DE60005689T2 - Neue aminobenzophenone - Google Patents

Neue aminobenzophenone Download PDF

Info

Publication number
DE60005689T2
DE60005689T2 DE60005689T DE60005689T DE60005689T2 DE 60005689 T2 DE60005689 T2 DE 60005689T2 DE 60005689 T DE60005689 T DE 60005689T DE 60005689 T DE60005689 T DE 60005689T DE 60005689 T2 DE60005689 T2 DE 60005689T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
chloro
methylbenzophenone
amino
aminophenylamino
bromophenylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60005689T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60005689D1 (de
Inventor
Rytter Erik OTTOSEN
Fredrik Björkling
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Leo Pharma AS
Original Assignee
Leo Pharma AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharma AS filed Critical Leo Pharma AS
Application granted granted Critical
Publication of DE60005689D1 publication Critical patent/DE60005689D1/de
Publication of DE60005689T2 publication Critical patent/DE60005689T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmakologisch wirksame Aminobenzophenone und verwandte Verbindungen, eine neue medizinische Verwendung von Aminobenzophenonen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Behandlung von Akne und von Akne-verwandten Hauterkrankungen, neue bei der Behandlung wirksame Verbindungen, pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten, sowie Dosierungseinheiten solcher Zubereitungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Im Stand der Technik wird eine Reihe von nah verwandten Aminobenzophenonen (z. B. 4-(2-Amino-4-nitrophenylamino)benzophenon) beschrieben (Hussein, F. A. et al., Iraqi J. Sci., 22, 54–66 (1981)). Ihre Verwendung wird jedoch nicht beschrieben. In der WO 98/32730 werden Aminobenzophenon-Inhibitoren für die in vitro-Sekretion von Interleukin 1β (IL-1β) und des Tumor-Nekrose-Faktors α (TNF-α) beschrieben; das heißt die Verbindungen sind für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, deren Pathogenese mit der Produktion von Cytokinen einhergeht, wie Asthma, Arthritis rheumatica, Psoriasis, Kontaktdermatitis und atopische Dermatitis, potentiell geeignet. Außerdem wurden die Verbindungen der PCT/DK 98100008 im Hinblick auf entzündungshemmende Eigenschaften im in vivo-Maus-Modell der 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat(TPA)-induzierten chronischen Hautentzündung untersucht (De Young, L. M. et al., Agents Actions, 26, 335–341 (1989); Carlson, R. P. et al., Agents Actions, 17, 197–204 (1985); Alford, J. G. et al., Agents Actions, 37 (1992); Stanley, P. L. et. al., Skin Pharmacol., 4, 262–271 (1991)). In diesem Modell für chronische Hautentzündung zeigten die Verbindungen die gleiche Wirksamkeit wie die Referenzverbindung Hydrocortison.
  • Bei Akne handelt es sich um eine auf vielen Faktoren beruhende Hauterkrankung, welche die Talgdrüsenfollikel betrifft und durch eine gesteigerte Sebum-Produktion, die Bildung von Komedonen, eine Besiedlung durch Bakterien, insbesondere durch Propionibacterium acnes, sowie durch eine lokalisierte Entzündung gekennzeichnet ist. Acne vulgaris ist die unter Teenagern am häufigsten vorkommende Hauterkrankung, wobei aber eine beträchtliche Anzahl von 20- bis 40 jährigen Erwachsenen ebenfalls von Akne betroffen ist. Zu den derzeit für die Behandlung von Akne zur Verfügung stehenden Arzneimitteln gehören Benzoylperoxid, Azelainsäure, topische und systemische Antibiotika, wie Fucidin®, Clindamycin, Erythromycin und Tetracyclin, Retinoide, wie Adapalen, Tretinoin und Isotretinoin, sowie Hormone, wie Östrogen. Diese Medikation ist aber durch schwerwiegende Nachteile gekennzeichnet, wie Teratogenität, Hautreizungen, Photosensibilisierung etc., vgl. nachfolgende Tabelle 1.
  • Aufgrund der negativen psychosozialen Folgen für die Betroffenen, der relativ beschränkten Anzahl der für die topische Behandlung von Akne zur Verfügung stehenden Arzneimittel und der Stärke der bekannten Nebenwirkungen dieser Arzneimittel ist die Bereitstellung neuer Medikamente für eine angemessene Akne-Therapie sehr wichtig.
  • Überraschenderweise hat man gefunden, dass ausgewählte Aminobenzophenone, einschließlich neuer Verbindungen der nachstehenden Formel I, wirksame Antiakne-Mittel sowohl in in vitro als auch in vivo-Modellen von Akne und von Akne-verwandten Erkrankungen darstellen, wobei sie außerdem als MAP-Kinaseinhibitoren und für die Behandlung von Erkrankungen, die mit der Sekretion von Interleukin 1β (IL-1β) und des Tumor-Nekrose-Faktors α (TNF-α) einhergehen, potentiell geeignet sind. Diese Erkenntnisse lassen den Schluss zu, dass ein Inhibitor der Sekretion von Interleukin 1β (IL-1β) und/oder des Tumor-Nekrose-Faktors α (TNF-α) (oder ein intra-/extracellulärer MAP-Kinase-Inhibitor) für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Akne und verwandten Hauterkrankungen geeignet ist.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00030001
    worin R1 für einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substiuenten steht, die ausgewählt sind unter Hydroxy, Halogen einschließlich F, Cl, Br und I, (C1-C5)-Alkyl, (C1-C5)-Alkoxy, (C1-C5)-Alkylthio und Cyano, mit der Maßgabe, dass R1 in der ortho-Position steht, wenn R1 für einen Substituenten steht, und wenigstens ein Substituent R1 in der ortho-Position steht, wenn R1 für mehr als einen Substituenten steht; R2 für Hydroxy, Halogen einschließlich F, Cl, Br und I, (C1-C5)-Alkyl, (C1-C5)-Alkoxy, (C1-C5)-Alkylthio oder Cyano steht;
    R3 für einen unter Halogen einschließlich F, Cl, Br und I ausgewählten Substituenten steht; und
    R6 für Wasserstoff oder Methyl steht;
    und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, Hydrate oder Solvate davon.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Bevorzugte Ausführungsformen
  • In Verbindungen der Formel I steht R1 vorzugsweise für (C1-C5)-Alkyl, besonders bevorzugt für Methyl; R2 steht vorzugsweise für Halogen, besonders bevorzugt für Cl; R3 steht vorzugsweise für Halogen, besonders bevorzugt für F oder Br; und R6 steht vorzugsweise für Wasserstoff.
  • Spezifische Verbindungen der Formel I sind:
    4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 101);
    4-(2-Amino-4-fluorphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 102);
    4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-ethoxy-2'-methylbenzophenon (Verbindung 119);
    4-(2-Amino-5-chlorphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 125);
    4-(2-Amino-3-fluorphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 127);
    4-(2-Aminophenylamino)-2,2'-dimethylbenzophenon (Verbindung 129);
    4-(2-Amino-4-fluor-N-methylphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 130);
    4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-2',3'-dimethylbenzophenon (Verbindung 134);
    4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-4'-n-butyl-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 135);
    4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2,4'-dichlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 136);
    4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-fluor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 137);
    4'-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2'-chlor-2,4,5-timethylbenzophenon (Verbindung 138);
    4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-4'-fluor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 139);
    4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-2',5'-dimethylbenzophenon (Verbindung 140);
    4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2,3'-dichlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 141);
    4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-fluor-4'-methoxy-2'-methylbenzophenon (Verbindung 142);
    und ihre Salze mit pharmakologisch akzeptablen Salzen sowie Hydrate und Solvate davon.
  • Die Verbindungen der Formel I sind für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Akne und von Akne-verwandten Hauterkrankungen geeignet.
  • Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen, die in der WO 98/32730 beschrieben sind und der allgemeinen Formel II entsprechen,
    Figure 00050001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander für einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten stehen, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Amino, (C1-C5)-Alkyl, (C1-C5)-Alkoxy, (C1-C5)-Alkylthio, (C1-C5)-Alkylamino, (C1-C5)-Alkoxycarbonyl, Cyano, Carbamoyl, Phenyl und Nitro; und R2 außerdem für Carboxy stehen kann; R3 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Amino, (C1-C5)-Alkyl, (C1-C5)-Alkoxy, (C1-C5)-Alkylthio, (C1-C5)-Alkylamino oder (C1-C5)-Alkoxycarbonyl mit einem C-Gehalt von jeweils 1 bis 5 steht, oder für Phenyl, Cyano, Carboxy oder Carbamoyl steht; R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Trifluormethyl, (C1-C5)-Alkyl, Carbamoyl, (C1-C5)-Alkoxycarbonyl oder Alkaloyl, dessen C-Gehalt 1 bis 5 betragen kann, stehen; X für Sauerstoff, N-OH, N-O-Alkyl, Dialkoxy, cyclisches Dialkoxy, Dialkylthio oder cyclisches Dialkylthio steht, wobei in diesen Gruppen der C-Gehalt 1 bis 5 betragen kann, und wobei X vorzugsweise für Sauerstoff, N-OH oder N-O-Alkyl, dessen C-Gehalt 1 bis 5 betragen kann, steht;
    sowie Salzen davon mit pharmakologisch akzeptablen, nichttoxischen Säuren
    zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Akne und von Akne-verwandten Hauterkrankungen.
  • Vorzugsweise werden Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet, worin R1 und R2 für einen Substituenten stehen, der sich vorzugsweise in der ortho-Position befindet. Außerdem steht die Gruppe -NR4R5 vorzugsweise in der ortho-Position.
  • Die Verbindungen der Formeln I und II können im Rahmen der vorliegenden Erfindung in Form ihrer Salze verwendet werden, die mit pharmazeutisch akzeptablen anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoftsäure, Iodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure und Maleinsäure, gebildet werden können, wobei diese Aufzählung nicht einschränkend zu verstehen ist.
