DE60014681T2 - Aminobenzophenone als inhibitoren von il-1beta und tnf-alpha - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft eine entzündungshemmende Wirkungen zeigende, bislang unbekannte Klasse von Verbindungen, pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten, Dosierungseinheiten solcher Zubereitungen und ihre Verwendung bei der Behandlung und Prophylaxe von Asthma, Allergien, Arthritis, rheumatoide Arthritis und Spondyloarthritis eingeschlossen, Gicht, Atherosklerose, chronischer Darmentzündung (Morbus Crohn), proliferativer und entzündlicher Hautstörungen, wie Psoriasis und atopischer Dermatitis, Uveitis, septischem Schock, AIDS und Akne.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Zuvor ist eine Reihe von nah verwandten Aminobenzophenonen (z.B. 4-(2-Amino-4-nitrophenylamino)benzophenon) beschrieben worden (Hussein, F. A. et al., Iragi J. Sci., 22, 54-66 (1981)). Ihre Verwendung wird jedoch nicht beschrieben. In der PCT/DK98/00008 (WO 98/32730) werden Aminobenzophenon-Inhibitoren für die in vitro-Sekretion von Interleukin 1β (IL-1β) und des Tumor-Nekrose-Faktors α (TNF-α) beschrieben; das heißt die Verbindungen sind für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, deren Pathogenese mit der Produktion von Cytokinen einhergeht, wie Asthma, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Kontaktdermatitis und atopischer Dermatitis, potentiell geeignet. Außerdem wurden die Verbindungen der PCT/DK 98/00008 im Hinblick auf entzündungshemmende Eigenschaften in vivo im Maus-Modell der 12-O-Tetradecanoyl-phorbol-13-acetat (TPA)-induzierten chronischen Hautentzündung untersucht (De Young, L. M. et al., Agents Actions, 26, 335-341 (1989); Carlson, R. P. et al., Agents Actions, 17, 197-204 (1985); Alford, J. G. et al., Agents Actions, 37 (1992); Stanley, P. L. et. al., Skin Pharmacol., 4, 262-271 (1991)). In diesem Modell für chronische Hautentzündung zeigten die Verbindungen die gleiche Wirksamkeit wie die Referenzverbindung Hydrocortison.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, weitere pharmakologisch aktive Aminobenzophenon-Derivate und verwandte Verbindungen zur Verfügung zu stellen.
  • Diese Aufgabe wird gelöst durch neue Aminobenzophenon-Derivate der allgemeinen Formel I, die starke Inhibitoren der in vitro Sekretion von Interleukin 1β (IL-1β) und des Tumor-Nekrose-Faktors α (TNF-α) sind, was sie für die Behandlung entzündlicher Erkrankungen, an deren Pathogenese die Sekretion und Regulation von Zytokinen und insbesondere von Interleukin 1β (IL-1β) und des Tumor-Nekrose-Faktors α (TNF-α) beteiligt sind, potentiell brauchbar macht. Die Inhibition oder das Herunterregulieren der Zytokine ist möglicherweise auf eine Hemmung von MAP-Kinasen zurückzuführen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel I
    Figure 00020001
    worin R1 unabhängig für einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Amino, (C1-C3)-Alkyl, einer (C2-C3)-olefinischen Gruppe, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano, Carbamoyl, Phenyl und Nitro, mit der Maßgabe, dass für den Fall, dass R1 für einen Substituenten steht, dieser in der Ortho-Position sitzt, und für den Fall, dass R1 für mehr als einen Substituenten steht, wenigstens ein R1-Substituent in der Ortho-Position sitzt; R2 für einen Substituenten steht, der bezogen auf die Gruppe C=X in Ortho-Position sitzt, wobei der Substituent ausgewählt ist unter Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Amino, (C1-C3)-Alkyl, einer (C2-C3)-olefinischen Gruppe, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano, Carbamoyl, Phenyl und Nitro;
    R3 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Amino, (C1-C3)-Alkyl, eine (C2-C3)-olefinischen Gruppe, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Cyano, Carboxy oder Carbamoyl steht;
    R4 für Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder Allyl steht;
    Q für eine Bindung, -SO2- oder -C(R6)(R7)(-O-C=O)- steht, wobei R6 und R7 unabhängig für Wasserstoff, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkyl stehen;
    Y für (C1-C15)-Alkyl, eine (C2-C15)-olefinische Gruppe, einen (C3-C10)-monocyclischen Kohlenwasserstoff oder Phenyl steht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten der Formel R5 substituiert sein kann;
    R5 für Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, Amino, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano, Azido, Nitro, -COOH, -CONH2, -CONHR' oder -CONRR' steht, worin R und R' für (C1-C3)-Alkyl stehen;
    X für Sauerstoff oder Schwefel steht,
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, oder ein Hydrat oder Solvat davon.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung:
  • In erfindungsgemäßen Verbindungen ist es bevorzugt, dass R1 für einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, (C1-C2)-Alkyl, (C2-C3)-Alkenyl, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl oder Cyano; R2 für einen Substituenten steht, der ausgewählt ist unter Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, (C1-C2)-Alkyl, (C2-C3)-Alkenyl, (C1-C3)-Alkoxy; R3 für einen oder mehrere, gleich oder verschiedene Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, (C1-C3)-Alkyl, (C2-C3)-Alkenyl, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano oder Carboxy; R4 für Wasserstoff, (C1-C2)-Alkyl oder Allyl steht; X für Sauerstoff steht; Q für eine Bindung oder -SO2- steht; Y für (C1-C6)-Alkyl; (C2-C6)-Alkenyl; (C3-C6)-Cycloalkyl; eine (C5-C8)-Cycloalkengruppe; oder Phenyl steht; wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten der wie nachstehend definierten Formel R5 substituiert ist, wobei R5 für Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Amino, (C1-C2)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylamino, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano, Azido, -COOH, -CONH2, -CONHR', oder -CONR'R' steht, worin R' für (C1-C2)-Alkyl steht.
  • Bevorzugter sind Verbindungen der Formel I, worin R1 für einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl oder Methoxy; R1 vorzugsweise Methyl ist und am bevorzugtesten 2-Methyl ist; R2 für einen Substituenten steht, der ausgewählt ist unter Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl oder Methoxy; R2 vorzugsweise Cl und am bevorzugtesten 2-Cl ist; R3 vorzugsweise für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Brom steht; R4 für Wasserstoff steht; Y für (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cyxcloalkyl oder Phenyl steht; wobei jeder dieser Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substi tuenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Amino, Azido, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C2)-Alkoxycarbonyl, Cyano, -COOH, -CONH2 und CON(CH3)2. Am bevorzugtesten steht Y für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Cyclohexyl, Hexyl, 6-Chlorhexyl, -(CH2)2 COOCH2CH3, (CH2)2COOH, Tolyl oder Phenyl.
  • Ebenfalls bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Verbindungen, in denen R1 und R2 für einen Substituenten stehen.
