ES2204639T3 - Nuevas aminobenzofeonas. - Google Patents

Nuevas aminobenzofeonas.

Info

Publication number
ES2204639T3
ES2204639T3 ES00943698T ES00943698T ES2204639T3 ES 2204639 T3 ES2204639 T3 ES 2204639T3 ES 00943698 T ES00943698 T ES 00943698T ES 00943698 T ES00943698 T ES 00943698T ES 2204639 T3 ES2204639 T3 ES 2204639T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
chloro
methylbenzophenone
amino
aminophenylamino
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00943698T
Other languages
English (en)
Inventor
Erik Rytter Ottosen
Fredrik Bjorkling
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Leo Pharma AS
Original Assignee
Leo Pharma AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharma AS filed Critical Leo Pharma AS
Application granted granted Critical
Publication of ES2204639T3 publication Critical patent/ES2204639T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula general I en el que R1 representa uno o más sustituyentes, similares o diferentes seleccionados de un grupo compuesto por hidroxi, halógeno incluyendo F, Cl, Br, y I, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), tioalquilo (C1-C5), y ciano, siempre que, cuando R1 representa un sustituyente, está en posición orto, y cuando R1 representa más de un sustituyente, al menos un sustituyente R1 está en posición orto; R2 representa hidroxi, halógeno incluyendo F, Cl, Br, y I, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), tioalquilo (C1-C5), o ciano; R3 representa un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por halógeno, incluyendo F, Cl, Br, y I; y R6 representa hidrógeno o metilo; y sus sales con ácidos farmacéuticamente aceptables, sus hidratos o solvatos.

Description

Nuevas aminobenzofenonas.
La presente invención se refiere a nuevas aminobenzofenonas farmacológicamente activas y compuestos relacionados, a un nuevo uso médico para la preparación de un medicamento con aminobenzofenonas para la profilaxis y el tratamiento del acné y enfermedades de la piel relacionadas con el acné, y a nuevos compuestos eficaces en el tratamiento, así como preparaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y unidades de dosificación de tales preparaciones.
Antecedentes de la invención
Previamente, se han descrito una serie de aminobenzofenonas relacionadas íntimamente (por ejemplo, 4-(2-amino-4-nitrofenilamino)benzofenona) (Hussein, F.A. y colaboradores, Iraqi J. Sci., 22, 54-66 (1.981)). Sin embargo, no hay descripciones de sus usos. El documento WO 98/32.730 describe aminobenzofenonas inhibidoras de la secreción in vitro de la interleuquina 1\beta (IL-1\beta) y del factor de necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha), siendo dichos compuestos potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias en las cuales la producción de citoquinas está implicada en la patogénesis, por ejemplo asma, artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto, y dermatitis atópica. Además los compuestos del documento PCT/DK98/00008 se testaron in vivo por sus propiedades anti-inflamatorias en el modelo murino de inflamación crónica de la piel inducido 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA), (De Young, L.M. y colaboradores, Agents Actions, 26, 335-341 (1.989); Carlson, R.P. y colaboradores ,17, Agents Actions, 197-204 (1.985); Alford, J.G. y colaboradores, Agents Actions, 37, (1.992); Stanley, P.L. y colaboradores, Skin Pharmacol, 4, 262-271 (1.991)). En este modelo de inflamación crónica de la piel los compuestos tuvieron la misma potencia comparados con el compuesto de referencia hidrocortisona.
El acné es una dolencia de la piel, es una enfermedad multifactorial que afecta a los folículos pilosebáceos, caracterizada por el incremento en la producción de sebo, la formación de comedones, colonización bacteriana especialmente por Propinobacterium acnes, e inflamación localizada. El acné vulgaris es el trastorno de la piel más común entre los adolescentes, pero un número substancial de adultos de entre 20-40 años también están afectados por el acné. Los medicamentos disponibles actualmente para el tratamiento del acné incluyen peróxido de benzoilo, ácido azelaico, antibióticos tópicos y sistémicos, tales como Fucidin®, clindamicina, eritromicina, y tetraciclina, retinoides, tales como adapaleno, tretinoína, isotretinoína, y hormonas, tales como estrógenos. Hay, sin embargo, serias desventajas con estas medicaciones incluyendo teratogenicidad, irritación de la piel, fotosensibilización, etc., cf. Tabla 1 posteriormente.
Debido a las consecuencias psicosociales negativas para el individuo afectado, y el número relativamente limitado de medicamentos disponibles para el tratamiento tópico del acné y la gravedad de los efectos secundarios conocidos de estos medicamentos, es muy importante la provisión de nuevos medicamentos para la terapia adecuada contra el acné.
Los presentes inventores sorprendentemente han encontrado que aminobenzofenonas seleccionadas, incluyendo nuevos compuestos que tienen la fórmula eneral I posterior, son agentes anti-acné eficaces tanto en modelos in vitro e in vivo de acné y trastornos relacionados con el acné con un mayor potencial para ser útiles como inhibidores de la MAP quinasa y en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la secreción de interleuquina 1\beta (IL-1\beta) y del factor de necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha). Estos descubrimientos sugieren que un inhibidor de la secreción de la interleuquina 1\beta (IL-1\beta) y/o del factor de necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha) (o un inhibidor de la MAP quinasa intra/extracelular) es útil en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del acné y los trastornos relacionados con la piel.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos representados por la fórmula general I
1
en la que R_{1} representa uno o más sustituyentes, similares o diferentes seleccionados de un grupo compuesto por hidroxi, halógeno incluyendo F, Cl, Br, y I, alquilo (C_{1}-C_{5}), alcoxi (C_{1}-C_{5}), tioalquilo (C_{1}-C_{5}), y ciano, siempre que, cuando R_{1} representa un sustituyente, está en posición orto, y cuando R_{1} representa más de un sustituyente, al menos un sustituyente R_{1} está en posición orto; R_{2} representa hidroxi, halógeno incluyendo F, Cl, Br, y I, alquilo (C_{1}-C_{5}), alcoxi (C_{1}-C_{5}), tioalquilo (C_{1}-C_{5}), o ciano; R_{3} representa un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por halógeno, incluyendo F, Cl, Br, y I; y R_{6} representa hidrógeno o metilo;
y sus sales con ácidos farmacéuticamente aceptables, sus hidratos o solvatos.
Descripción detallada de la invención Formas de realización preferidas
En los compuestos de fórmula I se prefiere que R_{1} represente alquilo (C_{1}-C_{5}), más preferiblemente metilo; R_{2} represente halógeno, más preferiblemente Cl; R_{3} represente halógeno, más preferiblemente F o Br; y R_{6} represente hidrógeno.
Compuestos específicos de fórmula I son:
4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 101);
4-(2-Amino-4-fluorofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 102);
4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2-etoxi-2'-metilbenzofenona (Compuesto 119);
4-(2-Amino-5-clorofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 125);
4-(2-Amino-3-fluorofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 127);
4-(2-Aminofenilamino-2,2'-dimetilbenzofenona (Compuesto 129);
4-(2-Amino-4-fluoro-N-metil-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 130);
4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2-cloro-2',3'-dimetilbenzofenona (Compuesto 134);
4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-4'-n-butil-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 135);
4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2,4'-dicloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 136);
4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2-fluoro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 137);
4'-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2'-cloro-2,4,5-trimetilbenzofenona (Compuesto 138);
4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2-cloro-4'-fluoro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 139);
4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2-cloro-2',5'-dimetilbenzofenona (Compuesto 140);
4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2,3'-dicloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 141);
4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2-fluoro-4'-metoxi-2'-metilbenzofenona (Compuesto 142), y sus sales con ácidos farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos.
Los compuestos de fórmula I son útiles en el tratamiento y/o profilaxis del acné y los trastornos de la piel relacionados con el acné.
Además, la presente invención se refiere al uso de compuestos descritos en el documento WO 98/32.730 y representados mediante la fórmula general II
2
en cuya fórmula R_{1} y R_{2} representan independientemente uno o más sustituyentes, similares o diferentes seleccionados de un grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo (C_{1}-C_{5}), alcoxi (C_{1}-C_{5}), tioalquilo (C_{1}-C_{5}), alquilamino (C_{1}-C_{5}), y alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{5}), ciano, carbamoilo, fenilo, o nitro; y R_{2} además puede representar carboxi; R_{3} representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo (C_{1}-C_{5}), alcoxi (C_{1}-C_{5}), tioalquilo (C_{1}-C_{5}), alquilamino (C_{1}-C_{5}), o alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{5}), cuyo contenido en C puede ser de 1 a 5, fenilo, ciano, carboxi, o carbamoilo; R_{4}, R_{5} y R_{6} representan independientemente hidrógeno, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{5}), carbamoilo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{5}), o alcaloilo, cuyo contenido en C puede ser de 1 a 5; X representa oxígeno, N-OH, y N-O-alquilo, dialcoxi, dialcoxi cíclico, ditioalquilo, o ditioalquilo cíclico, en cuyos grupos el contenido en C puede ser de 1 a 5, preferiblemente X representa oxígeno, N-OH, o N-O-alquilo en el que el contenido en C puede ser de 1 a 5; y sus sales con ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del acné o trastornos de la piel relacionados con el acné.
Se prefiere usar compuestos de fórmula general II en los que R_{1} y R_{2} representan un sustituyente, estando preferiblemente dicho sustituyente en posición orto. Además se prefiere que el grupo -NR_{4}R_{5} esté en posición orto.
Los compuestos de fórmula I y II de la presente invención se pueden usar en forma de sus sales que se forman con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico y yodhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido maleico, considerando estos ejemplos como no limitantes para la invención.