  • Spezifische als Arzneimittel für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Akne und von Akne-verwandten Hauterkrankungen geeignete Verbindungen der Formel II sind:
    4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 103);
    4-(2-Aminophenylamino)-2-methoxy-2'-methylbenzophenon (Verbindung 104);
    4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-(trifluormethyl)benzophenon (Verbindung 105);
    Ethyl-N-(2-(4-(2-methylbenzoyl)-3-chlorphenylamino)phenyl)carbamat (Verbindung 106);
    4'-(2-Aminophenylamino)-2'-chlor-4-methoxy-2,6-dimethylbenzophenon (Verbindung 107);
    2,2,2-Trifluor-N-(2-(4-(2-methylbenzoyl)-3-chlorphenylamino)phenyl)acetamid (Verbindung 108);
    4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2',6'-dimethylbenzophenon (Verbindung 109);
    4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-4'-fluor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 110);
    4-(2-Aminophenylamino)benzophenon (Verbindung 111);
    4-(2-Aminophenylamino)-2,2'-dichlor-4'-methoxybenzophenon (Verbindung 112);
    4'-(2-Aminophenylamino)-2,2',3-trichlor-4-methoxybenzophenon (Verbindung 113);
    4'-(2-Aminophenylamino)-2,2'6-trichlor-4-methoxybenzophenon (Verbindung 114);
    4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-hydroxybenzophenon (Verbindung 115);
    4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-fluorbenzophenon (Verbindung 116);
    4-(2-Aminophenylamino)-2,2'-dichlor-4'-hydroxybenzophenon (Verbindung 117);
    4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-4'-ethoxy-2'-methylbenzophenon (Verbindung 118);
    4'-(2-Aminophenylamino)-2,2',4-trichlor-6-hydroxybenzophenon (Verbindung 120);
    4-(2-Amino-5-hydroxyphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 121);
    4-(2-Aminophenylamino)-2-fluor-2'-methoxybenzophenon (Verbindung 122);
    4-(2-Aminophenylamino)-2-fluor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 123);
    4-(2-Amino-5-methoxyphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 124);
    4-(2-Amino-4-(trifluormethyl)phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 126);
    4-(2-Amino-N-methylphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 128);
    4-(2-Aminophenylamino)-2,2'-dimethylbenzophenon (Verbindung 129);
    4-(2-Amino-6-methylphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 131);
    4-(2-Amino-4-methoxyphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 132);
    4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-3'-fluor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 133);
    und ihre Salze, einschließlich Salze mit hier genannten pharmazeutisch akzeptablen Säuren, sowie Hydrate und Solvate.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung besitzen die nachfolgend aufgeführten Begriffe die folgenden Bedeutungen, sofern nichts Gegenteiliges vermerkt ist:
  • "Alkyl" steht für eine beliebige einwertige Gruppe, die sich von einem Alkan durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem Kohlenstoffatom ableitet, und umfasst die Unterklassen normales Alkyl (n-Alkyl), d. h. primäre, sekundäre bzw. tertiäre Alkylgruppen, mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen, beispielsweise (C1-C5)-Alkyl, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C2)-Alkyl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und t-Butyl. Alkan steht für einen acyclischen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoff der allgemeinen Formel CnH2n+2, der also nur aus Wasserstoffatomen und gesättigten Kohlenstoffatomen besteht.
  • "Olefinische Gruppe" bezeichnet einen linearen oder verzweigten acyclischen Kohlenwasserstoff mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, die gegebenenfalls E- oder Z-Stereochemie aufweisen, und der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Hierzu gehören beispielsweise (C2-C15) olefinische Gruppen, vorzugsweise (C2-C15)-Alkenyl; (C2-C3)olefinische Gruppen, vorzugsweise (C2-C3)-Alkenyl; Vinyl; Allyl; 1-Butenyl; 2-Butenyl und 2-Methyl-2-propenyl. olefinische Gruppen mit nur einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, die hier als Alkenyl bezeichnet werden, sind bevorzugt.
  • "Alkoxy" bezeichnet im weiten Sinn einen Rest der Formel -OR, worin R für wie vorstehend definiertes Alkyl steht, beispielsweise (C1-C5)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxy, Methoxy, n-Propoxy und dergleichen.
  • "Alkaloyl" bezeichnet im weiten Sinn einen Rest der Formel -COR, worin R für wie vorstehend definiertes Alkyl steht, beispielsweise -COOCH3 oder COCH2CH3.
  • "Alkylthio" bezeichnet im weiten Sinn einen Rest der Formel -SR, worin R für wie vorstehend definiertes Alkyl steht, und umfasst (C1-C3)-Alkylthio, Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio und 2-Propylthio.
  • "Halogen" kann gleich oder verschieden sein und steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, wobei Fluor, Chlor und Brom bevorzugt sind.
  • "(C3-C6)-Cycloalkyl" bezeichnet Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfasst beispielsweise (C3-C5)-Cycloalkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • "Carbamoyl" bezeichnet im weiten Sinn einen Rest der Formel -CONH2, -CONHR oder -CONRR', worin R und R' für wie vorstehend definiertes Alkyl stehen.
  • "Carboxy" bezeichnet im weiten Sinn einen Rest der Formel -COOH.
  • Der Ausdruck "dessen C-Gehalt 1 bis 5 betragen kann" soll die Anzahl der Kohlenstoffatome in einer Substituentengruppe, beispielsweise in einer Alkylgruppe, angeben.
  • Wenn R1, R2 und R3 in den Formeln I und II für eine Phenylgruppe stehen, so ist diese gegebenenfalls substituiert, beispielsweise durch Hydroxy; Amino; Nitro; Cyano; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom; Methyl oder Methoxy.
  • Merkmale der Akne-Medikation
  • Die nachfolgende Tabelle 1 fasst die verschiedenen therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen der bereits existierenden Arzneimittel zur Akne-Behandlung zusammen.
  • Tabelle 1: Merkmale der Akne-Medikation
    Figure 00090001
  • Referenzen zu Tabelle 1: Scientific American Medicine, Dez. 96, Kapitel 2 Dermatology, Acne Vulgaris and Acneiform Eruptions (E. A. Abel und E. M. Faber). Laegemiddelkataloget 1996, Acnemidler, Seiten 197–198 (Dansk Laegemiddelinformation A/S, Copenhagen). Models in Dermatology, Band 2, Seiten 145–158 (Maibach, Lowe), Repair and Antibacterial Effects of Topical Antiseptic Agents. Models in Dermatology, Band 2, Seiten 59–63 (Maibach, Lowe), Anti-Acne Activity of Retinoids in the Rhino Mouse. Models in Dermatology, Band 2, Seiten 35–42 (Maibach, Lowe), Evaluation of Topical Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents. International Pharmacy Journal, Band 9, Nr. 1, 1995, New Medicines, Acne vulgaris. Drugs 39 (5) 681–692, 1990, Current Views on the Aetiology, Pathogenesis and Treatment of Acne Vulgaris (L. Lever und R. Marks). Drugs 48 (1), 59–70, 1994, Acne, A Review of Optimum Treatment (N. L. Sykes und G. F. Webster).
  • Pharmakologische Verfahren
  • Zur Untersuchung der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung in vivo wurden folgende Verfahren angewandt:
  • Für in vivo-Untersuchungen wurden die Testverbindungen in Aceton gelöst. Adapalen wurde als Gelformulierung (Differin Gel 0,1%, 20–30 mg/Behandlung) untersucht. Die Screening-Dosen betrugen in Modell 1 und 2 0,5 mg/Ohr. Ausnahme war all-trans-Retinsäure (0,01 mg/Ohr).
    Modell 1: Oxazolon-induzierte Kontaktdermatitis im Mäuseohr
    Zweck Verbindungen, die in diesem Modell eine entzündungshemmende Wirkung zeigen, könnten zur Behandlung von Kontaktekzemen beim Menschen geeignet sein.
    Verfahren Gruppen von 5–6 Mäusen werden 4 Tage vor der Provokation (challenge) mit Oxazolon am rechten Ohr gegenüber Oxazolon sensibilisiert. Das entstandene Ödem (Dicke des rechten Ohrs abzüglich Dicke des linken Ohrs) wird 24, 48 und 72 Stunden nach der Provokation (PC; post challange) gemessen und der Influx von Neutrophilen (PMN) wird mittels des Myeloperoxidase (MPO)-Verfahrens 72 Stunden nach der Provokation durch Ohrbiopsien bestimmt. Die Screening-Dosis beträgt 0,5 g/Ohr oder weniger und wird am rechten Ohr 30 Minuten nach der Provokation (+ 30 min) appliziert. Abweichende Dosierungen sind aufgeführt.
    Ergebnisse Die Ergebnisse sind als prozentuale Abweichung gegenüber Kontrolltieren angegeben, wobei folgende Formel verwendet wird: 100(T/C – 1), worin T = Mittelwert Ödem/MPO behandelte Gruppe und C = Mittelwert Ödem/MPO Kontrollgruppe. Negative Zahlen bedeuten Inhibierung und positive Zahlen Stimulation. Die Signifikanzschwelle wird auf p < 0,05 festgelegt, wobei der Mann-Whitney's U-Test angewandt wird. Eine signifikante Stimulation ist an e eben.
    Figure 00110001
    Modell 2: TPA-induzierte chronische Hautentzündung im Mäuseohr
    Zweck Verbindungen mit entzündungshemmender Wirkung in diesem Modell könnten für die Behandlung chronischer Hauterkrankungen beim Menschen geeignet sein.
    Verfahren In Gruppen von 5 bis 6 Mäusen wird in einem Zeitraum von 10 Tagen durch mehrfache topische Anwendung von TPA an jedem zweiten Tag eine Ohrentzündung induziert. Die entstandene Entzündung wird an den Tagen 8, 9 und 10 zwei Mal täglich und am Tag 11 einmal mit einer Acetonlösung der Verbindungen topisch behandelt. Die Dicke des Ohrs (ET; ear thickness) wird 5 bis 6 Stunden nach der letzten Arzneimittelverabreichung bestimmt; die Mäuse werden getötet und die Myeloperoxidase (MPO)-Aktivität (= PMN-Infiltration) wird mittels Ohrbiopsien bestimmt; vgl. De Young, L. M. et al., Agents Actions 26, 335–341 (1989); Carlson, R. P. et al., Agents Actions, 17, 197–204 (1985); Alford J. G. et al., Agents Actions, 37 (1992); Stanley, P. L. et al., Skin Pharmacol., 4, 262–271 (1991).
    Ergebnisse Die Ergebnisse sind als % Abweichung von der Kontrollgruppe angegeben, wobei folgende Formel verwendet wurde: 100(T/C – 1), wobei T = Mittelwert ET/MPO behandelte Gruppe und C = Mittelwert ET/MPO Kontrollgruppe. Negative Zahlen bedeuten Inhibierung und positive Stimulation. Die Signifikanzschwelle wird auf p < 0,05 festgelegt, wobei der Mann-Whitney's U-Test angewandt wird. Eine signifikante Stimulation ist angegeben.
  • Figure 00120001
  • Tabelle 2 In vivo Aktivitäten
    Figure 00120002
  • Positive Zahlen stehen für Inhibierung, negative für Stimulation.
