CN1231459C - 新型氨基二苯酮 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中，R1表示一个或多个相同或不同的取代基；R2表示氢，羟基，卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，或者氰基；R3表示一个或多个相同或不同的取代基；而且R6表示氢或甲基；及其与药物上可接受的酸的盐，水合物和溶剂化物，还涉及通式(II)的化合物，其中，R1和R2独立表示一个或多个相同或不同的取代基；R3表示氢，卤素，羟基，巯基，三氟甲基，氨基，烷基，烷氧基，烷硫基，烷基氨基，或者烷氧羰基，苯基，氰基，羧基或甲氨酰；R4，R5和R6独立表示氢，三氟甲基，烷基，甲氨酰，烷氧羰基，或者烷酰基；X表示氧，N-OH，以及N-O-烷基，二烷氧基，环二烷氧基，二烷基硫基，或者环二烷基硫基，及其与药物上可接受的无毒酸的盐。本发明的混合物适用于人和兽医疗。

Description

新型氨基二苯酮
发明领域
本发明涉及新型药理活性氨基二苯酮和相关的化合物，用氨基二苯酮对痤疮和痤疮相关的皮肤病的新医疗预防和治疗，以及在治疗中有效的新型化合物，还有含这些化合物的药物制剂和这类制剂的单元剂量。
发明背景
以前，描述了[Hussein，F.A.等，伊拉克科学杂志(Iraqi J.Sci)，22，54～66(1981)]一系列密切相关的氨基二苯酮[例如，4-(2-氨基-4-硝基苯基氨基)二苯酮]。然而，没有描述它们的应用。PCT/DK98/00008公开了体外分泌的白细胞介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的氨基二苯酮抑制剂，所述化合物可能适用于治疗在病理中涉及细胞因子的产生的炎性疾病，例如，哮喘、类风湿性关节炎、牛皮癣、接触性皮炎和特应性皮炎。此外，测试了PCT/DK98/00008的化合物在体内对12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯(TPA)引起的鼠慢性皮炎模型中的抗炎特性[De Young，L.M.等，药剂与作用(AgentsActions)， 26，335～341(1989)；Carlson，R.P.等，药剂与作用， 17，197～204(1985)；Alford，J.G.等，药剂与作用， 37，(1992)；Stanley，P.L.等，皮肤药理学(Skin Pharmacol)， 4，262～271(1991)]。在该慢性皮炎模型中，所述化合物与参比化合物氢化可的松相比具有相同的效能。
痤疮是一种皮肤病，它是影响毛囊皮脂腺的多因子疾病，其特征在于，产生的皮脂增多，痤疮的形成，尤其通过痤疮丙酸杆菌的细菌集群，以及局部化炎症。普通的痤疮是青少年中最常见的皮肤病，但相当一部分年龄在20～40岁的成人也受痤疮的感染。目前可获得的治疗痤疮的药物包括：过氧化苯甲酰，壬二酸，局部用的和系统用的抗生素，例如，Fucidin，克林霉素、红霉素和四环素，类维生素A，例如，阿达帕林、维A酸、异维A酸，以及激素，例如，雌激素。然而，这些医药存在严重的缺点，包括致畸性、皮肤刺激、光致敏等(见下表1)。
由于受感染的个体的心理社会影响后果，以及相对有限的可供局部治疗痤疮的药物数量和这些药物的已知副作用的严重性，所以，能治疗痤疮的新药物的供给是很重要的。
本发明人意外地发现了，包括具有下列通式I的新型化合物的选定的氨基二苯酮是体外和体内痤疮和痤疮相关的障碍的模型中有效的抗痤疮剂，还可能适用作MAP激酶抑制剂和用于治疗与白细胞介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)分泌相关的疾病。这些发现说明，白细胞介素1β(IL-1β)和/或肿瘤坏死因子α(TNF-α)分泌的抑制剂(或胞内/胞外的抑制？MAP激酶)适用于制备用于治疗和/或预防痤疮和相关的皮肤障碍的药剂。
发明概述
本发明涉及通式I表示的新型化合物
Figure C0081150200071
其中：R1表示一个或多个选自下组的相同或不同的取代基：羟基，包括F、Cl、Br和I的卤素，(C1～C5)烷基，(C1～C5)烷氧基，(C1～C5)烷硫基，以及氰基；R2表示氢，羟基，包括F、Cl、Br和I的卤素，(C1～C5)烷基，(C1～C5)烷氧基，(C1～C5)烷硫基，或者氰基；R3表示一个或多个选自下组的相同或不同的取代基：包括F、Cl、Br和I的卤素，羟基，巯基，三氟甲基，(C1～C5)烷基，(C1～C5)烷氧基，(C1～C5)烷硫基，以及氰基；而且R6表示氢或甲基；及其与药物上可接受的酸的盐，水合物和溶剂化物。
对本发明的详细描述
优选的实施方案
在式I的化合物中，优选的是，R1、R2和R3独立表示选自下组的相同或不同取代基：包括F、Cl、Br和I的卤素，以及(C1～C5)烷基。更优选的是，R1表示甲基，R2和R3表示卤素，优选是F、Cl或Br，而且R6表示氢。
进一步优选的通式I的化合物是这样的化合物：其中，R1、R2和R3表示一个取代基，R1和R2优选处于邻位。
式I的具体化合物是
4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮(化合物101)；
4-(2-氨基-4-氟苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮(化合物102)；
4-(2-氨基苯基氨基)-2，2′-二氯-4′-甲氧基二苯酮(化合物112)；
4′-(2-氨基苯基氨基)-2，2′，3-三氯-4-甲氧基二苯酮(化合物113)；
4′-(2-氨基苯基氨基)-2，2′，6-三氯-4-甲氧基二苯酮(化合物114)；
4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-羟基二苯酮(化合物115)；
4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-氟二苯酮(化合物116)；
4-(2-氨基苯基氨基)-2，2′-二氯-4′-羟基二苯酮(化合物117)；
4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-4′-乙氧基-2′-甲基二苯酮(化合物118)；
4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-乙氧基-2′-甲基二苯酮(化合物119)；
4′-(2-氨基苯基氨基)-2，2′，4-三氯-6-羟基二苯酮(化合物120)；
4-(2-氨基-5-羟基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮(化合物121)；
4-(2-氨基苯基氨基)-2-氟-2′-甲氧基二苯酮(化合物122)；
4-(2-氨基苯基氨基)-2-氟-2′-甲基二苯酮(化合物123)；
4-(2-氨基-5-甲氧基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮(化合物124)；
4-(2-氨基-5-氯苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮(化合物125)；
4-(2-氨基-4-三氟甲基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮(化合物126)；
4-(2-氨基-3-氟苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮(化合物127)；
4-(2-氨基-N-甲基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮(化合物128)；
4-(2-氨基苯基氨基)-2，2′-二甲基二苯酮(化合物129)；
4-(2-氨基-4-氟-N-甲基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮(化合物130)；
4-(2-氨基-6-甲基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮(化合物131)；
4-(2-氨基-4-甲氧基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮(化合物132)；
4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-3′-氟-2′-甲基二苯酮(化合物133)；
4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-2′，3′-二甲基二苯酮(化合物134)；
4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-4′-正丁基-2-氯-2′-甲基二苯酮(化合物135)；
4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2，4′-二氯-2′-甲基二苯酮(化合物136)；
4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氟-2′-甲基二苯酮(化合物137)；
4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2′-氯-2，4，5-三甲基二苯酮(化合物138)；
4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-4′-氟-2′-甲基二苯酮(化合物139)；
