ES2228556T3 - Aminoenzofenonas como inhibidores de la il-1beta y tnf-alfa. - Google Patents

Aminoenzofenonas como inhibidores de la il-1beta y tnf-alfa.

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ES2228556T3
ES2228556T3 ES00943701T ES00943701T ES2228556T3 ES 2228556 T3 ES2228556 T3 ES 2228556T3 ES 00943701 T ES00943701 T ES 00943701T ES 00943701 T ES00943701 T ES 00943701T ES 2228556 T3 ES2228556 T3 ES 2228556T3
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Abstract

Compuesto de la **fórmula** en la que R1 representa independientemente uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo (C1-C3), grupo olefínico (C2-C3), alcoxilo (C1-C3), alquil(C1-C3)tio, alquil(C1- C6)amino, alcoxi(C1-C3)carbonilo, ciano, carbamoilo, fenilo y nitro, siempre que cuando R1 representa un sustituyente, esté en la posición orto, y cuando R1 representa más de un sustituyente, al menos un sustituyente R1 esté en la posición orto; R2 es un sustituyente en la posición orto con respecto a C=X, siendo seleccionado dicho sustituyente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo (C1-C3), grupo olefínico (C2-C3), alcoxilo (C1-C3), alquil(C1-C3)tio, alquil(C1- C6)amino, alcoxi(C1-C3)carbonilo, ciano, carbamoilo, fenilo y nitro.

Description

Aminobenzofenonas como inhibidores de la IL-1\beta y TNF-\alpha.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a una clase de compuestos desconocida hasta la fecha, que muestra efectos antiinflamatorios, a preparaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, a unidades de dosificación de tales preparaciones y a su uso en el tratamiento y la profilaxis del asma, alergia, artritis, incluyendo artritis reumatoide y espondiloartritis, gota, ateroesclerosis, enfermedad inflamatoria intestinal crónica (enfermedad de Crohn), trastornos dermatológicos proliferativos e inflamatorios, tales como psoriasis y dermatitis atópica, uveítis, choque septicémico, SIDA y acné.
Antecedentes de la invención
Anteriormente, se ha descrito una serie de aminobenzofenonas relacionadas estrechamente (por ejemplo, 4-(2-amino-4-nitrofenilamino)benzofenona) (Hussein, F.A. et al, Iraqi J. Sci., 22, 54-66 (1981)). Sin embargo, no hay ninguna descripción de sus usos. El documento PCT/DK98/00008, describe inhibidores aminobenzofenona de la secreción de interleucina 1\beta (IL-1\beta) y factor de necrosis tumoral a (TNF-\alpha) in vitro, siendo dichos inhibidores potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias en las que la producción de citocinas está implicada en la patogenia, por ejemplo, asma, artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto y dermatitis atópica. Además, se probaron in vivo las propiedades antiinflamatorias de los compuestos del documento PCT/DK98/00008 en el modelo de inflamación crónica de la piel en el ratón inducida por 13-acetato de 12-O-tetradecanoilforbol (TPA), (De Young, L.M. et al., Agents Actions, 26, 335-341 (1989); Carlson, R.P. et al., Agents Actions, 17, 197-204 (1985); Alford, J.G. et al., Agents Actions, 37, (1992); Stanley, P.L. et al., Skin Pharmacol, 4, 262-271 (1991)). En este modelo de inflamación crónica de la piel, los compuestos tenían la misma potencia comparada con el compuesto de referencia hidrocortisona.
El objetivo de la presente invención es proporcionar derivados adicionales de aminobenzofenona farmacológicamente activos y compuestos relacionados.
Este objetivo se consigue proporcionando novedosos derivados de aminobenzofenona según la fórmula I general, que son potentes inhibidores de la secreción de interleucina 1\beta (IL-1\beta) y factor de necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha) in vitro, convirtiéndolos en potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en las que la secreción y regulación de las citocinas o más específicamente de interleucina 1\beta (IL-1\beta) y factor de necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha) están implicadas en la patogenia. La inhibición o regulación por disminución de las citocinas es posible debido a una inhibición de las cinasas MAP (proteín cinasas activadas por mitógenos).
Sumario de la invención
Los compuestos de la presente invención están representados por la siguiente fórmula I general
1
en la que R_{1} representa independientemente uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo (C_{1}-C_{3}), grupo olefínico (C_{2}-C_{3}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}), alquil(C_{1}-C_{3})tio, alquil(C_{1}-C_{6})amino, alcoxi(C_{1}-C_{3})carbonilo, ciano, carbamoilo, fenilo y nitro, siempre que cuando R_{1} represente un sustituyente, esté en la posición orto, y cuando R_{1} represente más de un sustituyente, al menos un sustituyente R_{1} esté en la posición orto; R_{2} es un sustituyente en la posición orto con respecto al grupo C=X, siendo seleccionado dicho sustituyente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo (C_{1}-C_{3}), grupo olefínico (C_{2}-C_{3}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}), alquil(C_{1}-C_{3})tio, alquil(C_{1}-C_{6})amino, alcoxi(C_{1}-C_{3})carbonilo, ciano, carbamoilo, fenilo y nitro;
R_{3} representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo (C_{1}-C_{3}), grupo olefínico (C_{2}-C_{3}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}), alquil(C_{1}-C_{3})tio, alquil(C_{1}-C_{6})amino, alcoxi(C_{1}-C_{3})carbonilo, fenilo, ciano, carboxilo o carbamoilo;
R_{4} representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) o alilo;
Q representa un enlace, -SO_{2}- o -C(R_{6})(R_{7})(-O-C=O)-, en cuya fórmula R_{6} y R_{7} representan independientemente hidrógeno, trifluorometilo o alquilo (C_{1}-C_{4});
Y representa alquilo (C_{1}-C_{15}), grupo olefínico (C_{2}-C_{15}), grupo carbocíclico (C_{3}-C_{10}) o fenilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, representados por la fórmula R_{5};
R_{5} representa halógeno, hidroxilo, mercapto, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), amino, alcoxilo (C_{1}-C_{3}), alquil(C_{1}-C_{3})tio, alquil(C_{1}-C_{6})amino, alcoxi(C_{1}-C_{3})carbonilo, ciano, azido, nitro, -COOH, -CONH_{2}, -CONHR' o -CONRR', en los que R y R' representan alquilo (C_{1}-C_{3});
X representa oxígeno o azufre,
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o un solvato de los mismos.
Descripción detallada de la invención Realizaciones preferidas de la invención
En compuestos de la invención, se prefiere que R_{1} represente uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, hidroxilo, trifluorometilo, amino, alquilo(C_{1}-C_{2}), alquenilo(C_{2}-C_{3}), alcoxilo(C_{1}-C_{3}), alcoxi(C_{1}-C_{3})carbonilo o ciano; R_{2} representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, hidroxilo, trifluorometilo, amino, alquilo (C_{1}-C_{2}), alquenilo (C_{2}-C_{3}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}); R_{3} representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{3}), alquenilo (C_{2}-C_{3}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi(C_{1}-C_{3})carbonilo, ciano o carboxilo; R_{4} representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{2}) o alilo; X representa oxígeno; Q representa un enlace o -SO_{2}-; Y representa alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}); grupo cicloalqueno (C_{5}-C_{8}); o fenilo; cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en la fórmula R_{5} como se define a continuación, y R_{5} representa flúor, cloro, bromo, hidroxilo, amino, alcoxilo (C_{1}-C_{2}), alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcoxi(C_{1}-C_{3})carbonilo, ciano, azido, -COOH, -CONH_{2}, -CONHR' o -CONR'R', en los que R' representa alquilo (C_{1}-C_{2}).
