JP2009541480A - 癌の治療において有用なピリミジン誘導体 - Google Patents

癌の治療において有用なピリミジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2009541480A
JP2009541480A JP2009517388A JP2009517388A JP2009541480A JP 2009541480 A JP2009541480 A JP 2009541480A JP 2009517388 A JP2009517388 A JP 2009517388A JP 2009517388 A JP2009517388 A JP 2009517388A JP 2009541480 A JP2009541480 A JP 2009541480A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
cycloalkyl
optionally substituted
hydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2009517388A
Other languages
English (en)
Inventor
バター，デイヴィッド
フット，ケヴィン・マイケル
ノワック，ソーステン
ラッジ，デイヴィッド・アラン
セオクリトウ，マリア−エレナ
トーマス，アンドリュー・ピーター
Original Assignee
アストラゼネカ アクチボラグ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アストラゼネカ アクチボラグ filed Critical アストラゼネカ アクチボラグ
Publication of JP2009541480A publication Critical patent/JP2009541480A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

式（Ｉ）の化合物：
【化１】
Figure 2009541480

その製造のための方法、その医薬組成物及び治療における使用が提供される。

Description

本発明は、ピリミジン誘導体、その調製のための方法、それを含有する医薬組成物、医薬組成物を調製するための方法、及び治療におけるその使用に関する。
タンパク質キナーゼは、各種の細胞の機能を調節するタンパク質（酵素）の一群である。これは、基質タンパク質の立体構造の変化をもたらすタンパク質基質上の特異的アミノ酸のリン酸化によって達成される。立体構造の変化は、基質の活性、又は他の結合パートナーと相互作用する能力を調節する。タンパク質キナーゼの酵素活性は、キナーゼがリン酸基を基質に付加する速度を指す。これは、例えば生成物に転換される基質の量を、時間の関数として決定することによって測定することができる。基質のリン酸化は、タンパク質キナーゼの活性部位において起こる。
チロシンキナーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の末端リン酸のタンパク質基質上のチロシン残基への移動を触媒するタンパク質キナーゼの小集団である。これらのキナーゼは、細胞の増殖、分化及び遊走に導く増殖因子のシグナル伝達の伝播における重要な部分を演じる。
線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）は、発生及び血管新生中の形態形成のような多くの生理学的過程の重要な媒介因子として認識されている。現時点で２５を超えるＦＧＦファミリーの既知のメンバーがある。線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）ファミリーは、それぞれが細胞外リガンド結合領域、シグナル膜貫通領域及び細胞内細胞質タンパク質チロシンキナーゼ領域からなる四つのメンバーからなる。ＦＧＦによる刺激に対して、ＦＧＦＲは、二量体化及びトランスリン酸化を受け、これは、受容体の活性化をもたらす。受容体の活性化は、細胞の増殖、細胞の代謝及び細胞の生存のような多様な過程に調節に関与する特異的な下流のシグナル伝達パートナーの動員及び活性化のために十分である（Ｅｓｗａｒａｋｕｍａｒ，Ｖ．Ｐ．ｅｔ．ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００５，１６，ｐ１３９−１４９中で概説されている）。従って、ＦＧＦ及びＦＧＦＲは、腫瘍形成を開始及び／又は促進する可能性を有する。
現在ＦＧＦシグナル伝達をヒトの癌に直接連結するかなりの証拠が存在する。各種のＦＧＦの上昇した発現が、膀胱、腎細胞及び前立腺（特に）のような多様な範囲の腫瘍型において報告されている。ＦＧＦは、更に強力な血管新生因子としても記載されている。内皮細胞中のＦＧＦＲの発現も、更に報告されている。各種のＦＧＦＲの活性化突然変異は、膀胱癌及び多発性骨髄腫（特に）に伴われ、一方受容体の発現も、更に特に前立腺及び膀胱癌において記述されている（Ｇｒｏｓｅ，Ｒ．ｅｔ．ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００５，１６，ｐ１７９−１８６及びＫｗａｂｉ−Ａｄｄｏ，Ｂ．ｅｔ．ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃａｎｃｅｒ ２００４，１１，ｐ７０９−７２４中で概説されている）。これらの理由のために、ＦＧＦシグナル伝達系は、特に、治療的な標識であるＦＧＦＲ及び／又はＦＧＦシグナル伝達が、直接腫瘍細胞及び腫瘍の血管新生の両方に影響することができるために、魅力的な治療の標的である。
本発明によれば、以下の式（Ｉ）：
Figure 2009541480
［式中、
Ｒ１は、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、シアノ及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ヒドロキシル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環［この環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい］から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい４−ないし６−員のヘテロシクリル基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ヒドロキシル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環［この環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい］から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３７Ｒ３８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９Ｒ４０、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１２カルボシクリルオキシ基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｒＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ４３Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、−ＳＯ２ＮＲ４７Ｒ４８（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい５−ないし６−員のヘテロシクリルオキシ基、
−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４９基、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１基、
或いは−Ａ−Ｂであり；
Ｒ２は、
水素或いは
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基
であり；
Ｒ４は、
水素、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルケニル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキニル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５３、
−ＮＲ５４Ｒ５５、
−Ｓ（Ｏ）ｙＲ５６であり；
Ａは、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−アルキレン、或いは
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−アルキレンオキシ、或いは
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいオキシＣ１−アルキレンであり；
Ｂは、
窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環であり、この芳香族環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよく；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｒは、０、１又は２であり；
ｓは、０、１又は２であり；
ｘは、０、１又は２であり；
ｙは、０、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５及びＲ６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ７及びＲ８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ９及びＲ１０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ１１及びＲ１２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ１３及びＲ１４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ１７及びＲ１８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ１９及びＲ２０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ２１及びＲ２２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ２３及びＲ２４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ２５及びＲ２６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２７及びＲ２８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ２７及びＲ２８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ２９及びＲ３０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ３１及びＲ３２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄又は窒素から選択される更なる異種原子を所望により含んでなっていてもよい４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３３及びＲ３４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ３３及びＲ３４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄又は窒素から選択される更なる異種原子を所望により含んでなっていてもよい４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３５及びＲ３６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ３５及びＲ３６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３７及びＲ３８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ３７及びＲ３８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３９及びＲ４０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ３９及びＲ４０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ４１及びＲ４２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４３及びＲ４４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ４３及びＲ４４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４５及びＲ４６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ４５及びＲ４６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４７及びＲ４８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ４７及びＲ４８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は−ＣＨ２Ａｒであり、ここにおいて、Ａｒは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環であり、この芳香族環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよく；
Ｒ５０及びＲ５１は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５０及びＲ５１は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５２及びＲ５３は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５２及びＲ５３は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５４及びＲ５５は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５４及びＲ５５は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ５７及びＲ５８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５７及びＲ５８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５９及びＲ６０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５９及びＲ６０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６１及びＲ６２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ６１及びＲ６２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄又は窒素から選択される更なる異種原子を所望により含んでなっていてもよい４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６３及びＲ６４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ６３及びＲ６４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６５及びＲ６６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ６５及びＲ６６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；そして
ここにおいて、
（ｉ）Ｒ１が、所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、４−ないし６−員のヘテロシクリル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリルオキシ、５−ないし６−員のヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１又は−Ａ−Ｂ基である場合、
Ｒ３は、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル基、
Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ３シクロアルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい３−ないし５−員の飽和のヘテロシクリル基、
窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環、
モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノカルボニル基、
ジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノカルボニル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル基、
−ＣＯＮＨ２基
−ＣＮ基、或いは
−ＣＯ２Ｈ基であるか；
或いは（ｉｉ）Ｒ１が、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ５シクロアルキル基である場合、
Ｒ３は、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ３シクロアルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい３−ないし５−員の飽和のヘテロシクリル基、
−ＣＯＮＨ２基
−ＣＮ基、或いは
−ＣＯ２Ｈ基である；］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明によれば、以下の式（Ｉ）：
Figure 2009541480
［式中、
Ｒ１は、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、シアノ及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ヒドロキシル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環［この環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい］から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい４−ないし６−員のヘテロシクリル基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ヒドロキシル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環［この環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい］から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３７Ｒ３８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９Ｒ４０、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ６アリールオキシ基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｒＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ４３Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、−ＳＯ２ＮＲ４７Ｒ４８（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい５−ないし６−員のヘテロアリールオキシ基、
−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４９基、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１基、
或いは−Ａ−Ｂであり；
Ｒ２は、
水素或いは
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基
であり；
Ｒ４は、
水素、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルケニル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキニル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５３、
−ＮＲ５４Ｒ５５、
−Ｓ（Ｏ）ｙＲ５６であり；
Ａは、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−アルキレン、或いは
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−アルキレンオキシ、或いは
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいオキシＣ１−アルキレンであり；
Ｂは、
窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環であり、この芳香族環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよく；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｒは、０、１又は２であり；
ｓは、０、１又は２であり；
ｘは、０、１又は２であり；
ｙは、０、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５及びＲ６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ７及びＲ８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ９及びＲ１０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ１１及びＲ１２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ１３及びＲ１４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ１７及びＲ１８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ１９及びＲ２０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ２１及びＲ２２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ２３及びＲ２４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ２５及びＲ２６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２７及びＲ２８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ２７及びＲ２８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ２９及びＲ３０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ３１及びＲ３２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄又は窒素から選択される更なる異種原子を所望により含んでなっていてもよい４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３３及びＲ３４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ３３及びＲ３４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄又は窒素から選択される更なる異種原子を所望により含んでなっていてもよい４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３５及びＲ３６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ３５及びＲ３６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３７及びＲ３８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ３７及びＲ３８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３９及びＲ４０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ３９及びＲ４０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ４１及びＲ４２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４３及びＲ４４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ４３及びＲ４４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４５及びＲ４６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ４５及びＲ４６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４７及びＲ４８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ４７及びＲ４８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は−ＣＨ２Ａｒであり、ここにおいて、Ａｒは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環であり、この芳香族環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよく；
Ｒ５０及びＲ５１は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５０及びＲ５１は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５２及びＲ５３は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５２及びＲ５３は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５４及びＲ５５は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５４及びＲ５５は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ５７及びＲ５８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５７及びＲ５８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５９及びＲ６０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５９及びＲ６０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６１及びＲ６２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ６１及びＲ６２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄又は窒素から選択される更なる異種原子を所望により含んでなっていてもよい４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６３及びＲ６４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ６３及びＲ６４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６５及びＲ６６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ６５及びＲ６６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；そして
ここにおいて、
（ｉ）Ｒ１が、所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、４−ないし６−員のヘテロシクリル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６アリールオキシ基、５−ないし６−員のヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１又は−Ａ−Ｂ基である場合、
Ｒ３は、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル基、
Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ３シクロアルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい３−ないし５−員の飽和のヘテロシクリル基、
窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環、
モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノカルボニル基、
ジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノカルボニル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル基、
−ＣＯＮＨ２基
−ＣＮ基、或いは
−ＣＯ２Ｈ基であるか；
或いは（ｉｉ）Ｒ１が、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ５シクロアルキル基である場合、
Ｒ３は、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ３シクロアルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい３−ないし５−員の飽和のヘテロシクリル基、
−ＣＯＮＨ２基
−ＣＮ基、或いは
−ＣＯ２Ｈ基である；］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明によれば、以下の式（Ｉ）：
Figure 2009541480
［式中、
Ｒ１は、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、シアノ及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ヒドロキシル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環［この環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい］から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい４−ないし６−員のヘテロシクリル基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ヒドロキシル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環［この環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい］から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３７Ｒ３８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９Ｒ４０、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ６アリールオキシ基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｒＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ４３Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、−ＳＯ２ＮＲ４７Ｒ４８（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい５−ないし６−員のヘテロアリールオキシ基、
−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４９基、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１基、
或いは−Ａ−Ｂであり；
Ｒ２は、
水素或いは
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基
であり；
Ｒ４は、
水素、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルケニル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキニル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５３、
−ＮＲ５４Ｒ５５、
−Ｓ（Ｏ）ｙＲ５６であり；
Ａは、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−アルキレン、或いは
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−アルキレンオキシ、或いは
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいオキシＣ１−アルキレンであり；
Ｂは、
窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環であり、この芳香族環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよく；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｒは、０、１又は２であり；
ｓは、０、１又は２であり；
ｘは、０、１又は２であり；
ｙは、０、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５及びＲ６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ７及びＲ８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ９及びＲ１０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ１１及びＲ１２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ１３及びＲ１４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ１７及びＲ１８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ１９及びＲ２０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ２１及びＲ２２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ２３及びＲ２４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ２５及びＲ２６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２７及びＲ２８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ２７及びＲ２８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ２９及びＲ３０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ３１及びＲ３２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄又は窒素から選択される更なる異種原子を所望により含んでなっていてもよい４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３３及びＲ３４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ３３及びＲ３４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄又は窒素から選択される更なる異種原子を所望により含んでなっていてもよい４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３５及びＲ３６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ３５及びＲ３６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３７及びＲ３８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ３７及びＲ３８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３９及びＲ４０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ３９及びＲ４０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ４１及びＲ４２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４３及びＲ４４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ４３及びＲ４４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４５及びＲ４６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ４５及びＲ４６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４７及びＲ４８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ４７及びＲ４８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は−ＣＨ２Ａｒであり、ここにおいて、Ａｒは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環であり、この芳香族環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよく；
Ｒ５０及びＲ５１は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５０及びＲ５１は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５２及びＲ５３は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５２及びＲ５３は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５４及びＲ５５は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５４及びＲ５５は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ５７及びＲ５８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５７及びＲ５８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５９及びＲ６０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５９及びＲ６０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６１及びＲ６２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ６１及びＲ６２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄又は窒素から選択される更なる異種原子を所望により含んでなっていてもよい４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６３及びＲ６４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ６３及びＲ６４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６５及びＲ６６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ６５及びＲ６６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；そして
ここにおいて、
（ｉ）Ｒ１が、所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、４−ないし６−員のヘテロシクリル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６アリールオキシ基、５−ないし６−員のヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１又は−Ａ−Ｂ基である場合、
Ｒ３は、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ３シクロアルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい３−ないし５−員の飽和のヘテロシクリル基、
窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環、
モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノカルボニル基、
ジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノカルボニル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル基、
−ＣＯＮＨ２基
−ＣＮ基、或いは
−ＣＯ２Ｈ基であるか；
或いは（ｉｉ）Ｒ１が、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ５シクロアルキル基である場合、
Ｒ３は、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ３シクロアルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい３−ないし５−員の飽和のヘテロシクリル基、
−ＣＯＮＨ２基
−ＣＮ基、或いは
−ＣＯ２Ｈ基である；］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明が更に全ての立体異性体の形態、ラセミ体を含む光学異性体、互変異性体、これらの混合物、並びに溶媒和物を包含することは理解されるものである。
本発明の更なる側面によれば、以下の式（Ｉ）：
Figure 2009541480
［式中、
Ｒ１は、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、シアノ及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ヒドロキシル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環［この環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい］から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい４−ないし６−員のヘテロシクリル基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ヒドロキシル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環［この環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい］から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３７Ｒ３８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９Ｒ４０、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ６アリールオキシ基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｒＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ４３Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、−ＳＯ２ＮＲ４７Ｒ４８（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい５−ないし６−員のヘテロアリールオキシ基、
−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４９基、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１基、
或いは−Ａ−Ｂであり；
Ｒ２は、
水素或いは
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基
であり；
Ｒ４は、
水素、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルケニル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキニル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５３、
−ＮＲ５４Ｒ５５、
−Ｓ（Ｏ）ｙＲ５６であり；
Ａは、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−アルキレン、或いは
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−アルキレンオキシ、或いは
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいオキシＣ１−アルキレンであり；
Ｂは、
窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環であり、この芳香族環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよく；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｒは、０、１又は２であり；
ｓは、０、１又は２であり；
ｘは、０、１又は２であり；
ｙは、０、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５及びＲ６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ７及びＲ８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ９及びＲ１０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ１１及びＲ１２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ１３及びＲ１４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ１７及びＲ１８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ１９及びＲ２０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ２１及びＲ２２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ２３及びＲ２４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ２５及びＲ２６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２７及びＲ２８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ２７及びＲ２８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ２９及びＲ３０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ３１及びＲ３２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄又は窒素から選択される更なる異種原子を所望により含んでなっていてもよい４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３３及びＲ３４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ３３及びＲ３４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄又は窒素から選択される更なる異種原子を所望により含んでなっていてもよい４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３５及びＲ３６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ３５及びＲ３６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３７及びＲ３８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ３７及びＲ３８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３９及びＲ４０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ３９及びＲ４０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ４１及びＲ４２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４３及びＲ４４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ４３及びＲ４４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４５及びＲ４６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ４５及びＲ４６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４７及びＲ４８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ４７及びＲ４８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は−ＣＨ２Ａｒであり、ここにおいて、Ａｒは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環であり、この芳香族環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよく；
Ｒ５０及びＲ５１は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５０及びＲ５１は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５２及びＲ５３は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５２及びＲ５３は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５４及びＲ５５は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５４及びＲ５５は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ５７及びＲ５８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５７及びＲ５８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５９及びＲ６０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５９及びＲ６０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６１及びＲ６２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ６１及びＲ６２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄又は窒素から選択される更なる異種原子を所望により含んでなっていてもよい４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６３及びＲ６４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ６３及びＲ６４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６５及びＲ６６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ６５及びＲ６６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；そして
ここにおいて、
（ｉ）Ｒ１が、所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、４−ないし６−員のヘテロシクリル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６アリールオキシ基、５−ないし６−員のヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１又は−Ａ−Ｂ基である場合、
Ｒ３は、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ３シクロアルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい３−ないし５−員の飽和のヘテロシクリル基、
窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環、
モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノカルボニル基、
ジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノカルボニル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル基、
−ＣＯＮＨ２基
−ＣＮ基、或いは
−ＣＯ２Ｈ基であるか；
或いは（ｉｉ）Ｒ１が、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ５シクロアルキル基である場合、
Ｒ３は、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ３シクロアルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい３−ないし５−員の飽和のヘテロシクリル基、
−ＣＯＮＨ２基
−ＣＮ基、或いは
−ＣＯ２Ｈ基である；］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明が更に全ての立体異性体の形態、ラセミ体を含む光学異性体、互変異性体、これらの混合物、並びに溶媒和物を包含することは理解されるものである。
除外化合物のリスト１
Figure 2009541480
Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−Ｎ−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Figure 2009541480
Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Figure 2009541480
Ｎ−［（３−シクロヘキシル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Figure 2009541480
Ｎ−［（３−シクロヘキシル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Figure 2009541480
６−メチル−Ｎ−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Figure 2009541480
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（３−ジエチルアミノプロピル）−Ｎ２−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
Figure 2009541480
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（２−ジエチルアミノエチル）−Ｎ２−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
Figure 2009541480
Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Figure 2009541480
６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Figure 2009541480
Ｎ−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Figure 2009541480
６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Figure 2009541480
Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Figure 2009541480
Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Figure 2009541480
Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Figure 2009541480
Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Figure 2009541480
６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Figure 2009541480
６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Figure 2009541480
Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−エチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Figure 2009541480
Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−エチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Figure 2009541480
Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−エチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン。
本発明の第２の側面によれば、以下の式（Ｉ）：
Figure 2009541480
［式中、
Ｒ１は、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、シアノ及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ヒドロキシル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環［この環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい］から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい４−ないし６−員のヘテロシクリル基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ヒドロキシル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環［この環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい］から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３７Ｒ３８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９Ｒ４０、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ６アリールオキシ基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｒＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ４３Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、−ＳＯ２ＮＲ４７Ｒ４８（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい５−ないし６−員のヘテロアリールオキシ基、
−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４９基、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１基、
或いは−Ａ−Ｂであり；
Ｒ２は、
水素或いは
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ３は、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ３シクロアルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい３−ないし５−員の飽和のヘテロシクリル基、
−ＣＯＮＨ２基
−ＣＮ基、或いは
−ＣＯ２Ｈ基であり；
Ｒ４は、
水素、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルケニル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキニル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５３、
−ＮＲ５４Ｒ５５、
−Ｓ（Ｏ）ｙＲ５６であり；
Ａは、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−アルキレンであり；
Ｂは、
窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環であり、この芳香族環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよく；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｒは、０、１又は２であり；
ｓは、０、１又は２であり；
ｘは、０、１又は２であり；
ｙは、０、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５及びＲ６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ７及びＲ８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ９及びＲ１０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ１１及びＲ１２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ１３及びＲ１４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ１７及びＲ１８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ１９及びＲ２０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ２１及びＲ２２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ２３及びＲ２４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ２５及びＲ２６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２７及びＲ２８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ２７及びＲ２８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ２９及びＲ３０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ３１及びＲ３２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３３及びＲ３４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ３３及びＲ３４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３５及びＲ３６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ３５及びＲ３６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３７及びＲ３８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ３７及びＲ３８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３９及びＲ４０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ３９及びＲ４０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ４１及びＲ４２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４３及びＲ４４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ４３及びＲ４４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４５及びＲ４６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ４５及びＲ４６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４７及びＲ４８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ４７及びＲ４８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は−ＣＨ２Ａｒであり、ここにおいて、Ａｒは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環であり、この芳香族環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよく；
Ｒ５０及びＲ５１は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５０及びＲ５１は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５２及びＲ５３は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５２及びＲ５３は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５４及びＲ５５は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５４及びＲ５５は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ５７及びＲ５８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５７及びＲ５８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５９及びＲ６０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ５９及びＲ６０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６１及びＲ６２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ６１及びＲ６２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄又は窒素から選択される更なる異種原子を所望により含んでなっていてもよい４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６３及びＲ６４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ６３及びＲ６４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６５及びＲ６６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ６５及びＲ６６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリルを形成する；］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本明細書の文脈において、他に示さない限り、アルキル置換基又は置換基中のアルキル部分は、直鎖又は分枝鎖であることができる。Ｒ５及びＲ６、又はＲ７及びＲ８、又はＲ９及びＲ１０、又はＲ１１及びＲ１２、又はＲ１３及びＲ１４、又はＲ１５及びＲ１６、又はＲ１７及びＲ１８、又はＲ１９及びＲ２０、又はＲ２１及びＲ２２、又はＲ２３及びＲ２４、又はＲ２５及びＲ２６、又はＲ２７及びＲ２８、又はＲ２９及びＲ３０、又はＲ３１及びＲ３２、又はＲ３３及びＲ３４、又はＲ３５及びＲ３６、又はＲ３７及びＲ３８、又はＲ３９及びＲ４０、又はＲ４１及びＲ４２、又はＲ４３及びＲ４４、又はＲ４５及びＲ４６、又はＲ４７及びＲ４８、又はＲ５０及びＲ５１、又はＲ５２及びＲ５３、又はＲ５４及びＲ５５、又はＲ５７及びＲ５８、又はＲ５９及びＲ６０、又はＲ６１及びＲ６２、又はＲ６３及びＲ６４、又はＲ６５及びＲ６６が、飽和の複素環を表す場合、他に記述しない限り、存在している唯一の異種原子が、Ｒ５及びＲ６、又はＲ７及びＲ８、又はＲ９及びＲ１０、又はＲ１１及びＲ１２、又はＲ１３及びＲ１４、又はＲ１５及びＲ１６、又はＲ１７及びＲ１８、又はＲ１９及びＲ２０、又はＲ２１及びＲ２２、又はＲ２３及びＲ２４、又はＲ２５及びＲ２６、又はＲ２７及びＲ２８、又はＲ２９及びＲ３０、又はＲ３１及びＲ３２、又はＲ３３及びＲ３４、又はＲ３５及びＲ３６、又はＲ３７及びＲ３８、又はＲ３９及びＲ４０、又はＲ４１及びＲ４２、又はＲ４３及びＲ４４、又はＲ４５及びＲ４６、又はＲ４７及びＲ４８、又はＲ５０及びＲ５１、又はＲ５２及びＲ５３、又はＲ５４及びＲ５５、又はＲ５７及びＲ５８、又はＲ５９及びＲ６０、又はＲ６１及びＲ６２、又はＲ６３及びＲ６４、又はＲ６５及びＲ６６が接続している窒素原子であることは理解されるべきである。
“Ｃ１−Ｃ６アルキル”及び“Ｃ１−Ｃ４アルキル”の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。“Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル”の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボニルを含む。“Ｃ１−Ｃ６アルコキシ”及び“Ｃ１−Ｃ３アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びｉ−プロポキシを含む。“Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ”の例は、ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノを含む。ｍが０、１又は２である“Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル Ｓ（Ｏ）ｒＣ１−Ｃ６アルキル Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ６アルキル及びＳ（Ｏ）ｙＣ１−Ｃ６アルキル”の例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル及びエチルスルホニルを含む。“Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル”の例は、プロピオニル及びアセチルを含む。“Ｃ２−Ｃ６アルケニル”の例は、ビニル、アリル及び１−プロペニルを含む。“Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル”の例は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。“モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ”の例は、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ及びエチルメチルアミノを含む。“Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ”の例は、メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオを含む。
ハロゲンの例は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
“カルボシクリル”は、３−１２個の原子を含有する飽和、部分的に飽和又は不飽和の、単環又は二環式炭素環であり；ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置換されていることができる。特に、“カルボシクリル”は、５又は６個の原子を含有する単環式環、或いは９又は１０個の原子を含有する二環式環である。“カルボシクリル”のために適した意義は、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル又は１−オキソインダニルを含む。
“窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環”は、５又は６個の原子を含有し、その少なくとも一つが窒素、酸素及び硫黄から選択される異種原子である完全に不飽和の芳香族単環式環であり、これは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができる。適当には、“窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環”は、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル（ｏｘａｘｏｌｙｌ）、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル環である。
“４−ないし６−員の複素環基”は、他に記述しない限り、４、５又は６個の原子を含有し、その少なくとも一つが窒素、酸素及び硫黄から選択される異種原子である、飽和及び完全に又は部分的に不飽和の単環式環を含み、そしてこれは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができる。適した“窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい“４−ないし６−員の複素環基”は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、ガンマ−ブチロラクトン、アルファ−ピラン、ガンマ−ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、テトラゾール、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ジアゼパン、オキサジン、テトラヒドロ−オキサジニル、イソチアゾール、オキセタン、アゼチジン、及びピラゾリジンを含む。
“Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリルオキシ基”及び“５−ないし６−員のヘテロシクリルオキシ”は、Ｒが、３−ないし１０員のカルボシクリル基又は５−ないし６−員のヘテロシクリル基のいずれかである−ＯＲ基を意味する。
“Ｃ６アリールオキシ基”及び“５−ないし６−員のヘテロアリールオキシ”は、Ｒが、６−員の芳香族環、例えばフェニル、或いは窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる５−又は６−員のヘテロ芳香族環である−ＯＲ基、例えばフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル（ｏｘａｘｏｌｙｌ）、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル又はトリアゾリルを意味する。
“Ｃ２−アルキレン”は、二つの炭素の飽和の連結基を意味する。例えば、非置換のＣ２−アルキレン基は、−ＣＨ２ＣＨ２−連結基である。
“Ｃ１−アルキレンオキシ”は、一つの炭素及び一つの酸素原子を含んでなる二つの原子の飽和の連結基を意味する。例えば、非置換のＣ１−アルキレンオキシ基は、−ＣＨ２Ｏ−連結基である（そして例えば−Ａ−Ｂ基は、−ＣＨ２Ｏ−Ｂである）。
“オキシＣ１−アルキレン”は、一つの炭素及び一つの酸素原子を含んでなる二つの原子の飽和の連結基を意味する。例えば、非置換のＣ１−アルキレンオキシ基は、−ＯＣＨ２−連結基である（そして例えば−Ａ−Ｂ基は、−ＯＣＨ２−Ｂである）。
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのような）である場合、このＣ１−Ｃ６アルキル基は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシのような）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ブチルチオ，ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ｉ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオのような）、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（これらのそれぞれは、ハロゲン［フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のような］、Ｃ１−Ｃ６アルキル［メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのような］、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ［メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシのような］、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ［メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ブチルチオ，ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ｉ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオのような］、アミノ［−ＮＨ２］、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ［メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ｉ−ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ヘキシルアミノのような］、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、シアノ及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい。
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルのような）である場合、このＣ３−Ｃ５シクロアルキル基は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシのような）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ブチルチオ，ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ｉ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオのような）、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル［メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのような］、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ［メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシのような］、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ［メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ブチルチオ，ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ｉ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオのような］、アミノ［−ＮＨ２］、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ［メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ｉ−ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ヘキシルアミノのような］、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい。
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基である場合、このＣ２−Ｃ６アルケニル基は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシのような）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ブチルチオ，ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ｉ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオのような）、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル［メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのような］、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ［メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシのような］、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ［メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ブチルチオ，ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ｉ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオのような］、アミノ［−ＮＨ２］、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ［メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ｉ−ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ヘキシルアミノのような］、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい。
Ｒ１が、４−ないし６−員のヘテロシクリル基である場合、この４−ないし６−員のヘテロシクリル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシのような）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ブチルチオ，ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ｉ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオのような）、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル［メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのような］、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ［メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシのような］、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ［メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ブチルチオ，ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ｉ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオのような］、アミノ［−ＮＨ２］、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ［メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ｉ−ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ヘキシルアミノのような］、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ヒドロキシル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環［この環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシのような）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ｉ−ペントキシカルボニル、ネオペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル（メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ｉ−ペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ（メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ｉ−ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ヘキシルアミノのような）、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル［メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのような］、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ［メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシのような］、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ［メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ブチルチオ，ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ｉ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオのような］、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ［メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ｉ−ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ヘキシルアミノのような］、フェニルカルボニル、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい］から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい。
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシのような）である場合、このＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシのような）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ブチルチオ，ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ｉ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオのような）、−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル［メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのような］、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ［メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシのような］、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ［メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ブチルチオ，ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ｉ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオのような］、アミノ［−ＮＨ２］、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ［メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ｉ−ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ヘキシルアミノのような］、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ヒドロキシル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環［この環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシのような）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ｉ−ペントキシカルボニル、ネオペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル（メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ｉ−ペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ（メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ｉ−ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ヘキシルアミノのような）、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル［メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのような］、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ［メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシのような］、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ［メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ブチルチオ，ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ｉ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオのような］、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ［メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ｉ−ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ヘキシルアミノのような］、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい］から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい。
Ｒ１が、Ｃ６アリールオキシ基である場合、このＣ６アリールオキシ基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシのような）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ｉ−ペントキシカルボニル、ネオペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル（メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ｉ−ペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ（メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ｉ−ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ヘキシルアミノのような）、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３７Ｒ３８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９Ｒ４０、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル［メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのような］、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ［メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシのような］、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ［メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ブチルチオ，ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ｉ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオのような］、アミノ［−ＮＨ２］、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ［メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ｉ−ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ヘキシルアミノのような］、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい。
Ｒ１が、５−ないし６−員のヘテロアリールオキシ基である場合、この５−ないし６−員のヘテロアリールオキシ基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシのような）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ｉ−ペントキシカルボニル、ネオペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル（メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ｉ−ペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ（メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ｉ−ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ヘキシルアミノのような）、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｒＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ４３Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、−ＳＯ２ＮＲ４７Ｒ４８（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル［メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのような］、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ［メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシのような］、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ［メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ブチルチオ，ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ｉ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオのような］、アミノ［−ＮＨ２］、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ［メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ｉ−ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ヘキシルアミノのような］、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい。
Ｒ１が、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４９基である場合、Ｒ４９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのような）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような）又は−ＣＨ２Ａｒであり、ここにおいて、Ａｒは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環であり、この環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシのような）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ｉ−ペントキシカルボニル、ネオペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル（メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ｉ−ペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ（メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ｉ−ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ヘキシルアミノのような）、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル［メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのような］、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ［メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシのような］、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ［メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ブチルチオ，ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ｉ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオのような］、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ［メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ｉ−ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ヘキシルアミノのような］、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい。
Ｒ１が、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１基である場合、Ｒ５０及びＲ５１は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ５０及びＲ５１は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ１が、−Ａ−Ｂである場合、Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシのような）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル［メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのような］、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ［メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシのような］、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ［メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ブチルチオ，ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ｉ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオのような］、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ［メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ｉ−ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ヘキシルアミノのような］、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−アルキレンであり、そしてＢは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環であり、この環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシのような）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ｉ−ペントキシカルボニル、ネオペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル（メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ｉ−ペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ（メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ｉ−ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ヘキシルアミノのような）、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル［メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのような］、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ［メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシのような］、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ［メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ブチルチオ，ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ｉ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオのような］、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ［メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ｉ−ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ヘキシルアミノのような］、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよい。
Ｂが、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環であり、この環が少なくとも二つの隣接する置換基によって所望により置換され、そしてここにおいて、二つ又はそれより多い隣接する置換基がこれらが接続している原子と一緒に部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成する場合、Ｂの例は、インドール、インドリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール及びベンゾジオキソールを含む。
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３アルキル基（メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピルのような）である場合、このＣ１−Ｃ３アルキル基は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシのような）、シアノ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノのような）から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい。
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５アルキル基（メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチルのような）である場合、このＣ１−Ｃ５アルキル基は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシのような）、シアノ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ（メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノのような）から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい。
Ｒ３が、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルのような）である場合、このＣ３−Ｃ５シクロアルキル基は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシのような）で所望により置換されていてもよい。
Ｒ３が、３−ないし５−員の飽和のヘテロシクリル基である場合、この３−ないし５−員の飽和のヘテロシクリル基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル（メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピルのような）、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシのような）及びＣ３シクロアルキル（シクロプロピルのような）から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい。
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのような）である場合、このＣ１−Ｃ６アルキル基は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシのような）、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ（メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノのような）で所望により置換されていてもよい。
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルケニル基である場合、このＣ１−Ｃ６アルケニル基は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシのような）で所望により置換されていてもよい。
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキニル基である場合、このＣ１−Ｃ６アルキニル基は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシのような）で所望により置換されていてもよい。
Ｒ４が、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルのような）である場合、このＣ３−Ｃ５シクロアルキル基は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシのような）で所望により置換されていてもよい。
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシのような）である場合、このＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシのような）、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ（メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノのような）で所望により置換されていてもよい。
Ｒ４が、−ＣＯＮＲ５２Ｒ５３である場合、Ｒ５２及びＲ５３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ５２及びＲ５３は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ４が、−ＮＲ５４Ｒ５５である場合、Ｒ５４及びＲ５５は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ５４及びＲ５５は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ４が、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ５６である場合、Ｒ５６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）である。
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ５及びＲ６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ７及びＲ８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ９及びＲ１０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ１１及びＲ１２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ１３及びＲ１４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ１７及びＲ１８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ１９及びＲ２０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ２１及びＲ２２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ２３及びＲ２４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ２５及びＲ２６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ２７及びＲ２８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ２７及びＲ２８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ２９及びＲ３０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ３１及びＲ３２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ３３及びＲ３４は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ３３及びＲ３４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ３５及びＲ３６は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ３５及びＲ３６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ３７及びＲ３８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ３７及びＲ３８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ３９及びＲ４０は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ３９及びＲ４０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ４１及びＲ４２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ４３及びＲ４４は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ４３及びＲ４４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ４５及びＲ４６は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ４５及びＲ４６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ４７及びＲ４８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ４７及びＲ４８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ５７及びＲ５８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ５７及びＲ５８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ５９及びＲ６０は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ５９及びＲ６０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ６１及びＲ６２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ６１及びＲ６２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ６３及びＲ６４は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ６３及びＲ６４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ６５及びＲ６６は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ６５及びＲ６６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル又はピペリジニルのような）を形成する。
可変基の特別な意義は、以下のとおりである。このような意義は、本明細書中で先に又は以下に規定される定義、特許請求の範囲又は態様のいずれにおいても適宜に使用することができる。
本発明の一つの態様において、Ｒ１は、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ヒドロキシル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環［この環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい］から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基；
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３７Ｒ３８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９Ｒ４０、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ６アリールオキシ基；或いは
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｒＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ４３Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、−ＳＯ２ＮＲ４７Ｒ４８（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい５−ないし６−員のヘテロアリールオキシ基である。
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１は、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基である。
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基である。
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基である。
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１は、ｉ−プロポキシ基である。
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、シアノ及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である。
本発明の更なる態様において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である。
本発明の更なる態様において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（これは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である。
本発明の更なる態様において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基である。
本発明の一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ヒドロキシル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環［この環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい］から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい４−ないし６−員のヘテロシクリル基である。
本発明の一つの態様において、Ｒ１は、−Ａ−Ｂであり、ここにおいて、
Ａは、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−アルキレン、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−アルキレンオキシ、或いは
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいオキシＣ１−アルキレンであり；そして
Ｂは、
窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環であり、この芳香族環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよい。
本発明の一つの態様において、Ｒ１は、−Ａ−Ｂであり、ここにおいて、
Ａは、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−アルキレン、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−アルキレンオキシ、或いは
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいオキシＣ１−アルキレンであり；そして
Ｂは、
窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環であり、この芳香族環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよい。
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１は、−Ａ−Ｂであり、ここにおいて、
Ａは、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−アルキレン、或いは
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいオキシＣ１−アルキレンであり；そして
Ｂは、
窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環であり、この芳香族環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよい。
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１は、−Ａ−Ｂであり、ここにおいて、
Ａは、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−アルキレン；或いは
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいオキシＣ１−アルキレンであり；そして
Ｂは、
窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環であり、この芳香族環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよい。
本発明の更なる態様において、Ｒ１は、−Ａ−Ｂであり、ここにおいて、
Ａは、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−アルキレン、或いは
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいオキシＣ１−アルキレンであり；そして
Ｂは、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって、それぞれ所望により置換されていてもよいフェニル環又はピリジン−４−イル環であり、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよい。
本発明の更なる態様において、Ｒ１は、−Ａ−Ｂであり、ここにおいて、
Ａは、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−アルキレン、或いは
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいオキシＣ１−アルキレンであり；そして
Ｂは、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいフェニル環であり、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよい。
本発明の更なる態様において、Ｒ１は、−Ａ−Ｂであり、ここにおいて、
Ａは、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−アルキレンであり；そして
Ｂは、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって、それぞれ所望により置換されていてもよいフェニル環又はピリジン−４−イル環であり、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよい。
本発明の更なる態様において、Ｒ１は、−Ａ−Ｂであり、ここにおいて、
Ａは、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−アルキレンであり；そして
Ｂは、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいフェニル環であり、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよい。
本発明の更なる態様において、Ｒ１は、−Ａ−Ｂであり、ここにおいて、
Ａは、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいオキシＣ１−アルキレンであり；そして
Ｂは、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって、それぞれ所望により置換されていてもよいフェニル環又はピリジン−４−イル環であり、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよい。
本発明の更なる態様において、Ｒ１は、−Ａ−Ｂであり、ここにおいて、
Ａは、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＯＣＨ２−であり；そして
Ｂは、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって、それぞれ所望により置換されていてもよいフェニル環又はピリジン−４−イル環であり、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよい。
本発明の更なる態様において、Ｒ１は、−Ａ−Ｂであり、ここにおいて、
Ａは、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＯＣＨ２−であり；そして
Ｂは、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいフェニル環であり、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよい。
本発明の更なる態様において、Ｒ１は、−Ａ−Ｂであり、ここにおいて、
Ａは、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＯＣＨ２−であり；そして
Ｂは、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって、それぞれ所望により置換されていてもよいフェニル環又はピリジン−４−イル環であり、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよい。
本発明の更なる態様において、Ｒ１は、−Ａ−Ｂであり、ここにおいて、
Ａは、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＯＣＨ２−であり；そして
Ｂは、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって、それぞれ所望により置換されていてもよいフェニル環又はピリジン−４−イル環であり、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよい。
Ｒ６１及びＲ６２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ６１及びＲ６２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル、モルホリニル又はピペリジニルのような）を形成する。
Ｒ６３及びＲ６４は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であるか、或いはＲ６３及びＲ６４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和の複素環（ピロリジニル、モルホリニル又はピペリジニルのような）を形成する。
本発明の一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシのような）、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル（シクロプロピル及びシクロブチルのような）［これらのぞれぞれは、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のような）、Ｃ１−Ｃ３アルキル（メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピルのような）、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる］、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基（メチル、エチル、プロピル及びｉ−プロピルのような）；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）によって所望により置換されていてもよいシクロプロピル基；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）及びシクロプロピルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシのような）；Ｃ１−Ｃ３アルキル基（メチル、エチル、プロピル及びｉ−プロピルのような）、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）及びシクロプロピルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいフェニルオキシ基；或いはＡがＣ２−アルキレンであり、そしてＢが、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ又はシクロプロピルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいフェニル環である−Ａ−Ｂである。
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）［これは、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のような）、Ｃ１−Ｃ３アルキル（メチル、エチル、プロピル及びｉ−プロピルのような）、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる］、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されているＣ１−Ｃ３アルキル基（メチル、エチル、プロピル及びｉ−プロピルのような）；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）及びシクロプロピルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）；Ｃ１−Ｃ３アルキル基（メチル、エチル、プロピル及びｉ−プロピルのような）、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）及びシクロプロピルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいフェニルオキシ基；或いはＡがＣ２−アルキレン又はオキシＣ１−アルキレンであり、そしてＢが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ又はＣ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいフェニル環である−Ａ−Ｂである。
本発明の更なる付加的な側面において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ヒドロキシメチル、シクロプロピル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、フェニルエチル、ｐ−メトキシフェニルエチル、ｍ−メトキシフェニルエチル、３，５−ジメトキシフェニルエチル、ｉ−プロポキシ、ベンジルオキシ、又は（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシ基である。
本発明の更なる付加的な側面において、Ｒ１は、ヒドロキシメチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、フェニルエチル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、ｉ−プロポキシ、ベンジルオキシ、（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシ、２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エチル、（３−メトキシフェニル）メトキシ、［３−（メチルカルバモイル）フェニル］メトキシ、［３−メトキシ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］メトキシ、２−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］エチル、２−［３−メトキシ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］エチル、（３−ヒドロキシフェニル）メトキシ、（３，５−ジヒドロキシフェニル）メトキシ、（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）メトキシ、２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）エチル、（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）メトキシ、２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）エチル、（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）メトキシ、（３−フルオロフェニル）メトキシ、（３−クロロフェニル）メトキシ、２−（３−アミノフェニル）エチル、２−（５−メトキシチオフェン−２−イル）エチル、２−（２−フリル）エチル、（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）メトキシ又は２−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）エチル基である。
本発明の更なる付加的な側面において、Ｒ１は、ヒドロキシメチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、フェニルエチル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、ｉ−プロポキシ、ベンジルオキシ、（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシ、２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エチル、（３−メトキシフェニル）メトキシ、［３−（メチルカルバモイル）フェニル］メトキシ、２−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］エチル、２−［３−メトキシ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］エチル、２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）エチル、（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）メトキシ、２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）エチル、（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）メトキシ、（３−フルオロフェニル）メトキシ、（３−クロロフェニル）メトキシ、２−（３−アミノフェニル）エチル、２−（５−メトキシチオフェン−２−イル）エチル、２−（２−フリル）エチル又は２−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）エチル基である。
本発明の更なる付加的な側面において、Ｒ１は、ヒドロキシメチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、フェニルエチル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、ｉ−プロポキシ、ベンジルオキシ、（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシ、２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エチル、（３−メトキシフェニル）メトキシ、［３−（メチルカルバモイル）フェニル］メトキシ、２−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］エチル、２−［３−メトキシ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］エチル、２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）エチル、（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）メトキシ、２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）エチル、（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）メトキシ、（３−フルオロフェニル）メトキシ、（３−クロロフェニル）メトキシ、２−（３−アミノフェニル）エチル、２−（５−メトキシチオフェン−２−イル）エチル、２−（２−フリル）エチル又は２−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）エチル基である。
本発明の更なる付加的な側面において、Ｒ１は、ヒドロキシメチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、フェニルエチル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、ｉ−プロポキシ、ベンジルオキシ、（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシ、２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エチル、（３−メトキシフェニル）メトキシ、［３−（メチルカルバモイル）フェニル］メトキシ、［３−メトキシ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］メトキシ、２−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］エチル、２−［３−メトキシ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］エチル、（３−ヒドロキシフェニル）メトキシ、（３，５−ジヒドロキシフェニル）メトキシ、（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）メトキシ、又は２−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）エチル基である。
本発明のもう一つの態様において、Ｒ２は、水素又はＣ１−Ｃ３アルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルのような）である。
本発明の更なる側面において、Ｒ２は、水素又はメチルである。
本発明の更なる側面において、Ｒ２は、水素である。
本発明の更なる態様において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキル基；Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基；オキソラン−２−イル基；ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２基；−ＣＯＮＨＭｅ基又は−ＣＯＮＨ２基である。
本発明の更なる態様において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキル基；Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基；又は−ＣＯＮＨ２基である。
本発明の更なる側面において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル又は−ＣＯＮＨ２である。
本発明の更なる側面において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル又は−ＣＯＮＨ２である。
本発明の更なる側面において、Ｒ３は、メチル、シクロプロピル、シクロブチル又は−ＣＯＮＨ２である。
本発明の更なる側面において、Ｒ３は、メチル、シクロプロピル又は−ＣＯＮＨ２である。
本発明の更なる態様において、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基である。
本発明の更なる側面において、Ｒ４は、水素、メチル又はメトキシである。
本発明の更なる側面において、Ｒ４は、水素である。
本発明の一つの態様において：
Ｒ１が、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、シアノ及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ヒドロキシル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環［この環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい］から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい４−ないし６−員のヘテロシクリル基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ヒドロキシル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環［この環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい］から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３７Ｒ３８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９Ｒ４０、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ６アリールオキシ基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｒＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ４３Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、−ＳＯ２ＮＲ４７Ｒ４８（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい５−ないし６−員のヘテロアリールオキシ基、或いは
−Ａ−Ｂであり、ここにおいて、Ａは、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−アルキレン、或いは
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−アルキレンオキシ、或いは
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいオキシＣ１−アルキレンであり；
Ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環であり、この芳香族環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよく；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ４は、水素であり；そして
ここにおいて、
（ｉ）Ｒ１が、所望により置換されていてもよい４−ないし６−員のヘテロシクリル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６アリールオキシ基、５−ないし６−員のヘテロアリールオキシ又は−Ａ−Ｂ基である場合、
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＯＮＨ２又は−ＣＯＮＨＭｅであるか、
或いは（ｉｉ）Ｒ１が、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ５シクロアルキル基である場合、
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル又は−ＣＯＮＨ２である、
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供される。
本発明の一つの態様において：
