CN1125817C - 作为vegf抑制剂的喹唑啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I的喹唑啉衍生物及其盐:[其中:Z代表-O-、-NH-或-S-;m为1-5的整数;R1代表氢、羟基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基或-NR5R6(其中R5和R6可以相同或不同,并各自代表氢或C1-3烷基);R2代表氢、羟基、卤素、甲氧基、氨基或硝基;R3羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基;X1代表-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7-、-NR8CO-、-CONR9-、-SO2NR10-或NR11SO2-(其中R7、R8、R9、R10和R11各自代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基);R4代表链烯基、链炔基或可以有取代基的烷基,该烷基可以有一个与杂原子连接的基团,该链烯基、链炔基或烷基可以带一个末端可以被取代的5-元或6-元饱和碳环或杂环基],其制备方法,含有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。式(I)的化合物及其药学上可接受的盐能抑制VEGF的作用,这种性质可用于治疗包括癌症和类风湿性关节炎在内的多种疾病。
Description
本发明涉及喹唑啉衍生物、其制备方法、含有它们作为活性成分的药物组合物、治疗与血管发生和/或血管通透性增强有关的疾病的方法、其药物用途及其在生产用于使温血动物(例如人)抗血管发生和/或使血管通透性减小的药物生产中的应用。
正常的血管发生在包括胚胎发育、伤口愈合及具雌性体繁殖功能的几种成分的多种过程中起着重要作用。不利的或病态的血管发生与包括糖尿病性视网膜病、银屑病、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样化、卡波西肉瘤和血管瘤在内的疾病相关(Fan等人,1995,“药物学动向”Trends Pharmacol.Sci.16:57-66;Folkman,1995,“天然药物”NatureMedicine 1:27-31)。血管通透性的改变被认为在正常的和病态的生理过程中都起着一定的作用(Cullinan-Bove等人,1993,“内分泌学”Endocrinology 133:829-837;Senger等人,1993,“癌症与转移综述”Cancer and Metastasis Reviews.12:303-324)。鉴定出几种具有促进内皮细胞生长活性(在体外)的多肽,包括酸性和碱性的成纤维细胞生长因子(aFGF & bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。借助于其受体的受限制的表达,VEGF的生长因子活性与FGF相比,对内皮细胞更具特异性。近来的证据表明,VEGF是正常的和病态的血管发生(Jakeman等人,1993,“内分泌学”Endocrinology 133:848-859;Kolch等人,1995,“乳癌研究与治疗”Breast Cancer Research and Treatment,36:139-155)及血管通透性(Connolly等人,1989,“生物化学杂志”,J.Biol.Chem.264:20017-20024)的重要刺激素。用抗体与VEGF多价螯合而产生的VEGF拮抗作用能够抑制肿瘤生长(Kim等人,1993,Nature362:841-844)。
受体酪氨酸激酶(RTKs)在生化信号的跨细胞原生质膜传导中很重要。这些跨膜分子的特征是由通过原生质膜中片段连接胞内酪氨酸激酶区域的胞外配体结合域组成。配体与受体的结合激发了与受体关联的酪氨酸激酶活性,导致受体和其它细胞内分子上的酪氨酸残基磷酸化。这些酪氨酸磷酸化中的变化启动了信号链锁化,产生多种细胞反应。迄今为止已经鉴定出至少19种不同的按照氨基酸序列同源性定义的RTK亚科,其中一个亚科目前包括类似fms的酪氨酸激酶受体Flt或Fltl、含激酶插入域的受体KDR(也称为Flk-1)和另一种类似fms的酪氨酸激酶受体Flt4。已经证明这些相关的RTKs、Flt和KDR中的两个能以高度亲合性结合VEGF(De Vries等人,1992,Science 255:989-991;Terman等人,1992,“生物化学与生物研究通讯”Boichem.Biophys.Res.Comm.1992,187:1579-1586)。VEGF与这些在异种细胞中表达的受体结合与细胞蛋白质的酪氨酸磷酸化水平和钙流的变化有关。
欧洲专利公开号0566226中公开了具有良好的抗表皮生长因子(EGF)受体酪氨酸激酶活性的化合物,但是没有公开或暗示该化合物有抑制VEGF的作用。欧洲专利公开号0326330公开了某些喹诺啉、喹唑啉和曾啉植物杀真菌剂。这些植物杀真菌剂的某些被声称也具有杀虫和杀螨活性,然而没有任何公开或暗示说这些公开的化合物可以以任何目的用于动物,例如人类。具体地说,欧洲专利申请没有包含任何涉及到由生长因子(例如VEGF)介导的血管发生和/或血管通透性增强的内容。
本发明以发现了意想不到的抑制VEGF作用的化合物为基础,化合物的这种性能的价值在于治疗与血管发生和/或血管通透性增强有关的疾病,例如癌症、糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急慢性肾病、粉瘤、动脉狭窄、自免疫疾病、急性炎症和视网膜血管增生性眼病。本发明的化合物具有很高的抗VEGF受体酪氨酸激酶的能力,同时具有一些抗EGF受体酪氨酸激酶的活性。而且,本发明的化合物具有实质上比抗EGF受体酪氨酸激酶或FGF R1受体酪氨酸激酶更高的抗VEGF受体酪氨酸激酶的能力。因此,经过试验的本发明的化合物具有抗VEGF受体酪氨酸激酶的活性,可以以其足以抑制VEGF受体酪氨酸激酶,同时对EGF受体酪氨酸激酶或FGF R1受体酪氨酸激酶没有显著作用之量使用。
本发明的一个方面是提供一种式I喹唑啉衍生物及其盐:其中:
Z代表-O-、-NH-或-S-;
m为1-5的整数,条件是:当Z为-NH-时,m为3-5的整数;
R1代表氢、羟基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基或-NR5R6(其中R5和R6可以相同或不同,并各自代表氢或C1-3烷基);
R2代表氢、羟基、卤素、甲氧基、氨基或硝基;
R3代表羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基;
X1代表-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7-、-NR8CO-、-CONR9-、-SO2NR10-或NR11SO2-(其中R7、R8、R9、R10和R11各自代表氢、 C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基);
R4选自下列7组中的-组:
1)氢、C1-5烷基、C1-5羟基烷基(优选C2-5羟基烷基)、C1-5氟代烷基、C1-5氨基烷基;
2)C1-5烷基X2COR12(其中X2代表-O-或-NR13-(其中R13代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基),而R12代表C1-3烷基、-NR14R15或-OR16(其中R14、R15和R16可以相同或不同,并各自代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基);
3)C1-5烷基X3R17(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR18CO-、-CONR19-、-SO2NR20-、-NR21SO2-或-NR22-(其中R18、R19、R20、R21和R22各自独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基),而R17代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或含有一个或两个独立地选自O、S和N的杂原子的5-或6-元饱和杂环基,其中C1-3烷基可以有一个或两个选自氧、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基,而环基可以有一个或两个选自氧、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基);
4)C1-5烷基R23(其中R23为含有一个或两个独立地选自O、S和N的杂原子的5-或6-元饱和杂环基,其中杂环基有一个或两个选自氧、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基);
5)C2-5链烯基R23(其中R23如上定义);
6)C2-5链炔基R23(其中R23如上定义);和
7)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R24(其中X4和X5可以相同或不同,并各自为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR25CO-、-CONR26-、-SO2NR27-、-NR28SO2-或-NR29-(其中R25、R26、R27、R28和R29各自独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基),而R24代表氢、C1-3烷基)。
Z较好为-S-、优选为-O-,但特别优选为-NH-。
当Z为-S-或-O-时,m较好为2-5的整数,优选为2或3。
当Z为-NH-,优选m为3。
R1较好为氢、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、 C1-3烷氧基或氨基
R1优选为氢、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基,更优选为氢、氰基、硝基、三氟甲基、羟基、甲基或甲氧基,但特别优选为甲氧基。
当X1为-NR8CO-时,R1优选为氢。
R2优选为氢、氟、氨基或硝基,但特别优选为氢。
在本发明的一种实施方式中,R3代表羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基,优选羟基、卤素或C1-2烷基,特别优选羟基或卤素。
在本发明的另一种较好的实施方式中,一个R3取代基较好为羟基,优选为间位OH,另一个或多个R3各自选自卤素、甲基和甲氧基。
在本发明的另外一种实施方式中,含有(R3)m的苯基优选为下式II的基团:其中:
Ra代表氢、甲基、氟或氯,优选氢、氟或氯,特别是氟;
Rb代表氢、甲基、甲氧基、溴、氟或氯;
Rc代表氢或羟基,特别是羟基;
Rd代表氢、氟或氯,特别是氢或氟。
在本发明的另一种优选的实施方式中,两个R3取代基为卤素,特别优选邻位卤素、邻-二氟,另一个或多个R3各自选自卤素、羟基和甲基,特别是选自卤素和甲基。
在本发明的一个具体方面,含有(R3)m的苯基为2-氟-5-羟基-4-甲基苯基、4-溴-2,6-二氟苯基、4-氯-2-氟-5-羟基苯基、4-氯-2,6-二氟苯基或2,4-二氟-5-羟基苯基,或者当Z为O或S时,为4-氯-2-氟苯基。
优选的含有(R3)m的苯基为4-氯-2-氟-5-羟基苯基或2-氟-5-羟基-4-甲基苯基,或者当Z为O或S时,为4-氯-2-氟苯基。4-氯-2-氟-5-羟基苯基是含有(R3)m的苯基的特别优选基团。
通常,X1代表-O-、-S-、-CH2-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR11SO2-或-NR7-(其中R7、R8、R9和R11各自独立地代表氢、C1-3烷基(特别是C1-2烷基)或C1-2烷氧基乙基)。
较好地,X1代表-O-、-S-、-NR8CO-、-NR11SO2-或-NR7-(其中R7、R8和R11各自独立地代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选地,X1代表-O-、-S-、-NR8CO-、-NR11SO2-(其中R8和R11各自独立地代表氢或C1-2烷基)或NH。
更优选地,X1代表-O-、-S-、-NR8CO-(其中R8代表氢或甲基)或NH。
特别优选,X1代表-O-或-NHCO-,特别是-O-。
较好的X2代表-O-或-NR13-(其中R13代表氢、C1-3烷基或C1-2烷氧基乙基)。
较好地,X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR18CO-、-NR21SO2-或-NR22-(其中R18、R21和R22各自独立地代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选地,X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR22-(其中R22代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
更优选地,X3代表-O-或-NR22-(其中R22代表氢或C1-2烷基)。
较好地,X4和X5可以相同或不同,并各自代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR29-(其中R29代表氢、C1-3烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选地,X4和X5可以相同或不同,并各自代表-O-、-S-或-NR29-(其中R29代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
更优选地,X4和X5可以相同或不同,并各自代表-O-或-NH-。
一般来说,R4选自下列9组中的一组:
1)C1-5烷基、C2-5羟基烷基、C1-5氟代烷基、C1-5氨基烷基;
2)C1-5烷基X2COR12(其中X2如前面所定义,而R12代表C1-3烷基、-NR14R15或-OR16(其中R14、R15和R16可以相同或不同,并各自代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基);
3)C1-5烷基X3R17(其中X3如前面所定义,而R17代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或含有一个或两个独立地选自O、S和N的杂原子的5-或6-元饱和杂环基,其中C1-3烷基可以有一个或两个选自氧、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基,而环基可以有一个或两个选自氧、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基);
4)C1-5烷基R30(其中R30为含有一个或两个独立地选自O、S和N的杂原子的5-或6-元饱和杂环基,该杂环基通过一个碳原子与C1-5烷基连接,该杂环基可以有一个或两个选自氧、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基)或C2-5烷基R31(其中R31为含有一个或两个杂原子,其中一个为N,而另一个独立地选自O、S和N的5-或6-元饱和杂环基,该杂环基通过一个氮原子与C2-5烷基连接,该杂环基可以有一个或两个选自氧、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基);
5)C3-4链烯基R30(其中R30的定义如前);
6)C3-4链炔基R30(其中R30的定义如前);
7)C3-4链烯基R31(其中R31的定义如前);
8)C3-4链炔基R31(其中R31的定义如前);
9)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R24(其中X4和X5如前面所定义,而R24代表氢或C1-3烷基)。
较好地,R4选自下列9组中的一组:
1)C1-5烷基、C2-5羟基烷基、C1-5氟代烷基、C2-4氨基烷基;
2)C2-3烷基X2COR12(其中X2如前面所定义,而R12代表C1-3烷基、-NR14R15或-OR16(其中R14、R15和R16可以相同或不同,并各自代表C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基);
3)C2-4烷基X3R17(其中X3如前面所定义,而R17为选自C1-3烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基和哌啶基,该基团通过一个碳原子与X3连接,其中C1-3烷基可以有一个或两个选自氧、羟基、卤素和C1-2烷氧基的取代基,而其中的环戊基、环己基、吡咯烷基和哌啶基可以有一个选自氧、羟基、卤素、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基);
4)C1-4烷基R30(其中R30选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二噁烷-2-基、1,3-二硫戊环-2-基和1,3-二硫己环-2-基,该基团通过一个碳原子与C1-4烷基连接,该基团可以有一个或两个选自氧、羟基、卤素、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基)或C2-4烷基R31(其中R31选自4-吗啉基、硫代-4-吗啉基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基,该基团可以有一个或两个选自氧、羟基、卤素、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基);
5)C3-4链烯基R30(其中R30的定义如前);
6)C3-4链炔基R30(其中R30的定义如前);
7)C3-4链烯基R31(其中R31的定义如前);
8)C3-4链炔基R31(其中R31的定义如前);和
9)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R24(其中X4和X5如前面所定义,而R24代表氢或C1-3烷基)。
优选地,R4选自下列5组中的一组:
1)C1-3烷基、C2-3羟基烷基、C1-3氟代烷基、C2-3氨基烷基;
2)2-(3,3-二甲基脲基)乙基、3-(3,3-二甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)乙基、3-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)丙基、2-(N-甲基氨基甲酰氧基)乙基、3-(N-甲基氨基甲酰氧基)丙基、2-(氨基甲酰氧基)乙基、3-(氨基甲酰氧基)丙基;
3)C2-3烷基X3R17(其中X3如前面所定义,而R17为选自C1-2烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基和哌啶基,该基团通过一个碳原子与X3连接,其中C1-2烷基可以有一个或两个选自羟基、卤素和C1-2烷氧基的取代基,而其中的环戊基、环己基、吡咯烷基和哌啶基可以有一个选自氧、羟基、卤素、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基)
4)C1-2烷基R30(其中R30选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二噁烷-2-基、1,3-二硫戊环-2-基和1,3-二硫己环-2-基,该基团通过一个碳原子与C1-2烷基连接,该基团可以有一个选自氧、羟基、卤素、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基)或C2-3烷基R31(其中R31为选自4-吗啉基、硫代-4-吗啉基、哌啶子基、哌嗪-1-基和吡咯烷-1-基的基团,该基团可以有一个选自氧、羟基、卤素、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基);和
5)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R24(其中X4和X5如前面所定义,而R24代表氢或C1-2烷基)。
更优选地,R4代表甲基、乙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(N,N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基、3-(N,N-二甲基氨基)丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(1,3-二氧戊烷-2-基)甲基、2-(1,3-二氧戊烷-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(2-羟基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(2-羟基乙基氨基)丙基、2-硫代吗啉代乙基、3-硫代吗啉代丙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基或2-(2-甲氧基乙氧基)乙基。
特别优选R4代表2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基、3-(N,N-二甲基氨基)丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(1,3-二氧戊烷-2-基)甲基、2-(1,3-二氧戊烷-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(2-羟基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(2-羟基乙基氨基)丙基、2-硫代吗啉代乙基、3-硫代吗啉代丙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基或2-(2-甲氧基乙氧基)乙基。
优选的化合物是:
4-(4-溴-2,6-二氟苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉,
4-(4-溴-2-氟-5-羟基苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-硫代吗啉代乙氧基)喹唑啉,
6,7-二甲氧基-4-(3-羟基-4-甲基苯氧基)喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯氨基)-6-甲氧基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲基亚磺酰基)乙氧基)喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉,
7-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-哌啶基乙氧基)喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(2-甲氧基乙基氨基)喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯氨基)-6-甲氧基-7-(2-环戊基氧基乙氧基)喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲基硫基乙氧基)喹唑啉,
4-(2,4-二氟-5-羟基苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉,
4-(2,4-二氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基乙酰氨喹唑啉,
4-(4-溴-2,6-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉,及其盐,特别是其盐酸盐。
更优选的化合物是:
4-(4-溴-2-氟-5-羟基苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-硫代吗啉代乙氧基)喹唑啉,
6,7-二甲氧基-4-(3-羟基-4-甲基苯氧基)喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲基亚磺酰基)乙氧基)喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉,
7-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基氨基)-6-甲氧基喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(2-甲氧基乙基氨基)喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯氨基)-6-甲氧基-7-(2-环戊基氧基乙氧基)喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲基硫基乙氧基)喹唑啉,
4-(2,4-二氟-5-羟基苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉,
4-(2,4-二氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基乙酰氨基喹唑啉,
4-(4-溴-2,6-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉及其盐,特别是其盐酸盐。
特别优选的化合物是:
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉,
7-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(2-甲氧基乙基氨基)喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯氨基)-6-甲氧基-7-(2-环戊基氧基乙氧基)喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲基硫基乙氧基)喹唑啉,
4-(2,4-二氟-5-羟基苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉,
4-(2,4-二氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基乙酰氨基喹唑啉,
4-(4-溴-2,6-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉及其盐,特别是其盐酸盐。
更特别优选的化合物是:
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲硫基乙氧基)喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基乙酰氨基喹唑啉,
4-(4-溴-2,6-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉及其盐,特别是其盐酸盐。
特别优选的化合物是:
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基乙酰氨基喹唑啉,
4-(4-溴-2,6-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉及其盐,尤其是其盐酸盐。
为了避免疑问,应当明白,在本说明书中,被称之为“如前所定义的”或“定义如前”的所述基团,包括其第一次出现的定义和最宽的定义及其各自的和所有优选的定义。
在本说明书中,术语“烷基”包括直链和支链的烷基,但是对于单个的烷基(例如“丙基”)仅仅是直链烷基的特例。对于其它的属性术语也使用相似的规则。除非另有说明外,术语“烷基”一般代表1-6个碳原子、优选1-4碳原子的链。在本说明书中,术语“烷氧基”是指与一个氧原子相连的前面定义的烷基。在本说明书中,术语“芳基”包括C6-10芳基,如果需要的话,可以有一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基或三氟甲基(其中烷基和烷氧基如前所定义)的取代基。术语“芳氧基”是指与一个氧原子相连的前面定义的芳基。在本说明书中,术语“磺酰氧基”包括烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基,其中“烷基”和“芳基”定义如前。除非另有声明,这里所用的术语“烷酰基”包括烷基C=O基,其中“烷基”定义如前,例如乙酰基是指CH3C=O。在本说明书中,除非另有声明,术语“链烯基”包括直链和支链的链烯基,但是对于单个的链烯基(例如2-丁烯基)仅仅是直链链烯基的特例。除非另有声明,术语“链烯基”较好地是指含有2-5个碳原子、优选3-4个碳原子的链。在本说明书中,除非另有声明,术语“链炔基”包括直链和支链的链炔基,但是对于单个的链炔基(例如2-丁炔基)仅仅是直链链炔基的特例。除非另有声明,术语“链炔基”较好地是指含有2-5个碳原子、优选3-4个碳原子的链。
在如前所定义的式I中,在喹唑啉基的2-和8-位存在氢原子。
应当明白,本发明的式I喹唑啉或其盐,可以有互变异构现象,本说明书中的结构式可能只代表可能的互变异构体中的一个。应当明白,本发明包括能抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的任何互变异构体,而不仅限于结构式中所画的一种互变异构体。
也应当明白,某些式I的喹唑啉或其盐可以以其溶剂化和非溶剂化形式(例如水合物)存在。应当明白,本发明包括能抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的所有这些溶剂化物形式。
为了避免疑问,应当明白,当X1例如为-NR8CO-时,与喹唑啉环相连的是带有R8基的氮原子,而羰基(CO)与R4连接;当X1例如为式-CONR9-基时,与喹唑啉环相连的是羰基,而带有R9基的氮原子与R4连接。对于其它两种X1连接基团,例如-NR11SO2-和-SO2NR10-,使用相似的规则。当X1为-NR7-时,带有R7基的氮原子与喹唑啉环和R4相连。对于其它基团,使用相似的规则。还应当明白,当X1代表-NR7-,而且R7为C1-3烷氧基-C2-3烷基时,与X1的氮原子相连的是C2-3烷基,对于其它基团,使用相似的规则。
为了避免疑问,应当明白,在式I的化合物中,当R4例如为式C1-5烷基R23时,与X1相连的是末端C1-5烷基,同样,R4例如为式C2-5链烯基R23时,与X1相连的是C2-5链烯基,对于其它基团,使用相似的规则。当R4为1-R23丙-1-烯-3-基时,与基团R23相连的是第一个碳,与X1相连的是第3个碳,对于其它基团,使用相似的规则。
本发明还涉及如前所定义的式I化合物及其盐。用于药物组合物的盐将是药学上可接受的盐,但是其它的盐可用于生产式I的化合物及其药学上可接受的盐。本发明的药学上可接受的盐,例如可以包括具有足以能形成盐的碱性的如前所定义的式I化合物的酸加成盐,这样的酸加成盐例如包括给出药学上可接受的阴离子的与无机酸或有机酸的盐,例如与氢卤酸(特别是盐酸或氢溴酸,其中特别优选盐酸),或与硫酸或磷酸,或与三氟乙酸、柠檬酸或马来酸。另外,当式I的化合物酸性足够强时,可以用得到药学上可接受的阳离子的无机碱或有机碱形成药学上可接受的盐。这些与无机碱或有机碱的盐,例如包括碱金属盐(如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铵盐或例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺。
式I化合物或其盐及本发明的其它化合物(如后面定义的)可以按照任何已知的,可用于制备化学上相关化合物的方法来制备,这样的方法例如包括欧洲专利申请公开号0520722,0566226,0602851和0635498中描述的方法。这样的方法作为本发明的又一个特征而提出并在后面加以描述。必要的原料可以通过有机化学的标准方法得到,这些原料的制备在附加的非限定性的实施例作了描述。其它必要的原料可以是有机化学家以普通技术描述的相似方法得到的。
因此,下列方法(a)-(g)和(i)-(v)构成了本发明的又一个特征。式I化合物的合成
(a)式I化合物及其盐可以用式III的化合物:(其中R1,R2,X1和R4如前所定义,L1是可置换的基团)与式IV的化合物反应:(其中Z,R3和m如前所定义),从而得到式I化合物及其盐。一种方便的可置换的基团L1例如是卤素、烷氧基(优选C1-4烷氧基)、芳氧基或磺酰氧基,例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
反应较好地在酸或碱的存在下进行。这样的酸例如为无水无机酸如氯化氢。这样的碱例如为有机胺碱,例如吡啶、2,6-二甲基吡啶、可力丁、 4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯;或者例如碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物,例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾;或者是这样的碱,例如碱金属氢化物,如氢化钠,或者碱金属或碱土金属氨化物,如氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠。反应优选在惰性溶剂或稀释剂(例如烷醇或酯,如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯;卤代溶剂,如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳;醚如四氢呋喃或1,4-二噁烷;芳烃溶剂如甲苯;或偶极的非质子性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)存在下进行。反应一般在例如10-150℃、优选20-80℃的温度范围下进行。
用这种方法可以得到游离碱形式的本发明化合物,或者也可以得到其与式H-L1的酸加成盐,其中L1如前所定义。当要从盐得到游离碱时,可以用如前所定义的碱按照常规方法处理盐。
(其中R3和m如前所定义)代表带有一个或多个羟基的苯基时,式I的化合物及其盐可以通过式V的化合物脱保护而制得:(其中X1,m,R1,R2,R3,R4和Z如前所定义),P代表酚羟基的保护基团,而p1等于受保护的羟基数,为1-5的整数,这样m-p1等于R3取代基的数目,即未受到保护的羟基数)。酚羟基保护基团P的选择属于有机化学家的基本知识范围,例如包含在标准教科书如“有机合成中的保护基”,即“Protective Groups in Organic Synthesis”T.W.Greene和R.G.M.Wuts,2nd Ed.Wiley 1991中的那些保护基团,包括醚(例如甲基醚、甲氧基甲基醚、烯丙基醚和苄基醚)、甲硅基醚(例如叔丁基二苯基甲硅烷基醚和叔丁基二甲基甲硅烷基醚)、酯(例如乙酸酯和苯甲酸酯)和碳酸酯(例如甲基酯和苄基酯)。这样的酚羟基保护基团的去除可以按照任何已知的,针对这种转变的方法进行,包括在标准教科书(如前述的教科书)中所标明的那些反应条件,或者按照相关的方法进行。优选的反应条件应当产生羟基衍生物,而不会在反应物或产物的其它位置发生不需要的反应。例如,当保护基团P为乙酸酯时,可以用如前所定义的包括氨及其单-和二-烷基化物在内的碱作用于喹唑啉衍生物来方便地进行转变,优选在一种质子性溶剂或共溶剂(例如水或醇,如甲醇或乙醇)中进行。这样的反应可以在另外一种如前所定义的惰性溶剂或稀释剂存在下,在0-50℃、通常在大约20℃的温度下进行。
R4-L1 (VII)(其中R4和L1如前所定义)在一种如前所定义的碱的存在下进行反应而生产。L1是一个可置换的基团,例如卤素或磺酰氧基,如溴或甲磺酰氧基。反应优选在一种碱(如前面方法(a)中所定义的)的存在下优选在例如10-150℃、通常在大约50℃的温度下进行。
R4-X1-H (IX)(其中L1,R1,R2,R3,R4,Z,m和X1如前所定义)进行反应而制得。反应可以容易地在一种碱(如前面方法(a)中所定义的)的存在下并最好在惰性溶剂或稀释剂(如前面方法(a)中所定义的)存在下,优选在例如10-150℃、通常在大约100℃的温度下进行。
(e)其中R4为C1-5烷基R32[其中R32选自下列4组中的一组:
1)X6C1-3烷基(其中X6代表-O-、-S-、-SO2-、-NR33CO-或-NR34SO2-(其中R33和R34各自独立地为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基-C2-3烷基);
2)NR35R36(其中R35和R36可以相同或不同地,各自为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基-C2-3烷基);
3)X7C1-5烷基X5R24(其中X7代表-O-、-S-、-SO2-、-NR37CO-、-NR38SO2-或-NR39-(其中R37、R38和R39各自独立地为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基-C2-3烷基),而X5和R24如前所定义;和
R32-H (XI)(其中R32如前所定义)反应而制得。反应可以方便地在一种碱(如前面方法(a)中所定义的)的存在下并最好在惰性溶剂或稀释剂(如前面方法(a)中所定义的)存在下,在例如0-150℃、通常在大约50℃的温度下进行。
(f)其中取代基R1代表NR5R6,其中R5和R6中的一个或两个为C1-3烷基的式I的化合物及其盐,可以通过使其中取代基R1为氨基的式I的化合物与一种烷基化试剂反应,优选在一种如前所定义的碱的存在下进行反应来生产。这样的烷基化试剂为带有如前所定义的可置换基团的C1-3烷基,例如C1-3卤代烷基如C1-3氯代烷基、溴代烷基或碘代烷基。反应优选在惰性溶剂或稀释剂(如前面方法(a)中所定义的)存在下,在例如10-100℃、通常在大约室温的温度下进行。该方法也可用于制备其中R4-X1为烷基氨基或二烷基氨基的化合物。
(g)其中取代基R1,R2或R3中的一个或多个为氨基,或者其中R4-X1为氨基的式I的化合物及其盐的生产,可以通过使其中喹唑啉环和/或苯环相应位置的取代基为硝基的相应的式I的化合物发生还原反应来进行。该还原反应可以方便地按照如前所述的方法进行。其中喹唑啉环和/或苯环相应位置的取代基为硝基的式I的化合物及其盐,可以按照如前所述的方法以及后面的方法(a-e)和(i-v)生产,即采用选自其中喹唑啉环和/或苯环相应位置的取代基为硝基的式(I-XXVII)化合物的喹唑啉化合物为原料。
中间体的合成
方便的卤化剂包括无机酸卤化物,例如亚硫酰氯、氯化磷(III)、氯化氧磷(V)和氯化磷(V)。卤化反应方便地在惰性溶剂或稀释剂(例如卤代溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳,或者芳烃溶剂如苯或甲苯)存在下进行。反应通常在例如10-150℃、优选在40-100℃的温度下进行。
构成本发明的又一个特征的式XII的化合物及其盐,例如可以通过使式XIII的化合物:(其中R1,R2和L1如前所定义)与前面所定义的式IX的化合物反应而制得。反应可以方便地在一种碱(如前面方法(a)中所定义的)的存在下,并最好在惰性溶剂或稀释剂(如前面方法(a)中所定义的)存在下,优选在例如10-150℃、通常在大约100℃的温度下进行。
