CN101155800B - 可用作激酶抑制剂的吡唑基氨基吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有式(I)的新型化合物以及其药物组合物及其使用方法。这些新型化合物提供了一种癌症的治疗方法。

Description

可用作激酶抑制剂的吡唑基氨基吡啶衍生物
技术领域
本发明涉及新型吡唑衍生物、其药物组合物以及使用方法。此外，本发明还涉及治疗和预防癌症的治疗方法以及这些吡唑衍生物在制备用于治疗和预防癌症的药物中的应用。
背景技术
受体酪氨酸激酶(RTK)是在细胞信号转导中起关键作用的蛋白激酶亚科并且参与包括细胞增生、存活、血管生成和转移在内的许多与癌症有关的过程。目前已经鉴定出高至100种不同的RTK，包括与原肌球蛋白有关的激酶(Trk)。
Trk是由被称为神经营养因子(NT)的可溶性生长因子活化的高亲合力受体。该Trk受体族有三个成员-TrkA、TrkB和TrkC。在NT中，有(i)激活TrkA的神经生长因子(NGF)，(ii)激活TrkB的脑衍生生长因子(BDNF)和NT-4/5和(iii)激活TrkC的NT3。各Trk受体包含胞外域(配体结合)、跨膜区域和胞内域(包括激酶区域)。在配体结合时，该激酶催化了自磷酸化作用并触发了下游信号转导途径。
Trk在神经元组织发育期间在神经元组织中广泛表达，在那里，Trk对于这些细胞的维持和存活而言是很关键的。但是，该Trk/神经营养因子轴(或途径)的胚后作用仍然正在进行讨论。有一些表明Trk在神经系统的发育和功能中都起重要作用的报道(Patapoutian，A.等人，Current Opinion in Neurobiology，2001，11，272-280)。
在过去十年中，已经公开了大量表明Trk信号与癌症相联系的有关文献资料。例如，虽然Trk以低水平在成人的神经系统之外进行表达，但是在前列腺癌晚期，Trk表达增加。正常前列腺组织和雄激素-依赖性前列腺肿瘤都表达低水平的Trk A和不可检测水平的Trk B和C。但是，Trk受体的所有同种型以及其同源配体在不依赖雄激素的前列腺癌的晚期中被上调。还有迹象表明这些晚期前列腺癌细胞为了存活而变得依赖于所述Trk/神经营养因子轴。因此，Trk抑制剂可以产生一类对不依赖于雄激素的前列腺癌有特异性的细胞程序死亡诱导剂(Weeraratna，A.T.等人，The Prostate，2000，45，I40-I48)。
此外，最近的文献还表明Trk的过表达、活化、扩增和/或突变与分泌性乳腺癌(Cancer Cell，2002，2，367-376)、直肠结肠癌(Bardelli等人，Science，2003，300，949-949)和卵巢癌(Davidson，B.等人，ClinicalCancer Research，2003，9，2248-2259)有关。
有一些有关选择性Trk酪氨酸激酶抑制剂的报道。Cephalon描述了作为Trk抑制剂的CEP-751、CEP-701(George，D.等人，CancerResearch，1999，59，2395-2341)和其它吲哚并咔唑类似物(WO0114380)。表明与仅使用单一疗法相比，当与手术或化学诱导的雄激素切除结合时，CEP-701和/或CEP751提供了更好的功效。GlaxoSmithKline在WO0220479和WO0220513中公开了作为Trk A抑制剂的某些羟吲哚化合物。最近，Japan Tobacco报道了一些作为Trk抑制剂的吡唑基缩合的环状化合物(JP2003231687A)。
除上面所述的外，Vertex Pharmaceuticals也在WO0250065、WO0262789、WO03027111和WO200437814中描述了一些作为GSK3、Aurora等的抑制剂的吡唑化合物；和AstraZeneca报道了一些作为对抗IGF-1受体激酶的抑制剂的吡唑化合物(WO0348133)。
发明概述
根据本发明，申请人发现了具有Trk激酶抑制活性并且因此由于其抗增生和/或前细胞程序死亡(proapoptotic)(如抗癌)活性而是有用的并且可用于人或动物体的治疗方法的新型吡唑化合物或其可药用的盐。本发明还涉及制备所述吡唑化合物或其可药用盐的方法、包含其的药物组合物以及其在制造用于在温血动物如人体内产生抗增生和/或前细胞程序死亡(proapoptotic)作用的药物中的应用。
根据本发明，申请人还提供了在癌症的治疗中使用该类吡唑化合物或其可药用盐的方法。
预期本发明所要求专利保护的化合物的性质在与细胞增生有关的疾病状态如癌症(实体瘤和和白血病)、纤维增生和分化病症、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨疾病和具有视网膜血管增生的眼睛疾病的治疗中是有价值的。
此外，预期本发明的化合物或其可药用的盐在一些癌症的治疗或预防中是有价值的，所述癌症选自先天性纤维肉瘤、中胚层肾瘤、间皮瘤、急性成髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、黑素瘤、食管癌、骨髓瘤、肝细胞的、胰腺的、宫颈的癌、尤因氏肉瘤、成神经细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、包括分泌性乳癌在内的乳癌、直肠结肠癌、前列腺癌(包括用激素难以治疗的前列腺癌)、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)、和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头颈癌、肾癌、淋巴瘤、甲状腺癌(包括乳头状甲状腺癌)、间皮瘤和白血病；特别是卵巢癌、乳癌、直肠结肠癌、前列腺癌和肺癌-NSCLC以及SCLC；更具体地是前列腺癌；并且再更具体地是用激素难以治疗的前列腺癌。
发明详述
因此，本发明提供了式(I)的化合物或其可药用的盐：
其中：
R1和R2独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R1和R2可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R6所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则其氮可任选地被选自R7的基团所取代；
X1、X2、X3和X4中的一个是＝N-，其它三个独立地选自＝CR8-、＝CR9-和＝CR10-；
R3是氢或任选地被取代的C1-6烷基；其中所述的任选的取代基选自一个或多个R11；
R4和R34独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R4和R34可以独立地任选地在碳上被一个或多个R12所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R13的基团所取代；
A是一种直接键合或C1-2亚烷基；其中所述C1-2亚烷基可以任选地被一个或多个R14所取代；
环C是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R15的基团所取代；
R5选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R37-或杂环基-R38-；其中R5可在碳上任选地被一个或多个R16所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R17的基团所取代；
n是0、1、2或3；其中R5的涵义可以相同或不同；
R8、R9和R10独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R25-或杂环基-R26-；其中R8、R9和R10可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R18所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R19的基团所取代；
R6、R11、R12、R14、R16和R18独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R27-或杂环基-R28-；其中R6、R11、R12、R14、R16和R18可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R20所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R21的基团所取代；
R7、R13、R15、R17、R19和R21独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中R7、R13、R15、R17、R19和R21可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R22所取代；
R20和R22独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、碳环基-R35-或杂环基-R36-；其中R20和R22可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R23所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R24的基团所取代；
R25、R26、R27、R28、R35、R36、R37和R38独立地选自一种直接键合、-O-、-N(R29)-、-C(O)-、-N(R30)C(O)-、-C(O)N(R31)-、-S(O)s-、-NH＝CH-、-SO2N(R32)-或-N(R33)SO2-；其中R29、R30、R31、R32和R33独立地选自氢或C1-6烷基和s是0-2；
R23选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基或苯基；和
R24选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基。
根据本发明的另一个特征，其提供了是式(Ia)化合物的式(I)的化合物或其可药用的盐：
Figure S2006800101082D00061
其中：
R1和R2独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R1和R2可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R6所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R7的基团所取代；
X1、X2、X3和X4中的一个是＝N-，其它三个独立地选自＝CR8-、＝CR9-和＝CR10-；
R3是氢或任选地被取代的C1-6烷基；其中所述的任选的取代基选自一个或多个R11；
R4选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R4可以在碳上任选地被一个或多个R12所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R13的基团所取代；
A是一种直接键合或C1-2亚烷基；其中所述C1-2亚烷基可以任选地被一个或多个R14所取代；
环C是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R15的基团所取代；
R5选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R5可在碳上任选地被一个或多个R16所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R17的基团所取代；
n是0、1、2或3；其中R5的涵义可以相同或不同；
R8、R9和R10独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R25-或杂环基-R26-；其中R8、R9和R10可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R18所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R19的基团所取代；
R6、R11、R12、R14、R16和R18独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R27-或杂环基-R28-；其中R6、R11、R12、R14、R16和R18可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R20所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R21的基团所取代；
R7、R13、R15、R17、R19和R21独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中R7、R13、R15、R17、R19和R21可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R22所取代；
R20和R22独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R20和R22可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R23所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R24的基团所取代；
R25、R26、R27和R28独立地选自一种直接键合、-O-、-N(R29)-、-C(O)-、-N(R30)C(O)-、-C(O)N(R31)-、-S(O)s-、-SO2N(R32)-或-N(R33)SO2-；其中R29、R30、R31、R32和R33独立地选自氢或C1-6烷基和s是0-2；
R23选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；和
R24选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基。
根据本发明的另一个特征，其提供了一种其中定义如下的式(I)化合物或其可药用的盐：
R1和R2独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R1和R2可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R6所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R7的基团所取代；
X1、X2、X3和X4中的一个是＝N-，其它三个独立地选自＝CR8、＝CR9-和＝CR10-；
R3是氢或任选地被取代的C1-6烷基；其中所述的任选的取代基选自一个或多个R11；
R4和R34独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R4和R34可以独立地任选地在碳上被一个或多个R12所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R13的基团所取代；
A是一种直接键合或C1-2亚烷基；其中所述C1-2亚烷基可以任选地被一个或多个R14所取代；
环C是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R15的基团所取代；
R5选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R5可在碳上任选地被一个或多个R16所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R17的基团所取代；
n是0、1、2或3；其中R5的涵义可以相同或不同；
R8、R9和R10独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R25-或杂环基-R26-；其中R8、R9和R10可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R18所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R19的基团所取代；
R6、R11、R12、R14、R16和R18独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R27-或杂环基-R28-；其中R6、R11、R12、R14、R16和R18可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R20所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R21的基团所取代；
R7、R13、R15、R17、R19和R21独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中R7、R13、R15、R17、R19和R21可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R22所取代；
R20和R22独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R20和R22可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R23所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R24的基团所取代；
R25、R26、R27和R28独立地选自一种直接键合、-O-、-N(R29)-、-C(O)-、-N(R30)C(O)-、-C(O)N(R31)-、-S(O)s-、-SO2N(R32)-或-N(R33)SO2-；其中R29、R30、R31、R32和R33独立地选自氢或C1-6烷基和s是0-2；
R23选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；和
R24选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基。
根据本发明的另一个特征，其提供了其中定义如下的式(I)化合物或其可药用的盐：
R1和R2独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R1和R2可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R6所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R7的基团所取代；
X1、X2、X3和X4中的一个是＝N-，其它三个独立地选自＝CR8、＝CR9-和＝CR10-；
R3是氢或任选地被取代的C1-6烷基；其中所述的任选的取代基选自一个或多个R11；
R4和R34独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R4和R34可以独立地任选地在碳上被一个或多个R12所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R13的基团所取代；
A是一种直接键合或C1-2亚烷基；其中所述C1-2亚烷基可以任选地被一个或多个R14所取代；
环C是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R15的基团所取代；
R5选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R5可在碳上任选地被一个或多个R16所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R17的基团所取代；
n是0、1、2或3；其中R5的涵义可以相同或不同；
R8、R9和R10独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R25-或杂环基-R26-；其中R8、R9和R10可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R18所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R19的基团所取代；
R6、R11、R12、R14、R16和R18独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R27-或杂环基-R28-；其中R6、R11、R12、R14、R16和R18可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R20所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R21的基团所取代；
R7、R13、R15、R17、R19和R21独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中R7、R13、R15、R17、R19和R21可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R22所取代；
R20和R22独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、碳环基-R35-或杂环基-R36-；其中R20和R22可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R23所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R24的基团所取代；
R25、R26、R27、R28、R35和R36独立地选自一种直接键合、-O-、-N(R29)-、-C(O)-、-N(R30)C(O)-、-C(O)N(R31)-、-S(O)s-、-NH＝CH-、-SO2N(R32)-或-N(R33)SO2-；其中R29、R30、R31、R32和R33独立地选自氢或C1-6烷基和s是0-2；
R23选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基或苯基；和
R24选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基。
式(I)中所含可变基团的特定涵义如下。在适宜的情况中，上下文所定义的任何定义、权利要求书或实施方案可以使用以下涵义。
R1是C1-6烷氧基或碳环基。
R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基和环丙基。
R1是异丙氧基或环丙基。
R1是C1-6烷氧基。
R1是环丙基。
R1是异丙氧基。
R1是甲基、叔-丁基、异丙氧基或环丙基。
R2是氢。
R1和R2独立地选自氢、C1-6烷氧基和碳环基。
R1和R2独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基和碳环基。
R1和R2独立地选自氢、C1-6烷氧基和环丙基。
R1和R2独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基和环丙基。
R1和R2独立地选自氢、异丙氧基和环丙基。
R1和R2独立地选自氢、甲基、叔-丁基、异丙氧基和环丙基。
R1是C1-6烷氧基或碳环基和R2是氢。
R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基或碳环基和R2是氢。
R1是C1-6烷氧基和环丙基和R2是氢。
R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基和环丙基和R2是氢。
R1是C1-6烷氧基和R2是氢。
R1是异丙氧基和R2是氢。
R1是环丙基和R2是氢。
R1是异丙氧基或环丙基和R2是氢。
R1是甲基、叔-丁基、异丙氧基或环丙基和R2是氢。
X1是＝N-，X2是＝CR8-，X3是＝CR9-和X4是＝CR10-。
X2是＝N-，X1是＝CR8-，X3是＝CR9-和X4是＝CR10-。
X3是＝N-，X2是＝CR8-，X1是＝CR9-和X4是＝CR10-。
X4是＝N-，X2是＝CR8-，X3是＝CR9-和X1是＝CR10-。
X3或X4是＝N-，X1和X2以及在X3和X4中的另一个独立地选自＝CR8-、＝CR9-和＝CR10-。
R3是氢。
R3是任选地被取代的C1-6烷基；其中所述的任选的取代基选自一个或多个R11。
R4不是氢。
R4选自氢或C1-6烷基；其中R4可以在碳上任选地被一个或多个R12所取代；其中R12选自羟基。
R4选自氢或C1-6烷基；其中R4可以在碳上任选地被一个或多个R12所取代；其中R12选自羟基和R34是氢。
R4和R34独立地选自氢或C1-6烷基；其中R4和R34可以独立地任选地在碳上被一个或多个R12所取代；其中R12选自羟基。
R4选自氢或甲基；其中R4可以在碳上任选地被一个或多个R12所取代；其中R12选自羟基。
R4选自氢或甲基；其中R4可以在碳上任选地被一个或多个R12所取代；其中R12选自羟基和R34是氢。
R4和R34独立地选自氢或甲基；其中R4和R34可以独立地任选地在碳上被一个或多个R12所取代；其中R12选自羟基。
R4选自氢、甲基或羟基甲基。
R4选自氢、甲基或羟基甲基和R34是氢。
R4和R34独立地选自氢、甲基或羟基甲基。
R34选自氢。
R34选自氢或羟基甲基。
R4选自甲基或羟基甲基。
R4选自甲基或羟基甲基和R34是氢。
R4选自甲基和R34是氢。
R4选自羟基甲基和R34是氢。
A是一种直接键合。
A是C1-2亚烷基；其中所述C1-2亚烷基可以任选地被一个或多个R14所取代。
环C是碳环基。
环C是或者杂环基；其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R15的基团所取代；
环C是碳环基或杂环基。
环C是苯基、吡啶基或嘧啶基。
环C是苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或嘧啶-2-基。
环C是苯基。
环C是吡啶基。
环C是吡啶-2-基。
R5选自卤素、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基或碳环基-R37-；其中
R37是-C(O)N(R31)-；其中R31是氢。
R5是卤素。
R5选自氟、乙酰基氨基、甲磺酰基氨基或环丙基-R37-；其中R37是-C(O)N(R31)-；其中R31是氢。
R5是氟。
R5选自氟、乙酰基氨基、甲磺酰基氨基或环丙基羰基氨基。
n是0。
n是1。
n是1或2；其中R5的涵义可以相同或不同。
n是2；其中R5的涵义可以相同或不同。
n是3；其中R5的涵义可以相同或不同。
环C和(R5)n一起形成4-氟苯基；其中其氟基团位于式(I)的A基团的对位上。
环C和(R5)n一起形成4-氟苯基、5-氟吡啶-2-基、3，5-二氟吡啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、4-氟-3-甲磺酰基氨基苯基、6-氟吡啶-3-基、4-氟-3-乙酰基氨基苯基和4-氟-3-环丙基羰基(cabonyl)氨基。
环C和(R5)n一起形成5-氟吡啶-2-基；其中其氟基团位于式(I)的A基团的对位上。
R8、R9和R10独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基或碳环基-R25-；其中R8、R9和R10可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R18所取代；
R18选自羟基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R27-或杂环基-R28-；其中R18可以在碳上任选地被一个或多个R20所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R21的基团所取代；
R20选自卤素、氨基、C1-6烷基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、碳环基-R35-或杂环基-R36-；其中R20可以在碳上任选地被一个或多个R23所取代；
R21选自C1-6烷基磺酰基；
R23是二甲基氨基或苯基；和
R27、R28、R35和R36独立地选自一种直接键合、-C(O)N(R31)-、-NH＝CH-或-SO2N(R32)-；其中R31和R32独立地选自氢或C1-6烷基。
R8、R9和R10独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基和C1-6烷基；其中R8、R9和R10可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R18所取代；其中
R18选自氨基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基或杂环基-R28-；其中R18可以在碳上任选地被一个或多个R20所取代；
R20是氨基；和
R28是-C(O)N(R31)-；其中R31是氢。
R8、R9和R10独立地选自氢、氟、氯、碘、硝基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲基、异丙基、甲酰基、甲基氨基、异丙基氨基或环丙基-R25-；其中R8、R9和R10可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R18所取代；
R18选自羟基、氨基、甲基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、3-甲基丁酰基氨基、甲磺酰基氨基、环丙基-R27-、苯基-R27-、四氢呋喃-2-基-R28-、呋喃-2-基-R28-、吡咯-2-基-R28-、异_唑(isoxaxol)-5-基-R28、异_唑-4-基-R28-、哌啶-4-基-R28-、噻吩-2-基-R28、吡啶-3-基-R28-、吡啶-4-基-R28-、四氢-2H-噻喃-4-基-R28-、吗啉代-R28-或2-氧代吡咯烷-5-基-R28-；其中R18可以在碳上任选地被一个或多个R20所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R21的基团所取代；
R20选自氟、氨基、甲基、二甲基氨基、N-(异丙基)-N-(甲磺酰基)氨基、N-(乙基)-N-(甲磺酰基)氨基、苯基-R35、噻吩-2-基-R36、噻吩-3-基-R36-、吡啶-3-基-R36-或吗啉代-R36-；其中R20可以在碳上任选地被一个或多个R23所取代；
R21选自甲磺酰基；
R23是二甲基氨基或苯基；和
R27、R28、R35和R36独立地选自一种直接键合、-C(O)N(R31)-、-NH＝CH-或-SO2N(R32)-；其中R31和R32独立地选自氢或甲基。
R8、R9和R10独立地选自氢、氟、氯、硝基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲基、异丙基、甲酰基、甲基氨基、异丙基氨基或环丙基-R25-；其中R8、R9和R10可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R18所取代；
R18选自羟基、氨基、甲基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、3-甲基丁酰基氨基、甲磺酰基氨基、环丙基-R27-、苯基-R27-、四氢呋喃-2-基-R28-、呋喃-2-基-R28-、吡咯-2-基-R28-、异_唑-5-基-R28-、异_唑-4-基-R28-、哌啶-4-基-R28-、噻吩-2-基-R28-、吡啶-3-基-R28-、吡啶-4-基-R28-、四氢-2H-噻喃-4-基-R28-、吗啉代-R28-或2-氧代吡咯烷-5-基-R28-；其中R18可以在碳上任选地被一个或多个R20所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R21的基团所取代；
R20选自氟、氨基、甲基、二甲基氨基、N-(异丙基)-N-(甲磺酰基)氨基、N-(乙基)-N-(甲磺酰基)氨基、苯基-R35、噻吩-2-基-R36、噻吩-3-基-R36-、吡啶-3-基-R36-或吗啉代-R36-；其中R20可以在碳上任选地被一个或多个R23所取代；
R21选自甲磺酰基；
R23是二甲基氨基或苯基；和
R27、R28、R35和R36独立地选自一种直接键合、-C(O)N(R31)-、-NH＝CH-或-SO2N(R32)-；其中R31和R32独立地选自氢或甲基。
R8、R9和R10独立地选自氢、氟、氯、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基和甲基；其中R8、R9和R10可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R18所取代；其中
R18选自氨基、乙酰基氨基、甲磺酰基氨基或2-氧代吡咯烷-5-基-R28-；其中R18可以在碳上任选地被一个或多个R20所取代；
R20是氨基；和
R28是-C(O)N(R31)-；其中R31是氢。
R8、R9和R10独立地选自氢、氟、氯、碘、硝基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、甲基氨基、羟基甲基、乙酰基氨基甲基、(2-氨基乙酰基)氨基甲基、(2-吗啉代乙酰基)氨基甲基、(R)-2-氧代吡咯烷-5-基-羰基氨基甲基、(S)-2-氧代吡咯烷-5-基-羰基氨基甲基、(R，S)-2-氧代吡咯烷-5-基-羰基氨基甲基、异_唑-5-基-羰基氨基甲基、甲磺酰基氨基甲基、吗啉代甲基、苯甲酰基氨基甲基、吡啶-3-基-羰基氨基甲基、6-二甲基氨基吡啶-3-基-羰基氨基甲基、6-吗啉代吡啶-3-基-羰基氨基甲基、吡啶-4-基-羰基氨基甲基、5-甲基异_唑-4-基-羰基氨基甲基、噻吩-2-基-羰基氨基甲基、4-二甲基氨基苄基羰基氨基甲基、2-(N-(异丙基)-N-(甲磺酰基)氨基)乙酰基氨基甲基、2-(N-(苯乙基)-N-(甲磺酰基)氨基)乙酰基氨基甲基、1-甲磺酰基哌啶-1-基羰基氨基甲基、2-(吡啶-3-基)乙酰基氨基甲基、四氢-2H-噻喃-4-基-羰基氨基甲基、2-(噻吩-2-基)乙酰基羰基氨基甲基、2-(噻吩-3-基)乙酰基羰基氨基甲基、3-苯基丙酰基氨基甲基、2-(N-苯甲酰基-N-甲基氨基)乙酰基氨基甲基、4-二甲基氨基苯甲酰基氨基甲基、苯基磺酰基氨基甲基、2-氨基-3-甲基丁酰基氨基甲基、环丙基羰基氨基甲基、吡咯-2-基-羰基氨基甲基、四氢呋喃-2-基-羰基氨基甲基、呋喃-2-基-羰基氨基甲基、环丙基磺酰基氨基甲基、(环丙基亚氨基)甲基、甲基氨基甲基、三氟甲磺酰基氨基甲基、异丙基、异丙基氨基或甲基氨基。
R8、R9和R10独立地选自氢、氟、氯、硝基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、甲基氨基、羟基甲基、乙酰基氨基甲基、(2-氨基乙酰基)氨基甲基、(2-吗啉代乙酰基)氨基甲基、(R)-2-氧代吡咯烷-5-基-羰基氨基甲基、(S)-2-氧代吡咯烷-5-基-羰基氨基甲基、(R，S)-2-氧代吡咯烷-5-基-羰基氨基甲基、异_唑-5-基-羰基氨基甲基、甲磺酰基氨基甲基、吗啉代甲基、苯甲酰基氨基甲基、吡啶-3-基-羰基氨基甲基、6-二甲基氨基吡啶-3-基-羰基氨基甲基、6-吗啉代吡啶-3-基-羰基氨基甲基、吡啶-4-基-羰基氨基甲基、5-甲基异_唑-4-基-羰基氨基甲基、噻吩-2-基-羰基氨基甲基、4-二甲基氨基苄基羰基氨基甲基、2-(N-(异丙基)-N-(甲磺酰基)氨基)乙酰基氨基甲基、2-(N-(苯乙基)-N-(甲磺酰基)氨基)乙酰基氨基甲基、1-甲磺酰基哌啶-1-基羰基氨基甲基、2-(吡啶-3-基)乙酰基氨基甲基、四氢-2H-噻喃-4-基-羰基氨基甲基、2-(噻吩-2-基)乙酰基羰基氨基甲基、2-(噻吩-3-基)乙酰基羰基氨基甲基、3-苯基丙酰基氨基甲基、2-(N-苯甲酰基-N-甲基氨基)乙酰基氨基甲基、4-二甲基氨基苯甲酰基氨基甲基、苯基磺酰基氨基甲基、2-氨基-3-甲基丁酰基氨基甲基、环丙基羰基氨基甲基、吡咯-2-基-羰基氨基甲基、四氢呋喃-2-基-羰基氨基甲基、呋喃-2-基-羰基氨基甲基、环丙基磺酰基氨基甲基、(环丙基亚氨基)甲基、甲基氨基甲基、三氟甲磺酰基氨基甲基、异丙基、异丙基氨基或甲基氨基。
R8、R9和R10独立地选自氢、氟、氯、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基甲基、乙酰基氨基甲基、甲磺酰基氨基甲基、2-氧代吡咯烷-5-基羰基氨基甲基和(2-氨基乙酰基)氨基甲基。
R8、R9和R10独立地选自氢、氟和氰基。
因此，本发明另一方面提供了其中定义如下的式(I)(如上所述)的化合物或其可药用的盐：
R1和R2独立地选自氢、C1-6烷氧基和碳环基；
X3或X4是＝N-，X1和X2以及在X3和X4中的另一个独立地选自＝CR8-、＝CR9-和＝CR10-；
R3是氢；
R4选自氢或C1-6烷基；其中R4可以在碳上任选地被一个或多个R12所取代；
R34是氢；
A是一种直接键合；
环C是碳环基；
R5是卤素；
n是1；
R8、R9和R10独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基和C1-6烷基；其中R8、R9和R10可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R18所取代；
R12选自羟基；
R18选自氨基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基或杂环基-R28-；其中R18可以在碳上任选地被一个或多个R20所取代；
R20是氨基；和
R28是-C(O)N(R31)-；其中R31是氢。
因此，本发明另一方面提供了其中定义如下的式(I)(如上所述的)的化合物或其可药用的盐：
R1和R2独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基和碳环基；
X3或X4是＝N-，X1和X2以及在X3和X4中的另一个独立地选自＝CR8-、＝CR9-和＝CR10-；
R3是氢；
R4和R34独立地选自氢或C1-6烷基；其中R4和R34可以独立地任选地在碳上被一个或多个R12所取代；
A是一种直接键合；
环C是碳环基；
R5是卤素；
n是1；
R8、R9和R10独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基和C1-6烷基；其中R8、R9和R10可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R18所取代；
R12选自羟基；
R12选自氨基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基或杂环基-R28-；其中R18可以在碳上任选地被一个或多个R20所取代；
