MXPA05006435A - Compuestos novedosos de aminobenzofenona. - Google Patents

Compuestos novedosos de aminobenzofenona.

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MXPA05006435A
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phenyl
chloro
fluoro
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MXPA05006435A
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Wilhelm Dannacher Heinz
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Abstract

La invencion proporciona compuestos novedosos de acuerdo con la formula (I) y se refiere a los compuestos con la formula general (I), estos compuestos son utiles, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS DE AM NOBENZOFENONA CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a una clase novedosa de aminobenzofenonas y a su uso en la terapia. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las aminobenzofenonas están bien descritas en la bibliografía científica así como también en la bibliografía de patentes. Todos los documentos WO 98/32730, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751 y WO 01/05745 describen compuestos con la estructura de núcleo común en donde el anillo de fenilo a la derecha es sustituido por una amina. Además, WO 01/42189 y WO 02/076447 describen compuestos con una estructura similar, pero sin un sustituyente de amina en el anillo de fenilo a la derecha. Finalmente, WO 01/90074 y WO 02/083622 describen compuestos donde los anillos de fenilo más a la derecha y más a la izquierda, respectivamente son reemplazados por heterociclos . Se indica que los compuestos de estas solicitudes de patente son inhibidores efectivos de la secreción in vitro de la interleucina 1ß (IL-?ß) y el factor de necrosis tumoral a REF: 164S20 (TNF-a) , los compuestos son potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias en la cuales la producción de citocinas está involucrada en la patogénesis. Aparentemente, las aminobenzofenonas ejercen su efecto por una inhibición en la MAP cinasa p38, la cual inhibe a su vez la producción de IL-?ß y TNF-a. La preparación de aminobenzofenonas estructuralmente relacionadas que son útiles como tintes para materiales textiles se describe en Man-Made Text. India (1987), 30(6), 275-6, Man-Made Text. India (1986), 29(5), 224-30 y Man-Made Text. India (1985), 28(11), 425, 427-9, 431. Sin embargo, se ha descubierto que las aminobenzofenonas conocidas se decolaran cuando se exponen a la luz, probablemente debido a la presencia de aminas aromáticas en un ambiente altamente conjugado. Por lo tanto, cuando los compuestos se aplican a la piel, la piel se oscurece en un tono amarillo o aún negruzco. Por supuesto, esto es inaceptable en muchas situaciones y, en.. cualquier proporción, restringe seriamente la aplicabilidad de las aminobenzofenonas para el tratamiento de estados o enfermedades dérmicas . Por lo tanto, el propósito de la presente invención es proporcionar aminobenzofenonas que no se decoloren cuando se exponen a la luz y que, de esta manera, se presten más fácilmente a las aplicaciones dérmicas .
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Por consiguiente, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I en donde Ri representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo olefínico de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilamino -de 1 a 4 átomos de carbono y ciano; R2 representa uno o más sustituyentes , iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo olefínico de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciano y nitro; R3 representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, ciano, carboxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo olefínico de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; R representa uno o más sustituyentes , iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo olefínico de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciano y nitro; R5 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo olefínico de 2 a 6 átomos de carbono; R6 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo olefínico de 2 a 6 átomos de carbono; R7 representa alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo olefínico de 2 a 18 átomos de carbono, heterociclilo, alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono, alquilo (Ci-Ci8) -heterociclilo, alquilo (Ci-C18) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono, grupo olefínico (C2-CiB) -heterociclilo, grupo olefínico (C2-C18) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono, alquinilo (C2-C18) -heterociclilo, alquinilo (C2-Ci8) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono; y en donde R7 puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes representados por R8; R8 representa halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, trialquilamonio de 1 a 9 átomos de carbono en asociación con un anión farmacéuticamente aceptable, dialquilfosfinoilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquil (hidroxi) fosfinoilo de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilfosfinoiloxi de 2 a 12 átomos de carbono, alquil (hidroxi) fosfinoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, dihidroxifosfinoilo, dihidroxifosfinoiloxi, ciano, azido, nitro, -CHO, -COOH, -CONH2, -CONHR' , -CONRR' , en donde R y R' representan alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o Y-R9; Y representa -O-, -S-,' -S(O)-, -S(0)2-, -NRa- , -NRaC (O) Rb- , -NRaC(0)-, -C(0)NRa-, -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -NRaC(0)0-, -OC(0)NRa-, -S(0)2NRa-, -NRaS(0)2-, -OC (O) O- O -O (CH2CH20) n- , en donde n es un"número entero entre 1 y 6, y Ra y Rb representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R9 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo olefinico de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, heterociclilo, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo (Cx-C6) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono o alguil-heterociclilo de 1 a 6 átomos de carbono y en donde R9 puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes representados por Ri0; R10 representa halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos . La invención también se refiere a compuestos de la fórmula I para el uso en la terapia y en particular a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I . En una modalidad adicional, la invención se refiere a métodos para el tratamiento, los métodos comprenden administrar a un paciente en necesidad de los mismos una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I. En una modalidad todavía adicional, la invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula I en la preparación de medicamentos. Los compuestos de la fórmula I son profármacos, como se describe en WO 91/10639, en el sentido que la porción unida al átomo de N, es decir es escindida, probablemente de manera enzimática, del núcleo de aminobenzofenona una vez que el compuesto ha penetrado en la piel. De esta manera, el compuesto activo potencialmente generador de color únicamente se forma cuando está dentro de la piel, protegido de la luz. El compuesto potencialmente generador de color no es expuesto a la luz y, por lo tanto, no dará origen a una decoloración de la piel, mientras que el compuesto activo aún es suministrado a la parte afectada de la piel. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de la fórmula I pueden comprender átomos de carbono quirales y uniones dobles de carbono-carbono, lo cual puede dar origen a la existencia de formas isoméricas, por ejemplo, enantiómeros , diastereómeros e isómeros geométricos . La presente invención se refiere a todos estos isómeros, ya sea en forma pura o como mezclas de los mismos . Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y los productos intermediarios de esta invención se pueden obtener mediante la aplicación de los procedimientos conocidos en el campo. Los diastereómeros se pueden separar por medio de métodos de separación física, tales como la cristalización selectiva y las técnicas cromatográficas, por ejemplo, la cromatografía líquida utilizando fases estacionarias, quirales . Los enantiómeros se pueden separar entre sí por medio de la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos ópticamente activos. Alternativamente, los enantiómeros se pueden separar mediante técnicas cromatográficas utilizando fases estacionarias, quirales. Las formas estereoisoméricas, puras también se pueden derivar de las formas estereoisoméricas, puras, correspondientes de los materiales de partida apropiados, con la condición que la reacción ocurra de manera estereoselectiva o estereoespecífica . Preferiblemente, si se utiliza un estereoisómero específico, el compuesto será sintetizado por medio de métodos de preparación estereoselectivos o estereoespecíficos . Estos métodos emplearán de manera ventajosa los materiales de partida quiralmente puros. De igual manera, los isómeros geométricos, puros se pueden obtener a partir de los isómeros geométricos, puros, correspondientes de los materiales de partida apropiados . Una mezcla de isómeros geométricos exhibirá típicamente diferentes propiedades físicas y, de esta manera, se pueden separar por medio de técnicas cromatográficas, estándar que son bien conocidas en el campo.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se propone para indicar las sales preparadas mediante la reacción de un compuesto de la fórmula I con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhidrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico, acético, fosfórico, láctico, maleico, itálico, cítrico, propiónico, benzoico, glutárico, glucónico, metanosulfónico, salicílico, succínico, tartárico, toluensulfónico, sulfámico o fumárico. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I también se pueden preparar mediante la reacción con una base adecuada, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, amoníaco o similares . El término "solvato" se propone para indicar una especie formada mediante la interacción entre un compuesto, por ejemplo un compuesto de la fórmula I, y un solvente, por ejemplo alcohol, glicerol y agua, en donde las especies están en forma sólida. Cuando el agua es el solvente, la especie es referida como un hidrato. El término "halógeno" se propone para indicar miembros del séptimo grupo principal de la tabla periódica, es decir fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "alquilo" se propone para indicar un radical univalente derivado de un alcano de cadena recta o ramificada mediante la remoción de un átomo de hidrógeno de cualquier átomo de carbono e incluye las subclases de grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios, que incluyen, por ejemplo, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2,-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, decanilo, etcétera. El término "grupo olefínico" se propone para indicar un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene uno o más enlaces dobles de carbono-carbono de la estereoquímica ya sea E o Z, donde sea aplicable. El término incluye, por ejemplo, un grupo olefínico de 2 a 18 átomos de carbono, un grupo olefínico de 2 a 6 átomos de carbono y un grupo olefínico de 2 a 3 átomos de carbono, vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo y 2-metil-2-propenilo, 2 , -pentendienilo-, etcétera. El término "alcoxi" se propone para indicar un radical de la fórmula -OR, donde R es alquilo como se definiera anteriormente, por ejemplo alcoxi de 1 a 18 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, metoxi, etoxi, n-propoxi, terc-butoxi, etcétera. El término "alquiltio" se propone para indicar un radical de la fórmula -SR, donde R es alquilo como se definiera anteriormente, por ejemplo alquiltio de 1 a 18 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, metiltio, etiltio, n-propiltio, 2-propiltio, etcétera.
El término "alquilamino" se propone para indicar un radical de la fórmula -NHR o - R2, donde cada R es alquilo como se definiera anteriormente e incluye, por ejemplo, metilamino, dimetilamino, di- (n-propil) amino, n-butil (etil) amino, etcétera. El término "alcoxicarbonilo" se propone para indicar un radical de la fórmula -COOR, donde R es alquilo como se definiera anteriormente e incluye metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo, etcétera. El término "grupo de hidrocarburo cíclico" incluye anillos de hidrocarburo bicíclicos, fusionados opcionalmente, saturados e insaturados, tales como cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclooctilo, un grupo cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, cicloprop-2-enilo, ciclobut-2-enilo, ciclopent-2-enilo, ciclohex-3-enilo, cicloocta-4-enilo, ciclohex-3 , 5-dienilo y fenilo. El término "grupo de hidrocarburo cíclico" también incluye los compuestos que se acaban de definir en donde uno o más fragmentos -CH2- del anillo han sido reemplazados por un fragmento -C(O)- y/o una unión doble de carbono-carbono exo-cíclica, tal como oxociclohexilo, oxociclopentilo, 4-oxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-l-ilo, 1-oxo-1, 2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-ilo, 2-oxociclohex-3-en-l-ilo y 2-oxociclohex-l-en-l-ilo, y El término "alquinilo" se propone para indicar un grupo univalente derivado de un alquino de cadena recta o ramificada mediante la remoción de un átomo de hidrógeno de cualquier átomo de carbono e incluye las subclases de grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios respectivamente, y que tiene el número de átomos de carbono especificados, inclusive, por ejemplo, alquinilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, etinilo, propinilo, 1, l-dimetil-3-butinilo, etcétera. El término "heterociclilo" se propone para indicar anillos carbocíclicos , fusionados opcionalmente, saturados o insaturados que comprenden uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S, tal como pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, putinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1, 2-dihidroquinolinilo, etcétera. El término "heterociclilo" también incluye compuestos como se acaban de definir, en donde uno o más fragmentos -CH2- del anillo han sido reemplazados por un fragmento -C(O)- y/o una unión doble carbono-carbono exo-cíclica, tal como dioxopiperidinilo, oxo-3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -ilo y En una modalidad preferida, Rx representa fluoro, cloro o bromo, metilo o metoxi, y de manera particularmente preferida en esta modalidad, Rx representa metilo. En una modalidad preferida, R2 representa uno o más sustituyentes seleccionados de la lista que consiste de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo o metoxi, y de manera particularmente preferida en esta modalidad, R2 representa 2-cloro. En una modalidad preferida, R3 representa uno o más sustituyentes seleccionados de la lista que consiste de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, etilo, etenilo o metoxi y de manera particularmente preferida en esta modalidad, R3 representa 2-metilo y 4-fluoro o 2-metilo y 4-bromo. En una modalidad preferida, R4 representa uno o más sustituyentes seleccionados de la lista que consiste de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo y metoxi, y de manera particularmente preferida en esta modalidad, R4 representa hidrógeno o 4-cloro. En una modalidad preferida, E5 y ¾ representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo.
En una modalidad preferida, R7 representa alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo olefínico de 2 a 10 átomos de carbono, heterociclilo , alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquilo (Cx-Cio) -heterociclilo, alquilo (Ci-Ci0) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, grupo olefínico (C2-Cio) -heterociclilo, grupo olefínico (C2-Ci0) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo (C2- Cío) -heterociclilo, alquinilo (C2-C10) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono; y en donde R7 puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes representados por R8. En una modalidad más preferida, R7 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo olefínico de 2 a 6 átomos de carbono, heterociclilo, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo (Ci-C6) -heterociclilo, alquilo (Ci-C3) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, grupo olefínico (C2-C3) -heterociclilo, grupo olefínico (C2-C6) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo (C2-C3) -heterociclilo, alquinilo (C2-Ce) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono y en donde R7 puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes representados por R8.