Son más preferidos los compuestos de fórmula I en la que R_{1} representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, hidroxilo, metilo o metoxilo; preferiblemente R_{1} es metilo y más preferiblemente 2-metilo; R_{2} representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, hidroxilo, metilo o metoxilo; preferiblemente R_{2} es Cl y más preferiblemente 2-Cl; R_{3} representa preferiblemente hidrógeno, metilo, metoxilo, flúor, cloro o bromo; R_{4} representa hidrógeno; Y representa alquilo (C_{1}-C_{6}); cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o fenilo; cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, hidroxilo, amino, azido, alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi(C_{1}-C_{2})carbonilo, ciano, -COOH, -CONH_{2} y CON(CH_{3})_{2}. Más preferiblemente, Y representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, ciclohexilo, hexilo, 6-cloro-hexilo, -(CH_{2})_{2}COOCH_{2}CH_{3}, (CH_{2})_{2}COOH, tolilo o fenilo.
Compuestos preferidos adicionales de fórmula I general son compuestos en los que R_{1} y R_{3} representan un sustituyente.
Compuestos específicos de la invención incluyen:
1-ciclohexil-3-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 101),
1-etil-3-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 102),
l-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]-3-fenilurea (compuesto 103),
1-butil-3-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 104),
1-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]-3-(4-metilfenilsulfonil)urea (compuesto 105),
1-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]-3-(fenilsulfonil)urea (compuesto 106),
1-terc-butil-3-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 107),
1-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]-3-iso-propilurea (compuesto 108),
1-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]-3-propilurea (compuesto 109),
1-metil-3-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 110),
3-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]ureido-propionato de etilo (compuesto 111),
1-etil-3-[5-bromo-2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 112),
ácido 3-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]ureido-propiónico (compuesto 113),
1-etil-3-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]-5-fluoro-fenil]urea (compuesto 114),
1-etil-3-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-N-metil-fenilamino]-5-fluoro- fenil]urea (compuesto 115),
1-etil-3-[5-bromo-2-[3-cloro-4-(4-n-butil-2-metilbenzoil)- fenilamino]fenil]urea (compuesto 116),
1-etil-3-[5-bromo-2-[3-cloro-4-(2,5-dimetilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 117),
1-etil-3-[5-bromo-2-[3-cloro-4-(3-cloro-2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 118),
1-etil-3-[5-bromo-2-[3-cloro-4-(4-etoxi-2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 119),
1-etil-3-[5-bromo-2-[3-etoxi-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 120),
1-etil-3-[5-bromo-2-[3-cloro-4-(4-cloro-2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 121),
1-etil-3-[5-bromo-2-[3-cloro-4-(2,3-dimetilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 122),
1-etil-3-[5-bromo-2-[3-fluoro-4-(4-metoxi-2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 123),
1-etil-3-[5-bromo-2-[3-cloro-4-(2,4,5-trimetilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 124),
1-etil-3-[5-bromo-2-[3-cloro-4-(4-fluoro-2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 125),
1-etil-3-[5-bromo-2-[3-fluoro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 126),
y sales de los mismos con ácidos, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Tal como se usan en la memoria descriptiva, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado:
"Alquilo" se refiere a un grupo univalente derivado de un alcano por eliminación de un átomo de hidrógeno de cualquier átomo de carbono, e incluye las subclases de alquilo normal (n-alquilo) y grupos alquílicos primarios, secundarios y terciarios, respectivamente, y que tiene el número de átomos de carbono especificado, incluyendo por ejemplo alquilo (C_{1}-C_{3}), alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{5}), alquilo (C_{5}-C_{15}), alquilo (C_{6}-C_{10}), metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo. Alcano se refiere a un hidrocarburo ramificado o no ramificado acíclico que tiene la fórmula general C_{n}H_{2n+2}, y por tanto, que consiste completamente en átomos de hidrógeno y átomos de carbono saturados.
"Grupo olefínico" se refiere a un hidrocarburo acíclico lineal o ramificado que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono de estereoquímica E o Z, cuando corresponda, y que tiene el número de átomos de carbono especificado. El término incluye, por ejemplo, grupo olefínico (C_{2}-C_{15}), preferiblemente un alquenilo (C_{2}-C_{15}); grupo olefínico (C_{2}-C_{3}), preferiblemente alquenilo (C_{2}-C_{3}); vinilo; alilo; 1-butenilo; 2-butenilo; y 2-metil-2-propenilo. Se prefieren los grupos olefínicos que tienen sólo un doble enlace carbono-carbono, denominados en el presente documento como alquenilo.
"Alcoxilo" se refiere ampliamente a un radical de la fórmula -OR, en la que R es alquilo tal como se ha definido anteriormente, por ejemplo alcoxilo (C_{1}-C_{3}), alcoxilo (C_{1}-C_{2}), metoxilo, etoxilo, n-propoxilo y similares.
"Alquil(C_{1}-C_{3})tio" se refiere ampliamente a un radical de la fórmula -SR, en la que R es alquilo tal como se ha definido anteriormente e incluye metiltio, etiltio, n-propiltio y 2-propiltio.
"Alquil(C_{1}-C_{6})amino" se refiere ampliamente a un radical de la fórmula -NHR o -NR_{2}, en la que R es alquilo tal como se ha definido anteriormente que tiene de 1-6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilamino, dimetilamino, di-(n-propil)amino y n-butil(etil)amino.
"Alcoxi(C_{1}-C_{3})carbonilo" se refiere ampliamente a un radical de la fórmula -COOR, en la que R es alquilo tal como se ha definido anteriormente e incluye metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo e i-propoxicarbonilo.
"grupo de hidrocarburo (C_{3}-C_{10}) monocíclico" incluye los cicloalcanos saturados y las olefinas cíclicas insaturadas, tales como los cicloalquenos que tienen un enlace doble endocíclico y que tienen de 3-10 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclooctilo, grupo cicloalqueno (C_{3}-C_{10}) y grupo cicloalqueno (C_{3}-C_{8}). Ejemplos específicos son cicloprop-2-enilo, ciclobut-2-enilo, ciclopent-2-enilo, ciclohex-3-enilo y ciclonon-4-enilo.
"Amino" significa el grupo -NH_{2}.
"Carbamoilo" se refiere a uno cualquiera de los grupos -CONH_{2}, -CONHR y -CONRR', en los que R y R' representan alquilo tal como se ha definido anteriormente.
"Carboxilo" se refiere a un radical de la fórmula -COOH.
"Halógeno" significa lo mismo o diferente que flúor, cloro, bromo y yodo; prefiriéndose flúor, cloro y bromo.
El grupo fenilo de R_{1} y R_{2} puede opcionalmente sustituirse con, por ejemplo, hidroxilo; amino; nitro; ciano; halógeno, preferiblemente, flúor, cloro o bromo; metilo; o metoxilo.
Los compuestos pueden usarse en forma de sus sales que se forman con ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico y yodhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido maleico, considerándose estos ejemplos como no limitativos para la invención.