  • Rhino-Maus-Modell
  • Die Rhino-Maus stellt ein in vivo Modell für die Untersuchung der hyperplastischen und komedolytischen Wirkung von verschiedenen Arzneimitteln dar, die bei der Behandlung von Akne eingesetzt werden. Die Rhino-Maus besitzt Follikel auf der Haut. Die Öffnungen sind mit hornartigem Material aufgeweitet, wobei diese Strukturen menschlichen Mikrokomedonen ähneln und als Utriculi oder Pseudokomedonen bezeichnet werden.
  • In der vorliegenden Untersuchung wurde die Wirkung einer Reihe von Verbindungen im Rhino-Maus-Modell bewertet. Als Positivkontrolle wird bei der Rhino-Maus üblicherweise all-trans-Retinsäure verwendet, da es sich erwiesen hat, dass dieses Arzneimittel eine ausgeprägte Aktivität bezüglich der Komedolyse und der Epidermis-Verdickung besitzt, so dass es in drei unterschiedlichen Konzentrationen in der vorliegenden Untersuchung eingesetzt wurde. Außerdem wurde eine Reihe von vermarkteten Produkten, die heutzutage bei der Behandlung von Akne eingesetzt werden, ausgewählt und zum Vergleich mitbewertet.
  • Die Tiere wurden drei Wochen lang auch während der Wochenenden einmal täglich (behandelt. Die Tiere wurden täglich klinisch beobachtet und ihr Gewicht wurde vor Odem Beginn der Behandlung und dann während der Behandlung wöchentlich bestimmt. Die histologische Bewertung der Haut erfolgte am Ende der Behandlungszeit. Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle 3 aufgeführt.
  • Die Verbindungen 103 und 106 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon bzw. Ethyl-N-(2-(4-(2-methylbenzoyl)-3-chlorphenylamino)phenyl)carbamat und die neuen Verbindungen 101 und 102 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon bzw. 4-(2-Amino-4-fluorphenylamino)-2-chlor-2'methylbenzophenon), die jeweils in einer 1,5%igen Konzentration in Aceton untersucht wurden, zeigten alle eine komedolytische Wirkung, die mit einer Verringerung der Anzahl der Utriculi und der Epidermis-Hyperplasie und gleichzeitiger Zunahme der Epidermis-Dicke und des Follikel-Epithels einherging. Die komedolytische Wirkung war nach der Behandlung mit der Verbindung 101 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon am stärksten, wobei die Anzahl der Utriculi um 67,4 % verringert wurde. Die bei den drei Verbindungen beobachtete Wirkung war mit der Wirkung, die bei der Behandlung mit dem kommerziellen Akne-Produkt Basiron® Gel (Benzoylperoxid) in Konzentrationen von 5% bzw. 10% beobachtet wurde, vergleichbar. Die komedolytische Wirkung der Referenzverbindung wurde jedoch von Hautreizungen begleitet, während im Gegensatz dazu die drei Verbindungen während des dreiwöchigen Behandlungszeitraums keine klinisch sichtbare Hautreizung induzierten. Das Modell wurde bereits detailliert beschrieben; vgl. Mann, SJ., Hair loss and cyst formation in hairless and rhino mutant mice, Anat. Rec. 1971, 170, 485–90.
  • Dementsprechend zeigt die vorliegende Untersuchung, dass die Verbindungen 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon und Ethyl-N-(2-(4-(2-methylbenzoyl)-3-chlorphenylamino)phenyl)carbamat sowie die erfindungsgemäße Verbindung 101 im Gegensatz zu derzeit vermarkteten topischen komedolytischen Mitteln eine komedolytische Wirkung ohne gleichzeitig auftretende Hautreizung aufweisen.
  • Tabelle 3 Überblick über die durchschnittliche prozentuale Verringerung der Anzahl an Utriculi und die durchschnittliche prozentuale Zunahme der Epidermisdicke während des Untersuchungszeitraums von untersuchten Arzneimittelformulierungen im Vergleich zu ihren jeweiligen Vehikelkontrollen bzw. im Falle kommerzieller Formulierungen im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen (n = 6 pro Gruppe) – Referenzverbindungen
    Figure 00140001
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu bekannten Referenzverbindungen, z. B. all-trans-Retinsäure mit ihren bekannten Nebenwirkungen, eine ähnliche Wirksamkeit aufweisen. Im Gegensatz dazu weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine nur minimale Hautreizung auf und sind relativ nichttoxisch. Außerdem zeigen einige Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse eine sehr geringe Absorption, was sie für die Behandlung verschiedener dermatologischer Erkrankungen besonders geeignet macht. In der Regel können sie auf oralem, intravenösem, intraperitonealem, intranasalem, topischem oder transdermalem Weg verabreicht werden.
  • Herstellungsverfahren
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II. Die Verbindungen der Formel I können geeigneterweise durch herkömmliche Verfahren des Standes der Technik, vgl. Schema 1 in PCT/DK 98/00008, und wie nachfolgend beschrieben in Kombination mit Verfahren, die aus der synthetischen organische Chemie bekannt sind oder deren Variationen, die dem Fachmann geläufig sind, hergestellt werden.
  • Die neuen Verbindungen der Formeln I und II können mittels der in diesem Abschnitt beschriebenen Umsetzungen und Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzungen werden in Lösungsmitteln durchgeführt, die für die verwendeten Reagenzien und Materialien sowie für die durchzuführenden Umsetzungen geeignet sind. Es versteht sich von selbst, dass es sich bei den in den nachfolgend beschriebenen Syntheseverfahren vorgeschlagenen Reaktionsbedingungen, einschließlich der Wahl des Lösungsmittels, der Reaktionsatmosphäre, der Reaktionstemperatur, der Dauer des Experiments und des Aufarbeitungsverfahrens, um Standardbedingungen für diese Reaktion handelt, was für den Fachmann leicht zu erkennen sein sollte. Für den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese ist es selbstverständlich, dass die an unterschiedlichen Stellen der Eduktmoleküls befindlich Funktionalitäten mit den vorgeschlagenen Reagenzien und Reaktionen kompatibel sein müssen. Es ist möglich, dass zu einer bestimmten Klasse gehörige Verbindungen der Formel I mit bestimmten Reaktionsbedingungen in einigen der beschriebenen Verfahren nicht kompatibel sind. Dem Fachmann sind solche Einschränkungen der Substituenten, die mit den Reaktionsbedingungen kompatibel sind, geläufig.
    Figure 00160001
    L: Br, I, OSO2CF3 oder F und Cl
    Y: Cl, Br, I, OSO2CF3, OSO2CH3 oder OTs
    FGI: Umwandlung der funktionellen Gruppe (functional group interconversion) R1, R2, R3 und R6 sind wie oben definiert.
  • Schema 1
  • Erfindungsgemäße Verbindungen werden vorzugsweise durch ein Verfahren hergestellt, bei dem man ein Amin der Formel IV mit einem Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid oder Triflat der Formel V zu einem Kupplungsprodukt der allgemeinen Formel III kuppelt, wie Schema 1 zeigt, wobei R1, R2, R3 und R6 wie in der allgemeinen Formel I definiert sind und wobei Substituenten oder funktionelle Gruppen, die in der Kupplungsreaktion potentiell reaktiv sind, vor der Kupplungsreaktion geschützt und anschließend entfernt werden können. Die Verbindung III kann dann zum entsprechenden Amin der allgemeinen Formel I durch Behandlung mit einem herkömmlichen Reduktionsmittel reduziert werden. Beispiele für solche Reduktionsmittel umfassen Zinnchloriddihydrat, Wasserstoff, Ammoniumformiat oder Hydrazinhydrat und eine katalytische Menge Palladium auf Kohle, wobei diese Aufzählung nicht einschränkend zu verstehen ist.
  • Die Kupplungsreaktion erfolgt unter Anwendung jeglicher Verfahren zur Herstellung von Diphenylaminen, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese geläufig sind. Bevorzugt ist das Verfahren der nucleophilen aromatischen Substitution, bei dem man ein Amin mit einem Arylfluorid oder einem Arylchlorid in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel kuppelt. In diesem Verfahren haben sich die Basen Kalium-tert-butoxid(KOt-Bu), Natrium-tert-butoxid(NaOt-Bu), Natriumhydrid(NaH) und Kaliumhydrid(KH) als am besten geeignet erwiesen; andere Basen können jedoch auch verwendet werden.
  • Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Raumtemperatur (20–25°C) in dipolar aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF) oder N-Methylpyrrolidon (NMP) unter einer Inertatmosphäre, wie Argon oder Stickstoff.
  • Alternativ kann die Kupplungsreaktion mittels des Palladium-katalysierten Aminierungsverfahrens erfolgen, bei dem man ein Amin mit einem Arylhalogenid (Iodid, Bromid, Triflat oder in einigen Fällen Chlorid) in Gegenwart einer Base, einer geeigneten Palladiumquelle und einem geeigneten Phosphinliganden in einem inerten Lösungsmittel kuppelt.
  • Die im Verfahren eingesetzte Palladium-Verbindung ist nicht besonders eingeschränkt, wobei als spezifische Beispiele Palladium(II)acetat, Palladium(II)chlorid, Palldium(II)bromid, Dichlorobis(triphenylphosphin)palladium(II), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) zu nennen sind. Zu den bevorzugten Liganden gehören racemisches und nicht racemisches 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'binaphthyl (nachfolgend als BINAP bezeichnet), Tri-o-tolylphosphin, Tri-tert-butylphosphin, 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen, Bis[(2-diphenylphosphino)phenyl]ether (DPEphos), 2-Dicyclohexylphosphanyl-2'-dimethylaminobiphenyl, 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl und 9,9-Dimethyl-4,6-bis(diphenylphosphino)xanthen (Xantphos), wobei diese Aufzählung nicht einschränkend zu verstehen ist. Die in diesem Verfahren eingesetzte Menge an Palladium und Liganden liegt üblicherweise im Bereich von 0,1 bis 10 Mol-%, bezogen auf die Menge an eingesetztem aromatischen Halogenid (oder Triflat). Als am besten geeignete Basen in diesem Verfahren haben sich Natrium-tert-butoxid (NaOt-Bu) und Cäsiumcarbonat (Cs2CO3) erwiesen; andere Basen können jedoch auch eingesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei erhöhter Temperatur (80–120°C) in inerten Lösungsmitteln, wie 1,4-Dioxan, Toluol, Benzol und Tetrahydrofuran in einer Inertatmosphäre, wie Argon oder Stickstoff.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R6 nicht für Wasserstoff steht, können durch ein Verfahren hergestellt werden, bei welchem man ein Amin der Formel III (R6 = H) mit einem Alkylierungsmittel, wie in Schema 1 dargestellt, kuppelt, wobei R1, R2, R3 und R6 wie in der allgemeinen Formel I definiert sind und wobei solche Substituenten und funktionelle Gruppen, die in der Kupplungsreaktion potentiell reaktiv sind, vor der Kupplungsreaktion geschützt und anschließend entfernt werden können.