Compuestos específicos de fórmula II útiles para el tratamiento y/o profilaxis del acné y trastornos de la piel relacionados con el acné son:
4-(2-Aminofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 103);
4-(2-Aminofenilamino)-2-metoxi-2'-metilbenzofenona (Compuesto 104);
4-(2-Aminofenilamino)-2-cloro-2'-(trifluorometil)benzofenona (Compuesto 105);
etil N-(2-(4-(2-metilbenzoil)-3-clorofenilamino)fenil)carbamato (Compuesto 106);
4'-(2-Aminofenilamino)-2'-cloro-4-metoxi-2,6-dimetilbenzofenona (Compuesto 107);
2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-(2-metilbenzoil)-3-clorofenilamino)fenil)acetamida (Compuesto 108);
4-(2-Aminofenilamino)-2-cloro-2',6'-dimetilbenzofenona (Compuesto 109);
4-(2-Aminofenilamino)-2-cloro-4'-fluoro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 110);
4-(2-Aminofenilamino)benzofenona (Compuesto 111);
4-(2-Aminofenilamino)-2,2'-dicloro-4'-metoxibenzofenona (Compuesto 112);
4'-(2-Aminofenilamino)-2,2',3-tricloro-4-metoxibenzofenona (Compuesto 113);
4'-(2-Aminofenilamino)-2,2',6-tricloro-4-metoxibenzofenona (Compuesto 114);
4-(2-Aminofenilamino)-2-cloro-2'-hidroxibenzofenona (Compuesto 115);
4-(2-Aminofenilamino)-2-cloro-2'-fluorobenzofenona (Compuesto 116);
4-(2-Aminofenilamino)-2,2'-dicloro-4'-hidroxibenzofenona (Compuesto 117);
4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2-cloro-4'-etoxi-2'-metilbenzofenona (Compuesto 118);
4'-(2-Aminofenilamino)-2,2',4-tricloro-6-hidroxibenzofenona (Compuesto 120);
4-(2-Amino-5-hidroxifenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 121);
4-(2-Aminofenilamino)-2-fluoro-2'-metoxibenzofenona (Compuesto 122);
4-(2-Aminofenilamino)-2-fluoro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 123);
4-(2-Amino-5-metoxifenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 124);
4-(2-Amino-4-(trifluorometil)fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 126);
4-(2-Amino-N-metil-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 128);
4-(2-Aminofenilamino)-2,2'-dimetilbenzofenona (Compuesto 129);
4-(2-Amino-6-metilfenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 131);
4-(2-Amino-4-metoxifenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 132);
4-(2-Aminofenilamino)-2-cloro-3'-fluoro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 133);
y sus sales, incluyendo sales con ácidos farmacéuticamente aceptables como se especifica en la presente invención, hidratos y solvatos.
Tal y como se usa en la especificación, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado:
"Alquilo" se refiere a cualquier grupo univalente derivado de un alcano mediante eliminación de un átomo de hidrógeno de cualquier átomo de carbono, e incluye las subclases de alquilos normales (n-alquilo), por ejemplo grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios respectivamente, y que tienen el número de átomos de carbono especificado, incluyendo por ejemplo alquilo (C_{1}-C_{5}), alquilo (C_{1}-C_{3}), alquilo (C_{1}-C_{2}), metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo. Alcano se refiere a un hidrocarburo acíclico ramificado o no ramificado que tiene la fórmula general C_{n}H_{2n+2}, y por lo tanto está compuesto exclusivamente por átomos de hidrógeno y átomos de carbono saturados.
"Grupo olefínico" se refiere a hidrocarburos acíclicos lineales o ramificados que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono de estequiometría E o Z donde sea aplicable, y teniendo un número de átomos de carbono especificado. El término incluye, por ejemplo, grupo olefínico (C_{2}-C_{15}),preferiblemente un alquenilo (C_{2}-C_{15}); grupo olefínico (C_{2}-C_{3}), preferiblemente un alquenilo (C_{2}-C_{3}); vinilo; alilo; 1-butenilo; 2-butenilo; y 2-metil-2-propenilo. Se prefieren los grupos olefínicos que solamente tienen un doble enlace carbono- carbono, los denominados en la presente invención alquenilos.
"alcoxi" se refiere de manera general a un radical de fórmula -OR, en el que R es un alquilo como se define anteriormente, por ejemplo alcoxi (C_{1}-C_{5}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), metoxi, n-propoxi, y similares.
"Alcaloilo" se refiere de manera general a un radical de fórmula -COR en el que R es un alquilo como se define anteriormente, por ejemplo -COCH_{3}, y -COCH_{2}CH_{3}.
"Tioalquilo" se refiere de manera general a un radical de fórmula -SR, en el que R es un alquilo como se define anteriormente e incluye tioalquilo (C_{1}-C_{3}), tiometilo, tioetilo, n-tiopropilo, y 2-tiopropilo.
"Halógeno" significa lo mismo o diferente que flúor, cloro, bromo, y yodo; prefiriéndose flúor, cloro y bromo.
"Cicloalquilo (C_{3}-C_{6})" significa grupos cicloalquilo que tienen 3-6 átomos de carbono, e incluyen, por ejemplo, cicloalquilo (C_{3}-C_{5}), ciclopropilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
"Carbamoilo" se refiere de manera general a un radical de fórmula -CONH_{2}, -CONHR, y -CONRR' en el que R y R' representan un alquilo como se define anteriormente.
"Carboxi" se refiere de manera general a un radical de fórmula -COOH.
La frase "cuyo contenido en C puede ser de 1 a 5" se usa en la presente invención para especificar el número de átomos de carbono en un grupo sustituyente, como por ejemplo un grupo alquilo.
Cuando R_{1}, R_{2} y R_{3} en las fórmulas I y II representan un grupo fenilo este está opcionalmente sustituido, por ejemplo con hidroxi; amino; nitro; ciano; halógeno, preferiblemente flúor, cloro, o bromo; metilo; o metoxi.
Características de la medicación para el acné
La siguiente Tabla 1 resume los diversos efectos terapéuticos y los efectos secundarios de los medicamentos existentes para el tratamiento del acné.
TABLA 1
3
Referencias a la Tabla 1: Scientific American Medicine, diciembre 1.996, capítulo 2 Dermatology, Acne Vulgaris and Acneform Eruptions (E.A. Abel y E.M. Faber). Laegemiddelkataloget 1.996, Acnemidler pp. 197-198, (Dansk Laegemiddelinformation A/S, Copenague). Models in Dermatology, vol. 2, pp. 145- 158, (Maibach, Lowe), Repair and Antibacterial Effects of Topical Antiseptic Agents. Models in Dermatology, vol. 2, pp. 59-63, (Maibach, Lowe), Anti-Acne Activity of Retinoids in the Rhino Mouse. Models in Dermatology, vol. 2, pp. 35-42, (Maibach, Lowe), Evaluation of Topical Nonesteroidal Anti-inflamatory Agents. International pharmacy Journal, volumen 9, No. 1, 1.995, New Medicines, Acne vulgaris. Drugs 39 (5) 681-692, 1.990, Current Views on the Aetiology, Pathogenesis and Treatment of Acne Vulgaris (L. Lever y R. Marks). Drugs 48 (1), 59-70, 1.994, Acne, A Review of Optimun Tratment (N.L. Sykes y G.F. Webster).
Procedimientos farmacológicos
Para estudiar el efecto in vivo del compuesto de la presente invención, se usaron los siguientes procedimientos:
Para los ensayos in vivo, el compuesto de prueba se disolvió en acetona. Se testó la adapalona como una formulación en gel (gel Differin^{TM} 0,1%, 20-30 mg/tratamiento). Las dosis de monitorización fueron 0,5 mg/oreja en el modelo 1 y 2. La excepción fue el ácido retinoico todo trans (0,01 mg/oreja).
Modelo 1
Dermatitis de contacto inducida en oreja de ratón-oxazolona Objetivo
Pueden ser útiles en este modelo compuestos con efectos anti-inflamatorios en el tratamiento en el hombre del eczema de contacto.
\newpage
Procedimientos
Grupos de 5-6 ratones sensibilizados a la oxazolona en la oreja derecha 4 días antes de la prueba con oxazolona. El edema resultante (grosor de la oreja derecha menos grosor de la oreja izquierda) se midió a las 24, 48 y 72 horas después de la prueba (DP), y el influjo neutrófilo (PMN) se determinó mediante el método de la mieloperoxidasa (MPO) 72 horas después de la prueba con biopsias de oreja. La dosis de monitorización es 0,5 mg/oreja o inferior aplicada a la oreja derecha 30 minutos después de la prueba (+30 min). Están indicados otros regímenes de dosificación.
Resultados
Los resultados se anotaron como % de cambio con respecto a los animales control usando la fórmula: 100(T/C-1) donde T= Edema medio/ MPO del grupo tratado y C= Edema medio/ MPO del grupo control. Las cifras negativas representan inhibición y las positivas estimulación. El nivel de significación se establece a p<0,05 usando el test de Mann-Whitney. Se señala una estimulación significativa.
Puntuación
=0 % inhibición edema 48h DP <25
=1 % inhibición edema 48h DP \geq25 p<0,05
=2 % inhibición edema 48h DP \geq35 p<0,05
=3 % inhibición edema 48h DP \geq45 p<0,05
Modelo 2
Inflamación crónica de la piel inducida en oreja de ratón-TPA Objetivo
En este modelo pueden ser útiles compuestos con efectos anti-inflamatorios en el tratamiento de trastornos crónicos de la piel en el hombre.
