ES2553757T3 - Derivados de dibenzocicloheptanona y agentes farmacéuticos que contienen estos compuestos - Google Patents

Derivados de dibenzocicloheptanona y agentes farmacéuticos que contienen estos compuestos Download PDF

Info

Publication number
ES2553757T3
ES2553757T3 ES09783915.3T ES09783915T ES2553757T3 ES 2553757 T3 ES2553757 T3 ES 2553757T3 ES 09783915 T ES09783915 T ES 09783915T ES 2553757 T3 ES2553757 T3 ES 2553757T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
cyclohepten
alkyl
mmol
dihydrodibenzo
dmso
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09783915.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Laufer
Wolfgang Albrecht
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CAIR Biosciences GmbH
Original Assignee
CAIR Biosciences GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CAIR Biosciences GmbH filed Critical CAIR Biosciences GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2553757T3 publication Critical patent/ES2553757T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/58—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/54—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Compuestos de fórmula I**Fórmula** en la que uno de los átomos de anillo X e Y representa CH2 y el otro representa O, S, SO, SO2 o NR5; o -X-Y- representa - CH2-CH2- o -CH>=CH-; R1 representa RO-, seleccionándose R de entre: a) alquilo C1-C6, que está sustituido con 1, 2 o 3 grupos hidroxi o alcoxi C1-C6; b) alquilo C1-C6, que está sustituido con un heterociclo aromático o no aromático, saturado o insaturado con 5 o 6 átomos de anillo, que presenta 1, 2 o 3 heteroátomos, que se seleccionan independientemente entre sí de entre O, N y S, presentando el heterociclo dado el caso 1 o 2 sustituyentes hidroxi, alcoxi C1-C6 o alquilo C1-C6 y puede estar condensado con un anillo de fenilo o un carbociclo saturado o insaturado con 5 o 6 átomos de anillo; c) alquilo C1-C6; y d) alquilo C1-C6, que está sustituido con NR6R7; R2 representa H o alquilo C1-C6; R3 se selecciona de entre: a)**Fórmula** b)**Fórmula** c)**Fórmula** d)**Fórmula** e) -NH-alquilen C1-C6-NR6R7 f) tetrazolo; R4 representa H, halógeno o alquilo C1-C6; R5 representa H o alquilo C1-C6, que está sustituido con 1, 2 o 3 grupos hidroxi o alcoxi C1-C6; R6 y R7, que pueden ser iguales o distintos, representan H o alquilo C1-C6, que está sustituido con 1, 2 o 3 grupos hidroxi o alcoxi C1-C6; R8 representa H o alquilo C1-C6; R9, R10 y R11, que pueden ser iguales o distintos, se seleccionan de entre: a) H, b) NH2, c) mono-alquil C1-C6-amino, d) di-alquil C1-C6-amino, e) alquilo C1-C6, f) alcoxilo C1-C6, g) hidroxilo, h) halógeno, i) alquilo C1-C6, que está sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno; j) CONR6R7; y k) NO2; R12 representa H o NH2; R13 y R14, que pueden ser iguales o distintos, representan H o alquilo C1-C6 o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo no aromático con 5 o 6 átomos de anillo, que presenta 1 o 2 heteroátomos, que se seleccionan independientemente entre sí de entre O y N; y los isómeros ópticos, sales y solvatos fisiológicamente compatibles de los mismos.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
DESCRIPCION
Derivados de dibenzocicloheptanona y agentes farmaceuticos que contienen estos compuestos La presente invention se refiere a compuestos de formula I
imagen1
en la que X, Y y R1 a R4 tienen los significados indicados a continuation, as! como a agentes farmaceuticos que contienen los compuestos de formula I. En el caso de los compuestos se trata de inhibidores de interleucina-1p (IL- 1b) y del factor de necrosis tumoral a (TNF-a), que pueden emplearse para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
IL-1 p y TNF-a protegen al organismo contra agentes infecciosos, tumores o dano tisular. En el caso de enfermedades autoinmunitarias se produce sin embargo una production elevada de IL-1 p y TNF-a, lo que puede tener como consecuencia por ejemplo la degeneration osea y de cartllagos. Los farmacos, que regulan la liberation de IL-1 p y TNF-a, pueden emplearse por lo tanto para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
Un grupo de compuestos, que inhiben la liberacion de IL-1 p y TNF-a, se conocen por el documento WO 98/32730. Corresponden a la formula general
imagen2
y pueden emplearse para el tratamiento y la profilaxis de asma, alergias, artritis reumatoide, espondiloartritis, gota, aterosclerosis, enfermedad inflamatoria del intestino cronica (inflammatory bowel disease), enfermedades cutaneas proliferativas e inflamatorias, tal como psoriasis y dermatitis atopica.
Otros compuestos de este Grupo se describen en los documentos WO 01/05744, WO 01/05745, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751, WO 01/42189, WO 02/45752, WO 02/076447 y WO 03/018535 as! como en J. Med. Chem. 2003, 46, 5651-5662 y Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 3601-3605.
El documento WO 2006/120010 describe derivados de dibenzocicloheptanona de formula I
imagen3
en la que uno de los atomos de anillo X e Y representa CH2 y el otro representa O, S, SO, SO2 o NR5; o -X-Y- representa -CH2-CH2- o -CH=CH-; R1 representa H o alquilo C1-C6; y R2 representa H, halogeno o alquil C1-C4- CEC-, que dado el caso esta sustituido con un grupo amino. R3 representa halogeno o un resto amino dado el caso sustituido. Los compuestos son inhibidores de interleucina-1p (IL-1 p) y del factor de necrosis tumoral a (TNF-a), que pueden emplearse para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
Sin embargo, la action de los compuestos no es satisfactoria.
La presente invencion se basa por lo tanto en el objetivo de proporcionar compuestos de accion anti-inflamatoria, que tienen una accion mejorada.
Este objetivo se resuelve mediante los compuestos de formula I. La invencion se refiere por lo tanto a compuestos 5 de formula I
imagen4
en la que
10 uno de los atomos de anillo X e Y representa CH2 y el otro representa O, S, SO, SO2 o NR5; o -X-Y- representa - CH2-CH2- o -CH=CH-;
R1 representa RO-, seleccionandose R de entre:
a) alquilo C1-C6, que esta sustituido con 1,2 o 3 grupos hidroxi o alcoxi C1-C6;
15
b) alquilo C1-C6, que esta sustituido con un heterociclo aromatico o no aromatico, saturado o insaturado con 5 o 6 atomos de anillo, que presenta 1, 2 o 3 heteroatomos, que se seleccionan independientemente entre si de entre O, N y S, presentando el heterociclo dado el caso 1 o 2 sustituyentes hidroxi, alcoxi C1-C6 o alquilo C1-C6 y puede estar condensado con un anillo de fenilo o un carbociclo saturado o insaturado con 5 o 6 atomos de anillo;
20
c) alquilo C1-C6; y
d) alquilo C1-C6, que esta sustituido con NR6R7;
25 R2 representa H o alquilo C1-C6;
R3 se selecciona de entre:
a)
30
b)
35
c)
40 d)
imagen5
imagen6
imagen7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
imagen8
e) -NH-alquilen Ci-C6-NR6R7
f) tetrazolo;
R4 representa H, halogeno o alquilo Ci-C6;
R5 representa H o alquilo Ci-C6, que esta sustituido con 1, 2 o 3 grupos hidroxi o alcoxi Ci-C6;
R6 y R7, que pueden ser iguales o distintos, representan H o alquilo Ci-C6, que esta sustituido con 1, 2 o 3 grupos hidroxi o alcoxi C1-C6;
R8 representa H o alquilo C1-C6;
R9, R10 y R11, que pueden ser iguales o distintos, se seleccionan de entre:
a) H,
b) NH2,
c) mono-alquil C1-C6-amino,
d) di-alquil C1-C6-amino,
e) alquilo C1-C9,
f) alcoxilo C1-C6,
g) hidroxilo,
h) halogeno,
i) alquilo C1-C6, que esta sustituido con 1, 2 o 3 atomos de halogeno;
j) CONR6R7; y
k) NO2;
R12 representa H o NH2;
R13 y R14, que pueden ser iguales o distintos, representan H o alquilo C1-C6 o junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo no aromatico con 5 o 6 atomos de anillo, que presenta 1 o 2 heteroatomos, que se seleccionan independientemente entre si de entre O y N; y los isomeros opticos, sales y solvatos fisiologicamente compatibles de los mismos.
El termino "alquilo" (tambien en relacion con otros grupos, tal como alcoxilo, haloalquilo etc.) abarca grupos alquilo de cadena lineal y ramificados con preferentemente 1 a 6 o 1 a 4 atomos de carbono, tal como metilo, etilo, n- e i- propilo, n-, i- y t-butilo, sec-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
El termino "halogeno" representa un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo, en particular representa un atomo de fluor o cloro.
En el caso de alcoxilo C1-C6, que esta sustituido con 1, 2 o 3 grupos hidroxi o alcoxi C1-C6, se trata preferentemente de alcoxilo C2-C6, en particular de 2-hidroxietoxilo, 3-hidroxipropoxilo, 2-hidroxipropoxilo, 1,2-dihidroxietoxilo, 2,3- dihidroxipropoxilo o 2,3-dimetoxipropoxilo.
En el caso de un heterociclo no aromatico saturado se trata en particular de pirrolidinilo, piperidinilo, hidroxipiperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, 2,2-dimetildioxoianilo, dioxanilo, morfolinilo o tiomorfolinilo. El resto piperidinilo puede estar sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos alquilo C1-C4, en particular grupos metilo. Un resto piperidinilo preferido es 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilo. Los heterociclos de nitrogeno pueden estar unidos a traves de un atomo de nitrogeno o un atomo de carbono.
En el caso de un heterociclo no aromatico insaturado se trata en particular de pirrolinilo, di- o tetrahidropiridinilo.
En el caso de un heterociclo aromatico se trata en particular de piridilo, preferentemente 3- o 4-piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo o los benzoderivados correspondientes de los mismos.

De acuerdo con una forma de realizacion R1 se encuentra en la posicion 7 (posicion 1, con respecto a X). De

acuerdo con una forma de realizacion adicional R1 se encuentra en la posicion 8 (posicion 2, con respecto a X). De

acuerdo con una forma de realizacion adicional R1 se encuentra en la posicion 9 (posicion 3, con respecto a X). Se
prefieren las posiciones 7 y 8 y en particular la posicion 7.
R2 representa preferentemente H.
5
10
15
20
25
30
35
40
El resto R3 se encuentra preferentemente en la posicion 3 (con respecto a Y). De acuerdo con una forma de realizacion R3 representa los significados mencionados anteriormente b) y g).
El resto R3 se encuentra preferentemente en la posicion 3 (con respecto a Y). De acuerdo con una forma de realizacion R3 representa los significados mencionados anteriormente b) y e).
R3 representa de acuerdo con una forma de realizacion adicional la formula (b) mencionada anteriormente. De acuerdo con una forma de realizacion adicional R3 representa
imagen9
en la que R8, R9, R10 y R11 tienen los significados indicados anteriormente. R10 y R11 se encuentran preferentemente en la posicion 3 y 5.
De acuerdo con una forma de realizacion adicional R3 representa
imagen10
en la que R8, R9 y R10 tienen los significados indicados anteriormente. R10 se encuentra preferentemente en la posicion 4.
R4, R5, R6, R7 y R8 representan preferentemente H.
R9, R10 y R11 representan preferentemente los significados mencionados anteriormente a), b), e), f),g) y h) y en particular representan H, NH2, alcoxilo C1-C6 o halogeno.
R12 representa preferentemente H.
Una forma de realizacion de la invencion son los compuestos de formula la:
imagen11
en la que Y representa O o S y R1, R2, R3 y R4 tienen los significados indicados anteriormente. Una forma de realizacion adicional son los compuestos de formula laa
imagen12
en la que R1, R2, R9 y R10 tienen los significados indicados anteriormente.
5
10
15
20
25
30
De acuerdo con una forma de realizacion, en las formulas la y laa R2 y R4 representan H. De acuerdo con una forma de realizacion R1 se encuentra en la posicion 1 o 2 (con respecto al grupo metileno del anillo de 7) y R3 en la posicion 2 (con respecto a Y). De acuerdo con una forma de realizacion adicional R2 y R4 representan H y R1 se encuentra en la posicion 1 o 2 (con respecto al grupo metileno del anillo de 7) y R3 se encuentra en la posicion 2 (con respecto a Y).
Una forma de realizacion adicional son los compuestos de formulas lab y lac
imagen13
en las que R1, R9 y R10 tienen los significados indicados anteriormente.
Una forma de realizacion adicional de la invencion son los compuestos de formula lb
imagen14
en la que X representa O o S y R1, R2, R3 y R4 tienen los significados indicados anteriormente. Una forma de realizacion adicional son los compuestos de formula Iba:
imagen15
De acuerdo con una forma de realizacion en las formulas lb y Iba R2 y R4 representan H. De acuerdo con una forma de realizacion R1 se encuentra en la posicion 1 o 2 (con respecto a X) y R3 se encuentra en la posicion 2 (con respecto al grupo metileno del anillo de 7). De acuerdo con una forma de realizacion adicional R2 y R4 representan H y R1 se encuentra en la posicion 1 o 2 (con respecto a X) y R3 se encuentra en la posicion 2 (con respecto al grupo metileno del anillo de 7).
Una forma de realizacion adicional son los compuestos de formula Ibb
5
10
15
20
25
30
imagen16
en la que X representa O o S y R1, R9 y R10 tienen los significados indicados anteriormente.
Una forma de realization adicional son los compuestos de formula Ibc
imagen17
en la que X representa O o S y R2, R9 y R10 tienen los significados indicados anteriormente. Una forma de realizacion adicional son los compuestos de formula Ic
imagen18
en la que -X-Y- representa -CH2-CH2- o -CH=CH- y R1, R2, R3 y R4 tienen los significados indicados anteriormente. Una forma de realizacion adicional son los compuestos de formula Ica:
imagen19
en la que -X-Y- representa -CH2-CH2- o -CH=CH- y R1, R2, R9 y R10 tienen los significados indicados anteriormente.
De acuerdo con una forma de realizacion en las formulas Ic y Ica R2 y R4 representan H. De acuerdo con una forma de realizacion R1 se encuentra en la position 1 o 2 (con respecto a X) y R3 se encuentra en la position 2 (con respecto a Y). De acuerdo con una forma de realizacion adicional R2 y R4 representan H y R1 se encuentra en la posicion 1 o 2 (con respecto a X) y R3 se encuentra en la posicion 2 (con respecto a Y).
Una forma de realizacion adicional son los compuestos de formulas Icb y Icc
imagen20
en las que -X-Y- representa -CH2-CH2- o -CH=CH- y R1, R2, R9 y R10 tienen los significados indicados 5 anteriormente.
La invencion comprende tambien las sales fisiologicamente compatibles de los compuestos de formula I. En el presente caso se trata en particular de las sales de adicion de acido. Para la formacion de las sales de adicion de acido se utilizan acidos inorganicos, tal como acido clorhldrico, acido sulfurico o acido fosforico o acidos organicos, 10 tal como acido tartarico, acido cltrico, acido maleico, acido fumarico, acido malico, acido mandelico, acido ascorbico, acido gluconico, acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico o acido toluenosulfonico y similares.
Siempre que los compuestos de acuerdo con la invencion presenten centros asimetricos, son as! mismo objeto de la invencion los racematos as! como los isomeros opticos individuales (enantiomeros, diastereomeros).
15
Son objeto de la invencion tambien los solvatos de los compuestos de formula I o las sales de los mismos, en particular los hidratos.
La preparacion de los compuestos de formula I, que estan sustituidos en la posicion 7, representando X-Y CH2-CH2 20 o CH = CH, tiene lugar de acuerdo con los procedimientos explicados a modo de ejemplo en los esquemas I a III.
imagen21
A partir de acido 3-metoxibenzoico (1) se introduce un grupo formilo a traves de la ftalida (2). Por medio de una 5 reaccion de Wittig se obtiene el compuesto insaturado (5a), que puede hidrogenarse de manera habitual, por ejemplo con el uso de un catalizador de metal noble, tal como Pt o Pd. Antes del cierre de anillo mediante acilacion de Friedel-Crafts se protege el grupo amino mediante un grupo protector adecuado, que se elimina despues de la acilacion de Friedel-Crafts. Despues de la reaccion con un halogenuro de arilo se obtiene el compuesto (10).
10 El esquema II muestra un procedimiento alternativo para la preparacion de (10), con el que puede evitarse el uso del grupo protector:
Esquema II:
imagen22
Los compuestos (10) metoxi-substituidos en la posicion 7 pueden convertirse mediante escision de eter, por ejemplo 5 por medio de HBr acuoso, en los hidroxicompuestos (11), vease el esquema III.
Esquema III:
imagen23
10
El grupo hidroxilo en la posicion 7 permite sustituciones adicionales, por ejemplo a traves de la slntesis de eter segun Williams o la reaccion de Mitsunobu, vease el esquema IV:
Esquema IV:
imagen24
La preparacion de los compuestos de formula I, que estan sustituidos en la posicion 8 o 9, en los que X-Y representa 5 CH2-CH2 o CH = CH, tiene lugar de acuerdo con los procedimientos explicados a modo de ejemplo de acuerdo con
los esquemas V a X.
Esquema V: Slntesis de la estructura principal para la sustitucion en la posicion 8
imagen25
imagen26
5 A partir de acido metoximetilbenzoico tiene lugar en primer lugar una bromacion con N-bromosuccinimida (NBS). El acido bromometilmetoxibenzoico (6) generado se hace reaccionar en una reaccion de Wittig con 3- clorobenzaldehldo para dar acido clorofenilvinilmetoxibenzoico (7). La posterior hidrogenacion del acido clorofenilvinilmetoxi-benzoico tiene lugar de manera habitual con el uso de catalizadores de metal noble, tal como Pd/BaSO4 (sustitucion en la posicion 8) o Pd/C (sustitucion en la posicion 9). El acido carboxllico (8) se convierte en 10 el cloruro de acido, por ejemplo mediante reaccion con cloruro de tionilo. El posterior cierre de anillo para dar (9) tiene lugar mediante acilacion de Friedel-Crafts con acidos de Lewis, tal como AlCl3. El compuesto (10) se obtiene entonces mediante escision de eter, por ejemplo con bromuro de hidrogeno acuoso.
Esquema VII: Sustitucion con alcoholes
15
imagen27
De esta manera se obtuvieron los siguientes compuestos: 5
Compuestos en la posicion 9
Compuestos en la posicion 8
_______________________________________
RR3 0
Compuesto del ejemplo n.°
Ri R3 Compuesto del ejemplo n.° R1 R3
73 (11j)
0 r1 '"A, 56 (12e) 0 r1 '"A,
89 (16)
0 r1 -Cl 90 (17) 0 r7 -Cl
imagen28
5 De esta manera se obtuvieron los siguientes compuestos:
Compuestos en la posicion 9
Compuestos en la posicion 8
imagen29
imagen30
Compuesto del ejemplo n.°
R1
R3
Compuesto del ejemplo n.°_____
R1
R3
66 (11 d)
imagen31
imagen32
51 (12a)
imagen33
imagen34
68 (11 e)
imagen35
53 (12b)
imagen36
imagen37
67 (11f)
52 (12c)
imagen38
69 (11 g)
imagen39
54 (12d)
imagen40
imagen41
65 (13)
imagen42
-Cl
87 (14)
imagen43
-Cl
imagen44
5 La mezcla de clorodihidrodibenzosuberenona, Pd(OAc)2, ligando de fosfina (2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'- triisopropilbifenilo), NaOterc-Bu, tolueno, terc-BuOH y la amina R3NH2 se agita durante varias horas a temperaturas elevadas. Despues de enfriar se obtiene de manera habitual el producto deseado.
De esta manera se obtuvieron los siguientes compuestos:
10
Compuesto del ejemplo n.°
R1 R3
63 (11a)
-CH3 '“A,
64 (11b)
-CH3 NH,
62 (11c)
-OH
La preparacion de los compuestos de formula I, que estan sustituidos en la posicion 7, en la que uno de los atomos de anillo X o Y representa CH2, tiene lugar de acuerdo con el procedimiento explicado en el esquema XI.
5
10
15
20
25
30
35
imagen45
Tras la esterificacion del compuesto de partida acido 2-metil-4-nitrobenzoico se broma de manera habitual con N- bromosuccinimida (NBS). El educto bromado se hace reacciona en presencia de carbonato de potasio con el fenol. Despues de la saponificaciOn del ester, por ejemplo, con KOH, tiene lugar el cierre de anillo, por ejemplo con acido polifosfOrico en un disolvente organico, tal como sulfolano. El grupo nitro se reduce a continuaciOn de manera habitual, por ejemplo con Sn/HCl, para dar el grupo amino. Se recomienda trabajar a temperaturas elevadas, convenientemente a la temperatura de ebulliciOn del disolvente o a reflujo.
La preparaciOn de los compuestos de formula I, en la que uno de los atomos de anillo X o Y representa SO o SO2, tiene lugar mediante oxidaciOn de los compuestos, en los que Y representa S, de manera habitual, por ejemplo con percompuestos, tal como acido m-cloroperbenzoico.
Los compuestos de acuerdo con la invenciOn muestran una acciOn inmunomoduladora in vitro e in vivo y de inhibiciOn de la liberaciOn de TNF-a y IL-ip. Los compuestos de acuerdo con la invenciOn son adecuados por lo tanto para el tratamiento de enfermedades que estan relacionadas con una alteraciOn del sistema inmunitario. Son adecuados por ejemplo para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, cancer, artritis reumatoide, gota, choque septico, osteoporosis, dolor neuropatico, propagaciOn de VIH, demencia asociada al VIH, miocarditis vlrica, diabetes dependiente de insulina, enfermedades periodontales, reestenosis, alopecia, agotamiento de celulas T en infecciones por VIH o SIDA, psoriasis, pancreatitis aguda, reacciones de rechazo en trasplantes alogenicos, inflamaciOn pulmonar de origen alergico, arteriosclerosis, esclerosis multiple, caquexia, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebro-vascular, ictericia, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino (EII), isquemia, insuficiencia cardiaca congestiva, fibrosis pulmonar, hepatitis, glioblastoma, slndrome de Guillain- Barre, lupus eritematoso sistemico, slndrome de distres respiratorio del adulto (ARDS) y slndrome de dificultad respiratoria.
Los compuestos de acuerdo con la invenciOn pueden administrate o bien como principios activos terapeuticos individuales o como mezclas con otros principios activos terapeuticos.
Los compuestos pueden administrate solos, en general se dosifican y se administran sin embargo en forma de agentes farmaceuticos, es decir, como mezclas de los principios activos con vehlculos o diluyentes farmaceuticos adecuados. Los compuestos o agentes pueden administrate por via oral o por via parenteral, preferentemente se administran en formas de dosificaciOn orales.
5
10
15
20
25
30
El tipo del agente o del vehlculo o del diluyente farmaceuticos depende de la forma de administracion deseada. Los agentes orales pueden encontrarse por ejemplo como comprimidos o capsulas y pueden contener excipientes habituales tal como aglutinantes (por ejemplo jarabe, goma arabiga, gelatina, sorbitol, goma tragacanto o polivinilpirrolidona), cargas (por ejemplo lactosa, azucar, almidon de malz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina), lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o dioxido de silicio), agentes disgregantes (por ejemplo almidon) o humectantes (por ejemplo laurilsulfato de sodio). Las preparaciones orales llquidas pueden estar en forma de suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes, elixires o pulverizaciones y similares. Pueden encontrarse tambien como polvos secos, que para su reconstitucion se preparan con agua u otro vehlculo adecuado. Las preparaciones llquidas de este tipo pueden contener aditivos habituales, por ejemplo agentes de suspension, sustancias aromatizantes, diluyentes o emulsionantes. Para la administracion parenteral pueden utilizarse soluciones o suspensiones con vehlculos farmaceuticos habituales.
Los compuestos o agentes de acuerdo con la invencion pueden administrarse en mamlferos (ser humano o animal) en una dosis de aproximadamente 0,5 mg a 100 mg por kg de peso corporal al dla. Pueden administrarse en una dosis individual o en varias dosis.
El espectro de accion de los compuestos como inhibidores de la liberacion de TNF-a y IL-1p se examino por medio de los sistemas de prueba tal como se describe por Donat C. y Laufer S. en Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 333, Supl. 1, 1-40, 2000. Los valores de CI50 obtenidos se establecen en relacion con los valores para el compuesto SB- 203580 de formula
imagen46
En los valores numericos indicados en la siguiente Tabla se trata por lo tanto de la actividad relativa, calculada a partir de la relacion de CI50 (SB-203580)/ CI50 (compuesto de prueba). Cuanto mayor es el valor numerico, mas eficaz sera el compuesto. Los compuestos, en los que R1 representa H, representan el estado de la tecnica de acuerdo con el documento W02006/120010.
imagen47
Tabla: Inhibicion de p38 MAP cinasa y TNF-a.