  • Zu spezifische Verbindungen der Erfindung gehören:
    1-Cyclohexyl-3-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]harnstoff (Verbindung 101),
    1-Ethyl-3-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]harnstoff (Verbindung 102),
    1-[2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-3-phenylharnstoff (Verbindung 103),
    1-Butyl-3-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]harnstoff (Verbindung 104),
    1-[2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-3-(4-methylphenylsulfonyl)harnstoff (Verbindung 105),
    1-[2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-3-(phenylsulfonyl)harnstoff (Verbindung 106),
    1-tert-Butyl-3-(2-[Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]harnstoff (Verbindung 107),
    1-[2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-3-iso-propylharnstoff (Verbindung 108),
    1-[2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-3-propylharnstoff (Verbindung 109),
    1-Methyl-3-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]harnstoff (Verbindung 110),
    Ethyl-3-[2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl)ureido)propionat (Verbindung 111),
    1-Ethyl-3-(5-brom-2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino)phenyl]harnstoff (Verbindung 112),
    3-[2-(3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl)ureido)propionsäure (Verbindung 113),
    1-Ethyl-3-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]-5-fluorphenyl]harnstoff (Verbindung 114),
    1-Ethyl-3-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-N-methyl-phenylamino]-5-fluor-phenyl)harnstoff (Verbindung 115),
    Ethyl-3-[5-brom-2-[3-chlor-4-(4-n-butyl-2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl)harnstoff (Verbindung 116),
    1-Ethyl-3-[5-brom-2-[3-chlor-4-(2,5-dimethylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]harnstoff (Verbindung 117),
    1-Ethyl-3-[5-brom-2-[3-chlor-4-(3-chlor-2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl)harnstoff (Verbindung 118),
    1-Ethyl-3-[5-brom-2-(3-chlor-4-(4-ethoxy-2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl)harnstoff (Verbindung 119),
    1-Ethyl-3-[5-brom-2-[3-ethoxy-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl)harnstoff (Verbindung 120),
    1-Ethyl-3-[5-brom-2-[3-chlor-4-(4-chlor-2-methylbenzoyl)-phenylamino]-phenyl]harnstoff (Verbindung 121),
    1-Ethyl-3-[5-brom-2-[3-chlor-4-(2,3-dimethylbenzoyl)-phenylamino]phenyl)harnstoff (Verbindung 122),
    1-Ethyl-3-[5-brom-2-[3-fluor-4-(4-methoxy-2-methylbenzoyl)-phenylamino]-phenyl]harnstoff (Verbindung 123),
    1-Ethyl-3-(5-brom-2-[3-chlor-4-(2,4,5-timethylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]harnstoff (Verbindung 124),
    1-Ethyl-3-[5-brom-2-[3-chlor-4-(4-fluor-2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]harnstoff (Verbindung 125),
    1-Ethyl-3-[5-brom-2-[3-fluor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]harnstoff (Verbindung 126)
    und Salze davon mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, Hydrate und Solvate.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung besitzen die nachfolgend aufgeführten Begriffe die folgenden Bedeutungen, sofern nichts Gegenteiliges vermerkt ist:
    "Alkyl" steht für eine beliebige einwertige Gruppe, die sich von einem Alkan durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem Kohlenstoffatom ableitet, und umfasst die Unterklassen normales Alkyl (n-Alkyl), d.h. primäre, sekundäre bzw. tertiäre Alkylgruppen, mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen, beispielsweise (C1-C3)-Alkyl, (C1-C4)-Alkyl, (C5)-Alkyl, (C5-C15)-Alkyl, (C6-C10)-Alkyl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und t-Butyl. Alkan steht für einen acyclischen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoff der allgemeinen Formel CnH2n+2, der also nur aus Wasserstoffatomen und gesättigten Kohlenstoffatomen besteht.
  • "Olefinische Gruppe" bezeichnet einen linearen oder verzweigten acyclischen Kohlenwasserstoff mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindun-gen, die gegebenenfalls E- oder Z-Stereochemie aufweisen, und der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Hierzu gehören beispielsweise olefinische (C2-C15)-Gruppen, vorzugsweise (C2-C15)-Alkenyl; olefinische (C2-C3)-Gruppen, vorzugsweise (C2-C3)-Alkenyl; Vinyl; Allyl; 1-Butenyl; 2-Butenyl; und 2-Methyl-2-propenyl. Olefinische Gruppen mit nur einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, die hier als Alkenyl bezeichnet werden, sind bevorzugt.
  • "Alkoxy" bezieht sich im weiten Sinn einen Rest der Formel -OR, worin R für wie vorstehend definiertes Alkyl steht, beispielsweise (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C2)-Alkoxy, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und dergleichen.
  • "(C1-C3)-Alkylthio" bezieht sich im weiten Sinn einen Rest der Formel -SR, worin R für wie vorstehend definiertes Alkyl steht, wozu Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio und 2-Propylthio gehören.
  • „(C1-C6)-Alkylamino" bezieht sich im weiten Sinn auf einen Rest der Formel -NHR oder -NR2, worin R für wie vorstehend definiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wozu beispielsweise Methylamino, Dimethylamino, Di-(n-propyl)amino und n-Butyl(ethyl)amino gehören.
  • „(C1-C6)-Alkylamino" bezieht sich im weiten Sinn auf einen Rest der Formel -NHR oder -NR2, worin R für wie vorstehend definiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wozu beispielsweise Methylamino, Dimethylamino, Di-(n-propyl)amino und n-Butyl(ethyl)amino gehören.
  • „(C1-C3)-Alkoxycarbonyl" bezieht sich im weiten Sinn auf einen Rest der Formel -COOR, worin R für wie vorstehend definiertes Alkyl steht, wozu Methoxycarbonyl, Ethoxcarbonyl, n-Propoxycarbonyl und i-Propoxycarbonyl gehören.
  • Zu „monocyclischen (C3-C10)-Kohlenwasserstoffgruppen" gehören gesättigte Cycloalkane und ungesättigte cyclische Olefine, wie Cycloalkene mit einer endocyclischen Doppelbindung und 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; hierzu gehören beispielsweise (C3-C8)-Cycloalkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclooctyl, eine (C3-C10)-Cycloalkengruppe und eine (C3-C8)-Cycloalkengruppe. Spezielle Beispiele sind Cycloprop-2-enyl, Cyclobut-2-enyl, Cyclopent-2-enyl, Cyclohex-3-enyl und Cyclonon-4-enyl.
  • „Amino" meint die Gruppe -NH2.
  • "Carbamoyl" bezeichnet im weiten Sinn einen Rest der Formel -CONH2, -CONHR oder -CONRR', worin R und R' für wie vorstehend definiertes Alkyl stehen.
  • "Carboxy" bezeichnet im weiten Sinn einen Rest der Formel -COOH.
  • "Halogen" kann gleich oder verschieden sein und steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Fluor, Chlor und Brom bevorzugt sind.
  • Die Phenylgruppe von R1 und R2 kann gegebenenfalls substituiert sein, z.B. durch Hydroxy; Amino; Nitro; Cyano; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom; Methyl oder Methoxy.
  • Die Verbindungen können in Form ihrer Salze verwendet werden, die mit pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, p-Toluol-sulfonsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure und Maleinsäure, gebildet werden können, wobei diese Aufzählung nicht einschränkend zu verstehen ist.
  • Pharmakologische Methoden
  • Um die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro zu untersuchen, bestimmte man die Inhibition der IL-1β- und TNF-α-Sekretion folgendermaßen:
    Man bestimmte die Zytokinproduktion im Medium von Lipopolysaccharid (LPS)-stimulierten peripheren mononukleären Blutzellen. Man isolierte die mononukleären Zellen aus humanem peripheren Blut mittels Lymphoprep® (Nycomed, Norwegen)-Fraktionierung und suspendierte sie in RPMI 1640 (Wachstumsmedium) mit fötalem Kälberserum (FCS, 2%) bei einer Konzentration von 5 × 105 Zellen/ml. Man inkubierte die Zellen als Aliquots von 1 ml in 24-Well-Gewebekulturplatten. Testverbindungen löste man in Dimethylsulfoxid (DMSO, 10 mM) und verdünnte mit Medium. Man gab die Verbindungen 30 Minuten zu den Zellen und dann LPS (1 mg/ml Endkonzentration) dazu. Man inkubierte die Platten 18 Stunden und bestimmte die Konzentration von IL-1β und TNF-α in dem Medium mittels Enzymimmunoassays (ELISA). Man berechnete die mittleren Hemmkonzentrationen (IC50) der Verbindungen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 unten gezeigt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen vermögen ebenfalls die polymorphonukleäre (PMN) Superoxid-Sekretion mit ähnlicher Aktivität zu hemmen, auch ein Hinweis auf möglicherweise brauchbare entzündungshemmende Wirkstoffe. Die Verbindungen wurden folgendermaßen getestet:
    Man isolierte humane polymorphonukleäre (PMN) Granulozyten aus humanem Blut mittels Dextransedimentation, Lymphoprep®-Fraktionierung und hypotonischer Lyse kontaminierender Erythrozyten.