4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-2′，5′-二甲基二苯酮(化合物140)；
4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2，3′-二氯-2′-甲基二苯酮(化合物141)；
4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氟-4′-甲氧基-2′-甲基二苯酮(化合物142)；
及其与药物上可接受的酸的盐，水合物和溶剂化物。
式I的化合物适用于治疗和/或预防痤疮和痤疮相关的皮肤障碍。
此外，本发明涉及PCT/DK98/00008中公开的、由通式II表示的化合物的应用
Figure C0081150200101
式中，R1和R2独立表示一个或多个选自下组的相同或不同的取代基：氢，卤素，羟基，巯基，三氟甲基，氨基，(C1～C5)烷基，(C1～C5)烷氧基，(C1～C5)烷硫基，(C1～C5)烷基氨基，以及(C1～C5)烷氧羰基，氰基，甲氨酰，苯基，或者硝基；而R2可进一步表示羧基；R3表示氢，卤素，羟基，巯基，三氟甲基，氨基，(C1～C5)烷基，(C1～C5)烷氧基，(C1～C5)烷硫基，(C1～C5)烷基氨基，或者(C1～C5)烷氧羰基，它的C数可以是1～5，苯基，氰基，羧基，或者甲氨酰；R4、R5和R6独立表示氢，三氟甲基，(C1～C5)烷基，甲氨酰，(C1～C5)烷氧羰基，或者烷酰基，它的C数可以是1～5；X表示氧，N-OH，N-O-烷基，二烷氧基，环二烷氧基，二烷基硫基，环二烷基硫基，其中，基的C数可以是1～5，优选的是，X表示氧，N-OH，或者N-O-烷基，其中，C数可以是1～5；及其与药物上可接受的无毒酸的盐；用于制备预防和/或治疗痤疮和痤疮相关的皮肤障碍的药剂。
优选应用通式II的化合物，其中，R1和R2表示一个取代基，所述取代基优选处于邻位。更优选的是，基-NR4R5处于邻位。
本文式I和II的化合物可呈它们的盐形式应用，这些盐是通过与药物上可接受的无机酸或有机酸形成的，例如，盐酸，氢溴酸和氢碘酸，磷酸，硫酸，硝酸，对-甲苯磺酸，甲磺酸，甲酸，乙酸，丙酸，柠檬酸，酒石酸，琥珀酸，苯甲酸，马来酸，应将这些实例看作本发明的非限制性实例。
适用作制备预防和/或治疗痤疮和痤疮相关的皮肤障碍的药剂的式II的具体化合物是：
4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮(化合物103)；
4-(2-氨基苯基氨基)-2-甲氧基-2′-甲基二苯酮(化合物104)；
4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-三氟甲基二苯酮(化合物105)；
N-(2-(4-(2-甲基苯甲酰)-3-氯苯基氨基)苯基)氨基甲酸乙酯(化合物106)；
4′-(2-氨基苯基氨基)-2′-氯-4-甲氧基-2，6-二甲基二苯酮(化合物107)；
2，2，2-三氟-N-(2-(4-(2-甲基苯甲酰)-3-氯苯基氨基)苯基)乙酰胺(化合物108)；
4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′，6′-二甲基二苯酮(化合物109)；
4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-4′-氟-2′-甲基二苯酮(化合物110)；
4-(2-氨基苯基氨基)二苯酮(化合物111)；
以及它们的盐，包括与本文规定的药物上可接受的酸的盐，水合物和溶剂化物。
用于本说明书中时，除非给定的含义相反，下列术语具有所示含义：
“烷基”表示通过从任意碳原子除去一个氢原子而得自烷烃的任何一价基，包括如下小类：正烷基(n-烷基)，即，分别是伯、仲和叔烷基，具有给定的碳原子数，包括例如，(C1～C5)烷基，(C1～C3)烷基，(C1～C2)烷基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。烷烃表示具有通式C2H2n+2的无环支链烃或非支链烃，所以，完全由氢原子和饱和碳原子构成。
“烯基”表示具有一个或多个碳-碳双键(合适的话是E或Z立体化学构型)、并且具有给定的碳原子数的直链或支链无环烃。该术语包括例如，(C2～C15)烯基，优选是(C2～C15)链烯基；(C2～C3)烯基，优选是(C2～C3)链烯基；乙烯基；烯丙基；1-丁烯基；2-丁烯基；以及2-甲基-2-丙烯基。只具有一个碳-碳双键的烯基(本文称为“链烯基”)是优选的。
“烷氧基”概括地表示式-OR的基(其中，R是如上文定义的烷基)，例如，(C1～C5)烷氧基，(C1～C3)烷氧基，甲氧基，正丙氧基等。
“烷酰基(alkaloyl)”概括地表示式-COR的基(其中，R是上文定义的烷基)，例如，-COCH3和-COCH2CH3。
“烷硫基”概括地表示式-SR的基(其中，R是上文定义的烷基)，包括(C1～C3)烷硫基，甲硫基，乙硫基，正丙基硫基和2-丙基硫基。
“卤素”表示氟、氯、溴和碘中的相同或不同原子；氟、氯和溴是优选的。
“(C3～C6)环烷基”表示具有3～6个碳原子的环烷基，包括例如，(C3～C5)环烷基，环丙基，环戊基和环己基。
“甲氨酰”概括地表示式-CONH2，-CONHR和-CONRR′的基(其中，R和R′表示上文定义的烷基)。
“羧基”概括地表示式-COOH的基。
本文应用的术语“它的C数可以是1～5”是规定取代基(例如，烷基)中的碳原子数。
当式I和II中的R1、R2和R3表示苯基时，它任选被例如下列基取代：羟基；氨基；硝基；氰基；卤素，优选是氟，氯或溴；甲基；或者甲氧基。
痤疮医疗的特征
下表1概述了用于治疗痤疮的现有药物的种种治疗效果和副作用。
表1.痤疮医疗的特征
  作用剂   抗炎   抗菌   痤疮消退   可能的刺激   致畸性
  过氧化苯甲酰*   也许   是   有点   有   不知
  壬二酸*   也许   是   是   有   没有
  克林霉素*   也许   是   没有   没有   可能没有
  红霉素*   也许   是   没有   没有   不知
  Fucidin*   也许   是   没有   有   没有
  维A酸*   没有   没有   是   有   也许
  四环素**   是   是   没有   没有   有
  多西环素**   是   是   没有   没有   有
  米诺环素**   是   是   没有   没有   有
  红霉素**   是   是   没有   没有   不知
  异维A酸**   是   是   是   有   有
*局部施用**系统施用
表1的参考文献：Scientific American Medicine，Dec.96，Capter2Dermatology，Acne Vulgaris and Aceneiform Eruptions(E.A.Abeland E.M.Faber)。Lgemiddelinformation 1996，Acnemidler pp.197～198，(Dansk Lgemiddelinformation A/S，Copenhagen)。Modelsin Dermatology，vol.2，pp.145～158，(Maibach，Lowe)，Repairand Antibacterial Effects of Topical Antiseptic Agents。Modelsin Dermatology，vol.2，pp.59～63，(Maibach，Lowe)。Anti-AcneActivity of Retinoids in the Rhino Mouse。Models in Dermatology，Vol.2，pp.35～42，(Maibach，Lowe)，EValuation of TopicalNonsteroidal Anti-inflammatory Agents。International PharmacyJournal，Volume 9，No.1，1995，New Medicines，Acne vulgaris。Drugs 39(5)681～692，1990，Current Views on the Aetiology，Pathogenesis and Treatment of Acne Vulgaris(L.Lever andR.Marks)。Drugs 48(1)，59～70，1994，Acne，A Review of OptimumTreatment(N.L.Sykes and G.F.Webster)。
药理方法
为了研究本发明的化合物的体内效果，应用了下列方法：
就体内分析来说，将试验化合物溶于丙酮。作为凝胶制剂(Differin凝胶0.1％，20～30mg/治疗)测试了阿达帕林。在模型1和2中筛查的剂量是0.5mg/耳。但全反式视黄酸例外(0.01mg/耳)。
模型1.噁唑酮诱导的小鼠耳中接触性皮炎
目标：该模型中具有抗炎效果的化合物可适用于治疗人接触性湿疹。
方法：在用噁唑酮对右耳激发之前，使5～6只小鼠的组对噁唑酮敏化4天。在激发后(PC)24、48和72小时测定产生的浮肿(右耳厚度减去左耳厚度)，并且在激发后72小时在耳活组织检查中通过髓过氧化物酶(MPO)法测定嗜中性粒细胞(PMN)流入量。激发后30min(+30min)应用到右耳的筛查剂量是0.5mg/耳或更少。阐述了其它给药方案。
结果：应用下式以离对比动物的％变化记录结果：100(T/C-1)，其中，T＝平均浮肿/MPO处理组，而C＝平均浮肿/MPO对比组。负的数值表示抑制，而正的表示刺激。应用Mann-Whitney的U-检验，将显著水平设定在p＜0.05。阐述了显著的刺激。
