KR101302945B1 - 키나제 억제제로서 유용한 피라졸릴아미노피리딘 유도체 - Google Patents

키나제 억제제로서 유용한 피라졸릴아미노피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 화합물, 그의 약학 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다. 이 신규 화합물은 암의 치료 효과를 제공한다.
Figure 112007064380013-pct00057
트로포미오신 관련 키나제 (Trk) 억제제

Description

키나제 억제제로서 유용한 피라졸릴아미노피리딘 유도체{PYRAZOLYLAMINOPYRIDINE DERIVATIVES USEFUL AS KINASE INHIBITORS}
본 발명은 신규 피라졸 유도체, 그의 약학 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암의 치료 및 예방 방법 및 암의 치료 및 예방에 사용되는 의약의 제조를 위한 피라졸 유도체의 용도에 관한 것이다.
수용체 티로신 키나제 (RTK: receptor tyrosine kinase)는 세포 신호 체계에서 결정적인 역할을 하며, 세포 증식, 생존, 신생물 형성 및 전이를 포함하는 각종 암 관련 과정에 연관된 단백질 키나제의 서브-패밀리이다. 현재 트로포미오신-관련 키나제 (Trk: tropomyosin-related kinase)를 포함하는 100 종류 이하의 상이한 RTK가 밝혀졌다.
Trk는 뉴로트로핀 (NT)이라 불리우는 일련의 가용성 성장 인자에 의해 활성화되는 고 친화도 수용체이다. Trk 수용체 패밀리는 세 가지 구성원, 즉, TrkA, TrkB 및 TrkC를 갖는다. NT 중에는 (i) TrkA를 활성화시키는 신경 성장 인자 (NGF), (ii) 뇌-유도 성장 인자 (BDNF) 및 TrkB를 활성화시키는 NT-4/5, 및 (iii) TrkC를 활성화시키는 NT3가 있다. 각 Trk 수용체는 세포외 도메인 (리간드 결합), 막통과 영역 및 세포내 도메인 (키나제 도메인 포함)을 함유한다. 리간드에 결합 할 때, 키나제는 자동 포스포릴화를 촉매하여 하류 신호 유도 경로를 개시한다.
Trk는 그것이 신경 세포의 유지 및 생존에 필수적인 발달 단계 중에 신경 조직에서 광범위하게 발현된다. 그러나, Trk/뉴로트로핀 축 (또는 경로)에 대한 배아-후 역할은 아직 의문이다. Trk가 신경계의 발달 및 기능 모두에 있어서 중요한 역할을 한다는 것이 보고된 바 있다 [참조: Patapoutian, A. et al Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280].
지난 십년간, Trk 신호 체계와 암을 연관짓는 상당 수의 문헌이 발간되었다. 예를 들어, Trk가 성인의 신경계 밖에서는 아주 낮은 수준으로 발현되는 반면, 후기 전립선 암에서는 Trk 발현 수준이 증가한다는 것이다. 정상 전립선 조직과 안드로겐-의존성 전립선 종양 모두 낮은 수준의 Trk A와 검출할 수 없는 정도의 Trk B 및 C를 발현한다. 그러나, Trk 수용체의 모든 이소형 뿐만 아니라 그의 동종 리간드가 후기 안드로겐-비의존성 전립선 암에서 상향-조절된다. 이들 후기 전립선 암 세포가 그의 생존을 위해 Trk/뉴로트로핀 축에 의존적으로 된다는 또 다른 증거가 있다. 따라서, Trk 억제제는 안드로겐-비의존성 전립선 암에 특이적인 일군의 아폽토시스-유도제를 제공할 수 있다[참조: Weeraratna A. T. et al, Rhe Prostate, 2000, 45, 140-148].
또한, 아주 최근의 문헌은 Trk의 과발현, 활성화, 증폭 및 변이가 분비성 유방 암종 (Cancer Cell, 2002, 2, 367-376), 결장직장암 (Bardelli et al Science, 2003, 300, 949-949) 및 난소암 (Davidson, B. et al Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248-2259)에 관련이 있는 것으로 밝히고 있다.
선택적 Trk 티로신 키나제 억제제에 대한 몇몇 보고가 있다. 세팔론 (Cephalon)사는 Trk 억제제로서 CEP-751, CEP-701 (George, D. et al Cancer Research, 1999, 59, 2395-2341) 및 다른 인돌로카르바졸 유사체 (WO0114380)를 개시하고 있다. CEP-701 및(또는) CEP751은 외과적 또는 화학적으로 유도된 전립선 박리와 병행될 때, 단독 요법만을 쓴 것보다 좋은 효능을 나타내었다. 글락소스미스클라인 (GlaxoSmithKline)사는 WO0220479 및 WO0220513에 TrkA 억제제로서 특정 옥스인돌 화합물을 기재하고 있다. 최근에, 일본 토바코 (Tobacco)사는 Trk 억제제로서 피라졸릴 축합된 고리형 화합물을 보고한 바 있다[참조: JP 2003231687 A].
또한, 베르텍스 파마슈티칼스 (Vertex Pharmaceuticals)사는 GSK3 억제제로서 피라졸 화합물을 기재한 바 있고(Aurora, 등, WO0250065, WO0262789,WO03027111 및 WO200437814); 아스트라제네카 (AstraZeneca)는 IGF-1 수용체 키나제에 대한 억제제로서 피라졸 화합물을 기재하고 있다(WO0348133).
발명의 개요
본 발명에 따라서, 발명자들은 Trk 키나제 억제 활성을 가지며, 따라서, 항-증식 및(또는) 프로아폽토시스 (예컨대, 항암) 활성 및 인간 또는 동물의 치료 방법에서 유용한 신규 피라졸 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 발견하였다. 본 발명은 또한 상기 피라졸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법, 그들을 함유하는 약학 조성물, 및 인간과 같은 온혈 동물에서 항-증식 및(또는) 프로아폽토시스 효과를 생성하는데 사용되는 의약의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명에 따라서, 발명자들은 암의 치료에 그와 같은 피라졸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명에 청구된 화합물의 특성은 암 (고형 종양 및 백혈병)과 같은 세포 증식과 관련된 질병 상태, 섬유증식성 및 분화성 질병, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신증, 죽종, 죽상동맥경화증, 동맥 재협착증, 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식과 관련된 안질환의 치료에 효과를 낼 것으로 기대된다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 선천성 섬유육종, 중배엽 신종, 중피종, 급성 골수아구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 흑색종, 식도암, 골수종, 간세포, 췌장, 경부 암, 에윙스(Ewings) 육종, 신경아세포종, 카포시 (Kaposi) 육종, 난소암, 분비성 유방암을 포함하는 유방암, 결장직장암, 호르몬 내성 전립선암을 포함하는 전립선 암, 방광암, 흑색종, 폐암 (비-소세포 폐암 (NSCLC) 및 소세포 폐암 (SCLC)), 위암, 두경부암, 신장암, 림프종, 유두형 갑상선 암을 포함하는 갑상선암, 중피종 및 백혈병; 특히 난소암, 유방암, 결장직장암, 전립선암 및 폐암 (NSCLC 및 SCLC); 보다 특히 전립선암; 및 보다 특히 호르몬 내성 전립선암으로 구성되는 군으로부터 선택되는 암의 치료 또는 예방에 효과를 나타낼 것으로 기대된다.
발명에 관한 상세한 설명
따라서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112007064380013-pct00001
상기 식에서,
R 1 및 R 2 는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1-6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R6으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R7으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고;
X 1 , X 2 , X 3 및 X 4 중의 하나는 =N-이고, 다른 셋은 독립적으로 =CR8-, =CR9- 및 =CR10-로부터 선택되며;
R 3 는 수소 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이고; 상기 임의의 치환체는 하나 이상의 R11로부터 선택되고;
R 4 및 R 34 는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1-6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고; R4 및 R34는 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R12로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R13으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
A는 직접 결합 또는 C1-2알킬렌이고; 상기 C1-2알킬렌은 임의로는 하나 이상의 R14로 치환될 수 있으며;
환 C는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R15로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
R 5 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1-6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R37- 또는 헤테로시클릴-R38- 로부터 선택되고; R5 는 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R16로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R17로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고; R5 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R 8 , R 9 및 R 10 은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케 닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1-6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R25- 또는 헤테로시클릴-R26-로부터 선택되고; R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R18로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R19로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
R 6 , R 11 , R 12 , R 14 , R 16 및 R 18 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (a 는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1-6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R27- 또는 헤테로시클릴-R28-로부터 선택되고; R6, R11, R12, R14, R16 및 R18은 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R20으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R21로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
R 7 , R 13 , R 15 , R 17 , R 19 및 R 21 은 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬술포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 선택되고; R7, R13, R15, R17, R19 및 R21은 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R22로 치환될 수 있으며;
R20 및 R22 는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1-6알킬술포닐아미노, C1-6알킬술포닐-N-(C1-6알킬)아미노, 카르보시클릴-R35- 또는 헤테로시클릴-R36-로부터 선택되고; R20 및 R22는 각각 독립적으로 탄소 상에 하나 이상의 R23으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R24로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
R 25 , R 26 , R 27 , R 28 , R 35 , R 36 , R 37 및 R 38 은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R29)-, -C(O)-, -N(R30)C(O)-, -C(O)N(R31)-, -S(O)s-, -NH=CH-, -SO2N(R32)- 또는 -N(R33)SO2-로부터 선택되고; R 29 , R 30 , R 31 , R 32 및 R 33 은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고, s는 0 내지 2이며;
R 23 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일, N-메틸-N-에틸술파모일 또는 페닐로부터 선택되고;
R 24 는 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬술포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 하기 화학식 (I)의 화합물인 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112007064380013-pct00002
상기 식에서,
R 1 및 R 2 는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1-6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시 클릴로부터 선택되고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R6로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R7로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
X 1 , X 2 , X 3 및 X 4 중 하나는 =N-이고, 다른 셋은 독립적으로 =CR8-, =CR9- 및 =CR10-로부터 선택되고;
R 3 는 수소 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이며; 상기 임의의 치환체는 하나 이상의 R11로부터 선택되고;
R 4 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1-6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고; R4는 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R12로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시 클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R13으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
A는 직접 결합 또는 C1 - 2알킬렌이고; 상기 C1 - 2알킬렌은 임의로는 하나 이상의 R14로 치환될 수 있으며;
환 C는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R15로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
R 5 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1-6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고; R5는 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R16으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R17로부터 선택되는 기로 치환 될 수 있으며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고; R5 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R 8 , R 9 및 R 10 은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1-6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R25- 또는 헤테로시클릴-R26-로부터 선택되고; R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 탄소 상에 하나 이상의 R18로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함는 경우, 그 질소는 임의로는 R19로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
R 6 , R 11 , R 12 , R 14 , R 16 및 R 18 는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알 킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1-6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R27- 또는 헤테로시클릴-R28-로부터 선택되고; R6, R11, R12, R14, R16 및 R18은 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R20으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-잔기를 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R21로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
R 7 , R 13 , R 15 , R 17 , R 19 및 R 21 은 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬술포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 선택되고; R7, R13, R15, R17, R19 및 R21은 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R22로 치환될 수 있으며;
R 20 및 R 22 는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모 일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1-6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고; R20 및 R22는 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R23으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R24로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
R 25 , R 26 , R 27 및 R 28 은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R29)-, -C(O)-, -N(R30)C(O)-, -C(O)N(R31)-, -S(O)s-, -SO2N(R32)- 또는 -N(R33)SO2-로부터 선택되고; R 29 , R 30 , R 31 , R 32 및 R 33 은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되며, s는 0 내지 2이고;
R 23 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 또는 N-메틸-N-에틸술파모일로부터 선택되며;
R 24 는 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬술포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따라서,
R 1 및 R 2 는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1-6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고; R1 및 R2가 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R6으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R7로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
X 1 , X 2 , X 3 및 X 4 중 하나는 =N-이고, 다른 셋은 독립적으로 =CR8-, =CR9- 및 =CR10-로부터 선택되고;
R 3 은 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 6알킬이고; 상기 임의의 치환체가 하나 이상의 R11로부터 선택되며;
R 4 및 R 34 는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1-6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고; R4 및 R34는 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R12로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R13으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
A는 직접 결합 또는 C1-2알킬렌이고; 상기 C1-2알킬렌은 임의로는 하나 이상의 R14로 치환될 수 있으며;
환 C는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부 분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R15로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
R 5 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1-6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R17로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고; R5 값은 동일하나 상이할 수 있으며;
R 8 , R 9 및 R 10 은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2 카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1-6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R25- 또는 헤테로시클릴-R26-로부터 선택되고: R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R18로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R19로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
R 6 , R 11 , R 12 , R 14 , R 16 및 R 18 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1-6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R27- 또는 헤테로시클릴-R28-로부터 선택되고; R6, R11, R12, R14, R16 및 R18은 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R20으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R21로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
R 7 , R 13 , R 15 , R 17 , R 19 및 R 21 은 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬술포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 선택되고; R7, R13, R15, R17, R19 및 R21은 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R22로 치환될 수 있으며;
R 20 및 R 22 는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1-6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고; R20 및 R22는 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R23으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R24로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
R 25 , R 26 , R 27 및 R 28 은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R29)-, -C(O)-, -N(R30)C(O)-, -C(O)N(R31)-, -S(O)s-, -SO2N(R32)- 또는 -N(R33)SO2-로부터 선택되고; R 29 , R 30 , R 31 , R 32 및 R 33 은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고, s는 0 내지 2이며;
R 23 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 또는 N-메틸-N-에틸술파모일로부터 선택되고;
R 24 는 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬술포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따라서,
R 1 및 R 2 는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오 로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1-6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R6로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R7로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
X 1 , X 2 , X 3 및 X 4 중 하나는 =N-이고, 다른 셋은 독립적으로 =CR8-, =CR9- 및 =CR10-로부터 선택되며;
R 3 은 수소 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이고; 상기 임의의 치환체는 하나 이상의 R11로부터 선택되며;
R 4 및 R 34 는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1- 6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1-6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고; R4 및 R34는 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R12로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R13으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
A는 직접 결합 또는 C1-2알킬렌이고; 상기 C1-2알킬렌은 임의로는 하나 이상의 R14로 치환될 수 있으며;
환 C는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 상기 헤테로시클릴이-NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R15로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
R 5 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술 파모일, C1-6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고; R5는 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R16으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R17로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고; R5 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R 8 , R 9 및 R 10 은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1-6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R25- 또는 헤테로시클릴-R26-로부터 선택되고; R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R18로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R19로 부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
R 6 , R 11 , R 12 , R 14 , R 16 및 R 18 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1-6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R27- 또는 헤테로시클릴-R28-로부터 선택되고; R6, R11, R12, R14, R16 및 R18은 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R20으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R21로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
R 7 , R 13 , R 15 , R 17 , R 19 및 R 21 은 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬술포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 선택되고; R7, R13, R15, R17, R19 및 R21은 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R22로 치환될 수 있으며;
R 20 및 R 22 는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1-6알킬술포닐아미노, C1-6알킬술포닐-N-(C1-6알킬)아미노, 카르보시클릴-R35- 또는 헤테로시클릴-R36-로부터 선택되고; R20 및 R22는 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R23으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R24로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
R 25 , R 26 , R 27 , R 28 , R 35 및 R 36 는 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R29)-, -C(O)-, -N(R30)C(O)-, -C(O)N(R31)-, -S(O)s-, -NH=CH-, -SO2N(R32)- 또는 -N(R33)SO2-로부터 선택되고; R 29 , R 30 , R 31 , R 32 및 R 33 은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고, s는 0 내지 2이며;
R 23 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메 틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일, N-메틸-N-에틸술파모일 또는 페닐로부터 선택되고;
R 24 는 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬술포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
화학식 (I)에 포함된 가변적인 기들 중 바람직한 값은 다음과 같다. 그와 같은 값은, 필요한 경우, 본 명세서 중 이전 및 이후에 기재된 정의, 청구범위 및 실시태양과 관련하여 사용될 수 있다.
R1은 C1-6알콕시 또는 카르보시클릴이다.
R1은 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 시클로프로필이다.
R1은 이소프로폭시 또는 시클로프로필이다.
R1은 C1-6알콕시이다.
R1은 시클로프로필이다.
R1은 이소프로폭시이다.
R1은 메틸, t-부틸, 이소프로폭시 또는 시클로프로필이다.
R2는 수소이다.
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-6알콕시 및 카르보시클릴로부터 선택된다.
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 카르보시클릴로부터 선택된다.
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-6알콕시 및 시클로프로필로부터 선택된다.
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 시클로프로필로부터 선택된다.
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 이소프로폭시 및 시클로프로필로부터 선택된다.
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 메틸, t-부틸, 이소프로폭시 및 시클로프로필로부터 선택된다.
R1은 C1-6알콕시 또는 카르보시클릴이고, R2는 수소이다.
R1은 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 카르보시클릴이고, R2는 수소이다.
R1은 C1-6알콕시 또는 시클로프로필이고, R2는 수소이다.
R1은 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 시클로프로필이고, R2는 수소이다.
R1은 C1-6알콕시이고, R2는 수소이다.
R1은 이소프로폭시이고, R2는 수소이다.
R1은 시클로프로필이고, R2는 수소이다.
R1은 이소프로폭시 또는 시클로프로필이고, R2는 수소이다.
R1은 메틸, t-부틸, 이소프로폭시 또는 시클로프로필이고, R2는 수소이다.
X1은 =N-, X2는 =CR8-, X3는 =CR9-, X4는 =CR10-이다.
X2는 =N-, X1은 =CR8-, X3는 =CR9-, X4는 =CR10-이다.
X3는 =N-, X2는 =CR8-, X1은 =CR9-, X4는 =CR10-이다.
X4는 =N-, X2는 =CR8-, X3는 =CR9-, X1은 =CR10-이다.
X3 또는 X4는 =N-이고, X1, X2 및 X3와 X4중 다른 하나는 독립적으로 =CR8-, =CR9- 및 =CR10-로부터 선택된다.
R3는 수소이다.
R3는 임의로 치환된 C1-6알킬이고; 상기 임의의 치환체는 하나 이상의 R11로부터 선택된다.
R4는 수소가 아니다.
R4는 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고; R4는 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R12로 치환될 수 있으며; R12는 히드록시로부터 선택된다.
R4는 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고; R4는 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R12로 치환될 수 있으며; R12는 히드록시로부터 선택되고, R34는 수소이다.
R4 및 R34는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고; R4 및 R34는 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R12로 치환될 수 있으며; R12는 히드록시로부터 선택된다.
R4는 수소 또는 메틸로부터 선택되고; R4는 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R12로 치환될 수 있으며; R12는 히드록시로부터 선택된다.
R4는 수소 또는 메틸로부터 선택되고; R4는 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R12로 치환될 수 있으며; R12 는 히드록시로부터 선택되며; R34는 수소이다.
R4 및 R34는 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되고; R4 및 R34는 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R12로 치환될 수 있으며; R12는 히드록시로부터 선택된다.
R4는 수소, 메틸 또는 히드록시메틸로부터 선택된다.
R4는 수소, 메틸 또는 히드록시메틸로부터 선택되고, R34는 수소이다.
R4 및 R34는 독립적으로 수소, 메틸 또는 히드록시메틸로부터 선택된다.
R34는 수소로부터 선택된다.
R34는 수소 또는 히드록시메틸로부터 선택된다.
R4는 메틸 또는 히드록시메틸로부터 선택된다.
R4는 메틸 또는 히드록시메틸로부터 선택되고, R34는 수소이다.
R4는 메틸로부터 선택되고, R34는 수소이다.
R4는 히드록시메틸로부터 선택되고, R34는 수소이다.
A는 직접 결합이다.
A는 C1-2알킬렌이고; 상기 C1-2알킬렌은 임의로는 하나 이상의 R14로 치환될 수 있다.
환 C는 카르보시클릴이다.
환 C는 헤테로시클릴이고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R15로부터 선택되는 기로 치환될 수 있다.
환 C는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이다.
환 C는 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이다.
환 C는 페닐, 피리드-2-일, 피리드-3-일 또는 피리미딘-2-일이다.
환 C는 페닐이다.
환 C는 피리딜이다.
환 C는 피리드-2-일이다.
R5는 할로, C1-6알카노일아미노, C1-6알킬술포닐아미노 또는 카르보시클릴-R37-이고; R37은 -C(O)N(R31)-이고; R31은 수소이다.
R5는 할로이다.
R5는 플루오로, 아세틸아미노, 메실아미노 또는 시클로프로필-R37-로부터 선택되고; R37은 -C(O)N(R31)-이며; R31은 수소이다.
R5는 플루오로이다.
R5는 플루오로, 아세틸아미노, 메실아미노 또는 시클로프로필카르보닐아미노이다.
n은 0이다.
n은 1이다.
n은 1 또는 2이고; R5는 동일하거나 상이할 수 있다.
n은 2이고; R5는 동일하거나 상이할 수 있다.
n은 3이고; R5는 동일하거나 상이할 수 있다.
환 C와 (R5)n는 함께 4-플루오로페닐을 형성하고; 플루오로 기는 화학식 (I)의 A 기에 대해 파라 위치이다.
환 C와 (R5)n는 함께 4-플루오로페닐, 5-플루오로피리드-2-일, 3,5-디플루오로피리드-2-일, 5-플루오로피리미딘-2-일, 4-플루오로-3-메실아미노페닐, 6-플루오로피리드-3-일, 4-플루오로-3-아세틸아미노페닐 또는 4-플루오로-3-시클로프로필카르보닐아미노를 형성한다.
환 C와 (R5)n는 함께 5-플루오로피리드-2-일을 형성하고; 플루오로 기는 화학식 (I)의 A 기에 대해 파라 위치이다.
R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C1-6알킬, C1-6알카노일, N-(C1-6알킬)아미노 또는 카르보시클릴-R25-로부터 선택되고; R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R18로 치환될 수 있고;.
R18은 히드록시, 아미노, N-(C1-6알킬)아미노, C1-6알카노일아미노, C1-6술포닐아미노, 카르보시클릴-R27- 또는 헤테로시클릴-R28-로부터 선택되고; R18은 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R20으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R21로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고;
R20은 할로, 아미노, C1-6알킬, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6술포닐-N-(C1-6알킬)아미노, 카르보시클릴-R35- 또는 헤테로시클릴-R36-로부터 선택되고; R20은 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R23으로 치환될 수 있으며;
R21은 C1-6알킬술포닐로부터 선택되고;
R23은 디메틸아미노 또는 페닐이고;
R27, R28, R35 및 R36은 독립적으로 직접 결합, -C(O)N(R31)-, -NH=CH- 또는 -SO2N(R32)-로부터 선택되며; R31 및 R32는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택된다.
R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 카르바모일 및 C1-6알킬로부터 선택되고; R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R18로 치환될 수 있으며;
R18은 아미노, C1-6알카노일아미노, C1-6알킬술포닐아미노 또는 헤테로시클릴-R28-로부터 선택되고; R18은 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R20으로 치환될 수 있으며;
R20은 아미노이고;
R28은 -C(O)N(R31)-이며; R31은 수소이다.
R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 요오도, 니트로, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메틸, 이소프로필, 포르밀, 메틸아미노, 이소프로필아미노 또는 시클로프로필-R25-이고; R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R18로 치환될 수 있으며;
R18는 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 3-메틸부타노일아미노, 메실아미노, 시클로프로필-R27-, 페닐-R27-, 테트라히드로푸란-2-일-R28-, 푸란-2-일-R28-, 피롤릴-2-일-R28-, 이속사졸-5-일-R28-, 이속사졸-4-일-R28-, 피페리딘-4-일-R28-, 티엔-2-일-R28-, 피리드-3-일-R28-, 피리드-4-일-R28-, 테트라히드로-2H-티오피란-4-일-R28-, 모르폴리노-R28- 또는 2-옥소피롤리딘-5-일-R28-로부터 선택되고; R18은 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R20으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R21로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
R20은 플루오로, 아미노, 메틸, 디메틸아미노, N-(이소프로필)-N-(메실)아미노, N-(에틸)-N-(메실)아미노, 페닐-R35-, 티엔-2-일-R36-, 티엔-3-일-R36-, 피리드-3-일-R36- 또는 모르폴리노-R36-로부터 선택되며; R20은 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R23로 치환될 수 있고;
R21는 메실로부터 선택되고;
R23은 디메틸아미노 또는 페닐이고;
R27, R28, R35 및 R36은 독립적으로 직접 결합, -C(O)N(R31)-, -NH=CH- 또는 -SO2N(R32)-로부터 선택되고; R31 및 R32는 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택된다.
R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 니트로, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메틸, 이소프로필, 포르밀, 메틸아미노, 이소프로필아미노 또는 시클로프로필-R25-로부터 선택되고; R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나의 R18로 치환될 수 있으며;
R18은 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 3-메틸부타노일아미노, 메실아미노, 시클로프로필-R27-, 페닐-R27-, 테트라히드로푸란-2-일-R28-, 푸란-2-일-R28-, 피롤-2-일-R28-, 이속사졸-5-일-R28-, 이속사졸-4-일-R28-, 피페리딘-4-일-R28-, 티엔-2-일-R28-, 피리드-3-일-R28-, 피리드-4-일-R28-, 테트라히드로-2H-티오피란-4-일-R28-, 모르폴리노-R28- 또는 2-옥소피롤리딘-5-일-R28-로부터 선택되고; R18은 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R20으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R21로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
R20은 플루오로, 아미노, 메틸, 디메틸아미노, N-(이소프로필)-N-(메실)아미 노, N-(에틸)-N-(메실)아미노, 페닐-R35-, 티엔-2-일-R36-, 티엔-3-일-R36-, 피리드-3-일-R36- 또는 모르폴리노-R36-로부터 선택되고; R20은 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R23으로 치환될 수 있으며;
R21은 메실로부터 선택되고;
R23은 디메틸아미노 또는 페닐이며;
R27, R28, R35 및 R36은 독립적으로 직접 결합, -C(O)N(R31)-, -NH=CH- 또는 -SO2N(R32)-로부터 선택되고; R31 및 R32는 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택된다.
R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 니트로, 시아노, 아미노, 카르바모일 및 메틸로부터 선택되고; R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R18로 치환될 수 있으며;
R18은 아미노, 아세틸아미노, 메실아미노 또는 2-옥소피롤리딘-5-일-R28-로부터 선택되고; R18은 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R20으로 치환될 수 있으며;
R20은 아미노이고;
R28은 -C(O)N(R31)-이며; R31은 수소이다.
