KR20090024270A - 암 치료에 유용한 피리미딘 유도체 - Google Patents

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KR20090024270A
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데이비드 부타르
케빈 마이클 푸테
토르슈텐 노웍
데이비드 앨란 루지
마리아-엘레나 테오클리투
앤드류 피터 토마스
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 제조 방법, 이의 약학적 조성물 및 치료에서의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009003649421-PCT00080
상기 화학식에서, R1 내지 R4는 명세서에서 정의된 바와 같다.
피리미딘 화합물

Description

암 치료에 유용한 피리미딘 유도체{PYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF CANCER}
본 발명은 피리미딘 유도체, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물, 약학적 조성물의 제조 방법 및, 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나제는 다양한 세포 기능을 조절하는 단백질(효소)의 부류이다. 이는 결과적으로 기질 단백질의 형태 변경(conformational alternation)을 생성하는 단백질 기질 상의 특정 아미노산의 인산화에 의해 달성된다. 형태 변경은 기질의 활성 및 기타 결합 파트너와의 그 상호작용 능력을 조정한다. 단백질 키나제의 효소 활성은 키나제가 포스페이트 기를 기질에 부가하는 비율을 지칭한다. 이는 예를 들면 시간에 대한 함수로서 생성물로 전환되는 기질의 양을 결정함으로써 측정할 수 있다. 기질의 인산화는 단백질 키나제의 활성 부위에서 발생한다.
티로신 키나제는 단백질 기질 상에서 아데노신 트리포스페이트(ATP)의 말단 포스페이트를 티로신 잔기로 전달하는 것을 촉매화하는 단백질 키나제의 서브세트이다. 그러한 키나제는 세포 증식, 분화 및 이동을 초래하는 성장 인자 신호 전달(signal transduction)의 전파에서 중요한 역할을 한다.
섬유아세포 성장 인자(FGF)는 발달 및 혈관형성 동안 다수의 생리적 과정, 예컨대 형태발생의 중요한 조정자로서 인식되어 왔다. 현재 FGF 패밀리의 25 가지 이상의 공지된 구성원이 존재한다. 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 패밀리는 각각 세포외 리간드 결합 도메인, 단일의 경막 도메인 및 세포내 세포질 단백질 티로신 키나제 도메인으로 이루어진 4 개의 구성원으로 이루어진다. FGF로 자극하면, FGFR은 이량체화 및 트랜스인산화를 수행하는데, 이는 결과적으로 수용체 활성화를 생성하게 된다. 수용체 활성화는 다양한 과정, 예컨대 세포 성장, 세포 대사 및 세포 생존의 조절에 참여하는 특정의 하류 신호전달(signalling) 파트너의 보충 및 활성화에 충분하다. 문헌[Eswarakumar, V.P. et. al., Cytokine & Growth Factor Reviews 2005, 16, p139-149]에 개관되어 있다. 그래서, FGF 및 FGFR는 종양형성을 개시 및/또는 촉진할 가능성을 갖는다.
현재, FGF 신호전달이 인간 암과 직접적인 연관이 있다는 상당한 증거가 존재한다. 각종 FGF의 상승된 발현은 다양한 범위의 종양 유형, 예컨대 (그 중에서도 특히) 방광, 신장 세포 및 전립선에서 보고되었다. 또한, FGF는 강력한 혈관형성 인자로서 기재되어 있다. 또한, 내피 세포에서의 FGFR의 발현이 보고되어 있다. 각종 FGFR의 돌연변이를 활성화시키는 것은 (그 중에서도 특히) 방광암 및 다발성 골수종과 관련되어 있으며, 한편 수용체 발현은 또한 그중에서도 특히 전립선 및 방광 암에서 보고되어 있다. 문헌[Grose, R. et. al., Cytokine & Growth Factor Reviews 2005, 16, p179-186] 및 문헌[Kwabi-Addo, B. et. al., Endocrine-Related Cancer 2004, 11, p709-724]에 개관되어 있다. 이러한 이유들로 인하여, FGF 신호전달 시스템은, 특히 FGFR 및/또는 FGF 신호전달을 표적화하는 치료가 종양 세포 및 종양 혈관형성 모두에 직접 영향을 미칠 수 있기 때문에, 중요한 치료 표적이 된다.
본 발명에 의하면, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112009003649421-PCT00001
상기 화학식에서,
R1은 C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR5R6, -C(O)NR7R8 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 시아노 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR9R10, -C(O)NR11R12 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알 킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR13R14, -C(O)NR15R16 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-C6알케닐 기,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR17R18, -C(O)NR19R20 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 히드록실 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리[상기 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)mC1-C6알킬, -NR21R22, -C(O)NR23R24, -SO2NR25R26 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알 킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨]로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 기,
C1-C6알콕시, C6-아릴옥시, C3-C6시클로알킬, -NR27R28, -C(O)NR29R30 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 히드록실 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리[상기 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)nC1-C6알킬, -OSO2C1-6알킬, -NR31R32, -C(O)NR33R34, -NHC(O)OC1-6알킬, -SO2NR35R36 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨]로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)pC1-C6알킬, -NR37R38, -C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실기로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C12카르보시클릴옥시,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)rC1-C6알킬, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노-C1-C6알킬아미노, 디-(C1-C6알킬)아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴옥시 기,
-S(O)xR49 기,
-S(O)2NR50R51 기 또는
-A-B를 나타내며;
R2는 수소 또는,
C1-C3알콕시, 시아노, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C3알킬 기를 나타내며;
R4는 수소,
C1-C3알콕시, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기,
C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C1-C6알케닐 기,
C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C1-C6알키닐 기,
C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기,
C1-C3알콕시, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기,
-C(O)NR52R53,
-NR54R55,
-S(O)yR56을 나타내며;
A는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-알킬렌 또는,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-알킬렌옥시 또는
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 옥시C1-알킬렌을 나타내며;
B는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내며, 상기 방향족 고리는 C1-C6알킬, C3-5시클로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, C1-C6알킬옥시카르보닐아미노, 페닐카르보닐, 페닐, 벤질, 벤질옥시, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-5시클로알킬, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성하며;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
s는 0, 1 또는 2이고;
x는 0, 1 또는 2이고;
y는 0, 1 또는 2이고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R7 및 R8 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R9 및 R10 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R9 및 R10은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R11 및 R12 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R13 및 R14 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R13 및 R14는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R15 및 R16 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R15 및 R16은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R17 및 R18 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R17 및 R18은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R19 및 R20 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R19 및 R20은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R21 및 R22 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R21 및 R22는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R23 및 R24 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R23 및 R24는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R25 및 R26 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R25 및 R26는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R27 및 R28 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R27 및 R28은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R29 및 R30 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R29 및 R30은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R31 및 R32 각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R31 및 R32는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형 성하며;
R33 및 R34 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R33 및 R34는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R35 및 R36 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R35 및 R36은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R37 및 R38 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R37 및 R38은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R39 및 R40 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R39 및 R40은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R41 및 R42 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내 거나 또는 R41 및 R42는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R43 및 R44 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R43 및 R44는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R45 및 R46 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R45 및 R46은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R47 및 R48 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R47 및 R48은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R49는 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬 또는 -CH2Ar을 나타내며, 여기서 Ar은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내며, 상기 방향족 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보 닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), -CH2OCO2H, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성하며;
R50 및 R51 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R50 및 R51은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R52 및 R53 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R52 및 R53은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R54 및 R55 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R54 및 R55는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로 사이클을 형성하며;
R56은 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내며;
R57 및 R58 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R57 및 R58은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R59 및 R60 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R59 및 R60은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R61 및 R62 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R61 및 R62는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R63 및 R64 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R63 및 R64는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R65 및 R66 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R65 및 R66은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
(i) R1이 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, C1-C6알콕시 기, C3-C12카르보시클릴옥시, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴옥시, -S(O)xR49, -S(O)2NR50R51 또는 -A-B 기인 경우,
R3은 C1-C3알콕시, 시아노, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C5알킬 기,
C1-C3알킬 및 C1-C3알콕시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기,
C1-C3알킬, C1-C3알콕시 및 C3시클로알킬로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 3- 내지 5-원 포화 헤테로시클릴 기,
질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리,
모노-C1-C3알킬아미노카르보닐 기,
디-(C1-C3알킬)아미노카르보닐 기,
C1-C3알콕시 카르보닐 기,
-CONH2 기,
-CN 기 또는
-CO2H 기를 나타내거나; 또는
(ii) R1이 임의로 치환된 C1-C6알킬 또는 C3-C5시클로알킬 기인 경우,
R3은 C1-C3알콕시, 시아노, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C5알킬 기,
C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기,
C1-C3알킬, C1-C3알콕시 및 C3시클로알킬로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 3- 내지 5-원 포화 헤테로시클릴 기,
-CONH2 기,
-CN 기 또는
-CO2H 기를 나타낸다.