记分＝0％抑制浮肿48h PC    ＜25
    ＝1％抑制浮肿48h PC    ≥25   p＜0.05
    ＝2％抑制浮肿48h PC    ≥35   p＜0.05
    ＝3％抑制浮肿48h PC    ≥45   p＜0.05
模型2.TPA诱导的小鼠耳中慢性皮炎
目标：该模型中具有抗炎效果的化合物可适用于治疗人慢性皮肤障碍。
方法：在5～6只小鼠的组中，通过在10天期间隔天多次局部施用TPA而诱导耳发炎。在第8、9和10天两次以及在第11天一次用化合物的丙酮溶液治疗引发的炎症。在最后那次施药后5～6小时，测定耳厚度(ET)，杀死小鼠，在耳活组织检查中测定髓过氧化物酶(MPO)活性(＝PMN-渗入)，参照De Young，L.M.等，药剂与作用， 26，335～341(1989)；Carlson，R.P.等，药剂与作用， 17，197～204(1985)；Aford，J.G.等，药剂与作用，37，(1992)；Stanley，P.L.等，皮肤药理学， 4，262～271(1991)。
结果：应用下式以离对比动物的％变化记录结果：100(T/C-1)，其中，T＝平均ET/MPO处理组，而C＝平均ET/MPO对比组。负的数值表示抑制，而正的表示刺激。应用Mann-Whitney的U-检验，将显著水平设定在p＜0.05。阐述了显著的刺激。
记分＝0％抑制浮肿48h PC    ＜25
    ＝1％抑制浮肿48h PC    ≥25   p＜0.05
    ＝2％抑制浮肿48h PC    ≥40   p＜0.05
    ＝3％抑制浮肿48h PC    ≥50   p＜0.05
表2体内活性
  化合物   记分
 OXA浮肿48小时食后   TPA耳肿胀
  红霉素   0   1
  壬二酸   0   0
  过氧化苯甲酰   0   0
  全反式视黄酸   0   0
  化合物103   2   2
  化合物106   2   2
  化合物101   2   3
正数是抑制，负的是刺激
Rhino小鼠模型
所述rhino小鼠是研究用于治疗痤疮的各种药物的增生效能和痤疮消退效能。rhino小鼠的皮肤上有囊。孔被角质物质扩张，而且这些结构类似于人的微小痤疮，被称为“小囊(utriculi)”或“假痤疮”。
在本研究中，评估了一些化合物在rhino小鼠模型中的效果。全反式视黄酸通常被用作rhino小鼠中的正对比物，因为已证实这种药物具有显著的活性，即，痤疮消退和表皮增厚，所以，在本研究中包括三个不同浓度的这种药物。另外，选定一些目前用于治疗痤疮的市场产品作为对比。
每天一次处理动物达三周(包括周末)。每天临床观察动物，在处理期间，每周在开始处理前记录动物体重。在处理期结束时对皮肤进行组织学评估。将结果示于下表3。
以1.5％于丙酮中的浓度测试的化合物103和106{4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮和N-(2-(4-(2-甲基苯甲酰)-3-氯苯基氨基)苯基)氨基甲酸乙酯}，以及新型化合物101和102{4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮和4-(2-氨基-4-氟苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮}都显示痤疮消退效果：小囊的数量和表皮增生减少了，表皮厚度和囊的上皮增厚了。用化合物101{4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮}处理后痤疮消退活性最显著，小囊数量减少了67.4％。对于另三种化合物观察到的效果比得上用5％和10％浓度的商品化去痤疮产品Basiron凝胶(过氧化苯甲酰)处理后观察到的效果。但是，测试的参照化合物的痤疮消退活性伴随皮肤刺激，反之，所述三种化合物在三周处理期间没有引起任何临床可见的皮肤刺激。下列文献已详细描述了这种模型，Mann SJ.，“无毛的rhino突变小鼠中毛发损失和囊形成”，解剖学记录(Anat Rec)1971；170：485～90。
总之，本研究表明，与目前商品化局部痤疮消退剂不同，化合物4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮和N-(2-(4-(2-甲基苯甲酰)-3-氯苯基氨基)苯基)氨基甲酸乙酯以及本发明的化合物101具有痤疮消退活性而没有皮肤刺激作用。化合物101表现最显著的痤疮消退活性。
表3.在测试的药物制剂研究过程中给出小囊数的平均％减少，表皮厚度的平均％增大的观察记录，与它们各自的载体对比物比较或者在商品制剂比未处理的对比动物(每组n＝6)-参比化合物的情况下
  药物物质   制剂和浓度   皮肤刺激是/没有   小囊数量的％减少   表皮厚度的％增大
  全反式视黄酸阿达帕林过氧化苯甲酰过氧化苯甲酰壬二酸化合物103化合物106化合物101   20μg/ml于乙醇中，阶段1DifferinTM凝胶0.1％Basiron凝胶10％Basiron凝胶5％Skinoren乳膏20％1.5％于丙酮中1.5％于丙酮中1.5％于丙酮中   是是是是没有没有没有没有   81.592.762.146.15.752.538.367.4   11020219017875120146203
这些结果显示，与已知参比化合物(例如，具有它已知的副作用的全反式视黄酸)相比，本发明的化合物具有相似的效能。但是，与这些物质不同，本发明的化合物显示最小的皮肤刺激和相对无毒。此外，这类化合物的一些显示很低的吸收，于是，使它们特别适用于治疗各种皮肤病。通常，可通过经口、静脉内、腹膜内、鼻内、局部或经皮的途径将它们施药。
制备方法
本发明还涉及制备期望的通式I和II的化合物的方法。式I的化合物可方便地通过本领域详述的标准方法制备，参照PCT/DK98/00008中的方案1(如下所述)，以及按合成有机化学领域已知的方法，或者本领域技术人员懂得的它们的变化形式来制备。
式I和II的新型化合物可应用本节描述的反应和技术来制备。反应都是在适合应用的试剂和物质并且适合进行的转化的溶剂中进行的。另外，在下述合成方法中，应懂得，全部提出的反应条件(包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、试验持续时间和后处理操作)都被选定为适合该反应的标准条件，本领域技术人员应当容易识别它们。有机合成领域技术人员应懂得，离析物分子的不同部位存在的官能度必须与提出的试剂和反应相适应。并非属于给定那一类的全部式I化合物都可能适应某些描述的方法中所需的一些反应条件。这类对适应反应条件的取代基的限制将是本领域技术人员容易懂得的，而且可应用备选的方法。
Figure C0081150200181
L：Br，I，OSO2CF3，或者F和Cl
Y：Cl，Br，I，OSO2CF3，OSO2CH3，或者OTs
FGI：官能团转化
并且，R1、R2、R3和R6具有上述含义。
示意图1
本发明的化合物优选通过这种方法制备，该方法包括，将式IV的胺与式V的氟化物、氯化物、溴化物、碘化物或三氟甲基磺酸酯偶合，如示意图1中所示，其中，R1、R2、R3和R6同通式I中的定义，从而给出通式III的偶合产物，不同的是，在偶合反应中具有潜在反应性的任何取代基或官能团自身可在偶合反应进行之前被保护，随后被去保护。然后，可通过用标准还原剂处理而将所述化合物III还原成通式I的相应胺。这样的还原剂实例包括但不限于：氯化亚锡二水合物；氢，甲酸铵，或者水合肼和催化量的披钯碳。
上述偶合反应是应用有机合成领域技术人员已知的关于二苯胺的形成的任意方法进行的。优选的方法是亲核芳族取代法，它包括，在合适的溶剂中，在碱的存在下将胺与芳基氟或芳基氯偶合。已证实，尤其叔丁醇钾(KOt-Bu)、叔丁醇钠(NaOt-Bu)、氢化钠(NaH)和氢化钾(KH)是该方法中最好的碱，不过，也可用其它碱。
上述反应通常在室温(20～25℃)下和惰性气氛(例如氩或氮)中，在偶极非质子溶剂(例如，二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP))中进行。
上述偶合反应也可通过钯催化的胺化法来进行，该方法包括，在碱、合适的Pd源和合适的膦配体存在下，在惰性溶剂中将胺与芳基卤化物(碘化物、溴化物、三氟甲基磺酸酯，或者在某些情况下氯化物)偶合。
对上述方法中应用的钯化合物没有特别限制，具体实例有：乙酸钯(II)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)。优选的配体包括但不限于：外消旋的或非外消旋的2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(下文被称为BINAP)、三-邻-甲苯基膦、三-叔丁基膦、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁、二[(2-二苯基膦基)苯基]醚(DPEphos)、2-二环己基-膦酰(phosphanyl)-2′-二甲氨基联苯、2-(二叔丁基膦基)联苯和9，9-二甲基-4，6-二(二苯基膦基)夹氧蒽(Xantphos)。上述方法中使用的钯和配体的量相对于使用的芳族卤化物(或三氟甲基磺酸酯)的量在0.1～10mol％范围内。已证实，尤其叔丁醇钠(NaOt-Bu)和碳酸铯(Cs2CO3)是该方法中最好的碱，不过，也可用其它碱。上述反应通常在高温(80～120℃)下和惰性气氛(例如氩或氮)中，在惰性溶剂(例如，1，4-二噁烷、甲苯、苯和四氢呋喃)中进行。