Procedimientos
En grupos de 5-6 ratones, se indujo la inflamación de la oreja mediante múltiples aplicaciones tópicas de TPA en días alternativos durante un periodo de 10 días. La inflamación resultante se trató tópicamente con compuestos en disolución de acetona dos veces al día los días 8, 9 y 10 y una vez el día 11. El grosor de la oreja (GO) se determinó 5-6 horas después de la última administración del medicamento, se sacrificaron los ratones y se determinó la actividad mieloperoxidáxica (MPO) (= infiltración-PMN) con biopsias de oreja, cf. De Young, L.M. y colaboradores, Agents Actions, 26, 335-341 (1.989); Carlson, R.P. y colaboradores, Agents Actions, 197-204 (1.985); Alford, J.G. y colaboradores, Agents Actions, 37, (1.992); Stanley, P.L. y colaboradores, Skin Pharmacol, 4, 262-271 (1.991)).
Resultados
Los resultados se anotaron como % de cambio con respecto a los animales de control usando la fórmula: 100(T/C-1) donde T= GO medio/ MPO del grupo tratado y C= GO medio/ MPO del grupo control. Las cifras negativas representan inhibición y las positivas estimulación. El nivel de significación se establece a p<0,05 usando el test de Mann-Whitney. Se señala una estimulación significativa.
Puntuación
=0 % inhibición ET GO <25
=1 % inhibición ET GO \geq25 p<0,05
=2 % inhibición ET GO \geq40 p<0,05
=3 % inhibición ET GO \geq50 p<0,05
TABLA 2
4
Modelo de ratón rhino
El ratón rhino es un modelo in vivo para el estudio de la potencia hiperplásica y comedolítica de varios medicamentos usados en el tratamiento del acné. El ratón rhino presenta folículos en la piel. Los orificios se dilatan con material córneo y estas estructuras se parecen a los microcomedones humanos y se denominan utrículos o pseudocomedones.
En el presente estudio se evaluó el efecto de un número de compuestos en el modelo de ratón rhino. El ácido retinoico todo trans se usa normalmente como control positivo en el ratón rhino ya que se ha demostrado que este medicamento presenta actividad marcadora, por ejemplo comedolisis y engrosamiento epidérmico y este medicamento se incluyó en el presente estudio en tres concentraciones diferentes. Además se seleccionaron un número de productos comerciales usados actualmente para el tratamiento del acné y se incluyeron para compararlos.
Los animales se trataron una vez al día durante tres semanas incluyendo fines de semana. Se observó clínicamente a los animales todos los días y se anotó el peso de los animales antes del inicio del tratamiento y semanalmente durante el período de tratamiento. La evaluación histológica se realizó al final del período de tratamiento. Los resultados se muestran posteriormente en la Tabla 3.
Los compuestos 103 y 106, 4-(2-aminofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona y etil N-(2-(4-(2-metilbenzoil)-3-clorofenilamino)fenil)carbamato, y los nuevos compuestos 101 y 102, 4-(2-amino-4-bromofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona y 4-(2-amino-4-fluorofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona, testados a una concentración del 1,5% en acetona todos presentaron un efecto comedolítico con reducción en el número de utrículos e hiperplasia epidérmica con incremento del grosor epidérmico y del epitelio folicular. La actividad comedolítica fue más pronunciada después del tratamiento con el compuesto 101 4-(2-amino-4-bromofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona reduciendo el número de utrículos en un 67,4%. El efecto observado para los tres compuestos era comparable con el efecto observado después del tratamiento con el producto comercial para el acné gel Basiron® (peróxido de benzoilo) en concentraciones del 5% y del 10%. Sin embargo, la actividad comedolítica del compuesto de referencia testado estaba acompañada de irritación de la piel y en contraste a esto los tres compuestos no indujeron ninguna irritación de la piel visible clínicamente durante el periodo de tratamiento de tres semanas. El modelo está descrito en detalle, cf. Mann SJ. Hair loss and cyst formation in hairless and rhino mutant mice. Anat. Rec. 1.971; 170; 485-490.
En conclusión el presente estudio ha mostrado que los compuestos de la invención 4-(2-aminofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona y etil N-(2-(4-(2-metilbenzoil)-3-clorofenilamino)fenil)carbamato y el compuesto 101 poseen actividad comedolítica sin irritación de la piel concomitante en contraste con los agentes comedolíticos tópicos actualmente en el mercado. El compuesto 101 presenta la actividad comedolítica más pronunciada.
Tabla 3. Análisis que da el % de reducción medio del número de utrículos, el % de incremento medio del grosor epidérmico durante el periodo de estudio para las formulaciones de medicamentos testadas frente a sus respectivos controles vehículo o, en el caso de formulaciones comerciales, frente a controles sin tratamiento (n=6 por grupo). Compuestos de referencia.
TABLA 3
5
Estos resultados muestran que los compuestos de la presente invención son de potencia similar comparados con los compuestos de referencia conocidos, por ejemplo el ácido transretinoico con sus efectos secundarios conocidos. Sin embargo, en contraste a estos, los compuestos de la presente invención muestran una irritación de la piel mínima y son relativamente no tóxicos. Además, algunos miembros de la presente clase de compuestos presentan una absorción muy baja, haciéndolos especialmente útiles en el tratamiento de varias enfermedades dermatológicas. En general, se pueden administrar por vía oral, intravenosa, intraperitoneal, intranasal, tópica o transdérmica.
Procedimiento de preparación
La presente invención también se refiere a procedimientos para la preparación de los compuestos deseados de fórmula general I y II. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar convenientemente mediante procedimientos estándar detallados en la técnica, cf. Esquema 1 en el documento PCT/DK98/00008, y como se describe posteriormente, junto con procedimientos conocidos en la materia de química orgánica sintética, o sus variaciones como comprenderán aquellos expertos en la técnica.
Los nuevos compuestos de fórmula I, y II se pueden preparar usando las reacciones y las técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se llevan a cabo en los disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones efectuadas. También, en los procedimientos sintéticos descritos posteriormente, se entiende que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de desarrollo, se eligen por ser condiciones estándar para esa reacción, que serían reconocidas fácilmente por alguien experto en la técnica. Se entiende por alguien experto en la materia de síntesis orgánica que la funcionalidad presente en varias fracciones de la molécula aducto debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestas. No todos los compuestos de fórmula I que pertenecen a la clase dada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reacción requeridas en algunos de los procedimientos descritos. Tales restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para alguien experto en la técnica.
6
L: Br, I, OSO_{2}CF_{3}, o F y Cl
Y: Cl, Br, I, OSO_{2}CF_{3}, OSO_{2}CH_{3}, o OTs
IGF: Interconversión del grupo funcional
y R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{6} tienen los significados anteriores.
Esquema 1
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se preparan preferiblemente mediante un procedimiento que comprende el acoplamiento de una amina de fórmula IV con un fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, o triflato de fórmula V, como se muestra en el Esquema I, en el que R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{6} son como se define en la fórmula general I, para dar un producto acoplado de fórmula general III, excepto que cualquier sustituyente o grupo funcional que sea potencialmente reactivo en la reacción de acoplamiento se deba proteger antes de que se lleve a cabo la reacción de acoplamiento y posteriormente eliminar el grupo protector. A continuación se puede reducir este compuesto III a la amina correspondiente de fórmula general I mediante tratamiento con los agentes reductores estándar. Ejemplos de tales agentes reductores incluyen, pero no se limitan a, cloruro de estaño dihidratado; hidrógeno, formiato de amonio, o hidrato de hidrazina y una cantidad catalítica de paladio sobre carbono.
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo usando cualquiera de los procedimientos de formación de difenilaminas conocidos por alguien experto en la materia de síntesis orgánica. El procedimiento preferido es la sustitución nucleofílica aromática que comprende el acoplamiento de una amina con un fluoruro de arilo o cloruro de arilo en presencia de una base, en un disolvente adecuado. Especialmente el tert-butóxido potásico (KOt-Bu), tert-butóxido sódico (NaOt-Bu), hidruro sódico (NaH), e hidruro potásico (KH) han demostrado ser las mejores bases en estos procedimientos, pero también se pueden usar otras bases.
La reacción normalmente se lleva a cabo a temperatura ambiente (20-25ºC) en disolventes dipolares apróticos como dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), o N-metilpirrolidona (NMP) en atmósfera inerte como argón o nitrógeno.
Alternativamente, la reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo mediante el método de aminación catalizado con paladio que comprende el acoplamiento de una amina con un haluro de arilo (yoduro, bromuro, triflato, o en algunos casos cloruro) en presencia de una base, una fuente adecuada de Pd, y un ligando fosfina adecuado en un disolvente inerte.
El compuesto de paladio usado en el procedimiento no está particularmente limitado, y como ejemplos específicos están el acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), bromuro de paladio (II), diclorobis(trifenilfosfina) de paladio (II), tetrakis(trifenilfosfina) de paladio (0), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0). El ligando preferido incluye, pero no se limita a, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico o no racémico (de aquí en lo sucesivo denominado 
\hbox{BINAP),}
tri-o-tolilfosfina, tri-tert-butilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfin)ferroceno, bis[(2-difenilfosfin)fenil]éter
(DPEphos), 2-diciclohexilfosfanil-2'-dimetilaminobifenilo, 2-(di-tert-butilfosfin)bifenilo, y 9,9-dimetil-4,6-bis(difenilfosfin)xanteno (Xantphos). La cantidad de paladio y de ligando usado en este procedimiento normalmente está en el intervalo de 0,1 al 10% por mol relativo a la cantidad de haluro aromático (o triflato) usado. Especialmente el tert-butóxido sódico (NaO-t-Bu) y el carbonato de cesio (Cs_{2}CO_{3}) han demostrado ser las mejores bases en este procedimiento, pero también se pueden usar otras bases. Normalmente la reacción se lleva a cabo a temperaturas elevadas (80-120ºC) en disolventes inorgánicos como 1,4-dioxano, tolueno, benceno y tetrahidrofurano en atmósfera inerte como argón o nitrógeno.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención en los que R_{6} no es hidrógeno se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende el acoplamiento de una amina de fórmula III (R_{6}=H) con un agente alquilante, como se muestra en el Esquema 1, donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{6} son como se definen en la fórmula general I, excepto que cualquier sustituyente o grupo funcional que sea potencialmente reactivo en la reacción de acoplamiento se deba proteger antes de que se lleve a cabo la reacción de acoplamiento y posteriormente eliminar el grupo protector.
