MXPA02005982A - Inhibodres de expresion del gen de interleucina 5. - Google Patents

Inhibodres de expresion del gen de interleucina 5.

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MXPA02005982A
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Abstract

Se describe un metodo para inhibir la expresion del gen de interleucina 5 en un mamifero, que comprende administrar a un mamifero con la necesidad de dicho tratamiento una cantidad farmaceuticamente efectiva de uno o mas compuestos seleccionados de la formula (1) y/o de la formula (11) (ver formula).

Description

INHIBIDORES DE EXPRESION DEL GEN DE INTERLEUCINA 5 CAMPO TECNICO La presente invención ser refiere a compuestos orgánicos novedosos que inhiben la expresión del gen de interleucina 5 (IL-5) en mamíferos, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y a un método para tratar asma.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El asma es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por inflamación substancial de las vías respiratorias. Aunque las respuestas inflamatorias en general son mecanismos protectores para el huésped, ocurren respuestas inflamatorias excesivas o inapropiadas en ciertas enfermedades tales como el asma. Los alérgenos comunes tales como polen, mohos, cucarachas, caspa de animales y heces fecales de ácaros, en polvo, contienen potentes antígenos que pueden dar surgimiento a respuestas alérgicas e inflamación características del asma. El Reporte de Panel Experto expedido en 1997 por National Asthma Education and Prevention Program y NIH enfatizan el papel crítico que juega la inflamación en el asma (S. Murphy y otros, Expert Panel Report 2. NIH Publicación No. 97-4051 (1997)). Existe la evidencia de que la intervención temprana con terapia antiinflamatoria modifica el proceso de la enfermedad y que el asma persistente es más efectivamente controlada con medicamentos antiinflamatorios diarios (S. urphy y otros, Expert Panel Report 2. NIH Publicación No. 97-4051 (1997)). El reconocimiento de que el asma es una enfermedad inflamatoria ha conducido a un uso más agresivo de esferoides inhalados y otros agentes antiinflamatorios. Sin embargo, los agentes antiinflamatorios actualmente disponibles no son ideales, ya que la mayoría tienen efectos laterales importantes y/o no son manejables para administración oral. Las necesidades médicas no satisfechas clave en el tratamiento del asma incluyen el desarrollo de agentes antiinflamatorios oralmente activos, más seguros y más específicos. Los agentes dirigidos específicamente a eventos críticos en la patogénesis del asma se espera que sean eficaces y que tengan menos efectos laterales que la mayoría de los agentes actuales. Los eosinófilos y las células cebadas que infiltran las vías respiratorias asmáticas juegan papeles críticos en la inflamación de las vías respiratorios durante el asma (G. Vogel, Science 276, 1643-1646 (1997)). En la década de 1980, la atención se enfocó en células cebadas, ya que estas células liberan una variedad de mediadores inflamatorios después de la activación por un antígeno. Sin embargo, la información más reciente indica que los eosinófilos también juegan un papel importante en la hiperreactividad bronquial e inflamación que son característicos del asma. La inflamación y activación de eosinófilos en la mucosa bronquial se considera que es un evento g^foeritral en la patogénesis del asma (A.J. Wardlaw, R. Moqbel, A. B. Kay, Adv. Immunol. 60, 151-266 (1995)). La activación tanto de eosinófilos como de células cebadas es dirigida por los linfocitos T, en particular por un subgrupo de células auxiliares T designadas como células Th2 (A.K., Abbas, K.M. Murphy, A. Sher, nature 383, 787-793 (1996)). Los linfocitos T son reguladores centrales del sistema inmune y la respuesta inflamatoria integrada a antígenos. Cuando se activan por el antígeno, las células Th2 sintetizan citosinas específicas, incluyendo interleucinas 4 y 5 (IL-4 e IL-5). La interleucina 4 es requerida tanto para diferenciación como para la expresión de células Th2 así como para la síntesis de I g E por linfocitos B. IgE se une a receptores en células cebadas y, después de la unión del antígeno al IgE, las células cebadas liberan mediadores inflamatorios. La interleucina 5 es una citosina crítica que regula tanto la diferenciación como al activación de los eosinófilos (C. J. Sanderson, Blood, 79, 3101-3109 (1992); C. J. Bagley, A. F., López, M.A. Vadas, J. Allergy Clin. Immunol. 99, 725- 728 (1997)). Se espera que los inhibidores selectivos de IL-5 tengan efectos altamente específicos en enfermedades alérgicas tales como el asma, con pocos efectos laterales basados en el mecanismo. En seres humanos, se sabe que solamente los eosinófilos y basófilos son afectados por IL-5. El papel de los eosinófilos en bronquioconstricción de fase tardía alérgica está bien establecido. Recientemente, se han encontrado que los basófilos también participan en la patogénesis de reacciones de fase tardía alérgicas. Los pacientes asmáticos tienen números elevados de células T activadas expresando ARNm de IL-5, las cuales además incrementan el siguiente ataque del alérgeno (D. Robinson y otros, J. Allergy Clin. Immunol. 92, 313-324 (1993)). El nivel de IL-5 y células T de producción de IL-5 en el lavado bronquial de asmáticos humanos se correlaciona con la infiltración de eosinófilo, desgranulación y daño de pulmón. Los estudios en animales experimentales han demostrado que IL-5 es requerida para la generación de hiperreactividad bronquial y eosinófilos que son característicos del asma. En un modelo de asma experimental, ratones en donde se extirpó el gen de IL-5 tuvieron números significativamente reducidos de eosinófilos, así como una hiperreactividad de vías respiratorias significativamente menos severa y daño de pulmón menos severo que las carnadas que contienen el gen de IL-5 (P.S. Foster, J. Exp. Med. 183, 195-201 (1996)). Además, la administración de anticuerpos anti- IL-5 a una variedad de animales experimentales redujo la hiperreactividad de la vía respiratoria que ocurrió después del ataque del antígeno de animales sensibilizados (R.W. Egan, In: Therapeutic Modulation of Cytokines. CRC Press (1996)). No existe ningún inhibidor de molécula pequeña, no tóxico, selectivo, potente de la expresión o acción de IL-5. Los inmunosupresores de amplio espectro, tales como ciclosporina A, así como glucocorticoides inhiben la expresión de múltiples citosinas y exhiben toxicidades inaceptables durante uso sistemático crónico en ¡ata i ¡ ,i Áijk.. ¡¡átá L el tratamiento del asma. La presente invención describe la identificación de compuestos que son potentes inhibidores de la expresión del gen de IL-5. Dichos compuestos pueden tener un potencial terapéutico para el tratamiento de asma así como otras enfermedades alérgicas tales como rinitis/sinusitis crónica.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Ampliamente, la presente invención describe un método para inhibir la expresión del gen de interleucina 5 en un mamífero, que comprende administrar al mamífero con la necesidad de dicho tratamiento una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de la fórmula I © sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En las fórmulas I y II: se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior. Preferiblemente, Ri es metilo. R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior. Preferiblemente, R2 es metilo. R3 se selecciona de hidrógeno, alcoxi, alquilo, ciano, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, y -NR5R6, en donde R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo. Preferiblemente R3 se selecciona de hidrógeno y halógeno. Un substituyente halógeno preferido es flúor. A se selecciona de alquenilo, alquilo, alquinilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo y NR7R6 en donde R7 y R6 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquenilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialcoxialquilo, e hidroxialquilo. Preferiblemente, A se selecciona de alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclos seleccionados de azepanilo, azetidinilo, azocanilo, furilo, piperidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiridilo, tiazolidinilo y tiomorfolinilo, y NR7R8 se seleccionan independientemente del alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (1 ,3-dioxolan-2-il)alquilo, tetrahidro-2- furanilmetilo, hidroxialcoxialquilo, e hidroxialquilo. B se selecciona de heterociclo y NR9R10 en donde R9 y Ri0 se seleccionan independientemente de alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo. Preferiblemente, B se selecciona de heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-2H-piranilo, y tiomorfolinilo y R9Ri0 en donde R9 y R10 son independientemente seleccionados de alcoxialquilo, alquilo y cicloalquilo. X se selecciona de CH2 y O. Y se selecciona de CH y N.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente invención describe un método para la inhibición del gen de interleucina 5 en un mamífero, que comprende administrar al mamífero con la necesidad de dicho tratamiento una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más compuestos seleccionados de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde, Ri es metilo, R3 se selecciona de hidrógeno y flúor; R4 se selecciona de hidrógeno, y cloro; A se selecciona de azepfnilo, azetidinilo, azocanilo, furilo, piperidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, 2,5-dihidro-1H- pirrolilo, tetrahidropiridilo, tiazolidinilo y tiomorfolinilo; B se selecciona de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-2H-piranilo, y tiomorfolinilo; X se selecciona de CH2 y O; y Y se selecciona de CH y N. Ejemplos de compuestos de esta modalidad incluyen, pero no se limitan a: 4-{3-fluoro-5-[(4-{metil[(2-metil-1 -pirrolidinil)carbonil]amino}bencil)-oxi]f en i I}- -piperazincarboxilato de etilo, N-(4-{[3-(2,6-dimetil-4-morfolinil)-5-fluorofenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil-1-pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-tiomorfolinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil-1 -pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-hidroxi-1 - piperidinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimet i 1-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-1 [3-(4-acetil-1 -piperazinil)-5-fluorofenoxi]metil}fenil)-N,2-di metí 1-1 -pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(1 - piperidinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil-1 -pirrolidincarboxamida, N-[4-({3-fluoro-5-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]fenoxi}metil)fenil]-N,2-dimetil-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metil-1 -piperidinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil- 1 -pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(1-pirrolidinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-d¡metil-1-pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-(1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-5-fluorofenoxi]metil} fen¡l)-N,2-dimetil-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(3-hidroxi-1 - pirrolidinil)fenoxi]metil)fenil)-N,2-dimetil-1 - pirrolidincarboxamida, N-[4-({3-fluoro-5-[4-(2-metoxietil)-1 -piperazinil]fenoxi}metil)fenil]-N,2-dimetil-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-1-azocancarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-3-hidroxi-N-metil-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N,2-dimetil-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fen i l)-N, 2, 5-trimeti 1-1 -pirrolidincarboxamida, (3R)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-3-hidroxi-N-meti 1-1 -pirrolidincarboxamida, 3.etil-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N,2,4-trimetil-1 -pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil)fenil)- N,2,5-trimetil-2,5-dihidro-1 H-pirrol- 1 -carboxamida, N-(4-{2-[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]etil}fenil)- N,2-dimetil-1 -pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)- N-metil-1H-pirrol-1 - carboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-2,5-dihidro-1 H- pirro 1-1 -carboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil )-3(h id roximeti I )-N-meti I- 1 -piperidin carboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-1 ,3-tiazolidin-3-carboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-4-(hidroximetil)-N-metil-1-piperidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-3-hidroxi-N-metil-1-piperidincarboxamida; N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-4- hidroxi-N-metil-1 - piperidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} f en i I )-N -met i I -4-t io mo rfol i n carboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N,2-dimetil-1 - piperidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-1 - piperidin carboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-3,6-d¡hidro-1 (2H)-piridincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-1-azepancarboxam¡da, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-4(2-hidroxietil)-N-metil-1-piperidincarboxamida, N-(4-([3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-1-azetidincarboxamida, (2R)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-2-(hidroximetil)-N-metil-1 - pirrolidincarboxamida, (2S)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-2-(h¡droximetil)-N-metil-1 - pirrolidincarboxamida, N1-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N1-metil-1,3-piperidindicarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N,2-dimetil-1 - pirrolidincarboxamida, N-{4-[(3-fluoro-5-tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimet i 1-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-morfolinil)fenoxi]metil)fenil)-N,2-dimetil-1-pirrolidincarboxamida, (-) N-(4-{[3-fluoro-5-(4-morfolinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil-1 pirrolidincarboxamida, ( + ) N-(4-{[3-fluoro-5-(4-morfolinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil-1 pirrolidincarboxamida, N-(4.{[3-f|UOro-5-(2-metil-3-oxo-1-piperazinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimet i 1-1 - pirrolidincarboxamida, ( + ) N-[4-({[6-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2-piridinil]oxi}rnet¡l) fen¡l]-N,2-dimetil-1 - pirrolidincarboxamida, (-) N-[4-({[6-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2-piridinil]oxi}met¡l) fe nil]N,2-dimetil-1 - pirrolidincarboxamida, y N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-2-furamida. En otra modalidad, la presente invención describe un método para inhibir la expresión del gen de interleucina 5 en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde es metilo; R3 se selecciona de hidrógeno y flúor; R4 se selecciona de hidrógeno y cloro; A es NR7R8, en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (1,3-dioxolan-2-il), tetrahidro-2-furanilalquilo, hidroxialcoxialquilo, e hidroxialquilo; B se selecciona de ciclohexilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidro-2H-piranilo, pirrolidinilo y tiomorfolinilo; X se selecciona de CH2 y O; y Y se selecciona de CH y N. Ejemplos de compuestos de esta modalidad incluyen, pero no se limitan a: 4-[3-({4-[[(dietilamino)carbonil](metil)amino]bencil}oxi)-5-fluorofenil]-1 -piperazincarboxilato de etilo, N-(4-{[3-(2,6-dimet¡l-4-morfolinil)-5-fluorofenoxi]metil}fenil)-N'(N'-dietil-metilurea, N,N-dietil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-tiomorfolinil)fenoxi]metil}fenil)-N'-metilurea, N,N-dietil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-hidrox¡-1 -piperidinil)fenoxi]met¡l}-fenil)-N'-met¡lurea, N-(4-({3-(4-acetil-1 -piperazinil)-5-fluorofenoxi]metil}fenil)-N',N'-dietil-N-metilurea, N,N-dietil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(1-piperidin¡l)fenoxi]metil}fenil)-N'-metilurea, N,N-dietil-N'-[4-({3-fluoro-5-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil] fe noxi)met¡l}fenil]-N' -metilurea, N,N-dietil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metil-1 - piperidinil)fenoxi]metil)}fenil)-N'-metilurea, N,N-d¡etil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(1-pirrolid¡n¡l)fenoxi]metil}fenil)-N'-metilurea, N,N-dietil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(2-metil-3-oxo-1 -piperazinil)fenoxi] metí l}fen¡l)-N'-metil urea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-p¡ran-4-M)fenoxi] metiIJfeni -N.N'.N'-trimetilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenox¡] metiIJfeniO-N.N'-dimetil-N'-propilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-¡l)fenoxi] meti l}f en il)-N,N '-di metilurea, N-alil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N,N'-dimetilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-(2-hidroxietil)-N,N'-dimetilurea, N-(3-cloro-4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N,N', N'-trimetilurea, N-(ciclopropilmetil)-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4 il)fenoxi]metil}fenil)-N'-metil-N-prop'ilurea, N-etil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil)fenil)-N-isopropil-N'-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-propinil)urea, N-(2-cianoetil)-N-ciclopropil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N'-metilurea, N-alil-N-etil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil}fenil)-N'-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-(2-metoxietil)-N,N'-dimetilurea) N-etil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N-(2-hidroxietil)-N'-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} feni -N'-isopentil-N.N'-dimetilurea, N-[2-(1 ,3-dioxolan-2-il)etil]-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H piran-4il)fenoxi]metil}fenil)-N,N'-dimetilurea, N-etil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N,N'-di'metilurea, N,N-dialil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrah¡dro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N'-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metox¡tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-rnetil-N',N'-dipropilurea, N-butil-N-etil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil}fenil)-N'-metilurea, N-etil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil) fenil)-N'-metil-N-propilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenM)-N'-isopropil-N,N'-dimetilurea, N'-ciclobutil-N-(4-([3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil)fenil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-N'-(tetrahidro-2-f uranilme til) urea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} feml)-N'-(2-metoxietil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-N'-propilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-(2-hidroxi-1 -metiletil)-N-metilurea, N'-(1-etilpropil)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-M) fenoxi]metil)fenil)-N-metilurea, N-(4-{[3-f luoro-5-(4-metoxi tetra hidro-2H -pira n-4-il)fenoxi] metil} fenil)-N-metil-N'-(2,2,2-trifluoroetil)urea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-N'-neopentilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-isobutil-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-N'-(2-metilbutil)urea, N'-(2-etiihexil)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-N'-(2-propinil)urea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-(2-hidroxibutil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'[2-(2-hidroxietoxi)etil]-N-metilurea, N'-alil-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-(2-metoxi-1-metiletil)-N-metilurea, N'-(cianometil)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N'-ciclopropil-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-isopropil-N-metil-N'-propilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metox¡tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)fenoxi]metil)} fenil)-N'-[(IR)-1 -(hidroximetil)propil]-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-N'-(2-metil-2-propenil)urea, N'-(2-fluoroetil)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N'-etil-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil)fenil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'(2-hidroxipropil)-N-metilurea, N'-(ciclopropMmetil)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4- il)fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N'-(2-etilbutil)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N'-ciclopentil-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N'-(1 ,2-dimetMpropil)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran- 4-il)fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N'-sec-butil-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil)fenil)-N-metilurea, N,-[biciclo[2.2.1]hept-2-M]-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H- piran-4-il)fenoxi]metM}fenil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N*-[2-(4-hidroxifenil)etil]-N-metilurea, N*-(2-cianoetil)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil } fenil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-(2-hidroxietil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'[1-(hidroximetil)ciclopentil]-N-metilurea, N'-(2,2-dimetilciclopentil)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H- piran-4-il)fenoxi]metil)fenil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-isopropil-N-metilurea, N,N-dietil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil}fenil)-N'-metilurea, N-etil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N-(2-metoxietil)-N'-metilurea, N-butil-N-(cianometil)-N,-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran- 4-il)fenoxi]metil}fenil)-N'-metilurea, N-butil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N,N'-dimetilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-isopropil-N'-(2-metoxietil)-N-metilurea, N,N-dietil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N'-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} feni -N.N'.N'-trimetilurea, N.[4.({3.f|UOro-5-[4-(2-propiniloxi)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenoxi} metil)fenil]-N,N',N'-trimetilurea, N,N-dietil-N'-(4-{[3-(4-etiltetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)fenoxi]metil}fen¡I)-N'-metilurea, 4-[3-({4[[(dietilamino)carbonil](metil)amino]bencil)oxi)fenil] tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo, N,N-dietil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(1-hidroxiciclohexil)fenoxi]metil)fenil)-N'-metilurea, N,N-dietil-N'-{4-[(3-fluoro-5-tetrahidro-2H-piran-4-ilfenoxi)metil] fenil}-N'-metilurea, 4-[3-({4-[[(dietilamino)carbonil](metil)amino]bencil}oxi)-5-fluorofenil]-4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de ter-butilo, N-alil-N'-(4-1[3-(trans-1,4-dimetoxiciclohexil)-5-fluorofenoxi]metil} fenil)-N,N'-dimetilurea, N-(4-{[3-(trans-1 ,4-dimetoxiciclohexil)-5-fluorofenoxi]metil}fenil)-N'.N'-dietil-N-metilurea, N,N-dietil-N,-(4-{[3-fluoro-5-(4-morfolinil)fenoxi]metil)fenil)-N,-metilurea, y N,N-dietil-N'-[4-({[6-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2-piridinil] oxi)metil}fenil]-N'-metilurea. En otra modalidad, la presente invención describe para inhibir la expresión del gen de interleucina 5 en un en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R-¡ es metilo; R3 se selecciona de hidrógeno y flúor; R4 se selecciona de hidrógeno y cloro; A es pirrolidinilo; B se selecciona de NR9R10 en donde R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxialquilo, y alquilo; X se selecciona de CH2 y O; e Y se selecciona de CH y N. Ejemplos de compuestos de esta modalidad incluyen pero no se limitan a: N-[4-({3-[bis(2-metoxietil)amino]-5-fluorofenoxi}metil)fenil]-N,2-dimetil-1-pirrolidincarboxamida y N-[4-({3-[etil(2-metoxietil)amino]-5-fluorofenoxi}metil)fenil]-N,2-dimetil-1 - pirrolidincarboxamida. En otra modalidad, la presente invención describe un método para inhibir la expresión del gen de interleucina 5 en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R-¡ es metilo; R3 se selecciona de hidrógeno y flúor; R4 se selecciona de hidrógeno y cloro; A es NR7R8 en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo; B es NR9Ri0 en donde R9 y Río se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxilalquilo, alquilo y cicloalquilo; X se selecciona de CH2 y O; e Y se selecciona de CH y N. Ejemplos de compuestos de esta modalidad incluyen pero no se limitan a: N-[4-({3-[bis(2-metoxietil)amino]-5-fluorofenoxi}metil)fenil]-N',N'-dietil-N-metilurea, N-[4-({3-(ciclopentilamino)-5-fluorofenoxi}metil)fenil]-N',N'-dietil-N-metilurea, N-[4-({3-(ciclohexilamino)-5-fluorofenoxi}metil)fenil]-N',N'-dietil-N-metilurea, y N,N-dietil-N'-[4-({3-[etil(2-metoxietM)amino]-5-fluorofenoxi}metil)-fenil]-N'-metilurea. En otra modalidad, la presente invención describe un método para inhibir la expresión del gen de interleucina 5 en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde es metilo; R3 se selecciona de hidrógeno y flúor; R4 se selecciona de hidrógeno y cloro; A se selecciona de alcoxi, alquilo, y cicloalquilo; B es tetrahidro-2H-piranilo; X se selecciona de CH2 y O; e Y se selecciona de CH y N. Ejemplos de compuestos de esta modalidad incluyen pero no se limitan a: N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N,3,3-trimetilbutanamida, 2-etil-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]-metil}fenil)-N-metilbutanamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N,2,2-trimetilpropanamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N-metilciclopentancarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metox¡tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N-metilciclopropancarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimet¡lpropanamida, 4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-metil)carbamato de isopropilo, 4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-metil)carbamato de propilo, y 4-{[3-fluoro-5-(4-metoxi tetra hidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-metil)carbamato de ter-butilo. En otra modalidad, la presente invención la presente invención describe un método para inhibir la expresión del gen de interleucina 5 en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde es metilo; R3 se selecciona de hidrógeno y flúor; R4 se selecciona de hidrógeno y cloro; B se selecciona de ciclohexilo, piperidinilo, y tetrahidro-2H-piranilo; X se selecciona de CH2 y O; e Y se selecciona de CH y N. Ejemplos de compuestos de esta modalidad incluyen pero no se limitan a: 5-{[3-(1 -bencil-4-hidroxi-4-piperidinil)-5-fluorofenoxi]metil}-1 ,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 5-{[3-(trans-1 ,4-dimetoxiciclohexil)-5-fluorofenoxi]metil}-1 ,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 5-{[3-fluoro-5-(8-hidroxi-1 ,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)fenoxi]metil}- 1,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, y 5-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}-1,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona. Otra modalidad de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas l-ll o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar enfermedades alérgicas que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I-II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar asma que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de de un compuestos de la fórmula l-ll o una sal terapéuticamente efectiva del mismo. En otra modalidad de la presente invención se describen compuestos de la fórmula I y de la fórmula II o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde en las fórmula I y II: R-, se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior; R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior; R3 se selecciona de hidrógeno, alcoxi, alquilo, ciano, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, y -NR5R6, en donde R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo; R4 se selecciona de hidrógeno, alcoxi, alquilo, ciano, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, y -NR5R6, en donde R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo; A se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquilo, alquinilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y NR7R8> en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de alquenilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialcoxialquilo e hidroxialquilo; B se selecciona del grupo que consiste de heterociclo y NR9R10 en donde R9 y R10, se seleccionan independientemente de alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y hetecicloalquilo; X se selecciona de CH2 y O; e Y se selecciona de CH y N; siempre que para los compuestos de la fórmula I cuando R4 es hidrógeno y A es piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinio, piperazinilo, 0 NR7R8, y R7 y Ra se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, e hidroxialquilo, entonces B es otro que tetrahidro-2H-piran-4-ilo opcionalmente substituido con 1 substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi y alcoxi o ciclohexilo opcionalmente substituido con 1 substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi y alcoxi; y además proporciona que los compuestos de la fórmula II cuando R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno, entonces B es otro que ciclohexilo opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, o 5 substituyentes independientemente seleccionados de alcoxi, alquilo e hidroxi.
En otra modalidad de la presente invención se describen compuestos de la fórmula I en donde, es metilo; R3 se selecciona de hidrógeno y flúor; R4 se selecciona de hidrógeno y cloro; A se selecciona de azetidinilo, azepanilo, azocanilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tiazolidinilo, y tetrahidropiridilo; B se selecciona del grupo que consiste de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidro-2H-piranilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, y NR9R10, en donde R9 y R10 se selecciona independientemente de alcoxialquilo y alquilo; X se selecciona de CH2 y O; y Y es CH. Ejemplos de compuestos de esta modalidad incluyen, pero no se limitan a: 4-{3-fluoro-5-[(4-{metil[(2-metil-1 - pirrolidinil)carbonil]amino) bencil)oxi]fenil}-1 -piperazincarboxilato de etilo, N-[4-({3-[bis(2-metoxietil)amino]-5-fluorofenoxi}metil)fenil]-N,2-dimetil-1 - pirro lidincarboxamida, N-(4-{[3-(2,6-dimetil-4-morfolinil)-5-fluorofenoxi]metil)fenil)-N,2-dimetil-1 - pirro lidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-tiomorfolinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil-1 -pirro lidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-hidroxi-1 -piperidinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil-1 - pirro lidincarboxamida, N-(4-{[3-(4-acetil-1 - piperazinil)-5-fluorofenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil - 1 - pirro lidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(1-piperidinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil-1-pirrolidincarboxamida, N-[4-({3-fluoro-5-[4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinil]fenoxi}metil}fenil]- N,2-dimet¡l-1-pirrofidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metil-1 -piperidinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil- 1 - pirro lidincarboxamida, N-[4-({3-[etil(2-metoxietil)amino]-5-fluorofenoxi)metil)fenil]-N,2- dimetil-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(1 - p¡rrol¡dinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-d¡metil-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-(1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-5-fluorofenoxi]metil} fenil)-N,2-dimetil-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)fenoxi]metil}fenil)- N ,2-d imetil- 1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(3-hidroxi-1-pirrolidinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2- dimetil-1 - pirrolidincarboxamida, N-[4-({3-fluoro-5-[4-(2-metoxietil)-1-piperazinil]fenoxi}metil)fenil]- N,2-dimetil-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-1-azocancarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-3-hidroxi-N-metil-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-rnetoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} f en i l)-N,2-d i metí 1-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fe nil)-N-metil-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N,2,5-trimetil-1 - pirrolidincarboxamida, (3R)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] met i l}fen i l)-3-h i droxi-N-meti 1-1 - pirrolidincarboxamida, 3-etil-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}f enil)-N, 2, 4-tri meti I- 1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N,2,5-dimetil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxamida, N-(4-{2-[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]etil} fenil)-N ,2-dimeti 1-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N-metil-1 H-pirrol-1-carboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil }fenil)-N-metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -car boxa mida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N-metil-1,3-tiazolidin-3-carboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N-metil-3,6-dihidro-1(2H)-piridincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-1-azepancarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-1-azetidincarboxamida, (2R)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-2-(hidroximetil)-N-metil-1 - pirrolidincarboxamida, (2S)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-2-(hidroximetil)-N-meti 1-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-hidrox¡ tetra hidro-2H-piran-4-il)fenox¡] metí 1} fe nil)-N,2-dimetil-1 - pirro lidincarboxamida, N-{4-[(3-fluoro-5-tetrahidro-2H-piran-4-ilfenoxi)metil]fenil}-N,2-dimetil-1 -pirro lidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-morfolinil)fenoxi]metil)fenil)-N,2-d¡metil-1-p i rro lidincarboxamida, (-) N-(4-{[3-fluoro-5-(4-morfolinil)fenoxi]metil)fenil)-N,2-d¡metil-1-pirrolidincarboxamida, ( + ) N-(4-{[3-fluoro-5-(4-morfolinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil-1-pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(2-metil-3-oxo-1-piperazinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil-1 - pirrolidincarboxamida, y N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-2-furamida. En otra modalidad de la presente invención se describen compuestos de la fórmula I en donde, es metilo; R3 se selecciona de hidrógeno y flúor; R4 se selecciona de hidrógeno y cloro; A es NR7R8, en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalq uilalquifo, (1 ,3-dioxolan2-il)alquilo, tetrahidro-2-furanilalquilo, hidroxialcoxialquilo, y fenilalquilo; B se selecciona de tetrahidro-2H-piranil y ciclohexil; X se selecciona de CH2 y O: e Y es CH. Ejemplos de compuestos de esta modalidad incluyen, pero no se limitan a: N-al¡l-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenox¡] metil}fenil)-N,N'-dimetilurea, N-(3-cloro-4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxiJ metil}fenil)-N,N',N'-trimetilurea, N-(ciclopropilmetil)-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4 il)fenoxi]metil}fen¡l)-N'-metil-N-propilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N,N'-dimetil-N,-(2-propinil)urea, N-(2-cianoetil)-N-ciclop ropil-N'-(4-{[3-f luoro -5- (4 -metoxi tetra hid ro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N'-metilurea, N-alil-N-etil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil}fenil)-N'-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil }fenil)-N'-(2-metoxietil)-N,N'-dimetilurea, N-[2-(1 ,3-dioxolan-2-il)etil]-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N,N'-dimetilurea, N,N-dialil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N'-metilurea, N'-ciclobutil-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-N'-(tetrahidro-2-furanilmetil)urea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-(2-metoxietil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fen¡l)-N-metil-N*-(2-prop¡nil)urea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-N-metilurea, N'-alil-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrah¡dro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-(2-metoxi-1-metiletil)-N-metilurea, N'-(cianometil)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N'-ciclopropil-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-N'-(2-metil-2-propenil)urea, N'-(ciclopropilmetil)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxi tetra hidro-2H-pi ra n-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N'-ciclopentil-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N,-[biciclo[2.2.1]hept-2-il]-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-[2-(4-hidroxifenil)etil]-N-metilurea, N'-(2-cianoetil)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N'-[ 1 -(hidroximetil)ciclopentil]-N-metilurea, N'-(2,2-d¡metilciclopentil)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrah¡dro-2H-piran-4-il)fenox¡]metil}fenil)-N-metilurea, N-etil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fen¡l)-N-(2-metoxietil)-N'-met¡lurea, N-but¡l-N-(cianometil)-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-¡l)fenoxi]metil}fenil)-N'-met¡lurea, N-[4-({3-fluoro-5-[4-(2-propiniloxi)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenoxi} metil)fenil]-N,N',N'-trimetilurea, N,N-dietil-N,-(4-{[3-(4-et¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N'-metilurea, 4-[3-({4[[(dietilam¡no)carbonil](met¡l)am¡no]bencil}oxi)fenil] tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo, y N,N-dietil-N'-{4-[(3-fluoro-5-tetrah¡dro-2H-piran-4-ilfenoxi)met¡l] fenil}-N'-metilurea. En otra modalidad de la presente invención se describen compuestos de la fórmula I en donde es metilo; R3 se selecciona de hidrógeno y flpuor; R4 se selecciona de hidrógeno y cloro; A es NR7R8, en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo; B se selecciona de morfolinilo, piperazinilo, piperid inilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, y NR9R10, en donde R9 y Ri0 se selecciona independientemente del grupo que consiste hidrógeno, alcoxialquilo, alquilo y cicloalquilo; X se selecciona de CH2 y O; e Y es CH. Ejemplos de compuestos de esta modalidad incluyen, pero no se limitan a: 4-[3-({4-[[(dietilamino)carbonil](metil)amino]bencil)oxi)-5-fluorofenil]- 1 -piperazincarboxilato de etilo, N-[4-({3-[bis(2-metoxietil)amino]-5-fluorofenoxi}metil)fenil]-N',N'- dietil-N-metilurea, N-(4-{[3-(2,6-dimetil-4-morfolinil)-5-fluorofenoxi]metil}fenil)-N,,N'- dietil-N-metilurea, N,N-dietil-N,-(4-{[3-fluoro-5-(4-tiomorfolinil)fenox¡]metil}fenil)-N·- metilurea, N,N-dietil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-hidroxi-1-piperidinil)fenoxi]metil} fenil)-N'-metilurea, N-(4-{[3-(4-acetil-1 -piperaziml)-5-fluorofenoxi]metil}fenil)-N\N'-dietil- N-metilurea, N,N-dietil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(1-piperidinil)fenoxi]metil)fenil)-N'- metilurea, N-(4-{[3-(ciclopentilamino)-5-fluorofenoxi]metil}fenil)-N',N'-dietil-N- metilurea, N-(4-{[3-(ciclohexilamino)-5-fluorofenoxi]metil}fenil)-N',N'-dietil-N- metilurea, N,N-dietil-N'-[4-({3-fluoro-5-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]fenoxi) metil)fenil]-N'-metilurea, N,N-dietil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metil-1 - piperidinil)fenoxi]metil}fenil)- N'-metilurea, N,N-dietil-N'-[4-({3-[etil(2-metoxietil)amino]-5-fluorofenoxi)metil} fenil]-N'-metilurea, N,N-dietil-N,-(4-{[3-fluoro-5-(1-pirrolidinil)fenoxi]metil}fenil)-N'- metilurea, N,N-dietil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(2-me ti 1-3-0X0-1 -piperazinil)fenox¡] metil}fenil)-N'-metilurea, 4-[3-({4-[[(d¡etilamino)carbonil](metil)amino]bencil}oxi)-5fluorofenil]-4-hidroxi-1 -piperidincarboxilato de ter-butilo, y N,N-dietil-N,-(4-{[3-fluoro-5-(4-morfolinil)fenoxi]metil}fenil)-N'-metilurea. En otra modalidad de la presente invención se describen compuestos de la fórmula I en donde R es metilo; R3 se selecciona de hidrógeno y flúor; R4 es cloro; A es NR7R8, en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; B es tetrahidro-2H-piranilo; X es O; e Y es CH. Un ejemplo de compuestos de esta modalidad incluyen, pero no se limitan a: N-(3-cloro-4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]-metil}fenil)-N,N',N'-trimetilurea. En otra modalidad de la presente invención se describen compuestos de la fórmula I en donde R es metilo; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; A se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinilo y NR7R8, en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo; B es tetrahidro-2H-piranilo; X es O; e Y es N. Ejemplos de compuestos de esta modalidad incluyen, pero no se limitan a: ( + ) N-[4-({[6-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2-piridinil]oxi}metil)- fe n¡l]-N,2-dimetil-1 - pirro lidincarboxamida, (-) N-[4-({[6-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2-piridinil]oxi}metil)- fe n¡l]-N, 2 -dimetil-1 - pirro lidincarboxamida, y N,N-dietil-N'-[4-({[6-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2-piridinil]- oxi}metil)fenil]-N'-metilurea. En otra modalidad de la presente invención se describen compuestos de la fórmula I en donde RT es metilo; R3 se selecciona de hidrógeno y halógeno; R4 se selecciona de hidrógeno y halógeno; A se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, alquilo y cicloalquilo; B es tetrahidro-2H-piranilo; X es O; e Y es CH. Ejemplos de compuestos en esta modalidad incluyen, pero no se limitan a: N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)- N,3,3-trimetilbutanamida, 2-etil-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxi tetra hidro -2H-piran-4-il)fe noxi]- metil}fenil)-N-metilbutanamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)- N,2,2-trimetilbutanamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)- N-metilciclopentancarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)- N-metilciclopropancarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)- N,2-dimetilpropanamida, 4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil(metil)- carbamato de ¡sopropilo, 4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil-(metil)carbamato de propilo, y 4- {[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-M)fenoxi]metil}fenil-(metil)carbamato de ter-butilo. En otra modalidad de la presente invención se describen compuestos de la fórmula II, en donde es metilo; R2 es metilo; R3 es halógeno; R4 se selecciona de hidrógeno y halógeno; B se selecciona de ciclohexilo, piperdinilo, y tetrahidro-2H-piranilo; X es O; e Y es CH. Ejemplos de compuestos de esta modalidad incluye pero no se limita a: 5- {[3-(1-bencil-4-hidroxi-4-piperidinilo)-5-fluorofenoxi]metil}-1,3-dimetil{1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 5-{[3-(3-(trans-1 ,4-dimetoxiciclohexil)-5-fluorofenoxi]metil}-1 ,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 5-{[3-fluoro-5-(8-hidroxi-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)fenoxi]metil}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, y 5-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}-1 ,3-d i metí 1-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona.