R20是氨基；和
R28是-C(O)N(R31)-；其中R31是氢。
因此，本发明另一方面提供了其中定义如下的式(I)(如上所述的)的化合物或其可药用的盐：
R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基或碳环基；
R2是氢；
X3或X4是＝N-，X1和X2以及在X3和X4中的另一个独立地选自＝CR8-、＝CR9-和＝CR10-；
R3是氢；
R4和R34独立地选自氢或C1-6烷基；其中R4和R34可以独立地任选地在碳上被一个或多个R12所取代；其中R12选自羟基；
A是一种直接键合；
环C是碳环基；
R5是卤素；
n是1；
R8、R9和R10独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基或碳环基-R25-；其中R8、R9和R10可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R18所取代；
R18选自羟基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R27-或杂环基-R28-；其中R18可以在碳上任选地被一个或多个R20所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R21的基团所取代；
R20选自卤素、氨基、C1-6烷基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、碳环基-R35-或杂环基-R36-；其中R20可以在碳上任选地被一个或多个R23所取代；
R21选自C1-6烷基磺酰基；
R23是二甲基氨基或苯基；和
R27、R28、R35和R36独立地选自一种直接键合、-C(O)N(R31)-、-NH＝CH-或-SO2N(R32)-；其中R31和R32独立地选自氢或C1-6烷基。
因此，本发明另一方面提供了其中定义如下的式(I)(如上所述的)的化合物或其可药用的盐：
R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基或碳环基；
R2是氢；
X3或X4是＝N-，X1和X2以及在X3和X4中的另一个独立地选自＝CR8-、＝CR9-和＝CR10-；
R3是氢；
R4和R34独立地选自氢或C1-6烷基；其中R4和R34可以独立地任选地在碳上被一个或多个R12所取代；其中R12选自羟基；
A是一种直接键合；
环C是碳环基或杂环基；
R5选自氟、乙酰基氨基、甲磺酰基氨基或环丙基-R37-；其中R37是-C(O)N(R31)-；其中R31是氢；
n是1或2；其中R5的涵义可以相同或不同；
R8、R9和R10独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基或碳环基-R25-；其中R8、R9和R10可以各自彼此独立地在碳上任选地被一个或多个R18所取代；
R18选自羟基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R27-或杂环基-R28-；其中R18可以在碳上任选地被一个或多个R20所取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选地被选自R21的基团所取代；
R20选自卤素、氨基、C1-6烷基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、碳环基-R35-或杂环基-R36-；其中R20可以在碳上任选地被一个或多个R23所取代；
R21选自C1-6烷基磺酰基；
R23是二甲基氨基或苯基；和
R27、R28、R35和R36独立地选自一种直接键合、-C(O)N(R31)-、-NH＝CH-或-SO2N(R32)-；其中R31和R32独立地选自氢或C1-6烷基。
因此，本发明另一方面提供了其中定义如下的式(I)(如上所述的)的化合物或其可药用的盐：
R1是异丙氧基或环丙基；
R2是氢；
X3或X4是＝N-，X1和X2以及在X3和X4中的另一个独立地选自＝CR8、＝CR9-和＝CR10-；
R3是氢；
R4选自氢、甲基或羟基甲基；
R34是氢；
A是一种直接键合；
环C是苯基；
R5是氟；
n是1；和
R8、R9和R10独立地选自氢、氟、氯、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基甲基、乙酰基氨基甲基、甲磺酰基氨基甲基、2-氧代吡咯烷-5-基羰基氨基甲基和(2-氨基乙酰基)氨基甲基。
因此，本发明另一方面提供了其中定义如下的式(I)(如上所述的)的化合物或其可药用的盐：
R1是甲基、叔-丁基、异丙氧基或环丙基；
R2是氢；
X3或X4是＝N-，X1和X2以及在X3和X4中的另一个独立地选自＝CR8-、＝CR9-和＝CR10-；
R3是氢；
R4选自氢、甲基或羟基甲基；
R34选自氢或羟基甲基；
A是一种直接键合；
环C是苯基；
R5是氟；
n是1；和
R8、R9和R10独立地选自氢、氟、氯、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基甲基、乙酰基氨基甲基、甲磺酰基氨基甲基、2-氧代吡咯烷-5-基羰基氨基甲基和(2-氨基乙酰基)氨基甲基。
因此，本发明另一方面提供了其中定义如下的式(I)(如上所述的)的化合物或其可药用的盐：
R1是甲基、叔-丁基、异丙氧基或环丙基；
R2是氢；
X3或X4是＝N-，X1和X2以及在X3和X4中的另一个独立地选自＝CR8-、＝CR9-和＝CR10-；
R3是氢；
R4和R34独立地选自氢、甲基或羟基甲基；
A是一种直接键合；
环C是苯基；
R5是氟；
n是1；
R8、R9和R10独立地选自氢、氟、氯、硝基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、甲基氨基、羟基甲基、乙酰基氨基甲基、(2-氨基乙酰基)氨基甲基、(2-吗啉代乙酰基)氨基甲基、(R)-2-氧代吡咯烷-5-基-羰基氨基甲基、(S)-2-氧代吡咯烷-5-基-羰基氨基甲基、(R，S)-2-氧代吡咯烷-5-基-羰基氨基甲基、异_唑-5-基-羰基氨基甲基、甲磺酰基氨基甲基、吗啉代甲基、苯甲酰基氨基甲基、吡啶-3-基-羰基氨基甲基、6-二甲基氨基吡啶-3-基-羰基氨基甲基、6-吗啉代吡啶-3-基-羰基氨基甲基、吡啶-4-基-羰基氨基甲基、5-甲基异_唑-4-基-羰基氨基甲基、噻吩-2-基-羰基氨基甲基、4-二甲基氨基苄基羰基氨基甲基、2-(N-(异丙基)-N-(甲磺酰基)氨基)乙酰基氨基甲基、2-(N-(苯乙基)-N-(甲磺酰基)氨基)乙酰基氨基甲基、1-甲磺酰基哌啶-1-基羰基氨基甲基、2-(吡啶-3-基)乙酰基氨基甲基、四氢-2H-噻喃-4-基-羰基氨基甲基、2-(噻吩-2-基)乙酰基羰基氨基甲基、2-(噻吩-3-基)乙酰基羰基氨基甲基、3-苯基丙酰基氨基甲基、2-(N-苯甲酰基-N-甲基氨基)乙酰基氨基甲基、4-二甲基氨基苯甲酰基氨基甲基、苯基磺酰基氨基甲基、2-氨基-3-甲基丁酰基氨基甲基、环丙基羰基氨基甲基、吡咯-2-基-羰基氨基甲基、四氢呋喃-2-基-羰基氨基甲基、呋喃-2-基-羰基氨基甲基、环丙基磺酰基氨基甲基、(环丙基亚氨基)甲基、甲基氨基甲基、三氟甲磺酰基氨基甲基、异丙基、异丙基氨基或甲基氨基。
因此，本发明另一方面提供了其中定义如下的式(I)(如上所述的)的化合物或其可药用的盐：
R1是甲基、叔-丁基、异丙氧基或环丙基；
R2是氢；
X3或X4是＝N-，X1和X2以及在X3和X4中的另一个独立地选自＝CR8、＝CR9-和＝CR10-；
R3是氢；
R4和R34独立地选自氢、甲基或羟基甲基；
A是一种直接键合；
环C是苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或嘧啶-2-基；
R5选自氟、乙酰基氨基、甲磺酰基氨基或环丙基羰基氨基；
n是1或2；其中R5的涵义可以相同或不同；
R8、R9和R10独立地选自氢、氟、氯、碘、硝基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、甲基氨基、羟基甲基、乙酰基氨基甲基、(2-氨基乙酰基)氨基甲基、(2-吗啉代乙酰基)氨基甲基、(R)-2-氧代吡咯烷-5-基-羰基氨基甲基、(S)-2-氧代吡咯烷-5-基-羰基氨基甲基、(R，S)-2-氧代吡咯烷-5-基-羰基氨基甲基、异_唑-5-基-羰基氨基甲基、甲磺酰基氨基甲基、吗啉代甲基、苯甲酰基氨基甲基、吡啶-3-基-羰基氨基甲基、6-二甲基氨基吡啶-3-基-羰基氨基甲基、6-吗啉代吡啶-3-基-羰基氨基甲基、吡啶-4-基-羰基氨基甲基、5-甲基异_唑-4-基-羰基氨基甲基、噻吩-2-基-羰基氨基甲基、4-二甲基氨基苄基羰基氨基甲基、2-(N-(异丙基)-N-(甲磺酰基)氨基)乙酰基氨基甲基、2-(N-(苯乙基)-N-(甲磺酰基)氨基)乙酰基氨基甲基、1-甲磺酰基哌啶-1-基羰基氨基甲基、2-(吡啶-3-基)乙酰基氨基甲基、四氢-2H-噻喃-4-基-羰基氨基甲基、2-(噻吩-2-基)乙酰基羰基氨基甲基、2-(噻吩-3-基)乙酰基羰基氨基甲基、3-苯基丙酰基氨基甲基、2-(N-苯甲酰基-N-甲基氨基)乙酰基氨基甲基、4-二甲基氨基苯甲酰基氨基甲基、苯基磺酰基氨基甲基、2-氨基-3-甲基丁酰基氨基甲基、环丙基羰基氨基甲基、吡咯-2-基-羰基氨基甲基、四氢呋喃-2-基-羰基氨基甲基、呋喃-2-基-羰基氨基甲基、环丙基磺酰基氨基甲基、(环丙基亚氨基)甲基、甲基氨基甲基、三氟甲磺酰基氨基甲基、异丙基、异丙基氨基或甲基氨基。
本发明另一方面提供了式(Ia)的化合物：
Figure S2006800101082D00271
其中Ra是硝基或氨基；和其它可变基团的定义如上所述。
本发明另一方面提供了式(Ib)的化合物：
Figure S2006800101082D00281
其中Rb是硝基或氨基；和其它可变基团的定义如上所述。
在本发明的另一方面，本发明优选的化合物是任何一个实施例的化合物或其可药用的盐。
在本发明的另一方面，本发明优选的化合物是实施例1、6、11、16、64、110、112、113、119和120中任何一种的化合物或其可药用的盐。
在本发明的另一个实施方案中提供了用作药物的式(I)的化合物或其可药用的盐。
在本发明的另一个实施方案中提供了用于制备用于抑制Trk活性的药物的式(I)的化合物或其可药用的盐。
在本发明的另一个实施方案中提供了用于制备用于治疗或预防癌症的药物的式(I)的化合物或其可药用的盐。
在本发明的另一个实施方案中提供了用于制备用于治疗温血动物如人的癌症的药物的式(I)的化合物或其可药用的盐。
在本发明的另一个实施方案中提供了用于制造治疗或预防温血动物如人的癌症(实体瘤和白血病)、纤维增生和分化病症、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨疾病和具有视网膜血管增生的眼睛疾病的药物的式(I)的化合物或其可药用的盐。
在本发明的另一个实施方案中提供了用于制备产生抗增生作用的药物的式(I)的化合物或其可药用的盐。
在本发明的另一个实施方案中提供了一种抑制Trk活性的方法，其包括给需要该类治疗的主体使用治疗有效量式(I)的化合物或其可药用的盐。
在本发明的另一个实施方案中提供了一种治疗癌症的方法，其包括给需要该类治疗的主体使用治疗有效量式(I)的化合物或其可药用的盐。
在本发明的另一个实施方案中提供了一种治疗或预防癌症的方法，其包括使用治疗有效量式(I)的化合物或其可药用的盐。
在本发明的另一个实施方案中提供了一种治疗或预防温血动物如人的癌症(实体瘤和白血病)、纤维增生和分化病症、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨疾病和具有视网膜血管增生的眼睛疾病的方法，其包括使用治疗有效量式(I)的化合物或其可药用的盐。
在本发明的另一个实施方案中提供了一种在需要该类治疗的温血动物如人体内产生抗增生作用的方法，其包括给所述动物使用有效量式(I)的化合物或其可药用的盐。
在本发明的另一个实施方案中提供了一种包含式(I)的化合物或其可药用的盐和至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在本发明的另一个实施方案中提供了一种用于抑制Trk活性的包含式(I)的化合物或其可药用的盐和至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在本发明的另一个实施方案中提供了一种用于治疗癌症的包含式(I)的化合物或其可药用的盐和至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在本发明的另一个实施方案中提供了一种用于治疗或预防癌症的包含式(I)的化合物或其可药用的盐和至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在本发明的另一个实施方案中提供了一种用于治疗或预防癌症(实体瘤和白血病)、纤维增生和分化病症、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨疾病和具有视网膜血管增生的眼睛疾病的包含式(I)的化合物或其可药用的盐和至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在本发明的另一个实施方案中提供了一种用于在温血动物如人体内产生抗增生作用的包含式(I)的化合物或其可药用的盐和至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在本发明的另一个实施方案中提供了用于抑制Trk活性的式(I)的化合物或其可药用的盐。
在本发明的另一个实施方案中提供了用于治疗或预防癌症的式(I)的化合物或其可药用的盐。
在本发明的另一个实施方案中提供了用于治疗温血动物如人的癌症的式(I)的化合物或其可药用的盐。
在本发明的另一个实施方案中提供了用于治疗或预防温血动物如人的癌症(实体瘤和白血病)、纤维增生和分化病症、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨疾病和具有视网膜血管增生的眼睛疾病的式(I)的化合物或其可药用的盐。
在本发明的另一个实施方案中提供了用于产生抗增生作用的式(I)的化合物或其可药用的盐。
在其中涉及Trk活性的抑制的一个实施方案中，具体地其指的是Trk A活性的抑制。
在另一个实施方案中，Trk活性的抑制特别是指Trk B活性的抑制。
在涉及癌症的治疗(或预防)的情况中，其具体是指中胚层肾瘤、间皮瘤、急性成髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、食管癌、骨髓瘤、肝细胞的、胰腺的、宫颈的癌、尤因氏肉瘤、成神经细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、包括分泌性乳癌在内的乳癌、直肠结肠癌、前列腺癌(包括用激素难以治疗的前列腺癌)、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)、和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头颈癌、肾癌、淋巴瘤、甲状腺癌(包括乳头状甲状腺癌)、间皮瘤、白血病、中枢和外周神经系统的肿瘤、黑素瘤、纤维肉瘤(包括先天性纤维肉瘤和骨肉瘤)的治疗(或预防)。其更具体地指的是前列腺癌。此外，其更具体地指的是SCLC、NSCLC、直肠结肠癌、卵巢癌和/或乳癌。在另一方面，其指的是用激素难以治疗的前列腺癌。
本发明另一方面提供了一种制备式(I)的化合物或其可药用的盐的方法，该方法(其中除非特别说明，否则可变基团的定义如式(I)中所述)包括：
过程a)将其中Pg是氮保护基团的式(II)的化合物：
Figure S2006800101082D00311
与式(III)的化合物进行反应：
其中L是一种可置换的基团；
过程b)对于其中R4是羟基甲基和R34是氢的式(I)的化合物而言；将式(II)的化合物与式(IV)的环氧化物进行反应：
Figure S2006800101082D00321
过程c)将式(V)的化合物：
Figure S2006800101082D00322
与肼进行反应；
过程d)将其中L是一种可置换基团的式(VI)的化合物：
Figure S2006800101082D00323
与式(VII)的胺进行反应：
Figure S2006800101082D00331
过程e)将其中L是一种可置换基团的式(VIII)的化合物：
与式(IX)的胺进行反应：
Figure S2006800101082D00333
过程f)将式(X)的胺：
Figure S2006800101082D00341
与式(XI)的化合物进行反应：
Figure S2006800101082D00342
其中L是一种可置换的基团；
并且其后如果需要的话：
i)将式(I)的化合物转化成另一种式(I)的化合物；
ii)除去任何保护基团；
iii)形成可药用的盐。
L是一种可置换的基团，L的适宜涵义是例如卤素或磺酰氧基，例如氯、溴、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
Pg是一种氮保护基团。在这里，在下面对Pg的适宜涵义进行了描述。
上述反应的具体反应条件如下。
过程a)可以将式(II)和(III)的化合物一起在标准亲核加成反应下，例如在存在适宜的碱如碳酸钾和适宜的溶剂如DMF的情况下在25至100℃下进行反应。
式(II)的化合物可以根据流程图1来进行制备：
Figure S2006800101082D00351
流程图1
其中Pg是一种氮保护基团。Pg的适宜涵义的定义如下；并且其中L是一种如上面所定义的可置换的基团。
式(III)、(IIa)和(IIb)的化合物是可以通过商业途径获得的化合物，或者其在文献中是已知的，或者其可以用现有技术中已知的标准方法来进行制备。
过程b)可以将式(II)和(IV)的化合物一起在环氧环开环反应条件下，例如在存在适宜的催化剂如LiClO4、NaClO4、Mg(ClO4)2和适宜的溶剂如CH3CN的情况下在25至80℃的温度下进行反应。
式(IV)的化合物是可以通过商业途径获得的化合物，或者其在文献中是已知的，或者其可以用现有技术中已知的标准方法来进行制备。
过程c)该反应可以在适宜的溶剂，例如，醇如乙醇或丁醇中在50-120℃，特别是70-100℃下进行。
式(V)的化合物可以根据流程图2来进行制备：
Figure S2006800101082D00361
流程图2
式(Va)的化合物是可以通过商业途径获得的化合物，或者其在文献中是已知的，或者其可以用现有技术中已知的标准方法来进行制备。
过程d)可以将式(VI)和(VII)的化合物一起在过程a)所列的条件下进行反应。
式(VI)的化合物可以根据流程图3来进行制备：
流程图3
其中L是一种这里上面所定义的可置换基团。
式(VIa)和(VII)的化合物是可以通过商业途径获得的化合物，或者其在文献中是已知的，或者其可以用现有技术中已知的标准方法来进行制备。
过程e)可以将式(VIII)和(IX)的化合物一起在过程a)所列的条件下进行反应。
式(VIII)的化合物可以根据流程图4来进行制备：
Figure S2006800101082D00371
流程图4
式(IX)的化合物是可以通过商业途径获得的化合物，或者其在文献中是已知的，或者其可以用现有技术中已知的标准方法来进行制备。
过程f)可以将式(X)和(XI)一起在过程a)所列的条件下进行反应。
式(X)的化合物可以根据流程图5来进行制备：
Figure S2006800101082D00372
流程图5
其中L是一种这里上面所定义的可置换基团。
式(Xa)和(XI)的化合物是可以通过商业途径获得的化合物，或者其在文献中是已知的，或者其可以用现有技术中已知的标准方法来进行制备。
应当清楚的是，本发明化合物各种环取代基中的某些可以在上述过程之前或者完成后立即用标准的芳族取代反应来引入或者通过常规官能团修饰来产生，并且其也被包括在本发明的方法方面之中。该类反应和修饰包括例如通过芳族取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化引入取代基。用于该类操作的试剂和反应条件在化学现有技术中是众所周知的。芳族取代反应的特定实例包括用浓硝酸引入硝基基团、用例如酰基卤和路易斯酸(如三氯化铝)在FriedelCrafts条件下引入酰基；用烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)在FriedelCrafts条件下引入烷基；和引入卤代基团。修饰的具体实例包括将硝基还原成氨基，例如通过用镍催化剂进行催化氢化或者用铁在存在盐酸和加热的情况下进行处理来进行还原；将烷硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应当意识到的是，在这里所述的一些反应中，其可能需要/希望对所述化合物中的任何敏感基团进行保护。需要或希望进行保护的情况以及进行保护的适宜方法对于本领域技术人员而言都是已知的。可以根据标准实践使用常规保护基团(例如可参见T.W.Green，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley和Sons，1991)。因此，如果反应物包含诸如氨基、羧基或羟基的基团，则在这里所述的一些反应中，希望对该基团进行保护。
对于氨基或烷基氨基而言，适宜的保护基团有例如酰基，例如烷酰基如乙酰基，烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔-丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基，或芳酰基，例如苯甲酰基。对于上述保护基团而言，其去保护条件必需根据所选择的保护基团来进行变化。因此，例如，酰基如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基例如可以通过用适宜的碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠进行水解来被除去。或者，酰基如叔-丁氧基羰基例如可以通过用适宜的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟醋酸进行处理来被除去，和芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基例如可以通过在催化剂如钯披碳上进行氢化或者通过用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼进行处理来被除去。对于伯氨基而言，供选择的适宜保护基团有例如邻苯二甲酰基，其可以通过用烷基胺如二甲基氨基丙基胺或用肼进行处理来被除去。
对于羟基而言，适宜的保护基团有例如酰基，例如烷酰基如乙酰基、芳酰基如苯甲酰基、或芳基甲基如苄基。对于上述保护基团而言，其去保护条件必需根据所选择的保护基团来进行变化。因此，例如，酰基如烷酰基或芳酰基例如可以通过用适宜的碱如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠进行水解来被除去。或者，芳基甲基如苄基例如可以通过在催化剂如钯披碳上进行氢化来被除去。
对于羧基而言，适宜的保护基团有例如酯化基团，例如甲基或乙基(其例如可以通过用碱如氢氧化钠进行水解来被除去)、可以通过用酸，例如有机酸如三氟乙酸进行处理来被除去的叔-丁基、或者例如可以通过在催化剂如钯披碳上进行氢化来被除去的苄基。
可以在合成的任何适宜阶段用化学领域众所周知的常规技术来除去所述保护基团。
定义
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但是在涉及各烷基如“丙基”时，其仅特定地指直链类型。例如，“C1-6烷基”和“C1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔-丁基。但是，在涉及各烷基如‘丙基’时，其仅特定指直链类型并且在涉及各支链烷基如‘异丙基’时，其仅特定地指支链类型。类似的规定同样适用于其它基团。术语“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。
在任选的取代基选自“一种或多种”基团的情况中，应当清楚的是，这种定义包括选自特定基团中的一种的所有取代基或者选自特定基团中的两种或多种的取代基。
“杂环基”是包含4-12个原子并且其中至少一个选自氮、硫或氧的饱和、部分饱和或不饱和的单或二环，除非特别说明，否则其在碳或氮上进行连接，其中-CH2-基团可以任选地被-C(O)-代替，并且其环硫原子可任选地被氧化形成S-氧化物。术语“杂环基”的实例和适宜涵义有吗啉子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉子基、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异_唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-异喹诺酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。术语“杂环基”的另一些实例和适宜涵义有吗啉代基、哌嗪基和吡咯烷基。在本发明的另一方面，“杂环基”是包含5或6个原子并且这些原子中至少一个选自氮、硫或氧的饱和、部分饱和或不饱和的单或二环，除非特别说明，否则其可以是碳或氮连接的，-CH2-基团可以任选地被-C(O)-代替并且环硫原子可以任选地被氧化形成S-氧化物。术语“杂环基”的另一些实例和适宜涵义有四氢呋喃基、呋喃基、吡咯基、异_唑基、哌啶基、噻吩基、吡啶基、四氢-2H-噻喃基、吗啉代基和2-氧代吡咯烷基。
“碳环基”是包含3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单或二环碳环；其中-CH2-基团可以任选地被-C(O)-代替。“碳环基”特别是包含5或6个原子的单环或包含9或10个原子的二环。“碳环基”的适宜涵义包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氢化萘基、茚满基或1-氧代茚满基。
在“X1、X2、X3和X4中的一个是＝N-，其它三个独立地选自＝CR8-、＝CR9-和＝CR10-”的情况中，应当清楚的是，其指的是X1、X2、X3和X4中的一个是＝N-，其它三个中的一个是＝CR8-，剩余两个中的一个是＝CR9-和最后一个是＝CR10-。例如，与X3是＝N-，X1是＝CR8-，X2是＝CR9-和X4是＝CR10-一样，该定义包括其中X1是＝N-，X2是＝CR8-，X3是＝CR9-和X4是＝CR10-的方案。因此，包含X1、X2、X3和X4的环是一种吡啶环。
单独或者作为前缀使用的术语“Cm-n”或“Cm-n基团”指的是具有m至n个碳原子的任何基团。
术语“任选地被取代的”指的是被取代和未被取代的基团、结构、或分子。
“C1-6烷酰氧基”的实例有乙酰氧基。“C1-6烷氧基羰基”的实例包括C1-4烷氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-和叔-丁氧基羰基。“C1-6烷氧基”的实例包括C1-4烷氧基、C1-3烷氧基、甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷氧基亚氨基”的实例包括C1-4烷氧基亚氨基、C1-3烷氧基亚氨基、甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基和丙氧基亚氨基。“C1-6烷酰基氨基”的实例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰基氨基。“其中a是0至2的C1-6烷基S(O)a”的实例包括C1-4烷基磺酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。“C1-6烷硫基”的实例包括甲硫基和乙硫基。“C1-6烷基磺酰基氨基”的实例包括甲磺酰基氨基和乙磺酰基氨基(ethylsulphsulphonylamino)。“C1-6烷酰基”的实例包括C1-4烷酰基、甲酰基、丙酰基和乙酰基。“N-(C1-4烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-6链烯基”的实例有乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-6炔基”的实例有乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨磺酰基”的实例有N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)2氨磺酰基”的实例有N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的实例有N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”的实例有N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基”的实例包括N-甲磺酰基-N-甲基氨基和N-甲磺酰基-N-异丙基氨基。
“RT”或“rt”指的是室温。
本发明化合物适宜可药用的盐有例如具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如，与例如无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的盐。此外，具有足够酸性的本发明化合物适宜的可药用盐是碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐，铵盐或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
应当注意的是，本发明所要求专利保护的吡唑类物质能以不同的共振结构存在并且因此这里所要求专利保护的吡唑类物质包括所有可能的共振结构，例如式(I)化合物的光学异构体、非对映异构体和几何异构体以及所有的互变异构形式。
还应当清楚的是，式(I)的某些化合物可以以溶剂化物形式以及非溶剂化物形式如，例如水合物形式存在。应当清楚的是，本发明包括所有这些溶剂化物形式。
制剂
本发明的化合物可以被口服、胃肠外、颊、阴道、直肠、吸入、吹入、舌下、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内给药和通过注射到关节内进行给药。
其剂量将取决于给药途径、疾病的严重程度、患者的年龄和体重以及当确定对于特定患者而言最适宜的个体给药方案和剂量水平时主治医师通常考虑的其它因素。
用于治疗癌症的本发明化合物的有效量是足以症状性解除温血动物特别是人的癌症症状、减缓癌症进程、或降低具有癌症症状的患者症状恶化风险的数量。
对于用本发明化合物进行的药物组合物的制备而言，可药用的惰性载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散的颗粒、胶囊、扁囊剂、和栓剂。
固体载体可以是一种或多种也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、混悬剂、粘合剂、或片剂崩解剂的物质；其也可以是胶囊包封材料。
就粉剂而言，所述载体是分割得很细的固体，分割得很细的活性组分被混于其中。就片剂而言，将活性组分与具有所需结合性能的载体以适宜的比例进行混合并将其压制成所需的形状和大小。
为了制备栓剂组合物，首先将低熔点的蜡如脂肪酸甘油酯类和可可豆脂的混合物熔化并通过例如搅拌将活性成分分散于其中。然后，将该熔化了的均匀混合物倾倒到适宜大小的模具中并使之冷却和固化。
适宜的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可豆脂等。
本发明的一些化合物能与各种无机酸和有机酸和无机碱以及有机碱形成盐并且该类盐也在本发明的范围中。该类酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、胆碱、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、二亚乙基二胺、乙磺酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、2-羟基乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、葡甲胺、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对-甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂和钾盐、碱土金属盐如铝、钙和镁盐、与有机碱形成的盐如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐、和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。包含碱性氮的基团也可以被一些物质季铵化，所述物质如：低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基、和丁基卤化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲基酯、二乙基酯、二丁基酯；二戊基酯；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基卤化物；芳烷基卤化物如苄基溴等。优选生理学可接受的无毒盐，但是也可以使用其它盐，例如可以用其它盐对产物进行分离或纯化。
这些盐可以用常规方法来形成，例如可以通过将所述产物的游离碱形式与一当量或多当量适宜的酸在所述盐在其中不溶的溶剂或介质中进行反应或者在溶剂如水中进行反应，在真空下除去溶剂或者通过冷冻干燥来除去溶剂来进行制备或者可以通过将已经存在的盐的阴离子与另一种阴离子在适宜的离子交换树脂上进行交换来进行制备。
为了用式(I)的化合物或其可药用的盐对包括人在内的哺乳动物进行治疗性处理(包括预防性处理)，通常根据标准的药学实践将其制备为药物组合物。
除本发明的化合物外，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种在这里所涉及的一种或多种疾病情况的治疗中有价值的药理学药剂或者可以与这些药理学活性剂共同(同时或相继)给药。
术语组合物包括活性组分或可药用盐与可药用载体的制剂。例如，可以用现有技术中已知的方法将本发明制备成例如片剂、胶囊、水性或油性溶液、混悬液、乳剂、乳膏、软膏、凝胶、鼻喷雾、栓剂、用于吸入的分割得很细的粉末或气雾剂或喷雾器、和用于胃肠外应用(包括静脉内、肌内或输入)的无菌水性或油性溶液或混悬液或无菌乳剂的形式。
液体形式的组合物包括溶液、混悬液、和乳剂。可提及的适用于胃肠外给药的液体制剂的实例有活性化合物的无菌水或水-丙二醇溶液。液体组合物还可以被制备为在聚乙二醇水溶液中的溶液形式。用于口服给药的水溶液可以通过将活性成分溶解于水中并根据需要向其中加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂、和增稠剂来进行制备。用于口服应用的水性混悬液可以通过将分割得很细的活性组分和粘性物质如天然合成树胶类物质、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和药物制剂现有技术已知的其它混悬剂一起分散于水中来进行制备。
所述药物组合物可以为单位剂型。在该类形式中，所述组合物可以被分成包含适宜数量活性组分的单位剂量。该单位剂型可以是进行了包装的制剂，该包装包含离散数量的制剂，例如进行了包装的片剂、胶囊和位于小瓶或安瓿中的粉剂。该单位剂型也可以是胶囊、扁囊剂、或片剂本身，或者其可以是适宜数目的进行了包装的这些形式中的任何一种形式。
组合
这里所定义的抗癌治疗可以以单一疗法的形式进行应用，或者除本发明的化合物外，还可以包括常规手术或放疗或化疗。所述化疗包括一种或多种以下类别抗肿瘤剂：
(i)抗增生/抗肿瘤药以及其组合，如医学肿瘤学中所用的物质，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲类)；抗代谢物(例如抗叶酸剂如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿拉伯糖苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和普卡霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨以及紫杉烷类(taxoids)如紫杉酚和泰素替尔)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体下调剂(例如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶的抑制剂如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞侵袭的物质(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶激活剂受体功能的抑制剂)；
(iv)生长因子功能的抑制剂，例如该类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法呢基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子族的抑制剂(例如EGFR族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生生长因子族的抑制剂和例如肝细胞生长因子族的抑制剂；
(v)抗血管形成剂如这些抑制血管内皮生长因子作用的物质，(例如抗-血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]、一些化合物如在国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中公开的那些化合物)和通过其它机理起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管生长抑素)；
(vi)血管损伤剂如布考他汀A4和在国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中所公开的化合物；
(vii)反义疗法，例如涉及上面所列目标的那些，如ISIS2503、抗-ras反义；
(viii)基因治疗方法，包括例如代替异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(指向基因的酶前体药物治疗)方法如使用胞嘧啶脱氨基酶、胸腺嘧啶脱氧核苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法和增加患者对化疗或放疗的耐受性的方法如多耐药性基因疗法；和