Métodos farmacológicos
Para estudiar el efecto del compuesto de la presente invención in vitro, se midió la inhibición de la secreción de IL-1\beta y TNF-\alpha usando el siguiente procedimiento:
La producción de citocinas se midió en los medios procedentes de células mononucleares de sangre periférica estimuladas con lipopolisacáridos (LPS). Las células mononucleares se aislaron a partir de sangre periférica humana mediante fraccionamiento Lymphoprep® (Nycomed, Noruega) y se suspendieron en RPMI 1640 (medio de crecimiento) con suero bovino fetal (FCS, al 2%) a una concentración de 5 x 10^{5} células/ml. Las células se incubaron en placas de cultivo tisular de 24 pocillos en alícuotas de 1 ml. Los compuestos de prueba se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO, 10 mM) y se diluyeron con el medio. Los compuestos se añadieron a las células durante 30 minutos, después se añadió LPS (1 mg/ml de concentración final). Las placas se incubaron durante 18 horas y se determinó la concentración de IL-1\beta y TNF-\alpha en el medio mediante ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas. Se calcularon las concentraciones inhibitorias medias (IC_{50}) de los compuestos. Los resultados se muestran en la tabla 1 siguiente.
Los compuestos de la presente invención también muestran actividades similares en la capacidad para inhibir la secreción de aniones superóxido por los PMN (polimorfonucleares), lo que también es indicativo de fármacos antiinflamatorios potencialmente útiles. Los compuestos se probaron usando el siguiente procedimiento:
Se aislaron granulocitos polimorfonucleares (PMN) humanos a partir de sangre humana mediante sedimentación con dextrano, fraccionamiento Lymphoprep® y lisis hipotónica de eritrocitos contaminantes.
La generación de anión superóxido se midió como la reducción que puede inhibirse de superóxido dismutasa de ferricitocromo C (Madhu, S.B. et al., Inflammation, 16, 241, (1992)). Las células se suspendieron en solución salina equilibrada de Hanks y se incubaron durante 10 minutos a 37ºC con compuestos de prueba. Las células se sensibilizaron con la adición de TNF-\alpha (3 ng/ml de concentración final) durante 10 minutos y después, se añadieron durante 3 minutos ferricitocromo C (concentración final de 750 \mug/ml), albúmina de suero bovino (BSA, concentración final de 1 mg/ml) y formil-metionil-leucil-fenilalanina (fMLP, concentración final de 10^{-7} M). Las células se congelaron sobre hielo y se centrifugaron. Se midieron las densidades ópticas en el sobrenadante libre de células en un espectrofotómetro. Se calculó la concentración inhibitoria media (IC_{50}) de los compuestos. Los resultados se muestran en la tabla 1.
TABLA 1
2
Estos resultados muestran que los compuestos de la presente invención pueden inhibir la producción de IL-1\beta, TNF-\alpha y superóxido por PMN, y muestran actividades farmacológicas comparables con las de compuestos de la técnica anterior, convirtiéndolos por tanto en potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
Para estudiar los compuestos de la presente invención in vivo, puede usarse el modelo murino de inflamación crónica de la piel inducida por 13-acetato de 12-O-tetradecanoilforbol (TPA) (De Young, L.M. et al., Agents Actions, 26, 335-341 (1989); Carlson, R.P. et al., Agents Actions, 17, 197-204 (1985); Alford, J.G. et al., Agents Actions, 37, (1992); Stanley, P.L. et al., Skin Pharmacol, 4, 262-271 (1991)), véase la descripción del método en el documento PCT/DK98/00008 incorporado en el presente documento como referencia. Estos resultados muestran que los compuestos de la presente invención tienen la misma potencia comparados con los compuestos de referencia conocidos, por ejemplo hidrocortisona con sus conocidos efectos secundarios, mientras que los compuestos de la presente invención se toleran bien y no son tóxicos. Algunos miembros de la presente clase de compuestos muestran una absorción muy lenta, haciéndolos por tanto especialmente útiles en el tratamiento de varias enfermedades dermatológicas. En general, pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, intravenosa, intranasal, tópica o transdérmica.
Método de preparación
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de varias maneras bien conocidas para aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos esbozados más adelante, junto con métodos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética o variaciones de los mismos tal como puede apreciarse por aquellos expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos más adelante. Los compuestos novedosos de fórmula I pueden prepararse usando las reacciones y las técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se realizan en disolventes adecuados para los reactivos y los materiales empleados y son adecuadas para las transformaciones que se llevan a cabo. También, en los métodos sintéticos descritos más adelante, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de trabajo, se eligen para ser condiciones de calidad para esa reacción, lo que debería ser reconocido fácilmente por alguien experto en la técnica. Un experto en la técnica de síntesis orgánica entiende que la funcionalidad presente en varias partes de la molécula educto debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestos. No todos los compuestos de fórmula I que caen dentro de una clase determinada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reacción requeridas en algunos de los métodos descritos. Tales restricciones con respecto a los sustituyentes, que son compatibles con las condiciones de reacción, serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica y pueden usarse métodos alternativos.
Los compuestos según la presente invención, pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende el acoplamiento de una amina de la fórmula II con un isocianato de la fórmula III o un derivado activado adecuado con la fórmula IV; por ejemplo, cloruros de ácido carbámico y ésteres de ácido carbámico (de fenoxilo, de 4-nitrofenoxilo y de 2,4,5-triclorofenoxilo) u otros derivados activados adecuados de la fórmula IV, tal como se muestra en el esquema 1, en el que R_{1}, R_{2}, R_{3},R_{4}, Q, X e Y son tal como se definen en la fórmula I general, excepto porque cualquier sustituyente o grupo funcional que es potencialmente reactivo en la reacción de acoplamiento puede a su vez protegerse antes de que se realice la reacción de acoplamiento y posteriormente eliminarse.
Esquema 1
3
y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X, Q, e Y tienen los significados anteriores.
Los compuestos según la presente invención con la fórmula II general (X = O), pueden prepararse mediante diversos métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Una secuencia útil se muestra en el esquema 2 en el que el procedimiento clave comprende el acoplamiento de una amina de la fórmula VII con un fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro o triflato con la fórmula VIII, tal como se muestra en el esquema 2, en el que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se definen en la fórmula I general, para dar un producto acoplado con la fórmula VI general, excepto porque cualquier sustituyente o grupo funcional que es potencialmente reactivo en la reacción de acoplamiento puede a su vez protegerse antes de que se realice la reacción de acoplamiento y posteriormente eliminarse. Este compuesto VI puede entonces reducirse a la amina correspondiente con la fórmula II general mediante tratamiento con agentes reductores estándar. Ejemplos de tales agentes reductores incluyen, pero no se limitan a, dihidrato de cloruro estánnico; hidrógeno, formiato de amonio o hidrato de hidracina y una cantidad catalítica de paladio sobre carbono.
\newpage
Esquema 2
4
L: Br. I, OSO_{2}CF_{3}, o F y Cl
Y: Cl, Br, I, OSO_{2}CF_{3}, OSO_{2}CH_{3} o OT_{S}
FGI: interconversión de grupo funcional
y R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen los significados anteriores.
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo usando cualquiera de los métodos para la formación de difenilaminas conocidos por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. El método preferido es el método de sustitución nucleofílica aromática que comprende el acoplamiento de una amina con fluoruro de arilo o cloruro de arilo en presencia de una base, en un disolvente adecuado. Se ha probado que especialmente terc-butóxido de potasio (KOt-Bu), terc-butóxido de sodio (NaOt-Bu), hidruro de sodio (NaH) e hidruro de potasio (KH) son las mejores bases en este procedimiento, pero pueden usarse también otras bases.
La reacción se realiza normalmente a temperatura ambiente (20-25ºC) en disolventes apróticos dipolares como dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona (NMP) bajo una atmósfera inerte como argón o nitrógeno.