DEFINICION DE TERMINOS Como se utiliza en esta especificación y en las reivindicaciones anexas, los siguientes términos tienen los siguientes significados.
El término "alquenilo" como se utilizan en la presente, se refiere a hidrocarburo de cadena recta o ramificada conteniendo de 2 a 10 carbonos y conteniendo por lo menos un doble enlace de carbono-carbono formado por la remoción de dos hidrógenos. Ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo, 2-propenilo, 2-metilo-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5- hexenilo, 2-heptenilo, 2-metilo-1 -heptenilo, 3-decenilo y similares. El término "alqueniloxi", como se define aquí, se refiere a un grupo alquenilo, como se definió anteriormente unido a la porción molecular de origen a través de una porción oxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de alqueniloxi, incluyen pero no se limitan a 2-propeniloxi(aliloxi), 2-buteniloxi, 3-buteniloxi y similares. El término "alcoxi", como se define aquí, se refiere a un grupo alquilo, como se define aquí unido a la porción molecular de origen a través de una porción oxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxi incluyen pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares. El término "alcoxialcoxi", como se utilizan en la presente, se refiere a un grupo alcoxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de otro grupo alcoxi, como se define aquí, ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no se limitan a ter-butoximetoxi, 2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi, metoximetoxi y similares. El término "alcoxialcoxialquilo", como se utilizan en la presente, se refiere a un grupo alcoxialcoxi, tal como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxialcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, ter-butoximetoximetilo, etoximetoximetilo, (2-metoxietoxi)metilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo y similares. El término "alcoxialquilo", como se define aquí, se refiere aun grupo alcoxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a ter-butoximetilo, 2-etoximetilo, 2-metoxietilo, metoximetilo, y similares.
El término "alcoxicarbonilo", como se define aquí, se refiere a un grupo alcoxi como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo y similares. El término "alquilo", como se utiliza en presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada conteniendo de 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-etilhexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, y similares. El término "alquilcarbonilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí, ejemplos representativos de alquilcarbonilo, incluye, pero no se limitan a, 1 -oxopropilo, 1-oxobutilo, 1-oxopentilo y similares. El término "alquilcarboniloxi" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alquilocarbonilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de una porción oxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquilcarboniloxi, incluye, pero no se limitan a, acetiloxi, etilcarboniloxi, ter-butilcarboniloxi y similares. El término "alquileno" denota un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquileno incluye, pero no se limitan a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- y similares. El término " alquiltio" como se utiliza la presente, se refiere a un grupo alquilo como se define aquí, unido la porción molecular de origen a través de una porción tio, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a metilsulfanilo, etilsulfanilo, ter-butilsulfanilo, hexilsulfanilo, y similares. El término "alquinilo" como se utiliza la presente, se refiere un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada conteniendo de 2 a 10 átomos de carbono y conteniendo por menos un triple enlace de carbono-carbono. Ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 1-butinilo, y similares.
El término "alquiniloxi", como se utilizan en la presente, se refiere a un grupo alquinilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de una porción oxi, como se define aquí, ejemplos representativos de alquiniloxi incluyen pero no se limitan a, 2-propiniloxi, 2-butiniloxi, 3-butiniloxi y similares. El término " a r i I o " como se utiliza la presente, se refiere a un sistema de anillo monocíclico o un sistema de anillo carbocíclico fusionado, bicíclico, en donde uno o ambos de los anillos fusionados son aromáticos. Ejemplos representativos de arilo incluyen, azulenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, y similares. Los grupos arilo de esta invención pueden ser substituidos con 1, 2, o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, alquiniloxi, arilo, arilalcoxialquilo, arilalcoxicarbonilo, arilcarboniloxi, arilalquilo, carboxi, ciano, etilenodioxi, formilo, halógeno, haloalquilo, heterociclo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NR90R91, (NR92R93)carbonilo. El término " arilalcoxi" como se utiliza la presente, se refiere un grupo arilo como se define aquí, unido a la porción de origen molecular a través de un grupo alcoxi como se define aquí. Ejemplos representativos de arilalcoxi incluyen, pero no se limitan a, benciloxi, 2-feniletoxi, 3-naft-2-ilpropoxi, 5-fenilpentiloxi y similares. El término " arilalcoxialquilo" como se utilizan presente, se refiere a un grupo arilalcoxi como se define aquí unido a la porción molecular de origen, a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de arilalcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, benciloximetilo, 2-feniletoximetilo, 3-naft-2-ilpropoximetilo, 5-fenilpentiloximetilo y similares. El término "arilalcoxicarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilalcoxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como si define aquí. Ejemplos representativos de arilalcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a benciloxicarbonilo, naft-2-ilmetoxicarbonilo, y similares. El término " arilalquilo", como se utiliza la presente, se refiere un grupo arilo como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través del grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no se limitan a bencilo, 2-feniletilo, 2-(4-hidroxifenil)etilo, 3-fenilpropilo, 2-naft-2-iletilo y similares. El término " arilcarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere un grupo arilo como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través un grupo carbonilo como se define aquí. Ejemplos representativos de arilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a benzoilo, naftoilo y similares. El término "carbonilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo, -C(O)-. El término "carboxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -C02H. El término "carboxialquilo" como se utilizan en la presente, se refiere un grupo carboxi como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de carboxialquilo incluyen, pero no se limitan a carboximetilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo, y similares.
El término "ciano" como se utilicen la presente, se refiere a un grupo -CN. El término "cianoalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo ciano, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo como se define aquí. Ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, pero no se limitan a cianometilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, y similares. El término "cicloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclíco, o tricíclico. Los sistemas de anillo monocíclicos se ilustrados por un grupo hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos representativos de sistemas de anillos monocíclico incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares. Los sistemas de anillo bicíclicos se ilustran por un sistema de anillo monocíclico en puente en donde dos átomos de carbono no adyacentes del anillo monocíclico están unidos a través de un puente de alquileno de entre 1 y 3 átomos de carbono adicionales. Ejemplos representativos de sistemas de anillo bicíclico, incluyen pero no se limitan a, biciclo[3.1.1 Jheptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1 ] nonato, biciclo[4.2.1 ]nonano y similares. Los sistemas de anillo tricíclico se ilustran por un sistema de anillo bicíclico en donde dos átomos de carbono no adyacentes del anillo bicíclico están enlazados a través de un enlace o un puente de alquileno entre uno y tres átomos de carbono. Ejemplos representativos de sistemas de anillo tricíclico incluyen, pero no se limitan a triciclo[3.3.a.03,7]nonano y triciclo[3.3.1.13,7]decano (adamantano) y similares. Los grupos cicloalquilo de esta invención pueden ser substituidos con 1, 2, 3, substituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, alquiniloxi, arilo, arilalcoxicarbonilo, carboxi, ciano, etilenodioxi, formilo, halógeno, haloalquilo, heterociclo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, oxo, NR90R91, y (NR92R93)carbonilo. El término "cicloalquilalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere un grupo cicloalquilo, como se define aquí unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo como se define aquí. Ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen, pero no se limitan a, cilcopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y 4-cicloheptilbutilo, y similares. El término "etilenodioxi", como se utilizan en la presente, se refiere a un grupo -0(CH2)20- en done los átomos de oxígeno del grupo etilenodioxi están unidos a la porción molecular de origen a través de un átomo de carbono formando un anillo de 5 miembros con los átomos de oxígeno del grupo etilenodioxi están unidos a porción molecular de origen a través de dos átomos de carbono adyacentes formando un anillo de 6 miembros. El término "formilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -C(0)H. El término "halo" o "halógeno" como se utiliza en la presente, se refiere a -Cl, -Br, -I o -F. El término "haloalcoxi" como se utiliza en la presente, se refiere por lo menos a un halógeno, como se define aquí unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi de 1 a 4 carbonos, como se define aquí. Ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, bromometoxi, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, pentafluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y similares. El término "haloalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere por lo menos a un halógeno, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo de 1 a 4 carbonos, como se define aquí. Ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a bromometilo, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo y similares. El término "heterociclo" o "heterocíclico", como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo monocíclico. Los sistemas de anillo monocíclico son ilustrados por cualquier anillo de 3 o 4 miembros, conteniendo 1 átomo heterogéneo independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo de 5, 6, 7 u 8 miembros conteniendo 1, 2, o 3 átomos heterogéneos, en donde los átomos heterogéneos independientemente se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de 5 miembros tiene 0-2 dobles enlaces y el anillo de 6 y 7 miembros tiene 0-3 dobles enlaces. Ejemplos representativos de sistemas de anillo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, azocanilo, diazepinilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, 1 ,3-dioxolanilo, ditianilo, furilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piridilo, piridimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidropiridilo, tetrahidrotienilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiazolidinilo, tienilo, tiomorfolinilo, 1 , 1 ,-dioxidotiomorfolinilo, tiopiranilo, triazinilo, triazolilo y similares. Los heterociclos de esta invención pueden ser substituidos con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, alquiniloxi, arito, arilalcoxialquilo, arilalcoxicarbonilo, arialquilo, arilcarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, etilenodioxi, formilo, halógeno, haloalquilo, heterociclo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo, -NR90R91, (NR90R91 )carbonilo. Ejemplos representativos de heterociclos substituidos con 1, 2, o 3 substituyentes incluyen, pero no se limitan a, 1,4-dioxa-8- azaespiro[4,5]decano, 2-metilpirrolidinilo, 4-hidroxi-4-fenil-1 - piperidinilo, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, 2- hidroxietil-1 -piperazinilo y similares. El término "heterocicloalquilo", como se utiliza en la presente se refiere a un heterociclo, como se define aquí unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de heterocicloalquilo, incluyen, pero no se limitan a, pirid-3-ilmetilo, 2-pirimidin-2-ilpropilo, 2-(1,3- dioxolan-2-il)etilo, tetrahidro-2-duranilmetilo y similares. El término "hidroxi", como se utiliza en la presente se refiere a un grupo -OH. El término "hidroxialquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidroxi como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de hidroxialquilo, incluyen, pero no se limitan a hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, y similares. El término "alquilo inferior", como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada conteniendo de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo inferior, incluyen pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, ter-butilo y similares. El término "-NR 90R91". como se utiliza en la presente, se refiere a dos grupos, R9o y R91 , los cuales están unidos a la porción molecular de origen a través de un átomo de nitróge no. R90 y R91 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo. Ejemplos representativos de -NR90R91 incluyen, pero no se limitan a, amino, bencilamino, metilamino, acetilamino, acetilmetilamino, fenialmino y similares. El término "NR92R93". como se utiliza en la presente, se refiere a dos grupos, R92 y R93, los cuales están unidos a la porción molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. R92 y R93 se seleccionan independientemente de hidrógeno, arilo, alquilo, y arilalquilo. Ejemplos representativos de R92 y R93, incluye, pero no se limitan a, amino, bencilamino, etilamino, dimetilamino, etilamino, fenilamino y similares. El término "(NR92R93)carbonilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo, NR92R93, como se definió aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NR92R93)carbonilo incluye, pero no se limitan a, aminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo y similares. El término "mercapto", como se utilizan en la presente, se refiere a un grupo -SH. El término "nitro", como se utiliza en la presente se refiere a un grupo -N02. El término "oxo", como se utiliza en la presente se refiere a una porción =0. El término "oxi", como se utiliza en la presente se refiere a una porción -O-. El término "tio" como se utiliza en la presente, se refiere a una porción (-S-). Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente, se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humano y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y están de acuerdo con una relación razonable de beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en el campo. Por ejemplo, S. M. Berge y otros describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et. seq. Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la presente invención, o en forma separada haciendo reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no se limitan a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-nafatlensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato, y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como halogenuros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; dialquil sulfatos tales como dimetil, dietil, dibutil y diamil sulfatos; halogenuros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; halogenuros de arilalquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De esta manera se obtienen productos solubles o dispersables en agua o en aceite. Ejemplos de ácidos que pueden ser empleados para formar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, incluyen ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y dichos ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales de adición básicas pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de esta invención haciendo reaccionar una porción que contiene un ácido carboxílico con una base adecuada tal como hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable o con amoniaco o una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes a base de metales alcalinos o metales alcalino térreos, tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares, y amoniaco cuaternario no tóxico y cationes de amina incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina, y similares. Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros en donde están presentes centros asimétricos o quirales. Los estereoisómeros se designan como "R" o "S" dependiendo de la configuración de substituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" utilizados aquí son configuraciones según definidas en (IUPAC 1974 Recomendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Puré Appl. Chem., (1976), 45: 13-30). La presente invención contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos y específicamente se incluyen dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y la diaestereómeros, y mezclas de enantiómeros o diaestereómeros. Los estereoisómeros individuales de compuestos de la presente pueden ser preparados sintéticamente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles, los cuales contienen centros asimétricos o quirales o a través de la preparación de mezclas racémicas seguido por una resolución bien conocida por aquellos expertos en la técnica. Estos métodos de resolución se ilustran por (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diaestereómeros a través de cristalización, cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos sobre columnas cromatográficas quirales. La presente invención contempla metabolitos farmacéuticamente activos formados in vivo a través de la biotransformación de los compuestos de la fórmula l-ll. El término metabolito farmacéuticamente activo, como se utilizan en la presente, se refiere a un compuesto formado in vivo a través de la biotransformación de compuestos de la fórmula l-ll. La presente invención contempla compuestos de la fórmula l-ll y sus metabolitos. Una completa discusión de la biotransformación se proporciona en (Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7a. edición).
Determinación de Inhibición de Expresión del Gen de Interleucina 5 Los compuestos de la presente invención fueron evaluados como inhibidores de la expresión del gen de interleucina 5 en un ensayo involucrando linfocitos T humanos estimulados. Se cultivaron células de la línea de célula de linfoma de célula T cutánea humana, HUT 78 (ATCC, Rockville, MD) en un medio RPMI 1640 conteniendo 10% (b/b) de suero de bovino fetal, 2 mM de L-glutamina y 1% de penicilina/estreptomicina (100 unidades/ml y concentración final de 100 µg/ml respectivamente) (Life Technologies, Gaithersburg , MD). Tres días antes de la estimulación, las células HUT 78 fueron sembradas a una densidad de 2 x 105 células/ml, 3 días después e inmediatamente antes de la estimulación, las células, (a aproximadamente 1 x 106/ml) fueron centrifugadas a 1200 rpm durante 10 minutos a temperatura ambiente, y se volvieron a suspender en un medio de crecimiento fresco y a una densidad de 1 x 106 células/ml. Las células después fueron pretratadas con los compuestos de la presente invención, seguidos por la estimulación con anti-CD3 (clon X-35, Coulter-Immunotech, Miami, FL) y 12-miristato-13-acetato de forbol (PUA) (Sigma, St. Louis, MO) como sigue. Se agregaron 200 microlitros de la suspensión de célula a cada cavidad de una placa de cultivo de células de 96 cavidades y se pretrataron durante 15 minutos a temperatura ambiente con o sin varias concentraciones de los compuestos de la presente invención agregando 8 µ? de diluciones en serio de registro medio de una solución de abastecimiento del compuesto en un medio de crecimiento conteniendo 1% de sulfóxido de dimetilo (DMSO, Sigma). Las células en cada cavidad después fueron transferidas a una segunda placa de cultivo de 96 cavidades, la cual había sido ya precubierta con 150 ng/cavidad de anti-CD3, seguido por la adición de PMA a una concentración final de 2 ng/ml. Las células se incubaron subsecuentemente durante 30 horas a 37°C en presencia de 5% de C02. Después de 30 horas, las células se cosecharon a través de centrifugación a 1200 rpm durante 10 minutos a 4°C, y los sobrenadantes se cosecharon para medir los niveles de IL-5 secretados de las células utilizando un ensayo con inmunoabsorbente ligado a enzima (ELISA). Para el ensayo de ELISA de IL-5, se agregaron 100 µ? de sobrenadantes de la célula HUT 78 a las cavidades de una placa Immulon 4 HBX (Dynex, Chantilly, VA) que había sido precubierta con 100 µ? de una solución de 1 µg/ml de anticuerpo de IL-5 antihumano de rata (clon TRFK5, Pharmingen, San Diego, CA), Después de una incubación durante 2 horas a temperatura ambiente, la placa se lavó y cada cavidad subsecuentemente se incubó durante 1-2 horas a temperatura ambiente con 100 µ? de una solución de 1 µg/ml de anticuerpo IL-5 anti-humano de rato biotinilado (clon JES1-5A10, Pharmingen). La placa después se volvió a lavar, y cada cavidad se incubó con 100 µ? de una solución de 1 µg/ml del conjugado de estreptavidina-peroxidasa de rábano (Pierce, Rockford, IL) durante una hora, seguido por incubación con 100 µ? del substrato [0.3 g/l 2,2'-azino-di-(3-etilbenzotiazolina-6-sulfonato); ABTS] (Kirkegaard & Perry Laboratorios, Gaithersburg , MD) durante 15-30 minutos. Después de la adición de 100 µ? de una solución de detención de ABTS (Kirkegaard & Perry Laboratorios, Gaithersburg, MD), la placa se leyó a una O.D. de 405 nm. La IL-5 humana utilizada en la curva estándar fue de R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN. El porcentaje de inhibición de la expresión de IL-5 producido por cada concentración de compuestos de la presente invención se calculó con relación a los niveles de IL-5 producidos por las células de control estimuladas. Los valores de IC50, mostrados en el Cuadro 1, fueron determinados gráficamente a partir de curvas de respuestas de dosis de 8 puntos generadas para cada compuesto. Los niveles de proteína de IL-5 en el sobrenadante a partir de células HUT 78 estimuladas fueron aproximadamente 1500 pg/ml, mientras que no se detectó nada de IL-5 de las células no estimuladas.
CUADRO 1 Valores de IC50 (nM) 5 10 15 20 25 10 20 5 10 15 20 25 Los datos en el Cuadro 1 demuestran que los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores del gen de interleucina 5 y por consiguiente pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades alérgicas, en particular, asma, sinusitis crónica y rinitis crónica.
Composiciones Farmacéuticas La presente invención también proporciona composición detergente granulada las cuales comprenden los compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas deben estar especialmente formuladas para administración oral en una forma sólida o líquida, para inyección parenteral, o para administración rectal. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se utilizan en la presente, representa un llenador, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo no tóxico, inerte sólido, semisólido o líquido. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como mantequilla de cacao, y ceras de supositorio; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de soya; glicoles; tal como un glicol propilénicos; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes de regulación de pH tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; salina isotónica; solución de Ringer, alcohol etílico, y soluciones reguladoras de pH con fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes saborizantes y proporcionadores de perfume, conservadores y antioxidantes también están presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos. Además se incluyen dentro del alcance de la presente invención composiciones farmacéuticas que comprende uno o más compuestos de la fórmula II preparados y formulados en combinación con una o más composiciones farmacéuticamente aceptables, no tóxicas. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a seres humanos y otros mamíferos ya sea oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópicamente (a través del polvos, ungüentos o gotas), bucalmente o como una aspersión oral o nasal. El término "parenteral", como se utiliza en la presente, se refiere a modos de administración que incluyen inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea, intraarticular, e infusión. Las composiciones farmacéuticas para esta invención para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, farmacéuticamente aceptables, estériles y polvos estériles para su reconstitución en soluciones dispersables inyectables estériles. Ejemplos de de vehículos, diluyentes, solventes o portadores acuosos o no acuosos incluyen agua, etanol, polioles (glicol propilénico, glicol polietilénico, glicerol y similares) mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tal como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, a través del uso de una cubierta tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerida en el caso de dispersiones o a través del uso de agentes tensioactivos. Estas composiciones también pueden contener auxiliares tales como agentes conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes y agentes de dispersión. La acción de prevención de microorganismos puede ser asegurada a través de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenes, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser producida a través del uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, por lo general es deseable disminuir la absorción del fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse a través del uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con una pobre solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma de fármaco parenteralmente administrado se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo de aceite. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, por ejemplo, como alcohole isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos. Si se desea, y para una distribución más efectiva, los compuestos de la presente invención pueden ser incorporados en sistemas de liberación lenta o de suministro de destino, tales como matrices de polímero, liposomas y microesferas. Estos pueden utilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtró de retención de bacterias o a través de la incorporación de agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales pueden ser disueltas en agua estéril y algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de uso. Los compuestos activos también pueden estar en una forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más excipientes como se observó anteriormente. Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden ser preparadas con cubiertas y corazas tales como cubiertas entéricas, cubiertas de control de liberación y otras cubiertas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica. En dichas formas de dosis sólidas, el compuesto activo puede ser mezclado con por lo menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosis también pueden comprender, como en la práctica normal, substancias adicionales distintas a los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes formadores de tabletas, y otros auxiliares formadores de tabletas tales como un estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis también pueden comprender agentes reguladores de pH. Estos opcionalmente contienen agentes opacadores y también pueden ser de dicha composición que liberen el ingrediente(s) activo(s) solo, o preferencialmente, en cierta parte del tracto gastrointestinal en una forma retrasada. Ejemplos de composiciones de indivisión que pueden ser utilizadas incluyen substancias poliméricas y ceras. Las formas de almacén inyectables se hacen formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del fármaco puede ser controlada. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Tambine se preparan formulaciones inyectables de almacén atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos del cuerpo. Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medio inyectable estéril, justo antes de uso. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables, estériles pueden ser formuladas de acuerdo con la técnica conocida, utilizando agentes de dispersión o de humectación y agentes de suspensión. La preparación del inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril, suspensión o emulsión en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, tal como una solución de 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados se encuentran el agua, solución de Ringer, U.S.P., y una solución de cloruro de sodio isotónica. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos, estériles como un solvente o un medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede ser empleado incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico se usa en la preparación de productos inyectables. Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosis sólidas, el compuesto activo de mezcla con por lo menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) llenadores o agentes de extensión tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, algínatos, gelatina, polivinilpirrolídínona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; e) agentes de retraso de solución, tales como parafina; f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol etílico y monoestearato de glicerilo; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e i)lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles polietilénicos sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosis también puede comprender agentes reguladores de pH. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser empleadas como llenadores en cápsulas de gelatina rellena suaves y duras, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como glicoles polietilénicos de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosis sólidas, de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con cubiertas y protecciones tales como cubiertas entéricas y otras cubiertas bien conocidas en las técnicas de formulaciones farmacéuticas. Estas opcionalmente pueden contener agentes opacadores y también pueden ser de una composición que liberen el ingrediente(s) activo solo, o preferencialmente en cierta parte del tracto intestinal en una forma retrasada. Ejemplos de composición de indivisión que se pueden utilizar incluyen substancias poliméricas y ceras. Las composiciones para administración rectal o vaginal preferiblemente son supositorios, los cuales pueden ser preparados mezclando los compuestos de esta invención, con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como mantequilla de cacao, glicol polietilénico o una cera de supositorio, los cuales son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura del cuerpo y, por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, glicol propilénico, glicol 1 ,3-butilénico, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón; de nuez molida, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, glicoles polietilénicos y ésteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir auxiliares tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes proporcionadores de perfume. Las formas de dosis para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aspersiones, inhalantes o parches. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los conservadores o reguladores de pH necesarios según sea requerido. También dentro del alcance de esta invención se encuentran las formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, glicoles polietilénicos, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc o mezclas de los mismos. Los polvos o aspersiones pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas substancias. Las aspersiones además pueden contener propulsores de costumbre tales como clorofluoroh id roca rb uros. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en la forma de liposomas. Como es conocido en la técnica, los liposomas generalmente se derivan de fosfolípidos u otras substancias de lípidos. Los liposomas se forman a través de cristales hidratados mono o multilaminares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las composiciones de la presente en forma de liposoma pueden contener además de los compuestos de la presente invención estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y fosfatidil colinas (lecitinas) naturales y sintéticas, utilizadas en forma separada o conjuntamente.
Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, New York, N.Y., (1976), p 33 at seq.
Los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, inhiben la expresión del gen interleucina 5. Como los inhibidores de IL-5, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades alérgicas tales como asma, sinusitis crónica y rinitis crónica. Cuando se utilizan en los tratamientos anteriores u otros tratamientos, se puede emplear una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención en forma pura o, cuando dichas formas existen, en una forma de sal farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, el compuesto debe ser administrado como una composición farmacéutica conteniendo el compuesto de interés en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la presente invención representa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, a una relación razonable dé beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico que atiende dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo, específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que va a ser tratado y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto especifico empleado; la composición especifica empleada; la edad, peso del cuerpo, salud en general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración; ruta de administración, y velocidad de excreción del compuesto especifico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o de acuerdo con el compuesto especifico empleado; y factores similares bien conocidos en la técnica médica. Por ejemplo, está dentro de la experiencia empezar con dosis del compuesto a niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosis hasta que se logra el efecto deseado. Los niveles de dosis reales de ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser variados con el fin de obtener una cantidad del compuesto(s) activo que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composiciones y modo de administración. El nivel de dosis seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, la severidad de la condición que va a ser tratada y la condición e historia médica anterior del paciente que se está tratando. Sin embargo está dentro de la experiencia de la técnica empezar con dosis del compuesto a niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosis hasta que se logra el efecto deseado. La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrados a un ser humano a animal inferior pueden variar de aproximadamente 0.003 a aproximadamente 50 mg/kg/día. Para propósitos de administración oral, las dosis muy preferidas pueden estar en la escala de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede ser dividida en dosis múltiples para propósitos de administración, por ejemplo, de 2 a 4 dosis separadas por día.
Abreviaturas Se utilizaron las siguientes abreviaturas: Ac para acetilo, BINAP para 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo, Bn para bencilo, Boc para ter-butoxicarbonilo, (Boc)20 para dicarbonato de d i-te r-butilo, N-BuLi para n-litio-butílico, dba para dibencilidenoacetona, DBAD para azodicarboxilato de di-ter-butilo, DEAD para azodicarboxilato de dietilo, DIAD para azodicarboxilato de diisopropilo, DDQ para 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona, DMF para dimetilformamida, DMSO para sulfóxido de dimetilo, dppf para 1 , 1 '-bis(difen¡lfosfino)ferroceno, EtOH para etanol, eq para equivalente, Me para metilo, MeOH para metanol, EtOAc para acetato de etilo, TEA para trietilamina, Tf20 para anhídrido trifluormetansulfónico, y THF para tetrahidrofurano.
Preparación de los Compuestos de la Presente Invención Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor con relación a los siguientes esquemas sintéticos y métodos que ilustran un medio a través del cual se pueden preparar los compuestos de la invención. Los compuestos de esta invención pueden ser preparados a través de una variedad de fuentes sintéticas. Los procedimientos representativos se muestran en los Esquemas 1-12.
ESQUEMA 1 Los compuestos de la fórmula (6), en donde B es un grupo ciclohexilo opcionalmente substituido o un heterociclo opcionalmente substituido y A y R4 son como se definieron en la fórmula I pueden ser preparados como se describe en el Esquema 1. Los ácidos benzoicos de la fórmula general (1) comprados o preparados utilizando química estándar conocida por aquellos expertos en el campo, pueden ser protegidos por un grupo protector de nitrógeno, tal como ter-butoxicarbonilo, tratando con (1) dicarbonato de di-ter- butilo en una solución de 0.5 M de NaOH para proporcionar ácidos benzoicos N-protegidos. Los ácidos benzoicos N-protegidos después pueden ser tratados con un agente de reducción, tal como un complejo de borano-tetrahidrofurano o un complejo de borano-éter dietílico, para proporcionar alcoholes bencílicos de la fórmula general (2), en donde P es un grupo protector de nitrógeno. Los alcoholes bencílicos de la fórmula general (2) pueden ser tratados con compuestos benceno de la fórmula general (3), preparados como se describió en el Esquema 4, e hidruro de sodio para proporcionar ésteres de la fórmula general (4). Los ásteres de la fórmula general (4) pueden ser desprotegidos a través de química estándar conocida por aquellos expertos en el campo para proporcionar anilinas de la fórmula general (5). Las anilinas de la fórmula general (5) pueden ser tratadas con cloruros, formatos o isocianatos de ácido bajo condiciones estándares conocidas por aquellos expertos en la técnica para proporcionar amidas, carbamatos o ureas de la fórmula general (6).
ESQUEMA 2 Los compuestos de la fórmula general (6), en donde A se selecciona de NR7R8 o heterociclos conteniendo nitrógeno tales como azetidinia, azocano, azepano, morfolina, piperidina, piperazina, pirrol, pirrolina, pirrolidina, tiazolidina, tetrahidropiperadina y tiomorfolina, B se selecciona de ciciohexilo o heterociclo, y R4, R7 y R8 son como se definieron en la fórmula I, pueden ser preparados como se describió en el Esquema 2. Las anilinas de la fórmula general (5), del Esquema 1, pueden ser tratadas con fosgeno en tolueno a 0°C para proporcionar cloruros de carbamoilo de la fórmula general (7). Los cloruros de carbamoilo de la fórmula general (7) pueden ser tratados con aminas o nitrógeno conteniendo heterociclos para proporcionar los compuestos de la fórmula (6) en donde A es una amina o nitrógeno conteniendo heterociclo y B es ciciohexilo o un heterociclo.
ESQUEMA 3 Los compuestos de la fórmula (6), en donde A se selecciona de NR7R8 y nitrógeno conteniendo heterociclos tales como azetidina, azocano, azepano, morfolina, piperidina, piperazina, pirrol, pirrolina, pirrolidina, tiazolidina, tetrahidropiperadina y tiomorfolina, B se selecciona de NR9R10 y nitrógeno conteniendo heterociclos tales como azetidina, azocano, azepano, morfolina, piperidina, piperazina, pirrol, pirrolina, pirrolidina, tiazolidina, tetrahidropiperadina y ~» k tiomorfolina, y R4, R7, R8, R9 y R10 son como se definieron en la fórmula I, pueden ser preparados como se describe en el Esquema 3. Los isocianatos de la fórmula general(9) pueden ser tratados con aminas o heterociclos conteniendo nitrógeno para proporcionar compuestos de la fórmula general (10) en donde R es alquilo. Los compuestos de la fórmula (I0) pueden ser tratados con hidruro de sodio y yodometano en dimetilformamida para proporcionar los compuestos de la fórmula general (11). Los compuestos de la fórmula (11) pueden se tratados con agentes de reducción, tal como borohidruro de litio y metano en tetrahidrofurano, para proporcionar alcoholes de la fórmula general (12). Los alcoholes de la fórmula general (12) pueden ser tratados con 1 -bromo-3,5-difluorobenceno para proporcionar éteres de la fórmula general (13). Los éteres de la fórmula general (13) pueden ser tratados con un catalizador de paladio tal como Pd(dba)2, BINAP, y ter-butóxido de sodio en tolueno en presencia de una amina o nitrógeno conteniendo heterociclo para proporcionar los compuestos de la fórmula (6) en donde A es una amina o nitrógeno conteniendo heterociclo y B es una amina o nitrógeno conteniendo heterociclo.
ESQUEMA 4 Método B Los compuestos de la fórmula (3), en donde B es como se definió en la fórmula I, pueden ser preparados como se describe en el Esquema 4. El método A se ilustra a través de la descripción de la síntesis de 4-(3,5-difluorofenil)-4-metoxitetrahidro-2H-piran (16). Las ciciohexanonas o heterociclos conteniendo una porción de oxo, tal como tetrahidro-4H-piran-ona, pueden ser tratados con el reactivo de Grignard preparado de 1 -bromo-3,5-difluorobenceno, composiciones de magnesio, una cantidad catalítica de 1,2- dibromoetano y una cantidad catalítica opcional de yoduro para proporcionar alcoholes tales como 4-(3,5-difluorofenil)tetrahidro-2H-piran-4-ol. Los alcoholes pueden ser tratados con hidruro de sodio, yodometano, y una cantidad catalítica de 15-corona-5 para proporcionar 3, 5-difluorobencenos1 -substituidos de la fórmula general (3) tal como 4-(3,5-difluorofenil)-4-metoxitetrahidro-2H-piran (16). El método B demuestra el reemplazo de bromuro con aminas y heterociclos que contienen N, utilizando condiciones como se describen en el Esquema 3 o condiciones descritas en (Wagaw, S. y Buchwald, S., J. Org. Chem. 61 (1996) 7240-7241; Harris, M.C. y otros, J. Org. Chem. 64 (1999) 6019-6022). El método C demuestra el reemplazo con grupos arilo o heterociclos utilizando química de Heck, Suzuki o Stille bien conocida como se describe en (Sharp, M.J. y Snieckus, V., Tet.Lett. 26 (1985) 5997; Syn. Commun., 11 (1981) 513; J. Org. Chem. 49 (1984) 5237; Tet. Lett. 28 (1987) 5093; Tet. Lett. 28 (1987) 5097; Bailey, T.R., Tet. Lett. 27 (1986) 4407; y Tet. Lett. 28 (1987) 2645).
Un método alternativo para preparar compuestos de la fórmula general (6) en donde A se selecciona de NR7R8 y nitrógeno conteniendo heterociclos tales como azetidina, azocano, azepano, morfolina, piperidina, piperazina, pirrol, pirrolina, pirrolidina, tiazolidina, tetrahidropiperadina y tiomorfolina, B se selecciona de NR9R10 y heterociclos conteniendo nitrógeno tales como azetidina, azocano, azepano, morfolina, piperidina, piperazina, pirrol, pirrolina, pirrolidina, tiazolidina, tetrahidropiperadina y tiomorfolina, y R4, R7, R8 y B son como se definieron en la fórmula I, se describen en el Esquema 5. Los alcoholes de la fórmula general (12), del Esquema 3, pueden ser tratados con fenoles de la fórmula general (18), del Esquema 7, los compuestos azo tales como DEAD, DBAD, y DIAD, y PPh3, en un solvente tal como tetrahidrofurano para proporcionar compuestos de la fórmula (6).
ESQUEMA 6 Un método alternativo para preparar compuestos de la fórmula general (6), en donde A se selecciona de NR7R8 y heterociclos conteniendo nitrógeno tales como azetidina, azocano, azepano, morfolina, piperidina, piperazina, pirrol, pirrolina, pirrolidina, tiazolidina, tetrahidropiperadina y tiomorfolina, y R4> R7, R8 y B son como se definieron en la fórmula I, se describen en el Esquema 6. Los alcoholes de la fórmula general (12) del Esquema 3, pueden ser tratados con tribromuro de fósforo y piridina en tetracloruro de carbono para proporcionar compuestos bromometil de la fórmula general (20). Los compuestos clorometil también pueden se preparados mediante el tratamiento de alcoholes de la fórmula general (12) con tricloruro de fósforo. Los compuestos bromometilo de la fórmula general (20) o los compuestos de clorometilo análogos pueden ser tratados con fenoles de la fórmula general 818), del Esquema 7, e hidruro de sodio en dimetilformamida para proporcionar compuestos de la fórmula general (6).
ESQUEMA 7 (18) Los fenoles de la fórmula general (18), en donde B es como se definió en la fórmula I, pueden ser preparados como se describió en el Esquema 7. 1 -Bromo-3,5-difluorobenceno puede ser tratado con alcohol bencílico e hidruro de sodio en dimetilformamida para proporcionar 1-(benciloxi)-3-bromo-5-fluoro benceno. 1-(Benciloxi)-3-bromo-5-fluorobenceno puede ser procesado como se describió en el Esquema 4 para proporcionar compuestos de la fórmula general (22). Los compuestos de la fórmula general (22) pueden ser tratados con un catalizador de paladio tal como paladio sobre carbono al 10% bajo una atmósfera de gas hidrógeno para proporcionar fenoles de la fórmula general (18).