(ix)免疫疗法，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和在体方法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子进行转染、降低T-细胞无反应性的方法、使用进行了转染的免疫细胞如细胞因子-转染的树突细胞的方法、使用细胞因子-转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗特应抗体的方法。
(x)其它治疗方案包括：地塞米松、蛋白酶体抑制剂(包括bortezomib)、异维甲酸(isotretinoin)(13-顺式维甲酸)、沙利度胺、revemid、利妥昔单抗(Rituxamab)、ALIMTA、Cephalon’s激酶抑制剂CEP-701和CEP-2563、抗-Trk或抗-NGF单克隆抗体、使用131I-间碘苄胍(131I-MIBG)的定向放射疗法、在化疗后使用或不使用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的抗-G(D2)单克隆抗体疗法。
该类联合治疗可以通过同时、相继或独立给予治疗的各组分来完成。该类组合产物使用位于上文所述剂量范围中的本发明的化合物或其可药用的盐以及位于其批准剂量范围中的其它药学活性剂。
合成
本发明的化合物或其可药用的盐可以用许多有机合成领域技术人员众所周知的方法来进行制备。本发明的化合物或其可药用的盐可以用下述方法和合成有机化学领域已知的合成方法或本领域技术人员意识到的其变型一起来进行合成。该类方法非限制性地包括下面所述的这些方法。这里所引用的所有参考资料在这里都被全部引入作为参考。
本发明的新型化合物或其可药用的盐可以用这里所述的反应和技术来进行制备。这些反应是在对所用试剂和材料而言适宜并且适于完成所述转化的溶剂中进行的。在下面所述合成方法的描述中，应当清楚的是，所选择的所建议的所有反应条件(包括溶剂、反应氛围、反应温度、实验的持续时间和后处理操作的选择)也是本领域技术人员易于意识到的该反应的标准条件。有机合成领域技术人员应当清楚的是，存在于该分子各种位置上的官能度必需与所提出的试剂和反应相容。对与所述反应条件相容的取代基的该类限制对于本领域技术人员而言是显而易见的并且然后必需使用替代方法。
实施例
现在将参考下面的说明性实施例对本发明进一步进行描述，其中，除非特别说明，否则：
(i)温度都是以摄氏度(℃)为单位给出的；操作是在室温或环境温度下进行，即，在18-25℃下进行；
(ii)将有机溶液用无水硫酸镁干燥；在减压(4.5-30mmHg)下用旋转蒸发器用高至60℃的浴温蒸发掉有机溶剂；
(iii)色谱法指的是使用硅胶的急骤色谱法；薄层色谱法(TLC)是在硅胶板上进行的；
(iv)一般而言，用TLC或液相色谱/质谱法(LC/MS)对该反应过程进行跟踪，并且给出的反应时间仅仅是为了进行说明；
(v)终产物具有令人满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；
(vi)所给出的收率仅仅是为了进行说明，其不是通过对处理方法进行不断研究就一定能获得的收率；如果需要更多物质的话，重复进行制备；
(vii)当给出时，NMR数据为主要特征质子的δ值的形式，其是以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的每百万之一(ppm)为单位给出的，除非特别说明，否则其是在300MHz下在DMSO-d6中进行测定的；
(viii)化学符号具有其通常的含义；
(ix)溶剂比例是以体积∶体积(v/v)关系给出的。
(x)使用下面的缩写：
EtOAc    乙酸乙酯；
醚       乙醚；
EtOH     乙醇；
THF      四氢呋喃；
TFP      四氟苯基；
DIEA     二异丙基乙基胺；
DMAP     4-二甲基氨基吡啶；
NMP      N-甲基吡啶酮；
MTBE     甲基叔-丁基醚；
DMF      N，N-二甲基甲酰胺；
HBTU     2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲_六氟磷酸盐；
DCE      二氯乙烷；
TFP树脂  四氟苯酚树脂；
MeOH     甲醇；和
DCM      二氯甲烷。
实施例1
(S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基) 烟腈(nicotinonitrile)
在一个密封试管中，将2-氯-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟烟腈(方法1；0.8g，2.8mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.8g，5.6mmol)以一份加入到正-BuOH(4ml)和DIEA(0.5g，3.7mmol)的溶液中。将该反应加热至140摄氏度加热48小时，然后将其冷却至25℃并对其进行浓缩。将所得的残余物用柱色谱法进行纯化(DCM-MeOH＝50∶1)，从而得到标题化合物(0.55g，50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(br s，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.27(d，J＝9.6Hz，1H)，7.07-7.03(m，2H)，6.11(s，1H)，5.24-5.20(m，2H)，1.87-1.83(m，1H)，1.60(d，J＝6.2Hz，3H)，1.01-0.98(m，2H)，0.79-0.65(m，2H)。MS：计算值：380；实测值：[M+H]+381。
实施例2
(S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基) 烟酰胺
在25℃下，向(S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)烟腈(实施例1；0.5g，1.3mmol)在MeOH(50ml)的溶液中加入25％的KOH(400mg)水溶液(2ml)，然后向其中加入0.1ml 30％的H2O2。将所得的深红色溶液加热至65℃加热1小时，将其冷却至25℃并对其进行浓缩。将所得的残余物溶解于EtOAc(50ml)中，用水(30ml)进行洗涤，干燥，过滤并对其进行浓缩。将所得的固体用柱色谱法进行纯化(DCM-MeOH＝30∶1)，从而得到标题化合物(0.30g，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(d，J＝7.0Hz，1H)，7.90(br s，1H)，7.35-7.32(m，2H)，7.25(d，J＝7.2Hz，1H)，7.00-6.95(m，2H)，6.00(br s，1H)，5.66(br s，2H)，5.21-5.17(m，1H)，1.86-1.82(m，1H)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H)，0.96-0.92(m，2H)，0.69-0.67(m，2H)。MS：计算值：398；实测值：[M+H]+399。
实施例3
(S)-3-(氨基甲基)-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2，6-二胺
向MeOH溶液(5ml)中加入(S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)烟腈(实施例1；0.15g，0.4mmol)、浓HCl(0.1ml)和Pd(10重量％，折干计算，位于活性碳上，0.12g)。然后，将该混合物用N2充溢，排空，然后将其在40psi的H2下放置6小时。然后，将该反应抽空，用N2充溢，过滤，用MeOH(3×30ml)进行洗涤，并对其进行浓缩。将所得的固体溶解于DCM-MeOH(50∶1，100ml)的混合物中，向其中加入Na2CO3的饱和水溶液(100ml)并将该混合物强烈振摇30分钟。然后，使其分层，并将水层用DCM(3×100ml)进行萃取。将所合并的有机层干燥，过滤并对其进行浓缩。将所得的固体用柱色谱法进行纯化(DCM-MeOH＝9∶1)，从而得到标题化合物(0.09g，58％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42-7.38(m，2H)，7.15(d，J＝11.Hz，1H)，7.02-6.97(m，2H)，5.15-5.08(m，1H)，3.74(s，2H)，1.88-1.81(m，1H)，1.54(d，J＝7.0Hz，3H)，0.93-0.92(m，2H)，0.67-0.63(m，2H)。MS：计算值：384；实测值：[M+H]+385。
实施例4
(S)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基 氨基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺
在0℃下，向一个圆底烧瓶中的THF-DCM(1∶1，3ml)混合物中放入(S)-3-(氨基甲基)-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2，6-二胺(实施例3；0.08g，0.2mmol)和负载乙酸的TFP树脂(负载量为1.4mmol/g，0.2mmol)。将所得的溶液在0℃下强烈振摇45分钟并对其进行过滤。将所得的树脂用THF-DCM溶液进行洗涤(1∶1，3×5ml，每次30分钟)。将所得的有机层合并并对其进行浓缩。将所得的固体用反相柱色谱法进行纯化(5-50％的在H2O中的CH3CN，高于400ml)，从而得到标题化合物(0.045g，50％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.34-7.33(m，2H)，7.11(d，J＝10.7Hz，1H)，7.01-6.97(m，2H)，5.14-5.04(m，1H)，4.30-4.17(m，2H)，1.99(s，3H)，1.88-1.81(m，1H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H)，0.94-0.92(m，2H)，0.67-0.63(m，2H)。MS：计算值：426；实测值：[M+H]+427。
实施例5
(S)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基 氨基)吡啶-3-基)甲基)甲磺酰胺
向一个圆底烧瓶中放入(S)-3-(氨基甲基)-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2，6-二胺(实施例3；0.025g，0.065mmol)、负载甲磺酸的TFP树脂(负载量为0.9mmol/g，0.065mmol)、DIEA(0.017g，0.13mmol)、DMAP(0.09g，0.072mmol)、和THF(5ml)。将所得的溶液在60℃下强烈振摇8小时。将该反应过滤并将所得的树脂用THF-DCM溶液(1∶1，3×5ml，每次30分钟)进行洗涤。将所得的有机层合并并对其进行浓缩。将所得的固体用反相柱色谱法进行纯化(5-50％的在H2O中的CH3CN，高于400ml)，从而得到标题化合物(0.016g，53％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42-7.39(m，2H)，7.14(d，J＝10.7Hz，1H)，7.01-6.97(m，2H)，5.16-5.09(m，1H)，4.15-4.06(m，2H)，2.99(s，3H)，1.88-1.83(m，1H)，1.52(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95-0.93(m，2H)，0.66-0.64(m，2H)。MS：计算值：462；实测值：[M+H]+463。
实施例6
(R)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙 基氨基)烟腈
将2-氯-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟烟腈(方法1；0.5g，1.8mmol)and(R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇(0.6g，3.6mmol)加入到位于密封试管中的正-BuOH(4ml)和DIEA(0.3g，2.3mmol)的溶液中。将该反应加热至140摄氏度加热48小时，然后将其冷却至25℃并对其进行浓缩。将所得的残余物用柱色谱法进行纯化(DCM-MeOH＝80∶1)，从而得到标题化合物(0.3g，40％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.37-7.35(m，3H)，7.05-7.00(m，2H)，5.99(s，1H)，5.20-5.11(m，1H)，3.90-3.77(m，2H)，1.90-1.86(m，1H)，1.05-0.96(m，2H)，0.73-0.66(m，2H)。MS：计算值：396；实测值：[M+H]+397。
实施例7
(R)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙 基氨基)烟酰胺
在25℃下，将(R)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基氨基)烟腈(实施例6；0.07g，0.2mmol)放到MeOH(5ml)中。然后，向其中加入25％KOH(50mg)水溶液(0.2ml)，随后向其中加入0.05ml 30％的H2O2。将所得的深红色溶液加热至65℃加热1小时，将其冷却至25℃并对其进行浓缩。将所得的残余物溶解于EtOAc(50ml)中，用水(30ml)进行洗涤，干燥，过滤，并对其进行浓缩。将所得的固体用柱色谱法进行纯化(DCM-MeOH＝30∶1)，从而得到标题化合物(0.065g，90％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.69(d，J＝12.1Hz，1H)，7.39-7.36(m，2H)，7.04-7.00(m，2H)，5.94(s，1H)，5.22-5.16(m，1H)，3.87-3.75(m，2H)，1.91-1.84(m，1H)，0.98-0.96(m，2H)，0.74-0.69(m，2H)。MS：计算值：414；实测值：[M+H]+415。
实施例8
(R)-2-(3-(氨基甲基)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟吡啶-2- 基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇
将(R)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基氨基)烟腈(实施例6；0.13g，0.33mmol)、浓HCl(0.1ml)、和Pd(10重量％，折干计算，位于活性碳上，0.12g)在MeOH(5ml)中的混合物用N2充溢，排空，然后将其在H2(40psi)下放置6小时。然后，将该反应排空，用N2充溢，过滤，用MeOH(3×30ml)进行洗涤，并对其进行浓缩。将所得的固体溶解于DCM-MeOH(50∶1，100ml)的混合物中，向其中加入Na2CO3的饱和水溶液(100ml)。将该混合物强烈振摇30分钟并使之进行分离。将水层用DCM(3×100ml)进行萃取。将所合并的有机层干燥，过滤并对其进行浓缩。将所得的固体用反相柱色谱法进行纯化(5-50％的在H2O中的CH3CN，高于400ml)，从而得到标题化合物(0.074，57％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.45-7.42(m，2H)，7.17(d，J＝11.1Hz，1H)，7.04-7.00(m，2H)，5.72(br s，1H)，5.18-5.08(m，1H)，3.89-3.72(m，4H)，1.87-1.83(m，1H)，0.94-0.92(m，2H)，0.69-0.65(m，2H)。MS：计算值：400；实测值：[M+H]+401。
实施例9
(R)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)-2-羟 基乙基氨基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺
在0℃下，将(R)-2-(3-(氨基甲基)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟吡啶-2-基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇(实施例8；0.034g，0.085mmol)和负载乙酸的TFP树脂(负载量为1.4mmol/g，0.085mmol)放置到THF-DCM溶液(1∶1，3ml)中。将所得的混悬液在0℃下强烈振摇45分钟。将该反应过滤并将所得的树脂用THF-DCM溶液进行洗涤(1∶1，3×5ml，每次30分钟)。将所得的有机层合并并对其进行浓缩。将所得的固体用反相柱色谱法进行纯化(5-50％的在H2O中的CH3CN，高于400ml)，从而得到标题化合物(0.018g，48％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42-7.36(m，2H)，7.12(d，J＝9.6Hz，1H)，7.04-6.99(m，2H)，6.09(br s，1H)，5.19-5.02(m，1H)，4.36-4.17(m，2H)，3.83-3.71(m，2H)，1.99(s，3H)，1.88-1.83(m，1H)，0.98-0.87(m，2H)，0.72-0.66(m，2H)。MS：计算值：442；实测值：[M+H]+443。
实施例10
(R)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)-2-羟 基乙基氨基)吡啶-3-基)甲基)甲磺酰胺
向一个圆底烧瓶中放入(R)-2-(3-(氨基甲基)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟吡啶-2-基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇(实施例8；0.20g，0.50mmol)、负载甲磺酸的TFP树脂(负载量为0.9mmol/g，0.50mmol)、DIEA(0.13g，1.00mmol)、DMAP(0.067g，0.067mmol)、和THF(10ml)。将所得的溶液在60℃下强烈振摇8小时。将该反应过滤并将所得的树脂用THF-DCM溶液进行洗涤(1∶1，3×5ml，每次30分钟)。将所得的有机层合并并对其进行浓缩。将所得的固体用反相柱色谱法进行纯化(5-50％的在H2O中的CH3CN，高于400ml)，从而得到标题化合物(0.075g，31％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.50-7.41(m，2H)，7.15(d，J＝9.1Hz，1H)，7.04-7.00(m，2H)，6.09(br s，1H)，5.22-5.03(m，1H)，4.20-4.07(m，2H)，3.86-3.74(m，2H)，2.98(s，3H)，1.89-1.85(m，1H)，1.04-0.92(m，2H)，0.78-0.66(m，2H)。MS：计算值：478；实测值：[M+H]+479。
实施例11
(R)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基氨基)-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑 -3-基氨基)烟腈
将2-氯-5-氟-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基氨基)烟腈(方法2；1.6g，5.0mmol)和(R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇(2.0g，11.0mmol)加入到位于密封试管中的正-BuOH(8ml)和DIEA(0.8g，6.0mmol)的溶液中。将该反应加热至135℃加热72小时，将其冷却至25℃并对其进行浓缩。将所得的残余物用柱色谱法进行纯化(DCM-MeOH＝50∶1)，从而得到标题化合物(0.7g，31％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.49(d，J＝9.5Hz，1H)，7.41-7.38(m，2H)，7.07-7.02(m，2H)，5.40(s，1H)，5.10-5.01(m，1H)，4.62-4.55(m，1H)，3.91-3.79(m，2H)，1.33-1.31(m，6H)。MS：计算值：414；实测值：[M+H]+415。
实施例12
(R)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基氨基)-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑 -3-基氨基)烟酰胺
在25℃下，将(R)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基氨基)-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基氨基)烟腈(实施例11；0.06g，0.1mmol)放置到MeOH(5ml)中。然后，向其中加入25％KOH(0.05g，0.7mmol)的水溶液(0.2ml)，随后向其中加入0.05ml 30％的H2O2。将所得的深红色溶液加热至65℃加热1小时，将其冷却至25℃并对其进行浓缩。将所得的残余物溶解于EtOAc(50ml)，用水(30ml)进行洗涤，干燥，过滤，并对其进行浓缩。将所得的固体用柱色谱法进行纯化(DCM-MeOH＝30∶1)，从而得到标题化合物(0.037g，60％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.75(d，J＝11.9Hz，1H)，7.43-7.39(m，2H)，7.06-7.02(m，2H)，5.37(br s，1H)，5.10-5.02(m，1H)，4.60-4.54(m，1H)，3.90-3.86(m，1H)，3.79-3.74(m，1H)，1.32(d，J＝6.0Hz，6H)。MS：计算值：432；实测值：[M+H]+433。
实施例13
(R)-2-(3-(氨基甲基)-5-氟-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶- 2-基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇
将(R)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基氨基)-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基氨基)烟腈(实施例11；0.60g，1.44mmol)、浓HCl(0.3ml)、和Pd(10重量％，折干计算，位于活性碳上，0.3g)在MeOH(8ml)中的溶液用N2充溢，排空，然后将其在H2(40psi)下放置6小时。然后，将该反应排空，用N2充溢，过滤，用MeOH(3×30ml)进行洗涤，并对其进行浓缩。将所得的固体溶解于DCM-MeOH(50∶1，100ml)的混合物中并用饱和Na2CO3水溶液(100ml)对其进行处理。将所得的混合物强烈振摇30分钟并使之进行分离。将水层用DCM(3×100ml)进行萃取。将所合并的有机层干燥，过滤并对其进行浓缩。将所得的固体用反相柱色谱法进行纯化(5-50％的在H2O中的CH3CN，高于400ml)，从而得到标题化合物(0.40g，66％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47-7.44(m，2H)，7.37(d，J＝10.7Hz，1H)，7.06-7.02(m，2H)，5.10-5.06(m，1H)，4.57-4.51(m，1H)，4.28(d，J＝14.2Hz，1H)，4.07(d，J＝14.2Hz，1H)，3.92-3.80(m，2H)，1.32(d，J＝3.7Hz，6H)。MS：计算值：418；实测值：[M+H]+419。
实施例14
(R)-N-((5-氟-2-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基氨基)-6-(5-异丙氧基-1H- 吡唑-3-基氨基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺
在0℃下，将(R)-2-(3-(氨基甲基)-5-氟-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇(实施例13；0.175g，0.42mmol)和负载乙酸的TFP树脂(负载量为1.4mmol/g，0.42mmol)放置到THF-DCM溶液(1∶1，5ml)中。将所得的溶液在0℃下强烈振摇45分钟并对其进行过滤。将所得的树脂用THF-DCM溶液进行洗涤(1∶1，3×5ml，每次30分钟)。将所得的有机层合并并对其进行浓缩。将所得的固体用反相柱色谱法进行纯化(5-50％的在H2O中的CH3CN，高于400ml)，从而得到标题化合物(0.075g，39％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42-7.39(m，2H)，7.17(d，J＝10.7Hz，1H)，7.05-7.01(m，2H)，5.26(s，1H)，5.02-4.95(m，1H)，4.55-4.53(m，1H)，4.36(d，J＝15.0Hz，1H)，4.22(d，J＝15.0Hz，1H)，3.84-3.72(m，2H)，2.01(s，3H)，1.31(d，J＝6.0Hz，6H)。MS：计算值：460；实测值：[M+H]+461。
实施例15
(R)-N-((5-氟-2-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基氨基)-6-(5-异丙氧基-1H- 吡唑-3-基氨基)吡啶-3-基)甲基)甲磺酰胺
向一个圆底烧瓶中放入(R)-2-(3-(氨基甲基)-5-氟-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇(实施例13；0.10g，0.24mmol)、负载甲磺酸的TFP树脂(负载量为0.9mmol/g，0.24mmol)、DIEA(0.062g，0.48mmol)、DMAP(0.032g，0.26mmol)、和THF(5ml)。将所得的混悬液在60℃下强烈振摇8小时并对其进行过滤。将所得的树脂用THF-DCM溶液进行洗涤(1∶1，3×5ml，每次30分钟)。将所得的有机层合并并对其进行浓缩。将所得的固体用反相柱色谱法进行纯化(5-50％的在H2O中的CH3CN，高于400ml)，从而得到标题化合物(0.075g，63％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.48-7.45(m，2H)，7.20(d，J＝10.9Hz，1H)，7.05-7.01(m，2H)，5.30(s，1H)，5.04-5.01(m，1H)，4.56-4.53(m，1H)，4.20(d，J＝14.4Hz，1H)，4.12(d，J＝14.4Hz，1H)，3.86-3.73(m，2H)，3.01(s，3H)，1.32(d，J＝6.0Hz，3H)。MS：计算值：496；实测值：[M+H]+497。
实施例16
(S)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基氨 基)烟腈
将2-氯-5-氟-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基氨基)烟腈(方法2；1.4g，5.0mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(1.0g，9.0mmol)加入到位于密封试管中的正-BuOH(8ml)和DIEA(0.8g，6.0mmol)的溶液中。将该反应加热至135℃加热48小时，将其冷却至25℃并对其进行浓缩。将所得的残余物用柱色谱法进行纯化(DCM-MeOH＝80∶1)，从而得到标题化合物(0.90g，48％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.43(d，J＝10.5Hz，1H)，7.39-7.35(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，5.47(s，1H)，5.12-5.11(m，1H)，4.60-4.51(m，1H)，1.56(d，J＝7.0Hz，3H)，1.33-1.30(m，6H)。MS：计算值：398；实测值：[M+H]+399。
实施例17
(S)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基氨 基)烟酰胺
在25℃下，将(S)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基氨基)烟腈(实施例16；0.15g，0.38mmol)放置到MeOH(7ml)中。然后，向其中加入25％KOH(0.11g，1.9mmol)的水溶液(0.4ml)，随后向其中加入0.1ml 30％的H2O2。将所得的深红色溶液加热至65℃加热1小时，将其冷却至25℃并对其进行浓缩。将所得的残余物溶解于EtOAc(50ml)，用水(30ml)进行洗涤，干燥，过滤，并对其进行浓缩。将所得的固体用柱色谱法进行纯化(DCM-MeOH＝25∶1)，从而得到标题化合物(0.044g，28％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.75(d，J＝11.7Hz，1H)，7.39-7.36(m，2H)，7.04-7.00(m，2H)，5.37(s，1H)，5.11-5.00(m，1H)，4.61-4.52(m，1H)，1.53(d，J＝7.0Hz，3H)，1.31(m，6H)。MS：计算值：416；实测值：[M+H]+417。
实施例18
(S)-3-(氨基甲基)-5-氟-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)-N6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2，6-二胺
将(S)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基氨基)烟腈(实施例16；0.90g，2.26mmol)、浓HCl(0.3ml)、和Pd(10重量％，折干计算，位于活性碳上，0.55g)在MeOH(20ml)中的混合物用N2充溢，排空，然后将其在H2(40psi)下放置6小时。然后，将该反应排空，用N2充溢，过滤，用MeOH(3×30ml)进行洗涤，并对其进行浓缩。将所得的固体溶解于DCM-MeOH(50∶1，100ml)的混合物中并用饱和Na2CO3水溶液(100ml)对其进行处理。将该混合物强烈振摇30分钟并使之进行分离。将水层用DCM(3×100ml)进行萃取。将所合并的有机层干燥，过滤并对其进行浓缩。将所得的固体用反相柱色谱进行纯化(5-50％的在H2O中的CH3CN，高于400ml)，从而得到标题化合物(0.7g，77％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.45-7.41(m，2H)，7.35(d，J＝10.9Hz，1H)，7.03-6.99(m，2H)，5.35(s，1H)，5.09-5.04(m，1H)，4.55-4.49(m，1H)，4.18(d，J＝14.2Hz，1H)，4.08(d，J＝14.2Hz，1H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H)，1.31(d，J＝8.3Hz，6H)。MS：计算值：402；实测值：[M+H]+403。
实施例19
(S)-N-((5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3- 基氨基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺
在0℃下，将(S)-3-(氨基甲基)-5-氟-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)-N6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2，6-二胺(实施例18；0.20g，0.49mmol)和负载乙酸的TFP树脂(负载量为1.4mmol/g，0.49mmol)放置到THF-DCM溶液(1∶1，6ml)中。将所得的溶液在0℃下强烈振摇45分钟并对其进行过滤。将所得的树脂用THF-DCM溶液进行洗涤(1∶1，3×5ml，每次30分钟)。将所得的有机层合并并对其进行浓缩。将所得的固体用反相柱色谱法进行纯化(5-50％的在H2O中的CH3CN，高于400ml)，从而得到标题化合物(0.010g，49％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.37-7.34(m，2H)，7.14(d，J＝10.9Hz，1H)，7.02-6.98(m，2H)，5.25(s，1H)，4.96-4.95(m，1H)，4.55-4.52(m，1H)，4.30(d，J＝14.8Hz，1H)，4.21(d，J＝14.8Hz，1H)，2.01(s，3H)，1.51(d，J＝6.8Hz，3H)，1.31(d，J＝6.0Hz，6H)。MS：计算值：444；实测值：[M+H]+445。
实施例20
(S)-N-((5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3- 基氨基)吡啶-3-基)甲基)甲磺酰胺
向一个圆底烧瓶中放入(S)-3-(氨基甲基)-5-氟-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)-N6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2，6-二胺(实施例18；0.10g，0.25mmol)、负载甲磺酸的TFP树脂(负载量为0.9mmol/g，0.25mmol)、DIEA(0.064g，0.50mmol)、DMAP(0.033g，0.27mmol)、和THF(5ml)。将所得的混悬液在60℃下强烈振摇8小时并对其进行过滤。将所得的树脂用THF-DCM溶液进行洗涤(1∶1，3×5ml，每次30分钟)。将所得的有机层合并且对其进行浓缩。将所得的固体用反相柱色谱法进行纯化(5-50％的在H2O中的CH3CN，高于400ml)to give(0.82g，67％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.44-7.41(m，2H)，7.17(d，J＝10.7Hz，1H)，7.02-6.97(m，2H)，5.26(s，1H)，5.01-4.99(m，1H)，4.56-4.53(m，1H)，4.16-4.08(m，1H)，3.01(s，3H)，1.52(d，J＝7.0Hz，3H)，1.31(d，J＝6.0Hz，6H)。MS：计算值：480；实测值：[M+H]+481。
实施例21
(S)-3，5-二氯-N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2，6-二胺
将3，5，6-三氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺(方法3；0.05g，0.2mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.05g，0.4mmol)溶解于具有DIEA(0.03g，0.22mmol)的NMP(2ml)中。将该反应在微波中在200℃下加热30分钟。将该反应冷却至25℃，用水猝灭(10ml)，并用MTBE(4×30ml)对其进行萃取。然后，将所合并的有机级分干燥，过滤，并对其进行浓缩。将所得的固体用反相柱色谱法进行纯化(5-50％的在H2O中的CH3CN，高于400ml)，从而得到标题化合物(0.008g，11％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.41(s，1H)，7.33-7.30(m，2H)，7.02-6.98(m，2H)，6.03(s，3H)，5.17(q，J＝6.8Hz，1H)，2.02-1.98(m，1H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21-1.65(m，2H)，0.86-0.82(m，2H)。MS：计算值：406；实测值：[M+H]+407。
实施例22
N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N′-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]吡啶-2，6-二 胺
将5-环丙基-3-[(6-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸叔-丁酯(方法21；146mg)溶解于氯化氢在乙醚中的溶液(2.0M，2ml，4mmol)中并将该反应混合物在室温下搅拌4小时。除去溶剂并用半制备HPLC(Gilson)对其进行纯化，得到标题化合物(37mg，25％)。1H NMR(CDCl3)δ0.55(m，2H)，0.70(m，2H)，1.35(m，3H)，1.65(m，1H)，4.53(m，2H)，4.91(br s，1H)，6.10(br s，1H)，6.70(m，1H)，7.00(m，2H)，7.25(m，3H)。
实施例23
(S)-2-氨基-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯 基)乙基氨基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺
向(2-{[(6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-氟-2-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}吡啶-3-基)甲基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔-丁酯(方法22；0.035g，0.065mmol)在二_烷(4ml)中的溶液中加入HCl/二_烷溶液(4.0M，30eq.)。将所得的溶液在25℃下搅拌3小时。然后，将该反应浓缩，将其重新溶解于MeOH(0.5ml)中并用乙醚(50ml)快速对其进行处理。收集所得的固体，从而得到标题化合物的HCl盐(0.025g，87％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.60(d，J＝10.7Hz，1H)，7.47-7.44(m，2H)，7.07-7.03(m，2H)，5.78(s，1H)，5.04(q，J＝6.6Hz，1H)，4.43-4.40(m，2H)，3.79(s，2H)，2.01-1.96(m，1H)，1.66(d，J＝6.6Hz，3H)，1.17-1.13(m，2H)，0.82-0.81(m，2H)。MS：计算值：441；实测值：[M+H]+442。
实施例24
N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-((S)-1-(4-氟苯基)乙基 氨基)吡啶-3-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺
在0℃下，向一个圆底烧瓶中放入(S)-3-(氨基甲基)-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2，6-二胺(实施例3；0.08g，0.2mmol)、负载5-氧代吡咯烷-2-甲酸的TFP树脂(负载量为1.4mmol/g，0.2mmol)、和THF-DCM溶液(3ml)。将所得的溶液在0℃下强烈振摇45分钟并对其进行过滤。将所得的树脂用THF-DCM溶液进行洗涤(1∶1，3×5ml，每次30分钟)。将所得的有机层合并对其进行浓缩。将所得的固体用反相柱色谱法进行纯化(5-50％的在H2O中的CH3CN，高于400ml)，从而得到标题化合物(0.013g，10％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.41-7.32(m，2H)，7.21-7.13(m，1H)，7.05-6.97(m，2H)，6.05(s，1H)，5.21-5.02(m，1H)，4.34-4.19(m，3H)，2.44-2.28(m，3H)，2.11-1.98(m，1H)，1.88-1.81(m，1H)，1.51(d，J＝5.2Hz，3H)，0.99-0.86(m，2H)，0.69-0.61(m，2H)。MS：计算值：495实测值：[M+H]+496。
实施例25
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-吡啶-2，4-二胺
将(2-氯-吡啶-4-基)-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-胺(方法4；0.116g，0.49mmol)、DIEA(0.20ml，1.18mmol)、和(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺(1.0ml，7.4mmol)的混合物在一根密封的试管中加热至160℃加热2天。将该反应混合物减压浓缩并用反相制备HPLC对其进行纯化(柱：mC-PACK-ODS-AQ，250×20nm，3.0×50mm；5-95％位于水(0.1％TFA)中的MeCN(0.05％TFA)梯度洗脱；流速：10.0ml/min)。1H NMR(400MHz)δ0.696(m，2H)，0.958(m，2H)，1.49(m，4H)，4.75(q，1H)，5.60(s，1H)，7.19(t，2H)，7.29(t，1H)，7.42(t，3H)，7.6(s，1H)，9.89(s，1H)。MS：计算值：337；实测值：[M+H]+338。
实施例26
(S)-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺
将(S)-6-氯-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-硝基吡啶-2-胺(方法5；1.74g，5.88mmol)、5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(0.91g，7.36mmol)、和DIEA(1.28ml，7.36mmol)在正-BuOH(10ml)中的混合物在一根密封试管中在160℃下加热60小时。在减压下除去溶剂并将残余物用色谱法进行纯化(己烷-EtOAc＝1∶1)，从而得到黄色固体形式的标题化合物(1.35g，60％)。1H NMR(400MHz)δ12.15(s，1H)，10.43(br，1H)，9.19(br，1H)，8.12(d，J＝9.2Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.17(m，2H)，6.25(br，1H)，6.14(br，1H)，5.45(m，1H)，1.87(m，1H)，1.60(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95(m，2H)，0.65(m，2H)。MS：计算值：382；实测值：[M+H]+383。
实施例27-30
按照与实施例26的操作相似的操作，由氯硝基吡啶，通过将其与胺反应来合成下面的化合物。
实施例 产物 NMR/MS 胺 SM
27 N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(4-氟苄基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺 (400MHz)12.10(br s，1H)，10.40(br s，1H)，9.43(br，1H)，8.09(d，J＝6.8Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.15(m，2H)，6.24(br s，1H)，6.04(br s，1H)，4.80(d，J＝5.6Hz，2H)，1.772(m，1H)，0.85(m，2H)，0.46(m，2H)。MS：计算值：368；实测值：[M+H]+369 5-环丙基-1H-吡唑-3-胺 方法6
实施例 产物 NMR/MS 胺 SM
28 (2R)-2-({6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-3-硝基吡啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 (400MHz)12.10(s，1H)，10.39(brs，1H)，9.57(br s，1H)，8.11(d，J＝9.2Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.15(m，2H)，6.23(br s，1H)，5.76(s，1H)，5.35(br s，1H)，5.19(t，J＝4.8Hz，1H)，3.86(m，1H)，3.75(m，1H)，1.87(m，1H)，0.95(m，2H)，0.64(m，2H)。MS：计算值：398；实测值：[M+H]+399 5-环丙基-1H-吡唑-3-胺 方法7
29 2-({6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-3-硝基吡啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)丙烷-1，3-二醇 (400MHz)11.94(s，1H)，10.15(brs，1H)，9.85(s，1H)，8.12(d，J＝9.2Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.13(m，2H)，6.19(br s，1H)，2.86(br s，2H)，4.44(m，4H)，1.65(m，1H)，0.87(m，2H)，0.47(m，2H)。MS：计算值：428；实测值：[M+H]+429. 5-环丙基-1H-吡唑-3-胺 方法8
30 N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-硝基吡啶-2，6-二胺 MS：计算值：382；实测值：[M+H]+383 5-环丙基-1H-吡唑-3-胺 方法9
实施例31
(S)-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2，3，6-三胺
向(S)-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺(实施例26；0.40g，1.05mmol)和锌粉(0.342g，5.23mmol)在MeOH-THF(1∶1，16ml)中的混悬液中缓慢加入饱和氯化铵水溶液(2.5ml)。将该混合物在25℃下搅拌1小时，然后用饱和醋酸铵溶液(4ml)对其进行处理。将所得的混合物再搅拌30分钟。通过过滤除去Zn粉并将滤饼用EtOAc(20ml)进行洗涤。将有机层分离出来，用盐水(10ml)进行洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂，以定量的收率得到标题化合物。1H NMR(400MHz)δ11.5(br，1H)，7.98(br，1H)，7.43(m，2H)，7.07(m，2H)，6.67(d，J＝8Hz，1H)，6.09(s，1H)，5.63-5.70(m，2H)，5.19(m，1H)，4.04(br，2H)，1.77(m，1H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)，0.85(m，2H)，0.59(m，2H)。MS：计算值：352；实测值：[M+H]+353。
实施例32-35
按照与实施例31的操作相似的操作，由硝基吡啶通过将其与锌粉进行反应来合成下面的化合物。
 实施例 产物 MS SM
 32 N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(4-氟苄基)吡啶-2，3，6-三胺 计算值：338；实测值：[M+H]+339 实施例27
 33 (2R)-2-({3-氨基-6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 计算值：368；实测值：[M+H]+369 实施例28
 34 2-({3-氨基-6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)丙烷-1，3-二醇 计算值：398；实测值：[M+H]+399 实施例29
 35 N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]吡啶-2，3，6-三胺 计算值：352；实测值：[M+H]+353 实施例30
实施例36
(S)-3-氯-N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺
将(S)-5，6-氯-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-硝基吡啶-2-胺(方法13；0.61g，纯度为79％，1.46mmol)，5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(0.27g，2.19mmol)、和DIEA(0.38ml，2.19mmol)在正-BuOH(5ml)中的混合物在一根密封的试管中在100℃下加热48小时。在减压下除去溶剂并将残余物用柱色谱法进行纯化(己烷∶EtOAc＝2∶1)，从而得到黄色固体形式的标题化合物(0.57g，94％)。NMR(400 MHz)12.34(s，1H)，9.34(s，1H)，8.93(d，J＝7.6Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.32(m，2H)，7.12(m，2H)，6.01(s，1H)，5.29(m，1H)，1.91(m，1H)，1.56(d，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H)，0.65(m，2H)。MS：计算值：416；实测值：[M+H]+417。
实施例37-40
按照与实施例36的操作相似的操作，由氯硝基吡啶，通过将其与胺进行反应来合成下面的化合物。
实施例 产物 NMR/MS 胺 SM
37 (2R)-2-({5-氯-6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-3-硝基吡啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 (400MHz)12.28(s，1H)，9.33(d，J＝7.6Hz，1H)，9.28(s，1H)，8.27(s，1H)，7.30(m，2H)，7.13(m，1H)，5.94(s，1H)，5.22(br s，2H)，3.84-3.73(m，2H)，1.90(m，1H)，0.97(m，2H)，0.68(m，2H)。MS：计算值：432；实测值：[M+H]+433 5-环丙基-1H-吡唑-3-胺 方法14
38 (2R)-2-({5-氯-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-3-硝基吡啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 (400MHz)12.23(s，1H)，9.35(d，J＝7.2Hz，1H)，9.30(s，1H)，8.27(s，1H)，7.32(m 2H)，7.14(m，2H)，5.86(s，1H)，5.23(t，J＝4.8Hz，1H)，5.18(m，1H)，3.81(m，1H)，3.74(m，1H)，2.23(s，3H)。MS：计算值：406；实测值：[M+H]+407 5-甲基-1H-吡唑-3-胺 方法14
实施例 产物 NMR/MS 胺 SM
    39     (2R)-2-({6-[(5-叔-丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-氯-3-硝基吡啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇     (400MHz)12.36(s，1H)，9.30(s，1H)，9.29(d，J＝7.6Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.26(m 2H)，7.08(m，2H)，6.18(s，1H)，5.29(m，1H)，5.21(t，J＝4.8Hz，1H)，3.81(m，2H)，1.28(s，9H)。MS：计算值：448；实测值：[M+H]+449     5-叔-丁基-1H-吡唑-3-胺     方法14
    40     3-氯-N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-(4-氟苄基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺     (400MHz)12.33(s，1H)，9.32(br s，1H)，8.26(s，1H)，8.20(br s，1H)，7.53(m，2H)，7.11(m，1H)，5.96(s，1H)，4.69(d，J＝6.0Hz，2H)，1.79(m，1H)，0.87(m，2H)，0.47(m，2H)。sMS：计算值：402；实测值：[M+H]+403     (4-氟苯基)甲胺     方法15
实施例41
(S)-5-氯-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2，3，6-三胺
向(S)-3-氯-N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺(实施例36；0.57g，1.37mmol)和锌粉(0.447g，6.84mmol)在MeOH∶THF(1∶1，24ml)中的混悬液中缓慢加入饱和氯化铵溶液(3.5ml)。将该反应混合物在25℃下搅拌2小时，随后向其中加入饱和醋酸铵溶液(5ml)。将所得的混合物再搅拌30分钟。通过过滤除去Zn粉并用EtOAc(20ml)对其进行洗涤。将有机层分离出来，用盐水(10ml)进行洗涤，用Na2SO4干燥并除去溶剂，从而得到标题化合物。MS：计算值：386；实测值：[M+H]+387。
实施例42-45
按照与实施例41的操作相似的操作，由硝基吡啶通过将其与锌粉反应来合成下面的化合物。
 实施例 产物 NMR/MS SM
 42 (2R)-2-({3-氨基-5-氯-6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 MS：计算值：402；实测值：[M+H]+403 实施例37
 43 (2R)-2-({3-氨基-5-氯-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 MS：计算值：376；实测值：[M+H]+377 实施例38
 44 (2R)-2-({3-氨基-6-[(5-叔-丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-氯吡啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 MS：计算值：418；实测值：[M+H]+419 实施例39
 45 5-氯-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(4-氟苄基)吡啶-2，3，6-三胺 MS：计算值：372；实测值：[M+H]+373 实施例40
实施例46
(S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基) 烟酸
在25℃下，将(S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)烟酰胺(实施例2；1.0g，2.5mmol)溶解于10％的EtOH水溶液(10ml)中，随后向其中加入固体KOH(2.8g，50.0mmol)。将该反应溶液加热至95℃加热4天，将其冷却至25℃，用DCM(2×50ml)进行萃取。然后，将水层酸化至pH3。通过过滤收集所得的固体(0.55g)并将其真空干燥，从而得到标题化合物。MS：计算值：399；实测值：[M+H]+400。
实施例47
(S)-N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺
将6-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(方法16；0.30g，1.07mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺(0.23g，1.61mmol)、和DIEA(0.23ml，1.34mmol)在正-BuOH(5ml)中的混合物在一根密封的试管中在165℃下加热18小时。在减压下除去溶剂并将残余物用柱色谱法进行纯化(己烷-EtOAc＝1∶1)，从而得到黄色固体形式的标题化合物(0.41g，99％)。1H NMR(400MHz)δ12.22(s，1H)，10.98(s，1H)，8.70(d，J＝7.2Hz，1H)，8.10(d，J＝9.2Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.18(m，2H)，6.22(d，J＝9.2Hz，1H)，6.17(s，1H)，5.27(m，1H)，1.89(m，1H)，1.52(d，J＝6.4Hz，3H)，0.95(m，2H)，0.64(m 2H)。MS：计算值：382；实测值：[M+H]+383。
实施例48-50
按照与实施例47的操作相似的操作，由6-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(方法16)和适宜的胺来合成下面的化合物。
实施例 产物 NMR/MS 胺
48 N6-(4-氟苄基)-N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺 (400MHz)12.24(s，1H)，10.98(s，1H)，8.29(br s，1H)，8.11(d，J＝9.2Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.18(m，2H)，6.20(d，J＝9.6Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.66(d，J＝5.2Hz，2H)，1.79(m，1H)，0.86(m，2H)，0.45(m，2H)。MS：计算值：368；实测值：[M+H]+369 (4-氟苄基)胺
49 (R)-2-[6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-硝基吡啶-2-基氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇 (400MHz)12.21(s，1H)，10.97(s，1H)，8.74(d，J＝7.6Hz，1H)，8.09(d，J＝9.6Hz，1H)，7.38(m，2H)，7.18(m，2H)，6.31(d，J＝9.2Hz，1H)，6.20(s，1H)，5.21(d，J＝5.6Hz，1H)，5.09(t，J＝5.2Hz，1H)，3.64-3.75(m，2H)，1.91(m，1H)，0.98(m，2H)，0.66(m，2H)。MS：计算值：398；实测值：[M+H]+399. (R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇
实施例 产物 NMR/MS 胺
50 2-[6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-硝基吡啶-2-基氨基]-2-(4-氟苯基)丙烷-1，3-二醇 (400MHz)12.02(s，1H)，10.95(s，1H)，8.07(d，J＝9.2Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.35(m，2H)，7.14(m，2H)，6.48(d，J＝9.2Hz，1H)，5.04(s，1H)，4.81(s，2H)，4.04(m，2H)，3.90(m，2H)，1.68(m，1H)，0.90(m，2H)，0.51(m，2H)。MS：计算值：428；实测值：[M+H]+429. 2-氨基-2-(4-氟苯基)丙烷-1，3-二醇
实施例51
(S)-3-氯-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-硝基吡啶-2，6-二胺
将5，6-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(方法17；0.26g，0.83mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)乙基胺(0.17g，1.25mmol)、和DIEA(0.22ml，1.25mmol)在正-BuOH(5ml)中的混合物在一根密封的试管中在165℃下加热3小时。在减压下除去溶剂并将残余物用柱色谱法进行纯化(己烷∶EtOAc＝1∶1)，从而得到黄色固体形式的标题化合物(0.34g，99％)。NMR(400MHz)12.29(s，1H)，10.68(s，1H)，8.27(s，1H)，8.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.16(m，2H)，6.11(s，1H)，5.42(m，1H)，1.89(m，1H)，1.60(d，J＝7.2Hz，3H)，0.95(m，2H)，0.61(m，2H)。MS：计算值：416；实测值：[M+H]+417。
实施例52-54
按照与实施例51的操作相似的操作，由适宜的起始材料和胺来合成下面的化合物。
实施例 产物 NMR/MS SM 胺2
52 N2-(4-氟苄基)-3-氯-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺 (400MHz)12.29(s，1H)，10.73(s，1H)，8.70(t，J＝6.0Hz，1H)，8.12(b，1H)，7.30(m，2H)，7.16(m，2H)，6.02(s，1H)，4.71(d，J＝6.0Hz，2H)，1.77(m，1H)，0.86(m，2H)，0.41(m，2H)。MS：计算值：402；实测值：[M+H]+403. 方法17 (4-氟-苯基)甲胺
53 (R)-2-[3-氯-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-硝基吡啶-2-基氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇 (400MHz)12.27(s，1H)，10.70(s，1H)，8.29(d，J＝1.6Hz，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.14(m，2H)，6.15(s，1H)，5.31(m，1H)，5.13(t，J＝4.8Hz，1H)，3.32-3.86(m，2H)，1.92(m，1H)，0.98(m，2H)，0.68(m，2H)。MS：计算值：432；实测值：[M+H]+433 方法18 5-环丙基-1H-吡唑-3-胺
54 (2R)-2-({3-氯-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-硝基吡啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 (400 MHz)12.23(s，1H)，10.69(s，1H)，8.30(s，1H)，8.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(m2H)，7.17(m，2H)，6.12-5.26(m，1H)，5.13(t，J＝5.2Hz，1H)，3.73-3.86(m，2H)，225(s，3H)。MS：计算值：406；实测值：[M+H]+407 方法18 5-甲基-1H-吡唑-3-胺
实施例55
(S)-N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-[1-(4-氟苯基)乙基]吡啶-2，3，6-三胺
向(S)-N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-硝基吡啶-2，6-二胺(实施例47；0.26g，0.68mmol)和锌粉(0.223g，3.41mmol)在MeOH∶THF(1∶1，12ml)中的混悬液中缓慢加入饱和氯化铵溶液(1.5ml)。将该反应混合物在25℃下搅拌1小时，然后，然后向其中加入饱和醋酸铵溶液(5ml)。将所得的混合物再搅拌30分钟。通过过滤除去Zn粉并用EtOAc(20ml)对其进行洗涤。将有机层分离出来，用盐水(10ml)进行洗涤，用Na2SO4干燥，并对其进行浓缩，从而得到标题化合物。
实施例56-62
按照与实施例55的操作相似的操作，由适宜的硝基-吡啶来合成下面的化合物。
 实施例 化合物 NMR/MS SM
 56 N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-(4-氟苄基)吡啶-2，3，6-三胺 MS：计算值：338；实测值：[M+H]+339 实施例48
 57 (2R)-2-({5-氨基-6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 MS：计算值：368；实测值：[M+H]+369 实施例49
 58 2-({5-氨基-6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)丙烷-1，3-二醇 MS：计算值：398；实测值：[M+H]+399 实施例50
 59 5-氯-N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]吡啶-2，3，6-三胺 MS：计算值：386；实测值：[M+H]+387 实施例51
 60 5-氯-N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-(4-氟苄基)吡啶-2，3，6-三胺 MS：计算值：372；实测值：[M+H]+373 实施例52
 61 (2R)-2-({5-氨基-3-氯-6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 MS：计算值：402；实测值：[M+H]+403 实施例53
实施例 化合物 NMR/MS SM
62 (2R)-2-({5-氨基-3-氯-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 MS：计算值：376；实测值：[M+H]+377 实施例54
实施例63
N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N′-(4-氟苄基)吡啶-2，6-二胺
向一个烧瓶中加入Pd(OAc)2(22.4mg，0.1mmol)、(联苯基-2-基亚甲基)二(二甲基膦)(60mg，0.2mmol)和叔-丁醇钠(240mg，2.5mmol)。将该烧瓶密封并用N2重新对其进行填充。向该混合物中加入6-溴-N-(4-氟苄基)吡啶-2-胺(方法19；281mg，1.0mmol)和5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(123mg，1.0mmol)在甲苯(5ml)中的溶液。将该反应混合物在110℃下加热一夜。除去溶剂，向其中加入EtOAc并将该混合物用盐水洗涤并对其进行浓缩。用半制备HPLC(Gilson)进行纯化，得到标题化合物(6.4mg，2％)。1H NMR(CDCl3)δ0.65(m，2H)，0.95(m，2H)，1.80(m，1H)，4.43(m，2H)，4.91(br s，1H)，5.60(br s，1H)，5.80(m，1H)，6.18(m，1H)，6.73(m，1H)，7.00(m，2H)，7.25(m，3H)。
实施例64
(S)-5-氯-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基 氨基)烟腈
将2，5-二氯-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)烟腈(方法43，0.60g，2.04mmol)、DIEA(0.34g，2.65mmol)、和(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺(方法33；0.90g，6.12mmol)在正-BuOH中的溶液加热至120℃加热9小时。然后，将该反应冷却至室温，用水(20ml)稀释，并用DCM(2×50ml)进行萃取。将所合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，然后对其进行浓缩。将所得的油状物用柱色谱法进行纯化(DCM-MeOH＝100∶1)，从而得到标题化合物(0.42g，52％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.42(d，J＝2.7Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.38-7.32(m，1H)，6.06(br s，1H)，5.28-5.22(m，1H)，1.94-1.88(m，1H)，1.58(d，J＝6.9Hz，3H)，1.01(br s，2H)，0.76-0.75(m，2H)。MS：计算值：397；实测值：[M+H]+398。
实施例65
(S)-N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-氟-N6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺
在室温下，向(S)-5，6-二氟-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-硝基吡啶-2-胺(方法23，0.60g，2.0mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(0.50g，4.0mmol)和DIEA(0.26g，2.0mmol)。然后，将该反应加热至55℃加热24小时，将其冷却至室温，将其用水猝灭。然后，将该反应用DCM(2×75ml)进行萃取，将所合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，然后对其进行浓缩。将所得的油状物用柱色谱法进行纯化(DCM-MeOH＝100∶1)，从而得到标题化合物(0.53g，66％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.00(d，J＝11.1Hz，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.07-7.02(m，2H)，6.17(s，1H)，5.41-5.39(m，1H)，1.93-1.87(m，1H)，1.61(d，J＝7.0Hz，3H)，1.02-1.00(m，2H)，0.69-0.66(m，2H)。MS：计算值：400；实测值：[M+H]+401。
实施例66
(S)-3-氟-N6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N2-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺
在室温下，向(S)-5，6-二氟-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-硝基吡啶-2-胺(方法23；0.60g，2.0mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺(0.50g，3.0mmol)和DIEA(0.29g，2.2mmol)。然后，将该反应加热至55℃加热24小时，冷却至室温，将其用水猝灭。然后，将该反应用DCM(2×75ml)进行萃取，将所合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，然后对其进行浓缩。将所得的油状物用柱色谱法进行纯化(DCM-MeOH＝100∶1)，从而得到标题化合物(0.34g，40％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.00(d，J＝10.9Hz，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.07-7.03(m，2H)，5.88-5.71(m，1H)，5.48-5.30(m，1H)，4.58-4.29(m，1H)，1.68-1.56(m，3H)，1.34-1.28(m，6H)。MS：计算值：418；实测值：[M+H]+419。
实施例67
(R)-2-(6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-3-硝基吡啶-2-基氨 基)-2-(4-氟苯基)乙醇
在室温下，向(S)-2-(5，6-二氟-3-硝基吡啶-2-基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇(方法25，0.40g，1.3mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(0.31g，2.6mmol)和DIEA(0.18g，1.4mmol)。然后，将该反应加热至55℃加热12小时，冷却至室温，将其用水猝灭。然后，将该反应用DCM(2×75ml)进行萃取，将所合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，然后对其进行浓缩。将所得的油状物用柱色谱法进行纯化(DCM-MeOH＝100∶1)，从而得到标题化合物(0.45g，85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.84(s，1H)，8.02(d，J＝10.7Hz，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.10-7.06(m，2H)，6.21-6.19(m，1H)，5.80(br s，1H)，4.07(dd，J＝11.3，3.9Hz，1H)，3.99(dd，J＝11.3，6.4Hz，1H)，1.88-1.86(m，1H)，1.62(br s，1H)，0.98-0.95(m，2H)，0.70-0.68(m，2H)。MS：计算值：416；实测值：[M+H]+417。
实施例68
(R)-2-(5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-3-硝基吡啶-2-基氨基)-2- (4-氟苯基)乙醇
在室温下，向(S)-2-(5，6-二氟-3-硝基吡啶-2-基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇(方法25；0.60g，1.9mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.37g，3.8mmol)和DIEA(0.27g，2.1mmol)。将该反应加热至55℃加热12小时，冷却至室温，将其用水猝灭。然后，将该反应用DCM(2×75ml)进行萃取，将所合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，然后对其进行浓缩。将所得的油状物用柱色谱法进行纯化(DCM-MeOH＝100∶1)，从而得到标题化合物(0.51g，68％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.85(br s，1H)，8.02(d，J＝10.5Hz，1H)，7.34-7.31(m，2H)，7.10-7.06(m，2H)，6.26-6.25(m，1H)，5.86(br s，1H)，5.30-5.27(m，1H)，4.07(dd，J＝11.3 and 3.9Hz，1H)，3.97(dd，J＝11.1，6.2Hz，1H)，2.27(s，3H)，1.61(br s，1H)。MS：计算值：390；实测值：[M+H]+391。
实施例69
(S)-3-氯-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)-N6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺
将5，6-二氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(方法26，0.25g，0.75mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺(0.13g，0.90mmol)和DIEA(0.16ml，0.94mmol)在正-BuOH(3ml)中的混合物在一根密封的试管中在145℃下加热4小时。在减压下除去溶剂并将残余物用柱色谱法进行纯化(己烷-EtOAc＝1∶1)，从而得到黄色固体形式的标题化合物(0.32g，98％)。1H NMR(400MHz)δ12.16 & 11.72(s，lH)，10.64& 10.58(s，1H)，8.30(m，2H)，7.37 & 7.31(m，2H)，7.16 & 7.08(m，2H)，5.81 & 5.71(s，1H)，5.48 & 5.33(m，1H)，4.60 & 4.21(m，1H)，1.61 & 1.57(d，J＝6.8Hz，3H)，1.25(m，6H)。MS：计算值：434；实测值：[M+H]+435。
实施例70
(S)-3-氯-N6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N2-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺
将3，6-二氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-2-胺(方法27，0.25g，0.75mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺(0.13g，0.90mmol)和DIEA(0.16ml，0.94mmol)在正-BuOH(3ml)中的混合物在一根密封的试管中在145℃下加热2小时。在减压下除去溶剂并将残余物用柱色谱法进行纯化(己烷-EtOAc＝1∶1)，从而得到黄色固体形式的标题化合物(0.32g，98％)。1H NMR(400MHz)δ12.22 & 11.40(s，1H)，9.74 &9.37(s，1H)，8.93(d，J＝7.6Hz，1H)，8.33 & 8.27(s，1H)，7.34 & 7.27(m，2H)，7.12 & 7.05(m，2H)，5.75 & 5.62(s，1H)，5.35 & 5.25(m，1H)，4.66 & 4.03(m，1H)，1.55(d，J＝6.4Hz，3H)，1.29(d，J＝6.0Hz，6H)。MS：计算值：434；实测值：[M+H]+435。
实施例71
(S)-N6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N2-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺
将6-氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(方法28，0.33g，1.1mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺(0.16g，1.2mmol)和DIEA(0.21ml，1.2mmol)在正-BuOH(3ml)中的混合物在一根密封的试管中在165℃下加热4小时。在减压下除去溶剂并将残余物用柱色谱法进行纯化(己烷-EtOAc＝1∶1)，从而得到黄色固体形式的标题化合物(0.43g，97％)。1H NMR(400MHz)δ12.09，12.05 & 11.64(s，1H)，10.94，10.87 & 10.72(s，1H)，8.98，8.76 & 8.70(d，J＝7.6Hz，1H)，8.16 &8.11(d，J＝9.6Hz，1H)，7.40-7.33(m，2H)，7.22-7.10(m，2H)，6.25 &6.04(d，J-9.6Hz，1H)，6.23 & 5.86(d，J＝13.6Hz，1H)，5.31，5.21& 4.89(m，1H)，4.71，4.59 & 4.27(m，1H)，1.52(m，3H)，1.26(m，6H)。MS：计算值：400；实测值：[M+H]+401。
实施例72
(S)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基 氨基)吡啶-3-基)甲基)-2-吗啉代乙酰胺
将(S)-3-(氨基甲基)-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2，6-二胺(实施例3，0.16g，0.42mmol)、2-吗啉代乙酸(0.06g，0.42mmol)，HBTU(0.16g，0.42mmol)和DIEA(0.16g，1.2mmol)在DCM(3ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。然后，将该反应用饱和NaHCO3水溶液猝灭并用DCM(2×50ml)对其进行萃取。将所合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，然后对其进行浓缩。将所得的油状物用柱色谱法进行纯化(DCM-MeOH＝100∶1)，从而得到标题化合物(0.02g，10％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.35(br s，2H)，7.17(brs，1H)，7.01-6.97(m，2H)，6.06(br s，1H)，5.16-4.99(m，1H)，4.30(brs，2H)，3.68(br s，4H)，3.06(br s，2H)，2.48(br s，4H)，1.87-1.82(m，1H)，1.51(d，J＝6.4Hz，3H)，0.91(br s，2H)，0.64(br s，2H)。MS：计算值：511；实测值：[M+H]+512。
实施例73
(S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基) 烟醛
在室温下，将(S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)烟腈(实施例1，0.4g，1.1mmol)溶解于吡啶-乙酸-水的混合物(1∶1∶1，总体积为18ml)中，向其中加入阮内镍(0.09g，1.1mmol)。将该反应用氮气吹扫，排空，然后将其在氢气填充的气囊下放置18小时。将该反应混合物用氮气充溢，对其进行过滤以除去催化剂，将其用MeOH(30ml)进行洗涤。然后，将滤液用DCM(5×50ml)进行萃取，用NaHCO3水溶液进行洗涤，用反相柱色谱法进行纯化(5-30％ACN)，从而得到标题化合物(0.18g，45％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.40(s，1H)，7.45(d，J＝10.4Hz，1H)，7.34-7.31(m，2H)，7.05-7.01(m，2H)，6.11(s，1H)，5.26(s，1H)，1.92-1.86(m，1H)，1.55(d，J＝7.0Hz，3H)，1.00-0.98(m，2H)，0.71-0.64(m，2H)。MS：计算值：383；实测值：[M+H]+384。
实施例74
(S)-(6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-( 1-(4-氟苯基)乙基氨基) 吡啶-3-基)甲醇
在0℃下，向(S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)烟醛(实施例73；0.10g，0.26mmol)在MeOH(5ml)中的溶液中加入NaBH4(0.012g，0.33mmol)。将该反应搅拌10分钟，然后用水猝灭并用DCM(2×20ml)进行萃取。将所合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，然后对其进行浓缩。将所得的油状物用柱色谱法进行纯化(DCM-MeOH＝100∶1)，从而得到标题化合物(0.088g，88％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42-7.39(m，2H)，7.16-7.01(m，1H)，7.01(br s，2H)，6.06-5.41(m，1H)，5.19-5.02(m，1H)，4.52(br s，2H)，1.88-1.81(m，1H)，1.53(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97-0.91(m，2H)，0.65(brs，2H)。MS：计算值：385；实测值：[M+H]+386。
实施例75
(S)-N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-氟-N6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-2，6-二胺
向(S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)烟醛(实施例73，0.12g，0.31mmol)在DCE(5ml)中的溶液中加入吗啉(0.1g，1.14mmol)和NaBH(OAc)3(0.30g，1.5mmol)。然后，将该反应搅拌2天，将其用Na2CO3水溶液(10ml)猝灭并用DCM(2×20ml)对其进行萃取。将所合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，然后对其进行浓缩。将所得的油状物用反相柱色谱法进行纯化(5-35％ACN)，从而得到标题化合物(0.09g，67％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.41(br s，2H)，7.06-7.02(m，3H)，6.13 & 5.44(s，1H)，5.12 & 4.97(s，1H)，3.63(br s，4H)，3.42(br s，2H)，2.41(br s，4H)，1.87-1.82(m，1H)，1.54(d，J＝6.5Hz，3H)，0.96-0.90(m，2H)，0.65-0.64(m，2H)。MS：计算值：454；实测值：[M+H]+455。
实施例76
(R)-2-(4-氟苯基)-2-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-3-硝基吡啶-2-基 氨基)乙醇
将(R)-2-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇(方法29，0.36g，1.2mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.14g，1.4mmol)、和DIEA(0.25ml，1.4mmol)在正-BuOH(5ml)中的混合物在一根密封的试管中在90摄氏度下加热6天。在减压下除去溶剂并将残余物用柱色谱法进行纯化(EtOAc)，从而得到黄色固体形式的标题化合物(0.31g，73％)。1HNMR(400MHz)δ12.06(s，1H)，10.40(br，1H)，9.58(br，1H)，8.11(d，J＝9.2Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.16(m，2H)，6.20(br，1H)，6.02(s，1H)，5.29(br，1H)，5.24(t，J＝4.4Hz，1H)，3.85(m，1H)，3.74(m，1H)，2.20(s，3H)。MS：计算值：372；实测值：[M+H]+373。
实施例77
(S)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)-N6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺
将(S)-6-氯-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-硝基吡啶-2-胺(方法30，1.08g，3.7mmol)、5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺(0.57g，4.0mmol)、和DIEA(0.80ml，4.6mmol)在正-BuOH(10ml)中的混合物在一根密封的试管中在115摄氏度下加热72小时。在减压下除去溶剂并将残余物用色谱法进行纯化(己烷-EtOAc＝3∶1)，从而得到黄色固体形式的标题化合物(0.32g，22％)。MS：计算值：400；实测值：[M+H]+401。
实施例78
(R)-2-(4-氟苯基)-2-(6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-硝基吡啶 -2-基氨基)乙醇
将6-氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(方法28；0.25g，0.84mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇(0.15g，0.97mmol)和DIEA(0.16ml，0.92mmol)在正-BuOH(3ml)中的混合物在一根密封的试管中在165℃下加热4小时。在减压下除去溶剂并将残余物用柱色谱法进行纯化(己烷-EtOAc＝1∶2)，从而得到黄色固体形式的标题化合物(0.30g，87％)。1H NMR(400MHz)δ12.12，12.10 & 11.61(s，1H)，10.94，10.89 & 10.74(s，1H)，9.05，8.82 & 8.73(d，J＝7.2Hz，1H)，8.13 & 8.11(d，J＝9.2Hz，1H)，7.45-7.32(m，2H)，7.20-7.10(m，2H)，6.32 & 6.07(d，J＝9.2Hz，1H)，5.90，5.83 & 5.79(s，1H)，5.23，5.12& 4.78(m，2H)，4.71，4.64 & 4.37(m，1H)，3.69(m.2H)，1.34 & 1.29(d，J＝6.0Hz，6H)。MS：计算值：416；实测值：[M+H]+417。
实施例79
(S)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基 氨基)吡啶-3-基)甲基)异_唑-5-甲酰胺
在0℃下，向(S)-3-(氨基甲基)-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2，6-二胺(实施例3，0.08g，0.21mmol)在DCM-THF混合物(1∶1，4ml)中的溶液中加入负载1.0当量异_唑-5-甲酸的TFP树脂。将所得的混合物在0℃下强烈搅拌1小时，然后对其进行过滤。然后，将剩余的树脂用DCM-THF(1∶1，2×10ml份)洗涤30分钟，然后对其进行过滤。将所合并的滤液浓缩并将所得的油状物用柱色谱法进行纯化，从而得到标题化合物(3.4mg，4％)。MS：计算值：479；实测值：[M+H]+480。
实施例80-103
通过与实施例79的方法相似的方法，用(S)-3-(氨基甲基)-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2，6-二胺(实施例3)和TFP树脂负载的试剂来制备下面的化合物。
实施例 化合物 NMR和/或LC/MS TFP树脂负载的试剂
80 (S)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺 MS：计算值：488；实测值：[M+H]+489。 苯甲酸
81 (S)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)吡啶-3-基)甲基)烟酰胺 MS：计算值：489；实测值：[M+H]+490。 吡啶-3-甲酸
82 (S)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)吡啶-3-基)甲基)异烟酰胺 MS：计算值：489；实测值：[M+H]+490。 吡啶-4-甲酸
83 (S)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)吡啶-3-基)甲基)-5-甲基异_唑-4-甲酰胺 MS：计算值：493；实测值：[M+H]+494。 5-甲基异_唑-4-甲酸
84 (S)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)吡啶-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺 MS：计算值：494；实测值：[M+H]+495。 噻吩-2-甲酸
85 (S)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)苯基)乙酰胺 MS：计算值：545；实测值：[M+H]+546。 4-(二甲基氨基)苯基乙酸
实施例 化合物 NMR和/或LC/MS TFP树脂负载的试剂
86 (S)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)吡啶-3-基)甲基)-2-(N-(异丙基)-N-甲基磺酰氨基)乙酰胺 MS：计算值：561；实测值：[M+H]+562。 (异丙基甲磺酰基氨基)乙酸
87 (S)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)吡啶-3-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺 MS：计算值：573；实测值：[M+H]+574。 1-甲磺酰基哌啶-4-甲酸
88 (S)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)吡啶-3-基)甲基)-6-(二甲基氨基)烟酰胺 MS：计算值：532；实测值：[M+H]+533。 6-二甲基氨基烟酸
89 (S)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)吡啶-3-基)甲基)-6-吗啉代烟酰胺 MS：计算值：574；实测值：[M+H]+575。 (6-吗啉-4-基)烟酸
90 (S)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)吡啶-3-基)甲基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺 MS：计算值：503；实测值：[M+H]+504。 (3-吡啶基)乙酸
91 (S)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)吡啶-3-基)甲基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺 MS：计算值：512；实测值：[M+H]+513。 四氢噻喃-4-甲酸
实施例 化合物 NMR和/或LC/MS TFP树脂负载的试剂
92 (S)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)吡啶-3-基)甲基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺 MS：计算值：508；实测值：[M+H]+509。 2-噻吩乙酸
93 (S)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)吡啶-3-基)甲基)-2-(噻吩-3-基)乙酰胺 MS：计算值：508；实测值：[M+H]+509。 3-噻吩乙酸
94 (S)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)吡啶-3-基)甲基)-3-苯基丙酰胺 MS：计算值：516；实测值：[M+H]+517。 氢化肉桂酸
95 (S)-N-(2-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)吡啶-3-基)甲基氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基苯甲酰胺 MS：计算值：559；实测值：[M+H]+560。 N-甲基马尿酸
96 (S)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)吡啶-3-基)甲基)-2-(N-苯乙基-N-甲基磺酰氨基)乙酰胺 MS：计算值：623；实测值：[M+H]+624。 (甲磺酰基苯乙基氨基)乙酸
97 (S)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)吡啶-3-基)甲基)-4-(二甲基氨基)苯甲酰胺 MS：计算值：531；实测值：[M+H]+532。 4-(二甲基氨基)苯甲酸
实施例 化合物 NMR和/或LC/MS TFP树脂负载的试剂
98 (S)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)吡啶-3-基)甲基)苯磺酰胺 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.90-7.88(m，2H)，7.65-7.55(m，3H)，7.44-7.41(m，2H)，7.03-6.99(m，3H)，5.75(br s，1H)，5.10-5.08(m，1H)，3.88(dd，J＝35.2，14.2Hz，2H)，1.88-1.84(m，1H)，1.55(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95-0.93(m，2H)，0.67-0.64(m，2H)。MS：计算值：524；实测值：[M+H]+525. 苯磺酰氯
99 (S)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)吡啶-3-基)甲基)环丙烷甲酰胺 MS：计算值：452；实测值：[M+H]+453。 环丙烷甲酸
100 (S)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 MS：计算值：477；实测值：[M+H]+478。 吡咯-2-甲酸
101  N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-((S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基)吡啶-3-基)甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺 MS：计算值：482；实测值：[M+H]+483。 四氢呋喃-3-甲酸
102 (S)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)吡啶-3-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺 MS：计算值：478；实测值：[M+H]+479。 2-糠酸
实施例 化合物 NMR和/或LC/MS TFP树脂负载的试剂
103 (S)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)吡啶-3-基)甲基)环丙烷磺酰胺 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.41(br s，2H)，7.15(br s，1H)，7.01-6.97(m，2H)，6.07&5.42(s，1H)，5.17&5.03(s，1H)，4.14(brs，2H)，2.58(br s，1H)，1.88-1.84(m，1H)，1.52(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10-0.92(m，6H)，0.66(brs，2H)。MS：计算值：488；实测值：[M+H]+489。 环丙基磺酰氯
实施例104
(S)-2-氨基-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-((S)-1-(4-氟 苯基)乙基氨基)吡啶-3-基)甲基)-3-甲基丁酰胺
将(S)-3-(氨基甲基)-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2，6-二胺(实施例3；0.10g，0.26mmol)、(S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.06g，0.26mmol)、和HBTU(0.10g，0.26mmol)在DCM(3ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。然后，将该反应用饱和NaHCO3水溶液猝灭，用DCM(2×50ml)进行萃取。将所合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，然后对其进行浓缩。然后，使所得的油状物通过一根二氧化硅塞。将所得的泡沫放置到二_烷(4ml)中，然后向其中加入4M位于二_烷(1ml)中的HCl，并将该反应搅拌3小时。然后，将该反应浓缩，从而得到一种固体，在搅拌的情况下，将其溶解于最少量MeOH(0.5ml)中，然后快速向其中加入乙醚(50ml)。将所得的固体过滤，用乙醚洗涤并对其进行干燥，从而得到标题化合物(0.033g，26％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.58(d，J＝10.7Hz，1H)，7.49-7.46(m，2H)，7.07-7.02(m，2H)，5.80(s，1H)，5.09-5.04(m，1H)，4.58(dd，J＝15.4，6.8Hz，1H)，4.26(dd，J＝15.4，5.2Hz，1H)，3.71(d，J＝6.0Hz，1H)，2.23-2.18(m，1H)，2.01-1.97(m，1H)，1.63(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19-1.13(m，2H)，1.05-1.03(m，6H)，0.85-0.81(m，2H)。MS：计算值：483；实测值：[M+H]+484。
实施例105
(S，E)-N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-((环丙基亚氨基)甲基)-3-氟-N6-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2，6-二胺
向(S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)烟醛(实施例73，0.10g，0.26mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入环丙胺(0.03g，0.52mmol)和NaBH(OAc)3(0.55g，0.26mmol)。将该反应搅拌3小时，用Na2CO3水溶液(10ml)猝灭并用DCM(2×20ml)对其进行萃取。将所合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，然后对其进行浓缩。将所得的油状物用反相柱色谱法进行纯化(5-35％ACN)，从而得到标题化合物(0.068g，62％)。1H NMR(400MHz)δ11.92(s，1H)，9.62(s，1H)，8.93(s，1H)，8.35(s，1H)，7.39(d，J＝7.4Hz，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.16-7.11(m，2H)，6.10(s，1H)，5.13-5.10(m，1H)，2.96-2.94(m，1H)，1.89-1.80(m，1H)，1.42(d，J＝6.9Hz，3H)，0.98-0.88(m，2H)，0.76-0.63(m，2H)。MS：计算值：422；实测值：[M+H]+423。
实施例106
(S)-N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-氟-N6-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2，6-二胺
将N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3，6-二氟吡啶-2-胺(方法31，0.10g，0.42mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.3g，2.2mmol)的混合物在微波条件下加热至185℃(30分钟x3个循环)。将所得的深色油状物用柱色谱法进行纯化(DCM-MeOH＝80∶1)，从而得到标题化合物(0.04g，26％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.08-6.99(m，3H)，6.67-6.62(m，2H)，6.22(dd，J-8.9，2.3Hz，1H)，5.04(s，1H)，4.64-4.59(m，1H)，1.16-1.12(m，4H)，0.30-0.14(m，3H)，0.04-0.02(m，1H)。MS：计算值：355；实测值：[M+H]+356。
实施例107
(S)-N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-氟-N6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-((甲基氨基)甲基)吡啶-2，6-二胺
向(S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)烟醛(实施例73，0.10g，0.26mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入甲胺(2.0M，在THF中，0.52mmol)和NaBH(OAc)3(0.82g，0.39mmol)。将该反应搅拌3小时，用水猝灭，用DCM(2×20ml)进行萃取。将所合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，然后对其进行浓缩。将所得的亚胺粗品溶解于MeOH(5ml)中并向其中加入NaBH4(0.06g，0.4mmol)。将该反应搅拌10分钟，用Na2CO3水溶液(10ml)猝灭并用DCM(2×20ml)对其进行萃取。将所合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，然后对其进行浓缩。将所得的油状物用反相柱色谱法进行纯化(5-35％ACN)，从而得到标题化合物(0.05g，48％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.41-7.38(m，2H)，7.10(d，J＝9.2Hz，1H)，7.02-6.98(m，2H)，6.00-5.52(br s，1H)，5.05(s，1H)，3.63(s，2H)，2.37(s，3H)，1.87-1.82(m，1H)，1.51(d，J＝6.9Hz，3H)，0.93-0.91(m，2H)，0.67-0.63(m，2H)。MS：计算值：398；实测值：[M+H]+399。
实施例108
(R)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基) 烟腈
将2-氯-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟烟腈(方法1，0.3g，1.0mmol)和(R)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.3g，2.1mmol)的溶液加入到位于密封试管中的正-BuOH(2ml)和DIEA(0.18g，1.4mmol)中。将该反应加热至140℃加热48小时，然后将其冷却至室温并对其进行浓缩。将所得的残余物用柱色谱法进行纯化(DCM-MeOH＝80∶1)，从而得到标题化合物(0.11g，26％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(br s，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.27(d，J＝9.6Hz，1H)，7.07-7.03(m，2H)，6.11(s，1H)，5.24-5.20(m，2H)，1.87-1.83(m，1H)，1.60(d，J＝6.2Hz，3H)，1.01-0.98(m，2H)，0.79-0.65(m，2H)。MS：计算值：380；实测值：[M+H]+381。
实施例109
(S)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基 氨基)吡啶-3-基)甲基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺
在室温下，向(S)-3-(氨基甲基)-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2，6-二胺(实施例3，0.10g，0.26mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入1.1当量负载三氟甲基磺酰氯的TFP树脂和DMAP(0.031g，0.26mmol)。然后，将该反应在室温下搅拌15小时并对其进行过滤。然后，将剩余的树脂用THF(2×10ml，20分钟)进行洗涤，然后将所合并的有机级分浓缩。将所得的油状物用反相柱色谱法进行纯化(5-50％ACN)，从而得到标题化合物(0.02g，15％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.40-7.37(m，2H)，7.17(d，J＝10.9Hz，1H)，7.02-6.97(m，2H)，5.90-5.60(br s，1H)，5.14-5.12(m，1H)，4.28-4.25(m，2H)，1.88-1.84(m，1H)，1.54(d，J＝7.0Hz，3H)，0.95-0.93(m，2H)，0.67-0.64(m，2H)。MS：计算值：516；实测值：[M+H]+517。
实施例110
(S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基 氨基)烟腈
在室温下，在一根48ml的密封试管中制备6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2，5-二氟烟腈(方法32，5.75g，22.0mmol)在正-BuOH(28.75ml)中的混悬液。然后，向其中加入DIEA(4.98ml，28.6mmol)，随后向其中加入(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺(方法33；4.0g，28.6mmol)。然后，将该管密封，将该混悬液在45分钟内加热至130℃。然后，将该反应在130℃下搅拌18小时。然后，将该反应冷却至室温并在60℃下用旋转蒸发对其进行浓缩以除去正-BuOH。然后，将剩余的油状物承载于DCM(100ml)中并用水(2×100ml)对其进行洗涤。然后，将所合并的含水级分用DCM(100ml)进行萃取，将所合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤并对其进行浓缩。然后，将所得的油状物用柱色谱法进行纯化(DCM，然后DCM-MeOH＝100∶1)，从而得到标题化合物(5.2g，62％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.43(d，J＝2.5Hz，1H)，7.60-7.34(m，3H)，6.09-5.63(m，1H)，5.24(q，J＝7.0Hz，1H)，1.91(七重峰，1H)，1.58(d，J＝6.6Hz，3H)，1.08-0.90(m，2H)，0.79-0.70(m，2H)。MS：计算值：381；实测值：[M+H]+382。
实施例111
(S)-N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-氟-N6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-异丙基吡啶-2，6-二胺
在0℃下，向(S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)烟醛(实施例73，0.15g，0.39mmol)在THF(6ml)中的溶液中加入溴化甲基镁(1.4M THF，0.50mmol)。然后，将该反应在室温下搅拌4小时，用水猝灭，用DCM(2×20ml)进行萃取。将所合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，然后对其进行浓缩。将所得的油状物用反相柱色谱法进行纯化(5-50％ACN)，从而得到标题化合物(0.10g，64％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.40-7.37(m，2H)，7.12(d，J＝11.9Hz，1H)，7.02-6.97(m，2H)，5.70(s，1H)，5.17-5.12(m，1H)，2.99-2.96(m，1H)，1.87-1.82(m，1H)，1.54(d，J＝7.0Hz，3H)，1.23-1.21(m，6H)，0.94-0.90(m，2H)，0.66-0.63(m，2H)。MS：计算值：397；实测值：[M+H]+398。
实施例112
(S)-6-(5-环丙基-1 H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨 基)-4-(异丙基氨基)烟腈
向(S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)-4-碘烟腈(实施例134，0.07g，0.14mmol)和DIEA(0.023g，0.18mol)在正-BuOH(1.5ml)中的溶液中加入异丙基胺(0.16g，2.7mmol)。然后，将该反应在微波条件下加热至185℃(1小时×4个循环)。然后，将该反应冷却至室温，向其中加入DCM(10ml)，用10％Na2S2O3水溶液对其进行洗涤。然后，将有机层用Na2SO4干燥，过滤，然后对其进行浓缩。将所得的油状物用反相柱色谱法进行纯化(5-50％ACN)，从而得到标题化合物(0.031g，51％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.36-7.33(m，2H)，7.04-7.00(m，2H)，5.99-5.59(br s，1H)，5.14(s，1H)，4.29-4.23(m，1H)，1.87-1.83(m，1H)，1.52(d，J＝7.0Hz，3H)，1.25(d，J＝6.2Hz，6H)，0.95-0.94(m，2H)，0.65-0.63(m，2H)。MS：计算值：437；实测值：[M+H]+438。
实施例113
