ES2223116T3

ES2223116T3 - Aminobenzofenonas como inhibidores de interleucina y tnf.

Info

Publication number: ES2223116T3
Application number: ES98900270T
Authority: ES
Inventors: Erik Rytter Ottosen; Schneur Rachlin
Original assignee: Leo Pharma AS; Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1997-01-24
Filing date: 1998-01-08
Publication date: 2005-02-16
Anticipated expiration: 2018-01-08
Also published as: NZ336754A; WO1998032730A1; DE69824705D1; JP2001511771A; HUP0000678A3; PT966424E; CA2278798A1; CN1188388C; JP4250204B2; ATE269844T1; HK1025306A1; PL334806A1; AU5478198A; DE69824705T2; CN1248966A; EP0966424B1; HUP0000678A2; US6313174B1; KR20000070437A; AU733561B2

Abstract

LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCION QUEDAN REPRESENTADOS POR LA FORMULA (I) EN LA QUE R 1 Y R 2 REPRESENT AN, INDEPENDIENTEMENTE, UNO O MAS SUSTITUYENTES, IGUALES O DIFERENTES, SELECCIONADOS DEL GRUPO QUE CONSISTE EN HIDROGENO, HALOGENO, HIDROXI, MERCAPTO, TRIFLUOMETILO, AMINO, ALQUILO, ALCOXI, ALQUILTIO, ALQUILAMINO O ALCOXICARBONILO, PUDIENDO SER EL CONTENIDO DE C DE CADA UNO DE 1 A 5, CIANO, CARBOXI, CARBAMILO, FENILO O NITRO; R 3 REPRESENTA HIDROGENO, HALOGENO, HIDROXI, MERCAPTO, TRIFLUOMETILO, AMINO, ALQUILO, ALCOXI, ALQUILTIO, ALQUILAMINO O ALCOXICARBONILO, PUDIENDO SER EL CONTENIDO DE C DE CADA UNO DE 1 A 5, FENILO, CIANO, CARBOXI O CARBAMILO; R SUB,4 , R 5 Y R 6 REPRESENTAN, INDEPENDIENTEMENTE, H IDROGENO, TRIFLUOMETILO, ALQUILO, CARBAMILO, ALCOXICARBONILO O ALQUILOXO, PUDIENDO SER EL CONTENIDO DE C DE CADA UNO DE 1 A 5; X REPRESENTA OXIGENO, N OH, N - O - ALQUILO, DIALCOXI, DIALCOXI CICLICO, DIALQUILTIO O DIALQUILTIO CICLICO, PUDIENDO SER EL CONTENIDO DE C DE CADA UNO DE 1 A 5.LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCION TIENEN VALOR EN LA PRACTICA HUMANA Y VETERINARIA COMO AGENTES TERAPEUTICOS SISTEMICOS Y TOPICOS PARA EL TRATAMIENTO Y PROFILAXIS DEL ASMA, ALERGIA, ARTRITIS REUMATOIDEA, ESPONDILOARTRITIS, GOTA, ATEROSCLEROSIS, ENFERMEDAD INFLAMATORIA CRONICA DEL APARATO DIGESTIVO, TRANTORNOS PROLIFERATIVOS E INFLAMATORIOS DE LA PIEL, TALES COMO LA PSORIASIS Y DERMATITIS ATOPICA.

Description

Aminobenzofenonas como inhibidores de interleucina y TNF.

Esta invención se refiere a una clase hasta ahora desconocida de compuestos que muestran efectos antiinflamatorios, a preparaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, a unidades de dosificación de tales preparaciones y a su uso en el tratamiento y la profilaxis de asma, alergia, artritis reumatoide, espondiloartritis, gota, aterosclerosis, enfermedad inflamatoria intestinal crónica, trastornos cutáneos inflamatorios y proliferativos, tales como la psoriasis, y dermatitis atópica.

Los compuestos de la presente invención están representados por la fórmula general I

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fórmula en la que R_{1} y R_{2} representan independientemente para uno o más, los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo, alcoxilo, alquiltio, alquilamino y alcoxicarbonilo, cuyo contenido de C es desde 1 hasta 5, ciano, carbamoílo, fenilo o nitro; R_{3} representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo, alcoxilo, alquiltio, alquilamino o alcoxicarbonilo, cuyo contenido de C puede ser desde 1 hasta 5, fenilo, ciano carboxilo o carbamoílo; R_{4}, R_{5} y R_{6} representan independientemente hidrógeno, trifluorometilo, alquilo, carbamoílo, alcoxicarbonilo o alquiloxo, cuyo contenido de C es desde 1 hasta 5; X representa oxígeno, N-OH, N-O-alquilo, dialcoxilo, dialcoxilo cíclico, dialquiltio o dialquiltio cíclico, cuyo contenido de C puede ser de 1 a 5.

Los compuestos pueden utilizarse en la forma de sus sales, que se forman con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico y yodhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido maleico, considerándose estos ejemplos como no limitantes de la invención.

Anteriormente, se ha descrito una serie de aminobenzofenonas estrechamente relacionadas (por ejemplo, 4-(2-amino-4-nitrofenilamino)benzofenona) (Hussein, F. A. et al, Iraqi J. Sci., 22, 54-66 (1981)). Sin embargo, no existe una descripción de sus usos.

También, los documentos GB-A-1.535.401 y DE-A-3.739.402 describen compuestos de estructura similar representados por la fórmula general:

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o

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y su uso como tintes para materiales textiles y/o fines de copia.

Ahora, se ha encontrado sorprendentemente que las aminobenzofenonas novedosas según la fórmula general I son potentes inhibidores de la secreción in vitro de interleucina 1\beta (IL-1\beta) y del factor de necrosis tumoral \alpha

\hbox{(TNF- \alpha ),}

haciéndolas potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en las que la producción de citocinas está implicada en la patogénesis, por ejemplo, en asma, artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto y dermatitis atópica.

Para estudiar el efecto del compuesto de la presente invención, in vitro, se midió la inhibición de la secreción de IL-1\beta y TNF-\alpha utilizando el siguiente procedimiento:

Se midió la producción de citocinas en los medios de células mononucleares de sangre periférica estimuladas con lipopolisacárido (LPS). Las células mononucleares se aislaron de sangre periférica humana mediante fraccionamiento con Lymphoprep® (mediante centrifugación con gradiente de densidad) (Nycomed, Noruega) y se suspendieron en RPMI 1640 (medio de crecimiento) con suero bovino fetal (SBF, 2%) con una concentración de 5 x 10^{5} células/ml. Las células se incubaron en placas de cultivo de tejido de 24 pocillos en alícuotas de 1 ml. Los compuestos de prueba se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO, 10 mM) y se diluyeron con el medio. Los compuestos se añadieron a las células durante 30 minutos, luego se añadió LPS (concentración final de 1 \mug/ml). Las placas se incubaron durante 18 horas y se determinó la concentración de IL-1\beta y TNF-\alpha en el medio mediante ensayos con sustancias inmunoabsorbentes unidas a enzimas (ELISA). Se calcularon las concentraciones inhibitorias medias (CI_{50}) de los compuestos. Los resultados se muestran en la tabla 1.

Los compuestos de la presente invención también muestran actividades similares en la capacidad para inhibir la secreción de superóxido en PMN (leucocitos polimorfonucleares) que también es indicativa de fármacos antiinflamatorios potencialmente útiles. Se probaron los compuestos utilizando el siguiente procedimiento:

Se aislaron granulocitos polimorfonucleares (PMN) humanos de sangre humana mediante sedimentación con dextrano, fraccionamiento con Lymphoprep® y lisis hipotónica de los eritrocitos contaminantes.

Se midió la generación del anión superóxido como la reducción que puede inhibirse mediante superóxido dismutasa del ferricitocromo C (Madhu, S. B. et al, Inflammation, 16, 241 (1992)).

Las células se suspendieron en solución salina equilibrada de Hank y se incubaron durante 10 minutos a 37ºC con los compuestos de prueba. Las células se prepararon mediante la adición de TNF-\alpha (concentración final de 3 ng/ml) durante 10 minutos y luego se añadieron ferricitocromo C (concentración final de 750 \mug/ml), albúmina de suero bovino (BSA, concentración final de 1 mg/ml) y formal-metionil-leucil-fenilalanina (fMLP, concentración final de 10^{-7} M) durante 3 minutos.

Las células se enfriaron con hielo y se cesó la rotación. Se midió la densidad óptica en el sobrenadante libre de células con un espectrofotómetro.

Se calculó la concentración inhibitoria media (CI_{50}) de los compuestos. Los resultados se muestran en la tabla 1.

TABLA 1

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Estos resultados muestran que los compuestos de la presente invención pueden inhibir la producción de IL-1,

\hbox{TNF- \alpha }

y superóxido en PMN, haciéndolos así potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Para estudiar los compuestos de la presente invención in vivo, se utilizó el modelo de inflamación cutánea crónica en múridos inducida con 13-acetato de 12-O-tetradecanoilforbol (TPA) (De Young, L. M. et al, Agents Actions, 26, 335-341 (1989); Carlson, R. P. et al, Agents Actions, 17, 197-204 (1985); Alford, J. G. et al, Agents Actions, 37, (1992); Stanley, P. L. et al, Skin Pharmacol, 4, 262-271 (1991)). Se probaron los compuestos utilizando el siguiente procedimiento:

Se indujo inflamación cutánea en la oreja, a grupos de 6 ratones hembra que pesaban 18 - 25 gramos, mediante múltiples aplicaciones tópicas de TPA en días alternos, durante un periodo de 10 días. La inflamación resultante se trató por vía tópica con los compuestos en acetona (20 \mul/oreja) dos veces al día, en los días 8, 9 y 10 y una vez el día 11. Se determinó al aumento de grosor de la oreja (ET, grosor de la oreja derecha menos grosor de la oreja izquierda) aproximadamente 6 horas después del tratamiento, se sacrificaron los ratones y se determinó la actividad de la mieloperoxidasa (MPO) en las biopsias de las orejas. Los resultados se muestran en la tabla 2.

TABLA 2

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a) Reducción del peso del bazo y el timo

Estos resultados muestran que los compuestos de la presente invención son de la misma potencia en comparación con los compuestos de referencia conocidos, por ejemplo hidrocortisona con sus efectos secundarios conocidos, mientras que los compuestos de la presente invención se toleran bien y no son tóxicos. Algunos elementos de la presente clase de compuestos muestran una absorción muy baja, haciéndolos especialmente útiles en el tratamiento de diversas enfermedades dermatológicas. En general, pueden administrarse mediante las vías oral, intravenosa, interperitoneal, intranasal, tópica o transdérmica.

La presente invención también se refiere a métodos para preparar los compuestos deseados de la fórmula general I. Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse de manera conveniente mediante procedimientos habituales detallados en la técnica. Las vías se exponen en el siguiente esquema de reacción.