  • Man bestimmte die Superoxidanion-Bildung als die Superoxiddismutase-inhibierbare Reduktion von Ferricytochrom C (Madhu, S.B. et al., Inflammation, 16, 241, (1992)). Man suspendierte die Zellen in Hanks ausbalancierter Salzlösung und inkubierte 10 Minuten bei 37°C mit den Testverbindungen. Man primte die Zellen 10 Minuten durch Zugabe von TNF-α (3 ng/ml Endkonzentration) und gab dann 3 Minuten Ferricytochrom C (750 μg/ml Endkonzentration), Rinderserumalbumin (BSA, 1 mg/ml Endkonzentration) und Formyl-Methionyl-Leucyl-Phenylalanin (fMLP 10-7 M Endkonzentration) dazu. Die Zellen wurden auf Eis abgeschreckt und abzentrifugiert. Man bestimmte die optischen Dichten des zellfreien Überstandes in einem Spektrophotometer. Man berechnete die mittlere Hemmkonzentration (IC50) der Verbindungen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1. Inhibition in vitro der Produktion von Zytokinen und PMN-Superoxid durch erfindungsgemäße Verbindungen
    Figure 00080001
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die Produktion von IL-1, TNF-α und PMN-Superoxid zu inhibierten vermögen, wobei sie ähnliche pharmakologische Aktivitäten zeigen wie die Verbindungen aus dem Stand der Technik, was sie für die Behandlung entzündlicher Erkrankungen potentiell brauchbar macht.
  • Um die erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo zu untersuchen, kann man das Modell der 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA)-induzierten murinen chronischen Hautentzündung verwenden (De Young, L.M. et al, Agents Actions, 26, 335-341 (1989); Carlson, R.P. et al, Agents Actions, 17, 197-204 (1985); Alford J.G. et al, Agents Action, 37, (1992); Stanley, P.L. et al, Skin Pharmacol, 4, 262-271 (1991)), siehe die Beschreibung der Methode in PCT/DK98/00008, die durch Bezugnahme Teil der vorliegenden Offenbarung ist. Diese Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen verglichen mit bekannten Referenzverbindungen, z.B. Hydrocortison mit seinen bekannten Nebenwirkungen, gleich stark wirken, während die erfindungsgemäßen Verbindungen gut vertragen werden und nicht toxisch sind. Einige Mitglieder der vorliegenden Verbindungsklasse zeigen eine sehr geringe Absorption, was sie für die Behandlung verschiedener dermatologischer Erkrankungen besonders brauchbar macht. Für gewöhnlich können sie über orale, intravenöse, intraperitoneale, intranasale, topische oder transdermale Wege verabreicht werden.
  • Herstellungsverfahren
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf vielfältige, dem mit der organischen Synthese vertrauten Fachmann geläufige Weise hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit den nachfolgend beschrieben Verfahren, in Kombination mit Verfahren, die aus der synthetischen organische Chemie bekannt sind oder deren Variationen, die dem Fachmann geläufig sind, hergestellt werden. Zu bevorzugten Verfahren gehören die nachstehend beschriebenen, ohne darauf beschränkt zu sein. Die neuen Verbindungen der Formel I können mittels der in diesem Abschnitt beschriebenen Umsetzungen und Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzungen werden in Lösungsmitteln durchgeführt, die für die verwendeten Reagenzien und Materialien sowie für die durchzuführenden Umsetzungen geeignet sind. Es versteht sich von selbst, dass es sich bei den in den nachfolgend beschriebenen Syntheseverfahren vorgeschlagenen Reaktionsbedingungen, einschließlich der Wahl des Lösungsmittels, der Reaktionsatmosphäre, der Reaktionstemperatur, der Dauer des Experiments und des Aufarbeitungsverfahrens, um Standardbedingungen für diese Reaktion handelt, was für den Fachmann leicht zu erkennen sein sollte. Für den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese ist es selbstverständlich, dass die an unterschiedlichen Stellen der Eduktmoleküls befindlich Funktionalitäten mit den vorgeschlagenen Reagenzien und Reaktionen kompatibel sein müssen. Es ist möglich, dass zu einer bestimmten Klasse gehörige Verbindungen der Formel I mit bestimmten Reaktionsbedingungen in einigen der beschriebenen Verfahren nicht kompatibel sind. Dem Fachmann sind solche Einschränkungen der Substituenten, die mit den Reaktionsbedingungen kompatibel sind, geläufig und alternative Verfahren können verwendet werden.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können mit einem Verfahren hergestellt werden, wobei man ein Amin der Formel II mit einem Isocyanat der Formel III oder einem geeigneten aktivierten Derivat mit der Formel IV, z. B. Carbaminsäurechloriden und Carbaminsäureestern (Phenoxy, 4-Nitrophenoxy und 2,4,5-Trichlorphenoxy) oder anderen geeigneten aktivierten Derivaten der Formel IV, wie in Schema 1 gezeigt, worin R1, R2, R3, R4, Q, X und Y wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, koppelt, mit der Ausnahme, dass man Substituenten oder funktionelle Gruppen, die in der Kopplungsreaktion möglicherweise reaktiv sind, vor Durchführung der Kopplungsreaktion ihrerseits schützen und anschließend wieder entschützen kann.
    Figure 00100001
    und R1, R2, R3, R4, X, Q und Y haben obige Bedeutungen.
  • Schema 1
  • Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel II (X = O) können mit mehreren, dem Fachmann der organischen Synthese bekannten Verfahren hergestellt werden. Eine brauchbare Verfahrenssequenz ist in Schema 4 gezeigt, wobei man im entscheidenden Verfahrensschritt eine Amin der Formel VII mit einem Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid oder Triflat der Formel VIII, wie in Schema 4 gezeigt, worin R1, R2, R3 und R4 wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, koppelt, was zu einem Kopplungsprodukt der allgemeinen Formel VI führt, mit der Ausnahme, dass man Substituenten oder funktionelle Gruppen, die in der Kopplungsreaktion möglicherweise reaktiv sind, vor Durchführung der Kopplungsreaktion ihrerseits schützen und anschließend wieder entschützen kann. Diese Verbindung VI kann dann zu dem entsprechenden Amin mit der allgemeinen Formel II reduziert werden, indem man mit gewöhnlichen reduzierenden Mitteln behandelt. Zu solchen reduzierenden Mitteln gehören beispielsweise Zinn(II)-chlorid-dihydrat; Wasserstoff, Ammoniumformiat, oder Hydrazinhydrat und eine katalytische Menge Palladium auf Kohlenstoff.
    Figure 00110001
    L: Br, I, OSO2CF3, or and F Cl
    Y: Cl, Br, I, OSO2CF3, OSO2CH3, or OTs
    FGI: Umwandlung funktioneller Gruppen
    und R1, R2, R3 und R4 haben obige Bedeutungen.
  • Schema 2
  • Die Kopplungsreaktion erfolgt unter Anwendung jeglicher Verfahren zur Herstellung von Diphenylaminen, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese geläufig sind. Bevorzugt ist das Verfahren der nucleophilen aromatischen Substitution, bei dem man ein Amin mit einem Arylfluorid oder einem Arylchlorid in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel kuppelt. In diesem Verfahren haben sich die Basen Kalium-tert-butoxid (KOt-Bu), Natrium-tert-butoxid (NaOt-Bu), Natriumhydrid (NaH) und Kaliumhydrid (KH) als am besten geeignet erwiesen; andere Basen können jedoch auch verwendet werden.
  • Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Raumtemperatur (20-25 °C) in dipolar aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF) oder N-Methylpyrrolidon (NMP) unter einer Inertatmosphäre, wie Argon oder Stickstoff.
  • Alternativ kann die Kopplungsreaktion mittels des Palladium-katalysierten Aminierungsverfahrens erfolgen, bei dem man ein Amin mit einem Arylhalogenid (Iodid, Bromid, Triflat oder in einigen Fällen Chlorid) in Gegenwart einer Base, einer geeigneten Palladiumquelle und einem geeigneten Phosphinliganden in einem inerten Lösungsmittel koppelt.