Ｒ１が、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、シアノ及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ヒドロキシル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環［この環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい］から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい４−ないし６−員のヘテロシクリル基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ヒドロキシル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環［この環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい］から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３７Ｒ３８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９Ｒ４０、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ６アリールオキシ基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｒＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ４３Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、−ＳＯ２ＮＲ４７Ｒ４８（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい５−ないし６−員のヘテロアリールオキシ基、或いは
−Ａ−Ｂであり、ここにおいて、Ａは、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−アルキレン、或いは
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−アルキレンオキシ、或いは
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいオキシＣ１−アルキレンであり；
Ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環であり、この芳香族環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよく；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ４は、水素であり；そして
ここにおいて、
（ｉ）Ｒ１が、所望により置換されていてもよい４−ないし６−員のヘテロシクリル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６アリールオキシ基、５−ないし６−員のヘテロアリールオキシ又は−Ａ−Ｂ基である場合、
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＯＮＨ２又は−ＣＯＮＨＭｅであるか、
或いは（ｉｉ）Ｒ１が、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ５シクロアルキル基である場合、
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル又は−ＣＯＮＨ２である、
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供される。
本発明の一つの態様において：
Ｒ１が、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（これは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ヒドロキシル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環［この環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい］から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３７Ｒ３８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９Ｒ４０、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ６アリールオキシ基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｒＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ４３Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、−ＳＯ２ＮＲ４７Ｒ４８（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい５−ないし６−員のヘテロアリールオキシ基、或いは
−Ａ−Ｂであり、ここにおいて、Ａは、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−アルキレン、或いは
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいオキシＣ１−アルキレンであり；
Ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環であり、この芳香族環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよく；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ４は、水素であり；そして
ここにおいて、
（ｉ）Ｒ１が、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６アリールオキシ基、５−ないし６−員のヘテロアリールオキシ又は−Ａ−Ｂ基である場合、
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＯＮＨ２又は−ＣＯＮＨＭｅであるか、
或いは（ｉｉ）Ｒ１が、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である場合、
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル又は−ＣＯＮＨ２である、
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供される。
本発明の一つの態様において：
Ｒ１が、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（これは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ヒドロキシル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環［この環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい］から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３７Ｒ３８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９Ｒ４０、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ６アリールオキシ基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｒＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ４３Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、−ＳＯ２ＮＲ４７Ｒ４８（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい５−ないし６−員のヘテロアリールオキシ基、或いは
−Ａ−Ｂであり、ここにおいて、Ａは、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−アルキレン、或いは
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいオキシＣ１−アルキレンであり；
Ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環であり、この芳香族環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよく；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ４は、水素であり；そして
ここにおいて、
（ｉ）Ｒ１が、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６アリールオキシ基、５−ないし６−員のヘテロアリールオキシ又は−Ａ−Ｂ基である場合、
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＯＮＨ２又は−ＣＯＮＨＭｅであるか、
或いは（ｉｉ）Ｒ１が、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である場合、
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル又は−ＣＯＮＨ２である、
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供される。
本発明の一つの態様において：
Ｒ１が、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル（シクロプロピル及びシクロブチルのような）、［これらのそれぞれは、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のような）、Ｃ１−Ｃ３アルキル（メチル、エチル、プロピル及びｉ−プロピルのような）、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる］、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基（メチル、エチル、プロピル及びｉ−プロピルのような）、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）によって所望により置換されていてもよいシクロプロピル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）及びシクロプロピルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）、
Ｃ１−Ｃ３アルキル（メチル、エチル、プロピル及びｉ−プロピルのような）、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）及びシクロプロピルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいフェニルオキシ基、或いは
−Ａ−Ｂであり、ここにおいて、Ａは、Ｃ２−アルキレンであり、そしてＢは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ又はシクロプロピルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいフェニル環であり；
Ｒ２は、水素又はメチルであり；
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル又は−ＣＯＮＨ２であり；そして
Ｒ４は、水素、メチル又はメトキシであるか、
或いは医薬的に受容可能なその塩である、
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供される。
本発明の一つの態様において：
Ｒ１が、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル（シクロプロピル及びシクロブチルのような）、［これらのそれぞれは、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のような）、Ｃ１−Ｃ３アルキル（メチル、エチル、プロピル及びｉ−プロピルのような）、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる］、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基（メチル、エチル、プロピル及びｉ−プロピルのような）、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）によって所望により置換されていてもよいシクロプロピル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）及びシクロプロピルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）、
Ｃ１−Ｃ３アルキル（メチル、エチル、プロピル及びｉ−プロピルのような）、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）及びシクロプロピルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいフェニルオキシ基、或いは
−Ａ−Ｂであり、ここにおいて、Ａは、Ｃ２−アルキレンであり、そしてＢは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ又はシクロプロピルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいピリジン−４−イル環であり；
Ｒ２は、水素又はメチルであり；
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル又は−ＣＯＮＨ２であり；そして
Ｒ４は、水素、メチル又はメトキシであるか、
或いは医薬的に受容可能なその塩である、
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供される。
本発明の一つの態様において：
Ｒ１が、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル（シクロプロピル及びシクロブチルのような）、［これらのそれぞれは、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のような）、Ｃ１−Ｃ３アルキル（メチル、エチル、プロピル及びｉ−プロピルのような）、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる］、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基（メチル、エチル、プロピル及びｉ−プロピルのような）、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）によって所望により置換されていてもよいシクロプロピル基、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）及びシクロプロピルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）、
Ｃ１−Ｃ３アルキル（メチル、エチル、プロピル及びｉ−プロピルのような）、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）及びシクロプロピルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいフェニルオキシ基、或いは
−Ａ−Ｂであり、ここにおいて、Ａは、オキシＣ１−アルキレンであり、そしてＢは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ又はシクロプロピルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって、それぞれ所望により置換されていてもよいフェニル環又はピリジン−４−イル環であり；
Ｒ２は、水素又はメチルであり；
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル又は−ＣＯＮＨ２であり；そして
Ｒ４は、水素、メチル又はメトキシであるか、
或いは医薬的に受容可能なその塩である、
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供される。
本発明のもう一つの態様において：
Ｒ１が、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）［これは、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のような）、Ｃ１−Ｃ３アルキル（メチル、エチル、プロピル及びｉ−プロピルのような）、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる］、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基（メチル、エチル、プロピル及びｉ−プロピルのような）、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）及びシクロプロピルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）、或いは
−Ａ−Ｂであり、ここにおいて、Ａは、Ｃ２−アルキレン又はオキシＣ１−アルキレンであり、そしてＢは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ又はＣＯＮＲ６３Ｒ６４から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいフェニル環であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ４は、水素であり；そして
ここにおいて、
（ｉ）Ｒ１が、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、フェノキシオキシ基又は−Ａ−Ｂ基である場合、
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＯＮＨ２又は−ＣＯＮＨＭｅであるか、
或いは（ｉｉ）Ｒ１が、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基である場合、
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル又は−ＣＯＮＨ２である、
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供される。
本発明のもう一つの態様において：
Ｒ１が、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）［これは、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のような）、Ｃ１−Ｃ３アルキル（メチル、エチル、プロピル及びｉ−プロピルのような）、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる］、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基（メチル、エチル、プロピル及びｉ−プロピルのような）、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）及びシクロプロピルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）、或いは
−Ａ−Ｂであり、ここにおいて、Ａは、Ｃ２−アルキレン又はオキシＣ１−アルキレンであり、そしてＢは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ又はＣＯＮＲ６３Ｒ６４から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいピリジン−４−イル環であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ４は、水素であり；そして
ここにおいて、
（ｉ）Ｒ１が、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、フェノキシオキシ基又は−Ａ−Ｂ基である場合、
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＯＮＨ２又は−ＣＯＮＨＭｅであるか、
或いは（ｉｉ）Ｒ１が、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基である場合、
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル又は−ＣＯＮＨ２である、
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供される。
本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ヒドロキシメチル、シクロプロピル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、フェニルエチル、ｐ−メトキシフェニルエチル、ｍ−メトキシフェニルエチル、又は（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシであり；
Ｒ２は、水素又はメチルであり；
Ｒ３は、メチル、シクロプロピル又は−ＣＯＮＨ２であり；そして
Ｒ４は、水素、メチル又はメトキシである；
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、ヒドロキシメチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、フェニルエチル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、ｉ−プロポキシ、ベンジルオキシ、（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシ、２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エチル、（３−メトキシフェニル）メトキシ、［３−（メチルカルバモイル）フェニル］メトキシ、［３−メトキシ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］メトキシ、２−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］エチル、２−［３−メトキシ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］エチル、（３−ヒドロキシフェニル）メトキシ、（３，５−ジヒドロキシフェニル）メトキシ、（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）メトキシ、又は２−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）エチル基であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、メチル、シクロプロピル、シクロブチル又は−ＣＯＮＨ２であり；そして
Ｒ４は、水素である、
式（Ｉ）（上記に示したとおりの）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、ヒドロキシメチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、フェニルエチル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、ｉ−プロポキシ、ベンジルオキシ、（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシ、２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エチル、（３−メトキシフェニル）メトキシ、［３−（メチルカルバモイル）フェニル］メトキシ、［３−メトキシ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］メトキシ、２−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］エチル、２−［３−メトキシ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］エチル、（３−ヒドロキシフェニル）メトキシ、（３，５−ジヒドロキシフェニル）メトキシ、（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）メトキシ、２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）エチル、（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）メトキシ、２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）エチル、（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）メトキシ、（３−フルオロフェニル）メトキシ、（３−クロロフェニル）メトキシ、２−（３−アミノフェニル）エチル、２−（５−メトキシチオフェン−２−イル）エチル、２−（２−フリル）エチル、（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）メトキシ又は２−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）エチル基であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、メチル、シクロプロピル、シクロブチル又は−ＣＯＮＨ２であり；そして
Ｒ４は、水素である、
式（Ｉ）の化合物（上記で示したとおりの）、及び医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、ヒドロキシメチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、フェニルエチル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、ｉ−プロポキシ、ベンジルオキシ、（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシ、２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エチル、（３−メトキシフェニル）メトキシ、［３−（メチルカルバモイル）フェニル］メトキシ、［３−メトキシ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］メトキシ、２−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］エチル、２−［３−メトキシ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］エチル、（３−ヒドロキシフェニル）メトキシ、（３，５−ジヒドロキシフェニル）メトキシ、（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）メトキシ、２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）エチル、（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）メトキシ、２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）エチル、（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）メトキシ、（３−フルオロフェニル）メトキシ、（３−クロロフェニル）メトキシ、２−（３−アミノフェニル）エチル、２−（５−メトキシチオフェン−２−イル）エチル、２−（２−フリル）エチル又は２−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）エチル基であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、メチル、シクロプロピル、シクロブチル又は−ＣＯＮＨ２であり；そして
Ｒ４は、水素である、
式（Ｉ）の化合物（上記で示したとおりの）、及び医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明の化合物の例は：
Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［［［４−［（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］イソオキサゾール−３−カルボキシアミド、
［５−［［２−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール、
Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［［［４−［（５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］イソオキサゾール−３−カルボキシアミド、
Ｎ’−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［［［４−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］イソオキサゾール−３−カルボキシアミド、
Ｎ’−［５−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［［［４−［［５−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］イソオキサゾール−３−カルボキシアミド、
Ｎ’−［５−（３−エトキシプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−（３−エトキシプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［［［４−［［５−（３−エトキシプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］イソオキサゾール−３−カルボキシアミド、
Ｎ’−［５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［［［４−［［５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］イソオキサゾール−３−カルボキシアミド、
Ｎ’−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ’−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［［［４−［［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］イソオキサゾール−３−カルボキシアミド、
Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ’−（５−イソプロポキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−イソプロポキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ’−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−イソプロポキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ’−（５−イソプロポキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−イソプロポキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ’−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ’−［５−［（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［［［４−［［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド、
Ｎ−［（３−シクロブチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ’−［５−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩、
Ｎ’−［５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−ピリミジン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ’−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−ピリミジン−２−イル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−（フェノキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［（３−シクロプロピル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−（フェノキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［［［４−［［５−（フェノキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド、
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（４−フェニルメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（３−フェニルメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（２−フェニルメトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩、
Ｎ’−［５−［２−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
３−［２−［５−［［２−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］フェノール、
Ｎ’−［５−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［２−［５−［［２−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］ベンゼン−１，３−ジオール、
Ｎ’−［５−［（３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ’−［５−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ’−［５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩、
Ｎ’−［５−［２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
３−［２−［５−［［２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］ベンゾニトリル、
Ｎ’−［５−［２−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［［［４−［（５−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド、
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（３−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩、
Ｎ’−［５−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩、
Ｎ’−［５−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（３−モルホリン−４−イルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ’−［５−［（３−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−［５−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ４−［５−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［［［４−［（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］１，２−オキサゾール−３−カルボン酸エチル、
５−［［［４−［（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−５−［［［４−［（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［［［４−［（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド、
Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−ピリミジン−５−イル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−ピリミジン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［［３−（オキソラン−３−イル）１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［［３−（オキソラン−２−イル）１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［［３−（オキサン−４−イル）１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ’−（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［（３−モルホリン−４−イルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［（３−メチルスルホニルオキシフェニル）メトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［３−［［５−［［２−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシメチル］フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
［３−［［５−［［２−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシメチル］フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
Ｎ−メチル−３−［［５−［［２−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシメチル］ベンズアミド、
３−［［５−［［２−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシメチル］ベンゾニトリル塩酸塩、
Ｎ’−［５−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩、
Ｎ’−［５−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩、
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩、
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩、
３−［［５−［［２−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシメチル］安息香酸メチル塩酸塩、
３−［［５−［［２−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシメチル］安息香酸、
Ｎ’−［５−［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩、
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−（２−フェノキシエトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ’−［５−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ’−［５−［２−（２−フリル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ’−［５−（３−フリルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（オキソラン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ’−［５−［２−（３−フリル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［（３−シクロプロピル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（２−フリル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［［［４−［［５−［２−（２−フリル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド、
Ｎ’−［５−［２−（２−フリル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−ピリミジン−２−イル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩、
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−（２−ピリジン−３−イルエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−（２−ピリジン−４−イルエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、及び
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（４−メチルチオフェン−２−イル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ’−［５−［２−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ’−［５−［２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ’−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ’−（５−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−（２−フリル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
３−［２−［５−［［２−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］フェノール
Ｎ’−［５−［２−［５−（ジメチルアミノメチル）−２−フリル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ−［（３−シクロブチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ’−（５−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［［３−（オキソラン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−フェニルメトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ’−［５−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ’−［５−［２−［３−（アミノメチル）フェニル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−［５−［［２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］ベンズアミド
Ｎ’−［５−［２−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
［５−［［［４−［［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−イル］メタノール
Ｎ’−［５−［２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
３−［２−［５−［［２−［［３−（ジメチルアミノメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］フェノール
５−［［［４−［［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−Ｎ−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド
５−［［［４−［［５−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−Ｎ−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド
Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（３−プロパン−２−イルオキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
５−［［［４−［［５−［２−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド
Ｎ’−［５−［２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ’−［５−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
５−［［［４−［［５−［２−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド
Ｎ−［［３−（ジメチルアミノメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］−Ｎ’−［５−［２−（５−メトキシピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
３−［２−［５−［［２−［［３−（ジメチルアミノメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］フェノール
３−メトキシ−Ｎ−メチル−５−［２−［５−［［２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］ベンズアミド
Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（３−ピリミジン−２−イルオキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
６−［２−［５−［［２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩
Ｎ−［［３−（ジメチルアミノメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］−Ｎ’−［５−［２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ’−［５−［２−（５−メトキシピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ−［３−メトキシ−５−［２−［５−［［２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］フェニル］アセトアミド
５−［［［４−［［５−［２−（３−プロパン−２−イルオキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド
Ｎ−メチル−３−［２−［５−［［２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］ベンズアミド
Ｎ，３−ジメチル−５−［２−［５−［［２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−メチル−６−［２−［５−［［２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］ピリジン−２−カルボキシアミド
Ｎ’−［５−［（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ’−［５−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ’−［５−［（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ’−［５−［２−（５−メトキシチオフェン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ’−［５−［２−（２−メトキシ−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ−［［３−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ−［［３−（１−メチルシクロプロピル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ’−（５−メトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
又はこれらのいずれか一つの医薬的に受容可能な塩、
を含む。
本発明のもう一つの側面において、本発明の特別な化合物は、実施例のいずれか一つ又はそのいずれか一つの医薬的に受容可能な塩である。
本発明の更なる側面において、実施例のいずれか一つから選択される化合物が提供される。
本発明の更なる側面において、本発明の特別な化合物は、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０又は１２１のいずれか一つ、或いはそのいずれか一つの医薬的に受容可能な塩である。
本発明の更なる側面において、実施例３、６、７、９、１０、１３、１４、１５、１６、２１、２８、２９、４１、４２、４３、４４、５６、５７、６６、６７、６８、６９、７１、７３、８４、９１、９３、９４、９７、１０２、１０３、１１１、１２４、１２６、１２８、１２９、１３１、１３２、１３５、１４１、２７、５２、５３、５４、６１、６２、７０、７２、１０７、１２０、１、２、４、８、１２、１７、１８、１９、１ ２０、２３、２４、２５、２６、３１、３２、３３、３４、３５、３７、３８、３９、４０、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５５、６３、６４、６５、７４、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８５、８６、８８、８９、９０、９２、９５、９６、９８、１００、１０４、１０５、１０６、１０８、１０９、１１０、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１２１、１２２、１２３、１２５、１３０、１３３、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４２、１４３ ５、２２、３６、５８、５９、６０、７５、８７、９９、１０１、１１８、１１９、１２７及び１３４のいずれか一つから選択される化合物が提供される。
本発明の更なる側面において、実施例３、６、７、９、１０、１３、１４、１５、１６、２１、２８、２９、４１、４２、４３、４４、５６、５７、６６、６７、６８、６９、７１、７３、８４、９１、９３、９４、９７、１０２、１０３、１１１、１２４、１２６、１２８、１２９、１３１、１３２、１３５、１４１、２７、３０、５２、５３、５４、６１、６２、７０、７２、１０７、１２０、
１、２、４、８、１２、１７、１８、１９、１ ２０、２３、２４、２５、２６、３１、３２、３３、３４、３５、３７、３８、３９、４０、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５５、６３、６４、６５、７４、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８５、８６、８８、８９、９０、９２、９５、９６、９８、１００、１０４、１０５、１０６、１０８、１０９、１１０、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１２１、１２２、１２３、１２５、１３０、１３３、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４２及び１４３のいずれか一つから選択される化合物が提供される。
本発明の更なる側面において、実施例３、６、７、９、１０、１３、１４、１５、１６、２１、２８、２９、４１、４２、４３、４４、５６、５７、６６、６７、６８、６９、７１、７３、８４、９１、９３、９４、９７、１０２、１０３、１１１、１２４、１２６、１２８、１２９、１３１、１３２、１３５、１４１、２７、３０、５２、５３、５４、６１、６２、７０、７２、１０７、及び１２０のいずれか一つから選択される化合物が提供される。
本発明の更なる側面において、実施例３、６、７、９、１０、１３、１４、１５、１６、２１、２８、２９、４１、４２、４３、４４、５６、５７、６６、６７、６８、６９、７１、７３、８４、９１、９３、９４、９７、１０２、１０３、１１１、１２４、１２６、１２８、１２９、１３１、１３２、１３５及び１４１のいずれか一つから選択される化合物が提供される。
本発明の更なる側面において、実施例６６、６７、６８、６９、７１、８４、１０２、７０、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８５、８６、及び７５のいずれか一つから選択される化合物が提供される。
本発明の更なる側面において、実施例６６、６７、６８、６９、７１、８４、１０２、７０、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８５及び８６のいずれか一つから選択される化合物が提供される。
本発明の更なる側面において、実施例６６、６７、６８、６９、７１、８４、１０２及び７０のいずれか一つから選択される化合物が提供される。
本発明の更なる側面において、実施例６６、６７、６８、６９、７１、８４及び１０２のいずれか一つから選択される化合物が提供される。
本発明の更なる側面において、実施例２８、２９、４１、４２、４３、４４、５６、５７、１１１、１２４、１２６、１２８、１２９、１３２、１４１、７３、９１、９３、９４、９７、１０３、１３１、１３５、２７、３０、５２、５３、５４、６１、６２、１０７、１３５、７２、２４、２５、２６、３１、３２、３３、３４、３５、３７、３８、３９、４０、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５５、６３、６４、６５、１０６、１０９、１１０、１１２、１１３、１１５、１１６、１１７、１２１、１２２、１２３、１２５、１３０、１３３、１３６、１３８、１３９、１４０、１４２、１４３、７４、８８、８９、９０、９２、９５、９６、９８、１００、１０８、１３７、５８、５９、６０、１１８、１１９、１２７、１３４、３６、８７、９９及び１０１のいずれか一つから選択される化合物が提供される。
本発明の更なる側面において、実施例２８、２９、４１、４２、４３、４４、５６、５７、１１１、１２４、１２６、１２８、１２９、１３２、１４１、７３、９１、９３、９４、９７、１０３、１３１、１３５、２７、３０、５２、５３、５４、６１、６２、１０７、１３５、７２、７３、９１、９３、９４、９７、１０３、１３１、１３５、２４、２５、２６、３１、３２、３３、３４、３５、３７、３８、３９、４０、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５５、６３、６４、６５、１０６、１０９、１１０、１１２、１１３、１１５、１１６、１１７、１２１、１２２、１２３、１２５、１３０、１３３、１３６、１３８、１３９、１４０、１４２、１４３、７４、８８、８９、９０、９２、９５、９６、９８、１００、１０８及び１３７のいずれか一つから選択される化合物が提供される。
本発明の更なる側面において、実施例２８、２９、４１、４２、４３、４４、５６、５７、１１１、１２４、１２６、１２８、１２９、１３２、１４１、７３、９１、９３、９４、９７、１０３、１３１、１３５、２７、３０、５２、５３、５４、６１、６２、１０７、１１１、１２４、１２６、１２８、１２９、１３２、１３５及び７２のいずれか一つから選択される化合物が提供される。
本発明の更なる側面において、実施例２８、２９、４１、４２、４３、４４、５６、５７、１１１、１２４、１２６、１２８、１２９、１３２、１４１、７３、９１、９３、９４、９７、１０３、１３１及び１３５のいずれか一つから選択される化合物が提供される。
本発明は、更に本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の調製のための方法を提供し、これは：
（ｉ）以下の式（ＩＶ）：
Figure 2009541480
［式中、Ｘは、脱離基（例えばハロゲン或いはメタンスルファニルのようなスルファニル又はメタンスルホニルオキシ若しくはトルエン−４−スルホニルオキシのようなスルホニルオキシ）であり、Ｚは、水素又はハロゲンであり、そしてＲ１及びＲ４は、本明細書中で式（Ｉ）の化合物のために定義したとおりである］
の化合物を、以下の式（Ｖ）：
Figure 2009541480
［式中、Ｒ２及びＲ３は、本明細書中で式（Ｉ）の化合物のために定義したとおりである］
の化合物と反応させて、
Ｚが水素である場合、式（Ｉ）の化合物を、又は
Ｚがハロゲンである場合、以下の式（ＶＩ）：
Figure 2009541480
の化合物を
得ること；
そして（ｉｉ）Ｚがハロゲンである場合、所望により式（ＶＩ）の化合物を、脱ハロゲン試薬と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること；
そして所望により（ｉ）又は（ｉｉ）の後、以下：
・得られた化合物を更なる本発明の化合物に転換する
・化合物の医薬的に受容可能な塩を形成する
の一つ又はそれより多くを行うこと；
を含んでなる。
工程（ｉ）は、好都合には、２−メトキシエタノール、１−メチルピロリジノン、ブタノール又はジメチルアセトアミドのような適した溶媒中で、９０−２００℃の範囲の温度で、所望によりマイクロ波照射で行うことができる。反応は、適した酸又は塩基、例えば塩酸若しくは硫酸のような無機酸、又は酢酸若しくはギ酸のような有機酸（又は適したルイス酸）、或いは炭酸ナトリウムのような無機塩基、又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在中或いは非存在中で行うことができる。
所望による脱ハロゲンは、都合よくはエタノールのような適した溶媒中で、水素の雰囲気下の炭素上の５−２０％パラジウムのような適した触媒の存在中で行うことができる。
式（ＩＶ）の化合物は、以下の式（ＩＩ）：
Figure 2009541480
［式中、Ｒ１は、本明細書中で式（Ｉ）の化合物のために定義したとおりである］
の化合物を、以下の式（ＩＩＩ）：
Figure 2009541480
［式中、Ｘ及びＹは、それぞれ独立に脱離基（例えばハロゲン或いはメタンスルファニルのようなスルファニル又はメタンスルホニルオキシ若しくはトルエン−４−スルホニルオキシのようなスルホニルオキシ）であり、Ｚは、水素又はハロゲンであり、そしてＲ４は、本明細書中で式（Ｉ）の化合物のために定義したとおりである］
の化合物と反応させることによって調製して、以下の式（ＩＶ）：
Figure 2009541480
の化合物を得ることができる。
この反応は、好都合には、エタノール、ブタノール、トルエン又は１−メチルピロリド−２−オンのような適した溶媒の存在中で、所望により適した酸又は塩基、例えば塩酸若しくは硫酸のような無機酸、又は酢酸若しくはギ酸のような有機酸（又は適したルイス酸）、或いは炭酸ナトリウムのような無機塩基、又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在中で、０℃ないし還流の範囲の温度で行うことができる。
本発明の更なる側面において、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の調製のための方法が提供され、これは：
以下の式（ＩＸ）：
Figure 2009541480
［式中、Ｙは、クロロのような脱離基であり、そしてＲ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書中で式（Ｉ）の化合物のために定義したとおりである］
の化合物を、以下の式（ＩＩ）：
Figure 2009541480
［式中、Ｒ１は、本明細書中で式（Ｉ）の化合物のために定義したとおりである］
の化合物と反応させること；
そして所望により以下：
・得られた化合物を更なる本発明の化合物に転換する
・化合物の医薬的に受容可能な塩を形成する
の一つ又はそれより多くを行うこと；
を含んでなる。
この方法は、好都合には、１−メチルピロリジノン又はジメチルアセトアミドのような適した溶媒中で、ジオキサン中の塩化水素のような適した酸の存在中で、９０ないし１２０℃の範囲の温度で行うことができる。
式（ＩＸ）の化合物は：
（ａ）以下の式（ＶＩＩ）：
Figure 2009541480
［式中、Ｒ４は、本明細書中で式（Ｉ）の化合物のために定義したとおりであり、そしてＸは、脱離基（例えばハロゲン或いはメタンスルファニルのようなスルファニル又はメタンスルホニルオキシ若しくはトルエン−４−スルホニルオキシのようなスルホニルオキシ）である］
の化合物を、以下の式（Ｖ）：
Figure 2009541480
［式中、Ｒ２及びＲ３は、本明細書中で式（Ｉ）の化合物のために定義したとおりである］
の化合物と反応させて、以下の式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2009541480
の化合物を得ること；
並びに、
（ｂ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を、塩素化剤と、以下の式（ＩＸ）：
Figure 2009541480
［式中、Ｙは、クロロのような脱離基である］
のために反応させることによる；
によって調製することができる。
工程（ａ）は、好都合には、ジグリムような適した溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような適した塩基の存在中で、１２０−１８０℃の範囲の温度で行うことができる。
工程（ｂ）は、好都合には、オキシ塩化リンのような適した塩素化剤を伴うトルエンのような適した溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような適した塩基の存在中で、６０ないし１００℃の範囲の温度で行うことができる。
本発明のなお更なる側面において、本明細書中で先に定義したとおりの、しかしＲ４が、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、−ＮＲ５４Ｒ５５、又は−Ｓ（Ｏ）ｙＲ５６で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基である式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の調製のための方法が提供され、これは：
以下の式（ＸＩＩ）：
Figure 2009541480
の化合物を、以下の式（ＸＩＩＩ）：
Ｈ−Ｒ４
（ＸＩＩＩ）
［式中、Ｒ４は、
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、−ＮＲ５４Ｒ５５、又は−Ｓ（Ｏ）ｙＲ５６で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、ここにおいてｙ＝０である］
の化合物と反応させること；
そしてＲ４が、ｙ＝０である−Ｓ（Ｏ）ｙＲ５６である場合、所望により酸化剤と反応させ、そして所望により以下：
・得られた化合物を更なる本発明の化合物に転換する
・化合物の医薬的に受容可能な塩を形成する
の一つ又はそれより多くを行うこと；
を含んでなる。
反応は、好都合には、１−メチルピロリジノン、ジメチルアセトアミド又は溶媒として使用される式（ＸＩＩＩ）の化合物のような適した溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又は水素化ナトリウムのような適した塩基の存在中で、８０ないし２００℃の範囲の温度で、所望によりマイクロ波照射で行うことができる。
式（ＸＩＩ）の化合物は：
（１）以下の式（Ｘ）：
Figure 2009541480
［式中、Ｘ、Ｙ及びＡは、それぞれ独立に脱離基（例えばハロゲン或いはメタンスルファニルのようなスルファニル又はメタンスルホニルオキシ若しくはトルエン−４−スルホニルオキシのようなスルホニルオキシのような）である］
の化合物を、以下の式（ＩＩ）：
Figure 2009541480
［式中、Ｒ１は、本明細書中で式（Ｉ）の化合物のために定義したとおりである］
の化合物と反応させて、以下の式（ＸＩ）：
Figure 2009541480
の化合物を得ること；
そして、
（２）式（ＸＩ）の化合物を、以下の式（Ｖ）：
Figure 2009541480
［式中、Ｒ２及びＲ３は、本明細書中で式（Ｉ）の化合物のために定義したとおりである］
の化合物と反応させて、以下の式（ＸＩＩ）：
Figure 2009541480
の化合物を得ること；
によって得ることができる。
工程（１）は、好都合には、エタノールのような適した溶媒中で、炭酸ナトリウム又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような適した塩基の存在中で、０ないし２５℃の範囲の温度で行うことができる。
工程（２）は、好都合には、ブタノール、ヘキサノール、１−メチルピロリジノン又はジメチルアセトアミドのような適した溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような適した塩基の存在中で、８０ないし１２０℃の範囲の温度で行うことができる。
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、文献中で既知であるか、又は既知の技術を使用して調製することができるかのいずれかである。
本発明のなお更なる側面において、本明細書中で先に定義したとおりの、しかしＲ３が、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、−ＮＲ５４Ｒ５５で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の調製のための方法が提供され、これは：
以下の式（ＸＩＶ）：
Figure 2009541480
［式中、Ｗは、脱離基（又は脱離基に転換することができる）（ハロゲン或いはメタンスルファニルのようなスルファニル又はメタンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシのような）である］
の化合物を、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及び以下の式（ＸＶ）：
Ｈ−ＮＲ５４Ｒ５５
（ＸＶ）
の化合物から選択される化合物と反応させ；
そして所望により以下：
・得られた化合物を更なる本発明の化合物に転換する
・化合物の医薬的に受容可能な塩を形成する
の一つ又はそれより多くを行うこと；
を含んでなる。
この反応は、好都合には、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような適した溶媒中で、室温で行うことができる。
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成のために先に概要を記載した方法のいずれかによって得ることができる。
式（ＸＶ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、文献中で既知であるか、又は既知の技術を使用して調製することができるかのいずれかである。
式（Ｉ）の化合物は、標準的な方法を使用して、更なる式（Ｉ）の化合物に転換することができる。使用することができる転換反応の種類の例は、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、置換基の脱アルキル及び置換基の酸化を含む。このような方法のための試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特別な例は、濃硝酸を使用するニトロ基の導入；例えばアシルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）を、フリーデルクラフツ条件下で使用するアシル基の導入；例えばアルキルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）を、フリーデルクラフツ条件下で使用するアルキル基の導入；並びにハロゲノ基の導入を含む。還元反応の特別な例は、ニッケル触媒による接触水素化、又は加熱を伴う塩酸の存在中の鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元、或いは水素化アルミニウムリチウムによる処理によるシアノ基のアミノ基への還元を含み；脱アルキル反応の特別な例は、三臭化ホウ素による処理によるメトキシ基のヒドロキシルへの転換を含み；そして酸化反応の特別な例は、アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化を含む。
本発明の方法において、出発試薬又は中間体化合物中のヒドロキシル又はアミノ基のようなある種の官能基を、保護基によって保護することが必要なことであり得ることは当業者によって認識されるものである。従って、式（Ｉ）の化合物の調製は、各種の段階において、一つ又はそれより多い保護基の付加及び除去を含むことができる。
官能基の保護及び脱保護は、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）及び‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）中に記載されている。
上記の式（Ｉ）の化合物は、医薬的に受容可能なその塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩、或いはナトリウムウ又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩に転換することができる。
式（Ｉ）のある種の化合物は、立体異性体の形態で存在することが可能である。本発明が、式（Ｉ）の化合物の全ての幾何及び光学異性体（アトロプ異性体を含む）並びにラセミ体を含むこれらの混合物の使用を包含することは理解されるものである。
式（Ｉ）のある種の化合物は、互変異性の形態で存在することが可能である。例えば、以下の５−［［［４−［［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド：
Figure 2009541480
は、更に対応する以下の互変異性体５−［［［４−［［５−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド：
Figure 2009541480
として存在することもできる。
他に記述されない場合、名称によって言及される化合物が、その化合物の全ての互変異性体を含むことは理解されることである。
互変異性体及びその混合物の使用も、更に本発明の一つの側面を形成する。
式（Ｉ）の化合物は、医薬としての、特にＦＧＦＲ活性の調節剤又は阻害剤としての活性を有し、そして増殖性及び過剰増殖性の疾病／症状の治療において使用することができ、その例は、以下の癌：
（１）膀胱、脳、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、胃、子宮頚部、大腸、甲状腺及び皮膚のそれを含む癌腫；
（２）急性リンパ球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血系腫瘍；
（３）急性及び慢性の骨髄性白血病及び前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血系腫瘍；
（４）線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉系由来の腫瘍；並びに
（５）黒色腫、性上皮腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫及び神経膠腫を含む他の腫瘍；
を含む。
本発明の化合物は、乳房及び前立腺の腫瘍の治療において特に有用である。
従って、本発明は、治療における使用のための本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
更なる側面において、本発明は、治療における使用のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。
本明細書の文脈において、用語“治療”は、具体的な反対の指示がない限り、更に“予防”を含む。用語“治療的な”及び“治療的に”は、このように解釈されるべきである。
本発明は、更に治療的に有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、癌を治療する方法を提供する。
本発明は、なお更に治療的に有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、ＦＧＦＲ活性を調節する方法を提供する。
本出願人等は、本発明中に定義される化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が、有効な抗癌剤であり、この特性は、そのＦＧＦＲ阻害特性から起こると信じられることを見出した。従って本発明の化合物は、ＦＧＦＲによって単独で又は部分的に仲介される疾病又は医学的症状の治療において有用であることが予想され、即ち化合物は、このような治療を必要とする温血動物において、ＦＧＦＲ阻害効果を生じるために使用することができる。
従って、本発明の化合物は、ＦＧＦＲの阻害によって特徴付けられる癌を治療するための方法を提供する、即ちこの化合物は、ＦＧＦＲの阻害によって単独で又は部分的に仲介される抗癌効果を生じるために使用することができる。
本発明のこのような化合物は、ＦＧＦＲ中の活性化突然変異が、制約するものではないが、黒色腫、甲状腺乳頭腫瘍、胆管癌、大腸、卵巣及び肺癌を含む多くのヒトの癌において観察されているために、広い範囲の抗癌特性を保有することが予想される。従って、本発明の化合物が、これらの癌に対する抗癌活性を保有するものであることが予想される。更に、本発明の化合物が、白血病、リンパ系腫瘍及び肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房及び膵臓のような組織の癌腫及び肉腫のような固形腫瘍の範囲に対して活性を保有するものであることが予想される。特に本発明のこのような化合物は、例えば乳房及び前立腺の原発性及び再発性の固形腫瘍の成長を好都合に減速することが予想される。更に特別に、本発明のこのような化合物、又は医薬的に受容可能なその塩は、ＦＧＦＲに伴われる原発性及び再発性固形腫瘍、特に例えば乳房及び前立腺のある種の腫瘍を含むその成長及び伝播についてＦＧＦＲに有意に依存する腫瘍の成長を阻害することが予想される。
従って本発明のこの側面によれば、医薬としての使用のための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物におけるＦＧＦＲ阻害効果の産生における使用のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
本発明のこの側面によれば、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における使用のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
本発明の更なる特徴によれば、黒色腫、乳頭様甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ系腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房及び膵臓の癌腫並びに肉腫、並びに皮膚、大腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性及び再発性固形腫瘍の治療における使用のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物におけるＦＧＦＲ阻害効果の産生における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
本発明のこの側面によれば、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
本発明の更なる特徴によれば、黒色腫、乳頭様甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ系腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房及び膵臓の癌腫並びに肉腫、並びに皮膚、大腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性及び再発性固形腫瘍の治療における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、ＦＧＦＲ阻害効果を生じるための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、抗癌効果を生じるための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、黒色腫、乳頭様甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ系腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房及び膵臓の癌腫並びに肉腫、並びに皮膚、大腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性及び再発性固形腫瘍を治療する、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の更なる側面において、ヒトのような温血動物におけるＦＧＦＲ阻害効果の産生における使用のための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の更なる側面において、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における使用のための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の更なる側面において、ヒトのような温血動物における黒色腫、乳頭様甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ系腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房及び膵臓の癌腫並びに肉腫、並びに皮膚、大腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性及び再発性固形腫瘍の治療における使用のための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
式（Ｉ）の化合物及び医薬的に受容可能なその塩は、それ自体で使用することができるが、しかし一般的に、式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（活性成分）が、医薬的に受容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を伴う、医薬組成物の形態で投与されるものである。投与の様式によるが、医薬組成物は、好ましくは０．０５ないし９９％ｗ（重量パーセント）、更に好ましくは０．０５ないし８０％ｗ、なお更に好ましくは０．１０ないし７０％ｗ、そしてなお更に好ましくは０．１０ないし５０％ｗの活性成分を含んでなるものであり、全てのパーセントは、全成分に基づく重量による。
本発明は、更に本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明は、更に本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合することを含んでなる、本発明の医薬組成物の調製のための方法を提供する。
医薬組成物は、局所的に（例えば皮膚に、或いは肺又は気道に）、例えばクリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアゾール及び乾燥粉末製剤の形態で；或いは全身的に、例えば錠剤、カプセル、シロップ、粉末又は顆粒の形態の経口投与によって；或いは溶液又は懸濁液の形態の非経口投与によって；或いは皮下投与によって；或いは座薬の形態の直腸投与によって；或いは経皮的に投与することができる。
本発明の組成物は、慣用的な方法によって、当技術において公知の慣用的な医薬的賦形剤を使用して得ることができる。従って、経口使用を意図する組成物は、例えば、一つ又はそれより多い着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有することができる。
錠剤の製剤のために適した医薬的に受容可能な賦形剤は、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような顆粒化及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような潤滑剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、並びにアスコルビン酸のような抗酸化剤を含む。錠剤の製剤は、被覆されていないか、或いはその崩壊性及び胃腸管内における活性成分のその後の吸収を改変するために、或いはその安定性及び／又は外観を改良するためのいずれかのために、いずれの場合も、当技術において公知の慣用的な被覆剤及び方法を使用して、被覆されていることができる。
経口使用のための組成物は、活性成分が不活性固体担体、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセル、或いは活性成分が水又はラッカセイ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油のような油と混合された軟質ゼラチンカプセルの形態であることができる。
水性懸濁液は、一般的に微細に粉砕された形態の活性成分を、一つ又はそれより多いカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムのような懸濁剤；レシチン或いはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような分散又は湿潤剤と一緒に含有する。水性懸濁液は、更に一つ又はそれより多い保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（スクロース、サッカリン又はアスパルテームのような）を含有することもできる。
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（液体パラフィンのような）中に懸濁することによって調合することができる。油性懸濁液は、更に蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することもできる。先に記載したもののような甘味剤及び芳香剤を、口当たりのよい経口製剤を得るために加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
水の添加による水性懸濁液の調製のために適した分散性粉末及び顆粒は、一般的に活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び一つ又はそれより多い保存剤と一緒に含有する。適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に先に記述したものによって例示されている。甘味剤、芳香剤及び着色剤のような更なる賦形剤も、更に存在することができる。
本発明の医薬組成物は、更に水中油乳液の形態であることもできる。油相は、オリーブ油若しくはラッカセイ油のような植物油又は例えば液体パラフィンのような鉱油或いはこれらのいずれもの混合物であることができる。適した乳化剤は、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、ダイズ、レシチンのような天然に存在するリン脂質、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのようなこの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であることができる。乳液は、更に甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有することもできる。
シロップ及びエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロースのような甘味剤と調合することができ、そして更に粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤を含有することもできる。
医薬組成物は、更に滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であることもでき、これは、既知の方法によって一つ又はそれより多い先に記述した適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して調合することができる。滅菌注射用製剤は、更に非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液或いは懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることもできる。
座薬の製剤は、活性成分を、通常の温度では固体であるが、しかし直腸の温度では液体であり、そして従って直腸で溶融して、薬物を放出するものである適した非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。適した賦形剤は、例えばココアバター及びポリエチレングリコールを含む。
クリーム、軟膏、ゲル及び水性又は油性溶液或いは懸濁液のような局所製剤は、一般的に活性成分を、慣用的な局所的に受容可能なベヒクル又は希釈剤と、当技術において公知の慣用的な方法を使用して調合することによって得ることができる。
通気による投与のための組成物は、例えば３０μ又ははるかに小さい平均直径の粒子を含有する、微細に分割された粉末の形態であることができ、粉末自体は、活性成分を単独で、或いは一つ又はそれより多い生理学的に受容可能なラクトースのような担体で希釈されるかのいずれかで含んでなる。次いで通気のための粉末は、好都合には、例えば１ないし５０ｍｇの活性成分を含有するカプセル中に、既知の薬剤クロモグリク酸ナトリウムの通気のために使用されるようなターボ吸入器デバイスによる使用のために保持される。
吸入による投与のための組成物は、活性成分を、微細に分割された固体を含有するエアゾール又は液体の液滴としてのいずれかで分配するように準備された慣用的な加圧式エアゾールの形態であることができる。揮発性のフッ素化炭化水素又は炭化水素のような慣用的なエアゾール噴射剤を使用することができ、そしてエアゾールデバイスは、好都合には計量された量の活性成分を分配するように準備される。
製剤の更なる情報に関して、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０の第５巻の２５．２章を参照されたい。
本発明の化合物の治療目的のための投与量の大きさは、症状の特質及び重篤度、動物又は患者の年齢及び性別、並びに投与の経路によって、医学の公知の理論に従って、当然変化するものである。
一般的に、本発明の化合物は、例えば体重のｋｇ当り０．５ｍｇないし７５ｍｇの範囲の日量の活性成分が、必要な場合分割投与で投与されるように投与されるものである。一般的に、非経口経路が使用される場合、より少ない投与量が投与されるものである。従って、例えば静脈投与において、例えば体重のｋｇ当り０．５ｍｇないし３０ｍｇの範囲の投与量の活性成分が、一般的に使用されるものである。同様に、吸入による投与において、例えば体重のｋｇ当り０．５ｍｇないし２５ｍｇの範囲の投与量の活性成分が、一般的に使用されるものである。然しながら、経口投与が好ましい。例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、一般的に例えば０．５ｍｇないし２ｇの活性成分を含有するものである。
投与の経路及び投与管理の更なる情報に関して、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０の第５巻の２５．３章を参照されたい。
本明細書中で先に定義した抗癌治療法は、単独の療法として適用することができるか、又は本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術或いは放射線療法又は化学療法を含むことができる。このような化学療法は、一つ又はそれより多い以下の分類の抗腫瘍剤を含むことができる：
（ｉ）アルキル化剤（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えばゲムシタビン並びに５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、タキソール及びタキソテールのようなタキソイド、並びにポロキナーゼ阻害剤）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン並びにカンプトテシン）のような、腫瘍内科学において使用されるような、他の抗増殖性／抗悪性腫瘍性薬物及びこれらの組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びイドキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）及びエキセメスタン）及びフィナステリドのような５＊−レダクターゼの阻害剤のような、細胞分裂停止剤；
（ｉｉｉ）抗侵襲剤（例えば４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）及びＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキシアミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８−６６６１）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリーの阻害剤、及びマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤又はヘパラナーゼに対する抗体）；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤：例えばこのような阻害剤は、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチンＴＭ］、抗−ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［エルビタックス、Ｃ２２５］及びＳｔｅｒｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，Ｖｏｌ．５４，ｐｐ１１−２９によって開示されたいずれもの成長因子又は成長因子受容体抗体）を含む；このような阻害剤は、更に例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ １０３３）のようなＥＧＦＲファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、イマチニブのような血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６））、ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼを経由する 細胞のシグナル伝達の阻害剤、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼの阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様成長因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えばＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８及びＡＸ３９４５９）及びＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４阻害剤のようなサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を含む；
（ｖ）血管内皮成長因子の影響を阻害するもののような抗血管新生剤［例えば抗血管内皮成長因子抗体ベバシズマブ（アバスチンＴＭ）、及び４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン （ＺＤ６４７４、ＷＯ０１／３２６５１中の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）及びＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４中に開示されているもののような化合物、並びに他の機構によって作用する化合物（例えばリノマイド、インテグリンａｖｂ３機能の阻害剤及びアンジオスタチン）のようなＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４、並びに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３中に開示されている化合物のような血管損傷剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ ２５０３、抗−ｒａｓアンチセンスのような上記に収載した標的に向けられるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３或いは異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもののようなＧＤＥＰＴ（遺伝子特異的酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線療法に対する患者の許容性を増加するアプローチを含む、遺伝子療法的アプローチ；並びに
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するためのｅｘ−ｖｉｖｏ及びｉｎ−ｖｉｖｏアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少するアプローチ、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用するアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫療法アプローチ。
実施例
本発明は、ここに以下の例示的実施例を参照して更に説明されるものであり、これらにおいて、他に記述しない限り：
（ｉ）温度は摂氏の度（℃）で与えられる；操作は、室温又は周囲温度、即ち１８−２５℃の範囲の温度で行われた；
（ｉｉ）有機溶液は、無水の硫酸マグネシウムで乾燥した；溶媒の蒸発は、回転蒸発器を使用して減圧下（６００−４０００パスカル；４．５−３０ｍｍＨｇ）で、６０℃までの浴温で行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；
（ｉｖ）一般的に、反応の経過は、ＴＬＣによって追跡され、そして反応時間は、例示のみのために与えられる；
（ｖ）最終生成物は、満足なプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを有していた；
（ｖｉ）収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも入念な過程開発によって得ることができたものではない；より多い物質が必要な場合、調製を繰り返した；
（ｖｉｉ）与えられた場合、ＮＭＲデータは、他に示さない限り、ＤＭＳＯ−ｄ６中の３００ＭＨｚで決定された、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で与えられた、主要な診断プロトンに対するデルタ値の形態である；
別の方法として、ＮＭＲデータは、更に他に示さない限り、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＤ３ＣＯＯＤ中の３００ＭＨｚで決定された、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で与えられた、主要な診断プロトンに対するデルタ値の形態であることもできる；
（ｖｉｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号が使用される；
（ｉｘ）溶媒比は、容積：容積（ｖ／ｖ）表示で与えられる；
（ｘ）質量スペクトル（ＭＳ）データは、ＬＣ／ＭＳ系で発生し、ここでＨＰＬＣ部分は、一般的にＡｇｉｌｅｎｔ １１００又はＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ（２７９０＆２７９５）装置のいずれかを含んでなり、そして酸性の溶出剤（例えば、０−９５％間の水の勾配／５％の５０：５０の水：アセトニトリル（ｖ／ｖ）の混合物中の１％のギ酸を伴うアセトニトリルを使用して；又はアセトニトリルの代わりにメタノールによる同等の溶媒系を使用して）又は塩基性の溶出剤（例えば、０−９５％間の水の勾配／５％のアセトニトリル中の０．１％の８８０アンモニアの混合物を伴うアセトニトリルを使用して）のいずれかで溶出する、Ｐｈｅｍｏｎｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ５μｍの５０×２ｍｍカラム（又は同様なもの）で行い；そしてＭＳ部分は、一般的にＷａｔｅｒｓ ＺＱ分光計で構成されていた。エレクトロスプレー（ＥＳＩ）の正及び負のベースピーク強度に対するクロマトグラム、及び２２０−３００ｎｍに対するＵＶ全吸光度のクロマトグラムを発生し、そしてｍ／ｚの値を与えている；一般的に、母体質量を示すイオンのみが報告され、そして他に記述しない限り、引用された値は正イオンモードに対して（Ｍ＋Ｈ）＋であり、そして負イオンモードに対して（Ｍ−Ｈ）−である。
別の方法として、質量スペクトルは、化学イオン化（ＣＩ）モードで、７０電子ボルトの電子エネルギーにより直接暴露プローブを使用して行うことができる；ここで、示されたイオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）によって行われた；ｍ／ｚの値が与えられている；一般的に、母体質量を示すイオンのみが報告されている；そして他に記述しない限り、引用された質量イオンは、（ＭＨ）＋である；
（ｘｉ）分離用ＨＰＬＣは、Ｃ１８逆相シリカ、例えばＷａｔｅｒｓ‘Ｘｔｅｒｒａ’分離用逆相カラム（５ミクロンシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）で、減少する極性の混合物、例えば水（１％酢酸又は１％の水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含有、及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して行った；
（ｘｉｉ）以下の略語が使用されている：
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル；
ＤＭＳ ジメチルスルフィド；
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（更にＮ−エチル−Ｎ−プロパン−２−イル−プロパン−２−アミンとしても知られる）；
ＤＣＭ ジクロロメタン；及び
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド；
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水；
ＨＥＰＥＳ Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］；
ＤＴＴ ジチオトレイトール；
ＡＴＰ アデノシン三リン酸；
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン；
ＤＭＥＭ ダルベッコ変法イーグル培地；
ＯｐｔｉＭＥＭ は、哺乳動物の細胞を増殖するために使用される低減無血清培地であり、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから商業的に入手可能である
（ｘｉｉ）化合物は、Ｃ−ｌａｂ命名ソフトウェア：Ｏｐｅｎｅｙｅ Ｌｅｘｉｃｈｅｍバージョン１．４を使用して、ＩＵＰＡＣ命名法を使用して命名される；
（ｘｉｉｉ）他に規定しない限り、出発物質は商業的に入手可能である。
Figure 2009541480
Figure 2009541480
実施例１
Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（更にＮ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）
２−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０．２０９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（更に（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる；０．４４６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６９３ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１０ｍｌ）中の混合物を、１１５℃で１８時間加熱した。混合物を真空下で蒸発し、そして次いで残渣を水（２０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２０ｍｌ）間に分配した。混合物を濾過し、そして残渣を水で洗浄し、そして次いで乾燥させて、表１の化合物１（０．２６４ｇ、９３％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｄ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．１４−６．４２（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），１１．８４（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ２８６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン及び（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩は、文献（Ｂａｒｌａａｍ，Ｂｅｒｎａｒｄ；Ｐａｐｅ，Ａｎｄｒｅｗ；Ｔｈｏｍａｓ，Ａｎｄｒｅｗ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＩＧＦ−１）．ＷＯ２００３０４８１３３）中に記載されている方法によって調製することができる。
実施例２
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（更にＮ−メチル−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）
実施例１と類似の方法を使用し、しかしＮ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］メタンアミン塩酸塩（更にＮ−メチル−１−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる；０．４８９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を使って出発して調製して、表１の実施例２（０．１２７ｇ、４２％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），６．０１−６．２３（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），１１．８６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ３００（ＭＨ＋）。
実施例３
Ｎ−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（更にＮ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）
２−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０．１０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（更に（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる；０．１１４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１８ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（４ｍｌ）中の混合物を、２００℃でＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒマイクロ波中で２時間加熱した。混合物を濃縮し、そして残渣を分離用ｈｐｌｃによって、水（１％のアンモニアを含有）中のアセトニトリルの勾配で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして蒸発して、表１の化合物３（０．０２８ｇ、１８％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．６１−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．８９−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），６．０７−６．３７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），１１．８４（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ３１２（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（更に（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる）は、文献（Ｎｏｗａｋ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ；Ｔｈｏｍａｓ，Ａｎｄｒｅｗ Ｐｅｔｅｒ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ４−（ｐｙｒａｚｏｌ−３−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ．ＷＯ２００５０４０１５９）中に記載されている方法によって調製することができる。
実施例４
５−［［［４−［（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］イソオキサゾール−３−カルボキシアミド（更に５−［［［４−［（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドとしても知られる）
実施例３と類似の方法で、しかし５−（アミノメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド（更に５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドとしても知られる；０．１２４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表１の化合物４（０．０４８ｇ、３１％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．１８（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），１１．８４（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ３１５（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−（アミノメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド（更に５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドとしても知られる）は、文献（Ｂａｕｃｋｅ，Ｄｏｒｉｔ；Ｌａｎｇｅ，Ｕｄｏ；Ｍａｃｋ，Ｈｅｌｍｕｔ；Ｓｅｉｔｚ，Ｗｅｒｎｅｒ；Ｚｉｅｒｋｅ，Ｔｈｏｍａｓ；Ｈｏｆｆｋｅｎ，Ｈａｎｓ Ｗｏｌｆｇａｎｇ；Ｈｏｒｎｂｅｒｇｅｒ，Ｗｉｌｆｒｉｅｄ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｉｄｉｎｏ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｓ ｔｈｒｏｍｂｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．ＷＯ９８０６７４１）中に記載されている方法によって調製することができる。
実施例５
［５−［［２−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（更に［５−［［２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノールとしても知られる）
実施例３と類似の方法で、しかし［５−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（０．０９５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（更に（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる；０．０８８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を使って出発して調製して、表１の化合物５（０．０４４ｇ、３５％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．１７（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），６．２６−６．４３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），１２．０４（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ３０２（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した［５−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノールは、以下のように調製した：
ａ）（５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（２．５１ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロピリミジン（３．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）及びジ−イソ−プロピルエチルアミン（４．２１ｍｌ、２４．２ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍｌ）中の混合物を、４０℃で４日間攪拌した。得られた沈澱物を濾過し、エタノールで、そして次いでジエチルエーテルで洗浄し、そして次いで真空下で乾燥して、［５−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（３．１ｇ、６８％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：４．４６（ｄ，２Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ２２６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールは、以下のように調製した：
ｉ）５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１５．０ｇ、９５．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の溶液を、０℃（氷浴）に冷却した。ジメチルホルムアミド（１滴）を、そして次いで塩化オキサリル（１０．８３ｍｌ、１２４ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして得られた溶液を室温まで温まらせ、そして次いでアルゴン下で２時間攪拌した。混合物を蒸発し、そして残渣をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に溶解し、そして次いで−１５℃に冷却されたアルゴン下の２Ｍの水素化ホウ素リチウムの溶液（テトラヒドロフラン中、７１．６ｍｌ、１４３ｍｍｏｌ）に滴下により加えた（内部温度を、添加中−１５℃ないし−１０℃間に保った）。混合物を室温まで２時間かけて温まらせ、そして次いで室温で一晩攪拌したままにした。混合物を氷／水の混合物（２００ｍｌの氷／２００ｍｌの水）に滴下により加え、そして次いで酢酸エチル（２×）中に抽出した。有機画分を混合し、そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして次いで蒸発して、（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（１０．２６ｇ、７５％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．５２（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），１３．８７（ｓ，１Ｈ）。
ｉｉ）ギ酸アンモニウム（０．５５１ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）を、（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（０．５０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のエタノール（１４ｍｌ）中の溶液に一度に加えた。混合物をアルゴンでブランケットし、そして炭素上の１０％パラジウム（５０ｍｇ）を加えた。次いでバイアルを密封し、そしてマイクロ波中で１４０℃で１０分間加熱した。混合物を濾過し、そして残渣を酢酸エチル：エタノールの１：１の混合物（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を蒸発し、そして残渣をシリカのクロマトグラフィーによって、酢酸エチル中のメタノールの０−３０％の混合物で溶出して精製して、（５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（０．２２５ｇ、５７％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：４．２７（ｄ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｔ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ）。
出発物質として使用した（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩は、実施例１に概要を記載したように調製した。
実施例６
Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（更にＮ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）
実施例３と類似の方法で調製し、しかし２−クロロ−Ｎ−（５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０．１０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（更に（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる；０．０８８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を使って出発して、表１の化合物６（０．０６８ｇ、５２％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．９０（ｔ，３Ｈ），１．５３−１．６５（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｄ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．１４−６．４６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），１１．８５（ｓ，１Ｈ）；（二つのプロトンはＤＭＳＯの影にあった）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ３１４（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−（５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンは、以下のように調製した：
ａ）５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．６ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（１．７１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４５ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍｌ）中の混合物を、４０℃で３日間加熱した。混合物を水中に注ぎ、そして得られた沈澱物を濾過し、そして水で、そして次いで氷冷のジエチルエーテルで洗浄した。残渣を真空下で乾燥して、２−クロロ−Ｎ−（５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（２．１２ｇ、７８％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．９１（ｔ，３Ｈ），１．５４−１．６７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），１２．１４（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ２３８（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、文献（Ｂａｒｌａａｍ，Ｂｅｒｎａｒｄ；Ｐａｐｅ，Ａｎｄｒｅｗ；Ｔｈｏｍａｓ，Ａｎｄｒｅｗ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＩＧＦ−１）．ＷＯ２００３０４８１３３）中に記載されている方法によって調製することができる。
出発物質として使用した（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩は、実施例１に概要を記載したように調製される。
実施例７
Ｎ−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（更にＮ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）
実施例６と類似の方法で、しかし（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（更に３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる；０．１１４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を使って出発して調製して、表１の化合物７（０．０５８ｇ、３４％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．６３−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．８２−１．０１（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８６−２．０１（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．０５−６．４１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），１１．８５（ｓ，１Ｈ）；二つのプロトンはＤＭＳＯの影。
ＭＳ：ｍ／ｚ ３４０（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩は、実施例３のように調製した。
実施例８
５−［［［４−［（５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］イソオキサゾール−３−カルボキシアミド（更に５−［［［４−［（５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドとしても知られる）
実施例６と類似の方法で、しかし５−（アミノメチル）イシオキサゾール−３−カルボキシアミド（更に５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドとしても知られる）を使って出発して調製して、表１の化合物８（０．０４０ｇ、２３％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．９０（ｔ，３Ｈ），１．５５−１．６２（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），１１．８６（ｓ，１Ｈ）；二つのプロトンはＤＭＳＯの影。
ＭＳ：ｍ／ｚ ３４３（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドは、実施例４に記載したように調製することができる。
実施例９
Ｎ’−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（更にＮ’−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）
実施例３と類似の方法で調製し、しかし２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０．１１８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（更に（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる；０．０９７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を使って出発して、表１の実施例９（０．０２０ｇ、１０％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．６０−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．９５（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．０２−６．２０（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ３１２（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンは、文献（Ｎｏｗａｋ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ；Ｔｈｏｍａｓ，Ａｎｄｒｅｗ Ｐｅｔｅｒ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ４−（ｐｙｒａｚｏｌ−３−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ．ＷＯ２００５０４０１５９）中に記載されている方法によって調製することができる。
出発物質として使用した（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩は、実施例１に概要を記載したように調製される。
実施例１０
Ｎ−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（更にＮ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）
実施例９と類似の方法で、しかし（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（更に（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる；０．０９７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を使って出発して調製した。反応が完結した後、混合物を濃縮し、そして残渣を水で摩砕した。得られた沈澱物を濾過し、そして残渣をまず水で、そして次いでジエチルエーテルで洗浄し、そして次いで真空下で乾燥させて、表１の実施例１０（０．０８６ｇ、５２％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．６５−０．７２（ｍ，４Ｈ），０．８９−０．９９（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），１１．９９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ３３８（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩は、実施例３のように調製した。
実施例１１
５−［［［４−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］イソオキサゾール−３−カルボキシアミド（更に５−［［［４−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドとしても知られる）
実施例９と類似の方法で、しかし５−（アミノメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド（更に５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドとしても知られる；０．１２４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を使って出発して調製して、表１の実施例１１（０．０１４ｇ、８％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．６３−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．９４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８８（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ３４１（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドは、実施例４に記載したように調製することができる。
実施例１２
５−［［［４−［［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド
実施例３と類似の方法で、［５−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（１１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び５−（アミノメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド（９９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を固体（６．５ｍｇ、４％収率）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ３３１（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した［５−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノールは、実施例５に記載したように調製した。
出発物質として使用した５−（アミノメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミドは、実施例４に記載した方法によって調製した。
実施例１３
Ｎ’−（５−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍｌ）中に溶解し、そして５−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１３５ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃で１８時間加熱した。溶液を室温まで冷却させ、そして次いで濾過した。固体を水（１０ｍｌ）に加え、そして濃アンモニア溶液（３滴）を加えた。沈澱物を濾過によって収集し、水（２ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥して、表題化合物を、無色の固体（１８０．８ｍｇ、６０％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，Ｄ−４ ＡｃＯＤを伴うＤＭＳＯ）δ １．５５（ｍ，６Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｂｓ，１Ｈ），６．１８（ｂｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ３４０（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、以下のように調製した：−
トルエン（４０ｍｌ）中の２−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−オール（８．８ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（９．６ｍｌ）を含有する溶液に、オキシ塩化リン（４．８ｍｌ）を滴下により加えた。ゴム状の懸濁液を８０℃で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却させ、そして次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液中に分割して注いだ。生成物を酢酸エチル（×２）で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、クリーム色の固体を得た。固体を酢酸エチルで洗浄し、そしてこれをジクロロメタン（及び数滴のメタノール）に溶解しようと試みた。懸濁液を還流で加熱した。濾過後、クリーム色の固体を得た（１．６ｇ）。濾液をシリカのカラムに付加し、そして酢酸エチルによる溶出後、粗製の生成物を得た。ジエチルエーテルによる摩砕により、所望の化合物を淡黄色の固体（３．２８ｇ）として得た。全収量＝４．８８ｇ（５０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ ＤＭＳＯ）２．１９（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｄ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｔ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ２２５（ＭＨ＋）。
２−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−オールは、以下のように調製した：−
（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン（９．３ｇ、８３ミリモル）及び２−メチルスルホニルピリミジン−４−オール（９．８ｇ、６９ミリモル）を、一緒に１６０℃で４時間加熱した。混合物を冷却させ、次いでジクロロメタン中に溶解し、そしてクロマトグラフィー（シリカ）によって、ジクロロメタン中の５−１５％メタノールで溶出して精製して、生成物を褐色のゴム状物（８．８８ｇ、６２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２．１９（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），５．６（ｄ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），１１（ｂｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ２０７（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように調製した：−
アルゴンで置換した反応容器に、１，４−ジオキサン（１００ｍｌ、無水）を入れ、そしてこれに、水素化ナトリウム（３．６０ｇ、鉱油中の６０％分散物、９０ミリモル）を加えた。アセトニトリル（４．７ｍｌ、９０ミリモル、無水）をこのスラリーに加え、そして混合物を室温で３０分間攪拌した。シクロペンタンカルボン酸メチル（９．６ｇ、７５ミリモル）をシリンジで加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで１０５℃に一晩ゆっくりと加熱した。混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして得られた固体を水（２５０ｍｌ）中に溶解した。水溶液をＤＣＭ（３×７５ｍｌ）で抽出した。次いで水層を濃塩酸（５−６ｍｌ）でｐＨ１−３に酸性化した。生成物をＤＣＭ（５×７５ｍｌ）中に抽出し、そして混合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を、いずれもの揮発性生成物の損失を回避するために、６００ミリバールで、そして６０℃で回転蒸発器で蒸発した。得られた油状物をエタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、そしてヒドラジン水和物（２当量、７．５０ｇ、１５０ミリモル）を加え、そして混合物を一晩還流した。溶液を乾燥状態まで蒸発し、そして次いでシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製して、所望の化合物（７．６ｇ、６７％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ １５２（ＭＨ＋）。
実施例１４
Ｎ’−（５−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
反応管に、４−クロロ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．４０ミリモル）、エタノール（２ｍｌ）、及び５−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（６４ｍｇ、０．４２ミリモル）を入れた。混合物を一晩８０℃で加熱した。冷却した混合物を濾過し、そしてエタノールで洗浄した。試料をメタノール中に溶解し、ＳＣＸ−２カラムに注ぎ、そしてメタノールで洗浄した。生成物をメタノール中の２Ｎのアンモニアで溶出し、そして溶媒を蒸発して、ゴム状物を得た。ゴム状物をエーテルで摩砕し、濾過し、４５℃の真空オーブン中で一晩乾燥して、表題化合物を、白色の固体（８０ｍｇ、５５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００．１３ＭＨｚ）０．６８（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．９５（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｂｍ，２Ｈ），７．１５（ｂｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），１１．８８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ３６６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、実施例１３のように調製した。
４−クロロ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、出発物質として２−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−オール（３．１７ｇ、１３．６５ミリモル）を使用したことを除き、実施例１３の（４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンと類似の方法で調製した。収量は、１．７９ｇ（５２％）であった。
実施例１５
Ｎ’−（５−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［［３−（オキソラン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２−クロロ−Ｎ−（５−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（５ｍｌ）中に溶解し、そして［３−（オキソラン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イルメタンアミン（１９２ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）及びジ−イソプロピルエチルアミン（１４８ｍｇ、１９９μｌ、１．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６０℃で３０分間、次いで１８０℃で２０分間、そして次いで２００℃で８０分間、マイクロ波反応器中で加熱した。溶媒を減圧下で蒸発し、そして組成の生成物を逆相分離用ＨＰＬＣ（塩基性）によって、１％の水酸化アンモニウム溶液を含有する水中の、２５−４５％のアセトニトリルの勾配を使用して精製した。透明な画分を混合し、そして蒸発して、表題化合物を、無色の固体（５２ｍｇ、２３％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ及びｄ−４ ＡｃＯＤ）δ １．６２（ｍ，６Ｈ），１．９１（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３９６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−（５−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンは、以下のように調製した：
２，４−ジクロロピリミジン（５００ｍｇ、３．３５６ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、そしてジ−イソプロピルエチルアミン（７０２μｌ、４．０２７ｍｍｏｌ）及び５−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５５９ｍｇ、３．６９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で３日間撹拌し、次いで室温まで冷却させた。溶液を初期体積の概略半分まで減圧下で濃縮し、次いで水に滴下により加えた。混合物を１８時間静置したままにし、そして次いで沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥して、２−クロロ−Ｎ−（５−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンを、クリーム色の固体（６４４．２ｍｇ、７３％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．６５（ｍ，６Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｂｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），１２．１７（ｓ，１Ｈ）ＭＳ：ｍ／ｚ ２６４（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、実施例１３のように調製した。
出発物質として使用した［３−（オキソラン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イルメタンアミンは、（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（実施例３）のために記載したものと類似の方法で、文献（Ｎｏｗａｋ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ；Ｔｈｏｍａｓ，Ａｎｄｒｅｗ Ｐｅｔｅｒ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ４−（ｐｙｒａｚｏｌ−３−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ．ＷＯ２００５０４０１５９）中に記載されている方法によって調製した。オキソラン−２−カルバルデヒドを、出発物質として使用した。
実施例１６
Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
反応管に、４−クロロ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．４０ミリモル）、エタノール（２ｍｌ）、及び５−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５９ｍｇ、０．４２ミリモル）を入れた。混合物を一晩８０℃で加熱した。冷却した混合物を濾過し、そして固体をエタノールで洗浄した。試料をメタノール中に溶解し、ＳＣＸ−２カラムに注ぎ、そしてメタノールで洗浄した。生成物をメタノール中の２Ｎのアンモニアで溶出し、そして溶媒を蒸発して、ゴム状物を得た。このゴム状物をエーテルで摩砕し、濾過し、４５℃の真空オーブン中で一晩乾燥して、表題化合物を、白色の固体（６５ｍｇ、４７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００．１３ＭＨｚ）０．６９（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｍ，６Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄ，２Ｈ），４．５１（ｄ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．２−６．３５（ｂｓ，２Ｈ），７．１７（ｂｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），９．３８（ｂｓ，１Ｈ），１１．８５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ３５４（ＭＨ＋）。
４−クロロ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン物質は、実施例１４のように調製した。
出発物質として使用した５−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（実施例６）のために記載されたものと類似の方法で、文献（Ｂａｒｌａａｍ，Ｂｅｒｎａｒｄ；Ｐａｐｅ，Ａｎｄｒｅｗ；Ｔｈｏｍａｓ，Ａｎｄｒｅｗ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＩＧＦ−１）．ＷＯ２００３０４８１３３）中に記載されている方法によって調製した。
Figure 2009541480
Figure 2009541480
実施例１７
Ｎ’−［５−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（更にＮ’−［５−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）
実施例３と類似の方法で、しかし２−クロロ−Ｎ−［５−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（更に（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる；０．０８４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を使って出発して調製して、表２の実施例１７（０．０３３ｇ、２６％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．７６−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），４．５３（ｄ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．１４−６．３９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），１１．８７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ３４４（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−［５−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンは、以下のように調製した：
ａ）アセトニトリル（６．３ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（４．８ｇの鉱油中の分散物、１２０ｍｍｏｌ）の無水の１，４−ジオキサン（１３５ｍｌ）中のスラリーに加え、そして混合物を室温で３０分間攪拌した。４−メトキシ酪酸メチル（１３．２３ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌し、そして次いで１０５℃で一晩加熱した。水（３滴）を加え、そして次いで混合物を蒸発した。残渣を水（３５０ｍｌ）中に溶解し、そしてジクロロメタン（３×）で抽出した。水層を濃塩酸でｐＨ１−３に酸性化し、そして次いでジクロロメタン（５×）中に抽出した。混合した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして次いで蒸発した。エタノール（１３５ｍｌ）中の残渣に、ヒドラジン水和物（９．７ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を還流で一晩加熱した。混合物を蒸発し、そして次いでエタノールと同時蒸発した（２×）。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の０−１０％メタノールの混合物で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして蒸発して、５−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．７５−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ）。
ｂ）２，４−ジクロロピリミジン（１．８４５ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）、５−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．４０５ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，−ジイソプロピルエチルアミン（４．３２ｍｌ、２４．８ｍｍｏｌ）のエタノール中の混合物を、６日間室温で静置させた。混合物を濃縮し、そして残渣をジクロロメタン（６０ｍｌ）中に溶解し、そして次いで水（２×５０ｍｌ）で、続いて食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして次いで直接シリカのクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の５０−７５％の酢酸エチルの混合物で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして蒸発して、固体を得て、これをジエチルエーテルで摩砕して、２−クロロ−Ｎ−［５−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（２．４５ｇ、７４％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．７６−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），１２．１７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ２６８（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩は、実施例１に概要を記載したように調製した。
実施例１８
Ｎ−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン（更にＮ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）
実施例１７と類似の方法で、しかし（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（更に（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる；０．０９８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を使って出発して調製して、表２の実施例１８（０．０５４ｇ、３９％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．６７−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．１３−６．３９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），１１．８８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ３７０（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩は、実施例３のように調製した。
実施例１９
５−［［［４−［［５−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］イソオキサゾール−３−カルボキシアミド（更に５−［［［４−［［５−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドとしても知られる）
実施例１７と類似の方法で、しかし５−（アミノメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド塩酸塩（更に５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド塩酸塩としても知られる；０．１０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を使って出発して調製して、表２の実施例１９（０．００７ｇ、５％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．７６−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），６．１６−６．３６（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），１１．８９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ３７３（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド塩酸塩は、実施例４に記載したように調製することができる。