(S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨
向(S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)-4-碘烟腈(实施例134，0.10g，0.19mmol)和DIEA(0.03g，0.25mol)在正-BuOH(1.5ml)中的溶液中加入甲胺(2.0M THF溶液，1.9mmol)。然后，将该反应在微波条件下加热至185℃(1小时×2个周期)。然后，将该反应冷却至室温，向其中加入DCM(10ml)，用10％Na2S2O3水溶液对其进行洗涤。然后，将有机层用Na2SO4干燥，过滤，然后对其进行浓缩。将所得的油状物用反相柱色谱法进行纯化(5-50％ACN)，从而得到标题化合物(0.04g，49％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.35(br s，2H)，7.04-7.00(m，2H)，5.95(br s，1H)，5.14(br s，1H)，3.15(d，J＝2.7Hz，3H)，1.87-1.82(m，1H)，1.52(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95-0.94(m，2H)，0.65-0.63(m，2H)。MS：计算值：409；实测值：[M+H]+410。
实施例114
(S)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)烟 腈
将2，5-二氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)烟腈(方法41，0.20g，0.85mmol)、DIEA(0.14g，1.1mmol)、和(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.23g，1.7mmol)在正-BuOH(2ml)中的混悬液加热至130℃加热18小时。然后，将该反应冷却至室温，用水(20ml)稀释，并用DCM(2×50ml)进行萃取。将所合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，然后对其进行浓缩。将所得的油状物用柱色谱法进行纯化(DCM-MeOH＝100∶1)，从而得到标题化合物(0.27g，91％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.38-7.32(m，3H)，7.03-6.99(m，2H)，5.99(br s，1H)，5.15-5.14(m，1H)，2.24(s，3H)，1.53(d，J＝6.8Hz，3H)。MS：计算值：354；实测值：[M+H]+355。
实施例115
(S)-5-氟-2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨 基)烟腈
将2，5-二氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)烟腈(方法41，0.24g，1.02mmol)、DIEA(0.17g，1.3mmol)、和(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺(方法33，0.21g，1.5mmol)在正-BuOH(2ml)中的混悬液加热至130℃加热18小时。将该反应冷却至室温，用水(20ml)稀释，用DCM(2×50ml)进行萃取。将所合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，然后对其进行浓缩。将所得的油状物用柱色谱法进行纯化(DCM-MeOH＝100∶1)，从而得到标题化合物(0.20g，55％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.42(s，1H)，7.51-7.38(m，3H)，6.01(s，1H)，5.21-5.19(m，1H)，2.27(s，3H)，1.58(d，J＝6.7Hz，3H)。MS：计算值：355；实测值：[M+H]+356。
实施例116
(S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基 氨基)烟酰胺
在室温下制备(S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)烟腈(实施例110，0.24g，0.62mmol)在MeOH(20ml)中的溶液。然后，向其中滴加KOH(0.17g，3.15mmol)水溶液(0.7ml)，随后向其中加入0.05ml 30％的H2O2。然后，将该反应加热至65℃加热3小时，将其冷却至室温并对其进行浓缩。将所得的残余物溶解于EtOAc(50ml)中并用水(50ml)对其进行洗涤。然后，将有机级分用Na2SO4干燥，过滤，然后对其进行浓缩。将所得的油状物用柱色谱法进行纯化(DCM-MeOH＝30∶1)，从而得到标题化合物(0.13g，52％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.42(s，1H)，7.70(d，J＝12.1Hz，1H)，7.48-7.38(m，2H)，6.02(s，1H)，5.25-5.02(m，1H)，1.91-1.86(m，1H)，1.57(d，J＝7.0Hz，3H)，0.97(br s，2H)，0.73(br s，2H)。MS：计算值：399；实测值：[M+H]+400。
实施例117
(S)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-((S)-1-(4-氟苯基)乙 基氨基)吡啶-3-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺
向冷却至0℃的(S)-3-(氨基甲基)-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2，6-二胺(实施例3，0.45g，1.17mmol)和HBTU(0.44g，1.17mmol)的DCM(10ml)溶液中加入(S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(0.15g，1.17mmol)在DMF(5ml)中的溶液，随后向其中加入DIEA(0.14g，1.17mmol)。然后，将该反应在室温下搅拌1小时并用20ml NaHCO3水溶液对其进行猝灭，用DCM(2×30ml)进行萃取。将所合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，然后对其进行浓缩。将所得的油状物用柱色谱法进行纯化(DCM-MeOH＝20∶1)，从而得到标题化合物(0.30g，51％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.35-7.32(m，2H)，7.10(d，J＝10.9Hz，1H)，7.00-6.96(m，2H)，5.80-5.65(br s，1H)，5.06-5.05(m，1H)，4.30-4.15(m，3H)，2.45-2.24(m，3H)，2.05-2.00(m，1H)，1.85-1.80(m，1H)，1.48(d，J＝6.8Hz，3H)，0.91-0.89(m，2H)，0.63-0.62(m，2H)。MS：计算值：495；实测值：[M+H]+496。
实施例118
(R)-N-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-((S)-1-(4-氟苯基) 乙基氨基)吡啶-3-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺
向冷却至0℃的(S)-3-(氨基甲基)-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2，6-二胺(实施例3；0.45g，1.17mmol)和HBTU(0.44g，1.17mmol)的DCM(10ml)溶液中加入(R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(0.15g，1.17mmol)在DMF(5ml)中的溶液，随后向其中加入DIEA(0.14g，1.17mmol)。然后，将该反应在室温下搅拌1小时并用20ml NaHCO3水溶液将其猝灭，用DCM(2×30ml)对其进行萃取。将所合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，然后对其进行浓缩。将所得的油状物用柱色谱法进行纯化(DCM-MeOH＝20∶1)，从而得到标题化合物(0.25g，43％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.37-7.34(m，2H)，7.14(d，J＝10.9Hz，1H)，7.02-6.97(m，2H)，5.80-5.65(br s，1H)，5.07(brs，1H)，4.33-4.16(m，3H)，2.46-2.22(m，3H)，2.05-1.98(m，1H)，1.88-1.81(m，1H)，1.51(d，J＝6.8Hz，3H)，0.93-0.92(m，2H)，0.66-0.62(m，2H)。MS：计算值：495；实测值：[M+H]+496。
实施例119
(S)-5-氟-2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3- 基氨基)烟腈
将2，5-二氟-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基氨基)烟腈(方法42，0.30g，1.07mmol)、DIEA(0.16g，1.29mmol)、和(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺(方法33；0.22g，1.6mmol)在正-BuOH(3ml)中的溶液加热至130℃加热18小时。然后，将该反应冷却至室温，用水(20ml)稀释并用DCM(2×50ml)进行萃取。将所合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，然后对其进行浓缩。将所得的油状物用柱色谱法进行纯化(己烷-EtOAc＝3∶1)，从而得到标题化合物(0.25g，58％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.40(s，1H)，7.56-7.55(m，2H)，7.45(d，J＝10.5Hz，1H)，5.42(s，1H)，5.25-5.22(m，1H)，4.63(br s，1H)，1.60(d，J＝7.0Hz，3H)，1.34(d，J＝6.1Hz，6H)。MS：计算值：399；实测值：[M+H]+400。
实施例120
6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-{[1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基) 乙基]氨基}-5-氟烟腈
按照与实施例1的合成操作相似的操作，由6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2，5-二氟烟腈(方法32)和(S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙胺(方法50)来合成标题化合物。1H NMR(400MHz)δ0.68(m，2H)，0.95(m，2H)，1.45(d，J＝6Hz，3H)，1.87(m，1H)，5.48(m，1H)，6.19(s，1H)，6.69(m，1H)，7.63(d，1H)，7.98(m，1H)，8.51(s，1H)，9.58(s，1H)，12.15(s，1H)。MS：计算值：399；实测值：[M+H]+400。
实施例121
(S)-5-氯-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基 氨基)烟腈
将2，5-二氯-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)烟腈(方法43，0.17g，0.58mmol)、(S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺HCl盐(方法55，0.186g，0.87mmol)、和DIEA(0.60ml，3.5mmol)在正-BuOH(3ml)中的混合物在密封的试管中在130℃下加热44小时。在减压下除去溶剂并将残余物用柱色谱法进行纯化(己烷-EtOAc＝1∶1)，从而得到白色固体形式的标题化合物(0.095g，41％)。1H NMR(400MHz)δ12.16(s，1H)，8.88(s，2H)，8.52(s，1H)，7.84(s，1H)，7.05(d，J＝7.2Hz，1H)，5.98(s，1H)，5.28(m，1H)，1.84(m，1H)，1.57(d，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H)，0.71(m，2H)。MS：计算值：398；实测值：[M+H]+399。
实施例122
N-{5-[(1R)-1-({3-氰基-6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-氟吡啶- 2-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}甲磺酰胺和
实施例123
N-{5-[(1S)-1-({3-氰基-6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-氟吡啶- 2-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}甲磺酰胺
向一个10-ml的微波容器中加入2-氯-6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-氟烟腈(方法1，600mg，2.3mmol)、N-[5-(1-氨基乙基)-2-氟苯基]甲磺酰胺(方法61，500mg，2.3mmol)、DIEA(0.5ml，2.76mmol)、和正-丁醇(5ml)。将该容器密封并将其在150℃下微波加热5小时(CEMDiscover System)。然后，将所得的混合物用硅胶色谱进行纯化，用5％MeOH/DCM进行洗脱。然后，将所得的外消旋产物用使用ChiralcelOJ柱(500×50mm，20微米)的HPLC进行手性纯化，用50∶25∶25∶0.1％的己烷/MeOH/EtOH/二乙基胺以118ml/min的速率进行洗脱。所述手性纯化，得到220mg N-{5-[(1R)-1-({3-氰基-6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-氟吡啶-2-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}甲磺酰胺；1H NMR：11.77-12.26(br s，1H)，9.51(s，1H)，9.34-9.48(br s，1H)，7.62(d，J＝10.55Hz，1H)，7.39(d，J＝8.29Hz，1H)，7.02-7.23(m，3H)，6.00(s，1H)，5.07-5.24(m，1H)，2.95(s，3H)，1.81-1.95(m，1H)，1.49(d，J＝7.54Hz，3H)，0.88-0.97(m，2H)，0.57-0.68(m，2H)。MS：计算值：473；实测值：[M+H]+474和223mg N-{5-[(1S)-1-({3-氰基-6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-氟吡啶-2-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}甲磺酰胺1；1HNMR：11.73-12.38(br s，1H)，9.42(s，1H)，8.41-9.12(br s，1H)，7.61(d，J＝11.30Hz，1H)，7.37(d，J＝7.54Hz，1H)，6.96-7.24(m，3H)，6.02(s，1H)，5.05-5.26(m，1H)，2.90(s，3H)，1.79-1.96(m，1H)，1.49(d，J＝6.78Hz，3H)，0.89-0.98(m，2H)，0.59-0.67(m，2H)。MS：计算值：473；实测值：[M+H]+474。
实施例124
5-氯-2-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3- 基)氨基]烟腈
向一个10-ml的微波容器中加入2，5-二氯-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]烟腈(方法60，8mmol)、[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺(方法33，8mmol，97重量％位于二_烷中的溶液)、DIEA(0.3ml，1.66mmol)、和正-丁醇(4ml)。然后，将该容器密封并将其在150℃下微波加热3小时。在3小时后，再向其中加入2-吡啶基胺(100mg，0.69mmol)。将所得的混合物用硅胶色谱进行纯化(Biotage HorizonSystem)，用15∶0.5∶0.5％的DCM/EtOAc/MeOH进行等度洗脱，从而得到312mg标题化合物。1H NMR：12.04(br s，1H)，8.41-8.63(m，2H)，7.84(s，1H)，7.56-7.71(m，1H)，7.40(dd，J＝8.67，4.14Hz，1H)，7.28(s，1H)，5.86(s，1H)，5.06-5.25(m，1H)，2.17(s，3H)，1.51(d，J＝7.54Hz，3H)。MS：计算值：371/373；实测值：[M+H]+372/374。
实施例125
N-{5-[1-({3-氰基-6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-氟吡啶-2-基} 氨基)乙基]-2-氟苯基}乙酰胺
向一个10-ml的微波反应容器中加入位于正-丁醇(4ml)中的6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2，5-二氟烟腈(方法32，300mg，1.13mmol)、N-[5-(1-氨基乙基)-2-氟苯基]乙酰胺(方法66，331mg，1.7mmol)、和DIEA(0.8ml，4.6mmol)。将所得的混悬液在150℃下微波加热(CEM Discover System)3小时。将该反应真空浓缩并用硅胶色谱对其进行纯化(Biotage Horizon System)，用25-35％位于己烷中的EtOAc(20％v/v MeOH)进行梯度洗脱，得到180mg(36％的分离收率)标题化合物。1H NMR：9.66(br s，1H)9.43(s，1H)7.81(d，J＝6.03Hz，2H)7.60(d，J＝11.30Hz，1H)6.92-7.21(m，3H)5.98(s，1H)5.13(t，J＝7.16Hz，1H)2.05(s，3H)1.76-1.92(m，1H)1.46(d，J＝6.78Hz，3H)0.82-0.95(m，J＝8.29Hz，2H)0.54-0.66(m，2H)。MS：计算值：437；实测值：[M+H]+438。
实施例126
N-{5-[1-({3-氰基-6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-氟吡啶-2-基} 氨基)乙基]-2-氟苯基}环丙烷甲酰胺
向一个10-ml的微波反应容器中加入位于正-丁醇(5ml)中的6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2，5-二氟烟腈(方法32，431mg，1.65mmol)、N-[5-(1-氨基乙基)-2-氟苯基]环丙烷甲酰胺(方法69，550mg，2.5mmol)、和DIEA(1.15ml，6.6mmol)。将所得的混悬液在150℃下微波加热(CEM Discover System)3小时。将该反应真空浓缩并用硅胶色谱对其进行纯化(Biotage Horizon System)，用25-35％位于己烷中的EtOAc(20％v/v MeOH)进行梯度洗脱，从而得到267mg(35％的分离收率)标题化合物。1H NMR：11.99(s，1H)9.91(s，1H)9.42(s，1H)7.88(d，J＝6.03Hz，1H)7.59(d，J＝10.55Hz，1H)6.95-7.20(m，3H)5.99(s，1H)5.02-5.21(m，1H)1.89-2.03(m，1H)1.76-1.89(m，1H)1.45(d，J＝7.54Hz，3H)0.87(t，J＝8.67Hz，2H)0.75(d，J＝6.03Hz，4H)0.54-0.66(m，2H)。MS：计算值：463；实测值：[M+H]+464。
实施例127
6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-氟-2-{[(1S)-1-(6-氟吡啶-3-基) 乙基]氨基}烟腈和
实施例128
6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-氟-2-{[(1R)-1-(6-氟吡啶-3-基) 乙基]氨基)烟腈
向一个10-ml的微波反应容器中加入位于正-丁醇(5ml)中的6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2，5-二氟烟腈(方法32，1g，4mmol)、1-(6-氟吡啶-3-基)乙胺(方法76，560mg，4mmol)、和DIEA(0.84，4.8mmol)。将所得的混悬液在150℃下微波加热(CEM Discover System)3小时。然后，将该反应真空浓缩并将其用硅胶色谱进行纯化(Biotage HorizonSystem)，用1-4％位于DCM中的MeOH进行梯度洗脱，从而得到380mg(25％的分离收率)6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-氟-2-{[1-(6-氟吡啶-3-基)乙基]氨基}烟腈。然后，将所得的外消旋产物用使用Chiralpak AS柱(500×50mm，20微米)的HPLC进行手性纯化，用80∶10∶10∶0.1％的己烷-MeOH-EtOH-二乙基胺以118ml/min进行洗脱。所述手性纯化，得到145mg 6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-氟-2-{[(1S)-1-(6-氟吡啶-3-基)乙基]氨基}烟腈：1H NMR：9.43(s，1H)8.08(s，1H)7.84-8.00(m，1H)7.61(d，J＝11.30Hz，1H)7.18(d，J＝7.54Hz，1H)7.04-7.13(m，1H)5.94(s，1H)5.15(t，J＝7.54Hz，1H)1.81-1.97(m，1H)1.51(d，J＝7.54Hz，3H)0.92(d，J＝6.03Hz，2H)0.64(s，2H)。MS：计算值：381；实测值：[M+H]+382；和137mg 6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-氟-2-{[(1R)-1-(6-氟吡啶-3-基)乙基]氨基}烟腈：1HNMR：9.42(s，1H)8.08(s，1H)7.93(t，J＝8.29Hz，1H)7.61(d，J＝10.55Hz，1H)7.18(d，J＝8.29Hz，1H)7.08(dd，J＝8.29，3.01Hz，1H)5.94(s，1H)5.15(t，J＝7.54Hz，1H)1.81-1.96(m，1H)1.51(d，J＝7.54Hz，3H)0.91(d，J＝8.29Hz，2H)0.64(s，2H)。MS：计算值：381；实测值：[M+H]+382。
实施例129
5-氟-2-{[1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨 基]烟腈
将1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺(方法72，0.05g，0.35mmol)、2，5-二氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]烟腈(方法41，0.06g，0.25mmol)、和DIEA(0.12ml，0.7mmol)在正-BuOH(3ml)中的混合物加入到微波反应容器中。将该容器密封并将其在微波反应器中在160℃下加热6小时。在减压下除去溶剂并将残余物用硅胶色谱进行纯化(DCM-EtOAc＝1∶1)，从而得到黄色固体形式的标题化合物(0.016g，15％)。LC-MS，357(M+1)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.70(s，2H)，7.45(d，1H)，6.40(br，1H)，5.45(q 1H)，2.35(s，3H)，1.65(d，3H)。
实施例130
5-氯-2-{[1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨 基]烟腈
将1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺(方法72，0.05g，0.35mmol)、2，5-二氯-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]烟腈(方法60，0.06g，0.25mmol)、和DIEA(0.12ml，0.7mmol)在正-BuOH(10ml)中的混合物放入到微波反应容器中。将该容器密封并将其在微波反应器中在160℃下加热6小时。在减压下除去溶剂并将残余物用硅胶色谱进行纯化(DCM-EtOAc＝1∶1)，从而得到黄色固体形式的标题化合物(0.017g，15％)。LC-MS，373(M+1)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.75(s，2H)，7.45(s，1H)，6.40(s，1H)，5.45(br 1H)，2.35(s，3H)，1.60(d，3H)。
实施例131
N-{5-[(1S)-1-({3-氰基-5-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-2- 基}氨基)乙基]-2-氟苯基}甲磺酰胺和
实施例132
N-{5-[(1R)-1-({3-氰基-5-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-2- 基}氨基)乙基]-2-氟苯基}甲磺酰胺
将N-[5-(1-氨基乙基)-2-氟苯基]甲磺酰胺(方法61，0.2g，0.86mmol)、2，5-二氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]烟腈(方法41，0.2g，0.8mmol)、和DIEA(0.3ml，2.1mmol)在正-BuOH(4ml)中的混合物加入到微波反应容器中。将该容器密封并将其在微波反应器中在160℃下加热6小时。在减压下除去溶剂并将残余物用硅胶色谱进行纯化(DCM-EtOAc＝1∶1)，从而得到黄色固体形式的标题化合物(0.16g，35％)。用Chiralpak AS-H SFC HPLC柱(25％MeOH)将所得的外消旋化合物分离成两种对映异构体(首先洗脱下来的实施例131(S-异构体)的保留时间为7分钟，第二个洗脱下来的实施例132(R-异构体)的保留时间为8.5分钟)。LC-MS，448(M+1)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.45(d，1H)，7.40(d，1H)，7.20(s，1H)，7.10(t，1H)，6.00(s，1H)，5.20(br 1H)，2.90(s，3H)，2.20(s，3H)，1.60(d，3H)。
实施例133
5-氟-2-{[1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3- 基)氨基]烟腈
将1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺(方法72，0.05g，0.35mmol)、2，5-二氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]烟腈(方法41，0.05g，0.25mmol)、和DIEA(0.12ml，0.7mmol)在正-BuOH(4ml)中的混合物放入到微波反应容器中。将该容器密封并将其在微波反应器中在160℃下加热6小时。在减压下除去溶剂并将残余物用硅胶色谱进行纯化(DCM-EtOAc＝1∶1)，从而得到黄色固体形式的标题化合物(0.006g，5％)。LC-MS，401(M+1)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.70(s，2H)，7.50(d，1H)，5.50(s，1H)，5.45(br，1H)，4.60(m，1H)，1.60(d，3H)，1.25(d，6H)。
实施例134
(S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨 基)-4-碘烟腈
将2-氯-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-4-碘烟腈(方法39，0.28g，0.69mmol)、(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.19g，1.3mmol)、和DIEA(0.11g，0.90mmol)在正-BuOH(1ml)中的溶液加热至140℃加热18小时。将该反应用水(10ml)稀释，用DCM(2×20ml)进行萃取并将所合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，然后对其进行浓缩。将所得的油状物用柱色谱法进行纯化(DCM-MeOH＝100∶1)，从而得到标题化合物(0.07g，20％)。MS：计算值：506；实测值：[M+H]+507。
起始材料的制备
方法1
2-氯-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟烟腈
在25℃下，将5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(1.9g，16.0mmol)在CH3CN(20ml)中的溶液滴加到2，6-二氯-5-氟烟腈(3.0g，16.0mmol)和三乙胺(2.1g，20.0mmol)在CH3CN(80ml)中的溶液中。然后，将所得的溶液加热至82℃加热18小时，然后将其冷却至25℃，这时，产物从溶液中沉淀出来。将所得的固体过滤，用CH3CN(100ml)对其进行洗涤，从而得到标题化合物(3.2g，73％)。MS：计算值：277；实测值：[M+H]+278。
方法2
2-氯-5-氟-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基氨基)烟腈
将5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺(0.96g，6.8mmol)、2，6-二氯-5-氟烟腈(1.3g，6.8mmol)、和三乙胺(0.9g，8.8mmol)在THF(30ml)中的溶液加热至60℃加热4天，然后将其冷却至25℃，这时，产物沉淀出来。将所得的固体过滤并用己烷(100ml)对其进行洗涤，从而得到标题化合物(1.0g，50％)。MS：计算值：295；实测值：[M+H]+296。
方法3
3，5，6-三氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
将2，3，5，6-四氯吡啶(0.20g，0.9mmol)、5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(0.20g，1.8mmol)、和三乙胺(0.10g，1.4mmol)在NMP(2ml)中的溶液在微波中在200℃下加热30分钟。将该反应冷却至25℃，用水(10ml)猝灭并用MTBE(4×30ml)对其进行萃取。然后，将所合并的有机级分干燥，过滤，并对其进行浓缩。将所得的固体用柱色谱法进行纯化(DCM-MeOH＝50∶1)，从而得到标题化合物(0.035g，12％)。MS：计算值：303；实测值：[M+H]+303。
方法4
(2-氯-吡啶-4-基)-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-胺
将4-碘-2-氯吡啶(0.26g，1.1mmol)、3-氨基-5-环丙基-吡唑-1-甲酸叔-丁酯(0.20g，0.89mmol)、Pd2dba3(0.016g，2mol％)、Xantphos(0.031g，6mol％)、和Cs2CO3(0.41g，1.3mmol)在进行了脱气的甲苯(4ml)中的混合物用N2吹扫并将其在密封的试管中加热至100℃加热2天。将该混合物用THF稀释并对其过滤以除去Cs2CO3。将滤液减压浓缩并用柱色谱法对其进行纯化(己烷-EtOAc＝3∶1)，从而得到标题化合物(0.10g，48％)。MS：计算值：234；实测值：[M+H]+235。
方法5
(S)-6-氯-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-硝基吡啶-2-胺
在0℃下，向2，6-二氯-3-硝基吡啶(2.26g，10.8mmol)和碳酸钾(1.29g，9.34mmol)在无水CH3CN(20ml)中的混合物中滴加(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺(1.00g，7.19mmol)。将该反应混合物在25℃下搅拌17小时。通过过滤取出固体并将所得的滤饼用EtOAc(20ml)进行洗涤。将所合并的滤液浓缩并用柱色谱法对其进行纯化(己烷-EtOAc＝10∶1)，从而得到黄色固体形式的标题化合物(1.74g，82％)。1H NMR(400MHz)δ8.65(d，J＝7.6Hz，1H)，8.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.16(m，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，5.37(m，1H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H)。
方法6-9
按照与方法5的操作相似的操作，由2，6-二氯-3-硝基吡啶通过将其与胺反应来合成下面的化合物。
方法 产物 NMR/MS 胺
6 6-氯-N-(4-氟苄基)-3-硝基吡啶-2-胺 (400MHz，CDCl3)8.58(br s，1H)，8.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.04(m，2H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，4.78(d，J＝5.6Hz，2H) (4-氟-苯基)甲胺
7 (2R)-2-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇 (400MHz)8.96(d，J＝7.6Hz，1H)，8.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.15(m，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，5.27(m，2H)，3.80(m，2H) (R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇
8 2-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基]-2-(4-氟苯基)丙烷-1，3-二醇 (400MHz)9.13(s，1H)，8.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.06(m，2H)，6.73(d，J＝8.8Hz，1H)，5.16(t，J＝5.6Hz，2H)，4.07(m 2H)，3.96(m，2H)。MS：计算值：341；实测值：[M+H]+342 方法10
9 6-氯-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-硝基吡啶-2-胺 MS：计算值：295；实测值：[M+H]+296 (R)-1-(4-氟苯基)乙胺
方法10
2-氨基-2-(4-氟苯基)丙烷-1，3-二醇
将2-(4-氟苯基)-2-硝基丙烷(proane)-1，3-二醇(方法11；4.5g，20.9mmol)和阮内镍(0.45g，5.23mmol)在MeOH(50ml)中的混悬液脱气并将其在H2(48psi)下搅拌2小时。通过过滤除去催化剂。将滤液浓缩并用己烷∶EtOAc(1∶1)对其进行重结晶，从而得到白色固体形式的标题化合物(2.35g，61％)。NMR(400MHz)7.55(m，2H)，7.07(m，2H)，4.65(t，J＝5.2Hz，2H)，3.49(m，4H)，1.76(s，2H)。
方法11
2-(4-氟苯基)-2-硝基丙烷(proane)-1，3-二醇
在0℃下，向1-氟-4-(硝基甲基)苯(方法12；10.0g，纯度为80％；52mmol)和TEA(15.1ml，108.3mmol)在二_烷(50ml)中的溶液中滴加甲醛(8.6ml，116mmol)。在加入后，将该反应缓慢加温至25℃加温一夜。在减压下除去溶剂并将残余物用柱色谱法进行纯化(己烷∶EtOAc＝10∶1)，从而得到白色固体形式的标题化合物(4.5g，41％)。NMR(400MHz)7.41(m，2H)，7.22(m，2H)，5.39(t，J＝5.2Hz，2H)，4.22(m，4H)。
方法12
1-氟-4-(硝基甲基)苯
将1-(溴甲基)-4-氟苯(11.52g，61mmol)和AgNO2(11.3g，73mmol)在苯(200ml)中的混合物在25℃下强烈搅拌25小时。通过过滤取出固体并用乙醚(500ml)对其进行洗涤。将所合并的有机物浓缩，从而得到标题化合物(10.0g，纯度为80％；85％)，将其不进行进一步纯化地进行应用。NMR(400MHz，CDCl3)7.44(m，2H)，7.18(m，2H)，5.42(s，2H)。
方法13
(S)-5，6-氯-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-硝基吡啶-2-胺
