JP5139084B2 - キナーゼ阻害剤として有用なピラゾリルアミノピリジン誘導体 - Google Patents

キナーゼ阻害剤として有用なピラゾリルアミノピリジン誘導体 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
技術分野
本発明は新規ピラゾール誘導体、それらの医薬組成物及び使用法に関する。加えて、本発明は癌の治療及び予防のための療法、及び癌の治療及び予防に使用するための医薬の製造におけるこれらピラゾール誘導体の使用に関する。
背景技術
レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞シグナリングにおいて決定的役割を果たすプロテインキナーゼのサブファミリーであり、細胞増殖、生存、血管新生及び転移を含む多様な癌関連プロセスに関与する。現在、トロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）を含む１００に及ぶ異なるＲＴＫが同定されている。
Ｔｒｋはニューロトロフィン（ＮＴ）と称される可溶性増殖因子のグループにより活性化される高親和性レセプターである。Ｔｒｋレセプターファミリーは３つのメンバー、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣを有する。ＮＴの中に、（ｉ）ＴｒｋＡを活性化する神経増殖因子（ＮＧＦ）；（ｉｉ）ＴｒｋＢを活性化する脳由来増殖因子（ＢＤＮＦ）及びＮＴ−４／５；及び（ｉｉｉ）ＴｒｋＣを活性化するＮＴ３が存在する。各Ｔｒｋレセプターは、細胞外ドメイン（リガンド結合）、膜貫通領域及び細胞内ドメイン（キナーゼドメインを含む）を含んでいる。リガンドの結合により、キナーゼは自己リン酸化を触媒し、下流シグナル伝達経路を始動させる。
Ｔｒｋは、神経組織の発生の間に神経組織中で広範囲に発現されており、そこでＴｒｋはこれらの細胞の維持及び生存のために重大な意味を有する。しかしながら、Ｔｒｋ／ニューロトロフィン軸（又は経路）についての後胚期での役割は解決されていない。Ｔｒｋが神経系の発生及び機能に重要な役割を果たすことを示している報告がある(Patapoutian, A. et al Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280)。
過去１０年間に、Ｔｒｋシグナリングと癌を結びつける、かなりの数の文献が出版されてきた。例えば、Ｔｒｋは成体の神経系の外側では低レベルで発現されるが、後期段階前立腺癌においてはＴｒｋ発現が増加する。正常前立腺組織及びアンドロゲン依存性前立腺癌の両方が低レベルのＴｒｋＡ及び検出不可能なレベルのＴｒｋＢ及びＣを発現する。しかしながら、Ｔｒｋレセプターのすべてのアイソマーならびに同族のリガンドが、後期段階アンドロゲン非依存性前立腺癌において上方調節されている。これらの後期段階前立腺癌細胞は、それらの生存のためにＴｒｋ／ニューロトロフィン軸に依存するようになるという追加の証拠が存在する。それ故、Ｔｒｋ阻害剤は、アンドロゲン非依存性前立腺癌に特異的なアポトーシス誘導剤を生成することができる(Weeraratna, A. T. et al The Prostate, 2000, 45, I40-I48)。
さらに、きわめて最新の文献も、Ｔｒｋの過剰発現、活性化、増幅及び／又は突然変異が分泌性乳癌(Cancer Cell,2002,2,367〜376) 、結腸直腸癌(Bardelli et al Science, 2003, 300, 949-949)及び卵巣癌(Davidson, B. et al Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248-2259)に関連していることを示している。
選択的Ｔｒｋチロシンキナーゼ阻害剤の２，３の報告がある。Cephalon 社は、Ｔｒｋ阻害剤としてＣＥＰ−７５１、ＣＥＰ−７０１(George, D. et al Cancer Research, 1999, 59, 2395-2341)及び他のインドロカルバゾール類似体（ＷＯ０１１４３８０）を記載している。ＣＥＰ−７０１及び／又はＣＥＰ７５１は、手術的に又は化学的に誘導されたアンドロゲン消失と組み合わされた場合、単一療法単独と比較してより良好な効力を提供することが示されている。GlaxoSmithKline社は、ＷＯ０２２０４７９又はＷＯ０２２０５１３において、ＴｒｋＡ阻害剤としてある種のオキシインドール化合物を開示している。最近、日本たばこ産業は、Ｔｒｋ阻害剤として、ピラゾリル縮合環式化合物を報告している（ＪＰ２００３２３１６８７Ａ）。
上記に加え、Vertex Pharmaceuticals社は、ＷＯ０２５００６５、ＷＯ０２６２７８９、ＷＯ０３０２７１１１及びＷＯ２００４３７８１４において、ＧＳＫ３、Ａｕｒｏｒａなどの阻害剤として、ピラゾール化合物を記載しており；AstraZeneca社は、ＩＧＦ−１レセプターキナーゼに対する阻害剤としてピラゾール化合物を報告している（ＷＯ０３４８１３３）。
発明の要旨
本発明に従って、出願者はここに、Ｔｒｋキナーゼ阻害活性を有し、従ってヒト又は動物身体の治療法においてその抗増殖及び／又はアポトーシス促進（抗癌のような）活性のために有用である、新規ピラゾール化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を発見した。本発明は、前記ピラゾール化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の製造のための方法、それらを含有する医薬組成物、及びヒトのような温血動物における抗増殖及び／又はアポトーシス促進効果の生成に使用するための医薬の製造におけるそれらの使用にも関する。
また本発明に従って、出願者は、癌の治療においてこうしたピラゾール化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を使用する方法も提供する。
本発明に特許請求された化合物の特性は、癌（充実性腫瘍又は白血病）、線維増殖性又は分化性障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性又は慢性ネフロパシー、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性又は慢性炎症、骨疾患又は網膜血管増殖を伴う眼疾患のような細胞増殖に関連する疾患状態の治療に価値があると期待される。
さらに、本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩は、先天性線維肉腫、中胚葉性腎腫、中皮腫、急性骨髄芽球性白血病、急性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、食道癌、骨髄腫、肝細胞性癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、分泌性乳癌を含む乳癌、結腸直腸癌、ホルモン不応性前立腺癌を含む前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、リンパ腫、乳頭甲状腺癌を含む甲状腺癌、中皮腫及び白血病；特に卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌および肺癌−ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣ；より特定的には前立腺癌；及びより特定的にはホルモン不応性前立腺癌から選択される癌の治療又は予防に価値があると期待される。
発明の詳細な説明
従って、本発明は式（Ｉ）：
式中：
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立して選択され；Ｒ１及びＲ２はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ６で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ７から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の一つは＝Ｎ−であり；他の三つは＝ＣＲ８−、＝ＣＲ９−及び＝ＣＲ１０−から独立して選択され；
Ｒ３は、水素又は随意に置換されたＣ１〜６アルキルであり；前記随意の置換基は一つ又はそれより多くのＲ１１から選択され；
Ｒ４及びＲ３４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立して選択され；Ｒ４及びＲ３４は独立して、一つ又はそれより多くのＲ１２で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ１３から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ａは、直接結合又はＣ１〜２アルキレンであり；前記Ｃ１〜２アルキレンは一つ又はそれより多くのＲ１４で随意に置換されていてもよく；
環Ｃは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ１５から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ｒ５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ３７−又はヘテロシクリル−Ｒ３８−から選択され；Ｒ５は、一つ又はそれより多くのＲ１６で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ１７から選択される基で随意に置換されていてもよく；
ｎは０、１、２又は３であり；Ｒ５の意義は同じでも又は異なっていてもよく；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２５−又はヘテロシクリル−Ｒ２６−から独立して選択され；Ｒ８、Ｒ９又はＲ１０はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ１８で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ１９から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６及びＲ１８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２７−又はヘテロシクリル−Ｒ２８−から独立して選択され；Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６及びＲ１８はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ２０で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ２１から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９及びＲ２１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立して選択され；Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９及びＲ２１はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ２２で炭素上が随意に置換されていてもよく；
Ｒ２０及びＲ２２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、カルボシクリル−Ｒ３５−又はヘテロシクリル−Ｒ３６−から独立して選択され；Ｒ２０及びＲ２２はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ２３で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ２４から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７及びＲ３８は、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＮＨ＝ＣＨ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３２）−又は−Ｎ（Ｒ３３）ＳＯ２−から独立して選択され；Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は、水素又はＣ１〜６アルキルから独立して選択され、及びｓは０〜２であり；
Ｒ２３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル又はフェニルから選択され；及び
Ｒ２４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択される；
の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明のさらなる特色に従うと、式（Ｉａ）：
式中：
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立して選択され；Ｒ１及びＲ２はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ６で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ７から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の一つは＝Ｎ−であり；他の三つは＝ＣＲ８−、＝ＣＲ９−及び＝ＣＲ１０−から独立して選択され；
Ｒ３は、水素又は随意に置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；前記任意の置換基は一つ又はそれより多くのＲ１１から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；Ｒ４は、一つ又はそれより多くのＲ１２で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ１３から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ａは、直接結合又はＣ１〜２アルキレンであり；前記Ｃ１〜２アルキレンは一つ又はそれより多くのＲ１４で随意に置換されていてもよく；
環Ｃは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ１５から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ｒ５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され、Ｒ５は一つ又はそれより多くのＲ１６で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ１７から選択される基で随意に置換されていてもよく；
ｎは０、１、２又は３であり；Ｒ５の意義は同じでも又は異なっていてもよく；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２５−又はヘテロシクリル−Ｒ２６−から独立して選択され；Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ１８で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ１９から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６及びＲ１８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２７−又はヘテロシクリル−Ｒ２８−から独立して選択され；Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６及びＲ１８はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ２０で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ２１から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９及びＲ２１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立して選択され；Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９及びＲ２１はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ２２で炭素上が随意に置換されていてもよく；
Ｒ２０及びＲ２２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立して選択され；Ｒ２０及びＲ２２はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ２３で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ２４から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８は、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３２）−又は−Ｎ（Ｒ３３）ＳＯ２−から独立して選択され；Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は、水素又はＣ１〜６アルキルから独立して選択され、及びｓは０〜２であり；
Ｒ２３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；及び
Ｒ２４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択される；
の化合物である、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
本発明のさらなる特色に従うと、式（Ｉ）の化合物、式中：
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立して選択され；Ｒ１及びＲ２はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ６で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ７から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の一つは＝Ｎ−であり；他の三つは＝ＣＲ８−、＝ＣＲ９−及び＝ＣＲ１０−から独立して選択され；
Ｒ３は、水素又は随意に置換されたＣ１〜６アルキルであり；前記随意の置換基は一つ又はそれより多くのＲ１１から選択され；
Ｒ４及びＲ３４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立して選択され；Ｒ４及びＲ３４は独立して、一つ又はそれより多くのＲ１２で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ１３から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ａは、直接結合又はＣ１〜２アルキレンであり；前記Ｃ１〜２アルキレンは一つ又はそれより多くのＲ１４で随意に置換されていてもよく；
環Ｃは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ１５から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ｒ５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され、Ｒ５は、一つ又はそれより多くのＲ１６で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ１７から選択される基で随意に置換されていてもよく；
ｎは０、１、２又は３であり；Ｒ５の意義は同じでも又は異なっていてもよく；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２５−又はヘテロシクリル−Ｒ２６−から独立して選択され；Ｒ８、Ｒ９又はＲ１０はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ１８で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ１９から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６及びＲ１８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２７−又はヘテロシクリル−Ｒ２８−から独立して選択され；Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６及びＲ１８はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ２０で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ２１から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９及びＲ２１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立して選択され；Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９及びＲ２１はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ２２で炭素上が随意に置換されていてもよく；
Ｒ２０及びＲ２２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立して選択され；Ｒ２０及びＲ２２はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ２３で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ２４から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８は、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３２）−又は−Ｎ（Ｒ３３）ＳＯ２−から独立して選択され；Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は、水素又はＣ１〜６アルキルから独立して選択され、及びｓは０〜２であり；
Ｒ２３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；及び
Ｒ２４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択される；
又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
本発明のさらなる特色に従うと、式（Ｉ）の化合物、式中：
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立して選択され；Ｒ１及びＲ２はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ６で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ７から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の一つは＝Ｎ−であり；他の三つは＝ＣＲ８−、＝ＣＲ９−及び＝ＣＲ１０−から独立して選択され；
Ｒ３は、水素又は随意に置換されたＣ１〜６アルキルであり；前記随意の置換基は一つ又はそれより多くのＲ１１から選択され；
Ｒ４及びＲ３４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立して選択され；Ｒ４及びＲ３４は独立して、一つ又はそれより多くのＲ１２で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ１３から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ａは、直接結合又はＣ１〜２アルキレンであり；前記Ｃ１〜２アルキレンは一つ又はそれより多くのＲ１４で随意に置換されていてもよく；
環Ｃは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ１５から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ｒ５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；Ｒ５は、一つ又はそれより多くのＲ１６で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ１７から選択される基で随意に置換されていてもよく；
ｎは０、１、２又は３であり；Ｒ５の意義は同じでも又は異なっていてもよく；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２５−又はヘテロシクリル−Ｒ２６−から独立して選択され；Ｒ８、Ｒ９又はＲ１０はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ１８で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ１９から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６及びＲ１８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２７−又はヘテロシクリル−Ｒ２８−から独立して選択され；Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６及びＲ１８はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ２０で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ２１から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９及びＲ２１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立して選択され；Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９及びＲ２１はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ２２で炭素上が随意に置換されていてもよく；
Ｒ２０及びＲ２２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、カルボシクリル−Ｒ３５−又はヘテロシクリル−Ｒ３６−から独立して選択され；Ｒ２０及びＲ２２はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ２３で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ２４から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３５及びＲ３６は、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＮＨ＝ＣＨ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３２）−又は−Ｎ（Ｒ３３）ＳＯ２−から独立して選択され；Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は、水素又はＣ１〜６アルキルから独立して選択され、及びｓは０〜２であり；
Ｒ２３はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル又はフェニルから選択され；及び
Ｒ２４はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択される；
又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
式（Ｉ）に含まれる可変基の特定の意義は以下のようである。こうした意義は、適切な場合、前に又は以下に定義されたいずれかの定義、特許請求の範囲又は態様で使用することができる。
Ｒ１はＣ１〜６アルコキシ又はカルボシクリルである。
Ｒ１はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びシクロプロピルである。
Ｒ１はイソプロポキシ又はシクロプロピルである。
Ｒ１はＣ１〜６アルコキシである。
Ｒ１はシクロプロピルである。
Ｒ１はイソプロポキシである。
Ｒ１はメチル、ｔ−ブチル、イソプロポキシ又はシクロプロピルである。
Ｒ２は水素である。
Ｒ１及びＲ２は水素、Ｃ１〜６アルコキシ及びカルボシクリルから独立して選択される。
Ｒ１及びＲ２は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びカルボシクリルから独立して選択される。
Ｒ１及びＲ２は水素、Ｃ１〜６アルコキシ及びシクロプロピルから独立して選択される。
Ｒ１及びＲ２は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びシクロプロピルから独立して選択される。
Ｒ１及びＲ２は水素、イソプロポキシ及びシクロプロピルから独立して選択される。
Ｒ１及びＲ２は水素、メチル、ｔ−ブチル、イソプロポキシ及びシクロプロピルから独立して選択される。
Ｒ１はＣ１〜６アルコキシ又はカルボシクリルであり、及びＲ２は水素である。
Ｒ１はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又はカルボシクリルであり、及びＲ２は水素である。
Ｒ１はＣ１〜６アルコキシ及びシクロプロピルであり、及びＲ２は水素である。
Ｒ１はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びシクロプロピルであり、及びＲ２は水素である。
Ｒ１はＣ１〜６アルコキシであり、及びＲ２は水素である。
Ｒ１はイソプロポキシであり、及びＲ２は水素である。
Ｒ１はシクロプロピルであり、及びＲ２は水素である。
Ｒ１はイソプロポキシ又はシクロプロピルであり、及びＲ２は水素である。
Ｒ１はメチル、ｔ−ブチル、イソプロポキシ又はシクロプロピルであり、及びＲ２は水素である。
Ｘ１は＝Ｎ−であり、Ｘ２は＝ＣＲ８−であり、Ｘ３は＝ＣＲ９−であり、及びＸ４は＝ＣＲ１０−である。
Ｘ２は＝Ｎ−であり、Ｘ１は＝ＣＲ８−であり、Ｘ３は＝ＣＲ９−であり、及びＸ４は＝ＣＲ１０−である。
Ｘ３は＝Ｎ−であり、Ｘ２は＝ＣＲ８−であり、Ｘ１は＝ＣＲ９−であり、及びＸ４は＝ＣＲ１０−である。
Ｘ４は＝Ｎ−であり、Ｘ２は＝ＣＲ８−であり、Ｘ３は＝ＣＲ９−であり、及びＸ１は＝ＣＲ１０−である。
Ｘ３又はＸ４は＝Ｎ−であり、Ｘ１及びＸ２、並びに、Ｘ３及びＸ４の他方、は＝ＣＲ８−、＝ＣＲ９−及び＝ＣＲ１０−から独立して選択される。
Ｒ３は水素である。
Ｒ３は随意に置換されたＣ１〜６アルキルであり；前記随意の置換基は一つ又はそれより多くのＲ１１から選択される。
Ｒ４は水素ではない。
Ｒ４は水素又はＣ１〜６アルキルから選択され；Ｒ４は、一つ又はそれより多くのＲ１２で炭素上が随意に置換されていてもよく；Ｒ１２はヒドロキシから選択される。
Ｒ４は水素又はＣ１〜６アルキルから選択され；Ｒ４は、一つ又はそれより多くのＲ１２で炭素上が随意に置換されていてもよく；Ｒ１２はヒドロキシから選択され、及びＲ３４は水素である。
Ｒ４及びＲ３４は、水素又はＣ１〜６アルキルから独立して選択され；Ｒ４及びＲ３４は独立して、一つ又はそれより多くのＲ１２で炭素上が随意に置換されていてもよく；Ｒ１２はヒドロキシから選択される。
Ｒ４は水素又はメチルから選択され；Ｒ４は、一つ又はそれより多くのＲ１２で炭素上が随意に置換されていてもよく；Ｒ１２はヒドロキシから選択される。
Ｒ４は水素又はメチルから選択され；Ｒ４は、一つ又はそれより多くのＲ１２で炭素上が随意に置換されていてもよく；Ｒ１２はヒドロキシから選択され、及びＲ３４は水素である。
Ｒ４又はＲ３４は、水素又はメチルから独立して選択され；Ｒ４及びＲ３４は独立して、一つ又はそれより多くのＲ１２で炭素上が随意に置換されていてもよく；Ｒ１２はヒドロキシから選択される。
Ｒ４は水素、メチル又はヒドロキシメチルから選択される。
Ｒ４は水素、メチル又はヒドロキシメチルから選択され、及びＲ３４は水素である。
Ｒ４及びＲ３４は、水素、メチル又はヒドロキシメチルから独立して選択される。
Ｒ３４は水素から選択される。
Ｒ３４は水素又はヒドロキシメチルから選択される。
Ｒ４はメチル又はヒドロキシメチルから選択される。
Ｒ４はメチル又はヒドロキシメチルから選択され、及びＲ３４は水素である。
Ｒ４はメチルから選択され、及びＲ３４は水素である。
Ｒ４はヒドロキシメチルから選択され、及びＲ３４は水素である。
Ａは直接結合である。
ＡはＣ１〜２アルキレンであり；前記Ｃ１〜２アルキレンは、一つ又はそれより多くのＲ１４で随意に置換されていてもよい。
環Ｃはカルボシクリルである。
環Ｃは又はヘテロシクリルであり；もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ１５から選択される基で随意に置換されていてもよい。
環Ｃはカルボシクリル又はヘテロシクリルである。
環Ｃはフェニル、ピリジル又はピリミジニルである。
環Ｃはフェニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル又はピリミジン−２−イルである。
環Ｃはフェニルである。
環Ｃはピリジルである。
環Ｃはピリド−２−イルである。
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ又はカルボシクリル−Ｒ３７−から選択され；Ｒ３７は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−であり；Ｒ３１は水素である。
Ｒ５はハロである。
Ｒ５は、フルオロ、アセチルアミノ、メシルアミノ又はシクロプロピル−Ｒ３７−から選択され；Ｒ３７は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−であり；Ｒ３１は水素である。
Ｒ５はフルオロである。
Ｒ５は、フルオロ、アセチルアミノ、メシルアミノ又はシクロプロピルカルボニルアミノから選択される。
ｎは０である。
ｎは１である。
ｎは１又は２であり；Ｒ５の意義は同じでも又は異なっていてもよい。
ｎは２であり；Ｒ５の意義は同じでも又は異なっていてもよい。
ｎは３であり；Ｒ５の意義は同じでも又は異なっていてもよい。
環Ｃ及び（Ｒ５）ｎは一緒になって４−フルオロフェニルを形成し；フルオロ基は式（Ｉ）のＡ基に対してパラ位である。
環Ｃ及び（Ｒ５）ｎは一緒になって４−フルオロフェニル、５−フルオロピリド−２−イル、３，５−ジフルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリミジン−２−イル、４−フルオロ−３−メシルアミノフェニル、６−フルオロピリド−３−イル、４−フルオロ−３−アセチルアミノフェニル及び４−フルオロ−３−シクロプロピルカルボニルアミノを形成する。
環Ｃ及び（Ｒ５）ｎは一緒になって５−フルオロピリド−２−イルを形成し；フルオロ基は式（Ｉ）のＡ基に対してパラ位である。
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ又はカルボシクリル−Ｒ２５−から独立して選択され；Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ１８で炭素上が随意に置換されていてもよく；
Ｒ１８は、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２７−又はヘテロシクリル−Ｒ２８−から選択され；Ｒ１８は一つ又はそれより多くのＲ２０で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ２１から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ｒ２０は、ハロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、カルボシクリル−Ｒ３５−又はヘテロシクリル−Ｒ３６−から選択され；Ｒ２０は一つ又はそれより多くのＲ２３で炭素上が随意に置換されていてもよく；
Ｒ２１はＣ１〜６アルキルスルホニルから選択され；
Ｒ２３はジメチルアミノ又はフェニルであり；及び
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３５及びＲ３６は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ＝ＣＨ− −又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３２）−から独立して選択され；Ｒ３１及びＲ３２は、水素又はＣ１〜６アルキルから独立して選択される。
Ｒ８、Ｒ９又はＲ１０は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル及びＣ１〜６アルキルから独立して選択され；Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ１８で炭素上が随意に置換されていてもよく；
Ｒ１８は、アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ又はヘテロシクリル−Ｒ２８−から選択され；Ｒ１８は、一つ又はそれより多くのＲ２０で炭素上が随意に置換されていてもよく；
Ｒ２０はアミノであり；及び
Ｒ２８は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−であり；Ｒ３１は水素である。
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、フルオロ、クロロ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、イソプロピル、ホルミル、メチルアミノ、イソプロピルアミノ又はシクロプロピル−Ｒ２５−から独立して選択され；Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ１８で炭素上が随意に置換されていてもよく；
Ｒ１８は、ヒドロキシ，アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、３−メチルブタノイルアミノ、メシルアミノ、シクロプロピル−Ｒ２７−、フェニル−Ｒ２７−、テトラヒドロフラン−２−イル−Ｒ２８−、フラン−２−イル−Ｒ２８−、ピロール−２−イル−Ｒ２８−、イソオキサゾール−５−イル−Ｒ２８−、イソオキサゾール−４−イル−Ｒ２８−、ピペリジン−４−イル−Ｒ２８−、チエン−２−イル−Ｒ２８−、ピリド−３−イル−Ｒ２８−、ピリド−４−イル−Ｒ２８−、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−Ｒ２８−、モルホリノ−Ｒ２８−又は２−オキソピロリジン−５−イル−Ｒ２８−から選択され；Ｒ１８は、一つ又はそれより多くのＲ２０で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ２１から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ｒ２０は、フルオロ，アミノ、メチル、ジメチルアミノ、Ｎ−（イソプロピル）−Ｎ−（メシル）アミノ、Ｎ−（エチル）−Ｎ−（メシル）アミノ、フェニル−Ｒ３５−、チエン−２−イル−Ｒ３６−、チエン−３−イル−Ｒ３６−、ピリド−３−イル−Ｒ３６−又はモルホリノ−Ｒ３６−から選択され；Ｒ２０は、一つ又はそれより多くのＲ２３で炭素上が随意に置換されていてもよく；
Ｒ２１はメシルから選択され；
Ｒ２３はジメチルアミノ又はフェニルであり；及び
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３５及びＲ３６は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ＝ＣＨ−又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３２）−から独立して選択され；Ｒ３１及びＲ３２は、水素又はメチルから独立して選択される。
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、イソプロピル、ホルミル、メチルアミノ、イソプロピルアミノ又はシクロプロピル−Ｒ２５−から独立して選択され；Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ１８で炭素上が随意に置換されていてもよく；
Ｒ１８はヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、３−メチルブタノイルアミノ、メシルアミノ、シクロプロピル−Ｒ２７−、フェニル−Ｒ２７−、テトラヒドロフラン−２−イル−Ｒ２８−、フラン−２−イル−Ｒ２８−、ピロール−２−イル−Ｒ２８−、イソオキサゾール−５−イル−Ｒ２８−、イソオキサゾール−４−イル−Ｒ２８−、ピペリジン−４−イル−Ｒ２８−、チエン−２−イル−Ｒ２８−、ピリド−３−イル−Ｒ２８−、ピリド−４−イル−Ｒ２８−、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−Ｒ２８−、モルホリノ−Ｒ２８−又は２−オキソピロリジン−５−イル−Ｒ２８−から選択され；Ｒ１８は、一つ又はそれより多くのＲ２０で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ２１から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ｒ２０は、フルオロ、アミノ、メチル、ジメチルアミノ、Ｎ−（イソプロピル）−Ｎ−（メシル）アミノ、Ｎ−（エチル）−Ｎ−（メシル）アミノ、フェニル−Ｒ３５−、チエン−２−イル−Ｒ３６−、チエン−３−イル−Ｒ３６−、ピリド−３−イル−Ｒ３６−又はモルホリノ−Ｒ３６−から選択され；Ｒ２０は、一つ又はそれより多くのＲ２３で炭素上が随意に置換されていてもよく；
Ｒ２１はメシルから選択され；
Ｒ２３はジメチルアミノ又はフェニルであり；及び
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３５及びＲ３６は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ＝ＣＨ−又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３２）−から独立して選択され；Ｒ３１及びＲ３２は、水素又はメチルから独立して選択される。
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル及びメチルから独立して選択され；Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ１８で炭素上が随意に置換されていてもよく；
Ｒ１８はアミノ、アセチルアミノ、メシルアミノ又は２−オキソピロリジン−５−イル−Ｒ２８−から選択され；Ｒ１８は、一つ又はそれより多くのＲ２０で炭素上が随意に置換されていてもよく；
Ｒ２０はアミノであり；及び
Ｒ２８は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−であり；Ｒ３１は水素である。
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、フルオロ、クロロ、ヨード、ニトロ、シアノ，アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、メチルアミノ、ヒドロキシメチル、アセチルアミノメチル、（２−アミノアセチル）アミノメチル、（２−モルホリノアセチル）アミノメチル、（Ｒ）−２−オキソピロリジン−５−イル−カルボニルアミノメチル、（Ｓ）−２−オキソピロリジン−５−イル−カルボニルアミノメチル、（Ｒ，Ｓ）−２−オキソピロリジン−５−イル−カルボニルアミノメチル、イソオキサゾール−５−イル−カルボニルアミノメチル、メシルアミノメチル、モルホリノメチル、ベンゾイルアミノメチル、ピリド−３−イル−カルボニルアミノメチル、６−ジメチルアミノピリド−３−イル−カルボニルアミノメチル、６−モルホリノピリド−３−イル−カルボニルアミノメチル、ピリド−４−イル−カルボニルアミノメチル、５−メチルイソオキサゾール−４−イル−カルボニルアミノメチル、チエン−２−イル−カルボニルアミノメチル、４−ジメチルアミノベンジルカルボニルアミノメチル、２−（Ｎ−（イソプロピル）−Ｎ−（メシル）アミノ）アセチルアミノメチル、２−（Ｎ−（フェネチル）−Ｎ−（メシル）アミノ）アセチルアミノメチル、１−メシルピペリジン−１−イルカルボニルアミノメチル、２−（ピリド−３−イル）アセチルアミノメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−カルボニルアミノメチル、２−（チエン−２−イル）アセチルカルボニルアミノメチル、２−（チエン−３−イル）アセチルカルボニルアミノメチル、３−フェニルプロピオニルアミノメチル、２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）アセチルアミノメチル、４−ジメチルアミノベンゾイルアミノメチル、フェニルスルホニルイルアミノメチル、２−アミノ−３−メチルブタノイルアミノメチル、シクロプロピルカルボニルアミノメチル、ピロール−２−イル−カルボニルアミノメチル、テトラヒドロフラン−２−イル−カルボニルアミノメチル、フラン−２−イル−カルボニルアミノメチル、シクロプロピルスルホニルアミノメチル、（シクロプロピルイミノ）メチル、メチルアミノメチル、トリフルオロメシルアミノメチル、イソプロピル、イソプロピルアミノ又はメチルアミノから独立して選択される。