実施例２０
Ｎ’−［５−（３−エトキシプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（更にＮ’−［５−（３−エトキシプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）
実施例３と類似の方法で、しかし２−クロロ−Ｎ−［５−（３−エトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（更に（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる；０．０８０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を使って出発して調製して、表２の実施例２０（０．０２４ｇ、１９％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．１１（ｔ，３Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｄ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．１５−６．４１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），１１．８７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ３５８（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−［５−（３−エトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンは、以下のように調製した：
ａ）実施例１７ａに記載したものと類似の反応で、しかし４−エトキシ酪酸エチル（２０．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を使って出発して調製して、５−（３−エトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１３．９ｇ、６６％収率）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ １７０（ＭＨ＋）。
ｂ）実施例１７ｂに記載したものと類似の反応で、しかし５−（３−エトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を使って出発して調製して、２−クロロ−Ｎ−［５−（３−エトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（４．２ｇ、５１％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．１２（ｔ，３Ｈ），１．７６−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，４Ｈ），５．８８−６．３３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），１２．１６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ２８２（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩は、実施例１に概要を記載したように調製した。
実施例２１
Ｎ−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−（３−エトキシプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン（更にＮ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−（３−エトキシプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）
実施例２０と類似の方法で、しかし（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（更に（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる；０．０９３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を使って出発して調製して、表２の実施例２１（０．０３２ｇ、２４％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．６７−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，４Ｈ），４．５１（ｄ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．０７−６．４９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），１１．８７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ３８４（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩は、実施例３のように調製した。
実施例２２
５−［［［４−［［５−（３−エトキシプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］イソオキサゾール−３−カルボキシアミド（更に５−［［［４−［［５−（３−エトキシプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドとしても知られる）
実施例２０と類似の方法で、しかし５−（アミノメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド（更に５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドとしても知られる；０．０９５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を使って出発して調製して、表２の実施例２２（０．０３８ｇ、２８％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．１１（ｔ，３Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），１１．８８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ３８７（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドは、実施例４に記載したように調製することができる。
実施例２３
Ｎ−［（３−シクロブチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例３と類似の方法で、２−クロロ−Ｎ−［５−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び（３−シクロブチル１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン（９５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（５１ｍｇ、４８％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．７９（ｔ，２Ｈ），１．８６−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３８４（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−［５−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンは、実施例１７に記載した方法によって調製することができる。
出発物質として使用した（３−シクロブチル１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミンは、文献（Ｎｏｗａｋ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ；Ｔｈｏｍａｓ，Ａｎｄｒｅｗ Ｐｅｔｅｒ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ４−（ｐｙｒａｚｏｌ−３−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ．ＷＯ２００５０４０１５９）中に記載されている方法によって調製することができる。シクロブタンカルバルデヒド（１４．６４ｇ、１７４ｍｍｏｌ）から出発して、（３−シクロブチルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミンを、油状物（８．８ｇ、３工程で２７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．５２（２Ｈ，ｓ），１．８２−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．８９（２ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ １５３（ＭＨ＋）。
Figure 2009541480
Figure 2009541480
Figure 2009541480
Figure 2009541480
Figure 2009541480
Figure 2009541480
Figure 2009541480
Figure 2009541480
Figure 2009541480
実施例２４
Ｎ’−［５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（更にＮ’−［５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）
２−クロロ−Ｎ−［５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（０．１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（更に（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる；０．０６８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５９ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（３ｍｌ）中の混合物を、１７０℃でＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒマイクロ波中で３時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物（１：３．８）中に溶解し、そして直接分離用ｈｐｌｃによって、１％のアンモニアを含有する水中のアセトニトリルの勾配で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして蒸発して、表３の化合物１８（０．０３９ｇ、３２％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．１６（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．８８（４Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｄ），６．１０（１Ｈ，ｓ），６．２３（２Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ），７．１４（２Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ），９．４０（１Ｈ，ｓ），１１．９３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−［５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンは、以下のように調製した：
ａ）３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（７．７７ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２．０９ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）中の０℃に冷却された溶液に、水素化ナトリウム（油中の６０％分散物、１．９２ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、そして次いで還流で２時間加熱した。混合物を蒸発し、そして残渣を水中に溶解し、そして次いでジクロロメタンで抽出した。水層を２Ｍの塩酸を使用して酸性化し、そして次いでジクロロメタン（２×）で抽出した。有機抽出物を混合し、２Ｍの塩酸で、水で、そして最後に食塩水で洗浄し、そして次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を減圧下で蒸発して、黄色の油状物を得て、これは静置により固化した。この固体をエタノール（２５ｍｌ）及びヒドラジン水和物（０．５４９ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）中で３．５時間還流した。混合物を蒸発し、そして残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして溶液を水で二回、そして次いで食塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして次いで減圧下で蒸発して、５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．１３ｇ、２工程で２５％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．６２−２．８１（４Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．３９（１Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ），７．１２（２Ｈ，ｄ），１１．１５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ２１８（ＭＨ＋）。
ｂ）５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．０２ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍｌ）中の溶液に、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（２．７ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）を、続いて２，４−ジクロロピリミジン（１．１５５ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で７０時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、そして次いで水を加えて、油状の乳液を得た。混合物を濃縮して、大部分のエタノールを除去し、そして次いで混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、そして次いで水及び食塩水で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を蒸発し、そして残渣をジクロロメタンで摩砕した。得られた固体を濾過し、そしてヘキサン中の５０％ジエチルエーテルの混合物で洗浄し、そして次いで真空デシケーター中で一晩乾燥して、２−クロロ−Ｎ−［５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（１．５０ｇ、５９％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．８５（４Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｄ），１０．２６（１Ｈ，ｓ），１２．１９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ３３０（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩は、実施例１に概要を記載したように調製した。
実施例２５
Ｎ−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン（更にＮ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）
実施例２４と類似の方法で、しかし（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（更に（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる；０．０８０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使って出発して調製して、表３の実施例２５（０．０２７ｇ、２１％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．６５−０．７３（２Ｈ，ｍ），０．９０−０．９９（２Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｄｄｄ），２．７４−２．８７（４Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｓ），６．２８（２Ｈ，ｍ），６．８４（２Ｈ，ｄ），７．１０−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ），９．３４（１Ｈ，ｓ），１１．８９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩は、実施例３のように調製した。
実施例２６
５−［［［４−［［５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］イソオキサゾール−３−カルボキシアミド（更に５−［［［４−［［５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドとしても知られる）
実施例２４と類似の方法で、しかし５−（アミノメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩（更に５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩としても知られる；０．１１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使って出発して調製して、表３の実施例２６（０．０３０ｇ、２３％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．７７−２．８６（４Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｄ），６．２７（２Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｓ），９．３８（１Ｈ，ｓ），１１．９２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ４３５（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドは、実施例４に記載したように調製することができる。
実施例２７
Ｎ’−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（更にＮ’−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）
２−クロロ−Ｎ−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（０．１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（更に（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる；０．０９１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（３ｍｌ）中の混合物を、２００℃でＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒマイクロ波中で２時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物（１：３．８）中に溶解し、そして直接分離用ｈｐｌｃによって、１％のアンモニアを含有する水中のアセトニトリルの勾配で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして濃縮した。得られた沈澱物を濾過し、そして残渣を水で洗浄し、そして次いで真空下で乾燥して、表３の化合物２１（０．０４１ｇ、３４％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．１６（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｄ），６．１０（１Ｈ，ｓ），６．１９−６．３７（２Ｈ，ｍ），６．７２−６．８５（３Ｈ，ｍ），７．１３−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），９．３４（１Ｈ，ｓ），１１．９０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンは、以下のように調製した：
ａ）実施例２４ａのために記載したものと類似の反応で、しかし３−（３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（１０．４ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を使って出発して調製して、５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５．４８ｇ、２工程で４７％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．６４−２．８７（４Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｓ），６．７１−６．８２（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ），１１．０７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ２１８（ＭＨ＋）。
ｂ）実施例２４ｂのために記載したものと類似の反応で、しかし５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．０８ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を使って出発して調製して、２−クロロ−Ｎ−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（１．２９ｇ、４９％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．８９（４Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｓ），６．７３−６．８４（３Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｔ），８．１６（１Ｈ，ｄ），１０．２７（１Ｈ，ｓ），１２．２０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ３３０（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩は、実施例１に概要を記載したように調製した。
実施例２８
Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例２７と類似の方法で、しかし（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（更に（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる；０．０８０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。分離用ｈｐｌｃによる最初の精製後、水（０．２％のトリフルオロ酢酸を含有する）中のアセトニトリル（０．２％のトリフルオロ酢酸を含有する）の勾配で溶出する分離用ｈｐｌｃによる第２の精製工程を適用した。生成物を含有する画分を混合し、そして濃縮して、表３の化合物２２（０．０３０ｇ、２３％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．６５−０．７４（２Ｈ，ｍ），０．９５（２Ｈ，ｄｄ），１．９４（１Ｈ，ｄｄｄ），２．７８−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｄ），５．９９（１Ｈ，ｓ），６．１３−６．３９（２Ｈ，ｍ），６．７２−６．８４（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ），７．８２（１Ｈ，ｄ），９．３４（１Ｈ，ｓ），１１．９０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩は、実施例３にように調製した。
実施例２９
５−［［［４−［［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］イソオキサゾール−３−カルボキシアミド（更に５−［［［４−［［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドとしても知られる）
実施例２７と類似の方法で、しかし５−（アミノメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩（更に５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩としても知られる；０．１１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表３の実施例２９（０．０２６ｇ、２０％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．７８−２．９３（４Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｄ），６．１３−６．４２（２Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．７２−６．８４（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ），７．２２−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｓ），９．３７（１Ｈ，ｓ），１１．９２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ４３５（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩は、実施例４に記載したように調製することができる。
実施例３０
Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（更にＮ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）
２−クロロ−Ｎ−（５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（更に（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる；０．０６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７５ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（２ｍｌ）中の混合物を、１７０℃でＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒマイクロ波中で２時間加熱した。（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（更に（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる；０．０１５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の更なる部分を加え、そして混合物を２００℃でマイクロ波中で１時間加熱した。混合物を真空中で蒸発し、そして残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を分離し、そして次いで食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして次いで蒸発した。残渣をジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物（１：３．８）中に溶解し、そして直接分離用ｈｐｌｃによって、水（１％のアンモニアを含有）中のアセトニトリルの勾配で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発して、表３の化合物２４（０．０５１ｇ、４１％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．１７（３Ｈ，ｓ），２．８６（４Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｄ），６．１１（１Ｈ，ｓ），６．２４（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．３３（６Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ），９．３７（１Ｈ，ｓ），１１．９３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ３７６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−（５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンは、以下のように調製した：
ａ）実施例２４ａのために記載したものと類似の反応で、しかし３−フェニルプロパン酸エチル（１７．８３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を使って出発して、５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（６．４７ｇ、２工程で３５％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．６５−２．９０（４Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．３０（５Ｈ，ｍ），１１．０８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ １８８（ＭＨ＋）。
ｂ）実施例２４ｂのために記載したものと類似の反応で、しかし５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．２５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を使って出発して、２−クロロ−Ｎ−（５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（２．０５ｇ、６８％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．９０（４Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．３２（６Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ），１０．２７（０．５Ｈ，ｓ），１２．２１（０．５Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ３００（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩は、実施例１に概要を記載したように調製した。
実施例３１
Ｎ’−［５−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
実施例３に類似の方法を使用して、しかし５−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使って出発して調製して、表題化合物（５１ｍｇ、３２％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．１７（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），６．１８−６．４４（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、実施例２４ａと類似の方法を使用して、しかし３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を使って出発して調製して、５−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３．６ｇ、６４％）を、金色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．７０−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｔ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２１８（ＭＨ＋）。
上記の中間体のための出発物質として使用した３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸メチルは、以下のように調製した：
ａ）３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（１５ｇ、８３．３ｍｍｏｌ、１当量）を、メタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、そして濃硫酸（０．５ｍｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（１５０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）間に分配し、そして二つの相を分離した。有機相を水（２×１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍｌ）、食塩水（１×５０ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。次いでこれを濃縮して、３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸メチルを、無色の油状物（１４．２ｇ、８８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．５３（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），６．７５−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１４（ｍ，２Ｈ）。
実施例３２
Ｎ’−［５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−ピリミジン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２−クロロ−Ｎ−［５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）及び（３−ピリミジン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン・トリフルオロ酢酸塩（６８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ジイソプロピルエチルアミン（１５９μｌ、０．９１ｍｍｏｌ、３当量）を含有する２−メトキシエタノール（３ｍｌ）中で混合した。反応物をマイクロ波中で１７０℃で１時間加熱した。反応物を再び１７０℃で更に２時間加熱してから、溶媒を減圧下で蒸発した。粗製の生成物を１ｍｌのＤＭＦ及び３．８ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、濾過し、そして次いで塩基性の逆相分離によって、水中のアセトニトリル（両方とも１％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出して精製した。所望の画分を蒸発して、表題化合物（０．０１６９ｇ、１２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．７３−２．８７（４Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｄ），６．３０（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｔ），７．８５（１Ｈ，ｄ），８．９３（２Ｈ，ｄ），９．４３（１Ｈ，ｓ），１１．９０（１Ｈ，ｓ）ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４７０（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−［５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンは、以下のように調製した：−
ａ）アセトニトリル（２．０９ｍｌ、４０ｍｍｏｌ、１．２当量）を、水素化ナトリウム（１．９２ｇ、４８ｍｍｏｌ、１．２当量、鉱油中の６０％分散物）の無水のトルエン（３０ｍｌ）中の３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（７．７７ｇ、４０ｍｍｏｌ、１当量）を含有する０℃のスラリーに加えた。反応物を１５分間０℃で撹拌してから、還流で２時間加熱した。冷却させた後、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を水中に溶解し、そして２ＭのＨＣｌで酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を混合し、２ＭのＨＣｌで、続いて水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発して、黄色の油状物を得て、これは、静置により固化した。５−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−ペンタンニトリルを、粗製のオフホワイト色の固体（２．０９ｇ、２６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．７７（２Ｈ，ｍ），３．２９（４Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），６．８１−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１６（２Ｈ，ｍ） ＭＳ：Ｍ／Ｚ ２０２，（ＭＨ−）。
ｂ）５−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−ペンタンニトリル（２．０９ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ、１当量）及びヒドラジン水和物（５４９μｌ、１１．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を、エタノール（２５ｍｌ）中で混合し、そして３．５時間還流した。エタノールを蒸発し、そしてこの残渣は、静置により結晶化した。これを酢酸エチル中に抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発して、５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンを油状物として得て、これは、静置により固化した（２．０４ｇ、９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．６２−２．８１（４Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．３９（１Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ），７．１２（２Ｈ，ｄ），１１．１５（１Ｈ，ｓ） ＭＳ：Ｍ／Ｚ ２１８，（ＭＨ＋）。
ｃ）エタノール（４０ｍｌ）中の５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．０２ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ、２当量）を、続いて２，４−ジクロロピリミジン（１．１５５ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応物を５０℃で７０時間加熱した。反応物を冷却し、次いで水を加えて、油状の乳液を得た。反応物を減圧下で濃縮して、沈澱物を得た。これを酢酸エチル中に抽出し、そして有機層を水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発して、油状物を得て、これをＤＣＭで摩砕し、そして白色の固体が沈澱した。これを濾過し、５０％エーテル／ヘキサンで洗浄し、そして一晩乾燥して、２−クロロ−Ｎ−［５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（１．５０ｇ、５９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．８５（４Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｄ），１０．２６（１Ｈ，ｓ），１２．１９（１Ｈ，ｓ） ＭＳ：Ｍ／Ｚ ３３０，（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（３−ピリミジン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン・ＴＦＡ塩は、以下のように調製した：−
Ｎ−［（３−ピリミジン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．２７ｇ、３３．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２２０ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２４．９ｍｌ、３３５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を乾燥状態まで蒸発して、透明な褐色の油状物を得た。これをジエチルエーテルで摩砕して、明るい褐色の固体を得て、これを収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして室温のデシケーター中で高真空下で一定重量まで乾燥した。（３−ピリミジン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミンＴＦＡ塩を、明るい褐色の固体（９．９１ｇ）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ １７６．８６（ＭＨ＋）。
Ｎ−［（３−ピリミジン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、以下のように調製した：−
（ＮＥ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチリデン）ヒドロキシルアミン（１５．４ｇ、１２５．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８５０ｍｌ）中に懸濁し、そして撹拌し、Ｎ−プロパ−２−イニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８．８１ｇ、２５０．０６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を窒素下の氷／水浴中で１０℃に冷却した。次亜塩素酸ナトリウムの１３％水溶液（１１９．４ｍｌ、２５０．１２ｍｍｏｌ）を約１０分かけて激しく撹拌しながら、反応混合物の温度は１５℃より上には決して上昇しないように、滴下により加えた。次いでこれを室温まで温まらせ、そして一晩激しく攪拌した。反応混合物をセライトの層を通して濾過し、そして濾液を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発して、褐色の油状物を得た。この油状物をＤＣＭ中に溶解し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、２：１のＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを使用して精製した。適当な画分を混合し、そして蒸発して、Ｎ−［（３−ピリミジン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．２７ｇ、１３．４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２７７（ＭＨ＋）。
（ＮＥ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチリデン）ヒドロキシルアミンは、以下のように調製した：−
２−（ジエトキシメチル）ピリミジン（５３．４６ｇ、２９３．３ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２４．４６ｇ、３５２．１ｍｍｏｌ）を、エタノール（５００ｍｌ）（水（５０ｍｌ）を含有）中に溶解した。反応混合物を一晩６０℃で攪拌した。反応混合物を固体のＮａＨＣＯ３でｐＨ６に中和し、そして次いで乾燥状態の褐色の固体まで蒸発した。これを焼結漏斗上で１：１のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し、そしてすべての生成物が溶解するまで洗浄した。全ての抽出物を混合し、そして乾燥状態まで蒸発して、褐色の固体を得た。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーによって、１０−３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出して精製した。所望の画分を混合し、そして蒸発して、褐色の固体を得た。この固体をジエチルエーテルで摩砕し、収集し、そして室温のデシケーター中で高真空下で一定重量まで乾燥した。（ＮＥ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチリデン）ヒドロキシルアミンを、褐色の固体（３０．７９ｇ、８５．２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ １２４（ＭＨ＋）。
２−（ジエトキシメチル）ピリミジンを、以下のように調製した：−
２，２−ジエトキシ−アセトアミジン塩酸塩（７１．４３ｇ、３９１．０８ｍｍｏｌ）及び３−ジメチルアミノアクロレイン（３７．５１ｍｌ、３３７．１３ｍｍｏｌ）を、乾燥エタノール（４４０ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を油浴中で還流状態にし、そして次いで２５重量％のナトリウムメトキシド溶液（１２０．２６ｍｌ、５２５．９２ｍｍｏｌ）を滴下により５０分かけて加え、そして得られた懸濁液を還流で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、そして濾液を乾燥状態まで蒸発して、濃厚な褐色の濁った油状物を得た。カラムクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用して精製した。適当な画分を混合し、そして蒸発して、所望の生成物（５３．４６ｇ、８７％）を得た。
実施例３３
Ｎ’−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−ピリミジン−２−イル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例２７と類似の方法で、しかし（３−ピリミジン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミントリフルオロ酢酸塩（１７６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、２当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１２μｌ、１．２１ｍｍｏｌ、４当量）を使って調製して、表題化合物（０．０２４５ｇ、１６％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．７７−２．９２（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｄ，２Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．８６（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．９３（ｄ，２Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），１１．９３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４７０（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンは、実施例２７に概要を記載したように調製した。
（３−ピリミジン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン・ＴＦＡ塩は、実施例３２に概要を記載したように合成した。
実施例３４
Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−（フェノキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２−クロロ−Ｎ−［５−（フェノキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン（５３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．４当量）並びにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１０μｌ、０．６３ｍｍｏｌ、２．５当量）を、２−メトキシエタノール（４ｍｌ）中で混合し、そしてマイクロ波中で２００℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（塩基性系、１％水酸化アンモニウムを含有する水中の１５−４５％アセトニトリルの勾配）によって精製した。生成物を含有する画分の濃縮により、表題化合物（１３ｍｇ、１４％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４９９．８０３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．１５（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），６．２４−６．２６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ） ＭＳ：ｍ／ｚ ３７８（ＭＨ＋）。
（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミンは、実施例１に概要を記載したように合成した。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−［５−（フェノキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンは、以下のように調製した：
ａ）鉱油中の６０％ＮａＨ（２．８９ｇ、７２．２ｍｍｏｌ、１．２当量）の、アセトニトリル（３．７８ｍｌ、７２．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を含有する乾燥１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中の室温のＮ２下の撹拌されたスラリーに、２−フェノキシ酢酸メチル（１０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を２４時間還流した。水（３滴）を加え、そして混合物を乾燥状態まで濃縮し、水（１２０ｍｌ）中に溶解し、そしてＤＣＭ（３×１２０ｍｌ）で洗浄した。水層を濃ＨＣｌを使用して概略ｐＨ１−３に注意深く酸性化し、そしてＤＣＭ（４×１２０ｍｌ）で抽出した。混合した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。残渣をエタノール（８０ｍｌ）中に溶解し、そしてヒドラジン水和物（５．８５ｍｌ、１２０．４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を還流で１８時間加熱した。この時間後、溶液を乾燥状態まで濃縮し、メタノールを使用して予備平衡されたＳＣＸ−２カラム上に洗い流した。メタノール中の２％の水酸化アンモニウムを、生成物を遊離するために使用し、そして生成物を含有する画分を混合し、そして濃縮して、５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを、白色の固体（２．７ｇ、２４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ５．１３（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ １９０（ＭＨ＋）。
ｂ）５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１当量）、２，４−ジクロロピリミジン（６６３ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９４ｍｌ、４．４４ｍｍｏｌ、２．５当量）を、エタノール（２５ｍｌ）中で室温で混合した。混合物を４０℃に温め、そしてこの温度で８日間攪拌した。混合物を冷水（１００ｍｌ）中に注ぎ、そして沈澱物を濾過し、水で徹底的に洗浄し、そして真空下で乾燥して、２−クロロ−Ｎ−［５−（フェノキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンを、褐色の固体（４９０ｍｇ、３７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ５．０９（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．９２−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｔ，２Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３０２（ＭＨ＋）。
実施例３５
Ｎ−［（３−シクロプロピル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−（フェノキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例３４と類似の方法で、（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン（更に（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミンとしても知られる；６２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ−［５−（フェノキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表題化合物（１２ｍｇ、１２％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４９９．８０３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ０．６７−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．９４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９２（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．２４−６．２７（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４０４（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン（更に（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミンとしても知られる）は、実施例３に概要を記載したように調製することができる。
実施例３６
５−［［［４−［［５−（フェノキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド
実施例３５と類似の方法で、５−（アミノメチル）１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド（６３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．４当量）及びクロロ−Ｎ−［５−（フェノキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）を使用して調製して、表題化合物（３２ｍｇ、３２％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４９９．８０３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ４．６６（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．２５−６．２９（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ） ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドは、実施例４に概要を記載したように調製することができる。
実施例３７
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（４−フェニルメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
５−［２−（４−フェニルメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１１４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．３当量）及び４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（１０ｍｌ）（数滴のジオキサン中の４ＭのＨＣｌを含有）中の混合物を、１８時間還流して、淡黄色の溶液を得た。溶媒を減圧下で蒸発した。粗製の生成物を酸性の逆相分離用ＨＰＬＣで、０．２％のＴＦＡを含有する水中のアセトニトリルの３５−４５％の勾配を使用して精製した。所望の画分をメタノールで予備湿潤化されたＳＣＸ−２カラム上に注いだ。メタノールによる数回の洗浄後、生成物を最後にメタノール中の１０％水酸化アンモニウム溶液で溶出した。減圧下の蒸発により、表題化合物を、白色の固体（３４．７ｍｇ、１９％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．１６（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．３７（ｍ，４Ｈ），４．５７（ｄ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），６．１５−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．５５（ｍ，６Ｈ），７．５７−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），１２．０３（ｓ，１Ｈ）． ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−［２−（４−フェニルメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、実施例２７ａの５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンと同様な方法で、しかし３−（４−フェニルメトキシフェニル）プロパン酸エチルを出発物質として使用して調製した。所望の化合物を、黄色の固体（１．０８ｇ、２５％収率）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２（ＭＨ＋）２９４。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように合成した。
実施例３８
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（３−フェニルメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
５−［２−（３−フェニルメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）及び４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（１１７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（８ｍｌ）（数滴のジオキサン中の４ＭのＨＣｌを含有）中の混合物を、ガラス管中で８０℃で１８時間加熱した。沈澱した生成物を濾過し、エタノールで洗浄し、そして乾燥した。生成物を水中に懸濁し、そして水酸化アンモニウム溶液の添加により塩基性化した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、そして有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発して、表題化合物を、固体として得た。（１２９．７ｍｇ、５２％収率）
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．１６（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．９０（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｄ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），６．８０−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，２Ｈ），７．２８−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）． ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−［２−（３−フェニルメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、実施例２７の５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンと同様な方法で、しかし３−（３−フェニルメトキシフェニル）プロパン酸ベンジルを出発物質として使用して調製した。所望の化合物を、黄色の油状物（２．４５ｇ、４０％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．６８−２．８４（ｍ，４Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），６．７７−６．９０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．２９−７．４８（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２９４（ＭＨ＋）。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように合成した。
実施例３９
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（２−フェニルメトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
実施例３７と類似の方法を使用して、しかし５−［２−（２−フェニルメトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して調製して、表題化合物（１１８ｍｇ、６３％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．１３（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．９５（ｍ，４Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），６．１７−６．３１（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−［２−（２−フェニルメトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、実施例３４ａと同様な方法で、しかし３−（２−フェニルメトキシフェニル）プロパン酸メチル（３．９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して調製して、５−［２−（２−フェニルメトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．６ｇ、３８％）を、褐色のゴム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２９４（（Ｍ−Ｈ）−）。
３−（２−フェニルメトキシフェニル）プロパン酸メチルは、実施例３１と類似の方法を使用して、３−（２−ベンジルオキシフェニル）プロピオン酸（７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を使用して調製して、３−（２−フェニルメトキシフェニル）プロパン酸メチル（６．６６ｇ、９０％）を、無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．６５（ｔ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４３（ｍ，５Ｈ）。
実施例４０
Ｎ’−［５−［２−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例３８と類似の方法で、しかし５−［２−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１３６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）を使って出発して調製した。固体（１２４．８ｍｇ、５３％収率）として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．００（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．７３（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｄ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），６．５５−６．６７（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｔ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），１１．７３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５０（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−［２−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、３−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパン酸２−メトキシエチルから、実施例２７ａの５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンと同様な方法で調製した。黄色の油状物（２．７８ｇ、８１％収率）として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．６８−２．８４（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄｄ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），６．７１−６．８１（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２６２（ＭＨ＋）。
実施例４１
３−［２−［５−［［２−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］フェノール
Ｎ’−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（更にＮ’−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる；１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍｌ）の０℃のＮ２下の撹拌された溶液に、三臭化ホウ素の１Ｍの溶液（１．５２ｍｌ、１．５２ｍｍｏｌ、５当量）をゆっくりと加えた。反応物を室温まで一晩かけて温まらせた。反応混合物を氷中で冷却し、そしてメタノール（５ｍｌ）をゆっくりと加えて、淡黄色の溶液を得た。この溶液を減圧下で蒸発した。塩基性にした後、生成物を塩基性の逆相分離用ＨＰＬＣで、水性溶出剤中に１％のアンモニアを含有する水中のアセトニトリルの２０−４０％の勾配を使用して精製した。透明な画分を採取し、そして減圧下で低体積まで蒸発した。形成した沈澱物を濾過し、水で洗浄し、そして真空デシケーター中で一晩６０℃で乾燥して、表題化合物を、淡いピンク色の固体（５９ｍｇ、６０％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．１７（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，４Ｈ），４．５３（ｄ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．１７−６．３６（ｍ，２Ｈ），６．５５−６．６８（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３９２（ＭＨ＋）。
出発物質として使用したＮ’−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（更にＮ’−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）は、実施例２７に概要を記載した方法によって調製した（６７８ｍｇ、４７％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．１６（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｄ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．１７−６．４４（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．８４（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３９２（ＭＨ＋）。
実施例４２
Ｎ’−［５−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例３７と類似の方法で、しかしエタノール（５ｍｌ）中の５−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１２４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．３当量）を使用して調製した。精製（１％の水酸化アンモニウムを含有する水中のアセトニトリルの２５−４５％の勾配を使用）後、画分を低体積まで蒸発した。白色の固体が沈澱し、これを濾過し、水で洗浄し、そして一晩乾燥して、表題化合物を、白色の固体（６７ｍｇ、４９％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．１６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，４Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），６．１７−６．３６（ｍ，３Ｈ），６．４１（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），１１．８９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−［２−（３，５−ジメトキシ）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように調製した：
ａ）アセトニトリル（２．２９ｍｌ、４３．６１ｍｍｏｌ、１．２当量）を、水素化ナトリウム（１．７５ｇ、鉱油中の分散物、４３．６１ｍｍｏｌ、１．２当量）の無水のトルエン（７０ｍｌ）中のスラリーに加え、そして混合物を室温で３０分間攪拌した。トルエン（６０ｍｌ）中の３−（３，５−ジメトキシフェニル）プロパン酸エチル（８．６６ｇ、３６．３４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、そして反応物を１８時間還流した。冷却し、そして少量の水でクエンチした後、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を２ＭのＨＣｌ（５０ｍｌ）中に溶解した。次いで酸性の溶液を酢酸エチルで二回抽出した。有機抽出物を混合し、水で、続いて食塩水で洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発して、粗製の生成物を黄色の油状物として得た。油状物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、そして生成物をＤＣＭで溶出した。不純物のない生成物を含有する画分を混合し、そして蒸発して、クリーム色の固体を得た。（３．７６ｇ、４４％収率）。エタノール（５５ｍｌ）中のこの固体（３．７２ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ、１当量）に、ヒドラジン水和物（８５２μｌ、１７．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応物を２４時間還流してから、冷却させた。減圧下で蒸発した後、残渣をジクロロメタン中に溶解し、水で、続いて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発して、５−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンを、淡黄色の固体（３．７６ｇ、２工程で４２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．６４−２．８２（４Ｈ，ｍ），３．７１（６Ｈ，ｓ），４．０７−４．７２（２Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｔ），６．３８（２Ｈ，ｄ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２４８（ＭＨ＋）。
実施例４３
５−［２−［５−［［２−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］ベンゼン−１，３−ジオール
Ｎ’−［５−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（０．４８８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の０℃の窒素下の撹拌された溶液に、三臭化ホウ素の溶液（ＤＣＭ中の１Ｍ、５．６ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を室温まで一晩で温まらせた。この時間後、淡いピンク色の沈澱が形成した。反応混合物を氷中で冷却し、そしてメタノールをゆっくりと加えて、淡黄色の溶液を得た。溶液を真空下で蒸発して、灰色の固体を得た。残渣を水中に溶解し、そして水酸化アンモニウム溶液の添加によってｐＨ８に塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、２０％アンモニア水溶液で、水で、そして最後に食塩水で洗浄した。次いでこれを硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして高真空下で蒸発して、クリーム色の固体（０．１９２７ｇ、４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．１９（３Ｈ，ｓ），２．７４−２．８２（４Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｄ），６．０８−６．０９（２Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｓ），６．１０−６．１２（２Ｈ，ｄ），６．１４（１Ｈ，ｄ），６．８（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．６２（２Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ），１１．２０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．５３（ＭＨ＋）。
出発物質として使用したＮ’−［５−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミンは、以下のように調製した：
５−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（６１９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（５６２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、及びエタノール（１５ｍｌ）の混合物を撹拌し、そして８０℃で１８時間加熱した。沈澱物を濾過し、そして氷冷のエタノールで洗浄し、そして次いでエーテルで洗浄して、生成物（０．９８９８ｇ、９１％）を得た。
５−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、実施例４２に概要を記載したように調製した。
実施例４４
Ｎ’−［５−［（３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）及び５−［（３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１２７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．４当量）を、エタノール（５ｍｌ）中で混合し、そして８０℃で１８時間加熱した。この時間後、溶液を水酸化アンモニウムを使用して塩基性化し、そして分離用ＨＰＬＣ（塩基性系、１％の水酸化アンモニウムを含有する水中の２０−４０％アセトニトリルの勾配）によって精製した。所望の画分を混合し、そして濃縮して、Ｎ’−［５−［（３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（７３ｍｇ、４６％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．１６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｔ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），６．２０−６．２０（ｍ，３Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４３８（ＭＨ＋）。
上記の出発物質として使用した５−［（３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、実施例４２と類似の方法で、２−（３，５−ジメトキシフェノキシ）酢酸メチルを出発物質として使用して製造した（１．７ｇ、３０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ３．７０（ｓ，６Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．１３（ｔ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２５０（ＭＨ＋）。
ａ）上記の出発物質として使用した２−（３，５−ジメトキシフェノキシ）酢酸メチルは、以下のように製造した：
３，５−ジメトキシフェノール（５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（６．７８ｍｌ、３８．９ｍｍｏｌ、１．２当量）及びブロモ酢酸メチル（５．４６ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中で混合し、そして混合物を還流（Ｔ＝５０℃）で１８時間加熱した。この時間後、溶液を冷却し、そして２ＭのＨＣｌ（３×４０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×４０ｍｌ）で、次いで食塩水（２×４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして無色の油状物としての２−（３，５−ジメトキシフェノキシ）酢酸メチル（５．１９ｇ、７１％）まで濃縮した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．０８−６．１４（ｍ，３Ｈ）。
出発物質として使用したクロロ−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、以下のように調製した：−
（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン（９．３ｇ、８３ｍｍｏｌ）及び２−メチルスルホニルピリミジン−４−オール（９．８ｇ、６９ｍｍｏｌ）を、１６０℃で４時間一緒に加熱した。混合物を冷却させ、次いでジクロロメタン中に溶解し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の５−１５％メタノールで溶出して精製して、所望の生成物を、褐色のゴム状物（８．８８ｇ、６２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２．１９（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），５．６（ｄ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），１１（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ２０７（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミンは、実施例１に概要を記載したように調製した。
実施例４５
Ｎ’−［５−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
５−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．２４８ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（０．２２５ｇ、１ｍｍｏｌ）、及びエタノール（５ｍｌ）の混合物を撹拌し、そして８０℃で一晩不活性雰囲気下で加熱した。黄色の沈殿物が形成した。懸濁液を室温まで冷却させ、濾過し、そして氷冷のエタノール（３０ｍｌ）及びエーテル（２０ｍｌ）で洗浄して、淡黄色の沈澱物（０．３５４ｇ、８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．１９（３Ｈ，ｓ），２．８２（４Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｄ），６．２８−６．３８（２Ｈ，ｄ），６．７５（２Ｈ，ｑ），６．８７−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｓ），１２．４５−１２．７５（２Ｈ，ｄ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ４３６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように調製した：
水素化ナトリウム（６０％、０．２４０ｇ、６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中の３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパン酸メチル（１．１２５ｇ、５ｍｍｏｌ）の、乾燥アセトニトリル（０．３１４ｍｌ、６ｍｍｏｌ）中の窒素下の撹拌された溶液に加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで窒素下の還流で１８時間加熱した。この時間後、混合物を室温に冷却し、この時点で沈殿物が形成した。エタノール（２ｍｌ）を、続いてヒドラジン一塩酸塩（０．６８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流で４時間加熱した。この時間中に、沈殿物は溶液となり、そして固体が現れた。濾過後、反応混合物を真空中で濃縮し、そして２ＮのＨＣｌ及び酢酸エチル（それぞれ２５ｍｌ）間に分配した。水層を水酸化アンモニウム溶液でｐＨ８に塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。これを濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発して、オレンジ色の油状物（０．６９０ｇ、５６％）を得た。
出発物質として使用したクロロ−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例４４に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用した（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミンは、実施例１に概要を記載したように調製した。
実施例４６
Ｎ’−［５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）及び５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）を、エタノール（５ｍｌ）中で混合し、そして８０℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして沈澱物を濾過によって収集し、氷冷のエタノール、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、Ｎ’−［５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩（８２ｍｇ、４８％）を、オフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．１８（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．６９−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用したクロロ−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例４４に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用した５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、実施例４２のものと類似の方法で、３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン酸メチル（５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して調製して、５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．２ｇ、４０％収率）を、金色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２４８（ＭＨ＋）。
実施例４７
Ｎ’−［５−［２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
５−［２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．２３２ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（０．２２５ｇ、１ｍｍｏｌ）、及びエタノール（５ｍｌ）の混合物を撹拌し、そして８０℃で６時間加熱した。黄色の針状の結晶を、濾過し、そして氷冷のエタノールで洗浄し、そして次いでエーテルで洗浄して、最終生成物（０．２１５ｇ、５１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．７９（４Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．７０−４．７２（２，ｍ），６．２８（２Ｈ，ｓ），６．６７−６．７０（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．８９−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．７６−８．９（１Ｈ，ｓ），１１．１８−１１．３２（１Ｈ，ｓ），１２．３９−１２．５０（１Ｈ，ｓ），１２．５７−１２．７５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０．４９（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例４４に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用した５−［２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、実施例４２のものと類似の方法で、３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）プロパン酸メチルを出発物質として使用して調製して、５−［２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンを、赤色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２３２（ＭＨ＋）。
実施例４８
３−［２−［５−［［２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］ベンゾニトリル
３−［２−（５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］ベンゾニトリル（１２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（更に４−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンとしても知られる；１３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びエタノール（５ｍｌ）の混合物を、還流で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして結晶した固体を濾過して取出し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を、固体（１７９ｍｇ、７４．５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．１９（３Ｈ，ｓ），２．８６−３．０２（４Ｈ，ｍ），４．７０−４．７１（２Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｔ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．６６−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），１１．２４（１Ｈ，ｓ），１２．４２（１Ｈ，ｓ），１２．７４（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４０１（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した４−クロロ−Ｎ−（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例４４に概要を記載したように調子した。
出発物質として使用した３−［２−（５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］ベンゾニトリルは、５−［２−（３，５−ジメトキシ）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンのために実施例４２に概要を記載したように、出発物質としてのメチル−３−（３−シアノフェニル）プロパノエート（８８０ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）から出発して調製した。３−［２−（５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］ベンゾニトリルを、油状物（２５６ｍｇ、２６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２１３（ＭＨ＋）。
メチル−３−（３−シアノフェニル）プロパノエートは、次のように調製した：メタノール（１５ｍｌ）中の３−（３−シアノフェニル）プロパン酸（９９３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、還流で１８時間加熱した。減圧下で蒸発した後、粗製の生成物をジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、そして最後に硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過及び減圧下の蒸発により、３−（３−シアノフェニル）プロパン酸メチルを、油状物（１．０９ｇ、９６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．６９（２Ｈ，ｔ），２．９４（２Ｈ，ｔ），３．５９（３Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｔ），７．５９−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．７３（１Ｈ，ｍ）。
実施例４９
Ｎ’−［５−［２−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例４５と類似の方法で、しかし出発物質として５−［２−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１４３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（更に４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンとしても知られる；１１７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を使って出発して調製して、表題化合物を白色の固体（８５ｍｇ、３５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４９９．８ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．２１（３Ｈ，ｓ），２．９６（１Ｈ，ｓ），２．９８−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．２４（２Ｈ，ｄ），６．５５（１Ｈ，ｄ），７．３７（２Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ），１０．６９（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６２（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−［２−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、５−［２−（３，５−ジメトキシ）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンのために実施例４２に概要を記載したように、出発物質としての３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸メチル（６５１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌから出発して調製して、５−［２−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを、白色の固体（１５０ｍｇ、２１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．９３（２Ｈ，ｔ），３．０５（２Ｈ，ｔ），５．６１（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．５０（３Ｈ，ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２７４（ＭＨ＋）。
３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸メチルアミンは、（Ｅ）−３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン酸メチル（９９３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）による水素雰囲気下の還元によって調製した。セライトを通す濾過及び蒸発後、３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸メチルを、油状物（６５０ｍｇ、６５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．７３（２Ｈ，ｔ），２．９７（２Ｈ，ｔ），３．６０（３Ｈ，ｓ），７．４７−７．５０（３Ｈ，ｍ）。
（Ｅ）−３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン酸メチルは、以下のように調製した：
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（０．９９９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び（トリフェニル−ホスホラニリデン）酢酸メチル（２．６２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、周囲温度で４時間撹拌した。減圧下の蒸発後、粗製の生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の２−１０％の酢酸エチルの勾配を使用して精製した。所望の画分を採取し、そして蒸発して、（Ｅ）−３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン酸メチルを、油状物（１．０８ｇ、８４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．７６（３Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ），７．６８−７．７４（３Ｈ，ｍ），８．０１−８．０２（２Ｈ，ｍ）。
実施例５０
５−［［［４−［（５−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド
２−クロロ−Ｎ−（５−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）及び５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩（８６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ジイソプロピルエチルアミン（１７５μｌ、１．００ｍｍｏｌ、３当量）を含有する２−メトキシエタノール（２ｍｌ）中で混合した。反応物を１７０℃でマイクロ波中で３時間加熱した。更なる０．３当量のアミン（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を６０分間１７５℃で、次いで６０分間２００℃で加熱した。溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチル中に抽出し、そして水及び食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発した。次いで化合物を塩基性の逆相分離用ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を採取し、蒸発して、表題化合物を固体（２５．８ｇ、１９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．７６−２．９６（４Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｄ），６．３１（２Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．３３（６Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｓ），９．３６（１Ｈ，ｓ），１１．９３（１Ｈ，ｓ） ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４０５，（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−（５−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンは、実施例３０ａに概要を記載したように調製した。
５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドは、実施例４に概要を記載したように合成した。
実施例５１
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例３８と類似の方法で、しかし５−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）を使って出発して調製した。表題化合物を固体（８８．６ｍｇ、３９％収率）として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．１６（ｓ，３Ｈ），２．８１−３．０１（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｄ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．１８−６．３６（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６０（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、５−［２−（３，５−ジメトキシ）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンのために実施例４２に概要を記載したように、しかし３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン酸エチルを使用して調製して、褐色の油状物（６２０ｍｇ、１０％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．８６（ｔ，２Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２７２（ＭＨ＋）。
３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン酸エチルは、以下のように調製した：
ａ）３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（４．９４５ｇ、２６ｍｍｏｌ）及び２−（トリフェニルホスホラニリデン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｎｙｌｉｄｉｎｅ））酢酸エチル（９．９９５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中に溶解し、そして室温で６時間撹拌した。粗製の生成物を５％（酢酸エチル：イソヘキサン）中に溶解し、そしてシリカの充填層を通して濾過した。最初の溶出液を収集し、そして蒸発により、エチル−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパ−２−エノーエートを、無色の油状物として得た。（５．７５ｇ、ｔｒａｎｓ：ｃｉｓアルケン異性体の２０：１の混合物として９０％）。
Ｔｒａｎｓ異性体：９５％
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．３４（ｔ，３Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），７．１６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ）．
Ｃｉｓ異性体： ５％
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２３（ｔ，３Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．５１（ｍ，４Ｈ）。
ｂ）酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶解された（窒素下で）、（Ｅ／Ｚ）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパ−２−エン酸エチル（５．７５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）に、炭素上の１０％パラジウム（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素下で２日間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、そして蒸発して、３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン酸エチルを、無色の油状物として得た。（収率、５．７５ｇ、９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２３（ｔ，３Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），７．００−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ，１Ｈ）。
実施例５２
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（３−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
実施例４６と類似の方法を使用して、しかし５−［２−（３−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使って出発して調製して、表題化合物（５１ｍｇ、３２％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．１８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．９７−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３９０（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−［２−（３−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、実施例３４ａ）と類似の方法を使用して、しかし３−（３−メチルフェニル）プロパン酸メチル（４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を使って出発して調製して、５−［２−（３−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３．１ｇ、６９％）を、褐色のゴム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２０２（ＭＨ＋）。
３−（３−メチルフェニル）プロパン酸メチルは、実施例３１ａ）と類似の方法を使用して、３−（３−メチルフェニル）プロパン酸（７ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を使用して調製して、３−（３−メチルフェニル）プロパン酸メチル（７ｇ、９２％）を、無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），６．９１−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：測定せず。
実施例５３
Ｎ’−［５−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
実施例４６と類似の方法を使用して、しかし５−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使って出発して調製して、表題化合物（８２ｍｇ、４６％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．１８（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，４Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），６．１６−６．３３（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、実施例３４ａ）と類似の方法を使用して、しかし３−（３−ブロモフェニル）プロパン酸メチル（７ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を使って出発して調製して、５−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４．９ｇ、６０％）を、褐色のゴム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２８０（ＭＨ＋）。
３−（３−ブロモフェニル）プロパン酸メチルは、実施例３１ａ）と類似の方法を使用して、３−（３−ブロモフェニル）プロパン酸（１０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を使用して調製して、３−（３−ブロモフェニル）プロパン酸メチル（１０ｇ、９４％）を、無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．５４（ｔ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２６（ｍ，２Ｈ）。
実施例５４
Ｎ’−［５−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例３８と類似の方法で、しかし（５−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１２８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）を使って出発して調製した。冷却により、反応混合物からＨＣｌ塩が沈澱し、そしてこれを濾過し、そして乾燥した。生成物を水中に懸濁し、そして水酸化アンモニウム溶液の添加によって塩基性化してから、酢酸エチル中に抽出した。有機層を分離し、飽和の炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発して、表題化合物を固体として得た。（１３２．１ｍｇ、５７％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．１７（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８４（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｄ，２Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ），６．７８−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），１１．８８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（５−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、実施例２７ａ）の５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンと同様な方法で調製した。生成物を、黄色の油状物として得た。（３．０４ｇ、４４％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．６３−２．７９（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．７７−６．８１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２３２（ＭＨ＋）。
実施例５５
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（３−モルホリン−４−イルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例３８と類似の方法で、しかし５−［２−（３−モルホリン−４−イルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）を使って出発して調製した。表題化合物を、白色の固体（１０５．７ｍｇ、５３％収率）として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．１６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，４Ｈ），３．０７（ｔ，４Ｈ），３．７１（ｔ，４Ｈ），４．５３（ｄ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．２１−６．３６（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），１１．８９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ４６１（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−［２−（３−モルホリン−４−イルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４７０ｍｇ、８５％収率）は、実施例２７ａ）の５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンと同様な方法で、３−（３−モルホリン−４−イルフェニル）プロパン酸エチルを出発物質として使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．６４−２．８３（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｔ，４Ｈ），３．７３（ｔ，４Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２７３（ＭＨ＋）。
３−（３−モルホリン−４−イルフェニル）プロパン酸エチルは、以下のように調製した：
ａ）３−モルホリン−４−イル安息香酸（５．１８５ｇ、２５ｍｍｏｌ、１当量）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（５．２２ｇ、２９．７５ｍｍｏｌ、１．１９当量）及びＮ−メチルモルホリン（７．５８８ｇ、７５ｍｍｏｌ、３当量）を、無水のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中で室温で１時間攪拌した。沈殿物が観察された。次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４４ｇ、２５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、そして反応物を一晩室温で１６時間攪拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、そして有機層を水で、次いで飽和炭酸ナトリウムで、そして最後に食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、そして減圧下で蒸発して、７．７３ｇをピンク色の油状物として得た。これをジクロロメタン中の１２０ｇのシリカのカラムに付加し、そしてヘキサン中の５０−１００％の酢酸エチルで溶出した。不純物のない画分を混合し、そして蒸発して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−モルホリン−４−イル−ベンズアミドを、黄色の油状物として得た。（２．７７ｇ、４４％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ３．１３（ｔ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔ，４Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２５１（ＭＨ＋）。
ｂ）水素化塩化ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（４．２８ｇ、１６．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−モルホリン−４−イル−ベンズアミド（２．７７ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液に分割して加えた。反応物を、最初のガスの発生後、室温で１５分間攪拌した。反応物を低体積まで蒸発し、そして次いでシリカ上に乾燥付加した。精製物を４０ｇのシリカのカラムで、ヘキサン中の０−４０％の酢酸エチルで２０分かけて溶出して精製した。不純物のない画分を混合して、３−モルホリン−４−イルベンズアルデヒドを、黄色の油状物として得た。（１．３４ｇ、６３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ３．１９（ｔ，４Ｈ），３．７６（ｔ，４Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，２Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ １９２（ＭＨ＋）。
ｃ）２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（３．４８５ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）を、無水のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の３−モルホリン−４−イルベンズアルデヒド（１．３３ｇ、６．９５ｍｍｏｌ、１当量）に加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、そして残渣をジクロロメタン中のシリカ上に乾燥付加した。生成物を４０ｇのシリカのカラムで、ヘキサン中の０−２５％の酢酸エチルで溶出して精製した。不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、エチル−３−（３−モルホリン−４−イルフェニル）プロパ−２−エノエート（主としてｔｒａｎｓ）を、黄色／緑色の油状物として得た。（１．７１ｇ、９４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．２６（ｔ，３Ｈ），３．１６（ｔ，４Ｈ），３．７４（ｔ，４Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ２６２（ＭＨ＋）。
ｄ）エタノール（３５ｍｌ）中の、エチル−３−（３−モルホリン−４−イルフェニル）プロパ−２−エノエート（１．６５８ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、１当量）に、木炭上の１０％パラジウム（１６６ｍｇ）を加えた。反応物を水素バルーン下で１８時間撹拌した。パラジウムの残留物を濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発して、３−（３−モルホリン−４−イルフェニル）プロパン酸エチルを得た。透明な油状物として（１．６３６ｇ、９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２４（ｔ，３Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），３．１５（ｔ，４Ｈ），３．８５（ｔ，４Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），６．７０−６．７９（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２６４（ＭＨ＋）。
実施例５６
３−［２−［５−［［２−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］フェノール
Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン（１９１ｍｇ）を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解し、そして０℃に窒素下で冷却した。三臭化ホウ素の溶液を滴下により加え、そして反応物を室温まで温まらせ、そして一晩攪拌した。反応をメタノール（１０ｍｌ）で注意深くクエンチし、そして溶液を乾燥状態まで蒸発した。粗製の生成物をＳＣＸ−２カラム上に付加し、メタノールで洗浄し、そして次いでメタノール中の２Ｎのアンモニアで溶出して、生成物を黄色のゴム状物として得た。エーテルによる摩砕により、白色の固体を得て、次いでこれを濾過し、そして４５℃の真空オーブン中で一晩乾燥した（１３０ｍｇ、７１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００．１３ＭＨｚ）δ ０．６９（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，４Ｈ），４．５１（ｄ，２Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｂｓ，１Ｈ），６．５７（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｂｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｓ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ４１８（ＭＨ＋）。
出発物質として使用したＮ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例２８のように調製した。
実施例５７
Ｎ’−［５−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
５−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．０９６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（０．０９０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びエタノール（５ｍｌ）の混合物を撹拌し、そしてマイクロ波中で１２０℃で３０分間加熱した。冷却により生成物が沈澱した。これを濾過し、氷冷のエタノール（５ｍｌ）及びエーテル（２ｍｌ）で洗浄して、淡黄色の固体を得た。組成の生成物を逆相分離用ＨＰＬＣ（塩基性）によって、１％の水酸化アンモニウム溶液を含有する水中のアセトニトリルの３１−５１％の勾配を使用して精製し、そして白色の固体を得た（０．０５４ｇ、３２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．１７（３Ｈ，ｓ），２．８８（４Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｓ），６．１０−６．４０（２Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ），９．３５−９．５０（１Ｈ，ｓ），１１．９０−１２．００（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ４２８．３８（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように調製した：−
水素化ナトリウム（６０％、０．２８８ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を、３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）プロパン酸メチル（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）及び乾燥アセトニトリル（０．３７７ｍｌ、７．２０ｍｍｏｌ）中の窒素下の撹拌された溶液に加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、そして次いで一晩還流した（窒素下で）。この時間後、混合物を室温に冷却し、そしてエタノール（３ｍｌ）を、続いてヒドラジン一塩酸塩（０．８２３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却させ、そして濾過した。溶液を真空中で濃縮し、そして次いで２ＮのＨＣｌ及び酢酸エチル（それぞれ２５ｍｌ）間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、そして水酸化アンモニウム溶液でｐＨ８に塩基性化した。次いでこれを酢酸エチルを使用して抽出し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発して、暗いオレンジ色のゴム状物を得た。これを逆相分離用ＨＰＬＣ（塩基性）によって、１％の水酸化アンモニウム溶液を含有する水中のアセトニトリルの２８−３８％勾配を使用して精製し、そして白色の固体を得た（０．１１５ｇ、８％）。
５−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンの合成における出発物質として使用した３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）プロパン酸メチルは、以下のように調製した：−
３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）プロパン酸（１．０５１ｇ、５ｍｍｏｌ）のトルエン：メタノール（１０ｍｌ：５ｍｌ）の混合物中の溶液を、室温で２Ｍの（トリメチルシラン）ジアゾメタン（３ｍｌ）で滴下により処理した。反応混合物を窒素下で１時間撹拌し、そして溶液を乾燥状態まで蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をＤＣＭ中に溶解し、そして重炭酸ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、溶媒を蒸発して除去して、３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）プロパン酸メチル（０．７９４ｇの生成物、７３％）を得た。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように調製した。
実施例５８
Ｎ’−［５−［２−［３−（アミノメチル）フェニル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
水素化アルミニウムリチウム（７２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、３−［２−［５−［［２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］ベンゾニトリル（３０１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の無水のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応を１Ｍの塩酸によるｐＨ６−７への中和によって０℃でクエンチし、乾燥状態まで蒸発し、そしてＳＣＸ２カラムで精製した。生成物をメタノール中の３．５Ｎのアンモニアを使用して溶出した。減圧下の蒸発後、粗製の生成物を逆相分離用ＨＰＬＣ（酸性）によって、１％のギ酸を含有する水中のアセトニトリルの５−９５％の勾配を使用して、続いて逆相分離用ＨＰＬＣ（塩基性）によって、１％のアンモニアを含有する水中のアセトニトリルの０−９５％の勾配を使用して精製した 不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、Ｎ’−［５−［２−［３−（アミノメチル）フェニル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミンを、白色の固体（２３．１ｍｇ、７．６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．１７（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｄ），２．９０（１Ｈ，ｄ），２．９１（１Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｄ），６．１２（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．２１（２Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｔ），７．８４（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４０５（ＭＨ＋）。
３−［２−［５−［［２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］ベンゾニトリルは、実施例４８に記載したように調製した。
実施例５９
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−［５−［［２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］ベンズアミド
実施例１０８と類似の方法で、３−［２−（５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（更に４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンとしても知られる；１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から出発して調製した。逆相分離用ＨＰＬＣ（酸性）によって、１％のギ酸を含有する水中のアセトニトリルの０−９５％の勾配を使用して精製した。不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、表題化合物を、白色の固体（６０ｍｇ、２７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．１６（３Ｈ，ｓ），２．８６−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．９０（６Ｈ，ｓ），２．９３−２．９９（２Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｄ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．８３（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ），８．８９（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７（ＭＨ＋）。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用した３−［２−（５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドは、実施例４２の５−［２−（３，５−ジメトキシ）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンのためのものと類似の方法を使用して、３−［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］プロパン酸メチル（１．３ｇ、６．８５ｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３２９ｍｇの鉱油中の分散物、８．２２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４３０μＬ、８．２２ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一塩酸塩（９３９ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）から出発して調製した。粗製の生成物をシリカゲルの正常相のクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の酢酸エチルの５０−１００％の勾配を使用して精製した。不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、３−［２−（５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを、黄色のゴム状物（４８５ｍｇ、２７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．７２−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．８９（６Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ），１１．０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２５９（ＭＨ＋）。
３−［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］プロパン酸メチルは、（Ｅ）−３−［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］プロパ−２−エン酸メチル（２．３３５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の、エタノール（５０ｍｌ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（２３４ｍｇ）による水素雰囲気下の還元から調製した。セライトを通して濾過し、蒸発して、３−［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］プロパン酸メチルを、油状物（１．３５ｇ、５５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．６７（２Ｈ，ｔ），２．９０（６Ｈ，ｔ），２．９８（２Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），７．２０−７．４０（４Ｈ，ｍ））．ＭＳ：ｍ／ｚ ２３６（ＭＨ＋）。
（Ｅ）−３−［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］プロパ−２−エン酸メチルは、実施例４９の（Ｅ）−３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン酸メチルのためのものと類似の方法を使用して、ジクロロメタン（３５ｍｌ）中の、３−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（３．０１５ｇ、１７ｍｍｏｌ）及び（トリフェニル−ホスホラニリデン）酢酸メチル（８．５３ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）から出発して調製した。粗製の生成物をシリカゲルの正常相のクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中のメタノールの０−２．５％の勾配を使用して、続いてシリカゲルのカラムによって、ヘキサン中の酢酸エチルの５０−７５％の勾配を使用して精製した。不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、（Ｅ）−３−［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］プロパ−２−エン酸メチルを、ゴム状物（２．４ｇ、６４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．９０−２．９５（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．０５（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），６．７０−６．７５（１Ｈ，ｄ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７５（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｔ），７．８０（１Ｈ，ｄ）。
実施例６０
Ｎ’−［５−［２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例５７のものと類似の方法を使用して、５−［２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から出発して調製した。逆相分離用ＨＰＬＣ（塩基性）により、１％のアンモニアを含有する水中のアセトニトリルの２．５−９７．５％の勾配を使用して精製した。不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、表題化合物を、白色の固体（６８ｍｇ、３９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．１８（３Ｈ，ｄ），２．７６−２．７９（４Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｄ），６．１０（１Ｈ，ｓ），６．２９（２Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｓ），９．３４（１Ｈ，ｓ），１１．８９（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３８（ＭＨ＋）。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用した５−［２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、実施例４２の５−［２−（３，５−ジメトキシ）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン）のためのものと類似の方法を使用して、３−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）プロパン酸メチル（６１１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１３０ｍｇの鉱油中の分散物、３．２４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４３０μＬ、８．２２ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一塩酸塩（３７０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）から出発して調製した。粗製の生成物をシリカゲルの正常相のクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中のメタノールの０−２０％の勾配を使用して精製した。不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、５−［２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを、油状物（１３９ｍｇ、１９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．６５−２．７１（４Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），１０．９１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ２５０（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）プロパン酸メチルは、実施例５９の３−［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］プロパン酸メチルのためのものと類似の方法を使用して、（Ｅ）−３−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）プロパ−２−エン酸メチル（７７４ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の５％Ｐｔ／Ｃ（８０ｍｇ）を伴って出発して、水素雰囲気下で調製した。セライトを通して濾過し、蒸発して、３−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）プロパン酸メチルを、油状物（６１１ｍｇ、７８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．５５−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ）。
（Ｅ）−３−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）プロパ−２−エン酸メチルは、以下のように調製した：
（Ｅ）−３−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）プロパ−２−エン酸（１．０５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）の混合物中の懸濁液を、周囲温度でトリメチルシリルジアゾメタンの溶液（ヘキサン中の２Ｍ、３．０ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌し、そして蒸発して、（Ｅ）−３−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）プロパ−２−エン酸メチルを、固体（０．７７ｇ、６９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．７３（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．９９−４．０９（３Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｓ）。
実施例６１
［５−［［［４−［［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−イル］メタノール
２−クロロ−Ｎ−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（２５０ｍｇ、０．７６ミリモル）に、［５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メタノール（１４６ｍｇ）を、続いて２−メトキシエタノール（４ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２６５ｍｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中で２００℃で６０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発した。粗製の生成物をシリカのカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の５−１０％のメタノールで溶出して精製した。所望の画分を混合し、そして蒸発して、生成物を、２８７ｍｇ（９０％）の黄色の泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００．１３ＭＨｚ）δ ２．８５（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ），４．５６（ｄ，２Ｈ），５．３６（ｔ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｂｓ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），９．３２（ｂｓ，１Ｈ），１１．９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ４２２（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンは、実施例２７のように調製した。
出発物質として使用した［５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メタノールは、以下のように調製した：
Ｎ−［［３−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３６ｇ、１４．７２ミリモル）を、ジクロロメタン（６７ｍｌ）中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（５．４７ｍｌ）を加えた。反応物を室温で２日間攪拌した。混合物を乾燥状態まで蒸発し、ＳＣＸ−２カラムに付加し、そしてメタノールで洗浄した。生成物をメタノール中の３．５Ｎのアンモニアで溶出して、生成物を、白色の固体（ジエチルエーテルで摩砕後）（１．２４ｇ、６６％）として得た。
Ｎ−［［３−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、以下のように調製した：
５−［［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸エチル（５ｇ、１８．５０ミリモル）を、エタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．８９ｇ、４９．９５ミリモル）を分割して加え、そして反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。次いで混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、生成物を無色の油状物（４．２２ｇ、１００％）として得た。
出発物質として使用した５−［［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸エチルは、以下のように調製した：
Ｎ−プロパ−２−イニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０．９７ｇ、０．２６ｍｏｌ、１当量）を、無水のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解し、そしてＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（２２ｍＬ、０．１６ｍｏｌ、１．２当量）を加えた。エチル−２−クロロ−２−ヒドロキシイミノ−アセテート（２０ｇ、０．１３ｍｏｌ、１当量）の無水のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の溶液を７時間かけて滴下により加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで乾燥状態まで蒸発した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、そして水、食塩水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濾過後、溶液を蒸発して、粗製の生成物を黄色の油状物として得た。これをシリカのカラムクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の２０−６０％のエーテルで溶出して精製して、５−［［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸エチルを、白色の固体（２０．１２ｇ、５６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００．１３ＭＨｚ）δ １．３９−１．４７（１２Ｈ，ｍ），４．４０−４．４９（５Ｈ，ｍ），５．０（１Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ ｍ／ｚ ２６９（Ｍ−Ｈ）。
実施例６２
Ｎ’−［５−［２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
５−［２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（６０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（５８ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）と共に、エタノール（１．５ｍｌ）中で８０℃で２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、そして沈澱した固体を濾過によって収集し、エタノールで洗浄し、そして真空下で乾燥して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（５８ｍｇ、５０％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．１９（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｄ，２Ｈ），６．２０−６．４５（ｂｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｂｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｂｓ，１Ｈ），１１．２１（ｂｓ，１Ｈ），１２．４７（ｂｓ，１Ｈ），１２．５６（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４２５（ＭＨ＋）。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用した５−［２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように調製した：