ESQUEMA 8 Los compuestos de la fórmula (28), en donde R4 y B son como se definieron en la fórmula I, pueden ser preparados como se describió en el Esquema 8. Los 3,4-diaminobenzoatos de metilo de la fórmula general (24), comprados o preparados utilizando química estándar conocida por aquellos expertos en la técnica, pueden ser tratados con 1 , 1 '-carbonildiimidazol para proporcionar bencimidazoles de la fórmula general (25). Los bencimidazoles de la fórmula general (25) pueden ser dimetilados con hidruro de sodio y yodometano, (26) y después tratados con agentes de reducción tales como borohidruro de sodio y MeOH en un solvente tal como tetrahidrofurano para proporcionar alcoholes de la fórmula general (27). Los alcoholes de la fórmula general (27) pueden ser procesador con bencenos de la fórmula general (3), del Esquema 4, como se describe en el Esquema 1 para proporcionar compuestos de la fórmula general (28). Alternativamente, los alcoholes de la fórmula general (27) pueden ser procesados con fenoles de la fórmula general (18), del Esquema 7, utilizando la metodología descrita en el Esquema 5 para proporcionar compuestos de. la fórmula general (28). Adicionalmente los alcoholes de la fórmula general (27) pueden ser procesados como se describe en el Esquema 6, para proporcionar bromuros o cloruros de la fórmula general (29). Los compuestos bromometilo de la fórmula general (29) o clorometilo análogos pueden ser procesados con fenoles de la fórmula general (18), del Esquema 7, utilizando la metodología descrita en el Esquema 6 para proporcionar compuestos de la fórmula general (28).
ESQUEMA 9 Los compuestos de la fórmula general (34), en donde A, B, y R4 son como se definieron en la fórmula 1, pueden ser preparados como se describe en el Esquema 9. Los bromuros de la fórmula general (20), del Esquema 6, o los cloruros análogos pueden ser tratados con trifenilfosfina en xilenos con calor para proporcionar sales de fosfonio de la fórmula general (20). Los fenoles de la fórmula general (18), del Esquema 7, pueden ser tratados con anhídrido tríflico en piridina para proporcionar triflatos de la fórmula general (31). Los triflatos de la fórmula general (31) pueden ser tratados con un catalizador de paladio tal como paladio(ll)-acetato, dppf, trioctisilano, una base tal como trietilamina bajo una atmósfera de monóxido de carbono para proporcionar benzaldehídos de la fórmula general (32). Las sales de fosfonio de la fórmula general (30) pueden ser tratadas con metóxido de sodio y benzaldehídos de la fórmula general (32) para proporcionar alquenos de la fórmula general (33). Los alquenos de la fórmula general (33) pueden ser tratados con un catalizador de paladio tal como paladio sobre carbono al 10% bajo una atmósfera de gas hidrógeno para proporcionar compuestos de la fórmula general (34).
ESQUEMA 10 Los compuestos de la fórmula general (36), en donde B y R4 son como se definieron en la fórmula I, pueden ser preparados como se describe en el Esquema 10. Los compuestos bromometilo de la fórmula general (29), del Esquema 8, o los compuestos clorometilo análogos pueden ser procesados como se describe en el Esquema 9 para proporcionar compuestos de la fórmula general (36).
ESQUEMA 11 Los compuestos de la fórmula general (39) y de la fórmula general (40), en donde A, B, R4 y R5 son como se definieron en la fórmula I, pueden ser preparados como se describe en el Esquema 11. Las 2,6-dibromopiridinas o las 2,6-dicloropirdinas análogas pueden ser procesadas utilizando los métodos descritos en el Esquema 4 para proporcionar piridinas de la fórmula general (38), las piridinas de la fórmula general (38) pueden ser tratadas con alcoholes de la fórmula general (12), del Esquema 3, e hidruro de sodio en dimetilformamida, para proporcionar compuestos de la fórmula general (39). Las piridinas de la fórmula general (38) también pueden ser tratadas con alcoholes de la fórmula general (27), del esquema 8, e hidruro de sodio en dimetilformamida para proporcionar compuestos de la fórmula general (40).
ESQUEMA 12 Los compuestos de la fórmula general (44), en donde A, B, R4 y R5 son como se definieron en la fórmula I, pueden ser preparados como se describe en el Esquema 12. Las sales de fosfonio de la fórmula general (30), del Esquema 9, pueden ser procesadas con 2- formilpiridinas 6-substituidas de la fórmula general (42) como se describe en el Esquema 9 para proporcionar alquenos de la fórmula general (43). Los alquenos de la fórmula general (43), pueden ser reducidos como se describe en el Esquema 9 para proporcionar compuestos de la fórmula general (44). Los compuestos de la fórmula general (45), en donde B, R4 y R5 son como se definieron en la fórmula I, también pueden ser preparados como se describe en el Esquema 12. Los compuestos bromometilo de la fórmula general (29), del Esquema 8, los compuestos clorometilo análogos pueden ser procesados como se describe en el Esquema 9 y Esquema 12 para proporcionar compuestos de la fórmula general (45). Los compuestos y métodos de la presente invención se entenderá mejor haciendo referencia a los siguientes ejemplos, los cuales están destinados a ser una ilustración y no una limitación del alcance de la invención.
EJEMPLO 1 4 3»(f 4-[G(dietilam¡no)carbonill(met^^)amir?o1benc^l}ox?·5- f luorofenill-1 -piperazincarboxilato de etilo EJEMPLO 1A 4-isocianatobenzoato de etilo El compuesto del título se compró en Acros Organics.
EJEMPLO 1B 4-ü(dietilamino)carbonin(metil)amino)benzoato de etilo El producto del Ejemplo 1A y dietilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 15A para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 1C 4-ff (dietilamino)carbonilH metiDaminoIbenzoato de etilo El producto del Ejemplo 1B se procesó como se describe en el Ejemplo 133B para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 1D N,N-dietil-N'-r4-(hidroximetil)fenin-N'-metilurea El producto del Ejemplo 1C (3.5 g, 13.26 mmoles) en 100 mi de tetrahidrofurano y 2 mi de MeOH se trataron con borohidruro de litio (1.5 g, 68.8 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Después de enfriar sobre hielo, la mezcla se extinguió lentamente con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1N de clorhidrato, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 2.8 gramos (89%) del compuesto del título como un sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.82 (t, 6, J= 6), 3.0 (s, 3); 3.05 (q, 4, J= 7), 4.45 (d, 2, J= 6), 5.18 (t, 1,J= 6), 7.02 (d, 2, J= 7), 7.28 (d, 2, J= 9); MS (APCI + ) m/z 237(M + H)+.
EJEMPLO 1E N-(4-f(3-bromo-5-fluorofenoxi) metí nfenil>-N'.N'-dietil-N-metilu rea El producto del Ejemplo 1D y 1 -bromo-3,5-difluorobenceno se procesaron como se describe en el Ejemplo 15D para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 1F 4-r3-({4-ff(dietilamino)carboniM(metil)aminolbencii>ox¡)-5- f luorofenill-1 -piperazincarboxilato de etilo El producto del Ejemplo 1E (49 mg, 0.12 mmoles) en 2.2 mi de tolueno desgasificado seco se trataron con 1 -piperazincarboxilato de etilo (2 equivalentes), Pd(dba)2, (7mg, 0.01 mmoles), BINAP (23 mg, 0.037 mmoles), y ter-butóxido de sodio (41 mg, 0.43 mmoles). La mezcla se dejó a 80°C durante 15 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se filtró a través de un cartucho sep-pak de gel de sílice (Alltech 209150). La solución resultante se concentró al vacío para proporcionar material crudo. El residuo crudo se purificó a través de HPLC de preparación (Waters Nova-Pak® HR C18 g µ?? 60 25 x 100mm, 50-95% de MeCN/10 mM de NH4OAc durante 10 minutos a 40 ml/min) para proporcionar 34.7 mg (59%) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.93 (t, 6, J = 7.1), 1.27 (t, 3, J = 7.1), 3.11-3.19 (m, 11), 3.59 (m, 4), 4.15 (q, 2, J = 7.1), 5.04 (s, 2), 6.23 (dt, 1, J = 10.6, 2.1), 6.31 (dt, 1, J = 12.0, 2.1), 6.37 (m, 1), 7.13 (d, 2, J = 8.7), 7.44 (d, 2, J = 8.7); MS (APCI + ) m/z 487 (M + H) + .
EJEMPLO 2 N-f4.({3-fbis(2-metoxietinaminol-5-fluorofenoxi)metinfenill-N,.N'- dietil-N-metilurea El producto del Ejemplo 1E y N,N-bis(2-metoxietil)amina se procesaron como se describe en el Ejemplo 1F para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.93 (t, 6, J = 7.1); 3.12 (s, 3), 3.14 (q; 4, J = 7..1), 3.34 (s, 6), 3.5.1 (m, 8), 5.03 (s, 2), 6.03 (dt, 1, J = 10.6, 2.2), 6.06 (dt, 1, J = 12.7, 2.2), 6.11 (m, 1), 7.13 (d, 2, J = 8.6), 7.43 (d; 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 462, (M + H)+.
EJEMPLO 3 N-(4-n3-(2.6-dimetil-4-morfolin¡n-5-fluorofenoxi1metil fenin- N'.N'-metilurea El producto del Ejemplo 1E y 2,6-dimetilmorfolina se procesaron como se describe en el Ejemplo 1F para proporcionar una mezcla de cis:trans (4:1) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. Isómero Cis: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.93 (t, 6, J = 7.1), 1.21 (d, 6, J = 6.2), 2.31 (dd, 2, J = 12.2, 10.5), 3.12 (s, 3), 3.14 (q, 4, J = 7.1), 3.49 (m, 2), 3.73 (m, 2), 5.04 (s, 2), 6.20 (dt, 1, J=10.4, 2.2), 6.28 (dt, 1, J = 12.0, 2.2), 6.34 (m, 1), 7.13 (d, 2, J = 8.5), 7.44 (d, 2, J = 8.5). Isómero trans: 1H NMR (500-MHz, CD3OD) d 0.93 (t, 6, J = 7.1), 1.26 (d, 6, J = 6.5), 2.88 (dd, 2, J = 12.0, 6.5), 3.12 (s, 3), 3.14 (q, 4, J = 7.1), 3.20 (dd, 2, J = 12.0, 3.3), 4.11 (m, 2), 5.04 (s, 2), 6.19 (dt, 1, J = 10.4, 2.2), 6.25 (dt, 1, J = 12.1, 2.2), 6.30 (m, 1), 7.13 (d, 2, J = 8.5), 7.44 (d, 2, J = 8.5); MS (APCI + ) m/z 444 (M + H)+.
EJEMPLO 4 N.N-dietil-N'-(4-{r3-fluoro-5-(4-tiomorfolininfenoxilmetil>fenin-N'- metilurea El producto del Ejemplo 1E y tiomorfolina se procesaron como se describió en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.93 (t, 6, J = 7.1), 2.65 (m, 4), 3.12 (s, 3), 3.14 (q, 4, J = 7.1), 3.56 (m, 4), 5.04 (s, 2), 6.18 (dt, 1, J = 10.5, 2.1), 6.25 (dt, 1, J=12.2, 2.1), 6.30 (m, 1), 7.13 (d, 2, J = 8.3), 7.44 (d, 2, J = 8.3); MS (APCI + ) m/z 432 (M + H) + .
EJEMPLO 5 N,N-dietil-N'-(4-(f3-fluoro-5-(4-hidroxi-1 -piperidiniDf enoxil- metil>fenil)-N' -metí lu rea El producto del Ejemplo 1E y 4-hidroxipiperidina se procesaron como se describió en el ejemplo 1F para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.93 (t, 6, J = 7.1), 1.58 (m, 2), 1.92 (m, 2), 2.89 (ddd, 1, J = 12.8, 10.3, 2.9), 3.12 (s, 3), 3.14 (q, 4, J = 7.1), 3.55 (m, 2), 3.75 (m, 2), 5.03 (s, 2), 6.17 (dt, 1, J = 10.6, 2.2), 6.28 (dt, 1, J = 12.3, 2.2), 6.34 (m, 1), 7.13 (d, 2, J = 8.5), 7.44 (d, 2, J = 8.5); MS (APCI + ) m/z 430 (M + H) + .
EJEMPLO 6 N.N-dietil-N,-(4-U3-ftuoro-5-(4-tiomorfolininfenoxilmeti»Hen¡n-N'- metilurea El producto del Ejemplo 1E y 1 -acetilpiperazina se procesaron como se describe en el Ejemplo 1F para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.93 (t, 6, J = 7.1), 2.13 (s, 3), 3.12 (s, 3), 3.14 (q, 4, J = 7.1), 3.16 (t, 2, J = 5.2), 3.22 (t, 2, J = 5.2), 3.66 (t, 2, J = 5.2), 3.66 (t, 2, J = 5.2), 5.04 (s, 2), 6.24 (dt, 1, J = 10.5, 2.1), 6.32 (dt, 1, J=12.0, 2.1), 6.37 (m, 1), 7.13 (d, 2, J = 8.4), 7.44 (d, 2, J = 8.4); MS (APCI + ) m/z 457 (M + H)+.
EJEMPLO 7 N.N.dietil-N'-(4-U3-fluoro-5-(1-piper¡dininfenoxilmetil)fen¡n-N'- metilurea El producto del Ejemplo 1E y piperidina se procesaron como se describe en el Ejemplo 1F para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.93 (t, 6, J = 7.1), 1.60 (m, 2), 1.67 (m, 4), 3.12 (s, 3), 3.14 (q, 4, J = 7.1), 3.15 (m, 4), 5.03 (s, 2), 6.16 (dt, 1, J=10.5, 2.2), 6.26 (dt, 1, J=12.4, 2.2), 6.32 (m, 1), 7.13 (d, 2, J = 8.6), 7.43 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 414 (M + H) + .
EJEMPLO 8 N-(4-(f3-(ciclopent i lamino) -5-fiuorof enoxi1metil fenil)-N'.N'«dietil- N-metilurea El producto del Ejemplo 1E y ciclopentilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 1F para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo-verde claro. H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.93 (t, 6 J = 7.1),1.46 (m, 2), 1.60 (m, 2), 1.72 (m, 2), 1.95 (m,1), 3.12 (s; 3), 3.14 (q, 4, J = 7.1), 3.69 (m, 1), 4.99 (s, 2), 5.95 (m, 2), 6.02 (m, 1), 7.12 (d, 2, J = 8.7), 7.42 (d, 2, J = 8.7); MS (APCI + ) m/z 414 (M + H) + .
EJEMPLO 9 N-(4«(r3-(ciclohexilamino)-5-fluorofenoxnmetll>fenil)-N,.N'"dietil' N-metilurea El producto del Ejemplo 1E y ciclohexilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 1F para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo-verde claro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.93 (t, 6, J = 7.1), 1.11-1.45 (m, 6), 1.65 (m, 1), 1.77 (m, 2), 1.97 (m, 2), 3.12 (s, 3), 3.14 (q, 4, J = 7.1), 4.99 (s, 2), 5.94 (m, 2), 6.01 (m, 1), 7.12 (d, 2, J = 8.6), 7.42 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 428 (M + H)+.
EJEMPLO 10 N.N-dietil-N'-r4-((3-fluoro-5-r4-(2-hidroxietin-1-piperazinin- f enoxi>metil)f eniil-N'-metilurea El producto del Ejemplo 1E y 1 -(2-hidroxietil)piperazina se procesaron como se describe en el Ejemplo 1F para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.93 (t, 6, J = 7.1), 3.12 (s, 3), 3.15 (q, 4, J = 7.1), 3.21 (br s, 2), 3.31 (m, 8), 3.89 (m, 2), 5.05 (s, 2), 6.32 (dt, 1, J = 10.6, 2.1), 6.37 (dt, 1, J = 11.7, 2.1), 6.42 (m, 1), 7.13 (d, 2, J = 8.7), 7.44 (d, 2, J = 8.7); MS (APCI + ) m/z 459 (M + H) + .
EJEMPLO 11 N.N-dietil-N'-r4-((3-ftuoro-5-f4-metil-1-piperidin¡nfenoxil» metiPfeniD-N'-metilurea El producto del Ejemplo 1E y 4-metilpiperidina se procesaron como se describe en el Ejemplo 1F para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.93 (t, 6, J = 7.1), 0.97 (d, 3, J = 6.6), 1.27 (m, 2), 1.53,(m, 1), 1.72 (m, 2), 2.68 (dt, 2, J = 12.4, 2.7), 3,12 (s, 3), 3.14 (q, 4, J = 7.1), 3.63 (m, 2), 5.03 (s, 2), 6.16 (dt, 1, J = 10.5, 2.2), 6.26 (dt, 1, J=12.4, 2.2), 6.33 (m, 1), 7.13 (d, 2, J = 8.7),,7.43 (d, 2, J = 8.7) MS (APCI + ) m/z 428 (M + H) + .
EJEMPLO 12 N.N-dietil-N' 4-(n etil(2-metoxietinaminol-5-fluorofenoxi>metil)- fenill-N'-metilurea El producto del Ejemplo 1E y etil(2-metoxietil)amina se procesaron como se describe en el Ejemplo 1F para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.93 (t, 6, J = 7.1), 1.11 (t, 3, J = 7.1), 3.12 (s, 3), 3.14 (q, 4, J = 7.1), 3.35 (s, 3), 3.37 (q, 2, J = 7.1), 3.43 (t, 2, J = 5.6), 3.51 (t, 2, J = 5.6), 5.03 (s, 2), 6.01 (m, 2), 6.07 (m, 1), 7.13 (d, 2, J = 8.4), 7.43 (d, 2, J = 8.4); MS (APCI + ) m/z 432 (M + H) + .
EJEMPLO 13 N.N-dietil-N'-(4-U3-fluoro-5-(1-pirrolidininfenoxilmetilHenin-N'- metilurea El producto del Ejemplo 1E y pirrolidina se procesaron como se describe en el Ejemplo 1F para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.92 (t, 6, J = 7.1), 2.00 (m, 4), 3.12 (s, 3), 3.14 (q, 4, J = 7.1), 3.22 (m, 4), 5.03 (s,. 2), 5.89 (dt, 1, J=12.0, 2.2), 5.95 (m, 1), 5.99 (dt, 1, J = 10.9, 2.2), 7.13 (d, 2, J = 8.6), 7.43 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 400 (M + H)+.
EJEMPLO 14 N,N-dietil-N'-(4-(r3-fluoro-5-(2-metil-3-oxo-1-piperazinil)fenoxil- metil}fenil)-N'-metilurea El producto del Ejemplo 1E y 3-metil-2-piperazina se procesaron como se describe en el Ejemplo 1F para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.93 (t, 6, J = 7.1), 1.35 (d, 3, J = 7.0), 3.12 (s, 3), 3.14 (q, 4, J = 7.1), 3.34 (m, 2), 3.45 (m, 1), 3.58 (m, 1), 4.26(q, 1, J = 7.0), 5.05 (s, 2),-6,20-(dt, 1, J = 10.6, 2.2), 6.25 (dt, 1, J = 12.1 , 2.2), 6.28 (m, 1), 7.13 (d, 2, J = 8.7), 7.44 (d, 2, J = 8.7); MS (APCI + ) m/z 443 (M + H) + .
EJEMPLO 15 4-(3-fluoro-5-f(4-f metilf(2-met¡l-1 -pirrolidinincarbonillamino}- benciDoxilfenill-l -piperazincarboxilato de etilo EJEMPLO 15A 4-{f(2-metil- -pirrolidiniDcarboninaminolbenzoato de etilo El producto del Ejemplo 1A (3 g, 15.7 mmoles) se trataron con 1 -metilpirrolidina (1.34 g, 15.7 mmoles) en 1ml de tetrahidrof urano a 0°C. Después de consumirse el material de partida se determinó a través de TLC, la mezcla se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para proporcionar 4.1 gramos (95%) del compuesto del título como un sólido blanco.
EJEMPLO 15B 4-{metilf( 2 -metí 1-1 -pirro! idinihcarbonillaminoy benzoato de etilo El producto del Ejemplo 15A se proceso como se describe en el Ejemplo 133B par proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 15C N-f4-(hidroximetinfenin-N.2-dimetil-1 -pirrolidincarboxamida El producto del Ejemplo 15B se proceso como se describe en el Ejemplo 1D par proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 15D N-(4-r(3-bromo-5-fluorofenoxi)metiMfenil>-N.2-dimetil-1- pirrolidincarboxamida El producto del Ejemplo 15C (807 mg, 3.25 mmoles) en 10 mi de dimetllformamida se trato con una suspensión de NaH (126 mg, 5.25 mmoles) en 5 mi de dimetilformamida y se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos para proporcionar una solución amarillenta, túrbida. La solución se trató con 1-bromo-3,5-difluorobenceno (0.450 mi, 3.90 mmoles) en 5 mi de dimetilformamida y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se extinguió con NH4CI acuosa al 5% y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron don NH4CI acuoso al 5%, NaHC03 acuoso saturado, agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo amarillo oleoso el cual se mantuvo bajo vacío a temperatura ambiente durante 48 horas. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se filtró a través de un cartucho sep-pak de gel de sílice (Alltech 239310). La solución se concentró al vacío para proporcionar 1.26 gramos (92%) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.24 (d, 3, J = 6.2), 1.3 3 (m, 1), 1.64 (m, 2), 2.00 (m, 1), 2.61 (m, 1), 3.07 (m, 1), 3.24 (s, 3), 3.98 (m, 1), 4.98 (s, 2), 6.63 (dt, 1, J = 10.5, 2.2), 6.87 (ddd, 1, J = 8.0, 2.2, 1.6), 6.93 (m, 1), 7.13 (d, 2, J = 8.4), 7.35 (d, 2, J = 8.4); MS (APCI + ) m/z 422/424 (M + H) + .
EJEMPLO 15E 4-(3-fluoro-5-r(4-(metiir(2-metil-1 -pirrolidinincarbonillaminol- benciDoxilfenil^-l -piperazincarboxilato de etilo El producto del Ejemplo 15D (50 mg, 0.12 mmoles), Pd(dba)2 (7 mg, 0.01 mmoles), BINAP (23 mg, 0.037 mmoles), 1- piperazincarboxilato de etilo (2 equivalentes), y ter-butóxido de sodio (40 mg, 0.42 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 1F. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo y se filtró a través de un cartucho sep-pak de gel de sílice (Alltech 209150). El filtrado se concentró al vacío y el residuo crudo se purificó a través de HPLC de preparación (Waters Nova-Pak® HR C18 6 µ? 60 25 x 100 mm, 50-95% MeCN/10 mM de NH4OAc durante 10 minutos a 40 mi /min) para proporcionar 42.6 mg (72%) del compuesto del título como un aceite amarillo. H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.22 (d,.3, J = 6.1 ), 1.27 (t, 3, J = 7.1),1.36 (m, 1), 1.59 (m, 1), 1.69 (m, 1), 2.00 (m, 1), 2.62 (m, 1), 3.09 (ddd, 1, J=10.5, 7.6, 3.1), 3.15 (m, 4), 3.19 (s, 3), 3.58 (m, 4), 3.88 (m, 1), 4.15 (q, 2, J = 7.1), 5.04 (s, 2), 6.24 (dt, 1, J = 10.5, 2.2), 6.32 (dt, 1, J = 12.0, 2.2), 6.37 (m, 1), 7.16 (d, 2, j = 8.4), 7.44 (d, 2, J = 8.4); MS (APCI + ) m/z 499 (M + H) + .
EJEMPLO 16 N-f4-(r3-fbis(2-metoxietil)aminol-5-fluorofenoxi>metil)fenill-N,2- dimetil-1-pirrolidincarboxamida El producto del Ejemplo 15D y N,N-bis(2-metoxietil)amina se procesaron como se describe en el Ejemplo 15E para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.22 (d, 3,-J = 6.1), 1.36 (m,-1),1.60 (m. 1), 1.69 (m, 1), 2.00 (m, 1), 2.62 (m, 1), 3.09 (ddd, 1; J = 10.6, 7.5, 3.1), 3.19 (s, 3), 3.34 (s, 6), 3.51 (m, 8), 3.88 (m, 1), 5.02 (s, 2), 6.05 (m, 2), 6.12 (m, 1), 7.16 (d, 2, 7 = 8.4), 7.43 (d, 2, J = 8.4); MS (APCI + ) m/z 474 (M + H)+.
EJEMPLO 17 N-(4-g3-(2.6-dimetil-4-morfolinil)-5-fluorofenoxilmetil)fenil -N.2- dimetil-1 -pirrolidincarboxamida El producto del Ejemplo 15D y 2,6-dimetilmorfolina se procesaron como se describe en el Ejemplo 15E para proporcionar mezcla cis:trans 4:1 del compuesto del título como un aceite amarillo claro. Isómero Cis: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.21 (d, 6, J = 6.3), 1.22 (d, 3, J = 6.1), 1.36 (m, 1), 1.60 (m, 1), 1.69 (m, 1), 2.00 (m, 1), 2.31 (m, 2), 2.61 (m, 1), 3.09 (ddd, 1, J=10.6, 7.5, 3.1), 3.19 (s, 3), 3.49 (m, 2), 3.74 (m, 2), 3.88 (m, 1), 5.03 (s; 2), 6.21 (dt, 1, J = 10.6, 2.2), 6.29 (dt, 1, J = 12.2, 2.2), 6.34 (m, 1), 7.16 (d, 2, J = 8.6), 7.44 (d, 2, J = 8.6). Isómero trans: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.22 (d, 3, J-6.1), 1.26 (d, 6, J = 6.4), 1.36 (m, 1), 1.60 (m, 1), 1.69 (m, 1), 2.00 (m, 1), 2.61 (m, 1), 2.88 (dd, 2, J = 12.0, 6.2), 3.09 (ddd, 1, J = 10.6, 7.5, 3.1), 3.19 (m, 2), 3.19 (s, 3), 3.88 (m, 1), 4.11 (m, 2), 5.03 (s, 2), 6.20 (dt, 1, J = 10.6, 2.1), 6.26 (dt, 1, J = 12.6, 2.1), 6.34 (m, 1), 7.16 (d, 2, J = 8.6), 7.44 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 456 (M + H) + .
EJEMPLO 18 N-(4-(í3-fluoro-5-(4-t¡omorfolininfenoxilmetil fenil)-N.2-dimetÍI-1' pirro lidincarboxamida El producto del Ejemplo 15D y tiomorfolina se procesaron como se describe en el Ejemplo 15E para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.22 (d, 3, J = 6.1),1.37 (m, 1), 1.60 (m, 1), 1.69 (m, 1), 2.00 (m, 1), 2.62 (m, 1), 2.65 (m, 4), 3.09 (ddd, 1, J = 10.6, 7.5, 3.1), 3.19 (s, 3); 3.56 (m, 4), 3.88 (m, 1), 5.03 (s, 2), 6.19 (dt, 1, J = 10.5, 2.1), 6.26 (dt, 1, J = 12.2, 2.1), 6.30 (m, ), 7.16 (d, 2, J = 8.3), 7.44 (d, 2, J = 8.3); MS (APCI + ) m/z 444 (M + H) + .
EJEMPLO 19 N-(4-(f3-fluoro-5-(4-hidroxi-1 -DiperidininfenoxilmetilHenin-N. - dimetil-l-pirrotidincarboxamida El producto del Ejemplo 15D y 4-hidroxipiperidina se procesaron como se describe en el Ejemplo 15E para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.22 (d, 3, J = 6.1),1.36 (m, 1), 1.53-1.65 (m, 3), 1.69 (m, 1), 1.92 (m,2),2.01 (m, 1), 2.62 (m. 1), 2.89 (ddd, 1, J = 12.9,10.1, 2.9), 3.09 (ddd; 1, J = 10.6, 7.6, 3.1), 3.19 (s, 3), 3.55 (m, 2), 3.75 (m, 1), 3.88 (m, 1), 5.03 (s, 2), 6.18 (dt, 1, J=10.5, 2.2), 6.29 (dt, 1, J = 12.3, 2.2), 6.35 (m, 1), 7.16 (d, 2, J = 8.6), 7.44 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 442 (M + H) EJEMPLO 20 N-(4-(f 3-(4-acetil-1 -piperazinil)-5-f luorofenoxi1metil}fenil)-N,2- dimetil-1 -pirrolidincarbox amida El producto del Ejemplo 15D y 1 -acetilpiperazina se procesaron como se describe en el Ejemplo 15E para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.22 (d, 3, J=6.1 ), 1.36 (m, 1), 1.59 (m, 1), 1.68 (m, 1), 2.00 (m, 1), 2.13 (s, 3), , 2.62 (m, 1), 3.09 (ddd, 1, J = 10.5, 7.7, 3.0), 3.16 (t, 2, J = 5.3), 3.19 (s, 3), 3.21 (t, 2, J = 5.3), 3.66 (t, 2, J = 5.3), 3.70 (t, 2, J = 5.3), 3.88 (m, 1), 5.04 (s, 2), 6.25 (dt, 1, J = 10.5, 2.2), 6.33 (dt, 1, J = 12.0, 2.2), 6.38 (m, 1), 7.16 (d, 2, J = 8.5), 7.44 (d, 2, J = 8.5); MS (APCI + ) m/z 469 (M + H)+.
EJEMPLO 21 N-(4-ff3-fluoro-5-(1 -piperidinil)fenoxilmetilHenil -N.2-dimetil-1 - pirro lidincarboxamida El producto del Ejemplo 15D y piperidina se procesaron como se describe en el Ejemplo 15E para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. 1H-NMR (500 MHz; CD3OD) d 1.21 (d, 3, J = 6.1), 1.36 (m, 1), 1.60 (m, 3), 1.67 (m, 5), 2.00 (m, 1), 2.61 (m, 1), 3.69 (ddd, 1, J = 10.5, 7.6, 3.1), 3.14 (t, 4, J = 5.5), 3.19 (s, 3), 3.88 (m, 1), 5.02. (s, 2), 6.17 (dt, 1, J = 10.5, 2.1), 6.27 (dt, 1, J=12.4, 2.1), 6.33 (m, 1), 7.16 (d, 2, J = 8.3), 7.44 (d, 2, J = 8.3); MS (APCI+) m/z 426 (M + H) + .
EJEMPLO 22 ?-G4-? f 3-f luoro-5-F4-(2-hidroxietil)-1 -p iper azi n i Mfenoxilmeti lite nin-N,2-dimetil-1 -pirrolidincarboxamida El producto del Ejemplo 15D y 1 -(2-hidroxietil)piperazina se procesaron como se describe en el Ejemplo 15E para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.22 (d, 3, J = 6.1 ), 1.36 (m, 1), 1.59 (m, 1), 1.69 (m, 1), 2.00 (m, 1), 2.572.65 (m, 3), 2.68 (m, 4), 3.09 (ddd, 1, J = 10.6, 7.6, 3.1), 3.19 (s, 3), 3.20 (m, 4), 3.72 (t, 2, J = 6.0), 3.88 (m, 1), 5.03 (s, 2), 6.22 (dt, 1, J = 10.5, 2.1), 6.30 (dt, 1, J=12.2, 2.1), 6.35 (m, 1), 7.16 (d, 2, J = 8.5), 7.44 (d, 2, J = 8.5); MS (APCI + ) m/z 471 (M + H)+.
EJEMPLO 23 N-(4-f f3-ftuoro-5-(4-metil-1 -piperidiniDf enoxMmetil>fenil)-N,2- dimetil-1 -pirrolidincarboxamida El producto del Ejemplo 15D y 4-metilpiperidina se procesaron como se describe en el Ejemplo 15E para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.97 (d, 3, J = 6.5),1.22 (d, 3, J = 6.1), 1.30 (dq, 2, J=12.4,4.0),1.36 (m, 1), 1.48-1.74 (m, 5), 2.00 (m, 1), 2.61 (m, 1), 2.68 (dt, 2, J = 12.4,2.7),3.09 (ddd, 1, J = 10.5,7.6,3.1), 3.19 (s, 3), 3.68 (br d, 2, J = 12.5), 3.88 (m, 1), 5.02 (s, 2), 6.17 (dt, 1, J = 10.5, 2.1), 6.27 (dt, 1, J = 12.4, 2.2), 6.33 (m, 1), 7.16 (d, 2, J = 8.3), 7.43 (d, 2, J = 8.3); MS (APCI + ) m/z 440 (M + H) + .
EJEMPLO 24 N-r4-((3-fetil(2'metoxietil)aminol-5-fluorofenoxi>metil)fenil1-N.2- dimetil-1-pirrolidincarboxamida El producto del Ejemplo 15D y 2-etil(2-metoxietil)amina se procesaron como se describe en el Ejemplo 15E para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.11 (d, 3, J = 7.0), 1.21 (d, 3, J = 6.1),1.36 (m 1), 1.60 (m, 1), 1.68 (m, 1); 2.00 (m, 1),2.62 (m, 1), 3.09 (ddd, 1, J = 10.6, 7.5, 3.0), 3.19 (s, 3), 3.34 (s, 3), 3.37 (q, 2, J = 7.0), 3.43 (t, 2, J = 5.8), 3.51 (t, 2, J = 5.8), 3.88 (m, 1), 5.02 (s, 2), 6.02 (m, 2), 6.07 (m, 1), 7.16 (d, 2, J = 8.5), 7.43 (d, 2, J = 8.5); MS (APCI + ) m/z 444 (M + H) + .
EJEMPLO 25 N-(4-n3-fluoro-5-(1 -pirrolid¡n¡nfenoxilmetil>fen¡n-N.2-dimetil-1 - pirrolidincarboxamida El producto del Ejemplo 15D y pirrolidina se procesaron como se describe en el Ejemplo 15E para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.21 (d, 3, J = 6.1),1.36 (m, 1), 1.59 (m, 1), 1.67 (m, 1), 2.00 (m, 5), 2.62 (m, 1), 3.09 (ddd, 1, J = 10.5, 7.6, 3.1), 3.19 (s, 3), 3.22 (s, 4), 3.88 (m, 1), 5.02 (s, 2), 5.89 (dt, 1, J=12.0, 2.1), 5.95 (m, 1), 6.00 (dt, 1, J = 10.9,2.1), 7.15 (d, 2, J = 8.5), 7.43 (d, 2, J = 8.5); MS (APCI + ) m/z 412 (M + H) + .
EJEMPLO 26 N-(4-fF3-(1 ,4-dioxa-8-azaespirof4.51dec-8-»i)»5-fluorofenoxi1metil - f enil)-N.2-dimetil-1 -pirrolidincarboxamida El producto del Ejemplo 15D y 1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]-decano se procesaron como se describe en el Ejemplo 15E para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.21 (d, 3, J = 6.1), 1.35 (m, 1), 1.60 (m, 1), 1.68 (m, 1), 1.75 (br t, 4, J = 5.8), 2.00 (m, 1), 2.61 (m, 1), 3.09 (ddd, 1, J = 10.6, 7.5, 3.1), 3.19 (s, 3), 3.30 (m, 4), 3.8 8 (m(1), 3.96 (s, 4), 5.03 (s, 2), 6.18 (dt, 1, J = 10.5, 2.1), 6.29 (dt, 1, J=12.3, 2.1), 6.34 (m, 1), 716 (d, 2, J = 8.5), 7.43 (d, 2, J = 8.5); MS (APCI + ) m/z 484 (M + H)+.
EJEMPLO 27 N-(4-{f3-f luoro-5-(4-hidrox¡-4-fenil-1 -ptperidirtiDfenoxilmetil}- f enil)-N,2-dimetil-1 -pirrolidincarboxamida El producto del Ejemplo 15D y 4-hidroxi-4-fenilpiperidina se procesaron como se describe en el Ejemplo 15E para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. 1H NMR (500 MHz, CD30D) d 1.21 (d, 3, J = 6.1),1.36 (m, 1), 1.59 (m, 1), 1.68 (m, 1), 1.80 (m, 2), 1.99 (m, 1), 2.16 (dt, 2, J = 13.0, .4.4), 2.62 (m, 1), 3.08 (ddd, 1, J=10.6,7.7,3.2),3.18 (s, 3), 3.23 (dt, 2, J = 12.5, 2.5), 3.56 (m, 2), 3.88 (m, 1), 5.05 (s, 2), 6.20 (dt, 1, J=10.5, 2.2), 6.36 (dt, 1, J = 12.3, 2.2), 6.41 (m, 1), 7.16 (d, 2, J = 8.7), 7.23 (m, 1), 7.33 (m, 2), 7.45 (d, 2, J = 8.7), 7.50 (m, 2); MS (APCI + ) m/z 518 (M + H) + .