本发明的化合物(其中，R6不是氢)可通过这种方法制备，即，将式III的胺(R6＝H)与烷基化剂偶合，如示意图1中所示，其中，R1、R2、R3和R6同通式I中的定义，不同的是，在偶合反应中具有潜在反应性的任何取代基或官能团自身可在偶合反应进行之前被保护，随后被去保护。
通常，通式CH3-Y的烷基化剂包括但不限于：碘化物(Y＝I)、溴化物(Y＝Br)、氯化物(Y＝Cl)和磺酸酯(Y＝OSO2R′，其中，R′表示甲基、三氟甲基或4-甲基苯基)。
本发明的化合物可在特定的情况下通过简单的官能团转换(FGI)(合成领域技术人员已知的一种标准方法)来制备，其中，在一步或多步合成步骤中将通式I的化合物(或本文描述的任何其它中间体)中的官能团转化为不同的官能团，导致通式I的新型化合物。这样的方法实例有但不限于：在碱性条件下酯的水解而给出酸；通过用例如三溴化硼(BBr3)处理将甲基醚去保护而给出酚；以及烯烃的催化氢化而给出饱和烃。
hal：Br、I
并且R1和R2具有前述含义
示意图2
本发明通式IV的化合物可通过有机合成领域技术人员已知的数种方法制备。一个适用的反应顺序如示意图2中所示，关键步骤包括，将通式VII的溴化物(或碘化物)与通式VIII的酰基氯偶合，给出通式VI的二苯酮。然后可通过用标准还原剂处理而将化合物VI还原成相应的通式IV的胺。这样的还原剂实例包括但不限于：氯化亚锡二水合物；氢，甲酸铵，或者水合肼和催化量的披钯碳。上述偶合反应是这样进行的，即，通过将溴化物(VII)转化为活性有机金属中间体，例如，通过用丁基锂处理而给出锂衍生物或者通过用镁处理而给出镁衍生物。然后，通过至例如锌的金属转移作用(通过用ZnCl2、ZnBr2、或ZnI2处理)调节所述中间体的反应性。再将此有机锌化合物与通式VIII的酰基氯在催化量的钯(O)络合物影响下偶合。这样的催化剂实例包括但不具体限于：四(三苯膦)钯(O)、四(三苯胂)钯(O)、二氯二(三苯膦)钯(II)或苄基氯二(三苯膦)钯(II)。
可能更有利的是，在某些情况下改变上述方法的顺序。不能认为所述反应顺序是制备通式I的本发明化合物的限制性顺序，对所述反应顺序的更改是有机合成领域技术人员已知的明显选择。
本发明的化合物旨在用于适用于治疗前述疾病的药物组合物中。治疗效果所需式I化合物(下文被称为活性组分)的量当然将随具体化合物、施药途径和受治疗的哺乳动物而变。用于系统治疗的式I化合物的合适剂量是0.1～200mg/kg体重，最优选的剂量是0.2～50mg/kg哺乳动物体重，每天施药一次或多次。用于局部治疗的式I化合物的合适剂量是0.1～200mg/kg体重，最优选的剂量是0.2～50mg/kg哺乳动物体重，每天施药一次或多次。
虽然可以作为原始化学品而单独施用活性组分，但优选以药物制剂或组合物提供它。该药物制剂包含本发明的化合物与必要的药物上可接受的载体，并且任选包含第二种任选选自下组物质的活性组分：糖皮质激素、维生素D、抗组胺剂、血小板活化因子(PAF)拮抗物、抗胆碱能剂、甲基黄嘌呤、β-肾上腺素能剂、水杨酸盐、吲哚美辛、氟芬那酸盐、萘普生、替美加定、氯金酸盐、青霉胺、血清胆固醇减少剂、类维生素A、锌盐和柳氮磺胺吡啶。合适的活性组分占制剂的0.1wt％～100wt％。合适的制剂单元剂量含0.07mg～1g活性组分。就局部施药来说，活性组分优选占制剂的1wt％～20wt％，但活性组分可占多达50％w/w。适合经鼻或颊施药的制剂可包含0.1wt％～20wt％(例如约2％w/w)的活性组分。
术语“单元剂量”表示一个单元的(即，单一的)剂量，它能被对患者施用，并且它容易被加工和包装，余下作为物理和化学上稳定的单元剂量，它包含照原样的活性物质或者它与固态或液态药物稀释剂或载体的混合物。
供兽医和人医疗使用的本发明的制剂包含与药物上可接受的载体组合的活性组分和任选其它的治疗组分。所述载体在与制剂的其它组分相容的意义上必须是“可接受的”而且不毒害它的接受者。
制剂包括呈适合下列方式施药的那些：经口，经眼，经直肠，肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)，经皮，关节内，局部，经鼻或经颊。
可就便呈单元剂型提供所述制剂，并且可通过制药领域熟知的任何方法制备。所有方法都包括将活性组分与构成一种或多种辅助组分的载体组合的步骤。通常，是这样制备制剂的，即，将活性组分与液态载体或细分散的固态载体或者这二者均匀地、紧密地拌和，然后(如果需要的话)，将产品加工成所需的制剂。
适合经口施药的本发明制剂可呈胶囊、囊剂、片剂或锭剂的离散单元形式，每单元包含预定量的活性组分；呈粉末或颗粒的形式；呈水性液体或非水液体中的溶液或悬浮液的形式；或者呈水包油乳液或油包水乳液的形式。活性组分还可呈大丸剂、药糖剂或糊剂的形式。
经直肠施药的制剂可呈栓剂形式，其中掺合了活性组分和载体(例如可可脂)，或者呈灌肠剂的形式。
适合肠胃外施药的制剂就便包含活性组分的无菌油性或水性制品，它优选与接受者的血液是等渗的。
适合关节内施药的制剂可呈活性组分(它可呈微晶形式)的无菌水性制品形式，例如，呈水性微晶悬浮液的形式。还可应用脂质体制剂或生物可降解的聚合物体系来为关节内和眼内施药提供活性组分。
适合局部施药(包括眼治疗)的制剂包括液态或半液态制品，例如，搽剂，洗剂，凝胶，涂敷剂(applicants)，水包油乳液或油包水乳液，例如，乳膏，软膏或糊剂；或者溶液或悬浮液(例如滴剂)。
适合对鼻或口腔施药的制剂包括粉末，自身喷射和喷雾制剂，例如，气溶胶和雾化剂。
除上述组分以外，本发明的制剂还可包含一种或多种另外的组分，例如，用于治疗上述病理状况(特别是治疗痤疮)的其它治疗活性化合物，例如，过氧化苯甲酰，壬二酸，局部用的和系统用的抗生素，例如，Fucidin，克林霉素、红霉素和四环素，类维生素A，例如，阿达帕林、维A酸、异维A酸，以及激素，例如，雌激素，以及维生素D。
本发明的新型化合物在人医和兽医医疗中有价值，可作为系统和局部治疗剂用于治疗和预防疾病。所述新型化合物显示抗痤疮特性，尤其具有抗炎和细胞因子调节作用(可能是由于MAP激酶抑制作用的缘故)，所以，适用于治疗和预防：哮喘，变态反应，关节炎(包括类风湿性关节炎和脊椎关节炎)，痛风，动脉粥样硬化，慢性炎性肠病(局限性回肠炎)，增生性和炎性皮肤障碍(例如牛皮癣、特应性皮炎)，眼色素层炎，败血症性休克，艾滋病和骨质疏松症。
本发明进一步涉及白细胞介素1β(IL-1β)和/或肿瘤坏死因子α(TNF-α)分泌的抑制剂在制备用于治疗和/或预防痤疮和相关的皮肤障碍的药剂中的应用，所述抑制剂可能是胞内或胞外MAP激酶的抑制剂。
现在将在如下非限制性的一般操作、制备和实施例中进一步描述本发明。
实施例
一般操作、制备和实施例
表3中列出的化合物是以前公开的化合物和对于本文描述的痤疮模型具有意外效果的、通式I包含的化合物101。所有熔点都未校正。对于1H和13C核磁共振(NMR)谱(300MHz)来说，除非另外说明，提到的化学位移值(d)都关于氘代氯仿和六氘代二甲亚砜(DMSO-d6)溶液，相对于内标四甲基硅烷(δ0.00)或氯仿(1H NMR d 7.25，13C NMR δ76.81)。除非提到了范围(s单峰，b宽峰)，给出了关于多重峰(m)的值(位于中点附近)，或者规定了[双峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q)]或者未规定。色谱法是在硅胶上进行。
表4通式I的化合物
  化合物编号   实施例编号   R1   R2   R3   R6
  101，EO1428   1   2-CH3   2-Cl   4-Br   H
  102，EO1531   2   2-CH3   2-Cl   4-F   H
  112，EO1388   3   2-Cl，4-OCH3   2-Cl   H   H
  113，EO1390   4   2-Cl，3-Cl，4-OCH3   2-Cl   H   H
  114，EO1394   5   2-Cl，6-Cl，4-OCH3   2-Cl   H   H
  115，EO1401   6   2-OH   2-Cl   H   H
  116，EO1403   7   2-F   2-Cl   H   H
  117，EO1422   8   2-Cl，4-OH   2-Cl   H   H
  118，EO1774   9   2-CH3，4-OCH2CH3   2-Cl   4-Br   H
  119，EO1776   10   2-CH3   2-OCH2CH3   4-Br   H
  120，EO1451   11   2-Cl，4-Cl，6-OH   2-Cl   H   H
  121，EO1474   12   2-CH3   2-Cl   5-OH   H
  122，EO1484   13   2-OCH3   2-F   H   H
  123，EO1486   14   2-CH3   2-F   H   H
  124，EO1508   15   2-CH3   2-Cl   5-OCH3   H
  125，EO1519   16   2-CH3   2-Cl   5-Cl   H
  126，EO1525   17   2-CH3   2-Cl   4-CF3   H
  127，EO1444   18   2-CH3   2-Cl   3-F   H
  128，EO1561   19   2-CH3   2-Cl   H   CH3
  129，EO1565   20   2-CH3   2-CH3   H   H
  130，EO1573   21   2-CH3   2-Cl   4-F   CH3
  131，EO1615   22   2-CH3   2-Cl   6-CH3   H