  • Für die im Verfahren verwendete Palladium-Verbindung gibt es keine besonderen Einschränkungen, wobei als spezifische Beispiele Palladium(II)acetat, Palladium(II)chlorid, Palldium(II)bromid, Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) zu nennen sind. Zu den bevorzugten Liganden gehören racemisches und nicht racemisches 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (nachfolgend als BINAP bezeichnet), Tri-o-tolylphosphin, Tri-tert-butylphosphin, 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen, Bis[(2-diphenylphosphino)phenyl]ether (DPEphos), 2-Dicyclohexylphosphanyl-2'-dimethylaminobiphenyl, 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl und 9,9-Dimethyl-4,6-bis(diphenylphosphino)xanthen (Xantphos), wobei diese Aufzählung nicht einschränkend zu verstehen ist. Die in diesem Verfahren eingesetzte Menge an Palladium und Liganden liegt üblicherweise im Bereich von 0,1 bis 10 Mol-%, bezogen auf die Menge an eingesetztem aromatischen Halogenid (oder Triflat). Als am besten geeignete Basen in diesem Verfahren haben sich Natrium-tert-butoxid (NaOt-Bu) und Cäsiumcarbonat (Cs2CO3) erwiesen; andere Basen können jedoch auch eingesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei erhöhter Tempe ratur (80-120 °C) in inerten Lösungsmitteln, wie 1,4-Dioxan, Toluol, Benzol und Tetrahydrofuran in einer Inertatmosphäre, wie Argon oder Stickstoff.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R4 nicht für Wasserstoff steht, können durch ein Verfahren hergestellt werden, bei welchem man ein Amin der Formel VI (R4 = H) mit einem Alkylierungsmittel, wie in Schema 2 dargestellt, koppelt, wobei R1, R2, R3 und R4 wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, mit der Ausnahme, dass man Substituenten oder funktionelle Gruppen, die in der Kopplungsreaktion möglicherweise reaktiv sind, vor Durchführung der Kopplungsreaktion ihrerseits schützen und anschließend wieder entschützen kann.
  • Zu den Alkylierungsmitteln der allgemeinen Formel R-Y gehören typischerweise Iodide (Y = I), Bromide (Y = Br), Chloride (Y = Cl) und Sulfonate (Y = OSO2R', worin R' für Methyl, Trifluormethyl oder 4-Methylphenyl steht), wobei diese Aufzählung nicht einschränkend zu verstehen ist.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können in besonderen Fällen durch eine einfache Umwandlung der funktionellen Gruppe (FGI; functional group interconversion) hergestellt werden; dabei handelt es sich um ein dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese geläufiges Standardverfahren, bei welchem eine funktionelle Gruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel I (oder irgendeinem anderen hier beschriebenen Zwischenprodukt) in einem oder mehreren Syntheseschritten in eine davon verschiedene funktionelle Gruppe unter Erhalt einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel I überführt wird. Beispiele für solche Verfahren sind die Hydrolyse eines Esters zu einer Säure unter basischen Bedingungen, Entschützung eines Methylethers zu einem Phenol beispielsweise durch Behandlung mit Bortribromid (BBr3) und katalytische Hydrierung eines Olefins zu einem gesättigten Kohlenwasserstoff, wobei diese Aufzählung nicht einschränkend zu verstehen ist.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen C=X für -(CS)- steht, können aus erfindungsgemäßen Verbindungen (oder anderen hier beschriebenen Zwischenprodukten), in denen C=X für -(CO)- steht, mit einem Verfahren hergestellt werden, bei dem man ein geeignetes Thiocarbonylierungsagens verwendet, wie Phosphorpentasulfid (P4S10) oder Lawssons Reagenz (2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiaphosphetan-2,4-disulfid) oder ähnliches.
    Figure 00140001
    und R1 und R2 haben obige Bedeutungen.
  • Schema 3
  • Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel VII können mit mehreren, dem Fachmann der organischen Synthese bekannten Verfahren hergestellt werden. Eine brauchbare Verfahrenssequenz ist in Schema 3 gezeigt. Im entscheidenden Schritt koppelt man ein Bromid (oder Iodid) der allgemeinen Formel X mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel XI, was das Benzophenon der allgemeinen Formel IX ergibt. Diese Verbindung IX kann dann zum entsprechenden Amin der allgemeinen Formel VII reduziert werden, indem man mit einem gewöhnlichen reduzierenden Agens behandelt. Zu solchen reduzierenden Agenzien gehören beispielsweise Zinn(II)-chlorid-dihydrat; Wasserstoff, Ammoniumformiat oder Hydrazinhydrat und eine katalytische Menge Palladium auf Kohlenstoff. Die Kopplungsreaktion führt man durch, indem man das Bromid (X) in eine reak tive Organometallzwischenstufe überführt, z.B. indem man mit Butyllithium behandelt, was das Lithiumderivat ergibt, oder indem man mit Magnesium behandelt, was das Magnesiumderivat ergibt. Die Reaktivität dieses Zwischenprodukts wird dann mittels Transmetallierung, beispielsweise zu Zink durch Behandlung mit ZnCl2, ZnBr2 oder ZnI2, moduliert. Diese Organozinkverbindung koppelt man dann mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel XI unter dem Einfluss eines Palladium (0)-Komplexes in katalytischer Menge. Zu solchen Katalysatoren gehören beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Tetrakis(triphenylarsin)-palladium(0), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II), oder Benzylchlorbis(triphenyl-phosphin)palladium(II), ohne hierauf beschränkt zu sein.
  • In einigen Fällen kann es vorteilhafter sein, die Reaktionsfolge des oben beschriebenen Verfahrens zu ändern. Die beschrieben Folge der Verfahrensschritte soll bezüglich der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht einschränkend verstanden werden; eine Änderung der Reaktionsfolge stellt eine für den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese offensichtliche Alternative dar.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden, die für die Behandlung der oben genannten Erkrankungen geeignet sind.
  • Die für die therapeutische Wirkung erforderliche Menge einer Verbindung der Formel I (welche im Folgenden als aktiver Inhaltsstoff bezeichnet wird) hängt selbstverständlich von der jeweiligen Verbindung, dem Verabreichungsweg und dem zu behandelnden Säuger ab. Eine für die systemische Behandlung geeignete Dosis einer Verbindung der Formel I beträgt 0,1 bis 200 mg/kg Körpergewicht, wobei eine Dosis von 0,2 bis 50 mg/kg Körpergewicht des Säugers am bevorzugtesten ist und wobei die Dosis einmal oder mehrmals am Tag verabreicht wird.
  • Auch wenn der aktive Inhaltsstoff allein in Rohform verabreicht werden kann, ist es dennoch bevorzugt, ihn als pharmazeutische Formulierung bereit zu stellen. Geeigneterweise liegt der aktive Inhaltsstoff in einer Menge von 0,1 bis 100 Gew.-%, bezogen auf die Formulierung, vor.
  • Geeigneterweise enthalten Dosierungseinheiten einer Formulierung 0,07 mg bis 1 g des aktiven Inhaltsstoffs. Bei der topischen Verabreichung liegt der aktive Inhaltsstoff in einer Menge von vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Formulierung, vor, wobei der aktive Inhaltsstoff auch bis zu 50 Gew.-% ausmachen kann. Für die nasale oder buccale Verabreichung geeignete Formulierungen können 0,1 bis 20 Gew.-%., z.B. etwa 2 Gew.-% aktiven Inhaltsstoff enthalten.
  • Der Begriff „Dosierungseinheit" bezeichnet eine standardisierte Dosis, d.h. eine Einzeldosis, die einem Patienten verabreicht werden kann, die außerdem leicht gehandhabt und verpackt werden kann und dabei eine physikalisch und chemisch stabile Einheitsdosis bleibt, welche entweder den aktiven Inhaltsstoff als solchen oder im Gemisch mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen umfassen sowohl bei der Anwendung im Veterinärbereich als auch in der Humanmedizin einen aktiven Inhaltsstoff in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger sowie gegebenenfalls weitere therapeutische Bestandteile. Der/die Träger müssen dahingehend „verträglich" sein, dass sie mit den anderen Formulierungsbestandteilen kompatibel und für den Rezipienten nicht schädlich sind.
  • Zu den Formulierungen gehören solche Formen, die für die orale, ophthalmische, rektale, parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre und intravenöse), transdermale, intraartikuläre, topische, nasale oder buccale Verabreichung geeignet sind.
  • Die Formulierungen können geeigneterweise in Form von Dosierungseinheiten bereit gestellt werden und können durch alle auf dem Gebiet der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren beinhalten den Schritt, in welchem der aktive Inhaltsstoff mit dem Träger, welcher einen oder mehrere Zusatzbestandteile darstellt, in Kontakt bringt. In der Regel werden die Formulierungen hergestellt, indem man den aktiven Inhaltsstoff mit einem flüssigen Träger oder einem fein zerteilten festen Träger oder mit beiden einheitlich und innig in Kontakt bringt und anschließend, sofern erforderlich, das Produkt zu der gewünschten Formulierung formt.