EJEMPLO 28 N-(4-{[3-fluoro-5-(3-hidroxi-1 -pirrolidininfenoxilmetilHenin-N.2- dimetil-1-pirrolidincarbox amida El producto del Ejemplo 15D y 3-hidroxipirrolidona se procesaron como se describe en el Ejemplo 15E para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.22 (d, 3, J = 6.1), 1.36 (m, 1), 1.59 (m, 1), 1.69 (m, 1), 2.00 (m, 2), 2.13 (m, 1), 2.62 (m, 1), 3.09 (ddd, 1, J = 10.5, 7.6, 3.1), 3.15 (br d, 1, J = 10.6), 3.19 (s, 3), 3.28 (dt, 1, J = 8.8, 3.5), 3.36-3.46 (m, 2), 3.88 (m, 1), 4.50 (m, 1), 5.03 (s, 2), 5.90 (dt, 1, J = 11.9, 2.1), 5.95 (m, 1), 6.02 (dt, 1, J = 10.9, 2.1), 7.16 (d, 2, J = 8.3), 7.44 (d, 2, J = 8.3); MS (APCI + ) m/z 428 (M + H)+.
EJEMPLO 29 N-f4-((3-fluoro-5-f4-(2-metoxietin-1-pipera2ininfenoxi>metinfenill- N,2-dimet¡l-1 -pirrolidincarboxamida El producto del Ejemplo 15D y 1 -(2-metoxietil)piperaz¡na se procesaron como se describe en el Ejemplo 15E para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.21 (d, 3, J = 6.1), 1.36 (m, 1), 1.59 (m, 1), 1.68 (m, 1), 2.00 (m, 1), 2.62 (m, 1), 2.65 (t, 2, J = 5.5), 2,68 (m, 4), 3.08 (ddd, 1, J = 10.6, 7.6, 3.1), 3.19 (s, 3), 3.19 (m, 4), 3.35 (s, 3), 3.57 (t, 2, J = 5.5), 3.88 (m, 1), 5.03 (s, 2), 6.22 (dt, 1, J = 10.5, 2.1), 6.29 (dt, 1, J = 12.1, 2.1), 6.34 (m, 1), 7.15 (d, 2, J = 8.6), 7.44 (d, 2, J = 8.6) MS (APCI + ) m/z 485 (M + H) + .
EJEMPLO 30 N-(4-{ í3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxilmetH - fenil)-N -metí 1-1 -azocan car boxami da EJEMPLO 30A Clorhidrato de azocan Azocan se compró en Aldrich Chemical Co.
EJEMPLO 30B Ácido 4-f (ter-butoxicarbonilU metiHaminol benzoico Una solución de ácido 4-(metilamino)benzoico (4.00 g, 26.5 mmoles) en 60 mi de 0.5 M de NaOH a 0°C se trató lentamente con una solución de dicarbonato de di(ter-butilo) (5.77 g, 2.65 mmoles) en 60 mi de dioxano. Después de agitar a 0°C durante 30 minutos» se removió el baño frío y se ajustó el pH a 12 con 1 M de NaOH. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó una segunda porción de dicarbonato de di(ter-butilo) (5.77 g, 2.65 mmoles) en 10 mi de dioxano y el pH se ajustó a 12 con 1M de NaOH. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales, la mezcla de reacción se concentró al vacío a la mitad del volumen original para proporcionar una solución amarilla transparente. La solución se basificó a un pH de 12 con 1 M de NaOH, se lavó con acetato de etilo y se acidificó a un pH de 2-3 con KHS04 acuosa al 10% y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con KHSO4 acuoso al 10% y salmuera y se evaporaron a sequedad para proporcionar 5.60 gramos (86%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.49 (s, 9), 3.32 (s, 3), 7.38 (d, 2, J= 8.7), 8.07 (d, 2, J= 8.7); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 28.2, 36.8, 81.2, 124.3, 125.5, 130.6, 148.6, 154.1, 171.5. MS (ESI-) m/z 250. (M-H)\ EJEMPLO 30C 4-(hidroximetil)fenil(metil)carbamato de ter-buttlo Una solución del producto del Ejemplo 30B (2.80 g, 11.1 mmoles) en 45 mi de tetrahidrofurano seco a 0°C se trató gota a gota con una solución de 1.0 M de borato-eterato de etilo en tetrahidrofurano (45.0 mi, 45.0 mmoles). Después de agitar a 0°C durante 10 minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se extinguió con tetrahidrofurano:agua (1:1) y después agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera y se evaporaron al vacío para dar 2.64 gramos (199%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.33 (s, 9), 3.13 (s, 3), 4.50 (s, 2), 7.09 (d, 2, J = 8.7), 7.22 (d, 2, J= 8.7); 3C NMR (100 MHz, CDCI3) d 27.7, 37.0, 63.5, 80.2, 125.2, 126.9, 138.5, 142.3, 154.9; MS (ESI + ) m/z 238 (M + H) + .
EJEMPLO 30D 4-(3,5-difluorofenil)tetrahidro-2H-piran-4«ot El reactivo de Grignard preparado de metal de magnesio (630 mg, 25.91 mmoles), 5 gotas de dibromoetano, y 3,5-difluorobromobenceno (5.00 g, 25.91 mmoles) en 50 mi de éter dietílico se trataron con tetrahidro-4H-piran-4-ona (2.40 mi, 25.91 mmoles) en 25 mi de éter dietílico gota a gota a temperatura ambiente. Se agregaron 40 mi de éter dietílico adicionales y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se extinguió con 150 mi de NH4CI acuoso y se extrajo con éter dietílico (150 mi, 3X). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna (0 a 2.5% de CH3OH en CH2CI2) para dar 3.74 gramos (67%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.60 (d, 2, J=14.9),2.06 (dt, 2, J = 16.4, 6.8), 2.48 (hr s, 1), 3.79-3.90 (m, 4), 6.69 (tt, 1, J = 8.7, 2.3), 6.98 (d, 1, J = 2.1), 7.00 (d, 1, J = 2.1).
EJEMPLO 30E 4-(3,5-dif luorofenil)4-metoxitetrah¡dro-2H-piran El producto del Ejemplo 30D (3.00 g, 14.0 mmoles) y 10 gotas de 15-corona-5- en 20 mi de dimetilformamida se trató con hidruro de sodio (20 mi, 4X). Después de agitar durante 45 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con yoduro de metilo (3.5 mi, 56.0 mmoles) resultando en la formación de un precipitado blanco. Se agregaron 10 mi adicionales de dimetilformamida y la mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche. Se agregaron 2 mi adicionales (32. 1 mmoles) de yoduro de metilo y después de agitar durante 30 minutos adicionales, al mezcla se extinguió con agua y se extrajo 3 veces con 150 mi de éter dietílico. Los extractos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó utilizando cromatografía de vaporización instantánea (acetato de etilo al 5% en hexanos) y después se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 2.52 gramos (79%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H N R (300 MHz, CDCI3) d 1.88-2.03 (m, 4), 3.01 (s, 3), 3.84 (m, 4), 6.74 (tt, 1, J = 8.6, 2.3 Hz), 6.91 (d,1, J = 2.4 Hz), 6.94 (d, 1, J = 2.4 Mhz).
EJEMPLO 30F 4-ü3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-infenoxi1metil}- fenil(metil)carbamato de ter-butilo El producto del Ejemplo 30C (2.16 g, 9.10 mmoles) en 10 mi de dimetilformamida se trató con hidruro de sodio (764 mg, 19.1 mmoles), 60% en aceite mineral, en porciones. La solución amarilla brillante se trató con el producto del Ejemplo 30E (1.09 g, 4.77 mmoles) en 2.5 mi de dimetilformamida a través de una cánula bajo presión de N2 positiva. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 3 horas, se dejo enfriar a temperatura ambiente, y después se extinguió cuidadosamente con agua. La mezcla se extrajo 3 veces on 75 mi de éter dietílico y los extractos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron a! vacío. El material crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (5 a 15% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 1.02 gramos (48%) del producto del título: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.46 (s, 9), 1.88-2.03 (m, 4), 2.91 (s, 3), 3.27 (s, 3),3.80-3.85 (m, 4), 5.02 (s, 2), 6.61 (d, 1H, J=10 Hz), 6.72 (d,-1, J = 10 Hz), 6.81 (s, 1), 7.27 (app d, 2), 7.39 (d, 2, J = 8.5 Hz); MS (ESI + ) m/z 446 (M + H) + .
EJEMPLO 30G Clorhidrato de 4-{f3-f luoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4- il)fenoxi1metil)feninmetil)-N-metilanilina El producto del Ejemplo 30F (659 mg, 1.48 mmoles) en 5 mi de dioxano seco se trató con 4M de clorhidrato en (15 mi). La mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. El solvente se removió al vacío y el residuo amarillo oleoso resultante se seco bajo vacío a temperatura ambiente durante 16 horas. La sal de clorhidrato crudo se utilizó sin purificación adicional.
EJEMPLO 30H 4-r3-(f4-ffclorocarbonil)(metil)amino1bencit>oxi)-5-fluorofenill-4- metoxitetrahidro-2H-piran El producto crudo del Ejemplo 30G, se suspendió en 8 mi de tolueno seco, se trató con trietilamina (0.740 mi, 5.31 mmoles), se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, y se filtró. Una solución agitada vigorosamente de fosfeno (3.65 mi, 6.90 mmoles) en 3 mi de tolueno a 0°C se trató lentamente con el filtrado anterior a través de un embudo adicional. Después de completar la adición del filtrado, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y después se dejó calentar a temperatura ambiente. El solvente se removió al vacío para proporcionar una solución del compuesto del título el cual se utilizó inmediatamente en los pasos precedentes.
EJEMPLO 30! N-(4-{f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi1metil>- fen¡l)-N-metil-1-azocancarboxamida En un frasco de tapa de rosca de 20 mi, se preparó una solución del producto del Ejemplo 30H (una alícuota, equivalente a 43 mg de cloruro de carbamoilo, 0.11 mmoles) se trató con un exceso del producto del Ejemplo 30A (aproximadamente 10 equivalentes). La mezcla nebulosa resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se dividió entre NH4CI acuoso al 5% y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con NH4CI acuoso al 5% y después agua. La capa orgánica se filtró a través de un cartucho sep-pak de gel de sílice (Alltech 209150) y se concentró al vacío para proporcionar un aceite amarillo. El material crudo se purificó a través de HPLC de preparación (Waters Nova-Pak® HR C1S 6 µ?? 60 25 ? 100 mm, 50-95% de MeCN/10 mM de NH4OAc durante 10 minutos a 40 ml/min) para dar 39.0 mg (59%) del compuesto del título como un aceite amarillo. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1.51 (br s, 6), 1.60 (m, 4), 1.87-2.00 (m, 4), 2.98 (s, 3), 3.15 (m, 4), 3.17 (s, 3), 3.78-3.87 (m, 4), 5.00 (s, 2), 6.61 (dt, 1, J=10.3, 2.2), 6.72 (ddd, 1, J = 9.9, 2.2, 1.5), 6.80 (m, 1), 7.04 (d, 2, J = 8.6), 7.31 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 485 (M + H) + .
EJEMPLO 31 N-(4-{f3-fluoro-5-(4-metoxitetrah¡dro-2H-piran-4-il)fenoxi1metiD- fenil)-3-hidroxi-N-metil-1-pirrolidincarboxamida El producto del Ejemplo 30H y 3-hidroxipirrolidina se procesaron como se describen en el Ejemplo 30I para proporcionar 22.2 mg (35%) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1.76 (m, 1), 1.81-2.00 (m, 5), 2.98 (s, 3), 3.12 (br d, 1, J = 11.7), 3.24 (s, 3), 3.24 (m, 3), 3.78-3.87 (m, 4), 4.32 (m, 1), 5.02 (s, 2), 6.62 (dt, 1, J = 10.2, 2.2), 6.73 (br dt, 1, J = 9.9, 1.7), 6.79 (m, 1), 7.16 (d, 2, J = 8.1), 7.39 (d, 2, J = 8.1); MS (APCI + ) m/z 459 (M + H)+.
EJEMPLO 32 N-(4-(f3»fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4'infenoxi^metilV» fenil)-N.2-dimetil-1 -pirrolidincarboxamida El producto del Ejemplo 30H y 2-metilpirrolidona se procesaron como se describen en el Ejemplo 301 para proporcionar 35.0 mg (57%) de un sólido blanco, oleoso. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1.24 (d, 3, J = 6.0),1.34 (m, 1), 1.55-1.70 (m, 2), 1.87-2.03 (m, 5), 2.63 (m, 1), 2.98 (s, 3), 3.08 (m, 1), 3.24 (s, 3), 3.78-3.87 (m, 4), 3.98 (m, 1), 5.01 (s, 2), 6.62 (dt, 1, J = 10.3, 2.2), 6.72 (ddd, 1, J = 9.9, 2.2, 1.5), 6.81 (m, 1), 7.13 (d, 2, J = 8.4), 7.38 (d, 2, J = 8.2).
EJEMPLO 33 N-(4- 3'fluoro-5'(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi1metil - fenil)-N-metil-1 -pirrolidincarboxamida El producto del Ejemplo 30H y pirrolidina se procesaron como se describen en el Ejemplo 30I para proporcionar 32.0 mg (51%) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.71 (m, 4), 1.90-2.01 (m, 4), 2.97 (s, 3), 3.06 (m, 4), 3.19 (s, 3), 3.743.87 (m, 4), 5.10 (s, 2), 6.70 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.75 (dt, 1, J = 10.1, 1.9), 6.85 (m, 1), 7.17 (d, 2, J = 8.5), 7.46 (d, 2, J = 8.5); MS (APCI + ) m/z 443 (M + H) + .
EJEMPLO 34 N-(4-(í3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxilmetil>- feniD'N.N'.N'-trimetilurea El compuesto del título se preparó como se describe para en la patente de E.U.A. No. 5,432,194.
EJEMPLO 35 N-(4-(f3'fluoro-5-f4-metoxitetrahidro-2H'p¡ran-4-il>fenoxi1meti)¾- fenil)-N.N'-dimettl-N'-propilurea El producto del Ejemplo 30H y N-metil-N-propilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar 31.0 mg (52%) del compuesto del título como un sólido oleoso amarillo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 0.81 (t, 3, J = 7.4), 1.46 (m, 2), 1.87-2.02 (m, 4), 2.61 (s, 3), 3.09 (m, 2), 2.96 (s, 3), 3.15 (s, 3), 3.73-3.86 (m, 4), 5.09 (s, 2), 6.69 (dt, 1, J = 10.5; 2.3), 6.74 (ddd, 1, J = 10.1, 2.3, 1.5), 6.84 (m, 1), 7.11 (d, 2, J = 8.6), 7.45 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 445 (M + H) + .
EJEMPLO 36 N-(4-(f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-p¡ran-4-il fenoxnmetil>- fenil)-N,N'-dimetilurea EJEMPLO 36A Ác¡do 4-{metilf(metilamino)carbonil1amino}benzoico Una suspensión de ácido 4-(metilamino)benzoico (756 mg, 5.0 mmoles), comprado en Aldrich Chemical Co. en 20 mi de tolueno se trató con un exceso de 4 veces de isocianato de metilo (1,2 mi, 20.0 mmoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. La mezcla se calentó cerca de temperatura de reflujo (aproximadamente 100°C). La mezcla de reacción fue insoluble, se agregaron 5 mi de tetrahidrofurano anhidro, y la mezcla se calentó a reflujo durante una hora adicional. Después de que el TLC no mostró ningún material de partida remanente, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla después se filtró para proporcionar el compuesto del título (949 mg, rendimiento del 91%). Pf. 219-220°C (descomposición, evolución de gas.)MS (DCI/NH3) m/z 209 (M + H) + , 226 (M + NH4) + .
EJEMPLO 36B N-f4-(hidroximetil)fenill-N,N'-dimetilurea El producto del Ejemplo 36 (948 mg, 4.55 mmoles) y N-metilmorfolina (0.6 mi, 5.4 mmoles) en 10 mi de dimetoxietano anhidro y 3.0 I de DMF anhidro se enfrió en agua de hielo y se trato con cloroformeato de isobutilo (0.7 mi, 5.4 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 35 minutos y después se dejó calentar a temperatura ambiente y agitación durante 40 minutos adicionales. La mezcla se filtró y el filtrado se trató con borohidruro de sodio (800 mg, 21.0 mmoles) y después se vació sobre una mezcla de acetato de etilo/NH4CI saturado. La capa de acetato de etilo se separó, se secaron sobre MgS04, y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro pesado (550 mg) el cual empezó z cristalizarse. Pf 71-87°C (descomposición, evolución de gas); MS (DCI/NH3) maz 195 (M + H)+, 212 (M + NH4)+.
EJEMPLO 36C N-r4-(clorometil)fenin-N,N'-dimetilurea El producto del Ejemplo 36B (297 mg, 1.53 mmoles) en 15 mi de cloruro de metileno anhidro se trató con tricloruro de fósforo (157 mg, 1.1 mmoles) a -78°C. La temperatura se dejó alcanzar lentamente -20°C. Después de agitar a -20°C durante 3 horas, se agregaron 15 mi de una solución de NH4CI saturada a la mezcla fría seguido por la adición de Na2C03 sólido hasta que la mezcla alcanzó un pH = 8. Las capas se agitaron y se separaron. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (122 mg).
EJEMPLO 36D 3-f luoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-infenol El compuesto del título se preparó como se describe en WO 95/26346.
EJEMPLO 36E N -(4-(f 3 -flúor o-5-(4-metoxitetrah id r 0-2 H -piran -4-il)f en oxil metí »)¦ fenií)-N,N'-dimetilurea Una suspensión de NaH (80% de suspensión en aceite minera, 35 mg, 1.2 mmoles) en 2 mi de DMF se trató con el producto del Ejemplo 36D (226 mg, 1.0 mmoles) en 2 mi de dimetllformamida seca a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, la mezcla de reacción se trató con el producto del Ejemplo 36C en 1 mi de dimetllformamida seca. La mezcla se diluyó con una solución de NH4CI saturado y se extrajo con una mezcla de hexano:éter dietílico (1:1). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se concentró al vacío, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, CH2CI2 a 15% de acetato de etilo en CH2CI2, y después 10% de MeOH en CH2CI2) para proporcionar el compuesto del título (33.9 mg). MS (DCI/NH3) m/z 403 (M + H) + , 420 (M + NH4) + .
EJEMPLO 37 N-alil-N'-(4-(f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4- il)fenoxi1met¡nfenil)-N,N'-dimetilurea El producto del Ejemplo 133C, el producto del Ejemplo 30E e hidruro de sodio se procesaron como se describe en el Ejemplo 30F para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI + ) m/z 443 (M + H) + .
EJEMPLO 38 N-(4- 3-fluorO'5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-infenoxilmetilV- fenil)-N,2,5-trimetil-1-pirrolidincarboxamida El producto del Ejemplo 30H y 2,6-dimetilpirrolidina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar 36.0 mg (57%) del compuesto del titulo como un sólido amarillo. H NMR (400 MHz, CD3OD) d 1.03 (d, 6, J = 6.3), 1.56 (m, 2), 1.82 (m, 2), 1.89-2.02 (m, 4), 2.97 (s, 3), 3.12 (s, 3), 3.66 (m, 2), 3.74-3.87 (m, 4), 5.10 (s, 2), 6.69 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.75 (ddd, 1, J = 10.0, 2.3, 1.5), 6.85 (m, 1), 7.12 (d, 2, J = 8.7), 7.45 (d, 2, J = 8.7); MS (APCI + ) m/z 471 (M + H) + .
EJEMPLO 39 N-(4-(f3-fluoro-5-(4-metox¡tetrahidro-2H-piran-4- ¡nfenoxi1metil)fenin-N'-(2-hidroxietin-N.N'-dtmetilurea El producto del Ejemplo 30H y 2-(metilamino)etanol se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar 12.0 mg (25%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1.88-2.01 (m, 4), 2.53 (s, 3), 2.99 (s, 3), 3.25 (s, 3), 3.41 (t, 2, J = 4.8), 3.74-3.87 (m, 4), 3.77 (t, 2, J = 4.8), 5.02 (s, 2), 6.61 (dt, 1, J = 10.2, 2.2), 6.73 (dt, 1, J = 9.8, 1.8), 6.81 (m, 1), 7.12 (d, 2, J = 8.4), 7.41 (d, 2, J = 8.4); MS (APCI + ) m/z 447 (M + H) + .
EJEMPLO 40 N-(3-cloro-4-(f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro>2H-piran-4> il)fenoxi1metil fenil)-N.N'.N'-trimetilurea EJEMPLO 40A 4-Amino-2-clorobenzoato de etilo Se compró Ácido 4-Amino-2-clorobenzoico (10.0 g, 58.2 mmoles), en Aldrich Chemical Co. y se ácido sulfúrico concentrado (6.5 mi, 120 mmoles) se combinaron en 150 mi de etanol a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se vació sobre hielo y se agregó K2C03 sólido hasta un pH = 11. La mezcla se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1,25 g) como un sólido amarillo pálido. Pf 103-107°C; MS (DCI/NH3) m/z 200 (M + H)+.
EJEMPLO 40B 2-cloro-4-{f (metilamino)carbonil1amino)benzoato de etilo El producto del Ejemplo 40A (1.25 g, 6.26 mmoles) e isocianato de metilo (1.5 mi, 25.0 mmoles) en 25 mi de tolueno se calentó a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se trató con 0.5 mi de isocianato de metilo adicional y se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se filtró. La torta de filtró se lavó con éter dietílico y*se secó al vacío para proporcionar (0.66 g) del compuesto del título como un sólido. Pf 146-148°C; MS (DCI/NH3) m/z 274 (M + NH4) + .
EJEMPLO 40C 2-cloro-4-f r(Dimetilamino)carbon¡namino)benzoato de etilo El producto del Ejemplo 40B (1.85 g, 7.20 mmoles) en dimetilformamida se trató con hidruro de sodio al 80% en aceite mineral (540 mg, 18.0 mmoles) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla después de volvió a enfriar a 0°C y se trató con yodometano (4.62 g, 30.0 mmoles) y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó una solución de NH4CI saturado y la mezcla se extrajo con éter dietílico:hexanos (1:1). La fase orgánica se secó (MgS04), y se concentró al vacío para proporcionar 1.89 g del compuesto del título.
EJEMPLO 40D N-f3-cloro-4-(hidroximetinfenilf-N.N'.N'-trimetilurea El producto del Ejemplo 40C se procesó como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 40E N-f3-cioro-4-(clorometin enilf-N.N'.N,-trimetilurea El producto del Ejemplo 40D (512 mg, 2.11 mmoles) en 12 mi de cloruro de metileno anhidro se trató con tricloruro de fósforo (320 mg, 2.33 mmoles) a -40°C. La temperatura se dejó incrementar lentamente a -20°C. Después de agitación a -20°C durante 3 horas, se agregó una solución de NaHC03 y de acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (416 mg) como un aceite amarillo.
EJEMPLO 40F N'(3-cloro-4-{f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4- ¡nfenoxilmetilHenin-N.N'.N'-trimetilurea El producto del Ejemplo 40E (416 mg, 1.59 mmoles), el producto del Ejemplo 36D (386 mg, 1.71 mmoles) e hidruro de sodio al 80% en aceite mineral (59 mg, 1.95 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 36E para proporcionar el producto crudo. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, CH2CI2 a 25% de acetato de etilo en CH2CI2) para dar el compuesto del título (425 mg) como un aceite amarillo pálido. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.9-2.04 (m, 4), 2.75 (s, 6), 2.98 (s, 3), 3.18 (s, 3), 3.72-3.88 (m, 4), 5.16 (s, 2), 6.7(dt, 1, J = 10.6, 2.2), 6.76 (dt, 1, J = 12.0, 2.2), 6.85 (d, 1, J = 2.2), 7.03 (dd, 1, J = 9, J = 1.5), 7.18 (d, 1, J = 1.5), 7.54 (d, 1, J = 9); MS (DCI/NH3) m/z 451 (M + H) + ; Análisis calculado para C23H28CIFN2O4: C, 61.26; H, 6.26; N, 6.21. Se encontró: C, 60.90; H, 6.18; 6.19.
EJEMPLO 41 (3 )-N-(4- 3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-infenoxi1- metil)fenil)-3-h»droxi-N-metil-1 -pirrolidincarboxamida El producto del Ejemplo 30H y (3R)-3-pirrolidinol se procesaron como se describe en el Ejemplos 30I para dar 28.8 mg (45%) del compuesto del título como un sólido oleoso. H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.73 (m, 1), 1.81 (m, 1 ), 1.90-2.00 (m, 4), 2.97 (s, 3), 3.03 (br d, 1, J = 11.7), 3.12 (dd, 1, J= 11.7, 4.6), 3.16-3.28 (m, 2), 3.20 (s, 3), 3.74-3.80 (m, 4), 4.21 (m, 1), 5.09 (s, 2), 6.70 (dt; 1 ; J = 10.5,2.3), 6.75 (ddd, 1,4 = 1 0.1, 2.3, 1.5), 6.85 (m, 1), 7.18 (d, 2, J = 8.6), 7.46 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 459 (M + H) + .
EJEMPLO 42 3-etil-N-f4-(r3-fluorO'5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4- il)fenoxi1metil)fenil)-N.2,4-trimetil-1 -pirrolidincarboxamida El producto del Ejemplo 30H y 3-etil-2,4-dimetilpirrolidina se procesaron como se describe en el Ejemplos 30I para dar 32.6 mg (47%) del compuesto del título como una mezcla de isómeros como un aceite amarillo. Isómero mayor: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.81 (d, 3, J=6.5), 0.90 (t, 3, J = 7.5), 1.10 (m, 1), 1.25 (d, 3, J=6.0), 1.39 (m, 1), 1.52 (m, 1), 1.66 (m, 1), 1.912.01 (m, 4), 2.19 (t, 1, J = 10.8), 2.97 (s, 3), 3.20 (s, 3), 3.23 (dd, 1, J = 10.6, 7.0), 3.58 (m, 1), 3.74-3.86 (m, 4), 5.10 (s, 2), 6.69 (dt, 1, J = 10.5, 2.2), 6.74 (ddd, 1, J = 10.3, 2.2, 1.5), 6.86 (m, 1), 7.16 (d, 2, J = 8.6), 7.47 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 499 (M + H) + .
EJEMPLO 43 N-(4'(r3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4«infenoxilmetH)' fenil)-N,2.5-trimetil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida El producto del Ejemplo 30H y 2, 5-dimetil-2,5-dihidro-1 H-pirrol se procesaron como se describe en el Ejemplos 30I para dar 29.2 mg (45%) del compuesto del título como un sólido amarillento. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.22 (d, 6, J = 6.3), 1.90-2.00 (m, 4), 2.97 (s, 3), 3.14 (s, 3), 3.74-3.85 (m, 4), 4.17 (q, 2, J = 6.3), 5.08 (s, 2), 5.61 (s, 2), 6.69 (dt, 1, J=10.5, 2.2), 6.74 (ddd, 1, J=10.1, 2.2, 1.5), 6.85 (m, 1), 7.11 (d,2, J = 8.4), 7.45 (d, 2, J = 8.4); MS (APCI + ) m/z 469 (M + H)\ EJEMPLO 44 N-fciclopropilmetin-N'-(4-(f3-fiuoro-5-f4-inetoxitetrahidro-2H- piran-4-il)fenox¡lmetil>fenil)-N'-metil-N-propilurea El producto del Ejemplo 30H y N-(ciclopropilmetil)-N- propilamina se procesaron como se describe en el Ejemplos 301 para dar 29.0 mg (56%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0.12 (m, 2), 0.45 (m, 2), 0.77 (t, 3, J = 7.4), 0.85 (m, 1), 1.44 (m, 1), 1.85-2.03 (m, 4), 2.98 (s, 3), 3.00 (d, 2, J = 6.9), 3.10 (m, 2), 3.18 (s, 3), 3.83 (m, 4), 5.01 (s, 2), 6.61 (dt, 1, J = 10.3, 2.2), 6.72 (ddd, 1, J = 9.9, 2.2, 1.5), 6.81 (m, 1), 7.11 (d, 2, J = 8.6), 7.37 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 485 (M + H)+.
EJEMPLO 45 N-etil-N'-(4-q3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-p¡ran-4- M)fenoxi1metil)fenil)-N-isopropil-N'-metilurea El producto del Ejemplo 30H y N-etil-N-isopropilamina se procesaron como se describe en el Ejemplos 301 para dar 13.0 mg (27%) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0.97 (d, 6, J = 6.7),1.05 (t, 3, J = 7.0),1.87-2.01 (m, 4), 2.98 (q, 2, J = 7.0), 2.98 (s, 3), 3.16 (s, 3), 3.77-3.87 (m, 4), 4.08 (hept, 1, J = 6.7), 5.01 (s, 2), 6.60 (dt, 1, J = 10.3, 2.3), 6.72 (ddd, 1, J = 9.9, 2.3, 1.5), 6.81 (m, 1), 7.10 (d, 2, J = 8.5), 7.37 (d, 2, J = 8.5); MS (APCI + ) m/z 459 (M + H) + .
EJEMPLO 46 N-(4-(f3-fluoro-5-(4-metoxitetrah¡dro-2H-piran-4-il)fenoxilmetil>- fen¡l)-N,N'-dimetil-N'-(2-propinil)urea El producto del Ejemplo 30H y N-metil-N-(2-propinil)amina se procesaron como se describe en el Ejemplos 301 para dar 27.0 mg (58%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1.87-2.02 (m, 4), 2.63 (s, 3), 2.98 (s, 3), 3.24 (s, 3), 3.83 (m, 4), 3.09 (d, 2, J = 2.6), 5.01 (s, 2), 6.62 (dt, 1, J = 10.3, 2.3), 6.72 (m, 1), 6.85 (m, 1), 7.13 (d, 2, J = 8.4), 7.40 (d, 2, J = 8.4); MS (APCI + ) m/e 441 (M + H) + .
EJEMPLO 47 N-(4-f2-f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H»piran-4-il)fenoxi1met¡lV- fenil)-N,2-dimetil-1 -pirro! idincarboxamida EJEMPLO 47A N-f4»(bromomet i l)f en i n-n,2-dimetU-2-pirrol idincarboxamida El producto del Ejemplo 15C se procesó como se describe en el Ejemplo 133D para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 47B Bromuro de (4-{metiir(2-metit-1 -pirrolidinincarbonillamino}- bencil)(trifenil)fosfonio El producto del Ejemplo 47A (0.225 g, 0.73 mmoles) y trifenilfosfonio (0.190 g, 0.73 mmoles) en 15 mi de xileno se calentó a reflujo durante 3 horas. El precipitado se filtró y se lavó con hexanos para dar 0.23 g (56%) del compuesto del título.
EJEMPLO 47C Trifluorometansulfonato de 3-f luoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H- piran-4-il)f enilo Se preparó 3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenol (0.630 g, 2.77 mmoles), como se describe en WO 95/26346, en 10 mi de piridina anhidro se trató con anhídrido trifluorometansulfónico (0.56 mi, aproximadamente 1.2 equivalentes) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se dividió entre 1N de ácido clorhídrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó al vacío para dar 0.93 g (93%) de trifluorometansulfonato de 3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenilo como un aceite rojizo. MS (APCI + ) m/z 359 (M + H)+.
EJEMPLO 47D 3-Fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4«il)benzaldehído El producto del Ejemplo 47C (0.46 g, 1.27 mmoles), Pd(OAc)2 (0.006 g, 2% molar), y dppf (0.011 g, 2% molar) en 10 mi de dimetilformamida se calentó a 70°C durante 20 minutos y después se trató con trietilamina (0.42 mi, aproximadamente 2.5 equivalentes) gota a gota seguido con trioctisilano (1.15 mi, aproximadamente 2 equivalentes). La reacción se agito bajo una atmósfera de monóxido de carbono durante 2 horas. El residuo crudo resultante se purificó a través de cromatografía (gel de sílice, 15% de acetato de etilo en hexano) para dar el compuesto del título (7 mg, 26%) como un acejte incoloro. MS (APCI + ) m/z 239 (M + H) + . 5 EJEMPLO 47E N-f4-(2-r3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4- il)fenil1ete nilHe ni I)- N, 2-d imet il - 1 -pir rol idincarbox amida El producto del Ejemplo 47B (0.18 g, 0.31 mmoles) en 3 mi de 10 MeOH seco se trató con metóxido de sodio (0.094 mi porcentaje en peso 30 en metanol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, el producto del Ejemplo 47D (0.075 g, 0.31 mmoles) en 1 mi de MeOH se agregó gota a gota. La mezcla se agitó durante la noche y después se dividió entre acetato de etilo y agua. 15 las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y agua, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice (55:45 hexanos:acetato de etilo) para dar 0.075 g (54%) del compuesto del título. H NMR (500 MHz, C6D6) d 0.84-1.04 (m, 3), 1.05-1.34 (m, 4), 1.42-1.8 (m, 4), 20 2.62 (s, 3), 2.70 (s, 3), 3.583.84 (m, 7), 6.31 (d, 1, J=12), 6.42 (d, 1, J = 12), 6.8 (d, 1, J = 8), 6.85 (d, 1, J = 9), 6.88-6.94 (m, 1), 6.96-7.00 (m, 1), 7.04 (d, 1, J = 8), 7.10 (s, 1), 7.2-7.4 (m. 1); MS (APCI + ) m/z 453 M + H) + . 25 a Afi EJEMPLO 47F N-(4-(2-r3-fluoro-5-(4-metoxitetrah»dro-2H-piran-4- ¡l)fenilletenilHen¡l)-N.2-dimetil-1 -pirrolidincarboxamida El producto del Ejemplo 47E (0.031 g, 0.069 mmoles) en 2 mi de EtOH se trató con Pd/C (10%, 0.008 g) bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla después se filtró a través de celite y gel de sílice y se evaporó para dar 0.025 g (81%) del compuesto deseado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.1 (d, 3, J = 6),1.2-1.3 (m, 1 ), 1.67 (m, 2), 1.8-1.95 (m, 5), 2.4-2.5 (m, 2), 2.85 (s, 3), 2.88-3.0 (m, 4), 3.02 (s, 3), 3.43-3.5 (m, 4), 3.73.8 (q, 1, J = 7.5), 6.9-7.01 (m, 5), 7.15 (d, 2, J = 9); MS (DCI/NH3) m/z 455 (M + H) + ; Anal. cale, para C27H35FN204: C; 71.33; H, 7.76; N, 6.16; Se encontró: C, 71.25; H; 8.01; N, 5.97.
EJEMPLO 48 N-(4-(f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran'4«¡l)feniHetenil)' fenil)-N-metil-2,5-d¡hidro-1H-pirrol-1-carboxamida El producto del Ejemplo 30H y 2,5-dihidro-1 H-pirrol se procesó como se describe en el Ejemplo 30I para dar 32.0 g (51%) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.89-2.00 (m, 4), 2.96 (s, 3), 3.21 (s, 3), 3.72-3.83 (m, 4); 3.85 (s, 4), 5.11 (s, 2), 5.67 (s, 2), 6.70 (dt, 1, J = 10.5,2.2), 6.75 (ddd, 1, J = 10.1 ,2.2,1.5), 6.85 (m, 1), 7.21 (d, 2, J = 8.6), 7.48 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 441 (M + H) + .
EJEMPLO 49 N-(4-(r3-fiuoro»5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran»4»il>fenil1etenil>' fenil)-N-metil-1H-pirrol-1 -carboxamida En un matraz de 50 mi, el producto del Ejemplo 48 (59 mg, 0.13 mmoles) se disolvió en 10 mi de acetato de etilo seco y se agregó DDQ sólido (34 mg, 0.15 mmoles). La solución se llevó a reflujo durante 6 hora. La solución café resultante se lavó con agua y salmuera, después se filtró a través de un cartucho sep-pak de gel de sílice (Alltech 209150). La solución se concentró al vacío para dar el material crudo como un aceite café. El aceite crudo se purificó a través de HPLC de preparación (Waters Nova-Pak® HR C18 6 µ?? 60 25 x 100mm, 50-95% de MeCN/10 mM de NH4OAc durante 10 minutos a 40 ml/min) para proporcionar 17.0 mg (29%) del compuesto del título como un aceite amarillo. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.89-2.00 (m, 4), 2.96 (s, 3), 3.44 (s, 3), 3.743.86 (m, 4), 5.10 (s, 2), 5.98 (t, 2, J = 2.4), 6.68 (dt, 1, J = 10.6, 2.2), 6.75 (dt, 1, J = 10.3, 2.2), 6.76 (t, 2, J = 2.4), 6.84 (m, 1), 7.18 (d, 2, J = 8.3), 7.45 (d, 2, J = 8.3); MS (APCI + ) m/z 407 (M + H) + .