式XII的化合物及其盐也可以通过使式XIV的化合物发生环化而制得:(其中R1,R2,R4和X1如前所定义,A1为羟基、烷氧基,优选C1-4烷氧基)。通过使其中A1为羟基或烷氧基的式XIV的化合物与甲酰胺或其等效物发生环化反应,得到式XII的化合物及其盐,例如[3-(二甲基氨基)-2-氮杂丙-2-烯亚基]二甲基氯化铵。环化反应方便地在甲酰胺溶剂或惰性溶剂或稀释剂(例如醚如1,4-二噁烷)的存在下进行。环化反应容易在较高的温度、优选80-200℃的温度下进行。也可以使其中A1为氨基的式XIV的化合物与甲酸或其等效物发生环化反应,得到式XII的化合物及其盐。发生环化反应的甲酸的等效物例如包括三-C1-4烷氧基甲烷,如三-乙氧基甲烷和三-甲氧基甲烷。环化方便地在催化量的一种无水酸(例如磺酸,如对甲苯磺酸)和一种惰性溶剂或稀释剂(例如含卤的溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳,醚如乙醚或四氢呋喃,或者芳烃溶剂如甲苯)的存在下进行。环化一般在例如10-100℃、优选在20-50℃的温度下进行。
构成了本发明的又一个特征的式XIV的化合物及其盐,例如可以通过使式XV的化合物中的硝基还原而制得:(其中R1,R2,R4,X1和A1如前所定义)。硝基的还原可以按照任何已知用于这种转变的方法进行。还原例如可以通过使硝基化合物在如前所定义的惰性溶剂或稀释剂的溶液在催化氢化反应的金属(例如钯或铂)的存在下进行。另一种还原剂例如为活性金属,如活性铁(例如用酸(例如盐酸)的稀溶剂洗涤铁粉而得到的)。因此,例如可以通过在一种溶剂或稀释剂(例如水和醇(如甲醇或乙醇)的混合物)的存在下,把硝基化合物和活性金属加热到例如50-150℃.通常大约70℃的温度而进行。
构成了本发明的又一个特征的式XV的化合物及其盐,例如可以通过使式XVI的化合物:(其中R1,R2,L1和A1如前所定义)与如前所定义的式IX的化合物反应而制得。式XVI与IX化合物的反应容易在前面的方法(d)所述的条件下进行。
式XV的化合物及其盐例如也可以通过使式XVII的化合物:
(其中R1,R2,X1和A1如前所定义,条件是:X1不为-CH2-)与前面所定义的式VII的化合物反应而制得。式XVII与VII化合物的反应容易在前面的方法(c)所述的条件下进行。
式III的化合物及其盐,例如也可以通过使式XVIII的化合物:(其中R1,R2,和X1如前所定义,条件是:X1不为-CH2-,而且L2代表可置换的保护基团)与前面所定义的式VII的化合物反应而制备,从而得到其中L1被L2代表的式III化合物。
式XVIII化合物常用的是,其中L2代表苯氧基的化合物,如果需要的话,该苯氧基可以至多有5个、优选至多有2个选自卤素、硝基和氰基的取代基。反应可以方便地在前面的方法(c)所述的条件下进行。
如前所定义的式XVIII的化合物及其盐,例如可以通过使式XIX的化合物脱保护而制得:(其中R1,R2,P,X1和L2如前所定义,条件是:X1不为-CH2-)。脱保护可以用文献中所熟知的技术进行,例如当P代表苄基时,脱保护可以用氢解或用三氟乙酸处理来进行。
如果需要的话,可以把基团L1不同的一种式III化合物转变为另一种式III化合物。因此,例如,通过式III化合物(其中L1不是卤素)的水解,将其中L1不是卤素(例如任意带取代基的苯氧基)的式III的化合物,转变为其中L1是卤素的式III的化合物,水解首先得到如前所定义的式XII化合物,然后把卤素引入式XII的化合物中,便得到如前所定义的其中L1代表卤素的式III的化合物。
(ii)构成了本发明的又一个特征的式V的化合物及其盐,例如可以通过使如前所定义的式III的化合物与式XX的化合物反应而制得:(其中R3,m,p1,P和Z如前所定义)。例如,反应可以按前面的方法(a)所述进行。
式V的化合物及其盐,例如也可以通过使式XXII的化合物:(其中R1,R2,R3,X1,Z,P,p1和m如前所定义,条件是:X1不为-CH2-)与如前所定义的式VII的化合物反应而制得。例如反应可以按前面的方法(c)所述进行。式XXI的化合物及其盐例如可以通过使式XXIII的化合物:(其中R1,R2和L1如前所定义,4-位和7-位的L1可以相同或不同)与如前所定义式XX的化合物反应而制得。例如反应可以在前面的方法(a)所述进行。
式XXII的化合物及其盐可以这样制备:使如前所定义的式XIX和XX的化合物在前面的方法(a)所述的条件下进行反应,得到式XXIV的化合物:(其中R1,R2,R3,P,Z,X1,p1和m如前所定义,条件是:X1不为-CH2-),然后使式XXIV的化合物按照例如上面(i)所述的方法脱保护。
(iii)如前所定义的式VI的化合物及其盐,可以通过使式XXV的化合物按照例如上面(i)所述的方法脱保护而制得:(其中R1,R2,R3,P,Z,X1和m如前所定义)。
式XXV的化合物及其盐,可以通过使如前所定义的式XIX和IV的化合物在前面的方法(a)所述的条件下进行反应而制得。
(iv)如前所定义的式VIII的化合物及其盐,可以通过使如前所定义的式XXIII和IV的化合物反应而制得,例如反应可以按照上面的(a)所述的方法进行。
(v)如前所定义的式X的化合物及其盐,可以通过使如前所定义的式VI的化合物与式XXVI的化合物反应而制得:
L1-R40-L1 (XXVI)(其中L1和R40如前所定义)。例如反应可以按照上面的(c)所述的方法进行。
式XXVII的化合物及其盐,可以通过使如前所定义的式XXII和XXVI的化合物在前面的方法(c)所述的条件下进行反应而制得。
当需要式I化合物的药学上可接受的盐时,例如可以用常规方法,使所说的化合物与例如一种酸(该酸具有药学上可接受的阴离子)反应而得到。
这里所定义的许多中间体是新的,例如式III,V,XII,XIV和XV的中间体,这些提供了本发明的又一个特征。
式VIII,X,XXI,XXII,XXIV,XXV和XXVII的中间体也提供了本发明的又一个特征。
对能抑制与VEGF受体(例如Flt和/或KDR)有关的酪氨酸激酶活性及血管发生和/或血管通透性增强的化合物的鉴定是必要的,并且是本发明的主题,这些性质例如可以用下列的一种或多种方法评估:(a)受体酪氨酸激酶的体外抑制试验
该试验测定试验化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。编码VEGF的DNA或表皮生长因子(EGF)受体的胞质区,可以通过全基因合成(Edwards M,“国际生物技术实验室”International Biotechnology Lab5(3),19-25,1987)或克隆得到。然后可以使它们在合适的表达系统中表达,得到具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如发现,在昆虫细胞内表达重组蛋白质而得到的VEGF和EGF受体的胞质区具有内在的酪氨酸激酶活性。对于VEGF受体Flt(基因库入藏号X51602),给从甲硫氨酸783开始绝大部分胞质区编码的,并且包括末端密码子的1.7kbDNA片断,由Shibuya等人作了描述(Oncogene,1990,5:519-524),并且从cDNA中分离出来,克隆到杆状病毒置换载体中(例如pAcYM1(见“杆状病毒表达系统:实验室指导”,即The Baculovirus ExpressionSystem:A Laboratory Guide,L.A.King and R.D.Possee,Chapman andHall,1992)或pAc360或pBlueBac His(从Invitrogen Corporation得到))。用病毒DNA(例如Pharmingen BaculoGold)把这种重组构件共转染到昆虫细胞中(例如Spodoptera frugiperda 21(Sf21)),制得重组杆状病毒。(重组DNA分子的组装以及重组杆状病毒的制备和应用方法的细节可以在标准的教科书,例如Sambrook等人,1989,“分子克隆-实验室手册”一书,即Molecular Cloning-A Laboratory Manual,第二版,Cold Spring Harbour Laboratory Press和O’Reilly等人,1992,“杆状病毒表达载体-实验室手册”一书,即Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual,W.H.Freeman and Co,New York中找到)。用于试验中的其它酪氨酸激酶,以甲硫氨酸806(KDR,基因库入藏号L04947)和甲硫氨酸668(EGF受体,基因库入藏号X00588)开始的胞质片断可以用相似的方式克隆和表达。
为了表达cFlt酪氨酸激酶活性物,用噬斑纯的cFlt重组病毒,以感染复制率3感染Sf21细胞,并在48小时后收获。收获的细胞用冰冷却的磷酸盐缓冲盐溶液(PBS)(10mM磷酸钠pH7.4,138mM氯化钠,2.7mM氯化钾)洗涤,然后悬浮在冰冷却的HNTG/PMSF中(20mMHepespH7.5,150mM氯化钠,10%v/v甘油,1%v/v三硝基甲苯X100,1.5mM氯化镁,1mM乙二醇-双((-氨基乙基醚)-N,N,N’,N’-四乙酸(EGTA),1mM PMSF(苯基甲基磺酰氟);PMSF在使用前以新鲜制备的100mM甲醇溶液加入),每1000万个细胞使用1ml的HNTG/PMSF。在4℃下以13,000rpm的转速把悬浮液离心10分钟,移去上清液(酶原液)并分成几等分在-70℃贮存。在试验中,每一批新的酶原液都用酶稀释剂(100mM Hepes pH7.4,0.2mM原钒酸钠,1%v/v三硝基甲苯X100,0.2mM二硫苏糖醇)通过稀释滴定。对于普通批量来说,酶原液用酶稀释剂按1∶2000稀释,每个试验孔使用50μl的酶稀释液。
底物原液从含有酪氨酸的无规共聚物(例如聚(Glu,Ala,Tyr)6∶3∶1(sigma P3899))制备,以1mg/ml的PBS原液-20℃贮存,并用PBS按1∶500稀释用于包被平皿。
在试验的前一天,把100μl稀释的底物溶液分配到试验平皿的所有孔中(Nunc maxisorp 96-孔免疫平皿),密封并在4℃下过夜。
在试验的当天,扔弃底物溶液,试验平皿的孔用PBST(含有0.05%v/vTween 20的PBS)洗涤一次,再用50mM Hepes pH7.4洗涤一次。
试验化合物用10%二甲基亚砜(DMSO)稀释,把25μl稀释的化合物转移到洗涤过的试验平皿的孔中。“全”对照孔含有10%的DMSO而不含有化合物。把25μl含有8(M腺苷-5(-三磷酸(ATP)的40mM氯化锰(II)加入到所有除“空白”对照孔(其中含有氯化锰(II)而不含有ATP)之外的试验孔中。为了启动反应,向每个孔中加入50μl新稀释的酶,试验平皿在室温下温育20分钟。扔弃液体,用PBST洗涤孔两次,向每个孔中加入100μl用含有0.5%w/v牛血清白蛋白(BSA)的PBST按1∶6000稀释的鼠IgG抗磷酸酪氨酸抗体(UpstateBiotechnology Inc.产品05-321),试验平皿在室温下温育1小时。然后扔弃液体,用PBST洗涤孔两次,加入100μl用含有0.5%w/v牛血清白蛋白(BSA)的PBST按1∶500稀释的与辣根过氧化物酶(HRP)连接的绵羊抗鼠免疫球蛋白抗体(Amersham产品NXA 931),试验平皿在室温下温育1小时。然后扔弃液体,用PBST洗涤孔两次,向每个孔中加入100μl用一片50mgABTS(Boehringer 1204 521)溶于50ml新制备的50mM磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液pH5.0+0.03%过硼酸钠(制法:每100ml蒸馏水加1份磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液和过硼酸钠(PCSB)胶囊(Sigma P4922))而得到的新配制的2,2’-连氮基-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)溶液,然后试验平皿在室温下温育20-60分钟,直到用平板读数光度计在405nm处测得的“全”对照孔的光密度值接近1.0为止。“空白”(不含ATP)对照值和“全”(不含化合物)对照值用于确定要使酶活性抑制50%,试验化合物的稀释范围。(b)HUVEC的体外增殖试验
该试验测定试验化合物抑制生长因子激发的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖的能力。
在MCDB 131(Gibco BRL)+7.5%v/v胎牛血清(FCS)中分离出HUVEC细胞,并在MCDB131+2%V/vFCS+3μg/ml肝素+1μg/ml氢化可的松中,以1000个细胞/孔的浓度将该细胞分配在96-孔试验平皿第2-8通道)中。至少4小时后,加入适当的生长因子(即VEGF 3ng/ml,EGF 3ng/ml或b-FGF0.3ng/ml)和化合物。然后把培养物在37℃下用7.5%二氧化碳温育4天。在第4天,用含氚的胸苷(Amersham产品TRA61)以1μCi/孔向培养物中脉冲输送,并温育4小时。用96-孔平皿收集器(Tomtek)收获细胞,然后用(-平板计数器测定氚的掺入量。掺入细胞的放射性活性用cpm表示,用于测定化合物对生长因子刺激细胞增殖的抑制。(c)活体大鼠子宫水肿试验
本试验测定化合物降低大鼠在雌激素刺激后最初的4-6小时内子宫重量急剧增加的能力。这种早期的子宫重量增加长期以来已知是由子宫血管通透性增大引起水肿的缘故的,近来Cullinan-Bove和Koos(“内分泌学”Endocrinology,1993,133:829-837)证明与子宫中VEGFmRNA表达的增加有短暂的密切关系。我们发现,用中性化的VEGF的单克隆抗体预处理大鼠,显著地降低了子宫重量的急剧增加,证实了重量的增加基本上是由VEGF介导的。
把20-22日龄的大鼠各组用单剂量的溶于溶剂中的苯甲酸雌二醇酯(2.5μg/大鼠)或只用溶剂,通过皮下注射处理,后者作为未受刺激的对照组。在苯甲酸雌二醇酯给药前的不同时间口服试验化合物。苯甲酸雌二醇酯给药5小时后,人为杀死大鼠,解剖其子宫、吸干表面水并称重。使用Student T实验法,将试验化合物和苯甲酸雌二醇酯处理的组与单独用苯甲酸雌二醇酯处理的组中子宫重量的增加进行比较,当p<0.05时,苯甲酸雌二醇酯的抑制作用被认为是显著的。
本发明的又一个方面是提供包含如前所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的赋性剂或载体的药物组合物。
该组合物可以是适于口服的(例如片剂或胶囊)、适于非肠胃注射的(包括静脉、皮下、肌肉、血管内注射或灌注,例如无菌的溶液、悬浮液或乳液)、适于外部给药的(例如油膏或乳膏),或适于直肠给药的(例如栓剂)剂型。总之,上述的组合物可以使用常规的赋性剂按照常规的方式制备。
本发明的组合物最好制成单位剂量剂型。一般以每平方米动物体表面积5-5000mg的单位剂量的化合物(即大约0.1-100mg/kg)向温血动物给药。例如单位剂量范围为1-100mg/kg,优选1-5mg/kg,是治疗有效剂量。片剂或胶囊这样的单位剂型一般含有例如1-250mg的活性成分。
本发明的又一个方面是提供用于人或动物体治疗方法中的如前所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
我们发现,本发明的化合物能抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性,因此对它们的抗血管发生和/或它们使血管通透性降低的能力感兴趣。
本发明的又一个特征是用作药物的式I的化合物或其药学上可接受的盐,适宜的式I的化合物或其药学上可接受的盐用作能产生抗温血动物(例如人)的血管发生和/或使血管通透性降低效果的药物的。
本发明的又一个方面是提供式I的化合物或其药学上可接受的盐在生产抗温血动物(例如人)的血管发生和/或使血管通透性降低的药物中的应用。
本发明的又一个方面是产生抗需要治疗的温血动物(例如人)的血管发生和/或使血管通透性降低的方法,该方法包括以有效量的、如前所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐向所说的动物给药。
如上所述,治疗或预防特定疾病状况所需要的剂量大小将有必要随治疗的主体、给药方式和接受治疗的疾病的严重程度而变化。优选采用1-50mg/kg日剂量,但是每日剂量有必要随治疗的主体、给药方式和接受治疗的疾病的严重程度而变化。因此,最佳剂量可以由治疗具体病人的执业医师确定。
如前所定义的抗血管发生和/或它们使血管通透性降低的治疗可以单独进行或除本发明的化合物之外,还涉及一种或多种其它物质和/或治疗。这样的联合治疗可以通过同时、按顺序或以个体成分分开给药而实现。在肿瘤内科学领域,在治疗每个癌症病人时,通常是把不同的治疗形式结合起来使用。在肿瘤内科学领域,除如前所定义的抗血管发生和/或使血管通透性降低的治疗外,这种联合治疗的其它手段可以是:外科手术、放射治疗或化疗。化疗可以包括三类主要的治疗剂:
(i)与本发明定义的治疗剂有不同的机制作用的其它抗血管发生剂(例如亚麻酰胺,整合素αvβ3功能抑制剂,血管生长抑制剂,丙亚胺,酞胺哌啶酮);
(ii)细胞生长抑制剂,例如抗雌激素剂(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、碘氧芬)、孕激素(例如甲地羟孕酮乙酸酯)、芳香酶抑制剂(例如可逆唑、左旋唑、旋唑、exemestane)、抗孕激素、抗雄激素(例如氟他胺、尼鲁特胺、双克鲁特胺、环丙孕酮乙酸酯)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如戈舍瑞林乙酸酯、(luprolide))、睾酮5(-二氢还原酶抑制剂(例如非那司提)、抗侵袭剂(例如金属蛋白酶抑制剂如(marimastat)和脲激酶纤溶酶原活化剂受体功能抑制剂)、及生长因子功能抑制剂(这样的生长因子例如包括EGF、FGFs、从血小板得到的生长因子和肝细胞生长因子,这样的抑制剂包括生长因子的抗体、生长因子受体的抗体、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂);和
(iii)抗增生/抗肿瘤药及其组合物(例如用于肿瘤内科学中的),例如抗代谢物药(例如抗叶酸剂如甲氨喋呤、氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷类似物、胞嘧啶阿糖胞苷);抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素如阿霉素、柔红霉素、表柔比星和去甲氧柔红霉素、丝裂霉素-C、放线菌素D、光辉霉素);铂衍生物(例如顺铂、卡铂);烷基化剂(例如氮芥、苯并氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、噻替派);抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱,如长春新碱和紫杉碱如紫杉酚、紫杉对二酚);拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素,如依托泊甙和替尼泊甙、安丫啶topotecan)。
上述定义的本发明的化合物的抗血管发生和/或使血管通透性降低的作用是很有价值的。预期本发明的这些化合物可用于治疗很宽范围的疾病,包括癌症、糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤和血管瘤、急慢性肾病、粉瘤、动脉狭窄、自免疫疾病、急性炎症和视网膜血管增生性眼病。特别是,预期本发明的这些化合物可较好地减缓原发和复发性固体肿瘤,例如结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和皮肤癌。具体地说,预期本发明的这些化合物可抑制与VEGF有关的原发和复发性固体肿瘤,特别是其生长和扩散显著地依赖于VEGF的那些肿瘤,例如包括某些结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、外阴癌和皮肤癌。
式I的化合物或其药学上可接受的盐除了用作治疗药之外,还可用作开发和标准化体外和活体试验体系的药理学工具,该试验体系用于评价VEGF受体酪氨酸激酶活性抑制剂在试验动物(例如猫、狗、兔子、猴子、大鼠和老鼠)中的作用,并作为新的治疗剂研究的一部分。
应当明白,本说明书中任何地方所用的术语“醚”都是指乙醚。
通过下面的的实施例对本发明作非限定性的说明,除非另有说明外,有下面通用意义:
(i)蒸发是通过真空旋转蒸馏而进行的,其操作程序在过滤除去固体残渣(例如干燥剂)后进行;
(ii)操作在室温下进行(即在18-25℃)和惰性气体(例如氩气)的气氛下进行;
(iii)柱色谱(用闪蒸方法)和中压液相色谱(MPLC)用从E.Merck,Darmstadt,Germany得到的Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相硅胶进行。
(iv)给出的产率只用于说明,不一定是可以得到的最大值;
(v)熔点没作校正,是用Mettler SP62自动熔点测定仪、油浴式熔点测定仪或Koffler热盘式自动熔点测定仪测定的。
(vi)式I的最终产物的结构用核磁(一般是质子)共振(NMR)和质谱技术证实;质子核磁共振化学位移值以δ值作为标度,峰多重性如下表示:s,单重峰;d,二重峰;t,三重峰;m,多重峰;br,宽峰;q,四重峰;
(vii)中间体一般不作完全表征,其纯度通过薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)、红外光谱(IR)或NMR分析估算;
(viii)使用了下列缩写:
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DMA N,N-二甲基乙酰胺
TFA 三氟乙酸]实施例1
把异丙醇盐酸(0.1ml 5M溶液)加入4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(202mg,0.9mmol)和4-溴-2-氟-5-羟基苯胺(如EP 61741A2中所述)(206mg,1mmol)的2-丁醇(8ml)溶液中。混合物加热回流45分钟,然后冷却。过滤收集沉淀物,用2-丁醇洗涤,然后用乙醚洗涤,真空干燥,得到4-(4-溴-2-氟-5-羟基苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐水合物(340mg,87%)的白色固体。熔点:265-270℃。1H NMR光谱:(DMSOd6)4.0(2s,6H);7.13(d,1H):7.32(s,1H);7.64(d,1H);8.17(s,1H);8.8(s,1H);10.6(s,1H);11.3(s,1-H)MS-ESI:394-396[MH]-元素分析: 测定值 C 43.42 H 3.68 N 9.33C16H13BrFN3O3 1HCl 1.05H2O 理论值 C 42.75 H 3.61 N 9.35%
反应原料按下列方法制备:
把4,5-二甲氧基邻氨基苯甲酸(19.7g)和甲酰胺(10ml)在190℃搅拌加热5小时,将混合物冷却到大约80℃,加入水(50ml)。混合物在室温下贮存3小时,分出沉淀,用水洗涤并干燥,得到6,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(3.65g)。
把上述得到的混合物的一部分(2.06g)、亚硫酰氯(20ml)和DMF(1滴)搅拌并加热回流2小时。蒸馏混合物,残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配,有机相用水洗涤,干燥(MgSO4),蒸馏。残留物用极性递增的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂的柱色谱纯化,得到4-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉(0.6g,27%)。实施例2
把固体氢氧化钾(71mg,1.2mmol)和4-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉(0.25g,1.1mmol)(按照实施例1中制备反应原料的方法制备)先后加入140℃的2,4-二羟基甲苯(0.6g,4.8mmol)的熔融物中。混合物在140℃搅拌15分钟,然后冷却。混合物用水稀释并酸化到pH4,然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤,干燥(MgSO4),蒸馏除去溶剂。粗产物先用石油醚/乙酸乙酯(1/9)洗脱的闪蒸式色谱,然后用三氯甲烷/乙腈(85/15)洗脱的吸附HPLC纯化,得到6,7-二甲氧基-4-(3-羟基-4-甲基苯氧基)喹唑啉(116mg,34%)。熔点:213-216℃。1H NMR光谱:(CDCl3)2.22(s,3H);4.05(s,6H);6.6(s,1H);6.69(dd,1H);7.2(d,1H);7.3(s,4H);7.52(s,1H);8.35(br s,1H);8.65(s,1H)MS-ESI:313[MH]+元素分析: 测定值 C 65.36 H 5.53 N 8.92C17H16N2O4 理论值 C 65.38 H 5.16 N 8.97%
反应原料按下列方法制备:
在-70℃下,把三溴化硼(3.1ml,3.2mmol)加入2,4-二甲氧基甲苯(1g,6.5mmol)的戊烷(10ml)溶液中,把反应混合物温热到室温,再搅拌混合物2小时。然后加入冰水和乙酸乙酯,用2M氢氧化钠水溶液把水层酸化到pH9.5。搅拌10分钟后,分出有机层,水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤,干燥(MgSO4),蒸馏除去溶剂。残留物用二氯甲烷/乙酸乙酯(9/1)作洗脱剂的闪蒸式色谱纯化,得到2,4-二羟基甲苯(759mg,94%)的白色固体。实施例3
作为实施例2中所述的方法的一部分,在用三氯甲烷/乙腈(75/25)洗脱的吸附HPLC时,提取第二种化合物,得到6,7-二甲氧基-4-(5-羟基-2-甲基苯氧基)喹唑啉(123mg,36%)。熔点:231-239℃。1H NMR光谱:(CDCl3)2.1(s,3H);4.05(s,6H);6.6(s,1H);6.72(dd,1H);7.15(d,1H);7.32(s,1H);7.58(s,1H);8.65(s,1H)MS-ESI:313[MH]+元素分析: 测定值 C 65.05 H 5.68 N 8.6C17H16N2O4 0.1H2O 理论值 C 65.00 H 5.20 N 8.92%实施例4
把4-(4氯-2-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(160mg,0.5mmol)、2-溴乙基甲基醚(83mg,0.6mmol)和碳酸钾(207mg,1.5mmol)在DMF(3ml)中的混合物在180℃下加热45分钟,冷却反应混合物,用水稀释并酸化到pH3.5,该混合物水溶液用乙酸乙酯萃取,有机层用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),蒸馏除去溶剂。残留物用二氯甲烷/乙醚(7/3)洗脱的闪蒸式色谱纯化,得到4-(4氯-2-氟苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(130mg,68%)。熔点:167-168℃。1H NMR光谱:(DMSOd6)3.76(t,2H);3.99(s,3H);4.34(t,2H);7.4(d,1H);7.44(s,1H);7.56(t,1H);7.57(s,1H);7.70(dd,1H);8.56(s,1H)MS-ESI:379[MH]+元素分析: 测定值 C 57.03 H 4.53 N 7.41C18H16FClN2O4 0.1H2O 理论值 C 56.81 H 4.29 N 7.36%
反应原料按下列方法制备:
把2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(J.Med.Chem.1977,vol
20,146-149,10g,0.04mol)和溶于二噁烷(100ml)的Gold氏试剂(7.4g,0.05mol)的混合物搅拌并加热回流24小时。向反应混合物中加入乙酸钠(3.02g,0.037mol)和乙酸(1.65ml,0.029mol),再加热3小时。蒸馏反应混合物,向残留物中加入水,滤出固体,用水洗涤并干燥。用乙酸重结晶,得到7-苄氧基-6-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(8.7g,84%)。
把7-苄氧基-6-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(2.82g,0.01mol)、亚硫酰氯(40ml)和DMF(0.28ml)的混合物搅拌并加热回流1小时。蒸馏反应混合物,与甲苯共沸蒸馏,得到7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(3.45g)。
把4-氯-2-氟苯酚(264mg,1.8mmol)加入7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(506mg,1.5mmol)的吡啶(8ml)溶液中,混合物加热回流45分钟,蒸馏除去溶剂,残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用0.1M HCl,水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),蒸馏除去溶剂。固体残留物用石油醚研制,过滤收集粗产物,通过用二氯甲烷/乙醚(9/1)洗脱的闪蒸式色谱纯化,得到7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(474mg,77%)的乳油状固体。熔点:179-180℃。1H NMR光谱:(DMSOd6)3.99(s,3H);5.36(s,2H);7.35-7.5(m,4H);7.55-7.65(m,5H);7.72(d,1H);8.6(s,1H)MS-ESI:411[MH]+元素分析: 测定值 C 63.38 H 4.07
N 6.78C22H16ClFN2O3 0.06H2O 0.05CH2Cl2理论值 C 63.64 H 3.93
N 6.73%
把7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(451mg,1.1mmol)的TFA(4.5ml)溶液加热回流3小时,混合物用甲苯稀释,蒸馏除去挥发物。残留物用二氯甲烷研制,并过滤收集,用乙醚洗涤,真空干燥,得到4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(320mg,90%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)4.0(s,3H);7.27(s,1H);7.43(dd,1H);7.56(t,1H);7.57(s,1H);7.72(dd,1H);8.5(s,1H)MS-ESI:321[MH]+ 实施例5
把4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(200mg,0.89mmol)(按照实施例1中所述的反应原料制备方法制备)加入3-羟基苯硫酚(168mg,1.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(233(1,1.3mmol)的DMF(5ml)溶液中。在40℃加热10分钟后,将反应混合物冷却,用水稀释,酸化到pH3,混合物用乙酸乙酯萃取,有机萃取物用盐水洗涤,干燥(MgSO4),蒸馏除去溶剂。残留物用乙醇和乙醚的混合物重结晶,得到6,7-二甲氧基-4-(3-羟基苯硫基)喹唑啉(259mg,93%)的白色固体。熔点:221-230℃。1H NMR光谱:(DMSOd6)4.0(2s,6H);6.9(dd,1H);7.05(s,1H);7.07(d,1H);7.34(t,1H);7.35(s,1H);7.38(s,1H);8.7(s,1H);9.8(br s,1H)MS-ESI:315[MH]+元素分析: 测定值 C 61.06 H 4.61 N 8.95C16H14N2O3S 理论值 C 61.13 H 4.49 N 8.91%
反应原料按下列方法制备:
在0℃下,把三溴化硼(1.4ml,14mmol)加入3-甲氧基苯硫酚(1g,7.1mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中,把反应混合物温热到室温并再搅拌60分钟。反应混合物用乙酸乙酯和水稀释,并用2M氢氧化钠溶液碱化到pH9,然后用乙酸乙酯萃取混合物。合并的萃取液用盐水洗涤,干燥(MgSO4),蒸馏除去溶剂。残留物通过用石油醚/乙酸乙酯(8/2)洗脱的闪蒸式色谱纯化,得到3-羟基苯硫酚(819mg,91%)。1H NMR光谱:(CDCl3)3.42(s,1H);4.85(br s,1H);6.6(d,1H);6.75(s,1H);6.85(d,1H);7.1(t,1H)实施例6
把浓氨水(5ml)加入4-(5-乙酰氧基-4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(180mg,0.4mmol)的甲醇(50ml)溶液中,混合物在室温下搅拌3小时,然后用水稀释。蒸馏除去大部分甲醇,过滤收集得到的沉淀,用水洗涤并干燥,得到4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(73mg,45%)。
熔点>250℃。1H NMR光谱:(DMSOd6)3.29(s,3H);3.74(t,2H);3.94(s,3H);4.28(t,2H);7.15(d,1H);7.19(s,1H);7.38(d,1H);7.77(s,1H);8.36(s,1H);9.40(s,1H)MS-ESI:394[MH]+元素分析: 测定值 C 51.1 H 4.6
N 9.8C18H17N3ClFO4 1.6H2O 理论值 C 51.2 H 4.8
N 9.9%
反应原料按下列方法制备:
把4-氯-2-氟-5-羟基苯胺(2.5g,15mmol)(如EP61741 A2中所述的)和7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(4.2g,14mmol)(按照实施例4中的反应原料制备方法制备,但是用水处理)在异丙醇中的混合物加热回流2小时,然后冷却混合物,过滤收集固体产物,用异丙醇洗涤并干燥,得到7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(4.8g,81%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)3.98(s,3H);5.18(s,2H);7.05(d,1H);7.18-7.27(m,7H);8.06(s,1H);8.38(s,1H)
在搅拌下,把三乙胺(216ml,1.5mmol)和乙酸酐(133ml,1.4mmol)先后加入7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(600mg,1.4mmol)的二氯甲烷(7ml)悬浮液中,混合物在室温下搅拌3小时,过滤除去不溶物。蒸发除去滤液中的挥发物,用二氯甲烷/甲醇(极性从100/0递增到97/3)洗脱的闪蒸式色谱纯化残留物,得到4-(5-乙酰氧基-4-氯-2-氟苯胺基)-7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉(340mg,52%)的固体。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.34(s,3H);3.94(s,3H);5.28(s,2H);7.28(s,1H);7.35-7.44(m,2H);7.50(d,2H);7.58(d,1H);7.70(d,1H);7.80(s,1H);8.37(s,1H);9.30(s,1H)MS-ESI:468[MH]+
在1大气压的氢气气氛下,把4-(5-乙酰氧基-4-氯-2-氟苯胺基)-7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉(250mg,0.54mmol)在甲醇(5ml)、三氯甲烷(5ml)和DMF(1ml)中的溶液与5%钯/活性炭催化剂(100mg)一起搅拌4小时,用硅藻土过滤除去催化剂,蒸馏除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯,用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),蒸馏除去大部分溶剂,冷却混合物,加入己烷,得到固体产物,过滤收集固体产物,用己烷/乙酸乙酯洗涤并干燥,得到4-(5-乙酰氧基-4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(170mg,45%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.37(s,3H);3.95(s,3H);7.08(s,1H);7.59(d,1H);7.68(d,1H);7.78(s,1H);8.34(s,1H);9.48(s,1H)
在0℃和搅拌下,把1-1(-(偶氮二羰基)二哌啶(413mg,1.6mmol)滴加入4-(5-乙酰氧基-4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(250mg,0.66mmol)、2-甲氧基乙醇(63ml,0.8mmol)和三丁基膦(405ml,1.6mmol)溶于二氯甲烷的混合物中,将所得的溶液温热到室温并搅拌2小时。过滤除去沉淀出的固体,蒸馏除去滤液中的溶剂,通过用乙腈/二氯甲烷(极性从1/9递增到4/6)洗脱的闪蒸式色谱纯化残留物,得到4-(5-乙酰氧基-4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(180mg,62%)固体。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.35(s,3H);3.33(s,3H);3.75(t,2H);3.95(s,3H);4.28(t,2H);7.22(s,1H);7.60(d,1H);7.72(d,1H);7.80(s,1H);8.39(s,1H);9.60(s,1H)MS-ESI:436[MH]+ 实施例7
把4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐(2.1g,8mmol)(按照实施例1中原料的制备方法制备,但是不包括水处理)和4-氯-2-氟-5-羟基苯胺(1.43g,8.9mmol)(如EP61741 A2中所述的)溶于异丙醇(150ml)的混合物加热回流2小时,将混合物冷却,过滤收集固体产物,用异丙醇洗涤并干燥,得到4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐(1.45g,47%)。熔点>250℃。1H NMR光谱:(DMSOd6)4.0(s,6H);7.17(d,1H);7.34(s,1H);7.50(d,1H);8.22(s,1H);8.80(s,1H)MS-ESI:350[MH]+元素分析: 测定值 C 49.2 H 3.7 N 10.9C16H13N3ClFO3 1HCl 理论值 C 49.7 H 3.6 N 10.9%实施例8
把4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐(2.5g,9.6mmol)(按照实施例1中原料的制备方法制备,但是不包括水处理)和2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺(1.48g,10.5mmol)溶于异丙醇(150ml)的混合物加热回流2小时,将混合物冷却,过滤收集固体产物,用异丙醇洗涤并干燥,得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐(2.2g,71%)。熔点>250℃。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.15(s,3H);3.99(s,6H);6.88(d,1H);7.10(d,1H);7.32(s,1H);8.20(s,1H);8.78(s,1H)9.66(s,1H)元素分析: 测定值 C 56.3 H 5.4 N 10.4C17H16N3FO3 1HC10.65C3H8O 理论值 C 56.3 H 5.5