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、メチルアミノ、ヒドロキシメチル、アセチルアミノメチル、（２−アミノアセチル）アミノメチル、（２−モルホリノアセチル）アミノメチル、（Ｒ）−２−オキソピロリジン−５−イル−カルボニルアミノメチル、（Ｓ）−２−オキソピロリジン−５−イル−カルボニルアミノメチル、（Ｒ，Ｓ）−２−オキソピロリジン−５−イル−カルボニルアミノメチル、イソオキサゾール−５−イル−カルボニルアミノメチル、メシルアミノメチル、モルホリノメチル、ベンゾイルアミノメチル、ピリド−３−イル−カルボニルアミノメチル、６−ジメチルアミノピリド−３−イル−カルボニルアミノメチル、６−モルホリノピリド−３−イル−カルボニルアミノメチル、ピリド−４−イル−カルボニルアミノメチル、５−メチルイソオキサゾール−４−イル−カルボニルアミノメチル、チエン−２−イル−カルボニルアミノメチル、４−ジメチルアミノベンジルカルボニルアミノメチル、２−（Ｎ−（イソプロピル）−Ｎ−（メシル）アミノ）アセチルアミノメチル、２−（Ｎ−（フェネチル）−Ｎ−（メシル）アミノ）アセチルアミノメチル、１−メシルピペリジン−１−イルカルボニルアミノメチル、２−（ピリド−３−イル）アセチルアミノメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−カルボニルアミノメチル、２−（チエン−２−イル）アセチルカルボニルアミノメチル、２−（チエン−３−イル）アセチルカルボニルアミノメチル、３−フェニルプロピオニルアミノメチル、２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）アセチルアミノメチル、４−ジメチルアミノベンゾイルアミノメチル、フェニルスルホニルアミノメチル、２−アミノ−３−メチルブタノイルアミノメチル、シクロプロピルカルボニルアミノメチル、ピロール−２−イル−カルボニルアミノメチル、テトラヒドロフラン−２−イル−カルボニルアミノメチル、フラン−２−イル−カルボニルアミノメチル、シクロプロピルスルホニルアミノメチル、（シクロプロピルイミノ）メチル、メチルアミノメチル、トリフルオロメシルアミノメチル、イソプロピル、イソプロピルアミノ又はメチルアミノから独立して選択される。
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル、アミノメチル、アセチルアミノメチル、メシルアミノメチル、２−オキソピロリジン−５−イルカルボニルアミノメチル及び（２−アミノアセチル）アミノメチルから独立して選択される。
Ｒ８、Ｒ９又はＲ１０は、水素、フルオロ及びシアノから独立して選択される。
それ故、本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）（本明細書において前に記載した）の化合物、式中：
Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１〜６アルコキシ及びカルボシクリルから独立して選択され；
Ｘ３又はＸ４は＝Ｎ−であり、Ｘ1及びＸ２、及びＸ３及びＸ４の他方、は＝ＣＲ８−、＝ＣＲ９−及び＝ＣＲ１０−から独立して選択され；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は水素又はＣ１〜６アルキルから選択され；Ｒ４は、一つ又はそれより多くのＲ１２で炭素上が随意に置換されていてもよく；
Ｒ３４は水素であり；
Ａは直接結合であり；
環Ｃはカルボシクリルであり；
Ｒ５はハロであり；
ｎは１であり；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル及びＣ１〜６アルキルから独立して選択され；Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ１８で炭素上が随意に置換されていてもよく；
Ｒ１２はヒドロキシから選択され；
Ｒ１８は、アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ又はヘテロシクリル−Ｒ２８−から選択され；Ｒ１８は、一つ又はそれより多くのＲ２０で炭素上が随意に置換されていてもよく；
Ｒ２０はアミノであり；及び
Ｒ２８は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−であり；Ｒ３１は水素である；
又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
それ故、本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）（本明細書において前に記載した）の化合物、式中：
Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又はカルボシクリルから独立して選択され；
Ｘ３又はＸ４は＝Ｎ−であり、Ｘ1及びＸ２、及びＸ３及びＸ４の他方は、＝ＣＲ８−、＝ＣＲ９−及び＝ＣＲ１０−から独立して選択され；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４及びＲ３４は、水素又はＣ１〜６アルキルから独立して選択され；Ｒ４及びＲ３４は独立して、一つ又はそれより多くのＲ１２で炭素上が随意に置換されていてもよく；
Ａは直接結合であり；
環Ｃはカルボシクリルであり；
Ｒ５はハロであり；
ｎは１であり；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル及びＣ１〜６アルキルから独立して選択され；Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ１８で炭素上が随意に置換されていてもよく；
Ｒ１２はヒドロキシから選択され；
Ｒ１８は、アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ又はヘテロシクリル−Ｒ２８−から選択され；Ｒ１８は、一つ又はそれより多くのＲ２０で炭素上が随意に置換されていてもよく；
Ｒ２０はアミノであり；及び
Ｒ２８は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−であり；Ｒ３１は水素である；
又はそれらの薬学的に許容できる塩を提供する。
それ故、本発明のさらなる側面では、式（Ｉ）（本明細書において前に記載した）の化合物、式中：
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又はカルボシクリルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｘ３又はＸ４は＝Ｎ−であり、Ｘ1及びＸ２、及びＸ３及びＸ４の他方は、＝ＣＲ８−、＝ＣＲ９−及び＝ＣＲ１０−から独立して選択され；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４及びＲ３４は、水素又はＣ１〜６アルキルから独立して選択され；Ｒ４及びＲ３４は独立して、一つ又はそれより多くのＲ１２で炭素上が随意に置換されていてもよく；Ｒ１２はヒドロキシから選択され；
Ａは直接結合であり；
環Ｃはカルボシクリルであり；
Ｒ５はハロであり；
ｎは１であり；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル及びＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ又はカルボシクリル−Ｒ２５−から独立して選択され；Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ１８で炭素上が随意に置換されていてもよく；
Ｒ１８は、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２７−又はヘテロシクリル−Ｒ２８−から選択され；Ｒ１８は、一つ又はそれより多くのＲ２０で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ２１から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ｒ２０は、ハロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、カルボシクリル−Ｒ３５−又はヘテロシクリル−Ｒ３６−から選択され；Ｒ２０は、一つ又はそれより多くのＲ２３で炭素上が随意に置換されていてもよく；
Ｒ２１はＣ１〜６アルキルスルホニルから選択され；
Ｒ２３は、ジメチルアミノ又はフェニルであり；及び
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３５及びＲ３６は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ＝ＣＨ− −又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３２）−から独立して選択され；Ｒ３１及びＲ３２は、水素又はＣ１〜６アルキルから独立して選択される；
又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
それ故、本発明のさらなる側面では、式（Ｉ）（本明細書において前に記載した）の化合物、式中：
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又はカルボシクリルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｘ３又はＸ４は＝Ｎ−であり、Ｘ1及びＸ２、及びＸ３及びＸ４の他方は、＝ＣＲ８−、＝ＣＲ９−及び＝ＣＲ１０−から独立して選択され；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４及びＲ３４は、水素又はＣ１〜６アルキルから独立して選択され；Ｒ４及びＲ３４は独立して、一つ又はそれより多くのＲ１２で炭素上が随意に置換されていてもよく；Ｒ１２はヒドロキシから選択され；
Ａは直接結合であり；
環Ｃはカルボシクリル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ５はフルオロ、アセチルアミノ、メシルアミノ又はシクロプロピル−Ｒ３７−から選択され；Ｒ３７は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−であり；Ｒ３１は水素であり；
ｎは１又は２であり；Ｒ５の意義は同じでも又は異なっていてもよく；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ又はカルボシクリル−Ｒ２５−から独立して選択され；Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ１８で炭素上が随意に置換されていてもよく；
Ｒ１８は、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２７−又はヘテロシクリル−Ｒ２８−から選択され；Ｒ１８は、一つ又はそれより多くのＲ２０で炭素上が随意に置換されていてもよく；及びもし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ２１から選択される基で随意に置換されていてもよく；
Ｒ２０は、ハロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、カルボシクリル−Ｒ３５−又はヘテロシクリル−Ｒ３６−から選択され；Ｒ２０は、一つ又はそれより多くのＲ２３で炭素上が随意に置換されていてもよく；
Ｒ２１はＣ１〜６アルキルスルホニルから選択され；
Ｒ２３は、ジメチルアミノ又はフェニルであり；及び
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３５及びＲ３６は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ＝ＣＨ− −又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３２）−から独立して選択され；Ｒ３１及びＲ３２は、水素又はＣ１〜６アルキルから独立して選択される；
又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
それ故、本発明のさらなる側面では、式（Ｉ）（本明細書において前に記載した）の化合物、式中：
Ｒ１は、イソプロポキシ又はシクロプロピルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｘ３又はＸ４は＝Ｎ−であり、Ｘ1及びＸ２、及びＸ３及びＸ４の他方は、＝ＣＲ８−、＝ＣＲ９−及び＝ＣＲ１０−から独立して選択され；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、水素、メチル又はヒドロキシメチルから選択され；
Ｒ３４は水素であり；
Ａは直接結合であり；
環Ｃはフェニルであり；
Ｒ５はフルオロであり；
ｎは１であり；及び
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル、アミノメチル、アセチルアミノメチル、メシルアミノメチル、２−オキソピロリジン−５−イルカルボニルアミノメチル及び（２−アミノアセチル）アミノメチルから独立して選択される；
又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
それ故、本発明のさらなる側面では、式（Ｉ）（本明細書において前に記載した）の化合物、式中：
Ｒ１は、メチル、ｔ−ブチル、イソプロポキシ又はシクロプロピルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｘ３又はＸ４は＝Ｎ−であり、Ｘ1及びＸ２、及びＸ３及びＸ４の他方は、＝ＣＲ８−、＝ＣＲ９−及び＝ＣＲ１０−から独立して選択され；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、水素、メチル又はヒドロキシメチルから選択され；
Ｒ３４は、水素又はヒドロキシメチルから選択され；
Ａは直接結合であり；
環Ｃはフェニルであり；
Ｒ５はフルオロであり；
ｎは１であり；及び
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル、アミノメチル、アセチルアミノメチル、メシルアミノメチル、２−オキソピロリジン−５−イルカルボニルアミノメチル及び（２−アミノアセチル）アミノメチルから独立して選択される；
又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
それ故、本発明のさらなる側面では、式（Ｉ）（本明細書において前に記載した）の化合物、式中：
Ｒ１は、メチル、ｔ−ブチル、イソプロポキシ又はシクロプロピルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｘ３又はＸ４は＝Ｎ−であり、Ｘ1及びＸ２、及びＸ３及びＸ４の他方は、＝ＣＲ８−、＝ＣＲ９−及び＝ＣＲ１０−から独立して選択され；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４及びＲ３４は、水素、メチル又はヒドロキシメチルから独立して選択され；
Ａは直接結合であり；
環Ｃはフェニルであり；
Ｒ５はフルオロであり；
ｎは１であり；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、メチルアミノ、ヒドロキシメチル、アセチルアミノメチル、（２−アミノアセチル）アミノメチル、（２−モルホリノアセチル）アミノメチル、（Ｒ）−２−オキソピロリジン−５−イル−カルボニルアミノメチル、（Ｓ）−２−オキソピロリジン−５−イル−カルボニルアミノメチル、（Ｒ，Ｓ）−２−オキソピロリジン−５−イル−カルボニルアミノメチル、イソオキサゾール−５−イル−カルボニルアミノメチル、メシルアミノメチル、モルホリノメチル、ベンゾイルアミノメチル、ピリド−３−イル−カルボニルアミノメチル、６−ジメチルアミノピリド−３−イル−カルボニルアミノメチル、６−モルホリノピリド−３−イル−カルボニルアミノメチル、ピリド−４−イル−カルボニルアミノメチル、５−メチルイソオキサゾール−４−イル−カルボニルアミノメチル、チエン−２−イル−カルボニルアミノメチル、４−ジメチルアミノベンジルカルボニルアミノメチル、２−（Ｎ−（イソプロピル）−Ｎ−（メシル）アミノ）アセチルアミノメチル、２−（Ｎ−（フェネチル）−Ｎ−（メシル）アミノ）アセチルアミノメチル、１−メシルピペリジン−１−イルカルボニルアミノメチル、２−（ピリド−３−イル）アセチルアミノメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−カルボニルアミノメチル、２−（チエン−２−イル）アセチルカルボニルアミノメチル、２−（チエン−３−イル）アセチルカルボニルアミノメチル、３−フェニルプロピオニルアミノメチル、２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）アセチルアミノメチル、４−ジメチルアミノベンゾイルアミノメチル、フェニルスルホニルアミノメチル、２−アミノ−３−メチルブタノイルアミノメチル、シクロプロピルカルボニルアミノメチル、ピロール−２−イル−カルボニルアミノメチル、テトラヒドロフラン−２−イル−カルボニルアミノメチル、フラン−２−イル−カルボニルアミノメチル、シクロプロピルスルホニルアミノメチル、（シクロプロピルイミノ）メチル、メチルアミノメチル、トリフルオロメシルアミノメチル、イソプロピル、イソプロピルアミノ又はメチルアミノから独立して選択される；
又は、それらの薬学的に許容できる塩が提供される。
それ故、本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）（本明細書において前に記載した）の化合物、式中：
Ｒ１は、メチル、ｔ−ブチル、イソプロポキシ又はシクロプロピルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｘ３又はＸ４は＝Ｎ−であり、Ｘ1及びＸ２、及びＸ３及びＸ４の他方は、＝ＣＲ８−、＝ＣＲ９−及び＝ＣＲ１０−から独立して選択され；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４及びＲ３４は、水素、メチル又はヒドロキシメチルから独立して選択され；
Ａは直接結合であり；
環Ｃは、フェニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル又はピリミジン−２−イルであり；
Ｒ５は、フルオロ、アセチルアミノ、メシルアミノ又はシクロプロピルカルボニルアミノから選択され；
ｎは１又は２であり；Ｒ５の意義は同じでも又は異なっていてもよく；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、フルオロ、クロロ、ヨード、ニトロ、シアノ，アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、メチルアミノ、ヒドロキシメチル、アセチルアミノメチル、（２−アミノアセチル）アミノメチル、（２−モルホリノアセチル）アミノメチル、（Ｒ）−２−オキソピロリジン−５−イル−カルボニルアミノメチル、（Ｓ）−２−オキソピロリジン−５−イル−カルボニルアミノメチル、（Ｒ，Ｓ）−２−オキソピロリジン−５−イル−カルボニルアミノメチル、イソオキサゾール−５−イル−カルボニルアミノメチル、メシルアミノメチル、モルホリノメチル、ベンゾイルアミノメチル、ピリド−３−イル−カルボニルアミノメチル、６−ジメチルアミノピリド−３−イル−カルボニルアミノメチル、６−モルホリノピリド−３−イル−カルボニルアミノメチル、ピリド−４−イル−カルボニルアミノメチル、５−メチルイソオキサゾール−４−イル−カルボニルアミノメチル、チエン−２−イル−カルボニルアミノメチル、４−ジメチルアミノベンジルカルボニルアミノメチル、２−（Ｎ−（イソプロピル）−Ｎ−（メシル）アミノ）アセチルアミノメチル、２−（Ｎ−（フェネチル）−Ｎ−（メシル）アミノ）アセチルアミノメチル、１−メシルピペリジン−１−イルカルボニルアミノメチル、２−（ピリド−３−イル）アセチルアミノメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−カルボニルアミノメチル、２−（チエン−２−イル）アセチルカルボニルアミノメチル、２−（チエン−３−イル）アセチルカルボニルアミノメチル、３−フェニルプロピオニルアミノメチル、２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）アセチルアミノメチル、４−ジメチルアミノベンゾイルアミノメチル、フェニルスルホニルイルアミノメチル、２−アミノ−３−メチルブタノイルアミノメチル、シクロプロピルカルボニルアミノメチル、ピロール−２−イル−カルボニルアミノメチル、テトラヒドロフラン−２−イル−カルボニルアミノメチル、フラン−２−イル−カルボニルアミノメチル、シクロプロピルスルホニルアミノメチル、（シクロプロピルイミノ）メチル、メチルアミノメチル、トリフルオロメシルアミノメチル、イソプロピル、イソプロピルアミノ又はメチルアミノから独立して選択される；
又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
本発明のさらなる側面において、式（Ｉａ）：
（式中、Ｒａはニトロ又はアミノであり：及び他の可変基は上に定義した通りである）
の化合物が提供される。
本発明のさらなる側面において、式（Ｉｂ）：
（式中、Ｒｂはニトロ又はアミノであり：及び他の可変基は上に定義した通りである）
の化合物が提供される。
本発明の別の態様において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか一つ、又はそれらの薬学的に許容できる塩である。
本発明の別の態様において、本発明の好ましい化合物は、実施例１、６、１１、１６、６４、１１０、１１２、１１３、１１９及び１２０のいずれか一つ、又はそれらの薬学的に許容できる塩である。
追加の態様において、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を提供する。
追加の態様において、本発明は、Ｔｒｋ活性の阻害に使用するための医薬の製造に使用する、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を提供する。
追加の態様において、本発明は、癌の治療又は予防に使用するための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を提供する。
追加の態様において、本発明は、ヒトのような温血動物において癌の治療に使用するための医薬の製造に使用する、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を提供する。
追加の態様において、本発明は、ヒトのような温血動物において癌（充実性腫瘍又は白血病）、線維増殖性又は分化性障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性又は慢性ネフロパシー、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性又は慢性炎症、骨疾患又は網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療又は予防に使用するための医薬の製造に使用する、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を提供する。
追加の態様において、本発明は、抗増殖性効果の生成に使用するための医薬の製造に使用する、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を提供する。
追加の態様において、本発明は、Ｔｒｋ活性を阻害する方法を提供し、前記方法は、こうした治療を必要とする宿主に、療法的に有効量の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる。
追加の態様において、本発明は、癌の治療のための方法を提供し、前記方法は、こうした治療をを必要とする宿主に、療法的に有効量の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる。
追加の態様において、本発明は、癌の治療又は予防のための方法を提供し、前記方法は、こうした治療をを必要とする宿主に、療法的に有効量の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる。
追加の態様において、本発明は、ヒトのような温血動物において癌（充実性腫瘍又は白血病）、線維増殖性又は分化性障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性又は慢性ネフロパシー、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性又は慢性炎症、骨疾患又は網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療又は予防のための方法を提供し、前記方法は、療法的に有効量の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる。
追加の態様において、本発明は、抗増殖効果を生成する方法を、こうした治療を必要とするヒトのような温血動物に提供し、前記方法は、前記動物に有効量の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる。
追加の態様において、本発明は、少なくとも一つの薬学的に許容できる坦体、希釈剤または賦形剤と一緒に式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
追加の態様において、本発明は、Ｔｒｋ活性の阻害に使用するための、少なくとも一つの薬学的に許容できる坦体、希釈剤または賦形剤と一緒に式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
追加の態様において、本発明は、癌の治療に使用するための、少なくとも一つの薬学的に許容できる坦体、希釈剤または賦形剤と一緒に式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
追加の態様において、本発明は、癌の治療又は予防に使用するための、少なくとも一つの薬学的に許容できる坦体、希釈剤または賦形剤と一緒に式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
追加の態様において、本発明は、癌（充実性腫瘍又は白血病）、線維増殖性又は分化性障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性又は慢性ネフロパシー、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性又は慢性炎症、骨疾患又は網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療又は予防に使用するための、少なくとも一つの薬学的に許容できる坦体、希釈剤または賦形剤と一緒に式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
追加の態様において、本発明は、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の生成に使用するための、少なくとも一つの薬学的に許容できる坦体、希釈剤または賦形剤と一緒に式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
追加の態様において、本発明は、Ｔｒｋ活性の阻害に使用するための式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を提供する。
追加の態様において、本発明は、癌の治療又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を提供する。
追加の態様において、本発明は、ヒトのような温血動物において癌の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を提供する。
追加の態様において、本発明は、ヒトのような温血動物において癌（充実性腫瘍又は白血病）、線維増殖性又は分化性障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性又は慢性ネフロパシー、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性又は慢性炎症、骨疾患又は網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を提供する。
追加の態様において、本発明は、抗増殖効果の生成に使用するための式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を提供する。
Ｔｒｋ活性の阻害が言及される一つの態様において、特定的には、このことはＴｒｋ Ａ活性の阻害を指す。
Ｔｒｋ活性の阻害が言及される別の態様において、特定的には、このことはＴｒｋ Ｂ活性の阻害を指す。
癌の治療（又は予防）が言及される場合、特にそれは中胚葉性腎腫、中皮腫、急性骨髄芽球性白血病、急性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、食道癌、骨髄腫、肝細胞性癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、分泌性乳癌を含む乳癌、結腸直腸癌、ホルモン不応性前立腺癌を含む前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、リンパ腫、乳頭甲状腺癌を含む甲状腺癌、中皮腫及び白血病、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、先天性線維肉腫及び骨肉腫を含む線維肉腫の治療（又は予防）を指す。より特定的には、それは前立腺癌を指す。加えて、より特定的には、それはＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、卵巣癌及び／又は乳癌を指す。さらなる側面において、それはホルモン不応性前立腺癌を指す。
さらなる側面において、本発明は式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を製造するための方法を提供し、その方法（式中、可変基は、特記しない限り、式（Ｉ）で定義した通りである）は：
方法ａ）式（ＩＩ）：
（式中、Ｐｇは窒素保護基である）の化合物；と式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｌは置換可能な基である）の化合物の反応；
方法ｂ）Ｒ４がヒドロキシメチルであり、及びＲ３４が水素である式（Ｉ）の化合物について；式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）：
のエポキシドの反応；
方法ｃ）式（Ｖ）：
の化合物とヒドラジンを反応させること；
方法ｄ）式（ＶＩ）：
（式中、Ｌは置換可能な基である）の化合物；と式（ＶＩＩ）
のアミンを反応させること；
方法ｅ）式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｌは置換可能な基である）の化合物；と式（ＩＸ）
のアミンを反応させること；
方法ｆ）式（Ｘ）
のアミンと式（ＸＩ）
（式中、Ｌは置換可能な基である）の化合物を反応させること；
及びその後必要に応じ：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること；
ｉｉ）いずれの保護基も除去すること；
ｉｉｉ）薬学的に許容できる塩を形成させること；
を含んでなる。
Ｌは置換可能基であり、Ｌについての適した意義は、例えば、ハロ又はスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
Ｐｇは窒素保護基である。Ｐｇについての適した意義は以下に説明されている。
上記反応の具体的反応条件は以下のようである。
方法ａ） 例えば、炭酸カリウムのような適した塩基及びＤＭＦのような適した溶媒の存在下、及び２５〜１００℃の範囲の温度において、標準的な求核付加反応条件下で式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物を共に反応させることができる。
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１：
（式中、Ｐｇは窒素保護基である）に従って製造することができる。Ｐｇについての適した意義は以下に定義されており；及び式中、Ｌは上に定義された置換可能基である。
式（ＩＩＩ）、（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）の化合物は商業的に入手可能な化合物であるか、又は文献で知られているか、又は当該技術分野で周知の標準的な方法により製造することができる。
方法ｂ） 例えば、ＬｉＣｌＯ４、ＮａＣｌＯ４、Ｍｇ（ＣｌＯ４）２のような適した触媒及びＣＨ３ＣＮのような適した溶媒の存在下、及び２５〜８０℃の範囲の温度において、エポキシド開環反応条件下で式（ＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物を共に反応させることができる。
式（ＩＶ）の化合物は商業的に入手可能な化合物であるか、又は文献で知られているか、又は当該技術分野で周知の標準的な方法により製造することができる。
方法ｃ） 反応は適した溶媒、例えば、エタノール又はブタノールのようなアルコール中、５０〜１２０℃の範囲の温度、特定的には７０〜１００℃の範囲の温度で実施することができる。式（Ｖ）の化合物は、スキーム２：
に従って製造することができる。
式（Ｖａ）の化合物は商業的に入手可能な化合物であるか、又は文献で知られているか、又は当該技術分野で周知の標準的な方法により製造することができる。
方法ｄ） 式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、方法ａ）に掲げた条件下で共に反応させることができる。
式（ＶＩ）の化合物は、スキーム３：
（式中、Ｌは上に定義された置換可能基である）に従って製造することができる。
式（ＶＩａ）及び（ＶＩＩ）の化合物は商業的に入手可能な化合物であるか、又は文献で知られているか、又は当該技術分野で周知の標準的な方法により製造することができる。
方法ｅ） 式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物は、方法ａ）に掲げた条件下で共に反応させることができる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム４：
に従って製造することができる。
式（ＩＸ）の化合物は商業的に入手可能な化合物であるか、又は文献で知られているか、又は当該技術分野で周知の標準的な方法により製造することができる。
方法ｆ） 式（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物は、方法ａ）に掲げた条件下で共に反応させることができる。
式（Ｘ）の化合物は、スキーム５：
（式中、Ｌは上に定義された置換可能基である）に従って製造することができる。
式（Ｘａ）及び（ＸＩ）の化合物は商業的に入手可能な化合物であるか、又は文献で知られているか、又は当該技術分野で周知の標準的な方法により製造することができる。
本発明の化合物中の、多様な環置換基の若干数のものは、上に述べた方法に先立ってか又は直後に、標準芳香族置換反応により導入することができ、又は慣用的官能基修飾により発生させることができ、及びそれ自体が本発明の方法の側面に含まれていることが理解されるであろう。こうした反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化による置換基の導入が含まれる。こうした方法のための試薬及び反応条件は、化学技術分野では周知である。芳香族置換反応の特定の例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、フリーデルクラフト条件下で、例えば、アシルハライド及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）を使用するアシル基の導入；フリーデルクラフト条件下で、例えば、アルキルハライド及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）を使用するアルキル基の導入；及びハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の特定の例には、例えば、ニッケル触媒での触媒的水素化、又は塩酸存在下、加熱しながらの鉄での処理による、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化、が含まれる。
本明細書に記載した反応のいくつかにおいては、化合物中のいずれかの感受性基を保護することは必要である／望ましいことも理解されるであろう。保護が必要である、又は望ましい例、及び保護のための適した方法は当業者には既知である。慣用的保護基を標準的実施に従って使用することができる（実例としては、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 、を参照されたい）。それ故、もし反応体がアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含んでいるとしたら、本明細書に記載した反応のいくつかにおいて、前記の基を保護することが望ましい。
アミノ基又はアルキルアミノ基のために適した保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、又はアロイル基（例えば、ベンゾイル）である。上記保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化する。それ故、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基又はアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウム）のような適した塩基での加水分解により除去することができる。もしくは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、塩酸、硫酸又はリン酸又はトリフルオロ酢酸のような適した酸での処理により除去でき、及びベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム炭素のような触媒上での水素化又は、ルイス酸（例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素）での処理により除去することができる。第一級アミノ基に適した他の保護基は、例えば、フタロイル基であり、それは、アルキルアミン（例えば、ジメチルアミノプロピルアミン）での、又はヒドラジンでの処理により除去することができる。
ヒドロキシ基のために適した保護基は、例えば、アシル基（例えば、アセチルのようなアルカノイル基）、アロイル基（例えば、ベンゾイル）又はアリールメチル基（例えば、ベンジル）である。上記保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化する。それ故、例えば、アルカノイル又はアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウム）のような適した塩基での加水分解により除去することができる。もしくは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム炭素のような触媒上での水素化により除去することができる。
カルボキシ基のために適した保護基は、例えばエステル化基であり、そのエステル化基は、例えば水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解により除去することができる例えばメチル又はエチル基、又は、例えば酸（例えば、トリフルオロ酢酸のような有機酸）での処理により除去することができる、例えばｔ−ブチル基、又は例えばパラジウム炭素のような触媒上での水素化により除去することができる、例えばベンジル基、である。
保護基は、化学技術分野で周知の慣用的技術を使用し、合成におけるいずれかの都合のよい段階で除去することができる。
定義
本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含むが、「プロピル」のような個々のアルキル基への言及は直鎖バージョンのみに特定される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」及び「Ｃ１〜４アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを含む。しかしながら、「プロピル」のような個々のアルキル基への言及は直鎖バージョンのみに特定され、「イソプロピル」のような個々の分岐鎖アルキルへの言及は分岐鎖バージョンのみに特定される。同様の慣例が他の基に適用される。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
存在してもよい置換基が「一つ又はそれより多くの」基から選択されている所では、この定義は、特定の基の一つから選ばれているすべての置換基、又は二つ又はそれ以上の特定の基から選ばれている置換基を含んでいると理解されたい。
「ヘテロシクリル」は、飽和、部分飽和又は不飽和の、４〜１２原子を含有している単環式環又は二環式環であり、その少なくとも一つの原子は窒素、硫黄又は酸素から選択され、それは特に記載しない限り、炭素又は窒素で連結されていてもよく、−ＣＨ２−基は随意にＣ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、及び環硫黄原子は随意に酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい。用語「ヘテロシクリル」の適した意義の例は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシド及びキノリン−Ｎ−オキシドである。用語「ヘテロシクリル」のさらなる例及び適した意義は、モルホリノ、ピペラジニル及びピロリジニルである。本発明の一つの側面において、「ヘテロシクリル」は 飽和、部分飽和又は不飽和、５又は６原子含有の単環式環又は二環式環であり、その少なくとも一つの原子は窒素、硫黄又は酸素から選択され、それは特に記載しない限り、炭素又は窒素で連結されていてもよく、−ＣＨ２−基は随意にＣ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、及び環硫黄原子は随意に酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい。用語「ヘテロシクリル」のさらなる例及び適した意義は、テトラヒドロフラニル、フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、チエニル、ピリジル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、モルホリノ及び２−オキソピロリジニルである。
「カルボシクリル」は、飽和、部分飽和又は不飽和の、３〜１２の原子を含有する単環式炭素環又は二環式炭素環であり；ここにおいて、−ＣＨ２−基は随意にＣ（Ｏ）−で置き換えることが可能である。特定の「カルボシクリル」は、５又は６原子を含有する単環式環、又は９又は１０原子を含有する二環式環である。「カルボシクリル」の適した意義には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル又は１−オキソインダニルが含まれる。
「Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の一つは＝Ｎ−であり、他の三つは＝ＣＲ８−、＝ＣＲ９−及び＝ＣＲ１０−から独立して選択される」の場合、このことは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の一つが＝Ｎ−であり、他の三つの内の一つが＝ＣＲ８−であり、残りの二つの内の一つが＝ＣＲ９−であり、及び最後のものが＝ＣＲ１０−である。例えば、Ｘ１が＝Ｎ−であり、Ｘ２が＝ＣＲ８−であり、Ｘ３が＝ＣＲ９−であり、及びＸ４が＝ＣＲ１０−であるシナリオはこの定義に含まれ、また、Ｘ３が＝Ｎ−であり、Ｘ１が＝ＣＲ８−であり、Ｘ２が＝ＣＲ９−であり、及びＸ４が＝ＣＲ１０−である場合も、この定義に含まれる。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４を含有する環は、それ故ピリジン環である。
単独で又は接頭辞として使用される用語「Ｃｍ〜ｎ」又は「Ｃｍ〜ｎ基」は、ｍ〜ｎ炭素原子を有するいずれかの基を指す。
用語「随意に置換された」とは、置換されているか又は置換されていない基、構造又は分子を指す。