EJEMPLO 50 N-(2'Cianoetin-N-ciclopropil-N,-(f3-fluoro-5-(4»metoxitetfahidro- 2H-piran-4-il)fenoxi1metil>fenil>-N'-metilurea El producto del Ejemplo 30H y 3-(c¡clopropilamino)- propanonitrilo se procesó como se describe en el ejemplo 301 par proporcionar 30.0 mg (59%) del compuesto del título como un sólido oleoso incoloro. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0.50 (m, 2), 0.65 (m, 2), 1.87-2.02 (m, 5), 2.68 (t, 2, J= 6.5), 2.98 (s, 3), 3.27 (s, 3), 3.62 (t, 2, J= 6.5), 3.83 (m, 4), 5.01 (s, 2), 6.60 (dt, 1, J= 10.3, 2.2), 6.72 (dt, 1, J= 9.9, 1.8), 6.81 (m, 1), 7.24 (d, 2, J= 8.4), 7.41 (d, 2, J = 8.7) ; MS (APCI + ) 482 (M + H) + .
EJEMPLO 51 N-alil-N-etil-N'-(4- f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4- il)fenoxi1metil>fenil)-N'-metilurea El producto del Ejemplo 30H y N-alil-N-etilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0.94 (t, 3, J= 7.1), 1.87-2.01 (m, 4), 2.98 (s, 3), 3.13 (q, 2, J= 7.1), 3.17 (s, 3), 3.69 (br d, 2, J= 6.1), 3.83 (m, 4), 5.01 (s, 2), 5.03 (m,1)( 5.06 (m, 1), 5.56 (m, 1), 6.61 (dt, 1, J= 10.3, 2.3), 6.72 (dt, 1, J= 9.9, 1.8) , 6.81 (m, 1), 7.12 (d, 2, J= 8.5), 7.39 (d, 2, J= 8.7); MS (APCI + ) m/z 457 (M + H)+.
EJEMPLO 52 N-(4-(f3»fluoro-5-(4-metoxitetrahidro«2H-piran-4-il>fenoxílmeti¾>- fenil)-3-(hidroximetil)-N-metil-1-piperidincarboxamida El producto del Ejemplo 30H y 3-hidroximetilpiperidina se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un sólido oleoso blanco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 1.17-1.35 (m, 2), 1.51 (m, 1), 1.68 (m, 2),1.87-2.02 (m, 4), 2.85 (m, 1), 2.99 (s, 3), 3.04 (dd, 1, J=13.3, 7.4), 3.23 (s, 3), 3.29 (m, 1), 3.43 (d, 2, J= 6.7); 3.48 (dd, 1, J= 13.3, 2.7); 3.77-3.88 (m, 4), 5.01 (s, 2), 6.61 (dt, 1, J= 10.1, 1.9), 6.72 (br d, 1, J= 9.9), 6.81 (m, 1), 7.11 (d, 2, J= 8.1), 7.39 (d, 2, J= 8.1); MS (APCI + ) m/z 487 (M + H) + .
EJEMPLO 53 N-(4-(f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-¡nfenoxi1metil - fenil)-N-metil-1,3-tiazolidin-3-carboxamida El producto del Ejemplo 30H y 1 ,3-tiazolidina se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 1.87-2.02 (m, 4), 2.87 (br s, 2), 2.99 (s, 3), 3.26 (s, 3), 3.51 (t, 2, J=6.3), 3.77-3.88 (m, 4), 4.15 (br s, 2), 5.02 (s, 2), 6.62 (dt, 1, J=10.2, 2.3), 6.73 (ddd, 1, J = 9.9, 2.3, 1.5), 6.81 (m, 1), 7.19 (d, 2, J = 8.6), 7.42 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 461 (M + H)+.
EJEMPLO 54 N-(4'n3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4- il)fenoxi1metil fenil)-N'-(2-metoxiet¡l)-N,N'-dimetilurea El producto del Ejemplo 30H y N-(2-metoxietil)-N-metilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1.88-2.03 (m, 4), 2.63 (s, 3), 2.98 (s, 3), 3.12 (s, 3), 3.33 (s, 3), 3.42 (t, 2, J = 5.4), 3.48 (t, 2, J = 5.4), 3.78-3.88 (m, 4), 5.00 (s, 2), 6.62 (dt, 1, J = 10.3, 2.1), 6.75 (dt, 1, J = 9.9, 1.7), 6.81 (m, 1), 7.11 (d, 2, J = 8.3), 7.38 (d, 2, J = 8.3); MS (APCI + ) m/z 461 (M + H)+.
EJEMPLO 55 N-f4-ff3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxnmetil - fenil)-4-(h¡droximetil)-N-metil-1 -piperidincarboxamida El producto del Ejemplo 30H y 4-hidroximetilpiperidina se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un sólido oleoso blanco. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1.02 (br q, 2, J = 12.4),1.58 (m, 3), 1.87-2.02 (m, 4), 2.59 (br t, 2, J = 12.4), 2.98 (s, 3), 3.22 (s, 3), 3.43 (d, 2, J = 5.9), 3.78-3.89 (m, 6), 5.01 (s, 2), 6.61 (dt, 1, J = 10.2, 2.1), 6.75 (dt, 1, J = 9.9, 1.6), 6.80 (m, 1), 7.11 (d, 2, J = 8.3), 7.38 (d,.2, J = 8.3); MS (APCI + ) m/z 487 (M + H)+.
EJEMPLO 56 N-etM-N'-(4-f f 3-flu oro-5-(4-metoxitetr ahí drO'2H -piran -4-i Ufe noxil - metí l>fenil)-N-(2-hidroxietil)-N'-metilu rea El producto del Ejemplo 30H y 2-(etilamino)etanol se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un sólido oleoso blanco. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0.74 (t, 2, J = 7.1), 1.88-2.01 (m, 4), 2.99 (s, 3), 3.02 (q, 2, J = 7.1), 3.20 (s, 3), 3.38 (t, 2, J = 5.0), 3.73 (t, 2, J = 5.0), 3.82 (m, 4), 5.03 (s, 2), 6.60 (dt, 1, J = 10.3, 2.3), 6.72 (ddd, 1, J = 9.9, 2.3, 1.5), 6.81 (m, 1), 7.14 (d, 2, J= .5), 7.41 (d, 2, J = 8.5); MS (APCI + ) m/z 461 (M + H) + .
EJEMPLO 57 N-(4-{f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran»4-infenoxi1met¡n- fenil)-N'-isopentil-N,N'-dimetilurea El producto del Ejemplo 30H y N-isopentil-N-metilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0.86 (d, 6, J = 6.6), 1.32 (m, 2), 1.47 (m, 1), 1.86-2.03 (m, 4), 2.61 (s, 3), 2.98 (s, 3), 3.16 (m, 2), 3.20 (s, 3), 3.82 (m, 4), 5.00 (s, 2), 6.61 (dt, 1, J = 10.3, 2.3), 6.72 (ddd, 1, J = 9.9, 2.3, 1.5), 6.81 (m, 1), 7.08 (d, 2, J = 8.6), 7.38 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 473 (M + H) + .
EJEMPLO 58 N-(4-(f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H»piran-4»il)fenoxilmetil fenil)-3-hidroxi-N-metil-1 -piperidincarbox amida El producto del Ejemplo 30H y 3-hidroxipiperidina se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1.31 (m, 1), 1.50-1.77 (m, 3), 1.87-2.01 (m, 4), 2.99 (s, 3), 3.03 (m, 1), 3.12 (m, 1), 3.23 (m, 1), 3.22 (s, 3), 3.55 (m, 1), 3.70 (m, 1), 3.77-3.87 (m, 4), 5.01 (s, 2), 6.61 (dt, 1, J = 10.3,2.3), 6.73 (ddd, 1, J = 9.9, 2.3, 1.5), 6.80 (m, 1), 7.13 (d, 1, J = 8.5), 7.39 (d, 2, J = 8.5); MS (APCI + ) m/z 473 (M + H) + .
EJEMPLO 59 N-(4-{f 3-f luoro-S- -metoxttetrahidro- H-piran^-infenoxilmetiiy- fenH -hidroxi-N-metil-l-piperidincarboxamida El producto del Ejemplo 30H y 4-hidroxipiperidina se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, CDC ) d 1.33 (m, 2), 1.71 (m, 2), 1.87-2.01 (m, 4), 2.89 (m, 2), 2.99 (s, 3), 3.22 (s, 3), 3.60 (m, 2), 3.75 (m, 1), 3.84 (m, 4), 5.01 (s, 2), 6.61 (dt, 1, J = 10.3, 2.2), 6.72 (ddd, 1, J = 9.9, 2.2, 1.5), 6.80 (m, 1), 7.12 (d, 2, J = 8.6), 7.39 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 473 (M + H) + .
EJEMPLO 60 N-(4'(f3»fluoro-5-(4-metoxitetrahidro»2H»piran-4-il>fenoxilriieti « fen¡l)-N-metil-4-tiomorfolincarboxamida El producto del Ejemplo 30H y tiomorfolina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1.88-2.01 (m, 4), 2.40 (m, 4), 2.99 (s, 3), 3.21 (s, 3), 3.49 (m,4), 3.83 (m, 4), 5.02 (s, 2), 6.61 (dt, 1, J = 10.3, 2.3), 6.73 (ddd, 1, J = 9.9, 2.3, 1.5), 6.81 (m, 1), 7.11 (d, 2, J = 8.6), 7.41 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 475 (M + H) + .
EJEMPLO 61 N-f2-(1.3-dioxolan.2-inetin-N'-(4-([3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro- 2H-piran-4-il)fenox¡1metil}fenil)-N,N,-dimetilurea El producto del Ejemplo 30H y N-[2-(1 ,3-dioxolan-2-il)etil]-N-metilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1.38 (m, 2), 1.87-2.01 (m, 4), 2.61 (s, 3), 2.98 (s, 3), 3.20 (s, 3), 3.32 (m, 2), 3.83 (m, 6), 3.93 (m, 2), 4.83 (t, 1, J = 4.7), 5.00 (s, 2), 6.61 (dt, 1, J = 10.3,2.3),. 6.72 (ddd, 1, J = 9.9, 1.7, 0.5), 6.81 (m, 1), 7.09 (d, 2, J = 8.4), 7.3.8 (d,2, J = 8.4); MS (APCI + ) m/z 503 (M + H) + .
EJEMPLO 62 N-(4-(f 3-f lu oro-5-(4-metox ¡tetra hidro-2H -piran -4-Í >>f en oxilmetin- fenil)-N.2-dimetil-1 -piperidincarboxamida El producto del Ejemplo 30H y 2-metilpiperidina se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.05 (d, 3, J= 6.9), 1.13-1.24 (m, 1), 1.39 (m, 2), 1.44-1.60 (m, 3), 1.89-2.02 (m, 4), 2.76 (dt, 1, J= 13.3, 2.9), 2.97 (s, 3), 3.15 (s, 3), 3.53 (br d, i, J = 13.3), 3.72-3.86 (m, 4), 4.22 (m, 1), 5.10 (s, 2), 6.68 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.74 (ddd, 1, J = 10.1 , 2.3, 1.5), 6.85 (m, 1), 7.15 (d, 2, J = 8.7), 7.45 (d, 2, J = 8.7); MS (APCI + ) m/z 471 (M + H) + .
EJEMPLO 63 N-(4-(f3-f>uoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxilmetil>- fenil)-N-metil-1-piperidincarboxamida El producto del Ejemplo 30H y piperidina se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.35 (m, 4), 1.50 (m, 2), 1.89-2.00 (m, 4), 2.97.(s, 3), 3.17 (s, 7), 3.74-3.86 (m, 4), 5.09 (s, 2), 6.69 (dt, 1, J=10.5,2.2), 6.74 (ddd, 1, J = 10.1 , 2.2, 1.4), 6.84 (m, 1), 7.13 (d, 2, J = 8.5), 7.45 (d, 2, J = 8.5); MS (APCI + ) m/z 457 (M + H) + .
EJEMPLO 64 N-etil-N'-(4-(r3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4- ii)fenoxi1metil)fenil)-N-N'-d¡metilurea El producto del Ejemplo 30H y N-etil-N-metilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 5S 1.00 (t, 3, J= 7.2), 1.87-2.07 (m, 4), 2.59 (s, 3), 2.97 (s, 3), 3.16 (s, 3), 3.21 (q, 2, J = 7.2), 3.73-3.86 (m, 4), 5.09 (s, 2), 6.69 (dt, 1, J = 10.5, 2.2); 6.74 (ddd, 1, J = 10.1,2.2, 1.5), 6.84 (m, 1), 7.12 (d, 2, J = 8.3), 7.45 (d, 2, J = 8.3); MS (APCI + ) m/z 431 ( + H)+.
EJEMPLO 65 N-(4-{[ 3-f luoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-infenoxnmetill- fen¡l)-N-metil-3,6-dihidro-1(2H)-piperidincarboxamida El producto del Ejemplo 30H y 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.85-2.01 (m, 6), 2.97 (s, 3), 3.19 (s, 3), 3.33 (t, 2, J = 5.7), 3.58 (m, 2), 3.743.86 (m, 4), 5.10 (s, 2), 5.53 (m, 1), 5.72 (m, 1), 6.69 (dt, 1, J = 10.5,2.3),6.74 (ddd, 1, J=10.1, 2.3, 1.5), 6.84 (m, 1), 7.16 (d, 2, J = 8.7), 7.46 (d, 2, J = 8.7); MS (APCI + ) m/z 455 (M + H) + .
EJEMPLO 66 N-(4-{f3-fluoro-5-(4-metox¡tetrahidro-2H«p¡ran-4'infenoxilmetii>- fenil)-N-1 -azepancarboxamida El producto del Ejemplo 30H y azepano se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 1.50 (m, 4), 1.57 (m, 4), 1.87-2.01 (m, 4), 2.97 (s, 3), 3.19 (s, 3), 3.18 (m, 4), 3.72-3.87 (m, 4), 5.09 (s, 2), 6.69 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.74 (ddd, 1, J = 10.1, 2.3, 1.5), 6.84 (m, 1), 7.10 (d, 2, J = 8.7), 7.44 (d, 2, J = 8.7); MS (APCI + ) m/z 471 (M + H) + .
EJEMPLO 67 N-(4-(f 3-f luoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxilmetil>- fenil)-4-(2-hidroxietil)-N-metil-1 -piperidincarboxamida El producto del Ejemplo 30H y 2-(4-piperidinil)etanol se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 0.97 (br dt, 2, J = 12.3, 2.8), 1.39 (q, 2, J= 6.6), 1.46-1.59 (m, 3), 1.902.03 (m, 4), 2.60 (dt, 2, J = 12.9, 2.1), 2.97 (s, 3), 3.17 (s, 3), 3.54 (t; 2, J = 6.6), 3.73-3.87 (m, 6), 5.09 (s, 2), 6.68 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.74 (ddd, 1, J = 10.1, 2.3, 1.5), 6.85 (m, 1), 7.13 (d, 2, J = 8.6), 7.45 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 501 (M + H) + .
EJEMPLO 68 N.N-dialil-N'-(4-{f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4- ¡l)fenoxHmetil)fenil)-N'-metilurea 5 El producto del Ejemplo 30H y ?,?-dialilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo brillante. 1H N R (400 MHz, CD3OD) d 1.87-2.02 (m, 4), 2.97 (s, 3), 3.14 (s, 3), 3.67 (br d, 4, J = 6.0), 3.73-3.87 (m, 4), 5.04 (m, 4), 5.11 (s, 2), 5.46-5.59 (m, 2), 10 6.69 (dt, 1, J = 10.5,2.3), 6.74 (ddd, 1, J = 10.1, 2.3, 1.5), 6.85 (m, 1), 7.17 (d, 2, J = 8.5), 7.47 (d, 2, J = 8.5); MS (APCI + ) m/z 469 (M + H) + .
EJEMPLO 69 N-f4-(r3«fluoro-5-f4-metoxitetrahidro-2H'Diran'4-infenoxnmetil " 15 fenil)-N-metil-N',N'-dipropilurea El producto del Ejemplo 30H y ?,?-dipropilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un sólido oleoso amarillo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 20 d 0.77 (t, 6, J= 8.4), 1.41 (m, 4), 1.87-2.03 (m, 4), 2.97 (s, 3), 3.02 (m, 4), 3.13 (s, 3), 3.74-3.87 (m, 4), 5.10 (s, 2), 6.69 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.74 (ddd, 1, J = 10.1, 2.3, 1.5), 6.85 (m, 1), 7.14 (d, 2, J = 8.6), 7.45 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 473 (M + H) + . 25 i¡ÉÉÍíitarjit¡ii EJEMPLO 70 N-butil-N-etil-N'-(4-a3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4- ¡l)fenoxt1metil}fenil)-N'-metHurea El producto del Ejemplo 30H y N-butil-N-etilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 0.84 (t, 3, J = 7.3), 0.96 (t, 3, J = 7.1), 1.17 (m, 2), 1.34 (m, 2), 1.87-2.01 (m, 4), 2.97 (s, 3), 3.04 (m, 2), 3.13 (s, 3), 3.15 (q, 2, J = 7.1), 3.73-3.88 (m, 4), 5.09 (s, 2), 6.69 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.74 (ddd, 1, J = 10.1 , 2.3, 1.5), 6.85 (m,1), 7.13 (d; 2, J = 8.6), 7.46 (d, 2) J = 8.6); MS. (APCI + ) m/z 473 (M + H) + .
EJEMPLO 71 N-etil-N W4-a3-fluoro¦5-(4-metoxitetrahidro·2H^piran·4· il)fenox?metil}fenil)·N'-metil-N«met^lurea El producto del Ejemplo 30H y N-etil-N-propilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo brillante. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 0.75 (t, 3, J = 7.4), 0.95 (t, 3, J = 7.1), 1.39 (m, 2), 1.87-2.02 (m, 4), 2.97 (s, 3), 3.00 (m, 2), 3.13 (s, 3), 3.15 (q, 2, J = 7.2), 3.73-3.87 (m, 4), 5.10 (s, 2), 6.69 (dt, 1, J= 10.5, 2.3), 6.74 (ddd, 1, J = 10.0, 2.3, 1.5), 6.85 (m, 1), 7.14 (d, 2, J = 8.7), 7.46 (d, 2, J = 8.7); MS (APCI + ) m/z 459 (M + H) + .
EJEMPLO 72 N-(4-n3»fluoro-5-f4-metoxitetrahidro-2H»piran-4-il)fenoxilmetil>- fenil)-N'-isopropil-N,N'-dimetilurea El producto del Ejemplo 30H y N-isopropil-N-metilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo brillante. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 1.02 (d, 6, J = 6.8), 1.88-2.03 (m, 4), 2.43 (s, 3), 2.97 (s, 3), 3.16 (s, 3), 3.74-3.87 (m, 4), 4.26 (hept, 1, J = 6.8), 5.09 (s, 2), 6.69 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.74 (ddd, 1, J = 10.1, 2.3, 1.5), 6.84 (m, 1), 7.12 (d, 2, J = 8.7), 7.45 (d, 2, J = 8.7); MS (APCI + ) m/z 445 (M + H) + .
EJEMPLO 73 N-(4-(f3-fluoro-5'(4-metoxttetrahidro-2H»piran-4-il)fenoxilmetil>- fenil)-N-metil-1 -azetidincarboxamida El producto del Ejemplo 30H y azetidina se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo brillante. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 1.89-2.04 (m, 6), 2.97 (s, 3), 3.12 (s, 3), 3.57 (t, 4, J = 7.7),- 3.72-3.87 (m, 4), 5.13 (s, 2), 6.79 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.74 (ddd, 1, J = 10.1, 2.3, 1.5), 6.85 (m, 1); 7.28 (d, 2, J = 8.4), 7.49 (d, 2, J = 8.4); MS (APCI + ) m/z 429 (M + H) + .
EJEMPLO 74 N'-ciclobutil-N-(4»(f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H'Piran-4- il)fenoxi1metil>fenil)-N-metilurea El producto del Ejemplo 30H y ciclobutilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.62 (m, 2), 1.79-1.90 (m, 2), 1.92-2.02 (m, 4), 2.21 (m, 2), 2.98 (s, 3), 3.21 (s, 3), 3.74-3.87 (m, 4), 4.19 (quinteto, 1, J = 8.0), 5.13 (s, 2), 6.72 (dt, 1, J=10.5, 2.3), 6.75 (ddd, 1, J = 10.1, 2.3, 1.5), 6.86 (m, 1), 7.29 (d, 2, J = 8.5), 7.53 (d, 2, J = 8.7); MS (APCI + ) m/z 443 (M + H) + .
EJEMPLO 75 N»(4-{ f 3-f luoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxilrnetil}- fenil)-N-metil-N'-(tetrahidro-2-duranilmet¡nurea El producto del Ejemplo 30H y tetrahidro-2-furanilmetilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.55 (m, 1), 1.86 (m, 2), 1.89-2.02 (m, 5),2.97 (s, 3), 3.14 (m,1), 3.23 (s, 3), 3.26 (m, 1), 3.67 (m, 1), 3.70-3.88 (m, 6), 5.14 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J=10.5, 2.1), 6.75 (ddd, 1, J = 10.1, 2.1, 1.5), 6.86 (m, 1), 7.32 (d, 2, J = 8.5), 7.54 (d, 2, J= 8.5); MS (APCI + ) m/z 473 (M + H) + .
EJEMPLO 76 N-f 4- f3-fluor o-5-(4-metox¡ tetra hidro-2H-piran ·4 ?? enoxilmetill- fenil)-N'-(2-metoxiet¡n-N-metilurea El producto del Ejemplo 30H y 2-metoxietilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.91-2.01 (m,4), 2.97 (s, 3), 3.23 (s, 3), 3.29 (s, 3), 3.29 (t, 2, J = 5.5), 3.39 (t, 2, J = 5.5), 3.74-3.87 (m, 4), 5.14 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.75 (ddd, 1, J = 10.1 , 2.3, 1.5), 6.86 (m, 1), 7.31 (d; 2, J = 8.6), 7.53 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 447 (M + H) + .
EJEMPLO 77 N-(4-(f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxilmetil - fenil)-N-metil-N'-propilurea El producto del Ejemplo 30H y propilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.85 (t, 3, J = 7.5); 1.46 (m, 2); 1.90-2.02 (m, 4), 2.98 (s, 3), 3.07 (t, 2, J = 7.1); 3.22 (s, 3), 3.75-3.87 (m,4), 5.13 (s, 2), 6.71 (dt, 1,J= 10.5, 2.3), 6.75 (ddd, 1 ,J = 10.1 ,2.3,1.5), 6.86 (m, 1), 7.30 (d, 2, J = 8.6), 7.53 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 431 (M + H) + .
EJEMPLO 78 N-(4-{f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxilmetil)- fenil)-N'-(hidroxi-1 -metiletil)-N-metilurea El producto del Ejemplo 30H y 2-amino-1 -propanol se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un sólido oleoso blanquecino. 1H N R (500 MHz, CD3OD) d 1.08 (d, 2, J = 6.8), 1.91-2.01 (m, 4), 2.97 (s, 3), 3.24 (s, 3), 3.43 (dd, 2, J = 5.2, 1.6), 3.74-3.89 (m, 5), 5.13 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J = 10.5,2.3), 6.75 (ddd, 1, J = 10.1, 2.3, 1.5), 6.86 (m, 1), 7.32 (d, 2, J = 8.5), 7.53 (d, 2, J = 8.5); MS (APCI + ) m/z 447 (M + H)+.
EJEMPLO 79 N'»(1 -etilprop¡n-N-(4-{f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4- il)fenoxilmetil>fenil)-N-metilurea El producto del Ejemplo 30H y 1 -etilpropilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo brillante. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.86 (t, 6, J = 7.4), 1.31 (m, 2), 1.46 (m, 2), 1.90-2.02 (m, 4), 2.98 (s, 3), 3.23 (s, 3), 3.54 (m, 1), 3.74-3.87 (m, 4), 5.14 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.75 (ddd, 1, J = 10.0, 2.3, 1.5), 6.87 (m, 1), 7.31 (d, 2, J = 8.5), 7.54 (d, 2, J = 8.5); MS (APCI + ) m/z 459 (M + H) + .
EJEMPLO 80 N-(4-{f3«fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4'il>fenoxilmetij)- fenil)-N-metil-N'-2.2.2-trifluoroetinurea El producto del Ejemplo 30H y 2,2,2-trifluoroetilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.91-2.01 (m, 4), 2.98 (s, 3), 3.25 (s, 3), 3.75-3.87 (m, 6), 5.14 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.76 (ddd, 1, J = 10.1 , 2.3, 1.5), 6.86 (m, 1), 7.31 (d, 2, J = 8.6), 7.55 (d, 2, J = 8.6).
EJEMPLO 81 N-(4-f f 3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-M)fenoxilmetil}- fenil)-N-metil-N'-neopentilurea El producto del Ejemplo 30H y 2,2-dimetil-1 -propilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.81 (s, 9), 1.90-2.01 (m, 4), 2.95 (s, 2), 2.98 (s, 3), 3.24 (s, 3), 3.743.87 (m, 4), 5.15 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.75 (ddd, 1, J= 10.1 , 2.3, 1.5), 6.87 (m, 1), 7.33 (d, 2, J = 8.5), 7.56 (d, 2, J = 8.5); MS (APCI + ) m/z 459 (M + H) + .
EJEMPLO 82 N-(4-(f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H»piran-4-il enoxilroet¡n- fenil)-N'-isobutil-N-metilurea El producto del Ejemplo 30H y 2-metil-1 -propilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.84 (d, 6, J = 6.7),1.71 (hept, 1, J = 6.8), 1.91 -2.01 (m, 4), 2.93 (d, 2, J = 7.0), 2.98 (s, 3), 3.23 (s, 3), 3.74-3.86 (m, 4), 5.13 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.75 (ddd, 1, J=10.1, 2.3, 1.5), 6.86 (m, 1), 7.31 (d, 2, J = 8.6), 7.54 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 445 (M + H)+.
EJEMPLO 83 N -(4-f f3»fluor o-5-(4-metoxi tetra id ro-2H -piran -4-il)fenoxi1met i I)- fenil)-N-metil-N'-(2-metilbutiDurea El producto del Ejemplo 30H y 2-metilbutilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.82 (d, 3, J = 6.7), 0.88 (t, 3, J= 7.4), 1.07 (m, 1), 1.35 (m, 1), 1.50 (m, 1), 1.90 2.01 (m, 4), 2.91 (dd, 1, J = 13.3, 7.3), 2.98 (s, 3), 3.06 (dd, 1, J=13.3, 6.3), 3.23 (s, 3), 3.753.86 (m, 4), 5.14 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.75 (ddd, 1, J= 0.1 , 2.3, 1.5), 6.86 (m, 1), 7.30 (d, 2, J = 8.3), 7.54 (d, 2, J = 8.3); MS (APCI + ) m/z 459 (M + H)+.
EJEMPLO 84 N'-(2.etilhexin-N-(4-{f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4- il)fenoxilmetil)fenil)-N-mettlurea El producto del Ejemplo 30H y 2-etilhexilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.86 (t, 3, J = 7.5), 0.90 (m, 3), 1.16-1.36 (m, 8), 1.40 (m, 1), 1.91-2.02 (m, 4), 2.98 (s, 3), 3.06 (m, 2), 3.23 (s, 3), 3.74-3.87 (m, 4), 5.14 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J=10.5, 2.3), 6.75 (ddd, 1, J = 10.1, 2.3, 1.5), 6.86 (m, 1), 7.30 (d, 2, J = 8.6), 7.54 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 501 (M + H) + .
EJEMPLO 85 N-(4- 3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-infenox¡1metil¾- fenil)-N-metil-N'-(2-propinil)urea El producto del Ejemplo 30H y 2-propinilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.91-2.01 (m, 4), 2.47 (t, 1, J=2.5), 2.98 (s, 3), 3.24 (s, 3), 3.75-3.86 (m, 4), 3.87 (d, 2, J = 2.5), 5.14 (s, 2), 6.71 (dt, 1; J = 10.5, 2.3), 6.75 (ddd, 1, J = 10.1, 2.3, 1.5), 6.86 (m, 1), 7.30 (d, 2, J = 8.6),7.53 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 427 (M + H) + .
EJEMPLO 86 N-(4-(f3»fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4'il)fenoxi1roetH}- fenil)-N'-(2-hidroxibutil)-N-metilurea El producto del Ejemplo 30H y 1 -amino-2-butanol se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.93 (t, 3, J = 7.5),1.36 (m, 1), 1.44 (m, 1), 1.90-2.02 (m, 4), 2.98 (s, 3), 3.00 (dd, 1, J = 13.8, 7.5), 3.24 (s, 3), 3.28 (dd, 2, J = 13.8, 3.9), 3.49 (m, 1), 3.75-3.87 (m, 4), 5.13 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J=10.5, 2.3), 6.75 (ddd, 1, J = 10.1, 2.3, 1.5), 6.86 (m, 1), 7.33 (d, 2, J = 8.6), 7.54 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 461 (M + H) + .
EJEMPLO 87 N-(4-{f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4- il)fenoxi1metil>fenil)-N'-(3-hidroxi-2.2.dimetilpropil)-N-metilurea El producto del Ejemplo 30H y 3-amino-2,2-dimetil-1 -propanol se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.80 (s, 6), 1.91-2.02 (m, 4), 2.98 (s, 3), 3.02 (s, 2), 3.18 (s, 2), 3.24 (s, 3), 3.74-3.87 (m, 4), 5.14 (s, 2), 6.72 (dt, 1, J=10.5, 2.3), 6.76 (ddd, 1, J = 10.1 , 2.3, 1.5), 6.86 (m, 1), 7.32 (d, 2, J = 8.6), 7.55 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 475 (M + H) + .
EJEMPLO 88 N-(4-(f3-fiuoro-5-(4-metoxitetrah¡dro-2H-piran-4-il)fenox¡1' metilUenih-N'-f2-(2-hidroxietoxi>etiH-N-metilurea El producto del Ejemplo 30H y 2-(2-aminoetixo)etanol se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.91-2.02 (m; 4), 2.98 (s, 3), 3.24 (s, 3), 3.32 (m, 2), 3.49 (m, 4), 3.61 (m, 2), 3.74-3.86 (m, 4), 5.13 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.75 (ddd, 1, J = 10.1, 2.3, 1.5), 6.86 (m, 1), 7.31 (d, 2, J = 8.6), 7.53 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 477 (M + H) + .
EJEMPLO 89 N'-alil-N-(4-U3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4- il)fenoxilmetil fenil)-N-metilurea El producto del Ejemplo 30H y alilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.91-2.01 (m, 4), 2.97 (s, 3), 3.24 (s, 3), 3.73 (dt, 2, J= 5.3, 1.7), 3.75-3.86 (m, 4), 5.02 (dq, 1, J = 10.3, 1.6), 5.09 (dq, 1, J = 17.2,1.7), 5.13 (s, 2), 5.81 (m, 1),6.71 (dt, 1,J=10.5, 2.3), 6.75 (ddd, 1, J = 10.1, 2.3, 1.5), 6.86 (m, 1), 7.31 (d, 2, J = 8.6), 7.53 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 429 (M + H) + .
EJEMPLO 90 ?·(4·{ f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran'4- infenoxi1metil}fen¡n-N'-(2-metoxi-1 -metilettl)»N-mettlurea El producto del Ejemplo 30H y 2-metoxi-1 -metiletilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.07 (d, 3, J = 6.8), 1.91-2.01 (m, 4), 2.97 (s, 3), 3.23 (s, 3), 3.28 (dd, 1, J = 6.4, 5.3), 3.28 (s, 3), 3.31 (m, 1), 3.74-3.87 (m, 4), 3.96 (m, 1), 5.14 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.75 (ddd, 1, J = 10.1, 2.3, 1.5), 6.87 (m, 1), 7.31 (d, 2, J = 8.6), 7.53 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 461 (M + H) + .
EJEMPLO 91 N,-(cianometil)N-(4-n3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro»2H-piran-4- il)fenoxi1met¡IHenil)-N-metilurea El producto del Ejemplo 30H y aminoacetonitrilo se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.91-2.01 (m, 4), 2.98 (s, 3), 3.25 (s, 3), 3.74-3.87 (m, 4), 4.02 (s, 2), 5.14 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J=10.5, 2.3), 6.76 (ddd, 1, J = 10.1, 2,3, 1.5), 6.87 (m, 1),7.32 (d, 2, J = 8.5), 7.55 (d, 2, J = 8.5).
EJEMPLO 92 N'-ciclopropil-N- 4-{f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4- il)fenoxilmetil)fenin-N-metilurea El producto del Ejemplo 30H y ciclopropilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.40 (m, 2), 0.68 (m, 2), 1.90-2.01 (m, 4), 2.61 (m, 1), 2.97 (s, 3), 3.21 (s, 3), 3.733.86 (m, 4), 5.12 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J=10.5, 2.3), 6.75 (ddd, 1, J= 10.1 , 2.3, 1.5), 6.86 (m, 1), 7.26 (d, 2, J = 8.6), 7.50 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 429 (M + H) + .
EJEMPLO 93 N-(4-f G3 -flúor o-5-(4-metox ¡tetra h id ro-2H-piran -4- il>fenoxilmetil fenil)-N'-isopropil-N-metil-N'»metilurea El producto del Ejemplo 30H y N-isopropil-N-propilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro oleoso. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.79 (t, 3, J= 7.4), 0.95 (d, 6, J= 6.8), 1.47 (m, 2), 1.90-2.00 (m, 4), 2.84 (m, 2), 2.97 (s, 3), 3.13 (s, 3), 3.74-3.86 (m, 4), 4.05 (hept, 1, J = 6.8), 5.10 (s, 2), 6.68 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.74 (ddd, 1, J=10.1, 2.3, 1.5), 6.85 (m, 1), 7.14 (d, 2, J = 8.7), 7.46 (d, 2, J = 8.7); MS (APCI + ) m/z 473 (M + H) + .
EJEMPLO 94 N-(4-(r3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi1- metil}fenil)-N'-f(1 R)-1 -(hidroximetil)propil-N-metilurea El producto del Ejemplo 30H y (2R)-2-amino-1 -butanol se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. 1H NMR (500 MHz; CD3OD) d 0.89 (t, 3, J = 7.5); 1.36 (m, 1), 1.55 (m, 1), 1.90-2.02 (m, 4), 2.97 (s, 3), 3.24 (s, 3), 3.47 (m, 2), 3.65 (m, 1), 3.74-3.87 (m, 4), 5.13 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.75 (ddd, 1, J = 10.1 , 2.3, 1.5), 6.86. (m, 1), 7.33 (d, 2, J = 8.5), 7.54 (d, 2, J = 8.5); MS (APCI + ) m/z 401 (M + H) + .
EJEMPLO 95 -(4- 3 -flúor o -5»(4»metoxi tetra h id ro-2H -piran -4» il)fenoxilmetil>fenil -N-metil-N'-(2-metil-2-propenil)urea El producto del Ejemplo 30H y 2-metil-2-propilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.68 (s, 3), 1.91-2.01 (m, 4), 2.97 (s, 3), 3.24 (s, 3), 3.67 (s, 2), 3.74-3.86 (m, 4), 4.75 (m, 2), 5.14 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.75 (ddd, 1, J = 10.1, 2.3, 1.5), 6.86 (m, 1), 7.33 (d, 2, J = 8.6), 7.54 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 443 (M + H) + .
EJEMPLO 96 (2R)'N»(4-{r3-fluoro-5»(4-metoxitetrahidro-2H'Piran-4-il)fenoxn- metil)fenii)-2-(hidroximetin-N-metil-1 -pirro! ¡di ncarboxarnida El producto del Ejemplo 30H y (2R)-pirrolidinilmetanol se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (500 Hz, CD3OD) d 1.55-1.74 (m, 3), 1.89-2.01 (m, 5), 2.58 (m, 1), 2.97 (s, 3), 3.08 (m, 1), 3.20 (s, 3), 3.62 (dd, 1, J = 10.9, 5.7), 3.67 (dd, 1, J=10.9, 4.1), 3.73-3.86 (m, 4), 4.01 (m, 1), 5.09 (s, 2), 6.69 (dt, 1, J=10.5, 2.3), 6.74 (ddd, 1, J = 10.1 , 2.3, 1.5), 6.84 (m, 1), 7.22 (d, 2, J = 8.6), 7.45 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 473 (M + H) + .