본 발명에 의하면, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112009003649421-PCT00002
상기 화학식에서,
R1은 C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR5R6, -C(O)NR7R8 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 시아노 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR9R10, -C(O)NR11R12 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR13R14, -C(O)NR15R16 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-C6알케닐 기,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR17R18, -C(O)NR19R20 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 히드록실 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리[상기 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)mC1-C6알킬, -NR21R22, -C(O)NR23R24, -SO2NR25R26 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨]로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 기,
C1-C6알콕시, C6-아릴옥시, C3-C6시클로알킬, -NR27R28, -C(O)NR29R30 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 히드록실 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리[상기 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)nC1-C6알킬, -OSO2C1-6알킬, -NR31R32, -C(O)NR33R34, -NHC(O)OC1-6알킬, -SO2NR35R36 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨]로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)pC1-C6알킬, -NR37R38, -C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알 킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6아릴옥시 기,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)rC1-C6알킬, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노-C1-C6알킬아미노, 디-(C1-C6알킬)아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴옥시 기,
-S(O)xR49 기,
-S(O)2NR50R51 기 또는,
-A-B를 나타내며;
R2는 수소 또는
C1-C3알콕시, 시아노, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디- (C1-C3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C3알킬 기를 나타내며;
R4는 수소,
C1-C3알콕시, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기,
C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C1-C6알케닐 기,
C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C1-C6알키닐 기,
C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기,
C1-C3알콕시, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기,
-C(O)NR52R53,
-NR54R55,
-S(O)yR56을 나타내며;
A는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-알킬렌 또는
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-알킬렌옥시 또는
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 옥시C1-알킬렌을 나타내며;
B는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포 함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내며, 상기 방향족 고리는 C1-C6알킬, C3-5시클로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, C1-C6알킬옥시카르보닐아미노, 페닐카르보닐, 페닐, 벤질, 벤질옥시, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-5시클로알킬, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성하며;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
s는 0, 1 또는 2이고;
x는 0, 1 또는 2이고;
y는 0, 1 또는 2이고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R7 및 R8 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R9 및 R10 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R9 및 R10은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R11 및 R12 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R13 및 R14 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R13 및 R14는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R15 및 R16 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R15 및 R16은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R17 및 R18 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R17 및 R18은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R19 및 R20 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R19 및 R20은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R21 및 R22 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R21 및 R22는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R23 및 R24 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R23 및 R24는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R25 및 R26 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R25 및 R26은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R27 및 R28 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R27 및 R28은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R29 및 R30 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R29 및 R30은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R31 및 R32 각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R31 및 R32는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R33 및 R34 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R33 및 R34는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R35 및 R36 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R35 및 R36은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R37 및 R38 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R37 및 R38은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R39 및 R40 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R39 및 R40은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R41 및 R42 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R41 및 R42는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R43 및 R44 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내 거나 또는 R43 및 R44는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R45 및 R46 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R45 및 R46은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R47 및 R48 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R47 및 R48은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R49는 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬 또는 -CH2Ar을 나타내며, 여기서 Ar은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내며, 상기 방향족 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상 의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), -CH2OCO2H, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성하며;
R50 및 R51 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R50 및 R51은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R52 및 R53 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R52 및 R53은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R54 및 R55 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R54 및 R55는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R56은 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내며 ;
R57 및 R58 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내 거나 또는 R57 및 R58은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R59 및 R60 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R59 및 R60은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R61 및 R62 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R61 및 R62는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R63 및 R64 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R63 및 R64는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R65 및 R66 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R65 및 R66은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
(i) R1이 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, C1-C6알콕시 기, C6아릴옥시 기, 5- 내지 6-원 헤테로아릴옥시, -S(O)xR49, -S(O)2NR50R51 또는 -A-B 기인 경우,
R3은 C1-C3알콕시, 시아노, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C5알킬 기,
C1-C3알킬 및 C1-C3알콕시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기,
C1-C3알킬, C1-C3알콕시 및 C3시클로알킬로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 3- 내지 5-원 포화 헤테로시클릴 기,
질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리,
모노-C1-C3알킬아미노카르보닐 기,
디-(C1-C3알킬)아미노카르보닐 기,
C1-C3알콕시 카르보닐 기,
-CONH2 기,
-CN 기 또는
-CO2H 기를 나타내거나; 또는
(ii) R1이 임의로 치환된 C1-C6알킬 또는 C3-C5시클로알킬 기인 경우,
R3은 C1-C3알콕시, 시아노, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C5알킬 기,
C1-C3알킬 및 C1-C3알콕시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기,
C1-C3알킬, C1-C3알콕시 및 C3시클로알킬로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 3- 내지 5-원 포화 헤테로시클릴 기,
-CONH2 기,
-CN 기 또는
-CO2H 기를 나타낸다.