Alternativamente, la reacción de acoplamiento puede hacerse mediante el método de aminación catalizada por paladio que comprende el acoplamiento de una amina con un halogenuro de arilo (yoduro, bromuro, triflato o en algunos casos cloruro) en presencia de una base, una fuente adecuada de Pd y un ligando de fosfina adecuado en un disolvente inerte.
El compuesto de paladio usado en el procedimiento no está particularmente limitado, y como ejemplos específicos están acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), bromuro de paladio (II), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), tris(dibencilideno-acetona)dipaladio (0). Los ligandos preferidos incluyen, pero no se limitan a, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil racémico o no racémico (denominado en lo sucesivo como BINAP), tri-o-tolilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, bis[(2-difenilfosfino)fenil]éter (DPEphos), 2-diciclohexilfosfanil-2'-dimetilaminobifenilo, 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo y 9,9-dimetil-4,6-bis(difenilfosfino)- xanteno (Xantphos). La cantidad de paladio y ligando usada en este procedimiento está normalmente en el intervalo del 0,1 al 10% en moles en relación con la cantidad del haluro aromático (o triflato) usado. Se ha probado que especialmente el terc-butóxido de sodio (NaOt-Bu) y el carbonato de cesio (Cs_{2}CO_{3}) son las mejores bases en este procedimiento, pero también pueden usarse otras bases. La reacción se realiza normalmente a temperatura elevada (80-120ºC) en disolventes inertes como 1,4-dioxano, tolueno, benceno y tetrahidrofurano bajo una atmósfera inerte como argón o nitrógeno.
Los compuestos según la presente invención, en los que R_{4} no es hidrógeno, pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende el acoplamiento de una amina de la fórmula VI (R_{4} = H) con un agente alquilante, tal como se muestra en el esquema 2, en el que R_{1}, R_{2}, R_{3} yR_{4} son tal como se definen en la fórmula I general, excepto porque cualquier sustituyente o grupo funcional que es potencialmente reactivo en la reacción de acoplamiento puede a su vez protegerse antes de que se realice la reacción de acoplamiento y posteriormente eliminarse.
Agentes alquilantes habituales de la fórmula R-Y general incluyen, pero no se limitan a, yoduros (Y = I), bromuros (Y = Br), cloruros (Y = Cl) y sulfonatos (Y = OSO_{2}R', en la que R' representa metilo, trifluorometilo o 4-metilfenilo).
Los compuestos según la presente invención pueden prepararse en casos especiales mediante una simple interconversión de grupo funcional (FGI), que significa un procedimiento habitual, conocido por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica, en el que un grupo funcional en compuestos con la fórmula I general (o cualquier otro producto intermedio descrito en el presente documento) se transforma en un grupo funcional diferente en una o más etapas de síntesis, lo que conduce a un nuevo compuesto con la fórmula I general. Ejemplos de tales procedimientos son, pero no se limitan a, hidrólisis de un éster para dar un ácido en condiciones básicas; desprotección de un éter metílico para dar un fenol mediante tratamiento con, por ejemplo, tribromuro de boro (BBr_{3}); e hidrogenación catalítica de una olefina para dar un hidrocarburo saturado.
Los compuestos según la presente invención, en los que C=X representa -(CS)-, pueden prepararse a partir de compuestos de la invención (o cualquier otro intermedio descrito en el presente documento) en los que C=X representa -(CO)- mediante un procedimiento que utiliza un agente de tiocarbonilación adecuado tal como pentasulfuro de fósforo (P_{4}S_{10}) o reactivo de Lawesson (2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiofosfetan-2,4-disulfuro) o similares.
Esquema 3
5
hal: Br, I
y R_{1} y R_{2} tienen los significados anteriores.
Los compuestos según la presente invención con la fórmula VII general, pueden prepararse mediante diversos métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Una secuencia útil se muestra en el esquema 3. La etapa clave comprende el acoplamiento de un bromuro (o yoduro) con la fórmula X general con un cloruro ácido con la fórmula XI general para conseguir la benzofenona con la fórmula IX general. Este compuesto IX puede entonces reducirse a la amina correspondiente con la fórmula VII general mediante tratamiento con agentes reductores estándar. Ejemplos de tales agentes reductores incluyen, pero no se limitan a, dihidrato de cloruro estánnico; hidrógeno, formiato de amonio o hidrato de hidracina y una cantidad catalítica de paladio sobre carbono. La reacción de acoplamiento se hace mediante transformación del bromuro (X) en un producto intermedio organometálico reactivo, por ejemplo mediante tratamiento con butilitio para conseguir el derivado de litio o mediante tratamiento con magnesio para conseguir el derivado de magnesio. La reactividad de este producto intermedio se modula entonces mediante transmetalación a, por ejemplo, zinc, mediante tratamiento con ZnCl_{2}, ZnBr_{2} o ZnI_{2}. Este compuesto de organozinc se acopla entonces con el cloruro ácido, con la fórmula XI general, bajo la influencia de un complejo de paladio (0) en cantidad catalítica. Ejemplos de tales catalizadores incluyen, pero no se limitan particularmente a, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), tetrakis(trifenil-arsina)paladio (0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) o bencilclorobis(trifenilfosfina)paladio (II).
Puede ser más ventajoso en algunos casos modificar la secuencia de los procedimientos descritos anteriormente. No se considera que la secuencia descrita de los procedimientos limite la preparación de los compuestos de la presente invención con la fórmula I general y la modificación de la secuencia de reacción es una alternativa obvia para aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica.
Se proponen los presentes compuestos para su uso en composiciones farmacéuticas que son útiles en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Por supuesto, la cantidad requerida de un compuesto de fórmula I (en lo sucesivo denominado como el principio activo) para que tenga efecto terapéutico, variará tanto con el compuesto particular, la vía de administración y el mamífero que está en tratamiento. Una dosis adecuada de un compuesto de la fórmula I para tratamiento sistémico es de 0,1 a 200 mg/kg de peso corporal, siendo la dosis más preferida de 0,2 a 50 mg/kg de peso corporal del mamífero, administrada una o más veces al día.
Aunque es posible administrar un principio activo como el compuesto químico bruto, es preferible presentarlo como una formulación farmacéutica. De manera conveniente, el principio activo comprende desde el 0,1 hasta el 100% en peso de la formulación.
De manera conveniente, las unidades de dosificación de una formulación contienen entre 0,07 mg y 1 g del principio activo. Para la administración tópica, el ingrediente activo comprende preferiblemente desde el 1% hasta el 20% en peso de la formulación, pero el principio activo puede comprender tanto como el 50% p/p. Las formulaciones adecuadas para la administración nasal o bucal pueden comprender del 0,1% al 20% p/p, por ejemplo, aproximadamente el 2% p/p de principio activo.
Por el término "unidad de dosificación", se entiende una dosis unitaria, es decir, una dosis única que puede administrarse a un paciente y que puede manejarse y envasarse fácilmente, permaneciendo como una dosis unitaria física y químicamente estable que comprende bien el material activo como tal, o bien una mezcla de él con diluyentes o excipientes farmacéuticos sólidos o líquidos.
Las formulaciones, tanto para uso médico veterinario como humano, de la presente invención, comprenden un principio activo en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable para ello y opcionalmente otro(s) principio(s) terapéutico(s). El(los) excipiente(s) deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros compuestos de las formulaciones y no perjudiciales para el receptor de los mismos.
Las formulaciones incluyen aquellas en una forma adecuada para administración oral, oftálmica, rectal, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), transdérmica, intraarticular, tópica, nasal o bucal.
Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en formas de unidad de dosificación y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de poner en asociación el principio activo con el excipiente, que constituye uno o más compuestos accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación de manera uniforme e íntima el principio activo con un excipiente líquido o un excipiente sólido finamente dividido o ambos, y después, si es necesario, conformando el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención, adecuadas para la administración oral, pueden estar en forma de unidades discretas como cápsulas, sobres, comprimidos o pastillas, conteniendo cada una una cantidad predeterminada del principio activo; en forma de un polvo o gránulos; en forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión aceite en agua o una emulsión agua en aceite. El principio activo puede también administrarse en forma de un bolo, un electuario o una pasta.
Las formulaciones para administración rectal pueden ser en forma de un supositorio que incorpora el principio activo y un excipiente tal como mantequilla de cacao o en forma de un enema. Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral comprenden de manera conveniente una preparación aceitosa o acuosa estéril del principio activo que es preferiblemente isotónica con la sangre del receptor.
Las formulaciones adecuadas para la administración intraarticular pueden ser en forma de una preparación acuosa estéril del principio activo que puede ser en forma microcristalina, por ejemplo, en forma de una suspensión microcristalina acuosa. Las formulaciones liposómicas o sistemas poliméricos biodegradables también pueden usarse para presentar el principio activo tanto para la administración intraarticular como oftálmica.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica, incluyendo el tratamiento ocular, incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas tales como linimentos, lociones, geles, aplicaciones, emulsiones aceite en agua o agua en aceite tales como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas.
Las formulaciones adecuadas para la administración a la nariz o a la cavidad bucal incluyen polvo, formulaciones auto-propelentes y de pulverizador, tales como aerosoles y atomizadores.
Además de los componentes anteriormente mencionados, las formulaciones de esta invención pueden incluir uno o más componentes adicionales.
Además, las composiciones pueden contener otros compuestos terapéuticamente activos normalmente aplicados en el tratamiento de los procesos patológicos anteriormente mencionados, por ejemplo, glucocorticoides, vitamina D, antihistamínicos, antagonistas del factor de activación de las plaquetas (PAF), agentes anticolinérgicos, metilxantinas, agentes \beta-adrenérgicos, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sales de oro, penicilamina, agentes reductores del colesterol sérico, retinoides, sales de zinc y salicilazosulfapiridina (sulfasalazina o salazopirina).
Los compuestos novedosos de la invención tienen valor en la práctica humana y veterinaria como agentes terapéuticos sistémicos y tópicos para el tratamiento y prevención de las enfermedades. Los compuestos novedosos muestran propiedades anti-acné y, entre otros, efectos antiinflamatorios y reguladores de las citocinas, posiblemente debido a la inhibición de la cinasa MAP, y son útiles en el tratamiento y profilaxis del asma, la alergia, la artritis, incluyendo la artritis reumatoide y la espondiloartritis, la gota, la ateroesclerosis, la enfermedad inflamatoria intestinal crónica (enfermedad de Crohn), los trastornos proliferativos e inflamatorios de la piel, tales como psoriasis, dermatitis atópica, uveítis, choque septicémico, SIDA y osteoporosis.
Ahora, la invención se describirá adicionalmente en los siguientes procedimientos, preparaciones y ejemplos generales no limitantes.
Ejemplos Procedimientos generales, preparaciones y ejemplos
Los compuestos I ejemplificados se enumeran en la tabla 2. Todos los puntos de fusión están sin corregir. Para los espectros (300 MHz) de resonancia magnética nuclear (RMN) con ^{1}H y ^{13}C, se indican los valores (\delta) de desplazamiento químico (en ppm), a menos que se especifique lo contrario, para disoluciones de deuterocloroformo y hexadeuterodimetilsulfóxido relativas a tetrametilsilano (\delta 0,00) o cloroformo (^{1}H RMN \delta 7,25, ^{13}C RMN \delta 76,81) internos. El valor para un multiplete (m), bien definido (doblete (d), triplete (t), cuartete (q)) o no en el punto medio aproximado, se da a menos que se indique un intervalo (s singlete, a ancho). Los disolventes orgánicos usados eran anhidros. El término "cromatografía" se refiere a cromatografía en columna que usa la técnica ultrarrápida y se realizó sobre gel de sílice.
En el resto del documento se han usado las siguientes abreviaturas:
AgOAc acetato de plata
BTC carbonato de bis(triclorometilo)
CDCl_{3} deuterocloroformo
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO-d_{6} hexadeuterodimetilsulfóxido
Et_{3}N trietilamina
EtOAc acetato de etilo
Et_{2}O dietil éter
HMPA hexametilfosforotriamida
NMM N-metilmorfolina
THF tetrahidrofurano
CCF cromatografía en capa fina
TABLA 2
6
La numeración de la tabla 2 se refiere a la numeración de la siguiente fórmula
8
Procedimiento 1 general
Acoplamiento de los compuestos de fórmula II general con compuestos de fórmula III general para dar compuestos de fórmula I general o un derivado protegido de los mismos.
A una disolución o suspensión de una amina (1,0 mmol), con la fórmula II general, en un disolvente inerte (10 ml, habitualmente tolueno, piridina o EtOAc) se añadió lentamente un isocianato (1,1-2,5 mmol), con la fórmula III general. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 24 h o hasta que el material de partida desapareció, tal como se ve en la CCF. La mezcla de reacción se concentró a vacío para conseguir el producto bruto. De manera habitual, el producto bruto se purificó mediante cromatografía y/o se cristalizó para dar el compuesto del título.
Ejemplo 1 1-ciclohexil-3-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 101)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 4-(2-aminofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Compuesto de partida III: isocianato de ciclohexilo
Disolvente para la reacción: EtOAc
Purificación: cromatografía usando EtOAc/hexano 1:1 como eluyente, seguida de trituración en Et_{2}O
Pf: 154-155ºC
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,34 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,35-7,10 (m, 6H), 6,95 (m, 1H), 6,68 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,52 (m, 1H), 1,40-1,00 (m, 5H).
Ejemplo 2 1-etil-3-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 102)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 4-(2-aminofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Compuesto de partida III: isocianato de etilo
Disolvente para la reacción: piridina
Purificación: el compuesto del título cristalizó con la adición de agua a la mezcla de reacción. Mediante filtración, lavado (agua) y secado se consiguió un producto cristalino puro.
Pf: 158,3-159,8ºC
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,34 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,10-7,34 (m, 6H), 6,96 (m, 1H), 6,67 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,02 (t, 3H).
Ejemplo 3 1-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]-3-fenilurea (compuesto 103)
Procedimiento general: 1, excepto que la mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC durante 4 h
Compuesto de partida II: 4-(2-aminofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Compuesto de partida III: isocianato de fenilo
Disolvente para la reacción: piridina
Purificación: cristalización en Et_{2}O
Pf: 163-166,8ºC
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,15 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,10-7,50 (m, 11H), 7,05 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 4 1-butil-3-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 104)
Procedimiento general: 1, excepto que la mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC durante 4 h
Compuesto de partida II: 4-(2-aminofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Compuesto de partida III: isocianato de butilo
Disolvente para la reacción: tolueno
Purificación: cromatografía usando EtOAc/pentano 3:7 como eluyente, seguida de cristalización en Et_{2}O
Pf: 104-106ºC
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,35 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,08-7,34 (m, 6H), 6,97 (m, 1H), 6,70 (t, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,20-1,40 (m, 4H), 0,86 (t, 3H).
Ejemplo 5 1-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]-3-(4- metilfenilsulfonil)urea (compuesto 105)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 4-(2-aminofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Compuesto de partida III: isocianato de p-toluensulfonilo
Disolvente para la reacción: tolueno
Purificación: el producto se filtró y se lavó con Et_{2}O para conseguir el producto del título.