EJEMPLO 97 N,-(2-fluoroetil)-N-í4- 3-ftuoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4- il)fenoxHmetil)fenil)-N-metilurea El producto del Ejemplo 30H y 2-fluoroetilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.91- 2.01 (m, 4), .2.97 (s,-3), 3.24 (s, 3), 3.40 (dt, 2, J = 24.7,5.2), 3.74- 3.87 (m, 4), 4.38 (dt, 2, J=47.5,5.2), 5.13 (s. 2), 6.71 (dt, 1, J=10.5,2.3), 6.75 (ddd, 1, J = 10.1, 2.3, 1.5), 6.86 (m, 1), 7.31 (d, 2, J = 8.6), 7.53 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 435 (M + H) + .
EJEMPLO 98 N^etil-N- -f rS-fluoro-S- -metoxitetrahtdro^H-piran^- infenoxilmetilHenin-N-metilurea El producto del Ejemplo 30H y etilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. 1 H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.05 (t, 3, J = 7.2), 1.91-2.01 (m,4), 2.98 (s, 3), 3.15 (q, 2, J = 7.2), 3.22 (s, 3), 3.743.87 (m, 4), 5.13 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.75 (ddd, 1, J = 10.1 , 2.3, 1.5), 6.86 (m, 1), 7.29 (d, 2, J = 8.6), 7.52 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 417 (M + H) + .
EJEMPLO 99 N-(4-{f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-infenoxi]metil - fenil)-N'-(2-hidroxipropil)-N-metilurea El producto del Ejemplo 30H y 1 -amino-2-propanol se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillento. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.03 (d, 3, J = 6.3), 1.90-2.01 (m, 4), 2.98 (s, 3), 3.01 (dd, 1, J=13.7, 7.2), 3.20 (dd, 1, J = 13.7, 4.3), 3.24 (s, 3), 3.74-3.87 (m, 5), 5.13 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.75 (ddd, 1, J= 10.1 , 2.3, 1.5), 6.86 (m, 1), 7.33 (d, 2, J = 8.5), 7.54 (d, 2, J = 8.5); MS (APCI + ) m/z 447 (M + H) + .
EJEMPLO 100 N'-(ciciopropilmetil)-N-(4-{f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H- piran-4-infenoxilmetil>fenil)-N-metilurea El producto del Ejemplo 30H y ciclopropilmetilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H N R (500 Hz, CD3OD) d 0.14 (m, 2), 0.41 (m, 2), 0.95 (m, 1), 1.90-2.01 (m, 4), 2.98 (s, 3), 2.99 (m, 2), 3.23 (s, 3), 3.74-3.87 (m, 4), 5.13 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.75 (ddd, 1, J = 10.1, 2.3, 1.5), 6.87 (m, 1), 7.31 (d, 2, J = 8.6), 7.53 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 443 (M + H) + .
EJEMPLO 101 N'-(2-etilbutin-N-(4-{r3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4- il)fenoxilmetil>fenil)-N-metilurea El producto del Ejemplo 30H y 2-etilbutilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.86 (t, 6, J = 7.4), 1.25 (m, 4), 1.34 (m, 1), 1.91-2.02 (m, 4),2.98 (s, 3), 3.06 (d, 2, J = 6.5), 3.23 (s,3), 3.74-3.87 (m, 4), 5.14 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.75 (ddd, 1, J = 10.1, 2.3, 1.5), 6.87 (m, 1), 7.30 (d, 2, J = 8.5), 7.54 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 473 (M + H)+.
EJEMPLO 102 (2S)»N-(4- 3-ftuoro-5-(4-metoxitetrahiclro-2H-piran-4-¡nfenoxH- metil}fenin-2-(hidroximet¡n-N-metil-1 -pirro! idincarboxamida El producto del Ejemplo 30H y (2S)-p¡rrolidinilmetanol se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.54-1.74 (m, 3),1.87-2.01 (m, 5), 2.58 (m, 1), 2.97 (s, 3), 3.08 (m, 1), 3.20 (s, 3), 3.62 (dd, 1, J = 10.9, 5.7), 3.67 (dd, 1, J = 10.9, 4.1), 3.73-3.86 (m, 4), 4.01 (m, 1), 5.09 (s, 2), 6.69 (dt, 1, J = 10.5, 2.2), 6.74 (ddd, 1, J = 10.1, 2.2, 1.3), 6.84 (m, 1), 7.22 (d, 2, j = 8.4), 7.45 (d, 2, J = 8.4); MS (APCI + ) m/z 473 (M + H)\ EJEMPLO 103 N'-ciclopentil-N-(4-(f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4- il)fenoxi1metil}fenil)-N-metilurea El producto del Ejemplo 30H y ciclopentilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.32 (m, 2), .49-1.65 (m, 4), 1.84-2.02 (m, 6), 2.97 (s, 3), 3.22 (s, 3), 3.74-3.86 (m, 4), 4.01 (quinteto, J = 7.1), 5.13 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.75 (ddd, 1 , J = 0.1 ,2.3, 1.5), 6.86 (m, 1), 7.29 (d, 2, J = 8.6), 7.52 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 457 (M + H) + .
EJEMPLO 104 N'-f1.2dimetilpropin-N-(4^f3-fluoro-5-f4-metoxitetrahidro»2H- piran-4-H)f enoxilmetilH enil)-N-metilurea El producto del Ejemplo 30H y 1 ,2-dimetilpropilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. 1 NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.81 (d, 3, J = 6.8), 0.84 (d, 3, J = 6.8), 1.01 (d, 3, J = 6.8), 1.60 (hept, 1, J = 6.8), 1.90-2.02 (m, 4), 2.98 (s, 3), 3.23 (s, 3), 3.61 (m, 1), 3.75-3.86 (m, 4), 5.14 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J = 10.5,2.3), 6.75 (ddd, 1, J = 10.1,2.3, 1.6), 6.85 (m, 1), 7.31 (d, 2, J = 8.5), 7.55 (d, 2, J = 8.5); MS (APCI + ) m/z 459 (M + H) + .
EJEMPLO 105 N'-sec-butil-N-(4-(r3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4» il)fenoxi1metil)fenil)-N-metilurea El producto del Ejemplo 30H y sec-butilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1 NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.86 (t, 3, J = 7.4), 1.05 (d, 3, J = 6.6), 1.39 (m, 2), 1.90-2.01 (m, 4), 2.98 (s, 3), 3.23 (s, 3), 3.69 (m, 1), 3.74-3.87 (m 4), 5.13 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J = 10.5, 2.2), 6.75 (ddd, 1, J = 10.1, 2.2, 1.5), 6.87 (m, 1), 7.30 (d, 2, J = 8.5), 7.53 (d, 2, J = 8.5); MS (APCI + ) m/z 445 (M + H) + .
EJEMPLO 106 N'-sec»butn-N-(4-{f3-fluoro-5-(4-metox etrahidro-2H-piran-4- il)fenoxilmetilHenil)-N-metiturea El producto del Ejemplo 30H y biciclo[2,2,1]hept-2-ilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. 1 NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.10 (m, ), 1.19 (m, 2), 1.40-1.52 (m,2), 1.67 (ddd, 1, J=13.0, 7.9, 2.3), 1.90-2.01 (m, 4), 2.13 (br d, 1, J=4.4), 2.17 (m, ), 2.97 (s, 3), 3.22 (s, 3), 3.52 (br dd, 1, J = 8.1,3.6), 3.75-3.87 (m, 4), 5.14 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.75 (ddd, 1, J = 10.1, 2.3, 1.5), 6.87 (m, 1), 7.29 (d, 2, J = 8.6), 7.53 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 483 (M + H) + .
EJEMPLO 107 N-(4-(f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4- infenoxnmetil>fenil)-N'-f2-(4-hidroxifenil)etill-N-metilurea El producto del Ejemplo 30H y 4-(2-aminoetil)fenol se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.91-2.02 (m, 4), 2.64 (t, 2, J = 7.1), 2.98 (s, 3), 3.20 (s, 3), 3.20 (t, 2, J = 7.1), 3.743.87 (m, 4), 5.12 (s,, 2), 6.68 (d, 2, J = 8.6), 6.72 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.76 (ddd, 1, J = 10.1, 2.3, 1.5), 6.87 (m, 1), 6.94 (d, 2, J = 8.6), 7.18 (d, 2, J = 8.6), 7.47 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 509 (M + H) EJEMPLO 108 N'-(2-cianoetin-N-(4-(f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4- ¡l)fenox¡lmetil)fenil)-N-metilurea El producto del Ejemplo 30H y 3-aminopropanonitrilo se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.91-2.02 (m, 4), 2.62 (t, 2, J=6.6), 2.98 (s, 3), 3.24 (s, 3), 3.36 (t, 2, J = 6.6), 3.74-3.87 (m, 4), 5.14 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.75 (dt, 1, J = 10.1, 1.7), 6.86 (m, 1), 7.33 (d, 2, J = 8.3), 7.54 (d, 2, J = 8.3).
EJEMPLO 109 N«(4-ff 3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenox»lmeti - fen¡l)-N'-(2-hidroxiet¡n-N-metilurea El producto del Ejemplo 30H y 2-aminoetanol se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco oleoso. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.90-2.02 (m, 4), -2.98 (s, 3), 3.24 (s, 3), 3.24 (t, 2, J= 5.7), 3.54 (t, 2, J= 5.7), 3.743.87 (m, 4), 5.13 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.75 (ddd, 1 J = 10.1, 2.3, 1.5), 6.86 (m, 1), 7.32 (d, 2, J = 8.6), 7.53 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 433 (M + H) + .
EJEMPLO 110 N-(4-(f3-fluoro-5-(4-metoxitetrah¡dro-2H-piran-4- il)fenoxMmetil)fenil)-N'-M -(hidroxietiDciclopentiM-N-metilurea El producto del Ejemplo 30H y (1 -aminociclopentil)metanol se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un sólido color canela. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.59 (m, 2), 1.66 (m, 4), 1.75 (m, 2), 1.91-2.01 (m, 4), 2.97 (s, 3), 3.21 (s, 3), 3.38 (s, 2), 3.74-3.87 (m, 4), 5.14 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J = 10.5,2.3), 6.75 (ddd, 1, J=10.1, 2.3, 1.5), 6.86 (m, 1), 7.34 (d, 2, J = 8.6), 7.54 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 487 (M + H)+.
EJEMPLO 111 N'-(2,2-dimetiiciclopentil)-N-(4-{f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro- 2H-piran-4-M)fenoxi1metil>fenil)-N«metilurea El producto del Ejemplo 30H y 2,2-dimetilciclopentilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un sólido color canela. H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.65 (s, 3), 0.98 (s, 3), 1.31 (m, 1), 1.43 (m, 2), 1.57 (m, 2), 1.90-2.03 (m, 5), 2.98 (s, 3), 3.24 (s, 3), 3.74-3.87 (m, 5), 5.15 (s, 2), 6.70 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.75 (ddd, 1, J = 10.1, 2.3, 1.5), 6.87 (m, 1), 7.33 (d, 2, J = 8.5), 7.56 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 485 (M + H) + .
EJEMPLO 112 N-(4- 3«ftuoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H«piran-4-il)fenoxi1metil - f eniD-N'-isopropil-N-metilurea El producto del Ejemplo 30H y isopropilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.08 (d, 6, J = 6.6), 1.90-2.01 (m, 4), 2.98 (s, 3), 3.22 (s, 3), 3.74-3.85 (m, 4), 3.89 (hept, 1, 6.6), 5.13 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J = 10.5, 2.9), 6.75 (ddd, 1, J=10.1, 2.3, 1.5), 6.86 (m, 1), 7.29 (d, 2, J = 8.6), 7.53 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 431 ( + H) + .
EJEMPLO 113 N.N-dietil-N'-(4- 3-fluorO'5-(4-metoxitetrahidro-2H-Piran-4- il)fenoxMmetil)fenil)-N'-metiiurea El producto del Ejemplo 30H y dietilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.94 (t, 6, J = 7.1), 1.90-2.01 (m, 4), 2.97 (s, 3), 3.12 (q, 4, J = 7.1), 3.15 (s, 3), 3.75-3.87 (m, 4), 5.00 (s, 2), 6.60 (dt, 1, J = 10.3, 2.3), 6.70 (ddd, 1, J = 9.9, 2.0, 1.6), 6.80 (m, 1), 7.09 (d, 2, J = 8.4), 7.37 (d, 2, J = 8.4); MS (APCI + ) m/z 445 (M + H) + .
EJEMPLO 114 N-etil-N W4-{f3-flu oro-5-(4-metoxitetrahidro-2H -piran ·4- il)fenoxnmetii fenin-N-(metoxietil)-N'-metilurea El producto del Ejemplo 30H y N-etil-(2-metoxietil)am¡na se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. H NMR (400 MHz, CD3OD) d 0.93 (t, 3, J= 7.1), 1.88-2.02 (m, 4), 2.97 (s, 3), 3.12 (q, 2, J = 7.1), 3.14 (s, 3), 3.28 (s, 3), 3.34 (m, 4), 3.73-3.87 (m, 4), 5.09 (s, 2), 6.69 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.74 (ddd, 1, J = 10.1, 2.3, 1.5), 6.85 (m, 1), 7.17 (d, 2, J = 8.7), 7.45 (d, 2, J = 8.7); MS (APCI + ) m/z 475 (M + H) + .
EJEMPLO 115 N-butil-N-(cianometin-N'-(4-U3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro.2H- piran-4-ií)fenoxí1met¡IUenil)-N'-meti>urea El producto del Ejemplo 30H y (butilamino)acetonitrilo se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.78 (t, 3, J = 7.4), 1.07,(m, 2), 1.24 (m, 2), 1.90-2.00 (m, 4), 2.98 (s, 3), 3.00 (m, 2), 3.19 (s, 3), 3.74-3.86 (m, 4), 4.13 (s, 2), 5.12 (s, 2), 6.70 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.75 (ddd, 1, J = 10.1, 2.3, 1.5), 6.86 (m,1), 7.22 (d, 2, J = 8.5), 7.51 (d, 2, J = 8.5); MS (APCI + ) m/z 501 (M + H20) + .
EJEMPLO 116 N'-(4-(f3-fluoro-5-(4-metoxitetrhidro-2H-piran-4-il)fenoxi1met¡IV- fenil)-N'-metil-1.3-piperdindicarboxamida El producto del Ejemplo 30H y 3-piperidincarboxamída se procesaron como se describe en el Ejemplo 30I para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.30 (m, 1), 1.46 1.62 (m, 2), 1.85 (m, 1), 1.90-2.01 (m, 4), 2.28 (m, 1), 2.63 (ddd, 1, J = 13.9, 11.0, 2.2), 2.83 (d , 1, J= 13.2, 10.5), 2.97 (s, 3), 3.19 (s, 3), 3.60 (m, 1), 3.733.87 (m, 5), 5.09 (s, 2), 6.70 (dt, 1, J = 10.5, 2.2), 6.75 (dt, 1, J = 10.1, 1.8), 6.85 (m, 1), 7.16 (d, 2, J = 8.4), 7.47 (d, 2, J = 8.4); MS ( PCI + ) m/z 500 (M + H)+.
EJEMPLO 117 N-butil-N'-(4-(r3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4- ¡l)fenoxilmetil}fenil)-N,N'-dimetilurea El producto del Ejemplo 30H y N-butil-N-metilamina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.89 (t, 3, J = 7.4), 1.23 (m, 2), 1.41 (m, 2), 1.86-1.98 (m, 4), 2.62 (s, 3), 2.97 (s, 3), 3.13 (m, 2), 3.16 (s, 3), 3.74-3.86 (m, 4), 5.09 (s, 2), 6.70 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.74 (ddd, 1, J= 10. , 2.3, 1.5), 6.85 (m, 1); 7.11 (d, 2, J = 8.5), 7.45 (d, 2, J = 8.5); MS (APCI + ) m/z 459 (M + H)+.
EJEMPLO 118 N-(4-ff3»fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-i»)fenox¡1met¡n- fenil)-N'-isopropil-N'-(2-metoxiet¡l)-N-metilurea El producto del Ejemplo 30H y N-isopropil-N-(2-metoxietil)amina se procesaron como se describe en el Ejemplo 301 para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.90 (1, 6, J = 6.7), 1.90-2.00 (m, 4), 2.97 (s, 3), 3.13 (S, 3), 3.18 (t, 2, J = 6.1), 3.32 (s, 3), 3.41 (t, 2, J = 6.1), 3.74-3.86 (m, 4), 3.97 (hept, 1, J=6.7), 5.10 (s, 2), 6.68 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.74 (ddd, 1, J = 10.1 , 2.3, 1.5), 6.85 (m, 1), 7.18 (d, 2, J = 8.5), 7.45 (d, 2, J = 8.5); MS (APCI + ) m/z 48 (M + H) + .
EJEMPLO 119 N.N-dietil-N'-(4- r3-fluoro-5-(4-metoxitetrah¡dro-2H-piran-4- il)fenoxilmetil)fenil)-N'-metilurea El producto del Ejemplo 1D (248 mg, 1.05 mmoles) en 2 mi de dimetilformamida a 0°C se trató con hidruro de sodio (76 mg, 3.17 mmoles). Se removió el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se trató con el producto del Ejemplo 30D (214 mg, 1.0 mmoles) en 1 mi de dimetilformamida. Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla se calentó a 65°C durante 4 días y después a 90°C durante 16 horas. La mezcla se dividió entre éter dietílico y agua y la fase orgánica se lavó con agua y se concentró al vacío. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna (98:2 CHCI3:MeOH) para proporcionar 176 mg (41%) del compuesto del título como un aceite transparente. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.95 (t, 6, J = 7.0), 1.65 (d, 2, J = 12.8), 2.10 (dt, 2, J = 13.2, 5.6), 3.11 (q, 4, J = 7.0), 3.15 (s, 3), 3.90 (m, 4), 5.00 (s, 2), 6.58 (dt, 1, J = 10.0, 2.0), 6.82 (br d, 1, J = 10.0), 6.90 (br s, 1), 7.10 (d, 2, J = 8.4), 7.35 (d, 2, J= 8.4); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 19.9, 38.6, 39.6, 42.0, 63.7, 69.9, 70.6, 100.8 (d), 104.4, (d), 107.5 (d), 123.6, 128.7, 132.2, 147.2, 151.9 (d), 159.9 (d), 162.0 (d), 164.8; IR 3393, 2962, 2870, 1613, 1434 crrf1; HRMS cale, para C24H32FN2O4431.2346; Se encontró: 431.2352.
EJEMPLO 120 N-(4-n3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidrO'2H'Piran-4- il)fenoxi1metil}fenin-N,2-dimetil-1-pirrolidincarboxamida El producto del Ejemplo 15C, el producto del Ejemplo 30D, e hidruro de sodio se procesaron como se describió en el Ejemplo 119. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna (98:2 CHCI3:MeOH) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.25 (d, 3, J = 6.0),1.3-1.4 (m, 1), 1.56-1.7 (m, 3), 1.95-2.2 (m, 5), 2.55-2.67 (m, 1), 3.02-3.25 (m, 2), 3.23 (s, 3), 3.84-4.02 (m, 4), 5.0 (s, 2), 6.59 (dt, 1, J = 10.6, 2.2), 6.86 (dt, 1, J = 12.0,2.2), 6.94 (m, 1), 7.14 (d, 2, J = 9),7.39 (d, 2, J = 9); MS (APCI + ) m/z 443 (M + H) + .
EJEMPLO 121 N-(4-{r3-ftuoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-¡l)fenoxi1metil>- fenin-N.N'.N'-trimetilurea EJEMPLO 121A N-f4-(hidroximetil)fenil1-N,N'-N'-trimetilurea El compuesto del título se preparó utilizando dimetilamina y el procedimiento(s) descrito en el Ejemplo 1 al Ejemplo 1D.
EJEMPLO 121B N'(4- 3-fluoro-5-(4-hidroxitetrahidro-2H'Piran-4-il)fenoxi1metHV- fenih-N.N'.N'-trimetilurea El producto del Ejemplo 121A y el producto del Ejemplo 30D se procesaron como se describió en el Ejemplo 119 para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.55-1.65 (m, 2), 2.02-2.2 (m, 2), 2.65(s, 6), 3.23 (s, 3), 3.82-3.98 (m, 4), 5.0 (s, 2), 6.60 (dt, 1, J = 10.3, 2.3), 6.83 (ddd, 1, J = 10.3, 2.3, 1.6), 6.94 (m, 1), 7.0 (d, 2, J = 8.a), 7.3 (d, 2, J = 8.5); MS (APCI + ) m/z 403 (M + H)+.
EJEMPLO 122 N-(4-((3-fluoro-5'f4(2-propiniloxi>tetrahidro-2H-piran-4- illfenoxi)metil)fenin-N.N'.N'»metilurea El producto del Ejemplo 121B, bromuro de propargilo e hidruro de sodio se procesaron como se describió en el Ejemplo 119 para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1.84-1.94 (m, 4), 2.6 (s, 6), 2.69 (t, 1, J = 2.5), 3.08 (s, 3), 3.66 (d, 2, J = 2.5), 3.68 (m, 2), 3.82 (m, 2) 5.0 (s, 2), 6.71 (dt, 1, J = 10.5,2.2), 6.77 (ddd, 1, J = 110.0, 2.3, 1.5), 6.88 (m, 1), 7.10 (d, 1, J = 8.6), 7.45 (d, 1, J = 8.6); MS (DCI/NH3) m/z 441 (M + H) + .
EJEMPLO 123 N.N-dietil-N'-(4-(í3-(4-etiltetrahidro-2H-piran-4- ihfenox¡1metil)fenin-N'-metilurea EJEMPLO 123A 4-f3-(benciloxi)fenintetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en EP 0462830 A2.
EJEMPLO 123B 4-f3-(benciloxi)fenill-4-viniltetrahidro-2H-piran Bromuro de metiltrifenilfosfonio (0.15 g, 0.41 mmoles) en 8 mi de tetrahidrofurano anhidro (3:1) se trató lentamente con una solución de n-butil-litio en hexano (2.5 M, 0.17 mi, 0.41 mmoles) a través de una jeringa. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con el producto del Ejemplo 1123A (0.11 g, 0.37 mmoles) en 3 mi de éter dietílico. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y el precipitado resultante se filtró, se lavó con éter dietílico y se cromatografió sobre gel de sílice (90:10 hexanos:acetona) para proporcionar 0.025 gramos (25%) del compuesto del título como un sólido vidrioso. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.98 (dt, 2, J = 12,7.5), 2.1-2.2 (m, 2), 3.7-3.8 (m, 4), 4.95 (dd, 1, J = 18.0, 1.0), 5.05 (s, 2), 5.15 (dd, 1, J = 10.5,1), 5.82 (dd, 1, J=18,10.5), 6.82 (dd, 1, J = 7.5, 2), 6.92 (m, 2), 7.25 (s,1), 7.3-7.49 (m, 5).
EJEMPLO 123C 3-(4-etiltetrahidro-2H-piran-4-il¾fenol El producto del Ejemplo 123B (0.048 g, 0.163 mmoles) en 2 mi de EtOH se trató con Pd/c al 10% (0.03 g) bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla después se filtró a través de Celite y un filtro de 0.2 micrones y se evaporó al vacío para proporcionar 0.025 gramos (75%) del compuesto del título como un sólido blanco. H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.56 (t, 3, J = 7.5), 1.62 (q, 2, J = 7.5), 1.7-1.82 (m, 2), 2.02-2.18 (m, 2), 3.5-3.62 (dt, 2, J = 8, 3), 3.72-3.82 (m, 2), 4.05 (q, 2, J = 9), 6.65 (dd, 1, J = 8, 2), 6.78 (m, 1), 6.82 (d, 1, J = 8), 7.2 (t, 1, J = 8); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M + NH4) + .
EJEMPLO 123D N-[4-(bromometil)fenil1-N',N'dietil-N-metilurea El producto del Ejemplo 1D (1.6 g, 6.8 mmoles) en 10 mi de CCI4 se trató con piridina (0.27 mi, 3.4 mmoles) seguido por tribromuro de fósforo (1.3 mi, 14.1 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a 0°C y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se vació dentro de agua de hielo y se extrajo con 50 mi CH2CI2 dos veces. Las fases orgánicas combinadas se combinaron, se lavaron con salmuera, agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 1.56 gramos (77%) del compuesto del título como un semisólido. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.95 (t, 6, J = 7), 3.31-3.15 (m, 7), 4.49 (s, 2), 7.04 (d, 2, J = 9), 7.44 (d, 2, J = 9); MS (APCI + ) m/z 299, 301 (M + H) + .
EJEMPLO 123E N.N-dietil-N'-(4-(r3-(4-etiltetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxilmetil - fenil)-N'-metilurea El producto del Ejemplo 123C (0.021 g, 0.11 mmoles) en 1 mi de dimetilformamida se trató con hidruro de sodio sólido (0.005 g, 0.2 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se trató con el producto del Ejemplo 123D (0.036 g, 0.12 mmoles) en 0.5 mi de dimetilformamida. La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se extinguió con agua y 3 mi de NH4CI acuoso saturado y se extrajo con éter dietílico y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para dar 0.109 g de un residuo oleoso, el cual se cromatografió sobre gel de sílice (80:20 hexanos:acetona) para dar 0.01 gramos (36%) de un sólido vidrioso. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.56 (t, 3, J = 7.5),0.9-1.01 (m, 6), 1.58-1.66 (dd, 2, J = 7.5), 1.7-1.82 (ddd, 2, J = 10, 3, 3), 2.04-2.18 (dt, 2, J = 7.5, 3), 3.05-3.25 (m, 7), 3.5-3.6 (dt, 2, J = 10, 3), 3.72-3.82 (m, 2), 5.02 (s, 2), 6.82 (dd, 1, J = 8, 2), 6.89 (m, 2), 7.1 (d,2, J = 8),7.25 (m, 1), 7.4 (d, 2, J = 8); MS (APCI + ) m/z 425 (M + H)+.
EJEMPLO 124 4-[3-({4-f r(dietilamino)carbonil1(metil)amino1- bencil>oxi)fen¡ntetrahidro-2H-piran-4-carboxiiato de etilo EJEMPLO 124A 4-f3-(benciloxi)fenilltetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en EP 0462 830 A2.
EJEMPLO 124B 4-(3-(benciloxi)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carboxilato de etilo El producto del Ejemplo 124A (0.74 g, 2.17 mmoles) en 2 mi de EtOH se trató con Pd/C al 10% (0.34 g) bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla se filtró a través de celite y un filtro de 0.2 micrones y se evaporó al vacío para proporcionar 0.49 gramos (90%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.2 (t, 3, J= 7.5), 1.9-2.04 (m, 2),2.5 (dd, 2, J = 12,3), 3.58 (dt, 2, J = 10.5,3), 3.98 (dt, 2, J = 10.5,3), 4.06 (q, 2, J= 7.5), 5.08 (s,1), 6.75 (d, 1, J = 9), 6.88 (m,1), 6.95 (d, 1, J = 9), 7.25 (t, 1, J = 9) MS (APCI + ) m/z 341 (M + H)+.
EJEMPLO 124C 4 3-(f 4-fG(diett^amtno)carbon^ll(met^?am^no^benc^l}^ oxi)feni?tetrah¡dr^o-2^^^-p^ran-4·carboxilato de etilo El producto del Ejemplo 124B (0.078 g, 0.26 mmoles) en 1 mi de dimetilformamida se trató con hídruro de sodio sólido (0.007 g, 0.28 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se trató con el producto de Ejemplo 123D (0.06 g, 0.24 mmoles) en 0.5 mi. La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se extinguió con aguay 3 mi de NH4CI acuoso saturado y se extrajo con éter dietílico y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para proporcionar un residuo oleoso (0.109 g), el cual se cromatografió sobre gel de sílice(80:2 hexanos:acetona) para dar 0.027 gramos (24%) del compuesto del título como un sólido vidrioso. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.95 (t, 6, J = 7.5), 1.2 (t, 3, J = 7.5), 1.9-2.04 (m, 2), 2.482.55 (m, 2), 3.09-3.16 (m, 7), 3.5-3.62 (dt, 2, J = 10.5, 3), 3.88-3.97 (dt, 2, J=10.5, 3), 4.05 (q, 2, J = 7.5), 5.0 (s, 2), 6.9 (dt, 1, J = 12, 2), 6.98-7.05 (m, 2), 7.1 (d, 2, J = 9), 7.25 (m, 1), 7.1 (d, 2, J = 9); MS (APCI + ) m/z 469 (M + H) + .
EJEMPLO 125 N.N-dietil-N'-(4-U3-fluoro-5-(1 -hidroxiciclohexinfenoxi1metil - fenil)-N'-metilurea EJEMPLO 125A 1 •r3-(bencMoxi)-5-fluorofenillciclohexanol El producto del Ejemplo 128A y ciclohexanona se procesaron como se describe en el Ejemplo 128B para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 125B 3-fluoro-5-(1 -hidroxiciclohexinfenol El producto del Ejemplo 125A se proceso como se describe en el Ejemplo 126C para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 125C N.N-dietil-N'-(4-a3-fluoro-5-(1-hidroxiciclohexil)fenoxilmetil - fenil)-N'-metilurea El producto del Ejemplo 125B (0.17 g, 0.81 mmoles) en 3 mi de dimetilformamida se trató con hidruro de sodio sólteJo (0.048 g, 2.0 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla de reacción se trató con el producto del Ejemplo 123D (0.22 g, 1.05 mmoles) en 2 mi de dimetilformamida y se dejó agitar durante la noche. La mezcla se extinguió con agua y 5 mi de hidróxido de amonio acuoso saturado y se extrajo con éter dietílico y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 , se filtró y se concentró para dar un residuo oleoso (0.2 g), el cual se cromatografió sobre gel de sílice (80:20 hexanos:acetona) para proporcionar 0.065 gramos (19%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (300 Hz, CDCI3) d 0.98 (m, 6), 1.64-1.81 (m, 10), 3.08-3.18 (m, 4), 3.21 (s, 3), 5.0 (s, 2), 6.55 (dt, 1, J = 10.5, 3), 6.8 (dt, 1, J = 10.5, 3), 6.92 (m,1), 7.1 (d, 2, J = 7.5), 7.38 (d, 2, J = 7.5); MS (APCI + ) m/z 463 ( M + CI)\ EJEMPLO 126 ?-(4· fí3-fluoro-5-tetrahidro-2H-piran-4-ilfenoxi)metillfenil -N.2- di metí 1-1 -pirro! idincarboxamida EJEMPLO 126A 4-f 3-(benciloxi)-5-f luorofenil1tetrahidro»2H-piran-4-ol El producto del Ejemplo 128A y tetrahidro-4H-piran-4-ona se procesó como se describe en el Ejemplo 128B para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 126B 4-f3-(benciloxi)-5-f luorofenilltetrahidro-2H-piran El producto del Ejemplo 126A (250 mg, 0.83 mmoles) en 5 mi de ácido trifluoroacético y 1 mi de CH2CI2 se trató con 5 mi de trietilsilano. Después de 10 horas, la mezcla se concentró al vacío y el material crudo se purificó a través de cromatografía de columna (CHCI3) para dar 103 mg (43%) de un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.60-1.70 (m, 4), 2.62 (m, 1), 3.40 (m, 2), 3.97 (m, 2), 4.93 (s, 2), C.46 (m, 2), 6.56 (t, 1, J = 2.1), 7.207.35 (m, 5); 3C NMR (100 MHz, CDCI3) d 34.5, 42.3, 69.0, 71.1, 100.9 (d), 107.0 (d), 110.3 (d), 128.3, 129.4, 137.3; 149.8 (d), 160.9-(d), 165.7; HRMS cale, para Ci8H19F02: 286.1369; Se encontró 286.1367.
EJEMPLO 126C 3-fluoro-5-tetrahidro-2H-piran-4»ilfenol El producto del Ejemplo 126B (100 mg) en 10 mi de etanol se trató con Pd/C al 10% bajo una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. La mezcla se filtró a través de un tapón de celite y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.70 (m, 4), 2.70 (m, 1), 3.55 (m, 2), 4.00 (dt, 2, J = 11.2, 3.0), 6.32 (dt, 1, J = 10.5, 2.2), 6.44 (dt, 1, J = 10.2,1.7), 6.48 (t, 1, J = 1.7).
EJEMPLO 126D ?·(4· f(3-fluoro-5-tetrahidro-2H-piran-4-ilfenoxi)metillfenil)-N.2- d i metí 1-1 -pirrolidincarboxamida El producto del Ejemplo 126C (34 mg, 0.17 mmoles) y el producto del Ejemplo 47A (80 mg, 0.26 mmoles) en 1 mi de dimetilformamida se trató con hidruro de sodio (16 mg, 0.67 mmoles). Después de 2 horas, la mezcla se dividió entre éter dietílico y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y se concentró al vacío. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna (200:1, CHCI2;MeOH) para dar 45 mg (/62%) del compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1.16 (d, 2, J = 6.0),1.26 (m, 1), 1.55 (m, 2), 1.68 (m, 4) 1.92 (m, 1), 2.56 (m, 1), 2.64 (m, 1), 3.00 (dq, 1, J=10.6, 3.0), 3.16 (s, 3), 3.43 (m, 2), 3.90 (sexteto, 1, J = 6.8), 4.00 (dt, 2, J = 11.4, 3.0), 4.91 (s, 2), 6.48 (m, 2), 6.57 (t, 1, J = 1.7), 7.06 (d, 2, J = 8.7), 7.30 (d, 2, 1=8.7); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 20.0, 24.8, 29.6, 33.6, 39.0, 41.5, 49.1, 54.0, 100.0 (d), 106.2 (d), 109.4 (d), 124.5, 128.6, 132.2, 149.0 (d), 159.9 (d), 161.0 (d), 164.8; IR 2924, 2852, 1644, 1612, 1381 cm-1; HRMS cale, para 427.2397, Se encontró 427.2392.
EJEMPLO 127 N.N-dietil-N''{4-r(3-fluoro-5-tetrahidro-2H-piran-4-ilfenoxnmetHT- fenil)-N'-met¡lurea El producto del Ejemplo 123D (78 mg, 0.26 mmoles) y el producto del Ejemplo 126C (38 mg, 0.19 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 126D. El material crudo resultante se purificó a través de cromatografía de columna (200:2 CHCI3:MeOH) para proporcionar 38 mg (48%) del compuesto del titulo. H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.88 (t, 6, J = 7.2),1.68 (m, 4), 2.63 (m, 1), 3.06 (q, 4, J = 7.2), 3.10 (s, 3), 3.43 (m, 2), 4.00 (m, 2), 4.92 (s, 2), 6.46 (m, 2), 6.56 (m, 1), 7.02 (d, 2, J = 8.6), 7.30 (d, 2, J = 8.6); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 12.9, 29.7, 33.6, 41.5, 42.1, 68.1, 69.8, 100.1 (d), 106.2 (d), 109.5 (d), 123.7, 128.7, 132.4, 149.0 (d), 159.9 (d), 162.0 (d), 164.8; IR 1649, 1614, 1458 cm'1; HRMS cale, para 415.2397, Se encontró 415.2377.
EJEMPLO 128 4-f3-({4-f f(diet¡ lamino) carbonill (metil)aminolbenc il>ox»)-5- fluorofenil1-4-hidroxi-1 -piperidincarboxilato de ter-butilo EJEMPLO 128A 1-(benciloxi)-3-bromo-5-fluoro benceno Alcohol bencílico y 1 -bromo-3,5-difluorobenceno se procesaron como se describen en el Ejemplo 15D para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 128B 4-r3-(benciloxi)-5-f luorofenil1-4-h¡droxi-1 -piperidincarboxilato de ter-butilo El reactivo Grignard se preparó de composiciones de magnesio (0.75 g, 28.5 mmoles), unas cuantas gotas de 1 ,2-dibromometano, y un cristal de yoduro, y el producto del Ejemplo 128A (8 g, 28.5 mmoles) en 50 ml de éter dietílico seco, y se trató con 4-oxo-1-piperidincarboxilato de ter-butilo (6.25 g, 31.4 mmoles) en 100 ml de éter dietílico. La mezcla se agitó durante la noche y después se dividió entre éter dietílico y NH4CI acuoso saturado. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, agua, se secaron sobre MgS04, y se evaporaron al vacío para dar 7.2 gramos (65%) del compuesto del título como un sólido cristalino blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.5 (s, 9), 1.58-1.62 (m, 2), 1.88-2.0 (m, 2), 3.1-3.29 (m,2), 3.98-4.12 (br m,2), 5.05 (s, 2), 6.6 (dt, 1, J = 10.5, 2), 6.78 (dt, 1, J = 10.5, 2), 6.9 (m, 1), 7.34-7.45 (m, 5); MS (APCI + ) m/z 302 (M + H-Boc) + .