N 10.4%
反应原料按下列方法制备:
在0℃下,用30分钟的时间把氯代甲酸甲酯(6.8ml,88mmol)加入4-氟-2-甲基苯酚(10g,79mmol)溶于6%的氢氧化钠溶液水溶液中。搅拌混合物2小时,然后用乙酸乙酯萃取(100ml),用水(100ml)洗涤乙酸乙酯萃取液并干燥(MgSO4),蒸馏除去溶剂,得到碳酸(4-氟-2-甲基苯基,甲基)酯(11.4g,78%)的油状物。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.14(s,3H);3.81(s,3H);7.05(m,1H);7.1-7.25(m,2H)
把浓硝酸(6ml)和浓硫酸(6ml)的混合物缓慢加入碳酸(4-氟-2-甲基苯基,甲基)酯(11.34g,62mmol)溶于浓硫酸(6ml)的溶液中,使反应混合物的温度保持在50℃以下。搅拌混合物2小时,然后加入冰/水,过滤收集沉淀出的产物,粗产物用硅胶柱色谱纯化,其中用极性从二氯甲烷/己烷递增到甲醇/二氯甲烷的混合物(1∶19)洗脱,得到4-氟-2-甲基-5-硝基苯酚(2.5g,22%)的固体。1H NMR光谱:(DMSOd6,CD3CO2D)2.31(s,3H);7.38(d,1H);7.58(d,1H)MS-ESI:171[MH]+
把4-氟-2-甲基-5-硝基苯酚(2.1g,13mmol)、铁粉(1g,18mmol)和硫酸铁(II)(1.5g,10mmol)在水中的混合物回流4小时,冷却反应混合物并用2M氢氧化钠水液中和,用乙酸乙酯(100ml)萃取,干燥(MgSO4)乙酸乙酯萃取液,蒸馏除去溶剂,得到2-氟-5-羟基-4-甲基-苯胺(0.8g,47%)的固体。1H NMR光谱:(DMSOd6)1.94(s,3H);4.67(s,2H);6.22(d,1H);6.65(d,1H);8.68(s,1H)MS-ESI:142[MH]+ 实施例9
把4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(76mg,0.28mmol)和2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺(40mg,0.28mmol)(按照实施例8中的原料的制备方法制备)溶于异丙醇(2.5ml)的混合物搅拌并加热回流7小时,将反应混合物冷却,过滤收集沉淀产物,用异丙醇洗涤并干燥,得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉盐酸盐(79mg,66%)的白色固体。熔点>275℃。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.19(s,3H);3.36(s,3H);3.80(m,2H);4.00(s,3H);4.33(m,2H);6.90(d,1H);7.10(d,1H);7.37(s,1H);8.20(s,1H);8.75(s,1H)9.65(br s,1H);11.25(br s,1H)MS-ESI:374[MH]+元素分析: 测定值 C 55.7 H 4.8 N 10.1C19H20N3FO4 1HCl 理论值 C 55.7 H 5.2 N 10.3%
原料按下列方法制备:
把4-羟基-3-甲氧基苯甲酸乙酯(9.8g,50mmol)、2-溴乙基甲基醚(8.46ml,90mmol)和碳酸钾(12.42g,90mmol)溶于丙酮(60ml)的混合物加热回流30小时,冷却混合物,过滤除去固体,蒸馏除去滤液中的挥发物,残留物用己烷研制,得到3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(11.3g,89%)的白色固体。熔点:57-60℃1H NMR光谱:(DMSOd6)1.31(t,3H);3.29(s,3H);3.32(s,3H);3.68(m,2H);4.16(m,2H);4.28(q,2H);7.06(d,1H);7.45(d,1H);7.56(dd,1H)MS-FAB:255[MH]+
在0℃和搅拌下,把3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(9.5g,37mmol)分批加入浓硝酸(75ml)中,将混合物温热到室温,再搅拌90分钟,混合物用水稀释,用二氯甲烷萃取,干燥(MgSO4),蒸馏除去溶剂,残留物用己烷研制,得到5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯(10.6g,95%)的桔黄色固体。熔点:68-69℃1H NMR光谱:(DMSOd6)1.27(t,3H);3.30(s,3H);3.69(m,2H);3.92(s,3H);4.25(m,2H);4.29(q,2H);7.30(s,1H);7.65(s,1H)MS-CI:300[MH]+
把5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯(10.24g,34mmol)、环己烯(30ml)和10%钯/活性炭催化剂(2.0g)在甲醇(150ml)中的混合物加热回流5小时。冷却反应混合物并用二氯甲烷稀释,过滤除去催化剂,蒸馏除去滤液中的挥发物,残留物用乙酸乙酯/己烷重结晶,得到2-氨基-5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(8.0g)的米黄色固体。向该产物中加入甲酰胺(80ml),混合物在170℃加热18小时。在高真空度下把溶剂蒸去大约-半,残留物静置过夜。过滤收集固体产物,用乙醚洗涤并干燥,得到6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(5.3g,两步后的产率为62%)的灰色固体。1H NMR光谱:(DMSOd6)3.35(s,3H);3.74(m,2H);3.89(s,3H);4.26(m,2H);7.15(s,1H);7.47(s,1H);7.98(s,1H);12.03(br s,1H)MS-CI:251[MH]+
把DMF(0.5ml)加入6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(5.1g,20mmol)溶于亚硫酰氯(50ml)的混合物中,搅拌混合物并加热回流3小时,冷却,蒸馏除去过量的亚硫酰氯。把残留物悬浮于二氯甲烷中并用碳酸氢钠水溶液洗涤,水相用二氯甲烷萃取,干燥合并的萃取液(MgSO4),粗产物用二氯甲烷/己烷重结晶,得到4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(2.8g,51%)的白色精细固体。1H NMR光谱:(DMSOd6)3.37(s,3H);3.77(m,2H);4.01(s,3H);4.37(m,2H):7.40(s,1H);7.49(s,1H);8.88(s,1H)MS-CI:269[MH]+ 实施例10
把4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐(152mg,0.6mmol)(按照实施例1中的原料制备方法制备,但是不包括水处理)和4-溴-2,6-二氟苯胺(121mg,0.6mmol) 溶于异丙醇(7ml)的混合物加热回流2小时,将反应混合物冷却,过滤收集固体产物,用异丙醇洗涤并干燥,得到4-(4-溴-2,6-二氟苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐(81mg,35%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)4.0(s×2,3H each);7.2(s,1H);7.35(d,2H);8.2(s,1H);8.9(s,1H);11.8(br s,1H)MS-ESI:396[MH]+ 实施例11
把4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐(300mg,1.15mmol)(按照实施例1中的原料的制备方法制备,但是不包括水处理)和2,4-二氟-5-羟基苯胺(184mg,0.90mmol)溶于异丙醇(10ml)的混合物加热回流2小时,将反应混合物冷却,过滤收集沉淀产物,用异丙醇洗涤并干燥,得到4-(2,4-二氟-5-羟基苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐(250mg,65%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)3.99(s,6H);7.05(dd,1H);7.17(s,1H);7.40(dd,1H);8.10(s,1H);8.68(s,1H)MS-ESI:334[MH]+元素分析: 测定值 C 51.8 H 3.9 N 11.3C16H13N3C3F 1HCl 理论值 C 52.0 H 3.8 N 11.4%
原料按下列方法制备:
把氯代甲酸甲酯(16.35ml,0.173mol)加入2,4-二氟苯酚(25g,0.192mol)和氢氧化钠(8.1g,0.203mol)在水(140ml)中的溶液中。在室温下搅拌混合物2小时,然后用乙酸乙酯萃取,萃取物用水洗涤,干燥(MgSO4),蒸馏除去挥发物,得到2,4-二氟-1-甲氧基羰基氧基苯(32g,89%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)3.85(s,3H);7.64(d,2H);7.72(d,1H)
把浓硝酸(4ml)和浓硫酸(4ml)的混合物缓慢加入冷却的2,4-二氟-1-甲氧基羰基氧基苯(5.0g,0.027mol)溶于浓硫酸(4ml)的混合物中,使反应温度保持在30℃以下。再搅拌混合物3小时,用冰/水稀释,过滤收集沉淀产物,用水洗涤并干燥,得到2,4-二氟-5-甲氧基羰基氧基-1-硝基苯(2.8g,45%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)3.85(s,3H):7.97(dd,1H);8.44(dd,1H)
在1大气压的氢气气氛下,把2,4-二氟-5-甲氧基羰基氧基-1-硝基苯(2.7g,0.012mol)和10%钯/活性炭催化剂(500mg)在乙醇(20ml)、乙酸乙酯(10ml)中的混合物一起搅拌4小时,用硅藻土过滤除去催化剂,蒸馏除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯,用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),蒸馏除去溶剂,得到2,4-二氟-5-甲氧基羰基氧基-苯胺(2.3g,97%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)3.82(s,3H);5.20(s,2H);6.65(dd,1H);7.20(dd,1H)MS-ESI:204[MH]+
把浓氨水(20ml)加入2,4-二氟-5-甲氧基羰基氧基苯胺(2.0g,9.85mmol)的乙醇(100ml)溶液中,混合物在室温下搅拌3小时,反应混合物用水稀释,蒸馏除去大部分有机挥发物,将残留物水溶液中和到pH7,并用乙酸乙酯萃取,萃取物用水洗涤,干燥(MgSO4),蒸馏除去溶剂,得到2,4-二氟-5-羟基苯胺(1.2g,85%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)4.78(s,2H);6.34(t,1H);6.87(t,1H);9.23(s,1H)MS-ESI:145[MH]+ 实施例12
把6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(200mg,0.8mmol)(按照实施例9中的原料制备方法制备)和DMF(0.1ml)的亚硫酰氯(50ml)溶液加热回流2小时,蒸馏除去过量的亚硫酰氯,残留物与甲苯进行共沸蒸馏,把残留物溶解于异丙醇(15ml)中,加入2,4-二氟-5-羟基苯胺(128mg,0.88mmol)(按照实施例11中原料的制备方法制备),将混合物加热回流2小时,然后把反应混合物冷却,过滤收集沉淀产物,用异丙醇洗涤并干燥,得到4-(2,4-二氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉盐酸盐(83mg,28%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)3.35(s,3H);3.77(t,2H);4.00(s,3H);4.30(t,2H);7.10)(dd,1H);7.36(s,1H);7.40(t,2H);8.20(s,1H);8.78(d,2H)MS-ESI:378[MH]+元素分析: 测定值 C 51.8 H 4.2 N 10.1C18H17N3O4F2 1HCl 理论值 C 52.2 H 4.4 N 10.2%实施例13
在室温和1大气压的氢气气氛下,把7-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-(5-苄氧基-2-氟-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(133mg,0.27mmol)和10%钯/活性炭催化剂(50mg)在乙酸乙酯(8ml)中的混合物一起搅拌18小时,用硅藻土过滤除去催化剂,蒸馏除去大部分溶剂。向残留物中加入己烷,过滤收集沉淀物并干燥,得到7-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(16mg,15%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.05(s,3H);2.13(s,3H);3.91(s,3H);4.3-4.4(m,4H);6.90(d,1H);6.98(d,1H);7.18(s,1H);7.79(s,1H);8.30(s,1H);9.15(s,2H)MS-ESI:402[MH]+
原料按下列方法制备:
把4-氟-2-甲基-5-硝基苯酚(4.69g,27mmol)(按照实施例8中原料的制备方法制备)、苄基溴(3.59ml,30mmol)和碳酸钾(7.58g,55mmol)在DMF(100ml)中的混合物在80℃加热4小时,冷却反应混合物,用水稀释并搅拌15分钟,过滤收集沉淀物,用水洗涤并干燥,得到5-苄氧基-2-氟-4-甲基-1-硝基苯(6.4g,89%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.28(s,3H);5.22(s;2H);7.3-7.5(m,6H);7.70(s,1H)
把5-苄氧基-2-氟-4-甲基-1-硝基苯(500mg,1.9mmol)的甲醇溶液(10ml)加入Raney镍(75mg)和水合肼(465ml,9.5mmol)的甲醇(10ml)溶液中,混合物保持回流15分钟,然后用硅藻土过滤除去不溶物。过滤垫用甲醇洗涤,蒸馏除去滤液中的溶剂,残留物用己烷研制,得到5-苄氧基-2-氟-4-甲基-苯胺(440mg,99%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.02(s,3H);4.88(s,2H);4.98(s,2H);6.44(d,1H);6.76(d,1H);7.3-7.5(m,5H)
在1大气压的氢气气氛下,把7-苄氧基-6-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(5.0g,mmol)(按照实施例4中的原料制备方法制备)、乙酸酐(200ml)、乙酸钠(12g)和10%钯/活性炭催化剂(1.5g)在甲苯(100ml)中的混合物搅拌3小时。过滤混合物,蒸馏滤液。残留物在乙酸乙酯(500ml)、甲醇(20ml)和(300ml)之间分配,分出有机相,干燥(MgSO4),蒸馏除去溶剂,残留物用己烷研制,得到7-乙酰氧基-6-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(1.1g,27%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.29(s,3H);3.84(s,3H);7.42(s,1H);7.62(s,1H);8.1(br s,1H)MS-ESI:235[MH]+
把7-乙酰氧基-6-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(1.69g,7.2mmol)、亚硫酰氯(50ml)和DMF(3滴)的混合物加热回流2小时,蒸馏除去过量的亚硫酰氯,残留物与甲苯进行共沸蒸馏。残留物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠之间分配,分出有机相,干燥(MgSO4),蒸馏除去溶剂。向残留物中加入5-苄氧基-2-氟-4-甲基苯胺(1.8g,7.8mmol)的异丙醇(50ml)溶液,混合物加热回流2小时,冷却混合物,加入己烷,过滤收集沉淀物,得到7-乙酰氧基-4-(5-苄氧基-2-氟-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(1.34g,43%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.24(s,3H);2.38(s,3H);4.00(s,3H);5.10(s,2H);7.1-7.5(m,7H);7.75(s,1H);8.39(s,1H);8.77(s,1H)
把浓氨水(25ml)加入7-乙酰氧基-4-(5-苄氧基-2-氟-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(1.5g,3.4mmol)的甲醇(100ml)溶液中,混合物在室温下搅拌30分钟,然后蒸馏除去大部分有机挥发物,再加入水,过滤收集沉淀,用水洗涤并干燥,得到4-(5-苄氧基-2-氟-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(1.2g,89%),不需要进一步鉴定就可以使用。
把4-(5-苄氧基-2-氟-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(440mg,1mmol)、2-溴乙醇(77ml,1mmol)和碳酸钾(150mg,1.1mmol)在DMF(5ml)中的混合物在50℃下加热1小时,再加入2-溴乙醇(42ml,0.6mmol)和碳酸钾(150mg,1.1mmol),混合物在50℃保温2小时。反应混合物用水稀释,用2M盐酸中和,用乙酸乙酯萃取,干燥(MgSO4)萃取物,蒸馏除去溶剂,残留物用乙醚和己烷研制,得到4-(5-苄氧基-2-氟-4-甲基苯胺基)-7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(200mg,41%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.21(s,3H);3.80(t,2H);3.94(s,3H);4.14(t,2H);4.90(s,1H);5.10(s,2H);7.05-7.2(m,2H);7.25-7.45(m,5H);7.79(s,1H);8.30(s,1H);9.20(s,1H)
把乙酸酐(55ml,0.58mmol)加入4-(5-苄氧基-2-氟-4-甲基苯胺基)-7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(233mg,0.52mmol)、三乙胺(80ml,0.57mmol)和4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(5mg)在乙酸乙酯(50ml)中的混合物中,混合物在室温下搅拌2小时,加入水,分出有机层,用水和盐水洗涤并干燥(MgSO4),然后蒸馏除去大部分有机溶剂,加入己烷,过滤收集沉淀物,得到7-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-(5-苄氧基-2-氟-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(110mg,43%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.03(s,3H);2.22(s,3H);3.92(s,3H);4.3-4.4(m,4H);5.08(s,2H);7.13(d,1H);7.18(d,1H);7.3-7.45(m,5H);7.80(s,1H);8.30(s,1H);9.42(s,1H)实施例14
在室温和1大气压的氢气气氛下,把4-(5-苄氧基-2-氟-4-甲基苯胺基)-7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(150mg,0.33mmol)(按照实施例13中的原料制备方法制备)和10%钯/活性炭催化剂(20mg)在乙酸乙酯(8ml)中的混合物搅拌18小时,用硅藻土过滤除去催化剂,蒸馏除去大部分溶剂。向残留物中加入己烷,过滤收集所得的沉淀物,干燥得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(50mg,41%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.14(s,3H);3.80(q,2H);3.94(s,3H);4.15(t,2H);4.90(t,1H);6.90(d,1H);7.00(d,1H);7.17(s,1H);7.80(s,1H);8.33(s,1H);9.32(s,1H);9.37(s,1H)MS-ESI:360[MH]+ 实施例15
把4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐(210mg,0.8mmol)(按照实施例1中的原料制备方法制备,但是不包括水处理)和4-氯-2,6-二氟苯胺盐酸盐(177mg,0.89mmol)的异丙醇(8ml)溶液加热回流2小时,然后将反应混合物冷却,加入己烷,过滤收集沉淀产物,用异丙醇洗涤并干燥,得到4-(4-氯-2,6-二氟苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐(45mg,16%)。熔点>250℃。1H NMR 光谱:(DMSOd6)4.00(s,3H);4.01(s,3H);7.35(s,1H);7.63(d,2H);8.22(s,1H);8.81(s,1H)MS-ESI:352[MH]+
原料按下列方法制备:
在-25℃下,用30分钟把3,5-二氟硝基苯(20g,126mmol)和二氯乙酸乙酯(15.8ml,129mmol)的DMF(60ml)溶液,加入叔丁醇钾(31.8g,283mmol)的DMF(500ml)溶液中,混合物在-25℃下搅拌15分钟,然后倒入冰(600g)和2M盐酸(500ml)的混合物中。混合物水溶液用乙酸乙酯萃取,合并的萃取液用水和碳酸氢钠溶液洗涤并干燥(MgSO4),然后蒸馏除去溶剂,得到2-氯-2-(2,6-二氟-4-硝基苯基)乙酸乙酯(34g,97%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)1.15(t,3H);4.1-4.3(m,2H);6.44(s,1H);8.17(d,2H)
在5℃下,用5分钟把2.5M氢氧化钠水溶液(300ml)加入2-氯-2-(2,6-二氟-4-硝基苯基)乙酸乙酯(34.86g,125mmol)乙醇(300ml)溶液中,使反应温度保持在25℃以下。把混合物冷却到18℃,加入30%过氧化氢(40ml),混合物在20℃搅拌2.5小时。加入亚硫酸钠直到过氧化物试验呈阴性,用6M盐酸把混合物酸化到pH1,并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液再用饱和碳酸氢钠水溶液反萃取。萃取物水溶液用浓盐酸酸化,用乙酸乙酯萃取,干燥(MgSO4)萃取物并蒸馏除去溶剂,得到2,6-二氟-4-硝基苯甲酸(4.89g,19%)。1H NMR 光谱:(DMSOd6)8.14(d,2H)
在室温和1大气压的氢气气氛下,把2,6-二氟-4-硝基苯甲酸(2.5g,12mmol)和10%钯/活性炭催化剂(500mg)在乙醇(150ml)中的混合物搅拌3小时。用硅藻土过滤除去催化剂,过滤垫用乙醇洗涤,蒸馏除去溶剂,得到4-氨基-2,6-二氟苯甲酸(3.8g,91%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)6.12(d,2H);6.28(s,2H)MS-ESI:174[MH]+
在15℃下,用15分钟把亚硝酸钠(220mg,3.18mmol)的浓硫酸(2ml)溶液加入4-氨基-2,6-二氟苯甲酸(550mg,3.18mmol)的乙酸(6ml)悬浮液中。混合物在15℃搅拌1小时,然后加热到90℃,倒入95℃的氯化铜(I)(800mg)的浓盐酸(11ml)溶液中。在95℃下加热混合物45分钟,然后冷却。混合物用水稀释,用乙酸乙酯萃取,干燥(MgSO4)有机萃取液,并蒸馏除去溶剂,得到4-氯-2,6-二氟苯甲酸(600mg,98%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)7.50(d,2H)MS-ESI:192[MH]+
把4-氯-2,6-二氟苯甲酸(500mg,2.6mmol)加入二苯基磷酰叠氮(737mg,3mmol)叔丁醇(8ml)溶液中,然后加入三乙胺(477ml,6mmol),将混合物加热回流2小时。冷却反应混合物,蒸馏除去溶剂,残留物溶于乙酸乙酯,用水洗涤,干燥(MgSO4),通过用极性递增的二氯甲烷、己烷和甲醇(1/1/0-95/0/5)的混合物作洗脱剂的柱色谱纯化,得到N-叔丁氧基羰基-4-氯-2,6-二氟苯胺(170mg,25%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)1.41(s,9H);7.39(d,2H);8.86(s,1H)
把氯化氢在乙酸乙酯(4ml)中的饱和溶液加入N-叔丁氧基羰基-4-氯-2,6-二氟苯胺(330mg,1.3mmol)中,混合物在室温下搅拌2小时。过滤收集沉淀,得到4-氯-2,6-二氟苯胺盐酸盐(140mg,56%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)6.12(s,2H);7.08(d,2H)实施例16
把6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(370mg,1.16mmol)、亚硫酰氯(5ml)和DMF(3滴)的混合物加热回流2小时,冷却,蒸馏除去过量的亚硫酰氯,残留物与甲苯进行共沸蒸馏。向固体残留物中加入2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺(220mg,1.56mmol)的异丙醇(10ml)溶液。混合物加热回流2小时,冷却,过滤收集所得的沉淀物,用二氯甲烷洗涤并干燥。不纯固体产物用碳酸氢钠水溶液处理,得到一悬浮液,过滤再收集产物,通过用二氯甲烷/甲醇(9/1)作洗脱剂的柱色谱纯化,得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(140mg,27%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.0(m,2H);2.15(s,3H);2.35-2.55(m,6H);3.55(br t,4H);3.90(s,3H);4.20(t,2H);6.85-6.95(m,2H);7.10(s,1H);7.75(s,1H);8.25(s,1H);9.20(s,2H)元素分析: 测定值 C 62.2 H 6.1 N 12.4C23H27N4O4F 理论值 C 62.4 H 6.2 N 12.7%
原料按下列方法制备:
把氢化钠(400mg 80%链烷烃油悬浮液,13.3mmol)加入苯酚(1.26g,13.3mmol)的无水1-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)溶液中,混合物搅拌10分钟,然后加入7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(1.6g,5.3mmol)(按照实施例8中的原料的制备方法制备,但是包括水处理),反应混合物在110℃加热2小时,冷却混合物,加入水,混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。然后,合并的萃取液用2M氢氧化钠溶液、水和盐水洗涤。减压蒸馏除去溶剂,得到7-苄氧基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(1.6g,84%)的黄色固体。1H NMR光谱:(DMSOd6)3.98(s,3H);5.37(s,2H);7.25-7.6(m,11H);7.60(s,1H);8.54(s,1H)MS-ESI:300[MH]+
把7-苄氧基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(160mg,0.44mmol)的TFA(3ml)溶液加热回流30分钟。蒸馏除去溶剂,残留物用碳酸氢钠水溶液处理,过滤收集沉淀物,用水洗涤并干燥,得到7-羟基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(105mg,88%)。H NMR光谱(DMSOd6)4.00(s,3H);7.20(s,1H);7.25-7.35(m,3H);7.4-7.55(m,2H);7.58(s,1H);10.73(s,1H)MS-ESI:269[MH]+
把4-(3-氯丙基)吗啉(0.9g,4.5mmol)(J.Am.Chem.Soc.1945,
67,736)加入7-羟基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(1.0g,3.7mmol)、碳酸钾(2.6g,18.8mmol)的DMF(30ml)溶液中。混合物在110℃加热4小时,然后冷却。过滤除去固体,蒸馏除去滤液中的挥发物,用二氯甲烷/甲醇(96/4)作洗脱剂的柱色谱纯化残留物,得到6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-4-苯氧基喹唑啉(1.0g,68%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.0(m,2H);2.35-2.55(m,6H);3.6(br s,4H);3.95(s,3H);4.25(t,2H);7.25-7.35(m,3H);7.40(s,1H);7.45-7.55(m,2H);7.55(s,1H);8.50(s,1H)MS-ESI:396[MH]+
把6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-4-苯氧基喹唑啉(980mg,2.48mmol)和2M盐酸(25ml)的混合物在100℃下加热2小时,冷却。溶液用固体碳酸氢钠碱化,产物用二氯甲烷萃取,使有机相通过相分离纸,蒸馏除去溶剂,得到6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(750mg,95%)的棕灰色固体,不需要进一步纯化就可使用。MS-ESI:320[MH]+ 实施例17
把6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(370mg,1.16mmol)(按照实施例16中的原料的制备方法制备)、亚硫酰氯(5ml)和DMF(3滴)的混合物加热回流2小时,冷却,蒸馏除去过量的亚硫酰氯,残留物与甲苯进行共沸蒸馏。向固体残留物中加入4-氯-2-氟-5-羟基-苯胺(210mg,1.30mmol)(如EP61741 A2中所述的)的异丙醇(10ml)溶液。混合物加热回流2小时,然后冷却,混合物用丙酮稀释过滤收集沉淀物。把粗固体产物悬浮于碳酸氢钠水溶液中,再次过滤收集产物,用二氯甲烷/甲醇/氨(100/10/1)作洗脱剂的柱色谱纯化,得到4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(160mg,30%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.0(m,2H);2.35-2.55(m,6H);3.6(t,4H);3.95(s,3H);4.15(t,2H);7.15(m,2H);7.35(d,1H);7.75(s,1H);8.35(s,1H);9.35(s,1H);10.15(s,1H)MS-ESI:463[MH]+元素分析: 测定值 C 57.1 H 5.3 N 12.0C22H24N4O4FCl 理论值 C 57.1 H 5.2 N 12.1%实施例18
把1M乙醚盐酸盐(3.1ml,3.1mmol)加入4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲基硫基乙氧基)喹唑啉(0.8g,2.8mmol)和2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺(0.44g,3.12mmol)(按照实施例8中的原料的制备方法制备)的异丙醇(25ml)溶液中。混合物加热回流2小时,然后冷却,用丙酮稀释所得的悬浮液,过滤收集沉淀物,用二氯甲烷/甲醇/氨(100/8/1)作洗脱剂的柱色谱纯化,得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲基硫基乙氧基)喹唑啉(580mg,52%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.15(s,3H);2.23(s,3H);2.94(t,2H);3.95(s,3H);4.33(t,2H);6.92(d,1H);7.00(d,1H);7.20(s,1H);7.83(s,1H);8.38(s,1H);9.30(s,1H);9.33(s,1H)MS-ESI:390[MH]+元素分析: 测定值 C 57.4 H 5.1 N 10.5C19H22N3O3FS 0.5H2O 理论值 C 57.3 H 5.3 N 10.5%
原料按下列方法制备:
把2-氯乙基甲基硫醚(1.2g,10.9mmol)加入7-羟基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(2.25g,8.4mmol)(按照实施例16中的原料的制备方法制备)和碳酸钾(6.0g,43.4mmol)的DMF(70ml)溶液中,混合物在110℃加热4小时,然后冷却。过滤混合物,蒸馏除去滤液中的挥发物,用二氯甲烷/甲醇(96/4)作洗脱剂的柱色谱纯化残留物,得到6-甲氧基-7-(2-甲基硫基乙氧基)-4-苯氧基喹唑啉(1.55g,54%)。
把6-甲氧基-7-(2-甲基硫基乙氧基)-4-苯氧基喹唑啉(1.5g,4.4mmol)和2M盐酸(25ml)的混合物在100℃下加热2小时,冷却混合物,搅拌下加入二氯甲烷,得到白色沉淀。过滤收集沉淀物,用水和二氯甲烷洗涤并干燥,得到6-甲氧基-7-(2-甲基硫基乙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮盐酸盐(1.1g,83%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.22(s,3H);2.94(t,2H);3.92(s,3H);4.30(t,2H);7.36(s,1H);7.49(s,1H);8.80(s,1H)MS-ESI:267[MH]+元素分析: 测定值 C 46.4 H 5.2 N 8.8C12H14N2O3S 1HCl 理论值 C 47.6 H 5.0 N 9.3%
把6-甲氧基-7-(2-甲基硫基乙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(1.07g,4.0mmol)、亚硫酰氯(20ml)和DMF(4滴)的混合物加热回流2小时,然后冷却,蒸馏除去过量的亚硫酰氯,残留物与甲苯进行共沸蒸馏。固体残留物在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷和之间分配,分出有机相,用盐水洗涤,使有机相通过相分离纸,蒸馏除去溶剂,得到4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲基硫基乙氧基)喹唑啉(810mg,71%)。MS-ESI:285[MH]+ 实施例19和20
把3-氯过氧化苯甲酸(湿的,50-60%,500mg)(3-CPBA)加入4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲基硫基乙氧基)喹唑啉(485mg,1.2mmol)(按照实施例18中所述的方法制备)的二氯甲烷(90ml)和DMA(6ml)的溶液中。2小时后,再加入2份3-CPBA(总共160mg),检查混合物中剩余的氧化剂,蒸馏除去挥发物,用二氯甲烷/甲醇(9/1)作洗脱剂的柱色谱分离两种产物,得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)喹唑啉(94mg,19%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.15(s,3H);3.18(s,3H);3.70(t,2H);3.95(s,3H);4.50(t,2H);6.92(d,1H);6.97(d,1H);7.25(s,1H);7.83(s,1H);8.33(s,1H);9.27(s,1H);9.30(s,1H)MS-ESI:422[MH]+元素分析: 测定值 C 53.0 H 4.9 N 9.7C19H20N3O5SF 0.5H2O 理论值 C 53.0 H 4.9 N 9.8%并得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(甲基亚磺酰基)乙氧基)喹唑啉(120mg,25%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.16(s,3H);2.69(s,3H);3.15(m,1H);3.37(m,1H);3.94(s,3H);4.53(m,2H);6.92(d,1H);6.97(d,1H);7.83(s,1H);8.32(s,1H);9.27(s,1H);9.30(s,1H)MS-ESI:406[MH]+元素分析: 测定值 C 55.5 H 5.0 N 10.0C19H20N3O4SF 理论值 C 56.0 H 5.4 N 10.3%实施例21
把6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(260mg,0.90mmol)、亚硫酰氯(5ml)和DMF(2滴)的混合物加热回流45分钟,冷却,蒸馏除去过量的亚硫酰氯,残留物与甲苯进行共沸蒸馏。向残留物中加入4-氯-2-氟-5-羟基-苯胺(160mg,1.0mmol)(如EP61741 A2中所述的)的异丙醇(5ml)溶液。混合物加热回流1小时,然后冷却,混合物用丙酮稀释,过滤收集固体产物。用丙酮洗涤并干燥,得到4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉盐酸盐(381mg,83%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)1.85-2.15(br m,4H);3.20(br s,2H);3.5-3.7(br m,4H);4.05(s,3H);4.65(t,2H);7.20(d,1H);7.5(m,2H);8.45(s,1H);8.80(s,1H);10.5(br s,1H);11.35(br s,1H);11.75(br s,1H)MS-ESI:433[MH]+元素分析: 测定值 C 49.7 H 5.0 N 10.6C21H22N4O3ClF 2HCl 0.17异丙醇 理论值 C 50.1 H 5.0