「Ｃ１〜６アルカノイルオキシ」の例はアセトキシである。「Ｃ１〜６アルコキシカルボニル」の例には、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−及びｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ１〜６アルコキシ」の例にはＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、メトキシ、エトキシ及びプロポキシが含まれる。「Ｃ１〜６アルコキシイミノ」の例にはＣ１〜４アルコキシイミノ、Ｃ１〜３アルコキシイミノ、メトキシイミノ、エトキシイミノ及びプロポキシイミノが含まれる。「Ｃ１〜６アルカノイルアミノ」の例にはホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノが含まれる。「Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ （式中、ａは０〜２である）」の例にはＣ１〜４アルキルスルホニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル及びエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１〜６アルキルチオ」の例にはメチルチオ及びエチルチオが含まれる。「Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ」の例にはメチルスルホニルアミノ及びエチルスルホニルアミノが含まれる。「Ｃ１〜６アルカノイル」の例にはＣ１〜４アルカノイル、ホルミル、プロピオニル及びアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ」の例にはメチルアミノ及びエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ」の例にはジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２〜６アルケニル」の例はビニル、アリル及び１−プロペニルである。「Ｃ２〜６アルキニル」の例はエチニル、１−プロピニル及び２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル」の例はＮ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル」の例はＮ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル」の例はＮ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル」の例はＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｃ１〜６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ」の例にはＮ−メシル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−メシル−Ｎ−イソプロピルアミノが含まれる。
「ＲＴ」又は「ｒｔ」は室温を意味する。
本発明の化合物の適した薬学的に許容できる塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸との酸付加塩である。加えて、十分に酸性である本発明の化合物の適した薬学的に許容できる塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）、アンモニウム塩又は生理学的に許容できるカチオンを与える有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩）である。
本発明で特許請求されたピラゾールは、異なった共鳴構造で存在することが可能であり、それ故、本明細書で特許請求されたピラゾールは、すべての可能な共鳴構造、例えば、光学異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体、及び式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性形態を包含するものと理解すべきである。
式（Ｉ）の特定の化合物が、例えば、水和形態のような溶媒和形態ならびに非溶媒和形態で存在することが可能であることも理解すべきである。本発明はすべてのこうした溶媒和形態を包含することを理解すべきである。
製剤
本発明の化合物は、経口、非経口、口腔内、膣、直腸、吸入、ガス注入、舌下、筋肉内、皮下、局所的、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、鞘内、脳室内に投与することができ、及び関節内への注射により投与することができる。
用量は、投与の経路、疾患の重度、患者の年齢及び体重及び関与している医師により通常考慮される他の因子に依存するであろうが、特定の患者に最も適したように個々の投与計画及び用量レベルが決定される。
癌の療法に使用についての本発明の化合物の有効量は、温血動物、特にヒトにおいて癌の症状を症候的に軽減するために、癌の進行を遅延させるために、又は癌の症状を有する患者において悪化の危険性を減少させるために十分な量である。
本発明の化合物から医薬組成物を製造するためには、不活性で薬学的に許容できる担体は固体又は液体であることができる。固体形態製剤には、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が含まれる。
固体担体は、希釈剤、フレーバー付与剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤又は錠剤崩壊剤としても作用することができる、一つ又はそれより多くの物質である得る；それは封入材料でもあり得る。
散剤において、担体は細かく粉砕された固体であり、細かく粉砕された活性成分と混合される。錠剤において、活性成分は必要な結合特性を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状及びサイズに成形される。
坐剤組成物を調製するには、脂肪酸グリセリドとカカオバターの混合物のような低融点ワックスを最初に溶融し、例えば撹拌により、活性成分をその中に分散させる。溶融均質混合物を都合のよいサイズの型に注ぎ、冷却させて固化させる。
適した担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどが含まれる。
本発明のいくつかの化合物は、多様な無機及び有機酸及び塩基と塩を形成することが可能であり、こうした塩も本発明の範囲内である。こうした酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコビル酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミド酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミド酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、アルミニウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩、Ｎ−メチル−ｄ−グルカミン、及びアルギニン、リシン、オルニチンのようなアミノ酸との塩などが含まれる。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、及びブチルハライドのような低級アルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチル、ジアミル硫酸塩のようなジアルキル硫酸；デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルハライドのような長鎖ハライド；臭化ベンジルなどのようなアラルキルハライド；のような剤で四級化することもできる。無毒で生理学的に許容できる塩が好ましいけれども、他の塩も生成物の単離又は精製において有用である。
塩は、生成物の遊離塩基形態と１又はそれ以上の当量の適切な酸を、塩が不溶性である溶媒又は媒質中で、又は真空下又は凍結乾燥により除去される水のような溶媒中で反応させることにより、又は存在する塩を適したイオン交換樹脂上で別のアニオンと交換することのような慣用的手段により形成させることができる。
ヒトを含む哺乳動物の療法的治療（予防的治療を含んで）のために式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を使用するためには、医薬組成物のような標準薬務に従って通常は製剤される。
本発明の化合物に加え、本発明の医薬組成物は、本明細書で言及した一つ又はそれより多くの疾患状態の治療において価値のある一つ又はそれより多くの薬剤を含有する、又は共投与する（同時に又は連続的に）こともできる。
用語「組成物」は、薬学的に許容できる担体を伴った活性成分又は薬学的に許容できる塩の製剤を含むことが意図される。例えば、本発明物は当該技術分野では周知の手段、例えば、錠剤、カプセル剤、水又は油性液剤、懸濁剤、乳化剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、スプレー式点鼻剤、坐剤、細かく粉砕された散剤又は吸入のためのエアゾール剤又はネブライザー、及び非経口使用（静脈内、筋肉内又は注入を含んで）滅菌水性又は油性液剤又は懸濁剤又は滅菌乳化剤、により製剤することができる。
液体形態組成物は、液剤、懸濁剤及び乳化剤を含む。活性化合物の滅菌水溶液又は水−プロピレングリコール溶液を、非経口投与に適した液体製剤の例として引用することができる。液体組成物は、水性グリコール溶液の溶液に製剤することが可能である。経口投与のための水性溶液は、活性成分を水に溶解し、所望により適した着色剤、フレーバー付与剤、安定化剤及び増粘剤を添加することにより製剤することが可能である。経口使用のための水性懸濁剤は、細かく粉砕した活性成分を、天然、合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような粘性物質、及び医薬製剤分野で周知の他の懸濁剤と一緒に水に分散させることにより作製することが可能である。
医薬組成物は単位剤形形態であることが可能である。こうした形態において、組成物は適切な量の活性成分を含有する単位量に分割される。単位剤形形態は包装製剤、個別の量の調製物、例えば、包装された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の散剤を含有するパッケージであることが可能である。単位剤形形態は、カプセル、カシェ、又は錠剤それ自身であることもでき、又はこれらの包装された形態のいずれかの適切な数であることが可能である。
併用
本明細書に定義した抗癌治療は、単独療法として適用することができるが、本発明の化合物に加えて、慣用的手術又は放射線療法又は化学療法を含むこともできる。こうした化学療法は、一つ又はそれより多くの、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤を含むことができる：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シス−プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、フルオロピリミジン様５−フルオロウラシル及びテガフールのような葉酸代謝拮抗薬、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン様アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルブシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンカアルカロイド様ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン、及びタキソイド様タキソール及びタキソテール）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン様エトポシド及びテニポシド、アムサクリン、トポテカン及びカンプトセシン）；のような医療腫瘍学で使用される抗増殖性／抗新生物性薬剤及びそれらの組み合わせ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、エストロゲン受容体下方調節剤（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、黄体ホルモン剤（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストラゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエクセメスタン）及びフィナステリドのような５α−レダクターゼ阻害剤、のような細胞増殖抑制性薬剤；
（ｉｉｉ）癌細胞侵襲を阻害する剤（例えば、メタロプロテイナーゼ阻害剤様マリマスタット、及びウロキナーゼプラスミノゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、こうした阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン（商標）］及び抗ｅｒｂＢ１抗体セテュキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ １０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、及び、例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するものような抗血管新生剤（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［アバスチン（商標）］、国際特許出願ＷＯ ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４に開示されているものような化合物）及び他の機構で働く化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３阻害剤及びアンギオスタチン）；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４、及び国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物のような血管障害剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ ２５０３のような、上に掲げた標的に向かうもの、抗ｒａｓアンチセンス；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置き換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌ニトロレダクターゼを使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子−指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び多剤耐性遺伝子療法のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含む遺伝子療法アプローチ；及び
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させる生体外及び生体内アプローチ、Ｔ−細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカイン−トランスフェクト樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイン−トランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む免疫療法アプローチ。
（ｘ）他の治療投与計画には：デキサメタゾン、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブを含む ）、イソトレチノイン（１３−シスレチン酸 ）、サリドマイド 、レベミド、リツキシマブ、ＡＬＩＭＴＡ、セファロンキナーゼ阻害剤ＣＥＰ−７１及びＣＥＰ−２５６３、抗−Ｔｒｋ又は抗−ＮＧＦモノクローナル抗体、１３１Ｉ−メタヨードベンジルグアニジン（１３１Ｉ−ＭＩＢＧ）を用いた標的放射線療法、又は化学療法後に顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を用いた又は用いない、抗Ｇ（Ｄ２）モノクローナル抗体療法が含まれる。
こうした併用治療は、治療の個々の構成要素の、同時、連続的又は別々の投薬により達成することができる。こうした併用製品は、本明細書で前に記載した用量範囲内の本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、及びその承認された用量範囲内の、他の薬理学的に活性な剤を用いる。
合成
本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩は、有機合成の当業者には周知の多くの方法で製造することが可能である。本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩は、合成有機化学の分野では周知の合成法、又は当業者により認められるようなそれらの変法と一緒に、以下に記載した方法を使用して合成することが可能である。限定されるわけではないが、こうした方法には以下に記載した方法が含まれる。本明細書で引用されたすべての参照文献は、その全体が本明細書において援用される。
本発明の新規化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩は、本明細書に記載した反応及び技術を使用して製造することができる。反応は、用いられた試薬及び材料に適し、転換が達成されるのに適している溶媒中で実施される。また、以下に記載される合成法の記述において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の継続時間及び後処理法を含む、すべての提案された反応条件は、当業者により容易に認識されるべきその反応について標準の条件であるように選ばれた。有機合成の当業者には、分子のさまざまな部分に存在する官能性は、提案された試薬及び反応に適合性でなければならないことが理解される。反応条件に適合性である置換基のこうした制限は、当業者には容易に理解されるであろうし、その時は代替法を使用しなければならない。
実施例
ここで本発明は以下の例示的実施例を参照してさらに記述されるが、ここにおいて特に記載しない限り：
（ｉ）温度は摂氏度（℃）で与えられており；操作は室温又は外界温度、即ち、１８〜２５℃の範囲の温度で実施し；
（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し；溶媒の蒸発は、減圧下（４．５〜３０ｍｍＨｇ）、６０℃までの浴温度で、ロータリーエバポレーターを使用して実施し；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレートで実施し；
（ｉｖ）一般に、反応の経過はＴＬＣ又は液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）により追跡し、そして反応時間は例示のためのみに与えられており；
（ｖ）最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを有しており；
（ｖｉ）収率は例示のためのみに与えられており、必ずしも入念なプロセス開発により得ることができたものではなく；もしより以上の材料が必要とされるならば製造を繰り返し；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータは、与えられている場合、主たる診断的プロトンについてのデルタ値の形であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と比較した百万分率（ｐｐｍ）で与えられており、特に記載しない限り、ＤＭＳＯ−ｄ６中、３００ＭＨｚで決定し；
（ｖｉｉｉ）化学記号は通常の意味を有しており；
（ｉｘ）溶媒比は容量：容量（ｖ／ｖ）で与えられている。
（ｘｉ）以下の略語が使用された；
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル；
エーテル ジエチルエーテル；
ＥｔＯＨ エタノール；
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
ＴＦＰ テトラフルオロフェニル；
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン；
ＮＭＰ Ｎ−メチルピリジノン；
ＭＴＢＥ メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル；
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＨＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＤＣＥ ジクロロエタン；
ＴＦＰ樹脂 テトラフルオロフェノール樹脂；
ＭｅＯＨ メタノール；及び
ＤＣＭ ジクロロメタン。
実施例１
（Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ニコチノニトリル
２−クロロ−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロニコチノニトリル（方法１；０．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（０．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、封管中でｎ−ＢｕＯＨ（４ｍｌ）及びＤＩＥＡ（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を１４０℃に４８時間加熱し、次ぎに２５℃まで冷却し、濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して表題化合物を得た（０．５５ｇ、５０％）。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.44 (br s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.24-5.20 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.01-0.98 (m, 2H), 0.79-0.65 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：３８０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３８１。
実施例２
（Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ニコチンアミド
（Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ニコチノニトリル（実施例１；０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）溶液にＫＯＨ（４００ｍｇ）の２５％水溶液（２ｍｌ）を２５℃で加え、続いて０．１ｍｌの３０％Ｈ２Ｏ２を加えた。生じた暗赤色溶液を６５℃に１時間加熱し、２５℃まで冷却し、濃縮した。生じた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濾過して濃縮した。生じた固形物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して表題化合物を得た（０．３０ｇ、６０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.00 (br s, 1H), 5.66 (br s, 2H), 5.21-5.17 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96-0.92 (m, 2H), 0.69-0.67 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：３９８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９。
実施例３
（Ｓ）−３−（アミノメチル）−Ｎ ６ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ ２ −（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２，６−ジアミン
ＭｅＯＨ溶液（５ｍｌ）に（Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ニコチノニトリル（実施例１；０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（０．１ｍｌ）、及びＰｄ（１０重量％、乾燥重量に基づいて、活性炭上 、０．１２ｇ）を加えた。混合物を次ぎにＮ２でフラッシュし、脱気し、次ぎに４０ｐｓｉのＨ２下に６時間おいた。反応物を次ぎに脱気し、Ｎ２でフラッシュし、濾過し、ＭｅＯＨ（３ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、そして濃縮した。生じた固形物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（５０：１，１００ｍｌ）の混合物に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍｌ）を加え、混合物を３０分激しく振盪した。層を次ぎに分離させ、水層をＤＣＭで抽出した（３ｘ１００ｍｌ）。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた固形物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝９：１）で精製すると表題化合物を得た（０．０９ｇ、５８％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.38 (m, 2H), 7.15 (d, J = 11. Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 5.15-5.08 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93-0.92 (m, 2H), 0.67-0.63 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：３８４；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５。
実施例４
（Ｓ）−Ｎ−（（６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド
丸底フラスコに、ＴＨＦ−ＤＣＭ（１：１、３ｍｌ）混合物中の（Ｓ）−３−（アミノメチル）−Ｎ６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２，６−ジアミン（実施例３；０．０８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び酢酸負荷ＴＦＰ樹脂（１．４ｍｍｏｌ／ｇ負荷 、０．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生じた溶液を０℃で４５分激しく振盪し、濾過した。得られた樹脂をＴＨＦ−ＤＣＭ溶液（１：１、３ｘ５ｍｌ、各３０分）で洗浄した。得られた有機層を合わせ、濃縮した。生じた固形物を逆相カラムクロマトグラフィー（４００ｍｌにわたって、Ｈ２Ｏ中５〜５０％ＣＨ３ＣＮ）で精製すると表題化合物を得た（０．０４５ｇ、５０％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34-7.33 (m, 2H), 7.11 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 5.14-5.04 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94-0.92 (m, 2H), 0.67-0.63 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：４２６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４２７。
実施例５
（Ｓ）−Ｎ−（（６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド
丸底フラスコに（Ｓ）−３−（アミノメチル）−Ｎ６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２，６−ジアミン（実施例３；０．０２５ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸負荷ＴＦＰ樹脂（０．９ｍｍｏｌ／ｇ負荷、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０１７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０９ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（５ｍｌ）を加えた。生じた溶液を６０℃で８時間激しく振盪した。反応物を濾過し、得られた樹脂をＴＨＦ−ＤＣＭ溶液（１：１、３ｘ５ｍｌ、各３０分）で洗浄した。生じた有機層を合わせて、濃縮した。生じた固形物を逆相カラムクロマトグラフィー（４００ｍｌにわたって、Ｈ２Ｏ中５〜５０％ＣＨ３ＣＮ）で精製すると表題化合物を得た（０．０１６ｇ、５３％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.39 (m, 2H), 7.14 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 5.16-5.09 (m, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95-0.93 (m, 2H), 0.66-0.64 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：４６２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４６３。
実施例６
（Ｒ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）ニコチノニトリル
２−クロロ−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロニコチノニトリル（方法１；０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（０．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を封管中のｎ−ＢｕＯＨ（４ｍｌ）及びＤＩＥＡ（０．３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応物を１４０℃で４８時間加熱し、次ぎに２５℃まで冷却し、濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝８０：１）で精製すると表題化合物を得た（０．３ｇ、４０％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37-7.35 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.20-5.11 (m, 1H), 3.90-3.77 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.73-0.66 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：３９６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３９７。
実施例７
（Ｒ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）ニコチンアミド
（Ｒ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）ニコチノニトリル（実施例６；０．０７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に２５°Ｃで加えた。ＫＯＨ（５０ｍｇ）の２５％水溶液（０．２ｍｌ）を次ぎに加え、続いて０．０５ｍｌの３０％Ｈ２Ｏ２を加えた。生じた暗赤色溶液を６５℃で１時間加熱し、２５℃まで冷却し、濃縮した。生じた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濾過して濃縮した。生じた固形物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製すると表題化合物を得た（０．０６５ｇ、９０％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.22-5.16 (m, 1H), 3.87-3.75 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 1H), 0.98-0.96 (m, 2H), 0.74-0.69 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：４１４；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４１５。
実施例８
（Ｒ）−２−（３−（アミノメチル）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリジン−２−イルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中、（Ｒ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）ニコチノニトリル（実施例６；０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（０．１ｍｌ）、及びＰｄ（１０重量％、乾燥重量に基づいて、活性炭上０．１２ｇ）の混合物をＮ２でフラッシュして、脱気し、Ｈ２（４０ｐｓｉ）下に６時間おいた。反応物を次ぎに脱気し、Ｎ２でフラッシュし、濾過して、ＭｅＯＨ（３ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、濃縮した。生じた固形物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（５０：１、１００ｍｌ）混合物に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍｌ）を加えた。混合物を３０分激しく振盪し分離させた。水層をＤＣＭで抽出した（３ｘ１００ｍｌ）。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた固形物を逆相カラムクロマトグラフィー（４００ｍｌにわたって、Ｈ２Ｏ中５〜５０％ＣＨ３ＣＮ）で精製すると表題化合物を得た（０．０７４、５７％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45-7.42 (m, 2H), 7.17 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 5.72 (br s, 1H), 5.18-5.08 (m, 1H), 3.89-3.72 (m, 4H), 1.87-1.83 (m, 1H), 0.94-0.92 (m, 2H), 0.69-0.65 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：４００；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４０１。
実施例９
（Ｒ）−Ｎ−（（６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド
（Ｒ）−２−（３−（アミノメチル）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリジン−２−イルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（実施例８；０．０３４ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及び酢酸負荷ＴＦＰ樹脂（１．４ｍｍｏｌ／ｇ負荷、０．０８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−ＤＣＭ溶液（１：１、３ｍｌ）に０℃で加えた。生じた懸濁液を０℃で４５分激しく振盪した。反応物を濾過し、生じた樹脂をＴＨＦ−ＤＣＭ溶液（１：１、３ｘ５ｍｌ、各３０分）で洗浄した。生じた有機層を合わせ、濃縮した。生じた固形物を逆相カラムクロマトグラフィー（４００ｍｌにわたって、Ｈ２Ｏ中５〜５０％ＣＨ３ＣＮ）で精製すると表題化合物を得た（０．０１８ｇ、４８％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.36 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.09 (br s, 1H), 5.19-5.02 (m, 1H), 4.36-4.17 (m, 2H), 3.83-3.71 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.88-1.83 (m, 1H), 0.98-0.87 (m, 2H), 0.72-0.66 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：４４２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４３。
実施例１０
（Ｒ）−Ｎ−（（６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド
丸底フラスコに（Ｒ）−２−（３−（アミノメチル）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリジン−２−イルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（実施例８；０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸負荷ＴＦＰ樹脂（０．９ｍｍｏｌ／ｇ負荷、０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０６７ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１０ｍｌ）を加えた。生じた溶液を６０℃で８時間激しく振盪した。反応物を濾過し、得られた樹脂をＴＨＦ−ＤＣＭ溶液（１：１、３ｘ５ｍｌ、各３０分）で洗浄した。得られた有機層を合わせ、濃縮した。生じた固形物を逆相カラムクロマトグラフィー（４００ｍｌにわたって、Ｈ２Ｏ中５〜５０％ＣＨ３ＣＮ）で精製すると表題化合物を得た（０．０７５ｇ、３１％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.41 (m, 2H), 7.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.09 (br s, 1H), 5.22-5.03 (m, 1H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.86-3.74 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.04-0.92 (m, 2H), 0.78-0.66 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：４７８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４７９。
実施例１１
（Ｒ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチノニトリル
２−クロロ−５−フルオロ−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチノニトリル（方法２；１．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、封管中のｎ−ＢｕＯＨ（８ｍｌ）及びＤＩＥＡ（０．８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応物を１３５℃で７２時間加熱し、２５℃まで冷却して、濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製すると表題化合物を得た（０．７ｇ、３１％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.62-4.55 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 2H), 1.33-1.31 (m, 6H)。 ＭＳ：計算値：４１４； 実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４１５。
実施例１２
（Ｒ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチンアミド
（Ｒ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチノニトリル（実施例１１；０．０６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に２５℃で加えた。ＫＯＨ（０．０５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の２５％水溶液（０．２ｍｌ）を次ぎに加え、続いて０．０５ｍｌの３０％Ｈ２Ｏ２を加えた。生じた暗赤色溶液を６５℃で１時間加熱し、２５℃まで冷却し、濃縮した。生じた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で溶解し、水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた固形物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製すると表題化合物を得た（０．０３７ｇ、６０％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 2H), 5.37 (br s, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H) 。ＭＳ：計算値：４３２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４３３。
実施例１３
（Ｒ）−２−（３−（アミノメチル）−５−フルオロ−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
（Ｒ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチノニトリル（実施例１１；０．６０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（０．３ｍｌ）、及びＰｄ（１０重量％、乾燥重量に基づいて、活性炭上、０．３ｇ）のＭｅＯＨ（８ｍｌ）溶液をＮ２でフラッシュして、脱気し、Ｈ２（４０ｐｓｉ）下に６時間おいた。反応物を次ぎに脱気し、Ｎ２でフラッシュし、濾過して、ＭｅＯＨ（３ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、濃縮した。生じた固形物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（５０：１、１００ｍｌ）の混合物に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で処理した。生じた混合物を３０分激しく振盪し、分離した。水性層をＤＣＭで抽出した（３ｘ１００ｍｌ）。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた固形物を逆相カラムクロマトグラフィー（４００ｍｌにわたって、Ｈ２Ｏ中５〜５０％ＣＨ３ＣＮ）で精製すると表題化合物を得た（０．４０ｇ、６６％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47-7.44 (m, 2H), 7.37 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.57-4.51 (m, 1H), 4.28 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 1.32 (d, J = 3.7 Hz, 6H) 。ＭＳ：計算値：４１８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４１９。