  132，EO1616   23   2-CH3   2-Cl   4-OCH3   H
  133，EO1671   24   2-CH3，3-F   2-Cl   H   H
  134，JF0002   25   2-CH3，3-CH3   2-Cl   4-Br   H
  135，EO1757   26   2-CH3，4-(CH2)3CH3   2-Cl   4-Br   H
  136，EO1758   27   2-CH3，4-Cl   2-Cl   4-Br   H
  137，EO1766   28   2-CH3   2-F   4-Br   H
  138，EO1764   29   2-CH3，4-CH3，5-CH3   2-Cl   4-Br   H
  139，EO1770   30   2-CH3，4-F   2-Cl   4-Br   H
  140，EO1769   31   2-CH3，5-CH3   2-Cl   4-Br   H
  141，EO1778   32   2-CH3，3-Cl   2-Cl   4-Br   H
  142，EO1777   33   2-CH3，4-OCH3   2-F   4-Br   H
表4中的编号表示下式I的编号：
其中，R1、R2、R3和R6具有前述含义。
方案1：通式I的化合物的合成
一般操作1：通过用氯化亚锡二水合物处理而将通式III的化合物的硝基还原成相应的通式I的氨基化合物。
在氩气氛中，将硝基化合物(5mmol)和氯化亚锡二水合物(5.64g，25mmol)于无水乙醇(50ml)中的混合物加热到70℃。1小鼠后，原料消失，使溶液冷却到室温，然后倾入冰中。在用乙酸乙酯(3×100ml)萃取之前，通过添加饱和碳酸氢钠(50ml)将pH变成微碱性。将有机相干燥(MgSO4)，过滤后蒸发而给出粗产品。通过结晶或急骤色谱法进一步纯化粗产品而给出标题化合物。
实施例1：4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮(化合物101)
一般操作1：
起始化合物III：4-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮
纯化：从混合物乙醚/戊烷1∶1研制
Mp：115-116℃
13C NMR(CDCl3)：δ196.5，149.0，144.3，139.1，137.9，135.2，133.6，131.3，130.9，129.7，128.8，128.4，125.3，124.3，121.9，120.7，118.9，115.5，111.9，20.4
实施例2：4-(2-氨基-4-氟苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮(化合物102)
一般操作：1
起始化合物III：4-(4-氟-2-硝基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮纯化：急骤色谱法，应用乙酸乙酯/戊烷1∶4作为洗脱剂
13C NMR(CDCl3)：δ196.6，162.3，149.9，145.2，139.3，137.8，135.3，133.7，131.2，30.8，29.6，129.3，128.4，125.3，120.7，115.1，111.5，105.5，102.6，20.4
实施例3：4-(2-氨基苯基氨基)-2，2′-二氯-4′-甲氧基二苯酮(化合物112)
一般操作：1
起始化合物III：2，2′-二氯-4′-甲氧基-4-(2-硝基苯基氨基)二苯酮
纯化：在乙醚中研制
Mp：149-151℃
13C NMR(CDCl3)：δ192.5，161.9，149.7，142.8，135.3，133.9，133.8，132.1，131.7，127.7，127.6，126.9，125.2，119.1，116.4，115.6，115.2，112.6，111.9，55.7
实施例4：4′-(2-氨基苯基氨基)-2，2′，3-三氯-4-甲氧基二苯酮(化合物113)
一般操作：1
起始化合物III：2，2′，3-三氯-4-甲氧基-4′-(2-硝基苯基氨基)二苯酮
纯化：在二氯甲烷中研制
Mp：218-219℃
13C NMR(DMSO-d6)：δ189.9，156.9，151.5，143.9，134.5，133.3，129.9，128.4，126.7，126.2，123.7，123.3，120.7，116.3，115.5，114.3，111.3，110.9，56.8
实施例5：4′-(2-氨基苯基氨基)-2，2′，6-三氯-4-甲氧基二苯酮(化合物114)
一般操作：1
起始化合物III：2，2′，6-三氯-4-甲氧基-4′-(2-硝基苯基氨基)二苯酮
纯化：在乙醚中研制
Mp：185-186℃
13C NMR(CDCl3)：δ189.1，160.2，150.8，142.9，136.9，135.1，132.6，132.0，128.0，127.2，124.9，124.6，119.2，116.5，115.7，114.1，112.0，55.9
实施例6：4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-羟基二苯酮(化合物115)
一般操作：1
起始化合物III：2-氯-2′-羟基-4-(2-硝基苯基氨基)二苯酮
纯化：急骤色谱法，应用乙酸乙酯/戊烷1∶4作为洗脱剂
13C NMR(CDCl3)：δ200.2，163.1，148.8，142.9，136.6，133.7，133.1，131.1，127.6，127.2，126.9，125.5，119.9，119.2，118.8，118.2，116.4，115.0，112.0
实施例7：4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-氟二苯酮(化合物116)
一般操作：1
起始化合物III：2-氯-2′-氟-4-(2-硝基苯基氨基)二苯酮
纯化：急骤色谱法，应用乙酸乙酯/戊烷1∶4作为洗脱剂
13C NMR(CDCl3)：δ190.9，160.5，149.7，142.9，135.0，133.5，133.4，131.0，128.1，127.7，127.0，125.2，124.3，124.2，119.2，116.4，116.2，115.1，111.9
实施例8：4-(2-氨基苯基氨基)-2，2′-二氯-4′-羟基二苯酮(化合物117)
在氩气氛中，将4-(2-氨基苯基氨基)-2，2′-二氯-4′-甲氧基二苯酮(化合物112)(1.00g，2.6mmol)于二氯甲烷(40ml)中的溶液冷却到-78℃。在搅拌下滴加三溴化硼(1.0ml，10.4mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液。15min后，使反应混合物冷却到室温达1h，再在45℃下加热16小时。将反应混合物倾入饱和NaHCO3中，然后，用EtOAc萃取数次。收集有机相，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩而给出粗产品。从甲醇溶液真空浓缩而除去痕量的硼酸。通过急骤色谱法应用EtOAc/戊烷3∶2作为洗脱剂进一步纯化粗产品。
13C NMR(DMSO-d6)：δ191.1，160.3，151.0，144.0，133.9，133.8，132.2，132.1，129.9，126.6，126.2，125.0，124.2，116.7，116.5，115.6，114.3，114.2，111.4
实施例9：4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-4′-乙氧基-2′-甲基二苯酮(化合物118)
一般操作：1
起始化合物III：4-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-2-氯-4′-乙氧基-2′-甲基二苯酮
纯化：将粗产品的溶液通过硅胶垫片过滤，然后真空浓缩
13C NMR(CDCl3)：δ195.5，161.3，148.3，144.2，141.9，134.3，133.6，132.5，130.8，130.2，128.2，124.7，121.9，120.5，118.9，117.6，115.2，112.1，110.8，63.5，21.5，14.7
实施例10：4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-乙氧基-2′-甲基二苯酮(化合物119)
一般操作：1
起始化合物III：4-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-2-乙氧基-2′-甲基二苯酮
纯化：将粗产品的溶液通过硅胶垫片过滤，然后真空浓缩
13C NMR(CDCl3)：δ196.9，161.0，150.8，144.2，142.7，135.6，133.6，130.3，129.1，128.1，127.4，124.9，121.8，120.2，120.0，118.8，106.6，97.5，63.7，19.8，13.8
实施例11：4′-(2-氨基苯基氨基)-2，2′，4-三氯-6-羟基二苯酮(化合物120)
一般操作：1
起始化合物III：2，2′，4-三氯-6-羟基-4-(2-硝基苯基氨基)二苯酮
纯化：在二氯甲烷中研制
Mp：141-143℃
13C NMR(CDCl3+1滴CD3OD)：δ193.1，158.1，150.9，142.7，137.2，135.9，134.3，133.5，127.7，127.0，126.2，125.3，124.6，121.2，119.3，116.7，115.8，115.4，111.9