N 10.9%
原料按下列方法制备:
把1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(1.27g,7.5mmol)加入7-羟基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(1.0g,3.7mmol)(按照实施例16中的原料的制备方法制备)和碳酸钾(3.9g,28.3mmol)的DMF(30ml)溶液中,混合物在110℃加热4小时,然后冷却。过滤混合物,蒸馏除去滤液中的挥发物,用二氯甲烷/甲醇/氨(100/8/1)作洗脱剂的柱色谱纯化残留物,得到一油状物,用乙酸乙酯研制,得到6-甲氧基-4-苯氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-喹唑啉(200mg,15%)的白色固体。1H NMR光谱:(DMSOd6)1.65(m,4H);2.55(m,4H);2.85(t,2H);3.95(s,3H);4.25(t,2H);7.30(m,3H);7.38(s,1H);7.50(m,2H);7.55(s,1H);8.5(s,1H)MS-ESI:366[MH]+
把6-甲氧基-4-苯氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-喹唑啉(565mg,1.55mmol)和2M盐酸(5ml)的混合物在90℃下加热90分钟,冷却,溶液用碳酸氢钠水溶液中和,蒸馏除去水,用二氯甲烷/甲醇/氨(100/8/1)作洗脱剂的柱色谱纯化残留物,得到6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(480mg),该材料不需要进一步鉴定就可使用。实施例22
把1M乙醚盐酸(0.72ml,0.72mmol)加入4-氯-6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉(210mg,0.65mmol)和4-氯-2-氟-5-羟基苯胺(115mg,0.71mmol)(如EP61741 A2中所述)的异丙醇(5ml)溶液中。混合物加热回流2小时,然后冷却,用丙酮稀释,过滤收集沉淀物,把不纯的产物溶解于二氯甲烷/氨(100/1)和甲醇中,过滤除去不溶物,蒸馏除去滤液中的挥发物,固体残留物用水洗涤并干燥,得到4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉(60mg,21%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.45-2.60(m,4H);2.78(t,2H);3.58(t,4H);3.94(s,3H);4.26(t,2H);7.17(d,1H);7.23(s,1H);7.38(d,1H);7.79(s,1H);8.37(s,1H);9.43(s,1H);10.17(s,1H)MS-ESI:449[MH]+元素分析: 测定值 C 53.5 H 5.2 N 11.6C21H22N4O4ClF 1.25H2O 理论值 C 53.5 H 5.3 N 11.9%
原料按下列方法制备:
把1,2-二溴乙烷(1.6ml,18.6mmol)加入7-羟基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(0.5g,1.86mmol)(按照实施例16中的原料的制备方法制备)和碳酸钾(1.2g,8.7mmol)的DMF(60ml)溶液中,混合物在85℃加热2小时,然后冷却。过滤除去不溶物,蒸馏除去滤液中的挥发物,所得残留物用二氯甲烷/甲醇(97/3)作洗脱剂的柱色谱纯化,得到7-(2-溴乙氧基)-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(440mg,63%)。MS-ESI:375[MH]+
把吗啉(8ml)和7-(2-溴乙氧基)-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(450mg,1.2mmol)的混合物在室温下搅拌3小时,蒸馏除去过量的吗啉,残留物在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配,分出有机相,通过相分离纸,蒸馏除去溶剂。用异己烷研制残留物,得到一固体,过滤收集该固体并干燥,得到6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)-4-苯氧基喹唑啉(410mg,90%)。MS-ESI:382[MH]+
把6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)-4-苯氧基喹唑啉(400mg,1.05mmol)和2M盐酸(10ml)的混合物在100℃下加热2小时,然后冷却,混合物用固体碳酸氢钠中和,加入二氯甲烷,得到一白色沉淀,过滤收集该沉淀,用丙酮洗涤并干燥,得到6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(320mg,100%)。MS-ESI:306[MH]+
把6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(310mg,1.02mmol)、亚硫酰氯(10ml)和DMF(2滴)的混合物加热回流4小时,冷却,蒸馏除去过量的亚硫酰氯,残留物与甲苯进行共沸蒸馏。残留物在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配,分出有机相,用盐水洗涤,通过相分离纸过滤,蒸馏除去挥发物,残留物用二氯甲烷/甲醇(96/4)作洗脱剂的柱色谱纯化,得到4-氯-6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉(225mg,68%)。MS-ESI:324[MH]+ 实施例23
把1M乙醚盐酸(0.34ml,0.34mmol)加入4-氯-6-甲氧基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉(115mg,0.34mmol)和4-氯-2-氟-5-羟基苯胺(61mg,0.38mmol)(如EP61741 A2中所述的)的异丙醇(5ml)溶液中。混合物加热回流90分钟,然后冷却,混合物用丙酮稀释;过滤收集固体产物,不纯的固体产物用二氯甲烷/甲醇/氨(100/8/1)(5ml)处理,加入水,过滤收集沉淀物并干燥,得到4-(4-氯-2-氟-5-羟基-苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉(32%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.28(s,3H);2.53(m,4H);2.60(m,4H);2.81(t,2H);3.95(s,3H);4.25(t,2H);7.18(d,1H);7.20(s,1H);7.36(d,1H);7.80(s,1H);8.35(s,1H);9.43(s,1H);10.18(br s,1H)MS-ESI:462[MH]+元素分析: 测定值 C 54.1 H 5.3 N 14.0C22H25N5O3ClF 1.3H2O 理论值 C 54.4 H 5.7 N 14.4%
原料按下列方法制备:
把1-甲基哌嗪(7ml)和7-(2-溴乙氧基)-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(1.0g,2.67mmol)(按照实施例22中的原料的制备方法制备)的混合物在室温下搅拌5小时,蒸馏除去过量的1-甲基哌嗪,残留物在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配,分出有机相,通过相分离纸,蒸馏除去挥发物,得到6-甲氧基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4-苯氧基喹唑啉(970mg,92%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.21(s,3H);2.38(m,4H);2.58(m,4H);2.85(t,2H);4.02(s,3H);4.35(t,2H);7.39(m,3H);7.46(s,1H);7.55(m,2H);7.61(s,1H);8.59(s,1H)
把6-甲氧基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4-苯氧基喹唑啉(960mg,2.4mmol)和2M盐酸(20ml)的混合物在95℃下加热2小时,然后冷却,溶液用固体碳酸氢钠碱化,蒸馏除去水,残留物与甲苯进行共沸蒸馏。残留物用二氯甲烷彻底洗涤,合并洗涤液,过滤除去不溶物,蒸馏除去溶剂,得到6-甲氧基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(500mg,66%)。MS-ESI:319[MH]+
把6-甲氧基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(500mg,1.57mmol)、亚硫酰氯(20ml)和DMF(3滴)的混合物加热回流3小时,冷却,蒸馏除去过量的亚硫酰氯,残留物与甲苯进行共沸蒸馏。残留物用碳酸氢钠水溶液处理,产物用二氯甲烷萃取,合并的萃取液用盐水洗涤,通过相分离纸,蒸馏除去溶剂,得到4-氯-6-甲氧基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉(120mg,23%)。MS-ESI:337[MH]+ 实施例24
把6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(440mg,1.45mmol)、亚硫酰氯(15ml)和DMF(3滴)的混合物加热回流3小时,然后冷却,蒸馏除去过量的亚硫酰氯,残留物与甲苯进行共沸蒸馏,得到粗产物4-氯-6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉盐酸盐(640mg)。
把该材料样品(320mg,0.89mmol)加入4-氯-2-氟-5-羟基喹唑啉(130mg,0.8mmol)(如EP61741A2中所述的)的异丙醇(10ml)溶液中。混合物加热回流90分钟,冷却,混合物用丙酮稀释,过滤收集沉淀产物并干燥,残留物用二氯甲烷/甲醇/氨(100/8/1)作洗脱剂的柱色谱纯化,将纯化的产物溶于丙酮,加入1M乙醚盐酸(1ml,1mmol),过滤收集所得的沉淀并干燥,得到4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉盐酸盐(137mg,32%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)1.75(br m,6H);4.00(s,3H);4.65(t,2H);7.15(d,1H);7.35(s,1H);7.42(d,1H);8.15(s,1H);8.60(s,1H);10.4(s,1H);10.6(br s,2H)MS-ESI:447[MH]+元素分析: 测定值 C 51.0 H 5.4 N 10.6C22H24N4O3ClF 2HCl 理论值 C 50.8 H 5.0 N 10.8%
原料按下列方法制备:
把1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(0.83g,4.5mmol)加入7-羟基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(1.0g,3.73mmol)(按照实施例16中原料的制备方法制备)和碳酸钾(2.6g,18.8mmol)的DMF(30ml)溶液中,混合物在110℃下加热2.5小时,然后冷却。过滤除去不溶物,蒸馏除去滤液中的挥发物,残留物用二氯甲烷/甲醇(9/1)作洗脱剂的柱色谱纯化,得到6-甲氧基-4-苯氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉(1.2g,85%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)1.38(m,2H);1.38(m,4H);2.4-2.5(m,4H);2.75(t,2H);3.95(s,3H);4.27(t,2H);7.30(m,3H);7.40(s,1H);7.46(m,2H);7.54(s,1H);8.52(s,1H)MS-ESI:380[MH]+
把6-甲氧基-4-苯氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉(1.15g,3.0mmol)和2M盐酸(20ml)的混合物在90℃下加热2小时,然后冷却,混合物用固体碳酸氢钠中和,用二氯甲烷萃取,分出有机相,通过相分离纸,蒸馏除去挥发物,得到一固体产物(230mg),把水相调节到pH10。过滤收集所得的沉淀,用水洗涤并干燥,得到第二批产物(220mg)。合并产物,得到6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(450mg,50%)。MS-ESI:304[MH]+ 实施例25
把7-(2-环戊氧基乙氧基)-6-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(260mg,0.85mmol)、亚硫酰氯(5ml)和DMF(2滴)的混合物加热回流2小时,冷却,蒸馏除去过量的亚硫酰氯,残留物与甲苯进行共沸蒸馏。向残留物中加入4-氯-2-氟-5-羟基苯胺(140mg,0.87mmol)(如EP61741 A2中所述的)的异丙醇(5ml)溶液。混合物加热回流1小时,冷却,悬浮液用丙酮稀释,过滤收集沉淀。把粗产物溶解于用二氯甲烷/甲醇/氨(100/8/1,2ml)中,过滤萃取不溶物,蒸馏除去滤液中的溶剂,残留物溶于丙酮,加入1M乙醚盐酸(1ml,1mmol),过滤收集所得的沉淀并干燥,得到4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-7-(2-环戊氧基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(50mg,12%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)1.5-1.75(m,8H);3.75(m,2H);3.9-4.1(m,1H);4.00(s,3H);4.80(t,2H);7.20(m,1H);7.35(s,1H);7.50(d,1H);8.25(s,1H);8.75(s,1H);10.5(br s,1H);11.4(br s,1H)MS-ESI:448[MH]+元素分析: 测定值 C 54.1 H 4.8 N 8.5C22H23N3O4ClF 1HCl 0.1H2O 理论值 C 54.4 H 5.0 N 8.6%
原料按下列方法制备:
在5℃下,把2-环戊氧基乙醇(4.3g,33.1mmol)的吡啶(18ml)溶液滴加到3-甲基苯磺酰氯(6.8g,35.7mmol)的吡啶(27ml)溶液中,将混合物温热到室温并搅拌过夜。把混合物倒到含有浓盐酸(46ml)的冰上,产物用乙醚萃取,有机相用2M盐酸洗涤,干燥(MgSO4),蒸馏除去溶剂,得到4-甲基苯磺酸-2-环戊氧基乙基酯(6.9g,73%),不需要进一步纯化就可使用。
把7-羟基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(1.11g,4.2mmol)(按照实施例16中原料的制备方法制备)的DMF(17ml)溶液加入氢化钠(184mg 60%的油悬浮液,4.6mmol)的DMF(3ml)悬浮液中,搅拌混合物直到不再产生气体为止,然后滴加4-甲基苯磺酸-2-环戊氧基乙基酯(1.25g,4.45mmol)的DMF(3ml)溶液。混合物在室温下搅拌30分钟,然后在60℃加热2小时,在80℃再加热4小时,然后冷却。把混合物倒在冰上,用二氯甲烷萃取。合并的萃取物用盐水洗涤,通过相分离纸,蒸馏除去溶剂,残留物用乙酸乙酯作洗脱剂的柱色谱纯化,纯化的产物用异己烷研制,得到7-(2-环戊氧基乙氧基)-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(480mg,28%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)1.2-1.7m,(8H);3.77(m,2H);3.95(s,3H);4.0(m,1H);4.25(m,2H);7.30(m,3H);7.38(s,1H);7.45(m,2H);7.55(s,1H);8.50(s,1H)MS-ESI:381[MH]+
把7-(2-环戊氧基乙氧基)-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(470mg,1.2mmol)和2M盐酸(6ml)的混合物在90℃下加热2小时,然后冷却,加入水,产物用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用碳酸氢钠水溶液洗涤,通过相分离纸,蒸馏除去溶剂,用乙酸乙酯研制,得到7-(2-环戊氧基乙氧基)-6-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(270mg,74%)。MS-ESI:305[MH]+ 实施例26
把1M氢氧化钠水溶液(4ml,4mmol)加入4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(820mg,2.2mmol)的甲醇(20ml)溶液中,混合物在室温下搅拌1小时。加入浓盐酸(0.8ml),蒸馏除去挥发物,残留物用二氯甲烷/甲醇(60/40)作洗脱剂的柱色谱纯化,得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(313mg,45%)。熔点:276-278℃。1H NMR光谱:(DMSOd6;CF3COOD)2.18(s,3H);4.0(s,3H);6.88(d,1H);7.12(d,1H);7.26(s,1H);8.08(s,1H);8.76(s,1H)MS-ESI:316[MH]+元素分析: 测定值 C 54.4 H 4.4 N 11.5C16H14N3O3F 1HCl 0.1H2O 理论值 C 54.4 H 4.3 N11.9%
原料按下列方法制备:
在0.3大气压的氢气气氛下,搅拌含有氧化铂(IV)(300mg)的碳酸(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)甲基酯(3g,13mmol)(按照EP0307777 A2所述的方法制备)的甲醇(60ml)溶液1小时。过滤并蒸去溶剂后,分离出2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺固体(2.6g,100%)。1H NMR光谱:(CDCl3)2.07(s,3H);3.87(s,3H);6.52(d,1H);6.80(d,1H)
把7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(800mg,2.6mmol)(按照实施例4中原料的制备方法制备,但包括用水处理)和2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺(570mg,2.89mmol)的并丙醇(20ml)溶液回流2小时。冷却到室温后,过滤固体,用异丙醇洗涤并真空干燥,得到7-苄氧基-4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(1.0g,77%)。1H NMR光谱:(DMSOd6;CF3COOD)2.2(s,3H);3.85(s,3H);4.0(s,3H);5.37(s,2H);7.3-7.55(m,8H);8.13(s,1H);8.86(s,1H)MS-ESI:464[MH]+
在1大气压的氢气气氛下,把含有10%的钯/活性炭(100mg)的7-苄氧基-4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(700mg,1.4mmol)的DMF(10ml)、甲醇(10ml)和三氯甲烷(10ml)溶液搅拌1小时,过滤并蒸去溶剂后,残留物用乙醚研制,过滤并真空干燥,得到4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(570mg,98%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.23(s,3H);3.87(s,3H);4.01(s,3H);7.37(s,1H);7.45(d,1H);7.5(d.1H);8.20(s,1H);8.77(s,1H);11.35(s,1H);11.79(s,1H)MS-ESI:374[MH]+ 实施例27
把4-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉盐酸盐(275mg,1mmol)和2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺(170mg,1.2mmol)(按照实施例8中原料的制备方法制备)的2-戊醇(5ml)溶液加热回流2小时,冷却混合物,过滤收集沉淀,用异丙醇和乙醚洗涤,并在70℃下真空干燥,得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉盐酸盐(295mg,78%)的乳白色固体。熔点:217-220℃。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.17(s,3H);3.36(s,3H);3.75(t,2H);4.34(t,2H);6.89(d,1H);7.11(d,1H);7.30(d,1H);7.52(dd,1H);8.66(d,1H);8.82(s,1H);9.68(s,1H);11.40(s,1H)MS-ESI:344[MH]+元素分析: 测定值 C 56.8 H 5.2 N 11.1C18H18N3O3F 1HCl 理论值 C 56.9 H 5.0 N 11.1%
原料按下列方法制备:
在150℃下,把2-氨基-4-氟苯甲酸(3g,19.3mmol)的甲酰胺(3 0ml)溶液加热6小时。将反应混合物倒在1∶1的冰/水(250ml)上,过滤收集沉淀固体,用水洗涤并干燥,得到7-氟-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(2.6g,82%)。
把钠(400mg,17mmol)小心地加入2-甲氧基乙醇(10ml)中,将混合物加热回流30分钟。向所得的溶液中加入7-氟-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(750mg,4.57mmol),混合物加热回流15小时。冷却混合物并倒入水(250ml)中。用浓盐酸把混合物酸化到pH4。过滤收集得到的固体产物,用水洗涤,然后用乙醚洗涤,真空干燥,得到7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(580mg,58%)。
把7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(500mg,2.2mmol)的亚硫酰氯(15ml)和DMF(0.1ml)溶液加热回流3小时,蒸馏除去挥发物,得到4-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉盐酸盐(520mg,83%)的乳白色固体,实施例28
把4-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉盐酸盐(275mg,1.0mmol)(按照实施例27中原料的制备方法制备)和4-氯-2-氟-5-羟基苯胺(193mg,1.2mmol)(如EP61741 A2中所述的)的2-戊醇(5ml)溶液加热回流2小时,冷却混合物,过滤收集沉淀,用异丙醇和乙醚洗涤,并在70℃下真空干燥,得到4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉盐酸盐(178mg,45%)的乳白色固体。熔点:224-227℃。1H NMR光谱:(DMSOd6)3.36(s,3H);3.76(t,2H);4.34(t,2H);7.14(d,1H);7.3(d,1H);7.53(m,2H);8.66(d,1H);8.85(s,1H);10.58(s,1H);11.40(s,1H)MS-ESI:364[MH]+元素分析: 测定值 C 50.8 H 4.1 N 10.4C17H15N3O3FCl 1HCl 理论值 C 51.0 H 4.0 N 10.5%实施例29
在室温下,把4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基乙酰胺基喹唑啉(201mg,0.5mmol)的甲醇(5ml)溶液与2M氢氧化钠溶液(0.5ml)一起搅拌1小时,混合物用水稀释,用2M盐酸调节到pH6。过滤收集沉淀出的固体,用水洗涤,干燥,然后溶解于二氯甲烷和甲醇的混合物中,加入5M氯化氢的异丙醇溶液(0.3ml),蒸馏除去大部分溶剂,过滤收集沉淀出的固体,用二氯甲烷洗涤并真空干燥,得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基乙酰胺基喹唑啉盐酸盐(70mg,36%)的黄色固体。熔点:213-215℃。1H NMR光谱:(DMSOd6;CF3COOD)2.18(s,3H);3.43(s,3H);4.16(s,2H);6.90(d,1H);7.12(d,1H);7.95(d,1H);8.56(s,1H);8.62(d,1H);8.86(s,1H)MS-ESI:357[MH]+元素分析: 测定值 C 53.7 H 4.9 N 13.6C18H17N4O3F 1HCl 0.5H2O 理论值 C 53.8 H 4.8
N 13.9%
原料按下列方法制备:
把7-硝基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(5g,26mmol)在亚硫酰氯(50ml)和DMF(1ml)中的混合物加热回流1.5小时,蒸馏除去过量的亚硫酰氯,残留物与甲苯进行共沸蒸馏,把残留物悬浮于乙醚中,过滤收集沉淀并真空干燥,得到粗产物4-氯-7-硝基喹唑啉盐酸盐(6.4g,100%)。1H NMR 光谱:(DMSOd6)8.26(dd,1H);8.36(d,1H);8.40(s,1H);8.42(dd,1H)MS-ESI:209[MH]+
在50℃下,把4-氯-7-硝基喹唑啉盐酸盐(2.46g,10mmol)和2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺(2.2g,11mmol)(按照实施例26中原料的制备方法制备)的异丙醇(25ml)溶液加热1小时。冷却混合物,过滤收集沉淀出的固体,用二氯甲烷/甲醇/异丙醇进行重结晶,得到4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-硝基喹唑啉盐酸盐(1.8g,45%)的黄色固体。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.21(s,3H);3.86(s,3H);7.40(d,1H);7.46(d,1H);8.49(dd,1H);8.63(s,1H);8.84(s,1H);8.89(d,1H)MS-ESI:373[MH]+元素分析: 测定值 C 50.0 H 3.6 N 13.8C17H13N4O5F 1HCl 理论值 C 50.0 H 3.5 N 13.7%
在1.7大气压的氢气气氛下,搅拌4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-硝基喹唑啉盐酸盐(5.3g,13mmol)与10%钯/活性炭催化剂(1g)在乙醇(100ml)、7M乙醇盐酸(1.8ml)和甲醇(20ml)的混合物75分钟,用硅藻土过滤除去催化剂,过滤垫用二氯甲烷、乙醇和乙醚彻底洗涤,蒸馏除去滤液中的溶剂,得到7-氨基-4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基)喹唑啉盐酸盐(4.8g,97%)的黄色固体。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.22(s,3H);3.87(s,3H);6.77(s,1H);7.08(dd,1H);7.15(m,2H);7.41(m,2H);8.35(d,1H);8.63(s,1H);11.03(s,1H)MS-ESI:343[MH]+
依次把甲氧基乙酰氯(119mg,1.1mmol)和三乙胺(232mg,2.3mmol)加入7-氨基-4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基)喹唑啉盐酸盐(415mg,1.1mmol)的二氯甲烷(10ml)悬浮液中,搅拌混合物1小时,蒸馏除去溶剂,残留物在乙酸乙酯和水之间分配,分出有机层,用盐水洗涤并干燥(MgSO4),蒸馏除去溶剂,所得的固体用柱色谱纯化,先用50∶50的二氯甲烷/乙腈,然后用50∶45∶5的二氯甲烷/乙腈/甲醇洗脱,得到4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基乙酰胺基喹唑啉(250mg,60%)的黄色固体1H NMR光谱:(DMSOd6)2.18(s,3H);3.41(s,3H);3.85(s,3H);4.09(s,2H);7.30(d,1H);7.44(d,1H);7.84(d,1H);8.22(s,1H);8.36(d,1H);8.44(s,1H);9.74(s,1H);10.21(s,1H)MS-ESI:437[MNa]+ 实施例30
把1M氢氧化钠水溶液(2.1ml,2.1mmol)加入4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基喹唑啉盐酸盐(400mg,1.05mmol)的甲醇(10ml)溶液中,混合物在室温下搅拌50分钟。蒸馏除去溶剂,把残留物溶于水,用盐酸调节到pH7。混合物水溶液用乙酸乙酯萃取,萃取液用盐水洗涤并干燥(MgSO4),蒸馏除去溶剂,残留物用柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇95/5和80/20洗脱。将纯化的固体溶于甲醇中,加入饱和的甲醇盐酸,蒸馏除去挥发物,残留物用戊烷研制,得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-羟基喹唑啉(149mg,44%)的黄色固体。熔点:274-278℃。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.16(s,3H);6.87(d,1H);7.10(d,1H);7.22(d,1H);7.32(ss,1H);8.57(d,1H);8.76(s,1H);9.66(s,1H);11.24(s,1H);11.70(s,1H)MS-ESI:285[MH]+元素分析: 测定值 C 54.2 H 4.1 N 12.3C15H12N3O2F 1HCl 0.3H2O 0.05NaCl 理论值 C 54.6 H 4.2 N 12.7%
原料制备如下:
把钠(368mg,16mmol)加入苯甲醇(10ml,96mmol)中,混合物在148℃加热30分钟。加入7-氟-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(656mg,4mmol)(J.Chem.Soc.section B 1967,449),混合物在148℃保温24小时。冷却反应混合物,将溶液倒入水(170ml)中。用浓盐酸把混合物水溶液调节到pH3。过滤收集沉淀物,用水洗涤,然后用乙醚洗涤,真空干燥,得到7-苄氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(890mg,89%)的白色固体。熔点:267-269℃。1H NMR光谱:(DMSOd6;CF3COOD)5.32(s,2H);7.25(d,1H);7.32-7.52(m,6H);8.12(d,1H);8.99(s,1H)MS-ESI:252[MH]+元素分析: 测定值 C 71.4 H 4.9 N 10.7C15H12N2O2 0.04H2O 理论值 C 71.2 H 4.8 N 11.1%
把7-苄氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(800mg,3.17mmol)在亚硫酰氯(20ml,0.27mmol)和DMF(100(1)中的混合物加热回流3小时,蒸馏除去过量的亚硫酰氯,残留物与甲苯进行共沸蒸馏,真空蒸馏得到7-苄氧基-4-氯喹唑啉盐酸盐(835mg,86%)的乳白色固体。熔点:131-132℃。1H NMR光谱:(DMSOd6;CF3COOD)5.32(s,2H);7.29(d,1H);7.34-7.52(m,6H);8.12(d,1H);9.03(s,1H)MS-ESI:270[MH]+
在120℃下,把2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺(883mg,4.4mmol)(按照实施例26中原料的制备方法制备)加入7-苄氧基-4-氯喹唑啉盐酸盐(1g,3.7mmol)的2-戊醇(15ml)溶液中,然后加热回流混合物4小时,过滤收集沉淀,用异丙醇洗涤,然后用乙醚洗涤,并真空干燥,得到7-苄氧基-4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基)喹唑啉盐酸盐(1.65g,97%)的乳白色固体。熔点:219-220℃。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.22(s,3H);3.86(s,3H);5.37(s,2H);7.30-7.60(m,9H);8.60(d,1H);8.80(s,1H);11.2(s,1H)MS-ESI:434[MH]+元素分析: 测定值 C 60.1 H 4.9 N 8.5C24H20N3O4F 1HCl 0.5H2O 理论值 C 60.2 H 4.6 N 8.8
在1.5大气压的氢气气氛下,搅拌7-苄氧基-4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基)喹唑啉盐酸盐(1.53g,3.25mmol)和10%钯/活性炭催化剂(180mg)在甲醇/DMF/三氯甲烷(75ml,6ml,30ml)中的混合物,用硅藻土过滤除去催化剂,蒸馏除去滤液中的溶剂,残留物用乙醚研制,过滤收集所得的固体并真空干燥,得到4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羟基喹唑啉盐酸盐(1.23g,84%)的桔黄色固体。熔点:205-210℃。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.22(s,3H);3.85(s,3H);7.24(d,1H);7.35(dd,1H);7.42(d,1H);7.45(d,1H);8.58(d,1H);8.81(s,1H);11.40(s,1H);11.76(s,1H)MS-ESI:344[MH]+ 实施例31
把2M氢氧化钠水溶液(453μl,0.9mmol)加入4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-(3-吗啉基丙酰胺基)喹唑啉(219mg,0.45mmol)的甲醇(6ml)悬浮液中,混合物搅拌1小时。反应混合物用水稀释,然后用2M盐酸调节到pH6,过滤收集所得的沉淀,用水和乙醇洗涤并干燥。把固体溶于二氯甲烷/甲醇中,加入5M氯化氢的异丙醇(0.3ml)溶液,蒸馏除去挥发物,所得的固体用乙醚洗涤并干燥,得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(3-吗啉代丙酰胺基)喹唑啉(186mg,80%)的黄色固体。熔点:228-233℃。1H NMR光谱:(DMSOd6;CF3COOD)2.21(s,3H);3.1(t,2H):3.22(t,2H);3.5-3.6(m,4H);3.8(t,2H);4.05(d,2H);6.94(d,1H);7.10(d,1H);7.88(d,1H);8.55(s,1H);8.7(d,1H);8.9(s,1H)MS-ESI:426[MH]+元素分析: 测定值 C 52.1 H 5.8 N 13.4C22H24N5O3F 1.9HCl 0.6H2O 0.2异丙醇 理论值 C 52.5 H 5.6
N 13.5%
原料按下列方法制备:
把氢氧化钾(485mg,8.6mmol)加入3-吗啉代丙酸甲酯(1g,5.7mmol)的乙醇(20ml)溶液中,混合物在80℃下搅拌2小时。将溶液冷却,用6M盐酸调节到pH1,过滤除去不溶物,蒸馏除去滤液中的挥发物,所得的油状物用乙醚研制,过滤收集固体产物,用二氯甲烷洗涤,并真空干燥,得到3-吗啉代丙酸(993mg,89%)的白色固体。1H NMR光谱:(DMSOd6;CF3COOD)2.83(t,2H);3.13(t,2H);3.36(t,2H);3.46(d,2H);3.73(t,2H);3.97(d,2H)MS-ESI:159[MH]+
把1,3-二环己基碳酰二亚胺(343mg,1.6mmol)加入3-吗啉代丙酸(325mg,1.6mmol)的吡啶(12ml)悬浮液中,搅拌混合物10分钟。加入7-氨基-4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基)喹唑啉盐酸盐(370mg,0.97mmol)(按照实施例29中原料的制备方法制备),混合物搅拌32小时。依顺序加入3-吗啉代丙酸(57mg,0.29mmol)和1,3-二环己基碳酰二亚胺(100mg,0.48mmol),再搅拌混合物18小时。蒸馏除去溶剂,残留物在水和乙酸乙酯之间分配,用饱和的碳酸氢钠水溶液把水层调节到pH8,分出有机层,用盐水洗涤并干燥(MgSO4),蒸馏除去溶剂,残留物用二氯甲烷/甲醇(95/5)作洗脱剂的柱色谱纯化,得到4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-(3-吗啉代丙酰胺基)喹唑啉(226mg,48%)的白色固体。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.18(s,3H);2.4-2.5(m,4H);2.5-2.6(m,2H);2.62-2.7(m,2H);3.58(t,4H);3.85(s,3H);7.30(d,1H);7.44(d,1H);7.7(d,1H);8.13(s,1H);8.35(d,1H);8.41(s,1H);9.7(s,1H);10.46(s,1H)实施例32
在5℃下,把2M氢氧化钠水溶液(760μl,1.5mmol)加入4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-(2-甲氧基乙基氨基)喹唑啉(304mg,0.76mmol)的甲醇(8ml)溶液中,混合物在室温下搅拌30分钟。混合物用水稀释,然后用2M盐酸调节到pH6,过滤收集沉淀出的固体,然后将固体悬浮于二氯甲烷/甲醇中,加入5M氯化氢的异丙醇溶液(0.4ml),蒸馏除去所得溶液中的挥发物,残留物用乙醚研制,过滤收集固体产物,用乙醚洗涤并真空干燥,得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(2-甲氧基乙基氨基)喹唑啉盐酸盐(260mg,90%)的黄色固体。熔点:192-197℃。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.16(s,3H);3.32(s,3H);3.38(m,2H);3.58(m,2H);6.71(bs,1H);6.88(d,1H);7.1(d,1H);7.2(d,1H);7.73(m,1H);8.37(d,1H);8.61(s,1H);9.66(s,1H);10.95(s,1H)MS-ESI:343[MH]+