実施例１４
（Ｒ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド
（Ｒ）−２−（３−（アミノメチル）−５−フルオロ−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（実施例１３；０．１７５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び酢酸負荷ＴＦＰ樹脂（１．４ｍｍｏｌ／ｇ負荷、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−ＤＣＭ溶液（１：１、５ｍｌ）に０℃で加えた。生じた溶液を０℃で４５分激しく振盪し、濾過した。得られた樹脂をＴＨＦ−ＤＣＭ溶液（１：１、３ｘ５ｍｌ、各３０分）で洗浄した。得られた有機層を合わせ、濃縮した。生じた固形物を逆相カラムクロマトグラフィー（４００ｍｌにわたって、Ｈ２Ｏ中５〜５０％ＣＨ３ＣＮ）で精製すると表題化合物を得た（０．０７５ｇ、３９％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.39 (m, 2H), 7.17 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 4.36 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.84-3.72 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.0Hz, 6H) 。ＭＳ：計算値：４６０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４６１。
実施例１５
（Ｒ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド
丸底フラスコに（Ｒ）−２−（３−（アミノメチル）−５−フルオロ−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（実施例１３；０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸負荷ＴＦＰ樹脂（０．９ｍｍｏｌ／ｇ負荷、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０６２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０３２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（５ｍｌ）を加えた。生じた懸濁液を６０℃で８時間激しく振盪し、濾過した。得られた樹脂をＴＨＦ−ＤＣＭ溶液（１：１、３ｘ５ｍｌ、各３０分）で洗浄した。得られた有機層を合わせ濃縮した。生じた固形物を逆相カラムクロマトグラフィー（４００ｍｌにわたって、Ｈ２Ｏ中５〜５０％ＣＨ３ＣＮ）で精製すると表題化合物を得た（０．０７５ｇ、６３％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48-7.45 (m, 2H), 7.20 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.04-5.01 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.20 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.86-3.73 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H) 。ＭＳ：計算値： ４９６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４９７。
実施例１６
（Ｓ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチノニトリル
２−クロロ−５−フルオロ−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチノニトリル（方法２；１．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（１．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、封管中のｎ−ＢｕＯＨ（８ｍｌ）とＤＩＥＡ（０．８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を１３５℃で４８時間加熱し、２５℃まで冷却し、濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝８０：１）で精製すると表題化合物を得た（０．９０ｇ、４８％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.12-5.11 (m, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.33-1.30 (m, 6H) 。ＭＳ：計算値：３９８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９。
実施例１７
（Ｓ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチンアミド
（Ｓ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチノニトリル（実施例１６；０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７ｍｌ）に２５℃で加えた。ＫＯＨ（０．１１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の２５％水溶液（０．４ｍｌ）を次ぎに加え、続いて０．１ｍｌの３０％Ｈ２Ｏ２を加えた。生じた暗赤色溶液を６５℃で１時間加熱し、２５℃まで冷却して、濃縮した。生じた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、濾過し、濃縮した。生じた固形物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝２５：１）で精製すると表題化合物を得た（０．０４４ｇ、２８％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.11-5.00 (m, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 (m, 6H) 。ＭＳ：計算値：４１６； 実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４１７。
実施例１８
（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−フルオロ−Ｎ ２ −（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ ６ −（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチノニトリル（実施例１６；０．９０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（０．３ｍｌ）、及びＰｄ（１０重量％、乾燥重量に基づいて、活性炭上、０．５５ｇ）の混合物をＮ２でフラッシュし、脱気し、次ぎにＨ２（４０ｐｓｉ）下に６時間おいた。反応物を次ぎに脱気し、Ｎ２でフラッシュし、濾過し、ＭｅＯＨ（３ｘ３０ｍｌ）で洗浄して、濃縮した。生じた固形物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（５０：１、１００ｍｌ）の混合物に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で処理した。生じた混合物を３０分激しく振盪し、分離した。水性層をＤＣＭで抽出した（３ｘ１００ｍｌ）。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた固形物を逆相カラムクロマトグラフィー（４００ｍｌにわたって、Ｈ２Ｏ中５〜５０％ＣＨ３ＣＮ）で精製すると表題化合物を得た（０．７ｇ、７７％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45-7.41 (m, 2H), 7.35 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.55-4.49 (m, 1H), 4.18 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 8.3 Hz, 6H) 。ＭＳ：計算値：４０２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４０３。
実施例１９
（Ｓ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド
（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（実施例１８；０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び酢酸負荷ＴＦＰ樹脂（１．４ｍｍｏｌ／ｇ負荷、０．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−ＤＣＭ溶液（１：１、６ｍｌ）に０℃で加えた。生じた溶液を０℃で４５分激しく振盪し、濾過した。得られた樹脂をＴＨＦ−ＤＣＭ溶液（１：１、３ｘ５ｍｌ、各３０分）で洗浄した。得られた有機層を合わせ、濃縮した。生じた固形物を逆相カラムクロマトグラフィー（４００ｍｌにわたって、Ｈ２Ｏ中５〜５０％ＣＨ３ＣＮ）で精製すると表題化合物を得た（０．０１０ｇ、４９％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37-7.34 (m, 2H), 7.14 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.96-4.95 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.30 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H) 。ＭＳ：計算値：４４４；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４４５。
実施例２０
（Ｓ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド
丸底フラスコに（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（実施例１８；０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸負荷ＴＦＰ樹脂（０．９ｍｍｏｌ／ｇ負荷、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０６４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０３３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（５ｍｌ）を加えた。生じた懸濁液を６０℃で８時間激しく振盪し、濾過した。得られた樹脂をＴＨＦ−ＤＣＭ溶液（１：１、３ｘ５ｍｌ、各３０分）で洗浄した。得られた有機層を合わせ、濃縮した。生じた固形物を逆相カラムクロマトグラフィー（４００ｍｌにわたって、Ｈ２Ｏ中５〜５０％ＣＨ３ＣＮ）で精製すると得られた（０．８２ｇ、６７％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44-7.41 (m, 2H), 7.17 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 5.01-4.99 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H) 。ＭＳ：計算値：４８０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４８１。
実施例２１
（Ｓ）−３，５−ジクロロ−Ｎ ２ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ ６ −（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２，６−ジアミン
３，５，６−トリクロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（方法３；０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍｌ）とＤＩＥＡ（０．０３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に溶解した。反応物をマイクロ波中、２００℃で３０分加熱した。反応物を２５℃まで冷却し、水（１０ｍｌ）でクエンチしＭＴＢＥ（４ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機分画を次ぎに乾燥し、濾過し濃縮した。生じた固形物を逆相カラムクロマトグラフィー（４００ｍｌにわたって、Ｈ２Ｏ中５〜５０％ＣＨ３ＣＮ）で精製すると表題化合物を得た（０．００８ｇ、１１％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.03 (s, 3H), 5.17 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21-1.65 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H)。ＭＳ：計算値：４０６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４０７。
実施例２２
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリジン−２，６−ジアミン
ｔｅｒｔ−ブチル ５−シクロプロピル−３−［（６−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（方法２１；１４６ｍｇ）を塩化水素のエーテル溶液（２．０Ｍ、２ｍｌ、４ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、セミ分取ＨＰＬＣ(Gilson)精製で表題化合物を得た（３７ｍｇ、２５％）。1H NMR (CDCl3) δ 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.35 (m, 3H), 1.65 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.91 (br s, 1H), 6.10 (br s, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.25 (m, 3H) 。
実施例２３
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−フルオロ−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバメート（方法２２；０．０３５ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン溶液（４．０Ｍ、３０ｅｑ．）を加えた。生じた溶液を２５℃で３時間撹拌した。反応物を次ぎに濃縮し、ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）で再溶解し、エーテル（５０ｍｌ）で迅速に処理した。生じた固形物を集めると表題化合物のＨＣｌ塩を得た（０．０２５ｇ、８７％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.04 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.43-4.40 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.17-1.13 (m, 2H), 0.82-0.81 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：４４１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４４２。
実施例２４
Ｎ−（（６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
丸底フラスコに（Ｓ）−３−（アミノメチル）−Ｎ６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２，６−ジアミン（実施例３；０．０８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、５−オキソピロリジン−２−カルボン酸負荷ＴＦＰ樹脂（１．４ｍｍｏｌ／ｇ負荷、０．２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ−ＤＣＭ溶液（３ｍｌ）を０℃で加えた。生じた溶液を０℃で４５分激しく振盪し、濾過した。得られた樹脂をＴＨＦ−ＤＣＭ溶液（１：１、３ｘ５ｍｌ、各３０分）で洗浄した。得られた有機層を合わせ、濃縮した。生じた固形物を逆相カラムクロマトグラフィー（４００ｍｌにわたって、Ｈ２Ｏ中５〜５０％ＣＨ３ＣＮ）で精製すると表題化合物を得た（０．０１３ｇ、１０％）。１H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41-7.32 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.21-5.02 (m, 1H), 4.34-4.19 (m, 3H), 2.44-2.28 (m, 3H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.51 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 0.99-0.86 (m, 2H), 0.69-0.61 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：４９５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４９６。
実施例２５
Ｎ ４ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ ２ −［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチル］−ピリジン−２，４−ジアミン
（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（方法４；０．１１６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２０ｍｌ、１．１８ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミン（１．０ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）の混合物を封管中、１６０℃で２日間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取用ＨＰＬＣ（カラム：mC-PACK-ODS-AQ、２５０ｘ２０ｎｍ、３．０ｘ５０ｍｍ；水（０．１％ＴＦＡ）中、５〜９５％濃度勾配ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）；流速：１０．０ｍｌ／分）で精製した。1H NMR (400 MHz) δ 0.696 (m, 2H), 0.958 (m, 2H), 1.49 (m, 4H), 4.75 (q, 1H), 5.60 (s, 1H), 7.19 (t, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.42 (t, 3H), 7.6 (s, 1H), 9.89 (s, 1H) 。ＭＳ：計算値：３３７；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３３８。
実施例２６
（Ｓ）−Ｎ ６ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ ２ −（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
封管中、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（方法５；１．７４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．９１ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１．２８ｍｌ、７．３６ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）に加えた混合物を、１６０℃で６０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製すると表題化合物を黄色固形物として得た（１．３５ｇ、６０％）。1H NMR (400 MHz) δ 12.15 (s, 1H), 10.43 (br, 1H), 9.19 (br, 1H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.25 (br, 1H), 6.14 (br, 1H), 5.45 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.65 (m, 2H) 。 ＭＳ：計算値：３８２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３８３。
実施例２７〜３０
実施例２６と類似の手順に従って、アミンと反応させることによりクロロニトロピリジンから以下の化合物を合成した。
実施例３１
（Ｓ）−Ｎ ６ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ ２ −（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２，３，６−トリアミン
（Ｓ）−Ｎ６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（実施例２６；０．４０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（０．３４２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：１、１６ｍｌ）懸濁液に塩化アンモニウム飽和水溶液（２．５ｍｌ）を徐々に加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次ぎに飽和酢酸アンモニウム溶液（４ｍｌ）で処理した。生じた混合物をさらに３０分撹拌した。Ｚｎ末を濾過により除去し、ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄し、有機層を分離し、塩水（１０ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去すると定量的収率で表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz) δ 11.5 (br, 1H), 7.98 (br, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.63-5.70 (m, 2H), 5.19 (m, 1H), 4.04 (br, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.85 (m, 2H), 0.59 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：３５２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３５３。
実施例３２〜３５
実施例３１と類似の手順に従って、亜鉛末と反応させることによりニトロピリジンから以下の化合物を合成した。
実施例３６
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ ２ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ ６ −（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
封管中、（Ｓ）−５，６−クロロ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（方法１３；０．６１ｇ、７９％純度、１．４６ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．２７ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．３８ｍｌ、２．１９ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（５ｍｌ）に加えた混合物を１００℃で４８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製すると表題化合物を黄色固形物として得た（０．５７ｇ、９４％）。NMR (400 MHz) 12.34 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H), 0.65 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：４１６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４１７。
実施例３７〜４０
実施例３６と類似の手順に従って、アミンと反応させることによりクロロニトロピリジンから以下の化合物を合成した。
実施例４１
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ ６ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ ２ −（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２，３，６−トリアミン
ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１、２４ｍｌ）中、（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ２−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（実施例３６；０．５７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（０．４４７ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に徐々に飽和塩化アンモニウム溶液（３．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、続いて飽和酢酸アンモニウム溶液（５ｍｌ）を加えた。生じた混合物をさらに３０分撹拌した。Ｚｎ末を濾過により除去し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）洗浄し、有機層を分離し、塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して溶媒を除去すると表題化合物を得た。ＭＳ：計算値：３８６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３８７。
実施例４２〜４５
実施例４１と類似の手順に従って、亜鉛末と反応させることによりニトロピリジンから以下の化合物を合成した。
実施例４６
（Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ニコチン酸
（Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ニコチンアミド（実施例２；１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、２５℃で、１０％水性ＥｔＯＨ溶液（１０ｍｌ）に溶解し、固形のＫＯＨ（２．８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を９５℃に４日間加熱し、２５℃まで冷却し、ＤＣＭで抽出した（２ｘ５０ｍｌ）。水層を次ぎにｐＨ３まで酸性化した。生じた固形物（０．５５ｇ）を濾過して集め、真空下で乾燥すると表題化合物を得た。ＭＳ：計算値：３９９；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４００。
実施例４７
（Ｓ）−Ｎ ２ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ ６ −（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
封管中、６−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（方法１６；０．３０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミン（０．２３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３４ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（５ｍｌ）に加えた混合物を１６５℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製すると表題化合物を黄色固形物として得た（０．４１ｇ、９９％）。1H NMR (400 MHz) δ 12.22 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.27 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.64 (m 2H) 。ＭＳ：計算値：３８２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３８３。
実施例４８〜５０
実施例４７と類似の手順に従って、６−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（方法１６）と適切なアミンから以下の化合物を合成した。
実施例５１
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ ６ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ ２ −［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
封管中、５，６−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（方法１７；０．２６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（０．１７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２２ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（５ｍｌ）に加えた混合物を、１６５℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製すると表題化合物を黄色固形物として得た（０．３４ｇ、９９％）。NMR (400 MHz) 12.29 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.42 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.61 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：４１６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４１７。
実施例５２〜５４
実施例５１と類似の手順に従って、適切な出発物質及びアミンから以下の化合物を合成した。
実施例５５
（Ｓ）−Ｎ ２ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ ６ −［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリジン−２，３，６−トリアミン
（Ｓ）−Ｎ２−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（実施例４７；０．２６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（０．２２３ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１、１２ｍｌ）懸濁液に飽和塩化アンモニウム溶液（１．５ｍｌ）を徐々に加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次ぎに飽和酢酸アンモニウム溶液（５ｍｌ）を加えた。生じた混合物をさらに３０分撹拌した。Ｚｎ末を濾過により除去し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮すると、表題化合物を得た。
実施例５６〜６２
実施例５５と類似の手順に従って、適切なニトロピリジンから以下の化合物を合成した。
実施例６３
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ’−（４−フルオロベンジル）ピリジン−２，６−ジアミン
フラスコにＰｄ（ＯＡｃ）２（２２．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（ビフェニル−２−イルメチレン）ビス（ジメチルホスフィン）（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（２４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを封じ、Ｎ２で再び満たした。この混合物に６−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピリジン−２−アミン（方法１９；２８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を１１０℃で一夜加熱した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃを加え、混合物を塩水で洗浄し、濃縮した。セミ分取用ＨＰＬＣ（Gilson）で精製すると表題化合物を得た（６．４ｍｇ、２％）。1H NMR (CDCl3) δ 0.65 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.91 (br s, 1H), 5.60 (br s, 1H), 5.80 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.25 (m, 3H) 。
実施例６４
（Ｓ）−５−クロロ−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）ニコチノニトリル
２，５−ジクロロ−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチノニトリル（方法４３、０．６０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン（方法３３；０．９０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ溶液を１２０℃で９時間加熱した。反応物を次ぎに室温まで冷却し、水で希釈し（２０ｍｌ）、ＤＣＭで抽出した（２ｘ５０ｍｌ）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生じた油状物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製すると表題化合物を得た（０．４２ｇ、５２％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.06 (br s, 1H), 5.28-5.22 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.01 (br s, 2H), 0.76-0.75 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：３９７；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３９８。
実施例６５
（Ｓ）−Ｎ ２ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ ６ −（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−５，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（方法２３、０．６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に室温で５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．５０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．２６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を次ぎに５５℃で２４時間加熱し、室温まで冷却し、水でクエンチした。反応物を次ぎにＤＣＭで抽出し（２ｘ７５ｍｌ）、合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮した。生じた油状物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製すると表題化合物を得た（０．５３ｇ、６６％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, J = 11.1Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.41-5.39 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.61 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.02-1.00 (m, 2H), 0.69-0.66 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：４００；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４０１。
実施例６６
（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ ６ −（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ ２ −（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−５，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（方法２３；０．６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に室温で５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．２９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を次ぎに５５℃で２４時間加熱し、室温まで冷却し、水でクエンチした。反応物を次ぎにＤＣＭで抽出し（２ｘ７５ｍｌ）、合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生じた油状物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製すると表題化合物を得た（０．３４ｇ、４０％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H), 5.88-5.71 (m, 1H), 5.48-5.30 (m, 1H), 4.58-4.29 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 3H), 1.34-1.28 (m, 6H) 。ＭＳ：計算値：４１８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４１９。
実施例６７
（Ｒ）−２−（６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
（Ｓ）−２−（５，６−ジフルオロ−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（方法２５、０．４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に室温で５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．３１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．１８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を次ぎに５５℃で１２時間加熱し、室温まで冷却し水でクエンチした。反応物を次ぎにＤＣＭで抽出し（２ｘ７５ｍｌ）、合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生じた油状物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製すると表題化合物を得た（０．４５ｇ、８５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.84 (s, 1H), 8.02 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.21-6.19 (m, 1H), 5.80 (br s, 1H), 4.07 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.3, 6.4 Hz, 1H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.62 (br s, 1H), 0.98-0.95 (m, 2H), 0.70-0.68 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：４１６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４１７。
実施例６８
（Ｒ）−２−（５−フルオロ−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
（Ｓ）−２−（５，６−ジフルオロ−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（方法２５；０．６０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に室温で５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．３７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５５℃で１２時間加熱し、室温まで冷却し、水でクエンチした。反応物を次ぎにＤＣＭで抽出し（２ｘ７５ｍｌ）、合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮した。生じた油状物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製すると表題化合物を得た（０．５１ｇ、６８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.85 (br s, 1H), 8.02 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.26-6.25 (m, 1H), 5.86 (br s, 1H), 5.30-5.27 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 11.3 及び 3.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.1, 6.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.61 (br s, 1H) 。ＭＳ：計算値：３９０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３９１。