３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）プロパン酸メチル（２６０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（７８μｌ、１．４６ｍｍｏｌ）を、無水の１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中で窒素下で攪拌した。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、５９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで還流で１６時間加熱した。室温に冷却後、エタノール（１ｍｌ）を、続いてヒドラジン一塩酸塩（１６８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を還流で２４時間再び加熱した。混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして残渣をシリカのｉｓｏｌｕｔｅカラムで、ＤＣＭ中の０−３％メタノールで溶出して精製して、５−［２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを、黄色の固体（１２８ｍｇ、４０％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．８４−２．９４（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２３７（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）プロパン酸メチルは、以下のように調製した：
１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を、３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）プロパ−２−エン酸メチル（３１５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で水素のバルーン下で１時間攪拌した。混合物を濾過し、エタノールで徹底的に洗浄し、そして濾液を真空下で蒸発して、３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）プロパン酸メチルを、無色の油状物（２９６ｍｇ、９３％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．６５（ｔ，２Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２１４（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）プロパ−２−エン酸メチルは、以下のように調製した：
２−トリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル（１．５２ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド（４７０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の窒素下で撹拌された溶液に分割して加えた。撹拌を室温で１６時間続けた。溶液を蒸発し、そして粗製の生成物をシリカ上に吸着させ、次いでシリカのｉｓｏｌｕｔｅカラムで、ヘキサン中の２−４％の酢酸エチルで溶出して精製して、３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）プロパ−２−エン酸メチルを、白色の固体（３３０ｍｇ、５２％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２１２（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒドは、以下のように調製した：
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）メタノール（１．４０ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中で攪拌した。ＤＣＭ（７０ｍｌ）中のデス−マーチンペルヨージナン（４．５３５ｇ、１０．６９ｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして撹拌を室温で１．５時間続けた。次いで溶液を１ＭのＮａＯＨ（水溶液）（２×７５ｍｌ）、水（７５ｍｌ）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒドを、黄色の油状物（０．４８１ｇ、３５％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．９４（ｓ，３Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．２２（ｍ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）。
出発物質として使用した（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）メタノールは、以下のように調製した：−
ボラン−テトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中の１Ｍの溶液、５２．６ｍｌ、５２．６ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボン酸（２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の窒素下の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発し、そして残渣をメタノール（４０ｍｌ）中で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣をシリカのｉｓｏｌｕｔｅカラムで、ＤＣＭ中の０−１％ＭｅＯＨで溶出して精製して、（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）メタノールを、白色の固体（１．４２ｇ、７７％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．９０（ｓ，３Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．８４−６．８７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ １５８（ＭＨ＋）。
実施例６３
３−［２−［５−［［２−［［３−（ジメチルアミノメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］フェノール
３−［２−［５−［［２−［［３−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］フェノール（９７ｍｇ、０．２４ミリモル）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に懸濁し、そして塩化チオニル（８７μｌ、１．１９ミリモル）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。更なる量の塩化チオニル（８７μｌ、１．１９ミリモル）を加え、そして反応物を２時間攪拌した。混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして次いでＴＨＦ（５ｍｌ）中の２Ｍのジメチルアミンの溶液を加えた。混合物を７５℃で３時間加熱した。混合物を乾燥状態まで蒸発した。シリカのカラムクロマトグラフィーによる、ジクロロメタン中の５−１０％のメタノール（１０％のメタノール中の７Ｍのアンモニアを含有）で溶出する精製により、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を逆相分離用ＨＰＬＣ（塩基性）によって、１％の水酸化アンモニウム溶液を含有する水中のアセトニトリルの５−９８％の勾配を使用して精製し、そして固体を得た（２６ｍｇ、２５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ４００．１３ＭＨｚ）δ ２．１６（ｓ，６Ｈ），２．８４（ｓ，４Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｂｓ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｂｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），９．４０（ｂｓ，１Ｈ），１１．９６（ｂｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ４３５（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−［２−［５−［［２−［［３−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］フェノールは、以下のように調製した：−
［５−［［［４−［［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−イル］メタノール（１２０ｍｇ、０．２８ミリモル）を、ＤＣＭ（６ｍｌ）中に溶解し、そして窒素下で０℃に冷却した。三臭化ホウ素溶液（ＤＣＭ中の１Ｍ、１．４２ｍｌ、１．４２ミリモル）を滴下により加え、そして反応物を室温まで温まらせ、そして一晩攪拌した。引き続いて更なる量の三臭化ホウ素（０．３ｍｌ）を加えた。５時間後、反応混合物をメタノール（１０ｍｌ）でクエンチした。黄色の溶液を１時間撹拌し、次いで乾燥状態まで蒸発した。粗製の生成物をＳＣＸ−２カラム上に付加し、メタノールで洗浄した。生成物をメタノール中の３．５Ｎのアンモニアで溶出して、所望の粗製の生成物を、蒸発後、黄色の泡状物として得た（９７ｍｇ、８５％）。生成物を、いずれもの更なる精製なしに使用した。
ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８（ＭＨ＋）。
［５−［［［４−［［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−イル］メタノールは、実施例６１のように調製した。
実施例６４
５−［［［４−［［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−Ｎ−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド
２−クロロ−Ｎ−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３０ミリモル）に、５−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド（８８ｍｇ、０．４５ミリモル）を、続いて２−メトキシエタノール（３ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１５９μＬ）を加えた。反応物をマイクロ波中で２００℃で６０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発した。粗製の生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の５−１０％のメタノールで溶出して精製した。所望の画分を混合し、そして蒸発して、生成物を黄色の泡状物として得た。ジエチルエーテルによる摩砕及び濾過により、淡黄色の固体（８０ｍｇ（６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ４００．１３ＭＨｚ）δ ２．６４（ｄ，３Ｈ），２．７５（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ），６．２１（ｂｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），６．７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），１１．８２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ４４９（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンは、実施例２７のように調製した。
出発物質として使用した５−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドは、以下のように調製した：−
Ｎ−［［３−（メチルカルバモイル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２８ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１当量）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解した。プロパノール中の６ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、そして反応物を室温で６時間撹拌した。混合物を乾燥状態まで蒸発し、ＤＣＭで摩砕し、濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、５−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド・ＨＣｌ塩を、白色の固体（５３２ｍｇ、７７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ ２．７８（３Ｈ，ｄ），４．３２（３Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），８．７７（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ ｍ／ｚ １５６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用したＮ−［［３−（メチルカルバモイル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、以下のように調製した：−
５−［［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸エチル（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ中の２Ｍのメチルアミン（５ｍｌ）中に溶解し、そして室温で一晩攪拌した。混合物を乾燥状態まで蒸発し、ジエチルエーテルで摩砕し、そして乾燥して、生成物を、白色の固体（９２９ｍｇ、９８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００．１３ＭＨｚ）δ １．４３（９Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｄ），４．４５（２Ｈ，ｄ），４．９８（１Ｈ，ｓ），６．６（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ ｍ／ｚ ２５４（Ｍ−Ｈ）。
出発物質として使用した５−［［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸エチルは、実施例６１に示したように調製した。
実施例６５
５−［［［４−［［５−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−Ｎ−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド
５−［［［４−［［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−Ｎ−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド（７０ｍｇ、０．１６ミリモル）を、ＤＣＭ（７ｍｌ）中に溶解し、そして窒素下で０℃に冷却した。三臭化ホウ素（０．８ｍｌ、０．７８ミリモル）の溶液を滴下により加え、そして反応物を室温まで温まらせ、そして３時間撹拌した。反応混合物をメタノール（５ｍｌ）で注意深くクエンチし、そして溶液を乾燥状態まで蒸発した。粗製の生成物をＳＣＸ−２カラムに付加し、メタノールで洗浄し、そしてメタノール中の２Ｎのアンモニアで溶出して、生成物を黄色のゴム状物として得た。エーテルによる摩砕により、クリーム色の固体を得て、これを濾過し、そして真空オーブン中で４５℃で乾燥した（５２ｍｇ（７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ５００．１３ＭＨｚ ＠３７３Ｋ）ｄ ２．７（ｄ，３Ｈ），２．７９（ｓ，４Ｈ），４．６（ｄ，２Ｈ），６．２８（ｂｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｂｓ，１Ｈ），１１．９（ｂｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ４３５（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−［［［４−［［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−Ｎ−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドは、実施例６４のように調製した。
実施例１２２
Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（３−プロパン−２−イルオキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２−クロロ−Ｎ−［５−［２−（３−プロパン−２−イルオキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）を、２−メトキシエタノール（５ｍｌ）中に溶解し、そして（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２当量）及びＮ−エチル−Ｎ−プロパン−２−イル−プロパン−２−アミン（１０３μｌ、０．５９ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。混合物を１８０℃で９０分間マイクロ波反応器中で加熱した。溶媒を減圧下で蒸発し、そして残渣を塩基性の逆相分離用ＨＰＬＣ（１％のＮＨ３水溶液中の２５−７５％のＭｅＣＮの勾配）によって精製した。不純物のない画分を蒸発して、Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（３−プロパン−２−イルオキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン（２５．４ｍｇ、３５％）を、ベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，３Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），１１．８３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩は、実施例１に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−［５−［２−（３−プロパン−２−イルオキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンは、以下のように調製した：−
２，４−ジクロロピリミジン（１７７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）を、エタノール（５ｍｌ）中に溶解し、そしてＮ−エチル−Ｎ−プロパン−２−イル−プロパン−２−アミン（０．２５ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ、１．２当量）及び５−［２−（３−プロパン−２−イルオキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を５０℃で３日間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）にゆっくりと加え、超音波処理し、そして一晩静置したまま放置した。赤褐色の沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥した。沈澱物を最小量のメタノール中に溶解し、水を滴下により加え、そして無色の沈澱物を濾過し、そして水で洗浄し、そして真空中で乾燥して、２−クロロ−Ｎ−［５−［２−（３−プロパン−２−イルオキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（１２１．６ｍｇ、２９％）を、無色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），２．８１（ｓ，４Ｈ），４．４９（七重線，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８（ＭＨ＋）。
５−［２−（３−プロパン−２−イルオキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように調製した：−
３−（３−プロパン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸メチル（６８０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１当量）を、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中に溶解した。水素化ナトリウム（６０％懸濁液）（１４７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．２当量）及び乾燥アセトニトリル（０．１９ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。溶液を室温で１０分間、そして次いで１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、そして乾燥エタノール（２ｍｌ）及びヒドラジン塩酸塩（４２０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を一晩還流し、冷却し、蒸発し、そして次いで１ＭのＨＣｌ及びＥｔＯＡｃ間に分配した。水層を濃アンモニアで塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を混合し、そして水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。粗製の生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０．５−７％のＭｅＯＨで溶出して精製した。不純物のない画分を蒸発して、５−［２−（３−プロパン−２−イルオキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２９６ｍｇ、３９％）を、褐色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｂｓ，１Ｈ），４．５０（七重線，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．０３（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６（ＭＨ＋）。
３−（３−プロパン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸メチルは、以下のように調製した：−
３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１当量）を、乾燥アセトン（２０ｍｌ）中に溶解し、そして無水の炭酸カリウム（９２１ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．２当量）及び２−ヨードプロパン（０．６７ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を５５℃の窒素下で２４時間加熱した。次いで更なる炭酸カリウム（８４４ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、１当量）及び２−ヨードプロパン（０．４ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ、０．８当量）を加え、そして５６℃における撹拌を２４時間続けた。溶媒を蒸発し、そして残渣を水（２５ｍｌ）中に溶解した。溶液をジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出し、そして抽出物を混合し、乾燥し、そして蒸発した。粗製の生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨで溶出して精製した。純粋な画分を混合し、蒸発し、そして乾燥して、３−（３−プロパン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸メチル（６８６ｍｇ、５６％）を、黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．１８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），４．５１（七重線，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルは、以下のように調製した：−
３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１当量）を、乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解し、そして、これに炭酸水素ナトリウム（２．１７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温の窒素下で１０分間撹拌した。次いでヨウ化メチル（１．２４ｍｌ、１９．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、そして混合物を４０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発し、そして残渣をジエチルエーテル中に溶解し、そして水で、続いて塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発して、３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（３．２０５ｇ、９８％）を、褐色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７９（Ｍ−Ｈ＋）。
実施例１２３
５−［［［４−［［５−［２−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド
２−クロロ−Ｎ−［５−［２−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）を、２−メトキシエタノール中に溶解し、そして５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド塩酸塩（９７ｍｇ、５４ｍｍｏｌ、２当量）及びＮ−エチル−Ｎ−プロパン−２−イル−プロパン−２−アミン（１６５μｌ、０．９５ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。混合物を１８０℃で１０５分間マイクロ波反応器中で加熱した。溶媒を減圧下で蒸発し、そして残渣を塩基性の逆相分離用ＨＰＬＣ（１％のＮＨ３水溶液中の２５−８５％のＭｅＣＮの勾配）で精製した。不純物のない画分を蒸発して、５−［［［４−［［５−［２−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド（１４．８ｍｇ、１２％）を、ベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４７（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），１１．８４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド塩酸塩は、以下のように調製した：−
Ｎ−［（３−カルバモイル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、１当量）を、ジクロロメタン（３２ｍｌ）中に溶解した。プロパノール中の６ＭのＨＣｌ（１．６ｍＬ）を加え、そして反応物を室温で６時間撹拌した。混合物を乾燥状態まで蒸発し、ＤＣＭで摩砕し、濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド塩酸塩を、白色の固体（１．１７ｇ、１００％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ ４．３８（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．７６（３Ｈ，ｓ）。
出発物質として使用したＮ−［（３−カルバモイル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、以下のように調製した：−
５−［［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸エチル（２ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１当量）を、メタノール中の３．５Ｎのアンモニア（１０ｍＬ）中に溶解し、そして室温で一晩攪拌した。混合物を乾燥状態まで蒸発し、ジエチルエーテルで摩砕し、そしてフィルター上で乾燥して、生成物を、白色の固体（１．６ｇ、９０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００．１３ＭＨｚ）δ １．４４（９Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｄ），４．９６（１Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ ｍ／ｚ ２４０（Ｍ−Ｈ）。
出発物質として使用した５−［［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸エチルは、以下のように調製した：−
Ｎ−プロパ−２−イニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０．９７ｇ、０．２６ｍｏｌ、１当量）を、無水のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解し、そしてＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（２２ｍＬ、０．１６ｍｏｌ、１．２当量）を加えた。クロロオキシミド酢酸エチル（２０ｇ、０．１３ｍｏｌ、１当量）の無水のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の溶液を滴下により７時間かけて加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで乾燥状態まで蒸発した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、そして水、食塩水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濾過後、溶液を蒸発して、粗製の生成物を黄色の油状物として得た。これをシリカのカラムクロマトグラフィーによって、イソ−ヘキサン中の２０％−６０％エーテルで溶出して精製して、５−［［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸エチルを、白色の固体（２０．１２ｇ、５６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００．１３ＭＨｚ）δ １．３９−１．４７（１２Ｈ，ｍ），４．４０−４．４９（５Ｈ，ｍ），５．０（１Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ ｍ／ｚ ２６９（Ｍ−Ｈ）。
出発物質として使用したＮ−プロパ−２−イニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、以下のように調製した：−
炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル（９９．３ｇ、４５５ｍｍｏｌ）を、プロパ−２−イン−１−アミン（２５ｇ、４５５ｍｍｏｌ）の無水のジエチルエーテル（５００ｍＬ）中の０−１０℃の撹拌された溶液に３０分かけて分割して加えた。混合物を室温に到達させ、そして窒素の雰囲気下で７２時間攪拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、−１０℃でヘキサン（４００ｍｌ）で摩砕し、濾過して、固体を得て、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥して、Ｎ−プロパ−２−イニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、白色の結晶の固体（６２．５ｇ、８８．５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４１−１．５１（９Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｔ），３．９２（２Ｈ，ｄ），４．７５（１Ｈ，ｓ）。
２−クロロ−Ｎ−［５−［２−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンは、以下のように調製した：−
５−［２−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、エタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、そしてＮ−エチル−Ｎ−プロパン−２−イル−プロパン−２−アミン（０．４６ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ、１．２当量）及び２，４−ジクロロピリミジン（３２５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を４０℃で３日間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）にゆっくりと加え、超音波処理し、そして沈澱物を濾過によって収集し、洗浄（水及びＭｅＯＨの２：１の混合物）し、そして真空中で乾燥して、２−クロロ−Ｎ−［５−［２−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（３８０ｍｇ、４７％）を、ベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ０．２３（ｍ，２Ｈ），０．４８（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０１（ｂｓ，１Ｈ），６．６９（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），１２．１２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０（ＭＨ＋）。
５−［２−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように調製した：−
ＬＤＡ（３．６１ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中に加え、そして溶液を−７８℃に冷却した。アセトニトリル（３７７μｌ、７．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下により加え、そして混合物を１０分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の、３−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］プロパン酸メチル（８４５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を急いで加え、そして１０分後、混合物を室温まで温まらせた。混合物を１ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして蒸発した。残渣をエタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、ヒドラジン（３５０μｌ、７．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、そして溶液を２４時間還流した。反応混合物を冷却し、乾燥状態まで蒸発し、水（３０ｍｌ）中に溶解し、そしてジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。抽出物を混合し、乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の３−８％のＭｅＯＨで溶出して精製した。所望の画分を混合し、そして蒸発して、５−［２−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５６８ｍｇ、６１％）を、褐色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ０．２４（ｍ，２Ｈ），０．４９（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｂｓ，２Ｈ），５．１３（ｂｓ，１Ｈ），６．６７（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８（ＭＨ＋）。
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］プロパン酸メチルは、以下のように調製した：−
３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、乾燥アセトン（２０ｍｌ）中に溶解し、そして無水の炭酸カリウム（１．５４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、２．０当量）、ヨウ化カリウム（１８５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、０．２当量）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（１．０８ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を５５℃の窒素下で２日間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、乾燥状態まで蒸発し、そして残渣を水（２５ｍｌ）中に溶解し、そしてジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出した。抽出物を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして乾燥状態まで蒸発した。残渣を少量のＤＣＭ中に溶解し、そしてシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭで溶出して精製した。純粋な画分を混合し、そして蒸発して、３−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］プロパン酸メチル（８５６ｍｇ、６６％）を、無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ０．２４（ｍ，２Ｈ），０．４９（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３５（ＭＨ＋）。
３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルは、以下のように調製した：−
３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１当量）を、乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２．１７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、そして混合物を室温の窒素下で１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．２４ｍｌ、１９．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、そして混合物を４０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発し、そして残渣をジエチルエーテル中に溶解し、そして水で、続いて塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発して、３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（３．２０５ｇ、９８％）を、褐色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７９（Ｍ−Ｈ＋）。
実施例１２４
Ｎ’−［５−［２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（７２．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）を、５−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（５ｍｌ）中の室温の撹拌された溶液に加えた。得られた溶液を８０℃で４５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、そして沈殿物が形成した。混合物を濾過し、そして固体をエタノールで洗浄して、Ｎ’−［５−［２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（５９．３ｍｇ）を、白色の固体として得た。濾液を濃縮し、そして沈澱した更なる生成物（３２．０ｍｇ）を、濾過によって収集した。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），１１．２６（ｓ，１Ｈ），１２．４７（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｓ， １Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように調製した：−
アセトニトリル（０．２０９ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ、２当量）を、リチウムジイソプロピルアミド（２．２２０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の−７８℃に冷却され撹拌された溶液に、１分間かけて窒素下で滴下により加えた。得られた溶液を１０分間攪拌した。３−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）プロパン酸メチル（４５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を加えた。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで温まらせた。エタノール（２０ｍＬ）及びヒドラジン塩酸塩（３０１ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ、２．２当量）を加え、そして溶液を１８時間還流した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中に再溶解し、そして水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の２−８％のＭｅＯＨの勾配で溶出して精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、５−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３８５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、７８％）を、無色の油状物として得て、これは、静置により結晶化した。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．７４（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），４．４１（ｂｓ，２Ｈ），５．１８（ｂｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），１１．０６（ｂｓ，１Ｈ）ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（ＭＨ＋）。
３−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）プロパン酸メチルは、以下のように調製した：−
エタノール（５０ｍＬ）中の、３−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）アクリル酸（Ｅ）−メチル（４００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を、水素の雰囲気下の室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過して、触媒を除去し、そして濾液を減圧下で蒸発して、３−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）プロパン酸メチル（４００ｍｇ、９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．６９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ）及びエタノール．ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２６（ＭＨ＋）。
３−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）アクリル酸（Ｅ）−メチルは、以下のように調製した：−
２，６−ジメトキシピリジン−４−カルバルデヒド（５８０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ（１２ｍｌ）中に窒素下で溶解し、そして（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（１．７４５ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を分割して加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、そして次いで乾燥状態まで蒸発した。粗製の生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の３−１０％のＥｔＯＡｃで溶出して精製した。所望の画分を混合し、そして蒸発して、３−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）アクリル酸（Ｅ）−メチル（４６４ｍｇ、６０％）を、淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４（ＭＨ＋）。
２，６−ジメトキシピリジン−４−カルバルデヒドは、以下のように調製した：−
（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）メタノール（６２０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、１当量）を、乾燥ＤＣＭ（３０ｍｌ）中で窒素下で攪拌した。ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の、デスマーチンペルヨージナン（１．８７ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ゆっくりと加え、そして混合物を３０分間攪拌した。溶液をＮａＯＨ（水溶液）で、続いて水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、２，６−ジメトキシピリジン−４−カルバルデヒド（５８７ｍｇ、９６％）を、紫色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ３．９８（ｓ，６Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６８（ＭＨ＋）。
（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）メタノールを、以下のように調製した：−
粗製の２，６−ジメトキシピリジン−４−カルボン酸（ＮＭＲにより約６５ｍｏｌ％）（１．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１当量）を、乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に窒素下で溶解し、そしてＢＨ３・ＴＨＦ付加体（ＴＨＦ中の１Ｍ；３６．８ｍｌ、３６．８ｍｍｏｌ、４．５当量）を、滴下により加えた。反応物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして次いでメタノール（３０ｍｌ）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで乾燥状態まで蒸発した。得られた油状物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０−１％のＭｅＯＨで溶出して精製した。所望の画分を混合し、そして蒸発して、（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）メタノール（５３６ｍｇ、３９％）を、無色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ３．８１（ｓ，６Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ， ２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７０（ＭＨ＋）。
２，６−ジメトキシピリジン−４−カルボン酸を、以下のように調製した：−
２，６−ジクロロピリジン−４−カルボン酸（３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１当量））を、乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）中に溶解し、そしてナトリウムメトキシド（２．９６ｇ、５４．７ｍｍｏｌ、３．５当量）を窒素下で加えた。混合物を還流下で７．５時間加熱し、次いで冷却した。更なる１．４ｇのナトリウムメトキシドを加え、そして反応混合物を一晩還流した。更なる１．７ｇのナトリウムメトキシドを加え、そして反応混合物を更に４．６時間還流した。反応混合物を冷却し、等体積の氷水に加ええ、そして酸性化した。沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄して、粗製の２，６−ジメトキシピリジン−４−カルボン酸（２．７ｇ、９８％、しかし僅か６５ｍｏｌ％）を、黄色の固体として得た。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように調製した。
実施例１２５
Ｎ’−［５−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ−［３−［２−（５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）を、エタノール中に溶解し、そして４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を８０℃で４０時間撹拌した。反応混合物を蒸発し、そして残渣を塩基性の分離用ＨＰＬＣによって、１％のアンモニアを伴う水中のアセトニトリルで溶出して精製した。１０ｍｌのジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ）を加え、そして溶液を室温で１時間攪拌した 溶媒を蒸発し、そして残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発し、そして真空中で乾燥して、Ｎ’−［５−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（８１．６ｍｇ、６３％）を、黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．２２（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｂｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｂｓ，１Ｈ），６．４７（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），９．４４（ｂｓ，１Ｈ），１１．９７（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１（ＭＨ＋）。
出発物質として使用したＮ−［３−［２−（５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、以下のように調製した：−
ＬＤＡ（３．５８ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に加え、そして混合物を−７８℃に冷却した。アセトニトリル（３７４μｌ、７．２ｍｍｏｌ、４．０当量）をゆっくりと加え、そして溶液を１０分間攪拌した。３−［３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］フェニル］プロパン酸メチル（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を急いで加えた。反応物を３０分間撹拌し、次いで室温まで温まらせた。混合物を１ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）で０℃でクエンチし、ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で急いで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。残渣をエタノール中に溶解し、そしてヒドラジン一水和物（１７４μｌ、３．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。溶液を２４時間還流した。反応混合物を冷却し、乾燥状態まで蒸発し、水中に溶解し、そしてジエチルエーテルで抽出した。抽出物を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発し、そして真空中で乾燥して、Ｎ−［３−［２−（５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、９２％）を、黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．５３（ｓ，１０Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｂｓ，１Ｈ），５．２６（ｂｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），１１．１５（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（ＭＨ＋）。
３−［３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］フェニル］プロパン酸メチルを、以下のように調製した：−
３−［３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］フェニル］プロパン酸（３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、乾燥（５０ｍｌ）中に溶解し、そして炭酸水素ナトリウム（２．１７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を室温の窒素下で１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．７８ｍｌ、１２．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、そして混合物を４０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発し、そして残渣をジエチルエーテル（３０ｍｌ）中に溶解し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、３−［３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］フェニル］プロパン酸メチル（３．０８ｇ、９７％）を、淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．５３（ｓ，９Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ， ３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４（ＭＨ＋引くｔ−ブチル基）。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように調製した。
実施例１２６
５−［［［４−［［５−［２−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド
２−クロロ−Ｎ−［５−［２−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）に、５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド塩酸塩（４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、続いて２−メトキシエタノール（３ｍｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−プロパン−２−イル−プロパン−２−アミン（８７μＬ、０．４９ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応物をマイクロ波中で１９０℃で６０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発し、そして粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣによって、溶出剤として水（１％の水酸化アンモニウムを含有）及びＭｅＣＮの減少する極性の混合物を使用して精製して、表題化合物を、白色の固体（５６ｍｇ、７６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００．１３ＭＨｚ）δ ２．８７（４Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｄ），６．３１（１Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），９．３６（１Ｈ，ｓ），１１．９１（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４６９（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−｛５−［２−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリミジン−４−アミンは、以下のように調製した：−
５−［２−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１９３ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−エチル−Ｎ−プロパン−２−イル−プロパン−２−アミン（２６７μｌ、１．５３ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロピリミジン（１１４ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）と共にエタノール（５ｍｌ）中で窒素下で攪拌した。溶液を５０℃で４日間加熱した。溶液を真空下で濃縮し、そして水を残渣に加えた。次いで混合物を乾燥状態まで蒸発した。次いで残渣をＤＣＭ（１滴のメタノール）で摩砕し、そして濾過して、生成物、２−クロロ−Ｎ−｛５−［２−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリミジン−４−アミンを、白色の固体（２７ｍｇ、１１％）を得た。濾液を蒸発し、そしてシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の１−３％のＭｅＯＨで溶出して精製して、生成物の更なる収穫を、白色の固体（１２５ｍｇ、５１％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．９０（ｓ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．１１（ｂｓ，１Ｈ），６．７８−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｂｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），１２．２０（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４。
出発物質として使用した５−［２−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように調製した：−
３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（８８０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２４２μｌ、４．６２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１６ｍｌ）中で窒素下で攪拌した。水素化ナトリウム（１１１ｍｇ、鉱油中の６０％分散物、２．７８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで窒素下で１８時間還流した。混合物を室温まで冷却させ、次いでエタノール（２ｍｌ）を、続いてヒドラジン一塩酸塩（５２８ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２２時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）及び２ＭのＨＣｌ（水溶液）（１５ｍｌ）間に分配した。次いで有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０−３．５％のＭｅＯＨで溶出して精製して、５−［２−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを、明るい褐色のゴム状物（４１４ｍｇ、４３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．６５−２．８６（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｂｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｂｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２。
出発物質として使用した３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン酸メチルは、以下のように調製した：−
酸化白金（ＩＶ）（３６ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を、３−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）プロパ−２−エン酸メチル（８８０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４５ｍｌ）中の溶液に加え、そして混合物を室温の水素バルーン下で２０時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、酢酸エチルで洗浄し、そして濾液を蒸発して、３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン酸メチルを、無色の油状物（０．８９ｇ、定量的収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．６１（ｔ，２Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．６２−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７９（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２５１。
出発物質として使用した３−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）プロパ−２−エン酸メチルは、以下のように調製した：−
（トリフェニルホスホラリニデン）酢酸メチル（２．９５ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−５−メトキシベンズアルデヒド（１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍｌ）中の窒素下の撹拌された溶液に分割して加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで溶液を乾燥状態まで蒸発した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の２−３％の酢酸エチルで溶出して精製した。生成物の画分を、混合し、そして蒸発して、３−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）プロパ−２−エン酸メチルを、白色の固体（１．１３ｇ、８５％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ）。
出発物質として使用した５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド塩酸塩は、実施例１２３のように調製した。
実施例１２７
Ｎ−［［３−（ジメチルアミノメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］−Ｎ’−［５−［２−（５−メトキシピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
５−（２−（５−メトキシピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１１３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）、４−クロロ−Ｎ−［［３−（クロロメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］ピリミジン−２−アミン（１３４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）及びジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．０６５ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ、０．５当量）を、２−プロパノール（３ｍｌ）中に溶解し、そしてマイクロ波試験管中に封入した。反応物を１２０℃で３０分間マイクロ波反応器中で加熱し、そして室温に冷却した。Ｎ−メチルメタンアミン（１．７８２ｍｌ、１０．３５ｍｍｏｌ、２０当量、エタノール中の３３％溶液）を加え、そして反応物を３０分間還流した。得られた混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣによって、水（１％の水酸化アンモニウムを含有）及びＭｅＣＮの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、Ｎ−［［３−（ジメチルアミノメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］−Ｎ’−［５−［２−（５−メトキシピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン（９ｍｇ、３．９５％）を、オレンジ色のゴム状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（７００．０３４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．１０−２．１２（６Ｈ，ｍ），２．８２−２．９３（４Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｄ），６．１３−６．１８（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｄ），８．１０−８．１２（１Ｈ，ｍ），９．４１（１Ｈ，ｓ），１１．９７（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ．ｍ／ｚ ４５０（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−［２−（５−メトキシピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように調製した：−
３−（５−メトキシピリジン−３−イル）プロパン酸メチル（８４０ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２７０□ｌ、５．１６ｍｍｏｌ）を、窒素下の１，４−ジオキサン（１８ｍｌ）中で攪拌した。水素化ナトリウム（２０６ｍｇ、鉱油中の６０％分散物、５．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１０分間撹拌し、そして次いで窒素下で１８時間還流した。反応混合物を室温まで冷却させた。エタノール（３ｍｌ）を、続いてヒドラジン一塩酸塩（５９０、８．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を更に２２時間還流し、そして次いで室温で３日間静置したまま放置した。混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして残渣を水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（１５ｍｌ）間に分配した。層を分離し、そして水相を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＮａＣｌを水相に加え、次いでこれを酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で再抽出した。混合した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。粗製の生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０−１０％のＭｅＯＨで溶出して精製して、５−［２−（５−メトキシピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを、黄色の粘着性の油状物（４４４ｍｇ、４７％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．７１−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｂｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），１１．０８（ｂｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９。
出発物質として使用した３−（５−メトキシピリジン−３−イル）プロパン酸メチルは、以下のように調製した：−
１０％Ｐｄ／Ｃ（６５ｍｇ）を、３−（５−メトキシピリジン−３−イル）プロパ−２−エン酸メチル（８５０ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のエタノール（６５ｍｌ）中の溶液に加え、そして混合物を室温の水素のバルーン下で１８時間撹拌した。更なる量の触媒を加え、そして混合物を水素下で更に２４時間攪拌した。混合物を濾過し、エタノールで徹底的に洗浄し、そして濾液を真空下で蒸発して、３−（５−メトキシピリジン−３−イル）プロパン酸メチルを、無色の油状物（８４９ｍｇ、９９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．６４（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６。
出発物質として使用した３−（５−メトキシピリジン−３−イル）プロパ−２−エン酸メチルは、以下のように調製した：−
５−ブロモ−３−メトキシピリジン（１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍｌ）中の、トリス（２−メチルフェニル）ホスファン（１６２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（２．９７ｍｌ、２１．２７ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と共に攪拌し、そして混合物を窒素で置換した。プロパ−２−エン酸メチル（１．４４ｍｌ、１５．９６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１８時間還流した。溶媒を蒸発し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０−１％のＭｅＯＨで溶出して精製して、３−（５−メトキシピリジン−３−イル）プロパ−２−エン酸メチルを、淡黄色の固体（１．０２ｇ、９９％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ３．６９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．７１−７．７４（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４。
出発物質として使用した４−クロロ−Ｎ−［［３−（クロロメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］ピリミジン−２−アミンは、以下のように調製した：−
２−［［３−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチルアミノ］ピリミジン−４−オール（１．２４ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ−エチル−Ｎ−プロパン−２−イル−プロパン−２−アミン（２．２ｍＬ、１２．８３ｍｍｏｌ、２．３当量）のトルエン（２４ｍＬ）中の撹拌された溶液に、オキシ塩化リン（１．１５ｍＬ、１２．２８ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。反応物を８０℃で２時間加熱し、室温まで冷却させ、そして次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注いだ。生成物を酢酸エチル（×２）で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、オレンジ色のゴム状物を得た。粗製の生成物をＤＣＭ中に溶解し、そしてシリカのカラムクロマトグラフィーによって、イソ−ヘキサン中の２０−５０％の酢酸エチルで溶出して精製して、生成物を、白色の固体（７５１ｍｇ、５２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００．１３ＭＨｚ）δ ４．５５（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｄ），５．６４（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ ｍ／ｚ ２５９（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−［［３−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチルアミノ］ピリミジン−４−オールは、以下のように調製した：−
［５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メタノール（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．２当量）及び２−メチルスルホニルピリミジン−４−オール（１．２４ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１当量）を、１６０℃で４時間一緒に加熱した。混合物を室温まで冷却させ、そしてメタノール中に懸濁し、そして濾過した。濾液を乾燥状態まで蒸発し、そしてシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の５−１５％メタノールで溶出して精製して、生成物を、クリーム色の固体（１．２７ｇ、６６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００．１３ＭＨｚ）δ ４．４５（２Ｈ，ｄ），４．６０（２Ｈ，ｄ），５．３９（１Ｈ，ｔ），５．６０（１Ｈ，ｄ），６．２８（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．６（１Ｈ，ｄ），１１．０４（１Ｈ，ｓ）。
出発物質として使用した２−メチルスルホニルピリミジン−４−オールは、以下のように調製した：−
２−チオウラシル（８４ｇ、０．６６ｍｏｌ、１当量）を、水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬの水中の２６ｇ、０．６８ｍｏｌ、１．０５当量）中に溶解した。溶液をＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）で希釈した。ヨードメタン（４７ｍＬ、０．７５ｍｏｌ、１．１５当量）を滴下により加えた。温度を３５−４０℃間に保った。沈殿物が形成し、そして混合物を４０℃で１時間加熱した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、そして固体を水、メタノールで洗浄し、そして４５℃の真空オーブン中で乾燥して、２−メチルスルホニルピリミジン−４−オール（５３ｇ、５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００．１３ＭＨｚ）δ ２．３７（３Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ）。
出発物質として使用した［５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メタノールは、以下のように調製した：−
Ｎ−［［３−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１当量）を、ジクロロメタン（８９ｍＬ）中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（７．２４ｍＬ、９７ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応物を室温で５時間攪拌した。混合物を乾燥状態まで蒸発し、メタノール中に溶解し、そしてＳＣＸ−２カラム上に付加した。次いでこれをメタノールで更に洗浄した。生成物をメタノール中の３．５Ｎのアンモニアで溶出した。所望の画分を収集し、そして乾燥状態まで蒸発した。次いでこの残渣をジエチルエーテルで摩砕して、生成物を、紫色の固体（１．３５ｇ、５４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００．１３ＭＨｚ）δ ２．１（２Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ）。
出発物質として使用したＮ−［［３−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、以下のように調製した：−
５−［［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸エチル（５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１当量）を、エタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．８９ｇ、４９．９５ｍｍｏｌ、５当量）を分割して加え、そして反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、生成物を、無色の油状物（４．４５ｇ、＞１００％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００．１３ＭＨｚ）δ １．４３（９Ｈ，ｓ），４．４（２Ｈ，ｄ），４．７２（２Ｈ，ｓ），５．０（１Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ ｍ／ｚ １７３（ＭＨ＋ −５６）。
出発物質として使用した５−［［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸エチルは、実施例６４のように調製した。
実施例１２８
３−［２−［５−［［２−［［３−（ジメチルアミノメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］フェノール
３−［２−［５−［［２−［［３−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］フェノール（９７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に懸濁し、そして塩化チオニル（８７ｕＬ、１．１９ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦ中の２ＭのＮ−メチルメタンアミンの溶液（５ｍＬ）を加え、そして混合物を７５℃で３時間加熱した。混合物を乾燥状態まで蒸発し、そしてシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の５−１０％メタノール（メタノール中の１０％の７Ｎのアンモニアを含有）の勾配で溶出して精製して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、分離用ＨＰＬＣによって、水（１％の水酸化アンモニウムを含有）及びＭｅＣＮの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、３−［２−［５−［［２−［［３−（ジメチルアミノメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］フェノールを、白色の固体（２６ｍｇ、２５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００．１３ＭＨｚ）δ ２．１６（６Ｈ，ｓ），２．８４（４Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｄ），６．２１（１Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｍ），６．７０（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｔ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ），９．４０（１Ｈ，ｓ），１１．９６（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４３５（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−［２−［５−［［２−［［３−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］フェノールは、以下のように調製した：−
［５−［［［４−［［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−イル］メタノール（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解し、そして窒素下で０℃に冷却した。三臭化ホウ素溶液（１．４２ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ、５当量、ＤＣＭ中の１Ｍ）を滴下により加え、そして反応物を室温まで温まらせ、そして一晩攪拌した。反応をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、１時間撹拌し、そして次いで乾燥状態まで蒸発した。粗製の生成物をメタノール中に溶解し、そしてＳＣＸ−２カラム上に付加した。これをメタノールで洗浄し、そして次いで生成物をメタノール中の３．５Ｎのアンモニアで溶出した。蒸発後、生成物を、黄色の泡状物（９７ｍｇ、８５％）として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４０８（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した［５−［［［４−［［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−イル］メタノールは、以下のように調製した：−
２−クロロ−Ｎ−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）に、［５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メタノール（１４６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、続いて２−メトキシエタノール（４ｍｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−プロパン−２−イル−プロパン−２−アミン（２６５μＬ、１．５２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応物をマイクロ波中で２００℃で６０分間加熱し、冷却させ、そして減圧下で蒸発した。粗製の生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の５−１０％メタノールで溶出して精製した。不純物のない画分を混合し、そして蒸発して、生成物を、黄色の泡状物（２８７ｍｇ、９０％）として得た。
出発物質として使用した［５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メタノールは、実施例１２７のように調製した。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンは、実施例２７のように調製した。
実施例１３２
３−メトキシ−Ｎ−メチル−５−［２−［５−［［２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］ベンズアミド
３−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−５−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びエタノール（２．５ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして窒素の雰囲気下の８０℃で一晩加熱した。得られた懸濁液を室温まで冷却させ、そして濾過して、粗製の生成物を白色の固体として得た。この物質を逆相分離用ＨＰＬＣ（塩基性）によって、１％の水酸化アンモニウム溶液を含有する水中のアセトニトリルの２０−４０％の勾配を使用して精製した。不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、表題化合物を白色の固体（１０７ｍｇ、４６％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ ２．１８（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．８１（３Ｈ，ｍ），２．８８−２．９３（２Ｈ，ｍ），２．９４−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），６．０８−６．１０（２Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｔ），７．２１（１Ｈ，ｔ），７．３１（１Ｈ，ｔ），７．８６（１Ｈ，ｄ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ４６３（ＭＨ＋）。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用した３−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−５−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドは、以下のように調製した：−
リチウムジイソプロピルアミドの溶液（テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中の１．８Ｍ、１１．１１ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を、−７８℃の無水のテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）に加え、そして混合物をこの温度で窒素の雰囲気下で撹拌した。アセトニトリル（１．０５ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下により加え、そして溶液を−７８℃で１０分間維持した。３−［３−メトキシ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］プロパン酸メチル（１．２６ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を急いで加え、そして混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、そして次いで５℃まで２０分かけて温まらせた。次いでヒドラジン塩酸塩（１．３８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、４．０当量）及びエタノール（３５ｍｌ）を加え、そして混合物を７８℃で１８時間加熱した。混合物を蒸発し、メタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、そしてＳＣＸ−２カチオン交換カートリッジに適用した。カートリッジをメタノール（８×５０ｍｌ）で、そして次いでアンモニアを含有するメタノール（２Ｍ、無水）で溶出した。不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、表題化合物を、透明な油状物（９９０ｍｇ、７２％収率）として得た。
ＭＳ： ｍ／ｚ ２７５（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−［３−メトキシ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］プロパン酸メチルは、以下のように調製した：−
３−［３−メトキシ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］プロパ−２−エン酸メチル（５．７ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（１２０ｍＬ）中の混合物に、木炭上の５％パラジウム触媒（７５０ｍｇ）を加え、そして反応混合物を水素の雰囲気中で１８時間室温で攪拌した。混合物は６２０ｍＬの水素を吸収した。次いで懸濁液を窒素で置換し、濾過し、そして蒸発した。これにより３−［３−メトキシ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］プロパン酸メチルを、油状物として５．７ｇ得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ２５２（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−［３−メトキシ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］プロパ−２−エン酸メチルは、以下のように調製した：−
無水のテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）中に溶解された３−ホルミル−５−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（４．９１ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（トリホスホラニリデン）酢酸メチル（１２．７４ｇ、３８．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、窒素の雰囲気中の室温で１８時間撹拌した。溶媒の蒸発後、粗製の生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の酢酸エチルの０−２０％の勾配で溶出して精製した。不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、３−［３−メトキシ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］プロパ−２−エン酸メチルを、白色の固体として５．７ｇ得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ２５０（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−ホルミル−５−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドは、以下のように調製した：−
３−ホルミル−５−メトキシ安息香酸メチル（６．２２ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びメチルアミンの溶液（テトラヒドロフラン中の２．０Ｍ、８６．４ｍＬ、１７２．８ｍｍｏｌ、５．４当量）の無水のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の撹拌された溶液を、窒素下で−５０℃に冷却した。トリメチルアルムニウム溶液（トルエン中の２．０Ｍ、４３．２ｍＬ、８６．４０ｍｍｏｌ、２．７当量）を１０分かけてゆっくりと加え、そして混合物を室温までゆっくりと温まらせ、そして次いで９６時間静置させた。混合物を氷／メタノール浴中で冷却し、そして酒石酸ナトリウムカリウムの溶液（水中の２０％、４０ｍＬ）を滴下により加えた。水（３００ｍＬ）及び酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、そして混合物を分液漏斗に移した。塩酸（２Ｍの水溶液、３００ｍＬ）を加えて、透明な溶液を得た。層を分離し、そして水溶液を更なる酢酸エチルで抽出した。混合した酢酸エチル抽出物を０．５ＭのＨＣｌ水溶液、水、重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発して、生成物を白色の固体として、４．９ｇ（７９％収率）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．０３−３．０４（３Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｔ），９．９９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ：ｍ／ｚ １９４（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−ホルミル−５−メトキシ安息香酸メチルの調製は、Ｚｈａｏ，Ｈｅ；Ｔｈｕｒｋａｕｆ，Ａｎｄｒｅｗ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２００１），３１（１２），１９２１−１９２６によって記載されている。
実施例１３３
Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（３−ピリミジン−２−イルオキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
５−｛２−［３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（３２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）と共に、エタノール（１．５ｍｌ）中で８０℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、そして沈澱した生成物を濾過によって収集し、そして少量のエタノールで洗浄し、次いで真空下で乾燥して、表題化合物を、淡黄色の固体（２９ｍｇ、４０％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．１７（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．９８（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｄ，２Ｈ），６．２８（ｂｓ，２Ｈ），６．３８（ｂｓ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．８９（ｂｄ，１Ｈ），８．６４（ｄ，２Ｈ），８．７８（ｂｓ，１Ｈ），１１．２２（ｂｓ，１Ｈ），１２．４２（ｂｓ，１Ｈ），１２．５６（ｂｓ，１Ｈ）ＭＳ：ｍ／ｚ ４７０（ＭＨ＋）。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用した５−｛２−［３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように調製した：−
乾燥アセトニトリル（１３８μｌ、２．６３ｍｍｏｌ）を、ＬＤＡ（１．４６ｍｌ、ＴＨＦ中の１．８Ｍの溶液、２．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）の−７８℃の窒素下で撹拌された溶液に滴下により加え、そして混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。３−（３−ピリミジン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸メチル（３４０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）中の溶液を急いで加え、そして撹拌を−７８℃で２０分間続けてから、反応混合物を室温まで温まらせた。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍｌ）中に注ぎ、そして水相をエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。残渣をエタノール（８ｍｌ）中に溶解し、ヒドラジン一水和物（１２８μｌ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１８時間還流した。混合物を冷却させ、そして乾燥状態まで蒸発した。残渣をＤＣＭ（１５ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）間に分配し、層を分離し、そして水溶液を更なる量のＤＣＭ（１５ｍｌ）で抽出した。混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。粗製の生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０−５％のＭｅＯＨで溶出して精製して、生成物、５−［２−（３−ピリミジン−２−イルオキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを、無色のゴム状物（４０ｍｇ、１１％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．６９−２．９２（ｍ，４Ｈ），４．３１（ｂｓ，２Ｈ），５．２２（ｂｓ，１Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），８．６５（ｄ，２Ｈ），１１．０９（ｂｓ，１Ｈ），ＭＳ：ｍ／ｚ ２８２（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−（３−ピリミジン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸メチルは、以下のように調製した：−
１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を、３−（３−ピリミジン−２−イルオキシフェニル）プロパ−２−エン酸メチル（０．９６ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で水素のバルーン下で１８時間撹拌した。溶液を濾過し、そして濾液を真空下で乾燥状態まで蒸発した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の１５−４５％の酢酸エチルで溶出して精製して、生成物、３−［３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］プロパン酸メチルを、白色の固体（５４０ｍｇ、５６％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．６６（ｔ，２Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），８．６５（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ２５９（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−（３−ピリミジン−２−イルオキシフェニル）プロパ−２−エン酸メチルは、以下のように調製した：−
（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（２．２５ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を、３−（ピリミジン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒド（９００ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の窒素下の撹拌された懸濁液に分割して加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで溶液を真空下で濃縮し、シリカに吸着させ、そしてシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の１５−３０％の酢酸エチルで溶出して精製して、３−（３−ピリミジン−２−イルオキシフェニル）プロパ−２−エン酸メチルを、白色の固体（０．９７ｇ、８４％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．８０（ｓ，３Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ２５７（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−（ピリミジン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒドは、以下のように調製した：−
（３−ピリミジン−２−イルオキシフェニル）メタノール（１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍｌ）中に懸濁し、そして窒素下で攪拌した。ＤＣＭ（４０ｍｌ）中のデス−マーチンペルヨージナン（２．５２ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして混合物を室温で更に３０分間攪拌した。混合物を１ＮのＮａＯＨ（水溶液）（２×３５ｍｌ）、水／食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、生成物、３−（ピリミジン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒドを、白色の固体（１．１７ｇ、定量的収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７（ｔ，１Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），７．７７−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），８．７３（ｄ，２Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ２０１（ＭＨ＋）。
実施例１３４
６−［２−［５−［［２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩
Ｎ’−［５−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩（８５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍｌ）及び濃ＨＣｌ水溶液（１．５ｍｌ）中で８０℃で２日間攪拌した。混合物を、冷却させ、そして氷水中に注ぎ、次いで室温まで１時間かけて温まらせた。沈澱した生成物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、表題化合物を、クリーム色の固体（７０ｍｇ、６７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．１９（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．９５（２Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｄ），５．９８（１Ｈ，ｄ），６．１６（１Ｈ，ｄ），６．２２−６．４５（３Ｈ，ｂｍ），７．２９−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｂｓ），８．７４（１Ｈ，ｂｓ），１１．２２（１Ｈ，ｂｓ），１１．６０（１Ｈ，ｂｓ），１２．４６（１Ｈ，ｂｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ３９３（ＭＨ＋）。
出発物質として使用したＮ’−［５−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩は、以下のように調製した：−
５−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（８３ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）と共にエタノール（２ｍｌ）中で、マイクロ波反応器中で１２０℃で１時間加熱した。沈澱した固体を濾過によって収集し、エタノールで洗浄し、そして真空下で乾燥して、Ｎ’−［５−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩を、オフホワイト色の固体（１０６ｍｇ、６５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．１９（ｓ，３Ｈ），２．９２−３．０６（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｄ，２Ｈ），６．１９−６．４６（ｂｍ，３Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．８９（ｂｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｓ，１Ｈ），１１．２０（ｂｓ，１Ｈ），１２．４４（ｂｓ，１Ｈ），１２．５６（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７（ＭＨ＋）。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用した５−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように調製した：−
乾燥アセトニトリル（２６８μｌ、５．１２２ｍｍｏｌ）を、ＬＤＡ（１．４６ｍｌ、ＴＨＦ中の１．８Ｍの溶液、５．１２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の−７８℃（窒素下）の撹拌された溶液に滴下により加え、そして混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。３−（６−メトキシピリジン−２−イル）プロパン酸メチル（５００ｍｇ、２．５６１ｍｍｏｌ）を急いで加え、そして反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで室温まで温まらせた。エタノール（２０ｍｌ）を、続いてヒドラジン一塩酸塩（４３９ｍｇ、６．４０３ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を１８時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０−４％のＭｅＯＨで溶出して精製した。生成物を含有する画分を蒸発して、５−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを、黄色のゴム状物（４５０ｍｇ、８０％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．７７−２．９７（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｂｓ，２Ｈ），５．１８（ｂｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），１１．１０（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）２１９。
出発物質として使用した３−（６−メトキシピリジン−２−イル）プロパン酸メチルは、以下のように調製した：−
１０％Ｐｄ／Ｃ（１４０ｍｇ）を、３−（６−メトキシピリジン−２−イル）プロパ−２−エン酸メチル（１．４３ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍｌ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で水素のバルーン下で１８時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を真空下で蒸発して、生成物、３−（６−メトキシピリジン−２−イル）プロパン酸メチルを、無色の油状物（１．４５ｇ、定量的収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．７３（ｔ，２Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）１９６。
出発物質として使用した３−（６−メトキシピリジン−２−イル）プロパ−２−エン酸メチルは、以下のように調製した：−
２−ブロモ−６−メトキシピリジン（２ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）を、ビス（トリ−ｔブチルホスフィン）パラジウム（０）（３２７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．８２ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）中の混合物に加えた。反応混合物を窒素下で攪拌した。アクリル酸メチル（１．９２ｍｌ、２１．２７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、エーテルで希釈し、濾過し、そしてエーテルで徹底的に洗浄した。濾液を乾燥状態まで蒸発し、そしてシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０−５％の酢酸エチルで溶出して精製して）、３−（６−メトキシピリジン−２−イル）プロパ−２−エン酸メチルを、白色の固体（１．８１ｇ、８８％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ １９４（ＭＨ＋）。
実施例１３６
Ｎ−［［３−（ジメチルアミノメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］−Ｎ’−［５−［２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
５−［２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（６５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−Ｎ−［［３−（クロロメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］ピリミジン−２−アミン（７２ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）と共に、エタノール（２ｍｌ）中で８０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却させ、そして沈澱した固体を濾過によって収集し、そしてエタノールで洗浄した。次いで固体を再びエタノール（２ｍｌ）中で撹拌し、そしてＮ−メチルメタンアミン（エタノール中の２Ｍ溶液、１ｍｌ）を加えた。混合物を８０℃で３０分間加熱した。溶液を冷却させ、そして乾燥状態まで蒸発し、そして次いで水（８ｍｌ）で希釈した。水相を酢酸エチル（３×８ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、Ｎ−［［３−（ジメチルアミノメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］−Ｎ’−［５−［２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンを、オフホワイト色のガラス状の固体（４０ｍｇ、３２％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．１７（ｓ，６Ｈ），２．８７−３．０４（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．１４−６．４０（ｂｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｂｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｂｓ，１Ｈ），１２．０１（ｂｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８。
出発物質として使用した５−［２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように調製した：−
３−アミノ−５−ヒドロキシピラゾール（０．５６ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．７８ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１６ｍｌ）中で窒素下で撹拌し、そして反応混合物を氷浴中で冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．３４ｍｌ、６．７８ｍｍｏｌ）を１０分の時間をかけて滴下により加えた。次いで反応混合物を氷浴中で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）メタノール（１．０７ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を、５−１０分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を撹拌し、そして室温まで１時間かけて温まらせた。次いでこれを更に１８時間撹拌した。混合物を濾過し、そしてＤＣＭ（１０ｍｌ）で徹底的に洗浄した。濾液を２ＭのＨＣｌ（水溶液）（３×８ｍｌ）で抽出し、そして混合した抽出物を６ＮのＮａＯＨ（水溶液）で塩基性化した。塩基性化した水相をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物を濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。粗製の生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０−３％のＭｅＯＨで溶出して精製して、５−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを、白色の固体（３５４ｍｇ、２６％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ３．７５（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９。
出発物質として使用した（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）メタノールは、以下のように調製した：−
ボラン−テトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、５２．６ｍｌ、５２．６ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボン酸（２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の窒素下の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣をメタノール（４０ｍｌ）中で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして粗製の生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０−１％のＭｅＯＨで溶出して精製した。純粋な生成物の画分を混合し、そして蒸発して、（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）メタノールを、白色の固体（１．４２ｇ、７７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．９０（ｓ，３Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．８４−６．８７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ）； ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５８。
出発物質として使用した４−クロロ−Ｎ−［［３−（クロロメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］ピリミジン−２−アミンは、以下のように調製した：−
２−［［３−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチルアミノ］ピリミジン−４−オール（１．２４ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ−エチル−Ｎ−プロパン−２−イル−プロパン−２−アミン（２．２ｍＬ、１２．８３ｍｍｏｌ、２．３当量）を、トルエン（２４ｍＬ）中で撹拌し、そしてオキシ塩化リン（１．１５ｍＬ、１２．２８ｍｍｏｌ、２．２当量）を滴下により加えた。反応物を８０℃で２時間加熱し、次いで冷却させ、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注いだ。生成物を酢酸エチル（×２）で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、オレンジ色のゴム状物を得た。粗製の生成物をＤＣＭ中に溶解し、そしてシリカのカラムクロマトグラフィーによって、イソ−ヘキサン中の２０−５０％の酢酸エチルで溶出して精製して、生成物を、白色の固体（７５１ｍｇ、５２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００．１３ＭＨｚ）δ ４．５５（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｄ），５．６４（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ ｍ／ｚ ２５９（ＭＨ＋）。
２−［［３−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチルアミノ］ピリミジン−４−オールは、以下のように調製した：−
［５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メタノール（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．２当量）及び２−メチルスルホニルピリミジン−４−オール（１．２４ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１当量）を、１６０℃で４時間一緒に加熱した。混合物を冷却させ、次いでメタノール中に懸濁させ、そして濾過した。濾液を乾燥状態まで蒸発し、そしてシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の５−１５％のメタノールで溶出して精製して、生成物を、クリーム色の固体（１．２７ｇ、６６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００．１３ＭＨｚ）δ ４．４５（２Ｈ，ｄ），４．６０（２Ｈ，ｄ），５．３９（１Ｈ，ｔ），５．６０（１Ｈ，ｄ），６．２８（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．６（１Ｈ，ｄ），１１．０４（１Ｈ，ｓ）。
２−メチルスルファニルピリミジン−４−オールは、以下のように調製した：−
２−チオウラシル（８４ｍｇ、０．６６ｍｏｌ、１当量）を、水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬの水中の、２６ｇ、０．６８ｍｏｌ、１．０５当量）中に溶解した。溶液をＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）で希釈した。ヨードメタン（４７ｍＬ、０．７５ｍｏｌ、１．１５当量）を、氷浴で冷却して、温度を３５−４０℃間に保ちながら滴下により加えた。沈殿物が形成し、そして混合物を４０℃で１時間加熱した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、そして固体を水、メタノールで洗浄し、そして乾燥（４５℃の真空オーブン）して、２−メチルスルファニルピリミジン−４−オール（５３ｇ、５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００．１３ＭＨｚ）δ ２．３７（３Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ）。
［５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メタノールは、以下のように調製した：−
Ｎ−［［３−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１当量）を、ジクロロメタン（８９ｍＬ）中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（７．２４ｍＬ、９７ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応物を室温で５時間攪拌した。混合物を乾燥状態まで蒸発し、メタノール中に溶解し、そしてＳＣＸ−２カラム上に付加した。メタノールで洗浄した後、生成物をメタノール中の３．５Ｎのアンモニアで溶出した。ジエチルエーテルによる摩砕後、生成物を、紫色の固体（１．３５ｇ、５４％）としてその後得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００．１３ＭＨｚ）δ ２．１（２Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ）。
Ｎ−［［３−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、以下のように調製した：−
５−［［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルバミン酸エチル（５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１当量）を、エタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．８９ｇ、４９．９５ｍｍｏｌ、５当量）を分割して加え、そして反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、生成物を、無色の油状物（４．４５ｇ、＞１００％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００．１３ＭＨｚ）δ １．４３（９Ｈ，ｓ），４．４（２Ｈ，ｄ），４．７２（２Ｈ，ｓ），５．０（１Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ ｍ／ｚ １７３（ＭＨ＋ −５６）。
５−［［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルバミン酸エチルは、実施例６１に示したように調製した。
実施例１３８
Ｎ’−［５−［２−（５−メトキシピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
［５−［２−（５−メトキシピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１０２ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（１０６ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（３７μｌ、ジオキサン中の４Ｍの溶液、０．１４８ｍｍｏｌ）と共にエタノール（１ｍｌ）中で、マイクロ波反応器中で１２０℃で３０分間加熱した。溶液を５℃で２４時間静置させ、そして沈澱した固体を濾過により収集した。固体を濾液と混合し、乾燥状態まで蒸発し、そして分離用ＨＰＬＣによって、水（０．１％のＮＨ３を含有）及びＭｅＣＮの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、Ｎ’−［５−［２−（５−メトキシピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミンを、褐色のガラス状の固体（１５ｍｇ、８％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．２２（３Ｈ，ｓ），２．８７−３．０２（４Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｄ），６．０１−６．４４（２Ｈ，ｂｓ），６．１５（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．２８（１Ｈ，ｂｄ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．１７（１Ｈ，ｄ），９．４０（１Ｈ，ｂｓ），１１．９６（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用した［５−［２−（５−メトキシピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、実施例１２７に記載したように調製した。
実施例１３９
Ｎ−［３−メトキシ−５−［２−［５−［［２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］フェニル］アセトアミド
Ｎ−｛３−［２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］−５−メトキシフェニル｝アセトアミド（１３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びエタノール（２．５ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして８５℃で４時間窒素の雰囲気下で加熱した。得られた懸濁液を室温まで冷却させ、そして次いで濾過して、Ｎ−［３−メトキシ−５−［２−［５−［［２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］フェニル］アセトアミドを、白色の固体（１４２ｍｇ、６１％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ ２．０３（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．１７（２Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ），６．５０（１Ｈ，ｔ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ４６３（ＭＨ＋）。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用したＮ−｛３−［２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］−５−メトキシフェニル｝アセトアミドは、以下のように調製した：−
リチウムジイソプロピルアミドの溶液（テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中の１．８Ｍ、１７．８ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を、無水のテトラヒドロフラン（５２ｍｌ）に−７８℃で加え、そして混合物をこの温度で窒素の雰囲気下で攪拌した。アセトニトリル（１．７ｍｌ、３２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下により加え、そして溶液を−７８℃で５分間維持した。３−（３−アセトアミド−５−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（２．０２ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液を急いで加え、そして混合物を−７８℃で５分間撹拌し、そして次いで５℃まで３０分かけて温まらせた。次いでヒドラジン塩酸塩（２．２０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）及びエタノール（５６ｍｌ）を加え、そして混合物を６８℃で４時間加熱した。混合物を蒸発し、水（１００ｍＬ）を加え、そして混合物を塩酸（２．０Ｍ、５０ｍｌ）で酸性化し、そして次いで酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。水層を濃水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、そして次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発して、泡状物を得た。粗製の生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中のアンモニア（２．０Ｍ）を含有するメタノールの３−１０％の勾配で溶出して精製した。不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、所望の化合物を、透明なゴム状物として４１７ｍｇ（１９％）得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ２７５（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−（３−アセトアミド−５−メトキシフェニル）プロパン酸メチルは、以下のように調製した：−
３−（３−アミノ−５−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（２．０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び無水酢酸（２．７１ｍＬ、２８．６５ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、１２０℃で２０分間加熱した。水（２０ｍｌ）を加え、そして混合物を更に２０分間加熱した。冷却した後、混合物を酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発して、所望の化合物を、油状物（２．４ｇ、１００％収率）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ２５２（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−（３−アミノ−５−メトキシフェニル）プロパン酸メチルは、以下のように調製した：−
３−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メトキシフェニル｝プロパン酸メチル（３．０５ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリフルオロ酢酸（１５．２ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ、２０．０当量）の混合物を、室温で一晩攪拌した。トリフルオロ酢酸を蒸発し、そして残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）及び重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）間に分配した。酢酸エチル抽出物を混合し、そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発して、所望の化合物を、透明な油状物（２．０ｇ、９７％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．５７−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｔ），６．１４（１Ｈ，ｑ），６．１７（１Ｈ，ｔ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ２１０（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メトキシフェニル｝プロパン酸メチルは、以下のように調製した：−
酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解された３−［３−メトキシ−５−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］フェニル］プロパ−２−エン酸メチル（３．２６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び木炭上の５％パラジウム触媒（７５０ｍｇ）の混合物を、室温の水素の雰囲気下で２時間攪拌した。混合物は３２０ｍＬの水素を吸収した。次いで懸濁液を窒素で置換し、濾過し、そして蒸発した。これにより３−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メトキシフェニル｝プロパン酸メチルを、油状物（３．１６ｇ、９６％収率）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ３１０（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−［３−メトキシ−５−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］フェニル］プロパ−２−エン酸メチルは、以下のように調製した：−
（３−ホルミル−５−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（トリホスホラニリデン）酢酸メチル（６．９９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、１．１当量）の無水のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中に溶解された混合物を、室温の窒素の雰囲気下で４８時間攪拌した。溶媒の蒸発後、粗製の生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタンで溶出して精製した。不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、３−［３−メトキシ−５−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］フェニル］プロパ−２−エン酸メチルを、白色の固体（３．３５ｇ、５７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．５２（９Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｔ），７．０８（２Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ３０８（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（３−ホルミル−５−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、以下のように調製した：−
［３−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．３２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び二酸化マンガン（ＩＶ）（活性化された５ｕｍ、７．３ｇ、８４ｍｍｏｌ、４．０当量）の酢酸エチル（２３０ｍＬ）中の懸濁液を、１８時間室温の窒素下で攪拌した。次いで反応混合物を２時間還流した。混合物を濾過し、そして蒸発して、（３−ホルミル−５−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、白色の固体（５．０ｇ、９５％収率）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ２５２（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した［３−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、以下のように調製した：−
水素化ホウ素ナトリウム（４．７７ｇ、１２６．０ｍｍｏｌ、６．０当量）を、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メトキシ安息香酸メチル（５．９１ｇ；２１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の室温で撹拌された溶液に加えた。混合物を３０分間撹拌し、そして次いで７２時間静置させた。更なる量の水素化ホウ素ナトリウム（４．７７ｇ、１２６ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。混合物を１８時間撹拌した。得られた溶液を塩酸（０．５Ｍの水溶液）の添加によって中和し、そして次いで酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして次いで蒸発して、粗製の［３−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、透明なゴム状物（６．０ｇ、１１３％）として得た。この物質を更なる精製なしに使用した。
ＭＳ：ｍ／ｚ ２５４（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メトキシ安息香酸メチルは、以下のように調製した：−
３−メトキシ−５−（メトキシカルボニル）安息香酸（６．３１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、温ｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）中に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（４．１９ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、続いてジフェニルホスホリルアジド（６．４７ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、そして混合物を３．５時間還流した。溶媒を蒸発し、そして残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の酢酸エチルの１−５％の勾配で溶出して精製した。不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メトキシ安息香酸メチルを、白色の固体（６．６０ｇ、７８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．５２（９Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．５０（１Ｈ，ｍ）。
出発物質として使用した３−メトキシ−５−（メトキシカルボニル）安息香酸の調製は、Ｚｈａｏ，Ｈｅ；Ｔｈｕｒｋａｕｆ，Ａｎｄｒｅｗ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２００１），３１（１２），１９２１−１９２６によって記載されている。
実施例１４０
５−［［［４−［［５−［２−（３−プロパン−２−イルオキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド
２−クロロ−Ｎ−［５−［２−（３−プロパン−２−イルオキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量））を、２−メトキシエタノール（４ｍｌ）中に溶解し、そして５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＮ−エチル−Ｎ−プロパン−２−イル−プロパン−２−アミン（１１７μｌ、０．５９ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。混合物を１８０℃で合計９０分間マイクロ波反応器中で加熱した。溶媒を減圧下で蒸発し、そして粗製の生成物を逆相分離用ＨＰＬＣ（塩基性）によって、１％の水酸化アンモニウム溶液を含有する水中の２９−４９％のアセトニトリルの勾配を使用して精製した。不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、ベージュ色の固体を得た。（３９ｍｇ、５０％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），２．７８（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），１１．８６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−［５−［２−（３−プロパン−２−イルオキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンは、以下のように調製した：−
２，４−ジクロロピリミジン（１７７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、エタノール（５ｍｌ）中に溶解し、そしてＮ−エチル−Ｎ−プロパン−２−イル−プロパン−２−アミン（０．２５ｍｌ、１．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）及び５−［２−（３−プロパン−２−イルオキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２９０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を５０℃で３日間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）中にゆっくりと加え、超音波処理し、そして沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥して、２−クロロ−Ｎ−［５−［２−（３−プロパン−２−イルオキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（１２２ｍｇ、２９％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），２．８１（ｓ，４Ｈ），４．４９（七重線，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８（ＭＨ＋）。
５−［２−（３−プロパン−２−イルオキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように調製した：−
３−（３−プロパン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸メチル（６８０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中に窒素下で溶解し、そして水素化ナトリウムの６０％分散物（１４７ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）及び乾燥アセトニトリル（０．１９ｍｌ、３．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。溶液を室温で１０分間撹拌し、そして次いで１００℃で１８時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、そしてエタノール（２ｍｌ）及びヒドラジン塩酸塩（４２０ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を１００℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして残渣を１ＭのＨＣｌ及び酢酸エチル間に分配した。水層を濃アンモニア溶液で塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０．５−７％のメタノールの勾配で溶出して精製した。不純物のない画分を蒸発して、５−［２−（３−プロパン−２−イルオキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２９６ｍｇ、３９％）を、褐色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｂｓ，１Ｈ），４．５０（七重線，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．０３（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６（ＭＨ＋）。
３−（３−プロパン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸メチルは、以下のように調製した：−
３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（１．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、乾燥アセトン（２０ｍｌ）中に溶解し、そして無水の炭酸カリウム（９２１ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１．２当量）及び２−ヨードプロパン（０．６７ｍｌ、６．６６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を５５℃で窒素下で２４時間還流した。更なる１当量の炭酸カリウム（８４４ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、そして次いで２−ヨードプロパン（０．４ｍｌ、５．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、そして撹拌を５５℃で２４時間続けた。次いで溶媒を蒸発し、そして残渣を水（２５ｍｌ）中に溶解した。溶液をジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出し、そして抽出物を混合し、乾燥し、そして蒸発した。粗製の生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０−１０％のＭｅＯＨで溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、蒸発し、そして乾燥して、３−（３−プロパン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸メチル（６８６ｍｇ、５６％）を、淡黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．１８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），４．５１（七重線，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルは、以下のように調製した：−
３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（３．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解し、炭酸水素カリウム（２．１７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、そして混合物を室温の窒素下で１０分間撹拌した。次いでヨウ化メチル（１．２４ｍｌ、１９．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、そして混合物を４０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発し、そして残渣をジエチルエーテル（５０ｍｌ）中に溶解し、水（２０ｍｌ）で、次いで塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（３．２１ｇ、９８％）を、褐色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７９Ｍ−（Ｈ＋）［ＥＳ−］。
５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドは、実施例１２３のように調製した。
実施例１４１
Ｎ−メチル−３−［２−［５−［［２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］ベンズアミド
エタノール（３ｍｌ）中の、３−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（９８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、１８０℃でマイクロ波反応器中で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、そして濃縮した。粗製の生成物を逆相分離用ＨＰＬＣ（塩基性）によって、１％のアンモニアを含有する水中のアセトニトリルの１５−４０％の勾配を使用して精製した。不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、表題化合物を、白色の固体（５９ｍｇ、３４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．１９（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．８２（３Ｈ，ｍ），２．８９−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．９４−３．０１（２Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｄ），６．１１（２Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｑ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），１１．６９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４３３（ＭＨ＋）。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用した３−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−Ｎ−メチル−ベンズアミドは、以下のように調製した：−
３−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］安息香酸（１．６２０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の２ＭのＮ−メチルメタンアミン（５．２５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の撹拌された懸濁液に、乾燥Ｎ−エチル−Ｎ−プロパン−２−イル−プロパン−２−アミン（４．６３ｍＬ、４当量、２８．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いでヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（２．９３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１８時間撹拌したままにした。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、酢酸エチル中に溶解し、そして次いで水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）間に分配した。水層を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を混合し、食塩水（１×３０ｍｌ）、０．５Ｎのクエン酸（１×３０ｍｌ）及びＮａＨＣＯ３溶液（１×３０ｍｌ）で連続して洗浄し、そして乾燥状態まで蒸発して、粗製の３−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−Ｎ−メチル−ベンズアミドを、オレンジ色のゴム状物（１．３５９４ｇ）として得た。粗製の生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０−１０％のＭｅＯＨの勾配で溶出して精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、純粋な３−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．３３０ｇ、２８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．７４−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．７８（３Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｄ），３．２０−３．４５（２Ｈ，ｓ），５．２１（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．３６−８．３７（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ２４５．４１（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］安息香酸は、以下のように調製した：−
３−［２−（５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］ベンゾニトリル（４．０００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの水溶液（１０Ｍ、４０ｍｌ）中の懸濁液を、９５−１００℃で５時間加熱した。反応混合物を５−１０℃に氷／水浴中で冷却し、そして濃ＨＣｌ（概略５０ｍｌ）の滴下による添加によってｐＨ３に酸性化した。得られたクリーム色の固体を濾過によって除去し、水で洗浄し、そして次いで真空オーブン中で週末にかけて乾燥して、純粋な３−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］安息香酸（４．４２０８ｇ、１０１％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．７９（２Ｈ，ｄ），２．９５（２Ｈ，ｄ），５．２９（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｔ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ２３２．３９（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−［２−（５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］ベンゾニトリルは、以下のように調製した：−
水素化ナトリウム（６０％、３．０ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）を、３−（３−シアノフェニル）プロパン酸メチル（１１．９ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）の乾燥１，４ジオキサン（３５０ｍｌ）及び乾燥アセトニトリル（３．９５ｍｌ、７５．６ｍｍｏｌ）中の窒素下で撹拌された溶液に加えて、濁った灰色の混合物を得た。これを室温で１０分間撹拌し、そして次いで窒素下で一晩還流して、暗いオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を冷却し、そしてエタノール（２５ｍｌ）を、続いてヒドラジン一塩酸塩（８．６３５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発して、粗製の３−［２−（５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］ベンゾニトリル（１６ｇ）を得た。粗製の生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の８％のＭｅＯＨで均一濃度で溶出して精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、３−［２−（５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］ベンゾニトリルを、オレンジ色のゴム状物（５．１ｇ、３８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．７３−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９２（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．６６（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ２１３．４１（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−（３−シアノフェニル）プロパン酸メチルは、以下のように調製した：−
（Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）プロパ−２−エン酸メチル（１２．３６ｇ、６６．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍｌ）中に溶解された溶液に、白金触媒（１．２４ｇ）を加え、そして反応混合物を水素下で一晩攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、ＤＭＦで洗浄し、次いで乾燥状態まで蒸発して、灰色−褐色の液体を得た。この固体をＤＣＭ（１５０ｍｌ）中に溶解し、そして水（３×８０ｍｌ）及び食塩水（１×８０ｍｌ）で連続して洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発して、３−（３−シアノフェニル）プロパン酸メチルを、褐色の液体（１１．９４９ｇ、９６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．６９（２Ｈ，ｔ），２．９０−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｔ），７．６０−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ）。
出発物質として使用した（Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）プロパ−２−エン酸メチルは、以下のように調製した：−
（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（３８．１２ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を、３−シアノベンズアルデヒド（９．９７ｇ、７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の混合物に加え、そして反応混合物を６時間室温で攪拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発して、粗製の（Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）プロパ−２−エン酸メチルを得た。粗製の生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の５０％の酢酸エチルで均一濃度で溶出して精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、純粋な（Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）プロパ−２−エン酸メチル（１２．３６ｇ、８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．７６（３Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｔ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．８７−７．８９（１Ｈ，ｍ），８．０６−８．０９（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｔ）。
実施例１４２
Ｎ，３−ジメチル−５−［２−［５−［［２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］ベンズアミド
エタノール（４ｍｌ）中の、３−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−Ｎ，５−ジメチル−ベンズアミド（１４２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（１３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、１８０℃でマイクロ波反応器中で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、そして懸濁液を濾過した。粗製の生成物を冷エタノール（５ｍｌ）及びジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で洗浄した。残渣を風乾して、Ｎ，３−ジメチル−５−［２−［５−［［２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］ベンズアミドを、クリーム色の固体（１３３ｍｇ、４９．６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．１９（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｄ），２．９０（４Ｈ，ｓ），４．７０−４．７１（２Ｈ，ｍ），６．２８（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．３３−８．３４（１Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｓ），１１．２３（１Ｈ，ｓ），１２．４５（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４７（ＭＨ＋）。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用した３−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−Ｎ，５−ジメチル−ベンズアミドは、以下のように調製した：−
無水のアセトニトリル（６５３μｌ、１２．５ｍｍｏｌ）を、１．８Ｍのリチウムジイソプロピルアミドの溶液（ＴＨＦ中；６．９７ｍｌ）を含有する無水のＴＨＦ（５０ｍｌ）に−７８℃で加えた。溶液を−７８℃で１０分間攪拌した。３−［３−メチル−５−（メチルカルバモイル）フェニル］プロパン酸メチル（１．４７５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液を急いで加え、そして反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。２当量の更なるアセトニトリルアニオン（−７８℃で調製）を加え、そして混合物を１時間攪拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ溶液でクエンチし、そしてジエチルエーテル（３×４０ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発した。残渣をエタノール（２５ｍｌ）中に溶解し、そしてヒドラジン一水和物（１ｍｌ）と共に１８時間還流した。反応混合物を冷却し、そして乾燥状態まで蒸発した。残渣を溶解し、そして水及びＤＣＭ（２０ｍｌ：４０ｍｌ）間に分配した。水層をＤＣＭ（４×２５ｍｌ）で抽出した。抽出物を飽和食塩水溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、濾過し、そして蒸発して、３−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−Ｎ，５−ジメチル−ベンズアミドを、黄色の泡状物（０．６８５ｇ、４２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６９−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｄ），２．８３−２．９０（２Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４８ ９２Ｈ，ｄ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ ｍ／ｚ：２５９（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−［３−メチル−５−（メチルカルバモイル）フェニル］プロパン酸メチルは、以下のように調製した：−
（Ｅ）−３−［３−メチル−５−（メチルカルバモイル）フェニル］プロパ−２−エン酸メチル（３．２７ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物中に溶解した。これに１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、そして反応混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、そして蒸発して、３−［３−メチル−５−（メチルカルバモイル）フェニル］プロパン酸メチルを、油状物として２．７８ｇ（８４．５％）得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ），２．７７（３Ｈ，ｄ），２．８５（２Ｈ，ｄ），３．６０（３Ｈ，ｓ），７．１９−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（Ｅ）−３−［３−メチル−５−（メチルカルバモイル）フェニル］プロパ−２−エン酸メチルは、以下のように調製した：−
（トリフェニル−ホスホラニリデン）酢酸メチル（１０．０２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、３−ホルミル−Ｎ，５−ジメチル−ベンズアミド（３．５５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の０℃で撹拌された溶液に窒素下で加えた。反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして粗製の生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の酢酸エチルの２５−５０％の勾配で溶出して精製した。純粋な画分を混合し、そして蒸発して、（Ｅ）−３−［３−メチル−５−（メチルカルバモイル）フェニル］プロパ−２−エン酸メチルを、白色の固体（３．２５ｇ、７０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３８（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．８６（３Ｈ，ｍ），３．７０−３．８０（３Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｄ），７．６１−７．７１（３Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．３８−８．４７（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ ｍ／ｚ：２３４（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−ホルミル−Ｎ，５−ジメチル−ベンズアミドは、３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，５−ジメチル−ベンズアミド（３．５９ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（ＩＶ）（活性化された５ｎｍ、６．９６０ｍｏｌ）を使用して、３−ホルミル−Ｎ，５−ジメチル−ベンズアミドを、白色の固体（３．５４ｇ、１００％）として得たことを除き、（３−ホルミル−５−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのために、実施例１３９において概要を記載したものと類似の方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．４６（３Ｈ，ｓ），２．８１−２．８２（３Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｔ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．６０−８．６１（１Ｈ，ｍ），１０．０４（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ ｍ／ｚ：１７８Ｈ＋）。
３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，５−ジメチル−ベンズアミドは、以下から調製した：−
トリメチルアルミニウムの溶液（トルエン中の２Ｍ、２５ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）を、３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−安息香酸メチル（３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍの溶液、５０ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の撹拌された溶液に−５０℃で滴下により加えた。反応混合物を１５分間−５０℃で、次いで２０℃で１８時間撹拌した。反応物を−５０℃に冷却し、そして飽和の酒石酸ナトリウムカリウム溶液でクエンチし、そして１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、そして飽和食塩水溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発した。粗製の生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の０−５％のメタノールの勾配で溶出して精製した。純粋な画分を混合し、そして乾燥状態まで蒸発して、３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，５−ジメチル−ベンズアミドを、油状物（３．７ｇ、約１００％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７８（３Ｈ，ｄ），４．５２（２Ｈ，ｄ），５．２２（１Ｈ，ｔ），７．２７−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ ｍ／ｚ：１８０（ＭＨ＋）。
３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−安息香酸メチルは、以下のように調製した：−
ボラン−ＤＭＳ複合体の溶液（ＴＨＦ中の２Ｍ、３０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を、３−メトキシカルボニル−５−メチル安息香酸（９．７２ｇ、５０ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の窒素下で撹拌された溶液に０℃で滴下により加えた。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌し、そして次いで６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして水／氷酢酸の１：２の混合物（７．２ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）及び炭酸カリウム溶液（２Ｍ、２５ｍｌ）間に分配した。有機相を塩酸（１Ｍ、２５ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和食塩水溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発して、３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−安息香酸メチルを、透明な油状物（８．１６ｇ、９１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３７（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｄ），５．２８（１Ｈ，ｔ），７．４０−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ）。
実施例１４３
４−メトキシ−Ｎ−メチル−６−［２−［５−［［２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］ピリジン−２−カルボキシアミド
エタノール（４ｍｌ）中の、６−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキシアミド（１３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（１０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、１２０℃で、マイクロ波反応器中で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして濾過して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を冷メタノール（１０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）で洗浄し、そして風乾した。粗製の生成物を逆相分離用ＨＰＬＣ（塩基性）によって、１％のアンモニアを含有する水中のアセトニトリルの２０−４０％勾配を使用して精製した。不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、表題化合物を、白色の固体（６９ｍｇ、３０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．１９（３Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｄ），３．００−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｄ），６．０７（１Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），１１．７０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４６４（ＭＨ＋）。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用した６−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキシアミドは、実施例１４２中の３−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−Ｎ，５−ジメチル−ベンズアミドのための方法に従って、しかし３−［４−メトキシ−６−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］プロパン酸メチル（５８１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４８１ｕｌ、９．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中の１．８ＭのＬＤＡ（５ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）及びヒドラジン塩酸塩（６３１ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ）から出発して調製した。粗製の生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の０−１０％のメタノールの勾配で溶出して精製した。純粋な画分を混合し、そして蒸発して、６−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキシアミドを、ゴム状物（４５４ｍｇ、７１％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．８４（３Ｈ，ｄ），２．８９−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．９９−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ ｍ／ｚ：２７６（ＭＨ＋）。
３−［４−メトキシ−６−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］プロパン酸メチルは、実施例１４２中の３−［３−メチル−５−（メチルカルバモイル）フェニル］プロパン酸メチルのための方法に従って調製したが、しかし（Ｅ）−３−［４−メトキシ−６−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］プロパ−２−エン酸メチル（６７６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）から出発して、３−［４−メトキシ−６−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］プロパン酸メチルを、油状物（５９５ｍｇ、８７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．８４（３Ｈ，ｄ），２．８８（２Ｈ，ｄ），３．０３（２Ｈ，ｔ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），８．５１−８．５２（１Ｈ，ｍ）。
出発物質として使用した（Ｅ）−３−［４−メトキシ−６−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］プロパ−２−エン酸メチルは、実施例１４２中でメチル−５−（メチルカルバモイル）フェニル］プロパ−２−エノエートのための方法に従って、しかし６−ホルミル−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキシアミド（１．２７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及び（トリフェニル−ホスホラニリデン）酢酸メチル（３．２６ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）から出発して調製した。粗製の生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の２５−４０％の酢酸エチルの勾配で溶出して精製した。純粋な画分を混合し、そして蒸発して、（Ｅ）−３−［４−メトキシ−６−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］プロパ−２−エン酸メチルを、白色の固体（６８０ｍｇ、４２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．８５−２．８９（３Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．３４−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ ｍ／ｚ：２５１（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した６−ホルミル−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキシアミドは、実施例１３９中の（３−ホルミル−５−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのために使用したものと類似の方法を使用して、しかし６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキシアミド（１．３４ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（ＩＶ）（活性化された５ｕｍ、２．３７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）から出発して調製した。粗製の生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の２−５％のメタノールの勾配で溶出して精製した。純粋な画分を混合し、そして蒸発して、表題化合物を、白色の固体（１．２７ｇ、９６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．８４−２．８８（３Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），８．８０（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ ｍ／ｚ：１９５（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキシアミドは、実施例１４２中の３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，５−ジメチル−ベンズアミドのための方法に従って、しかし６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチル（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（トルエン中の２Ｍ、１９ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、１９ｍｌ、３８ｍｍｏｌ）から出発して調製した。粗製の生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の０−５％のメタノールの勾配で溶出して精製した。純粋な画分を混合し、そして蒸発して、表題化合物を、白色の固体（１．３６ｇ、９１％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．８２−２．８３（３Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｄ），５．４１−５．４８（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄ），８．６７−８．６９（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ ｍ／ｚ：１９７（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルは、Ａｔｓｕｓｈｉ Ｋｉｔｔａｋａ，Ｙｕｉｃｈｉ Ｓｕｇａｎｏ，Ｍａｓａｍｉ Ｏｔｓｕｋａ ａｎｄ Ｍａｓａｊｉ Ｏｈｎｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ ４４，Ｎｏ １０，ｐ ２８２１（１９８８）−ｅｘａｍｐｌｅ ４，Ｍａｎ−ｄｅｓｉｇｎｅｄ ｂｌｅｏｍｙｃｉｎｓ．ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｄｉｏｘｙｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ａｎｄ ａ ＤＮＡ ｃｌｅａｖｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ−Ｆｅ（ＩＩ）−０２ ｃｏｍｐｌｅｘによって記載された方法に従って調製した。
Figure 2009541480
Figure 2009541480
Figure 2009541480
Figure 2009541480
Figure 2009541480
Figure 2009541480
Figure 2009541480
実施例６６
Ｎ’−（５−イソプロポキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（更に、Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）
５−ブロモ−Ｎ’−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（更に、５−ブロモ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる；０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、エタノール（１５ｍｌ）中の撹拌され、脱ガスされた溶液に、炭素上の１０％パラジウム（１２ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２４時間水素の雰囲気下で攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、そして残渣をエタノールで、そして次いでジクロロメタン／ジメチルホルムアミドの混合物で、そして最後にメタノール性アンモニア溶液で洗浄した。濾液を蒸発し、そして残渣をメタノール中に溶解し、そして次いでＩｓｏｌｕｔｅのＳＣＸ−３カラムを使用して、メタノール性アンモニア溶液で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして蒸発して、表４の実施例６６（０．０４５ｇ、４６％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．２７（６Ｈ，ｄ），２．２０（３Ｈ，ｓ），４．５２−４．７１（３Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ），６．１７（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ），９．９８（１Ｈ，ｓ），１１．８１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ３３０（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−ブロモ−Ｎ’−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（更に、５−ブロモ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）は、以下のように調製した：
ａ）５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．０１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の窒素雰囲気下の溶液に、トリエチルアミンを加え、そして混合物を０℃に冷却した。５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（３．２３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の溶液を滴下により加え、そして混合物を室温で１８時間攪拌させた。混合物を蒸発し、そして残渣を酢酸エチルから結晶させた。混合物を濾過し、そして残渣を水で徹底的に摩砕した。得られた固体を濾過し、そして次いで一晩乾燥させたままにして、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１．６４５ｇ、３５％収率）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ３３２（ＭＨ＋）。
ｂ）５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０．２０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］メタンアミン塩酸塩（更に、Ｎ−メチル−１−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる；０．１１６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びジ−イソ−プロピルエチルアミン（０．４１９ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（３ｍｌ）中の混合物を、マイクロ波中で２００℃で３０分間加熱した。混合物を濃縮し、そして残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル中の５０％のイソ−ヘキサンの混合物で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして蒸発して、５−ブロモ−Ｎ’−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（更に、５−ブロモ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）（０．１２５ｇ、５１％収率）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、文献（Ｓａｔｏ，Ｔａｄａｈｉｓａ；Ｍｉｚｕｋａｗａ，Ｈｉｒｏｋｉ；Ｋａｗａｇｉｓｈｉ，Ｔｏｓｈｉｏ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ３−ａｌｋｏｘｙ−５−ａｍｉｎｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅｓ ａｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｆｏｒ ｐｈｏｔｏｇｒａｐｈｉｃ ｍａｇｅｎｔａ ｃｏｕｐｌｅｒｓ ＪＰ０１０１３０７２）によって調製することができる。
実施例６７
Ｎ−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−イソプロポキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（更に、Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）
５−ブロモ−Ｎ−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（更に、５−ブロモ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる；０．１５２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）中の撹拌され、脱ガスされた溶液に、炭素上の１０％パラジウム（１５ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２４時間水素の雰囲気下で攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、そして残渣をエタノールで、そして次いでメタノール性アンモニア溶液で洗浄した。濾液を蒸発し、そして残渣をメタノール中に溶解し、そしてＩｓｏｕｔｅのＳＣＸ−３カラムを使用して、メタノール性アンモニア溶液で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして蒸発して、残渣を得た。次いでこの固体を再び分離用ｈｐｌｃによって、１％のアンモニア溶液を含有する水中のアセトニトリルの勾配を使用して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして次いで蒸発して、表４の実施例６７（０．０４１ｇ、３１％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．６９−０．７４（２Ｈ，ｍ），０．９４−１．００（２Ｈ，ｍ），１．２７（６Ｈ，ｄ），１．９０−２．０１（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．７１（３Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｓ），５．９６−６．１０（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ），１１．９２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ３５６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−ブロモ−Ｎ−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（更に、５−ブロモ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）は、以下のように調製した：
ａ）実施例６６ｂに記載したものと類似の反応において、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０．３０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（更に、（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる；０．２０５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と反応させて、５−ブロモ−Ｎ−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（更に、５−ブロモ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる；０．１７６ｇ、４５％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．７７（２Ｈ，ｍ），１．０５（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ），２．０１（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｍ），５．６９（１Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｂｓ），１１．８２（１Ｈ，ｂｓ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ４３６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩は、実施例３のように調製した。
実施例６８
Ｎ’−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（更に、６−メチル−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）
４−クロロ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（更に、４−クロロ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンとしても知られる；０．２０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１７８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の、無水の１−メチルピロリジノン（２ｍＬ）及びジオキサン中の４Ｍの塩化水素溶液（０．４２ｍＬ）中の混合物を、１１０℃で４時間加熱した。混合物を室温で一晩静置したままにし、そして次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、そして酢酸エチル（×２）で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして次いで蒸発して、オレンジ色の油状物を得た。この油状物をシリカのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の２−４％のメタノールの混合物で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして次いで蒸発して、固体を得て、これをジエチルエーテルで摩砕して、表４の実施例６８（０．０３９ｇ、１２％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ａｔ ３７３Ｋ）：１．２８（ｄ，６Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄ，２Ｈ），４．６４（ｂｓ，１Ｈ），５．２５（ｂｓ，１Ｈ），５．４１（ｂｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），７．２（ｂｓ，１Ｈ），９．３３（ｂｓ，１Ｈ），１１．３９（ｂｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ３４４（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した４−クロロ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（更に、４−クロロ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンとしても知られる）は、以下のように調製した：
ａ）（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（更に、（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる；２．０９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を、ジグリム（８ｍｌ）中に溶解し、そしてジ−イソ−プロピルエチルアミン（２．４３ｍｌ）を加えた。数分後、６−メチル−２−メチルスルファニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（２．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして次いで溶液を１６０℃で３時間加熱した。オレンジ色の溶液を室温まで冷却させ、そして次いでジクロロメタン中に溶解し、そしてシリカのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の２．５−２０％のメタノールに混合物で溶出して直接精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして蒸発して、固体を得て、これをジエチルエーテルで摩砕して、６−メチル−２−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルアミノ］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．９１４ｇ、３２％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．０２（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），５．５（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｓ，１Ｈ），１０．８（ｂｓ，１Ｈ）。
ｂ）６−メチル−２−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルアミノ］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（更に、６−メチル−２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンとしても知られる；０．９１４ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）及びジ−イソ−プロピルエチルアミン（０．９３８ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍｌ）中で撹拌し、そして次いでオキシ塩化リン（０．４６５ｍｌ、４．９８ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで８０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、そして次いで飽和の重炭酸ナトリウム溶液中に注いだ。生成物を酢酸エチル（×２）で抽出し、そして混合した抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして次いで蒸発して、オレンジ色のゴム状物を得た。このゴム状物をジエチルエーテルで摩砕して、４−クロロ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（更に、４−クロロ−６−メチル−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンとしても知られる；０．７２８ｇ、７３％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｄ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｔ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ２３９（ＭＨ＋）。
５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、実施例６６に概要を記載したように合成した。
実施例６９
Ｎ−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−イソプロポキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（更に、Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−６−メチル−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）
２−クロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−アミン（０．２１４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（更に、（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる；０．１６８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びジ−イソ−プロピルエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（５ｍｌ）中の混合物を、１２０℃で２日間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして次いで蒸発して、オレンジ色のゴム状物を得た。このゴム状物をシリカのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の０−５％のメタノールの混合物で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして蒸発して、固体を得て、これをジエチルエーテルで摩砕して、表４の実施例６９（０．１１８ｇ、４０％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ３７３Ｋ）：０．７３（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｄ，２Ｈ），４．６（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｂｓ，１Ｈ），５．９６（ｂｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｓ，１Ｈ），９．２（ｂｓ，１Ｈ），１１．３９（ｂｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ３７０（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−アミンは、以下のように調製した：
ａ）２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（１．１６ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．８２６ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）中の混合物を、５０℃で７日間加熱した。混合物を蒸発し、そして残渣を酢酸エチル中に取込み、そして次いで飽和の重炭酸ナトリウム溶液で、続いて水で、そして次いで食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして次いで蒸発して、褐色の油状物を得た。この油状物をシリカのクロマトグラフィーによって、イソ−ヘキサン中の２５−６０％の酢酸エチルの混合物で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合して蒸発して、２−クロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−アミン（０．２１４ｇ、１１％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．２８（ｄ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｂｓ，１Ｈ），５．６（ｂｓ，１Ｈ），６．５−７．５（ｂｓ，１Ｈ），１０．０８（ｂｓ，１Ｈ），１１．９（ｂｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ２６８（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩は、実施例３のように調製した。
実施例７０
Ｎ’−（５−イソプロポキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（更に、６−メトキシ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）
６−クロロ−Ｎ’−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（更に、６−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる；０．１４０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍｌ）中に溶解し、そしてナトリウムメトキシド（０．１０４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４０℃で１時間Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒのマイクロ波中で加熱した。反応物を飽和の塩化アンモニウム溶液で希釈し、そして次いで酢酸エチル（×２）で抽出した。有機抽出物を水で、そして次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして次いで蒸発して、黄色の油状物を得た。この油状物をシリカのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の０−５％のメタノールの混合物で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして蒸発して、固体を得て、これをジエチルエーテルで摩砕して、表４の実施例７０（０．０４５ｇ、３２％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ３７３Ｋ）：１．２８（ｄ，６Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｄ，２Ｈ），４．６（ｂｓ，１Ｈ），５．２１（ｂｓ，１Ｈ），５．３９（ｂｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｓ，１Ｈ），９．２３（ｂｓ，１Ｈ），１１．３５（ｂｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ３６０（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した６−クロロ−Ｎ’−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（更に、６−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）は、以下のように調製した：
ａ）２，４，６−トリクロロピリミジン（１．３ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．７５１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）中の溶液を、０℃に冷却し、そして次いで５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、そして次いで蒸発した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に取込み、そして水（５０ｍｌ）で、そして次いで食塩水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして次いで蒸発して、黄色の油状物を得た。この油状物をシリカのクロマトグラフィーによって、イソ−ヘキサン中の２５−６０％の酢酸エチルの混合物で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして蒸発して、固体を得て、これをジエチルエーテルで摩砕して、２，６−ジクロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１．０６ｇ、５２％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ３７３Ｋ）：１．３１（ｄ，６Ｈ），４．５（ｂｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｂｓ，１Ｈ），１０．１６（ｂｓ，１Ｈ），１１．７２（ｂｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ２８８（ＭＨ＋）。
ｂ）２，６−ジクロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０．３５０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（更に、（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる；０．３６１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及びジ−イソ−プロピルエチルアミン（０．６３４ｍｌ、３．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、１−ヘキサノール（５ｍｌ）中で１２０℃で３時間加熱した。混合物を蒸発し、そして残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）中に溶解し、そして次いで水（２０ｍｌ）で、続いて食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして次いで蒸発して、黄色の油状物を得た。この油状物をシリカのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の０−５％のメタノールの混合物で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして蒸発して、固体を得て、これをジエチルエーテルで摩砕して、６−クロロ−Ｎ’−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（更に、６−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる；０．１４０ｇ、３２％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ３７３Ｋ）：１．２６（ｄ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｍ，３Ｈ），５．４７（ｂｓ，１Ｈ），６．１−６．２５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｂｓ，１Ｈ），９．５（ｂｓ，１Ｈ），１１．４５（ｂｓ １Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ３６４（ＭＨ＋）。
実施例７１
Ｎ−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−イソプロポキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリミジン−２，４−ジアミン（更に、Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−６−メトキシ−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）
実施例７０と類似の方法で、しかし６−クロロ−Ｎ−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（更に、６−クロロ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンとして知られる；０．１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から出発して調製して、表４の実施例７１（０．０６７ｇ、４９％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ３７３Ｋ）：０．７２（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，６Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，２Ｈ），４．６２（ｂｓ，１Ｈ），５．２１（ｂｓ，１Ｈ），５．３９（ｂｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｂｓ，１Ｈ），９．３４（ｂｓ，１Ｈ），１１．３４（ｂｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ３８６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した６−クロロ−Ｎ−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（更に、６−クロロ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンとして知られる）は、以下のように調製した：
ａ）実施例７０ｂのために記載したものと類似の反応において、２，６−ジクロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンを、（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（更に、（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる）と反応させて、６−クロロ−Ｎ−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（更に、６−クロロ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンとして知られる；０．１４ｇ、３０％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ３７３Ｋ）：０．７２（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，３Ｈ），５．４（ｂｓ，１Ｈ），６．０４−６．２（ｍ，２Ｈ），７．５（ｂｓ，１Ｈ），９．６（ｂｓ，１Ｈ），１１．４２（ｂｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ３９０（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩は、実施例３のように調製した。
実施例７２
Ｎ’−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（更に、Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−フェニルメトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−ピリミジン−４−アミン（０．０４５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（更に、（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる；０．０４５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びジ−イソ−プロピルエチルアミン（０．０７８ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（２ｍｌ）中の混合物を、１６０℃で１時間Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒのマイクロ波中で加熱した。混合物を蒸発し、そして残渣を分離用ｈｐｌｃによって、両方とも１％のギ酸を含有する水中のアセトニトリルの勾配で溶出して精製して、表４の実施例７２を、ギ酸塩（０．００８ｇ、１３％収率）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ３７８（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩は、実施例１に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用したＮ−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−ピリミジン−４−アミンは、以下のように調製した：
ａ）２，４−ジクロロピリミジン（０．２９４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３２６ｍｌ、２．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）中の溶液を、６０℃で６日間加熱した。混合物を蒸発し、そして残渣を酢酸エチル（２５ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）間に分配した。層を分離し、そして水層を更なる量の酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして次いで蒸発した。残渣油をシリカのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の０−３％のメタノールの混合物で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして蒸発して、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−ピリミジン−４−アミン（０．０９０ｇ、１７％収率）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ３０２（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように得た：
ｉ）５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−オール（６．０ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（７５ｍｌ）中で攪拌した。トリフェニルホスフィン（１９．０６ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）を加え、そして次いで混合物を５−１０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジ−イソ−プロピル（１４．３１ｍｌ、７２．７ｍｍｏｌ）を、内部温度を＜１５℃に維持しながら、２０分かけて滴下により加えた。次いで混合物を１０℃で更に２０分間保持した。ベンジルアルコール（７．５２ｍｌ、７２．７ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして混合物を５−１０℃で１時間撹拌し、そして次いで室温まで温まらせ、そして窒素下で６０時間撹拌した。混合物を濾過し、そして次いで濾液を１Ｍの塩酸（３×）で抽出し、そして混合した抽出物をジクロロメタン（１５ｍｌ）で洗浄した。水相を重炭酸ナトリウム（６．７ｇ）で塩基性化し、そして次いで混合物をジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。混合した有機抽出物を蒸発して、褐色の油状物を得て、これをシリカのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の０−３％のメタノールの混合物で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして次いで蒸発して、５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．６７ｇ、６％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．０５（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ １９０（ＭＨ＋）。
実施例７３
Ｎ’−［５−［（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（更に、Ｎ’−［５−［（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）
実施例７２と類似の方法で、２−クロロ−Ｎ−［５−［（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（０．０５２、０．１４４ｍｍｏｌ）を、（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（更に、（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる；０．０４３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。反応が完結した後、混合物を分離用ｈｐｌｃによって、１％のアンモニアを含有する水中の２５−４５％のアセトニトリルの勾配で溶出して精製した。精製物を含有する画分を混合し、そして蒸発して、表４の実施例７３（０．０２２ｇ、３５％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．１８（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ４３８（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩は、実施例１に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−［５−［（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンは、以下のように調製した：
ａ）２，４−ジクロロピリミジン（０．１３１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び５−［（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．２０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）並びにトリエチルアミン（０．２２４ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）中の溶液を、６０℃で６日間加熱した。更なる量の５−［（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．０６０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を６０℃で更に１８時間加熱した。混合物を蒸発し、そして残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）間に分配した。層を分離し、そして次いで水相を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で更に抽出した。混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして次いで蒸発した。残渣油をシリカのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の０−３％のメタノールの混合物で溶出して精製して、２−クロロ−Ｎ−［５−［（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（０．０５３ｇ、１８％収率）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ３６０（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−［（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように調製した：
ｉ）実施例７２ｉのために記載したものと類似の反応において、５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−オール（３．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を、３，５−ジメトキシベンジルアルコール（６．１２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）と反応させて、５−［（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．６１５ｇ、８％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．７４（ｓ，６Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ２５０（ＭＨ＋）。
実施例７４
Ｎ’−［５−［（３−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例３８と類似の方法で、しかし５−［（３−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１５３．５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１当量）から出発し、そして１％のアンモニアを含有する水中のアセトニトリルの３５−５５％の勾配を使用して、精製して調製した。表題化合物を、固体（４７．７ｍｇ、１７％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．１９（ｔ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｑ，２Ｈ），４．５８（ｄ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−［（３−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように調製した：
ａ）１Ｍのボラン・ＴＨＦ複合体（６０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ、３当量）を、ｍ−エチル安息香酸（３ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ、１当量）を含有する無水のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の溶液に加え、そして室温で３日間撹拌した。反応物をガスの発生が停止するまでのメタノールの滴下による添加によってクエンチした。ある程度の水を更に加えた。溶媒を減圧下で蒸発して、白色の残渣を得た。この残渣を酢酸エチル中に抽出し、そして水で、次いで食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発して、（３−エチルフェニル）メタノールを、黄色の油状物として得た。（２．６７ｇ、９８％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．１８（ｔ，３Ｈ），２．６０（ｑ，２Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），５．０９（ｔ，１Ｈ），７．０５−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ）。
ｂ）ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の３−アミノ−５−ヒドロキシピラゾール（１．６２ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ、１当量）を、０度ｃに冷却した。次いでトリフェニルホスフィンを反応混合物に加えた（５．１４５ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）。次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．８６ｍｌ、１９．６０ｍｍｏｌ、１．２０）を滴下により１５分かけて加えた。反応物を０度で６０分間保持（ベージュ色の沈殿物が溶液から発生）してから、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（３−エチルフェニル）メタノール（２．６７ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ、２当量）を滴下により加えた。反応物を０度ｃで更に６０分間保持してから、室温まで一晩で温めた。反応混合物を濾過し、そして濾液を２ＭのＨＣｌ水溶液に三回分配した。洗液を混合し、そして酢酸エチルで抽出した。分離後、酸性の層をアンモニアの添加によって塩基性化し、そして酢酸エチルで二回再抽出した。酢酸エチル抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発して、粗製の５−［（３−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンを、黄色の油状物（５４０ｍｇ）として得て、これを精製なしに更に使用した。
実施例７５
Ｎ４−［５−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（更に、Ｎ’−［５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）
２−クロロ−Ｎ−［５−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（５５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）及び［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］アミン・ＨＣｌ（更に、（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる；５８ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（１０２ｕｌ、０．５８２ｍｍｏｌ）と共に、２−メトキシエタノール（２ｍｌ）中で、マイクロ波反応器中で１６０℃で最初の３０分間、次いで更に２０分間加熱した。溶液を乾燥状態まで蒸発し、そして残渣を逆相の酸性の分離用ｈｐｌｃによって、Ｈ２Ｏ＋０．２％ＴＦＡ中のＭｅＣＮの５−５０％の勾配を使用して精製した。生成物の画分をＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、真空下で蒸発して溶媒を除去し、そして酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。ゴム状の残渣をエーテル及びヘキサンの混合物で摩砕して、生成物を結晶させ、溶媒を蒸発し、そして生成物を真空下で乾燥して、表題化合物を、白色の固体（３０ｍｇ、４３％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．２４（ｄ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ−水のピークによって不明瞭），３．３６−３．５４（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，２Ｈ），４．６２−４．７６（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｂｓ，１Ｈ），６．０４（ｂｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），９．９７（ｂｓ，１Ｈ），１１．８６（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ３６０（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩は、実施例１に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−［５−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンは、以下のように調製した：
ａ）３−アミノ−５−ヒドロキシピラゾール（１ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）を、窒素下のジクロロメタン（１５ｍｌ）中で攪拌した。次いでトリフェニルホスフィン（３．１８ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を氷浴中で冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．３８ｍｌ、１２．１１ｍｍｏｌ）を約１５分の時間をかけて滴下により加えた（温度＜１５℃）。次いで反応混合物を氷浴中で１時間撹拌した。１−メトキシ−２−プロパノール（１．１９ｍｌ、１２．１１ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下により加え、反応混合物を室温まで１時間かけて温まらせ、そして窒素下で３日間撹拌した。
反応混合物を濾過して、ある程度の不溶性の固体を除去し、そしてジクロロメタンで徹底的に洗浄した。濾液を２ＭのＨＣｌ（水溶液）（２×１０ｍｌ）で抽出し、そして混合した抽出物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で洗浄した。水相を固体のＮａＨＣＯ３で塩基性化し、そしてジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で再抽出した。次いで塩基性の水相を乾燥状態まで蒸発し、そして酢酸エチルで洗浄し、濾過して、無機物を除去し、そして酢酸エチルで徹底的に洗浄した。水相から濾過された固体をＮａ２ＣＯ３水溶液中に再溶解し、次いで酢酸エチルで再抽出した；次いで水溶液のｐＨをｐＨ７−８に調節し、そして酢酸エチルで再抽出した。酢酸エチル抽出物及び洗液を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、生成物、５−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを、オレンジ色／褐色の油状物（０．６０ｇ、３５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．１８（ｄ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．４８（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｂｓ，２Ｈ），１０．３４（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ １７２（ＭＨ＋）。
ｂ）５−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．４１ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を、窒素下のエタノール（３０ｍｌ）中で攪拌した。トリエチルアミン（０．６６８ｍｌ、４．７９ｍｍｏｌ）を、続いて２，４−ジクロロピリミジン（３５７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６５℃で３日間加熱した。溶液を冷却させ、そして溶媒を真空下で除去した。残渣を２０ｇのシリカのイソリュートカラムで、ジクロロメタン中の０−３％のメタノールで溶出して精製して、生成物、２−クロロ−Ｎ−［５−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンを、淡黄色の固体（１１４ｍｇ、１７％収率）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ２８２（Ｍ−Ｈ）。
実施例７６
Ｎ２−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ４−［５−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン（更に、Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られる）
２−クロロ−Ｎ−［５−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（５５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）及び１−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン・ＨＣｌ（更に、（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩としても知られる；５１ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（１０２ｕｌ、０．５８２ｍｍｏｌ）と共に、２−メトキシエタノール（２ｍｌ）中で、マイクロ波反応器中で１６０℃で最初４０分間、次いで更に１時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣を逆相塩基性の分離用ｈｐｌｃによって、Ｈ２Ｏ＋１％ＮＨ４ＯＨ（水溶液）中の２０−４０％のＭｅＣＮの勾配を使用して精製した。混合した生成物の画分を蒸発して、ゴム状物を得て、次いでこれをエーテル及びヘキサンで摩砕して、生成物を結晶させた。溶媒を蒸発し、そして固体を真空下で乾燥して、表題化合物を、白色の固体（２７ｍｇ、３６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ０．６４−０．７７（ｍ ２Ｈ），０．９１−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ），１．８９−２．０２（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ水のピークにより遮蔽），３．３８−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄ，２Ｈ），４．６４−４．７７（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｂｓ，１Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），９．９８（ｂｓ，１Ｈ），１１．８７（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ３８６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−［５−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンは、実施例７５ａ）のように調製した。
３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩は、実施例３に概要を記載したように合成した。
実施例７７
５−［［［４−［（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］１，２−オキサゾール−３−カルボン酸エチル
２−クロロ−Ｎ−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０．７４１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の２−メトキシエタノール（１５ｍｌ）中のマイクロ波試験管中の溶液に、５−（アミノメチル）１，２−オキサゾール−３−カルボン酸エチル・ＴＦＡ塩（１．００５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、続いてＤＩＰＥＡ（１．２７ｍｌ、７．３０ｍｍｏｌ、２．５当量を加えた。次いで混合物を２００℃で４５分間マイクロ波中で加熱した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタン中に溶解し、そして水で、続いて食塩水で洗浄した。次いで有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下で減量して、０．９３９ｇの褐色のゴム状物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、イソヘキサン／酢酸エチル（５０／５０）で溶出して精製した。適当な画分を収集し、そして真空下で減量して、表題化合物を、黄色の固体（３１１ｍｇ、２８％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００．１３３ＭＨｚ，ｄ４ 酢酸）：δ １．２５−１．３２（９Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｑ），４．５５−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｄ），６．５９（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ３８８（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンは、以下のように調製した：
２，４−ジクロロピリミジン（１０．０５１ｇ、６７，０ｍｍｏｌ．１当量）及び３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１０．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、エタノール（１００ｍｌ）中で一緒に混合し、そして窒素雰囲気下の６０℃で５日間攪拌した。反応混合物を真空中で減量し、そして残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に溶解し、そして水で二回（２００ｍｌ）、続いて食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過し、真空下で減量して、粗製の淡黄色の油状物を１７．１ｇ得た。シリカを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、９５％のジクロロメタン及び５％のメタノールから９０％のジクロロメタン及び１０％のメタノールへの混合物で溶出する精製により、油状固形物（１３．７ｇ）を得た。この油状固形物を熱ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中に溶解した。静置により、白色の固体が結晶し、これを濾過し、エーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥して、白色結晶の固体を得て、これは不純物であった。濾液を真空中で減量し、そして次いでジエチルエーテル中の５０％の熱メタノールの混合物中に溶解した。再び固体がゆっくりと結晶し、これを濾過して取出し、ジエチルエーテル中の５０％メタノールの混合物（１００ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥して、表題化合物を、白色の固体（５．００３ｇ、２９％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００．１３３ＭＨｚ，ｄ４酢酸）δ １．３１（６Ｈ，ｄ），４．４７−４．５４（１Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ２５４（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−（アミノメチル）１，２−オキサゾール−３−カルボン酸エステルは、文献（Ｂａｒｌａａｍ，Ｂｅｒｎａｒｄ；Ｐａｐｅ，Ａｎｄｒｅｗ；Ｔｈｏｍａｓ，Ａｎｄｒｅｗ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＩＧＦ−１）．ＷＯ２００３０４８１３３）中に記載された方法によって調製することができる。
実施例７８
５−［［［４−［（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド
５−［［［５−ブロモ−４−［（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）中の撹拌され、脱ガスされた溶液に、Ｐｄ／Ｃ触媒（１４ｍｇ）を加えた。水素ガスをバルーンによって導入し、そして混合物を室温で３０時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、そしてエタノールで、続いてメタノール性アンモニアで洗浄した。次いで濾液を真空中で蒸発し、そしてＳＣＸカラムに入れ、そして遊離塩基をメタノール性アンモニア溶液で洗い出した。次いでこの溶液を真空中で蒸発して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（１１０ｍｇ、９９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．２６（６Ｈ，ｄ），４．６７（３Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｓ），９．９８（１Ｈ，ｓ）， １１．８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ３５９．５（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−［［［５−ブロモ−４−［（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドは、以下のように調製した：−
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０．３０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、５−（アミノメチル）１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドＴＦＡ塩（０．２９９ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６２８μｌ、３．６ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエタノール（４ｍＬ）を加え、そしてマイクロ波中で２００°で３０分間反応させた。混合物を真空中で蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を収集し、そして真空中で蒸発して、淡黄色の固体（０．１６６ｇ、４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．３２（６Ｈ，ｄ），４．６５−４．７５（３Ｈ，ｍ），５．７０（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｂｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．１０（２Ｈ，ｂｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ），９．４３（１Ｈ，ｂｓ），１１．８０（１Ｈ，ｂｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ４３９（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンは、以下のように調製した：−
３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（更に、５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンとしても知られる；２．００５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の窒素下の溶液に、トリエチルアミン（２．３７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、そして２，４−ジクロロ−５−ブロモピリミジン（３．２３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の溶液を滴下により加えた。次いで混合物を室温で１８時間攪拌させた。この時間後、混合物を真空中で蒸発して、黄色の固体を得て、これを酢酸エチルで結晶化し、濾過し、そして高真空下で乾燥して、淡黄色の固体を得た。この固体を水で徹底的に洗浄し、そして濾過して取りだした。生成物を一晩乾燥したままにした（１．６４５ｇ、３５％）ＭＳ：ｍ／ｚ ３３２（ＭＨ＋）。
５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、実施例６６に概要を記載したように合成した。
出発物質として使用した５−（アミノメチル）１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドは、２−オキソアセトアミドを出発物質として使用したことを除き、実施例３２で（３−ピリミジン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミンのために記載したものと類似の方法で調製した。
実施例７９
Ｎ−メチル−５−［［［４−［（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド
試験管に、５−［［［４−［（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］１，２−オキサゾール−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、続いてメタノール中の２Ｍのメチルアミン（４．００ｍｌ）を加えた。混合物を３時間室温で３時間震盪した。この時間後、混合物を濃縮して、黄色のゴム状物を得た。このゴム状物をＤＭＦ（４ｍｌ）中に溶解し、そして塩基性の分離用ＨＰＬＣによって、Ｈ２Ｏ＋１％のＮＨ４ＯＨ中の１５−３５％のＭｅＣＮの勾配を使用して精製した。適当な画分を収集し、そして濃縮して、表題化合物を、白色の固体（５７ｍｇ５９％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００．１３３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．２７（６Ｈ，ｄ），２．７８（３Ｈ，ｓ），４．６８（３Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｓ），９．４３（１Ｈ，ｓ），１１．４１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ３７３（ＭＨ＋）。
５−［［［４−［（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］１，２−オキサゾール−３−カルボン酸エステルは、実施例７７に概要を記載したように合成した。
実施例８０
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［［［４−［（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド
試験管に、５−［［［４−［（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］１，２−オキサゾール−３−カルボン酸エチル（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、続いて３３％の無水エタノール中のジメチルアミン（４ｍＬ）を加えた。この混合物を震盪し、そして７５℃で３時間加熱した。この時間後、混合物を真空下で減量して、黄色のゴム状物を得た。このゴム状物をＤＭＦ（４ｍｌ）中に溶解し、そして塩基性の分離用ＨＰＬＣによって、Ｈ２Ｏ＋１％のＮＨ４ＯＨ中の１５−３５％のＭｅＣＮの勾配を使用して精製した。適当な画分を収集し、そして真空下で減量して、表題化合物を、白色の固体（１３ｍｇ、２１％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．２７（６Ｈ，ｄ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），４．６８（３Ｈ，ｄ），５．２８（１Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ），１０．０９（１Ｈ，ｓ），１１．８５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ３８７（ＭＨ＋）。
５−［［［４−［（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］１，２−オキサゾール−３−カルボン酸エステルは、実施例７７に概要を記載したように合成した。
実施例８１
Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−ピリミジン−５−イル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２−クロロ−Ｎ−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）の２−メトキシエタノール（３ｍｌ）中のマイクロ波試験管中の溶液に、（３−ピリミジン−５−イル１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン・ＴＦＡ塩（１１７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０２当量）を加えた。次いで混合物を２００℃で３０分間マイクロ波（Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒ）中で加熱した。溶媒を真空中で除去した。残渣をメタノール中に溶解し、そして５ｇのＩｓｏｌｕｔｅのＳＣＸ−３カラムに入れた。次いで化合物をメタノール性アンモニアで洗い出し、そして真空下で減量して、褐色のゴム状物を得た。このゴム状物を４ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、そして塩基性の分離用ＨＰＬＣによって、Ｈ２Ｏ＋１％のＮＨ４ＯＨ中の１５−３０％のＭｅＣＮの勾配を使用して精製した。適当な画分を収集し、そして真空下で減量して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（５０ｍｇ、３３％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００．１３３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．２７（６Ｈ，ｄ），４．６０−４．７５（３Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｂｓ），６．１６（１Ｈ，ｂｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｂｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），９．１７（２Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，ｓ），９．４９（１Ｈ，ｂｓ），１１．４５（１Ｈ，ｂｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ３９４（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンは、実施例７７のように調製した。
（３−ピリミジン−５−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン・ＴＦＡ塩は、実施例３２に概要を記載したように合成した。
実施例８２
Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−ピリミジン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２−クロロ−Ｎ−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の、２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中のマイクロ波試験管中の溶液に、（３−ピリミジン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン・ＴＦＡ塩（０．１３７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を２００°で３０分間マイクロ波中で加熱した。この時間後、溶媒を真空中で除去した。残渣をメタノール中に溶解し、そしてクロマトグラフィーによって、ＳＣＸ−３カラムを使用して精製した。化合物をメタノール性アンモニアで洗い出して、褐色のタール状物を得て、これをその後、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５％／５％）で溶出して精製した。所望の画分を収集し、そして真空中で減量して、褐色のゴム状物を得た。このゴム状物を４ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、そして塩基性の分離用ＨＰＬＣによって、Ｈ２Ｏ＋１％のＮＨ４ＯＨ中の１５−３５％のＭｅＣＮの勾配を使用して精製した。適当な画分を収集し、そして真空中で減量して、表題生成物（０．０３４ｇ、２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．２６（６Ｈ，ｄ），４．５７−４．７７（３Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｔ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．９６（２Ｈ，ｄ），９．９４（１Ｈ，ｓ），１１．８７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ３９４（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンは、実施例７７のように調製した。
出発物質として使用した（３−ピリミジン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン・ＴＦＡ塩は、実施例８１に概要を記載したように調製した。
実施例８３
Ｎ−［［３−（オキソラン−３−イル）１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
２−クロロ−Ｎ−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）の２−メトキシエタノール（３ｍｌ）中のマイクロ波試験管中の溶液に、［３−（オキソラン−３−イル）１，２−オキサゾール−５−イル］メタンアミン（１５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、２．３当量）を加えた。次いで混合物を２００℃で４５分間マイクロ波（Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒ）中で加熱した。溶媒を真空中で除去した。残渣をメタノール中に溶解し、そして５ｇのＩｓｏｌｕｔｅのＳＣＸ−３カラムに入れた。次いで化合物をメタノール性アンモニアで洗い出し、そして真空下で減量して、ゴム状物を得た。このゴム状物を４ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、そして塩基性の分離用ＨＰＬＣによって、Ｈ２Ｏ＋１％のＮＨ４ＯＨ中の２０−４０％のＭｅＣＮの勾配を使用して精製した。適当な画分を収集し、そして真空下で減量して、表題化合物を、淡いオレンジ色の固体（４２ｍｇ、２８％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．２７（６Ｈ，ｄ），１．９３−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３１（１Ｈ，ｍ），３．３５−４．０１（５Ｈ，ｍ），４．５１−４．７３（３Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），９．９７（１Ｈ，ｓ），１１．８７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ３８６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンは、実施例７７のように調製した。
出発物質として使用した［３−（オキソラン−３−イル）１，２−オキサゾール−５−イル］メタンアミンは、オキソラン−３−カルバルデヒドを出発物質として使用したことを除き、実施例３２に（３−ピリミジン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミンのために記載したものと類似の方法で調製した。最終収率は、８６％であった。
実施例８４
Ｎ−［［３−（オキソラン−２−イル）１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
２−クロロ−Ｎ−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）の２−メトキシエタノール（３ｍｌ）中のマイクロ波試験管中の溶液に、［３−（オキソラン−２−イル）１，２−オキサゾール−５−イル］メタンアミン（１５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、２．３当量）を加えた。次いで混合物を２００℃で４５分間マイクロ波（Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒ）中で加熱した。溶媒を真空中で除去した。残渣をメタノール中に溶解し、そして５ｇのＩｓｏｌｕｔｅのＳＣＸ−３カラムに入れた。化合物をメタノール性アンモニアで洗い出し、そして真空下で減量して、ゴム状物を得た。このゴム状物を４ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、そして塩基性の分離用ＨＰＬＣによって、Ｈ２Ｏ＋１％のＮＨ４ＯＨ中の２０−４０％のＭｅＣＮの勾配を使用して精製した。適当な画分を収集し、そして真空下で減量して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（１８ｍｇ、１２％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００．１３３ＭＨｚ，ｄ４酢酸）：δ １．２７（６Ｈ，ｄ），１．９０−１．９３（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．２３（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．８４−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｄ），６．２１（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ３８６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンは、実施例７７のように調製した。
出発物質として使用した［３−（オキソラン−２−イル）１，２−オキサゾール−５−イル］メタンアミンは、オキソラン−２−カルバルデヒドを出発物質として使用したことを除き、実施例３２に（３−ピリミジン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミンのために記載したものと類似の方法で調製した。
実施例８５
Ｎ−［［３−（オキサン−４−イル）１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
２−クロロ−Ｎ−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）の２−メトキシエタノール（３ｍｌ）中のマイクロ波試験管中の溶液に、［３−（オキサン−４−イル）１，２−オキサゾール−５−イル］メタンアミン（（１１３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．６当量）を加えた。次いで混合物を２００℃で４５分間マイクロ波（Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒ）中で加熱した。溶媒を真空中で除去した。残渣をメタノール中に溶解し、そして５ｇのＩｓｏｌｕｔｅのＳＣＸ−３カラムに入れた。次いで化合物をメタノール性アンモニアで洗い出し、そして真空下で減量して、ゴム状物を得た。このゴム状物を４ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、そして塩基性の分離用ＨＰＬＣによって、Ｈ２Ｏ＋１％のＮＨ４ＯＨ中の２０−４０％のＭｅＣＮの勾配を使用して精製した。適当な画分を収集し、そして真空下で減量して、表題化合物を、淡いクリーム色の固体（３５ｍｇ、２２％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００．１３３ＭＨｚ，ｄ４酢酸）：δ １．２７（６Ｈ，ｄ），１．６２−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．８９（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．６２（３Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄ），６．２１（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ４００（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンは、実施例７７のように調製した。
出発物質として使用した［３−（オキサン−４−イル）１，２−オキサゾール−５−イル］メタンアミンは、オキサン−４−カルバルデヒドを出発物質として使用したことを除き、実施例３２に（３−ピリミジン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミンのために記載したものと類似の方法で調製した。
実施例８６
Ｎ’−（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
３−エトキシ−５−アミノピラゾール（更に、５−エトキシピラゾール−３−アミンとしても知られる；０．２１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−２−（５−アミノメチル−３−メチルイソオキサゾール）ピリミジン（更に、４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンとしても知られる；０．３７１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の混合物を、８０℃で一晩加熱した。混合物を冷却させ、エタノールで希釈し、そして次いで濾過した。濾過した固体をアセトニトリル、ジメチルホルムアミド及びアンモニア水溶液の混合物中に溶解し、そして逆相分離用クロマトグラフィーによって、水（１％のアンモニアを含有）中のアセトニトリルの勾配で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして真空中で濃縮した。得られた沈澱物を濾過によって収集し、そして真空下で室温で乾燥して、表題化合物（０．１１８ｇ、２３％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋酢酸）：δ ７．８９（ｄ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），５．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ３１６（ＭＨ＋）。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように調製した。
３−エトキシ−５−アミノピラゾール（更に、５−エトキシピラゾール−３−アミンとしても知られる）は、文献：Ｋａｗａｇｉｓｈｉ，Ｔｏｓｈｉｏ；Ｓａｔｏ，Ｔａｄａｈｉｓａ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ３−ａｌｋｏｘｙ−５−ａｍｉｎｏｐｙｒａｚｏｌｅｓ ａｓ ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｆｏｒ ｐｈｏｔｏｇｒａｐｈｉｃ ｃｏｕｐｌｅｒｓ ａｎｄ ｄｒｕｇｓ．ＪＰ６３２５０３６８中に記載されている。
実施例８７
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［（３−モルホリン−４−イルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１１と類似の方法で、しかし５−［（３−モルホリン−４−イルフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１８２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）出発して調製し、そして１％アンモニアを含有する水中のアセトニトリルの２５−４５％の勾配を使用して、精製した。表題化合物を、固体（２８．４ｍｇ、９．３％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．１９（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，４Ｈ），３．７４（ｔ，４Ｈ），４．５８（ｄ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６３（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−［（３−モルホリン−４−イルフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、実施例７４ａ）中の５−［（３−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンと同様な方法で調製し、そして粗製のまま次の工程に持ち込んだ。
実施例８８
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［（３−メチルスルホニルオキシフェニル）メトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例３８と類似の方法で、しかし５−［（３−メチルスルホニルオキシフェニル）メトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）で出発して調製し、そして１％アンモニアを含有する水中のアセトニトリルの１５−３５％の勾配を使用して、精製した。表題化合物を、固体（３７．５ｍｇ、２９％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．１９（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），１１．９５（ｓ，１Ｈ）． ＭＳ：ｍ／ｚ ４７２（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−［（３−メチルスルホニルオキシフェニル）メトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、（３−メチルスルホニルオキシフェニル）メタノールから、実施例７４ａ）中の５−［（３−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンと類似の方法で調製した。透明なフィルム状物（８０ｍｇ、９％収率）として単離した。ＭＳ：ｍ／ｚ ２８４（ＭＨ＋）。
実施例８９
Ｎ−［３−［［５−［［２−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシメチル］フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−［［５−［［２−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシメチル］安息香酸（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）、ジフェニルホスホリルアジド（４０μｌ、０．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（２３μｌ、０．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ｔ−ブタノール（３ｍｌ）中に溶解し、そして１５０℃で２０分間加熱した。この時間後、混合物を濃縮し、そして残渣を塩基性の分離用ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、表題化合物（１４ｍｇ、１７％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．４８（ｓ，９Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４９３（ＭＨ＋）。
３−［［５−［［２−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシメチル］安息香酸は、実施例９８に概要を記載したように調製した。
実施例９０
［３−［［５−［［２−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシメチル］フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン
３−［［５−［［２−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシメチル］安息香酸（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４ｍｌ）中の撹拌された溶液に、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、続いてモルホリン（２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応物を２４時間室温で撹拌し、次いで濃縮し、そして残渣を水（１０ｍｌ）及び酢酸エチル（１０ｍｌ）間に分配した。それぞれの場合、有機層を分離し、そして水（２×１０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍｌ）、食塩水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、そして無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮して、表題化合物（２２ｍｇ、３２％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．２４（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．６８（ｍ，８Ｈ），４．６３（ｄ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），１１．９８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４９１（ＭＨ＋）。
３−［［５−［［２−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシメチル］安息香酸は、実施例９８に概要を記載したように調製した。
実施例９１
Ｎ−メチル−３−［［５−［［２−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシメチル］ベンズアミド
実施例９０と類似の方法を使用して、メチルアミン塩酸塩（２０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２当量）及びジイソプロピルエチルアミン（５０μｌ、０．２９当量、２当量）を出発物質として使用して調製して、表題化合物（４５ｍｇ、７４％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄ，３Ｈ），４．６３（ｄ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），１１．９８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３５（ＭＨ＋）。
実施例９２
３−［［５−［［２−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシメチル］ベンゾニトリル塩酸塩
実施例４６と類似の方法を使用して、しかし３−［（５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシメチル］ベンゾニトリル（７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で出発して調製して、表題化合物（２７ｍｇ、１７％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．１９（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．７５−７．９３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４０３（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−［（５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシメチル］ベンゾニトリルは、以下のように調製した：
ａ）３−アミノ−５−ヒドロキシピラゾール（２ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ、１当量）及びトリフェニルホスフィン（６．３６ｇ、２４．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中で３０分間攪拌した。この時間後、ＤＩＡＤ（４．７７ｍｌ、２４．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、温度を水浴で２０℃より低く保ちながらゆっくりと加え、そして得られた混合物を更に４５分間攪拌した。３−シアノベンジルアルコール（３．２３ｇ、２４．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液をゆっくりと加え、そして反応物を室温で２４時間撹拌したまま放置した。この時間後、固体を濾過して除去し、そして溶液を２ＭのＨＣｌ溶液（３×３０ｍｌ）で抽出した。水層をジエチルエーテル（２×３０ｍｌ）で逆洗し、次いで水酸化アンモニウムを使用して、混合物を冷却して、強い発熱を回避しながらｐＨ９に塩基性化した。溶液をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出し、そして有機画分を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、３−［（５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシメチル］ベンゾニトリルを、無色のゴム状物（３２１ｍｇ、７％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２１５（ＭＨ＋）。
実施例９３
Ｎ’−［５−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
実施例４６と類似の方法を使用して、しかし５−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で出発して調製して、表題化合物（４２ｍｇ、２６％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．１９（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４１２（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、実施例９２ａと類似の方法を使用して、しかし（３−クロロフェニル）メタノール（３．７５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）で出発して調製して、５−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１７９ｍｇ、４％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ４．７５（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２２４（ＭＨ＋）。
実施例９４
Ｎ’−［５−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
実施例４６と類似の方法を使用して、しかし５−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で出発して調製して、表題化合物（７３ｍｇ、４７％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．１９（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３９６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、実施例９２ａ）と類似の方法を使用して、しかし（３−フルオロフェニル）メタノール（３．３ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）で出発して調製して、５−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４２８ｍｇ、１０％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ４．７６（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．０９−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２０８（ＭＨ＋）。
実施例９５
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
実施例４６と類似の方法を使用して、しかし５−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で出発して調製して、表題化合物（２９ｍｇ、１７％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．１８（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、実施例９２ａと類似の方法を使用して、しかし［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（４．６３ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）で出発して調製して、５−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１２１ｍｇ、２．４％）を、オフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ２５８（ＭＨ＋）。
実施例９６
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
実施例４６と類似の方法を使用して、しかし５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で出発して調製して、表題化合物（５８ｍｇ、３８％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．１８（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、実施例９２ａと類似の方法を使用して、しかし［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（４．２７ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）で出発して調製して、５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１７７ｍｇ、３．４％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ４．７７（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２５８（ＭＨ＋）。
実施例９７
３−［［５−［［２−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシメチル］安息香酸メチル塩酸塩
実施例４６と類似の方法を使用して、しかし３−［（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシメチル］安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）で出発して調製して、表題化合物（３２０ｍｇ、４４％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．１８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．８９−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−［（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシメチル］安息香酸メチルは、実施例９２ａと類似の方法を使用して、しかし３−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（４．５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）で出発して調製して、３−［（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシメチル］安息香酸メチル（６０２ｍｇ、９％）を、褐色のゴム状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ３．８６（ｓ，３Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ） ＭＳ：ｍ／ｚ ２４８（ＭＨ＋）。
３−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチルは、以下のように調製した：
イソフタル酸モノ−メチル（８ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、１当量）を、テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中に室温で溶解した。１．０Ｍのボラン−ＴＨＦ溶液（２２２ｍｌ、２２２ｍｍｏｌ、５当量）をゆっくりと加え、そして溶液を２４時間室温で攪拌した。この時間後、メタノール（３０ｍｌ）をゆっくりと加え、そして反応物を室温で１時間撹拌し、その後、これを濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び１０％の水酸化アンモニウム水溶液間に分配し、そして有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で洗浄し、そして有機層を混合し、１０％の水酸化アンモニウム水溶液（２×５０ｍｌ）、２Ｍの塩酸（２×５０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）、食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、そして無水の硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮して、３−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチルを、無色の油状物（６．２ｇ、８４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄ，２Ｈ），５．３３（ｔ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：Ｎ／Ａ。
実施例９８
３−［［５−［［２−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシメチル］安息香酸
３−［［５−［［２−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシメチル］安息香酸エステル塩酸塩（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１当量）を、１滴の添加したメタノールを伴う２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（２ｍｌ）中に溶解した。混合物を１２０℃で２０分間加熱した。この時間後、反応物を概略１０℃に冷却し、そして２Ｍの塩酸で中和した。沈澱物を濾過し、そして冷水で洗浄し、次いで乾燥して、３−［［５−［［２−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシメチル］安息香酸を、白色の固体（１４ｍｇ、５２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ ２．１７（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．８７−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）。
３−［［５−［［２−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシメチル］安息香酸エステルは、実施例９７に概略を記載したように調製した。
実施例９９
Ｎ’−［５−［（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
５−［（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（更に、４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンとしても知られる；７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びエタノール（３ｍｌ）の混合物を、８０℃で２４時間加熱した。減圧下で蒸発した後、粗製の生成物を、アンモニア／メタノール／ＤＣＭ（２：８：９０）のシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして蒸発して、オフホワイト色の固体を得て、これは逆相分離用ＨＰＬＣ（酸性）による、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中のアセトニトリルの２５−４５％の勾配を使用する更なる精製を必要とした。不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、表題化合物を、白色の固体（１１ｍｇ、７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２９（３Ｈ，ｔ），２．１８（３Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｑ），４．６４−４．６６（２Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｓ），６．４３（２Ｈ，ｓ），６．７７−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ），８．０８（１Ｈ，ｄ），９．５６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２（ＭＨ＋）。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用した５−［（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、実施例８２ａ）と類似の方法を使用して、出発物質としての３−メトキシ−４−エトキシベンジルアルコール（４．７４ｇ、２６ｍｍｏｌ）から出発して調製した。５−［（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを、固体（９０ｍｇ、１．３％）として得た；ＭＳ：ｍ／ｚ ２６４（ＭＨ＋）。
実施例１００
Ｎ’−［５−［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
実施例４６と類似の方法を使用して、しかし５−［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）メトキシ］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で出発して調製して、表題化合物（５５ｍｇ、３３％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．１８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．９７−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４２６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）メトキシ］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、実施例９２ａと類似の方法を使用して、しかしメチル（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）メタノール（３．７９ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）で出発して調製して、５−［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）メトキシ］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２５８ｍｇ、５．４％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ４．７５（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２３８（ＭＨ＋）。
実施例１０１
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−（２−フェノキシエトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
５−（２−フェノキシエトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．４８３ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（０．４９５ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして８０℃で１８時間加熱した。混合物を濾過し、そして沈澱物を氷冷のエタノールで洗浄し、そして次いでエーテルで洗浄して、生成物（０．３５５ｇ、４０％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．２０（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｔ），４．３７（２Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），５．９（１Ｈ，ｓ），６．２２−６．４３（２Ｈ，ｄ），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．９５−６．９９（３Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．８０−８．９５（１Ｈ，ｓ），１１．２−１１．４（１Ｈ，ｓ），１２．５−１３．２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−（２−フェノキシエトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように調製した：
２−シアノアセトヒドラジド（２．３４ｇ、２４．１２ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸（９．１８ｇ、４８．２４ｍｍｏｌ）、２−フェノキシエタノール（１０．００ｇ、７２．３７ｍｍｏｌ）及びトルエン（１５ｍｌ）の混合物を、還流下（ＤｅａｎでＳｔａｒｋ条件）で５時間加熱した。酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、そして撹拌し、そして混合物を冷却させた。冷却した後、混合物を濾過し、そして得られた５−（２−フェノキシエトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンのスルホン酸塩を１０％の水酸化ナトリウム水溶液で中和した。次いで沈澱した５−（２−フェノキシエトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンを濾過し、ジエチルエーテル及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥して、最終生成物（１２１５ｍｇ、２３％）を得た。
実施例１０２
Ｎ−［（３−シクロブチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
２−クロロ−Ｎ−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（２５４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（３−シクロブチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン（１５３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びエタノール（３ｍｌ）の混合物を、１５０℃でマイクロ波中で３０分間加熱した。冷却した後、結晶の固体を濾過して取出し、冷エタノールで洗浄し、そして粗製の生成物を逆相分離用ＨＰＬＣ（塩基性）によって、１％の水酸化アンモニウムを含有する水中のアセトニトリルの３１−５１％の勾配を使用して精製した。所望の画分を収集し、そして蒸発して、表題化合物を、白色の固体（７８ｍｇ、２２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２８（６Ｈ，ｄ），１．８３−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．３２（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．５８（１Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｄ），９．９９（１Ｈ，ｍ），１１．８９（１Ｈ，ｍ），ＭＳ：ｍ／ｚ ３７０（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンは、実施例７７のように調製した。