R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 요오도, 니트로, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, 메틸아미노, 히드록시메틸, 아세틸아미노메틸, (2-아미노아세틸)아미노메틸, (2-모르폴리노아세틸)아미노메틸, (R)-2-옥소피롤리딘-5-일-카르보닐아미노메틸, (S)-2-옥소피롤리딘-5-일-카르보닐아미노메틸, (R,S)-2-옥소피롤리딘-5-일-카르보닐아미노메틸, 이속사졸-5-일-카르보닐아미노메틸, 메실아미노메틸, 모르폴리노메틸, 벤조일아미노메틸, 피리드-3-일-카르보닐아미노메틸, 6-디메틸아미노피리드-3-일-카르보닐아미노메틸, 6-모르폴리노피리드-3-일-카르보닐아미노메틸, 피리드-4-일-카르보닐아미노메틸, 5-메틸이속사졸-4-일-카르보닐아미노메틸, 티엔-2-일-카르보닐아미노메틸, 4-디메틸아노벤질카르보닐아미노메틸, 2-(N-(이소프로필)-N-(메실)아미노)아세틸아미노메틸, 2-(N-(펜에틸)-N-(메실)아미노)아세틸아미노메틸, 1-메실피페리딘-1-일카르보닐아미노메틸, 2-(피리드-3-일)아세틸아미노메틸, 테트라히드로-2H-티오피란-4-일-카르보닐아미노메틸, 2-(티엔-2-일)아세틸카르보닐아미노메틸, 2-(티엔-3-일)아세틸카르보닐아미노메틸, 3-페닐프로피오닐아미노메틸, 2-(N-벤조일-N-메틸아미노)아세틸아미노메틸, 4-디메틸아미노벤조일아미노메틸, 페닐술포닐아미노메틸, 2-아미노-3-메틸부타노일아미노메틸, 시클로프로필카르보닐아미노메틸, 피롤-2-일-카르보닐아미노메틸, 테트라히드로푸란-2-일-카르보닐아미노메틸, 푸란-2-일-카르보닐아미노메틸, 시클로프로필술포닐아미노메틸, (시클로프로필이미노)메틸, 메틸아미노메틸, 트리플루 오로메실아미노메틸, 이소프로필, 이소프로필아미노 또는 메틸아미노로부터 선택된다.
R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 니트로, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, 메틸아미노, 히드록시메틸, 아세틸아미노메틸, (2-아미노아세틸)아미노메틸, (2-모르폴리노아세틸)아미노메틸, (R)-2-옥소피롤리딘-5-일-카르보닐아미노메틸, (S)-2-옥소피롤리딘-5-일-카르보닐아미노메틸, (R,S) -2-옥소피롤리딘-5-일-카르보닐아미노메틸, 이속사졸-5-일-카르보닐아미노메틸, 메실아미노메틸, 모르폴리노메틸, 벤조일아미노메틸, 피리드-3-일-카르보닐아미노메틸, 6-디메틸아미노피리드-3-일-카르보닐아미노메틸, 6-모르폴리노피리드-3-일-카르보닐아미노메틸, 피리드-4-일-카르보닐아미노메틸, 5-메틸이속사졸-4-일-카르보닐아미노메틸, 티엔-2-일-카르보닐아미노메틸, 4-디메틸아미노벤질카르보닐아미노메틸, 2-(N-(이소프로필)-N-(메실)아미노)아세틸아미노메틸, 2-(N-(펜에틸)- N-(메실)아미노)아세틸아미노메틸, 1-메실피페리딘-1-일카르보닐아미노메틸, 2-(피리드-3-일)아세틸아미노메틸, 테트라히드로-2H-티오피란-4-일-카르보닐아미노메틸, 2-(티엔-2-일)아세틸카르보닐아미노메틸, 2-(티엔-3-일)아세틸카르보닐아미노메틸, 3-페닐프로피오닐아미노메틸, 2-(N-벤조일-N-메틸아미노)아세틸아미노메틸, 4-디메틸아미노벤조일아미노메틸, 페닐술포닐아미노메틸, 2-아미노-3-메틸부타노일아미노메틸, 시클로프로필카르보닐아미노메틸, 피롤-2-일-카르보닐아미노메틸, 테트라히드로푸란-2-일-카르보닐아미노메틸, 푸란-2-일-카르보닐아미노메틸, 시클로프로필 술포닐아미노메틸, (시클로프로필이미노)메틸, 메틸아미노메틸, 트리플루오로메실아미노메틸, 이소프로필, 이소프로필아미노 또는 메틸아미노로부터 선택된다.
R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 니트로, 시아노, 아미노, 카르바모일, 아미노메틸, 아세틸아미노메틸, 메실아미노메틸, 2-옥소피롤리딘-5-일카르보닐아미노메틸 및 (2-아미노아세틸)아미노메틸로부터 선택된다.
R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 플루오로 및 시아노로부터 선택된다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서,
R1 및 R2가 독립적으로 수소, C1-6알콕시 및 카르보시클릴로부터 선택되고;
X3 또는 X4가 =N-이고, X1, X2 및 X3와 X4 중 다른 하나는 독립적으로 =CR8-, =CR9- 및 =CR10-로부터 선택되며;
R3는 수소이고;
R4는 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되며; R4는 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R12로 치환될 수 있으며;
R34는 수소이고;
A는 직접 결합이고;
환 C는 카르보시클릴이며;
R5는 할로이고;
n은 1이며;
R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 카르바모일 및 C1-6알킬로부터 선택되고; R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R18로 치환될 수 있으며;
R12는 히드록시로부터 선택되며;
R18은 아미노, C1-6알카노일아미노, C1-6알킬술포닐아미노 또는 헤테로시클릴-R28-로부터 선택되며; R18은 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R20으로 치환될 수 있으며;
R20은 아미노이고;
R28은 -C(O)N(R31)-이고; R31은 수소인 것인 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 카르보시클릴로부터 선택되고;
X3 또는 X4는 =N-이고, X1, X2, 및 X3와 X4 중의 다른 하나는 =CR8-, =CR9- 및 =CR10-로부터 선택되고;
R3는 수소이며;
R4 및 R34는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고; R4 및 R34는 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R12로 치환될 수 있으며;
A는 직접 결합이고;
환 C는 카르보시클릴이며;
R5는 할로이고;
n은 1이며;
R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 카르바모일 및 C1-6알킬로부터 선택되고; R8, R9 및 R10는 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R18로 치환될 수 있으며;
R12는 히드록시로부터 선택되고;
R18은 아미노, C1-6알카노일아미노, C1-6알킬술포닐아미노 또는 헤테로시클릴- R28-로부터 선택되고; R18은 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R20으로 치환될 수 있으며;
R20은 아미노이고;
R28은 -C(O)N(R31)-이고; R31은 수소인 것인 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
따라서, 본 발명 또 다른 측면에서,
R1이 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 카르보시클릴이고;
R2는 수소이며;
X3 또는 X4는 =N-이고, X1, X2 및 X3 와 X4중의 다른 하나는 독립적으로 =CR8-, =CR9- 및 =CR10-로부터 선택되고;
R3는 수소이며;
R4 및 R34는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되며; R4 및 R34는 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R12로 치환될 수 있으며; R12는 히드록시로부터 선택되고;
A는 직접 결합이고;
환 C는 카르보시클릴이며;
R5는 할로이고;
n은 1이며;
R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C1-6알킬, C1-6알카노일, N-(C1-6알킬)아미노 또는 카르보시클릴-R25-로부터 선택되며; R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R18로 치환될 수 있으며;
R18은 히드록시, 아미노, N-(C1-6알킬)아미노, C1-6알카노일아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R27- 또는 헤테로시클릴-R28-로부터 선택되며; R18은 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R20으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R21로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
R20은 할로, 아미노, C1-6알킬, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬술포닐-N-(C1-6알킬)아미노, 카르보시클릴-R35- 또는 헤테로시클릴-R36-로부터 선택되며; R20은 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R23으로부터 치환될 수 있으며;
R21은 C1-6알킬술포닐로부터 선택되고;
R23은 디메틸아미노 또는 페닐이고;
R27, R28, R35 및 R36은 독립적으로 직접 결합, -C(O)N(R31)-, -NH=CH- 또는 -SO2N(R32)-로부터 선택되고; R31 및 R32는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 다른 측면에서,
R1은 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 카르보시클릴이고;
R2는 수소이며;
X3 또는 X4는 =N-이고, X1, X2 및 X3와 X4 중의 다른 하나는 독립적으로 =CR8-, =CR9- 및 =CR10-로부터 선택되며;
R3는 수소이고;
R4 및 R34는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되며; R4 및 R34는 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R12로 치환될 수 있으며; R12는 히드록시로부터 선택되며;
A는 직접 결합이고;
환 C는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며;
R5는 플루오로, 아세틸아미노, 메실아미노 또는 시클로프로필-R37-로부터 선택되고; R37은 -C(O)N(R31)-이며; R31은 수소이고;
n은 1 또는 2이며; R5는 동일하거나 상이할 수 있으며;
R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C1-6알킬, C1-6알카노일, N-(C1-6알킬)아미노 또는 카르보시클릴-R25-로부터 선택되고; R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R18로 치환될 수 있으며;
R18은 히드록시, 아미노, N-(C1-6알킬)아미노, C1-6알카노일아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R27- 또는 헤테로시클릴-R28-로부터 선택되며; R18은 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R20으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R21로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
R20은 할로, 아미노, C1-6알킬, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬술포닐-N-(C1-6알 킬)아미노, 카르보시클릴-R35- 또는 헤테로시클릴-R36-로부터 선택되고; R20은 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R23으로 치환될 수 있으며;
R21은 C1-6알킬술포닐로부터 선택되고;
R23은 디메틸아미노 또는 페닐이며;
R27, R28, R35 및 R36은 독립적으로 직접 결합, -C(O)N(R31)-, -NH=CH- 또는 -SO2N(R32)-로부터 선택되고; R31 및 R32는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서,
R1은 이소프로폭시 또는 시클로프로필이고;
R2는 수소이며;
X3 또는 X4는 =N-이고, X1, X2 및 X3와 X4 중의 다른 하나는 독립적으로 =CR8-, =CR9- 및 =CR10-로부터 선택되며;
R3는 수소이고;
R4는 수소, 메틸 또는 히드록시메틸이며;
R34는 수소이고;
A는 직접 결합이고;
환 C는 페닐이며;
R5는 플루오로이고;
n은 1이고;
R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 니트로, 시아노, 아미노, 카르바모일, 아미노메틸, 아세틸아미노메틸, 메실아미노메틸, 2-옥소피롤리딘-5-일카르보닐아미노메틸 및 (2-아미노아세틸)아미노메틸로부터 선택되는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
R1은 메틸, t-부틸, 이소프로폭시 또는 시클로프로필이고;
R2는 수소이며;
X3 또는 X4는 =N-이고, X1, X2 및 X3와 X4 중의 다른 하나는 독립적으로 =CR8-, =CR9- 및 =CR10-로부터 선택되며;
R3는 수소이고;
R4는 수소, 메틸 또는 히드록시메틸이며;
R34는 수소 또는 히드록시메틸이고;
A는 직접 결합이고;
환 C는 페닐이며;
R5은 플루오로이고;
n은 1이며;
R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 니트로, 시아노, 아미노, 카르바모일, 아미노메틸, 아세틸아미노메틸, 메실아미노메틸, 2-옥소피롤리딘-5-일카르보닐아미노메틸 및 (2-아미노아세틸)아미노메틸로부터 선택되는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 다른 측면에서,
R1은 메틸, t-부틸, 이소프로폭시 또는 시클로프로필이고;
R2는 수소이고;
X3 또는 X4는 =N-이고, X1, X2 및 X3와 X4 중의 다른 하나는 독립적으로 =CR8-, =CR9- 및 =CR10-로부터 선택되고;
R3는 수소이며;
R4 및 R34는 독립적으로 수소, 메틸 또는 히드록시메틸로부터 선택되며;
A는 직접 결합이고;
환 C는 페닐이며;
R5는 플루오로이고;
n은 1이며;
R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 니트로, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, 메틸아미노, 히드록시메틸, 아세틸아미노메틸, (2-아미노아세틸)아미노메틸, (2-모르폴리노아세틸)아미노메틸, (R)-2-옥소피롤리딘-5-일-카르보닐아미노메틸, (S)-2-옥소피롤리딘-5-일-카르보닐아미노메틸, (R,S) -2-옥소피롤리딘-5-일-카르보닐아미노메틸, 이속사졸-5-일-카르보닐아미노메틸, 메실아미노메틸, 모르폴리노메틸, 벤조일아미노메틸, 피리드-3-일-카르보닐아미노메틸, 6-디메틸아미노피리드-3-일-카르보닐아미노메틸, 6-모르폴리노피리드-3-일-카르보닐아미노메틸, 피리드-4-일-카르보닐아미노메틸, 5-메틸이속사졸-4-일-카르보닐아미노메틸, 티엔-2-일-카르보닐아미노메틸, 4-디메틸아미노벤질카르보닐아미노메틸, 2-(N-(이소프로필)-N-(메실)아미노)아세틸아미노메틸, 2-(N-(펜에틸)-N-(메실)아미노)아세틸아미노메틸, 1-메실피페리딘-1-일카르보닐아미노메틸, 2-(피리드-3-일)아세틸아미노메틸, 테트라히드로-2H-티로피란-4-일-카르보닐아미노메틸, 2-(티엔-2-일)아세틸카르보닐아미노메틸, 2-(티엔-3-일)아세틸카르보닐아미노메틸, 3-페닐프로피오닐아미노메틸, 2-(N-벤조일-N-메틸아미노)아세틸아미노메틸, 4-디메틸아미노벤조일아미노메틸, 페닐술포닐아미노메틸, 2-아미노-3-메틸부타노일아미노 메틸, 시클로프로필카르보닐아미노메틸, 피롤-2-일-카르보닐아미노메틸, 테트라히드로푸란-2-일-카르보닐아미노메틸, 푸란-2-일-카르보닐아미노메틸, 시클로프로필술포닐아미노메틸, (시클로프로필이미노)메틸, 메틸아미노메틸, 트리플루오로메실아미노메틸, 이소프로필, 이소프로필아미노 또는 메틸아미노로부터 선택되는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 다른 측면에서,
R1은 메틸, t-부틸, 이소프로폭시 또는 시클로프로필이고;
R2는 수소이며;
X3 또는 X4는 =N-이고, X1, X2 및 X3와 X4 중의 다른 하나는 =CR8-, =CR9- 및 =CR10-로부터 선택되고;
R3는 수소이며;
R4 및 R34는 독립적으로 수소, 메틸 또는 히드록시메틸로부터 선택되고;
A는 직접 결합이며;
환 C는 페닐, 피리드-2-일, 피리드-3-일 또는 피리미딘-2-일이고;
R5는 플루오로, 아세틸아미노, 메실아미노 또는 시클로프로필카르보닐아미노이며;
n 은 1 또는 2이고; R5는 동일하거나 상이할 수 있으며;
R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 요오도, 니트로, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, 메틸아미노, 히드록시메틸, 아세틸아미노메틸, (2-아미노아세틸)아미노메틸, (2-모르폴리노아세틸)아미노메틸, (R)-2-옥소피롤리딘-5-일-카르보닐아미노메틸, (S)-2-옥소피롤리딘-5-일-카르보닐아미노메틸, (R,S)-2-옥소피롤리딘-5-일-카르보닐아미노메틸, 이속사졸-5-일-카르보닐아미노메틸, 메실아미노메틸, 모르폴리노메틸, 벤조일아미노메틸, 피리드-3-일-카르보닐아미노메틸, 6-디메틸아미노피리드-3-일-카르보닐아미노메틸, 6-모르폴리노피리드-3-일-카르보닐아미노메틸, 피리드-4-일-카르보닐아미노메틸, 5-메틸이속사졸-4-일-카르보닐아미노메틸, 티엔-2-일-카르보닐아미노메틸, 4-디메틸아미노벤질카르보닐아미노메틸, 2-(N-(이소프로필)-N-(메실)아미노)아세틸아미노메틸, 2-(N-(펜에틸)-N-(메실)아미노)아세틸아미노메틸, 1-메실피페리딘-1-일카르보닐아미노메틸, 2-(피리드-3-일)아세틸아미노메틸, 테트라히드로-2H-티오피란-4-일-카르보닐아미노메틸, 2-(티엔-2-일)아세틸카르보닐아미노메틸, 2-(티엔-3-일)아세틸카르보닐아미노메틸, 3-페닐프로피오닐아미노메틸, 2-(N-벤조일-N-메틸아미노)아세틸아미노메틸, 4-디메틸아미노벤조일아미노메틸, 페닐술포닐아미노메틸, 2-아미노-3-메틸부타노일아미노메틸, 시클로프로필카르보닐아미노메틸, 피롤-2-일-카르보닐아미노메틸, 테트라히드로푸란-2-일-카르보닐아미노메틸, 푸란-2-일-카르보닐아미노메틸, 시클로프로필술포닐아미노메틸, (시클로프로필이미도)메틸, 메틸아미노메틸, 트리플루오로메실아미노메틸, 이소프로필, 이소프로필아미노 또는 메틸아미노로부터 선택되 는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 하기 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다:
<화학식 Ia>
Figure 112007064380013-pct00003
상기 식에서,
Ra는 니트로 또는 아미노이고; 다른 기들은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 하기 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다:
Figure 112007064380013-pct00004
상기 식에서,
Rb는 니트로 또는 아미노이고; 다른 기들은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 바람직하게는 화합물은 실시예 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 바람직한 화합물은 실시예 1, 6, 11, 16, 64, 110, 112, 113, 119 및 120 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 의약으로서 사용하기 위한 용도를 제공하는 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의, Trk 활성의 억제를 위해 사용되는 의약의 제조를 위한 용도를 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의, 암의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 의약의 제조를 위한 용도를 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의, 인간과 같은 온혈 동물에서 암의 치료를 위해 사용되는 의약의 제조를 위한 용도를 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의, 인간과 같은 온혈 동물에서 암 (고형 종양 및 백혈병), 섬유 증식성 및 분화성 질병, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신증, 죽종, 죽상동맥경화증, 동맥 재협착증, 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식과 관련된 안질환의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 의약의 제조를 위한 용도를 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의, 항-증식 효과를 생성하는데 사용되는 의약의 제조를 위한 용도를 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 Trk 활성의 억제를 필요로 하는 숙주에 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, Trk 활성의 억제 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 숙주에 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 숙주에 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간과 같은 온혈 동물에서 암 (고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 질병, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신증, 죽종, 죽상동맥경화증, 동맥 재협 착증, 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식과 관련된 안질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 항-증식 효과의 생성을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 항-증식 효과의 생성 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, Trk 활성의 억제에 사용하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 암의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 암 (고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 질병, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신증, 죽종, 죽상동맥경화증, 동맥 재협착증, 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식과 관련된 안질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 인간과 같은 온혈 동물에서 항-증식 효과의 생성에 사용하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 Trk 활성의 억제에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에서 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에서 암 (고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 질병, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신증, 죽종, 죽상동맥경화증, 동맥 재협착증, 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식과 관련된 안질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 항-증식 효과의 생성에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Trk 활성의 억제가 언급된 하나의 실시태양에서, 그것은 특히 Trk A 활성의 억제를 이르는 것이다.
Trk 활성의 억제가 언급된 또 다른 실시태양에서, 그것은 특히 Trk B 활성의 억제를 이르는 것이다.
암의 치료 (또는 예방)이 언급되는 경우, 그것은 특히 중배엽 신종, 중피종, 급성 골수아구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 식도암, 골수종, 간세포, 췌장, 경부 암, 에윙스 육종, 신경아세포종, 카포시 육종, 난소암, 분비성 유방암을 포함하는 유방암, 결장직장암, 호르몬 내성 전립선암을 포함하는 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암 (비소세포 폐암 (NSCLC) 및 소세포 폐암 (SCLC)), 위암, 두경부암, 신장암, 림프종, 유두형 갑상선암을 포함하는 갑상선암, 중피종 및 백혈병, 중추 및 말초신경계 종양, 흑색종, 선천성 섬유종을 포함하는 섬유육종 및 골육종의 치료 (또는 예방)을 이르는 것이다. 보다 바람직하게는 전립선암을 이르는 것이다. 또한, 더욱 특히 SCLC, NSCLC, 결장직장암, 난소암 및(또는) 유방암을 이르는 것이다. 본 발명 또 다른 실시태양에서, 호르몬 내성 전립선암을 이르는 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법(여기서 가변적인 기는 달리 특정하지 않는 한 화학식 (I)에 정의되어 있는 바와 같음)은
공정 a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 공정;
Figure 112007064380013-pct00005
[식 중, Pg는 질소 보호기임]
Figure 112007064380013-pct00006
[식 중, L은 치환가능한 기임]
공정 b) R4가 히드록시메틸이고, R34가 수소인 화학식 (I)의 화합물의 경우, 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 에폭시드와 반응시키는 공정;
<화학식 II>
Figure 112007064380013-pct00007
Figure 112007064380013-pct00008
공정 c) 하기 화학식 (V)의 화합물을 히드라진과 반응시키는 공정;
Figure 112007064380013-pct00009
공정 d) 하기 화학식 (VI)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 아민과 반응시키는 공정;
Figure 112007064380013-pct00010
[식중, L은 치환가능한 기임]
Figure 112007064380013-pct00011
공정 e) 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 하기 화학식 (IX)의 아민과 반응시키는 공정; 또는
Figure 112007064380013-pct00012
[식 중, L은 치환가능한 기임]
Figure 112007064380013-pct00013
공정 f) 하기 화학식 (X)의 아민을 하기 화학식 (XI)의 화합물과 반응시키는 공정
Figure 112007064380013-pct00014
Figure 112007064380013-pct00015
을 포함하고, 필요한 경우,
i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
iii) 약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 단계
를 수행하는 것을 포함한다.
L은 치환가능한 기로서, 적절한 예로서 할로 또는 술포닐옥시 기, 예컨대, 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시 기이다.
Pg는 질소 보호기이며, 적절한 예는 하기하는 바와 같다.
상기 반응들에 대한 특정 반응 조건은 다음과 같다.
공정 a): 화학식 (II)와 (III)의 화합물은 표준 친핵성 부가 반응 조건, 예 컨대, 탄산칼륨과 같은 적절한 염기 및 DMF와 같은 적절한 용매 존재하에, 25 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 함께 반응될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112007064380013-pct00016
상기 식에서, Pg는 질소 보호기이다. Pg의 적절한 예는 하기되어 있다. L은 치환가능한 기로서 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (III), (IIa) 및 (IIb)의 화합물은 시판되고 있거나, 문헌에 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조된다.
공정 b): 화학식 (II)와 (IV)의 화합물은 에폭시드 개환 반응 조건, 예컨대, LiClO4. NaClO4, Mg(ClO4)2와 같은 적절한 촉매 및 CH3CN과 같은 적절한 용매 존재하에, 25 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 함께 반응될 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물은 시판되고 있거나, 문헌에 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조된다.
공정 c): 반응은 에탄올 또는 부탄올 등의 알콜과 같은 적절한 용매 중에서, 50 내지 120 ℃, 특히 70 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 (V)의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112007064380013-pct00017
화학식 (Va)의 화합물은 시판되고 있거나, 문헌에 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조된다.
공정 d): 화학식 (VI)와 (VII)의 화합물은 공정 a)에 기재된 조건하에 함께 반응될 수 있다.
화학식 (VI)의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112007064380013-pct00018
상기 식에서, L은 치환가능한 기로서 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (VIa) 및 (VII)의 화합물은 시판되고 있거나, 문헌에 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조된다.
단계 e): 화학식 (VIII)과 (IX)의 화합물은 단계 a)에 기재된 조건하에 함께 반응될 수 있다.
화학식 (VIII)의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112007064380013-pct00019
화학식 (IX)의 화합물은 시판되고 있거나, 문헌에 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조된다.
공정 f): 화학식 (X)와 (XI)의 화합물은 공정 a)에 기재된 조건하에 함께 반응될 수 있다.
화학식 (X)의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112007064380013-pct00020
상기 식에서, L은 치환가능한 기로서 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (Xa) 및 (XI)의 화합물은 시판되고 있거나, 문헌에 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조된다.
본 발명의 화합물 중의 여러 가지 환 치환체는 상기한 반응 단계 전 또는 직후에 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나 종래의 관능기 변형법에 의해 생성 될 수 있을 것이며, 그와 같은 방법 자체로 본 발명의 방법적 측면에 포함된다. 그와 같은 반응 및 변형은, 예컨대, 방향족 치환 반응, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화에 의해 치환기를 도입하는 것을 포함한다. 그와 같은 반응을 위한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 잘 알려져 있다. 방향족 치환 반응의 특별한 예는 농축 질산을 사용하여 니트로 기를 도입하는 것, 프리델 크래프트 (Friedel Crafts) 반응 조건 하에 아실 할라이드와 루이스산 (예를 들어, 삼염화알루미늄)을 사용하여 아실 기를 도입하는 것, 프리델 크래프트 반응 조건 하에 알킬 할라이드와 루이스산 (예를 들어, 삼염화알루미늄)을 사용하여 알킬 기를 도입하는 것, 및 할로겐 기를 도입하는 것을 포함한다. 치환기 변형법의 특별한 예는, 예컨대, 니켈 촉매로 촉매적 수소화하거나 염산 존재하에 가열하면서 철로 처리하여 니트로 기를 아미노 기로 환원시키는 것, 알킬티오를 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로 산화시키는 것을 포함한다..
상기한 반응 중 몇몇에서는, 화합물 중에 존재히는 반응에 민감한 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 보호가 필요하거나 바람직한 경우 및 적절한 보호 방법 또한 당업자에 잘 알려져 있다. 표준 방법에 따라 통상의 보호기가 사용될 수 있다[참조: T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991]. 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시 와 같은 기를 포함하는 경우, 상기 반응 중 일부에서는 그와 같은 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노 기를 위한 적절한 보호기의 예는 아실 기, 예를 들 어, 아세틸과 같은 알카노일 기, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐 기와 같은 알콕시카르보닐 기, 벤질옥시카르보닐과 같은 아릴메톡시카르보닐 기, 또는 벤조일과 같은 아로일 기를 포함한다. 상기 보호기들에 대한 탈보호 조건은 보호기에 따라 달라진다. 예를 들어, 알카노일 또는 알콕시카르보닐과 같은 아실 기 또는 아로일 기는 수산화리튬, 수산화나트륨 등의 알칼리금속 수산화물과 같은 적절한 염기로 가수분해하여 제거할 수 있다. 다른 방법으로서, t-부톡시카르보닐과 같은 아실 기는, 예를 들어, 염산, 황산, 인산 또는 트리플루오로아세트산 등의 적절한 산으로 처리하여 제거할 수 있고, 벤질옥시카르보닐 기와 같은 아릴메톡시카르보닐 기는 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화하거나 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)와 같은 루이스 산으로 처리하여 제거할 수 있다. 1급 아미노 기를 위한 다른 적절한 보호기는, 예컨대, 디메틸아미노프로필아민과 같은 알킬아민 또는 히드라진으로 처리하여 제거할 수 있는 프탈로일이다.
히드록시 기를 위한 적절한 보호기의 예는 아실기, 예컨대, 아세틸과 같은 알카노일 기, 벤조일과 같은 아로일 기, 또는 벤질과 같은 아릴메틸 기이다. 상기 보호기들에 대한 탈보호 조건은 보호기에 따라 달라진다. 예를 들어, 알카노일 과 같은 아실 기 또는 아로일 기는 수산화리튬, 수산화나트륨 등의 알칼리금속 수산화물과 같은 적절한 염기로 가수분해하여 제거할 수 있다. 다른 방법으로는, 벤질과 같은 아릴메틸 기는 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화하여 제거할 수 있다.