原料按下列方法制备:
把甲氧基乙醛二甲基缩醛(1.27g,10mol)的水(7ml)溶液和2M盐酸(76(1)在50-60℃下加热2小时。冷却混合物,用饱和碳酸氢钠水溶液把混合物调节到pH7.5。把该溶液加入7-氨基-4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基)喹唑啉盐酸盐(400mg,1mmol)(按照实施例30中原料的制备方法制备)的乙醇(32ml)和乙酸(95μl,1.5mmol)的悬浮液中,然后搅拌混合物5分钟,加入氰基硼氢化钠(133mg,2mmol)。用冰乙酸把溶液调节到pH5.5,将混合物搅拌18小时,蒸馏除去有机溶剂,所得的混合物水溶液在水和乙酸乙酯之间分配,分出有机层,用盐水洗涤并干燥(MgSO4),蒸馏除去溶剂,残留物用二氯甲烷/甲醇(先用96/4,后用12/8)作洗脱剂的柱色谱纯化,得到4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-(2-甲氧基乙基氨基)喹唑啉(308mg,77%)的黄色泡沫。1H NMR光谱:(DMSOd6;CF3COOD)2.22(s,3H);3.33(s,3H);3.41(t,2H);3.60(t,2H);3.87(s,3H);6.68(br s,1H);7.22(dd,1H);7.37(d,1H);7.43(d,1H);8.30(d,1H);8.7(s,1H)实施例33
在5℃下,把2M氢氧化钠水溶液(620μl)滴加入4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-甲氧基乙酰胺基喹唑啉(275mg,0.62mmol)的甲醇(8ml)悬浮液中,混合物在室温下搅拌90分钟。反应混合物用水稀释,然后用2M盐酸调节到pH7,过滤收集沉淀出的固体,然后将固体悬浮于乙醇中,加入5M氯化氢的异丙醇溶液(0.3ml),蒸馏除去所得溶液中的挥发物,固体用乙醚洗涤,过滤收集并真空干燥,得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-甲氧基乙酰胺基喹唑啉盐酸盐(216mg,82%)。熔点:300-306℃1H NMR光谱:(DMSOd6)2.18(s,3H);3.47(s,2H);4.13(s,3H);4.21(s,3H);6.92(d,1H);7.13(d,1H);8.41(s,1H);8.80(s,1H);8.90(s,1H);9.54(s,1H);9.72(s,1H);11.49(s,1H)MS-ESI:387[MH]+元素分析: 测定值 C 52.3 H 4.8 N 12.7C19H19N4O4F 1HCl 0.6H2O 理论值 C 52.6 H 4.9
N 12.9%
原料按下列方法制备:
在5℃下,把乙酸酐(50ml)滴加入4-甲氧基-2-甲基苯胺(49.7g,360mmol)的DMA(200ml)溶液中,混合物在室温下搅拌4.5小时。蒸馏除去溶剂,所得的固体用水洗涤并真空干燥,得到N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺(57.3g,88%)。1H NMR光谱:(CDCl3)2.16(s,3H);2.21(s,3H);3.77(s,3H);6.7-6.75(m,2H);7.42(d,1H)
把氯化锡(IV)(19.3mg)和69.5%硝酸(10.3ml)在二氯甲烷(140ml)中的混合物滴加入在-30℃冷却并且保温的N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺(28g,0.14mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液中。反应混合物在-30℃下搅拌1.5小时,温热到室温,然后倒入冰水中。分出有机层,水层用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)合并的萃取液,蒸馏除去溶剂,残留物用石油醚/乙酸乙酯(2/8)作洗脱剂的柱色谱纯化,得到N-(4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯基)乙酰胺(17.8g,51%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.06(s,3H);2.29(s,3H);3.9(s,3H);7.24(s,1H);7.99(s,1H);9.41(s,1H)
在75℃下,把高锰酸钾(68g)分批加入N-(4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯基)乙酰胺(35g,0.156mmol)和硫酸镁(38.5g)的水(2.3L)溶液中。混合物在75℃下保温3.5小时,再次加入硫酸镁(4g)和高锰酸钾(12g),并在75℃下继续搅拌30分钟。用硅藻土过滤除去热的反应混合物中的不溶物,冷却滤液,用浓盐酸把滤液酸化到pH1,过滤收集沉淀出的固体,用水洗涤,滤液水溶液用乙酸乙酯萃取,合并固体产物和乙酸乙酯萃取液,用2M氢氧化钠水溶液萃取,分出碱性的水层,用乙酸乙酯洗涤,用浓盐酸酸化,用乙酸乙酯反萃取。乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤,干燥(MgSO4),蒸馏除去溶剂,得到2-乙酰胺基-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸(21.6g,54%)的白色固体。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.12(s,3H);3.93(s,3H);7.74(s,1H);8.75(s,1H)
把2-乙酰胺基-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸(21.6g,85mmol)的水(76ml)和浓盐酸(30.5ml)溶液加热回流3小时,将反应混合物冷却到0℃,过滤收集所得的固体,用水洗涤并真空干燥,得到2-氨基-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸(16.6g,92%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)3.79(s,3H);7.23(s,1H);7.52(s,1H);8.8(br s,2H)
把2-氨基-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸(16.6g,78mmol)的甲酰胺(250ml)溶液加热回流4.5小时,将反应混合物冷却到0℃,用水稀释,过滤收集所得的沉淀,用水洗涤并真空干燥,得到6-甲氧基-7-硝基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(11.56g,67%)。1H NMR光谱:(DMSOd6;CF3COOD)4.02(s,3H);7.8(s,1H);8.12(s,1H);8.18(s,1H)
把6-甲氧基-7-硝基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(8g,36mmol)在亚硫酰氯(150ml)和DMF(0.8ml)中的悬浮液加热回流3小时,蒸馏除去过量的亚硫酰氯,残留物与甲苯进行共沸蒸馏,所得固体用乙醚研制,过滤收集并真空干燥,得到4-氯-6-甲氧基-7-硝基喹唑啉盐酸盐(7.5g,75%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)4.13(s,3H);7.8(s,1H);8.7(s,1H);9.13(s,1H)
把4-氯-6-甲氧基-7-硝基喹唑啉盐酸盐(784mg,2.8mmol)和2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺(621mg,3.1mmol)(按照实施例26中原料的制备方法制备)在异丙醇(10ml)中的混合物加热回流2小时,冷却混合物过滤收集沉淀,用异丙醇、乙醚洗涤,并真空干燥,得到4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-硝基喹唑啉盐酸盐(1.12g,90%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.22(s,3H);3.86(s,3H);4.10(s,3H);7.41(d,1H);7.46(d,1H);8.40(s,1H);8.55(s,1H);8.77(s,1H);11.4(br s,1H)MS-ESI:403[MH]+
在2.7大气压的氢气气氛下,搅拌4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-硝基喹唑啉盐酸盐(1.1g,25mmol)与10%钯/活性炭催化剂(220mg)在甲醇(200ml)与乙醇(10ml)中的混合物7小时,用硅藻土过滤除去催化剂,蒸馏除去滤液中的溶剂,固体残留物用乙醚研制,过滤收集并真空干燥,得到7-氨基-4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(930mg,91%)。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.22(s,3H);3.87(s,3H);4.02(s,3H);6.9(s,1H);7.4-7.5(m,2H);7.99(s,1H);8.62(s,1H)MS-ESI:372[MH]+
在0℃下,把甲氧基乙酰氯(62μl,0.68mmol)滴加入7-氨基-4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(215mg,0.52mmol)的二氯甲烷(5ml)和吡啶(1.5ml)溶液中,混合物在0℃下搅拌2小时。再次加入甲氧基乙酰氯(14μl,0.15mmol),混合物在0℃下搅拌20分钟。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配,用饱和碳酸氢钠水溶液把水层调节到pH9。分出有机层,用盐水洗涤并干燥(MgSO4),蒸馏除去溶剂,残留物用二氯甲烷/乙腈/甲醇(60/38/2)作洗脱剂的柱色谱纯化,得到4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-甲氧基乙酰胺基喹唑啉(175mg,75%)的白色固体。1H NMR光谱:(DMSOd6)2.21(s,3H);3.47(s,2H);3.87(s,3H);4.07(s,3H);4.15(s,3H);7.35(d,1H);7.45(d,1H);7.96(s,1H);8.40(s,1H);8.65(s,1H);9.28(s,1H);9.65(s,1H)实施例34
把乙醚盐酸(1.0M溶液1.0ml,1.0mmol)溶液加入4-氯-6-甲氧基-7-(2-硫代吗啉代乙氧基)喹唑啉(340mg,1.0mmol)和4-氯-2-氟-5-羟基苯胺(200mg,1.2mmol)(如EP61741 A2中所述的)的叔丁醇(15ml)液中。混合物在95℃加热1小时,然后在室温下搅拌18小时,反应混合物用丙酮稀释,过滤收集沉淀物,用丙酮洗涤并干燥,得到4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-硫代吗啉代乙氧基)喹唑啉盐酸盐半水合物(480mg,88%)的米色粉末。1H NMR光谱:(DMSOd6)3.67(t,2H);4.04(s,3H);4.70(t,2H);7.18(d,1H);7.4-7.5(m,2H);7.51(dd,1H);8.44(s,1H);8.82(s,1H);10.6(br s,1H);11.7(br s,1H)MS-ESI:465[MH]+元素分析: 测定值 C 45.8 H 4.4 N 10.0C21H22N4ClFO3S 2HCl 0.5H2O 理论值 C 46.1 H 4.6 N 10.2%
原料按下列方法制备:
把1,2-二溴乙烷(19.2ml,286mmol)加入7-羟基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(6.0g,22mmol)(按照实施例16中原料的制备方法制备)和碳酸钾(14.4g,107mmol)的DMF液中,混合物在85℃下搅拌2.5小时,然后冷却。过滤除去不溶物,蒸馏除去溶剂,残留物用二氯甲烷/甲醇(93/7)作洗脱剂的柱色谱纯化,产物用乙酸乙酯研制,得到7-(2-溴乙氧基)-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(5.3g,63%)。
在室温下,把7-(2-溴乙氧基)-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(2.0g,5.3mmol)在硫代吗啉(15ml)中的混合物搅拌5小时,混合物用水稀释,过滤收集所得的沉淀。把固体产物溶于二氯甲烷,用盐水洗涤,通过相分离纸,蒸馏除去溶剂,得到6-甲氧基-4-苯氧基-7-(2-硫代吗啉代乙氧基)喹唑啉(2.0g,94%)的浅黄色固体。MS-ESI:398[MH]+
把6-甲氧基-4-苯氧基-7-(2-硫代吗啉代乙氧基)喹唑啉(2.0g,5mmol)在2M盐酸(25ml)中的混合物在90℃下加热1.5小时,冷却混合物,用固体碳酸氢钠调节到pH7,加入二氯甲烷。通过倾滗和过滤混合物水溶液来分离所得的半固体产物。将该产物溶于丙酮,过滤除去不溶物。蒸馏除去溶剂,残留物与甲苯进行共沸蒸馏,得到6-甲氧基-7-(2-硫代吗啉代乙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(1.5g,92%)的白色固体。MS-ESI:322[MH]+
把6-甲氧基-7-(2-硫代吗啉代乙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(1.5g 4.6mmol)、亚硫酰氯(25ml)和DMF(0.2ml)的混合物加热回流2小时,蒸馏除去过量的亚硫酰氯,残留物与甲苯进行共沸蒸馏。所得的胶状物在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。分出有机层,水层用二氯甲烷(4×40ml)萃取,使合并的萃取液通过相分离纸,蒸馏除去溶剂,残留物用二氯甲烷/甲醇(95/5)作洗脱剂的柱色谱纯化,纯化的产物用丙酮研制,得到4-氯-6-甲氧基-7-(2-硫代吗啉代乙氧基)喹唑啉(400mg,25%)的桔黄色/棕色固体。MS-ESI:342[MH]+ 实施例35
把乙醚盐酸(1.0M溶液1.0ml,1.0mmol)溶液加入4-氯-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙氧基)喹唑啉(110mg,3.5mmol)和4-氯-2-氟-5-羟基苯胺(72mg,4.5mmol)(如EP61741 A2中所述的)的叔丁醇(5ml)液中。混合物在95℃加热1小时,冷却,用丙酮稀释,过滤收集沉淀物,用二氯甲烷和丙酮洗涤并干燥,得到4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙氧基)喹唑啉盐酸盐水合物(110mg,59%)的米色粉末。1H NMR光谱:(DMSOd6)3.2-3.6(m,4H);3.38(s,3H);3.73(t,2H);4.09(s,3H);4.58(t,2H);7.24(d,1H);7.52(d,1H);7.55(s,1H);8.48(s,1H);7.85(s,1H);9.35(br s,1H);10.65(brs,1H);11.75(br s,1H)MS-ESI:437[MH]+元素分析: 测定值 C 45.1 H 4.6 N 10.1C20H22N4ClFO4 2HCl 1.2H2O 理论值 C 45.2 H 5.0 N 10.5%
原料按下列方法制备:
把7-(2-溴乙氧基)-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(1.1g,2.9mmol)(按照实施例22中原料的制备方法制备)在2-甲氧基乙胺(8ml)中的混合物在室温下搅拌4小时。混合物用水稀释,用二氯甲烷(5×25ml)萃取,合并的萃取液用盐水洗涤,通过相分离纸,蒸馏除去溶剂,残留物用二氯甲烷/甲醇/氨水(100/8/1)作洗脱剂的柱色谱纯化,得到6-甲氧基-4-苯氧基-7-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙氧基)喹唑啉(760mg,70%)的白色固体。MS-ESI:370[MH]+
把6-甲氧基-4-苯氧基-7-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙氧基)喹唑啉(760mg,2mmol)在2M盐酸(5ml)中的混合物在90℃下加热1.5小时,冷却混合物,用固体碳酸氢钠调节到pH7,蒸馏除去水,残留物用二氯甲烷/甲醇/氨水(100/8/1)萃取,蒸馏除去萃取液中的挥发物。将残留物溶于二氯甲烷,通过相分离纸,蒸馏除去溶剂,得到6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(600mg,99%)的白色固体。
把6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(300mg,1mmol)、亚硫酰氯(5ml)和DMF(0.1ml)的混合物加热回流45分钟,蒸馏除去过量的亚硫酰氯,残留物与甲苯进行共沸蒸馏。所得的胶状物在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。分出有机层,水层用二氯甲烷(4×40ml)萃取,使合并的萃取液通过相分离纸,蒸馏除去溶剂,得到4-氯-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙氧基)喹唑啉(120mg,38%)的黄色固体。实施例36
把4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(202mg,0.6mmol)和5M异丙醇盐酸(1.5ml)的异丙醇(5ml)溶液在80℃下加热18小时。冷却混合物,蒸馏除去挥发物。使残留物在二氯甲烷和水之间分配,用0.1M氢氧化钠水溶液把水层调节到pH6.5。分出有机层,用水和盐水洗涤并干燥(MgSO4),蒸馏除去溶剂,残留物用二氯甲烷/甲醇(95/5)作洗脱剂的柱色谱纯化,将纯化的固体溶于二氯甲烷/甲醇中,加入2.2M乙醚盐酸。蒸馏除去挥发物,把固体残留物悬浮于乙醚中,过滤收集,用乙醚洗涤并真空干燥,得到4-(4-溴-2,6-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉盐酸盐(91mg,26%)。1H NMR光谱:(DMSOd6;CF3COOD)2.3-2.4(m,2H);3.1-3.2(m,2H);3.3-3.4(m,2H);3.55(d,2H);3.75(t,2H);4.01(d,2H);4.03(s,3H);4.35(t,2H);7.43(s,1H);7.76(d,2H);8.21(s,1H);8.93(s,1H)MS-ESI:511[MH]+元素分析: 测定值 C 45.4 H 4.7
N 9.2C22H23N4O3BrF20.3H2O 1.85HCl 理论值 C 45.4 H 4.5 N 9.4%0.09乙醚0.05CH2Cl2
原料按下列方法制备:
把偶氮二甲酸二乙酯(2.67ml,17mmol)滴加入3-吗啉代丙-1-醇(1.54g,10mmol)、7-羟基-3,4-二氢-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)喹唑啉-4-酮(2.6g,8.5mmol)和三苯基膦(4.45g,17mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中。在室温下搅拌2小时后,蒸馏除去挥发物,残留物用二氯甲烷/甲醇(先用97/3,后用95/5)作洗脱剂的柱色谱纯化,得到3,4-二氢-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-酮(3.6g,97%)。1H NMR光谱:(DMSOd6;CF3COOD)1.12(s,9H);2.2-2.3(m,2H);3.1-3.2(m,2H);3.32(t,2H);3.55(d,2H);3.65-3.75(m,2H);3.92(s,3H);4.05(d,2H);4.25(t,2H);5.93(s,2H);7.23(s,1H);7.54(s,1H);8.41(s,1H)
在室温下,把3,4-二氢-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-酮(4.93g,11.4mmol)在甲醇氨(70ml)饱和溶液中的溶液搅拌2天,蒸馏除去挥发物,将固体残留物悬浮于乙醚中,过滤收集,用乙醚洗涤并真空干燥,得到4-羟基-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(2.87g,79%)。1H NMR光谱:(DMSOd6;CF3COOD)2.2-2.3(m,2H);3.15(t,2H);3.35(t,2H);3.55(d,2H);3.7(t,2H);3.94(s,3H);4.05(d,2H);4.26(t,2H);7.29(s,1H);7.56(s,1H);8.96(s,1H)
把4-羟基-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(2.87g,9mmol)和DMF(1ml)的亚硫酰氯(35ml)溶液回流45分钟。加入甲苯后,蒸馏除去挥发物,残留物在乙酸乙酯和水之间分配,用2M氢氧化钠溶液把水层调节到pH8,有机层用水和盐水洗涤并干燥(MgSO4),蒸馏除去挥发物,固体残留物用二氯甲烷、乙腈和甲醇的混合物(50/47.5/2.5)作洗脱剂的柱色谱纯化,得到4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(2g,66%)。1H NMR光谱:(CDCl3)2.13(m,2H);2.48(br s,4H);2.56(t,2H);3.72(t,4H);4.05(s,3H);4.29(t,2H);7.37(d,2H);8.86(s,1H)实施例37
下面说明用于人类治疗或预防的、有代表性的含有式I化合物或其药学上可接受的盐(下面的化合物X)的药物剂型:
(a)
片剂I
mg/片
化合物X 100
乳糖Ph.Eur. 182.75
交联羧甲基纤维素钠 12.0
玉米淀粉糊(5%w/v糊) 2.25
硬脂酸镁 3.0
(b)
片剂II
mg/片
化合物X 50
乳糖Ph.Eur. 223.75
交联羧甲基纤维素钠 6.0
玉米淀粉 15.0
聚乙烯基吡咯烷酮(5%w/v糊) 2.25
硬脂酸镁 3.0
(c)片剂III
mg/片化合物X 1.0乳糖Ph.Eur. 93.25交联羧甲基纤维素钠 4.0玉米淀粉糊(5%w/v糊) 0.75硬脂酸镁 1.0
(d)胶囊
mg/胶囊化合物X 10乳糖Ph.Eur. 488.5硬脂酸镁 1.5
(e)针剂I
50mg/ml化合物X 5.0%w/v1N氢氧化钠溶液 15.0%v/v0.1N盐酸(调节pH至7.6)聚乙二醇400 4.5%w/v水(用于使针剂总量为100%)
(f)针剂II
10mg/ml化合物X 1.0%w/v磷酸钠BP 3.6%w/v0.1N氢氧化钠溶液 15.0%v/v水(用于使针剂总量为100%)
(g)针剂II
1mg/ml,缓冲到pH6化合物X 0.1%w/v磷酸钠BP 2.26%w/v柠檬酸 0.38%w/v聚乙二醇400 3.5%w/v水(用于使针剂总量为100%)注意
上述制剂可以用制药领域中熟知的常规方法制备。片剂(a)-(c)可以是按常规方法包裹的肠衣片,例如用乙酸邻苯二甲酸纤维素包衣。
Claims (17)
1.一种式I的喹唑啉衍生物及其盐:其中:
Z代表-O-、-NH-或-S-;
m为1-5的整数,条件是:当Z为-NH-时,m为3-5的整数;
R1代表氢、羟基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基或-NR5R6,其中R5和R6可以相同或不同,并各自代表氢或C1-3烷基;
R2代表氢、羟基、卤素、甲氧基、氨基或硝基;
R3代表羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基;
X1代表-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7-、-NR8CO-、-CONR9-、-SO2NR10-或NR11SO2-,其中R7、R8、R9、R10和R11各自代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基;
R4选自下列7组中的一组:
1)氢、C1-5烷基、C1-5羟基烷基、C1-5氟代烷基、C1-5氨基烷基;
2)C1-5烷基X2COR12,其中X2代表-O-或-NR13-,其中R13代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基,而R12代表C1-3烷基、-NR14R15或-OR16,其中R14、R15和R16可以相同或不同,并各自代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基;
3)C1-5烷基X3R17,其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR18CO-、-CONR19-、-SO2NR20-、-NR21SO2-或-NR22-,其中R18、R19、R20、R21和R22各自独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基,而R17代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或含有一个或两个独立地选自O、S和N的杂原子的5-或6-元饱和杂环基,其中C1-3烷基可以有一个或两个选自氧、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基,而环基可以有一个或两个选自氧、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基;
4)C1-5烷基R23,其中R23为含有一个或两个独立地选自O、S和N的杂原子的5-或6-元饱和杂环基,其中杂环基有一个或两个选自氧、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基;
5)C2-5链烯基R23,其中R23如上定义;
6)C2-5链炔基R23,其中R23如上定义;和
7)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R24,其中X4和X5可以相同或不同,并各自为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR25CO-、-CONR26-、-SO2NR27-、-NR28SO2-或-NR29-,其中R25、R26、R27、R28和R29各自独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基,而R24代表氢或C1-3烷基;
但是排除下列化合物及其盐:
4-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)-6,7-二甲氧基喹唑啉,
4-(3-甲氧基苯硫基)-6,7-二甲氧基喹唑啉,
4-(3-氯苯硫基)-6,7-二甲氧基喹唑啉,
4-(3-氯苯氧基)-6,7-二甲氧基喹唑啉,
4-(3-氯苯硫基)-6,7-二甲基喹唑啉,和
4-(3,4,5-三甲氧基苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉。
2.权利要求1的喹唑啉衍生物,其中R1为氢、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
3.权利要求1或2中所述的喹唑啉衍生物,其中R2为氢。
5.权利要求1或2的喹唑啉衍生物,其中Z为NH。
6.权利要求1或2的喹唑啉衍生物,其中X1代表-O-、-S-、-NR8CO-、-NR11SO2-或NH,其中R8和R11各自独立地代表氢或C1-2烷基。
7.权利要求1或2中的喹唑啉衍生物,其中R4选自下列9组中的一组:
1)C1-5烷基、C2-5羟基烷基、C1-5氟代烷基、C2-4氨基烷基;
2)C2-3烷基X2COR12,其中X2如前面权利要求1所定义,而R12代表C1-3烷基、-NR14R15或-OR16,其中R14、R15和R16可以相同或不同,并各自代表C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基;
3)C2-4烷基X3R17,其中X3如前面权利要求1所定义,而R17选自C1-3烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基和哌啶基,该基团通过一个碳原子与X3连接,其中C1-3烷基可以有一个或两个选自氧、羟基、卤素和C1-2烷氧基的取代基,而其中的环戊基、环己基、吡咯烷基或哌啶基可以有一个选自氧、羟基、卤素、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基;
4)C1-4烷基R30或C2-4烷基R31,其中R30选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二噁烷-2-基、1,3-二硫戊环-2-基和1,3-二硫己环-2-基,该基团通过一个碳原子与C1-4烷基连接,该基团可以有一个或两个选自氧、羟基、卤素、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基,其中R31选自4-吗啉代、硫基-4-吗啉基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基的基团, 该基团可以有一个或两个选自氧、羟基、卤素、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基;
5)C3-4链烯基R30,其中R30的定义如上;
6)C3-4链炔基R30,其中R30的定义如上;
7)C3-4链烯基R31,其中R31的定义如上;
8)C3-4链炔基R31,其中R31的定义如上;和
9)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R24,其中X4和X5如权利要求1所定义,而R24代表氢或C1-3烷基。
8.权利要求1或2的喹唑啉衍生物,其中R4选自下列5组中的一组:
1)C1-3烷基、C2-3羟基烷基、C1-3氟代烷基、C2-3氨基烷基;
2)2-(3,3-二甲基脲基)乙基、3-(3,3-二甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)乙基、3-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)丙基、2-(N-甲基氨基甲酰氧基)乙基、3-(N-甲基氨基甲酰氧基)丙基、2-(氨基甲酰氧基)乙基、3-(氨基甲酰氧基)丙基;
3)C2-3烷基X3R17,其中X3如前面权利要求1所定义,而R17选自C1-2烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基和哌啶基,该基团通过一个碳原子与X3连接,其中C1-2烷基可以有一个或两个选自羟基、卤素和C1-2烷氧基的取代基,而其中的环戊基、环己基、吡咯烷基和哌啶基可以有一个选自氧、羟基、卤素、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基;
4)C1-2烷基R30或C2-3烷基R31,其中R30为选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二噁烷-2-基、1,3-二硫戊环-2-基和1,3-二硫己环-2-基的基团,该基团通过一个碳原子与C1-2烷基连接,该基团可以有一个选自氧、羟基、卤素、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基,其中R31为选自4-吗啉基、硫代-4-吗啉基、哌啶子基、哌嗪-1-基和吡咯烷-1-基的基团,该基团可以有一个选自氧、羟基、卤素、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基;和
5)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R24,其中X4和X5如前面权利要求1所定义,而R24代表氢或C1-2烷基。
9.权利要求1或2的喹唑啉衍生物,其中R4代表甲基、乙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(N,N-二甲基氨磺酰基) 乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基、3-(N,N-二甲基氨基)丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(1,3-二氧戊烷-2-基)甲基、2-(1,3-二氧戊烷-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(2-羟基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(2-羟基乙基氨基)丙基、2-硫代吗啉代乙基、3-硫代吗啉代丙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基或2-(2-甲氧基乙氧基)乙基。
10.权利要求1或2的喹唑啉衍生物,其中R4代表2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基、3-(N,N-二甲基氨基)丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(1,3-二氧戊烷-2-基)甲基、2-(1,3-二氧戊烷-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(2-羟基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(2-羟基乙基氨基)丙基、2-硫代吗啉代乙基、3-硫代吗啉代丙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基或2-(2-甲氧基乙氧基)乙基。
11.权利要求1中所述的喹唑啉衍生物,选自:
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基乙酰氨基喹唑啉,
4-(4-溴-2,6-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉,及其盐。
12.权利要求1中所述的喹唑啉衍生物,选自:
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲基硫基乙氧基)喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉,
7-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(2-甲氧基乙基氨基)喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯氨基)-6-甲氧基-7-(2-环戊基氧基乙氧基)喹唑啉,
4-(2,4-二氟-5-羟基苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉,
4-(2,4-二氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉,及其盐。
13.权利要求1中所述的喹唑啉衍生物,选自:
4-(4-溴-2,6-二氟苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉,
4-(4-溴-2-氟-5-羟基苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-硫代吗啉代乙氧基)喹唑啉,
6,7-二甲氧基-4-(3-羟基-4-甲基苯氧基)喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉,
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯氨基)-6-甲氧基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉,
4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲基亚磺酰基)乙氧基)喹唑啉,及其盐。
14.权利要求1或2的喹唑啉衍生物,为药学上可接受的盐形式。
15.权利要求1中定义的式I的喹唑啉衍生物或其盐的制备方法,包括:
(b)为了制备其中式IIa基团:
其中R3和m如权利要求1所定义代表带有一个或多个羟基的苯基的式I的化合物及其盐,使式V的化合物脱保护:其中X1,m,R1,R2,R3,R4和Z如权利要求1所定义,P代表酚羟基的保护基团,而p1等于受保护的羟基数,为1-5的整数,这样m-p1等于R3取代基的数目,即未受到保护的羟基数;
(c)为了制备其中取代基X1为-O-、-S-或-NR7-的式I的化合物及其盐,其中R7如权利要求1所定义,使式VI的化合物与式VII的化合物反应,其中X1,m,R1,R2,R3,和Z如权利要求1所定义
R4-L1 (VII)其中R4如权利要求1所定义,L1如前述(a)所定义;
R4-X1-H (IX)其中R4和X1如权利要求1所定义;
(e)为了制备其中R4为C1-5烷基R32的式I的化合物及其盐,其中R32选自下列4组中的一组:
1)X6C1-3烷基,其中X6代表-O-、-S-、-SO2-、-NR33CO-或-NR34SO2-,其中R33和R34各自独立地为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基-C2-3烷基;
2)NR35R36,其中R35和R36可以相同或不同地各自为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基-C2-3烷基;
3)X7C1-5烷基X5R24,其中X7代表-O-、-S-、-SO2-、-NR37CO-、-NR38SO2-或-NR39,其中R37、R38和R39各自独立地为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基-C2-3烷基,而X5和R24如权利要求1所定义;和
4)R31,其中R31为含有一个或两个杂原子、其中一个为N,而另一个独立地选自O、S和N的杂原子的5-或6-元饱和杂环基,该杂环基通过一个氮原子与C2-5烷基连接,该杂环基可以有一个或两个选自氧、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基;
使式X的化合物与式XI的化合物反应,