EJEMPLO 128C 4-(3-f luoro-5-hidroxifenil)-4-hidroxi-1 -piperidincarboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 128B se procesó como se describió en el Ejemplo 126C para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 128D 4-r3-(H-ff(dietilam¡no)carbonil1(meti>)amino1bencil}oxi)-5- fluorofeniH-4-hidroxi-1 -piperidincarboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 128C (0.9 g, 3.81 mmoles) en 6 mi de dimetilformamida se trató con hidruro de sodio sólido (0.2 g, 8.33 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos de agitación, la mezcla de reacción se trató con el producto del Ejemplo 123D (1.3 g 4.15 mmoles) en 2 mi de dimetilformamida. La mezcla se calentó a 75°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extinguió con agua y NH4CI acuoso saturado (3 mi), y se extrajo con éter dietílico y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para proporcionar un residuo oleoso (0.9 g), el cual se cromatografió sobre gel de sílice (70:30 hexanos:acetona) para dar 0.26 gramos (13%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.95 (t, 6, J = 7), 1.5 (s, 9), 1.62-1.74 (m, 2), 1.88-2.2 (m, 2), 3.06-3.3 (m, 9), 3.98-4.11 (br m, 2), 5.0 (s, 2), 6.58 (dt, 1, J = 10.5, 3), 6.8 (dt, 1, J=10.5, 2), 6.9 (bs, 1), 7.1 (d, 2, J = 7.5), 7.38 (d, 2, J = 7.5); MS (APCI + ) m/z 530 (M + H) + .
EJEMPLO 129 5-{f3-(1 •bencil-4-hidroxi-4-piperidinil)-5-fluorofenox»lmetil>-1.3- dimetil-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona EJEMPLO 129A 2-oxo-2.3-dihidro-1 H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo Se trató 3,4-diaminobenzoato de metilo (1.8 g, 10.85 mmoles) en 20 mi de THF:DMF (1:1) con 1 , 1 '-carbonildiimidazol (1.95 g , 11.95 mmoles). Un sólido blanco pálido se precipito lentamente durante la agitación durante la noche. El sólido se filtró , se lavó con una pequeña cantidad de tetrahidrofurano, se secó al vacío para proporcionar 1.75 g (84%) del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.83 (s, 3), 7.02 (d, 1, J = 7.5), 7.48 (dd, 1, J = 7.5, 2.0), 7.64 (dd, 1, J = 7.5, 2.0), 10.92 (br s, 1), 11.05 (br s, 1); MS (DCI/NH3) 193 (M + H) + ; 210 (M + NH4) + .
EJEMPLO 129B 1.3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benciroidazol-5-carboxilato de metilo El producto del Ejemplo 129A (10.2 g, 53.13 mmoles) en 300 mi de THF:DMF (1:3) se trató con hidruro de sodio (2.8 g, 117 mmoles). Después de 20 minutos, la suspensión se trató con 8 mi de yoduro de metilo a través de una jeringa y la reacción se supervisó a través de TLC (hexano:acetona 3:2). La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con un exceso de éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 100 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 9.8 g (84%) del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.34 (s, 3), 3.38 (s, 3), 3.85 (s, 3), 7.25 (d, 1, J = 7.5), 7.69 (d, 1, J = 2.0), 7.77 (dd, 1, J = 7.5, 2.0); MS (APCI + ) m/z 221 (M + H)+.
EJEMPLO 129C 5-(hidroximetil)-1.3 -di metí 1-1 ,3-dihidro-2H'bencim»dazol-2»ona El producto del Ejemplo 129B (10 g, 45.5 mmoles) en 350 mi de tetrahidrofurano y 2 mi de MeOH se trató con borohidruro de litio (5 g, 229 mmoles) y después se llevó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar sobre hielo, la mezcla se extinguió lentamente a través de la adición de NH4CI acuoso saturado seguido por la adición de agua. La mezcla se extrajo con 1.5 litros de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1N de clorhidrato, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 6.9 g (79%) del compuesto del título como un sólido. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3.42 (s, 6), 4.74 (s, 2); 6.92 (d, 1, J = 7.5), 7.05 (s, 1); 7.08 (d, 1, J = 7.5); 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) S 3.34 (s, 6), 4.52 (d, 2,J = 6.0), 5.15 (t; 1, J = 6.0), 7.02 (d, 1, J = 7.5), 7.08 (d, 1, J = 2.0), 7.11 (s, 1); MS (DCI/NH3) m/z 193 ( M + H)+; 210 (M + NH4) + .
EJEMPLO 129D 1 -bencil-4-(3,5-dif luorofenin-4-p»peridinol Una solución del reactivo Grignard, se preparó a partir de 1-bromo-3,5-difluorobenceno (10 g, 51.8 mmoles), tres gotas de 1,2-dibromoetano, un cristal de yoduro y composiciones de magnesio (1.35 g, 56.25 mmoles) en 60 mi de éter dietílico, se trato con una solución de 1 -bencil-4-piperidinona (10.1 g, 53.5 mmoles) en 60 mi de éter dietílico gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche y después se dividió entre éter dietílico y NH4CI acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, agua, se secaron sobre MgS04, y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (6.1 g, 38%) como un sólido. H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.72 (m, 2), 2.05-2.2 (dt, 2, J = 12,3), 2.4-2.5 (dt, 2, J = 10.5,3),2.75-2.95 (br d, 2, J = 10.5), 3.6 (s, 2), 6.69 (tt, 1, J = 10.5, 3), 7.04 (m, 2 ), 7.28-7.4 (m, 5); MS (APCI + ) m/z 303 (M + H)\ EJEMPLO 129E 5»ff3-(1-bencil-4-hidroxi-4-piperidinii>-5*fluorofenoxilmetil>-1.3- di metí 1-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona El producto del Ejemplo 129C (0.5 g, 2.6 mmoles) en 5 mi de dimetilformamida se trató con hidruro de sodio (0.190 g, 7.9 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito durante 30 minutos y después se trató con una solución del producto del Ejemplo 129D (0.91 g, 3 mmoles) en 3 mi de dimetilformamida. La mezcla se trató a 60°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extinguió con agua y 3 mi de NH4CI acuoso saturado y se extrajo con éter dietílico y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar un sólido, el cual se cristalizó a partir de MeOH y acetato de etilo para proporcionar 0.72 g (58%) del compuesto del título como un sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.68-1.85 (m, 2), 2.26-2.48 (m, 2), 3.2-3.3 (m, 4), 3.31-3.42 (m, 6), 4.36 (m, 2), -5.1 (s, 2); 6.78-6.88 (m, 2), 6.92 (br s, 1), 7.1.0 = 7.22 (m, 3), 7.42-7.54 (m, 5); MS (APCI + ) m/z 476 (M + H) + EJEMPLO 130 5- f3-(trans-1.4-dimetox¡ciclohexil)-5-f luorofenoxtlmetH}-1.3- dimetil-1 ,3-dihidro-2H»bencimidazol-2«ona El compuesto del título [Número de Registro 155821-58-2] se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en WO 94/0638.
EJEMPLO 131 5-(T3-f luoro-5-(8-hidroxi-1 ,4-dtoxaespirof4.51dec-8- infenoxilmetil)-1.3'dimetil-1.3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona EJEMPLO 131A 8-(3,5-dif tuorofenih-l ,4-dioxaespirof 4.51decan-8-ol El reactivo Grignard preparado de composiciones de magnesio (1.3 g, 53.5 mmoles), -bromo-3,5-difluorobenceno (10 g, 51.8 mmoles), y varias gotas de 1 ,2-dibromometano en 100 mi de éter dietílico se trató con 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (8.2 g, 52.6 mmoles) en 100 mi de éter dietílico durante una hora gota a gota. Después de 16 horas, la mezcla se extinguió a través de la adición de 200 mi de NH4CI acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró al vacío. El material crudo se cristalizó a partir de 20 mi de acetato de etilo caliente para dar 8.6 gramos (61%) del compuesto del título como un sólido blanco. H NMR (400 MHz, CDCIs) d 1.70 (m, 4), 2.05 (m, 4), 2.32 (br s, 1), 3.95 (s, 4), 6.66 (tt, 1, J = 8.7, 2.3), 7.04 (m, 2); 3C NMR (100 MHz, CDCI3) d 30.5, 36.3, 64.1, 64.2, 72.2, 102.0, 108.1 (m), 153.2 (t), 161.7 (d), 164.1 (d); TR 3513, 1625, 1595, 1439 crn"1; Anal cale, para C14H16F203: C, 62.22; H, 5.97; Se encontró: C, 62.38; H, 5.93.
EJEMPLO 131B 5»ff3-fluoro-5-(8-hidroxi-1 ,4-dioxaesp¡rof4.51dec-8- il)fenoxi1metil>-1 ,3-dimetil-1 ,3-d¡hidro-2H-bencim¡da2ol-2»ona El producto del Ejemplo 129C (0.2 g, 1.05 mmoles) en 5 mi de dimetilformamida se trató con hidruro de sodio (0.075 g, 3.1 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se trató con el producto del Ejemplo 131A (0.3 g, 1.1 mmoles) en 1.5 mi de dimetilformamida. La mezcla se calentó a 60°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extinguió con agua y 3 mi de NH4CI acuoso saturado, y se extrajo con éter dietílico y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar un residuo oleoso el cual se cromatografió con gel de sílice (60:40 hexano:acetona) para dar 0.16 g (32%) del compuesto del título como un sólido blanco. H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.71 (d, 2, J = 10.5), 1.78 (d, 2, J = 10.5), 2.0-2.2 (m, 4), 3.45 (2s, 6), 3.98-4.05 (m, 4), 5.08 (m, 2), 6.6 (dt, 1, J = 10.5, 3), 6.85 (dt, 1, J = 10.5, 3), 6.98 (m, 2), 7.08 (s,1), 7.15 (d, 1, J = 9); MS: APCI ( M + CI-ion neg.) 477; FAB (HRMS) calculado para C24H2805N2F: 443.1982. Se encontró: 443.1966.
EJEMPLO 132 5-f r3-fluoro-5-(4-metoxitetrah¡dro-2H-piran-4-il) enoxilmetil>-1 ,3- dimetil-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona El producto del Ejemplo 129C (0.2 g, 1.05 mmoles) en 5 mi de dimetilformamida se trató con hidruro de sodio sólido (0.075 g, 3.1 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se trató con el producto del Ejemplo 131A (0.3 g, 1.1 mmoles) en 1.5 mi de dimetilformamida y después se calentó a 60°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extinguió con agua y 3 mi de NH4CI acuoso saturado y se extrajo con éter dietílico y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para dar un residuo oleoso (0.2 g), el cual se cromatografió sobre gel de sílice (60:40 hexanos:acetona) para dar 0.16 g (32%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.71 (d, 2, J = 10.5),1.78 (d, 2, J = 10.5), 2.0-2.2 (m, 4), 3.45 (2s; 6), 3.98-4.05 (m, 4), 5.08 (m, 2), 6.6 (dt, 1, J = 10.5, 3), , 6.85 (dt, 1, J = 10.5, 3), 6.98 (m, 2), 7.08 (s, 1), 7.15 (d, 1, J = 9); MS (APCI-) m/z ( M-H + CI)' 477; FAB HRMS: calculado para: C24H2805N2F: 443.1982. Se encontró: 443.1966.
EJEMPLO 133 N-alil"N'-(4- 3-(trans-1.4-dimetoxiciclohexin«5-fluorofenoxH- metil fenil)-N,N'-dimetilurea EJEMPLO 133A 4-(f(alilamino)carbonillamino}benzoato de etilo Se trató 4-aminobenzoato de metilo (19.7 g, 130 mmoles) en 100 mi de tetrahidrofurano con alilisocianato (18 mi, 204 mmoles), se llevó a reflujo durante 16 horas, y después se concentró al vacío. El material crudo se cristalizó a partir de 500 mi de acetato de etilo caliente para proporcionar 23.9 g (79%) del compuesto del título como un sólido. 1 NMR (400 MHz, CDCI3) d 3.68 (br s, 1), 3.83 (m, 2), 3.87 (s, 3), 5.10 (br d, 1, J = 8.9), 5.20 (br d, 1, J = 17.3), 5.85 (m, 1), 7.43 (m, 2), 7.90 (m, 2); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 41.9, 51.6, 115.3, 117.3, 122.9, 130.6, 134.6, 144.1, 155.6, 167.2; IR 3372, 1678, 1590, 1531 cm"1; Anal cale, para C12H14N203: C, 61.53; H, 6.02; N, 11.96; Se encontró: C, 61.74; H, 6.11; N, 12.04.
EJEMPLO 133B 4-(f(alil(metil)amino1carbonil>(metil)aminolbenzoato de metilo El producto del Ejemplo 133A (1.08 g, 4.62 mmoles) en 15 mi de dimetilformamida se trató con CsC03 (4.4 g, 13.5 mmoles) y yoduro de metilo (1 mi, 16.1 mmoles). Después de 3 días a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre 50 mi de éter dietílico y 50 mi de agua y las fases se separaron. La fase orgártic » se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna (80:20 hexanos:acetato de etilo) para dar 436 mg (36%) del compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 2.62 (s, 3), 3.26 (s, 3), 3.80 (br d, 2, J = 6.3), 3.90 (s, 3), 5 14 (m, 2), 5.72 (ddt, 1, J = 16.5, 10.6, 6.3), 7.06 (d, 2, J = 8.9), 7.98 (d, 2, J = 8.9); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 35.3, 38.3, 51.9,52.5, 117.8, 120.9, 124.6, 130.9,132.9, 150.4, 160.8, 166.4; IR 1719, 1655, 1606 cm 1; Anal cale, para C14H18N203: C, 64.10; H, 6.92; N, 10.68. Se encontró. C, 64.37; H, 6.81; N, 10.39.
EJEMPLO 133C N-alil-N'-(4-(h¡droximetinfenil)-N.N'-dimetilurea El producto el Ejemplo 133B (3.75 g, 14.3 mmoles) en 50 mi de éter dietílico se enfrió a 0°C y se trató con hidruro de litio-aluminio (595 mg, 15.7 mmoles). Después de 3 horas a 0°C, se removió el baño de enfriamiento y la agitación continuó durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se extinguió a través de la adición sucesiva de 0.6 mi de agua, 0.6 mi de 2N de NaOH, y 1.8 mi de agua. La mezcla se dividió entre 1N de clorhidrato y éter dietílico y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró al vacío para dar 1.6 g (48%) del compuesto del título, el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 2.55 (s, 3), 3.20 (s, 3), 3.75 (d, 2, J = 6.3), 4.68 (s, 3), 5.10 (m, 2), 5.64 (ddt, 1, J=16.5, 10.6, 6.3), 7.08 (d, 2, J = 8.5), 7.34 (d, 2, J = 8.5).
EJEMPLO 133D N-alii-N'-r4-(bromomet¡l)fenil)-N,N'-dimetilurea El producto del Ejemplo 133C (647 mg, 2.76 mmoles) en 30 mi de CCI4 se enfrió a 0°C y se trató con piridina (110 µ?, 1.36 mmoles) y después PBr3 (520 µ?, 5.53 mmoles). Después de 20 minutos, se removió el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla blanca se dividió entre cloruro de metileno y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró al vacío para dar 800 mg del compuesto del título como un aceite incoloro, el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 2.55 (s, 3), 3.18 (s, 3), 3.75 (d, 2, J = 5.9), 4.40 (s, 2), 5.10 (m, 2), 5.64 (m, 1), 7.11 (d, 2, J = 8.5), 7.35 (d, 2, J = 8.1).
EJEMPLO 133E 3-(trans-1,4-d¡metoxiciclohexil)-5-fluorofenol El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en patente de E.U.A. No. 5,407,959.
EJEMPLO 133F N-alil-N'-(4-{r3-(trans-1,4-dimetoxiciclohexil>-5»fluorofenoxiÍ- metil)fenil)-N.N'-dimetilurea Se trató hidruro de sodio (18 mg, 0.45 mmoles) en 0,5 mi de dimetilformamida con el producto del Ejemplo 133E (50 mg, 0.20 mmoles) en 0.5 mi de dimetilformamida. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, el producto del Ejemplo 133D (57 mg, 0.19 mmoles) en 1 mi de dimetilformamida se agregó a la mezcla de reacción. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró al vacío. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna (99:1 CHCI3:MeOH) para dar 61 mg (68%) del compuesto del título como un aceite transparente. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.81 (m, 6), 1.95 (m, 2), 2.56 (s, 3), 2.98 (s, 3), 3.21 (s, 3), 3.32 (s, 3), 3.50 (m, 1), 3.75 (m, 2), 5.0 (m, 2), 5.10 (m, 2), 5.64 (m, 1), 6.57 (dt, 1, J=10.4, 2.2), 6.75 (ddd, 1, J = 10.0, 2.4, 1.2), 6.84 (m, 1), 7.06 (d, 1, J = 8.4), 7.10 (d, 2, J = 8.4), 7.30 (d, 1, J = 8.4), 7.38 (d, 2, J = 8.4); 3C NMR (100 MHz, CDCI3) d 25.1, 29.4, 35.5, 39.6, 52.7, 55.6, 69.8, 74.2, 100.8 (d), 105.9 (d), 108.7 (d), 117.4, 123.8, 128.7, 132.4, 133.4, 146.7, 149.3, 159.8 (d), 162.0 (d), 164.8.
EJEMPLO 134 N-(4-(f3-(trans-1.4-dimetoxicic lo hexH)»5 -flúor ofeiioxilmetit Vfenil V- N.N'-dietil-N-metilurea El producto del Ejemplo 133E (90 mg, 0.35 mmoles) en 1 mi de dimetilformamida se trató con hidruro de sodio (22 mg, 0.92 mmoles) y después el producto del Ejemplo 123D (120 mg, 0.40 mmoles)= en 1 mi de dimetilformamida a través de una cánula. La lechada café resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se dividió entre éter dietílico y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna (98:2 CHCI3; MeOH) para dar 87 mg /84%) del compuesto del titulo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.95 (t, 6, J = 7.1), 1.8 (m, 6), 1.95 (m, 2), 3.12 (q, 4, J = 7.1), 3.16 (s, 3), 3.32 (s, 3), 3.50 (m, 1), 5.00 (s, 2), 6.57 (dt, 1, J = 10.2, 2.2), 6.75 (dt, 1, J = 10.2, 1.7), 6.84 (br s, 1), 7.10 (d, 2, J = 8.5), 7.38 (d, 2, J = 8.5); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 12.9, 25.1, 29.4, 39.7, 42.0, 50.1, 55.7, 65.8, 69.8, 74.2, 101.0 (d), 105.9 (d), 108.8 (d), 123.7, 128.7, 132.3, 147.2, 149.3 (d), 159.8 (d), 161.8 (d), 165.3; IR 2933, 1651, 1613, 1587, 1432 cm"1; Anal cale, para C27H37FN2O4F: C, 68.62; H, 7.89; N, 5.93. Se encontró: C, 68.38; H, 7.90; N, 5.88.
EJEMPLO 135 N'(4-(r3»fluoro-4-(4>morfolininfenoxHineti» fenin-N.2-climetil-1' pirrolidincarboxamida El producto del Ejemplo 15D (125 mg, 0.30 mmoles) en 1.5 mi de tolueno desgasificado se trató con Pd(dba)2 (19 mg, 0.033 mmoles), BINAP (59 mg, 0.095 mmoles), morfolina (50 µ?, 0.46 mmoles) y ter-butóxido de sodio (72 mg, 0.75 mmoles). La mezcla se calentó a 60°C durante 18 horas y después se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y se concentró al vacío. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna (99:1 CHCI3:MeOH) para dar 86 mg (67%) del compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCIs) d 1.23 (d, 3, J = 6.4), 1.34 (m, 1), 1.55-1.65 (m, 2), 2.0 (m, 1), 2.62 (m, 1), 3.07 (m, 1), 3.13 (m, 4), 3.22 (s, 3), 3.82 (m, 4), 3.97 (m, 1), 4.97 (s, 2), 6.20 (m, 2), 6.30 (m, 1), 7.12 (d, 2, J = 8.0), 7.35 (d, 2, J = 8.0); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 20.0, 24.8, 33.3, 39.0, 48.7, 49.1, 54.0, 66.6, 69.8, 93.3 (d), 95.5 (d), 98.2 (d), 124.5, 128.6, 132.3, 146.4, 153.1 (d), 159.5, 161.4 (d), 165.6; IR 2964, 1627, 1585 crn"1; Anal cale, para C24H30FN3O3: C, 67.43; H, 7.07; N, 9.83. Se encontró: C, 67.81; H, 7.33; N, 9.47.
EJEMPLO 136 (>)N-(4-n3-fluoro-5-(4-morfolinil)fenoxilmetilHenil><N.2-ditne¾il-1» pirro lidincarboxamida Los enantiómeros del Ejemplo 135 se separaron a través de HPLC quiral (Columna Daicel OJ, 90:10 hexanos:EtOH). [a]23D -177° (c 0.69, CH2CI2); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.23 (d, 3, J = 6.4), 1.34 (m,1), 1.55-1.65 (m, 2), 2.0 (m, 1), 2.62 (m, 1), 3.07 (m, 1), 3.13.(m, 4), 3.22 (s, 3), 3.82 (m, 4), 3.97 (m, 1); 4.97(s, 2), 6.20 (m, 2), 6.30 (m, 1), 7.12 (4, 2, J = 8.0), 7.35 (d, 2, J = 8.0); 3C NMR (100 MHz, CDCI3) d 20.0, 24.8, 33.3, 39.0, 48.7, 49.1, 54.0, 66.6, 69.8, 93.3 (d), 95.5 (d), 98.2 (d), 124.5, 128.6, 132.3, 146.4, 153.1 (d), 159.5, 161.4 (d), 165.6; IR 2964, 1627, 1585 crn"1.
EJEMPLO 137 (2R)-N-(4-(f3-fluoro-5-(4-morfolininfenox¡1metil>fenin-N.2-dimetil- 1 -pirro lidincarboxamida Los enantiómeros del Ejemplo 135 se separaron a través de HPLC quiral (Columna Daicel OJ, 90:10 hexanos:EtOH). [a]23D +199° (c 0.13, CH2CI2); H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.23 (d, 3, J = 6.4), 1.34 (m, 1), 1.55-1.65 (m, 2), 2.0 (m, 1), 2.62 (m, 1), 3.07 (m, 1), 3.13 (m, 4), 3.22 (s, 3), 3.82 (m, 4), 3.97 (m, 1), 4.97 (s, 2), 6.20 (m, 2), 6.30 (m, 1), 7.12 (d, 2, J = 8.0), 7.35 (d, 2, J = 8.0); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 20.0, 24.8, 33.3, 39.0, 48.7, 49.1, 54.0, 66.6, 69.8, 93.3 (d), 95.5 (d), 98.2 (d), 124.5, 128.6, 132.3, 146.4, 153.1 (d), 159.5, 161.4 (d), 165.6; IR 2964, 1627, 1585 cm'1.
EJEMPLO 138 N-N-dietil-N'-(4-(f3-fluoro-5-(4-morfolinil)fenoxilmetilHenil>-N'- metilurea El producto del Ejemplo 1E (101 mg, 0.25 mmoles), Pd(dba)2, (14 mg, 0.024 mmoles), BINAP (47 mg, 0.076 mmoles), morfolina (40 µ?, 0.36 mmoles), y ter-butóxido de sodio (60 mg, 0.63 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 1F. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna (99:1 CHCI3:MeOH)para dar 103 mg (100%) del compuesto del título. H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.95 (t, 6, J= 7.0), 3.10 (m, 8), 3.16 (s, 3), 3.80 (m, 4), 4.97 (s, 2), 6.22 (tt, 2, J = 10.2, 2.1), 6.28 (m, 1), 7.08 (m, 2, J = 8.4), 7.36 (d, 2, J = 8.4); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 12.9, 39.6, 42.0, 48.7, 66.6, 69.7, 93.3 (d), 95.5 (d), 98.2 (d), 123.6, 128.6-, 132.4, 147.2, 153.1 (d), 160.5 (d), 162.4 (d), 1-65.6; IR 2967, 1646, 1585 cm"1.
EJEMPLO 139 N-(4-(f 3 -flúor o-5-(2-met i I-3-OXO-1 -piperazinillf enoxilmetilHenih- N,2-dimetil-1-pirrolidincarboxamida producto del Ejemplo 15D y 3-metil-2-piperazinona procesaron como se describe en el Ejemplo 15E para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. MS. (APCI + ) m/z 455 (M + H) + .
EJEMPLO 140 (÷)-N»r4-(n6-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2-Piridin¡lloxi>- metil)feniM-N.2-dimetil-1 -pirrolidincarboxamida EJEMPLO 140A 4-(6-bromo-2-pirtdtnil)tetrahidro»2H-piran-4-ol Se enfrió litio n-butílico (3.55 mi, 8.9 mmoles) en 15 mi de tetrahidrofurano a -78°C y se trató gota a gota con 2,6-dibromopiridina (2.0 g, 8.4 mmoles) en 10 mi de tetrahidrofurano. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se trató con tetrahidro-4H-piran-4-ona (1 mi, 10.8 mmoles) gota a gota. Después de 2 horas a -78°C la mezcla se calentó a 0°C durante 2 horas y después se dividió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró al vacío. El material crudo se cristalizó a partir de 10 mi de acetato de etilo para dar 13 gramos (609%) del compuesto del título como cristales blancos. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.60 (br d, 2, J=13.5), 2.12 (m, 2), 3.96 (m, 4), 4.22 (s, 1), 7.35 (dd, 1, J = 7.8, 0.7), 7.42 (dd, 1, J = 7.8, 0.7), 7.60 (t, 1, J = 7.8); 3C NMR (75 Hz, CDCI3) d 38.2, 63.9, 70.5, 117.7, 126.6,1 39.5, 140.7, 166.4; IR 3371, 1580, 1548 cm"1; Anal cale, para C10H12BrNO2; C, 46.53; H, 4.69; N, 5.43; Se encontró: C, 46.89; H, 4.63; N, 4.20.
EJEMPLO 140B ( + )-N-r4-(n6-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-in-2- piridinil1oxi}metM)feniH-N,2-dimettl-1 -pirrolidincarboxamida El producto del Ejemplo 140A (98 mg, 0.38 mmoles) en 1 mi de dimetilformamida a 0°C se trató en sucesión con hidruro de sodio (34 mg, 1.4 mmoles) y el producto del Ejemplo 15C (103 mg, 0.42 mmoles) en 1 mi de dimetilformamida a través de una cánula. Se removió el baño de enfriamiento y la mezcla se calentó a 65°C durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se dividió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y se concentró al vacío. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna (200:1 CHCI3:MeOH) para dar 98 mg (60%) del racemato. [a]23D +131° (C 0.4, CH2CI2); H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.24 (d, 3, J = 6.4), 1.32 (m, 1), 1.56 (m, 2), 1.6-1.7 (m, 2), 2.00 (m, 2), 2.14 (dt, 2, J = 12.2, 5.5), 2.62 (m, 1), 3.06 (m, 1), 3.22 (s, 3), 3.90 (m, 4), 4.44 (s, 1), 5.36 (s, 2),6.74 (d, 1, J = 8.1), 6.98 (d, 1, J = 7.6), 7.12 (d, 2, J = 8.4), 7.39 (d, 2, J = 8.4), 7.65 (dd, 1, J= 7.6, 8.1); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 20.0, 24.8, 29.6, 33.3, 38.4, 49.1, 54.0, 64.1, 67.3, 70.4, 109.5, 111.4, 124.5, 128.7, 133.0, 140.0, 146.2, 159.6, 162.3, 162.5; IR 3403, 2960, 1623, 1609, 1578 cm"1; HRMS cale, para C24H3iN304425.2315; Se encontró 425.2308.
EJEMPLO 141 (-)-N-r4-((f6-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-in-2- piridininoxi)metil)fenill-N,2-dimetil-1 -pirro lidincarboxamída El compuesto del título se aisló a través de la cromatografía quiral descrita en el Ejemplo 140B. [a]23D -121° (c 0.35, CH2CI2); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.24 (d,3, J = 6.4), 1.32 (m, 1), 1.56 (m, 2), 1.6-1.7 (m, 2), 2.00 (m; 2), 2.14 (dt, 2, J = 12.2, 5.5), 2.62 (m, 1), 3.06 (m, 1), 3.22 (s, 3), 3.90 (m, 4), 4.44 (s, 1), 5.36 (s, 2), 6.74 (d, 1, J = 8.1), 6.98 (d, 1, J = 7.6), 7.12 (d, 2, J = 8.4), 7.39 (d, 2, J = 8.4), 7.65 (dd, 1, J = 7.6, 8.1); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 20.0, 24.8, 29.6, 33.3, 38.4, 49.1, 54.0, 64.1, 67.3, 70.4, 1095, 111.4, 124.5; 128.7, 133.0, 140.0, 146.2, 159.6, 162.3,162.5; IR 3403, 2960, 1623, 1609, 1578 crrT1.
EJEMPLO 143 N-N-dietil-N'-r4-((f6-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-in-2- pir¡d¡nilloxi}metil)fenill-N'-metilurea El producto del Ejemplo 140A (261 mg, 1.0 mmoles), el producto del Ejemplo 1D (227 mg, 0.95 mmoles) e hidruro de sodio (80 mg, 3.33 mmoles) se procesaron como se describe en el Ejemplo 140B. El material crudo resultante se purificó a través de cromatografía de columna (99:1 CHCI3:MeOH) para dar 220 mg (55%) del compuesto del título como un aceite transparente. H NMR (400 Hz, CDCI3) d 0.94 (t, 6, J = 7.2), 1.58 (d, 2, J = 12.3), 2.10 (dt, 2, J = 12.7, 5.5), 3.11 (q, 4, J = 7.2), 3.16 (s, 3), 3.90 (m, 4), 4.40 (s, 1), 5.35 (s, 3), 6.72 (d, 1, J = 8.1), 6.97 (d, 1, J = 7.2), 7.08 (d, 2, J = 8.5), 7.40 (d, 2, J = 8.5), 7.64 (t, 1, J = 7.8); 3C NMR (100 MHz, CDCI3) d 12.9, 38.5, 39.6, 42.0, 64.1, 67.3, 70.4, 109.6, 111.4, 123.6, 128.9, 133.0, 140.0, 147.0, 161.6, 162.3, 162.5; IR 3407, 2962, 1647, 1625 cm" ; HRMS cale, para C23H31N3O4, 413.2315. Se encontró 413.2314.
EJEMPLOS 144-150 Los Ejemplos 144-150 se prepararon utilizando el siguiente procedimiento. El producto del Ejemplo 30F (659 mg, 1.48 mmoles) en 5 mi de dioxano secó se trató con 4M de clorhidrato en 15 mi de dioxano. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el solvente se removió al vacío y el aceite amarillo resultante se secó bajo vacío a temperatura ambiente durante 16 horas. La sal clorhidrato crudo se suspendió en 10 mi de tolueno seco, se trató con trietilamina (4.04 mi, 29.0 mmoles), se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, y después se filtró. La solución amarilla transparente resultante se transfirió a recipientes con tapa de rosca de 20 mi y se enfrió a 0°C. Los cloruros ácidos se agregaron en exceso (aproximadamente 10 equivalentes) y las mezclas amarillas turbias a amarillas obscuras resultantes se agitaron a 0°C durante 30 minutos y después se dejaron calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitaron a temperatura ambiente durante 5 horas adicionales. Se agregó N-N-dietilenodiamina (0.387 mi, 2.69 mmoles) a cada recipiente y las mezclas se agitaron a temperatura ambiente durante 12 horas. Las mezclas cada una se dividió entre NH4CI acuoso saturado al 5% y acetato de etilo. Cada capa orgánica se separó, se lavó con NH4CI acuoso saturado al 5%, NaHC03 acuoso saturado, se filtraron a través de un cartucho sep-pak de gel de sílice (Alltech 209150) y se concentraron al vacío para proporcionar el producto crudo como aceites amarillos a amarillos obscuros. El material crudo se purificó a través de HPLC de preparación (Waters Nova-Pak® HR C18 6 µp? 25 x 100 mm, 50-95% MeCN/10 mM de NH4OAc durante 10 minutos a 40 ml/min).
EJEMPLO 144 N-(4-(f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4»infenoxilmetil>- fenil)-N,3,3-trimetilbutanamida El compuesto del título se aisló como un aceite amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.93 (s, 9), 1.90-2.01 (m, 4), 2.09 (br s, 2), 2.97 (s, 3), 3.24 (br s, 3), 3.74-3.87 (m, 4), 5.16 (s, 2), 6.72 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.75 (ddd, 1, J = 10.1, 2.3, 1.5), 6.87 (m, 1), 7.27 (d, 2, J = 8.3), 7.55 (d, 2, J = 8.3); MS (APCI + ) m/z 444 ( + H) + .
EJEMPLO 145 2-etii-N-(4-fr3'fluoro-5-(4-metoxitetrahidro»2H-Piran«4« ilHenoxilmetilHenin-N-metilbutanamida El compuesto del título se aisló como un sólido amarillo. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.80 (t, 6, J = 7.5), 1.37 (m, 2), 1.56 (m, 2), 1.89-2.01 (m, 4), 2.21 (m, 1), 2.97 (s, 3), 3.26 (s, 3), 3.73-3.87 (m, 4), 5.17 (s, 2), 6.74 (m,2), 6.87 (m, 1), 7.28 (d, 2, J = 8.3), 7.57 (d, 2, J = 8.3); MS (APCI + ) m/z 444 (M + H) + .
EJEMPLO 145 2-etil-N-(4-(f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-infenoxi1- metillfenin-N-trimetilbutan amida El compuesto del título se aisló como un aceite amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.04 (s, 9), 1.89-2.00 (m, 4), 2.97 (s, 3), 3.20 (s, 3), 3.73-3.87 (m, 4), 5.17 (s, 2), 6.72 (dt, 1, J = 10.4, 2.3), 6.75 (ddd, 1, J = 10.1, 2.3, 1.5), 6.86 (m, 1), 7.32 (d, 2, J = 83), 7.53 (d, 2, J = 8.7); MS (APCI + ) rn/z 430 (M + H) + .
EJEMPLO 147 N-(4»f r3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-ilHenoxnmetil>« fenih-N-metilciclopentanocarboxamida El compuesto del título se aisló como un aceite amarillo.
NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.42 (m, 2), 1.63 (m, 2), 1.71 (m, 4), 1.88-2.01 (m, 4), 2.60 (m, 1), 2.97 (s, 3), 3.24 (br s, 3), 3.73-3.87 (m, 4), 5.16 (s, 2), 6.74 (m, 2), 6.86 (m, 1), 7.30 (d, 2, J= 8.0), 7.56 (d, 2, J = 8.0); MS (APCI + ) m/z 442 (M + H)+.
EJEMPLO 148 N-(4-fF3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxilmetilV- fe nih-N-metilciclopro partea rboxamida El compuesto del título se aisló como un aceite amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.67 (br d, 2, J= 4.1), 0.92 (m, 2), 1.42 (m, 1), 1.89-2.00 (m, 4), 2.96 (s, 3), 3.27 (br s, 3), 3.73-3.86 (m, 4), 5.16 (s, 2), 6.72 (dt, 1, J = 10.5,2.3), 6.75 (ddd, 1, J = 10.1, 2.3,1.5), 6.86 (m, 1), 7.38 (d, 2, J = 8.3), 7.57 (d, 2, J = 8.3); MS (APCI + ) m/z 414 (M + H) + .