카르복시 기를 위한 적절한 보호기는, 예를 들어, 에스테르화 기로서, 메틸 또는 에틸 기는 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해하여 제거될 수 있고, t-부틸 기는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산 등의 산으로 처리하여 제거될 수 있으며, 벤질 기는 예컨대, 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화하여 제거할 수 있다.
보호기는 화학 분야에 잘 알려진 종래의 기술로 합성 중 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
정의
본 명세서에서 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬을 포함하나, "프로필"과 같은 개개의 알킬 기를 언급하는 경우에는 직쇄형만 이르는 것이다. 예를 들어, "C1 - 6알킬" 및 "C1 - 4알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 개개의 알킬 기를 언급하는 경우에는 직쇄형만 이르는 것이며, "이소프로필"과 같은 개개의 분지쇄 알킬 기를 언급하는 경우에는 그 분지쇄 형만을 이르는 것이다. 유사한 규칙이 다른 라디칼에도 적용된다. "할로"란 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
임의의 치환체가 "하나 이상의" 기로부터 선택되는 경우, 이 정의는 모든 치환기가 특정 기 중의 하나로부터 선택되거나, 치환기가 둘 또는 그 이상으로 부터 선택되는 것으로 이해되어야 한다.
"헤테로시클릴"이란 적어도 하나의 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는, 4 내지 12원의 포화, 부분적 포화 또는 불포화된, 모노 또는 비시클릭 환으로 서, 달리 언급이 없으면 탄소 또는 질소를 통해 결합될 수 있고, -CH2- 기는 임의로는 -C(O)-로 치환될 수 있으며, 환 황 원자는 임의로는 산화되어 S-옥시드를 형성할 수 있다. "헤테로시클릴"의 적절한 예로는 모르폴리노, 피페리딜, 피리딜, 피라닐, 피롤릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 티에닐, 1,3-벤조디옥솔릴. 티아디아졸릴, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리노, 피롤리닐, 호모피페라지닐, 3,5-디옥사피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이속사졸릴, N-메틸피롤릴, 4-피리돈, 1-이소퀴놀론, 2-피롤리돈, 4-티아졸리돈, 피리딘-N-옥시드 및 퀴놀린-N-옥시드가 있다. "헤테로시클릴"의 또 다른 적절한 예는 모르폴리노, 피페라지닐 및 피롤리디닐이다. 본 발명의 한 측면에서, "헤테로시클릴"은 적어도 하나의 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는, 5 또는 6원의 포화, 부분적 포화 또는 불포화된, 모노 또는 비시클릭 환으로서, 달리 언급이 없으면 탄소 또는 질소를 통해 결합될 수 있고, -CH2- 기는 임의로는 -C(O)-로 치환될 수 있으며, 황 원자는 임의로는 산화되어 S-옥시드를 형성할 수 있다. "헤테로시클릴"의 또 다른 적절한 예는 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 피롤릴, 이속사졸릴, 피페리디닐, 티에닐, 피리딜, 테트라히드로-2H-티오피라닐, 모르폴리노 및 2-옥소피롤리디닐이다.
"카르보시클릴"은 3 내지 12원의 포화, 부분적 포화 또는 불포화된, 모노 또는 비시클릭 탄소 환으로서, -CH2- 기는 임의로는 -C(O)-로 치환될 수 있다. 특히, 카르보시클릴은 5 또는 6원의 모노시클릭 환 또는 9 또는 10원의 비시클릭 환이다. 카르보시클릴의 적절한 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 1-옥소시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 테트랄리닐, 인다닐 또는 1-옥소인다닐을 포함한다.
"X1, X2, X3 및 X4중의 하나는 =N-이고, 다른 셋은 독립적으로 =CR8-, =CR9- 및 =CR10-로부터 선택된다"라 함은 X1, X2, X3 및 X4 중의 하나는 =N-이고, 나머지 셋 중의 하나는 =CR8-이고, 나머지 둘 중의 하나는 =CR9- 이고, 나머지 하나는 =CR10-을 나타내는 것을 의미한다. 예를 들어, X1이 =N-이고, X2가 =CR8-이며, X3가 =CR9-이고, X4가 =CR10-인 경우가 이와 같은 정의에 속하여, 또한 X3가 =N-이고, X1이 =CR8-이며, X2가 =CR9-이고, X4가 =CR10-인 경우도 마찬가지이다. X1, X2, X3 및 X4를 함유하는 환은 따라서, 피리딘 환이다.
단독으로 또는 접두어로 사용되는 "Cm-n" 또는 "Cm-n 기"는 m 내지 n 개의 탄소 원자를 함유하는 임의의 기를 말한다.
"임의로 치환된"이란 치환된 기, 구조 또는 분자 및 치환되지 않은 기, 구조 또는 분자를 이른다.
"C1 - 6알카노일옥시"의 하나의 예는 아세톡시이다. "C1 - 6알콕시카르보닐"의 예는 C1 - 4알콕시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n- 및 t-부톡시카르보닐 을 포함한다. "C1 - 6알콕시"의 예는 C1 - 4알콕시, C1 - 3알콕시, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다. "C1 - 6알콕시이미노"의 예는 C1 - 4알콕시이미노, C1 - 3알콕시이미노, 메톡시이미노, 에톡시이미노 및 프로폭시이미노를 포함한다. C1 - 6알카노일아미노의 예는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노를 포함한다. C1 - 6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임)의 예는 C1 - 4알킬술포닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실 및 에틸술포닐을 포함한다. C1 - 6알킬티오의 예는 메틸티오 및 에틸티오를 포함한다. C1 - 6알킬술포닐아미노의 예는 메틸술포닐아미노 및 에틸술포닐아미노를 포함한다. C1 - 6알카노일의 예는 C1 - 4알카노일, 포르밀, 프로피오닐 및 아세틸을 포함한다. N-(C1 - 6알킬)아미노의 예는 메틸아미노 및 에틸아미노를 포함한다. N,N-(C1 - 6알킬)2아미노의 예는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노를 포함한다. C2 - 6알케닐의 예는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐을 포함한다. C2 - 6알키닐의 예는 에티닐, 1-프로페닐 및 2-프로피닐을 포함한다. N-(C1 - 6알킬)술파모일의 예는 N-(메틸)술파모일 및 N-(에틸)술파모일을 포함한다. N-(C1 - 6알킬)2술파모일의 예는 N,N-(디메틸)술파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)술파모일을 포함한다. N-(C1 - 6알킬)카르바모일의 예는 N-(C1 - 4알킬)카르바모일, 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐을 포함한다. N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일의 예는 N,N-(C1 - 4알킬)2카르바모일, 디메틸아미노카르보닐 및 메틸에틸아미노카르보닐을 포함한다. C1 - 6알킬술포닐-N-(C1-6알킬)아미노의 예는 N-메실-N-메틸아미노 및 N-메실-N-이소프로필아미노를 포함한다.
"RT" 또는 "rt"는 실온을 의미한다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로서 적절한 것은, 예컨대, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산-부가염, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과 같은 무기 또는 유기 산과의 산-부가염을 포함한다. 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속염, 암모늄염, 또는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과 같이 생리적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염이다.
본 발명에서 청구되는 피라졸은 상이한 공명 구조로 존재할 수 있으며, 따라서, 청구되는 피라졸은 가능한 모든 공명 구조, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 광학 이성체, 부분입체 이성체, 기하학적 이성체 및 모든 호변 이성체 형태를 포함한다는 점을 유의해야 한다.
또한, 화학식 (I)의 특정 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 수화된 형태와 같이 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 그와 같은 용매화 형태 모 두를 포함한다는 점을 유의해야 한다.
제제화
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 구강, 질, 직장, 흡입, 주입, 설하, 근육내, 피하, 국소, 비내, 복강내, 흉부내, 정맥내, 경막외, 경막내, 뇌실내 또한 관절 내로의 주사에 의해 투여될 수 있다.
투여량은 투여 경로, 환자의 연령 및 체중, 및 담당의가 특정 환자에 가장 적절한 개별 치료 계획 및 투여량 수준을 결정할 때 통상적으로 고려하는 다른 인자에 따라 달라질 것이다.
암의 치료에 사용되는 본 발명의 화합물의 유효량은 온혈 동물, 특히 인간에서 암의 증상을 완화시키거나, 암의 진행을 늦추거나, 암의 증상이 있는 환자에서 악화의 위험을 감소시키는데 충분한 양이다.
본 발명의 화합물로부터 약학 조성물을 제조함에 있어서, 불활성의 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 고형 제제는 분제, 정제, 분산성 과립제, 캡슐제, 카세 및 좌제를 포함한다.
고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제 또는 정제 붕해제일 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있으며, 또한 캡슐화 물질일 수도 있다.
분제에서, 담체는 미분된 활성 물질과 함께 혼합될 수 있는 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되어 목적하는 형태 및 크기로 압착된다.
좌약 조성물을 제조함에 있어서, 지방산 글리세리드와 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 우선 용해시키고, 활성 성분을, 예컨대, 교반하면서 그 안에 분산시킨다. 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형에 붓고, 식혀서 고화되도록 한다.
적절한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 락토오스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다.
본 발명 화합물의 일부는 각종 유기 및 무기산 또는 염기와 염을 형성할 수 있으며, 그와 같은 염 또한 본 발명의 범주에 속한다. 산 부가염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 콜린, 시트레이트, 시클로헥실 술파메이트, 디에틸렌디아민, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 2-히드록시에틸-술포네이트, 헵타노에니트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 히드록시말레에이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 메글루민, 2-나프탈렌 술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 포스페이트, 디포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술파메이트, 술파닐레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 (p-톨루엔술포네이트), 트리플루오로아세테이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 염기 염의 예는 암모늄 염, 나트륨, 리튬, 칼륨 염과 같은 알 칼리 금속염, 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속염, 디시클로헥실아민 염, N-메틸-d-글루카민과 같은 유기 염기와의 염, 아르기닌, 리신, 오르니틴과 같은 아미노산과의 염 등을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 할라이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트와 같은 디알킬술페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 할라이드와 같은 장쇄 할라이드; 벤질 브로마이드 등과 같은 아르알킬 할라이드로 4급화될 수 있다. 비독성의 생리학적으로 허용되는 염이 바람직하지만, 다른 염도 생성물을 단리 또는 정제하는데 유용할 수 있다.
염은 통상적인 수단, 예를 들어, 유리 염기 형태의 생성물을 염이 불용성인 용매 또는 매질 중에서 또는 물과 같이 진공하에 제거되는 용매 중에서 당량 이상의 적절한 산과 반응시키거나, 동결건조에 의하거나, 존재하는 염의 음이온을 적절한 이온 교환 수지를 사용하여 다른 음이온으로 교환하여 형성될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물의 치료 (예방적 치료 포함)에 사용하기 위해, 통상적으로는 표준 약제학 지침에 따라 약학 조성물로 제제화된다.
본 발명의 화합물 외에, 본 발명 약학 조성물은 또한 상기 언급된 하나 이상의 질병 상태를 치료하는데 유효한 1종 이상의 약물을 함유하거나 그들과 병용 투여 (동시적으로 또는 순차적으로)될 수 있다.
"조성물"이란 활성 성분 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 제제를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들 어, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법으로, 예컨대, 정제, 캡슐제, 수성 또는 오일 용액제, 현탁제, 유제, 크림제, 연고제, 겔제, 비내 분무제, 좌제, 미세분제, 또는 흡입용 에어로졸 또는 네뷸라이저, 또한 비경구 투여 (정맥내, 근육내 또는 주입 투여 포함)를 위해 멸균 수성 또는 오일 용액제 또는 현탁제 또는 멸균 유제의 형태로 제제화될 수 있다.
액체형 조성물은 용액제, 현탁제 및 유제(emulsion)를 포함한다. 활성 화합물의 수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액은 비경구 투여에 적절한 액상 제제의 적절한 예로 언급될 수 있다. 액체 조성물은 또한 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액의 형태로 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 수성 용액제는 활성 성분을 물에 용해시키고, 필요에 따라 향미제, 안정화제 및 증점제를 가하여 제조할 수 있다. 경구 투여를 위한 수성 현탁제는 미분 활성 성분을 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 약학적 제제 분야에 공지된 기타 현탁화제와 함께 물 중에 분산시켜 제조할 수 있다.
약학 조성물은 단위 투여 형태일 수 있다. 그와 같은 형태에서, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 나뉘어 진다. 단위 투여형은 포장된 제제 형태일 수 있으며, 그 포장은 제제를 개별 분리된 양으로 포장된 정제, 캡슐제, 바이알 또는 앰풀 내의 분제를 함유한다. 단위 투여형은 또한 캡슐, 샤세 또는 정제 그 자체일 수 있거나, 이들이 적절한 수로 포장된 것일 수 있다.
병용 치료
본 명세서에 정의된 항암 치료는 단독으로 수행되거나, 본 발명의 화합물에 더하여 통상의 외과, 방사선 요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 그와 같은 화학 요법은 하기 항종양제 종류 중 1종 이상을 포함할 수 있다:
(i) 종양 의학에서 사용되는 항증식/항신생물 약물 및 그의 조합, 예를 들어, 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 및 니트로소우레아); 항대사물질 (예를 들어, 5-플루오로우라실과 같은 플루오로피리미딘류의 안티폴레이트, 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드 및 히드록시우레아); 항종양 항생제 (예를 들어, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신 등의 안트라사이클린); 세포분열 방지제 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐바인과 같은 빈카 알칼로이드, 및 탁솔 및 탁소테르와 같은 탁소이드); 및 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에토포사이드 및 테니포사이드와 같은 에피포도필로톡신, 및 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);
(ii) 세포증식 억제제, 예를 들어, 항에스트로겐제 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향조절제 (예를 들어, 풀베스트란트), 항안드로겐 (예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 사이프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑제메스탄) 및 피나스테라이드와 같은 5a-리덕타제 억제제;
(iii) 암세포 침투를 억제하는 제제 (예를 들어, 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제, 및 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예를 들어, 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체 (예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스투주맙[헤르셉틴TM], 및 항-erbb1 항체 세툭시맙 [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제, 예를 들어, 표피 성장인자류의 억제제 (예를 들어, EGFR 류 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 예를 들어, 혈소판 유도 성장인자 패밀리의 억제제, 간세포 성장인자 패밀리의 억제제;
(v) 혈관 내피 성장인자의 효과를 억제하는 항혈관신생제, 예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장인자 항체인 베바씨주맙 [아바스틴TM], 국제특허출원 WO　97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 화합물; 및 다른 메카니즘에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어, 인테그린 avb3 기능 및 안지오스타틴의 억제제);
(vi) 혈관 손상제, 콤브레타스타틴 (Combretastatin) A4 및 국제특허출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티-센스 요법, 예를 들어, 상기한 표적에 관련된 것들, 예컨대, ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 유전자 요법 접근법, 예를 들어, 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 이상 유전자를 교체하는 접근법; GDEPT (유전자-유도 효소 전구약물 약물 요법), 예를 들어, 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 세균성 니트로리덕타제 효소 등을 사용하는 요법; 다약물 내성 유전자 요법과 같은, 화학요법 또는 방사선요법 등에 대한 환자 적응성을 증가시키는 요법;
(ix) 면역요법적 접근, 예를 들어, 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-매크로파아지 콜로니 자극인자 같은 사이토킨으로 형질감염시키는 것과 같은 환자 종양세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, T-세포 에너지를 감소시키는 접근법, 사이토카인-형질감염된 수지상 세포와 같은 형질감염된 면역세포를 사용하는 접근법, 사이토카인 형질감염된 종양세포주를 사용하는 접근법 및 항-이디오타입 항체를 사용하는 접근법; 및
(x) 다른 치료법, 예를 들어, 덱사메타손, 프로테아좀 억제제 (예를 들어, 보르테조밉), 이소트레티노인 (13-시스 레티노산), 탈리도마이드, 레베미드, 리툭사맙, ALIMTA, 세팔론 키나제 억제제 CEP-701 및 CEP-2563, 항-Trk 또는 항-NGF 모노클로날 항체, 131I-메타요오도벤질 구아니딘 (131I-MIBG)을 사용한 표적화 방사선 요법, 과립구-매크로파아지 콜로니-자극인자 (GM-CSF) 추적 화학요법을 이용하 거나 이용하지 않는 항-G(D2) 모노클로날항체.
그와 같은 병용치료는 치료 개개의 성분을 동시, 순차 또는 분리투여하여 달성할 수 있다. 그와 같은 병용 제품은 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기한 용량 범위내로, 또한 다른 약학적 활성제를 승인된 용량 범위내로 사용한다.
합성
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 유기 합성 분야의 숙련인에게 알려진 여러 가지 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염은 후술하는 방법과, 합성 유기 화학 분야에 공지된 방법, 또는 당분야 숙련인이 익히 알고 있는 바와 같은 그에 대한 변형법을 사용하여 합성할 수 있다. 그와 같은 방법은 비제한적인 예로는 하기와 같은 방법을 포함한다. 본 명세서에서 인용된 모든 문헌은 전문이 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 본 명세서에서 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하며 전환이 일어나기에 적절한 용매 중에서 수행된다. 또한 하기 합성 방법에서, 용매, 반응 대기, 반응 온도, 실험 시간 및 마무리 처리 과정 등의 선택을 포함하는 모든 반응 조건은 그와 같은 반응에 표준인 조건에 따라 선택되며, 이는 당분야 숙련인에 의해 쉽게 인식될 수 있다. 분자의 여러 부분에 존재하는 관능기는 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다. 반응 조건에 상용성인 치환체에 대한 그와 같은 제한은 당 분야 숙련인에게 자명하며, 다른 가능한 방법을 또한 사용 할 수 있다.
본 발명을 하기 실시예를 통하여 상세히 설명하며, 실시예에서 다른 언급이 없는 한 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다 :
(i) 온도는 섭씨 (℃)로 주어지고; 조작은 18 내지 25℃의 실온 또는 주위 온도에서 수행된다.
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘 상에서 건조되며; 유기 용매의 증발은 욕 온도 60 ℃에서 감압 (4.5 내지 30 mmHg)하에 회전 증발기를 사용하여 수행되었다.
(iii) 크로마토그래피는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 의미하며; 박층 크로마토그래피 (TLC)는 실리카 겔 플레이트 상에서 수행되었다.
(iv) 일반적으로, 반응의 과정은 TLC 또는 액체 크로마토그래피/질량 분석 (LC/MS)으로 수행되었으며, 반응 시간은 단지 예시적으로 주어진 것이다.
(v) 최종 생성물은 만족할 만한 양성자 핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼 및(또는) 질량 스펙트럼 데이터를 갖는다.
(vi) 수율은 단지 예시로만 주어졌으며, 기재된 과정에 의해 반드시 얻어질 수 있는 값을 나타내는 것은 아니고, 보다 많은 물질이 요구될 때는 제조를 반복하였다.
(vii) 주어진 경우, NMR 데이터는 주된 특징적 양성자에 대한 델타 값 형태 로, 달리 언급이 없으면 DMSO-d6 중 300 MHz에서 측정된, 내부 표준물로서 테트라메틸실란 (TMS)에 대한 백만분율 (ppm)로 주어졌다.
(viii) 화학 기호는 그들 통상의 의미를 갖는다.
(ix) 용매 비율은 부피:부피 (v/v)로 주어진다.
(x) 다음 약어를 사용하였다.
EtOAc 에틸 아세테이트;
에테르 디에틸 에테르;
EtOH 에탄올;
THF 테트라히드로푸란;
TFP 테트라플루오로페닐;
DIEA 디이소프로필에틸아민;
DMAP 4-디메틸아미노피리딘;
NMP N-메틸피리딘온;
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
HBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라
메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
DCE 디클로로에탄;
TFP 수지 테트라플루오로페놀 수지;
MeOH 메탄올; 및
DCM 디클로로메탄.
실시예 1
( S )-6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 ) 에틸아미노 ) 니코티노니트릴
일부의 2-클로로-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로니코티노니트릴 (방법 1; 0.8g, 2.8 mmol) 및 (S)-1-(4-플루오로페닐)에탄아민 (0.8g, 5.6 mmol)을 밀봉된 튜브 중 n-BuOH (4 ml) 및 DIEA (0.5g, 3.7 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 140 ℃로 48 시간 동안 가열한 다음, 25 ℃로 냉각시키고 농축시켰다. 생성된 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (DCM - MeOH = 50 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.55g, 50%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (br s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.24-5.20 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.01-0.98 (m, 2H), 0.79-0.65 (m, 2H). MS: 계산치: 380; 실측치: [M+H]+ 381.
실시예 2
( S )-6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 ) 에틸아미노 ) 니코틴아미드
MeOH (50 ml) 중 (S)-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로-2-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)니코티노니트릴 (실시예 1; 0.5g, 1.3 mmol)의 용액에, KOH (400 mg) 25% 수용액 (2 ml)을 25 ℃에서 가하고, 이어서 0.1 ml의 30% H2O2를 가하였다. 생성된 암적색 용액을 65 ℃로 1 시간 동안 가열하고, 25　℃로 냉각시킨 다음 농축시켰다. 생성된 잔사를 EtOAc (50 ml)에 용해시키고, 물 (30 ml)로 세척하여, 건조시키고 여과한 다음 농축시켰다. 생성된 고체를 칼럼 크로마토그래피 (DCM - MeOH = 30 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.30g, 60%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.00 (br s, 1H), 5.66 (br s, 2H), 5.21-5.17 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96-0.92 (m, 2H), 0.69-0.67 (m, 2H). MS: 계산치: 398; 실측치: [M+H]+ 399.
실시예 3
( S )-3-( 아미노메틸 )- N 6 -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)-5- 플루오로 - N 2 -(1-(4-플 루오로페 닐)에틸)피리딘-2,6- 디아민
MeOH 용액 (5 ml)에 (S)-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로-2-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)니코티노니트릴 (실시예 1; 0.15g, 0.4 mmol), 농축 HCl (0.1 ml) 및 Pd (10 중량 %, 건조 중량 기준, 활성화 탄소 상, 0.12g)를 가하였다. 혼합물을 이어서 N2로 플러슁하고, 탈기시킨 다음, 40 psi의 H2하에 6시간 동안 두었다. 반응을 탈기시키고, N2로 플러슁한 다음, 여과하고 MeOH (3 x 30 ml)로 세척한 후 농축시켰다. 생성된 고체를 DCM - MeOH (50 : 1, 100 ml) 혼합물에 용해시키고, Na2CO3 포화 수용액 (100 ml)을 가한 다음, 혼합물을 30분 동안 격렬하게 진탕하였다. 층들이 분리되게 놓아 두고, 수층을 DCM (3 x 100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 여과한 다음 농축시켰다. 생성된 고체를 칼럼 크로마토그래피 (DCM - MeOH = 9: 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.09g, 58%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.38 (m, 2H), 7.15 (d, J = 11. Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 5.15-5.08 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93-0.92 (m, 2H), 0.67-0.63 (m, 2H). MS: 계산치: 384; 실측치: [M+H]+ 385.
실시예 4
( S )- N -((6-(5- 시클로프로필 - 1H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 ) 에틸아미노 ) 피리딘-3-일) 메틸 ) 아세트아미드
둥근 바닥 플라스크에 (S)-3-(아미노메틸)-N 6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로-N 2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피리딘-2,6-디아민 (실시예 3; 0.08g, 0.2 mmol) 및 0 ℃의 THF - DCM 혼합물 (1 : 1, 3 ml) 중 아세트산 로딩된 TFP 수지 (1.4 mmol/g 로딩, 0.2 mmol)를 채워 넣었다. 생성된 용액을 0 ℃에서 45분 동안 격렬히 진탕하고 여과하였다. 생성된 수지를 THF - DCM 용액 (1 : 1, 3 x 5 ml, 각 30분 동안)으로 세척하였다. 생성된 유기층을 합하여 농축시켰다. 생성된 고체를 역상 칼럼 크로마토그래피 (H2O 중 5-50% CH3CN, 400 ml)로 정제하여 표제 화합물 (0.045g, 50%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34-7.33 (m, 2H), 7.11 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 5.14-5.04 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94-0.92 (m, 2H), 0.67-0.63 (m, 2H). MS: 계산치: 426; 실측치: [M+H]+ 427.
실시예 5
( S )- N -((6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 ) 에틸아미노 )피리딘-3-일) 메틸 ) 메탄술폰아미드
둥근 바닥 플라스크에 (S)-3-(아미노메틸)-N 6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로-N 2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피리딘-2,6-디아민 (실시예 3; 0.025g, 0.065 mmol), 메탄술폰산 로딩된 TFP 수지 (0.9 mmol/g 로딩, 0.065 mmol), DIEA (0.017g, 0.13 mmol), DMAP (0.09g, 0.072 mmol) 및 THF (5 ml)를 채워 넣었다. 생성된 용액을 60 ℃에서 8 시간 동안 격렬히 진탕하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 생성된 수지를 THF - DCM 용액 (1 : 1, 3 x 5 ml, 각각 30분 동안)으로 세척하였다. 생성된 유기층을 합하여 농축시켰다. 생성된 고체를 역상 칼럼 크로마토그래피 (H2O 중 5-50% CH3CN, 400 ml)로 정제하여 표제 화합물 (0.016g, 53%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.39 (m, 2H), 7.14 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 5.16-5.09 (m, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95-0.93 (m, 2H), 0.66-0.64 (m, 2H). MS: 계산치: 462; 실측치: [M+H]+ 463.
실시예 6
( R )-6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 )-2- 히드록시에틸아미노 ) 니코티노니트릴
2-클로로-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로니코티노니트릴 (방법 1; 0.5g, 1.8 mmol) 및 (R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (0.6g, 3.6 mmol)을 밀봉된 튜브 중 n-BuOH (4 ml)와 DIEA (0.3g, 2.3 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을을 140 ℃로 48시간 동안 가열한 다음, 25 ℃로 냉각시키고 농축시켰다. 생성된 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (DCM - MeOH = 80 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.3g, 40%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37-7.35 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.20-5.11 (m, 1H), 3.90-3.77 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.73-0.66 (m, 2H). MS: 계산치: 396; 실측치: [M+H]+ 397.
실시예 7
( R )-6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 )-2- 히드록시에틸아미노 ) 니코틴아미드
(R)-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로-2-(1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸아미노)니코티노니트릴 (실시예 6; 0.07g, 0.2 mmol)을 25 ℃의 MeOH (5 ml)에 넣었다. KOH (50 mg) 25% 수용액 (0.2 ml)을 가한 다음, 0.05 ml의 30% H2O2를 가하였다. 생성된 암적색 용액을 65 ℃로 1 시간 동안 가열하고, 25 ℃로 냉각시킨 다음 농축시켰다. 생성된 잔사를 EtOAc (50 ml)에 용해시키고, 물 (30 ml)로 세척한 다음, 건조시키고 여과하여 농축시켰다. 생성된 고체를 칼럼 크로마토그래피 (DCM - MeOH = 30 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.065g, 90%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.22-5.16 (m, 1H), 3.87-3.75 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 1H), 0.98-0.96 (m, 2H), 0.74-0.69 (m, 2H). MS: 계산치: 414; 실측치: [M+H]+ 415.