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Esquema 1

Síntesis de los compuestos de la fórmula general I

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Notas del esquema 1

a): Terc-butóxido de potasio / dimetilsulfóxido / 20ºC / 24 - 60 horas

b): Hidrazina hidratada / 10% de Pd/C / etanol / 20ºC / 24 horas

: o

: Cloruro estannoso dihidratado / etanol / 70ºC / 1 - 4 horas

c): Cloruro de alquil o arilsulfonilo / piridina / 20ºC / 60 - 120 minutos

d): Halogenuro de alquilo / carbonato de potasio / N,N-dimetilformamida / 20ºC / 96 horas

e): Anhídrido acético / 20ºC / 3 horas

f): Isocianato de alquilo o arilo / tolueno / 100ºC / 20 horas

g): Cloroformiato de alquilo o arilo / carbonato de potasio / N,N-dimetilformamida / 20ºC / 96 horas

h): Clorhidrato de hidroxilamina / etanol / acetato de sodio / reflujo / 20ºC / 30 horas

i): Clorhidrato de O-metilhidroxilamina / etanol / acetato de sodio / reflujo / 20ºC / 25 horas.

Los presentes compuestos se destinan a su uso en composiciones farmacéuticas que son útiles en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.

La cantidad requerida de un compuesto de fórmula I (denominado a continuación en el presente documento como el principio activo) para el efecto terapéutico dependerá, por supuesto, del compuesto particular, la vía de administración y el mamífero en tratamiento. Una dosis adecuada de un compuesto de fórmula I para el tratamiento sistémico es de 0,1 a 200 mg/kg de peso corporal, siendo la dosis más preferida de 0,2 a 50 mg/kg de peso corporal del mamífero, administrada una o más veces al día.

Aunque es posible administrar un principio activo solo como producto químico de partida, es preferible presentarlo como una formulación farmacéutica. De manera conveniente, el principio activo comprende desde el 0,1% hasta el 100% en peso de la formulación. De manera conveniente, las unidades de dosificación de una formulación contienen entre 0,07 mg y 1 g del principio activo. Para la administración tópica, el principio activo comprende preferiblemente desde el 1% hasta el 20% en peso de la formulación, aunque el principio activo puede comprender hasta el 50% p/p. Las formulaciones adecuadas para la administración nasal o bucal pueden comprender del 0,1% al 20% p/p, por ejemplo, aproximadamente el 2% p/p de principio activo.

Mediante el término "unidad de dosificación" se entiende una dosis unitaria, es decir única, que puede administrarse a un paciente y que puede manejarse y envasarse fácilmente, permaneciendo como una dosis unitaria estable física y químicamente que comprende o bien el material activo como tal o bien una mezcla de él con diluyentes o vehículos farmacéuticos, sólidos o líquidos.

Por tanto, las formulaciones de la presente invención, tanto para uso veterinario como médico en seres humanos, comprenden un principio activo en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otro(s) componente(s) terapéutico(s). El/los vehículo(s) debe(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de ser compatibles con los demás componentes de las formulaciones y no ser perjudiciales para el receptor de los mismos.

Las formulaciones incluyen aquellas en una forma adecuada para la administración oral, oftálmica, rectal, parental (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), transdérmica, intraarticular, tópica, nasal o bucal.

Las formulaciones pueden presentarse de manera conveniente en una forma farmacéutica unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de poner el principio activo en asociación con el vehículo, que constituye uno o más componentes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo, íntima y uniformemente, el principio activo en asociación con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos y, después, si fuese necesario, dar forma al producto hasta la formulación deseada.

Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden estar en la forma de unidades diferenciadas como cápsulas, sobres, comprimidos o pastillas, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del principio activo; en la forma de un polvo o gránulos; en la forma de una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o en la forma de una emulsión de aceite en agua (oleoacuosa) o una emulsión de agua en aceite (acuooleosa). El principio activo también puede administrarse en la forma de un bolo, electuario o pasta.

Las formulaciones para la administración rectal pueden estar en la forma de un supositorio que incorpora el principio activo y un vehículo, tal como manteca de cacao, o en la forma de un enema.

Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral pueden comprender de manera conveniente una preparación estéril aceitosa o acuosa del principio activo, que es preferiblemente isotónica con la sangre del receptor.

Las formulaciones adecuadas para la administración intraarticular pueden estar en la forma de una preparación estéril acuosa del principio activo, que puede estar en forma microcristalina, por ejemplo, en la forma de una suspensión microcristalina acuosa. También pueden utilizarse formulaciones liposomales o sistemas de polímero biodegradable para presentar el principio activo tanto para la administración intraarticular como oftálmica.

Las formulaciones adecuadas para la administración tópica, incluyendo el tratamiento ocular, incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas tales como linimentos, lociones, geles, aplicaciones, emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite tales como cremas, pomadas o pastas; o disoluciones o suspensiones tales como gotas.

Las formulaciones adecuadas para la administración en la cavidad nasal o bucal incluyen formulaciones en polvo, autopropelentes y de pulverización, tales como aerosoles y atomizadores.

Además de los componentes mencionados anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir uno o más componentes adicionales.

Las composiciones pueden contener además otros compuestos terapéuticamente activos aplicados normalmente en el tratamiento de los estados patológicos mencionados anteriormente, por ejemplo, glucocorticoides, vitaminas D, antihistamínicos, antagonistas del factor activador de las plaquetas (PAF), agentes anticolinérgicos, metilxantinas, agentes \beta-adrenérgicos, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sales de oro, penicilamina, agentes que reducen el colesterol sérico, retinoides, sales de zinc y salicilazosulfapiridina (Salazopirina).

Ahora se describirá adicionalmente la invención en los siguientes procedimientos generales, preparaciones y ejemplos no limitantes:

Procedimientos generales, preparaciones y ejemplos

Los compuestos I puestos como ejemplo se enumeran en la tabla 3, mientras que los compuestos de la fórmula general II se enumeran en la tabla 4.

Todos los puntos de fusión están sin corregir. Para los espectros (300 MHz) de resonancia magnética nuclear (RMN) de ^{1}H y ^{13}C, se indican los valores de los desplazamientos químicos (\delta), a menos que se especifique lo contrario, para disoluciones de deuterocloroformo y hexadeuterodimetilsulfóxido con respecto a tetrametilsilano (\delta 0,00) o cloroformo (^{1}H RMN \delta 7,25, ^{13}C RMN \delta 76,81) como patrón interno. Se facilita el valor para un multiplete (m), definido (duplete (d), triplete (t), cuartete (q)) o no en el punto medio aproximado a menos que se indique un intervalo (s singlete, a ancho). La cromatografía se realizó sobre gel de sílice.

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Procedimiento general 1

Acoplamiento de compuestos de la formula general III con compuestos de la formula general IVa o IVb para dar compuestos de la formula general II

A una disolución de un compuesto con la formula general III (50 mmol) y un compuesto con la formula general IVa o IVb (50 mmol) en DMSO (dimetilsulfóxido) (250 ml) se añadió terc-butóxido potásico (125 g, 110 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se diluyó con agua (2,51) y se acidificó con una agitación vigorosa a un pH 5-6 por la adición de ácido acético (100 ml, 3 M). La mezcla de reacción se enfrió y se agitó durante 12 horas, se filtró y se lavó con agua.

El precipitado se secó y se purificó por recristalización en un disolvente apropiado para dar un compuesto de la formula general II.

Procedimiento general 2

A una disolución de un compuesto con la formula general III (10 mmol) y un compuesto de la formula general IVa o IVb (10 mmol) en DMSO (25 ml) se añadió terc-butóxido potásico (2,36 g, 21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas, se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó adicionalmente bien por cristalización o bien por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título.

Procedimiento general 3

Reducción de compuestos de la formula general II para dar los compuestos correspondientes de la formula general I por tratamiento con hidrazina hidratada

A una suspensión de un compuesto con la formula general II (30 mmol) en etanol (300 ml) se añadió, bajo argón, hidrazina hidratada (99%, 3,0 ml, 60 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (3,0 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y se trató con agua (1,01). El precipitado que se forma se filtró, se lavó con agua. El precipitado se secó y se purificó por recristalización en un disolvente apropiado para dar un compuesto de la formula general I.

Procedimiento general 4

Reducción de compuestos de la formula general II para dar los compuestos correspondientes de la formula general I por tratamiento con cloruro estannoso dihidratado

Una mezcla de un compuesto con la formula general II (5 mmol) y cloruro estannoso dihidratado (5,64 g, 25 mmol) en etanol absoluto (50 ml) se calentó a 70ºC bajo argón. Después de 1 hora el material inicial había desaparecido y la disolución se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se vertió en hielo. El pH se alcalinizó ligeramente por la adición de bicarbonato sódico saturado (50 ml) antes de extraerse con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó adicionalmente bien por cristalización o bien por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título.

Procedimiento general 5

Sulfonación de compuestos de la formula general I (ilustrada por el compuesto 101) para dar los compuestos correspondientes de la formula general I (ilustrada por el compuesto 123) por tratamiento con varios cloruros de alquil o arilsulfonilo

A una disolución fría (hielo/agua) de 4-(2-aminofenilamino)benzofenona (0,58 g, 2 mmol) en piridina (10 ml) se añadió cloruro de etanosulfonilo (0,25 ml, 2,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de ser agitada durante 75 min, la mezcla de reacción se vertió en agua de hielo. El precipitado se filtró, se lavó con agua, y dietil éter para dar el compuesto del título.

Procedimiento general 6

Alquilación de compuestos de la formula general I (ilustrada por el compuesto 101) para dar los compuestos co-rrespondientes de la formula general I (ilustrada por el compuesto 134) por tratamiento con halogenuro de al-quilo

Una mezcla de 4-(2-aminofenilamino)benzofenona (0,29 g, 1 mmol), yoduro de metilo (0,1 ml, 1,7 mmol) y carbonato potásico (0,28 g, 2 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se evaporó a vacío. El residuo se extrajo con acetato de etilo (25 ml), se filtró y se evaporó para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida utilizando acetato de etilo/pentano 1:9 para dar el compuesto del título.

Preparación 1

4-(2-Nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 201)

Procedimiento general 1

Compuesto inicial III: 4-Aminobenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Cristalización en etanol

Pf: 115-117ºC

^{1}H RMN(DMSO-d_{6}): \delta 7,12 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,50-7,80 (m, 9H), 8,12 (dd, 1H), 9,37 (sa, 1H)

Preparación 2

4-(2-Nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 202)

Procedimiento general 1

Compuesto inicial III: 4-Aminobenzofenona

Compuesto inicial IVb: 1-Fluoro-4-nitrobenceno

Pf: 208-210ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,31 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,53-7,77 (m, 7H), 8,18 (d, 2H), 9,76 (s, 1H)

Preparación 3

4-(4-Metil-2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 203)

Procedimiento general 1

Compuesto inicial III: 4-Aminobenzofenona

Compuesto inicial IVa: 4-Fluoro-3-nitrolueno

Purificación: Cromatografía utilizando acetato de etilo/pentano 3:7 como eluyente

Pf: 131-133ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 2,34 (s, 3H), 7,25 (d, 2H), 7,47-7,75 (m, 9H), 7,93 (sa, 1H), 9,21 (sa, 1H)

Preparación 4

4-(4-Trifluorometil-2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 204)

Procedimiento general 1

Compuesto inicial III: 4-Aminobenzofenona

Compuesto inicial IVa: 2-Fluoro-5-trifluorometil-nitrobenceno

Pf: 139-141ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,50-7,90 (m, 11H), 8,40 (da, 1H), 9,82 (sa, 1H)

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Preparación 5

Ácido 4-(4-benzoilfenilamino)-3-nitrobenzoico (Compuesto 205)

Procedimiento general 1

Compuesto inicial III: 4-Aminobenzofenona

Compuesto inicial IVa: ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico.