在0℃下，向2，3，6-三氯-5-硝基吡啶(1.00g，4.40mmol)和碳酸钾(0.79g，5.7mmol)在无水乙腈(10ml)中的混合物中滴加(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺(0.64g，4.62mmol)。在加入后，将该反应混合物在25℃下搅拌17小时。通过过滤取出固体并用EtOAc(20ml)对其进行洗涤。在蒸发掉溶剂后，将所得的残余物用柱色谱法进行纯化(己烷∶EtOAc＝10∶1)，从而得到黄色固体形式的标题化合物(0.61g，纯度为79％，33％)。NMR(400MHz，CDCl3)8.46(br s，2H)，7.36(m，2H)，7.03(m，2H)，5.40(m，1H)，1.63(d，J＝6.8Hz，3H)。
方法14-15
按照与方法13的操作相似的操作，由2，3，6-三氯-5-硝基吡啶通过将其与胺反应来合成下面的化合物。
方法 产物 NMR/MS 胺
14 (2R)-2-[(5，6-二氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇 (400MHz)8.91(d，J＝7.2Hz，1H)，8.66(s，1H)，7.45(m，2H)，7.15(m，2H)，5.25(m，2H)，3.80(m，2H) (R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇
15 3，6-二氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-2-胺 (400MHz)12.37(s，1H)，9.83(s，1H)，8.54(s，1H)，6.27(s，1H)，1.94(m，1H)，0.95(m，2H)，0.70(m，2H)。MS：计算值：313；实测值：[M+H]+314 5-环丙基-1H-吡唑-3-胺
方法16
6-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺
在0℃下，向2，6-二氯-3-硝基吡啶(0.67g，3.2mmol)和DIEA(0.46ml，2.65mmol)在EtOH(20ml)中的溶液中滴加5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(0.26g，2.12mmol)在EtOH(5ml)中的溶液。在加入后，将该反应混合物在25℃下搅拌24小时。在减压下除去溶剂并将所得的残余物用柱色谱法进行纯化(己烷-EtOAc＝5∶1)，从而得到黄色固体形式的标题化合物(0.58g，98％)。1H NMR(400MHz)δ12.36(s，1H)，10.20(s，1H)，8.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.39(d，J＝1.6Hz，1H)，1.94(m，1H)，0.96(m，2H)，0.71(m，2H)。MS：计算值：279；实测值：[M+H]+280。
方法17
5，6-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺
在0℃下，向2，3，6-三氯-5-硝基吡啶(1.62g，7.10mmol)和DIEA(1.24ml，7.1mmol)在THF(25ml)中的溶液中滴加5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(0.70g，5.68mmol)在THF(5ml)中的溶液。在加入后，将该反应混合物在25℃下搅拌24小时。在减压下除去溶剂并将所得的残余物用柱色谱法进行纯化(己烷∶EtOAc＝1.5∶1)，从而得到黄色固体形式的标题化合物(0.83g，47％)。NMR(400MHz)12.39(s，1H)，10.12(s，1H)，8.77(d，J＝1.2Hz，1H)，6.35(s，1H)，1.95(m，1H)，0.96(m，2H)，0.71(m，2H)。MS：计算值：313；实测值：[M+H]+314。
方法18
按照与方法17的操作相似的操作，由2，3，6-三氯-5-硝基吡啶通过将其与适宜的胺进行反应来合成下面的化合物。
方法 产物 NMR/MS 胺1
18 (R)-2-(3，6-二氯-5-硝基吡啶-2-基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 (400MHz)8.46(s，1H)，8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.16(m，2H)，5.22(m，1H)，5.05(t，J＝6.0Hz，1H)，3.87(m，1H)，3.72(m，1H) (R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇
方法19
6-溴-N-(4-氟苄基)吡啶-2-胺 
在室温下，向6-溴吡啶-2-胺(500mg，2.89mmol)、叔-丁醇钠(695mg，7.24mmol)在无水甲苯(20ml)中的混悬液中加入4-氟苄基氯(415mg，2.90mmol)。将该反应混合物在100摄氏度下加热一夜。向其中加入EtOAc，将该混合物用盐水洗涤并对其进行浓缩。用急骤色谱进行纯化(10-14％位于己烷中的EtOAc)，得到标题化合物(506mg，63％)。1H NMR(CDCl3)δ4.40(m，2H)，4.95(br s，1H)，6.20(m，1H)，6.73(m，1H)，7.00(m，2H)，7.25(m，3H)。
方法20
6-氯-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]吡啶-2-胺
向一个25ml的圆底烧瓶中加入Pd(OAc)2(45mg，0.2mmol)、(联苯基-2-基亚甲基)二(二甲基膦)(120mg，0.4mmol)和叔-丁醇钠(480mg，5.0mmol)。将该烧瓶密封并用N2重新对其进行填充。向该混合物中加入2，6-二氯吡啶(300mg，2.0mmol)和[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]胺(306mg，2.2mmol)在甲苯(4ml)中的溶液。将该反应混合物在85摄氏度下加热一夜。除去溶剂并向其中加入EtOAc，将该混合物用盐水洗涤并对其进行浓缩。用急骤色谱进行纯化(10-40％位于己烷中的EtOAc)，得到标题化合物(339mg，68％)。1H NMR(CDCl3)δ1.55(m，3H)，4.66(m，1H)，5.07(br s，1H)，6.01(m，1H)，6.54(m，1H)，7.00(m，2H)，7.25(m，3H)。
方法21
5-环丙基-3-[(6-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}吡啶-2-基)氨基]-1H- 吡唑-1-甲酸叔-丁基酯
向一个25ml的圆底烧瓶中加入Pd2(dba)3(84mg，0.092mmol)、(联苯基-2-基亚甲基)二(二甲基膦)(55mg，0.184mmol)和叔-丁醇钠(132mg，1.38mmol)。将该烧瓶密封并用N2重新对其进行填充。向该混合物中加入6-氯-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]吡啶-2-胺(方法20；230mg，0.92mmol)和3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑-1-甲酸叔-丁酯(223mg，1.0mmol)在甲苯(4ml)中的溶液。将该反应混合物在110℃下加热一夜。除去溶剂，向其中加入EtOAc，将该混合物用盐水洗涤并对其进行浓缩。用急骤色谱进行纯化(15-40％位于己烷中的EtOAc)，得到标题化合物(146mg，36％)。1H NMR(CDCl3)δ0.80-1.00(m，4H)，1.60(m，3H)，1.65(s，9H)，1.95(m，1H)，4.71(m，1H)，4.75(m，1H)，5.75(m，1H)，6.09(m，1H)，6.21(s，1H)，7.00(m，2H)，7.23(m，2H)，7.30(m，1H)，9.40(s，1H)。
方法22
(2-{[(6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-氟-2-{[(1S)-1-(4-氟苯基) 乙基]氨基}吡啶-3-基)甲基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔-丁酯
在0℃下，向一个圆底烧瓶中放入(S)-3-(氨基甲基)-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2，6-二胺(实施例3；0.07g，0.18mmol)、负载2-(叔-丁氧基羰基)乙酸的TFP树脂(负载量为1.15mmol/g，0.18mmol)、和THF-DCM溶液(1∶1，4ml)。将所得的溶液在0℃下强烈振摇2小时并对其进行过滤。将所得的树脂用THF-DCM溶液进行洗涤(1∶1，3×5ml，每次30分钟)。将所得的有机层合并并对其进行浓缩。将所得的固体用反相柱色谱法进行纯化(5-50％的在H2O中的CH3CN，高于400ml)，从而得到标题化合物(0.035g，35％)。MS：计算值：541；实测值：[M+H]+542。
方法23
(S)-5，6-二氟-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-硝基吡啶-2-胺
将2，3，6-三氟-5-硝基吡啶(方法24，2.0g，11.2mmol)在THF(50ml)中的溶液冷却至0℃。向其中加入(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(1.56g，11.2mmol)并将该反应在0℃下搅拌30分钟。将该反应用水(50ml)猝灭，然后用DCM(2×75ml)对其进行萃取。将所合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，然后对其进行浓缩。将所得的油状物用柱色谱法进行纯化(己烷-DCM＝1∶1)，从而得到标题化合物(2.3g，70％)。
方法24
2，3，6-三氟-5-硝基吡啶
向纯2，3，6-三氟吡啶(12.0g，90mmol)中缓慢加入发烟HNO3(142g，2254mmol)和H2SO4(133g，1353mmol)，加入速度足够慢以保持其内部温度低于40℃。在完全加入时，将所得的溶液加热至60℃加热30分钟，然后将其冷却至0℃。向其中加入冰水(21)并将该反应用己烷(2×300ml)，然后用DCM(1×300ml)进行萃取。将所合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，并对其进行浓缩，从而得到标题化合物(8.1g，50％)，将其不进行进一步纯化地进行应用。
方法25
(S)-2-(5，6-二氟-3-硝基吡啶-2-基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇
将2，3，6-三氟-5-硝基吡啶(1.2g，6.7mmol)在THF(40ml)中的溶液冷却至0℃。然后，向其中加入(R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇(1.0g，6.7mmol)并将该反应在0℃下搅拌30分钟。将该反应用水(50ml)猝灭，然后用DCM(2×75ml)对其进行萃取。将所合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，然后对其进行浓缩。将所得的油状物用柱色谱法进行纯化(DCM-MeOH＝100∶1)，从而得到标题化合物(1.2g，57％)。将该产物在不进行鉴定的情况下进行下一步。
方法26
5，6-二氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺
在0℃下，向2，3，6-三氯-5-硝基吡啶(2.61g，11.4mmol)和DIEA(1.90ml，11.4mmol)在THF(50ml)中的混合物中加入5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺(1.20g，8.50mmol)。在加入后，将该反应混合物在25℃下搅拌5天。在减压下除去溶剂并将所得的残余物用柱色谱法进行纯化(己烷-EtOAc＝2.5∶1)，从而得到黄色固体形式的标题化合物(0.77g，27％)。1H NMR(400MHz)δ12.26 & 11.64(s，1H)，10.42 & 10.04(s，1H)，8.81& 8.77(s，1H)，6.02 & 5.94(s，1H)，4.70 & 4.48(m，1H)，1.32(d，J＝6.0Hz，3H)，1.27(d，J＝6.0Hz，1H)。MS：计算值：331；实测值：[M+H]+332。
方法27
3，6-二氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-2-胺
在0℃下，向2，3，6-三氯-5-硝基吡啶(2.61g，11.4mmol)和DIEA(1.90ml，11.4mmol)在THF(50ml)中的混合物中加入5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺(1.20g，8.50mmol)。在加入后，将该反应混合物在25℃下搅拌5天。在减压下除去溶剂并将所得的残余物用柱色谱法进行纯化(己烷-EtOAc＝1∶1)，从而得到黄色固体形式的标题化合物(0.51g，18％)。1HNMR(400MHz)δ12.22 & 11.35(s，1H)，10.12 & 9.80(s，1H)，8.64 &8.54(s，1H)，5.95 & 5.84(s，1H)，4.70 & 4.46(m，1H)，1.27-1.32(m，6H)。MS：计算值：331；实测值：[M+H]+332。
方法28
6-氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺
在0℃下，向2，6-二氯-3-硝基吡啶(0.51g，2.7mmol)和DIEA(0.39ml，2.2mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺(0.25g，1.8mmol)溶液。在加入后，将该反应混合物在25℃下搅拌3天和将其在60℃下搅拌24小时。在减压下除去溶剂并将所得的残余物用柱色谱法进行纯化(己烷-EtOAc＝3∶1)，从而得到黄色固体形式的标题化合物(0.33g，63％)。1H NMR(400MHz)δ12.25 & 11.66(s，1H)，10.46 & 10.13(s，1H)，8.58 & 8.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.11 &7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，6.08 & 5.97(s，1H)，4.70 & 4.48(m，1H)，1.32& 1.27(d，J＝6.0Hz，6H)。MS：计算值：297；实测值：[M+H]+298。
方法29
(R)-2-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇
在0℃下，向2，6-二氯-3-硝基吡啶(0.933g，4.83mmol)和碳酸钾(0.58g，4.19mmol)在无水乙腈(10ml)中的混合物中加入(R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇(1.00g，7.19mmol)。将所得的反应混合物在25℃下搅拌18小时。通过过滤取出固体并用EtOAc(20ml)对其进行洗涤。在蒸发掉溶剂后，将所得的残余物用柱色谱法进行纯化(己烷-EtOAc＝5∶1)，从而得到黄色固体形式的标题化合物(0.77g，61％)。1H NMR(400MHz)δ 8.96(d，J＝7.6Hz，1H)，8.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.15(m，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，5.27(m，2H)，3.80(m，2H)。
方法30
(S)-6-氯-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-硝基吡啶-2-胺
在0℃下，向2，6-二氯-3-硝基吡啶(2.26g，10.8mmol)和碳酸钾(1.29g，9.34mmol)在无水CH3CN(20ml)中的混合物中滴加(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺(1.00g，7.19mmol)。将该反应混合物在25℃下搅拌17小时。通过过滤取出固体并将所得的滤饼用EtOAc(20ml)进行洗涤。将所合并的滤液浓缩并用柱色谱法对其进行纯化(己烷-EtOAc＝10∶1)，从而得到黄色固体形式的标题化合物(1.74g，82％)。1H NMR(400MHz)δ8.65(d，J＝7.6Hz，1H)，8.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.16(m，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，5.37(m，1H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H)。
方法31
N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3，6-二氟吡啶-2-胺
将5-氨基-3-环丙基-1H-吡唑-1-甲酸叔-丁酯(1.00g，4.49mmol)在THF(15ml)中的溶液冷却至-78℃。向其中滴加叔-BuLi(1.7M THF溶液，4.15mmol)并将所得的溶液在-78℃下搅拌30分钟。向其中加入2，3，6-三氟吡啶(0.46g，3.4mmol)在THF(5ml)中的溶液并将所得的溶液在-78℃下搅拌5分钟，然后将该反应加温至0℃并将其在该温度下搅拌30分钟。将该反应用NH4Cl水溶液猝灭并用EtOAc(2×20ml)对其进行萃取。将有机级分用Na2SO4干燥，过滤，并对其进行浓缩。然后，在0℃下将所得的油状物放置在ACN(15ml)中并向其中加入N-三甲基甲硅烷基咪唑(0.5ml)。将该反应搅拌20分钟，然后将其浓缩。将所得的油状物用柱色谱法进行纯化(DCM-MeOH＝100∶1)，从而得到标题化合物(0.10g，12％)。MS：计算值：236；实测值：[M+H]+237。
方法32
6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2，5-二氟烟腈
在室温下，在一个11的3-颈烧瓶中制备2，5，6-三氟烟腈(30.0g，189.8mmol)在ACN(240ml)中的溶液，然后用冰-盐浴将其冷却至-5℃。将另一个包含三乙胺(29.1ml，208.8mmol)的加料漏斗和包含5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(25.7g，208.8mmol)在ACN(160ml)中的溶液的第二个加料漏斗放置到该反应烧瓶的顶端。迅速向该反应中滴加一共5ml三乙胺。将该反应搅拌5分钟，随后以足以保持其内部温度为5℃或低于5℃的缓慢速率同时向其中滴加剩余的三乙胺和5-环丙基-1H-吡唑-3-胺溶液。在完全加入时，将该反应在0℃下搅拌1小时，这时，没有起始材料剩余，将该反应用多孔玻璃漏斗过滤。将剩余的固体用0℃ACN(3×100ml)进行洗涤。然后，将该固体产物在真空下干燥30分钟，从而得到标题化合物(25.2g，51％)，将其不进行进一步纯化地进行应用。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.81-7.77(m，1H)，6.33(s，1H)，1.91(septet，1H)，0.99-0.98(m，2H)，0.76-0.73(m，2H)。MS：计算值：261；实测值：[M+H]+262。
方法33
(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺
向氨基甲酸(S)-叔-丁基-1-(5-氟吡啶-2-基)乙酯(方法34，12.8g，53.3mmol)在DCM(100ml)中的溶液中加入HCl/二_烷溶液(107ml，4N，428mmol)。将该反应在室温下搅拌3小时。除去溶剂并向其中加入50ml饱和碳酸氢钠。将所得的含水溶液用乙醚(6×400ml)进行萃取，用硫酸钠干燥并对其进行浓缩，从而得到淡黄色油状物形式的标题化合物(7.30g，98％)。1H NMR(400MHz)δ8.44(d，J＝2.8Hz，1H)，7.66(m，1H)，7.53(m，1H)，4.01(q，J＝6.8Hz，1H)，1.94(b，2H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)。MS：计算值：140；实测值：[M+H]+141。
方法34
氨基甲酸(S)-叔-丁基-1-(5-氟吡啶-2-基)乙酯
将(S)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)乙酰胺(方法35，11.0g，60.37mmol)、DMAP(1.48g，12.07mmol)和Boc2O(26.35g，120.7mmol)在THF(100m1)中的溶液在50℃下搅拌20小时。在将其冷却至室温后，向其中加入氢氧化锂一水合物(5.19g，123.8mmol)和水(100ml)。将该反应在室温下搅拌5小时并用乙醚(200ml)对其进行稀释。将有机层分离出来，用盐水(100ml)对其进行洗涤并用硫酸钠对其进行干燥。在除去溶剂后，将所得的残余物用柱色谱法进行纯化(己烷-EtOAc＝5∶1)，从而得到淡黄色油状物形式的标题化合物(13.6g，94％)。1HNMR(400MHz)δ8.46(d，J＝2.8Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.35-7.41(m，2H)，4.67(m，1H)，1.37(s，9H)，1.32(d，J＝7.2Hz，3H)。MS：计算值：240；实测值：[M+H]+241。
方法35
(S)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)乙酰胺
在N2下，向位于MeOH(120ml)中的N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基)乙酰胺(方法36，11.0g，61.1mmol)中加入三氟甲磺酸(+)-1，2-二((2S，5S)-2，5-二乙基磷杂环戊烷基)苯(环辛二烯)合铑(I)(0.441g，0.611mmol)。将该溶液转移到一个高压钢瓶中并负载150psi的H2。将该反应在室温下进行搅拌并将其内部压力维持在120-150psi维持7小时。除去溶剂并将所得的残余物用柱色谱法进行纯化(EtOAc)，从而得到白色固体形式的标题化合物(9.8g，88％)。1H NMR(400MHz)δ8.49(d，J＝2.4Hz，1H)，8.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(m，1H)，7.39(dd，J＝4.4 and 8.8Hz，1H)，4.95(m，1H)，1.85(s，3H)，1.34(d，J＝7.2Hz，3H)。MS：计算值：182；实测值：[M+H]+183。用HPLC(Chiralpak IA；70∶30 CO2/MeOH)测定对映体过量，95.3％ee、
方法36
N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基)乙酰胺
将MeMgBr(170.3ml，510.98mmol)在乙醚中的溶液用170ml无水THF进行稀释并将其冷却至0℃。向其中滴加位于THF(170ml)中的5-氟甲基吡啶腈(5-Fluoropicolinontrile)(方法37，53.6g，425.82mmol)。将该反应在0℃下搅拌30分钟，然后用DCM(170ml)对其进行稀释。在0℃下向其中滴加位于DCM(100ml)中的醋酸酐(48.3ml，510.98mmol)。在加入后，将该反应加温至室温并将其在室温下搅拌8小时。向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)并用EtOAc(2×200ml)对其进行萃取。将所合并的有机物用硫酸钠干燥。在除去溶剂后，将所得的残余物用柱色谱法进行纯化(己烷-EtOAc＝2.5∶1)，从而得到白色固体形式的标题化合物(26.6g，35％)。1H NMR(400MHz)δ9.37(s，1H)，8.57(d，J＝2.8Hz，1H)，7.81(m，2H)，6.01(s，1H)，5.52(s，1H)，2.08(s，3H)。MS：计算值：180；实测值：[M+H]+181。
方法37
5-氟甲基吡啶腈
将2-溴-5-氟吡啶(93.0g，528mmol)、Zn粉(8.29g，127mmol)、氰化锌(40.3g，343mmol)、二苯基膦基二茂铁(11.7g，21.1mmol)和Pd2dba3(9.68g，10.6mmol)在无水DMA(300ml)中在95℃下加热3小时。在将其冷却至室温后，向其中加入盐水(100ml)和乙醚(500ml)。通过过滤将所形成的固体取出并用乙醚(300ml)对其进行洗涤。将有机层分离出来，用盐水对其进行洗涤(200ml)和用硫酸钠干燥，并对其进行浓缩。在除去溶剂后，将所得的残余物用柱色谱法进行纯化(己烷-DCM＝1∶1)，从而得到白色固体形式的标题化合物(49g，72％)。1HNMR(400MHz)δ8.82(d，J＝2.8Hz，1H)，8.21(dd，J＝4.4和8.8Hz，1H)，8.05(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)。
方法38
6-氟-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺
向6-氟烟酸(10g，70.9mmol)在DCM(200ml)中的溶液中加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(7.3g，74.8mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(15g，78.5mmol)、和三乙胺(22ml，156mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。将该反应用水进行分配，将层分离，将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并对其进行真空浓缩。通过硅胶过滤对所得的残余物粗品进行纯化，用EtOAc-DCM(4∶1)进行洗脱，得到7.2g(55％的分离收率)标题化合物。1H NMR：8.48(s，1H)8.21(t，J＝8.29Hz，1H)7.27(dd，J＝8.29，3.01Hz，1H)3.54(s，3H)3.27(s，3H)。
方法39
2-氯-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-4-碘烟腈
将2，6-二氯-5-氟-4-碘烟腈(8.0g，25.2mmol)粗品、Et3N(3.3g，32.8mmol)和5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(3.1g，25.2mmol)放置到ACN(50ml)中并将所得的溶液加热至80℃加热24小时。将该反应冷却至室温，过滤，将所得的固体用冷ACN进行洗涤，干燥并对其进行收集，从而得到标题化合物(3.0g，29％)。MS：计算值：403；实测值：[M+H]+404。
方法40
2，6-二氯-5-氟-4-碘烟腈
在-78℃下，向二异丙基胺(15.9g，157mmol)在THF(400ml)中的溶液中加入正-丁基锂(2.5M己烷，154mmol)并将该溶液在-78℃下搅拌30分钟。然后，向-78℃的2，6-二氯-5-氟烟腈(10.0g，52.3mmol)和碘(26.5g，104mmol)在THF(175ml)中的溶液中缓慢滴加二异丙基氨基化锂。在完全加入时，将该反应缓慢加温至室温并将其在室温下搅拌12小时。向其中加入10％的Na2S2O3水溶液(500ml)并将该反应用EtOAc(3×300ml)进行萃取。将所合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，然后对其进行浓缩，从而得到褐色固体形式的标题化合物(14.5g，87％)，将其在不进行进一步纯化的情况下进行应用。
方法41
2，5-二氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)烟腈
向0℃的2，5，6-三氟烟腈(1.0g，6.3mmol)和三乙胺(0.83g，8.2mmol)在ACN(30ml)中的溶液中加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.67g，6.9mmol)。将该反应在0℃下搅拌1小时，这时将该反应过滤。将所得的固体用冷ACN进行洗涤，干燥并对其进行收集，从而得到标题化合物(0.44g，29％)。MS：计算值：235；实测值：[M+H]+236。
方法42
2，5-二氟-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基氨基)烟腈
向0℃的2，5，6-三氟烟腈(3.0g，19.0mmol)和三乙胺(2.5g，24.7mmol)在ACN(30ml)中的溶液中加入位于ACN(15ml)中的5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺(2.95g，20.9mmol)。将该反应在0℃下搅拌1小时，这时将该反应用水(50ml)稀释并用DCM(2×50ml)对其进行萃取。将所合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，然后对其进行浓缩。将所得的油状物用柱色谱法进行纯化(DCM-MeOH＝100∶1)，从而得到标题化合物(0.48g，9％)。MS：计算值：279；实测值：[M+H]+280。
方法42(供选择的操作)
2，5-二氟-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基氨基)烟腈
在室温下，将5-(5-氰基-3，6-二氟吡啶-2-基氨基)-3-异丙氧基-1H-吡唑-1-甲酸叔-丁酯(方法79，10.6g，27.9mmol)放置在DCM(500ml)中。向其中滴加4.0M的HCl(16.3g，447mmol)在二_烷中的溶液，在完全加入时，将该反应再搅拌30分钟。将该反应浓缩至干燥，将其溶解于具有最少量帮助溶解的MeOH(5ml)的DCM(300ml)中。向其中加入Na2CO3的饱和水溶液(300ml)并将该反应强烈搅拌30分钟。使其分层，将有机级分干燥(Na2SO4)，过滤，并对其进行浓缩。将所得的残余物用冷DCM(约50ml)淤浆化，过滤，将留下的固体用DCM进行洗涤并对其进行干燥，从而得到标题化合物(5.5g，70％)。MS：计算值：279；实测值：[M+H]+280。
方法43
2，5-二氯-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)烟腈
向2，5，6-三氯烟腈(方法44，1.0g，4.8mmol)和DIEA(0.81g，6.2mmol)在正-BuOH(5ml)中的溶液中加入5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(2.3g，19.3mmol)。将该反应加热至60℃加热2小时，这时将该反应冷却至室温并对其进行浓缩。将所得的残余物用10ml ACN进行稀释并将其在0℃下储存1小时。然后，将所形成的固体滤出，用冷ACN对其进行洗涤，干燥并对其进行收集，从而得到标题化合物(0.62g，43％)。MS：计算值：294；实测值：[M+H]+295。
方法44
2，5，6-三氯烟腈
将2，5，6-三氯烟酰胺(方法45，2.3g，10.2mmol)在POCl3(20ml)中的混悬液加热至90℃加热1小时。然后，将该反应冷却至室温，在真空下除去POCl3。将所得的残余物承载于DCM(50ml)中，然后向其中加入冰水(50ml)，随后小心向其中加入Na2CO3水溶液直至其pH到pH8。然后，将有机级分用Na2SO4干燥，过滤，并对其进行浓缩，从而得到标题化合物(2.1g，80％)，将其不进行进一步纯化地进行应用.1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.54(s，1H)。
方法44(供选择的操作)
2，5，6-三氯烟腈
在0℃下，向2，4，5，6-四氯烟腈(7.6g，31.4mmol)在MeOH/THF(230ml/230ml)中的溶液中缓慢加入锌粉(4.0g，62.8mmol)和饱和NH4Cl溶液(105ml)并将该混合物搅拌30分钟。TLC表明其反应完全。向该混合物中加入饱和NH4OAc溶液(180ml)并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该混合物过滤并用EtOAc(500ml)对其进行洗涤。将滤液用盐水洗涤，干燥并对其进行浓缩，从而得到一种固体。用ISCO柱进行纯化，得到标题化合物(4.63g，71％)。1H NMR(CDCl3)：δ8.97(s，1H)。
方法45
2，5，6-三氯烟酰胺
在0℃下，将2，5，6-三氯烟酰氯(方法46，2.5g，10.2mmol)在二_烷(20ml)中的溶液滴加到10ml氢氧化铵(28％的NH3水溶液)中。在完全加入时，将该反应再搅拌10分钟，然后用DCM(3×50ml)对其进行萃取。将所合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，并对其进行浓缩，从而得到标题化合物(2.3g，100％)，将其不进行进一步纯化地进行应用。
方法46
2，5，6-三氯烟酰氯
在室温下，向2，5，6-三氯烟酸(方法47，2.3g，10.2mmol)在DCM(25ml)中的混悬液中加入草酰氯(3.0g，24.4mmol)和3滴无水DMF。在30分钟后，将所得的透明溶液浓缩至干燥，从而得到标题化合物(2.5g，100％)，将其在不进行进一步纯化的情况下立即进行应用。
方法47
2，5，6-三氯烟酸
将2，3，6-三氯-5-甲基吡啶(方法48，11.8g，60.0mmol)在水(400ml)中的混悬液加热至100℃。然后，在12小时内分批向其中加入KMnO4(28.5g，180.2mmol)。然后，将该反应在100℃下搅拌2天，此期间再分批向其中加入10g KMnO4。当没有起始材料剩余时，将该反应趁热过滤，用热水(2×75ml)对其进行洗涤并将所得的滤液冷却至室温。然后，将含水滤液用EtOAc(3×100ml)进行萃取，随后将其浓缩至50ml的体积。然后，将这种水溶液冷却至0℃并用6.0M HCl将其pH调至1-2。然后，通过过滤收集所得的固体，用冷水对其进行洗涤并将其干燥，从而得到标题化合物(2.5g，18％)，将其在不进行进一步纯化的情况下进行应用。
方法48
2，3，6-三氯-5-甲基吡啶
将3-甲基哌啶-2，6-二酮(方法49，15.0g，118mmol)和PCl5(155.0g，743mmol)的良好粉状混合物缓慢加热至150℃并将其在该温度下保持2小时。然后，将所得的溶液冷却至室温并缓慢将其倾倒到冰上。将所得的沉淀滤出，用冷水对其进行洗涤并对其进行干燥。然后，将所得的沉淀用EtOH-石油醚(1∶8)的混合物重结晶，从而得到标题化合物(11.8g，51％)。
方法49
3-甲基哌啶-2，6-二酮
将H2SO4(80ml)、乙酸(500ml)和2-甲基戊二腈(128.0g，1184mmol)的溶液在室温下进行搅拌。然后，向其中滴加乙酸水溶液(100ml乙酸位于32ml水中)。在完全加入时，将该反应加热至130℃加热1小时。然后，将该反应冷却至室温并对其进行过滤除去固体，并用乙酸(100ml)进行洗涤。然后，将滤液浓缩直至获得一种残余物。将这种残余物倾倒到水(0.751)中，用Na2CO3将其pH调至5。通过过滤收集所得的固体并用冷水对其进行洗涤，从而得到标题化合物(101g，67％)，将其不进行进一步纯化地进行应用。
方法50
(S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙胺
向氨基甲酸(S)-叔-丁基-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙酯(方法51，2.05g，7.94mmol)在DCM(15ml)中的溶液中加入HCl/二_烷(15.9ml，4N，63.5mmol)。将该反应在室温下搅拌3小时。除去溶剂并向其中加入10ml饱和碳酸氢钠。将所得的含水溶液用乙醚(5×100ml)进行萃取，用硫酸钠干燥并对其进行浓缩，从而得到淡黄色油状物形式的标题化合物(1.1g，88％)。1H NMR(400MHz)δ8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(m，1H)，4.23(q，J＝6.8Hz，1H)，1.90(b，2H)，1.27(d，J＝6.8Hz，3H)。MS：计算值：158；实测值：[M+H]+159。
方法51
氨基甲酸(S)-叔-丁基-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙酯
将(S)-N-(1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基)乙酰胺(方法52，2.0g，9.99mmol)、DMAP(0.244g，2.00mmol)、和Boc2O(6.54g，30.0mmol)在THF(20ml)中的溶液在50℃下搅拌40小时。在将其冷却至室温后，向其中加入氢氧化锂一水合物(0.671g，16.0mmol)和水(20ml)。将该反应在室温下搅拌18小时。向其中加入乙醚(100ml)。将有机层分离出来，用盐水(50ml)进行洗涤并用硫酸钠干燥。在除去溶剂后，将所得的残余物用柱色谱法进行纯化(己烷-EtOAc＝5∶1)，从而得到无色油状物形式的标题化合物(2.05g，79％)。1H NMR(400MHz)δ8.45(s，1H)，7.87(m，1H)，7.24(d，J＝7.6Hz 1H)，4.92(m，1H)，1.34(s，9H)，1.32(d，J＝7.2Hz，3H)。MS：计算值：258；实测值：[M+H]+259。用HPLC(Chiralpak ADH；98∶2 CO2/MeOH)测定对映体过量，93.6％ee。
方法52
(S)-N-(1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基)乙酰胺