  • Erfindungsgemäße Formulierungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können in Form diskreter Einheiten, wie Kapseln, Sachets, Tabletten oder Pastillen, die jeweils eine vorbestimmte Menge des aktiven Inhaltsstoffs enthalten; in Form eines Pulvers oder Granulats; in Form einer Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder Wasser-in-Öl-Emulsion, vorliegen. Der aktive Inhaltsstoff kann auch in Form eines Bolus, eines Elektuariums oder einer Paste verabreicht werden.
  • Formulierungen für die rektale Verabreichung können in Form eines Zäpfchens, welches den aktiven Inhaltsstoff und einen Träger, wie Kakaobutter, enthält, oder in Form eines Klistiers vorliegen.
  • Zu Formulierungen, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind, gehören geeigneterweise eine sterile ölige oder wässrige Zubereitung des aktiven Inhaltsstoff, welche vorzugsweise mit dem Blut des Rezipienten isotonisch ist.
  • Formulierungen, die für die intraartikuläre Verabreichung geeignet sind, können in Form einer sterilen wässrigen Zubereitung des aktiven Inhaltsstoffs, welcher in mikrokristalliner Form vorliegen kann, vorliegen, beispielsweise in Form einer wässrigen, mikrokristallinen Suspension. Liposomale Formulierungen oder biologisch abbaubare Polymere können ebenfalls verwendet werden, um den Wirkstoff sowohl für die intraartikuläre als auch für die ophthalmische Verabreichung bereit zu stellen.
  • Zu Formulierungen, die für die topische Verabreichung, Augenbehandlungen eingeschlossen, geeignet sind, gehören flüssige und halbfeste Zubereitungen, wie Linimente, Lotionen, Gele, Applikationen, Öl-in-Wasser- und Wasser-in-Öl-Emulsionen, wie Cremes, Salben und Pasten, oder Lösungen oder Suspensionen, wie Tropfen.
  • Zu Formulierungen, die für die Verabreichung in die Nase oder die Mundhöhle geeignet sind, gehören Pulver, Treibmittel- und Sprayformulierungen, wie Aerosole und Zerstäuberformulierungen.
  • Neben den zuvor genannten Inhaltsstoffen können die erfindungsgemäßen Formulierungen einen oder mehrere zusätzliche Inhaltsstoffe enthalten.
  • Die Zusammensetzungen können des Weiteren weitere therapeutisch aktive Verbindungen, die bei der Behandlung der zuvor genannten pathologischen Zustände üblicherweise eingesetzt werden, enthalten, z.B. Glucocorticoide, Vitamin Ds, Antihistamine, Antagonisten des Plättchenaktivierungsfaktors (PAF), anticolinerge Mittel, Methylxanthine, β-adrenerge Mittel, Salicylate, Indomethacin, Flufenamat, Naproxen, Timegadin, Goldsalze, Penicillamin, Serumcholesterol-reduzierende Mittel, Retinoide, Zinksalze und Salicylazosulfapyridin (Salazopyrin).
  • Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der human- und veterinärmedizinischen Praxis wertvolle systemische und topische Therapeutika für die Behandlung und Prävention von Erkrankungen. Die neuen Verbindungen besitzen anti-Akne Eigenschaften und unter anderem eine entzündungshemmende und Cytokin-regulierende Wirkung, was möglicherweise auf die MAP-Kinase-Inhibierung zurückzuführen ist, und sind für die Behandlung und Prophylaxe von Asthma, Allergien, Arthritis, einschließlich Arthritis rheumatica und Spondyloarthritis, Gicht, Atherosklerose, chronischer entzündlicher Darmerkrankung (Morbus Crohn), proliferativen und entzündlichen Hauterkrankungen, wie Psoriasis, atopische Dermatitis und Uveitis, septischem Schock, AIDS und Osteoporose geeignet.
  • Die Erfindung wird nun durch die nachfolgenden nicht einschränkenden allgemeinen Verfahren, Zubereitungen und Beispiele näher erläutert:
  • Beispiele
  • Allgemeine Verfahren, Herstellungen und Beispiele
  • Die beispielhaften Verbindungen I sind in Tabelle 2 aufgelistet. Sämtliche Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Bei den 1H- und 13C-Kernresonanzspektren (NMR) (300 mHz) sind, soweit nichts anderes angegeben ist, die Werte der chemischen Verschiebung (δ) (in ppm) von Deuterochloroform- und Hexadeuterodimethylsulf-oxid-Lösungen gegenüber Tetramethylsilan (δ 0,00) oder Chloroform (1H-NMR δ 7,25, 13C-NMR δ 76,81) als internem Standard angegeben. Der Wert eines definierten (Dublett (d), Triplett (t) oder Quartett (q)) oder nicht definierten Multiplets (m) ist als ungefährer Mittelpunkt angegeben, es sei denn, es ist ein Bereich angegeben (s Singulett, b Breit). Die verwendeten organischen Lösungsmittel waren wasserfrei. Der Begriff „Chromatographie" bezieht auf eine Säulenchromatographie unter Verwendung der Flash-Technik und erfolgte über Kieselgel.
  • Die folgenden Abkürzungen werden durchweg verwendet:
    AgOAc Silberacetat
    BTC Bis(trichlormethyl)carbonat
    CDCl3 Deuteriochloroform
    DMF N,N-Dimethylformamid
    DMSO-d6 Hexadeuterodimethyldisulfoxid
    Et3N Triethylamin
    EtOAc Ethylacetat
    Et2O Diethylether
    HMPA Hexamethylphosphortriamid
    NMM N-Methylmorpholin
    THF Tetrahydrofuran
    TLC Dünnschichtchromatographie
  • Tabelle 2 Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00190001
  • Die Nummerierung in Tabelle 2 bezieht sich auf die Nummerierung in nachfolgender Formel
    Figure 00200001
  • Allgemeines Verfahren 1:
  • Kopplung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III zu Verbindungen der allgemeinen Formel I oder eines geschützten Derivats davon.
  • Zu einer Lösung oder Suspension eines Amins (1,0 mmol) mit der allgemeinen Formel II in einem inerten Lösungsmittel (10 ml, typischerweise Toluol, Pyridin oder EtOAc) gab man langsam ein Isocyanat (1,1-2,5 mmol) mit der allgemeinen Formel III. Man rührte bei Raumtemperatur 24 Stunden weiter oder bis man auf der TLC sah, dass das Ausgangsmaterial verschwunden war. Man engte das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, was das Rohprodukt ergab. Das Rohprodukt wurde typischerweise entweder chromatographisch gereinigt und/oder kristallisiert, was die im Titel genannte Verbindung ergab.
  • Beispiel 1
  • 1-Cyclohexyl-3-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]harnstoff (Verbindung 101)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Cyclohexylisocyanat
    • Lösungsmittel für die Umsetzung: EtOAc
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc//Hexan 1:1 als Elutionsmittel und anschließende Verreibung mit Et2O
    • Schmelzpunkt: 154-155 °C
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,34 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,35-7,10 (m, 6H), 6,95 (m, 1H), 6,68 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,52 (m, 1H), 1,40-1,00 (m, 5H)
  • Beispiel 2
  • 1-Ethyl-3-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]harnstoff (Verbindung 102)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Ethylisocyanat
    • Lösungsmittel für die Umsetzung: Pyridin
    • Reinigung: Die im Titel genannte Verbindung kristallisierte, wenn man Wasser zu dem Reaktionsgemisch gab. Filtrieren, Waschen (Wasser) und Trocknen ergaben ein reines kristallines Produkt.