其中X1,R1,R2,R3,Z和m如权利要求1所定义,L1如上述(a)定义,而R40为C1-5烷基
R32-H (XI)其中R32如上述(e)定义;
(f)为了制备其中取代基R1代表NR5R6,其中R5和R6中的一个或两个为C1-3烷基,和/或取代基R4-X1为烷基氨基或二烷基氨基的式I的化合物及其盐,使其中取代基R1和/或取代基R4-X1为氨基的式I的化合物与一种烷基化试剂反应;
(g)为了制备其中取代基R1,R2或R3中的一个或多个为氨基或者其中R4-X1为氨基的式I的化合物及其盐,把其中喹唑啉环和/或苯环相应位置的取代基为硝基的相应的式I的化合物还原;
以及当需要式I的喹唑啉衍生物的盐时,使得到的化合物与一种酸或碱反应,得到所需要的盐。
16.含有如权利要求1所定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分,并含药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。
17.权利要求1的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受盐的应用,用于制备用于在温血动物中产生抗血管发生和/或使血管通透性减小的药物。
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YU13200A (sh) * | 1999-03-31 | 2002-10-18 | Pfizer Products Inc. | Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja |
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UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
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US7105530B2 (en) | 2000-12-21 | 2006-09-12 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidineamines as angiogenesis modulators |
US6878714B2 (en) | 2001-01-12 | 2005-04-12 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
US6995162B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
JP2002293773A (ja) * | 2001-03-30 | 2002-10-09 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | キナゾリン誘導体の製造方法 |
WO2002092579A1 (en) * | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Astrazeneca Ab | 4-anilinoquinazoline derivatives |
AU2002350105A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel quinazolines and uses thereof |
PL370137A1 (en) * | 2001-11-27 | 2005-05-16 | Wyeth Holdings Corporation | 3-cyanoquinolines as inhibitors of egf-r and her2 kinases |
CA2473572C (en) * | 2002-02-01 | 2011-05-10 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
ES2400339T3 (es) | 2002-07-15 | 2013-04-09 | Symphony Evolution, Inc. | Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer |
GB0217431D0 (en) | 2002-07-27 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
AU2003255819A1 (en) | 2002-08-24 | 2004-03-11 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
GB0221828D0 (en) | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel compound |
US7462623B2 (en) | 2002-11-04 | 2008-12-09 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as Src tyrosine kinase inhibitors |
US7488823B2 (en) * | 2003-11-10 | 2009-02-10 | Array Biopharma, Inc. | Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors |
CA2506503A1 (en) * | 2002-11-20 | 2004-06-03 | Array Biopharma, Inc. | Cyanoguanidines and cyanoamidines as erbb2 and egfr inhibitors |
ATE438644T1 (de) | 2002-12-24 | 2009-08-15 | Astrazeneca Ab | Chinazolinderivate |
JP2006515871A (ja) * | 2003-01-23 | 2006-06-08 | ティー.ケイ. シグナル リミテッド | 上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼの不可逆阻害剤ならびにその使用 |
ES2441176T3 (es) | 2003-03-07 | 2014-02-03 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Nuevo compuesto que tiene un grupo 4-piridilalquiltio como sustituyente |
GB0309850D0 (en) | 2003-04-30 | 2003-06-04 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
SE0301569D0 (sv) | 2003-05-27 | 2003-05-27 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
GB0318423D0 (en) * | 2003-08-06 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
ES2399427T3 (es) | 2003-08-14 | 2013-04-01 | Array Biopharma, Inc. | Análogos de quinazolina como inhibidores de los receptores de la tirosina-quinasa |
US7501427B2 (en) | 2003-08-14 | 2009-03-10 | Array Biopharma, Inc. | Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors |
EP1667996B1 (en) * | 2003-09-16 | 2009-07-22 | Astrazeneca AB | Quinazoline derivatives |
DK1667991T3 (da) | 2003-09-16 | 2008-08-18 | Astrazeneca Ab | Quinazolinderivater som tyrosinkinaseinhibitorer |
GB0322409D0 (en) | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
JP4638436B2 (ja) | 2003-09-26 | 2011-02-23 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | c−Metモジュレーターおよびその使用 |
US7456189B2 (en) | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
GB0326459D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
AU2004293019B2 (en) | 2003-11-19 | 2010-10-28 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
GB0328243D0 (en) | 2003-12-05 | 2004-01-07 | Astrazeneca Ab | Methods |
EP1732920B1 (en) | 2004-01-05 | 2011-03-09 | AstraZeneca AB | Thiophene derivatives as chk 1 inhibitors |
ES2315834T3 (es) | 2004-02-03 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina. |
ATE512950T1 (de) | 2004-02-17 | 2011-07-15 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Neue cyclische verbindung mit 4- pyridylalkylthiogruppe mit darin eingeführtem (un)substituiertem amino |
CA2565812C (en) * | 2004-05-06 | 2012-03-13 | Warner-Lambert Company Llc | 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides |
SE0401657D0 (sv) | 2004-06-24 | 2004-06-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AU2005279045B2 (en) | 2004-08-28 | 2009-11-26 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine sulphonamide derivatives as chemokine receptor modulators |
ATE501148T1 (de) | 2004-12-14 | 2011-03-15 | Astrazeneca Ab | Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel |
PL1838733T3 (pl) | 2004-12-21 | 2012-02-29 | Medimmune Ltd | Przeciwciała skierowane przeciwko angiopoetynie-2 i ich zastosowania |
CN101155800B (zh) | 2005-02-04 | 2012-05-23 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 可用作激酶抑制剂的吡唑基氨基吡啶衍生物 |
EP1854787B1 (en) * | 2005-03-03 | 2010-09-01 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel cyclic compound having quinolylalkylthio group |
EP1864977B1 (en) | 2005-03-31 | 2015-07-29 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel cyclic compound having pyrimidinylalkylthio group |
CN1858040B (zh) * | 2005-05-08 | 2011-04-06 | 中国科学院上海药物研究所 | 5,8-二取代喹唑啉及其制备方法和用途 |
CN101175732B (zh) * | 2005-05-12 | 2010-06-16 | 黄文林 | 一种喹唑啉衍生物的制备方法及用作制备治疗肿瘤疾病药物的应用 |
CN101175734B (zh) * | 2005-05-12 | 2011-10-12 | 黄文林 | 一种作为抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物及其制备方法 |
CN101175733A (zh) * | 2005-05-12 | 2008-05-07 | 黄文林 | 一种酪氨酸激酶抑制剂、其制备方法及作为抗肿瘤药物的应用 |
WO2006119675A1 (fr) * | 2005-05-12 | 2006-11-16 | Wenlin Huang | Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d'une maladie tumorale |
ES2405785T3 (es) | 2005-05-18 | 2013-06-03 | Array Biopharma Inc. | Inhibidores heterocíclicos de MEK y métodos de uso de los mismos |
CN1313449C (zh) * | 2005-07-14 | 2007-05-02 | 沈阳中海生物技术开发有限公司 | 新的喹唑啉类衍生物、含有其的药物组合物以及它们的用途 |
EP2402316A1 (en) | 2005-07-21 | 2012-01-04 | AstraZeneca AB (Publ) | Piperidine derivatives |
TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
TW200738658A (en) | 2005-08-09 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
JP2009508918A (ja) | 2005-09-20 | 2009-03-05 | アストラゼネカ アクチボラグ | 癌治療のためのerbB受容体チロシンキナーゼ阻害剤としての4−(1H−インダゾール−5−イル]アミノ)キナゾリン化合物 |
WO2007034881A1 (ja) | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規アデニン化合物 |
US20090099216A1 (en) | 2005-09-22 | 2009-04-16 | Astrazeneca Aktiebolag A Corporation Of Sweden | Novel adenine compound |
US20080269240A1 (en) | 2005-09-22 | 2008-10-30 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan | Novel Adenine Compound |
JPWO2007034817A1 (ja) | 2005-09-22 | 2009-03-26 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
US20090105212A1 (en) | 2005-09-22 | 2009-04-23 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan | Novel adenine compound |
US8148572B2 (en) | 2005-10-06 | 2012-04-03 | Astrazeneca Ab | Compounds |
US8247556B2 (en) | 2005-10-21 | 2012-08-21 | Amgen Inc. | Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles |
AU2006307657B2 (en) | 2005-10-28 | 2010-10-28 | Astrazeneca Ab | 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer |
PT2090575E (pt) | 2005-11-15 | 2011-06-06 | Array Biopharma Inc | Inibidores de erbb |
TW200730512A (en) | 2005-12-12 | 2007-08-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
RS52357B (en) | 2005-12-13 | 2012-12-31 | Medimmune Limited | BINDING PROTEINS SPECIFIC TO INSULIN SIMILAR GROWTH FACTORS AND THEIR USE |
ATE545637T1 (de) | 2005-12-15 | 2012-03-15 | Astrazeneca Ab | Substituierte diphenylether, -amine, -sulfide und methane zur behandlung von atemwegserkrankungen |
TW200813091A (en) | 2006-04-10 | 2008-03-16 | Amgen Fremont Inc | Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof |
CN102558021A (zh) | 2006-05-26 | 2012-07-11 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 联芳基或芳基-杂芳基取代的吲哚类化合物 |
CL2007002225A1 (es) | 2006-08-03 | 2008-04-18 | Astrazeneca Ab | Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un |
DE102006037478A1 (de) | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Merck Patent Gmbh | 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate |
MY148688A (en) | 2006-08-23 | 2013-05-31 | Kudos Pharm Ltd | 2-methylmorpholine pyrido-, pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mtor inhibitors |
EP2061772A4 (en) * | 2006-09-11 | 2011-06-29 | Curis Inc | MULTIFUNCTIONAL SMALL MOLECULES AS PROLIFERATION-ACTIVE ACTIVE SUBSTANCES |
SG174774A1 (en) * | 2006-09-11 | 2011-10-28 | Curis Inc | Quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety |
US7547781B2 (en) * | 2006-09-11 | 2009-06-16 | Curis, Inc. | Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
TW200825084A (en) | 2006-11-14 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | New compounds 521 |
US7799954B2 (en) | 2006-11-17 | 2010-09-21 | Abraxis Bioscience, Llc | Dicarbonyl derivatives and methods of use |
TW200831528A (en) | 2006-11-30 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Compounds |
KR20090094460A (ko) | 2006-12-19 | 2009-09-07 | 아스트라제네카 아베 | 무스카린 수용체 길항제로서 퀴누클리디놀 유도체 |
CL2008000191A1 (es) | 2007-01-25 | 2008-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer. |
JP5216341B2 (ja) | 2007-01-29 | 2013-06-19 | 参天製薬株式会社 | 血管新生阻害活性を有する新規オキサジアゾール誘導体およびチアジアゾール誘導体 |
MX2009007610A (es) | 2007-02-06 | 2009-07-24 | Boehringer Ingelheim Int | Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion. |
US20080190689A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-14 | Ballard Ebbin C | Inserts for engine exhaust systems |
TW200902018A (en) | 2007-03-20 | 2009-01-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Novel adenine compound |
EP2138497A4 (en) | 2007-03-20 | 2012-01-04 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | NEW ADENINE CONNECTION |
UA99459C2 (en) | 2007-05-04 | 2012-08-27 | Астразенека Аб | 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer |
DE102007025718A1 (de) | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
DE102007025717A1 (de) | 2007-06-01 | 2008-12-11 | Merck Patent Gmbh | Arylether-pyridazinonderivate |
DE102007026341A1 (de) | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Merck Patent Gmbh | Benzoxazolonderivate |
UA100983C2 (ru) | 2007-07-05 | 2013-02-25 | Астразенека Аб | Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты |
DE102007032507A1 (de) | 2007-07-12 | 2009-04-02 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
DE102007038957A1 (de) | 2007-08-17 | 2009-02-19 | Merck Patent Gmbh | 6-Thioxo-pyridazinderivate |
DE102007041115A1 (de) | 2007-08-30 | 2009-03-05 | Merck Patent Gmbh | Thiadiazinonderivate |
JP5474792B2 (ja) * | 2007-09-10 | 2014-04-16 | キュリス,インコーポレイテッド | 亜鉛結合部分を含むキナゾリンベースegfrインヒビターの酒石酸塩またはその複合体 |
US8119616B2 (en) * | 2007-09-10 | 2012-02-21 | Curis, Inc. | Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety |
NZ584160A (en) | 2007-10-04 | 2011-05-27 | Astrazeneca Ab | Steroidal [3,2-c] pyrazole compounds, with glucocorticoid activity |
WO2009047563A1 (en) | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Astrazeneca Ab | Pyrrolo [2, 3 -d] pyrimidin derivatives as protein kinase b inhibitors |
JP2011502141A (ja) | 2007-10-29 | 2011-01-20 | ナトコ ファーマ リミテッド | 抗癌剤としての4‐(テトラゾール‐5‐イル)‐キナゾリン誘導体 |
PL2690101T3 (pl) | 2007-12-19 | 2015-12-31 | Genentech Inc | 5-anilinoimidazopirydyny i sposoby zastosowania |
DE102007061963A1 (de) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
US8092804B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-01-10 | Medimmune Limited | Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173 |
CA2708871C (en) | 2007-12-21 | 2017-11-21 | Medimmune Limited | Binding members for interleukin-4 receptor alpha (il-4r.alpha.) - 173 |
ES2387707T3 (es) | 2007-12-21 | 2012-09-28 | Genentech, Inc. | Azaindolizinas y procedimientos de uso |
SI2245026T1 (sl) | 2008-02-07 | 2012-12-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spirociklični heterocikli, zdravila, ki vsebujejo te spojine, njihova uporaba in postopek za njihovo pripravo |
CN101952287B (zh) | 2008-02-28 | 2013-11-27 | 默克专利有限公司 | 蛋白激酶抑制剂及其应用 |
DE102008019907A1 (de) | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
BRPI0912170A2 (pt) | 2008-05-13 | 2015-10-13 | Astrazeneca Ab | composto, forma a, processo para a preparação da mesma, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um câncer em um animal de sangue quente |
AU2009252938B2 (en) | 2008-05-27 | 2012-04-26 | Astrazeneca Ab | Phenoxypyridinylamide derivatives and their use in the treatment of PDE4 mediated disease states |
DE102008025750A1 (de) | 2008-05-29 | 2009-12-03 | Merck Patent Gmbh | Dihydropyrazolderivate |
DE102008028905A1 (de) | 2008-06-18 | 2009-12-24 | Merck Patent Gmbh | 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate |
DE102008029734A1 (de) | 2008-06-23 | 2009-12-24 | Merck Patent Gmbh | Thiazolyl-piperidinderivate |
CN101619043B (zh) * | 2008-06-30 | 2013-06-05 | 和记黄埔医药(上海)有限公司 | 喹唑啉衍生物及其医药用途 |
UY31952A (es) | 2008-07-02 | 2010-01-29 | Astrazeneca Ab | 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim |
WO2010015522A1 (de) | 2008-08-08 | 2010-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
DE102008037790A1 (de) | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Merck Patent Gmbh | Bicyclische Triazolderivate |
DE102008038221A1 (de) | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Merck Patent Gmbh | 7-Azaindolderivate |
CA2735900A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Medimmune, Llc | Antibodies directed to dll4 and uses thereof |
DE102008052943A1 (de) | 2008-10-23 | 2010-04-29 | Merck Patent Gmbh | Azaindolderivate |
WO2010067102A1 (en) | 2008-12-09 | 2010-06-17 | Astrazeneca Ab | Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders |
US7863325B2 (en) | 2008-12-11 | 2011-01-04 | Axcentua Pharmaceuticals Ab | Crystalline genistein sodium salt dihydrate |
US9012495B2 (en) | 2008-12-11 | 2015-04-21 | Axcentua Pharmaceuticals Ab | Crystalline forms of genistein |
US20100152197A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-17 | Astrazeneca Ab | (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives |
EP2367821B1 (en) | 2008-12-17 | 2015-09-16 | Merck Patent GmbH | C-ring modified tricyclic benzonaphthiridinone protein kinase inhibitors and use thereof |
AU2009336040B2 (en) | 2008-12-18 | 2015-07-16 | Merck Patent Gmbh | Tricyclic azaindoles |
DE102008063667A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-07-01 | Merck Patent Gmbh | 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate |
DE102008062826A1 (de) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
DE102008062825A1 (de) | 2008-12-23 | 2010-06-24 | Merck Patent Gmbh | 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate |
US20120114667A1 (en) | 2008-12-23 | 2012-05-10 | Medimmune Limited | TARGETED BINDING AGENTS DIRECTED TO a5BETA1 AND USES THEREOF |
DE102009003975A1 (de) | 2009-01-07 | 2010-07-08 | Merck Patent Gmbh | Benzothiazolonderivate |
DE102009003954A1 (de) | 2009-01-07 | 2010-07-08 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
DE102009004061A1 (de) | 2009-01-08 | 2010-07-15 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
TWI577664B (zh) | 2009-01-16 | 2017-04-11 | 艾克塞里克斯公司 | N-(4-{〔6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基〕氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺蘋果酸鹽、包含其之醫藥組合物及其用途 |
KR101984053B1 (ko) | 2009-02-05 | 2019-05-30 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 신규한 벤조디아제핀 유도체 |
WO2010089580A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Astrazeneca Ab | Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4 |
EA019647B1 (ru) | 2009-02-10 | 2014-05-30 | Астразенека Аб | ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗОЛО[4,3-b]ПИРИДАЗИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ |
GB0905127D0 (en) | 2009-03-25 | 2009-05-06 | Pharminox Ltd | Novel prodrugs |
UY32520A (es) | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides |
US8389580B2 (en) | 2009-06-02 | 2013-03-05 | Duke University | Arylcyclopropylamines and methods of use |
US20100317593A1 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Astrazeneca Ab | 2,3-dihydro-1h-indene compounds |
GB0913342D0 (en) | 2009-07-31 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | Compounds - 801 |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
US8916574B2 (en) | 2009-09-28 | 2014-12-23 | Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-(substituted anilino)-quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
DE102009043260A1 (de) | 2009-09-28 | 2011-04-28 | Merck Patent Gmbh | Pyridinyl-imidazolonderivate |
KR20120099639A (ko) | 2009-10-02 | 2012-09-11 | 아스트라제네카 아베 | 호중구 엘라스타제의 억제제로서 사용되는 2-피리돈 화합물 |
DE102009049679A1 (de) | 2009-10-19 | 2011-04-21 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolopyrimidinderivate |
WO2011048409A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Astrazeneca Ab | Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity |
US8399460B2 (en) | 2009-10-27 | 2013-03-19 | Astrazeneca Ab | Chromenone derivatives |
JP5657018B2 (ja) | 2009-11-18 | 2015-01-21 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | ベンゾイミダゾール化合物及びその使用 |