Normalmente los agentes alquilantes de fórmula general CH_{3}-Y incluyen, pero no se limitan a, yoduros (Y=I), bromuros (Y=Br), cloruros (Y=Cl) y sulfonatos (Y=OSO_{2}R', donde R' representa metilo, trifluorometilo o 4-metilfenilo).
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden preparar en casos especiales mediante una simple interconversión de grupo funcional (IGF), mediante un procedimiento estándar, conocido por aquellos expertos en la materia de síntesis orgánica, donde en los compuestos de fórmula general I se transforma un grupo funcional en grupos funcionales diferentes en una o más etapas sintéticas, dando un nuevo compuesto de fórmula general I. Ejemplos de tales procedimientos son, pero no se limitan a, la hidrólisis de un éster para dar un ácido en condiciones básicas; la desprotección de un metiléter para dar un fenol por tratamiento con, por ejemplo, tribromuro de boro (BBr_{3}); y la hidrogenación catalítica de una olefina para dar un hidrocarburo saturado.
7 
\newpage
Hal: Br, I
y R_{1} y R_{2} tienen los significados anteriores.
Esquema 2
Los compuestos de acuerdo con la presente invención de fórmula general IV se pueden preparar por varios procedimientos conocidos por aquellos expertos en la materia de síntesis orgánica. Se muestra una secuencia útil en el Esquema 2. La etapa clave comprende el acoplamiento de un bromuro (o yoduro) de fórmula general VII con un cloruro de ácido de fórmula general VIII para dar la benzofenona de fórmula general VI. A continuación este compuesto VI se puede reducir a la amina correspondiente de fórmula general IV por tratamiento con los agentes reductores estándar. Ejemplos de tales agentes reductores incluyen, pero no se limitan a, cloruro de estaño dihidratado; hidrógeno, formiato de amonio, o hidrato de hidrazina y una cantidad catalítica de paladio sobre carbono. La reacción de acoplamiento se hace mediante la transformación del bromuro (VII) en un compuesto organometálico reactivo intermedio, por ejemplo por tratamiento con butil-litio para dar el derivado de litio o por tratamiento con magnesio para dar el derivado de magnesio. La reactividad de este compuesto intermedio se modula a continuación por transmetilación con, por ejemplo, cinc, por tratamiento con ZnCl_{2}, ZnBr_{2}, o ZnI_{2}. Este compuesto de organocinc se acopla a continuación con el cloruro de ácido, de fórmula general VIII, en presencia de un complejo de paladio (0) en cantidades catalíticas. Ejemplos de tales catalizadores incluyen, pero no están particularmente limitados a, tetrakis(trifenilfosfina) de paladio (0), tetrakis(trifenilarsenina) de paladio (0), diclorobis(trifenilfosfina) de paladio (II), o benzoclorobis(trifenilfosfina) de paladio (II).
En algunos casos puede ser más ventajoso alterar la secuencia del procedimiento descrito anteriormente. La secuencia de los procedimientos descritos no se considera como limitante para la preparación de los compuestos de la presente invención de fórmula general I y la alteración de la secuencia de reacción es una alternativa obvia para aquellos expertos en la materia de síntesis orgánica.
Los presentes compuestos están pensados para su uso en composiciones farmacéuticas que son útiles en el tratamiento de las enfermedades y dolencias anteriormente mencionadas. La cantidad requerida de un compuesto de fórmula I (de aquí en lo sucesivo denominado componente activo) para su efecto terapéutico variará, obviamente, tanto con el compuesto en particular, como con la vía de administración y el mamífero en tratamiento. Una dosis adecuada de un compuesto de fórmula I para un tratamiento sistémico es de 0,1 a 200 mg/kg de peso corporal, siendo la dosificación más preferida de 0,2 a 50 mg/kg de peso corporal del mamífero, administrada una o más veces al día. Una dosis adecuada de un compuesto de fórmula I para un tratamiento por vía tópica es de 0,1 a 200 mg/kg de peso corporal, siendo la dosificación más preferida de 0,2 a 50 mg/kg de peso corporal del mamífero, administrada una o más veces al día.
Mientras que es posible administrar solo el componente activo como producto en bruto, es preferible presentarlo como una formulación o composición farmacéutica. Convenientemente, el componente activo comprende del 0,1% al 100% del peso de la formulación. Convenientemente, las unidades de dosificación de una formulación contienen entre 0,07 mg y 1 g del componente activo. Para la administración por vía tópica, el componente activo comprende preferiblemente del 1% al 20% del peso de la formulación pero el componente activo puede comprender como mucho el 50% p/p. Las formulaciones adecuadas para la administración por vía nasal o bucal pueden comprender del 0,1% al 20% p/p, por ejemplo aproximadamente el 2% p/p del componente activo.
Por el término "unidad de dosificación" se entiende una dosis unitaria, por ejemplo una única dosis, que es capaz de administrarse a un paciente, y que se puede manejar y empaquetar fácilmente, permaneciendo como una dosis unidad física y químicamente estable, que comprende bien el material activo como tal o bien una mezcla de éste con diluyentes farmacéuticos sólidos o líquidos o vehículos.
Las formulaciones, tanto para uso médico en humanos y veterinario, de la presente invención comprende un componente activo en asociación por lo tanto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otro(s) componente(s) terapéutico(s). El vehículo(s) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros componentes de las formulaciones y no deletéreos para el receptor.
Las formulaciones incluyen aquellas en forma adecuada para la administración por vía oral, oftálmica, rectal, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), transdérmica, intraarticular, tópica, nasal o bucal.
Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de unidades de dosificación y se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos muy conocidos en la materia de farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de producción de la asociación del componente activo con el vehículo que constituye uno o más componentes accesorios. En general, las formulaciones se preparan produciendo la asociación íntima y uniforme del componente activo con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido, o ambos, y a continuación, si es necesario, configurando el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones adecuadas para la administración por vía oral de la presente invención pueden estar en forma de unidades discretas como cápsulas, sobres, comprimidos o pastillas, cada una conteniendo una cantidad predeterminada de componente activo; en forma de polvo o gránulos; en forma de disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de emulsión de aceite en agua o agua en aceite. El componente activo también se puede administrar en forma de bolo, electuario o pasta.
Las formulaciones para la administración por vía rectal pueden estar en forma de supositorio, que incorpora el componente activo, y un vehículo como mantequilla de coco, o en forma de enema.
Las formulaciones adecuadas para la administración por vía parenteral comprenden convenientemente una preparación acuosa u oleosa estéril del componente activo que preferiblemente es isotónica con la sangre del receptor.
Las formulaciones adecuadas para la administración por vía intra-articular pueden estar en forma de una preparación acuosa estéril del componente activo que puede estar en forma microcristalina, por ejemplo, en forma de suspensión acuosa microcristalina. También se pueden usar las formulaciones liposomales o sistemas poliméricos biodegradables para presentar el componente activo tanto para la administración por vía intra-articular como para la administración por vía oftálmica.
Las formulaciones adecuadas para la administración por vía tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas tales como linimentos, lociones, geles, aplicaciones, emulsiones de aceite en agua o agua en aceite tales como cremas, ungüentos o pastas; o disoluciones o suspensiones como gotas.
Las formulaciones adecuadas para la administración por la nariz o en la cavidad bucal incluyen polvos, formulaciones en spray y autopropulsadas, tales como aerosoles y atomizadores.
Además de los componentes anteriormente mencionados, las formulaciones de esta invención pueden incluir uno o más componentes adicionales, tales como otros compuestos terapéuticamente activos aplicados en el tratamiento de los estados patológicos anteriormente mencionados, especialmente en el tratamiento del acné, por ejemplo peróxido de benzoilo, ácido azelaico, antibióticos sistémicos y tópicos, tales como Fucidin®, clindamicina, eritromicina, y tetraciclina, retinoides, tales como adapaleno, tretinoína, isotretinoína, hormonas, tales como estrógenos, y vitamina D.
Los nuevos compuestos de la invención tienen valor en la práctica veterinaria y humana como agentes terapéuticos tópicos y sistémicos para el tratamiento y la prevención de enfermedades. Los nuevos compuestos presentan propiedades anti-acné, entre otras, efectos anti-inflamatorios y de regulación de las citoquinas debido posiblemente a la inhibición de la MAP quinasa, y son útiles en el tratamiento y la profilaxis del asma, alergia, artritis, incluyendo artritis reumatoide y espondiloartritis, gota, ateroesclerosis, enfermedad inflamatoria crónica del intestino (enfermedad de Crohn), trastornos proliferativos e inflamatorios de la piel, tales como psoriasis, dermatitis atópica, uveítis, choque séptico, SIDA, y osteoporosis.