R1
R3 X Y p38 MAP- cinasa Inhibicion de TNF-a
H1)
2-[NH-(2-NH2-fenil)] CH2 0 0,23
2-NH21*
2-[NH-(2-NH2-fenil)] CH2 0 0,93
2-OCH3
2-[NH-(2-NH2-fenil)] CH2 0 0,57
2-(0CH2CH2-morfolina)
2-[NH-(2-NH2-fenil)] CH2 0 0,32
H1)
2-[NH-(2,4-di-F-fenil)] CH2 0 0,31 0,09
2-(NHC0-morfolina)1)
2-[NH-(2,4-di-F-fenil)] CH2 0 0,51
2-(0CH2CH2-morfolina)
2-[NH-(2,4-di-F-fenil)] CH2 0 1,92 0,02
1-OCH3
2-[NH-(2,4-di-F-fenil)] CH2 0 1,11 0,04
2-(0CH2CH2-N(CH3)
2-[NH-(2,4-di-F-fenil)] CH2 0 1,02
H1)
2-[NH-(2-NH2-fenil)] CH2 CH2 0,54 0,51
3-0CH3
2-[NH-(2-NH2-fenil)] CH2 CH2 1,00 0,91
(S)-3-[0CH2-CH(0H)-CH20H]
2-[NH-(2-NH2-fenil)] CH2 CH2 1,54 >5
(S)-3-(0CH2-3,3-di-CH3-2,4-dioxolano)
2-[NH-(2-NH2-fenil)] CH2 CH2 1,31 >5
3-(OCH2-3,3-di-CH3-2,4-dioxolano)
2-[NH-(2-NH2-fenil)] CH2 CH2 0,72 >5
H 1)
2-[NH-(2,4-di-F-fenil)] CH2 CH2 0,52 0,49
1-OH 1
2-[NH-(2,4-di-F-fenil)] CH2 CH2 2,26 0,06
1-[OCH2-CH(OH)-CH2OH]
2-[NH-(2,4-di-F-fenil)] CH2 CH2 1,76
1-(OCH2CH2-morfolina)
2-[NH-(2,4-di-F-fenil)] CH2 CH2 1,26
2-OCH3
2-[NH-(2,4-di-F-fenil)] CH2 CH2 2,60
2-(OCH2CH2-morfolina)
2-[NH-(2,4-di-F-fenil)] CH2 CH2 2,53
2-(OCH2-CH2OH)
2-[NH-(2,4-di-F-fenil)] CH2 CH2 2,60
3-OH1)
2-[NH-(2,4-di-F-fenil)] CH2 CH2 2,03 1,80
3-OCH3
2-[NH-(2,4-di-F-fenil)] CH2 CH2 1,59 0,70
(S)-3-(OCH2-3,3-di-CH3-2,4-dioxolano)
2-[NH-(2,4-di-F-fenil)] CH2 CH2 1,86 3,79
3-(O-tetrahidropiran-4-il)1)
2-[NH-(2,4-di-F-fenil)] CH2 CH2 0,74 1,98
(S)-3-(OCH2-3,3-di-CHa-2,4-dioxolano)
2-[NH-(2,4-di-F-fenil)] CH2 CH2 1,04 >5
3-(OCH2-CH2OH)
2-[NH-(2,4-di-F-fenil)] CH2 CH2 3,00 4,98
3-(OCH2-CH2CH2OH)
2-[NH-(2,4-di-F-fenil)] CH2 CH2 4,85 >5
3-(OCH2-3,3-di-CHa-2,4-dioxolano)
2-[NH-(2,4-di-F-fenil)] CH2 CH2 0,32 3,75
3-(O-CH2-tetrahidro-pi ran-4-il)
2-[NH-(2,4-di-F-fenil)] CH2 CH2 3,04 4,90
H 1
2-[NH-(2-NH2-4F-fenil)] CH2 CH2 0,37 0,67
3-OCH3
2-[NH-(2-NH2-4F-fenil)] CH2 CH2 0,92 0,73
H 1
2-[NH-(2-NH2-4F-fenil)] CH2 O 0,52 0,08
2-NH2 11
2-[NH-(2-NH2-4F-fenil)] CH2 O 1,15 0,24
H 1
2-[NH-(2-OCH3-fenil)] CH2 O 0,09 0,13
2-NH2 1)
2-[NH-(2-OCHa-fenil)] CH2 O 0,14 0,04
3-OCH3
2-[NH-(2-OCHa-fenil)] CH2 CH2 0,11 0,18
1) Compuesto de referencia
Es evidente que los compuestos de acuerdo con la invencion tienen una excelente eficacia y que son superiores a los compuestos del documento WO 2006/120010.
5 Los siguientes ejemplos explican la invencion sin limitarla. Aparatos y metodos
10
15
Puntos de fusion Espectroscopla de RMN Espectroscopla IR CG-EM
Columna de CG: ESI-EM:
Buchi Melting Point B-545 (correction termodinamica)
Bruker Avance 200 (200 MHz)
Perkin-Elmer Spectrum One (ATR)
Hewlett Packard HP 6890 Series CG-System Hewlett Packard HP 5973 Mass Selective Detector
HP-5MS 5 % de fenilmetilsiloxano 70eV
Metodo de CG
Temperatura [°C]
Duration [min]
160
1
160 ^ 240
10
240
5
240 ^ 270
10
270
35
20 Abreviaturas
MeOH
NaOMe
KOterc-Bu
metanol
metilato de sodio terc-butilato de potasio
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
terc-BuOH terc-butanol
EtOH
DMF
THF
DCM
etanol
dimetilformamida
tetrahidrofurano
diclorometano
a. vac. a vacio
EA acetato de etilo
Metodo general A
Para la slntesis de los estilbenos por medio de reaccion de Wittig se disuelve la cantidad indicada de trifenilfosfina en MeOH. Con agitacion se anade gota a gota el cloruro de bencilo correspondiente y se calienta 2 horas a reflujo. La mezcla de reaccion se enfrla hasta 0 °C y se mezcla con el aldehldo correspondiente. A continuation se anade gota a gota a 0 °C en el plazo de aproximadamente 45 min la cantidad indicada de solution de NaOMe. Despues de finalizar la adicion gota a gota se agita posteriormente durante 3 h a 0 °C y la mezcla de reaccion se vierte sobre una mezcla con agitacion de 75 g de hielo y 175 ml de agua. Se aspira, se lava el residuo del filtro con aproximadamente 50 ml de agua y las fases acuosas reunidas se lavan a vacio varias veces con diclorometano. El producto se obtiene mediante acidification de la fase acuosa en forma de un precipitado, que se separa por filtration. La purification tiene lugar mediante recristalizacion en MeOH/H2O.
Metodo general B
Para la slntesis de las cetonas por medio de acilacion de Friedel-Crafts se suspende la cantidad indicada de acido en diclorometano y se lava la mezcla madre con argon. Despues de calentar hasta reflujo se anade gota a gota con agitacion en el plazo de 1 hora una solucion de cloruro de tionilo en 50 ml de diclorometano y se agita durante una hora mas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente se anade gota a gota en el plazo de 45 min una suspension de AlCb en diclorometano, se agita posteriormente durante 30 min a temperatura ambiente y se vierte la mezcla de reaccion con agitacion sobre una mezcla de 30 g de hielo y 50 ml de agua. La mezcla de hidrolisis se agita aproximadamente durante 30 min, se separa por filtracion el precipitado y se separan las dos fases del filtrado. El producto se obtiene mediante concentration de la fase organica a vacio. La purificacion tiene lugar mediante recristalizacion con MeOH.
Metodo general C
Para la preparation de los compuestos de prueba se calienta una mezcla de halogenuro de arilo, amina, Pd(OAc)2, ligando de fosfina, KOterc-Bu, tolueno y terc-BuOH bajo argon hasta 100 °C y se agita el tiempo indicado a esta temperatura. Despues se enfria hasta temperatura ambiente, se hidroliza con 150 ml de H2O, se extrae con, respectivamente, 3 x 200 ml de dietil eter, se filtra la fase organica y se concentra a vacio. La purificacion tiene lugar a traves de cromatografia ultrarrapida.
Metodo general D
A una solucion del nitrocompuesto en EtOH se le agrega SnCl2 x 5 H2O. La mezcla se somete a reflujo durante 5 h. Entonces se enfria y se vuelve alcalina con NaOH al 20 %. Se extrae con, respectivamente, 3 x 200 ml de acetato de etilo y se concentra la fase organica a vacio.
Metodo general E
Para la preparacion de 2-cloro-7-(S-1,2-isopropilidenglicer-3-il)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona se disuelven 0,57 mmol de 2-cloro-7-hidroxi-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona en 10 ml de DMF anhidra, se agregan 0,82 mmol del a,b-isopropilideneglicerol-g-tosilato correspondiente y 1,65 mmol de K2CO3. La mezcla de reaccion se agita durante 24 h bajo atmosfera de argon a 80 °C. La mezcla de reaccion se enfria hasta temperatura ambiente, se disuelve en 50 ml de agua, se extrae con dietil eter y la fase organica se concentra a vacio. El producto se produce en Forma de un aceite de color amarillo claro.
Metodo general F
A la solucion de 2 mmol de azodicarboxilato de diisopropilo en 20 ml de THF se le anade gota a gota una solucion de 2 mmol de P(Ph)3 en 10 ml de THF a 0 °C y se agita durante 1 h. A continuacion se anade gota a gota una solucion de 2 mmol de 2-cloro-7-hidroxi-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona y 2 ml del alcohol correspondiente en THF y se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Se hidroliza con agua, se extrae con acetato de etilo y se concentra la fase organica a vacio. La purificacion tiene lugar sobre SiO2 (hexano/acetato de etilo 7+3).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Metodo general G
Se disuelven 1,7 mmol de 2-cloro-7-hidroxi-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona, 1,86 mol de halogenuro de alquilo y 6,75 mmol de K2CO3 o bien en DMF o bien acetonitrilo, se agita durante el tiempo indicado a 80 °C, se enfrla hasta temperatura ambiente y se disuelve en dietil eter y agua. La fase organica se lava con agua e hidroxido de sodio, se seca sobre MgSO4 y se concentra a vaclo.
Ejemplo 1
6-Metoxiftalida (2)
La mezcla de 20 g (131 mmol) de acido 3-metoxibenzoico, 13 ml (160 mmol) de solucion de formalina al 37 %, 16 ml (162 mmol) de HCl al 37 % y 150 ml 150 ml de acido acetico al 100 % se calienta con agitacion hasta 90 °C. Despues de que se ha generado una solucion clara, se apaga el agitador y se deja la mezcla madre durante 14 horas a esta temperatura. El acido acetico se extrae a 80 °C a vaclo, el residuo se lleva a 150 ml de tolueno y se concentra hasta 80 ml. La solucion caliente a 80 °C se lava con, respectivamente, 40 ml de solucion de Na2SO4 al 20 %, hasta que el pH de la solucion acuosa es alcalino, entonces se lava con 40 ml de H2O. La fase organica se agita despues de la adicion de 6 ml de morfolina durante 2 h a 80 °C, entonces se lava con, respectivamente, 50 ml de H2SO4 al 10 %, hasta que la fase acuosa es acida, as! como con, respectivamente, dos veces 50 ml de H2O. Para la cristalizacion del producto se concentra hasta 50 ml, se anade dado el caso un cristal de semilla y se agita hasta enfriar hasta temperatura ambiente. Se obtiene el producto mediante separacion por filtracion en forma de cristales de color blanco.
Rendimiento: 13,8 g (64 %); p.f.: 107,6 °C
IR (ATR): 2945(C-H)alif, 1745 (C=O), 1489, 1320, 1278, 1247, 1054, 1017, 990, 9056, 769. RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 3,84 (s, 3 H, -OCH3), 5,33 (s, 2 H, C3-H), 7,28 (s, 1 H, C7-H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, C4-H), 7,56 (d, 1 H, J = 8,3 Hz, C5-H).
Ejemplo 2
Acido 2-formil-5-metoxi-benzoico (3)
10 g (61 mmol) de 6-metoxiftalida, 11,4 g (64,0 mmol) de NBS y 200 ml de clorobenceno se mezclan con agitacion y se calienta la suspension hasta 85 °C y se mezcla con 2 ml de la solucion de 100 mg de AIBN en 10 ml de clorobenceno. En el plazo de algunos minutos aumenta la temperatura hasta 110 °C y se genera una solucion de color rojo. Despues de disminuir el aumento de temperatura se anaden los 8 ml restantes y se agita durante 40 min a 85 °C. Despues de enfriar hasta 0 °C se separa por filtracion de la succinimida precipitada y se lava posteriormente con clorobenceno. El filtrado se concentra, hasta que se genera un residuo oleoso, que se recoge con una solucion de NaOH al 10 % y se lava con, respectivamente, tres veces 300 ml de diclorometano. Despues de la acidificacion de la fase acuosa con HCl concentrado se agita durante 1 hora a 0 °C. A este respecto precipita el acido en forma de precipitado blanco, del que se separa por filtracion.
Rendimiento: 9,6 g (87 %); punto de fusion: 166,2 °C
IR (ATR): 2903 (COOH), 2601 (C-H)alif, 1703, 1586 (C=O), 1497, 1278, 1210, 1187, 1142, 1072, 1025, 897, 823, 736. RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 3,64 (s, 3 H, -OCH3), 6,59 (s, 1 H, -CHO), 7,23-7,86 (m, 3 H, C3-H, C4-H, C6- H). 10,3 (s, 1 H, -COOH).
Ejemplo 3
Acido 2-(3-nitrofenetenil)-5-metoxibenzoico (5a)
Para la slntesis del compuesto 5a de acuerdo con el metodo A se usan 15,3 g (0,058 mol) de trifenilfosfina, en 100 ml de MeOH, 10,0 g (0,058 mol) de cloruro de nitrobencilo (disuelto en 50 ml de MeOH), 9,6 g (0,058 mol) de acido 2-formil-5-metoxibenzoico y 28,0 g (0,145 mol) de solucion de NaOMe al 28 %.
Rendimiento: 13,5 g (78 %); punto de fusion: 174,7 °C
IR (ATR): 2838 (COOH), 2627 (C-H)alif, 1687 (C=O), 1530, 1348, 1266, 1237, 810, 734, 671. RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 3,80 (s, 3 H, -OCH3), 6,67 (d, 1 H, J = 12,1 Hz, CH=CH), 6,98-7,00 (m, 2 H, C3H, C4-H, 7,12 (d, 1 H, J =
12,0 Hz, CH=CH), 7,43-7,47 (m, 3 H, C6-H, C5'-H, C6'-H), 7,88 (s, 1 H, C2'-H), 7,98 (m, 1 H, C4'-H).
Ejemplo 4
Acido 2-(3-clorofenetenil)-5-metoxibenzoico (5b)
Para la slntesis del compuesto 5b de acuerdo con el metodo A se usan 15,3 g (0,058 mol) de trifenilfosfina, en 100 ml de MeOH, 9,4 g (0,058 mol) de cloruro de clorobencilo (disuelto en 50 ml de MeOH), 9,6 g (0,058 mol) de acido 2- formil-5-metoxibenzoico y 28,0 g (0,145 mol) de solucion de NaOMe al 28 %.
Rendimiento: 6,7 g (40 %); punto de fusion: 142,3 °C. IR (ATR) 2835 (COOH), 2563 (C-H)alif, 1681 (C=O), 1604, 1594, 1419, 1265, 1251, 1218, 840, 779, 756.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 3,79 (s, 3 H, -OCH3), 7,04 (d, 1 H, J = 16,3 Hz, CH=CH), 7,16 (dd, 1 H, Ji = 2,7 Hz, J2 = 7,9 Hz), 7,31-7,36 (m, 2 H, C2'-H, C4'-H), 7,41 (d, 1 H, J = 7,6, C4-H), 7,46-7,55 (m, 2 H, C6-H, C6'-H), 7,76 (d, 1 H, J = 8,8 Hz, C3-H), 7,86 (d, 1 H, J = 16,4 Hz, CH=CH).
Ejemplo 5
Acido 2-(3-aminofenetil)-5-metoxibenzoico (6a)
10,0 g (0,033 mol) de acido 2-(3-nitrofenetenil)-5-metoxibenzoico se suspenden en 150 ml de EtOH y se anadieron 100 mg de Pd/carbon. La mezcla madre se lava varias veces con H2 y se agita durante 72 horas a temperatura ambiente. Despues de la separacion por filtracion del Pd/carbon se concentra a vaclo y se recristaliza el residuo con MeOH/H2O.
Rendimiento: 8,5 g (95 %); punto de fusion 108,5 °C
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 2,61 (2 H, m, -CH2-CH2-), 3,05 (m, 2 H, -CH2-CH2), 3,75 (s, 3 H, -OCH3), 6,36-6,44 (m, 3 H, C2'-H, C4'-H, C6'-H), 6,90 (t, 1 H, J1 = 7,6 Hz, J2 = 7,7 Hz, C5'-H), 7,01 (d, 1 H, J = 8,5 Hz, C4-H), 7,20 (d, 1 H, J = 8,5 Hz, C3-H), 7,3 (s, 1 H, C6-H).
Ejemplo 6
Acido 2-(3-clorofenetil)-5-metoxibenzoico (6b)
5,0 g (0,017 mol) de acido 2-(3-clorofenetenil)-5-metoxibenzoico se disuelven en una mezcla de 75 ml de acetato de etilo y 75 ml de acetonitrilo y se anadieron 100 mg de Pd/carbon. La mezcla madre se lava varias veces con H2 y se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. Despues de la separacion por filtracion del Pd/carbon se concentra a vaclo y se recristaliza el residuo con MeOH/H2O.
Rendimiento: 4,7 g (95 %)
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 2,73-2,81 (m, 2 H, -CH2-CH2-), 3,05-3,13 (m, 2 H, -CH2-CH2-), 3,75 (s, 3 H, OCH3), 6,99-7,35 (m, 6 H, C3-H, C4-H, C6-H, C2'-H, C4'-H, C5'-H, C6'-H).
Ejemplo 7
Acido 2-(3-acetamidofenetil)-5-metoxibenzoico (7a)
20 g (0,074 mol) de acido 2-aminofenetil-5-metoxibenzoico se disuelven en 50 ml acetanhidruro y se agita durante 15 horas a temperatura ambiente. Se hidroliza con 200 ml de agua helada varias veces y se extrae con, respectivamente, 3 x 200 ml de acetato de etilo. Despues de la concentracion de la fase organica a vaclo se obtiene un aceite de color amarillo, a partir del que se obtiene el producto mediante recristalizacion con MeOH/H2O. Rendimiento: 16,4 g (0,058 mol) de (79,0 %); punto de fusion: 145,6 °C IR (ATR) 3265-2933, 2562 (C-H)alif, 1622, 1693, 1593, 1567, 1437, 1420, 1289, 1235, 789, 747.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 2,01 (s, 3 H, -CO-CH3), 2,74 (m, 2 H, -CH2-CH2), 3,08 (m, 2 H, -CH2-CH2), 3,74 (s, 3 H, -OCH3), 6,89 (d, 1 H, J= 7,6 Hz, C4'-H), 6,95 (d, 1 H, J = 8,5 Hz, C6'-H), 7,12-7,20 (m, 2 H, C2'-H, C6'-H), 7,28 (d, 1 H, J = 2,8 Hz, C4-H), 7,44-7,46 (m, 2 H, C3-H, C6-H), 9,89 (s, 1 H, -NH-).
Ejemplo 8
2-Nitro-7-metoxidibenzosuberenona (8d)
Para la preparacion del 2-nitro-7-metoxidibenzosuberenona de acuerdo con el metodo B se usan 5,1 g (0,019 mol) de acido 2-(3-nitrofeniletenil)-5-metoxibenzoico, 150 ml de diclorometano, 2,42 g (0,02 mol) de cloruro de tionilo y
3,33 g (0,025 mol) de AlCls.
Rendimiento: 58 %; punto de fusion 163,7 °C IR (ATR) 3093-3005 (C-H)arom, 2921-2838, 1703 (C=O), 1521, 1482, 1431, 1347, 1290, 1223, 1257, 1019, 872, 806, 730, 674.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 3,81 (s, 3 H, -OCH3), 6,92 (dd, 1 H, J1 = 2,4 Hz, J2 = 8,0 Hz), 7,04 (d. 1 H, J = 2,5, C8-H), 7,21 (d, 1 H, J = 7,9, -CH=CH-), 7,70 (d, 1 H, J = 8,0, C3-H), 8,13-8,24 (m, 2 H, C2-H, C4-H), 8,34 (s, 1 H, C10- H), 8,67 (t, 1 H, J = 2,0 Hz, C7-H).
Ejemplo 9
2-Cloro-7-metoxisuberenona (8c)
Para la preparacion del compuesto 8c de acuerdo con el metodo B se usan 5,5 g (0,019 mol) de acido 2-(3- clorofeniletenil)-5-metoxibenzoico, 150 ml de diclorometano, 2,42 g (0,02 mol) de cloruro de tionilo y 3,33 g (0,025 mol) de AlCl3. p.f. 133,0 °C; Rendimiento: 4,8 g (93 %)
IR (ATR) 2923-2843 (C-H)alif, 1636, 1605, 1583 (C=O), 1556, 1503, 1298, 1245,1225, 972, 878, 863, 835, 786.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 3,89 (s, 3 H, -OCH3), 7,06 (d, 1 H, J = 12,1 Hz, -CH=CH-), 7,25 (d, 1 H, J = 12,1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Hz, -CH=CH-), 7,37 (dd, 1 H, Ji = 2,9 Hz, J2 = 8,5 Hz, C3-H),7,35-7,40 (m, 2 H, C2-H, C10-H, 7,72 (d, 1 H, J = 8,7 Hz,
C8-H), 7,85 (d, 1 H, J = 2,2 Hz, C4-H), 8,11 (d, 1 H, J = 8,6 Hz, C7-H).
Ejemplo 10
2-Acetamido-7-metoxidibenzosuberona (8a)
Para la preparacion del compuesto 8a de acuerdo con el metodo B se usan 6,0 g (0,019 mol) de acido 2-(3-
acetamidofenetil)-5- metoxibenzoico, 150 ml de diclorometano, 2,42 g (0,02 mol) de cloruro de tionilo y 6,66 g (0,05
mol) de AlCl3. Rendimiento 4,66 g (83 %)
EM m/z (%): 295 (100, M+), 253 (60, M+-COCH3), 238 (12, 253-CHa), 224 (36, 238-NH), 210 (10), 194 (10), 180 (9), 165 (14), 152 (8).
RMN de 1H 2,07 (s, 3 H, -COCH3), 3,05 (s, 4 H, -CH2-CH2), 3,75 (s, 3 H, -OCH3), 7,05 (d, 1 H, J = 8,4 Hz, C8-H), 7,22 (d, 1 H, J = 8,4 Hz, C9-H), 7,38 (s, 1 H, C5-H), 7,52-7,56 (m, 2 H, C1-H, C3-H), 7,92 (d, 1 H, J = 9,3 Hz, C4-H), 10,22 (s, 1 H, -NH-).
Ejemplo 11
2-Cloro-7-metoxidibenzodibenzosuberona (8b)
Para la preparacion del compuesto 8b de acuerdo con el metodo B se usan 5,5 g (0,019 mol) de acido 2-(3- clorofeniletil)-5-metoxibenzoico, 150 ml de diclorometano, 2,42 g (0,02 mol) de cloruro de tionilo y 3,33 g (0,025 mol) de AlCl3. Rendimiento 58 %
EM m/z (%):274/272 (35/100, M+), 259/257 ((5/17, M+-CH3), 243, 241 (19/21, M+-OCH3), 208 (29), 194 (17), 178 (23, 208-CO), 165 (49).
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 3,09 (s, 4 H, -CH2-CH2), 3,77 (s, 3 H, -OCH3), 7,06 (dd, 1 H, J1 = 2,8Hz, J2 = 8,4 Hz, C8-H), 7,25 (d, 1 H, J = 8,4 Hz, C3-H), 7,38-7,45 (m, 3 H, C1-H, C6-H, C9-H), 7,85 (d, 1 H, J = 8,3, C4-H).
Ejemplo 12
2-Amino-7-metoxidibenzosuberona (9a)
4,0 g (0,0135 mol) de 2-acetamido-7-metoxidibenzosuberona se suspenden en 100 ml de HCl al 20 % y la mezcla de reaccion se calienta durante 5 horas a reflujo. Al enfriarse se produce un precipitado, del que se separa por filtracion. Despues del secado a vaclo se obtiene un polvo de color arena.
Rendimiento: 1,85 g (0,0073 mol) de (54,0 %); punto de fusion: 185,3 °C
EM m/z (%): 253 (100, M+), 238 (51, M+-CH3), 224 (41, 238-NH), 210 (14), 194 (12), 180 (13), 165 (13), 152 (6).
RMN de 1H 2,96 (s, 4 H, -CH2-CH2), 3,75 (s, 3 H, -OCH3), 6,06 (s, 2 H, -NH2), 6,34 (s, 1 H, C1-H), 6,49 (d, 1 H, J =
8,7 Hz, C3-H), 7,00 (d, 1 H, J = 8,3 Hz, C8-H), 7,19 (d, 1 H, J = 8,3 Hz, C9-H), 7,36 (s, 1 H, C6-H), 7,87 (d, 1 H, J = 8,7 Hz, C4-H).
Ejemplo 13
2-Cloro-7-hidroxidibenzosuberona (12)
A una solucion de 1,0 g (2,67 mmol) de 2-cloro-7-metoxidibenzosuberona en 10 ml de DCM se anaden gota a gota bajo atmosfera protectora de argon a temperatura ambiente 0,13 ml (1,34 mmol) de tribromuro de boro. La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 6 h, a continuacion se mezcla con 20 ml de agua y se concentra la fase organica a vaclo. Se obtiene el producto en forma de un solido de color naranja.
Rendimiento: 0,66 g (95 %); punto de fusion: 191,6 °C IR (ATR) 2926, 1589 (C=O), 1561, 1459, 1422, 1363, 1312, 1160, 1080, 1006, 837, 798.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 3,05 (dd, 4 H, J1 = 9,0, J2 = 13,5, -CH2-CH2-), 6,91 (d, 1 H, J = 8,2, C8-H), 7,13 (d, 1 H, J = 8,3, C9-H), 7,30-7,80 (m, 3 H, C1-H, C3-H, C6-H), 7,82 (d, 1 H, J = 9,1, C4-H).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 33,4 (C11), 34,4 (C10), 116,2 (C6), 120,7 (C8), 126,9 (C3), 129,3 (C1), 131,5 (C9),
132,5 (C4), 133,1 (C4a), 137,1 (C5a), 137,3 (C9a), 138,5 (C2), 144,7 (C11a) 156,1 (C7), 193,5 (C5).