CN102070608A (zh) * | 2009-11-19 | 2011-05-25 | 天津药物研究院 | 4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物、其制备方法和用途 |
ES2646863T3 (es) | 2009-11-24 | 2017-12-18 | Medimmune Limited | Agentes de unión específica contra B7-H1 |
EP2507237A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-10-10 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr) |
DE102009058280A1 (de) | 2009-12-14 | 2011-06-16 | Merck Patent Gmbh | Thiazolderivate |
WO2011072791A1 (de) | 2009-12-14 | 2011-06-23 | Merck Patent Gmbh | Inhibitoren der sphingosinkinase |
KR20120096076A (ko) | 2009-12-17 | 2012-08-29 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 스핑고신 키나아제 저해제 |
CN102203112B (zh) | 2010-01-15 | 2014-05-07 | 苏州润新生物科技有限公司 | 某些化合物、组合物及方法 |
MX2012008328A (es) | 2010-01-19 | 2012-08-08 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirazina. |
WO2011095807A1 (en) | 2010-02-07 | 2011-08-11 | Astrazeneca Ab | Combinations of mek and hh inhibitors |
MX341687B (es) | 2010-02-10 | 2016-08-30 | Immunogen Inc | "anticuerpos cd20 y su utilización". |
WO2011114148A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Astrazeneca Ab | 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists |
WO2011154677A1 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Astrazeneca Ab | Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760 |
GB201009801D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Astrazeneca Ab | Compounds 950 |
UY33539A (es) | 2010-08-02 | 2012-02-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos químicos alk |
TWI535712B (zh) | 2010-08-06 | 2016-06-01 | 阿斯特捷利康公司 | 化合物 |
DE102010034699A1 (de) | 2010-08-18 | 2012-02-23 | Merck Patent Gmbh | Pyrimidinderivate |
US9018197B2 (en) | 2010-08-28 | 2015-04-28 | Suzhou Neupharma Co. Ltd. | Tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene compounds, compositions, and related methods of use |
GB201016442D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Pharminox Ltd | Novel acridine derivatives |
DE102010048800A1 (de) | 2010-10-20 | 2012-05-10 | Merck Patent Gmbh | Chinoxalinderivate |
DE102010049595A1 (de) | 2010-10-26 | 2012-04-26 | Merck Patent Gmbh | Chinazolinderivate |
WO2012067268A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease |
WO2012066335A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists |
WO2012067269A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease |
WO2012066336A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists |
EP2651937B8 (en) | 2010-12-16 | 2016-07-13 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl derivative useful in therapy |
WO2012080730A1 (en) | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Astrazeneca Ab | Purine derivatives |
RU2013133846A (ru) | 2010-12-20 | 2015-01-27 | Медиммьюн Лимитед | Антитела против il-18 и их применение |
CN102532103B (zh) * | 2010-12-20 | 2014-07-09 | 天津药物研究院 | 喹唑啉芳基脲衍生物及其制备方法和用途 |
CN102558160B (zh) * | 2010-12-20 | 2015-09-23 | 天津药物研究院 | 4-取代对甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
WO2012103810A1 (en) | 2011-02-02 | 2012-08-09 | Suzhou Neupharma Co., Ltd | Certain chemical entities, compositions, and methods |
WO2012112708A1 (en) | 2011-02-15 | 2012-08-23 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives and methods of preparation |
DK2675794T3 (da) | 2011-02-17 | 2019-05-06 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Selektive fak-inhibitorer |
CN103534241B (zh) | 2011-02-17 | 2015-11-25 | 癌症疗法Crc私人有限公司 | Fak抑制剂 |
GB201104267D0 (en) | 2011-03-14 | 2011-04-27 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrrolopyridineamino derivatives |
US8530470B2 (en) | 2011-04-13 | 2013-09-10 | Astrazeneca Ab | Chromenone derivatives |
WO2012175991A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Pharminox Limited | Fused pentacyclic anti - proliferative compounds |
WO2013003697A1 (en) | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Trustees Of Boston University | Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1) |
EA027821B1 (ru) | 2011-07-12 | 2017-09-29 | Астразенека Аб | N-(6-((2r,3s)-3,4-дигидроксибутан-2-илокси)-2-(4-фторбензилтио)пиримидин-4-ил)-3-метилазетидин-1-сульфонамид в качестве модулятора рецептора хемокина |
EA029488B1 (ru) | 2011-07-27 | 2018-04-30 | Астразенека Аб | Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака |
DE102011111400A1 (de) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Merck Patent Gmbh | Bicyclische heteroaromatische Verbindungen |
ES2725790T3 (es) | 2011-08-26 | 2019-09-27 | Neupharma Inc | Algunas entidades químicas, composiciones, y métodos |
US9328081B2 (en) | 2011-09-01 | 2016-05-03 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
JP6093768B2 (ja) | 2011-09-14 | 2017-03-08 | ニューファーマ, インコーポレイテッド | 特定の化学的実体、組成物、および方法 |
EP2757885B1 (en) | 2011-09-21 | 2017-03-15 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entites, compositions, and methods |
WO2013045955A1 (en) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | The University Of Liverpool | Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis |
WO2013049701A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
US20130178520A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-07-11 | Duke University | Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds |
WO2013112950A2 (en) | 2012-01-25 | 2013-08-01 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
ES2655264T3 (es) | 2012-01-28 | 2018-02-19 | Merck Patent Gmbh | Derivados de triazolo[4,5-d]pirimidina |
KR20140120371A (ko) | 2012-02-09 | 2014-10-13 | 메르크 파텐트 게엠베하 | Tbk1 및 ikk 저해제로서의 푸로 [3, 2 - b] - 및 티에노 [3, 2 - b] 피리딘 유도체 |
PE20141823A1 (es) | 2012-02-09 | 2014-11-29 | Merck Patent Gmbh | Derivados de tetrahidro-quinazolinona |
WO2013126132A1 (en) | 2012-02-21 | 2013-08-29 | Merck Patent Gmbh | Cyclic diaminopyrimidine derivatives |
WO2013124026A1 (en) | 2012-02-21 | 2013-08-29 | Merck Patent Gmbh | 8 - substituted 2 -amino - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pyrazines as syk tryrosine kinase inhibitors and gcn2 serin kinase inhibitors |
JP6097770B2 (ja) | 2012-02-21 | 2017-03-15 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | フロピリジン誘導体 |
ES2579981T3 (es) | 2012-03-07 | 2016-08-18 | Merck Patent Gmbh | Derivados de triazolopirazina |
EP2752413B1 (en) | 2012-03-26 | 2016-03-23 | Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences | Quinazoline derivative and application thereof |
WO2013143663A1 (en) | 2012-03-28 | 2013-10-03 | Merck Patent Gmbh | Bicyclic pyrazinone derivatives |
WO2013144532A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Astrazeneca Ab | 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents |
WO2013150043A1 (en) | 2012-04-05 | 2013-10-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies against human tweak and human il17 and uses thereof |
US9676813B2 (en) | 2012-04-29 | 2017-06-13 | Neupharma, Inc. | Certain steroids and methods for using the same in the treatment of cancer |
SI2844659T1 (sl) | 2012-05-04 | 2016-10-28 | Merck Patent Gmbh | Pirolotriazinonski derivati |
SG11201408161RA (en) | 2012-06-08 | 2015-01-29 | Sutro Biopharma Inc | Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
GB201211021D0 (en) | 2012-06-21 | 2012-08-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Pharmaceutically active compounds |
ES2611788T3 (es) | 2012-06-26 | 2017-05-10 | Sutro Biopharma, Inc. | Proteínas de Fc modificadas que comprenden residuos de aminoácidos no naturales específicos del sitio, conjugados de las mismas, métodos para su preparación y métodos para su uso |
US9624264B2 (en) | 2012-07-24 | 2017-04-18 | Merck Patent Gmbh | Hydroxystatin derivatives for the treatment of arthrosis |
EP2882746B1 (en) | 2012-08-07 | 2016-12-07 | Merck Patent GmbH | Pyridopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors |
WO2014023390A2 (en) | 2012-08-08 | 2014-02-13 | Merck Patent Gmbh | (aza-)isoquinolinone derivatives |
US20160009686A1 (en) | 2012-08-17 | 2016-01-14 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Vegfr3 inhibitors |
WO2014031566A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
SI3584255T1 (sl) | 2012-08-31 | 2022-05-31 | Sutro Biopharma, Inc | Modificirane aminokisline, ki vsebujejo azido skupino |
WO2014041349A1 (en) | 2012-09-12 | 2014-03-20 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors |
US9688635B2 (en) | 2012-09-24 | 2017-06-27 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
RU2650107C2 (ru) | 2012-09-26 | 2018-04-09 | Мерк Патент Гмбх | Производные хиназолинона в качестве ингибиторов parp |
AU2013334493B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-11-29 | The University Of Queensland | Use of endocytosis inhibitors and antibodies for cancer therapy |
WO2014066955A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Lindley Robyn Alice | Methods for determining the cause of somatic mutagenesis |
US9725421B2 (en) | 2012-11-12 | 2017-08-08 | Neupharma, Inc. | Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors |
WO2014075754A1 (en) | 2012-11-16 | 2014-05-22 | Merck Patent Gmbh | 3-aminocyclopentane carboxamide derivatives |
AU2014211962B2 (en) | 2013-01-31 | 2017-11-16 | Bellus Health Cough Inc. | Imidazopyridine compounds and uses thereof |
AU2014221010B2 (en) | 2013-02-25 | 2018-06-14 | Merck Patent Gmbh | 2-amino -3,4-dihydro-quinazoline derivatives and the use thereof as cathepsin D inhibitors |
US9999680B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-06-19 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and maytansinoids as cytotoxic agents |
EP2961435B1 (en) | 2013-02-28 | 2019-05-01 | ImmunoGen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
JP6409007B2 (ja) | 2013-03-05 | 2018-10-17 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | 抗癌剤としての9−(アリールまたはヘテロアリール)−2−(ピラゾリル、ピロリジニルまたはシクロペンチル)アミノプリン誘導体 |
CN105142648A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-09 | 玛格塞蒂克斯公司 | 用于癌症的镁组合物及其用途 |
WO2014161570A1 (en) | 2013-04-03 | 2014-10-09 | Roche Glycart Ag | Antibodies against human il17 and uses thereof |
WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
US20160115146A1 (en) | 2013-06-07 | 2016-04-28 | Universite Catholique De Louvain | 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases |
EP3013424A4 (en) | 2013-06-25 | 2017-03-29 | University of Canberra | Methods and compositions for modulating cancer stem cells |
WO2015006555A2 (en) | 2013-07-10 | 2015-01-15 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
CA2921410C (en) | 2013-08-23 | 2023-03-28 | Neupharma, Inc. | Quinazoline derivatives, compositions and their use as kinase inhibitors |
SG11201601408PA (en) | 2013-09-18 | 2016-04-28 | Univ Canberra | Stem cell modulation ii |
EP3052660A4 (en) | 2013-10-01 | 2017-04-26 | Queensland University Of Technology | Kits and methods for diagnosis, screening, treatment and disease monitoring |
US9840493B2 (en) | 2013-10-11 | 2017-12-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
GB201321146D0 (en) * | 2013-11-29 | 2014-01-15 | Cancer Rec Tech Ltd | Quinazoline compounds |
US8980273B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-17 | Kymab Limited | Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA |
US8986691B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-24 | Kymab Limited | Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA |
GB201403536D0 (en) | 2014-02-28 | 2014-04-16 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
CN105330653A (zh) | 2014-08-11 | 2016-02-17 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 喹唑啉衍生物 |
CA2958704A1 (en) | 2014-08-25 | 2016-03-03 | University Of Canberra | Compositions for modulating cancer stem cells and uses therefor |
ES2883628T3 (es) | 2014-11-17 | 2021-12-09 | Univ Queensland | Biomarcadores de glucoproteínas para adenocarcinoma de esófago y esófago de Barrett y usos de los mismos |
MA41179A (fr) | 2014-12-19 | 2017-10-24 | Cancer Research Tech Ltd | Composés inhibiteurs de parg |
GB201501870D0 (en) | 2015-02-04 | 2015-03-18 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitors |
GB201502020D0 (en) | 2015-02-06 | 2015-03-25 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitory compounds |
US10947201B2 (en) | 2015-02-17 | 2021-03-16 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
GB201510019D0 (en) | 2015-06-09 | 2015-07-22 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Compounds |
CA2994023A1 (en) | 2015-08-04 | 2017-02-02 | University Of South Australia | N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds |
CN105153047A (zh) * | 2015-08-25 | 2015-12-16 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含新型苯并喹唑啉和邻位氟结构的酪氨酸激酶抑制剂及用途 |
CN105153046A (zh) * | 2015-08-25 | 2015-12-16 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 双卤素取代的乙氧基苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂及用途 |
ES2873841T3 (es) | 2015-08-26 | 2021-11-04 | Gmdx Co Pty Ltd | Métodos para detectar la recurrencia del cáncer |
GB201516504D0 (en) | 2015-09-17 | 2015-11-04 | Astrazeneca Ab | Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer |
MX2018004109A (es) | 2015-10-05 | 2018-09-27 | Univ Columbia | Activadores de flujo autofágico y fosfolipasa d y depuración de acumulaciones de proteína que incluyen tau y tratamiento de proteinopatías. |
GB201519568D0 (en) | 2015-11-05 | 2015-12-23 | Astrazeneca Ab | Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer |
EP3390378B1 (en) * | 2015-12-17 | 2022-03-30 | AlonBio Ltd. | Small molecules against cancer |
MX2018007361A (es) | 2015-12-17 | 2019-05-16 | Biokine Therapeutics Ltd | Moléculas pequeñas para inhibir la actividad de quimiocinas, la actividad de una cinasa y/o el crecimiento de células cancerosas. |
US11534451B2 (en) | 2015-12-23 | 2022-12-27 | Repluca Pty Ltd | Nucleic acid oligomers and uses therefor |
EP3402536A4 (en) | 2016-01-13 | 2019-07-03 | Hadasit Medical Research Services And Development Limited | RADIOACTIVELY MARKED ERLOTINIB ANALOGUES AND USES THEREOF |
KR20180104106A (ko) | 2016-01-27 | 2018-09-19 | 서트로 바이오파마, 인크. | anti-CD74 항체 접합체, anti-CD74 항체 접합체를 포함하는 조성물 및 anti-CD74 항체 접합체의 이용 방법 |
JP7341451B2 (ja) | 2016-02-01 | 2023-09-11 | エピアクシス セラピューティクス プロプライアタリー リミティド | タンパク質性化合物とその利用 |
GB201604182D0 (en) | 2016-03-11 | 2016-04-27 | Astrazeneca Ab | Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer |
BR112018068347A2 (pt) | 2016-03-21 | 2019-01-15 | Astrazeneca Ab | compostos de cinolin-4-amina e seu uso no tratamento de câncer |
KR20180132804A (ko) | 2016-04-07 | 2018-12-12 | 아스트라제네카 아베 | 암 치료를 위한 atm(모세관확장실조 돌연변이) 키나제 조정자로서의 n,n-디메틸-3-[[5-(3-메틸-2-옥소-1-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일)-2-피리딜]옥시]프로판-1-아민 옥시드 |
EP4104837A3 (en) | 2016-04-15 | 2023-04-26 | Cancer Research Technology Limited | Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors |
GB2554333A (en) | 2016-04-26 | 2018-04-04 | Big Dna Ltd | Combination therapy |
GB201608227D0 (en) | 2016-05-11 | 2016-06-22 | Astrazeneca Ab | Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer |
US10179787B2 (en) | 2016-07-29 | 2019-01-15 | Flx Bio, Inc. | Chemokine receptor modulators and uses thereof |
WO2018035061A1 (en) | 2016-08-15 | 2018-02-22 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
AU2017321973A1 (en) | 2016-09-02 | 2019-03-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating B cell disorders |
US10919896B2 (en) | 2016-09-22 | 2021-02-16 | Cancer Research Technology Limited | Preparation and uses of pyrimidinone derivatives |
GB201617103D0 (en) | 2016-10-07 | 2016-11-23 | Cancer Research Technology Limited | Compound |
US10786502B2 (en) | 2016-12-05 | 2020-09-29 | Apros Therapeutics, Inc. | Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators |
BR112019011284A2 (pt) | 2016-12-05 | 2019-10-22 | Apros Therapeutics Inc | composto, composição farmacêutica, métodos de tratamento de uma condição, de hbv e de câncer, e, uso de um composto. |
MY183036A (en) | 2016-12-20 | 2021-02-08 | Astrazeneca Ab | Amino-triazolopyridine compounds and their use in treating cancer |
US11111245B2 (en) | 2017-02-01 | 2021-09-07 | Aucentra Therapeutics Pty Ltd | Derivatives of N-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo[1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents |
WO2018162625A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Truly Translational Sweden Ab | Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease |
JOP20190209A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-12 | Astrazeneca Ab | مركبات إيميدازو [ 4، 5-c ] كينولين-2-أون ديوترومية واستخدامها في علاج السرطان |
GB201704325D0 (en) | 2017-03-17 | 2017-05-03 | Argonaut Therapeutics Ltd | Compounds |
GB201705971D0 (en) | 2017-04-13 | 2017-05-31 | Cancer Res Tech Ltd | Inhibitor compounds |
CN108864079B (zh) | 2017-05-15 | 2021-04-09 | 深圳福沃药业有限公司 | 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐 |
EP3630749B9 (en) | 2017-05-26 | 2024-05-29 | Cancer Research Technology Limited | 2-quinolone derived inhibitors of bcl6 |
JP7202315B2 (ja) | 2017-05-26 | 2023-01-11 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド | ベンズイミダゾロン由来のbcl6阻害剤 |
DK3630188T3 (da) | 2017-05-31 | 2021-11-15 | Amplio Pharma Ab | Farmaceutisk sammensætning omfattende en kombination af methotrexat og novobiocin og anvendelse af sammensætningen til behandling |
US11400160B2 (en) | 2017-07-05 | 2022-08-02 | E.P.O.S Iasis Research And Development Limited | Multifunctional conjugates |
EP3658588A1 (en) | 2017-07-26 | 2020-06-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma |
RS64035B1 (sr) | 2017-08-01 | 2023-04-28 | Merck Patent Gmbh | Derivati tiazolopiridina kao antagonisti receptora adenozina |