  • Zu den übliche Alkylierungsmitteln der allgemeinen Formel CH3-Y gehören Iodide (Y = I), Bromide (Y = Br), Chloride (Y = Cl) und Sulfonate (Y = OSO2R', worin R' für Methyl, Trifluormethyl oder 4-Methylphenyl steht), wobei diese Aufzählung nicht einschränkend zu verstehen ist.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können in besonderen Fällen durch eine einfache Umwandlung der funktionellen Gruppe (FGI; functional group interconversion) hergestellt werden; dabei handelt es sich um ein dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese geläufiges Standardverfahren, bei welchem eine funktionelle Gruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem oder mehreren Syntheseschritten in eine davon verschiedene funktionelle Gruppe unter Erhalt einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel I überführt wird. Beispiele für solche Verfahren sind die Hydrolyse eines Esters zu einer Säure unter basischen Bedingungen, Entschützung eines Methylethers zu einem Phenol beispielsweise durch Behandlung mit Bortribromid (BBr3) und katalytische Hydrierung eines Olefins zu einem gesättigten Kohlenwasserstoff, wobei diese Aufzählung nicht einschränkend zu verstehen ist.
    Figure 00190001
    Hal: Br, I
    R1 und R2 sind wie oben definiert.
  • Schema 2
  • Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel IV können durch verschiedene Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese geläufig sind, hergestellt werden. Eine geeignete Reaktionsfolge ist in Schema 2 dargestellt. Der maßgebliche Schritt umfasst die Kupplung eines Bromids (oder Iodids) der allgemeinen Formel VII mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel VIII zum Benzophenon der allgemeinen Formel VI. Die Verbindung VI kann dann zum entsprechenden Amin der allgemeinen Formel IV durch Behandlung mit üblichen Reduktionsmitteln reduziert werden. Solche Reduktionsmittel umfassen beispielsweise Zinnchloriddihydrat, Wasserstoff, Ammoniumformiat oder Hydrazinhydrat und eine katalytische Menge Palladium auf Kohle, wobei diese Aufzählung nicht einschränkend zu verstehen ist. Die Kupplungsreaktion erfolgt durch Überführung des Bromids (VII) in ein reaktives organometallisches Zwischenprodukt, z. B. durch Behandlung mit Butyllithium zum Lithiumderivat oder durch Behandlung mit Magnesium zum Magnesiumderivat. Die Reaktivität dieses Zwischenprodukts wird dann durch Transmetallierung, beispielsweise zum Zinkderivat durch Behandlung mit ZnCl2, ZnBr2 oder ZnI2, verändert. Diese Organozinkverbindung wird dann mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel VIII unter dem Einfluss von katalytischen Mengen eines Palladium(0)-Komplexes gekuppelt. Beispiele für einen solchen Katalysator umfassen Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Tetrakis(triphenylarsin)-palladium(0), Dichlorobis(triphenylphosphin)palladium(II) und Benzylchlorobis-(triphenylphosphin)palladium(II), wobei diese Aufzählung nicht einschränkend zu verstehen ist.
  • In einigen Fällen kann es von Vorteil sein, die Reaktionsfolge des oben beschriebenen Verfahrens zu ändern. Die beschrieben Folge der Verfahrensschritte soll bezüglich der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht einschränkend verstanden werden; eine Änderung der Reaktionsfolge stellt eine für den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese offensichtliche Alternative dar.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden, die für die Behandlung der oben genannten Erkrankungen geeignet sind. Die zur Erzielung einer therapeutische Wirkung erforderliche Menge einer Verbindung der Formel I (welche im Folgenden als Wirkstoff bezeichnet wird) hängt selbstverständlich sowohl von der einzelnen Verbindung als auch vom Verabreichungsweg und vom zu behandelnden Säuger ab. Eine für die systemische Behandlung geeignete Dosis einer Verbindung der Formel I beträgt 0,1 bis 200 mg/kg Körpergewicht, wobei eine Dosis 0,2 bis 50 mg/kg Körpergewicht des Säugers besonders bevorzugt ist und wobei die Dosis einmal oder mehrmals am Tag verabreicht werden kann. Eine für die topische Behandlung geeignete Dosis einer Verbindung der Formel I beträgt 0,1 bis 200 mg/kg Körpergewicht, wobei eine Dosis 0,2 bis 50 mg/kg Körpergewicht des Säugers besonders bevorzugt ist und wobei die Dosis einmal oder mehrmals am Tag verabreicht werden kann.
  • Auch wenn der Wirkstoff allein in Rohform verabreicht werden kann, ist es dennoch bevorzugt, ihn als pharmazeutische Formulierung oder Zusammensetzung bereitzustellen. Geeigneterweise liegt der Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 100 Gew.-%, bezogen auf die Formulierung, vor. Geeigneterweise enthalten Dosierungseinheiten einer Formulierung 0,07 mg bis 1 g des Wirkstoffs. Bei der topischen Verabreichung liegt der Wirkstoff in einer Menge von vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Formulierung, vor, wobei der Wirkstoff auch bis zu 50 Gew.-% ausmachen kann. Für die nasale oder buccale Verabreichung geeignete Formulierungen können 0,1 bis 20 Gew.-%, z. B. etwa 2 Gew.-%, Wirkstoff enthalten.
  • Der Begriff „Dosierungseinheit" bezeichnet eine standardisierte Dosis, d. h. eine Einzeldosis, die einem Patienten verabreicht werden kann, die außerdem leicht gehandhabt und verpackt werden kann und dabei eine physikalisch und chemisch stabile Einheitsdosis bleibt, welche entweder den Wirkstoff als solchen oder im Gemisch mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen umfassen sowohl bei der Anwendung im Veterinärbereich als auch in der Humanmedizin einen Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger sowie gegebenenfalls weitere therapeutische Bestandteile. Der/die Träger müssen dahingehend „akzeptabel" sein, dass sie mit den anderen Formulierungsbestandteilen kompatibel und für den Rezipienten nicht schädlich sind.
  • Die Formulierungen umfassen für die orale, ophthalmische, rektale, parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre und intravenöse), transdermale, intraartikuläre, topische, nasale oder buccale Verabreichung geeignete Formen.
  • Die Formulierungen können geeigneterweise in Form von Dosierungseinheiten bereitgestellt werden und können durch alle auf dem Gebiet der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren umfassen den Schritt, in welchem der Wirkstoff mit dem Träger, welcher einen oder mehrere Zusatzbestandteile darstellt, in Kontakt bringt. In der Regel werden die Formulierungen hergestellt, indem man dem Wirkstoff mit einem flüssigen Träger oder mit einem fein zerteilten festen Träger oder mit beiden einheitlich und innig in Kontakt bringt und anschließend, wenn erforderlich, das Produkt zu der gewünschten Formulierung formt.
  • Erfindungsgemäße Formulierungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können in Form diskreter Einheiten, wie Kapseln, Sachets, Tabletten oder Pastillen, die jeweils eine vorbestimmte Wirkstoffmenge enthalten, in Form eines Pulvers oder Granulats, in Form einer Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht wässrigen Flüssigkeit oder in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder Wasser-in-öl-Emulsion, vorliegen. Der Wirkstoff kann auch in Form eines Bolus, eines Electuariums oder einer Paste verabreicht werden.
  • Formulierungen für die rektale Verabreichung können in Form eines Zäpfchens, welches den Wirkstoff und einen Träger, wie Kakaobutter, enthält, oder in Form eines Klistiers vorliegen.
  • Formulierungen, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind, umfassen geeigneterweise eine sterile ölige oder wässrige Wirkstoffzubereitung, welche vorzugsweise mit dem Blut des Rezipienten isotonisch ist.
  • Formulierungen, die für die intraartikuläre Verabreichung geeignet sind, können in Form einer sterilen wässrigen Zubereitung des Wirkstoffs, welcher in mikrokristalliner Form vorliegen kann, vorliegen, beispielsweise in Form einer wässrigen mikrokristallinen Suspension. Liposomale Formulierungen oder biologisch abbaubare Polymere können ebenfalls verwendet werden, um den Wirkstoff sowohl für die intraartikuläre als auch für die ophthalmische Verabreichung bereitzustellen.
  • Formulierungen, die für die topische Verabreichung geeignet sind, umfassen flüssige und halbflüssige Zubereitungen, wie Linimente, Lotionen, Gele, Applikantien, Öl-in-Wasser- und Wasser-in-Öl-Emulsionen, wie Cremes, Salben und Pasten, oder Lösungen oder Suspensionen, wie Tropfen.
  • Formulierungen, die für die Verabreichung in die Nase oder in die Mundhöhle geeignet sind, umfassen Pulver, Treibmittel- und Sprayformulierungen, wie Aerosole und Zerstäuberformulierungen.
  • Neben den zuvor genannten Bestandteilen können die erfindungsgemäßen Formulierungen wenigstens einen weiteren Bestandteil enthalten, beispielsweise weitere therapeutische Wirkstoffe, die bei der Behandlung der zuvor genannten pathologischen Zustände, insbesondere bei der Behandlung von Akne eingesetzt werden, wie Benzoylperoxid, Azelainsäure, topische und systemische Antibiotika, wie Fucidin®, Clindamycin, Erythromycin und Tetracyclin, Retinoide, wie Adapalen, Tretinoin und Isotretinoin, Hormone, wie Östrogen, und Vitamin D.
  • Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der human- und veterinärmedizinischen Praxis wertvolle systemische und topische Therapeutika für die Behandlung und Prävention von Erkrankungen. Die neuen Verbindungen besitzen anti-Akne Eigenschaften und unter anderem eine entzündungshemmende und Cytokinregulierende Wirkung, was möglicherweise auf die MAP-Kinase-Inhibierung zurückzuführen ist, und sind für die Behandlung und Prophylaxe von Asthma, Allergien, Arthritis, einschließlich Arthritis rheumatica und Spondyloarthritis, Gicht, Artherosklerose, chronischer entzündlicher Darmerkrankung (Morbus Crohn), proliferativen und entzündlichen Hauterkrankungen, wie Psoriasis, atopische Dermatitis und Uveitis, septischem Schock, AIDS und Osteoporose geeignet.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung eines Inhibitors für die Sekretion von Interleukin 1β (IL-1β) und/oder des Tumor-Nekrose-Faktors α (TNF-α) für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Akne und verwandten Hauterkrankungen, wobei der Inhibitor möglicherweise ein Inhibitor der intra- oder extrazellulären MAP-Kinase ist.