Pf: >250ºC (sal potásica)

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): (sal potásica) \delta 7,36 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,52-7,77 (m, 7H), 8,06 (dd, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,44 (sa, 1H)

Preparación 6

2-(4-Benzoilfenilamino)-5-nitrobenzonitrilo (Compuesto 206)

Procedimiento general 1

Compuesto inicial III: 4-Aminobenzofenona

Compuesto inicial IVb: 2-Fluoro-5-nitrobenzonitrilo

Purificación: Cristalización en n-propanol

Pf: 208-210ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,45-7,85 (m, 10H), 8,31 (dd, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,67 (sa, 1H)

Preparación 7

Ácido 2-(4-benzoilfenilamino)-5-nitrobenzoico (Compuesto 207)

Procedimiento general 1

Compuesto inicial III: 4-Aminobenzofenona

Compuesto inicial IVb: ácido 2-Fluoro-5-nitrobenzoico

Pf: 216-218ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,45-7,90 (m, 10H), 8,26 (dd, 1H), 8,74 (d, 1H), 10,65 (sa, 1H), 14,0 (sa, 1H)

Preparación 8

4-(2-Metil-4-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 208)

Procedimiento general 1

Compuesto inicial III: 4-Aminobenzofenona

Compuesto inicial IVb: 2-Fluoro-5-nitrolueno

Pf: 207-209ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 2,38 (s, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,52-7,80 (m, 7H), 8,02 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,67 (sa, 1H)

Preparación 9

2-Fluoro-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 209)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-2'-fluorobenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Cromatografía utilizando dietil éter/pentano 1:2 como eluyente

Pf: 131-132ºC

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,94 (m, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,25-7,3 (m, 3H), 7,45-7,60 (m, 4H), 7,87 (m, 2H), 8,21 (dd, 1H), 9,51 (sa, 1H)

Preparación 10

4-Fluoro-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 210)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-4'-fluorobenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Cristalización en acetona/agua

Pf: 148-150ºC

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,92 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,84 (m, 4H), 8,23 (dd, 1H), 9,52 (sa, 1H)

Preparación 11

4-Terc-butil-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 211)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-4'-terc-butilbenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Cristalización en metanol

Pf: 189-194ºC

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,38 (s, 9H), 6,90 (m, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,75 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 8,22 (dd, 1H), 9,53 (sa, 1H)

Preparación 12

3-Fluoro-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 212)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-3'-fluorobenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Cristalización en metanol

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,94 (m, 1H), 7,25-7,65 (m, 8H), 7,86 (d, 2H), 8,23 (dd, 1H), 9,52 (s, 1H)

Preparación 13

2-Cloro-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 213)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-2'-clorobenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Cromatografía utilizando dietil éter/pentano 3:7 como eluyente

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,95 (m, 1H), 7,25-7,57 (m, 8H), 7,83 (d, 2H), 8,22 (dd, 1H), 9,49 (sa, 1H)

Preparación 14

3-Cloro-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 214)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-3'-clorobenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,94 (m, 1H), 7,32-7,62 (m, 6H), 7,66 (d, 1H), 7,76 (sa, 1H), 7,86 (d, 2H), 8,23 (dd, 1H), 9,52 (s, 1H)

Preparación 15

2-Metoxi-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 215)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-2'-metoxibenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobeceno

Purificación: Cromatografía utilizando dietil éter/pentano 1:2 como eluyente

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,76 (s, 3H), 6,94 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,84 (d, 2H), 8,21 (dd, 1H), 9,50 (s, 1H)

Preparación 16

3-Dimetilamino-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 216)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-3'-(dimetilamino)benzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Cromatografía utilizando acetato de etilo/pentano 1:4 como eluyente

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,00 (s, 6H), 6,92 (m, 2H), 7,04 (dd, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,89 (d, 2H), 8,21 (dd, 1H), 9,52 (sa, 1H)

Preparación 17

4-Cloro-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 217)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-4'-clorobenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Cristalización en acetato de etilo/pentano 1:2

Pf: 157-158ºC

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,93 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,75 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 8,23 (dd, 1H), 9,52
(s, 1H)

\newpage

Preparación 18

3-Metil-4'-(2-nitrafenilamino)benzofenona (Compuesto 218)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-3'-metilbenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Cromatografía utilizando acetato de etilo/pentano 1:9 como eluyente

Pf: 86-87ºC

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,43 (s, 3H), 6,92 (m, 1H), 7,30-7,65 (m, 8H), 7,87 (d, 2H), 8,22 (dd, 1H), 9,52 (s, 1H)

Preparación 19

3-Nitro-4-(4-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 219)

Procedimiento general I

Compuesto inicial III: 4-Amino-3-nitrobenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-4-nitrobenceno

Purificación: Cristalización en n-propanol

Pf: 199-201ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,50-7,80 (m, 8H), 7,99 (dd, 1H), 8,25 (d, 2H), 8,44 (d, 1H), 9,98 (s, 1H)

Preparación 20

4-(2-Nitrofenilamino)-4'-pentilbenzofenona (Compuesto 220)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-4'-pentilbenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Cristalización en acetato de etilo

Pf: 93-95ºC

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,92 (t, 3H), 1,40 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 3,01 (t, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,47 (m, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 8,23 (dd, 1H), 9,52 (s, 1H)

Preparación 21

4-Cloro-2-isopropiltio-4'-(2-nitrofenilamino)benzolfenona (Compuesto 221)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4'-Amino-4-cloro-2-(isopropiltio)benzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,2 (d, 6H), 3,40 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,50 (m, 3H), 7,79 (d, 2H), 8,21 (dd, 1H), 9,49 (sa, 1H)

\newpage

Preparación 22

4-Trifluorometil-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 222)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-trifluorometilbenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Pf: 122-123ºC

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,96 (m, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,87 (m, 4H), 8,23 (dd, 1H), 9,52
(s, 1H)

Preparación 23

3,4,5-Trimetoxi-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 223)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4'-Amino-3,4,5-trimetoxibenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación. Trituración con acetato de etilo/pentano 1:2

Pf: sublimación a 180-191ºC

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 194,4, 152,9, 143,3, 142,0, 140,4, 135,7, 135,0, 133,4, 132,8, 132,0, 126,8, 120,9, 119,5, 117,2, 107,6, 61,0, 56,4

Preparación 24

4-(N-Metil-2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 224)

Procedimiento general 6, pero utilizando 5 mmol de yoduro de metilo

Compuesto inicial: 201

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,09 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,68-7,57 (m, 7H), 7,52 (m, 2H), 6,65 (m, 2H), 3,34
(s, 3H)

Preparación 25

2-Metil-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 225)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-2'-metilbenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Pf: 87-90ºC

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 197,0 144,0, 140,2, 138,7, 136,5, 135,6, 135,2, 133,3, 132,1, 131,0, 130,1, 128,1, 126,8, 125,3, 120,8, 119,6, 117,4, 19,9

\newpage

Preparación 26

2,4-Dicloro-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 226)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4'-Amino-2,4-diclorobenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-fluoro-2-nitrobenceno

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 192,6, 144,9, 139,6, 137,1, 136,5, 135,6, 132,3, 132,1, 131,6, 130,0, 127,2, 126,8, 120,4, 120,1, 117,7

Preparación 27

3,4-Etilenodioxi-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 227)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4'-Amino-etilenodioxibenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Cromatografía utilizando acetato de etilo/pentano 1:2 como eluyente

Pf: 145-147ºC

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 193,9, 147,6, 143,2, 142,9, 140,8, 135,7, 134,8, 133,9, 131,9, 131,1, 126,8, 124,2, 121,2, 119,6, 119,2, 117,1, 117,0, 64,7, 64,2

Preparación 28

2,4'-Dicloro-4-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 228)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-2,4'-diclorobenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Pf: 140-142ºC

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 193,3, 142,5, 140,2, 140,2, 135,8, 135,2, 135,1, 133,6, 133,2, 131,4, 131,1, 129,0, 126,9, 123,0, 120,0, 119,7, 117,0

Preparación 29

4-(2-Nitrofenilamino)-4'-(1-metilbutilóxido)benzofenona (Compuesto 229)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-4'-(1-1-metilbutilóxido)benzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 194,1, 162,1, 142,7, 140,9, 135,7, 134,7, 134,3, 132,4, 131,8, 129,8, 126,8, 121,3, 119,1, 117,0, 115,0, 73,9, 38,5, 19,7, 18,7, 14,0

\newpage

Preparación 30

2,3-Dimetoxi-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 230)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4'-Amino-2,3-dimetoxibenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Cromatografía utilizando dietil éter/pentano 1:1 como eluyente

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 194,6, 152,8, 146,7, 144,0, 140,2, 135,6, 135,1, 134,2, 133,1, 132,0, 126,8, 124,2, 120,7, 120,3, 119,5, 117,4, 114,2, 61,8, 56,0

Preparación 31

3-butoxi-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 231)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-3'-butoxibenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Cromatografía utilizando dietil éter/pentano 1:4 como eluyente

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 195,1, 159,2, 143,4, 140,5, 139,0, 135,7, 135,0, 133,3, 132,1, 129,2, 126,8, 122,3, 121,0, 119,4, 119,0, 117,2, 115,0, 68,0, 31,3, 19,2, 13,9

Preparación 32

4-(2-Nitrofenilamino)-3'-(trifluorometil)benzofenona (Compuesto 232)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-3'-(trifluorometil)benzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Cromatografía utilizando acetato de etilo/pentano 1:2 como eluyente seguido por trituración con dietil éter

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 193,7, 144,1, 140,0, 138,6, 135,7, 135,4, 132,9, 132,2, 132,1, 131,0, 129,0, 128,7, 126,9, 126,5, 123,7, 120,8, 119,8, 117,4

Preparación 33

3,5-Dicloro-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 233)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4'-Amino-3,5-diclorobenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Cromatografía utilizando dietil éter/pentano 1:2 como eluyente

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 192,2, 144,4, 140,5, 139,8, 135,6, 135,5, 135,3, 132,2, 131,9, 131,6, 127,9, 126,9, 120,6, 119,9, 117,5

Preparación 34

4-Benziloxi-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 234)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-4'-benziloxibenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 193,9, 162,1, 142,6, 140,6, 136,0, 135,4, 134,6, 133,8, 132,1, 131,6, 130,3, 128,5, 128,0, 127,3, 126,6, 121,0, 119,0, 116,8, 114,3, 70,0

Preparación 35

4-Etoxi-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 235)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-4'-etoxibenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Trituración con dietil éter/pentano 1:2

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 194,1, 162,6, 142,8, 140,8, 135,7, 134,8, 134,2, 132,4, 131,8, 130,0, 126,8, 121,3, 119,1, 117,0, 114,1, 63,8, 14,7

Preparación 36

4-(2-Cloro-4-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 236)

Procedimiento general 1

Compuesto inicial III: 4-Aminobenzofenona

Compuesto inicial IVb: 1-Cloro-2-fluoro-5-nitrobenceno

Purificación: Trituración con etanol

Pf: 214-218ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,08 (sa, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,83-7,63 (m, 5H), 7,57 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (d, 2H)

Preparación 37

3-Metoxi-4-metil-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 237)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4'-Amino-3-metoxi-4-metilbenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Trituración con metanol

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 195,2, 157,9, 143,2, 140,6, 136,5, 135,7, 134,9, 133,7, 132,3, 132,0, 130,0, 126,8, 123,0, 121,1, 119,3, 117,1, 110,5, 55,5, 16,5