Ejemplo 14
2-Cloro-7-(S-1,2-isopropilidenglicer-3-il)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (13a)
La preparacion del compuesto del tltulo tiene lugar de acuerdo con el metodo E. Rendimiento: 89 % C21H21OO4 (Mr = 372,85)
EM m/z (%): 374/372 (15/43, M+), 359/357 (6/17), 299/297 (26/76), 273/271 (5/13), 260/258 (4/10), 194 (11), 178 (24), 165 (37), 145 (24), 115 (46), 101 (100), 73 (16), 59 (16). RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 1,29 (s, 3 H, -CH3),
1,34 (s, 3 H, -CH3), 3,06 (s, 4 H, -CH2-CH2-), 3,73-3,80 (m, 1 H, -OCH2-), 4,03-4,12 (m, 3 H, -CH2O-, -OCH2-), 4,374,42 (m, 1 H, - CH-), 7,13 (d, 1 H, J = 8,3, C8-H), 7,27 (d, 1 H, J = 8,4, C9-H), 7,39-7,47 (m, 3 H, C1-H, C3-H, C6-H),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7.85 (d, 1 H, J = 8,3, C4-H).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 25,8 (-CH3), 26,9 (-CH3), 33,3 (C11), 34,4 (C10), 66,0 (-OCH2-), 69,3 (-CH2O-),
74,0 (-CH-), 115,0 (C6), 120,3 (C8), 127,0 (C3), 129,5 (C1), 131,6 (C9), 132,6 (C4), 135,1 (C4a), 136,9 (C5a), 137,5 (C9a), 138,6 (C2), 144,8 (C11a), 157,3 (C7), 193,2 (C5).
Ejemplo 15
2-Cloro-7-(R-1,2-isopropilidenglicer-3-il)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (13b)
La preparacion del compuesto del tltulo tiene lugar de acuerdo con el metodo E. Rendimiento: 91 %
C21H21ClO4 (Mr = 372,85); CG 24,6 min
EM m/z (%): 374/372 (16/45, M+), 359/357 (6/17), 299/297 (26/76), 273/271 (5/13), 260/258 (4/11), 194 (12), 178 (26), 165 (39), 145 (25), 115 (46), 101 (100), 73 (14), 59 (14). RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 1,29 (s, 3 H, -CH3),
1,34 (s, 3 H, -CH3), 3,10 (s, 4 H, -CH2-CH2-), 3,72-3,80 (m, 1 H, -CH2O-), 4,03-4,09 (m, 3 H, -CH2O-, -OCH2-), 4,314,46 (m, 1 H, -CH-), 7,13 (d, 1 H, J = 8,6 C8-H), 7,27 (d, 1 H, J = 8,5, C9-H), 7,39-7,49 (m, 3 H, C1-H, C3-H, C6-H),
7.85 (d, 1 H, J = 7,4, C4-H).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 25,7 (-CH3), 26,9 (-CH3), 33,3 (C11), 34,3 (C10), 660 (-CH2O-), 69,3 (-OCH2-), 74,0 (-CH-), 115,0 (C6), 120,2 (C8), 127,0 (C3), 129,5 (C1), 131,6 (C9), 132,6 (C4), 135,1 (C4a), 136,9 (C5a), 137,5 (C9a),
138,6 (C2), 144,7 (C11a), 157,3 (C7), 193,1 (C5).
Ejemplo 16
2-Cloro-7-(3-acetoxipropoxi)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona (13h)
La preparacion del compuesto del tltulo tiene lugar de acuerdo con el metodo G con el uso de acetato de 3- yodopropilo como educto en DMF como disolvente. Rendimiento: 87 %
C20H1gClO4 (Mr = 358,83); CG 24,2 min
EM m/z (%):360/358 (2/6, M+), 259/257 (2/5, M+-acetoxipropilo), 243/241 (2/2, M+-acetoxipropoxi), 194 (9, 243/241- Cl), 178 (6), 165 (17), 101 (100, acetoxipropilo), 73 (11). RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 1,96-2,08 (m, 5 H, CH3- Ac, -CH2-), 3-04-3,13 (m, 4 H, -CH2-CH2-), 4,01-4,18 (m, 4 H, -OCH2-, -CH2O-), 7,10 (d, 1 H, J = 8,3, C8-H), 7,25 (d, 1 H, J = 8,4, C9-H), 7,30-7,45 (m, 3 H, C1-H, C3-H, C6-H), 7,57 (d, 1 H, J = 8,3, C4-H).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 21,0 (CH3Ac-), 28,4 (-CH2-), 33,6 (C11), 34,3 (C10), 61,1 (AcO-CH2-), 64,8 (- OCH2), 114,9 (C6), 120,3 (C8), 127,6 (C3), 130,3 (C1), 131,6 (C9), 132,6 (C4), 135,0 (C4a), 136,9 (C5a), 137,5 (C9a), 138,5 (C2), 144,7 (C11a), 157,3 (C7), 170,7 (C=O), 193,1 (C5).
Ejemplo 17
2-Cloro-7-(3-acetoxietoxi)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (13 g)
La preparacion del compuesto del tltulo tiene lugar de acuerdo con el metodo G con el uso de acetato de 3-yodoetilo como educto y DMF como disolvente. Rendimiento: 78 %
C19H17ClO4 (Mr = 344,80); CG 21,1 min
EM m/z (%): 346/344 (2/4, M+), 194 (5, 241/243-Cl), 178 (8), 165 (11), 87 (100, acetoxietilo).
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 2,03 (s, 3 H, -COCH3), 3,10 (s, 4 H, -CH2-CH2-), 4,19-4,23 (m, 2 H, -OCH2-,), 4,30
4,35 (m, 2 H, -CH2-O-); 7,11-7,48 (m, 5 H, C1-H, C3-H, C6-H, C8-H, C9-H), 7,86 (d, 1 H, J = 8,3, C4-H).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 21,0 (CH3-CO-), 33,3 (C11), 34,3 (C10), 62,8 (AcO-CH2-), 66,4 (-CH2O-), 115,0 (C6), 120,3 (C8), 127,0 (C3), 129,5 (C1), 131,6 (C9), 132,6 (C4), 135,2 (C11a), 136,9 (C5a), 137,5 (C9a), 138,6 (C2),
144,8 (C4a), 157,1 C7), 170,7 (C=O), 193,1 (C5).
Ejemplo 18
2-Cloro-7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona (13c)
La preparacion del compuesto del tltulo tiene lugar de acuerdo con el metodo G con el uso de 2-clorhidrato de cloroetilmorfolina como educto en acetonitrilo como disolvente.
C21H22ONO3 (Mr = 371,87); CG 32,7 min
EM m/z (%): 373/371 (1/2, M+), 330/328 (2/6), 286/284 (2/6, M+-morfolin-4-il), 178 (6), 165 (4) 100 (100, morfin-4-il- metilo),
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 3,11 (s, 4 H, -CH2-CH2), 3,20-3,53 (m, 6 H, -N-CH2, -CH2-N-CH2-), 3,79-4,06 (m, 4 H, -CH2-O-CH2-), 4,47-4,50 (m, 2 H, (-OCH2-), 7,19 (d, 1 H, J = 8,3, C8-H), 7,32 (d, 1 H, J = 8,4, C9-H), 7,40-7,47 (m, 3 H, C1-H, C3-H, C6-H), 7,86 (d, 1 H, J = 8,4, C4-H), 11,57 (s, 1 H, -NH-).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 33,3 (C11), 34,4 (C10), 57,0 (-CH2-O-CH2-), 60,1 (-N-CH2-), 65,5 (-OCH2-), 66,1 (- CH2-O-CH2), 115,1 (C6), 120,3 (C8), 127,0 (C3), 129,5 (C1), 131,6 (C9), 132,6 (C4), 135,0 (C4a), 136,9 (C5a), 137,5
(C9a), 138,6 (C2), 144,7 (C11a), 157,2 (C7), 193,2 (C5).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2-(2-Aminoanilino)-7-metoxidibenzosuberona (10a)
Para la preparacion del compuesto 10a de acuerdo con el metodo C se usan 0,5 g (1,8 mmol) de 2-cloro-7- metoxidibenzosuberona, 1,0 g (9,2 mmol) de 1,2-fenilendiamina, 0,05 g de Pd(OAc)2, 0,10 g de 2- (diciclohexilfosfino)-2'-,4'-, 6'-triisopropilbifenilo, 0,70 g de KO-terc-Bu, 5 ml de tolueno y 1 ml de terc-BuOH. Rendimiento: 0,48 g (78 %); p.f.: 106,5 °C C22H20N2O2 (Mr = 344,42); CG 49,4 min
EM m/z (%): 344 (100, M+), 329 (8), 315 (6), 301 (5), 195 (7), 165 (6), 107 (9).
IR 3418-3343 (C-H)arom, 3320 (N-H), 2976-2939 (CH)alif, 1546 (C=O), 1516, 1494, 1323, 1284, 1147, 1026, 828, 751, 740.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 2,96 (s, 4 H, -CH2-CH2), 3,76 (s, 3 H, -OCH3), 4,84 (s, 2 H, - NH2), 6,46 (s, 1 H, C1-H), 6,54-6,64 (m, 2 H, C3'-H, C6'-H), 4,78 (d, 1 H, J = 7,8 Hz, C4'-H), M/49251 6,91-7,04 (m, 3 H, C3-H, C5-H, C8- H), 7,20 (d, 1 H, J = 8,3 Hz, C9-H), 7,39 (s, 1 H, C6-H), 7,92-7,97 (m, 2 H, C4-H, -NH-).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 33,6 (C10), 36,6 (C11), 55,5 (-OCH3), 112,1 (C6), 113,1 (C3), 114,8 (C1), 115,8
(C3), 116,8 (C4), 118,3 (C8), 125,2 (C5), 126,2 (C6), 126,3 (C1), 126,4 (C4a), 130,4 (C9), 133,9 (C5a), 134,5 (C4),
140,3 (C9a), 144,0 (C2), 145,7 (C11a), 151,1 (C2). 158,0 (C7), 190,3 (C5).
Ejemplo 21
2-(2-Amino-4-fluoroanilino)-7-metoxidibenzosuberona (10b)
Para la preparacion del compuesto 10b de acuerdo con el metodo C se usan 0,5 g (1,8 mmol) de 2-cloro-7- metoxidibenzosuberona, 0,3 g (1,9 mmol) de 2-nitro-4-fluoroanilina, 0,05 g de Pd(OAc)2, 0,10 g de 2- (diciclohexilfosfino)-2'-,4'-, 6'-triisopropilbifenilo, 0,70 g de KO-terc-Bu, 5 ml de tolueno y 1 ml de terc-BuOH. La purificacion del nitrocompuesto tiene lugar mediante recristalizacion con MeOH. Sin purificacion adicional se reducen 0,5 g del nitrocompuesto, 2,9 g de ZnCl2 x2 H2O en 20 ml de EtOH de acuerdo con el metodo D. Rendimiento: 0,42 g (65 %); p.f.: 72,2 °C C22H19FN2O2 (Mr = 362,41); CG 54,1 min EM m/z (%): 362 (100, M+), 247 (7), 125 (14).
IR (ATR) 3353 (N-H), 2941-2834 (C-H)alif, 1622, 1567 (C=O), 1508, 1324, 1273, 1162, 839, 784.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 2,49 (s, 4 H, -CH2-CH2), 3,76 (s, 3 H, -OCH3), 5,25 (s, 2 H, - NH2), 6,30-6,38 (m, 2 H, C3-H, C5'-H), 6,51-6,58 (m, 2 H, C3-H, C6'-H), 7,94-7,05 (m, 2 H, C1-H, C8-H), 7,21 (d, 1 H, J = 8,3 Hz, C9-H), 7,38 (s, 1 H, C6-H) 7,89 (s, 1 H, -NH-), 7,93 (d, 1 H, C4-H).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 33,6 (C10), 36,5 (C11), 55,5 (-OCH3), 101,4 (d, J = 25,5 Hz, C3'), 102,5 (d, J = 22,6 Hz, C5'), 111,9 (C6), 112,9 (C3), 114,8 (C1), 118,4 (C8), 121,3 (d, J = 2,3 Hz, C1'), 126,2 (C4a), 128,4 (d, J = 20,8 Hz, C6'), 130,4 (C9), 134,0 (C5a), 134,5 (C4), 140,3 (C9a), 145,8 (C11a), 146,5 (d, J = 12,0 Hz, C2'), 151,5 (C2), 158,0 (C7),
161,2 (d, J = 238,6 Hz, C4'), 190,2 (C5).
Ejemplo 22
2-(2,4-Difluoroanilino)-7-metoxidibenzosuberona (10c)
Para la preparacion del compuesto 10c de acuerdo con el metodo C se usan 0,5 g (1,8 mmol) de 2-cloro-7- metoxidibenzosuberona, 0,25 g (1,9 mmol) de 2, 4-difluoroanilina, 0,05 g (0,22 mmol) de Pd(OAc)2, 0,10 g (0,21 mmol) de 2-(diciclohexilfosfino)- 2'-,4'-, 6'-triisopropil-bifenilo, 0,70 g de KO-terc-Bu, 5 ml de tolueno y 1 ml de terc- BuOH. Rendimiento: 0,57 g (87 %); p.f.: 123-126 °C (descomposicion); C22H17F2NO2 (Mr = 365,38); cG 31,4 min EM m/z (%): 365 (100, M+), 350 (7, M+-CH3), 337 (11), 322 (6), 237 (4, M+-2-NH2, 4-F-anilina), 208 (15), 194 (5), 178 (6), 165 (15), 152 (5).
IR (ATR) 3327 (N-H), 3074 (C-H)arom, 2941-2842 (C-H)alif, 1338, 1551 (C=O), 1525, 1498, 1325, 1281, 1238, 854, 832, 786.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 2,99 (s, 4 H, -CH2-CH2), 3,76 8s, 3 H, -OCH3), 6,61 (s, 1 H, C1-H), 6,74 (d, 1 H, J =
8.7 Hz, C3-H), 7,00-7,47 (m, 6 H, C6-H, C8-H, C9-H, C3'-H, C5'-H, C6'-H), 7,95 (d, 1 H, J = 8,8 Hz, C4-H), 8,55 (s, 1 H, - NH-).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 36,2 (C10), 38,6 (C11), 55,5 (-OCH3), 105,3 (dd, J = 26,7 Hz, C3'), 112,2 (d, J =
22.1 Hz, C5'), 112,6 (C6), 113,9 (C3), 114,7 (C1), 118,6 (C8), 125,3 (d, J = 12,2 Hz, C1'), 126,4 (d, J = 9,7 Hz, C6'),
127.7 (C4a), 130,6 (C9), 133,8 (C5a), 134,6 (C4), 140,0 (C9a), 145,7 (C11a), 149,4 (C2), 154,9 (d, J = 143,5 Hz, C4'),
158.1 (C7), 159,8 (d, J = 138,2 Hz, C7'), 190,8 (C5).
Ejemplo 23
2-(2-Cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxidibenzosuberona (10d)
C22H17CFNO2 (Mr = 381,84)
Para la preparacion del compuesto 10d de acuerdo con el metodo C se usan 0,5 g (1,8 mmol) de 2-cloro-7-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
metoxidibenzosuberona, 0,27 g (1,9 mmol) de 2-cloro, 4-fluoroanilina, 0,05 g (0,22 mmol) de Pd(OAc)2, 0,10 g (0,21 mmol) de 2-(diciclohexilfosfino)-2'-,4'-, 6'-triisopropil-bifenilo, 0,70 g de KO-terc-Bu, 5 ml de tolueno y 1 ml de terc- BuOH. Rendimiento: 0,24 g (35 %); p.f.: 110,2 °C; CG 38,4 min
EM m/z (%): 385/383 (36/100, M+), 368/366 (2/6, M+-CH3), 354/352 (4/9), 340/338 (2/4), 274/272 (2/6), 237 (4, M+-2- Cl, 4-F-anilina), 208 (14), 194 (5), 178 (6, 208-CO), 165 (13), 151 (4), 136 (6).
IR (ATR) 3336 (N-H), 3070 (C-H)arom, 2939-2835 (C-H)alif, 1602, 1554 (C=O), 1520, 1484, 1282, 1255, 1235, 863, 818, 785.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 3,00 (s, 4 H, -CH2-CH2-), 3,77 (s, 3 H, -OCH3), 6,60 (s, 1 H, C1-H), 6,72 (d, 1 H, J = 8,8 Hz, C3-H), 7,03 (d, 1 H, J = 5,6 Hz, C6'-H), 7,18-7,57 (m, 5 H, C6-H, C8-H, C9-H, C3'-H, C5'-H), 7,94 d, 1 H, J =
8.7 Hz, C4-H), 8,46 (s, 1 H, -NH-).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 33,5 (C12), 36,2 (C11), 55,5 (OCH3), 112,8 (C6), 114,1 (C3), 114,6 (C1), 115,6 (C5),
117.7 (C3), 118,6 (C8), 127,3 (C1), 127,8 (C4), 129,4 (C2), 130,6 (C9), 133,7 (C5a), 134,7 (C4), 140,0 (C9a), 145,7
(C11a), 149,5 (C2), 158,1 (C7), 158,9 (C4), 190,8 (C5).
Ejemplo 24
2-(2,4,5-Trifluoroanilino)-7-metoxidibenzosuberona (10e)
C22H16F3NO2 (Mr = 383,37)
Para la preparacion del compuesto 10e de acuerdo con el metodo C se usan 0,5 g (1,8 mmol) de 2-cloro-7- metoxidibenzosuberona, 0,27 g (1,8 mmol) de 2-, 4-, 5-trifluoroanilina, 0,05 g (0,22 mmol) de Pd(OAc)2, 0,10 g (0,21 mmol) de 2-(diciclohexilfosfino)-2'-,4'-, 6'-triisopropil-bifenilo, 0,70 g de KO-terc-Bu, 5 ml de tolueno y 1 ml de terc- BuOH. Rendimiento: 0,30 g (43 %); p.f.: 132,1 °C; CG 30,0 min
EM m/z (%): 383 (100, M+), 368 (8, M+-CH3), 355 (11), 340 (7), 237 (4, M+-2, 3, 4-trifluoroanilina), 208 (13), 194 (5), 178 (8), 165 (13).
IR (ATR) 3337 (N-H), 3298-3016 (C-H)arom, 2912-2846 (C-H)alif, 1582, 1567, 1518 (C=O), 1286, 1273, 1221, 1161, 856, 832, 808.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 3,01 (s, 4 H, -CH2-CH2), 3,76 (s, 3 H, -OCH3), 6,72 (s, 1 H, C1-H), 6,82-7,05 (m, 2 H, C3'-H, C6'-H), 7,21 (d, 1 H, J = 8,3 Hz, C3-H), 7,38-7,65 (m, 2 H, C8-H, C9-H), 7,98 (d, 1 H, J = 7,98Hz, C2-H), 8,65 (s, 1 H, -NH-).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 33,5 (C10), 36,1 (C11), 55,5 (-OCH3), 106,4-107,4 (m, C3'), 111,9-112,3 (m, C6'),
113,3 (C6), 114,6 (C3), 114,7 (C1), 118,7 (C8), 125,6-126,2 (m, C1'), 126,2 (C4a), 128,6 (C9), 130,6 (C5a), 133,6 (C4),
134,6 (C9a), 142,6-147,9 (m, C4'), 143,6-148,9 (m, C5'), 145,5 (C11a), 148,3 (C2), 148,3-153,3 (m, C2'), 158,1 (C7),
191.1 (C5).
Ejemplo 25
2-(2-Trifluorometilanilino)-7-metoxidibenzosuberona (10f)
Para la preparacion del compuesto 10f de acuerdo con el metodo C se usan 0,5 g (1,8 mmol) de 2-cloro-7- metoxidibenzosuberona, 0,3 (1,9 mmol) de 2-aminotrifluoruro, 0,05 g (0,22 mmol) de Pd(OAc)2, 0,10 g (0,21 mmol) de 2-(diciclohexilfosfino)- 2'-,4'-, 6'-triisopropil-bifenilo, 0,70 g de KO-terc-Bu, 5 ml de tolueno y 1 ml de terc-BuOH. Rendimiento: 0,23 g (32 %); p.f.: 152,5 °C; C23H18F3NO2 (Mr = 397,40); CG 30,3 min
EM m/z (%): 397 (100, M+), 282 (7, M+-CH3), 368 (12), 354 (6), 237 (5, M+-2-CF3-anilina), 208 (12), 194 (5),178 (6), 165 (14).
IR (ATR) 3319 (N-H), 3072-3007 (C-H)arom, 2958-2836 (C-H)alif, 1550 (C=O), 1460, 1353, 1323, 1285, 1264, 1111, 1091, 1050, 692.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 3,02 (s, 4 H, -CH2-CH2-), 3,76 (s, 3 H, -OCH3), 6,91 (s, 1 H, C1-H), 7,01-7,06 (m, 2 H, C3-H, C6'-H), 7,20-7,25 (m, 2 H, C2'-H, C4'-H), 7,37-7,39 (m, 2 H, C8-H, C5'-H), 7,47-7,52 (m, 2 H, C6-H, C9-H), 7,98 (d, 1 H, J = 8,7 Hz, C4-H), 9,10 (s, 1H, - NH-).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 33,5 (C10), 36,1 (C11), 55,5 (-OCH3), 114,0 (C6), 114,5 (C3), 114,9-117,9 (m, C2'),
115.1 (C1), 118,7 (C4), 121,7 (C4a), 127,1 (C11), 129,1 (C3), 129,1-132,6 (m, -CF3), 130,7 (C9), 133,7 (C5a), 134,6
(C4), 139,9 (C9a), 142,7 (C1), 145,7 (C11a), 147,3 (C2), 158,1 (C7), 191,2 (C5).
Ejemplo 26
2-(Anilino)-7-metoxidibenzosuberona (10 g)
Para la preparacion del compuesto 10 g de acuerdo con el metodo C se usan 0,5 g (1,8 mmol) de 2-cloro-7- metoxidibenzosuberona, 0,2 g (2,1 mmol) de anilina, 0,05 g (0,22 mmol) de Pd(OAc)2, 0,10 g (0,21 mmol) de 2- (diciclohexilfosfino)-2'-,4'-, 6'- triisopropil-bifenilo, 0,70 g (6,2 mmol) de 0,70 g de KO-terc-Bu, 5 ml de tolueno y 1 ml de terc-BuOH. Rendimiento: 0,27 g (46 %); p.f.: 123,5 °C; C22H19NO2 (Mr = 329,40); CG 35,1 min
EM m/z (%): 329 (100, M+), 314 (6, M+-CH3), 300 (11), 286 (5), 270 (3), 254 (3), 237 (2, M+-anilina), 208 (10), 194 (4),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
180 (4), 165 (11).
IR (ATR) 3329 (N-H), 2992-2853 (C-H)aiif, 1560 (C=O), 1520, 1494, 1319, 1280, 1262, 1240, 1035, 817, 742.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 2,99 (s, 4 H, -CH2-CH2), 3,75 (s, 3 H, -OCH3), 6,93-7,05 (m, 3 H, C3-H, C4'-H, C6'- H), 7,16-7,37 (m, 5 H, C6-H, C8-H, C9-H, C3'-H, C5'-H), 7,95 (d, 1 H, J = 8,7 Hz, C4-H), 8,81 (s, 1 H, -NH-).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 34,6 (C10), 36,3 (C11), 55,5 (-OCH3), 113,1 (C6), 114,5 (C3), 114,6 (C1), 118,6 (C8), 120,0 (C2), 120,0 (C6), 122,5 (C4), 127,7 (C4a), 129,7 (C3), 129,7 (C5), 130,6 (C9), 133,9 (C5a), 134,7 (C4), 140,0 (C9a), 141,4 (C1), 145,9 (C11a), 148,6 (C2), 158,9 (C7), 190,9 (C5).
Ejemplo 27
2-(2-Metoxianilino)-7-metoxidibenzosuberona (10h)
Para la preparacion del compuesto 10h de acuerdo con el metodo C se usan 0,5 g (1,8 mmol) de 2-cloro-7- metoxidibenzosuberona, 0,25 g (2,0 mmol) de 2-metoxianilina, 0,05 g (0,22 mmol) de Pd(OAc)2, 0,10 g (0,21 mmol) de 2-(diciclohexilfosfino)- 2'-,4'-, 6'-triisopropil-bifenilo, 0,70 g de KO-terc-Bu, 5 ml de tolueno y 1 ml de terc-BuOH. Rendimiento: 0,55 g (85 %); p.f.: 145,0 °C; C23H21NO3 (Mr = 359,43); CG 49,7 min
EM m/z (%): 359 (100, M+), 344 (5, M+-CH3), 326 (2), 316 (3), 208 (3), 196 (14), 183 (16), 165 (7), 152 (2), 136 (2), 121 (5), 108 (2).
IR (ATR) 3323 (N-H), 3002 (C-H)arom, 1956-2829 (C-H)alif, 1557 (C=O), 1520, 1489, 1322, 1289, 1271,1252, 1211, 1111, 1027, 866, 754.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 2,98 (s, 4 H, -CH2-CH2), 3,76 (s, 3 H, -OCH3), 3,79 (s, 3 H, - OCH3), 6,71 (s, 1 H, C1-H), 6,83 (d, 1 H, J = 8,9 Hz, C3-H), 6,97-7,09 (m, 3 H, C3'-H, C4'-H, C5'-H), 7,19-7,30 (m, 2 H, C8-H, C9-H), 7,38 (s,
1 H, C6-H), 7,93 (d, 1 H, J = 8,8 Hz, C4-H), 8,17 (s, 1 H, -NH-).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 33,6 (C10), 36,4 (C11), 55,5 (-OCH3), 55,8 (-OCH3), 112,4 (C6), 112,8 (C3), 114,1
(C3), 114,7 (C1), 118,4 (C8), 121,0 (C4), 122,7 (C6), 124,6 (C5), 127,1 (C4a), 129,6 (C1), 130,5 (C9), 133,7 (C5a),
134.5 (C4), 140,2 (C9a), 145,6 (C11a), 149,7 (C2), 152,3 (C2), 158,0 (C7), 190,6 (C5).
Ejemplo 28
2-(3-Metil-4-fluoroanilino)-7-metoxidibenzosuberona (10i)
Para la preparacion del compuesto 10i de acuerdo con el metodo C se usan 0,5 g (1,8 mmol) de 2-cloro-7- metoxidibenzosuberona, 0,25 g (2,0 mmol) de 3-metilo, 4-fluoroanilina, 0,05 g (0,22 mmol) de Pd(OAc)2, 0,10 g (0,21 mmol) de 2-(diciclohexilfosfino)- 2'-,4'-, 6'-triisopropil-bifenilo, 0,70 g de KO-terc-Bu, 5 ml de tolueno y 1 ml de terc- BuOH. Rendimiento: 0,51 g (78 %); p.f.: 158,9 °C; C23H20FNO2 (Mr = 361,42); CG 39,8 min EM m/z (%):361 (100, M+), 346 (6, M+-CH3), 333 (9), 237 (2, M+-3-CH3, 4-F-anilina), 208 (10), 178 (3), 165 (10).