실시예 8
( R )-2-(3-( 아미노메틸 )-6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로피리딘 -2- 일아미노 )-2-(4- 플루오로페닐 )에탄올
MeOH (5 ml) 중 (R)-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로-2-(1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸아미노)니코티노니트릴 (실시예 6; 0.13g, 0.33 mmol), 농축 HCl (0.1 ml) 및 Pd (10 중량 %, 건조 중량 기준, 활성 탄소상, 0.12g)의 혼합물을 N2로 플러슁하고, 탈기시킨 다음, H2 (40 psi) 하에 6 시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 탈기시키고, N2로 플러슁한 다음, 여과하고 MeOH (3 x 30 ml)로 세척하여 농축시켰다. 생성된 고체를 DCM - MeOH 혼합물 (50 : 1, 100 ml)에 용해시키고, Na2CO3 포화 수용액 (100 ml)을 가하였다. 혼합물을 30 분 동안 격렬히 진탕하고 분리하도록 두었다. 수층을 DCM (3 x 100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 여과한 다음 농축시켰다. 생성된 고체를 역상 칼럼 크로마토그래피 (H2O 중 5-50% CH3CN, 400 ml)로 정제하여 표제 화합물 (0.074, 57%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45-7.42 (m, 2H), 7.17 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 5.72 (br s, 1H), 5.18-5.08 (m, 1H), 3.89-3.72 (m, 4H), 1.87-1.83 (m, 1H), 0.94-0.92 (m, 2H), 0.69-0.65 (m, 2H). MS: 계산치: 400; 실측치: [M+H]+ 401.
실시예 9
( R )- N -((6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 )-2- 히드록시에틸아미노 )피리딘-3-일) 메틸 ) 아세트아미드
(R)-2-(3-(아미노메틸)-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로피리딘-2-일아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (실시예 8; 0.034g, 0.085 mmol)과 아세트산 로딩된 TFP 수지 (1.4 mmol/g 로딩, 0.085 mmol)를 0 ℃의 THF - DCM 용액 (1 : 1, 3 ml)에 넣었다. 생성된 현탁액을 0 ℃에서 45 분 동안 격렬히 진탕하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 생성된 수지를 THF - DCM 용액 (1 : 1, 3 x 5 ml, 각각 30분 동안)으로 세척하였다. 생성된 유기층을 합하여 농축시켰다. 생성된 고체를 역상 칼럼 크로마토그래피 (H2O 중 5-50% CH3CN, 400 ml)로 정제하여 표제 화합물 (0.018g, 48%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.36 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.09 (br s, 1H), 5.19-5.02 (m, 1H), 4.36-4.17 (m, 2H), 3.83-3.71 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.88-1.83 (m, 1H), 0.98-0.87 (m, 2H), 0.72-0.66 (m, 2H). MS: 계산치: 442; 실측치: [M+H]+ 443.
실시예 10
( R )- N -((6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 )-2- 히드록시에틸아미노 )피리딘-3-일) 메틸 ) 메탄술폰아미드
둥근 바닥 플라스크에 (R)-2-(3-(아미노메틸)-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로피리딘-2-일아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (실시예 8; 0.20g, 0.50 mmol), 메탄술폰산 로딩된 TFP 수지 (0.9 mmol/g 로딩, 0.50 mmol), DIEA (0.13g, 1.00 mmol), DMAP (0.067g, 0.067 mmol) 및 THF (10 ml)mf 채워넣었다. 생성된 용액을 60 ℃에서 8 시간 동안 격렬히 진탕하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 생성된 수지를 THF - DCM 용액 (1 : 1, 3 x 5 ml, 각각 30분 동안)으로 세척하였다. 생성된 유기층을 합하여 농축시켰다. 생성된 고체를 역상 칼럼 크로마토그래피 (H2O 중 5-50% CH3CN, 400 ml)로 정제하여 표제 화합물 (0.075g, 31%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.41 (m, 2H), 7.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.09 (br s, 1H), 5.22-5.03 (m, 1H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.86-3.74 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.04-0.92 (m, 2H), 0.78-0.66 (m, 2H). MS: 계산치: 478; 실측치: [M+H]+ 479.
실시예 11
( R )-5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 )-2- 히드록시에틸아미노 )-6-(5- 이소프로폭시 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 ) 니코티노니트릴
2-클로로-5-플루오로-6-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일아미노)니코티노니트릴 (방법 2; 1.6g, 5.0 mmol) 및 (R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (2.0g, 11.0 mmol)을 밀봉된 튜브 중 n-BuOH (8 ml) 및 DIEA (0.8g, 6.0 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 135 ℃로 72시간 동안 가열하고, 25 ℃로 냉각시킨 다음 농축시켰다. 생성된 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (DCM - MeOH = 50 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.7g, 31%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.62-4.55 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 2H), 1.33-1.31 (m, 6H). MS: 계산치: 414; 실측치: [M+H]+ 415.
실시예 12
( R )-5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 )-2- 히드록시에틸아미노 )-6-(5- 이소프 로폭시 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 ) 니코틴아미드
(R)-5-플루오로-2-(1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸아미노)-6-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일아미노)니코티노니트릴 (실시예 11; 0.06g, 0.1 mmol)을 25 ℃의 MeOH (5 ml)에 넣었다. KOH (0.05 g, 0.7 mmol) 25% 수용액 (0.2 ml)을 가하고, 이어서 0.05 ml의 30% H2O2를 가하였다. 생성된 암적색 용액을 65 ℃로 1 시간 동안 가열한 다음, 25 ℃로 냉각시키고 농축시켰다. 생성된 잔사를 EtOAc (50 ml)에 용해시키고, 물 (30 ml)로 세척한 다음, 건조 및 여과하여 농축시켰다. 생성된 고체를 칼럼 크로마토그래피 (DCM - MeOH = 30 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.037g, 60%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 2H), 5.37 (br s, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS: 계산치: 432; 실측치: [M+H]+ 433.
실시예 13
( R )-2-(3-( 아미노메틸 )-5- 플루오로 -6-(5- 이소프로폭시 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )피리딘-2- 일아미노 )-2-(4- 플루오로페닐 )에탄올
MeOH (8 ml) 중 (R)-5-플루오로-2-(1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸아미노)-6-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일아미노)니코티노니트릴 (실시예 11; 0.60g, 1.44 mmol), 농축 HCl (0.3 ml) 및 Pd (10 중량%, 건조 중량 기준, 활성화된 탄소 상, 0.3g)의 용액을 N2로 플러슁하고 탈기시킨 다음, H2 (40 psi) 하에 6 시간 동안 두었다. 반응 혼합물을을 탈기시키고, N2로 플러슁한 다음, 여과하고 MeOH (3 x 30 ml)로 세척하여 농축시켰다. 생성된 고체를 DCM - MeOH 혼합물 (50 : 1, 100 ml)에 용해시키고, Na2CO3 포화 수용액 (100 ml)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 격렬히 진탕하고, 분리되도록 두었다. 수층을 DCM (3 x 100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 및 여과시킨 다음 농축시켰다. 생성된 고체를 역상 칼럼 크로마토그래피 (H2O 중 5-50% CH3CN, 400 ml)로 정제하여 표제 화합물 (0.40g, 66%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47-7.44 (m, 2H), 7.37 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.57-4.51 (m, 1H), 4.28 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 1.32 (d, J = 3.7 Hz, 6H). MS: 계산치: 418; 실측치: [M+H]+ 419.
실시예 14
( R )- N -((5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 )-2- 히드록시에틸아미노 )-6-(5- 이소프로폭시 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )피리딘-3-일) 메틸 ) 아세트아미드
(R)-2-(3-(아미노메틸)-5-플루오로-6-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (실시예 13; 0.175g, 0.42 mmol) 및 아세트산 로딩된 TFP 수지 (1.4 mmol/g 로딩, 0.42 mmol)를 0 ℃의 THF - DCM 용액 (1 : 1, 5 ml)에 넣었다. 생성된 용액을 0 ℃에서 45분 동안 격렬히 진탕한 다음, 여과하였다. 생성된 수지를 THF - DCM 용액 (1 : 1, 3 x 5 ml, 각각 30분 동안)으로 세척하였다. 생성된 유기층을 합하여 농축시켰다. 생성된 고체를 역상 칼럼 크로마토그래피 (H2O 중 5-50% CH3CN, 400 ml)로 정제하여 표제 화합물 (0.075g, 39%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.39 (m, 2H), 7.17 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 4.36 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.84-3.72 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.0Hz, 6H). MS: 계산치: 460; 실측치: [M+H]+ 461.
실시예 15
( R )- N -((5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 )-2- 히드록시에틸아미노 )-6-(5- 이소프로폭시 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )피리딘-3-일) 메틸 ) 메탄술폰아미드
둥근 바닥 플라스크에 (R)-2-(3-(아미노메틸)-5-플루오로-6-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (실시예 13; 0.10g, 0.24 mmol), 메탄술폰산 로딩된 TFP 수지 (0.9 mmol/g 로딩, 0.24 mmol), DIEA (0.062g, 0.48 mmol), DMAP (0.032g, 0.26 mmol) 및 THF (5 ml)를 넣었다. 생성된 현탁액을 60 ℃ 에서 8 시간 동안 격렬히 진탕하고 여과하였다. 생성된 수지를 THF - DCM 용액 (1 : 1, 3 x 5 ml, 각각 30분 동안)으로 세척하였다. 생성된 유기층을 합하여 농축시켰다. 생성된 고체를 역상 칼럼 크로마토그래피 (5-50% CH3CN in H2O over 400 ml)로 정제하여 표제 화합물 (0.075g, 63%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48-7.45 (m, 2H), 7.20 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.04-5.01 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.20 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.86-3.73 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS: 계산치: 496; 실측치: [M+H]+ 497.
실시예 16
( S )-5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 ) 에틸아미노 )-6-(5- 이소프로폭시 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 ) 니코티노니트릴
2-클로로-5-플루오로-6-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일아미노)니코티노니트릴 (방법 2; 1.4g, 5.0 mmol) 및 (S)-1-(4-플루오로페닐)에탄아민 (1.0g, 9.0 mmol)을 밀봉된 튜브 중 n-BuOH (8 ml)과 DIEA (0.8g, 6.0 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 135　℃로 48 시간 동안 가열하고, 25 ℃로 냉각시킨 다음, 농축시켰다. 생성된 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (DCM - MeOH = 80 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.90g, 48%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.12-5.11 (m, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.33-1.30 (m, 6H). MS: 계산치: 398; 실측치: [M+H]+ 399.
실시예 17
( S )-5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 ) 에틸아미노 )-6-(5- 이소프로폭시 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 ) 니코틴아미드
(S)-5-플루오로-2-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)-6-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일아미노)니코티노니트릴 (실시예 16; 0.15g, 0.38 mmol)을 25 ℃의 MeOH (7 ml)에 넣었다. KOH (0.11 g, 1.9 mmol) 25% 수용액 (0.4 ml)을 가한 다음, 이어서 0.1 ml의 30% H2O2를 가하였다. 생성된 암적색 용액을 65 ℃로 1 시간 동안 가열하고, 25 ℃로 냉각시킨 다음, 농축시켰다. 생성된 잔사를 EtOAc (50 ml)에 용해시키고, 물 (30 ml)로 세척한 다음, 건조 및 여과한 후 농축시켰다. 생성된 고체를 칼럼 크로마토그래피 (DCM - MeOH = 25 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.044g, 28%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.11-5.00 (m, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 (m, 6H). MS: 계산치: 416; 실측치: [M+H]+ 417.
실시예 18
( S )-3-( 아미노메틸 )-5- 플루오로 - N 2 -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)- N 6 -(5- 이소프로폭시 -1 H - 피라졸 -3-일)피리딘-2,6- 디아민
MeOH (20 ml) 중 (S)-5-플루오로-2-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)-6-(5-이 소프로폭시-1H-피라졸-3-일아미노)니코티노니트릴 (실시예 16; 0.90g, 2.26 mmol), 농축 HCl (0.3 ml) 및 Pd (10 중량 %, 건조 중량 기준, 활성화된 탄소상, 0.55g)의 혼합물을 N2로 플러슁하고 탈기시킨 다음, H2 (40 psi)하에 6 시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 탈기시키고, N2로 플러슁한 다음, 여과하고 MeOH (3 x 30 ml)로 세척한 후 농축시켰다. 생성된 고체를 DCM - MeOH 혼합물 (50 : 1, 100 ml)에 용해시키고, Na2CO3 포화 수용액 (100 ml)으로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 격렬히 진탕한 다음 분리되도록 두었다. 수층을 DCM (3 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 및 여과시킨 후 농축시켰다. 생성된 고체를 역상 칼럼 크로마토그래피 (H2O 중 5-50% CH3CN, 400 ml)로 정제하여 표제 화합물 (0.7g, 77%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45-7.41 (m, 2H), 7.35 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.55-4.49 (m, 1H), 4.18 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 8.3 Hz, 6H). MS: 계산치: 402; 실측치: [M+H]+ 403.
실시예 19
( S )- N -((5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 ) 에틸아미노 )-6-(5- 이소프로폭시 -1 H -피라졸-3- 일아미노 )피리딘-3-일) 메틸 ) 아세트아미드
(S)-3-(아미노메틸)-5-플루오로-N 2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-N 6-(5-이소프 로폭시-1H-피라졸-3-일)피리딘-2,6-디아민 (실시예 18; 0.20g, 0.49 mmol)과 아세트산 로딩된 TFP 수지 (1.4 mmol/g 로딩, 0.49 mmol)를 0 ℃의 THF - DCM 용액 (1 : 1, 6 ml)에 넣었다. 생성된 용액을 0 ℃에서 45 분 동안 격렬히 진탕한 다음 여과하였다. 생성된 수지를 THF - DCM 용액 (1 : 1, 3 x 5 ml, 각각 30분 동안)으로 세척하였다. 생성된 유기층을 합하여 농축시켰다. 생성된 고체를 역상 칼럼 크로마토그래피 (H2O 중 5-50% CH3CN, 400 ml)로 정제하여 표제 화합물 (0.010g, 49%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37-7.34 (m, 2H), 7.14 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.96-4.95 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.30 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS: 계산치: 444; 실측치: [M+H]+ 445.
실시예 20
( S )- N -((5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 ) 에틸아미노 )-6-(5- 이소프로폭시 -1 H -피라졸-3- 일아미노 )피리딘-3-일) 메틸 ) 메탄술폰아미드
둥근 바닥 플라스크에 (S)-3-(아미노메틸)-5-플루오로-N 2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-N 6-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리딘-2,6-디아민 (실시예 18; 0.10g, 0.25 mmol), 메탄술폰산 로딩된 TFP 수지 (0.9 mmol/g 로딩, 0.25 mmol), DIEA (0.064g, 0.50 mmol), DMAP (0.033g, 0.27 mmol) 및 THF (5 ml)를 넣었다. 생성된 현탁액을 60 ℃에서 8 시간 동안 격렬히 진탕한 다음, 여과하였다. 생성된 수지를 THF - DCM 용액 (1 : 1, 3 x 5 ml, 각각 30분 동안)으로 세척하였다. 생성된 유기층을 합하여 농축시켰다. 생성된 고체를 역상 칼럼 크로마토그래피 (H2O 중 5-50% CH3CN, 400 ml)로 정제하여 표제 화합물 (0.82g, 67%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44-7.41 (m, 2H), 7.17 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 5.01-4.99 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS: 계산치: 480; 실측치: [M+H]+ 481.
실시예 21
( S )-3,5- 디클로로 - N 2 -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)- N 6 -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)피리딘-2,6- 디아민
3,5,6-트리클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민 (방법 3; 0.05g, 0.2 mmol) 및 (S)-1-(4-플루오로페닐)에탄아민 (0.05g, 0.4 mmol)을 DIEA (0.03g, 0.22 mmol)와 함께 NMP (2 ml)에 용해시켰다. 반응을 200 ℃ 마이크로웨이브 중에서 30분 동안 가열하였다. 반응을 25 ℃로 냉각시키고, 물 (10 ml)로 켄칭한 다음, MTBE (4 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 및 여과시킨 다음, 농축시켰다. 생성된 고체를 역상 칼럼 크로마토그래피 (H2O 중 5-50% CH3CN, 400 ml)로 정제하여 표제 화합물 (0.008g, 11%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.03 (s, 3H), 5.17 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21-1.65 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H). MS: 계산치: 406; 실측치: [M+H]+ 407.
실시예 22
N -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)- N ' -[(1 S )-1-(4- 플루오로페닐 )에틸]피리딘-2,6- 디아민
tert-부틸 5-시클로프로필-3-[(6-{[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}피리딘-2-일)아미노]-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (방법 21; 146mg)를 에테르 중 염화수소의 용액 (2.0 M, 2 ml, 4 mmol)에 용해시킨 다음, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 세미-프레프 HPLC (Gilson)로 정제하여 표제 화합물 (37 mg, 25%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.35 (m, 3H), 1.65 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.91 (br s, 1H), 6.10 (br s, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.25 (m, 3H).
실시예 23
( S )-2-아미노- N -((6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -2-(1-(4-플 루오 로페닐) 에틸아미노 )피리딘-3-일) 메틸 ) 아세트아미드
디옥산 (4 ml) 중 tert-부틸 (2-{[(6-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미 노]-5-플루오로-2-{[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}피리딘-3-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)카르바메이트 (방법 22; 0.035g, 0.065 mmol)의 용액에 HCl/디옥산 용액 (4.0 M, 30 당량)을 가하였다. 생성된 용액을 25 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH (0.5 ml)에 재용해시킨 다음, 에테르 (50 ml)로 급속히 처리하였다. 생성된 고체를 수거하여 표제 화합물의 HCl 염 (0.025g, 87%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.04 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.43-4.40 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.17-1.13 (m, 2H), 0.82-0.81 (m, 2H). MS: 계산치: 441; 실측치: [M+H]+ 442.
실시예 24
N -((6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -2-(( S )-1-(4- 플루오로페닐 ) 에틸아미노 )피리딘-3-일) 메틸 )-5- 옥소피롤리딘 -2- 카르복스아미드
둥근 바닥 플라스크에 (S)-3-(아미노메틸)-N 6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로-N 2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피리딘-2,6-디아민 (실시예 3; 0.08g, 0.2 mmol), 5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 로딩된 TFP 수지 (1.4 mmol/g 로딩, 0.2 mmol) 및 0 ℃의 THF - DCM 용액 (3 ml)을 넣었다. 생성된 용액을 0 ℃에서 45분 동안 격렬히 진탕한 다음 여과하였다. 생성된 수지를 THF - DCM 용액 (1 : 1, 3 x 5 ml, 각각 30분 동안)으로 세척하였다. 생성된 유기층을 합하여 농축시켰다. 생성된 고체를 역상 칼럼 크로마토그래피 (H2O 중 5-50% CH3CN, 400 ml)로 정제하여 표제 화합물 (0.013g, 10%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41-7.32 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.21-5.02 (m, 1H), 4.34-4.19 (m, 3H), 2.44-2.28 (m, 3H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.51 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 0.99-0.86 (m, 2H), 0.69-0.61 (m, 2H). MS: 계산치: 495 실측치: [M+H]+ 496.
실시예 25
N 4 -(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)- N 2 -[(S)-1-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-피리딘-2,4- 디아민
(2-클로로-피리딘-4-일)-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-아민 (방법 4; 0.116 g, 0.49 mmol), DIEA (0.20 ml, 1.18 mmol) 및 (S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸아민 (1.0 ml, 7.4 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중 160 ℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 역상 프레프 HPLC (칼럼: mC-PACK- ODS-AQ, 250 x 20 nm, 3.0 x 50 mm; 물 (0.1% TFA) 중 5-95 % MeCN (0.05% TFA) 구배; 유속: 10.0 ml/분)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 0.696 (m, 2H), 0.958 (m, 2H), 1.49 (m, 4H), 4.75 (q, 1H), 5.60 (s, 1H), 7.19 (t, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.42 (t, 3H), 7.6 (s, 1H), 9.89 (s, 1H). MS: 계산치: 337; 실측치: [M+H]+ 338.
실시예 26
( S )- N 6 -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)- N 2 -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-3- 니트로피리딘 -2,6- 디아민
n-BuOH (10 ml) 중 (S)-6-클로로-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-니트로피리딘-2-아민 (방법 5; 1.74 g, 5.88 mmol), 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 (0.91 g, 7.36 mmol) 및 DIEA (1.28 ml, 7.36 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중 160 ℃에서 60 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 크로마토그래피 (헥산 - EtOAc = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.35 g, 60%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 12.15 (s, 1H), 10.43 (br, 1H), 9.19 (br, 1H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.25 (br, 1H), 6.14 (br, 1H), 5.45 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.65 (m, 2H). MS: 계산치: 382; 실측치: [M+H]+ 383.
실시예 27 내지 30
실시예 26과 유사한 방법으로, 클로로니트로피리딘을 아민과 반응시켜 다음 화합물들을 합성하였다.
Figure 112013025081431-pct00021
Figure 112007064380013-pct00022
실시예 31
( S )- N 6 -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)- N 2 -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)피리딘-2,3,6- 트리아민
MeOH - THF (1 : 1, 16 ml) 중 (S)-N 6 -(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N 2 -(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-니트로피리딘-2,6-디아민 (실시예 26; 0.40 g, 1.05 mmol) 및 아연 분말 (0.342 g, 5.23 mmol)의 현탁액에 염화암모늄 포화 수용액 (2.5 ml)을 서서히 가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 암모늄 아세테이트 포화 용액 (4 ml)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 다시 30 분 동안 교반하였다. Zn 분말을 여과하여 제거하고, 케이크를 EtOAc (20 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하여 염수 (10 ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 정량적 수율로 얻었다. 1H NMR (400 MHz) δ 11.5 (br, 1H), 7.98 (br, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.63-5.70 (m, 2H), 5.19 (m, 1H), 4.04 (br, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.85 (m, 2H), 0.59 (m, 2H). MS: 계산치: 352; 실측치: [M+H]+ 353.
실시예 32 내지 35
실시예 31과 유사한 방법으로, 니트로피리딘을 아연 분말과 반응시켜 다음 화합물들을 합성하였다.
Figure 112007064380013-pct00023
실시예 36
( S )-3- 클로로 - N 2 -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)- N 6 -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-5- 니트로피리딘 -2,6- 디아민
n-BuOH (5 ml) 중 (S)-5,6-클로로-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-니트로피리딘-2-아민 (방법 13; 0.61 g, 79% 순수, 1.46 mmol), 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 (0.27 g, 2.19 mmol) 및 DIEA (0.38 ml, 2.19 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중 100　℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : EtOAc = 2 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.57 g, 94%)로서 수득하였다. NMR (400 MHz) 12.34 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H), 0.65 (m, 2H). MS: 계산치: 416; 실측치: [M+H]+ 417.
실시예 37 내지 40
실시예 36과 유사한 방법으로, 클로로니트로피리딘을 아민과 반응시켜 다음 화합물들을 합성하였다.
Figure 112007064380013-pct00024
Figure 112007064380013-pct00025
실시예 41
( S )-5- 클로로 - N 6 -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)- N 2 -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)피리딘-2,3,6- 트리아민
MeOH : THF (1 : 1, 24 ml) 중 (S)-3-클로로-N 2-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N 6-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-5-니트로피리딘-2,6-디아민 (실시예 36; 0.57 g, 1.37 mmol) 및 아연 분말 (0.447 g, 6.84 mmol)의 현탁액에 염화암모늄 포화 용액 (3.5 ml)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 암모늄 아세테이트 포화 용액 (5 ml)을 가하였다. 생성된 혼합물을 다시 30분 동안 교반하였다. Zn 분말을 여과하여 제거하고, EtOAc (20 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하여 염수 (10 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 계산치: 386; 실측치: [M+H]+ 387.
실시예 42 내지 45
실시예 41과 유사한 방법으로, 니트로피리딘을 아연 분말과 반응시켜 다음 화합물들을 합성하였다.
Figure 112007064380013-pct00026
실시예 46
( S )-6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 ) 에틸아미노 )니코틴산
(S)-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로-2-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)니코틴아미드 (실시예 2; 1.0 g, 2.5 mmol)을 25℃에서 10% 수성 EtOH 용액 (10 ml)에 용해시키고, 고체 KOH (2.8 g, 50.0 mmol)를 가하였다. 반응 용액을 95 ℃로 4일 동안 가열하고, 25 ℃로 냉각시킨 다음, DCM (2 X 50 ml)으로 추출하였다. 수층을 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 고체 (0.55 g)를 여과하여 모아서 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 계산치: 399; 실측치: [M+H]+ 400.
실시예 47
( S )-- N 2 -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)- N 6 -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-3-니트로피리딘-2,6- 디아민
n-BuOH (5 ml) 중 6-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-3-니트로피리딘-2-아민 (방법 16; 0.30 g, 1.07 mmol), (S)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민 (0.23 g, 1.61 mmol) 및 DIEA (0.23 ml, 1.34 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중 165 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : EtOAc = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.41 g, 99%)로서 수득하였다. NMR (400 MHz) δ 12.22 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.27 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.64 (m, 2H). MS: 계산치: 382; 실측치: [M+H]+ 383.
실시예 48 내지 50
실시예 47과 유사한 방법으로, 6-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-3-니트로피리딘-2-아민 (방법 16)과 적절한 아민으로부터 다음 화합물들을 합성하였다.
Figure 112007064380013-pct00027
실시예 51
( S )-3- 클로로 - N 6 -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)- N 2 -[1-(4- 플루오로페닐 )에틸]-5- 니트로피리딘 -2,6- 디아민
n-BuOH (5 ml) 중 5,6-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-3-니트로피리딘-2-아민 (방법 17; 0.26 g, 0.83 mmol), (S)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민 (0.17 g, 1.25 mmol) 및 DIEA (0.22 ml, 1.25 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중 165 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : EtOAc = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.34 g, 99%)로서 수득하였다. NMR (400 MHz) 12.29 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.42 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.61 (m, 2H). MS: 계산치: 416; 실측치: [M+H]+ 417.
실시예 52 내지 54
실시예 51과 유사한 방법으로, 적절한 출발 물질과 아민으로부터 다음 화합물들을 합성하였다.
실
Figure 112007064380013-pct00028
실시예 55
( S )-- N 2 -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)- N 6 -[1-(4- 플루오로페닐 )에틸]피리딘-2,3,6- 트리아민
MeOH : THF (1 : 1, 12 ml) 중 (S)--N 2-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)- N 6-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-니트로피리딘-2,6-디아민 (실시예 47; 0.26 g, 0.68 mmol) 및 아연 분말 (0.223 g, 3.41 mmol)의 현탁액에 염화암모늄 포화 용액 (1.5 ml)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 여기에 아세트산암모늄 포화 용액 (5 ml)을 가하였다. 생성된 혼합물을 다시 30분간 교반하였다. 아연 분말을 여과하여 제거하고, EtOAc (20 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하여 염수 (10 ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 56 내지 62
실시예 55와 유사한 방법으로, 다음 화합물들을 적절한 니트로-피리딘으로부터 합성하였다.