    • Schmelzpunkt: 158,3-159,8 °C
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,34 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,10-7,34 (m, 6H), 6,96 (m, 1H), 6,67 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,02 (t, 3H)
  • Beispiel 3
  • 1-[2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-3-phenylharnstoff (Verbindung 103)
    • Allgemeines Verfahren: 1, mit der Ausnahme, dass das Reaktionsgemisch 4 h bei 100 °C erwärmt wurde
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Phenylisocyanat
    • Lösungsmittel für die Umsetzung: Pyridin
    • Reinigung: Kristallisation aus Et2O
    • Schmelzpunkt: 163-166,8 °C
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,15 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,10-7,50 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 2,28 (s, 3H)
  • Beispiel 4
  • 1-Butyl-3-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]harnstoff (Verbindung 104)
    • Allgemeines Verfahren: 1, mit der Ausnahme, dass das Reaktionsgemisch 4 h bei 100 °C erwärmt wurde
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Butylisocyanat
    • Lösungsmittel für die Umsetzung: Toluol
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc//Pentan 3:7 als Elutionsmittel und Kristallisation aus Et2O
    • Schmelzpunkt: 104-106 °C
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,35 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,08-7,34 (m, 6H), 6,97 (m, 1H), 6,70 (t, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,20-1,40 (m, 4H), 0,86 (t, 3H)
  • Beispiel 5
  • 1-[2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-3-(4-methylphenylsulfonyl)harnstoff (Verbindung 105)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
  • Ausgangsverbindung III: p-Toluolsulfonylisocyanat
  • Lösungsmittel für die Umsetzung: Toluol
  • Reinigung: Man filtrierte das Produkt ab und wusch mit Et2O, was die im Titel genannte Verbindung ergab.
  • Schmelzpunkt: 180-185 °C
  • 13C-NMR (DMSO-d6): δ 195,3, 150,3, 149,0, 143,9, 139,1, 136,7, 136,4, 133,9, 133,4, 133,4, 131,0, 130,7, 129,5, 129,3, 129,2, 128,8, 127,2, 126,4, 126,3, 125,6, 125,5, 124,1, 120,5, 114,7, 111,4, 20,9, 19,7
  • Beispiel 6
  • 1-[2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]3-(phenylsulfonyl)harnstoff (Verbindung 106)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Benzolsulfonylisocyanat
    • Lösungsmittel für die Umsetzung: Toluol
    • Reinigung: Man filtrierte das Produkt ab und wusch mit Et2O, was die im Titel genannte Verbindung ergab.
    • Schmelzpunkt: 196-201 °C
    • 13C-NMR (DMSO-d6): δ 195,3, 150,3, 139,6, 139,1, 136,4, 133,8, 133,7, 133,4, 131,7, 131,0, 130,7, 130,3, 129,3,129,0, 128,8, 128,4, 127,2, 126,4, 126,4, 125,6, 125,5, 124,1, 120,5, 116,3, 114,7, 111,4, 19,7
  • Beispiel 7
  • 1-tert-Butyl-3-[2-[Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino)phenyl]harnstoff (Verbindung 107)
    • Allgemeines Verfahren: 1, mit der Ausnahme, dass das Reaktionsgemisch 6 h bei 50 °C erwärmt wurde
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: tert-Butylisocyanat
    • Lösungsmittel für die Umsetzung: Pyridin
    • Reinigung: Die im Titel genannte Verbindung kristallisierte, wenn man Wasser zu dem Reaktionsgemisch gab. Filtrieren, Waschen (Wasser) und Trocknen ergaben ein reines kristallines Produkt.
    • Schmelzpunkt: 159-161 °C
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,32 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,07-7,46 (m, 7H), 6,95 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,57 (dd, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,26 (s, 9H)
  • Beispiel 8
  • 1-[2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-3-iso-propylharnstoff (Verbindung 108)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: iso-Propylisocyanat
    • Lösungsmittel für die Umsetzung: Toluol
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc//Pentan 3:7 als Elutionsmittel und Kristallisation aus Wasser
    • Schmelzpunkt: 103-106 °C
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,34 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,10-7,35 (m, 6H), 6,95 (m, 1H), 6,66 (m, 2H), 6,56 (dd, 1H), 3,71 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,06 (d, 6H)
  • Beispiel 9
  • 1-[2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-3-propylharnstoff (Verbindung 109)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Propylisocyanat
    • Lösungsmittel für die Umsetzung: Pyridin
    • Reinigung: Kristallisation aus Et2O
    • Schmelzpunkt: 133-135 °C
    • 13C-NMR (DMSO-d6): δ 195,2, 155,1, 150,7, 139,4, 136,3, 136,2, 133,5, 130,9, 130,5, 128,6, 128,3, 126,1, 125,8, 125,5, 121,8, 120,3, 114,7, 111,4, 40,8, 22,8, 19,6, 11,3
  • Beispiel 10
  • 1-Methyl-3-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]harnstoff (Verbindung 110)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Methylisocyanat
    • Lösungsmittel für die Umsetzung: Pyridin
    • Reinigung: Kristallisation aus Et2O
    • Schmelzpunkt: 154-155 °C
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,35 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,09-7,35 (m, 6H), 6,97 (m, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,59 (m, 2H), 2,61 (d, 3H), 2,29 (s, 3H)
  • Beispiel 11
  • Ethyl-3-[2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl)ureido)propionat (Verbindung 111)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Ethyl-3-isocyanatopropionat
    • Lösungsmittel für die Umsetzung: Pyridin
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc//Pentan 3:2 als Elutionsmittel, was die im Titel genannte Verbindung als Sirup lieferte
    • 13C-NMR (CDCl3): δ 196,7, 172,9, 156,3, 148,8, 139,2, 137,8, 135,0, 133,6, 133,0, 131,9, 131,3, 130,9, 129,6, 128,5, 125,4, 125,4, 124,2, 123,8, 116,4, 112,7, 60,9, 36,0, 34,7, 20,4, 14,1
  • Beispiel 12
  • 1-Ethyl-3-[5-brom-2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]harnstoff (Verbindung 112)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-[(2-Amino-4-bromphenyl)amino]-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Ethylisocyanat
    • Lösungsmittel für die Umsetzung: Pyridin
    • Reinigung: Kristallisation aus einem Gemisch EtOAc/Pentan 1:1
    • Schmelzpunkt: 125-127 °C
    • 13C-NMR (CDCl3): δ 197,5, 155,8, 149,2, 138,9, 137,7, 135,2, 135,0, 133,6, 131,4, 131,2, 129,8, 129,7, 128,2, 126,8, 126,2, 125,5, 125,0, 118,7, 116,1, 112,3, 35,2, 20,5, 15,2
  • Beispiel 13
  • 3-[2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl)ureido)propionsäure (Verbindung 113)
  • Man rührte Ethyl-3-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]ureido)-propionat (Verbindung 111) (6,25 mmol) und K2CO3 (9,4 mmol) in einem Gemisch von MeOH (25 ml) und Wasser (8 ml) 4 Stunden bei Raumtemperatur. Man gab mehr Wasser (13 ml) dazu und rührte das Reaktionsgemisch über Nacht. Man goss das Reaktionsgemisch in EtOAc und Wasser. Man stellte den pH-Wert mit Eisessig auf etwa 4 ein. Man trennte die organische Phase ab, wusch mit Wasser und Kochsalzlösung, trocknete dann (MgSO4), filtrierte und engte im Vakuum ein, was ein schwach gefärbtes, öliges Rohprodukt ergab.
  • Die Aufreinigung erfolgte chromatographisch, wobei man CH2Cl2/MeOH/CH3COOH 250:10:1 als Elutionsmittel verwendete, was die im Titel genannte Verbindung ergab.