  • Die Erfindung wird durch die nachfolgenden nicht einschränkenden allgemeinen Verfahren, Zubereitungen und Beispiele näher erläutert.
  • Beispiele
  • Allgemeine Verfahren, Zubereitungen und Beispiele
  • Bei den in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen handelt es sich um bereits offenbarte Verbindungen sowie um Verbindung 101, die unter die allgemeine Formel I fällt, welche eine überraschende Wirkung in den hier beschriebenen Akne-Modellen aufweisen. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Bei den 1H- und 3C-Kernresonanzspektren (NMR) (300 MHz) sind, soweit nichts anderes angegeben ist, die Werte der chemischen Verschiebung (δ) von Deuterochloroform-(CDCl3) und Hexadeuterodimethylsulfoxid (DMSO-d6)-Lösungen gegenüber Tetramethylsilan (δ 0,00) oder Chloroform (1H-NMR δ 7,25; 13C-NMR δ 76,81) als internem Standard angegeben. Der Wert eines definierten (Dublett (d), Triplett (t) oder Quartett (q)) oder nicht definierten Multipletts ist als ungefährer Mittelpunktswert angegeben, es sei denn, es ist ein Bereich angegeben (s Singulett, b breit). Die Chromatographie erfolgte über Kieselgel.
  • Tabelle 4 Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Die Nummerierung in Tabelle 4 bezieht sich auf die Nummerierung in nachfolgender Formel I
    Figure 00250002
    worin R1, R2, R3 und R6 wie oben definiert sind.
  • Schema 1: Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I
  • Allgemeines Verfahren 1: Reduktion von Nitrogruppen in Verbindungen der allgemeinen Formel III zu den entsprechenden Aminverbindungen der allgemeinen Formel I durch Behandlung mit Zinnchloriddihydrat.
  • Ein Gemisch aus einer Nitroverbindung (5 mmol) und Zinnchloriddihydrat (5,64 g, 25 mmol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde unter Argon auf 70°C erwärmt. Nach einer Stunde war das Edukt verschwunden und man ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und goss sie auf Eis. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von gesättigtem Natriumbicarbonat (50 ml) schwach alkalisch gestellt, dann wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und zum Rohprodukt eingedampft. Das Rohprodukt wurde entweder durch Kristallisation oder durch Flash-Chromatographie zur Titelverbindung weiter aufgereinigt.
  • Beispiel 1 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 101)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 4-(4-Brom-2-nitrophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
  • Reinigung: Verreiben in einem Gemisch aus Diethylether/Pentan 1 : 1
    Schmelzpunkt: 115–116°C
    13C-NMR (CDCl3): δ 196,5, 149,0, 144,3, 139,1, 137,9, 135,2, 133,6, 131,3, 130,9, 129,7, 128,8, 128,4, 125,3, 124,3, 121,9, 120,7, 118,9, 115,5, 111,9, 20,4
  • Beispiel 2 4-(2-Amino-4-fluorphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 102)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 4-(4-Fluor-2-nitrophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
  • Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Pentan 1 : 4 als Eluierungsmittel
    13C-NMR (CDCl3): δ 196,6, 162,3, 149,9, 145,2, 139,3, 137,8, 135,3, 133,7, 131,2, 30,8, 29,6, 129,3, 128,4, 125,3, 120,7, 115,1, 111,5, 105,5, 102,6, 20,4
  • Beispiel 3 4-(2-Aminophenylamino)-2,2'-dichlor-4'-methoxybenzophenon (Verbindung 112)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 2,2'-Dichlor-4'-methoxy-4-(2-nitrophenylamino)-benzophenon
  • Reinigung: Verreiben in Diethylether
    Schmelzpunkt: 149–151°C
    13C-NMR (CDCl3): δ 192,5, 161,9, 149,7, 142,8, 135,3, 133,9, 133,8, 132,1, 131,7, 127,7, 127,6, 126,9, 125,2, 119,1, 116,4, 115,6, 115,2, 112,6, 111,9, 55,7
  • Beispiel 4 4'-(2-Aminophenylamino)-2,2',3-trichlor-4-methoxybenzophenon (Verbindung 113)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 2,2',3-Trichlor-4-methoxy-4-(2-nitrophenylamino)-benzophenon
  • Reinigung: Verreiben in Dichlormethan
    Schmelzpunkt: 218–219°C
    13C-NMR (DMSO-d6): δ 189,9, 156,9, 151,5, 143,9, 134,5, 133,3, 129,9, 128,4, 126,7, 126,2, 123,7, 123,3, 120,7, 116,3, 115,5, 114,3, 111,3, 110,9, 56,8
  • Beispiel 5 4'-(2-Aminophenylamino)-2,2',6-trichlor-4-methoxybenzophenon (Verbindung 114)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 2,2',6-Trichlor-4-methoxy-4'-(2-nitrophenylamino)-benzophenon
  • Reinigung: Verreiben in Diethylether
    Schmelzpunkt: 185–186°C
    13C-NMR (CDCl3): δ 189,1, 160,2, 150,8, 142,9, 136,9, 135,1, 132,6, 132,0, 128,0, 127,2, 124,9, 124,6, 119,2, 116,5, 115,7, 114,1, 112,0, 55,9
  • Beispiel 6 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-hydroxybenzophenon (Verbindung 115)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 2-Chlor-2'-hydroxy-4-(2-nitrophenylamino)benzophenon
  • Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Pentan 1 : 4 als Eluierungsmittel
    13C-NMR (CDCl3): δ 200,2, 163,1, 148,8, 142,9, 136,6, 133,7, 133,1, 131,1, 127,6, 127,2, 126,9, 125,5, 119,9, 119,2, 118,8, 118,2, 116,4, 115,0, 112,0
  • Beispiel 7 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-fluorbenzophenon (Verbindung 116)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 2-Chlor-2'-Fluor-4-(2-nitrophenylamino)benzophenon
  • Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Pentan 1 : 4 als Eluierungsmittel
    13C-NMR (CDCl3): δ 190,9, 160,5, 149,7, 142,9, 135,0, 133,5, 133,4, 131,0, 128,1, 127,7, 127,0, 125,2, 124,3, 124,2, 119,2, 116,4, 116,2, 115,1, 111,9
  • Beispiel 8 4-(2-Aminophenylamino)-2,2'-dichlor-4'-hydroxybenzophenon (Verbindung 117)
  • Eine Lösung aus 4-(2-Aminophenylamino)-2,2'-dichlor-4'-methoxybenzophenon (Verbindung 112) (1,00 g, 2,6 mmol) in Dichlormethan (40 ml) wurde unter Argon auf –78°C gekühlt. Man fügte Bortribromid (1,0 ml, 10,4 mmol) in Dichlormethan (5 ml) tropfenweise unter Rühren hinzu. Nach 15 Minuten ließ man das Reaktionsgemisch innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur aufwärmen und erwärmte dann 16 Stunden bei 45°C. Man goss das Reaktionsgemisch in gesättigtes NaHCO3 und extrahierte dann mehrere Male mit EtOAc. Die organischen Phasen wurden gesammelt, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum zum Rohprodukt eingeengt. Durch das Einengen im Vakuum aus einer Methanollösung wurden Borsäurespuren entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von EtO-Ac/Pentan 3 : 2 als Eluierungsmittel weiter aufgereinigt.
    13C-NMR (DMSO-d6): δ 191,1, 160,3, 151,0, 144,0, 133,9, 133,8, 132,2, 132,1, 129,9, 126,6, 126,2, 125,0, 124,2, 116,7, 116,5, 115,6, 114,3, 114,2, 111,4
  • Beispiel 9 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-4'-ethoxy-2'-methylbenzophenon (Verbindung 118)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 4-(4-Brom-2-nitrophenylamino)-2-chlor-4'-ethoxy-2'-methylbenzophenon
  • Reinigung: Eine Lösung des Rohprodukts wurde über eine Kieselgelschicht filtriert und dann im Vakuum eingeengt.
    13C-NMR (CDCl3): δ 195,5, 161,3, 148,3, 144,2, 141,9, 134,3, 133,6, 132,5, 130,8, 130,2, 128,2, 124,7, 121,9, 120,5, 118,9, 117,6, 115,2, 112,1, 110,8, 63,5, 21,5, 14,7
  • Beispiel 10 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-ethoxy-2'-methylbenzophenon (Verbindung 119)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 4-(4-Brom-2-nitrophenylamino)-2-ethoxy-2'-methylbenzophenon
  • Reinigung: Eine Lösung des Rohprodukts wurde über eine Kieselgelschicht filtriert und dann im Vakuum eingeengt.