En particular, R7 representa metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, tere-butilo, pentilo, heptilo, nonilo, 2-metil-propilo, 1-metil-propilo, 2,2-dimetil-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, etenilo, propenilo, fenilmetilo, fenil-l-alilo o 2-, 3- o 4-piridilo, todos los cuales pueden ser sustituidos por R8. En una modalidad preferida, R8 representa halógeno, hidroxi, trifluorometilo, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alguilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, trialquilamonio de 1 a 9 átomos de carbono en asociación con un anión farmacéuticamente aceptable, ciano, COOH o Y-R9. En una modalidad preferida, R8 representa hidroxilo o carboxi . En una modalidad, preferida., representa -O-, - Ra-, -NRaC(O)-, -C(0)NRa-, -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -NRaC(0)0- o -0(CH2CH20)n-, en donde n es 1, 2, 3 o 4 y Ra y Rb representan ambos hidrógeno. En una modalidad preferida, Y representa -C(0)-0-, -NH-C(O) -O-, -O-, -O-C(O)- o -0(CH2CH20)ri- ' en donde n es 3. En una modalidad preferida, R9 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo olefínico de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, heterociclilo, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquilo (Ci-C3) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono o alquilo (Ci-C3) -heterociclilo, en donde R9 puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes representados por Ri0. En una modalidad preferida, R9 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo (Ci-C3) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, y de manera particularmente preferida en esta modalidad, R9 representa metilo, etilo, tere-butilo o fenilmetilo. En una modalidad preferida, Ri0 representa fluoro, cloro, hidroxi, trifluorometilo, amino, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxxcarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono . Otra modalidad preferida de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde Rx es metilo; R2 es 2-cloro; R3 es 2-metilo y 4-fluoro o 2-metilo y -bromo; R4 es hidrógeno o 4-cloro; R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7 representa alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo olefínico de 2 a 10 átomos de carbono, heterociclilo, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquilo (Ci-C10) -heterociclilo, alquilo (Cx-C o) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, grupo olefínico (C2-C10) -heterociclilo, grupo olefínico (C2-Ci0) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo (C2-Ci0) -heterociclilo, alquinilo (C2-Ci0) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono; y en donde R7 puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes representados por R8; R8 representa halógeno, hidroxi, trifluorometilo, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, trialquilamonio de 1 a 9 átomos de carbono en asociación con un anión farmacéuticamente aceptable, ciano, -COOH o Y-R9; Y representa -O-, -NRa-, -NRaC(0)-, -C(0)NRa-, -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, - RaC(0)0- o -O (CH2CH20) n- , en donde n es 1, 2, 3 o 4 y Ra y ¾ representan ambos hidrógeno; R9 representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo olefínico de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, heterociclilo, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquilo ( C3.-C3) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono o alquilo (C1-C3) -heterociclilo, en donde R9 puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes representados por R10; Rio representa fluoro, cloro, hidroxi, trifluorometilo, amino, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxxcarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono; y sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos . Todavía otra modalidad preferida de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula I, en donde Rx es metilo; R2 es 2 -cloro; R3 es 2-metilo y 4-fluoro, 0 2-metilo y 4-bromo; R4 es hidrógeno o 4-cloro; R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4; R7 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo olefínico de 2 a 5 átomos de carbono, heterociclilo, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo (Ci-C3) -heterociclilo, alquilo (Ci-C6) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, grupo olefínico (C2-C6) -heterociclilo, grupo olefínico (C2-Ce) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo (C2-C6) -heterociclilo, alquinilo (C2-Ce) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono; y en donde R7 puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes representados por R8; R8 representa halógeno, hidroxi, trifluorometilo, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, trialquilamonio de 1 a 9 átomos de carbono en asociación con un anión farmacéuticamente aceptable, ciano, -COOH o Y-Rs; Y representa -O-, -NR»- , -NRaC(O)-, -C(0)NRa-, -C(0)-, -C(0)0-, -OC(O)-, - RaC(0)0- o -0(CH2CH20)n-/ en donde n es 1, 2, 3 o 4 y Ra y ¾ representan ambos hidrógeno; R9 representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo olefínico de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, heterociclilo, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquilo (Ci-C3) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono o alquilo (C1- C3 ) -heterociclilo, en donde R9 puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes representados por R10; R10 representa fluoro, cloro, hidroxi, trifluorometilo, amino, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilamino de 1 a. 3 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono; y sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Todavía otra modalidad preferida de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula I, en donde Rx es metilo; R2 es 2-cloro; R3 es 2-metilo y -fluoro o 2-metilo y 4-bromo; R4 es hidrógeno o 4-cloro; R5 y Rs representan independientemente hidrógeno o metilo; R7 representa metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, tere-butilo, pentilo, heptilo, nonilo, 2-metil-propilo, 1-metil-propilo, 2 , 2-dimetil-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, etenilo, propenilo, fenilmetilo, fenil-1-alilo o 2-, 3- o 4-piridilo, todos los cuales pueden ser sustituidos por R8; R8 representa hidroxilo, carboxi; Y representa -C(0)-0-, H-C(0)-0, -O-, -O-C(O)- o -0(CH2-CH2-0)n-, n es 3; Rg representa metilo, etilo, tere-butilo o fenilmetilo; Rio representa fluoro, cloro, hidroxi, trifluorometilo, amino, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los ejemplos específicos de los compuestos de la fórmula I incluyen Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de éster bencílico de ácido succínico; . . ., .
Ester mono- { 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro- 2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico} de ácido succínico; 3- {l- [ [3-Cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etoxicarbonil} -propionato de sodio; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-raetil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido {2- [2- (2-raetoxi-etoxi) -etoxi] -etoxi} -acético; Ester l-{ (4-bromo-2-metil-fenil) - [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] -carbamoiloxi} -etílico del ácido {2- [2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -etoxi} -acético; Ester 1- { (4-bromo-2-metil-fenil) - [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] -carbamoiloxi} -etílico de éster bencílico de ácido succínico; Ester mono- (1- { (4-bromo-2-metil-fenil) - [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] -carbamoiloxi} -etílico) de ácido succínico; Ester metílico del éster { (4-bromo-2-metil-fenil) - [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] -carbamoiloxi} -metílico de ácido succínico; Ester { (4-bromo-2-metil-fenil) - [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] -carbamoiloxi} -metílico de éster bencílico de ácido succínico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido acético; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido propiónico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido butírico; Ester [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -metílico de ácido butírico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido pentanoico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido hexanoico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido octanoico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido decanoico; Ester etílico del éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido succínico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido metoxi-acético; Ester [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -metílico del ácido metoxi-acético; Ester 1- [ [3-cloro-4- (4-cloro-2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido butírico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (4-cloro-2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido 3-metoxi-propiónico; Ester [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -metílico del ácido 3 , 3-dimetil-butírico; Ester [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -metílico del ácido ciclopropanocarboxílico; Ester [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -metílico del ácido ciclobutanocarboxílico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido 2-hidroxi-propiónico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido 2-metil-but-2-enoico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido 2-hidroxi-2-metil-propiónico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (4-cloro-2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido 2-hidroxi-2-metil-propiónico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil") -carbamoiloxi] -etílico de ácido isobutírico? Ester [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -metílico de ácido isobutírico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido 2, 2-dimetil-propiónico ; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido 3-metil-butírico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido 2-metil-butírico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido ciclopropanocarboxílico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido acrílico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido but-2-enoico; Ester [ [3-cldro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -metílico del ácido but-2-enoico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido ciclobutanocarboxílico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido 3-metoxi-propiónico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido 2-acetoxi-propiónico; Ester [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -metílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido 3-fenil-acrílico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido benzoico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido piridin-2-carboxílico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido isonicotínico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido nicotínico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (4-cloro-2-metilbenzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido nicotínico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido 2-hidroxi-benzoico; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido hidroxi-fenil-acético; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido (S) -2-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-propiónico (diastereómero A) ; Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido (S) -2-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-propiónico (diastereómero B) . Los compuestos de la presente invención son profármacos de compuestos conocidos que son inhibidores potentes de citocinas, tales como IL-?ß y TNF-cc, lo cual es posible debido a una inhibición de la MAP cinasa P38. Por lo tanto, se cree que los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de estados o enfermedades inflamatorias. En particular, los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento, mejoría o prevención de estados o enfermedades inflamatorias de la piel, tal como acné, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y psoriasis. También se cree que los compuestos son, como profármacos de inhibidores conocidos de citocinas, útiles en el tratamiento, mejoría o prevención de estados o enfermedades inflamatorias, sistémicas, tales como asma, alergia, artritis, artritis reumatoide, . espondiloartritis, gota, aterosclerosis , enfermedad inflamatoria, crónica del intestino, uveítis y choque séptico. Por lo tanto, la presente invención proporciona un método para tratar, mejorar o prevenir el acné, dermatitis atópica, psoriasis, asma, alergia, artritis, artritis reumatoide, espondiloartritis, gota, aterosclerosis, enfermedad inflamatoria, crónica del intestino, uveítis y choque séptico, el método comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, opcionalmente en combinación con otros compuestos terapéuticamente activos. La porción del profármaco puede dotar a los compuestos de la presente invención con ventajas particulares cuando se utilizan para el tratamiento del acné. La hidrofilicidad/hidrofobicidad balanceada de la porción puede ayudar a fijar como objetivo los compuestos al ambiente hidrófobo de las espinillas . Para otros tipos de intervenciones terapéuticas que involucran los compuestos de la presente invención, por ejemplo la administración sistémica, la porción de profármaco ayudará a los compuestos a lograr una solubilidad apropiada para optimizar la biodisponibilidad. Un paciente es un animal, inclusive mamíferos, y particularmente humanos . Los animales también pueden incluir animales domésticos, tales como caballos, vacas, ovejas, cerdos, aves de corral, peces, gatos, perros y animales de zoológico. El término "cantidad efectiva" se propone para indicar una cantidad que da origen a un efecto terapéutico. La cantidad variará, - por ejemplo, ¦ de acuerdo con la edad, tamaño y sexo del paciente, la enfermedad y la gravedad de la enfermedad y el efecto que se desea lograr. Se encuentra dentro de las capacidades de cualquier médico o veterinario experto el determinar que cantidad es efectiva en cualquier situación dada. Los ejemplos adecuados de "cantidades efectivas" son la administración de 0.1-200 mg/kg de peso corporal, tal como 0.5-50 mg/kg de peso corporal, una o más veces al día. En las intervenciones terapéuticas que comprenden la administración de los compuestos de la presente invención, también se pueden utilizar otros compuestos terapéuticamente activos que se utilizan normalmente en el tratamiento de las enfermedades indicadas anteriormente. Estos otros compuestos terapéuticamente activos incluyen glucocorticoides , análogos de vitamina D, anti-histaminas , antagonistas del factor de activación de plaquetas (PAF, por sus siglas en inglés) , agentes anticolinérgicos , xantinas de metilo, agentes ß-adrenérgicos, inhibidores de COX-2, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sales de oro, penicilamina, agentes reductores de colesterol en el suero, retinoides, sales de zinc y salicilazosulfapiridina (salazopirina) . La- administración del compuesto terapéuticamente activo puede ser de manera concomitante o secuencial a la administración de un compuesto de la presente invención. Para el uso en la terapia, los compuestos de la presente invención pueden presentarse benéficamente en una formulación farmacéutica. En un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, opcionalmente junto con otro compuesto terapéuticamente activo y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables . Los portadores o excipientes deben ser "farmacéuticamente aceptables" en el sentido de ser compatibles con otros ingredientes de las formulaciones y no dañinos para el receptor de los mismos . Convenientemente, el ingrediente activo comprende de 0.1-100% en peso de la formulación. Convenientemente, la dosis unitaria de una formulación contiene entre 50 mg y 5000 mg, preferiblemente entre 200 mg y 1000 mg de un compuesto de la fórmula I. Por el término "dosis unitaria" se propone una dosis unitaria, es decir individual, la cual puede administrarse a un paciente y la cual se puede manipular y empacar fácilmente, permaneciendo como una dosis unitaria física y químicamente estable que comprende ya sea el material activo como tal o una mezcla de éste con diluyentes o portadores farmacéuticos, sólidos o líquidos. Las formulaciones incluyen, por ejemplo, aquellas en una forma adecuada para la administración oral (inclusive de liberación sostenida o de duración determinada) rectal, parenteral (inclusive subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intraarticular e intravenosa) , transdérmica, oftálmica, tópica, nasal o bucal.
Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en una forma de dosis unitaria y se pueden preparar por medio de cualquiera de los métodos bien conocidos en el campo de la farmacia, por ejemplo, como se describe en Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20- edición, 2000. Todos lo métodos incluyen el paso de poner en asociación el ingrediente activo con el portador, el cual constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan al poner en asociación de manera uniforme e íntima al ingrediente activo con un portador líquido o un portador sólido, finamente dividido o ambos y entonces, si es necesario, dar forma al producto en la formulación deseada. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden estar en la forma de unidades discretas como cápsulas, saquitos, tabletas o pastillas rombóticas, cada una que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en la forma de un polvo o gránulos; en la forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso, tal como etanol o glicerol; o en la forma de una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite. Estos aceites pueden ser aceites vegetales, tales como por ejemplo aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas o naturales, tales como tragacanto, alginato, goma acacia, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, gelatina, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbomeros y polivanilpirrolidona. Los ingredientes activos también se pueden administrar en la forma de un bolo, electuario o pasta. Una tableta se puede hacer al comprimir o moldear el ingrediente activo opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar al comprimir, en una máquina adecuada, el (los) ingrediente (s) activo (s) en una forma de flujo libre, tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados por una sustancia aglutinante, tal como, por ejemplo, lactosa, glucosa, almidón, gelatina, goma acacia, goma de tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, ceras o similares; un lubricante tal como, por ejemplo, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio o similares; un agente desintegrante, tal como por ejemplo, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón sódico, crospovidona o similares o un agente de dispersión, tal como polisorbato 80. Las tabletas moldeadas se pueden hacer al moldear, en una máquina adecuada, una mezcla del ingrediente activo en polvo y un portador adecuado humedecido con un diluyente líquido, inerte. Las formulaciones para la administración rectal pueden estar en la forma de supositorios, en los cuales el compuesto de la presente invención se mezcla con sólidos solubles en agua o insolubles con bajo punto de fusión, tales como manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol y esteres de ácidos grasos de polietilenglicoles, mientras que los elixires se pueden preparar utilizando palmitato de miristilo. Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral comprenden convenientemente una preparación oleosa o acuosa, estéril de los ingredientes activos, la cual es preferiblemente isotónica con la sangre del receptor, por ejemplo solución salina isotónica, solución de glucosa isotónica o solución^ amortiguadora. La formulación se puede esterilizar convenientemente mediante la filtración, por ejemplo, a través de un filtro para retener bacterias, la adición de un agente esterilizante a la formulación, la irradiación de la formulación o el calentamiento de la formulación. Las formulaciones liposomales se describen en, por" ejemplo, Enciclopedia of Pharmaceutical Technology, volumen 9, 1994, también son adecuadas para la administración parenteral. Alternativamente, los compuestos de la fórmula I se pueden presentar como una preparación sólida, estéril, por ejemplo polvo liofilizado, la cual se disuelve fácilmente en un solvente estéril inmediatamente antes del uso. Las formulaciones transdérmicas pueden estar en la forma de un emplasto o un parche . Las formulaciones adecuadas para la administración oftálmica pueden estar en la forma de una preparación acuosa, estéril de los ingredientes activos, los cuales pueden estar en una forma microcristalina, por ejemplo, en la forma de una suspensión microcristalina, acuosa. Las formulaciones liposomales o sistemas de polímeros biodegradables, por ejemplo, como se describe en Enciclopedia of Pharmaceutical Tehcnology, volumen 2, 1989, también se pueden utilizar para presentar el ingrediente activo para la administración oftálmica. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica u oftálmica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas, tales como linimentos, lociones, geles, aplicaciones, suspensiones de aceite en agua o agua en aceite, tales como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones, tales como gotas. Las formulaciones dérmicas particularmente adecuadas se describen en WO 02/45752, ejemplo 1, formulaciones de prueba A-M, la enseñanza de la cual se incorpora en este texto a manera de referencia en su totalidad. Las formulaciones adecuadas para la administración nasal o bucal incluyen formulaciones en polvo, de propulsión autónoma y de pulverización, tales como aerosoles y atomizadores. Estas formulaciones se describen en mayor detalle en, por ejemplo, Modern Pharmaceutics, 2- edición, G. S. Banker and C. T. Rhodes (Eds.), páginas 427-432, Marcel Dekker, Nueva York; Modern Pharmaceutics, 3- edición, G. S. Banker and C. T. Rhodes (Eds.), páginas 618-619 y 718-721, Marcel Dekker, Nueva York y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology volumen 10, J Swarbrick and J. C. Boylan (Eds) , páginas 191-221, Marcel Dekker, Nueva York. Las formas de transporte activo de la presente invención también se pueden suministrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto. Además de los ingredientes mencionados anteriormente, las formulaciones de un compuesto de la fórmula I pueden incluir uno o más ingredientes adicionales, tales como diluyentes, amortiguadores, agentes saborizantes, edulcorantes, agentes tensoactivos, agentes espesadores conservadores, por ejemplo, hidroxibenzoato de metilo (inclusive antioxidantes) , agentes emulsificantes y similares. Los otros compuestos terapéuticamente activos incluyen glucocorticoides, análogos de vitamina D, anti-histaminas, antagonistas del factor de activación de plaquetas (PAF) , agentes anticolinérgicos , xantinas de metilo, agentes ß-adrenérgicos, inhibidores de COX-2, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sales de oro, penicilamina, agentes reductores de colesterol en el suero, retinoides, sales de zinc y salicilazosulfapiridina (salazopirina) . En todavía otra modalidad, la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I en la preparación de medicamentos para el uso en el tratamiento del acné, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, psoriasis, asma, alergia, artritis, artritis reumatoide, espondiloartritis, gota, aterosclerosis, enfermedad inflamatoria, crónica del intestino, uveitis y choque séptico. Decoloración de los compuestos de la presente invención La decoloración de los compuestos de la fórmula I se investigó en comparación con aminobenzofenonas conocidas . Los compuestos se disolvieron en DMSO a 100 mM. Las soluciones se diluyeron 1:10 en el vehículo de prueba (etanol : labrasol : agua 65:25:10) justo antes del experimento. Se colocaron alícuotas de 10 µ? en gotas sobre papel de filtro y se dejaron secar durante 15 minutos en manchas. Entonces, el color de las manchas se registró utilizando la siguiente escala: Registro 0 : Sin color 1: - Color muy tenue 2 : Color claro 3 : Color intermedio 4: Color fuerte Las manchas se iluminaron en un gabinete de prueba solar (Heraeus Suntest CPS) ajustado para la iluminación a la intemperie durante 5 minutos. El registro se repitió después de la iluminación. Los resultados se muestran en la tabla 1. Tabla 1 Registro de color Referencia a: 2-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenilamino) -2' - metilbenzofenona, compuesto 116 en WO 01/42189. Referencia b: 4- (2-amino-4-bromo-fenilamino) -2-cloro-2' - metilbenzofenona, compuesto 101 en WO 01/05744 Referencia c: 4- (2-aminofenilamino) -2-cloro-2' - metilaminobenzofenona, compuesto 106 en WO 98/32730. Los resultados anteriores muestran claramente que los compuestos de la fórmula I tienen una decoloración significantemente disminuida, o aún . totalmente ausente, cuando se exponen a la luz. Esta propiedad hace que los compuestos particulares sean útiles como un medicamento para el tratamiento de enfermedades dérmicas . Actividad biológica Inhibición de producción de citocinas Para estudiar el efecto del compuesto de la presente invención in v ro, la inhibición de la secreción de IL-?ß y TNF- se midió utilizando el siguiente procedimiento. La producción de citocinas se midió en los medios de células mononucleares de sangre periférica estimuladas con lipoposacáridos (LPS) . Las células mononucleares se aislaron de sangre periférica de humano mediante el fraccionamiento de Lymphoprep"11 (Nycomed, Noruega) y se suspendieron en RPMI 1640 (medio de desarrollo) con suero bovino fetal (FCS, 2%) , a una concentración de 5 x 105 células/mi . Las células se incubaron en placas de cultivo de tejido de 24 pocilios en alícuotas de 1 mi. Los compuestos de prueba se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (DMSO, 10 mM) y luego se . diluyeron^ con el medio. Los compuestos se adicionaron a las células durante 30 minutos, luego se adicionó LPS (1 mg/ml de concentración final) . Las placas se incubaron durante 18 horas y la concentración de IL-1ß y TNF-a en el medio se determinó mediante los ensayos inmunoabsorbentes enlazados a enzimas. Las concentraciones inhibitorias promedio (ICS0) de los compuestos se calcularon. Los resultados se muestran en la tabla 2.
Tabla 2 Inhibición de la producción de citocinas in v tro por los compuestos de la fórmula I Referencia a: 2-cloro-4- ( 4-fluoro-2-metil-fenilamino) -2 ' - metilbenzofenona, compuesto 116 en WO 01/42189. Estos resultados muestran que los compuestos de la presente invención son capaces de inhibir la producción de IL-?ß y TNF-ct y que muestran una actividad farmacológica comparable con los compuestos de referencia, haciéndolos de esta manera potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Modelo de ratón rhino El ratón rhino es un modelo in vivo para el estudio de la potencia hiperplásica y comedolitica de los compuestos utilizados en el tratamiento del acné. El ratón rhino tiene folículos en la piel, los orificios de los cuales se distenden con material corneo y estas estructuras se asemejan a las espinillas de humanos. El modelo utiliza un ratón de la cepa RHJ/LeJ Rhino, hrrh/hrrh. Los ratones son tratados tópicamente en la espalda diariamente durante 21 días con el compuesto de prueba. Los compuestos se someten a prueba por su capacidad para reducir el número de espinillas. El número de espinillas en la piel del ratón se determina mediante el examen histológico. Se calcula el porcentaje de cambio en el número de espinillas en comparación con un grupo de control no tratado. Los compuestos se aplican a 45 en mM disueltos en acetona. La tabla 3 proporciona los resultados. Tabla 3 Reducción en el número de espinillas Los datos anteriores muestran claramente que los compuestos de la presente invención son capaces de reducir el número de espinillas y, de esta manera, son útiles en el tratamiento del acné. Métodos de preparación Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en una variedad de maneras bien conocidas para aquellas personas expertas en el campo de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar utilizando los métodos resumidos posteriormente, junto con métodos conocidos en el campo de la química orgánica, sintética, o variaciones de los mismos como es apreciado por aquellas personas expertas en el campo. Los métodos preferidos incluyen, pero no están limitados a, aquellos descritos a continuación. Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar utilizando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se realizan en solventes que son apropiados con respecto a los reactivos y materiales empleados y que son adecuados para las transformaciones que se efectúan. También, en los métodos sintéticos descritos a continuación, se debe entender que todas las condiciones de reacción propuestas, inclusive la selección de solventes, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de elaboración, se seleccionan para ser condiciones estándares para esa reacción, las cuales deben ser reconocidas fácilmente por una persona experta en el campo. Una persona experta en el campo de la síntesis orgánica entiende que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula del educto debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestos. No todos los compuestos de la fórmula I que se encuentran dentro de una clase dada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reacción requeridas en algunos de los métodos descritos. Estas restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente aparentes para una persona experta en el campo y se pueden utilizar métodos alternativos .
X: los ejemplos son Li , Na, tetrabutilamonio . FGI : Interconversión del grupo función Esquema de Reacción 1 Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende el acoplamiento de un cloruro de la fórmula III con un carboxilato de la fórmula II, como se muestra en el esquema de reacción 1, o alternativamente mediante un procedimiento que comprende el acoplamiento de una diarilamina de la fórmula V con un carbonoclorhidrato con la fórmula VI, como se muestra en el esquema de reacción 1, donde Ri, R2 , R3 , , 5 , e y R7 son como se definiera anteriormente, excepto que cualquiera de los susti uyentes o grupos funcionales que son potencialmente reactivos en las reacciones de acoplamiento pueden protegerse por sí mismos antes de que se realicen las reacciones de acoplamiento y pueden removerse subsecuentemente. Las reacciones de acoplamiento se realizan típicamente a temperatura ambiente o a una temperatura inferior (-20 a 40°C) en solventes inertes como tolueno, benceno, 1,4-dioxano, THF, éter dietílico y diclorometano bajo una atmósfera inerte, por ejemplo argón o nitrógeno. Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden prepararse, en casos especiales, por medio de la interconvers ión del grupo funcional simple (FGI, por sus siglas en inglés) , lo que significa un procedimiento estándar, conocido para aquellas personas expertas en el campo de la síntesis orgánica, donde un grupo funcional en los compuestos con la fórmula general I se transforma en un grupo funcional diferente en uno o más pasos sintéticos, lo que conduce a un nuevo compuesto con la fórmula general I. Los ejemplos de estos procedimientos incluyen, pero no están limitados a, la hidrólisis de un éster para proporcionar un ácido bajo condiciones básicas, la desprotección de un tetrahidropiraniléter para proporcionar un alcohol mediante el tratamiento con, por ejemplo, una cantidad catalítica de ácido, la desprotección de un éster bencílico para proporcionar un ácido carboxílico mediante la hidrogenación catalítica y la hidrogenación catalítica de una olefina para proporcionar un hidrocarburo saturado. Los compuestos de acuerdo con las fórmulas generales IV y VI se pueden preparar como se describe en la bibliografía (Folkmann, . , Lund, F. J. ; Synthesis 1990, 1159) , la cual es incorporada por este acto a manera de referencia. Los compuestos de acuerdo con la fórmula general V se pueden preparar por medio de los métodos descritos en WO 01/42189, la cual es incorporada por este acto a manera de referencia en su totalidad.
Ejemplos y preparaciones Los compuestos ejemplificados se listan en la tabla 4. Todos los puntos de fusión no están corregidos. Para los espectros de resonancia magnética nuclear 1H (NMR) (300 MHz) y RMN 13C (75.6 MHz) los valores de cambios químicos (d) (en ppm) se citan, a menos que se especifique de otra manera, para soluciones de deuteriocloroformo con relación al estándar interno de tetrametilsilano (d = 0.00) o cloroformo (d = 7.25) o deuteriocloroformo (d = 76.81 para la RMN 13C) . El valor de un multiplete, ya sea definido (doblete (d) , triplete (t) , cuarteto (q) ) o no definido (m) en el punto intermedio, aproximado se proporciona a menos que se cite un rango. Los solventes orgánicos utilizados fueron anhidros. La cromatografía se realizó en gel de sílice utilizando la técnica de evaporación instantánea. Las siguientes abreviaciones se han utilizado en todas partes : DCM Diclorometano DMF W,N-Dimetilformamida EM Espectrometría de masas RMN · Resonancia magnética nuclear TA Temperatura ambiente THF Tetrahidrofurano La numeración en la tabla 4 se refiere a la numeración- en la fórmula a continuación.