实施例12：4-(2-氨基-5-羟基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮(化合物121)
一般操作：1
起始化合物III：2-氯-4-(5-(甲氧基甲基氧)-2-硝基苯基氨基)-2′-甲基二苯酮
纯化：急骤色谱法，应用乙酸乙酯/戊烷1∶1作为洗脱剂
13C NMR(CDCl3+1滴CD3OD)：δ197.2，150.3，149.5，139.4，137.7，135.3，134.1，133.9，131.3，130.9，129.6，127.8，127.5，125.4，118.4，115.6，114.0，112.4，112.0，20.3
实施例13：4-(2-氨基苯基氨基)-2-氟-2′-甲氧基二苯酮(化合物122)
一般操作：1
起始化合物III：2-氟-2′-甲氧基-4-(2-硝基苯基氨基)二苯酮
纯化：急骤色谱法，应用乙酸乙酯/戊烷1∶2作为洗脱剂
13C NMR(CDCl3)：δ191.3，164.0，157.4，151.8，142.8，133.5，131.7，131.2，129.2，127.7，127.0，125.3，120.5，119.2，117.8，116.5，111.3，109.6，100.3，55.7
实施例14：4-(2-氨基苯基氨基)-2-氟-2′-甲基二苯酮(化合物123)
一般操作：1
起始化合物III：2-氟-2′-甲基-4-(2-硝基苯基氨基)二苯酮
纯化：在乙醚/戊烷(1∶1)的混合物中研制
Mp：150-152℃
13C NMR(CDCl3)：δ194.3，163.9，152.2，142.9，140.7，136.2，133.9，130.8，130.0，128.0，127.9，127.2，125.3，125.0，119.2，117.2，116.5，109.7，100.6，19.8
实施例15：4-(2-氨基-5-甲氧基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮(化合物124)
一般操作：1
起始化合物III：2-氯-4-(5-甲氧基-2-硝基苯基氨基)-2′-甲基二苯酮
纯化：急骤色谱法，应用乙酸乙酯/戊烷1∶2作为洗脱剂
13C NMR(CDCl3)：δ196.5，153.3，148.9，139.3，137.8，135.5，135.2，133.7，131.2，130.8，129.6，128.5，126.9，125.3，117.8，115.7，112.8，112.1，111.2，55.8，20.4
实施例16：4-(2-氨基-5-氯苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮(化合物125)
一般操作：1
起始化合物III：2-氯-4-(5-氯-2-硝基苯基氨基)-2′-甲基二苯酮
纯化：急骤色谱法，应用乙酸乙酯/戊烷1∶3然后1∶2作为洗脱剂
13C NMR(CDCl3)：δ196.6，148.6，141.2，139.1，137.9，135.1，133.6，131.3，130.9，129.7，129.0，127.3，126.5，126.2，125.4，123.2，117.2，115.8，112.1，20.4，
实施例17：4-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮(化合物126)
一般操作：1
起始化合物III：2-氯-4-(4-(三氟甲基)-2-硝基苯基氨基)-2′-甲基二苯酮
纯化：急骤色谱法，应用乙酸乙酯/戊烷1∶5作为洗脱剂
13C NMR(CDCl3)：δ196.6，148.0，142.0，138.9，138.0，135.0，133.4，131.4，131.0，129.8，129.5，129.0，125.4，125.2，124.0，116.3，115.9，115.9，113.1，112.7，20.5
实施例18：4-(2-氨基-3-氟苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮(化合物127)
一般操作：1
起始化合物III：2-氯-4-(3-氟-2-硝基苯基氨基)-2′-甲基二苯酮
纯化：急骤色谱法，应用乙酸乙酯/戊烷1∶6作为洗脱剂
13C NMR(CDCl3)：δ196.6，152.3，148.8，139.2，137.9，135.1，133.6，131.4，131.3，130.8，129.7，128.8，127.4，125.4，121.5，117.8，115.7，113.1，112.1，20.4
实施例19：4-(2-氨基-N-甲基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮(化合物128)
一般操作：1
起始化合物III：2-氯-2′-甲基-4-(N-甲基-2-硝基苯基氨基)二苯酮
纯化：急骤色谱法，应用乙酸乙酯/戊烷1∶4作为洗脱剂
13C NMR(CDCl3)：δ196.5，151.8，143.3，139.7，137.5，135.3，133.7，131.7，131.1，130.5，129.3，128.6，128.2，126.6，125.3，119.6，116.5，114.2，110.6，38.7，20.3
实施例20：4-(2-氨基苯基氨基)-2，2′-二甲基二苯酮(化合物129)
一般操作：1
起始化合物III：2，2′-二甲基-4-(2-硝基苯基氨基)二苯酮
纯化：急骤色谱法，应用乙酸乙酯/戊烷1：4作为洗脱剂
13C NMR(CDCl3)：δ199.1，148.9，142.9，142.7，141.1，136.4，135.3，130.8，129.6，128.4，128.2，127.2，126.7，126.0，125.2，119.1，116.9，116.3，110.3，22.2，19.9
实施例21：4-(2-氨基-4-氟-N-甲基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮(化合物130)
一般操作：1
起始化合物III：2-氯-4-(4-氟-N-甲基-2-硝基苯基氨基)-2′-甲基二苯酮
纯化：急骤色谱法，应用乙酸乙酯/戊烷1∶6作为洗脱剂
13C NMR(CDCl3)：δ196.5，162.5，151.9，145.0，139.5，137.6，135.3，133.7，131.2，130.6，129.6，129.4，127.7，126.9，125.3，114.3，110.6，106.0，102.8，38.9，20.3
实施例22：4-(2-氨基-6-甲基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮(化合物131)
一般操作：1
起始化合物III：2-氯-2′-甲基-4-(6-甲基-2-硝基苯基氨基)二苯酮
纯化：急骤色谱法，应用乙酸乙酯/戊烷1∶2作为洗脱剂
Mp：136-137℃
13C NMR(CDCl3)：δ196.5，149.9，144.5，139.4，137.7，137.5，135.5，134.0，131.2，130.6，129.5，128.2，127.9，125.3，123.1，120.5，114.4，113.7，110.8，20.3，18.1
实施例23：4-(2-氨基-4-甲氧基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮(化合物132)
一般操作：1
起始化合物III：2-氯-4-(4-甲氧基-2-硝基苯基氨基)-2′-甲基二苯酮
纯化：急骤色谱法，应用乙酸乙酯/二氯甲烷1∶100作为洗脱剂
13C NMR(CDCl3)：δ196.5，159.6，150.6，144.8，139.5，137.7，135.4，133.8，131.2，130.6，129.5，129.3，127.8，125.3，118.0，114.8，111.3，104.5，101.3，55.4，20.4
实施例24：4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-3′-氟-2′-甲基二苯酮(化合物133)
一般操作：1
起始化合物III：2-氯-3′-氟-2′-甲基-4-(2-硝基苯基氨基)二苯酮
纯化：急骤色谱法，应用乙酸乙酯/戊烷1∶4作为洗脱剂，然后在乙酸乙酯/戊烷1∶10中研制
Mp：94-96℃
13C NMR(CDCl3)：δ195.1，161.6，150.0，142.9，142.1，135.6，134.1，127.8，127.5，127.0，126.5，125.1，124.6，124.5，119.2，117.2，116.5，115.4，111.8，11.5
实施例25：4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-2′，3′-二甲基二苯酮(化合物134)
一般操作：1
起始化合物III：4-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-2-氯-2′，3′-二甲基二苯酮纯化：急骤色谱法，应用二氯甲烷作为洗脱剂
13C NMR(CDCl3)：δ197.1，149.3，144.3，140.4，137.9，135.5，135.5，134.2，132.0，128.4，128.3，126.5，125.0，124.2，121.8，120.7，118.8，115.6，111.8，20.2，16.5