IR (ATR) 3363 (N-H), 3013 (C-H)arom, 2934-2838 (C-H)alif, 1582, 1561 (C=O), 1501, 1286, 1270, 1210, 1048, 971, 862, 806, 768.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 2,21 (s, 3 H, -CH3), 3,00 (s, 4 H, -CH2-CH2), 3,77 (s, 3 H, - OCH3), 6,75 (s, 1 H, C1-H), 6,89 (d, 1 H, J = 8,8 Hz, C3-H), 7,00-7,14 (m, 4 H, C8-H, C9-H, C5'-H, C6'-H), 7,22 (d, 1 H, J = 8,3 Hz, C2'-H), 7,39 (s, 1 H, C6-H) 7,96 (d, 2 H, J = 8,8 Hz, C4-H), 8,69 (s, 1 H, -NH-).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 14,7 (-CH3), 33,5 (C10), 36,3 (C11), 55,7 (-OCH3), 112,6 (C6), 114,0 (C3), 114,7 (C1), 115,9 (C5), 118,5 (C8), 119,9 (C2), 123,8 (C6), 125,4 (C3), 127,4 (C4a), 130,5 (C9), 134,0 (C5a), 134,5 (C4),
137,3 (C1), 140,1 C9a), 145,9 (C11a), 149,2 (C2), 156,8 (C4), 158,1 (C7), 190,6 (C5).
Ejemplo 29
2-(2-Amino-4-trifluorometilanilino)-7-metoxidibenzosuberona (10j)
Para la preparacion del compuesto 10j de acuerdo con el metodo C se usan 0,5 g (1,8 mmol) de 2-cloro-7- metoxidibenzosuberona, 0,4 g (1,9 mmol) de 2-nitro-4-trifluorometilanilina, 0,05 g de Pd(OAc)2, 0,10 g de 2- (diciclohexilfosfino)-2'-,4'-, 6'- triisopropil-bifenilo, 0,70 g de KO-terc-Bu, 5 ml de tolueno y 1 ml de terc-BuOH. La purificacion del nitrocompuesto tiene lugar mediante recristalizacion con MeOH. Sin purificacion adicional se reducen 0,5 g del nitrocompuesto, 2,9 g de ZnCl2 x2 H2O en 20 ml de EtOH de acuerdo con el metodo D. p.f.: 78,9 °C; CG: 50,8 min; C23H19F3N2O2 (Mr = 412,42)
EM m/z (%): 412 (100, M+), 397 (8, M+-CH3), 383 (4), 369 (6), 263 (6), 237 (M+-2-NH2, 4-CF3-anilina), 208 (4), 192 (4), 175 (13).
IR (ATR): 3344 (N-H), 2943 (C-H)alif, 1567 (C=O), 1520,1496, 1333, 1283, 1260, 1213, 1162, 1147, 1112, 1036.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 3,00 (s, 4 H, -CH2-CH2-), 3,77 (s, 3 H, -OCH3), 5,33 (s, 2 H, - NH2), 6,62 (s, 1 H, C1-H), 6,76 (d, 1 H, J = 8,8 Hz, C3-H), 6,85 (d, 1 H, J = 8,1 Hz, C6'-H), 7,01-7,06 (m, 2 H, C3'-H, C5'-H), 7,25-7,21 (m,
2 H, C8-H, C9-H), 7,39 (s, 1 H, C6-H), 7,95 (d, 1 H, J = 8,7 Hz, C4-H), 8,09 (s, 1 H, -NH-).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 33,6 (C10), 36,3 (C11), 55,5 (-OCH3), 111,7 (C3), 123,2 (C5) 113,1 (C6), 114,3 (C3), 114,7 (C1), 118,6 (C8), 125,5 (-CF3), 124,0 (C6), 125,8 (C4), 127,5 (C4a), 129,3 (C2), 130,6 (C9), 133,8 (C5a),
134.6 (C4), 140,1 (C9a), 143,2 (C1), 145,7 (C11a), 149,4 (C2), 158,1 (C7), 190,7 (C5).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2-(Fenil)-7-metoxidibenzosuberona (10k)
Una mezcla de 0,137 g (0,50 mmol) de 2-cloro-7-metoxidibenzosuberona, 0,092 mg (0,75 mmol) de acido fenilboronico, 2,2 mg (2 % en moles) de Pd(OAc)2, 0,138 g (1,0 mol) de K2CO3, 4,0 g de PEG-400 se agitan a 45 °C durante 5 h, hasta que se observa una conversion completa en la DC. A la mezcla se le anaden 15 ml de NaOH y se extrajo 4x con, respectivamente, 15 ml de dietil eter. Se concentra a vaclo. La purification tiene lugar a traves de cromatografla ultrarrapida (SiO2, hexano/acetato de etilo 9+1). Rendimiento: 0,05 g (32 %); p.f.: 97,8 °C;
C22H18O2 (Mr = 314,39); CG 24,7 min
EM m/z (%): 314 (100, M+), 299 (11, M+-CH3), 285 (20), 271 (11), 255 12), 239 (11), 228 (6), 215 (5), 178 (4), 165 (10), 120 (4).
IR (ATR) 3027 (C-H)arom, 2993-2834 (C-H)alif, 1640, 1601 (C=O), 1493, 1287 (C-O), 1245, 1048, 977,805, 770, 701. RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 2,47-2,51 (m, 4 H, -CH2-CH2), 3,78 (s, 3 H, -OCH3), 7,08-7,12 (m, 1 H, C4' -H), 7,26 (d, 1 H, J = 8,4 Hz, C3-H), 7,40-7,48 (m, 4 H, C1-H, C6-H, C8-H, C9-H), 7,64 (m, 4 H, C2'-H, C3'-H, C5'-H, C6'-H), 7,97 (d, 1 H, J = 8,8 Hz, C2-H).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 33,6 (C10), 35,0 (C11), 55,6 (-OCH3), 114,2 (C6), 119,5 (C8), 125,0 (C3), 127,3
(C6), 127,3 (C2), 128,1 (C4), 128,7 (C9), 129,4 (C5), 129,4 (C3), 131,4 (C1), 131,5 (C4), 134,9 (C4a), 136,9 (C5a),
139.1 (C9a), 139,1 (C1), 143,4 (C2), 144,3 (C11a), 158,1 (C7), 193,7 (C5).
Ejemplo 31
2-(2,4-Difluoroanilino)-7-metoxidibenzosuberenona (10I)
Para la preparation del compuesto 10I de acuerdo con el metodo C se usan 0,5 g (1,8 mmol) de 2-cloro-7- metoxidibenzosuberenona, 0,25 g (1,9 mmol) de 2,4-difluoroanilina, 0,05 g (0,22 mmol) de Pd(OAc)2, 0,10 g (0,21 mmol) de 2-(diciclohexilfosfino)- 2'-,4'-, 6'-triisopropil-bifenilo, 0,70 g de KO-terc-Bu, 5 ml de tolueno y 1 ml de terc- BuOH. Rendimiento: 0,53 g (81 %); p.f.: 202,4 °C; C22H15F2NO2 (Mr = 363,37); CG 36,2 min
EM m/z (%): 363 (100, M+), 335 (52), 292 (48), 272 (6), 152 (13), 13), 145 (10), 136 (5). IR (ATR) 3313 (N-H), 30983018 (C-H)arom, 2923-2851 (C-H)alif, 1611, 1566 (C=O), 1531, 1498, 1360, 1345, 1280, 1259, 1096, 847, 834 RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 3,87 (s, 3 H, -OCH3), 6,86-6,92 (m, 2 H, C1-H, C3-H), 6,99-7,11 (m, 3 H, C3'-H, C5'- H, C6'-H), 7,28-7,47 (m, 3 H, C8-H, C10-H, C11-H), 7,63-7,72 (m, 2 H, C6-H, C9-H), 8,11 (d, 2 H, C4-H), 8,65 (s, 1 H, - NH).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 55,8 (-OCH3), 105,4 (dd, J = 24,1 Hz, C3') 112,2 (d, J = 25,7 Hz, C5'), 113,1 (C6), 114,0 (C1), 115,9 (C3), 119,9 (C8), 125,3 (d, J = 12,1, C1'), 126,3 (d, J = 9,7 Hz, C6'), 128,6 (C4a), 128,7 (C5a), 130,0 (C10), 131,7 (C11), 133,1 (C9), 134,2 (C4), 137,6 (C9a), 139,7 (C11a), 149,1 (C2), 155,0 (d, J = 163,7 Hz, C4') 160,0 (d, J = 163,7 Hz, C2'), 160,0 (C7), 188,1 (C5).
Ejemplo 32
2-(2,4-Difluoroanilino)-7-(S-1,2-isopropilidenglicer-3-il)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona (14a)
Para la preparacion del compuesto de acuerdo con el metodo C se usan 0,67 g (1,8 mmol) de 2-cloro-7-(S-1,2- isopropilidenglicer-3-il)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona, 0,25 g (1,9 mmol) de 2,4-difluoroanilina, 0,05 g (0,22 mmol) de Pd(OAc)2, 0,10 g (0,21 mmol) de 2-(diciclohexilfosfino)-2'-,4'-, 6'-triisopropil-bifenilo, 0,70 g (6,2 mmol) de KOt-Bu, 5 ml de tolueno y 1 ml de t-BuOH. Rendimiento: 0,57 g (68 %); p.f.: 114,6 °C;
C27H25F22O4 (Mr = 465,50); CG 76,6 min
EM m/z (%): 465 (100, M+), 450 (6, M+-CH3), 390 (36), 364 (42), 351, (40), 35 (7), 323 (11), 178 (38), 165 (16), 115 (13), 101 (31). IR (ATR) 3352 (N-H), 2997-2944 (C-H)alif, 1560, 1509 (C=O), 1289, 1262, 1140, 843, 814, 802 RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 1,29 (s, 3 H, -CH3), 1,34 (s, 3 H, -CH3), 3,31 (s, 4 H, -CH2-CH2), 3,72-4,45 (m, 5 H, -OCH2-, -CH-, -CH2O-), 6,60 (s, 1 H, C1-H), 6,73 (d, 1 H, J = 9,3, C3-H), 7,00-7,47 (m, 6 H, C6-H, C8-H, C9-H), C3'-H, C5'-H, C6'-H), 7,94 (d, 1 H, J = 8,6, C4-H), 8,54 (s, 1 H, -NH-).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 25,8 (-CH3), 26,9 (-CH3), 33,5 (C11), 36,2 (C10), 66,0 (-CH2-O-), 69,2 (-O-CH2-),
74.1 (-OCH-), 105,3 (d, J = 24,3 C3'), 109,2 (-C-), 112,1 (d, J = 21,9 (C5), 112,6 (C6), 113,9 (C3), 115,4 (C1); 119,1 (C8), 125,3 (d, J = 12,0, C1'), 126,4 (d, J = 9,8, C6'), 127,7 C4a), 130,6 (C9), 133,8 (C5a), 134,9 (C4) 140,1 (C9a), 145,7 (C11a), 149,5 (C2), 154,5 (d, J = 152,8, C4'), 157,2 (C7); 160,2 (d, J = 169,5, C2') 190,7 (C5).
Ejemplo 33
2-(2,4-Difluoroanilino)-7-(R-1,2-isopropilidenglicer-3-il)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona (14b)
Para la preparacion del compuesto de acuerdo con el metodo C se usan 0,67 g (1,8 mmol) de 2-cloro-7-7-(R-1,2- isopropilidenglicer- 3-il)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona, 0,25 g (1,9 mmol) de 2,4-difluoroanilina, 0,05 g (0,22 mmol) de Pd(OAc)2, 0,10 g (0,21 mmol) de 2-(diciclohexilfosfino)-2'-,4'-, 6'-triisopropil-bifenilo, 0,70 g (6,2 mmol) de KOt-Bu, 5 ml de tolueno y 1 ml de t-BuOH. Rendimiento: 65 %; C27H25F22O4 (Mr = 465,50)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2-(2-Aminoanilino)-7-(S-1,2-isopropilidenglicer-3-il)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona (14c)
Para la preparation del compuesto de acuerdo con el metodo C se usan 0,67 g (1,8 mmol) de 2-cloro-7-7-(S-1,2- isopropilidenglicer-3-il)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona, 1,0 (9,2 mmol) de g 1,2-fenilendiamina, 0,05 g (0,22 mmol) de Pd(OAc)2, 0,10 g (0,21 mmol) de 2-(diciclohexilfosfino)-2'-,4'-, 6'-triisopropil-bifenilo, 0,70 g (6,2 mmol) de KOt-Bu, 5 ml de tolueno y 1 ml de t-BuOH. C27H28N2O4 (Mr = 444,54)
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 1,29 (s, 3 H, -CH3), 1,34 (s, 3 H, -CH3), 2,96 (s, 4 H, -CH2-CH2-), 3,72-3,79 (m, 1 H, -CH2O-), 4,01-4,31 (m, 3 H, -CH2O-, -CH2O-), 4,37-4,42 (m, 1 H, - CH-), 4,83 (s, 2 H, -NH2), 6,45 (s, 1 H, C1-H), 6,53-6,63 (m, 2 H, C3'-H, C6'-H), 6,77 (d, 1 H, J = 7,4, C4'-H), 6,90-7,05 (m, 3 H, C3-H, C8-H, C5'-H), 7,20 (d, 1 H, J =
8.4, C9-H), 7,39 (s, 1 H, C6-H), 7,91-7,96 (m, 2 H, C4-H, -NH-).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 25,8 (-CH3), 26,9 (-CH3), 33,6 (C10), 36,6 (C11), 66,1 (C3-glicerilo), 69,2 (C1- glicerilo), 74,1 (C2-glicerilo), 112,1 (C6), 113,1 (C3), 115,5 (C1), 115,8 (C3), 116,8 (C4), 118,8 (C8), 125,2 (C5); 126,2 (C6), 126,2 (C1), 126,4 (C4a), 130,4 (C9), 133,9 (C5a), 134,8 (C4), 140,3 (C9a), 144,0 (C2), 145,8 (C11a), 151,1 (C2),
157.2 (C7), 190,2 (C5).
Ejemplo 35
2-(2-Aminoanilino)-7-(R-1,2-isopropilidenglicer-3-il)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona (14d)
Para la preparacion del compuesto de acuerdo con el metodo C se usan 0,67 g (1,8 mmol) de 2-cloro-7-(R-1,2- isopropilidenglicer- 3-il)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona, 1,0 g (9,2 mmol) de 1,2-fenilendiamina, 0,05 g (0,22 mmol) de Pd(OAc)2, 0,10 g (0,21 mmol) de 2-(diciclohexilfosfino)-2'-,4'-, 6'-triisopropil-bifenilo, 0,70 g (6,2 mmol) de KOt-Bu, 5 ml de tolueno y 1 ml de t-BuOH. Rendimiento: 72 %; C27H28N2O4 (Mr = 444,54)
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 1,29 (s, 3 H, -CH3), 1,35 (s, 3 H, -CH3), 2,96 (s, 4 H, -CH2-CH2-), 3,76 (q, 1 H, J1 =
6.5, J2 = 8,1, -CH2O-), 3,99-4,12 (m, 3 H, -CH2O-, -OCH2-), 4,39 (quin, 1 H, -CH-), 4,83 (s, 2 H, -NH2), 6,46 (s, 1 H, C1-H), 6,53-6,63 (m, 2 H, C3'-H, C6'-H), 6,77 (d, 1 H, J = 6,99, C4'-H), 6,92 (d, 1 H, J = 7,0, C5'-H), 7,00-7,06 (m, 2 H, C3-H, C5-H), 7,20 (d, 1 H, J = 8,2, C9-H), 7,40 (s, 1 H, C6-H), 7,92-7,96 (m, 2 H, C4-H, -NH-).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 25,8 (-CH3), 26,9 (-CH3), 33,6 (C10), 36,6 (C11), 66,1 (Cs-glicerilo), 69,2 (C1- glicerilo), 74,1 (C2-glicerilo), 112,1 (C6), 113,1 (C3), 115,5 (C1), 115,8 (C3), 116,6 (C4), 118,8 (C8), 125,2 (C5), 126,2 (C1), 126,2 (C1), 126,4 (C4a), 130,4 (C9), 133,9 (C5a), 134,8 (C4), 140,3 (C9a), 144,0 (C2), 145,7 (C11a), 151,1 (C2),
157.2 (C7), 190,2 (C5).
Ejemplo 36
2-(2,4-Difluoroanilino)-7-[2R-, 3-dihidroxipropoxi]-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona (14 e)
A una solution de 1,0 g (2,1 mmol) de 2-(2, 4-difluoroanilino)-7-(S-1,2-isopropilidenglicer-3-il)-10,11- dihidrodibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona en 40 ml de MeOH se anaden 10 ml de H2O y 0,25 g (1,3 mmol) de acido p- toluenosulfonico. La solucion se calienta bajo atmosfera protectora de argon hasta 50 °C. Despues de 6 h la solucion se enfrla hasta temperatura ambiente y se concentra a vaclo. Se obtiene un aceite de color amarillo, que se disuelve de nuevo en acetato de etilo y solucion de Na2HCO3 al 5 % (50 ml). La fase organica se separa y se concentra a vaclo. El diol precipita como solido blanco. El solido se disuelve en hexano/ acetato de etilo (1:1) y se agita durante 1 h. Se separa por filtration y se concentra a vaclo. Rendimiento: 0,85 g (95 %); p.f.: 130,3 °C; C24H21F2NO4 (Mr = 425,44)
IR (ATR) 3305 (N-H), 2934 (C-H)alif, 1629, 1607, 1569 (C=O), 1510, 1327, 1278, 1218, 1097, 847, 781.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 3,32 (s, 4 H, -CH2-CH2), 3,40-3,46 (m, 2 H, -CH2OH). 3,77-4,05 (m, 3 H, -CHOH-, -OCH2-), 4,66 (t, 1 H, J = 5,7, -CH-OH), 4,94 (d, 1 H, J = 4,9, -CH2-OH), 6,60 (s, 1 H, C1-H), 6,73 (d, 1 H, J = 8,9, C3- H), 7,01-7,10 (m, 2 h, C3'-H, C6'-H), 7,22 (d, 1 H, J = 8,3, C4', -H), 7,30-7,47 (m, 3 H, C6-H, C8-H, C9-H), 7,94 (d, 1 H, J = 8,8, C4-H), 8,54 (s, 1 H, -NH-).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 33,6 (C11), 36,3 (C10), 63,1 (-CH2-OH), 70,2 (-O-CH2-), 70,3 (-OCH-), 105,3 (d, J = 24,3, C3'), 112,1 (d, J = 21,9, C5'), 112,6 (C6), 113,8 (C3), 115,4 (C1), 119,1 (C8), 125,3 (d, J = 12,0, C1'), 126,4 (d, J = 9,8, C6'), 127,7 (C4a), 130,6 (C9), 133,8 (C5a), 134,6 (C4), 139,9 (C9a), 145,7 (C11a), 149,4 (C2), 154,5 (d, J =152,8,
C4'), 157,6 (C7), 160,2 (d, J = 169,5, C2'), 190,8 (C5).
Ejemplo 37
2-(2,4-Difluoroanilino)-7-[2S-, 3-dihidroxipropoxi]-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona (14 f)
A una solucion de 1,0 g (2,1 mmol) de 2-(2,4-difluoroanilino)-7-(R-1,2-isopropilidenglicer-3-il)-10,11- dihidrodibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona en 40 ml de MeOH se le anaden 10 ml de H2O y 0,25 g (1,3 mmol) de acido p- toluenosulfonico. La solucion se calienta bajo atmosfera protectora de argon hasta 50 °C. Despues de 6 h la solucion se enfrla hasta temperatura ambiente y se concentra a vaclo. Se obtiene un aceite de color amarillo, que se disuelve de nuevo en acetato de etilo y solucion de Na2HCO3 al 5 % (50 ml). La fase organica se separa y se concentra a
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
vaclo. El diol precipita como solido blanco. El solido se disuelve en hexano/ acetato de etilo (1:1) y se agita durante 1 h. Se separa por filtracion y se concentra a vaclo. Rendimiento: 95 %; C24H21F2NO4 (Mr = 425,44)
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 2,99 (s, 4 H, -CH2-CH2-), 3,41-3,46 (m, 2 H, -CH2O-, -CH-), 3,77-4,03 (m, 3H, - CH2O-, CH2OH), 4,65 (t, 1 H, J = 5,7, -OH), 4,93 (d, 1 H, J = 4,8, -OH), 6,60 (s, 1 H, C1-H), 6,73 (d, 1 H, J= 8,6, C3- H), 7,01-7,41 (m, 6 H, C6-H, C8-H, C9-H, C3'-H, C5'-H, C6'-H), 7,94 (d, 1 H, J = 8,7, C4-H), 8,53 (s, 1 H, -NH-).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 33,6 (C10), 36,3 (C11), 63,1 (C3-propoxi), 70,2 (C-propoxi), 70,3 (C2-propoxi),
105.3 (dd, 1 C, J1 = 24,2, J2 = 26,6, C3), 112,2 (dd, 1 C, J1 = 3,6, J2 = 22,0, C5'), 112,6 (C6), 113,8 (C3), 115,4 (C1),
119.1 (C8), 125,1-125,3 (m, 1 C, C1'), 126,4-126,6 (m, 1 C, C6'), 127,8 (C4a), 130,6 (C9), 133,8 (C5a), 134,6 (C4), 139,9 (C9a), 145,7 (C11a), 149,4 (C2), 153,4-156,5 (m, 1 C, C4'), 157,3 (C7), 158,3-161,3 (m, 1 C, C2'), 190,8 (C5).
Ejemplo 38
2-(2-Aminoanilino-7-[2R-, 3-dihidroxipropoxi] -10,11-dihidro-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona (14 g)
A una solucion de 1,0 g (2,1 mmol) de 2-(2-aminoanilino)-7-(S-1,2-isopropilidenglicer-3-il)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]- ciclohepten-5-ona en 40 ml de MeOH se le anaden 10 ml de H2O y 0,50 g (2,6 mmol) de acido p-toluenosulfonico. La solucion se calienta bajo atmosfera protectora de argon hasta 50 °C. Despues de 6 h la solucion se enfrla hasta temperatura ambiente y se concentra a vaclo. Se obtiene un aceite de color amarillo, que se disuelve de nuevo en acetato de etilo y solucion de Na2HCO3 al 5 % (50 ml). La fase organica se separa y se concentra a vaclo. El diol precipita como solido blanco. El solido se disuelve en hexano/ acetato de etilo (1:1) y se agita durante 1 h. Se separa por filtracion y se concentra a vaclo. Rendimiento: 96 %; C24H24N2O4 (Mr = 404,47)
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 2,96 (s, 4 H, -CH2-CH2-), 3,77-3,82 (m, 2 H, -OCH2-, -CH-), 3,86-4,02 (m, 3 H, - OCH2-, -CH2O-), 4,65 (t, 1 H, J = 5,2, -OH), 4,83 (s, 2 H, -NH2), 4,93 (d, 1 H, J = 4,5, -OH), 6,45 (s, 1 H, C1-H), 6,546,62 (m, 2 H, C3'-H, C6'-H), 6,77 (d, 1 H, J = 7,2, C4'-H), 6,90-7,03 (m, 3 H, C3-H, C8-H, C5'-H), 7,20 (d, 1 H, J = 8,0, C9-H), 7,40 (s, 1 H, C6-H), 7,91-7,95 (m, 2 H, C4-H, -NH-).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 33,6 (C10), 36,6 (C11), 63,1 (C3-propoxi), 70,2 (C-propoxi), 70,3 (C2-propoxi),
112.1 (C6), 113,1 (C3), 115,5 (C1), 115,8 (C3), 116,8 (C4), 118,9 (C8), 125,2 (C5), 126,2 (C6), 126,3 (C1), 126,4 (C4a),
130.4 (C9), 134,0 (C5a), 134,5 (C4), 140,2 (C9a), 144,0 (C2), 145,8 (C11a), 151,1 (C2), 157,6 (C7), 190,2 (C5).
Ejemplo 39
2-(2-Aminoanilino-7-[2S-, 3-dihidroxipropoxi]-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona (14 h)
A una solucion de 1,0 g (2,1 mmol) de 2-(2-aminoanilino)-7-(R-1,2-isopropilidenglicer-3-il)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]- ciclohepten-5-ona en 40 ml de MeOH se le anaden 10 ml de H2O y 0,50 g (2,6 mmol) de acido p-toluenosulfonico. La solucion se calienta bajo atmosfera protectora de argon hasta 50 °C. Despues de 6 h la solucion se enfrla hasta temperatura ambiente y se concentra a vaclo. Se obtiene un aceite de color amarillo, que se disuelve de nuevo en acetato de etilo y solucion de Na2HCO3 al 5 % (50 ml). La fase organica se separa y se concentra a vaclo. El diol precipita como solido blanco. El solido se disuelve en hexano/ acetato de etilo (1:1) y se agita durante 1 h. Se separa por filtracion y se concentra a vaclo. Rendimiento: 95 %; C24H24N2O4 (Mr = 404,47)
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 2,96 (s, 4 H, -CH2-CH2-), 3,77-3,90 (m, 2 H, -CH2-O-, -CH-), 3,98-4,03 (m, 2 H, CH2OH, -CH2O-), 4,66 (s, 1 H, -OH), 4,83 (s, 2 H, -NH2), 4,93 (s, 1 H, - OH), 6,45 (s, 1 H, C1-H), 6,53-6,63 (m, 2 H, C3'-H, C6'-H), 6,77 (d, 1 H, J = 7,4, C4'-H), 6,90-7,03 (m, 3 H, C8-H, C3-H, C5'-H), 7,20 (d, 1 H, J = 8,1, C9-H), 7,40 (s, 1 H, C6-H), 7,91-7,95, (m, 2 H, C4-H, -NH-).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 33,6 (C10), 36,6 (C11), 65,3 (C3-propoxi), 70,2 (C-propoxi), 70,3 (C2-propoxi),
112.1 (C6), 113,1 (C3), 115,5 (C1), 115,8 (C3), 116,8 (C4), 118,9 (C8), 125,2 (C5), 126,2 (C6), 126,3 (C1), 126,4 (C4a),
130.4 (C9), 134,0 (C5a), 134,5 (C4), 140,2 (C9a), 144,0 (C2), 145,8 (C11a), 151,1 (C2), 157,6 (C7), 190,2 (C5).