Pf: 180-185ºC
^{13}C RMN (DMSO-d_{6}): \delta 195,3, 150,3, 149,0, 143,9, 139,1, 136,7, 136,4, 133,9, 133,4, 133,4, 131,0, 130,7, 129,5, 129,3, 129,2, 128,8, 127,2, 126,4, 126,3, 125,6, 125,5, 124,1, 120,5, 114,7, 111,4, 20,9, 19,7.
Ejemplo 6 1-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]-3-(fenilsulfonil)urea (compuesto 106)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 4-(2-aminofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Compuesto de partida III: isocianato de bencenosulfonilo
Disolvente para la reacción: tolueno
Purificación: el producto se filtró y se lavó con Et_{2}O para conseguir el producto del título.
Pf: 196-201ºC
^{13}C RMN (DMSO-d_{6}): \delta 195,3, 150,3, 139,6, 139,1, 136,4, 133,8, 133,7, 133,4, 131,7, 131,0, 130,7, 130,3, 129,3, 129,0, 128,8, 128,4, 127,2, 126,4, 126,4, 125,6, 125,5, 124,1, 120,5, 116,3, 114,7, 111,4, 19,7.
Ejemplo 7 1-terc-butil-3-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 107)
Procedimiento general: 1, excepto que la mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC durante 6 h
Compuesto de partida II: 4-(2-aminofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Compuesto de partida III: isocianato de terc-butilo
Disolvente para la reacción: piridina
Purificación: el compuesto del título cristalizó con la adición de agua a la mezcla de reacción. Mediante filtración, lavado (agua) y secado se consiguió un producto cristalino puro.
Pf: 159-161ºC
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,32 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,07-7,46 (m, 7H), 6,95 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,57 (dd, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,26 (s, 9H).
Ejemplo 8 1-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]-3-iso-propilurea (compuesto 108)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 4-(2-aminofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Compuesto de partida III: isocianato de iso-propilo
Disolvente para la reacción: tolueno
Purificación: cromatografía usando EtOAc/pentano 3:7 como eluyente, seguida de cristalización en agua
Pf: 103-106ºC
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,34 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,10-7,35 (m, 6H), 6,95 (m, 1H), 6,66 (m, 2H), 6,56 (dd, 1H), 3,71 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,06 (d, 6H).
Ejemplo 9 1-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]-3-propilurea (compuesto 109)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 4-(2-aminofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Compuesto de partida III: isocianato de propilo
Disolvente para la reacción: piridina
Purificación: cristalización en Et_{2}O
Pf: 133-135ºC
^{13}C RMN (DMSO-d_{6}): \delta 195,2, 155,1, 150,7, 139,4, 136,3, 136,2, 133,5, 130,9, 130,5, 128,6, 128,3, 126,1, 125,8, 125,5, 121,8, 120,3, 114,7, 111,4, 40,8, 22,8, 19,6, 11,3.
Ejemplo 10 1-metil-3-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 110)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 4-(2-aminofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Compuesto de partida III: isocianato de metilo
Disolvente para la reacción: piridina
Purificación: cristalización en Et_{2}O
Pf: 154-155ºC
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,35 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,09-7,35 (m, 6H), 6,97 (m, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,59 (m, 2H), 2,61 (d, 3H), 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 11 3-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]ureido-propionato de etilo (compuesto 111)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 4-(2-aminofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Compuesto de partida III: 3-isocianatopropionato de etilo
Disolvente para la reacción: piridina
Purificación: cromatografía usando EtOAc/pentano 3:2 como eluyente para dar el compuesto del título como un jarabe
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,7, 172,9, 156,3, 148,8, 139,2, 137,8, 135,0, 133,6, 133,0, 131,9, 131,3, 130,9, 129,6, 128,5, 125,4, 125,4, 124,2, 123,8, 116,4, 112,7, 60,9, 36,0, 34,7, 20,4, 14,1.
Ejemplo 12 1-etil-3-[5-bromo-2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 112)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 4-[(2-amino-4-bromo-fenil)amino]-2-cloro-2'- metilbenzofenona
Compuesto de partida III: isocianato de etilo
Disolvente para la reacción: piridina
Purificación: cristalización en una mezcla de EtOAc/pentano 1:1
Pf: 125-127ºC
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 197,5, 155,8, 149,2, 138,9, 137,7, 135,2, 135,0, 133,6, 131,4, 131,2, 129,8, 129,7, 128,2, 126,8, 126,2, 125,5, 125,0, 118,7, 116,1, 112,3, 35,2, 20,5, 15,2.
Ejemplo 13 ácido 3-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]ureido-propiónico (compuesto 113)
3-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]ureido-propionato de etilo (compuesto 111, 6,25 mmol) y K_{2}CO_{3} (9,4 mmol) se agitaron en una mezcla de MeOH (25 ml) y agua (8 ml) durante 4 h a temperatura ambiente. Se añadió más agua (13 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc y agua. Se ajustó el pH en aproximadamente 4 con ácido acético glacial. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para conseguir un producto bruto aceitoso débilmente coloreado. La purificación se realizó mediante cromatografía usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH/CH_{3}COOH 250:10:1 como eluyente para conseguir el compuesto del título.
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 197,5, 176,3, 157,0, 148,9, 138,9, 137,9, 134,9, 133,5, 132,8, 131,7, 131,3, 131,1, 129,8, 128,4, 125,6, 125,5, 124,4, 123,9, 116,3, 112,6, 35,8, 34,5, 20,7, 20,5.
Ejemplo 14 1-etil-3-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]-5-fluoro-fenil]urea (compuesto 114)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 2-cloro-4-[(4-fluoro-2-aminofenil)amino]-2'- metilbenzofenona
Compuesto de partida III: isocianato de etilo
Disolvente para la reacción: piridina
Purificación: cromatografía usando EtOAc/pentano 1:2 como eluyente para dar el compuesto del título como un jarabe
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 197,2, 162,9, 159,6, 155,1, 150,2, 138,9, 137,8, 137,4, 137,2, 135,1, 133,6, 131,4, 131,1, 129,7, 128,4, 128,0, 127,9, 125,5, 124,7, 115,6, 111,8, 110,1, 109,8, 108,2, 107,9, 35,2, 20,5, 15,1.
Ejemplo 15 1-etil-3-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-N-metil-fenilamino]-5-fluoro- fenil]urea (compuesto 115)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 4-(2-amino-4-bromo-N-metil-fenilamino)-2-cloro-2'- metilbenzofenona
Purificación: cromatografía usando EtOAc/pentano 1:5 como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 197,6, 162,2, 154,8, 152,8, 139,4, 138,8, 137,1, 135,4, 133,9, 31,3, 130,9, 129,6, 129,0, 128,5, 126,3, 125,5, 114,9, 111,1, 109,3, 107,1, 39,4, 34,9, 20,3, 14,8.
Ejemplo 16 1-etil-3-[5-bromo-2-[3-cloro-4-(4-n-butil-2-metilbenzoil)- fenilamino]fenil]urea (compuesto 116)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 4-(2-amino-4-bromofenilamino)-4'-n-butil-2-cloro- 2'-metilbenzofenona
Compuesto de partida III: isocianato de etilo
Disolvente para la reacción: piridina
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,36 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,2-7,0 (m, 5H), 6,86 (t, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,15-0,80 (m, 6H).