La invención se refiere además al uso de un inhibidor de la secreción de la interleuquina 1\beta (IL-1\beta) y/o del factor de necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha), dicho inhibidor siendo posiblemente un inhibidor de la MAP quinasa intra o extracelular, en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del acné y trastornos de la piel relacionados.
La invención se describirá ahora en profundidad con los siguientes procedimientos, preparaciones y ejemplos no limitantes.
Ejemplos Procedimientos generales, preparaciones y ejemplos
Los compuestos incluidos en la Tabla 3 son compuestos descritos previamente y el compuesto 101 está incluido en la fórmula general I, teniendo efectos sorprendentes en los modelos de tratamiento del acné descritos en la presente invención. Todos los puntos de fusión están sin corregir. Se dan los valores del desplazamiento químico (d) para el espectro de resonancia magnética nuclear (RMN) de ^{1}H y ^{13}C (300 MHz), a menos que se especifique otra cosa, para las disoluciones de cloroformo deuterado (CDCl_{3}) y dimetilsulfóxido hexadeuterado (DMSO-d_{6}) relativos al tetrametilsilano interno (\delta 0,00) o al cloroformo (RMN ^{1}H d 7,25, RMN ^{13}C \delta 76,81). El valor para un multiplete (m), se da aproximadamente en el punto medio tanto si está definido (doblete (d), triplete (t), cuartete (c)) como si no, a menos que se dé un intervalo (s singlete, b banda). La cromatografía se llevó a cabo en gel de sílice.
TABLA 4
8
9
La numeración en la Tabla 4 se refiere a la numeración en la siguiente fórmula I
10
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{6} tienen los significados anteriores.
Esquema 1 Síntesis de compuestos de fórmula general I
Procedimiento general: 1
Reducción de grupos nitro en compuestos de fórmula general III a los correspondientes compuestos amino de fórmula general I por tratamiento con cloruro de estaño dihidratado.
Una mezcla de un compuesto nitro (5 mmol) y cloruro de estaño dihidratado (5,64 g, 25 mmol) se calentó a 70ºC en etanol absoluto (50 ml) en atmósfera de argón. Después de 1 hora desapareció el material de partida y la disolución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y a continuación se echó en hielo. El pH se hizo ligeramente alcalino por adición de bicarbonato sódico saturado (50 ml) antes de extraer con acetato de etilo (3x100 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó más, bien por cristalización o bien por cromatografía súbita para dar el compuesto título.
Ejemplo 1 4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 101)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 4-(4-Bromo-2-nitrofenilamino)-2-cloro-2'- metilbenzofenona.
Purificación: Trituración en un mezcla dietiléter/pentano 1:1.
P.F: 115-116ºC.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 196,5, 149,0, 144,3, 139,1 137,9, 135,2, 133,6, 131,3, 130,9, 129,7, 128,8, 128,4, 125,3, 124,3, 121,9, 120,7, 118,9, 115,5, 111,9, 20,4.
\newpage
Ejemplo 2 4-(2-Amino-4-fluorofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 102)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 4-(4-Fluoro-2-nitrofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona.
Purificación: Cromatografía súbita usando acetato de etilo/pentano 1:4 como eluyente.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 196,6, 162,3, 149,9, 145,2, 139,3 137,8, 135,3, 133,7, 131,2, 130,8, 129,6, 129,3, 128,4, 125,3, 120,7, 115,1, 111,5, 105,5, 102,6, 20,4.
Ejemplo 3 4-(2-Aminofenilamino)-2,2'-dicloro-2'-metoxibenzofenona (Compuesto 112)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 2,2'-Dicloro-2'-metoxi-4-(2-nitrofenilamino)benzofenona.
Purificación: Trituración en dietiléter.
P.F: 149-151ºC.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 192,5, 161,9, 149,7, 142,8, 135,3 133,9, 133,8, 132,1, 131,7, 127,7, 127,6, 126,9, 125,2, 119,1, 116,4, 115,6, 115,2, 112,6, 111,9, 55,7.
Ejemplo 4 4'-(2-Aminofenilamino)-2,2',3-tricloro-4-metoxibenzofenona (Compuesto 113)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 2,2',3-Tricloro-4-metoxi-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona.
Purificación: Trituración en diclorometano.
P.F: 218-219ºC.
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta 189,9, 156,9, 151,5, 143,9, 134,5, 133,3, 129,9, 128,4, 126,7, 126,2, 123,7, 123,3, 120,7, 116,3, 115,5, 114,3, 111,3, 110,9, 56,8.
Ejemplo 5 4'-(2-Aminofenilamino)-2,2',6-tricloro-4-metoxibenzofenona (Compuesto 114)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 2,2',6-Tricloro-4-metoxi-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona.
Purificación: Trituración en dietiléter.
P.F: 185-186ºC.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 189,1, 160,2, 150,8, 142,9, 136,9, 135,1, 132,6, 132,0, 128,0, 127,2, 124,9, 124,6, 119,2, 116,5, 115,7, 114,1, 112,0, 55,9.
Ejemplo 6 4-(2-Aminofenilamino)-2-cloro-2'-hidroxibenzofenona (Compuesto 115)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 2-Cloro-2'-hidroxi-4-(2-nitrofenilamino)benzofenona.
Purificación: Cromatografía súbita usando acetato de etilo/pentano 1:4 como eluyente.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 202,2, 163,1, 148,8, 142,9, 136,6, 133,7, 133,1, 131,1, 127,6, 127,2, 126,9, 125,5, 119,9, 119,2, 118,8, 118,2, 116,4, 115,0, 112,0.
Ejemplo 7 4-(2-Aminofenilamino)-2-cloro-2'-fluorobenzofenona (Compuesto 116)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 2-Cloro-2'-fluoro-4-(2-nitrofenilamino)benzofenona.
Purificación: Cromatografía súbita usando acetato de etilo/pentano 1:4 como eluyente.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 190,9, 160,5, 149,7, 142,9, 135,0, 133,5, 133,4, 131,0, 128,1, 127,7, 127,0, 125,2, 124,3, 124,2, 116,4, 116,2, 115,1, 111,9.
Ejemplo 8 4-(2-Aminofenilamino)-2,2'-dicloro-4'-hidroxibenzofenona (Compuesto 117)
Se enfría una disolución de 4-(2-aminofenilamino)-2,2'-dicloro-4'-metoxibenzofenona (compuesto 112) (1,00 g, 2,6 mmol) en diclorometano (40 ml) a -78ºC en atmósfera de argón. Se añade tribromuro de boro (1,0 ml, 10,4 mmol) en diclorometano (5 ml) gota a gota con agitación. Después de 15 minutos se deja alcanzar la temperatura ambiente a la mezcla de reacción en 1 h, y a continuación se mantiene a 45ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se echa en NaHCO3 saturado y a continuación se extrae con EtOAc varias veces. Se recogen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}), se filtra, y se concentra al vacío para dar el producto en bruto. La concentración al vacío de una disolución de metanol elimina las trazas de ácido bórico. El producto en bruto se purifica más con cromatografía súbita usando EtOAc/pentano 3:2 como eluyente.
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta 191,1, 160,3, 151,0, 144,0, 133,9, 133,8, 132,2, 132,1, 129,9, 126,6, 126,2, 125,0, 124,2, 116,7, 116,5, 115,6, 114,3, 114,2, 111,4.
Ejemplo 9 4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2-cloro-4'-etoxi-2'-metilbenzofenona (Compuesto 118)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 4-(4-Bromo-2-nitrofenilamino)-2-etoxi-2'-metilbenzofenona.
Purificación: Se filtró una disolución del producto en bruto a través de una placa de gel de sílice y a continuación se concentró al vacío.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 195,5, 161,3, 148,3, 144,2, 141,9 134,3, 133,6, 132,5, 130,8, 130,2, 128,2, 124,7, 121,9, 120,5, 118,9, 117,6, 115,2, 112,1, 110,8, 63,5, 21,5, 14,7.
Ejemplo 10 4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2-etoxi-2'-metilbenzofenona (Compuesto 119)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 4-(4-Bromo-2-nitrofenilamino)-2-etoxi-2'-metilbenzofenona.
Purificación: Se filtró una disolución del producto en bruto a través de una placa de gel de sílice y a continuación se concentró al vacío.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 196,9, 161,0, 150,8, 144,2, 142,7 135,6, 133,6, 130,3, 129,1, 128,1, 127,4, 124,9, 121,8, 120,2, 120,0, 118,8, 106,6, 97,5, 63,7, 19,8, 13,8.
Ejemplo 11 4'-(2-Aminofenilamino)-2,2',4-tricloro-6-hidroxibenzofenona (Compuesto 120)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 2,2',4-Tricloro-6-hidroxi-4-(2-nitrofenilamino)benzofenona.
Purificación: Trituración en diclorometano.
P.F: 141-143ºC.
RMN ^{13}C (CDCl_{3} + 1 gota de CD_{3}OD): \delta 193,1, 158,1, 150,9, 142,7, 137,2 135,9, 134,3, 133,5, 127,7, 127,0, 126,2, 125,3, 124,6, 121,2, 119,3, 116,7, 115,8, 115,4, 111,9.
Ejemplo 12 4-(2-Amino-5-hidroxifenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 121)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 2-Cloro-4-(5-(metoximetiloxi)-2-nitrofenilamino)-2'-metilbenzofenona.
Purificación: Cromatografía súbita usando acetato de etilo/pentano 1:1 como eluyente.
RMN ^{13}C (CDCl_{3} + 1 gota de CD_{3}OD): \delta 197,2, 150,3, 149,5, 139,4, 137,7 135,3, 134,1, 133,9, 131,3, 130,9, 129,6, 127,8, 127,5, 125,4, 118,4, 115,6, 114,0, 112,4, 112,0, 20,3.