Figure 112007064380013-pct00029
실시예 63
N -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)- N ' -(4- 플루오로벤질 )피리딘-2,6- 디아민
플라스크에 Pd(OAc)2 (22.4 mg, 0.1 mmol), (비페닐-2-일메틸렌)비스(디메틸포스핀) (60 mg, 0.2 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (240 mg, 2.5 mmol)를 가하였 다. 플라스크를 밀폐시키고, N2로 재충전하였다. 혼합물에 톨루엔 (5 ml) 중 6-브로모-N-(4-플루오로벤질)피리딘-2-아민 (방법 19; 281 mg, 1.0 mmol) 및 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 (123 mg, 1.0 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고, EtOAc를 가한 다음, 혼합물을 염수로 세척하고 농축시켰다. 세미-프레프 HPLC (Gilson)로 정제하여 표제 화합물 (6.4 mg, 2%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.65 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.91 (br s, 1H), 5.60 (br s, 1H), 5.80 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.25 (m, 3H).
실시예 64
( S )-5- 클로로 -6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-2-(1-(5- 플루오로피리딘 -2-일) 에틸아미노 ) 니코티노니트릴
n-BuOH 중 2,5-디클로로-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)니코티노니트릴 (방법 43, 0.60 g, 2.04 mmol), DIEA (0.34 g, 2.65 mmol) 및 (S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄아민 (방법 33; 0.90 g, 6.12 mmol)의 용액을 120 ℃로 9 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 ml)로 희석한 다음, DCM (2 x 50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 농축시켰다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피 (DCM-MeOH = 100 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.42 g, 52%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.06 (br s, 1H), 5.28-5.22 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.01 (br s, 2H), 0.76-0.75 (m, 2H). MS: 계산치: 397; 실측치: [M+H]+ 398.
실시예 65
( S )- N 2 -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)-3- 플루오로 - N 6 -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-5- 니트로피리딘 -2,6- 디아민
실온에서 THF (10 ml) 중 (S)-5,6-디플루오로-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-니트로피리딘-2-아민 (방법 23, 0.60 g, 2.0 mmol)의 용액에 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 (0.50 g, 4.0 mmol) 및 DIEA (0.26 g, 2.0 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃로 24 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 반응을 DCM (2 x 75 ml)로 추출하고, 합한 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피 (DCM-MeOH = 100 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.53 g, 66%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, J = 11.1Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.41-5.39 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.61 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.02-1.00 (m, 2H), 0.69-0.66 (m, 2H). MS: 계산치: 400; 실측치: [M+H]+ 401.
실시예 66
( S )-3- 플루오로 - N 6 -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)- N 2 -(5- 이소프로폭시 -1 H - 피라졸 -3-일)-5- 니트로피리딘 -2,6- 디아민
실온에서 THF (10 ml) 중 (S)-5,6-디플루오로-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-니트로피리딘-2-아민 (방법 23; 0.60 g, 2.0 mmol)의 용액에 5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-아민 (0.50 g, 3.0 mmol) 및 DIEA (0.29 g, 2.2 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 55　℃로 24 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DCM (2 x 75 ml)으로 추출하고, 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시켰다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피 (DCM-MeOH = 100 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.34 g, 40%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H), 5.88-5.71 (m, 1H), 5.48-5.30 (m, 1H), 4.58-4.29 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 3H), 1.34-1.28 (m, 6H). MS: 계산치: 418; 실측치: [M+H]+ 419.
실시예 67
( R )-2-(6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -3- 니트로피리딘 -2- 일아미노 )-2-(4- 플루오로페닐 )에탄올
실온에서 THF (10 ml) 중 (S)-2-(5,6-디플루오로-3-니트로피리딘-2-일아미노)-2-(4-플루오로페닐) 에탄올 (방법 25, 0.40 g, 1.3 mmol)의 용액에 5-시클로프 로필-1H-피라졸-3-아민 (0.31 g, 2.6 mmol) 및 DIEA (0.18 g, 1.4 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃로 12 시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 다음, 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DCM (2 x 75 ml)으로 추출하고, 합한 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시켰다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피 (DCM-MeOH = 100 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.45 g, 85%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.84 (s, 1H), 8.02 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.21-6.19 (m, 1H), 5.80 (br s, 1H), 4.07 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.3, 6.4 Hz, 1H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.62 (br s, 1H), 0.98-0.95 (m, 2H), 0.70-0.68 (m, 2H). MS: 계산치: 416; 실측치: [M+H]+ 417.
실시예 68
( R )-2-(5- 플루오로 -6-(5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-3- 니트로피리딘 -2- 일아미노 )-2-(4- 플루오로페닐 )에탄올
실온에서 THF (10 ml) 중 (S)-2-(5,6-디플루오로-3-니트로피리딘-2-일아미노)-2-(4-플루오로페닐) 에탄올 (방법 25; 0.60 g, 1.9 mmol)의 용액에 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 (0.37 g, 3.8 mmol) 및 DIEA (0.27 g, 2.1 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃로 12 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DCM (2 x 75 ml)으로 추출하고, 합한 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켰다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피 (DCM-MeOH = 100 :1)로 정제하여 표제 화합물 (0.51 g, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.85 (br s, 1H), 8.02 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.26-6.25 (m, 1H), 5.86 (br s, 1H), 5.30-5.27 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 11.3 and 3.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.1, 6.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.61 (br s, 1H). MS: 계산치: 390; 실측치: [M+H]+ 391.
실시예 69
( S )-3- 클로로 - N 2 -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)- N 6 -(5- 이소프로폭시 -1 H - 피라졸 -3-일)-5- 니트로피리딘 -2,6- 디아민
n-BuOH (3 ml) 중 5,6-디클로로-N-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)-3-니트로피리딘-2-아민 (방법 26, 0.25 g, 0.75 mmol), (S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸아민 (0.13 g, 0.90 mmol) 및 DIEA (0.16 ml, 0.94 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중 145 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.32 g, 98%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 12.16 & 11.72 (s, 1H), 10.64 &10.58 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.37 & 7.31 (m, 2H), 7.16 & 7.08 (m, 2H), 5.81 & 5.71 (s, 1H), 5.48 & 5.33 (m, 1H), 4.60 & 4.21 (m, 1H), 1.61 &1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 (m, 6H). MS: 계산치: 434; 실측치: [M+H]+ 435.
실시예 70
( S )-3- 클로로 - N 6 -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)- N 2 -(5- 이소프로폭시 -1 H - 피라졸 -3-일)-5- 니트로피리딘 -2,6- 디아민
n-BuOH (3 ml) 중 3,6-디클로로-N-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)-5-니트로피리딘-2-아민 (방법 27, 0.25 g, 0.75 mmol), (S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸아민 (0.13 g, 0.90 mmol) 및 DIEA (0.16 ml, 0.94 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중 145 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.32 g, 98%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 12.22 & 11.40 (s, 1H), 9.74 & 9.37 (s, 1H), 8.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.33 & 8.27 (s, 1H), 7.34 & 7.27 (m, 2H), 7.12 & 7.05 (m, 2H), 5.75 & 5.62 (s, 1H), 5.35 & 5.25 (m, 1H), 4.66 & 4.03 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS: 계산치: 434; 실측치: [M+H]+ 435.
실시예 71
( S )- N 6 -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)- N 2 -(5- 이소프로폭시 -1 H - 피라졸 -3-일)-3- 니트로피리딘 -2,6- 디아민
n-BuOH (3 ml) 중 6-클로로-N-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)-3-니트로피리딘-2-아민 (방법 28, 0.33 g, 1.1 mmol), (S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸아민 (0.16 g, 1.2 mmol) 및 DIEA (0.21 ml, 1.2 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중 165 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.43 g, 97%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 12.09, 12.05 & 11.64 (s, 1H), 10.94, 10.87 & 10.72 (s, 1H), 8.98, 8.76 & 8.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 & 8.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.22-7.10 (m, 2H), 6.25 & 6.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.23 & 5.86 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.31, 5.21 & 4.89 (m, 1H), 4.71, 4.59 & 4.27 (m, 1H), 1.52 (m, 3H), 1.26 (m, 6H). MS: 계산치: 400; 실측치: [M+H]+ 401.
실시예 72
( S )- N -((6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 ) 에틸아미노 ) 피리딘-3-일) 메틸 )-2- 모르폴리노아세트아미드
DCM (3 ml) 중 (S)-3-(아미노메틸)-N 6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로-N 2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피리딘-2,6-디아민 (실시예 3, 0.16 g, 0.42 mmol), 2-모르폴리노아세트산 (0.06 g, 0.42 mmol), HBTU (0.16 g, 0.42 mmol) 및 DIEA (0.16 g, 1.2 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭하고, DCM (2 x 50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시켰다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피 (DCM-MeOH = 100 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.02 g, 10%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 (br s, 2H), 7.17 (br s, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.06 (br s, 1H), 5.16-4.99 (m, 1H), 4.30 (br s, 2H), 3.68 (br s, 4H), 3.06 (br s, 2H), 2.48 (br s, 4H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (br s, 2H), 0.64 (br s, 2H). MS: 계산치: 511; 실측치: [M+H]+ 512.
실시예 73
( S )-6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 ) 에틸아미노 ) 니코틴알데히드
(S)-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로-2-(1-(4-플루오로페닐) 에틸아미노)니코티노니트릴 (실시예 1, 0.4 g, 1.1 mmol)를 실온에서 피리딘-아세트산-물 혼합물 (1 : 1 : 1, 총 부피 18 ml)에 용해시키고, 여기에 라니 (Raney) 니켈 (0.09 g, 1.1 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 , 탈기시킨 다음, 수소 충전된 벌룬하에 18 시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 질소로 플러슁하고, 여과하여 촉매를 제거한 다음, MeOH (30 ml)로 세척하였다. 여액을 DCM (5 x 50 ml)로 추출하고, 수성 NaHCO3로 세척한 다음, 역상 칼럼 크로마토그래피 (5-30% ACN)로 정제하여 표제 화합물 (0.18 g, 45%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.40 (s, 1H), 7.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.00-0.98 (m, 2H), 0.71-0.64 (m, 2H). MS: 계산치: 383; 실측치: [M+H]+ 384.
실시예 74
( S )-(6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 ) 에틸아미노 )피리딘-3-일)메탄올
0 ℃의 MeOH (5 ml) 중 (S)-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로-2-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)니코틴알데히드 (실시예 73; 0.10 g, 0.26 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.012 g, 0.33 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고 물로 켄칭한 다음, DCM (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시켰다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피 (DCM-MeOH = 100 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.088 g, 88%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.39 (m, 2H), 7.16-7.01 (m, 1H), 7.01 (br s, 2H), 6.06-5.41 (m, 1H), 5.19-5.02 (m, 1H), 4.52 (br s, 2H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97-0.91 (m, 2H), 0.65 (br s, 2H). MS: 계산치: 385; 실측치: [M+H]+ 386.
실시예 75
( S )- N 2 -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)-3- 플루오로 - N 6 -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-5-( 모르폴리노메틸 )피리딘-2,6- 디아민
DCE (5 ml) 중 (S)-6-(5-시클로프로필-1H- 피라졸-3-일아미노)-5-플루오로-2-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)니코틴알데히드 (실시예 73, 0.12 g, 0.31 mmol)의 용액에 모르폴린 (0.1 g, 1.14 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (0.30 g, 1.5 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 교반한 다음, 수성 Na2CO3 (10 ml)로 켄칭하고 DCM (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켰다. 생성된 오일을 역상 칼럼 크로마토그래피 (5-35% ACN)로 정제하여 표제 화합물 (0.09 g, 67%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (br s, 2H), 7.06-7.02 (m, 3H), 6.13 & 5.44 (s, 1H), 5.12 & 4.97 (s, 1H), 3.63 (br s, 4H), 3.42 (br s, 2H), 2.41 (br s, 4H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.96-0.90 (m, 2H), 0.65-0.64 (m, 2H). MS: 계산치: 454; 실측치: [M+H]+ 455.
실시예 76
( R )-2-(4- 플루오로페닐 )-2-(6-(5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-3- 니트로피리딘 -2- 일아미노 )에탄올
n-BuOH (5 ml) 중 (R)-2-(6-클로로-3-니트로피리딘-2-일아미노)-2-(4-플루오로페닐) 에탄올 (방법 29, 0.36 g, 1.2 mmol), 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 (0.14 g, 1.4 mmol) 및 DIEA (0.25 ml, 1.4 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중 90 ℃에서 6 일 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.31 g, 73%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 12.06 (s, 1H), 10.40 (br, 1H), 9.58 (br, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.20 (br, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.29 (br, 1H), 5.24 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.20 (s, 3H). MS: 계산치: 372; 실측치: [M+H]+ 373.
실시예 77
( S )- N 2 -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)- N 6 -(5- 이소프로폭시 -1 H - 피라졸 -3-일)-3- 니트로피리딘 -2,6- 디아민
n-BuOH (10 ml) 중 (S)-6-클로로-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-니트로피리딘-2-아민 (방법 30, 1.08 g, 3.7 mmol), 5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-아민 (0.57 g, 4.0 mmol) 및 DIEA (0.80 ml, 4.6 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중 115 ℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 크로마토그래피 (헥산-EtOAc = 3 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.32 g, 22%)로서 수득하였다. MS: 계산치: 400; 실측치: [M+H]+ 401.
실시예 78
( R )-2-(4- 플루오로페닐 )-2-(6-(5- 이소프로폭시 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 니트로피 리딘 -2- 일아미노 )에탄올
n-BuOH (3 ml) 중 6-클로로-N-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)-3-니트로피리딘-2-아민 (방법 28; 0.25 g, 0.84 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (0.15 g, 0.97 mmol) 및 DIEA (0.16 ml, 0.92 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중 165 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc = 1 : 2)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.30 g, 87%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 12.12, 12.10 & 11.61 (s, 1H), 10.94, 10.89 & 10.74 (s, 1H), 9.05, 8.82 & 8.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13 & 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45-7.32 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.32 & 6.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.90, 5.83 & 5.79 (s, 1H), 5.23, 5.12 & 4.78 (m, 2H), 4.71, 4.64 & 4.37 (m, 1H), 3.69 (m. 2H), 1.34 & 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS: 계산치: 416; 실측치: [M+H]+ 417.
실시예 79
( S )- N -((6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 ) 에틸아미노 ) 피리딘-3-일) 메틸 ) 이속사졸 -5- 카르복스아미드
0 ℃의 DCM-THF 혼합물 (1 : 1, 4 ml) 중 (S)-3-(아미노메틸)-N 6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로-N 2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피리딘-2,6-디아민 (실시예 3, 0.08 g, 0.21 mmol)의 용액에 1.0 당량의 이속사졸-5-카르복실산 로딩 된 TFP 수지를 가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 격렬히 교반한 다음 여과하였다. 남은 수지를 DCM-THF (1 : 1, 2 x 10 ml)로 30분 동안 세척한 후 여과하였다. 합한 여액을 농축시키고, 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.4 mg, 4%)을 수득하였다. MS: 계산치: 479; 실측치: [M+H]+ 480.
실시예 80 내지 103
실시예 79와 유사한 방법으로 (S)-3-(아미노메틸)-N 6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로-N 2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피리딘-2,6-디아민 (실시예 3) 및 시약으로 로딩된 수지를 사용하여 다음 화합물들을 제조하였다.
Figure 112013025081431-pct00030
Figure 112007064380013-pct00031
Figure 112007064380013-pct00032
Figure 112007064380013-pct00033
Figure 112007064380013-pct00034
Figure 112013025081431-pct00035
Figure 112007064380013-pct00036
실시예 104
( S )-2-아미노- N -((6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -2-
(( S )-1-(4- 플루오로페닐 ) 에틸아미노 )피리딘-3-일) 메틸 )-3- 메틸부탄아미드
DCM (3 ml) 중 (S)-3-(아미노메틸)-N 6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로-N 2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피리딘-2,6-디아민 (실시예 3; 0.10 g, 0.26 mmol), (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (0.06 g, 0.26 mmol) 및 HBTU (0.10 g, 0.26 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭하고, DCM (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 플러그를 통과시켰다. 생성된 포움을 디옥산 (4 ml) 중에 넣고, 디옥산 중 4 M HCl (1 ml)을 가한 다음, 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 고체를 얻고, 이를 최소량의 MeOH (0.5 ml)에 교반하면서 용해시킨 다음, 에테르 (50 ml)를 급속히 가하였다. 생성된 고체를 여과하고 에테르로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물 (0.033 g, 26%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.58 (dd, J = 15.4, 6.8Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 15.4, 5.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19-1.13 (m, 2H), 1.05-1.03 (m, 6H), 0.85-0.81 (m, 2H). MS: 계산치: 483; 실측치: [M+H]+ 484.
실시예 105
( S,E )- N 2 -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)-5-(( 시클로프로필이미노 ) 메틸 )-3-플 루오 로- N 6 -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)피리딘-2,6- 디아민
THF (5 ml) 중 (S)-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로-2-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)니코틴알데히드 (실시예 73, 0.10 g, 0.26 mmol)의 용액에 시클로프로판아민 (0.03 g, 0.52 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (0.55 g, 0.26 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 수성 Na2CO3 (10 ml)로 켄칭하고 DCM (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켰다. 생성된 오일을 역상 칼럼 크로마토그래피 (5-35% ACN)로 정제하여 표제 화합물 (0.068 g, 62%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 11.92 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 2.96-2.94 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.98-0.88 (m, 2H), 0.76-0.63 (m, 2H). MS: 계산치: 422; 실측치: [M+H]+ 423.
실시예 106
(S)- N 2 -(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)-3- 플루오로 - N 6 -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)피리딘-2,6- 디아민
N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-3,6-디플루오로피리딘-2-아민 (방법 31, 0.10 g, 0.42 mmol)과 (S)-1-(4-플루오로페닐)에탄아민 (0.3 g, 2.2 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조건 (30 분 x 3 주기)하에 185 ℃로 가열하였다. 생성된 암색 오일을 칼럼 크로마토그래피 (DCM-MeOH = 80 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.04 g, 26%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.08-6.99 (m, 3H), 6.67-6.62 (m, 2H), 6.22 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 1.16-1.12 (m, 4H), 0.30-0.14 (m, 3H), 0.04-0.02 (m, 1H). MS: 계산치: 355; 실측치: [M+H]+ 356.
실시예 107
( S )- N 2 -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)-3- 플루오로 - N 6 -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-5-(( 메틸아미노 ) 메틸 )피리딘-2,6- 디아민
THF (5 ml) 중 (S)-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로-2-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)니코틴알데히드 (실시예 73, 0.10 g, 0.26 mmol)의 용액에 메틸아민 (2.0 M in THF, 0.52 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (0.82 g, 0.39 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고 물로 켄칭한 다음, DCM (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 조질의 이민을 MeOH (5 ml)에 용해시키고, NaBH4 (0.06 g, 0.4 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 수성 Na2CO3 (10 ml)로 켄 칭한 다음, DCM (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 오일을 역상 칼럼 크로마토그래피 (5-35% ACN)로 정제하여 표제 화합물 (0.05 g, 48%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41-7.38 (m, 2H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.00-5.52 (br s, 1H), 5.05(s, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93-0.91 (m, 2H), 0.67-0.63 (m, 2H). MS: 계산치: 398; 실측치: [M+H]+ 399.
실시예 108
( R )-6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 ) 에틸아미노 ) 니코티노니트릴
2-클로로-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로니코티노니트릴 (방법 1, 0.3 g, 1.0 mmol) 및 (R)-1-(4-플루오로페닐)에탄아민 (0.3 g, 2.1 mmol)을 밀봉된 튜브 중 n-BuOH (2 ml) 및 DIEA (0.18 g, 1.4 mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 140 ℃로 48 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 농축시켰다. 생성된 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (DCM-MeOH = 80 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.11 g, 26%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (br s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.24-5.20 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.01- 0.98 (m, 2H), 0.79-0.65 (m, 2H). MS: 계산치: 380; 실측치: [M+H]+ 381.
실시예 109
( S )- N -((6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 ) 에틸아미노 )피리딘-3-일) 메틸 )-1,1,1- 트리플루오로메탄술폰아미드
실온에서 THF (5 ml) 중 (S)-3-(아미노메틸)-N 6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로-N 2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피리딘-2,6-디아민 (실시예 3, 0.10 g, 0.26 mmol)의 용액에 1.1 당량의 트리플루오로메틸술포닐 클로라이드 로딩된 TFP 수지 및 DMAP (0.031 g, 0.26 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고 여과하였다. 남은 수지를 THF (2 x 10 ml, 20분)로 세척한 다음, 합한 유기 분획을 농축시켰다. 생성된 오일을 역상 칼럼 크로마토그래피 (5-50% ACN)로 정제하여 표제 화합물 (0.02 g, 15%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.37 (m, 2H), 7.17 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 5.90-5.60 (br s, 1H), 5.14-5.12 (m, 1H), 4.28-4.25 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95-0.93 (m, 2H), 0.67-0.64 (m, 2H). MS: 계산치: 516; 실측치: [M+H]+ 517.
실시예 110
( S )-6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -2-(1-(5- 플루오로피리딘 -2-일) 에틸아미노 ) 니코티노니트릴
n-BuOH (28.75 ml) 중 6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2,5-디플루오로니코티노니트릴 (방법 32, 5.75 g, 22.0 mmol)의 현탁액을 실온에서 48 ml 밀봉된 튜브 중에서 제조하였다. DIEA (4.98 ml, 28.6 mmol)를 가하고, 이어서 (S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄아민 (방법 33; 4.0 g, 28.6 mmol)를 가하였다. 튜브를 밀봉하고, 현탁액을 30 ℃로 45 분에 걸쳐 가열하였다. 반응 혼합물을 130 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 실온으로 냉각시키고, 60 ℃에서 회전 증발에 의해 농축시켜 n-BuOH를 제거하였다. 나머지 오일을 DCM (100 ml)에 용해시키고, 물 (2 x 100 ml)로 세척하였다. 합한 수성 분획을 DCM (100 ml)으로 추출하고, 합한 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조 및 여과시킨 다음 농축시켰다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피 (DCM, 이후 DCM-MeOH = 100 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (5.2 g, 62%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60-7.34 (m, 3H), 6.09-5.63 (m, 1H), 5.24 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.91 (septet, 1H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.08-0.90 (m, 2H), 0.79-0.70 (m, 2H). MS: 계산치: 381; 실측치: [M+H]+ 382.
실시예 111
( S )- N 2 -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)-3- 플루오로 - N 6 -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-5- 이소프로필피리딘 -2,6- 디아민
0 ℃의 THF (6 ml) 중 (S)-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루 오로-2-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)니코틴알데히드 (실시예 73, 0.15 g, 0.39 mmol)의 용액에 메틸 마그네슘브로마이드 (1.4 M THF, 0.50 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭한 다음, DCM (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켰다. 생성된 오일을 역상 칼럼 크로마토그래피 (5-50% ACN)로 정제하여 표제 화합물 (0.10 g, 64%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.37 (m, 2H), 7.12 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 5.17-5.12 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23-1.21 (m, 6H), 0.94-0.90 (m, 2H), 0.66-0.63 (m, 2H). MS: 계산치: 397; 실측치: [M+H]+ 398.
실시예 112
( S )-6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 ) 에틸아미노 )-4-( 이소프로필아미노 ) 니코티노니트릴
n-BuOH (1.5 ml) 중 (S)-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로-2-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)-4-요오도니코티노니트릴 (실시예 134, 0.07 g, 0.14 mmol) 및 DIEA (0.023 g, 0.18 mol)의 용액에 이소프로필아민 (0.16 g, 2.7 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조건 (1 시간 x 4 주기)하에 185 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM (10 ml)을 가한 다음, 10% Na2S2O3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 오일을 역상 칼럼 크로마토그래피 (5-50% ACN)로 정제하여 표제 화합물 (0.031 g, 51%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36-7.33 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 5.99-5.59 (br s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.95-0.94 (m, 2H), 0.65-0.63 (m, 2H). MS: 계산치: 437; 실측치: [M+H]+ 438.
실시예 113
( S )-6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 ) 에틸아미노 )-4-( 메틸아미노 ) 니코티노니트릴
n-BuOH (1.5 ml) 중 (S)-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로-2-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)-4-요오도니코티노니트릴 (실시예 134, 0.10 g, 0.19 mmol) 및 DIEA (0.03 g, 0.25 mol)의 용액에 메틸아민 (THF 중 2.0 M, 1.9 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조건 (1 시간 x 2 주기)하에 185 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (10 ml)을 가한 다음 10% Na2S2O3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시켰다. 생성된 오일을 역상 칼럼 크로마토그래피 (5-50% ACN)로 정제하여 표제 화합물 (0.04 g, 49%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 (br s, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 5.95 (br s, 1H), 5.14 (br s, 1H), 3.15 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95-0.94 (m, 2H), 0.65-0.63 (m, 2H). MS: 계산치: 409; 실측치: [M+H]+ 410.
실시예 114
( S )-5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 ) 에틸아미노 )-6-(5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일아미노) 니코티노니트릴
n-BuOH (2 ml) 중 2,5-디플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)니코티노니트릴 (방법 41, 0.20 g, 0.85 mmol), DIEA (0.14 g, 1.1 mmol) 및 (S)-1-(4-플루오로페닐)에탄아민 (0.23 g, 1.7 mmol)의 현탁액을 130 ℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (20 ml)로 희석한 다음, DCM (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켰다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피 (DCM-MeOH = 100 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.27 g, 91%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38-7.32 (m, 3H), 7.03-6.99 (m, 2H), 5.99 (br s, 1H), 5.15-5.14 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: 계산치: 354; 실측치: [M+H]+ 355.
실시예 115
( S )-5- 플루오로 -2-(1-(5- 플루오로피리딘 -2-일) 에틸아미노 )-6-(5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 ) 니코티노니트릴
n-BuOH (2 ml) 중 2,5-디플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)니코티노니트릴 (방법 41, 0.24 g, 1.02 mmol), DIEA (0.17 g, 1.3 mmol) 및 (S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄아민 (방법 33, 0.21 g, 1.5 mmol)의 현탁액을 130 ℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20ml)로 희석한 다음, DCM (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켰다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피 (DCM-MeOH = 100 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.20 g, 55%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 7.51-7.38 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 5.21-5.19 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.7 Hz, 3H). MS: 계산치: 355; 실측치: [M+H]+ 356.
실시예 116
( S )-6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -2-(1-(5- 플루오로피리딘 -2-일) 에틸아미노 ) 니코틴아미드
MeOH (20 ml) 중 (S)-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로-2-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸아미노)니코티노니트릴 (실시예 110, 0.24 g, 0.62 mmol)의 용액을 실온에서 제조하였다. KOH (0.17 g, 3.15 mmol) 수용액 (0.7 ml)을 적가한 다음 0.05 ml의 30% H2O2를 가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃로 3 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후 농축시켰다. 생성된 잔사를 EtOAc (50 ml)에 용해시키고, 물 (50 ml)로 세척하였다. 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켰다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피 (DCM-MeOH = 30 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.13 g, 52%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 7.70 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.25-5.02 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.97 (br s, 2H), 0.73 (br s, 2H). MS: 계산치: 399; 실측치: [M+H]+ 400.