出発物質として使用した（３−シクロブチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミンは、実施例２３のように調製した。
実施例１０３
Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−フェニルメトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
反応管に、４−クロロ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．４０ミリモル）、エタノール（２ｍｌ）、及び５−フェニルメトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８０ｍｇ、０．４２ミリモル）を加えた。混合物を一晩８０℃で加熱した。冷却した混合物を濾過し、そして固体をエタノールで洗浄した。固体を水中に懸濁し、そしてこれに数滴の濃アンモニアを加え、そして得られた固体を濾過して除去した。得られたゴム状物を水性の濾液と混合し、そして混合物をメタノールで希釈して、いずれもの固体を溶解した。混合物をＳＣＸ−２カラム上に注ぎ、そしてメタノールで洗浄した。生成物をメタノール中の２Ｎのアンモニアで溶出して、粗製の生成物を黄色のゴム状物として得た。粗製の生成物を逆相分離用ＨＰＬＣ（塩基性）によって、１％の水酸化アンモニウムを含有する水中のアセトニトリルの１０−９５％の勾配を使用して精製した。生成物を、固体（１５ｍｇ、９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００．１３ＭＨｚ）δ ０．７１（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｂｓ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ） ７．３−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｂｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），９．９７（ｂｓ，１Ｈ），１１．９（ｂｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ４０４（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した４−クロロ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１９のように調製した。
出発物質として使用した５−フェニルメトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（更に、５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンとしても知られる）は、実施例７２のように調製した。
実施例１３１
Ｎ’−［５−［（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
エタノール（４ｍｌ）中の、２−クロロ−Ｎ−［５−［（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）メトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（７３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン・塩酸塩（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−プロパン−２−イル−プロパン−２−アミン（１１２μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を、１８０℃でマイクロ波反応器中で４５分間加熱した。反応混合物を冷却し、そして溶液を濃縮した。粗製の生成物を逆相分離用ＨＰＬＣ（塩基性）によって、１％の水酸化アンモニウムを含有する水中のアセトニトリルの３５−５５％の勾配を使用して精製した。不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、表題化合物をゴム状物（８ｍｇ、９％収率）として得た。Ｈ ＮＭＲ（５００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．１７（３Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ）４．５０−４．５９（２Ｈ，ｍ），５．０３，（２Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ），１０．０８（１Ｈ，ｓ），１１．９５（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４２２（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン・塩酸塩は、実施例１に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−［５−［（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）メトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンは、以下のように調製した：
エタノール（１５ｍｌ）中の、５−［（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）メトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン一塩酸塩（２５６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（１７０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−プロパン−２−イル−プロパン−２−アミン（４２３μｌ、２．３８ｍｍｏｌ）を、８０℃で１４４時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして溶液を濃縮した。粗製の生成物をシリカの正常相のクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中のメタノールの０−５％の勾配を使用して精製した。不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、表題化合物を、油状物として得た。（７５ｍｇ、２３％収率）。
ＭＳ：ｍ／ｚ ３４６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−［（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）メトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン一塩酸塩は、以下のように調製した：
トリフェニルホスフィン（４．０９５ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の撹拌された溶液に、５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−オール（１．４３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加え、そして懸濁液を１時間室温で撹拌し、そして次いで５−１０℃に冷却した。（ＮＺ）−Ｎ−プロパン−２−イルオキシカルボニルイミノカルバミン酸プロパン−２−イル（３．０８ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）を３０分かけて加え、そして混合物を室温まで温まらせ、そして１時間攪拌した。（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）メタノール（１．８３ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液を加え、そして混合物を２４時間撹拌した。混合物を濾過し、そして有機層を２ＭのＨＣｌ（３×１００ｍｌ）で抽出した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。静置により、固体がＤＣＭ母液から結晶した。これを濾過して取出して、５−［（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン一塩酸塩を、白色の固体（２５９ｍｇ、１８．２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３０（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．７５（３Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｔ），７．５４−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．６６（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２３３（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）メタノールは、以下のように調製した：−
水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中の１Ｍの溶液（２２．４ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）を、１０分かけて窒素下の−４℃で、３−メトキシ−５−メチル−安息香酸メチル（２．５２５ｇ、１４ｍｍｏｌ）の無水のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の撹拌された溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そして５Ｎの塩酸でクエンチし、そしてｐＨ７に調節した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして残渣をエーテル及び水（それぞれ５０ｍｌ）間に分配した。これをジエチルエーテル（３×４０ｍｌ）で抽出し、飽和の食塩水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）メタノールを、油状物（１．８６４ｇ、８７．６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．２７（３Ｈ，ｄ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｄ），５．１０（１Ｈ，ｔ），６．６２（１Ｈ，ｓ），６．６９−６．７１（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ １７５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
出発物質として使用した３−メトキシ−５−メチル−安息香酸メチルは、以下のように調製した：
３−ヒドロキシ−５−メチル−安息香酸メチル（４．１６ｇ、２５ｍｍｏｌ）の無水のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、１．５１ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）撹拌された懸濁液に２０℃で滴下により加えた。反応混合物を２０分間２０℃で撹拌し、そしてヨードメタン（２．３６ｍｌ、３７．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。懸濁液を１８時間撹拌した。反応混合物を氷及び水（５０ｇ及び１００ｍｌ）の混合物上に注ぐことによってクエンチした。生成物を酢酸エチル（４×２５ｍｌ）で抽出し、そして抽出物を水及び飽和の食塩水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、粗製の３−メトキシ−５−メチル−安息香酸メチルを、油状物（４．９３ｇ、＞１００％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３５（３Ｈ，ｄ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），７．０５−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．３９（１Ｈ，ｍ）。
出発物質として使用した３−ヒドロキシ−５−メチル−安息香酸エステルは、文献（Ｆｒｅｄ Ａ．Ｔｕｒｎｅｒ ａｎｄ Ｊａｍｅｓ Ｅ Ｇｅａｒｉｅｎ−Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９５９，Ｖｏｌｕｍｅ ２４，ｐ １９５２−Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒｅｓｅｒｐｉｎｅ Ａｎａｌｏｇｓ）中に記載されている方法によって調製した。
実施例１３５
Ｎ’−［５−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１３０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（１２４ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）と共に、エタノール（８ｍｌ）中でマイクロ波反応器中で１２０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を５℃で２日間静置させた。沈澱した固体を濾過によって収集し、エタノールで洗浄し、そして真空下で乾燥した。粗製の固体を分離用ＨＰＬＣによって、水（１％のＨＮ３を含有）及びＭｅＣＮの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、Ｎ’−［５−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミンを、白色の固体（４５ｍｇ、１８％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．１９（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｄ），５．２５（２Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｂｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ），６．１７（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｂｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｂｓ），１１．９８（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用した５−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように調製した：−
３−アミノ−５−ヒドロキシピラゾール（０．５６ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．７８ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１６ｍｌ）中で窒素下で撹拌し、そして反応混合物を氷浴中で冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．３４ｍｌ、６．７８ｍｍｏｌ）を１０分の時間をかけて滴下により加えた。次いで反応混合物を氷浴中で１時間攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）メタノール（１．０７ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を５−１０分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を撹拌し、そして室温まで１時間かけて温まらせた。次いでこれを更に１８時間撹拌した。混合物を濾過し、そしてＤＣＭ（１０ｍｌ）で徹底的に洗浄した。濾液を２ＭのＨＣｌ（水溶液）（３×８ｍｌ）で抽出し、そして混合した抽出物を６ＮのＮａＯＨ（水溶液）で塩基性化した。塩基性化した水相をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物を濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。粗製の生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０−３％のＭｅＯＨで溶出して精製して、５−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを、白色の固体（３５４ｍｇ、２６％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ３．７５（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９。
出発物質として使用した（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）メタノールは、以下のように調製した：−
ボラン−テトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中の１Ｍの溶液、５２．６ｍｌ、５２．６ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボン酸（２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の窒素下の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣をメタノール（４０ｍｌ）中で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして粗製の生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０−１％のＭｅＯＨで溶出して精製した。純粋な生成物の画分を混合し、そして蒸発して、（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）メタノールを、白色の固体（１．４２ｇ、７７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．９０（ｓ，３Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．８４−６．８７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ）； ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５８。
実施例１３７
Ｎ’−［５−［（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
５−（（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５０ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（５１．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（１．５ｍｌ）中の溶液を、８０℃で３日間撹拌した。溶液を室温に冷却し、そして一晩静置させた。少量の結晶の固体を濾過によって除去し、そして濾液を乾燥状態まで蒸発した。濾液からの粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣによって、水（０．１％のＴＦＡを含有）及びＭｅＣＮの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製し、次いで分離用ＨＰＬＣによって、水（１％のＮＨ３を含有）及びＭｅＣＮの減少する極性の混合物を溶出剤として更に精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、Ｎ’−［５−［（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（２５ｍｇ、２７％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．２４（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｄ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｂｓ），６．０８（１Ｈ，ｄ），６．２２（１Ｈ，ｓ），６．９４−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｂｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．４２（１Ｈ，ｄ），１０．１０（１Ｈ，ｂｓ），１２．０１（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用した５−（（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように調製した：−
３−アミノ−５−ヒドロキシピラゾール（１ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．１８ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中で窒素下で撹拌し、そして反応混合物を氷浴中で冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．３８ｍｌ、１２．１１ｍｍｏｌ）を、１０分の時間をかけて滴下により加えた。次いで反応混合物を氷浴中で１時間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（４−メトキシピリジン−２−イル）メタノール（１．４９５ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。次いで反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、そしてＤＣＭ（１０ｍｌ）で徹底的に洗浄した。濾液を２ＭのＨＣｌ（水溶液）（３×８ｍｌ）で抽出し、そして混合した抽出物を６ＮのＮａＯＨ（水溶液）で塩基性化した。次いで塩基性化した水相をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。混合した塩基性相からのＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０−７％のＭｅＯＨで溶出して精製した。生成物の画分を混合し、そして蒸発して、生成物、５−（（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを、黄色のゴム状物（２２０ｍｇ、６７％純度）として得て、更なる精製なしに、その後の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ３．８３（３Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｄ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１。
実施例１４４
Ｎ−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
２−クロロ−Ｎ−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン（８３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−プロパン−２−イル−プロパン−アミン（０．１７１ｍｌ、０．９９ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（２ｍｌ）中に溶解し、そしてマイクロ波試験管中に密封した。反応物を１６０℃で１時間、次いで２００℃で２時間マイクロ波反応器中で加熱し、そして室温に冷却した。粗製の生成物をイオン交換クロマトグラフィーによって、ＳＣＸカラムを使用して精製した。組成の生成物をカラムから７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを使用して溶出し、そして次いで分離用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μのシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）によって、水（１％のＮＨ３を含有）及びＭｅＣＮの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、表題化合物（１３．００ｍｇ、９．２３％）を、黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２０（６Ｈ，ｄ），１．２７（６Ｈ，ｄ），２．９３−２．９９（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｄ），４．６６（１Ｈ，ｑ），５．２０（１Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ），６．２５（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ），９．９７（１Ｈ，ｓ），１１．８８（１Ｈ，ｓ） ＭＳ ｍ／ｚ ３５８（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンは、実施例７７のように調製した。
出発物質として使用した（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミンは、出発物質として２−メチルプロパノールを使用したことを除き、実施例３の３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩のために概要を記載したものと類似の方法で調製した。
実施例１４５
Ｎ−［［３−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ−エチル−Ｎ−プロパン−２−イル−プロパン−アミン（０．３８８ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）、［３−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メタンアミン（２５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１８９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（４ｍＬ）中に溶解し、そしてマイクロ波試験管中に密封した。反応物を１８０℃で４時間マイクロ波反応器中で加熱し、そして室温に冷却した。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣによって、水（１％のＮＨ３を含有）及びＭｅＣＮの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、表題化合物（７．００ｍｇ、２．４４４％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２５（６Ｈ，ｄ），１．６１（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｄ），４．６３（２Ｈ，ｄ），４．６５（１Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｄ），５．２３（１Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｄ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ），９．９８（１Ｈ，ｓ），１１．７５（１Ｈ，ｓ）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した［３−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メタンアミンは、（ＮＥ）−Ｎ−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチリデン］ヒドロキシルアミンを出発物質として使用したことを除き、実施例３の３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩のために概要を記載したものと類似の方法で調製した。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンは、実施例７７のように調製した。
実施例１４６
Ｎ−［［３−（１−メチルシクロプロピル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
２−クロロ−Ｎ−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）、［３−（１−メチルシクロプロピル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メタンアミン（１２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、２当量）及びＮ−エチル−Ｎ−プロパン−２−イル−プロパン−アミンＡ（０．１０３ｍｌ、０．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を、２−メトキシエタノール（１．５ｍｌ）中に溶解し、そしてマイクロ波試験管中に密封した。反応物を２００℃で７５分間マイクロ波反応器中で加熱してから、室温に冷却した。粗製の生成物の溶液を逆相分離用ＨＰＬＣ（塩基性）によって、１％の水酸化アンモニウム溶液を含有する水中のアセトニトリルの３１−５１％に勾配を使用して精製した。不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、表題化合物を、クリーム色の固体（３１．０ｍｇ、２１．２９％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ０．８２（２Ｈ，ｍ），０．９１（２Ｈ，ｍ），１．２８（６Ｈ，ｄ），１．３７（３Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｄ），４．６７（１Ｈ，ｂｓ），５．２１（１Ｈ，ｂｓ），６．０３（１Ｈ，ｂｓ），６．０８（１Ｈ，ｂｓ），７．６６（１Ｈ，ｂｓ），７．９１（１Ｈ，ｂｓ），９．９８（１Ｈ，ｂｓ），１１．７８（１Ｈ，ｂｄ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ ３７０（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した［３−（１−メチルシクロプロピル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メタンアミンは、以下のように調製した：−
１−メチルシクロプロパンカルバルデヒドオキシム（３．９０ｇ、３９．３４ｍｍｏｌ、１当量）及びプロパ−２−イニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．４３ｇ、８６．５５ｍｍｏｌ、２．２当量）のジクロロメタン（７０ｍｌ）中の撹拌された溶液を、＜５℃（氷浴）で窒素下で冷却した。次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１３％活性塩素）（３７．６ｍｌ、１６５．４３ｍｍｏｌ、４．２当量）を２時間の時間をかけて温度を＜１０℃より低く保ちながら撹拌された溶液（窒素下）に加えた。次いで得られた混合物を窒素下で６４時間撹拌してから、ジクロロメタン（１６０ｍｌ）及び水（１６０ｍｌ）で希釈し、そして分離した。有機層を飽和食塩水（１０７ｍｌ×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発して、淡黄色の油状物（１５．２２ｇ）を得て、これをメタノール（２５ｍｌ）中に溶解した。５Ｎの塩酸水溶液（２６．０ｍｌ、１２９．８２ｍｍｏｌ、３．３当量）、及び水（８ｍｌ）を加え、そして得られた溶液を５０℃で３時間撹拌してから、室温まで一晩で冷却させた。次いでメタノールを減圧下の蒸発によって除去し、そして残った水溶液をジクロロメタン（５２ｍｌ×２）で洗浄してから、４０重量／重量％の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２に調節し、そしてジクロロメタン（１０５ｍｌ×４）中に抽出した。次いでジクロロメタン抽出物を飽和食塩水（１５７ｍｌ×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過してから、減圧下で蒸発して、［３−（１−メチルシクロプロピル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メタンアミンを、褐色の油状物（２．９１ｇ、４８．６％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ０．８３（２Ｈ，ｍ），０．９１（２Ｈ， ｍ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．９９（２Ｈ，ｂｓ），３．７３（２Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ １５３（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−（５−プロパン−２−イルオキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンは、実施例７７のように調製した。
実施例１４７
Ｎ’−（５−メトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
エタノール中の、４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（０．２２５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．１１３ｇ、１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波試験管中に密封した。反応物を１００℃で２時間マイクロ波反応器中で加熱し、そして室温に冷却した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発した。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μのシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）によって、水（１％のＴＦＡを含有）及びＭｅＣＮの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、表題化合物（０．０６５ｇ、２１．５７％）を、黄色に固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．１９（３Ｈ，ｄ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｄ），５．６０−５．８１（１Ｈ，ｂｓ），６．２９−６．４５（２Ｈ，２ｂｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．８５（１Ｈ，ｂｓ），１１．１０（１Ｈ，ｂｓ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ３０２（ＭＨ＋）。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように調製した。
Figure 2009541480
Figure 2009541480
Figure 2009541480
実施例１０４
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）及び５−アミノ−３−（２−チエニル）ピラゾール（０．４７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、エタノール（５ｍｌ）中で混合し、そして８０℃で２４時間加熱した。この時間後、沈澱物を濾過し、そして冷エタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。固体を水（８ｍｌ）中に取込み、そして水酸化アンモニウム溶液を滴下により添加して使用してｐＨ９に塩基性化した。得られた固体を濾過し、そして冷水（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥して、表題化合物（７１ｍｇ、４５％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００．１３３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．１７（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３５４（ＭＨ＋）。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように調製した。
実施例１０５
Ｎ’−［５−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）及び５−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０５当量）から、実施例１０４の方法を使用して製造して、表題化合物（１１９ｍｇ、７８％）を、白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ３３７（ＭＨ＋）。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように調製した。
実施例１０６
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
５−［２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）及び４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）の、数滴のジオキサン中の４ＭのＨＣｌを含有するエタノール（５ｍｌ）中の混合物を、還流で１８時間加熱してから、冷却させた。沈殿した固体を濾過し、冷エタノールで洗浄し、次いで乾燥した。固体を水中に懸濁し、２Ｍの水酸化ナトリウムの添加によって塩基性化した。次いで固体を濾過し、水で、次いで５０％のエーテル／ヘキサンで洗浄し、そして一晩真空デシケーター中で６０℃で乾燥した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．１７（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．１１−６．４６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．９８−８．０３（ｍ，２Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），１２．０４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４４（ＭＨ＋）。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したとおりに調製した。
出発物質として使用した５−［２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン酸メチルから、実施例２４ａ）と同様な方法で調製した。オレンジ色の固体を得た（３３６ｍｇ、１３％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．９８（ｔ，２Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ），４．２６−４．７８（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．９７−８．０５（ｍ，３Ｈ），１１．１５（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２５６（ＭＨ＋）。
実施例１０７
Ｎ’−［５−［２−（２−フリル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２−クロロ−Ｎ−［５−［２−（２−フリル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）、（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（６２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）及びジイソプロピルエチルアミン（１５９μｌ、０．９１ｍｍｏｌ、３当量）のメトキシエタノール（３ｍｌ）中の混合物を、マイクロ波中で１９０℃で２４０分間加熱してから、溶媒を減圧下で蒸発した。粗製の生成物を酸性の逆相ｈｐｌｃで、０．２％のＴＦＡを含有する水中のアセトニトリルの２０−４０％の勾配を使用して精製した。不純物のない画分を採取し、そしてメタノールで予備湿潤化したＳＣＸ−３カラム上に富化した。メタノールで三回徹底的に洗浄した後、生成物を最後にメタノール中の１０％アンモニア溶液で溶出した。低体積まで蒸発後、白色の固体を得た。（６８．７ｍｇ、４８％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．１７（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．９９（ｍ，４Ｈ），４．５４（ｄ，２Ｈ），６．１１（ｄ，２Ｈ），６．２２−６．３３（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），１１．９５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３６６（ＭＨ＋）。
（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミンは、実施例１に概略を記載したように調製した。
出発物質として使用した２−クロロ−Ｎ−［５−［２−（２−フリル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンは、４−［２−（２−フリル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンから、実施例２７ｂ）で使用した２−クロロ−Ｎ−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンの合成と同様な方法で調製した。（２．２６ｇ、７８％収率、ベージュ色の固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．８７−２．９９（ｍ，４Ｈ），６．０３−６．２１（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．９１−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），１２．２３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２８９（ＭＨ＋）。
４−［２−（２−フリル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．１９ｇ、２工程で３１％）は、３−（２−フリル）プロパン酸エチルから出発して、実施例２４ａ）と類似の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．７０−２．８８（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ），６．３４（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０７の合成のための別法
Ｎ’−［５−［２−（２−フリル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１１と類似の方法で、しかし５−［２−（２−フリル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）で出発して調製した。表題化合物を、実施例中で使用した方法によって固体として単離した。（９５ｍｇ、５２％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．１７（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．９８（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｄ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），６．２４−６．３０（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），１１．９４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３６６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した４−［２−（２−フリル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように調製した：
ａ）２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（３４．８４ｇ、１００ｍｍｏｌ、１当量）及びフラン−２−カルバルデヒド（９６０９ｍｇ、１００ｍｍｏｌ、１当量）の無水のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の混合物を、室温で一晩２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、そして残渣をエーテルで摩砕して、褐色の溶液及び沈澱物を得た。固体を濾過し、洗浄し、そして除去した。次いで濾液を蒸発し、そしてシリカ上にジクロロメタンを使用して乾燥付加した。生成物を１２０ｇのシリカカラムで、ヘキサン中の０−２０％の酢酸エチルで溶出して精製した。不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、エチル−３−（２−フリル）プロパ−２−エノエートのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物を、淡黄色の油状物として得た。（ＮＭＲは、主としてｔｒａｎｓ生成物を示唆した）（１５．５ｇ、９３％）。
ｂ）エチル−３−（２−フリル）プロパ−２−エノエートのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物（１５．５ｇ、９３．２７ｍｍｏｌ、１当量）を、木炭上の１０％パラジウム（７７５ｍｇ、５重量％）を含有するエタノール（１２０ｍｌ）中で攪拌した。反応物を水素バルーン下で４時間攪拌した。次いで更なる量の木炭上の１０％パラジウム（７７５ｍｇ、５重量％）を加えた。反応物を水素バルーン下で、出発物質が示されなくなるまで更に９５分間攪拌した。反応物を濾過してパラジウムの残渣を除去し、そして減圧下で蒸発した。ＮＭＲは、生成物及び過剰還元された生成物の混合物を示唆した。粗製の生成物を１２０ｇのカラムのシリカのクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の２０％の酢酸エチルで溶出して精製した。不純物のない画分を減圧下で蒸発し、そして３−（２−フリル）プロパ−２−エン酸エチルを、透明な油状物（３．６９ｇ、２４％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ，３Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），６．０２（ｔｄ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ）。
次いで５−［２−（２−フリル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．０９ｇ、２工程で７２％）は、先に示したようなものと類似の方法で、エチル−３−（２−フリル）プロパノエートから出発して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．６９−２．９０（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ １７８（ＭＨ＋）。
実施例１０８
Ｎ’−［５−（３−フリルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
５−（３−フリルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１１７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（更に、４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンとしても知られる；１４７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びエタノール（５ｍｌ）の混合物を、１００℃でマイクロ波中で１５分間加熱した。冷却した後、結晶の固体を濾過して取出し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を、白色の固体（４２ｍｇ、１９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．２０（３Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｄ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．８２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ３６８（ＭＨ＋）。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概略を記載したように調製した。
出発物質として使用した５−（３−フリルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように調製した：
トリフェニルホスフィン（６．８２ｇ、２６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−ヒドロキシピラゾール（１．４９ｇ、ｍ１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中の混合物を、ＤＴＡＤ（５．９９ｇ、２６ｍｍｏｌ）で０℃で分割して処理した。１５分間０℃で撹拌し、そして３−フランメタノール（１．９１５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液を０℃で加えた。周囲温度で１８時間撹拌した。濾過後、有機層を２ＮのＨＣｌ溶液（２×２０ｍｌ）で抽出した。水層を４０％の水酸化ナトリウムでｐＨ８に中和し、ジエチルエーテル（３×２５ｍｌ）で抽出し、水で、そして次いで食塩水で洗浄し、そして最後に硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で蒸発した後、粗製の生成物を逆相分離用ＨＰＬＣ（酸性）によって、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中のアセトニトリルの２−４０％の勾配を使用して精製した。所望の画分を採取し、そして蒸発して、５−（３−フリルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを、紫色の固体（１２１ｍｇ、３．５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．０９（２Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｓ），６．５８−６．５８（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｔ），７．８３（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ １８０（ＭＨ＋）。
実施例１０９
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（オキソラン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１０７と類似の方法で、しかし５−［２−（オキソラン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）で出発して調製した。ＨＣｌ塩が反応混合物から冷却により沈澱し、そして濾過し、そして乾燥した。生成物を水中に懸濁し、そして水酸化アンモニウム溶液の添加によって塩基性化してから、酢酸エチル中に抽出した。有機層を分離し、再び水酸化アンモニウム溶液で、そして次いで食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発して、表題化合物を固体として得た。（８４ｍｇ、４５％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．４７（ｄｑ，１Ｈ），１．６４（ｑ，２Ｈ），１．９３−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．５６（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｑｄ，１Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｔ，１Ｈ），４．５３（ｄ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．１６−６．３７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），１１．８７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３７０（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−［２−（オキソラン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように調製した：
ａ）２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（３２．４ｇ、０２．８３ｍｏｌ、１当量）を、３−フルアルデヒド（９．８２ｇ、９２．８３ｍｍｏｌ、１当量）の無水のテトラヒドロフラン（９３ｍｌ）中の撹拌された溶液に加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、そして残渣をエーテルで摩砕して、褐色の溶液及び沈澱物を製造した。固体を濾過した。次いで濾液を蒸発した。濾液を蒸発し、そしてジクロロメタン中のシリカ上に乾燥付加した。生成物を１２０ｇのシリカのカラムで、ヘキサン中の０−２５％の酢酸エチルで溶出して精製した。不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、（Ｅ）−３−（３−フリル）プロパ−２−エン酸エチルを、オレンジ色の油状物（１１．８８ｇ、主としてｔｒａｎｓ生成物として７７％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．２４（ｔ，３Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ １６７（ＭＨ＋）。
ｂ）（Ｅ）−３−（３−フリル）プロパ−２−エン酸エチル（１１．８８ｇ、７１．５０ｍｍｏｌ、１当量）を、水素バルーン下で木炭上の１０％パラジウム（１．２ｇ）を含有するエタノール（１５０ｍｌ）中で６時間撹拌した。反応物を濾過してパラジウムの残渣を除去し、そして減圧下で蒸発した。ＮＭＲは、生成物及び過剰還元された生成物を示唆した。粗製の生成物を小規模の反応からの生成物と混合し、そしてシリカのカラムを使用するカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンで、次いで０−２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製した。所望の画分を混合し、そして蒸発して、３−（オキソラン−３−イル）プロパン酸エチルを、透明な油状物（６．４６ｇ）として得た。
ｃ）アセトニトリル（２．４ｍｌ、４５．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を、続いて無水の１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）中の、３−（オキソラン−３−イル）プロパン酸エチル（６．４６ｇ、３７．５１ｍｍｏｌ、１当量）を、水素化ナトリウム（１．８０５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、１．２当量）の無水の１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）中のスラリーに加えた。次いで反応物を１１０度ｃで２４時間加熱し、次いで冷却した。エタノール（１０ｍｌ）を、続いてヒドラジン塩酸塩（５．１４ｇ、７５．０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、そして反応物を１００度Ｃで１８時間加熱した。溶媒をデカントして、不溶性の無機物を除去した。次いで溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチル中に抽出し、そして水で二回洗浄した。次いで有機層を２ＭのＨＣｌで三回洗浄し、そして水層を混合した。水酸化アンモニウム溶液で塩基性化した後、水層を酢酸エチルで二回抽出した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発して、７８６ｍｇを褐色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳは、分子イオンＥＳ（＋ｅｖ）＝１８２、ｈｐｌｃによる５４％を示した。これをアセトニトリル中に溶解し、そして塩基性の逆相ｈｐｌｃ装置で数回のバッチで、１％の水酸化アンモニウム溶液を含有する水中のアセトニトリルの５−２５％の勾配を使用して精製した。所望の生成物を含有する画分を混合し、そして減圧下で蒸発して、５−［２−（オキソラン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを、オレンジ色の油状物として得た。（４７８ｍｇ、ｈｐｌｃにより７３％）。
実施例１１０
Ｎ’−［５−［２−（３−フリル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１０７と類似の方法で、しかし５−［２−（３−フリル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）で出発して調製した。表題化合物を、固体（１０５．７ｍｇ、５８％収率）として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．１７（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．８３（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｄ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．２２−６．３４（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３６６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−［２−（３−フリル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、実施例２４ａ）と類似の方法で、３−（３−フリル）プロパン酸エチルから調製した。オレンジ色の固体（３．９４ｇ、５９％収率）として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．７０−２．８３（ｍ，４Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ １７８（ＭＨ＋）。
３−（３−フリル）プロパン酸エチルは、透明な油状物として得た。（６．３３ｇ、４７％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ，３Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ）。
実施例１１１
Ｎ−［（３−シクロプロピル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（２−フリル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１０７と類似の方法で、しかし（３−シクロプロピル１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（７３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）で出発して調製した。酸性の逆相ｈｐｌｃで、０．２％のＴＦＡを含有する水中のアセトニトリルの２５−４５％勾配を使用して精製して、表題化合物（１５．６ｍｇ、１１％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ０．６９（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄｄｄ，１Ｈ），２．８２−２．９７（ｍ，４Ｈ），４．５６（ｄ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），６．１５−６．４０（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），１２．１３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３９２（ＭＨ＋）。
（３−シクロプロピル１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩は、実施例３に概要を記載したように合成した。
実施例１１２
５−［［［４−［［５−［２−（２−フリル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］メチル］１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミド
実施例１０７と類似の方法で、しかし５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩（８４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）で出発して調製した。酸性の逆相ｈｐｌｃで、０．２％のＴＦＡを含有する水中のアセトニトリルの１５−３５％の勾配を使用して精製して、表題化合物（８．３ｍｇ、６％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．８２−２．９７（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｄ，２Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），６．１５−６．４２（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），１２．０８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３９５（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−（アミノメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシアミドは、実施例４に概要を記載したように調製することができる。
実施例１１３
Ｎ’−［５−［２−（２−フリル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−ピリミジン−２−イル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１０７と類似の方法で、しかし（３−ピリミジン−２−イル１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミントリフルオロ酢酸塩（１２２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）で出発して調製した。酸性の逆相ｈｐｌｃで、０．２％のＴＦＡを含有する水中のアセトニトリルの２０−４０％の勾配を使用して精製した。不純物のない画分を５ｇのｓｃｘ−３カラム上にトラップし、次いでカラムをメタノールで洗浄してから、生成物をメタノール中の１０％の水酸化アンモニウム溶液で溶出した。減圧下の蒸発により僅かにより純粋な物質を得た。これを塩基性の逆相分離用ｈｐｌｃで、２５−４５％の勾配を使用して再度精製した。蒸発後、これは、表題化合物（８．３ｍｇ、６％収率）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．８２−２．９７（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｄ，２Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），６．１５−６．４２（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），１２．０８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３９５（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（３−ピリミジン−２−イル１，２−オキサゾール−５−イル）メタンアミンは、実施例３２に概要を記載したように調製することができる。
実施例１１４
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
実施例４６と類似の方法を使用して、しかし５−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で出発して調製して、表題化合物（６１ｍｇ、４３％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．５２−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９１（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｂｓ，１Ｈ），６．３９（ｂｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３５６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、実施例２４ａ）と類似の方法を使用して、しかしオキサン−４−カルボン酸メチル（１０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）で出発して調製して、５−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．８７ｇ、１６％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．５６−１．８２（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９９（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ １６８（ＭＨ＋）。
実施例１１５
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−（２−ピリジン−３−イルエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例３８と類似の方法で、しかし５−（２−ピリジン−３−イルエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１５８．５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）で出発して調製し、そして１％のアンモニアを含有する水中のアセトニトリルの１５−３５％の勾配を使用して、精製した。表題化合物を、固体（４８．７ｍｇ、１５．４％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．１７（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．９８（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｄ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），１１．９４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３７７（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−（２−ピリジン−３−イルエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように調製した：
ａ）アセトニトリル（２．９０ｍｌ、５５ｍｍｏｌ、１．３当量）を、水素化ナトリウム（２．１９５ｇ、５４．７７ｍｍｏｌ、１．３当量）の無水の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中のスラリーに加えた。これに、３−（３−ピリジル）プロピオン酸メチル（６．９６ｇ、４２．１３ｍｍｏｌ、１当量）の無水の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中の溶液に加えた。反応物を還流で加熱し、そして水素ガスが発生した。加熱を一晩約１８時間続けた。次いで反応物を冷却した。エタノール（５ｍｌ）を、続いてヒドラジン・ＨＣｌ（３１８１ｍｇ、４６．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応物を一晩２０時間還流してから、冷却するままにした。溶媒を減圧下で蒸発した。オレンジ色の残渣を水中に溶解し、そして酢酸エチルと二回分配した。有機層を混合し、そして２ＭのＨＣｌで二回洗浄した。水性の酸性層を混合し、そして酢酸エチルで洗浄した。次いで水層を分離し、そして８Ｎのアンモニア溶液の添加によって塩基性化した。次いで塩基性の層を酢酸エチルで二回抽出した。分離した後、酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発して、３７３ｍｇをオレンジ色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳは、分子イオンＥＳ（＋ｖｅ）＝１８９、ｈｐｌｃによる７７％を持つ所望の生成物を示した。塩基性層の酢酸エチルによる先のような再抽出により、更に２２０ｍｇの生成物を得て、これはｈｐｌｃによって８９％純度であった。最初の生成物を１０ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、そして塩基性の逆相ｈｐｌｃで、１％のアンモニアを含有する水中のアセトニトリルの２−２０％の勾配を使用して二回のバッチで精製した。画分１０−１４及び１６−２０を採取した。第２のバッチをまず５−２５％の勾配で精製した。画分１−４を採取した。全ての不純物のない画分を混合し、そして蒸発して、５−（２−ピリジン−３−イルエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンを、生成物（３４８ｍｇ、５％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．７４（ｔ，２Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，１Ｈ），７．６１（ｄｄｄｄ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ １８９（ＭＨ＋）。
実施例１１６
Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−（２−ピリジン−４−イルエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
５−（２−ピリジン−４−イルエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びエタノール（２．５ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして８０℃で一晩窒素の雰囲気下で攪拌した。溶液を室温まで冷却させ、そして次いで乾燥状態まで蒸発した。粗製の生成物をシリカのカラムのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の、アンモニア（２．０Ｍ）を含有するメタノールの０−１０％の勾配を使用して精製した。不純物のない画分を採取し、そして黄色の固体まで蒸発した。この固体をジクロロメタンで摩砕して、表題化合物を、黄色の固体、（９５ｍｇ、５０％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４９９．８ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．１９（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．９９（４Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｄ），６．０７（１Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｄ），８．４５（２Ｈ，ｄ），８．９８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３７７（ＭＨ＋）。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用した５−（２−ピリジン−４−イルエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように調製した：
アセトニトリル（０．１５１ｍｌ、２．８４ｍｍｏｌ、１．２当量）を、水素化ナトリウム（鉱油中の１１４ｍｇの分散物、２．８４ｍｍｏｌ、１．２当量）の無水のジオキサン（８ｍｌ）中のスラリーに加え、そして混合物を室温で窒素の雰囲気下で攪拌した。次いで３−ピリジン−４−イルプロパン酸メチル（５３２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１当量）を加え、そして反応物を一晩１８時間還流した。混合物を室温に冷却し、そしてエタノール（１ｍｌ）を、続いてヒドラジン塩酸塩（３２５ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を撹拌し、そして還流まで加熱し、そして次いでこの温度で１時間攪拌した。
冷却し、そして少量の水でクエンチした後、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を２ＭのＨＣｌ（２５ｍｌ）中に溶解した。次いで酸性の溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。水層を分離し、そして酢酸エチル層を２ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄した。混合した水性の画分を濃アンモニア水溶液を使用してｐＨ９に塩基性化した。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）を使用して抽出した。水溶液を４ＭのＮａＯＨ溶液で更に塩基性化し、そして食塩で飽和し、そして酢酸エチル（３×５０ｍｌ）を使用して抽出した。最後にこれを１−ＢｕＯＨ（１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾燥状態まで蒸発した。残渣を１０％のメタノールを含有するジクロロメタン中に溶解し、濾過して、無機物を除去し、そして蒸発して、粗製の生成物を金色の油状物として得た。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の、アンモニア（２．０Ｍ）を含有するメタノールの０−１０％の勾配を使用して精製した。不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、表題化合物を、透明なゴム状物、（２０９ｍｇ、４７％収率）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ １８９（ＭＨ＋）。
３−ピリジン−４−イルプロパン酸メチルは、ＥＰ ０ ５３９ ９７７中に概要が記載されているように調製した。
実施例１１７
Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−［２−（４−メチルチオフェン−２−イル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
５−［２−（４−メチルチオフェン−２−イル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１０４ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（０．１１３ｇ、１ｍｍｏｌ）、及びエタノール（３ｍｌ）の混合物を、マイクロ波中で１００℃で１５分間加熱した。粗製の生成物を逆相分離用ＨＰＬＣ（塩基性）によって、１％の水酸化アンモニウム溶液を含有する水中のアセトニトリルの３０−４０％の勾配を使用して精製し、そして最終生成物の薄いフィルムを得た（０．００２ｇ、１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ ３９６．２９（ＭＨ＋）。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用した５−［２−（４−メチルチオフェン−２−イル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように調製した：
水素化ナトリウム（６０％、０．２３６ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を、３−（４−メチルチオフェン−２−イル）プロパン酸メチル（０．９０３ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（２５ｍｌ）及び乾燥アセトニトリル（０．３０８ｍｌ、５．８８ｍｍｏｌ）中の撹拌された溶液に窒素下で加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、そして次いで窒素下で一晩還流した。混合物を室温に冷却し、そしてエタノール（２ｍｌ）を、続いてヒドラジン一塩酸塩（０．６７２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７時間還流し、そして次いで室温で２日間攪拌したままにした。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、そして２ＮのＨＣｌ及び酢酸エチル（それぞれ２５ｍｌ）間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、水酸化アンモニウム溶液でｐＨ８に塩基性化し、酢酸エチル（２×）で抽出し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発して、黄色の針状の結晶（２２３ｍｇ、２２％）を得た。
出発物質として使用した３−（４−メチルチオフェン−２−イル）プロパン酸メチルは、以下のように調製した：−
（Ｅ）−３−（４−メチルチオフェン−２−イル）プロパ−２−エン酸メチル（１．０９５ｇ）を、エタノール（２０ｍｌ）中で、水素のバルーン下で、１０％のＰｄ／Ｃ及び水素により一晩水素化した。セライトを通して濾過し、そして乾燥状態まで蒸発して、油状物（０．９１４ｇ、８２．７％）を得た。
出発物質として使用した（Ｅ）−３−（４−メチルチオフェン−２−イル）プロパ−２−エン酸メチルは、以下のように調製した：
４−メチル−チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（１．０１ｇ、８ｍｍｏｌ）、（トリフェニル−ホスホラニリデン）酢酸メチル（４．０１ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２５ｍｌ）を室温で一緒に混合し、そして４時間攪拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そしてシリカのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／イソヘキサン（２：９８から１０：９０に増加）で溶出して精製した。所望の画分を乾燥状態まで蒸発して、ゴム状物（１．０９５ｇ、７５．５％）を得た。
実施例１１８
Ｎ’−［５−［２−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
エタノール（５ｍｌ）中の、５−［２−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（更に、４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンとしても知られる；１３５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５７のものと類似の方法で調製した。結晶の固体を濾過して取出し、そして冷エタノール及びジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を、白色の固体（１０４ｍｇ、４４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２．０７（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．８８（４Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｄ），５．８２（１Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｓ），１２．４９（１Ｈ，ｓ），１２．７４（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３９４（ＭＨ＋）。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用した５−［２−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、実施例４２の５−［２−（３，５−ジメトキシ）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン）のための方法を使用して、３−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）プロパン酸メチル（６４５ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱油中の１７１ｍｇの分散物、４．２６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２２３ｕＬ、４．２６ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一塩酸塩（４８６ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）から出発して調製した。粗製の生成物をシリカゲルの正常相のクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中のメタノールの５−１０％の勾配を使用して精製した。不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、５−［２−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを、油状物（２７０ｍｇ、３７％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２０６（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）プロパン酸エステルは、実施例５９の３−［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］プロパン酸メチルのためのような方法を使用して、水素雰囲気下のエタノール（１５ｍｌ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を伴う、（Ｅ）−３−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）プロパ−２−エン酸メチル（６１２ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）から出発して調製した。セライトを通して濾過し、蒸発して、３−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）プロパン酸エステルを、油状物（６４８ｍｇ、＞１００％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．０６（３Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｔ），２．８０（２Ｈ，ｄ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），５．７９（１Ｈ，ｓ）。
（Ｅ）−３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）プロパ−２−エン酸メチルは、実施例４９の（Ｅ）−３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン酸メチルのためのような方法を使用して、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（７８６ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）及び（トリフェニル−ホスホラニリデン）酢酸メチル（３．１７ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）から出発して調製した。粗製の生成物をシリカゲルの正常相のクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中のメタノールの０−２．５％の勾配を使用し、続いてシリカゲルのカラムのクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の２５％の酢酸エチルを使用して精製した。不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、（Ｅ）−３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）プロパ−２−エン酸メチルを、油状物（６１４ｍｇ、５４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．１４（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄ），６．６４（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．５８（１Ｈ，ｍ）。
実施例１１９
Ｎ’−［５−［２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例５７で使用したものと類似の方法で、５−［２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（更に、４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンとしても知られる；１３５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から出発して調製した。逆相分離用ＨＰＬＣ（塩基性）によって、１％アンモニアを含有する水中のアセトニトリルの１８−３５％の勾配を使用して精製した。不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、表題化合物を、白色の固体（４１ｍｇ、１８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．１８（３Ｈ，ｓ），２．６３−２．８７（４Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｄ），６．１２（１Ｈ，ｓ），６．１９−６．４４（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ），９．３８（１Ｈ，ｓ），１１．９６（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３８０（ＭＨ＋）。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用した５−［２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、実施例４２の５−［２−（３，５−ジメトキシ）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン）のためのものと類似の方法を使用して、３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）プロパン酸メチル（７３２ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱油中の２０９ｍｇの分散物、５．２２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２７３ｕＬ、５．２２ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一塩酸塩（５９７ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）から出発して調製した。粗製の生成物をシリカゲルの正常相のクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中のメタノールの５−１０％の勾配を使用して精製した。不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、５−［２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを、油状物（１９８ｍｇ、２４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ １９２（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）プロパン酸エステルは、３−［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］プロパン酸メチルのために実施例５９に記載した方法を使用して、水素雰囲気下のエタノール（１５ｍｌ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を伴う、（Ｅ）−３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）プロパ−２−エン酸メチル（７６０ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）から出発して調製した。セライトを通して濾過し、蒸発して、３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）プロパン酸エステルを、油状物（７４３ｍｇ、９７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．５８−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ）。
（Ｅ）−３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）プロパ−２−エン酸メチルは、実施例４９の（Ｅ）−３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン酸メチルのための方法を使用して、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の、１−メチルイミダゾール−４−カルバルデヒド（１．０３ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）及び（トリフェニル−ホスホラニリデン）酢酸メチル（４．６９ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ）から出発して調製した。粗製の生成物をシリカゲルの正常相クロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中のメタノールの０−２．５％の勾配を使用し、続いてシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを使用して精製した。不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、（Ｅ）−３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）プロパ−２−エン酸メチルを、固体（７６０ｍｇ、４９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．６７（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ）。
実施例１２０
Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−［５−（２−フリル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
反応管に、４−クロロ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍｌ）、及び５−（２−フリル）−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を一晩８０℃で加熱した。冷却した混合物を濾過し、そして固体をエタノールで洗浄した。試料をメタノール中に溶解し、ＳＣＸ−２カラム上に注ぎ、そしてメタノールで洗浄した。生成物をメタノール中の２Ｎのアンモニアで溶出し、そして溶媒を蒸発して、ゴム状物を得た。このゴム状物をエーテルで摩砕し、濾過し、真空オーブン中で４５℃で一晩乾燥して、表題化合物を、白色の固体（６２ｍｇ、４３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００．１３ＭＨｚ ｄ４ＡｃＯＨ ３７３Ｋ）０．６９（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ３６４（ＭＨ＋）。
４−クロロ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１４のように調製した。
実施例１２１
Ｎ’−［５−［２−［５−（ジメチルアミノメチル）−２−フリル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
５−（２−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フリル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−クロロ−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（更に、４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンとしても知られる；１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、塩化水素（ジエチルエーテル中の２．０Ｍ溶液、０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びエタノール（２．５ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして８０℃で４５分間窒素の雰囲気下で加熱した。溶液を室温まで冷却させ、そして次いで乾燥状態まで蒸発した。粗製の生成物をシリカのカラムのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の、アンモニア（２．０Ｍ）を含有するメタノールの０−１０％の勾配を使用して精製した。不純物のない画分を採取し、そして白色の固体、１０８ｍｇまで蒸発した。この物質を逆相分離用ＨＰＬＣ（塩基性）によって、１％の水酸化アンモニウム溶液を含有する水中のアセトニトリルの２２−３２％の勾配を使用して更に精製した。不純物のない画分を採取し、そして蒸発して、表題化合物を固体として得た。（１６ｍｇ、８％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４９９．８ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＣＤ３ＣＯ-２Ｄ）δ ２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．８７−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９１−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ），６．０９（２Ｈ，ｄ），６．１４（１Ｈ，ｄ），６．２９（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ）． ＭＳ：ｍ／ｚ ４２３（ＭＨ＋）。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用した５−（２−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フリル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように調製した：
アセトニトリル（０．２５８ｍｌ、４．８８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、水素化ナトリウム（鉱油中の１９６ｍｇ分散物、４．８８ｍｍｏｌ、１．２当量）の無水のジオキサン（１５ｍｌ）中のスラリーに加え、そして混合物を室温の窒素の雰囲気下で５分間攪拌した。次いで３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フリル｝プロパン酸エチル（９１７ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、そして反応物を一晩１８時間還流した。混合物を室温に冷却し、そしてエタノール（１．９ｍｌ）を、続いてヒドラジン塩酸塩（５５８ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を１時間還流した。冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を１０％のメタノールを含有するジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、そして不溶性の不純物を濾過して除去した。濾液を蒸発して、粗製の生成物を金色の油状物として１．０７ｇ得た。この物質をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中のメタノール（２Ｍのアンモニアを含有）の０−１０％の勾配で溶出して精製した。純粋な生成物の画分を混合し、そして蒸発して、透明な油状物を得た。（５２０ｍｇ、５５％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．１６（６Ｈ，ｓ），２．７０−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ），６．１５（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２３５（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フリル｝プロパン酸エチルは、以下のように調製した：
３−（２−フラニル）プロピオン酸エチル（１２．１１ｇ、７２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、塩化ジメチルアンモニウム（６．７６ｇ、８２．８ｍｍｏｌ、１．１５当量）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（６．４３ｇ、７９．２ｍｍｏｌ、１．１当量）の酢酸（７５ｍＬ）中の混合物を、溶液が形成されるまで室温で攪拌した。溶液を４４時間静置させた。混合物を油状物まで蒸発させた。これを水中に懸濁し、そして酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。水層（生成物を含有）を４Ｍの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１１に塩基性化し、そして次いで酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）中に抽出した。これらを混合し、抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発して、粗製の生成物を暗褐色の油状物として６．５ｇ得た。この物質をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中のメタノール（２Ｍのアンモニアを含有）の０−１０％の勾配で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして蒸発して、明るい褐色の油状物を得た。（３．４４ｇ）。この物質をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中のメタノール（２Ｍのアンモニアを含有）の０−５％の勾配で溶出して再精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして蒸発して、明るい褐色の油状物を得た。（１．３６ｇ、８％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２４（３Ｈ，ｔ），２．２９（６Ｈ，ｓ），２．６２−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ），３．４７（２Ｈ，ｓ），４．１１−４．１５（２Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｄ），６．１１（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２２６（ＭＨ＋）。
実施例１２９
Ｎ’−［５−［２−（５−メトキシチオフェン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
５−（２−（５−メトキシチオフェン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）を、エタノール（３ｍｌ）中の、４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（１０１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）に加えた。得られた溶液を８０℃で２４時間攪拌した。得られた混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣによって、水（１％の水酸化アンモニウムを含有）及びＭｅＣＮの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、Ｎ’−［５−［２−（５−メトキシチオフェン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（６０．０ｍｇ、３２．６％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．１６（３Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｄ），６．０７（１Ｈ，ｄ），６．１０（１Ｈ，ｓ），６．４５−６．４６（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ），９．４０（１Ｈ，ｓ），１１．９４（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４１２（ＭＨ＋）。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用した５−（２−（５−メトキシチオフェン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように調製した：−
アセトニトリル（１．１７４ｍｌ、２２．４７ｍｍｏｌ、１．８当量）を、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のリチウムジイソプロピルアミド（１１．２４ｍｌ、２２．４７ｍｍｏｌ、１．８当量、ＴＨＦ中の１Ｍ）に、−７８℃で５分の時間をかけて窒素下で滴下により加えた。得られた溶液を−７８℃で１０分間攪拌した。３−（５−メトキシチオフェン−２−イル）プロパン酸メチル（２．５ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ、１当量）を滴下により加え、そして反応物を３０分間撹拌してから、２２℃まで温まらせた。反応混合物をエタノール（８０ｍｌ）で希釈し、そしてヒドラジン一塩酸塩（１．５３９ｇ、２２．４７ｍｍｏｌ、１．８当量）を加えた。反応物を７０℃でピラゾールの形成が完結するまで加熱した。得られた混合物を乾燥状態まで蒸発し、ＤＣＭ中に懸濁し、そして濾過した。濾液をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ中の０−１０％のＭｅＯＨで溶出して精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、５−（２−（５−メトキシチオフェン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８７５ｍｇ、３１．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．６９（２Ｈ，ｔ），２．８９（２Ｈ，ｔ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｄ），６．４４（１Ｈ，ｄ），１１．１８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ ｍ／ｚ ２２４（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−（５−メトキシチオフェン−２−イル）プロパン酸メチルは、以下のように調製した：−
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の、３−（５−メトキシチオフェン−２−イル）プロパ−２−エン酸（Ｅ）−メチル（４ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１当量）及びパラジウム（炭素上の５％、５０％湿潤）（０．８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０１当量）を、３バール及び２５℃の水素の雰囲気下で１５時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、そして溶媒を蒸発して、粗製の生成物を黄色の油状物（２．５８ｇ、６３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．５９（２Ｈ，ｔ），２．８６−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｔ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．０６−６．０７（１Ｈ，ｍ），６．４５−６．４６（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ ｍ／ｚ ２０１（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−（５−メトキシチオフェン−２−イル）プロパ−２−エン酸（Ｅ）−メチルは、以下のように調製した：−
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の５−メトキシチオフェン−２−カルバルデヒド（５．６９ｇ、４０ｍｍｏｌ、１当量）に、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（２０．１ｇ、６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、分割して加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、そして次いで乾燥状態まで蒸発し、そしてシリカのカラムクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の２−５％の酢酸エチルで溶出して精製して、生成物を、黄色の固体（５．２４ｇ、６６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ３．７５（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｄ），６．１４（１Ｈ，ｄ），６．６３（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ ｍ／ｚ １９９（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した５−メトキシチオフェン−２−カルバルデヒドは、以下のように調製した：−
ｎ−ブチルリチウムの溶液（３５．５ｍＬ、５６．９３ｍｍｏｌ、１．３当量、ヘキサン中の１．６Ｍ）を、２−メトキシチオフェン（５ｇ、４３．７９ｍｍｏｌ、１当量）のエトキシエタン（１００ｍＬ）中の０℃の窒素下の溶液に加えた。反応物を１５分間撹拌し、そして次いでＤＭＦ（４．４１ｍｌ、５６．９３ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下により加えた。温度を２５℃まで１５分かけて上昇させた。混合物を３５℃で１時間加熱し、そして次いで室温まで冷却させ、そして水中に注いだ。混合物をジエチルエーテル（×３）で抽出し、有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、粗製の生成物を、黄色の液体（７．２ｇ、＞１００％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ３．９９（１Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），９．６７（１Ｈ，ｓ）。
実施例１３０
Ｎ’−［５−［２−（２−メトキシ−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
５−［２−（２−メトキシ−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）を、エタノール（３ｍｌ）中の、４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）に加えた。得られた溶液を８０℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣによって、水（０．１％のＴＦＡを含有）及びＭｅＣＮの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣによって、水（１％の水酸化アンモニウムを含有）及びＭｅＣＮの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して、遊離塩基に転換した。所望の化合物を含有する画分を、乾燥状態まで蒸発して、Ｎ’−［５−［２−（２−メトキシ−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（４７．０ｍｇ、２５．６％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．１７（３Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｔ），２．９９（２Ｈ，ｔ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｄ），６．１０（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），９．３６（１Ｈ，ｓ），１１．９２（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４１３（ＭＨ＋）。
４−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンは、実施例１３に概要を記載したように調製した。
出発物質として使用した５−［２−（２−メトキシ−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、以下のように調製した：−
アセトニトリル（０．２９ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ、２当量）を、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中の１．８Ｍ、３．０５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液に、−７８℃で窒素の雰囲気下で滴下により加えた。−７８℃で１０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の、３−（２−メトキシ−１，３−チアゾール−５−イル）プロパン酸メチル（５５３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１当量）を滴下により加えた。反応物を−７８℃で２０分間撹拌し、そして次いで室温に温めた。エタノール（２０ｍｌ）を、続いてヒドラジン一塩酸塩（４７１ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、そして反応物を一晩還流した。室温に冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の０−１０％のメタノールで溶出して精製して、表題化合物を、淡黄色の固体（４０１ｍｇ、６５％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．８３（２Ｈ，ｔ），２．９６（２Ｈ，ｔ），４．０３（３Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２２５（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した３−（２−メトキシ−１，３−チアゾール−５−イル）プロパン酸メチルは、以下のように調製した：−
エタノール（１０ｍＬ）中の、（Ｅ）−３−（２−メトキシ−１，３−チアゾール−５−イル）プロパ−２−エン酸メチル（６５０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１当量）及び硫酸バリウム上の５％Ｐｄ（１．６３ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を、１気圧及び２５℃の水素の雰囲気下で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発して、表題化合物を、淡黄色の液体（５６３ｍｇ、８６％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．６１（２Ｈ，ｔ），２．９９（２Ｈ，ｔ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２０２（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（Ｅ）−３−（２−メトキシ−１，３−チアゾール−５−イル）プロパ−２−エン酸メチルは、以下のように調製した：−
（Ｅ）−３−（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）プロパ−２−エン酸メチル（４００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１当量）、ナトリウムメトキシド（３１９ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ、３当量）及び乾燥メタノール（１２ｍｌ）を、マイクロ波バイアル中に入れた。反応混合物を１２０℃でマイクロ波反応器中で１５分間加熱した。この方法を正確に同じ規模で、正確に同じ条件下で繰返し、そして反応物を仕上げのために混合した。混合した反応物を蒸発し、残渣を水（５０ｍｌ）中に取込み、２ＮのＨＣｌ（水溶液）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、そして混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発して、表題化合物を、淡黄色の固体（６５５ｍｇ、８４％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ４．０９（３Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２００（ＭＨ＋）。
出発物質として使用した（Ｅ）−３−（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）プロパ−２−エン酸メチルは、以下のように調製した：−
２−トリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル（３．４ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒド（１ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の周囲温度の撹拌された溶液に分割して加え、そして反応物を一晩攪拌させた。揮発性物質を減圧下で除去し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を、無色の固体（１．１５３ｇ、８４％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ３．７４（３Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｓ）。
キナーゼアッセイ
ＦＧＦＲ活性の阻害を決定するために、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）技術を使用して、キナーゼアッセイを行った。
キナーゼ活性アッセイを、それぞれのウェルが４０μｌの全容積を持つ３８４−ウェルのポリプロピレンプレート（Ｍａｔｒｉｘ，４３１１）で行った。それぞれのウェルを２μｇのポリＥＡＹ基質（Ｓｉｇｍａ，Ｐ３８９９）で４℃で一晩被覆した。次いでプレートを１００μｌのＰＢＳで一回、そして１００μｌの５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で一回洗浄してから、キナーゼアッセイ試薬を添加した。それぞれのキナーゼ反応物は、０．１ｎｇのＨｉｓ６で標識されたＦＧＦＲキナーゼ領域（Ｎ末端的にＨｉｓ６標識及び次の配列；［ＭＨＨＨＨＨＨＥＦＫＧＳＴＳＬＹＫＫＡＧＳＳＥＮＬＹＦＱＧＡ］によってコードされたＴＥＶ開裂部位に縮合したＦＧＦＲキナーゼ領域（アミノ酸４５８−７６５、Ｃ４８８Ａ、Ｃ５８４Ｓ）。最後のアラニンは、ＦＧＦＲタンパク質配列の開始を意味する。得られたタンパク質を、Ｍｏｈａｍｍａｄｉ ｅｔ ａｌ， Ｃｅｌｌ Ｖｏｌ ８６，５７７−５８７（１９９６）に基づき発現し、そして精製した）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、０．１ｍＭのＤＴＴ、０．０５％（容積／容積）のＴｒｉｔｏｎ Ｘ１００、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、１６０μＭのＡＴＰを含有していた。各種の濃度の試験化合物を、５（容積／容積）％のＤＭＳＯにそれぞれ加えて、１．２５（容積／容積）％の最終アッセイＤＭＳＯ濃度を得た。キナーゼ反応物を室温で４５分間インキュベートし、そして１００μｌのＰＢＳプラス０．０５％のＴｗｅｅｎでプレートを三回洗浄することによって停止した。次いで０．５（重量／容量）％のＢＳＡ／ＰＢＳ中で構成した４０μｌの、４Ｇ１０−ＨＲＰ抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＵＢＩ １６−１０５）の１００００分の１の希釈物を、それぞれのウェルに加え、そしてプレートを室温で１時間インキュベートした。これに続き、次いでプレートを、１００μｌのＰＢＳプラス０．０５％のＴｗｅｅｎで繰返し洗浄して、抗体溶液の全ての痕跡を除去した。４０μｌの、５０μｇ／ｍｌの３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（Ｓｉｇｍａ，Ｔ２８８５）、０．０３％の過ホウ酸ナトリウムを含有する０．０５Ｍのリン酸−クエン酸緩衝液を、それぞれのウェルに加え、そしてプレートを室温で１２分間インキュベートした。呈色反応を、２０μｌの２ＭのＨ２ＳＯ４の添加によって停止し、そしてプレートを４５０ｎｍでＳｐｅｃｔｒａｆｌｕｏｒ Ｐｌｕｓ（Ｔｅｃａｎ）で読取った。それぞれの試験化合物の濃度、非処理対照ウェル及び１００％阻害対照ウェルの平均データ値を、試験化合物のＩＣ５０値を決定するために使用した。ＩＣ５０値は、ＦＧＦＲキナーゼ活性の５０％を阻害する試験化合物の濃度である。
実施例１−１１、１７−２２、２４−３０、及び６６−７３に対するＦＧＦＲ阻害試験の結果
Figure 2009541480
Figure 2009541480
例えば、実施例３３は、９２ｎＭのＩＣ５０を有することが測定された。
キナーゼアッセイ（Ｃａｌｉｐｅｒ技術を使用）
ＦＧＦＲ活性の阻害を決定するために、Ｃａｌｉｐｅｒ技術を使用するキナーゼアッセイを行った。
キナーゼ活性アッセイを、ウェル当り１２ｕｌの全反応容積を持つＧｒｅｉｎｅｒの３８４ウェル低容積プレートで行った。それぞれの反応ウェル中のＦＧＦＲ１活性キナーゼの最終濃度は、７．２ｎＭであった。それぞれのアッセイのための基質は、蛍光標識（１３アミノ酸の長さ）を持つ特製のペプチドであり、この配列は、ＦＧＦＲ１キナーゼのために特異的であった。
化合物を、５（容量／容量）％のＤＭＳＯ中に連続的に希釈してから、アッセイプレートに加えた。反応緩衝液［５０ｍＭのＭＯＰＳ−ｐＨ６．５、０．００４％のＴｒｉｔｏｎ、２．４ｍＭのＤＴＴ、１２ｍＭのＭｇＣｌ２、４０８ｕＭのＡＴＰを含んでなる］中の、酵素（［最終］７．２ｎＭで）及び基質（［最終］３．６ｕＭで）を、化合物プレートに別個に加え、０．８％の反応混合物の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。
アッセイプレートを、室温で１．５時間インキュベートしてから、反応を、緩衝液［１００ｍＭのＨＥＰＥＳ−ｐＨ７．５、０．０３３％のＢｒｉｊ−３５、０．２２％のＣａｌｉｐｅｒ被覆試薬＃３、８８ｍＭのＥＤＴＡ、５％のＤＭＳＯを含んでなる］の添加により停止した。次いで停止したアッセイプレートを、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）ＬＣ３０００（これは、蛍光標識されたペプチド及びＦＧＦＲ１キナーゼ−このペプチドのリン酸化された形態、間の移動度の変化を測定するためのマイクロフルイディクスを使用）を使用して読取った。
それぞれの化合物濃度、非処理対照ウェル及び１００％阻害対照ウェルの平均データ値を、それぞれの試験化合物に対するＩＣ５０を決定するために使用した。ＩＣ５０は、このアッセイの状況におけるＦＧＦＲ１キナーゼ活性を、５０％阻害する化合物の濃度である。
以下の化合物は、このアッセイで試験され、そして以下のＩＣ５０を示した：−
３０μＭより低いもの ３７、１４２；
＜１０μＭであるもの ３４、３５、３６、３８、３９、４９、５１、５５、１３４、１４３、７４、７５、８１、８５、８７、９０、９２、９５、９６、１２９、９８、９９、１００、１１４、１１６、１１９；
＜１μＭであるもの ２３、２４、２５、２６、３１、３２、４０、４５、４７、４８、５０、５３、５４、５７、５８、５９、６０、６２、６４、１２２、１２３、１２７、１３６、１３８、８０、８３、８８、８９、９３、９４、１０１、１３７、１０４、１０５、１０６、１０９、１１５、１１７、１１８、１２１、１３０；
＜２００ｎＭであるもの ２７、２８、２９、３０、３３、４１、４２、４３、４４、１４、１５、１６、５２、５６、６１、６３、６５、１２４、１２５、１２６、１２８、１３２、１３３、１４１、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７３、７８、７９、８２、８４、８６、９１、１０２、１０３、１３１、１３５、１０７、１０８、１１０−１１３、１２０。
増殖因子で刺激されたＥｒｋリン酸化
これらの及び他のアッセイは、哺乳動物の細胞系における増殖因子で刺激された細胞のシグナル伝達を阻害する、試験化合物の能力を評価するために使用した。これは、化合物処理後の細胞内の受容体型チロシンキナーゼで制御されたＥｒｋリン酸化の量を測定することによって達成した。
ＮＩＨ ３Ｔ３（ＥＣＡＣＣ，９３０６１５２４）細胞を、ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ，４１９６６）プラス１０％の胎児ウシ血清（ＦＣＳ）、１％のＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ，２５０３０）中で、８０％より多くない密集まで日常的に経代した。アッセイを行うために、ＮＩＨ ３Ｔ３を、１×１０４細胞／ウェルで、ＤＭＥＭプラス１０％胎児ウシ血清、１％Ｌ−グルタミン中で、９６ウェルプレート（Ｃｏａｓｔｅｒ，３９０４）に播種し、そして３７℃（＋５％ＣＯ２）で加湿されたインキュベーター中でインキュベートした。細胞が完全に付着した後（典型的にはインキュベーションの４−５時間後）、培地をそれぞれのウェルから除去し、そして細胞を、１００μｌの温無血清培地で穏やかに洗浄した。次いで９０μｌの無血清ＤＭＥＭプラス１％のＬ−グルタミンを、それぞれのウェルに加え、そしてプレートを加湿した３７℃（＋５％ＣＯ２）のインキュベーターに戻した。翌日、プレートに、１０μｌの化合物（ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの原液から無血清ＤＭＥＭを使用して希釈）を投与し、そしてプレートを加湿した３７℃（＋５％ＣＯ２）のインキュベーターに１時間戻した。次いでＮＩＨ ３Ｔ３細胞を、３ｎｇ／ｍｌの最終濃度のｂＦＧＦ（Ｓｉｇｍａ，Ｆ０２９１）で２０分間３７℃で刺激した。刺激後、細胞を、ホルムアルデヒド（４容量／容量％の最終濃度）を加え、そして室温で２０分間インキュベートすることによって固定した。次いで固定液を除去し、そしてウェルを、１００μｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ／Ａ）で二回洗浄してから、５０μｌ／ウェルの０．１％トリトン／ＰＢＳ／Ａの添加によって１０分間室温で細胞を透過処理した。次いで透過処理溶液を除去し、そして細胞を、１００μｌ／ウェルのＰＢＳ／Ａで更に二回洗浄してから、ＰＢＳ／Ａプラス１０％ＦＣＳで１／５００に希釈された５０μｌ／ウェルの抗−ホスホｐ４４／４２（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，９１０６）を加えた。抗−ホスホｐ４４／４２抗体は、トレオニン２０２及びチロシン２０４でリン酸化されたＥｒｋを認識する。室温で２時間のインキュベーション後、抗体溶液を除去し、そしてウェルを、１００μｌ／ウェルのＰＢＳ／Ａで二回洗浄した。５０μｌ／ウェルの１／２５０のヤギ抗マウスＡｌｅｘａ ｆｌｕｏｒ ４８８二次抗体（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ａ１１００１）及びＰＢＳ／Ａプラス１０％ＦＣＳで希釈された１／１００００のＨｏｅｓｃｈｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｈ−３５７０）を加え、そしてプレートを暗所で室温で１時間インキュベートした。最後に、プレートを１００μｌ／ウェルのＰＢＳ／Ａで三回洗浄し、最後の洗液をウェル中に残してから、プレートを密封した。プレートを３５０ｎｍ及び４８８ｎｍでＡｒｒａｙｓｃａｎ（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ）を使用して読取った。それぞれの化合物濃度、非処理対照ウェル及び１００％阻害対照ウェルの平均蛍光強度値の平均を、それぞれの試験化合物に対するＩＣ５０を決定するために使用した。ＩＣ５０は、Ｅｒｋリン酸化の５０％を阻害する試験化合物の濃度である。
以下の化合物は、このアッセイで試験され、そして以下のＩＣ５０を示した：−
＜３０μＭであるもの １１８；
＜１０μＭであるもの ３１、３４、３７、４６、４８、５１、５５、７９、８０、８１、８３、８５、８７、８８、９０、９５、９６、９８、１００、１０９、１１２、１１３、１１４、１１５；
＜１μＭであるもの １、２３、３３、３５、３８、３９、４０、４３、４７、５３、５４、７２、７４、７６、７７、７８、８２、８６、８９、９２、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１１０；
＜２００ｎＭであるもの ３、４１、４２、４４、５２、５３、６６、６７、７３、８４、９１、９３、９４、９７、１１１。
例えば、実施例３３は、５１８ｎＭのＩＣ５０を有することが測定された。
細胞ベースの過渡的に発現したＦＧＦＲ１ ＩＩＩｃリン酸化の阻害（リン酸化部位特異的一次及び蛍光性二次抗体を使用して測定）
このアッセイは、過渡的に発現したＦＧＦＲ１リン酸化の阻害剤を、ＡｒｒａｙＳｃａｎ技術を使用して検出された、固定された細胞の抗体染色によって検出するために設計された。
Ｃｏｓ−１細胞を、ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ，４１９６６）プラス３％の胎児ウシ血清（ＦＣＳ）、１％のＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ，２５０３０）中で、８０％の密集まで日常的に経代した。アッセイを行うために、Ｃｏｓ−１細胞を、細胞の形質移入のために９０−９５％密集で回収した。それぞれの９６ウェルプレートに対して、２４ｕｌのリポフェクタミン２０００を、８０９ｕｌのＯｐｔｉＭＥＭに加え、そして室温で５分間インキュベートした。それぞれの９６ウェルプレートに対して、２０ｕｇの３’ＦＬＡＧで標識したＦＧＦＲ１／ｐｃＤＮＡ３．１（Ｉｎ−Ｈｏｕｓｅ ｃｌｏｎｅ １５，ＭＳＤ ４７９３）を、ＯｐｔｉＭＥＭで８３３ｕｌの全体積に希釈した。等体積のＤＮＡ及びリポフェクタミン２０００を混合（ＤＮＡ：脂質＝１：１．２の比）し、そして室温で２０分間インキュベートした。
回収したＣｏｓ−１細胞を、カウンターを使用して数え、そして１％のＦＣＳ／ＤＭＥＭで２．５×１０５細胞／ｍｌに更に希釈した。それぞれの９６ウェルに対して、８．３３ｍｌの細胞を必要とした。複合した形質移入溶液を、細胞溶液に加え、そして細胞を、２．５×１０５細胞／ウェルで、ＤＭＥＭプラス１％の胎児ウシ血清、１％のＬ−グルタミン中で９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔｅｒ，３９０４）に播種し、そして３７℃（＋５％ＣＯ２）で加湿したインキュベーター中で一晩（２４時間）インキュベートした。翌日、プレートに２５μｌの化合物（ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの原液から無血清ＤＭＥＭを使用して希釈）を投与し、そしてプレートを加湿した３７℃（＋５％ＣＯ２）のインキュベーターに１時間戻した。培地をウェルから真空吸引を使用して除去し；細胞を、それぞれのウェルに５０μｌの１００％メタノールを加え、そして室温で２０分間インキュベートすることによって固定した。次いで固定液を除去し、そしてウェルを２００μｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ／Ａ）で一回洗浄してから、細胞を、５０ｕｌ／ウェルの０．１％トリトン／ＰＢＳ／Ａの添加によって２０分間室温で透過処理した。次いで透過処理溶液を除去し、そして細胞を２００ｕｌ／ウェルのＰＢＳ／Ａで更に一回洗浄してから、４０μｌの１／１０００の一次抗体溶液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃ＣＳ３４７６；１０％ＦＣＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ２０を伴うＰＢＳ／Ａで希釈されたマウス抗−ホスホＦＧＦＲ１）をそれぞれのウェルに加えた。
室温で１時間のインキュベーション後、抗体溶液を除去し、そしてウェルを、２００ｕｌ／ウェルのＰＢＳ／Ａで一回洗浄した。次いで、４００μｌの１／５００の二次抗体（Ａ１１００５；ヤギ抗−マウス５９４）溶液及び１／１００００のＨｏｅｃｈｓｔ（１０％のＦＣＳ＋０．１％のＴｗｅｅｎ２０を伴うＰＢＳ／Ａ中で一緒に希釈）を加え、そしてプレートを、暗所で室温で１時間インキュベートした。最後に、プレートを、２００μｌ／ウェルのＰＢＳ／Ａで一回洗浄し、最後の洗液をウェル中に残してから、プレートを密封した。プレートを、Ａｒｒａｙｓｃａｎ（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ）で読取った。プレート内の非投与（最大）及び参照化合物（最小）ウェルから得られたチャンネル２（５９４ｎｍ）値を、０％及び１００％の化合物阻害に対する境界を設定するために使用した。化合物のデータを、リン酸化されたＦＧＦＲ１の５０％阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定するために、これらの値に対して正規化した。
以下の化合物を、このアッセイで試験し、そして以下のＩＣ５０を示した：−
３０μＭより低いもの ５、５８、５９、６０、１１６、１１８、１１９、１２１；
＜１０μＭであるもの ２９、３１、３４、３８、３９、４０、４３、４５、４６、４８、４９、５１、６３、６４、６５、７８、８８、９５、１００、１０５、１０８、１０９、１１３、１２８；
＜１μＭであるもの ３、１５、１６、２４、３０、４１、４７、５２、５３、５４、６１、６２、６６、９１、９３、９４、１１０、１１１、１２０；
＜２００ｎＭであるもの １３、１４、２７、２８、４２、５６、５７、６７、７３、９７、１０２、１０３。
ＥＣＨＯ技術の使用による細胞ベースの過渡的に発現したＦＧＦＲ１ ＩＩＩｃリン酸化の阻害（リン酸化部位特異的一次及び蛍光性二次抗体を使用して測定）
このアッセイは、過渡的に発現したＦＧＦＲ１リン酸化の阻害剤を、ＡｒｒａｙＳｃａｎ技術を使用して検出された、固定された細胞の抗体染色によって検出するために設計された。
Ｃｏｓ−１細胞を、ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ，４１９６６）プラス３％の胎児ウシ血清（ＦＣＳ）、１％のＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ，２５０３０）中で、８０％の密集まで日常的に経代した。アッセイを行うために、Ｃｏｓ−１細胞を、細胞の形質移入のために９０−９５％密集で回収した。それぞれの９６ウェルプレートに対して、２４μｌのリポフェクタミン２０００を、８０９ｕｌのＯｐｔｉＭＥＭに加え、そして室温で５分間インキュベートした。それぞれの９６ウェルプレートに対して、２０ｕｇの３’ＦＬＡＧで標識したＦＧＦＲ１／ｐｃＤＮＡ３．１（Ｉｎ−Ｈｏｕｓｅ ｃｌｏｎｅ １５，ＭＳＤ ４７９３）を、ＯｐｔｉＭＥＭで８３３μｌの全体積に希釈した。等体積のＤＮＡ及びリポフェクタミン２０００を混合（ＤＮＡ：脂質＝１：１．２の比）し、そして室温で２０分間インキュベートした。
回収したＣｏｓ−１細胞を、カウンターを使用して数え、そして１％のＦＣＳ／ＤＭＥＭで２．５×１０５細胞／ｍｌに更に希釈した。それぞれの９６ウェルに対して、８．３３ｍｌの細胞を必要とした。複合した形質移入溶液を、細胞溶液に加え、そして細胞を、２．５×１０５細胞／ウェルで、ＤＭＥＭプラス１％の胎児ウシ血清、１％のＬ−グルタミン中で９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔｅｒ，３９０４）に播種し、そして３７℃（＋５％ＣＯ２）で加湿したインキュベーター中で一晩（２４時間）インキュベートした。翌日、乾燥重量試料からの化合物を、１００％のＤＭＳＯ中に溶解して、１０ｍＭの濃度を得た。４０μｌの化合物を、３８４のラボサイトプレート中のそれぞれの象限のウェルに分散した（正の対照（１００％ＤＭＳＯ）、負の対照（１０μＭ）及び参照化合物（２５０ｎＭ）を含む）。次いで３８４のラボサイトプレートを、Ｈｙｄｒａに移して、化合物を、象限の残りのウェルで１：１００に希釈した。７０μｌの培地を、Ｑｕａｄｒａを使用してアッセイプレートから吸引してから、プレートを、ＥＣＨＯ ５５０上に移した。３８４のラボサイト化合物プレートも、更にＥＣＨＯ ５５０上に移した。ＥＣＨＯ ５５０上のアッセイプレートに移した化合物は、１）１０μＭ、２）３μＭ、３）１μＭ、４）０．３μＭ、５）０．１μＭ、６）０．０１の濃度範囲であった。プレートを穏やかに叩いて、化合物を細胞培地と混合し、そして５％ＣＯ２の３７℃で１時間インキュベートしたままにした。
培地をウェルから真空吸引を使用して除去し；細胞を、それぞれのウェルに５０μｌの１００％メタノールを加え、そして室温で２０分間インキュベートすることによって固定した。次いで固定液を除去し、そしてウェルを、２００μｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ／Ａ）で一回洗浄してから、細胞を、５０ｕｌ／ウェルの０．１％トリトン／ＰＢＳ／Ａの添加によって２０分間室温で透過処理した。次いで透過処理溶液を除去し、そして細胞を、２００ｕｌ／ウェルのＰＢＳ／Ａで一回更に洗浄してから、４０μｌの１／１０００の一次抗体溶液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃ＣＳ３４７６；１０％ＦＣＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ２０を伴うＰＢＳ／Ａで希釈されたマウス抗−ホスホＦＧＦＲ１）をそれぞれのウェルに加えた。
室温で１時間のインキュベーション後、抗体溶液を除去し、そしてウェルを、２００ｕｌ／ウェルのＰＢＳ／Ａで一回洗浄した。次いで、４０μｌの１／５００の二次抗体（Ａ１１００５；ヤギ抗−マウス５９４）溶液及び１／１００００のＨｏｅｃｈｓｔ（１０％のＦＣＳ＋０．１％のＴｗｅｅｎ２０を伴うＰＢＳ／Ａ中で一緒に希釈）を加え、そしてプレートを、暗所で室温で１時間インキュベートした。最後に、プレートを２００μｌ／ウェルのＰＢＳ／Ａで一回洗浄し、最後の洗液をウェル中に残してから、プレートを密封した。プレートを、Ａｒｒａｙｓｃａｎ（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ）で読取った。プレート内の非投与（最大）及び参照化合物（最小）ウェルから得られたチャンネル２（５９４ｎｍ）値を、０％及び１００％化合物阻害に対する境界を設定するために使用した。化合物のデータを、リン酸化されたＦＧＦＲ１の５０％阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定するために、これらの値に対して正規化した。
以下の化合物を、このアッセイで試験し、そして以下のＩＣ５０を示した：−
３０μＭより低いもの
５、１９、２２、３６、５８、５９、１２７、１３４、１３７、１３９、１４３；
＜１０μＭであるもの
４、１７、２０、２６、５０、６３、６４、６５、７９、１２３、１２８、１３０、１３３、１３６、１３８、１４０、１４２；
＜１μＭであるもの
２、３、８、１１、１３、１８、２１、３２、４１、４４、５２、５７、６２、６６、８２、８４、９１、９３、１０１、１２２、１２５、１２９、１３２、１３５、１４１；
＜２００ｎＭであるもの
６、７、１０、１４、１５、１６、２５、２８、４２、５６、６７、６８、６９、７０、７１、７３、９４、９７、１０２、１０３、１１１、１２０、１２４、１２６、１３１。
インスリン様増殖因子−１受容体リン酸化の阻害
この免疫蛍光終点細胞アッセイは、Ｒ＋細胞中のＩＧＦ１刺激後の、ＩＧＦ１Ｒリン酸化の測定されたレベルを減少する、試験化合物の能力を測定する。Ｒ＋細胞は、Ｒ−マウスの線維芽細胞の、ヒトＩＧＦ１Ｒによる形質移入によって誘導された。Ｒ＋細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｄｅ ｎｏ．２５０３０−０２４）及び１０（容量／容量）％の胎児ウシ血清（ＦＢＳ））を含有するＤＭＥＭ増殖培地（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ，４１９６６）中で、５％ＣＯ２の空気のインキュベーター中で３７℃で日常的に培養した。
アッセイを行うために、Ｒ＋細胞を、５×１０３細胞／ウェルで、ＤＭＥＭプラス１％胎児ウシ血清、１％のＬ−グルタミン中に９６ウェルの黒色のＰａｃｋａｒｄ Ｖｉｅｗプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ６００５１８２）中で播種し、そして３７℃（＋５％ＣＯ２）で加湿したインキュベーター中でインキュベートした。翌日、プレートに１０μｌの１０×希釈濃度の化合物（ＤＭＳＯ及び無血清ＤＭＥＭ中の１０ｍＭ源液から希釈）を投与し、そしてプレートを、加湿された３７℃（＋５％ＣＯ２）のインキュベーターに３０分間戻した。細胞は、適した投与量の範囲で二重に試験して、化合物のＩＣ５０を、正確に測定した。
化合物処理後、Ｒ＋細胞を、３０ｎＭの最終濃度のＩＧＦ１（Ｇｒｏｐｅｐ ＩＭ００１）中で２０分間３７℃で刺激した。ＩＧＦ１を、製造業者の説明書により２６μＭの原液まで溶解し、そして無血清のＤＭＥＭで希釈した。刺激後、細胞を、ホルムアルデヒド（４容量／容量％の最終濃度）を加え、そして室温で２０分間インキュベートすることによって固定した。固定液を除去し、そしてウェルを、１００μｌの、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０を含有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０）で二回洗浄してから、細胞を、５０μｌ／ウェルのＰＢＳ中の０．０５％Ｔｒｉｔｏｎの添加によって１０分間室温で透過処理した。透過処理溶液を除去し、そして細胞を１００μ／ウェルのＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で二回洗浄してから、ＰＢＳ中の２％のＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ．Ａ−７８８８８）＋２％のヤギ血清（ＤＡＫＯ Ｘ０９０７）を含有する５０μｌの遮断溶液を加えた。プレートを１時間室温でインキュベートした。遮断溶液をウェルから吸引し、そして５０μｌのウサギ二重ホスホ特異的抗ホスホＩＧＦ１Ｒ／ＩＲ（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ ４４−８０４）を、遮断溶液で１／３５０に希釈してウェルに加えた。更に、ホスホＩＧＦ１Ｒに対して産生された自社内の抗体も、更にそれぞれのバッチに対して決定された適した力価において使用された。
室温における１時間のインキュベーション後、抗体溶液を除去し、そしてウェルを、１００μｌ／ウェルのＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で二回洗浄した。５０μｌ／ウェルのＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒと複合した抗ウサギ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ−Ａ−１１００８）を、遮断溶液中の１／１０００の希釈でウェルに加えた。プレートを室温で１時間インキュベートした。最後に、プレートを１００μｌ／ウェルのＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで三回洗浄した。１００μｌ／ウェルのＰＢＳの添加後、プレートを黒色シールで密封した。
それぞれのウェルの緑色蛍光ホスホＩＧＦ１Ｒに伴うシグナルを、Ａｃｕｍｅｎ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ ＨＴＳ Ｒｅａｄｅｒ（ＴＴＰ Ｌａｂｔｅｃｈ Ltd.,Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）を使用して測定した。ホスホＩＧＦ１Ｒに伴う蛍光発光は、４８８ｎｍにおける励起後に、５３０ｎｍにおいて検出することができる。装置は、レーザー走査の蛍光マイクロプレート血球計数器であり、これは、ウェルを規則的な間隔で試料採取し、そして閾値演算法を使用して、溶液のバッククラウンドより上の全ての蛍光強度を、画像を発生し、そして分析する必要なく確認する。これらの蛍光物体は、定量化し、そして細胞中のホスホＩＧＦ１Ｒレベルの測定値を与えることができる。それぞれの化合物で得られた蛍光の用量反応データを、適したソフトウェアパッケージ（Ｏｒｉｇｉｎのような）にエクスポートして、カーブフィッティング分析を行うことができる。刺激された及び刺激されていない対照に対する化合物処理に反応したホスホ−ＩＧＦ１Ｒレベルを、ＩＣ５０値として表示した。これは、最大ホスホ−ＩＧＦ１Ｒシグナルの５０％減少を得るために必要な化合物の濃度の計算によって決定した。
実施例１、３、４、９−１１、１７、１８、２７、６６−６８及び７０に対するＩＧＦＲ阻害試験の結果
Figure 2009541480
Figure 2009541480
Figure 2009541480
Figure 2009541480
結論：試験された化合物は、細胞中のＩＧＦＲのある程度の阻害を示し、化合物は、酵素アッセイの結果で証明されるようにＦＧＦＲに対するはるかに高いレベルの効力より、減少したＩＧＦＲに対する効力を示した。減少したＩＧＦＲの阻害は、インスリン又は増殖因子の産生に対する潜在的影響を回復させるために好ましい。
チトクロムＰ４５０阻害アッセイ
５種類のヒト、チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）アイソフォーム（１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、３Ａ４及び２Ｄ６）に対する試験化合物の阻害の潜在性（ＩＣ５０）を、Ｃｒｅｓｐｉ（Ｃｒｅｓｐｉ ａｎｄ Ｓｔｒｅｓｓｅｒ，２０００）から改変した自働蛍光終点ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを使用して評価した。それぞれのヒトＣＹＰアイソフォームを発現している酵母細胞系から調製したミクロソームの細胞成分分画を、このアッセイの酵素源として使用した。５種類の主要なヒトＣＹＰの活性を、ＮＡＤＰＨの存在中の多くのクマリン基質の蛍光性代謝産物への生体内変換から決定した。これらのＣＹＰの阻害は、形成される蛍光性代謝産物の量の減少をもたらした。各種の濃度の試験化合物の存在中で観察された蛍光の、その非存在において見られたものとの比較は、ＩＣ５０値の計算を可能にした。最初の実験は、アッセイの動力学的パラメータを最適化するために行われ、そしてこれらは、表１に収載されている。それぞれのＣＹＰの原液は、そのそれぞれの基質を伴って、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液（表１参照）中で調製し、そして１７８μｌを、黒色の固体の平底の３００μｌの９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ）のウェルに加えた。試験化合物を、ＤＭＳＯ／アセトニトリル中に連続して希釈し、そして反応物に加え（２μｌ）て、０．１、０．３、１、３及び１０μＭの最終濃度を得た。３７℃で５分間の予備インキュベーション後、反応を、ＮＡＤＰＨ（２０μｌ、表１に示した濃度）の添加により開始した。それぞれのインキュベーションの最終溶媒含有率は、＜＝２％（試験化合物から１％、そして基質から最大１％）であった。適当な溶媒の対照及び基質のブランクをそれぞれの実験に含めて、対照の活性を評価し、そして試験化合物によるいずれもの固有の蛍光を確認した。更に、それぞれのＣＹＰの既知の阻害剤を正の対照として含めた（阻害剤濃度及び予想ＩＣ５０範囲は、表３を参照）。反応を、規定した時点（表１参照）で、１００μｌの溶媒（アセトニトリル：０．５ＭのＴｒｉｓ緩衝液、８０：２０容量／容量）でクエンチすることによって停止した。プレートを蛍光光度計（Ｓｐｅｃｔｒａｆｌｕｏｒ Ｐｌｕｓ）で、適当な励起及び発光波長（表２に収載）で読取り、そして対照に対して補正した活性パーセントを、試験化合物の濃度に対してプロットした。次いでそれぞれのＣＹＰに対するＩＣ５０（代謝活性の５０％阻害を起こすために必要な試験化合物の濃度）を、これらのプロットの傾斜から決定した。
Figure 2009541480
Figure 2009541480
ＣＥＣ及びＨＦＣは、Ｕｌｔｒａｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから得た；ＣＨＣは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓから得た；ＭＦＣ、ＭＡＭＣ、ＨＡＭＣ及びＢＦＣ は、Ｇｅｎｔｅｓｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから得た。
Figure 2009541480
フルボキサミンは、Ｔｏｃｒｉｓ Ｃｏｏｋｓｏｎ Ｌｔｄから得た；スルファフェナゾール及びキニジンは、Ｓｉｇｍａから得た；オメプラゾールは、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから得た；ケトコナゾールは、Ｕｌｔｒａｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから得た。
参考文献
Ｃｒｅｓｐｉ ＣＬ，Ｓｔｒｅｓｓｅｒ，ＤＭ．，Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ−ｂａｓｅｄ ｄｒｕｇ−ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２０００，４４（１）：３２５−３１。
実施例１及び９の比較試験
Figure 2009541480
実施例１及び９に記載された化合物は、化合物の既知のＩＧＦＲ阻害剤に対して試験された（ＷＯ０３／０４８１３３に記載されているように）。
比較実施例（ａ）は、５−ブロモ−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ＷＯ０３／０４８１３３、実施例１）である
比較実施例（ｂ）は、５−クロロ−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ＷＯ０３／０４８１３３、実施例２）である
比較実施例（ｃ）は、５−ブロモ−Ｎ’−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（ＷＯ０３／０４８１３３、実施例３）である
比較実施例（ｄ）は、５−ブロモ−Ｎ−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ＷＯ０３／０４８１３３、実施例４７）である。
結論：本発明の化合物（実施例１及び９）は、既知のＩＧＦ阻害剤と比較した場合、良好なＦＧＦＲ阻害を示すが、更にチトクロムＰ４５０の減少した阻害も示す。低いチトクロムＰ４５０の阻害は、潜在的な薬物：薬物相互作用を回復するために好ましい。