    13C-NMR (CDCl3): δ 196,9, 161,0, 150,8, 144,2, 142,7, 135,6, 133,6, 130,3, 129,1, 128,1, 127,4, 124,9, 121,8, 120,2, 120,0, 118,8, 106,6, 97,5, 63,7, 19,8, 13,8
  • Beispiel 11 4'-(2-Aminophenylamino)-2,2',4-trichlor-6-hydroxybenzophenon (Verbindung 120)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 2,2',4-Trichlor-6-hydroxy-4-(2-nitrophenylamino)-benzophenon
  • Reinigung: Verreiben in Dichlormethan
    Schmelzpunkt: 141–143°C
    13C-NMR (CDCl3 + 1 Tropfen CD3OD): δ 193,1, 158,1, 150,9, 142,7, 137,2, 135,9, 134,3, 133,5, 127,7, 127,0, 126,2, 125,3, 124,6, 121,2, 119,3, 116,7, 115,8, 115,4, 111,9
  • Beispiel 12 4-(2-Amino-5-hydroxyphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 121)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 2-Chlor-4-(5-(methoxymethyloxy)-2-nitrophenylamino)-2'-methylbenzophenon
  • Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Pentan 1 : 1 als Eluierungsmittel
    13C-NMR (CDCl3 + 1 Tropfen CD3OD): δ 197,2, 150,3, 149,5, 139,4, 137,7, 135,3, 134,1, 133,9, 131,3, 130,9, 129,6, 127,8, 127,5, 125,4, 118,4, 115,6, 114,0, 112,4, 112,0, 20,3
  • Beispiel 13 4-(2-Aminophenylamino)-2-fuor-2'-methoxybenzophenon (Verbindung 122)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 2-Fluor-2'-methoxy-4-(2-nitrophenylamino)benzophenon
  • Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Pentan 1 : 2 als Eluierungsmittel
    13C-NMR (CDCl3): δ 191,3, 164,0, 157,4, 151,8, 142,8, 133,5, 131,7, 131,2, 129,2, 127,7, 127,0, 125,3, 120,5, 119,2, 117,8, 116,5, 111,3, 109,6, 100,3, 55,7
  • Beispiel 14 4-(2-Aminophenylamino)-2-fluor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 123)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 2-Fluor-2'-methyl-4-(2-nitrophenylamino)benzophenon Reinigung: Verreiben in einem Gemisch aus Diethylether/Pentan (1 : 1)
    Schmelzpunkt: 150–152°C
    13C-NMR (CDCl3): δ 194,3, 163,9, 152,2, 142,9, 140,7, 136,2, 133,9, 130,8, 130,0, 128,0, 127,9, 127,2, 125,3, 125,0, 119,2, 117,2, 116,5, 109,7, 100,6, 19,8
  • Beispiel 15 4-(2-Amino-5-methoxyphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 124)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 2-Chlor-4-(5-methoxy-2-nitrophenylamino)-2'-methylbenzophenon
  • Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Pentan 1 : 2 als Eluierungsmittel
    13C-NMR (CDCl3): δ 196,5, 153,3, 148,9, 139,3, 137,8, 135,5, 135,2, 133,7, 131,2, 130,8, 129,6, 128,5, 126,9, 125,3, 117,8, 115,7, 112,8, 112,1, 111,2, 55,8, 20,4
  • Beispiel 16 4-(2-Amino-5-chlorphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 125)
  • Allgemeines Verfahren: 1 Ausgangsverbindung III: 2-Chlor-4-(5-chlor-2-nitrophenylamino)-2'-methylbenzophenon
  • Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Pentan 1 : 3 und dann 1 : 2 als Eluierungsmittel
    13C-NMR (CDCl3): δ 196,6, 148,6, 141,2, 139,1, 137,9, 135,1, 133,6, 131,3, 130,9, 129,7, 129,0, 127,3, 126,5, 126,2, 125,4, 123,2, 117,2, 115,8, 112,1, 20,4
  • Beispiel 17 4-(2-Amino-4-(trifluormethyl)phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 126)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 2-Chlor-4-(4-(trifluormethyl)-2-nitrophenylamino)-2'-methylbenzophenon
  • Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Pentan 1 : 5 als Eluierungsmittel
    13C-NMR (CDCl3): δ 196,6, 148,0, 142,0, 138,9, 138,0, 135,0, 133,4, 131,4, 131,0, 129,8, 129,5, 129,0, 125,4, 125,2, 124,0, 116,3, 115,9, 115,9, 113,1, 112,7, 20,5
  • Beispiel 18 4-(2-Amino-3-fluorphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 127)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 2-Chlor-4-(3-fluor-2-nitrophenylamino)-2'-methylbenzophenon
  • Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Pentan 1 : 6 als Eluierungsmittel
    13C-NMR (CDCl3): δ 196,6, 152,3, 148,8, 139,2, 137,9, 135,1, 133,6, 131,4, 131,3, 130,8, 129,7, 128,8, 127,4, 125,4, 121,5, 117,8, 115,7, 113,1, 112,1, 20,4
  • Beispiel 19 4-(2-Amino-N-methyl-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 128)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 2-Chlor-2'-methyl-4-(N-methyl-2-nitrophenylamino)-benzophenon
  • Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Pentan 1 : 4 als Eluierungsmittel
    13C-NMR (CDCl3): δ 196,5, 151,8, 143,3, 139,7, 137,5, 135,3, 133,7, 131,7, 131,1, 130,5, 129,3, 128,6, 128,2, 126,6, 125,3, 119,6, 116,5, 114,2, 110,6, 38,7, 20,3
  • Beispiel 20 4-(2-Aminophenylamino)-2,2'-dimethylbenzophenon (Verbindung 129)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 2,2'-Dimethyl-4-(2-nitrophenylamino)benzophenon
  • Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Pentan 1 : 4 als Eluierungsmittel
    13C-NMR (CDCl3): δ 199,1, 148,9, 142,9, 142,7, 141,1, 136,4, 135,3, 130,8, 129,6, 128,4, 128,2, 127,2, 126,7, 126,0, 125,2, 119,1, 116,9, 116,3, 110,3, 22,2, 19,9
  • Beispiel 21 4-(2-Amino-4-fluor-N-methyl-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 130)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 2-Chlor-4-(4-fluor-N-methyl-2-nitrophenylamino)-2'-methylbenzophenon
  • Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Pentan 1 : 6 als Eluierungsmittel
    13C-NMR (CDCl3): δ 196,5, 162,5, 151,9, 145,0, 139,5, 137,6, 135,3, 133,7, 131,2, 130,6, 129,6, 129,4, 127,7, 126,9, 125,3, 114,3, 110,6, 106,0, 102,8, 38,9, 20,3
  • Beispiel 22 4-(2-Amino-6-methylphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 131)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 2-Chlor-2'-methyl-4-(6-methyl-2-nitrophenylamino)-benzophenon
  • Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Pentan 1 : 2 als Eluierungsmittel
    13C-NMR (CDCl3): δ 196,5, 149,9, 144,5, 139,4, 137,7, 137,5, 135,5, 134,0, 131,2, 130,6, 129,5, 128,2, 127,9, 125,3, 123,1, 120,5, 114,4, 113,7, 110,8, 20,3, 18,1
  • Beispiel 23 4-(2-Amino-4-methoxyphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 132)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 2-Chlor-4-(4-methoxy-2-nitrophenylamino)-2'-methylbenzophenon
  • Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 100 als Eluierungsmittel
    13C-NMR (CDCl3): δ 196,5, 159,6, 150,6, 144,8, 139,5, 137,7, 135,4, 133,8, 131,2, 130,6, 129,5, 129,3, 127,8, 125,3, 118,0, 114,8, 111,3, 104,5, 101,3, 55,4, 20,4
  • Beispiel 24 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-3'-fluor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 133)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 2-Chlor-3'-fluor-2'-methyl-4-(2-nitrophenylamino)-benzophenon
  • Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Pentan 1 : 4 als Eluierungsmittel und anschließendes Verreiben in einem Gemisch aus Ethylacetat/Pentan 1 : 10
    Schmelzpunkt. 94–96°C
    13C-NMR (CDCl3): δ 195,1, 161,6, 150,0, 142,9, 142,1, 135,6, 134,1, 127,8, 127,5, 127,0, 126,5, 125,1, 124,6, 124,5, 119,2, 117,2, 116,5, 115,4, 111,8, 11,5
  • Beispiel 25 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-2',3'-dimethylbenzophenon (Verbindung 134)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 4-(4-Brom-2-nitrophenylamino)-2-chlor-2',3'-dimethylbenzophenon
  • Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Eluierungsmittel
    13C-NMR (CDCl3): δ 197,1, 149,3, 144,3, 140,4, 137,9, 135,5, 135,5, 134,2, 132,0, 128,4, 128,3, 126,5, 125,0, 124,2, 121,8, 120,7, 118,8, 115,6, 111,8, 20,2, 16,5
  • Beispiel 26 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-4'-n-butyl-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 135)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 4-(4-Brom-2-nitrophenylamino)-4'-n-butyl-2-chlor-2'-methyl-benzophenon
  • Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Pentan 1 : 3 als Eluierungsmittel
    13C-NMR (CDCl3): δ 196,4, 148,6, 146,5, 144,3, 138,5, 136,1, 134,8, 133,1, 131,6, 130,6, 129,4, 128,2, 125,3, 124,5, 121,9, 120,5, 118,8, 115,4, 111,9, 35,6, 33,3, 22,4, 20,7, 13,9
  • Beispiel 27 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2,4'-dichlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 136)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 4-(4-Brom-2-nitrophenylamino)-2,4'-dichlor-2'-methylbenzophenon
  • Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Pentan 1 : 4 als Eluierungsmittel und anschließendes Verreiben in einem Gemisch aus Diethylether/Pentan
    Schmelzpunkt: 136–137°C
    13C-NMR (CDCl3): δ 195,4, 149,2, 144,3, 140,0, 137,6, 136,7, 135,2, 133,5, 131,3, 131,0, 128,4, 125,6, 124,2, 122,0, 120,8, 118,9, 115,4, 112,0, 20,3
  • Beispiel 28 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-fluor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 137)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 4-(4-Brom-2-nitrophenylamino)-2-fluor-2'-methylbenzophenon
  • Reinigung: Filtration über eine Kieselgelschicht unter Verwendung von Ethylacetat als Lösungsmittel
    13C-NMR (CDCl3): δ 194,3, 163,8, 151,6, 144,3, 140,4, 136,3, 133,9, 130,9, 130,1, 128,6, 128,1, 125,3, 124,0, 121,9, 121,0, 118,9, 117,7, 109,8, 100,8, 19,9
  • Beispiel 29 4'-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2'-chlor-2,4,5-trimethylbenzophenon (Verbindung 138)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 4'-(4-Brom-2-nitrophenylamino)-2'-chlor-2,4,5-trimethylbenzophenon
  • Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Pentan 1 : 3 als Eluierungsmittel
    13C-NMR (CDCl3): δ 196,5, 148,5, 144,2, 140,2, 136,3, 135,8, 134,8, 133,4, 133,1, 132,8, 131,5, 129,6, 128,2, 124,6, 122,0, 120,6, 118,9, 115,4, 112,0, 20,1, 19,7, 19,1
  • Beispiel 30 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-4'-fluor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 139)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 4-(4-Brom-2-nitrophenylamino)-2-chlor-4'-fluor-2'-methylbenzophenon
  • Reinigung: Filtration über eine Kieselgelschicht unter Verwendung von Ethylacetat als Lösungsmittel
    13C-NMR (CDCl3): δ 195,3, 164,0, 149,0, 144,3, 141,7, 135,2, 135,0, 133,2, 132,4, 128,9, 128,4, 124,3, 122,0, 120,8, 118,9, 118,2, 115,4, 112,3, 112,0, 20,7
  • Beispiel 31 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-2',5'-dimethylbenzophenon (Verbindung 140)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 4-(4-Brom-2-nitrophenylamino)-2-chlor-2',5'-dimethylbenzophenon
  • Reinigung: Filtration über eine Kieselgelschicht unter Verwendung von Ethylacetat als Lösungsmittel
    13C-NMR (CDCl3): δ 196,7, 148,9, 144,2, 139,1, 135,1, 134,9, 134,7, 133,6, 131,6, 131,2, 130,0, 128,9, 128,3, 124,4, 122,0, 120,7, 118,9, 115,5, 111,9, 20,8, 19,9
  • Beispiel 32 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2,3'-dichlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 141)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 4-(4-Brom-2-nitrophenylamino)-2,3'-dichlor-2'-methylbenzophenon
  • Reinigung: Filtration über eine Kieselgelschicht unter Verwendung von Ethylacetat als Lösungsmittel
    13C-NMR (CDCl3): δ 195,3, 149,6, 144,3, 142,1, 135,9, 135,9, 134,9, 134,3, 131,1, 128,5, 127,6, 126,8, 126,4, 123,9, 122,0, 121,0, 118,9, 115,6, 111,9, 17,1
  • Beispiel 33 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-fluor-4'-methoxy-2'-methylbenzophenon (Verbindung 142)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung III: 4-(4-Brom-2-nitrophenylamino)-2-fluor-4'-methoxy-2'-methylbenzophenon
  • Reinigung: Filtration über eine Kieselgelschicht unter Verwendung von Ethylacetat als Lösungsmittel
    13C-NMR (CDCl3): δ 161,4, 144,3, 140,4, 133,6, 131,9, 128,5, 124,3, 122,0, 120,8, 118,9, 116,6, 110,3, 109,8, 55,3 20,9
  • Beispiel 34: Creme-Formulierung enthaltend Verbindung 101
  • 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (Verbindung 101, 10 g) wurde in Diethylenglykolmonoethylether (350 g) gelöst und mit destilliertem Wasser (350 g) versetzt. Methylparaben (1 g) und Propylparaben (0,2 g) wurden in Phenoxyethanol (6 g) gelöst. Diese Lösung wurde mit der obigen Lösung von Verbindung 101 gemischt. In einem Gefäß wurden Paraffinöl (183 g), Cetostearylalkohol (50 g) und ARLACEL® (50 g) bei 70 bis 80°C geschmolzen. Man erwärmte das Gemisch der Lösungen ebenfalls auf 60 bis 70°C und gab es unter schnellem Rühren langsam zur geschmolzenen Ölphase. Die homogenisierten Bestandteile wurden auf Raumtemperatur abgekühlt. Beispiel 35: Tablette enthaltend Verbindung 101
    Verbindung 101 (Wirkstoff) 50 mg
    Lactose 125 mg
    Stärke 12 mg
    Methylcellulose 2 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose 10 mg
    Magnesiumstearat 1 mg
  • Der Wirkstoff, Lactose und Stärke werden in einem geeigneten Mischer bis zum Erreichen eines homogenen Zustands gemischt und mit einer 5% wässrigen Lösung von 15 cps Methylcellulose angefeuchtet. Der Mischvorgang wird fortgesetzt, bis sich ein Granulat bildet. Wenn erforderlich, wird das nasse Granulat über ein geeignetes Sieb gestrichen und in einem geeigneten Trockner, beispielsweise in einem Fließbetttrockner oder Trockenofen, auf einen Wassergehalt von weniger als 1% getrocknet. Das getrocknete Granulat wird über ein 1 mm Sieb abgesiebt und mit Carboxymethylcellulose bis zum Erreichen eines homogenen Zustands gemischt. Man fügt Magnesiumstearat hinzu und setzt den Mischvorgang eine kurze Zeitdauer fort. Mittels einer geeigneten Tablettiervorrichtung erhält man aus dem Granulat Tabletten von 200 mg Gewicht. Beispiel 36: Injektionsformulierung enthaltend Verbindung 101
    Verbindung 101 (Wirkstoff) 1%
    Natriumchlorid q. s.