Ejemplo 40
2-(2,4-Difluoroanilino)-7-(2-hidroxi-etoxi)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona (14i)
Para la preparacion del compuesto de acuerdo con el metodo C se usan 0,62 g (1,8 mmol) de 2-cloro-7-(2- acetoxietoxi)-10,11-dihidrodbenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona, 0,25 g (1,9 mmol) de 2,4-difluoroanilina, 0,05 g (0,22 mmol) de Pd(OAc)2, 0,10 g (0,21 mmol) de 2-(diciclohexilfosfino)-2'-,4'-, 6'-triisopropil-bifenilo, 0,70 g (6,2 mmol) de KOt-Bu, 5 ml de tolueno y 1 ml de t-BuOH. Rendimiento: 34 %; C23H19F2NO3 (Mr = 395,41)
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 2,99 (s, 4 H, -CH2-CH2-), 3,66-3,74 (m, 2 H, -CH2-OH). 3,97-4,02 (m, 2 H, -OCH2- ), 4,85 (t, 1 H, J = 5,5, -OH), 6,60 (s, 1 H, C1-H), 6,73 (d, 1 H, J = 8,6, C3-H), 7,01-7,42 (m, 6 H, C6-H, C8-H, C9-H, C3'- H, C5'-H, C6'-H), 7,94 (d, 1 H, J = 8,8, C4-H), 8,53 (s, 1 H, -NH-).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 33,6 (C10), 36,2 (C11), 59,9 (C2-etoxi), 70,0 (C1-etoxi), 105,3 (t, 1 C, J = 24,2, C3'), 112-0-112,4 (m, 1 C, C5'), 112,6 (C6), 113,8 (C3), 115,4 (C1), 119,1 (C8), 125,1-125,4 (m, 1 C, C1'), 126,3-126,5 (m, 1 C, C6'), 127,7 (C4a), 130,6 (C9), 133,8 (C5a), 134,6 (C4), 140,0 (C9a), 145,7 (C11a), 149,4 (C2), 153,4-156,5 (m, 1 C,
C4'), 149,4 (C7), 158,3-161,3 (m, 1 C, C2'), 190,8 (C5).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2-(2,4-Difluoroanilino)-7-(3-hidroxi-propoxi)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona (14 j)
Para la preparacion del compuesto de acuerdo con el metodo C se usan 0,65 g (1,8 mmol) de 2-cloro-7-(3- acetoxipropoxi)- 10,11-dihidrodbenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona, 0,25 g (1,9 mmol) de 2,4-difluoroanilina, 0,05 g (0,22 mmol) de Pd(OAc)2, 0,10 g (0,21 mmol) de 2-(diciclohexilfosfino)-2'-,4'-, 6'-triisopropil-bifenilo, 0,70 g (6,2 mmol) de KOt-Bu, 5 ml de tolueno y 1 ml de t-BuOH. Rendimiento: 40 %; C24H21F2NO3 (Mr = 409,44)
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 1,85 (quin, 2 H, J = 6,3, -CH2-), 2,99 (s, 4 H, -CH2-CH2-), 3,55 (q, 2 H, J = 6,1, - CH2-OH), 4,04 (t, 2 H, J = 6,4 -OCH2-), 4,54 (t, 1 H, J = 5,1, -OH), 6,60 (s, 1 H, C1-H), 6,73 (d, 1 H, J = 8,6, C3-H), 7,00-7,42 (m, 6 H, C6-H, C8-H, C9-H, C3'-H, C5'-H, C6'-H), 7,94 (d, 1 H, J = 8,8, C4-H), 8,54 (s, 1 H, -NH-).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 32,5 (C2-propoxi), 33,6 (C10), 36,2 (C11), 57,6 (C3-propoxi), 65,1 (C1- propoxi),105,3 (t, 1 C, J = 24,2, C3),11,9-112,4 (m, 1 C, C5'), 112,6 (C6), 113,8 (C3), 115,3 (C1), 119,1 (C8), 125,1
125,4 (m, 1 C, C1'), 126,3-126,6 (m, 1 C, C6'), 127,8 (C4a), 130,6 (C9), 133,8 (C5a), 134,5 (C4), 140,0 (C9a), 145,7 (C11a), 149,4 (C2), 153,4-156,5 (m, 1 C, C4'), 157,5 (C7), 158,3-161,3 (m, 1 C, C2'), 190,8 (C5).
B. Sustitucion en la posicion 8 o 9
Metodo H
Bromacion del acido metoximetilbenzoico
El acido metoximetilbenzoico y NBS se anaden en clorobenceno y se calienta la mezcla de reaccion hasta 70 °C. Variante 1
Despues de anadir gota a gota AIBN/clorobenceno se agita durante 2 h 45 min mas a 100 °C. Entonces se enfrla la solucion y se elimina el clorobenceno. El producto se usa adicionalmente sin purificacion adicional. La succinimida se elimina en la siguiente etapa.
Variante 2
Despues de anadir gota a gota AIBN/clorobenceno se agita durante 1 h 30 min mas a 70-75 °C. Entonces se enfrla la solucion y se elimina el clorobenceno. El producto se usa adicionalmente sin purificacion adicional. La succinimida se elimina en la siguiente etapa.
Metodo I
La reaccion de Wittig del acido bromometilmetoxibenzoico con 3-clorobenzaldehldo-trifenilfosfina se anade en 150 ml de MeOH, se anade gota a gota con agitacion el acido bromometilmetoxibenzoico (disuelto en MeOH) y se calienta durante 2 horas a reflujo. A continuacion se anade gota a gota lentamente la solucion de NaOMe (30 % en MeOH). Despues de finalizar la adicion gota a gota se espera 15 min mas, entonces se anade el 3- clorobenzaldehldo. Le siguen 6 h de reflujo. Despues la mezcla madre de reaccion se vierte sobre una mezcla con agitacion de 75 g de hielo y 175 ml de agua. En la siguiente etapa se lava 3x con, respectivamente, 200 ml de diclorometano. A continuacion se acidifica fuertemente la fase acuosa con enfriamiento con hielo con HCl conc. A continuacion se forma un precipitado oleoso semisolido, que puede separarse en el embudo de separacion. El producto restante se extrae con diclorometano.
Metodo J
Reduccion del acido clorofenilvinilmetoxibenzoico Variante 1
El acido clorofenilvinilmetoxibenzoico se disuelve en metanol y se mezcla con acido clorhldrico. A continuacion se anade Pd / BaSO4 (5 %). Despues de la evacuacion se lava con 4 I de H2. La solucion se agita bajo atmosfera de H2 durante 2 dlas a temperatura ambiente. A continuacion se separa por filtracion del carbon y se concentra a vaclo. El aceite generado se transfiere con diclorometano a un embudo de separacion y se lava la fase organica con agua. Despues de concentrar se obtiene un aceite de color amarillo claro, que cristaliza al reposar.
Variante 2
El acido clorofenilvinilmetoxibenzoico se disuelve en la mezcla de disolventes indicada. A continuacion se anade Pd / C (10 %). Despues de la evacuacion se lava con 4 litros de H2. La solucion se agita bajo atmosfera de H2 (balon de H2 adicional) 4 horas a temperatura ambiente. A continuacion se separa por filtracion del carbon y se concentra a vaclo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Metodo K
Cierre de anillo por medio de acilacion de Friedel-Crafts
El acido clorofeniletilmetoxibenzoico se suspende en diclorometano (seco) y la mezcla madre se lava con argon. Entonces se calienta la mezcla madre hasta temperatura de reflujo y se anade gota a gota con agitacion en el plazo de una hora la solucion cloruro de tionilo en diclorometano. A continuacion se agita durante una hora mas. La mezcla madre de reaccion se enfrla hasta temperatura ambiente y se anade en el plazo de 30 min AlCb anhidro. Despues se agita durante 45 min mas y la mezcla de reaccion se vierte entonces con agitacion sobre una mezcla de 90 g de hielo y 150 ml de agua. La mezcla de hidrolisis se agita aproximadamente durante 30 min. A continuacion se separan las dos fases. La fase organica se concentra a vaclo.
Metodo L
Escision de metoxi en la estructura de anillo
La metoxidihidrodibenzosuberenona se disuelve en acido acetico glacial y se anade HBr (48 %, acuoso). Se calienta durante 3 h a 120-130 °C.
Variante 1
Despues de la hidrolisis con aproximadamente 150 g de hielo se separa por filtracion del precipitado.
Variante 2
Despues de la hidrolisis con aproximadamente 150 g de hielo se separa por filtracion del precipitado y despues del lavado con agua se disuelve el residuo del filtro de nuevo en diclorometano. A continuacion se concentra.
Metodo M
Formacion del acetal
A la solucion de la dihidrodibenzosuberenona en DMF se agrega en primer lugar el ester 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- ilmetllico del acido tolueno-4-sulfonico y a continuacion K2CO3. La mezcla de reaccion se calienta bajo argon hasta 80 °C y despues de 24 h se enfrla de nuevo hasta temperatura ambiente. A continuacion se lleva la mezcla madre a 50 ml de agua y se extrae con acetato de etilo, las fases organicas reunidas se lavan con NaOH y se secan sobre Na2SO4. Entonces se concentra a. vac., obteniendose un aceite de color marron, que se purifica a traves de cromatografla ultrarrapida (SiO2, hexano/ acetato de etilo). Se obtiene el acetal puro.
Metodo N
Escision del acetal
A una solucion del acetal en MeOH se anade H2O y acido p-toluenosulfonico. La solucion se calienta bajo gas protector hasta 50 °C. Despues de 6 h la solucion se enfrla hasta temperatura ambiente y se concentra a vaclo. Se obtiene un aceite de color amarillo, que se disuelve de nuevo en acetato de etilo y solucion de Na2HCO3 al 5 % (50 ml). La fase organica se separa y se concentra a vaclo.
Metodo O
Introduccion de restos a traves de reaccion de Buchwald - Hartwig
La mezcla de clorodihidrodibenzosuberenona, Pd(OAc)2, ligando de fosfina (2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'- triisopropilbifenilo), NaOterc-Bu, sustituyente de amino, tolueno y terc-BuOH se agita a 100 °C durante 3-5 h. Despues se enfrla, se lleva la mezcla a 150 ml de agua y se extrae con dietil eter. Las fases organicas reunidas se concentran a vaclo y se purifican mediante cromatografla en columna (ultrarrapida; SiO2; hexano/acetato de etilo).
Metodo P
Sustitucion con alcoholes
Bajo gas protector se prepara una solucion de clorohidroxidibenzodihidrodibenzosuberenona, alcohol, trifenilfosfina y THF. Despues de la adicion gota a gota del carboxilato se agita durante 1 h a 0 °C. La reaccion se continua hasta la finalizacion a temperatura ambiente. Despues se concentra a vaclo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Metodo Q
Sustitucion con halogenuros de alquilo
Una mezcla de fenol, halogenuro de alquilo y K2CO3 se calienta en el disolvente indicado hasta 80 °C, se agita durante 3 h, se enfrla hasta TA y se disuelve de nuevo en EA y agua. La fase organica se lava con agua e hidroxido de sodio, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a vaclo.
Metodo R
Preparacion del triflato
A una solucion con agitacion del fenol en piridina se agrega a 0 °C (bano de hielo) bajo argon lentamente Tf2O a lo largo de 0,5 h. La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante la noche, se extrae con EA y la fase organica se lava con HCl al 10 % y solucion de NaHCO3 al 5 %, se seca sobre Na2SO4, se separa por filtracion y se concentra.
Sustitucion en la posicion 8 - Compuestos y etapas previas Ejemplo 45
Acido 4-metoxi-2-metilbenzoico (6)
Para la slntesis del compuesto del tltulo se hacen reaccionar de acuerdo con el metodo H (Variante 2) 6,64 g (0,040 mol) de acido 4-metoxi-2-metilbenzoico, 7,1 g (0,040 mol) de NBS y 0,25 g de AIBN en 150 ml de clorobenceno. C9H10O3 (Mr = 166,18)
Ejemplo 46
Acido 2-[2-(3-clorofenil)-vinil]-4-metoxibenzoico (7)
Para la slntesis del compuesto del tltulo se hacen reaccionar de acuerdo con el metodo I 45,6 g (0,186 mol) de acido 2-bromometil-4-metoxibenzoico, 48,8 g (0,186 mol) de trifenilfosfina, 26,1 g (0,186 mol) de 3-clorobenzaldehldo y
84,0 g (0,435 mol) de NaOMe (28 %) en 150 ml de metanol. La purificacion tiene lugar mediante recristalizacion en metanol a 4 °C.
C16H13ClO3 (Mr = 288,73) RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 3,86 (s, 3H, -OCH3), 6,96 (d, 1H, J=8,78 Hz, C5-H), 7,12-7,59 (m, 6H, C3-H y C4'-/C5'-/C6'-H y C1-/C2-H vinilo), 7,89 (d, 1 H, J=8,72 Hz, C2') 8,01-8,09 (m, 1H, C6).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 55,9 (-OCH3), 112,1 (C3), 113,9 (C5), 122,0 (C1), 125,5 (C6), 126,7 (C2), 127,9
(C4), 129,6 (C1 vinilo), 129,6 (C2 vinilo), 131,0 (C5), 133,3 (C6), 133,9 (C3), 139,9 (C1), 140,7 (C1), 162,3 (C4), 168,2
(-COOH).
Ejemplo 47
Acido 2-[2-(3-clorofenil)-etil]-4-metoxibenzoico (8)
Para la slntesis del compuesto del tltulo se utilizan de acuerdo con el metodo J (Variante 2) 6,0 g de acido 2-[2-(3- clorofenil)-vinil]-4-metoxibenzoico, 0,6 g de Pd / C (10 %) y 4 l de hidrogeno. La mezcla de disolventes se compone de 75 ml de acetonitrilo, 75 ml de acetato de etilo y 20 ml de metanol. C16H15OO3 (Mr = 290,75)
Ejemplo 48
2-Cloro-8-metoxi-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (9)
imagen48
Para la slntesis del compuesto del tltulo se utilizan de acuerdo con el metodo K 16,6 g (0,057 mol) de acido [2-(3- clorofenil)-etil]-4-metoxibenzoico, 7,25 g (0,06 mol) de SOCl2, 250 ml de diclorometano, y 10 g de AlCl3 (0,075 mol). La purificacion tiene lugar mediante cromatografla en columna (ultrarrapida; SiO2; hexano al 90 % / acetato de etilo al 10 %). C16H13ClO2 (Mr = 272,73) EM m/z (%): 274/272 (34/100, M+), 259/257 (2/5, M+-CH3), 246/244 (9/26, M+- CO), 237 (19, M+-Cl), 231/229 (5/17, 259/257-CO), 208 (17, 244-Cl), 194 (10, 231/229-Cl), 178 (14, 194-O), 165 (43, acido 4-metoxi-2-metilbenzoico).
5
10
15
20
25
30
35
40
IR (ATR) 2921, 2852, 1595, 1266, 1203, 1185, 1110, 1031, 942, 912, 874, 839, 814, 769, 722, 596, 537 cm'1.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 3,11 (s, 4H, -CH2-CH2-), 3,82 (s, 3H, -OCH3), 6,87-6,96 (m, 2H, C7-/C9-H), 7,377,46 (m, 2H, C1-/C3-H), 7,87 (d, 1 H, J=8,37 Hz, C6-H), 7,99 (d, 1 H, 8,70 J=8,70 Hz, C4-H).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 34,0 (C11), 35,1 (C10), 55,8 (-OCH3), 113,1 (C7), 114,6 (C9), 126,9 (C3), 129,0
(C1), 130,0 (C5a), 132,7 (C6), 133,7 (C4), 137,1 (C4a), 137,5 (C2), 144,5 (C9a), 145,7 (C11a), 163,1 (C8), 191, (C5).
Ejemplo 49
2-Cloro-8-hidroxi-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (10)
imagen49
Para la slntesis del compuesto del tltulo se utilizan de acuerdo con el metodo L 1,0 g (4,87 mmol) de 2-cloro-8- metoxi-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona, 10 ml de HBr (48 %, acuoso) y 10 ml de acido acetico glacial. C15HnClO2 (Mr = 258,71)
Ejemplo 50
(S)-2-Cloro-8-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (14)
imagen50
Para la preparacion del compuesto del tltulo se hacen reaccionar de acuerdo con el metodo M 0,50 g (1,9 mmol) de 2-cloro-8-hidroxi-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona, 0,75 g (2,6 mmol) de ester 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- ilmetllico del acido (R)-tolueno-4-sulfonico y 0,80 g (5,8 mmol) de K2CO3 en 10 ml de DMF anhidra. C21H21OO4 (Mr = 372,85)
Ejemplo 51
(S)-2-(2,4-Difluorofenilamino)-8-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona
(12a)
imagen51
Para la slntesis del compuesto del tltulo se hacen reaccionar de acuerdo con el metodo O 0,81 g (0,0022 mol) de (S)-2-cloro-1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona, 0,25 g (0,0019 mol) de 2,4-difluoroanilina, 2 puntas de espatula de Pd(OAc)2, 0,14 g de ligando de fosfina y 0,70 g (0,0073 mol) de NaOterc-Bu en 10 ml de tolueno y 2 ml de terc-BuOH. La purificacion tiene lugar mediante cromatografla en columna (ultrarrapida; SiO2; hexano al 80 % / acetato de etilo al 20 %). C27H25F2NO4 (Mr = 465,50)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(R)-2-(2,4-Difluorofenilamino)-8-(2,3-dihidroxipropoxi)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (12c)
imagen52
Para la sintesis del compuesto del titulo se hacen reaccionar de acuerdo con el metodo N 0,10 g (0,215 mmol) de (S)-8-(2,4-difluorofenilamino)-1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona y 0,0054 g (0,0284 mmol) de acido p-toluenosulfonico monohidratado en 6 ml de metanol y 1,5 ml de agua. C24H21F2NO4 (Mr = 425,44) RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 2,95-3,09 (m, 4H, -CH2-CH2-), 3,42-3,45 (m, 2H, dihidroxipropoxi), 3,76-3,81 (m, 1 H, dihidroxipropoxi), 3,89-3,97 (m, 1 H, dihidroxipropoxi), 4,04-4,11 (m, 1 H, dihidroxipropoxi), 4,86 (s, 2H, C2-/C3-OH dihidroxipropoxi), 6,61 (s, 1 H, C1-H), 6,72 (d, 1 H, J=9,55 Hz, C3-H), 6,856,87 (m, 2H, C3'-/C6'-H), 7,05-7,12 (m, 1H, C5'-H), 7,30-7,47 (m, 2H, C7-/C9-H), 7,95 (d, 2H, J=8,59 Hz, C6-/C4-H), 8,49 (s, 1H, -NH2).
Ejemplo 53
(S)-2-(2-aminofenilamino)-8-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (12b)
imagen53
Para la sintesis del compuesto del titulo se hacen reaccionar de acuerdo con el metodo O 0,91 g (0,0024 mol) de (S)-2-cloro-8-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona, 1,00 g (0,0092 mol) de fenilendiamina, 2 puntas de espatula de Pd(OAc)2, 0,18 g de ligando de fosfina y 1,60 g (0,0166 mol) de NaOterc- Bu en 10 ml de tolueno y 2 ml de terc-BuOH. La purificacion tiene lugar mediante cromatografia en columna (ultrarrapida; SiO2; hexano al 70 % / acetato de etilo al 30 %). C27H28N2O4 (Mr = 444,54)
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 1,30 (s, 3H, -CH3), 1,35 (s, 3H, -CH3), 2,92-3,05 (m, 4H, - CH2-CH2-), 3,71-3,78 (m, 1H, dioxolano), 3,99-4,13 (m, 3H, dioxolano), 4,38-4,44 (m, 1H, dioxolano), 4,83 (s, 2H, -NH2), 6,46-7,03 (m, 9H, C1-/C3-/C4-/C7-/C9-H y C3'-/C4'-/C5'-/C6'-H), 7,91 (s, 1 H, C6-H), 7,96 (s, 1 H, -NH-).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 25,7 (-CH3), 27,0 (-CH3), 35,1 (C11), 36,1 (C10), 66,0 (C3 dioxolano), 69,2 (C1
dioxolano), 73,9 (C2 dioxolano), 109,3 (-C-(CH3)2-), 112,0 (C7), 112,9 (C9), 113,0 (C3), 114,3 (C1), 115,8 (C3), 116,8 (C4), 125,3 (C4a), 126,1 (C5), 126,3 (C6), 126,7 (C5a) 131,8 (C1), 133,6 (C6), 133,9 (C4), 144,0 (C2), 145,0 (C9a),
145,4 (C2), 150,8 (C11a), 161,3 (C8), 188,7 (C5).
Ejemplo 54
(R)-2-(2-Aminofenilamino)-8-(2,3-dihidroxipropoxi)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (12d)
imagen54
Para la sintesis del compuesto del titulo se hacen reaccionar de acuerdo con el metodo N 0,10 g (0,225 mmol) de (S)-2-(2-amino-fenilamino)-8-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona y 0,0537 g (0,282 mmol) de acido p-toluenosulfonico monohidratado en 6 ml de metanol y 1,5 ml de agua. C24H24N2O4 (Mr = 404,47) RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 2,83-3,00 (m, 4H, -CH2-CH2-), 3,43 (d, 2H, J=4,80 Hz, C3-H dihidroxipropoxi), 3,93-4,05 (m, 3H, dihidroxipropoxi), 4,68 (s, 1 H, C3-OH), 4,83 (s, 2H, - NH2), 4,96 (s, 1 H, C3-OH), 6,44 (s, 1 H, C6'), 6,54-7,03 (m, 8H, C1-/C3-/C4-/C7-/C9-H y C3'-/C4'-/C5'-H), 7,89-7,96 (m, 2H, C6-H, -NH-)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 35,2 (C11), 36,1 (C10), 63,0 (C3 dihidroxipropoxi), 70,1 (C1 dihidroxipropoxi), 70,2 (C2 dihidroxipropoxi), 112,0 (C9), 112,8 (C7), 113,0 (C3), 114,3 (C1), 115,8 (C3), 116,8 (C4), 125,4 (C4a), 126,1 (C6),
126,3 (C5), 126,7 (C5a), 131,5 (C1), 133,9 (C4), 144,0 (C2), 145,0 (C9a), 145,4 (C2), 150,8 (C11a), 161,8 (C8), 188,7
(C5)
Ejemplo 55
2-Cloro-8-(2-morfolin-4-iletoxi)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (17)
imagen55
Para la slntesis del compuesto del tltulo se hacen reaccionar de acuerdo con el metodo Q 0,44 g (1,69 mmol) de 2- cloro-8-hidroxi-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona, 0,345 g (1,86 mmol) de clorhidrato de 4-(2- cloroetil)morfolina y 0,93 g (6,75 mmol) de K2CO3 en 15 ml de acetonitrilo. C21H22ClNO3 (Mr = 371,87)
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 2,47 (en DMSO, 4H, C2-/C6-H morfolina), 2,68 (t, 2H, J=5,73 Hz, C2-H etilmorfina), 3,10 (s, 4H, -CH2-CH2-ciclohexano), 3,53-3,58 (m, 4H, C3-/C5-H morfolina), 4,15 (t, 2H, J=5,69 Hz, C1-H etilmorfolina), 6,88-6,96 (m, 2H, C7-/C9-H), 7,36-7,44 (m, 2H, C1-/C3-H), 7,87 (d, 1 H, J=8,37 Hz, C6-H), 7,98 (d, 1 H, J=8,64 Hz, C4-H).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 34,0 (C11), 35,1 (C10), 54,0 (2C, C2/C6 morfolina), 57,2 (C2 etilmorfolina), 66,0 (C1 etilmorfolina), 66,5 (2C, C3/C5 morfolina), 113,5 (C7), 115,2 (C9), 126,9 (C3), 129,0 (C1), 130,0 (C5a), 132,7 (C6), 133,7 (C4), 137,1 (C4a), 137,5 (C2), 144,5 (C9a), 145,7 (C11a), 162,3 (C8), 191,0 (C5).
Ejemplo 56
2-(2,4-Difluorofenilamino)-8-(2-morfolin-4-il-etoxi)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (12e)
imagen56
Para la slntesis del compuesto del tltulo se hacen reaccionar de acuerdo con el metodo O 0,45 g (0,0013) mol 8- cloro-1-(2-morfolin-4-iletoxi)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona, 0,20 g (0,0015 mol) de 2,4-difluoroanilina, 2 puntas de espatula de Pd(OAc)2, 0,14 g de ligando de fosfina y 0,70 g (0,0073 mol) de NaOterc-Bu en 10 ml de tolueno y 2 ml de terc-BuOH. La purificacion tiene lugar mediante cromatografla en columna (ultrarrapida; SiO2; hexano al 80 % / acetato de etilo al 20 %). C27H26F2N2O2 (Mr = 464,52)
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 2,49 (en DMSO, 4H, C2-/C6-H morfolina), 2,69 (t, 2H, J=5,51 Hz, C2-H etilmorfolina), 2,96-3,07 (m, 4H, -CH2-CH2-cicloheptano), 3,56 (t, 4H, J=4,50 Hz, C3-/C5-H morfolina), 4,15 (t, 2H, J=5,44 Hz, C1-H etilmorfolina), 6,61 (s, 1 H, C1-H), 6,73 (d, 1 H, J=8,43 Hz, C3-H), 6,86-6,91 (m, 2H, C3'-/C6'-H), 7,057,13 (m, 1 H, C5'-H), 7,30-7,47 (m, 2H, C7-/C9-H), 7,95 (d, 2H, J=8,66 Hz, C4-/C6-H), 8,49 (s, 1H, -NH-).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 35,1 (s, C11), 35,8 (s, C10), 53,9 (s, 2C, C2/C6 morfolina), 57,3 (s, C2 etilmorfolina),
65,9 (s, C1, etilmorfolina), 66,5 (s, 2C, C3/C5 morfolina), 105,3 (dd, J1=25,5 Hz, J2=24,2 Hz, C3'), 112,2 (dd, J1=21,9 Hz, J2=3,8 Hz, C5'), 112,5 (s, C7), 113,1 (s, C9), 113,6 (s, C9), 114,5 (s, C1), 125,5 (dd, J1=12,0 Hz, J2=3,4 Hz, C1'), 126,3 (dd, J1=9,5 Hz, J2=3,1 Hz, C6'), 128,2 (s, C4a), 131,3 (s, C5a), 133,6 (s, C6), 133,8 (s, C4), 145,1 (s, C2), 145,3 (s, C11a), 149,1 (s, C9a), 154,9 (dd, J1=141,3 Hz, J2=11,0, C4), 159,7 (dd, J1=129,7 Hz, J2=12,0 Hz, C2'), 161,6 (s, C8),
189,1 (s, C5).