実施例６９
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ ２ −（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ ６ −（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
封管中、５，６−ジクロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（方法２６、０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミン（０．１３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１６ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（３ｍｌ）に加えた混合物を１４５℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製すると表題化合物を黄色固形物として得た（０．３２ｇ、９８％）。1H NMR (400 MHz) δ 12.16 & 11.72 (s, 1H), 10.64 &10.58 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.37 & 7.31 (m, 2H), 7.16 & 7.08 (m, 2H), 5.81 & 5.71 (s, 1H), 5.48 & 5.33 (m, 1H), 4.60 & 4.21 (m, 1H), 1.61 &1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 (m, 6H) 。ＭＳ：計算値：４３４；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４３５。
実施例７０
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ ６ −（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ ２ −（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍｌ）中の３，６−ジクロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２−アミン（方法２７、０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミン（０．１３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１６ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）混合物を１４５℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製すると表題化合物を黄色固形物として得た（０．３２ｇ、９８％）。1H NMR (400 MHz) δ12.22 & 11.40 (s, 1H), 9.74 & 9.37 (s, 1H), 8.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.33 & 8.27 (s, 1H), 7.34 & 7.27 (m, 2H), 7.12 & 7.05 (m, 2H), 5.75 & 5.62 (s, 1H), 5.35 & 5.25 (m, 1H), 4.66 & 4.03 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。 ＭＳ：計算値：４３４；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４３５。
実施例７１
（Ｓ）−Ｎ ６ −（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ ２ −（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
封管中、６−クロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（方法２８、０．３３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミン（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２１ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（３ｍｌ）に加えた混合物を、１６５℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製すると表題化合物を黄色固形物として得た（０．４３ｇ、９７％）。1H NMR (400 MHz)δ12.09, 12.05 & 11.64 (s, 1H), 10.94, 10.87 & 10.72 (s, 1H), 8.98, 8.76 & 8.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 & 8.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.22-7.10 (m, 2H), 6.25 & 6.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.23 & 5.86 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.31, 5.21 & 4.89 (m, 1H), 4.71, 4.59 & 4.27 (m, 1H), 1.52 (m, 3H), 1.26 (m, 6H) 。ＭＳ：計算値：４００；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４０１。
実施例７２
（Ｓ）−Ｎ−（（６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−２−モルホリノアセトアミド
（Ｓ）−３−（アミノメチル）−Ｎ６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２，６−ジアミン（実施例３、０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−モルホリノ酢酸（０．０６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２ｘ５０ｍｌ）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた油状物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製すると表題化合物を得た（０．０２ｇ、１０％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.35 (br s, 2H), 7.17 (br s, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.06 (br s, 1H), 5.16-4.99 (m, 1H), 4.30 (br s, 2H), 3.68 (br s, 4H), 3.06 (br s, 2H), 2.48 (br s, 4H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (br s, 2H), 0.64 (br s, 2H)。ＭＳ：計算値：５１１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５１２。
実施例７３
（Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ニコチンアルデヒド
（Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ニコチノニトリル（実施例１、０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をピリジン−酢酸−水（１：１：１、１８ｍｌ総容量）混合物に室温で溶解し、ラネーニッケル（０．０９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）加えた。反応物を窒素でパージし、脱気し次ぎに水素充填風船下に１８時間置いた。反応混合物を窒素でフラッシュし、濾過して触媒を除去し、触媒をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）で洗浄した。濾液を次ぎにＤＣＭで抽出し（５ｘ５０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、逆相カラムクロマトグラフィー（５〜３０％ＡＣＮ）で精製すると表題化合物を得た（０．１８ｇ、４５％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.40 (s, 1H), 7.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.00-0.98 (m, 2H), 0.71-0.64 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：３８３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３８４。
実施例７４
（Ｓ）−（６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール
（Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ニコチンアルデヒド（実施例７３；０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に、０℃でＮａＢＨ４（０．０１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分撹拌し、次ぎに水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍｌ）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生じた油状物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製すると 表題化合物を得た（０．０８８ｇ、８８％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.39 (m, 2H), 7.16-7.01 (m, 1H), 7.01 (br s, 2H), 6.06-5.41 (m, 1H), 5.19-5.02 (m, 1H), 4.52 (br s, 2H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97-0.91 (m, 2H), 0.65 (br s, 2H) 。ＭＳ：計算値：３８５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３８６。
実施例７５
（Ｓ）−Ｎ ２ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ ６ −（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ニコチンアルデヒド（実施例７３、０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍｌ）溶液にモルホリン（０．１ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を次ぎに２日間撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍｌ）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生じた油状物を逆相カラムクロマトグラフィー（５〜３５％ＡＣＮ）で精製すると表題化合物を得た（０．０９ｇ、６７％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.41 (br s, 2H), 7.06-7.02 (m, 3H), 6.13 & 5.44 (s, 1H), 5.12 & 4.97 (s, 1H), 3.63 (br s, 4H), 3.42 (br s, 2H), 2.41 (br s, 4H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.96-0.90 (m, 2H), 0.65-0.64 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：４５４；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４５５。
実施例７６
（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）エタノール
封管中、（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（方法２９、０．３６ｇ、１．２ ｍｍｏｌ）、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．２５ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（５ｍｌ）に加えた混合物を９０℃で６日間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製すると表題化合物を黄色固形物として得た（０．３１ｇ、７３％）。1H NMR (400 MHz) δ 12.06 (s, 1H), 10.40 (br, 1H), 9.58 (br, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.20 (br, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.29 (br, 1H), 5.24 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.20 (s, 3H) 。ＭＳ：計算値：３７２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３７３。
実施例７７
（Ｓ）−Ｎ ２ −（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ ６ −（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
封管中、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（方法３０、１．０８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．５７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．８０ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）に加えた混合物を１１５℃で７２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製すると表題化合物を黄色固形物として得た（０．３２ｇ、２２％）。ＭＳ：計算値：４００；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４０１。
実施例７８
（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−ニトロピリジン−２−イルアミノ）エタノール
封管中、６−クロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（方法２８；０．２５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（０．１５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１６ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（３ｍｌ）に加えた混合物を１６５℃で４時間で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製すると表題化合物を黄色固形物として得た（０．３０ｇ、８７％）。1H NMR (400 MHz) δ 12.12, 12.10 & 11.61 (s, 1H), 10.94, 10.89 & 10.74 (s, 1H), 9.05, 8.82 & 8.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13 & 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45-7.32 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.32 & 6.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.90, 5.83 & 5.79 (s, 1H), 5.23, 5.12 & 4.78 (m, 2H), 4.71, 4.64 & 4.37 (m, 1H), 3.69 (m. 2H), 1.34 & 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H) 。ＭＳ：計算値：４１６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４１７。
実施例７９
（Ｓ）−Ｎ−（（６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）イソオキサゾール −５−カルボキサミド
（Ｓ）−３−（アミノメチル）−Ｎ６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２，６−ジアミン（実施例３、０．０８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ−ＴＨＦ混合物（１：１、４ｍｌ）溶液に０℃でイソオキサゾール−５−カルボン酸負荷ＴＦＰ樹脂を１．０ｅｑ加えた。生じた混合物を０℃で１時間激しく撹拌し、次ぎに濾過した。残った樹脂を次ぎにＤＣＭ−ＴＨＦ（１：１、２ｘ１０ｍｌ各 ）で３０分洗浄し、濾過した。合わせた濾液を濃縮し、生じた油状物をカラムクロマトグラフィーで精製すると表題化合物を得た（３．４ｍｇ、４％）。ＭＳ：計算値：４７９；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４８０。
実施例８０〜１０３
（Ｓ）−３−（アミノメチル）−Ｎ６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２，６−ジアミン（実施例３）及びＴＦＰ樹脂負荷試薬を使用し、実施例７９と類似の手順に従って以下の化合物を合成した。
実施例１０４
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−３−メチルブタンアミド
（Ｓ）−３−（アミノメチル）−Ｎ６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２，６−ジアミン（実施例３；０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．０６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を次ぎにＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生じた油状物は、次ぎにシリカプラグを通過させた。生じた泡状物をジオキサン（４ｍｌ）に加え、４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（１ｍｌ）を次ぎに加え、反応物を３時間撹拌した。反応物を濃縮すると固形物を得、それを撹拌しながら最少量のＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）に溶解し、続いてエーテル（５０ｍｌ）を急速に加えた。生じた固形物を濾過し、エーテルで洗浄して乾燥すると表題化合物を得た（０．０３３ｇ、２６％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.58 (dd, J = 15.4, 6.8Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 15.4, 5.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19-1.13 (m, 2H), 1.05-1.03 (m, 6H), 0.85-0.81 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：４８３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４８４。
実施例１０５
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ ２ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（シクロプロピルイミノ）メチル）−３−フルオロ−Ｎ ６ −（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ニコチンアルデヒド（実施例７３、０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液にシクロプロパンアミン（０．０３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．５５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍｌ）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生じた油状物を逆相カラムクロマトグラフィー（５〜３５％ＡＣＮ）で精製すると表題化合物を得た（０．０６８ｇ、６２％）。1H NMR (400 MHz) δ 11.92 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 2.96-2.94 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.98-0.88 (m, 2H), 0.76-0.63 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：４２２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４２３。
実施例１０６
（Ｓ）−Ｎ ２ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ ６ −（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２，６−ジアミン
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，６−ジフルオロピリジン−２−アミン（方法３１、０．１０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（０．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波条件下１８５℃に加熱した（３０分ｘ３サイクル）。得られた暗色の油状物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝８０：１）で精製すると表題化合物を得た（０．０４ｇ、２６％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.08-6.99 (m, 3H), 6.67-6.62 (m, 2H), 6.22 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 1.16-1.12 (m, 4H), 0.30-0.14 (m, 3H), 0.04-0.02 (m, 1H) 。ＭＳ：計算値：３５５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３５６。
実施例１０７
（Ｓ）−Ｎ ２ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ ６ −（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−５−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ニコチンアルデヒド（実施例７３、０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液にメチルアミン（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、０．５２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．８２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間撹拌し、水でクエンチしてＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍｌ）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生じた粗イミンをＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、ＮａＢＨ４（０．０６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍｌ）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生じた油状物を逆相カラムクロマトグラフィー（５〜３５％ＡＣＮ）で精製すると表題化合物を得た（０．０５ｇ、４８％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41-7.38 (m, 2H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.00-5.52 (br s, 1H), 5.05(s, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93-0.91 (m, 2H), 0.67-0.63 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：３９８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９。
実施例１０８
（Ｒ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ニコチノニトリル
封管中、２−クロロ−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロニコチノニトリル（方法１、０．３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（０．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）溶液をｎ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）及びＤＩＥＡ（０．１８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を１４０℃で４８時間加熱し、次ぎに室温まで冷却して濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝８０：１）で精製すると表題化合物を得た（０．１１ｇ、２６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (br s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.24-5.20 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.01-0.98 (m, 2H), 0.79-0.65 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：３８０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３８１。
実施例１０９
（Ｓ）−Ｎ−（（６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
（Ｓ）−３−（アミノメチル）−Ｎ６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２，６−ジアミン（実施例３、０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に室温で１．１当量のトリフルオロメチルスルホニルクロリド負荷ＴＦＰ樹脂及びＤＭＡＰ（０．０３１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１５時間撹拌し濾過した。残った樹脂をＴＨＦ（２ｘ１０ｍｌで２０分）で洗浄し、合わせた有機分画を濃縮した。生じた油状物を逆相カラムクロマトグラフィー（５〜５０％ＡＣＮ）で精製すると表題化合物を得た（０．０２ｇ、１５％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.37 (m, 2H), 7.17 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 5.90-5.60 (br s, 1H), 5.14-5.12 (m, 1H), 4.28-4.25 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95-0.93 (m, 2H), 0.67-0.64 (m, 2H)。ＭＳ：計算値：５１６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５１７ 。
実施例１１０
（Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）ニコチノニトリル
４８ｍｌの封管中、６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２，５−ジフルオロニコチノニトリル（方法３２、５．７５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２８．７５ｍｌ）懸濁液を室温で調製した。ＤＩＥＡ（４．９８ｍｌ、２８．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン（方法３３；４．０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを次ぎに封じ、懸濁液を１３０℃に４５分以上加熱した。反応物を次ぎに１３０℃で１８時間撹拌させた。反応物を室温まで冷却し、６０℃での回転蒸発により濃縮してｎ−ＢｕＯＨを除去した。残存する油状物を次ぎにＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた水性分画をＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出し、次ぎに合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生じた油状物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、その後ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製すると表題化合物を得た（５．２ｇ、６２％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60-7.34 (m, 3H), 6.09-5.63 (m, 1H), 5.24 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.91 (septet, 1H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.08-0.90 (m, 2H), 0.79-0.70 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：３８１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３８２。
実施例１１１
（Ｓ）−Ｎ ２ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ ６ −（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−５−イソプロピルピリジン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ニコチンアルデヒド（実施例７３、０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、０℃で臭化メチルマグネシウム（１．４Ｍ ＴＨＦ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を次ぎに室温で４時間撹拌し、水でクエンチしてＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍｌ）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生じた油状物を逆相カラムクロマトグラフィー（５〜５０％ＡＣＮ）で精製すると表題化合物を得た（０．１０ｇ、６４％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.37 (m, 2H), 7.12 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 5.17-5.12 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23-1.21 (m, 6H), 0.94-0.90 (m, 2H), 0.66-0.63 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：３９７；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３９８。
実施例１１２
（Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノニトリル
（Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−４−ヨードニコチノニトリル（実施例１３４、０．０７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０２３ｇ、０．１８ｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１．５ｍｌ）溶液にイソプロピルアミン（０．１６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を次ぎに、マイクロ波条件下、１８５℃に加熱した（１時間ｘ４サイクル）。反応物を次ぎに室温まで冷却し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）を加え、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生じた油状物を逆相カラムクロマトグラフィー（５〜５０％ＡＣＮ）で精製すると表題化合物を得た（０．０３１ｇ、５１％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36-7.33 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 5.99-5.59 (br s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.95-0.94 (m, 2H), 0.65-0.63 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：４３７；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４３８。
実施例１１３
（Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−４−（メチルアミノ）ニコチノニトリル
（Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−４−ヨードニコチノニトリル（実施例１３４、０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０３ｇ、０．２５ｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１．５ｍｌ）溶液にメチルアミン（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を次ぎに、マイクロ波条件下、１８５℃に加熱した（１時間ｘ２サイクル）。反応物を次ぎに室温まで冷却し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）を加え、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生じた油状物を逆相カラムクロマトグラフィー（５〜５０％ＡＣＮ）で精製すると表題化合物を得た（０．０４ｇ、４９％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 (br s, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 5.95 (br s, 1H), 5.14 (br s, 1H), 3.15 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95-0.94 (m, 2H), 0.65-0.63 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：４０９；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４１０。
実施例１１４
（Ｓ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチノニトリル
２，５−ジフルオロ−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチノニトリル（方法４１、０．２０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（０．２３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）懸濁液を１３０℃に１８時間加熱した。反応物を次ぎに室温まで冷却し、水で希釈し（２０ｍｌ）、ＤＣＭで抽出した（２ｘ５０ｍｌ）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生じた油状物をカラムクロマトグラフィーで精製すると（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝１００：１）表題化合物を得た（０．２７ｇ、９１％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.38-7.32 (m, 3H), 7.03-6.99 (m, 2H), 5.99 (br s, 1H), 5.15-5.14 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ＭＳ：計算値：３５４；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３５５。
実施例１１５
（Ｓ）−５−フルオロ−２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチノニトリル
２，５−ジフルオロ−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチノニトリル（方法４１、０．２４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン（方法３３、０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）懸濁液を１３０℃に１８時間加熱した。反応物を次ぎに室温まで冷却し、水で希釈し（２０ｍｌ）、ＤＣＭで抽出した（２ｘ５０ｍｌ）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生じた油状物をカラムクロマトグラフィーで精製すると（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝１００：１）表題化合物を得た（０．２０ｇ、５５％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 7.51-7.38 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 5.21-5.19 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.7 Hz, 3H) 。ＭＳ：計算値：３５５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３５６。
実施例１１６
（Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）ニコチンアミド
（Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）ニコチノニトリル（実施例１１０、０．２４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液を室温で調製した。ＫＯＨ（０．１７ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の水溶液（０．７ｍｌ）を滴下し、続いて０．０５ｍｌの３０％Ｈ２Ｏ２を加えた。反応物を６５℃で３時間加熱し、次ぎに室温まで冷却して濃縮した。生じた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生じた油状物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製すると表題化合物を得た（０．１３ｇ、５２％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 7.70 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.25-5.02 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.97 (br s, 2H), 0.73 (br s, 2H) 。ＭＳ：計算値：３９９；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４００。
実施例１１７
（Ｓ）−Ｎ−（（６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
０℃に冷却した（Ｓ）−３−（アミノメチル）−Ｎ６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２，６−ジアミン（実施例３、０．４５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（０．４４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（０．１５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を加え、続いてＤＩＥＡ（０．１４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を次ぎに室温で１時間撹拌し、２０ｍｌのＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２ｘ３０ｍｌ）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生じた油状物をカラムクロマトグラフィーで精製すると（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝２０：１）表題化合物を得た（０．３０ｇ、５１％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.35-7.32 (m, 2H), 7.10 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 5.80-5.65 (br s, 1H), 5.06-5.05 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 3H), 2.45-2.24 (m, 3H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91-0.89 (m, 2H), 0.63-0.62 (m, 2H)。ＭＳ：計算値：４９５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４９６。