    Ethanol 10%
    Wasser für die durchzuführende Injektion 100%
  • Der Wirkstoff wurde in Ethanol (10%) gelöst und dann wurde mit Wasser, welches mit Natriumchlorid isotonisch eingestellt war, auf 100% aufgefüllt. Das Gemisch wurde in Ampullen abgefüllt und sterilisiert.
  • Beispiel 37: Creme-Formulierung enthaltend Verbindung 101
  • Zur Herstellung von Teil A wurde Verbindung 101 (10 g) in Octyldodecylmyristat (250 g) gelöst. Zur Herstellung von Teil B wurden Methylparaben (1 g) und Propylparaben (0,2 g) in Phenoxyethanol (6 g) gelöst und mit einem 0,025 M Phosphatpuffer pH = 7,5 (632,8 g) gemischt. In einem Gefäß wurden Cetostearylalkohol (50 g) und ARLACEL 165® (50 g) bei 70 bis 80°C geschmolzen. Teil A wurde hinzugefügt und das Gemisch wurde auf 60 bis 70°C erwärmt. Man erwärmte die wässrige Phase ebenfalls auf 60 bis 70°C und gab sie unter schnellem Rühren langsam zu der geschmolzenen Ölphase. Die homogenisierten Bestandteile wurden auf Raumtemperatur abgekühlt.
  • Beispiel 38: Pemulen-basierte Creme-Formulierung enthaltend Verbindung 101
  • Zur Herstellung von Teil A wurde Verbindung 101 (10 g) in Octyldodecylmyristat (250 g) gelöst und mit Sorbitanoleat (3 g) versetzt. Pemulen TR-2 (3 g) und Carbopol 980 (3 g) wurden in Teil A dispergiert, um gegebenenfalls vorhandene lockere Agglomerate aufzubrechen. Zur Herstellung von Teil B wurden Methylparaben (1 g) und Propylparaben (0,2 g) in Phenoxyethanol (6 g) gelöst und mit Wasser (700 g) gemischt. Man gab Teil B unter mäßigem Rühren zum Teil A und mischte das Gemisch 30–40 Minuten bis zur Bildung einer glatten Dispersion. Man gab soviel Natriumhydroxid hinzu, bis sich ein pH von 7,5 eingestellt hatte, und rührte das Gemisch kräftig, bis ein glattes Produkt entstanden war. Man füllte mit Wasser auf ein Endgewicht von 1000 g auf.
  • Beispiel 39: Gelsuspension enthaltend Verbindung 101
  • Carbopol 980 (10 g) wurde in Wasser (400 g) dispergiert und mit einer Natriumhydroxidlösung (10%) auf pH = 7,5 neutralisiert (Teil A). Zur Herstellung von Teil B wurden Methylparaben (1 g) und Propylparaben (0,2 g) in Phenoxyethanol (6 g) gelöst. Methylcellulose (10 g) wurde in kaltem Wasser (100 g) dispergiert und mit heißem Wasser (300 g) versetzt, was als Teil C bezeichnet wird. Teil B und Teil C wurden gründlich gemischt und mikronisiert. Verbindung 101 (10 g) wurde im kombinierten Gemisch dispergiert (Teil D). Teil D wurde dem neutralisierten Gel unter langsamem Rühren hinzugefügt. Man füllte mit Wasser auf ein Endgewicht von 1000 g auf und arbeitete das Wasser unter langsamem Rühren gründlich in das verdickte Gel ein.
  • Beispiel 40: Gelformulierung enthaltend Verbindung 101
  • Carbopol 980 (10 g) und Aerosil R 972 2% wurden in Wasser (600 g) dispergiert und mit einer 10% Natriumhydroxidlösung auf pH = 7,5 neutralisiert (Teil A). Zur Herstellung von Teil B wurden Methylparaben (1 g) und Propylparaben (0,2 g) in Phenoxyethanol (6 g) gelöst. Verbindung 101 (10 g) wurde in Labrasol (300 g) gelöst (Teil C). Teil B und Teil C wurden zu Teil D kombiniert, welches dann dem neutrali sierten Gel unter langsamem Rühren hinzugefügt wurde. Man füllte mit Wasser auf ein Endgewicht von 1000 g auf und arbeitete das Wasser unter langsamem Rühren gründlich in das verdickte Gel ein.
  • Beispiel 41: Salbenformulierung enthaltend Verbindung 101
  • Zur Herstellung von Teil A wurde Verbindung 101 (5 g) in Octyldodecylmyristat (500 g) gelöst. Zur Herstellung von Teil B wurde dann Aerosil R 972 (70 g) in Teil A unter langsamem Rühren dispergiert. Teil B wurde dann mit Vaseline (380 g) kombiniert.
  • Beispiel 42: Ethanol-haltige Lotion enthaltend Verbindung 101
  • Zur Herstellung von Teil A wurde Verbindung 101 (5 g) in Ethanol (500 g) gelöst. Anschließend wurde Polyethylenglykol 300 unter langsamem Rühren in Teil A dispergiert.
  • Beispiel 43: Ethanol-haltige Lotion enthaltend Verbindung 101
  • Zur Herstellung von Teil A wurde Verbindung 101 (15 g) in Ethanol (600 g) gelöst und dann mit Octyldodecylmyristat (100 g) und Wasser (300 g) versetzt. Anschließend wurde Hydroxypropylmethylcellulose unter langsamem Rühren in Teil A dispergiert.

Claims (6)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel I
    Figure 00420001
    worin R1 für einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Hydroxy, Halogen einschließlich F, Cl, Br und I, (C1-C5)-Alkyl, (C1-C5)-Alkoxy, (C1-C5)-Alkylthio und Cyano, mit der Maßgabe, dass R1 in der ortho-Position steht, falls R1 für einen Substituenten steht, und wenigstens ein Substituent in der ortho-Position steht, falls R1 für mehr als einen Substituenten steht; R2 für Hydroxy, Halogen einschließlich F, Cl, Br und I, (C1-C5)-Alkyl, (C1-C5)-Alkoxy, (C1-C5)-Alkylthio oder Cyano steht; R3 für einen unter Halogen einschließlich F, Cl, Br und I ausgewählten Substituenten steht; und R6 für Wasserstoff oder Methyl steht; und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, Hydrate oder Solvate davon.
  2. Verbindung nach dem vorhergehenden Anspruch, worin vorzugsweise R1 für (C1-C5)-Alkyl, insbesondere Methyl steht, R2 für Halogen, insbesondere Cl steht, R3 für Halogen, insbesondere F oder Br steht, und R6 für Wasserstoff steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon, 4-(2-Amino-4-fluorphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon, 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-4'-ethoxy-2'-methylbenzophenon, 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-ethoxy-2'-methylbenzophenon, 4-(2-Amino-5-chlorphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenone, 4-(2-Amino-3-fluorphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon, 4-(2-Amino-4-fluor-N-methyl-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon, 4-(2-Amino-4-bromophenylamino)-2-chlor-2',3'-dimethylbenzophenon, 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-4'-n-butyl-2-chlor-2'-methylbenzophenon, 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2,4'-dichlor-2'-methylbenzophenon, 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-fluor-2'-methylbenzophenon, 4'-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2'-chlor-2,4,5-trimethylbenzophenon, 4-(2-Amino-4-bromphenylamin)-2-chlor-4'-fluor-2'-methylbenzophenon, 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-2',5'-dimethylbenzophenon, 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2,3'-dichlor-2'-methylbenzophenon, 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-fluor-4'-methoxy-2'-methylbenzophenon, und deren Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, deren Hydrate oder Solvate.