본 발명에 의하면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112009003649421-PCT00003
상기 화학식에서,
R1은 C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR5R6, -C(O)NR7R8 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 시아노 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR9R10, -C(O)NR11R12 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR13R14, -C(O)NR15R16 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-C6알케닐 기,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR17R18, -C(O)NR19R20 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 히드록실 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리[상기 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)mC1-C6알킬, -NR21R22, -C(O)NR23R24, -SO2NR25R26 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨]로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 기,
C1-C6알콕시, C6-아릴옥시, C3-C6시클로알킬, -NR27R28, -C(O)NR29R30 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 히드록실 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리[상기 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)nC1-C6알킬, -OSO2C1-6알킬, -NR31R32, -C(O)NR33R34, -NHC(O)OC1-6알킬, -SO2NR35R36 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨]로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)pC1-C6알킬, -NR37R38, -C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6아릴옥시 기,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)rC1-C6알킬, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노-C1-C6알킬아미노, 디-(C1-C6알킬)아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴옥시 기,
-S(O)xR49 기,
-S(O)2NR50R51 기 또는
-A-B를 나타내며;
R2는 수소 또는
C1-C3알콕시, 시아노, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C3알킬 기를 나타내며;
R4는 수소,
C1-C3알콕시, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기,
C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C1-C6알케닐 기,
C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C1-C6알키닐 기,
C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기,
C1-C3알콕시, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기,
-C(O)NR52R53,
-NR54R55,
-S(O)yR56을 나타내며;
A는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-알킬렌 또는
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-알킬렌옥시 또는
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 옥시C1-알킬렌을 나타내며;
B는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내며, 상기 방향족 고리는 C1-C6알킬, C3-5시클로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, C1-C6알킬옥시카르보닐아미노, 페닐카르보닐, 페닐, 벤질, 벤질옥시, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-5시클로알킬, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성하며;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
s는 0, 1 또는 2이고;
x는 0, 1 또는 2이고;
y는 0, 1 또는 2이고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R7 및 R8 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내 거나 또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R9 및 R10 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R9 및 R10은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R11 및 R12 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R13 및 R14 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R13 및 R14는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R15 및 R16 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R15 및 R16은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R17 및 R18 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내 거나 또는 R17 및 R18은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R19 및 R20 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R19 및 R20은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R21 및 R22 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R21 및 R22는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R23 및 R24 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R23 및 R24는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R25 및 R26 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R25 및 R26은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R27 및 R28 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내 거나 또는 R27 및 R28은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R29 및 R30 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R29 및 R30은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R31 및 R32 각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R31 및 R32는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R33 및 R34 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R33 및 R34는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R35 및 R36 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R35 및 R36은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로 사이클을 형성하며;
R37 및 R38 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R37 및 R38은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R39 및 R40 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R39 및 R40은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R41 및 R42 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R41 및 R42는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R43 및 R44 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R43 및 R44는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R45 및 R46 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R45 및 R46은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로 사이클을 형성하며;
R47 및 R48 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R47 및 R48은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R49는 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬 또는 -CH2Ar을 나타내며, 여기서 Ar은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내며, 방향족 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), -CH2OCO2H, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성하며;
R50 및 R51 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R50 및 R51은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R52 및 R53 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R52 및 R53은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R54 및 R55 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R54 및 R55는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R56은 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내며;
R57 및 R58 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R57 및 R58은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R59 및 R60 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내 거나 또는 R59 및 R60은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R61 및 R62 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R61 및 R62는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R63 및 R64 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R63 및 R64는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R65 및 R66 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R65 및 R66은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
(i) R1은 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, C1-C6알콕시 기, C6아릴옥시 기, 5- 내지 6-원 헤테로아릴옥시, -S(O)xR49, -S(O)2NR50R51 또는 -A-B 기인 경우,
R3은 C1-C3알콕시, 시아노, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C5알킬 기,
C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기,
C1-C3알킬, C1-C3알콕시 및 C3시클로알킬로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 3- 내지 5-원 포화 헤테로시클릴 기,
질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리,
모노-C1-C3알킬아미노카르보닐 기,
디-(C1-C3알킬)아미노카르보닐 기,
C1-C3알콕시 카르보닐 기,
-CONH2 기,
-CN 기 또는
-CO2H 기를 나타내거나; 또는
(ii) R1이 임의로 치환된 C1-C6알킬 또는 C3-C5시클로알킬 기인 경우,
R3은 C1-C3알콕시, 시아노, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C5알킬 기,
C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기,
C1-C3알킬, C1-C3알콕시 및 C3시클로알킬로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 3- 내지 5-원 포화 헤테로시클릴 기,
-CONH2 기,
-CN 기 또는
-CO2H 기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 모든 입체이성체 형태, 라세메이트를 비롯한 광학 이성체, 호변이성체, 이들의 혼합물 및 용매화물을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112009003649421-PCT00004
상기 화학식에서,
R1은 C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR5R6, -C(O)NR7R8 (각각 은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 시아노 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR9R10, -C(O)NR11R12 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR13R14, -C(O)NR15R16 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-C6알케닐 기,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR17R18, -C(O)NR19R20 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 히드록실 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리[상기 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)mC1-C6알킬, -NR21R22, -C(O)NR23R24, -SO2NR25R26 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨]로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 기,
C1-C6알콕시, C6-아릴옥시, C3-C6시클로알킬, -NR27R28, -C(O)NR29R30 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 히드록실 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리[상기 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아 미노, 페닐카르보닐, -S(O)nC1-C6알킬, -OSO2C1-6알킬, -NR31R32, -C(O)NR33R34, -NHC(O)OC1-6알킬, -SO2NR35R36 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨]로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)pC1-C6알킬, -NR37R38, -C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6아릴옥시 기,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)rC1-C6알킬, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노-C1-C6알킬아미노, 디-(C1-C6알킬)아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴옥시 기,
-S(O)xR49 기,
-S(O)2NR50R51 기 또는
-A-B를 나타내며;
R2는 수소 또는
C1-C3알콕시, 시아노, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C3알킬 기를 나타내며 ;
R4는 수소,
C1-C3알콕시, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기,
C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C1-C6알케닐 기,
C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C1-C6알키닐 기,
C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기,
C1-C3알콕시, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기,
-C(O)NR52R53,
-NR54R55,
-S(O)yR56을 나타내며;
A는
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-알킬렌 또는
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-알킬렌옥시 또는
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 옥시C1-알킬렌을 나타내며;
B는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내며, 상기 방향족 고리는 C1-C6알킬, C3-5시클로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, 페닐, 벤질, 벤질옥시, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환 될 수 있음), -CH2OCO2H, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성하며;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
s는 0, 1 또는 2이고;
x는 0, 1 또는 2이고;
y는 0, 1 또는 2이고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R7 및 R8 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R9 및 R10 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R9 및 R10은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R11 및 R12 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R13 및 R14 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R13 및 R14는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R15 및 R16 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R15 및 R16은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R17 및 R18 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R17 및 R18은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R19 및 R20 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R19 및 R20은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R21 및 R22 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R21 및 R22는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R23 및 R24 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R23 및 R24는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R25 및 R26 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R25 및 R26은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R27 및 R28 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R27 및 R28은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R29 및 R30 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R29 및 R30은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R31 및 R32 각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R31 및 R32는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R33 및 R34 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R33 및 R34는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R35 및 R36 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R35 및 R36은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R37 및 R38 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내 거나 또는 R37 및 R38은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R39 및 R40 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R39 및 R40은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R41 및 R42 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R41 및 R42는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R43 및 R44 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R43 및 R44는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R45 및 R46 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R45 및 R46은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R47 및 R48 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내 거나 또는 R47 및 R48은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R49는 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬 또는 -CH2Ar을 나타내며, 여기서 Ar은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내며, 상기 방향족 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), -CH2OCO2H, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성하며;