Sustitucion en la posicion 9 - Compuestos y etapas previas
Ejemplo 57 Acido 2-bromometil-3-metoxibenzoico (6) para la slntesis del compuesto del tltulo se hacen reaccionar de acuerdo con el metodo H (Variante 1) 6,64 g (0,040 mol) de acido 3-metoxi-2-metilbenzoico, 7,1 g (0,040 mol) de NBS y 0,25 g de AIBN en 150 ml de clorobenceno.
C9HgBrO3 (Mr = 245,07); Rendimiento: 55 %
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 3,89 (s, 3H, -OCH3), 5,03 (s, 2H, -CH2-Br), 7,23-7,28 (m, 1H, C5-H), 7,41-7,46 (m, 2H, C4-/C5-H), 13,25 (s, 1H, -COOH).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 56,1 (-OCH3), 68,4 (-CH2Br), 116,3 (C4), 116,8 (C6), 126,9 (C2), 131,4 (C5), 135,3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(C1), 154,3 (C3), 170,9 (-COOH).
Ejemplo 58
Acido 2-[2-(3-clorofenil)-vinil]-3-metoxibenzoico (7)
Ejemplo 58
Acido 2-[2-(3-clorofenil)-vinil]-3-metoxibenzoico (7)
Para la slntesis del compuesto del tltulo se hacen reaccionar de acuerdo con el metodo I 45,6 g (0,186 mol) de acido 2-bromometil-3-metoxibenzoico, 48,8 g (0,186 mol) de trifenilfosfina, 26,1 g (0,186 mol) de 3-clorobenzaldehldo y
84,0 g (0,435 mol) de NaOMe (28 %) en 150 ml de metanol. La purificacion tiene lugar mediante recristalizacion en metanol con agua. C16H13ClO3 (Mr = 288,73); Rendimiento: 51 %; p.f.:119 °C.
IR (ATR) 2923, 2360, 2342, 1685, 1587, 1451, 1300, 1275, 1260, 1220, 1197, 178, 1049, 973, 964, 914, 889, 872, 810, 783, 761, 749, 729, 705, 684, 667, 621, 530, 457, 432 cm'1.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 3,86 (s, 3H, -OCH3), 7,04-7,55 (m, 9H, difenileteno), 13,03 (s, 1H, -COOH).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 56,3 (O-CH3), 114,2 (C4), 121,4 (C6), 124,8 (C2), 125,2 (C1/C2 vinilo), 126,2 (C6), 127,6 (C2), 128,8 (C4), 130,9 (C5), 132,0 (C5), 133,9 (C1), 134,0 (C3), 140,4 (C1), 157,9 (C3), 169,9 (-COOH).
Z Ejemplo 59
Acido 2-[2-(3-clorofenil)-etil]-3-metoxibenzoico (8)
Z Ejemplo 59
Acido 2-[2-(3-clorofenil)-etil]-3-metoxibenzoico (8)
Para la slntesis del compuesto del tltulo se utilizan de acuerdo con el metodo J (Variante 1) 6,0 g de acido 2-[2-(3- clorofenil)-vinil]-3-metoxibenzoico, 0,6 g de Pd / BaSO4 (5 %), 4 I de hidrogeno y 150 ml de metanol.
Rendimiento: 87 %; p.f.: 91 °C; C16H15ClO3 (Mr = 290,75) IR (ATR) 2947, 2359, 2342, 1691, 1461, 1436, 1276, 1250, 1214, 1089, 1058, 1000, 782, 753, 696, 681 cm’1.
RMN de 1H(DMSO-d6) 8 en ppm: 2,74 (t, 2H, J=8,07 Hz, C1 etilo), 3,11 (t, 2H, J=8,08, C2 etilo), 3,79 (s, 3H, -OCH3), 7,15 (d, 2H, C4-H y C6'-H), 7,22-7,25 (m, 2H, C5-H y C5'-H), 7,27 (s, 1 H, C2'-H), 7,30- 7,37 (m, 2H, C6-H y C4'-H).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 28,7 (C1 etilo), 35,7 (C2 etilo), 56,3 (-OCH3), 114,2 (C4), 122,0 (C6), 126,1 (C6),
127,2 (C4), 128,3 (C2), 130,3 (C5), 130,4 (C1), 132,6 (C2), 133,2 (C3), 145,0 (C1), 157,8 (C3), 169,4 (-COOH).
Z Ejemplo 60
8-Cloro-1-metoxi-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (9)
Ejemplo 60
8-Cloro-metoxi-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (9)
imagen57
Para la slntesis del compuesto del tltulo se utilizan de acuerdo con el metodo K 16,6 g (0,057 mol) de acido [2-(3- clorofenil)-etil]-3-metoxibenzoico, 7,25 g (0,06 mol) de SOCl2, 250 ml de diclorometano, y 10 g de AlCb. La purificacion tiene lugar mediante cromatografla en columna (ultrarrapida; SiO2; hexano al 90 % / acetato de etilo al 10 %). C16H13ClO2 (Mr = 272,73); Rendimiento: 47 %; p.f.:75 °C; CG 13,5 min
EM m/z (%): 274/272 (35/100, M+), 259/257 (6/18, M+-CH3), 245/243 (5/15, M+-CO), 231/229 (3/11, 259/257-CO), 208 (17, 243-Cl), 194 (20, 231/229-Cl), 178 (23, 194-O), 165 (44, acido 3-metoxi-2-metilbenzoico).
IR (ATR) 2946, 2901, 2359, 1659, 1589, 1575, 1312, 1284, 1254, 1228, 1184, 1087, 1062, 960, 862, 795, 754, 722, 706 cm-1.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 3,08 (s, 4H, -CH2-CH2-) 3,82 (s, 3H, -OCH3), 7,18-7,42 (m, 5H, C2-/C3-/C4-/C7-/C9- H), 7,68 (d, 1H, J=8,28 Hz, C6-H).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 26,2 (C11), 32,9 (C10), 56,4 (-OCH3), 114,9 (C2), 121,7 (C4), 127,0 (C7), 127,6
(C3), 129,0 (C9), 130,3 (C5a), 131,3 (C6), 137,1 (C4a), 138,1 (C11a), 139,4 (C8), 143,7 (C9a), 156,7 (C1), 195,2 (C5).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
8-Cloro-1-hidroxi-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (10)
imagen58
Para la sintesis del compuesto del titulo se utilizan de acuerdo con el metodo L 1,0 g (4,87 mol) de 8-cloro-1-metoxi- 10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona, 10 ml de HBr (48 %, acuoso) y 10 ml de acido acetico glacial. Rendimiento: 95 %; p.f.: 185 °C; CG 15,2 min; C15HnClO2 (Mr = 258,71)
EM m/z (%): 260/258 (34/100, M+), 243/241 (2/7, M+-OH), 232/230 (9/27, M+-CO), 223 (21, M+-Cl), 217/215 (2/7), 207/205 (2/6), 195 (28, 223-CO), 177 (12), 165 (39).
IR (ATR) 3251, 2360, 1637, 1573, 1307, 1282, 1241, 1221, 1176, 1159, 886, 759 cm'1.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 3,07 (s, 4H, -CH2-CH2-), 7,04 (d, 1 H, J=7,84 Hz, C2-H), 7,15 (t, 1H, J=7,78 Hz, C3-H), 7,28 (d, 1H, J=7,69 Hz, C7-H), 7,38 (d, 1H, J=8,31 Hz, C4-H), 7,45 (s, 1H, C9-H), 7,67 (d, 1H, J=8,32, C6-H), 9,84 (s, 1H, -OH).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 26,5 (C11), 33,0 (C10), 119,1 (C2), 120,6 (C4), 126,9 (C7), 127,2 (C3), 128,7 (C9),
129,0 (C5a), 131,3 (C6), 136,9 (C4a), 138,4 (C11a), 139,5 (C8), 143,8 (C9a), 155,0 (C1), 195,4 (C5).
Ejemplo 62
8-(2,4-Difluorofenilamino)-1-hidroxi-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (11 c)
imagen59
Para la sintesis del compuesto del titulo se hacen reaccionar de acuerdo con el metodo O 0,52 g (0,0020 mol) de 8- cloro-1-hidroxi-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona, 0,26 g (0,0020 mol) de 2,4-difluoroanilina, 2 puntas de espatula de Pd(OAc)2, 0,14 g de ligando de fosfina y 0,90 g (0,0094 mol) de NaOterc-Bu en 10 ml de tolueno y 2 ml de terc-BuOH. La purificacion tiene lugar mediante cromatogratia en columna (ultrarrapida; gel de silice, 90 % de hexano + 10 % de acetato de etilo). C21H15F2NO2 (Mr =351,36); CG 35,3 min Em m/z (%): 351 (100, M+), 336 (4, M+-O), 323 (10, M+-CO), 308 (3, 323-O), 223 (2, 336-difluorobenceno), 194 (12, 223- CO), 165 (13, acido 3-metoxi- 2-metilbenzoico), 129 (1, difluoroanilina), 115 (1, difluoroanilina).
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 2,93-3,06 (m, 4H, -CH2-CH2-), 6,61 (s, 1H, C9-H), 6,71 (d, 1H, J=8,04 Hz, C6'-H), 6,98 (d, 1H, J=7,84 Hz, C7-H), 7,05-7,13 (m, 2H, C3'-/C5'-H), 7,24 (d, 1 H, J=7,62 Hz, C2-H), 7,34-7,39 (m, 2H, C3-/C4- H), 7,41-7,78 (m, 1 H, C6-H), 8,46 (s, 1 H, -NH-), 9,69 (s, 1H, -OH).
Ejemplo 63
8-(2,4-Difluorofenilamino)-1-metoxi-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (11a)
imagen60
Para la sintesis del compuesto del titulo se hacen reaccionar de acuerdo con el metodo O 0,54 g (0,0020 mol) de 8- cloro-1-metoxi-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona, 0,26 g (0,0020 mol) de 2,4-difluoroanilina, 2 puntas de espatula de Pd(OAc)2, 0,14 g de ligando de fosfina y 0,70 g (0,0073 mol) de NaOterc-Bu en 10 ml de tolueno y 2 ml de terc-BuOH. La purificacion tiene lugar mediante cromatogratia en columna (ultrarrapida; SiO2; hexano al 90 % / acetato de etilo al 10 %). C22H17F2NO2 (Mr = 365,38) Rendimiento: g (%); p.f.: 216 °C; CG 31,6 min EM m/z (%): 365 (100, M+), 350 (6, M+-CH3), 336(8), 322 (5, 350-CO), 306 (3, 322-O), 208 (11, M+-CO -NH-Phe), 194 (8, 208-CHa), 178 (9, 194-O), 165 (17).
IR (ATR) 3276, 1299, 1286, 1269, 1255, 1193, 1073, 966, 863, 828, 764, 727, 603, 534, 496, 460, 446 cm-1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 2,94-3,08 (m, 4H, -CH2-CH2-), 3,82 (s, 3H, -OCH3), 6,61 (s, 1 H, C9-H), 6,72 (d, 1 H, J=8,72 Hz, C7-H), 7,03-7,17- (m, 2H, C3'-/C6'-H), 7,23-7,45- (m, 4H, C2-/C3-/C4-H y C5'-H), 7,83 (d, 1 H, J=8,69, C6- H), 8,49 (s, 1 H, NH).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 25,0 (s, C11), 35,1 (s, C10), 56,4 (s, -OCH3), 105,5 (d, J=26,6 Hz, C3'), 112,2 (d, J=25,6 Hz, C5'), 112,6 (s, C7), 113,8 (s, C9), 114,3 (s, C2), 121,9 (s, C4), 125,4 (d, J=12,1 Hz, C1'), 126,3 (d, J=9,6 Hz, C6'), 127,3 (s, C3), 128,4 (s, C5a), 130,1 (s, C4a), 132,9 (s, C6), 141,2 (s, C11a), 145,2 (s, C8), 149,3 (s, C9a), 154,9 (d, J=141,2 Hz, C4'), 155,8 (s, C1), 159,8 (d, J=137,1 Hz, C2'), 192,6 (s, C5).
Ejemplo 64
8-(2-Aminofenilamino)-1-metoxi-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (11b)
imagen61
Para la slntesis del compuesto del tltulo se hacen reaccionar de acuerdo con el metodo O 0,54 g (0,0020 mol) de 8- cloro-1-metoxi-10,11- dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona, 1,08 g (0,010 mol) de fenilendiamina, 2 puntas de espatula de Pd(OAc)2, 0,14 g de ligando de fosfina y 1,60 g (0,0166 mol) de NaOterc-Bu en 10 ml de tolueno y 2 ml de terc-BuOH. La purificacion tiene lugar mediante cromatografla en columna (ultrarrapida; SiO2; hexano al 80 % / acetato de etilo al 20 %). C22H20N2O2 (Mr = 344,42)
Rendimiento: 46 (%): p.f.: 132 °C; CG 54,5 min
EM m/z (%): 344 (100, M+), 329 (13, M+-CH3), 315 (6, M+-CO), 301 (5, 315-CH2), 285 (5, 301-O), 195 (9, 301-1,2- diaminobenceno), 182 (6), 165 (8, acido 3-metoxi-2-metilbenzoico), 107 (13, 1,2-diaminobenceno), 80 (7).
IR (ATR) 3356, 3282, 2852, 1616, 1587, 1563, 1553, 1497, 1335, 1293, 1272, 1255, 1222, 1192, 1075, 826, 759, 749, 706, 540, 505, 438 cm'1.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 2,93-3,02 (m, 4H, -CH2-CH2-), 3,81 (s, 3H, -OCH3), 4,82 (s, 2H, -NH2), 6,45 (s, 1 H, C9-H), 6,59 (d, 2H, J=8,22 Hz, C3'-/C6'-H), 6,76 (d, 1 H, J=7,66 Hz, C7-H), 6,89-7,02 (m, 2H, C4'-/C5'-H), 7,13 (d, 1H, J=7,47 Hz, C2-H), 7,21-7,37 (m, 2H, C3-/C4-H), 7,80-8,01 (m, 2H, -NH, C6-H).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 24,8 (C11), 35,5 (C10), 56,4 (-OCH3), 112,0 (C7), 113,0 (C3), 114,1 (C9), 115,8 (C2), 116,8 (C4), 122,0 (C5), 125,3 (C5a), 126,1 (C6), 126,3 (C4), 126,8 (C4a), 127,2 (C3), 130,0 (C11a), 133,2 (C6),
141,5 (C1), 144,0 (C2), 145,4 (C9a), 151,0 (C8), 155,6 (C1), 191,9 (C5).
Ejemplo 65
(S)-8-Cloro-1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (13)
imagen62
Para la preparacion del compuesto del tltulo se hacen reaccionar de acuerdo con el metodo M 0,50 g (1,9 mmol) de 8-cloro-1-hidroxi-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona, 0,75 g (2,6 mmol) de ester 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- ilmetllico del acido (R)-tolueno-4-sulfonico y 0,80 g (5,8 mmol) de K2CO3 en 10 ml de DMF anhidra. Rendimiento: 53 %; C21H21ClO4 (Mr = 372,85); CG 22,8 min EM m/z (%): 374/372 (35/100, M+), 359/357 (6/17, M+-CH3), 337 (2, M+- Cl), 316/314 (10/26, 359/357- CH3), 299/297 (16/39, 316/314-OH), 285/283 (3/8, 299/297-CH2), 269 (283), 258/256 (15/6 M+-dioxolano), 194 (12, 258/256-CI-CO), 178 (23, 194-CO), 165 (51, acido 3-metoxi-2-metilbenzoico).
IR (ATR) 2962, 2359, 1650, 1586, 1449, 1370, 1310, 1284, 1257, 1213, 1177, 1156, 1057, 974, 873, 790, 761, 694, 665, 555 cm-1.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 1,31 (s, 3H, -CH3), 1,36 (s, 3H, -CH3), 3,11 (s, 4H, -CH2-CH2), 3,78-3,86 (m, 1H, dioxolano), 4,00-4,11 (m, 3H, dioxolano), 4,41-4,46 (m, 1H, dioxolano), 7,25-7,44 (m, 4H, C2-/C3-/C4-/C7-H), 7,47 (s, 1 H, C9-H), 7,69 (d, 1 H, J=8,34 Hz, C6-H).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 25,7 (-CH3), 26,3 (-CH3), 26,9 (C11), 32,8 (C10), 66,0 (C3 dioxolano), 69,8 (C1 dioxolano), 74,1 (C2 dioxolano), 109,2 (-C(CH3)2), 116,3 (C2), 122,1 (C4), 127,0 (C7), 127,6 (C3), 129,1 (C9), 130,7 (C5a), 131,3 (C6), 137,1 (C4a), 138,2 (C11a), 139,5 (C8), 143,7 (C9a), 155,9 (C1), 195,2 (C5).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(S)-8-(2,4-Difluorofenilamino)-1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (11
d)
imagen63
Para la sintesis del compuesto del titulo se hacen reaccionar de acuerdo con el metodo O 0,50 g (0,0013 mol) de (S)-8-cloro-1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona, 0,17 g (0,0013 mol) de 2,4-difluoroanilina, 2 puntas de espatula de Pd(OAc)2, 0,14 g de ligando de fosfina y 0,70 g (0,0073 mol) de NaOterc-Bu en 10 ml de tolueno y 2 ml de terc-BuOH. La purificacion tiene lugar mediante cromatografia en columna (ultrarrapida; SiO2; hexano al 80 % / acetato de etilo al 20 %). C27H25F2NO4 (Mr = 465,50); Rendimiento: 37 %; p.f.: 127 °C;
IR (ATR) 3307, 2981, 1503, 1287, 1257, 1207, 1139, 1062, 1041, 864, 843, 832, 810, 757, 541, 515 cm'1.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 1,31 (s, 3H, -CH3), 1,36 (s, 3H, -CH3), 2,96-3,11 (m, 4H, - CH2-CH2-), 3,78-3,85 (m, 1 H, dioxolano), 4,04-4,14 (m, 3H, dioxolano), 4,38-4,46 (m, 1 H, dioxolano), 6,62-6,73 (m, 2H, C7-/C9-H), 7,087,43 (m, 6H, C2-/C3-/C4-H y C3'-/C5'-/C6'-H), 7,81 (d, 1 H, J=8,72 Hz, C6), 8,49 (s, 1 H, -NH-).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 25,1 (s, C10), 25,7 (s, -CH3), 26,9 (s, -CH3), 35,0 (s, C11), 66,0 (s, C3 dioxolano),
69,9 (s, C1 dioxolano), 74,1 (s, C2 dioxolano), 105,0 (d, J=26,4 Hz, C3'), 109,2 (s, -C(CH3)2), 112,2 (d, J=21,8 Hz, C5'),
112,6 (s, C7), 113,9 (s, C9), 115,7 (s, C2), 122,3 (s, C4), 125,4 (d, J=15,8 Hz, C1'), 126,2 (d, J=6,7 Hz, C6'), 127,2 (s, C3), 128,5 (s, C5a), 130,4 (s, C4a), 132,9 (s, C6), 141,3 (s, C11a), 145,1 (s, C8), 149,3 (s, C9a), 154,9 (d, J=138,5 Hz,
C4'), 155,0 (s, C1), 159,7 (d, J=148,2 Hz, C2'), 192,6 (s, C5).
Ejemplo 67
(R)-8-(2,4-Difluorofenilamino)-1-(2,3-dihidroxipropoxi)-10,11-dihidrodibenzo-[a,d]ciclohepten-5-ona (11f)
imagen64
Para la sintesis del compuesto del titulo se hacen reaccionar de acuerdo con el metodo N 0,10 g (0,215 mmol) de (S)-8-(2,4-difluorofenilamino)-1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona y 0,0054 g (0,0284 mmol) de acido p-toluenosulfonico monohidratado en 6 ml de metanol y 1,5 ml de agua. Rendimiento: 88 %; p.f.: 125 °C C24H21F2NO4 (Mr = 425,44)
IR (ATR) 3307, 1541, 1305, 1257, 1217, 1138, 1116, 1098, 1061, 967, 847, 833, 812, 758, 601, 570, 539, 458 cm-1. RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 3,00-3,08 (m, 4H, -CH2-CH2-), 3,46-3,49 (m, 2H, dihidroxipropoxi), 3,78-4,03 (m, 3H, dihidroxipropoxi), 6,63-6,73 (m, 2H, C7-/C9-H), 7,04-7,41 (m, 6H, C2-/C3-/C4-H y C3'-/C5'-/C6'-H), 7,80 (d, 1 H, J=8,73 Hz, C6), 8,48 (s, 1 H, -NH).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 25,2 (s, C11), 35,0 (s, C10), 63,1 (s, C3 dihidroxipropoxi), 70,4 (s, C2 dihidroxipropoxi), 70,9 (s, C1 dihidroxipropoxi), 105,3 (t, J=25,3 Hz, C3'), 112,1 (d, J=25,9 Hz, C5'), 112,5 (s, C7),
113,9 (s, C9), 115,5 (s, C2), 121,9 (s, C4), 125,4 (d, J=15,6 Hz, C1), 126,1 (d, J=9,6 Hz, C6'), 127,2 (s, C3), 128,6 (s, C5a), 130,5 (s, C4a), 132,8 (s, C6), 141,2 (s, C11a), 145,1 (s, C8), 149,2 (s, C9a), 154,8 (d, J=141,5 Hz, C4'), 155,5 (s, C1), 159,7 (d, J=136,2 Hz, C2'), 192,7 (s, C5).
Ejemplo 68
(S)-8-(2-Aminofenilamino)-1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (11 e)
imagen65
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Para la slntesis del compuesto del tltulo se hacen reaccionar de acuerdo con el metodo O 0,50 g (0,0013 mol) de (S)-2-cloro-8-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona, 0,70 g (0,0065 mol) de fenilendiamina, 2 puntas de espatula de Pd(OAc)2, 0,14 g de ligando de fosfina y 1,04 g (0,0108 mol) de NaOterc- Bu en 10 ml de tolueno y 2 ml de terc-BuOH. La purificacion tiene lugar mediante cromatografla en columna (ultrarrapida; SiO2; hexano al 70 % / acetato de etilo al 30 %). Rendimiento: 23 %; p.f.: < 35 °C; C27H28N2O4 (Mr = 444,54)
IR (ATR) 3347, 2927, 1566, 1499, 1450, 1254, 1212, 1155, 1069, 969, 908, 832, 745, 703, 599, 512, 448 cm'1.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 1,31 (s, 3H, -CH3), 1,36 (s, 3H, -CH3), 2,91-3,10 (m, 4H, - CH2-CH2-), 3,78-3,85 (m, 1 H, dioxolano), 4,00-4,03 (m, 3H dioxolano), 4,40-4,43 (m, 1 H, dioxolano), 4,82 (s, 2H, -NH2), 6,47- 6,62 (m, 3H, C9-H y C5'-/C6'-H), 6,78 (d, 1H, J=7,29 Hz, C3'-H), 6,92 (d, 1 H, J=7,17 Hz, C7-H), 7,01 (d, 1 H, J=7,76 Hz, C2-H), 7,16-7,24 (m, 2H, C3-H y C4'-H), 7,38 (d, 1H, J=7,55 Hz, C4-H), 7,82 (d, 1 H, J=8,74, C6-H), 7,91 (s, 1 H, -NH-).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 24,9 (C11), 25,7 (-CH3), 26,9 (-CH3), 35,4 (C10), 66,0 (C3 dioxolano), 69,9 (C1 dioxolano), 74,1 (C2 dioxolano), 109,2 (-C(CHa)2), 112,0 (C7), 113,1 (C9), 115,5 (C3), 11,5,8 (C2), 116,8 (C4), 122,4
(C5), 125,3 (C5a), 126,0 (C6), 126,3 (C4), 126,9 (C3), 127,2 (C4a), 130,4 (C11a), 133,1 (C6), 141,6 (C1), 193,9 (C2),
145,3 (C8), 150,9 (C9a), 154,9 (C1), 191,9 (C5).
Ejemplo 69
(R)-8-(2-Aminofenilamino)-1-(2,3-dihidroxipropoxi)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (11g)
imagen66
Para la slntesis del compuesto del tltulo se hacen reaccionar de acuerdo con el metodo N 0,10 g (0,225 mmol) de (S)-8-(2-aminofenilamino)-1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona y
0,0537 g (0,282 mmol) de acido p-toluenosulfonico monohidratado en 6 ml de metanol y 1,5 ml de agua. C24H24N2O4 (Mr = 404,47); Rendimiento: 40 % IR (ATR) 3305, 2919, 1566, 1498, 1449, 1255, 1216, 1189, 1155, 1111, 1043, 967, 908, 831,749, 703, 448, 405 cm’1.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 2,93-3,11 (m, 4H, -CH2-CH2-), 3,47 (d, 2H, J=5,48 Hz, C3-H dihidroxipropoxi), 3,83 (q, 1H, J=5,80 Hz, C2-H dihidroxipropoxi), 3,85-4,06 (m, 2H, C1-H dihidroxipropoxi), 4,82 (s, 2H, -NH2), 6,48 (s, 1 H, C9-H), 6,59 (d, 2H, J=7,39 Hz, C3'-/C6'-H), 6,76 (d, 1H, J=7,41 Hz, C7-H), 6,90-7,02 (m, 2H, C4-H y C5'-H), 7,12 (d, 1H, J=7,37 Hz, C2-H), 7,23 (t, 1H, J=7,80 Hz, C3-H), 7,34 (d, 1H, J=7,09 Hz, C4-H), 7,80 (d, 1H, J=8,74 Hz, C6-H), 7,91 (s, 1H, -NH-).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 25,0 (C11), 35,4 (C10), 63,1 (C3 dihidroxipropoxi), 70,4 (C2 dihidroxipropoxi), 70,9 (C1 dihidroxipropoxi), 112,0 (C7), 113,2 (C9), 115,4 (C3), 115,8 (C2), 116,8 (C4), 122,0 (C6), 125,4 (C5a), 126,0 (C5),
126,3 (C4), 127,0 (C3), 127,1 (C4a), 130,5 (C11a), 133,1 (C6), 141,5 (C1), 143,9 (C2), 145,3 (C7), 150,9 (C9a), 155,3
(C1), 192,1 (C5).