  4. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zusammen mit den notwendigen pharmazeutisch akzeptablen Trägern und gegebenenfalls zusammen mit einem zweiten Wirkstoff, der gegebenenfalls ausgewählt ist unter Glucocorticoiden, D-Vitaminen, Antihistaminen, Plättchen-aktivierender Faktor (PAF)-Antagonisten, anticolinergen Mitteln, Methylxanthinen, β-adrenergen Mitteln, Salicylaten, Indomethacin, Flufenamat, Naproxen, Timegadin, Goldsalzen, Penicillamin, Serumcholesterol-senkenden Mitteln, Retinoiden, Zinksalzen, und Salicylazosulfapyridin (Salazopyrin).
  5. Verwendung einer Verbindung der Formel II:
    Figure 00440001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander für einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten stehen, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Amino, (C1-C5)-Alkyl, (C1-C5)-Alkoxy, (C1-C5)-Alkylthio, (C1-C5)-Alkylamino und (C1-C5)-Alkoxycarbonyl, Cyano, Carbamoyl, Phenyl oder Nitro; und R2 außerdem für Carboxy stehen kann; R3 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Amino, (C1-C5)-Alkyl, (C1-C5)-Alkoxy, (C1-C5)-Alkylthio, (C1-C5)-Alkylamino oder (C1-C5)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Cyano, Carboxy oder Carbamoyl steht; R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Trifluormethyl, (C1-C5)-Alkyl, Carbamoyl, (C1-C5)-Alkoxycarbonyl oder Alkaloyl stehen, dessen C-Gehalt 1 bis 5 betragen kann; X für Sauerstoff, N-OH und N-O-Alkyl, Dialkoxy, cyclisches Dialkoxy, Dialkylthio oder cyclisches Dialkylthio steht, wobei in diesen Gruppen der C-Gehalt 1 bis 5 betragen kann, und X vorzugsweise für Sauerstoff, N-OH oder N-O-Alkyl steht, dessen C-Gehalt 1 bis 5 betragen kann; und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen, nichttoxischen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Akne und Akne-verwandten Hauterkrankungen.
  6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 5, ausgewählt unter: 4-(2-Aminophenylamino)-benzophenon, 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon; 4-(2-Aminophenylamino)-2-methoxy-2'-methylbenzophenon; 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-(trifluormethyl)benzophenon; Ethyl-N-(2-(4-(2-methylbenzoyl)-3-chlorphenylamino)phenyl)carbamat; 4'-(2-Aminophenylamino)-2'-chlor-4-methoxy-2,6-dimethylbenzophenon; 2,2,2-Trifluor-N-(2-(4-(2-methylbenzoyl)-3-chlorphenylamino)phenyl)-acetamid; 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2',6'-dimethylbenzophenon; 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-4'-fluor-2'-methylbenzophenon; 4-(2-Aminophenylamino)-2,2'-dichlor-4'-methoxybenzophenon, 4'-(2-Aminophenylamino)-2,2',3-trichlor-4-methoxybenzophenon, 4'-(2-Aminophenylamino)-2,2',6-trichlor-4-methoxybenzophenon, 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-hydroxybenzophenon, 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-fluorbenzophenon, 4-(2-Aminophenylamino)-2,2'-dichlor-4'-hydroxybenzophenon, 4'-(2-Aminophenylamino)-2,2',4-trichlor-6-hydroxybenzophenon, 4-(2-Amino-5-hydroxyphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon, 4-(2-Aminophenylamino)-2-fluor-2'-methoxybenzophenon, 4-(2-Aminophenylamino)-2-fluor-2'-methylbenzophenon, 4-(2-Amino-5-methoxyphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon, 4-(2-Amino-4-(trifluormethyl)phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon, 4-(2-Amino-N-methyl-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon, 4-(2-Aminophenylamino)-2,2'-dimethylbenzophenon, 4-(2-Amino-6-methylphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon, 4-(2-Amino-4-methoxyphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon, 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-3'-fluor-2'-methylbenzophenon, und deren Salzen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Akne und Akne-verwandten Hauterkrankungen.
DE60005689T 1999-07-16 2000-07-11 Neue aminobenzophenone Expired - Fee Related DE60005689T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14406599P 1999-07-16 1999-07-16
US144065P 1999-07-16
PCT/DK2000/000384 WO2001005744A1 (en) 1999-07-16 2000-07-11 Novel aminobenzophenones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60005689D1 DE60005689D1 (de) 2003-11-06
DE60005689T2 true DE60005689T2 (de) 2004-08-05

Family

ID=22506899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60005689T Expired - Fee Related DE60005689T2 (de) 1999-07-16 2000-07-11 Neue aminobenzophenone

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6624199B1 (de)
EP (1) EP1202954B1 (de)
JP (1) JP2003505359A (de)
KR (1) KR20020013961A (de)
CN (1) CN1231459C (de)
AT (1) ATE251117T1 (de)
AU (1) AU768473B2 (de)
CA (1) CA2379316A1 (de)
DE (1) DE60005689T2 (de)
DK (1) DK1202954T3 (de)
ES (1) ES2204639T3 (de)
HK (1) HK1048304B (de)
HU (1) HUP0201910A3 (de)
NZ (1) NZ516824A (de)
PL (1) PL353645A1 (de)
PT (1) PT1202954E (de)
RU (1) RU2243964C2 (de)
WO (1) WO2001005744A1 (de)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ20021940A3 (cs) * 1999-12-06 2003-01-15 Leo Pharma A/S Aminobenzofenony jako inhibitory IL-1beta a TNF-alfa
CA2408727A1 (en) 2000-05-22 2001-11-29 Leo Pharma A/S Benzophenones as inhibitors of il-1.beta. and tnf-.alpha.
GB0107368D0 (en) * 2001-03-23 2001-05-16 Novartis Ag Organic compounds
WO2003015789A2 (en) * 2001-08-15 2003-02-27 Leo Pharma A/S A pharmaceutical composition for dermal application
MXPA04001912A (es) 2001-08-28 2004-07-23 Leo Pharma As Aminobenzofenonas novedosas.
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
EP1707205A2 (de) 2002-07-09 2006-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharazeutische zusammensetzungen aus anticholinergica und p38 kinase hemmern zur behandlung von erkrankungen der atemwege
JP4939216B2 (ja) 2003-07-24 2012-05-23 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ 新規アミノベンゾフェノン化合物
WO2005110422A2 (en) 2004-05-19 2005-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of diseases associated with altered level of amyloid beta peptides
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
KR101260236B1 (ko) 2004-12-13 2013-05-06 레오 파마 에이/에스 트리아졸 치환된 아미노벤조페논 화합물
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
FR2894821B1 (fr) * 2005-12-15 2008-02-29 Galderma Res & Dev Compositions comprenant au moins un compose retinoide et au moins un compose anti-irritant et leurs utilisations
EP1992344A1 (de) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 Alpha als therapeutisches Target für Erkrankungen, die mit einer FGFR3- Mutation assoziiert sind
EP2206534A1 (de) 2008-10-09 2010-07-14 c-a-i-r biosciences GmbH Dibenzocycloheptanonderivate und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9701453D0 (en) * 1997-01-24 1997-03-12 Leo Pharm Prod Ltd Aminobenzophenones

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001005744A1 (en) 2001-01-25
HUP0201910A2 (hu) 2002-12-28
CA2379316A1 (en) 2001-01-25
AU5806700A (en) 2001-02-05
CN1368950A (zh) 2002-09-11
US6624199B1 (en) 2003-09-23
HUP0201910A3 (en) 2006-03-28
NZ516824A (en) 2004-03-26
AU768473B2 (en) 2003-12-11
ES2204639T3 (es) 2004-05-01
DK1202954T3 (da) 2004-02-09
CN1231459C (zh) 2005-12-14
HK1048304B (zh) 2006-04-21
DE60005689D1 (de) 2003-11-06
EP1202954A1 (de) 2002-05-08
KR20020013961A (ko) 2002-02-21
ATE251117T1 (de) 2003-10-15
HK1048304A1 (en) 2003-03-28
PT1202954E (pt) 2004-02-27
PL353645A1 (en) 2003-12-01
EP1202954B1 (de) 2003-10-01
JP2003505359A (ja) 2003-02-12
RU2243964C2 (ru) 2005-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60014393T2 (de) Aminobenzophenone als inhibitoren von il-1beta und tnf-alpha
DE60034961T2 (de) Aminobenzophenone als inhibitoren von il-1beta und tnf-alpha
DE60005689T2 (de) Neue aminobenzophenone
DE60018225T2 (de) Oxamsäuren mit einer Cyanogruppe als Liganden für den Thyroidrezeptor
DE69824705T2 (de) Aminobenzophenones als inhibitoren von interleukin und tnf
DE60014404T2 (de) Aminobenzophenone als inhibitoren von il-1beta und tnf-alpha
DE2907217C2 (de) 3-Phenyl-3-phenoxypropylamin-Derivate und deren Salze, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE60014394T2 (de) Aminobenzophenone als inhibitoren von il-1beta und tnf-alpha
DE3872937T2 (de) Benzoylaminophenoxybuttersaeure-derivate.
DE3443231A1 (de) Polysubstituierte naphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung auf dem pharmazeutischen und kosmetischen gebiet
DE68913762T2 (de) Diarylverbindungen als antiatherosklerotische Mittel.
DE60014681T2 (de) Aminobenzophenone als inhibitoren von il-1beta und tnf-alpha
DE10046029A1 (de) Indazole
DE3851262T2 (de) Benzoylaminophenoxybuttersäure-Derivate.
EP1286957B1 (de) Diphenylmethanderivate
DE3717389B4 (de) Neue naphthylaromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin und in der Kosmetik
EP0033095B1 (de) 5-Amino-tetrazol-Derivate von Retinsäuren, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2658558A1 (de) Diazabicyclo(3,3,1)nonane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2723051B2 (de) N^AcyO-p-amino-N&#39;-Oi-decyl- und n-tridecyO-benzamide sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE68915094T2 (de) Benzofuranverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammenstellungen und Verwendung dieser Zusammenstellungen.
EP0009777B1 (de) Retinsäure- und 7,8-Dehydro-retinsäure-N-(carboxy)-phenyl-amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
EP0862554B1 (de) Aromatische carbonsäureester, ihre herstellung und verwendung als heilmittel
LU83138A1 (de) Topische pharmazeutische praeparate,enthaltend salze von alkancarbonsaeuren sowie neue carbonsaeuresalze und verfahren zu ihrer herstellung
DE3882816T2 (de) Zimtsäureamid-Derivate.
DE3347658A1 (de) 1.4-naphthochinonderivate mit entzuendungshemmender wirkung

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee