SA06270007B1 - مركبات بيريدين واستخدامها كمثبطات لإنزيمات الكيناز - Google Patents

مركبات بيريدين واستخدامها كمثبطات لإنزيمات الكيناز Download PDF

Info

Publication number
SA06270007B1
SA06270007B1 SA06270007A SA06270007A SA06270007B1 SA 06270007 B1 SA06270007 B1 SA 06270007B1 SA 06270007 A SA06270007 A SA 06270007A SA 06270007 A SA06270007 A SA 06270007A SA 06270007 B1 SA06270007 B1 SA 06270007B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
amino
formula
mmol
pyrazol
alkyl
Prior art date
Application number
SA06270007A
Other languages
English (en)
Inventor
اودري ديفيس
ميشيل لامب
بول لاين
بيتر مور
بين وانج
تاو وانج
دينجوي يو
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA06270007B1 publication Critical patent/SA06270007B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

بسم الله الرحمن الرحيم مركبات بيريدين واستخدامها كمثبطات لإنزيمات الكيناز Pyridine Compounds for Use as Protein-Kinase Inhibitors الملخص يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (I) التالية:وتركيباتها الصيدلانية وبطرق استخدامها. توفر هذه المركبات الجديدة علاجا للسرطان treatment for cancer .

Description

_ أ _ مركبات بيريدين واستخدامها كمثبطات لإنزيمات الكيناز ‎Pyridine compounds for use as protein-kinase inhibitors‏ الوصف الكامل
خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات ‎pyrazole‏ جديدة وتركيباتها الصيدلانية وطرق استخدامها. بالإضافة إلى ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي بطرق مداواة لعلاج والوقاية من أمراض سرطانية وباستخدام مشتقات ‎pyrazole‏ المذكورة في تصنيع عقاقير تستخدم في ‎zie‏ والوقاية من أمراض
© سرطانية. تعتبر إنزيمات ‎tyrosine kinases‏ المستقبلة ‎(RTK's)‏ عائلة فرعية من إنزيمات ‎protein kinases‏ التي تلعب دوراً هاماً في إرسال رسائل خلوية وهي المسئولة عن الكثير من العمليات المختلفة المتعلقة بالسرطان ‎cancer‏ والتي تتضمن التكاثر الخلوي والبقاء على ‎ad‏ الحياة وتكون الأوعية والانتشار. وحالياً قد تم تمييز حتى ‎٠٠١‏ إنزيم ‎(RTK'S)‏ مختلف بما في ذلك إنزيمات ‎kinases‏ ‎٠‏ المتعلقة ب ‎.tropomyosin (Trk's)‏
تعتبر إنزيمات ‎Trk's‏ مستقبلات عالية الألفة منشطة بمجموعة من عوامل النمو القابلة للذوبان والتي تسمى ‎neurotrophins‏ (017. ويكون لعائلة مستقبل ‎Trk‏ ثلاثة أعضاء - ‎.TrkC 5 TrkB 5 TrkA‏ ومن بين ‎NTs‏ هناك ‎(i)‏ عامل نمو عصب ‎(NGF)‏ والذي ينشط ‎(ii) 5 TrkA‏ عامل نمو مشتق من المخ ‎(BDNF)‏ و4/5 - ‎ills NT‏ ينشط ‎NT3 (iii) y TrkB‏ والذي ينشط 110. ويحتوي كل مستقبل ‎THK‏ على مجال خارج الخلية (ربط مركب ترابطي)؛ ومنطقة نقل غشائي ومجال داخل ‎Yoyo‏
ددسم الخلية (بما في ذلك مجال إنزيم ‎(kinase‏ عند ربط المركب الترابطي؛ يقوم إنزيم ‎kinases‏ بتحفيز الفسفرة ‎phosphorylate‏ الذاتية وتنشيط مسارات التحول الجيني للإشارات التالية. ويتم التعبير الوراثي في مجال واسع عن 178 في نسيج عصبي أثناء تطوره حيث تكون إنزيمات 58 ضرورية لصيانة تلك الخلايا وبقائها على قيد الحياة. ويبقى الدور بعد الجيني لمحور ‎[Tek‏ ‏© تغذية النسيج العصبي (أو المسار) بالرغم من ذلك محل استفهام. وهناك تقارير توضح أن إنزيمات تلعب دوراً ‎Lela‏ في كل من تطوير وتشغيل الجهاز العصبي ‎(Patapoutian, A. et al Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).‏ وفي العقد الماضي ؛ تم نشر عدد كبير من الوثائق التي تربط إرسال إشارات ‎Trk‏ مع السرطان ‎cancer‏ . على سبيل المثال؛ عند التعبير عن الصفات الوراثية لإنزيمات ‎Trk's‏ بمستويات منخفضة ‎Ve‏ خارج الجهاز العصبي في الإنسان البالغ؛ وتتم زيادة التعبيير عن ‎Trk‏ وراثياً في سرطانات البروستاتا ‎prostate cancers‏ في مراحلها المتأخرة. يعبر كل من نسيج البروستاتا العادي ‎normal prostate‏ ‎tissue‏ وأورام البروستاتا ‎prostate tumours‏ التي تعتمد على منشط الذكورة بمستويات منخفضة من ‎TrkA‏ ومستويات غير قابلة للفصل من ‎TIkB‏ و1:0. ومع ذلك؛ فإن كل الأشكال المتماثلة لمستقبلات ‎Trk‏ إلى جانب مركباتها الترابطية المترافقة تتم زيادة مستقبلاتها في مرحلة متأخرة؛ من ‎٠‏ سرطان البروستاتا المعتمد على منشط الذكورة. وهناك دليل إضافي واضح ‎Jad‏ في أن ‎Wa‏ ‏سرطان البروستاتا في المرحلة المتأخرة أصبحت معتمدة على محور تغذية النسيج العصبي/ ‎Trk‏ ‏لبقائها على قيد الحياة. وبالتالي؛ يمكن أن تنتج مثبطات ‎Trk‏ فئة من عوامل تتسبب في موت الخلايا ‎dually dala‏ لسرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ المعتمد على منشط الذكورة ‎Weeraratna, A.
T. et al The Prostate, 2000, 45, 140-148)‏ ه ‎١٠٠‏
: 0 علاوة على ذلك؛ فإن النشرات الحديثة جداً توضح أن التعبير الفائق و/أو التنشيط و/أو التكبير ‎Ss‏ الطفرة بالنسبة لإنزيمات ‎Trk's‏ تصاحب سرطان ‎breast cancer sll‏ الإفرازي : ‎(Cancer Cell, 2002, 2, 367 - 376) ecretory breast carcinoma‏ وسرطان القولون والمستقيم ‎.(Bardelli et al Science, 2003, 300, 949 - 949) colorectal cancer‏ وسرطان المبيض . ovarian cancer © (Davidson, B. et al Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248-2259).
JS Cephalon ‏إنتقائي. وصف‎ Trk tyrosine kinases ‏وهناك بعض التقارير عن مثبطات إنزيم‎ (George, D. et al Cancer Research, 1999, 59, 2395-2341) CEP - 701 ‏و‎ CEP - 751 ‏من‎ ونظائر ‎indolocarbazole‏ الطلب الدولي رقم ‎١114785‏ كمثبطات ‎Trk‏ وقد تبين أن : ‎٠‏ 080-701 و/أو ‎«CEP751‏ عند إندماجها مع استئصال منشط الذكورة جراحياً أو ‎Lila‏ تعطي فعالية أفضل مقارنة بإعطائها كعلاج بمفردها. وقد كشف ‎Glaxo Smith Kline‏ عن مركبات ‎oxindole‏ كمثبطات ‎TrkA‏ في الطلب الدولي رقم ‎١7704979‏ ورقم ‎.١770671‏ وحديثاً؛ قدم ‎Japan Tobacco‏ مركبات حلقية مركزة من ‎pyrazole‏ كمتبطات ‎Trk‏ براءة الاختراع اليابانية رقم ‎7٠٠.77‏ . ‎Ve‏ بالإضافة إلى ما سبق؛ فقد وصفت ‎Vertex Pharmaceuticals‏ مركبات ‎pyrazole‏ كمثبطات ‎Auroras GSK3‏ وغيرها في الطلبات الدولية أرقام 7500356 ر 17784 رو ١لالاا١3.‏ وقد قدم ‎Astra Zeneca‏ مركبات ‎pyrazole‏ كمثبطات ضد إنزيم ‎kinases‏ المستقبل ‎IGF-1‏ (الطلب الدولي رقم 4177 07). الوصف العام للاختراع ‎YoYo
اج
طبقاً للاختراع الحالي؛ اكتشف مقدمو الطلب مركبات ‎pyrazole‏ جديدة؛ أو أملاحها المقبولة
صيدلانياً لها نشاط مثبط لإنزيم ‎kinases Trk‏ وبالتالي فإنها مفيدة حيث أن لها نشاطاً مضاداً لتكاثر
الخلايا و/أو موت الخلايا المبكر (على سبيل المثال نشاط مضاد للسرطان) كما اكتشفوا طرقاً
لعلاج الإنسان والحيوان. ويتعلق ‎Lad‏ الاختراع بعمليات لتصنيع مركبات البيروزول المذكورة» أو © أملاحها المقبولة صيدلانياً؛ لإنتاج تركيبات صيدلانية تحتوي على تلك المركبات كما يتعلق
الاختراع باستخدام تلك المركبات في تصنيع عقاقير للاستخدام في إحداث تأثير مضاد لتكاثر
الخلايا و/أو موت الخلايا المبكر في الكائنات ذات الدم الحار كالإنسان.
وطبقاً للاختراع الحالي ‎Lad‏ قدم المخترعون طرقاً لاستخدام مركبات ‎pyrazole‏ المذكورة؛ أو
أملاحها المقبولة صيدلانياًء في علاج السرطان ‎cancer‏ .
‎٠‏ ومن المتوقع أن تكون خواص المركبات التي تمت حمايتها في هذا الاختراع ذات قيمة في علاج حالات مرضية تصاحب تكاثر ‎Jie WAN‏ السرطان ‎cancer‏ ) لأورام الصلبة ‎solid tumors‏ واللوكيميا ‎leukemia‏ ( وإضطرابات تكاثر النسيج الليفي ‎disorders‏ 55000111680178 والتنوع الخلوي ‎differentiative‏ والصدفية ‎psoriasis‏ والتهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid‏ ‎arthritis‏ وسرطان كابوسي ‎Kaposi's sarcoma‏ وا لأورام المؤلفة من الأوعية الدموية
‎haemangioma ١‏ واعتلال الكلية الحاد والمزمن ‎acute and chronic nephropathies‏ والترسبات العصيدية ‎atheroma‏ والتصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ ومعاودة تضيق الشرايين ‎arterial‏ ‎restenosis‏ وأمراض المناعة الذاتية ‎autoimmune diseases‏ والالتهابات الحادة والمزمنة ‎acute‏ ‎and chronic inflammation‏ وأمراض العظم ‎bone diseases‏ وأمراض العيون ‎ocular diseases‏ علاوة على ذلك؛ فإنه من المتوقع أن تكون المركبات؛ وأملاحها المقبولة صيدلانياً مفيدة في علاج
‎٠‏ والوقاية من أمراض سرطانية يتم اختيارها من سرطان المريء ‎oesophageal cancer‏ والورم النخاعي ‎myeloma‏ والسرطان الكبدي الخلوي ‎hepatocellular‏ وسرطان البنكرياس ‎pancreatic‏
‎Yoyo
+ وسرطان عنق ‎cervical cancer asyll‏ وورم يوينج ‎Ewings sarcoma‏ والورم الجذعي العصبي ‎neuroblastoma‏ وسرطان كابوسي ‎Kaposi's sarcoma‏ وسرطان المبيض ‎ovarian cancer‏ وسرطان الثدي ‎breast cancer‏ وسرطان_القولون والمستقيم ‎colorectal cancer‏ وسرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ وسرطان المثانة ‎bladder cancer‏ والورم الأسود ‎Ola sus melanoma‏ © الرئة ‎lung cancer‏ - سرطان الرئة ذو ‎WAN‏ غير الصغيرة ‎non small cell lung cancer‏ ‎(NSCLC)‏ وسرطان الرئة 53 الخلايا الصغيرة ‎(SCLC) small cell lung cancer‏ وسرطان المعدة ‎gastric cancer‏ وسرطان الرأس والرقبة ‎head and neck cancer‏ وسرطان المستقيم ‎renal cancer‏ والورم اللمفي واللوكيميا ‎leukemia‏ وبشكل محدد سرطان المبيض ‎ovarian cancer‏ وسرطان الثدي ‎breast cancer‏ وسرطان القولون والمستقيم ‎colorectal cancer‏ وسرطان البروستاتا ‎prostate‏ ‎cancer 0٠‏ وسرطان الرئة ‎lung cancer‏ - كل من ‎«SCLC NSCLC‏ وبشكل أكثر تحديداً سرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ وبشكل محدد أكثر من كل ما سبق سرطان البرومتاتا ‎prostate cancer‏ غير المستجيب للهورمونات. الوصف التفصيلي: بناء على ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي بمركب له الصيغة ‎(I)‏ ‎N N_‏ 2 ‎Ee‏ ‎I 8 R!‏ ‎Ce‏ ‎A‏ ‎Yo‏ ‏)0 ‎Yovo‏
يتم اختيار ‎RY‏ و82 بشكل منفصل من : ‎hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl,‏ ‎mercapto, sulphamoyl, Ci.¢alkyl, Cysalkenyl, C,¢alkynyl, C;.¢alkoxy, Ci.¢alkanoyl,‏ ‎C.salkanoyloxy, N-(C;alkyl)amino, N,N-(C; -salkyl),amino, C;.salkanoylamino,‏ ‎N-(C,alkyl)carbamoyl, N,N-(C,.salkyl),carbamoyl, Ci.salkylS(O)a ©‏ حيث ‎a‏ تكون من صفر إلى ؟ أو : ‎N,N-(C;.salkyl),sulphamoyl,‏ ران مطل( 1بوللةم 0)-17 ‎C.salkoxycarbonyl,‏ ‎C-salkylsulphonylamino, carbocyclyl or heterocyclyl;‏ حيث يكون بالمجموعتين 18 و82 بشكل منفصل استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة ‎R®‏ ‎٠‏ واحدة أو أكثر ؛ وحيث أنه إذا احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة ‏ على شق ‎NH-‏ فإن ‎nitrogen‏ يمكن أن يحتوي على استبدال اختياري بمجموعة يتم اختيارها من ‎RT‏ ‏تكون إحدى أ و0 و 36 و78 هي ‎N=‏ بينما يتم اختيار ‎EDEN‏ الأخريات بشكل منفصل من ال"- ‎=CR’-,‏ ثب ‎rR?‏ هي ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl Cis‏ يه استبدال اختياري؛ حيث يثم اختيار مجموعات | لاستبدال ‎Ve‏ الاختيارية المذكورة من واحدة أو أكثر من مجموعات ‎RT‏ ‏بينما يتم اختيار ‎rR?‏ و ‎R*‏ بشكل منفصل من : ‎hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl,‏ ‎mercapto, sulphamoyl, Cj.alkyl, C,.¢alkenyl, Cy.¢alkynyl, Cj.¢alkoxy, Ci.salkanoyl,‏ ه٠١‏
‎A —‏ _ ‎C,.salkanoyloxy, N-(C;.ealkyl)amino, NV, N-(C, salkyl);amino, Cy.¢alkanoylamino,‏ ‎N-(C.salkyl)carbamoyl, N,N-(C; salkyl),carbamoyl, Ci.6alkylS(O),‏ حيث 8 تكون من صفر إلى ؟ أو : ‎C, alkoxycarbonyl, N-(C;.alkyl)sulphamoyl, N,N-(C 1-6alkyl)zsulphamoyl,‏ ‎C.¢alkylsulphonylamino, carbocyclyl or heterocyclyl; ©‏ » حيث يكون بالمجموعتين ‎R*‏ و 4 بشكل منفصل استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة اج واحدة أو ‎SST‏ وحيث أنه إذا احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة على شق -1011-؛ يمكن أن يحتوي ‎nitrogen‏ على استبدال اختياري بمجموعة يتم اختيارها من ‎RP‏ ‎A‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو م ‎alkylene‏ حيث يمكن أن تحتوي مجموعة :0 ‎alkylene‏ ‎٠‏ المذكورة على استبدال اختياري بمجموعة ‎RM‏ واحدة أو أكثرء الحلقة ‎C‏ عبارة عن مجموعة ‎carbocyclyl‏ أو مجموعة ‎Ala‏ غير متجانسة؛ حيث تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة على شق -1111-؛ بحيث يحتوي ‎nitrogen‏ على استبدال اختياري بمجموعة يتم اختيارها من ‎(RY‏ ‎RC‏ يتم اختيارها من : ‎halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, Yo‏ ‎sulphamoyl, C.salkyl, C,.¢alkenyl, C,.alkynyl, Cjealkoxy, C 1-salkanoyl,‏ ‎C,.¢alkanoyloxy, N-(C.salkyl)amino, N,N-(Cj_¢alkyl),amino, C;.salkanoylamino,‏ ‎N-(C).¢alkyl)carbamoyl, N,N-(C,alkyl),carbamoyl, C1.6alkylS(O)a‏ ‎Yoyo oo‏
حيث 8 تكون من صفر إلى ؟ أو : ‎C,.¢alkoxycarbonyl, N-(C.¢alkyl)sulphamoyl, N,N-(C, _salkyl);sulphamoyl,‏ ‎C1.¢alkylsulphonylamino, carbocyclyl or heterocyclyl;‏ ‎٠»‏ حيث تحتوي المجموعتان 17 على استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة ‎RY‏ واحدة أو 0 أكثرء وحيث أنه إذا احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة على شق -1<111- فإن ‎nitrogen‏ ‏يمكن أن يحتوي على استبدال اختياري بمجموعة يتم اختيارها من ‎RIT‏ ‎a=‏ أو ‎١‏ أو ؟ أو ‎oF‏ حيث أن قيم 18 يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛ يتم اختيار ‎RY‏ و 187 ‎RY‏ بشكل منفصل من : ْ ‎hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl,‏ ‎mercapto, sulphamoyl, © alkyl, Cy.alkenyl, Cs.salkynyl, Calkoxy, C, salkanoyl, ٠١‏ ‎N, N-(Cy.¢alkyl),amino, C, _salkanoylamino,‏ بمقتصتة(ابكللةور0)-7 ‎C,.¢alkanoyloxy,‏ ‎N=~(C,.¢alkyl)carbamoyl, N,N-(C 1.¢alkyl) carbamoyl, Ci.6alkylS(O)a‏ ‎a Cua‏ تكون من صفر إلى ‎١‏ أو : ‎C,.¢alkoxycarbonyl, N-(Cj.salkyl)sulphamoyl, N,N-(C,.salkyl);sulphamoyl,‏ ‎C,.salkylsulphonylamino, carbocyclyl-R*>- or heterocyclyl-R*-; Ye‏ حيث تحتوي المجموعات ‎R®‏ و ‎RY, R’‏ بشكل منفصل عن بعضهم البعض على استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة ‎RY‏ واحدة أو أكثرء. وحيث أنه إذا احتوت ‎depend)‏ الحلقية غير المتجانسة على شق -14111-؛ يمكن أن يحتوي ‎nitrogen‏ على استبدال اختياري بمجموعة يتم ه ‎١٠7‏
- ١. «RY ‏اختيارها من‎ : ‏و كلعز وقلع يتم اختيارها بشكل منفصل من‎ RM, RZ, RRS halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, C;.¢alkyl, Cs.salkenyl, C,.ealkynyl, C;.¢alkoxy, C.¢alkanoyl,
C:.salkanoyloxy, N-(Cy.¢alkyl)amino, N,N-(C, _alkyl);amino, C,.¢alkanoylamino, ©
N-(C,.galkyl)carbamoyl, N,N-(C,_salkyl),carbamoyl, C 1-6alkylS(O)a : ‏حيث 8 تكون من صفر إلى أو‎
C;.¢alkoxycarbonyl, N-(Ci_salkyl)sulphamoyl, NN-(C, alkyl);sulphamoyl,
C.¢alkylsulphonylamino, carbocyclyl-R*- or heterocyclyl-R*-; ‏و | عن 5 . \ على‎ I< or ‏و مط وقلع‎ RM RZ, RI! RS ‏حيث تحتوي 1 . عات‎ ١ ٠ ‏واحدة أو أكثر؛ وحيث أنه إذا احتوت المجموعة‎ RY ‏استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة‎ ‏على استبدال اختياري‎ nitrogen ‏الحلقية غير المتجانسة على شق -1111-؛ يمكن أن يحتوي‎
RP ‏بمجموعة يتم اختيارها من‎ : ‏من‎ | te ‏ك‎ or ‏يتم اختيارها‎ R* RY ‏و‎ RY, RY, RY R’
Ci.alkyl, C)¢alkanoyl, C;.salkylsulphonyl, C 1¢alkoxycarbonyl, carbamoyl, ١
N-(C,.¢alkyl)carbamoyl, N,N-(C1.¢alkyl)carbamoyl, benzyl, benzyloxycarbonyl, benzoyl and phenylsulphonyl; ١٠٠ه‎
حيث يمكن أن تحتوي المجموعات ل ‎RP, RUS‏ و1807 و "!8 وا2_بشكل منفصل على استبدال اختياري على 550 ‎carbon‏ بمجموعة 1822 واحدة أو أكثرء ‎R22 , RY‏ يتم اختيارها بشكل منفصل من : ‎halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto,‏ ‎sulphamoyl, C.¢alkyl, Ca.salkenyl, C,.¢alkynyl, C,alkoxy, Ci.¢alkanoyl, 2‏ ‎N, N-(C,.alkyl),amino, C,.salkanoylamino,‏ ,رمصتتصة(الإكللةم :0 )-17 ‎C,-¢alkanoyloxy,‏ ‎N~(C.¢alkyl)carbamoyl, N,N-(C 1-6alkyl),carbamoyl, C1.6alkylS(O)a‏ حيث 8 تكون من صفر إلى ؟ أو : ‎C.¢alkoxycarbonyl, N-(C,.¢alkyl)sulphamoyl, N,N-(C; .salkyl),sulphamoyl,‏ ‎Csalkylsulphonylamino, carbocyclyl or heterocyclyl; Ve‏ « حيث تحتوي المجموعتان ‎RZ, RY‏ بشكل منفصل على استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة ‎R?‏ واحدة أو ‎«ST‏ وحيث أنه إذا احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة على شق -2011- فإن ‎nitrogen‏ يمكن أن يحتوي على استبدال اختياري بمجموعة يتم اختيارها من 824 ويتم اختيار 175+ و 76+ و 27ج وتئع و ‎RY ‘ R* R3®‏ 1 135 شكل م | من رابطة ‎٠‏ مباشرة أو -0- ‎COs NR?)‏ أر-رم دتعي أ اتععا(0)- ‎J S05‏ ‎NH=CH-‏ أو ‎-SONR™)-‏ أو-1210750 ؛ وحيث يتم اختيار ‎RH RY‏ وائع و لعج ‎R¥,‏ ‏بشكل منفصل من ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl Cr‏ ؛ وتكون 5 هي صفر - ؟؛ 23ج يتم اختيارها من : ‎Yovo‏ halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, acetyl, acetoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, N-methyl-N-ethylamino, acetylamino, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N,N-dimethylcarbamoyl,
N, N-diethylcarbamoyl, N-methyl-N-ethylcarbamoyl, methylthio, ethylthio, © methylsulphinyl, ethylsulphinyl, mesyl, ethylsulphonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, N-methylsulphamoyl, N-ethylsulphamoyl, N, N-dimethylsulphamoyl,
N,N-diethylsulphamoyl, N-methyl-N-ethylsulphamoyl or phenyl; : ‏يتم اختيارها من‎ RH? ‏و‎ ‎C,.¢alkyl, C.salkanoyl, Ci.alkylsulphonyl, C 1.salkoxycarbonyl, carbamoyl, Ye
N-(C,alkyl)carbamoyl, N,N-(C, .salkyl)carbamoyl, benzyl, benzyloxycarbonyl, benzoyl and phenylsulphonyl; ay ‏أو ملحه المقبول صيد‎ ‏وفقاً لسمة أخرى من الاختراع الحالي يتم توفير مركب له الصيغة )1( والذي يكون مركب له‎ : (Ia) ‏الصيغة‎ Yo 2x NN
DRE x3 x! , —= ‏انل‎ ‎ROY ‎A ‎(ye ‎Yoyo
(Ia) ‏حيث:‎ ‎. ‏ك) , ع | من‎ or R%, R! ‏يتم اختيار‎ hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, Cj.ealkyl, Cyalkenyl, C,¢alkynyl, C;.alkoxy, C;.¢alkanoyl,
C,.¢alkanoyloxy, N-(Ci.salkyl)amino, N,N-(C, .salkyl);amino, C.¢alkanoylamino, 8
N-(C,.¢alkyl)carbamoyl, N,N-(C.salkyl),carbamoyl, C;.¢alkylS(O)a : ‏أو‎ ١ ‏حيث 8 تكون من صفر إلى‎ ‏بالجصسوطايق تالور‎ N-(C).¢alkyl)sulphamoyl, N,N-(C.calkyl) sulphamoyl,
C.¢alkylsulphonylamino, carbocyclyl or heterocyclyl;
RS ‏بشكل منفصل استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة‎ R75 RY ‏حيث يكون بالمجموعتين‎ Ve ‏وحيث أنه إذا احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة على شق -113<-.؛ فإن‎ ST ‏واحدة أو‎ (RT ‏يمكن أن يحتوي على استبدال اختياري بمجموعة يتم اختيارها من‎ nitrogen “CR, ‏بينما يتم اختيار البقية بشكل منفصل من‎ N= ‏تكون إحدى ل و16 و 36 و72 هي‎ ¢<=CR’.,=CR"- 1? ‏استبدال اختياري؛ حيث يتم اختيار مجموعات الاستبدال‎ 4 alkyl Cie ‏أو‎ hydrogen ‏هي‎ R’
RY ‏الاختيار المذكور من واحدة أو أكثر من مجموعات‎
Yovo
يتم اختيار ‎RY‏ بشكل منفصل من : ‎hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl,‏ ‎mercapto, sulphamoyl, C 16alkyl, Ca.galkenyl, Ca alkynyl, Ci alkoxy, Cj.salkanoyl,‏ ‎C,¢alkanoyloxy, N-(C.salkyl)amino, N,N-(C,.¢alkyl),amino, C 1-salkanoylamino,‏ ‎N-~(C.alkyl)carbamoyl, N,N-(C 1galkyl),carbamoyl, Ci.6alkylS(O)a ©‏ حيث 8 تكون من صفر إلى ؟ أو : ‎C.¢alkoxycarbonyl, N-(Ci.salkyl)sulphamoyl, N, N-(Ci.¢alkyl);sulphamoyl,‏ ‎C;.salkylsulphonylamino, carbocycly! or heterocyclyl;‏ أو مجموعة ‎carbocyelyl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة؛ حيث يكون بالمجموعة ‎RY‏ استبدال ‎Ve‏ اختياري على ذرة كربون بمجموعة ‎RY?‏ واحدة أو أكثر؛ وحيث أنه إذا احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة على شق -1011-؛ يمكن أن يحتوي ‎nitrogen‏ على استبدال اختياري بمجموعة يتم اختيارهاً من 3ن ‎A‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو ‎٠ alkylene Cia‏ حيث يمكن أن تحتوي مجموعة ‎alkylene Cj.‏ المذكورة على استبدال اختياري بمجموعة ‎RM‏ واحدة أو أكثرء ‎Vo‏ الحلقة ‎C‏ عبارة عن ‎carbocyclyl ic gana‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة ؛ حيث تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة على شق -1111-؛ بحيث يحتوي ‎nitrogen‏ على استبدال اختياري بمجموعة يتم اختيارها من لي ‎R’‏ يتم اختيارها من : ‎Yoyo‏
— \ ‏ذم‎ ‎halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, C; galkyl, Casalkenyl, Cacalkynyl, Ci.ealkoxy, C;.salkanoyl,
C,.salkanoyloxy, N-(C,ealkyl)amino, N,N-(C 16alkyl),amino, C;_¢alkanoylamino,
N-(Ci.galkyl)carbamoyl, N,N-(C 1ealkyl),carbamoyl, Cj.6alkylS(O). : ‏تكون من صفر إلى ؟ أو‎ ds ©
C.¢alkoxycarbonyl, N-(C;.galkyl)sulphamoyl, N,N-(C, .salkyl),sulphamoyl,
C;.¢alkylsulphonylamino, carbocyclyl or heterocyclyl; ‏واحدة أو أكثرء‎ RY ‏حيث تحتوي المجموعة 187 على استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة‎ ‏يمكن أن‎ nitrogen ‏وحيث أنه إذا احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة على شق -1<111-؛ فإن‎ «RY ‏يحتوي على استبدال اختياري بمجموعة يتم اختيارها من‎ Ye ¢ ‏أو 0 حيث أن قيم كج يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة‎ Y ‏أو‎ ١ ‏صفر أو‎ =n : ‏ول بشكل منفصل من‎ 187 SR ‏يتم اختيار‎ hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, C;.salkyl, C,¢alkenyl, Cy salkynyl, Ci.salkoxy, C i.salkanoyl,
Ci.¢alkanoyloxy, N-(C;salkyl)amino, N,N-(C,.¢alkyl);amino, C 1-salkanoylamino, Vo
N-(Cjsatkyl)carbamoyl, N,N-(C; alkyl) carbamoyl, C;.6alkylS(O)a : ‏حيث 8 تكون من صفر إلى ؟ أو‎
C;.salkoxycarbonyl, N-(C; .salkyl)sulphamoyl, N,N-(C, salkyl)sulphamoyl,
YoVo
© ‏بممتصتة ا ببصمطمالسيابوللة‎ carbocyclyl-R*- or heterocyclyl-R*-; ‏و" ل بشكل منفصل على استبدال اختياري على ذرة كربون‎ R® 5 R® ‏حيث تحتوي المجموعات‎ - ‏بمجموعة “ل واحدة أو أكثر » وحيث أنه إذا احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة على شق‎ (R' ‏على استبدال اختياري بمجموعة يتم اختيارها من‎ nitrogen ‏7-؛ يمكن أن يحتوي‎ . ‏م من‎ J i ‏و 16ج وقلع يتم اختيارها‎ RY ‏ولاج وتاج‎ R® ‏جح‎ ‎halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, C,.salkyl, C,.galkenyl, Cy.¢alkynyl, Cisalkoxy, C 1.salkanoyl,
C.salkanoyloxy, N-(Cjsalkyl)amino, N,N-(C; salkyl);amino, Ci.¢alkanoylamino,
N-(C, _alkyl)carbamoyl, N,N-(Calkyl)carbamoyl, C 1-6alkylS(O), wherein a is 0 to 2,
C.¢alkoxycarbonyl, N-(Cy.salkyl)sulphamoyl, N,N-(C; alkyl)>sulphamoyl, Ve
C;.salkylsulphonylamino, carbocyclyl-R>’- or heterocyclyl-R%-; ‏بشكل منفصل عن بعضهما على‎ RS ‏و فاج‎ RM, RY RY, RS ‏حيث تحتوي المجموعات‎ ‏واحدة أو أكثر؛ وحيث أنه إذا احتوت المجموعة‎ RY ‏استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة‎ ‏على استبدال‎ nitrogen ‏يمكن أن يحتوي‎ NH- ‏الحلقية غير المتجانسة المذكورة على شق‎
RY ‏اختياري بمجموعة يتم اختيارها من‎ ٠ : ‏يتم اختيارها بشكل منفصل من‎ R? 4 ‏و قل‎ R75 RY, RE, ‏تج‎ ‎Calkyl, C;.¢alkanoyl, Ci.salkylsulphonyl, C 1¢alkoxycarbonyl, carbamoyl,
N-(Cysalkyl)carbamoyl, N,N-(C;.¢alkyl)carbamoyl, benzyl, benzyloxycarbonyl, benzoyl and phenylsulphonyl;
Yoyo
حيث يمكن أن تحتوي المجموعات ‎RY RIS, Rs RT‏ و ‎Jay Rs RY‏ منفصل على استبدال اختياري على ذرة ‎carbon‏ بمجموعة 122 واحدة أو أكثر ¢ 20ج وج يتم اختيارها 3 : ك ا | من : ‎halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto,‏ ‎sulphamoyl, C.¢alkyl, Cy ¢alkenyl, C,ealkynyl, Cygalkoxy, C 1-salkanoyl, 2‏ ‎C,.¢alkanoyloxy, N-(C, _alkyl)amino, N,N-(C, _alkyl),amino, Cy salkanoylamino,‏ ‎N-(Cjalkyl)carbamoyl, N,N-(C.alkyl),carbamoyl, C 1-6alkylS(O)a‏ حيث 8 تكون من صفر إلى ؟ أو : ‎C,.¢alkoxycarbonyl, N-(C, _alkyl)sulphamoyl, N,N-(Cy alkyl);sulphamoyl,‏ ‎Calkylsulphonylamino, carbocyclyl or heterocyclyl; Ye‏ حيث تحتوي المجموعتان ‎RY‏ و12 بشكل منفصل على استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة ‎RP‏ واحدة أو أكثرء؛ وحيث أنه إذا احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانئسة على شق -011<- فإن ‎nitrogen‏ يمكن أن يحتوي على استبدال اختياري بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ ‏ويتم اختيار ‎RP‏ و ‎R¥‏ و تت رثع بشكل منفصل من رابطة مباشرة أو -0- أو-18608299- أو ‎-SONR?- sf -SO)sl CONR")-S NER*C(0)-5 -C(0)- ٠‏ أ لرموعيد ؛ وحيث يتم اختيار ‎R” R32 , R¥ 5 R53 RY‏ بشكل منفصل من ‎hydrogen‏ أن ‎alkyl Cis‏ وتكون 5 هي صفر — ‎¢Y‏ ‏23ج يتم اختيارها من : م أ halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, acetyl, acetoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, N-methyl-N-ethylamino, acetylamino, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl,
N,N-diethylcarbamoyl, N-methyl-N-ethylcarbamoyl, methylthio, ethylthio, 8 methylsulphinyl, ethylsulphinyl, mesyl, ethylsulphonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, N-methylsulphamoyl, N-ethylsulphamoyl, N,N-dimethylsulphamoyl,
N.N-diethylsulphamoyl or N-methyl-N-ethylsulphamoyl; : ‏و 1224 يتم اختيارها من‎ ‏باتوللة.‎ C;alkanoyl, © alkylsulphonyl, C, alkoxycarbonyl, carbamoyl, Ye
N~(C.¢alkyl)carbamoyl, N,N-(C; _salkyl)carbamoyl, benzyl, benzyloxycarbonyl, benzoyl and phenylsulphonyl; ‏أو ملحه المقبول صيدلانياً.‎ ‏وفقاً لسمة أخرى من الاختراع الحالي يتم توفير مركب له الصيغة (1) حيث:‎ : ‏بشكل منفصل من‎ RPGR! ‏“يتم اختيار‎ 5 hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, C 1salkyl, Ca.ealkenyl, Ca.salkynyl, C 1.¢alkoxy, Cy_ealkanoyl,
YoYo
‎C;.¢alkanoyloxy, N-(C,.¢alkyl)amino, N,N-(C 1.salkyl)2amino, C;.salkanoylamino,‏ ‎N-(C.salkyl)carbamoyl, N,N-(C.salkyl),carbamoyl, C1.6alkylS(O)a‏ حيث 8 تكون من صفر إلى ؟ أو : ‎C,.salkoxycarbonyl, N-(Ci.salkyl)sulphamoyl, N,N-(C, .salkyl),sulphamoyl,‏ ‎C)alkylsulphonylamino, carbocyclyl or heterocyclyl; ©‏ حيث يكون بالمجموعتين ‎RY‏ و8 بشكل منفصل استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة 89 واحدة أو ‎SKI‏ وحيث أنه إذا احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة على شق ‎CNH-‏ فإن ‎nitrogen‏ يمكن أن يحتوي على استبدال اختياري بمجموعة يتم اختيارها من 17 تكون إحدى “36 ‎XI‏ و 38 ‎Xs‏ هي << بينما يتم اختيار البقية بشكل منفصل من ‎CRY,‏ ‏ول الا ع و ‎rR’‏ هي ‎hydrogen‏ أو م ‎alkyl‏ به استبدال اختياري؛ حيث يتم اختيار مجموعات الاستبدال الاختيار المذكور من واحدة أو أكثر من مجموعات ‎(RY‏ ‏يتم اختيار ‎RS RY‏ بشكل منفصل من : ‎hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, Vo‏ ‎mercapto, sulphamoyl, C,.¢alkyl, Ca.¢alkenyl, Cy.salkynyl, C,.salkoxy, C;.salkanoyl,‏ ‎C.¢alkanoyloxy, N-(C 1.6alkyl)amino, N,N-(C 1salkyl),amino, C;.salkanoylamino,‏ ‎N-(C.¢alkyl)carbamoyl, N,N-(C 1¢alkyl),carbamoyl, Ci.6alkylS(O)a‏ ‎Yoyo‏
: ‏حيث 8 تكون من صفر إلى ؟ أو‎
C, alkoxycarbonyl, /-) © ‏م01 هتقطم 901( ابوللةم‎ N, N-(C,.¢alkyl);sulphamoyl,
C,alkylsulphonylamino, carbocyclyl or heterocyclyl;
RY ‏و8 بشكل منفصل استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة‎ RY ‏حيث يكون بالمجموعتين‎ ٠ ‏واحدة أو أكثرء؛ وحيث أنه إذا احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة على شق -1011-؛ يمكن‎ ©
RE ‏على استبدال اختياري بمجموعة يتم اختيارها من‎ nitrogen ‏أن يحتوي‎ alkylene Ci ‏أن تحتوي مجموعة‎ (Sa ‏؛ حيث‎ alkylene Cia ‏عبارة عن رابطة مباشرة أو‎ A ‏واحدة أو أكثرء‎ RY ‏المذكورة على استبدال اختياري بمجموعة‎ ‏أو مجموعة حلقية غير متجانسة؛ حيث تحتوي‎ carbocyclyl ‏عن مجموعة‎ He C ‏الحلقة‎ ‏على استبدال اختياري‎ nitrogen ‏بحيث يحثوي‎ "NH ‏المجموعة الحلقية غير المتجانسة على شق‎ ٠
RY ‏بمجموعة يتم اختيارها من‎ : ‏ع يتم اختيارها من‎ halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, C.¢alkyl, C,.¢alkenyl, C,.¢alkynyl, C;.salkoxy, Ci salkanoyl,
C,.¢alkanoyloxy, N-(Ci _salkyD)amino, N,N-(C, _salkyl);amino, Cy salkanoylamino, ١
N-(C,.¢alkyl)carbamoyl, N,N-(C,.¢alkyl),carbamoyl, C ‏)لدي‎ ‎: ‏أو‎ ١ ‏حيث 8 تكون من صفر إلى‎
C,.¢alkoxycarbonyl, N-(C; salkyl)sulphamoyl, N,N-(C, salkyl);sulphamoyl,
Yovoe
‎Y \ —‏ — ‎C,.¢alkylsulphonylamino, carbocyclyl or heterocyclyl;‏ حيث تحتوي المجموعة 18 على استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة “!© واحدة أو أكثر؛ وحيث أنه إذا احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة على شق ‎—NH-‏ فإن ‎nitrogen‏ يمكن أن يحتوي على استبدال اختياري بمجموعة يتم اختيارها من ‎«RY‏ ‏© « <- صفر أو ‎١‏ أو ؟ أو ‎oF‏ حيث أن قيم 8 يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛ يتم اختيار ‎R®‏ و 87 و89 بشكل منفصل من : ‎hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl,‏ ‎Caalkenyl, Ca.alkynyl, C;.¢alkoxy, Ci.salkanoyl,‏ انلدي ‎mercapto, sulphamoyl, C‏ ‎C,.¢alkanoyloxy, N-(C.¢alkyl)amino, N, N-(C,.¢alkyl)amino, C, salkanoylamino,‏ ‎N-(C,.alkyl)carbamoyl, N,N-(C,.salkyl),carbamoyl, Cy.6alkylS(O)a Ve‏ حيث 8 تكون من صفر إلى ؟ أو : ‎C,.¢alkoxycarbonyl, N-(C.¢alkyl)sulphamoyl, N,N-(C; salkyl),sulphamoyl,‏ ‎C1.¢alkylsulphonylamino, carbocyclyl-R*’- or heterocyclyl-R**-;‏ ‎٠‏ حيث تحتوي المجموعات ‎R®‏ و ‎RY R?‏ بشكل منفصل على استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة “ل واحدة أو أكثر؛ وحيث أنه إذا احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة على شق - ‎—NH‏ يمكن أن يحتوي ‎nitrogen‏ على استبدال اختياري بمجموعة يتم اختيارها من "لج ف ولاج ‎RY, RZ,‏ و ‎R13, R!®‏ يتم اختيارها ‎KK i‏ رم | من : ه ‎١٠‏ halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, Cyalkyl, Ca.¢alkenyl, C,.¢alkynyl, C;.¢alkoxy, Ci.salkanoyl,
C.¢alkanoyloxy, N-(C.¢alkyl)amino, N, N-(C.alkyl),amino, C, salkanoylamino,
N-(C.salkyl)carbamoyl, N,N-(C;alkyl),carbamoyl, Cy 6alkylS(O)a : ‏من صفر إلى ؟ أو‎ sia ‏حيث‎ ©
C,.¢alkoxycarbonyl, N-(Ci_salkyl)sulphamoyl, 1//7-) _salkyl),sulphamoyl,
C).salkylsulphonylamino, carbocyclyl-RY- or heterocyclyl-R*-; ‏وقاج بشكل منفصل على استبدال اختياري‎ RS R'" RZ RY! ‏حيث تحتوي المجموعات كج و‎ ‏وحيث أنه إذا احتوت المجموعة الحلقية غير‎ ٠» ‏على ذرة كربون بمجموعة 829 واحدة أو أكثر‎ ‏على استبدال اختياري بمجموعة يتم‎ nitrogen ‏المتجانسة على شق -1111-؛ عندئذ يمكن أن يحتوي‎ Ye ‏اختيارها من نجل‎ : ‏يتم اختيارها بشكل منفصل من‎ RY, RY, ‏وتلع‎ RY, RS, rR’
C,.¢alkyl, Cj.¢alkanoyl, Cy salkylsulphonyl, C.¢alkoxycarbonyl, carbamoyl,
N-(C;.¢alkyl)carbamoyl, N,N-(C}alkyl)carbamoyl, benzyl, benzyloxycarbonyl, benzoyl and phenylsulphonyl; Vo ‏ك) م | على استبدال‎ 5 R¥ RY, RY RY, RE, R’ ‏حيث 3 < . أن تحتوي 1 . عات‎ ‏بمجموعة 227 واحدة أو أكثر‎ carbon ‏اختياري على ذرة‎ : ‏ب | من‎ KK 5 : ‏يتم اختيارها‎ R%, ‏20ج‎ ‎Yovo halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, C;.alkyl, Cs.¢alkenyl, Ca.salkynyl, C,galkoxy, C;¢alkanoyl,
Ci.¢alkanoyloxy, N-(C,.salkyl)amino, N,N-(C,.¢alkyl)amino, C 1-salkanoylamino,
N-(C,.alkyl)carbamoyl, N,N-(C, salkyDcarbamoyl, Ci.6alkylS(O)a : ‏حيث ء تكون من صفر إلى ؟ أو‎ ©
C,.salkoxycarbonyl, N-(C;.¢alkyl)sulphamoyl, N,N-(C;.calkyl): sulphamoyl,
C,.¢alkylsulphonylamino, carbocyclyl or heterocyclyl; ‏بشكل منفصل على استبدال اختياري على ذرة كربون‎ R25 120 ‏تحتوي المجموعتان‎ dua ٠ ‏واحدة أو أكثرء. وحيث أنه إذا احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة على شق‎ RP ‏بمجموعة‎ ‎RY ‏يمكن أن يحتوي على استبدال اختياري بمجموعة يتم اختيارها من‎ nitrogen ‏فإن‎ -NH- ٠ ‏و1835 بشكل منفصل من رابطة مباشرة أو -0- أو-2208297- أو‎ RP ‏ويتم اختيار '182 و1824 و‎ ‏أو‎ -SO,NR®)- ‏أو‎ -NH=CH-4 -S(O)s-sl CONRM-5 -NR>*)C(0)- ‏أر‎ -C(0)- hydrogen ‏بشكل منفصل من‎ R¥ 5 1832 ‏وحيث يتم اختيار “18 و1801 وات و‎ «-N(R*)SO,- ‏صفر - ؟؛‎ As ‏وتكون‎ «alkyl Cig ‏أو‎ ‎: ‏يتم اختيارها من‎ 18292 Ve halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, acetyl, acetoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, N-methyl-N-ethylamino, acetylamino, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N,N-dimethylcarbamoyl,
YoYo
N, N-diethylcarbamoyl, N-methyl-N-ethylcarbamoyl, methylthio, ethylthio, methylsulphinyl, ethylsulphinyl, mesyl, ethylsulphonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, N-methylsulphamoyl, N-ethylsulphamoyl, N,N-dimethylsulphamoyl,
N,N-diethylsulphamoy! or N-methyl-N-ethylsulphamoyl; ‏أو ملحه المقبول صيدلانياً.‎ © ‏وفقاً لسمة أخرى من الاختراع؛ يتوافر مركب له الصيغة )1( حيث؛‎ : ‏و82 بشكل منفصل من‎ RY ‏يتم اختيار‎ hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, ‏ب‎ alkyl, Cysalkenyl, Cyalkynyl, C, alkoxy, C;.¢alkanoyl,
C,-¢alkanoyloxy, N-(C;.¢alkyl)amino, N,N-(Cy.¢alkyl),amino, C}.calkanoylamino, ye
N~(C,.¢alkyl)carbamoyl, N,N-(C, alkyl) carbamoyl, Ci.6alkylS(O)a : ‏حيث 8 تكون من صفر إلى ؟ أو‎
C1.¢alkoxycarbonyl, N-(Cjsalkyl)sulphamoyl, N,N-(C;.¢alkyl);sulphamoyl,
C1.¢alkylsulphonylamino, carbocyclyl or heterocyclyl;
R® ‏حيث يكون بالمجموعتين !1 و82 بشكل منفصل استبدال اختياري على )0 كربون بمجموعة‎ 10 ‏واحدة أو أكثرء وحيث أنه إذا احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة على شق -1811-؛ فإن‎
RT ‏يمكن أن يحتوي على استبدال اختياري بمجموعة يتم اختيارها من‎ nitrogen
SCRE, ‏بينما يتم اختيار البقية بشكل منفصل من‎ N= ‏و36 و 76 و36 هي‎ XD ‏تكون إحدى‎ ٠٠ه‎
‎Yo -‏ - ‎=CR'’-‏ قد هي ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl Cis‏ 4 استبدال اختياري؛ حيث يتم اختيار مجموعات الاستبدال لاختيار المذكور من واحدة أو أكثر من مجموعات ! ا؛ بينما يتم اختيار ‎RY 3 RY‏ بشكل منفصل من : ‎hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, ©‏ ‎mercapto, sulphamoyl, Cy.¢alkyl, C,.¢alkenyl, C,.ealkynyl, Cisalkoxy, C,.salkanoyl,‏ ‎_salkanoylamino,‏ رن ‎C,.¢alkanoyloxy, N-(C,.¢alkyl)amino, N, N-(Ci.alkyl),amino,‏ ‎N-(C.¢alkyl)carbamoyl, N,N-(C 1¢alkyl)acarbamoyl, Cy.6alkylS(O)a‏ حيث ‎sa‏ من صفر إلى ؟ أو : ‎C,.salkoxycarbonyl, N-(C,_alkyl)sulphamoyl, N,N~(C).¢alkyl);sulphamoyl, Ve‏ ‎C,.¢alkylsulphonylamino, carbocyclyl or heterocyclyl;‏ حيث يكون بالمجموعتين ‎R*‏ وكتع بشكل منفصل استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة 42ج واحدة أو أكثرء وحيث أنه إذا احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة على شق -1111-؛ يمكن أن يحتوي ‎nitrogen‏ على استبدال اختياري بمجموعة يتم اختيارها من ‎RP‏ ‎A VO‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو من ‎«alkylene‏ حيث يمكن أن تحتوي مجموعة ‎alkylene Cj,‏ المذكورة على استبدال اختياري بمجموعة ‎RM‏ واحدة أو أكثرء الحلقة © عبارة عن مجموعة ‎carbocyclyl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة؛ ‎Cua‏ تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة على شق -1111-؛ بحيث يحتوي ‎nitrogen‏ على استبدال اختياري
- ١ - } (RP ‏بمجموعة يتم اختيارها من‎ : ‏يتم اختيارها من‎ RC halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, C, alkyl, Cy.¢alkenyl, C,.¢alkynyl, Cj¢alkoxy, C 1-salkanoyl,
C,.¢alkanoyloxy, N-(C, _salkyl)amino, N,N-(C, _salkyl),amino, Cy alkanoylamino, ©
N-(Cj.¢alkyl)carbamoyl, N,N-(C, alkyl),carbamoyl, C1.6alkylS(O)a : ‏حيث 8 تكون من صفر إلى ؟ أو‎
C,.¢alkoxycarbonyl, N-(C; alkyl)sulphamoyl, N,N-(C, salkyl);sulphamoyl,
Calkylsulphonylamino, carbocyclyl or heterocyclyl; ‏واحدة أو أكثرء‎ RY ‏حيث تحتوي المجموعتان "18 على استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة‎ 1 ‏يمكن أن‎ nitrogen ‏فإن‎ —NH= ‏غير المتجانسة على شق‎ dal) ‏وحيث أنه إذا احتوت المجموعة‎
RY ‏يحتوي على استبدال اختياري بمجموعة يتم اختيارها من‎ ‏حيث أن قيم 8 يمكن أن تكون متماتلة أو مختلفة؛‎ oF ‏أو ؟ أو‎ ١ ‏صفر أو‎ - « : ‏بشكل منفصل من‎ R175 187 ‏و‎ RY ‏يتم اختيار‎ hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, Yo mercapto, sulphamoyl, C 1.¢alkyl, Ca.¢alkenyl, C,.¢alkynyl, Cy.¢alkoxy, C 1-salkanoyl,
C.¢alkanoyloxy, N-(C 1.¢alkyl)amino, N,N-(C 1-¢alkyl),amino, C,.¢alkanoylamino,
N-(C.¢alkyl)carbamoyl, N,N-(C, alkyl)carbamoyl, Ci6alkylS(O)a
Yoyo
: ‏تكون من صفر إلى ؟ أو‎ Sas 2, C;.¢alkoxycarbonyl, N-(C 1salkyl)sulphamoyl, N,N-(C, salkyl);sulphamoyl,
C,.¢alkylsulphonylamino, carbocyclyl-R*- or heterocyclyl-R**-; ‏بشكل منفصل على استبدال اختياري على 80 كربون‎ Rs 13 ‏حيث تحتوي المجموعات © و‎ - ‏بمجموعة “أ واحدة أو أكثرء وحيث أنه إذا احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة على شق‎ ©
RY ‏على استبدال اختياري بمجموعة يتم اختيارها من‎ nitrogen ‏3-؛ يمكن أن يحتوي‎ halo, nitro, cyano, ‏وقلع وكلج وثاج يتم اختيارها بشكل منفصل من‎ RZ ‏فج ولع‎ hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl,
Ci.alkyl, Cy salkenyl, Cy.ealkynyl, Ci.¢alkoxy, Ci.¢alkanoyl, C,calkanoyloxy,
N-(C,.¢alkyl)amino, N,N-(C 1.¢alkyl),amino, Ci.salkanoylamino, N-(C.¢alkyl)carbamoyl, Ve
N,N-(Ci.alkyl),carbamoyl, C1.6alkylS(O)a : ‏حيث 8 تكون من صفر إلى ؟ أو‎
C,.salkoxycarbonyl, N-(C, _alkyl)sulphamoyl, N,N-(C; _alkyl);sulphamoyl,
C,.¢alkylsulphonylamino, carbocyclyl-R”’- or heterocyclyl-R*®- ; ‏ول بشكل منفصل على استبدال‎ R ‏وكلج و‎ RZ; R' RE ‏حيث تحتوي المجموعات‎ 6 ‏واحدة أو أكثر ؛ وحيث أنه إذا احتوت المجموعة الحلقية‎ RY ‏كربون بمجموعة‎ BY ‏اختياري على‎ ‏على استبدال اختياري بمجموعة يتم‎ nitrogen ‏غير المتجانسة على شق -1111-» يمكن أن يحتوي‎ ‏اختيارها من 12؛‎
Yoyo
: ‏ك .ا | من‎ ot ‏وائع يتم اختيارها‎ RY ‏و‎ RY 5 RY RY R’
Cialkyl, Cy alkanoyl, C 1-salkylsulphonyl, C 1.salkoxycarbonyl, carbamoyl,
N-(Cy¢alkyl)carbamoyl, N,N-(C, salkyl)carbamoyl, benzyl, benzyloxycarbonyl, benzoyl and phenylsulphonyl; ‏بشكل منفصل على‎ Rs RY ‏و‎ R75 R¥5 RUS RT ‏حيث يمكن أن تحتوي المجموعات‎ © ‏بمجموعة “82 واحدة أو أكثرء‎ carbon ‏استبدال اختياري على ذرة‎ : ‏يتم اختيار 18 و85 كل على حدة من‎ halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, C,.salkyl, C,.¢alkenyl, Cy.alkynyl, Cialkoxy, C,.¢alkanoyl,
C,.¢alkanoyloxy, N-(C;.¢alkyl)amino, N,N-(C, salkyl),amino, Ci_salkanoylamino, Ve
N-(C.¢alkyl)carbamoyl, N,N-(C 1-¢alkyl) carbamoyl, Ci.6alkylS(O)a : ‏حيث 8 تتراوح من صفر إلى ؟ أو‎
C,.calkoxycarbonyl, N-(Calkyl)sulphamoyl, N, N-(Cj.salkyl),sulphamoyl,
C,.¢alkylsulphonylamino, C 1salkylsulphonyl-N-(C;.salkyl)amino, carbocyclyl-R*- or heterocyclyl-R**-; Yo
RY ‏كل بشكل منفصل على استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة‎ R? ‏و‎ R! ‏حيث تحتوي‎ nitrogen ‏فإن‎ “NH- ‏وحيث أنه في حالة أن تحتوي المجموعة الحلقية على شق‎ ٠ ‏واحدة أو أكثر‎
RZ ‏يمكن أن يحتوي على استبدال اختياري بمجموعة يتم اختيارها من‎
Yovo
— Y a _— ‏بشكل منفصل من مجموعة تتكون من رابطة‎ Rs R¥5 R¥5 ‏و1825 و17‎ RY ‏ويتم اختيار‎
J SO)s -CONRM-5 NRHCO)-5 COs ‏مباشرة أو -0- أو-(1087‎ ‏و تثب وتتئع‎ R's ‏و1800‎ RY ‏؛ وحيث يتم اختيار‎ -NRP)SOp 5 -SONR™)- ‏أو‎ NH=CH- ‏صفر - ؟؛‎ as ‏وتكون‎ «alkyl ‏أو مر‎ hydrogen ‏بشكل منفصل من‎ halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, amino, ‏يتم اختيارها من‎ R® © carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, acetyl, acetoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino,
N-methyl-N-ethylamino, acetylamino, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl,
N,N-dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, N-methyl-N-ethylcarbamoyl, methylthio, ethylthio, methylsulphinyl, ethylsulphinyl, mesyl, ethylsulphonyl, Ye methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, N-methylsulphamoyl, N-ethylsulphamoyl,
N,N-dimethylsulphamoyl, N, N-diethylsulphamoyl, N-methyl-N-ethylsulphamoyl or phenyl, : ‏يتم اختيارها من‎ Cy ‏,الوالقير‎ Cy.galkanoyl, C;.alkylsulphonyl, C,.¢alkoxycarbonyl, carbamoyl, Vo
N-~(C;.¢alkyl)carbamoyl, N,N-(C, salkyl)carbamoyl, benzyl, benzyloxycarbonyl, benzoyl and phenylsulphonyl; : ‏أو ملحه المقبول صيدلانياً‎ ‏وتكون القيم المحددة للمجموعات المتغيرة التي تدخل في الصيغة (1) كما يلي. يمكن استخدام هذه‎
Yovo
سوسم القيم مع أي تعريفات أو عناصر حماية أو نماذج محددة فيما سبق أو فيما يلي عندما يكون ذلك اج هي ‎alkoxy Cie‏ أو ‎carbocyclyl‏ . اج في ‎alkoxy Clos alkyl Cig‏ أو ‎cyclopropyl‏ . ‎R! ©‏ هي ‎cyclopropyl 0 isopropoxy‏ . ‎R!‏ هي مر ‎alkoxy‏ . نج هي ‎cyclopropyl‏ . اج هي ‎1SOpropoxy‏ . ‎R!‏ هي ‎methyl‏ أو ‎t-butyl‏ أو ‎1SOpropoxy‏ أو ‎cyclopropyl‏ . ‎R* Vo‏ هي ‎hydrogen‏ . يتم اختيار ‎RY‏ و12 بشكل منفصل من ‎carbocyclyl 5 alkoxy Cis hydrogen‏ . يتم اختيار ‎RY‏ و12 بشكل منفصل من ‎hydrogen‏ وتوللقير ومن ‎carbocyclyl s alkoxy‏ . يتم اختيار © و82 بشكل منفصل من ‎hydrogen‏ و الول ور ‎cyclopropyl alkoxy‏ . يتم اختيار ‎RY‏ و82 بشكل منفصل من ‎Cisalkyls hydrogen‏ وم ‎cyclopropyl 5 alkoxy‏ . ‎Vo‏ يتم اختيار ‎R!‏ و22 بشكل منفصل من ‎cyclopropyl 5 isopropoxy s hydrogen‏ . يتم اختيار ل و12 بشكل منفصل من ‎methyl‏ أو ‎t-butyl‏ أو ‎isopropoxy‏ أو ‎cyclopropyl‏ . هه
— )سم ‎R!‏ هي ‎alkoxy Cig‏ أو كربون حلقي و13 هي ‎hydrogen‏ ‎R!‏ هي ‎Ciealkyl‏ أو مر ‎alkoxy‏ أو ‎carbocyclyl‏ رع هي ‎hydrogen‏ ‎R'‏ هي 16 ‎alkoxy‏ أو ‎R*; cyclopropyl‏ هي ‎hydrogen‏ ‎R!‏ هي ‎Ciealkyl‏ أو م ‎alkoxy‏ أو ‎cyclopropyl‏ رع هي ‎hydrogen‏ ‎R!' ©‏ هي ‎R? 5 alkoxy Ci‏ من ‎hydrogen‏ ‎R!‏ هي ‎R? 5 isopropoxy‏ من ‎hydrogen‏ ‏اج هي ‎cyclopropyl‏ وثع من ‎hydrogen‏ ‏اج هي ‎carbocyclyl‏ رشع من ‎hydrogen‏ ‏اج هي ‎isopropoxy‏ أو ‎cyclopropyl‏ رع من ‎.hydrogen‏ ‎٠‏ الع هي ‎methyl‏ أو ‎t-butyl‏ أو ‎isopropoxy‏ أو ‎cyclopropyl‏ رع من ‎hydrogen‏ ‏حيث ‎X'‏ هي ‎X'5 =N-‏ هي ‎X’5 =CR’-‏ هي ‎X'y=CR%-‏ هي ال-. حيث 36 هي ‎X's =N-‏ هي ‎=CR’-‏ وتلل هي ‎X'5=CR%-‏ هي ال-. حيث 357 هي ‎X25 =N-‏ هي ‎X's =CR*‏ هي -087- و71 هي ال<. حيث 3 هي ‎oN:‏ و305 هي ‎=CR"‏ و33 هي -87©- وال هي ل-. ‎SIXT Sea ©‏ 76 هي 28 و75 وبقية 7 و76 يتم اختيارها بشكل منفصل من ,-085- ‎.=CR’-, =CR'’-‏ ‎Yoyo‏
- hydrogen ‏هي‎ R’ ‏هي الوللديرن يحتوي على استبدال اختياري؛ حيث يدم اختيار مجموعات الاستبدال المذكورة‎ rR?
RY ‏من واحدة أو أكثر من مجموعات‎ . hydrogen ‏لا تمثل‎ R* ‏اختيارياً على ذرة كربون‎ RY ‏حيث يمكن استبدال‎ ¢ alkyl Cr ‏أو‎ hydrogen ‏من‎ RY ‏يتم اختيار‎ © . hydroxy ‏حيث يتم اختيار 18 من‎ (RZ ‏بواحدة أو أكثر من مجموعات‎ ‏؛ حيث يمكن استبدال “18 اختيارياً على ذرة كربون‎ alkyl Cog ‏أو‎ hydrogen ‏من‎ RY ‏يتم اختيار‎ ‏هي‎ R* ‏بينما‎ ٠ hydroxy ‏من‎ R" ‏بواحدة 0 أكثر من مجموعات ّ| 0.2 حيث يتم اختيار‎ . hydrogen
R* 5 RY ‏حيث يمكن استبدال‎ ¢ alkyl Cig ‏أو‎ hydrogen ‏و1821 بشكل منفصل من‎ RY ‏ويتم اختيار‎ ٠ . hydroxy ‏من‎ RZ ‏حيث يتم اختيار‎ (R'? ‏من مجموعات‎ SSI ‏اختيارياً على ذرة كربون بواحدة أو‎ ‏اختيارياً على ذرة كربون بواحدة‎ R* ‏؛ حيث يمكن استبدال‎ methyl ‏أو‎ hydrogen ‏من‎ RY ‏يتم اختيار‎ . hydroxy ‏من‎ RZ asl ‏حيث يتم‎ RZ? ‏أو أكثر من مجموعات‎ ‏اختيارياً على ذرة كربون بواحدة‎ RY ‏؛ حيث يمكن استبدال‎ methyl ‏أو‎ hydrogen ‏من‎ RY ‏يتم اختيار‎ . hydrogen ‏بينما 1834 هي‎ « hydroxy ‏حيث يتم اختيار 18 من‎ (R12 ‏أو أكثر من مجموعات‎ ٠ ‏؛ حيث يمكن استبدال 84 و34‎ methyl ‏أو‎ hydrogen ‏ويتم اختيار 187 و1805 بشكل منفصل من‎ hydroxy ‏من‎ RZ ‏حيث يتم اختيار‎ (RY? ‏اختيارياً على ذرة كربون بواحدة أو أكثر من مجموعات‎ . hydroxymethyl ‏أو‎ methyl ‏أو‎ hydrogen ‏من‎ RY ‏يتم اختيار‎
Yovoe
ارم - يتم اختيار ‎RY‏ من ‎hydrogen‏ أو ‎methyl‏ أو ‎hydroxymethyl‏ ؛ بينما ‎R*‏ هي ‎hydrogen‏ . ويتم اختيار ‎RM, RY‏ بشكل منفصل من ‎hydrogen‏ أو ‎methyl‏ أو ‎hydroxymethyl‏ . يتم اختيار ‎R*‏ من ‎.hydrogen‏ ‏يتم اختيار ‎R*‏ من ‎hydrogen‏ أو ‎hydroxymethyl‏ . © يتم اختيار ‎RY‏ من ‎methyl‏ أو ‎hydroxymethyl‏ . يتم اختيار 187 من ‎methyl‏ أو ‎hydroxymethyl‏ ؛ بينما ‎R*‏ هي ‎hydrogen‏ . يتم اختيار ‎RY‏ من ‎methyl‏ ؛ ‎R* iy‏ هي ‎hydrogen‏ . يتم اختيار ‎RY‏ من ‎hydroxymethyl‏ ؛ بينما ‎R*‏ هي ‎hydrogen‏ . ‎A‏ عبارة عن رابطة مباشرة. ‎٠‏ الم عبارة عن ‎«alkylene Crap‏ حيث يمكن أن تحتوي مجموعة ‎alkylene Ci‏ المذكورة على استبدال اختياري بمجموعة ‎RM‏ واحدة أو أكثرء الحلقة ‎C‏ عبارة عن مجموعة ‎carbocyclyl‏ ¢ الحلقة © عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة؛ حيث تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة على شق 10117 ؛ بحيث يحتوي ‎nitrogen‏ على استبدال اختياري بمجموعة يتم اختيارها من ‎RS‏ ‎C alll Ye‏ عبارة عن مجموعة ‎carbocyclyl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة. الحلقة ‎C‏ عبارة عن مجموعة ‎phenyl‏ أو ‎pyrimidinyl ol pyridyl‏ .
لهسم الحلقة ‎ple C‏ عن ‎.phenyl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl or pyrimidin-2-yl‏ الحلقة © عبارة عن مجموعة ‎phenyl‏ . الحلقة ‎C‏ عبارة عن مجموعة ‎pyridyl‏ . ‎R®‏ يتم اختيارها من ‎halo‏ أو ‎alkanoylamino Ci.‏ أو ‎alkylsulphonylamino Ci.‏ أو مجموعة ‎Cua «-R’’- carbocyclyl ©‏ ‎RY’‏ هي ‎C(ONR’')-‏ حيث ‎R*'‏ هي ‎hydrogen‏ . ع هي ‎halo‏ . ‎rR’‏ يتم اختيارها من 100:0 أو ‎acetylamino‏ أو ‎mesylamino‏ أو ‎«cyclopropyl -R¥-‏ حيث ‎RY‏ هي ‎R*! Cua «-C(ONR)-‏ هي ‎hydrogen‏ . ‎1830٠‏ هي ‎fluoro‏ . ‎R’‏ يتم اختيارها من ‎acetylamino fluoro‏ أو ‎mesylamino‏ أو ‎cyclopropylcarbonylamino‏ . « هي الصفر. و هي ‎.١‏ ‎١ Jy an ٠‏ حيث يمكن أن تتمائل قيم 8 أو تختلف. هي ‎oY‏ حيث يمكن أن تتمائل قيم ‎ff R®‏ تختلف. ه٠١‏
ا ‎o‏ 7 _ ‎n‏ هي 1 ؛» حيث يمكن أن ‎Jilin‏ قيم ‎R’‏ أو تختلف. تكون الحلقة © بالاشتراك مع ‎4-fluorophenyl Rn‏ ؛ حيث تكون مجموعة 0 في الموضع بارا بالنسبة للمجموعة ‎A‏ ذات الصيغة (). تكون الحلقة © بالاشتراك مع ,087 مع : o 4-fluorophenyl, 5-fluoropyrid-2-yl, 3,5-difluoropyrid-2-yl, 5-fluoropyrimidin-2-yl, 4-fluoro-3-mesylaminophenyl, 6-fluoropyrid-3-yl, 4-fluoro-3-acetylaminopheny! and 4-fluoro-3-cyclopropylcabonylamino. ‏في‎ fluoro ‏مجموعة‎ (8S ‏حيث‎ ¢ S-fluoropyrid-2-yl (Rn ‏تكون الحلقة © بالاشتراك مع‎ . (1) ‏الموضع بارا بالنسبة للمجموعة هه ذات الصيغة‎ Ye : ‏و 13 و18 بشكل منفصل من‎ RY ‏يتم اختيار‎ hydrogen, halo, nitro, cyano, amino, carboxy, carbamoyl, Ciealkyl, Ci.¢alkanoyl,
N-(C.salkyl)amino or carboeyclyl-R*-; ‏و 187 و"ل18 بشكل منفصل اختيارياً على ذرة كربون‎ RY ‏حيث يمكن استبدال المجموعات‎ ¢ ‏بمجموعة فاج واحدة أو أكثر‎ Yo : ‏تم اختيار “اي من‎ : ‏ويتم اختيار “187 من‎ hydroxy, amino, N-(C ¢alkyl)amino, C;.¢alkanoylamino, C ,.salkylsulphonylamino,
Yoyo
- + - ا ‎carbocyclyl-R?’- or heterocyclyl-R*-;‏ 0 مجموعة 227 ‎carbocyclyl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة-**8-؛ حيث يمكن استبدال المجموعات ‎R™®‏ بشكل منفصل اختيارياً على ذرة كربون بمجموعة ‎RY‏ واحدة أو ‎(SST‏ ‏ويتم اختيار ‎RP‏ من : ‎N,N-(C,.¢alkyl),amino, C .salkylsulphonyl-N-(C,.ealkyl)amino, ©‏ بانكللةي :© ‎halo, amino,‏ ‎carbocyclyl-R*>- or heterocyclyl-R*%-;‏ حيث يمكن استبدال المجموعات ‎RY‏ بشكل منفصل اختيارياً على ذرة كربون بمجموعة ‎RY‏ واحدة أو أكثر؛ ويتم اختيار اع من مر ‎alkylsulphonyl‏ . ‎Ve‏ ويتم اختيار 18 من ‎dimethylamino‏ أو ‎phenyl‏ ؛ وويتم اختيار 17 و1805 و ‎R®‏ و1235 بشكل منفصل من رابطة مباشرة أو -(0)0(7082- أو ‎SONR?)- 51 -NH=CH-‏ ؛ حيث يتم اختيار انج ‎R24‏ بشكل منفصل من ‎hydrogen‏ أو ب ‎alkyl‏ . يتم اختيار فج و ‎a RY, Rr’‏ ك ا | من : ‎Say us hydrogen, halo, nitro, cyano, amino, carbamoyl and C.galkyl;‏ استبدال ‎٠‏ المجموعات 8ج و 187 ‎Rs‏ بشكل منفصل اختيارياً على ذرة كربون بمجموعة ‎RY‏ واحدة أو أكثر؛ ويتم اختيار ‎R'®‏ من ‎amino‏ أو ‎alkanoylamino Ci.‏ 0 من ‎alkylsulphonylamino‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة-*82-؛ حيث يمكن استبدال المجموعات “!8 بشكل منفصل اختيارياً ‎Yovo‏
على ذرة كربون بمجموعة ‎RY‏ واحدة أو أكثرء ويتم اختيار 20ج من ‎amino‏ « ووتكون 18 هي ‎Cua -CONR)-‏ تكون 1837 هي ‎hydrogen‏ ‏يتم اختيار ‎RY‏ و ‎Ry RY‏ بشكل منفصل من : ‎hydrogen, fluoro, chloro, iodo, nitro, cyano, amino, carboxy, carbamoyl, methyl, 8‏ ‎isopropyl, formyl, methylamino, isopropylamino or cyclopropyl-R¥-;‏ حيث يمكن استبدال المجموعات فج و ‎RI? R’‏ بشكل منفصل اختيارياً على ذرة كربون بمجموعة ‎RM‏ واحدة أو أكثرء : ‎as‏ اختيار فاج من : ‎hydroxy, amino, methylamino, acetylamino, propionylamino, 3-methylbutanoylamino, ٠‏ 28 28 27 27 : ‎mesylamino, cyclopropyl-R”'-, phenyl-R™-, tetrahydrofuran-2-yl-R"-, furan-2-yl-R™-,‏ ‎pyrrol-2-yl-R%-, isoxaxol-5-yl-R?-, isoxaxol-4-yl-R*-, piperidin-4-yl-R*-,‏ ‎thien-2-yl-R%-, pyrid-3-yl-R*-, pyrid-4-yl-R*-, tetrahydro-2 H-thiopyran-4-yl-R?*-,‏ ‎morpholino-R?- or 2-oxopyrrolidin-5-yl-R**-;‏ 1° حيث يمكن استبدال المجموعة ‎RY‏ بشكل منفصل اختيارياً على ذرة كربون بمجموعة ‎RY‏ واحدة أو أكثر ؛ حيث تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة على شق -1411-؛ بحيث يحتوي ‎nitrogen‏ ‏على استبدال اختياري بمجموعة يتم اختيارها من ول يتم اختيار ‎RP‏ من : ‎Yove‏
‎YA _‏ _ ‎fluoro, amino, methyl, dimethylamino, N-(isopropyl)-N-(mesyl)amino,‏ ‎N-(ethyl)-N-(mesyl)amino, phenyl-R**-, thien-2-yl-R*-, thien-3-yl-R*-, pyrid-3 -yl-R*-‏ ‎or morpholino-R**-;‏ حيث يمكن استبدال المجموعة 829 اختيارياً على ذرة كربون بمجموعة ‎RS‏ واحدة أو أكثرء © ويتم اختيار 21ج من ‎mesyl‏ . ويتم اختيار ‎RP?‏ من ‎dimethylamino‏ أو ‎phenyl‏ ؛ وويتم اختيار 127 و8254 و ‎RY‏ وكتعز بشكل منفصل من رابطة مباشرة }3 ‎NH=CH- 5} -CONR)-‏ أر-طعولزروه؟ ؛ حيث يتم اختيار ائج ونج بشكل منفصل من ‎methyl sl hydrogen‏ . ‎Ye‏ يتم اختيار ‎R®‏ و ‎RY, rR’‏ بشكل منفصل من : ‎hydrogen, fluoro, chloro, nitro, cyano, amino, carboxy, carbamoyl, methyl, isopropyl,‏ ‎formyl, methylamino, isopropylamino or cyclopropyl-R*-;‏ حيث يمكن استبدال المجموعات 18 و 187 ‎Rs‏ بشكل منفصل اختيارياً على ذرة كربون بمجموعة ‎R!®‏ واحدة أو أكثر ‘ ‎٠‏ ويتم اختيار ‎RIE‏ من : ‎hydroxy, amino, methylamino, acetylamino, propionylamino, 3-methylbutanoylamino,‏ ‎mesylamino, cyclopropyl-R¥-, phenyl-R*’-, tetrahydrofuran-2-yl-R**-, furan-2-yl-R*-,‏ ‎pyrrol-2-yl-R*-, isoxaxol-5-yl-R*-, isoxaxol-4-yl-R**-, piperidin-4-yl-R*-,‏ ‎Yoyo‏
‎pyrid-3-yl-R*-, pyrid-4-yl-R**-, tetrahydro-2 H-thiopyran-4-yl-R*-,‏ ,21-25 2-وعنط ‎morpholino-R*- or 2-oxopyrrolidin-3-yl-R?-;‏ حيث يمكن استبدال المجموعة ‎RY‏ بشكل منفصل اختيارياً على ذرة كربون بمجموعة "2 واحدة أو أكثر ؛ حيث تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة على شق -1411-؛ بحيث يحتوي ‎nitrogen‏ ‏© على استبدال اختياري بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ ‎: ‏اختيار 20ج من‎ a fluoro, amino, methyl, dimethylamino, N-(isopropyl)-N-(mesyl)amino,
N-(ethyl)-N-(mesyl)amino, phenyl-R*-, thien-2-yl-R*®-, thien-3-yl-R*-, pyrid-3-yl-R*- or morpholino-R*’-; ‎٠‏ حيث يمكن استبدال المجموعة ‎RY‏ اختيارياً على ذرة كربون بمجموعة ‎RD‏ واحدة أو أكثر؛ ويتم اختيار 182 من ‎mesyl‏ . ويتم اختيار ‎R®‏ من ‎dimethylamino‏ أو ‎phenyl‏ ؛ وويتم اختيار ‎RY‏ و12 و ‎RY‏ و35 بشكل منفصل من رابطة مباشرة أو ‎-CONR-‏ أو ‎NH=CH-‏ أو-( 807108 ؛ حيث يتم اختيار ‏انز ‎R32,‏ بشكل منفصل من ‎hydrogen‏ أى ‎methyl‏ . ‎amino ‏أو‎ cyano ‏أو‎ nitro ‏أو‎ halo ‏أو‎ hydrogen ‏بشكل منفصل من‎ RY, 1 ‏يتم اختيار و‎ ٠ ‏؛ حيث يمكن استبدال المجموعات 8 و 187 و" بشكل منفصل‎ methyl ‏أو‎ carbamoyl ‏أو‎ ‏واحدة أو أكثرء‎ RY ‏اختيارياً على ذرة كربون بمجموعة‎ ‏؛ حيث يمكن‎ 2-oxopyrrolidin-5-yl-R*- 0 acetylamino 0 amino ‏حيث يتم اختيار + من‎ ‎YoYo
.يت استبدال المجموعة ‎RY‏ بشكل منقصل اختيارياً على ذرة كربون بمجموعة "2 واحدة أو أكثر؛ ويتم اختيار ‎RY‏ من ‎amino‏ ؛ ووتكون ‎R®‏ هي -(0)0(210837-؛ ‎Cus‏ تكون !ث1 هي ‎‘hydrogen‏ ‏يتم اختيار ‎RY‏ و “8و8 بشكل منفصل من : ‎hydrogen, fluoro, chloro, iodo, nitro, cyano, amino, carboxy, carbamoyl, formyl,‏ ‎methylamino, hydroxymethyl, acetylaminomethyl, (2-aminoacetyl)aminomethyl, ©‏ ‎(2-morpholinoacetyl)aminomethyl, (R)-2-oxopyrrolidin-5-yl-carbonylaminomethyl,‏ ‎(S)-2-oxopyrrolidin-5-yl-carbonylaminomethyl,‏ ‎(R,S)-2-oxopyrrolidin-5-yl-carbonylaminomethyl, isoxaxol-5-yl-carbonylaminomethyl,‏ ‎mesylaminomethyl, morpholinomethyl, benzoylaminomethyl,‏ ‎pyrid-3-yl-carbonylaminomethyl, 6-dimethylaminopyrid-3-yl-carbonylaminomethyl, Ve‏ ‎6-morpholinopyrid-3-yl-carbonylaminomethyl, pyrid-4-yl-carbonylaminomethyl,‏ ‎5-methylisoxaxol-4-yl-carbonylaminomethyl, thien-2-yl-carbonylaminomethyl,‏ ‎4-dimethylaminobenzylcarbonylaminomethyl,‏ ‎2-(N-(isopropyl)-N-(mesyl)amino)acetylaminomethyl,‏ ‎2-(N-(phencthyl)-N-(mesyl)amino)acetylaminomethyl, Vo‏ ‎1-mesylpiperidin-1-ylcarbonylaminomethyl, 2-(pyrid-3 -yDacetylaminomethyl,‏ ‎tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl-carbonylaminomethyl ,‏ ‎2-(thien-2-yl)acetylcarbonylaminomethyl, 2-(thien-3-yl)acetylcarbonylaminomethyl,‏ ‎3-phenylpropionylaminomethyl, 2-(N-benzoyl-N-methylamino)acetylaminomethyl,‏ ‎4-dimethylaminobenzoylaminomethyl, phenylsulphonylaminomethyl, Y.‏
١ - 2-amino-3-methylbutanoylaminomethyl, cyclopropylcarbonylaminomethyl, pyrrol-2-yl-carbonylaminomethyl, tetrahydrofuran-2-yl-carbonylaminomethyl, furan-2-yl-carbonylaminomethyl, cyclopropylsulphonylaminomethyl, (cyclopropylimino)methyl, methylaminomethyl, trifluoromesylaminomethyl, isopropyl, isopropylamino or methylamino. © : ‏منفصل من‎ JSR SR ‏و‎ RE ‏يتم اختيار‎ hydrogen, fluoro, chloro, nitro, cyano, amino, carboxy, carbamoyl, formyl, methylamino, hydroxymethyl, acetylaminomethyl, (2-aminoacetyl)aminomethyl, (2-morpholinoacetyl)aminomethyl, (R)-2-oxopyrrolidin-5-yl-carbonylaminomethyl, Ye (S)-2-oxopyrrolidin-3 -yl-carbonylaminomethyl, (R,S)-2-oxopyrrolidin-5-yl-carbonylaminomethyl, isoxaxol-5-yl-carbonylaminomethyl, mesylaminomethyl, morpholinomethyl, benzoylaminomethyl, pyrid-3-yl-carbonylaminomethyl, 6-dimethylaminopyrid-3-yl-carbonylaminomethyl, 6-morpholinopyrid-3-yl-carbonylaminomethyl, pyrid-4-yl-carbonylaminomethyl, Yo 5-methylisoxaxol-4-yl-carbonylaminomethyl, thien-2-yl-carbonylaminomethyl, 4-dimethylaminobenzylcarbonylaminomethyl, 2-(N-(isopropyl)-N-(mesyl)amino)ac etylaminomethyl, 2-(N-(phenethyl)-N-(mesyl)amino)acety laminomethyl, 1-mesylpiperidin-1 -ylcarbonylaminomethyl, 2-(pyrid-3 -ylacetylaminomethyl, Ye.
Yoyo tetrahydro-2 H-thiopyran-4-yl-carbonylaminomethyl, 2-(thien-2-yl)acetylcarbonylaminomethyl, 2-(thien-3-yl)acetylcarbonylaminomethyl, 3-phenylpropionylaminomethyl, 2-(N-benzoyl-N-methylamino)acetylaminomethyl, 4-dimethylaminobenzoylaminomethyl, phenylsulphonylaminomethyl, 2-amino-3-methylbutanoylaminomethyl, cyclopropylcarbonylaminomethyl, © pyrrol-2-yl-carbonylaminomethyl, tetrahydrofuran-2-yl-carbonylaminomethyl, furan-2-yl-carbonylaminomethyl, cyclopropylsulphonylaminomethyl, (cyclopropylimino)methyl, methylaminomethyl, trifluoromesylaminomethyl, isopropyl, isopropylamino or methylamino. : ‏187و" بشكل منفصل من‎ GRY ‏يتم اختيار‎ ٠ hydrogen, fluoro, chloro, nitro, cyano, amino, carbamoyl, aminomethyl, acetylaminomethyl, mesylaminomethyl, 2-oxopyrrolidin-5-ylcarbonylaminomethyl and (2-aminoacetyl)aminomethyl. . cyano ‏أر‎ fluoro ‏أو‎ hydrogen ‏بشكل منفصل من‎ RGR? ‏يتم اختيار 1و‎ ‏وبالتالي يوفر الاختراع في سمة أخرى مركبه له الصيغة (1) (كما سبق الوصف) حيث؛‎ Ve . carbocyclyl 5 alkoxy ‏وبر‎ hydrogen ‏و2 بشكل منفصل من‎ RY ‏يتم اختيار‎ -085- ‏وبقية 0 و71 يتم اختيارها بشكل منفصل من‎ Xs =N- ‏حيث 6ل أو 364 هي‎ .=CR’-, =CR"’-
Yovo
3ج 4 ‎hydrogen‏ - يتم اختيار 1 من ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl Cre‏ ؛ حيث يمكن استبدال ‎RY‏ اختيارياً على ذرة كربون بواحدة أو أكثر من مجموعات ‎«R!?‏ ‎R*‏ هي ‎hydrogen‏ ‏© م عبارة عن رابطة مباشرة. الحلقة ‎C‏ عبارة عن مجموعة ‎carbocyclyl‏ « ‎R’‏ هي ‎fluoro‏ . هي ‎A‏ ‏يتم اختيار 1و تج ‎RY,‏ بشكل منفصل من ‎hydrogen‏ أو ملق أو ‎amino | cyano nitro‏ ‎٠‏ أو ‎carbamoyl‏ أو ‎alkyl Cig‏ ؛ حيث ‎(Say‏ استبدال المجموعات ‎RY‏ و 183 و"ل8 بشكل منفصل اختيارياً على ذرة كربون بمجموعة ‎RY‏ واحدة أو أكثرء ويثم اختيار ‎RZ‏ من ‎hydroxy‏ ¢ ويتم اختيار ‎R'®‏ من ‎amino‏ أو ‎alkanoylamino Ci.‏ أو ‎alkylsulphonylamino Ci‏ أو مجموعة حلقية غير ‎RB Galata‏ حيث يمكن استبدال المجموعات ‎RM‏ بشكل منفصل اختيارياً ‎٠‏ على ذرةٍ كربون بمجموعة ‎RY‏ واحدة أو أكثرء ويتم اختيار ع1 من ‎amino‏ ؛ و وتكون ‎R*?‏ هي ‎-C(ON(R®)-‏ حيث تكون 1837 هي ‎hydrogen‏ ؛ ‎Yoyo‏
أو ملح مقبول صيدلانياً منه. وبالتالي يوفر الاختراع في سمة أخرى مركبه له الصيغة (1) (كما سبق الوصف) حيث؛ يتم اختيار أ و12 بشكل منفصل من ‎hydrogen‏ وير ‎alkyl‏ وي ‎alkoxy‏ و ‎carbocyclyl‏ . حيث 0ل أو 38 هي 2 ‎Xs‏ وبقية 70 و76 يتم اختيارها بشكل منفصل من ‎“CRY,‏ ‏م ‎=CR’-,=CR"’-‏ ‎R’‏ هي 1720:0860 . يتم اختيار ‎RY‏ و1824 من ‎hydrogen‏ أو مر© ‎alkyl‏ ؛ حيث يمكن استبدال ‎RY‏ و1834 اختيارياً على ذرة كربون بواحدة أو أكثر من مجموعات ‎RZ‏ ‎A‏ عبارة عن رابطة مباشرة. ‎٠‏ الحلقة © عبارة عن مجموعة ‎carbocyclyl‏ ؛ ‎R’‏ هي ‎halo‏ . 1 هي ‎A‏ ‏يتم اختيار ‎R®‏ و ‎RY R®‏ بشكل منفصل من ‎hydrogen‏ أو ‎nitro sl halo‏ أو ‎amino sl cyano‏ أو ‎carbamoyl‏ أو ‎alkyl Cig‏ ؛ حيث يمكن استبدال المجموعات ‎R®‏ و 89 ‎Ry‏ بشكل منفصل
SST ‏واحدة أو‎ RY ‏اختيارياً على ذرة كربون بمجموعة‎ ٠ ¢ hydroxy ‏ويتم اختيار “1 من‎ ‏أو‎ alkylsulphonylamino C, sl alkanoylamino Ci. ‏أو‎ amino ‏من‎ R'™ lial ‏ويتم‎ ‎١٠ه‎
ده - مجموعة حلقية غير متجانسة-*82-؛ حيث ‎(Say‏ استبدال المجموعات ‎RY‏ بشكل منفصل اختيارياً على ذرة كربون بمجموعة "182 واحدة أو ‎SSI‏ ‏ويتم اختيار ع1 من ‎amino‏ ؛ و وتكون 12 هي -(0)0(110877-؛ حيث تكون 1837 هي ‎hydrogen‏ ؛ © أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ْ وبالتالي يوفر الاختراع في سمة أخرى مركبه له الصيغة ‎(I)‏ (كما سبق الوصف) حيث؛ يتم اختيار ‎RY‏ من ‎alkyl Cre‏ أو من ‎alkoxy‏ أو ‎carbocyclyl‏ . وت هي ‎hydrogen‏ ؛ ‎٠‏ احيث 30 أو 38 هي ل و62 وبقية 70 و26 يتم اختيارها بشكل منفصل من ,-085- ‎.=CR’-, =CR"-‏ ‎R’‏ هي ‎hydrogen‏ . يتم اختيار ‎RY‏ و1871 من ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl Cig‏ ؛ حيث يمكن استبدال ‎RY‏ و82 اختيارياً على ذرة كربون بواحدة أو أكثر من مجموعات ‎(RZ‏ وحيث يتم ‎RI? Jal‏ من ‎hydroxy‏ ‎N°‏ م عبارة عن رابطة مباشرة. الحلقة ‎C‏ عبارة عن مجموعة ‎carbocyclyl‏ ؛ ض ه٠٠‏
. fluoro ‏في‎ R’
A ‏هي‎ 1 amino ‏أو‎ cyano ‏أو‎ nitro ‏أو‎ halo ‏أو‎ hydrogen ‏و 187 و89 بشكل منفصل من‎ R® ‏يتم اختيار‎ ‏أو‎ amino ( alkyl Ci) - N ‏أو‎ alkanoyl Cj ‏أو‎ alkyl ‏م‎ 0 carbamoyl ‏أو‎ carboxy ‏أو‎ ‏حيث يمكن استبدال المجموعات 85 و 1859 و"!2 بشكل منفصل‎ tcarbocyclyl 827 ‏مجموعة‎ © ‏اختيارياً على ذرة كربون بمجموعة “8 واحدة أو أكثر؛‎ alkanoylamino ‏م‎ sl amino ( alkyl ‏أو للم‎ amino ‏أو‎ hydroxy ‏من‎ R' ‏ويتم اختيار‎ ‏أو مجموعة حلقية غير‎ carbocyclyl -227- ‏أو مجموعة‎ alkylsulphonylamino Ci ‏أو‎ ‏متجانسة-2-87؛ حيث يمكن استبدال المجموعات “!© بشكل منفصل اختيارياً على ذرة كربون‎ ٠ ‏واحدة أو أكثرء‎ RY ‏بمجموعة‎ ‎: ‏ويتم اختيار “18 من‎ halo, amino, C;.¢alkyl, N,N-(C,¢alkyl),amino, C.salkylsulphonyl-N-(C,.salkyl)amino, carbocyclyl-R*- or heterocyclyl-R*-; ‏واحدة‎ RD ‏كربون بمجموعة‎ By) ‏بشكل منفصل اختيارياً على‎ RY ‏حيث يمكن استبدال المجموعات‎ ١ ‏أو أكثرء‎ . alkylsulphonyl ‏ويتم اختيار ع1 من ير‎ ‏بشكل‎ Ry RR ‏؛ وويتم اختيار 27 و1825 و‎ phenyl ‏أو‎ dimethylamino ‏ويتم اختيار 18# من‎ ١٠ه‎ ٍ
منفصل من رابطة مباشرة أو ‎-CONR)-‏ أو ‎NH=CH-‏ أو-( 8071087 ؛ حيث يتم اختيار اع و1827 بشكل منفصل من ‎hydrogen‏ أو م ‎alkyl‏ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه. وبالتالي يوفر الاختراع في سمة أخرى مركبه له الصيغة (1) ‎WS)‏ سبق الوصف) حيث؛ © يتم اختيار ‎R'‏ من ‎alkoxy Ci. alkyl Crs‏ أو ‎carbocyclyl‏ . ‎rR?‏ هي ‎hydrogen‏ ¢ ‎ae‏ 260 أو ‎XC‏ هي ‎oN-‏ وتلا وبقية 36 ‎XY‏ يتم اختيارها بشكل منفصل من ‎LORY,‏ ‎.=CR’-, =CR""-‏ ‎rR’‏ هي ‎hydrogen‏ . ‎Ye‏ يتم اختيار ‎RY‏ و1834 من ‎hydrogen‏ أو مر ‎alkyl‏ ؛ حيث يمكن استبدال ‎RY‏ و34 اختيارياً على ذرةٍ كربون بواحدة أو أكثر من مجموعات ‎(RY‏ وحيث يتم اختيار ‎RZ‏ من ‎hydroxy‏ . ‎A‏ عبارة عن رابطة مباشرة. الحلقة © عبارة عن ‎carbocyclyl Ac gana‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة؛ ‎R’‏ يتم اختيارها من ‎acetylamino fluoro‏ أو ‎mesylamino‏ أو ‎tcyclopropyl R¥-‏ حيث ‎RT 5‏ مي ‎-CONR*)-‏ حيث ‎hydrogen R*'‏ . ‎١ an‏ أو ‎oY‏ حيث يمكن أن تتمائل قيم 8 أو تختلف. يتم اختيار تو ‎RY, R®‏ بشكل منفصل من ‎hydrogen‏ أو ‎nitro halo‏ أو ‎amino s cyano‏
أو ‎carboxy‏ أو ‎carbamoyl!‏ أو م ‎alkyl‏ أو ‎alkanoyl Ci‏ أو ‎amino ( alkyl Ci) - N‏ أو مجموعة 1827 ‎Cus tcarbocyclyl‏ يمكن استبدال المجموعات 1 و “18 ‎Ry‏ بشكل منفصل اختيارياً على ذرة كربون بمجموعة ‎RY‏ واحدة أو أكثرء ويتم اختيار لع من ‎hydroxy‏ أو ‎amino‏ أو ‎amino ) alkyl Ci¢)~N‏ أو م ‎alkanoylamino‏ ‏© أو ‎alkylsulphonylamino Cig‏ أو مجموعة ‏ -827- ‎carbocyclyl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة-*87؛ حيث يمكن استبدال المجموعات ‎RY‏ بشكل منفصل اختيارياً على ذرة كربون بمجموعة ‎R%‏ واحدة أو أكثر ¢ ويتم اختيار ‏ من : مممعنسة(1بعللةمر0)-1-77نإصسمط مل وابوالدهه ‎C,‏ بمعتصهد(انكللةم 06)-177 بانكللةم © ‎halo, amino,‏ ‎carbocyclyl-R*- or heterocyclyl-R*®-; ٠‏ حيث يمكن استبدال المجموعات ‎RY‏ بشكل منفصل اختيارياً على ذرة كربون بمجموعة ‎RP‏ واحدة أو أكثرء ويتم اختيار !12 من مر ‎alkylsulphonyl‏ . ويتم اختيار ‎RP‏ من ‎dimethylamino‏ أو ‎phenyl‏ ؛ وويتم اختيار 127 و1874 و 5ل و6لعز بشكل ب منفصل من رابطة مباشرة أو ‎-CONR)-‏ أو ‎-SONRD)- 51 NH=CH-‏ ؛ حيث يتم اختيار اع و1827 بشكل منفصل من ‎hydrogen‏ أو ب ‎alkyl‏ ‏أو ملح مقبول ‎WY asa‏ منه. وبالتالي يوفر الاختراع في سمة أخرى مركبه له الصيغة ‎WS) (I)‏ سبق الوصف) حيث؛ ه ‎٠‏
ض - 48 - ‎R!‏ هي مجموعة ‎carbocyclyl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة؛ ‎R?‏ هي ‎hydrogen‏ ¢ حيث 30 أو 38 هي ‎Xp Ne‏ وبقية ‎XP XP‏ يتم اختيارها بشكل منفصل من ‎SCR,‏ ‎.=CR’-, =CR""-‏ ‎R® ©‏ هي ‎hydrogen‏ . يتم اختيار ‎RY‏ من ‎hydrogen‏ أو ‎methyl‏ أو ‎hydroxymethyl‏ . ‎R*‏ هي ‎hydrogen‏ . ‎A‏ عبارة عن رابطة مباشرة. الحلقة ‎C‏ هي ‎phenyl‏ ¢ ‎1850٠‏ هي ‎fluoro‏ . « هي ١؛‏ ويتم اختيار “1 و “18و18 بشكل منفصل من : ‎hydrogen, fluoro, chloro, nitro, cyano, amino, carbamoyl, aminomethyl,‏ ‎acetylaminomethyl, mesylaminomethyl, 2-oxopyrrolidin-5-ylcarbonylaminomethyl and‏ ‎(2-aminoacetyl)aminomethyl;‏ ‎VO‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. وبالتالي يوفر الاختراع في سمة أخرى مركبه له الصيغة )1( (كما سبق الوصف) حيث؛ ه ‎١٠٠‏
المج - ‎R!‏ هي ‎methyl‏ أو ‎t-butyl‏ أو ‎1SOpropoxy‏ أو ‎cyclopropyl‏ ؛ ‎RS‏ هي ‎hydrogen‏ ¢ حيث ‎SIX‏ 36 هي 7 ‎dy Xp‏ 7 و72 يتم اختيارها بشكل منفصل من ‎“CRY,‏ ‎.=CR’-, =CR"-‏ © لج هي ‎hydrogen‏ . يتم اختيار ‎R*‏ من ‎hydrogen‏ أو ‎methyl‏ أو ‎hydroxymethyl‏ . ‎R*‏ هي ‎hydrogen‏ أو ‎hydroxymethyl‏ . ‎A‏ عبارة عن رابطة مباشرة. الحلقة ‎C‏ هي ‎phenyl‏ ¢ ‎RV‏ هي ‎fluoro‏ . « هي ‎١١‏ ويتم اختيار *18 و ‎JURY GR?‏ منفصل من : ‎hydrogen, fluoro, chloro, nitro, cyano, amino, carbamoyl, aminomethyl,‏ ‎acetylaminomethyl, mesylaminomethyl, 2-oxopyrrolidin-5-ylcarbonylaminomethyl and‏ ‎(2-aminoacetyl)aminomethyl;‏ ‎٠‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. وبالتالي يوفر الاختراع في سمة أخرى مركبه له الصيغة )1( (كما سبق الوصف) حيث؛ ‎Yoyo‏
‎١ _‏ جم ‎R!‏ هي ‎methyl‏ أو ‎t-butyl‏ أو ‎1SOpropoxy‏ أو ‎cyclopropyl‏ ؛ ‎R?‏ هي ‎hydrogen‏ ¢ حيث 60ل أو ‎X*‏ هي ‎X25 =N-‏ وبقية 36 ‎X's‏ يتم اختيارها بشكل منفصل من -085- ‎.=CR’-, =CR"’-‏ © تج هي ‎hydrogen‏ . يتم اختيار ‎R* 5 RY‏ بشكل منفصل من ‎hydroxymethyl sl methyl sl hydrogen‏ . ‎A‏ عبارة عن رابطة مباشرة. الحلقة ‎C‏ هي ‎phenyl‏ « ‎R’‏ هي ‎fluoro‏ . ‎«٠‏ هي ‎١‏ ويتم اختيار ‎RGR GRY‏ بشكل منفصل من : ‎hydrogen, fluoro, chloro, nitro, cyano, amino, carboxy, carbamoyl, formyl,‏ ‎methylamino, hydroxymethyl, acetylaminomethyl, (2-aminoacetyl)aminomethyl,‏ ‎(2-morpholinoacetyl)aminomethyl, (R)-2-oxopyrrolidin-5-yl-carbonylaminomethyl,‏ ‎(S)-2-oxopyrrolidin-5-yl-carbonylaminomethyl,‏ ‎(R,S)-2-oxopyrrolidin-5-yl-carbonylaminomethyl, isoxaxol-5-yl-carbonylaminomethyl, Vo‏ ‎mesylaminomethyl, morpholinomethyl, benzoylaminomethyl,‏ ‎pyrid-3-yl-carbonylaminomethyl, 6-dimethylaminopyrid-3 -yl-carbonylaminomethyl,‏ ‎6-morpholinopyrid-3-yl-carbonylaminomethyl, pyrid-4-yl-carbonylaminomethyl,‏ ‎Yovoe‏
— ‏م‎ Y —
S-methylisoxaxol-4-yl-carbonylaminomethyl, thien-2-yl-carbonylaminomethyl, 4-dimethylaminobenzylcarbonylaminomethyl, 2-(N-(isopropyl)-N-(mesyl)amino)acetylaminomethyl, 2-(N-(phenethyl)-N-(mesyl)amino)acetylaminomethyl, 1-mesylpiperidin-1-ylcarbonylaminomethyl, 2-(pyrid-3-yl)acetylaminomethyl, © tetrahydro-2 H-thiopyran-4-yl-carbonylaminomethyl, 2-(thien-2-yl)acetylcarbonylaminomethyl, 2-(thien-3-yl)acetylcarbonylaminomethyl, 3-phenylpropionylaminomethyl, 2-(N-benzoyl-N-methylamino)acetylaminomethyl, 4-dimethylaminobenzoylaminomethyl, phenylsulphonylaminomethyl, 2-amino-3-methylbutanoylaminomethyl, cyclopropylcarbonylaminomethyl, Ye pyrrol-2-yl-carbonylaminomethyl, tetrahydrofuran-2-yl-carbonylaminomethyl, furan-2-yl-carbonylaminomethyl, cyclopropylsulphonylaminomethyl, (cyclopropylimino)methyl, methylaminomethyl, trifluoromesylaminomethyl, isopropyl, isopropylamino or methylamino; ‎Yo‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. وبالتالي يوفر الاختراع في سمة أخرى مركبه له الصيغة ‎LS) (I)‏ سبق الوصف) حيث؛ ‎R'‏ هي ‎methyl‏ أو ‎t-butyl‏ أو ‎isopropoxy‏ أو ‎cyclopropyl‏ ؛ ‎RS‏ هي ‎hydrogen‏ ¢ حيث 8ل أو 36 هي -؛ ‎X25‏ وبقية 30 ‎X53‏ يتم اختيارها بشكل منفصل من ‎“CRY,‏ ‎YoYo‏
—- 0° Y — .=CR’-, =CR"- . hydrogen ‏هي‎ rR’ . hydroxymethyl ‏أو‎ methyl ‏أو‎ hydrogen ‏بشكل منفصل من‎ R* ‏يتم اختيار ث1‎ ‏عبارة عن رابطة مباشرة.‎ A ¢ phenyl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl or pyrimidin-2-yl ‏عبارة عن‎ C ‏تكون الحلقة‎ © fluoro, acetylamino, mesylamino or cyclopropylcarbonylamino ‏يتم اختيارها من‎ R® ‏أو تختلف.‎ RY ‏حيث يمكن أن تتمائل قيم‎ oY ‏أو‎ ١ ‏هي‎ © : ‏و 187 و1789 بشكل منفصل من‎ RY ‏يتم اختيار‎ hydrogen, fluoro, chloro, iodo, nitro, cyano, amino, carboxy, carbamoyl, formyl, methylamino, hydroxymethyl, acetylaminomethyl, (2-aminoacetyl)aminomethyl, Ve (2-morpholinoacetyl)aminomethyl, (R)-2-oxopyrrolidin-5-yl-carbonylaminomethyl, (S)-2-oxopyrrolidin-5 -yl-carbonylaminomethyl, (R,S)-2-oxopyrrolidin-5-yl-carbonylaminomethyl, isoxaxol-5-yl-carbonylaminomethyl, mesylaminomethyl, morpholinomethyl, benzoylaminomethyl, pyrid-3-yl-carbonylaminomethyl, 6-dimethylaminopyrid-3-yl-carbonylaminomethyl, Vo 6-morpholinopyrid-3 -yl-carbonylaminomethyl, pyrid-4-yl-carbonylaminomethyl, 5-methylisoxaxol-4-yl-carbonylaminomethyl, thien-2-yl-carbonylaminomethyl, 4-dimethylaminobenzylcarbonylaminomethyl,
Yove
- ‏وه‎ ‎2-(N-(isopropyl)-N-(mesyl)amino)acetylaminomethyl, ‎2-(N-(phenethyl)-N-(mesyl)amino)acetylaminomethyl, ‎1-mesylpiperidin-1-ylcarbonylaminomethyl, 2-(pyrid-3-yl)acetylaminomethyl, tetrahydro-2 H-thiopyran-4-yl-carbonylaminomethyl, 2-(thien-2-yl)acetylcarbonylaminomethyl, 2-(thien-3-yl)acetylcarbonylaminomethyl, © 3-phenylpropionylaminomethyl, 2-(N-benzoyl-N-methylamino)acetylaminomethyl, 4-dimethylaminobenzoylaminomethyl, phenylsulphonylaminomethyl, 2-amino-3-methylbutanoylaminomethyl, cyclopropylcarbonylaminomethyl, pyrrol-2-yl-carbonylaminomethyl, tetrahydrofuran-2-yl-carbonylaminomethyl, furan-2-yl-carbonylaminomethyl, cyclopropylsulphonylaminomethyl, Ye (cyclopropylimino)methyl, methylaminomethyl, trifluoromesylaminomethyl, isopropyl, isopropylamino or methylamino;
كما توفر سمة أخرى من الاختراع مركب له الصيغة ‎(la)‏ ‎R®‏ ‎A x,‏ ‎PX! pe‏ 1 أ ‎Tor‏ ‎RN Tor‏ ‎(la)‏ ‎٠‏ حيث تكون 18 ‎nitro‏ أو ‎amino‏ ¢ وتكون المجموعات المتغيرة الأخرى وفقا لما تم تعريفها فيما ‎Yoyo‏
0 — 00 -— في جانب آخر من الاختراع يتم توفير مركب له الصيغة (15): ‎2X x N‏ يها ‎X NTF‏ ‎b 7 x 2 ~~‏ ‎R R a‏ ‎HN. _R‘‏ ‎Re‏ ‎A‏ ‎Se‏ ‎(Ib)‏ ‏حيث تكون ‎amino nitro R‏ ؛ وتكون المجموعات المتغيرة الأخرى وفقا لما تم تعريفها فيما © سبق. : في جانب آخر من الاختراع تكون المركبات المفضلة من الاختراع أي واحدة من الأمثلة أو ملح مقول صيدلانيا منها. في جانب آخر من الاختراع تكون المركبات المفضلة من الاختراع أي واحدة من الأمثلة ‎0٠‏ 6؛ ‎ANF ONY Ye TE ATA‏ 114 و ‎١١‏ أو ملح مقول صيدلانيا منها. ‎٠‏ في نموذج إضافي؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيا؛ للاستخدام كدواء . في نموذج إضافي؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياء للاستخدام في تصنيع دواء للاستخدام في تثبيط نشاط ‎Trk‏ ‏في نموذج إضافي؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياء ‎YoYo‏
_ = 0 — للاستخدام في تصنيع دواء للاستخدام في تصنيع دواء للاستخدام في علاج أو الوقاية من سرطان. في ‎z J gad‏ إضافي ‘ يوفر ا لاختراع الحالي مركباً له الصيغة )0 6 أو ملح منه مقبول صيد ‎wy‏ ‘ للاستخدام في تصنيع دواء للاستخدام في تصنيع دواء للاستخدام في علاج سرطان في كائن من ذوي الدم الحار ‎Jie‏ إنسان. © في نموذج إضافي؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياء للاستخدام في تصنيع دواء للاستخدام في تصنيع دواء للاستخدام في علاج أو الوقاية من أمراض سرطانية (أورام صلبة ‎solid tumors‏ ولوكيميا ‎(leukemia‏ وإضطرابات تكاثر النسيج الليفي ‎fibroproliferative disorders‏ والتنوع الخلوي ‎ differentiative‏ والصدفية ‎psoriasis‏ والتهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ وسرطان كابوسي ‎Kaposi's sarcoma‏ والأورام ‎٠‏ المؤلفة من الأوعية الدموية ‎haemangioma‏ وإعتلال الكلية الحاد والمزمن ‎acute and chronic‏ ‎nephropathies‏ والترسبات العصيدية ‎atheroma‏ والتصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ ومعاودة تضيق الشرايين ‎arterial restenosis‏ وأمراض المناعة الذاتية ‎autoimmune diseases‏ والالتهابات الحادة والمزمنة ‎acute and chronic inflammation‏ وأمراض العظم ‎bone diseases‏ وأمراض العيون ‎ocular diseases‏ في الكائنات ذات الدم الحار كالإنسان. ‎٠‏ وفي نموذج إضافي يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً للاستخدام في تصنيع عقار للاستخدام في إحداث تأثير مضاد لتكاتر الخلايا. وفي نموذج إضافي يوفر الاختراع الحالي طريقة لتثبيط نشاط ‎Trk‏ تشتمل على إعطاء مريض في ‎dala‏ لذلك العلاج كمية فعالة ‎Ladle‏ من مركب الصيغة (1)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً. وفي نموذج إضافي يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج السرطان ‎cancer‏ تشتمل على إعطاء ‎Yoyo‏
لاه -
‎dike‏ في ‎dala‏ لذلك العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب الصيغة (1؛ أو ملحه المقبول صيد لانياً . وفي نموذج إضافي يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج أو الوقاية من السرطان ‎cancer‏ تشتمل على إعطاء كمية فعالة علاجياً من مركب الصيغة () أو ملحه المقبول صيدلانياً.
‏© وفي نموذج إضافي يوفر الاختراع ‎Mall‏ طريقة لعلاج أو الوقاية من أمراض سرطانية (أورام صلبة ‎solid tumors‏ ولوكيميا ‎٠» (leukemia‏ وإضطرابات تكاثر النسيج الليفي ‎fibroproliferative‏ ‏5 والتتوع الخلوي ‎differentiative‏ والصدفية ‎psoriasis‏ والتهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ وسرطان كابوسي ‎sarcoma‏ 16800515 وا لأورام المؤلفة من الأوعية الدموية ‎haemangioma‏ واعتلال الكلية الحاد والمزمن ‎acute and chronic nephropathies‏ والترسبات
‎arterial ‏ومعاودة تضيق الشرايين‎ atherosclerosis ‏والتصلب العصيدي‎ atheroma ‏العصيدية‎ ٠ acute and ‏والالتهابات الحادة والمزمنة‎ autoimmune diseases ‏وأمراض المناعة الذاتية‎ restenosis ‏في‎ ocular diseases ‏وأمراض العيون‎ bone diseases ‏وأمراض العظم‎ chronic inflammation (I) ‏الكائنات ذات الدم الحار كالإنسان؛ تشتمل على إعطاء كمية فعالة علاجياً من مركب الصيغة‎ ‏أو ملحه المقبول صيدلانياً.‎
‎٠‏ في نموذج إضافي يوفر الاختراع الحالي طريقة لإحداث تأثير مضاد لتكاثر الخلايا في الكائنات ذات الدم الحار كالإنسان؛ والتي في حاجة لذلك العلاج تشتمل على إعطاء كمية فعالة علاجياً من مركب الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً. في نموذج إضافي ‎jis‏ الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول ‎Lana‏ إلى جانب مادة حاملة ‎carrier‏ أو مادة مخففة ‎diluent‏ أو سواغ ‎excipient‏
‎٠‏ واحد على الأقل مقبول صيدلانياً.
‎Yoyo
زه - في نموذج إضافي يوفر الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة (1)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً إلى جانب مادة حاملة ‎carrier‏ أو مادة مخففة ‎diluent‏ أو سواغ ‎excipient‏ ‏واحد على الأقل مقبول صيدلانياً للاستخدام في تثبيط نشاط ‎Trk‏ ‏في نموذج إضافي يوفر الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة (1)؛ أو ملحه © المقبول صيدلانياًء إلى جانب مادة حاملة ‎carrier‏ أو مادة مخففة ‎diluent‏ أو سواغ ‎excipient‏ ‏واحد على الأقل مقبول صيدلانياً للاستخدام في علاج السرطان ‎cancer‏ . في نموذج إضافي يوفر الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة (1)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً إلى جانب مادة حاملة ‎carrier‏ أو ‎ale‏ مخففة ‎diluent‏ أو سواغ ‎excipient‏ ‏واحد على الأقل مقبول صيدلانياً للاستخدام في علاج أو الوقاية من السرطان ‎cancer‏ ‎٠‏ في نموذج إضافي يوفر الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة (1)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً إلى جانب ‎sale‏ حاملة ‎carrier‏ أو مادة مخففة ‎diluent‏ أو سواغ ‎excipient‏ ‏واحد على الأقل مقبول صيدلانياً للاستخدام في علاج أو الوقاية من أمراض سرطانية (أمراض صلبة ‎solid tumours‏ ولوكيميا ‎«(leukaemia‏ وإضطرابات تكاثر النسيج الليفي ‎fibroproliferative‏ ‏5 والتنوع الخلوي ‎differentiative‏ والصدفية 5 والتهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis Vo‏ وسرطان كابوسي ‎Kaposi’s sarcoma‏ وا لأورام المؤلفة من الأوعية الدموية ‎ haemangioma‏ واعتلال الكلية الحاد والمزمن ‎acute and chronic nephropathies‏ والترسبات العصيدية ‎atheroma‏ والتصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ ومعاودة تضيق الشرايين ‎arterial‏ ‎restenosis‏ وأمراض المناعة الذاتية ‎autoimmune diseases‏ والالتهابات الحادة والمزمنة ‎acute‏ ‎and chronic inflammation‏ وأمراض العظم ‎bone diseases‏ وأمراض العيون ‎ocular diseases‏ ‎Ye‏ . ‎Yovo‏
— 8 جم في نموذج إضافي يوفر الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة (1)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ إلى جانب مادة حاملة ‎carrier‏ أو مادة مخففة ‎diluent‏ أو سواغ ‎excipient‏ ‏واحد على الأقل مقبول صيدلانياً للاستخدام في إحداث تأثير مضاد لتكاثر الخلايا في الكائنات ذات الدم الحار كالإنسان. في نموذج إضافي يوفر الاختراع الحالي مركب الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ للاستخدام في تثبيط نشاط ‎Trk‏ ْ :ٍ في نموذج إضافي يوفر الاختراع الحالي مركب الصيغة () أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ للاستخدام في علاج والوقاية من السرطان ‎cancer‏ . في نموذج إضافي يوفر الاختراع الحالي مركب الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ للاستخدام ‎٠‏ في علاج السرطان ‎cancer‏ في الكائنات ذات الدم الحار كالإنسان. في نموذج إضافي يوفر الاختراع الحالي مركب الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ للاستخدام في علاج أو الوقاية من أمراض سرطانية (أورام صلبة ‎solid tumours‏ ولوكيميا ‎(leukaemia‏ ‏واضطرابات تكاثر النسيج الليفي ‎fibroproliferative disorders‏ والتنوع الخلوي ‎differentiative‏ ‏والصدفية ‎psoriasis‏ والتهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ وسرطان كابوسي ‎Kaposi’s sarcoma ٠‏ وا لأورام المؤلفة من الأوعية الدموية ‎ haemangioma‏ واعتلال الكلية الحاد والمزمن ‎acute and chronic nephropathies‏ والترسبات العصيدية ‎atheroma‏ والتصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ ومعاودة تضيق الشرايين ‎arterial restenosis‏ وأمراض المناعة الذاتية ‎autoimmune diseases‏ والالتهابات الحادة والمزمنة ‎acute and chronic inflammation‏ وأمراض العظم ‎bone diseases‏ وأمراض العيون ‎ocular diseases‏ في الكائنات ذات الدم الحار كالإنسان. ‎Yoyo‏
في نموذج إضافي يوفر الاختراع الحالي مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ للاستخدام في إحداث تأثير مضاد لتكاثر الخلايا. في أحد ‎Cus pila‏ أن نشاط تثبيط ‎Trk‏ يشار إليه بصفة خاصة للدلالة على تثبيط نشاط ‎.TrkA‏ ‎o‏ ‏في نموذج ‎Al‏ حيث أن نشاط تثبيط ‎Trk‏ يشار إليه بصفة خاصة ‎AVA‏ على تثبيط نشاط ل . حيث أن علاج (أو الوقاية من) السرطان :© _يشار ‎ad)‏ بصفة خاصة ‎AVA‏ على علاج (أو الوقاية من) سرطان المريء ‎oesophageal cancer‏ والورم التخاعي ‎myeloma‏ والسرطان الكبدي ‎٠‏ الخلوي ‎hepatocellular‏ وسرطان البنكرياس ‎pancreatic‏ وسرطان عنق الرحم ‎cervical cancer‏ وورم يويونج والورم الجذعي العصبي ‎neuroblastoma‏ وسرطان كابوسي ‎Kaposi's sarcoma‏ وسرطان المبيض ‎ovarian cancer‏ وسرطان الثدي ‎breast cancer‏ وسرطان القولون والمستقيم ‎colorectal cancer‏ وسرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ وسرطان المثانة ‎bladder cancer‏ والورم الأسود ‎melanoma‏ وسرطان الرثة ‎lung cancer‏ - سرطان الرئة ذو ‎WAN‏ غير الصغيرة ‎non small cell lung cancer (NSCLC) ٠‏ وسرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة ‎small cell lung‏ ‎(SCLC) cancer‏ وسرطان المعدة ‎gastric cancer‏ وسرطان الرأس والرقبة ‎head and neck‏ :© وسرطان المستقيم ‎renal cancer‏ والورم اللمفي واللروكيميا ‎leukemia‏ وأورام الجهاز العصبي المركزي والمحيطي والميلانو والورم السرطان ‎cancer‏ ي الليفي والورم السرطان ‎cancer‏ ‏العظمي. وبشكل محدد أكثر يشيرإلى سركان البروستاتا. وبشكل إضافي؛ يشير بشكل أكثر تحديداً ‎١‏ إلى ‎SCLC‏ و11501.0 وسرطان القولون والمستقيم ‎colorectal cancer‏ وسرطان المببيض و/أو ه٠١‏
‎١ —‏ 5 _ سرطان الثدي ‎breast cancer‏ . وفي مظهر آخر يشير إلى سرطان البرومتاتا ‎prostate cancer‏ غير المستجيب للهرمونات. وفي جانب إضافي من الاختراع الحالي تتوافر عملية لتحضير مركب له الصيغة البنائية (0 أو ملحه المقبول ‎LV ana‏ (حيث تكون المجموعات المتغيرة؛ ما لم يتم تحديد خلاف ذلك؛ كما هي © معرفة في الصيغة (1)) وتشتمل تلك العملية على : عملية أ) تفاعل مركب له الصيغة ([1): ‎N‏ اله ‎N‏ . ‎XS .‏ دير ‎١‏ ,]0 ] ض .م ‎X 3 _ x4 A‏ ‎J R R!‏ ‎3.NH‏ ‎R‏ ‎Dh‏ ‏حيث ‎Pg‏ تكون مجموعة ‎nitrogen‏ حامية؛ مع مركب له الصيغة (111): ‎L._ _R*‏ ‎Te‏ ‎A‏ ‎(Yo‏ ‏01 ‎٠‏ حيث .1 تكون مجموعة قابلة للاستبدال: عملية ب) بالنسبة للمركبات التي لها الصيغة (1) حيث ‎RY‏ تكون ‎R* 5 hydroxymethyl‏ تكون ‎thydrogen‏ ‎Yovo‏
:)17( ‏له الصيغة‎ epoxide ‏مع‎ (II) ‏مركب له الصيغة‎ Jeli 7
A
(Fo (IV)
R?
EEN iT
X ‏مي‎ 5 0 3.N R*
R ye : A ‏من‎ ‎Vv) 8 ¢ hydrazine ‏مع‎ ‎: (VI) ‏مركب له الصيغة‎ Je ls ‏عملية د‎ 2X 1 N
XTX “ZN
Il, "8 __NH
X_ 2X ,
TOR,
L R
(VD) : (vi) ‏له الصيغة‎ amine ‏للاستبدال؛ مع‎ ALE ‏حيث ,1 تكون مجموعة‎ ١ ‏هه‎
_ ay —
N R* 3.
R pe
A
(VID) (VII) ‏عملية ه) تفاعل مركب له الصيغة‎ 2X. _L
XTX
I, "8 |ّ ‏يح‎ ‎3.N R*
R gs
A
(Om (VII) :(IX) ‏له الصيغة‎ amine ‏حيث .1 تكون مجموعة قابلة للاستبدال ؛ مع‎ : ‏ارلا‎ ‏بل‎ ‎1
R ‏هت‎ ‎(IX) ‎}(X) ‏الصيغة‎ A amine Jeli ‏عملية و)‎ ١٠٠ ‏ه‎
‎X NH‏ .1 ‎XN 2‏ ‎iT‏ ‎hd X‏ ‎3.N rR‏ ‎R Te‏ ‎A‏ ‎X)‏ ‏مع مركب له الصيغة ‎F(X)‏ ‎L._N‏ ‏\ ~~ ‎pa‏ ‎R*‏ ‎R‏ ‎(XD)‏ ‏حيث ‎I‏ تكون مجموعة قابلة للاستبدال؛ © واذا تطلب الأمر بعد ذلك: تحويل مركب الصيغة (1) إلى مركب ‎AT‏ له الصيغة (1)؛ ‎(i‏ نزع أي مجموعات حامية؛ ‎(iid‏ تشكيل ملح مقبول صيدلانياً. ‎L‏ تمثل مجموعة قابلة للاستبدال؛ وتكون القيم المناسبة للمتغير .1 على سبيل ‎Jl‏ مجموعة ‎halo ٠‏ أو ‎sulphonyloxy‏ ؛ على سبيل المثال مجموعة ‎bromo} chloro‏ أو الا
اج 4+ — ‎methanesulphonyloxy‏ أو ‎.toluene-4-sulphonyloxy‏ ‎Pg‏ تكون مجموعة ‎nitrogen‏ حامية. وتكون القيم المناسبة ‎Pg)‏ موصوفة فيما يلي. وتكون ظروف التفاعل الخاصة بالنسبة للتفاعلات السابقة كما يلي. عملية (أ) مركبات لها الصيغة (11) والصيغة ‎(I)‏ يمكن أن تتفاعل مع بعضها في تفاعلات قياسية © إضافة آلفة للارتباط بالنواة على سبيل المثال في وجود؛ قاعدة مناسبة ‎potassium carbonate Jie‏ ومذيب مناسب» ‎DMF Jie‏ وعند درجة حرارة في مدى يتراوح من #؟ إلى ‎٠٠١‏ م. يمكن تحضير مركبات لها الصيغة )11( طبقاً للمخطط (0):- 1 ‎2X L HN‏ ‎Pd catalyst, ligand‏ .1 _ 2 2 ال ‎N—Pg TT my‏ د بل ‎١‏ ‎Reduction‏ .2 _ 2 2 ‎3.R3-L‏ اج ‎R‏ ‎NO,‏ ‎(ITa) (IIb)‏ ‎١‏ مخطط ‎١‏ ‏حيث ‎Pg‏ تكون مجموعة ‎nitrogen‏ حامية. وتكون القيم المناسبة ‎Pol‏ موصوفة ‎Lad‏ يلي؛ ‎Ls‏ تمثل مجموعة قابلة للاستبدال وفقا لما تم تعريفه فيما سبق. تكون المركبات التي لها الصيغة ‎(I)‏ ومركب الصيغة ‎(Ma)‏ و(115) مركبات متاحة تجارياًء أو معروفة في النشرات السابقة في هذا المجال؛ أو يتم تحضيرها بعمليات قياسية معروفة في هذا ‎٠‏ المجال. عملية (ب) ‎(Say‏ تفاعل مركبات الصيغة ‎(IV) 5 (II)‏ معاً تحت ظروف تفاعل فتح حلقة ‎epoxide‏ ‎Yoyo‏
_— 4 2 _ على سبيل المثال في وجود محفز مناسب ‎LiClOy, NaClQ,, Mg(ClO4), Jie‏ ومذيب مناسب ‎Jie‏ ‏01101 وعند درجة حرارة في مدى يتراوح من ‎YO‏ 80 م. تكون المركبات التي لها الصيغة ‎(IV)‏ عبارة عن مركبات متوفرة تجارياء أو تكون معروفة في النشرات السابقة في هذا المجال؛ أو يتم تحضيرها بعمليات قياسية معروفة في هذا المجال. © العملية ج) يمكن إجراء تفاعلات في مذيب مناسب؛ على سبيل المثال كحول ‎ethanol Jie‏ أو بيوتانول وعند درجة حرارة في مدى يتراوح من ‎9٠‏ إلى ‎١١‏ م؛ وعلى وجه التحديد في المدى الذي يتراوح من ‎Ae Ve‏ م. يمكن تحضير مركبات لها الصيغة ‎(V)‏ طبقاً للمخطط ‎:)١(‏ ‏1 ْ ‎2X N‏ 1 ‎2,X._ No XTX Sc b‏ ‎aN > ~ ase‏ ‎FY, Css x: 1 oS 00‏ ‎x2 x* Y Rr?‏ ‎Base, A L 8# :‏ ص00 7 ‎R‏ 3 > ‎NH R Rp Nr‏ ‎(Va) 4 0‏ ‎(Vo)‏ ‏ملت ‎(Vb)‏ ‎٠١‏ مخطط ‎١‏ ‏تكون المركبات التي لها الصيغة ‎(Va)‏ عبارة عن مركبات متوفرة تجارياء أو تكون معروفة في النشرات السابقة في هذا المجال؛ أو يتم تحضيرها بعمليات قياسية معروفة في هذا المجال. العملية د) يمكن أن تتفاعل مركبات الصيغة ‎(VID) 5 (VI)‏ معا تحت الظروف المدرجة في العملية ‎(I‏ ‎YoYo‏
__- “ VY —_— يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(VI)‏ طبقاً لمخطط (؟):- حيث ,1 مجموعة قابلة للاستبدال كما تم تعريفها من قبل. تكون المركبات التي لها الصيغة ‎(Via)‏ و ‎(VII)‏ عبارة عن مركبات متوفرة تجارياء أو تكون معروفة في النشرات السابقة في هذا المجال؛ أو يتم تحضيرها بعمليات قياسية معروفة في هذا المجال. العملية ه) يمكن أن تتفاعل مركبات الصيغة ‎(IX) 5 (VIII)‏ معا تجت الظروف المدرجة في العملية (i يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(VIII)‏ طبقاً لمخطط (4):
DIEA, A (Via) + (VI) —————= (VII) \ مخطط ¢ تكون المركبات التي لها الصيغة ‎Ble (IX)‏ عن مركبات متوفرة تجارياء أو تكون معروفة في النشرات السابقة في هذا المجال؛ أو يتم تحضيرها بعمليات قياسية معروفة في هذا المجال. العملية و) يمكن أن ‎delim‏ مركبات لها الصيغة ‎(XT) (X)‏ معا تحت الظروف المدرجة في العملية أ). ‎VO‏ يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(X)‏ طبقاً لمخطط (5):
Yovo
- + 1 x ’ NT a) DIEA, A
Sr + (VID) A X)
L b) Pd mediated coupling (Xa) ‏ض‎ ‎5# ‏مخطط‎ حيث ‎L‏ مجموعة قابلة للاستبدال كما تم تعريفها من قبل. تكون المركبات التي لها الصيغة ‎(Xa)‏ و ‎Ble (XI)‏ عن مركبات متوفرة تجارياء أو تكون معروفة © في النشرات السابقة في هذا المجال؛ أو يتم تحضيرها بعمليات قياسية معروفة في هذا المجال. يجب إدراك أن بعض الاستبدالات الحلقية المختلفة في مركبات الاختراع الحالي يمكن إدخالها بتفاعلات واستبدالات عطرية قياسية أو إجراؤها بتعديلات تجرى على مجموعات وظيفية تقليدية سواء قبل العمليات المذكورة سابقاً أو بعدها مباشرة؛ وبذلك يتم تضمينها في مظهر عملية الاختراع. وتحتوي التعديلات والتفاعلات؛ على سبيل المثال على إدخال استبدال عن ‎Gob‏ تفاعل استبدال ‎٠‏ عطري واختزال الاستبدالات وألكلة ‎alkylation‏ الاستبدالات وأكسدة ‎oxidation‏ الاستبدالات. وتعرف الكواشف الكيميائية وظروف التفاعل الخاصة بتلك الإجراءات جيداً في مجال الكيمياء. وتحتوي أمثلة خاصة لتفاعلات استبدال عطرية على إدخال مجموعة ‎nitro‏ باستخدام ‎nitric acid‏ مركز وإدخال مجموعة ‎acyl‏ ¢ على سبيل المثال ‎aluminium (Jie) Lewis acids acyl halide‏ ‎trichloride‏ ( تحت ظررف ‎Friedel Crafts‏ وإادخال مجموعة ‎alkyl‏ باستخدام ‎alkyl halide‏ ‎Lewis acids ٠‏ (مثل ‎aluminium trichloride‏ ( تحت ظروف ‎Friedel Crafts‏ وإدخال مجموعة ‎halogeno‏ . وتحتوي الأمثلة الخاصة للتعديلات علياختزال مجموعة ‎nitro‏ إلى مجموعةٌ ‎amino‏ ¢ ‎Yoyo‏
‎mq -‏ - على سبيل المثال عن طريق الهدرجة الحفزية باستخدام محفز نيكل أو المعالجة باستخدام الحديد في وجود ‎hydrochloric acid‏ مع التسخين أو أكسدة ‎oxidation‏ من ‎kylthio‏ إلى ‎alkylsulphinyl‏ ‏أو ‎alkylsulphonyl‏ . ويجب أيضاً إدراك أن بعض التفاعلات المذكورة هنا في هذه الوثيقة يمكن أن تكون ضرورية أو © مرغوب فيها لحماية أي مجموعة حساسة في المركبات. وتكون الحالات التي تلزم فيها الحماية أو يرغب فيها وكذلك الطرق المناسبة للحماية معروفة لذوي الخبرة في هذا المجال. ويمكن استخدام مجموعات حامية تقليدية طبقاً لممارسة قياسية (للتوضيح راجع: ‎.T.W.
Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991).‏ وبالتالي )13 احتوت المواد المتفاعلة على مجموعات ‎amino Jie‏ أو ‎carboxy‏ أو ‎hydroxy‏ يمكن ‎٠‏ أن تكون حماية المجموعة مطلوبة في بعض التفاعلات المذكورة هنا في هذه الوثيقة. تتمتل مجموعة حامية مناسبة لمجموعة ‎amino‏ أو ‎١ amino alkyl‏ على سبيل المثال؛ في مجموعة ‎acyl‏ ¢ على سبيل المثال مجموعة ‎alkanoyl‏ مثل ‎acetyl‏ ؛ أو مجموعة ‎alkoxycarbonyl‏ ‎٠‏ على سبيل المثال مجموعة ‎tbutoxycarbonyl i ethoxycarbonyl si methoxycarbonyl‏ » أو مجموعة ‎arylmethoxycarbonyl‏ ¢ على سبيل المثال ‎benzyloxycarbonyl‏ أو مجموعة ‎aroyl‏ ؛ ‎٠‏ .على سبيل المثال ‎benzoyl‏ . تتغير ظروف نزع الحماية بالنسبة لمجموعات الحماية السابقة بشكل ضروري مع اختيار المجموعة الحامية. وبالتالي» على سبيل المثال؛ يمكن نزع مجموعة ‎Jie acyl‏ مجموعة ‎alkoxycarbonyl si alkanoyl‏ أو مجموعة ‎aroyl‏ ؛ على سبيل المثال بالتحليل المائي باستخدام قاعدة مناسبة ‎hydroxy Jie‏ د معدن قلوي ‎alkali metal hydroxide‏ على سبيل المثال ‎lithium or sodium hydroxide‏ وبشكل ‎Jabs‏ يمكن نزع مجموعة ‎acyl‏ مثل مجموعة ‎t‏ ‎butoxycarbonyl | ٠١‏ ؛ على سبيل المثال بالمعالجة باستخدام حمض مناسب ‎hydrochloric acid Jie‏ ‎Yoyo‏
VI
Jie arylmethoxycarbonyl ‏ومجموعة‎ trifluoroacetic acid ‏أو‎ phosphoric ‏أو‎ sulphuric ‏أو‎ مجموعة ‎benzyloxycarbonyl‏ ¢ على سبيل المثال بالهدرجة فوق محفز ‎palladium Jie‏ على كربون؛ أو بالمعالجة باستخدام ‎Lewis acid‏ ¢ على سبيل المثال ‎.boron tris(trifluoroacetate)‏ ‎ling‏ مجموعة حامية بديلة مناسبة لمجموعة ‎amino‏ أولية تتمتل؛ على سبيل المثال في مجموعة ‎palladium ©‏ والتي يمكن ‎Ley‏ بالمعالجة باستخدام ‎amine alkyl‏ ¢ على سبيل المثال ‎. hydrazine ‏أو باستخدام‎ « dimethylaminopropylamine ‏تتمثل مجموعة حامية مناسبة لمجموعة ‎hydroxy‏ ¢ على سبيل ‎JO‏ في مجموعة ‎«acyl‏ على ‏سبيل المثال مجموعة ‎alkanoyl‏ مثل ‎acetyl‏ أو مجموعة ‎aroyl‏ ؛ على سبيل المثال ‎benzoyl‏ ؛ أو ‏مجموعة ‎arylmethyl‏ ¢ على سبيل المثال ‎benzyl‏ . وسوف تتغير ظروف نزع الحماية بالنسبة ‎٠‏ للمجموعات الحامية السابقة بشكل ضروري طبقاً لاختيار المجموعة الحامية. وبالتالي؛ على سبيل ‎«Jad‏ يمكن نزع مجموعة ‎alkanoyl Jie acyl‏ أو مجموعة ‎aroyl‏ ؛ على سبيل المثال بالتحليل المائي باستخدام قاعدة مناسبة ‎alkali metal hydroxide Jie‏ ؛ على سبيل المثال ‎lithium‏ ‎hydroxide‏ أو ‎sodium‏ . وبشكل بديل؛ يمكن نزع مجموعة ‎arylmethyl‏ مثل مجموعة ‎benzyl‏ ؛ على سبيل المثال بالهدرجة فوق محفز ‎palladium Jie‏ على كربون. ‎Jie ‏وتتمثل مجموعة حامية مناسبة لمجموعة كربوكسي؛ على سبيل المثال في مجموعة أسترة؛‎ ٠ ‏والتي يمكن نزعها؛ على سبيل المثال بالتحليل المائي باستخدام قاعدة‎ ethyl ‏أو‎ methyl ‏مجموعة‎ ‏على سبيل‎ ey ‏يمكن‎ Ally t-butyl ‏أو على سبيل المثال مجموعة‎ ¢ sodium hydroxide (fe ¢ trifluoroacetic acid Jie ‏المثال بالمعالجة باستخدام حمض؛ على سبيل المثال حمض عضوي‎ ‏والتي يمكن نزعها؛ على سبيل المثال بالهدرجة على محفز‎ benzyl ‏أو على سبيل المثال مجموعة‎ ‎٠‏ | مثل ‎palladium‏ على كربون. ‎Yoyo
ويمكن نزع المجموعات الحامية في أي مرحلة تقليدية أثناء التخليق باستخدام تقنيات تقليدية معروفة
جيداً في مجال الكيمياء.
تعريفات :
في هذا القسم يطبق التعريف على كل من مركبات الصيغة (1) ومركبات الصيغة ‎(fa)‏ ما لم يتم
‎oe‏ ذكر خلاف ذلك.
‏في هذا الوصف الكامل يحتوي التعبير ‎"alkyl‏ على كل من مجموعات ‎alkyl‏ ذات السلسلة
‏المستقيمة والمتفرعة ولكن الإشارة إلى مجموعات فردية ‎propyl’ Jie‏ " تكون خاصة بنسخة السلسلة
‏المستقيمة فقط. على سبيل المثال؛ تحتوي مجموعات 16 ‎alkyl Cd's ! alkyl C‏ " على ‎methyl‏
‎t-butyl ys isopropyls propyls ethyl‏ . ومع ‎«lly‏ فإن الإشارة إلى مجموعات ‎alkyl‏ فردية ‎Ve‏ مثل ‎propyl”‏ " تعني نسخة السلسلة المستقيمة فقط والإشارة إلى مجموعات ‎alkyl‏ ذات سلسلة
‏متفرعة فردية ‎isopropyl’ Jie‏ " تعني نسخة السلسلة المتفرعة فقط. ويتم تطبيق نفس التقليد على
‏شقوق أخرى. يشير التعبير ‎halo"‏ " إلى ‎chloro s fluoro‏ و ‎bromo‏ و ‎.iodo‏
‏عند اختيار استبدالات اختيارية من مجموعة 'واحدة أو أكثر” يجب إدراك أن ذلك التعريف ‎any‏
‏كل الاستبدالات التي يتم اختيارها من واحدة من المجموعات المحددة أو الاستبدالات التي يتم ‎Ve‏ اختيارها من اثنتين أو أكثر من المجموعات المحددة.
‏يعني التعبير "مجموعة حلقية غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ حلقة أحادية أو مزدوجة مشبعة أو
‏مشبعة جزئياً أو غير مشبعة تحتوي على عدد من الذرات يتراوح من 4 إلى ‎١١‏ منها ذرةٍ واحدة
‏على الأقل يتم اختيارها من ‎nitrogen‏ أو كبريت أو ‎oxygen‏ والتي يمكن ربطهاء ما لم يذكر خلاف
‏ذلك بذرة كربون أو ‎nitrogen‏ ¢ حيث أن مجموعة ‎-CHp-‏ يمكن استبدالها اختيارياً بمجموعة -
‎Yoyo
‎C(O)-‏ ويمكن أكسدة ‎oxidation‏ ذرة الكبريت في الحلقة اختيارياً لتشكيل 5-010©5. تتمثل ‎١‏ لأمثلة والقيم المناسبة للتعبير ‎do gana’‏ حلقية غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ في : ‎morpholino, piperidyl, pyridyl, pyranyl, pyrrolyl, isothiazolyl, indolyl, quinolyl, thienyl,‏ ‎1,3-benzodioxolyl, thiadiazolyl, piperazinyl, thiazolidinyl, pyrrolidinyl, thiomorpholino,‏ ‎pyrrolinyl, homopiperazinyl, 3,5-dioxapiperidinyl, tetrahydropyranyl, imidazolyl, ©‏ ‎pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, isoxazolyl, N-methylpyrrolyl, 4-pyridone,‏ ‎1-isoquinolone, 2-pyrrolidone, 4-thiazolidone, pyridine- N-oxide and quinoline-N-oxide.‏ ومن الأمثلة الإضافية والقيم المناسبة للتعبير ‎de gana’‏ حلقية غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ هناك : ‎٠ morpholino, piperazinyl and pyrrolidinyl‏
‎٠‏ في أحد مظاهر الاختراع يعني التعبير 'مجموعة حلقية غير متجانسة حلقية أحادية أو مزدوجة مشبعة أو مشبعة جزئياً أو غير مشبعة تحتوي على © أو + ذرات منها ذرة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎nitrogen‏ أو كبريت أو ‎oxygen‏ ويمكن أن ترتبط؛ ما لم يتم ذكر خلاف ذلك»؛ بذرة كربون أو ‎nitrogen‏ ¢ ويمكن بشكل اختياري استبدال المجموعة ‎-CHy-‏ بمجموعة - ‎C(O)‏ - ويمكن أكسدة ‎oxidation‏ ذرة الكبريت في الحلقة بشكل اختياري لتكوين ‎oxides‏ 5 .
‎٠‏ يعني التعبير "مجموعة حلقية كربونية ‎heterocyclyl‏ " حلقة كربون أحادية أو مزدوجة مشبعة أو مشبعة جزئياً أو غير مشبعة تحتوي على عدد يتراوح من 7 إلى ‎١١‏ ذرة؛ حيث يمكن استبدال مجموعة - ‎—CH,‏ اختيارياً بمجموعة - ‎(CO)‏ -. وبصفة خاصة يعني التعبير ‎dc gana’‏ حلقية كربونية ‎carbocyclyl‏ " حلقة أحادية تحتوي على © أو + ذرات أو حلقة ثتاثية تحتوي على 9 أو
‎١٠ه‎
—- YY —-
: ‏على‎ " carbocyclyl ‏حلقية كربونية‎ de gens’ ‏ذرات. وتحتوي الأمثلة المناسبة للتعبير‎ ٠ cyclopropyl, cyclobutyl, 1-oxocyclopentyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, phenyl, naphthyl, tetralinyl, indanyl or 1-oxoindanyl. ‏والمجموعات الثلاث الاخرى يتم اختيارها‎ =N- ‏عبارة عن‎ 161,362,363 and X' : ‏حيث أن واحد من‎ ‏ومن المعروف ان هذا يعني ان واخد من‎ -085-, =CR’- and 0897 : ‏على نحو مستقل من‎ © -085- ‏وتعتبر واحد من المجموعات الثلاث الاخرى تمثل‎ =N-, ‏,ث3 ,78 عبارة عن‎ 360 and ‏أ‎
وتمتل واحدة من المجوعتين المتبقيتين ‎5=CR-‏ المجموعة الاخيرة عبارة عن -08!9- . على سبيل المثال في احد السيناريروهات ‎is =CR’- and X* is‏ ثور ‎is =CR%.,‏ قر ‎=N-,‏ ين ‎X!‏ ‎=CR'-‏ ضمن هذا التعريف تكون ‎is =N-, X' is =CR®-, X? is =CR’- and X* is =CR!"-.‏ تبر . ‎٠‏ وتكون الحلقة المتضمنة ‎X’, X?, X* and X*‏ حلقة ‎pyridine‏ . يشير التعبير "مم" أو ‎"Ae gaze Cron‏ المستخدم بمفرده أو كبادئة إلى أي مجموعة بها عدد من ذرات ‎carbon‏ يتراوح من «« إلى 1 ويشير التعبير " مستبدل اختياريا " لاي من المجموعات اوالتركيبات او الجزيئات يتم استبدالها او التي لا يتم استبدالها . ‎VO‏ ومن أمثلة : ‎“C,.¢alkanoyloxy” is acetoxy.
Examples of “C).salkoxycarbonyl” include‏ ‎and t-butoxycarbonyl.‏ كر ‎C, alkoxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl,‏ ‎Examples of “C;¢alkoxy” include Cy.qalkoxy, Cy3alkoxy, methoxy, ethoxy and‏ ‎YoYo‏
- ١/2 propoxy. Examples of “0 ‏"ممتستي<معللةي‎ include C;.4alkoxyimino, C;.;alkoxyimino, methoxyimino, ethoxyimino and propoxyimino. Examples of “C.salkanoylamino” include formamido, acetamido and propionylamino. Examples of “C.4alkylS(O), wherein a 1s 0 to 2” include C.salkylsulphonyl, methylthio, ethylthio, methylsulphinyl, ethylsulphinyl, mesyl and ethylsulphonyl. Examples of “Cj_salkylthio” include 8 ‏ا‎ ‎methyithio and ethylthio. Examples of “C;_alkylsulphonylamino” include methylsulphonylamino and ethylsulphsulphonylamino. Examples of “C;.salkanoyl” include C;_4alkanoyl, formyl, propionyl and acetyl. Examples of “N-(C,.¢alkyl)amino” include methylamino and ethylamino. Examples of “N,N-(Cj.salkyl),amino” include ‏ض‎ ‎di-N-methylamino, di-(N-ethyl)amino and N-ethyl-V-methylamino. Examples of ٠١ “Cs.¢alkenyl” are vinyl, allyl and 1-propenyl. Examples of “C,.¢alkynyl” are ethynyl, 1-propynyl and 2-propynyl. Examples of “/N-(C,.¢alkyl)sulphamoyl” are
N-(methyl)sulphamoyl and N-(ethyl)sulphamoyl. Examples of “N-(Cysalkyl);sulphamoyl” are N,N-(dimethyl)sulphamoy! and
N-(methyl)-N-(ethyl)sulphamoyl. Examples of “N-(C,.¢alkyl)carbamoyl” are Yo
N-(C,.jalkyl)carbamoyl, methylaminocarbonyl and ethylaminocarbonyl. Examples of “N,N-(Ci.¢alkyl),carbamoyl” are N,N-(C;4alkyl),carbamoyl, dimethylaminocarbonyl and methylethylaminocarbonyl. Examples of “C).¢alkylsulphonyl-N-(C,.¢alkyl)amino” include N-mesyl-N-methylamino and N-mesyl-N-isopropylamino. ‎Ye‏ "87" أو ‎rt"‏ تعني درجة حرارة الغرفة. ‎YoYo‏
‎Vo —‏ - مجموعة حلقية أولى 'مندمجة” مع مجموعة حلقية ثانية تعني أن الحلقة الأولى والحلقة الثانية مشتركتان في ذرتين على الأقل فيما بينهما. يتمتل الملح المناسب المقبول صيدلانياً لمركب الاختراع؛ على سبيل المثال في ملح إضافة حمض لمركب الاختراع والذي يكون قاعدياً بدرجة كافية؛ على سبيل المثال ملح إضافة حمضي مع حمض © غير عضوي أو عضوي ‎Sie‏ على سبيل المثال : ‎hydrochloric, hydrobromic, sulphuric, phosphoric, trifluoroacetic, citric or maleic acid.‏ علاوة على ذلك فإن الملح المناسب المقبول صيدلانياً لمركب الاختراع والذي يكون حمضياً بدرجة كافية هو ملح الفلز القلوي؛ على سبيل المثال ملح ‎sodium‏ أو ‎potassium‏ + أو ملح معدن أرضي قلوي ‎calkaline earth metal‏ على سبيل المثال ملح ‎calcium‏ أو ‎magnesium‏ أو ملح ‎ammonium ٠‏ « أو ملح مع قاعدة عضوية يعطي ‎cation‏ مقبول فسيولوجياً؛ على سبيل المثال مع : ‎methylamine, dimethylamine, trimethylamine, piperidine, morpholine or‏ ‎tris-(2-hydroxyethyl)amine.‏ ‏يجب ملاحظة أن مركبات بيروزول الواردة في الاختراع الحالي تكون قادرةعلى التواجد في هياكل رنين مختلفة وبالتالي تحتوي مركبات 07722016 الواردة هنا في هذه الوثيقة على كل هياكل ‎cll‏ ‎٠‏ الممكنة؛ على سبيل المثال أيزومرات ضوئية ومزدوجات تجاسم وأيزومرات هندسية وكل صور المركبات الصنوية لمركبات الصيغة (1). ويجب أيضاً إدراك أن بعض مركبات الصيغة ( يمكن أن تتواجد في صورة متذاوبة أو غير متذاوبة ‎cic‏ صور مميأة. ويجب إدراك أن الاختراع يتضمن كل تلك الصور المتذاوبة. ه٠١‏
_ YH —_ الصمغ البنائية: يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي عن طريق الفم أو عن غير طريق القناة الهضمية أو عن طريق الخد أو المهبل أو المستقيم أو الاستنشاق أو الإذراء أو تحت اللسان أو في العضل أو تحت الجلد أو موضعياً أو في الأنف أو في الغشاء البريتوني أو داخل الصدر أو في الوريد أو فوق الأم © الجافية أو داخل الغمد أو داخل بطين المخ أو بالحقن في المفاصل. سوف تعتمد الجرعة على طريقة الإعطاء ودرجة خطورة المرض وعمر ووزن المريض وعوامل أخرى يأخذها الطبيب المعالج عادة في الاعتبار عند تحديد النظام الفردي ومستوى الجرعة الأكثر ملائمة لمريض محدد. تعتبر الكمية الفعالة من مركب الاختراع الحالي للاستخدام في علاج السرطان ‎cancer‏ هي الكمية ‎٠‏ الكافية لتخفيف الأعراض في كائن من ذوات الدم ‎pall‏ وبشكل محدد الإنسان» أي أعراض السرطان وذلك لإبطاء تقدم السرطان أو تقليل مخاطر تطور الحالة إلى الأسوأ في مرضى تظهر عليهم أعراض السرطان. لتحضير تركيبات صيدلانية من مركبات الاختراع الحالي؛ يمكن أن تكون المواد الحاملة المقبولة صيدلانياً غير النشطة كيميائياً إما صلبة أو سائلة. تحتوي الصيغ التي في صورة صلبة على ‎٠‏ مساحيق وأقراص وحبيبات ‎ALE‏ للتشتت وكبسولات وقريصات وتحاميل. يمكن أن يكون الحامل الصلب مادة واحدة أو أكثر والتي يمكن أن تعمل أيضاً كمخففات أو عوامل إكساب نكهة أو مذيبات أو مزلقات أو عوامل تعليق أو روابط أو عوامل تفتيت أقراص؛ ويمكن أن يكون الحامل أيضاً بداخل مادة أخرى. في حالة المساحيق؛ يكون الحامل عبارة عن مادة صلبة مفتتة بشكل دقيق؛ ‎ally‏ تكون في خليط
YoYo :
‎yy —‏ - مع المكون الفعال المفتت أيضاً بشكل دقيق. وفي حالة الأقراص يتم خلط المكون الفعال مع الحامل الذي يتميز بخواص ربط ضرورية بنسب ملائمة وبالشكل والحجم المدمج المطلوب. لتحضير تركيبات التحاميل؛ يتم ‎Yl‏ صهر خليط من جلسريدات حمض دهني مع زبدة كاكاو ويتم نشر المكون الفعال في الخليط المذكورء على سبيل المثال؛ بالتقليب. ويتم بعد ذلك صب الخليط © المتجانس المنصهر في قوالب ذات حجم ملائم ويسمح لها بالتبريد والتصلب. وتحتوي الحوامل المناسبة على ‎magnesium carbonate‏ وعتتمدعا: ‎magnesium‏ و ‎talc‏ و ‎Say lactose‏ و ‎pectin‏ و ‎dextrin‏ وشا وصمغ الكثيراء و ‎methyl cellulose‏ و ‎sodium‏ ‎carboxymethyl‏ وشمع منخفض درجة الانصهار وزبدة كاكاو وما شابه ذلك. تكون بعض مركبات الاختراع الحالي قادرة على تشكيل أملاح مع أحماض وقواعد مختلفة عضوية ‎pity ٠‏ عضوية وتكون تلك الأملاح أيضاً داخل مجال الاختراع الحالي. وتحتوي أمثلة أملاح ‎٠‏ ‏الإضافة هذه على : ٍِ ‎acetate, adipate, ascorbate, benzoate, benzenesulfonate, bicarbonate, bisulfate, butyrate,‏ ‎camphorate, camphorsulfonate, choline, citrate, cyclohexyl sulfamate,‏ ‎diethylenediamine, ethanesulfonate, fumarate, glutamate, glycolate, hemisulfate,‏ ‎2-hydroxyethylsulfonate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride, hydrobromide, \o‏ ‎hydroiodide, hydroxymaleate, lactate, malate, maleate, methanesulfonate, meglumine,‏ ‎2-naphthalenesulfonate, nitrate, oxalate, pamoate, persulfate, phenylacetate, phosphate,‏ ‎diphosphate, picrate, pivalate, propionate, quinate, salicylate, stearate, succinate,‏ ‎sulfamate, sulfanilate, sulfate, tartrate, tosylate (p-toluenesulfonate), trifluoroacetate, and‏ ‎undecanoate.
Ye‏ ه٠٠١‏
وتحتوي ‎١‏ لأملاح القاعدية على أملاح ‎ammonium‏ وأملاح معادن قلوية متل أملاح ‎sodium‏ ‎potassium lithium g‏ وأملاح معادن أرضية قلوية مثل أملاح ‎calcium 9 aluminum‏ ماع18 وأملاح مع قواعد عضوية ‎Jie‏ أملاح : ‎dicyclohexylamine salts, N-methyl-D-glucamine‏ مع ‎amino acids‏ مثل ‎arginine, lysine,‏ ‎ornithine ©‏ وهكذا. ويمكن أيضاً تحويل المجموعات القاعدية المحتوية على ‎nitrogen‏ إلى مجموعات رباعية باستخدام عوامل ‎tie‏ ‎lower alkyl halides, such as methyl, ethyl, propyl, and butyl halides; dialkyl sulfates like‏ ‎dimethyl, diethyl, dibutyl; diamy! sulfates; long chain halides such as decyl, lauryl,‏ ‎myristyl and stearyl halides; aralkyl halides like benzyl bromide‏ ‎٠‏ وغير ذلك. ويفضل استخدام أملاح غير سامة مقبولة فسيولوجياً؛ بالرغم من أن هناك أملاح أخرى مفيدة أيضاً؛ في عزل أو تنقية المنتج ‎Sie‏ ‏ويمكن تشكيل الأملاح بوسائل تقليدية؛ ‎Jie‏ تفاعل صورة القاعدة الحرة للمنتج مع مكافئ واحد أو أكثر من الحمض الملائم في مذيب أو وسط لا يذوب فيه الملح» أو في مذيب ‎Jie‏ الماء؛ والذي يتم نزعة في وسط مفرغ أو عن طريق التجفيف بالتجميد أو بتبادل الأنيونات الخاصة بملح موجود ‎Yo‏ مع أنيونات أخرى في ‎zi‏ تبادل أيوني مناسب . لكي يتم استخدام مركب الصيغة () أو ملحه المقبول صيدلانياً في علاج دوائي (بما في ذلك العلاج الوقائي) للثدييات ‎Lay‏ فيها الإنسان؛ تتم في العادة صياغتة طبقاً لطرق صيدلانية قياسية في صورة تركيبة صيدلانية. بالإضافة إلى مركبات الاختراع الحالي؛ يمكن أن تحتوي أيضاً التركيبة الصيدلانية طبقاً للاختراع ‎Yoyo‏
VA
الحالي على أو تُعْلَى بالاشتراك (في آن واحد أو على التوالي) مع عامل صيدلاني واحد أو أكثر مفيد في علاج مرض أو حالة واحدة أو أكثر مما تمت الإشارة إليه هنا في هذه الوثيقة. يهدف تعبير التركيبة إلى تضمين صيغة المكون الفعال أو الملح المقبول صيدلانياً مع ‎Jala‏ مقبول صيدلانياً. على سبيل المثال؛ يمكن صياغة الاختراع بوسائل معروفة في هذا المجال في صورة؛ © على سبيل ‎JB‏ أقراص أو كبسولات أو محاليل مائية أو زيتية أو معلقات أو مستحلبات أو كريمات أو مراهم أو جلات أو رش في الأنف أو تحاميل أو مساحيق مفتتة بشكل دقيق أو أيروسولات أو رذاذ يعطى بالاستنشاق وللاستخدام عن غير طريق القناة الهضمية (بما في ذلك الحقن في الوريد أو في العضل أو بالتسريب) في صورة محاليل أو معلقات معقمة مائية أو زيتية أو مستحلبات معقمة. ‎٠‏ وتحتوي الصور السائلة للتركيبات على محاليل ومعلقات ومستحلبات. ويمكن استخدام الماء المعقم أو محاليل الماء مع ‎propyl‏ ين جليكول من المركبات الفعالة كمثال لمستحضرات سائلة مناسبة للإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية. ويمكن أيضاً صياغة التركيبات السائلة في محلول ‎Ble‏ ‏عن محلول ‎polyethylene glycol‏ مائي. ويمكن تحضير محاليل مائية للإعطاء عن طريق الفم بإذابة المكون الفعال في ماء وإضافة مكسبات لون مناسبة وعوامل إكساب نكهة ومثبتات وعوامل ‎٠‏ تغليظ حسب الرغبة. ويمكن عمل المعلقات المائية للاستخدام عن طريق الفم بتشتيت المكون الفعال المفتت بشكل دقيق في الماء مع مادة لزجة ‎Jie‏ الأصماغ الطبيعية والصناعية و ‎resins, methyl‏ ‎cellulose, sodium carboxymethyl cellulose‏ وعوامل تعليق أخرى معروفة في مجال الصياغة الصيدلانية. يمكن أن تكون التركيبات الصيدلانية في صورة ‎Bang‏ جرعة. وفي تلك الصورة؛ يتم تقسيم التركيبة ‎Ye‏ إلى وحدات جرعة تحتوي على كميات مناسبة من المكون الفعال. ويمكن أن تكون صورة وحدة ‎١٠ه‎
‎A . —‏ _ الجرعة عبارة عن مستحضر مغلف + حيث يحتوي المستحضر المغلف على كميات منفصلة من المستحضرات؛ على سبيل المثال أقراص وكبسولات ومساحيق معبأة في قوارير أو أمبولات. ويمكن أن تكون صورة وحدة الجرعة أيضاً عبارة عن نفس الكبسولة أو القرص الصغير أو القرص؛ أو يمكن أن ‎Jia‏ في العدد الملاثم من أي من تلك الصور المغلفة. © توليفات: ‏يتم استخدام العلاج المضاد للسرطان المعرف في هذا الطلب كعلاج وحيد أو قد يشتمل بالإضافة إلى مركب الاختراع؛ على الجراحة التقليدية؛ أو العلاج الإشعاعيء أو العلاج الكيميائي. قد يشتمل ‏العلاج الكيميائي هذا على واحدة أو أكثر من الفئات التالية من العوامل المضادة للأورام: ‎(V)‏ عقاقير مضادة للتكاثر/ لنمو الأورام الحديثة وتوليفات منها؛ كما تستخدم في المداواة الطبية ‎: ‏(على سبيل المثال‎ alkylation ‏عوامل ألكلة‎ Jie ‏للسرطان‎ ٠ ‎cis-platin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulphan ‏مركبات‎ Jie antifolates ‏ومركبات 01005007688 - ؛ ومضادات_التمثيل الغذائي مضادات‎ 5-fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine Jie fluoropyrimidines
Jie) antitumour antibiotics ‏ومضادات حيوية مضادة للأورام‎ ¢(arabinoside and hydroxyurea Vo adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, Jie anthracyclines | ‏مركبات‎ ‏وعوامل مضادة‎ ¢(epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin and mithramycin vinblastine, Ji vinca alkaloids ‏(متل أشباه قلويات فينكا‎ antimitotic agents Lal ‏للانقسام‎ ‏ومثبطات إنزيم‎ ¢(taxol and taxotere Jie vindesine and vinorelbine and taxoids 7٠ه‎
- AY - etoposide and teniposide, ‏مثل‎ epipodophyllotoxins ‏سبيل المثال‎ Je) topoisomerase ¢(amsacrine, topotecan and camptothecin ‏(على‎ antioestrogens ‏مضادات هرمون الأستروجين‎ Jie ‏سكون الخلايا‎ und ‏عوامل‎ (7 ‏ومقللات‎ «(tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxyfene ‏سبيل المثال‎ ‏ومضادات‎ «(fulvestrant Jie) oestrogen receptor down regulators ‏مستقبلات الأستروجين‎ © bicalutamide, flutamide, nilutamide and Ji) antiandrogens ‏لهرمون الأندروجين‎ ‏سبيل المثال‎ Je) LHRH ‏أو مساعدات‎ LHRH ‏ومضادات‎ « ( cyproterone acetate ‏ومشبطات‎ ¢ (megestrol acetate Jia) progestogens ‏و‎ ¢« goserelin, leuprorelin and buserelin : Jie aromatase ‏إنزيم‎ ‎anastrozole, letrozole, vorazole and exemestane) and inhibitors of 50-6000156 such as ٠١ finasteride
Jie metalloproteinase ‏وعوامل تثبيط غزو الخلايا السرطانية (على سبيل المثال مثبطات إنزيم‎ ¢(urokinase plasminogen ai} ‏ومثبطات مستقبل منشط‎ 21 ‏مثبطات وظيفة عامل النمو (على سبيل المثال تشمل هذه المثبطات الأجسام المضادة‎ (9 erbb-2 ‏الجسم المضاد ل‎ trastuzumab Ju) sail ‏النموء وأجسام مضادة لمستقبل عامل‎ Jalal VO ‏ومثبطات إنزيم‎ [C225] ‏المسمى‎ erbb-2 ‏المضاد ل‎ cetuximab ‏و‎ [Herceptin ™ ‏المسمى‎ ‎serine/threonine kinase ‏ومثبطات‎ ¢ tyrosine kinase ‏118571ت»؛ ومثبطات إنزيم‎ transferase ‏لعائلة‎ tyrosine kinase ‏مثل مثبطات عائلة عامل نمو البشرة (على سبيل المثال مثبطات إنزيم‎ : Jie EGFR
YoYo
— A Y —_—
N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (gefitinib, AZD1839),
N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine (erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine 5 )01 1033((« |ّ ‏وعلى سبيل المثال مثبطات لعائلة عامل نمو مشتق من الصفائح الدموية؛ وعلى سبيل المثال‎ ‏مثبطات لعائلة عامل نمو الخلايا الكبدية؛‎ ‏الطلائية‎ WAY ‏تلك التي تثبط تأثيرات عامل نمو‎ Jie ‏عوامل مضادة لتكوين الأوعية‎ (2) ‏الجسم المضاد لعامل نمو الخلايا البطانية الوعائية المسمى‎ bevacizumab Ji) ‏الوعائية‎ Ye ‏في طلبات البراءات الدولية أرقام‎ lie ‏الكشف‎ Sal ell ‏ومركبات_مثل‎ [Avastin]
Ji) ‏ومركبات تعمل بآليات أخرى‎ (AAIFTOE5 AV[TYAT 5 (AVY Yo 1/1107 ¢(integrin ovB3 function and angjostatin ‏ومشبطات وظيفة‎ 10406 ‏ومركبات تم الكشف عنها في طلبات‎ Combretastatin 4 Jie ‏عوامل متلفة للأوعية‎ (9) ‏الدولية أرقام 7ب مفامقل.ت متححفلت وفكاككككار‎ leh ٠
CYC AYIY ‏و47) تت‎ ‏مثل تلك المتعلقة بالأهداف المذكورة من قبل مثل‎ ulead ‏علاجات مضادة‎ (7) ¢(anti ras) ‏ومضادات للإحساس مضادة لراس‎ ISIS 2503
P53 Jie ‏طرق العلاج بالمورثات وتشمل على سبيل المثال طرق استبدال المورثات الشاذة‎ )( ‏هه‎
الشاذء أو 880/81 أو ‎BRCA2‏ الشاذء وطرق العلاج بعقار أولي من إنزيم متعلق بالمورث ‎Jie‏ ‏تلك التي تستخدم إنزيم ‎cytosine deaminase, thymidine kinase‏ أو إنزيم ‎bacterial‏ ‎nitroreductase‏ وطرق زيادة تحمل المريض للعلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي مثل العلاج بالمورثات المقاومة لعقاقير متعددة؛ ‎nN ©‏ طرق العلاج المناعية وتشمل على سبيل المثال الطرق داخل وخارج الكائن الحي لزيادة استمناع خلايا أورام المريض مثل ‎Ju‏ العدوى بواسطة ‎interleukin 2, Js cytokines‏ ‎interleukin 4‏ أو عامل تنشيط مستعمرة خلايا ملتهمة كبيرة لخلايا حبيبية؛ وطرق لتقليل طاقة خلايا 17 وطرق تستخدم خلايا المناعة التي تم نقل العدوى إليها ‎Jie‏ الخلايا الشجرية التي تم )3( تقل العدوى إليها ب ‎cytokine‏ ؛ وطرق تستخدم سلالات خلايا الورم التي تم نقل العدوى ‎Yo‏ إليها 2 ‎cytokine‏ وطرق تستخدم أجسام مضادة ‎Jill‏ العوامل الوراثية. ‎)٠١(‏ تشتمل نظم العلاج الأخرى على : ‎dexamethasone‏ ¢ ومثبطات إنزيم ‎proteasome‏ (بما في ذلك ‎«(bortezomib‏ و ‎isotretinoin (13-cis retinoic acid), thalidomide, revemid, Rituxamab, ALIMTA,‏ ومثبطات ‎CEP-701 kinases Cephalon‏ و ‎«CEP-2563‏ و أجسام مضادة وحيدة النسيلة ل ‎Trk‏ أو مضادة ‎(NGF) ٠‏ أو علاج إشعاع مستهدف ب ‎<1311-metaiodobenzylguanidine (1311-MIBG)‏ وعلاج بجسم مضاد وحيد النسيلة ل (6002 باستخدام أو بدون عامل تحفيز مستعمرة خلية التهام خلية حبيبية ‎(GM-CSF)‏ عقب العلاج الكيميائي. يمكن الحصول على هذا العلاج المشترك عن طريق إعطاء جرعات في آن واحد أو على التوالي أو منفصلة للمكونات المنفصلة للعلاج. تستخدم هذه المنتجات التي في شكل توليفات مركبات هذا ه٠١‏
دهم - الاختراع؛ أو أملاح مقبولة صيدلانياً منها داخل ‎sae‏ الجرعات المذكور من قبل وكذلك مكون ‎AT‏ ‏فعال صيدلانياً داخل مدى الجرعات المقرر. التخليق: يمكن تحضير مركبات الاختراع الحالي أو أملاح مقبولة صيدلانياً منها بعدد من الطرق المعروفة © جيداً للماهرين في مجال التخليق العضوي. يمكن تخليق مركبات الاختراع الحالي أو أملاح مقبولة صيدلانياً منها باستخدام الطرق المذكورة فيما بعد معاً بواسطة طرق التخليق المعروفة في مجال كيمياء التخليق العضوي؛ أو باستخدام اختلافات تدخل عليها كما يقدرها أولئك الماهرين في هذا المجال. تشمل هذه الطرق على سبيل المثال لا الحصر تلك المذكورة فيما بعد. تم تضمين جميع المراجع ‎٠‏ المستشهد بها بكاملها في هذا الطلب كمرجع. يمكن تحضير المركبات الجديدة لهذا الاختراع وأملاح مقبولة صيدلانياً منها باستخدام التفاعلات والأساليب المذكورة في هذا الطلب. يتم إجراء التفاعلات في مذيبات مناسبة للعوامل والمواد المستخدمة والتي تعد مناسبة للتحويلات الجاري إجراؤها. يجب أن يكون مفهوماً أيضاً في وصف طرق التخليق المذكورة ‎Led‏ بعد أن جميع ظروف التفاعل المقترحة تشمل اختيار المذيب؛ وجو ‎٠‏ التفاعل»؛ ودرجة حرارة ‎(Jeli)‏ وفترة استمرار التجربة؛ و إجراءات المعالجة؛ ويجب اختيارها على أنها الظروف القياسية لذلك التفاعل؛ والتي يجب أن يتم التعرف عليها بسهولة بواسطة شخص ماهر في هذا المجال. من المفهوم بواسطة الشخص الماهر في مجال التخليق العضوي أن المجموعات الوظيفية الموجودة في الأجزاء المختلفة من الجزء يجب أن تكون متوافقة مع العوامل والتفاعلات المقترحة. سوف تتضح بسهولة تلك القيود على المستبدلات المتوافقة مع ظروف ‎Yo‏ التفاعل للشخص الماهر في هذا المجال ويجب عندئذ استخدام طرق بديلة. ‎YoYo‏
‎A Oo —‏ _ الأمثلة سوف يتم الآن وصف الاختراع أيضاً بالرجوع إلى الأمثلة التوضيحية التالية وفيها ما لم يذكر خلاف ذلك: ))( تم إعطاء درجات الحرارة بالدرجات المئوية (م) وتم إجراء العمليات عند درجة حرارة الغرفة © أو درجة حرارة الجو أي تتراوح بين ‎YO 5 VA‏ م م؛ 0( تم تجفيف المحاليل العضوية بواسطة ‎sodium sulfate‏ لا مائية؛ وتم إجراء تبخير المذيب العضوي باستخدام مبخر دوار ‎Gan‏ ضغط منخفض ) 0.¢-— ‎Ye.‏ مم زثبق) مع درجة حرارة حمام ‎٠١‏ حتى مل م 0( يعني الفصل الكروماتوجرافي كروماتوجراف الوميض على ‎silica gel‏ ؛ وتم ‎shal‏ ‏كروماتوجراف الطبقة الرقيقة ‎(TLC)‏ على أطباق ‎silica gel‏ ؛ (؟) .تم بصفة عامة تتبع مسارات التفاعلات بواسطة ‎TLC‏ أو التحليل الكروماتوجرافي لسائل/ طيف الكتلة ‎(MS/LC)‏ وتم إعطاء أزمنة التفاعلات للتوضيح فقط؛ ‎Ye‏ (2) _المنتجات النهائية لها بيانات طيف رئين نووي مغنطيسي للبروتون ‎(NMR)‏ و/أو طيف كتلة مُرضية. )7( تم إعطاء النواتج للتوضيح فقط وليس من الضروري إعطاء تلك النواتج التي تم الحصول عليها بواسطة تطوير عملية متقنة؛ تم تكرار التحضيرات إذا كان مطلوباً مادة أكثر؛ ‎Yove‏
‎(VY)‏ عند إعطاؤها يتم إعطاء بيانات ‎NMR‏ في صورة قيم دلتا للبروتونات التشخيصية الرئيسية بالجزء في المليون ‎(ppm)‏ بالنسبة ل ‎(TMS)‏ كمادة قياسية داخلية؛ مقاسة عند ‎7٠١0‏ ميجا هرتز في ‎d6 - DMSO‏ ما لم يذكر خلاف ذلك؛ ‎(N)‏ الرموز الكيميائية لها معانيها المعتادة؛ ‎YH) 5‏ ثم إعطاء نسبة المذيب بدلالة حجم: حجم (حجم/ حجم) . ‎(V1)‏ تم استخدام الاختصارات التالية: ‎em we‏ ‎tetrafluorophenyl‏ ‎diisopropylethylamine DIEA‏ ¢ ‎4-dimethylaminopyridine‏ ¢ ‎N-methylpyridinone‏ ‎methyl tert-butyl ether‏ ¢ ‎N,N-dimethylformamide‏ ¢ ‎2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3 -tetramethyluronium‏ ‎HBTU‏ ‎hexafluorophosphate‏ ¢ ‎Yoyo‏
١ ‏المثال‎ ‎(8)-6-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorophenyl)ethylamino) ‎nicotinonitrile : ‏تمت إضافة جزء من‎ 2-chloro-6-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoronicotinonitrile © 5.76 ‏جرام‎ + A) (8)-1-(4-fluorophenyl)ethanamine 5 ‏ملي مول)‎ Y.A ‏جرام‎ + A ؛١ةقيرط(‎ ‏ملي مول) في أنبوب‎ 3.١ ‏جرام»‎ +.0) DIEA 5 ‏مل)‎ £) n-BUOH ‏ملي مول) إلى محلول من‎ ‏م‎ Yo ‏ساعة؛ وتم بعد ذلك تبريده إلى‎ tA ‏مغلق. تم تسخين خليط التفاعل إلى 480٠م لمدة‎ ‏ليعطينا مركب‎ )١ :* ٠ =DCM- MeOH) ‏وتركيزه. تمت تنقية الناتج المتبقي بكروماتوجراف العمود‎ (Zon ‏العنوان )00.+ جرام؛‎ ١ ٠ 'H NMR (400 MHz, ‏ة (يلعص‎ 8.44 (br s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.27 (d, J= 9.6
Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.24-5.20 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.60 (d,
J=6.2 Hz, 3H), 1.01-0.98 (m, 2H), 0.79-0.65 (m, 2H). MS: Calcd.: 380; Found: [M+H]" 381. ‏مثال ؟‎ Ye (S)-6-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorophenyl)ethylamino) nicotinamide : ‏إلى محلول من‎ ١٠٠ه‎
(S)-6-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)- 5-fluoro-2-(1-(4-fluorophenyl)ethylamino) nicotinonitrile
Y) ‏تمت إضافة 7705 محلول مائي‎ (Ju 0+) MeOH ‏ملي مول) في‎ ٠١٠ aha +.0 ؛١ ‏(المثال‎ ‏مل من 770 11.0 تم تسخين‎ ١٠ ‏م؛ وأتبعها إضافة‎ Yo ‏مجم) عند‎ f+) KOH ‏مل) من‎ ‏المحلول الأحمر الداكن المتبقي الناتج إلى 15 م لمدة ساعة؛ وتم تبريده إلى 15 م» وتم تركيزه.‎ © ‏؛ وتم تجفيفها‎ (Jo ٠ ( ‏غسلها بماء‎ alg ¢ ‏مل)‎ ٠ ) EtOAc ‏تمت إذابة المادة المتبقية الناتجة في‎ =DCM- MeOH) ‏تمت تنقية المادة الصلبة الناتجة بكروماتوجراف العمود‎ ٠. ‏وترشيحها وتركيزها‎ .)17760 ‏جرام»‎ ٠.0( ‏ليعطينا مركب العتوان‎ )١ :٠ 'H NMR (400 MHz, CDCl3) 69.06 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.90 (br s, 1H), 7.35- 7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.00 (br s, 1H), 5.66 (brs, Ve 2H), 5.21-5.17 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96-0.92 (m, 2H), 0.69-0.67 (m, 2H). MS: Calcd.: 398; Found: [M+H]" 399. ‏مثال ؟‎ (S)-3 _(Aminomethyl)-N°~(5 -cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-3 ~fluoro-N>-(1-(4- fluorophenyl) ethyl)pyridine-2,6-diamine ١ : ‏إلى محلول من‎ (5 ml) was added (S)-6-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1 -(4- fluorophenyl)ethylamino)nicotinonitrile
YoVo
(مثال ١؛‏ 00+ ‎cabin‏ 0.4 ملي مول)/ تركيز ‎(Je +2 )) HCL‏ و20 ‎٠١(‏ 2 بالوزن ؛ أساس جاف؛ على كربون منشط؛ ‎٠.١١‏ جرام) ‎٠‏ ثم بعد ذلك شطف خليط التفاعل ‎(Np‏ وتم تفريغه وبعد ذلك تم وضعه تحت ‎5٠‏ رطل على البوصة المربعة من ‎Hy‏ لمدة 7 ساعات. تم بعد ذلك تفريغ خليط التفاعل وشطفه ‎Np‏ ¢ وترشيحه وغسله ب ‎٠٠١ ١٠ 100) DCM- MeOH‏ مل)؛ و تمت © إضافة محلول مائي مشبع من ‎ads ‘ (Je ١ ) Na,COs‏ بعد ذلك رج الخليط بقوة لمدة ‎٠‏ ؟ دقيقة. تم بعد ذلك ترك الطبقات لتنفصل وتم استخلاص الطبقة المائية ب ‎٠٠١ x 7( DCM‏ مل). تم تجفيف الطبقات العضوية وترشيحها وتركيزها. تمت تتقية المادة الصلبة الناتجة بكروماتوجراف العمود ‎)١ :4 =DCM- MeOH)‏ ليعطينا مركب العنوان ‎(oA daha 0d)‏ ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) & 7.42-7.38 (m, 2H), 7.15 (d, J = 11. Hz, 1H), 7.02-6.97 Ve‏ ‎(m, 2H), 5.15-5.08 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H),‏ ‎(m, 2H), 0.67-0.63 (m, 2H). MS: Calcd.: 384; Found: [M+H]" 385.‏ 0.93-0.92 المثال ؛ ‎(S)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorophenyl)‏ ‎ethylamino) pyridin-3-yl)methyl)acetamide Yo‏ تمت تعبئة قارورة بقاع مستدير ب : ‎(S)-3 -(aminomethyl)-N°-(5 -cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-5 ~fluoro-N>-(1-(4-‏ ‎fluorophenyl)ethyl)pyridine-2,6-diamine‏ ‏دام أ
(المثال 7 ..؛ جرام؛ ‎١7"‏ ملي مول) وتم تحميل ‎acetic acid‏ على ‎٠١4 ( TFP resin‏ ملي مول/ جرام تعبئة؛ ‎Y‏ .+ ملي مول) في خليط من ‎٠. :١ ( THF- DCM‏ مل) عند صفر م . تم رج المحلول الناتج بقوة عند صفر م لمدة £0 دقيقة وتم ترشيحه. تم غسل ‎resin‏ الناتج بمحلول ‎x ٠١ :١ ( THF-DCM‏ © مل لمدة ‎٠‏ دقيقة لكل). تم دمج الطبقات العضوية الناتجة > وتركيزها. تمت تنقية ‎soll)‏ الصلبة الناتجة بكروماتوجراف العمود للطور العكسي ( 5ه-. 25 1:07 في ‎HHO‏ على ‎(Jo 50٠0‏ ليعطينا مركب العنوان (485 ‎٠00‏ جرام» ‎٠‏ 75). ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) & 7.34-7.33 (m, 2H), 7.11 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.01-6.97‏ ‎(m, 2H), 5.14-5.04 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.50 (d,‏ ‎J = 6.8 Hz, 3H), 0.94-0.92 (m, 2H), 0.67-0.63 (m, 2H). MS: Calcd.: 426; Found: [M+H]"‏ + )427 ‎o Jud‏ ‎(S)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1 -(4-fluorophenyl)‏ ‎ethylamino) pyridin-3-yl)methyl)methanesulfonamide‏ تمت تعبئة قارورة بقاع مستدير ب ‎-(aminomethyl)-N°®-(5 -cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-5 fluoro-N?-(1-(4- Yo‏ 9-3( ‎fluorophenyl) ethyl) pyridine-2,6-diamine‏ (المثال ؟؛ 0.75 جرام « 19 ملي مول) وتم تحميل ‎methanesulfonic acid‏ على ‎TFP resin‏ ) 9 ,. ملي ‎[Js‏ جرام تعبئة ¢ ‎o‏ 1 ,“ ملي مول) ¢ ‎LI 3 Y ) DIEA‏ جرام 4 ؟ ‎٠ ١‏ جرام ملي مول)؛ ‎٠ 1) DMAP‏ جرام» ‎VY‏ +++ ملي مول)؛ و1117 (دمل). تم رج المحلول الناتج بقوة ‎YoYo‏
‎q \ —‏ — عند ‎6١‏ م ‎saad‏ ساعات. وتم ترشيح خليط التفاعل وتم غسل ‎resin‏ الناتج بمحلول ‎THE-DCM‏ ( ‎ox ٠. :١‏ مل لمدة ‎٠‏ دقيقة لكل) . تم دمج الطبقات العضوية الناتجة وتركيزها. تمت تنقية المادة الصلبة الناتجة بكروماتوجراف العمود للطور العكسي ( 8-. 75 011:04 في 11:0 على ‎(Ja £0‏ ليعطينا مركب العنوان(7٠0.٠‏ جرام» ‎(Lo‏ ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) § 7.42-7.39 (m, 2H), 7.14 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.01-6.97‏ ‎(m, 2H), 5.16-5.09 (m, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.52 (d,‏ ‎J=6.8 Hz, 3H), 0.95-0.93 (m, 2H), 0.66-0.64 (m, 2H). MS: Calcd.: 462; Found: [M+H]‏ .463 ‎Ye‏ المثال > ‎(R)-6-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1 -(4-fluorophenyl)-2-‏ ‎hydroxyethylamino)nicotinonitrile‏ ‏تمت إضافة : ‎2-Chloro-6-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoronicotinonitrile‏ ‎٠‏ (طريقة١؛‏ 0.5 جرام؛ ‎٠١8‏ ملي مول) و ‎(R)-2-amino-2-(4-fluorophenyl)ethanol‏ ).+ جرام؛ 1 ملي مول) إلى محلول من ‎DIEA 5 (J £) n-BUOH‏ ).+ جرام» ‎YY‏ ملي مول) في أنبوب مغلق. تم تسخين خليط التفاعل إلى ‎٠4١8‏ م لمدة 8؛ ساعة؛ وتم بعد ذلك تبريده إلى 76 م وتركيزه. تمت تنقية الناتج المتبقي بكروماتوجراف العمود ‎)١ :8 0 =DCM- MeOH)‏ ليعطينا مركب ‎Yoyo‏
‎q Y _‏ _ العنوان (0.7 جرام» ‎(TE‏ ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) § 7.37-7.35 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 2H), 5.99 (s, 1H),‏ ‎(m, 1H), 3.90-3.77 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.73-0.66‏ 5.20-5.11 ‎(m, 2H). MS: Calcd.: 396; Found: [M+H]" 397.‏ © مثال 7 ‎(R)-6-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorophenyl)-2-‏ ‎hydroxyethylamino)nicotinamide‏ ‏ثم وضع : ‎(R)-6-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorophenyl)-2- Ye‏ ‎hydroxyethylamino)nicotinonitrile‏ ‏(المثال ‎Vo‏ جرام ‎Y‏ ملي مول) في ‎MeOH‏ ) © مل) عند 5ه 7 مم ‎٠.‏ ثمت إضافة 7 محلول مائي )¥ .+ ‎(Je‏ بعد ذلك من ‎KOH‏ )04 مجم)ء وأتبعها إضافة 0.06 مل من 770 11:02 تم تسخين المحلول الأحمر الداكن المتبقي الناتج إلى م3 م لمدة ساعة؛ وتم تبريده إلى © ‎oY‏ وتم ‎٠‏ تركيزه. تمت إذابة المادة المتبقية الناتجة في ‎١( EtOAC‏ 5 مل)؛ وتم غسلها بماء ‎Yo)‏ مل)؛ وتم تجفيفها وترشيحها وتركيزها. تمت تنقية المادة الصلبة الناتجة بكروماتوجراف العمود ) ‎DCM-‏ ‎)١ :٠١ =MeOH‏ ليعطينا مركب العنوان )0010 ‎cal‏ 60 79). ‎(d, J= 12.1 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.04-7.00‏ 7.69 ة ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D)‏ ‎Yevyo‏
‎(m, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.22-5.16 (m, 1H), 3.87-3.75 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 1H), 0.98-‏ ‎(m, 2H), 0.74-0.69 (m, 2H). MS: Calcd.: 414; Found: [M+H]" 415.‏ 0.96 المثال ‎A‏ ‎(R)-2-(3-(Aminomethyl)-6-(5 -cyclopropyl-1H-pyrazol-3 -ylamino)-5-fluoropyridin-2-‏ ‎ylamino)-2-(4-fluorophenyl)ethanol ©‏ تم شطف خليط من : ‎(R)-6-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-5 ~fluoro-2-(1-(4-fluorophenyl)-2-‏ ‎hydroxyethylamino)nicotinonitrile‏ ‎٠١‏ (المثال 1 ‎YY aha NT‏ ملي مول) تركيز ‎٠ ( Pd (Je +.Y) HCI‏ 72 بالوزن ؛ أساس جاف؛ على كربون منشطء ‎٠.١ XY‏ جرام) في ‎«Np (Ja 5( MeOH‏ وثم تفريغه وبعد ذلك ثم وضعه تحت ضغط (١0؛‏ رطل على البوصة المربعة) من ‎Hy‏ لمدة 7 ساعات ‎٠‏ تم بعد ذلك تفريغ خليط التفاعل وشطفه ب ‎Ny‏ ؛ وترشيحه وغسله ب 148011 ‎٠٠١ ¢) 10+) DCM-‏ مل)؛ و تمت إضافة محلول مائي مشبع من و00 ددا ) ‎(Je ١‏ 1 وثم رج الخليط ‎Bos‏ لمدة ‎١‏ دقيقة ثم بعد ذلك تركه ‎٠‏ لتتفصل ‎٠‏ وتم استخلاص الطبقة المائية ب ‎٠ x ( DCM‏ مل) . تم تجفيف الطبقات العضوية المشتركة وترشيحها وتركيزها . تمت ‎Aah‏ المادة الصلبة الناتجة بكروماتوجراف العمود بالطور العكسي ( 0-8 78 011:07 في ‎H,0‏ على £00 ‎(a‏ ليعطينا مركب العنوان ‎VE)‏ 0+ جرام؛ ‎OV‏ ‏01 ‎YoYo‏
-— q ‏ع‎ — 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ 7.45-7.42 (m, 2H), 7.17 (d, J=11.1 Hz, 1 H), 7.04-7.00 (m, 2H), 5.72 (br s, 1H), 5.18-5.08 (m, 1H), 3.89-3.72 (m, 4H), 1 .87-1.83 (m, 1H), 0.94- 0.92 (m, 2H), 0.69-0.65 (m, 2H). MS: Calcd.: 400; Found: [M+H]" 401 q ‏المثال‎ ‎(R)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5 -fluoro-2-(1-(4-fluorophenyl)-2- © hydroxyethylamino)pyridin-3 -yl)methyl)acetamide : ‏ثم وضع‎ (R)-2-(3-(Aminomethyl)-6-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoropyridin-2- ylamino)-2-(4-fluorophenyl)ethanol ٠١ ‏ملي‎ ٠4 ) TEP resin ‏محمل على‎ acetic acid ‏ملي مول) و‎ vot AO ‏جرام؛‎ ٠ Ye eA ‏(المثال‎ ‏عند صفرم . تم‎ (Je ٠.١ : ١ ) THF- DCM ‏ملي مول) في محلول من‎ LY ‏مول/ جرام تعبئة؛‎ resin ‏وتم ترشيح خليط التفاعل وتم غسل‎ ٠ ‏رج المحلول الناتج بقوة عند صفر م لمدة £0 دقيقة‎ ‏دقيقة لكل). تم دمج الطبقات العضوية‎ Ye ‏مل لمدة‎ 0 x 7:١ ( 1117-0014 ‏الناتج بمحلول‎
Jo.—o ) ‏الناتجة وتركيزها . تمت تنقية المادة الصلبة الناتجة بكروماتوجراف العمود للطور العكسى‎ ٠ . (% ¢A cab aoe) A) ‏ليعطينا مركب العنوان‎ (Je 6 ‏على‎ H,O ‏نتن )يقن في‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 7.42-7.36 (m, 2H), 7. 12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.09 (br s, 1H), 5.19-5.02 (m, 1H), 4.36-4.17 (m, 2H), 3.83-3.71 (m, 2H), 1.99
Yove
— 4 ‏م‎ — (s, 3H), 1.88-1.83 (m, 1H), 0.98-0.87 (m, 2H), 0.72-0.66 (m, 2H). MS: Calcd.: 442;
Found: [M+H]" 443. ٠١ ‏المثال‎ (R)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorophenyl)-2- hydroxyethylamino)pyridin-3-yl)methyl)methanesulfonamide © تمت تعبئة قارورة بقاع مستدير ب : ‎(R)-2-(3-(aminomethyl)-6-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoropyridin-2-‏ ‎ylamino)-2-(4-fluorophenyl)ethanol‏ ‏(المثال ‎٠ ala ٠.70 eA‏ 0.8 ملي مول) وتم تحميل ‎methanesulfonic acid‏ على ‎TFP resin‏ ‎٠١‏ ) 4+ ملي مول/ جرام تعبنة؛ 0 ملي مول) « ‎٠.١ 9 DIEA‏ جرام؛ ‎١‏ ملي مول)؛ ‎DMAP‏ ‏(19 0.0 جرام؛ ‎١07‏ ملي مول)؛ و1117 ‎٠١(‏ مل). تم رج المحلول الناتج بقوة عند ١٠م‏ لمدة ‎A‏ ساعات. وتم ترشيح خليط التفاعل وتم غسل ‎resin‏ الناتج بمحلول ‎«٠١ :١( THF-DCM‏ © مل لمدة ‎١‏ دقيقة لكل). تم دمج الطبقات العضوية الناتجة وتركيزها. تمت تنقية المادة الصلبة الناتجة بكروماتوجراف العمود للطور العكسي( 7040 ‎CH3CN‏ في 11:0 على ‎(da 5٠8١‏ ليعطينا (% 7١ ‏جرام؛‎ vl 0 V0) ‏مركب العنوان‎ Yo 'H NMR (400 MHz, CD;0D) & 7.50-7.41 (m, 2H), 7.15 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.09 (br s, 1H), 5.22-5.03 (m, 1H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.86-3.74 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.04-0.92 (m, 2H), 0.78-0.66 (m, 2H). MS: Calcd.: 478;
Found: [M+H]" 479.
YoYo
١١ ‏المتال‎ ‎(R)-5-Fluoro-2-(1 -(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethylamino)-6-(5 -isopropoxy-1H-pyrazol- 3-ylamino)nicotinonitrile : ‏تمت إضافة‎ 2-Chloro-5-fluoro-6-(5-isopropoxy- 1 H-pyrazol-3-ylamino)nicotinonitrile (Method 2; 8 1.68, 5.0 mmol) and (R)-2-amino-2-(4-fluorophenyl)ethanol (2.0g, 11.0 mmol) ‏جرام؛ 7 ملي مول) في أنبوب مغلق. تم‎ +2A) DIBA (J A) n-BUOH ‏إلى محلول من‎ ‏م وتركيزه. تمت‎ VO ‏ساعة؛ وتم بعد ذلك تبريده إلى‎ VY ‏م لمدة‎ Vo ‏تسخين خليط التفاعل إلى‎ .. ‏ليعطينا مركب العنوان (لا‎ ( ١:٠١ =DCM- MeOH) ‏تنقية الناتج المتبقي بكروماتوجراف العمود‎ . Y ١ ‏جرام؛‎ ١ ٠ 'H NMR (400 MHz, CD;OD) 6749 (d, 7-5 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.62-4.55 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 2H), 1.33- 1.31 (m, 6H). MS: Calcd.: 414; Found: [M+H]" 415. ١١ ‏المتال‎ ‎(R)-5-Fluoro-2-(1 -(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethylamino)-6-(5 -isopropoxy-1H-pyrazol- \o 3-ylamino)nicotinamide : ‏ثم وضع‎ (R)-5-Fluoro-2-(1 -(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethylamino)-6-(5 -isopropoxy-1H-pyrazol-
Yovo
— 7 4 — ‎3-ylamino)nicotinonitrile‏ ‏(المثال ‎vee)‏ جرام؛ ‎0٠‏ ملي مول) في ‎(Je ©) MeOH‏ عند ‎YO‏ م. تمت بعد ذلك إضافة 0 محلول مائي (0.7 مل) من ‎KOH‏ )200+ جرام»؛ ‎٠١7‏ ملي مول)؛ وأتبعها إضافة 0.05 مل من 776 ‎Hy0p‏ تم تسخين المحلول الأحمر الداكن المتبقي الناتج إلى 15م لمدة ساعة؛ وتم © تبريده إلى ‎YO‏ م» وتم تركيزه. تمت إذابة المادة المتبقية الناتجة في 8088 )+ © مل)؛ وتم غسلها بماء ‎T+)‏ مل)»؛ وتم تجفيفها وترشيحها وتركيزها. تمت تنقية المادة الصلبة الناتجة بكروماتوجراف العمود ‎)١ :٠١ =DCM- MeOH)‏ ليعطينا مركب العنوان ‎cal YY)‏ 70( ‎"H NMR (400 MHz, CD;0D) 67.75 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.06-7.02‏ ‎(m, 2H), 5.37 (br s, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.79-‏ ‎3.74\(m, 1H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS: Calcd.: 432; Found: [M+H]" 433.‏ المثال ‎١١‏ ‎(R)-2-(3-(Aminomethyl)-5-fluoro-6-(5-isopropoxy-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyridin-2-‏ ‎ylamino)-2-(4-fluorophenyl)ethanol‏ ‏تم شطف محلول من : ‎A solution of (R)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethylamino)-6-(5- Vo‏ ‎isopropoxy- 1 H-pyrazol-3-ylamino)nicotinonitrile‏ (المثال ‎4١‏ 0.60 جرام؛ ‎٠.44‏ ملي مول) تركيز ‎٠١( Pds (Je +.) HCL‏ 7 بالوزن ؛ أساس ‎cla‏ على كربون منشط» ‎(pha ١.7‏ في ‎A) MeOH‏ مل) ‎Nom‏ وتم تفريغه وبعد ذلك تم ه ‎١٠‏
وضعه تحت ضغط )£4 ‎db)‏ على البوصة المربعة) من ‎Hy‏ لمدة 7 ساعات. تم بعد ذلك تفريغ خليط التفاعل وشطفه ‎Noo‏ ؛ وترشيحه وغسله ب146011 )¥ ‎(Je Tr x‏ وتركيزه. تمت إذابة المادة الصلبة الناتجة في خليط من ‎٠٠١ ١٠ 100) DCM- MeOH‏ مل)؛ و تمت معالجته بمحلول مائي مشبع من ‎Yeo ) Na, COs‏ مل) ‘ وثم رج الخليط الناتج ‎bed‏ لمدة ‎Yo‏ دقيقة © تم بعد ذلك تركه لتتفصل. وتم استخلاص الطبقة المائية ب ‎٠٠١ x 3( DCM‏ مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المشتركة وترشيحها وتركيزها. تمت تنقية المادة الصلبة الناتجة بكروماتوجراف العمود بالطور العكسي ( 6-8 75 ‎CHiCN‏ في 0 على ‎(Je 40٠0‏ ليعطينا مركب العنوان ‎vg)‏ جرام» 17 7). ‎(m, 2H), 7.37 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.06-7.02‏ 7.47-7.44 ة رطمفيط ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(m, 2H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.57-4.51 (m, 1H), 4.28 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.07 d,J=‏ ‎Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 1.32 (d, J = 3.7 Hz, 6H). MS: Calcd.: 418; Found:‏ 14.2 ‎[M+H]" 419.‏ المثال ‎ye‏ ‎(R)-N-((5-Fluoro-2-(1 ~(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethylamino)-6-(5-isopropoxy-1H-‏ ‎pyrazol-3-ylamino)pyridin-3-yl)methyl)acetamide \o‏ ثم وضع : ‎(R)-2-(3-(Aminomethyl)-5-fluoro-6-(5-isopropoxy-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyridin-2-‏ ‎ylamino)-2-(4-fluorophenyl)ethanol‏ ‏ه٠٠١‏
(المثال ‎VY‏ دااا.. جرام؛ ‎EA‏ ملي مول) و ‎acetic acid‏ محمل على ‎V.¢ ) TFP resin‏ ملي ‎[dss‏ جرام تعبئة؛ ‎١.47‏ ملي مول) في محلول من ‎(Jw ٠.5 1))THF- DCM‏ عند ‎"Jia‏ م. تم رج المحلول الناتج بقوة عند ‎ia‏ م لمدة 5 دقيقة. وتم ترشيحه. وتم غسل ‎resin‏ ‏الناتج بمحلول ‎x ٠.3 :١ ( THF-DCM‏ © مل لمدة ‎١‏ دقيقة لكل). تم دمج الطبقات العضوية © الناتجة وتركيزها ‎٠‏ تمت تنقية المادة الصلبة الناتجة بكروماتوجراف العمود ‎shall‏ العكسي ) ده / 00 في ‎H,0‏ على ‎(Ja Eon‏ ليعطيئنا مركب العنوان (5 ‎AY‏ جرام؛ ‎Ya‏ ( 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 7.42-7.39 (m, 2H), 7.17 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 4.36 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.84-3.72 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.0Hz, 6H). MS:
Calcd.: 460; Found: [M+H]" 461. Ye yo ‏المثال‎ ‎(R)-N-((5-Fluoro-2-(1 -(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethylamino)-6-(5-isopropoxy-1H- pyrazol-3-ylamino)pyridin-3 -yl)methyl)methanesulfonamide : ‏تمت تعبئة قارورة بقاع مستدير ب‎ (R)-2-(3-(aminomethyl)-5-fluoro-6-(5-isopropoxy- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyridin-2- Vo ylamino)-2-(4-fluorophenyl)ethanol
TEP resin ‏على‎ methanesulfonic acid ‏ملي مول) وتم تحميل‎ 7 4 aha ٠ 7 ‏(المثال‎ ‎DMAP 5 «(Js ‏«جرام؛ 448 ملي‎ ..17( DIEA (Use ‏ملي‎ +. VE Ahad aba ‏ملي مول/‎ ١.9 (
A Baal a ٠ ‏مل). تم رج المعلق الناتج بقوة عند‎ ©) THF 5 «(se ‏ملي‎ ١77 ‏جرام»‎ el FY ) 7٠ه‎
- ١و.‎ — ٠١ ‏مل لمدة‎ * x ٠. :١ ( THF-DCM ‏الناتج بمحلول‎ resin ‏ساعات وتم ترشيحه. وتم غسل‎ ‏دقيقة لكل). تم دمج الطبقات العضوية الناتجة وتركيزها. تمت تنقية المادة الصلبة الناتجة‎ ‏في 11.0 على 0٠٠؛ مل) ليعطينا‎ CH3CON 75 6-5 ( ‏بكروماتوجراف العمود للطور العكسي‎ (7 ‏جرام؛ أي‎ ve Vo) ‏مركب العنوان‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 7.48-7.45 (m, 2H), 7.20 (d, J = 10.9 Hz, 1H), © 7.05-7.01 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.04-5.01 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.20 (d, J= 14.4
Hz, 1H), 4.12 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.86-3.73 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.32 (d, J= 6.0 Hz, 3H). MS: Caled.: 496; Found: [M+H]" 497. ١١ ‏المثال‎ ٠ (S)-5-Fluoro-2-(1-(4-fluorophenyl)ethylamino)-6-(5-isopropoxy-1 H-pyrazol-3- ylamino)nicotinonitrile : ‏تمت إضافة‎ 2-Chloro-5-fluoro-6-(5-isopropoxy-1 H-pyrazol-3-ylamino)nicotinonitrile (Method 2; 1.4g, 5.0 mmol) and (S)-1-(4-fluorophenyl)ethanamine (1.0g, 9.0 mmol) Vo ‏في أنبوب مغلق. تم‎ (Use ‏جرام؛ 1 ملي‎ oA) DIEA ‏مل)‎ A) n-BUOH ‏إلى محلول من‎ ‏م وتركيزه. تمت تنقية الناتج‎ YO ‏تسخين خليط التفاعل إلى 132 م لمدة £4 ساعة؛ وتم تبريده إلى‎ ‏ليعطينا مركب العنوان )040+ جرام؛‎ )١ :8 0 =DCM- MeOH) ‏المتبقي بكروماتوجراف العمود‎
YoYo
—_— \ ٠ \ — (7 EA 'H NMR (400 MHz, CD;0D) § 7.43 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.12-5.11 (m, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.33-1.30 (m, 6H). MS: Calcd.: 398; Found: [M+H]" 399. ١١7 ‏المثال‎ © (8)-5-Fluoro-2-(1-(4-fluorophenyl)ethylamino)-6-(5-isopropoxy-1H-pyrazol-3- ylamino)nicotinamide : ‏ثم وضع‎ (S)-5-Fluoro-2-(1-(4-fluorophenyl)ethylamino)-6-(5-isopropoxy-1 H-pyrazol-3- Ve ylamino)nicotinonitrile ‏م . تمت بعد ذلك‎ Yo ‏مل) عند‎ Y) MeOH ‏في‎ (Js ‏ملي‎ ٠. aha ١ a ‏(المثال‎ ‏ملي مول)؛ وأتبعها إضافة‎ ٠١4 aba +) V) KOH ‏مل) من‎ ٠. 8) ‏إضافة 775 محلول مائي‎ ‏مل من 7760 و11:0. تم تسخين المحلول الأحمر الداكن المتبقي الناتج إلى 16 م لمدة ساعة؛‎ 0١ ‏مل)؛ وتم‎ 0+) EtOAc ‏وتم تركيزه. تمت إذابة المادة المتبقية الناتجة في‎ <a Yo ‏وتم تبريده إلى‎ VO ‏وتم تجفيفها وترشيحها وتركيزها. تمت تنقية المادة الصلبة الناتجة‎ (de To) ‏غسلها بماء‎ (AYA ‏جرام»‎ ٠.٠ £8) ‏لتعطينا مركب العنوان‎ )١ YO =DCM- MeOH) ‏بكروماتوجراف العمود‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 87.75 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.04-7.00
Yovo
— ١ ٠ Y — (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.11-5.00 (m, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 1.53 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.31 (m, 6H). MS: Calcd.: 416; Found: [M+H]" 417.
YA JEN
(8)-3-(Aminomethyl)-5 ~fluoro-N~(1 -(4-fluorophenyl)ethyl)-N®-(5 -isopropoxy-1H- pyrazol-3-yl)pyridine-2,6-diamine 8 تم شطف خليط من : ‎(S)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorophenyl)ethylamino)-6-(5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-‏ ‎ylamino)nicotinonitrile‏ ‏(المثال 61 ‎١.90‏ جرام؛ ‎٠.77‏ ملي مول) تركيز ‎(Ja +.) HCL‏ و28 ‎٠١(‏ 7 بالوزن ؛ أساس ‎٠‏ 0 جافء؛ على كربون منشط؛ 8 . .؛ جرام) في ‎٠ ( MeOH‏ مل) بآ وتم تفريغه وبعد ذلك ثم وضعه تحث ضغط )+ رطل على البوصة المربعة) من .11 لمدة ‎1١‏ ساعات. تم بعد ذلك تفريغ خليط التفاعل وشطفه 110 وترشيحه وغسله ب18011 )¥ ‎٠١ x‏ مل)؛ وتركيزه. تمت إذابة المادة الصلبة الناتجة في خليط من ‎٠٠١ ¢) 10+) DCM- MeOH‏ مل)؛ و تمت معالجته بمحلول مائي مشبع من ‎٠ ) NayCO3‏ مل) » وتم رج الخليط الناتج بقوة لمدة ‎7٠‏ دقيقة تم بعد ذلك تركه لتتفصل. وتم استخلاص الطبقة المائية ب ‎DCM‏ (؟ ‎٠٠١ x‏ مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المشتركة وترشيحها وتركيزها. تمت تتقية المادة الصلبة الناتجة بكروماتوجراف العمود بالطور العكسي( د-. 75 11.07 في ‎HO‏ على 400 ‎(Je‏ ليعطينا مركب العنوان ‎aba ٠.7(‏ 97لا 7). ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) § 7.45-7.41 (m, 2H), 7.35 (d, 72 10.9 Hz, 1H), 7.03-6.99‏ ‎(m, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.55-4.49 (m, 1H), 4.18 (d, J= 14.2 Hz, 1H),‏ ‎Yove |‏
- ١. 4.08 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1 31(d, J = 8.3 Hz, 6H). MS: Calcd. 402; Found: [M+H]" 403. 14 ‏المتال‎ ‎(S)-N-((5-Fluoro-2-(1 -(4-fluorophenyl)ethylamino)-6-(5-isopropoxy- 1 H-pyrazol-3- ylamino)pyridin-3 -yl)methyl)acetamide © : ‏ثم وضع‎ (S)-3-(Aminomethyl)-5 fluoro-N*~(1 -(4-fluorophenyl)ethyl)-N°-(5-isopropoxy- 1H- pyrazol-3-yl)pyridine-2,6-diamine ‏ملي‎ y.¢ ) TFP resin ‏محمل على‎ acetic acid ‏جرام؛ 4 ملي مول) و‎ Ye YA ‏(المثال‎ ٠١ ‏تم‎ a ‏مل) عند صفر‎ ٠ 1 ( THF- DCM ‏مول/ جرام تعبئة؛ 49 ملي مول) في محلول من‎ ‏الناتج بمحلول‎ resin ‏م لمدة £0 دقيقة وتم ترشيحه. وتم غسل‎ "ia ‏رج المحلول الناتج بقوة عند‎ ‏دقيقة لكل) . تم دمج الطبقات العضوية الناتجة‎ ٠ ‏مل لمدة‎ © x ٠. :١ ) THF-DCM 10.0 ‏وتركيزها. تمت تنقية المادة الصلبة الناتجة بكروماتوجراف العمود للطور العكسي(‎ . 4 ‏جرام؛‎ vor) ) ‏على ف مل) ليعطينا مركب العنوان‎ H,O ‏في‎ CH;CN Vo 'H NMR (400 MHz, CD;0D) & 7.37-7.34 (m, 2H), 7.14 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.96-4.95 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.30 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 421 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz,
YovVo
- ١١.60 6H). MS: Calcd.: 444; Found: [M+H]" 445.
Yo ‏المثال‎ ‎(S)-N-((5-Fluoro-2-(1 -(4-fluorophenyl)ethylamino)-6-(5-isopropoxy- 1 H-pyrazol-3- ylamino)pyridin-3 -yl)methyl)methanesulfonamide : ‏تعبئة قارورة بقاع مستدير ب‎ ad © (S)-3-(aminomethyl)-5 -fluoro-N?-(1 -(4-fluorophenyl)ethyl)-N°-(5 -isopropoxy-1H- pyrazol-3-yl)pyridine-2,6-diamine
TFP resin ‏على‎ methanesulfonic acid ‏ملي مول) وتم تحميل‎ ١75 aba ٠١ A ‏(المثال‎ ‎DMAP 5 ‏ملي مول)؛‎ 5٠ calms + 1€) DIEA (da ‏ملي‎ 75 Ais ‏جرام‎ [Use ‏ملي‎ ١9 ( 8 ‏مل). تم رج المعلق الناتج بقوة عند ٠٠م لمدة‎ ©) THF 3 ‏ملي مول)؛‎ ١.77 ‏جرام؛‎ ...77( ٠
Ye ‏مل لمدة‎ © x ٠.3 :١ ( 111-0014 ‏الناتج بمحلول‎ resin ‏ساعات وتم ترشيحه. وتم غسل‎ ‏دقيقة لكل) . تم دمج الطبقات العضوية الناتجة وتركيزها. تمت تثنقية المادة الصلبة الناتجة‎ ‏لتعطينا مركب‎ (Je Eon ‏على‎ H,0 ‏في‎ CH;CN ‏بكروماتوجراف العمود للطور العكسي( .ده‎ .)7 67 ‏جرام»‎ + AY) ‏العنوان‎ ‎'H NBR (400 MHz, CD;0D) & 7.44-7.41 (m, 2H), 7.1 7 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 5.01-4.99 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.52 )4, 177.0 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS: Calcd.: 480; Found: [M+H]" 481. ‏هه‎
— \ Oo —
YY ‏المثال‎ ‎(S)-3,5-Dichloro-N*-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3 -y1)-N-(1-(4- fluorophenyl)ethyl)pyridine-2,6-diamine : ‏تمت إذابة‎ 3,5,6-Trichloro-N-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)pyridin-2-amine (Method 3; 0.05g, © 0.2 mmol) and (S)-1-(4-fluorophenyl)ethanamine (0.05g, 0.4 mmol) were dissolved in
NMP (2 ml) with DIEA (0.03g, 0.22 mmol) ‏دقيقة. تم تبريد خليط التفاعل إلى‎ Te ‏تم تسخين خليط التفاعل في ميكروويف عند 00٠7م لمدة‎ ‏مل). تم بعد ذلك تجفيف‎ Yo x 4( 14131 ‏وتم استخلاصه ب‎ (Je ٠١( ‏م» وتم نقعه بماء‎ Yo 0٠ ‏الأجزا ء العضوية المشتركة؛ وترشيحها؛ وتركيزها. تمت تنقية المادة الصلبة الناتجة بكروماتوجراف‎ ‏على 4080 مل) لتعطينا مركب العنوان‎ HHO ‏في‎ 011:07 75 ٠-*( ‏العمود للطور العكسي‎ .)7 ١١ ‏جرام؛‎ ٠.٠٠ ( 'H NMR (400 MHz, CD;0D) § 7.41 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.03 (s, 31D), 5.17 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21-1.65 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H). MS: Calcd.: 406; Found: [M+H]" 407.
YY ‏المثال‎ ‎N N-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-N'-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]pyridine-2,6- ١١ ‏ه‎
- Van - diamine tert-Butyl 5-cyclopropyl-3-[(6-{[(15)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino } pyridin-2- yl)amino]-1H-pyrazole-1-carboxylate ‏؛ ملي‎ eda ¥ «Nga Y) ether ‏في‎ hydrogen chloride ‏جرام ) في محلول‎ ١15 YY ‏طريقة‎ ( ‏مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. تمت إزالة المذيب وشبه‎ © .)7 75 cana YY) ‏وأعطتنا التنقية مركب العنوان‎ ) Gilson) HPLC ‏المستحضر‎ ‎'H NMR (CDCl) 8 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.35 (m, 3H), 1.65 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.91 (brs, 1H), 6.10 (br s, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.25 (m, 3H).
YY ‏المثال‎ ‎(S)-2-Amino-N-((6-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(4- Ye fluorophenyl)ethylamino)pyridin-3-yl)methyl)acetamide : ‏إلى محلول من‎ tert-butyl (2-{[(6-[(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-5-fluoro-2-{[(15)-1-(4- fluorophenyl)ethyl]amino} pyridin-3-yl)methyl}amino}-2-oxoethyl)carbamate (Method 22; 0.0358, 0.065 mmol) in dioxane (4 ml) Vo [HCI ‏ثمت إضافة محلول‎ (Ja ¢ ) dioxane ‏دا.ء.. جرام؛ ا ملي مول) في‎ ١ ‏(الطريقة‎ ‏جزء متساوي).‎ ٠٠ ‏(4؛ مولار»‎ dioxane ‏وتمت‎ Jeli ‏تم تقليب المحلول الناتج عند 75 م لمدة “؟ ساعات. تم بعد ذلك تركيز خليط‎ 7٠ه‎
_ ١ ٠ VY — ‏وتم تجميع المادة‎ ٠ ‏مل)‎ 50( ether ‏مل) وتمت معالجته بسرعة ب‎ +.0) MeOH ‏إعادة إذابته في‎ . LAY ‏جرام؛‎ ٠.٠ Yo) ‏من مركب العنوان‎ HCI ‏الصلبة الناتجة لتعطينا ملح‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 7.60 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.04 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.43-4 40 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.01- 1.96 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.17-1.13 (m, 2H), 0.82-0.81 (m, 2H). MS: ©
Calcd.: 441; Found: [M+H]" 442.
Ye ‏المثال‎ ‎N-((6-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3 -ylamino)-5-fluoro-2-((S)-1-(4- Ye fluorophenyl)ethylamino)pyridin-3 -yDmethyl)-5 -oxopyrrolidine-2-carboxamide تمت تعبئة قارورة بقاع مستدير ب : ‎S)-3 -(aminomethyl)-N°-(5 -cyclopropyl-1H-pyrazol-3-y1)-5 ~fluoro-N*-(1-(4-‏ ‎fluorophenyl)ethyl)pyridine-2,6-diamine‏ ‎oor AY Jad) ٠‏ جرام؛ 7 ملي مول) وتم تحميل ‎5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid‏ على ‎٠.6 ) TFP resin‏ ملي مول/ جرام ‎Adal‏ ؟.. ملي مول) في محلول من ‎(Ja Y) THF- DCM‏ عند صفر م . تم رج المحلول الناتج بقوة عند صفر م لمدة £0 دقيقة وتم ترشيحه. تم غسل ‎resin‏ ‏الناتج بمحلول ‎Jeo x ٠:١ ) THF-DCM‏ لمدة ‎Ve‏ دقيقة لكل) ‎٠‏ تم دمج الطبقات العضوية ‎YoYo‏
_ \ ٠ A —_ 755-05 ‏الناتجة وتركيزها. تمت تنقية المادة الصلبة الناتجة بكروماتوجراف العمود للطور العكسي(‎ .)7٠١ ‏جرام»‎ oY) ‏مل) ليعطينا مركب العنوان‎ 508٠0 ‏على‎ HO ‏في‎ CHCN '"H NMR (400 MHz, CD;OD) 6 7.41-7.32 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.21-5.02 (m, 1H), 4.34-4.19 (m, 3H), 2.44-2.28 (m, 3H), 2.11-1.98 (m, 3H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.51 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 0.99-0.86 (m, 2H), 0.69-0.61 (m, 2H). MS: Calcd.: 495 Found: [M+H]" 496.
Yo ‏المثال‎ ‎N*-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3 -yl)-N?- [(S)-1-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]-pyridine-2,4- diamine Ve : ‏تم تسخين خليط من‎
A mixture of (2-chloro-pyridin-4-yl)-(5-cyclopropyl-1H-pyrazole-3-yl)-amine (Method 4; 0.116 g, 0.49 mmol), DIEA (0.20 ml, 1.18 mmol), and (S)-1 -(4-fluoro-phenyl)- ethylamine (1.0 ml, 7.4 mmol) ‏تحت ضغط منخفض وتم تنقيته‎ Je lil ‏إلى 6 م في أنبوب مغلق لمدة يومين. تم تركيز خليط‎ ٠ ‏نانو مولارء ؟‎ Ye x YOu anC-PACK- ODS-AQ ‏العكسي (عمود:‎ shally ‏التحضيري‎ HPLC ‏وكان معدل‎ (TFA 7 +.) ‏في ماء‎ (TFA 7 +40) MeCN ‏مم؛ £300 متدرج‎ 0# ‏مل/ دقيقة).‎ ٠١ ‏التدفق:‎ ‎Yoyo
- ٠١ - 'H NMR (400 MHz) ‏ة‎ 0.696 (m, 2H), 0.958 (m, 2H), 1.49 (m, 4H), 4.75 (q, 1H), 5.60 (s, 1H), 7.19 (t, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.42 (t, 3H), 7.6 (s, 1H), 9.89 (s, 1H). MS: Calcd.: 337;
Found: [M+H]" 338 71 ‏المثال‎ ‎(S)-N°-(5-Cyclopropyl-1 H-pyrazol-3 -yl)-N?-(1-(4-fluorophenyl)ethyl)-3-nitropyridine- 2 2,6-diamine : ‏تم تسخين خليط من‎ : (S)-6-chloro-N-(1 -(4-fluorophenyl)ethyl)-3-nitropyridin-2-amine (Method 5; 1.74 g, 5.88 mmol), 5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-amine (0.91 g, 7.36 mmol), and DIEA (1.28 ml, 7.36 mmol) in 7-BuOH (10 ml) ٠١ ‏ساعة. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت‎ ٠١ ‏م لمدة‎ 1٠6١ ‏في أنبوب مغلق. عند‎ ‏ليعطينا مركب العنوان في صورةٍ مادة‎ )١ :١ =EtOAc - hexane) ‏تنقية المتبقي بالكروماتوجراف‎
A ٠ ‏جرام؛‎ ٠ ١ Yo) ‏صلبة صفراء‎ 'H NMR (400 MHz) ‏ة‎ 12.15 (s, 1H), 10.43 (br, 1H), 9.19 (br, 1H), 8.1 2(d,J= 9.2 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.25 (br, 1H), 6.14 (br, 1H), 5 45 (m, 1H), 1.87 Vo (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.65 (m, 2H). MS: Calcd.: 382; Found: [M+H]" 383. 3. -١١ ‏الأمثلة‎ ‎٠٠٠ه‎
— \ \ . —-
Following a similar procedure to Example 26, the following compounds were synthesized from a chloronitropyridine by reacting it with an amine “ ‏الطريقة‎ 5-cyclopropyl- | (400 MHz) 12.10 (brs, N°-(5- vy 1H-pyrazol-3- | 1H), 10.40 (brs, 1H), 9.43 | Cyclopropyl-1H- amine (br, 1H), 8.09 (d, J = 6.8 Hz, | pyrazol-3-yl)-N*- 1H), 7.37 (im, 2H), 7.15 (m, | (4-fluorobenzyl)- 2H), 6.24 (brs, 1H), 6.04 3-nitropyridine- (brs, 1H), 4.80 (d,J=5.6 2,6-diamine
Hz, 2H), 1.772 (m, 1H), 0.85 (m, 2H), 0.46 (m, 2H).
MS: Caled.: 368; Found: [M+H]" 369 ‏الطريقة ؟‎ 5-cyclopropyl- | (400 MHz) 12.10 (s, 1H), (2R)-2-({6-[(5- YA 1H-pyrazol-3- | 10.39 (brs, 1H), 9.57 (br s, Cyclopropyl-1H- amine 1H), 8.11 (d,J = 9.2 Hz, pyrazol-3- 1H), 7.28 (m, 2H), 7.15 (m, | yl)amino]-3- 2H), 6.23 (br s, 1H), 5.76 (s, | nitropyridin-2- 1H), 5.35 (br s, 1H), 5.19 (t, | yl}amino)-2-(4- 1 4.8 Hz, 1H), 3.86 (m, fluorophenyl)etha 1H), 3.75 (m, 1H), 1.87 (m, | nol 1H), 0.95 (m, 2H), 0.64 (m, 2H). MS: Calcd.: 398,
Found: [M+H]" 399 \ A
- ١١١ -
SEE]
A ‏الطريقة‎ 5-cyclopropyl- | (400 MHz) 11.94 (s, 1H), 2-({6-[(5- Yq 1H-pyrazol-3- | 10.15 (brs, 1H), 9.85 (s, Cyclopropyl-1H- amine 1H), 8.12 (d, J =9.2 Hz, pyrazol-3- 1H), 7.40 (m, 2H), 7.13 (m, | yl)amino]-3- 2H), 6.19 (brs, 1H), 2.86 nitropyridin-2- (brs, 2H), 4.44 (m, 4H), yl}amino)-2-(4- 1.65 (m, 1H), 0.87 (m, 2H), | fluorophenyl)prop 0.47 (m, 2H). MS: Calcd.: ane-1,3-diol 428; Found: [M+H]" 429. q ‏الطريقة‎ | S-cyclopropyl- | MS: Caled.: 382; Found: N°-(5- 2 1H-pyrazol-3- | [M+H]" 383. Cyclopropyl-1H- amine pyrazol-3-y1)-N*- [(1R)-1-(4- fluorophenyl) ethyl]-3- nitropyridine-2,6- diamine vy ‏المثال‎ ‎(S)-N%-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-y1)-N’~(1-(4-fluorophenyl)ethyl)pyridine-2,3,6- ‎triamine © : ‏إلى معلق من‎ (S)-N°-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-y1)-N’~( 1-(4-fluorophenyl)ethyl)-3-nitropyridine- 2,6-diamine ‏ملي‎ 5.1١ « ‏جرام‎ 7 ) zinc dust ‏ملي مول) وتراب زنك‎ ٠.١*# ‏(المثال 17 460 جرام؛‎ ‏مائي ببطء‎ ammonium chloride ‏تمت إضافة محلول‎ (Ja ١١ ٠ :١( MeOH- THF ‏مول) في‎ ٠
Yoyo
- ١١١ - ‏م لمدة ساعة؛ وتمت معالجته بعد ذلك بمحلول‎ Yo ‏مل). تم تقليب خليط التفاعل عند‎ ¥.0) ‏دقيقة أخرى. تمت إزالة تراب‎ ٠ ‏مشبعة (كمل). تم تقليب الخليط الناتج لمدة‎ ammonium acetate ‏مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ وتم غسلها‎ ٠١ ( EtOAc. ‏الزنك بالتنقية وتم غسل الطبقة المتكتلة‎ ‏مل)؛ وتم تجفيفها فوق 118:50,7. أعطانا إزالة المذيب مركب العنوان بناتج‎ ٠١( ‏بمحلول ملحي‎ ‏ب اح‎ 'H NMR (400 MHz) § 11.5 (br, 1H), 7.98 (br, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.63-5.70 (m, 2H), 5.19 (m, 1H), 4.04 (br, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.85 (m, 2H), 0.59 (m, 2H). MS: Caled.: 352; Found: [M+H]" 353. ١١
Yo -؟١ ‏الأمثلة‎ ‏بتفاعله مع‎ nitro pyridine ‏تم تخليق المركبات التالية من‎ FY ‏باتباع نفس الإجراء إلى المثال‎ . amine
YY ‏المثال‎ Calcd.: 338; Found: N°-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3- vy [M+H]" 339 y1)-N2-(4-fluorobenzyl)pyridine- 2,3,6-triamine ‏المثالم؟‎ Calcd.: 368; Found: (2R)-2-({3-Amino-6-[(5- ry [M+H]" 369 cyclopropyl-1H-pyrazol-3- yl)amino]pyridin-2-yl }amino)-2- (4-fluorophenyl)ethanol
Yovo
- ١١ -
Ya ‏المثال‎ Calcd.: 398; Found: 2-({3-Amino-6-[(5-cyclopropyl- ve [M+H]" 399 1H-pyrazol-3-yl)amino]pyridin-2- yl}amino)-2-(4- fluorophenyl)propane-1,3-diol ‏المثال . ؟‎ Calcd.: 352; Found: N°-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3- vo [M+H]" 353 yI)-N%-[(1R)-1-(4- fluorophenyl)ethyl|pyridine-2,3,6- triamine 77 ‏المثال‎ ‎(9-3 -Chloro-N*-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3 -y1)-N®-(1-(4-fluorophenyl)ethyl)-5- nitropyridin-2,6-diamine : ‏تم تسخين خليط من‎ (S)-5,6-chloro-N-(1-(4-fluorophenyl)ethyl)-3-nitropyridin-2-amine 8 ‏ملي مول)؛ و‎ ٠١47 (EVA aha + TY VY ‏(الطريقة‎ ‏(ذ.‎ DIEA ‏ملي مول) و‎ ٠.١9 ‏جرام»؛‎ +.YV) S-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-amine ‏ساعة. تمت إزالة‎ $A ‏م لمدة‎ ٠٠١ ‏في أنبوب مغلق عند‎ (do ©) n- 30011 ‏ملي مول) في‎ 4 ( ١:١ = EtOAc — hexane) ‏المذيب تحت ضغط منخفض وتمث تنقية المتبقي بالكروماتوجراف‎ . 0 8 ‏جرام»‎ +, 0 V) ‏ليعطينا مركب العنوان في صورة مادة صلبة صفراء‎ ٠
NMR (400 MHz) 012.34 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7.2
Hz, 3H), 0.96 (m, 2H), 0.65 (m, 2H). MS: Calcd.: 416; Found: [M+H] 417 6 0-7١ ‏الأمثلة‎ ‎Yovo
- ١١٠5 - le \& chloro nitro pyridine ‏تم تخليق المركبات التالية من‎ FT ‏باتباع نفس الإجراء إلى المثال‎ . amine ‏مع‎ ‎<< oo ‏الطريقة‎ 5-cyclopropyl- | (400 MHz) 12.28 (s, (2R)-2-({5-Chloro- vy 1H-pyrazol-3- 1H), 9.33 (d, J=7.6 Hz, 6-[(5-cyclopropyl- ١٠ | amine 1H), 9.28 (s, 1H), 8.27 1H-pyrazol-3- (s, 1H), 7.30 (m, 2H), yl)amino]-3- 7.13 (m, 1H), 5.94 (s, nitropyridin-2- 1H), 5.22 (br s, 2H), yl}amino)-2-(4- 3.84-3.73 (m, 2H), 1.90 | fluorophenyl)ethanol (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.68 (m, 2H). MS:
Calcd.: 432; Found: [M+H]" 433
YoVo
_ \ \ ‏مج‎ — ‏الطريقة‎ 5-methyl-1H- | (400 MHz) 12.23 (s, (2R)-2-({5-Chloro- vA pyrazol-3- | 1H), 9.35 (d, J =7.2 Hz, | 6-[(5-methyl-1H- ٠ amine | 1H), 9.30 (s, 1H), 8.27 | pyrazol-3-yl)amino]- (s, 1H), 7.32 (m 2H), 3-nitropyridin-2- 7.14 (m, 2H), 5.86 (s, yl}amino)-2-(4- 1H), 5.23 (t, J = 4.8 Hz, | fluorophenyl)ethanol 1H), 5.18 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.23 (s, 3H). MS:
Calcd.: 406; Found: [M+H]" 407 ‏الطريقة‎ 5-tert-butyl-1H- | (400 MHz) 12.36 (s, (2R)-2-({6-[(5-tert- ve pyrazol-3- | 1H), 9.30 (s, 1H), 9.29 Butyl-1H-pyrazol-3- ١ amine | (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 | yl)amino]-5-chloro- (s, 1H), 7.26 (m 2H), 3-nitropyridin-2- 7.08 (m, 2H), 6.18 (s, yl}amino)-2-(4- 1H), 5.29 (m, 1H), 5.21 | fluorophenyl)ethanol (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.81 (m, 2H), 1.28 (s, 9H).
MS: Calcd.: 448; Found: [M+H]" 449 ‏الطريقة‎ (4- | (400 1,1112(1012.33 (s, 3-Chloro-N"-(5- ‘ fluorophenyl)m | 1H), 9.32 (br s, 1H), cyclopropyl-1H-
Yo ethanamine | 8.26 (s, 1H), 8.20 (brs, pyrazol-3-yl)-N°®-(4- 1H), 7.53 (m, 2H), 7.11 | fluorobenzyl)-5- (m, 1H), 5.96 (s, 1H), nitropyridine-2,6- 4.69 (d, J] = 6.0 Hz, 2H), | diamine 1.79 (m, 1H), 0.87 (m, 2H), 0.47 (m, 2H). sMS:
Calcd.: 402; Found: [M+H]" 403 ‏؛‎ ١ ‏المثال‎ ‎(8-5 -Chloro-N°*-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3 -y1)-N( 1-(4-fluorophenyl)ethyl)pyridine- 2,3,6-triamine : ‏إلى معلق من‎ ©
Yovo
‎(S)-3-chloro-N?-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3 -y1)-N®-(1-(4-fluorophenyl)ethyl)-5-‏ ‎nitropyridin-2,6-diamine‏ ‏(المثال 671 ‎٠.297‏ جرام» ‎٠١١‏ ملي مول) و تراب زنك ‎YEY) zinc dust‏ .+ جرام؛ 5.77 ملي مول) في ‎(Jo YE ١٠ :١( MeOH- THF‏ تمت إضافة محلول ‎ammonium chloride‏ مشبع ببطء ‎Y.0) ©‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل عند ‎Yo‏ م لمدة ساعتين» وأتبعه إضافة محلول ‎ammonium‏ ‎acetate‏ مشبعة (#مل). تم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎3٠‏ دقيقة أخرى. تمت إزالة تراب الزنك بالتنقية وتم غسله ب ‎(Ja Y +) EtOAc‏ . تم فصل الطبقة العضوية ؛ وتم غسلها بمحلول ملحي ) ‎Ye‏ ‏مل)؛ وتم تجفيفها فوق ,118750 وتمت إزالة المذيب لتعطينا مركب العنوان. :386 ‎MS: Caled.:‏
Found: [M+H]" 387. go -؛١7 ‏الأمثلة‎ ٠ ‏بتفاعله مع‎ nitro pyridine ‏باتباع نفس الإجراء إلى المثال ١4؛ تم تخليق المركبات التالية من‎ . amine
Ce wT ala ‏المثال‎ Calcd.: 338; Found: (2R)-2-({3-Amino-5-chloro-6-[(5- 2 [M+H]+ 339 cyclopropyl-1H-pyrazol-3-
YY yl)amino]pyridin-2-yl} amino)-2-(4- fluorophenyl)ethanol ‏المثال‎ Calcd.: 368; Found: (2R)-2-({3-Amino-5-chloro-6-[(5- 6 [M+H]+ 369 methyl-1H-pyrazol-3-
YA yl)amino]pyridin-2-yl}amino)-2-(4- fluorophenyl)ethanol
YovVo
- ١١١7 - ‏"د‎ aw ‏المثال‎ Calcd.: 398; Found: (2R)-2-({3-Amino-6-[(5-tert-butyl- 12 [M+H]+ 399 1H-pyrazol-3-yl)amino]-5-
Ya chloropyridin-2-yl}amino)-2-(4- fluorophenyl)ethanol ‏المثال‎ Calcd.: 352; Found: 5-Chloro-N°-(5-cyclopropyl-1H- $0 [M+H]+ 353 pyrazol-3-yl)-N-(4- 2 fluorobenzyl)pyridine-2,3,6-triamine £1 ‏المثال‎ ‎(S)-6-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5 ~fluoro-2-(1-(4-fluorophenyl)ethylamino) nicotinic acid : ‏تمت إذابة‎ © ‎(S)-6-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1 -(4-‏ ‎fluorophenyl)ethylamino)nicotinamide‏ ‏(المثال "؛ ١جرام؛‏ 7.5 ملي مول) في ‎7٠١‏ محلول ‎BIOH‏ مائي ‎٠١(‏ مل) عند 75 ‎a‏ وأتبعها إضافة ‎sale 7 Yo‏ صلبة من ‎or aha ٠ A) KOH‏ ملي مول) . تم تسخين محلول التفاعل إلى ‎٠‏ © م لمدة ؛ أيام» وتم تبريده إلى 10 ‎ca‏ وتم استخلاصه ب ‎XY) DOM‏ + مل). تم بعد ذلك تحميض الطبقة المائية إلى رقم هيدروجيني ‎pH‏ ؟. تم تجميع المادة الصلبة الناتجة ‎١.85(‏ جرام) ‏بالتنقية وتم تجفيفها تحت فراغ لتعطينا مركب العنوان. ‎MS: Calcd.: 399; Found: [M+H]" 400.‏ ‎gv ‏المثال‎ ‎(S)-N’-(5 -Cyclopropyl-1H-pyrazol-3 -y1)-No~( 1-(4-fluorophenyl)ethyl)-3-nitropyridine- \o
Yovoe
- ١١٠ - 2,6-diamine 6-chloro-N-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridin-2-amine ‏تم تسخين خليط من‎ (S)-1-(4-fluoro-phenyl)-ethylamine 5 ) ‏مليمول‎ ٠.١٠7 ‏و 6.70 جرام و‎ ١١ ‏طريقة‎ ) ‏في‎ 1-BUOH ‏مليمول ) في‎ ٠١74 ‏مل و‎ ١7 ( DIEA ‏مليمول ( و‎ ٠.1١ ‏جرام و‎ 0.77 (
AEH ‏ساعة. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت‎ YA ‏م لمدة‎ ١166 ‏أنبوب مغلق . عند‎ © ‏ليعطينا مركب العنوان في صورة‎ )١ :١ =EtOAc - hexane) ‏المتبقي بالكروماتوجراف العمود‎ . (% 14 « ‏جرام‎ ٠.6١ ) ‏صفراء‎ la ‏مادة‎ ‎'H NMR (400 MHz) ‏ة‎ 12.22 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.70 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.27 (m, 1H)) 1.89 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.64 (m 2H). MS: Calcd.: 382; Found: [M+H]" 383.
Ov —¢A ‏ا لأمثلة‎ : ‏باتباع نفس الإجراء إلى المثال 497؛ تم تخليق المركبات التالية من‎ 1 ‏(الطريقسة‎ 6-chloro-N-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridin-2-amine ‏المناسب.‎ amines ٠
SS] ‏ال مج‎
Yoyo
- ١١8 -
SE] ‏اقل‎ ‎(4- | (400 MHz) 012.24 (s, 1H), 10.98 | N6-(4-Fluorobenzyl)- 0 fluorobenzyl)a | (s, 1H), 8.29 (brs, 1H), 8.11 (d,J N2-(5-cyclopropyl- mine | =9.2 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.18 | 1H-pyrazol-3-yl)-3- (m, 2H), 6.20 (d, J = 9.6 Hz, 1H), | nitropyridine-2,6- 6.19 (s, 1H), 4.66 (d, J = 5.2 Hz, diamine 2H), 1.79 (m, 1H), 0.86 (m, 2H), 0.45 (m, 2H). MS: Calcd.: 368;
Found: [M+H]+ 369 (R)-2-amino-2- | (400 MHz) 012.21 (s, 1H), 10.97 | (R)-2-[6-(5- 9 )4- | (s, 1H), 8.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), Cyclopropyl-1H- fluorophenyl)et | 8.09 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.38 (m, pyrazol-3-ylamino)-5- hanol | 2H), 7.18 (m, 2H), 6.31 (d,J =9.2 | nitropyridin-2-
Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.21 (d, J = | ylamino]-2-(4- 5.6 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 5.2 Hz, fluorophenyl)ethanol 1H), 3.64-3.75 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.66 (m, 2H).
MS: Calcd.: 398; Found: [M+H]+ 399. 2-amino-2-(4- | (400 MHz) 012.02 (s, 1H), 10.95 2-[6-(5-Cyclopropyl- fluorophenyl)p | (s, 1H), 8.07 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 1H-pyrazol-3- ropane-1,3-diol | 7.93 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.14 ylamino)-5- (m, 2H), 6.48 (d, J =9.2 Hz, 1H), | nitropyridin-2- 5.04 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.04 (m, | ylamino]-2-(4- 2H), 3.90 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), fluorophenyl)propane 0.90 (m, 2H), 0.51 (m, 2H). MS: -1,3-diol
Calcd.: 428; Found: [M+H]+ 429. 5١ ‏المثال‎ ‎(S)-3- Chloro-N°®-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3 -yl)-N- [1-(4-fluorophenyl)ethyl]-5- nitropyridin-2,6-diamine : ‏تم تسخين خليط من‎ و١١7 ‏طريقة‎ ) 5 6-chloro-N-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridine-2-amine © 1.Yo ‏جرام و‎ ٠.١١ ( (S)-1-(4-fluoro-phenylethylamine ‏مليمول ) و‎ «AY ‏؛ جرام و‎ 1 ‏مليمول ) في 7-8011 )© مل ) في أنبوب مغلق‎ ٠.7© ‏مل و‎ ١.77 ( DIEA ‏مليمول ) و‎ ١٠٠ه‎ :
— \ Y . — عند 1166م لمدة ؟ ساعات. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية المتبقر بكروماتوجراف العمود ‎)١ :١ =EtOAc - hexane)‏ ليعطينا مركب العنوان في صورة مادة صلبة صفراء ‎٠ Ye)‏ جرام؛ 724( ‎Hz, 1H),‏ 8.0 حل ‎NMR (400 MHz) 012.29 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (d,‏ ‎7.3%(m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.42 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.60 (d, J = 2‏
Hz, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.61 (m, 2H). MS: Calcd. 416; Found: [M+H]" 417. of —Yo ‏الأمتلة‎ ‎amine gy ‏ثم تخليق المركبات التالية من المادة البادئة‎ 0) JL ‏لإجراء إلى‎ ١ ‏باتباع نفس‎ . ‏المناسبين‎
YoYo
- ١7١ - amine | EI (4-fluoro- ‏الطريقة‎ | (400 MHz) 112.29 (s, 1H), N2-(4-Fluorobenzyl)- oY phenyl)methan ١١7 110.73 (s, 1H), 8.70 (t, J = 6.0 | 3-chloro-N6-(5- amine Hz, 1H), 8.12 (b, 1H), 7.30 cyclopropyl-1H- (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.02 pyrazol-3-yl)-5- (s, 1H), 4.71 (d,J=6.0 Hz, nitropyridin-2,6- 2H), 1.77 (m, 1H), 0.86 (m, diamine 2H), 0.41 (m, 2H). MS:
Caled.: 402; Found: [M+H]}+ 403. 5-cyclopropyl- ‏الطريقة‎ | (400 MHz) 12.27 (s, 1H), (R)-2-{3-Chloro-6-(5- ov 1H-pyrazol-3- YA | 10.70 (s, 1H), 8.29 (d, T= 1.6 | cyclopropyl-1H- amine Hz, 1H), 8.03 )4,1- 7.6 Hz, | pyrazol-3-ylamino)- 1H), 7.39 (m, 2H), 7.14 (m, 5-nitropyridin-2- 2H), 6.15 (s, 1H), 5.31 (m, ylamino]-2-(4- 1H), 5.13 (t, J = 4.8 Hz, 1H), | fluorophenyl)ethanol 3.32-3.86 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.68 (m, 2H). MS: Calcd.: 432; Found: [M-+H]+ 433. 5-methyl-1H- ‏الطريقة‎ | (400 MHz) 12.23 (s, 1H), (2R)-2-({3-Chloro-6- ot pyrazol-3- VA | 10.69 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), [(5-methyl-1H- amine 8.00 (d, 17 7.6 Hz, 1H), 7.41 | pyrazol-3-yl)amino]- (m 2H), 7.17 (m, 2H), 6.12- 5-nitropyridin-2- 5.26 (m, 1H), 5.13 (t,J=5.2 | yl}amino)-2-(4-
Hz, 1H), 3.73-3.86 (m, 2H), fluorophenyl)ethanol 2.25 (s, 3H). MS: Calcd. 406; Found: [M+H]+ 407 oo ‏المثال‎ ‎(8)-N*(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-N°-[1-(4-fluorophenyl)ethyl]pyridine-2,3,6- ‎triamine ‎: ‏إلى معلق من‎ © (S)-N’-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-yl)-N’-[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-3-nitropyridine- 2,6-diamine
Yovo
‎١7١7 -‏ - (المثال 97؛؛ ‎YT‏ + جرام» 148.» ملي مول) وتراب زنك ‎«.YYY) zinc dust‏ جرام٠7.4‏ ملي مول) في ‎(Jo VY ٠ :١( MeOH- THF‏ تمت إضافة محلول ‎ammonium chloride‏ مشبع ببطء ‎V0)‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل عند ‎Yo‏ م لمدة ساعة؛ وبعد ذلك تمت إضافة محلول ‎ammonium acetate‏ مشبعة (؛كمل). © تم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎٠‏ ؟ دقيقة أخرى. تمت إزالة تراب الزنك بالتنقية وتم غسل الطبقة المتكتلة ‎Y +) EtOAc,‏ مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ وتم غسلها بمحلول ملحي ‎٠١(‏ مل)؛ وتم تجفيفها فوق ,118150 وتم تركيزها لتعطينا مركب العنوان. الأمثلة 574- 17 ‎٠‏ - باتباع نفس الإجراء إلى المثال 00 تم تخليق المركبات التالية من ‎nitro pyridine‏ مناسب. ه7١‏
- YY - [M+H]+ 9 pyrazol-3-yl)-N6-(4- fluorobenzyl)pyridine-2,3,6- triamine 9 ‏المثال‎ MS: Calcd.: 368; Found: (2R)-2-({5-Amino-6-[(5- ov [M+H]+ 369 cyclopropyl-1H-pyrazol-3- yl)amino]pyridin-2-yl} amino)- 2-(4-fluorophenyl)ethanol 5٠ ‏المثال‎ MS: Calcd.: 398; Found: 2-({5-Amino-6-[(5- oA [M+H]+ 399 cyclopropyl-1H-pyrazol-3- yl)amino]pyridin-2-yl}amino)- 2-(4-fluorophenyl)propane- 1,3-diol 5١ ‏المتال‎ MS: Calcd.: 386; Found: 5-Chloro-N2-(5-cyclopropyl- oq [M+H]+ 387 1H-pyrazol-3-y1)-N6-[(1S)-1- (4- fluorophenyl)ethyl]pyridine- 2,3,6-triamine [M+H]+ 373 1H-pyrazol-3-yl)-N6-(4- fluorobenzyl)pyridine-2,3,6- triamine oF ‏المثال‎ MS: Calcd.: 402; Found: (2R)-2-({5-Amino-3-chloro-6- 1) [M+H]+ 403 [(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3- yl)amino]pyridin-2-yl}amino)- 2-(4-fluorophenyl)ethanol of ‏المثال‎ MS: Calcd.: 376; Found: (2R)-2-({5-Amino-3-chloro-6- > [M+H]+ 7 [(5-methyl-1H-pyrazol-3- yDamino]pyridin-2-yl}amino)- 2-(4-fluorophenyl)ethanol +7 ‏المثال‎ ‎N-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-N'-(4-fluorobenzyl)pyridine-2,6-diamine ‎: ‏مول ( من‎ ++) gpa YY. £ ) Pd(OAc)48la) ‏إلى قارورة تمت‎
Yove
‎١76 -‏ - ‎(biphenyl-2-ylmethylene)bis(dimethylphosphine)‏ و ( ‎٠١‏ مجم و ‎١.‏ مول )و ‎sodium‏ ‎YE) tert-butoxide‏ مجم ¢ 7.5 مليمول ) . تم إحكام غلق القارورة وإعادة ‎Nom Leake‏ الخليط تمت إضافة محلول من ‎6-bromo-N-(4-fluorobenzyl)pyridin-2-amine‏ (الطريقة 14؛ ‎YA)‏ مجم ‎١‏ ملي مول) و ‎VYY) S5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-amine‏ مجم؛ ‎١‏ ملي مول) © في ‎toluene‏ )© مل). تم تسخين خليط التفاعل عند ‎٠١١‏ م طوال الليل. تمت إزالة المذيب وتمت إضافة ‎EtOAc‏ وتم ‎Jue‏ الخليط بمحلول ملحي وتم تركيزه. أعطتنا التتقية ب ‎HPLC‏ شبه التحضيري ‎Gilson)‏ ) مركب العنوان (1.4 ‎cama‏ 77). ‎'H NMR (CDCl) 6 0.65 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.91 (br 5,‏ ‎1H), 5.60 (br s, 1H), 5.80 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.25 (m,‏ ‎3H))‏ ‏المثال 4 ‎(S)-5-Chloro-6-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-(1-(5-fluoropyridin-2-‏ ‎ylethylamino)nicotinonitrile‏ ‏إلى محلول من ‎'2,5-dichloro-6-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)nicotinonitrile‏ ‎Yo‏ (الطريقة 73 0.10 جرام؛ ¥ ملي مول)؛ و0188 ‎YU)‏ جرام؛ ؟ ملي ‎(Use‏ ‏تم بعد ذلك تسخين خليط التفاعل إلى 00 م لمدة 4 7 ‎hela‏ وتم تبريده إلى درجة ‎Hla‏ الغرفة؛ وتم تقعه بماء . وتم بعد ذلك استخلاص خليط التفاعل ب ‎VO x 7( DCM‏ مل)؛ وتم تجفيف الأجزاء العضوية المشتركة فوق ‎(NaSOs‏ وتم ترشيحه»؛ وتم تركيزه بعد ذلك . تمت تنقية الزيت الناتج بكروماتوجراف ‎Yovo‏
_ ١ Y ‏د مجم‎
(70 ‏جرام»‎ + £Y) ‏لتعطينا مركب العنوان‎ )١ : ٠٠١ =DCM-MeOH) ‏العمود‎ ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ 8.42 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.06 (br s, 1H), 5.28-5.22 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.01 (br s, 2H), 0.76-0.75 (m, 2H). MS: Calcd.: 397; Found: [M+H]" 398.
© المثال ‎To‏ ‎(S)-N*-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-y1)-3 -fluoro-N®-(1-(4-fluorophenyl)ethyl)-5-‏ ‎nitropyridine-2,6-diamine‏ ‏إلى محلول من : ‎(S)-5,6-difluoro-N-(1-(4-fluorophenyl)ethyl)-3-nitropyridin-2-amine‏ ‏(الطريقة 77 ؟ ملي مول) في ‎Vo) THF‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة -5 ‎cyclopropyl-1H-pyrazol-3-amine ٠‏ ( 0.8 جرام؛ ؛ ملي مول)؛ 5 ‎«.YV) DIEA‏ جرام»؛ ‎١‏ ملي مول). بعد ذلك تم تسخين الخليط إلى 00 م لمدة ‎YE‏ ساعة؛ وتم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم نقعه بما ء. وتم بعد ذلك استخلاص خليط التفاعل ب ‎(Je Yo x VY ) DCM‏ ¢ وتم تجفيف ‎J‏ لأجزاء العضوية المشتركة فوق +1250 وتم ترشيحه ؛ ‎py‏ تركيزه بعد ذلك. تمت تتقية الزيت الناتج بكروماتوجراف العمود ‎١٠١ ٠٠ =DCM-MeOH)‏ ( لتعطينا مركب العنوان 9 0+ جرام؛ ‎(Lv ٠‏ ‎(d, J= 11.1Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.07-7.02‏ 08.00 ة ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D)‏ ‎(m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.41-5.39 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.61 (d, J = 7.0Hz, 3H),‏ ‎(m, 2H), 0.69-0.66 (m, 2H). MS: Calcd.: 400; Found: [M+H]" 401.‏ 1.02-1.00 المثال 17
١٠ه‎
‎١77 -‏ - ‎(S)-3 -Fluoro-N°~( 1-(4-fluorophenyl)ethyl)-N>-(5 -isopropoxy-1 H-pyrazol-3-yl)-5-‏ ‎nitropyridine-2,6-diamine‏ ‏إلى محلول من ‎(S)-5,6-difluoro-N-(1-(4-fluorophenyl)ethyl)-3-nitropyridin-2-amine‏ ‏(الطريقة ‎YY‏ 0.100 ؟ ملي مول) في ‎(Je ٠١( THF‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة -5 ‎isopropoxy-1H-pyrazol-3-amine °‏ )+0.+ جرام»؛ ؟ ملي مول) ‎٠١١ cabs +.Y49) DIEA‏ ملي مول). بعد ذلك تم تسخين الخليط إلى 08 م لمدة ‎TE‏ ساعة؛ وتم تبريده إلى درجة حرارة ‎dd yall‏ وتم نقعه بما . وتم يعد ذلك استخلاص خليط التفاعل ب ‎(Je Yo x ١ ) DCM‏ وتم تجفيف الأجزاء العضوية المشتركة فوق ,0182750 وتم ترشيحه؛ وتم تركيزه بعد ذلك. تمت تنقية الزيت الناتج بكروماتوجراف العمود ‎)١ : ٠٠١ =DCM-MeOH)‏ لتعطينا مركب العنوان (4 ‎٠.7‏ ‎Ye‏ جرام؛ ‎gn‏ %(
‎'H NMR (400 MHz, CD;OD) 6 08.00 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.07- 7.03 (m, 2H), 5.88-5.71 (m, 1H), 5.48-5.30 (m, 1H), 4.58-4.29 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 3H), 1.34-1.28 (m, 6H). MS: Calcd.: 418; Found: [M+H]" 419.
‎+١ ‏المثال‎ ‎(R)-2-(6-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-3-nitropyridin-2-ylamino)-2- Vo (4-fluorophenyl)ethanol (S)-2-(5,6-difluoro-3-nitropyridin-2-ylamino)-2-(4-fluorophenyl) ethanol ‏إلى محلول من‎ 5- ‏إضافة‎ caw ‏عند درجة حرارة الغرفة‎ (de ٠١( THF ‏ملي مول) في‎ ٠.7 conte (YO ‏(الطريقة‎ ‎Yove
‎١79 -‏ - ‎pba +. YY ( cyclopropyl-1H-pyrazol-3-amine‏ 7.6 ملي ‎٠.٠8( DIEA 5 (de‏ جرام؛ ‎٠١6‏ ‏ملي مول). بعد ذلك تم تسخين الخليط إلى 00 م لمدة ‎VY‏ ساعة؛ وتم تبريده إلى درجة حرارة ‎cad yall‏ وتم نقعه بماء . وتم بعد ذلك استخلاص خليط التفاعل ب ‎DCM‏ ) أ ‎(Je Yo X‏ وتم تجفيف الأجزاء العضوية المشتركة فوق ,0181050 وتم ترشيحه؛ وتم تركيزه بعد ذلك. تمت تنقية © الزيت ‎ll‏ بكروماتوجراف العمود ‎)١ : ٠٠١ =DCM-MeOH)‏ لتعطينا مركب العنوان )£0 .+ ‎Ao cab‏ 0 ‎(s, 1H), 8.02 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m,‏ 010.84 5 ولص ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.21-6.19 (m, 1H), 5.80 (br s, 1H), 4.07 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz,‏ ‎1H), 3.99 (dd, J = 11.3, 6.4 Hz, 1H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.62 (br s, 1H), 0.98-0.95 (m,‏ ‎2H))0.70-0.68 (m, 2H). MS: Calcd.: 416; Found: [M+H]" 417‏ المتال ‎TA‏ ‎(R)-2-(5-Fluoro-6-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-3 -nitropyridin-2-ylamino)-2-(4-‏ ‎fluorophenyl)ethanol‏ ‏إلى محلول من ‎(S)-2-(5,6-difluoro-3-nitropyridin-2-ylamino)-2-(4-fluorophenyl) ethanol‏ ‎٠‏ (الطريقة 058 ‎«Te‏ جرام» ‎٠.١4‏ ملي ‎(ge‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة : ‎٠ Y'V) 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine‏ جرام؛ ‎VA‏ ملي ‎+.YY) DIEA (Uso‏ جرلي ‎٠١١‏ ‏ملي مول). بعد ذلك تم تسخين الخليط إلى 00 م لمدة ‎VY‏ ساعة؛ وتم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة؛ وثم 233 4 ‎elas‏ . وتم بعد ذلك استخلاص خليط التفاعل ب ‎DCM‏ ) أ ‎(Je Yo x‏ وثم تجفيف الأجزاء العضوية المشتركة فوق ,218150, وتم ترشيحهاء وتم تركيزها بعد ذلك. ‎Yovo‏
- YYA - ‏لتعطينا مركب العنوان‎ )١ : ٠٠١ =DCM-MeOH) ‏تمت تنقية الزيت الناتج بكروماتوجراف العمود‎ .)7 18 aba lo) 'H NMR (400 MHz, CDCl3) § 010.85 (br s, 1H), 8.02 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.26-6.25 (m, 1H), 5.86 (br s, 1H), 5.30-5.27 (m, 1H), 4.07 (dd,¥=11.3 and 3.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J= 11.1, 6.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.61 (brs, 1H). MS: Calcd.: 390; Found: [M+H]" 391. 14 ‏المثال‎ ‎(S)-3-Chloro-N~(1 -(4-fluorophenyl)ethyl)-N°-(5 -isopropoxy-1H-pyrazol-3-yl)-5- nitropyridine-2,6-diamine : ‏تتم تسخين خليط من‎ ٠ ¢Y1 ‏(الطريقة‎ 5,6-dichloro-N-(5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridin-2-amine vA ‏جرام؛‎ ld 9 (S)-1-(4-fluoro-phenyl)-ethylamine ‏ملي مول) و‎ «Vo ‏8؟. » جرلي‎ ‏في 0-30011 )¥ مل)_في أنبوب مغلق‎ (Use ‏ملي‎ ١14 ‏(13؛ مل؛‎ DIBA ‏ملي مول)؛ و‎ ‏م لمدة ؟؛ ساعات. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية المتبقي‎ Veo ‏عند‎ ‏ليعطينا مركب العنوان في صورةٍ مادة صلبة‎ ( ١:١ =EtOAc - hexane) ‏بكروماتوجراف العمود‎ ٠ (FAA ‏جرام»‎ ٠.77( ‏صفراء‎ ‎'H NMR (400 MHz) § 012.16 & 11.72 (s, 1H), 10.64 &10.58 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.37 & 7.31 (m, 2H), 7.16 & 7.08 (m, 2H), 5.81 & 5.71 (s, 1H), 5.48 & 5.33 (m, 1H), 4.60 & 4.21 (m, 1H), 1.61 &1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 (m, 6H). MS: Calcd.: 434;
Yove
- ١78 -
Found: [M+H]" 435.
Ve ‏المثال‎ ‎(9-3 -Chloro-N®-(1 -(4-fluorophenyl)ethyl)-N>-(5 -isopropoxy-1H-pyrazol-3-yl)-5- nitropyridine-2,6-diamine 3,6-dichloro-N-(5-isopropoxy- 1 H-pyrazol-3-yl)-5-nitropyridin-2-(— ‏تم تسخين خنيط‎ © amine +.\¥) (S)-1-(4-fluoro-phenyl)-ethylamine 5 «(Use ‏ملي‎ +.VO calya +. YO £YV ‏(الطريقة‎ ‏مل) في‎ 7( n-BuOH ‏مل 44 ملي مول) في‎ 17 ( DIEA ‏ملي مول)؛ و‎ 0.968 aba ‏م لمدة ساعتين. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية‎ Vio ‏أنبوب مغلق عند‎ sala ‏ليعطينا مركب العنوان في صورة‎ )١ :١ =EtOAc - hexane) ‏المتبقي بكروماتوجراف العمود‎ ٠ .)4 aba YY) ‏صلبة صفراء‎ 'H NMR (400 MHz) ‏ة‎ 012.22 & 11.40 (s, 1H), 9.74 & 9.37 (s, 1H), 8.93 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.33 & 8.27 (s, 1H), 7.34 & 7.27 (m, 2H), 7.12 & 7.05 (m, 2H), 5.75 & 5.62 )5 1H), 5.35 & 5.25 (m, 1H), 4.66 & 4.03 (m, 1H), 1.55 (d, ‏حل‎ 6.4 Hz, 3H), 1.29 (d, /= 6.0
Hz, 581). MS: Calcd. 434; Found: [M+H]" 435 vy Jad (S)-N~( 1 ~(4-Fluorophenyl)ethyl)-N*-(5 -isopropoxy-1 H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridine-
Yovoe
- \Y. — 2,6-diamine 6-chloro-N-(5-isopropoxy-1 H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridin-2-amine ‏تم تسخين خليط من‎ ‏(ت ل‎ (S)-1-(4-fluoro-phenyl)-ethylamine 5 ‏ملي مول)؛‎ ٠١٠ ‏جرام؛‎ ١.77 YA ‏(الطريقة‎ ‏ملي مول) في 0-30011 )¥ مل) في أنبوب‎ ٠١١ ‏مل؛‎ +.YV) DIEA ‏ملي مول)؛ و‎ ٠١١ ‏جرام؛‎ ‏المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية المتبقي‎ A) ‏م لمدة ؛ساعات. تمت‎ ١16 ‏مغلق عند‎ © ‏ليعطينا مركب العنوان في صورة مادة صلبة‎ ( ١:١ =EtOAc — hexane) ‏بكروماتوجراف العمود‎
SVAN ‏جرام؛‎ ٠. £7) chia 'H NMR (400 MHz) § 012.09, 12.05 & 11.64 (s, 1H), 10.94, 10.87 & 10.72 (s, 1H), 8.98, 8.76 & 8.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 & 8.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H))7.22-7.10 (m, 2H), 6.25 & 6.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.23 & 5.86 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.31, 5.21 & 4.89 (m, 1H), 4.71, 4.59 & 4.27 (m, 1H), 1.52 (m, 3H), 1.26 (m, 6H).
MS: Calcd.: 400; Found: [M+H]" 401
VY ‏المثال‎ ‎(S)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorophenyl) ‎ethylamino) pyridin-3-yl)methyl)-2-morpholinoacetamide Vo : ‏تم تقليب محلول من‎ 3 -(aminomethyl)-N°®-(5 -cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-5 ~fluoro-N>-(1-(4- fluorophenyl)ethyl) pyridine-2,6-diamine
Yoyo
‎١١ -‏ - (مثال ؟؛ ‎pha + VT‏ 6.47 ملي مول) و ‎١.7 aha +. +1) 2-morpholinoacetic acid‏ ملي ‎«V1) HBTU «(Js‏ جرام؛ ‎١.47‏ ملي ‎(Js‏ و ‎٠١١ ala + VU) DIEA‏ ملي مول) ‎DCM 4‏ 9 مل) عند حرارة الغرفة لمدة ساعة. تم بعد ذلك نقع خليط التفاعل بمحلول مائي مشبع من ‎(NaHCO;‏ وتم استخلاصه ب ‎٠ XY) DCM‏ #*مل). وتم تجفيف الأجزاء العضوية © المشتركة فوق 248250 وتم ترشيحه؛ وتم تركيزه بعد ذلك. تمت تنقية الزيت الناتج بكروماتوجراف العمود ‎)١ : ٠٠١ =DCM-MeOH)‏ لتعطينا مركب العنوان ‎٠٠ aba ٠.07(‏ 7). ‎(br s, 2H), 7.17 (br s, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H),‏ 07.35 & (طميص ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(br s, 1H), 5.16-4.99 (m, 1H), 4.30 (br s, 2H), 3.68 (br s, 4H), 3.06 (br s, 2H), 2.48‏ 6.06 ‎(br s, 4H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (br s, 2H), 0.64 (br s, 2H).‏ ‎MS: Calcd.: 511; Found: [M+H]" 512.‏ المثال ‎vy‏ ‎(8)-6-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorophenyl)ethylamino)‏ ‎nicotinaldehyde‏ ‏تمت إذابة : ‎(S)-6-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorophenyl) Yo‏ ‎ethylamino)nicotinonitrile‏ ‏(المثال ‎٠.١6 6١‏ جرام؛ ‎٠١١‏ ملي مول) في خليط من ‎acetic acid pyridine‏ - ماء ) 1:1 ‎١‏ مل إجمالي الحجم) عند درجة حرارة الغرفة؛ وتمت إضافة نيكل راني إلى هذا الخليط ) 4م جرام» ‎٠١١‏ ملي مول) . تم تطهير خليط التفاعل ب ‎nitrogen‏ ؛ وتم تفريغه؛ وبعد ذلك تم وضعه ‎YoYo‏
‎١٠7 -‏ - تحت بالون مملوء ب ‎hydrogen‏ لمدة ‎VA‏ ساعة. تم شطف خليط التفاعل ب ‎nitrogen‏ ؛ وتم ترشيحه لإزالة المحفز ؛ وتم غسل خليط ‎Vo) MeOH‏ مل). تم بعد ذلك استخلاص المادة المترشحة ب ‎٠ x ©) DCM‏ )؛ وتم غسلها ‎Na2ZHCO3=‏ مائي؛ وتمت تنقيتها بكروماتوجراف عمود الطور العكسي ‎(CAN 7 Ye—0)‏ لتعطينا مركب العنوان ‎aba + VA)‏ 46 7). ‎'H RMR (400 MHz, CD;0D) 5 09.40 (s, 1H), 7.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m,‏ ‎2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.55 (d, J = 7.0‏ ‎Hz, 3H), 1.00-0.98 (m, 2H), 0.71-0.64 (m, 2H). MS: Calcd.: 383; Found: [M+H]" 384‏ المثال ‎ve‏ ‎(8)-(6-(5-Cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(4-‏ ‎fluorophenyl)ethylamino) pyridin-3-yl)methanol Vo‏ إلى محلول من : ‎of (S)-6-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(4-‏ ‎fluorophenyl)ethylamino)nicotinaldehyde‏ ‏(المثال لا ‎2.٠١‏ جرام؛ ‎١.73‏ ملي مول) في ‎(Jw ©) MeOH‏ عند ‎aa‏ م تمت إضافة ‎VY ) NaBH, ٠‏ .. جرام؛ ‎١.7١‏ ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ وتم بعد ذلك نقعه بماء وتم استخلاصه ب ‎٠١ x 7( DCM‏ مل). تم تجفيف الأجزاء العضوية المشتركة فوق ‎(NapSOs‏ وتم ترشيحها ؛ وتم بعد ذلك تركيزها. تمت تنقية الزيت الناتج بكروماتوجراف العمود ‎)١ :٠٠١ =DCM-MeOH)‏ لتعطينا مركب العنوان ‎(LAA cabs ٠.٠88(‏ ه ‎١٠٠‏
- YY - 'H NMR (400 MHz, CD;0D) § [07.42-7.39 (m, 2H), 7.16-7.01 (m, 1H), 7.01 (br s, 2H), 6.06-5.41 (m, 1H), 5.19-5.02 (m, 1H), 4.52 (br s, 2H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97-0.91 (m, 2H), 0.65 (br s, 2H). MS: Calcd.: 385; Found: [M+H]" 386
Yo ‏المثال‎ (S)-N*-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-fl noro-N®-(1-(4-fluorophenyl)ethyl)-5- 8 (morpholinomethyl)pyridine-2,6-diamine إلى محلول من : ‎(S)-6-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(4-‏ ‎fluorophenyl)ethylamino)nicotinaldehyde‏ ‎Yo‏ (المثال لا ‎YY‏ جرام ‎YY‏ ملي مول) في ‎(J °) DCE‏ تمت إضافة مورفولين ) جرام» ‎٠١٠4‏ ملي مول) و ‎NaBH(Oac);‏ )+¥.+ جرام» 1.0 ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة يومين؛ وتم بعد ذلك نقعه بماء وتم استخلاصه ب ‎Yo x Y) DCM‏ مل). تم تجفيف الأجزاء العضوية المشتركة فوق ,218250 وتم ترشيحها؛ وتم بعد ذلك تركيزها. تمت تنقية الزيت الناتج بكروماتوجراف العمود بالطور العكسي ‎(CAN Z¥0-0)‏ لتعطينا مركب العنوان )08+ جرام؛ .)717 ٠ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ 07.41 (br s, 2H), 7.06-7.02 (m, 3H), 6.13 & 5.44 (s, 1H), 5.12 & 4.97 (s, 1H), 3.63 (br s, 4H), 3.42 (br s, 2H), 2.41 (br s, 4H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.96-0.90 (m, 2H), 0.65-0.64 (m, 2H). MS: Calcd.: 454;
Found: [M+H]" 455.
YoYo
- ١١74 - va ‏المثال‎ ‎(R)-2-(4-Fluorophenyl)-2-(6-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-3-nitropyridin-2- ‎ylamino)ethanol ‎(R)-2-(6-chloro-3-nitropyridin-2-ylamino)-2-(4-fluorophenyl) ethanol ‏تم تسخين خليط من‎ ‏جرام؛‎ »-٠4( 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine ‏ملي مول)؛ و‎ ٠١١ ‏(الطريقة 79؛ 0.771 جرام»‎ © ‏في أنبوب مغلق‎ (Je ©) n-BuOH ‏في‎ (Use ‏ملي‎ ٠١4 «Ja +.Y0) DIEA ‏و‎ (dso ‏ملي‎ 4 ‏لمدة 1 أيام.‎ - ٠ ‏عند‎ ‎(EtOAc) ‏المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية المتبقي بكروماتوجراف العمود‎ A) ‏تمت‎ ‎. (% VY ‏جرام؛‎ AN ) ‏لتعطينا مركب العنوان في صورة مادة صلبة صفراء اللون‎ ‏يرا‎ NMR (400 MHz) ‏ة‎ 12.06 (s, 1H), 10.40 (br, 1H), 9.58 (br, 1H), 8.11 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.20 (br, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.29 (br, 1H), 5.24 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.20 (s, 3H). MS: Calcd.: 372; Found: [M+H]* 373. yy ‏المثال‎ ٠ (S)-N~( 1 -(4-Fluorophenyl)ethyl)-N°-(5 -isopropoxy-1 H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridine- 2,6-diamine : ‏تم تسخين خليط من‎ ١ ‏ه 7ه‎
‎\Yo -‏ - ‎(S)-6-chloro-N-(1-(4-fluorophenyl)ethyl)-3-nitropyridin-2-amine‏ ‏(الطريقة ‎٠١ ¢Vs‏ جرام ١.؟‏ ملي ‎+.0V) S-isopropoxy-1H-pyrazol-3-amine 5 «(Js‏ جرام؛ 3 ملي مول) ¢ 9 ‎A ) DIEA‏ مل 6 2 ملي مول) في ‎(Je ٠١ ) n- BuOH‏ في أنبوب مغلق. عند ‎١١١‏ م لمدة ‎VY‏ ساعة. تمت ‎Alf)‏ المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية المتبقي © بكروماتوجراف العمود ‎)١ :١ =EtOAc - hexane)‏ ليعطينا مركب العنوان في صورة ‎sale‏ صلبة صفراء ‎YY)‏ جرام» ‎7١‏ 7). ‎MS: Caled.: 400; Found: [M+H]" 1‏ المثال ‎VA‏ ‎(R)-2-(4-Fluorophenyl)-2-(6-(5-isopropoxy- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-5-nitropyridin-2-‏ ‎ylamino)ethanol ٠‏ تم تسخين خليط من : ‎6-chloro-N-(5-isopropoxy-1 H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridin-2-amine‏ (الطريقة ‎١.84 aha +. Yo (YA‏ ملي مول) 5 ‎(R)-2-amino-2-(4-fluorophenyl)ethanol‏ ‏)200+ جرام؛ ‎٠١99‏ ملي مول)؛ و ‎١.47 «Ja +. VV) DIEA‏ ملي ‎(Use‏ في ‎n-BuOH‏ )¥ مل) ‎٠‏ في أنبوب مغلق عند ‎١16‏ م لمدة ؛ ساعات. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تتقية المتبقي بكروماتوجراف العمود ‎١ :١ =EtOAc— hexane)‏ ( لتعطينا مركب العنوان في صورة مادة صلبة صفراء اللون ) ‎Ve‏ جرام؛ ‎AY‏ 7( ‎'H NMR (400 MHz) § 012.12, 12.10 & 11.61 (s, 1H), 10.94, 10.89 & 10.74 (s, 1H),‏ ‎Yoyo‏
- ArT - 9.05, 8.82 & 8.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13 & 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45-7.32 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.32 & 6.07 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.90, 5.83 & 5.79 (s, 1H), 5.23, 5.12 & 4.78 (m, 2H), 4.71, 4.64 & 4.37 (m, 1H), 3.69 (m. 2H), 1.34 & 1.29 (d, J = 0
Hz, 6H). MS: Calcd.: 416; Found: [M+H]" 417 va ‏المثال‎ © (S)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(4- fluorophenyl)ethylamino) pyridin-3-yl)methyl)isoxazole-5-carboxamide : ‏إلى محلول من‎ 5-3 -(aminomethyl)-N®-(5 -cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-5 -fluoro-N?-(1-(4- fluorophenyl)ethyl)pyridine-2,6-diamine ye ‏(1:1؛ ؛ مل) عند‎ DCM- THF ‏ملي مول) في خليط من‎ ١7١ ‏جرام؛‎ ١.04 ‏؟؛‎ JU)
TFP ‏على‎ Jase isoxazole-5-carboxylic acid ‏جزء متساوي من‎ ١ ‏م تمت إضافة‎ ia ‏تقليب المحلول الناتج بقوة عند صفرم لمدة £0 دقيقة وتم ترشيحه بعد ذلك. تم بعد ذلك‎ 5 resin ‏دقيقة؛ وتم بعد‎ ٠١ ‏مل) لمدة‎ ٠١ x ٠. :١ ‏أجزاء‎ ( THF-DCM ‏المتبقي بمحلول‎ resin ‏غسل‎ ‏ذلك ترشيحه. تم تركيز المواد المترشحة المشتركة؛ وتمت تنقية الزيت الناتج بكروماتوجراف العمود‎ ٠ .)7 4 ‏ليعطينا مركب العنوان (4. مجم‎
MS: Calcd.: 479; Found: [M+H]" 480
Vor =A ‏الأمثلة‎ ‎Yeve
- ATV - : ‏تم تحضير المركبات التالية بإجراء مماتل لإجراء المثال 4 باستخدام‎ 5-3 -(aminomethyl)-N®-(5 -cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-5 -fluoro-N*-(1-(4- fluorophenyl)ethyl)pyridine-2,6-diamine . TFP resin ‏(المثال ؟) ومادة كاشفة محملة على‎ : NMR and/or . benzoic acid MS: Calcd.: 488; (S)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H- A
Found: [M+H]+ pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2- 489. (1-(4-fluorophenyl) ethylamino)pyridin-3- yl)methyl)benzamide pyridine-3-carboxylic | MS: Calcd.: 489; (S)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H- AY acid Found: [M+H]+ pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2- 490. (1-(4-fluorophenyl) ethylamino)pyridin-3- yl)methyl)nicotinamide pyridine-4-carboxylic | MS: Calcd.: 489; (S)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H- AY acid Found: pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2- [M+H]+490. (1-(4-fluorophenyl) ethylamino)pyridin-3- yl)methyl)isonicotinamide 5-methylisoxazole-4- | MS: Calcd.: 493; (S)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H- AY carboxylic acid Found: [M+H}+ pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2- 494. (1-(4-fluorophenyl) ethylamino)pyridin-3- ylmethyl)-5-methylisoxazole- 4-carboxamide thiophene-2- MS: Calcd.: 494; (S)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H- A carboxylic acid Found: [M+H]}+ pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2- 495. (1-(4-fluorophenyl) ethylamino)pyridin-3- yDmethyl)thiophene-2- carboxamide
Yovo
- AYA - . NMR and/or . 4- MS: Calcd.: 545; (S)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H- Ao (dimethylamino)phen | Found: [M+H]+ pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2- yl acetic acid 546. (1-(4-fluorophenyl) ethylamino)pyridin-3- yl)methyl)-2-(4- (dimethylamino)phenyl)aceta mide (isopropylmethanesul | MS: Calcd.: 561; (S)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H- AT fonylamino)acetic Found: [M+H]+ pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2- acid 562. (1-(4-fluorophenyl) ethylamino)pyridin-3- yDmethyl)-2-(N-(isopropyl)-
N- methylsulfonamido)acetamide 1-methanesulfonyl MS: Caled.: 573; (S)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H- AY piperidine-4- Found: [M+H]+ pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2- carboxylic acid 574. (1-(4-fluorophenyl) ethylamino)pyridin-3- yl)methyl)-1-(methylsulfonyl) piperidine-4-carboxamide 6-dimethylamino MS: Caled.: 532; (S)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H- AA nicotinic acid Found: [M+H]+ pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2- 533. (1-(4-fluorophenyl) ethylamino)pyridin-3- yl)methyl)-6-(dimethylamino) nicotinamide (6-morpholin-4- MS: Calcd.: 574; (S)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H- Ad yDnicotinic acid Found: [M+H]+ pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2- 575. (1-(4-fluorophenyl) ethylamino)pyridin-3- yl)methyl)-6-morpholino nicotinamide (3-pyridyl)acetic acid | MS: Caled.: 503; (S)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H- a.
Found: [M+H]+ pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2- 504. (1-(4-fluorophenyl) ethylamino)pyridin-3-yl) methyl)-2-(pyridin-3-yl) acetamide
YoYo
- ١8 - : NMR and/or 2 tetrahydrothiopyran- | MS: Caled.: 512; (S)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H- 91١ 4-carboxylic acid Found: [M+H]+ pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2- 513. (1-(4-fluorophenyl) ethylamino)pyridin-3- yl)methyl)tetrahydro-2H- thiopyran-4-carboxamide 2-thiophene acetic MS: Calcd.: 508; (S)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H- 9 acid Found: [M+H]+ pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2- 500. (1-(4-fluorophenyl) ethylamino)pyridin-3- yl)methyl)-2-(thiophen-2- yl)acetamide 3-thiophene acetic MS: Calcd.: 508; (S)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H- qv acid Found: [M+H]+ pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2- 509. (1-(4-fluorophenyl) ethylamino)pyridin-3- yl)methyl)-2-(thiophen-3- yl)acetamide hydrocinnamic acid MS: Caled.: 516; (S)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H- q¢
Found: [M+H]+ pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2- 517. (1-(4-fluorophenyl) ethylamino)pyridin-3- yl)methyl)-3- phenylpropanamide
N-methylhippuric MS: Calced.: 559; (S)-N-(2-((6-(5-Cyclopropyl- q0 acid Found: [M+H]+ 1H-pyrazol-3-ylamino)-5- 560. fluoro-2-(1-(4-fluorophenyl) ethylamino)pyridin-3- yl)methylamino)-2-oxoethyl)-
N-methylbenzamide (methanesulfonylphe | MS: Calcd.: 623; (S)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H- a1 nethylamino)acetic Found: [M+H]}+ pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2- acid 624. (1-(4-fluorophenyl) ethylamino)pyridin-3- yl)methyl)-2-(N-phenethyl-N- methylsulfonamido)acetamide 4- MS: Caled.: 531; (S)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H- qy (dimethylamino)benz | Found: [M+H]+ pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2- oic acid 532. (1-(4-fluorophenyl) ethylamino)pyridin-3- yDmethyl)-4-(dimethylamino) benzamide
YoYo
0 ع \ — : NMR and/or 7 benzenesulfonyl 1H NMR (400 (S)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H- aA chloride MHz, CD30D) pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2- 6 07.90-7.88 (m, (1-(4-fluorophenyl) 2H), 7.65-7.55 (m, | ethylamino)pyridin-3- 3H), 7.44-7.41 (m, yl)methyl)benzenesulfonamide 2H), 7.03-6.99 (m, 3H), 5.75 (br s, 1H), 5.10-5.08 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 35.2, 14.2 Hz, 2H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.55(d,J =6.8 Hz, 3H), 0.95-0.93 (m, 2H), 0.67-0.64 (m, 2H). MS: Calcd.: 524; Found: [M+H]+ 525. cyclopropane MS: Calcd.: 452; (S)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H- 4 carboxylic acid Found: [M+H]+ pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2- 453. (1-(4-fluorophenyl) ethylamino)pyridin-3- yl)methyl) cyclopropanecarboxamide pyrrole-2-carboxylic | MS: Calcd.: 477; (S)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H- | ٠.٠. acid Found: [M+H]+ pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2- 478. (1-(4-fluorophenyl) ethylamino)pyridin-3- yl)methyl)-1H-pyrrole-2- carboxamide tetrahydrofuran-3- MS: Calcd.: 482; N-((6-(5-Cyclopropyl-1H- yoy carboxylic acid Found: [M+H]+ pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2- 483. ((S)-1-(4-fluorophenyl) ethylamino)pyridin-3- yl)methyltetrahydrofuran-2- carboxamide 2-furoic acid MS: Calcd.: 478; (S)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H- | yy
Found: [M+H]+ pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2- 479. (1-(4-fluorophenyl) ethylamino)pyridin-3- yl)methyl)furan-2- carboxamide
- ١1١ - : NMR and/or ‏مثا المركب‎
Seren | ENS cyclopropylsulfonyl 1H NMR (400 (S)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H- | y ¢ chloride MHz, CD30D) pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2- 8 07.41 (brs, 2H), | (1-(4-fluorophenyl) 7.15 (brs, 1H), ethylamino)pyridin-3- 7.01-6.97 (m, 2H), | yh)methyl) 6.07 & 5.42 (s, 1H), | cyclopropanesulfonamide 5.17 & 5.03 (s, 1H), 4.14 (br s, 2H), 2.58 (brs, 1H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.52 (d,J=6.8 Hz, 3H), 1.10-0.92 (m, 6H), 0.66 (br s, 2H). MS: Calcd.: 488; Found: [M+H]+ 489. ٠١ 4 JE (S)-2-Amino-N-((6-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-((S)-1-(4- fluorophenyl)ethylamino)pyridin-3-yl)methyl)-3-methylbutanamide : ‏الى محلول من‎ (S)-3-(aminomethyl)-N°~(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-5 -fluoro-N*-(1-(4- fluorophenyl)ethyl)pyridine-2,6-diamine ‏ملي مول)؛ و‎ + YT ‏جرام؛‎ 0 V0 FY ‏(مثال‎ ‏ملي مول)؛‎ ١7١ ‏جرام؛‎ +. eT) (S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid ‏مل) عند حرارة الغرفة لمدة ساعة. تم بعد‎ ¥) DCM ‏ملي مول)؛ في‎ ١.77 ‏جرام؛‎ 0.٠١ HBTU ٠ ©. xV ) DCM ‏وتم استخلاصه ب‎ «NaHCO; ‏ذلك نقع خليط التفاعل بمحلول ماني مشبع من‎ ‏مل). وتم تجفيف الأجزاء العضوية المشتركة فوق ,021250؛ وتم ترشيحهاء؛ وتم تركيزها بعد ذلك. تم‎
Yovo
‎١47 -‏ - بعد ذلك تمرير الزيت الناتج من خلال سدادة ‎silica‏ . تم وضع الرغوة الناتجة في ‎dioxane‏ )¢ مل) و تمت بعد ذلك إضافة ؟ مولار 1101 في ‎«(Je ١( dioxane‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ؟ : ساعات. تم بعد ذلك تركيز خليط التفاعل ليعطينا مادة صلبة تمت إذابتها في كمية قليلة من ‎MeOH‏ )0.+ مل) مع التقليب؛ وأتبعه الإضافة السريعة ل ‎ether‏ ) 04 مل) . تم ترشيح الماجة © الصلبة وتم غسلها ب ‎ether‏ ¢ وتم تجفيفها لتعطينا مركب العنوان ‎aba ٠.077(‏ 777). ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) 8 07.58 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 5.80 (s, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.58 (dd, J= 15.4, 6.8Hz, 1H), 4.26‏ 7.07-7.02 ‎(dd, J=15.4,5.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.01-1.97 (m,‏ ‎1H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19-1.13 (m, 2H), 1.05-1.03 (m, 6H), 0.85-0.81 (m, 2H).‏ ‎MS: Calcd.: 483; Found: [M+H]" 484. ٠١‏ المثال ‎٠١١‏ ‎(S, E)-N*(5 -Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-((cyclopropylimino)methyl)-3 ~fluoro-N®-‏ ‎(1-(4-fluorophenyl)ethyl)pyridine-2,6-diamine‏ ‏إلى محلول من : ‎(S)-6-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorophenyl) ethylamino) Vo‏ ‎nicotinaldehyde‏ ‏(المثال ‎١-٠١ VY‏ جرام؛ ‎١77‏ ملي مول) في ‎(Jo ©) THF‏ عند ‎pina‏ تمت إضافة سيكلو بروبان (؟ ‎cola ٠‏ 87.» ملي مول) وو(ءه0) ‎١77 aha 1.00) NaBH‏ ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ؟ ساعات؛ وتم بعد ذلك نقعه ب 1122003 مائي )+ ‎(d=)‏ وتم ‎YoYo‏
- ١67 - ‏مل). تم تجفيف الأجزاء العضوية المشتركة فوق 1218050 وتم‎ ٠٠١ x Y) DCM ‏استخلاصه ب‎ ‏ترشيحها ؛ وتم بعد ذلك تركيزها. تمت تنقية الزيت الناتج بكروماتوجراف العمود بالطور العكسي‎ .)7 ‏جرام67‎ ٠.0 TAY ‏ليعطينا مركب العنوان‎ (ACN 7 Yoo) 'H NMR (400 MHz) ‏ة‎ 011.92 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.39 (d,
J=17.4Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), © 2.96-2.94 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.98-0.88 (m, 2H), 0.76- 0.63 (m, 2H). MS: Calcd.: 422; Found: [M+H]" 423 ٠١١ ‏المثال‎ ‎(S)-N2-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-3 ~fluoro-N°-(1-(4-fluorophenyl)ethyl)pyridine- 2.6-diamine Ve
N-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-3,6-difluoropyridin-2-amine ‏تم تسخين خليط من‎ ٠ ( (S)-1-(4-fluorophenyl)ethanamine ‏مليمول ) و‎ ١.47 ‏جرام و‎ 0.٠ و١ ‏(طريقة‎ ‎. ) ‏مليمول‎ YY ‏جرام و‎ ‏دورات). تمت تنقية الزيت الداكن الناتج‎ Tox ‏دقيقة‎ Th) ‏م تحت ظروف ميكروويف‎ ١85 ‏إلى‎ ‏جرام؛ أل‎ ٠.٠ 4( ‏لتعطينا مركب العنوان‎ )٠: A+ =DCM-MeOH) ‏بكروماتوجراف العمود‎ Yo 7 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 07.08-6.99 (m, 3H), 6.67-6.62 (m, 2H), 6.22 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 1.16-1.12 (m, 4H), 0.30-0.14 (m, 3H), 0.04-0.02 (m, 1H). MS: Calcd.: 355; Found: [M+H]" 356.
YoYo
- ١46 — ٠١١ ‏المثال‎ (S)-N*-(5 -Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-3 -fluoro-N?-(1-(4-fluorophenyl)ethyl)-5- ((methylamino)methyl)pyridine-2,6-diamine إلى محلول من ‎(S)-6-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(4- ©‏ ‎fluorophenyl)ethylamino)nicotinaldehyde‏ ‏(المثال ؟لاء ‎١077 cabin 0.٠١‏ ملي مول) في ‎(Je ©) THF‏ تمت إضافة ‎Y) amine methyl‏ مولار في ‎١.07 «(THF‏ ملي مول) ‎AY) NaBH (OAc)ss‏ + جرام؛ 79 ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ؟ ساعات؛ وتم بعد ذلك نقعه بماء ( ٠مل)ء‏ وتم استخلاصه ب ‎x Y) DCM‏ ‎7١ Ve‏ مل). تم تجفيف الأجزاء العضوية المشتركة فوق 0182807 وتم ترشيحها ؛ وتم بعد ذلك تركيزها. تم إذابة عصنصه_الخام الناتج في ‎(Je ©) MeOH‏ وتمت إضافة ‎NaBH,‏ )+++ جرام؛ ‎of‏ ملي مول) . ثم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق ‎as‏ نقعه ‎Ye ) Na;COsz‏ مل)مائي؛ وتم استخلاصه ب ‎٠١ x ¥) DCM‏ مل). تم تجفيف الأجزاء العضوية المشتركة فوق ‎(NapSOs‏ وتم ترشيحها ؛ وتم بعد ذلك تركيزها. تمت تنقية الزيت الناتج بكروماتوجراف العمود بالطور العكسي .)7 ‏جرامء48‎ v.00) ‏ليعطينا مركب العنوان‎ (ACN 7 Yo—0) ٠ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ 07.41-7.38 (m, 2H), 7.10 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.00-5.52 (br s, 1H), 5.05(s, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.51 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.93-0.91 (m, 2H), 0.67-0.63 (m, 2H). MS: Calcd.: 398; Found: [M+H]" 399.
Yovoe
_ \ $ ‏مج‎ — ٠١ ‏المثال‎ ‎(R)-6-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(4- ‎fluorophenyl)ethylamino) nicotinonitrile : ‏تمت إضافة محلول من‎ of 2-chloro-6-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro nicotinonitrile © ٠١١٠ ‏جرام؛‎ +.¥) (R)-1-(4-fluorophenyl)ethanamine ‏ملي مول) و‎ ١ ‏جرام»‎ +.¥ ؛١ةقيرطلا(‎ ‏ملي مول) في أنبوب مغلق. تم‎ ٠١4 ‏جرام؛‎ .١8( DIEA 5 ‏مل)‎ Y) n-BUOH ‏ملي مول) إلى‎ ‏م لمدة 48 ساعة؛ وتم بعد ذلك تبريده إلى درجة حرارة الغرفة‎ ٠66 ‏تسخين خليط التفاعل إلى‎ ‏ليعطينا مركب‎ )١ tA =DCM- MeOH) ‏وتركيزه. تمت تنقية الناتج المتبقي بكروماتوجراف العمود‎ (% Yi ‏العنوان )1 جرام؛‎ ٠١ 'H NMR (400 MHz, CDCl;) ‏ة‎ 08.44 (br s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.24-5.20 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.60 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.01-0.98 (m, 2H), 0.79-0.65 (m, 2H). MS: Calcd.: 380; Found: [M+H]" 381. ٠١١ ‏المثال‎ ٠ (S)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)- 5-fluoro-2-(1-(4-fluorophenyl) ethylamino) pyridin-3-yl)methyl)-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide : ‏إلى محلول من‎
YoYo
- ٠:1 - (S)-3-(aminomethyl)-N°-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-yl)-53-fluoro-N*-(1-(4- fluorophenyl)ethyl)pyridine-2,6-diamine ‏عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة‎ (Je ¢ ) THF ‏ملي مول) في‎ YT ‏جرام‎ oe Ye ١ ‏(المثال‎ ‎«.YY) DAMP « TFP resin ‏محمل على‎ trifluoromethylsulfonyl chloride ‏مكافئ‎ ٠١ ‏ملي مول). تم بعد ذلك تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقيقة‎ ١.77 ‏جرام؛‎ © ‏تم بعد ذلك‎ (Ja ٠١ ‏مل لمدة‎ ٠١ x Y ) THF ‏المتبقي ب‎ resin ‏وتم ترشيحه. تم بعد ذلك غسل‎ ‏تركيز الأجزاء العضوية المشتركة.وتمت تنقية الزيت الناتج بكروماتوجراف العمود الطور العكسي‎ .)7 ٠9 ‏جرام»‎ ٠.07( ‏ليعطينا مركب العنوان‎ (CAN 7 04-0) 'H NMR (400 MHz, ‏بطميصط‎ 6 07.40-7.37 (m, 2H), 7.17 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 5.90-5.60 (br s, 1H), 5.14-5.12 (m, 1H), 4.28-4.25 (m, 2H), 1.88-1.84 0٠ (m, 1H), 1.54 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.95-0.93 (m, 2H), 0.67-0.64 (m, 2H). MS: Calcd.: 516; Found: [M+H]" 517. ١١١ Jad (S)-6-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(5-fluoropyridin-2- yl)ethylamino) nicotinonitrile Yo : ‏ثم تحضير معلق من‎ 6-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2,5-difluoronicotinonitrile ‏ال مل) عند درجة حرارة الغرفة في‎ 5( n-BUOH ‏ملي مول) في‎ YY aba 0.¥0 «YY ‏(الطريقة‎ ‎YoYo
- ١69 - أنبوب مغلق ‎£A‏ مل. وتم بعد ذلك إضافة ‎£.9A) DIEA‏ مل 78.71 ملي مول) وأتبعه إضافة ‎(S)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethanamine‏ (الطريقة ؟3؛ 4 جرام» 18.7 ملي مول). تم بعد ذلك؛ إغلاق الأنبوب وتم تسخين المعلق إلى ١١م‏ لمدة £0 دقيقة. تم بعد ذلك تقليب خليط التفاعل عند 170 م لمدة ‎VA‏ ساعة. وتم بعد ذلك تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه بالتبخير © الدوار عند 0 م لإزالة 0-30013. تم بعد ذلك امتصاص الزيت المتبقي في ‎(Ja ٠٠١( DOM‏ وتم غسله بماء ‎xT)‏ ١٠٠مل).‏ تم بعد ذلك استخلاص الأجزاء المائية المشتركة ب ‎٠٠١( DCM‏ مل)؛ وتم تجفيف الأجزاء العضوية المشتركة فوق ,218250 وتم ترشيحهاء وتم تركيزها بعد ذلك. تمت تنقية الزيت الناتج بكروماتوجراف العمود (باستخدام ‎DCM‏ وبعد ذلك ب ‎٠٠١ =DCM-MeOH‏
LY ‏لتعطينا مركب العنوان )0.7 جرام»‎ )٠: 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 08.43 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.60-7.34 (m, 3H), 6.09-5.63 (m, 1H), 5.24 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.91 (septet, 1H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.08-0.90 (m, 2H), 0.79-0.70 (m, 2H). MS: Calcd.: 381; Found: [M+H]" 382. ١١١ ‏المثال‎ ‎(S)-N>-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-fluoro-N°-(1-(4-fluorophenyl)ethyl)-5- Yo isopropylpyridine-2,6-diamine : ‏إلى محلول من‎ (S)-6-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1 -(4- fluorophenyl)ethylamino)nicotinaldehyde
Yovo
‎VENA -‏ - (المثال ‎١٠ VY‏ جرام؛ ‎٠١74‏ ملي مول) في ‎(Je) THF‏ عند صفر م تمت إضافة ‎methyl‏ ‎٠4 ( magnesiumbromide‏ مولار في ‎v.00 THF‏ ملي مول). تم بعد ذلك تقليب خليك التفاعل لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ وتم نقعه بماء؛ وتم استخلاصه ب ‎٠١ «* Y) DCM‏ مل). © ثم تجفيف الأجزاء العضوية المشتركة فوق ‎(Nay SOs‏ وتم ترشيحها ¢ وتم بعد ذلك تركيزها. تمت تنقية الزيت الناتج بكروماتوجراف العمود بالطور العكسي (©-. 5 7 ‎(ACN‏ ليعطينا مركب العنوان ‎aha .٠١(‏ 14 7). ‎(m, 2H), 7.12 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.02-‏ 017.40-7.37 ة ‎'"H NMR (400 MHz, CD;0D)‏ ‎(m, 210), 5.70 (s, 1H), 5.17-5.12 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 1H),‏ 6.97 ‎J = 7.0 Hz, 3H), 1.23-1.21 (m, 6H), 0.94-0.90 (m, 2H), 0.66-0.63 (m, 2H). MS:‏ ,1.54 ‎Caled.: 397; Found: [M+H]" 398.‏ المتال ‎١١١7‏ ‎(S)-6-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(4-‏ ‎fluorophenyl)ethylamino)-4-(isopropylamino)nicotinonitrile Yo‏ إلى محلول من : ‎(8)-6-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(4-‏ ‎fluorophenyl)ethylamino)-4-iodonicotinonitrile‏ ‎Yoyo‏
‎١68 -‏ - ‎V VTE JU)‏ 0+ جرام؛ ‎١٠‏ ملي مول) 5 ‎.١77( DIEA‏ جرام؛ ‎VA‏ + ملي مول) في ‎n-‏ ‎(Je ٠١١( 3‏ تمت إضافة ‎amine isopropyl‏ )3+ جرام؛ ‎Yo‏ ملي مول). تم تسخين خليط التفاعل إلى مم م تحت ظروف ميكروويف ( ساعة واحدة ‎x‏ ؛ دورات). وتم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتمت إضافة ‎(Je ٠١( DCM‏ وتم غسله ب ‎2٠١‏ 1162820 © ماثي . ثم بعد ذلك تجفيف الطبقة العضوية فوق ا 3 وثم تنقيتها وتركيزها . تمت تنقية الزيت الناتج بكروماتوجراف العمود الطور العكسي )704-0 ‎(ACN‏ لتعطينا مركب العنوان ) ‎١‏ أ ‎ve‏ جرام ¢ ‎١‏ 5 %( . ‎(m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 5.99-5.59 (brs,‏ 7.36-7.33ل ة بصط0مط ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎1H), 5.14 (s, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25‏ ‎(d, }= 6.2 Hz, 6H), 0.95-0.94 (m, 2H), 0.65-0.63 (m, 2H). MS: Calcd.: 437; Found:‏ ‎[M+H]" 438.‏ المثال ‎١١١‏ ‎(S)-6-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(4-‏ ‎fluorophenyl)ethylamino)-4-(methylamino)nicotinonitrile \o‏ إلى محلول من : ‎(S)-6-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(4-‏ ‎fluorophenyl)ethylamino)-4-iodonicotinonitrile‏ ‎Yoyo‏
— \ oO. — n- ‏ملي مول) في‎ ١.7© ‏جرام؛‎ +. oY) ‏ملي مول) و0188‎ ١٠9 ‏جرام»‎ 0.٠١ VTE JU) ‏ملي مول). تم تسخين‎ ٠.9 THF ‏مولار في‎ Y) amine methyl ‏تمت إضافة‎ (Je ٠.١( 1 ‏دورتين). وتم بعد ذلك تبريد‎ x ‏خليط التفاعل إلى مم م تحت ظروف ميكروويف ( ساعة واحدة‎
NaS;03 7٠ ‏وتم غسله ب‎ (Je ٠١( DCM ‏خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتمت إضافة‎ © ماثي. ثم بعد ذلك تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎(NapSOy‏ وتم تنقيتها وتركيزها. تمت تنقية الزيت الناتج بكروماتوجراف العمود الطور العكسي )700-0 ‎(ACN‏ لتعطينا مركب العنوان )8 ‎٠.٠‏ جرام» £9 1 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 07.35 (br s, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 5.95 (br s, 1H), 5.14(br s, 1H), 3.15 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95-0.94 (m, 2H), 0.65-0.63 (m, 2H). MS: Calcd.: 409; Found: [M-+H]" 410. المثال 4 ‎١١‏ ‎(S)-5-Fluoro-2-(1-(4-fluorophenyl)ethylamino)-6-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)‏ ‎nicotinonitrile Vo‏ تم تسخين معلق من ‎2,5-difluoro-6-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)nicotinonitrile‏ ‏(الطريقة ‎LYE)‏ جرام عي ملي مول) و ‎٠... ) DIEA‏ جرام؛ و ‎٠.١‏ ملي مول) و- 3-1 ‎+.YY) (4-fluorophenyl) ethanamine‏ جرام؛ ‎٠١١‏ ملي مول) في ‎Y) n-BUOH‏ مل) إلى ٠٠م‏ لمدة ‎VA‏ ساعة. وتم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتخفيفه بالماء ‎Yove‏
‎o \ —‏ \ _ ‎(Ja Y +)‏ وتم استخلاصه ب ‎٠ xY) DCM‏ #مل). وتم تجفيف الأجزاء العضوية المشتركة فوق ‎«Na,SOy‏ وثم ترشيحها 3 وتم تركيزها بعد ذلك . تمت تنقية الزيت الناتج بكروماتوجراف العمود (باستخدام ‎)١ : ٠٠١ =DCM-MeOH‏ لتعطينا مركب العنوان ‎9١ aba YY)‏ 7). ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 07.38-7.32 (m, 3H), 7.03-6.99 (m, 2H), 5.99 (br‏ ‎s, 1H), 5.15-5.14 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: Calcd.: 354; ©‏ ‎Found: [M+H]" 355.‏ المثال ‎١١١‏ ‎(S)-5-Fluoro-2-(1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethylamino)-6-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-‏ ‎ylamino) nicotinonitrile‏ ‎٠‏ تتم تسخين معلق من : 2 ,ع 0.24 ,41 ‎2,5-difluoro-6-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)nicotinonitrile (Method‏ ‎mmol), DIEA (0.17 g, 1.3 mmol), and (S)-1-(5-flucropyridin-2-yl)ethanamine (Method‏ ‎g, 1.5 mmol) in »-BuOH (2 ml)‏ 0.21 ,33 ‎(de 7(‏ إلى ‎٠7١‏ م لمدة ‎VA‏ ساعة. وتم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل إلى درجة ‎pha‏ الغرفة؛ 0 وتخفيفه بالماء ‎Yo)‏ مل)؛ وتم استخلاصه ب ‎(Jur XY) DCM‏ وتم تجفيف الأجزاء العضوية المشتركة فوق ,008250 وتم ترشيحهاء وتم تركيزها بعد ذلك. تمت تنقية الزيت الناتج بكروماتوجراف العمود (باستخدام ‎١٠: ١٠١.١. = DCM-MeOH‏ لتعطينا مركب العنوان ) ‎«Yo‏ ‏جرام» 00 7). ه ‎١٠٠‏
— \ o Y _ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) & 08.42 (s, 1H), 7.51-7.38 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 5.21- 5.19 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.7 Hz, 3H). MS: Calcd: 355; Found: [M+H] 356. ١١١ ‏المثال‎ ‎(S)-6-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(5 -fluoropyridin-2- 5 yl)ethylamino) nicotinamide : ‏ثم تحضير محلول من‎ (S)-6-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(5 -fluoropyridin-2- yl)ethylamino)nicotinonitrile ‏عند درجة حرارة الغرفة.‎ (Je Yo) MeOH ‏ملي مول) في‎ 0.77 aba 0.74 61) 0 ‏(المثال‎ Ye ‏ملي مول) بالتنقيطء‎ 9 PUTER Y) KOH ‏من‎ (Ja ٠ v) ‏وبتم بعد ذلك إضافة محلول مائي‎ ‏تم تسخين خليط التفاعل بعد ذلك إلى 15م لمدة ؟‎ HHO, 770 ‏وأتبعها إضافة 0.05 مل‎ 50( EtOAc ‏ساعات؛ وتم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه. تمت إذابة المتبقي الناتج في‎ ‏وتم تنقيته‎ «(NaySO4 ‏مل) ؛ وتم غسله بماء )00 مل). تم بعد ذلك تجفيف الجزء العضوي فوق‎ ‏لتعطينا مركب‎ )١ :٠ =DCM-MeOH) ‏وتركيزه. تمت تنقية الزيت الناتج بكروماتوجراف العمود‎ Yo (7 57 ‏جرام»‎ + AT) ‏العنوان‎ ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) 8 08.42 (s, 1H), 7.70 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.25-5.02 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.97 (br s, 2H), 0.73 (br s, 2H). MS: Calcd.: 399; Found: [M+H]" 400.
Yoyo
—_ \ o 7 _ ١١١7 ‏المثال‎ ‎(S)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-((S)-1-(4-fluorophenyl) ‎ethylamino)pyridin-3-yl)methyl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide : ‏إلى‎ ‎a DCM (10m) solution of (S)-3 -(aminomethyl)-N°-(5-cyclopropyl- 1 H-pyrazol-3-yl)-5- © fluoro-N?-(1-(4-fluorophenyl)ethyl)pyridine-2,6-diamine : ‏م ومحلول من‎ Ja ‏وثم تبريده عند‎ HBTU , ‏ملي مول)‎ YAY aba v.80 ١ ‏(المثال‎ ‏مل)؛‎ ©) DMF ‏ملي مول) في‎ ٠١٠١١ ‏جرام»‎ +.Y 0) (S)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid ‏ملي مول). وتم بعد ذلك تقليب خليط التفاعل عند‎ ٠١١١ cab +.) £) DIEA ‏وأتبعها إضافة‎ ‏مائي؛ وتم‎ NaHCO; ‏مل من‎ ٠١ ‏درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة وتم نقعه بالماء بت‎ ٠
Na,SO; ‏ثم تجفيف لأجزاء العضوية المشتركة فوق‎ . (J Vex VY ) DCM ‏استخلاصه ب‎ :٠١ =DCM- MeOH) ‏وترشيحه وتركيزها بعد ذلك. تمت تنقية الزيت الناتج بكروماتوجراف العمود‎ (Fo) cab ٠.7 0( ‏ليعطينا مركب العنوان‎ )١ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 07.35-7.32 (m, 2H), 7.10 (d, 12 10.9 Hz, 1H), 7.00- 6.96\@n, 2H), 5.80-5.65 (br s, 1H), 5.06-5.05 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 3H), 2.45-2.24 (m, 3H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91-0.89 (m, 2H), 0.63-0.62 (m, 2H). MS: Calcd.: 495; Found: [M+H]" 496.
VIA ‏المثال‎
Yoyo
-— \ o ‏ع‎ -_ (R)-N-((6-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-((S)-1-(4-fluorophenyl) ethylamino)pyridin-3-yl)methyl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide : ‏إلى‎ ‎DCM (10 ml) solution of (S)-3-(aminomethyl)-N°-(5-cyclopropyl- 1 H-pyrazol-3-yl)-5- fluoro-N-(1-(4-fluorophenyl)ethyl)pyridine-2,6-diamine © ‏ملي مول) وتم تبريده‎ ٠١٠١١ ‏جرام؛‎ + 88) HBTU 5 ‏ملي مول)‎ ٠١٠١ ‏جرام؛‎ ٠.45 ‏؟؛‎ JU) ‏ملي‎ ٠١٠١١ ala +.) 0) (R)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid ‏عند صفرٌ م ومحلول من‎ ‏ملي مول). وتم بعد ذلك‎ ٠١٠١ ‏جرام؛‎ +.) §) DIEA ‏وأتبعها إضافة‎ (Je ©) DMF ‏مول) في‎ ‏مل من‎ ٠١ ‏تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة وتم نقعه بالماء ب‎ ‏لأجزاء العضوية المشتركة‎ ١ ‏مل). تم تجفيف‎ Ve x ‏؟‎ ( DCM ‏مائي؛ وتم استخلاصه ب‎ NaHCO; Ve
DCM- ) ‏فوق 112250 وترشيحه وتركيزها بعد ذلك. تمت تنقية الزيت الناتج بكروماتوجراف العمود‎ (LEY aba +.Y0) ‏ليعطينا مركب العنوان‎ )١ :٠١ =MeOH ‏يرا‎ NMR (400 MHz, CD;0D) 6 07.37-7.34 (m, 2H), 7.14 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.02- 6.97 (m, 2H), 5.80-5.65 (br s, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.33-4.16 (m, 3H), 2.46-2.22 (m, 3H))2.05-1.98 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93-0.92 (m, 2H), 0.66-0.62 (m, 2H). MS: Calcd.: 495; Found: [M+H]" 496 ١١9 ‏المثال‎ ‎(S)-5-Fluoro-2-(1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethylamino)-6-(5-isopropoxy-1 H-pyrazol-3- ylamino) nicotinonitrile
Yoyo
— 00 \ — تم تسخين محلول من ‎2,5-difluoro-6-(5-isopropoxy-1 H-pyrazol-3-ylamino)nicotinonitrile‏ (الطريقة 47؛ 0.70 جرام» ‎٠٠١١‏ ملي مول) و ‎DIEA‏ (6. جرام؛ و79١٠‏ ملي مول)؛ و ‎(S)-‏ ‎1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethanamine‏ (الطريقة ‎٠١١ aha + YY YY‏ ملي مول) في ‎n-‏ ‎(Je ¥) BUOH‏ إلى ١٠م‏ لمدة ‎VA‏ ساعة. وتم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة © الغرفة؛ و ثم تخفيفه بالماء ) ‎(Ja Ye‏ وتم استخلاصه ب ‎٠ (Jeo « xY ) DCM‏ وثم تجفيف الأجزاء العضوية المشتركة فوق ,018250 وتم ترشيحهاء؛ وتم تركيزها بعد ذلك ‎٠‏ تمت تنقية الزيت الناتج بكروماتوجراف العمود )= ‎:Y = EtOAc— hexanes‏ } ( لتعطينا مركب العنوان ) ‎«.Yo‏ جرام « ‎OA‏ ‏0 ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) & 08.40 (s, 1H), 7.56-7.55 (m, 2H), 7.45 (d, J= 10.5 Hz,‏ ‎1H))5.42 (s, 1H), 5.25-5.22 (m, 1H), 4.63 (br s, 1H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 (d, J‏ ‎Hz, 6H). MS: Calcd.: 399; Found: [M+H]" 400.‏ 6.1 = ١١١ ‏المثتال‎ ‎6-[(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2-{[(1S)-1-(3,5-difluoropyridin-2- ‎yl)ethyl]Jamino}-5-fluoronicotinonitrile : ‏باتباع إجراء مماثل لتخليق المثال )0 تم تخليق مركب العنوان من‎ 10 ‏و‎ (YY ‏(الطريقة‎ 6-[(S-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2,5-difluoronicotinonitrile (0+ ‏(الطريقة‎ (S)-1-(3,5-difluoropyridin-2-yl)ethanamine 'H NMR (400 MHz) ‏ة‎ 00.68 (m, 2 H), 0.95 (m, 2 H), 1.45 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.87 (m, 1
H), 5.48 (m, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 6.69 (m, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 8.51 (s, 1
Yoyo
— 1 0 \ ب ‎H), 9.58 (s, 1 H), 12.15 (s, 1 H). MS: Calcd.: 399; Found: [M+H]" 400.‏ ١١١ Jad (S)-5-Chloro-6-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-(1-(5-fluoropyrimidin-2- yl)ethylamino)nicotinonitrile © تم تسخين خليط من : 2,5-dichloro-6-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)nicotinonitrile (الطريقة ‎EY‏ خب ‎«OA aha‏ ملي مول) و ملح: ‎(S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethanamine HCl‏ (الطريقة 00 ‎AY aha VAT‏ ملي مول)»؛ و1188 )+1.+ جرام؛ 5 0.¥ ملي مول) في ‎(Je ¥) n-BUOH‏ في أنبوب مغلق عند ٠170م‏ لمدة 44 ساعة. وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية المتبقي بكروماتوجراف العمود (ب ‎)١ :١ =EtOAc— hexane‏ لتعطينا مركب العنوان في صورة مادة صلبة .)7 5١ ‏جرام»‎ ٠..85( ‏بيضاء‎ 'H NMR (400 MHz) ‏ة‎ 012.16 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 705 (d, J =7.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.28 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.57 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.96 (m, 21100671 (m, 2H). MS: Calcd.: 398; Found: [M+H]" 399 ١١١7 ‏المثال‎ ‎N-{5-[(1R)-1-({3-Cyano-6-[(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-5-fluoropyridin-2- yl }amino)ethyl]-2-fluorophenyl } methanesulfonamide
Yovye
—_ \ ‏حت‎ VY — ‏و‎ ‎١١١ ‏المثال‎ ‎N-{5-[(185)-1-({3-Cyano-6-[(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-5-fluoropyridin-2- yl}amino)ethyl]-2-fluorophenyl} methanesulfonamide : ‏مل تمت إضافة‎ ٠١ ‏إلى وعاء ميكروويف‎ 3 ‏(الطريقة‎ 2-chloro-6-[(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-5-fluoronicotinonitrile ‏(#مل). تم‎ n-butanol ‏ملي مول)؛ و‎ 1.716 ce +.0) DIEA 5 (Usa ‏ملي‎ ٠.١ coma ٠ : ‏م لمدة © ساعات‎ ١5١ ‏غلق الوعاء وتم تعريضه إلى تسخين ميكروويف عند‎ silica gel ‏تمت تنقية الخليط الناتج بعد ذلك بكروماتوجراف‎ (CEM Discover System) Ve ‏تمت بعد ذلك تنقية المنتج الراسيمي الذي تم الحصول عليه كيراليا‎ . MeOH/ DCM 58 ‏باستخدام‎ ‎:Yo 104 ‏ميكرون) باستخدام‎ ٠١ ‏مم؛‎ 50 04+) Chiralcel OF ‏على عمود‎ HPLC ‏بواسطة‎ ‏دقيقة. أ عطت التنقية‎ [Jw ١١١8 ‏عند‎ hexane/MeOH/EtOH/diethylamine ‏من‎ Loe.) vo : ‏مجم من‎ 7١ ‏الكيرالية‎ ‎N-{5-[(1R)-1-({3-cyano-6-[(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-5-fluoropyridin-2- Vo yl}amino)ethyl]-2-fluorophenyl} methanesulfonamide
HNMR: ‏ة‎ 11.77 - 12.26 (brs, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.34 - 9.48 (br s, 1H), 7.62 (d,
J=10.55 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.29 Hz, 1H), 7.02 - 7.23 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 5.07 - 5.24
Yove
_ \ ‏م‎ A — (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.81 - 1.95 (m, 1H), 1.49 (d, /=7.54 Hz, 3H), 0.88 - 0.97 (m, 2H), 0.57 - 0.68 (m, 2H). MS: Calcd.: 473; Found: [M+H]" : ‏مجم من‎ YYY ‏و‎ EVE ‏و‎ ‎N-{5-[(18)-1-({3-cyano-6-[(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-5-fluoropyridin-2- yl}amino)ethyl]-2-fluorophenyl} methanesulfonamidel © "HNMR: 11.73 - 12.38 (brs, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.41 - 9.12 (br s, 1H), 7.61 (d, J=11.30
Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.54 Hz, 1H), 6.96 - 7.24 (m, 3H), 6.02 (s, 1H), 5.05 - 5.26 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.79 - 1.96 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.78 Hz, 3H), 0.89 - 0.98 (m, 2H), 0.59 - 0.67 (m, 2H). MS: Calcd.: 473; Found: [M+H]" 474. ٠١ ١١ ‏المثال ؛‎ 5-Chloro-2-{[(18)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethylJamino} -6-[(5-methyl-1 H-pyrazol-3- yl)amino]nicotinonitrile : ‏مل ثمت إضافة‎ ٠١ ‏إلى وعاء ميكروويف‎ ‏ملي‎ ACL ‏(الطريقة‎ 2,5-dichloro-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]nicotinonitrile Vo ‏وزن‎ AY ‏ملي مول»‎ A (FY ‏(الطريقة‎ [(19)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethylJamine ‏مول)؛ و‎ ‏(؛مل). تم غلق‎ n-butanol y «(dss ‏ملي‎ ٠ ‏مل‎ ١١7( DIEA ) dioxane ‏محلول في‎ / ‏م لمدة ؟ ساعات. بعد ؟ ساعات؛ تمت‎ You ‏الوعاء وتم تعريضه إلى تسخين ميكروويف عند‎
YoYo
- Ved - ‏ملي مول). تمت تنقية الخليط الناتج بعد‎ ١79 cama ٠٠١( 2-pyridyl amine ‏إضافة المزيد من‎ ‏باستخدام نظام متساوي الإحاطة‎ (Biotage Horizon System) silica gel ‏ذلك بكروماتوجراف‎ ‏مجم من مركب العنوان.‎ ١١ ‏من 20/146011 /7014 لتعطينا‎ .9 : 9 : 9 'H NMR: 12.04 (br s, 1H), 8.41 - 8.63 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.56 - 7.71 (m, 1H), 7.40 (4d,2/=8.67, 4.14 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.06 - 5.25 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.51 (d, J=7.54 Hz, 3H). MS: Caled.: 371/373; Found: [M+H]" 372/374. ١١١ ‏المثال‎ ‎N-{5-[1-({3-Cyano-6-[(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-5-fluoropyridin-2- ‎yl}amino)ethyl]-2-fluorophenyl} acetamide : ‏مل تمت إضافة‎ ٠١ ‏إلى وعاء ميكروويف‎ ٠١
FY ‏(الطريقة‎ 6-[(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2,5-difluoronicotinonitrile ‏(الطريقة‎ N-[5-(1-aminoethyl)-2-fluorophenyl]acetamide « ‏ملي مول)‎ ٠١١١ cama ٠ ‏(؛مل).‎ n-butanol ‏وفي‎ «(se ‏ملي‎ 4.7 ca + A) DIEA 5 ca ‏ملي‎ ٠١7 ‏مجمء؛‎ TTY 1 ‏م لمدة ؟‎ You ‏عند‎ (CEM Discover System) ‏تم وضع المعلق الناتج إلى تسخين ميكروويف‎ : ‏ساعات. تم تركيز خليط التفاعل في فراغ وتم تنقيته بكروماتوجراف‎ ٠ 7 759 —Yo ‏باستخدام ناتج تصفية تتابعية متدرج‎ (Biotage Horizon System) silica gel ‏مجم (7771 ناتج معزول) من‎ ١88 ‏لتعطينا‎ hexanes ‏في‎ (MeOH ‏حجم‎ [ana %X +) EtOAc ‏مركب العنوان.‎
YoYo
- ١١. = 'H NMR: 9.66 (brs, 1 H) 9.43 (s, 1 H) 7.81 (d, J=6.03 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=11.30 Hz, 1
H) 6.92 - 7.21 (m, 3 H) 5.98 (s, 1 H) 5.13 (t, J=7.16 Hz, 1 H) 2.05 (s, 3 H) 1.76 - 1.92 (m, 1 H) 1.46 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 0.82 - 0.95 (m, J=8.29 Hz, 2 H) 0.54 - 0.66 (m, 2 H).
MS: Caled.: 437; Found: [M+H]" 438. ١١١ ‏المثال‎ ©
N-{5-[1-({3-Cyano-6-[(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-5-fluoropyridin-2- yl}amino)ethyl]-2-fluorophenyl} cyclopropanecarboxamide : ‏مل تمت إضافة‎ ٠١ ‏إلى وعاء ميكروويف‎
YY ‏(الطريقة‎ 6-[(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2,5-difluoronicotinonitrile ‏ملي مول)؛ و‎ ٠. ‏مجم‎ 7١ Yo ‏(الطريقة 4 000 مجمء‎ N-[5-(1-aminoethyl)-2-fluorophenyl]cyclopropanecarboxamide ‏تم وضع المعلق‎ ٠ (Je) n-butanol ‏مل 1.0 ملي مول) ؛» في‎ ٠١ ) DIEA 5 ¢Jse ‏ملي‎ Y.o ‏م لمدة ؟ ساعات. تم تركيز‎ You ‏عند‎ (CEM Discover System) ‏الناتج إلى تسخين ميكروويف‎ (Biotage Horizon System) silica gel ‏خليط التفاعل في فراغ وتم تنقيته بكروماتوجراف‎ ‏في‎ (MeOH ‏حجم‎ [pan 170( EtOAc 7 38 —Y0 ‏باستخدام ناتج تصفية تتابعية متدرج‎ ٠ . ‏ناتج معزول) من مركب العنوان‎ iy o ) ‏لتعطينا في مجم‎ hexanes 'H NMR: 11.99 (s, 1 H) 9.91 (s, 1 H) 9.42 (s, 1 H) 7.88 (d, J=6.03 Hz, 1 H) 7.59 (4,
J=10.55 Hz, 1 H) 6.95 - 7.20 (m, 3 H) 5.99 (s, 1 H) 5.02 - 5.21 (m, 1 H) 1.89 - 2.03 (m, 1 H) 1.76 - 1.89 (m, 1 H) 1.45 (d, J=7.54 Hz, 3 H) 0.87 (t, /=8.67 Hz, 2 H) 0.75 (d,
Yovyoe
‎١١١ -‏ - ‎J=6.03 Hz, 4 H) 0.54 - 0.66 (m, 2 H). MS: Calcd.: 463; Found: [M+H]" 4‏ المثال ‎١١١‏ ‎6-[(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-5-fluoro-2-{[(1S)-1-(6-fluoropyridin-3-‏ ‎yDethylJamino}nicotinonitrile‏ ‎o‏ و المثال ‎YYA‏ ‎6-[(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-5-fluoro-2-{[(1R)-1-(6-fluoropyridin-3-‏ ‎yl)ethyl]Jamino}nicotinonitrile‏ ‏إلى وعاء ميكروويف ‎de ٠١‏ تمت إضافة : ‎6-[(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2,5-difluoronicotinonitrile Ye‏ (الطريقة ‎١ YY‏ ‎cab‏ € ملي ‎ 1-(6-fluoropyridin-3-yl)ethanamine 5 «(Use‏ (الطريقة ‎V1‏ 00 مجم؛ ؛ ملي مول ‎+.A£) DIEA‏ مل « ‎£.A‏ ملي مول)ء في ‎n-butanol‏ (#مل) ‎٠‏ تم وضع المعلق الناتج إلى تسخين ميكروويف ‎(CEM Discover System)‏ عند ‎٠٠١‏ م لمدة ¥ ساعات. بعد ذلك تم تركيز خليط التفاعل في فراخ وتمت تنقيته بكروماتوجراف : ‎(Biotage Horizon System) silica gel Vo‏ باستخدام ناتج تصفية تتابعية متدرج ‎EtOAc / ١‏ في ‎DCM‏ ليعطينا 78560 مجم ) ‎١‏ ناتج معزول) من : ‎6-[(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-5-fluoro-2-{[1-(6-fluoropyridin-3-‏ ‎yl)ethyl]amino}nicotinonitrile‏ ‏ه٠٠١‏
‏على عمود‎ HPLC ‏تمت بعد ذلك تنقية المنتج الراسيمي الذي تم الحصول عليه كيراليا بواسطة‎ hexane- ‏من‎ / +2) 116:٠ tA ‏ميكرون) باستخدام‎ ٠١ ‏مم؛‎ 6 Os ) Chiralpak AS : ‏مجم من‎ V £0 ‏مل/ دقيقة. أعطت التنقية الكيرالية‎ ١١١ ‏عند‎ MeOH-EtOH-diethylamine 6-[(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-5-fluoro-2- {[(1S)-1-(6-fluoropyridin-3- yl)ethylJamino }nicotinonitrile © "TH NMR: 9.43 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.84 - 8.00 (m, 1 H) 7.61 (d, /=11.30Hz, 1 H) 7.18 (d, J<7.54 Hz, 1 H) 7.04 - 7.13 (m, 1 H) 5.94 (s, 1 H) 5.15 (t, /=7.54 Hz, 1 H) 1.81 - 1.97 (m, 1 H) 1.51 (d, J=7.54 Hz, 3 H) 0.92 (d, J/=6.03 Hz, 2 H) 0.64 (s, 2 H). MS:
Calcd. 381; Found: [M+H]" 382; ٠ : ‏مجم من‎ ١ ١و‎ 6-[(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-5-fluoro-2-{[(1R)-1-(6-fluoropyridin-3- yl)ethylJamino}nicotinonitrile 'H NMR: 9.42 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.93 (t, /=8.29 Hz, 1 H) 7.61 (d, /=10.55 Hz, 1 H) 7.18 6, J=8.29 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.29, 3.01 Hz, 1 H) 5.94 (s, 1 H) 5.15 (t, J=7.54
Hz, 1 H) 1.81 - 1.96 (m, 1 H) 1.51 (d, J/=7.54 Hz, 3 H) 0.91 (d, /=8.29 Hz, 2 H) 0.64 (s, 2 H). MS: Calcd.: 381; Found: [M+H]" 382 ١١١9 ‏المثال‎ ١٠ ‏ه‎
- AY - 5-Fluoro-2-{[1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethylJamino } -6-[ (5-methyl-1 H-pyrazol-3- yl)amino]nicotinonitrile ‏جرام و‎ v.00 ‏و‎ VY ‏طريقة‎ ( 1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethanamine ‏تمت تعبئة خليط من‎ 58 مليمول ) من ‎2,5-difluoro-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]nicotinonitrile‏ ) © طريقة ‎4١‏ و 056.١٠جرام‏ و 758 مليمول ) و 0188 ( ‎«VY‏ م ليمول و ‎١7‏ مليمول ) في ‎ne‏ .) ‏آمل‎ ( BuOH 76 ‏في وعاء تفاعل ميكروويف. تم غلق الوعاء وتم تسخينه في مفاعل ميكروويف عند 17668 م لمدة‎ silica gel ‏ساعات. وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية المتبقي بكروماتوجراف‎
Yo + ‏جرام‎ ee VT ) ‏لتعطينا مركب العنوان في صورة مادة صلبة صفراء‎ ( ١:1 =DCM-EtOAc) . (Z ٠١
LC-MS, 357 (M+1). 'H NMR (400 MHz, MeOD) ‏ة‎ 8.70 (s, 2H), 7.45 (d, 1H), 6.40 (br, 1H), 5.45 (q 1H), 2.35 (s, 3H), 1.65 (d, 3H) المثال ‎٠١١‏ ‎5-Chloro-2-{[1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]amino } -6-[(5-methyl-1 H-pyrazol-3-‏ ‎yl)amino]nicotinonitrile Vo‏ تمت تعبئة خليط من ‎1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethanamine‏ ( طريقة رقم ‎VY‏ و ‎٠#‏ .٠جرام‏ و ‎«YO‏ مليمول ) من ‎ 2,5-dichloro-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]nicotinonitrile‏ ) طريقة ‎٠‏ و 200 جرام و 0+ مليمول ) و ‎١٠7 ( DIEA‏ مل و ‎١-7‏ مليمول ) في ‎ne‏ ‎٠١ ( 7‏ مل ) في وعاء تفاعل ميكروويف. تم غلق الوعاء وتم تسخينه في مفاعل ميكروويف ه 7ه ‎١‏
عند ‎١6١‏ م لمدة 7 ساعات. وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية المتبقي بكروماتوجراف ‎)١ :١ =DCM-EtOAc) silica gel‏ لتعطينا مركب العنوان في صورة مادة صلبة .)7 ٠١ ‏جرام»‎ ٠.0٠97( ‏صفراء‎ ‎LC-MS, 373 (M+1). 11 NMR (400 MHz, MeOD) ‏ة‎ 8.75 ), 2H), 7.45 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.45 (br 1H), 2.35 (s, 3H), 1.60 (d, 3H). : © ١١١ ‏المثال‎ ‎N-{5-[(1S)-1-({3-Cyano-5-fluoro-6-[(5-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino]pyridin-2- yl}amino)ethyl]-2-fluorophenyl} methanesulfonamide ‏و‎ ‎YY ‏المثال‎ ٠
N-{5-[(1R)-1-({3-Cyano-5-fluoro-6-[(5-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino]pyridin-2- yl}amino)ethyl]-2-fluorophenyl} methanesulfonamide ‏(الطريقة‎ N-[5-(1-aminoethyl)-2-fluorophenyl]methanesulfonamide ‏تمت تعبئة خليط من‎ ‏ملي مول)؛‎ + AT ‏جرام»‎ ». ١1 ب ‎2,5-difluoro-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]nicotinonitrile‏ (الطريقة ‎4١‏ ؛ ‎٠.١‏ ‏جرام؛ ‎١8‏ ملي مول)ء ‎cde +.¥) DIBA‏ و١.7‏ ملي مول) في ‎(de £) n-BUOH‏ في وعاء ‎Jol‏ ميكروويف. تم غلق الوعاء وتم تسخينه في مفاعل ميكروويف عند ‎١١١‏ م لمدة 7 ساعات. وثتمث إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمثت تنقية المتبقي بكروماتوجراف ‎DCM-) silica gel‏ ه ‎٠‏
— م 1 \ -_ ‎)١ :١ =EtOAc‏ لتعطينا مركب العنوان في صورة مادة صلبة صفراء )01+ جرام» ‎Ye‏ 7). تم فصل المركب الراسيمي الناتج بواسطة عمود ‎(MeOH/ Yo) Chiralpak AS-H SFC HPLC‏ إلى متشاكلين (وكان زمن الاحتجاز لناتج التصفية الأول من مثال ‎١١‏ (5 أيزومر) ‎١‏ دقائق» وكان ‎.) ‏دقائق‎ 8.5 (R ‏(أيزومر‎ ١١7 ‏زمن الاحتجاز لناتج التصفية الثاني من المثال‎
LC-MS, 448 (M+1). "H NMR (400 MHz, MeOD) 67.45 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), © 7.20 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.20 (br 1H), 2.90 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.60 (d, 3H). ‎YY ‏المثال‎ ٠ 5-Fluoro-2-{[1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethylJamino ( -6-[(5-isopropoxy-1H-pyrazol-3- yl)amino]nicotinonitrile ‏جرام؛‎ v.00 VY ‏(الطريقة‎ 1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethanamine ‏تمت تعبثئة خليط من‎ 2,5-difluoro-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]nicotinonitril ‏ملي مول) و‎ +.¥0 ‏ملي مول)‎ «Vy ‏ملء‎ YY ) DIEA ‏ملي مول)؛‎ «.Yo ‏جرام؛ ا جرام؛‎ LY 61١ ‏(الطريقة‎ Yo ‏ميكروويف. تم غلق الوعاء وتم تسخينه في مفاعل‎ Jeli ‏في وعاء‎ (Jw ‏(؛‎ n-BUOH ‏في‎ ‏ساعات. وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية‎ Taal ‏ميكروويف عند 7168 م‎ ‏لتعطينا مركب العنوان في صورة‎ )١ :١ =DCM-EtOAc) silica gel ‏المتبقي بكروماتوجراف‎ ‏مادة صلبة صفراء )1 كي جرام؛ ‎o‏ %( ‎YoYo‏
- ١11 -
LC-MS, 401 (M+1). '"H NMR (400 MHz, MeOD) § 8.70 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.45 (br, 1H), 4.60 (m, 1H), 1.60 (d, 3H), 1.25 (d, 6H). ١١4 ‏المثال‎ ‎(8)-6-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(4- ‎fluorophenyl)ethylamino)-4-iodonicotinonitrile © : ‏تم تسخين محلول من‎ 2-chloro-6-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-4-iodonicotinonitrile +.14) (8)-1-(4-fluorophenyl)ethanamine «(Js ‏ملي‎ ١.14 calya «YA 4 ‏(الطريقة‎ ‏مل) إلى‎ ١( n-BUOH ‏جرام؛ و0٠9١ ملي مول) في‎ ..١١( DIBA; ‏ملي مول)»‎ V.¥ ‏جرام»‎ ‎Y) 0034 ‏مل)؛ وتم استخلاصه ب‎ ٠١( ‏ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل بماء‎ VA sad ‏م‎ ١40 ٠ ‏وتم ترشيحه؛ وتم بعد ذلك‎ (Na2SO4 ‏مل) وتم تجفيف الأجزاء العضوية المشتركة فوق‎ Yo x ‏لتعطينا مركب‎ )١ :٠٠١ = DCM-MeOH) ‏تركيزه. تمت تنقية الزيت الناتج بكروماتوجراف العمود‎ (% Ye ‏جرام؛‎ ٠ ١7( ‏العنوان‎ ‎MS: Caled.: 506; Found: [M+H]" 507. ‏تحضير المواد البادئة‎ VO ١ ‏الطريقة‎ ‎2-Chloro-6-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoronicotinonitrile ‎Yoyo
‎١١ -‏ - تمت إضافة محلول من : ‎5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-amine (1.9g, 16.0 mmol) in CH;CN (20 ml)‏ بالتنقيط إلى محلول من ‎2,6-dichloro-5-fluoronicotinonitrile‏ )¥ جرام» ‎١١‏ ملي مول) و ‎٠١٠١( triethylamine‏ جرام» ‎٠١‏ ملي مول) في ‎(Je A+) CH3CN‏ عند ‎Yo‏ م. تم بعد ذلك © تسخين المحلول الناتج إلى ‎AY‏ م لمدة ‎VA‏ ساعة؛ وتم بعد ذلك تبريده إلى 75 م؛ وعند تلك النقطة تم ترسيب المنتج من المحلول. تمت تنقية المادة الصلبة الناتجة وتم غسلها ‎(Jo ٠٠١( CH3CN=‏ لتعطينا مركب العنوان (7.؟ ‎(VY aba‏ ‎MS: Caled.: 277; Found: [M+H]" 278‏ ‎٠١‏ الطريقة أ ‎2-Chloro-5-fluoro-6-(5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-ylamino)nicotinonitrile‏ ‏تم تسخين محلول من ‎5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-amine‏ ( 1 ؛ جرام ‎TA‏ مليمول ) و ‎2,6-dichloro-5-fluoronicotinonitrile‏ ) 4 ؛ جرام و ‎AA‏ مليمول ) في ‎٠١ ( THF‏ مل ) إلى ‎٠‏ عم ‎sad‏ ؛ أيام 6 وتم بعد ذلك تبريده إلى ‎YO‏ م؛ وعند تلك النقطة تم ترسيب المنتج من المحلول. ‎VO‏ تمت تنقية المادة الصلبة الناتجة وتم غسلها ب ‎(Jw V+ +) hexanes‏ لتعطينا مركب العنوان ‎١(‏ ‎MS: Calcd.: 295; Found: [M+H]" 296 .)7 ٠ «ala‏ الطريقة ؟ ‎3,5,6-Trichloro-N-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-yl)pyridin-2-amine‏ ‎Yove‏
‎VIA -‏ - تم تسخين محلول من ‎٠١ ( 23,5 6-tetrachloropyridine‏ جرام و ‎١.5‏ مليمسول ) ‎+.Y+) S5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-amine‏ جرام؛ ‎٠١8‏ ملي مسول) و ‎triethylamine‏ ‎0٠(‏ جرام؛ ‎Vf‏ ملي ‎(ge‏ في ‎Y) NMP‏ مل) في ميكروويف عند ‎٠٠١‏ م لمدة ‎7١‏ دقيقة. تم تبريد خليط التفاعل إلى ‎Yo‏ م؛ وتم نقعه بماء ‎٠١(‏ مل)؛ وتم استخلاصه ب ‎٠١ xt) MTBE‏ مل). © تم بعد ذلك تجفيف الأجزاء العضوية المشتركة؛ وتم تنقيتها وتم تركيزها. تمت تنقية المادة الصلبة الناتجة بكروماتوجراف العمود ‎)٠: ٠٠ =DCM- MeOH)‏ لتعطينا مركب العنوان )070 .+ ‎taba‏ ‎(ZY‏ ‎MS: Calcd.: 303; Found: [M+H]" 303. |‏ ‎٠١‏ الطريقة ¢ ‎(2-Chloro-pyridin-4-yl)-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazole-3-yl)-amine‏ تم نضح خليط من ‎aha +.¥1) 4-iodo-2-chloropyridine‏ و ‎٠١١‏ مليمول ) ¢ ‎Yo ) 3-amino-5-cyclopropyl-pyrazole-1-carboxylic acid fert-butyl ester‏ جرام؛ ‎«AS‏ ‏ملي مول)» و ‎v.20 V1) Pd2dba;‏ جرام» ¥ مول 7) ‎oY) Xantphos‏ .+ جرام؛ 1 مول7)؛ ‎٠.561 ) Cs2COs Vo‏ جرام؛ ص ملي مول) في ‎toluene‏ منزوع الغاز ) ¢ مل) ‎ag N2-‏ تسخينه إلى ‎٠٠١‏ م في أنبوب مغلق لمدة يومين. تم تخفيف الخليط ‎THF‏ وتم ترشيحه لإزالة ‎.Cs2C05‏ ‏تم تركيز المادة المترشحة تحت ضغط منخفض وتمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود ‎hexane)‏ - ‎)١ :© = EtOaC‏ لتعطينا مركب العنوان ‎Ve)‏ جرام» 48 7). ه٠١‏
- ١1 -
MS: Caled.: 234; Found: [M+H]" 235. ‏الطريقة‎ ‎(8)-6-Chloro-N-(1-(4-fluorophenyl)ethyl)-3-nitropyridin-2-amine ‎2,6-dichloro-3-nitropyridine (2.26 ‏رع‎ 10.8 mmol) and potassium carbonate: ‏إلى خليط من‎ : ‏تمت إضافة‎ (Je Yr) ‏جرام؛ 9.74 ملي مول) في 053017 لا مائي‎ ٠.195( © ‏ملي مول) بالتنقيط عند صفر م. تم‎ 7-٠9 ‏جرام؛‎ ١( (S)-1-(4-fluoro-phenyl)-ethylamine ‏ساعة. تمت إزالة المادة الصلبة بالتنقية وتم غسل الكتلة‎ ١١7 ‏تقليب خليط التفاعل عند 75م لمدة‎ ‏مل). تم تركيز المادة المترشحة المشتركة وتمت تنقيتها بكروماتوجراف‎ ¥ +) EtOAc ‏الناتحة‎ ‎.)7 87 aba). Ve) ‏لتعطينا مركب العنوان‎ )١ :٠١ = EtOaC - hexane) ‏العمود‎ ‎'H NMR (400 MHz) & 8.65 (d, 7 7.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 0-٠ 7.16 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 1.59 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 1-1 ‏الطرق‎ ‎2,6-dichloro-3-nitropyridine ‏باتباع إجراء مماثل للطريقة 0 تم تخليق المركبات التالية من‎ . amine ‏مع‎ ale ay
NIMS] ‏المنتج‎ dl (4-fluoro- (400 MHz, CDCI3) 8.58 (brs, | 6-Chloro-N-(4- : phenyl) 1H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), fluorobenzyl)-3- methanamine 7.36 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.67 | nitropyridin-2- (d,J=8.4 Hz, 1H), 4.78 (d,J= | amine 5.6 Hz, 2H)
Yoyo
- ١١/١. —
SST
(R)-2-amino-2- | (400 MHz) 8.96 (d, J = 7.6 Hz, (2R)-2-[(6-Chloro- 7 (4-fluorophenyl) | 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3-nitropyridin-2- ethanol 7.45 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.81 | yl)amino]-2-(4- (d, J =8.8 Hz, 1H), 5.27 (m, 2H), | fluorophenyl)ethan 3.80 (m, 2H) ol ٠١ ‏الطريقة‎ (400 MHz) 9.13 (s, 1H), 8.44 (d, J 2-[(6-Chloro-3- A = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.06 | nitropyridin-2- (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), | yl)amino]-2-(4- 5.16 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 4.07 (m | fluorophenyl)propa 2H), 3.96 (m, 2H). MS: Calcd.: ne-1,3-diol 341; Found: [M+H]+ 342 (R)-1-(4-fluoro | MS: Calcd.: 295; Found: [M+H]+ | 6-Chloro-N-[(1R)- q phenyl) 296 1-(4-fluorophenyl) ethanamine ethyl]-3- nitropyridin-2- amine ٠١ ‏الطريقة‎ ‎2-Amino-2-(4-fluorophenyl)propane-1,3-diol ‏و 0.€ جرام و‎ ١١ ‏طريقة‎ ( 2-(4-fluorophenyl)-2-nitroproane-1,3-diol ‏تم نزع الغاز من معلق‎ © ) ‏مل‎ 5٠ ( MeOH ‏جرام و 50.7 مليمول ) في‎ 45 ( Raney nickel ‏مليمول ) و‎ 4 ‏رطل عل بالبوصة المربعة) لمدة ساعتين. تمت إزالة المحفز‎ $A) 112 ‏وتم تقليبه تحت تأثير‎ ‏لتعطينا مركب‎ (1:1) EtOAc : hexane ‏بالتنقية. تم تركيز المادة المترشحة وتم إعادة بلورتها من‎ ‏كمادة صلبة بيضاء.‎ (5 ١ ‏جرام؛‎ ٠ Yo) ‏العنوان‎ ‎NMR+(400 MHz)O 7.55 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 4.65 ) J = 5.2 Hz, 2H), 3.49 (m, 4H), 1.76 (s, 2H).
Yove
‎١/١ -‏ = الطريقة ‎١١‏ ‎2-(4-Fluorophenyl)-2-nitroproane-1,3-diol‏ ‏إلى محلول من ‎1-fluoro-4-(nitromethyl)benzene‏ ( طريقة ‎١١‏ و ‎٠٠.١‏ جرام و ‎spurte LAs‏ ‎OF‏ مليمول ) و ‎V0.) ( TEA‏ مل و ‎٠١8.7‏ مليمول ) في ‎(Jw 0+) dioxane‏ تمت إضافة ‎١١١ «Ja 4.1( formaldehyde ©‏ ملي مول) بالتنقيط عند صفرم. بعد الإضافة؛ تمت تدفئة خليط التفاعل ببطء إلى ‎Yo‏ م طوال الليل. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية المتبقي بكروماتوجراف العمود ‎)١ : ٠١ =EtOAc : hexane)‏ لتعطينا مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء ‎4١ cab 4.2(‏ 7). ‎NMR (400 MHz) 7.41 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 5.39 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.22 (m, ٠١‏ ‎4H).‏ ‏الطريقة ‎VY‏ ‎1-Fluoro-4-(nitromethyl)benzene‏ ‏تم تقليب خليط من : ‎1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene (11.52 g, 61 mmol) and AgNO,‏ ‎١١.7 ( VO‏ جرام و 77 مليمول ) في ‎(Je Yo) benzene‏ بقوة عند ‎Yo‏ م لمدة ‎YE‏ ساعة. تمت إزالة المادة الصلبة بالتنقية وتم غسلها ب ‎ether‏ )0 00 مل). تم تركيز المادة العضوية المشتركة لتعطينا مركب العنوان ‎٠١(‏ جرام» 08 7 نقي؛ م( والتي تم استخدامها بدون مزيد من التنقية. ‎NMR (400 MHz, CDCl;)0 7.44 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 5.42 (s, 2H).‏ ‎YovYe‏
- \VY -
VY ‏الطريقة‎ ‎(8)-5,6-Chloro-N-(1-(4-fluorophenyl)ethyl)-3-nitropyridin-2-amine ‎potassium ‏و +8.£ مليمول ) رو‎ aha ٠0٠٠١ ( 2,3 6-trichloro-5-nitropyridine ‏إلى خليط من‎ : ‏تمت إضافة‎ (Je ٠١( ‏لا مائي‎ acetonitrile ‏ملي مول) في‎ ©. aba ».729( carbonate ‏م‎ "Jia ‏جرام؛ 4.717 ملي مول) بالتنقيط عند‎ +E) (S)-1-(4-fluoro-phenyl)-ethylamine © ‏ساعة. تمت إزالة المادة الصلبة بالتنقية‎ VY ‏م لمدة‎ Yo ‏بعد الإضافة؛ تم تقليب خليط التفاعل عند‎ ‏لتعطينا مركب العنوان كمادة‎ )١ : ٠١ =EtOAC : hexane) ‏وتم غسلها بكروماتوجراف العمود‎ 0 ry ‏نقي؛‎ va ‏صلبة بيضاء ) 11.. جرام؛‎
NMR (400 MHz, CDCI;) 8.46 ‏لا)‎ 06: s, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 5.40 (m, 1H), 1.63Y(d, J = 6.8 Hz, 3H)
Yo —V¢ ‏الطرق‎ ‎: ‏ثم تخليق المركبات التالية من‎ AY ‏للطريقة‎ les ‏باتباع إجراء‎ . amine ‏مع‎ ale ‏بتفا‎ 2,3, 6-trichloro-5-nitropyridine
NMR/MS (R)-2-amino-2- | (400 MHz) 8.91 (d, J =7.2 Hz, | (2R)-2-[(5,6- \$ (4-fluoro 1H), 8.66 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), | Dichloro-3- phenyl)ethanol | 7.15 (m, 2H), 5.25 (m, 2H), nitropyridin-2- 3.80 (m, 2H) yl)amino]-2-(4- fluorophenyl)ethanol
Yoyo
- AVY -
NMR/MS 5-cyclopropyl- | (400 MHz)(012.37 (s, 1H), 9.83 | 3,6-Dichloro-N-(5- yo 1H-pyrazol-3- | (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 6.27 (s, cyclopropyl-1H- amine 1H), 1.94 (m, 1H), 0.95 (m, pyrazol-3-yl)-5- 2H), 0.70 (m, 2H). MS: Calcd.: | nitropyridin-2-amine 313; Found: [M+H]+ 314 ١١ ‏الطريقة‎ ‎6-Chloro-N-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridin-2-amine ‎+.£1) DIEA 5 ‏جرام» 7.7 ملي مول)‎ +.V) 2,6-dichloro-3-nitropyridine ‏إلى محلول من‎ 5-cyclopropyl-1/-pyrazol-3-amine ‏مل) تمت إضافة‎ ٠١( EtOH ‏ملء 7.01 مل مول) في‎ © ‎١77(‏ جرام؛ ‎YY‏ ملي مول) محلول في ‎(Ja ©) EtOH‏ بالتنقيط عند صفر م لمدة ‎Ye‏ ساعة. ‏تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية المتبقي بكروماتوجراف العمود ‎hexane)‏ : ‎. (% 1A ‏ب جرام؛‎ A) ‏لتعطينا مركب العنوان كمادة صلبة صفراء‎ ( ١٠ : © =EtOAc 'H NMR (400 MHz) 5012.36 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d,J ~~ + = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 1.94 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.71 (m, 2H). MS:
Calcd.: 279; Found: [M+H]" 280 ‎VV ‏الطريقة‎ ‎5,6-Chloro-N-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridine-2-amine ‎DIEA 5 ‏ملي مول)‎ 70٠١ capa). 1Y) 2,3 6-trichloro-5-nitropyridine ‏إلى محلول من‎ ٠ ١٠ه‎
- ١١76 - : ‏تمت بالتنقيط إضافة‎ (de YO) THF ‏ملي مول) في‎ 7.٠ aba) YE) ‏م. بعد‎ ia ‏جرام» 5.78 ملي مول) عند‎ +. V4) S-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-amine ‏ساعة. تمت إزالة المادة الصلبة بالتنقية وتم‎ YE ‏م لمدة‎ Yo ‏الإضافة؛ تم تقليب خليط التفاعل عند‎ ‏لتعطينا مركب العنوان كمادة صلبة‎ )١ : ٠.١ =EtOAc : hexane) ‏غسلها بكروماتوجراف العمود‎ .)7 EY ‏جرام»‎ ٠.87( ‏صفراء‎ ©
NMR (400 MHz) 012.39 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.77 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 1.95 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.71 (m, 2H). MS: Caled. 313; Found: [M+H]" 314.
VA ‏الطريقة‎ ‎2,3,6-trichloro-5-nitropyridine ‏تم تخليق المركب التالي من‎ VY ‏باتباع إجراء مماثل للطريقة‎ ‏مناسب.‎ amine ‏بتفاعله مع‎ ٠ (R)-2-amino-2- | (400 MHz) 8.46 (s, 1H), 8.22 (d, | (R)-2-(3,6-Dichloro- vA (4-fluoro ‏حل‎ 8.0 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), S-nitropyridin-2- phenyl)ethanol | 7.16 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 5.05 | ylamino)-2-(4- (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), | fluorophenyl)ethanol 3.72 (m, 1H)
V4 ‏الطريقة‎ ‎6-Bromo-N-(4-fluorobenzyl)pyridin-2-amine ‏مجم؛ 7.89 ملي مول)؛ و‎ © +) 6-bromopyridin-2-amine ‏إلى معلق من‎ ‏مل) تمت إضافة‎ Yo) ‏لامائي‎ toluene ‏مجم؛ 4 71.7 ملي مول) في‎ 190) sodium tert-butoxide | ٠ 7٠٠١ه‎
‎\vo ~‏ - ‎cans £10) 4-fluorobenzylchloride‏ 7.90 ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تسخين خليط التفاعل عند ‎7٠٠١‏ م طوال الليل. تمت إضافة ‎EtOAc‏ وتم غسل الخليط بمحلول ملحي وتم تركيزه. أعطانا كروماتوجراف الوميض ‎EtOAc 7 ١4-٠١(‏ في ‎hexanes‏ ) مركب العنوان )0071 ‎cane‏ ‎(7a‏ ‎If RMR (CDCly) 5 4.40 (m, 2H), 4.95 (br s, 1H), 6.20 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 7.00 (m,‏ ‎2H), 7.25 (m, 3H)‏ الطريقة ‎Yo‏ ‎6-Chloro-N-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]pyridin-2-amine‏ ‏إلى قارورة بقاع مستدير ‎Yo‏ مل ثمت إضافة ‎Pd (OAc),‏ مع جرام؛ ‎oY‏ ملي مول) ¢ 9 ‎١4 aaa ٠ ) (biphenyl-2-ylmethylene)bis(dimethylphosphine) Ve‏ ملي مول) و ‎A+) sodium tert-butoxide‏ مجم؛ © ملي مول). تم إحكام غلق القارورةٍ ‎sale ly‏ ملئها ‎Nom‏ إلى الخليط تمت إضافة محلول من ‎You) 2,6-dichloropyridine‏ مجم؛ ¥ ملي مول) و ‎٠.7 cama Yo) [(15)-1-(4-fluorophenyljethyl jamine‏ ملي مول) في ‎(Je £) toluene‏ تم تسخين خليط التفاعل عند 85 م طوال الليل. تمت إزالة المذيب وتمت إضافة ‎EtOAc‏ وتم غسل ‎٠‏ الخليط بمحلول ملحي وتم تركيزه. أعطتنا التنقية بكروماتوجراف الوميض )+ )=+ ‎EtOAc‏ في ) مركب العنوان ‎TTA)‏ مجم ‎(IA‏ ‎IH NMR (CDCl) 8 1.55 (m, 3H), 4.66 (m, 1H), 5.07 (br s, 1H), 6.01 (m, 1H), 6.54 (m,‏ ‎1H), 7.00 (m, 2H), 7.25 (m, 3H).‏ ‎YoYo‏
- ١75 -
YY ‏الطريقة‎ ‎tert-Butyl 5-cyclopropyl-3-[(6-{[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethylJamino} pyridin-2- ylamino]-1H-pyrazole-1-carboxylate إلى قارورة بقاع مستدير ‎YO‏ مل تمت إضافة ‎AL Pd, (dba);‏ مجم ‎٠.47‏ ملي مول) 6و ‎(biphenyl-2-ylmethylene)bis(dimethylphosphine) ©‏ )10 مجم؛ ‎١٠84‏ ملي مول) و ‎sodium tert-butoxide‏ ) 7 مجم ‎٠.١‏ ملي مول). تم إحكام غلق القارورة واعادة ‎Noa Like‏ إلى الخليط تمت إضافة محلول من : ‎6-chloro-N-[(15)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]pyridin-2-amine‏ (الطريقة ١٠؛ ‎cane 1١‏ 17 ملي مول) و ‎YYY) tert-butyl 3-amino-5-cyclopropyl-1H-pyrazole-1-carboxylate‏ مجم؛ ‎١‏ ‎٠‏ ملي مول) في ‎toluene‏ (؛ مل). تم تسخين خليط التفاعل عند ‎١٠١‏ م طوال الليل. تمت إزالة المذيب وتمت إضافة ‎EtOAc‏ وتم غسل الخليط بمحلول ملحي وتم تركيزه. أعطتنا التنقية بكروماتوجراف الوميض (740-14 ‎EtOAc‏ في وع<0ة*16 ) مركب العنوان ‎VE)‏ مجم؛ 4 0 ‎(m, 4H), 1.60 (m, 3H), 1.65 (s, 9H), 1.95 (m, 1H), 4.71‏ 1.00 - 0.80 8 (و00) ‎'H NMR‏ ‎(m, YF), 4.75 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.23 (m,‏ ‎2H), 7.30 (m, 1H), 9.40 (s, 1H).‏ الطريقة ‎YY‏ ‎tert-Butyl (2-{[(6-[(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-5-fluoro-2-{[(1S)-1-(4-‏ ‎Yoyo‏
‎١/9 -‏ - ‎fluorophenyl)ethyl]amino} pyridin-3-yl)methyl]amino}-2-oxoethyl)carbamate‏ تمت تعبئة قارورة بقاع مستدير ب ‎(S)-3-(aminomethyl)-N°-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-yl)-5 ~fluoro-N*-(1-(4-‏ ‎fluorophenyl)ethyl)pyridine-2,6-diamine‏ ‏© (المثال ؟؛ لا... جرامء ‎VA‏ + ملي مول) و ‎2-(tert-butoxycarbonyl)acetic acid‏ محمل على ‎TFP resin‏ ) 59 ملي مول/ جرام تعبثة؛ ‎VA‏ + ملي مول) و محلول من ‎THF- DCM‏ )1: ‎٠4‏ مل) عند صفر م . تم رج المحلول الناتج بقوة عند صفر م لمدة ساعتين وتم ترشيحه. تم غسل ‎resin‏ الناتج بمحلول ‎VY) ) THF-DCM‏ 0# مل لمدة ‎١‏ دقيقة لكل) ‎٠‏ تم دمج الطبقات العضوية الناتجة وتركيزها. تمت تنقية المادة الصلبة الناتجة بكروماتوجراف العمود ‎shall‏ ‎Ve‏ العكسي ( 5-.59/ 11.07 في ‎HO‏ على £00 مل) ليعطينا مركب العنوان )¥0 20+ جرام؛ ‎Yo‏ ‎MS: Caled.: 541; Found: [M+H]" 542. .(/‏ الطريقة ‎YY‏ ‎(S)-5,6-Difluoro-N-(1-(4-flucrophenyl)ethyl)-3-nitropyridin-2-amine‏ ‏تم تبريد محلول من ‎2.3,6-trifluoro-5-nitropyridine‏ (الطريقة ‎(YE‏ "جرام؛ ‎١١١١‏ ملي مول) في ‎(Jeo) THF | ٠‏ صفرً م. و ‎٠.90( (S)-1-(4-Fluorophenyl)ethanamine‏ جرام» ‎١١١١‏ ملي مول) تم تقليب خليط التفاعل عند صفرم لمدة ‎Te‏ دقيقة. تم نقع خليط التفاعل بماء )+0 ‎(de‏ وتم بعد ذلك استخلاصه ب ‎VOX Y) DCM‏ مل). تم تجفيف الأجزاء العضوية المشتركة فوق 14ه) وتم ترشيحها وبعد ذلك تم تركيزها. تمت تنقية الزيت الناتج بكروماتوجراف العمود ‎)١ : ١ =DCM : hexane)‏ لتعطينا مركب العنوان ‎oF)‏ جرام؛ ‎Ve‏ 7( ‎Yoyo‏
‎١/8 -‏ - الطريقة ؛ 7 ‎2,3,6-Trifluoro-5-nitropyridine‏ ‏إلى ‎VY) 2,3,6-trifluoropyridine‏ جرام؛ ‎٠0‏ ملي مول) تمت إضافة ‎HNO;‏ المتبخر ببطء ‎٠47(‏ جرام؛ ‎YYO£‏ ملي ‎(Use‏ و,11:80 )17 جرام؛ ‎١١"‏ ملي ‎(Use‏ ببطء كاف لجعل درجة © الحرارة الداخلية أقل من 40 م. عند الانتهاء من الإضافة؛ تم تسخين المحلول الناتج ‎Te J‏ م لمدة ‎٠‏ دقيقة؛ وتم بعد ذلك تبريده إلى صفرم. تمت إضافة ‎ole‏ مثلج (7 لتر)؛ وتم استخلاص خليط التفاعل ب وعصة*16 ‎(Je Yoo x Y)‏ وبعد ذلك ب ‎Yeu x ١( DCM‏ مل). تم تجفيف الأجزاء العضوية المشتركة فوق ب50رد!01ء وثم ترشيحها » وتركيزها لتعطينا مركب العنوان ) ‎A‏ جرام 25.0 0 والذي تم استخدامه بدون مزيد من التنقية. ‎Ye‏ ‏الطريقة ‎Yo‏ ‎(S)-2-(5,6-Difluoro-3-nitropyridin-2-ylamino)-2-(4-fluorophenyl)ethanol‏ ‏تم تبريد محلول من ‎1.١7 pha). Y) 2,3 6-trifluoro-5-nitropyridine‏ ملي مول) في ‎THF‏ )£4 مل) إلى ‎a‏ م. وتمت بعد ذلك إضافة ‎(R)-2-amino-2-(4-fluorophenyl)ethanol‏ (١اجرام؛‏ ‎VO‏ 1.7 ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند صفرم لمدة ‎Te‏ دقيقة. تم نقع خليط التفاعل بماء ‎(Je 0+)‏ وتم بعد ذلك استخلاصه ب ‎Vox Y) DCM‏ مل). تم تجفيف الأجزاء العضوية المشتركة ‎(asd‏ ,010250 وتم ترشيحها وبعد ذلك تم تركيزها. تمت تنقية الزيت الناتج بكروماتوجراف العمود ‎(Y : ٠٠١ =DCM : hexane)‏ لتعطينا مركب العنوان ‎cab ٠.7(‏ 07 7). تم نقل المنتج للخطوة التالية بدون تحديد خواصه. ‎Yoyo‏
‎١79 -‏ - الطريقة 7 ‎5,6-Dichloro-N-(5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridin-2-amine‏ ‏إلى محلول من ‎١١١4 ؛مارج7.١١( 2,3 6-trichloro-5-nitropyridine‏ ملي مول) 5 ‎DIEA‏ ‎١١١4 aba de)‏ ملي مول) في ‎(Je 5 ١( THF‏ تمت إضافة : ‎V.Y 4) S-isopropoxy-1H-pyrazol-3-amine ©‏ جرام؛ ‎8.5٠‏ ملي مول) عند ‎a‏ م. بعد الإضافة؛ تم تقليب خليط التفاعل عند ‎Yo‏ م لمدة © أيام. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف العمود ‎)١ : ¥.0 =EtOAc : hexane)‏ لتعطينا مركب العنوان كمادة صلبة صفراء ‎cab ٠ Yv)‏ لف %( ‎1H), 10.42 & 10.04 (s, 1H), 8.81 & 8.77 (s,‏ ,05 11.640 & 012.26 ة ‎NMR (400 MHz)‏ زا ‎1H), 6.02 & 5.94 (s, 1H), 4.70 & 4.48 (m, 1H), 1.32 (d, 7 6.0 Hz, 3H), 1.27 (d, J= 6.0‏ ‎Hz, 1H). MS: Calcd.: 331; Found: [M+H]" 332.‏ الطريقة ‎YV‏ ‎3,6-Dichloro-N-(5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-yl)-5-nitropyridin-2-amine‏ ‏إلى خليط من: ‎١١١4 »مارج".٠( 2,3 6-trichloro-5-nitropyridine‏ ملي مول) 5 ‎DIEA‏ ‎٠.8‏ جرام؛ ‎١"‏ ملي مول) في ‎Cad (Ja On ) THF‏ إضافة : ‎0.5٠ aly a ٠١٠١( 5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-amine‏ ملي مول) عند ‎ia‏ م. بعد الإضافة؛ تم تقليب خليط التفاعل عند 75م لمدة © أيام. تمت ‎All‏ المذيب تحت ضغط منخفض ه٠٠١‏
— \ A . — ‏لتعطينا مركب‎ (V : ١ = EtOAc : hexane) ‏وتمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف العمود‎ (7 YA ‏العنوان كمادة صلبة صفراء ) )0 .+ جرام؛‎ 'H NMR (400 MHz) 6 012.22 & 11.3500s, 1H), 10.12 & 9.80 (s, 1H), 8.64 & 8.54 (s, 1H), 5.95 & 5.84 (s, 1H), 4.70 & 4.46 (m, 1H), 1.27-1.32 (m, 6H). MS: Calcd.: 331;
Foufid: [M+H]" 332.
YA ‏الطريقة‎ 6-Chloro-N-(5-isopropoxy-1 H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridin-2-amine
DIEA 5 ‏ملي مول)‎ ٠١١ ¢alya+.0Y) 2,6-dichloro-3-nitropyridine : ‏إلى محلول من‎ : ‏مل) تمت إضافة‎ ٠١( THF ‏ملي مول) في‎ ٠." ؛مارج٠.(‎ ‎+.Y0) S-isopropoxy-1H-pyrazol-3-amine ٠‏ جرام؛ ‎٠١8‏ ملي مول) محلول عند ‎ia‏ م. بعد الإضافة؛ تم تقليب خليط التفاعل عند ‎Yo‏ م لمدة © أيام. تمت ‎Al)‏ المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف العمود ‎EtOAc : hexane)‏ = ؟ : ‎)١‏ لتعطينا مركب العنوان كمادة صلبة صفراء ‎٠ YY)‏ جرام؛ أ 7( ‎(s, 1H), 10.46 & 10.13 (s, 1H), 8.58 & 8.55 ) J‏ 11.66 & 012.25 ة ‎NMR (400 MHz)‏ ترا ‎Hz, 1H), 7.11 & 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.08 & 5.97 (s, 1H), 4.70 & 4.48 (m, Vo‏ 8.8 = ‎1H), 1.32 & 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6 H). MS: Calcd.: 297; Found: [M+H]" 298‏ ‎Yq ‏الطريقة‎ ‎(R)-2-(6-Chloro-3-nitropyridin-2-ylamino)-2-(4-fluorophenyl)ethanol ‎١٠٠ه‎
‎YAY -‏ - إلى محلول من : ‎colar.
YY) 2,6-dichloro-3-nitropyridine‏ 5.87 ملي مول) 5 ‎potassium‏ ‎A) carbonate‏ 0‘ جرام 2146 ملي مول) في ‎acetonitrile‏ لا مائي ) ‎(Je ٠١‏ تمت إضافة : ‎١( (R)-2-amino-2-(4-fluoro phenyl)ethanol‏ جرام؛ ‎7.٠9‏ ملي مول) عند ‎ia‏ م. تم تقليب خليط التفاعل عند ‎Yo‏ م لمدة ‎VA‏ ساعة. تمت إزالة المادة الصلبة بالتنقية وتم غسلها ‎EtOAc—‏ ‎(Je Ye) ©‏ بعد تبخير المذيب؛ تمت تتنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف العمود ‎EtOAc : hexane)‏ ‎١٠: 5 -‏ ( لتعطينا مركب العنوان كمادة صلبة صفراء ‎١ cal ٠ Vv)‏ 0 . ‎2H),‏ بس 7.45 ‎'H NMR (400 MHz) 6 8.96 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H),‏ ‎(m, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.27 (m, 2H), 3.80 (m, 2H)‏ 7.15 ‎Ye‏ الطريقة ‎Ye‏ ‎(S)-6-Chloro-N-(1-(4-fluorophenyl)ethyl)-3-nitropyridin-2-amine‏ ‏إلى خليط من : ‎Y.Y1) 2,6-dichloro-3-nitropyridine‏ جرام» ‎٠٠١8‏ ملي مول) و ‎potassium‏ ‎carbonate‏ ) 4 جرام؛ 4 1.7 ملي مول) في 011:07 لا مائي ) ‎AK)‏ مل) ؛+ تمت إضافة : ‎V) (S)-1-(4-fluoro-phenyl)-ethylamine‏ جرام؛ ‎7.٠9‏ ملي مول) بالتنقيط عند ‎"ia‏ م. تم ‎٠‏ تقليب خليط التفاعل عند 76م لمدة ‎١١7‏ ساعة. تمت إزالة المادة الصلبة بالتنقية وتم غسل الكتلة الناتحة ‎Y +) EtOAc‏ مل). تم تركيز المادة المترشحة المشتركة وتمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود ‎١ ٠١ = EtOAc — hexane)‏ ( لتعطينا مركب العنوان في صورة مادة صلبة صفراء (4٠١٠جرام»‏ 87 7). ‎Yove‏
- YAY - 'H NMR (400 MHz) ‏ة‎ 08.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H) الطريقة ‎3١‏ ‎N-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-3,6-difluoropyridin-2-amine‏ ‏© تم تبريد محلول من : ‎«a> 1) tert-butyl 5-amino-3-cyclopropyl-1H-pyrazole-1-carboxylate‏ 4 ملي مول) في ‎(de 10) THF‏ إلى -4لام. تمت إضافة ‎V.+) t= Buli‏ مولار في ‎THF‏ ‏بالتنقيط وتم تقليب خليط التفاعل عند -8 م لمدة ‎Te‏ دقيقة. تمت إضافة محلول تبلغ درجة حرارثه ‎VA-‏ م من ‎2,3,6-trifluoropyridine‏ ( 7 جم؛ 4.؟ مل مول) في ‎(Je ©) THF‏ وتم تقليب المحلول الناتج لمدة © دقائق عند ‎VA=‏ م؛ ثم تمت تدفئة ‎Jayla‏ التفاعل إلى صفرام وتم ‎٠‏ تقليبه عند درجة الحرارة تلك لمدة ‎Vr‏ دقيقة. تم ‎adi‏ خليط التفاعل ب 1111401 مائي وتم استخلاصه ب ‎٠١ xY) EtOAc‏ مل). تم تجفيف الأجزاء العضوية فوق ‎(Na2S04‏ وتم ترشيحها وتركيزها. تمت تنقية الزيت الناتج وتم وضعه بعد ذلك في ‎CAN‏ )10 مل) عند ‎a gia‏ وتمت إضافة ‎N-‏ ‏106117110010206 )0.+ مل). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎Yo‏ دقيقة؛ وتم بعد ذلك تركيزه. تمت تنقية الزيت الناتج بكروماتوجراف العمود ‎)١ : ٠٠١ =DCM- MeOH)‏ ليعطينا مركب .) 7 ١١ aba ee) ‏العنوان‎ NO
MS: Calcd.: 236; Found: [M+H]" 237.
TY ‏الطريقة‎ ‎6-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2,5-difluoronicotinonitrile ‎Yovoe
- YAY - تم تحضير محلول من : ‎YALA cays ٠ ) 2,5,6-trifluoronicotinonitrile‏ ملي مول) في ‎Can‏ ‎(Ja YE)‏ في قارورة بعنق ‎١١١‏ عند درجة حرارة الغرفة وتم بعد ذلك تبريده إلى م م باستخدام حمام ملح- ثلج. تم وضع قمع إضافة يحتوي على ‎٠٠١8 «Jo Y3.)) triethylamine‏ ملي مول) وقمع إضافة ثان يحتوي على محلول من ‎Yo.V)5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-amine‏ جرام؛ ‎٠08.84‏ ملي مول) في ‎Can‏ (110 مل) على الجزء العلوي من قارورة التفاعل. تمت إضافة إجمالي © مل من ‎triethylamine‏ بسرعة بالتنقيط إلى خليط التفاعل. تم ترك خليط التفاعل للتقليب لمدة* دقائق؛ وأتبعها الإضافة الأنية بالتنقيط من ‎triethylamine‏ المتبقي و محلول -5 ‎cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-amine‏ بمعدل بطيء بدرجة كافية للمحافظة على درجة الحرارة الداخلية عند أقل من © م. عند الانتهاء من الإضافة؛ تم ترك خليط التفاعل للتقليب لمدة ساعة ‎٠‏ وإحدة عند ‎ca bia‏ وعند تلك النقطة لم يبق أي مادة بادئة؛ وتمت تنقية خليط التفاعل من خلال قمع فريت. تم غسل المواد الصلبة المتبقية ‎ACN‏ عند صفرم (© * ‎٠٠١‏ مل). تم بعد ذلك تجفيف المادة الصلبة تحت فراغ لمدة ‎Vo‏ دقيقة لتعطينا مركب العنوان ‎0١ alia YOY)‏ 7) والذي تم استخدامه بدون مزيد من التنقية.
IH NMR (400 MHz, CD;0D) & 07.81-7.77 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 1.91 (septet, 1H), 0.99-0.98 (m, 2H), 0.76-0.73 (m, 2H). MS: Calcd.: 261; Found: [M+H]" 262.
VY ‏الطريقة‎ ‎(S)-1-(5-Fluoropyridin-2-yl)ethanamine ‎VY.A 6 ‏(الطريقة‎ (S)-tert-butyl-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethylcarbamate : ‏إلى محلول من‎
Yoyo
‎YAS -‏ - جرام؛ ‎OFT‏ ملي ‎(Use‏ في ‎(Ja V+ +) DCM‏ تمت إضافة محلول ‎٠١( dioxane [HCI‏ مل ؛ 9 77 ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند ‎Yo‏ م_لمدة ‏ ساعات. تمت إزالة المذيب و تمت إضافة ‎5٠‏ مل من ‎sodium bicarbonate‏ المشبعة. تم استخلاص المحلول المائي الناتج ب ‎(Je tee 17 ) ether‏ © وتم تجفيفه فوق ‎sodium sulfate‏ وتم 53 ‎03S‏ ليعطينا مركب العنوان ‎٠(‏ 7.7 جرام 6 ‎JAA‏ ) في صورةٌ زيت أصفر باهت. ‎(d, 7- 2.8 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.01 (q, J‏ 08.44 ة ‎'"H NMR (400 MHz)‏ ‎Hz, 1H), 1.94 (b, 2H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: Calcd. 140; Found: [M-+H]"‏ 6.8 = ا .141 ‎Va‏ ‏الطريقة 4 ؟ ‎(S)-tert-Butyl-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethylcarbamate‏ ‏ثم تقليب محلول من : ‎(S)-N-(1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl)acetamide‏ (الطريقة ‎١١ Yo‏ ‎٠‏ جرام» 0.77 ملي مول)؛ ‎١7.١١ aha ٠١48( DMAP‏ ملي مول) 5 ‎YT.Y0) Boc20‏ جرام؛ ‎١١١١‏ ملي مول) في ‎(Je ٠٠١( THF‏ عند 6م لمدة ‎Ye‏ ساعة. بعد تبريده إلى درجة حرارة ‎dd yall‏ تمت إضافة ‎lithium hydroxide monohydrate‏ )0.39 جرام؛ ‎NYY‏ ملي مول) وماء ‎٠٠١(‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات وتم تخفيفه ب ‎ether‏ ‏ه٠٠١‏
‎A o —‏ \ _— ‎Yoo)‏ مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ وتم غسلها بمحلول ملحي ‎٠٠١(‏ مل)؛وتم تجفيفها فوق ‎sodium sulfate‏ بعد إزالة المذيب؛ تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف العمود ‎hexane)‏ - ‎)١ : © = EtOAc‏ ليعطينا مركب العنوان في صورة زيت أصفر باهت ‎ITT)‏ جرام» 94 7). ‎(d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 4.67‏ 08.46 ة ‎'H NMR (400 MHz)‏ ‎(m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: Calcd.: 240; Found: [M+H]" 241.‏ الطريقة ‎Yo‏ ‎(S)-N-(1-(5-Fluoropyridin-2-yl)ethyl)acetamide‏ ‏تمت إضافة : ‎N-(1-(5-fluoropyridin-2-yl)vinyl)acetamide‏ (الطريقة ‎١١ YF‏ جرام؛ ‎11١٠‏ ‏ملي مول) في ‎(Je ١7١( MeOH‏ تحت تأثير ‎Np‏ : ‎5S)-2,5-diethylphospholano)benzene Ve‏ ,1,2-015))25-+) ‎(cyclooctadiene)rhodium(I)trifluoromethanesulfonate‏ ‎١.2711 aba ..44١ )‏ ملي مول) ‎٠‏ تم نقل المحلول إلى فقاعة ذات ضغط عالي وتمت التعبئة عند ضغط ‎١9١‏ رطل على البوصة المربعة 112. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة وتمت المحافظة على الضغط الداخلي بين ‎١560 ١7١‏ رطل على البوصة المربعة لمدة ‎١7‏ ‎Vo‏ ساعات. تمت إزالة المذيب وتمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف العمود ‎(EtOAC)‏ لتعطينا مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء ‎q.
A)‏ جرام؛ ‎(FAA‏ ‎(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H),‏ 08.49 ة ‎'H NMR (400 MHz)‏ ‎(dd, J = 4.4 and 8.8 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3H).‏ 7.39 ‎Yovoe‏
‎YAR -‏ - ‎MS: Calcd.: 182; Found: [M+H]" 183. Enantiomeric excess determined by HPLC‏ ‎(Chiralpak IA; 70:30 CO,/MeOH), 95.37 ee‏ الطريقة ‎١‏ ؟ ‎N-(1-(5-Fluoropyridin-2-yl)vinyl)acetamide‏ ‏ثم تخفيف محلول من : ‎51٠.478 ¢Ja ٠ Y) MeMgBr‏ ملي مول) في ‎١١7١ ether‏ مل من 7 لا مائي وتم تبريده إلى ‎gH‏ م. تمت إضافة ‎5-Fluoropicolinontrile‏ (الطريقة ‎«YY‏ 57.76 جرام؛ ‎£Y0.AY‏ ملي ‎(Use‏ في ‎(Je VV) THF‏ بالتنقيط. تم تقليب خليط التفاعل عند صفر م لمدة ‎Vo‏ دقيقة؛ وبعد ذلك تم تخفيفه ب ‎١70١( DCM‏ مل). تمت إضافة ‎acetic acid‏ لا مائي (7.؛ ‎©٠٠١4 (Ja‏ ملي مول) في ‎(Ja ٠٠١ ( DCM‏ بالتنقيط عند صفر م. بعد الإضافة؛ تمت ‎٠‏ تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎A‏ ساعات. تمت إضافة محلول ‎sodium bicarbonate‏ المشبعة )© مل) وتم استخلاصه ‎٠٠١ x Y) EtOAc‏ مل). تم تجفيف الطبقة العضوية المشتركة فوق ‎sodium sulfate‏ . بعد إزالة المذيب؛ تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف العمود ‎١9 : 7.5 = EtOAc - hexane)‏ لتعطينا مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء (1. 94 جرام؛ ‎SAL‏ ‎(s, 1H), 8.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (m, 2H), 6.01 (s,‏ 09.37 ة ‎'H NMR (400 MHz)‏ ‎1H), 5.52 (s, 1H), 2.08 (s, 3H). MS: Calcd.: 180; Found: [M+H]" 181‏ الطريقة ‎YY‏ ‎5-Fluoropicolinontrile‏ ‎Yovo‏
‎YAY -‏ - تم تسخين : ‎4Y) 2-Bromo-5-fluoropyridine‏ جرام» ‎OYA‏ ملي مول)؛ و تراب زنك ‎Zn dust‏ ‎١١١ 8.75(‏ ملي ‎«(se‏ و ‎zinc cyanide‏ (400 جرام؛ ‎VEY‏ ملي مول) و ‎١١7( diphenylphosphinoferrocene‏ جرام» ‎7٠١٠١‏ ملي مول) و ‎Pdadbaz‏ (748. جرام؛ 7 ملي مول)؛ في ‎(Ju Veo) AY DMA‏ عند 0 - لمدة ؟ ساعات. بعد تبريده إلى © درجة ‎lyn‏ الغرفة؛ تمت إضافة محلول ملحي ‎ethers (Jo ٠٠١(‏ )0 00 مل). تمت إزالة المادة الصلبة المتكونة بالتنقية وتم غسلها ب ‎Veo) ether‏ مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ وتم غسلها بمحلول ملحي ‎٠٠٠0(‏ مل) وتم تجفيفها فوق ‎sodium sulfate‏ وتم تركيزها. بعد إزالة المذيب؛ تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف العمود ‎)١ : ١ = DCM - hexane)‏ لتعطينا مركب العنوان في صورة ‎sale‏ صلبة بيضاء )1 ¢ جرام؛ ‎vy‏ 7( ‎١١‏ ‏الطريقة ‎YA‏ ‎6-Fluoro-N-methoxy-N-methylnicotinamide‏ ‏إلى محلول من : ‎A ) 6-fluoronicotinic acid‏ جرام؛ 4 .ل ملي مول) في ‎(Jw You ) DCM‏ تمت إضافة ‎٠٠١( N,O-Dimethylhydroxylamine hydrochloride‏ جرام» 08.6 ملي مول)؛ ‎YY) triethylaminey ٠‏ مل؛ ‎VOT‏ ملي مول). تم ترك خليط التفاعل للتقليب عند درجة حرارة الغرفة لدة ‎١١‏ ساعة. تمت تجزئة خليط التفاعل بماء؛ وتم فصل الطبقات؛ وتم تجفيف الطبقات العضوية فوق 0122504 وتم ترشيحها وتركيزها في فراغ. تمت تنقية المتبقي الخام الذي تم الحصول عليه بالتنقية ب ‎silica gel‏ باستخدام ‎)١ :4( EtOAc- DCM‏ لتعطينا 7.7 جرام )00 ناتج معزول ) من مركب العنوان. ‎Yoyo‏
- YAA - 'H NMR: 8.48 (s, 1 H) 8.21 (t, J=8.29 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=8.29, 3.01 Hz, 1 H) 3.54 (s, 3H) 3.27 (s, 3 H). va ‏الطريقة‎ 2-Chloro-6-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-4-iodonicotinonitrile
EN ‏ملي مول)؛‎ Y0.Y aha A) 2,6-dichloro-5-fluoro-4-iodonicotinonitrile : ‏تم وضع‎ © ‏جرام»؛ 15.7 ملي‎ ¥.V) S-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-amine ‏ملي مول) و‎ YY.A aha Y.Y) ‏ساعة. تم تبريد خليط‎ YE ‏وتم تسخين المحلول الناتج إلى 80 م لمدة‎ (de © ١( ACN ‏مول) في‎ ‏باردء‎ ACN ‏المادة الصلبة الناتجة ب‎ Jue ‏التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم ترشيحه وتركيزه وتم‎ وتم تجفيفها وتجميعها لتعطينا مركب العنوان (؟ جرام» ‎(ZY‏ ‎MS: Calcd.: 403; Found: [M+H]" 4 ٠١‏ الطريقة 50 : ‎2,6-Dichloro-5-fluoro-4-iodonicotinonitrile‏ ‏إلى محلول من : ‎١١١ aba ١٠١48 ( solution of diisopropylamine‏ ملي مول) في ‎THF‏ ‏)£14 مل) عند - ‎VA‏ م تمت إضافة ‎٠94 ¢ hexanes ٠.*( n-butyllithium‏ ملي مول) وتم تقليب المحلول لمدة ‎Te‏ دقيقة عند ‎VA=‏ م؛ ثم تمت تدفئة خليط التفاعل إلى صفرام. تمت بعد : ‏م إلى محلول من‎ YA- ‏ببطء بالتنقيط إلى‎ lithium diisopropylamide ‏ذلك إضافة محلول‎ VO ‎V+) 2,6-dichloro-5-fluoronicotinonitrile‏ جرام» 07.7 ملي مول) و ‎Y1.0) iodine‏ جرام؛ ‎٠4‏ ملي مول) في ‎١75( THF‏ مل). عند الانتهاء من الإضافة؛ تم ترك خليط التفاعل ‎lay‏ ‏ببطء إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. تمت إضافة ‎YoYo‏
‎١/8 -‏ - محلول ‎7/٠١‏ من 1122503 (500 مل) وتم استخلاص خليط التفاعل ‎٠٠١ x ¥) EtOAc‏ مل). تم تجفيف الأجزاء العضوية المشتركة فوق 1122504 وتم ترشيحها وبعد ذلك تم تركيزها لتعطينا مركب العنوان ‎١4.5(‏ جرام؛ ‎(XY‏ في صورة مادة صلبة بنية اللون تم استخدامها بدون مزيد من التنقية. © الطريقة ‎gy‏ ‎2,5-Difluoro-6-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)nicotinonitrile‏ ‏إلى محلول من : ‎V) 2,5,6-trifluoronicotinonitrile‏ جرام» 1.7 ملي مول) 5 ‎triethylamine‏ ‎١-47(‏ جرام؛ ‎AY‏ ملي مول) في ‎(J+) ACN‏ عند صفرام تمت إضافة : ‎cals ».17( S-methyl-1H-pyrazol-3-amine ٠١‏ 1.9 ملي مول). تم تقليب خليط ‎Jeli)‏ عند ‎ina‏ م لمدة ساعة؛ وعند تلك النقطة تم ترشيح خليط التفاعل. وثم غسل المادة الصلبة الناتجة ‎ACNa‏ بارد ‘ وتم تجفيفها وتجميعها لتعطينا مركب العنوان ) 88 جرام» 79 7). ‎MS: Caled.: 235; Found: [M+H]" 6‏ ‎٠‏ الطريقة 7 ‎2,5-Difluoro-6-(5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-ylamino)nicotinonitrile‏ ‏إلى محلول من : ‎2,5,6-trifluoronicotinonitrile‏ )¥ جرام»؛ ‎١9‏ ملي ‎triethylamine 5 (Js—‏ ‎Yovoe‏
‎\q. —‏ - ‎Y.0)‏ جرام؛ ‎YE.V‏ ملي مول) في ‎(JV 0) ACN‏ عند ‎up hea‏ إضافة : ‎Y.40) 5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-amine‏ جرام» ‎٠٠١8‏ ملي مول) في ‎ACN‏ )0 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند صفر م لمدة ساعة؛ وعند تلك النقطة تم تخفيف خليط التفاعل بماء ).0 ‎(Je‏ وتم استخلاصه ب ‎x 7( DCM‏ © مل). وتم تجفيف الأجزاء العضوية المشتركة فوق © 0002504 وتم ترشيحها وتم تركيزا بعد ذلك. تمت تنقية الزيت الناتج بكروماتوجراف العمود ‎)١ :٠٠١ -004076‏ لتعطينا مركب العنوان ‎EA)‏ + جرام» 4 7). ‎MS: Caled.: 279; Found: [M+H]" 280‏ ‎٠‏ الطريقة 7 (إجراء بديل) ‎2,5-Difluoro-6-(5-isopropoxy- 1 H-pyrazol-3-ylamino)nicotinonitrile‏ ثم وضع ‎tert-Butyl 5-(5-cyano-3,6-difluoropyridin-2-ylamino)-3-isopropoxy-1H-pyrazole-1-‏ ‎carboxylate‏ ‎Yo‏ (الطريقة ‎taba ٠١١١ VA‏ 17.4 ملي مول) في ‎(Je On ) DCM‏ عند درج حرارة الغرفة. ‎Cad‏ ‏إضافة ؛ مولار من محلول ‎£€Y (aha V1.¥) HCI‏ ملي مول) في ‎dioxane‏ بالتنقيط؛ وعند الانتهاء من الإضافة تم ترك خليط التفاعل للتقليب لمدة ‎٠‏ دقيقة إضافية. تم تركيز خليط التفاعل إلى درجة الجفاف؛ وتمت إذابته في 0014 )+ ‎Yo‏ مل بكمية قليلة من ‎MeOH‏ )© مل) للمساعدة ‎YoYo‏
‎١9١ -‏ - في الذوبان. تمت إضافة محلول مائي مشبع من 1162003 ‎٠٠0١(‏ مل)؛ وتم تقليب خليط التفاعل بقوة لمدة ‎Vo‏ دقيقة. تم ترك الطبقات لتنتفصل؛ وتم تجفيف الجزء العضوي فوق ‎«(Na2S04)‏ وتم ترشيحه؛ وتركيزه. وتم تحويل المتبقي الناتج إلى ملاط ب ‎5٠ ( HL DCM‏ مل تقريبا)»؛ وتم ترشيحه؛ وتم غسل المادة الصلبة المتبقية ب ‎DCM‏ وتم تجفيفها لتعطينا مركب العنوان )0.0 جرام؛ ‎MS: Calcd.: 279; Found: [M+H]" 280. ٠ (ZV « ©‏ الطريقة ‎£Y‏ ‎2,5-Dichloro-6-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)nicotinonitrile‏ ‏إلى محلول من : ‎6-trichloronicotinonitrile‏ 2.5 (الطريقة 4 4؛ ‎١‏ جرام؛ 4.8 ملي مول) 5 ‎DIEA‏ ‎MY )‏ جرام؛ ¥.1 ملي مول) في ‎(Je 5) BuOH —n‏ ثمت إضافة : ‎Y.Y) S-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-amine Ye‏ جرام»؛ ‎٠95.7‏ ملي مول). تم تسخين خليط ‎Je lil)‏ إلى ‎6١‏ م لمدة ساعتين؛ وعند تلك النقطة تم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتم تركيزه. وتم تخفيف المتبقي الناتج ب ‎٠١‏ مل ‎ACN‏ وتم تخزينه عند صفرم لمدة ساعة. وتم غسل المواد الصلبة المتكونة وتم بعد ذلك ترشيحها وتم غسلها ب8017 باردء وتم تجفيفها وتجميعها لتعطينا مركب العنوان ‎٠.67(‏ جرام» 47 7). ‎MS: Calcd.: 294; Found: [M+H]" 295. ٠‏ الطريقة 4 4 ‎2,5,6-Trichloronicotinonitrile‏ ‏تم تسخين معلق من: ‎6-trichloronicotinamide‏ 2,5 (الطريقة 0 ‎7.١‏ جرام؛ ‎٠٠١١‏ ملي مول) ‎Yoyo‏
‎VAY -‏ - في 70013 (70 مل) إلى 0 م لمدة ساعة واحدة. تم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتمت إزالة 70013 تحت فراغ. تم امتصاص المتبقي الناتج في ‎DCM‏ )+0 مل) وتم بعد ذلك إضافة ماء مثلج (50 مل) » وأتبعها إضافة دقيقة لمحلول مائي من 1482003 ‎Ja‏ تم تحقيق رقم هيدروجيني ‎A pH‏ © تم بعد ذلك تجفيف ‎hall‏ العضوي فوق 2182504 وتم ترشيحه؛ وتركيزه ليعطينا مركب العنوان ‎(LAs cabin Y.Y)‏ الذي تم استخدامه بدون مزيد من التنقية. 5 ‎'"H NMR (400 MHz, CD30D)‏ ‎(s, 1H)‏ 08.54. ‎٠‏ الطريقة 44 (إجراء بديل) : ‎2,5,6-Trichloronicotinonitrile‏ ‏إلى محلول من ‎2,4,5,6-tetrachloronicotinonitrile‏ ) حل جرام ‎٠.6‏ ملي مول) في ‎MeOH/‏ ‎YY) THF‏ مل/ ‎(J 7١‏ تمت إضافة تراب الزنك )£ جرام؛ 17.8 ملي مول) ببطء عند صفرام ومحلول مشبع من 1011401 )© + ) ‎(Ja‏ وتم تقليب الخليط لمدة ‎T+‏ دقيقة. أظهر ‎TLC‏ أن ‎Jel‏ كامل. وتمت إضافة محلول 11114086 مشبع ‎(Jee VAS)‏ إلى الخليط وتم ترك الخليط - للتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎7٠‏ دقيقة. تم ترشيح الخليط وتم غسله ‎(Je 500( EtOAc‏ تم غسل المادة المترشحة بمحلول ملحي وتم تجفيفها وتركيزها لتعطينا مادة صلبة. أعطتنا التنقية ‎ISCO‏ مركب العنوان )17.£ جرام» ‎١١‏ 7). ‎'H NMR (CDCl3): 688.97 (s, 1 H).‏ ‎YovYe‏
‎Nay -‏ - الطريقة ‎to‏ ‎2,5,6-Trichloronicotinamide‏ ‏تمت إضافة محلول من : ‎6-trichloronicotinoyl chloride‏ 2,5 (الطريقة 473 ‎Y.0‏ جرام؛ ‎٠٠١١‏ ‏ملي مول) في ‎(Je ٠١( dioxane‏ بالتنقيط إلى ‎٠١‏ مل من ‎NH3 774( ammonium hydroxide‏ © في ‎(ele‏ عند صفرزم. عند الانتهاء من الإضافة؛ تم ترك خليط التفاعل للتقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق إضافية؛ وتم بعد ذلك استخلاصه ب ‎٠٠ x ¥) DCM‏ مل). تم تجفيف الأجزاء العضوية المشتركة فوق 0182504 وتم ترشيحها وتركيزها لتعطينا مركب العنوان ‎٠٠١ cals YY)‏ 7) والذي تم استخدامه بدون مزيد من التنقية. ‎٠‏ الطريقة £1 ‎2,5,6-Trichloronicotinoyl chloride‏ إلى معلق من حمض ‎6-trichloronicotinic acid‏ 2.5 (الطريقة 497» 7.7 جرام؛ ‎٠٠١١‏ ملي ‎(Uso‏ ‏في ‎(Je Yo) DCM‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎oxalyl chloride‏ ( ؟ جرام؛ 74.4 ملي مول) و ؟ قطرات من ‎DMF‏ الجاف. ‎Yo‏ بعد ‎7٠‏ دقيقة؛ تم تركيز المحلول الرائق الناتج إلى درجة الجفاف ليعطينا مركب العنوان (5.؟ ‎٠٠١ cal‏ 0 والذي تم استخدامه مباشرة بدون مزيد من التنقية. الطريقة 97 ‎Yoyo‏
‎Vag -‏ - ‎2,5,6-Trichloronicotinic acid‏ تم تسخين معلق من ‎6-trichloro-5-methylpyridine‏ 2.3 (الطريقة 448 ‎١١١8‏ جرام؛ ‎٠١‏ ملي مول) في ماء )00 مل) إلى ‎٠٠١‏ مل. تمت بعد ذلك إضافة ‎KMnO,‏ بالجزء ‎YA.0)‏ جرام؛ ‎٠١‏ ملي ‎(Use‏ على مدى ‎VY‏ ساعة. تم بعد ذلك ترك خليط ‎Je lil‏ للتقليب لمدة يومين عند ‎ca Vor ©‏ وعند هذا الوقت تمت إضافة ‎٠١‏ جرام إضافية من 21100 بالجزء. وعندما لم يعد هناك أي مادة بادئة متبقية؛ تم ترشيح خليط التفاعل السخن؛ وتم ترشيحه وغسله بماء ساخن ‎x ١(‏ ‎(Je VO‏ وتم ترك المادة المترشحة الناتجة لتبرد إلى درجة حرارة الغرفة. تم بعد ذلك استخلاص المادة المترشحة الماثة ‎٠٠١ xT) EtOAc‏ مل)؛ وتم بعد ذلك تركيزها إلى ‎5٠‏ مل حجم. تم بعد ذلك تبريد هذا المحلول المائي إلى صفرام وتم تعديله إلى رقم هيدروجيني ‎7-١ pH‏ ب 1 مولار ‎HCL ٠‏ ‏تم بعد ذلك تجميع المادة الصلبة الناتجة بالتنقية؛ وتم غسلها بماء بارد؛ وتم تجفيفها لتعطينا مركب ‏العنوان ‎VA aba Y.0)‏ 7) والذي تم استخدامه بدون مزيد من التنقية. ‏الطريقة 47 ‎2,3,6-Trichloro-5-methylpyridine ‏جرام؛‎ ٠ 4 ‏(الطريقة‎ 3-methylpiperidine-2,6-dione ‏تم تسخين خليط مطحون جيدا من‎ Yo ‏عند‎ Lede ‏م وتم الإبقاء‎ ١٠١ ‏ملي مول) ببطء إلى‎ VET ‏جرام؛‎ 100) PCs s ‏ملي مول)‎ ٠ ‏تلك الدرجة لمدة ساعتين. تم بعد ذلك تبريد المحلول الناتج إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم سكبه ببطء‎ sale) ‏على ثلج. تم ترشيح المادة المترسبة الناتجة؛ وتم غسلها بماء بارد؛ وتم تجفيفها. تم بعد ذلك‎ ‏لتعطينا مركب العنوان.‎ (A :١( ‏بترولي‎ ether EtOAc ‏بلورة المادة المترسبة الناتجة من خليط من‎
YoYo
اج ‎q‏ \ — ‎aha ١١١8(‏ 751). الطريقة £9 ‎3-Methylpiperidine-2,6-dione‏ ‏تم تقليب محلول من 112504 ‎(Ja Ar)‏ ¢ و ‎٠ ٠٠١( aceticacid‏ مل) و ‎١١84 ala VY YA) 2-methylpentanedinitrile‏ ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم بعد ذلك © إضافة محلول مائي من ‎٠٠١( acetic acid‏ مل) ي ‎FY‏ مل ماء) بالتنقيط. عند الانتهاء من الإضافة؛ تم تسخين خليط التفاعل إلى ‎٠١‏ م لمدة ساعة. تم بعد ذلك ترك خليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة وتم ترشيحه لإزالة المواد الصلبة؛ والتي تم غسلها ب ‎٠٠١( acetic acid‏ مل). تم بعد ذلك تركيز المادة المترشحة حتة نتج مادة متبقية. تم سكب المادة المتبقية في ماء ‎«.V0)‏ لتر)؛ وتم تعديل الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ إلى © ب1122003. ‎٠‏ تتم تجميع المادة الصلبة الناتجة بالتنقية وتم غسلها بماء باردٍ لتعطينا مركب العنوان ( ‎٠١١‏ جرام؛ ‎(ZY‏ تم استخدامه بدون مزيد من التنقية. الطريقة ‎(S)-1-(3,5-Difluoropyridin-2-yl)ethanamine : ٠‏ إلى محلول من ‎(S)-tert-butyl-1-(3,5-difluoropyridin-2-yl)ethylcarbamate‏ (الطريقة ١د‏ 5..؟ جرام» 7.44 ملي مول) في ‎DCM‏ )10 مل) تمت إضافة ‎dioxane [HCI‏ )10.4 مل؛ ‎VO‏ ؛ ع؛ 13.5 ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند ‎Yo‏ م لمدة ؟ ساعات. تمت إزالة المذيب و تمت إضافة ‎٠١‏ مل من ‎sodium bicarbonate‏ المشبعة. تم استخلاص المحلول المائي الناتج ب ‎٠٠١ x ©) ether‏ مل)؛ وتم تجفيفه فوق ‎sodium sulfate‏ وتم تركيزه ليعطينا مركب العنوان ‎AA ha 1.0)‏ 7 ) في صورة زيت أصفر باهت. م
- yan - 'H NMR (400 MHz) § 08.46 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 4.23 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.90 (b, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: Calcd.: 158; Found: [M+H]" 159 الطريقة ‎oY‏ ‎(S)-tert-Butyl-1-(3,5-difluoropyridin-2-yl)ethylcarbamate‏ ‏© تم تقليب محلول من ‎(S)-N-(1-(3,5-difluoropyridin-2-yl)ethyl)acetamide‏ (الطريقة ‎١ oY‏ جرام 4.6 ملي مول) + و ‎«Yet ) DMAP‏ جرام أ ملي مول) ‎Boc,O‏ ) 1.4 جرام؛ ‎Ye‏ ملي مول) في ‎Yo) THF‏ مل) عند 04 لمدة 56 ساعة. بعد تبزيده إلى درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة ‎lithium hydroxide monohydrate‏ ) + جرام؛ ‎at NT‏ مول) وماء ‎Yr)‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة وتم تخفيفه ب ‎٠٠١( ether‏ مل). تم ‎٠‏ فصل الطبقة العضوية؛ وتم غسلها بمحلول ملحي )+0 مل) وتم تجفيفها فوق ‎sodium sulfate‏ بعد إزالة المذيب » تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف العمود ‎EtOAc— hexane)‏ = © : )( ليعطينا مركب العنوان في صورة زيت عديم اللون )° ‎Yoo‏ جرام؛ ‎(Z va‏ 'H NMR (400 MHz) ‏ة‎ 08.45 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz 1H), 4.92 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: Calcd.: 258; Found: [M+H]" 259.
EnadQomeric excess was determined by HPLC (Chiralpak ADH; 98:2 CO,/MeQOH), 93.67 ee. oY ‏الطريقة‎ ‎(S)-N-(1-(3,5-Difluoropyridin-2-yl)ethyl)acetamide ‎Yoyo
‎yay -‏ - إلى محلول من ‎N-(1-(3,5-difluoropyridin-2-yl)vinyl)acetamide‏ ل (الطريقة ‎٠١١ cof‏ جرام؛ ‎١١١‏ ملي مول) في ‎(Ja Yo) MeOH‏ تحت تأثير ‎Ny‏ تمت إضافة : ‎(+)-1,2-bis((28S, 5S)-2,5-dimethyl phospholano)benzene (cyclooctadiene) rhodium(I)‏ ‎trifluoromethanesulfonate‏ ‎٠١٠١١ aha ele) 5‏ ملي مول). تم نقل المحلول إلى فقاعة ذات ضغط عالي وتمت ‎nail)‏ ‏عند ضغط ‎١50‏ رطل على البوصة المربعة ‎LH,‏ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة وتمت المحافظة على الضغط الداخلي بين ‎١5٠ -١"١١‏ رطل على البوصة المربعة لمدة ‎Yi‏ ‏ساعة. تمت إزالة المذيب وتمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف العمود ‎(EtOAc)‏ لتعطينا مركب العنوان في صورة مادة صلبة ‎١ ) s Lay‏ جرام؛ .9 %( . ‎Ye‏ ‎(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H),‏ 08.47 ة ‎'H NMR (400 MHz)‏ ‎(m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: Calcd.: 200; Found: [M+H]"‏ 5.21 201 الطريقة ‎of‏ ‎N-(1-(3,5-Difluoropyridin-2-yl)vinyl)acetamide \o‏ إلى خليط من ‎(Z)-1-(3,5-difluoropyridin-2-yl)ethanone oxime‏ (الطريقة 0¢( ‎VY.0‏ جرام؛ 1 ملي مول)؛ تمت إضافة ‎0£.A) acetic anhydride‏ مل؛ ‎OAY‏ ملي مول) ومسحوق حديد ؛.آ؟ جرام» ‎OAY‏ ملي مول) في ‎٠.١ ) TMSCI 5 (Ja ٠ ) DMF‏ ملء ‎ea VY‏ ملي مول).
- ١8م‎ - تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة؛ وتم بعد ذلك تخفيفه ب ع06ه ‎(Je Tov)‏ وتم ترشيحه من خلال حشوة قصيرة من السليت. تم تركيز المادة المترشحة وتمت تجزئة المتبقي بين ‎٠٠١‏ مل من ‎EtOAc‏ و ‎٠‏ 5 مل من ‎sodium bicarbonate‏ المشبعة. تم فصل الطبقة العضوية وتم تجفيفها فوق ‎sodium sulfate‏ بعد ‎A)‏ المذيب؛ تمت تنقية المتبقي الناتج © بكروماتوجراف العمود ‎)١ : ١ =EtOAc— hexane)‏ لتعطينا عنوان المركب في صورة مادة صلبة .)7 ٠9 ‏جرام»‎ YoY) ‏بيضاء‎ ‎'H NMR (400 MHz) ‏ة‎ 09.55 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 1.99 (s, 3H). MS: Calcd.: 198; Found: [M+H]" 199 ١٠ of ‏الطريقة‎ (2)-1-(3,5-Difluoropyridin-2-yl)ethanone oxime (Je ٠٠١( THF ‏ملي مول) في‎ ٠١4 ‏جرام»‎ ٠١( 3,5-difluoropicolinonitrile ‏إلى محلول من‎
THF ‏مل 5.7 ملي مول) في محلول‎ 1١١( methylmagnesium bromide ‏تمت إضافة‎ ‏عند صفرم. تم تقليب خليط التفاعل عند صفر م لمدة 1.0 ساعة.تمت إضافة محلول‎ ٠5 ‏مل)؛ وتم تجفيفها فوق‎ ٠٠١( ether ‏مل)؛ وتم استخلاصها ب‎ © ١( ‏المشبع‎ sodium bicarbonate ‏ملي مول)؛‎ VITA ‏جرام؛‎ 1١١7( ‏تم إزالة المذيب. وتم تسخين المتبقي‎ sodium sulfate sodium acetate y ‏ملي مول)‎ ٠47.5 ‏جرام؛‎ 4.9+V) hydroxylamine hydrochloride 5 ‏مل) عند ارتجاع لمدة ؟‎ 5 ٠١( ‏وماء‎ (Je ٠٠١( EtOH ‏ملي مول) في‎ ١7.7 ‏جرام؛»‎ ١.١(
Yoyo
ساعات. تمت إزالة المذيب وتم تخفيفه ب ‎5٠‏ مل من ‎sodium bicarbonate‏ المشبعة وتم اتسخلاصه ‎٠٠١ x Y) EtOAc:‏ مل). بعد تجفيفه فوق ‎sodium sulfate‏ تمت غزالة المذيب وتم استخدام مركب العنوان مباشرة في الخطوة التالية بدون تنقية. © الطريقة 00 ‎(S)-1-(5-Fluoropyrimidin-2-yl)ethanamine‏ ‏إلى محلول من ‎(S)-terr-butyl-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethylcarbamate‏ (الطريقة 0« ‎7١‏ جرام؛ ‎٠١87‏ ملي مول) في ‎DCM‏ )© مل) تمت إضافة ‎0.Yeda ٠١( HCI‏ ملي ‎(Use‏ ‏تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. تمت ‎Al)‏ المذيب ليعطينا : ‎(S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethanamine Ye‏ في صورة ملح ‎HCL‏ كمادة صلبة بييضاء (كمية). ‎MS: Caled.: 141; Found: [M+H]" 142.‏ الطريقة © : ‎(S)-tert-Butyl-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethylcarbamate‏ ‏تم تقليب محلول من ‎(S)-N-(1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl)acetamide‏ (الطريقة لاف ‎٠.٠١‏ ‎٠.١5 cba‏ ملي مول)؛ و0145 ‎٠. YY)‏ جرام»؛ 77 ملي مول) و300:0 (10.» جرام؛ ‎Y.YY ٠‏ ملي مول) في ‎٠١( THF‏ مل) عند ‎*٠‏ لمدة 40 ساعة. بعد تبريده إلى درجة ‎Sha‏ ‏الغرفة؛ تمت إضافة ‎lithium hydroxide monohydrate‏ (14 .0 جرام» 7.7 ملي مول) وماء ‎٠١(‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 9 ساعات. وثمثت إضافة ‎(Je Ye ) ether‏ 6و ثم فصل الطبقة العضوية ‘ وتم غسلها بمحلول ملحي ) ‎٠١‏ مل ( ¢ ‎Yoyo‏
‎١. =‏ وتم تجفيفها فوق ‎sodium sulfate‏ بعد إزالة المذيب؛ تمت تتقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف العمود ‎)١ : © = 1210/46- hexane)‏ ليعطينا : مركب العنوان في صورة زيت بلون أصفر باهت ‎YY)‏ 0 جرام» 00 7). ‎'H NMR (400 MHz) 8.84 (s, 2H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 1.35 (s, 12H).‏ ‎MS2Calcd.: 241; Found: [M+H]" 242‏ الطريقة ‎ov‏ ‎(S)-N-(1-(5-Fluoropyrimidin-2-yl)ethyl)acetamide‏ ‏إلى محلول من ‎No(1-(5-Fluoropyrimidin-2-yl)vinyl)acetamide‏ (الطريقة ‎2٠١ OA‏ جرام؛ 8 ملي مول) في ‎(Je ©) MeOH‏ تحت تأثير ‎Np‏ تمت إضافة : ‎(+)-1,2-bis((2S, 55)-2,5-diethylphospholano)benzene (cyclooctadiene)rhodium Ye‏ ‎(Dtrifluoromethanesulfonate‏ ‎vu 0 4(‏ جرام؛ 000000 ملي مول). تم نقل المحلول إلى فقاعة ذات ضغط ‎Je‏ وتمت التعبئة عند ضغط ‎٠١560‏ رطل على البوصة المربعة ‎Hy‏ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. تمت إزالة المذيب وتمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف العمود ‎(EtOAc)‏ ‎VO‏ لتعطينا مركب العنوان في صورة ‎sale‏ صلبة بيضاء )0871+ جرام» 95 7). ‎'H NMR (400 MHz) 8.84 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H),‏ ‎(s, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: Calcd.: 183; Found: [M+H]" 184.‏ 1.84 ‎Enantiomeric excess determined by HPLC (Chiralpak IA; 95:5 CO,/MeOH), >997. ee‏ ‎Yoyo‏
‎٠ \ —‏ 7 — الطريقة ‎oA‏ ‎N-(1-(5-Fluoropyrimidin-2-yl)vinyl)acetamide‏ ‏تمت إضافة ‎5-Fluoropyrimidine-2-carbonitrile‏ (الطريقة 94؛ ‎٠١١ aha ١‏ ملي مول) في ‎(d= V+) THF‏ إلى محلول من ‎«Ja .( MeMgBr‏ 975 ملي ‎(Use‏ في ‎ether‏ بالتنقيط عند © صفر م. بعد الإضافة؛ تمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة ‎Ba‏ الغرفة وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة وتم تخفيفها ب 0034 بعد ذلك ب 0014 ‎V+)‏ مل). تمت إضافة ‎acetic‏ ‎VY anhydride‏ مائي ‎٠١7(‏ مل؛ ‎١١‏ ملي مول) في ‎eda‏ واحد. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة وعند 460 م لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة محلول ‎sodium‏ ‎٠١( bicarbonate‏ مل) وتم استخلاصه ‎٠١ xT) EtOAc‏ مل). تم تجفيف الطبقة العضوية ‎٠‏ المشتركة فوق ‎sulfate‏ 900:00 . بعد إزالة المذيب؛ تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف العمود ‎١ : Yoo = 2108 - hexane)‏ لتعطينا مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء ‎CYA)‏ ‎(7X7 aba‏ ‎'H NMR (400 MHz) 9.34 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 2.11 (s, 3H).‏ ‎MS: Calcd.: 181; Found: [M+H]" 182.‏ ‎Yo‏ الطريقة 104 ‎5-Fluoropyrimidine-2-carbonitrile‏ ‏تم إدخال ‎can Y.+) 2-chloro-5-fluoropyrimidine‏ 19.04 ملي ‎Pdy(dba)ss (Use‏ )0¢4.+ جم؛ ال ملي مول) ‎v 1 V) DPPF‏ جم ‎٠١١١‏ ملي مول) ‎٠١١ 5( zinc cyanide‏ جم؛ ‎1.M)‏ ‏ملي مول) في قنينة تعمل بالموجات الدقيقة سعة ‎٠١‏ مل. تم تفريغ الدورق وملئه ب 112و ه٠٠‏
‎Y ٠ Y —‏ _ ‎ dimethylacetamide‏ لا مائي. تم تثبيت القنينة بمفاعل ‎Personal Chemistry‏ يعمل بالموجات الدقيقة وتسخينها عند ‎٠٠١‏ م لمدة ‎٠١‏ ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎EtOAc‏ ثم غسله بمحلول ملحي ثلاث مرات. يتم الحصول على الطبقة العضوية وتبخيرها حتى تجف. تمت تنقية المتبقي الجاف باستخدام كروماتوجراف ‎silica gel‏ (من ‎ISCO Combiflash‏ مع ‎EtOAc‏ ‏° متدرجح 4 ‎(hexanes‏ الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة ‎F< On ) ala‏ ‎(ZA‏ ‎GC-MS: 123 (M); "HNMR (CDCl3) 6 8.80 (s, 2H).‏ ‎٠‏ الطريقة ‎:٠١‏ ‎2,5-Dichloro-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]nicotinonitrile‏ ‏تمت إضافة ‎6-trichloronicotinonitrile‏ 2,5 (الطريقة ؛4؛ ١جمء‏ 4.48 ملي مول) ‎S5-methyl-1H-‏ ‎pyrazol-3-amine‏ )£17 مجم 4.8 ملي ‎(Use‏ و18 ‎٠١١(‏ مل؛ 1.7 ملي مول) 5 ‎EtOH‏ ‏(© مل) إلى دورق دائري القاعدة سعة ‎YO‏ مل. تمت تنقية الخليط الناتج باستخدام كروماتوجراف ‎(Biotage Horizon System) silicagel ٠‏ باستخدام ‎Yo-Yo‏ 7 من ‎hexane / EtOAc‏ _للحصول على « ‎YY‏ مجم من المركب المذكور في العنوان . ‎"TH NMR: 12.36 (s, 1H) 9.68 (s, 1H) 8.39 (s, 1H) 6.32 (s, 1H) 2.29 (s, 3H). MS: Calcd.:‏ ‎Found: [M+H]" 267/269.‏ ;268 ‎Yoyo‏
سال -— الطريقة ‎:]١1١‏ ‎N-[5-(1-Aminoethyl)-2-fluorophenyl]methanesulfonamide‏ ‏تمت إذابة : ‎N-{2-Fluoro-5-[(1Z)-N-hydroxyethanimidoyl phenyl } methanesulfonamide‏ © (الطريقة 0717 مجم؛ ‎AVY‏ ميكرو مول) في ‎٠‏ مل من ‎THF‏ ثم تمت إضافة ملاط ‎Raney‏ ‎Nickel‏ 7000 إليه في ‎Yeo) ele‏ ميكرو لتر). تم إدخال ‎nitrogen‏ إلى الخليط وتم تقليبه في ‎١‏ ‏ضغط جوي من ‎hydrogen‏ . بعد ساعة؛ تمت إضافة ‎(Je £) MeOH‏ وتم تقليب خليط التفاعل لليلة كاملة. ‎Vo‏ في اليوم التالي؛ تم ترشيح الخليط باستخدام مرشح ‎celite‏ ¢ وتم غسيل العجينة باستخدام ‎MeOH‏ ‏وتم تركيز الطبقة العضوية للحصول على مادة صلبة صفراء؛ التي تم تجفيفها بدروها تحت التفريغ المرتفع ‎YAY)‏ مجم ‎(FAT‏ ‎(d, 3 H, CHs), 2.92 (s, 3 H, SO,Me), 3.33 (HOD), 4.04 (q, 1 H, CH), 0‏ 1.26 شايز يرا ‎(br, 2 H, NH,), 7.06-7.16 (m, 2 H, Ar), 7.35 (m, 1 H, Ar). LC/MS: 0.79 min, 231.08 (M-‏ ‎HY.
Yo‏ الطريقة ‎AY‏ ‎N-{2-Fluoro-5-[(1Z)-N-hydroxyethanimidoyl]phenyl} methanesulfonamide‏ ‎Yovo‏
— مولا - تمت إضافة ‎N-(5-acetyl-2-fluorophenyl)methanesulfonamide‏ (الطريقة ‎(ex ٠.4١ AY‏ ‎٠‏ ميكرو مول) ‎hydroxylamine‏ (49 مجم ‎١.7‏ ملي مول) 5 ‎sodium acetate‏ ‎can 1.Y0)‏ 15.74 ملي مول) في ‎Fo‏ مل من الماء. تم تسخين الخليط إلى 00 م؛ ثم تمت إضافة ‎٠١‏ مل من 11011 لإذابة المحتويات. © استمر تسخين الخليط عند ‎٠٠‏ م لمدة ساعة؛ ثم تم تثبته بمكثف ارتجاع وارتجاعه عند 60 م لمدة ساعتان. (ملحوظة: يصبح الخليط متجانساً عند ‎Ae‏ م). تم تبريد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة (ملحوظة: ‎Tay‏ تكون البللورات)؛ وتبخيره لإزالة بقايا ‎EtOH‏ ‏وتبريده على حمام ‎ali‏ وترشيح البلورات البيضاء. تم غسل الناتج المتبلر في ماء مثلج وتجفيف بالهواء للحصول على ناتج أبيض متبلر ‎can VEY)‏ ‎١ :1( TLC ¢(Z3A ٠‏ من ‎.(EtOAc : hexane‏ ‎"HNMR: 2.12 (s, 3 H, Me), 3.02 (s, 3 H, SO;Me), 3.32 (HOD), 7.29 (m, 1 H,‏ .10.50 ‎Ar), 7.48 (m, 1 H, Ar), 7.68 (m, 1 H, Ar), 9.67 (s, 1 H, NH), 11.31 (s, 1 H, OH). LC/MS:‏ ‎min, 247.04 (M+1)".‏ 1.70 الطريقة ‎AY‏ ‎N-(5-Acetyl-2-fluorophenyl)methanesulfonamide Vo‏ تم تقليب ‎3-Amino-4-fluoroacetophenone‏ (الطريقة 14 ‎an ٠.٠0‏ 6.907 ملي مول) ‎04Y) pyridine‏ ميكرو ‎«al‏ 1.07 ملي مول) في ‎٠١‏ مل من ‎DCM‏ على طبقة رقيقة من ‎die nitrogen‏ صف م. تمت إضافة ‎methanesulfonylchloride‏ ) ميكرو لترء 1.97 ملي ‎Yoyo‏
ا 0 ‎Y‏ _ ‎(Use‏ بالقطرة وتم تقليب الخليط عند صفرام لمدة خمس دقائق وتدفئته إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ؟ ساعات. وتم إخماد الخليط باستخدام ‎Vo‏ مل ‎١‏ عياري من ‎HCL‏ واستخلاصه باستخدام ‎Te‏ مل من ‎DCM‏ ‏وتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بمحلول ملحي وتجفيفها على 114507 وتركيزها لتعطي زيت برتقالي؛ © وتبفيفها تحت التفريغ المرتفع. تظهر مادة صلبة / بللورات ‎chia‏ التي يتم سحنها باستخدام ‎hexane‏ ¢ ويعاد إذابتها في ‎DCM‏ وتبخيرها وتجفيفها تحت التفريغ المرتفع للحصول على مادة صلبة بيضاء/صفراء ‎١ :1( TLC )794 ¢).£Y)‏ من ‎-(EtOAc : hexane‏ ‎(CDCl): 2.60 (s, 3 H, COMe), 3.08 (s, 3 H, SO;Me), 6.56 (br, 1 H,‏ 111015 .10.46 ‎NH), 7.23 (dd, 1 H, Ar), 7.81 (m, 1 H, Ar), 8.16 (m, 1 H, Ar). LC/MS: 1.66 min, 230.08‏ ‎(M-1y ١‏ الطريقة 14 : ‎3-Amino-4-fluoroacetophenone‏ ‏تمت إضافة ‎can 5.0 +) 3-nitro-4-Fluoroacetophenone‏ 77.7 ملي مول) و1101 ‎VY)‏ مولار» ‎VY‏ مل) إلى دورق دائري القاعدة سعة ‎You‏ مل. تم تبريد المحلول إلى صفرام على حمام ثلجي؛ ‎Calg Yo‏ إذابة ‎can Yo. °) SnCl,‏ قم ملي مول) في ‎Ja Y.‏ من الماءء وثمث إضافته بالقطرة ‎١١ sad‏ دقيقة. (محلوظة: تشير المادة المرجعية إلى أن التفاعل طارد للحراة بعد ‎١‏ إضافة مكافئة ل ‎(tin chloride‏ بعد إتمام الإضافة؛ تم تقليب خليط التفاعل عند ‎"ia‏ م لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ وتدفئته إلى درجة حرارة الغرفة؛ وإرتجاعه لمدة 10 ‎Aida‏ وتبريده مر أخرى إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ساعتان. ثم صب الخليط على الثلج ) ‎١٠‏ جم) وتضبيطه إلى الرقم الهيدروجيني ‎١١ pH‏ ه١٠١‏
.ءا - : باستخدام ‎٠‏ من ‎"Jia NaOH‏ م. يتم استخلاص المستحلب الأصفر الناتج باستخدام ‎ether‏ ‎(Jo Yoo XY )‏ وغسله بمحلول ملحي ‎(Jo ٠١ XV)‏ وتجفيفه على ‎sodium sulfate‏ وتركيزه ليعطي مادة صلبة صفراء. تم سحن المادة الصلبة باستخدام ‎hexane‏ وتجفيفه للحصول على مادة صلبة صفراء (7.51 ‎١ :1( TLC )7/87 (pa‏ من ‎hexane‏ : عطمة). ‎R; 0.63. "H NMR (CDCL): 8 7.44 (m, 1 H, Ar), 7.34 (m, 1 H, Ar), 7.04 (m, 1 H, Ar), °‏ ‎(br, 2 H, NH), 2.54 (5, 3 H, Me). LC/MS 1.67 min, 154.07 (M+1)*‏ 4.32 الطريقة 15 : ‎1-(6-Fluoropyridin-3-yl)ethanone‏ ‏تمت إضافة ‎٠١( methyl magnesium bromide‏ ملء 09 ملي مولء ؟ مولار من المحلول في ‎(ether‏ بالقطرة إلى محلول بارد ‎A=)‏ 0 م) من ‎6-fluoro-N-methoxy-N-methylnicotinamide‏ ‎٠١‏ (الطريقة ‎(YA‏ كيلا جم « ‎Ya‏ ملي مول) ‎١١٠ THF‏ مل) ‎٠.‏ ثمث إزالة حمام التبريد وتدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ساعتان. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول ؟ عياري من ‎(HCI‏ وتم قطع الطبقات وتجفيف الطبقة العضوية 13182507 وترشيحه وتركيزه في الخوا ءِِ للحصول على ‎Y.A‏ جم (حصيلة ‎A ٠‏ من المركب المذكور في العنوان . ‎"HNMR (CDCl) & 8.80 (s, 1 H) 8.29 - 8.43 (m, 1 H) 6.98 - 7.06 (m, 1 H) 2.62 3‏ . ‎H). yo‏ الطريقة 1 ‎N-[5-(1-Aminoethyl)-2-fluorophenyl]acetamide‏ ‏تمت إضافة ‎N N-{2-fluoro-5-[(1Z)-N-hydroxyethanimidoyl] phenyl}acetamide‏ (الطريقة ‎Yoyo‏
‎Y.V -‏ - ‎VYO TV‏ مجم؛ 7.4 ملي مول) ‎(Jo +.0) AcOH‏ في ‎(de Yo) EtOH‏ إلى دورق دائري القاعدة؛ يليه إضافة ‎Palladium‏ على ‎V £7) carbon‏ مجمء ‎7٠١‏ بالوزن) في وسط من ‎nitrogen‏ ‎٠‏ بمجرد إضافة المحفز؛ يتم تفريغ النظام واخلاءه ب ‎haz) hydrogen‏ جوي). أجريت هذه العملية عدة مرات للتأكد من تشبع النظام التام ب ‎hydrogen‏ . وتم تقليب الخليط ‎١١ sad‏ ساعة © عند درجة حرارة الغرفة. ثم تم ترشيح الخليط غير المتجانس على وسادة ‎Celite‏ وتم تركيز ناتج الرشيح في الخواء ليعطي حصيلة كبيرة من المركب المذكور في العنوان. ‎'H NMR: 9.67 (s, 1 H) 7.80 (d, 27.54 Hz, 1 H) 7.07 - 7.19 (m, 2 H) 4.00 (q, J=6.28 Hz,‏ ‎H) 2.06 (s,3H) 1.15 - 1.30 (m, 3 H).‏ 1 الطريقة ‎$V‏ ‎N-{2-Fluoro-5-[(12)-N-hydroxyethanimidoyl]phenyl } acetamide ٠٠١‏ تمت إضافة ‎N-(5-acetyl-2-fluorophenyl)acetamide‏ (الطريقة ‎٠١٠١١ UA‏ جم؛ ‎١‏ ملي مول) وملح ‎AYE) hydroxyl amine hydrochloride‏ مجم؛ ‎VY‏ ملي مول) و ‎V.Y)NaOA‏ جم؛ ‎٠١‏ مل مول) في محلول ماء : ‎«Je Yo) EtOH‏ ١:؟)‏ إلى دورق دائري القاعدة. ثم تم تسخين الخليط الناتج عند ‎٠‏ © م لمدة ساعة. تم تبريد التفاعل إلى درجة ‎ha‏ الغرفة وتجزئته باستخدام ‎EtOAc‏ ‎Vo‏ قطعت الطبقات وتم تجفيف الطبقة العضوية على ‎(NapSOy‏ وترشيحه وتركيزه في الخواء. ثم تمت تنقية المتبقي الخام الناتج باستخدام كروماتوجراف : امع ‎(Biotage Horizon System) silica‏ باستخدام فصل تتابعي متدرج يبلغ 00=0 7 من ‎EtOAc‏ في ‎DCM‏ للحصول على ‎AYo‏ مجم من المركب المذكور في العنوان (حصيلة كلية ‎J‏ ‏خطوتان) ‎Yove‏
- ١.8 - "HNMR: 11.22 (s, 1 H) 9.75 (s, 1 H) 8.22 (dd, J=7.54, 1.88 Hz, 1 H) 7.30 - 7.46 (m, 1
H) 7.24 (dd, J=10.93, 8.67 Hz, 1 H) 1.98 - 2.18 (m, 6 H). الطريقة ‎VA‏ ‎N-(5-Acetyl-2-fluorophenyl)acetamide‏ ‏© تمت إضافة ‎3-amino-4-fluoroacetophenone‏ (الطريقة 14 ‎can)‏ 1.54 ملي مول) في ‎Yo) DMF‏ مل) إلى دورق دائري القاعدة؛ يليه إضافة ‎(Ja +.0¢) acetyl chloride‏ 1.84 مل مول) و مقاط ‎١.8 Ja X.Y)‏ مل مول) . تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة. وتم تحضير الخليط بالكامل باستخدام ‎TLC‏ بعد ‎٠‏ 7 دقيقة. تم ‎sled]‏ التفاعل بالماء وتجزئته باستخدام ‎EtOAc‏ ‏تم قطع الطبقات ويليه غسيل إضافي للطبقة المائية باستخدام ‎BtOAC‏ تم تجفيف الطبقات ‎٠‏ العضوية المتحدة على ,008050 وترشيحها وتركيزها في الخواء. استخدام المتبقي الخام الناتج ‎(pa ٠097(‏ بشكل مباشر في الخطوة التالية. ‎'H NMR (CDCl3) 6 8.94 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 7.71 (d, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 2.56 - 2.60 (m, 3 H) 2.21 - 2.28 (m, 3 H). ‎14 ‏الطريقة‎ Ve
N-[5-(1-Aminoethyl)-2-fluorophenyl]cyclopropanecarboxamide ‏تمت إضافة ‎N-{2-fluoro-5-[(1Z)-N-hydroxyethanimidoyl]phenyl} cyclopropanecarboxamide‏ ل لطريقة ‎Yoyo‏
‎Y ٠ a —_‏ — ‎(VY.‏ ل مجم؛ 47" ملي مول) ‎١ ) HOACc‏ مل) في ‎EtOH‏ )° مل) إلى دورق دائري القاعدة؛ يليه إضافة ‎Palladium‏ على ‎V+ +) carbon‏ مجم؛ ‎ZY‏ بالوزن) في وسط من ‎nitrogen‏ ‏. بمجرد إضافة المحفز » يتم تفريغ النظام ‎oe Als‏ ب ‎hydrogen‏ (إضغط جوي) . أجريت هذه العملية عدة مرات للتأكد من تشبع النظام التام ب ‎hydrogen‏ . وتم تقليب الخليط لمدة ‎١١‏ ساعة ° عند درجة حرارة الغرفة . ثم تم ترشيح الخليط غير المتجانس على وسادة ‎Celite‏ وتم تركيز ناتج الرشيح في الخواء ليعطي حصيلة كبيرة من المركب المذكور في العنوان. ‎'H NMR: 9.99 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 7.17 (s, J=8.29 Hz, 2 H) 4.03 (d, J=6.03‏ ‎Hz, 1 H) 1.90 - 2.04 (m, 1 H) 1.26 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 0.78 (d, J/=6.03 Hz, 4 H)‏ الطريقة ‎Ve‏ ‎N-{2-Fluoro-5-[(1Z)-N-hydroxyethanimidoyl|phenyl }cyclopropanecarboxamide Yo‏ تمت إضاقة ‎N-(5-acetyl-2-fluorophenyl)cyclopropanecarboxamide‏ (الطريقة ‎«VY‏ 07 ‎7.١٠ pas‏ ملي مول) وملح ‎50٠4 cana YAA) hydroxyl amine hydrochloride‏ ملي مول) و ‎NaOAc‏ ) :7 مجم؛ ف مل مول) في محلول ما > : ‎EtOH‏ (ل مل ‎٠:‏ ( إلى دورق دائري القاعدة. ثم تم تسخين الخليط الناتج عند +0 م لمدة ساعة. وصل التفاعل إلى درجة الحرارة ‎VO‏ المطلوبة؛ ولم يحدث ذوبان»؛ بذلك تمت إضافة المزيد من 2011 ‎(Je V)‏ لحدوث الذوبان. اكتمل التفاعل بعد ساعة وتم تركيزه في الخواء. تم استخدام المركب المذكور في العنوان ‎£OA)‏ مجم؛ ‎pas‏ 794) بشكل مباشر في الخطوة التالية. ‎"HNMR: 11.32 (s, 1 H) 10.10 s, 1 H) 8.19 (d, J=6.03 Hz, 1 H) 7.30 - 7.44 (m, 1 H)‏ ‎(s, 1 H) 2.09 (s, 3 H) 2.01 (5, 1 H) 0.79 (s, 4 H).‏ 7.23 ‎YoYo‏
‎Y \ . —‏ — الطريقة ‎VY‏ ‎N-(5-Acetyl-2-fluorophenyl)cyclopropanecarboxamide‏ ‏تمت إضافة ‎3-amino-4-fluoroacetophenone‏ (الطريقة ‎١ TE‏ جم؛ 1.594 ملي مول) و ‎1Y) cyclopropyl carboxylic acid‏ .+ ملء 84./ مل مول) و ‎HATu‏ )0.¥ ملء 1.57 مل © مول) و ‎١.٠8 «Ja Y.Y) DIEA‏ مل مول) في ‎(Je V0) DMF‏ إلى دورق دائري القاعدة. وتم تقليب الخليط لمدة ‎VT‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم إخماد التفاعل بالماء وتجزئته باستخدام ‎EtOAc‏ تم قطع الطبقات ويليه غسيل إضافي للطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ ثم تجفيف الطبقات العضوية المتحدة على ,0208250 وترشيحها وتركيزها في الخواء. تمت تنقية المتبقي الخام الناتج باستخدام كروماتوجراف ‎(Biotage Horizon System) silica gel‏ باستخدام فصل تتابعي ‎٠‏ متدرج يبلغ ‎١٠-0‏ / من ‎EtOAc‏ في ‎DCM‏ للحصول على 45/8 مجم من المركب المذكور في العنوان (حصيلة تم فصلها ‎(TY‏ ‎'H NMR: 10.16 (s, 1 H) 8.53 (dd, J=7.91, 2.26 Hz, 1 H) 7.67 - 7.82 (m, 1 H) 7.40 (dd,‏ ‎J=10.55, 8.67 Hz, 1 H) 2.54 (s, 3 H) 1.95 - 2.09 (m, 1 H) 0.78 - 0.88 (m, 4 H).‏ ‎Ye‏ الطريقة ‎AAT‏ ‎1-(5-Fluoropyrimidin-2-yl)ethanamine‏ ‏تم إدخال ‎7٠١‏ بالوزن من ‎PAC‏ )12+ جم) في دورق دائري القاعدة يحتوي على -2(1 ‎azidoethyl)-5-fluoropyrimidine‏ (الطريقة ‎can + Te VY‏ 7.09 ملي مول) وتم تفريغه واعادة ‎Yoyo‏
‎١١ -‏ - ملئه ب ‎hydrogen‏ باستخدام بالون ممتلئ. تمت إضافة ‎(Ja V+) MeOH‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‏ ساعات. تم ترشيح الخليط خلال سدادة من تراب المشطورات؛ الذي ثم غسله فيما بعد باستخدام ‎-MeOH‏ تم تركيز ناتج الترشيح للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة زيت أصفر باهت ‎v.00)‏ جم 799). ‎(s, 2H), 4.65 (br s 2H), 4.10 (m, 1H), 1.20 (d, 3H). ©‏ 8.60 6 (و020) ‎'H NMR‏ الطريقة ‎VY‏ ‎2-(1-Azidoethyl)-5-fluoropyrimidine‏ ‏تم إدخال ‎pn +.71Y) triethylamine‏ 1.17 ملي مول) ‎DCM‏ لا مائي ‎٠١(‏ مل) في دورق دائري القاعدة يحتوي على ‎1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethanol‏ (الطريقة )ا ‎١79‏ جي 0.00 ‎Ve‏ ملي مول). تم تبريد المحلول عند ‎<a ia‏ تمت إضافة ‎١( methanesulfonyl chloride‏ ميكرو لترء؛ 40.1 ملي مول) بالقطرة. تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة؛ حيث تتمت إزالة المكونات المتطايرة عند هذه النقطة باستخدام مبخر دوار. تمت إذابة المتبقي في ‎(de ١ ©) DMF‏ ومعالجته بال ‎sodium azide‏ (77 جم؛ ‎١١١٠‏ ملي مول). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Tr‏ ساعة. وتم تجزئتها بين 6م120 ومحلول ملحي. تم ‎Vo‏ الحصول على الطبقة العضوية وتجفيفها (048050 وتبخيرها حتى تصل إلى ‎Als‏ الجفاف. تمت تنقية المادة الخام باستخدام كروماتوجراف ‎ISCO Combiflash se) silica gel‏ مع ‎EtOAc‏ متدرج ‎hexanes s‏ ( للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة ‎Cu)‏ عديم اللون ) ‎ax > Ts‏ حصيلة 15 على مدار خطوتين). ‎GC-MS, 167 (M), 138 (M-N3), 125 (M-N3); 'H NMR (CDCl;) 5 8.60 (s, 2H), 4.60 (m,‏ ‎Yoyo‏
‎YAY -‏ - ‎1H), 1.65 ) 3H).‏ الطريقة ‎AA‏ ‎1-(5-Fluoropyrimidin-2-yl)ethanol‏ ‏تمت إذابة ‎1-(5-Fluoropyrimidin-2-yl)ethanone‏ (الطريقة ‎«Yo‏ 9/ا.٠‏ جم) في ‎V0) MeOH‏ ‎(de ©‏ وتم تبريد المحلول إلى صفرام. تمت إضافة ‎٠ YY. ) NaBH,‏ جمء 0,00 ملي مول) . تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة؛ ثم تجزثته بين ‎-H,0 3 EtOAc‏ تم غسل المستخلص العضوي بمحلول ملحي وتجفيفه (048050؛ وترشيحه وتركيزه للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورةٍ زيت أصفر (0.79 جم 799( ‎'H NMR (CDCl;) § 8.65 (s, 2H), 5.20 (m, 1H), 4.00 (br s, 1H), 1.80 (d, 3H). Ve‏ الطريقة ‎vo‏ ‎1-(5-Fluoropyrimidin-2-yl)ethanone‏ ‏تم إدخال ‎THF‏ لا مائي ) ‎Ye‏ مل) في دورق دائري القاعدة يحتوي على : ‎5-fluoropyrimidine-2-carbonitrile | ٠‏ (الطريقة 04( ‎٠.590‏ جم؛ ‎١١٠9‏ ملي مول) في وسط من ال ‎nitrogen‏ . تم تبريد المحلول إلى صف م» وتمت إضافة محلول من ‎co 4.90( MeMgBr‏ ‎٠‏ مولار من المحلول في «عطاءء ‎١٠.17‏ ملي مول) بالقطرة. بعد ساعتان عند صف م ثم ‎Yoyo‏
‎١1١١ -‏ - إخماد خليط التفاعل باستخدام ماء مثلج واستخلاصه باستخدام ©20/5. تم غسل المستخلص العضوي باستخدام محلول ملحي وتجفيفه على 018050 وتبخيره إلى حالة الجفاف للحصول المركب المذكور في العنوان في صورة ‎YVA) Cu)‏ جم حصيلة 1 %( ‎(s, 2H), 2.65 (s, 2H).‏ 8.65 6 (ول02) 111111 ‎GC-MS, 140 (M);‏ © الطريقة ‎(VU‏ ‎-yl)ethanamine‏ سمت تسروم ه:6-100)- 1 تمت إضافة ‎1-(6-fluoropyridin-3-yl)ethanone oxime‏ (الطريقة ‎Y.Y VY‏ جم؛ ‎٠١.9‏ ملي مول) إلى ملاط من ‎Raney Nickel‏ محلول ‎(Je VO) EtOH‏ في وسط خامل. تم كسح النظام بال ‎hydrogen‏ وتفريغه عدة مرات للتأكد من التشبع الكامل بال ‎hydrogen‏ تم ترشيح التفاعل بعد ‎٠١‏ سأ عتين من التقليب في درجة حرارة الغرفة على ‎celite‏ وتم تركيز ناتج الرشيح المجمع في الخوا ء للحصول على ¥ جم )730 حصيلة منفصلة) من المركب المذكور في العنوان. ‎"HNMR: 8.16 (s, 1 H) 7.97 (t, /=8.29 Hz, 1 H) 7.09 (dd, /=8.29, 3.01 Hz, 1 H) 4.03 (q,‏ ‎J=6.78 Hz, 1 H) 1.23 (d, J=6.03 Hz, 3 H).‏ ‎٠‏ الطريقة ‎YY‏ ‎1-(6-Fluoropyridin-3-yl)ethanone oxime‏ تمت إضافة ‎1-(6-fluoropyridin-3-yl)ethanone‏ (الطريقة ‎١7.9 cpa Y.0 (To‏ ملي مول) وملح ‎٠ ©) hydroxylamine hydrochloride‏ جم ‎YO.A‏ ملي مول) و ‎Y.V) NaOAc‏ جم 4.8 مل ‎Yoyo‏
‎7١٠5 -‏ - مول) في محلول ماء:120011 ‎)٠:3.3 ede Yo)‏ إلى دورق دائري القاعدة سعة ‎Yoo‏ مل. تم تسخين الخليط الناتج عند ‎٠‏ م لمدة ساعة. تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتجزئته باستخدام ع20/86. قطعت الطبقات وتم تجفيف الطبقة العضوية على ‎SO,‏ وال وترشيحه وتركيزه في الخوا ع للحصول على المركب المذكور في © العنوان بحصيلة كمية. ‎"HNMR: 11.49 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.17 - 8.27 (m, 1 H) 7.21 (dd, J=8.29, 3.01 Hz, 1‏ ‎H) 2.17 (s, 3 H).‏ الطريقة ‎(VA‏ ‎tert-Butyl 5-amino-3-isopropoxy-1H-pyrazole-1-carboxylate‏ ‎Ve‏ تم تحضير محلول من ‎Y.0) S-isopropoxy-1H-pyrazol-3-amine‏ جم؛ ‎YEA‏ ملي مول) في ‎(Je ٠٠١( DCM‏ عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة 4.5 مولار من محلول مائي ‎KOH‏ ‎aa ١١١٠(‏ 198 ملي مول) بالقطرى؛ تلاه إضافة ‎0.A1) di-tert-butyl dicarbonate‏ جي 76 ملي مول) ‎٠١ ( DCM‏ مل). ثم تم تقليب الخليط بقوة لمدة ‎١‏ ساعة؛ حيث تتمت إضافة الماء ‎(Jo Yor)‏ عند هذه النقطة وفصل الطبقات. يتم فصل الجزء العضوي وتجفيفه ‎«((N2;SOy)‏ ‎Vo‏ وترشيحها وتركيزها. تتم تنقية الزيت الناتج باستخدام عمود كروماتوجراف ‎١ :٠٠١(‏ 004: ‎(MeOH‏ للحصول على المركب المذكور في العنوان ) .9 جم؛ .9 %( ‎MS: Caled.: 241; Found: [M+H]" 242.‏ الطريقة ‎V4‏ ‎Yove‏
- Yio -
tert-Butyl 5-(5-cyano-3,6-difluoropyridin-2-ylamino)-3-isopropoxy-1H-pyrazole-1- carboxylate
تم تبريد محلول من ‎tert-butyl 5-amino-3-isopropoxy-1H-pyrazole-1-carboxylate‏ (الطريقة
‎١1.4 com 00 74‏ ملي مول) في ‎THF‏ )£0 مل) إلى ‎a YA=‏ تمت إضافة ‎٠٠١‏ مولار من
‏© محلول ‎THF‏ من ‎V0.7 can 7.11( LIHMDS‏ ملي مول) بالقطرة وتم تقليب خليط التفاعل عند -/ل م لمدة ‎Tr‏ دقيقة. تمت إضافة محلول تبلغ درجة ‎Aiba‏ -4لام من -2,5,6 ‎٠ ¥) trifluoronicotinonitrile‏ جمء ‎AY‏ مل مول) في ‎Yo) THF‏ مل) بالقطرة باستخدام قنينة
‏إلى المحلول الأنيوني السابق. بمجردٍ إتمام الإضافة؛ يتم تقليب خليط التفاعل الناتج لمدة ‎٠١‏ دقائق
‏عند -8//ا م؛ ثم تم إخماده باستخدام الماء ‎٠٠١(‏ مل). تمت تدفئة ‎Jeli‏ إلى درجة حرارة الغرفة
‎٠‏ واستخلاصه باستخدام ‎(Jw ٠٠١ XY) DCM‏ وتجفيفه ‎«(NapSOy)‏ وترشيحه ثم تركيزه للحصول
‏على المركب المذكور في العنوان (تحول 745 بواسطة ‎(LCMS‏ الذي تم استخدامه دون أية تنقية.
‎MS: Calcd.: 379; Found: [M+H]" 380.
‏فائدة:
‏تفيد المركبات وفقاً للاختراع الحالي في علاج السرطان ‎cancer‏ عن طريق تثبيط إنزيمات ‎tyrosine‏
‎kinases ٠‏ ¢ على وجه التحديد؛ إنزيمات 7:68 وبشكل أكثر تحديداً ‎By Trk A‏ تستهدف طرق العلاج نشاط إنزيم ‎tyrosine kinases‏ ؛ تحديداً نشاط إنزيمات ‎(Trks‏ وبشكل أكثر تحديداً نشاط
‎By Trk A‏ التي تؤدي إلى العديد من العمليات المتعلقة بالسرطان ‎cancer‏ . بذلك؛ يتوقع فاعلية مثبطات إنزيم ‎tyrosine kinases‏ ؛ وخاصة إنزيمات ‎«Trks‏ وبشكل أكثر تحديداً ‎Bs Tk A‏ الأمراض الورمية ‎Jie‏ سرطانة الثدي ‎breast‏ والمبيض ‎ovary‏ والرئة ‎lung‏ والقولون ‎colon‏
‎٠٠‏ والبروستاتا ‎breast‏ أو أنسجة ‎(Al‏ بالإضافة إلى إبيضاض الدم ‎leukemias‏ وا لأورام الليمفاوية ‎Yoyo‏
‎١٠١ -‏ - ‎«lymphomas‏ وأورام الجهاز العصبي المركزي والمحيطي ‎tumours of the central and peripheral‏ ‎nervous system‏ وأنوا 2 أورام أخرى ‎Jie‏ ورم النخاع ‎melanoma‏ والسركوما الليفية ‎fibrosarcoma‏ ‏والسركوما العظيمة ‎WS osteosarcoma‏ يتوقع أن تفيد إنزيمات ‎tyrosine kinases‏ ¢ خاصة إنزيمات ‎Trks‏ وبشكل أكثر تحديداً نشاط ‎Trk A‏ و5 في علاج الأمراض الاستشرائية الآتية على © سبيل المثال لا الحصر: أمراض المناعة الذاتية ‎autoimmune diseases‏ والالتهابية والعصبية ‎neurological‏ والوعائية القلبية ‎.cardiovascular diseases‏ بالإضافة إلى ذلك؛ يتوقع أن تفيد المركبات وفقاً للاختراع في العلاج أو الوقاية من السرطانات التي تحدث مع زيادة إنزيمات ‎Trk‏ نشطة بنيوياً التي تشتمل على سبيل المثال لا الحصر على إعادة الترتيب المسرطن الذي يؤدي إلى اندماج ‎ETV6-TrkC‏ وبروتينات اندماج ‎«TRP-TrkA‏ ‎«AML-ETO (t8;21) ٠١‏ وارسال إشارة الغدة الدرقية والجار درقية التي تؤدي إلى ارتفاع مستويات المصل من ‎NGF‏ و3117 أو توجهات الأعصاب أو الأورام التي تتميز بإنزيم ‎Trk‏ نشط بنيوياً مصاحب لهجوم الأمراض؛ ونمو الورم واستشراء أو بقاء الإشارة. وأظهرت المركبات وفقاً للاختراع الحالي فاعلية في تثبيط إنزيمات ‎tyrosine kinases‏ خاصة إنزيمات ‎«Trks‏ وبشكل أكثر تحديداً ‎Trk A‏ و3 كما تم تحديدها بواسطة اختبار ‎Trk A‏ الموضح ‎YO‏ في هذه الوثيقة. تفيد المركبات التي يوفرها الاختراع كمعايير وكواشف في تحديد قدرة المواد الصيدلانية المحتملة على تثبيط إنزيمات ‎kinases‏ 0705106 خاصة إنزيمات ‎¢Trks‏ وبشكل أكثر تحديداً نشاط ‎Trk A‏ ‎Bs‏ يمكن توفير ذلك في مجموعات تجارية تشتمل على مركب هذا الاختراع. تصميم اختبار ‎Trk A‏ ه ‎١٠‏
‎١١ -‏ - تم قياس نشاط إنزيم م ‎kinases Trk‏ بالنسبة لقدرته على فسفرة ‎phosphorylate‏ واحدات ‎tyrosine‏ ‏البنائية التخليقية باستخدام ركيزة ‎polypeptide‏ عام باستخدام تقنية ‎(Alphascreen)‏ اختبار : ‎(PerkinElmer, 549 Albany Street, Boston, Amplified Luminescent Proximity Assay‏ ‎MA).‏ ‏© لقياس نشاط إنزيم ‎kinase Trk A‏ « تم التعبير وراثياً عن المجال داخل الخلوي من إنزيم ‎Trk A‏ ‎kinases‏ البشري الموسوم ‎amino acids) HIS‏ 116-447 .من إنزيم ‎A‏ لل ‎Swiss-Prot‏ ‎(Primary Accession Number 9‏ في خلايا 579 وتمت تنقيته باستخدام كروماتوجراف يحتوي على عمود نيكل عياري . بعد تحضين إنزيم ‎kinases‏ باستخدام ركيزة معالجة ‎biotinylated‏ ‏و ‎adenosine triphosphate (ATP)‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ تم إيقاف تفاعل ‎kinases)‏ بإضافة ‎٠١‏ ملي مولار من ‎-ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA)‏ أجرى التفاعل في أطباق بها ‎le TAS‏ تعمل بالعيار الدقيق وتم الكشف عن نواتج التفاعل عن طريق إضافة حبيبات مانحة المغلفة ‎strepavidin Jb‏ وحبيبات مستقبلة المغلفة بأجسام مضادة خاصة بال ‎phosphotyrosine‏ باستخدام قارئة ‎EnVision Multilabel Plate Reader‏ بعد تحضين دام لليلة كاملة عند درجة حرارة الغرفة. ‎١١‏ ‎Porn FT‏ ‎ATP Km‏ ‎ng/ml Trk A, 9mM HEPES, 45pg/ml BSA, 10mM Co.‏ 0.838 ظروف الاختبار ‎MnCl2, 5nM PGT-bio, 0.01% Triton® X-100, 70uM ATP‏ ‎6.3mM HEPES, 30mM EDTA, 525ug/ml BSA, 40mM NaCl,‏ ظروف الإيقاف/الكشف ‎0.007%Triton® X-100, 12ng/ml of Donor Beads, 12ng/ml of‏ ‎Acceptor Beads‏ ‎min‏ ‎Yove‏
‎١ =‏ - ‎Excitation = 680 nM Emission = 570 nM Excitation Time = ve . .‏ ضبط مقياس التدفق على الرغم من أن الخواص الدوائية للمركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ تتغير حسب تغير ‎dll‏ يمكن ‎ICs‏ (تركيزات للحصول على تثبيط يبلغ ‎(Tod‏ أو جرعات في حدود ‎ed)‏ ميكرو مولار إلى ‎٠١‏ ‏ميكرو مولار). © عند استخدام الاختبار المعملي السابق؛ تم قياس النشاط التثبيطي لإنزيمات ‎Trk‏ للأمثلة التالية عند تركيزات ‎ICsps‏ التالية: ْ ‎Cosa‏ ‎Yoyo‏

Claims (3)

  1. - Yq - ‏عناصر الحماية‎ (D) ‏مركب له الصيغة‎ - ١ ١
    1x. N x7 N° ‏ال‎ ‎I ‏و‎ 1 NH XZ _-X == I R® R! R ‏لا‎ rR Y Tr 3 A oy R),
    0) . ‏م | من‎ J i ‏وت‎ R! ‏يتم اختيار‎ hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, ¢ carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, C, alkyl, C,¢alkenyl, C;.¢alkynyl, 2
    Ci.salkoxy, C.salkanoyl, C;_galkanoyloxy, N-(C,.alkyl)amino, 1 N,N-(C,_alkyl),amino, C;.¢alkanoylamino, N-(C,.¢alkyl)carbamoyl, ‏ل‎ ‎N,N-(C,.¢alkyl),carbamoyl, C.¢alkylS(O). A ‏حيث ه تكون من صفر إلى ؟ أو‎ 4
    Ci.¢alkoxycarbonyl, N-(C,.galkyl)sulphamoyl, N,N-(C,.salkyl),sulphamoyl, ٠١ ‏,ممتصصةا بإوصمط ملا وللدر0‎ carbocyclyl or heterocyclyl; ١١ ‏حيث يكون بالمجموعتين !8 و2 بشكل منفصل استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة‎ yy - ‏واحدة أو أكثرء وحيث أنه إذا احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة على شق‎ 8“ yy ‏يمكن أن يحتوي على استبدال اختياري بمجموعة يتم اختيارها من‎ nitrogen ‏فإن‎ «NH 6 ‏ل‎ yo Yoyo
    - YY. —
    تكون إحدى ‎X25 XD‏ و 5< و72 هي ‎N=‏ بينما يتم اختيار الثلاث الأخريات بشكل
    ¢=CR®-, =CR’-, =CR"’- ‏منفصل من‎ ١١7
    ‎RP A‏ هي ‎hydrogen‏ أو مر ‎alkyl‏ 4 استبدال اختياري؛ حيث يتم اختيار مجموعات
    ‏14 الاستبدال الاختيارية المذكورة من واحدة أو ‎SST‏ من مجموعات ‎RT‏
    ‎: ‏بشكل منفصل من‎ PY RY ‏بينما يتم اختيار‎ _ ٠
    ‎hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, 7
    ‎carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, C;.salkyl, C, ¢alkenyl, C,.¢alkynyl, VY
    ‎Ci¢alkoxy, C,.¢alkanoyl, C,.salkanoyloxy, N-(C;.¢alkyl)amino, YY
    ‎N,N-(C,_¢alkyl)ramino, C;_salkanoylamino, N-(C.alkyl)carbamoyl, ve N,N-(C,_¢alkyl),carbamoyl, C;.¢alkylS(O), , Yo
    ‎YY‏ حيث ء تكون من صفر إلى ؟ أو
    ‎Ci-salkoxycarbonyl, N-(C,.¢alkyl)sulphamoyl, N,N-(C,salkyl),sulphamoyl, 7
    ‎carbocyclyl or heterocyclyl, YA‏ ,ممتصتة ا لصم لنيابطللةوم رن
    ‏4 حيث يكون بالمجموعتين ‎RY‏ و2 بشكل منفصل استبدال اختياري على ذرةٍ كربون
    ‏»© بمجموعة “!8 واحدة أو أكثرء وحيث أنه إذا احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة على
    ‏)1 شق -1011-)؛ يمكن أن يحتوي ‎nitrogen‏ على استبدال اختياري بمجموعة يتم اختيارها من
    ‎RR” YY
    ‎Cia ‏يمكن أن تحتوي مجموعة‎ Cus ¢ alkylene Crp ‏عن رابطة مباشرة أو‎ Ble A FY
    ‎alkylene Y¢‏ المذكورة على استبدال اختياري بمجموعة ‎RM‏ واحدة أو أكثر؛
    ‎Yo‏ الحلقة © عبارة عن مجموعة ‎carbocyclyl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة؛ حيث تحتوي
    ‎V1‏ المجموعة الحلقية غير المتجانسة على شق -111-؛ بحيث يحتوي ‎nitrogen‏ على استبدال
    ‎R" ‏اختياري بمجموعة يتم اختيارها من‎ TV
    ‎: ‏يتم اختيارها من‎ R’ YA
    ‎١٠ه‎ halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, v4 mercapto, sulphamoyl, Cj.¢alkyl, C.¢alkenyl, C, alkynyl, C;.¢alkoxy, ¢
    Ci.salkanoyl, Csalkanoyloxy, N-(C;.¢alkyl)amino, N,N-(C;.salkyl),amino, 3
    C,.salkanoylamino, N-(C,; -calkyl)carbamoyl, N,N-(C,.¢alkyl),carbamoyl, ey
    C1.6alkylS(O)a al ‎dus £8‏ ء تكون من صفر إلى ؟ أو : ‎Ci-salkoxycarbonyl, N-(Cjsalkyl)sulphamoyl, N,N-(C,alkyl);sulphamoyl, to
    ‎Ci.salkylsulphonylamino, carbocyclyl or heterocyclyl; 3 ‎dune £V‏ تحتوي المجموعتان 18 على استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة “ل18 واحدة ‎A‏ أو ‎5ST‏ « وحيث أنه إذا احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة على شق -1011-» فإن ‎nitrogen £9‏ يمكن أن يحتوي على استبدال اختياري بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ ‎on‏ « <- صفر أو ‎١‏ أو ؟ أو ‎oF‏ حيث أن قيم "1 يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛ ‎5١‏ يتم اختيار جو 187 ‎R's‏ بشكل منفصل من ‎fluoro s hydrogen‏ و ‎cyano‏ ؛ ‎: ‏وكلج يتم اختيارها بشكل منفصل من‎ RM, ‏كم ولع وقلع‎ oY ‎halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, ov ‎mercapto, sulphamoyl, Cj.ealkyl, C, alkenyl, Cs.galkynyl, C;_¢alkoxy, of ‎Cisalkanoyl, C,_ealkanoyloxy, N-(C,_salkyl)amino, N,N-(C,salkyl),amino, °°
    ‎Ci.salkanoylamino, N-(C,.¢alkyl)carbamoyl, N,N-(C;_¢alkyl),carbamoyl, 1
    ‎C.6alkylS(O), ov ‎SY ‏من صفر إلى‎ Sia ‏حيث‎ OA ‎oq
    ‎Ci.salkoxycarbonyl, N-(Cj.¢alkyl)sulphamoyl, N,N-(Cj.salkyl),sulphamoyl, 1. Yovo
    - YYY -
    C.¢alkylsulphonylamino, carbocyclyl-R*’- or heterocyclyl-R*-; 1 7 حيث تحتوي المجموعات ‎RYH RE‏ ولع و14 و 8 بشكل منفصل عن بعضها على "1 استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة ‎RY‏ واحدة أو أكثر؛ وحيث أنه إذا احتوت 4 المجموعة الحلقية غير المتجانسة على شق ‎—NH-‏ يمكن أن يحتوي ‎nitrogen‏ على RY ‏استبدال اختياري بمجموعة يتم اختيارها من‎ To 11 تع وقلع ‎RIS,‏ وتلع ‎R2,‏ يتم اختيارها بشكل منفصل من : Ci-¢alkyl, Cygalkanoyl, C;_galkylsulphonyl, C;.¢alkoxycarbonyl, carbamoyl, v N-(Cy.¢alkyl)carbamoyl, N,N-(C,_¢alkyl)carbamoyl, benzyl, benzyloxycarbonyl, A benzoyl and phenylsulphonyl; 14 ‎Ve‏ حيث يمكن أن تحتوي المجموعات 187 و1805 ‎R75 RP,‏ وا12_بشكل منفصل على ‎١‏ استبدال اختياري على ذرة ‎carbon‏ بمجموعة “182 واحدة أو أكثر ‎: ‏و22 يتم اختيارها بشكل منفصل من‎ RY VY ‎halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, amino, carboxy, carbamoyl, ‏ل‎ ‎mercapto, sulphamoyl, ‏,المللقير0‎ Cy.salkenyl, C,.¢alkynyl, C;.¢alkoxy, Vie ‎Ci-salkanoyl, C;.¢alkanoyloxy, N-(Csalkyl)amino, N,N-(C;.¢alkyl),amino, vo
    ‎Ci.salkanoylamino, N-(C,.¢alkyl)carbamoyl, N,N-(C,.alkyl),carbamoyl, vi
    ‎C1.6alkylS(0), vy ‎AY ‏حيث ء تكون من صفر إلى‎ VA ‎C,-salkoxycarbonyl, N-(C,.galkyl)sulphamoyl, N,N-(C,¢alkyl),sulphamoyl, 71
    ‎C,.¢alkylsulphonylamino, C.salkylsulphonyl-N-(C,alkyl)amino, carbocyclyl- A ‎R*- or heterocyclyl-R*-; A Yoyo
    ‎AY‏ حيث تحتوي المجموعتان "82 و22 بشكل منفصل على استبدال اختياري على ذرة كربون ‎AY‏ بمجموعة ‎RP‏ واحدة أو أكثرء وحيث أنه إذا احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة ‎Af‏ .على شق ‎“NH-‏ فإن ‎nitrogen‏ يمكن أن يحتوي على استبدال اختياري بمجموعة يتم ‎Ao‏ اختيارها من ‎R*‏ ‎AY‏ ويتم اختيار ‎RY‏ و كلعل و آل و؟82 و كلع وكتع ‎R750‏ 825 شكل منفصل من ‎AV‏ رابطة مباشرة أو مد -م أورضعت ‎-NR*)C(0)-5] -C(0)-51‏ أر00707- أر(0- أر- ‎NH=CH- 4‏ أو ‎-SO,NRY)-‏ أو-200”(80- ؛ وحيث يتم اختيار “18 و1800 وال و ‎R¥,R? 6+‏ بشكل منفصل من ‎hydrogen‏ أو مر ‎«alkyl‏ وتكون ‎as‏ صفر - ‎(OY‏ ‎١‏ 82 يتم اختيارها من : ‎halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, amino, carboxy, ay‏ ‎carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, acetyl, av‏ ‎acetoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, 14‏ ‎N-methyl-N-ethylamino, acetylamino, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, io‏ ‎N,N-dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, N-methyl-N-ethylcarbamoyl, 1‏ ‎methylthio, ethylthio, methylsulphinyl, ethylsulphinyl, mesyl, ethylsulphonyl, qv‏ ‎methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, N-methylsulphamoyl, N-ethylsulphamoyl, AA‏ ‎N, N-dimethylsulphamoyl, N, N-diethylsulphamoyl, N-methyl-N-ethylsulphamoyl ~~ 1‏ ‎or phenyl; Veo‏ ‎٠١‏ 82 يتم اختيارها من :
    ‎١٠7 ‏ه‎
    ‎YY¢ -‏ -
    ‎C,.¢alkylsulphonyl, C,.salkoxycarbonyl, carbamoyl, ٠١‏ ,الإمصةكللة رن ‎Ci.salkyl,‏ ‎N-(Cysalkyl)carbamoyl, N,N-(C.salkyl)carbamoyl, benzyl, benzyloxycarbonyl, ٠١"‏ ‎benzoyl Vet‏ ‎٠‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً. ‎١‏ ¥ - مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ حيث
    " .لع تكون ‎and cyclopropyl‏ ودلافير باوللقير . ‎١‏ © - مركب له الصيغة (0)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لعنصر الحماية (7) حيث " 82 تكون ‎.hydrogen‏ ‎١‏ ؛ - مركب له الصيغة ‎o()‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي عنصر من عناصر ‎Y‏ الحماية ‎7-١‏ حيث ‎Xf XC‏ تكون ‎N=‏ ويتم اختيار ل ‎XP‏ و76 و5 الأخرى بشكل ؟" منفصل من ‎.=CR'- 5 <=CR9- 5 «=CR®-‏ ‎١‏ © - مركب له الصيغة ‎«(ID‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي عنصر ‏ من عناصر " الحماية ١-؛‏ حيث 183 هي ‎hydrogen‏ ‎١‏ + - مركب له الصيغة ‎of)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي عنصر من عناصر الحماية ‎5-١‏ حيث يتم ‎lial‏ *8 824 بشكل منفصل من ‎hydrogen‏ أر من ‎alkyl‏ ¢ " حيث يمكن أن يكون ‎RY‏ و82 ‎Waal‏ استبدال على كربون بواحدة أو أكثر من ‎RZ‏ ‏؛ - وحيث يتم اختيار “1 من ‎hydroxy‏ . ‎Yoyo‏
    ‎Y Y o —‏ _— ‎١‏ * - مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ حيث ‎A‏ ‎Y‏ تكون رابطة مباشرة. ‎A ١‏ - مركب له الصيغة 0 أو ملحه المقبول ‎Vana‏ طبقاً لأي عنصر من عناصر ‎Y‏ الحماية ‎72-١‏ حيث الحلقة ‎C‏ تكون ‎phenyl, pyridyl or pyrimidinyl‏ . ‎١‏ 4- مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي عنصر من عناصر ‎Y‏ الحماية ‎R® dua AY‏ يتم اختيارها من ‎halo‏ 0 مر ‎alkanoylamino‏ أو ‎Cis‏ ‎alkylsulphonylamino ¥‏ أو مجموعة ‎«RY- carbocyclyl‏ حيث ‎RY‏ هي : ‎R’! Cus «-C(ONR?)- ¢‏ هي ‎hydrogen‏ . ‎-٠١ ١‏ مركب له الصيغة ‎of)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي عنصر من عناصر الحماية ‎4-١‏ حيث « تكون ‎١‏ أو 7؛ وحيث يمكن أن تكون قيم ‎R®‏ متشابهة أو مختلفة. ‎-١١ ١‏ مركب له الصيغة ‎(I)‏ ‎N‏ اله ‎N‏ ‎XR ZN‏ ‎i po‏
    ‎Xo. X —= Y‏ ‎I R® R!‏
    ‎3.N R*‏ ‎R Tr‏ ‎A‏ ‎(om‏ ‏0 ‏ه٠١‏
    ‏؛‎ cyclopropyl ‏أى‎ isopropoxy ‏أو‎ t-butyl sl methyl ‏هي‎ R' ¥ ‏اختيارها بشكل منفصل من‎ wy XA XP Ly XP 1 ‏هي‎ 72 IX Gm ‏؛‎ ‎=CR%, =CR’-,=CR""- ‏م‎ ‎- hydrogen ‏هي‎ rR? 1 ¢ hydroxymethyl « methyl ‏أو‎ hydrogen ‏و1834 بشكل منفصل من‎ RY ‏ويتم اختيار‎ ١ ‏عبارة عن رابطة مباشرة؛‎ A ¢ phenyl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl or pyrimidin-2-yl ‏الحلقة ع عبارة عن‎ 4 ‏أو‎ mesylamino | acetylamino ‏أو‎ fluoro ‏تج يتم اختيارها من‎ 0٠ . cyclopropylcarbonylamino ١ ‏أو تختلف.‎ RY ‏حيث يمكن أن تتمائل قيم‎ oY ‏أو‎ ١ an NY ‏؛ أو ملح‎ cyanos fluoros hydrogen ‏يتم اختيار 1 و 189 و2809 بشكل منفصل من‎ VY ‏منها مقبول صيدلانيا.‎ VE (I) ‏مركب له الصيغة‎ -١١ ١ 1x! N x SN ‏ا‎ ‎Il ‏و‎ NH X 2X , —= Y R R! ‏ل‎ Y R Re A ' ‏ملم‎ ‎0) ‎YoYo
    - YYV -
    يثم اختياره من
    (8)-6-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(4- ¢ fluorophenyl)ethylamino)-4-(methylamino)nicotinonitrile; °
    (8)-6-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(5-fluoropyridin-2- 1 yDethylamino)nicotinonitrile; 7
    (S)-5-fluoro-2-(1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethylamino)-6-(5-isopropoxy- 1 H- A pyrazol-3-ylamino)nicotinonitrile; | 1 (8)-6-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(4- Ve fluorophenyl)ethylamino)-4-(isopropylamino)nicotinonitrile; ١١ (S)-5-chloro-6-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-(1-(5-fluoropyridin-2- ‏لل‎ ‎yl)ethylamino)nicotinonitrile; ‏بل‎ ‎6-[(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2-{[(1S)-1-(3,5-difluoropyridin-2- ‏ًا‎ ‎yl)ethyl]amino}-5-fluoronicotinonitrile; Ve (S)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorophenyl)ethylamino)-6-(5-isopropoxy-1H-pyrazol-3- 11 ylamino)nicotinonitrile; ١١ (8)-6-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(4- YA fluorophenyl)ethylamino)nicotinonitrile; 4 (R)-6-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorophenyl)-2- ve hydroxyethylamino)nicotinonitrile; or 7 (R)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethylamino)-6-(5-isopropoxy-1H- vy pyrazol-3-ylamino)nicotinonitrile; vv ‏أو ملح منها مقبول صيدلانيا.‎ YE
    ‎YYA -‏ - ‎-١“ ١‏ عملية مركب له الصيغة البنائية )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ وفقا لعنصر الحماية ‎١ “‏ وتشتمل تلك العملية على : ‎lee ¥‏ ( تفاعل مركب له الصيغة ‎(II)‏ :
    ‎x. N‏ ‎N‏ - ‎BN \‏ وير ‎YY ١‏ ‎x2 _x* = ¢‏ ‎T R R!‏
    ‎3.NH‏ ‎R‏ ‎I)‏ ‏© حيث ‎Pg‏ تكون مجموعة ‎nitrogen‏ حامية؛ مع مركب له الصيغة (111):
    1 .1 ‎Tr !‏ ‎A‏ ‎(on‏ ‏00 ‎A‏ عملية ب) بالنسبة للمركبات التي لها الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎RY‏ تكون ‎R* shydroxymethyl‏ 9 تكون ‎thydrogen‏ ‎٠‏ تفاعل مركب له الصيغة ‎(I)‏ مع ‎epoxide‏ له الصيغة ‎:(IV)‏ ‏ه ‎١٠٠‏
    A (ym, ١١ (Iv) :(V) ‏تفاعل مركب له الصيغة‎ (z lac ١ rR? 1 H 1
  2. 2.X ‏مل‎ ‎X SN 1 3 4 ‏يح‎ 5 0
  3. 3.N_ _R* " R Kr 34 A 2 (RY), 0) ‏؛‎ hydrazine ‏مع‎ 84 : (VI) ‏عملية د تفاعل مركب له الصيغة‎ ١ x. ‏أ‎ ‎N ‏ص ار‎ I 3 8 NH ‏ا م‎ 8 2 T 0" % 07 ١٠٠ه‎
    - YY. — :(VII) ‏له الصيغة‎ amine ‏حيث .1 تكون مجموعة قابلة للاستبدال؛ مع‎ VY No ‏ف‎
    ‎3. ‎RN ‎A YA (VID) :(VII) ‏مركب له الصيغة‎ Jeli (2 ‏عملية‎ 14 2X ‏بآ‎ ‎Xo ON I, ST hg i
    3.N_ _R* R Tg A (Se (VIII) }(IX) ‏له الصيغة‎ amine ‏للاستبدال؛ مع‎ ALE ‏تكون مجموعة‎ L ‏حيث‎ 7١ H,N N- pa R’ ‏ا‎ ‎IX) ‎1(X) ‏الصيغة‎ Al amine ‏عملية و) تفاعل‎ vy ١١١ ‏ه‎
    ‎YY -‏ - 1 ‎2X NH‏ ‎XT 2‏ ‎fT‏ ‎hd‏
    ‎3.N R* A‏ ‎R Te‏ ‎A‏ ‎(on‏ ‎X)‏ ‎Yo‏ مع مركب له الصيغة (0): لآ اس م2 ‎R! 94‏ 8 ‎(XI)‏ ‎yy‏ حيث .1 تكون مجموعة قابلة للاستبدال؛ وإذا تطلب الأمر بعد ذلك: ‎yo‏ تحويل مركب الصيغة (0) إلى مركب آخر له الصيغة ‎(I)‏ نزع أي مجموعات حامية؛ ‎vq‏ تشكيل ملح مقبول صيدلانياً. ‎-١4 ١‏ مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي من عناصر الحماية ¥ من ) ‎١‏ ( إلى ) ‎VY‏ 1 للاستخدام كدرا 011601680170601 . ‎=o)‏ استخدام مركب له الصيغة ‎of)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي من عناصر ‎XY‏ الحماية من ‎)١(‏ إلى (١١)؛‏ في تصنيع دواء يستخدم في تثبيط نشاط ‎Trk‏ ‎Yovo‏
    ‎١17١7 -‏ - ‎-١١ ١‏ استخدام مركب له الصيغة (؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي من عناصر " الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎(VY)‏ في تصنيع دواء يستخدم في العلاج والوقاية من السرطان ‎cancer‏ . ‎-١ ١‏ استخدام مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي من عناصر " الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎(VY)‏ في تصنيع عقار يستخدم في إحداث تأثير مضاد للتكاثر الخلوي . ‎١‏ 8١-طريقة‏ لتثبيط نشاط ‎Trk‏ تتضمن إعطاء عائل في ‎dala‏ للعلاج مقدار فعال علاجيا 7 من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎(NNO) Tr‏ ‎-١١ ١‏ طريقة لعلاج أو الوقاية من السرطان تتضمن إعطاء مقدار فعال علاجيا من مركب ‎Y‏ 4 الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎(VY) ov‏ ‎-٠7١ ١‏ طريقة أحداث تأثير مضاد للتكاثر الخلوي في أحد الحيوانات من ذوات الدم الحار "في ‎dala‏ لإعطاء مقدار فعال علاجيا من مركب له الصيغة ()؛ أو ملحه المقبول ‎ ¥‏ صيدلانياً؛ طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎.)١١(‏ ‎-”7١ ١‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً ‎Tl "‏ لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ على ‎(VY)‏ إلى جانب حامل ‎carrier‏ أو مخفف ‎diluent Y‏ أو سواغ ‎excipient‏ مقبول صيدلانياً واحد على الأقل.
    ‎Yovoe
    - ١ - ‎١‏ ؟؟- تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة (1)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً " طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (7١)؛‏ للاستخدام في تثبيط نشاط 1:16. ‎١‏ *؟- تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة (1)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً " طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎(VY)‏ للاستخدام في العلاج والوقاية من ‎ ¥‏ السرطان ‎.cancer‏ ‎١‏ ؛؟- تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة (1)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً " طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎(OY)‏ إلى جانب حامل ‎camer‏ أو مخفف ‎diluent ¥‏ أو سواغ ‎excipient‏ مقبول صيدلانياً واحد على الأقل للاستخدام في إحداث تأثير ؛ مضاد للتكاثر الخلوي في أحد الحيوانات من ذوات الدم الحار. ‎-Yo ١‏ مركب له الصيغة (0؛ أو ملحه المقبول ‎diana‏ طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١( ge‏ إلى ‎(VY)‏ للاستخدام في تثبيط نشاط ‎Trk‏ ‎YT ١‏ مركب له الصيغة ‎of)‏ أو ملحه المقبول ‎(Lapa‏ طبقاً لأي من عناصر الحماية
    ".من ‎)١(‏ إلى ‎(VY)‏ للاستخدام في علاج أو الوقاية من السرطان. ‎١‏ 77- مركب له الصيغة ‎ol)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي من عناصر الحماية من ) ‎١‏ ( إلى ) ‎١١‏ ( للاستخدام في إحداث تأثير مضاد للتكاثر الخلوي ‎anti-proliferative‏ ‎effect‏ ‎١7 ‏ه‎
    ‎١‏ 78- استخدام وفقا لما هو مذكور في عنصر الحماية ‎(V1)‏ أو طريقة وفقا لما هو مذكور " في عنصر الحماية ‎(V9)‏ أو تركيبة صيدلانية وفقا لما هو مذكور في عنصر الحماية ‎(YF) "‏ أو مركب وفقا لما هو مذكور في عنصر الحماية (77)؛ حيث يتم اختيار مرض ؛ السرطان من:- سرطان المريء ‎oesophageal cancer‏ والورم النخاعي ‎myeloma‏ ‏© والسرطان الكبدي الخلوي ‎hepatocellular‏ وسرطان البنكرياس ‎pancreatic‏ وسرطان عنق 1 الرحم ‎cervical cancer‏ وورم يوينج ‎sarcoma‏ 8ع10 والورم الجذعي العصبي ‎neuroblastoma ١‏ وسرطان كابوسي ‎sarcoma‏ 128005178 وسرطان المبيض ‎ovarian‏ ‎cancer A‏ وسرطان الثدي ‎breast cancer‏ وسرطان القولون والمستقيم ‎colorectal cancer‏ 4 وسرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ وسرطان المثانة ‎bladder cancer‏ والورم الأسود ‎melanoma ٠‏ وسرطان الرئة ‎lung cancer‏ - سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة ‎non‏ ‎small cell lung cancer )015010©( ١١١‏ وسرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة ‎small cell lung‏ ‎(SCLC) cancer VY‏ وسرطان المعدة ‎gastric cancer‏ وسرطان الرأس والرقبة ‎head and‏ ‎neck cancer ٠١‏ وسرطان المستقيم ‎renal cancer‏ والورم اللمفي ‎lymphoma‏ ؛ وسرطان الغدة 4 الدرقية ‎thyroid cancer‏ بما في ذلك سرطان الغدة الدرقية الحليمي؛ وورم بطانة التجاويف ‎١٠١‏ المصلية ‎mesothelioma‏ واللوكيميا ‎leukemia‏ . ‎١‏ 71”- طريقة وفقا لما هو مذكور في عنصر الحماية ‎)٠١(‏ أو تركيبة صيدلانية وفقا لما هو " مذكور في عنصر الحماية ‎(YE)‏ حيث أن الحيوان من ذوات الدم الحار هو الأنسان. ‎Yove‏
SA06270007A 2005-02-04 2006-02-04 مركبات بيريدين واستخدامها كمثبطات لإنزيمات الكيناز SA06270007B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65005305P 2005-02-04 2005-02-04
US65332905P 2005-02-16 2005-02-16
US72163305P 2005-09-29 2005-09-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA06270007B1 true SA06270007B1 (ar) 2010-11-22

Family

ID=36177856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA06270007A SA06270007B1 (ar) 2005-02-04 2006-02-04 مركبات بيريدين واستخدامها كمثبطات لإنزيمات الكيناز

Country Status (30)

Country Link
US (2) US8324252B2 (ar)
EP (2) EP1846394B1 (ar)
JP (1) JP5139084B2 (ar)
KR (1) KR101302945B1 (ar)
CN (1) CN101155800B (ar)
AR (1) AR056184A1 (ar)
AT (1) ATE530545T1 (ar)
AU (1) AU2006210710B2 (ar)
BR (1) BRPI0606793A8 (ar)
CA (1) CA2595834C (ar)
CY (2) CY1115078T1 (ar)
DK (2) DK2383268T3 (ar)
ES (2) ES2375735T3 (ar)
HK (2) HK1114374A1 (ar)
HR (1) HRP20110962T1 (ar)
HU (1) HUE025671T2 (ar)
IL (1) IL184674A (ar)
ME (1) ME02645B (ar)
MX (1) MX2007009437A (ar)
MY (1) MY149512A (ar)
NO (1) NO341112B1 (ar)
NZ (1) NZ561145A (ar)
PL (2) PL2383268T3 (ar)
PT (2) PT1846394E (ar)
RS (1) RS52061B (ar)
SA (1) SA06270007B1 (ar)
SI (2) SI1846394T1 (ar)
TW (1) TWI370127B (ar)
UY (1) UY29360A1 (ar)
WO (1) WO2006082392A1 (ar)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006215386B2 (en) 2005-02-16 2009-06-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0610184A2 (pt) * 2005-05-16 2012-09-25 Astrazeneca Ab composto, sal farmaceuticamente aceitável de um composto, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para a inibição da atividade de trk, para o tratamento ou profilaxia de cáncer e para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sanque quente, e, composição farmacêutica
EP2388259A1 (en) 2005-10-28 2011-11-23 AstraZeneca AB 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
WO2008048540A2 (en) * 2006-10-18 2008-04-24 Merck & Co., Inc. 2-hydroxy-2-phenyl/thiophenyl propionamides as androgen receptor modulators
WO2008053812A1 (fr) * 2006-10-27 2008-05-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Dérivé de cyanopyridine et son utilisation médicale
TW200826937A (en) * 2006-11-01 2008-07-01 Astrazeneca Ab New use
WO2008117050A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer
UA99459C2 (en) * 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
JP5524491B2 (ja) * 2008-03-04 2014-06-18 石原産業株式会社 ３−アミノ−２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンの製造方法
TW201011017A (en) * 2008-08-19 2010-03-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 495-1
EP2338888A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
PL2589592T3 (pl) * 2010-06-30 2019-03-29 Fujifilm Corporation Nowe pochodne nikotynamidu lub ich sole
UY33517A (es) 2010-07-19 2012-02-29 Astrazeneca Ab Depósito farmacéutico para 5-fluoro-2-[[(1S)-1-(5-fluoro-2-piridil)etil]amino]-6-[(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)amino]piridin-3-carbonitrilo?.
EP2463289A1 (en) 2010-11-26 2012-06-13 Almirall, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors
BR112014016328A8 (pt) * 2011-12-28 2017-07-04 Fujifilm Corp novo derivado de nicotinamida ou sal do mesmo
RU2014141674A (ru) 2012-03-16 2016-05-10 Аксикин Фармасьютикалз, Инк. 3,5-диаминопиразоловые ингибиторы киназы
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
AU2013337742B2 (en) * 2012-11-05 2017-11-23 Emory University 7,8-dihydoxyflavone and 7,8-substituted flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
HRP20211813T1 (hr) 2014-08-11 2022-03-04 Acerta Pharma B.V. Terapeutske kombinacije inhibitora btk i inhibitora bcl-2
TW201618775A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 Ｂｔｋ抑制劑、ｐｉ３ｋ抑制劑、ｊａｋ－２抑制劑、ｐｄ－１抑制劑及／或ｐｄ－ｌ１抑制劑之治療組合物
KR102034202B1 (ko) 2014-12-23 2019-10-18 에스엠에이 세라퓨틱스 아이엔씨. 3,5-디아미노피라졸 키나제 억제제
TW201808906A (zh) 2016-03-16 2018-03-16 拜耳作物科學股份有限公司 作為殺蟲劑之經取代吡啶化合物
CA3056970A1 (en) 2017-03-21 2018-09-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-quinazolines
EP3781565A1 (en) 2018-04-18 2021-02-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-aza-quinazolines
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
CN113727984B (zh) 2019-05-21 2024-03-15 浙江海正药业股份有限公司 大环类衍生物、及其制备方法和用途
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
CN1116286C (zh) 1996-03-05 2003-07-30 曾尼卡有限公司 4－苯胺基喹唑啉衍生物
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
EA200000840A1 (ru) 1998-02-17 2001-02-26 Туларик, Инк. Антивирусные производные пиримидина
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
DE19917785A1 (de) 1999-04-20 2000-10-26 Bayer Ag 2,4-Diamino-pyrimidin-Derivate
US6399780B1 (en) 1999-08-20 2002-06-04 Cephalon, Inc. Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
HUP0202682A3 (en) 1999-09-10 2003-03-28 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their use
AU2735201A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
HUP0301117A3 (en) 2000-02-17 2004-01-28 Amgen Inc Thousand Oaks Imidazole derivatives kinase inhibitors, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1282607B1 (en) 2000-05-08 2015-11-11 Janssen Pharmaceutica NV Prodrugs of hiv replication inhibiting pyrimidines
IL152682A0 (en) 2000-05-31 2003-06-24 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
CN1255391C (zh) 2000-07-07 2006-05-10 安吉奥金尼药品有限公司 作为血管破坏剂的colchinol衍生物
PL359181A1 (en) 2000-07-07 2004-08-23 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
BR0113574A (pt) 2000-08-31 2003-07-22 Pfizer Prod Inc Derivados de pirazol e uso dos mesmos como inibidores de proteìna quinase
EP1317446A1 (en) 2000-09-01 2003-06-11 Glaxo Group Limited Oxindole derivatives
EP1339680A1 (en) 2000-09-01 2003-09-03 Glaxo Group Limited Substituted oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
JP4105948B2 (ja) * 2000-09-15 2008-06-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物
KR100909665B1 (ko) * 2000-12-21 2009-07-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CA2433018A1 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Joel C. Barrish Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
AU2002258400A1 (en) 2001-02-16 2002-08-28 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
US7015231B2 (en) 2001-09-27 2006-03-21 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
JP2003231687A (ja) 2002-02-04 2003-08-19 Japan Tobacco Inc ピラゾリル縮合環化合物及びその医薬用途
WO2004037814A1 (en) 2002-10-25 2004-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
PL1656372T3 (pl) 2003-07-30 2013-08-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Związki 2,4-pirymidynodiaminy do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom autoimmunologicznym
MY141220A (en) * 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
EP1742921A2 (en) 2004-04-21 2007-01-17 AstraZeneca AB Pyrazole derivatives useful for the treatment of cancer
US20060069110A1 (en) 2004-09-27 2006-03-30 Andersen Denise L Substituted heterocyclic compounds and methods of use
EP1831216A2 (en) 2004-12-23 2007-09-12 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
ATE519759T1 (de) 2004-12-30 2011-08-15 Exelixis Inc Pyrimidinderivate als kinasemodulatoren und anwendungsverfahren
EP1853602B1 (en) 2005-02-16 2010-07-14 AstraZeneca AB Chemical compounds
AU2006215386B2 (en) * 2005-02-16 2009-06-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN101208093A (zh) * 2005-04-27 2008-06-25 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑-嘧啶衍生物在治疗疼痛中的用途
CA2607727A1 (en) 2005-04-28 2006-11-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and use thereof as medicine
EP1888561A1 (en) * 2005-05-05 2008-02-20 AstraZeneca AB Pyrazolyl-amino- substituted pyrimidines and their use in the treatment of cancer
BRPI0610184A2 (pt) * 2005-05-16 2012-09-25 Astrazeneca Ab composto, sal farmaceuticamente aceitável de um composto, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para a inibição da atividade de trk, para o tratamento ou profilaxia de cáncer e para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sanque quente, e, composição farmacêutica
EP2388259A1 (en) * 2005-10-28 2011-11-23 AstraZeneca AB 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
US7572809B2 (en) 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
TW200817391A (en) * 2006-06-30 2008-04-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200823196A (en) * 2006-11-01 2008-06-01 Astrazeneca Ab New use
TW200826937A (en) * 2006-11-01 2008-07-01 Astrazeneca Ab New use

Also Published As

Publication number Publication date
IL184674A0 (en) 2007-12-03
EP1846394B1 (en) 2011-10-26
EP2383268A1 (en) 2011-11-02
AU2006210710A1 (en) 2006-08-10
RS52061B (en) 2012-04-30
HUE025671T2 (en) 2016-04-28
SI2383268T1 (sl) 2016-02-29
BRPI0606793A2 (pt) 2009-12-01
KR20070107107A (ko) 2007-11-06
WO2006082392A1 (en) 2006-08-10
KR101302945B1 (ko) 2013-09-06
NO20073791L (no) 2007-08-30
US20080139561A1 (en) 2008-06-12
HK1163677A1 (zh) 2012-09-14
DK1846394T3 (da) 2012-01-16
MY149512A (en) 2013-09-13
UY29360A1 (es) 2006-10-02
HRP20110962T1 (hr) 2012-01-31
CY1115078T1 (el) 2016-12-14
CY1119077T1 (el) 2018-01-10
HK1114374A1 (en) 2008-10-31
ES2555063T3 (es) 2015-12-28
EP1846394A1 (en) 2007-10-24
NO341112B1 (no) 2017-08-28
PT1846394E (pt) 2012-01-05
SI1846394T1 (sl) 2012-06-29
AU2006210710B2 (en) 2009-12-10
TWI370127B (en) 2012-08-11
JP5139084B2 (ja) 2013-02-06
ATE530545T1 (de) 2011-11-15
EP2383268B1 (en) 2015-09-02
CA2595834A1 (en) 2006-08-10
US20130090358A1 (en) 2013-04-11
IL184674A (en) 2012-07-31
NZ561145A (en) 2011-02-25
ES2375735T3 (es) 2012-03-05
ME02645B (me) 2012-04-30
DK2383268T3 (en) 2015-09-14
PL2383268T3 (pl) 2016-02-29
US8835465B2 (en) 2014-09-16
CN101155800B (zh) 2012-05-23
JP2008528664A (ja) 2008-07-31
PT2383268E (pt) 2015-12-21
BRPI0606793A8 (pt) 2018-03-13
US8324252B2 (en) 2012-12-04
PL1846394T3 (pl) 2012-04-30
CA2595834C (en) 2013-04-30
CN101155800A (zh) 2008-04-02
AR056184A1 (es) 2007-09-26
MX2007009437A (es) 2007-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA06270007B1 (ar) مركبات بيريدين واستخدامها كمثبطات لإنزيمات الكيناز
JP7033764B2 (ja) Ｃｄｋ阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体
JP5814467B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
TW200800900A (en) Novel pyridine derivatives and pyrimidine derivatives
EP3842429A1 (en) Heterocyclic inhibitors of erk1 and erk2 and their use in the treatment of cancer
MX2007009843A (es) Compuestos quimicos.
MX2007009842A (es) Compuestos quimicos.
MX2007014328A (es) Compuestos quimicos.
JP2008540391A (ja) ピラゾリルアミノ置換ピリミジン、および癌の処置におけるそれらの使用
TW201339157A (zh) 化合物
WO2010080864A1 (en) Piperidine-containing compounds and use thereof
WO2021086726A1 (en) Improved methods, kits, compositions and dosing regimens for the use of heterocyclic inhibitors of erk1 and erk2
JP2007533717A (ja) 化合物
TW201400458A (zh) （２－雜芳基胺基）琥珀酸衍生物
EP2313372B1 (en) Aminopyridine kinase inhibitors
CN110078743A (zh) 用作激酶活性调节剂的新颖的咪唑-哌啶基衍生物
CN101238116A (zh) 用作酪氨酸激酶抑制剂的吡唑基氨基嘧啶衍生物
AU2011384478B9 (en) Novel nicotinamide derivative or salt thereof