Preparación 38

2-Cloro-4-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 238)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-3-clorobenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Cromatografía utilizando acetato de etilo/pentano 1:4 como eluyente seguido por cristalización con metanol

\newpage

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 194,5, 142,2, 140,5, 136,8, 135,8, 134,9, 134,2, 133,6, 133,2, 131,1, 130,1, 128,6, 126,9, 123,2, 120,1, 119,5, 116,9

Preparación 30

4-Metoxi-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 239)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-4'-metoxibenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Cristalización en acetato de etilo

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 194,1, 163,2, 142,8, 140,8, 135,7, 134,8, 134,1, 132,4, 131,8, 130,3, 126,8, 121,3, 119,2, 117,0, 113,6, 55,5

Preparación 40

3-Metil-4-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 240)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-3-metilbenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Cristalización en etanol

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 5,6, 141,7, 141,4, 137,8, 135,7, 134,3, 134,1, 133,4, 132,3, 131,7, 129,9, 129,4, 128,3, 126,8, 121,9, 118,7, 116,8, 18,1

Preparación 41

4-(2-Nitrofenilamino)-2'fenilbenzofenona (Compuesto 241)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-2'-fenilbenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 197,2, 143,3, 141,0, 140,4, 140,2, 138,9, 135,5, 135,0, 133,3, 131,8, 130,4, 130,0, 129,1, 128,7, 128,3, 127,4, 127,2, 126,8, 120,7, 119,4, 117,2

Preparación 42

4-(2-Nitrofenilamino)-3'-fenilbenzofenona (Compuesto 242)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-3'-fenilbenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Cristalización en una mezcla de cloroformo/metanol

Pf:142-145ºC

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 195,2, 143,5, 141,4, 140,4, 140,2, 138,4, 135,6, 135,0, 133,1, 132,2, 130,9, 128,9, 128,8, 128,6, 128,4, 127,8, 127,2, 126,8, 120,9, 119,5, 117,2

\newpage

Preparación 43

2-Cloro-2'-metil-4-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 243)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Cromatografía utilizando acetato de etilo/pentano 1:9 seguida por cloruro de metileno/pentano 2:1 como eluyente

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,4, 142,7, 140,1, 139,0, 137,6, 135,8, 135,1, 134,7, 134,0, 132,2, 131,8, 131,7, 130,6, 126,9, 125,6, 123,0, 119,8, 119,7, 117,1, 20,9

Preparación 44

3-Ciano-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 244)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-3'-cianobezofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Cromatografía utilizando acetato de etilo/pentano 1:3 como eluyente

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 192,8, 144,4, 139,8, 138,9, 135,7, 135,5, 135,2, 133,6, 133,2, 132,2, 131,6, 129,5, 126,9, 120,7, 120,0, 118,0, 117,5, 112,8

Preparación 45

4-(2-Nitrofenilamino)-4'-fenilbenzofenona (Compuesto 245)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-4'-fenilbenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Trituración con dietil éter seguido por cromatografía utilizando acetato de etilo/pentano 1:8 como eluyente

^{13}C RMN (DMSO-d_{6}): \delta 193,7, 145,4, 143,6, 139,0, 138,0, 137,6, 136,4, 135,4, 131,7, 130,5, 130,0, 129,0, 128,2, 126,9, 126,6, 126,1, 121,2, 120,4, 118,6

Preparación 46

2-Metil-4'-(4-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 246)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-2'-metilbenzofenona

Compuesto inicial IVb: 1-Fluoro-4-nitrobenceno

Purificación: Cromatografía utilizando acetato de etilo/pentano 1:4 seguida por 1:2 como eluyente

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 197,3, 147,8, 145,2, 141,2, 138,9, 136,3, 132,4, 132,0, 131,0, 130,1, 128,0, 126,0, 125,3, 118,0, 116,2, 19,8

Preparación 47

2-Hidroxi-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 247)

A una disolución enfriada (-78ºC) de 2-Metoxi-4'-(2-nitrofenilamino)-benzofenona (Compuesto 215, 0,35 g, 1 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), bajo argón, se añadió tribromuro de boro (0,1 ml, 1 mmol) bajo agitación. La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente. Después de ser agitada durante 3h, la mezcla de reacción se vertió en bicarbonato sódico saturado (50 ml) antes de extraerse con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título.

Pf: 189-193ºC

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 199,8, 163,1, 143,1, 140,5, 136,2, 135,7, 135,0, 133,6, 133,2, 131,4, 126,9, 121,2, 119,4, 119,2, 118,7, 118,5, 117,1

Preparación 48

2-Etil-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 248)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-2'-etilbenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Cromatografía utilizando dietil éter/pentano 1:4 como eluyente

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 197,1, 144,1, 142,8, 140,1, 138,5, 135,6, 135,2, 133,4, 132,2, 130,2, 129,4, 128,0, 126,8, 125,2, 120,7, 119,6, 117,4, 26,4, 15,9

Preparación 49

4-(2-Nitrofenilamino)-2'-(fenoximetil)benzofenona (Compuesto 249)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-2'-(fenoximetil)benzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,1, 158,4, 144,0, 140,2, 137,7, 136,7, 135,6, 135,2, 133,1, 132,2, 130,6, 129,4, 128,7, 128,6, 127,3, 126,8, 121,0, 120,7, 119,6, 117,4, 114,7, 67,5

Preparación 50

2-Bromo-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 250)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-2'-bromobenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 194,2, 144,6, 140,8, 139,8, 135,6, 135,5, 133,2, 132,3, 131,6, 131,1, 128,9, 127,3, 126,8, 120,5, 119,9, 119,5, 117,6

Preparación 51

2,3,5,6-Tetrametil-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 251)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4'-Amino-2,3,5,6-tetrametilbenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Cromatografía utilizando cloruro de metileno/pentano 1:2 seguido por 1:1 como eluyente

Pf: 211-213ºC

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 200,0, 144,3, 140,0, 139,9, 135,6, 135,3, 134,2, 133,2, 131,8, 131,5, 129,7, 126,8, 120,8, 119,7, 117,5, 19,5, 16,3

Preparación 52

3-Metoxi-2'-metil-4-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 252)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-3-metoxi-2'-metilbenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Cromatografía utilizando cloruro de metileno/pentano 2:3 como eluyente

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 197,1, 150,2, 139,2, 138,9, 136,3, 136,1, 135,3, 134,3, 132,5, 130,9, 130,0, 128,0, 126,8, 125,2, 119,7, 117,8, 116,6, 111,2, 56,1, 19,8

Preparación 53

2',3-Dimetil-4-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 253)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-2',3-dimetilbenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 197,5, 142,4, 141,0, 138,8, 136,5, 135,7, 134,6, 134,0, 133,3, 131,3, 131,0, 130,1, 129,5, 128,2, 126,8, 125,2, 121,3, 119,0, 117,0, 19,9, 18,0

Preparación 54

2-Aliloxi-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 254)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 2-Aliloxi-4'-aminobenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 195,0, 156,2, 143,5, 140,6, 135,6, 135,0, 134,0, 132,5, 131,9, 131,7, 129,7, 129,3, 126,8, 120,9, 119,3, 117,2, 116,9, 112,8, 69,0

Preparación 55

2-Metoxi-2'-metil-4-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 255)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-2-metoxi-2'-metilbenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,9, 160,2, 144,0, 140,8, 139,9, 137,4, 135,6, 134,8, 132,9, 131,1, 130,5, 129,3, 126,8, 125,4, 125,2, 119,2, 117,3, 113,5, 105,6, 55,9, 20,5

\newpage

Preparación 56

2-Terc-butoxi-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 256)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-2'-terc-butoxibenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Cromatografía utilizando acetato de etilo/pentano 1:10 como eluyente

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,1, 153,6, 143,4, 140,6, 135,6, 134,9, 134,8, 134,2, 131,8, 131,3, 129,7, 126,8, 123,0, 122,8, 120,9, 119,2, 117,2, 80,3, 28,8

Preparación 57

2-Cloro-4-(2-nitrofenilamino)-2'-(trifluorometil)benzofenona (Compuesto 257)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-2-cloro-2'-(trifluorometil)benzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Pf: 125-127ºC

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 193,0, 144,4, 139,2, 135,8, 135,7, 134,3, 131,6, 131,1, 130,6, 128,8, 128,3, 127,0, 126,9, 123,6, 122,5, 120,5, 118,5, 117,8

Preparación 58

3-Alil-2-hidroxi-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 258)

2-Aliloxi-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 254, 1,57 g, 4,2 mmol) se calentó a 220ºC bajo argón. Después de 4 h la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía utilizando acetato de etilo/pentano 1:8 como eluyente para dar el compuesto del título.

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 200,1, 161,1, 143,0, 140,6, 136,3, 136,1, 135,7, 135,0, 133,8, 131,4, 129,5, 126,9, 121,2, 119,4, 118,7, 118,2, 117,1, 116,1, 33,6

Preparación 59

2'-Cloro-4-metoxi-2,6-dimetil-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 259)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4'-Amino-2'-cloro-4-metoxi-2,6-dimetilbenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Cromatografía utilizando acetato de etilo/pentano 1:9 seguido por 1:4 como eluyente

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 197,2, 160,1, 143,7, 139,5, 137,2, 135,7, 135,6, 135,2, 133,6, 133,0, 126,9, 123,0, 120,2, 118,9, 117,6, 113,4, 55,2, 20,2

Preparación 60

2-Cloro-2'-metil-4(2-nitro-4-metilfenilamino)benzofenona (Compuesto 260)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-4-metil-2-nitrobenceno

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,4, 143,3, 138,8, 137,8, 137,5, 136,9, 135,4, 134,1, 134,0, 132,3, 131,7, 131,6, 130,5, 130,1, 126,3, 125,5, 122,2, 118,8, 117,6, 20,8, 20,3

Preparación 61

2-Cloro-2'-metil-4-(4-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 261)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona

Compuesto inicial IVb: 1-Fluoro-4-nitrobenceno

^{13}C RMN (DMSO-d_{6}): \delta 148,4, 144,7, 144,7, 139,9, 138,0, 137,4, 132,7, 132,7, 131,6, 131,5, 131,2, 129,8, 126,0, 125,9, 119,3, 116,5, 116,0, 20,2

Preparación 62

2-Cloro-2'-metoxi-4-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 262)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-2-cloro-2'-metoxibenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Cromatografía utilizando cloruro de metileno/pentano 3:1 como eluyente

Pf: 111-114ºC

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta EO 193,6, 158,8, 142,1, 140,5, 135,9, 135,8, 134,9, 133,9, 133,5, 131,7, 131,1, 128,3, 126,8, 123,0, 120,8, 119,9, 119,5, 117,0, 111,8, 55,8

Preparación 63

2'-Cloro-2,4,5-trifluoro-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 263)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4'-Amino-2-cloro-2,4,5-trifluorobenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

Purificación: Cromatografía utilizando acetato de etilo/pentano 1:8 como eluyente

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 185,1, 155,2, 147,9, 147,1, 144,8, 138,9, 136,1, 135,7, 135,4, 133,6, 131,4, 126,9, 122,1, 120,7, 119,9, 119,4, 118,6, 118,0, 111,6