R50 및 R51 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R50 및 R51은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로 사이클을 형성하며;
R52 및 R53 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R52 및 R53은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R54 및 R55 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R54 및 R55는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R56은 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내고;
R57 및 R58 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R57 및 R58은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R59 및 R60 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R59 및 R60은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R61 및 R62 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R61 및 R62는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R63 및 R64 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R63 및 R64는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R65 및 R66 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R65 및 R66은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
(i) R1이 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, C1-C6알콕시 기, C6아릴옥시 기, 5- 내지 6-원 헤테로아릴옥시, -S(O)xR49, -S(O)2NR50R51 또는 -A-B 기인 경우,
R3은 C1-C3알콕시, 시아노, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C5알킬 기,
C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기,
C1-C3알킬, C1-C3알콕시 및 C3시클로알킬로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 3- 내지 5-원 포화 헤테로시클릴 기,
질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리,
모노-C1-C3알킬아미노카르보닐 기,
디-(C1-C3알킬)아미노카르보닐 기,
C1-C3알콕시 카르보닐 기,
-CONH2 기,
-CN 기 또는
-CO2H 기를 나타내거나; 또는
(ii) R1이 임의로 치환된 C1-C6알킬 또는 C3-C5시클로알킬 기인 경우,
R3은 C1-C3알콕시, 시아노, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C5알킬 기,
C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기,
C1-C3알킬, C1-C3알콕시 및 C3시클로알킬로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 3- 내지 5-원 포화 헤테로시클릴 기,
-CONH2 기,
-CN 기 또는
-CO2H 기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 모든 입체이성체 형태, 라세메이트를 비롯한 광학 이성체, 호변이성체, 이들의 혼합물 및 용매화물을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
제외 화합물 리스트 1
Figure 112009003649421-PCT00005
N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메틸-N-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
Figure 112009003649421-PCT00006
N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메 틸]피리미딘-2,4-디아민
Figure 112009003649421-PCT00007
N-[(3-시클로헥실-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메틸-피리미딘-2,4-디아민
Figure 112009003649421-PCT00008
N-[(3-시클로헥실-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112009003649421-PCT00009
6-메틸-N-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112009003649421-PCT00010
N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N6-(3-디에틸아미노프로필)-N2-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4,6-트리아민
Figure 112009003649421-PCT00011
N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N6-(2-디에틸아미노에틸)-N2-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4,6-트리아민
Figure 112009003649421-PCT00012
N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-(2-디메틸아미노에톡시)-N-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
Figure 112009003649421-PCT00013
6-(2-디에틸아미노에톡시)-N-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112009003649421-PCT00014
N-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112009003649421-PCT00015
6-(2-디메틸아미노에톡시)-N-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112009003649421-PCT00016
N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메틸-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
Figure 112009003649421-PCT00017
N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-(2-디에틸아미노에톡시)-N-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
Figure 112009003649421-PCT00018
N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-(2-디에틸아미노에톡시)-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
Figure 112009003649421-PCT00019
N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-(2-디메틸아미노에톡시)-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
Figure 112009003649421-PCT00020
6-(2-디메틸아미노에톡시)-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112009003649421-PCT00021
6-(2-디에틸아미노에톡시)-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112009003649421-PCT00022
N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-(2-디메틸아미노에톡시)-N-[(3-에틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
Figure 112009003649421-PCT00023
N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-(2-디에틸아미노에톡시)-N-[(3-에틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
Figure 112009003649421-PCT00024
N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N-[(3-에틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리미딘-2,4-디아민
본 발명의 제2의 구체예에 의하면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112009003649421-PCT00025
상기 화학식에서,
R1은 C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR5R6, -C(O)NR7R8 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 시아노 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR9R10, -C(O)NR11R12 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR13R14, -C(O)NR15R16 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-C6알케닐 기,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR17R18, -C(O)NR19R20 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 히드록실 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리[상기 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)mC1-C6알킬, -NR21R22, -C(O)NR23R24, -SO2NR25R26 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨]로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, -NR27R28, -C(O)NR29R30 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 히드록실 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는5- 또는 6-원 방향족 고리[상기 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)nC1-C6알킬, -NR31R32, -C(O)NR33R34, -SO2NR35R36 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨]로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)pC1-C6알킬, -NR37R38, -C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메 틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6아릴옥시 기,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)rC1-C6알킬, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노-C1-C6알킬아미노, 디-(C1-C6알킬)아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴옥시 기,
-S(O)xR49 기,
-S(O)2NR50R51 기 또는
-A-B를 나타내며;
R2는 수소 또는
C1-C3알콕시, 시아노, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C3알킬 기를 나타내며;
R3은 C1-C3알콕시, 시아노, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C5알킬 기,
C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기,
C1-C3알킬, C1-C3알콕시 및 C3시클로알킬로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 3- 내지 5-원 포화 헤테로시클릴 기,
-CONH2 기,
-CN 기 또는
-CO2H 기를 나타내며;
R4는 수소,
C1-C3알콕시, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기,
C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C1-C6알케닐 기,
C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C1-C6알키닐 기,
C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기,
C1-C3알콕시, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알 킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기,
-C(O)NR52R53,
-NR54R55,
-S(O)yR56을 나타내며;
A는 C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-알킬렌을 나타내며;
B는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내며, 상기 방향족 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아 미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), -CH2OCO2H, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성하며;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
s는 0, 1 또는 2이고;
x는 0, 1 또는 2이고;
y는 0, 1 또는 2이고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R7 및 R8 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사 이클을 형성하며;
R9 및 R10 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R9 및 R10은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R11 및 R12 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R13 및 R14 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R13 및 R14는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R15 및 R16 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R15 및 R16은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R17 및 R18 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R17 및 R18은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로 사이클을 형성하며;
R19 및 R20 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R19 및 R20은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R21 및 R22 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R21 및 R22는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R23 및 R24 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R23 및 R24는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R25 및 R26 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R25 및 R26은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R27 및 R28 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R27 및 R28은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로 사이클을 형성하며;
R29 및 R30 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R29 및 R30은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R31 및 R32 각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R31 및 R32는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R33 및 R34 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R33 및 R34는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R35 및 R36 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R35 및 R36은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R37 및 R38 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R37 및 R38은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로 사이클을 형성하며;
R39 및 R40 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R39 및 R40은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R41 및 R42 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R41 및 R42는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R43 및 R44 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R43 및 R44는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R45 및 R46 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R45 및 R46은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R47 및 R48 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R47 및 R48은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로 사이클을 형성하며;
R49는 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬 또는 -CH2Ar을 나타내며, 여기서 Ar은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내며, 상기 방향족 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), -CH2OCO2H, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성하며;
R50 및 R51 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R50 및 R51은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R52 및 R53 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R52 및 R53은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R54 및 R55 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R54 및 R55는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R56은 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내며;
R57 및 R58 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R57 및 R58은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R59 및 R60 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R59 및 R60은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R61 및 R62 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내 거나 또는 R61 및 R62는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R63 및 R64 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R63 및 R64는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
R65 및 R66 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R65 및 R66은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성한다.
본 명세서에서, 특정하여 나타내지 않는다면, 알킬 치환체 기 또는 치환체 기에서의 알킬 부분은 직선형 또는 분지형일 수 있다. R5 및 R6 또는, R7 및 R8 또는, R9 및 R10 또는, R11 및 R12 또는, R13 및 R14 또는, R15 및 R16 또는, R17 및 R18 또는, R19 및 R20 또는, R21 및 R22 또는, R23 및 R24 또는, R25 및 R26 또는, R27 및 R28 또는, R29 및 R30 또는, R31 및 R32 또는, R33 및 R34 또는, R35 및 R36 또는, R37 및 R38 또는, R39 및 R40 또는, R41 및 R42 또는, R43 및 R44 또는, R45 및 R46 또는, R47 및 R48 또는, R50 및 R51 또는, R52 및 R53 또는, R54 및 R55 또는, R57 및 R58 또는, R59 및 R60 또 는, R61 및 R62 또는, R63 및 R64 또는, R65 및 R66이 포화 헤테로사이클을 나타내는 경우, 특정하여 명시하지 않는다면, 존재하는 유일한 이종원자는, R5 및 R6 또는, R7 및 R8 또는, R9 및 R10 또는, R11 및 R12 또는, R13 및 R14 또는, R15 및 R16 또는, R17 및 R18 또는, R19 및 R20 또는, R21 및 R22 또는, R23 및 R24 또는, R25 및 R26 또는, R27 및 R28 또는, R29 및 R30 또는, R31 및 R32 또는, R33 및 R34 또는, R35 및 R36 또는, R37 및 R38 또는, R39 및 R40 또는, R41 및 R42 또는, R43 및 R44 또는, R45 및 R46 또는, R47 및 R48 또는, R50 및 R51 또는, R52 및 R53 또는, R54 및 R55 또는, R57 및 R58 또는, R59 및 R60 또는, R61 및 R62 또는, R63 및 R64 또는, R65 및 R66가 결합된 질소 원자인 것으로 이해하여야 한다.
"C1-C6알킬" 및 "C1-C4알킬"의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸 등이 있다. "C1-C6알콕시카르보닐"의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-부톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐 등이 있다. "C1-C6알콕시" 및 "C1-C3알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 i-프로폭시 등이 있다. "C1-C6알킬카르보닐아미노"의 예로는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노 등이 있다. "S(O)mC1-C6알킬, S(O)nC1-C6알킬, S(O)pC1-C6알킬, S(O)rC1-C6알킬, S(O)sC1-C6알킬, S(O)xC1-C6알킬 및 S(O)yC1-C6알킬"(여기서, m은 0, 1 또는 2임)의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실 및 에틸설포닐 등이 있다. "C1-C6알킬카르보닐"의 예로는 프로피오닐 및 아세틸 등이 있다. "C2-C6알케닐"의 예로는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐 등이 있다. "C3-C6시클로알킬"의 예로는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등이 있다. "모노- 및 디-C1-C6알킬아미노"의 예로는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노 및 에틸메틸아미노 등이 있다. "C1-C6알킬티오"의 예로는 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오 등이 있다.
할로겐의 예로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 등이 있다.
"카르보시클릴"은 3 내지 12 개의 원자를 포함하는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 단일환 또는 이중환 탄소 고리이며, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-로 임의로 치환될 수 있다. 특히 "카르보시클릴"은 5 또는 6 개의 원자를 포함하는 단일환 고리 또는 9 또는 10 개의 원자를 포함하는 이중환 고리이다. "카르보시클릴"의 적절한 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 1-옥소시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 테트랄리닐, 인다닐 또는 1-옥소인다닐 등이 있다.
"질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리"는 특별히 명시하지 않는 한, 탄소 또는 질소 결합될 수 있는, 1 이상이 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 이종원자인 5 또는 6 개의 원 자를 포함하는 완전 불포화, 방향족 단일환 고리이다. 적절하게는, "질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리"는 푸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 페닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐 및 트리아졸릴 고리이다.
"4- 내지 6-원 헤테로시클릭 기"는 특정하여 명시하지 않는다면, 1 이상이 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 이종원자이고, 특정하여 명시하지 않는다면 탄소 또는 질소 결합될 수 있는 4, 5 또는 6 개의 원자를 포함하는 포화 및 완전 또는 부분 불포화, 단일환 고리 등이 있다. 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 포함할 수 있는 적절한 "4- 내지 6-원 헤테로시클릭 기"로는 테트라히드로푸란, 테트라히드로푸라논, 감마-부티로락톤, 알파-피란, 감마-피란, 디옥솔란, 테트라히드로피란, 디옥산, 디히드로티오펜, 티올란, 디티올란, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 테트라졸, 피페리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진, 테트라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린 S,S-디옥시드, 디아제판, 옥사진, 테트라히드로옥사지닐, 이소티아졸, 옥세탄, 아제티딘 및 피라졸리딘 등이 있다.
"C3-C12카르보시클릴옥시 기" 및 "5- 내지 6-원 헤테로시클릴옥시"는 -OR 기를 나타내며, 여기서 R은 3- 내지 10-원 카르보시클릴 기 또는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기이다.
"C6아릴옥시 기" 및 "5- 내지 6-원 헤테로아릴옥시"는 -OR 기를 나타내며, 여기서 R은 6-원 방향족 고리, 예를 들면 페닐 또는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 예를 들면 푸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 페닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐 또는 트리아졸릴 등이 있다.
"C2-알킬렌"은 2 개의 탄소 포화 연결 기를 나타낸다. 예를 들면, 비치환 C2-알킬렌 기는 -CH2CH2- 연결 기이다.
"C1-알킬렌옥시"는 1 개의 탄소 및 1 개의 산소 원자를 포함하는 2 개의 원자 포화 연결 기를 나타낸다. 예를 들면, 비치환 C1-알킬렌옥시 기는 -CH2O- 연결 기이다(예를 들면 기 -A-B는 -CH2O-B임).
"옥시C1-알킬렌"은 1 개의 탄소 및 1 개의 산소 원자를 포함하는 2 개의 원자 포화 연결 기를 나타낸다. 예를 들면, 비치환 C1-알킬렌옥시 기는 -OCH2- 연결 기이다(예를 들면 기 -A-B는 -OCH2-B임).
