PT2383268E - Derivados de pirazolilaminopiridina úteis como inibidores de quinase - Google Patents

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PT2383268E
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Michelle Lamb
Bin Wang
Tao Wang
Dingwei Yu
Audrey Davies
Paul Lyne
Peter Mohr
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Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO "Derivados de pirazolilaminopiridina úteis como inibidores de quinase"
Campo do Invento 0 presente invento refere-se a novos derivados de pirazole e às suas composições farmacêuticas. Além disso, o presente invento refere-se a estes derivados de pirazole para uso no tratamento e prevenção de cancros.
Antecedentes do Invento
As tirosina-quinases recetoras (RTK) são uma subfamilia de proteína-quinases que desempenham um papel fundamental na sinalização celular e estão envolvidos numa variedade de processos relacionados com o cancro, incluindo a proliferação e sobrevivência celulares, a angiogénese e a metástase. Atualmente foram identificadas até 100 RTK diferentes, incluindo quinases relacionadas com a tropomiosina (Trk).
As Trk são os recetores de elevada afinidade ativados por um grupo de fatores de crescimento solúveis denominados neurotrofinas (NT) . A família dos recetores Trk possui três membros - TrkA, TrkB e TrkC. Entre as NT existem (i) o fator de crescimento nervoso (NGF) que ativa o TrkA, (ii) o fator de crescimento derivado do cérebro (BDNF) e NT-4/5 que ativam o TrkB e (iii) a NT3 que ativa o TrkC. Cada recetor Trk contém um domínio extracelular (de ligação ao ligando), uma região transmembranar e um domínio intracelular (incluindo o domínio quinase). Após a ligação do ligando, a quinase catalisa a autofosforilação e desencadeia vias de transdução de sinal a jusante.
As Trk são amplamente expressas em tecido neuronal durante o seu desenvolvimento onde as Trk são críticas para a manutenção e sobrevivência daquelas células. Permanece contudo em questão um papel pós-embrionário para o eixo (ou via) Trk/neurotrofina. Existem relatórios que mostram que as Trk desempenham um papel importante tanto no desenvolvimento como na função do sistema nervoso (Patapout ian, A. et al Current Opinion em Neurobiology, 2001, 11, 272-280).
Na última década, foram publicados um número considerável de documentos de literatura ligando a sinalização de Trk com o cancro. Por exemplo, enquanto as Trk são expressas em niveis baixos fora do sistema nervoso no adulto, a expressão de Trk é aumentada em cancros da próstata em fase tardia. Tanto o tecido normal da próstata como os tumores da próstata de dependentes androgénios expressam niveis baixos de Trk A e niveis não detetáveis de Trk B e C. Contudo, todas as isoformas dos recetores Trk bem como os seus ligandos cognatos são positivamente regulados na fase tardia do cancro da próstata independente de androgénios. Existem evidências adicionais de que estas células de cancro da próstata de fase tardia tornam-se dependentes do eixo Trk/neurotrof ina para a sua sobrevivência. Deste modo, os inibidores de Trk podem proporcionar uma classe de agentes indutores da apoptose específicos para o cancro da próstata independente de androgénios (Weeraratna, A. T. et al. The Prostate, 2000, 45, 140-148).
Além disso, literatura muito recente mostra igualmente que a sobre-expressão, ativação, amplificação e/ou mutação de Trk estão associadas com o carcinoma mamário secretor (Cancer Cell, 2002, 2, 367-376), o cancro colorretal (Bardelli et al. Science, 2003, 300, 949-949) e o cancro dos ovários (Davidson, B. et al Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248-2259).
Existem alguns relatos acerca de inibidores seletivos de tirosina-quinase Trk. Cephalon descreveu o CEP-751, CEP-701 (George, D. et al. Cancer Research, 1999, 59, 2395-2341) e outros análogos de indolocarbazole (W00114380) como inibidores de Trk. Foi demonstrado que o CEP-701 e/ou o
CEP751, quando combinados com ablação androgénica cirúrgica ou quimicamente induzida, demonstrou uma melhor eficácia comparativamente com a monoterapia por si só. A
GlaxoSmithKline divulgou determinados compostos de oxindole como inibidores de Trk A em W00220479 e W00220513. Recentemente, Japan Tobacco reportou compostos cíclicos condensados de pirazolilo como inibidores de Trk (JP2003231687A).
Além do acima exposto, a Vertex Pharmaceuticals descreveu compostos de pirazole como inibidores de GSK3, Aurora, etc., em W00250065, WO0262789, W003027111 e WO0200437814; e a AstraZeneca reportou compostos de pirazole como inibidores contra a quinase recetora de IGF-1 (WO0348133).
Sumário do Invento
De acordo com o presente invento, os requerentes inventaram deste modo novos compostos de pirazole, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais possuem atividade inibidora de quinase Trk e são em conformidade úteis pela sua atividade antiprolif eração e/ou pró-apoptótica (tal como anticancerosa) e em métodos de tratamento do corpo humano ou animal. O invento refere-se igualmente a seus sais farmaceuticamente aceitáveis e a composições farmacêuticas que os contenham.
Também de acordo com o presente invento os requerentes proporcionam estes compostos de pirazole, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para uso no tratamento do cancro. É expectável que as propriedades dos compostos reivindicados neste invento sejam valiosas no tratamento de doenças associadas com a proliferação celular tal como o cancro (tumores sólidos e leucemia), distúrbios fibroproliferativos e diferenciativos, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crónicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda e crónica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação dos vasos retinais.
Mais, é expectável que os compostos, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, do invento, sejam de valor no tratamento ou profilaxia de cancros selecionados a partir de fibrossarcoma congénito, nefroma mesoblástico, mesotelioma, leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfocítica aguda, mieloma múltiplo, melanoma, cancro do esófago, mieloma, hepatocelular, pancreático, cancro cervical, sarcoma de Ewing, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cancro dos ovários, cancro mamário incluindo cancro mamário secretor, cancro colorretal, cancro da próstata incluindo cancro da próstata hormono-refratário, cancro da bexiga, melanoma, cancro do pulmão - cancro do pulmão de não-pequenas células (NSCLC, do inglês "Non Small Cell Lung Cancer") ) , e cancro do pulmão de pequenas células (SCLC, do inglês "Small Cell Lung Cancer"), cancro gástrico, cancro da cabeça e pescoço, cancro renal, linfoma, cancro da tiroide incluindo cancro da tiroide papilar, mesotelioma e leucemia; particularmente cancro dos ovários, cancro mamário, cancro colorretal, cancro da próstata e cancro do pulmão - NSCLC e SCLC; mais particularmente cancro da próstata; e mais particularmente cancro da próstata hormono-refratário.
Descrição detalhada do invento
Em conformidade, o presente invento proporciona um composto da fórmula (I):
em que: R1 e R2 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, Ci-6alquilo, C2-6alcenilo, C2-6alcinilo, Ci-6alcoxi, Ci-6alcanoílo, Ci-6alcanoí loxi, N- (Ci-6alquil) amino, N,N-(Ci-6alquil) 2amino, Ci-6alcanoí lamino, N- (Ci-6alquil) carbamoílo, NrN-(Ci-6alquil) 2carbamoílo, Ci-6alquilS (0) a em que a é 0 a 2,
Ci-6alcoxicarbonilo, N- (Ci-6alquil) sulfamoílo, N, N- (Ci-6alquil) 2sulfamoilo e Ci-6alquilsulfonilamino; X4 é =N—, X1 é =CR8-, X2 é =CR9- e X3 é =CR10-; R3 é hidroqénio; R4 é Ci-6alquilo; R34 é selecionado a partir de hidrogénio e Ci-6alquilo; em que R4 e R34 podem estar de modo independente opcionalmente substituídos em carbono com um ou mais grupos hidroxi; A é uma ligação direta;
Anel C é fenilo, piridilo ou pirimidilo; R5 é selecionado a partir de halogéneo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, Ci-6alquilo, C2-6alcenilo, C2-6alcinilo, Ci-6alcoxi, Ci-6alcanoílo, Ci-6alcanoí loxi, N- (Ci-6alquil) amino, N, N-(Ci-6alquil) 2amino, Ci-6alcanoí lamino, N-(Ci-6alquil)- carbamoílo, N, N- (Ci-6alquil) 2carbamoílo, Ci-6alquilS (0) a em que a é 0 a 2, Ci-6alcoxicarbonilo, N- (Ci-6alquil) sulfamoílo, N, N-(Ci-6alquil) 2sulfamoílo e Ci-6alquilsulfonilamino; n é 0, 1, 2 ou 3; em que os valores de R5 podem ser iguais ou diferentes; R8, R9 e R10 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo e Ci-6alquilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um outro aspeto do presente invento é proporcionado um composto da fórmula (I) o qual é um composto de fórmula (Ia):
em que: R1 e R2 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, Ci-6alquilo, C2-6alcenilo, C2-6alcinilo, Ci-6alcoxi, Ci-6alcanoílo, Ci-6alcanoí loxi, N- (Ci-6alquil) amino, N,N-(Ci-6alquil) 2amino, Ci-6alcanoí lamino, N- (Ci-6alquil) carbamoílo, NrN-(Ci-6alquil) 2carbamoílo, Ci-6alquilS (0) a em que a é 0 a 2, Ci-6alcoxicarbonilo, N- (Ci-6alquil) sulfamoílo, N,N- (Ci-6alquil) 2sulfamoílo e Ci-6alquilsulfonilamino; X4 é =N—, X1 é =CR8-, X2 é =CR9- e X3 é =CR10-; R3 é hidrogénio; R4 é Ci-6alquilo; em que R4 pode estar opcionalmente substituído em carbono com um ou mais grupos hidroxilo; A é uma ligação direta;
Anel C é fenilo, piridilo ou pirimidilo; R5 é selecionado a partir de halogéneo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, Ci-6alquilo, C2-6alcenilo, C2-6alcinilo, Ci-6alcoxi, Ci-6alcanoílo, Ci-6alcanoí loxi, N- (Ci-6alquil) amino, N,N-(Ci-6alquil) 2amino, Ci-6alcanoí lamino, N-(Ci-6alquil)- carbamoílo, N, N- (Ci-6alquil) 2carbamoílo, Ci-6alquilS (0) a em que a é 0 a 2, Ci-6alcoxicarbonilo, N- (Ci-6alquil) sulfamoílo, N, N-(Ci-6alquil) 2sulf amoí lo e Ci-6alquilsulf onilamino; n é 0, 1, 2 ou 3; em que os valores de R5 podem ser iguais ou diferentes; R8, R9 e R10 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo e Ci-6alquilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Valores particulares dos grupos variáveis contidos na fórmula (I) são tal como se segue. Tais valores podem ser usados, quando apropriado, com qualquer uma das definições, reivindicações ou concretizações definidas anteriormente ou adiante. R1 é Ci-6alquilo ou Ci-6alcoxi. R1 é Ci-6alcoxi. R1 é isopropoxi. R1 é metilo, t-butilo ou isopropoxi. R2 é hidrogénio. R1 e R2 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio e Ci-6alcoxi. R1 e R2 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, Ci-6alquilo e Ci-6alcoxi. R1 e R2 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, e isopropoxi. R1 e R2 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, metilo, t-butilo e isopropoxi. R1 é Ci-6alquilo ou Ci-6alcoxi e R2 é hidrogénio. R1 é Ci-6alcoxi e R2 é hidrogénio. R1 é isopropoxi e R2 é hidrogénio. R1 é metilo, t-butilo ou isopropoxi e R2 é hidrogénio. R4 é Ci-6alquilo; em que R4 pode estar opcionalmente substituído em carbono com um ou mais R12; em que R12 é selecionado a partir de hidroxi e R34 é hidrogénio. R4 metilo; em que R4 pode estar opcionalmente substituído em carbono com um ou mais R12; em que R12 é selecionado a partir de hidroxi. R4 é metilo; em que R4 pode estar opcionalmente substituído em carbono com um ou mais R12; em que R12 é selecionado a partir de hidroxi e R34 é hidrogénio. R4 é metilo; e R34 é selecionado a partir de hidrogénio ou metilo; em que R4 e R34 podem estar de modo independente opcionalmente substituídos em carbono com um ou mais R12; em que R12 é selecionado a partir de hidroxi. R4 é metilo ou hidroximetilo; R34 é selecionado a partir de hidrogénio, metilo ou hidroximetilo. R34 é hidrogénio. R34 é selecionado a partir de hidrogénio ou hidroximetilo. R4 é selecionado a partir de metilo ou hidroximetilo. R4 é selecionado a partir de metilo ou hidroximetilo e R34 é hidrogénio. R4 é selecionado a partir de metilo e R34 é hidrogénio. R4 é selecionado a partir de hidroximetilo e R34 é hidrogénio.
Anel C é fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo ou pirimidin-2-ilo.
Anel C é fenilo.
Anel C é piridilo.
Anel C é pirid-2-ilo. R5 é selecionado a partir de halogéneo, Ci-6alcanoí lamino ou Ci-6alquilsulfonilamino R5 é halogéneo. R5 é selecionado a partir de fluoro, acetilamino ou mesilamino. R5 é fluoro. R5 é selecionado a partir de fluoro, acetilamino ou mesilamino n é 0. n é 1. n é 1 ou 2; em que os valores de R5 podem ser iguais ou diferentes. n é 2; em que os valores de R5 podem ser iguais ou diferentes. n é 3; em que os valores de R5 podem ser iguais ou diferentes.
Anel C e (R5)n em conjunto formam 4-fluorofenilo; em que o grupo fluoro está em posição para em relação ao grupo A da fórmula (I).
Anel C e (R5)n em conjunto formam 4-fluorofenilo, 5-fluoropirid-2-ilo, 3,5-difluoropirid-2-ilo, 5-fluoro- pirimidin-2-ilo, 4-fluoro-3-mesilaminofenilo, 6-fluoropirid-3-ilo ou 4-fluoro-3-acetilaminofenilo.
Anel C e (R5)n em conjunto formam 5-fluoropirid-2-ilo; em que o grupo fluoro está em posição para em relação ao grupo A da fórmula (I). R8, R9 e R10 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, amino, carboxi, carbamoílo e Ci-6alquilo. R8, R9 e R10 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, amino, carbamoílo e Ci-6alquilo. R8, R9 e R10 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, fluoro, cloro, iodo, nitro, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, metilo e isopropilo. R8, R9 e R10 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, fluoro, cloro, nitro, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, metilo e isopropilo. R8, R9 e R10 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, fluoro, cloro, nitro, ciano, amino, carbamoílo e metilo. R8, R9 e R10 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, fluoro, cloro, iodo, nitro, ciano, amino, carboxi e carbamoílo. R8, R9 e R10 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, fluoro, cloro, nitro, ciano, amino, carboxi e carbamoílo. R8, R9 e R10 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, fluoro, cloro, nitro, ciano, amino e carbamoílo. R8, R9 e R10 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, fluoro e ciano.
Deste modo, num outro aspeto do invento é proporcionado um composto de fórmula (I) (tal como anteriormente representado) em que: R1 e R2 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio e Ci-6alcoxi; R4 é Ci-6alquilo; em que R4 pode estar opcionalmente substituído em carbono com um ou mais grupos hidroxi; R34 é hidrogénio;
Anel C é fenilo; R5 é halogéneo; n é 1; R8, R9 e R10 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, amino, carbamoílo e Ci-6alquilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Deste modo num outro aspeto do invento é proporcionado um composto de fórmula (I) (tal como representado anteriormente) em que: R1 e R2 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, Ci-6alquilo e Ci-6alcoxi; R4 é Ci-6alquilo e R34 é selecionado a partir de hidrogénio ou Ci-6alquilo; em que R4 e R34 podem estar de modo independente opcionalmente substituídos em carbono com um ou mais R12;
Anel C é fenilo; R5 é halogéneo; R8, R9 e R10 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, amino, carbamoílo e Ci-6alquilo; n é 1; R12 é hidroxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Deste modo num outro aspeto do invento é proporcionado um composto de fórmula (I) (tal como representado anteriormente) em que: R1 é Ci-6alquilo ou Ci-6alcoxi; R2 é hidrogénio; R4 é Ci-6alquilo; e R34 é selecionado a partir de hidrogénio ou Ci-6alquilo; em que R4 e R34 podem estar de modo independente opcionalmente substituídos em carbono com um ou mais R12; em que R12 é selecionado a partir de hidroxi;
Anel C é fenilo; R5 é halogéneo; n é 1; R8, R9 e R10 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio halogéneo, nitro, ciano, amino, carboxi, carbamoílo e Ci-6alquilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Deste modo num outro aspeto do invento é proporcionado um composto de fórmula (I) (tal como representado anteriormente) em que: R1 é Ci-6alquilo ou Ci-6alcoxi; R2 é hidrogénio; R4 é Ci-6alquilo; e R34 é selecionado a partir de hidrogénio ou Ci-6alquilo; em que R4 e R34 podem estar de modo independente opcionalmente substituídos em carbono com um ou mais R12; em que R12 é selecionado a partir de hidroxi;
Anel C é fenilo, piridilo ou pirimidinilo; R5 é selecionado a partir de fluoro, acetilamino ou mesilamino; n é 1 ou 2; em que os valores de R5 podem ser iguais ou diferentes; R8, R9 e R10 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, amino, carboxi, carbamoílo e Ci-6alquilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Deste modo num outro aspeto do invento é proporcionado um composto de fórmula (I) (tal como representado anteriormente) em que: R1 é isopropoxi; R2 é hidrogénio; R4 é selecionado a partir de metilo ou hidroximetilo; R34 é hidrogénio;
Anel C é fenilo; R5 é fluoro; n é 1; e R8, R9 e R10 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, fluoro cloro, nitro, ciano, amino e carbamoílo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Deste modo num outro aspeto do invento é proporcionado um composto de fórmula (I) (tal como representado anteriormente) em que: R1 é metilo, t-butilo, isopropoxi ou ciclopropilo; R2 é hidrogénio; R4 é selecionado a partir de hidrogénio, metilo ou hidroximetilo; R34 é selecionado a partir de hidrogénio ou hidroximetilo;
Anel C é fenilo; R5 é fluoro; n é 1; e R8, R9 e R10 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, fluoro, cloro, nitro, ciano, amino e carbamoílo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Deste modo num outro aspeto do invento é proporcionado um composto de fórmula (I) (tal como representado anteriormente) em que: R1 é metilo, t-butilo ou isopropoxi; R2 é hidrogénio; R4 é selecionado a partir de metilo ou hidroximetilo; e R34 é selecionado a partir de hidrogénio, metilo ou hidroximetilo;
Anel C é fenilo; R5 é fluoro; n é 1; R8, R9 e R10 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, fluoro, cloro, nitro, ciano, amino, carboxi, carbamoílo e isopropilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Deste modo num outro aspeto do invento é proporcionado um composto de fórmula (I) (tal como representado anteriormente) em que: R1 é metilo, t-butilo ou isopropoxi; R2 é hidrogénio; R4 é selecionado a partir de metilo ou hidroximetilo; e R34 é selecionado a partir de hidrogénio, metilo ou hidroximetilo;
Anel C é fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo ou pirimidin-2-ilo; R5 é selecionado a partir de fluoro, acetilamino ou mesilamino; n é 1 ou 2; em que os valores de R5 podem ser iguais ou diferentes; R8, R9 e R10 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, fluoro, cloro, iodo, nitro, ciano, amino, carboxi, carbamoílo e isopropilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspeto do invento é proporcionado um composto de fórmula (Ia):
em que Ra é nitro ou amino; e outros grupos variáveis são como aqui definido acima.
Num outro aspeto do invento é proporcionado um composto de fórmula (Ib):
em que Rb é nitro ou amino; e outros grupos variáveis são como aqui definido acima.
Num outro aspeto do invento, os compostos preferidos do invento são qualquer um dos Exemplos ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspeto do invento, os compostos preferidos do invento são qualquer um dos Exemplos 11, 16 e 119 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Numa concretização adicional o presente invento proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso como medicamento.
Numa concretização adicional o presente invento proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no fabrico de um medicamento para uso na inibição da atividade de Trk.
Numa concretização adicional o presente invento proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no fabrico de um medicamento para uso no tratamento e profilaxia do cancro.
Numa concretização adicional o presente invento proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no fabrico de um medicamento para uso no tratamento do cancro num animal de sangue quente tal como um ser humano.
Numa concretização adicional o presente invento proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento ou profilaxia de cancros (tumores sólidos e leucemia), distúrbios fibroproliferativos e diferenciativos, psoriase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crónicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda e crónica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação dos vasos retinais num animal de sangue quente tal como um ser humano.
Numa concretização adicional o presente invento proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no fabrico de um medicamento para uso na produção de um efeito antiproliferativo. É igualmente descrito um método para inibição da atividade de Trk compreendendo a administração a um hospedeiro necessitado desse tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. É igualmente descrito um método para o tratamento do cancro compreendendo a administração a um hospedeiro necessitado desse tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. É igualmente descrito um método para o tratamento ou profilaxia do cancro compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. É igualmente descrito um método para o tratamento ou profilaxia de cancros (tumores sólidos e leucemia), distúrbios fibroproliferativos e diferenciativos, psoriase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crónicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda e crónica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação dos vasos retinais, num animal de sangue quente tal como o ser humano, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. É igualmente descrito um método de produção de um efeito antiproliferativo num animal de sangue quente, tal como o ser humano, necessitado desse tratamento, que compreende a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) , ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Numa concretização adicional o presente invento proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com pelo menos um suporte, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Numa concretização adicional o presente invento proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com pelo menos um suporte, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável para uso na inibição da atividade de Trk.
Numa concretização adicional o presente invento proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com pelo menos um suporte, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento do cancro.
Numa concretização adicional o presente invento proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com pelo menos um suporte, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento ou profilaxia do cancro.
Numa concretização adicional o presente invento proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com pelo menos um suporte, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento ou profilaxia de cancros (tumores sólidos e leucemia), distúrbios fibroproliferativos e diferenciativos, psoriase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crónicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda e crónica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação dos vasos retinais.
Numa concretização adicional o presente invento proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com pelo menos um suporte, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável para uso na produção de um efeito antiproliferativo num animal de sangue quente tal como um ser humano.
Numa concretização adicional o presente invento proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso na inibição da atividade de Trk.
Numa concretização adicional o presente invento proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento ou profilaxia do cancro.
Numa concretização adicional o presente invento proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento do cancro num animal de sangue quente tal como um ser humano.
Numa concretização adicional o presente invento proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento ou profilaxia de cancros (tumores sólidos e leucemia), distúrbios fibroproliferativos e diferenciativos, psoriase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crónicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda e crónica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação dos vasos retinais num animal de sangue quente tal como um ser humano.
Numa concretização adicional o presente invento proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso na produção de um efeito antiproliferativo.
Numa concretização onde a inibição da atividade Trk é referida, tal refere-se em particular à inibição da atividade de Trk A.
Numa outra concretização onde a inibição da atividade Trk é referida, tal refere-se em particular à inibição da atividade de Trk B.
Quando é referido o tratamento (ou profilaxia) do cancro, tal refere-se em particular ao tratamento (ou profilaxia) de nefroma mesoblástico, mesotelioma, leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfocitica aguda, mieloma múltiplo, cancro do esófago, mieloma, hepatocelular, pancreático, cancro cervical, sarcoma de Ewing, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cancro dos ovários, cancro mamário incluindo cancro mamário secretor, cancro colorretal, cancro da próstata incluindo cancro da próstata hormono-refratário, cancro da bexiga, melanoma, cancro do pulmão - cancro do pulmão de não-pequenas células (NSCLC), e cancro do pulmão de pequenas células (SCLC), cancro gástrico, cancro da cabeça e pescoço, cancro renal, linfoma, cancro da tiroide incluindo cancro da tiroide papilar, mesotelioma, leucemia, tumores do sistema nervoso central e periférico, melanoma, fibrossarcoma incluindo fibrossarcoma congénito e osteossarcoma. Mais particularmente refere-se a cancro da próstata. Além disso, refere-se mais particularmente a SCLC, NSCLC, cancro colorretal, cancro dos ovários e/ou cancro mamário. Num outro aspeto refere-se a cancro da próstata hormono-refratário. E igualmente descrito um processo para preparar um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceut icamente aceitável, processo esse (no qual os grupos variáveis são, salvo indicação em contrário, tal como definidos na fórmula (I)) que compreende:
Processo a) reação de um composto de fórmula (II):
em que Pg é um grupo protetor de azoto; com um composto de fórmula (III) :
em que L é um grupo lábil;
Processo b) para compostos de fórmula (I) em que R4 é hidroximetilo e R34 é hidrogénio; reação de um composto de fórmula (II) com um epóxido de fórmula (IV):
Processo c) fazer reagir um composto de fórmula (V): com hidrazina;
Processo d) fazer reagir um composto de fórmula (VI):
em gue L é um grupo lábil; com uma amina de fórmula (VII):
Processo e) fazer reagir um composto de fórmula (VIII):
em que L é um grupo lábil; com uma amina de fórmula (IX):
Processo f) reagir uma amina de fórmula (X):
com um composto de fórmula (XI):
em que L é um grupo lábil; e posteriormente, se necessário: i) converter um composto de fórmula (I) em outro composto de fórmula (I); ii) remover quaisquer grupos protetores; iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável. L é um grupo lábil, sendo valores adequados para L, por exemplo, um grupo halogéneo ou sulfoniloxi, por exemplo um grupo cloro, bromo, metanossulfoniloxi ou tolueno-4-sulfoniloxi.
Pg é um grupo protetor de azoto. Valores adequados para Pg são descritos adiante.
Condições reaccionais específicas para as reações supra são como se segue.
Processo a) Compostos de fórmula (II) e (III) podem ser feitos reagir em conjunto em reações de adição nucleófila padrão por exemplo na presença de uma base adequada tal como carbonato e potássio e um solvente adequado tal como DMF e a uma temperatura na gama de 252C a 1002C.
Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados de acordo com o Esquema 1:
em que Pg é um grupo protetor de azoto. Valores adequados para Pg são adiante definidos; e em que L é um grupo lábil tal como anteriormente definido.
Os compostos de fórmula (III) , (Ha) e (Ilb) são compostos comercialmente disponíveis, ou são conhecidos da literatura, ou são preparados por processos standard conhecidos na técnica.
Processo b) Compostos de fórmula (II) e (IV) podem ser feitos reagir em conjunto sob condições reaccionais de abertura de anel de epóxido, por exemplo na presença de um catalisador adequado tal como LiCICb, NaCICb, Mg (0104)2 e um solvente adequado tal como CH3CN e a uma temperatura na gama de 25 a 8 0 2C.
Os compostos de fórmula (IV) são compostos disponíveis comercialmente, ou são conhecidos da literatura, ou são preparados por processos standard conhecidos na técnica.
Processo c) A reação s pode ser levada a cabo num solvente adequado, por exemplo, um álcool tal como etanol ou butanol, a uma temperatura na gama de 50-1202C, em particular na gama de 7 0-10 0 2C.
Os compostos de fórmula (V) podem ser preparados de acordo com o Esquema 2:
Os compostos de fórmula (Va) são compostos disponíveis comercialmente, ou são conhecidos da literatura, ou são preparados por processos standard conhecidos na técnica.
Processo d) Compostos de fórmula (VI) e (VII) podem ser feitos reagir em conjunto nas condições listadas no
Processo a).
Os compostos de fórmula (VI) podem ser preparados de acordo com o Esquema 3:
em que L é um grupo lábil tal como anteriormente definido.
Os compostos de fórmula (Via) e (VII) são compostos disponíveis comercialmente, ou são conhecidos da literatura, ou são preparados por processos standard conhecidos na técnica.
Processo e) Compostos de fórmula (VIII) e (IX) podem ser feitos reagir em conjunto nas condições listadas no Processo a).
Os compostos de fórmula (VIII) podem ser preparados de acordo com o Esquema 4:
Os compostos de fórmula (IX) são compostos disponíveis comercialmente, ou são conhecidos da literatura, ou são preparados por processos standard conhecidos na técnica.
Processo f) Compostos de fórmula (X) e (XI) podem ser feitos reagir em conjunto nas condições listadas no Processo a).
Os compostos de fórmula (X) podem ser preparados de acordo com o Esquema 5:
em que L é um grupo lábil tal como anteriormente definido.
Os compostos de fórmula (Xa) e (XI) são compostos disponíveis comercialmente, ou são conhecidos da literatura, ou são preparados por processos standard conhecidos na técnica.
Será notado que alguns dos vários substituintes do anel nos compostos do presente invento podem ser introduzidos através de reações de substituição aromática standard ou gerados por modificações convencionais de grupos funcionais quer antes quer imediatamente após os processos supramencionados. Tais reações e modificações incluem, por exemplo, a introdução de um substituinte por reação de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e condições reaccionais para tais processos são bem conhecidos da técnica química. Exemplos específicos de reações de substituição aromática incluem a introdução de um grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acilo usando, por exemplo, um halogeneto de acrilo e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) em condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquilo usando um halogeneto de alquilo e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) em condições Friedel Crafts; e a introdução de um grupo halogéneo. Exemplos específicos de modificações incluem a redução de um grupo nitro num grupo amino através de, por exemplo, hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel ou tratamento com ferro na presença de ácido clorídrico com aquecimento; oxidação de alquiltio em alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo.
Será notado que em algumas das reações aqui mencionadas pode ser necessário/desejável proteger quaisquer grupos sensíveis nos compostos. As circunstâncias em que será necessária ou desejável a proteção e os métodos adequados para proteção são conhecidos pelos peritos na especialidade. Podem ser usados grupos protetores convencionais de acordo com a prática comum (para ilustração ver T.W. Green, Protective Groups em Organic Synthesis, John Wiley e Sons, 1991) . Deste modo, se os reagentes incluírem grupos tais como amino, carboxi ou hidroxi pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reações aqui mencionadas.
Um grupo protetor adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo um grupo alcanoilo tal como acetilo, um grupo alcoxicarbonilo, por exemplo um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo, um grupo arilmetoxicarbonilo, por exemplo benziloxicarbonilo, ou um grupo aroilo, por exemplo benzoilo. As condições de desproteção para os grupos protetores supra variam necessariamente com a escolha do grupo protetor. Assim, por exemplo, um grupo acilo tal como um grupo alcanoilo ou alcoxicarbonilo ou um grupo aroilo podem ser removidos, por exemplo, através de hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de litio ou sódio. Em alternativa um grupo acilo tal como um grupo t-butoxicarbonilo pode ser removido, por exemplo, através de tratamento com um ácido adequado tal como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico ou trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonilo tal como um grupo benziloxicarbonilo pode ser removido, por exemplo, através de hidrogenação com catalisador tal como paládio em carvão, ou através de tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo, tris (fluoroacetato) de boro. Um grupo protetor alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloilo o qual pode ser removido por tratamento com uma alquilamina, por exemplo, dimetilaminopropilamina, ou com hidrazina.
Um grupo protetor adequado para um grupo hidroxi é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo um grupo alcanoilo tal como acetilo, um grupo aroilo, por exemplo benzoilo, ou um grupo arilmetilo, por exemplo benzilo. As condições de desproteção para os grupos protetores supra variarão necessariamente com a escolha do grupo protetor. Assim, por exemplo, um grupo acilo tal como um grupo alcanoilo ou aroilo pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de litio ou sódio. Em alternativa um grupo arilmetilo, tal como um grupo benzilo, pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação com um catalisador tal como paládio em carvão.
Um grupo protetor adequado para um grupo carboxi é, por exemplo, um grupo esterificante, por exemplo um grupo metilo ou etilo o qual pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base tal como hidróxido de sódio, ou por exemplo um grupo t-butilo o qual pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido orgânico tal como o ácido trifluoroacético ou, por exemplo, um grupo benzilo o qual pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação com catalisador tal como paládio em carvão.
Os grupos protetores podem ser removidos em qualquer etapa conveniente da síntese usando técnicas convencionais bem conhecidas na técnica química.
Definições
Neste fascículo o termo "alquilo" incluem tanto os grupos alquilo de cadeia linear como os de cadeia ramificada mas as referências a grupos alquilo individuais tais como "propilo" são específicas somente para a versão de cadeia linear. Por exemplo, "Ci-6alquilo" e "Ci-4alquilo" incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo e t-butilo. Contudo, as referências a grupos alquilo individuais tais como "propilo" são específicas somente para a versão de cadeia linear e as referências a grupos alquilo individuais de cadeia ramificada tais como "isopropilo" são específicas somente para a versão de cadeia ramificada. Aplica-se uma convenção similar a outros radicais. 0 termo "halogéneo" refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo.
Quando são escolhidos substituintes opcionais de "um ou mais" grupos deverá ser entendido que esta definição inclui todos os substituintes a serem selecionados de um dos grupos especificados ou os substituintes a serem selecionados de dois ou mais dos grupos especificados.
Um "heterociclilo" é um anel mono ou bíciclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado contendo 4-12 átomos dos quais pelo menos um átomo é escolhido a partir de azoto, enxofre ou oxigénio, que podem, salvo indicação em contrário, estar ligados a carbono ou azoto, em que um grupo -CH2- pode opcionalmente ser substituído por um -C(0)-, e um átomo de enxofre de anel pode encontrar-se opcionalmente oxidado para formar S-óxidos. Exemplos e valores adequados para o termo "heterociclilo" são morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, tetra-hidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, N-metilpirrolilo, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, piridina-N-óxido e quinolina-N-óxido. Outros exemplos e valores adequados para o termo "heterociclilo" são morfolino, piperazinilo e pirrolidinilo. Num aspeto do invento um "heterociclilo" é um anel mono- ou bíciclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado contendo 5 ou 6 átomos dos quais pelo menos um átomo é escolhido a partir de azoto, enxofre ou oxigénio, e pode, salvo indicação em contrário, estar ligado a carbono ou azoto, um grupo -CH2- pode opcionalmente ser substituído por um -C (0) - e um átomo de enxofre do anel pode encontrar-se opcionalmente oxidado para formar S-óxidos. Outros exemplos e valores adequados para o termo "heterociclilo" são tetra-hidrofuranilo, furanilo, pirrolilo, isoxaxolilo, piperidinilo, tienilo, piridilo, tetra-hidro-2H-tiopiranilo, morfolino e 2-oxopirrolidinilo.
Um "carbociclilo" é um anel de carbono mono ou bíciclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado que contém 3-12 átomos; em que um grupo -CH2- pode opcionalmente ser substituído por um -C(0)-. Em particular, "carbociclilo" é um anel monocíclico contendo 5 ou 6 átomos ou um anel bíciclico contendo 9 ou 10 átomos. Valores adequados para "carbociclilo" incluem ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo ou 1-oxoindanilo.
Quando "um de X1, X2, X3 e X4 é =N-, os outros três são selecionados de modo independente a partir de =CR8-, =CR9- e =CR10-" deverá ser entendido que isto significa um de X1, X2, X3 e X4 é =N—, um dos outros três é =CR8-, um dos restantes dois é =CR9- e o último é =CR10-. Por exemplo o cenário em que X1 é =N-, X2 é =CR8-, X3 é =CR9- e X4 é =CR10- é abrangido por esta definição tal como é X3 é =N-, X1 é =CR8-, X2 é =CR9- e X4 é =CR10-. O anel contendo X1, X2, X3 e X4 é deste modo um anel piridina. 0 termo "Cm-n" ou "grupo Cm-n" usado isoladamente ou como prefixo, refere-se a qualquer grupo possuindo man átomos de carbono. 0 termo "opcionalmente substituído" refere-se a grupos, estruturas ou moléculas que estão substituídos e aos que não estão substituídos.
Um exemplo de "Ci-6alcanoí loxi" é acetoxi. Exemplos de "Ci-6alcoxicarbonilo" incluem Ci-4alcoxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- e t-butoxicarbonilo. Exemplos de "Ci-6alcoxi" incluem Ci-4alcoxi, Ci-3alcoxi, metoxi, etoxi e propoxi. Exemplos de "Ci-6alcoxi-imino" incluem Ci-4alcoxi-imino, Ci-3alcoxi-imino, metoxi-imino, etoxi-imino e propoxi-imino. Exemplos de "Ci-6alcanoilamino" incluem formamido, acetamido e propionilamino. Exemplos de "Ci-6alquilS (0) a em que a é 0 a 2" incluem Ci-4alquilsulfonilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo e etilsulfonilo. Exemplos de "Ci-6alquiltio" incluem metiltio e etiltio. Exemplos de "Ci-6alquilsulfonilamino" incluem metilsulfonilamino e etilsulfsulfonilamino. Exemplos de "Ci-6alcanoí lo" incluem Ci-4alcanoí lo, formilo, propionilo e acetilo. Exemplos de "N- (Ci-6alquil)amino" incluem metilamino e etilamino. Exemplos de "N, N- (Ci-6alquil) 2amino" incluem di-iV-metilamino, di-(JV-etil) amino e N-etil-JV-metilamino .
Exemplos de "C2-6alcenilo" são vinilo, alilo e 1-propenilo. Exemplos de "C2-6alcinilo" são etinilo, 1-propinilo e 2-propinilo. Exemplos de "N- (Ci-6alquil) sulfamoílo" são N-(metil)sulfamoílo e N-(etil)sulfamoílo.
Exemplos de "N- (Ci-6alquil) 2sulf amoí lo" são N,N- (dimetil)sulfamoílo e N-(metil)-N-(etil)sulfamoílo. Exemplos de "N- (Ci-6alquil) carbamoílo" são N- (Ci-4alquil) carbamoílo, metilaminocarbonilo e etilaminocarbonilo. Exemplos de "N,N-(Ci-6alquil) 2carbamoílo" são N, N- (Ci-4alquil) 2carbamoílo, dimetilaminocarbonilo e metiletilaminocarbonilo. Exemplos de "Ci-6alquilsulfonil-iV-(Ci-6alquil) amino" incluem iV-mesil-iV-metilamino e W-mesil-W-isopropilamino. "TA" ou "ta" significam temperatura ambiente.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto do invento é, por exemplo, m sal de adição de ácido de um composto do invento que seja suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico ou maleico. Além disso um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto do invento que seja suficientemente ácido é um sal de metal alcalino, por exemplo um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino-terroso, por exemplo um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amónio ou um sal com uma base orgânica que proporcione um catião fisiologicamente aceitável, por exemplo, um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina.
De notar que os pirazóis reivindicados neste invento são capazes de existir em diferentes estruturas de ressonância e deste modo os pirazóis aqui reivindicados incluem todas as estruturas de ressonância possíveis, por exemplo isómeros óticos, diastereómeros e isómeros geométricos e todas as formas tautoméricas dos compostos de fórmula (I).
Deverá igualmente compreender-se que determinados compostos de fórmula (I) podem existir em formas solvatadas bem como em formas não solvatadas tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deverá ser entendido que o invento abrange todas essas formas solvatadas.
Formulações
Os compostos do presente invento podem ser administrados por via oral, parentérica, vaginal, rectal, inalatória, insuflatória, sublingual, intramuscular, subcutânea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratorácica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricular e através de injeção nas articulações. A dosagem dependerá da via de administração, da severidade da doença, idade e peso do paciente e outros fatores normalmente considerados pelo médico assistente, quando da determinação do regime e nível de dosagem individual mais apropriado para um determinado paciente.
Uma quantidade eficaz de um composto do presente invento para uso em terapia do cancro é uma quantidade suficiente para aliviar sintomaticamente num animal de sangue quente, particularmente um humano os sintomas de cancro, para abrandar a progressão do cancro, ou para reduzir em pacientes com sintomas de cancro o risco de piorar.
Para preparar as composições farmacêuticas dos compostos do invento, os suportes inertes farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações em forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, hóstias e supositórios.
Um suporte sólido pode ser uma ou mais substâncias, as quais podem igualmente atuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes ou agentes desintegrantes para comprimidos; pode igualmente ser um material encapsulante.
Nos pós, o suporte é um sólido finamente dividido, o qual está numa mistura com o componente ativo finamente dividido. Nos comprimidos, o componente ativo é misturado com o suporte que possui as necessárias propriedades aglutinantes em proporções adequadas e compactado na forma e dimensões pretendidos.
Para preparar composições em supositório, uma cera de baixo ponto de fusão tal como uma mistura de glicéridos de ácidos gordos e manteiga de cacau é em primeiro lugar fundida e o ingrediente ativo é aí disperso através de, por exemplo, agitação. A mistura homogénea fundida é posteriormente vertida em moldes de dimensão conveniente e deixa-se arrefecer e solidificar.
Suportes adequados incluem carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e similares.
Alguns dos compostos do presente invento são capazes de formar sais com vários ácidos e bases inorgânicos e orgânicos e tais sais estão igualmente dentro do âmbito deste invento. Exemplos de tais sais de adição de ácidos incluem acetato, adipato, ascorbato, benzoato, benzenossulfonato, bicarbonato, bissulfato, butirato, cânforato, cânforsulfonato, colina, citrato, ciclo-hexilsulfamato, dietilenodiamina, etanossulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemissulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanossulfonato, meglumina, 2-naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, difosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartarato, tosilato (p-toluenossulfonato), trifluoroacetato, e undecanoato. Sais de base incluem sais de amónio, sais de metais alcalinos tais como sais de sódio, litio e potássio, sais de metais alcalinos tais como sais de alumínio, cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas tais como sais de diciclo-hexilamina, N-metil-D-glucamina, e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina, ornitina, e por aí em diante. Do mesmo modo, grupos básicos contendo azoto podem ser quaternizados com agentes tais como: halogenetos de alquilo inferior, tais como halogenetos de metilo, etilo, propilo, e butilo; sulfatos de dialquilo como de dimetilo, dietilo, dibutilo; sulfatos de diamilo; halogenetos de cadeia longa tais como halogenetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo; halogenetos de aralquilo como brometo de benzilo e outros. São preferidos sais fisiologicamente aceitáveis não tóxicos apesar de serem igualmente úteis outros sais, tal como no isolamento ou purificação do produto.
Os sais podem ser formados através de meios convencionais, tais como fazer reagir a forma de base livre do produto com um ou mais equivalentes do ácido apropriado num solvente ou meio no qual o sal seja insolúvel, ou num solvente tal como água, que é removido in vacuo ou por liofilização ou por troca dos aniões de um sal existente por outro anião numa resina de permuta iónica adequada.
De modo a usar um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o tratamento terapêutico (incluindo tratamento profilático) de mamíferos incluindo humanos, é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica standard sob a forma de composição farmacêutica.
Além dos compostos do presente invento, a composição farmacêutica deste invento pode também conter, ou ser coadministrada (simultaneamente ou sequencialmente) com, um ou mais agentes farmacológicos de valor no tratamento de uma ou mais condições patológicas aqui referidas. 0 termo composição pretende incluir a formulação do componente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável com um suporte farmaceuticamente aceitável. Por exemplo este invento pode ser formulado através de meios conhecidos na técnica na forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, soluções aquosas ou oleosas, suspensões, emulsões, cremes, unguentos, géis, pulverizadores nasais, supositórios, pós finamente divididos ou aerossóis ou nebulizadores para inalação e para uso parentérico (incluindo intravenoso, intramuscular ou infusão) soluções aquosas ou oleosas esterilizadas ou suspensões ou emulsões esterilizadas.
As composições em forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Soluções em água esterilizada ou água-propileno glicol dos compostos ativos podem ser mencionadas como um exemplo de preparações líquidas adequadas para administração parentérica. As composições líquidas podem também ser formuladas em solução em solução aquosa de polietileno glicol. As soluções aquosas para administração oral podem ser preparadas dissolvendo o componente ativo em água e adicionando corantes, agentes aromatizantes, estabilizantes e agentes espessantes adequados conforme pretendido. As suspensões aquosas para uso oral podem ser obtidas dispersando o componente ativo finamente dividido em água em conjunto com um material viscoso tal como gomas sintéticas naturais, resinas, metilcelulose, carboxometilcelulose sódica, e outros agentes de suspensão conhecidos na técnica de formulação farmacêutica.
As composições farmacêuticas podem estar em forma de dosagem unitária. Nessa forma, a composição é dividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, contendo a embalagem quantidades discretas das preparações, por exemplo, comprimidos acondicionados, cápsulas, e pós em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária pode igualmente ser uma cápsula, hóstia, ou o próprio comprimido, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma destas formas acondicionadas.
Combinações 0 tratamento anti-cancro aqui definido pode ser aplicado como terapia única ou pode envolver, além do composto do invento, cirurgia ou radioterapia convencionais ou quimioterapia. Essa quimioterapia pode incluir um ou mais das seguintes categorias de agentes antitumorais: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e combinações dos mesmos, tal como utilizados em oncologia médica, tais como agentes alquilantes (por exemplo cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de azoto, melfalano, clorambucilo, busulfano e nitrosoureias) ; antimetabolitos (por exemplo antifolatos tais como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo e tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiureia); antibióticos antitumorais (por exemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo alcaloides da vinca como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxoides como taxol e taxotere); e inibidores da topoisomerase (por exemplo epipodofilotoxinas como etoposido e teniposido, amsacrina, topotecano e camptotecina); (ii) agentes citostáticos tais como antiestrogénios (por exemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), antagonistas do recetor de estrogénio (por exemplo fulvestranto), antiandrogénios (por exemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas LHRH ou agonistas LHRH (por exemplo goserelina, leuprorelina e buserelina), progestogénios (por exemplo acetato de megestrol) , inibidores da aromatase (por exemplo como anastrozole, letrozole, vorazole e exemestano) e inibidores da 5 redutase tal como finasterida; (iii) agentes que inibem a invasão de células cancerosas (por exemplo inibidores metaloproteínase como marimastat e inibidores da função dos recetores de activador de plasminogénio tipo uroquinase); (iv) inibidores da função de fatores de crescimento, por exemplo tais inibidores incluem anticorpos contra fatores de crescimento, anticorpos contra recetores de fatores de crescimento (por exemplo o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] e o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inibidores de farnesil-transferase, inibidores de tirosina-quinase e inibidores de serina/treonina-quinase, por exemplo inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo inibidores de tirosina-quinase da família EGFR tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolino-propoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinil-fenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por exemplo inibidores da família dos fatores de crescimento derivados de plaquetas e por exemplo inibidores da família dos fatores de crescimento de hepatócitos; (v) agentes ant iangiogénicos tais como os que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, (por exemplo o anticorpo anti-fator de crescimento celular endotelial vascular, bevacizumab [Avastin™] , compostos tais como os descritos nos Pedidos Internacionais de Patente WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e compostos que atuam através de outros mecanismos (por exemplo linomida, inibidores da função da integrina v 3 e angiostatina); (vi) agentes agressores vasculares tais como Combretastatina A4 e compostos divulgados nos Pedidos Internacionais de Patente WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213; (vii) terapias anti-sentido, por exemplo as que são dirigidas aos alvos acima, tal como ISIS 2503, um anti-sentido anti-ras; (viii) abordagens de terapia genética, incluindo por exemplo abordagens para substituir genes aberrantes tais como p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrantes, GDEPT (terapia com pró-fármaco-enzima dirigida por genes, do inglês "Gene-Directed Enzyme Pro-drug Therapy") abordagens tais como as que usam citosina-desaminase, timidina-quinase ou uma enzima nitroredutase bacteriana e abordagens para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia tal como terapia genética de resistência multidrogas; e (ix) abordagens de imunoterapia, incluindo por exemplo abordagens ex-vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade das células tumorais do paciente, tais como transfecção com citoquinas tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulante de colónias de granulócitos-macrófagos, abordagens para diminuição da anergia das células T, abordagens usando células imunitárias transfectadas tais como células dendriticas transfectadas com citoquinas, abordagens usando linhas de células tumorais transfectadas com citoquinas e abordagens usando anticorpos anti-idiotípicos. (x) outros regimes de tratamento incluindo: dexametasona, inibidores do proteassoma (incluindo bortezomib) , isotretinoina (ácido 13-cis-retinoico) , talidomida, revemid, Rituxamab, ALIMTA, inibidores de quinase da Cephalon CEP-701 e CEP-2563, anticorpos monoclonais anti-Trk ou anti-NGF, terapia de radiação direcionada com 1311-metaiodobenzilguanidina (131I-MIBG), terapia com anticorpos monoclonais anti-G(D2) com ou sem fator estimulante de colónias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) a seguir à quimioterapia.
Tal tratamento conjunto pode ser levado a cabo através da administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos de combinação usam os compostos deste invento, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, no intervalo de dosagem descrita anteriormente e o outro agente farmaceuticamente ativo dentro do seu intervalo de dosagem aprovado. Síntese
Os compostos, ou os seus sais f armaceuticamente aceitáveis, do presente invento podem ser preparados de várias formas bem conhecidas pelos peritos na especialidade da síntese orgânica. Os compostos, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, do presente invento podem ser sintetizados usando os métodos adiante descritos, em conjunto com métodos de síntese conhecidos na técnica da química orgânica de síntese, ou variações da mesma tal como considerado pelo perito na especialidade. Tais métodos incluem, mas não se encontram limitados, aos adiante descritos. Todas as referências aqui citadas são aqui incorporadas na sua totalidade para referência.
Os novos compostos, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, deste invento podem ser preparados usando as reações e técnicas aqui descritas. As reações são realizadas em solventes apropriados aos reagentes e materiais utilizados e são adequadas para as transformações a ser efetuadas. Do mesmo modo, na descrição dos métodos de síntese adiante descritos, deverá ser entendido que todas as condições reaccionais propostas, incluindo a escolha do solvente, atmosfera reaccional, temperatura reaccional, duração do ensaio e procedimentos de processamento, são selecionados como sendo as condições standard para aquela reação, o que deverá ser facilmente reconhecido pelo perito na especialidade. 0 perito na especialidade da síntese orgânica compreenderá que a funcionalidade presente em várias porções da molécula deverá ser compatível com os reagentes e reações propostas. Tais restrições aos substituintes, para que sejam compatíveis com as condições reaccionais, serão facilmente compreendidas pelo perito na especialidade e deverão nesse caso ser utilizados métodos alternativos. 0 invento será agora mais bem descrito fazendo referência aos exemplos ilustrativos seguintes nos quais, salvo indicação em contrário:
Exemplos (i) temperaturas são apresentadas em graus Celsius (°C); operações são realizadas à temperatura da sala ou temperatura, ou seja, na gama de 18-25°C; (ii) as soluções orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro; a evaporação do solvente orgânico foi realizada usando um evaporador rotativo sob pressão reduzida (4,5-30 mmHg) com uma temperatura de banho até 60°C; (iii) cromatografia significa cromatografia flash em sílica-gel; cromatografia de camada fina (TLC) foi realizada em placas de sílica-gel; (iv) em geral, o curso das reações foi seguido por TLC ou cromatografia líquida/espectroscopia de massa (LC/MS) e os tempos de reação são apresentados somente a título ilustrativo; (v) os produtos finais apresentam espectro de ressonância magnética nuclear de protão (RMN) e/ou dados de espectro de massa satisfatórios; (vi) os rendimentos são apresentados somente a título ilustrativo e não são necessariamente os que podem ser obtidos por desenvolvimento de processo diligente; as preparações foram repetidas se fosse necessário mais material; (vii) quando apresentados, os dados de RMN encontra-se na forma de valores de delta para os principias protões em diagnóstico, apresentados em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS) como padrão interno, determinados a 300 MHz em DMSO-d6 salvo indicação em contrário; (viii) os símbolos químicos têm os seus significados habituais; (ix) a proporção de solvente foi apresentada em termos de volume:volume (v/v). (x) foram utilizadas as seguintes abreviaturas:
EtOAc acetato de etilo; Éter éter dietilico;
EtOH etanol; THF tetra-hidrofurano; TFP tetrafluorofenilo; DIEA diisopropiletilamina; DMAP 4-dimetilaminopiridina; NMP N-metilpiridinona; MTBE éter metil-terc-butílico; DMF N,N-dimetilformamida; HBTU hexafluorofosfato de 2-(lH-benzotriazol-1- il)-1,1,3,3-tetrametilurónio; DCE dicloroetano;
Resina de TFP resina de tetrafluorofenol;
MeOH metanol; e DCM diclorometano.
Exemplo 1 (não de acordo com o invento) (S)-6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinonitrilo
Uma porção de 2-cloro-6-(5-ciclopropil-lB-pirazol-3-ilamino)-5-fluoronicotinonitrilo (Método 1; 0,8g, 2,8 mmol) e (S)-1-(4 — fluorofenil)etanamina (0,8g, 5,6 mmol) foram adicionados a uma solução de n-BuOH (4 ml) e DIEA (0,5g, 3,7 mmol) num tubo fechado. A mistura reaccional foi aquecida a 140°C durante 48 horas, sendo posteriormente arrefecida a 25°C e concentrada. 0 resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (DCM - MeOH = 50 : 1) para se obter o composto em título (0,55g, 50%) . ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) 8,44 (s lg, 1H) , 7,37-7, 33 (m, 2H) , 7,27 (d,J= 9,6 Hz, 1H) , 7, 07-7,03 (m, 2H) , 6,11 (s, 1H) , 5, 24-5,20 (m, 2H) , 1,87-1, 83 (m, 1H) , 1,60 (d, J= 6,2 Hz, 3H) , 1,01-0,98 (m, 2H) , 0,79-0, 65 (m, 2H) . MS: Cale.: 380; Determinado: [M+H] + 381.
Exemplo 2 (não de acordo com o invento) (5)-6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinamida A uma solução de (S)-6- (5-ciclopropil-lfí-pirazol-3- ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinonitrilo (Exemplo 1; 0,5g, 1,3 mmol) em MeOH (50 ml), foi adicionada uma solução aquosa a 25% (2 ml) de KOH (400 mg) a 25°C, seguindo-se a adição de 0,1 ml de H2O2 a 30%. A resultante solução vermelho escuro foi aquecida a 65°C durante lh, arrefecida a 25°C, e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (50 ml) , lavado com água (30 ml) , seco, filtrado e concentrado. O sólido resultante foi purificado por cromatograf ia em coluna (DCM - MeOH = 30 : 1) para se obter o composto em título (0,30g, 60%) . RMN (400 MHz, CDCI3) 9,06 (d*7= 7,0 Hz, 1H) , 7,90 (s lg, 1H) , 7,35-7,32 (m, 2H) , 7,25 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 7,00-6, 95 (m, 2H) , 6,00 (s lg, 1H) , 5,66 (s lg, 2H) , 5,21-5,17 (m, 1H) , 1, 86-1,82 (m, 1H) , 1,54 (d, J= 6,8 Hz, 3H) , 0, 96-0, 92 (m, 2H) , 0,69-0,67 (m, 2H). MS: Cale.: 398; Determinado: [M+H]+ 399.
Exemplo 3 (não de acordo com o invento) (S) -3- (Aminometil) -N6- (5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il) -5-fluoro-^2- (1- (4-fluorofenil) etil) piridino-2,6-diamina A uma solução de MeOH (5 ml) foi adicionado (5)-6-(5-ciclopropil-lfí-pirazol-3-ilamino) -5-fluoro-2- (1- (4-fluoro-fenil)etilamino)nicotinonitrilo (Exemplo 1; 0,15g,
0,4 mmol), HC1 conc. (0,1 ml) e Pd (10% em peso, base seca, sobre carvão ativado (0,12g). A mistura foi então purgada com N2, evacuada, e depois colocada sob 40 psi de H2 durante 6 h. A mistura reacional foi então evacuada, purgada com N2, filtrada, lavada com MeOH (3 x 30 ml) e concentrada. O sólido resultante foi dissolvido na mistura de DCM - MeOH (50 : 1, 100 ml), e foi adicionada uma solução aquosa saturada de Na2C03 (100 ml), e a mistura foi agitada vigorosamente durante 30 min. Deixou-se então separar as fases, e extraiu-se a fase aquosa com DCM (3 x 100 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas. O sólido resultante foi purificado por cromatograf ia em coluna (DCM - MeOH = 9:1) para se obter o composto em título (0,09g, 58%) . ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) 7,42-7,38 (m, 2H) , 7,15 (d, J = 11, Hz, 1H) , 7,02-6, 97 (m, 2H) , 5,15-5,08 (m, 1H) , 3,74 (s, 2H) , 1,88-1,81 (m, 1H) , 1,54 (d, J= 7,0 Hz, 3H) , 0, 93-0, 92 (m, 2H) , 0, 67-0, 63 (m, 2H). MS: Calc.: 384; Determinado: [M+H]+ 385.
Exemplo 4 (não de acordo com o invento) (S)-N-((6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)piridin-3-il)metil)acetamida
Um balão de fundo redondo foi carregado com (S)~3-(aminometil) -N6- (5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il) -5-f luoro-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)piridino-2,6-diamina (Exemplo 3; 0,08g, 0,2 mmol) e resina de TFP carregada com ácido acético (1,4 mmol/g de carga, 0,2 mmol) numa mistura de THF - DCM (1 : 1,3 ml) a 0°C. A solução resultante foi agitada vigorosamente a 0°C durante 45 min. e filtrada. A resina resultante foi lavada com uma solução de THF - DCM (1 : 1, 3 x 5 ml durante 30 min cada) . As fases orgânicas resultantes foram combinadas e concentradas. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase inversa (CH3CN a 5-50% em H2O ao longo de 400 ml) para se obter o composto em titulo (0,045g, 50%). ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) 7,34-7,33 (m, 2H) , 7,11 (dj= 10,7 Hz, 1H) , 7,01-6,97 (m, 2H) , 5,14-5,04 (m, 1H) , 4,30-4,17 (m, 2H) , 1,99 (s, 3H) , 1,88-1,81 (m, 1H) , 1,50 (d, J= 6,8 Hz, 3H) , 0,94-0,92 (m, 2H), 0,67-0,63 (m, 2H). MS: Cale.: 426;
Determinado: [M+H]+ 427.
Exemplo 5 (não de acordo com o invento) (S)-N-((6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)piridin-3-il)metil)metanossulfonamida
Um balão de fundo redondo foi carregado com (5)-3-(aminometil) -N6- (5-ciclopropil-li7-pirazol-3-il) -5-f luoro-iV2-(1-(4-fluorofenil)etil)piridino-2,6-diamina (Exemplo 3; 0,025g, 0,065 mmol), resina de TFP carregada com ácido metanossulfónico (0,9 mmol/g de carga, 0,065 mmol), DIEA (0,017g, 0,13 mmol), DMAP (0,09g, 0,072 mmol) e THF (5 ml). A solução resultante foi agitada vigorosamente a 60°C durante 8 h. A mistura reacional foi filtrada e a resina resultante foi lavada com uma solução de THF - DCM (1 : 1, 3 x 5 ml durante 30 min cada) . As fases orgânicas resultantes foram combinadas e concentradas. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase inversa (CH3CN a 5-50% em H2O ao longo de 400 ml) para se obter o composto em título (0,016g, 53%). ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) 7,42-7,39 (m, 2H) , 7,14 (d*7= 10,7 Hz, 1H) , 7,01-6,97 (m, 2H) , 5,16-5,09 (m, 1H) , 4,15-4,06 (m, 2H) , 2,99 (s, 3H) , 1, 88-1,83 (m, 1H) , 1,52 (d, J= 6,8 Hz, 3H) , 0,95-0,93 (m, 2H), 0,66-0,64 (m, 2H). MS: Cale.: 462; Determinado: [M+H]+ 463.
Exemplo 6 (não de acordo com o invento) (R)-6-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilamino)nicotinonitrilo 2-Cloro-6- (5-ciclopropil-li7-pirazol-3-ilamino) -5-fluoro-nicotinonitrilo (Método 1; 0,5g, 1,8 mmol) e (R)-2-amino-2- (4-fluorofenil)etanol (0,6g, 3,6 mmol) foram adicionados a uma solução de n-BuOH (4 ml) e DIEA (0,3g, 2,3 mmol) num
tubo fechado. A mistura reaccional foi aquecida a 140°C durante 48 horas, sendo posteriormente arrefecida a 25°C e concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de cromatograf ia em coluna (DCM - MeOH = 80 : 1) para se obter o composto em título (0,3g, 40%) . 2Η RMN (400 MHz, CD3OD) 7,37-7,35 (m, 3H) , 7,05-7, 00 (m, 2H) , 5,99 (s, 1H) , 5,20- 5,11 (m, 1H) , 3, 90-3,77 (m, 2H) , 1, 90-1, 86 (m, 1H) , 1,05- 0,96 (m, 2H) , 0,73-0, 66 (m, 2H) . MS: Cale.: 396;
Determinado: [M+H]+ 397.
Exemplo 7 (não de acordo com o invento) (R)-6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilamino)nicotinamida (R) -6- (5-Ciclopropil-li7-pirazol-3-ilamino) -5-fluoro-2- (1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilamino)nicotinonitrilo (Exemplo 6; 0,07g, 0,2 mmol) foi colocado em MeOH (5 ml) a 25°C.
Adicionou-se então uma solução aquosa a 25% (0,2 ml) de KOH
(50 mg), seguindo-se a adição de 0,05 ml de H2O2 a 30%. A solução vermelho escuro resultante foi aquecida a 65°C durante 1 h, arrefecida a 25°C, e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (50 ml) , lavado com água (30 ml), seco, filtrado e concentrado. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna (DCM - MeOH = 30 : 1) para se obter o composto em título (0,065g, 90%) . ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) 7,69 (d*7= 12,1 Hz, 1H) , 7,39-7,36 (m, 2H) , 7, 04-7, 00 (m, 2H) , 5,94 (s, 1H) , 5,22-5,16 (m, 1H) , 3, 87-3,75 (m, 2H) , 1,91-1,84 (m, 1H) , 0, 98-0, 96 (m, 2H) , 0,74-0,69 (m, 2H). MS: Calc.: 414; Determinado: [M+H]+ 415.
Exemplo 8 (não de acordo com o invento) (R)-2-(3-(Aminometil)-6-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoropiridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol A mistura de (R)-6- (5-ciclopropil-li7-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilamino)-nicotinonitrilo (Exemplo 6; 0,13g, 0,33 mmol), HC1 cone. (0,1 ml) e Pd (10% em peso, base seca, sobre carvão ativado, 0,12g) em MeOH (5 ml) foi purgada com N2, evacuada, e depois colocada sob H2 (40 psi) durante 6 h. A mistura reacional foi então evacuada, purgada com N2, filtrada, lavada com MeOH (3 x 30 ml) e concentrada. O sólido resultante foi dissolvido na mistura de DCM - MeOH (50 : 1, 100 ml), e foi adicionada uma solução aquosa saturada de Na2C03 (100 ml). A mistura foi agitada vigorosamente durante 30 min e deixou-se separar. A fase aquosa foi extractada com DCM (3 x 100 ml) . A fase orgânica combinada foi seca, filtrada e concentrada. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase inversa (CH3CN a 5-50% em H2O ao longo de 400 ml) para se obter o composto em titulo (0,074, 57%). ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) 7,45-7,42 (m, 2H) , 7,17 (d *7= 11,1 Hz, 1H) , 7, 04-7, 00 (m, 2H) , 5,72 (s lg, 1H) , 5,18-5,08 (m, 1H) , 3, 89-3,72 (m, 4H) , 1, 87-1,83 (m, 1H) , 0, 94-0, 92 (m, 2H) , 0,69-0,65 (m, 2H). MS: Cale.: 400; Determinado: [M+H]+ 401.
Exemplo 9 (não de acordo com o invento) (R)-N- ((6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilamino)piridin-3-il)metil)acetamida
(R) -2- (3- (Aminometil) -6- (5-ciclopropil-li7-pirazol-3-ilamino)-5-fluoropiridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol (Exemplo 8; 0,034g, 0,085 mmol) e resina de TFP carregada com ácido acético (1,4 mmol/g de carga, 0,085 mmol) foram colocados numa solução de THF - DCM (1 : 1,3 ml) a 0°C. A suspensão resultante foi agitada vigorosamente a 0°C durante 45 min. A mistura reacional foi filtrada e a resina resultante foi lavada com uma solução de THF - DCM (1 : 1, 3 x 5 ml durante 30 min cada) . As fases orgânicas resultantes foram combinadas e concentradas. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase inversa (CH3CN a 5-50% em H2O ao longo de 400 ml) para se obter o composto em título (0,018g, 48%) . RMN (400 MHz, CD3OD) 7,42-7,36 (m, 2H) , 7,12 (d*7 = 9,6 Hz, 1H) , 7,04- 6,99 (m, 2H) , 6,09 (s lg, 1H) , 5,19-5,02 (m, 1H) , 4,36-4,17 (m, 2H), 3,83-3,71 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,88-1,83 (m, 1H), 0,98-0,87 (m, 2H), 0,72-0,66 (m, 2H). MS: Cale.: 442;
Determinado: [M+H]+ 443.
Exemplo 10 (não de acordo com o invento) (R)-N- ((6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilamino)piridin-3-il)metil)metanossulfonamida
Um balão de fundo redondo foi carregado com (í?)-2-(3-(aminometil) -6- (5-ciclopropil-li7-pirazol-3-ilamino) -5-fluoro-piridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol (Exemplo 8; 0,20g, 0,50 mmol), resina de TFP carregada com ácido metanossulfónico (0,9 mmol/g de carga, 0,50 mmol), DIEA (0,13g, 1,00 mmol), DMAP (0,067g, 0,067 mmol) e THF (10 ml). A solução resultante foi agitada vigorosamente a 60°C durante 8 h. A mistura reacional foi filtrada e a resina resultante foi lavada com uma solução de THF - DCM (1 : 1, 3 x 5 ml durante 30 min cada) . As fases orgânicas resultantes foram combinadas e concentradas. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase inversa (CH3CN a 5-50% em H2O ao longo de 400 ml) para se obter o composto em título (0,075g, 31%). ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) 7,50-7,41 (m, 2H) , 7,15 (d*7= 9,1 Hz, 1H) , 7,04- 7,00 (m, 2H) , 6,09 (s lg, 1H) , 5,22-5, 03 (m, 1H) , 4,20-4,07 (m, 2H), 3,86-3,74 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,89-1,85 (m, 1H), 1,04-0,92 (m, 2H), 0,78-0,66 (m, 2H). MS: Cale.: 478;
Determinado: [M+H]+ 479.
Exemplo 11 (R)-5-Fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilamino)-6-(5-isopropoxi-lH-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo 2-Cloro-5-fluoro-6- (5-isopropoxi-li7-pirazol-3-ilamino) -nicotinonitrilo (Método 2; l,6g, 5,0 mmol) e (R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)etanol (2,0g, 11,0 mmol) foram adicionados a uma solução de n-BuOH (8 ml) e DIEA (0,8g, 6,0 mmol) num tubo fechado. A mistura reaccional foi aguecida a 135°C durante 72 horas, arrefecida a 25°C, e concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (DCM - MeOH = 50 : 1) para se obter o composto em título (0,7g, 31%). ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) 7,49 (d,J= 9,5 Hz, 1H) , 7,41-7,38 (m, 2H) , 7, 07-7,02 (m, 2H) , 5,40 (s, 1H) , 5,10-5,01 (m, 1H) , 4, 62-4,55 (m, 1H) , 3,91-3,79 (m, 2H), 1,33-1,31 (m, 6H). MS: Cale.: 414; Determinado: [M+H]+ 415 .
Exemplo 12 (R)-5-Fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilamino)-6-(5-isopropoxi-lH-pirazol-3-ilamino)nicotinamida (R)-5-Fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilamino)-6-(5-isopropoxi-lH-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (Exemplo 11; 0,06g, 0,1 mmol) foi colocado em MeOH (5 ml) a 25°C. Foi
então adicionada uma solução aquosa a 25% (0,2 ml) de KOH
(0,05 g, 0,7 mmol), seguindo-se a adição de 0,05 ml de H2O2 a 30%. A resultante solução vermelho escuro foi aquecida a 65 °C durante 1 h, arrefecida a 25°C, e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (50 ml), lavado com água (30 ml), seco, filtrado e concentrado. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna (DCM - MeOH = 30 : 1) para se obter o composto em título (0,037g, 60%) . ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) 7,75 (d*7= 11,9 Hz, 1H) , 7,43-7,39 (m, 2H) , 7, 06-7,02 (m, 2H) , 5,37 (s lg, 1H) , 5,10-5,02 (m, 1H) , 4, 60-4,54 (m, 1H) , 3, 90-3, 86 (m, 1H) , 3,79-3, 74 (m, 1H) , 1,32 (d, J= 6,0 Hz, 6H). MS: Cale.: 432; Determinado: [M+H]+ 433.
Exemplo 13 (não de acordo com o invento) (K)-2-(3-(Aminometil)-5-fluoro-6-(5-isopropoxi-lH-pirazol-3-ilamino)piridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol
Uma solução de (R) -5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil) -2- hidroxietilamino) -6- (5-isopropoxi-li7-pirazol-3-ilamino) -nicotinonitrilo (Exemplo 11; 0,60g, 1,44 mmol), HC1 conc. (0,3 ml), e Pd (10% em peso, base seca, sobre carvão ativado, 0,3g) em MeOH (8 ml) foi purgada com N2, evacuada, e depois colocada sob H2 (40 psi) durante 6 h. A mistura reacional foi então evacuada, purgada com N2, filtrada, lavada com MeOH (3 x 30 ml) e concentrada. O sólido resultante foi dissolvido na mistura de DCM - MeOH (50 : 1, 100 ml) e tratado com uma solução aquosa saturada de Na2C03 (100 ml). A mistura resultante foi agitada vigorosamente durante 30 min e deixou-se separar. A fase aquosa foi extractada com DCM (3 x 100 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase inversa (CH3CN a 5-50% em H2O ao longo de 400 ml) para se obter o composto em título (0,40g, 66%) . ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) 7,47-7,44 (m, 2H) , 7,37 (d*7 = 10,7 Hz, 1H) , 7,06- 7,02 (m, 2H) , 5,10-5,06 (m, 1H) , 4,57-4,51 (m, 1H) , 4,28 (d, J= 14,2 Hz, 1H) , 4,07 (d, J= 14,2 Hz, 1H) , 3,92-3,80 (m, 2H) , 1,32 (d, J= 3,7 Hz, 6H) . MS: Cale.: 418;
Determinado: [M+H]+ 419.
Exemplo 14 (não de acordo com o invento) (R)-N- ((5-Fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilamino)-6-(5-isopropoxi-lff-pirazol-3-ilamino)piridin-3-il)metil)acetamida
(R)-2-(3-(Aminometil)-5-fluoro-6-(5-isopropoxi-lH-pirazol-3-ilamino)piridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol (Exemplo 13; 0,175g, 0,42 mmol) e resina de TFP carregada com ácido acético (1,4 mmol/g de carga, 0,42 mmol) foram colocados numa solução de THF - DCM (1 : 1,5 ml) a 0°C. A solução resultante foi agitada vigorosamente a 0°C durante 45 min. e filtrada. A resina resultante foi lavada com uma solução de THF - DCM (1 : 1, 3 x 5 ml durante 30 min cada) . As fases orgânicas resultantes foram combinadas e concentradas. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase inversa (CH3CN a 5-50% em H2O ao longo de 400 ml) para se obter o composto em titulo (0, 075g, 39%). ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) 7,42-7,39 (m, 2H) , 7,17 (d, J= 10,7 Hz, 1H) , 7,05-7,01 (m, 2H) , 5,26 (s, 1H) , 5, 02-4, 95 (m, 1H) , 4,55-4,53 (m, 1H) , 4,36 (d, J = 15,0 Hz, 1H) , 4,22 (d, J= 15,0 Hz, 1H), 3, 84-3,72 (m, 2H), 2,01 (s, 3H) , 1,31 (d, J = 6,0Hz, 6H) . MS: Cale.: 460; Determinado: [M+H]+ 461.
Exemplo 15 (não de acordo com o invento) (R) -N- ((5-Fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilamino)-6-(5-isopropoxi-lH-pirazol-3-ilamino)piridin-3- il)metil)metanossulfonamida
Um balão de fundo redondo foi carregado com (f?)-2-(3-(aminometil) -5-fluoro-6- (5-isopropoxi-li7-pirazol-3-ilamino) -piridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etano (Exemplo 13; 0,10g, 0,24 mmol), resina de TFP carregada com ácido metanossulfónico (0,9 mmol/g de carga, 0,24 mmol), DIEA (0,062g, 0,48 mmol), DMAP (0,032g, 0,26 mmol) e THF (5 ml). A suspensão resultante foi agitada vigorosamente a 60°C durante 8 h e filtrada. A resina resultante foi lavada com uma solução de THF - DCM (1 : 1, 3 x 5 ml durante 30 min cada) . As fases orgânicas resultantes foram combinadas e concentradas. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase inversa (CH3CN a 5-50% em H2O ao longo de 400 ml) para se obter o composto em titulo (0, 075g, 63%). ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) 7,48-7,45 (m, 2H) , 7,20 (d, J = 10,9 Hz, 1H) , 7,05-7,01 (m, 2H) , 5,30 (s, 1H) , 5,04-5,01 (m, 1H) , 4,56-4,53 (m, 1H) , 4,20 (d, J= 14,4 Hz, 1H) , 4,12 (d, J= 14,4 Hz, 1H), 3, 86-3,73 (m, 2H) , 3,01 (s, 3H) , 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 3H) . MS: Cale.: 496; Determinado: [M+H]+ 497.
Exemplo 16 (S) -5-Fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-6-(5-isopropoxi-lff-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo 2-Cloro-5-fluoro-6- (5-isopropoxi-li7-pirazol-3-ilamino) -nicotinonitrilo (Método 2; l,4g, 5,0 mmol) e (5)-1-(4- fluorofenil)etanamina (1,0g, 9,0 mmol) foram adicionados a uma solução de n-BuOH (8 ml) e DIEA (0,8g, 6,0 mmol) num tubo fechado. A mistura reaccional foi aquecida a 135°C durante 48 horas, arrefecida a 25°C, e concentrada. 0 resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (DCM - MeOH = 80 : 1) para se obter o composto em título (0,90g, 48%) . !H RMN (400 MHz, CD3OD) 7,43 (d *7= 10,5 Hz, 1H) , 7,39-7,35 (m, 2H) , 7,04-6, 99 (m, 2H) , 5,47 (s, 1H) , 5,12-5,11 (m, 1H) , 4,60-4,51 (m, 1H) , 1,56 (d, J= 7,0 Hz, 3H) , 1,33-1,30 (m, 6H) . MS: Cale.: 398; Determinado: [M+H]+ 399.
Exemplo 17 (S)-5-Fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-6-(5-isopropoxi-lH-pirazol-3-ilamino)nicotinamida
(S)-5-Fluoro-2- (1- (4-fluorofenil)etilamino)-6-(5-isopropoxi-li7-pirazol-3-ilamino) nicotinonitrilo (Exemplo 16; 0,15g, 0,38 mmol) foi colocado em MeOH (7 ml) a 25°C. Adicionou-se então uma solução aquosa a 25% (0,4 ml) de KOH (0,11 g, 1,9 mmol), seguindo-se a adição de 0,1 ml de H2O2 a 30%. A resultante solução vermelho escuro foi aquecida a 65°C durante lh, arrefecida a 25°C, e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (50 ml), lavado com água (30 ml), seco, filtrado e concentrado. O sólido resultante foi purificado por cromatograf ia em coluna (DCM - MeOH = 25 : 1) para se obter o composto em título (0,044g, 28%). !H RMN (400 MHz, CD3OD) 7,75 (d*7= 11,7 Hz, 1H) , 7,39-7,36 (m, 2H) , 7, 04-7, 00 (m, 2H) , 5,37 (s, 1H) , 5,11-5,00 (m, 1H) , 4,61-4,52 (m, 1H) , 1,53 (d, J= 7,0 Hz, 3H) , 1,31 (m, 6H). MS: Cale.: 416; Determinado: [M+H]+ 417.
Exemplo 18 (não de acordo com o invento) (S) -3- (Aminometil) -5-fluoro-N2- (1- (4-fluorofenil) etil) -N6- (5-isopropoxi-lH-pirazol-3-il)piridino-2,6-diamina A mistura de (S) -5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-6-(5-isopropoxi-li7-pirazol-3-ilamino) nicotinonitrilo (Exemplo 16; 0,90g, 2,26 mmol), HC1 conc. (0,3 ml) e Pd (10% em peso, base seca, sobre carvão ativado, 0,55g) em MeOH (20 ml) foi purgada com N2, evacuada, e depois colocada sob H2 (40 psi) durante 6 h. A mistura reacional foi então evacuada, purgada com N2, filtrada, lavada com MeOH (3 x 30 ml) e concentrada. O sólido resultante foi dissolvido na mistura de DCM - MeOH (50 : 1, 100 ml) e tratado com uma solução aquosa saturada de Na2CC>3 (100 ml) . A mistura foi agitada vigorosamente durante 30 min e deixou-se separar. A fase aquosa foi extractada com DCM (3 x 100 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase inversa (CH3CN a 5-50% em H2O ao longo de 400 ml) para se obter o composto em titulo (0,7g, 77%) . ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) 7,45-7,41 (m, 2H) , 7,35 (d*7 = 10,9 Hz, 1H) , 7,03- 6,99 (m, 2H), 5,35 (s, 1H), 5,09-5,04 (m, 1H), 4,55-4,49 (m, 1H) , 4,18 (d, J= 14,2 Hz, 1H) , 4,08 (d, J= 14,2 Hz, 1H) , 1,59 (d, J= 6,8 Hz, 3H) , 1,31 (d, J= 8,3 Hz, 6H) . MS:
Cale.: 402; Determinado: [M+H]+ 403.
Exemplo 19 (não de acordo com o invento) (S)-N-((5-Fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-6-(5-isopropoxi-lH-pirazol-3-ilamino)piridin-3-il)metil)acetamida (S)-3-(Aminometil)-5-fluoro-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)-N6- (5-isopropoxi-li7-pirazol-3-il) piridino-2, 6-diamina (Exemplo 18; 0,20g, 0,49 mmol) e resina de TFP carregada com ácido acético (1,4 mmol/g de carga, 0,49 mmol) foram
colocadas numa solução de THF - DCM (1 : 1,6 ml) a 0°C. A solução resultante foi agitada vigorosamente a 0°C durante 45 min e filtrada. A resina resultante foi lavada com uma solução de THF - DCM (1 : 1, 3 x 5 ml durante 30 min cada) .
As fases orgânicas resultantes foram combinadas e concentradas. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase inversa (CH3CN a 5-50% em H2O ao longo de 400 ml) para se obter o composto em titulo (0, OlOg, 49%). !H RMN (400 MHz, CD3OD) 7,37-7,34 (m, 2H) , 7,14 (d, J= 10,9 Hz, 1H) , 7,02-6, 98 (m, 2H) , 5,25 (s, 1H) , 4, 96-4, 95 (m, 1H) , 4,55-4,52 (m, 1H) , 4,30 (d, J= 14,8 Hz, 1H) , 4,21 (d, J= 14,8 Hz, 1H) , 2,01 (s, 3H) , 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,31 (d, J= 6,0 Hz, 6H). MS: Cale.: 444; Determinado: [M+H]+ 445.
Exemplo 20 (não de acordo com o invento) (5)-N- ((5-Fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-6-(5-isopropoxi-lH-pirazol-3-ilamino)piridin-3-il)metil)metanossulfonamida
Um balão de fundo redondo foi carregado com (S)— 3 — (aminometil)-5-fluoro-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)-N6- (5-isopropoxi-lfí-pirazol-3-il) piridino-2, 6-diamina (Exemplo 18; 0,10g, 0,25 mmol), resina de TFP carregada com ácido metanossulfónico (0,9 mmol/g de carga, 0,25 mmol), DIEA (0,064g, 0,50 mmol), DMAP (0,033g, 0,27 mmol) e THF (5 ml). A suspensão resultante foi agitada vigorosamente a 60°C durante 8 h e filtrada. A resina resultante foi lavada com uma solução de THF - DCM (1 : 1, 3 x 5 ml durante 30 min cada) . As fases orgânicas resultantes foram combinadas e concentradas. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase inversa (CH3CN a 5-50% em H2O ao longo de 400 ml) para se obter (0,82g, 67%) . ΤΗ RMN (400 MHz, CD3PD) 7,44-7,41 (m, 2H) , 7,17 (d *7 = 10,7 Hz, 1H) , 7,02-6, 97 (m, 2H) , 5,26 (s, 1H) , 5,01-4,99 (m, 1H) , 4,56-4,53 (m, 1H) , 4,16-4,08 (m, 1H) , 3,01 (s, 3H) , 1,52 (d, J= 7,0 Hz, 3H) , 1,31 (d, J= 6,0 Hz, 6H) . MS: Cale.: 480; Determinado: [M+H]+ 481.
Exemplo 21 (não de acordo com o invento) (S) -3, 5-Dicloro-^2- (5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il) -N6- (1-(4-fluorofenil)etil)piridino-2,6-diamina 3, 5, 6-Tricloro-iV- (5-ciclopropil-li7-pirazol-3-il) piridin-2-amina (Método 3; 0,05g, 0,2 mmol) e (S)—1—(4— fluorofenil)etanamina (0,05g, 0,4 mmol) foram dissolvidas em NMP (2 ml) com DIEA (0,03g, 0,22 mmol). A mistura reacional foi aguecida num forno de microondas a 200°C durante 30 min.
A reação foi arrefecida a 25°C, cessada com água (10 ml), extraiu-se com MTBE (4 x 30 ml). As frações orgânicas combinadas foram então secas, filtradas e concentradas. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase inversa (CH3CN a 5-50% em H2O ao longo de 400 ml) para se obter o composto em título (0, 008g, 11%) . ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) 7,41 (s, 1H) , 7,33-7,30 (m, 2H) , 7,02-6,98 (m, 2H) , 6,03 (s, 3H) , 5,17 (q, J= 6,8 Hz, 1H) , 2,02-1,98 (m, 1H) , 1,59 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,21-1,65 (m, 2H), 0,86-0,82 (m, 2H). MS: Calc.: 406; Determinado: [M+H]+407.
Exemplo 22 (não de acordo com o invento) Ν- (5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-Ν' -[(IS)-1-(4-fluorofenil)etil]piridina-2,6-diamina 5-Ciclopropil-3-[(6-{[(IS)-1-(4-fluorofenil)etil]amino}piridin-2-il)amino]-lH-pirazolo-1-carboxilato de terc-butilo (Método 21; 146mg) foi dissolvido numa solução de ácido clorídrico em éter (2,0 M, 2 ml, 4 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi removido e a purificação por HPLC semi-prep (Gilson) deu origem ao composto em título (37 mg, 25%) . RMN (CDCI3) 0,55 (m, 2H), 0,70 (m, 2H), 1,35 (m, 3H), 1,65 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,91 (s lg, 1H) , 6,10 (s lg, 1H) , 6,70 (m, 1H) , 7,00 (m, 2H), 7,25 (m, 3H).
Exemplo 23 (não de acordo com o invento) (S)-2-Amino-N-((6-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)piridin-3-il)metil)acetamida A uma solução de (2-{[(6-[(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)amino]-5-fluoro-2-{[(IS)-1-(4-fluorofenil)etil]amino}-piridin-3-il) metil]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (Método 22; 0,035g, 0,065 mmol) em dioxano (4 ml), foi adicionada uma solução de HCl/dioxano (4,0 M, 30eq.). A solução resultante foi agitada a 25°C durante 3 h. A mistura reacional foi então concentrada, redissolvida em MeOH (0,5 ml), e tratada rapidamente com éter (50 ml) . O sólido resultante foi recolhido para se obter o sal de HC1 do composto em título (0,025g, 87%) . ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) 7,60 (d, J= 10,7 Hz, 1H), 7,47-7,44 (m, 2H), 7,07-7,03 (m, 2H) , 5,78 (s, 1H) , 5,04 (q, J= 6,6 Hz, 1H) , 4,43-4,40 (m, 2H) , 3,79 (s, 2H) , 2,01-1,96 (m, 1H) , 1,66 (d, J= 6,6 Hz, 3H) , 1,17-1,13 (m, 2H) , 0,82-0,81 (m, 2H) . MS: Cale.: 441;
Determinado: [M+H]+ 442.
Exemplo 24 (não de acordo com o invento) N- ((6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-((5)- 1-(4-fluorofenil)etilamino)piridin-3-il)metil)-5-oxopirrolidino-2-carboxamida
Um balão de fundo redondo foi carregado com (S)-3-(aminometil) -N6- (5-ciclopropil-li7-pirazol-3-il) -5-f luoro-iV2-(1-(4-fluorofenil)etil)piridino-2,6-diamina (Exemplo 3; 0,08g, 0,2 mmol), resina de TFP carregada com ácido 5- oxopirrolidino-2-carboxílico (1,4 mmol/g de carga, 0,2 mmol), e uma solução de THF - DCM (3 ml) a 0°C. A solução resultante foi agitada vigorosamente a 0°C durante 45 min e filtrada. A resina resultante foi lavada com uma solução de THF - DCM (1 : 1, 3 x 5 ml durante 30 min cada) .
As fases orgânicas resultantes foram combinadas e concentradas. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase inversa (CH3CN a 5-50% em H2O ao longo de 400 ml) para se obter o composto em título (0, 013g, 10%). !H RMN (400 MHz, CD3OD) 7,41-7,32 (m, 2H) , 7,21-7,13 (m, 1H) , 7,05-6, 97 (m, 2H) , 6,05 (s, 1H) , 5,21- 5,02 (m, 1H) , 4,34-4,19 (m, 3H) , 2,44-2,28 (m, 3H) , 2,11-1,98 (m, 1H) , 1,88-1,81 (m, 1H) , 1,51 (d, J= 5,2 Hz, 3H) , 0,99-0,86 (m, 2H), 0,69-0,61 (m, 2H). MS: Cale.: 495
Determinado: [M+H]+ 496.
Exemplo 25 (não de acordo com o invento) N4- (5-Ciclopropil-lff-pirazol-3-il) -N2- [ (S) -1- (4-fluorofenil) -etil]piridino-2,4-diamina
Uma mistura de (2-cloropiridin-4-il) - (5-ciclopropil-lfí-pirazol-3-il)amina (Método 4; 0,116 g, 0,49 mmol), DIEA (0,20 ml, 1,18 mmol) e (S)-1-(4-fluorofenil)etilamina (1,0 ml, 7,4 mmol) foi aguecida a 160°C num tubo fechado durante 2 dias. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e purificada através de HPLC preparativa de fase inversa (coluna: mC-PACK- ODS-AQ, 250 x 20 nm, 3,0 x 50 mm; gradiente de 5-95% de MeCN (0,05% TFA) em água (0,1% TFA); caudal: 10,0 ml/min) . ΤΗ RMN (400 MHz) 0, 696 (m, 2H) , 0, 958 (m, 2H) , 1,49 (m, 4H) , 4,75 (g, 1H) , 5,60 (s, 1H) , 7,19 (t, 2H) , 7,29 (t, 1H) , 7,42 (t, 3H) , 7,6 (s, 1H) , 9,89 (s, 1H). MS: Cale.: 337; Determinado: [M+H]+ 338.
Exemplo 26 (não de acordo com o invento) (5) -N6- (5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-il) -N2- (1- (4-fluorofenil) -etil)-3-nitropiridino-2,6-diamina
Uma mistura de (S)-6-cloro-JV- (1-(4-fluorofenil) etil) -3-nitropiridin-2-amina (Método 5; 1,74 g, 5,88 mmol), 5- ciclopropil-lfí-pirazol-3-amina (0,91 g, 7,36 mmol) e DIEA (1,28 ml, 7,36 mmol) em n-BuOH (10 ml) foi aquecida num tubo fechado a 160°C durante 60 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia (hexano - EtOAc =1:1) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido amarelo (1,35 g, 60%). ΤΗ RMN (400 MHz) 12,15 (s, 1H), 10,43 (lg, 1H), 9,19 (lg, 1H) , 8,12 (d, J= 9,2 Hz, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,17 (m, 2H) , 6,25 (lg, 1H) , 6,14 (lg, 1H) , 5,45 (m, 1H) , 1,87 (m, 1H) , 1,60 (d, J= 6,8 Hz, 3H) , 0,95 (m, 2H) , 0,65 (m, 2H) . MS: Cale.: 382; Determinado: [M+H]+ 383.
Exemplo 27 (não de acordo com o invento) ; Exemplo 28 (não de acordo com o invento) ; Exemplo 29 (não de acordo com o invento); e Exemplo 30 (não de acordo com o invento)
Seguindo um procedimento similar ao Exemplo 26, sintetizaram-se os seguintes compostos a partir de uma cloronitropiridina através da sua reação com uma amina.
Exemplo 31 (não de acordo com o invento) (S) -N6- (5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-il) -N2- (1-(4-fluorofenil)etil)piridino-2,3,6-triamina A uma suspensão de (S) -N6- (5-ciclopropil-lfí-pirazol-3-il)-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridino-2,6-diamina (Exemplo 26; 0,40 g, 1,05 mmol) e zinco em pó (0,342 g, 5,23 mmol) em MeOH - THF (1 : 1, 16 ml) foi adicionada lentamente uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (2,5 ml). A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h, e depois foi tratada com solução saturada de acetato de amónio (4 ml). A mistura resultante foi agitada durante mais 30 min. O Zn em pó foi removido por filtração e o bolo foi lavado com EtOAc (20 ml) . A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (10 ml), e seca sobre Na2SC>4. A remoção do solvente originou o composto em título com rendimento quantitativo. ΤΗ RMN (400 MHz) 11,5 (lg, 1H) , 7,98 (lg, 1H) , 7,43 (m, 2H) , 7,07 (m, 2H) , 6,67 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,09 (s, 1H) , 5, 63-5,70 (m, 2H) , 5,19 (m, 1H) , 4,04 (lg, 2H) , 1,77 (m, 1H) , 1,46 (d, J= 6,8 Hz, 3H) , 0,85 (m, 2H) , 0,59 (m, 2H). MS: Cale.: 352; Determinado: [M+H]+ 353.
Exemplo 32 (não de acordo com o invento) ; Exemplo 33 (não de acordo com o invento) ; Exemplo 34 (não de acordo com o invento); e Exemplo 35 (não de acordo com o invento)
Seguindo um procedimento similar ao Exemplo 31, sintetizaram-se os seguintes compostos a partir de uma nitropiridina através da sua reação com zinco em pó.
Exemplo 36 (não de acordo com o invento) (5) -3-Cloro-N2- (5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il) -N6- (1-(4-fluorofenil)etil)-5-nitropiridino-2,6-diamina
Uma mistura de (S) -5, 6-cloro-iV- (1-(4-fluorofenil) etil) -3-nitropiridin-2-amina (Método 13; 0,61 g, 79% pura, 1,46 mmol) , 5-ciclopropil-li7-pirazol-3-amina (0,27 g,
2,19 mmol) e DIEA (0,38 ml, 2,19 mmol) em n-BuOH (5 ml) foi aguecida num tubo fechado a 100°C durante 48 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexano : EtOAc = 2 : 1) para se obter o composto em titulo sob a forma de um sólido amarelo (0,57 g, 94%). RMN (400 MHz) 12,34 (s, 1H) , 9,34 (s, 1H) , 8,93 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 7,32 (m, 2H) , 7,12 (m, 2H) , 6,01 (s, 1H) , 5,29 (m, 1H) , 1,91 (m, 1H) , 1,56 (d, J= 7,2 Hz, 3H) , 0,96 (m, 2H) , 0,65 (m, 2H) . MS: Cale.: 416; Determinado: [M+H]+ 417.
Exemplo 37 (não de acordo com o invento); Exemplo 38; Exemplo 39; e Exemplo 40 (não de acordo com o invento)
Seguindo um procedimento similar ao Exemplo 36, sintetizaram-se os seguintes compostos a partir de uma cloronitropiridina através da sua reação com uma amina.
Exemplo 41 (não de acordo com o invento) (S) -5-Cloro-N6- (5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il) -N2- (1-(4-fluorofenil)etil)piridino-2,3,6-triamina A uma suspensão de (S) -3-cloro-A/2- (5-ciclopropil-lfí-pirazol-3-il)-N6-(1-(4-fluorofenil)etil)-5-nitropiridin-2,6-diamina (Exemplo 36; 0,57 g, 1,37 mmol) e zinco em pó
(0,447 g, 6,84 mmol) em MeOH : THF (1 : 1, 24 ml) foi adicionada lentamente uma solução saturada de cloreto de amónio (3,5 ml) . A mistura reacional foi agitada a 25°C durante 2 horas, seguindo-se a adição de solução saturada de acetato de amónio (5 ml) . A mistura resultante foi agitada durante mais 30 minutos. Removeu-se o Zn em pó por filtração e lavou-se com EtOAc (20 ml) . A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (10 ml), seca sobre Na2SC>4 e o solvente foi removido para se obter o composto em titulo. MS: Cale.: 386; Determinado: [M+H]+ 387.
Exemplo 42 (não de acordo com o invento); Exemplo 43; Exemplo 44; e Exemplo 45 (não de acordo com o invento)
Seguindo um procedimento similar ao Exemplo 41, sintetizaram-se os seguintes compostos a partir de uma nitropiridina através da sua reação com zinco em pó.
Exemplo 46 (não de acordo com o invento) Ácido (S)-6-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinico (S) -6- (5-Ciclopropil-li7-pirazol-3-ilamino) -5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinamida (Exemplo 2; l,0g, 2,5 mmol) foi dissolvida numa solução aquosa a 10% de EtOH (10 ml) a 25°C, seguindo-se a adição de KOH sólido (2,8g, 50,0 mmol). A solução reacional foi aquecida a 95°C durante 4 dias, arrefecida a 25°C, e extraiu-se com DCM (2 x 50 ml). A fase aquosa foi então acidificada a pH 3. O sólido resultante (0,55 g) foi recolhido por filtração e seco sob vácuo para se obter o composto em título. MS: Cale.: 399;
Determinado: [M+H]+ 400.
Exemplo 47 (não de acordo com o invento) (S) —if — (5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-il) -N6- (1-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridino-2,6-diamina
Uma mistura de 6-cloro-iV- (5-ciclopropil-lfí-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina (Método 16; 0,30 g, 1,07 mmol), (S)-1-(4-fluorofenil)etilamina (0,23 g, 1,61 mmol), e DIEA (0,23 ml, 1,34 mmol) em n-BuOH (5 ml) foi aquecida num tubo fechado a 165°C durante 18 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexano - EtOAc =1:1) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido amarelo (0,41 g, 99%). ΤΗ RMN (400 MHz) 12,22 (s, 1H) , 10,98 (s, 1H), 8,70 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H) , 7,18 (m, 2H) , 6,22 (d, J= 9,2 Hz, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 5,27 (m, 1H) , 1,89 (m, 1H) , 1,52 (d, J= 6,4 Hz, 3H) , 0,95 (m, 2H), 0,64 (m 2H) . MS: Cale.: 382; Determinado: [M+H]+ 383.
Exemplo 48 (não de acordo com o invento); Exemplo 49 (não de acordo com o invento) ; e Exemplo 50 (não de acordo com o invento)
Seguindo um procedimento similar ao Exemplo 47, sintetizaram-se os seguintes compostos a partir de 6-cloro-N- (5-ciclopropil-li7-pirazol-3-il) -3-nitropiridin-2-amina (Método 16) e da amina apropriada.
Exemplo 51 (não de acordo com o invento) (S) -3-Cloro-N6- (5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il) -N2- [1- (4-fluorofenil)etil]-5-nitropiridin-2,6-diamina
Uma mistura de 5, 6-cloro-iV-(5-ciclopropil-li7-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina (Método 17; 0,26 g, 0,83 mmol), (S)-1-(4-fluorofenil)etilamina (0,17 g, 1,25 mmol) e DIEA (0,22 ml, 1,25 mmol) em n-BuOH (5 ml) foi aquecida num tubo fechado a 165°C durante 3 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexano : EtOAc =1:1) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido amarelo (0,34 g, 99%). RMN (400 MHz) 12,29 (s, 1H) , 10,68 (s, 1H) , 8,27 (s, 1H) , 8,24 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,39 (m, 2H) , 7,16 (m, 2H) , 6,11 (s, 1H) , 5,42 (m, 1H) , 1,89 (m, 1H) , 1,60 (d, J= 7,2 Hz, 3H) , 0,95 (m, 2H) , 0,61 (m, 2H) . MS: Cale.: 416; Determinado: [M+H]+417.
Exemplo 52 (não de acordo com o invento) ; Exemplo 53 (não de acordo com o invento); e Exemplo 54
Seguindo um procedimento similar ao Exemplo 51, sintetizaram-se os seguintes compostos a partir do material de partida e da amina apropriados.
Exemplo 55 (não de acordo com o invento) (5) -N2- (5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-il) -N5- [1- (4-fluorofenil)etil]piridino-2,3,6-triamina A uma suspensão de (S) -N2- (5-ciclopropil-lfí-pirazol-3-il) -N6-[1-(4-fluorofenil)etil]-3-nitropiridino-2,6-diamina (Exemplo 47; 0,26 g, 0,68 mmol) e zinco em pó (0,223 g, 3,41 mmol) em MeOH : THF (1 : 1, 12 ml) foi adicionada lentamente uma solução saturada de cloreto de amónio (1,5 ml) . A mistura reacional foi agitada a 25°C durante 1 hora, a que foi depois adicionada uma solução saturada de acetato de amónio (5 ml) . A mistura resultante foi agitada durante mais 30 minutos. 0 Zn em pó foi removido por filtração e lavado com EtOAc (20 ml) . A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (10 ml), seca sobre Na2S04, e concentrada para se obter o composto em titulo.
Exemplo 56 (não de acordo com o invento) ; Exemplo 57 (não de acordo com o invento) ; Exemplo 58 (não de acordo com o invento); Exemplo 59 (não de acordo com o invento); Exemplo 60 (não de acordo com o invento) ; Exemplo 61 (não de acordo com o invento); e Exemplo 62
Seguindo um procedimento similar ao Exemplo 55, sintetizaram-se os seguintes compostos a partir de uma nitropiridina adequada.
Exemplo 63 (não de acordo com o invento) N- (5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-Ν' -(4-fluorobenzil)piridino-2,6-diamina
Num balão adicionou-se Pd(0Ac)2 (22,4 mg, 0,1 mmol), (bifenil-2-ilmetileno)bis(dimetilfosfina) (60 mg, 0,2 mmol) e terc-butóxido de sódio (240 mg, 2,5 mmol) . O balão foi fechado e preenchido com N2. Foi adicionada à mistura uma solução de 6-bromo-iV-(4-f luorobenzil) piridin-2-amina (Método 19; 281 mg, 1,0 mmol) e 5-ciclopropil-lfí-pirazol-3- amina (123 mg, 1,0 mmol) em tolueno (5 ml). A mistura reaccional foi aquecida a 110°C de um dia para o outro. O solvente foi removido e foi adicionado EtOAc e a mistura foi lavada com salmoura e foi concentrada. A purificação por HPLC semi-prep (Gilson) deu origem ao composto em titulo (6,4 mg, 2%). Ή RMN (CDCI3) 0,65 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) , 1,80 (m, 1H) , 4,43 (m, 2H) , 4,91 (s lg, 1H) , 5,60 (s lg, 1H) , 5,80 (m, 1H) , 6,18 (m, 1H) , 6,73 (m, 1H) , 7,00 (m, 2H) , 7,25 (m, 3H).
Exemplo 64 (não de acordo com o invento) (S)-5-Cloro-6-(5-ciclopropil-lff-pirazol-3-ilamino)-2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino)nicotinonitrilo
Uma solução de 2,5-dicloro-6-(5-ciclopropil-lfí-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (Método 43, 0,60 g, 2,04 mmol), DIEA (0,34 g, 2,65 mmol) e (S)-1-(5 — fluoropiridin-2- il)etanamina (Método 33; 0,90 g, 6,12 mmol) em n-BuOH foi aquecida a 120°C durante 9 horas. A mistura reacional foi então arrefecida à temperatura ambiente, diluída com água (20 ml), e extraiu-se com DCM (2 x 50 ml). As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas e depois concentradas. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (DCM-MeOH = 100 : 1) para se obter o composto em título (0,42 g, 52%) . ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) 8,42 (d, J= 2,7 Hz, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,51-7,49 (m, 1H) , 7.38- 7,32 (m, 1H), 6,06 (s lg, 1H), 5,28-5,22 (m, 1H), 1,94-1,88 (m, 1H) , 1,58 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 1,01 (s lg, 2H) , 0,76-0,75 (m, 2H). MS: Cale.: 397; Determinado: [M+H]+ 398.
Exemplo 65 (não de acordo com o invento) (S) -N2- (5-Ciclopropil-lff-pirazol-3-il) -3-fluoro-Ng- (1-(4-fluorofenil)etil)-5-nitropiridino-2,6-diamina A uma solução de (S)-5, 6-difluoro-iV-(1-(4- fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina (Método 23, 0,60g, 2.0 mmol) em THF (10ml) à temperatura ambiente foi adicionada 5-ciclopropil-li7-pirazol-3-amina (0,50g, 4,0mmol) e DIEA (0,26g, 2,0mmol). A reação foi então aquecida a 55°C durante 24 horas, arrefecida à temperatura ambiente, e cessada com água. Extraiu-se então a mistura reacional com DCM (2 x 75 ml) , e as frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e depois concentradas. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (DCM-MeOH = 100 : 1) para se obter o composto em título (0,53 g, 66%). 2Η RMN (400 MHz, CD3OD) 8,00 (d *7 = 11,1Hz, 1H) , 7.38- 7,35 (m, 2H) , 7, 07-7,02 (m, 2H) , 6,17 (s, 1H) , 5,41- 5,39 (m, 1H) , 1, 93-1, 87 (m, 1H) , 1,61 (d, J= 7,0Hz, 3H) , 1,02-1,00 (m, 2H), 0,69-0,66 (m, 2H). MS: Cale.: 400; Determinado: [M+H]+ 401.
Exemplo 66 (S)-3-Fluoro-Ng-(1-(4-fluorofenil)etil)-N2-(5-isopropoxi-lH-pirazol-3-il)-5-nitropiridino-2,6-diamina A uma solução de (S)-5, 6-difluoro-iV-(1-(4- fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina (Método 23; 0,60 g, 2.0 mmol) em THF (10 ml) à temperatura ambiente foi adicionada 5-isopropoxi-li7-pirazol-3-amina (0,50 g, 3.0 mmol) e DIEA (0,29 g, 2,2 mmol) . A reação foi então aquecida a 55°C durante 24 horas, arrefecida à temperatura ambiente, e cessada com água. Extraiu-se então a mistura reacional com DCM (2 x 75 ml), e as frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas, e depois concentradas. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (DCM-MeOH = 100 : 1) para se obter o composto em título (0,34 g, 40%) . ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) 8.00 (d, J = 10,9 Hz, 1H) , 7,45-7,35 (m, 2H) , 7, 07-7,03 (m, 2H) , 5,88-5,71 (m, 1H) , 5,48-5,30 (m, 1H) , 4,58-4,29 (m, 1H) , 1, 68-1,56 (m, 3H) , 1,34-1,28 (m, 6H) . MS: Cale.: 418; Determinado: [M+H]+ 419.
Exemplo 67 (não de acordo com o invento) (R)-2-(6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-3-nitropiridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol A uma solução de (S)-2-(5,6-difluoro-3-nitropiridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol (Método 25, 0,40 g, 1,3 mmol) em THF (10 ml) à temperatura ambiente foi adicionada 5-ciclopropil-li7-pirazol-3-amina (0,31 g, 2,6 mmol) , e DIEA (0,18 g, 1,4 mmol) . A reação foi então aquecida a 55°C durante 12 horas, arrefecida à temperatura ambiente, e cessada com água. Extraiu-se então a mistura reacional com DCM (2 x 75 ml), e as frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas, e depois concentradas. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (DCM-MeOH = 100 : 1) para se obter o composto em título (0,45 g, 85%) . 2Η RMN (400 MHz, CDCI3) 10,84 (s, 1H) , 8,02 (d, J= 10,7 Hz, 1H) , 7,35-7,31 (m, 2H) , 7,10-7,06 (m, 2H) , 6,21-6,19 (m, 1H) , 5,80 (s lg, 1H) , 4,07 (dd, J= 11,3, 3,9 Hz, 1H) , 3,99 (dd, J= 11,3, 6,4 Hz, 1H) , 1, 88-1, 86 (m, 1H) , 1,62 (s lg, 1H) , 0, 98-0, 95 (m, 2H) , 0,70- 0,68 (m, 2H). MS: Cale.: 416; Determinado: [M+H]+ 417.
Exemplo 68 (R)-2-(5-Fluoro-6-(5-metil-lff-pirazol-3-ilamino)-3-nitropiridin-2—ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol A uma solução de (S)-2-(5,6-difluoro-3-nitropiridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol (Método 25; 0,60 g, 1,9 mmol) em THF (10 ml) à temperatura ambiente foi adicionada 5-metil-lfí-pirazol-3-amina (0,37 g, 3,8 mmol) , e DIEA (0,27 g, 2,1 mmol). A reação foi aquecida a 55°C durante 12 horas, arrefecida à temperatura ambiente, e cessada com água. Extraiu-se então a mistura reacional com DCM (2 x 75 ml) , e as frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas, e depois concentradas. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (DCM-MeOH = 100 :1) para se obter o composto em titulo (0,51 g, 68%). !H RMN (400 MHz, CDC13) 10,85 (s lg, 1H) , 8,02 (d, J= 10,5 Hz, 1H) , 7,34-7,31 (m, 2H) , 7,10-7,06 (m, 2H) , 6,26-6,25 (m, 1H) , 5,86 (s lg, 1H), 5,30-5,27 (m, 1H), 4,07 (dd, J= 11,3 e 3,9 Hz, 1H) , 3,97 (dd, J= 11,1, 6,2 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,61 (s lg, 1H). MS: Cale.: 390;
Determinado: [M+H]+ 391.
Exemplo 69 (S) -3-Cloro-N2- (1- (4-fluorofenil) etil) -N6- (5-isopropoxi-lff-pirazol-3-il)-5-nitropiridino-2,6-diamina
Uma mistura de 5, 6-dicloro-iV- (5-isopropoxi-l/í-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina (Método 26, 0,25 g, 0,75 mmol), (S)-1-(4-fluorofenil)etilamina (0,13 g, 0,90 mmol) e DIEA (0,16 ml, 0,94 mmol) em n-BuOH (3 ml) foi aquecida num tubo fechado a 145°C durante 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexano-EtOAc =1:1) para se obter o composto em titulo sob a forma de um sólido amarelo (0,32 g, 98%). ΤΗ RMN (400 MHz) 12,16 & 11,72 (s, 1H), 10,64 &10,58 (s, 1H) , 8,30 (m, 2H) , 7,37 & 7,31 (m, 2H) , 7,16 & 7,08 (m, 2H) , 5,81 & 5,71 (s, 1H) , 5,48 & 5,33 (m, 1H) , 4,60 & 4,21 (m, 1H) , 1,61 &1,57 (d, J= 6,8 Hz, 3H) , 1,25 (m, 6H). MS: Cale.: 434; Determinado: [M+H]+ 435.
Exemplo 7 0 (S) -3-Cloro-Ng- (1- (4-fluorofenil) etil) -N2- (5-isopropoxi-lH-pirazol-3-il)-5-nitropiridino-2,6-diamina
Uma mistura de 3, 6-dicloro-iV- (5-isopropoxi-líí-pirazol-3-il)-5-nitropiridin-2-amina (Método 27, 0,25 g, 0,75 mmol), (S)-1-(4-fluorofenil)etilamina (0,13 g, 0,90 mmol) e DIEA (0,16 ml, 0,94 mmol) em n-BuOH (3 ml) foi aquecida num tubo fechado a 145°C durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexano-EtOAc =1:1) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido amarelo (0,32 g, 98%). ΤΗ RMN (400 MHz) 12,22 & 11,40 (s, 1H), 9,74 & 9,37 (s, 1H) , 8,93 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 8,33 & 8,27 (s, 1H) , 7,34 & 7,27 (m, 2H) , 7,12 & 7,05 (m, 2H) , 5,75 & 5,62 (s, 1H) , 5,35 & 5,25 (m, 1H) , 4,66 & 4,03 (m, 1H) , 1,55 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 1,29 (d, J= 6,0 Hz, 6H). MS: Cale.: 434;
Determinado: [M+H]+ 435.
Exemplo 71 (S) -N6- (1- (4-Fluorofenil) etil) —N2— (5-isopropoxi-lff-pirazol-3-il)-3-nitropiridino-2,6-diamina
Uma mistura de 6-cloro-iV- (5-isopropoxi-li7-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina (Método 28, 0,33 g, 1,1 mmol), (S)-1-(4-fluorofenil)etilamina (0,16 g, 1,2 mmol) e DIEA (0,21 ml, 1,2 mmol) em n-BuOH (3 ml) foi aquecida num tubo fechado a 165°C durante 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexano-EtOAc =1:1) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido amarelo (0,43 g, 97%). *Η RMN (400 MHz) 12,09, 12,05 & 11,64 (s, 1H), 10,94, 10,87 & 10,72 (s, 1H), 8,98, 8,76 & 8,70 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 8,16 & 8,11 (d, J= 9,6 Hz, 1H) , 7,40-7,33 (m, 2H) , 7,22-7,10 (m, 2H) , 6,25 & 6,04 (d, J= 9,6 Hz, 1H) , 6,23 & 5,86 (d, J= 13,6 Hz, 1H) , 5,31, 5,21 & 4,89 (m, 1H) , 4,71, 4,59 & 4,27 (m, 1H) , 1,52 (m, 3H) , 1,26 (m, 6H) . MS:
Cale.: 400; Determinado: [M+H]+ 401.
Exemplo 72 (não de acordo com o invento) (S)-N- ((6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)piridin-3-il)metil)-2-morfolinoacetamida
Uma solução de (S) -3- (aminometil) -N6- (5-ciclopropil-li7-pirazol-3-il)-5-fluoro-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)piridino-2, 6-diamina (Exemplo 3, 0,16 g, 0,42 mmol), ácido 2- morfolinoacético (0,06 g, 0,42 mmol), HBTU (0,16 g, 0,42 mmol) e DIEA (0,16 g, 1,2 mmol) em DCM (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi então cessada com uma solução aquosa saturada de NaHC03, e extraiu-se com DCM (2 x 50 ml) . As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas, e depois concentradas. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (DCM-MeOH = 100 : 1) para se obter o composto em titulo (0,02 g, 10%) . ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) 7,35 (s lg, 2H) , 7,17 (s lg, 1H) , 7,01-6,97 (m, 2H) , 6,06 (s lg, 1H) , 5,16-4,99 (m, 1H) , 4,30 (s lg, 2H) , 3,68 (s lg, 4H) , 3,06 (s lg, 2H) , 2,48 (s lg, 4H) , 1, 87-1,82 (m, 1H) , 1,51 (d, J= 6,4 Hz, 3H) , 0,91 (s lg, 2H) , 0,64 (s lg, 2H) . MS: Cale.: 511; Determinado: [M+H]+ 512.
Exemplo 73 (não de acordo com o invento) (S)-6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinaldeído (S) -6- (5-Ciclopropil-lA-pirazol-3-ilamino) -5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinonitrilo (Exemplo 1, 0. 4 g, 1,1 mmol) foi dissolvido na mistura de piridina-ácido acético-água (1:1:1, volume total de 18 ml) à temperatura ambiente, a que foi adicionado níquel de Raney (0,09 g, 1,1 mmol) . A mistura reacional foi purgada com azoto, evacuada, e depois colocada sob hidrogénio que enchia o balão durante 18 horas. A mistura reacional foi purgada com azoto, e filtrada para remover o catalisador, que foi lavado com MeOH (30 ml). Extraiu-se então o filtrado com DCM (5 x 50 ml), lavou-se com NaHC03 aq., e purificou-se por cromatografia em coluna de fase inversa (ACN 5-30%) para se obter o composto em titulo (0,18 g, 45%) . ^MN (400 MHz, CD3OD) 9,40 (s, 1H) , 7,45 (d*7= 10,4 Hz, 1H) , 7,34-7,31 (m, 2H) , 7,05-7,01 (m, 2H) , 6,11 (s, 1H) , 5,26 (s, 1H) , 1, 92-1, 86 (m, 1H) , 1,55 (d, J= 7,0 Hz, 3H) , 1, 00-0, 98 (m, 2H), 0,71-0,64 (m, 2H). MS: Cale.: 383; Determinado: [M+H]+ 384.
Exemplo 74 (não de acordo com o invento) (S)-(6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino) piridin-3-il)metanol A uma solução de (S)-6-(5-ciclopropil-lA-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinaldeído (Exemplo 73; 0,10 g, 0,26 mmol) em MeOH (5 ml) a 0°C foi adicionado NaBH4 (0,012 g, 0,33 mmol). A reação foi agitada durante 10 minutos, e depois foi cessada com água e extraiu-se com DCM (2 x 20 ml) . As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas, e depois concentradas. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (DCM-MeOH = 100 : 1) para se obter o composto em titulo (0, 088 g, 88%). RMN (400 MHz, CD3OD) 7,42-7,39 (m, 2H) , 7,16-7,01 (m, 1H), 7,01 (s lg, 2H), 6,06-5,41 (m, 1H), 5,19- 5.02 (m, 1H) , 4,52 (s lg, 2H) , 1,88-1,81 (m, 1H) , 1,53 (d, J= 6,6 Hz, 3H) , 0,97-0,91 (m, 2H) , 0,65 (s lg, 2H) . MS:
Cale.: 385; Determinado: [M+H]+ 386.
Exemplo 75 (não de acordo com o invento) (S) -N2- (5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-il) -3-fluoro-Ng- (1-(4-fluorofenil)etil)-5-(morfolinometil)piridino-2,6-diamina A uma solução de (S)-6- (5-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinaldeido (Exemplo 73, 0,12 g, 0,31 mmol) em DCE (5 ml) foi adicionada morfolina (0,1 g, 1,14 mmol) e NaBH(OAc)3 (0,30 g, 1,5 mmol). A reação foi então agitada durante 2 dias, foi cessada com Na2C03 aq. (10 ml), e extraiu-se com DCM (2 x 20 ml) . As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas, e depois concentradas. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase inversa (ACN 5-35%) para se obter o composto em titulo (0,09 g, 67%). !H RMN (400 MHz, CD3OD) 7,41 (s lg, 2H) , 7,06-7,02 (m, 3H) , 6,13 & 5,44 (s, 1H) , 5,12 & 4,97 (s, 1H) , 3,63 (s lg, 4H) , 3,42 (s lg, 2H) , 2,41 (s lg, 4H) , 1, 87-1, 82 (m, 1H) , 1,54 (d, J= 6,5 Hz, 3H) , 0, 96-0, 90 (m, 2H) , 0,65-0,64 (m, 2H). MS: Cale.: 454; Determinado: [M+H]+ 455.
Exemplo 7 6 (R)-2-(4-Fluorofenil)-2-(6-(5-metil-lH-pirazol-3-ilamino)-3-nitropiridin-2—ilamino)etanol
Uma mistura de (R)-2-(6-cloro-3-nitropiridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol (Método 29, 0,36 g, 1.2 mmol), 5-metil-li7-pirazol-3-amina (0,14 g, 1,4 mmol), e DIEA (0,25 ml, 1,4 mmol) em n-BuOH (5 ml) foi aquecida num tubo fechado a 90 °C durante 6 dias. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido amarelo (0,31 g, 73%). ΧΗ RMN (400 MHz) 12,06 (s, 1H) , 10,40 (lg, 1H) , 9,58 (lg, 1H) , 8,11 (d, J= 9,2 Hz, 1H) , 7,40 (m, 2H) , 7,16 (m, 2H) , 6,20 (lg, 1H) , 6,02 (s, 1H) , 5,29 (lg, 1H) , 5,24 (t, J= 4,4 Hz, 1H) , 3,85 (m, 1H) , 3,74 (m, 1H) , 2,20 (s, 3H) . MS: Calc.: 372; Determinado: [M+H]+ 373.
Exemplo 77 (S) -N2- (1- (4-Fluorofenil) etil) -N6- (5-isopropoxi-lff-pirazol-3-il)-3-nitropiridino-2,6-diamina
Uma mistura de (S)-6-cloro-JV- (1-(4-fluorofenil) etil) -3-nitropiridin-2-amina (Método 30, 1,08 g, 3,7 mmol), 5- isopropoxi-lfí-pirazol-3-amina (0,57 g, 4,0 mmol) e DIEA (0,80 ml, 4,6 mmol) em n-BuOH (10 ml) foi aquecida num tubo fechado a 115°C durante 72 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia (hexano-EtOAc =3:1) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido amarelo (0,32 g, 22%). MS: Cale.: 400; Determinado: [M+H]+ 401.
Exemplo 7 8 (K)-2-(4-Fluorofenil)-2-(6-(5-isopropoxi-lH-pirazol-3-ilamino)-5-nitropiridin-2-ilamino)etanol
Uma mistura de 6-cloro-iV-(5-isopropoxi-li7-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina (Método 28; 0,25 g, 0,84 mmol), (R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)etanol (0,15 g, 0,97 mmol) e DIEA (0,16 ml, 0,92 mmol) em n-BuOH (3 ml) foi aquecida num tubo fechado a 165°C durante 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexano-EtOAc =1:2) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido amarelo (0,30 g, 87%). ΤΗ RMN (400 MHz) 12,12, 12,10 & 11,61 (s, 1H) , 10, 94, 10, 89 & 10,74 (s, 1H) , 9, 05, 8,82 & 8,73 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 8,13 & 8,11 (d, J= 9,2 Hz, 1H) , 7,45-7,32 (m, 2H) , 7,20-7,10 (m, 2H) , 6,32 & 6,07 (d, J= 9,2 Hz, 1H) , 5,90, 5,83 & 5,79 (s, 1H), 5,23, 5,12 & 4,78 (m, 2H), 4,71, 4,64 & 4,37 (m, 1H) , 3,69 (m, 2H) , 1,34 & 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS: Cale.: 416; Determinado: [M+H]+ 417.
Exemplo 79 (não de acordo com o invento) (5)-N- ((6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)piridin-3-il)metil)isoxazolo-5-carboxamida A uma solução de (S) -3-(aminometil)-N6-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il) -5-f luoro-iV2- (1- (4-fluorofenil) etil)piridino-2,6-diamina (Exemplo 3, 0,08 g, 0,21 mmol) numa mistura de DCM-THF (1 : 1, 4 ml) a 0°C foi adicionado 1,0 eq. de resina de TFP carregada com ácido isoxazolo-5-carboxílico. A mistura resultante foi agitada vigorosamente durante 1 hora a 0°C, e depois foi filtrada. A resina restante foi depois lavada com DCM-THF (1 : 1, 2 porções de 10 ml) durante 30 min, e depois foi filtrada. Os filtrados combinados foram concentrados, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para se obter o composto em título (3,4 mg, 4%). MS: Cale.: 479; Determinado: [M+H]+ 480.
Exemplo 80 (não de acordo com o invento) ; Exemplo 81 (não de acordo com o invento) ; Exemplo 82 (não de acordo com o invento); Exemplo 83 (não de acordo com o invento); Exemplo 84 (não de acordo com o invento) ; Exemplo 85 (não de acordo com o invento) ; Exemplo 86 (não de acordo com o invento) ; Exemplo 87 (não de acordo com o invento) ; Exemplo 88 (não de acordo com o invento) ; Exemplo 89 (não de acordo com o invento); Exemplo 90 (não de acordo com o invento); Exemplo 91 (não de acordo com o invento) ; Exemplo 92 (não de acordo com o invento) ; Exemplo 93 (não de acordo com o invento) ; Exemplo 94 (não de acordo com o invento) ; Exemplo 95 (não de acordo com o invento) ; Exemplo 96 (não de acordo com o invento); Exemplo 97 (não de acordo com o invento); Exemplo 98 (não de acordo com o invento) ; Exemplo 99 (não de acordo com o invento) ; Exemplo 100 (não de acordo com o invento) ; Exemplo 101 (não de acordo com o invento) ; Exemplo 102 (não de acordo com o invento) ; Exemplo 103 (não de acordo com o invento)
Os compostos seguintes foram preparados através de um procedimento similar ao do Exemplo 79 utilizando (S)~3-(aminometil) -N6- (5-ciclopropil-li7-pirazol-3-il) -5-f luoro-iV2-(1-(4-fluorofenil)etil)piridino-2,6-diamina (Exemplo 3) e um reagente carregado em resina TFP.
Exemplo 104 (não de acordo com o invento) (5)-2-Amino-N- ((6-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-((S)-1-(4-fluorofenil)etilamino)piridin-3-il)metil)-3-metilbutanamida
Uma solução de (S) -3- (aminometil) -N6- (5-ciclopropil-lfí-pirazol-3-il)-5-fluoro-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)piridino-2, 6-diamina (Exemplo 3; 0,10 g, 0,26 mmol), ácido (S)-2- ('terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,06 g, 0,2 6 mmol) e HBTU (0,10 g, 0,26 mmol) em DCM (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi então cessada com uma solução aquosa saturada de NaHCCb, e extraiu-se com DCM (2 x 50 ml) . As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas, e depois concentradas. O óleo resultante foi então passado através de uma camada de sílica. A espuma resultante foi colocada em dioxano (4 ml) e foi depois adicionado HC1 4 M em dioxano (lml), e a mistura reacional foi agitada durante 3 horas. A mistura reacional foi então concentrada para se obter um sólido que foi dissolvido numa quantidade mínima de MeOH (0,5ml) com agitação, seguindo-se a adição rápida de éter (50 ml) . O sólido resultante foi filtrado, lavado com éter e seco para se obter o composto em título (0,033 g, 26%). !H RMN (400 MHz, CD3OD) 7,58 (d *7= 10,7 Hz, 1H) , 7,49-7,46 (m, 2H) , 7, 07-7,02 (m, 2H) , 5,80 (s, 1H) , 5,09-5,04 (m, 1H) , 4,58 (dd, J = 15,4, 6,8Hz, 1H) , 4,26 (dd, J= 15,4, 5,2 Hz, 1H) , 3,71 (d, J= 6,0 Hz, 1H) , 2,23-2,18 (m, 1H) , 2,01-1,97 (m, 1H) , 1,63 (d, J= 6,8 Hz, 3H) , 1,19-1,13 (m, 2H) , 1,05-1,03 (m, 6H) , 0,85-0,81 (m, 2H) . MS: Cale.: 483; Determinado: [M+H]+ 484.
Exemplo 105 (não de acordo com o invento) (S, E) —N2—(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-5-( (ciclopropilimino) metil) -3-f luoro-N6- (1-(4-fluorofenil)etil)piridino-2,6-diamina A uma solução de (S)-6- (5-ciclopropil-li7-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinaldeído (Exemplo 73, 0,10 g, 0,26 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada ciclopropanamina (0,03 g, 0,52 mmol) e NaBH(OAc)3 (0,55 g, 0,26 mmol). A reação foi agitada durante 3 horas, foi cessada com Na2C03 aquoso (10 ml), e extraiu-se com DCM (2 x 20 ml) . As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas, e depois concentradas. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase inversa (ACN 5-35%) para se obter o composto em título (0, 068 g, 62%). !H RMN (400 MHz) 11,92 (s, 1H) , 9,62 (s, 1H) , 8,93 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 7,39 (d, J= 7,4 Hz, 1H) , 7,31-7,27 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 5,13-5,10 (m, 1H), 2, 96-2, 94 (m, 1H) , 1, 89-1, 80 (m, 1H) , 1,42 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 0, 98-0, 88 (m, 2H) , 0,76-0, 63 (m, 2H) . MS: Cale.: 422;
Determinado: [M+H]+ 423.
Exemplo 106 (não de acordo com o invento) (S) -N2-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-3-fluoro-N6- (1-(4-fluorofenil)etil)piridino-2,6-diamina
Uma mistura de N- (5-ciclopropil-li7-pirazol-3-il) -3, 6-difluoropiridin-2-amina (Método 31, 0,10 g, 0,42 mmol) e (S)-1-(4-fluorofenil)etanamina (0,3 g, 2,2 mmol) foi aquecida a 185°C em condições de microondas (30 min x 3 ciclos). 0 óleo escuro resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (DCM-MeOH =80 : 1) para se obter o composto em título (0,04 g, 26%) . 2Η RMN (400 MHz, CD3OD) 7, 08-6, 99 (m, 3H) , 6, 67-6, 62 (m, 2H) , 6,22 (dd, J = 8,9,2,3 Hz, 1H) , 5,04 (s, 1H) , 4, 64-4,59 (m, 1H) , 1,16-1,12 (m, 4H) , 0,30-0,14 (m, 3H) , 0, 04-0,02 (m, 1H) . MS: Cale.: 355; Determinado: [M+H]+ 356.
Exemplo 107 (não de acordo com o invento) (S) -N2- (5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-il) -3-fluoro-N5- (1— (4 — fluorofenil)etil)-5-((metilamino)metil)piridino-2,6-diamina A uma solução de (S)-6- (5-ciclopropil-li7-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinaldeído (Exemplo 73, 0,10 g, 0,26 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada metilamina (2,0 M em THF, 0,52 mmol) e NaBH (OAc) 3 (0,82 g, 0,39 mmol) . A reação foi agitada durante 3 horas, cessada com água, e extraiu-se com DCM (2 x 20 ml) . As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas, e depois concentradas. A imina em bruto resultante foi dissolvida em MeOH (5 ml) e foi adicionado NaBH4 (0,06 g, 0,4 mmol) . A reação foi agitada durante 10 min, foi cessada com Na2C03 aq. (10 ml) , e extraiu-se com DCM (2 x 20 ml) . As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas, e depois concentradas. 0 óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase inversa (ACN 5-35%) para se obter o composto em titulo (0,05 g, 48%). ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) 7,41-7,38 (m, 2H), 7,10 (d, J= 9,2 Hz, 1H) , 7,02-6, 98 (m, 2H) , 6, 00-5,52 (s lg, 1H) , 5, 05 (s, 1H) , 3,63 (s, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 1, 87-1,82 (m, 1H) , 1,51 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 0,93-0,91 (m, 2H) , 0, 67-0, 63 (m, 2H). MS: Cale.: 398; Determinado: [M+H]+ 399.
Exemplo 108 (não de acordo com o invento) (R) -6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinonitrilo
Uma solução de 2-cloro-6-(5-ciclopropil-li7-pirazol-3-ilamino)-5-fluoronicotinonitrilo (Método 1, 0,3 g, 1,0 mmol) e (R)-1-(4-fluorofenil)etanamina (0,3 g, 2,1 mmol) foi adicionada a n-BuOH (2 ml) e DIEA (0,18 g, 1,4 mmol) num tubo fechado. A mistura reaccional foi aquecida a 140°C durante 48 horas, sendo posteriormente arrefecida à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (DCM-MeOH = 80: 1) para se obter o composto em título (0,11 g, 26%) . !H RMN (400 MHz, CDCI3) 8,44 (s lg, 1H) , 7,37-7,33 (m, 2H) , 7,27 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 7, 07-7,03 (m, 2H) , 6,11 (s, 1H) , 5,24-5,20 (m, 2H) , 1, 87-1, 83 (m, 1H) , 1,60 (d, J = 6,2 Hz, 3H) , 1,01-0,98 (m, 2H) , 0,79-0, 65 (m, 2H) . MS: Cale.: 380;
Determinado: [M+H]+ 381.
Exemplo 109 (não de acordo com o invento) (S) -N- ((6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)piridin-3-il)metil)-1,1,1-trifluorometanossulfonamida A uma solução de (S) -3-(aminometil)-N6-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-5-fluoro-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)piridino-2,6-diamina (Exemplo 3, 0,10 g, 0,26 mmol) em THF (5 ml) à temperatura ambiente foram adicionado 1,1 equivalentes de resina de TFP carregada com cloreto de trifluorometilsulfonilo, e DMAP (0,031 g, 0,26 mmol). A mistura reacional foi então agitada à temperatura ambiente durante 15 horas e filtrada. A resina restante foi depois lavada com THF (2 x 10 ml durante 20 min) , e depois as frações orgânicas combinadas foram concentradas. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase inversa (ACN 5-50%) para se obter o composto em título (0,02 g, 15%). ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) 7,40-7,37 (m, 2H) , 7,17 (d, J= 10,9 Hz, 1H) , 7,02-6, 97 (m, 2H) , 5, 90-5, 60 (s lg, 1H), 5,14-5,12 (m, 1H), 4,28-4,25 (m, 2H), 1,88-1,84 (m, 1H) , 1,54 (d, J= 7,0 Hz, 3H) , 0, 95-0, 93 (m, 2H) , 0,67-0,64 (m, 2H). MS: Cale.: 516; Determinado: [M+H]+ 517.
Exemplo 110 (não de acordo com o invento) (S)-6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino)nicotinonitrilo
Uma suspensão de 6-(5-ciclopropil-li7-pirazol-3-ilamino)-2,5-difluoronicotinonitrilo (Método 32, 5,75 g, 22,0 mmol), em n-BuOH (28,75 ml) foi preparada à temperatura ambiente num tubo fechado de 48 ml. Foi posteriormente adicionado DIEA (4,98 ml, 28,6 mmol), seguido de adição de (S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (Método 33; 4,0 g, 28,6 mmol). O tubo foi posteriormente fechado, e a suspensão foi aquecida a 130°C durante 45 minutos. Posteriormente deixou-se a mistura reaccional agitar a 130°C durante 18 horas. A mistura reaccional foi posteriormente arrefecida à temperatura ambiente e concentrada por evaporação rotativa a 60°C para remover n-BuOH. O óleo remanescente foi colocado em DCM (100 ml) e lavado com água (2 x 100 ml) . As frações aquosas combinadas foram posteriormente extraídas com DCM (100 ml), e as frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. O óleo resultante foi posteriormente purificado através de cromatografia em coluna (DCM, posteriormente DCM-MeOH = 100:1) para se obter o composto em título (5,2 g, 62%) . ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) 8,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 7, 60-7,34 (m, 3H) , 6, 09-5, 63 (m, 1H) , 5,24 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 1,91 (septeto, 1H) , 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1, 08-0, 90 (m, 2H) , 0,79-0,70 (m, 2H) . MS:
Cale.: 381; Determinado: [M+H]+ 382.
Exemplo 111 (não de acordo com o invento) (5) -N2- (5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-il) -3-fluoro-Ng- (1-(4-fluorofenil)etil)-5-isopropilpiridino-2,6-diamina A uma solução de (S)-6- (5-ciclopropil-li7-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinaldeído (Exemplo 73, 0,15 g, 0,39 mmol) em THF (6 ml) a 0°C foi adicionado brometo de metilmagnésio (THF 1,4 M, 0,50 mmol). A reação foi depois agitada durante 4 horas à temperatura ambiente, foi cessada com água, e extraiu-se com DCM (2 x 20 ml) . As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas, e depois concentradas. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase inversa (ACN 5-50%) para se obter o composto em título (0,10 g, 64%). !H RMN (400 MHz, CD3OD) 7,40-7,37 (m, 2H), 7,12 (d, J= 11,9 Hz, 1H) , 7,02-6, 97 (m, 2H) , 5,70 (s, 1H) , 5,17-5,12 (m, 1H) , 2, 99-2, 96 (m, 1H) , 1, 87-1,82 (m, 1H) , 1,54 (d, J= 7,0 Hz, 3H) , 1,23-1,21 (m, 6H) , 0, 94-0, 90 (m, 2H) , 0,66-0,63 (m, 2H). MS: Cale.: 397; Determinado: [M+H]+ 398.
Exemplo 112 (não de acordo com o invento) (S)-6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-4-(isopropilamino)nicotinonitrilo A uma solução de (S)-6- (5-ciclopropil-li7-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-4-iodonicotino-nitrilo (Exemplo 134, 0,07 g, 0,14 mmol) e DIEA (0,023 g, 0,18 mol) em n-BuOH (1,5 ml) foi adicionada isopropilamina (0,16 g, 2,7 mmol). A mistura reacional foi então aquecida a 185°C sob condições de microondas (1 hora x 4 ciclos) . A mistura reacional foi então arrefecida à temperatura ambiente, foi adicionado DCM (10 ml), e lavou-se com Na2S203 aquoso a 10%. A fase orgânica foi então seca sobre Na3S04, filtrada, e depois concentrada. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase inversa (ACN 5-50%) para se obter o composto em título (0,031 g, 51%). !H RMN (400 MHz, CD3OD) 7,36-7,33 (m, 2H), 7,04-7,00 (m, 2H) , 5, 99-5, 59 (s lg, 1H) , 5,14 (s, 1H) , 4,29-4,23 (m, 1H) , 1, 87-1,83 (m, 1H) , 1,52 (d, J= 7,0 Hz, 3H) , 1,25 (d, J= 6,2 Hz, 6H) , 0, 95-0, 94 (m, 2H) , 0, 65-0, 63 (m, 2H) . MS: Cale.: 437; Determinado: [M+H]+ 438.
Exemplo 113 (não de acordo com o invento) (5)-6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-4-(metilamino)nicotinonitrilo A uma solução de (S)-6- (5-ciclopropil-lfí-pirazol-3- ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-4-iodonicotino-nitrilo (Exemplo 134, 0,10 g, 0,19 mmol) e DIEA (0,03 g, 0,25 mol) em n-BuOH (1,5 ml) foi adicionada metilamina (2,0 M em THF, 1,9 mmol) . A mistura reacional foi então aquecida a 185°C sob condições de microondas (1 hora x 2 ciclos). A mistura reacional foi depois arrefecida à temperatura ambiente, foi adicionado DCM (10 ml), e lavou-se com Na2S203 aquosa a 10%. A fase orgânica foi então seca sobre Na2SC>4, filtrada, e depois concentrada. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase inversa (ACN 5-50%) para se obter o composto em titulo (0,04 g, 49%). ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) 7,35 (s lg, 2H) , 7,04-7,00 (m, 2H) , 5,95 (s lg, 1H) , 5,14 (s lg, 1H) , 3,15 (d, J= 2.7 Hz, 3H) , 1, 87-1, 82 (m, 1H) , 1,52 (d, J= 6,8 Hz, 3H) , 0,95-0,94 (m, 2H), 0,65-0,63 (m, 2H). MS: Cale.: 409;
Determinado: [M+H]+ 410.
Exemplo 114 (S)-5-Fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-6-(5-metil-lff-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Uma suspensão de 2,5-difluoro-6- (5-metil-lfí-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (Método 41, 0,20 g, 0,85 mmol), DIEA (0,14 g, 1,1 mmol), e (S)-1-(4-fluorofenil)etanamina
(0,23 g, 1,7 mmol) em n-BuOH (2 ml) foi aquecida a 130°C durante 18 horas. A mistura reaccional foi posteriormente arrefecida à temperatura ambiente, diluída com água (20 ml), e extraiu-se com DCM (2 x 50 ml) . As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas, e posteriormente concentradas. O óleo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (DCM-MeOH =100 : 1) para se obter o composto em título (0,27 g, 91%). ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) 7,38-7,32 (m, 3H), 7,03-6,99 (m, 2H), 5,99 (s lg, 1H) , 5,15-5,14 (m, 1H) , 2,24 (s, 3H) , 1,53 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: Cale.: 354; Determinado: [M+H]+ 355.
Exemplo 115 (5)-5-Fluoro-2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino)-6-(5-metil-lH-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Uma suspensão de 2,5-difluoro-6- (5-metil-lfí-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (Método 41, 0,24 g, 1,02 mmol), DIEA (0,17 g, 1,3 mmol), e (S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (Método 33, 0,21 g, 1,5 mmol) em n-BuOH (2 ml) foi aquecida a 130°C durante 18 horas. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com água (20ml), e extraiu-se com DCM (2 x 50 ml) . As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas, e posteriormente concentradas. O óleo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (DCM-MeOH = 100 : 1) para se obter o composto em título (0,20 g, 55%). ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) 8,42 (s, 1H) , 7,51-7,38 (m, 3H) , 6,01 (s, 1H) , 5,21-5,19 (m, 1H) , 2,27 (s, 3H) , 1,58 (d, J = 6,7 Hz, 3H). MS: Cale.: 355; Determinado: [M+H]+ 356.
Exemplo 116 (não de acordo com o invento) (S)-6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino)nicotinamida
Uma solução de (S)-6- (5-ciclopropil-li7-pirazol-3- ilamino)-5-fluoro-2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino)nicotinonitrilo (Exemplo 110, 0,24 g, 0,62 mmol) em MeOH (20 ml) foi preparada à temperatura ambiente. Foi depois adicionada, gota a gota, uma solução aquosa (0,7 ml) de KOH (0,17 g, 3,15 mmol), seguindo-se a adição de 0,05 ml de H2O2 a 30%. A mistura reacional foi depois aquecida a 65°C durante
3 horas, arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (50 ml), e lavado com água (50 ml) . A fração orgânica foi então seca sobre Na2SC>4, filtrada, e depois concentrada. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (DCM-MeOH = 30 : 1) para se obter o composto em título (0,13 g, 52%) . 2Η RMN (400 MHz, CD3OD) 8,42 (s, 1H) , 7,70 (d*7= 12,1 Hz, 1H) , 7,48-7,38 (m, 2H) , 6,02 (s, 1H) , 5,25-5, 02 (m, 1H) , 1,91-1,86 (m, 1H) , 1,57 (d, J= 7,0 Hz, 3H) , 0,97 (s lg, 2H) , 0,73 (s lg, 2H). MS: Cale.: 399; Determinado: [M+H]+ 400.
Exemplo 117 (não de acordo com o invento) (5)-N-((6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-((S)-1-(4-fluorofenil)etilamino)piridin-3-il)metil)-5-oxopirrolidino-2-carboxamida A uma solução em DCM (10ml) de (S)-3-(aminometil)-N6- (5-ciclopropil-líí-pirazol-3-il) -5-f luoro-JV2- (1- (4-f luorofenil) -etil)piridino-2,6-diamina (Exemplo 3, 0,45 g, 1,17 mmol) e HBTU (0,44 g, 1,17 mmol) arrefecida a 0°C foi adicionada uma solução de ácido (S)-5-oxopirrolidino-2-carboxílico (0,15 g, 1.17 mmol) em DMF (5 ml), seguindo-se a adição de DIEA (0,14 g, 1,17 mmol) . A reação foi então agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e foi cessada com 20 ml de NaHCCt aquoso, e extraiu-se com DCM (2 x 30 ml) . As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas, e depois concentradas. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (DCM-MeOH = 20 : 1) para se obter o composto em título (0,30 g, 51%) . ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) 7,35-7,32 (m, 2H) , 7,10 (d*7= 10,9 Hz, 1H) , 7, 00-6, 96 (m, 2H) , 5, 80-5, 65 (s lg, 1H) , 5, 06-5, 05 (m, 1H) , 4,30-4,15 (m, 3H) , 2,45-2,24 (m, 3H) , 2,05-2, 00 (m, 1H) , 1,85-1, 80 (m, 1H) , 1,48 (d, J= 6,8 Hz, 3H) , 0,91-0,89 (m, 2H) , 0, 63-0, 62 (m, 2H) . MS: Cale.: 495; Determinado: [M+H]+ 496.
Exemplo 118 (não de acordo com o invento) (R)-N-((6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-((S)-1-(4-fluorofenil)etilamino)piridin-3-il)metil)-5-oxopirrolidino-2-carboxamida A uma solução em DCM (10 ml) de (S) -3- (aminometil) -N6-(5-ciclopropil-li7-pirazol-3-il) -5-fluoro-N2- (1- (4-fluorofenil) -etil)piridino-2,6-diamina (Exemplo 3; 0,45 g, 1,17 mmol) e HBTU (0,44 g, l,17mmol) arrefecida a 0°C foi adicionada uma solução de ácido (R)-5-oxopirrolidino-2-carboxílico (0,15 g, 1.17 mmol) em DMF (5 ml), seguindo-se a adição de DIEA (0,14 g, 1,17 mmol) . A reação foi então agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e foi cessada com 20 ml de NaHC03 aquoso, e extraiu-se com DCM (2 x 30 ml) . As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas, e depois concentradas. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (DCM-MeOH = 20 : 1) para se obter o composto em título (0,25 g, 43%) . ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) 7,37-7,34 (m, 2H) , 7,14 (d, J= 10,9 Hz, 1H) , 7,02-6, 97 (m, 2H) , 5, 80-5, 65 (s lg, 1H) , 5,07 (s lg, 1H) , 4,33-4,16 (m, 3H) , 2,46-2,22 (m, 3H) , 2,05-1, 98 (m, 1H) , 1,88-1,81 (m, 1H) , 1,51 (d, J= 6,8 Hz, 3H) , 0,93-0,92 (m, 2H) , 0, 66-0, 62 (m, 2H) . MS: Cale.: 495; Determinado: [M+H]+ 496.
Exemplo 119 (S)-5-Fluoro-2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino)-6-(5-isopropoxi-lH-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Uma solução de 2,5-difluoro-6- (5-isopropoxi-l/í-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (Método 42, 0,30 g, 1,07 mmol), DIEA (0,16 g, 1,29 mmol), e (S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (Método 33; 0,22 g, 1,6 mmol) em n-BuOH (3 ml) foi aquecida a 130°C durante 18 horas. A mistura reaccional foi posteriormente arrefecida à temperatura ambiente, diluída com água (20 ml) , e extraiu-se com DCM (2 x 50 ml) .
As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas, e posteriormente concentradas. O óleo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (hexanos-EtOAc = 3:1) para se obter o composto em título (0,25 g, 58%). !H RMN (400 MHz, CD3OD 8,40 (s, 1H) , 7,56-7,55 (m, 2H) , 7,45 (d, J = 10,5 Hz, 1H) , 5,42 (s, 1H) , 5,25-5,22 (m, 1H) , 4,63 (s lg, 1H) , 1,60 (d, J= 7,0 Hz, 3H) , 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 6H). MS: Cale.: 399; Determinado: [M+H]+ 400.
Exemplo 120 (não de acordo com o invento) 6-[(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-il)amino]-2-{[(IS)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]amino}-5-fluoronicotinonitrilo
Seguindo um procedimento similar à síntese do
Exemplo 1, o composto em título foi sintetizado a partir de 6- [ (5-ciclopropil-li7-pirazol-3-il) amino] -2,5-dif luoronicotinonitrilo (Método 32) e (S)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)-etanamina (Método 50). ΤΗ RMN (400 MHz) 0,68 (m, 2 H), 0,95 (m, 2 H) , 1,45 (d, J = 6 Hz, 3 H) , 1,87 (m, 1 H) , 5,48 (m, 1 H) , 6,19 (s, 1 H) , 6,69 (m, 1 H) , 7,63 (d, 1 H) , 7,98 (m, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 9,58 (s, 1 H), 12,15 (s, 1 H). MS: Cale.: 399; Determinado: [M+H]+ 400.
Exemplo 121 (não de acordo com o invento) (S)-5-Cloro-6-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-2-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)etilamino)nicotinonitrilo
Uma mistura de 2,5-dicloro-6-(5-ciclopropil-lA-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (Método 43, 0,17 g, 0,58 mmol), sal de HC1 de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 55, 0, 186 g, 0,87 mmol) e DIEA (0,60 ml, 3,5 mmol) em n-BuOH (3 ml) foi aquecida num tubo fechado a 130°C durante 44 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexano-EtOAc =1:1) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido branco (0,095 g, 41%). RMN (400 MHz) 12,16 (s, 1H) , 8,88 (s, 2H) , 8,52 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,05 (d, J =7,2 Hz, 1H) , 5,98 (s, 1H) , 5,28 (m, 1H) , 1,84 (m, 1H) , 1,57 (d, J=7,2 Hz, 3H) , 0,96 (m, 2H) , 0,71 (m, 2H). MS: Cale.: 398; Determinado: [M+H]+ 399.
Exemplo 122 (não de acordo com o invento) N-{5-[(1.R)-1-({3-Ciano-6-[(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)amino]-5-fluoropiridin-2-il}amino)etil]-2-fluorofenil}metanossulfonamida e
Exemplo 123 (não de acordo com o invento) N-{5-[(IS)-1-({3-Ciano-6-[(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)amino]-5-fluoropiridin-2-il}amino)etil]—2— fluorofenil}metanossulfonamida
Num recipiente de 10 ml para microondas foram adicionados, 2-cloro-6- [ (5-ciclopropil-li7-pirazol-3-il) amino] -5-fluoronicotinonitrilo (Método 1, 600 mg, 2,3 mmol), JV— [5 — (1-aminoetil)-2-fluorofenil]metanossulfonamida (Método 61, 500 mg, 2,3 mmol), DIEA (0,5 ml, 2,76 mmol) e n-butanol (5 ml) . O recipiente foi fechado e sujeito a aquecimento por microondas a 150°C durante 5 horas (CEM Discover System). A mistura resultante foi posteriormente purificada através de cromatografia em sílica-gel usando MeOH a 5%/DCM. O produto racémico obtido foi posteriormente purificado do ponto de vista quiral através de HPLC em coluna Chiralcel OJ (500 x 50mm, 20 míerones) usando 50:25:25:0,1% de hexano/MeOH/EtOH/ dietilamina a 118 ml/min. A purificação quiral deu origem a 220 mg de N-{5-[(1R)-1-({3-Ciano-6-[(5-ciclopropil-lA-pirazol-3-il)amino]-5-fluoropiridin-2-il}amino)etil]-2-fluorofenilJmetanossulfonamida ΤΗ RMN: 11,77 - 12,26 (s lg, 1H) , 9,51 (s, 1H) , 9,34 - 9, 48 (s lg, 1H) , 7,62 (d, J=10,55 Hz, 1H) , 7,39 (d, J=8,29 Hz, 1H) , 7,02 - 7,23 (m, 3H) , 6,00 (s, 1H) , 5, 07 - 5,24 (m, 1H) , 2,95 (s, 3H) , 1,81 - 1.95 (m, 1H) , 1,49 (d, J=7,54 Hz, 3H) , 0, 88 - 0, 97 (m, 2H) , 0,57 - 0,68 (m, 2H). MS: Calc.: 473; Determinado: [M+H]+ 474 e 223 mg de N-{5-[(IS)-1-({3-Ciano-6-[(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)amino]-5-fluoropiridin-2-il}amino)etil]-2- fluorofenilJmetanossulfonamida; ΤΗ RMN: 11,73 - 12,38 (s lg, 1H) , 9,42 (s, 1H) , 8,41 - 9,12 (s lg, 1H) , 7,61 (d, J=ll, 30 Hz, 1H) , 7,37 (d, J=7,54 Hz, 1H) , 6, 96 - 7,24 (m, 3H) , 6,02 (s, 1H) , 5, 05 - 5,26 (m, 1H) , 2,90 (s, 3H) , 1,79 - 1.96 (m, 1H) , 1,49 (d, J=6,78 Hz, 3H) , 0, 89 - 0, 98 (m, 2H) , 0,59 - 0,67 (m, 2H). MS: Calc.: 473; Determinado: [M+H]+ 474.
Exemplo 124 5-Cloro-2-{[(IS)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]amino}-6-[(5-metil-lH-pirazol-3-il)amino]nicotinonitrilo
Num recipiente de 10 ml para micro-ondas foram adicionados, 2,5-dicloro-6-[(5-metil-lH-pirazol-3-il)amino]-nicotinonitrilo (Método 60, 8 mmol), [(IS)-1-(5-fluoro- piridin-2-il)etil]amina (Método 33, 8 mmol, solução a 97% em peso em dioxano) , DIEA (0,3 ml, 1,66 mmol), e n-butanol (4 ml) . O recipiente foi então fechado e sujeito a aquecimento por micro-ondas a 150°C durante 3 horas. Passadas 3 horas, foi adicionada mais 2-piridilamina (100 mg, 0,69 mmol). A mistura resultante foi purificada por cromatografia em sílica-gel (Biotage Horizon System) utilizando um sistema isocrático de 15:0,5:0,5% de DCM/EtOAc/MeOH para se obter 312 mg do composto em título. ΧΗ RMN: 12,04 (s lg, 1H) , 8,41 - 8,63 (m, 2H) , 7,84 (s, 1H) , 7,56 - 7,71 (m, 1H) , 7,40 (dd, J=8,67, 4,14 Hz, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 5,86 (s, 1H) , 5, 06 - 5,25 (m, 1H) , 2,17 (s, 3H) , 1,51 (d, J=7,54 Hz, 3H) . MS: Cale.: 371/373; Determinado: [M+H]+ 372/374.
Exemplo 125 (não de acordo com o invento) N-{5-[1-({3-Ciano-6-[(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)amino]-5-fluoropiridin-2-il}amino)etil]-2-fluorofenil}acetamida
Num vaso reacional de 10 ml para microondas foram adicionados, 6- [ (5-ciclopropil-li7-pirazol-3-il) amino] -2,5- difluoronicotinonitrilo (Método 32, 300 mg, 1,13 mmol), N- [5-(1-aminoetil)-2-fluorofenil]acetamida (Método 66, 331 mg, 1,7 mmol) , e DIEA (0,8 ml, 4,6 mmol) em n-butanol (4 ml). A suspensão resultante foi colocada em aquecimento por microondas (CEM Discover System) a 150°C durante 3 horas. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e purificada através de cromatografia em sílica-gel (Biotage Horizon System) usando uma eluição em gradiente de 25-35% de EtOAc (20% v/v MeOH) em hexanos para se obter 180 mg (36% de rendimento isolado) do composto em título. ΤΗ RMN: 9,66 (s lg, 1 H) 9,43 (s, 1 H) 7,81 (d, J=6,03 Hz, 2 H) 7,60 (d, J=ll, 30 Hz, 1 H) 6,92 - 7,21 (m, 3 H) 5,98 (s, 1 H) 5,13 (t, J= 7, 16 Hz, 1 H) 2,05 (s, 3 H) 1,76 - 1, 92 (m, 1 H) 1,46 (d, J= 6,7 8 Hz, 3 H) 0,82 - 0,95 (m, J=8,29 Hz, 2 H) 0,54 - 0,66 (m, 2 H). MS: Cale.: 437; Determinado: [M+H]+ 438.
Exemplo 126 (não de acordo com o invento) N-{5-[1-({3-Ciano-6-[(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)amino]-5-fluoropiridin-2-il}amino)etil]-2-fluorofenil}ciclopropanocarboxamida
Num vaso reacional de 10 ml para microondas foram adicionados 6- [ (5-ciclopropil-li7-pirazol-3-il) amino] -2,5- difluoro-nicotinonitrilo (Método 32, 431 mg, 1,65 mmol), N- [5-(1-aminoetil)-2-fluorofenil]ciclopropanocarboxamida (Método 69, 550 mg, 2,5 mmol) e DIEA (1,15 ml, 6,6 mmol) em n-butanol (5 ml) . A suspensão resultante foi colocada em aquecimento por microondas (CEM Discover System) a 150°C durante 3 horas. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e purificada através de cromatografia em sílica-gel (Biotage Horizon System) usando uma eluição em gradiente de 25-35% de EtOAc (20% v/v MeOH) em hexanos para se obter 267 mg (35% de rendimento isolado) do composto em título. !H RMN: 11,99 (s, 1 H) 9,91 (s, 1 H) 9,42 (s, 1 H) 7,88 (d, J=6,03 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=10,55 Hz, 1 H) 6, 95 - 7,20 (m, 3 H) 5,99 (s, 1 H) 5,02 - 5,21 (m, 1 H) 1, 89 - 2,03 (m, I H) 1,76 - 1, 89 (m, 1 Η) 1,45 (d, J=7,54 Hz, 3 H) 0,87 (t, J=8,67 Hz, 2 H) 0,75 (d, J=6,03 Hz, 4 H) 0,54 - 0, 66 (m, 2 H). MS: Cale.: 463; Determinado: [M+H]+ 464.
Exemplo 127 (não de acordo com o invento) 6-[(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-il)amino]-5-fluoro-2-{[(IS)- 1-(6-fluoropiridin-3-il)etil]amino}nicotinonitrilo e
Exemplo 128 (não de acordo com o invento) 6-[(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-il)amino]-5-fluoro-2-{[(IR)- 1- (6-fluoropiridin-3-il)etil]amino}nicotinonitrilo
Num vaso reacional de 10 ml para microondas foram adicionados 6- [ (5-ciclopropil-li7-pirazol-3-il) amino] -2,5- difluoronicotinonitrilo (Método 32, 1 g, 4 mmol), l—(6— fluoropiridin-3-il)etanamina (Método 76, 560 mg, 4 mmol), e DIEA (0,84, 4,8 mmol) em n-butanol (5 ml). A suspensão resultante foi colocada em aquecimento por microondas (CEM Discover System) a 150°C durante 3 horas. A mistura reaccional foi posteriormente concentrada in vacuo e purificada através de cromatografia em sílica-gel (Biotage Horizon System) usando uma eluição em gradiente de 1-4% de MeOH em DCM para se obter 380 mg (25% de rendimento isolado) de 6- [ (5-ciclopropil-li7-pirazol-3-il) amino] -5-fluoro-2-{ [1- (6-fluoropiridin-3-il)etil]amino}nicotinonitrilo. O produto racémico obtido foi posteriormente purificado do ponto de vista quiral por HPLC em coluna Chiralpak AS (500 x 50mm, 20 míerones) usando 80:10:10:0,1% de hexano-MeOH-EtOH-dietilamina a 118 ml/min. A purificação quiral deu origem a 145 mg de 6-[ (5-ciclopropil-li7-pirazol-3-il) amino]-5-fluoro- 2- {[(lS)-l-(6-fluoropiridin-3-il)etil]amino}nicotinonitrilo: !H RMN: 9,43 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 7, 84 - 8, 00 (m, 1 H) 7,61 (d, J=ll,30 Hz, 1 H) 7,18 (d, J=7,54 Hz, 1 H) 7,04 - 7,13 (m, 1 H) 5,94 (s, 1 H) 5,15 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 1,81 - 1,97 (m, 1 H) 1,51 (d, J=7,54 Hz, 3 H) 0,92 (d, J=6, 03 Hz, 2 H) 0,64 (s, 2 H) . MS: Cale.: 381; Determinado: [M+H]+ 382; e 137 mg de 6-[ (5-Ciclopropil-li7-pirazol-3-il) amino]-5-f luoro- 2-{[(lR)-l-(6-fluoropiridin-3-il)etil]amino}nicotinonitrilo: !H RMN: 9,42 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 7,93 (t, J= 8,29 Hz, 1 H) 7,61 (d, J=10,55 Hz, 1 H) 7,18 (d, J=8,29 Hz, 1 H) 7,08 (dd, J= 8,29, 3,01 Hz, 1 H) 5,94 (s, 1 H) 5,15 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 1,81 - 1,96 (m, 1 Η) 1,51 (d, J=7,54 Hz, 3 H) 0,91 (d, J= 8,29 Hz, 2 H) 0,64 (s, 2 H) . MS: Cale.: 381; Determinado: [M+H]+ 382.
Exemplo 129 5-Fluoro-2-{[1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]amino}-6-[(5-metil-lH-pirazol-3-il)amino]nicotinonitrilo
Uma mistura de 1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 72, 0,05 g, 0,35 mmol), 2,5-difluoro-6-[(5-metil-lH- pirazol-3-il) amino]nicotinonitrilo (Método 41, 0,06 g, 0,25 mmol) e DIEA (0,12 ml, 0,7 mmol) em n-BuOH (3 ml) foi carregada num vaso reacional para microondas. O recipiente foi fechado e aquecido em reator de microondas a 160°C durante 6 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica-gel (DCM - EtOAc =1:1) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido amarelo (0,016 g, 15%) . LC-MS, 357 (M+l) . ϊΗ RMN (400 MHz, MeOD) 8,70 (s, 2H) , 7,45 (d, 1H) , 6,40 (lg, 1H) , 5,45 (q 1M, 2,35 (s, 3H) , 1,65 (d, 3H) .
Exemplo 130 5-Cloro-2-{[1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]amino}-6-[(5-metil-lH-pirazol-3-il)amino]nicotinonitrilo
Uma mistura de 1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 72, 0,05 g, 0,35 mmol), 2,5-dicloro-6-[(5-metil-lH- pirazol-3-il) amino]nicotinonitrilo (Método 60, 0, 06 g, 0,25 mmol) e DIEA (0,12 ml, 0,7 mmol) em n-BuOH (10 ml) foi carregada num vaso reacional para micro-ondas. O recipiente foi fechado e aquecido em reator de microondas a 160°C durante 6 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (DCM - EtOAc =1:1) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido amarelo (0,017 g, 15%) . LC-MS, 373 (M+l). ϊΗ RMN (400 MHz, MeOD) 8,75 (s, 2H), 7,45 (s, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 5,45 (lg 1H) , 2,35 (s, 3H) , 1,60 (d, 3H) .
Exemplo 131 N-{5-[(15)-1-({3-Ciano-5-fluoro-6-[(5-metil-lH-pirazol-3-il)amino]piridin-2-il}amino)etil]-2-fluorofenil}metanossulfonamida e
Exemplo 132 N-{5-[(IR)-1-({3-Ciano-5-fluoro-6-[(5-metil-lH-pirazol-3-il)amino]piridin-2-il}amino)etil]-2-fluorofenil}metanossulfonamida
Uma mistura de N- [ 5-(1-aminoetil)-2-fluorofenil ] -metanossulfonamida (Método 61, 0,2 g, 0,86 mmol), 2,5- difluoro-6-[ (5-metil-lH-pirazol-3-il) amino]nicotinonitrilo (Método 41, 0,2 g, 0,8 mmol), e DIEA (0,3 ml, 2,1 mmol) em n-BuOH (4 ml) foi carregada num vaso reacional para microondas. O recipiente foi fechado e aquecido em reator de microondas a 160°C durante 6 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica-gel (DCM - EtOAc =1:1) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido amarelo (0,16 g, 35%) . O composto racémico resultante foi separado através de uma coluna Chiralpak AS-H SFC HPLC (25% MeOH) nos dois enantiómeros (O tempo de retenção do primeiro a eluir Exemplo 131 (isómero S) foi de 7 min, e o tempo de retenção do segundo a eluir Exemplo 132 (isómero R) foi de 8,5 min). LC-MS, 448 (M+l). ΤΗ RMN (400 MHz, MeOD) 7,45 (d, 1H), 7,40 (d, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 7,10 (t, 1H) , 6,00 (s, 1H) , 5,20 (lg 1H) , 2,90 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 1,60 (d, 3H) .
Exemplo 133 5-Fluoro-2-{[1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]amino}-6-[(5-isopropoxi-lH-pirazol-3-il)amino]nicotinonitrilo
Uma mistura de 1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 72, 0,05 g, 0,35 mmol), 2,5-difluoro-6-[(5-metil-lH- pirazol-3-il) amino]nicotinonitrilo (Método 41, 0,05 g, 0,25 mmol), e DIEA (0,12 ml, 0,7 mmol) em n-BuOH (4 ml) foi carregada num vaso reacional para microondas. O recipiente foi fechado e aquecido em reator de microondas a 160°C durante 6 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica-gel (DCM - EtOAc =1:1) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido amarelo (0, 006 g, 5%) . LC-MS, 401 (M+l) . !H RMN (400 MHz, MeOD) 8,70 (s, 2H) , 7,50 (d, 1H) , 5,50 (s, 1H) , 5,45 (lg, 1H), 4,60 (m, 1H), 1,60 (d, 3H), 1,25 (d, 6H).
Exemplo 134 (não de acordo com o invento) (S)-6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-4-iodonicotinonitrilo
Uma solução de 2-cloro-6-(5-ciclopropil-li7-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-4-iodonicotinonitrilo (Método 39, 0,28 g, 0,69 mmol), (S)-1-(4-fluorofenil)etanamina (0,19 g, 1,3 mmol) e DIEA (0,11 g, 0,90 mmol) em n-BuOH (1 ml) foi aguecida a 140°C durante 18 horas. A mistura reacional foi diluída com água (10 ml), extraiu-se com DCM (2 x 20 ml) e as frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas, e depois concentradas. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (DCM-MeOH = 100 : 1) para se obter o composto em título (0,07 g, 20%). MS: Cale.: 506; Determinado: [M+H]+ 507.
Preparação dos materiais de partida Método 1 2-Cloro-6-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoronicotinonitrilo
Uma solução de 5-ciclopropil-li7-pirazol-3-amina (l,9g, 16.0 mmol) em CH3CN (20 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de 2,6-dicloro-5-fluoronicotinonitrilo (3,0g, 16.0 mmol) e trietilamina (2,lg, 20,0 mmol) em CH3CN (80 ml) a 25°C. A solução resultante foi posteriormente aguecida a 82°C durante 18 horas, e foi posteriormente arrefecida a 25°C, altura em que o produto precipitou da solução. O sólido resultante foi filtrado, e lavado com CH3CN (100 ml) para se obter o composto em título (3,2g, 73%). MS: Cale.: 277; Determinado: [M+H]+ 278. Método 2 2-Cloro-5-fluoro-6-(5-isopropoxi-lH-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Uma solução de 5-isopropoxi-lfí-pirazol-3-amina (0,96g, 6.8 mmol), 2,6-dicloro-5-fluoronicotinonitrilo (l,3g, 6.8 mmol), e trietilamina (0, 9 g, 8,8 mmol) em THF (30 ml) foi aquecida a 60°C durante 4 dias, e foi posteriormente arrefecida a 25°C, altura em que o produto precipitou. O sólido resultante foi filtrado e lavado com hexanos (100 ml) para se obter o composto em título (l,0g, 50%). MS: Cale.: 295; Determinado: [M+H]+ 296. Método 3 3,5, 6-Tricloro-.W- (5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)piridin-2-amina
Uma solução de 2,3,5, 6-tetracloropiridina (0,20g, 0,9 mmol), 5-ciclopropil-lfí-pirazol-3-amina (0,20g, 1.8 mmol) e trietilamina (0,10g, 1,4 mmol) em NMP (2 ml) foi aquecida num forno de microondas a 200°C durante 30 min. A reação foi arrefecida a 25°C, cessada com água (10 ml), e extraiu-se com MTBE (4 x 30 ml). As frações orgânicas combinadas foram então secas, filtradas e concentradas. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna (DCM - MeOH = 50 : 1) para se obter o composto em título (0,035g, 12%). MS: Cale.: 303; Determinado: [M+H]+ 303. Método 4 (2-Cloro-piridin-4-il)-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-amina
Uma mistura de 4-iodo-2-cloropiridina (0,26 g, 1,1 mmol), éster t-butílico de ácido 3-amino-5-ciclopropil-pirazolo-l-carboxílico (0,20 g, 0,89 mmol), Pd2dba3 (0,016 g, 2 mol%), Xantphos (0,031 g, 6 mol%), e CS2CO3 (0,41 g, 1,3 mmol) em tolueno desgaseifiçado (4 ml) foi purgada com N2 e aquecida a 100°C num tubo fechado durante 2 dias. A mistura foi diluída com THF e filtrada para remoção do CS2CO3. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado através de cromatografia em coluna (hexano
EtOAc = 3:1) para se obter o composto em título (0,10 g, 48%). MS: Cale.: 234; Determinado: [M+H]+ 235. Método 5 (5) -6-Cloro-N- (1-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina A uma mistura de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (2,26 g, 10.8 mmol) e carbonato de potássio (1,29 g, 9,34 mmol) em CH3CN anidro (20 ml), foi adicionada, gota a gota a 0°C, (S)- 1-(4-fluorofenil)etilamina (1,00 g, 7,19 mmol). A mistura reacional foi agitada a 25°C durante 17 h. 0 sólido foi removido por filtração e o bolo resultante foi lavado com EtOAc (20 ml). O filtrado combinado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna (hexano - EtOAc = 10 : 1) para se obter o composto em titulo sob a forma de um sólido amarelo (1,74 g, 82%) . ΤΗ RMN (400 MHz) 8,65 (d/= 7,6 Hz, 1H) , 8,43 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,51 (m, 2H) , 7,16 (m, 2H) , 6,81 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 5,37 (m, 1H) , 1,59 (d, J= 6.8 Hz, 3H) . Métodos 6-9
Seguindo um procedimento similar ao Método 5, sintetizaram-se os seguintes compostos a partir de uma 2,6-dicloro-3-nitropiridina, através da sua reação com uma amina.
Método 10 2-Amino-2-(4-fluorofenil)propano-1,3-diol
Uma suspensão de 2-(4-fluorofenil)-2-nitroproano-l,3-diol (Método 11; 4,5 g, 20,9 mmol) e níquel de Raney (0,45 g, 5,23 mmol) em MeOH (50 ml) foi desgaseifiçada e agitada sob H2 (48 psi) durante 2 horas. O catalisador foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado e recristalizado em hexano : EtOAc (1 : 1) para se obter o composto em título (2,35 g, 61%) sob a forma de um sólido branco. RMN (400 MHz) 7,55 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 4,65 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,49 (m, 4H), 1,76 (s, 2H) . Método 11 2-(4-Fluorofsnil)-2-nitroproano-l,3-diol A uma solução de 1-fluoro-4-(nitrometil)benzeno (Método 12; 10,0 g, 80% puro; 52 mmol) e TEA (15,1 ml, 108,3 mmol) em dioxano (50 ml) foi adicionado formaldeído (8,6 ml, 116 mmol), gota a gota, a 0°C. Após a adição, a mistura reacional foi aquecida lentamente até 25°C de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexano : EtOAc = 10 : 1) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido branco (4,5 g, 41%) . RMN (400 MHz) 7,41 (m, 2H) , 7,22 (m, 2H) , 5,39 (t, J= 5,2 Hz, 2H) , 4,22 (m, 4H) . Método 12 l-Fluoro-4-(nitrometil)benzeno
Uma mistura de 1-(bromometil)-4-fluorobenzeno (11,52 g, 61 mmol) e AgNCh (11,3 g, 73 mmol) em benzeno (200 ml) foi agitada vigorosamente a 25°C durante 25 h. O sólido foi removido por filtração e lavado com éter (500 ml) . A fase orgânica combinada foi concentrada para se obter o composto em titulo (10,0 g, 80% puro; 85%) que foi utilizado sem outra purificação. RMN (400 MHz, CDCI3) 7,44 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 5,42 (s, 2H). Método 13 (S)-5,6-Cloro-N- (1-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina A uma mistura de 2,3,6-tricloro-5-nitropiridina (1,00 g, 4,40 mmol) e carbonato de potássio (0,79 g, 5,7 mmol) em acetonitrilo anidro (10 ml) foi adicionada (S)~ 1-(4-fluorofenil)etilamina (0,64 g, 4,62 mmol), gota a gota a 0°C. Após a adição, a mistura reacional foi agitada a 25°C durante 17 horas. O sólido foi removido por filtração e lavado com EtOAc (20 ml) . Após a evaporação do solvente, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (hexano : EtOAc = 10 : 1) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido amarelo (0,61 g, 79% puro, 33%). RMN (400 MHz, CDCI3) 8,46 ( s lg, 2H) , 7,36 (m, 2H) , 7,03 (m, 2H) , 5,40 (m, 1H) , 1,63 (d, J= 6,8 Hz, 3H) .
Methods 14-15
Seguindo um procedimento similar ao Método 13, sintetizaram-se os seguintes compostos a partir de uma 2,3,6-tricloro-5-nitropiridina através da sua reação com uma amina.
Método 16 6-Cloro-N- (5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina A uma solução de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (0,67 g,
3,2 mmol) e DIEA (0,46 ml, 2,65 mmol) em EtOH (20 ml) foi adicionada solução de 5-ciclopropil-li7-pirazol-3-amina (0,26 g, 2,12 mmol) em EtOH (5 ml), gota a gota a 0°C. Após a adição, a mistura reacional foi agitada a 25°C durante 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (hexano - EtOAc =5:1) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido amarelo (0,58 g, 98%). ΤΗ RMN (400 MHz) 12,36 (s, 1H) , 10,20 (s, 1H) , 8,54 Jfdr 8,4 Hz, 1H) , 7,01 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 6,39 (d, J= 1,6 Hz, 1H) , 1,94 (m, 1H) , 0,96 (m, 2H) , 0,71 (m, 2H) . MS: Cale.: 279; Determinado: [M+H]+ 280. Método 17 5,6-Cloro-N- (5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina A uma solução de 2,3,6-tricloro-5-nitropiridina (1,62 g, 7,10 mmol) e DIEA (1,24 ml, 7,1 mmol) em THF (25 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de 5- ciclopropil-li7-pirazol-3-amina (0,70 g, 5,68 mmol) em THF (5 ml) a 0°C. Após a adição, a mistura reacional foi agitada a 25°C durante 24 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatograf ia em coluna (hexano : EtOAc = 1,5 : 1) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido amarelo (0,83 g, 47%). RMN (400 MHz) 12,39 (s, 1H) , 10,12 (s, 1H) , 8,77 (d, J= 1,2 Hz, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 1,95 (m, 1H) , 0,96 (m, 2H) , 0,71 (m, 2H) . MS: Calc.: 313; Determinado: [M+H]+ 314. Método 18
Seguindo um procedimento similar ao Método 17, foi sintetizado o seguinte composto a partir de uma 2,3,6-tricloro-5-nitropiridina através da sua reação com a amina apropriada.
Met. Produto RMN/MS Amina 1 18 (R) 2 (3, 6 Dicloro 5 (400 MHz) 8,46 (s, 1H) , (R)-2-amino-2-(4- nitropiridin-2- 8,22 (d, J= 8,0 Hz, fluorofenil)- ilamino)-2-(4- 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,16 etanol f luorofenil) etanol (m, 2H) , 5,22 (m, 1H) , 5,05 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,72 (m, 1H) Método 19 6-Bromo-N- (4-fluorobenzil)piridin-2-amina A uma suspensão de 6-bromopiridin-2-amina (500 mg, 2,89 mmol) , teuc-butóxido de sódio (695 mg, 7,24 mmol) em tolueno anidro (20 ml) foi adicionado cloreto de 4-fluorobenzilo (415 mg, 2,90 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi aquecida a 100°C de um dia para o outro. Foi adicionado EtOAc e a mistura foi lavada com salmoura e foi concentrada. A cromatografia flash (EtOAc a 10-14% em hexanos) deu origem ao composto em titulo (506 mg, 63%). ΤΗ RMN (CDC13) 4,40 (m, 2H) , 4,95 (s lg, 1H) , 6,20 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,25 (m, 3H). Método 20 6-Cloro-N-[(IS)-1-(4-fluorofenil)etil]piridin-2-amina
Num balão de fundo redondo de 25 ml foi adicionado Pd(0Ac)2 (45 mg, 0,2 mmol), (bifenil-2-ilmetileno) - bis(dimetilfosfina) (120 mg, 0,4 mmol) e terc-butóxido de sódio (480 mg, 5,0 mmol) . O balão foi fechado e preenchido com N2. À mistura foi adicionada uma solução de 2,6-dicloropiridina (300 mg, 2,0 mmol) e [(15)-1-(4-fluorofenil)etil]amina (306 mg, 2,2 mmol) em tolueno (4 ml). A mistura reaccional foi aquecida a 85°C até ao dia seguinte. 0 solvente foi removido e foi adicionado EtOAc e a mistura foi lavada com salmoura e foi concentrada. A cromatografia flash (10-40% EtOAc em hexanos) deu origem ao composto em titulo (339 mg, 68%) . ΤΗ RMN (CDCI3) 1,55 (m, 3H) , 4,66 (m, 1H) , 5,07 (s lg, 1H) , 6,01 (m, 1H) , 6,54 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,25 (m, 3H). Método 21 5-Ciclopropil-3-[(6-{[(IS)-1-(4- fluorofenil)etil]amino}piridin-2-il)amino]-lH-pirazolo-1-carboxilato de terc-butilo
Num balão de fundo redondo de 25 ml foi adicionado Pd2 (dba)3 (84 mg, 0,092 mmol), (bifenil-2-ilmetileno)- bis(dimetilfosfina) (55 mg, 0,184 mmol) e terc-butóxido de sódio (132 mg, 1,38 mmol) . O balão foi fechado e preenchido com N2. À mistura foi adicionada uma solução de 6-cloro-iV-[(IS)-1-(4-fluorofenil)etil]piridin-2-amina (Método 20; 230 mg, 0,92 mmol) e 3-amino-5-ciclopropil-li7-pirazolo-l-carboxilato de terc-butilo (223 mg, 1,0 mmol) em tolueno (4 ml). A mistura reaccional foi aquecida a 110°C até ao dia seguinte. O solvente foi removido e foi adicionado EtOAc e a mistura foi lavada com salmoura e foi concentrada. A cromatografia flash (15-40% EtOAc em hexanos) deu origem ao composto em titulo (146 mg, 36%) . ΤΗ RMN (CDCI3) 0,80 -1,00 (m, 4H) , 1,60 (m, 3H) , 1,65 (s, 9H) , 1,95 (m, 1H) , 4,71 (m, 1H) , 4,75 (m, 1H) , 5,75 (m, 1H) , 6,09 (m, 1H) , 6,21 (s, 1H) , 7,00 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 9,40 (s, 1H). Método 22 (2-{[(6-[(5-Ciclopropil-lff-pirazol-3-il)amino]-5-fluoro-2-{[(IS)-1-(4-fluorofenil)etil]amino}piridin-3-il)metil]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-Butilo
Um balão de fundo redondo foi carregado com (S)~3-(aminometil) -N6- (5-ciclopropil-lA-pirazol-3-il) -5-fluoro-iV2-(1-(4-fluorofenil)etil)piridino-2,6-diamina (Exemplo 3; 0,07g, 0,18 mmol), resina de TFP carregada com ácido 2- (terc-butoxicarbonil)acético (1,15 mmol/g de carga, 0,18 mmol), e uma solução de THF - DCM (1 : 1, 4 ml) a 0°C. A solução resultante foi agitada vigorosamente a 0°C durante 2 h e filtrada. A resina resultante foi lavada com uma solução de THF - DCM (1 : 1, 3 x 5 ml durante 30 min cada) . As fases orgânicas resultantes foram combinadas e concentradas. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase inversa (CH3CN a 5-50% em H2O ao longo de 400 ml) para se obter o composto em título (0,035g, 35%). MS: Cale.: 541; Determinado: [M+H]+ 542. Método 23 (S)-5, 6-Dif luoro-.W-(1-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina
Uma solução de 2,3, 6-trifluoro-5-nitropiridina (Método 24, 2,0g, 11,2 mmol) em THF (50ml) foi arrefecida a 0°C. Foi adicionada (S)-1-(4-fluorofenil)etanamina (l,56g, ll,2mmol) e a mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 minutos. A reação foi cessada com água (50 ml) e depois extraiu-se com DCM (2 x 75 ml) . As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas, e depois concentradas. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (hexano-DCM =1:1) para se obter o composto em título (2,3 g, 70%). Método 24 2,3,6-Trifluoro-5-nitropiridina A 2,3,6-trifluoropiridina bruta (12,Og, 90mmol) foi adicionado lentamente HNO3 fumante (142g, 2254 mmol) e H2SO4 (133g, 1353mmol) de modo suficientemente lento para manter a temperatura interna abaixo de 40°C. Depois de completada a adição, a solução resultante foi aquecida a 60°C durante 30 minutos, e depois arrefecida a 0°C. Foi adicionada água gelada (21), e extraiu-se a mistura reacional com hexanos (2 x 300 ml) e depois DCM (1 x 300 ml) . As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas, e concentradas para se obter o composto em título (8,1 g, 50%), que foi utilizado sem outra purificação. Método 25 (5) -2-(5,6-Difluoro-3-nitropiridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol
Uma solução de 2,3,6-trifluoro-5-nitropiridina (1,2 g, 6.7 mmol) em THF (40 ml) foi arrefecida a 0°C. Foi então adicionado (R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)etanol (1,0 g, 6.7 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 minutos. A reação foi cessada com água (50 ml) e depois extraiu-se com DCM (2 x 75 ml) . As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas, e depois concentradas. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (DCM-MeOH = 100 : 1) para se obter o composto em título (1,2 g, 57%) . O produto foi levado ao passo seguinte sem caracterização. Método 26 5,6-Dicloro-.W- (5-isopropoxi-lff-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina A uma mistura de 2,3,6-tricloro-5-nitropiridina
(2,61 g, 11,4 mmol) e DIEA (1,90 ml, 11,4 mmol) em THF (50 ml) foi adicionada a 5-isopropoxi-li7-pirazol-3-amina (1,20 g, 8,50 mmol) a 0°C. Após a adição, a mistura reacional foi agitada a 25°C durante 5 dias. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (hexano-EtOAc =2,5 : 1) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido amarelo (0,77 g, 27%) . ΤΗ RMN (400 MHz) 12,26 & 11,64 (s, 1H) , 10,42 & 10,04 (s, 1H) , 8,81 & 8,77 (s, 1H) , 6,02 & 5,94 (s, 1H) , 4,70 & 4,48 (m, 1H) , 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,27 (d, J= 6,0 Hz, 1H). MS: Cale.: 331;
Determinado: [M+H]+ 332. Método 27 3, 6-Dicloro-.W- (5-isopropoxi-lH-pirazol-3-il) -5-nitropiridin-2-amina A uma mistura de 2,3,6-tricloro-5-nitropiridina
(2,61 g, 11,4 mmol) e DIEA (1,90 ml, 11,4 mmol) em THF (50 ml) foi adicionada 5-isopropoxi-li7-pirazol-3-amina (1,20 g, 8,50 mmol) a 0°C. Após a adição, a mistura reacional foi agitada a 25°C durante 5 dias. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (hexano-EtOAc = 1 : 1) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido amarelo (0,51 g, 18%). ΤΗ RMN (400 MHz) 12,22 & 11,35 (s, 1H) , 10,12 & 9,80 (s, 1H) , 8,64 & 8,54 (s, 1H) , 5,95 & 5,84 (s, 1H), 4,70 & 4,46 (m, 1H), 1,27-1,32 (m, 6H). MS: Cale.: 331; Determinado: [M+H]+ 332. Método 28 6-Cloro-N- (5-isopropoxi-lH-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina A uma solução de 2, 6-dicloro-3-nitropiridina (0,51 g, 2,7 mmol) e DIEA (0,39 ml, 2,2 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada a solução de 5-isopropoxi-li7-pirazol-3-amina (0,25 g, 1,8 mmol) a 0°C. Após a adição, a mistura reacional foi agitada a 25°C durante 3 dias e a 60°C durante 24 horas.
O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (hexano-EtOAc =3:1) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido amarelo (0,33 g, 63%) . ΤΗ RMN (400 MHz) 12,25 & 11,66 (s, 1H) , 10,46 & 10,13 (s, 1H) , 8,58 & 8,55 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 7,11 & 7,02 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 6,08 & 5,97 (s, 1H) , 4,70 & 4,48 (m, 1H) , 1,32 & 1,27 (d, J= 6,0 Hz, 6 H). MS: Cale.: 297; Determinado: [M+H]+ 298. Método 29 (R)-2-(6-Cloro-3-nitropiridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol A uma mistura de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (0,933 g, 4,83 mmol) e carbonato de potássio (0,58 g, 4,19 mmol) em acetonitrilo anidro (10 ml) foi adicionado (R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)etanol (1,00 g, 7,19 mmol) a 0°C. A mistura reacional resultante foi agitada a 25°C durante 18 horas. O sólido foi removido por filtração e lavado com EtOAc (20 ml). Após a evaporação do solvente, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (hexano-EtOAc = 5 : 1) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido amarelo (0,77 g, 61%) . ΤΗ RMN (400 MHz) 8,96 (dj = 7,6 Hz, 1H) , 8,46 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,15 (m, 2H) , 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 5,27 (m, 2H) , 3,80 (m, 2H) . Método 30 (S)-6-Cloro-N- (1-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina A uma mistura de 2, 6-dicloro-3-nitropiridina (2,26 g, 10,8 mmol) e carbonato de potássio (1,29 g, 9,34 mmol) em CH3CN anidro (20 ml), foi adicionada (S)-1-(4-fluorofenil)etilamina (1,00 g, 7,19 mmol) gota a gota a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 25°C durante 17 horas. 0 sólido foi removido por filtração e o bolo resultante foi lavado com EtOAc (20 ml) . O filtrado combinado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna (hexano-EtOAc = 10 : 1) para se obter o composto em titulo sob a forma de um sólido amarelo (1,74 g, 82%) . ΤΗ RMN (400 MHz) 8,65 (d*7= 7,6 Hz, 1H) , 8,43 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,51 (m, 2H) , 7,16 (m, 2H) , 6,81 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 5,37 (m, 1H) , 1,59 (d, J= 6,8 Hz, 3H) . Método 31 N-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-3,6-difluoropiridin-2-amina
Uma solução de 5-amino-3-ciclopropil-li7-pirazolo-l-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 4,49 mmol) em THF (15ml) foi arrefecida a -78°C. Foi adicionado t-BuLi (1,7 M em THF, 4,15 mmol) gota a gota e a solução resultante foi agitada durante 30 min. a -78°C. Foi adicionada uma solução de 2,3,6-trifluoropiridina (0,46 g, 3,4 mmol) em THF (5ml), e a solução resultante foi agitada durante 5 min a -78°C, e posteriormente a mistura reaccional foi aquecida a 0°C, e agitou-se àquela temperatura durante 30 min. A reação foi cessada com NH4CI aq. e extraiu-se com EtOAc (2 x 20 ml). As frações orgânicas foram secas sobre Na2S04, filtradas, e concentradas. O óleo resultante foi posteriormente colocado em ACN (15 ml) a 0°C, e foi adicionado N-trimetilsililimidazole (0,5 ml) . A mistura reaccional foi agitada durante 20 min, e posteriormente foi concentrada. O óleo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (DCM-MeOH = 100:1) para se obter o composto em titulo (0,10 g, 12%). MS: Cale.: 236; Determinado: [M+H]+ 237. Método 32 6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-2,5-difluoronicotinonitrilo
Uma solução de 2,5,6-trifluoronicotinonitrilo (30,0 g, 189,8 mmol) em ACN (240 ml) foi preparada num balão de 1 1 de 3 tubuladuras à temperatura ambiente e foi posteriormente arrefecida a -5°C usando um banho de gelo-sal. Um funil de carga contendo trietilamina (29,1 ml, 208,8 mmol) e um segundo funil de carga contendo uma solução de 5-ciclopropil-lfí-pirazol-3-amina (25,7 g, 208,8 mmol) em ACN (160 ml) foram colocados no topo do balão reacional. Foram adicionados um total de 5 ml de trietilamina, rapidamente, gota a gota, à mistura reaccional. Deixou-se a mistura reaccional agitar durante 5 min, seguindo-se a adição gota a gota simultânea da restante trietilamina e da solução de 5-ciclopropil-lfí-pirazol-3-amina a um ritmo suficientemente lento para manter a temperatura interna a 5°C ou inferior. Após terminar a adição, deixou-se a mistura reaccional agitar 1 hora a 0°C, altura em que já não existia material de partida, e a mistura reaccional foi filtrada através de um funil poroso. Os sólidos remanescentes foram lavados com ACN a 0°C (3 x 100 ml) . O produto sólido foi posteriormente seco sob vácuo durante 30 minutos para se obter o composto em titulo (25,2 g, 51%) o qual foi usado sem qualquer purificação. ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) 7,81-7,77 (m, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 1,91 (septeto, 1H) , 0, 99-0, 98 (m, 2H) , 0,76-0,73 (m, 2H). MS: Cale.: 261; Determinado: [M+H]+ 262. Método 33 (S)-1-(5-Fluoropiridin-2-il)etanamina
À solução de 1-(5-fluoropiridin-2-il)etilearbamato de (S) -terc-butilo (Método 34, 12,8 g, 53,3 mmol) em DCM (100 ml) foi adicionada solução de HCl/dioxano (107 ml, 4N, 428 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi removido e foram adicionados 50 ml de bicarbonato de sódio saturado. Extraiu-se a solução aquosa resultante com éter (6 x 400 ml) , secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se para se obter o composto em titulo (7,30 g, 98%) sob a forma de um óleo amarelo claro. ΤΗ RMN (400 MHz) 8,44 (d^J = 2.8 Hz, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 4,01 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 1,94 (b, 2H) , 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H) . MS: Calc.: 140; Determinado: [M+H]+ 141. Método 34 1-(5-Fluoropiridin-2-il)etilcarbamato de (S)-fcerc-butilo A solução de (S)-N-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil) - acetamida (Método 35, 11,0 g, 60,37 mmol), DMAP (1,48 g, 12,07 mmol) e B0C2O (26,35 g, 120,7 mmol) em THF (100 ml) foi agitada a 50°C durante 20 horas. Após ter sido arrefecida à temperatura ambiente, foram adicionados hidróxido de lítio mono-hidratado (5,19 g, 123,8 mmol) e água (100 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e diluída com éter (200 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (100 ml) , e seca sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente, o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (Hexano-EtOAc =5:1) para se obter o composto em título sob a forma de um óleo amarelo claro (13,6 g, 94%) . ΤΗ RMN (400 MHz) 8,46 (d^J = 2,8 Hz, 1H) , 7,69 (m, 1H) , 7,35- 7,41 (m, 2H) , 4,67 (m, 1H) , 1,37 (s, 9H) , 1,32 (d, J = 7,2 Hz, 3H). MS: Cale.: 240; Determinado: [M+H]+ 241. Método 35 (S)-N-(1-(5-Fluoropiridin-2-il)etil)acetamida N- (1-(5-fluoropiridin-2-il)vinil)acetamida (Método 36, 11,0 g, 61,1 mmol) em MeOH (120 ml) sob N2 foi adicionado ( + )-1,2-bis((2 S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benzeno(ciclo-octadieno)-ródio(I)trifluorometanossulfonato (0,441 g, 0,611 mmol). A solução foi transferida para uma bomba de alta pressão e carregaram-se 150 psi de H2. A mistura reaccional agitou à temperatura ambiente e manteve-se a pressão interna entre 120-150 psi durante 7 horas. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (EtOAc) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido branco (9,8 g, 88%) . ΤΗ RMN (400 MHz) 8,49 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 8,32 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 7,66 (m, 1H) , 7,39 (dd, J= 4,4 e 8,8 Hz, 1H) , 4,95 (m, 1H) , 1,85 (s, 3H) , 1,34 (d, J = 7,2 Hz, 3H) . MS: Cale.: 182; Determinado:
[M+H]+ 183. Excesso enantiomérico determinado por HPLC (Chiralpak IA; CCd/MeOH) 70:30, 95,3% de ee. Método 36 N- (1-(5-Fluoropiridin-2-il)vinil)acetamida
Uma solução de MeMgBr (170,3 ml, 510,98 mmol) em éter foi diluída com 170 ml de THF anidro e arrefecida a 0°C. Foi adicionado gota a gota 5-fluoropicolinonitrilo (Método 37,
53,6 g, 425, 82 mmol) em THF (170 ml) . A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 30 minutos, posteriormente foi diluída com DCM (170 ml) . Foi adicionado gota a gota a 02C anidrido acético (48,3 ml, 510,98 mmol) em DCM (100 ml). Após a adição, a mistura reaccional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante 8 horas. Foi adicionada solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml) e extraiu-se com EtOAc (2 x 200 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente, o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (hexano-EtOAc = 2,5:1) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido branco (26,6 g, 35%) . RMN (400 MHz) 9,37 (s, 1H) , 8,57 (d*J = 2,8 Hz, 1H) , 7,81 (m, 2H) , 6,01 (s, 1H) , 5,52 (s, 1H) , 2,08 (s, 3H) . MS: Cale.: 180; Determinado: [M+H]+ 181. Método 37 5-Fluoropicolinonitrilo 2-Bromo-5-fluoropiridina (93,0 g, 528 mmol), Zn em pó (8,29 g, 127 mmol), cianeto de zinco (40,3 g, 343 mmol), difenilfosfinoferroceno (11,7 g, 21,1 mmol) e Pd2dba3 (9,68 g, 10,6 mmol) em DMA anidro (300 ml) foram aquecidos a 95°C durante 3 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, foram adicionados salmoura (100 ml) e éter (500 ml) . O sólido formado foi removido através de filtração e lavado com éter (300 ml) . A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (200 ml) e seca sobre sulfato de sódio, e concentrada. Após remoção do solvente, o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (hexano-DCM = 1:1) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido branco (49 g, 72%) . ΤΗ RMN (400 MHz) 8,82 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 8,21 (dd, J = 4,4 e 8,8 Hz, 1H) , 8,05 (dd, J = 2,8 e 8,8 Hz, 1H) . Método 38 6-Fluoro-tf-metoxi-tf-metilnicotinamida A uma solução de ácido 6-fluoronicotínico (10 g, 70,9 mmol) em DCM (200 ml), foram adicionados cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (7,3 g, 74,8 mmol), cloridrato de N- (3-dimetilaminopropil)-Ν' -etilcarbodiimida (15 g, 78,5 mmol) e trietilamina (22 ml, 156 mmol) . Deixou-se a mistura reacional agitar à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi fracionada com água, separaram-se as fases, e a fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada, e concentrada in vacuo. O resíduo em bruto obtido foi purificado através de um filtração por sílica-gel utilizando EtOAc-DCM (4:1) para se obter 7,2 g (55% de rendimento isolado) do composto em título. ΤΗ RMN: 8,48 (s, 1 H) 8,21 (t, J= 8,29 Hz, 1 H) 7,27 (dd, J= 8,29, 3,01 Hz, 1 H) 3,54 (s, 3 H) 3,27 (s, 3 H). Método 39 2-Cloro-6-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-4-iodonicotinonitrilo O 2,6-dicloro-5-fluoro-4-iodonicotinonitrilo em bruto (8,0 g, 25,2 mmol), Et3N (3,3 g, 32,8 mmol) e 5-ciclopropil-lA-pirazol-3-amina (3,1 g, 25,2 mmol) foram colocados em ACN (50 ml) e a solução resultante foi aquecida a 80°C durante 24 horas. A mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente, filtrada, e o sólido resultante foi lavado com ACN frio, foi seco e recolhido para se obter o composto em título (3,0 g, 29%). MS: Cale.: 403; Determinado: [M+H]+ 404. Método 40 2.6- Dicloro-5-fluoro-4-iodonicotinonitrilo A uma solução de diisopropilamina (15,9 g, 157 mmol) em THF (400 ml) a -78°C foi adicionado n-butil-lítio (2,5 M hexanos, 154 mmol), e a solução foi agitada a -78°C durante 30 minutos. A solução de diisopropilamida de lítio foi então adicionada lentamente, gota a gota, a uma solução a -78°C de 2.6- dicloro-5-fluoronicotinonitrilo (10,0 g, 52,3 mmol) e iodo (26,5 g, 104 mmol) em THF (175 ml) . Depois de completada a adição, deixou-se a mistura reacional aquecer lentamente até à temperatura ambiente, e agitou-se à temperatura ambiente durante 12 horas. Foi adicionada uma solução aquosa a 10% de Na2S2C>3 (500 ml) e extraiu-se a mistura reacional com EtOAc (3 x 300 ml). As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas, e depois concentradas para se obter o composto em titulo (14,5 g, 87%) sob a forma de um sólido castanho que foi utilizado sem outra purificação. Método 41 2.5- Difluoro-6-(5-metil-lff-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo A uma solução de 2,5,6-trifluoronicotinonitrilo (1,0 g, 6,3 mmol) e trietilamina (0,83 g, 8,2 mmol) em ACN (30 ml) a 0°C foi adicionada 5-metil-líí-pirazol-3-amina (0,67 g, 6,9 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 1 hora, altura em que a mistura reaccional foi filtrada. O sólido resultante foi lavado com ACN arrefecido, seco e recolhido para se obter o composto em titulo (0,44 g, 29%) . MS: Cale.: 235; Determinado: [M+H]+ 236. Método 42 2.5- Difluoro-6-(5-isopropoxi-lH-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo A uma solução de 2,5,6-trifluoronicotinonitrilo (3,0 g, 19,0 mmol) e trietilamina (2,5 g, 24,7 mmol) em ACN (30 ml) a 0°C foi adicionada 5-isopropoxi-li7-pirazol-3-amina (2,95 g, 20,9 mmol) em ACN (15 ml). A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 1 hora, altura em que a mistura reaccional foi diluída com água (50 ml) e extraiu-se com DCM (2 x 50 ml) . As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas, e posteriormente concentradas. O óleo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (DCM-MeOH = 100:1) para se obter o composto em título (0,48 g, 9%). MS: Cale.: 279; Determinado: [M+H]+ 280. Método 42 (procedimento alternativo) 2.5- Difluoro-6-(5-isopropoxi-lH-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo 5-(5-Ciano-3,6-difluoropiridin-2-ilamino)-3-isopropoxi-lH-pirazolo-l-carboxilato de terc-butilo (Método 79, 10,6g, 27,9 mmol) foi colocado em DCM (500ml) à temperatura ambiente. Uma solução 4,0 M de HC1 (16,3g, 447 mmol) em dioxano foi adicionada gota a gota, e após terminar a adição deixou-se a mistura reaccional agitar durante mais 30 minutos. A mistura reaccional foi concentrada até à secura, e dissolvida em DCM (300ml) com uma quantidade minima de MeOH (5ml) para ajudar à solubilidade. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de Na2CC>3 (300ml) , e a mistura reaccional foi agitada vigorosamente durante 30 minutos. Deixou-se as fases separar, e a fração orgânica foi seca (Na2SC>4) , filtrada, e concentrada. O resíduo resultante foi suspenso numa pasta com DCM arrefecido (aprox. 50ml), filtrou-se, e o sólido remanescente foi lavado com DCM e seco para se obter o composto em título (5,5g, 70%). MS: Cale.: 279; Determinado: [M+H]+ 280. Método 43 2.5- Dicloro-6-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo A uma solução de 2,5,6-tricloronicotinonitrilo (Método 44, 1,0 g, 4,8 mmol) e DIEA (0,81 g, 6,2 mmol) em n-BuOH (5 ml) foi adicionada 5-ciclopropil-li7-pirazol-3-amina (2,3 g, 19,3 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 60°C durante 2 horas, ponto em que a mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo resultante foi diluído com 10 ml de ACN, e armazenou-se a 0°C durante 1 hora. Os sólidos que se formaram foram então filtrados, lavados com ACN frio, secos e recolhidos para se obter o composto em título (0,62 g, 43%). MS: Cale.: 294;
Determinado: [M+H]+ 295. Método 44 2,5,6-Tricloronicotinonitrilo
Uma suspensão de 2,5,6-tricloronicotinamida (Método 45,
2,3 g, 10,2 mmol) em POCI3 (20 ml) foi aquecida a 90°C durante 1 hora. A mistura reacional foi depois arrefecida à temperatura ambiente, e o POCI3 foi removido sob vácuo. 0 resíduo resultante foi tomado em DCM (50 ml) e foi então adicionada água gelada (50 ml) , seguindo-se a adição cuidadosa de uma solução aguosa de Na2CC>3 até se atingir pH 8. A fração orgânica foi depois seca sobre Na2S04, filtrada, e concentrada para se obter o composto em título (2,1 g, 80%) gue foi utilizado sem outra purificação. ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) 8,54 (s, 1H) . Método 44 (procedimento alternativo) 2.5.6- Tricloronicotinonitrilo A uma solução de 2,4,5,6-tetracloronicotinonitrilo (7,6 g, 31,4 mmol) em MeOH/THF (230ml/230 ml) foram adicionados zinco em pó (4,0 g, 62,8 mmol), lentamente a 0°C, e uma solução saturada de NH4CI (105 ml), e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A TLC indicou gue a reação estava completa. Foi adicionada solução saturada de NfUOAc (180 ml) à mistura e deixou-se a mistura agitar à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi filtrada e foi lavada com EtOAc (500 ml) . O filtrado foi lavado com salmoura e seco e concentrado para se obter um sólido. A purificação em coluna ISCO originou o composto em título (4,63 g, 71%). *Η RMN (CDCI3) : 8,97 (s, 1 H) . Método 45 2.5.6- Tricloronicotinamida
Uma solução de cloreto de 2,5,6-tricloronicotinoílo (Método 46, 2,5 g, 10,2 mmol) em dioxano (20 ml) foi adicionada gota a gota a 10 ml de hidróxido de amónio (NH3 a 28% em água) a 0°C. Depois de completada a adição, deixou-se a mistura reacional agitar durante mais 10 minutos, e depois extraiu-se com DCM (3 x 50 ml). As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas, e concentradas para se obter o composto em título (2,3 g, 100%), gue foi utilizado sem outra purificação. Método 46
Cloreto de 2,5,6-tricloronicotinoílo A uma suspensão de ácido 2,5,6-tricloronicotínico (Método 47, 2,3 g, 10,2 mmol) em DCM (25 ml) à temperatura ambiente foi adicionado cloreto de oxalilo (3,0 g, 24,4 mmol) e 3 gotas de DMF seca. Passados 30 minutos, a solução límpida resultante foi concentrada até à secura para se obter o composto em título (2,5 g, 100%), que foi utilizado imediatamente sem outra purificação. Método 47 Ácido 2,5,6-tricloronicotínico
Uma suspensão de 2,3,6-tricloro-5-metilpiridina (Método 48, 11,8 g, 60,0 mmol) em água (400 ml) foi aquecida a 100°C. Em porções, foi depois adicionado KMnCq (28,5 g, 180,2 mmol) ao longo de 12 horas. Deixou-se então agitar a mistura reacional durante 2 dias a 100°C, tempo ao longo do qual foram adicionados mais 10 g de KMnCb em porções. Quando não restava qualquer material de partida, a mistura reacional quente foi filtrada, lavada com água quente (2 x 75 ml), e o filtrado resultante foi deixado arrefecer até à temperatura ambiente. Extraiu-se então o filtrado aquoso com EtOAc (3 x 100 ml) , e depois concentrou-se até um volume de 50 ml. Esta solução aquosa foi depois arrefecida a 0°C e ajustou-se a pH 1-2 com HC1 6,0 Μ. O sólido resultante foi então recolhido por filtração, lavado com água fria, e seco para se obter o composto em título (2,5 g, 18%) que se utilizou sem mais purificação. Método 48 2,3,6-Tricloro-5-metilpiridina
Uma mistura bem pulverizada de 3-metilpiperidino-2, 6-diona (Método 49, 15,0 g, 118 mmol) e PCls (155,0 g, 743 mmol) foi lentamente aquecida a 150°C e mantida a essa temperatura durante 2 horas. A solução resultante foi depois arrefecida à temperatura ambiente, e vertida lentamente sobre gelo. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água fria, e seco. O precipitado resultante foi depois recristalizado numa mistura de EtOH-éter de petróleo (1 : 8) para se obter o composto em título (11,8 g, 51%). Método 49 3-Metilpiperidino-2,6-diona
Uma solução de H2SO4 (80ml), ácido acético (500ml) e 2-metilpentanodinitrilo (128,0 g, 1184 mmol) foi agitada à temperatura ambiente. Uma solução aquosa de ácido acético (100 ml em 32 ml de água) foi depois adicionada gota a gota. Depois de completada a adição, a mistura reacional foi aquecida a 130°C durante 1 hora. Deixou-se depois a mistura reacional arrefecer até à temperatura ambiente e filtrou-se para remover sólidos, que foram lavados com ácido acético (100 ml) . O filtrado foi então concentrado até resultar um resíduo. Este resíduo foi vertido sobre água (0,75 1), e ajustou-se a pH 5 com Na2CC>3. O sólido resultante foi recolhido por filtração e lavado com água fria para se obter o composto em título (101 g, 67%) que foi utilizado sem outra purificação. Método 50 (S)-1-(3,5-Difluoropiridin-2-il)etanamina A uma solução de 1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (Método 51, 2,05 g, 7,94 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado HCl/dioxano (15,9 ml, 4 N, 63,5 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi removido e foram adicionados 10 ml de bicarbonato de sódio saturado. Extraiu-se a solução aquosa resultante com éter (5 x 100 ml), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se para se obter o composto em título (1,1 g, 88%) sob a forma de um óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz) 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,85 (m, 1M, 4,23 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,90 (b, 2H), 1,27 (d, J= 6,8 Hz, 3H). MS: Cale.: 158;
Determinado: [M+H]+ 159. Método 51 (S)-fcerc-Butil-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etilcarbamato
Uma solução de (S)-N- (1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil)-acetamida (Método 52, 2,0 g, 9,99 mmol), DMAP (0,244 g, 2,00 mmol), e B0C2O (6,54 g, 30,0 mmol) em THF (20 ml) foi agitada a 50°C durante 40 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, foram adicionados hidróxido de lítio mono-hidratado (0,671 g, 16,0 mmol) e água (20 ml) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se éter (100 ml) . A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 ml) e seca sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente, o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (hexano-EtOAc = 5:1) para se obter o composto em título sob a forma de um óleo incolor (2,05 g, 79%). ΤΗ RMN (400 MHz) 8,45 (s, 1H) , 7,87 (m, 1H) , 7,24 (d, J = 7,6 Hz 1H) , 4,92 (m, 1H) , 1,34 (s, 9H) , 1,32 (d, J = 7,2 Hz, 3H). MS: Cale.: 258; Determinado: [M+H]+ 259. O excesso enantiomérico foi determinado por HPLC (Chiralpak ADH; 98:2 CCh/MeOH), 93,6% de ee. Método 52 (S)-N-(1-(3,5-Difluoropiridin-2-il)etil)acetamida A uma solução de Λ/'-(1-(3,5-dif luoropiridin-2-il)vinil)acetamida (Método 53, 2,2 g, 11,1 mmol) em MeOH (20 ml) sob N2 foi adicionado (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5- dimetilfosfolano)benzeno(ciclo-octadieno)-ródio(I)-trifluoro-metanossulfonato (0,074 g, 0,111 mmol). A solução foi transferida para uma bomba de alta pressão e carregaram-se 150 psi de H2. A mistura reaccional agitou à temperatura ambiente e manteve-se a pressão interna entre 120-150 psi durante 24 horas. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (EtOAc) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido branco (2,0 g, 90%) . ΤΗ RMN (400 MHz) 8,47 (d,J = 2,4 Hz, 1H) , 8,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,89 (m, 1H) , 5,21 (m, 1H) , 1,81 (s, 3H) , 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H) . MS: Cale.: 200; Determinado: [M+H]+ 201. Método 53 N-(1-(3,5-Difluoropiridin-2-il)vinil)acetamida
A uma mistura de oxima de (Z)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etanona (Método 54, 12,5 g, 72,6 mmol), anidrido acético (54,8 ml, 581 mmol), e ferro em pó (32,4 g, 581 mmol) em DMF (100 ml) foi adicionado TMSCI (0,01 ml, 0,073 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, sendo posteriormente diluída com éter (300 ml) e filtrada através de uma curta camada de celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi fracionado entre 200 ml de EtOAc e 50 ml de bicarbonato de sódio saturado. A fase orgânica foi separada e seca sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente, o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (hexano-EtOAc = 2:1) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido branco (2,70 g, 19%). ΤΗ RMN (400 MHz) 9,55 (s, 1H) , 8,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,97 (m, 1H) , 5,87 (s, 1H) , 5,14 (s, 1H) , 1,99 (s, 3H) . MS: Cale.: 198; Determinado: [M+H] + 199 . Método 54
Oxima de (Z)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etanona A uma solução de 3,5-difluoropicolinonitrilo (10,0 g, 71,4 mmol) em THF (200 ml) foi adicionado brometo de metilmagnésio (61,2 ml, 85,7 mmol) em solução em THF a 0°C. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Foi adicionada solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml), extraiu-se com éter (100 ml), e secou-se sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido. O resíduo (11,2 g, 71,28 mmol), cloridrato de hidroxilamina (9,907 g, 142,6 mmol) e acetato de sódio (11,70 g, 142,6 mmol) em EtOH (100 ml) e água (50 ml) foram aquecidos em refluxo durante 3 horas. O solvente foi removido e diluiu-se com 50 ml de bicarbonato de sódio saturado e extraiu-se com EtOAc (2 x 200 ml). Após secagem sobre sulfato de sódio, o solvente foi removido e o composto em título foi usado diretamente no passo seguinte sem purificação. Método 55 (S)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etanamina A uma solução de 1-(5-fluoropirimidin-2- il)etilearbamato de (S)-terc-butilo (Método 56, 0,21 g, 0,87 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado HC1 (1,3 ml, 5,2 mmol) em dioxano. Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi removido para se obter (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina como sal de HC1 sob a forma de um sólido branco (quantitativo). MS: Cale.: 141; Determinado: [M+H]+ 142. Método 56 1-(5-Fluoropirimidin-2-il) etilcarbamato de (5)-terc-Jbutilo (S)-N-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil)acetamida (Método 57, 0,20 g, 1,09 mmol) , DMAP (0,027 g, 0,22 mmol) e B0C2O (0,60 g, 2,73 mmol) em THF (10 ml) foram agitados a 50°C durante 40 horas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, foram adicionados hidróxido de litio mono- hidratado (0, 094 g, 2,24 mmol) e água (10 ml) . Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 9 horas. Foi adicionado éter (30 ml) , a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (20 ml) e seca sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (Hex-EtOAc=5:1) para se obter o composto em título sob a forma de um óleo amarelo pálido (0,21 g, 80%). ΤΗ RMN (400 MHz) 8,84 (s, 2H) , 7,24 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 4,74 (m, 1H), 1,35 (s, 12H) . MS: Cale.: 241; Determinado: [M+H]+ 242. Método 57 (S)-N- (1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etil)acetamida N- (1-(5-Fluoropirimidin-2-il)vinil)acetamida (Método 58, 0,10 g, 0,55 mmol) em MeOH (5 ml) sob N2 foi adicionada (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benzeno (ciclo-octadieno)-ródio(I)trifluorometanossulfonato (0,04 g, 0,0055 mmol). A solução foi transferida para uma bomba de alta pressão e carregaram-se 150 psi de H2. A mistura reacional agitou à temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido branco (0,096 g, 95%). ΤΗ RMN (400 MHz) 8,84 (d, J= 0,8 Hz, 2H) , 8,34 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 5,00 (m, 1H) , 1,84 (s, 3H) , 1,37 (d, J= 6,8 Hz, 3H) . MS: Cale.: 183; Determinado: [M+H]+ 184. O excesso enantiomérico foi determinado por HPLC (Chiralpak IA; C02/Me0H 95:5), >99% de ee. Método 58 N- (1-(5-Fluoropirimidin-2-il)vinil)acetamida 5-Fluoropirimidino-2-carbonitrilo (Método 59, 1,0 g, 8,1 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado a uma solução de
MeMgBr (3,3 ml, 9,75 mmol) em éter, gota a gota a 0°C. Após a adição, a mistura reacional foi aquecida até à temperatura ambiente, foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois foi diluída com DCM (10 ml). Foi adicionado anidrido acético (1,23 ml, 13,0 mmol) numa só porção. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e a 40°C durante 1 hora. Foi adicionada solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e extraiu-se com EtOAc (2x20 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (hexano-EtOAc = 2,5 : 1) para se obter o composto em título
sob a forma de um sólido branco (0,38 g, 26%). RMN (400 MHz) 9,34 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,03 (s, 1H) , 2,11 (s, 3H) . MS: Cale.: 181; Determinado: [M+H]+ 182. Método 59 5-Fluoropirimidino-2-carbonitrilo
Um frasco de 10 ml para microondas foi carregado com 2-cloro-5-fluoropirimidina (2,0 g, 15,09 mmol), Pd2 (dba)3 (0,549 g, 0,6 mmol), DPPF (0,67 g, 1,21 mmol), cianeto de zinco (1,15 g, 9,81 mmol), e zinco em pó (0,237 mg, 3, 62 mmol) . O frasco foi evacuado e preenchido com N2, e dimetilacetamida anidra. O frasco foi montado num reator de microondas Personal Chemistry e aqueceu-se a 1002C durante 10 horas. A mistura reaccional foi diluída com EtOAc e foi posteriormente lavada três vezes com salmoura. A fase orgânica foi obtida e evaporada até à secura. O resíduo seco foi purificado através de cromatografia em sílica-gel (Por ISCO Combiblash com gradiente EtOAc e hexanos) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido cremoso (1,50 g, 80%). GC-MS: 123 (Μ) ; RMN (CDCla) 8,80 (s, 2H) . Método 60 2,5-Dicloro-6-[(5-metil-lH-pirazol-3-il)amino]nicotinonitrilo
Num balão de 25-ml, de fundo redondo, foi adicionado 2,5,6-tricloronicotinonitrilo (Método 44, 1 g, 4,8 mmol), 5- metil-l/í-pirazol-3-amina (466 mg, 4,8 mmol), DIEA (1,1 ml, 6,3 mmol), e EtOH (5 ml) e aqueceu-se a 55°C durante 16 horas. A mistura resultante foi depois purificada por cromatografia em sílica-gel (Biotage Horizon System) utilizando EtOAc a 25-75%/hexanos para se obter 770 mg do composto em título. ΤΗ RMN: 12,36 (s, 1H) 9,68 (s, 1H) 8,39 (s, 1H) 6,32 (s, 1H) 2,29 (s, 3H). MS: Cale.: 268;
Determinado: [M+H]+ 267/269. Método 61 N- [5-(1-Aminoetil)-2-fluorofenil]metanossulfonamida Λ/'- {2-Fluoro-5 - [ (1Z) -iV-hidroxiet animidoí 1 ] fenil} met anos-sulfonamida (Método 62, 200 mg, 812 pmol) foi dissolvido em 15 ml de THF, ao qual foi adicionada uma suspensão de níquel de Raney 2800 em água (200 μΐ) . A mistura foi carregada com azoto e agitada com 1 atm de hidrogénio. Após 1 hora, foi adicionado MeOH (4 ml) e a mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro. Na manhã seguinte a solução foi filtrada através de celite, e o bolo de filtração foi lavado com MeOH, e a fase orgânica foi concentrada até um sólido amarelo o qual foi seco sob alto vácuo (181 mg, 96%) . ^MN: 1,26 (d, 3 H, CH3) , 2,92 (s, 3 H, S02Me) , 3,33 (HOD) , 4,04 (q, 1 H, CH) , 5,70 (lg, 2 H, NH2), 7,06-7,16 (m, 2 H, Ar), 7,35 (m, 1 H, Ar). LC/MS: 0,79 min, 231,08 (M-H)“. Método 62 N— {2-Fluoro-5-[(1Z)-N- hidroxietanimidoil]fenil}metanossulfonamida
Num balão de fundo redondo de 100 ml foram adicionados N— (5—acetil —2 —fluorofenil)metanossulfonamida (Método 63, 1,41 g, 6,10 mmol), cloridrato de hidroxilamina (847 mg, 12,2 mmol), acetato de sódio (1,25 g, 15,24 mmol) e 30 ml de água. A mistura foi aquecida a 50°C e posteriormente foram adicionados 10 ml de EtOH para dissolver o conteúdo. A mistura foi continuamente aquecida a 50°C durante 1 hora, depois foi acoplado um condensador de refluxo e manteve-se em refluxo a 80°C durante 2 horas, (nota: a solução torna-se homogénea a 80°C) . A solução foi arrefecida à temperatura ambiente (nota: formam-se cristais), foi evaporada em rotovapor para remover traços de EtOH, arrefecida em banho de gelo e filtraram-se os cristais quase brancos. O produto cristalino foi lavado com água arrefecida com gelo e foi seco ao ar para obter o produto cristalino branco (1,47 g, 98%.) TLC (1:1 Hexanos:EtOAc) : Rf 0,50. ΤΗ RMN: 2,12 (s, 3 H,
Me), 3,02 (s, 3 H, S02Me) , 3,32 (HOD) , 7,29 (m, 1 H, Ar), 7,48 (m, 1 H, Ar), 7,68 (m, 1 H, Ar), 9,67 (s, 1 Η, NH) , 11,31 (s, 1 H, OH). LC/MS: 1,70 min, 247,04 (M+l)+. Método 63 N-(5-Acetil-2-fluorofenil)metanossulfonamida 3-Amino-4-fluoroacetofenona (Método 64, 1,00 g, 6,53 mmol) e piridina (503 μΐ, 6,53 mmol) foram agitadas em 10 ml de DCM sob atmosfera de azoto a 0°C. Foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonilo (505 μΐ, 6,53 mmol) e a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 5 minutos e foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A reação foi cessada com 30 ml de HC1 IN, e extraiu-se com 30 ml de DCM. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se até um óleo laranja, e secou-se sob alto vácuo. Formaram-se cristais sólidos amarelos os quais foram triturados com hexanos, redissolvidos em DCM, e evaporou-se e secou-se sob alto vácuo para obter um sólido quase branco/amarelo (1,42 g, 94%.) TLC (1:1 Hexanos:EtOAc):
Rf 0,46. !H RMN (CDC13) : 2,60 (s, 3 H, COMe) , 3,08 (s, 3 H, S02Me) , 6,56 (lg, 1 H, NH) , 7,23 (dd, 1 H, Ar), 7,81 (m, 1 H, Ar), 8,16 (m, 1 H, Ar). LC/MS: 1,66 min, 230,08 (M-l)~ Método 64 3-Amino-4-fluoroacetofenona
Num balão de 250 ml de fundo redondo foi adicionada 3-nitro-4-fluoroacetofenona (5,00 g, 27,3 mmol) e HC1 (12M, 13ml) . A solução foi arrefecida a 0°C em banho de gelo, e foi adicionado gota a gota SnCl2 (15,5 g, 81,9 mmol) dissolvido em 20 ml de água, num período de 15 minutos. (Nota: O material de referência indica que a reação é exotérmica após a adição de 1 equivalente de Cloreto de Estanho). Após terminar a adição a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 10 min., aquecida à temperatura ambiente, levada ao refluxo durante 15 minutos, arrefecida de novo à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura foi vertida sobre gelo (150 g) e o pH foi ajustado a pH 12 com NaOH a 50% a 0°C. Extraiu-se a emulsão amarela resultante com éter (2x150 ml), lavou-se com salmoura (1x30 ml), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se num sólido amarelo. O sólido foi triturado com hexanos e seco para se obter um sólido amarelo (3,61 g, 86%). TLC (1:1 Hexanos :EtOAc) : Rf 0,63. ΤΗ RMN (CDC13) : 7,44 (m, 1 H, Ar), 7,34 (m, 1 H, Ar), 7,04 (m, 1 H, Ar), 4,32 (lg, 2 Η, NH) , 2,54 (s, 3 H, Me). LC/MS 1,67 min, 154,07 (M+l)+ Método 65 1-(6-Fluoropiridin-3-il)etanona
A uma solução fria (-78°C) de 6-f luoro-iV-metoxi-iV-metilnicotinamida (Método 38, 7,2 g, 39 mmol) em THF (130 ml), foi adicionado brometo de metilmagnésio (20 ml, 59 mmol, solução 3M em éter) gota a gota. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura reacional foi deixada aguecer até à temperatura ambiente e agitar durante 2 horas. A reação foi cessada com solução de HC1 3N, separaram-se as fases, e a fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada, e concentrada in vacuo para se obter 3, 8 g (rendimento de 70%) do composto em título. ΤΗ RMN (CDCI3) 8,80 (s, 1 H) 8,29 - 8,43 (m, 1 H) 6, 98 - 7, 06 (m, 1 H) 2,62 (s, 3 H) . Método 66 N- [5-(1-Aminoetil)-2-fluorofenil]acetamida
Num balão de fundo redondo foram adicionados iV— {2 — fluoro-5-[(1Z)-N-hidroxietanimidoil]fenil}acetamida (Método 67, 715 mg, 3,4 mmol) e AcOH (0,5 ml) em EtOH (20 ml), seguindo-se a adição de paládio sobre carbono (146 mg, 10%p/p) sob atmosfera de N2. Uma vez o catalisador adicionado, o sistema foi evacuado e purgado com hidrogénio (pressão atmosférica). Este processo foi realizado várias vezes para assegurar saturação completa em hidrogénio no sistema. Deixou-se posteriormente a mistura reaccional agitar durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura heterogénea foi posteriormente filtrada sobre uma camada de Celite e o filtrado foi concentrado in vacuo para se obter um rendimento guantitativo do composto em título. ΤΗ RMN: 9,67 (s, 1 H) 7,80 (d, J=7,54 Hz, 1 H) 7,07 - 7,19 (m, 2 H) 4,00 (q, J= 6,28 Hz, 1 H) 2,06 (s, 3 H) 1,15 - 1,30 (m, 3 H) . Método 67 M-{2-Fluoro-5-[(1Z)-M-hidroxietanimidoíl]fenil}acetamida
Num balão de fundo redondo foram adicionados N-(5-acetil-2-fluorofenil)acetamida (Método 68, 1,17 g, 6 mmol), sal cloridrato de hidroxilamina (834 mg, 12 mmol), e NaOAc (1,2 g, 15 mmol) em solução em água:EtOH (20 ml, 3:1). Deixou-se posteriormente a mistura resultante aquecer a 50°C durante 1 hora. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer à temperatura ambiente e fracionou-se com EtOAc. As fases foram separadas e a fase orgânica foi depois seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo em bruto obtido foi posteriormente purificado através de cromatografia em sílica-gel (Biotage Horizon System) usando uma eluição em gradiente de 5-50% de EtOAc em DCM para se obter 815 mg do composto em título (60% de rendimento global, 2 passos) . ΤΗ RMN: 11,22 (s, 1 H) 9,75 (s, 1 H) 8,22 (dd, J= 7,54, 1, 88 Hz, 1 H) 7,30 - 7,46 (m, 1 H) 7,24 (dd, J=10, 93, 8, 67 Hz, 1 H) 1,98 - 2,18 (m, 6 H) . Método 68 N- (5-Acetil-2-fluorofenil)acetamida
Num balão de fundo redondo foi adicionado 3-amino-4-fluoroacetofenona (Método 64, 1 g, 6,54 mmol) em DMF (15 ml), seguido da adição de cloreto de acetilo (0,56 ml, 7,84 mmol) e DIEA (2,3 ml, 13,08 mmol). A solução foi colocada em agitação à temperatura ambiente. A reação aparentava estar completa por TLC após 30 min. A reação foi posteriormente cessada com água e fracionou-se com EtOAc. As fases foram separadas, seguido de uma lavagem adicional da aquosa com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo em bruto obtido (1,17 g), foi usado diretamente no passo seguinte. ΤΗ RMN (CDCI3) 8,94 (d/J=7,54 Hz, 1 H) 7,71 (d, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 7,15 (s, 1 H) 2,56 - 2, 60 (m, 3 H) 2,21 -2,28 (m, 3 H). Método 69 N- [5-(1-Aminoetil)-2-fluorofenil]Ciclopropanocarboxamida
Num balão de fundo redondo foram adicionados TV— {2 — fluoro-5-[(1Z)-iV-hidroxietanimidoil]fenil}ciclopropanocarboxamida
(Método 70, 458 mg, 1,94 mmol) e HOAc (1 ml) em EtOH (25 ml) , seguidos da adição de paládio sobre carbono (100 mg, 10%p/p) sob atmosfera de N2. Uma vez o catalisador adicionado, o sistema foi evacuado e purgado com hidrogénio (pressão atmosférica). Este processo foi realizado várias vezes para assegurar saturação completa em hidrogénio no sistema. Deixou-se a mistura reaccional agitar durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura heterogénea foi posteriormente filtrada sobre uma camada de celite e o filtrado foi concentrado in vacuo obtendo-se um rendimento quantitativo do composto em titulo. ΤΗ RMN: 9,99 (s, 1 H) 7,85 (d, J= 8,29 Hz, 1 H) 7,17 (s, J= 8,29 Hz, 2 H) 4,03 (d, J=6, 03 Hz, 1 H) 1, 90 - 2,04 (m, 1 H) 1,26 (d, J=6,78 Hz, 3 H) 0,78 (d, J=6,03 Hz, 4 H). Método 70 N— {2-Fluoro-5-[(1Z)-N- hidroxietanimidoil]fenil}ciclopropanocarboxamida
Num balão de fundo redondo foram adicionados N-(5-acetil-2-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Método 71, 458 mg, 2,07 mmol) , sal cloridrato de hidroxilamina (288 mg, 4,14 mmol), e NaOAc (424 mg, 5,17 mmol) em solução em água-
EtOH (7 ml, 3:1). A mistura reaccional foi colocada a aquecer a 50°C durante 1 hora. À medida que a mistura reaccional atingia a temperatura pretendida, não era observada qualquer dissolução, deste modo foi adicionado mais EtOH (7 ml) até ocorrer dissolução. A reação estava terminada após 1 hora e concentrou-se in vacuo. O composto em titulo (458 mg, 94% de rendimento) foi usado diretamente no passo seguinte. ΤΗ RMN: 11,32 (s, 1 H) 10,10 (s, 1 H) 8,19 (d, J=6, 0 3 Hz, 1 H) 7,30 - 7,44 (m, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 2,09 (s, 3 H) 2,01 (s, 1 H) 0,79 (s, 4 H). Método 71 N- (5-Acetil-2-fluorofenil)Ciclopropanocarboxamida
Num balão de fundo redondo foi adicionado 3-amino-4-fluoroacetofenona (Método 64, 1 g, 6,54 mmol), ácido ciclopropilcarboxilico (0,62 ml, 7,84 mmol), HATu (2,5 g (6,57 mmol), e DIEA (2,3 ml, 13,08 mmol) em DMF (15 ml). Deixou-se a mistura reaccional agitar à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi cessada com água e fracionada com EtOAc. As fases foram separadas, seguindo-se uma lavagem adicional da aquosa com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas in vacuo. 0 resíduo em bruto obtido foi posteriormente purificado através de cromatografia em sílica-gel (Biotage Horizon
System) usando uma eluição em gradiente de 5-15% de EtOAc em DCM para se obter 458 mg do composto em título (32% de rendimento isolado) . ΤΗ RMN: 10,16 (s, 1H) 8,53 (dd, J=7,91, 2,26 Hz, 1 M 7,67 - 7,82 (m, 1 H) 7,40 (dd, J=10,55, 8,67 Hz, 1 H) 2,54 (s, 3 H) 1, 95 - 2, 09 (m, 1 H) 0,78 - 0,88 (m, 4 H) . Método 72 1- (5-Fluoropirimidin-2-il)etanamina
Um balão de fundo redondo contendo 2-(1-azidoetil)-5-fluoropirimidina (Método 73, 0,60 g, 3,59 mmol) foi carregado com Pd/C a 10% (0,191 g) e foi evacuado e reenchido com H2 através de um balão cheio. Foi adicionado MeOH (10 ml), e deixou-se a mistura a agitar à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi filtrada através de uma camada de terra de diatomáceas, a qual foi subsequentemente bem lavada com MeOH. Os filtrados foram concentrados para se obter o composto em título sob a forma de um óleo amarelo claro (0,50 g, 99%) . ΤΗ RMN (CDCI3) 8,60 (s, 2H) , 4,65 (s lg 2H) , 4,10 (m, 1H) , 1,20 (d, 3H) . Método 73 2- (1-Azidoetil)-5-fluoropirimidina
Um balão de fundo redondo contendo l—(5— fluoropirimidin-2-il)etanol (Método 74, 0,79 g, 5,55 mmol) foi carregado com trietilamina (0,67 g, 6,66 mmol) e DCM anidro (10 ml). A solução foi arrefecida a 0°C, e foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonilo (0,70 g, 4,1 mmol). Deixou-se a mistura resultante agitar à temperatura ambiente durante 2 horas, altura em que os componentes voláteis foram removidos usando um evaporador rotativo. O resíduo foi dissolvido em DMF (15 ml) e tratado com azida de sódio (0,72 g, 11,1 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 60 horas. Foi posteriormente fracionada entre EtOAc e salmoura. A fase orgânica foi obtida, seca (Na2SC>4) e evaporada até à secura.
0 material em bruto foi purificado através de cromatografia em sílica-gel (por ISCO Combiflash com gradiente de EtOAc e hexanos) para se obter o composto em título sob a forma de um óleo incolor (0,60 g, 65% de rendimento para os dois passos). GC-MS, 167 (M) , 138 (M-N2) , 125 (M-N3) ; ΤΗ RMN (CDCls) 8,60 (s, 2H) , 4,60 (m, 1H) , 1,65 (d, 3H) . Método 74 1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etanol 1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etanona (Método 75, 0,77 g) foi dissolvida em MeOH (15 ml), e a solução foi arrefecida a 0°C. Foi adicionado NaBfU (0,210 g, 5,55 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e foi posteriormente fracionada entre EtOAc e H2O. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco (Na2S04) filtrado, e concentrado para se obter o composto em título sob a forma de um óleo amarelado (0,79 g, 99%) . RMN (CDCI3) 8,65 (s, 2H), 5,20 (m, 1H), 4,00 (s lg, 1H), 1,80 (d, 3H). Método 75 1- (5-Fluoropirimidin-2-il)etanona
Um balão de fundo redondo contendo 5-fluoropirimidino- 2- carbonitrilo (Método 59, 1,50 g, 12,19 mmol) foi carregado com THF anidro (30 ml) sob N2. A solução foi arrefecida a 0°C, e foi adicionada gota a gota uma solução de MeMgBr (4,90 ml de uma solução 3,0 M em éter, 14,62 mmol) . Após 2 horas a 0°C, a reação foi cessada com água gelada e extraiu-se com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2S04, e evaporado até à secura para se obter o composto em título sob a forma de um óleo (0,778 g, rendimento 46%). GC-MS, 140 (M) ; !H RMN (CDCI3) 8,65 (s, 2H), 2,65 (s, 2H). Método 76 1-(6-Fluoropiridin-3-il)etanamina
A uma suspensão de níquel de Raney em solução de EtOH (75 ml), sob atmosfera inerte, foi adicionada oxima de l—(6— fluoropiridin-3-il)etanona (Método 77, 2,3 g, 14,9 mmol). O sistema foi purgado com hidrogénio e evacuado várias vezes para assegurar saturação completa com hidrogénio. A mistura reaccional, após 2 horas em agitação à temperatura ambiente, foi filtrada em celite e o filtrado recolhido foi concentrado in vacuo para se obter 2 g (95% de rendimento isolado) do composto em titulo. RMN: 8,16 (s, 1 H) 7,97 (t, J= 8,29 Hz, 1 H) 7,09 (dd, J= 8,29, 3,01 Hz, I H) 4,03 (q, J=6,78 Hz, 1 H) 1,23 (d, J=6,03 Hz, 3 H). Método 77
Oxima de 1-(6-fluoropiridin-3-il)etanona
Num balão de fundo redondo de 200 ml, foram adicionados, 1-(6-fluoropiridin-3-il)etanona (Método 65, 2,5 g, 17,9 mmol), cloridrato de hidroxilamina (2,5 g, 35,8 mmol), e NaOAc (3,7 g, 44,8 mmol) numa solução de água-EtOH (65 ml, 3,3:1). A mistura resultante foi aquecida a 50°C durante 1 hora. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer à temperatura ambiente, fracionou-se com EtOAc, as fases foram separadas, e a fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrou-se, e concentrou-se in vacuo para se obter o composto em titulo em rendimento quantitativo. TH RMN: 11,49 (s, 1 H) 8,47 (s, 1 H) 8,17 - 8,27 (m, 1 H) 7,21 (dd, J= 8,29, 3,01 Hz, 1 H) 2,17 (s, 3 H) . Método 78 5-Amino-3-isopropoxi-lH-pirazolo-l-carboxilato ds terc-butilo
Uma solução de 5-isopropoxi-lH-pirazol-3-amina (3,5g, 24,8mmol) em DCM (100ml) foi preparada à temperatura ambiente. Uma solução aquosa 4,5M de KOH (11,lg, 198mmol) foi adicionada gota a gota, seguindo-se a adição de dicarbonato de di-terc-butilo (5,68g, 26mmol) em DCM (20ml). a mistura reacional resultante foi então agitada vigorosamente durante 30 horas, ponto em que foi adicionada água (200ml), e deixou-se separar as fases. A fração orgânica foi separada, seca (Na2SC>4) , filtrada, e depois concentrada. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (100:1 DCM:MeOH) para se obter o composto em titulo (5,4g, 90%). MS: Cale.: 241; Determinado: [M+H]+ 242. Método 79 5-(5-Ciano-3,6-difluoropiridin-2-ilamino)-3-isopropoxi-lH-pirazolo-l-carboxilato de terc-butilo
Uma solução de 5-amino-3-isopropoxi-lH-pirazolo-l-carboxilato de terc-butilo (Método 78, 4,0g, 16,4 mmol) em THF (45ml) foi arrefecida a -78°C. Foi adicionada gota a gota uma solução 1,0M em THF de LiHMDS (2,61g, 15,6 mmol) e a mistura reaccional foi agitada a -78°C durante 30 minutos. Uma solução a -78°C de 2,5,6-trifluoronicotinonitrilo (l,3g, 8,2 mmol) em THF (20ml) foi adicionada gota a gota através de cânula à solução aniónica anterior. Após terminar a adição, deixou-se agitar a mistura reaccional resultante durante 10 minutos a -78°C, e a reação foi posteriormente cessada com água (lOOml). Deixou-se a mistura reaccional aguecer à temperatura ambiente, extraiu-se com DCM (3 x lOOml) , secou-se (Na2SC>4) , filtrou-se, e posteriormente concentrou-se para se obter o composto em título (95% de conversão por LCMS) o gual foi usado sem gualguer purificação. MS: Cale.: 379; Determinado: [M+H]+ 380.
Utilidade
Os compostos do presente invento têm utilidade no tratamento do cancro ao inibirem as tirosina-guinases, particularmente as Trk e mais particularmente Trk A e B. Os métodos de tratamento têm como alvo a atividade de tirosina-guinase, particularmente a atividade de Trk e mais particularmente a atividade de Trk A e B, a gual se encontra envolvida numa variedade de processos relacionados com o cancro. Deste modo, os inibidores de tirosina-quinase, particularmente as Trk e mais particularmente Trk A e B, deverão ser ativos contra doenças neoplásicas tais como carcinoma mamário, do ovário, do pulmão, do cólon, da próstata ou outros tecidos, bem como leucemias e linfomas, tumores do sistema nervoso central e periférico e outros tipos de tumores tais como melanoma, fibrossarcoma e osteossarcoma. Os inibidores de tirosina-quinase, particularmente os inibidores de Trk e mais particularmente os inibidores de Trk A e B deverão do mesmo modo ser úteis no tratamento de outras doenças proliferativas incluindo, mas não estando limitadas a, doenças autoimunes, inflamatórias, neurológicas e cardiovasculares.
Além disso, os compostos do invento deverão ser de valor no tratamento ou profilaxia de cancros selecionados com supra-regulação de quinases Trk ativadas constitutivamente, incluindo mas não estando limitados a, rearranjos oncogénicos conducentes a fusões ETV6-TrkC, proteínas de fusão TRP-TrkA, AML-ETO (t8;21), sinalização autócrina e parácrina conducente a níveis séricos elevados de NGF, BDNF, neurotropinas, ou tumores com Trk constitutivamente ativa associada à agressividade da doença, sinalização do crescimento e proliferação ou sobrevivência tumoral.
Os compostos do presente invento demonstraram inibir tirosina-quinases, particularmente as Trk e mais particularmente Trk A e B, tal como determinado pelo ensaio de Trk A aqui descrito.
Os compostos proporcionados pelo presente invento deverão igualmente ser úteis como padrões e reagentes na determinação da capacidade de um potencial produto farmacêutico inibir tirosina-quinases, particularmente as Trk e mais particularmente Trk A e B. Estes seriam proporcionados em kits comerciais compreendendo um composto do presente invento
Formato do Ensaio de Trk A A atividade de quinase de Trk A foi medida através da sua capacidade para fosforilar resíduos de tirosina sintéticos num substrato polipeptídico genérico usando a tecnologia do Ensaio de Proximidade Luminescente Amplificada (Alphascreen) (PerkinElmer, 549 Albany Street, Boston, MA).
Para medir a atividade de quinase de Trk A, o domínio intracelular de uma quinase Trk A humana marcado com HIS (aminoácidos 442-796 de Trk A, Swiss-Prot Primary Accession Number P04629) foi expresso em células SF9 e purificado usando cromatografia em coluna de níquel standard. Após incubação da quinase com um substrato biotinilado e trifosfato de adenosina (ATP) durante 20 minutos à temperatura ambiente, a reação da quinase foi parada através da adição de ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA). A reação foi realizada em placas de microtitulação de 384 poços e os produtos de reação foram detetados com a adição de Donor Beads revestidos com estreptavidina e Acceptor Beads revestidos com anticorpos específicos para fosfotirosina usando o leitor Envision Multiple Plate Reader após uma incubação de um dia para o outro à temperatura ambiente.
Apesar das propriedades farmacológicas dos compostos de formula (I) variarem com a mudança estrutural, em geral a atividade que os compostos de fórmula (I) possuem, pode ser demonstrada nas concentrações de IC50 (concentrações para alcançar 50% de inibição) ou doses na gama de (0,01 M a 10 M) .
Quando ensaiada no ensaio in vitro acima a atividade inibidora de Trk dos exemplos seguintes foi medida nas seguintes IC50.
Lisboa, 2015-11-30

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I): em que:
    R1 e R2 sao selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, Ci-6alquilo, C2-6alcenilo, C2-6alcinilo, Ci-6alcoxi, Ci-6alcanoílo, Ci-6alcanoí loxi, N- (Ci-6alquil) amino, N,N-(Ci-6alquil) 2amino, Ci-6alcanoí lamino, N- (Ci-6alquil) carbamoílo, NrN-(Ci-6alquil) 2carbamoílo, Ci-6alquilS (0) a em que a é 0 a 2, Ci-6alcoxicarbonilo, N- (Ci-6alquil) sulfamoílo, N,N- (Ci-6alquil) 2sulfamoílo e Ci-6alquilsulfonilamino; R4 é Ci-6alquilo, que pode estar opcionalmente substituído em carbono com um ou mais grupos hidroxi; R34 é hidrogénio ou Ci-6alquilo que pode estar opcionalmente substituído em carbono com um ou mais grupos hidroxi; Anel C é fenilo, piridilo ou pirimidinilo; R5 é sei ecionado de modo independente a partir de halogéneo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, Ci-6alquilo, C2-6alcenilo, C2-6alcinilo, Ci-6alcoxi, Ci-6alcanoí lo, Ci-6alcanoí loxi, N- (Ci-6alquil) amino, N, N- (Ci-6alquil) 2amino, Ci-6alcanoílamino, N- (Ci-6alquil) carbamoílo, N,N- (Ci-6alquil) 2carbamoílo, Ci-6alquilS (0) a em que a é 0 a 2, Ci-6alcoxicarbonilo, N- (Ci-6alquil) sulfamoílo, N, N- (Ci-6alquil) 2sulfamoílo e Ci-6alquilsulfonilamino; n é 0, 1, 2 ou 3; R8, R9 e R10 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo e Ci-6alquilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como reivindicado na reivindicação 1 em que R1 é Ci-6alquilo ou Ci-6alcoxi.
  3. 3. Composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como reivindicado na reivindicação 1 ou na reivindicação 2 em que R2 é hidrogénio.
  4. 4. Composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-3, em que R5 é selecionado a partir de halogéneo, Ci-6alcanoí lamino ou Ci-6alquilsulf onilamino.
  5. 5. Composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-4, em que n é 1 ou 2.
  6. 6. Composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como reivindicado na reivindicação 1, em que: R1 é metilo, t-butilo ou isopropoxi; R2 é hidrogénio; R4 é metilo ou hidroximetilo; R34 é hidrogénio ou hidroximetilo; Anel C é fenilo; R5 é fluoro; n é 1; e R1, R2 e R3 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, fluoro, cloro, nitro, ciano, amino e carbamoílo.
  7. 7. Composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como reivindicado na reivindicação 1, em que R1 é metilo, t-butilo ou isopropoxi; R2 é hidrogénio; R4 é metilo ou hidroximetilo; R34 é hidrogénio, metilo ou hidroximetilo; Anel C é fenilo; R5 é fluoro; n é 1; R1, R2 e R3 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, fluoro, cloro, nitro, ciano, amino, carboxi, carbamoílo ou isopropilo. 1 Composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como reivindicado na reivindicação 1 em que: R1 é metilo, t-butilo ou isopropoxi; R2 é hidrogénio; R4 é metilo ou hidroximetilo; R34 é hidrogénio, metilo ou hidroximetilo; Anel C é fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo ou pirimidin-2-ilo; 2 R5 é selecionado de modo independente a partir de fluoro, acetilamino ou mesilamino; n é 1 ou 2; 3 R1, R2 e R3 são selecionados de modo independente a partir de hidrogénio, fluoro, cloro, iodo, nitro, ciano, amino, carboxi, carbamoílo ou isopropilo.
  8. 9. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como reivindicado nas reivindicações 1-8, em conjunto com pelo menos um suporte, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.
  9. 10. Composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-8, para uso na inibição da atividade de Trk.
  10. 11. Composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-8, para uso no tratamento do cancro.
  11. 12. Composto de acordo com a reivindicação 11 em que o composto se destina a uso no tratamento do cancro, e o referido cancro é selecionado a partir de fibrossarcoma congénito, nefroma mesoblástico, mesotelioma, leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfocitica aguda, mieloma múltiplo, melanoma, cancro do esófago, mieloma, cancro hepatocelular, pancreático, cervical, sarcoma de Ewing, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cancro dos ovários, cancro mamário incluindo cancro mamário secretor, cancro colorretal, cancro da próstata incluindo cancro da próstata hormono-refratário, cancro da bexiga, melanoma, cancro do pulmão - cancro do pulmão de não-pequenas células (NSCLC), e cancro do pulmão de pequenas células (SCLC), cancro gástrico, cancro da cabeça e pescoço, cancro renal, linfoma, cancro da tiroide incluindo cancro da tiroide papilar, mesotelioma e leucemia. Lisboa, 2015-11-30
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1853588E (pt) 2005-02-16 2008-08-25 Astrazeneca Ab Compostos químicos
KR20080015409A (ko) * 2005-05-16 2008-02-19 아스트라제네카 아베 티로신 키나제 억제제로서 유용한 피라졸릴아미노피리미딘 유도체
EP1945631B8 (en) 2005-10-28 2013-01-02 AstraZeneca AB 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
JP2010506914A (ja) * 2006-10-18 2010-03-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アンドロゲン受容体モジュレーターとしての２−ヒドロキシ−２−フェニル／チオフェニルプロピオンアミド
WO2008053812A1 (fr) * 2006-10-27 2008-05-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Dérivé de cyanopyridine et son utilisation médicale
TW200826937A (en) * 2006-11-01 2008-07-01 Astrazeneca Ab New use
WO2008117050A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer
UA99459C2 (en) * 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
JP5524491B2 (ja) * 2008-03-04 2014-06-18 石原産業株式会社 ３−アミノ−２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンの製造方法
UY32055A (es) * 2008-08-19 2010-03-26 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de la 5-Halo-N2-[sustituido](1-metil-1H-imidazol-4-il)pirimidin-2,-diamina y sus sales farmacéuticamente aceptables, procesos de preparación, composiciones y aplicaciones.
EP2338888A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
MX2012015023A (es) * 2010-06-30 2013-04-03 Fujifilm Corp Derivado novedoso de nicotinamida o sal del mismo.
UY33517A (es) 2010-07-19 2012-02-29 Astrazeneca Ab Depósito farmacéutico para 5-fluoro-2-[[(1S)-1-(5-fluoro-2-piridil)etil]amino]-6-[(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)amino]piridin-3-carbonitrilo?.
EP2463289A1 (en) 2010-11-26 2012-06-13 Almirall, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors
RU2576623C2 (ru) * 2011-12-28 2016-03-10 Фуджифилм Корпорэйшн Новое производное никотинамида или его соль
AU2013205306B2 (en) 2012-03-16 2015-09-17 Axikin Pharmaceuticals, Inc. 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
US9682948B2 (en) * 2012-11-05 2017-06-20 Emory University 7,8-dihydoxyflavone and 7,8-substituted flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
HUE056329T2 (hu) 2014-08-11 2022-02-28 Acerta Pharma Bv BTK-inhibitor és BCL-2-inhibitor terápiás kombinációi
HRP20220738T1 (hr) 2014-08-11 2022-08-19 Acerta Pharma B.V. Terapijske kombinacije inhibitora btk, inhibitora pd-1 i/ili inhibitora pd-l1
AU2015369690B2 (en) 2014-12-23 2019-01-17 SMA Therapeutics Inc. 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
TW201808906A (zh) 2016-03-16 2018-03-16 拜耳作物科學股份有限公司 作為殺蟲劑之經取代吡啶化合物
EP3601267A1 (en) 2017-03-21 2020-02-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-quinazolines
EP3781565A1 (en) 2018-04-18 2021-02-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-aza-quinazolines
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
CN113727984B (zh) 2019-05-21 2024-03-15 浙江海正药业股份有限公司 大环类衍生物、及其制备方法和用途
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
EP0880508B1 (en) 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
NZ506417A (en) 1998-02-17 2003-05-30 Tularik Inc Anti-viral pyrimidine derivatives
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
DE19917785A1 (de) 1999-04-20 2000-10-26 Bayer Ag 2,4-Diamino-pyrimidin-Derivate
US6399780B1 (en) 1999-08-20 2002-06-04 Cephalon, Inc. Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
PL355639A1 (en) 1999-09-10 2004-05-04 Merck & Co, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2001047921A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
CA2400447C (en) 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
US7034019B2 (en) 2000-05-08 2006-04-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
KR20030013433A (ko) 2000-05-31 2003-02-14 아스트라제네카 아베 혈관 손상 활성을 가진 인돌 유도체
EE200300015A (et) 2000-07-07 2004-10-15 Angiogene Pharmaceuticals Limited Kolhinooli derivaadid kui angiogeneesi inhibiitorid
AU6623301A (en) 2000-07-07 2002-01-21 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as vascular damaging agents
JP2004507526A (ja) 2000-08-31 2004-03-11 ファイザー・プロダクツ・インク ピラゾール誘導体及びそのプロテインキナーゼ阻害剤としての使用
WO2002020513A1 (en) 2000-09-01 2002-03-14 Glaxo Group Limited Oxindole derivatives
WO2002020479A1 (en) 2000-09-01 2002-03-14 Glaxo Group Limited Substituted oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
KR100876069B1 (ko) 2000-09-15 2008-12-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
MXPA03005610A (es) 2000-12-21 2003-10-06 Vertex Pharma Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina cinasa.
CA2433018A1 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Joel C. Barrish Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
WO2002064096A2 (en) 2001-02-16 2002-08-22 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
JP2005508337A (ja) 2001-09-27 2005-03-31 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
JP2003231687A (ja) 2002-02-04 2003-08-19 Japan Tobacco Inc ピラゾリル縮合環化合物及びその医薬用途
US7262200B2 (en) 2002-10-25 2007-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
MY141220A (en) * 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
WO2005103010A2 (en) * 2004-04-21 2005-11-03 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives useful for the treatment of cancer
AU2005289426A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
CA2588220A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
AU2005322855B2 (en) 2004-12-30 2012-09-20 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
MX2007009842A (es) 2005-02-16 2007-08-23 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos.
PT1853588E (pt) * 2005-02-16 2008-08-25 Astrazeneca Ab Compostos químicos
EP1877057A1 (en) * 2005-04-27 2008-01-16 AstraZeneca AB Use of pyrazolyl-pyrimidine derivatives in the treatment of pain
CA2607727A1 (en) 2005-04-28 2006-11-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and use thereof as medicine
CN101218229A (zh) * 2005-05-05 2008-07-09 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑基-氨基取代的嘧啶及其在癌症治疗中的应用
KR20080015409A (ko) * 2005-05-16 2008-02-19 아스트라제네카 아베 티로신 키나제 억제제로서 유용한 피라졸릴아미노피리미딘 유도체
EP1945631B8 (en) * 2005-10-28 2013-01-02 AstraZeneca AB 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
US7572809B2 (en) 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
EP2044063A1 (en) * 2006-06-30 2009-04-08 Astra Zeneca AB Pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer
TW200826937A (en) * 2006-11-01 2008-07-01 Astrazeneca Ab New use
TW200823196A (en) * 2006-11-01 2008-06-01 Astrazeneca Ab New use

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