Tabla 4 . Compuestos ejemplificados con la fórmula general I (Ri = metilo; R2 = 2 -C1 ; R3 = 2-CH3/ 4-F; ¾ y Rs = H; a menos que se observe de otra manera) Compuesto Ejemplo no. 6 Ry 101 1 -CH3 -CH2CH2COOBn 102 2 -CH3 -CH2CH2COOH 103 3 -CH3 -CH2CH2COONa 104 4 -CH3 -CH2(OCH2CH2)3OCH3 105 5 -CH3 -CH2(OCH2CH2)3OCH3 R3=2-CH3l 4-Br 106 6 -CH3 -CH2CH2COOBn R3=2-CH3, 4-Br 107 7 -CH3 -CH2CH2COOH R3=2-CH3, 4-Br 108 8 -H -CH2CH2COOCH3 R3=2-CH3l 4-Br 109 g -H -CH2CH2COOBn R3=2-CH3, 4-Br 110 10 -CH3 -CH3 111 11 -CH3 -CH2CH3 112 12 -CH3 -CH2CH2CH3 113 13 -H -CH2CH2CH3 114 14 -CH3 -CH2CH2CH2CH3 115 15 -CH3 -CH2CH2CH2CH2CH3 116 16 -CH3 -CH2CH2CH2CH2CH3CH2CH3 117 17 -CH3 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2 CH3CH2CH3 118 18 -CH3 -CH2CH2COOCH2CH3 119 19 -CH3 -CH2OCH3 121 21 -CH3 -CH CH2CH3 R4=4-CI 125 25 -H 126 26 -CH3 V OH 128 28 -CH3 OH 129 29 -CH3 R4=4-CI OH 130 30 -CH3 ? ?? 143 43 -CH3 145 45 -CH3 146 46 -CH3 148 48 -CH3 R4=4-CI 151 51 -CH3 diastereómero A ^NH 1 O 152 52 -CH3 diastereómero B Preparación 1: Ester 1-cloro-etílico del ácido [3-cloro-4-(2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbámico (compuesto 301) La reacción se condujo bajo una atmósfera de argón. Se adicionó hidruro de sodio (814 mg, 34 mmol) en porciones pequeñas a una solución de [2-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenilamino) -fenil] -o-tolil-metanona (2.00 g, 5.65 mmol) (descrita en WO 01/42189) en DMF (10 mL) a 0°C bajo agitación. Se adicionó cloroformiato de 1-cloroetilo (1.62 g, 11.3 mmol) y la mezcla de reacción se dejó llegar a la temperatura ambiente durante toda la noche . Después de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en una mezcla de NH4C1 saturado (ac.) y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc (x2) . Las fases orgánicas, combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando EtOAc/éter de petróleo 1 : 8 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo. Preparación 2: Ester 1-cloro-etílico del ácido (4-Bromo-2-metil-fenil) - [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] -carbámico (compuesto 302) La reacción se condujo bajo una atmósfera de argón. Se adicionó hidruro de sodio (1.04 g, 43 mmol) en porciones pequeñas a una solución del [4- ( -bromo-2-metil-fenilamino) -2-cloro-fenil] -o-tolil-metanona (3.0 g, 7.23 mmol) (descrita en WO 01/42189) en DMF (25 mL) a 0°C bajo agitación. Se adicionó cloroformiato de 1-cloroetilo (2.07 g, 14.4 mmol) y la mezcla de reacción se dejó llegar a la temperatura ambiente durante toda la noche. Después de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en una mezcla de H4C1 saturado (ac.) y EtOAc . La fase acuosa se extrajo con más EtOAc (x2) . Las fases orgánicas, combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título. El producto crudo se utilizó inmediatamente sin ninguna purificación adicional . Preparación 3: Ester metílico de éster etilsulfanil-carboniloximetílico de ácido succínico (compuesto 303) Una mezcla del éster O-yodometílico de éster S-etílico de ácido tiocarbónico (2.5 g, 10 mmol) (Synthesis 1990, 1159-1166) y 3-metoxicarbonil-propionato de potasio (2.55 g, 15 mmol) en DMF (20 mL) se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo/agua y éter dietílico. La fase acuosa se extrajo con más éter dietílico. Las fases orgánicas, combinadas se lavaron con NaHC03 al 5%, agua, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando éter dietílico/éter de petróleo 1:1 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como un aceite. Preparación : Ester metílico de éster clorocarboniloximetílico de ácido succínico (compuesto 304) Una solución del compuesto 303 (580 mg, 2.3 mmol) en cloruro de sulfonilo re-destilado (0.20 mL, 2.5 mmol) se agitó a 0°C durante 15 minutos y luego a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla de reacción se concentró in vacuo y luego se co-evaporó con tolueno (x2) para proporcionar el compuesto del título como un aceite, el cual es únicamente estable en solución (5.0 mL de éter dietílico) . Preparación 5: Ester bencílico de éster etilsulfanilcarbonil-oximetilico de ácido succínico (compuesto 305) Una solución del éster O-yodometílico de éster S-etílico de ácido tiocarbónico (2.5 g, 10 mmol) (Synthesis 1990, *· 1159-1166) y 3 -benciloxicarbonil-propionato de plata (3.5 g, 11 mmol) en DCM (100 mL) se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con DCM y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando éter dietílico/éter de petróleo 1 : 1 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. Preparación 6: Ester bencílico de éster clorocarbonil- ? oximetílico de ácido succínico (compuesto 306) La reacción y la elaboración se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 304. El compuesto de partida fue el compuesto 305 (1.00 g, 3.0 mmol) . El compuesto del título se disolvió en THF (3.0 mL) . Preparación 7: Ester clorometílico del ácido [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbámico (compuesto 307) La reacción se condujo bajo una atmósfera de argón. Una solución de bis (trimetilsilil) amida de potasio (34.77 mL, 0.5 M, 17.38 mmol) en tolueno se adicionó a una solución de [2-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenilamino) -fenil] -o-tolil-metanona (6.0 g, 17.0 mmol) (descrita en O 01/42189) en THF (170 mL) a -50°C bajo agitación. Después de 15 minutos, se adicionó cloroformiato de clorometilo (1.53 mL, 17.1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -50°C durante 60 minutos y a temperatura ambiente durante 60 minutos. La mezcla de reacción se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando éter dietílico/éter de petróleo 2:1 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título. Preparación 8: Ester l-cloro-etílico del ácido [3-cloro-4- (4 -cloro-2 -metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -«carbámico (compuesto 308) La reacción se condujo bajo una atmósfera de argón. Una solución de bis (trimetilsilil) mida de potasio (8.6 mL, 0.5 M, 4.3 mmol) en tolueno se adicionó a una solución de [2-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenilamino) -fenil] - (4-cloro-2-metil-fenil) -metanona (1.55 g, 4.00 mmol) (preparada por medio de los métodos descritos en WO 01/42189) en THF (40 mL) a -50°C bajo agitación. Después de 15 minutos, se adicionó cloroformiato cié 1-cloroetilo (0.5 mL, 4.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -50°C durante 60 minutos y a temperatura ambiente durante 60 minutos. La mezcla de reacción se lavó con agua, salmuera, se secó ( gS04) , se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando éter dietílico/éter de petróleo 2:1 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 1: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-*¾enil) -carbamoiloxi] -etílico de éster bencílico de ácido succínico (compuesto 101) Las reacciones se condujeron bajo una atmósfera de argón. El 3 -benciloxicarbonil-propionato de sodio (695 mg, 3.02 mmol) y el sulfato ácido de tetrabutilamonio (256 mg, 0.76 mmol) se adicionaron a una solución del compuesto 301 (1.39 g, 3.02 mmol)) en DMF (10 mL) a 0°C bajo agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 20 días a 5°C, después de lo cual se vettió en una mezcla de agua y EtOAc . La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas, combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo- se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando EtOAc/éter de petróleo 1:8 seguido por 1:4 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como una espuma. RMN 13C (CDC13) : d 196.5, 171.7, 170.4, 162.1 (d) , 151.9, 144.3, 139.2, 137.2, 135.7, 135.5, 134.9 (d) , 132.7, 131.9, 131.8, 131.0, 130.7, 128.6, 128.3, 128.2, 125.5, 124.9, 121.3, 118.1 (d) , 114.3 (d) , 90.6, 66.6, 28.9, 28.8, 21.0, 19.5, 17.8. Ejemplo 2: Ester mono-{l- [ [3-cloro-4- (2-irtetil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico} de ácido succxnico (compuesto 102) Una solución del compuesto 101 (637 mg, 1.01 mmol) en EtOAc (7.0 mL) se adicionó Pd/C (84 mg, 10%) y luego se hidrógeno bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm.). Después de 5 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de Decalite™1. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando ácido acético/Et20/éter de petróleo 0.02:1:1 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco . RMN 13C (CDCI3) : d 196.7, 177.5, 170.3, 162.1 (d) , 151.9, 144.3, 139.2, 138.7, 137.2, 135.5, 134.9 (d) , 132.6, 131.9, 131.8, 131.0, 130.7, 125.5, 124.9, 121.4, 118.1 (d) , 114.3 (d) , 90.7, 28.7, 28.5, 21.0, 19.5, 17.8. Ejemplo 3: 3-{l [ [3-Cloro-4- (2 -metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro- 2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etoxicarbonil}-propionato de sodio (compuesto 103) Una solución del compuesto 102 (220 mg, 0.40 mmol) en acetona (1.5 mL) se mezcló con una solución de idróxido de sodio (0.40 mL, 1.0 M, Ac.) en acetona (5.0 mL) . La solución resultante se concentró in vacuo y se secó durante 4 horas en un liofilizador para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. R 13C (CDC13) : d 196.5, 171.8, 162.1 (d) , 152.1, 144.2, 139.2, 137.1, 135.6, 134.9 (d) , 132.6, 131.9, 131.8, 131.0, 130.7, 125.6, 125.0, 121.6, 118.0 (d) , 114.3 (d) , 90.6, 30.0, 29.7, 21.0, 19.4, 17.8. Ejemplo 4: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido {2- [2-(2-metoxi-etoxi) -etoxi] -etoxi}-acético (compuesto 104) Las reacciones se condujeron bajo una atmósfera de argón. A una solución del ácido {2- [2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -etoxi} -acético (434 mg, 1.95 mmol) en acetona (2.0 mL) se adicionó hidróxido de tetrabutilamonio (1.3 mi, 40% en agua, 1.95 mmol) bajo agitación. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se concentró in vacuo (bomba de aceite). Una solución del compuesto 301 (898 mg, 1.95 mmol) en DMF seco (6.0 mL) se adicionó al residuo. La mezcla de reacción se agitó 14 días a 10 °C después de lo cual se vertió en una mezcla de agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc . Las fases orgánicas, combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando EtOAc/éter de petróleo 2:1 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo. RMN 13C (CDC13) : d 196.5, 168.7, 162.1 (d) , 151.8, 144.2, 139.2, 138.7, 137. 2,135. 6, 134.8 (d) , 132.7, 131.9, 131.8, 131.0, 130.7, 125.5, 124.8, 121.3, 118.1 (d) , 114.3 (d) , 90.7, 72.0, 71.0, 70.6, 70.5, 68.3, 59.0, 21.0, 19.6, 17.9. Ejemplo 5: Ester l-{ (4-bromo-2-metil-fenil) - [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] -carbamoiloxi} -etílico del ácido {2- [2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -etoxi}-acético (compuesto 105) La reacción y la elaboración se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 104. Los compuestos de partida fueron el compuesto 302 (1.26 g, 2.41 mmol) y el ácido {2- [2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -etoxi} -acético (536 mg, 2.41 mmol). El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando Et20/éter de petróleo 1:2 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título. RMN 13C (CDCI3) : d 196.5, 168.7, 151.5, 143.9, 139.3, 138.4, 138.0, 137.1, 135.8, 134.4, 132.7, 131.9, 131.8, 131.0, 130.7, 130.6, 125.5, 124.9, 122.4, 121.4, 90.7, 71.9, 71.0, 70.6, 70.5, 68.3, 59.0, 21.0, 19.6, 17.6. Ejemplo 6: Ester l-{ (4-bromo-2-metil-fenil) - [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] -carbamoiloxi} -etílico de éster bencílico de ácido succínico (compuesto 106) La reacción y la elaboración se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 104. Los compuestos de partida fueron el compuesto 302 (2.51 g, 4.82 mmol) y 3-benciloxicarbonil-propionato de sodio (1.11 g, 4.82 mmol). El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando Et20/éter de petróleo 1:4 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color café. RMN 13C (CDC13) : d 196.5, 171.7, 170.4, 151.7, 144.0, 139.3, 138.1, 137.2, 135.7, 135.6, 134.4, 132.7, 131.9, 131.8, 131.0, 130.7, 130.6, 128.6, 128.3, 128.2, 125.5, 125.0, 125.0, 122.4, 121.5, 90.6, 66.6, 28.9, 28.8, 21.0, 19..5, 17.6. Ejemplo 7: Ester mono- (l-{ (4-bromo-2-metil-fenil) - [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] -carbamoiloxi} -etílico) de ácido succínico (compuesto 107) La reacción y la elaboración se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 102. El compuesto de partida fue el compuesto 106 (2.51 g, 4.82 mmol). El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando EtOAc/éter de petróleo 1:1 seguido por EtOAc como el eluyente para proporcionar el compuesto del título . Ejemplo 8: Ester metílico del éster { (4-bromo-2-metil-fenil) -[3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] -carbamoiloxi} -metílico de ácido succínico (compuesto 108) La reacción se condujo bajo una atmósfera de argón. A una solución agitada de [4- (4-bromo-2-metil-fenilamino) -2-cloro-fenil] -o-tolil-metanona (415 mg, 1.00 mmol) (descrita en WO 01/42189) en THF (10 mL) a -50°C se adicionó bis (trimetilsilil) amida de potasio (2.0 mL, 0.5 M en tolueno) . Después de 15 minutos, se adicionó una