R1이 C1-C6알킬 기(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸 펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, 헥실)를 나타낼 경우, C1-C6알킬 기는 C1-C6알콕시(예 컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 펜톡시, i-펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시), C3-C6시클로알킬(예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실), C1-C6알킬티오(예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, i-프로필티오, 부틸티오, i-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, i-펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오), -NR5R6, -C(O)NR7R8 (각각은 할로겐[예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드], C1-C6알킬[예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸 펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, 헥실], C1-C6알콕시[예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 펜톡시, i-펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시], C1-C6알킬티오[예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, i-프로필티오, 부틸티오, i-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, i-펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오], 아미노[-NH2], 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노[예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, i-프로필아미노, 부틸아미노, i-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, i-펜틸아미노, 네오펜틸아미노, 헥실아미노], 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 시아노 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
R1이 C3-C5시클로알킬 기(예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸)를 나타낼 경우, C3-C5시클로알킬 기는 C1-C6알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 펜톡시, i-펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시), C3-C6시클로알킬(예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실), C1-C6알킬티오(예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, i-프로필티오, 부틸티오, i-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, i-펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오), -NR9R10, -C(O)NR11R12 (각각은 할로겐, C1-C6알킬[예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸 펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, 헥실], C1-C6알콕시[예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 펜톡시, i-펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시], C1-C6알킬티오[예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, i-프로필티오, 부틸티오, i-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, i-펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오], 아미노[-NH2], 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노[예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, i-프로필아미노, 부틸아미노, i-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, i-펜틸아미노, 네오펜틸아미노, 헥실아미노], 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
R1이 C2-C6알케닐 기를 나타낼 경우, C2-C6알케닐은 C1-C6알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 펜톡시, i-펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시), C3-C6시클로알킬(예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클 로펜틸, 시클로헥실), C1-C6알킬티오(예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, i-프로필티오, 부틸티오, i-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, i-펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오), -NR13R14, -C(O)NR15R16 (각각은 할로겐, C1-C6알킬[예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸 펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, 헥실], C1-C6알콕시[예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 펜톡시, i-펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시], C1-C6알킬티오[예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, i-프로필티오, 부틸티오, i-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, i-펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오], 아미노[-NH2], 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노[예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, i-프로필아미노, 부틸아미노, i-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, i-펜틸아미노, 네오펜틸아미노, 헥실아미노], 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
R1이 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 기를 나타낼 경우, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 기는 C1-C6알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸 펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, 헥실), C1-C6알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 펜톡시, i-펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시), C3-C6시클로알킬(예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실), C1-C6 알킬티오(예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, i-프로필티오, 부틸티오, i-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, i-펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오), -NR17R18, -C(O)NR19R20 (각각은 할로겐, C1-C6알킬[예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸 펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, 헥실], C1-C6알콕시[예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 펜톡시, i-펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시], C1-C6알킬티오[예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, i-프로필티오, 부틸티오, i-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, i-펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오], 아미노[-NH2], 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노[예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, i-프로필아미노, 부틸아미노, i-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, i-펜틸아미노, 네오펜틸아미노, 헥실아미노], 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 히드록실 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 상기 고리는 C1-C6알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸 펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, 헥실), C1-C6알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 펜톡시, i-펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시), C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬(예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 ), C1-C6알콕시카르보닐(예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, i-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, i-펜톡시카르보닐, 네오펜톡시카르보닐, 헥속시카르보닐), C1-C6알킬카르보닐(예컨대 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, i-프로필카르보닐, 부틸카르보닐, i-부틸카르보닐, t-부틸카르보닐, 펜틸카르보닐, i-펜틸카르보닐, 네오펜틸카르보닐, 헥실카르보닐), C1-C6알킬카르보닐아미노(예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, i-프로필아미노, 부틸아미노, i-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, i-펜틸아미노, 네오펜틸아미노, 헥실아미노), 페닐카르보닐, -S(O)mC1-C6알킬, -NR21R22, -C(O)NR23R24, -SO2NR25R26 (각각은 할로겐, C1-C6알킬[예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸 펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, 헥실], C1-C6알콕시[예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 펜톡시, i-펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시], C1-C6알킬티오[예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, i-프로필티오, 부틸티오, i-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, i-펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오], 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노[예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, i-프로필아미노, 부틸아미노, i-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, i-펜틸아미노, 네오펜틸아미노, 헥실아미노], 페닐카르보닐, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
R1이 C1-C6알콕시 기(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 펜톡시, i-펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시)를 나타낼 경우, C1-C6알콕시 기는 C1-C6알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 펜톡시, i-펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시), C3-C6시클로알킬(예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실), C1-C6알킬티오(예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, i-프로필티오, 부틸티오, i-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, i-펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오), -NR27R28, -C(O)NR29R30 (각각은 할로겐, C1-C6알킬[예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸 펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, 헥실], C1-C6알콕시[예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 펜톡시, i-펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시], C1-C6알킬티오[예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, i-프로필티오, 부틸티오, i-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, i-펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오], 아미노[-NH2], 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노[예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, i-프로필아미노, 부틸아미노, i-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, i-펜틸아 미노, 네오펜틸아미노, 헥실아미노], 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 히드록실 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 상기 고리는 C1-C6알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸 펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, 헥실), C1-C6알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 펜톡시, i-펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시), C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬(예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실), C1-C6알콕시카르보닐(예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, i-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, i-펜톡시카르보닐, 네오펜톡시카르보닐, 헥속시카르보닐), C1-C6알킬카르보닐(예컨대 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, i-프로필카르보닐, 부틸카르보닐, i-부틸카르보닐, t-부틸카르보닐, 펜틸카르보닐, i-펜틸카르보닐, 네오펜틸카르보닐, 헥실카르보닐), C1-C6알킬카르보닐아미노(예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, i-프로필아미노, 부틸아미노, i-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, i-펜틸아미노, 네오펜틸아미노, 헥실아미노), 페닐카르보닐, -S(O)nC1-C6알킬, -NR31R32, -C(O)NR33R34, -SO2NR35R36 (각각은 할로겐, C1-C6알킬[예컨대 메틸, 에틸, 프 로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸 펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, 헥실], C1-C6알콕시[예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 펜톡시, i-펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시], C1-C6알킬티오[예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, i-프로필티오, 부틸티오, i-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, i-펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오], 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노[예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, i-프로필아미노, 부틸아미노, i-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, i-펜틸아미노, 네오펜틸아미노, 헥실아미노], 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
R1이 C6아릴옥시 기를 나타낼 경우, C6아릴옥시 기는 C1-C6알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸 펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, 헥실), C1-C6알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 펜톡시, i-펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시), C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬(예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실), C1-C6알콕시카르보닐(예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, i-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, i-펜톡시카르 보닐, 네오펜톡시카르보닐, 헥속시카르보닐), C1-C6알킬카르보닐(예컨대 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, i-프로필카르보닐, 부틸카르보닐, i-부틸카르보닐, t-부틸카르보닐, 펜틸카르보닐, i-펜틸카르보닐, 네오펜틸카르보닐, 헥실카르보닐), C1-C6알킬카르보닐아미노(예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, i-프로필아미노, 부틸아미노, i-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, i-펜틸아미노, 네오펜틸아미노, 헥실아미노), 페닐카르보닐, -S(O)pC1-C6알킬, -NR37R38, -C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (각각은 할로겐, C1-C6알킬[예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸 펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, 헥실], C1-C6알콕시[예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 펜톡시, i-펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시], C1-C6알킬티오[예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, i-프로필티오, 부틸티오, i-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, i-펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오], 아미노[-NH2], 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노[예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, i-프로필아미노, 부틸아미노, i-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, i-펜틸아미노, 네오펜틸아미노, 헥실아미노], 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
R1이 5- 내지 6-원 헤테로아릴옥시 기를 나타낼 경우, 5- 내지 6-원 헤테로아릴옥시 기는 C1-C6알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸 펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, 헥실), C1-C6알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 펜톡시, i-펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시), C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬(예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실), C1-C6알콕시카르보닐(예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, i-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, i-펜톡시카르보닐, 네오펜톡시카르보닐, 헥속시카르보닐), C1-C6알킬카르보닐(예컨대 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, i-프로필카르보닐, 부틸카르보닐, i-부틸카르보닐, t-부틸카르보닐, 펜틸카르보닐, i-펜틸카르보닐, 네오펜틸카르보닐, 헥실카르보닐), C1-C6알킬카르보닐아미노(예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, i-프로필아미노, 부틸아미노, i-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, i-펜틸아미노, 네오펜틸아미노, 헥실아미노), 페닐카르보닐, -S(O)rC1-C6알킬, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (각각은 할로겐, C1-C6알킬[예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸 펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, 헥실], C1-C6알콕시[예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 펜톡시, i-펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시], C1-C6알킬티오[예 컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, i-프로필티오, 부틸티오, i-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, i-펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오], 아미노[-NH2], 모노-C1-C6알킬아미노, 디-(C1-C6알킬)아미노[예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, i-프로필아미노, 부틸아미노, i-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, i-펜틸아미노, 네오펜틸아미노, 헥실아미노], 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