Preparación 64

2-Cloro-2',6'-dimetil-4-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 264)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-2-cloro-2',6'-dimetilbenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 197,3, 144,1, 140,3, 139,2, 135,8, 135,7, 135,6, 134,6, 134,0, 131,6, 129,2, 127,9, 126,9, 123,0, 120,4, 118,6, 117,8, 19,6

\newpage

Preparación 65

2-Cloro-4'-fluoro-2'-metil-4-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 265)

Procedimiento general 2

Compuesto inicial III: 4-Amino-2-cloro-4'-fluoro-2'-metilbenzofenona

Compuesto inicial IVa: 1-Fluoro-2-nitrobenceno

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 195,0, 1624,4, 142,9, 142,8, 140,1, 135,8, 135,2, 134,7, 133,8, 133,8, 133,4, 131,9, 126,9, 123,0, 119,8, 119,7, 118,7, 117,1, 112,6, 21,2

Preparación 66

4-(5-Hidroxi-2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 266)

Procedimiento general 1

Compuesto inicial III: 4-Aminobenzofenona

Compuesto inicial IVa: 3-Fluoro-4-nitrofenol

Purificación: Trituración con etanol

Pf: 235-238ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,94 (sa, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,84-7,63 (m, 5H), 7,57 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,47 (dd, 1H)

Ejemplo 1 4-(2-Aminofenilamino)benzofenona (Compuesto 101)

Procedimiento general 3

Compuesto inicial II: 201

Pf: 115-116ºC

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,67 (sa, 2H), 5,74 (sa, 1H), 6,69 (d, 2H),6,75-6,85 (m, 2H), 7,05-7,16 (m, 2H), 7,40-7,60
(m, 3H), 7,70-7,80 (m, 4H)

Ejemplo 2 4-(4-Aminofenilamino)benzofenona (Compuesto 102)

Procedimiento general 3

Compuesto inicial II: 202

Pf: 152-154ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 4,98 (sa, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,50-7,65 (m, 7H), 8,41 (sa,
1H)

Ejemplo 3 4-(2-Amino-4-metilfenilamino)benzofenona (Compuesto 103)

Procedimiento general 3

Compuesto inicial II: 203

Pf: 153-155ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 2,19 (s, 3H), 4,78 (sa, 2H), 6,40 (dd, 1H), 6,60 (sa, 1H), 6,67 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,45-7,65 (m, 7H), 7,98 (sa, 1H)

Ejemplo 4 4-(2-Amino-4-trifluorometilfenilamino)benzofenona (Compuesto 104)

Procedimiento general 3

Compuesto inicial II: 204

Pf: 184-186ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 5,37 (sa, 2H), 6,88 (m, 3H), 7,09 (da, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,50-7,70 (m, 7H), 8,20 (sa, 1H)

Ejemplo 5 Ácido 3-amino-4-(4-benzoilfenilamino)benzoico (Compuesto 105)

Procedimiento general 3

Compuesto inicial II: 205

Purificación: Cristalización en una mezcla de agua y ácido acético

Pf: 205-207ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 5,17 (b, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,43 (sa, 1H), 7,50-7,65 (m, 8H), 8,23 (sa, 1H)

Ejemplo 6 5-Amino-2-(4-benzoilfenilamino)benzonitrilo (Compuesto 106)

Procedimiento general 3

Compuesto inicial II: 206

Pf: 168-170ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 5,56 (sa, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,50-7,70 (m, 7H), 8,63 (sa, 1H)

Ejemplo 7 Ácido 5-amino-2-(4-benzoilfenilamino)benzoico (Compuesto 107)

Procedimiento general 3

Compuesto inicial II: 207

Purificación: Cristalización en etanol

Pf: 222-223ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 6,81 (dd, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,50-7,70 (m, 7H), 7,60 (b, 3H), 8,86 (sa, 1H)

Ejemplo 8 4-(4-Amino-2-metilfenilamino)benzofenona (Compuesto 108)

Procedimiento general 3

Compuesto inicial II: 208

Pf: 140-142ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 2,03 (s, 3H), 4,99 (sa, 2H), 6,43 (dd, 1H), 6,50 (m, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,45-7,65 (m, 7H), 8,07 (s, 1H)

Ejemplo 9 4-(2-Aminofenilamino)-2'-fluorobenzofenona (Compuesto 109)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 209

Pf: 153-154ºC

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,83 (sa, 2H), 5,74 (sa, 1H), 6,68 (d, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,05-7,25 (m, 4H), 7,45 (m, 2H), 7,72 (d, 2H)

Ejemplo 10 4-(2-Aminofenilamino)-4'-fluorobenzofenona (Compuesto 110)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 210

Purificación: Trituración con dietil éter

Pf: 135-136ºC

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,79 (sa, 2H), 5,73 (sa, 1H), 6,69 (d, 2H), 6,75-6,85 (m, 2H), 7,07-7,17 (m, 4H), 7,65-7,80 (m, 4H)

Ejemplo 11 4-(2-Aminofenilamino)-4'-terc-butilbenzofenona (Compuesto 111)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 211

Pf: 183-185ºC

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,34(s, 9H), 3,81 (s, 2H), 5,80 (sa, 1H), 6,68 (d, 2H), 6,77 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,74 (d, 2H)

Ejemplo 12 4-(2-Aminofenilamino)-3'-fluorobenzofenona (Compuesto 112)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 212

Purificación: Trituración con dietil éter

Pf: 115-116ºC

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,80 (sa, 2H), 5,73 (sa, 1H), 6,70 (d, 2H), 6,75-6,85 (m, 2H), 7,07-7,27 (m, 3H), 7,35-7,52 (m, 3H), 7,70 (d, 2H)

Ejemplo 13 4-(2-Aminofenilamino)-2'-clorobenzofenona (Compuesto 113)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 213

Pf: 182-183ºC

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,77 (sa, 2H), 5,75 (sa, 1H), 6,66 (d, 2H), 6,72-6,85 (m, 2H), 7,07-7,15 (m, 2H), 7,30-7,45 (m, 4H), 7,66 (d, 2H)

Ejemplo 14 4-(2-Aminofenilamino)-3'-clorobenzofenona (Compuesto 114)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 214

Purificación: Trituración con dietil éter

Pf: 107-108ºC

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,00 (sa, 2H), 5,73 (sa, 1H), 6,70 (d, 2H), 6,75-6,85 (m, 2H), 7,07-7,17 (m, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,70 (m, 3H)

Ejemplo 15 4-(2-Aminofenilamino)-2'-metoxibenzofenona (Compuesto 115)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 215

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,72 (s, 3H), 3,77 (sa, 2H), 5,57 (sa, 1H), 6,63 (d, 2H), 6,77 (m, 2H), 6,95-7,15 (m, 4H), 7,26 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,68(d, 2H)

Ejemplo 16 4-(2-Aminofenilamino)-3'-(dimetilamino)benzofenona (Compuesto 116)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 216

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,96 (s, 6H), 3,79 (sa, 2H), 5,69 (sa, 1H), 6,68 (d, 2H), 6,75-6,90 (m, 3H), 7,00 (da, 1H), 7,05-7,16 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,76 (d, 2H)

Ejemplo 17 4-(2-Aminofenilamino)-4'-clorobenzofenona (Compuesto 117)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 217

Purificación: Trituración con dietil éter

Pf: 164-167ºC

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,80 (sa, 2H), 5,60 (sa, 1H), 6,70 (d, 2H), 6,75-6,85 (m, 2H), 7,07-7,17 (m, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,65-7,75 (m, 4H)

Ejemplo 18 4-(2-Aminofenilamino)-3'-metilbenzofenona (Compuesto 118)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 218

Purificación: Trituración con dietil éter

Pf: 119-120ºC

\newpage

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,39 (s, 3H), 3,80 (sa, 1H), 5,75 (sa, 1H), 6,70 (d, 2H), 6,75-6,85 (m, 2H), 7,05-7,17 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,72 (d, 2H)

Ejemplo 19 3-Amino-4-(4-aminofenilamino)benzofenona (Compuesto 119)

Procedimiento general 3

Compuesto inicial II: 219

Pf: 151-153ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 4,92 (s, 2H), 4,96 (sa, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,89 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,45-7,65 (m, 5H)

Ejemplo 20 4-(2-Aminofenilamino)-4'-n-pentilbenzofenona (Compuesto 120)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 220

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,91 (t, 3H), 1,30-1,50 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 2,99(t, 2H), 3,80 (sa, 2H), 5,70 (sa, 1H), 6,70 (d, 2H), 6,75-6,85 (m, 2H), 7,05-7,20 (m, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,71 (d, 2H)

Ejemplo 21 4'-(2-Aminofenilamino)-4-cloro-2-(isopropiltio)benzofenona (Compuesto 121)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 221

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,21 (d, 6H), 3,38 (m, 1H), 3,77 (sa, 2H), 5,80 (sa, 1H), 6,65 (d, 2H), 6,72-6,85 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,45 (sa, 1H), 7,63 (d, 2H)

Ejemplo 22 4-(2-Aminofenilamino)-4'-(trifluorometil)benzofenona (Compuesto 122)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 222

Pf: 83-85ºC

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,80 (sa, 2H), 5,76 (sa, 1H), 6,65-6,85 (m, 4H), 7,12 (m, 2H), 7,65-7,85 (m, 6H)

Ejemplo 23 N-(2-(4-Benzoilfenilamino)fenil)etanosulfonamida (Compuesto 123)

Procedimiento general 5

Compuesto inicial I: 101

Pf: 174-175ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,12 (t, 3H), 3,01 (q, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,15 (dt, 1H), 7,24 (dt, 1H), 7,42 (dt, 2H), 7,50-7,70 (m, 7H), 8,17 (s, 1H), 9,03 (sa, 1H)

Ejemplo 24 N-(2-(4-Benzoilfenilamino)fenil)bencenosulfonamido (Compuesto 124)

Procedimiento general 5

Compuesto inicial I: 101

Pf: 175-177ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 6,69 (d, 2H), 7,03 (t, 1H), 7,15-7,45 (m, 6H), 7,53-7,70 (m, 9H), 7,99 (s, 1H), 9,59 (s, 1H)

Ejemplo 25 N(4-(4-Benzoilfenilamino)fenil)metanosulfonamido (Compuesto 125)

Procedimiento general 5

Compuesto inicial I: 101

Pf: 179-180ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 2,96 (s, 3H), 7,05 (d, 2H), 7,20 (s, 4H), 7,50-7,70 (m, 7H), 8,86 (s, 1H), 9,54 (sa, 1H)

Ejemplo 26 N-(2-(4-Benzoilfenilamino)fenil)metanosulfonamida (Compuesto 126)

Procedimiento general 5

Compuesto inicial I: 101

Pf: 146-148ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 2,92 (s, 3H), 6,99 (d, 2H), 7,17 (dt, 1H), 7,25 (dt 1H), 7,43 (m, 2H), 7,50-7,70 (m, 7H), 8,17 (s, 1H), 9,03 (sa, 1H)

Ejemplo 27 N-(2-(4-Benzoilfenilamino)fenil)-4-toluenosulfonamida (Compuesto 127)

Procedimiento general 5

Compuesto inicial I: 101

Pf: 194-195ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 2,10 (s, 3H), 6,62 (d, 2H), 7,00-7,70 (m, 15H), 7,95 (s, 1H), 9,47 (sa, 1H)

Ejemplo 28

1-(2-(4-Benzoilfenilamino)fenil)-3-fenilurea (Compuesto 128)

A una disolución de 4-(2-aminofenilamino)benzofenona (Compuesto 101, 0,58 g, 2 mmol) en tolueno (10 ml) se añadió isocianato de fenilo (0,22 ml, 2 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante 20 horas en un baño de vapor. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente el precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con tolueno. El producto bruto se disolvió en isopropanol caliente y se cristalizó con la adición de agua para dar el compuesto del título.