Ejemplo 72
8-Cloro-1-(2-morfolin-4-il-etoxi)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (16)
imagen67
Para la slntesis del compuesto del tltulo se hacen reaccionar de acuerdo con el metodo Q 0,44 g (1,69 mmol) de 8- cloro-1-hidroxi-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona, 0,345 g (1,86 mmol) de clorhidrato de 4-(2- cloroetil)morfolina y 0,93 g (6,75 mmol) de K2CO3 en 15 ml de acetonitrilo. C21H21ONO3 (Mr = 371,87); CG 29,7 min EM m/z (%): 373/371 (1/4, M+), 165 (4, acido 3-metoxi-2-metil-benzoico), 114 (1, etilmorfolina), 100 (100, 114-CH2), 87 (1, 100-CH2).
IR (ATR) 2854, 1585, 1451, 1282, 1252, 1115, 1090, 1062, 909, 860, 757 cm-1 RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 2,50 (en DMSO, 4H, C2-/C6-H morfolina), 2,71 (t, 2H, J=5,61 Hz, C2-H etilmorfolina), 3,09 (s, 4H, -CH2-CH2- cicloheptano), 3,47-3,58 (m, 4H, C3-/C5-H morfolina), 4,12 (t, 2H, J=5,59 Hz, C1-H etilmorfolina), 7,23-7,70 (m, 6H, C2-/C3-/C4-/C6-/C7-/C9-H).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 26,4 (C11), 32,9 (C10), 53,9 (C2/C6 morfolina), 57,3 (C2 etilmorfolina), 66,6 (C3/C5 morfolina), 67,0 (C1 etilmorfolina), 116,3 (C2), 121,9 (C4), 127,0 (C7), 127,5 (C3), 129,1 (C9), 130,7 (C6), 131,3 (C5a),
137,1 (C4a), 138,1 (C11a), 139,5 (C8), 143,7 (C9a), 156,0 (C1), 195,2 (C5).
5
10
15
20
25
30
35
8-(2,4-Difluorofenilamino)-1-(2-morfolin-4-il-etoxi)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (11 j)
imagen68
Para la sintesis del compuesto del titulo se hacen reaccionar de acuerdo con el metodo O 0,48 g (0,0013 mol) de 8- cloro-1-(2-marfolin-4-iletoxi)- 10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona, 0,17 g (0,0013 mol) de 2,4-difluoroanilina, 2 puntas de espatula de Pd(OAc)2, 0,14 g de ligando de fosfina y 0,70 g (0,0073 mol) de NaOterc-Bu en 10 ml de tolueno y 2 ml de terc-BuOH. La purificacion tiene lugar mediante cromatografia en columna (ultrarrapida; SiO2; hexano al 60 % / acetato de etilo al 40 %). C27H26F2N2O3 (Mr = 464,52)
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 2,49 (en DMSO, 4H C2-/C6-H morfolina), 2,72 (t, 2H, J=5,62 Hz, C2-H etilmorfolina), 2,99-3,10 (m, 4H, -CH2-CH2- cicloheptano), 3,56 (t, 4H, J=4,58 Hz, C3-/C5-H morfolina), 4,12 (t, 2H, J=5,62 Hz, C1-H etilmorfolina), 6,62 (s, 1H, C9-H), 6,71 (d, 1 H, J=8,58 Hz, C7-H), 7,08-7,41 (m, 6H, C2-/C3-/C4-H y C3'-/C5'-/C6'-H), 7,82 (d, 1H, J=8,87 Hz, C6-H), 8,48 (s, 1H, -NH-).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm): 25,2 (s, C11), 35,1 (s, C10), 53,9 (s, 2C, C2/C6 morfolina), 57,4 (s, C2 etilmorfolina), 66,6 (s, 2C, C3/C5 morfolina), 67,1 (s, C1 etilmorfolina), 105,3 (dd, J1=26,6 Hz, J2= 24,1 Hz, C3'), 112,1 (dd, J1=21,8 Hz, J2=3,7 Hz, C5'), 112,6 (s, C7), 113,9 (s, C9), 115,8 (s, C2), 122,1 (s, C4), 125,4 (dd, J1=12,1 Hz, J2=3,6 Hz, C1'), 126,2 (dd, J1=9,6 Hz, J2=3,2 Hz, C6'), 127,2 (s, C5a), 128,5 (s, C3), 130,5 (s, C4a), 132,9 (s, C6), 141,3 (s, C11a), 145,1 (s, C8), 149,2 (s, C9a), 154,8 (dd, J1=140,7 Hz, J2=12,6 Hz, C4'), 155,1 (s, C1), 159,7 (dd, J1=136,5 Hz, J2=11,8 Hz, C2'), 196,6 (s, C5).
Ejemplo 74
Ester 8-cloro-5-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-14lico del acido trifluorometanosulfonico
imagen69
Para la preparacion del compuesto del tttulo se hacen reaccionar de acuerdo con el metodo R 0,517 g (0,0020 mol) de 8-cloro-1-hidroxi-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona y 0,846 g (0,0030 mol) de Tf2O en 5 ml de piridina. C16H10CF3O4S (Mr = 390,77); CG 11,9 min
EM m/z (%): 392/390 (39/100, M+), 364/362 (9/24, M+-CO), 259/257 (17/50, M+-SO2CF3), 231/229 (10/31, 259/257- CO), 194 (54, 231/229-Cl).
Compuestos posicion 8
imagen70
2-(2,4-difluoro-fenilamino)-8-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-
ilmetoxi)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona
imagen71
2-(2-amino-fenilamino)-8-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-
ilmetoxi)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona
imagen72
2-(2,4-difluoro-fenilamino)-8-(2,3-dihidroxipropoxi)- 10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona
imagen73
2-(2-amino-fenilamino)-8-(2,3-dihidroxipropoxi)-10,11
dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona
imagen74
2-(2,4-difluorofenilamino)-8-(2-morfolin-4-il-etoxi)-10,11-
dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona
Compuestos posicion 9
imagen75
(S)-8-(2,4-difluorofenilamino)-1-(2,2-dimetil-
[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-10,11-
dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona
imagen76
8-(2-aminofenilamino)-1-metoxi-10,11-
dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona
imagen77
(S)-8-(2-aminofenilamino)-1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-
ilmetoxi)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona
imagen78
8-(2,4-difluorofenilamino)-1-metoxi-10,11-
dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona
imagen79
(R)-8-(2,4-difluorofenilamino)-1-(2,3-dihidroxi-
propoxi)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-
5-ona
imagen80
8-(2,4-difluorofenilamino)-1-(2-morfolin-4-
iletoxi)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-
ona
imagen81
(R)-8-(2-aminofenilamino)-1-(2,3- dihidroxi propoxi)-10,11- dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Metodo general AA
Para la preparacion de los compuestos de prueba se calienta una mezcla de halogenuro de arilo, derivado de anilina, Pd(OAc)2, ligando de fosfina, Na-O-terc-butilato o K-O-terc-butilato, tolueno y terc-BuOH bajo atmosfera protectora de argon hasta 100 °C y se agita durante el tiempo indicado a esta temperatura. Despues se enfrla hasta temperatura ambiente, se hidroliza con 150 ml de H2O, se extrae con, respectivamente, 3x 200 ml de dietil eter, se filtra la fase organica y se concentra a vaclo. La purificacion tiene lugar a traves de cromatografla ultrarrapida.
Metodo general AB
Para la hidrolisis del acetal en MeOH se anade la cantidad indicada H2O y acido p-toluenosulfonico. La solucion se calienta bajo atmosfera protectora de argon hasta 50 °C. Despues de 6 h la solucion se enfrla hasta temperatura ambiente y se concentra a vaclo. Se obtiene un aceite de color amarillo, que se disuelve de nuevo en acetato de etilo y solucion de Na2HCO3 al 5 % (50 ml). La fase organica se separa y se concentra a vaclo. El diol precipita en forma de un solido blanco, que se recristaliza en diclorometano/hexano.
Metodo general AC
Para la preparacion de la amina secundaria se disuelven en un matraz de tres bocas de 100 ml seco con refrigerador de reflujo y burbujeador bajo atmosfera de argon las cantidades indicadas del componente de amino en la mezcla de tolueno - terc-butanol con calentamiento. Ahora se agregan las cantidades indicadas del ligando de fosfina (2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo, K-O-terc-butilato, componente de halogeno y Pd(OAc)2 y se somete a reflujo la mezcla bajo atmosfera de argon a 110 °C bajo control de DC durante 2-6 h. Tras finalizar la reaccion se enfrla hasta TA y se separa por filtracion. El residuo del filtro se lava varias veces con diclorometano, metanol y acetato de etilo y se concentran las fases organicas reunidas a vaclo. La mezcla de producto de color marron que permanecla a este respecto se purifica mediante cromatografla con hexano:acetato de etilo (3:1) a traves de gel de sllice.
Ejemplo 107
2-(2,4-Difluorofenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona (55k)
imagen82
De acuerdo con el metodo general AA se usan 0,67 g (1,8 mmol) de 2-cloro-7-(3-morfolin-4-il-propoxi-10,11- dihidrodibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona (36i), 0,25 g (1,9 mmol) de 2,4-difluoroanilina, 0,05 g (0,22 mmol) de Pd(OAc)2, 0,10 g (0,21 mmol) de 2-(diciclohexilfosfino)-2'-,4'-,6'-triisopropil-bifenilo, 0,60 g (6,2 mmol) de Na-O-terc- butilato, 5 ml de tolueno y 1 ml de terc-BuOH. Tiempo de reaccion: 1 h. La purificacion tiene lugar a traves de cromatografla ultrarrapida (SiO2, hexano/acetato de etilo 7+3). C28H28F2N2O3 (Mr = 478,54); Rendimiento 43 %; p.f. 114 °C IR (ATR)* 3313 (N-H), 2852, 1567, 1527, 1496, 1270, 1196, 1146, 1116, 1093, 961, 863, 816 cm'1 RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 1,79-1,92 (m, 2 H, C2propoxi-H), 2,34-2,43 (m, 6 H, C3/5morfolinil-H, C3propoxi- H), 2,99 (s, 4 H, -CH2-CH2-), 3,55 (t, 4 H, J = 3,6 Hz, C2/6morfolinil-H), 4,01 (t, 2 H, J = 5,8 Hz, C1propoxi-H); 6,60 (s, 1 H, C1-H), 6,73 (d, 1 H, J = 8,7 Hz, C3-H), 7,00-7,38 (m, 6 H, C6-H, C8-H, C9-H, C3'-H, C5'-H, C6'-H), 7,94 (d, 1 H, J = 8,6 Hz, C4-H), 8,53 (s, 1 H, -NH-)
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 26,2 (C2propoxi), 33,5 (C10), 36,2 (C11), 53,7 (2 C, C3/5morfolinil), 55,1 (C3propoxi), 65,3 (C1propoxi), 66,5 (2 C, C2/6morfolinil), 105,3 (dd, 1 C, J1 = 24,1 Hz, J2 = 26,8 Hz, C3'), 112,2 (dd, 1 C, J1 = 3,8 Hz, J2 = 22,4 Hz, C5'), 112,6 (C6), 113,8 (C3), 115,2 (C1), 119,2 (C8), 125,2 (dd, 1 C,J1 = 4,2 Hz, J2 =
11,9 Hz, C1'), 126,4 (dd, 1 C, J1 = 3,4 Hz, J2 = 9,8 Hz, C6'), 127,7 (C4a), 130,6 (C9), 133,8 (C5a), 134,5 (C4), 140,0 (C9a), 145,7 (C11a), 149,4 (C2), 156,0 (dd, 1 C, J1 = 12,7 Hz, J2 = 248,3 Hz, C4'), 158,3 (C7), 158,8 (dd, 1 C, J1 = 12,2 Hz, J2 = 242,2 Hz, C2'), 190,8 (C5)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
2-(2,4-Difluorofenilamino)-8-(3-hidroxipropoxi)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona (12j)
imagen83
De acuerdo con el metodo general O se hacen reaccionar 0,65 g (1,8 mmol) de ester 3-(8-cloro-5-oxo-10,11-dihidro- 5Hdibenzo[a,d]ciclohepten-2-iloxi)-propllico del acido acetico, 0,25 g (1,9 mmol) de 2,4-difluoroanilina, 0,04 g de Pd(OAc)2, 0,17 g de ligando de fosfina y 0,74 g (7,7 mmol) de Na-O-terc-butilato en 10 ml de tolueno y 2 ml de terc- BuOH. Rendimiento: 42 %; p.f.: 154 °C C24H21F2NO3 (Mr = 409,44); HPLC 8,7 min; 98,3 %
IR (ATR) (cm-1): 3359, 2918, 1605, 1581, 1529, 1270, 1240, 1118, 1098, 1055, 960, 843,772,692,455.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 1,86 (q, 2H, J = 6,28 Hz, C2-H Hidroxi-propoxi), 3,01 (dd, 4H, J1 = 12,45 Hz, J2 = 9,23Hz, -CH2-CH2-), 3,55 (dd, 2H, J1 = 11,44 Hz, J2 = 5,97 Hz, C3-H hidroxipropoxi), 4,11 (t, 2H, J = 6,30 Hz, C1- H hidroxipropoxi), 4,56 (t, 1 H, J = 5,11 Hz,- OH), 6,61 (s, 1 H, C1-H), 6,73 (d, 1 H, J = 8,90 Hz, C3-H), 6,84-6,91 (m, 2H, C3'-/C6'-H), 7,03-7,14 (m, 1 H, C5'-H), 7,29-7,42 (m, 2H, C7-/C9-H), 7,96 (d, 2H, J = 8,71 Hz, C4-/C6-H), 8,49 (s, 1H, -NH-).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 32,4 (C2 hidroxipropoxi), 35,2 (C11), 35,8 (C10), 57,5 (C3 hidroxipropoxi), 65,2 (C1 hidroxipropoxi), 105,3 (dd, J1 = 26,6 Hz, J2 = 23,9 Hz, C3'), 112,1 (dd, J1 = 26,6 Hz, J2 = 23,9 Hz, C5'), 112,5 (C7), 113,0 (C9), 113,6 (C3), 114,4 (C1), 125,4 (dd, J1 = 12,0 Hz, J2 = 3,6 Hz, C1'), 126,2 (dd, J1 = 9,6 Hz, J2 = 3,3 Hz, C6'), 128,3 (C4a), 131,2 (C5a), 133,7 (C6), 133,8 (C4), 145,2 (C9a), 145,3 (C2), 149,1 (C11a), 155,9 (dd, J1 =
246,3 Hz, J2 = 12,4 Hz, C4'), 158,6 (dd, J1 = 234,8 Hz, J2 = 11,8 Hz, C2'), 161,9 (C8), 189,1 (C5).
Ejemplo 109
2-(2,4-Difluorofenilamino)-8-(2-hidroxietoxi)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona (12k)
imagen84
De acuerdo con el metodo general O se hacen reaccionar 0,67 g (0,19 mmol) de ester 2-(8-cloro-5-oxo-10,11- dihidro-5Hdibenzo[a,d]ciclohepten-2-iloxi)-etllico del acido acetico, 0,26 g (0,0020 mol) de 2,4-difluoroanilina, 0,04 g de Pd(OAc)2, 0,14 g de ligando de fosfina y 0,70 g (7,3 mmol) de Na-O-terc-butilato en 10 ml de tolueno y 2 ml de terc-BuOH. Rendimiento: 20 %; p.f.: 138 °C C23H19F2NO3 (Mr = 395,41); HPLC 8,1 min; 98,1 %
IR (ATR) (cm-1): 3406, 3283, 2919, 1596, 1535, 1495, 1343, 1297, 1265, 1239, 1210, 1186, 1108, 1093, 1077, 1042, 959, 857, 847, 781, 655, 497, 455.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 2,97-3,07 (m, 4H, -CH2-CH2-), 3,68-3,76 (m, 2H, C2-H hidroxietoxi), 4,06 (t, 2H, J = 4,78 Hz, C1-H hidroxietoxi), 4,89 (t, 1 H, J = 5,48 Hz, -OH), 6,61 (s, 1H, C1-H), 6,73 (d, 1H, J = 8,53 Hz, C3), 6,856,92 (m, 2H, C3'-/C6'-H), 7,05-7,13 (m, 1 H, C5'-H), 7,29-7,43 (m, 2H, J = 8,71 Hz, C4-/C6-H), 8,47 (s, 1 H, -NH-).
Ejemplo 110
2-(2,4-Difluorofenilamino)-8-metoxi-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ona (12a)
imagen85
De acuerdo con el metodo general O se hacen reaccionar 0,52 g (1,9 mmol) de 2-cloro-8-metoxi-10,11-dihidro- dibenzo[a,d] ciclohepten-5-ona, 0,30 g (2,3 mmol) de 2,4-difluoroanilina, 0,04 g de Pd(OAc)2, 0,16 g de ligando de fosfina y 0,86 g (8,9 mmol) de Na-O-terc-butilato en 10 ml de tolueno y 2 ml de terc-BuOH. La purificacion tiene lugar mediante cromatografla en columna (ultrarrapida; SiO2; hexano 90 % / acetato de etilo 10 %). Rendimiento: 66 %; p.f.: 157 °C
C22H17F2NO2 (Mr = 365,38); HPLC 9,4 min, 99,9 %; CG 34, 6 min
EM m/z (%): 365 (100, M+), 350 (3, M+-CH3), 337 (5, M+-CO), 322 (14, 337-CH3), 208 (10, 350-O, -difluoroanilina),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
194 (3, 322-O, -difluorobenceno), 178 (3, 322-OH, -difluoroanilina), 165 (14, acido 4-metoxi-2-metilbenzoico), 152 (4, 165-CH2).
IR (ATR) (cm_1): 3302, 2913, 1581, 1494, 1261, 1238, 1138, 1093, 1033, 965, 954, 862,
846,777,729,695,563,511,444.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 3,02 (dd, 4H, J1 = 13,73 Hz, J2 = 8,96 Hz, -CH2-CH2-), 3,82 (s, 3H, -OCH3), 6,61 (s, 1 H, C1-H), 6,73 (d, 1 H, J = 8,64 Hz, C3-H), 6,84-6,92 (m, 2H, C3'-/C6'-H), 7,04-7,13 (m, 1 H, C5'-H), 7,34-7,42 (m, 2H, C7-/C9-H), 7,96 (d, 2H, J = 8,64 Hz, C4-/C6-H), 8,49 (s, 1H, -NH-).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 35,2 (C11), 35,8 (C10), 55,7 (-OCH3), 105,3 (dd, J1 = 26,5 Hz, J2 = 24,0 Hz, C3'), 112,1 (dd, J1 = 21,5 Hz, J2 = 3,7 Hz, C5'), 112,5 (C7), 112,7 (C9), 113,6 (C3), 113,9 (C1), 125,4 (dd, J1 = 12,1 Hz, J2 = 3,6 Hz, C1'), 126,3 (dd, J1 = 9,1 Hz, J2 = 3,3 Hz, C6'), 128,2 (C4a), 131,3 (C5a), 133,7 (C4), 133,8 (C6), 145,1 (C2), 145,3 (C11a), 149,1 (C9a), 155,9 (dd, J1 = 246,4 Hz, J2 = 12,5 Hz, C4'), 158,7 (dd, J1 = 241,6 Hz, J2 = 11,4 Hz, C2'), 162,4 (C8'), 189,1 (C5).
Ejemplo 111
2-(2-Aminofenilamino)-8-metoxi-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (12b)
imagen86
De acuerdo con el metodo general O se hacen reaccionar 0,48 g (1,8 mmol) de 2-cloro-8-metoxi-10,11-dihidro- dibenzo[a,d] ciclohepten-5-ona, 1,05 g (9,7 mmol) de fenilendiamina, 0,04 g de Pd(OAc)2, 0,20 g de ligando de fosfina y 1,65 g (17 mmol) de Na-O-terc-butilato en 10 ml de tolueno y 2 ml de terc-BuOH. La purificacion tiene lugar mediante cromatografla en columna (ultrarrapida; SiO2; hexano 80 % / acetato de etilo 20 %). Rendimiento: 35 %; p.f.: 200 °C
C22H20N2O2 (Mr = 344,42); HPLC 8,2 min; 99,6 %; CG 63,6 min
EM m/z (%): 344 (100, M+), 329 (8, M+-CH3), 315 (5, M+-CO), 301 (9, 315-CH3), 195 (10, 315-O, -aminobenceno), 158 (11), 107 (7, diaminobenceno).
IR (ATR) (cm-1): 311,2921, 2852, 1287, 1262, 1240, 1206, 1153, 1092, 1031, 835, 744, 696, 595, 562, 489, 441.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 2,98 (dd, 4H, J1 = 17,6 Hz, J2 = 8,96 Hz, -CH2-CH2-), 3,81 (s, 3H, -OCH3), 4,84 (s, 2H, -NH2), 6,47 (s, 1 H, C1-H), 6,57-6,64 (m, 2H, C3'-/C6'-H), 6,76-6,91 (m, 5H, C3-/C7-/C9-H y C4'-/C5'-H), 7,91-7,98 (m, 3H, -NH- y C4-/C6-H).
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 35,2 (C11), 36,1 (C10), 55,7 (-OCH3), 112,0 (C7), 112,6 (C9), 112,8 (C3), 113,8 (C1), 115,8 (C3'), 116,8 (C4'), 125,4 (C4a), 126,1 (C6'), 126,3 (C5'), 126,7 (C5a), 131,6 (C1), 133,7 (C4), 133,9 (C6),
144,0 (C2'), 145,0 (C2), 145,4 (C11a), 150,8 (C9a), 162,2 (C8), 188,7 (C5).
Ejemplo 112
2-(2,4-Difluoro-fenilamino)-7-[2-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etoxi]-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona
(55h)
imagen87
De acuerdo con el metodo general AA se usan 0,70 g (1,8 mmol) de 2-cloro-7-[2-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)- etoxi]-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (36f), 0,25 g (1,9 mmol) de 2,4-difluoroanilina, 0,05 g (0,22 mmol) de Pd(OAc)2, 0,10 g (0,21 mmol) de 2-(diciclohexilfosfino)-2'-, 4'-,6'-triisopropil-bifenilo, 0,60 g (6,2 mmol) de Na-O- terc-butilato, 5 ml de tolueno y 1 ml de terc-BuOH. Tiempo de reaccion: 1 h. La purificacion tiene lugar a traves de cromatografla ultrarrapida (SiO2, hexano/acetato de etilo 7+3). Rendimiento: 45 %; punto de fusion:123 °C C28H27F2NO4 (Mr = 479,53)
IR (ATR)* 3307 (N-H), 1607, 1552, 1499, 1355, 1286, 1201, 1142, 1093, 1054, 962, 869, 786 cm'1 RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 1,25 (s, 3 H, -CH3), 1,31 (s, 3 H, -CH3), 1,89-1,98 (m, 2 H, C2etoxi-H), 2,99 (s, 4 H, -CH2-CH2-), 3,52-3,59 (m, 1 H, C5dioxolanil-H), 4,00-4,23 (m, 4 H, C1 etoxi-H, C4dioxolonil-H, C5dioxolanil-H), 6,60 (s, 1 H, C1-H), 6,73 (d, 1 H, J = 8,7 Hz, C3-H); 7,00-7,46 (m, 6 H, C6-H, C8-H, C9-H, C3'-H, C5'-H, C6'-H), 7,94
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
(d, 1 H, J = 8,8 Hz, C4-H), 8,54 (s, 1 H, -NH-)
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 26,0 (-CH3), 27,2 (-CH3), 33,3 (C2etoxi), 33,5 (C10), 36,2 (C11), 65,0 (C1etoxi),
69.0 (C5dioxolanil), 73,2 (C4dioxolanil), 105,3 (dd, 1 C, J1 = 24,5 Hz, J2 = 26,7 Hz, C3'), 108,3 (C2dioxolanil), 112,2 (dd, 1 C, J1 = 3,8 Hz, J2 = 22,2 Hz), 112,6 (C6), 113,8 (C3), 115,3 (C1), 119,0 (C8), 125,3 (dd, 1 C, J1 = 3,8 Hz, J2 =
12.0 Hz, C1'), 126,4 (dd, 1 C, J1 = 3,5 Hz, J2 = 9,8 Hz, C6'), 127,7 (C4a), 130,6 (C9), 133,8 (C5a), 134,7 (C4), 140,0 (C9a), 145,7 (C11a), 149,5 (C2), 156,0 (dd, 1 C, J1 = 12,3 Hz, J2 = 248,0 Hz, C4'), 158,6 (C7); 158,8 (dd, 1 C, J1 = 11,5 Hz, J2 = 242,9 Hz, C2'), 190,8 (C5)
Ejemplo 113
2-(2,4-Difluorofenilamino)-7-metoxi-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]-ciclo-hepten-5-ona (52b)
imagen88
De acuerdo con el metodo general AA se usan 0,50 g (1,8 mmol) de 2-cloro-7-metoxi-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]- ciclohepten-5-ona (34), 0,25 g (1,9 mmol) de 2,4-difluoroanilina, 0,05 g (0,22 mmol) de Pd(OAc)2, 0,10 g (0,21 mmol) de 2-(diciclohexilfosfino)-2'-,4'-,6'-triisopropil-bifenilo, 0,70 g (6,2 mmol) de K-O-terc-butilato, 5 ml de tolueno y 1 ml de terc- BuOH. Tiempo de reaccion: 1 h. La purificacion tiene lugar a traves de cromatografla ultrarrapida (SiO2, hexano/acetato de etilo 8+2).