실시예 117
( S )- N -((6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -2-(( S )-1-(4-플루오로페닐) 에틸아미노 )피리딘-3-일) 메틸 )-5- 옥소피롤리딘 -2- 카르복스아미드
0 ℃로 냉각시킨 (S)-3-(아미노메틸)-N 6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로-N 2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피리딘-2,6-디아민 (실시예 3, 0.45 g, 1.17 mmol) 및 HBTU (0.44 g, 1.17 mmol)의 DCM 용액 (10ml)에 DMF (5 ml) 중 (S)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (0.15 g, 1.17 mmol)의 용액을 가하고, 이어서 DIEA (0.14 g, 1.17 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 수성 NaHCO3 20 ml로 켄칭한 다음, DCM (2 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피 (DCM-MeOH = 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.30 g, 51%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35-7.32 (m, 2H), 7.10 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 5.80-5.65 (br s, 1H), 5.06-5.05 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 3H), 2.45-2.24 (m, 3H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91-0.89 (m, 2H), 0.63-0.62 (m, 2H). MS: 계산치: 495; 실측치: [M+H]+ 496.
실시예 118
( R )- N -((6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -2-((S)-1-(4-플루오로페닐) 에틸아미노 )피리딘-3-일) 메틸 )-5- 옥소피롤리딘 -2- 카르복스아미드
0 ℃로 냉각시킨 (S)-3-(아미노메틸)-N 6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로-N 2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피리딘-2,6-디아민 (실시예 3; 0.45 g, 1.17 mmol) 및 HBTU (0.44 g, 1.1 7mmol)의 DCM 용액 (10 ml)에 DMF (5 ml) 중 (R)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (0.15 g, 1.17 mmol)을 가하고, 이어서 DIEA (0.14 g, 1.17 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고 20 ml 의 수성 NaHCO3로 켄칭한 다음 DCM (2 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켰다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피 (DCM-MeOH = 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.25 g, 43%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37-7.34 (m, 2H), 7.14 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 5.80-5.65 (br s, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.33-4.16 (m, 3H), 2.46- 2.22 (m, 3H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93-0.92 (m, 2H), 0.66-0.62 (m, 2H). MS: 계산치: 495; 실측치: [M+H]+ 496.
실시예 119
( S )-5- 플루오로 -2-(1-(5- 플루오로피리딘 -2-일) 에틸아미노 )-6-(5- 이소프로폭시 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 ) 니코티노니트릴
n-BuOH (3 ml) 중 2,5-디플루오로-6-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일아미노)니코티노니트릴 (방법 42, 0.30 g, 1.07 mmol), DIEA (0.16 g, 1.29 mmol) 및 (S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄아민 (방법 33; 0.22 g, 1.6 mmol)의 용액을 130 ℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (20 ml)로 희석한 다음, DCM (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시켰다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc = 3 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.25 g, 58%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 7.56-7.55 (m, 2H), 7.45 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.25-5.22 (m, 1H), 4.63 (br s, 1H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 6H). MS: 계산치: 399; 실측치: [M+H]+ 400.
실시예 120
6-[(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)아미노]-2-{[(1 S )-1-(3,5- 디플루오로피리딘 -2-일)에틸]아미노}-5- 플루오로니코티노니트릴
실시예 1에서의 합성 방법과 유사하게, 6-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-2,5-디플루오로니코티노니트릴 (방법 32) 및 (S)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에탄아민 (방법 50)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 0.68 (m, 2 H), 0.95 (m, 2 H), 1.45 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.87 (m, 1 H), 5.48 (m, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 6.69 (m, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 12.15 (s, 1 H). MS: 계산치: 399; 실측치: [M+H]+ 400.
실시예 121
(S )-5- 클로로 -6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-2-(1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일) 에틸아미노 ) 니코티노니트릴
n-BuOH (3 ml) 중 2,5-디클로로-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)니코티노니트릴 (방법 43, 0.17 g, 0.58 mmol), (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에 탄아민 HCl 염 (방법 55, 0.186 g, 0.87 mmol) 및 DIEA (0.60 ml, 3.5 ol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중 130 ℃에서 44 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.095 g, 41%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 12.16 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.52 (s, H), 7.84 (s, 1H), 7.05 (d, J =7.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.28 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.57 (d, J =7.2 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H), 0.71 (m, 2H). MS: 계산치: 398; 실측치: [M+H]+ 399.
실시예 122
N -{5-[(1 R )-1-({3- 시아노 -6-[(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)아미노]-5- 플루오로피리딘 -2-일}아미노)에틸]-2- 플루오로페닐 } 메탄술폰아미드, 및
실시예 123
N -{5-[(1 S )-1-({3- 시아노 -6-[(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)아미노]-5- 플루오로피리딘 -2-일}아미노)에틸]-2- 플루오로페닐 } 메탄술폰아미드
10-ml 마이크로웨이브 용기에, 2-클로로-6-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-5-플루오로니코티노니트릴 (방법 1, 600 mg, 2.3 mmol), N-[5-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐]메탄술폰아미드 (방법 61, 500 mg, 2.3 mmol), DIEA (0.5 ml, 2.76 mmol) 및 n-부탄올 (5 ml)을 가하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 (CEM 디스커버 시스템 (CEM Discover System))에서 150 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 5% MeOH/DCM을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 라세미 생성물을 헥산/MeOH/EtOH/디에틸아민 (50:25:25:0.1%)을 118 ml/분의 속도로 사용하여 키라셀(Chiralcel) OJ 칼럼 (500 x 50mm, 20 마이크론) 상에서의 HPLC로 키랄 정제하였다. 키랄 정제는 220 mg의 N-{5-[(1R)-1-({3-시아노-6-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-5-플루오로피리딘-2-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}메탄술폰아미드 [1H NMR: δ 11.77 - 12.26 (br s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.34 - 9.48 (br s, 1H), 7.62 (d, J=10.55 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.29 Hz, 1H), 7.02 - 7.23 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 5.07 - 5.24 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.81 - 1.95 (m, 1H), 1.49 (d, J=7.54 Hz, 3H), 0.88 - 0.97 (m, 2H), 0.57 - 0.68 (m, 2H). MS: 계산치: 473; 실측치: [M+H]+ 474], 및 223 mg의 N-{5-[(1S)-1-({3-시아노-6-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-5-플루오로피리딘-2-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}메탄술폰아미드 [1H NMR: 11.73 - 12.38 (br s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.41 - 9.12 (br s, 1H), 7.61 (d, J=11.30 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.54 Hz, 1H), 6.96 - 7.24 (m, 3H), 6.02 (s, 1H), 5.05 - 5.26 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.79 - 1.96 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.78 Hz, 3H), 0.89 - 0.98 (m, 2H), 0.59 - 0.67 (m, 2H). MS: 계산치: 473; 실측치: [M+H]+ 474]를 제공하였다.
실시예 124
5- 클로로 -2-{[(1 S )-1-(5- 플루오로피리딘 -2-일)에틸]아미노}-6-[(5- 메틸 -1 H -피라졸-3-일)아미노] 니코티노니트릴
10-ml 마이크로웨이브 용기에 2,5-디클로로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]니코티노니트릴 (방법 60, 8 mmol), [(1S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸]아민 (방법 33, 8 mmol, 디옥산 중 97 중량% 용액), DIEA (0.3 ml, 1.66 mmol) 및 n-부탄올 (4 ml)을 가하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 중 150 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 3 시간 후에, 다시 2-피리딜 아민 (100 mg, 0.69 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 DCM/EtOAc/MeOH (15:0.5:0.5%) 일정 용매계를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오테이지 호라이즌 시스템 (Biotage Horizon System))로 정제하여 표제 화합물 312 mg을 수득하였다. 1H NMR: 12.04 (br s, 1H), 8.41 - 8.63 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.56 - 7.71 (m, 1H), 7.40 (dd, J=8.67, 4.14 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.06 - 5.25 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.51 (d, J=7.54 Hz, 3H). MS: 계산치: 371/373; 실측치: [M+H]+ 372/374.
실시예 125
N -{5-[1-({3- 시아노 -6-[(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)아미노]-5- 플루오로피리딘 -2-일}아미노)에틸]-2- 플루오로페닐 } 아세트아미드
10-ml 마이크로웨이브 반응 용기에, n-부탄올 (4 ml) 중 6-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-2,5-디플루오로니코티노니트릴 (방법 32, 300 mg, 1.13 mmol), N-[5-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐]아세트아미드 (방법 66, 331 mg, 1.7 mmol) 및 DIEA (0.8 ml, 4.6 mmol)을 가하였다. 생성된 현탁액을 마이크로웨이브 (CEM 디스커버 시스템) 중 150 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 헥산 중 25-35% EtOAc (20% v/v MeOH)의 구배 용출을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오테이지 호라이즌 시스템)로 정제하여 표제 화합물 180 mg (36% 단리 수율)을 수득하였다. 1H NMR: 9.66 (br s, 1 H) 9.43 (s, 1 H) 7.81 (d, J=6.03 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=11.30 Hz, 1 H) 6.92 - 7.21 (m, 3 H) 5.98 (s, 1 H) 5.13 (t, J=7.16 Hz, 1 H) 2.05 (s, 3 H) 1.76 - 1.92 (m, 1 H) 1.46 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 0.82 - 0.95 (m, J=8.29 Hz, 2 H) 0.54 - 0.66 (m, 2 H). MS: 계산치: 437; 실측치: [M+H]+ 438.
실시예 126
N -{5-[1-({3- 시아노 -6-[(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)아미노]-5- 플루오로피리딘 -2-일}아미노)에틸]-2- 플루오로페닐 } 시클로프로판카르복스아미드
10-ml 마이크로웨이브 반응 용기에, n-부탄올 (5 ml) 중 6-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-2,5-디플루오로니코티노니트릴 (방법 32, 431 mg, 1.65 mmol), N-[5-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐]시클로프로판카르복스아미드 (방법 69, 550 mg, 2.5 mmol) 및 DIEA (1.15 ml, 6.6 mmol)를 가하였다. 생성된 현탁액을 마이크로웨이브 (CEM 디스커버 시스템) 중 150 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 헥산 중 25-35% EtOAc (20% v/v MeOH)의 구배 용출을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오테이지 호라이즌 시스템)로 정제하여 표제 화합물 267 mg (35% 단리 수율)을 수득하였다. 1H NMR: 11.99 (s, 1 H) 9.91 (s, 1 H) 9.42 (s, 1 H) 7.88 (d, J=6.03 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 6.95 - 7.20 (m, 3 H) 5.99 (s, 1 H) 5.02 - 5.21 (m, 1 H) 1.89 - 2.03 (m, 1 H) 1.76 - 1.89 (m, 1 H) 1.45 (d, J=7.54 Hz, 3 H) 0.87 (t, J=8.67 Hz, 2 H) 0.75 (d, J=6.03 Hz, 4 H) 0.54 - 0.66 (m, 2 H). MS: 계산치: 463; 실측치: [M+H]+ 464.
실시예 127
6-[(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)아미노]-5- 플루오로 -2-{[(1 S )-1-(6- 플루 오로피리딘 -3-일)에틸]아미노} 니코티노니트릴, 및
실시예 128
6-[(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)아미노]-5- 플루오로 -2-{[(1 R )-1-(6- 플루오로피리딘 -3-일)에틸]아미노} 니코티노니트릴
10-ml 마이크로웨이브 반응 용기에, n-부탄올 (5 ml) 중 6-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-2,5-디플루오로니코티노니트릴 (방법 32, 1 g, 4 mmol), 1-(6-플루오로피리딘-3-일)에탄아민 (방법 76, 560 mg, 4 mmol) 및 DIEA (0.84, 4.8 mmol)를 가하였다. 생성된 현탁액을 마이크로웨이브 (CEM 디스커버 시스템) 중 150 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, DCM 중 1-4% MeOH의 구배 용출을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오테이지 호라이즌 시스템)로 380 mg (25% 단리 수율)의 6-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-5-플루오로-2-{[1-(6-플루오로피리딘-3-일)에틸]아미노}니코티노니트릴을 수득하였다. 수득된 라세미 생성물을 헥산-MeOH-EtOH-디에틸아민 (80:10:10:0.1%)을 118 ml/분의 속도로 사용하는 키랄팩 AS 칼럼 (500 x 50mm, 20 마이크론) 상의 HPLC로 정제하여 키랄 정제하였다. 키랄 정제는 145 mg의 6-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-5-플루오로-2-{[(1S)-1-(6-플루오로피리딘-3-일)에틸]아미노}니코티노니트릴 [1H NMR: 9.43 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.84 - 8.00 (m, 1 H) 7.61 (d, J=11.30 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 7.04 - 7.13 (m, 1 H) 5.94 (s, 1 H) 5.15 (t, J=7.54 Hz, 1 H) 1.81 - 1.97 (m, 1 H) 1.51 (d, J=7.54 Hz, 3 H) 0.92 (d, J=6.03 Hz, 2 H) 0.64 (s, 2 H). MS: 계산치: 381; 실측치: [M+H]+ 382] 및 137 mg의 6-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-5-플루오로-2-{[(1R)-1-(6-플루오로피리딘-3-일)에틸]아미노}니코티노니트릴 [1H NMR: 9.42 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.93 (t, J=8.29 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.29, 3.01 Hz, 1 H) 5.94 (s, 1 H) 5.15 (t, J=7.54 Hz, 1 H) 1.81 - 1.96 (m, 1 H) 1.51 (d, J=7.54 Hz, 3 H) 0.91 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 0.64 (s, 2 H). MS: 계산치: 381; 실측치: [M+H]+ 382]을 제공하였다.
실시예 129
5- 플루오로 -2-{[1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]아미노}-6-[(5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일)아미노] 니코티노니트릴
n-BuOH (3 ml) 중 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 (방법 72, 0.05 g, 0.35mmol), 2,5-디플루오로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]니코티노니트릴 (방법 41, 0.06 g, 0.25 mmol) 및 DIEA (0.12 ml, 0.7 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 용기에 넣었다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기 중 160 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM - EtOAc = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.016 g, 15%)로서 수득하였다. LC-MS, 357 (M+1). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.70 (s, 2H), 7.45 (d, 1H), 6.40 (br, 1H), 5.45 (q 1H), 2.35 (s, 3H), 1.65 (d, 3H).
실시예 130
5- 클로로 -2-{[1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]아미노}-6-[(5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일)아미노] 니코티노니트릴
n-BuOH (10 ml) 중 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 (방법 72, 0.05 g, 0.35 mmol), 2,5-디클로로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]니코티노니트릴 (방법 60, 0.06 g, 0.25 mmol) 및 DIEA (0.12 ml, 0.7 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 용기에 넣었다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기 중 160 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM-EtOAc = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.017 g, 15%)로서 수득하였다. LC-MS, 373 (M+1). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.75 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.45 (br 1H), 2.35 (s, 3H), 1.60 (d, 3H).
실시예 131
N -{5-[(1 S )-1-({3- 시아노 -5- 플루오로 -6-[(5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일)아미노]피리딘-2-일}아미노)에틸]-2- 플루오로페닐 } 메탄술폰아미드, 및
실시예 132
N -{5-[(1 R )-1-({3- 시아노 -5- 플루오로 -6-[(5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일)아미노]피리딘-2-일}아미노)에틸]-2- 플루오로페닐 } 메탄술폰아미드
n-BuOH (4 ml) 중 N-[5-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐]메탄술폰아미드 (방 법 61, 0.2 g, 0.86 mmol), 2,5-디플루오로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]니코티노니트릴 (방법 41, 0.2 g, 0.8 mmol) 및 DIEA (0.3 ml, 2.1 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 용기에 넣었다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기 중 160 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM-EtOAc = 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.16 g, 35%)로서 수득하였다. 생성된 라세미 화합물을 키랄팩 AS-H SFC HPLC 칼럼 (25 % MeOH)으로 두 가지 거울상 이성질체로 분할하였다 (제1 용출물 실시예 131 (S-이성질체)의 보유 시간은 7분 이었고, 제2 용출물 실시예 132 (R-이성질체)의 보유 시간은 8.5분 이었음). LC-MS, 448 (M+1). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.45 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.20 (br 1H), 2.90 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.60 (d, 3H).
실시예 133
5- 플루오로 -2-{[1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]아미노}-6-[(5- 이소프로폭시 -1 H - 피라졸 -3-일)아미노] 니코티노니트릴
n-BuOH (4 ml) 중 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 (방법 72, 0.05 g, 0.35mmol), 2,5-디플루오로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]니코티노니트릴 (방법 41, 0.05 g, 0.25 mmol) 및 DIEA (0.12 ml, 0.7 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 용기에 넣었다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기 중 160 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토 그래피 (DCM-EtOAc = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.006 g, 5%)로서 수득하였다. LC-MS, 401 (M+1). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.70 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.45 (br, 1H), 4.60 (m, 1H), 1.60 (d, 3H), 1.25 (d, 6H).
실시예 134
( S )-6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 ) 에틸아미노 )-4- 요오도니코티노니트릴
n-BuOH (1 ml) 중 2-클로로-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로-4-요오도니코티노니트릴 (방법 39, 0.28 g, 0.69 mmol), (S)-1-(4-플루오로페닐)에탄아민 (0.19 g, 1.3 mmol) 및 DIEA (0.11 g, 0.90 mmol)의 용액을 140 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10 ml)로 희석하고, DCM (2 x 20 ml)으로 추출한 다음, 합한 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켰다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피 (DCM-MeOH = 100 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.07 g, 20%)을 수득하였다. MS: 계산치: 506; 실측치: [M+H]+ 507.
출발 물질의 제조
방법 1
2- 클로로 -6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로니코티노니트릴
CH3CN (20 ml) 중 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 (1.9g, 16.0 mmol)의 용액을 25 ℃에서 CH3CN (80 ml) 중 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노니트릴 (3.0g, 16.0 mmol) 및 트리에틸아민 (2.1g, 20.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 82 ℃로 18 시간 동안 가열한 다음, 25 ℃로 냉각시키고, 이 때 생성물이 용액으로부터 침전되었다. 생성된 고체를 여과하고 CH3CN (100 ml)로 세척하여 표제 화합물 (3.2g, 73%)을 수득하였다. MS: 계산치: 277; 실측치: [M+H]+ 278.
방법 2
2- 클로로 -5- 플루오로 -6-(5- 이소프로폭시 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 ) 니코티노니트릴
THF (30 ml) 중 5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-아민 (0.96g, 6.8 mmol), 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노니트릴 (1.3g, 6.8 mmol) 및 트리에틸아민 (0.9g, 8.8 mmol)의 용액을 60 ℃에서 4 일 동안 가열한 다음, 25 ℃로 냉각시켰으며, 이때 생성물이 침전하였다. 생성된 고체를 여과하고 헥산 (100 ml)으로 세척하여 표제 화합물 (1.0g, 50%)을 수득하였다. MS: 계산치: 295; 실측치: [M+H]+ 296.
방법 3
3,5,6- 트리클로로 - N -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)피리딘-2-아민
NMP (2 ml) 중 2,3,5,6-테트라클로로피리딘 (0.20g, 0.9 mmol), 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 (0.20g, 1.8 mmol) 및 트리에틸아민 (0.10g, 1.4 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 중 200 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, 물 (10 ml)로 켄칭한 다음, MTBE (4 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조시키고 여과한 후 농축시켰다. 생성된 고체를 칼럼 크로마토그래피 (DCM - MeOH = 50 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.035g, 12%)을 수득하였다. MS: 계산치: 303; 실측치: [M+H]+ 303.
방법 4
(2- 클로로 -피리딘-4-일)-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)-아민
탈기된 톨루엔 (4 ml) 중 4-요오도-2-클로로피리딘 (0.26 g, 1.1 mmol), 3-아미노-5-시클로프로필-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.20 g, 0.89 mmol), Pd2dba3 (0.016 g, 2 mol%), 잔트포스 (Xantphos; 0.031 g, 6 mol%) 및 Cs2CO3 (0.41 g, 1.3 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징하고, 밀봉된 튜브 중 100 ℃로 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 THF로 희석하고 여과하여 Cs2CO3를 제거하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc = 3 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.10 g, 48%)을 수득하였다. MS: 계산치: 234; 실측치: [M+H]+ 235.
방법 5
( S )-6- 클로로 - N -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-3- 니트로피리딘 -2-아민
무수 CH3CN (20 ml) 중 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 (2.26 g, 10.8 mmol) 및 탄산칼륨 (1.29 g, 9.34 mmol)의 혼합물에 (S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸아민 (1.00 g, 7.19 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25　℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 생성된 케이크를 EtOAc (20 ml)로 세척하였다. 합한 여액을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc = 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.74 g, 82%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 8.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
방법 6 내지 9
방법 5와 유사하게, 2,6-디클로로-3-니트로피리딘을 아민과 반응시켜 다음 화합물들을 합성하였다.
Figure 112007064380013-pct00037
방법 10
2-아미노-2-(4- 플루오로페닐 )프로판-1,3- 디올
MeOH (50 ml) 중 2-(4-플루오로페닐)-2-니트로프로판-1,3-디올 (방법 11; 4.5 g, 20.9 mmol) 및 라니 니켈 (0.45 g, 5.23 mmol)의 현탁액을 탈기시키고, H2 (48 psi) 하에 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하였다. 여액을 농축시키고, 헥산:EtOAc (1 : 1)로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.35 g, 61%)로서 수득하였다. NMR (400 MHz) 7.55 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 4.65 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.49 (m, 4H), 1.76 (s, 2H).
방법 11
2-(4- 플루오로페닐 )-2- 니트로프로판 -1,3- 디올
디옥산 (50 ml) 중 1-플루오로-4-(니트로메틸)벤젠 (방법 12; 10.0 g, 80% 순수; 52 mmol) 및 TEA (15.1 ml, 108.3 mmol)의 용액에 0 ℃에서 포름알데히드를 적가하였다. 적가 후, 반응 혼합물을 밤새 25 ℃로 서서히 가온하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : EtOAc = 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (4.5 g, 41%)로서 수득하였다. NMR (400 MHz) 7.41 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 5.39 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.22 (m, 4H).
방법 12
1- 플루오로 -4-( 니트로메틸 )벤젠
벤젠 (200 ml) 중 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (11.52 g, 61 mmol) 및 AgNO2 (11.3 g, 73 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 25 시간 동안 격렬히 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 에테르 (500 ml)로 세척하였다. 합한 유기 분획을 농축시켜 표제 화합물 (10.0 g, 80% 순수; 85%)을 수득하였으며, 이를 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. NMR (400 MHz, CDCl3) 7.44 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 5.42 (s, 2H).
방법 13
( S )-5,6- 클로로 - N -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-3- 니트로피리딘 -2-아민
무수 아세토니트릴 (10 ml) 중 2,3,6-트리클로로-5-니트로피리딘 (1.00 g, 4.40 mmol) 및 탄산칼륨 (0.79 g, 5.7 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 (S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸아민 (0.64 g, 4.62 mmol)을 적가하였다. 적가 후, 반응 혼합물을 25 ℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하고, EtOAc (20 ml)로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 생성된 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : EtOAc = 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.61 g, 79% 순수, 33%)로서 수득하였다. NMR (400 MHz, CDCl3) 8.46 (br s, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 5.40 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
방법 14 내지 15
방법 13과 유사하게, 2,3,6-트리클로로-5-니트로피리딘을 아민과 반응시켜 다음 화합물들을 합성하였다.
Figure 112007064380013-pct00038
Figure 112007064380013-pct00039
방법 16
6- 클로로 - N -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)-3- 니트로피리딘 -2-아민
EtOH (20 ml) 중 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 (0.67 g, 3.2 mmol) 및 DIEA (0.46 ml, 2.65 mmol)의 용액에 0 ℃에서 EtOH (5 ml) 중 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 (0.26 g, 2.12 mmol)의 용액을 적가하였다. 적가 후, 반응 혼합물을 25　℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (헥산 - EtOAc = 5 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.58 g, 98%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 12.36 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 1.94 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.71 (m, 2H). MS: 계산치: 279; 실측치: [M+H]+ 280.
방법 17
5,6- 클로로 - N -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)-3- 니트로피리딘 -2-아민
THF (25 ml) 중 2,3,6-트리클로로-5-니트로피리딘 (1.62 g, 7.10 mmol) 및 DIEA (1.24 ml, 7.1 mmol)의 용액에 0 ℃에서 THF (5 ml) 중 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 (0.70 g, 5.68 mmol)의 용액을 적가하였다. 적가 후, 반응 혼합물을 25　℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : EtOAc = 1.5 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.83 g, 47%)로서 수득하였다. NMR (400 MHz) 12.39 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 1.95 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.71 (m, 2H). MS: 계산치: 313; 실측치: [M+H]+ 314.
방법 18
방법 17과 유사하게, 2,3,6-트리클로로-5-니트로피리딘을 적절한 아민과 반응시켜 다음 화합물들을 합성하였다.
Figure 112007064380013-pct00040
방법 19
6- 브로모 - N -(4- 플루오로벤질 )피리딘-2-아민
무수 톨루엔 (20 ml) 중 6-브로모피리딘-2-아민 (500 mg, 2.89 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (695 mg, 7.24 mmol)의 현탁액에 실온에서 4-플루오로벤질 클로라이드 (415 mg, 2.90 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 100 ℃로 가열하였다. EtOAc를 가하고, 혼합물을 염수로 세척하고 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 10-14% EtOAc)하여 표제 화합물 (506 mg, 63%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 4.40 (m, 2H), 4.95 (br s, 1H), 6.20 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.25 (m, 3H).
방법 20
6- 클로로 - N -[(1 S )-1-(4- 플루오로페닐 )에틸]피리딘-2-아민
25 ml 둥근 바닥 플라스크에 Pd(OAc)2 (45 mg, 0.2 mmol), (비페닐-2-일메틸렌)비스(디메틸포스핀) (120 mg, 0.4 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (480 g, 5.0 mmol)를 가하였다. 플라스크를 밀봉하고, N2로 재충전하였다. 혼합물에 톨루엔 (4 ml) 중 2,6-디클로로피리딘 (300 mg, 2.0 mmol) 및 [(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아민 (306 mg, 2.2 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 85 ℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, EtOAc를 가한 다음, 혼합물을 염수로 세척하고 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 10-40% EtOAc)하여 표제 화합물 (339 mg, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.55 (m, 3H), 4.66 (m, 1H), 5.07 (br s, 1H), 6.01 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.25 (m, 3H).
방법 21
tert -부틸 5- 시클로프로필 -3-[(6-{[(1 S )-1-(4- 플루오로페닐 )에틸]아미노}피리딘-2-일)아미노]-1 H - 피라졸 -1- 카르복실레이트
25 ml 둥근 바닥 플라스크에 Pd2(dba)3 (84 mg, 0.092 mmol), (비페닐-2-일메틸렌)비스(디메틸포스핀) (55 mg, 0.184 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (132 mg, 1.38 mmol)를 가하였다. 플라스크를 밀봉하고, N2를 재충전하였다. 혼합물에 톨루엔 (4 ml) 중 6-클로로-N-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]피리딘-2-아민 (방법 20; 230 mg, 0.92 mmol) 및 tert-부틸 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (223 mg, 1.0 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 110 ℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, EtOAc를 가한 다음, 혼합물을 염수로 세척하고 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 15-40% EtOAc)하여 표제 화합물 (146 mg, 36%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.80 - 1.00 (m, 4H), 1.60 (m, 3H), 1.65 (s, 9H), 1.95 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 9.40 (s, 1H).