    13C-NMR (CDCl3): δ 197,5, 176,3, 157,0, 148,9, 138,9, 137,9, 134,9, 133,5, 132,8, 131,7, 131,3, 131,1, 129,8, 128,4, 125,6, 125,5, 124,4, 123,9, 116,3, 112,6, 35,8, 34,5, 20,7, 20,5
  • Beispiel 14
  • 1-Ethyl-3-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]-5-fluorphenyl]harnstoff (Verbindung 114)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 2-Chlor-4-[(4-fluor-2-aminophenyl)amino]-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Ethylisocyanat
    • Lösungsmittel für die Umsetzung: Pyridin
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc//Pentan 1:2 als Elutionsmittel, was die im Titel genannte Verbindung als Sirup lieferte
    • 13C-NMR (CDCl3): δ 197,2, 162,9, 159,6, 155,1, 150,2, 138,9, 137,8, 137,4, 137,2, 135,1, 133,6, 131,4, 131,1, 129,7, 128,4, 128,0, 127,9, 125,5, 124,7, 115,6, 111,8, 110,1, 109,8, 108,2, 107,9, 35,2, 20,5, 15,1
  • Beispiel 15
  • 1-Ethyl-3-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-N-methyl-phenylamino]-5-fluor-phenyl)harnstoff (Verbindung 115)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Amino-4-brom-N-methyl-phenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc//Pentan 1:5 als Elutionsmittel
    • 13C-NMR (CDCl3): δ 197,6, 162,2, 154,8, 152,8, 139,4, 138,8, 137,1, 135,4, 133,9, 131,3, 130,9, 129,6, 129,0, 128,5, 126,3, 125,5, 114,9, 111,1, 109,3, 107,1, 39,4, 34,9, 20,3, 14,8
  • Beispiel 16
  • 1-Ethyl-3-[5-brom-2-[3-chlor-4-(4-n-butyl-2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl)-harnstoff (Verbindung 116)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-4'-n-butyl-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Ethylisocyanat
    • Lösungsmittel für die Umsetzung: Pyridin
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 8,36 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,2-7,0 (m, 5H), 6,86 (t, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,15-0,80 (m, 6H)
  • Beispiel 17
  • 1-Ethyl-3-[5-brom-2-[3-chlor-4-(2,5-dimethylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-harnstoff (Verbindung 117)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-2',5'-dimethylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Ethylisocyanat
    • Lösungsmittel für die Umsetzung: Pyridin
    • Reinigung: Kristallisation aus einem Gemisch 1,2-Dichlorethan/Hexan
    • 13C-NMR (DMSO-d6): δ 195,5, 154,8, 150,3, 139,2, 138,1, 134,7, 133,6, 133,5, 133,4, 131,4, 131,0, 129,1, 127,8, 127,4, 126,5, 124,2, 121,9, 118,4, 115,1, 111,6, 33,9, 20,4, 19,4, 15,2
  • Beispiel 18
  • 1-Ethyl-3-[5-brom-2-[3-chlor-4-(3-chlor-2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl)-harnstoff (Verbindung 118)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2,3'-dichlor-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Ethylisocyanat
    • Lösungsmittel für die Umsetzung: Pyridin
    • Reinigung: Kristallisation aus einem Gemisch 1,2-Dichlorethan/Hexan
    • 13C-NMR (DMSO-d6): δ 193,8, 154,6, 151,0, 142,3, 138,0, 134,5, 134,4, 134,1, 133,2, 130,7, 127,9, 127,2,127,0, 126,5, 124,9, 124,1, 121,9, 118,6, 115,2, 111,5, 33,8, 16,6, 15,1
  • Beispiel 19
  • 1-Ethyl-3-[5-brom-2-[3-chlor-4-(4-ethoxy-2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl)-harnstoff (Verbindung 119)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-4'-ethoxy-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Ethylisocyanat
    • Lösungsmittel für die Umsetzung: Pyridin
    • Reinigung: Kristallisation aus einem Gemisch 1,2-Dichlorethan/Hexan
    • 13C-NMR (DMSO-d6): δ 194,5, 160,8, 154,8, 149,6, 140,6, 138,0, 132,9, 132,5, 132,3, 130,6, 128,2, 127,8, 127,6, 124,2, 121,9, 118,2, 117,3, 114,7, 111,8, 111,1, 63,3, 33,9, 20,8, 15,2, 14,6
  • Beispiel 20
  • 1-Ethyl-3-[5-brom-2-[3-ethoxy-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl)harnstoff (Verbindung 120)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-ethoxy-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Ethylisocyanat
    • Lösungsmittel für die Umsetzung: Pyridin
    • Reinigung: Kristallisation aus einem Gemisch 1,2-Dichlorethan/Hexan
    • 13C-NMR (DMSO-d6): δ 195,2, 160,2, 154,7, 151,9, 143,1, 137,4, 134,2, 132,3, 129,9, 128,6, 128,3, 127,1, 126,3, 125,0, 124,1, 122,2, 118,0, 117,5, 106,6, 97,2, 62,9, 33,8, 19,2, 15,1, 13,5
  • Beispiel 21
  • 1-Ethyl-3-[5-brom-2-[3-chlor-4-(4-chlor-2-methylbenzoyl)-phenylamino]-phenyl]harnstoff (Verbindung 121)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2,4'-dichlor-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Ethylisocyanat
    • Lösungsmittel für die Umsetzung: Pyridin
    • Reinigung: Kristallisation aus einem Gemisch 1,2-Dichlorethan/Hexan
    • 13C-NMR (DMSO-d6): δ 194,1, 154,6, 150,6, 139,0, 138,0, 135,1, 133,6, 133,5, 130,6, 130,4, 127,8, 127,2, 125,9, 125,6, 124,1, 121,8, 118,4, 114,9, 111,6, 45,0, 33,8, 19,4, 15,1
  • Beispiel 22
  • 1-Ethyl-3-[5-brom-2-[3-chlor-4-(2,3-dimethylbenzoyl)-phenylamino]phenyl)harnstoff (Verbindung 122)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-2',3-dimethylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Ethylisocyanat
    • Lösungsmittel für die Umsetzung: Pyridin
    • Reinigung: Kristallisation aus einem Gemisch 1,2-Dichlorethan/Hexan
    • 13C-NMR (DMSO-d6): δ 195,6, 154,6, 150,5, 140,3, 138,0, 137,4, 134,2, 134,0, 133,7, 131,5, 127,8, 127,2, 126,0, 125,6, 125,1, 124,1, 121,8, 118,4, 115,1, 111,4, 33,8, 19,6, 16,0, 15,1
  • Beispiel 23
  • 1-Ethyl-3-[5-brom-2-[3-fluor-4-(4-methoxy-2-methylbenzoyl)-phenylamino)-phenyl]harnstoff (Verbindung 123)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-fluor-4'-methoxy-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Ethylisocyanat
    • Lösungsmittel für die Umsetzung: Pyridin
    • Reinigung: Kristallisation aus einem Gemisch 1,2-Dichlorethan/Hexan
    • 13C-NMR (DMSO-d6): δ 192,0, 162,3, 160,8, 154,8, 152,2, 138,9, 138,0, 133,1, 132,3, 131,1, 127,8, 127,6, 124,2, 122,0, 118,4, 116,6, 116,4, 110,7, 109,8, 100,1, 55,3, 33,9, 20,2, 15,2
  • Beispiel 24
  • 1-Ethyl-3-[5-brom-2-[3-chlor-4-(2,4,5-trimethylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-harnstoff (Verbindung 124)
  • Allgemeines Verfahren: 1
  • Ausgangsverbindung II: 4'-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2'-chlor-2,4,5-trimethylbenzophenon
  • Ausgangsverbindung III: Ethylisocyanat
  • Lösungsmittel für die Umsetzung: Pyridin
  • Reinigung: Kristallisation aus einem Gemisch 1,2-Dichlorethan/Hexan
  • 13C-NMR (DMSO-d6): δ 195,2, 154,7, 149,9, 139,6, 137,9, 136,4, 134,2, 133,2, 133,0, 132,4, 130,3, 127,6, 127,5, 127,1, 124,1, 121,8, 118,2, 114,8, 111,6, 33,8, 19,4, 19,2, 18,6, 15,1
  • Beispiel 25
  • 1-Ethyl-3-[5-brom-2-[3-chlor-4-(4-fluor-2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-harnstoff (Verbindung 125)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-4'-fluor-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Ethylisocyanat
    • Lösungsmittel für die Umsetzung: Pyridin
    • Reinigung: Kristallisation aus einem Gemisch 1,2-Dichlorethan/Hexan
    • 13C-NMR (DMSO-d6): δ 194,1, 162,9, 154,6, 150,3, 140,4, 138,0, 135,6, 133,3, 131,6, 127,7, 127,3, 126,4, 124,1, 121,8, 118,3, 117,7, 114,8, 112,4, 111,6, 33,8, 19,8, 15,1
  • Beispiel 26
  • 1-Ethyl-3-[5-brom-2-[3-fluor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]harnstoff (Verbindung 126)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-fluor-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Ethylisocyanat
    • Lösungsmittel für die Umsetzung: Pyridin
    • Reinigung: Kristallisation aus einem Gemisch 1,2-Dichlorethan/Hexan
    • 13C-NMR (DMSO-d6): δ 192,9, 163,0, 154,8, 153,0, 140,7, 138,0, 135,0, 133,3, 130,6, 129,9, 128,0, 127,2, 125,5, 124,2, 122,0, 118,6, 115,5, 109,9, 100,1, 33,9, 19,3, 15,2
    • Beispiel 27. Tablette enthaltend Verbindung 102
      Verbindung 102 (aktiver Inhaltsstoff) 50 mg
      Lactose 125 mg
      Stärke 12 mg
      Methylcellulose 2 mg
      Natriumcarboxymethylcellulose 10 mg
      Magnesiumstearat 1 mg
  • Der Wirkstoff, Lactose und Stärke werden in einem geeigneten Mischer bis zum Erreichen eines homogenen Zustands gemischt und mit einer 5 % wässrigen Lösung von 15 cps Methylcellulose angefeuchtet. Der Mischvorgang wird fortgesetzt, bis sich ein Granulat bildet. Wenn erforderlich, wird das nasse Granulat über ein geeignetes Sieb gestrichen und in einem geeigneten Trockner, beispielsweise in einem Fließbetttrockner oder Trockenofen, auf einen Wassergehalt von weniger als 1 % getrocknet. Das getrocknete Granulat wird über ein 1 mm Sieb abgesiebt und mit Natriumcarboxymethylcellulose bis zum Erreichen eines homogenen Zustands gemischt. Man fügt Magnesiumstearat hinzu und setzt den Mischvorgang eine kurze Zeitdauer fort. Mittels einer geeigneten Tablettiervorrichtung erhält man aus dem Granulat Tabletten von 200 mg Gewicht. Beispiel 28: Injektionsformulierung enthaltend Verbindung 102
    Verbindung 102 (aktiver Inhaltsstoff) 1
    Natriumchlorid q.s.