实施例26：4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-4′-正丁基-2-氯-2′-甲基二苯酮(化合物135)
一般操作：1
起始化合物III：4-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-4′-正丁基-2-氯-2′-甲基二苯酮
纯化：急骤色谱法，应用乙酸乙酯/戊烷1∶3作为洗脱剂
13C NMR(CDCl3)：δ196.4，148.6，146.5，144.3，138.5，136.1，134.8，133.1，131.6，130.6，129.4，128.2，125.3，124.5，121.9，120.5，118.8，115.4，111.9，35.6，33.3，22.4，20.7，13.9
实施例27：4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2，4′-二氯-2′-甲基二苯酮(化合物136)
一般操作：1
起始化合物III：4-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-2，4′-二氯-2′-甲基二苯酮纯化：急骤色谱法，应用乙酸乙酯/戊烷1∶4作为洗脱剂，然后在乙醚/戊烷的混合物中研制
Mp：136-137℃
13C NMR(CDCl3)：δ195.4，149.2，144.3，140.0，137.6，136.7，135.2，133.5，131.3，131.0，128.4，125.6，124.2，122.0，120.8，118.9，115.4，112.0，20.3
实施例28：4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氟-2′-甲基二苯酮(化合物137)
一般操作：1
起始化合物III：4-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-2-氟-2′-甲基二苯酮
纯化：应用乙酸乙酯作溶剂通过硅胶垫片过滤
13C NMR(CDCl3)：δ194.3，163.8，151.6，144.3，140.4，136.3，133.9，130.9，130.1，128.6，128.1，125.3，124.0，121.9，121.0，118.9，117.7，109.8，100.8，19.9
实施例29：4′-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2′-氯-2，4，5-三甲基二苯酮(化合物138)
一般操作：1
起始化合物III：4′-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-2′-氯-2，4，5-三甲基二苯酮
纯化：急骤色谱法，应用乙酸乙酯/戊烷1∶3作为洗脱剂
13C NMR(CDCl3)：δ196.5，148.5，144.2，140.2，136.3，135.8，134.8，133.4，133.1，132.8，131.5，129.6，128.2，124.6，122.0，120.6，118.9，115.4，112.0，20.1，19.7，19.1
实施例30：4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-4′-氟-2′-甲基二苯酮(化合物139)
一般操作：1
起始化合物III：4-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-2-氯-4′-氟-2′-甲基二苯酮
纯化：应用乙酸乙酯作溶剂通过硅胶垫片过滤
13C NMR(CDCl3)：δ195.3，164.0，149.0，144.3，141.7，135.2，135.0，133.2，132.4，128.9，128.4，124.3，122.0，120.8，118.9，118.2，115.4，112.3，112.0，20.7
实施例31：4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-2′，5′-二甲基二苯酮(化合物140)
一般操作：1
起始化合物III：4-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-2-氯-2′，5′-二甲基二苯酮纯化：应用乙酸乙酯作溶剂通过硅胶垫片过滤
13C NMR(CDCl3)：δ196.7，148.9，144.2，139.1，135.1，134.9，134.7，133.6，131.6，131.2，130.0，128.9，128.3，124.4，122.0，120.7，118.9，115.5，111.9，20.8，19.9
实施例32：4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2，3′-二氯-2′-甲基二苯酮(化合物141)
一般操作：1
起始化合物III：4-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-2，3′-二氯-2′-甲基二苯酮
纯化：应用乙酸乙酯作溶剂通过硅胶垫片过滤
13C NMR(CDCl3)：δ195.3，149.6，144.3，142.1，135.9，135.9，134.9，134.3，131.1，128.5，127.6，126.8，126.4，123.9，122.0，121.0，118.9，115.6，111.9，17.1
实施例33：4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氟--4′-甲氧基-2′-甲基二苯酮(化合物142)
一般操作：1
起始化合物III：4-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-2-氟-4′-甲氧基-2′-甲基二苯酮
纯化：应用乙酸乙酯作溶剂通过硅胶垫片过滤
13C NMR(CDCl3)：δ161.4，144.3，140.4，133.6，131.9，128.5，124.3，122.0，120.8，118.9，116.6，110.3，109.8，55.3，20.9
实施例34：含化合物101的乳膏制剂
将4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮(化合物101，10g)溶于二甘醇一乙基醚(350g)，添加蒸馏水(350g)。将对羟苯甲酸甲酯(1g)和对羟苯甲酸丙酯(0.2g)溶于苯氧基乙醇(6g)。将该溶液与前述化合物101的溶液混合。将石蜡油(183g)、十六醇十八醇混合物(50g)和ARLACEL(50g)在70～80℃的容器中熔化。将所述混合液同样加热到60～70℃并在高速搅拌下缓慢地加到熔化的油相中。将均化的组分冷却到室温。
实施例35：含化合物101的片剂
化合物101(活性物质)         50mg
乳糖                        125mg
淀粉                        12mg
甲基纤维素                  2mg
羧甲基纤维素钠              10mg
硬脂酸镁                    1mg
在合适的混合机中将活性物质、乳糖和淀粉混合至均匀状态，用5％甲基纤维素水溶液(15cps)增湿。继续混合直至形成颗粒。如果需要的话，使湿粒化物通过合适的筛并在合适的干燥器(例如，流化床)或干燥箱中干燥至少于1％的水含量。使干燥的颗粒通过1mm筛，与羧甲基纤维素钠混合至均匀状态。添加硬脂酸镁，继续短时间混合。通过合适的压片机从粒化物生产了重量为200mg的片剂。
实施例36：含化合物101的注射制剂
化合物101(活性物质)                 1％
氯化钠                              适量
乙醇                                10％
注射用水，配成                      100％
将活性物质溶于乙醇(10％)，然后添加注射用水(变成与氯化钠等渗的)而配成100％。将混合物注入安瓿并灭菌。
实施例37：含化合物101的乳膏制剂
将化合物101(10g)溶于肉豆蔻酸辛基十二醇酯(250g)而形成A部分。将对羟苯甲酸甲酯(1g)和对羟苯甲酸丙酯(0.2g)溶于苯氧基乙醇(6g)，再与0.025M pH＝7.5的磷酸盐缓冲液(632，8g)混合而形成B部分。在70～80℃的容器内熔化十六醇十八醇混合物(50g)和ARLACEL 165(50g)。添加A部分并加热到60～70℃。将水相同样加热到60～70℃并在高速搅拌下缓慢地加到熔化的油相中。将均化的组分冷却到室温。
实施例38：含化合物101的乳膏制剂-基于Pemulen
将化合物101(10g)溶于肉豆蔻酸辛基十二醇酯(250g)和失水山梨糖醇油酸酯(3g)而形成A部分。将Pemulen TR-2(3g)和Carbopol980(3g)分散于A部分中而分解任何软附聚物。将对羟苯甲酸甲酯(1g)和对羟苯甲酸丙酯(0.2g)溶于苯氧基乙醇(6g)，再与水(700g)混合而形成B部分。在缓和搅拌下将B部分加到A部分中并混合30～40分钟或者直至呈明显的均匀分散液。添加氢氧化钠以便达到7.5的pH，剧烈搅拌直至获得均匀的产品。添加水至1000g的最终容量。
实施例39：含化合物101的凝胶悬浮液
将Carbopol 980(10g)分散于水(400g)中，用氢氧化钠(10％)中和至pH＝7.5(A部分)。为了制备B部分，将对羟苯甲酸甲酯(1g)和对羟苯甲酸丙酯(0.2g)溶于苯氧基乙醇(6g)。将甲基纤维素(10g)分散于冷水(100g)中并添加热水(300g)，将它称为C部分。将B部分和C部分充分混合并微粉化。将化合物101(10g)分散于合并的混合物中(D部分)。在温和的搅拌下，将D部分加到中和的凝胶中。添加水至1000克的最终重量。利用缓和搅拌将水充分混入增稠的凝胶中。