Ejemplo 13 4-(2-Aminofenilamino)-2-fluoro-2'-metoxibenzofenona (Compuesto 122)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 2-Fluoro-2'-metoxi-4-(2-nitrofenilamino)benzofenona.
Purificación: Cromatografía súbita usando acetato de etilo/pentano 1:2 como eluyente.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 191,3, 164,0, 157,4, 151,8, 142,8, 133,5, 131,7, 131,2, 129,2, 127,7, 127,0, 125,3, 120,5, 119,2, 117,8, 116,5, 111,3, 109,6, 100,3, 55,7.
Ejemplo 14 4-(2-Aminofenilamino)-2-fluoro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 123)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 2-Fluoro-2'-metil-4-(2-nitrofenilamino)benzofenona.
Purificación: Trituración en una mezcla de dietiléter/pentano (1:1).
P.F: 150-152ºC.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 194,3, 163,9, 152,2, 142,9, 140,7, 136,2, 133,9, 130,8, 130,0, 128,0, 127,9, 127,2, 125,3, 125,0, 119,2, 117,2, 116,5, 109,7, 100,6, 19,8.
Ejemplo 15 4-(2-Amino-5-metoxifenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 124)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 2-Cloro-4-(5-metoxi-2-nitrofenilamino)-2'-metilbenzofenona.
Purificación: Cromatografía súbita usando acetato de etilo/pentano 1:2 como eluyente.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 196,5, 153,3, 148,9, 139,3, 137,8, 135,5, 133,7, 131,2, 130,8, 129,6, 128,5, 126,9, 125,3, 117,8, 115,7, 112,8, 112,1, 111,2, 55,8, 20,4.
Ejemplo 16 4-(2-Amino-5-clorofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 125)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 2-Cloro-4-(5-cloro-2-nitrofenilamino)-2'-metilbenzofenona.
Purificación: Cromatografía súbita usando acetato de etilo/pentano 1:3 y a continuación 1:2 como eluyente.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 196,6, 148,6, 141,2, 139,1, 137,9, 135,1, 133,6, 131,3, 130,9, 129,7, 129,0, 127,3, 126,5, 126,2, 125,4, 123,2, 117,2, 115,8, 112,1, 20,4.
Ejemplo 17 4-(2-Amino-4-(trifluorometil)fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 126)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 2-Cloro-4-(4-(trifluorometil)-2-nitrofenilamino)-2'-metilbenzofenona.
Purificación: Cromatografía súbita usando acetato de etilo/pentano 1:5 como eluyente.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 196,6, 148,0, 142,0, 138,9, 138,0, 135,0, 133,4, 131,4, 131,0, 129,8, 129,0, 125,4, 125,2, 124,0, 116,3, 115,9, 115,9, 113,1, 112,7, 20,5.
Ejemplo 18 4-(2-Amino-3-fluorofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 127)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 2-Cloro-4-(3-fluoro-2-nitrofenilamino)-2'-metilbenzofenona.
Purificación: Cromatografía súbita usando acetato de etilo/pentano 1:6 como eluyente.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 196,6, 152,3, 148,8, 139,2, 137,9, 135,1, 133,6, 131,4, 131,3, 130,8, 129,7, 128,8, 127,4, 125,4, 121,5, 117,8, 115,7, 113,1, 112,1, 20,4.
Ejemplo 19 4-(2-Amino-N-metil-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 128)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 2-Cloro-2'-metil-4-(N-metil-2-nitrofenilamino)benzofenona.
Purificación: Cromatografía súbita usando acetato de etilo/pentano 1:4 como eluyente.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 196,5, 151,8, 143,3, 139,7, 137,5, 135,3, 133,7, 131,7, 131,1, 130,5, 129,3, 128,6, 128,2, 126,6, 125,3, 119,6, 116,5, 114,2, 110,6, 38,7, 20,4.
Ejemplo 20 4-(2-Aminofenilamino)-2,2'-dimetilbenzofenona (Compuesto 129)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 2,2'-Dimetil-4-(2-nitrofenilamino)benzofenona.
Purificación: Cromatografía súbita usando acetato de etilo/pentano 1:4 como eluyente.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 199,1, 148,9, 142,9, 142,7, 141,1, 136,4, 135,3, 130,8, 129,6, 128,4, 128,2, 127,2, 126,7, 126,0, 125,2, 119,1, 116,9, 115,3, 110,3, 22,2, 19,9.
Ejemplo 21 4-(2-Amino4-fluoro-N-metil-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 130)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 2-Cloro-4-(4-fluoro-N-metil-2-nitrofenilamino)-2'-metilbenzofenona.
Purificación: Cromatografía súbita usando acetato de etilo/pentano 1:6 como eluyente.
\newpage
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 196,5, 162,5, 151,9, 145,0, 139,5, 137,6, 135,3, 133,7, 131,2, 130,6, 129,6, 127,7, 126,9, 125,3, 114,3, 110,6, 106,0, 102,8, 38,9, 20,4.
Ejemplo 22 4-(2-Amino-6-metilfenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 131)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 2-Cloro-2'-metil-4-(6-metil-2-nitrofenilamino)benzofenona.
Purificación: Cromatografía súbita usando acetato de etilo/pentano 1:2 como eluyente.
P.F: 136-137ºC.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 196,5, 149,9, 144,5, 139,4, 137,7, 137,5, 135,5, 134,0, 131,2, 130,6, 129,5, 128,2, 127,9, 125,3, 123,1, 120,5, 114,4, 113,7, 110,8, 20,3, 18,1.
Ejemplo 23 4-(2-Amino-4-metoxifenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 132)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 2-Cloro-4-(4-metoxi-2-nitrofenilamino)-2'-metilbenzofenona.
Purificación: Cromatografía súbita usando acetato de etilo/diclorometano 1:100 como eluyente.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 196,5, 159,6, 150,6, 144,8, 139,5, 137,7, 135,4, 133,8, 131,2, 130,6, 129,5, 129,3, 127,8, 125,3, 118,0, 114,8, 111,3, 104,5, 101,3, 55,4, 20,4.
Ejemplo 24 4-(2-Aminofenilamino)-2-cloro-3'-fluoro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 133)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 2-Cloro-3'-fluoro-2'-metil-4-(2-nitrofenilamino)benzofenona.
Purificación: Cromatografía súbita usando acetato de etilo/pentano 1:4 como eluyente y a continuación trituración en una mezcla de acetato de etilo/pentano 1:10.
P.F: 94-96ºC.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 195,1, 161,1, 150,0, 142,9, 142,1, 135,6, 134,1, 127,8, 127,5, 126,5, 125,1, 124,6, 124,5, 119,2, 117,2, 116,5, 115,4, 111,8, 11,5.
Ejemplo 25 4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2-cloro-2',3'-dimetilbenzofenona (Compuesto 134)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 4-(4-Bromo-2-nitrofenilamino)-2-cloro-2',3'-dimetilbenzofenona.
Purificación: Cromatografía súbita usando diclorometano como eluyente.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 197,1, 149,3, 144,3, 140,4, 137,9, 135,5, 135,5, 134,2, 132,0, 128,4, 128,3, 126,5, 125,0, 124,2, 121,8, 120,7, 118,8, 115,6, 111,8, 20,2, 16,5.
Ejemplo 26 4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-4'-n-butil-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 135)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 4-(4-Bromo-2-nitrofenilamino)-4'-n-butil-2-cloro-2'-metilbenzofenona.
Purificación: Cromatografía súbita usando acetato de etilo/pentano 1:3 como eluyente.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 196,4, 148,6, 146,5, 144,3, 138,5, 136,1, 134,8, 133,1, 131,6, 130,6, 129,4, 128,2, 125,3, 124,5, 121,9, 120,5, 118,8, 115,4, 111,9, 35,6, 33,3, 22,4, 20,7, 13,9.
Ejemplo 27 4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2,4'-dicloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 136)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 4-(4-Bromo-2-nitrofenilamino)-2,4'-dicloro-2'-metilbenzofenona.
Purificación: Cromatografía súbita usando acetato de etilo/pentano 1:4 como eluyente y a continuación trituración en una mezcla de dietiléter/pentano.
P.F: 136-137ºC.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 195,4, 149,2, 144,3, 140,0, 137,6, 136,7, 135,2, 133,5, 131,3, 131,0, 128,4, 125,6, 124,2, 122,0, 120,8, 118,9, 115,4, 112,0, 20,3.
Ejemplo 28 4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2-fluoro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 137)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 4-(4-Bromo-2-nitrofenilamino)-2-fluoro-2'-metilbenzofenona.
Purificación: Filtrado a través de una placa de gel de sílice usando acetato de etilo como disolvente.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 194,3, 163,8, 151,6, 144,3, 140,4, 136,3, 133,9, 130,9, 130,1, 128,6, 128,1, 125,3, 124,0, 121,9, 121,0, 118,9, 117,7, 109,8, 100,8, 19,9.
Ejemplo 29 4'-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2'-cloro-2,4,5-trimetilbenzofenona (Compuesto 138)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 4'-(4-Bromo-2-nitrofenilamino)-2'-cloro-2,4,5-trimetilbenzofenona.
Purificación: Cromatografía súbita usando acetato de etilo/pentano 1:3 como eluyente.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 196,5, 148,5, 144,2, 140,2, 136,3, 135,8, 134,8, 133,4, 133,1, 132,8, 131,5, 129,6, 128,2, 124,6, 122,0, 120,6, 118,9, 115,4, 112,0, 20,1, 19,7, 19,1.
Ejemplo 30 4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2-cloro-4'-fluoro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 139)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 4-(4-Bromo-2-nitrofenilamino)-2-cloro-4'-fluoro-2'-metilbenzofenona.