Pf: 154-156ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 6,79 (d, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,06 (dt, 1H), 7,20 (dt, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,43 (d, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,66 (m, 5H), 8,09 (dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,21 (s, 1H)

Ejemplo 29 N-(2-(4-Benzoilfenilamino)fenil)acetamido (Compuesto 129)

4-(2-Aminofenilamino)benzofenona (Compuesto 101, 058 g, 2 mmol) se disolvió en anhídrido acético (10 ml) y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El precipitado que se forma después de 75 min se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del título.

Pf: 155-157ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 2,03 (s, 3H), 6,90 (d, 2H), 7,07-7,20 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,50-7,70 (m, 8H), 8,17 (s, 1H), 9,45 (sa, 1H)

Ejemplo 30 4-(2-Aminofenilamino)benzofenona oxima (Compuesto 130)

A una disolución de 4-(2-aminofenilamino)benzofenona (compuesto 101, 0,58 g, 2 mmol) y de hidrocloruro de hidroxilamina (0,42 g, 6 mmol) en etanol (30 ml) se añadió acetato sódico (0,49 g, 6 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 30 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se trató con agua (10 ml) y se diluyó con hidróxido amónico (5 ml). El precipitado que se forma se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título.

Pf: 89-91ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 84,75 (sa, 1H), 4,79 (sa, 1H), 6,50-7,50 (m, 14H), 10,8 (s, 0,5H), 11,10 (sa, 0,5 H)

Ejemplo 31 4-(2-Aminofenilamino)benzofenona O-metiloxima (Compuesto 131)

A una disolución de 4-(2-aminofenilamino)benzofenona (Compuesto 101, 0,29 g, 1 mmol) y de hidrocloruro de O-metilhidrolaxima (0,30 g, 3,5 mmol) en etanol (10 ml) se añadió acetato sódico (0,30 g, 4 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 25 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y se evaporó a vacío. El residuo se trató con hidróxido amónico diluido (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en dietil éter y se acidificó con ácido clorhídrico en dietil éter. El clorhidrato del compuesto del título precipita instantáneamente. El precipitado se trituró con acetato de etilo y se lavó con dietil éter para dar el compuesto del título como un clorhidrato.

Pf: 186-187ºC (como clorhidrato)

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): (como clorhidrato) \delta 3,88 + 3,82 (2s, 3H), 6,90-7,50 (m, 13H), 8,61 (sa, 3H), 9,75 (vsa, 1H)

Ejemplo 32 N-(2-(4-Benzoilfenilamino)fenil)carbamato de etilo (Compuesto 132)

Procedimiento general 6, pero reemplazando yoduro de metilo con cloroformiato de etilo

Compuesto inicial I: 101

Pf: 112-114ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,20 (t, 3H), 4,09 (q, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,50-7,70 (m, 8H), 8,20 (s, 1H), 8,75 (s, 1H)

Ejemplo 33 2-(2-(4-benzoilfenilamino)fenilamino)acetato de etilo (Compuesto 133)

Procedimiento general 6, pero reemplazando yoduro de metilo con bromoacetato de etilo

Compuesto inicial I: 101

Pf: 152-156ºC (como clorhidrato)

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): (como clorhidrato) \delta 1,18 (t, 3H), 3,96 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,65-6,80 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 7,45-7,65 (m, 7H), 7,70 (vsa, 3H)

Ejemplo 34 4-(2-(Metilamino)fenilamino)benzofenona (Compuesto 134)

Procedimiento general 6

Compuesto inicial I: 101

Pf: 131-133ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 2,72 (d, 3H), 5,06 (q, 1H), 6,55-6,72 (m, 4H), 7,08 (m, 2H), 7,45-7,65 (m, 7H), 8,02
(s, 1H)

Ejemplo 35 4-(2-Dimetilamino)fenilamino)benzofenona (Compuesto 135)

Procedimiento general 6, pero utilizando 5 mmol de yoduro de metilo

Compuesto inicial I: 101

Pf: 99-101ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 2,63 (s, 6H), 6,95-7,12 (m, 5H), 7,27 (dd, 1H), 7,50-7,67 (m, 7H), 8,18 (s, 1H)

Ejemplo 36 4'-(2-Aminofenilamino)-3,4,5-trimetoxibenzofenona (Compuesto 136)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 223

Purificación: Cromatografía utilizando acetato de etilo/pentano 1:4 seguida por 1:1 como eluyente

Pf: sublimación a 60ºC

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 194,3, 152,8, 150,0, 142,8, 141,2, 134,0, 132,7, 127,8, 127,4, 126,8, 125,9, 119,1, 116,4, 113,2, 107,3, 61,0, 56,3

Ejemplo 37 N-(2-Aminofenil)-N-metil-4-aminobenzofenona (Compuesto 137)

Procedimiento general 3

Compuesto inicial II: 224

Purificación: Cristalización en dietil éter como clorhidrato

Pf: 169-172ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,5-5,5 (sa, 3H), 7,63 (m, 4H), 7,52 (m, 2H), 7,36 (da, 2H), 7,23 (m, 3H), 6,64 (d, 2H), 3,26 (s, 3H)

Ejemplo 38 4-(2-Aminofenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 138)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 225

Purificación: Trituración con dietil éter

Pf: 168-170ºC

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 197,0, 150,5, 142,8, 139,7, 135,8, 132,7, 130,6, 129,4, 128,1, 127,6, 127,4, 126,8, 125,6, 125,1, 119,1, 116,3, 113,2, 19,7

Ejemplo 39 4'-(2-Aminofenilamino)-3,4-etilenodioxibenzofenona (Compuesto 139)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 227

Pf: 168-170ºC

^{13}C RMN (DMSO-d_{6}): \delta 192,0, 150,7, 146,4, 143,6, 142,8, 131,9, 131,6, 125,9, 125,6, 124,9, 123,0, 118,1, 116,6, 116,3, 115,4, 112,4, 64,3, 63,9

Ejemplo 40 4-(2-Aminofenilamino)-2,4'-diclorobenzofenona (Compuesto 140)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 228

Purificación: Trituración con dietil éter

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 193,7, 149,2, 142,9, 139,3, 136,3, 134,1, 132,2, 131,4, 128,7, 127,7, 127,4, 126,9, 125,4, 119,2, 116,4, 115,1, 112,0

Ejemplo 41 4'-(2-Aminofenilamino)-2,4-diclorobenzofenona (Compuesto 141)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 226

Purificación: Trituración con dietil éter

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 192,3, 151,1, 142,8, 137,8, 135,8, 132,7, 132,1, 129,8, 129,8, 127,7, 127,0, 126,9, 126,7, 125,3, 119,1, 116,4, 113,3

Ejemplo 42 4-(2-Aminofenilamino)-4'-(1-metilbutiloxido)benzofenona (Compuesto 142)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 229

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 194,2, 161,4, 149,5, 142,8, 132,5, 132,1, 130,7, 128,5, 127,2, 126,6, 126,2, 119,1, 116,3, 114,8, 113,2, 73,7, 38,5, 19,7, 18,7, 14,0

Ejemplo 43 4-(2-Aminofenilamino)-3'-(trifluorometil)benzofenona (Compuesto 143)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 232

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 193,6, 150,5, 142,9, 139,6, 132,9, 132,6, 130,7, 128,7, 127,9, 127,6, 127,0, 126,9, 126,2, 125,6, 123,8, 119,2, 116,4, 113,3

Ejemplo 44 4'-(2-Aminofenilamino)-2,3-dimetoxibenzofenona (Compuesto 144)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 230

Purificación: Cristalización en metanol

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 194,3, 152,7, 150,4, 146,5, 142,8, 135,1, 132,6, 128,1, 127,3, 126,8, 125,7, 123,9, 120,3, 119,1, 116,3, 113,6, 113,1, 61,8, 55,9

Ejemplo 45 4-(2-Aminofenilamino)-3'-butoxibenzofenona (Compuesto 145)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 231

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 195,1, 159,0, 150,0, 142,8, 140,1, 132,8, 129,0, 127,9, 127,3, 126,8, 125,9, 122,0, 119,1, 118,3, 116,4, 114,8, 113,2, 67,9, 31,3, 19,2, 13,8

Ejemplo 46 4-(2-Aminofenilamino)-4'-etoxibenzofenona (Compuesto 146)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 235

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 194,2, 162,0, 149,5, 142,8, 132,5, 132,0, 131,0, 128,5, 127,2, 126,6, 126,2, 119,1, 116,3, 113,8, 113,2, 63,7, 14,7

Ejemplo 47 4'-(2-Aminofenilamino)-3,5-diclorobenzofenona (Compuesto 147)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 233

Purificación: Cristalización en etanol

^{13}C RMN (DMSO-d_{6}): \delta 190,4, 151,7, 143,7, 142,2, 134,1, 132,4, 130,3, 127,1, 126,3, 125,9, 124,4, 124,0, 116,3, 115,5, 112,6

Ejemplo 48 4-(2-Aminofenilamino)-4'-benziloxibenzofenona (Compuesto 148)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 234

Purificación: Cristalización en etanol

\newpage

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 194,1, 161,7, 149,6, 142,8, 136,4, 132,5, 132,0, 131,4, 128,7, 128,4, 128,2, 127,5, 127,2, 126,6, 126,1, 119,1, 116,3, 114,2, 113,2, 70,1

Ejemplo 49 4'-(2-Aminofenilamino)-3-metoxi-4-metilbenzofenona (Compuesto 149)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 237

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 195,0, 157,7, 149,8, 142,8, 137,5, 132,7, 131,1, 129,8, 128,2, 127,3, 126,7, 126,0, 122,6, 119,1, 116,3, 113,2, 110,6, 55,4, 16,4

Ejemplo 50 4-(4-Amino-2-clorofenilamino)benzofenona (Compuesto 150)

Procedimiento general 3

Compuesto inicial II: 236

Pf: 133-134ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,25 (sa, 1H), 7,69-7,55 (m, 5H), 7,51 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,63 (m, 2H), 6,57 (dd, 1H), 5,40 (sa, 2H)

Ejemplo 51 4-(2-Aminofenilamino)-4'-metoxibenzofenona (Compuesto 151)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 239

Purificación: Trituración con dietil éter

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 194,2, 162,5, 149,6, 142,8, 132,5, 132,0, 131,2, 128,4, 127,2, 126,6, 126,1, 119,1, 116,3, 113,4, 113,2, 55,4

Ejemplo 52 4-(2-Aminofenilamino)-2-clorobenzofenona (Compuesto 152)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 238

Purificación: Trituración con dietil éter

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 194,9, 148,9, 142,9, 137,9, 134,1, 132,9, 132,3, 130,0, 128,3, 127,9, 127,5, 126,8, 125,6, 119,2, 116,4, 115,1, 111,9

Ejemplo 53 4-(2-Aminofenilamino)-3-metilbenzofenona (Compuesto 153)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 240