Ejemplo 17 1-etil-3-[5-bromo-2-[3-cloro-4-(2,5-dimetilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 117)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 4-(2-amino-4-bromofenilamino)-2-cloro-2',5'- dimetilbenzofenona
Compuesto de partida III: isocianato de etilo
Disolvente para la reacción: piridina
Purificación: cristalización en una mezcla de 1,2-dicloroetano/hexano
^{13}C RMN (DMSO-d_{6}): \delta 195,5, 154,8, 150,3, 139,2, 138,1, 134,7, 133,6, 133,5, 133,4, 131,4, 131,0, 129,1, 127,8, 127,4, 126,5, 124,2, 121,9, 118,4, 115,1, 111,6, 33,9, 20,4, 19,4, 15,2.
Ejemplo 18 1-etil-3-[5-bromo-2-[3-cloro-4-(3-cloro-2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 118)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 4-(2-amino-4-bromofenilamino)-2,3'-dicloro-2'- metilbenzofenona
Compuesto de partida III: isocianato de etilo
Disolvente para la reacción: piridina
Purificación: cristalización en una mezcla de 1,2-dicloroetano/hexano
^{13}C RMN (DMSO-d_{6}): \delta 193,8, 154,6, 151,0, 142,3, 138,0, 134,5, 134,4, 134,1, 133,2, 130,7, 127,9, 127,2, 127,0, 126,5, 124,9, 124,1, 121,9, 118,6, 115,2, 111,5, 33,8, 16,6, 15,1.
Ejemplo 19 1-etil-3-[5-bromo-2-[3-cloro-4-(4-etoxi-2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 119)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 4-(2-amino-4-bromofenilamino)-2-cloro-4'-etoxi-2'- metilbenzofenona
Compuesto de partida III: isocianato de etilo
Disolvente para la reacción: piridina
Purificación: cristalización en una mezcla de 1,2-dicloroetano/hexano
^{13}C RMN (DMSO-d_{6}): \delta 194,5, 160,8, 154,8, 149,6, 140,6, 138,0, 132,9, 132,5, 132,3, 130,6, 128,2, 127,8, 127,6, 124,2, 121,9, 118,2, 117,3, 114,7, 111,8, 111,1, 63,3, 33,9, 20,8, 15,2, 14,6.
Ejemplo 20 1-etil-3-[5-bromo-2-[3-etoxi-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 120)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 4-(2-amino-4-bromofenilamino)-2-etoxi-2'- metilbenzofenona
Compuesto de partida III: isocianato de etilo
Disolvente para la reacción: piridina
Purificación: cristalización en una mezcla de 1,2-dicloroetano/hexano
^{13}C RMN (DMSO-d_{6}): \delta 195,2, 160,2, 154,7, 151,9, 143,1, 137,4, 134,2, 132,3, 129,9, 128,6, 128,3, 127,1, 126,3, 125,0, 124,1, 122,2, 118,0, 117,5, 106,6, 97,2, 62,9, 33,8, 19,2, 15,1, 13,5.
Ejemplo 21 1-etil-3-[5-bromo-2-[3-cloro-4-(4-cloro-2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 121)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 4-(2-amino-4-bromofenilamino)-2,4'-dicloro-2'- metilbenzofenona
Compuesto de partida III: isocianato de etilo
Disolvente para la reacción: piridina
Purificación: cristalización en una mezcla de 1,2-dicloroetano/hexano
^{13}C RMN (DMSO-d_{6}): \delta 194,1, 154,6, 150,6, 139,0, 138,0, 135,1, 133,6, 133,5, 130,6, 130,4, 127,8, 127,2, 125,9, 125,6, 124,1, 121,8, 118,4, 114,9, 111,6, 45,0, 33,8, 19,4, 15,1.
Ejemplo 22 1-etil-3-[5-bromo-2-[3-cloro-4-(2,3-dimetilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 122)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 4-(2-amino-4-bromofenilamino)-2-cloro-2',3'- dimetilbenzofenona
Compuesto de partida III: isocianato de etilo
Disolvente para la reacción: piridina
Purificación: cristalización en una mezcla de 1,2-dicloroetano/hexano
^{13}C RMN (DMSO-d_{6}): \delta 195,6, 154,6, 150,5, 140,3, 138,0, 137,4, 134,2, 134,0, 133,7, 131,5, 127,8, 127,2, 126,0, 125,6, 125,1, 124,1, 121,8, 118,4, 115,1, 111,4, 33,8, 19,6, 16,0, 15,1.
Ejemplo 23 1-etil-3-[5-bromo-2-[3-fluoro-4-(4-metoxi-2-metilbenzoil)- fenilamino]fenil]urea (compuesto 123)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 4-(2-amino-4-bromofenilamino)-2-fluoro-4'-metoxi-2'- metilbenzofenona
Compuesto de partida III: isocianato de etilo
Disolvente para la reacción: piridina
Purificación: cristalización en una mezcla de 1,2-dicloroetano/hexano
^{13}C RMN (DMSO-d_{6}): \delta 192,0, 162,3, 160,8, 154,8, 152,2, 138,9, 138,0, 133,1, 132,3, 131,1, 127,8, 127,6, 124,2, 122,0, 118,4, 116,6, 116,4, 110,7, 109,8, 100,1, 55,3, 33,9, 20,2, 15,2.
Ejemplo 24 1-etil-3-[5-bromo-2-[3-cloro-4-(2,4,5-trimetilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 124)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 4'-(2-amino-4-bromofenilamino)-2'-cloro-2,4,5- trimetilbenzofenona
Compuesto de partida III: isocianato de etilo
Disolvente para la reacción: piridina
Purificación: cristalización en una mezcla de 1,2-dicloroetano/hexano
^{13}C RMN (DMSO-d_{6}): \delta 195,2, 154,7, 149,9, 139,6, 137,9, 136,4, 134,2, 133,2, 133,0, 132,4, 130,3, 127,6, 127,5, 127,1, 124,1, 121,8, 118,2, 114,8, 111,6, 33,8, 19,4, 19,2, 18,6, 15,1.
Ejemplo 25 1-etil-3-[5-bromo-2-[3-cloro-4-(4-fluoro-2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 125)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 4-(2-amino-4-bromofenilamino)-2-cloro-4'-fluoro-2'- metilbenzofenona
Compuesto de partida III: isocianato de etilo
Disolvente para la reacción: piridina
Purificación: cristalización en una mezcla de 1,2-dicloroetano/hexano
^{13}C RMN (DMSO-d_{6}): \delta 194,1, 162,9, 154,6, 150,3, 140,4, 138,0, 135,6, 133,3, 131,6, 127,7, 127,3, 126,4, 124,1, 121,8, 118,3, 117,7, 114,8, 112,4, 111,6, 33,8, 19,8, 15,1.
Ejemplo 26 1-etil-3-[5-bromo-2-[3-fluoro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 126)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 4-(2-amino-4-bromofenilamino)-2-fluoro-2'-metilbenzofenona
Compuesto de partida III: isocianato de etilo
Disolvente para la reacción: piridina
Purificación: cristalización en una mezcla de 1,2-dicloroetano/hexano
^{13}C RMN (DMSO-d_{6}): \delta 192,9, 163,0, 154,8, 153,0, 140,7, 138,0, 135,0, 133,3, 130,6, 129,9, 128,0, 127,2, 125,5, 124,2, 122,0, 118,6, 115,5, 109,9, 100,1, 33,9, 19,3, 15,2.