solución del compuesto 304 (2.05 mi, 1 mmol) en éter dietílico y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió -en . una- mezcla de agua helada y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas, combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando EtOAc/éter de petróleo 1:1 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como una espuma. RMN XH (CDCI3) : d 7.47 (m, 1H) , 7.43-7.35 (m, 4H) , 7.31 (dd, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 7.22-7.16 (m, 2H) , 7.06 (d, 1H) , 5.80 (s, 2H) , 3.69 (s, 3?) , 2.71-2.61 (m, 4?) , 2.53 (s, 3?) , 2.16 (s, 3?) . Ejemplo 9: Ester { (4-bromo-2-metil-fenil) - [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] -carbamoiloxi} -metílico de éster bencílico de ácido succínico (compuesto 109) La reacción y la elaboración se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 108. Los compuestos de partida fueron los compuestos [4- (4-bromo-2-metil-fenilamino) -2-cloro-fenil] -o-tolil-metanona (830 mg, 2.00 mmol) (descrita en WO 01/42189) y el compuesto 306 (2.10 mL, 2.1 mmol). El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando EtOAc/éter de petróleo 1:1 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título. MN XH (CDC13) : d 7.46 (m, 1H) , 7.43-7.25 (m, 11H) , 7.21-7.14 (m, 2H) , 7.04 (d, 1H) , 5.78 (s, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 2.69 (s, 4H) , 2.52 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) . Ejemplo 10: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2 -metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido acético (compuesto 110) A una solución del compuesto 301 (460 mg, 1.0 mmol) en THF (10.0 mL) se adicionó acetato de tetrabutilamonio (1.0 g, 3.3 mmol) bajo agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente después lo cual se lavó con agua, salmuera, se secó ( gS04) , se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografí con evaporación instantánea utilizando éter dietí lico/éter de petróleo 1:6 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título. RMN XH (CDC13) : d 7.44-7.25 (m, 5H) , 7.22-7.10 (m, 3H), 7.05-6.92 (m, 2H) , 6.86 (q, 1H) , 2.52 (s, 3H) , 2.18 (s amplio, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 1.42 (d, 3H) . Ejemplo 11: Ester 1 - [ [ 3 - cloro - 4 - ( 2 -metil -benzoil ) - fenil] - (4 -fluoro-2 -metil - fenil) - carbamoiloxi] -etílico de ácido propionico (compuesto 111) A una solución del compuesto 301 (920 mg , 2.0 mmol) en THF (10.0 mL) se adicionó propionato de tetrabut ilamonio (1.25 g, 4.0 mmol) bajo agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente después de lo cual se lavó con agua, salmuera, se secó ( gS0 ), se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando éter dietí lico/éter de petróleo 1:2 como -el . eluyente para proporcionar el compuesto del título . RMN 13C (CDCI3) : d 196.6, 172.5, 162.1 (d) , 151.9, 144.3, 139.2, 138.8, 137.2, 135.4, 134.9 (d) , 132.7, 131.9, 131.8, 131.0, 130.7, 125.5, 124.8, 121.2, 118.0 (d) , 114.2 (d) , 90.4, 27.4, 21.0, 19.5, 17.8, 8.8. Ejemplo 12: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido butírico (compuesto 112) La reacción, elaboración y purificación se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 301 (920 mg, 2.0 mmol) y butirato de tetrabutilamonio (1.0 g, 3.0 mmol) . RM 13C (CDC13) : d 196.6, 171.7, 162.1 (d) , 151.9, 144.3, 139.2, 138.7, 137.2, 135.4, 134.9 (d) , 132.7, 131.9, 131.8, 131.0, 130.7, 125.5, 124.8, 121.2, 118.0 (d) , 114.2 (d) , 90.4, 35.9, 21.0, 19.6, 18.2, 17.8, 13.5. Ejemplo 13: Ester [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -metílico de ácido butírico (compuesto 113) La reacción, elaboración y purificación se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 307 (450 mg, 1.0 mmol) y butirato de tetrabutilamonio (495 mg, 1.5 mmol) . RMN 13C (CDCI3) : d 196.5, 172.0, 162.2 (d) , 152.5, 144.1, 139.3, 138.6 (d) , 137.1, 135.7, 134.7 (d) , 132.7, 131.9, 131.8, 131.0, 130.7, 130.4 (d) , 125.5, 124.8, 121.2, 118.2 (d) , 114.4 (d) , 80.9, 35.8, 21.0, 18.1, 17.8, 13.5.
Ejemplo 14: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -car amoiloxi] -etílico de ácido pentanoico (compuesto 114) La reacción, elaboración y purificación se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 301 (620 mg, 1.5 mmol) y pentanoato de tetrabuti1amonio (855 mg, 2.5 mmol) . RMN 13C (CDC13) : d 196.6, 171.8, 162.1 (d) , 151.9, 144.3, 139.2, 138.7 (d) , 137.3, 135.4, 134.9 (d) , 132.7, 131.9, 131.8, 131.0, 130.7, 125.5, 124.8, 121.2, 118.0 (d) , 114.2 (d) , 90.4, 33.8, 26.7, 22.1, 21.0, 19.6, 17.8, 13.7. Ejemplo 15: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido hexanoico (compuesto 115) La reacción, elaboración y purificación se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 301 (1.40 g, 3.0 mmol) y hexanoato de tetrabutilamonio (1.60 g, 4.47 mmol) . RMN 1H (CDCI3) : d 7.44-7.25 (m, 5H) , 7.22-7.10 (m, 3H) , 7.05-6.91 (m, 2H) , 6.86 (q, 1H) , 2.52 (s, 3H) , 2.28 (t, 2H) , 2.17 (s amplio, 3H) , 1.59 (m, 2H) , 1.43 (d, 3H) , 1.37-1.20 (m, 4H) , 0.89 (t amplio, 3H) .
Ejemplo 16: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido octanoico (compuesto 116) La reacción, elaboración y purificación se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 301 (1.0 g, 2.2 mmol) y octanoato de tetrabutilamonio (1.3 g, 3.4 mmol) . RMN ¾ (CDC13) : d 7.44-7.25 (m, 5H) , 7.22-7.10 (m, 3H) , 7.05-6.91 (m, 2H) , 6.86 (q, 1H) , 2.52 (s, 3H) , 2.28 (t, 2H) , 2.17 (s amplio, 3H) , 1.59 (m, 2H) , 1.43 (d, 3H) , 1.36-1.20 (m, 8H) , 0.88 (t amplio, 3H) . Ejemplo 17: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2 -metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido decanoico (compuesto 117) La reacción, elaboración y purificación se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 301 (1.40 g, 3.0 mmol) y decanoato de tetrabutilamonio (1.9 g, 4.5 mmol) . RMN ¾ (CDCI3) : d 7.44-7.25 (m, 5H) , 7.22-7.10 (m, 3H),. 7.05-6.91 (m, 2H) , 6.86 (q, 1H) , 2.52 (s, 3H) , 2.28 (t, 2H) , 2.17 (s amplio, 3H) , 1.58 (m, 2H) , 1.43 (d amplio, 3H) , 1.38-1.20 (m, 12H) , 0.88 (t amplio, 3H) .
Ejemplo 18: Ester etílico del éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido succínico (compuesto 118) La reacción, elaboración y purificación se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 301 (460 mg, 1.00 mmol) y 3 -etoxicarbonil-propionato de tetrabutilamonio (600 mg, 1.5 mmol). RMN XH (CDC13) : d 7.44-7.25 (m, 5H) , 7.22-7.10 (m, 3H) , 7.05-6.93 (m, 2H) , 6.89 (q, 1H) , 4.14 (q, 2H) , 2.68-2.54 (m, 4H) , 2.52 (s, 3H) , 2.17 (s amplio, 3H) , 1.43 (d, 3H) , 1.25 (t, 3H) . Ejemplo 19: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2 -metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido metoxi-acético (compuesto 119) La reacción, elaboración y purificación se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 301 (920 mg, 2.0 mmol) y 2 -metoxi-acetato de tetrabutilamonio (1.0 g, 3.0 mmol) . RMN 13C (CDCI3) : d 196.5, 168.5, 162.1 (d) , 151.8, 144.1, 139.3, 138.6, 137.1, 135.6, 134.8 (d) , 132.7, 131.9, 131.8, 131.0, 130.7, 125.5, 124.9, 121.3, 118.1 (d) , 114.3 (d) , 90.7, 69.4, 59.4, 21.0, 19.5, 17.9.
Ejemplo 20: Ester [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -metílico del ácido metoxi-acético La reacción y la elaboración se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 307 (1.44 mL, 1.39 M en THF, 2.0 mmol) y 2-metoxi-acetato de tetrabutilamonio (995 mg, 3.0 mmol) . El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando éter dietílico/éter de petróleo como un gradiente de 1:2 a 2:1 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título.
RM XH (CDC13) : d 7.44-7.25 (m, 5H) , 7.23-7.10 (m, 3H) , 7.06- 6.93 (m, 2H) , 5.85 (s amplio, 2H) , 4.08 (s, 2H) , 3.45 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) . Ejemplo 21: Ester 1- [ [3-cloro-4- (4-cloro-2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido butírico (compuesto 121) La reacción, elaboración y purificación se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. -Los compuestos de partida fueron el compuesto 308 (495 mg, 1.0 mmol) y butirato de tetrabutilamonio (500 mg, 1.5 mmol) . RM 13C (CDCI3) : d 195.5, 171.7, 162.1 (d) , 151.9, 144.6, 141.3, 138.8, 137.9, 135.7, 135.0, 134.9 (d) , 132.7, 132.3, 131.8, 130.6, 125.8, 124.7, 121.2, 118.1 (d) , 114.3 (d) , 90.4, 35.9, 20.9, 19.6, 18.2, 17.8, 13.5. Ejemplo 22: Ester 1- [ [3-cloro-4- (4-cloro-2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido 3-metoxi-propiónico (compuesto 122) La reacción, elaboración y purificación se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 308 (495 mg, 1.0 mmol) y 3-metoxi-propionato de tetrabutilamonio (520 mg, 1.5 mmol) . RMN 13C (CDC13) : d 195.5, 169.7, 162.1 (d) , 151.9, 144.6, 141.3, 138.9, 137.9, 135.7, 135.0, 134.8 (d) , 132.6, 132.3, 131.8, 130.6, 125.8, 124.7, 121.3, 118.1 (d) , 114.3 (d) , 90.5, 67.5, 58.8, 34.8, 20.9, 19.5, 17.8. Ejemplo 23: Ester [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil- fenil) -carbamoiloxi] -metílico del ácido 3,3-dimetil-butírico (compuesto 123) La reacción y la elaboración se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 307 (1.44 mL, 1.39 M en THF, 2.0 mmol) y 2 , 2-dimetil-propionato de tetrabutilamonio (1.12 g, 3.0 mmol). El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando éter dietílico/éter de petróleo como un gradiente de 5:95 a 90:10 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título. RMN 13C (CDC13) : d 196.5, 170.6, 162.2 (d) , 152.5, 144.1, 139.3, 138.6 (d) , 137.1, 135.6, 134.7 (d) , 132.7, 131.9, 131.8, 131.0, 130.7, 130.5 (d) , 125.5, 124.8, 121.2, 118.2 (d) , 114.4 (d) , 80.9, 47.4, 30.8, 29.5, 21.0, 17.8. Ejemplo 24: Ester [ [3-cloro-4- (2 -metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2- metil-fenil) -carbamoiloxi] -metílico del ácido ciclopropanocarboxílico (compuesto 124) La reacción, elaboración y purificación se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 307 (531 mg, 1.19 mmol) y ciclopropanocarboxilato de tetrabutilamonio (583 mg, 1.78 mmol) . RMN 13C (CDC13) : d 96.5, 173.4, 162.2 (d) , 152.6, 144.2, 139.3, 138.6 (d) , 137.2, 135.7, 134.7 (d) , 132.7, 131.9, 131.8, 131.0, 130.7, 130.5 (d) , 125.5, 124.8, 121.2, 118.2 (d) , 114.4 (d) , 80.9, 21.0, 17.8, 12.6, 9.1. Ejemplo 25: Ester [ [3-cloro-4- (2 -metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2 -metil-fenil) -carbamoiloxi] -metílico .. del ácido ciclobutanocarboxílico (compuesto 125) La reacción y la elaboración se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 307 (1.44 mL, 1.39 M en THF, 2.0 mmol) y ciclobutanocarboxilato de tetrabutilamonio (1.02 g, 3.0 mmol). El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando éter dietilico/éter de petróleo como un gradiente de 0:100 a 40:60 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (CDC13) : d 7.44-7.25 (m, 5H) , 7.23-7.10 (m, 3H) , 7.06-6.93 (m, 2H) , 5.78 (m, 2H) , 3.17 (m, 1H) , 2.53 (s, 3H) , 2.37-2.10 (m, 4H) , 2.16 (s, 3H) , 1.98 (m, 2H) . Ejemplo 26: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2 -metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido 2-hidroxi-propiónico (compuesto 126) La reacción y la elaboración se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 301 (920 mg, 2.0 mmol) y 2-hidroxi-propionato de tetrabutilamonxo (1.0 g, 3.0 mmol). El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando éter dietílico/éter de petróleo como un gradiente de 1:2 a 2:1 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título. - . RMN 13C (CDCI3) : d 196.5, 173.8, 162.2 (d) , 151.8, 144.1, 139.3, 138.5, 137.1, 135.7, 134.8 (d) , 132.7, 132.0, 131.8, 131.0, 130.7, 130.5, 125.5, 124.9, 121.3, 118.1 (d) , 114.4 (d) , 91.1, 66.6, 21.0, 20.1, 19.5, 17.8. Ejemplo 27: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2 -metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido 2-metil-but-2-enoico (compuesto 127) La reacción y la elaboración se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111 excepto que la reacción se detuvo después de 3 horas . Los compuestos de partida fueron el compuesto 301 (920 mg, 2.0 mmol) y (E) -2-metil-but-2-enoato de tetrabutilamonio (1.03 g, 3.0 mmol) . El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando éter dietílico/éter de petróleo como un gradiente de 1:2 a 2:1 como el eluyente para proporcionar el compuesto del titulo . RMN 13C (CDC13) : d 196.6, 165.9, 162.1 (d) , 152.0, 144.4, 139.2, 139.0, 138.7, 137.3, 135.4, 135.0 (d) , 132.7, 131.9, 131.8, 131.0, 130.6, 127.8, 125.5, 124.9, 121.3, 118.0 (d) , 114.2 (d) , 90.7, 21.0, 19.7, 17.8, 14.5, 11.9. Ejemplo 28: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido 2-hidroxi-2-metil-propi6nico (compuesto 128) La reacción, elaboración y purificación se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 301 (920 mg, 2.0 mmol) y 2-hidroxi-2-metil-propionato de tetrabutilamonio (1.2 g, 3.5 mmol). RMN- 13C (CDCI3) : d 196.5, 175.6, 162.1 (d) , 151.7, 144.1, 139.3, 138.6 (d) , 137.1, 135.6, 134.7 (d) , 132.7, 132.0, 131.8, 131.0, 130.7, 125.5, 124.7, 121.2, 118.1 (d) , 114.3 (d) , 91.3, 71.9, 27.0, 26.8, 21.0, 19.4, 17.8.