방법 22
tert -부틸 (2-{[(6-[(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)아미노]-5- 플루오로 -2-{[(1 S ) -1-(4- 플루오로페닐 )에틸]아미노}피리딘-3-일) 메틸 ]아미노}-2- 옥소에틸 )카 르바메이트
둥근 바닥 플라스크에 0 ℃에서 (S)-3-(아미노메틸)-N 6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로-N 2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피리딘-2,6-디아민 (실시예 3; 0.07g, 0.18 mmol), 2-(tert-부톡시카르보닐)아세트산 로딩된 TFP 수지 (1.15 mmol/g 로딩, 0.18 mmol) 및 THF - DCM 용액 (1 : 1, 4 ml)을 넣었다. 생성된 용액을 0 ℃에서 2 시간 동안 격렬히 진탕하고 여과하였다. 생성된 수지를 THF - DCM 용액 (1 : 1, 3 x 5 ml, 각 30분 동안)으로 세척하였다. 생성된 유기층을 합 하여 농축시켰다. 생성된 고체를 역상 칼럼 크로마토그래피 (H2O 중 5-50% CH3CN, 400 ml)로 정제하여 표제 화합물 (0.035g, 35%)을 수득하였다. MS: 계산치: 541; 실측치: [M+H]+ 542.
방법 23
( S )-5,6- 디플루오로 - N -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-3- 니트로피리딘 -2-아민
THF (50ml) 중 2,3,6-트리플루오로-5-니트로피리딘 (방법 24, 2.0 g, 11.2 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. (S)-1-(4-플루오로페닐)에탄아민 (1.56 g, 11.2 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 물 (50 ml)로 켄칭하고, DCM (2 x 75 ml)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켰다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피 (헥산-DCM = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (2.3 g, 70%)을 수득하였다.
방법 24
2,3,6- 트리플루오로 -5- 니트로피리딘
순수한 2,3,6-트리플루오로피리딘 (12.0g, 90 mmol)에 발연 HNO3 (142 g, 2254 mmol) 및 H2SO4 (133 g, 1353 mmol)를 내부 온도가 40 ℃ 미만으로 유지될 수 있을 정도로 서서히 가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 용액을 60 ℃로 30 분 동안 가열한 다음, 0 ℃로 냉각시켰다. 빙수 (2 l)를 가하고, 반응 혼합물을 헥산 (2 x 300 ml) 및 이어서 DCM (1 x 300 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켜 표제 화합물 (8.1 g, 50%)을 수득하고, 이를 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
방법 25
( S )-2-(5,6- 디플루오로 -3- 니트로피리딘 -2- 일아미노 )-2-(4- 플루오로페닐 )에탄올
THF (40 ml) 중 2,3,6-트리플루오로-5-니트로피리딘 (1.2 g, 6.7 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. (R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (1.0 g, 6.7 mmol)을 가한 다음, 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 물 (50 ml)로 켄칭한 다음, DCM (2 x 75 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켰다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피 (DCM-MeOH = 100 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 57%)을 수득하였다. 생성물을 특성화하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
방법 26
5,6- 디클로로 - N -(5- 이소프로폭시 -1 H - 피라졸 -3-일)-3- 니트로피리딘 -2-아민
THF (50 ml) 중 2,3,6-트리클로로-5-니트로피리딘 (2.61 g, 11.4 mmol) 및 DIEA (1.90 ml, 11.4 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-아민 (1.20 g, 8.50 mmol)을 가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 25 ℃에서 5 일 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc = 2.5 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.77 g, 27%)로서 수득 하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 12.26 & 11.64 (s, 1H), 10.42 & 10.04 (s, 1H), 8.81 & 8.77 (s, 1H), 6.02 & 5.94 (s, 1H), 4.70 & 4.48 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H). MS: 계산치: 331; 실측치: [M+H]+ 332.
방법 27
3,6- 디클로로 - N -(5- 이소프로폭시 -1 H - 피라졸 -3-일)-5- 니트로피리딘 -2-아민
THF (50 ml) 중 2,3,6-트리클로로-5-니트로피리딘 (2.61 g, 11.4 mmol) 및 DIEA (1.90 ml, 11.4 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-아민 (1.20 g, 8.50 mmol)를 가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 25 ℃에서 5 일 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.51 g, 18%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 12.22 & 11.35 (s, 1H), 10.12 & 9.80 (s, 1H), 8.64 & 8.54 (s, 1H), 5.95 & 5.84 (s, 1H), 4.70 & 4.46 (m, 1H), 1.27-1.32 (m, 6H). MS: 계산치: 331; 실측치: [M+H]+ 332.
방법 28
6- 클로로 - N -(5- 이소프로폭시 -1 H - 피라졸 -3-일)-3- 니트로피리딘 -2-아민
THF (10 ml) 중 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 (0.51 g, 2.7 mmol) 및 DIEA (0.39 ml, 2.2 mmol)의 용액에 0 ℃에서 5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-아민 (0.25 g, 1.8 mmol) 용액을 가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 25 ℃에서 3일 동안, 그 리고 60 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc = 3:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.33 g, 63%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 12.25 & 11.66 (s, 1H), 10.46 & 10.13 (s, 1H), 8.58 & 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 & 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.08 & 5.97 (s, 1H), 4.70 & 4.48 (m, 1H), 1.32 & 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6 H). MS: 계산치: 297; 실측치: [M+H]+ 298.
방법 29
( R )-2-(6- 클로로 -3- 니트로피리딘 -2- 일아미노 )-2-(4- 플루오로페닐 )에탄올
무수 아세토니트릴 (10 ml) 중 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 (0.933 g, 4.83 mmol) 및 탄산칼륨 (0.58 g, 4.19 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 (R)-2-아미노-2-(4-플루오로 페닐)에탄올 (1.00 g, 7.19 mmol)을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하고, EtOAc (20 ml)로 세척하였다. 용매를 증발시킨 다음, 생성된 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc = 5:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.77 g, 61%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 8.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.27 (m, 2H), 3.80 (m, 2H).
방법 30
( S )-6- 클로로 - N -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-3- 니트로피리딘 -2-아민
무수 CH3CN (20 ml) 중 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 (2.26 g, 10.8 mmol) 및 탄산칼륨 (1.29 g, 9.34 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 (S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸아민 (1.00 g, 7.19 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 생성된 케이크를 EtOAc (20 ml)로 세척하였다. 합한 여액을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc = 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.74 g, 82%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 8.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
방법 31
N -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)-3,6- 디플루오로피리딘 -2-아민
THF (15 ml) 중 tert-부틸 5-아미노-3-시클로프로필-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (1.00 g, 4.49 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각시켰다. t-BuLi (THF 중 1.7 M, 4.15 mmol)를 적가하고, 생성된 용액을 30분 동안 -78 ℃에서 교반하였다. THF (5 ml) 중 2,3,6-트리플루오로피리딘 (0.46 g, 3.4mmol)의 용액을 가하고, 생성된 용액을 -78 ℃에서 5 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 가온하고, 그 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켰다. 생성된 오일을 0 ℃의 ACN (15 ml)에 넣고, N-트리메틸실릴이미다졸 (0.5 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음 농축시켰다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토 그래피 (DCM-MeOH = 100 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.10 g, 12%)을 수득하였다. MS: 계산치: 236; 실측치: [M+H]+ 237.
방법 32
6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-2,5- 디플루오로니코티노니트릴
ACN (240 ml) 중 2,5,6-트리플루오로니코티노니트릴 (30.0 g, 189.8 mmol)의 용액을 1 L 3-목 플라스크 중 실온에서 제조한 다음, 얼음-염 욕을 사용하여 -5 ℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (29.1 ml, 208.8 mmol)을 함유하는 부가 깔때기 및 ACN (160 ml) 중 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 (25.7 g, 208.8 mmol)의 용액을 함유하는 또다른 부가 깔때기를 반응 플라스크 위에 놓았다. 반응 혼합물에 총 5 ml의 트리에틸아민을 급속히 적가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 남은 트리에틸아민과 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 용액을 내부 온도를 5 ℃ 이하로 유지하기에 충분히 낮은 속도로 동시에 적가하였다. 적가가 완료된 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였으며, 이때 출발 화합물은 하나도 남아있지 않았다. 반응 결과물을 프릿이 있는 깔때기를 통해 여과하였다. 남은 고체를 0 ℃의 ACN (3 x 100 ml)로 세척하였다. 고체 생성물을 진공하에 30분 동안 건조시켜 표제 화합물 (25.2 g, 51%)을 수득하였으며, 이를 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81-7.77 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 1.91 (septet, 1H), 0.99-0.98 (m, 2H), 0.76-0.73 (m, 2H). MS: 계산치: 261; 실측치: [M+H]+ 262.
방법 33
( S )-1-(5- 플루오로피리딘 -2-일) 에탄아민
DCM (100 ml) 중 (S)-tert-부틸-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸카르바메이트 (방법 34, 12.8 g, 53.3 mmol)의 용액에 HCl/디옥산 용액 (107 ml, 4 N, 428 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 50 ml의 중탄산나트륨 포화 용액을 가하였다. 생성된 수용액을 에테르 (6 x 400 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 농축시켜 표제 화합물 (7.30 g, 98%)을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.01 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.94 (b, 2H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: 계산치: 140; 실측치: [M+H]+ 141.
방법 34
( S )- tert -부틸-1-(5- 플루오로피리딘 -2-일) 에틸카르바메이트
THF (100 ml) 중 (S)-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)아세트아미드 (방법 35, 11.0 g, 60.37 mmol), DMAP (1.48 g, 12.07 mmol) 및 Boc2O (26.35 g, 120.7 mmol)의 용액을 50 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 수산화리튬 일수화물 (5.19 g, 123.8 mmol) 및 물 (100 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 다음, 에테르 (200 ml)로 희석하였다. 유기층 을 분리하고, 염수 (100 ml)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 다음, 생성된 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc = 5 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일 (13.6 g, 94%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치: 240; 실측치: [M+H]+ 241.
방법 35
( S )- N -(1-(5- 플루오로피리딘 -2-일)에틸) 아세트아미드
MeOH (120 ml) 중 N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)비닐)아세트아미드 (방법 36, 11.0 g, 61.1 mmol)을 N2 하에 (+)-1,2-비스((2S, 5S)-2,5-디에틸포스폴라노)벤젠(시클로옥타디엔)로듐(I)트리플루오로메탄술포네이트 (0.441 g, 0.611 mol)에 가하였다. 용액을 고압 봄베로 옮기고, 150 psi H2를 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 내부 압력을 120 내지 150 psi로 7 시간 동안 유지하였다. 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (9.8 g, 88%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 4.4 and 8.8 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치: 182; 실측치: [M+H]+ 183. HPLC (키랄팩 IA; 70:30 CO2/MeOH)로 측정된 바 거 울상 이성질체 과량, 95.3% ee.
방법 36
N -(1-(5- 플루오로피리딘 -2-일)비닐) 아세트아미드
에테르 중 MeMgBr의 용액 (170.3 ml, 510.98 mmol)을 170 ml의 무수 THF로 희석하고, 0 ℃로 냉각시켰다. THF (170 ml) 중 5-플루오로피콜리노니트릴 (방법 37, 53.6 g, 425.82 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 다음, DCM (170 ml)으로 희석하였다. DCM (100 ml) 중 아세트산 무수물 (48.3 ml, 510.98 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 적가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 용액 (50 ml) 을 가하고, EtOAc (2 x 200 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 생성된 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc = 2.5 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (26.6 g, 35%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 9.37 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 2.08 (s, 3H). MS: 계산치: 180; 실측치: [M+H]+ 181.
방법 37
5- 플루오로피콜리노니트릴
무수 DMA (300 ml) 중에서 2-브로모-5-플루오로피리딘 (93.0 g, 528 mmol), Zn 분말 (8.29 g, 127 mmol), 시안화아연 (40.3 g, 343 mmol), 디페닐포스피노페로센 (11.7 g, 21.1 mmol) 및 Pd2dba3 (9.68 g, 10.6 mmol)를 95 ℃로 3 시간 동안 교 반하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 염수 (100 ml) 및 에테르 (500 ml)를 가하였다. 형성된 고체를 여과하여 제거하고, 에테르 (300 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (200 ml)로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 용매를 제거한 후, 생성된 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (헥산-DCM = 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (49 g, 72%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 8.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 4.4 and 8.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 2.8 and 8.8 Hz, 1H).
방법 38
6- 플루오로 - N - 메톡시 - N - 메틸니코틴아미드
DCM (200 ml) 중 6-플루오로니코틴산 (10 g, 70.9 mmol)의 용액에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (7.3 g, 74.8 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (15 g, 78.5 mmol) 및 트리에틸아민 (22 ml, 156 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 분배하고, 층을 나눈 후, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 후 진공하에 농축시켰다. 수득된 조질의 잔사를 EtOAc-DCM (4:1)를 사용한 실리카 겔 여과로 정제하여 표제 화합물 7.2 g (55% 단리 수율)을 수득하였다. 1H NMR: 8.48 (s, 1 H) 8.21 (t, J=8.29 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=8.29, 3.01 Hz, 1 H) 3.54 (s, 3 H) 3.27 (s, 3 H).
방법 39
2- 클로로 -6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -4- 요오도니코티노니트릴
조질의 2,6-디클로로-5-플루오로-4-요오도니코티노니트릴 (8.0 g, 25.2 mmol), Et3N (3.3 g, 32.8 mmol) 및 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 (3.1 g, 25.2 mmol)을 ACN (50 ml)에 넣고, 생성된 용액을 80 ℃로 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과한 다음, 생성된 고체를 차가운 ACN으로 세척하고 건조시킨 후 모아서 표제 화합물 (3.0 g, 29%)을 수득하였다. MS: 계산치: 403; 실측치: [M+H]+ 404.
방법 40
2,6- 디클로로 -5- 플루오로 -4- 요오도니코티노니트릴
-78 ℃에서 THF (400 ml) 중 디이소프로필아민 (15.9 g, 157 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (2.5 M 헥산, 154 mmol)을 가하고, 용액을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 리튬 디이소프로필아미드 용액을 -78 ℃의 THF (175 ml) 중 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노니트릴 (10.0 g, 52.3 mmol) 및 요오드 (26.5 g, 104 mmol)의 용액에 서서히 적가하였다. 적가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 10% Na2S2O3 수용액 (500 ml)을 가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 300 ml)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 고체 (14.5 g, 87%)로서 수득하고, 이를 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
방법 41
2,5- 디플루오로 -6-(5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 ) 니코티노니트릴
0 ℃의 ACN (30 ml) 중 2,5,6-트리플루오로니코티노니트릴 (1.0 g, 6.3 mmol) 및 트리에틸아민 (0.83 g, 8.2 mmol)을 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 (0.67 g, 6.9 mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였으며, 이때 반응 혼합물을 여과하였다. 생성된 고체를 차가운 ACN로 세척하고 건조시킨 다음 모아서 표제 화합물 (0.44 g, 29%)을 수득하였다. MS: 계산치: 235; 실측치: [M+H]+ 236.
방법 42
2,5- 디플루오로 -6-(5- 이소프로폭시 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 ) 니코티노니트릴
0 ℃의 ACN (30 ml) 중 2,5,6-트리플루오로니코티노니트릴 (3.0 g, 19.0 mmol) 및 트리에틸아민 (2.5 g, 24.7 mmol)의 용액에 ACN (15 ml) 중 5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-아민 (2.95 g, 20.9 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였으며, 이때 반응 혼합물을 물 (50 ml)로 희석하고 DCM (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켰다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피 (DCM-MeOH = 100 :1)로 정제하여 표제 화합물 (0.48 g, 9%)을 수득하였다. MS: 계산치: 279; 실측치: [M+H]+ 280.
방법 42 (다른 방법)
2,5- 디플루오로 -6-(5- 이소프로폭시 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 ) 니코티노니트릴
tert-부틸 5-(5-시아노-3,6-디플루오로피리딘-2-일아미노)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (방법 79, 10.6g, 27.9mmol)를 실온의 DCM (500ml)에 넣었다. 디옥산 중 4.0 M HCl 용액 (16.3g, 447mmol)을 적가하고, 적가가 완료되었을 때 반응 혼합물을 다시 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 용해를 돕기 위해 최소량의 MeOH (5ml)를 사용하여 DCM (300ml)에 용해시켰다. Na2CO3 포화 수용액 (300ml)을 가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 여과한 후 농축시켰다. 생성된 잔사를 차가운 DCM (약 50ml)으로 슬러리화하고, 여과한 다음, 남은 고체를 DCM으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 (5.5g, 70%)을 수득하였다. MS: 계산치: 279; 실측치: [M+H]+ 280.
방법 43
2,5- 디클로로 -6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 ) 니코티노니트릴
n-BuOH (5 ml) 중 2,5,6-트리클로로니코티노니트릴 (방법 44, 1.0 g, 4.8 mmol) 및 DIEA (0.81 g, 6.2 mmol)의 용액에 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 (2.3 g, 19.3 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃로 2 시간 동안 가열하고, 이때 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 생성된 잔사를 10 ml ACN으로 희석하고, 0 ℃에서 1 시간 동안 보관하였다. 형성된 고체를 여과하고 차가운 ACN으로 세척한 다음, 건조시키고 모아서 표제 화합물 (0.62 g, 43%)을 수득하였 다. MS: 계산치: 294; 실측치: [M+H]+ 295.
방법 44
2,5,6- 트리클로로니코티노니트릴
POCl3 (20 ml) 중 2,5,6-트리클로로니코틴아미드 (방법 45, 2.3 g, 10.2 mmol)를 90 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, POCl3을 진공하에 제거하였다. 생성된 잔사를 DCM (50 ml)에 용해시킨 다음 빙수 (50 ml)를 가하고, 이어서 pH 8이 될 때 까지 Na2CO3 수용액을 조십스럽게 가하였다. 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시켜 표제 화합물 (2.1 g, 80%)을 수득하였으며, 이를 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.54 (s, 1H).
방법 44 (다른 방법)
2,5,6- 트리클로로니코티노니트릴
MeOH/THF (230ml/230 ml) 중 2,4,5,6-테트라클로로니코티노니트릴 (7.6 g, 31.4 mmol)의 용액에 아연 분말 (4.0 g, 62.8 mmol) 및 NH4Cl 포화 용액 (105 ml)을 0 ℃에서 서서히 가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완결되었음을 나타냈다. NH4OAc 포화 용액 (180 ml)을 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EtOAc (500 ml)로 세척하였다. 여 액을 염수로 세척하고 건조시킨 다음, 농축시켜 고체를 수득하였다. ISCO 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4.63 g, 71%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 8.97 (s, 1 H).
방법 45
2,5,6- 트리클로로니코틴아미드
디옥산 (20 ml) 중 2,5,6-트리클로로니코티노일 클로라이드 (방법 46, 2.5 g, 10.2 mmol)의 용액을 0 ℃에서 10 ml 수산화암모늄 (물 중 28% NH3)에 적가하였다. 적가가 완료된 후, 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 다음, DCM (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 (2.3 g, 100%)을 수득하였으며, 이를 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
방법 46
2,5,6- 트리클로로니코티노일 클로라이드
DCM (25 ml) 중 2,5,6-트리클로로니코틴산 (방법 47, 2.3 g, 10.2 mmol)의 현탁액에 실온에서 옥살릴 클로라이드 (3.0 g, 24.4 mmol) 및 3 방울의 무수 DMF를 가하였다. 30분 후, 생성된 투명한 용액을 농축 건조시켜 표제 화합물 (2.5 g, 100%)을 수득하였으며, 이를 정제하지 않고 즉시 사용하였다.
방법 47
2,5,6- 트리클로로니코틴산
물 (400 ml) 중 2,3,6-트리클로로-5-메틸피리딘 (방법 48, 11.8 g, 60.0 mmol)의 현탁액을 100 ℃로 가열하였다. KMnO4 (28.5 g, 180.2 mmol)를 12 시간에 걸쳐 조금씩 가하였다. 반응 혼합물을 이어서 100 ℃에서 2일 동안 교반하였으며, 이 시기에 걸쳐 추가로 10 g의 KMnO4를 조금씩 가하였다. 출발 화합물이 하나도 남지 않았을 때, 뜨거운 반응 혼합물을 여과하고, 뜨거운 물 (2 x 75 ml)로 세척한 다음, 생성된 여액을 실온으로 식혔다. 수성 여액을 EtOAc (3 x 100 ml)로 추출한 다음, 50 ml 부피로 농축시켰다. 이 수성 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 6.0 M HCl로 pH 1 내지 2로 조정하였다. 생성된 고체를 여과하여 수거하고, 차가운 물로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물 (2.5 g, 18%)을 수득하였으며, 이를 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
방법 48
2,3,6- 트리클로로 -5- 메틸피리딘
3-메틸피페리딘-2,6-디온 (방법 49, 15.0 g, 118 mmol) 및 PCl5 (155.0 g, 743 mmol)의 잘 미분된 혼합물을 150 ℃로 서서히 가열하고, 그 온도에서 2 시간 동안 유지하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 얼음 위로 서서히 부었다. 생성된 침전물을 여과하고 차가운 물로 세척한 다음, 건조시켰다. 생성된 침전물을 EtOH-페트롤륨 에테르 혼합물 (1 : 8)로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (11.8 g, 51%)을 수득하였다.
방법 49
3- 메틸피페리딘 -2,6- 디온
H2SO4 (80ml), 아세트산 (500ml) 및 2-메틸펜탄디니트릴 (128.0 g, 1184 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 아세트산 수용액 (100 ml, 32 ml 물 중)을 적가하였다. 적가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 130 ℃로 1 시간 안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 고체를 얻은 다음, 이를 아세트산 (100 ml)으로 세척하였다. 여액을 잔사가 생길 때까지 농축시켰다. 잔사를 물 (0.75 l)속으로 붓고, Na2CO3로 pH 5로 조정하였다. 생성된 고체를 여과하여 수거하고, 차가운 물로 세척하여 표제 화합물 (101 g, 67%)을 수득하였으며, 이를 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
방법 50
(S)-1-(3,5- 디플루오로피리딘 -2-일) 에탄아민
DCM (15 ml) 중 (S)-tert-부틸-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸카르바메이트 (방법 51, 2.05 g, 7.94 mmol)의 용액에 HCl/디옥산 (15.9 ml, 4 N, 63.5 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 10 ml의 중탄산나트륨 포화 용액을 가하였다. 생성된 수용액을 에테르 (5 x 100 ml)로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 농축시켜 표제 화합물 (1.1 g, 88%)을 연황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 4.23 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.90 (b, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: 계산치: 158; 실측치: [M+H]+ 159.
방법 51
(S)- tert -부틸-1-(3,5- 디플루오로피리딘 -2-일) 에틸카르바메이트
THF (20 ml) 중 (S)-N-(1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸)아세트아미드 (방법 52, 2.0 g, 9.99 mmol), DMAP (0.244 g, 2.00 mmol) 및 Boc2O (6.54 g, 30.0 mmol)의 용액을 50 ℃에서 40 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수산화리튬 일수화물 (0.671 g, 16.0 mmol)과 물 (20 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 거기에 에테르 (100 ml)를 가하였다. 유기층을 분리하여 염수 (50 ml)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 생성된 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc = 5:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (2.05 g, 79%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz 1H), 4.92 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치: 258; 실측치: [M+H]+ 259. HPLC (키랄팩 ADH; 98:2 CO2/MeOH)로 측정된 바 과량의 거울상 이성질체, 93.6 % ee.
방법 52
(S)- N -(1-(3,5- 디플루오로피리딘 -2-일)에틸) 아세트아미드
MeOH (20 ml) 중 N-(1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)비닐)아세트아미드 (방법 53, 2.2 g, 11.1 mmol)의 용액에 N2 하에 (+)-1,2-비스((2S, 5S)-2,5-디메틸포스폴라노)벤젠 (시클로옥타디엔)로듐(I)트리플루오로메탄술포네이트 (0.074 g, 0.111 mmol)를 가하였다. 용액을 고압 봄베로 옮기고, 150 psi H2를 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 내부 압력을 120 내지 150 psi로 24 시간 동안 유지하였다. 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.0 g, 90%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: 계산치: 200; 실측치: [M+H]+ 201.
방법 53
N -(1-(3,5- 디플루오로피리딘 -2-일)비닐) 아세트아미드
DMF (100 ml) 중 (Z)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에탄온 옥심 (방법 54, 12.5 g, 72.6 mmol), 아세트산 무수물 (54.8 ml, 581 mmol) 및 철 분말 (32.4 g, 581 mmol)의 혼합물에 TMSCl (0.01 ml, 0.073 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 에테르 (300 ml)로 세척한 다음, 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔사를 200 ml의 EtOAc와 50 ml의 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에 생성된 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc = 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.70 g, 19%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 9.55 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 1.99 (s, 3H). MS: 계산치: 198; 실측치: [M+H]+ 199.
방법 54
(Z)-1-(3,5- 디플루오로피리딘 -2-일) 에탄온 옥심
THF (200 ml) 중 3,5-디플루오로피콜리노니트릴 (10.0 g, 71.4 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (61.2 ml, 85.7 mmol) THF 용액을 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 용액 (50 ml)을 가하고, 에테르 (100 ml)로 추출한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하였다. EtOH (100 ml) 및 물 (50 ml) 중 잔사 (11.2 g, 71.28 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (9.907 g, 142.6 mmol) 및 아세트산나트륨 (11.70 g, 142.6 mmol)의 용액을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 50 ml의 포화 중탄산나트륨으로 세척한 다음, EtOAc (2 x 200 ml)로 추출하였다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 용매를 제거하였으며, 표제 화합물을 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 55
( S )-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일) 에탄아민
DCM (5 ml) 중 (S)-tert-부틸-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸카르바메이트 (방법 56, 0.21 g, 0.87 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl (1.3 ml, 5.2 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민을 HCl 염 형태로 백색 고체 (정량적 수율)로서 수득하였다. MS: 계산치: 141; 실측치: [M+H]+ 142.
방법 56
( S )- tert -부틸-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일) 에틸카르바메이트
THF (10 ml) 중 (S)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸)아세트아미드 (방법 57, 0.20 g, 1.09 mmol), DMAP (0.027 g, 0.22 mmol) 및 Boc2O (0.60 g, 2.73 mm)를 50 ℃에서 40 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 수산화리튬 일수화물 (0.094 g, 2.24 mmol)과 물 (10 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 9 시간 동안 교반하였다. 에테르 (30 ml)를 가하고, 유기층을 분리하여 염수 (20 ml)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 생성된 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc=5:1)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일 (0.21 g, 80%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) 8.84 (s, 2H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 1.35 (s, 12H). MS: 계산치: 241; 실측치: [M+H]+ 242.