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 195,4, 148,2, 142,9, 138,9, 133,1, 131,4, 131,1, 129,6, 128,0, 127,6, 127,4, 127,2, 126,0, 121,9, 119,2, 116,3, 111,2, 17,5

Ejemplo 54 4-(2-Aminofenilamino)-3'-fenilbenzofenona (Compuesto 154)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 242

Purificación: Cromatografía utilizando cloruro de metileno como eluyente

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 195,1, 150,0, 142,8, 141,1, 140,4, 139,4, 132,9, 130,1, 128,9, 128,6, 128,4, 128,2, 127,9, 127,7, 127,4, 127,2, 126,8, 125,8, 119,2, 116,4, 113,2

Ejemplo 55 4-(2-Aminofenilamino)-2'-fenilbenzofenona (Compuesto 155)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 241

Purificación: Cristalización en cloruro de metileno

Pf: 195-196ºC

^{13}C RMN (DMSO-d_{6}): \delta 194,9, 151,1, 143,5, 140,1, 139,5, 139,5, 131,8, 129,8, 129,4, 128,4, 128,2, 127,7, 127,0, 126,9, 126,0, 125,8, 125,6, 124,6, 116,3, 115,4, 112,3

Ejemplo 56 4-(2-Aminofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 156)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 243

Purificación: Cromatografía utilizando acetato de etilo/pentano 1:4 como eluyente seguida por trituración con dietil éter

Pf: 113-116ºC

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,5, 149,5, 142,9, 139,3, 137,7, 135,2, 133,7, 131,2, 130,7, 129,5, 128,2, 127,7, 126,9, 125,3, 119,2, 116,4, 115,3, 111,8, 20,4

Ejemplo 57 4-(2-Aminofenilamino)-4'-fenilbenzofenona (Compuesto 157)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 245

Purificación: Trituración con cloruro de metileno

Pf: 179-182ºC

^{13}C RMN (DMSO-d_{6}): \delta 193,0, 151,0, 143,6, 142,8, 139,1, 137,4, 132,1, 129,7, 129,0, 128,0, 126,8, 126,4, 126,0, 125,7, 125,3, 124,8, 116,3, 115,4, 112,5

Ejemplo 58 4-(2-Amino-5-hidroxifenilamino)benzofenona (Compuesto 158)

Procedimiento general 3

Compuesto inicial II: 266

Purificación: Cristalizado en éter como clorhidrato

Pf: >240ºC (como clorhidrato)

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): (como clorhidrato) \delta 9,98 (sa, 2H), 9,87 (sa, 2H), 9,01 (s, 1H), 7,75-7,59 (m, 5H), 7,54 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H)

Ejemplo 59 4-(2-Aminofenilamino)-2'-hidroxibenzofenona (Compuesto 159)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 247

Purificación: Cristalización en dietil éter

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 199,3, 162,7, 149,8, 142,9, 135,4, 133,1, 132,3, 128,0, 127,4, 126,8, 125,8, 119,7, 119,2, 118,4, 118,2, 116,4, 113,3

Ejemplo 60 4-(4-Aminofenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 160)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 246

Purificación: Cromatografía utilizando acetato de etilo/pentano 1:1 como eluyente seguido por trituración con dietil éter

Pf: 143-144ºC

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,9, 151,1, 143,9, 139,9, 135,8, 132,7, 130,9, 130,6, 129,3, 127,6, 125,4, 125,1, 115,9, 112,8, 19,7

Ejemplo 61 4-(2-Aminofenilamino)-3'-cianobenzofenona (Compuesto 161)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 244

Purificación: Cromatografía utilizando acetato de etilo/pentano 1:1 como eluyente seguida por trituración con cloruro de metileno

Pf: 146-149ºC

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 192,6, 150,8, 142,9, 140,0, 134,5, 133,4, 133,0, 132,9, 129,2, 127,7, 127,0, 126,5, 125,4, 119,2, 118,2, 116,4, 113,4, 112,5

Ejemplo 62 4-(2-Aminofenilamino)-2'-fenoximetilbenzofenona (Compuesto 162)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 249

Purificación: Trituración con dietil éter

Pf: 156-159ºC

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 195,9, 158,5, 150,5, 142,8, 138,4, 136,3, 132,9, 130,0, 129,3, 128,4, 128,2, 128,1, 127,5, 127,0, 126,8,125,7, 120,9, 119,2, 116,4, 114,9, 113,2, 67,4

Ejemplo 63 4-(2-Aminofenilamino)-2'-bromobenzofenona (Compuesto 163)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 250

Pf: 156-161ºC

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 194,0, 150,9, 142,8, 141,5, 133,0, 132,9, 130,5, 128,6, 127,5, 127,0, 127,0, 126,7, 125,4, 119,4, 119,1, 116,4, 113,3

Ejemplo 64 4'-(2-Aminofenilamino)-2,3,5,6-tetrametilbenzofenona (Compuesto 164)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 251

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 199,7, 150,6, 142,8, 140,5, 134,0, 132,0, 131,4, 129,6, 128,6, 127,4, 126,9, 125,7, 119,1, 116,3, 113,4, 19,5, 16,3

Ejemplo 65 4-(2-Aminofenilamino)-2'-etilbenzofenona (Compuesto 165)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 248

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 197,1, 150,5, 142,8, 142,2, 139,4, 132,7, 129,5, 129,1, 128,4, 127,6, 127,4, 126,9, 125,7, 125,1, 119,1, 116,4, 113,2, 26,3, 15,8

Ejemplo 66 4-(3-Aminofenilamino)benzofenona (Compuesto 166)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 4-(3-Nitrofenilamino)benzofenona

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 195,2, 148,2, 147,7, 141,7, 138,7, 132,7, 131,5, 130,3, 129,6, 128,5, 128,1, 114,6, 110,8, 110,3, 106,9

Ejemplo 67 4-(4-Aminofenilamino)-2'-hidroxibenzofenona (Compuesto 167)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 2-Hidroxi-4'-(4-nitrofenilamino)benzofenona

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 199,1, 162,6, 150,5, 143,8, 135,2, 133,1, 132,4, 131,1, 127,3, 125,3, 119,8, 118,3, 118,1, 116,0, 112,8

\newpage

Ejemplo 68 4-(2-Aminofenilamino)-2',3-dimetilbenzofenona (Compuesto 168)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 253

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 197,3, 148,7, 142,9, 139,8, 135,9, 132,7, 131,1, 130,6, 129,3, 128,0, 127,7, 127,5, 127,3, 125,8, 125,1, 121,9, 119,2, 116,4, 111,3, 19,7, 17,5

Ejemplo 69 4-(2-Aminofenilamino)-3-metoxi-2'-metilbenzofenona (Compuesto 169)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 252

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 197,1, 146,6, 142,9, 140,8, 139,8, 135,8, 130,6, 129,3, 127,6, 127,5, 127,4, 127,2, 126,9, 125,4, 125,0, 119,0, 116,2, 109,9, 109,6, 55,8, 19,7

Ejemplo 70 4-(2-Aminofenilamino)-2-metoxi-2'-metilbenzofenona (Compuesto 170)

A una disolución de 2-metoxi-2'-metil-4-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 255, 1,02 g, 2,8 mmol) en metanol (10 ml) se añadió, bajo argón, formiato amónico (0,80 g, 13 mmol) y paladio sobre carbono al 10%

\hbox{(0,16 g).}

La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y se evaporó a vacío. El residuo se trató con agua (50 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío para dar el producto bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía utilizando acetato de etilo/pentano 1:1 como eluyente.

Pf: 122-125ºC

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,5, 161,8, 151,4, 142,8, 141,8, 135,9, 134,9, 130,5, 129,2, 127,9, 127,3, 126,7, 125,8, 125,0, 119,1, 119,0, 116,4, 105,9, 97,0, 55,5, 19,9

Ejemplo 71 4-(2-Aminofenilamino)-2'-terc-butoxilbenzofenona (Compuesto 171)

Siguiendo el procedimiento del ejemplo 70, pero utilizando 2-terc-butoxi-4'-(2-nitrofenilamino)benzofenona
(Compuesto 256) en lugar de 2-metoxi-2'-metil-4-(2-nitrofenilamino)benzofenona (Compuesto 255), se obtuvo el compuesto deseado.

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 195,7, 153,3, 149,9, 142,6, 135,7, 132,5, 130,4, 129,4, 128,9, 127,1, 126,5, 126,1, 123,0, 122,8, 119,1, 116,4, 113,1, 80,1, 28,9

Ejemplo 72 4-(2-Aminofenilamino)-2-cloro-2'-(trifluorometil)benzofenona (Compuesto 172)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 257

Pf: 128-129ºC

\newpage

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 192,8, 150,6, 143,0, 140,2, 136,7, 135,3, 131,4, 129,8, 128,4, 128,0, 128,0, 127,2, 126,8, 125,6, 124,7, 123,7, 119,2, 116,5, 115,5, 111,6

Ejemplo 73 N-(2-(4-(2-Metilbenzoil)-3-clorofenilamino)fenil)carbamato de etilo (Compuesto 173)

Compuesto inicial 1: 156

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,6, 154,1, 149,1, 139,1, 138,0, 135,0, 133,5, 133,4, 131,3, 130,9, 130,5, 129,7, 129,2, 126,9, 126,0, 125,4, 124,9, 121,7, 116,1, 112,5, 61,7, 20,5, 14,5

Ejemplo 74 4'-(2-Aminofenilamino)-3'-cloro-4-metoxi-2,6-dimetilbenzofenona (Compuesto 174)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 259

Purificación: Cristalización en dietil éter

Pf: 158-159ºC

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 197,1, 159,6, 150,1, 142,9, 136,6, 136,0, 134,6, 134,0, 127,8, 127,2, 127,0, 125,0, 119,2, 116,4, 115,9, 113,1, 111,8, 55,1, 20,0

Ejemplo 75 4-(4-Aminofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 175)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 261

^{13}C RMN (DMSO-d_{6}): \delta 194,8, 151,2, 145,9, 139,8, 135,9, 134,0, 134,0, 130,8, 130,2, 128,3, 128,1, 125,5, 124,6, 124,4, 114,5, 113,5, 110,5, 19,5

Ejemplo 76 4-(2-Aminofenilamino)-2'-aliloxibenzofenona (Compuesto 176)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 254

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 194,6, 155,9, 150,1, 142,7, 132,9, 132,5, 130,9, 130,2, 129,2, 128,7, 127,2, 126,6, 126,0, 120,7, 119,1, 116,9, 116,3, 113,1, 112,9, 69,1

Ejemplo 77 4-2(2-Amino-4-metilfenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 177)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 260

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 195,7, 150,0, 142,9, 139,5, 137,9, 137,7, 135,3, 133,8, 131,2, 130,6, 129,5, 128,0, 127,3, 125,3, 122,5, 120,0, 116,9, 115,1, 111,5, 21,2, 20,4

Ejemplo 78 4-(2-Aminofenilamino)-2-cloro-2'-metoxibenzofenona (Compuesto 178)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 262

Pf: 67-69ºC

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 193,7, 158,1, 149,2, 142,8, 135,0, 133,6, 132,5, 130,4, 129,9, 128,7, 127,5, 126,7, 125,5, 120,5, 119,1, 116,4, 115,2, 111,8, 111,6, 55,9

Ejemplo 79 3-Alil-4'-(2-aminofenilamino)-2-hidroxibenzofenona (Compuesto 179)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 258

^{13}C RMN (DMSO-d_{6}): \delta 197,5, 158,1, 151,2, 143,8, 136,4, 134,6, 132,2, 130,2, 128,3, 126,2, 125,9, 125,5, 124,8, 120,7, 118,5, 116,5, 116,0, 115,5, 112,5, 33,2

Ejemplo 80 4'-(2-Aminofenilamino)-2'-cloro-2,4,5-trifluorobenzofenona (Compuesto 180)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 263

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 184,3, 154,9, 151,1, 147,5, 147,0, 143,0, 136,5, 134,8, 128,1, 127,3, 125,7, 124,4, 120,7, 119,2, 118,4, 116,5, 115,5, 112,0, 111,4

Ejemplo 81 2,2,2-Trifluoro-N-(2-(4-(2-metilbenzoil)-3-clorofenilamino)fenil)acetamido (Compuesto 181)

A una disolución fría (hielo/agua) de 4-(2-aminofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 156, 1,0 g, 3,0 mmol) y de piridina (0,4 ml, 4,5 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se añadió anhídrido del ácido trifluoroacético 0,46 ml, 1,1 mmol). Después de ser agitada durante 30 minutos, la mezcla de reacción se vertió en agua y, se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para casi dar el producto puro.