Claims (49)

  1. 以下の式（Ｉ）：
    Figure 2009541480
     ［式中、
    Ｒ１は、
    Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、シアノ及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
    Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
    Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ヒドロキシル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環［この環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい］から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい４−ないし６−員のヘテロシクリル基、
    Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ヒドロキシル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環［この環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい］から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３７Ｒ３８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９Ｒ４０、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１２カルボシクリルオキシ基、
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｒＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ４３Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、−ＳＯ２ＮＲ４７Ｒ４８（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい５−ないし６−員のヘテロシクリルオキシ基、
    −Ｓ（Ｏ）ｘＲ４９基、
    −Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１基、
    或いは−Ａ−Ｂであり；
    Ｒ２は、
    水素或いは
    Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基
    であり；
    Ｒ４は、
    水素、
    Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
    Ｃ１−Ｃ３アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルケニル基、
    Ｃ１−Ｃ３アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキニル基、
    Ｃ１−Ｃ３アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
    Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
    −Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５３、
    −ＮＲ５４Ｒ５５、
    −Ｓ（Ｏ）ｙＲ５６であり；
    Ａは、
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−アルキレン、或いは
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−アルキレンオキシ、或いは
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいオキシＣ１−アルキレンであり；
    Ｂは、
    窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環であり、この芳香族環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよく；
    ｍは、０、１又は２であり；
    ｎは、０、１又は２であり；
    ｐは、０、１又は２であり；
    ｒは、０、１又は２であり；
    ｓは、０、１又は２であり；
    ｘは、０、１又は２であり；
    ｙは、０、１又は２であり；
    Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ５及びＲ６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ７及びＲ８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ９及びＲ１０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ１１及びＲ１２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ１３及びＲ１４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ１７及びＲ１８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ１９及びＲ２０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ２１及びＲ２２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ２３及びＲ２４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ２５及びＲ２６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ２７及びＲ２８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ２７及びＲ２８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ２９及びＲ３０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ３１及びＲ３２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄又は窒素から選択される更なる異種原子を所望により含んでなっていてもよい４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ３３及びＲ３４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ３３及びＲ３４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄又は窒素から選択される更なる異種原子を所望により含んでなっていてもよい４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ３５及びＲ３６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ３５及びＲ３６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ３７及びＲ３８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ３７及びＲ３８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ３９及びＲ４０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ３９及びＲ４０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ４１及びＲ４２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ４３及びＲ４４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ４３及びＲ４４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ４５及びＲ４６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ４５及びＲ４６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ４７及びＲ４８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ４７及びＲ４８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ４９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は−ＣＨ２Ａｒであり、ここにおいて、Ａｒは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環であり、この芳香族環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよく；
    Ｒ５０及びＲ５１は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ５０及びＲ５１は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ５２及びＲ５３は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ５２及びＲ５３は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ５４及びＲ５５は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ５４及びＲ５５は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ５６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
    Ｒ５７及びＲ５８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ５７及びＲ５８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ５９及びＲ６０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ５９及びＲ６０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ６１及びＲ６２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ６１及びＲ６２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄又は窒素から選択される更なる異種原子を所望により含んでなっていてもよい４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ６３及びＲ６４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ６３及びＲ６４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ６５及びＲ６６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ６５及びＲ６６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；そして
    ここにおいて、
    （ｉ）Ｒ１が、所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、４−ないし６−員のヘテロシクリル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリルオキシ基、５−ないし６−員のヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１又は−Ａ−Ｂ基である場合、
    Ｒ３は、
    Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル基、
    Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
    Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ３シクロアルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい３−ないし５−員の飽和のヘテロシクリル基、
    窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環、
    モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノカルボニル基、
    ジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノカルボニル基、
    Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル基、
    −ＣＯＮＨ２基
    −ＣＮ基、或いは
    −ＣＯ２Ｈ基であるか；
    或いは（ｉｉ）Ｒ１が、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ５シクロアルキル基である場合、
    Ｒ３は、
    Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル基、
    Ｃ１−Ｃ３アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
    Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ３シクロアルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい３−ないし５−員の飽和のヘテロシクリル基、
    −ＣＯＮＨ２基
    −ＣＮ基、或いは
    −ＣＯ２Ｈ基である；］
    の化合物又は医薬的に受容可能なその塩であるが、
    但し、式１の化合物が、
    Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−Ｎ−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ−［（３−シクロヘキシル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ−［（３−シクロヘキシル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ６−メチル−Ｎ−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（３−ジエチルアミノプロピル）−Ｎ２−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
    Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（２−ジエチルアミノエチル）−Ｎ２−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
    Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−エチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−エチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、又は
    Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−エチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ではないことを条件とする、前記化合物。
  2. Ｒ１が、
    Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、シアノ及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
    Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
    Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ヒドロキシル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環［この環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい］から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい４−ないし６−員のヘテロシクリル基、
    Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ヒドロキシル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環［この環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい］から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３７Ｒ３８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９Ｒ４０、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ６アリールオキシ基、
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｒＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ４３Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、−ＳＯ２ＮＲ４７Ｒ４８（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい５−ないし６−員のヘテロアリールオキシ基、
    −Ｓ（Ｏ）ｘＲ４９基、
    −Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１基、
    或いは−Ａ−Ｂであり；
    Ｒ２は、
    水素或いは
    Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ４は、
    水素、
    Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
    Ｃ１−Ｃ３アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルケニル基、
    Ｃ１−Ｃ３アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキニル基、
    Ｃ１−Ｃ３アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
    Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
    −Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５３、
    −ＮＲ５４Ｒ５５、
    −Ｓ（Ｏ）ｙＲ５６であり；
    Ａは、
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−アルキレン、或いは
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−アルキレンオキシ、或いは
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいオキシＣ１−アルキレンであり；
    Ｂは、
    窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環であり、この芳香族環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよく；
    ｍは、０、１又は２であり；
    ｎは、０、１又は２であり；
    ｐは、０、１又は２であり；
    ｒは、０、１又は２であり；
    ｓは、０、１又は２であり；
    ｘは、０、１又は２であり；
    ｙは、０、１又は２であり；
    Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ５及びＲ６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ７及びＲ８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ９及びＲ１０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ１１及びＲ１２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ１３及びＲ１４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ１７及びＲ１８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ１９及びＲ２０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ２１及びＲ２２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ２３及びＲ２４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ２５及びＲ２６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ２７及びＲ２８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ２７及びＲ２８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ２９及びＲ３０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ３１及びＲ３２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄又は窒素から選択される更なる異種原子を所望により含んでなっていてもよい４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ３３及びＲ３４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ３３及びＲ３４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄又は窒素から選択される更なる異種原子を所望により含んでなっていてもよい４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ３５及びＲ３６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ３５及びＲ３６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ３７及びＲ３８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ３７及びＲ３８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ３９及びＲ４０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ３９及びＲ４０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ４１及びＲ４２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ４３及びＲ４４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ４３及びＲ４４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ４５及びＲ４６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ４５及びＲ４６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ４７及びＲ４８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ４７及びＲ４８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ４９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は−ＣＨ２Ａｒであり、ここにおいて、Ａｒは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環であり、この芳香族環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよく；
    Ｒ５０及びＲ５１は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ５０及びＲ５１は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ５２及びＲ５３は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ５２及びＲ５３は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ５４及びＲ５５は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ５４及びＲ５５は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ５６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
    Ｒ５７及びＲ５８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ５７及びＲ５８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ５９及びＲ６０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ５９及びＲ６０は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ６１及びＲ６２は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ６１及びＲ６２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄又は窒素から選択される更なる異種原子を所望により含んでなっていてもよい４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ６３及びＲ６４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ６３及びＲ６４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；
    Ｒ６５及びＲ６６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、或いは
    Ｒ６５及びＲ６６は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロサイクルを形成し；そして
    ここにおいて、
    （ｉ）Ｒ１が、所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、４−ないし６−員のヘテロサイクル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６アリールオキシ基、５−ないし６−員のヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０Ｒ５１又は−Ａ−Ｂ基である場合、
    Ｒ３は、
    Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル基、
    Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
    Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ３シクロアルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい３−ないし５−員の飽和のヘテロシクリル基、
    窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環、
    モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノカルボニル基、
    ジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノカルボニル基、
    Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル基、
    −ＣＯＮＨ２基
    −ＣＮ基、或いは
    −ＣＯ２Ｈ基であるか；
    或いは（ｉｉ）Ｒ１が、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ５シクロアルキル基である場合、
    Ｒ３は、
    Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル基、
    Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５シクロアルキル基、
    Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ３シクロアルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい３−ないし５−員の飽和のヘテロシクリル基、
    −ＣＯＮＨ２基
    −ＣＮ基、或いは
    −ＣＯ２Ｈ基である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩であるが、
    但し、式１の化合物が、
    Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−Ｎ−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ−［（３−シクロヘキシル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ−［（３−シクロヘキシル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ６−メチル−Ｎ−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（３−ジエチルアミノプロピル）−Ｎ２−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
    Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（２−ジエチルアミノエチル）−Ｎ２−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
    Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−プロパン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−プロパン−２−イル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ’−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−エチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−Ｎ−［（３−エチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、又は
    Ｎ’−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（３−エチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ではないことを条件とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
  4. Ｒ４が、水素、メチル又はメトキシである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ４が、水素である、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、水素又はＣ１−Ｃ３アルキル基である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、水素又はメチルである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、水素である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５アルキル基；Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基；オキソラン−２−イル基；ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２基；−ＣＯＮＨＭｅ基又は−ＣＯＮＨ２基である、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５アルキル基；Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基；オキソラン−２−イル基；又は−ＣＯＮＨ２基である、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル又は−ＣＯＮＨ２基である、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ３が、メチル、シクロプロピル又は−ＣＯＮＨ２である、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ３が、メチル又はシクロプロピルである、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、
    Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ヒドロキシル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環［この環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい］から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基；
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３７Ｒ３８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９Ｒ４０、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ６−アリールオキシ基；或いは
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｒＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ４３Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、−ＳＯ２ＮＲ４７Ｒ４８（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい５−ないし６−員のヘテロアリールオキシ基である、
    請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基である、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基である、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基である、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、ｉ−プロポキシ基である、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ１が、−Ａ−Ｂであり、ここにおいて：
    Ａは、
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−アルキレン、
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ１−アルキレンオキシ、或いは
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいオキシＣ１−アルキレンであり；そして
    Ｂは、
    窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環であり、この芳香族環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよい、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ１が、−Ａ−Ｂであり、ここにおいて：
    Ａは、
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−アルキレン；又は
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいオキシＣ１−アルキレンであり；そして
    Ｂは、
    窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなっていてもよい５−又は６−員の芳香族環であり、この芳香族環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよい、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ１が、−Ａ−Ｂであり、ここにおいて：
    Ａは、
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいＣ２−アルキレン；又は
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいオキシＣ１−アルキレンであり；そして
    Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって、それぞれが所望により置換されていてもよいフェニル環又はピリジン−４−イル環であり、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよい、請求項１９に記載の化合物。
  22. Ｒ１が、−Ａ−Ｂであり、ここにおいて：
    Ａは、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＯＣＨ２−であり；そして
    Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｓＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６５Ｒ６６（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって、それぞれが所望により置換されていてもよいフェニル環又はピリジン−４−イル環であり、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよい、請求項１９に記載の化合物。
  23. Ｒ１が、−Ａ−Ｂであり、ここにおいて：
    Ａは、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＯＣＨ２−であり；そして
    Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって、それぞれが所望により置換されていてもよいフェニル環又はピリジン−４−イル環であり、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよい、請求項１９に記載の化合物。
  24. Ｒ１が、−Ａ−Ｂであり、ここにおいて：
    Ａは、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＯＣＨ２−であり；そして
    Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フェニル、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４、（これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシル並びにトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲン、シアノ、カルボキシル及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって、それぞれが所望により置換されていてもよいフェニル環又はピリジン−４−イル環であり、そしてここにおいて、所望により、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の４−ないし６−員の環を形成していてもよい、請求項１９に記載の化合物。
  25. Ｒ６１及びＲ６２が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル）であるか、或いはＲ６１及びＲ６２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリル（ピロリジニル、モルホリニ又はピペリジニルのような）を形成し；そしてＲ６３及びＲ６４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４、特にＣ１−Ｃ２アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル）であるか、或いはＲ６３及びＲ６４は、これらが接続している窒素原子と一緒に、４−ないし６−員の飽和のヘテロシクリル（ピロリジニル、モルホリニ又はピペリジニルのような）を形成している、請求項１９ないし２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ヒドロキシメチル、シクロプロピル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、フェニルエチル、ｐ−メトキシフェニルエチル、ｍ−メトキシフェニルエチル、３，５−ジメトキシフェニルエチル、ｉ−プロポキシ、ベンジルオキシ、又は（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシ基である、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ１が、ヒドロキシメチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、フェニルエチル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、ｉ−プロポキシ、ベンジルオキシ、（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシ、２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エチル、（３−メトキシフェニル）メトキシ、［３−（メチルカルバモイル）フェニル］メトキシ、［３−メトキシ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］メトキシ、２−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］エチル、２−［３−メトキシ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］エチル、（３−ヒドロキシフェニル）メトキシ、（３，５−ジヒドロキシフェニル）メトキシ、（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）メトキシ、２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）エチル、（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）メトキシ、２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）エチル、（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）メトキシ、（３−フルオロフェニル）メトキシ、（３−クロロフェニル）メトキシ、２−（３−アミノフェニル）エチル、２−（５−メトキシチオフェン−２−イル）エチル、２−（２−フリル）エチル、（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）メトキシ又は２−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）エチル基である、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ１が、ヒドロキシメチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、フェニルエチル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、ｉ−プロポキシ、ベンジルオキシ、（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシ、２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エチル、（３−メトキシフェニル）メトキシ、［３−（メチルカルバモイル）フェニル］メトキシ、［３−メトキシ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］メトキシ、２−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］エチル、２−［３−メトキシ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］エチル、（３−ヒドロキシフェニル）メトキシ、（３，５−ジヒドロキシフェニル）メトキシ、（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）メトキシ、２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）エチル、（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）メトキシ、２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）エチル、（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）メトキシ、（３−フルオロフェニル）メトキシ、（３−クロロフェニル）メトキシ、２−（３−アミノフェニル）エチル、２−（５−メトキシチオフェン−２−イル）エチル、２−（２−フリル）エチル又は２−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）エチル基である、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｒ１が、ヒドロキシメチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、フェニルエチル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、ｉ−プロポキシ、ベンジルオキシ、（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシ、２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エチル、（３−メトキシフェニル）メトキシ、［３−（メチルカルバモイル）フェニル］メトキシ、［３−メトキシ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］メトキシ、２−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］エチル、２−［３−メトキシ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］エチル、（３−ヒドロキシフェニル）メトキシ、（３，５−ジヒドロキシフェニル）メトキシ、（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）メトキシ、又は２−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）エチル基である、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｒ４が、水素であり、そしてＲ１が、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）［これは、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のような）、Ｃ１−Ｃ３アルキル（メチル、エチル、プロピル及びｉ−プロピルのような）、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる］、及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基（メチル、エチル、プロピル及びｉ−プロピルのような）；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）及びシクロプロピルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）；Ｃ１−Ｃ３アルキル基（メチル、エチル、プロピル及びｉ−プロピルのような）、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｉ−プロポキシのような）及びシクロプロピルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいフェニルオキシ基；或いは−Ａ−Ｂであり、ここにおいて、Ａは、Ｃ２−アルキレン又はオキシＣ１−アルキレンであり、そしてＢは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ又はＣ（Ｏ）ＮＲ６３Ｒ６４から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよいフェニル環である、請求項２に記載の化合物。
  31. Ｒ１が、ヒドロキシメチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、フェニルエチル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、ｉ−プロポキシ、ベンジルオキシ、（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシ、２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エチル、（３−メトキシフェニル）メトキシ、［３−（メチルカルバモイル）フェニル］メトキシ、［３−メトキシ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］メトキシ、２−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］エチル、２−［３−メトキシ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］エチル、（３−ヒドロキシフェニル）メトキシ、（３，５−ジヒドロキシフェニル）メトキシ、（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）メトキシ、又は２−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）エチル基である、請求項３０に記載の化合物。
  32. Ｒ２が、水素である、請求項３０ないし３１のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５アルキル基；Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基；又は−ＣＯＮＨ２基である、請求項３０ないし３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. （ｉ）Ｒ１が、所望により置換されていてもよい４−ないし６−員のヘテロシクリル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６アリールオキシ基、５−ないし６−員のヘテロアリールオキシ又は−Ａ−Ｂ基である場合、
    Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＯＮＨ２又は−ＣＯＮＨＭｅであるか、
    或いは（ｉｉ）Ｒ１が、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ５シクロアルキル基である場合、
    Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル又は−ＣＯＮＨ２である、請求項３０ないし３３のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｒ３が、メチル、シクロプロピル又は−ＣＯＮＨ２である、請求項３３又は３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. 実施例のいずれか一つから選択される、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
  37. 実施例３、６、７、９、１０、１３、１４、１５、１６、２１、２８、２９、４１、４２、４３、４４、５６、５７、６６、６７、６８、６９、７１、７３、８４、９１、９３、９４、９７、１０２、１０３、１１１、１２４、１２６、１２８、１２９、１３１、１３２、１３５、１４１、２７、５２、５３、５４、６１、６２、７０、７２、１０７、１２０、１、２、４、８、１２、１７、１８、１９、１ ２０、２３、２４、２５、２６、３１、３２、３３、３４、３５、３７、３８、３９、４０、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５５、６３、６４、６５、７４、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８５、８６、８８、８９、９０、９２、９５、９６、９８、１００、１０４、１０５、１０６、１０８、１０９、１１０、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１２１、１２２、１２３、１２５、１３０、１３３、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４２、１４３ ５、２２、３６、５８、５９、６０、７５、８７、９９、１０１、１１８、１１９、１２７及び１３４のいずれか一つから選択される、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
  38. 実施例３、６、７、９、１０、１３、１４、１５、１６、２１、２８、２９、４１、４２、４３、４４、５６、５７、６６、６７、６８、６９、７１、７３、８４、９１、９３、９４、９７、１０２、１０３、１１１、１２４、１２６、１２８、１２９、１３１、１３２、１３５、１４１、２７、３０、５２、５３、５４、６１、６２、７０、７２、１０７、１２０、１，２、４、８、１２、１７、１８、１９、１ ２０、２３、２４、２５、２６、３１、３２、３３、３４、３５、３７、３８、３９、４０、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５５、６３、６４、６５、７４、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８５、８６、８８、８９、９０、９２、９５、９６、９８、１００、１０４、１０５、１０６、１０８、１０９、１１０、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１２１、１２２、１２３、１２５、１３０、１３３、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４２及び１４３のいずれか一つから選択される、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
  39. 実施例３、６、７、９、１０、１３、１４、１５、１６、２１、２８、２９、４１、４２、４３、４４、５６、５７、６６、６７、６８、６９、７１、７３、８４、９１、９３、９４、９７、１０２、１０３、１１１、１２４、１２６、１２８、１２９、１３１、１３２、１３５、１４１、２７、３０、５２、５３、５４、６１、６２、７０、７２、１０７、及び１２０のいずれか一つから選択される、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
  40. 実施例３、６、７、９、１０、１３、１４、１５、１６、２１、２８、２９、４１、４２、４３、４４、５６、５７、６６、６７、６８、６９、７１、７３、８４、９１、９３、９４、９７、１０２、１０３、１１１、１２４、１２６、１２８、１２９、１３１、１３２、１３５及び１４１のいずれか一つから選択される、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
  41. （ｉ）以下の式（ＩＶ）：
    Figure 2009541480
     ［式中、Ｘは、脱離基（例えばハロゲン或いはメタンスルファニルのようなスルファニル又はメタンスルホニルオキシ若しくはトルエン−４−スルホニルオキシのようなスルホニルオキシ）であり、Ｚは、水素又はハロゲンであり、そしてＲ１及びＲ４は、化合物式（Ｉ）のために本特許請求の範囲中で先に定義したとおりである］
    の化合物を、以下の式（Ｖ）
    Figure 2009541480
     ［式中、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）の化合物のために本特許請求の範囲中で先に定義したとおりである］
    の化合物と反応させて、
    Ｚが水素である場合、式（Ｉ）の化合物を、又は
    Ｚがハロゲンである場合、以下の式（ＶＩ）：
    Figure 2009541480
     の化合物を得ること；
    そして（ｉｉ）Ｚが、ハロゲンである場合、所望により式（ＶＩ）の化合物を、脱ハロゲン化試薬と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得てもよいこと；
    並びに（ｉ）又は（ｉｉ）の後、以下：
    ・得られた化合物を本発明の更なる化合物に転換すること
    ・化合物の医薬的に受容可能な塩を形成すること
    の一つ又はそれより多くを所望により行ってもよいことを含んでなる、本特許請求の範囲中で先に上記で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の調製のための方法。
  42. 以下の式（ＩＸ）：
    Figure 2009541480
     ［式中、Ｙはクロロのような脱離基であり、そしてＲ２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）の化合物のために本特許請求の範囲中で先に定義したとおりである］
    の化合物を、以下の式（ＩＩ）：
    Figure 2009541480
     ［式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物のために本特許請求の範囲中で先に定義したとおりである］
    の化合物と反応させること；
    並びに以下：
    ・得られた化合物を本発明の更なる化合物に転換すること
    ・化合物の医薬的に受容可能な塩を形成すること；
    の一つ又はそれより多くを所望により行ってもよいことを含んでなる、本特許請求の範囲中で先に上記で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の調製のための方法。
  43. 以下の式（ＸＩＩ）：
    Figure 2009541480
     の化合物を、以下の式（ＸＩＩＩ）：
    Ｈ−Ｒ４
    （ＸＩＩＩ）
    ［式中、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＮＲ５４Ｒ５５、又はｙ＝０である−Ｓ（Ｏ）ｙＲ５６である］
    の化合物と反応させること、
    および、Ｒ４がｙが０である−Ｓ（Ｏ）ｙＲ５６であるときは酸化剤と反応させてもよく、
    並びに以下：
    ・得られた化合物を本発明の更なる化合物に転換すること
    ・化合物の医薬的に受容可能な塩を形成すること
    の一つ又はそれより多くを所望により行ってもよいことを含んでなる、本特許請求の範囲中で先に上記で定義された式（Ｉ）の化合物であるが、しかしＲ４が、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ及びジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＮＲ５４Ｒ５５、又は−Ｓ（Ｏ）ｙＲ５６である式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の調製のための方法。
  44. 請求項１又は４０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
  45. 請求項１又は４０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合することを含んでなる、請求項４４に記載の医薬組成物の調製のための方法。
  46. 治療における使用のための、請求項１又は４０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
  47. 治療における使用のための医薬の製造における、請求項１又は４０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
  48. 癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療的に有効な量の請求項１又は４０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる前記方法。
  49. ＦＧＦＲ活性を調節する方法であって、それを必要とする患者に、治療的に有効な量の請求項１又は４０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる前記方法。
JP2009517388A 2006-06-30 2007-06-27 癌の治療において有用なピリミジン誘導体 Pending JP2009541480A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81825906P 2006-06-30 2006-06-30
US90842807P 2007-03-28 2007-03-28
PCT/GB2007/002381 WO2008001070A1 (en) 2006-06-30 2007-06-27 Pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2009541480A true JP2009541480A (ja) 2009-11-26

Family

ID=38472858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009517388A Pending JP2009541480A (ja) 2006-06-30 2007-06-27 癌の治療において有用なピリミジン誘導体

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20080004302A1 (ja)
EP (1) EP2044063A1 (ja)
JP (1) JP2009541480A (ja)
KR (1) KR20090024270A (ja)
AR (1) AR061737A1 (ja)
AU (1) AU2007263655A1 (ja)
CA (1) CA2654852A1 (ja)
IL (1) IL195731A0 (ja)
MX (1) MX2008016523A (ja)
NO (1) NO20085217L (ja)
TW (1) TW200817391A (ja)
UY (1) UY30444A1 (ja)
WO (1) WO2008001070A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012050141A1 (ja) * 2010-10-14 2012-04-19 住友化学株式会社 ヘテロ芳香環化合物およびその有害生物防除用途
JP2014156452A (ja) * 2012-08-22 2014-08-28 Ube Ind Ltd テトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法
JP2014525418A (ja) * 2011-09-05 2014-09-29 浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司 タンパク質キナーゼ阻害活性を有する４−置換−（３−置換−１ｈ−ピラゾール−５−アミノ）−ピリミジン誘導体及びその使用
JP2018506563A (ja) * 2015-02-27 2018-03-08 ヴァーセオン コーポレイション セリンプロテアーゼ阻害剤としての置換ピラゾール化合物
US10653674B2 (en) 2010-03-30 2020-05-19 Verseon Corporation Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SI2383268T1 (sl) * 2005-02-04 2016-02-29 Astrazeneca Ab Derivati pirazolilaminopiridina uporabni kot kinazni inhibitorji
PT1853588E (pt) * 2005-02-16 2008-08-25 Astrazeneca Ab Compostos químicos
CA2608009A1 (en) * 2005-05-16 2006-11-23 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
ES2391783T3 (es) * 2005-10-28 2012-11-29 Astrazeneca Ab Derivados de 4-(3-aminopirazol)pirimidina para su uso como agentes inhibidores de las tirosina cinasas en el tratamiento del cáncer
JP2010524911A (ja) * 2007-04-18 2010-07-22 アストラゼネカ アクチボラグ ５−アミノピラゾール−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体と癌の治療のためのその使用
UA99459C2 (en) * 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
JP2010529193A (ja) * 2007-06-11 2010-08-26 ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド 置換ピラゾール化合物
PE20091236A1 (es) 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
UY31885A (es) * 2008-06-11 2010-01-29 Astrazeneca Ab Derivados de las 1, 3, 5-triazina-2, 4-diaminas-6-sustituidas-n-sustituidas y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones y aplicaciones.
WO2010005692A2 (en) * 2008-06-16 2010-01-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Insecticidal cyclic carbonyl amidines
RU2011116928A (ru) * 2008-09-30 2012-11-20 Астразенека Аб (Se) Гетероциклические ингибиторы jак киназы
GB0908772D0 (en) 2009-05-21 2009-07-01 Astrazeneca Ab New salts 756
CA2760766A1 (en) 2009-05-21 2010-11-25 Nicholas James Bennett Novel pyrimidine derivatives and their use in the treatment of cancer and further diseases
US8586581B2 (en) 2009-12-17 2013-11-19 Hoffmann-La Roche Inc Ethynyl compounds useful for treatment of CNS disorders
AU2011254550B2 (en) 2010-05-21 2013-11-07 Noviga Research Ab Novel pyrimidine derivatives
EP2651937B8 (en) 2010-12-16 2016-07-13 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl derivative useful in therapy
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
JP5886411B2 (ja) 2011-03-24 2016-03-16 ノビガ・リサーチ・エービーＮｏｖｉｇａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＡＢ 新規のピリミジン誘導体
WO2013172479A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Carboxylic acid compounds
CN107383009B (zh) 2012-06-13 2020-06-09 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
SG11201508328PA (en) 2013-04-19 2015-11-27 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA2959208C (en) 2014-08-29 2023-09-19 Tes Pharma S.R.L. Pyrimidine derivatives and their use as inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconate-epsilon-semialdehyde decarboxylase
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CN107438607B (zh) 2015-02-20 2021-02-05 因赛特公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
BR112018072168A2 (pt) 2016-04-28 2019-02-12 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc compostos derivados da pirimidina como inibidores da quinase jak
US10882854B2 (en) 2017-01-10 2021-01-05 National Health Research Institutes Heterocyclic compounds and use thereof
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CA3074034A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrimidine compound as jak kinase inhibitor
CA3099116A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
AU2019262195B2 (en) 2018-05-04 2024-09-12 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
TW202106681A (zh) 2019-04-24 2021-02-16 美商施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司 用於治療皮膚疾病之嘧啶jak抑制劑
PL3958969T3 (pl) 2019-04-24 2024-05-20 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Estrowe i węglanowe związki pirymidynowe jako inhibitory kinaz
CN110143939A (zh) * 2019-05-07 2019-08-20 中国科学技术大学 一种由呋喃醛基化合物制备呋喃丙烯酸酯的方法
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2022552324A (ja) 2019-10-14 2022-12-15 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての二環式複素環
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12065494B2 (en) 2021-04-12 2024-08-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an FGFR inhibitor and a Nectin-4 targeting agent
JP2024522189A (ja) 2021-06-09 2024-06-11 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式ヘテロ環
US20230414615A1 (en) 2022-05-26 2023-12-28 Tes Pharma S.R.L. Pyrimidinone compounds for treating acute inflammation
CN115466234B (zh) * 2022-10-25 2024-01-30 安徽华业香料股份有限公司 一种γ-庚内酯的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6610677B2 (en) * 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6638926B2 (en) * 2000-09-15 2003-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) * 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
CN100436452C (zh) * 2000-12-21 2008-11-26 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
KR20060123164A (ko) * 2003-10-17 2006-12-01 아스트라제네카 아베 암 치료에 사용하기 위한 4-(피라졸-3-일아미노)피리미딘유도체
MY141220A (en) * 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
JP5208516B2 (ja) * 2004-12-30 2013-06-12 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼモジュレーターとしてのピリミジン誘導体および使用方法

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10653674B2 (en) 2010-03-30 2020-05-19 Verseon Corporation Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
WO2012050141A1 (ja) * 2010-10-14 2012-04-19 住友化学株式会社 ヘテロ芳香環化合物およびその有害生物防除用途
JP2014525418A (ja) * 2011-09-05 2014-09-29 浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司 タンパク質キナーゼ阻害活性を有する４−置換−（３−置換−１ｈ−ピラゾール−５−アミノ）−ピリミジン誘導体及びその使用
JP2014156452A (ja) * 2012-08-22 2014-08-28 Ube Ind Ltd テトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法
JP2017186382A (ja) * 2012-08-22 2017-10-12 宇部興産株式会社 テトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法
JP2018506563A (ja) * 2015-02-27 2018-03-08 ヴァーセオン コーポレイション セリンプロテアーゼ阻害剤としての置換ピラゾール化合物
JP2021020939A (ja) * 2015-02-27 2021-02-18 ヴァーセオン コーポレイション セリンプロテアーゼ阻害剤としての置換ピラゾール化合物

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090024270A (ko) 2009-03-06
EP2044063A1 (en) 2009-04-08
UY30444A1 (es) 2008-01-31
WO2008001070A1 (en) 2008-01-03
TW200817391A (en) 2008-04-16
AU2007263655A1 (en) 2008-01-03
IL195731A0 (en) 2009-09-01
AR061737A1 (es) 2008-09-17
US20080004302A1 (en) 2008-01-03
NO20085217L (no) 2009-01-12
CA2654852A1 (en) 2008-01-03
MX2008016523A (es) 2009-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009541480A (ja) 癌の治療において有用なピリミジン誘導体
US10301267B2 (en) Compounds
WO2009019518A1 (en) Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect
US6391874B1 (en) Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US20100216791A1 (en) Pyridinylquinazolinamine derivatives and their use as b-raf inhibitors
KR20080083188A (ko) 모르폴리노 피리미딘 유도체 및 요법에서의 그 유도체의용도
KR20090053928A (ko) 증식성 질환의 치료에 유용한 모르폴리노 피리미딘 유도체
TW200524607A (en) Compounds
ES2364864T3 (es) Acilaminopirazoles como inhibidores de fgfr.
JP2009508833A (ja) Ｉｇｆ−１ｒチロシンキナーゼ活性の阻害のためのピリミジン誘導体類
WO2006106306A1 (en) Pyrimidines as igf-i inhibitors
BRPI0713407A2 (pt) composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, processo para a preparação da mesma, uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, métodos para tratar cáncer e para modular a atividade do receptor do fator de crescimento de fibroblasto
CN101501030A (zh) 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
MX2008008945A (en) Morpholino pyrimidine derivatives and their use in therapy

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20100625

A072 Dismissal of procedure [no reply to invitation to correct request for examination]

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A073

Effective date: 20111110