在N2下，向N-(1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙烯基)乙酰胺(方法53，2.2g，11.1mmol)在MeOH(20ml)中的溶液中加入三氟甲磺酸(+)-1，2-二((2S，5S)-2，5-二甲基磷杂环戊烷基)苯(环辛二烯)合铑(I)(0.074g，0.111mmol)。将该溶液转移到一个高压钢瓶中并负载150psi的H2。将该反应在室温下进行搅拌并将其内部压力维持在120-150psi，搅拌24小时。除去溶剂并将所得的残余物用柱色谱法进行纯化(EtOAc)，从而得到白色固体形式的标题化合物(2.0g，90％)。1H NMR(400MHz)δ8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，8.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.89(m，1H)，5.21(m，1H)，1.81(s，3H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)。MS：计算值：200；实测值：[M+H]+201。
方法53
N-(1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙烯基)乙酰胺
向(Z)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙酮肟(方法54，12.5g，72.6mmol)、醋酸酐(54.8ml，581mmol)、和铁粉(32.4g，581mmol)在DMF(100ml)中的混合物中加入TMSCl(0.01ml，0.073mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用乙醚(300ml)对其进行稀释并用短硅藻土垫进行过滤。将滤液浓缩并将残余物在200ml EtOAc和50ml饱和碳酸氢钠之间进行分配。将有机层分离出来并用硫酸钠对其进行干燥。在除去溶剂后，将所得的残余物用柱色谱法进行纯化(己烷-EtOAc＝2∶1)，从而得到白色固体形式的标题化合物(2.70g，19％)。1HNMR(400MHz)δ9.55(s，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.97(m，1H)，5.87(s，1H)，5.14(s，1H)，1.99(s，3H)。MS：计算值：198；实测值：[M+H]+199。
方法54
(Z)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙酮肟
在0℃下，向3，5-二氟甲基吡啶腈(10.0g，71.4mmol)在THF(200ml)中的溶液中加入位于THF中的溴化甲基镁(61.2ml，85.7mmol)溶液。将该反应在室温下搅拌1.5小时。向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，用乙醚(100ml)进行萃取并用硫酸钠对其进行干燥。除去溶剂。将该残余物(11.2g，71.28mmol)、盐酸羟胺(9.907g，142.6mmol)和醋酸钠(11.70g，142.6mmol)在EtOH(100ml)和水(50ml)中在回流下加热3小时。除去溶剂，用50ml饱和碳酸氢钠对其进行稀释并用EtOAc(2×200ml)对其进行萃取。在用硫酸钠干燥后，除去溶剂并将标题化合物在不进行纯化的情况下直接用于下一步。
方法55
(S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺
向氨基甲酸(S)-叔-丁基-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙酯(方法56，0.21g，0.87mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入位于二_烷中的HCl(1.3ml，5.2mmol)。将该反应在室温下搅拌3小时。除去溶剂，得到白色固体形式的HCl盐形式的(S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺(定量的)。MS：计算值：141；实测值：[M+H]+142。
方法56
氨基甲酸(S)-叔-丁基-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙酯
将(S)-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)乙酰胺(方法57，0.20g，1.09mmol)、DMAP(0.027g，0.22mmol)和Boc2O(0.60g，2.73mmol)在THF(10ml)中在50℃下搅拌40小时。在将其冷却至室温后，向其中加入氢氧化锂一水合物(0.094g，2.24mmol)和水(10ml)。将该反应在室温下搅拌9小时。向其中加入乙醚(30ml)，将有机层分离出来，用盐水(20ml)进行洗涤并用硫酸钠对其进行干燥。在除去溶剂后，将所得的残余物用柱色谱法进行纯化(Hex-EtOAc＝5∶1)，从而得到淡黄色油状物形式的标题化合物(0.21g，80％)。1H NMR(400MHz)8.84(s，2H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，4.74(m，1H)，1.35(s，12H)。MS：计算值：241；实测值：[M+H]+242。
方法57
(S)-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)乙酰胺
在N2下，向位于MeOH(5ml)中的N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙烯基)乙酰胺(方法58，0.10g，0.55mmol)加入三氟甲磺酸(+)-1，2-二((2S，5S)-2，5-二乙基磷杂环戊烷基)苯(环辛二烯)合铑(I)(0.04g，0.0055mmol)。将该溶液转移到一个高压钢瓶中并负载150psi H2。将该反应在室温下搅拌4小时。除去溶剂并将所得的残余物用柱色谱法进行纯化(EtOAc)，从而得到白色固体形式的标题化合物(0.096g，95％)。1HNMR(400MHz)8.84(d，J＝0.8Hz，2H)，8.34(d，J＝7.6Hz，1H)，5.00(m，1H)，1.84(s，3H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H)。MS：计算值：183；实测值：[M+H]+184。用HPLC(Chiralpak IA；95∶5 CO2/MeOH)来测定对映体过量，＞99％ee。
方法58
N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙烯基)乙酰胺
在0℃下，将位于THF(10ml)中的5-氟嘧啶-2-甲腈(方法59，1.0g，8.1mmol)滴加到MeMgBr(3.3ml，9.75mmol)在乙醚中的溶液中。在加入后，将该反应加温至室温，将其在室温下搅拌1小时，然后用DCM(10ml)对其进行稀释。一次性向其中加入醋酸酐(1.23ml，13.0mmol)。将该反应在室温下搅拌1小时并将其在40℃下搅拌1小时。向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(10ml)并用EtOAc(2×20ml)对其进行萃取。将所合并的有机物用硫酸钠干燥。在除去溶剂后，将所得的残余物用柱色谱法进行纯化(己烷-EtOAc＝2.5∶1)，从而得到白色固体形式的标题化合物(0.38g，26％)。1H NMR(400MHz)9.34(s，1H)，8.95(s，2H)，6.25(s，1H)，6.03(s，1H)，2.11(s，3H)。MS：计算值：181；实测值：[M+H]+182。
方法59
5-氟嘧啶-2-甲腈
向一个10ml的微波小瓶中放入2-氯-5-氟嘧啶(2.0g，15.09mmol)、Pd2(dba)3(0.549g，0.6mmol)、DPPF(0.67g，1.21mmol)、氰化锌(1.15g，9.81mmol)、和锌粉(0.237mg，3.62mmol)。将该烧瓶排空并用N2和无水二甲基乙酰胺对其进行回填。将该小瓶安放到PersonalChemistry微波反应器上并将其在100℃下加热10小时。将该反应混合物用EtOAc进行稀释，然后用盐水洗涤三次。将所得的有机层蒸发至干燥。将该进行了干燥的残余物用硅胶色谱进行纯化(通过ISCOCombiflash，用EtOAc和己烷梯度洗脱)，得到奶油色固体形式的标题化合物(1.50g，80％)。GC-MS：123(M)；1H NMR(CDCl3)δ8.80(s，2H)。
方法60
2，5-二氯-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]烟腈
向一个25-ml的圆底烧瓶中加入2，5，6-三氯烟腈(方法44，1g，4.8mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(466mg，4.8mmol)、DIEA(1.1ml，6.3mmol)、和EtOH(5ml)并将其在55℃下加热16小时。然后，将所得的混合物用硅胶色谱进行纯化(Biotage Horizon System)，用25-75％EtOAc/己烷进行洗脱，得到770mg标题化合物。1H NMR：12.36(s，1H)9.68(s，1H)8.39(s，1H)6.32(s，1H)2.29(s，3H)。MS：计算值：268；实测值：[M+H]+267/269。
方法61
N-[5-(1-氨基乙基)-2-氟苯基]甲磺酰胺
将N-{2-氟-5-[(1Z)-N-羟基乙亚胺基]苯基}甲磺酰胺(方法62，200mg，812μmol)溶解于15ml THF中，向其中加入位于水(200μl)中的阮内镍2800淤浆。将该混合物充氮气并将其在1atm氢气下进行搅拌。在1小时后，向其中加入MeOH(4ml)并将该反应混合物搅拌一夜。第二天早晨将该溶液用硅藻土过滤，将滤饼用MeOH洗涤，将有机层浓缩，得到一种黄色固体，将其在高真空下进行干燥(18lmg，96％)。1H NMR：1.26(d，3H，CH3)，2.92(s，3H，SO2Me)，3.33(HOD)，4.04(q，1H，CH)，5.70(br，2H，NH2)，7.06-7.16(m，2H，Ar)，7.35(m，1H，Ar)。LC/MS：0.79分钟，231.08(M-H)-。
方法62
N-{2-氟-5-[(1Z)-N-羟基乙亚胺基]苯基}甲磺酰胺
向一个100ml的圆底烧瓶中加入N-(5-乙酰基-2-氟苯基)甲磺酰胺(方法63，1.41g，6.10mmol)、盐酸羟胺(847mg，12.2mmol)、醋酸钠(1.25g，15.24mmol)和30ml水。将该混合物加热至50℃，然后向其中加入10ml EtOH以溶解这些内含物。将该混合物在50℃下继续加热1小时，然后向其上安装回流冷凝器并将其在80℃下回流2小时。(注：该溶液在80℃下变为均匀溶液)。将该溶液冷却至室温(注：形成结晶)，旋转蒸发以除去痕量的EtOH，将其在冰浴上进行冷却并将灰白色晶体滤出。将该结晶产物用冰冷的水进行洗涤并将其风干，从而得到白色结晶产物(1.47g，98％)。TLC(1∶1己烷∶EtOAc)：Rf0.50.1H NMR：2.12(s，3H，Me)，3.02(s，3H，SO2Me)，3.32(HOD)，7.29(m，1H，Ar)，7.48(m，1H，Ar)，7.68(m，1H，Ar)，9.67(s，1H，NH)，11.31(s，1H，OH)。LC/MS：1.70分钟，247.04(M+1)+。
方法63
N-(5-乙酰基-2-氟苯基)甲磺酰胺
将3-氨基-4-氟苯乙酮(方法64，1.00g，6.53mmol)和吡啶(503μl，6.53mmol)在10ml DCM中在氮气覆盖下在0℃下进行搅拌。向其中滴加甲磺酰氯(505μl，6.53mmol)并将该反应在0℃下搅拌5分钟，将其加温至室温并将其搅拌3小时。将其用30ml1N HCl猝灭并用30ml DCM对其进行萃取。将有机层用盐水进行洗涤，用Na2SO4干燥并对其进行浓缩，从而得到一种橙色的油状物，将其在高真空下进行干燥。形成一些黄色固体/晶体，将其与己烷一起进行研磨，将其重新溶解于DCM中，在高真空下对其进行蒸发和干燥，从而得到一种米白色/黄色固体(1.42g，94％)。TLC(1∶1己烷∶EtOAc)：Rf0.46.1HNMR(CDCl3)：δ2.60(s，3H，COMe)，3.08(s，3H，SO2Me)，6.56(br，1H，NH)，7.23(dd，1H，Ar)，7.81(m，1H，Ar)，8.16(m，1H，Ar)。LC/MS：1.66分钟，230.08(M-1)-
方法64
3-氨基-4-氟苯乙酮
向一个250ml的圆底烧瓶中加入3-硝基-4-氟苯乙酮(5.00g，27.3mmol)和HCl(12M，13ml)。将该溶液在冰浴上冷却至0℃，在15分钟内向其中滴加溶解于20ml水中的SnCl2(15.5g，81.9mmol)。(注：参考资料表明在加入1当量氯化锡后，该反应是放热的。)在完全加入后，将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，将其加温至室温，回流15分钟，将其冷却至室温并搅拌2小时。将该混合物倾倒到冰(150g)上并在0℃下用50％NaOH将其pH调至12。将所得的黄色乳液用乙醚(2×150ml)进行萃取，用盐水(1×30ml)进行洗涤，用硫酸钠干燥并对其进行浓缩，从而得到一种黄色固体。将该固体与己烷一起进行研磨并对其进行干燥，从而得到一种黄色固体(3.61g，86％)。TLC(1∶1的己烷∶EtOAc)：Rf0.63.1H NMR(CDCl3)：δ7.44(m，1H，Ar)，7.34(m，1H，Ar)，7.04(m，1H，Ar)，4.32(br，2H，NH)，2.54(s，3H，Me)。LC/MS 1.67分钟，154.07(M+1)+
方法65
1-(6-氟吡啶-3-基)乙酮
向6-氟-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(方法38，7.2g，39mmol)在THF(130ml)中的冷溶液(-78℃)中滴加溴化甲基镁(20ml，59mmol，3M的乙醚溶液)。除去冷浴并将该反应混合物加温至室温，搅拌2小时。将该反应用3N HCl溶液猝灭，将层分离，将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并对其进行真空浓缩，从而得到3.8g(收率为70％)标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.80(s，1H)8.29-8.43(m，1H)6.98-7.06(m，1H)2.62(s，3H)。
方法66
N-[5-(1-氨基乙基)-2-氟苯基]乙酰胺
向一个圆底烧瓶中加入位于EtOH(20ml)中的N-{2-氟-5-[(1Z)-N-羟基乙亚胺基]苯基}乙酰胺(方法67，715mg，3.4mmol)和AcOH(0.5ml)，随后在N2气氛下向其中加入钯披碳(146mg，10重量％)。在加入所述催化剂后，即将该系统排空并用氢气(大气压)对其进行吹扫。这种过程进行几次以确保氢气使该系统完全饱和。然后，将该反应在室温下搅拌16小时。然后，将该不均匀的混合物用硅藻土垫过滤，将滤液真空浓缩，从而得到定量收率的标题化合物。1H NMR：9.67(s，1H)7.80(d，J＝7.54Hz，1H)7.07-7.19(m，2H)4.00(q，J＝6.28Hz，1H)2.06(s，3H)1.15-1.30(m，3H)。
方法67
N-{2-氟-5-[(1Z)-N-羟基乙亚胺基]苯基}乙酰胺
向一个圆底烧瓶中加入位于水∶EtOH溶液(20ml，3∶1)中的N-(5-乙酰基-2-氟苯基)乙酰胺(方法68，1.17g，6mmol)、盐酸羟胺盐(834mg，12mmol)和NaOAc(1.2g，15mmol)。然后，将所得的混合物在50℃下加热1小时。将该反应冷却至室温并用EtOAc对其进行分配。将层分离，然后，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并对其进行真空浓缩。然后，将所得的残余物粗品用硅胶色谱进行纯化(Biotage HorizonSystem)，用5-50％位于DCM中的EtOAc梯度洗脱，得到815mg标题化合物(2步，总收率为60％)。1H NMR：11.22(s，1H)9.75(s，1H)8.22(dd，J＝7.54，1.88Hz，1H)7.30-7.46(m，1H)7.24(dd，J＝10.93，8.67Hz，1H)1.98-2.18(m，6H)。
方法68
N-(5-乙酰基-2-氟苯基)乙酰胺
向一个圆底烧瓶中加入DMF(15ml)中的3-氨基-4-氟苯乙酮(方法64，1g，6.54mmol)，随后向其中加入乙酰氯(0.56ml，7.84mmol)和DIEA(2.3ml，13.08mmol)。将该溶液在室温下进行搅拌。在30分钟后，TLC表明其反应完全。然后，将该反应用水猝灭并用EtOAc对其进行分配。将层分离，然后再用EtOAc对水层进行洗涤。将所合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并对其进行真空浓缩。将所得的残余物粗品(1.17g)直接用于下一步。1H NMR(CDCl3)δ8.94(d，J＝7.54Hz，1H)7.71(d，1H)7.43(s，1H)7.15(s，1H)2.56-2.60(m，3H)2.21-2.28(m，3H)。
方法69
N-[5-(1-氨基乙基)-2-氟苯基]环丙烷甲酰胺
向一个圆底烧瓶中加入位于EtOH(25m1)中的N-{2-氟-5-[(1Z)-N-羟基乙亚胺基]苯基}环丙烷甲酰胺(方法70，458mg，1.94mmol)和HOAc(1ml)，随后在N2气氛下向其中加入钯披碳(100mg，10重量％)。在加入催化剂后，即将该系统排空并用氢气(大气压)对其进行吹扫。将这一过程进行几次以确保该系统完全被氢饱和。然后，将该反应在室温下搅拌16小时。然后，将该不均匀的混合物用硅藻土垫过滤，将滤液真空浓缩，得到定量收率的标题化合物。1H NMR：9.99(s，1H)7.85(d，J＝8.29Hz，1H)7.17(s，J＝8.29Hz，2H)4.03(d，J＝6.03Hz，1H)1.90-2.04(m，1H)1.26(d，J＝6.78Hz，3H)0.78(d，J＝6.03Hz，4H)
方法70
N-{2-氟-5-[(1Z)-N-羟基乙亚胺基]苯基}环丙烷甲酰胺
向一个圆底烧瓶中加入位于水-EtOH溶液(7ml，3∶1)中的N-(5-乙酰基-2-氟苯基)环丙烷甲酰胺(方法71，458mg，2.07mmol)、盐酸羟胺盐(288mg，4.14mmol)、和NaOAc(424mg，5.17mmol)。将该反应混合物在50℃下加热1小时。在该反应达到所需的温度时，没有观察到溶解，因此再向其中加入EtOH(7ml)以使其溶解。在1小时后，其反应完全，对其进行真空浓缩。将标题化合物(458mg，收率为94％)直接用于下一步。1H NMR：11.32(s，1H)10.10(s，1H)8.19(d，J＝6.03Hz，1H)7.30-7.44(m，1H)7.23(s，1H)2.09(s，3H)2.01(s，1H)0.79(s，4H)。
方法71
N-(5-乙酰基-2-氟苯基)环丙烷甲酰胺
向一个圆底烧瓶中加入位于DMF(15ml)中的3-氨基-4-氟苯乙酮(方法64，1g，6.54mmol)、环丙基甲酸(0.62ml，7.84mmol)、HATu(2.5g(6.57mmol)、和DIEA(2.3ml，13.08mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物用水猝灭并用EtOAc对其进行分配。将层分离，然后再用EtOAc对水层进行洗涤。将所合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并对其进行真空浓缩。然后，将所得的残余物粗品用硅胶色谱进行纯化(Biotage Horizon System)，用5-15％位于DCM中的EtOAc进行梯度洗脱，得到458mg标题化合物(32％的分离收率)。1H NMR：10.16(s，1H)8.53(dd，J＝7.91，2.26Hz，1H)7.67-7.82(m，1H)7.40(dd，J＝10.55，8.67Hz，1H)2.54(s，3H)1.95-2.09(m，1H)0.78-0.88(m，4H)。
方法72
1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺
向一个包含2-(1-叠氮基乙基)-5-氟嘧啶(方法73，0.60g，3.59mmol)的圆底烧瓶中加入10％Pd/C(0.191g)，将该烧瓶排空并通过一个进行了填充的气囊用H2对其进行回填。向其中加入MeOH(10ml)并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物用硅藻土塞过滤，随后用MeOH充分对其进行洗涤。将滤液浓缩，从而得到淡黄色油状物形式的标题化合物(0.50g，99％)。1H NMR(CDCl3)δ8.60(s，2H)，4.65(brs 2H)，4.10(m，1H)，1.20(d，3H)。
方法73
2-(1-叠氮基乙基)-5-氟嘧啶
向一个包含1-(5-氟嘧啶-2-基)乙醇(方法74，0.79g，5.55mmol)的圆底烧瓶中加入三乙胺(0.67g，6.66mmol)和无水DCM(10ml)。将该溶液冷却至0℃并向其中滴加甲磺酰氯(0.70g，4.1mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌2小时，这时用旋转蒸发器除去挥发性组分。将残余物溶解于DMF(15ml)中并用叠氮化钠(0.72g，11.1mmol)对其进行处理。将所得的混合物在室温下搅拌60小时。然后，将其在EtOAc和盐水之间进行分配。将获得的有机层干燥(Na2SO4)并将其蒸发至干燥。将该粗品物质用硅胶色谱进行纯化(ISCO Combiflash，用EtOAc和己烷梯度洗脱)，得到无色油状物形式的标题化合物(0.60g，两步的收率为65％)。GC-MS，167(M)，138(M-N2)，125(M-N3)；1H NMR(CDCl3)δ8.60(s，2H)，4.60(m，1H)，1.65(d，3H)。
方法74
1-(5-氟嘧啶-2-基)乙醇
将1-(5-氟嘧啶-2-基)乙酮(方法75，0.77g)溶解于MeOH(15ml)中并将该溶液冷却至0℃。向其中加入NaBH4(0.210g，5.55mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后将其在EtOAc和H2O之间进行分配。将有机萃取物用盐水进行洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并对其进行浓缩，从而得到淡黄色油状物形式的标题化合物(0.79g，99％)。1H NMR(CDCl3)δ8.65(s，2H)，5.20(m，1H)，4.00(br s，1H)，1.80(d，3H)。
方法75
1-(5-氟嘧啶-2-基)乙酮
在N2下向一个包含5-氟嘧啶-2-甲腈(方法59，1.50g，12.19mmol)的圆底烧瓶中加入无水THF(30ml)。将该溶液冷却至0℃并向其中滴加MeMgBr溶液(4.90ml 3.0M的乙醚溶液，14.62mmol。在0℃下2小时后，将该反应混合物用冰水猝灭并用EtOAc对其进行萃取。将有机萃取物用盐水进行洗涤，用Na2SO4干燥并将其蒸发至干燥，从而得到油状物形式的标题化合物(0.778g，收率为46％)。GC-MS，140(M)；1H NMR(CDCl3)δ8.65(s，2H)，2.65(s，2H)。
方法76
1-(6-氟吡啶-3-基)乙胺
在惰性气氛下，向阮内镍在EtOH溶液(75ml)的淤浆中加入1-(6-氟吡啶-3-基)乙酮肟(方法77，2.3g，14.9mmol)。将该系统用氢气吹扫并将其排空几次以确保其完全被氢气饱和。在将其在室温下搅拌2小时后，将该反应用硅藻土过滤并将所收集的滤液真空浓缩，从而得到2g(95％的分离收率)标题化合物。1H NMR：8.16(s，1H)7.97(t，J＝8.29Hz，1H)7.09(dd，J＝8.29，3.01Hz，1H)4.03(q，J＝6.78Hz，1H)1.23(d，J＝6.03Hz，3H)。
方法77
1-(6-氟吡啶-3-基)乙酮肟
向一个200-ml的圆底烧瓶中加入位于水-EtOH(65ml，3.3∶1)溶液中的1-(6-氟吡啶-3-基)乙酮(方法65，2.5g，17.9mmol)、盐酸羟胺(2.5g，35.8mmol)、和NaOAc(3.7g，44.8mmol)。将所得的混合物加热至50℃加热1小时。然后，将该反应冷却至室温，用EtOAc进行分配，将层分离，并将有机层用Na2SO4进行干燥，过滤，对其进行真空浓缩，从而以定量的收率得到标题化合物。1H NMR：11.49(s，1H)8.47(s，1H)8.17-8.27(m，1H)7.21(dd，J＝8.29，3.01Hz，1H)2.17(s，3H)。
方法78
5-氨基-3-异丙氧基-1H-吡唑-1-甲酸叔-丁酯
在室温下制备5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺(3.5g，24.8mmol)在DCM(100ml)中的溶液。向其中滴加4.5M KOH水溶液(11.1g，198mmol)，随后向其中加入位于DCM(20ml)中的二碳酸二-叔-丁酯(5.68g，26mmol)。然后，将所得的反应强烈搅拌30小时，这时向其中加入水(200ml)并使其分层。将有机级分分离出来，干燥(Na2SO4)，过滤，然后对其进行浓缩。将所得的油状物用柱色谱法进行纯化(100∶1DCM：MeOH)，从而得到标题化合物(5.4g，90％)。MS：计算值：241；实测值：[M+H]+242。
方法79
5-(5-氰基-3，6-二氟吡啶-2-基氨基)-3-异丙氧基-1H-吡唑-1-甲酸叔- 丁酯
将5-氨基-3-异丙氧基-1H-吡唑-1-甲酸叔-丁酯(方法78，4.0g，16.4mmol)在THF(45ml)中的溶液冷却至-78℃。向其中滴加1.0MLiHMDS(2.61g，15.6mmol)的THF溶液并将该反应在-78℃下搅拌30分钟。通过套管向上面的阴离子溶液中滴加2，5，6-三氟烟腈(1.3g，8.2mmol)在THF(20ml)中的-78℃的溶液。在完全加入时，将所得的反应在-78℃下搅拌10分钟，然后将其用水(100ml)猝灭。将该反应加温至室温，用DCM(3×100ml)对其进行萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，然后对其进行浓缩，从而得到标题化合物(LCMS表明其转化率为95％)，将其不进行进一步纯化地进行应用。MS：计算值：379；实测值：[M+H]+380。
实用性
本发明的化合物可以通过抑制酪氨酸激酶，特别是Trks并且更特别是Trk A和B来用于治疗癌症。这些治疗方法靶向于酪氨酸激酶活性，特别是Trk活性并且更特别是Trk A和B活性，在许多与癌症有关的过程中都涉及这些激酶活性。因此，预期酪氨酸激酶，特别是Trks并且更特别是Trk A和B的抑制剂具有对抗瘤形成疾病如乳房、卵巢、肺、结肠、前列腺或其它组织的癌症、以及白血病和淋巴瘤、中枢和外周神经系统的肿瘤、以及其它类型的肿瘤如黑素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤的活性。还预期酪氨酸激酶抑制剂，特别是Trk抑制剂并且更特别是Trk A和B抑制剂可用于治疗其它增生性疾病，非限制性地包括自身免疫性、炎性、神经病学、和心血管疾病。
此外，还预期本发明的化合物在所选择的具有组成活化Trk激酶的上调的癌症的治疗或预防中也是有价值的，所述情况非限制性地包括导致ETV6-TrkC融合、TRP-TrkA融合蛋白、AML-ETO(t8；21)的致癌的重排、导致血清NGF、BDNF、神经营养因子水平升高的自分泌或旁分泌信号传导或具有与疾病侵占性有关的组成活性Trk的肿瘤、肿瘤生长和增生或存活信号。
如这里所述的Trk A试验所测定的那样，已经表明本发明的化合物可以抑制酪氨酸激酶，特别是Trks并且更特别是Trk A和B。
本发明所提供的化合物还可在测定可能的药物抑制酪氨酸激酶，特别是Trks并且更特别是Trk A和B的能力中用作标准品和试剂。这些化合物可以在包含本发明化合物的商业试剂盒中被提供。
Trk A试验形式
用放大的荧光迫近试验(Amplified Luminescent ProximityAssay)(Alphascreen)技术(PerkinElmer，549 Albany Street，Boston，MA)，就其在一般多肽底物内磷酸化合成酪氨酸残基的能力测量了TrkA激酶活性。
为了测量Trk A激酶活性，将HIS-标记的人Trk A激酶(Trk A的第442-796位氨基酸，Swiss-Prot Primary Accession Number P04629)的胞内域在SF9细胞中进行表达并用标准镍柱色谱对其进行纯化。在将该激酶与生物素化的底物和腺苷三磷酸(ATP)一起在室温下培养20分钟后，通过加入30mM乙二胺四乙酸(EDTA)来终止该激酶反应。该反应是在384孔微量滴定板中进行的并通过加入链霉抗生物素涂覆的Donor小珠和磷酸酪氨酸-特异性抗体涂覆的Acceptor小珠，在将其在室温下培养一夜后，用EnVision Multilabel板式读数器对该反应产物进行检测。
肽底物 聚EY-生物素(PGT-bio.)
ATP Km 70μM
试验条件 0.838ng/ml Trk A，9mM HEPES，45μg/ml BSA，10mM MnCl2，5nM PGT-bio，0.01％Triton_X-100，70μM ATP
培养 20分钟，室温
终止/测定条件 6.3mM HEPES，30mM EDTA，525μg/ml BSA，40mM NaCl，0.007％Triton_X-100，12ng/mlDonor小珠，12ng/ml Acceptor小珠
检测培养 一夜，室温
荧光计设定 激发＝680nM发射＝570nM激发时间＝180ms总测量时间＝550ms
虽然式(I)化合物的药理学性质由于结构的变化而变化，但是，式(I)化合物所具有的活性通常可以在(0.01μM至10μM)范围的IC50浓度(获得50％抑制的浓度)或剂量下得到证明。
当在上面的体外试验中进行试验时，在下面的IC50下测定了下面实施例的Trk抑制活性。
    实施例     IC50(μM)
    21     0.611
    24     0.109
    47     0.063

Claims (12)

1.式(I)的化合物或其可药用的盐：
Figure FSB00000335382100011
其中：
R1是甲基、叔-丁基、异丙氧基或环丙基；
R2是氢；
X3或X4是＝N-，X1和X2以及在X3和X4中的另一个独立地选自＝CR8-、＝CR9-和＝CR10-；
R3是氢；
R4和R34独立地选自氢、甲基或羟基甲基；
A是一种直接键合；
环C是苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或嘧啶-2-基；
R5选自氟、乙酰基氨基、甲磺酰基氨基或环丙基羰基氨基；
n是1或2；其中R5的涵义可以相同或不同；
R8、R9和R10独立地选自氢、氟、氯、碘、硝基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、甲基氨基、羟基甲基、乙酰基氨基甲基、(2-氨基乙酰基)氨基甲基、(2-吗啉代乙酰基)氨基甲基、(R)-2-氧代吡咯烷-5-基-羰基氨基甲基、(S)-2-氧代吡咯烷-5-基-羰基氨基甲基、(R，S)-2-氧代吡咯烷-5-基-羰基氨基甲基、异
Figure FSB00000335382100021
唑-5-基-羰基氨基甲基、甲磺酰基氨基甲基、吗啉代甲基、苯甲酰基氨基甲基、吡啶-3-基-羰基氨基甲基、6-二甲基氨基吡啶-3-基-羰基氨基甲基、6-吗啉代吡啶-3-基-羰基氨基甲基、吡啶-4-基-羰基氨基甲基、5-甲基异唑-4-基-羰基氨基甲基、噻吩-2-基-羰基氨基甲基、4-二甲基氨基苄基羰基氨基甲基、2-(N-(异丙基)-N-(甲磺酰基)氨基)乙酰基氨基甲基、2-(N-(苯乙基)-N-(甲磺酰基)氨基)乙酰基氨基甲基、1-甲磺酰基哌啶-1-基羰基氨基甲基、2-(吡啶-3-基)乙酰基氨基甲基、四氢-2H-噻喃-4-基-羰基氨基甲基、2-(噻吩-2-基)乙酰基羰基氨基甲基、2-(噻吩-3-基)乙酰基羰基氨基甲基、3-苯基丙酰基氨基甲基、2-(N-苯甲酰基-N-甲基氨基)乙酰基氨基甲基、4-二甲基氨基苯甲酰基氨基甲基、苯基磺酰基氨基甲基、2-氨基-3-甲基丁酰基氨基甲基、环丙基羰基氨基甲基、吡咯-2-基-羰基氨基甲基、四氢呋喃-2-基-羰基氨基甲基、呋喃-2-基-羰基氨基甲基、环丙基磺酰基氨基甲基、(环丙基亚氨基)甲基、甲基氨基甲基、三氟甲磺酰基氨基甲基、异丙基、异丙基氨基或甲基氨基。
2.式(I)的化合物或其可药用的盐：
Figure FSB00000335382100023
所述化合物选自：
(S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)-4-(甲基氨基)烟腈；
(S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)烟腈；
(S)-5-氟-2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基氨基)烟腈；
(S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)-4-(异丙基氨基)烟腈；
(S)-5-氯-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)烟腈；
6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-{[(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-5-氟烟腈；
(S)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基氨基)烟腈；
(S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)烟腈；
(R)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基氨基)烟腈；或
(R)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基氨基)-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基氨基)烟腈。
3.一种制备如权利要求1所述的式(I)的化合物或其可药用盐的方法，其包括：
过程a)将其中Pg是一种氮保护基团的式(II)的化合物：
Figure FSB00000335382100031
(II)
与式(III)的化合物进行反应：
Figure FSB00000335382100041
其中L是一种可置换的基团；
过程b)对于其中R4是羟基甲基和R34是氢的式(I)的化合物而言；将式(II)的化合物与式(IV)的环氧化物进行反应：
过程c)将式(V)的化合物：
与肼进行反应；
过程d)将其中L是一种可置换基团的式(VI)的化合物：
Figure FSB00000335382100052
与式(VII)的胺进行反应：
过程e)将其中L是一种可置换基团的式(VIII)的化合物：
Figure FSB00000335382100061
与式(IX)的胺进行反应：
Figure FSB00000335382100062
过程f)将式(X)的胺：
Figure FSB00000335382100071
与其中L是一种可置换基团的式(XI)的化合物进行反应：
并且其后如果需要的话：
i)将式(I)的化合物转化成另一种式(I)的化合物；
ii)除去任何保护基团；
iii)形成可药用的盐。
4.如权利要求1或2所述的式(I)的化合物或其可药用的盐在制备用于抑制Trk活性的药物中的应用。
5.如权利要求1或2所述的式(I)的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗或预防癌症的药物中的应用。
6.如权利要求1或2所述的式(I)的化合物或其可药用的盐在制备用于产生抗增生作用的药物中的应用。
7.一种包含如权利要求1或2所述的式(I)的化合物或其可药用的盐和至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
8.一种用于抑制Trk活性的包含如权利要求1或2所述的式(I)的化合物或其可药用的盐和至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
9.一种用于治疗或预防癌症的包含如权利要求1或2所述的式(I)的化合物或其可药用的盐和至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
10.一种用于在温血动物如人体内产生抗增生作用的包含如权利要求1或2所述的式(I)的化合物或其可药用的盐和至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
11.如权利要求5所述的应用，其中所述的癌症选自先天性纤维肉瘤、中胚层肾瘤、间皮瘤、急性成髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、黑素瘤、食管癌、骨髓瘤、肝细胞的、胰腺的、宫颈的癌、尤因氏肉瘤、成神经细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、包括分泌性乳癌在内的乳癌、直肠结肠癌、包括用激素难以治疗的前列腺癌在内的前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)、和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头颈癌、肾癌、淋巴瘤、包括乳头状甲状腺癌在内的甲状腺癌、间皮瘤和白血病。
12.如权利要求9所述的组合物，其中所述的癌症选自先天性纤维肉瘤、中胚层肾瘤、间皮瘤、急性成髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、黑素瘤、食管癌、骨髓瘤、肝细胞的、胰腺的、宫颈的癌、尤因氏肉瘤、成神经细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、包括分泌性乳癌在内的乳癌、直肠结肠癌、包括用激素难以治疗的前列腺癌在内的前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)、和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头颈癌、肾癌、淋巴瘤、包括乳头状甲状腺癌在内的甲状腺癌、间皮瘤和白血病。
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