Purificación: Filtrado a través de una placa de gel de sílice usando acetato de etilo como disolvente.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 195,3, 164,0, 149,0, 144,3, 141,7, 135,2, 135,0, 133,2, 132,4, 128,9, 128,4, 124,3, 122,0, 120,8, 118,9, 118,2, 115,4, 112,3, 112,0, 20,7.
Ejemplo 31 4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2-cloro-2',5'-dimetilbenzofenona (Compuesto 140)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 4-(4-Bromo-2-nitrofenilamino)-2-cloro-2',5'-dimetilbenzofenona.
Purificación: Filtrado a través de una placa de gel de sílice usando acetato de etilo como disolvente.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 196,7, 148,9, 144,2, 139,1, 135,1, 134,9, 134,7, 133,6, 131,6, 131,2, 130,0, 128,9, 128,3, 124,4, 122,0, 120,7, 118,9, 115,5, 111,9, 20,8, 19,9.
Ejemplo 32 4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2,3'-dicloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 141)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 4-(4-Bromo-2-nitrofenilamino)-2,3'-dicloro-2'-metilbenzofenona.
Purificación: Filtrado a través de una placa de gel de sílice usando acetato de etilo como disolvente.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 195,3, 149,6, 144,3, 142,1, 135,9, 135,9, 134,9, 134,3, 131,1, 128,5, 127,6, 126,8, 126,4, 123,9, 122,0, 121,0, 118,9, 115,6, 111,9, 17,1.
Ejemplo 33 4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2-fluoro-4'-metoxi-2'-metilbenzofenona (Compuesto 142)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida III: 4-(4-Bromo-2-nitrofenilamino)-2-fluoro-4'-metoxi-2'-metilbenzofenona.
Purificación: Filtrado a través de una placa de gel de sílice usando acetato de etilo como disolvente.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 161,4, 144,3, 140,4, 133,6, 131,9, 128,5, 124,3, 122,0, 120,8, 118,9, 116,6, 110,3, 109,8, 55,3, 20,9.
Ejemplo 34 Formulación en crema que contienen el compuesto 101
Se disuelve 4-(2-amino-4-bromofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (compuesto 101, 10 g) en dietilenglicolmonoetiléter (350 g) y se añade agua destilada (350 g). Se disuelve metilparaben (1 g) y propilparaben (0,2 g) en fenoxietanol (6 g). Esta disolución se mezcla con la disolución anterior del compuesto 101. Se funde en un vaso aceite de parafina (183 g), alcohol cetoesteárico (50 g) y ARLACEL® (50 g) de 70 a 80ºC. Asimismo las disoluciones mezcladas se calientan a 60-70ºC y se añaden lentamente a la fase oleosa fundida con agitación a alta velocidad. Los componentes homogeneizados se enfrían hasta temperatura ambiente.
Ejemplo 35 Comprimido que contiene el compuesto 101
11
Se mezclan el componente activo, la lactosa y la fécula hasta un estado homogéneo en un agitador adecuado y se humedece con un 5 por ciento de disolución acuosa de metil celulosa 15 cps. Se continúa con la mezcla hasta que se formen los gránulos. Si es necesario, la granulación húmeda se pasa a través de un tamiz adecuado y se seca el contenido en agua hasta menos del 1% en un secador adecuado, por ejemplo un lecho fluido o un horno de secado. Los gránulos secados se pasan a través de un tamiz de 1 mm y se mezclan hasta un estado homogéneo con carboximetil celulosa sódica. Se añade estearato de magnesio, y se continúa la mezcla durante un corto periodo de tiempo. Las pastillas con un peso de 200 mg se producen a partir de la granulación por medio de una maquina troqueladora adecuada.
Ejemplo 36 Formulación para inyección que contiene el compuesto 101
12
Se disuelve el componente activo en etanol (10%), a continuación se añade agua para inyección hecha isotónica con cloruro sódico hasta completar el 100%. La mezcla se echa en ampollas y se esteriliza.
Ejemplo 37 Formulación en crema que contienen el compuesto 101
Se disuelve el compuesto 101 (10 g) en octildodecil miristato (250 g) para formar la Parte A. Se disuelve metilparaben (1 g) y propilparaben (0,2 g) en fenoxietanol (6 g) y se mezcla con tampón fosfato pH=7,5 (632,8 g) 0,025 M para formar la Parte B. Se funden en un vaso alcohol cetoestearilo (50 g) y ARLACEL 165® (50 g) de 70º a 80ºC. Se añade la Parte A y se calienta a 60-70ºC. Asimismo la fase acuosa se calienta a 60-70ºC y se añade lentamente a la fase oleosa fundida con agitación a alta velocidad. Los componentes homogeneizados se enfrían hasta temperatura ambiente.
Ejemplo 38 Formulación en crema que contienen el compuesto 101. Basado en el Pemulen
Se disuelve el compuesto 101 (10 g) en octildodecil miristato (250 g) y se añade sorbitan oleato (3 g) para formar la Parte A. Se dispersa Pemulen TR-2 (3 g) y Carbopol 980 (3 g) en la Parte A para disolver cualquier ligero aglomerado. Se disuelve metilparaben (1 g) y propilparaben (0,2 g) en fenoxietanol (6 g) y se mezcla con agua (700 g) para formar la Parte B. Se añade la Parte B a la Parte A con agitación moderada y se mezclan durante 30-40 minutos o hasta que sea aparente una dispersión uniforme. Se añade tanto hidróxido sódico hasta obtener un pH de 7,5 y se agita vigorosamente hasta que se obtiene un producto uniforme. Se añade agua hasta un volumen final de 1000g.
Ejemplo 39 Suspensión en gel que contiene el compuesto 101
Se dispersa Carbopol 980 (10 g) en agua (400 g) y se neutraliza con hidróxido sódico (10%) hasta pH=7,5 (Parte A). Para preparar la Parte B, se disuelve metilparaben (1 g) y propilparaben (0,2 g) en fenoxietanol (6 g). Se dispersa metilcelulosa (10 g) en agua fría (100 g) y se añade agua caliente (300 g), que es la Parte C. Se mezclan completamente la Parte B y la Parte C y se micronizan. Se dispersa el compuesto 101 (10 g) en el preparado mezclado (Parte D). Se añade la Parte D al gel neutralizado con agitación suave. Se añade agua hasta completar un peso final de 1000 gramos, el agua se mezcla completamente en el gel denso con agitación suave.
Ejemplo 40 Formulación en gel que contiene el compuesto 101
Se dispersa Carbopol 980 (10 g) y Aerosil R 972 al 2% en agua (600 g) y se neutraliza con una disolución de hidróxido sódico al 10% hasta pH=7,5 (Parte A). Para preparar la Parte B, se disuelve metilparaben (1 g) y propilparaben (0,2 g) en fenoxietanol (6 g). Se disuelve el compuesto 101 (10 g) en Labrasol (300 g) (Parte C). Se mezclan la Parte B y la Parte C para formar la Parte D, que se añade a continuación al gel neutralizado con agitación suave. Se añade agua hasta completar un peso final de 1000 gramos, el agua se mezcla completamente en el gel denso con agitación suave.
\newpage
Ejemplo 41 Formulación en ungüento que contiene el compuesto 101
Se disuelve el compuesto 101 (5 g) en octildodecil miristato (500 g) para formar la Parte A. A continuación se dispersa Aerosil R 972 (70 g) en la Parte A por agitación a baja velocidad para formar la Parte B. A continuación se combina la Parte B con vaselina (380 g).
Ejemplo 42 Loción con etanol que contiene el compuesto 101
Se disuelve el compuesto 101 (5 g) en etanol (500 g) para formar la Parte A. A continuación se dispersa polietilén glicol 300 en la Parte A por agitación a baja velocidad.
Ejemplo 43 Loción con etanol que contiene el compuesto 101
Se disuelve el compuesto 101 (15 g) en etanol (600 g) y a continuación se añade octildodecil miristato (100 g) y agua (300 g) para formar la Parte A. Se dispersa hidroxipropil metil celulosa en la Parte A por agitación a baja velocidad.

Claims (6)

1. Un compuesto que tiene la fórmula general I
13
en el que R_{1} representa uno o más sustituyentes, similares o diferentes seleccionados de un grupo compuesto por hidroxi, halógeno incluyendo F, Cl, Br, y I, alquilo (C_{1}-C_{5}), alcoxi (C_{1}-C_{5}), tioalquilo (C_{1}-C_{5}), y ciano, siempre que, cuando R_{1} representa un sustituyente, está en posición orto, y cuando R_{1} representa más de un sustituyente, al menos un sustituyente R_{1} está en posición orto; R_{2} representa hidroxi, halógeno incluyendo F, Cl, Br, y I, alquilo (C_{1}-C_{5}), alcoxi (C_{1}-C_{5}), tioalquilo (C_{1}-C_{5}), o ciano; R_{3} representa un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por halógeno, incluyendo F, Cl, Br, y I; y R_{6} representa hidrógeno o metilo;
y sus sales con ácidos farmacéuticamente aceptables, sus hidratos o solvatos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación precedente en el que preferiblemente
R_{1} representa alquilo (C_{1}-C_{5}), más preferiblemente metilo;
R_{2} representa halógeno, más preferiblemente Cl;
R_{3} representa halógeno, más preferiblemente F o Br, y;
R_{6} representa hidrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo compuesto por:
4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona;
4-(2-Amino-4-fluorofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona;
4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2-cloro-4'-etoxi-2'-metilbenzofenona;
4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2-etoxi-2'-metilbenzofenona;
4-(2-Amino-5-clorofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona;
4-(2-Amino-3-fluorofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona;
4-(2-Amino-4-fluoro-N-metil-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona;
4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2-cloro-2',3'-dimetilbenzofenona;
4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-4'-n-butil-2-cloro-2'-metilbenzofenona;
4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2,4'-dicloro-2'-metilbenzofenona;
4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2-fluoro-2'-metilbenzofenona;
4'-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2'-cloro-2,4,5-trimetilbenzofenona;
4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2-cloro-4'-fluoro-2'-metilbenzofenona;
4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2-cloro-2',5'-dimetilbenzofenona;
4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2,3'-dicloro-2'-metilbenzofenona;
4-(2-Amino-4-bromofenilamino)-2-fluoro-4'-metoxi-2'-metilbenzofenona;
y sus sales con ácidos farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos.