EJEMPLO 149 N-(4-{f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-p¡ran-4-il)fenoxi1metil>- fenil)-N.2-dimetilpropanamida El compuesto del título se aisló como un sólido amarillo. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.00 (d, 6, J = 7.0), 1.90-2.01 (m, 4), 2.53 (m,1), 2.97 (s, 3), 3.23 (s, 3), 3.73-3.87 (m, 4), 5.17 (s, 2), 6.73 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.76 (ddd, 1, J = 10.1 , 2.3, 1.5), 6.86 (m, 1), 7.31 (d, 2, J = 8.1), 7.57 (d, 2, J = 8.1); MS (APCI + ) m/z 416 (M + H) + .
EJEMPLO 150 N-(4-f f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4«infenoxiln^etil>- fenin-N-metil-2-furamida El compuesto del título se aisló como un aceite amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.91-2.02 (m, 4), 2.98 (s, 3), 3.42 (s, 3), 3.74-3.87 (m, 4), 5.17 (s, 2), 5.98 (br d, 1, J = 3.6); 6.30 (dd, 1, M.0,13), 6.71 (dt, 1, J = 10.5,2.3), 6.77 (ddd, 1, J = 10.1,.2.3, 1.5), 6.88 (m, 1), 7.30 (d, 2, J = 8.6), 7.44 (dd, 1, J = 1.7, 0.7), 7.54 (d, 2, J = 8.6); MS (APCI + ) m/z 440 (M + H) + .
EJEMPLOS 151 v 152 Los Ejemplos 151 y 152 se prepararon utilizando el siguiente procedimiento. El producto del Ejemplo 30F (606 mg, 1.36 mmoles) en 5 mi de dioxano sexo se trató con 4M de clorhidrato en 15 mi de dioxano. Después de agitar durante una hora a temperatura ambiente, el solvente se removió al vacío y el residuo de aceite amarillo resultante se secó bajo vacío a temperatura ambiente durante 16 horas. La sal de clorhidrato cruda se suspendió en 10' mi de tolueno seco, se trató con trietilamina (3.80 mi, 27.6 mmoles), se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, y después se filtró. La solución amarilla transparente resultante se transfirió a frascos con tapa de rosca de 10 mi. Los clorofomeatos se agregaron en exceso (aproximadamente 10 equivalentes) y las mezclas se agitaron a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó N-N-dietilmetilenodiamina (0.387 mg, 2.69 mmoles) a cada frasco y las mezclas se agitaron a temperatura ambiente durante 4 horas. Las mezclas se dividieron entre NH4CI acuoso saturado al 5% y EtOAc. Cada capa orgánica se separó, se lavó con NH4CI acuoso saturado al 5%, NaHC03 acuoso saturado, se filtró a través de un cartucho sep-pak de gel de sílice (Alltech 209150), y se concentraron al vacío para proporcionar el material crudo como aceites amarillos a amarillos obscuros. Los materiales crudos se purificaron a través de HPLC de preparación ((Waters Nova-Pak® HR C18 6 µp? 25 x 100 mm, 50-95% MeCN/10 mM de NH40Ac durante 10 minutos a 40 ml/min).
EJEMPLO 151 4-(r3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il>fenoxilmetil>» feniUmetiDcarbamato de isopropilo El compuesto del título se aisló como un aceite amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.22 (d, 6, J = 6.3), 1.90-2.01 (m, 4), 2.96 (s, 3), 3.27 (s, 3), 3.74-3.87 (m, 4), 4.91 (hept, 1, J = 6.3), 5.11 (s, 2), 6.70 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), 6.74 (ddd, 1, J = 10.1 , 2.3, 1.5), 6.85 (m, 1), 7.28 (d, 2, J = 8.4),7.45 (d, 2, J = 8.4); MS (APCI + ) m/z 432 (M + H)+.
EJEMPLO 152 4-n3-fiuoro-5-f4-metoxitetra idrO'2H-piran-4»infenox¡lmeti feBM'' (metil)carbamato de propilo El compuesto del título se aisló como un aceite amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.90 (t, 3, J= 7.3), 1.61 (m, 2), 1.90-2.01 (m, 4), 2.96 (s, 3), 3.28 (s, 3), 3.74-3.86 (m, 4), 4.05 (t, 2, J = 6.5), 5.11 (s, 2), 6.70 (dt, 1, J = 10.5, 2.3), '6.74 (ddd, 1, J = 10.1, 2.3, 1.5), 6.85 (m, 1), 7.29 (d, 2, J = 8.6), 7.46 (d, 2, J = 8.6).
EJEMPLO 153 4-{f3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxilmetil>fenil- (metillcarbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 30. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.46 (s, 9), 1.88-2.03 (m, 4), 2.91 (s, 3), 3.27 (s, 3), 3.80-3.85 (m, 4), 5.02 (s, 2), 6.61 (d, 1, J = 10), 6.72 (d, 1, J = 10), 6.81 (s,1), 7.27 (app d, 2), 7.39 (d, 2, J = 8.5 Hz); MS (APCI + ) m/z 446 (M + H)+.

Claims (44)

REIVI DICACIO ES
1. Un método para inhibir la expresión del gen de interleucina 5 en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que cae dentro de la fórmula I:
I, y la fórmula II: o mezclas de los mismos así como sus sales farmacéuticamente aceptable, en donde en las fórmulas I y II; se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior; F¾2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxí, alquilo, ciano, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, y -NR5R6, en donde R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, ciano, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo y -NR5R6; A se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquilo, alquinilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo y NR7R6 en donde R7 y R6 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquenilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialcoxialquilo, e hidroxialquilo; B se selecciona del grupo que consiste de ciclohexilo, heterociclo y NR9R10, en donde R9 y Río se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; X se selecciona del grupo que consiste de CH2 y O; y Y se selecciona del grupo que consiste de CH y N. 2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que cae dentro de la fórmula I y Ri es alquilo inferior;
R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; A es heterociclo; B es heterociclo; X se selecciona del grupo que consiste de CH2 y O; y Y se selecciona del grupo que consiste de CH y N. 3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que cae dentro de la fórmula I y Ri es metilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y flúor; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y cloro; A se selecciona del grupo que consiste de azepanilo, azetidinilo, azocanilo, furilo, piperidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, tetrahidropiridilo, tiazolidinilo y tiomorfolinilo; B se selecciona del grupo que consiste de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-2H-piranilo, y tiomorfolinilo; X se selecciona del grupo que consiste de CH2 y O; y Y se selecciona del grupo que consiste de CH y N. 4. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de 4-{3-fluoro-5-[(4-{metil[(2-metil-1 - pirrolidinil)carbonil]amino} bencil)oxi]fenil)-1 -piperazincarboxilato de etilo,
N-(4-{[3-(2,6-dimetil-4-morfolinil)-5-fluorofenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil-1 - pirrol id inca rboxa mida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-tiomorfolinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil-1-pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-hidrox¡-1 -piperidin¡l)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil-1 - pirro lidincarboxamida, N-(4-{[3-(4-acetil-1 -piperazinil)-5-fluorofenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil-1 - pirrol id inca rboxa mida, N-(4-{[3-fluoro-5-(1 - piperidinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil-1 -pirrolidincarboxamida, N-[4-({3-fluoro-5-[4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinil]fenoxi)metil}fenil]-N,2-dimetil-1 -pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metil-1 -piperidinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(1-pirrolidinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil-1-pirro lidincarboxamida, N-(4-{[3-(1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-5-fluorofenoxi]metil} fenil)-N,2-dimetil-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-hidroxi-4-fenil-1 - piperidinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(3-hidroxi-1 - pirrolidinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-d i metí 1-1 -pirrolidincarboxamida, N-[4-({3-fluoro-5-[4-(2-metoxietil)-1 -piperazinil]fenoxi)metil}fenil]-N,2-dimetil-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-1-azocancarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-3-hidroxi-N-metil-1 - pirro lidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N,2-dimetil-1 - pirro lidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fe nil)-N-metil-1 - pirro lidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fe nil)N, 2, 5-trimetil- 1 - pirro lidincarboxamida, (3R)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrah id ro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil} fe nil)-3-hidroxi-N-metil-1 - pirro lidincarboxamida, 3-etil-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] meti l}fenil)-N,2,4-tri metil- 1 - pirrol id inca rboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N,2,5-trimetil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxamida, N-(4-{2-[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]etil}fenil)- N, 2 -di meti 1-1 - pirrol id i ncarboxam ida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-1 H -p i rrol - 1 - ca rboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)- N-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fe nil)-3-(hidroximetil)-N-metil-1-piperidinca rboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil} fenil)-N-metil-1,3-tiazolidin-3-carboxamida,
N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-4(hidroximetil)-N-metil-1-piperidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxilmetil}fenil) 3-hidroxi-N-metM-1-piperidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-4-hidroxi-N-metil-1-piperidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-M)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-4-tiomorfolincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N,2-dimetil-1-piperidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N-metil-1-piperidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil) N-metil-3,6-dihidro-1(2H)-piridincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-1-azepancarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-4(2-hidroxietil)-N-metil-1-piperidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-1-azetidincarboxamida, (2R)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-2-(hidroximetil)-N-metil-1 - pirrolidincarboxamida, (2S)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] met ¡l}fen i l)-2-(hidroximetil)-N-met ¡1-1 - pirrolidincarboxamida, N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-metil-1 ,3-piperidindicarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N ,2-dimetil-1 - pirrolidincarboxamida, N-{4-[(3-fluoro-5-tetrahidro-2H-piran-4-ilfenoxi}metil]fenil)-N,2-dimetil-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-morfolinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil-1-pirrolidincarboxamida, (-) N-(4-{[3-fluoro-5-(4-morfolinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil-1-pirrolidincarboxamida, ( + ) N-(4-{[3-fluoro-5-(4-morfolinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil-1-pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-f luoro-5-(2-met i ?-3-???-1 -pipe razinil)fenoxi]metil} fenil)-N,2-dimeti 1-1 - pirrolidincarboxamida, ( + ) N-[4-({[6-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2-piridinil]oxi} met i l)fenil]-N,2-dimeti 1-1 -pirrolidincarboxamida, (-) N-[4-({[6-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2-piridinil]oxi} metil)fenil]-N,2-dimetil-1 - pirrolidincarboxamida, y N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-2-furamida. 5. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona dentro de aquellos que caen dentro de la fórmula I y R1 es alquilo inferior; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno;
R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; A es NR7R8, en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialcoxialquilo, e hidroxialcoxialquilo; B se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo; X se selecciona del grupo que consiste de CH2 y O; y Y se selecciona del grupo que consiste de CH y N. 6. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona dentro de aquellos que caen dentro de la fórmula I y Ri es metilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y flúor; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y cloro; A es NR7R8, en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, 2-(4-hidroxifenil)etilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, 2-(1 ,3-dioxolan-2-il)etilo, tetrahidro-2-furanilmetilo, hidroxialcoxialquilo, e hidroxialquilo; B se selecciona del grupo que consiste de ciclohexilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidro-2H-piranilo, pirrolidinilo y tiomorfolinilo;
X se selecciona del grupo que consiste de CH2 y O; y Y se selecciona del grupo que consiste de CH y N. 7. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 4-[3-({4-[[(dietilamino)carbonil](metil)amino]bencil}oxi)-5-fluorofenil]- 1 -piperazincarboxilato de etilo, N-(4-{[3-(2,6-dimetil-4-morfolinil)-5-fluorofenoxi]metil}fenil)-N',N- dietil-N-metilurea, N,N-dietil-N,-(4-{[3-fluoro-5-(4-tiomorfolinil)fenoxi]metil}fenil)-N*- metilurea, N,N-dietil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-hidroxi-1-piperidinil)fenoxi]metil} fenil)N'-metilurea, N-(4-{[3-(4-acetil-1 - piperazinil)-5-fluorofenoxi]metil}fenil)-N',N*-dietil- N-metilurea, N,N-dietil-N,-(4-{[3-fluoro-5-(1-piperidinil)fenoxi]metil}fenil)-N'- metilurea, N,N-dietil-N'-[4-({3-fluoro-5-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]fenoxi) metil}fenil]-N'-metilurea, N,N-dietil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metil-1-piperidinil)fenoxi]metil}fenil)- N'-metilurea, N,N-dietil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(1-pirrolidinil)fenoxi]metil}fenil)-N'- metilurea, N,N-dietil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(2-metil-3-oxo-1-piperazinil)fenoxi] metil}fenil)-N' -metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} feni -N.N'.N'-trimetilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)N,N'-dimetil-N'-propilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N,N'-dimetilurea, N-alil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N,N'-dimetilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-(2-hidroxietil)-N,N,-dimetilurea, N-(3-cloro-4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N, N'.N'-trimetilurea, N-(ciclopropilmetil)-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4 il)fenoxi] metil}fenil)-N'-metil-N-propilurea, N-etil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N-isopropil-N'-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-propinil)urea, N-(2-cianoetil)-N-ciclopropil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil)fenil)-N'-metilurea, N-alil-N-etil-N,-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil}fenil)-N'-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil) N'(2-metoxietil)-N,N'-dimetilurea, N-etil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N-(2-hidroxietil)-N'-metilurea,
N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}feníl)-N'-isopentil-N.N'-dimetilurea, N-[2-(1 ,3-dioxolan-2-il)etil]-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N,N,-dimetilurea, N-etil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N,N'-dimetilurea, N,N-dial¡l-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi] metil}fenil)-N'-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-¡l)fenox¡]metil} fenil)-N-metil-N',N'-diprop¡lurea, N-butil-N-etil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenox¡]metil}fenil)-N'-metilurea, N-etil-N'-(4-([3-fluoro-5-(4-metox¡ tetra h id ro-2H-piran-4-il)fenox¡] met¡l}fen¡l)-N'-met¡l-N-propilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-isopropil-N,N'-dimetilurea, N'-ciclobutil-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-¡l) fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)- N-metil-N,-(tetrahidro-2-furanilmet¡l)urea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fen¡l)-N,-(2-metox¡eti!)-N-met'ilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-N'-propilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-(2-hidroxi-l-metiletil)-N-metilurea, N'-(1-et¡lpropil)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxilmetil}fenil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-N'-(2,2,2-trifluoroetil)urea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-N'-neopentilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-isobutM-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-N,-(2-metilbutil)urea, N,-(2-etilhexil)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil N'-(2-propinil)urea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'(2-hidroxibutil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'[2-(2-hidroxietoxi)etil]-N-metilurea, N,-alil-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'(2-metoxi-1 -metiletil)-N-metilurea,
N'-(cianometil)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N'-ciclopropil-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-isopropil-N-metil-N'-propilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-[(1 R)-1 - (hidroximetil)propil]-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-N,-(2-metil-2-propenil)urea, N'-(2-fluoroetil)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N'-etil-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fen¡l)-N'-(2-h¡droxipropil)-N-met¡lurea, N'-(cicloprop ilmetil)- N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxi tetra hidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N'-(2-etilbutil)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metM}fenil)-N-metilurea, N'-ciclopentil-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil}fenil)-N-metMurea, N'-(1 ,2-dimetilpropil)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil)fenil)-N-metilurea, N'-sec-butil-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N'-[b¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]met¡l} fenil)-N'-[2-(4-hidroxifenil)etil] N-metilurea, N'-(2-cianoetil)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-(2-hidroxietil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-M)fenoxi]metil} fenil)-N'-[1-(hidroximetil)ciclopentil]-N-metilurea, N'-(2,2-dimetilciclopentil)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil)fenil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-isopropil-N-metilurea, N,N-dietil-N*-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N'-metilurea, N-etil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metí l}fenil)-N-(2-metoxiet¡l)-N'-met¡l urea, N-butil-N-(cianometil)-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil)fenil)-N'-metilurea, N-butil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N,N'-dimetilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-isopropil-N'-(2-metoxietil)-N-metilurea,
N,N-dietil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-hidroxitetrahiclro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N'-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N,N',N'-trimetilurea, N-[4-({3-fluoro-5-[4-(2-propinMoxi)tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi} metil)fenil]-N,N',N'-trimetilurea, N,N-dietil-N'-(4-{[3-(4-etiltetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N'-metilurea, 4-[3-({4[[(dietilamino)carbonil](metil)amino]bencil}oxi)fenil] tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo, N,N-dietil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(1 -hidroxiciclohexil)fenoxi]metil}fenil)-N'-metilurea, N,N-dietil-N'-{4-[(3-fluoro-5-tetrahidro-2H-piran-4-ilfenoxi)metil] fenil}-N'-metilurea, 4-[3-({4-[[(dietilamino)carbonil](metil)amino]bencil}oxi)-5-fluorofenil]-4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de ter-butilo, N-alil-N'-(4-{[3-(trans-1 ,4-dimetoxiciclohexil)-5-fluorofenoxi]metil} fenil)-N,N'-dimetilurea, N-(4-{[3-(trans-1 ,4-dimetoxiciclohexil)-5-fluorofenoxi]metil}fenil)-N'.N'-dietil-N-metilurea, N,N-dietil-N,-(4-{[3-fluoro-5-(4-morfolinil)fenoxi]metM}fenil)-N'-metilurea, y N,N-dietil-N'-[4-({[6-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2-piridinil] oxi}metil)fenil]-N'-metilurea. 8. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de aquellos que caen dentro de la fórmula I y Ri es alquilo inferior; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; A es heterociclo; B es NR9R10, en donde R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; X se selecciona del grupo que consiste de CH2 y O; y Y se selecciona del grupo que consiste de CH y N. 9. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de aquellos que caen dentro de la fórmula I y Ri es metilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y flúor; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y cloro; A es pirrolidinilo; B es NR9R10, en donde R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxilalquilo y alquilo;
X se selecciona del grupo que consiste de CH2 y O; y Y se selecciona del grupo que consiste de CH y N. 10. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: N-[4-({3-[bis(2-metoxietil)amino]-5-fluorofenoxi}met¡l)fenil]-N,2-dimetil-1 -pirrolidincarboxamida y N-[4-({3-[etil(2-metoxietil)amino]-5-fluorofenoxi}metil)fenil]-N,2-dimetil-1 - pirrolidincarboxamida. 11. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de aquellos que caen dentro de la fórmula I y Ri es alquilo inferior; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; A es NR7R8, en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquenilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloálquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo» hidroxialcoxialquilo, e hidroxialquilo; B es NR9R10, en donde R9 y R10 se seleccionan independientemente de alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloálquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
X se selecciona del grupo que consiste de CH2 y O; e Y se selecciona del grupo que consiste de CH y N. 12. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de aquellos que caen dentro de la fórmula I y Ri es metilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y flúor; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y cloro; A es NR7R8, en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo: B es NR9R10, en donde R 9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxialquilo, alquilo, y cicloalquilo; X se selecciona del grupo que consiste de CH2 y O; e Y se selecciona del grupo que consiste de CH y N.
13. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde los compuestos se seleccionan del grupo que consiste de: N-[4-({3-[bis(2-metoxietil)amino]-5-fluorofenoxi}metil)fenil]-N',N'-dietil-N-metilurea, N-[4-({3-(ciclopentilamino)-5-fluorofenoxi}metil)fenilJ-N',N'-dietil-N-metilurea, N-[4-({3-(ciclohexilamino)-5-fluorofenoxi}metil)fenil]-N',N'-dietil-N-metilurea, y N,N-dietil-N'-[4-({3-[etil(2-metoxietil)amino]-5-fluorofenoxi}metil)-fenil]-N'-metilurea.
14. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de aquellos que caen dentro de la fórmula ) y Ri es alquilo inferior; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; A se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, alquilo y cicloalquilo; B es heterociclo; X se selecciona del grupo que consiste de CH2 y O; e Y se selecciona del grupo que consiste de CH y N.
15. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de aquellos que caen dentro de la fórmula I y Ri es metilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y flúor; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y cloro; A se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, alquilo, y cicloalquilo; B es tetrahidro-2H-piranilo; X se selecciona del grupo que consiste de CH2 y O; e Y se selecciona del grupo que consiste de CH y N.
16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde los compuestos se seleccionan del grupo que consiste de: N -(4-{[3-flu oro- 5-(4-metoxi tetra h id ro-2H-p irán -4-il)fenoxi] metil}f en il)- N,3,3-trimetilbutanamida, 2-e til- N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxi tetra h id ro-2H-piran-4-i l)fenoxi]-metil}fenil)-N-metilbutanamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N,2,2-trimetilbutanamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N-metilciclopentancarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N-metilciclopropancarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetilpropanamida, 4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil(metil)-carbamato de isopropilo, 4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil-(metil)carbamato de propilo, y 4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil-(metil)carbamato de ter-butilo.
17. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de aquellos que caen dentro de la fórmula II y es alquilo inferior; R2 es alquilo inferior; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; B se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo; X se selecciona del grupo que consiste de CH2 y O; e Y se selecciona del grupo que consiste de CH y N.
18. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de aquellos que caen dentro de la fórmula II y RT es metilo; R2 es metilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y flúor; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y cloro; B se selecciona del grupo que consiste de ciclohexilo, piperidinilo, y tetrahidro-2H-piranilo; X se selecciona del grupo que consiste de CH2 y O; e Y se selecciona del grupo que consiste de CH y N.
19. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de 5-{[3-(1 -bencil-4-hidroxi-4-piperidinil)-5-fluorofenoxi]metil}-1 ,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 5-{[3-(trans-1 ,4-dimetoxiciclohexil)-5-fluorofenoxi]metil}-1 ,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 5-{[3-fluoro-5-(8-hidroxi-1 ,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)fenoxi]metil}- 1,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, y 5-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}-1 ,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona.
20. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo de aquellos que caen dentro de la fórmula I: o mezclas de los mismos así como sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde en las fórmula I y II, R^ se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, ciano, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, y -NR5R6, en donde R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, ciano, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo y -NR5R6; A se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquilo, alquinilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo y NR7R6 en donde R7 y R6 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquenilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialcoxialquilo, e hidroxialquilo. B se selecciona del grupo que consiste de heterociclo y NR9R10, en donde R9 y R10 se seleccionan independientemente de alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; X se selecciona del grupo que consiste de CH2 y O; e Y se selecciona del grupo que consiste de CH y N.
21. Un método para tratar una enfermedad alérgica en un mamífero que comprende administrar a un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la reivindicación 20.
22. El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la enfermedad alérgica es asma. 23. Un compuesto seleccionado del grupo de compuestos qu# consisten de aquellos representados por la fórmula I y la fórmula II a continuación: 0 sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde en las fórmulas 1 y ll; Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, ciano, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, y -NR5R6, en donde R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y*alquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, ciano, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo y -NR5R6; A se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquilo, alquinilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo y NR7R6, en donde R7 y R6 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquenilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialcoxialquilo, e hidroxialquilo;
B se selecciona del grupo que consiste de heterociclo y NR9R10, en donde Rg y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; X se selecciona del grupo que consiste de CH2 y O; e Y se selecciona del grupo que consiste de CH y N; siempre que para los compuestos de la fórmula I cuando R4 es hidrógeno y A es piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinio, piperazinilo, o NR7R8 y R7 y Ra se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, e hidroxialquilo, entonces B sea distinto que tetrahidro-2H-piran-4-ilo opcionalmente substituido con 1 substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi y alcoxi o ciclohexilo opcionalmente substituido con 1 substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi y alcoxi; y además siempre que para los compuestos de la fórmula II cuando R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno, entonces B es distinto de ciclohexilo opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, o 5 substituyentes independientemente seleccionados de alcoxi, alquilo e hidroxi.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, de la fórmula I en donde: Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; A se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalq uilalquilo, heterociclo y NR7R6, en donde R7 y R6 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialcoxialquilo, e h id roxialq u i lo; B se selecciona del grupo que consiste de heterociclo y NR9R10, en donde R9 y R10 se seleccionan independientemente de alcoxialquilo, alquilo, y cicloalquilo; y X se selecciona del grupo que consiste de CH2 y O; e Y se selecciona del grupo que consiste de CH y N.
25. Un compuesto d#f acuerdo con la reivindicación 23 de la fórmula 1 en donde: Ri es metilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y flúor; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y cloro; A se selecciona del grupo que consiste de azetidinilo, azepinilo, azocanilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tiazolidinilo y tetrahidropiridilo; B se selecciona del grupo que consiste de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidro-21-l-piranilo, pirrolidinilo y NR9R10, en donde R9 y R 0 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alcoxialquilo y alquilo; X se selecciona del grupo que consiste de CH2 y O; e Y es CH.
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, seleccionado del grupo que consiste de: 4-{3-fluoro-5-[(4-{metil[(2-metil-1-pirrolidinil)carbonil]amino}bencil)-oxi]fenil}-1 -piperazincarboxilato de etilo, N-[4-({3-[bis(2-metoxietil)amino]-5-fluorofenoxi)metil}fenil]-N,2-dimetil- 1 - pirro lidincarboxamida, N-(4-{[3-(2,6-dimetil-4-morfolinil)-5-fluorofenoxi]metil}fenil)-N,2-d i metí 1-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-tiomorfolinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil-1 -pirrolidincarboxamida, N-.(4-{[3-fluoro-5-(4-hidroxi-1 -piperidinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2- d ¡metí 1-1 -pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-(4-acetil-1 -piperazinil)-5-fluorofenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil-1 - pirro lidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(1-piperidinil)fenoxi]metil)fenil)-N,2-dimetil-1-pirrolidincarboxamida, N-[4-({3-fluoro-5-[4-(2-hidroxietil)-1 -piperidinil]fenoxi]metil}fenil]-N,2-dimet i 1-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metil-1-piperidinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil-1 - pirrolidincarboxamida, N-[4-({3-[etil(2-metoxietil)amino]-5-fluorofenoxi)metil}fenil]-N,2-dimetil-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(1 - pirrolidinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil-1 -pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-(1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-5-fluorofenoxi]metil} fenil)-N,2-dimetil-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-hidroxi-4-fenil-1 - piperidinil)fenoxi]metil)fenil)-N,2-dimetil-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(3-hidroxi-1 -pirrolidinil)fenoxi]metil)fenil)-N,2-dimetil-1 - pirrolidincarboxamida, N-[4-({3-fluoro-5-[4-(2-metoxietil)-1-piperazinil]fenoxi}metil)fenil]-N,2-dimeti 1-1 -pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-1 -azo canea rboxa mida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-3-hidroxi-N-metil-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxSÍ t'"ahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N,2-dimet¡l-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fe nil)-N-metil-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metox¡tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fen i l)-N, 2, 5-trimeti 1-1 -pirrolidincarboxamida, (3R)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fe nil)-3-hidroxi-N-metil-1 - pirrolidincarboxamida, 3-etil-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}f en il)-N,2,4-tri metí 1-1 -pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N,2,5-trimetil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida, N-(4-{2-[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]etil}fenil)-N, 2 -di me ti 1-1 - pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-1 H-pirrol-1 -carboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} f en i l)-N-met i l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fen il)-N-meti I- 1 ,3-tiazolidin-3-carboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-3,6-dihidro-1 (2 H )-p i rid i n carboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-1-azepancarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]mettl} fenil)-N-metil-1 -azetidindarfe xamida, (2R)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4il)fenoxi]metil} fenil)-2-(hidroximetil)-N-metil-1-pirrolidincarboxamida, (2S)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-2-(hidroximetil)-N-metil-1 - pirro li d i ncarboxa mida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N,2-dimetil-1-pirrolidincarboxamida, N-{4-[(3-fluoro-5-tetrahidro-2H-piran-4-ilfenoxi)metil]fenil}-N,2-dimetil-1 - pirrolid i ncarboxa mida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-morfolinil)fenoxi]metil)fenil)-N,2-dimetil-1-pirrolidincarboxamida, (.) N-(4-{[3-fluoro-5-(4-morfolinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil-1-pirrolidincarboxamida, ( + ) N-(4-([3-fluoro-5-(4-morfolinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetil-1-pirrolidincarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(2-metil-3-oxo-1 - piperazinil)fenoxi]metil}fenil)-N,2-d i me ti I- 1 -p ir rol id i ncarboxa mida, y N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N-met¡l-2-furamida.
27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 de la fórmula I, en donde: es metilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y flúor; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y cloro; A es NR7R8, en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente del fritpo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, 2-(1 ,3-dioxolan-2-il)etilo, tetrahidro-2-furanilalquilo, hidroxialcoxialquilo, y 2-feniletilo; B se selecciona del grupo que consiste de tetrahidro-2H-piranilo y ciclohexilo; X se selecciona del grupo que consiste de CH2 y O; y Y es CH.
28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27 seleccionado del grupo que consiste de: N-alil-N*-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N,N'-dimetilurea, N-(3-cloro-4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] rnetil}fenil)-N,N\N'-tnmetilurea, N-(ciclopropilmetil)-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N'-metil-N-propilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-propinil)urea, N-(2-cianoetil)-N-ciclopropil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran4-il)fenoxi]metil}fenil)-N'-metilurea, N-alil-N-etil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil}fenil)-N'-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxi te trahidro-2H -piran -4-¡l)fenoxi]metil} fenil)-N'-(2-metoxietil)-N,N'-dimetilurea, N-[2-(1 ,3-dioxolan-2-il)etil]-N,-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H- piran-4-il)fenoxi]metil}feni)†N,N'-dimetilurea, N,N-dialil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenox¡] metil}fenil)-N'-metilurea, N'-ciclobutil-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrah¡dro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-N'-(tetrahidro-2-furanilmetil)urea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-pirari-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-(2-metoxietil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenM)-N-metil-N,-(2-propinil)urea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-N-metilurea, N'-alil-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil}fenil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'(2-metoxi-l-metiletil)-N-metilurea, N'-(cianometil)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N'-ciclopropil-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N-metil-N'-(2-metil-2-propenil)urea, N'-(ciclopropilmetil)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-ptran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N*-ciclopentil-N-(4-{[3-fluoro-5-|4lf1»fetoxítetrahiclro-2H-piran-4-il) fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N,-[biciclo[2.2:1]hept-2-il]-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N-met¡lurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-[2-(4-hidrox¡fenil)etil]-N-met¡lurea, N'-(2-cianoet¡l)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-¡l)fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrah¡dro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil} fenil)-N'-[1-(hidroximetil)ciclopentil]-N-metilurea, N'-(2,2-dimetilciclopentil)-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N-metilurea, N-etil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi] metil)fenil)-N-(2-metoxietil)-N'-metilurea, N-butil-N-(cianometil)-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N'-metilurea, N-[4-({3-fluoro-5-[4-(2-propiniloxi)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenoxi} metil)fenil]-N,N',N'-trimetilurea, N,N-dietil-N'-(4-{[3-(4-etiltetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N'-metilurea, 4-[3.({4-[[(dietilamino)carbonil](metil)amino]bencil}oxi)fenil] tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo, y N,N-dietil-N'-{4-[(3-fluoro-5-tetrahidro-2H-piran-4-ilfenoxi)metil] fenil}-N'-metilurea.
29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 de la fórmula I en donde: es metilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y flúor; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y cloro; A es NR7R8, en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; B se selecciona del grupo que consiste de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo y NR9R10, en donde R9 y Ri0 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxialquilo, alquilo y cicloalquilo; X se selecciona del grupo que consiste de CH2 y O; e Y es CH.
30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29 seleccionado del grupo que consiste de: 4-[3-({4-[[(dietilamino)carbonil](metil)amino]bencil}oxi)-5-fluorofenil]-1 -piperazincarboxilato de etilo, N-[4-({3-[bis(2-metoxietil)amino]-5-fluorofenoxi}metil)fenil]-N',N'-dietil-N-metilurea, N-(4-{[3-(2,6-dimetil-4-morfolinil)-5-fluorofenoxi]metil}fenil)- ^N,-dietil-N-metilurea, N,N-dietil-N,-(4-{[3-fluoro-5-(4-tiomorfolinil)fenoxi]metil}fenil)-N,-metilurea, N,N-dietil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-hidroxi-1 -piperidinil}fenoxi]metil} fenil)-N'-metilurea, N-(4-{[3-(4-acetil-1 - p¡perazin¡l)-5-fluorofenoxi]metil}fen¡l)-N\N'-d¡etil- N-metilurea, ?,?- ?T??-?·-(4-{[3-????G?-5-?1-???ßG?€????)?ß????]???ß??}?ß??!)-?'. metilurea, N-(4-{[3-(ciclopentilamino)-5-fluorofenoxi]metil}fenil)-N',N'-dietil-N-metilurea, N-(4-{[3-(ciclohexilamino)-5-fluorofenoxi]metil}fenil)-N',N'-dietil-N-metilurea, N,N-dietil-N'-[4-({3-fluoro-5-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]fenoxi} metil}fenil]-N'-metilurea, IN-dietil-N,-(4-{[3-fluoro-5-(4-metil-1-piperidintl)fenoxi]metil}fenil)-N'-metilurea, N,N-dietil-N'-[4-({3-[etil(2-metoxietil)amino]-5-fluorofenoxi) metil}fenil]-N'-metilurea, N,N-dietil-N,-(4-{[3-fluoro-5-(1-pirrolidinil)fenoxi]metil}fenil)-N'-metilurea, N,N-dietil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(2-meti 1-3-oxo- 1-piperazinil)fenoxi]metil} fenil)-N'-metilurea, 4-[3-({4-[[(dietilamino)carbonil](metil)amino]bencil}oxi)-5-fluorofenil]-4-hidroxi-1 -piperidincarboxilato de ter-butilo, y N,N-dietil-N'-(4-{[3-fluoro-5-(4-morfolinil)fenoxi]metil}fenil)-N'-metilurea.
31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 de la fórmula I en donde: R4 es halógeno.
32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 de la fórmula I en donde: R4 es cloro.
33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 de la fórmula I en donde: R† es metilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y flúor; R4 es cloro; A es NR7R8, en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; B es tetrahidro-2H-piranilo; X es O; e Y es CH.
34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 33 que es N-(3-cloro-4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]-metil}fenil)-N,N',N'-trimetilurea.
35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 de la fórmula I en donde: Y es N.
36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 de la fórmula I en donde: Ri es metilo; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; A se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinilo y NR7R8) en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y aNjuilo; B es tetrahidro-2H-pirinilo; X es O; e Y es N.
37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 36 seleccionado del grupo que consiste de: ( + ) N-[4-({[6-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2-piridinil]oxi}metil)-fenil]-N,2-dimetil-1-pirrolidincarboxamida, (-) N-[4-({[6-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2-piridinil]oxi}metil)-fenil]-N,2-dimetil-1 -pirrolidincarboxamida, y N,N-dietil-N'-[4-({[6-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2-piridinil]-oxi}metil)fenil]-N'-metilurea.
38. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 de la fórmula I, en donde: Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; A se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, alquilo, y cicloalquilo; X es O; e Y es CH.
39. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 de la fórmula I en donde: Ri es metilo; R3 es flúor; R4 es hidrógeno; A se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, alquilo, y cicloalquilo; B es tetrahidro-2H-piranilo; X es O; e Y es CH.
40. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 39 seleccionado del grupo que consiste de: N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N,3,3-trimetilbutanamida, 2-etil-N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]-metil}fenil)-N-metilbutanamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N,2,2-trimetilpropanamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N-metilciclopentancarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N-metilciclopropancarboxamida, N-(4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-N,2-dimetilpropanamida, 4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-metil)carbamato de isopropilo, 4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)- metil)carbamato de propilo, y 4-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}fenil)-metil)carbamato de ter-butilo.
41. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 de la fórmula II en donde: es metilo; R2 es metilo; R3 es halógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; X se selecciona del grupo que consiste de CH2 y O; e Y se selecciona del grupo que consiste de CH y N.
42. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 de la fórmula II en donde: Ri es metilo; R2 es metilo; R3 es flúor; R4 es hidrógeno; B se selecciona del grupo que consiste de ciclohexilo, piperidinilo y tetrahidro-2H-piranilo; X es O; e Y es CH.
43. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 42, seleccionado del grupo que consiste de: 5-{[3-(1 -bencil-4-hidroxi-4-piperidinil)-5-fluorofenoxi]metil}-1 ,3- dimetil-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 5-{[3-(trans-1 ,4-dimetoxicfo<ohexil)-5-fluorofenoxi]metil}-1 ,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 5-{[3-fluoro-5-(8-hidroxi-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)fenoxi]metil}-1 ,3-dimetil-1 ,3-dihidro^2H-bencimidazol-2-ona, y 5-{[3-fluoro-5-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]metil}-1,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona.
44. Un método para tratar el asma en un mamífero, el cual comprende administrar a un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor de expresión del gen de interleucina 5 selectiva.
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