Ejemplo 29: Ester 1- [ [3-cloro-4- (4-cloro-2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido 2-hidroxi-2-metil-propiónico (compuesto 129) La reacción y la elaboración se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 308 (495 mg, 1.0 mmol) y 2-hidroxi-2-metil-propionato de tetrabutilamonio (550 mg, 1.6 mmol). El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando éter dietílico/éter de petróleo 1:1 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título. N 13C (CDC13) : d 195.4, 175.6, 162.2 (d) , 151.7, 144.3, 141.3, 138.7, 138.0, 135.6, 135.2, 134.7, 132.7, 132.3, 131.8, 130.6, 130.5 (d) , 125.8, 124.7, 121.2, 118.1 (d) , 114.4 (d) , 91.3, 71.9, 27.0, 26.8, 20.9, 19.4, 17.8. Ejemplo 30.: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido isobutírico (compuesto 130) La reacción, elaboración y purificación se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 301 (460 mg, 1.00 mmol) y 2-metil-propionato de tetrabutilamonio (550 mg, 1.66 mmol) . EMN 13C (CDCI3) : d 196.6, 175.1, 162.1 (d) , 151.9, 144.3, 139.2, 138.7, 137.2, 135.4, 135.0 (d) , 132.7, 131.9, 131.8, 131.0, 130.7, 125.5, 124.7, 121.2, 118.0 (d) , 114.2 (d) , 90.4, 33.8, 21.0, 19.5, 18.8, 18.5, 17.8. Ejemplo 31: Ester [ [3-cloro-4- (2 -metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -metílico de ácido isobutírico (compuesto 131) La reacción, elaboración y purificación se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 307 (540 mg, 1.20 mmol) y 2-metil-propionato de tetrabutilamonio (760 mg, 2.30 mmol) . RMN 13C (CDCI3) : d 196.5, 175.5, 162.2 (d) , 152.5, 144.2, 139.3, 138.6 (d) , 137.2, 135.7, 134.7 (d) , 132.7, 131.9, 131.8, 131.0, 130.7, 130.5 (d) , 125.5, 124.8, 121.2, 118.2 (d) , 114.4 (d) , 81.0, 33.8, 21.0, 18.7, 17.8. Ejemplo 32: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil- fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico (compuesto 132) La reacción, elaboración y purificación se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 301 (460 mg, 1.00 mmol) y 2 , 2-dimetil-propionato de tetrabutilamonio (570 mg, 1.66 mmol) . RMN 13C (CDCI3) : d 196.6, 176.5, 162.1 (d) , 151.9, 144.4, 139.2, 138.8, 137.3, 135.4, 135.0 (d) , 132.7, 131.9, 131.8, 131.0, 130.7, 125.5, 124.7, 121.1, 118.0 (d) , 114..2 (d) , 90.6, 38.6, 26.8, 21.0, 19.4, 17.8. Ejemplo 33: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido 3-metil-butírico (compuesto 133) La reacción, elaboración y purificación se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 301 (690 mg, 1.50 mmol) y 3 -metil-butanoato de tetrabutilamonio (860 mg, 2.50 mmol) . RM 1H (CDC13) : d 7.44-7.25 (m, 5H) , 7.22-7.10 (m, 3H) , 7.04-6.91 (m, 2H) , 6.86 (q, 1H) , 2.52 (s, 3H) , 2.17 (s amplio, 3H) , 2.16 (d, 2H) , 2.07 (m, 1H) , 1.44 (d, 3H) , 0.92 (d, 6H) . Ejemplo 34: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil- fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido 2-metil-butírico (compuesto 134) La reacción, elaboración y purificación se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 301. (460 mg, 1.00 mmol) y 2-metil-butanoato de tetrabutilamonio (570 mg, 1.66 mmol) . RMN ½ (CDCI3) : d 7.44-7.25 (m, 5H) , 7.22-7.10 (m,. 3H) , 7:.04--. 6. 90 (m, 2H) , 6.86 (q, 1H) , 2.52 (s, 3H) , 2.33 {m, 1H) , 2.17 (s amplio, 3H) , 1.74-1.34 (m, 2H) , 1.44 (d amplio, 3H) , 1.14-1.07 (d, 3H) , 0.91-0.79 (t, 3H) .
Ejemplo 35: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido ciclopropanocarboxílico (compuesto 135) La reacción, elaboración y purificación se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 301 (460 mg, 1.00 mmol) y ciclopropanocarboxilato de tetrabutilamonio (500 mg, 1.50 mmol) . RMN 1? (CDC13) : d 7.44-7.25 (m, 5H) , 7.22-7.10 (m, 3H) , 7.05-6.92 (m, 2H) , 6.86 (q, 1H) , 2.52 (s, 3H) , 2.17 (s amplio, 3H) , 1.56 (m, 1H) , 1.44 (d amplio, 3H) , 1.01 (m, 2H) , 0.90 (m, 2H) . Ejemplo 36: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido acrílico (compuesto 136) La reacción, elaboración y purificación se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 301 (460 mg, 1.00 mmol) y acrilato de tetrabutilamonio (520 mg, 1.66 mmol) . RMN ¾ (CDC13) : d 7.44-7.25 (m, 5H) , 7.22-7.10 (m, 3H) , 7.05-6.89 (m, 3H) , 6.46 (dd, 1H, J=17.2 Hz y 1.5 Hz) , 6.08 (dd, 1H, J=17.2 Hz y 10.3 Hz) , 5.90 (dd, 1H, J=10.3 Hz y 1.5 Hz) , 2.52 (s, 3H) , 2.17 (s amplio, 3H) , 1.47 (d amplio, 3H) .
Ejemplo 37: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -car moiloxi] -etílico del ácido (E) -but-2-enoico (compuesto 137) La reacción, elaboración y purificación se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 301 (460 mg, 1.00 mmol) y (E) -but-3-enoato de tetrabutilamonio (500 mg, 1.50 mmol) . R N XH (CDC13) : d 7.44-7.25 (m, 5H) , 7.22-6.89 (m, 7H) , 5.80 (dq, 1H, J=15.6 Hz y 1.6 Hz) , 2.52 (s, 3H) , 2.17 (s amplio, 3H) , 1.89 (dd, 3H) , 1.45 (d amplio, 3H) .
Ejemplo 38: Ester [ [3 -cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -metílico del ácido (E) -but-2-enoico (compuesto 138) La reacción, elaboración y purificación se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 307 (446 mg, 1.00 mmol) y (E) -but-3-enoato de tetrabutilamonio (491 mg, 1.5 mmol) . RMN 13C (CDC13) : d' 196.5, 164.6, 162.2 (d) , 152.7, 147.5, 144.2, 139.3, 138.6 (d) , 137.2, 135.7, 134.7 (d) , 132.7, 131.9, 131.8, 131.0, 130.7, 130.5 (d) , 125.5, 124.8, 121.4, 121.3, 118.2 (d) , 114.4 (d) , 80.8, 21.0, 18.2, 17.8.
Ejemplo 39: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2 -metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido ciclobutanocarboxílico (compuesto 139) La reacción y la elaboración se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 301 (920 mg, 2.00 mmol) y ciclobutanocarboxilato de tetrabutilamonio (1.2 g, 3.5 mmol). El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando éter dietílico/éter de petróleo 1:1 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título. R 13C (CDC13) : d 196.6, 173.5, 162.1 (d) , 152.0, 144.4, 139.2, 138.8, 137.2, 135.4, 135.0 (d) , 132.7, 131.9, 131.8, 131.0, 130.7, 125.5, 124.8, 121.2, 118.0 (d) , 114.2 (d) , 90.4, 37.7, 25.1, 24.8, 21.0, 19.5, 18.4, 17.8. Ejemplo 40: Ester 1- [-[3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido 3-metoxi-propiónico (compuesto 140) La reacción y la elaboración se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto -302_ (920 mg, 2.0 mmol) y 3-metoxi-propionato de tetrabutilamonio (1.04 g, 3.0 mmol). El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando éter dietílico/éter de petróleo como un gradiente de 1:9 a 3:2 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título. RMN 13C (CDCI3) : d 196.6, 169.7, 162.1 (d) , 151.9, 144.3, 139.2, 138.6, 137.2, 135.5, 134.9 (d) , 132.7, 131.9, 131.8, 131.0, 130.7, 125.5, 124.8, 121.3, 118.1 (d) , 114.3 (d) , 90.5, 67.5, 58.8, 34.8, 21.0, 19.5, 17.8. Ejemplo 41: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido 2-acetoxi-propiónico (compuesto 141) La reacción y la elaboración se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 301 (920 mg, 2.0 mmol) y 2-acetoxi-propionato de tetrabutilamonio (1.12 g, 3.0 mmol). El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando éter dietílico/éter de petróleo como un gradiente de 1:9 a 1:1 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título. RMN 13C (CDCI3) : d 196.5, 170.3, 169.0, 162.2 (d) , 151.7, 144.2, 139.3, 137.2, 135.6, 134.8, 132.7, 132.3, 131.9, 131.8, 131.0, 130.7, 125.5, 124.8, 121.2, 118.1 (d) , 114.3 (d) , 91.1, 90.8, 68.2, 21.0, 20.6, 19.4, 17.8, 16.7, 16.6.
Ejemplo 42: Ester [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2 -metil-fenil) -carbamoiloxi] -metílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico (compuesto 142) La reacción, elaboración y purificación se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 307 (0.72 mL, 1.39 en THF, 1.00 mmol) y 2 , 2-dimetil-propionato de tetrabutilamonio (516 mg, 1.5 mmol). RMN 13C (CDC13) : d 196.5, 176.9, 162.2 (d) , 152.4, 144.2, 139.3, 138.7 (d) , 137.2, 135.7, 134.8 (d) , 132.7, 131.9, 131.8, 131.0, 130.7, 130.5 (d) , 125.5, 124.8, 121.2, 118.2 (d) , 114.4 (d) , 81.2, 38.8, 26.9, 21.0, 17.8. Ejemplo 43: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido 3-fenil-acrílico (compuesto 143) La reacción y la elaboración se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111 excepto que la reacción se detuvo después de 4 horas . Los compuestos de partida fueron el compuesto 301 (920 mg, 2.0 mmol) y 3-fenil-acrilato de tetrabutilamonio (1.17 g, 3.0 mmol). El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando éter dietílico/éter de petróleo como un gradiente de 1:9 a 3:2 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título. RMN 13C (CDCI3) : d 196.6, 164.8, 162.1 (d) , 152.0, 146.5, 144.4, 139.2, 137.2, 135.5, 135.0 (d) , 134.1, 132.7, 131.9, 131.8, 131.0, 130.7, 130.6, 129.0, 128.3, 125.5, 124.9, 121.3, 118.1 (d) , 116.9, 114.3 (d) , 90.6, 21.0, 19.7, 17.9.
Ejemplo 44: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fen.il] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido benzoico (compuesto 144) La reacción y la elaboración se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111 excepto que la reacción se detuvo después de 1.5 horas. Los compuestos de partida fueron el compuesto 301 (920 mg, 2.0 mmol) y benzoato de tetrabutilamonio (1.09 g, 3.0 mmol). El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando éter dietílico/éter de petróleo como un gradiente de 1:9 a 2:3 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título. RMN 13C (CDC13) : d 196.6, 164.6, 162.1 (d) , 152.0, 144.3, 139.2, 138.7, 137.2, 135.5, 134.9 (d) , 133.6, 132.7, 131.9, 131.8, 131.0, 130.6, 129.8, 129.-2, 128.5-, 125.5, 124.9, 121.3, 118.0 (d) , 114.3 (d) , 91.0, 21.0, 19.7, 17.8.
Ejemplo 45: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido piridin-2-carboxílico (compuesto 145) La reacción y la elaboración se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 301 (920 mg, 2.0 mmol) y piridin-2-carboxilato de tetrabutilamonio (1.09 g, 3.0 mmol). El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando éter dietílico/éter de petróleo como un gradiente de 1:2 a 1:2 como el eluyente para proporcionar el compuesto del titulo. RMN 13C (CDC13) : d 196.5, 163.4, 162.1 (d) , 152.0, 150.1, 147.2, 144.3, 139.2, 138.7, 137.2, 137.1, 135.5, 134.9 (d) , 132.7, 131.9, 131.8, 131.0, 130.6, 127.3, 125.6, 125.5, 124.9, 121.4, 118.1 (d) , 114.3 (d) , 91.5, 21.0, 19.7, 17.9.