R1이 -S(O)xR49 기를 나타낼 경우, R49는 C1-C6알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸 펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, 헥실), C3-C6시클로알킬(예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실) 또는 -CH2Ar을 나타내고, 여기서 Ar은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내며, 상기 고리는 C1-C6알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸 펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, 헥실), C1-C6알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 펜톡시, i-펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시), C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬(예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실), C1-C6알콕시카르보닐(예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, i-프로폭시카 르보닐, 부톡시카르보닐, i-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, i-펜톡시카르보닐, 네오펜톡시카르보닐, 헥속시카르보닐), C1-C6알킬카르보닐(예컨대 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, i-프로필카르보닐, 부틸카르보닐, i-부틸카르보닐, t-부틸카르보닐, 펜틸카르보닐, i-펜틸카르보닐, 네오펜틸카르보닐, 헥실카르보닐), C1-C6알킬카르보닐아미노(예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, i-프로필아미노, 부틸아미노, i-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, i-펜틸아미노, 네오펜틸아미노, 헥실아미노), 페닐카르보닐, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬[예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸 펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, 헥실], C1-C6알콕시[예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 펜톡시, i-펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시], C1-C6알킬티오[예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, i-프로필티오, 부틸티오, i-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, i-펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오], 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노[예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, i-프로필아미노, 부틸아미노, i-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, i-펜틸아미노, 네오펜틸아미노, 헥실아미노], 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), -CH2OCO2H, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드 록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
R1이 -S(O)2NR50R51 기를 나타낼 경우, R50 및 R51 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는, R50 및 R51은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R1이 -A-B를 나타낼 경우, A는 C1-C6알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 펜톡시, i-펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시), C3-C6시클로알킬(예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실), C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬[예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸 펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, 헥실], C1-C6알콕시[예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 펜톡시, i-펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시], C1-C6알킬티오[예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, i-프로필티오, 부틸티오, i-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, i-펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오], 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노[예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, i-프로필아미노, 부틸아미노, i- 부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, i-펜틸아미노, 네오펜틸아미노, 헥실아미노], 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-알킬렌을 나타내며, B는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내며, 상기 고리는 C1-C6알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸 펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, 헥실), C1-C6알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 펜톡시, i-펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시), C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬(예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실), C1-C6알콕시카르보닐(예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, i-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, i-펜톡시카르보닐, 네오펜톡시카르보닐, 헥속시카르보닐), C1-C6알킬카르보닐(예컨대 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, i-프로필카르보닐, 부틸카르보닐, i-부틸카르보닐, t-부틸카르보닐, 펜틸카르보닐, i-펜틸카르보닐, 네오펜틸카르보닐, 헥실카르보닐), C1-C6알킬카르보닐아미노(예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, i-프로필아미노, 부틸아미노, i-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, i-펜틸아미노, 네오펜틸아미노, 헥실아미노), 페닐카르보닐, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬[예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸 펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, 헥실], C1-C6알콕시[예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 펜톡시, i-펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시], C1-C6알킬티오[예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, i-프로필티오, 부틸티오, i-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, i-펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오], 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노[예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, i-프로필아미노, 부틸아미노, i-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, i-펜틸아미노, 네오펜틸아미노, 헥실아미노], 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), -CH2OCO2H, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실, 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성한다.
B가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타낼 경우, 고리는 2 이상의 이웃한 치환체로 임의로 치환되며, 2 이상의 이웃하는 치환체는 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성하며, B의 예로는 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸 및 벤조디옥솔 등이 있다.
R2가 C1-C3알킬 기(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필)를 나타낼 경우, C1-C3알킬 기는 C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시), 시아노, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노(예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, i-프로필아미노)로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
R3이 C1-C5알킬 기(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸 펜틸, i-펜틸, 네오펜틸)를 나타낼 경우, C1-C5알킬 기는 C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시), 시아노, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노(예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, i-프로필아미노)로 임의로 치환된다.
R3이 C3-C5시클로알킬 기(예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸)을 나타낼 경우, C3-C5시클로알킬 기는 C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시)로 임의로 치환된다.
R3이 3- 내지 5-원 포화 헤테로시클릴 기를 나타낼 경우, 3- 내지 5-원 포화 헤테로시클릴 기는 C1-C3알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필), C1-C3알콕시 (예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시) 및 C3시클로알킬(예컨대 시클로프로필)로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
R4가 C1-C6알킬 기(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸 펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, 헥실)를 나타낼 경우, C1-C6알킬 기는 C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시), 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노(예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, i-프로필아미노)로 임의로 치환된다.
R4가 C1-C6알케닐 기를 나타낼 경우, C1-C6알케닐 기는 C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시)로 임의로 치환된다.
R4가 C1-C6알키닐 기를 나타낼 경우, C1-C6알키닐 기는 C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시)로 임의로 치환된다.
R4가 C3-C5시클로알킬 기(예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸)를 나타낼 경우, C3-C5시클로알킬 기는 C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시)로 임의로 치환된다.
R4가 C1-C6알콕시 기(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 펜톡시, i-펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시)를 나타낼 경우, C1-C6알콕시 기는 C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시), 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노(예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, i-프로필아미노)로 임의로 치환된다.
R4가 -CONR52R53을 나타낼 경우, R52 및 R53 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬(예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R52 및 R53은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R4가 -NR54R55를 나타낼 경우, R54 및 R55 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬(시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R54 및 R55는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R4가 -S(O)yR56을 나타낼 경우, R56은 C1-C6알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸 펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, 헥실) 또는 C3-C6시클로알킬(예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타낸다.
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬(시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R7 및 R8 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R9 및 R10 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬(시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R9 및 R10은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R11 및 R12 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R13 및 R14 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R13 및 R14는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R15 및 R16 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R15 및 R16은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R17 및 R18 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R17 및 R18은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R19 및 R20 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R19 및 R20은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R21 및 R22 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R21 및 R22는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R23 및 R24 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R23 및 R24는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R25 및 R26 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R25 및 R26은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R27 및 R28 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R27 및 R28은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R29 및 R30 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R29 및 R30은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R31 및 R32 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R31 및 R32는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R33 및 R34 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R33 및 R34는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R35 및 R36 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R35 및 R36은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R37 및 R38 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R37 및 R38은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R39 및 R40 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R39 및 R40은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R41 및 R42 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R41 및 R42는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R43 및 R44 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R43 및 R44는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R45 및 R46 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R45 및 R46은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R47 및 R48 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R47 및 R48은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R57 및 R58 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R57 및 R58은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R59 및 R60 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R59 및 R60은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R61 및 R62 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R61 및 R62는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R63 및 R64 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R63 및 R64는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R65 및 R66 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R65 및 R66은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
각종 기의 특정예는 하기와 같다. 이와 같은 예는 상기 및 하기에서 정의된 정의 부분, 청구의 범위 또는 실시태양 중 임의의 것에 따라 적절한 곳에 사용할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, R1은 C1-C6알콕시, C6-아릴옥시, C3-C6시클로알킬, -NR27R28, -C(O)NR29R30 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 히드록실 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리[상기 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)nC1-C6알킬, -OSO2C1-6알킬, -NR31R32, -C(O)NR33R34, -NHC(O)OC1-6알킬, -SO2NR35R36 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치 환체로 임의로 치환됨]로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기;
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)pC1-C6알킬, -NR37R38, -C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6아릴옥시 기; 또는
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)rC1-C6알킬, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노-C1-C6알킬아미노, 디-(C1-C6알킬)아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴옥시 기를 나타낸다 .