방법 57
( S )- N -(1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸) 아세트아미드
MeOH (5 ml) 중 N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)비닐)아세트아미드 (방법 58, 0.10 g, 0.55 mmol)을 N2 하에 (+)-1,2-비스((2S, 5S)-2,5-디에틸)포스폴라노)벤젠 (시클로옥타디엔)로듐(I)트리플루오로메탄술포네이트 (0.04 g, 0.0055 mmol) 에 가하였다. 용액을 고압 봄베에 옮기고, 150 psi H2를 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.096 g, 95%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) 8.84 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: 계산치: 183; 실측치: [M+H]+ 184. HPLC (키랄팩 IA; 95:5 CO2/MeOH)로 측정된 바 과량의 거울상 이성질체, >99% ee.
방법 58
N -(1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)비닐) 아세트아미드
THF (10 ml) 중 5-플루오로피리미딘-2-카르보니트릴 (방법 59, 1.0 g, 8.1 mmol)에 에테르 중 MeMgBr (3.3 ml, 9.75 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 적가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, DCM (10 ml)으로 희석하였다. 아세트산 무수물 (1.23 ml, 13.0 mmol)을 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간, 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 용액 (10 ml)을 가하고, EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 생성된 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc = 2.5 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.38 g, 26%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) 9.34 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 2.11 (s, 3H). MS: 계산치: 181; 실측치: [M+H]+ 182.
방법 59
5- 플루오로피리미딘 -2- 카르보니트릴
10 ml 마이크로웨이브 바이알에 2-클로로-5-플루오로피리미딘 (2.0 g, 15.09 mmol), Pd2(dba)3 (0.549 g, 0.6 mmol), DPPF (0.67 g, 1.21 mmol), 시안화아연 (1.15 g, 9.81 mmol) 및 아연 분말 (0.237 mg, 3.62 mmol)을 넣었다. 플라스크를 탈기시키고, N2 및 무수 디메틸아세트아미드를 넣었다. 바이알을 퍼스날 케미스트리 (Personal Chemistry) 마이크로웨이브 반응기에 장착하고, 100 ℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 3회 세척하였다. 유기층을 수거하여 농축건조시켰다. 건조된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO 콤비플래쉬, EtOAc 및 헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 크림상 고체 (1.50 g, 80%)로서 수득하였다. GC-MS: 123 (M); 1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (s, 2H).
방법 60
2,5- 디클로로 -6-[(5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일)아미노] 니코티노니트릴
25-ml, 둥근 바닥 플라스크에 2,5,6-트리클로로니코티노니트릴 (방법 44, 1 g, 4.8 mmol), 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 (466 mg, 4.8 mmol), DIEA (1.1 ml, 6.3 mmol) 및 EtOH (5 ml)를 가하고, 55 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 25-75% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오테이지 호라 이즌 시스템)로 정제하여 770 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR: 12.36 (s, 1H) 9.68 (s, 1H) 8.39 (s, 1H) 6.32 (s, 1H) 2.29 (s, 3H). MS: 계산치: 268; 실측치: [M+H]+ 267/269.
방법 61
N -[5-(1- 아미노에틸 )-2- 플루오로페닐 ] 메탄술폰아미드
N-{2-플루오로-5-[(1Z)-N-히드록시에탄이미도일]페닐}메탄술폰아미드 (방법 62, 200 mg, 812 mmol)를 15 ml THF에 용해시키고, 여기에 물 (200 ml) 중 라니 니켈 2800 슬러리를 가하였다. 혼합물을 질소로 충전하고, 1 atm의 수소 상에서 교반하였다. 1 시간 후, MeOH (4 ml)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 다음 날 아침, 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 케이크를 MeOH로 세척한 다음, 유기층을 농축시켜 황색 고체를 얻고, 이를 고진공하에 건조시켰다 (181 mg, 96%). 1H NMR: 1.26 (d, 3 H, CH3), 2.92 (s, 3 H, SO2Me), 3.33 (HOD), 4.04 (q, 1 H, CH), 5.70 (br, 2 H, NH2), 7.06-7.16 (m, 2 H, Ar), 7.35 (m, 1 H, Ar). LC/MS: 0.79 분, 231.08 (M-H)-.
방법 62
N -{2- 플루오로 -5-[(1 Z )- N - 히드록시에탄이미도일 ] 페닐 } 메탄술폰아미드
100 ml 둥근 바닥 플라스크에 N-(5-아세틸-2-플루오로페닐)메탄술폰아미드 (방법 63, 1.41 g, 6.10 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (847 mg, 12.2 mmol), 아세트산나트륨 (1.25 g, 15.24 mmol) 및 30 ml의 물을 넣었다. 혼합물을 50 ℃로 가열한 다음, 10 ml EtOH를 가하여 내용물을 용해시켰다. 혼합물을 계속해서 50 ℃에서 1 시간 동안 가열하고, 환류 응축기를 장착시킨 다음, 80 ℃에서 2 시간 동안 환류시켰다 (용액은 80 ℃에서 균질하게 됨). 용액을 실온으로 냉각시키고(결정이 생성됨), 회전증발시켜 미량의 EtOH를 제거한 다음, 빙욕상에서 냉각시키고 회백색 고체를 여과하였다. 결정성 생성물을 빙냉수로 세척한 후, 자연 건조시켜 백색 결정질 생성물 (1.47 g, 98%)을 수득하였다. TLC (1:1 헥산:EtOAc): Rf 0.50. 1H NMR: 2.12 (s, 3 H, Me), 3.02 (s, 3 H, SO2Me), 3.32 (HOD), 7.29 (m, 1 H, Ar), 7.48 (m, 1 H, Ar), 7.68 (m, 1 H, Ar), 9.67 (s, 1 H, NH), 11.31 (s, 1 H, OH). LC/MS: 1.70 분, 247.04 (M+1)+.
방법 63
N-(5-아세틸-2- 플루오로페닐 ) 메탄술폰아미드
3-아미노-4-플루오로아세토페논 (방법 64, 1.00 g, 6.53 mmol) 및 피리딘 (503 ml, 6.53 mmol)을 질소 블랭킷 하에 0℃에서 교반하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (505 ml, 6.53 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 30 ml의 1N HCl로 켄칭하고, 30 ml DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축하여 오렌지색 오일을 얻고, 이를 고진공하에 건조시켰다. 황색 고 체/결정이 생성되었으며, 이를 헥산으로 처리하고 DCM에 재용해시키고, 증발 및 고진공하에 건조시켜 회백색/황색 고체 (1.42 g, 94%)를 수득하였다. TLC (1:1 헥산:EtOAc): Rf 0.46. 1H NMR (CDCl3): δ 2.60 (s, 3 H, COMe), 3.08 (s, 3 H, SO2Me), 6.56 (br, 1 H, NH), 7.23 (dd, 1 H, Ar), 7.81 (m, 1 H, Ar), 8.16 (m, 1 H, Ar). LC/MS: 1.66 분, 230.08 (M-1)-
방법 64
3-아미노-4- 플루오로아세토페논
250 ml 둥근 바닥 플라스크에 3-니트로-4-플루오로아세토페논 (5.00 g, 27.3 mmol) 및 HCl (12M, 13ml)을 가하였다. 용액을 빙욕상에서 0 ℃로 냉각시키고, SnCl2 (15.5 g, 81.9 mmol)를 20 ml의 물에 용해시켜 이 용액을 15 분에 걸쳐 적가하였다 (표준 물질은 1 당량의 염화주석을 가한 후, 반응이 발열인 것으로 나타남). 완전히 가한 후에, 반응 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 15분 동안 환류시키고, 실온으로 다시 냉각시킨 다음 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 (150 g)위에 붓고, 0 ℃에서 50% NaOH를 사용하여 pH 12로 조정하였다. 생성된 황색 에멀젼을 에테르 (2 x 150 ml)로 추출하고, 염수 (1 x 30 ml)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 헥산으로 처리하고 건조시켜 황색 고체 (3.61 g, 86%)를 수득하였다. TLC (1:1 헥산:EtOAc): Rf 0.63. 1H NMR (CDCl3): δ 7.44 (m, 1 H, Ar), 7.34 (m, 1 H, Ar), 7.04 (m, 1 H, Ar), 4.32 (br, 2 H, NH), 2.54 (s, 3 H, Me). LC/MS 1.67 분, 154.07 (M+1)+
방법 65
1-(6- 플루오로피리딘 -3-일) 에탄온
THF (130 ml) 중 6-플루오로-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드 (방법 38, 7.2 g, 39 mmol)의 차가운 (-78 ℃) 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드 (20 ml, 59 mmol, 에테르 중 3M 용액)를 적가하였다. 냉각욕을 제거하여 반응 혼합물이 실온으로 되도록 한 다음 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 3N HCl 용액으로 켄칭하고, 층들을 분리한 다음, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 후, 진공하에 농축시켜 3.8 g (70% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (s, 1 H) 8.29 - 8.43 (m, 1 H) 6.98 - 7.06 (m, 1 H) 2.62 (s, 3 H).
방법 66
N -[5-(1- 아미노에틸 )-2- 플루오로페닐 ] 아세트아미드
둥근 바닥 플라스크에 EtOH (20 ml) 중 N-{2-플루오로-5-[(1Z)-N-히드록시에탄이미도일]페닐}아세트아미드 (방법 67, 715 mg, 3.4 mmol) 및 AcOH (0.5 ml)를 가하고, N2 대기하에 탄소상 팔라듐 (146 mg, 10 중량%)을 가하였다. 일단 촉매가 다 가해지면, 계를 탈기하고 수소(대기압)로 퍼징하였다. 이 과정을 수 회 반복하여 계를 수소로 완전히 포화시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시 켰다. 비균질 혼합물을 셀라이트 패드상에서 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 정량적 수율로 수득하였다. 1H NMR: 9.67 (s, 1 H) 7.80 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 7.07 - 7.19 (m, 2 H) 4.00 (q, J=6.28 Hz, 1 H) 2.06 (s, 3 H) 1.15 - 1.30 (m, 3 H).
방법 67
N -{2- 플루오로 -5-[(1 Z )- N - 히드록시에탄이미도일 ] 페닐 } 아세트아미드
둥근 바닥 플라스크에 물:EtOH 용액 (20 ml, 3:1) 중 N-(5-아세틸-2-플루오로페닐)아세트아미드 (방법 68, 1.17 g, 6 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 염 (834 mg, 12 mmol) 및 NaOAc (1.2 g, 15 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 분배하였다. 층을 분리하고 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 수득된 조질의 잔사를 DCM 중 5 내지 50% EtOAc의 구배 용출을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피 (Biotage Horizon System)로 정제하여 815 mg 의 표제 화합물 (60% 전체 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR: 11.22 (s, 1 H) 9.75 (s, 1 H) 8.22 (dd, J=7.54, 1.88 Hz, 1 H) 7.30 - 7.46 (m, 1 H) 7.24 (dd, J=10.93, 8.67 Hz, 1 H) 1.98 - 2.18 (m, 6 H).
방법 68
N -(5-아세틸-2- 플루오로페닐 ) 아세트아미드
둥근 바닥 플라스크에 DMF (15 ml) 중 3-아미노-4-플루오로아세토페논 (방법 64, 1 g, 6.54 mmol)을 가하고, 아세틸 클로라이드 (0.56 ml, 7.84 mmol) 및 DIEA (2.3 ml, 13.08 mmol)를 가하였다. 용액을 실온에서 교반하였다. TLC에 의한 결과 30분 후에 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응을 물로 켄칭하고, EtOAc로 분배하였다. 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추가로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 수득된 조질의 잔사 (1.17 g)를 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.94 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 7.71 (d, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 2.56 - 2.60 (m, 3 H) 2.21 - 2.28 (m, 3 H).
방법 69
N -[5-(1- 아미노에틸 )-2- 플루오로페닐 ] 시클로프로판카르복스아미드
둥근 바닥 플라스크에 EtOH (25 ml) 중 N-{2-플루오로-5-[(1Z)-N-히드록시에 탄이미도일]페닐}시클로프로판카르복스아미드 (방법 70, 458 mg, 1.94 mmol) 및 OAc (1 ml)를 가하고, N2 대기하에 탄소상 팔라듐 (100 mg, 10 중량%)을 가하였다. 일단 촉매가 다 가해지면, 계를 탈기시키고 수소 (대기압)로 퍼징하였다. 이 과정을 수 차례 반복하여 계를 수소로 포화시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 비균질 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과한 다음, 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 정량적으로 수득하였다. 1H NMR: 9.99 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 7.17 (s, J=8.29 Hz, 2 H) 4.03 (d, J=6.03 Hz, 1 H) 1.90 - 2.04 (m, 1 H) 1.26 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 0.78 (d, J=6.03 Hz, 4 H)
방법 70
N -{2- 플루오로 -5-[(1 Z )- N - 히드록시에탄이미도일 ] 페닐 } 시클로프로판카르복스아미드
둥근 바닥 플라스크에 물-EtOH 용액 (7 ml, 3:1) 중 N-(5-아세틸-2-플루오로페닐)시클로프로판카르복스아미드 (방법 71, 458 mg, 2.07 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 염 (288 mg, 4.14 mmol) 및 NaOAc (424 mg, 5.17 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물이 목적하는 온도에 다다랐을 때, 더 이상 용해가 일어나지 않았으며, 따라서 EtOH (7 ml)를 더 가하여 용해가 일어나게 하였다. 1 시간 후에 반응이 완결되었으며, 진공하에 농축시켰다. 표제 화합물 (458 mg, 94% 수율)을 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR: 11.32 (s, 1 H) 10.10 (s, 1 H) 8.19 (d, J=6.03 Hz, 1 H) 7.30 - 7.44 (m, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 2.09 (s, 3 H) 2.01 (s, 1 H) 0.79 (s, 4 H).
방법 71
N -(5-아세틸-2- 플루오로페닐 ) 시클로프로판카르복스아미드
둥근 바닥 플라스크에 DMF (15 ml) 중 3-아미노-4-플루오로아세토페논 (방법 64, 1 g, 6.54 mmol), 시클로프로필 카르복실산 (0.62 ml, 7.84 mmol), HATu (2.5 g, 6.57 mmol) 및 DIEA (2.3 ml, 13.08 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 분배하였다. 층들을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추가로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 다음 진공하에 농축시켰다. 수득한 조질의 잔사를 DCM 중 5 내지 15% EtOAc의 구배 용출을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오테이지 호라이즌 시스템)로 정제하여 458 mg의 표제 화합물 (32% 단리 수율)을 수득하였다. 1H NMR: 10.16 (s, 1 H) 8.53 (dd, J=7.91, 2.26 Hz, 1 H) 7.67 - 7.82 (m, 1 H) 7.40 (dd, J=10.55, 8.67 Hz, 1 H) 2.54 (s, 3 H) 1.95 - 2.09 (m, 1 H) 0.78 - 0.88 (m, 4 H).
방법 72
1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일) 에탄아민
2-(1-아지도에틸)-5-플루오로피리미딘 (방법 73, 0.60 g, 3.59 mmol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 10% Pd/C (0.191 g)를 넣고, 탈기시키고 충전 풍선을 이용하여 H2로 충전하였다. MeOH (10 ml)를 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토 플러그를 통하여 여과시킨 다음 MeOH로 잘 세척하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물을 연황색 오일 (0.50 g, 99%)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (s, 2H), 4.65 (br s 2H), 4.10 (m, 1H), 1.20 (d, 3H).
방법 73
2-(1- 아지도에틸 )-5- 플루오로피리미딘
1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄올 (방법 74, 0.79 g, 5.55 mmol)을 함유하 는 둥근 바닥 플라스크에 트리에틸아민 (0.67 g, 6.66 mmol) 및 무수 DCM (10 ml)을 넣었다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.70 g, 4.1 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이때 회전 증발기를 사용하여 휘발성 성분을 제거하였다. 잔사를 DMF (15 ml)에 용해시키고, 나트륨 아지드 (0.72 g, 11.1 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOAc와 염수 사이에 분배시켰다. 유기층을 수거하여 건조시키고 (Na2SO4), 증발건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO 콤비플래쉬, EtOAc 및 헥산 구배 용출)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.60 g, 65% 두 단계에 걸친 수율)로 수득하였다. GC-MS, 167 (M), 138 (M-N2), 125 (M-N3); 1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 1.65 (d, 3H).
방법 74
1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에탄올
1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄온 (방법 75, 0.77 g)을 MeOH (15 ml)에 용해시키고, 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. NaBH4 (0.210 g, 5.55 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (0.79 g, 99%)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.65 (s, 2H), 5.20 (m, 1H), 4.00 (br s, 1H), 1.80 (d, 3H).
방법 75
1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일) 에탄온
5-플루오로피리미딘-2-카르보니트릴 (방법 59, 1.50 g, 12.19 mmol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 N2 하에 무수 THF (30 ml)를 넣었다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, MeMgBr 용액 (4.90 ml, 에테르 중 3.0 M 용액, 14.62 mmol)을 적가하였다. 0 ℃에서 2 시간 놓아둔 후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음 증발건조시켜 표제 화합물을 오일 (0.778 g, 수율 46%)로서 수득하였다. GC-MS, 140 (M); 1H NMR (CDCl3) δ 8.65 (s, 2H), 2.65 (s, 2H).
방법 76
1-(6- 플루오로피리딘 -3-일) 에탄아민
EtOH 용액 (75 ml) 중 라니 니켈의 슬러리에 불활성 대기하에 1-(6-플루오로피리딘-3-일)에탄온 옥심 (방법 77, 2.3 g, 14.9 mmol)을 가하였다. 계를 수소로 퍼징하고, 수 차례 탈기시켜 수소로 완전히 포화되게 하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 상으로 여과하고, 여액을 모아 진공하에 농축시켜 2 g (95% 단리 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR: 8.16 (s, 1 H) 7.97 (t, J=8.29 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.29, 3.01 Hz, 1 H) 4.03 (q, J=6.78 Hz, 1 H) 1.23 (d, J=6.03 Hz, 3 H).
방법 77
1-(6- 플루오로피리딘 -3-일) 에탄온 옥심
200-ml 둥근 바닥 플라스크에 물-EtOH 용액 (65 ml, 3.3:1) 중 1-(6-플루오로피리딘-3-일)에탄온 (방법 65, 2.5 g, 17.9 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.5 g, 35.8 mmol) 및 NaOAc (3.7 g, 44.8 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 분배한 다음, 층을 나누고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 다음 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 정량적 수율로 수득하였다. 1H NMR: 11.49 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.17 - 8.27 (m, 1 H) 7.21 (dd, J=8.29, 3.01 Hz, 1 H) 2.17 (s, 3 H).
방법 78
tert -부틸 5-아미노-3- 이소프로폭시 -1H- 피라졸 -1- 카르복실레이트
DCM (100ml) 중 5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-아민 (3.5g, 24.8 mmol)의 용액을 실온에서 제조하였다. 4.5M KOH 수용액 (11.1g, 198 mmol)을 적가하고, DCM (20 ml) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.68g, 26 mmol)를 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 30 시간 동안 격렬하게 교반하고, 이때 물 (200 ml)을 가하고, 층들을 분리하였다. 유기 분획을 분리하고, 건조시킨 다음 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피 (100:1 DCM:MeOH)로 정제하여 표제 화 합물 (5.4g, 90%)을 수득하였다. MS: 계산치: 241; 실측치: [M+H]+ 242.
방법 79
tert -부틸 5-(5- 시아노 -3,6- 디플루오로피리딘 -2- 일아미노 )-3- 이소프로폭시 -1H-피라졸-1- 카르복실레이트
THF (45 ml) 중 tert-부틸 5-아미노-3-이소프로폭시-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (방법 78, 4.0g, 16.4 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각하였다. LiHMDS의 1.0M HF 용액 (2.61g, 15.6 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하였다. THF (20 ml) 중 2,5,6-트리플루오로니코티노니트릴 (1.3g, 8.2 mmol)의 -78 ℃ 용액을 위 음이온 용액에 캐뉼라를 통해 적가하였다. 적가가 완료되었을 때, 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 -78℃에서 교반하고, 물 (100 ml)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, DCM (3 x 100 ml)으로 추출한 다음, 건조시키고 (Na2SO4) 여과한 후 농축시켜 표제 화합물 (95% 전환율, LCMS 확인)을 수득하였으며, 이를 더 이상의 정제없이 사용하였다. MS: 계산치: 379; 실측치: M+H]+ 380.
용도
본 발명의 화합물은 티로신 키나제, 특히 Trk, 보다 특히 Trk A 및 B를 억제함으로써 암을 치료하는 용도를 갖는다. 치료 방법은 각종 암 관련 과정에 관련된 티로신 키나제, 특히 Trk, 보다 특히 Trk A 및 B 활성을 표적으로 한다. 따라서, 티로신 키나제, 특히 Trk, 보다 특히 Trk A 및 B의 억제제는 백혈병 및 림프종 뿐 만 아니라 유방, 난소, 폐, 직장, 전립선 또는 기타 조직의 암종, 중추 및 말초 신경계의 종양, 및 흑색종, 섬유육종 및 골육종과 같은 다른 유형의 종양과 같은 신생물성 질병에 대하여 활성일 것으로 예상된다. 티로신 키나제, 특히 Trk, 보다 특히 Trk A 및 B의 억제제는 비제한적인 예로서 자가면역, 염증, 신경계 및 심혈관계 질병을 포함하는 다른 증식성 질환의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
또한, 본 발명의 화합물은 비제한적인 예로서, ETV6-TrkC 융합, TRP-TrkA 융합 단백질, AML-ETO (t8;21)에 이르는 원암유전자 재배열, NGF, BDNF, 뉴로트로핀의 상승된 혈청 수준에 이르는 자가분비 또는 측분비 시그널링, 질병 엄습, 종양 성장 및 증식 또는 생존 시그널링과 관련된 구성적 활성 Trk를 수반하는 종양을 포함하는, 상향조절된 구성적으로 활성화된 Trk 키나제를 특징으로 하는 암의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재된 Trk A 검정법으로 측정된 바에 따라, 티로신 키나제, 특히 Trk, 보다 특히 Trk A 및 B를 억제하는 것으로 나타났다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 또한 티로신 키나제, 특히 Trk, 보다 특히 Trk A 및 B를 억제할 수 있는 약물의 효능을 결정하는데 있어서 표준 물질 또는 시약으로서 유용하다. 이들은 본 발명의 화합물을 포함하는 형태로 상업용 키트에 제공될 것이다.
Trk A 검정 포맷
Trk A 키나제 활성은 발광 증폭 프록시미티 검정 (Amplified Luminescent Proximity Assay) 알파스크린 (Alphascreen) 기술 (PerkinElmer, 549 Albany Street, Boston, MA)을 사용하여, 제네릭 폴리펩티드 기질 내 합성 티로신 잔기를 포스포릴화하는 능력에 대하여 측정되었다.
Trk A 키나제 활성을 측정하기 위하여, HIS-태깅된 인간 Trk　A 키나제의 세포내 도메인 (Trk A의 아미노산 442 내지 796, Swiss-Prot Primary Accession Number P04629)을 SF9 세포 중에서 발현시키고, 표준 니켈 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 키나제를 실온에서 비오티닐화 기질 및 아데노신 트리포스페이트 (ATP)와 함께 20　분간 인큐베이션한 후, 키나제 반응을 30 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)을 가하여 정지시켰다. 반응을 384 웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였으며, 반응 생성물을 실온에서 밤새 인큐베이션 한 후, 엔비젼 멀티라벨 플레이트 판독기 (EnVision Multilabel Plate Reader)를 사용하여 스트렙타비딘 코팅된 도너 비드 및 포스포티로신-특이적 항체 코팅된 억셉터 비드를 가하여 검출하였다.
Figure 112007064380013-pct00041
화학식 (I)의 화합물의 약물학적 특성은 구조적 변화에 따라 달라질 것이지만, 일반적으로 화합물의 활성은 IC50 농도 (50% 억제를 달성하는 농도) 또는 0.01 μM 내지 10 μM 용량에서 입증될 것이다.
상기 시험관내 검정법으로 시험했을 때, 하기 실시예들의 Trk 억제 활성은 다음과 같은 IC50으로 나타났다.
Figure 112007064380013-pct00042

Claims (29)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    Figure 112013025081431-pct00058
    상기 식에서,
    R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 시클로프로필, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일 및 C1-6알킬술포닐아미노로부터 선택되고;
    R4 는 하나 이상의 히드록시 기로 탄소 상에 치환 가능한 C1-6알킬이고;
    R34 는 수소, 또는 하나 이상의 히드록시 기로 탄소 상에 치환 가능한 C1-6알킬이고;
    환 C는 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고;
    R5 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일 및 C1-6알킬술포닐아미노로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R8 , R9 및 R10 은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 이소프로폭시인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 시클로프로필인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, R1이 t-부틸인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 메틸인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R34가 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환 C가 피리딜인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환 C가 피리드-2-일인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환 C가 피리드-3-일인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 할로인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 불소인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1 또는 2인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제13항에 있어서, n이 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    Figure 112013025081431-pct00059
    (S)-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로-2-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)-4-(메틸아미노)니코티노니트릴;
    (S)-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로-2-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸아미노)니코티노니트릴;
    (S)-5-플루오로-2-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸아미노)-6-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일아미노)니코티노니트릴;
    (S)-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로-2-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)-4-(이소프로필아미노)니코티노니트릴;
    (S)-5-클로로-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸아미노)니코티노니트릴;
    6-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-{[(1S)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]아미노}-5-플루오로니코티노니트릴;
    (S)-5-플루오로-2-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)-6-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일아미노)니코티노니트릴;
    (S)-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로-2-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)니코티노니트릴;
    (R)-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로-2-(1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸아미노)니코티노니트릴; 및
    (R)-5-플루오로-2-(1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸아미노)-6-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일아미노)니코티노니트릴.
  16. 제1항에 있어서, (S)-5-플루오로-2-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸아미노)-6-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일아미노)니코티노니트릴인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    공정 a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 공정;
    <화학식 II>
    Figure 112013025081431-pct00060
    [식 중, Pg는 질소 보호기임]
    <화학식 III>
    Figure 112013025081431-pct00061
    [식 중, L은 치환가능한 기임]
    공정 b) R4가 히드록시메틸이고 R34가 수소인 화학식 (I)의 화합물의 경우, 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 에폭시드와 반응시키는 공정;
    <화학식 IV>
    Figure 112013025081431-pct00062
    공정 c) 하기 화학식 (V)의 화합물을 히드라진과 반응시키는 공정;
    <화학식 V>
    Figure 112013025081431-pct00063
    공정 d) 하기 화학식 (VI)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 아민과 반응시키는 공정;
    <화학식 VI>
    Figure 112013025081431-pct00064
    [식 중, L은 치환가능한 기임]
    <화학식 VII>
    Figure 112013025081431-pct00065
    공정 e) 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 하기 화학식 (IX)의 아민과 반응시키는 공정; 또는
    <화학식 VIII>
    Figure 112013025081431-pct00066
    [식 중, L은 치환가능한 기임]
    <화학식 IX>
    Figure 112013025081431-pct00067
    공정 f) 하기 화학식 (X)의 아민을 하기 화학식 (XI)의 화합물과 반응시키는 공정
    <화학식 X>
    Figure 112013025081431-pct00068
    <화학식 XI>
    Figure 112013025081431-pct00069
    [식 중, L은 치환가능한 기임]
    을 포함하고, 이후 필요한 경우,
    i) 보호기를 제거하는 단계;
    ii) 약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 단계
    를 포함하는 방법.
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