Rendimiento: 87 %; punto de fusion: 123-126 °C (descomposicion)
C22H17F2NO2 (Mr = 365,38); CG 31,4 min
EM m/z (%): 365 (100, M+), 350 (7, M+-CH3), 337 (11), 322 (6), 237 (4, M+-2-(NH2-, 4-F-anilina)), 208 (15), 194 (5), 178 (6), 165 (15), 152 (5)
IR (ATR) 3327 (N-H), 3074 (C-H), 2941-2842 (C-H), 1604, 1552, 1525, 1498, 1338, 1325, 1281, 1238, 854, 832, 786 cm-1
RMN de 1H (DMSO-d6) 5 en ppm: 2,99 (s, 4 H, -CH2-CH2-), 3,76 (s, 3 H, -OCH3), 6,61 (s, 1 H, C1-H), 6,74 (d, 1 H, J = 8,7 Hz, C3-H), 7,00-7,47 (m, 6 H, C6-H, C8-H, C9-H, C3'-H, C5'-H, C6'-H), 7,95 (d, 1 H, J = 8,8 Hz, C4-H), 8,55 (s, 1 H, -NH-)
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 33,5 (C10), 36,2 (C11), 55,5 (-OCH3), 105,3 (dd, 1 C, J1 = 24,3 Hz, J2 = 26,7 Hz, C3'), 112,2 (dd, 1 C, J1 = 3,5 Hz, J2 = 21,8 Hz, C5'), 112,6 (C6), 113,9 (C3), 114,7 (C1), 118,6 (C8), 125,3 (dd, 1 C, J1 = 3,8 Hz, J2 = 12,3 Hz, C1'), 126,4 (dd, 1 C, J1 = 3,4 Hz, J2 = 9,6 Hz, C6'), 127,7 (C4a), 130,6 (C9), 133,8 (C5a), 134,6 (C4), 140,0 (C9a), 145,7 (C11a), 149,4 (C2), 156,0 (dd, 1 C, J1 = 12,3 Hz, J2 = 248,1 Hz, C4'), 158,1 (C7), 158,8 (dd, 1 C, J1 = 11,1 Hz, J2 = 143,1 Hz, C2'), 190,8 (C5)
Ejemplo 114
7-Metoxi-2-(2,3,4-trifluorofenilamino)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]-ciclo-hepten-5-ona (52n)
imagen89
De acuerdo con el metodo general AA se usan 0,50 g (1,8 mmol) de 2-cloro-7-metoxi-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]- ciclohepten-5-ona (34), 0,27 g (1,8 mmol) de 2,3,4-trifluoroanilina, 0,05 g (0,22 mmol) de Pd(OAc)2, 0,10 g (0,21 mmol) de 2-(diciclohexilfosfino)-2'-,4'-,6'-triisopropilbifenilo, 0,60 g (6,2 mmol) de Na-O-terc-butilato, 5 ml de tolueno y 1 ml de terc- BuOH. Tiempo de reaccion: 1 h. La purificacion tiene lugar a traves de cromatografla ultrarrapida (SiO2, hexano/acetato de etilo 8+2). Rendimiento: 72 %; punto de fusion: 128 °C C22H16F3NO2 (Mr = 383,37); CG 32,0 min
EM m/z (%): 383 (100, M+), 368 (7, M+-CH3), 355 (10), 340 (5), 237 (3), 208 (11), 194 (5), 178 (6), 165 (11) IR (ATR)* 2930, 1578, 1492,1355, 1265, 1035, 1000, 970, 839, 814 cm'1
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 3,03 (s, 4 H, -CH2-CH2-), 3,77 (s , 3 H, -OCH), 6,95-7,47 (m, 7 H, C1-H, C3-H, C6-H, C8-H, C9-H, C5'-H, C6'-H), 7,92 (d, 1 H, J = 8,6 Hz, C4-H), N-H-senal no visible.
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 33,3 (C10), 35,2 (C11), 55,6 (-OCH3), 113,6-114,0 (m, 1 C, C1'); 114,3 (C6); 119,2 (C3), 119,8 (C1), 122,0 (C8), 125,0-125,2 (m, 1 C, C5'), 129,9-130,2 (m, 1C, C6'); 131,0 (C4a), 132,6 (C9), 132,7-135,2 (C4'), 133,0 (C5a), 134,6 (C4), 139,4 (C9a), 145,1 (C11a), 149,0 (C2), 145,3-147,9 (m, 1 C, C3'), 246,8
148,3 (m, 1 C, C2'), 158,1 (C7), 192,3 (C5)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2-(2,4-Difluoro-fenilamino)-7-((R)-3,4-dihidroxi-butoxi)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (55i)
imagen90
De acuerdo con el metodo general AB se usan 1,00 g (2,1 mmol) de 2-(2,4-difluoro-fenilamino)-7-[2-((R)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il)-etoxi]-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (55h), 40 ml de MeOH, 10 ml de H2O y 0,25 g (1,3 mmol) de acido p-toluenosulfonico.
Rendimiento: 54 %; punto de fusion: 123 °C; C25H23F2NO4 (Mr = 439,46)
IR (ATR) 3310 (N-H), 2928, 1567,1508, 1261, 1140, 1094, 1055, 964, 845, 808, 780 cm'1
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 en ppm: 0,85 (s, 1 H, -OH), 1,25 (s, 1 H, -OH), 1,52-1,98 (m, 2 H, C2butanoxi-H), 2,99 (s, 4 H, -CH2-CH2-), 3,55-3,63 (m, 1 H, C3butanoxi-H), 4,00-4,08 (m, 2 H, C4butanoxi-H), 4,53-4,60 (m, 2 H, C1butanoxi- H), 6,59 (s, 1 H, C1-H), 6,72 (d, 1 H, J = 8,6 Hz, 1 H, C3-H), 6,94-7,46 (m, 6 H, C6-H, C8-H, C9-H, C3'-H, C5'-H, C6'- H), 7,94 (d, 1 H, J = 8,6 Hz, C4-H), 8,58 (s, 1 H, -NH-)
RMN de 13C (DMSO-d6) 8 en ppm: 33,5 (C11), 33,5 (C2butanoxi), 36,2 (C10), 65,1 (C1butanoxi), 66,3 (C4butanoxi),
68.4 (C3butanoxi), 105,3 (dd, 1 C, J1 = 24,5 Hz, J2 = 27,2 Hz, C3') 112,2 (dd, 1 C, J1 = 3,5 Hz, J2 = 21,8 Hz, C5'), 112,6 (C6), 113,8 (C3), 115,3 (C1), 119,1 (C8), 125,3 (dd, 1 C, J1 = 3,1 Hz, J2 = 11,9 Hz, C1'), 126,4 (dd 1 C, J1 =
3.4 Hz, J2 = 8,6 Hz, C6'), 127,8 (C4a), 130,6 (C9), 133,8 (C5a), 134,5 (C4), 139,9 (C9a), 145,7 (C11a), 149,4 (C2),
156,0 (dd, 1 C, J1 = 19,2 Hz, J2 = 259,8 Hz, C4'), 157,5 (C7), 158,8 (dd, 1 C, J1 = 16,1 Hz, J2 = 246,8 Hz, C2'), 190,8 (C5)
Ejemplo 116
7-Cloro-3-(2,4-difluorofenilamino)-6,11-dihidrodibenzo[b,e]oxepin-11-ona (13)
imagen91
De acuerdo con el metodo general AC se disuelven 0,5 g (1,92 mmol) de 3-amino-7-cloro-3,11- dihidrodibenzo[b,e]oxepin-11-ona en 15 ml de tolueno y se mezclan con 0,08 g de 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'- triisopropilbifenilo, 0,37 g 1-bromo-2,4-difluorobenceno, 0,70 g K-O-terc-butilato, 2 ml de terc-BuOH y por ultimo 2 puntas de espatula de Pd(OAc)2. La mezcla madre de reaccion se somete a reflujo ahora bajo control de DC en atmosfera de argon durante 4 h a 100 °C. La mezcla de producto se purifica mediante cromatografla sobre gel de sllice con hexano:EtOAc (3:1).
Rendimiento: 52 mg (7,2 %); punto de fusion: 207,9 °C C20H12CF2NO2 (MR= 371,8 g/mol); CG (Metodo 1): 21,43 min
RMN de 1H (DMSO-d6): 8 (en ppm) = 8,77 (s, 1 H, -NH-), 7,93 (d, 1 H, J=8,96 Hz, arilo H), 7,74 - 7,66 (m, 2 H, arilo H), 7,54 - 7,32 (m, 3 H, arilo H), 7,10 (t, 1 H, J= 9,46 Hz, arilo H), 6,62 (d, 1 H, J= 8,08 Hz, arilo H), 6,24 (s, 1 H, arilo H), 5,37 (s, 2 H, CH2-O-)
RMN de 13C (DMSO-d6): 8 (en ppm) = 187,14 (C11), 163,05 (C4a), 160,14 (q, C2 NH-Ph, J1=148,56 Hz, J2=11,80), 155,26 (q, C4 NH-Ph, J1=152,75Hz, J2=11,80), 127,10 (q, C6 NH-Ph, J1=9,52 Hz, J2=3,04 Hz), 124,63 (q, C1 NH- Ph, J1=11,99 Hz, J2= 3,23 Hz), 112,27 (q, C5 NH-Ph, J1= 22,09 Hz, J2=3,81 Hz), 105,37 (q, C3 NH-Ph, J1= 26,28 Hz, J2= 24,00 Hz), 152,53 (C3), 143,11 (C6a), 133,54 (C8), 133,11 (C1), 132,81 (C7), 131,84 (C10a), 130,83 (C9), 128,12 (C10), 116,38 (C11 a), 110,15 (C2), 101,75 (s, C4) ,68,84 (C6)
EM: m/z (%): 371(100), 336(36), 316(6), 243(7), 215(8), 203(7), 152(16), 151(7), 139(8), 89(9), 63 (9) IR (ATR): v [cm-1] = 3306, 1593, 1552, 1512, 1295, 1269, 1141, 1120, 841, 763.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de formula I
    imagen1
    en la que
    uno de los atomos de anillo X e Y representa CH2 y el otro representa O, S, SO, SO2 o NR5; o -X-Y- representa - CH2-CH2- o -CH=CH-;
    R1 representa RO-, seleccionandose R de entre:
    a) alquilo C1-C6, que esta sustituido con 1,2 o 3 grupos hidroxi o alcoxi C1-C6;
    b) alquilo C1-C6, que esta sustituido con un heterociclo aromatico o no aromatico, saturado o insaturado con 5 o 6 atomos de anillo, que presenta 1, 2 o 3 heteroatomos, que se seleccionan independientemente entre si de entre O, N y S, presentando el heterociclo dado el caso 1 o 2 sustituyentes hidroxi, alcoxi C1-C6 o alquilo C1-C6 y puede estar condensado con un anillo de fenilo o un carbociclo saturado o insaturado con 5 o 6 atomos de anillo;
    c) alquilo C1-C6; y
    d) alquilo C1-C6, que esta sustituido con NR6R7;
    R2 representa H o alquilo C1-C6;
    R3 se selecciona de entre:
    a)
    b)
    -NRS
    imagen2
    imagen3
    c)
    d)
    e) -NH-alquilen C1-C6-NR6R7
    f) tetrazolo;
    imagen4
    imagen5
    R4 representa H, halogeno o alquilo C1-C6;
    R5 representa H o alquilo C1-C6, que esta sustituido con 1, 2 o 3 grupos hidroxi o alcoxi C1-C6;
    R6 y R7, que pueden ser iguales o distintos, representan H o alquilo C1-C6, que esta sustituido con 1, 2 o 3 grupos hidroxi o alcoxi C1-C6;
    R8 representa H o alquilo C1-C6;
    R9, R10 y R11, que pueden ser iguales o distintos, se seleccionan de entre:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    a) H,
    b) NH2,
    c) mono-alquil Ci-C6-amino,
    d) di-alquil C1-C6-amino,
    e) alquilo C1-C6,
    f) alcoxilo C1-C6,
    g) hidroxilo,
    h) halogeno,
    i) alquilo C1-C6, que esta sustituido con 1, 2 o 3 atomos de halogeno;
    j) CONR6R7; y
    k) NO2;
    R12 representa H o NH2;
    R13 y R14, que pueden ser iguales o distintos, representan H o alquilo C1-C6 o junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo no aromatico con 5 o 6 atomos de anillo, que presenta 1 o 2 heteroatomos, que se seleccionan independientemente entre si de entre O y N; y los isomeros opticos, sales y solvatos fisiologicamente compatibles de los mismos.
  2. 2. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionados de entre una de las formulas la, Ib y Ic
    imagen6
    en la que Y representa O y R1, R2, R3 y R4 tienen los significados indicados en la reivindicacion 1;
    imagen7
    en la que X representa O y R1, R2, R3 y R4 tienen los significados indicados en la reivindicacion 1; y
    imagen8
    en la que -X-Y- representa -CH2CH2- o -CH=CH- y R1, R2, R3 y R4 tienen los significados indicados en la reivindicacion 1.
  3. 3. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en los que R1 se selecciona de entre alquilo C1-C6, que esta sustituido con 1, 2 o 3 grupos hidroxilo.
  4. 4. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en los que R3 se selecciona de entre
    b)
    e) fenilo y g) tetrazolo
    imagen9
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
  5. 5. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 4, en los que R9 y R10 independientemente entre si se seleccionan de entre H, NH2, mono-alquil C1-C6-amino, di-alquil C1-C6-amino, halogeno, CF3, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6 y R11 representa H o halogeno.
  6. 6. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 4 o 5, en los que R3 representa un resto de formula
  7. 7. Compuestos de acuerdo con una de
  8. 8. Compuestos de acuerdo con una de
  9. 9. Compuestos de acuerdo con una de
    imagen10
    las reivindicaciones anteriores, en los que R6 y R7 representan H. las reivindicaciones anteriores de formula
    imagen11
  10. 10. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 2 de formula laa
    imagen12
    en la que R1, R2, R9 y R10 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 o 5.
  11. 11. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 2 de formula Ica:
    imagen13
    en la que
    -X-Y- representa -CH2CH2 o -CH=CH- y R1, R2, R9 y R10 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 o 5.
  12. 12. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1:
    (1) 2-(2-aminoanilino)-7-metoxidibenzosuberona;
    (2) 2-(2-amino-4-fluoroanilino)-7-metoxidibenzosuberona;
    (3) 2-(2,4-difluoroanilino)-7-metoxidibenzosuberona;
    (4) 2-(2-cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxidibenzosuberona;
    (5) 2-(2,4,5-trifluoroanilino)-7-metoxidibenzosuberona;
    (6) 2-(2-trifluorometilanilino)-7-metoxidibenzosuberona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    (7) 2-(anilino)-7-metoxidibenzosuberona;
    (8) 2-(2-metoxianilino)-7-metoxidibenzosuberona;
    (9) 2-(3-metil-4-fluoroanilino)-7-metoxidibenzosuberona;
    (10) 2-(2-amino-4-trifluorometilanilino)-7-metoxidibenzosuberona;
    (11) 2-(fenil)-7-metoxidibenzosuberona;
    (12) 2-(2,4-difluoroanilino)-7-metoxidibenzosuberenona;
    (13) 2-(2,4-difluoroanilino)-7-(S-1,2-isopropilidenglicer-3-il)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona;
    (14) 2-(2,4-difluoroanilino)-7-(R-1,2-isopropilidenglicer-3-il)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona;
    (15) 2-(2-aminoanilino)-7-(S-1,2-isopropilidenglicer-3-il)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona;
    (16) 2-(2-aminoanilino)-7-(R-1,2-isopropilidenglicer-3-il)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona;
    (17) 2-(2,4-difluoroanilino)-7-[2R-,3-dihidroxipropoxi]-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona;
    (18) 2-(2,4-difluoroanilino)-7-[2S-,3-dihidroxipropoxi]-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona;
    (19) 2-(2-aminoanilino-7-[2R-,3-dihidroxipropoxil-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona;
    (20) 2-(2-aminoanilino-7-[2S-,3-dihidroxipropoxi]-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona;
    (21) 2-(2,4-difluoroanilino)-7-(2-hidroxi-etoxi)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona;
    (22) 2-(2,4-difluoroanilino)-7-(3-hidroxi-propoxi)-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona;
    (23) (S)-2-(2,4-difluorofenilamino)-8-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-10,11-dihidro- dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona;
    (24) (R)-2-(2,4-difluorofenilamino)-8-(2,3-dihidroxipropoxi)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona;
    (25) (S)-2-(2-aminofenilamino)-8-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5- ona;
    (26) (R)-2-(2-aminofenilamino)-8-(2,3-dihidroxipropoxi)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona;
    (27) 2-(2,4-difluorofenilamino)-8-(2-morfolin-4-il-etoxi)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona;
    (28) 8-(2,4-difluorofenilamino)-1-metoxi-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona;
    (29) 8-(2-aminofenilamino)-1-metoxi-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona;
    (30) (S)-8-(2,4-difluorofenilamino)-1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-10,11- dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona;
    (31) (R)-8-(2,4-difluorofenilamino)-1-(2,3-dihidroxipropoxi)-10,11-dihidrodibenzo-[a,d]ciclohepten-5-ona;
    (32) (S)-8-(2-aminofenilamino)-1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5- ona;
    (33) (R)-8-(2-aminofenilamino)-1-(2,3-dihidroxipropoxi)-10,11-dihidrodibenzo-[a,d]ciclo-hepten-5-ona;
    (34) 8-(2,4-difluorofenilamino)-1-(2-morfolin-4-il-etoxi)-10,11-dihidrodibenzo-[a,d]ciclo-hepten-5-ona;
    (35) 2-(2-metil-4-fluoroanilino)-7-metoxidibenzosuberona;
    (36) 2-(2-cloroanilino)-7-metoxidibenzosuberona.
  13. 13. Agente farmaceutico que contiene al menos un compuesto de formula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, dado el caso junto con excipientes fisiologicamente compatibles.
  14. 14. Compuesto de formula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12 para el empleo en un procedimiento para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, cancer, artritis reumatoide, gota, choque septico, osteoporosis, dolor neuropatico, propagacion de VIH, demencia asociada al VIH, miocarditis vlrica, diabetes dependiente de insulina, enfermedades periodontales, reestenosis, alopecia, agotamiento de celulas T en infecciones por VIH o SIDA, psoriasis, pancreatitis aguda, reacciones de rechazo en trasplantes alogenicos, inflamacion pulmonar de origen alergico, arteriosclerosis, esclerosis multiple, caquexia, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebro-vascular, ictericia, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria de intestino (EII), isquemia, insuficiencia cardiaca congestiva, fibrosis pulmonar, hepatitis, glioblastoma, slndrome de Guillain- Barre, lupus eritematoso sistemico, slndrome de distres respiratorio del adulto (ARDS) y slndrome de dificultad respiratoria.
ES09783915.3T 2008-10-09 2009-10-09 Derivados de dibenzocicloheptanona y agentes farmacéuticos que contienen estos compuestos Active ES2553757T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08166223A EP2206534A1 (de) 2008-10-09 2008-10-09 Dibenzocycloheptanonderivate und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten
EP08166223 2008-10-09
PCT/EP2009/063215 WO2010040843A2 (de) 2008-10-09 2009-10-09 Dibenzocycloheptanonderivate und pharmazeutische mittel, welche diese verbindungen enthalten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2553757T3 true ES2553757T3 (es) 2015-12-11

Family

ID=40374923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09783915.3T Active ES2553757T3 (es) 2008-10-09 2009-10-09 Derivados de dibenzocicloheptanona y agentes farmacéuticos que contienen estos compuestos

Country Status (4)

Country Link
US (1) US8633312B2 (es)
EP (2) EP2206534A1 (es)
ES (1) ES2553757T3 (es)
WO (1) WO2010040843A2 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101786942B (zh) * 2009-01-23 2014-01-08 常州亚邦制药有限公司 2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇的制备方法
WO2012079017A1 (en) * 2010-12-10 2012-06-14 Nektar Therapeutics Hydroxylated tricyclic compounds
ES2627120T3 (es) * 2011-07-08 2017-07-26 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Medicamento para el tratamiento del cáncer de hígado
DE112016000388A5 (de) * 2015-01-20 2017-09-28 Cynora Gmbh Organische moleküle zur verwendung in optoelektronischen bauelementen
CN105017041B (zh) * 2015-06-12 2017-09-29 北京科技大学 二苯并环庚烯酮衍生物及其制备和应用
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
WO2019071147A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF KINASE P38 REDUCING EXPRESSION OF DUX4 GENE AND DOWNSTREAM GENES FOR THE TREATMENT OF FSHD
WO2021038292A1 (en) * 2019-08-27 2021-03-04 Synovo Gmbh Centrally active p38alpha inhibiting compounds
WO2023186881A1 (en) 2022-03-29 2023-10-05 Baden-Württemberg Stiftung Ggmbh P38 map kinase inhibitors for use in the treatment of colorectal cancer
CN115385887B (zh) * 2022-06-08 2024-01-23 北京联本医药化学技术有限公司 一种铵盐离子液体催化环合反应制备伊索克酸的方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2138257B1 (es) 1971-05-21 1974-08-23 Roussel Uclaf
US4235820A (en) * 1976-08-10 1980-11-25 Merck & Co., Inc. Process for dibenzocycloheptene compounds
US4576960A (en) * 1981-12-23 1986-03-18 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Incorporated 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz[b,e]oxepin derivatives
JPH0646560A (ja) * 1992-04-20 1994-02-18 Nec Corp スイッチング電源の電圧検出回路
AU674569B2 (en) * 1993-02-16 1997-01-02 Ube Industries, Ltd. Quinoline derivative
CA2175287A1 (en) * 1996-04-29 1997-10-30 Pauline C. Ting Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
GB9701453D0 (en) 1997-01-24 1997-03-12 Leo Pharm Prod Ltd Aminobenzophenones
CA2286723C (en) * 1997-04-15 2007-01-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tricyclic compounds
JPH11130713A (ja) * 1997-10-23 1999-05-18 Senju Pharmaceut Co Ltd ジベンゾシクロヘプテノン誘導体及びその塩
RU2240995C2 (ru) 1999-07-16 2004-11-27 Лео Фармасьютикал Продактс Лтд.А/С (Левенс Кемиске Фабрик Продукционсактиесельскаб) Аминобензофеноны в качестве ингибиторов интерлейкина il-1бета и фактора некроза опухолей tnf-альфа
DE60005689T2 (de) 1999-07-16 2004-08-05 Leo Pharma A/S Neue aminobenzophenone
PT1210320E (pt) 1999-07-16 2005-01-31 Leo Pharma As Aminobenzofenonas como inibidores de il-1beta e tnf-alfa
US6555710B1 (en) 1999-07-16 2003-04-29 Leo Pharmaceutical Products Ltd A/S Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1 β and TNF-α
CA2379293A1 (en) 1999-07-16 2001-01-25 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsa Ktieselskab) Aminobenzophenones as inhibitors of il-1.beta. and tnf-.alpha.
US6541670B2 (en) 1999-12-06 2003-04-01 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S Aminobenzophenones as inhibitors of IL 1β and TNF-α
US20020165286A1 (en) 2000-12-08 2002-11-07 Hanne Hedeman Dermal anti-inflammatory composition
GB0107368D0 (en) 2001-03-23 2001-05-16 Novartis Ag Organic compounds
EP1423356A2 (en) 2001-08-28 2004-06-02 Leo Pharma A/S Novel aminobenzoephenones
US7482460B2 (en) * 2003-12-10 2009-01-27 Hypnion, Inc. Doxepin analogs and methods of use thereof
DE102005022020A1 (de) 2005-05-12 2006-11-23 Merckle Gmbh Dibenzocycloheptanverbindungen und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten

Also Published As

Publication number Publication date
EP2349964B1 (de) 2015-09-09
US20120115862A1 (en) 2012-05-10
EP2206534A1 (de) 2010-07-14
EP2349964A2 (de) 2011-08-03
US8633312B2 (en) 2014-01-21
WO2010040843A3 (de) 2010-08-05
WO2010040843A2 (de) 2010-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2553757T3 (es) Derivados de dibenzocicloheptanona y agentes farmacéuticos que contienen estos compuestos
JP4938311B2 (ja) １−（２ｈ）−イソキノロン誘導体
ES2271967T3 (es) Compuestos de piperazina y piperidina.
ES2431928T3 (es) Formas sólidas de (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-pirimidin-4-il)fenil)propanoato de etilo
ES2409262T3 (es) Antagonistas de TRPA1 de 3,4-dihidropirimidina
KR20070050966A (ko) 디하이드로프테리디논의 제조방법
ES2618460T3 (es) Derivados de morfolina como inhibidores de renina
MX2013000905A (es) Nuevos procedimientos para la preparacion de dronedarona.
WO2014005443A1 (zh) 一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法
EP2582685A1 (en) Process for the preparation of dronedarone
PL201178B1 (pl) Nowe pochodne fenylopiperazyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie
DK157550B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-aminoalkyl-xantinderivater.
ITMI20100284A1 (it) Nuovo procedimento per la preparazione del dronedarone
WO2006018955A1 (ja) イソインドール誘導体の製造方法
JP7448532B2 (ja) ピペラジニル－エトキシ－ブロモフェニル誘導体の新しい合成方法及びそれらを含有する化合物の製造におけるその応用
RU2557236C2 (ru) Способ получения соединений 2-(1-фенилэтил)изоиндолин-1-она
US7342035B2 (en) Process for preparing zolmitriptan compounds
ES2784835T3 (es) Método de preparación de silodosina y sus compuestos intermedios
TW200524941A (en) Novel derivatives of 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-benzofuro[3a,3,2] [2]benzazepine
JP6276894B2 (ja) キナゾリン誘導体作製方法
JP2000504352A (ja) ハロアルコキシ基を含有するピロロ［３，２―ｃ］キノリン誘導体及び薬学的に許容されるその塩
KR101269097B1 (ko) 신규한 데구엘린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
ES2334712T3 (es) Compuestos precursores antiritmicos, procedimientos de sintesis y uso de los mismos.
US7563900B2 (en) Process for the preparation N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-4-difluoromethoxy-8-methane sulfonamido-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamide
US20220372025A1 (en) Method for producing tetracyclic compound