Ejemplo 46: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2 -rtietil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido isonicot nico (compuesto 146) La reacción y la elaboración se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 301 (920 mg, 2.0 mmol) e isonicotinato de tetrabutilamonio (1.09 g, 3.0 mmol). El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando éter dietílico/éter de petróleo como un gradiente de 1:2 a 1:2 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título. RMN 13C (CDCI3) : d 196.5, 163.3, 162.1 (d) , 151.8, 150.8, 144.1, 139.3, 138.6 (d) , 137.1, 136.4, 135.7, 134.8 (d) , 132.7, 131.9, 131.8, 131.0, 130.7, 130.5 (d) , 125.5, 124.9, 122.9, 121.3, 118.1 (d) , 114.4 (d) , 91.4, 21.0, 19.6, 17.9.
Ejemplo 47: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2 -metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido nicotínico (compuesto 147) La reacción, elaboración y purificación se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 301 (920 mg, 2.0 mmol) y nicotinato de tetrabutilamonio (1.09 mg, 3.0 mmol) . R N 13C (CDC13) : d 196.5, 163.4, 162.1 (d) , 154.0, 151.0, 144.2, 139.3, 138.6, 137.3, 137.1, 135.7, 134.8 (d) , 132.7, 131.9, 131.8, 131.0, 130.7, 125.5, 125.2, 124.9, 123.4, 121.3, 118.1 (d) , 114.4 (d) , 91.1, 21.0, 19.6, 17.9.
Ejemplo 48: Ester 1- [ [3-cloro-4- (4-cloro-2-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido nicotínico (compuesto 148) .. La reacción, elaboración y purificación se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 308 (740 mg, 1.5 mmol) y nicotinato de -tetrabutilamonio (860 mg, 2.4 mmol) . · - RMN 13C (CDCI3) : d 195.4, 163.4, 162.2 (d) , 154.0, 151.9, 151.0, 144.4, 141.3, 138.6, 138.0, 137.3, 135.6, 135.2, 134.7 (d) , 132.7, 132.3, 131.8, 130.6, 125.8, 125.2, 124.8, 123.4, 121.3, 118.2 (d) , 114.4 (d) , 91.2, 20.9, 19.6, 17.8.
Ejemplo 49: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2 -metil- fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido 2-hidroxi-benzoico (compuesto 149) La reacción y la elaboración se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111 excepto que la reacción se detuvo después de 2 días . Los compuestos de partida fueron el compuesto 301 (920 mg, 2.0 mmol) y 2-hidroxi-benzoato de tetrabutilamonio (1.14 g, 3.0 mmol). El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando éter dietilico/éter de petróleo como un gradiente de 5:95 a 1:1 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título. RM 13C (CDCI3) : d 196.5, 168.4, 162.2, 162.1 (d) , 151.9, 144.1, 139.3, 138.7, 137.1, 136.4, 135.7, 134.8 (d) , 132.7, 131.9, 131.8, 131.0, 130.7, 130.5 (d) , 129.9, 125.5, 124.9, 121.3, 119.3, 118.1 (d) , 117.8, 114.4 (d) , 111.5, 90.8, 21.0, 19.6, 17.8. Ejemplo 50: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2 -metil- fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido hidroxi- fenil-acético (compuesto 150) La reacción y la elaboración se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111 excepto que la reacción se detuvo después de 2 días . Los compuestos de partida fueron el compuesto 301 (920 mg, 2.0 mmol) y 1- idroxil-l-fenil-acetato de tetrabutilamonio (1.12 g, 3.0 mmol) . El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando éter dietílico/éter de petróleo como un gradiente de 1:9 a 1:1 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título. RMN 13C (CDC13) : d 196.5, 171.8, 162.2 (d) , 151.7, 144.1, 139.3, 138.6, 137.6, 137.1, 135.8, 134.7 (d) , 132.7, 132.0, 131.8, 131.0, 130.7, 130.5, 128.7, 126.6, 125.6, 124.9, 121.3, 118.1 (d) , 114.4 (d) , 91.5, 72.9, 21.0, 19.2, 17.8. Ejemplo 51: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fInoro-2-metil-fenil) -carbaitoiloxi] -etílico del ácido (S) -2-terc-butoxi carbonilanujao-3-hidroxi-prcpiónico (compuesto 151) (diástereómero A) La reacción, elaboración y purificación se condujeron como se describe en la preparación del compuesto 111. Los compuestos de partida fueron el compuesto 301 (460 mg, 1.0 mmol) y (S) -2-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-propionato de tetrabutilamonio (550 mg, 1.25 mmol) . RMN ¾ (CDCI3) : d 7.55-7.00 (m, 11H) , 6.81 (q, 1H) , 4.89 (m, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.58 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.14 (s amplio, 3H) , 1.37 (s amplio, 9H) , 1.34 (d amplio, 3H) . Ejemplo 52: Ester 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido (S) -2-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-propiónico (compuesto 152) (diastereómero B) El compuesto del título se obtuvo en la síntesis anterior del compuesto 151.
RM ¾ (CDCI3) : d 7.45-7.25 (m, 5H) , 7.23-7.08 (m, 3H) , 7.07-6.94 (m, 2H) , 6.91 (q, 1H) , 5.40 (d amplio, 1H) , 4.33 (t?, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.85 (m, 1H) , 2.53 (s, 3H) , 2.32 (s amplio, 1H) , 2.27-2.08 (s amplio, 3H) , 1.50-1.40 (d amplio, 3H) , 1.45 (s, 9H) . Ejemplo 53: Formulación de crema que contiene el compuesto 112. El éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido butírico (compuesto 112, 10 g) se disolvió en éter monometxlico de dietilenglicol (350 g) y se adicionó agua destilada (350 g) . El metilparabeno (1 g) y el propilparabeno (0.2 g) se disolvieron en fenoxietanol (6 g) . Esta solución se mezcló con la primera solución del -compuesto 101. El aceite de parafina (183 g) , alcohol cetoestearílico (50 g) y ARLACEL14 (50 g) se fundieron en un recipiente de 70 a 80°C. Las soluciones mezcladas se calentaron de igual manera a 60-70°C y se adicionaron lentamente a la fase de aceite fundido bajo agitación a alta velocidad. Los componentes homogenizados se enfriaron a temperatura ambiente. Ejemplo 54: Tableta que contiene el compuesto 112. Compuesto 112. (sustancia activa) 50 mg Lactosa 125 mg Almidón 12 mg etilcelulosa 2 mg Carboximetilcelulosa de sodio 10 mg Estearato de Magnesio 1 mg La sustancia activa, la lactosa y el almidón se mezclan a un estado homogéneo en una mezcladora adecuada y se humedecen con una solución acuosa al 5 por ciento de metilcelulosa 15 cps . El mezclado continúa hasta que se forman granulos. Si es necesario, la granulación húmeda se pasa a través de un tamiz adecuado y se seca a un contenido de agua menor que 1% en un secador adecuado, por ejemplo, un lecho fluido u horno de secado. Los granulos secos se pasan a través de una malla de 1 mm y se mezclan a un estado homogéneo con carboximetilcelulosa de sodio. Se adiciona estearato de magnesio y el mezclado continúa durante un periodo corto de tiempo. Las tabletas con un peso de 200 mg se producen a partir de la granulación por medio de una máquina adecuada para la fabricación de tabletas . Ejemplo 55: Formulación para inyección que contiene el compuesto 112. Compuesto 112 (sustancia activa) 1% Cloruro de sodio c. s. Etanol 10% Agua para inyección para formar 100% La sustancia activa se disuelve en etanol (10%) luego se adiciona agua para inyección hecha isotónica con cloruro de sodio para formar 100%. La mezcla se vierte en ampolletas y se esteriliza. Ejemplo 56: Formulación de crema que contiene el compuesto 112 El compuesto 112 (10 g) se disuelve en miristato de octildodecilo (250 g) para formar la parte A. El metilparabeno (1 g) y el propilparabeno (0.2 g) se disuelven en fenoxietanol (6 g) y se mezclan con un amortiguador de fosfato 0.025 , pH = 7.5 (632.8 g) para formar la parte B. El alcohol cetoestearílico (50 g) y ARLACEL 165MR (50 g) se funden en un recipiente de 70° a 80°C. La parte A se adiciona y se calienta a 60-70°C. La fase acuosa se calienta de igual manera a 60-70°C y se adiciona lentamente a la fase de aceite fundido bajo agitación a alta velocidad. Los componentes homogenizados se enfrian a temperatura ambiente . Ejemplo 57: Formulación de crema que contiene el compuesto 112 - Base de Pemuleno El compuesto 112 (10 g) se disuelve en miristato de octildodecilo (250 g) y se adiciona oleato de sorbitan (3 g) para formar la parte A. El Pemulen TR-2 (3 g) y Carbopol 980 (3 g) se dispersan en la parte A a fin de romper cualquier aglomerado suave. El metilparabeno (1 g) y el propilparabeno (0.2 g) se disuelven en fenoxietanol (6 g) y se mezclan con agua (700 g) para formar la parte B. Con agitación moderada, la parte B se adiciona a la parte A y se mezcla 30-40 minutos o hasta que es aparente una dispersión homogénea. Se adiciona demasiado hidróxido de sodio a fin de obtener un pH de 7.5 y se mezcla vigorosamente hasta que se obtiene un producto uniforme. Se adiciona agua para un volumen final de 1000 g. Ejemplo 58: Suspensión de gel que contiene el compuesto 112 El Carbopol 980 (10 g) se dispersa en agua (400 g) y se neutraliza con hidróxido de sodio (10%) a pH = 7.5 (parte A) . A fin de preparar la parte B, el metilparabeno (1 g) y el propilparabeno (0.2 g) se disolvieron en fenoxietanol (6 g) . La metilcelulosa (10 g) se dispersa en agua fría (100 g) y se adiciona agua caliente (300 g) , lo cual se denomina la parte C. La parte B y la parte C se mezclan completamente y se micronizan. El compuesto 101 (10 g) se dispersa en la mezcla combinada (parte D) . La parte D se adiciona a gel neutralizado bajo agitación suave. Se adiciona agua para hacer un peso final de 1000 gramos, el agua se mezcla completamente en el gel espesado utilizando agitación suave.
Ejemplo 59: Formación de gel que contiene el compuesto 112 El Carbopol 980 (10 g) y Aerosil R 972 al 2% se dispersan en agua (600 g) y se neutralizan con una solución de hidróxido de sodio al 10% a pH = 7.5 (parte A) . A fin de preparar la parte B, el metilparabeno (1 g) y el propilparabeno (0.2 g) se disuelven en fenoxietanol (6 g) . El compuesto 112 (10 g) se disuelve en Labrasol (300 g) (parte C) . La parte B y la parte C se combinan para formar la D, la cual entonces se adiciona al gel neutralizado bajo agitación suave. Se adiciona agua para hacer un peso final de 1000 g; el agua se mezcla completamente en el gel espesado utilizando agitación suave . Ejemplo 60: Formulación de ungüento que contiene el compuesto 112 El compuesto 112 (5 g) se disuelve en miristato de octildodecilo (500 g) para formar la parte A. Entonces el Aerosil R 972 (70 g) se dispersa en la parte A mediante la agitación a baja velocidad para formar la parte B. La parte B entonces se combina con Vaseline™1 (380 g) . Ejemplo 61: Loción con etanol que contiene el compuesto 112 El compuesto 112 (5 g) se disuelve en etanol (500 g) para formar la parte A. Entonces el polietilenglicol 300 se dispersa en la parte A mediante la agitación a baja velocidad.