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,8, 155,2, 148,5, 138,6, 138,2, 134,9, 133,3, 131,8, 131,4, 131,2, 130,9, 130,2, 129,9, 127,6, 127,3, 126,4, 125,4, 122,9, 116,5, 15,6, 112,9, 20,5

Ejemplo 82 4-(2-Aminofenilamino)-2-cloro-2',6'-dimetilbenzofenona (Compuesto 182)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 264

Pf: 139-140ºC

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 197,2, 150,4, 142,9, 141,1, 136,3, 135,0, 134,2, 128,6, 127,9, 127,6, 127,1, 126,0, 124,8, 119,1, 116,4, 116,1, 111,7, 19,5

Ejemplo 83 4-(2-Aminofenilamino)-2-cloro-4'-fluoro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 183)

Procedimiento general 4

Compuesto inicial II: 265

Pf: 152-154ºC

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 195,3, 163,9, 149,5, 142,9, 141,5, 135,4, 135,0, 133,4, 132,3, 128,4, 127,7, 126,9, 125,3, 119,2, 118,1, 116,4, 115,3, 112,3, 111,9, 20,7

Ejemplo 84 3-(2-(4-Metilbenzoil)-3-clorofenilamino)fenil)-1,1-dimetilurea (Compuesto 184)

Una mezcla de 4-(2-aminofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 156, 1,2 g, 3,5 mmol), cloruro de dimetilcarbamilo (0,32 ml, 3,5 mmol) y carbonato potásico (1,0 g, 7 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida utilizando mezclas de acetato de etilo/pentano desde 1:9 hasta 1:1. La trituración con dietil éter/pentano 1:1 dio el compuesto del título puro.

^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,3, 150,9, 149,9, 139,8, 138,8, 136,6, 136,4, 133,1, 132,2, 132,0, 131,6, 131,0, 129,1, 127,6, 127,3, 125,7, 123,8, 123,4, 112,7, 109,0, 38,8, 37,1, 21,3

Ejemplo 85 4-(2-(n-Butilamino)fenilamino)benzofenona (Compuesto 185)

Procedimiento general 6, pero utilizando n-butilbromuro en isopropanol bajo reflujo

Compuesto inicial I: 101

Pf: 88-93ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,03 (sa, 1H), 7,69-7,55 (m, 5H), 7,51 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,76-6,66 (m, 3H), 6,60 (m, 1H), 4,75 (t, 1H), 3,07 (q, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,88 (t, 3H)

Ejemplo 86 N-(4-Benzoilfenil)-N,N-1,2-fenileno-di(2,2,2-trifluoroacetamida) (Compuesto 186)

A una disolución de 4-(2-aminofenilamino)benzofenona (Compuesto 101, 0,29 g, 1,0 mmol) y de piridina (0,25 ml, 3,0 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se añadió anhídrido del ácido trifluoroacético (0,30 ml, 2,2 mmol). Después de agitarse durante 45 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó a vacío. El residuo cristalizó por trituración con agua (10 ml) para dar el compuesto del título después de la filtración.

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,5-11,1 (sa, 1H), 7,95-7,37 (m, 13H)

Ejemplo 87 2,2,2-Trifluoro-N-(2-(4-benzoilfenilamino)fenil)acetamida (Compuesto 187)

Siguiendo el procedimiento del ejemplo 81, pero utilizando 4-(2-aminofenilamino)-benzofenona (Compuesto 101) en lugar de 4-(2-aminofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 156), se obtuvo el compuesto deseado.

Purificación: Trituración con dietil éter

Pf: 187-191ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,80 (sa, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,71-7,58 (m, 5H), 7,53 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,93 (m, 2H)

Ejemplo 88 1-(2-(4-Benzoilfenilamino)fenil)-3-n-propilurea (Compuesto 188)

A una disolución de 4-(2-aminofenilamino)benzofenona (Compuesto 101, 0,58 g, 2 mmol) en tolueno (10 ml) se añadió n-propilisocianato (0,23 ml, 2,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante 4 horas en un baño de vapor. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente el precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con tolueno. El producto bruto se disolvió en isopropanol caliente y se cristalizó por enfriamiento para dar el compuesto del título.

Pf: 167-169ºC

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,25 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,70-7,56 (m, 5H), 7,51 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,75 (m, 3H), 3,02 (q, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,85 (t, 3H)

Ejemplo 89 N-(2-(4-Benzoilfenilamino)fenil)formamida (Compuesto 189)

Una disolución de 4-(2-aminofenilamino)benzofenona (Compuesto 101, 0,29 g, 1,0 mmol) en formiato de etilo (5,0 ml, 63 mmol) se sometió a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y se disolvió en acetato de etilo. La disolución se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se cristalizó con la adición de dietil éter para dar el compuesto del título puro.

Pf: 122-124ºC

^{13}C RMN (DMSO-d_{6}): \delta 194,6, 144,0, 143,1, 139,3, 136,8, 135,6, 132,8, 132,5, 131,5, 129,6, 128,6, 123,7, 123,0, 122,8, 120,1, 110,9

Ejemplo 90 Formulación de crema

Se disolvió 4-(2-Aminofenilamino)benzofenona (Compuesto 101, 10 g) en dietilenglicol monoetil éter (350 g) y se añadió aguadestilada (350 g). Se disolvieron metilparabeno (1 g) y propilparabeno (0,2 g) en fenoxietanol
(6 g). Esta disolución se mezcló con la disolución anterior del Compuesto 101. Se fundió aceite de parafina

\hbox{(183 g),}

alcohol cetoestearílico (50 g) y ARLACEL® (50 g) en un recipiente de 70 a 80ºC. Las disoluciones mezcladas se calentaron igualmente a 60-70ºC y se añadieron lentamente a la fase oleosa fundida bajo agitación a alta velocidad. Los componentes homogenizados se enfriaron hasta temperatura ambiente.

Claims

1. Compuesto de la fórmula I

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fórmula en la que R_{1} y R_{2} representan independientemente para uno o más, los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo, alcoxilo, alquiltio, alquilamino o alcoxicarbonilo, cuyo contenido de C es desde 1 hasta 5, ciano, carbamoílo, fenilo o nitro; R_{3} representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo, alcoxilo, alquiltio, alquilamino o alcoxicarbonilo, cuyo contenido de C es desde 1 hasta 5, fenilo, ciano, carboxilo o carbamoílo; R_{4}, R_{5} y R_{6} representan independientemente hidrógeno, trifluorometilo, alquilo, carbamoílo, alcoxicarbonilo o alquiloxo, cuyo contenido de C es desde 1 hasta 5; X representa oxígeno, N-OH, N-O-alquilo, dialcoxilo, dialcoxilo cíclico, dialquiltio o dialquiltio cíclico, cuyo contenido de C es de 1 a 5; y sales con ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables.

2. Compuesto según la fórmula I de la reivindicación 1, fórmula en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen los significados definidos en la reivindicación 1; X representa oxígeno, N-OH o N-O-alquilo, cuyo contenido de C es de 1 a 5; y sales con ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que la sal se selecciona del grupo que consiste en sales formadas con ácido clorhídrico, bromhídrico y yodhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido maleico.

4. Compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:

4-(2-aminofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona;

4-(2-aminofenilamino)-2-metoxi-2'-metilbenzofenona;

4-(2-aminofenilamino)-2-cloro-2'-(trifluorometil)-benzofenona;

N-(2-(4-(2-metilbenzoil)-3-clorofenilamino)fenil)-carmabato de etilo;

4-(2-aminofenilamino)-3'-cloro-4-metoxi-2,6-dimetil-benzofenona;

2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-(2-metilbenzoil)-3-clorofenilamino)fenil)acetamida;

4-(2-aminofenilamino)-2-cloro-2',6'-dimetilbenzofenona; y

4-(2-aminofenilamino)-2-cloro-4'-fluoro-2'-metilbenzofenona;

y sus sales.

5. Compuesto que es:

N-(2-(4-benzoilfenilamino)fenil)etanosulfonamida;

N-(2-(4-benzoilfenilamino)fenil)bencenosulfonamida;

N-(4-(4-benzoilfenilamino)fenil)metanosulfonamida;

N-(2-(4-benzoilfenilamino)fenil)metanosulfonamida;

N-(2-(4-benzoilfenilamino)fenil)toluenosulfonamida;

1-(2-(4-benzoilfenilamino)fenil)-3-fenilurea;

2-(2-(4-benzoilfenilamino)fenilamina)acetato de etilo;

4'-(2-aminofenilamino)-3,4-etilendioxibenzofenona;

4-(2-aminofenilamino)-4'-benciloxibenzofenona;

4-(2-aminofenilamino)-2'-fenoximetilbenzofenona;

4-(2-aminofenilamino)-2'-aliloxibenzofenona;

3-alil-4'-(2-aminofenilamino)-2-hidroxibenzofenona;

2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-(2-metilbenzoil)-3-clorofenilamino)fenil)acetamida;

3-(2-(4-(2-metilbenzoil)-3-clorofenilamino)fenil)-1,1-dimetilurea;

N-(4-benzoilfenil)-N,N'-1,2-fenilen-di(2,2,2-trifluoroacetamida);

2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-benzoilfenilamino)fenil)acetamida;

1-(2-(4-benzoilfenilamino)fenil-3-n-propilurea;

6. Preparación farmacéutica, que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 solo o junto con los agentes auxiliares necesarios.

7. Método para producir un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que

a): un compuesto de fórmula III se acopla con un compuesto de fórmula IVa o IVb en un disolvente (por ejemplo, dimetilsulfóxido) en presencia de una base (por ejemplo, terc-butóxido de potasio) para dar un producto de la fórmula II

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en los que X, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{6} son tal como se definieron en la reivindicación 1;

b): un compuesto de fórmula II se reduce con un agente reductor apropiado (por ejemplo, cloruro estannoso) para formar el compuesto deseado de fórmula I de la reivindicación 1.

8. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de asma, alergia, artritis reumatoide, espondiloartritis, gota, aterosclerosis, enfermedad inflamatoria intestinal crónica, trastornos cutáneos inflamatorios y proliferativos, tales como la psoriasis, y dermatitis atópica.