Ejemplo 27 Comprimido que contiene el compuesto 102
Compuesto 102 (principio activo) 50 mg
Lactosa 125 mg
Almidón 12 mg
Metilcelulosa 2 mg
Carboximetilcelulosa de sodio 10 mg
Estearato de magnesio 1 mg
El principio activo, la lactosa y el almidón se mezclan hasta un estado homogéneo en un mezclador adecuado y se humedecen con una disolución acuosa de metilcelulosa al 5 por ciento a 15 cps. El mezclado se continúa hasta que se forman los gránulos. Si es necesario, la granulación húmeda se pasa a través de un tamiz adecuado y se seca hasta un contenido de agua de menos del 1% en un secador adecuado, por ejemplo lecho fluido u horno de secado. Los gránulos secos se pasan a través de un tamiz de 1 mm y se mezclan hasta un estado homogéneo con carboximetilcelulosa de sodio. Se añade el estearato de magnesio, y el mezclado se continúa durante un periodo de tiempo corto. Los comprimidos con un peso de 200 mg se producen a partir de la granulación mediante una máquina de hacer comprimidos adecuada.
Ejemplo 28 Formulación para una inyección que contiene el compuesto 102
Compuesto 102 (principio activo) 1%
Cloruro sódico c.s.p.
Etanol 10%
Agua para inyección para llegar al 100%
El principio activo se disuelve en etanol (10%), después se añade agua para inyección hecha isotónica con cloruro sódico para llegar al 100%. La mezcla se llena en ampollas y se esteriliza.
Ejemplo 29 Formulación de crema que contiene el compuesto 101
El compuesto 101 (10 g) se disolvió en miristato de octildodecilo (250 g) para formar la parte A. Metilparabeno (1 g) y propilparabeno (0,2 g) se disuelven en fenoxietanol (6 g) y se mezclan con tampón fosfato 0,025 M pH = 7,5 (632,8 g) para formar la parte B. En un recipiente se fundieron alcohol de cetoestearilo (50 g) y ARLACEL 165® (50 g) a 70ºC hasta 80ºC. La parte A se añadió y calentó hasta 60-70ºC. La fase acuosa se calentó de manera similar hasta 60-70ºC y se añadió lentamente a la fase aceitosa fundida bajo agitación de alta velocidad. Los componentes homogeneizados se enfriaron hasta temperatura ambiente.

Claims (7)

1. Compuesto de la fórmula I
9
en la que R_{1} representa independientemente uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo (C_{1}-C_{3}), grupo olefínico (C_{2}-C_{3}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}), alquil(C_{1}-C_{3})tio, alquil(C_{1}-C_{6})amino, alcoxi(C_{1}-C_{3})carbonilo, ciano, carbamoilo, fenilo y nitro, siempre que cuando R_{1} representa un sustituyente, esté en la posición orto, y cuando R_{1} representa más de un sustituyente, al menos un sustituyente R_{1} esté en la posición orto; R_{2} es un sustituyente en la posición orto con respecto a C=X, siendo seleccionado dicho sustituyente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo (C_{1}-C_{3}), grupo olefínico (C_{2}-C_{3}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}), alquil(C_{1}-C_{3})tio, alquil(C_{1}-C_{6})amino, alcoxi(C_{1}-C_{3})carbonilo, ciano, carbamoilo, fenilo y nitro;
R_{3} representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo (C_{1}-C_{3}), grupo olefínico (C_{2}-C_{3}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}), alquil(C_{1}-C_{3})tio, alquil(C_{1}-C_{6})amino, alcoxi(C_{1}-C_{3})carbonilo, fenilo, ciano, carboxilo o carbamoilo;
R_{4} representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) o alilo;
Q representa un enlace, -SO_{2}- o -C(R_{6})(R_{7})(-O-C=O)-, fórmula en la que R_{6} y R_{7} representan independientemente hidrógeno, trifluorometilo o alquilo (C_{1}-C_{4});
Y representa alquilo (C_{1}-C_{15}), grupo olefínico (C_{2}-C_{15}), grupo carbocíclico (C_{3}-C_{10}) o fenilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, representados por la fórmula R_{5};
R_{5} representa halógeno, hidroxilo, mercapto, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), amino, alcoxilo (C_{1}-C_{3}), alquil(C_{1}-C_{3})tio, alquil(C_{1}-C_{6})amino, alcoxi(C_{1}-C_{3})carbonilo, ciano, azido, nitro, -COOH, -CONH_{2}, -CONHR' o -CONRR', en los que R y R' representan alquilo (C_{1}-C_{3});
X representa oxígeno o azufre,
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o un solvato de los mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que independientemente
\bullet
R_{1} representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, hidroxilo, trifluorometilo, amino, alquilo (C_{1}-C_{2}), alquenilo (C_{2}-C_{3}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi(C_{1}-C_{3})carbonilo o ciano.
\bullet
R_{2} representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, hidroxilo, trifluorometilo, amino, alquilo (C_{1}-C_{2}), alquenilo (C_{2}-C_{3}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}).
\bullet
R_{3} representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{3}), alquenilo (C_{2}- C_{3}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi(C_{1}-C_{3})carbonilo, ciano o carboxilo.
\bullet
R_{4} representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{2}) o alilo.
\bullet
X representa oxígeno.
\bullet
Q representa un enlace o -SO_{2}-.
\bullet
Y representa alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}); grupo cicloalqueno (C_{5}-C_{8}); o fenilo; cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en la fórmula R_{5}, representando R_{5} flúor, cloro, bromo, hidroxilo, amino, alcoxilo (C_{1}-C_{2}), alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcoxi(C_{1}-C_{3})carbonilo, ciano, azido, -COOH, -CONH_{2}, -CONHR' o -CONR'R', en los que R' representa alquilo (C_{1}-C_{2}).
3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R_{1} representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, hidroxilo, metilo o metoxilo.
4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R_{1} es metilo y R_{2} es Cl.
5. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en
1-ciclohexil-3-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 101),
1-etil-3-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 102),
l-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]-3-fenilurea (compuesto 103),
1-butil-3-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 104),
1-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]-3-iso-propilurea (compuesto 108),
1-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]-3-propilurea (compuesto 109),
1-metil-3-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 110),
1-etil-3-[5-bromo-2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 112),
1-etil-3-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]-5-fluoro-fenil]urea (compuesto 114),
1-etil-3-[5-bromo-2-[3-cloro-4-(2,5-dimetilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 117),
1-etil-3-[5-bromo-2-[3-cloro-4-(4-cloro-2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 121),
1-etil-3-[5-bromo-2-[3-fluoro-4-(4-metoxi-2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 123),
1-etil-3-[5-bromo-2-[3-cloro-4-(2,4,5-trimetilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 124),
1-etil-3-[5-bromo-2-[3-cloro-4-(4-fluoro-2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 125),
1-etil-3-[5-bromo-2-[3-fluoro-4-(2-metilbenzoil)-fenilamino]fenil]urea (compuesto 126),
y sales de los mismos con ácidos, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.
6. Composición farmacéutica que comprende como principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente junto con un segundo principio activo seleccionado opcionalmente del grupo que consiste en glucocorticoides, vitamina D, anti-histamínicos, antagonistas del factor de activación de las plaquetas (PAF), agentes anticolinérgicos, metilxantinas, agentes \beta-adrenérgicos, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sales de oro, penicilamina, agentes reductores del colesterol del suero, retinoides, sales de zinc y salicilazosulfapiridina (sulfasalazina o salazopirina).
7. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del asma, alergia, artritis, incluyendo artritis reumatoide y espondiloartritis, gota, ateroesclerosis, enfermedad inflamatoria intestinal crónica (enfermedad de Crohn), trastornos dermatológicos proliferativos e inflamatorios, tales como psoriasis y dermatitis atópica, uveítis, choque septicémico, SIDA, osteoporosis y acné.
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