Ejemplo 62: Loción con etanol que contiene el compuesto 112 El compuesto 112 (15 g) se disuelve en etanol (600 g) y entonces'- se adiciona miristato de octildodecilo (100 g) y agua (300 g) para formar la parte A. La hidroxipropilmetilcelulosa se dispersa en la parte A mediante la agitación a baja velocidad.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula general I caracterizado porque ¾ representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo olefínico de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono y ciano R2 representa uno o más sustituyentes , iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo -de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo olefínico de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciano y nitro; R3 representa uno o más sustituyentes , iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, ciano, carboxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo olefínico de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4 representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo olefínico de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciano y nitro; R5 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo olefínico de 2 a 6 átomos de carbono; Rs representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo olefínico de 2 a 6 átomos de carbono; R7 representa alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo olefínico de 2 a 18 átomos de carbono, heterociclilo, alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono, alquilo (Ci-C18) -heterociclilo, alquilo (CL-C18) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono, grupo olefínico (C2-Ci8) - eterociclilo, grupo olefínico (C2-Ci8) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono, alquimlo(C2-Ci8) -heterociclilo, alquinilo(C2-C18) -grupo de Mdrocarburo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono; y en donde R7 puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes representados por ¾; R8 representa halógeno, hidroxi, mercapto, trif luorometilo, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilainino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, trialquilamonio de 1 a 9 átomos de carbono en asociación con un anión farmacéuticamente aceptable, dialguilfosfinoilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquil (hidroxi) fosfinoilo de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilfosfinoiloxi de 2 a 12 átomos de carbono, alquil (hidroxi) fosfinoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, di droxifosfinoilo, <±¡Jiidroxifosfinoiloxi, ciano, azido, nitro, -CHO, -000H, -CCN¾, -00NHR' , -00NRR' , en donde R y R' representan alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o Y-R*»; Y representa -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -?¾¾-, -?¾£ (O) ?¾- , -NRaC (0) --, -C(0)NRa-, -C(O)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -1SC¾C (O) O- , -00(0) ¾-, -S(0)2NRH-, -NRaS (0) 2- , -0C(0)0- o -0(CH2CH20)n-7 en donde n es un número entero entre 1 y 6, y Ra y ¾ representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R9 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo olefínico de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, heterociclilo, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo (Ci-Ce) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono o alquil-heterociclilo de 1 a 6 átomos de carbono y en donde R9 puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes representados por Ri0; R10 representa halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rj. representa fluoro, cloro o bromo, metilo o metoxi. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R2 representa uno o más sustituyentes seleccionados de la lista que consiste de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo o metoxi. 4. - Un compuesto de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 1-3,- ^caracterizado porque R2 representa 2-cloro. 5. Un compuesto de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R3 representa uno o más sustituyentes seleccionados de la lista que consiste de hidrógeno, £l.uoro, cloro, metilo, etilo, etenilo o metoxi. 6. Un compuesto de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R3 representa 2-metilo y 4-fluoro o 2-metilo y -bromo. 7. Un compuesto de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R4 representa uno o más sustituyentes seleccionados de la lista que consiste de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo y metoxi. 8. Un compuesto de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R4 representa 4-cloro. 9. Un compuesto de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque R5 y R6 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono . 10. Un compuesto de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque R5 o Re representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o metilo. 11. Un compuesto de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque R7 representa alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo olefínico de 2 a 10 átomos de carbono, heterociclilo, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquilo (C3.-C10) -heterociclilo, alquilo(Ci-Cío) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, grupo olefínico (C2-Cio) -heterociclilo, grupo olefínico (C2-C10) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo (C2-Cio) -heterociclilo, alquinilo (C2-Ci0) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono; y en donde R7 puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes representados por R8. 12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque R7 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo olefínico de 2 a 6 átomos de carbono, heterociclilo, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo {Ca-C6) -heterociclilo, alquilo (d-C6) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, grupo olefínico (C2-C6) -heterociclilo, grupo olefínico(C2-Cs) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo(C2-Cs) -heterociclilo, alc¿uinilo(C2-Cs) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono; y en donde R7 puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes representados por Rs. 13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque R7 representa metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, tere-butilo, pentilo, heptilo, nonilo, 2-metil-propilo, 1-metil-propilo, 2, 2-dimetil-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, etenilo, propenilo, fenilmetilo, fenil-l-alilo o 2-, 3- o 4-piridilo, todos los cuales pueden ser sustituidos por R8. 14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque R8 representa halógeno, hidroxi, trifluorometilo, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, trialquilamonio de 1 a 9 átomos de carbono en asociación con un anión farmacéuticamente aceptable, ciano, COOH o Y-R9. 15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque R8 representa hidroxilo o carboxi . 16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque Y representa -O-, -NRa-, -NRaC(O)-, -C(0)NRa-, -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, - RaC(0)0- o -? (CH2CH20)n- , en donde n es 1, 2, 3 o 4 y Ra y Rb representan ambos hidrógeno. 17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado porque Y representa -C(0)-0-, -NH-C(0)-0-, -O-, -O-C(O)- o -O (CH2CH20) n- , en donde n es 3. 18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque R9 representa alquilo de G a 4 átomos de carbono, un grupo olefínico de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, heterociclilo, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquilo (C3.-C3) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono o alquilo (C1-C3) -heterociclilo, en donde R9 puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes representados por R10- 19. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizado porque R9 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo ( C3.-C3) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono. 20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, caracterizado porque R9 representa metilo, etilo, tere-butilo o fenilmetilo. 21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque i0 representa fluoro, cloro, hidroxi, trifluorometilo, amino, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono. 22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es metilo; R2 es 2-cloro; R3 es 2-metilo y 4-fluoro o 2-metilo y 4-bromo; R4 es hidrógeno o 4-cloro; R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7 representa alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo olefínico de 2 a 10 átomos de carbono, heterociclilo, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquilo (d-C10) -heterociclilo, alquilo (Ci-C10) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, grupo olefínico (C2-Ci0) -heterociclilo, grupo olefínico (C2-Ci0) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo (C2-Ci0) -heterociclilo, alquinilo (C2-Ci0) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono; y en donde R7 puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes representados por R8; R3 representa halógeno, hidroxi, trifluorometilo, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, trialquilamonio de 1 a 9 átomos de carbono en asociación con un anión farmacéuticamente aceptable., ciano, -COOH o Y-R9; Y representa -O-, - Ra- , - RaC(0)-, -C(0)lSIRa-, -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -NRaC(0)0- o -O (CH2CH20)n- , en donde n es 1, 2, 3 o 4 y Ra y Rb representan ambos hidrógeno; R9 representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo olefínico de 2 a 3— átomos de. carbono, un grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, heterociclilo, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquilo (Ci-C3) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono o alquilo (C1-C3) -heterociclilo, en donde R9 puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes representados por R10; Rao representa fluoro, cloro, hidroxi, trifluorometilo, amino, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono; y sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. 23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx es metilo; R2 es 2-cloro; R3 es 2-metilo y 4-fluoro o 2-metilo y 4-bromo; R4 es hidrógeno o 4-cloro; R5 y Rs representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4; R7 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo olefínico de 2 a 6 átomos de carbono, heterociclilo, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo (Ca-C3) -heterociclilo, alquilo (Ca-Ce) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, grupo olefínico (C2-C6) -heterociclilo, grupo olefínico (C2-C6) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo (C2-C6) -heterociclilo, alquinilo (C2-C6) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono; y en donde R7 puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes representados por R8; R8 representa halógeno, hidroxi, trifluorornetilo, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, trialquilamonio de 1 a 9 átomos de carbono en asociación con un anión farmacéuticamente aceptable, ciano, -COOH o Y-Rg; Y representa -O-, - Ra-, -NRaC(0)-, -C(0)NRa-, -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -NRaC(0)0- o -0(CH2CH2O)n-, en donde n es 1, 2, 3 o 4 y Ra y Rt, representan ambos hidrógeno; R9 representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo olefínico de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, heterociclilo, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquilo (C3.-C3) -grupo de hidrocarburo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono o alquilo (?!-03) -heterociclilo, en donde R9 puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes representados por Rio; Rio representa fluoro, cloro, hidroxi, trifluorometilo, amino, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono; y sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos . 2 . Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es metilo; R2 es 2-cloro; R3 es 2-metilo y 4-fluoro o 2-metilo y 4-bromo; R4 es hidrógeno o 4-cloro; R5 y Rs representan independientemente hidrógeno o metilo; R7 representa metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, tere-butilo, pentilo, heptilo, nonilo, 2-metil-propilo, 1-metil-propilo, 2, 2-dimetil-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, etenilo, propenilo, fenilmetilo, fenil-1-alilo o 2-, 3- o 4-piridilo, todos los cuales pueden ser sustituidos por R8; R8 representa hidroxilo, carboxi; Y representa -C(0)-0-, NH-C(0)-0, -O-, -0-C(0)- o -0(C¾-CH2- R9 representa metilo, etilo, tere-butilo o fenilmetilo; R10 representa fluoro, cloro, hidroxi, trifluorometilo, amino, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono; y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos . 25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de éster bencílico de ácido succínico; éster mono- {l- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro- 2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico} de ácido succínico; 3- {1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etoxicarbonil} -propionato de sodio; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido {2- [2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -etoxi} -acético; éster l-{ (4-bromo-2-metil-fenil) - [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] -carbamoiloxi}-etílico del ácido {2- [2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -etoxi}-acético; éster 1-{ (4-bromo-2-metil-fenil) - [3-cloro-4- (2-metil- benzoil) -fenil] -carbamoiloxi}-etílico de éster bencílico de ácido succínico; éster mono- (1-{ (4-bromo-2-metil-fenil) - [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] -carbamoiloxi}-etílico) de ácido succínico; éster metílico del éster { (4-bromo-2-metil-fenil) - [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] -carbamoiloxi}-metílico de ácido succínico,-éster { (4-bromo-2-metil-fenil) - [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] -carbamoiloxi}-metílico de éster bencílico de ácido succínico; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido acético; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido propiónico; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido butírico; éster [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoilaxi] -metílico de ácido butírico; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - ( -fluoro-2-metil-fenil) -carbamoilaxi] -etílico de ácido pentanoico; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoilaxi] -etílico de ácido hexanoico; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoilaxi] -etílico de ácido octanoico; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoilaxi] -etílico de ácido decanoico; éster etílico del éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoilaxi] -etílico de ácido succínico; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoilaxi] -etílico del ácido metoxi-acético; éster [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil- fenil) -carbamoilaxi] -metílico del ácido metoxi-acético; éster 1- [ [3-cloro-4- (4-doro--2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoilaxi] -etílico de ácido butírico; éster 1- [ [3-cloro-4- (4-cloro-2-metil-benzoil) -fenil] - (4- fluoro-2-metil-fenil) -carbamoilaxi] -etílico del ácido 3-metoxi-propiónico; éster [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -metílico del acida~ 3, 3-diiaetil-butírico; éster [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -metílico del ácido ciclopropanocarboxilico; éster [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2- metil-fenil) -carbamoiloxi] -metílico del ácido ciclctoutanccarboxílico; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil- erizoil) -fenil] - (4-fluoro-2- metil-fenil) carbamoiloxi] -etílico del ácido 2-hidroxi-p:nopióriico; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2- metil-fenil) carbamoiloxi] -etílico del ácido 2-metil-but-2-enoico; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-bsnzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) carbamoiloxi] -etílico del ácido 2- droxi-2-metil-propiónico; éster 1- [ [3-cloro-4- (4-cloro-2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido 2-Mdroxi-2-metil-propi6nico éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) carbamoiloxi] -etílico de ácido isobutírico; éster [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) carbamoiloxi] -metílico de ácido isobutírico; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2- metil-fenil) carbamoiloxi] -etílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) carbamoiloxi] -etílico del ácido 3-metil-butírico; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) carbamoiloxi] -etílico del ácido 2-metil-butírico; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2- metil-fenil) carbamoiloxi] -etílico del ácido ciclopropanocarboxílico; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) carbamoiloxi] -etílico de ácido acrílico; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) carbamoiloxi] -etílico del ácido but-2-enoico; éster [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) carbamoiloxi] -metílico del ácido but-2-enoico; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2- metil-fenil) carbamoiloxi] -etílico del ácido ciclobutanocarboxilico; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2- metil-fenil) carbamoiloxi] -etílico del ácido 3-metoxi-propiónico; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2- metil-fenil) carbamoiloxi] -etílico del ácido 2-acetoxi-prqpiónico; éster [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2- metil-fenil) carbamoiloxi] -metílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) carbamoiloxi] -etílico del ácido 3-fenil-acrílico; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) carbamoiloxi] -etílico del ácido benzoico; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2- metil-fenil) carbamoiloxi] -etílico del ácido piridrn-2-carboxílico; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) carbamoiloxi] -etílico de ácido isonicotínico; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) carbamoiloxi] -etílico de ácido nicotínico; éster [ [3-cloro-4- (4-cloro-2-metilbenzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil fenil) -carbamoiloxi] -etílico de ácido nicotínico; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) carbamoiloxi] -etílico del ácido 2-hidroxi-benzoico; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2- metil-fenil) carbamoiloxi] -etílico del ácido óoxi-fenil-acético; éster 1- [ [3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido (S) -2-terc-butoxicarbordlamino-3- droxi-propiórdco (diastereóraero A) ; éster 1- t t3-cloro-4- (2-metil-benzoil) -fenil] - (4-fluoro-2-metil-fenil) -carbamoiloxi] -etílico del ácido (S) -2-terc-butoxicarbDnilamino-3- droxi-propiónico (diastereómero B) . 26. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25 caracterizado porque es para el uso en la terapia. 27. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, opcionalmente junto con otro compuesto terapéuticamente activo y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. 28. Una formulación de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el otro compuesto terapéuticamente activo se selecciona de la lista que consiste de glucocorticoides, análogos de vitamina D, anti-Mstaininas, antagonistas del factor de activación de plaquetas (PAF) , agentes anticolinérgicos, xantinas de metilo, agentes ß-adrenérgicos, inhibidores de CDX-2, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sales de oro, penicilamina, agentes reductores de' colesterol en el suero, retinoides, sales de zinc y salicilazosulfapiridina (salazopirina) . 29 . Un método para el tratamiento del acné , dermatitis atópica, dermatitis de contacto, psoriasis , asma, alergia, artritis , artritis reumatoide , espondiloartritis , gota, aterosclerosis , enfermedad inflamatoria crónica del intestino, uveitis y cheque séptico, el método está caracterizado porque comprende adniinistrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, opcionalmente en combinación con otro compuesto terapéuticamente activo. 30 . Un método de conformidad con la reivindicación 29 , caracterizado porque el compuesto terapéuticamente activo se selecciona de la lista que consiste de glucocorticoides , análogos de vitamina D, anti-Mstaminas, antagonistas del factor de activación de plaquetas (PAF) , agentes anticolinérgicos, xantinas de metilo, agentes ß-adrenérgicos , inhibidores de OOX-2, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sales de oro, penicilainina, agentes reductores de colesterol en el suero, retinoides, sales de zinc y salicilazosulfapiridina (salazopirina) . 31. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25 , en la preparación de un medicamento para el tratamiento de acné, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, psoriasis , asma, alergia, artritis , artritis reumatoide , espondiloartritis , gota, aterosclerosis , enfermedad inflamatoria crónica del intestino, uveitis y choque séptico .
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