实施例40：含化合物101的凝胶制剂
将Carbopol 980(10g)和Aerosil R 972 2％分散于水(600g)中，用10％氢氧化钠中和至pH＝7.5(A部分)。为了制备B部分，将对羟苯甲酸甲酯(1g)和对羟苯甲酸丙酯(0.2g)溶于苯氧基乙醇(6g)。将化合物101(10g)溶于Labrasol(300g)(C部分)。将B部分和C部分合并而形成D部分，然后在缓和搅拌下将它加到中和的凝胶中。添加水至1000克的最终重量。利用缓和搅拌将水充分混入增稠的凝胶中。
实施例41：含化合物101的软膏制剂
将化合物101(5g)溶于肉豆蔻酸辛基十二醇酯(500g)而形成A部分。然后通过慢速搅拌将Aerosil R 972(70g)分散于A部分中而形成B部分。再将B部分与凡士林(380g)合并。
实施例42：含化合物101的乙醇洗剂
将化合物101(5g)溶于乙醇(500g)而形成A部分。然后通过慢速搅拌将聚乙二醇分散入A部分。
实施例43：含化合物101的乙醇洗剂
将化合物101(15g)溶于乙醇(600g)，然后，添加肉豆蔻酸辛基十二醇酯(100g)和水(300g)而形成A部分。通过慢速搅拌将羟丙基甲基纤维素分散入A部分。

Claims (8)

1.通式I的化合物及其与药物上可接受的酸的盐，水合物或溶剂化物，
Figure C008115020002C1
其中，R1表示一个或多个选自下组的相同或不同的取代基：羟基，包括F、Cl、Br和I的卤素，C1～C5烷基，C1～C5烷氧基，C1～C5烷硫基，以及氰基，条件是当R1表示一个取代基时，其位于邻位，当R1表示多个取代基时，至少一个取代基R1在邻位；R2表示羟基，包括F、Cl、Br和I的卤素，C1～C5烷基，C1～C5烷氧基，C1～C5烷硫基，或者氰基；R3表示选自包括F、Cl、Br和I的卤素；而且R6表示氢或甲基。
2.上述权利要求的化合物，其中，
R1表示C1～C5烷基，
R2表示卤素，
R3表示卤素，以及
R6表示氢。
3.权利要求1或2的化合物，其中，
R1表示甲基，
R2表示Cl，
R3表示F或Br，以及
R6表示氢。
4.权利要求1的化合物，它选自下组物质：
4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮，
4-(2-氨基-4-氟苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮，
4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-4′-乙氧基-2′-甲基二苯酮，
4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-乙氧基-2′-甲基二苯酮，
4-(2-氨基-5-氯苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮，
4-(2-氨基-3-氟苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮，
4-(2-氨基-4-氟-N-甲基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮，
4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-2′，3′-二甲基二苯酮，
4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-4′-正丁基-2-氯-2′-甲基二苯酮，
4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2，4′-二氯-2′-甲基二苯酮，
4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氟-2′-甲基二苯酮，
4′-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2′-氯-2，4，5-三甲基二苯酮，
4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-4′-氟-2′-甲基二苯酮，
4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-2′，5′-二甲基二苯酮，
4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2，3′-二氯-2′-甲基二苯酮，
4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氟-4′-甲氧基-2′-甲基二苯酮，
及其与药物上可接受的酸的盐，它们的水合物或溶剂化物。
5.一种药物制剂，它包含权利要求1～4任一项的化合物与必要的药物上可接受的载体以及任选包含第二种任选选自下组物质的活性组分：糖皮质激素、维生素D、抗组胺剂、血小板活化因子拮抗物、抗胆碱能剂、甲基黄嘌呤、β-肾上腺素能剂、水杨酸盐、吲哚美辛、氟芬那酸盐、萘普生、替美加定、氯金酸盐、青霉胺、血清胆固醇减少剂、类维生素A、锌盐和柳氮磺胺吡啶。
6.式II的化合物在制备预防和/或治疗痤疮和痤疮相关的皮肤障碍的药剂中的应用
式中，R1和R2独立表示一个或多个选自下组的相同或不同的取代基：氢，卤素，羟基，巯基，三氟甲基，氨基，C1～C5烷基，C1～C5烷氧基，C1～C5烷硫基，C1～C5烷基氨基，以及C1～C5烷氧羰基，氰基，甲氨酰，苯基，或者硝基；或者R2表示羧基；R3表示氢，卤素，羟基，巯基，三氟甲基，氨基，C1～C5烷基，C1～C5烷氧基，C1～C5烷硫基，C1～C5烷基氨基，或者C1～C5烷氧羰基，苯基，氰基，羧基，或者甲氨酰；R4、R5和R6独立表示氢，三氟甲基，C1～C5烷基，甲氨酰，C1～C5烷氧羰基，或者烷酰基，它的C数是1～5；X表示氧，N-OH，以及N-O-烷基，二烷氧基，环二烷氧基，二烷基硫基，或环二烷基硫基，其中，各基的C数是1～5；及其与药物上可接受的无毒酸的盐。
7.权利要求6的应用，其中X表示氧，N-OH，或者N-O-烷基，其中，C数是1～5。
8.权利要求6或7的应用，其中式II化合物选自下组的化合物：
4-(2-氨基苯基氨基)二苯酮，
4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮；
4-(2-氨基苯基氨基)-2-甲氧基-2′-甲基二苯酮；
4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-(三氟甲基)二苯酮；
N-(2-(4-(2-甲基苯甲酰)-3-氯苯基氨基)苯基)氨基甲酸乙酯；
4′-(2-氨基苯基氨基)-2′-氯-4-甲氧基-2，6-二甲基二苯酮；
2，2，2-三氟-N-(2-(4-(2-甲基苯甲酰)-3-氯苯基氨基)苯基)乙酰胺；
4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′，6′-二甲基二苯酮；
4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-4′-氟-2′-甲基二苯酮
4-(2-氨基苯基氨基)-2，2′-二氯-4′-甲氧基二苯酮；
4′-(2-氨基苯基氨基)-2，2′，3-三氯-4-甲氧基二苯酮；
4′-(2-氨基苯基氨基)-2，2′-6-三氯-4-甲氧基二苯酮；
4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-羟基二苯酮；
4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-氟二苯酮；
4-(2-氨基苯基氨基)-2，2′-二氯-4′-羟基二苯酮；
4′-(2-氨基苯基氨基)-2，2′，4-三氯-6-羟基二苯酮；
4-(2-氨基-5-羟基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮；
4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲氧基二苯酮；
4-(2-氨基苯基氨基)-2-氟-2′-甲基二苯酮；
4-(2-氨基-5-甲氧基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮；
4-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮；
4-(2-氨基-N-甲基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮；
4-(2-氨基苯基氨基)-2，2′-二甲基二苯酮；
4-(2-氨基-6-甲基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮；
4-(2-氨基-4-甲氧基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮；
4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-3′-氟-2′-甲基二苯酮；
和它们的盐。
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