EP3668882A1 (en) | 2017-08-18 | 2020-06-24 | Cancer Research Technology Limited | Pyrrolo[2,3-b]pyridine compounds and their use in the treatment of cancer |
AU2018320672B2 (en) | 2017-08-21 | 2023-09-07 | Merck Patent Gmbh | Quinoxaline derivatives as adenosine receptor antagonists |
JP7287952B2 (ja) | 2017-08-21 | 2023-06-06 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | アデノシン受容体アンタゴニストとしてのベンズイミダゾール誘導体 |
RU2020111503A (ru) | 2017-09-18 | 2021-10-20 | Сутро Биофарма, Инк. | Конъюгаты антитела к рецептору фолиевой кислоты альфа и их применение |
WO2019057757A1 (en) | 2017-09-20 | 2019-03-28 | Astrazeneca Ab | 1,3-DIHYDROIMIDAZO [4,5-C] CINNOLIN-2-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCER |
TWI702205B (zh) | 2017-10-06 | 2020-08-21 | 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 | 表皮生長因子受體抑制劑 |
KR20200104291A (ko) | 2017-11-06 | 2020-09-03 | 랩트 테라퓨틱스, 인크. | 항암제 |
EP3489222A1 (en) | 2017-11-23 | 2019-05-29 | medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Sulfasalazine salts, production processes and uses |
EP3488868B1 (en) | 2017-11-23 | 2023-09-13 | medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Pharmaceutical composition for oral administration containing sulfasalazine and / or a sulfasalazine organic salt, production process and use |
WO2019136514A1 (en) | 2018-01-15 | 2019-07-18 | University Of South Australia | 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents |
GB201801128D0 (en) | 2018-01-24 | 2018-03-07 | Univ Oxford Innovation Ltd | Compounds |
US10683280B2 (en) | 2018-01-26 | 2020-06-16 | Rapt Therapeutics, Inc. | Chemokine receptor modulators and uses thereof |
JP2021512893A (ja) | 2018-02-08 | 2021-05-20 | ニューファーマ,インク. | 特定の化学物質、組成物、および方法 |
US20210017174A1 (en) | 2018-03-07 | 2021-01-21 | Bayer Aktiengesellschaft | Identification and use of erk5 inhibitor |
WO2019175093A1 (en) | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Astrazeneca Ab | Method for treating lung cancer |
MX2020010805A (es) | 2018-04-13 | 2021-01-29 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibidores de bcl6. |
EP3784233B1 (en) | 2018-04-27 | 2024-06-05 | Spruce Biosciences, Inc. | Methods for treating testicular and ovarian adrenal rest tumors |
US10857153B2 (en) | 2018-06-04 | 2020-12-08 | Apros Therapeutics, Inc. | Pyrimidine compounds containing acidic groups |
GB201809102D0 (en) | 2018-06-04 | 2018-07-18 | Univ Oxford Innovation Ltd | Compounds |
JP2021527051A (ja) | 2018-06-05 | 2021-10-11 | ラプト・セラピューティクス・インコーポレイテッド | ピラゾロ−ピリミジン−アミノ−シクロアルキル化合物及びその治療的使用 |
GB201810092D0 (en) | 2018-06-20 | 2018-08-08 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
GB201810581D0 (en) | 2018-06-28 | 2018-08-15 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
WO2020060944A1 (en) | 2018-09-17 | 2020-03-26 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
CA3099776A1 (en) | 2018-09-18 | 2020-03-26 | Suzhou Zanrong Pharma Limited | Quinazoline derivatives as antitumor agents |
WO2020068600A1 (en) | 2018-09-24 | 2020-04-02 | Rapt Therapeutics, Inc. | Ubiquitin-specific-processing protease 7 (usp7) modulators and uses thereof |
MX2021003508A (es) | 2018-10-25 | 2021-05-27 | Merck Patent Gmbh | Derivados de 5-azaindazol como antagonistas del receptor de adenosina. |
AU2019363662A1 (en) | 2018-10-25 | 2021-03-25 | Merck Patent Gmbh | 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists |
GB201819126D0 (en) | 2018-11-23 | 2019-01-09 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibitor compounds |
CN114729354A (zh) | 2018-12-25 | 2022-07-08 | 中国医学科学院基础医学研究所 | 炎性相关疾病防治的小rna药物及其组合 |
KR102334943B1 (ko) * | 2018-12-28 | 2021-12-06 | 한국화학연구원 | 신규 이소퀴놀린 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 오토파지 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
AR117844A1 (es) | 2019-01-22 | 2021-09-01 | Merck Patent Gmbh | Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina |
JP2022524759A (ja) | 2019-03-07 | 2022-05-10 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Shp2アンタゴニストとしてのカルボキサミド-ピリミジン誘導体 |
CN111747950B (zh) | 2019-03-29 | 2024-01-23 | 深圳福沃药业有限公司 | 用于治疗癌症的嘧啶衍生物 |
US20230085408A1 (en) | 2019-04-05 | 2023-03-16 | STORM Therapeutics Ltd. | Mettl3 inhibitory compounds |
CA3127475A1 (en) | 2019-04-08 | 2020-10-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrimidinone derivatives as shp2 antagonists |
GB201905328D0 (en) | 2019-04-15 | 2019-05-29 | Azeria Therapeutics Ltd | Inhibitor compounds |
WO2020227105A1 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
AU2020276793A1 (en) | 2019-05-15 | 2022-01-20 | Alonbio Ltd. | Small molecules for treating cancer, inhibiting chemokine activity and/or inducing cell death |
GB201908885D0 (en) | 2019-06-20 | 2019-08-07 | Storm Therapeutics Ltd | Therapeutic compounds |
JP2022545930A (ja) | 2019-08-31 | 2022-11-01 | 上海奕拓醫藥科技有限責任公司 | Fgfr阻害剤とするピラゾール類誘導体及びその調製方法 |
CN114555593A (zh) | 2019-09-20 | 2022-05-27 | 伊迪亚生物科学有限公司 | 作为parg抑制剂的4-取代的吲哚和吲唑磺酰胺衍生物 |
GB201913988D0 (en) | 2019-09-27 | 2019-11-13 | Celleron Therapeutics Ltd | Novel treatment |
GB201914860D0 (en) | 2019-10-14 | 2019-11-27 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibitor compounds |
GB201915831D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB201915829D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB201915828D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
AU2020394867A1 (en) | 2019-12-02 | 2022-05-26 | Storm Therapeutics Limited | Polyheterocyclic compounds as METTL3 inhibitors |
US20230095053A1 (en) | 2020-03-03 | 2023-03-30 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
GB202004960D0 (en) | 2020-04-03 | 2020-05-20 | Kinsenus Ltd | Inhibitor compounds |
GB202012969D0 (en) | 2020-08-19 | 2020-09-30 | Univ Of Oxford | Inhibitor compounds |
WO2022074379A1 (en) | 2020-10-06 | 2022-04-14 | Storm Therapeutics Limited | Mettl3 inhibitory compounds |
US20240101589A1 (en) | 2020-10-08 | 2024-03-28 | Strom Therapeutics Limited | Inhibitors of mettl3 |
EP3992191A1 (en) | 2020-11-03 | 2022-05-04 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors |
CN114948964B (zh) * | 2021-02-25 | 2023-10-03 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 多靶点蛋白激酶抑制剂的用途 |
GB202102895D0 (en) | 2021-03-01 | 2021-04-14 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
WO2022197641A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Rapt Therapeutics, Inc. | 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-amine derivatives as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) modulators and/or inhibitors for the treatment of cancer and other diseases |
CN117396231A (zh) | 2021-04-30 | 2024-01-12 | 新基公司 | 使用抗BCMA抗体药物缀合物(ADC)与γ分泌酶抑制剂(GSI)的组合的组合疗法 |
CN117222435A (zh) | 2021-05-03 | 2023-12-12 | 默克专利有限公司 | HER2靶向Fc抗原结合片段-药物缀合物 |
KR20220156448A (ko) | 2021-05-17 | 2022-11-25 | 에이치케이이노엔 주식회사 | 벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
CA3221411A1 (en) | 2021-05-25 | 2022-12-01 | Merck Patent Gmbh | Egfr targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates |
GB202107907D0 (en) | 2021-06-02 | 2021-07-14 | Storm Therapeutics Ltd | Combination therapies |
GB202108383D0 (en) | 2021-06-11 | 2021-07-28 | Argonaut Therapeutics Ltd | Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder |
US11878013B2 (en) | 2021-07-02 | 2024-01-23 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Isoquinoline derivative, preparing method thereof, and pharmaceutical composition for preventing or treating autophagy related diseases containing the same as an active ingredient |
WO2023057394A1 (en) | 2021-10-04 | 2023-04-13 | Forx Therapeutics Ag | N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
WO2023057389A1 (en) | 2021-10-04 | 2023-04-13 | Forx Therapeutics Ag | Parg inhibitory compounds |
WO2023131690A1 (en) | 2022-01-10 | 2023-07-13 | Merck Patent Gmbh | Substituted heterocycles as hset inhibitors |
GB202202199D0 (en) | 2022-02-18 | 2022-04-06 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds |
WO2023175185A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Forx Therapeutics Ag | 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
WO2023175184A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Forx Therapeutics Ag | 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
WO2023186881A1 (en) | 2022-03-29 | 2023-10-05 | Baden-Württemberg Stiftung Ggmbh | P38 map kinase inhibitors for use in the treatment of colorectal cancer |
GB202204935D0 (en) | 2022-04-04 | 2022-05-18 | Cambridge Entpr Ltd | Nanoparticles |
US20230322741A1 (en) | 2022-04-06 | 2023-10-12 | Rapt Therapeutics, Inc. | Chemokine receptor modulators and uses thereof |
GB202209404D0 (en) | 2022-06-27 | 2022-08-10 | Univ Of Sussex | Compounds |
WO2024006542A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ror1 antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibodies and antibody conjugates |
WO2024030825A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Neupharma, Inc | Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate |
GB202213163D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB202213166D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB202213162D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Prodrugs |
GB202213167D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB202213164D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
WO2024074497A1 (en) | 2022-10-03 | 2024-04-11 | Forx Therapeutics Ag | Parg inhibitory compound |
CN115650827B (zh) * | 2022-10-27 | 2024-03-15 | 戊言医药科技(上海)有限公司 | 用于一类蒽环类毒素衍生物的制备方法、中间体化合物及合成方法 |
WO2024094963A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Cancer Research Technology Limited | 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer |
WO2024094962A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Cancer Research Technology Limited | Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer |
WO2024099898A1 (en) | 2022-11-07 | 2024-05-16 | Merck Patent Gmbh | Substituted bi-and tricyclic hset inhibitors |
Family Cites Families (88)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3266990A (en) | 1963-09-24 | 1966-08-16 | Warner Lambert Pharmaceutical | Derivatives of quinazoline |
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US4343940A (en) | 1979-02-13 | 1982-08-10 | Mead Johnson & Company | Anti-tumor quinazoline compounds |
GB2160201B (en) | 1984-06-14 | 1988-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Quinazoline and cinnoline derivatives |
IL81307A0 (en) | 1986-01-23 | 1987-08-31 | Union Carbide Agricult | Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives |
EP0326307B1 (en) | 1988-01-23 | 1994-08-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Novel pyridazinone derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
IL89029A (en) * | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
DK0572437T3 (da) | 1991-02-20 | 1995-07-03 | Pfizer | 2,4-diaminoquinazolinderivater til forøgelse af antitumorvirkning |
AU1422392A (en) | 1991-03-22 | 1992-10-21 | Nippon Soda Co., Ltd. | 2-substituted pyridine derivative, production thereof, and agrohorticultural bactericide |
US5714493A (en) * | 1991-05-10 | 1998-02-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5409930A (en) | 1991-05-10 | 1995-04-25 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
NZ243082A (en) * | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
GB9300059D0 (en) | 1992-01-20 | 1993-03-03 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5712395A (en) | 1992-11-13 | 1998-01-27 | Yissum Research Development Corp. | Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis |
US6177401B1 (en) | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
US5792771A (en) | 1992-11-13 | 1998-08-11 | Sugen, Inc. | Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease |
GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314893D0 (en) * | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314884D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
EP0668280A1 (en) | 1993-09-03 | 1995-08-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Imidazoquinazoline derivative |
US5656643A (en) | 1993-11-08 | 1997-08-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
GB9325217D0 (en) | 1993-12-09 | 1994-02-09 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
US5700823A (en) | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
IL112248A0 (en) | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
PL315941A1 (en) | 1994-02-23 | 1996-12-09 | Pfizer | 4-heterocyclic substituted derivatives of quinazoline, methods of obtaining them and their application as anticarcinogenic agents |
WO1995024190A2 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Sugen, Inc. | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
EP0682027B1 (de) | 1994-05-03 | 1997-10-15 | Novartis AG | Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung |
TW414798B (en) | 1994-09-07 | 2000-12-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation |
DE19503151A1 (de) | 1995-02-01 | 1996-08-08 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
TW321649B (zh) | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9424233D0 (en) | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
AU5108196A (en) | 1995-03-20 | 1996-10-08 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation |
IL117620A0 (en) | 1995-03-27 | 1996-07-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
EP0817775B1 (en) | 1995-03-30 | 2001-09-12 | Pfizer Inc. | Quinazoline derivatives |
DE69609602T2 (de) | 1995-04-03 | 2001-04-12 | Novartis Ag | Pyrazolderivate und verfahren zu deren herstellung |
GB9508537D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508535D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
AU5343096A (en) | 1995-04-27 | 1996-11-18 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
GB9508565D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
IL117923A (en) | 1995-05-03 | 2000-06-01 | Warner Lambert Co | Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds |
CA2194756A1 (en) | 1995-05-12 | 1996-11-14 | Jun Yuan | Novel deazapurine derivatives; a new class of crf1 specific ligands |
TW334434B (en) | 1995-05-16 | 1998-06-21 | Kanebo Ltd | Novel quinazoline compound and anti-tumor agent |
US5639757A (en) | 1995-05-23 | 1997-06-17 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
DK0831829T3 (da) | 1995-06-07 | 2003-12-15 | Pfizer | Heterocykliske, ringkondenserede pyrimidinderivater |
DE69618587T2 (de) | 1995-06-07 | 2002-08-29 | Sugen Inc | Chinazoline und pharmazeutische zusammensetzungen |
US5650415A (en) | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Sugen, Inc. | Quinoline compounds |
KR100437582B1 (ko) | 1995-07-06 | 2004-12-17 | 노파르티스 아게 | 피롤로피리미딘및그들의제조방법 |
GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
GB9520822D0 (en) | 1995-10-11 | 1995-12-13 | Wellcome Found | Therapeutically active compounds |
UA57002C2 (uk) | 1995-10-13 | 2003-06-16 | Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. | Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування |
CA2234642C (en) | 1995-10-30 | 2005-07-26 | Merck Frosst Canada Inc. | 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors |
EP0860433B1 (en) | 1995-11-07 | 2002-07-03 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same |
ES2159760T3 (es) | 1995-11-14 | 2001-10-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Derivados de aril purina y piridopirimidina y de heteroaril purina y piridopirimidina. |
GB9624482D0 (en) * | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9603097D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
GB9604361D0 (en) | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
KR100489174B1 (ko) | 1996-03-05 | 2005-09-30 | 제네카-파마 소시에떼아노님 | 4-아닐리노퀴나졸린유도체 |
DE19608588A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19608653A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19629652A1 (de) | 1996-03-06 | 1998-01-29 | Thomae Gmbh Dr K | 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19608631A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arnzeimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
AU5533996A (en) | 1996-04-04 | 1997-10-29 | University Of Nebraska Board Of Regents | Synthetic triple helix-forming compounds |
DK0892789T4 (da) | 1996-04-12 | 2010-04-06 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitorer af tyrosin kinaser |
GB9607729D0 (en) | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
DE19614718A1 (de) | 1996-04-15 | 1997-10-16 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
GB9613021D0 (en) | 1996-06-21 | 1996-08-28 | Pharmacia Spa | Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
WO1997049688A1 (en) | 1996-06-24 | 1997-12-31 | Pfizer Inc. | Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases |
DE69718472T2 (de) | 1996-07-13 | 2003-11-06 | Glaxo Group Ltd | Bicyclische heteroaromatische verbindungen als protein tyrosine kinase inhibitoren |
ID19609A (id) | 1996-07-13 | 1998-07-23 | Glaxo Group Ltd | Senyawa-senyawa heterosiklik |
HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
WO1998007726A1 (en) | 1996-08-23 | 1998-02-26 | Novartis Ag | Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation |
WO1998010767A2 (en) | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Sugen, Inc. | Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders |
ATE480521T1 (de) | 1996-10-01 | 2010-09-15 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Stickstoff enthaltende heterocyclische verbindungen |
EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
EP0946554A1 (en) | 1996-11-27 | 1999-10-06 | Pfizer Inc. | Fused bicyclic pyrimidine derivatives |
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