実施例１１８
（Ｒ）−Ｎ−（（６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
０℃に冷却した（Ｓ）−３−（アミノメチル）−Ｎ６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２，６−ジアミン（実施例３；０．４５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（０．４４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（０．１５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を加え、続いてＤＩＥＡ（０．１４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を次ぎに室温で１時間撹拌し、２０ｍｌのＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２ｘ３０ｍｌ）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生じた油状物をカラムクロマトグラフィーで精製すると（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝２０：１）表題化合物を得た（０．２５ｇ、４３％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.37-7.34 (m, 2H), 7.14 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 5.80-5.65 (br s, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.33-4.16 (m, 3H), 2.46-2.22 (m, 3H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93-0.92 (m, 2H), 0.66-0.62 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：４９５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４９６。
実施例１１９
（Ｓ）−５−フルオロ−２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチノニトリル
２，５−ジフルオロ−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチノニトリル（方法４２、０．３０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン（方法３３；０．２２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（３ｍｌ）溶液を１３０℃に１８時間加熱した。反応物を次ぎに室温まで冷却し、水で希釈し（２０ｍｌ）、ＤＣＭで抽出した（２ｘ５０ｍｌ）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生じた油状物をカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝３：１）表題化合物を得た（０．２５ｇ、５８％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.40 (s, 1H), 7.56-7.55 (m, 2H), 7.45 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.25-5.22 (m, 1H), 4.63 (br s, 1H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 6H) 。ＭＳ：計算値：３９９；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４００。
実施例１２０
６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−５−フルオロニコチノニトリル
実施例１の合成と類似の手順に従って、表題化合物を６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２，５−ジフルオロニコチノニトリル（方法３２）及び（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタンアミン（方法５０）から合成した。1H NMR(400 MHz) δ 0.68(m, 2H), 0.95 (m, 2H),1.45 (d, J = 6 Hz,3H), 1.87 (m, 1H),5.48 (m, 1H),6.19 (s, 1H),6.69 (m, 1H),7.63 (d, 1H),7.98 (m, 1H),8.51 (s, 1H),9.58 (s, 1H),12.15 (s, 1H) 。ＭＳ：計算値：３９９；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４００。
実施例１２１
（Ｓ）−５−クロロ−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチルアミノ）ニコチノニトリル
封管中、２，５−ジクロロ−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチノニトリル（方法４３、０．１７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミンＨＣｌ塩（方法５５、０．１８６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．６０ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（３ｍｌ）に加えた混合物を１３０℃で４４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製すると表題化合物を白色固形物として得た（０．０９５ｇ、４１％）。1H NMR (400 MHz) δ 12.16 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.05 (d, J =7.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.28 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.57 (d, J =7.2 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H), 0.71 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：３９８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９。
実施例１２２
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−１−（｛３−シアノ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド及び
実施例１２３
Ｎ−｛５−［（１Ｓ）−１−（｛３−シアノ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド
１０ｍｌのマイクロ波容器に２−クロロ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−フルオロニコチノニトリル（方法１、６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−［５−（１−アミノエチル）−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド（方法６１、５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５ｍｌ、２．７６ｍｍｏｌ）及びｎ−ブタノール（５ｍｌ）を加えた。容器を封じ、１５０℃で５時間のマイクロ波加熱（CEM Discover System）にかけた。生じた混合物を次ぎに５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られたラセミ体生成物を、次ぎに１１８ｍｌ／分でのヘキサン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ジエチルアミンの５０：２５：２５：０．１％を使用するChiralcel OJ カラム（５００ｘ５０ｍｍ、２０ミクロン）でのＨＰＬＣによりキラル的に精製した。キラル精製は、２２０ｍｇのＮ−｛５−［（１Ｒ）−１−（｛３−シアノ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド、1H NMR: δ 11.77 - 12.26 (br s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.34 - 9.48 (br s, 1H), 7.62 (d, J=10.55 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.29 Hz, 1H), 7.02 - 7.23 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 5.07 - 5.24 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.81 - 1.95 (m, 1H), 1.49 (d, J=7.54 Hz, 3H), 0.88 - 0.97 (m, 2H), 0.57 - 0.68 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：４７３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４７４、及び２２３ｍｇのＮ−｛５−［（１Ｓ）−１−（｛３−シアノ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド；1H NMR: 11.73 - 12.38 (br s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.41 - 9.12 (br s, 1H), 7.61 (d, J=11.30 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.54 Hz, 1H), 6.96 - 7.24 (m, 3H), 6.02 (s, 1H), 5.05 - 5.26 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.79 - 1.96 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.78 Hz, 3H), 0.89 - 0.98 (m, 2H), 0.59 - 0.67 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：４７３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４７４、を与えた。
実施例１２４
５−クロロ−２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ニコチノニトリル
１０ｍｌのマイクロ波反応容器に２，５−ジクロロ−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ニコチノニトリル（方法６０、８ｍｍｏｌ）、［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミン（方法３３、８ｍｍｏｌ、９７重量％ジオキサン溶液）、ＤＩＥＡ（０．３ｍｌ、１．６６ｍｍｏｌ）、及びｎ−ブタノール（４ｍｌ）を加えた。容器を封じ、１５０℃で３時間のマイクロ波加熱にかけた。３時間後、さらに２−ピリジル−アミン（１００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの１５：０．５：０．５％の定組成系を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（Biotage Horizon System）で精製すると３１２ｍｇの表題化合物を得た。1H NMR: 12.04 (br s, 1H), 8.41 - 8.63 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.56 - 7.71 (m, 1H), 7.40 (dd, J=8.67, 4.14 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.06 - 5.25 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.51 (d, J=7.54 Hz, 3H) 。ＭＳ：計算値：３７１／３７３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３７２／３７４。
実施例１２５
Ｎ−｛５−［１−（｛３−シアノ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝アセトアミド
１０ｍｌのマイクロ波反応容器に６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２，５−ジフルオロニコチノニトリル（方法３２、３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−［５−（１−アミノエチル）−２−フルオロフェニル］アセトアミド（方法６６、３３１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．８ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（４ｍｌ）を加えた。生じた懸濁液を、１５０℃で３時間のマイクロ波加熱（CEM Discover System）にセットした。反応物を真空下で濃縮し、ヘキサン中２５〜３５％ＥｔＯＡｃ（２０％ｖ／ｖＭｅＯＨ）の濃度勾配溶出を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（Biotage Horizon System）で精製すると１８０ｍｇ（３６％単離収率）の表題化合物を得た。1H NMR: 9.66 (br s, 1H) 9.43 (s, 1H) 7.81 (d, J=6.03 Hz, 2H) 7.60 (d, J=11.30 Hz, 1H) 6.92 - 7.21 (m, 3H) 5.98 (s, 1H) 5.13 (t, J=7.16 Hz, 1H) 2.05 (s, 3H) 1.76 - 1.92 (m, 1H) 1.46 (d, J=6.78 Hz, 3H) 0.82 - 0.95 (m, J=8.29 Hz, 2H) 0.54 - 0.66 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：４３７；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４３８。
実施例１２６
Ｎ−｛５−［１−（｛３−シアノ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
１０ｍｌマイクロ波反応容器に、６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２，５−ジフルオロニコチノニトリル（方法３２、４３１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ−［５−（１−アミノエチル）−２−フルオロフェニル］シクロプロパンカルボキサミド（方法６９、５５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１．１５ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５ｍｌ）溶液を加えた。生じた懸濁液を、１５０℃で３時間のマイクロ波加熱（CEM Discover System）にセットした。反応物を真空下で濃縮し、ヘキサン中２５〜３５％ＥｔＯＡｃ（２０％ｖ／ｖＭｅＯＨ）の濃度勾配溶出を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（Biotage Horizon System）で精製すると２６７ｍｇ（３５％単離収率）の表題化合物を得た。1H NMR: 11.99 (s, 1H) 9.91 (s, 1H) 9.42 (s, 1H) 7.88 (d, J=6.03 Hz, 1H) 7.59 (d, J=10.55 Hz, 1H) 6.95 - 7.20 (m, 3H) 5.99 (s, 1H) 5.02 - 5.21 (m, 1H) 1.89 - 2.03 (m, 1H) 1.76 - 1.89 (m, 1H) 1.45 (d, J=7.54 Hz, 3H) 0.87 (t, J=8.67 Hz, 2H) 0.75 (d, J=6.03 Hz, 4H) 0.54 - 0.66 (m, 2H)。ＭＳ：計算値：４６３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４６４。
実施例１２７
６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−フルオロ−２−｛［（１Ｓ）−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ニコチノニトリル及び
実施例１２８
６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−フルオロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ニコチノニトリル
１０ｍｌマイクロ波反応容器に、６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２，５−ジフルオロニコチノニトリル（方法３２、１ｇ、４ｍｍｏｌ）、１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エタンアミン（方法７６、５６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．８４、４．８ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５ｍｌ）溶液を加えた。生じた懸濁液を１５０℃で３時間マイクロ波加熱にセットした（CEM iscover System）。反応物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ中１〜４％ＭｅＯＨの濃度勾配溶出を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（Biotage Horizon System）で精製すると３８０ｍｇ（２５％単離収率）の６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−フルオロ−２−｛［１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ニコチノニトリルを得た。得られたラセミ体生成物を、次ぎに１１８ｍｌ／分で、ヘキサン−ＭｅＯＨ−ＥｔＯＨ−ジエチルアミンの８０：１０：１０：０．１％を使用する Chiralpak ASカラム（５００ｘ５０ｍｍ、２０ミクロン）によるＨＰＬＣによりキラル的に精製した。キラル精製は１４５ｍｇの６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−フルオロ−２−｛［（１Ｓ）−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ニコチノニトリルを与え：1H NMR: 9.43 (s, 1H) 8.08 (s, 1H) 7.84 - 8.00 (m, 1H) 7.61 (d, J=11.30 Hz, 1H) 7.18 (d, J=7.54 Hz, 1H) 7.04 - 7.13 (m, 1H) 5.94 (s, 1H) 5.15 (t, J=7.54 Hz, 1H) 1.81 - 1.97 (m, 1H) 1.51 (d, J=7.54 Hz, 3H) 0.92 (d, J=6.03 Hz, 2H) 0.64 (s, 2H) 。ＭＳ：計算値：３８１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３８２；及び１３７ｍｇの６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−フルオロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ニコチノニトリルを与えた：1H NMR: 9.42 (s, 1H) 8.08 (s, 1H) 7.93 (t, J=8.29 Hz, 1H) 7.61 (d, J=10.55 Hz, 1H) 7.18 (d, J=8.29 Hz, 1H) 7.08 (dd, J=8.29, 3.01 Hz, 1H) 5.94 (s, 1H) 5.15 (t, J=7.54 Hz, 1H) 1.81 - 1.96 (m, 1H) 1.51 (d, J=7.54 Hz, 3H) 0.91 (d, J=8.29 Hz, 2H) 0.64 (s, 2H)。ＭＳ：計算値：３８１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３８２。
実施例１２９
５−フルオロ−２−｛［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ニコチノニトリル
ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍｌ）中の１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン （方法７２、０．０５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロ−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ニコチノニトリル（方法４１、０．０６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．１２ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応容器に加えた。容器を封じ、マイクロ波反応器中、１６０℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製すると表題化合物を黄色固形物として得た（０．０１６ｇ、１５％）。ＬＣ−ＭＳ、３５７（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.70 (s, 2H), 7.45 (d, 1H), 6.40 (br, 1H), 5.45 (q 1H), 2.35 (s, 3H), 1.65 (d, 3H) 。
実施例１３０
５−クロロ−２−｛［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ニコチノニトリル
ｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）中の１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン（方法７２、０．０５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロ−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ニコチノニトリル（方法６０、０．０６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．１２ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応容器に加えた。容器を封じ、マイクロ波反応器中、１６０℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製すると表題化合物を黄色固形物として得た（０．０１７ｇ、１５％）。ＬＣ−ＭＳ、３７３（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.75 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.45 (br 1H), 2.35 (s, 3H), 1.60 (d, 3H)。
実施例１３１
Ｎ−｛５−［（１Ｓ）−１−（｛３−シアノ−５−フルオロ−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド及び
実施例１３２
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−１−（｛３−シアノ−５−フルオロ−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド
ｎ−ＢｕＯＨ（４ｍｌ）中のＮ−［５−（１−アミノエチル）−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド（方法６１、０．２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロ−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ニコチノニトリル（方法４１、０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．３ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応容器に加えた。容器を封じ、マイクロ波反応器中、１６０℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製すると表題化合物を黄色固形物として得た（０．１６ｇ、３５％）。生じたラセミ化合物をChiralpak AS-H SFC HPLCカラム（２５％ＭｅＯＨ）で二つのエナンチオマーに分離した（実施例１３１（Ｓ異性体）の第一の溶出物の保持時間は７分であり、実施例１３２（Ｒ異性体）の第二の溶出物の保持時間は８．５分であった）。ＬＣ−ＭＳ、４４８（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.45 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.20 (br 1H), 2.90 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.60 (d, 3H)。
実施例１３３
５−フルオロ−２−｛［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ニコチノニトリル
ｎ−ＢｕＯＨ（４ｍｌ）中の１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン（方法７２、０．０５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロ−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ニコチノニトリル（方法４１、０．０５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．１２ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応容器に加えた。容器を封じ、マイクロ波反応器中、１６０℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製すると表題化合物を黄色固形物として得た（０．００６ｇ、５％）。ＬＣ−ＭＳ、４０１（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.70 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.45 (br, 1H), 4.60 (m, 1H), 1.60 (d, 3H), 1.25 (d, 6H)。
実施例１３４
（Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−４−ヨードニコチノニトリル
２−クロロ−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−４−ヨードニコチノニトリル（方法３９、０．２８ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（０．１９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．１１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１ｍｌ）溶液を１４０℃で１８時間加熱した。反応物を水で希釈し（１０ｍｌ）、ＤＣＭで抽出し（２ｘ２０ｍｌ）、合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生じた油状物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製すると表題化合物を得た（０．０７ｇ、２０％）。ＭＳ：計算値：５０６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５０７。
出発物質の製造
方法１
２−クロロ−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロニコチノニトリル
５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液を２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノニトリル（３．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８０ｍｌ）溶液に２５℃で滴下した。生じた溶液を８２℃に１８時間加熱し、次ぎに２５℃まで冷却するとその時点で生成物が溶液から沈殿した。生じた固形物を濾過しＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）で洗浄すると表題化合物を得た（３．２ｇ、７３％）。ＭＳ：計算値：２７７；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２７８。
方法２
２−クロロ−５−フルオロ−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチノニトリル
５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．９６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノニトリル（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を６０℃で４日間加熱し、次ぎに２５℃まで冷却するとその時点で生成物が沈殿した。生じた固形物を濾過しヘキサン（１００ｍｌ）で洗浄すると表題化合物を得た（１．０ｇ、５０％）。ＭＳ：計算値：２９５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２９６。
方法３
３，５，６−トリクロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン
２，３，５，６−テトラクロロピリジン（０．２０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．２０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍｌ）溶液を、マイクロ波中、２００℃で３０分加熱した。反応物を２５℃まで冷却し、水（１０ｍｌ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（４ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機分画を乾燥し、濾過して濃縮した。生じた固形物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製すると表題化合物を得た（０．０３５ｇ、１２％）。ＭＳ：計算値：３０３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３０３。
方法４
（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
脱ガスしたトルエン（４ｍｌ）中の４−ヨード−２−クロロピリジン（０．２６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−シクロプロピル−ピラゾール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１６ ｇ、２ｍｏｌ％）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０３１ｇ、６ｍｏｌ％）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．４１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、封管中１００℃で２日間加熱した。混合物をＴＨＦで希釈し、濾過してＣｓ２ＣＯ３を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製すると表題化合物を得た（０．１０ｇ、４８％）。ＭＳ：計算値：２３４；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２３５。
方法５
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（２．２６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２９ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の混合物に（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミン（１．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を２５℃で１７時間撹拌した。固形物を濾過により除去し、生じたケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製すると表題化合物を黄色固形物として得た（１．７４ｇ、８２％）。1H NMR (400 MHz) δ 8.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H) 。
方法６〜９
方法５と類似の手順に従って、以下の化合物を、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンとアミンを反応させることにより合成した。
方法１０
２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオール
２−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール（方法１１；４．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（０．４５ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）懸濁液を脱ガスし、Ｈ２（４８ｐｓｉ）下で２時間撹拌した。触媒を濾過により除去した。濾液を濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）から再結晶すると表題化合物を白色固形物として得た（２．３５ｇ、６１％）。NMR (400 MHz) 7.55 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 4.65 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.49 (m, 4H), 1.76 (s, 2H) 。
方法１１
２−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール
１−フルオロ−４−（ニトロメチル）ベンゼン（方法１２；１０．０ｇ、純度８０％；５２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５．１ｍｌ、１０８．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍｌ）溶液にホルムアルデヒド（８．６ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、反応物を徐々に一夜かけて２５℃まで温めた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製すると、表題化合物を白色固形物として得た（４．５ｇ、４１％）。NMR (400 MHz) 7.41 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 5.39 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.22 (m, 4H) 。
方法１２
１−フルオロ−４−（ニトロメチル）ベンゼン
ベンゼン（２００ｍｌ）中の１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１１．５２ｇ、６１ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ２（１１．３ｇ、７３ｍｍｏｌ）混合物を２５℃で２５時間激しく撹拌した。固形物を濾過により除去し、エーテル（５００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機物を濃縮すると表題化合物を得（１０．０ｇ、８０％；純度８５％）、それをさらに精製することなく使用した。NMR (400 MHz, CDCl3) 7.44 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 5.42 (s, 2H)。
方法１３
（Ｓ）−５，６−クロロ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
無水アセトニトリル（１０ｍｌ）中の２，３，６−トリクロロ−５−ニトロピリジン（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．７９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）混合物に（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミン（０．６４ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、反応混合物を２５℃で１７時間撹拌した。固形物を濾過により除去しＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発後、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製すると表題化合物を黄色固形物として得た（０．６１ｇ、純度７９％、３３％）。NMR (400 MHz, CDCl3) 8.46 (br s, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 5.40 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
方法１４〜１５
方法１３と類似の手順に従って、以下の化合物を、２，３，６−トリクロロ−５−ニトロピリジンとアミンを反応させることにより合成した。
方法１６
６−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（０．６７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．４６ｍｌ、２．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）溶液に５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．２６ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。添加後、反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製すると、表題化合物を黄色固形物として得た（０．５８ｇ、９８％）。1H NMR (400 MHz) δ 12.36 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 1.94 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.71 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：２７９；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２８０。
方法１７
５，６−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
２，３，６−トリクロロ−５−ニトロピリジン（１．６２ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．２４ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．７０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。添加後、反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１．５：１）で精製すると、表題化合物を黄色固形物として得た（０．８３ｇ、４７％）。NMR (400 MHz) 12.39 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 1.95 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.71 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：３１３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３１４。
方法１８
方法１７と類似の手順に従って、以下の化合物を２，３，６−トリクロロ５−ニトロピリジンと、適したアミンを反応させることにより合成した。
方法１９
６−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピリジン−２−アミン
６−ブロモピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（６９５ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２０ｍｌ）懸濁液に４−フルオロベンジルクロリド（４１５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で一夜加熱した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を塩水で洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１４％ＥｔＯＡｃ）を行うと表題化合物を得た（５０６ｍｇ、６３％）。1H NMR (CDCl3) δ 4.40 (m, 2H), 4.95 (br s, 1H), 6.20 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.25 (m, 3H)。
方法２０
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリジン−２−アミン
２５ｍｌの丸底フラスコにＰｄ（ＯＡｃ）２（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（ビフェニル−２−イルメチレン）ビス（ジメチルホスフィン）（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（４８０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを封じＮ２で再び満たした。この混合物に、２，６−ジクロロピリジン（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミン（３０６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を８５℃で一夜加熱した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃを加え、そして混合物を塩水で洗浄して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）を行うと表題化合物を得た（３３９ｍｇ、６８％）。1H NMR (CDCl3) δ 1.55 (m, 3H), 4.66 (m, 1H), 5.07 (br s, 1H), 6.01 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.25 (m, 3H) 。
方法２１
ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−３−［（６−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート
２５ｍｌの丸底フラスコに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、（ビフェニル−２−イルメチレン）ビス（ジメチルホスフィン）（５５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）及びナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１３２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを封じＮ２で再び満たした。この混合物に６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリジン−２−アミン（方法２０；２３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（２２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を１１０℃で一夜加熱した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃを加え、そして混合物を塩水で洗浄して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５〜４０％ＥｔＯＡｃ）を行うと表題化合物を得た（１４６ｍｇ、３６％）。1H NMR (CDCl3) δ 0.80 - 1.00 (m, 4H), 1.60 (m, 3H), 1.65 (s, 9H), 1.95 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 9.40 (s, 1H) 。
方法２２
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−フルオロ−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバメート
丸底フラスコに（Ｓ）−３−（アミノメチル）−Ｎ６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２，６−ジアミン（実施例３；０．０７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）酢酸負荷ＴＦＰ樹脂（１．１５ｍｍｏｌ／ｇ負荷、０．１８ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ−ＤＣＭ溶液（１：１、４ｍｌ）を０°Ｃで加えた。生じた溶液を０℃で２時間激しく振盪し、濾過した。得られた樹脂をＴＨＦ−ＤＣＭ溶液（１：１、５ｍｌで３回、各々３０分）で洗浄した。得られた有機層を合わせて濃縮した。生じた固形物を逆相カラムクロマトグラフィー（４００ｍｌにわたって、Ｈ２Ｏ中５〜５０％ＣＨ３ＣＮ）で精製すると表題化合物を得た（０．０３５ｇ、３５％）。ＭＳ：計算値：５４１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５４２。
方法２３
（Ｓ）−５，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
２，３，６−トリフルオロ−５−ニトロピリジン（方法２４、２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を０℃まで冷却した。（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（１．５６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分撹拌した。反応を水（５０ｍｌ）でクエンチしＤＣＭ（２ｘ７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＤＣＭ＝１：１）で精製すると表題化合物を得た（２．３ｇ、７０％）。
方法２４
２，３，６−トリフルオロ−５−ニトロピリジン
ニート（neat）の２，３，６−トリフルオロピリジン（１２．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）に、内部温度を４０℃以下に維持するように、十分にゆっくりと発煙ＨＮＯ３（１４２ｇ、２２５４ｍｍｏｌ）及びＨ２ＳＯ４（１３３ｇ、１３５３ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、生じた溶液を６０℃に３０分加熱し、次ぎに０℃まで冷却した。氷水（２ｌ）を加え、反応物をヘキサン（２ｘ３００ｍｌ）及びＤＣＭ（１ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮すると表題化合物を得（８．１ｇ、５０％）、それをさらに精製することなく使用した。
方法２５
（Ｓ）−２−（５，６−ジフルオロ−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
２，３，６−トリフルオロ−５−ニトロピリジン（１．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分撹拌した。反応物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮した。生じた油状物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製すると表題化合物を得た（１．２ｇ、５７％）。生成物は特徴付けする事無しに次の工程で用いた。
方法２６
５，６−ジクロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２，３，６−トリクロロ−５−ニトロピリジン（２．６１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．９０ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）の混合物に５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．２０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、反応混合物を２５℃で５日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝２．５：１）で精製すると表題化合物を黄色固形物として得た（０．７７ｇ、２７％）。1H NMR (400 MHz) δ 12.26 & 11.64（s, 1H), 10.42 & 10.04 (s, 1H), 8.81 & 8.77 (s, 1H), 6.02 & 5.94 (s, 1H), 4.70 & 4.48 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H) 。ＭＳ：計算値：３３１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３３２。
方法２７
３，６−ジクロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２−アミン
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２，３，６−トリクロロ−５−ニトロピリジン（２．６１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．９０ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．２０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、反応混合物を２５℃で５日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製すると表題化合物を黄色固形物として得た（０．５１ｇ、１８％）。1H NMR (400 MHz) δ 12.22 & 11.35(s, 1H), 10.12 & 9.80 (s, 1H), 8.64 & 8.54 (s, 1H), 5.95 & 5.84 (s, 1H), 4.70 & 4.46 (m, 1H), 1.27-1.32 (m, 6H) 。ＭＳ：計算値：３３１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３３２。
方法２８
６−クロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（０．５１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．３９ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）溶液を０℃で加えた。添加後、反応混合物を２５℃で３日間及び、６０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製すると表題化合物を黄色固形物として得た（０．３３ｇ、６３％）。1H NMR (400 MHz) δ 12.25 & 11.66 (s, 1H), 10.46 & 10.13 (s, 1H), 8.58 & 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 & 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.08 & 5.97 (s, 1H), 4.70 & 4.48 (m, 1H), 1.32 & 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6H) 。ＭＳ：計算値：２９７；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２９８。
方法２９
（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
無水アセトニトリル（１０ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（０．９３３ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５８ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の混合物に（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（１．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生じた反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。固形物を濾過により除去しＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、生じた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝５：１）表題化合物を黄色固形物として得た（０．７７ｇ、６１％）。1H NMR (400 MHz) δ 8.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.27 (m, 2H), 3.80 (m, 2H) 。
方法３０
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（２．２６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２９ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の混合物に（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミン（１．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を２５℃で１７時間撹拌した。固形物を濾過により除去し、生じたケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮しカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製すると表題化合物を黄色固形物として得た（１．７４ｇ、８２％）。1H NMR (400 MHz) δ 8.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H) 。
方法３１
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，６−ジフルオロピリジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル ５−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（１．００ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を−７８℃まで冷却した。ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ ＴＨＦ溶液、４．１５ｍｍｏｌ）を滴下し、生じた溶液を−７８℃で３０分撹拌した。２，３，６−トリフルオロピリジン（０．４６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加え、生じた溶液を−７８℃で５分撹拌し、次に反応物を０℃まで温め、そしてその温度で３０分撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生じた油状物を０℃でＡＣＮ（１５ｍｌ）に加え、Ｎ−トリメチルシリルイミダゾール（０．５ｍｌ）を加えた。反応物を２０分撹拌し濃縮した。生じた油状物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製すると表題化合物を得た（０．１０ｇ、１２％）。ＭＳ：計算値：２３６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２３７。
方法３２
６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２，５−ジフルオロニコチノニトリル
２，５，６−トリフルオロニコチノニトリル（３０．０ｇ、１８９．８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２４０ｍｌ）溶液を１ｌの３口フラスコ中で室温にて調製し、次ぎに氷-塩浴を使用して−５℃まで冷却した。トリエチルアミン（２９．１ｍｌ、２０８．８ｍｍｏｌ）を含有する滴下ロート及び５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２５．７ｇ、２０８．８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１６０ｍｌ）溶液を含有する第２の滴下ロートを反応フラスコの上部に設置した。総計で５ｍｌのトリエチルアミンをすばやく反応物に滴下した。反応物を５分間撹拌させ、続いて残りのトリエチルアミン及び５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン溶液を、内部温度を５℃又はそれ以下に保つために十分遅い速度で同時に滴下した。添加完了後、反応物を０℃で１時間撹拌させ（その時点で出発物質は残存していない）、そして反応物をフリットロートを通して濾過した。残った固形物を０℃にてＡＣＮで洗浄した（３ｘ１００ｍｌ）。固形生成物を真空下で３０分乾燥すると表題化合物を得（２５．２ｇ、５１％）、それをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81-7.77 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 1.91 (septet, 1H), 0.99-0.98 (m, 2H), 0.76-0.73 (m, 2H) 。ＭＳ：計算値：２６１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２６２。
方法３３
（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルカルバメート（方法３４、１２．８ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１０７ｍｌ、４Ｎ、４２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し飽和炭酸水素ナトリウム５０ｍｌを加えた。生じた水性溶液をエーテル（６ｘ４００ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると表題化合物を淡黄色油状物として得た（７．３０ｇ、９８％）。1H NMR (400 MHz) δ 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.01 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.94 (b, 2H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H) 。ＭＳ：計算値：１４０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋１４１。
方法３４
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルカルバメート
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（方法３５、１１．０ｇ、６０．３７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．４８ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（２６．３５ｇ、１２０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を５０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、水酸化リチウム一水和物（５．１９ｇ、１２３．８ｍｍｏｌ）及び水（１００ｍｌ）を加えた。反応物を室温で５時間撹拌し、エーテル（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し（１００ｍｌ）、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製すると表題化合物を淡黄色油状物として得た（１３．６ｇ、９４％）。1H NMR (400 MHz)δ 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H) 。ＭＳ：計算値：２４０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２４１。
方法３５
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド
Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）アセトアミド（方法３６、１１．０ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）溶液に、Ｎ２下で（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ、５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホナート（０．４４１ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を高圧反応容器に移し１５０ｐｓｉ Ｈ２で充填した。反応物を室温で撹拌し、１２０〜１５０ｐｓｉの間に７時間内部圧力を維持した。溶媒を除去し、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製すると表題化合物を白色固形物として得た（９．８ｇ、８８％）。1H NMR (400 MHz) δ 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 4.4 及び 8.8 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3H) 。ＭＳ：計算値：１８２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋１８３。ＨＰＬＣ（Chiralpak IA；７０：３０ＣＯ２／ＭｅＯＨ）により決定された鏡像体過剰率、９５．３％ｅｅ。
方法３６
Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）アセトアミド
ＭｅＭｇＢｒエーテル溶液（１７０．３ｍｌ、５１０．９８ｍｍｏｌ）を１７０ｍｌの無水ＴＨＦで希釈し０℃まで冷却した。５−フルオロピコリノニトリル（方法３７、５３．６ｇ、４２５．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７０ｍｌ）溶液を滴下した。反応物を０℃で３０分撹拌し、ＤＣＭ（１７０ｍｌ）で希釈した。無水酢酸（４８．３ｍｌ、５１０．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。添加後、反応物を室温まで温め、室温で８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した後、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝２．５：１）で精製すると表題化合物を白色固形物として得た（２６．６ｇ、３５％）。1H NMR (400 MHz) δ 9.37 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 2.08 (s, 3H) 。ＭＳ：計算値：１８０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋１８１。
方法３７
５−フルオロピコリノニトリル
無水ＤＭＡ（３００ｍｌ）中、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（９３．０ｇ、５２８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ末（８．２９ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４０．３ｇ、３４３ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノフェロセン（１１．７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２ｄｂａ３（９．６８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を９５℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、塩水（１００ｍｌ）及びエーテル（５００ｍｌ）を加えた。形成された固形物を濾過により除去し、エーテル（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、塩水で洗浄し（２００ｍｌ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。溶媒を除去した後、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＤＣＭ＝１：１）で精製すると表題化合物を白色固形物として得た（４９ｇ、７２％）。1H NMR (400 MHz)δ8.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 4.4 及び 8.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 2.8 及び 8.8 Hz, 1H)。
方法３８
６−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド
６−フルオロニコチン酸（１０ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．３ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２２ｍｌ、１５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水で分配し、層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。得られた粗残渣を、ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ（４：１）を使用するシリカゲル濾過により精製すると、７．２ｇの表題化合物（５５％単離収率）を得た。1H NMR: 8.48 (s, 1H) 8.21 (t, J=8.29 Hz, 1H) 7.27 (dd, J=8.29, 3.01 Hz, 1H) 3.54 (s, 3H) 3.27 (s, 3H) 。
方法３９
２−クロロ−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−４−ヨードニコチノニトリル
粗２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ヨードニコチノニトリル（８．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３．３ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）及び５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３．１ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５０ｍｌ）に加え、生じた溶液を８０℃で２４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、濾過し、そして生じた固形物を冷ＡＣＮで洗浄し、乾燥して集めると表題化合物を得た（３．０ｇ、２９％）。ＭＳ：計算値：４０３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４０４。
方法４０
２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ヨードニコチノニトリル
ジイソプロピルアミン（１５．９ｇ、１５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１５４ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分撹拌した。リチウムジイソプロピルアミド溶液を、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノニトリル（１０．０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）及びヨウ素（２６．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７５ｍｌ）溶液に、−７８℃でゆっくりと滴下した。滴下完了後、反応物を室温まで徐々に温め、室温で１２時間撹拌した。１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５００ｍｌ）を加え、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ３００ｍｌ）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮すると、表題化合物を褐色固形物として得（１４．５ｇ、８７％）、それはさらに精製することなく使用した。
方法４１
２，５−ジフルオロ−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチノニトリル
２，５，６−トリフルオロニコチノニトリル（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０ｍｌ）溶液に０℃で５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．６７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、その時点で反応物を濾過した。生じた固形物を冷ＡＣＮで洗浄し、乾燥して集めると、表題化合物を得た（０．４４ｇ、２９％）。ＭＳ：計算値：２３５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２３６。
方法４２
２，５−ジフルオロ−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチノニトリル
２，５，６−トリフルオロニコチノニトリル（３．０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０ｍｌ）溶液に０℃で５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．９５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５ｍｌ）溶液を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、その時点で反応物を水（５０ｍｌ）で希釈しＤＣＭで抽出した（２ｘ５０ｍｌ）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生じた油状物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製すると表題化合物を得た（０．４８ｇ、９％）。ＭＳ：計算値：２７９；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２８０。
方法４２（代替法）
２，５−ジフルオロ−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチノニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル ５−（５−シアノ−３，６−ジフルオロピリジン−２−イルアミノ）−３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（方法７９、１０．６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（５００ｍｌ）に加えた。ＨＣｌ（１６．３ｇ、４４７ｍｍｏｌ）の４．０Ｍジオキサン溶液を滴下し、滴下完了後反応物をさらに３０分撹拌させた。反応物を濃縮乾固し、溶解を助けるために最小量のＭｅＯＨ（５ｍｌ）を含有するＤＣＭ（３００ｍｌ）に溶解した。Ｎａ２ＣＯ３（３００ｍｌ）の飽和水溶液を加え、反応物を３０分激しく撹拌した。層を分離させ有機分画を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生じた残渣を冷ＤＣＭ（およそ５０ｍｌ）でスラリー状とし、濾過し、残った固形物をＤＣＭで洗浄し、乾燥すると表題化合物を得た（５．５ｇ、７０％）。ＭＳ：計算値：２７９；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２８０。
方法４３
２，５−ジクロロ−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチノニトリル
２，５，６−トリクロロニコチノニトリル（方法４４、１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．８１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍｌ）溶液に５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃に２時間加熱し、その時点で反応物を室温まで冷却しそして濃縮した。生じた残渣を１０ｍｌのＡＣＮで希釈し、０℃で１時間保存した。形成された固形物を濾過し、冷ＡＣＮで洗浄し、乾燥して集めると表題化合物を得た（０．６２ｇ、４３％）。ＭＳ：計算値：２９４；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２９５。
方法４４
２，５，６−トリクロロニコチノニトリル
ＰＯＣｌ３（２０ｍｌ）中の２，５，６−トリクロロニコチンアミド（方法４５、２．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を９０℃に１時間加熱した。次ぎに反応物を室温まで冷却し、ＰＯＣｌ３を真空下で除去した。生じた残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、次ぎに氷水（５０ｍｌ）を加え、続いてｐＨ８が達成されるまでＮａ２ＣＯ３の水溶液を注意深く加えた。有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると表題化合物（２．１ｇ、８０％）を得、それをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H) 。
方法４４（代替法）
２，５，６−トリクロロニコチノニトリル
２，４，５，６−テトラクロロニコチノニトリル（７．６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２３０ｍｌ／２３０ｍｌ）溶液に亜鉛末（４．０ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０５ｍｌ）を加えた。混合物を３０分撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。飽和ＮＨ４ＯＡｃ溶液（１８０ｍｌ）を混合物に加え、室温で３０分撹拌した。混合物を濾過してＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で洗浄した。濾液を塩水で洗浄し、乾燥して濃縮すると固形物を得た。ＩＳＣＯカラム精製を行うと表題化合物を得た（４．６３ｇ、７１％）。1H NMR (CDCl3): δ 8.97 (s、1H)。
方法４５
２，５，６−トリクロロニコチンアミド
２，５，６−トリクロロニコチノイルクロリド（方法４６、２．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）溶液に０℃で、１０ｍｌの水酸化アンモニウム（２８％ＮＨ３水溶液）を滴下した。滴下完了後、反応物をさらに１０分撹拌させＤＣＭで抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると表題化合物を得（２．３ｇ、１００％）、それをさらに精製することなく使用した。
方法４６
２，５，６−トリクロロニコチノイルクロリド
２，５，６−トリクロロニコチン酸（方法４７、２．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍｌ）懸濁液に室温で塩化オキサリル（３．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）及び３滴の乾燥ＤＭＦを加えた。３０分後、生じた透明な溶液を濃縮乾固すると表題化合物を得（２．５ｇ、１００％）、それをさらに精製することなくすぐに使用した。
方法４７
２，５，６−トリクロロニコチン酸
２，３，６−トリクロロ−５−メチルピリジン（方法４８、１１．８ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）の水（４００ｍｌ）懸濁液を１００℃に加熱した。一部ずつ 、ＫＭｎＯ４（２８．５ｇ、１８０．２ｍｍｏｌ）を１２時間以上かけて加えた。反応物を１００℃で２日間撹拌させ、その後追加の１０ｇのＫＭｎＯ４を一部ずつ加えた。出発物質が無くなった時、熱反応物をろ過し、熱水（２ｘ７５ｍｌ）で洗浄し、生じた濾液を室温まで冷却させた。水性濾液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、容量５０ｍｌまで濃縮した。この水性溶液を次ぎに０℃まで冷却し、６．０Ｍ ＨＣｌでｐＨ１〜２に調整した。生じた固形物を濾過により集め、冷水で洗浄して乾燥すると表題化合物を得（２．５ｇ、１８％）、それをさらに精製することなく使用した。
方法４８
２，３，６−トリクロロ−５−メチルピリジン
細かく粉末にした３−メチルピペリジン−２，６−ジオン（方法４９、１５．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）及びＰＣｌ５（１５５．０ｇ、７４３ｍｍｏｌ）の混合物を徐々に１５０℃に加熱し、その温度に２時間保った。生じた溶液を次ぎに室温まで冷却し、氷上に徐々に注いだ。生じた沈殿を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥した。生じた沈殿を次ぎにＥｔＯＨ−石油エーテル（１：８）の混合物から再結晶すると表題化合物（１１．８ｇ、５１％）を得た。
方法４９
３−メチルピペリジン−２，６−ジオン
Ｈ２ＳＯ４（８０ｍｌ）、酢酸（５００ｍｌ）及び２−メチルペンタンジニトリル（１２８．０ｇ、１１８４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で撹拌した。酢酸（３２ｍｌの水に１００ｍｌ）水溶液を滴下した。滴下完了後、反応物を１３０℃に１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、濾過して固形物を除去し、それを酢酸（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を次ぎに残渣が生じるまで濃縮した。この残渣を水（０．７５ｌ）中に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ５に調整した。生じた固形物を濾過して集め、冷水で洗浄すると表題化合物を得（１０１ｇ、６７％）、それはさらに精製することなく使用した。
方法５０
（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタンアミン
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチルカルバメート（方法５１、２．０５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液にＨＣｌ／ジオキサン（１５．９ｍｌ、４Ｎ、６３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し１０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。生じた水溶液をエーテル（５ｘ１００ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮すると、淡黄色油状物として表題化合物を得た（１．１ｇ、８８％）。1H NMR (400 MHz) δ 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 4.23 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.90 (b, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H) 。ＭＳ：計算値：１５８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋１５９。
方法５１
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチルカルバメート
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（方法５２、２．０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２４４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、及びＢｏｃ２Ｏ（６．５４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を５０℃で４０時間撹拌した。室温に冷却後、水酸化リチウム一水和物（０．６７１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及び水（２０ｍｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。それにエーテル（１００ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し（５０ｍｌ）、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製すると表題化合物を無色油状物として得た（２．０５ｇ、７９％）。1H NMR (400 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz 1H), 4.92 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H) 。ＭＳ：計算値：２５８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２５９ 。鏡像体過剰率は、ＨＰＬＣにより決定した（Chiralpak ADH；９８：２ＣＯ２／ＭｅＯＨ）、９３．６％ｅｅ。
方法５２
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド
Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ビニル）アセトアミド（方法５３、２．２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液に、Ｎ２下で（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ、５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホナート（０．０７４ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を高圧ボンベに移し１５０ｐｓｉ Ｈ２をチャージした。反応物を室温で撹拌し、１２０〜１５０ｐｓｉの間に２４時間内部圧力を維持した。溶媒を除去し生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製すると、表題化合物を白色固形物として得た（２．０ｇ、９０％）。1H NMR (400 MHz) δ 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H) 。ＭＳ：計算値：２００；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２０１。
方法５３
Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ビニル）アセトアミド
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の（Ｚ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタノンオキシム（方法５４、１２．５ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（５４．８ｍｌ、５８１ｍｍｏｌ）、及び鉄粉（３２．４ｇ、５８１ｍｍｏｌ）混合物にＴＭＳＣｌ（０．０１ｍｌ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、エーテル（３００ｍｌ）で希釈し、セライトの短いパットを通して濾過した。濾液を濃縮し残渣を２００ｍｌのＥｔＯＡｃ及び５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム間に分配した。有機層を分離し硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を除去した後、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製すると表題化合物を白色固形物として得た（２．７０ｇ、１９％）。1H NMR (400 MHz) δ 9.55 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 1.99 (s, 3H) 。ＭＳ：計算値：１９８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋１９９。
方法５４
（Ｚ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタノンオキシム
３，５−ジフルオロピコリノニトリル（１０．０ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に臭化メチルマグネシウム（６１．２ｍｌ、８５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を０℃で加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を加え、エーテル（１００ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した。残渣（１１．２ｇ、７１．２８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９．９０７ｇ、１４２．６ｍｍｏｌ）及び、酢酸ナトリウム（１１．７０ｇ、１４２．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）に溶解して３時間加熱還流した。溶媒を除去し５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を除去し、表題化合物を精製することなく次の工程で直接使用した。
方法５５
（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチルカルバメート（方法５６、０．２１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に、ＨＣｌジオキサン溶液（１．３ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去するとＨＣｌ塩として（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミンを、白色固形物として得た（定量的）。ＭＳ：計算値：１４１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋１４２。
方法５６
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチルカルバメート
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）アセトアミド（方法５７、０．２０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０２７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（０．６０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を５０℃で４０時間撹拌した。室温まで冷却した後、水酸化リチウム一水物（０．０９４ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍｌ）を加えた。反応物を室温で９時間撹拌した。エーテル（３０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製すると、表題化合物を淡黄色油状物としてを得た（０．２１ｇ、８０％）。1H NMR (400 MHz) 8.84 (s, 2H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 1.35 (s, 12H) 。ＭＳ：計算値：２４１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２４２。
方法５７
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）アセトアミド
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のＮ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ビニル）アセトアミド（方法５８、０．１０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下で（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ、５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホナート（０．０４ｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を高圧ボンベに移し１５０ｐｓｉ Ｈ２をチャージした。反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製すると、表題化合物を白色固形物として得た（０．０９６ｇ、９５％）。1H NMR (400 MHz) 8.84 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ＭＳ：計算値：１８３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋１８４。鏡像体過剰率は、ＨＰＬＣにより決定した（Chiralpak IA;９５：５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ）、＞９９％ｅｅ。
方法５８
Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ビニル）アセトアミド
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５−フルオロピリミジン−２−カルボニトリル（方法５９、１．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）にＭｅＭｇＢｒ（３．３ｍｌ、９．７５ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を０°Ｃで滴下した。添加後、反応物を室温に温め、室温で１時間撹拌し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈した。無水酢酸（１．２３ｍｌ、１３．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温で１時間、４０℃で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝２．５：１）で精製すると、表題化合物を白色固形物として得た（０．３８ｇ、２６％）。1H NMR (400 MHz) 9.34 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 2.11 (s, 3H)。ＭＳ：計算値：１８１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋１８２。
方法５９
５−フルオロピリミジン−２−カルボニトリル
１０ｍｌマイクロ波バイアルに２−クロロ−５−フルオロピリミジン（２．０ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５４９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（０．６７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．１５ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）、及び亜鉛末（０．２３７ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを脱気し、Ｎ２及び無水ジメチルアセトアミドを再充填した。バイアルをPersonal Chemistryマイクロ波反応器に装着し１００℃で１０時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で３回洗浄した。有機層が得られそれを蒸発乾固した。乾燥した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ及びヘキサン濃度勾配を用いるISCO Combiflashにより）で精製すると表題化合物をクリーム状固形物として得た（１．５０ｇ、８０％）。ＧＣ−ＭＳ：１２３（Ｍ）；1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (s, 2H)。
方法６０
２，５−ジクロロ−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ニコチノニトリル
２５ｍｌの丸底フラスコに２，５，６−トリクロロニコチノニトリル（方法４４、１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４６６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．１ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（５ｍｌ）を加え５５℃で１６時間加熱するようにセットした。生じた混合物を、２５〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィー（Biotage Horizon System）で精製すると、７７０ｍｇの表題化合物を得た。1H NMR: 12.36 (s, 1H) 9.68 (s, 1H) 8.39 (s, 1H) 6.32 (s, 1H) 2.29 (s, 3H) 。ＭＳ：計算値：２６８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２６７／２６９。
方法６１
Ｎ−［５−（１−アミノエチル）−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル］フェニル｝メタンスルホンアミド（方法６２、２００ｍｇ、８１２μｍｏｌ）を１５ｍｌのＴＨＦに溶解し、それに水（２００μｌ）でスラリーとしたラネーニッケル２８００を加えた。混合物を窒素でチャージし、そして水素１気圧下で撹拌した。１時間後ＭｅＯＨ（４ｍｌ）を加え、反応混合物を一夜撹拌した。次の朝、溶液はセライトを通して濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、有機層を濃縮すると黄色固形物を得、それを高真空下で乾燥させた（１８１ｍｇ、９６％）。1H NMR: 1.26 (d, 3 H, CH3), 2.92 (s, 3 H, SO2Me), 3.33 (HOD), 4.04 (q, 1 H, CH), 5.70 (br, 2 H, NH2), 7.06-7.16 (m, 2 H, Ar), 7.35 (m, 1 H, Ar) 。ＬＣ／ＭＳ：０．７９分、２３１．０８（Ｍ−Ｈ）−。
方法６２
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル］フェニル｝メタンスルホンアミド
１００ｍｌの丸底フラスコに、Ｎ−（５−アセチル−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（方法６３、１．４１ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８４７ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．２５ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）及び３０ｍｌの水を加えた。混合物を５０℃に加熱し、次ぎに１０ｍｌのＥｔＯＨを加えて内容物を溶解した。混合物の５０℃での加熱を１時間続け、次ぎに、還流冷却器を装着し８０℃で２時間還流した（注：溶液は８０℃で均質になる）。溶液を室温まで冷却し（注：結晶が発生する）、回転蒸発させて痕跡のＥｔＯＨを除去し、氷浴で冷却し、灰色がかった白色の結晶を濾過した。結晶性生成物を氷冷水で洗浄し、風乾すると白色結晶性生成物を得た（１．４７ｇ、９８％）。ＴＬＣ（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ０．５０。1H NMR: 2.12 (s, 3 H, Me), 3.02 (s, 3 H, SO2Me), 3.32 (HOD), 7.29 (m, 1 H, Ar), 7.48 (m, 1 H, Ar), 7.68 (m, 1 H, Ar), 9.67 (s, 1 H, NH), 11.31 (s, 1 H, OH) 。ＬＣ／ＭＳ：１．７０分、２４７．０４（Ｍ＋１）＋。
方法６３
Ｎ−（５−アセチル−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド
３−アミノ−４−フルオロアセトフェノン（方法６４、１．００ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）及びピリジン（５０３μｌ、６．５３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌＤＣＭ中、０℃、窒素雰囲気下で撹拌した。メタンスルホニルクロリド（５０５μｌ、６．５３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を０℃で５分撹拌し、室温に温め３時間撹拌した。３０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、３０ｍｌＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、オレンジ色油状物となるまで濃縮し、そして高真空下で乾燥した。発生した黄色固形物／結晶をヘキサンと摩砕し、ＤＣＭに再溶解し、蒸発させ高真空下で乾燥させると灰色がかった白色／黄色固形物を得た（１．４２ｇ、９４％）。ＴＬＣ（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ０．４６。1H NMR (CDCl3): δ 2.60 (s, 3 H, COMe), 3.08 (s, 3 H, SO2Me), 6.56 (br, 1 H, NH), 7.23 (dd, 1 H, Ar), 7.81 (m, 1 H, Ar), 8.16 (m, 1 H, Ar)。ＬＣ／ＭＳ：１．６６分、２３０．０８（Ｍ−１）−。
方法６４
３−アミノ−４−フルオロアセトフェノン
２５０ｍｌの丸底フラスコに、３−ニトロ−４−フルオロアセトフェノン（５．００ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１２Ｍ、１３ｍｌ）を加えた。溶液を氷浴上で０℃まで冷却し、２０ｍｌの水で溶解したＳｎＣｌ２（１５．５ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）を１５分以上かけて滴下した。（注：１当量の塩化スズの添加後、基準物質は反応が発熱反応であることを示した）。添加完了後、反応混合物を０℃で１０分撹拌し、室温まで温め、１５分還流し、冷却して室温まで戻し、２時間撹拌した。混合物を氷（１５０ｇ）上に注ぎ、０℃で５０％ＮａＯＨによりｐＨ１２に調整した。生じた黄色乳化液をエーテル（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し（１ｘ３０ｍｌ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、黄色固形物になるまで濃縮した。固形物をヘキサンと摩砕し、乾燥すると黄色固形物を得た（３．６１ｇ、８６％）。ＴＬＣ（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ０．６３。1H NMR (CDCl3): δ 7.44 (m, 1 H, Ar), 7.34 (m, 1 H, Ar), 7.04 (m, 1 H, Ar), 4.32 (br, 2 H, NH), 2.54 (s, 3 H, Me) 。ＬＣ／ＭＳ１．６７分、１５４．０７（Ｍ＋１）＋。
方法６５
１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エタノン
６−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（方法３８、７．２ｇ、３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍｌ）冷溶液（−７８°Ｃ）に、臭化メチルマグネシウム（２０ｍｌ、５９ｍｍｏｌ、３Ｍエーテル溶液）を滴下した。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温まで温め２時間撹拌した。反応を３Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチし、層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮すると３．８ｇ（収率７０％）の表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (s, 1H) 8.29 - 8.43 (m, 1H) 6.98 - 7.06 (m, 1H) 2.62 (s, 3H) 。
方法６６
Ｎ−［５−（１−アミノエチル）−２−フルオロフェニル］アセトアミド
丸底フラスコにＮ−｛２−フルオロ−５−［（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル］フェニル｝アセトアミド（方法６７、７１５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）溶液を加え、続いてＮ２雰囲気下、パラジウム炭素（１４６ｍｇ、１０重量％）を加えた。触媒を加えたら、系を脱気し、水素でパージした（大気圧）。このプロセスを数回実施して、系への水素の完全な飽和を確実にした。反応物を次ぎに室温で１６時間撹拌した。不均質な混合物をセライトのパットを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮すると、定量的収率の表題化合物を得た。1H NMR: 9.67 (s, 1H) 7.80 (d, J=7.54 Hz, 1H) 7.07 - 7.19 (m, 2H) 4.00 (q, J=6.28 Hz, 1H) 2.06 (s, 3H) 1.15 - 1.30 (m, 3H)。
方法６７
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル］フェニル｝アセトアミド
丸底フラスコにＮ−（５−アセチル−２−フルオロフェニル）アセトアミド（方法６８、１．１７ｇ、６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシル−アミン塩酸塩（８３４ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＡｃ（１．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の水：ＥｔＯＨ溶液（２０ｍｌ、３：１）を加えた。生じた混合物を５０°Ｃで１時間加熱するように設定した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと分配した。層を分離し有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗残渣を、ＤＣＭ中５〜５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配溶出を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（Biotage Horizon System）で精製すると８１５ｍｇの表題化合物を得た（総収率６０％、２工程）。1H NMR: 11.22 (s, 1H) 9.75 (s, 1H) 8.22 (dd, J=7.54, 1.88 Hz, 1H) 7.30 - 7.46 (m, 1H) 7.24 (dd, J=10.93, 8.67 Hz, 1H) 1.98 - 2.18 (m, 6H) 。
方法６８
Ｎ−（５−アセチル−２−フルオロフェニル）アセトアミド
丸底フラスコに３−アミノ−４−フルオロアセトフェノン（方法６４、１ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を加え、続いてアセチルクロリド（０．５６ｍｌ、７．８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．３ｍｌ、１３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で撹拌するように設定した。ＴＬＣにより反応が３０分後に完了したと思われた。反応物を水でクエンチしＥｔＯＡｃで分配した。層を分離し、続いて水性層をＥｔＯＡｃでさらに洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗残渣（１．１７ｇ）は次の工程で直接使用した。1H NMR (CDCl3) δ 8.94 (d, J=7.54 Hz, 1H) 7.71 (d, 1H) 7.43 (s, 1H) 7.15 (s, 1H) 2.56 - 2.60 (m, 3H) 2.21 - 2.28 (m, 3H)。
方法６９
Ｎ−［５−（１−アミノエチル）−２−フルオロフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
丸底フラスコにＮ−｛２−フルオロ−５−［（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド（方法７０、４５８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（１ｍｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍｌ）溶液を加え、続いてＮ２雰囲気下、パラジウム炭素（１００ｍｇ、１０重量％）を加えた。触媒を加えた後、系を脱気し、水素でパージした（大気圧）。このプロセスを数回実施して、系への水素の完全な飽和を確実にした。反応物を次ぎに室温で１６時間撹拌した。不均質な混合物をセライトのパットを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮すると定量的収率で表題化合物を得た。1H NMR: 9.99 (s, 1H) 7.85 (d, J=8.29 Hz, 1H) 7.17 (s, J=8.29 Hz, 2H) 4.03 (d, J=6.03 Hz, 1H) 1.90 - 2.04 (m, 1H) 1.26 (d, J=6.78 Hz, 3H) 0.78 (d, J=6.03 Hz, 4H) 。
方法７０
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
丸底フラスコにＮ−（５−アセチル−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（方法７１、４５８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２８８ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）及び、ＮａＯＡｃ（４２４ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の水−ＥｔＯＨ溶液（７ｍｌ、３：１）を加えた。反応物を５０°Ｃで１時間加熱するように設定した。反応物が所望の温度に到達するにつれ不溶物が観察され、従って溶解させるために、さらにＥｔＯＨ（７ｍｌ）を加えた。反応は１時間後に完了し、真空下で濃縮した。表題化合物（４５８ｍｇ、収率９４％）は次の工程に直接使用した。1H NMR: 11.32 (s, 1H) 10.10 (s, 1H) 8.19 (d, J=6.03 Hz, 1H) 7.30 - 7.44 (m, 1H) 7.23 (s, 1H) 2.09 (s, 3H) 2.01 (s, 1H) 0.79 (s, 4H) 。
方法７１
Ｎ−（５−アセチル−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
丸底フラスコに３−アミノ−４−フルオロアセトフェノン（方法６４、１ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルカルボン酸（０．６２ｍｌ、７．８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴｕ（２．５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２．３ｍｌ、１３．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチしＥｔＯＡｃと分配した。層を分離し、続いて水性層をＥｔＯＡｃでさらに洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗残渣を、ＤＣＭ中５〜１５％ＥｔＯＡｃの濃度勾配溶出を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（Biotage Horizon System）で精製すると、４５８ｍｇの表題化合物を得た（３２％単離収率）。1H NMR: 10.16 (s, 1H) 8.53 (dd, J=7.91, 2.26 Hz, 1H) 7.67 - 7.82 (m, 1H) 7.40 (dd, J=10.55, 8.67 Hz, 1H) 2.54 (s, 3H) 1.95 - 2.09 (m, 1H) 0.78 - 0.88 (m, 4H) 。
方法７２
１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン
２−（１−アジドエチル）−５−フルオロピリミジン（方法７３、０．６０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１９１ｇ）を加え、脱気し、充填した風船を介してＨ２を再充填した。ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をセライトのプラグを通して濾過し、続いてそれをＭｅＯＨで十分に洗浄した。濾液を濃縮すると表題化合物を、淡黄色油状物として得た（０．５０ｇ、９９％）。1H NMR(CDCl3) δ 8.60 (s, 2H), 4.65 (br s 2H), 4.10 (m, 1H), 1.20 (d, 3H) 。
方法７３
２−（１−アジドエチル）−５−フルオロピリミジン
１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタノール（方法７４、０．７９ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコにトリエチルアミン（０．６７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．７０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた混合物を室温で２時間撹拌し、その時点でロータリーエバポレーターを使用して揮発性成分を除去した。残渣をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム（０．７２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で６０時間撹拌した。それは次ぎにＥｔＯＡｃ及び塩水間に分配した。有機層が得られ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ及びヘキサン濃度勾配を用いるISCO Combiflashにより）で精製すると、表題化合物を無色油状物として得た（０．６０ｇ、２工程で収率６５％）。ＧＣ−ＭＳ、１６７（Ｍ）、１３８（Ｍ−Ｎ２）、１２５（Ｍ−Ｎ３）；1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 1.65 (d, 3H) 。
方法７４
１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタノール
１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタノン（方法７５、０．７７ｇ）をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。ＮａＢＨ４（０．２１０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次ぎにＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ間に分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると表題化合物を黄色がかった油状物として得た（０．７９ｇ、９９％）。1H NMR (CDCl3) δ 8.65 (s, 2H), 5.20 (m, 1H), 4.00 (br s, 1H), 1.80 (d, 3H) 。
方法７５
１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタノン
５−フルオロピリミジン−２−カルボニトリル（方法５９、１．５０ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコにＮ２下、無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍエーテル溶液を４．９０ｍｌ、１４．６２ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。０℃で２時間後、反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固すると表題化合物を油状物として得た（０．７７８ｇ、収率４６％）。ＧＣ−ＭＳ、１４０（Ｍ）；1H NMR (CDCl3) δ 8.65 (s, 2H), 2.65 (s, 2H)。
方法７６
１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エタンアミン
ラネーニッケルのＥｔＯＨ（７５ｍｌ）スラリーに、不活性雰囲気下、１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エタノンオキシム（方法７７、２．３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。系を、水素でのパージ及び脱気を数回行って水素による完全な飽和を確実なものにした。室温で２時間撹拌後、反応物はセライトを通して濾過し、集めた濾液を真空下で濃縮すると２ｇ（９５％単離収率）の表題化合物を得た。1H NMR: 8.16 (s, 1H) 7.97 (t, J=8.29 Hz, 1H) 7.09 (dd, J=8.29, 3.01 Hz, 1H) 4.03 (q, J=6.78 Hz, 1H) 1.23 (d, J=6.03 Hz, 3H) 。
方法７７
１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エタノンオキシム
２００ｍｌの丸底フラスコに１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エタノン（方法６５、２．５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＡｃ（３．７ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）の水−ＥｔＯＨ（６５ｍｌ、３．３：１）溶液を加えた。生じた混合物を５０℃に１時間加熱した。反応物を室温まで冷却させＥｔＯＡｃと分配し、層を分離し有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると表題化合物を定量的収率で得た。1H NMR: 11.49 (s, 1H) 8.47 (s, 1H) 8.17 - 8.27 (m, 1H) 7.21 (dd, J=8.29, 3.01 Hz, 1H) 2.17 (s, 3H) 。
方法７８
ｔｅｒｔ−ブチル ５−アミノ−３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート
５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３．５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液を室温で調製した。４．５Ｍ ＫＯＨ水溶液（１１．１ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．６８ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を加えた。生じた反応物を次ぎに３０時間激しく撹拌し、その時点で水（２００ｍｌ）を加え、層を分離させた。有機分画を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。生じた油状物をカラムクロマトグラフィー（１００：１ ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製すると表題化合物を得た（５．４ｇ、９０％）。ＭＳ：計算値：２４１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２４２。
方法７９
ｔｅｒｔ−ブチル ５−（５−シアノ−３，６−ジフルオロピリジン−２−イルアミノ）−３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル ５−アミノ−３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（方法７８、４．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍｌ）溶液を−７８℃まで冷却した。ＬｉＨＭＤＳの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（２．６１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を−７８℃で３０分撹拌した。２，５，６−トリフルオロニコチノニトリル（１．３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を、上記アニオン溶液にカニューレを介して滴下した。滴下完了後、生じた反応物を−７８℃で１０分撹拌させ、次ぎに水（１００ｍｌ）でクエンチした。反応物を室温まで温め、ＤＣＭで抽出し（３ｘ１００ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮すると表題化合物を得（ＬＣＭＳにより９５％変換）、それをさらに精製することなく使用した。ＭＳ：計算値：３７９；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３８０。
有用性
本発明の化合物は、チロシンキナーゼ、特定的にはＴｒｋ及びより特定的にはＴｒｋ Ａ及びＢを阻害することにより、癌の治療に有用性を有する。治療の方法は、多様な癌関連プロセスに関与するチロシンキナーゼ活性、特定的にはＴｒｋ活性及びより特定的にはＴｒｋ Ａ及びＢ活性を標的とする。それ故、チロシンキナーゼ、特定的にはＴｒｋ及びより特定的にはＴｒｋ Ａ及びＢの阻害は、乳、卵巣、肺、結腸、前立腺又は他の組織の癌腫、ならびに白血病及びリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、及び黒色腫、線維肉腫及び骨肉腫のような他の腫瘍タイプ、のような新生物性疾患に対して活性であると期待される。チロシンキナーゼ阻害剤、特定的にはＴｒｋ阻害剤及びより特定的にはＴｒｋ Ａ及びＢ阻害剤は、限定されるわけではないが、自己免疫、炎症性、神経学的及び心血管疾患を含む他の増殖性疾患の治療についても有用であると期待される。
加えて、本発明の化合物は、限定されるわけではないが、ＥＴＶ６−ＴｒｋＣ融合、ＴＲＰ−ＴｒｋＡ融合タンパク質、ＡＭＬ−ＥＴＯ（ｔ８；２１）を導く発癌性転位、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ニューロトロピンの上昇した血清レベルを導く自己分泌又はパラ分泌シグナリング、を含む構成的に活性化されたＴｒｋキナーゼの上方調節で選択された癌、又は疾患悪性度、腫瘍成長及び増殖又は生存シグナリングに付随する構成的に活性なＴｒｋを有する腫瘍の治療又は予防に意義があると期待される。
本発明の化合物は、本明細書に記載されたＴｒｋ Ａアッセイにより決定されたように、チロシンキナーゼ、特定的にはＴｒｋ及びより特定的にはＴｒｋ Ａ及びＢを阻害することが示された。
本発明により提供された化合物は、チロシンキナーゼ、特定的にはＴｒｋ及びより特定的にはＴｒｋ Ａ及びＢを阻害する可能性のある医薬の能力を決定することにおける標品及び試薬としても有用であるべきである。これらは、本発明の化合物を含んでなる商業的キットで提供されるであろう。
Ｔｒｋ Ａアッセイフォーマット
Ｔｒｋ Ａキナーゼ活性は、Amplified Luminescent Proximity Assay(Alphascreen) 技術(PerkinElmer、549 Albany Street、Boston、MA) を使用する、一般的ポリペプチド基質内の合成チロシン残基をリン酸化する能力で測定した。
Ｔｒｋ Ａキナーゼ活性を測定するため、ＨＩＳ−タグ化ヒトＴｒｋ Ａキナーゼの細胞内ドメイン（Ｔｒｋ Ａのアミノ酸４４２−７９６、Swiss-Prot Primary 受託番号P04629）をＳＦ９細胞中で発現させ、標準ニッケルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。キナーゼとビオチニル化基質及びアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を室温で２０分インキュベーション後、キナーゼ反応を３０ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の添加により停止させた。反応は３８４ウェルマイクロタイタープレート中で実施し、室温で一夜インキュベーション後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダーを使用し、ストレプトアビジン被覆ドナービーズ及びホスホチロシン特異抗体被覆アクセプタービーズの添加で反応生成物を検出した。
式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は構造変化とともに変異するが、一般に、式（Ｉ）の化合物が所有する活性は、ＩＣ５０濃度（５０％阻害を達成する濃度）又は（０．０１μＭ〜１０μＭ）の範囲の用量で示すことができる。
上記インビトロアッセイで試験された場合、下記の実施例のＴｒｋ阻害活性が、下記のＩＣ５０として測定された。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）：
    式中：
    Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、及びシクロプロピルから独立して選択され；
    Ｒ４は、一つ又はそれより多くのヒドロキシ基で炭素上が随意に置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ３４は、水素、又は、一つ又はそれより多くのヒドロキシ基で炭素上が随意に置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
    環Ｃは、フェニル、ピリジル又はピリミジニルであり；
    Ｒ５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、及びＣ１〜６アルキルスルホニルアミノから独立して選択され；
    ｎは０、１、２又は３であり；
    Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される；
    の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  2. Ｒ１がイソプロポキシである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  3. Ｒ１がシクロプロピルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  4. Ｒ１がｔ−ブチルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  5. Ｒ２が水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  6. Ｒ４がメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  7. Ｒ３４が水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  8. 環Ｃがピリジルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  9. 環Ｃがピリド−２−イルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  10. 環Ｃがピリド−３−イルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  11. Ｒ５がハロである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  12. Ｒ５がフルオロである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  13. ｎが１又は２である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  14. ｎが１である、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  15. 式（Ｉ）：
    の化合物であって：
    （Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−４−（メチルアミノ）ニコチノニトリル；
    （Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）ニコチノニトリル；
    （Ｓ）−５−フルオロ−２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチノニトリル；
    （Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノニトリル；
    （Ｓ）−５−クロロ−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）ニコチノニトリル；
    ６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−５−フルオロニコチノニトリル；
    （Ｓ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチノニトリル；
    （Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ニコチノニトリル；
    （Ｒ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）ニコチノニトリル；及び
    （Ｒ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチノニトリル；
    から選択される化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  16. （Ｓ）−５−フルオロ−２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチノニトリルである、請求項１に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  17. 少なくとも一つの薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩を含んでなる、医薬組成物。
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