    Ethanol 10 %
    Wasser für die durchzuführende Injektion 100 %
  • Der Wirkstoff wurde in Ethanol (10 %) gelöst und dann wurde mit Wasser, welches mit Natriumchlorid isotonisch eingestellt war, auf 100 % aufgefüllt. Das Gemisch wurde in Ampullen abgefüllt und sterilisiert.
  • Beispiel 29: Creme-Formulierung enthaltend Verbindung 101
  • Man löste Verbindung 101 (10 g) in Octyldodecylmyristat (250 g) um Teil A zu bilden. Zur Herstellung von Teil B löste man Methylparaben (1 g) and Propylparaben (0,2 g) in Phenoxyethanol (6 g) und mit einem 0,025 M Phosphatpuffer pH = 7,5 (632,8 g) gemischt. In einem Gefäß wurden Cetostearylalkohol (50 g) und ARLACEL 165® (50 g) bei 70 bis 80 °C geschmolzen. Teil A wurde hinzugefügt und das Gemisch wurde auf 60 bis 70 °C erwärmt. Man erwärmte die wässrige Phase ebenfalls auf 60 bis 70 °C und gab sie unter schnellem Rühren langsam zu der geschmolzenen Ölphase. Die homogenisierten Bestandteile wurden auf Raumtemperatur abgekühlt.

Claims (7)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel I
    Figure 00310001
    worin R1 unabhängig für einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Amino, (C1-C3)Alkyl, einer (C2-C3)-olefinischen Gruppe, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano, Carbamoyl, Phenyl und Nitro, mit der Maßgabe, dass für den Fall, dass R1 für einen Substituenten steht, dieser in der Ortho-Position sitzt, und für den Fall, dass R1 für mehr als einen Substituenten steht, wenigstens ein R1-Substituent in der Ortho-Position sitzt; R2 für einen Substituenten steht, der bezogen auf die Gruppe C=X in Ortho-Position sitzt, wobei der Substituent ausgewählt ist unter Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Amino, (C1-C3)-Alkyl, einer (C2-C3)-olefinischen Gruppe, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano, Carbamoyl, Phenyl und Nitro; R3 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Amino, (C1-C3)-Alkyl, eine (C2-C3)-olefinischen Gruppe, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Cyano, Carboxy oder Carbamoyl steht; R4 für Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder Allyl steht; Q für eine Bindung, -SO2- oder -C(R6)(R7)(-O-C=O)- steht, wobei R6 und R7 unabhängig für Wasserstoff, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkyl stehen; Y für (C1-C15)-Alkyl, eine (C2-C15)-olefinische Gruppe, einen (C3-C10)-monocyclischen Kohlenwasserstoff oder Phenyl steht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten der Formel R5 substituiert sein kann; R5 für Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, Amino, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano, Azido, Nitro, -COOH, -CONH2, -CONHR' oder -CONRR' steht, worin R und R' für (C1-C3)-Alkyl stehen; X für Sauerstoff oder Schwefel steht, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, oder ein Hydrat oder Solvat davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin unabhängig • R1 für einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, (C1-C2)-Alkyl, (C2-C3)-Alkenyl, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl oder Cyano; • R2 für einen Substituenten steht, der ausgewählt ist unter Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, (C1-C2)-Alkyl, (C2-C3)-Alkenyl, (C1-C3)-Alkoxy; • R3 für einen oder mehrere, gleich oder verschiedene Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, (C1-C3)-Alkyl, (C2-C3)-Alkenyl, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano oder Carboxy; • R4 für Wasserstoff, (C1-C2)-Alkyl oder Allyl steht; • X für Sauerstoff steht; • Q für eine Bindung oder -SO2- steht; • Y für (C1-C6)-Alkyl; (C2-C6)-Alkenyl; (C3-C6)-Cycloalkyl; eine (C5-C8)-Cycloalkengruppe; oder Phenyl steht; wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten der Formel R5 substituiert ist, wobei R5 für Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Amino, (C1-C2)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylamino, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano, Azido, -COOH, -CONH2, -CONHR', oder -CONR'R' steht, worin R' für (C1-C2)-Alkyl steht.
  3. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die ausgewählt ist unter Verbindungen, worin R1 für einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl oder Methoxy.
  4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R1 Methyl und R2 Cl ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist unter 1-Cyclohexyl-3-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]harnstoff (Verbindung 101), 1-Ethyl-3-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]harnstoff (Verbindung 102), 1-[2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-3-phenylharnstoff (Verbindung 103), 1-Butyl-3-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]harnstoff (Verbindung 104), 1-[2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-3-iso-propylharnstoff (Verbindung 108), 1-[2-[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-3-propylharnstoff (Verbindung 109), 1-Methyl-3-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]harnstoff (Verbindung 110), 1-Ethyl-3-[5-brom-2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]harnstoff (Verbindung 112), 1-Ethyl-3-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]-5-fluorphenyl]harnstoff (Verbindung 114), 1-Ethyl-3-[5-brom-2-[3-chlor-4-(2,5-dimethylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]harnstoff (Verbindung 117), 1-Ethyl-3-[5-brom-2-[3-chlor-4-(4-chlor-2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]harnstoff (Verbindung 121), 1-Ethyl-3-[5-brom-2-(3-fluor-4-(4-methoxy-2-methylbenzoyl)-phenylamino)phenyl]harnstoff (Verbindung 123), 1-Ethyl-3-[5-brom-2-(3-chlor-4-(2,4,5-trimethylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]harnstoff (Verbindung 124), 1-Ethyl-3-[5-brom-2-[3-chlor-4-(4-fluor-2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]harnstoff (Verbindung 125), 1-Ethyl-3-[5-brom-2-[3-fluor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]harnstoff (Verbindung 126) und Salze davon mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, Hydrate und Solvate.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Inhaltsstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls zusammen mit einem zweiten aktiven Inhaltsstoff, der gegebenenfalls ausgewählt ist unter Glucocorticoiden, Vitaminen der D-Gruppe, Antihistaminika, Antagonisten des Plättchenaktivierungsfaktors (PAF), anticolinergen Agenzien, Methylxanthinen, β-adrenergen Agenzien, Salicylaten, Indomethacin, Flufenamat, Naproxen, Tirnegadin, Goldsalzen, Penicillamin, Serumcholesterol-reduzierenden Agenzien, Retinoiden, Zinksalzen und Salicylazosulfapyridin (Salazopyrin).
  7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Asthma, Allergien, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis und Spondyloarthritis, Gicht, Atherosklerose, chronischer Darmentzündung (Morbus Crohn), proliferativer und entzündlicher Hautstörungen, wie Psoriasis, atopischer Dermatitis, Uveitis, septischem Schock, AIDS, Osteoporose und Akne.
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