4. Una preparación farmacéutica, que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 junto con los vehículos aceptables farmacéuticamente necesarios y opcionalmente junto con un segundo componente activo seleccionado opcionalmente del grupo compuesto por glucocorticoides, vitamina D, anti-histamínicos, antagonistas del factor activante de plaquetas (PAF), agentes anticolinérgicos, metil xantinas, agentes \beta-adrenérgicos, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sales de oro, penicilamina, agentes reductores del colesterol sérico, retinoides, sales de cinc, y salicilazosulfapiridina (Salazopirina).
5. Uso de un compuesto de fórmula II
14
en cuya fórmula R_{1} y R_{2} representan independientemente uno o más, sustituyentes similares o diferentes seleccionados del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo (C_{1}-C_{5}), alcoxi (C_{1}-C_{5}), tioalquilo (C_{1}-C_{5}), alquilamino (C_{1}-C_{5}), y alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{5}), ciano, carbamoilo, fenil, o nitro; y donde R_{2} además puede representar carboxi; R_{3} representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo (C_{1}-C_{5}), alcoxi (C_{1}-C_{5}), tioalquilo (C_{1}-C_{5}), alquilamino (C_{1}-C_{5}), o alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{5}), fenil, ciano, carboxi, o carbamoilo; R_{4}, R_{5} y R_{6} representan independientemente hidrógeno, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{5}), carbamoilo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{5}), o alcaloil, cuyo contenido en C puede ser de 1 a 5; X representa oxígeno, N-OH, y N-O-alquilo, dialcoxi, dialcoxi cíclico, ditioalquilo, o ditioalquilo cíclico, en cuyos grupos el contenido en C puede ser de 1 a 5, preferiblemente X representa oxígeno, N-OH, o N-O-alquilo en el que el contenido en C puede ser de 1 a 5; y sus sales con ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del acné o trastornos de la piel relacionados con el acné.
6. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 y seleccionado del grupo compuesto por
4-(2-Aminofenilamino)benzofenona;
4-(2-Aminofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona;
4-(2-Aminofenilamino)-2-metoxi-2'-metilbenzofenona;
4-(2-Aminofenilamino)-2-cloro-2'-(trifluorometil)benzofenona;
etil N-(2-(4-(2-metilbenzoil)-3-clorofenilamino)fenil)carbamato;
4'-(2-Aminofenilamino)-2'-cloro-4-metoxi-2,6-dimetilbenzofenona;
2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-(2-metilbenzoil)-3-clorofenilamino)fenil)acetamida;
4-(2-Aminofenilamino)-2-cloro-2',6'-dimetilbenzofenona;
4-(2-Aminofenilamino)-2-cloro-4'-fluoro-2'-metilbenzofenona;
4-(2-Aminofenilamino)-2,2'-dicloro-4'-metoxibenzofenona;
4'-(2-Aminofenilamino)-2,2',3-tricloro-4-metoxibenzofenona;
4'-(2-Aminofenilamino)-2,2',6-tricloro-4-metoxibenzofenona;
4-(2-Aminofenilamino)-2-cloro-2'-hidroxibenzofenona;
4-(2-Aminofenilamino)-2-cloro-2'-fluorobenzofenona;
4-(2-Aminofenilamino)-2,2'-dicloro-4'-hidroxibenzofenona;
4'-(2-Aminofenilamino)-2,2',4-tricloro-6-hidroxibenzofenona;
4-(2-Amino-5-hidroxifenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona;
4-(2-Aminofenilamino)-2-fluoro-2'-metoxibenzofenona;
4-(2-Aminofenilamino)-2-fluoro-2'-metilbenzofenona;
4-(2-Amino-5-metoxifenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona;
4-(2-Amino-4-(trifluorometil)fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona;
4-(2-Amino-N-metil-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona;
4-(2-Aminofenilamino)-2,2'-dimetilbenzofenona;
4-(2-Amino-6-metilfenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona;
4-(2-Amino-4-metoxifenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona;
4-(2-Aminofenilamino)-2-cloro-3'-fluoro-2'-metilbenzofenona;
y sus sales, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del acné y trastornos de la piel relacionados con el acné.
ES00943698T 1999-07-16 2000-07-11 Nuevas aminobenzofeonas. Expired - Lifetime ES2204639T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14406599P 1999-07-16 1999-07-16
US144065P 1999-07-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2204639T3 true ES2204639T3 (es) 2004-05-01

Family

ID=22506899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00943698T Expired - Lifetime ES2204639T3 (es) 1999-07-16 2000-07-11 Nuevas aminobenzofeonas.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6624199B1 (es)
EP (1) EP1202954B1 (es)
JP (1) JP2003505359A (es)
KR (1) KR20020013961A (es)
CN (1) CN1231459C (es)
AT (1) ATE251117T1 (es)
AU (1) AU768473B2 (es)
CA (1) CA2379316A1 (es)
DE (1) DE60005689T2 (es)
DK (1) DK1202954T3 (es)
ES (1) ES2204639T3 (es)
HK (1) HK1048304B (es)
HU (1) HUP0201910A3 (es)
NZ (1) NZ516824A (es)
PL (1) PL353645A1 (es)
PT (1) PT1202954E (es)
RU (1) RU2243964C2 (es)
WO (1) WO2001005744A1 (es)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ20021940A3 (cs) * 1999-12-06 2003-01-15 Leo Pharma A/S Aminobenzofenony jako inhibitory IL-1beta a TNF-alfa
CA2408727A1 (en) 2000-05-22 2001-11-29 Leo Pharma A/S Benzophenones as inhibitors of il-1.beta. and tnf-.alpha.
GB0107368D0 (en) * 2001-03-23 2001-05-16 Novartis Ag Organic compounds
WO2003015789A2 (en) * 2001-08-15 2003-02-27 Leo Pharma A/S A pharmaceutical composition for dermal application
MXPA04001912A (es) 2001-08-28 2004-07-23 Leo Pharma As Aminobenzofenonas novedosas.
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
EP1707205A2 (en) 2002-07-09 2006-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
JP4939216B2 (ja) 2003-07-24 2012-05-23 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ 新規アミノベンゾフェノン化合物
WO2005110422A2 (en) 2004-05-19 2005-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of diseases associated with altered level of amyloid beta peptides
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
KR101260236B1 (ko) 2004-12-13 2013-05-06 레오 파마 에이/에스 트리아졸 치환된 아미노벤조페논 화합물
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
FR2894821B1 (fr) * 2005-12-15 2008-02-29 Galderma Res & Dev Compositions comprenant au moins un compose retinoide et au moins un compose anti-irritant et leurs utilisations
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
EP2206534A1 (de) 2008-10-09 2010-07-14 c-a-i-r biosciences GmbH Dibenzocycloheptanonderivate und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9701453D0 (en) * 1997-01-24 1997-03-12 Leo Pharm Prod Ltd Aminobenzophenones

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001005744A1 (en) 2001-01-25
DE60005689T2 (de) 2004-08-05
HUP0201910A2 (hu) 2002-12-28
CA2379316A1 (en) 2001-01-25
AU5806700A (en) 2001-02-05
CN1368950A (zh) 2002-09-11
US6624199B1 (en) 2003-09-23
HUP0201910A3 (en) 2006-03-28
NZ516824A (en) 2004-03-26
AU768473B2 (en) 2003-12-11
DK1202954T3 (da) 2004-02-09
CN1231459C (zh) 2005-12-14
HK1048304B (zh) 2006-04-21
DE60005689D1 (de) 2003-11-06
EP1202954A1 (en) 2002-05-08
KR20020013961A (ko) 2002-02-21
ATE251117T1 (de) 2003-10-15
HK1048304A1 (en) 2003-03-28
PT1202954E (pt) 2004-02-27
PL353645A1 (en) 2003-12-01
EP1202954B1 (en) 2003-10-01
JP2003505359A (ja) 2003-02-12
RU2243964C2 (ru) 2005-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2204639T3 (es) Nuevas aminobenzofeonas.
ES2287040T3 (es) Aminobenzopenonas como inhibidores de il-beta y tnf-alfa.
ES2228557T3 (es) Aminobenzofenonas con inhibidores de la il-1beta y tnf-alfa.
ES2228555T3 (es) Aminobenzofenonas con inhibidores de la il-1beta y tnf-alfa.
ES2223116T3 (es) Aminobenzofenonas como inhibidores de interleucina y tnf.
ES2230118T3 (es) Aminobenzofanonas como inhibidores de la il-1beta y tnf-alfa.
ES2228556T3 (es) Aminoenzofenonas como inhibidores de la il-1beta y tnf-alfa.
JP2002537250A (ja) 血管損傷活性での置換されたスチルベン化合物
CN101522689B (zh) 吡啶并氧氮杂*孕酮受体调节剂