본 발명의 또다른 실시태양에서, R1은 C1-C6알콕시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기를 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, R1은 C1-C6알콕시 기를 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, R1은 C1-C3알콕시 기를 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, R1은 i-프로폭시 기를 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, R1은 C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR5R6, -C(O)NR7R8 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 시아노 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기를 나타낸다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, R1은 C1-C6알콕시, -NR5R6, -C(O)NR7R8 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 치환된 C1-C6알킬 기를 나타낸다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, R1은 C1-C6알콕시(할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 치환된 C1-C6알킬 기를 나타낸다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, R1은 C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR9R10, -C(O)NR11R12 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기를 나타낸다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, R1은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR17R18, -C(O)NR19R20 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 히드록실 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 기를 나타내며, 상기 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)mC1-C6알킬, -NR21R22, -C(O)NR23R24, -SO2NR25R26 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, R1은 -A-B를 나타내며, 여기서
A는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-알킬렌,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-알킬렌옥시 또는
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 옥시C1-알킬렌을 나타내며;
B는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내며, 상기 방향족 고리는 C1-C6알킬, C3-5시클로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, C1-C6알킬옥시카르보닐아미노, 페닐카르보닐, 페닐, 벤질, 벤질옥시, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아 미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성한다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, R1은 -A-B를 나타내며, 여기서
A는 C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-알킬렌,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-알킬렌옥시 또는
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 옥시C1-알킬렌을 나타내며;
B는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내며, 상기 방향족 고리는 C1-C6알킬, C3-5시클로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, 페닐, 벤질, 벤질옥시, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), -CH2OCO2H, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성한다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, R1은 -A-B를 나타내며, 여기서
A는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-알킬렌; 또는
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 옥시C1-알킬렌을 나타내며;
B는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내며, 상기 방향족 고리는 C1-C6알킬, C3-5시클로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, 페닐, 벤질, 벤질옥시, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성한다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, R1은 -A-B를 나타내며, 여기서
A는 C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-알킬렌; 또는
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 옥시 C1-알킬렌을 나타내며;
B는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내며, 상기 방향족 고리는 C1-C6알킬, C3-5시클로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, 페닐, 벤질, 벤질옥시, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), -CH2OCO2H, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성한다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, R1은 -A-B를 나타내며, 여기서
A는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상 의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-알킬렌; 또는
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 옥시C1-알킬렌을 나타내며;
B는 C1-C6알킬, C3-5시클로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, 페닐, 벤질, 벤질옥시, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 고리 또는 피리딘-4-일 고리를 나타내며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성한다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, R1은 -A-B를 나타내며, 여기서
A는 C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-알킬렌; 또는
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 옥시C1-알킬렌을 나타내며;
B는 C1-C6알킬, C3-5시클로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, 페닐, 벤질, 벤질옥시, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), -CH2OCO2H, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 고리를 나타내며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성한다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, R1은 -A-B를 나타내며, 여기서
A는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-알킬렌을 나타내며;
B는 C1-C6알킬, C3-5시클로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, 페닐, 벤질, 벤질옥시, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 고리 또는 피리딘-4-일 고리를 나타내며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성한다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, R1은 -A-B를 나타내며, 여기서
A는 C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-알킬렌을 나타내며;
B는 C1-C6알킬, C3-5시클로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, 페닐, 벤질, 벤질옥시, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상 의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), -CH2OCO2H, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 고리를 나타내며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성한다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, R1은 -A-B를 나타내며, 여기서
A는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 옥시C1-알킬렌을 나타내며;
B는 C1-C6알킬, C3-5시클로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, 페닐, 벤질, 벤질옥시, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상 의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 고리 또는 피리딘-4-일 고리를 나타내며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성한다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, R1은 -A-B를 나타내며, 여기서
A는 -CH2CH2- 또는 -OCH2-를 나타내며;
B는 C1-C6알킬, C3-5시클로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, 페닐, 벤질, 벤질옥시, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 고리 또는 피리딘-4-일 고리를 나타내며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성한다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, R1은 -A-B를 나타내며, 여기서
A는 -CH2CH2- 또는 -OCH2-를 나타내며;
B는 C1-C6알킬, C3-5시클로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, 페닐, 벤질, 벤질옥시, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), -CH2OCO2H, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 고리를 나타내며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성한다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, R1은 -A-B를 나타내며, 여기서
A는 -CH2CH2- 또는 -OCH2-를 나타내며;
B는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐, -NR61R62, -C(O)NR63R64 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상 의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 고리 또는 피리딘-4-일 고리를 나타내며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성한다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, R1은 -A-B를 나타내며, 여기서
A는 -CH2CH2- 또는 -OCH2-를 나타내며;
B는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐, -NR61R62, -C(O)NR63R64 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 고리 또는 피리딘-4-일 고리를 나타내며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성한다.
R61 및 R62 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R61 및 R62는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐)을 나타낸다.
R63 및 R64 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R63 및 R64는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐)를 나타낸다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, R1은 C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시), C3-C4시클로알킬(예컨대 시클로프로필 및 시클로부틸) [각각은 할로겐(예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), C1-C3알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필), C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시)로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음] 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C3알킬 기(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필); C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시) 및 시클로프로필로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C3알콕시 기(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시); C1-C3알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필), C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시) 및 시클로프로필로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐옥시 기; 또는 -A-B를 나타내며, 여기서 A는 C2-알킬렌을 나타내며, B는 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 시클로프로필로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 고리를 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, R1은 C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시) [할로겐(예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), C1-C3알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필), C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시)로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음] 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 치환된 C1-C3알킬 기(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필); C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시) 및 시클로프로필로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C3알콕시 기(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시); C1-C3알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필), C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시) 및 시클로프로필로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐옥시 기; 또는 -A-B를 나타내며, 여기서 A는 C2-알킬렌 또는 옥시C1-알킬렌을 나타내며, B는 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 C(O)NR63R64로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 고리를 나타낸다.
본 발명의 추가의 구체예에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 히드록시메틸, 시클로프로필, 메톡시프로필, 에톡시프로필, 페닐에틸, p-메톡시페닐에틸, m-메톡시페닐에틸, 3,5-디메톡시페닐에틸, i-프로폭시, 벤질옥시 또는 (3,5-디메톡시페닐)메톡시 기를 나타낸다.
본 발명의 추가의 구체예에서, R1은 히드록시메틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필, 페닐에틸, 2-(3-메톡시페닐)에틸, 2-(3,5-디메톡시페닐)에틸, i-프로폭시, 벤질옥시, (3,5-디메톡시페닐)메톡시, 2-(3-히드록시페닐)에틸, 2-(3,5-디히드록시페닐)에틸, (3-메톡시페닐)메톡시, [3-(메틸카르바모일)페닐]메톡시, [3-메톡시-5-(메틸카르바모일)페닐]메톡시, 2-[3-(메틸카르바모일)페닐]에틸, 2-[3-메톡시-5-(메틸카르바모일)페닐]에틸, (3-히드록시페닐)메톡시, (3,5-디히드록시페닐)메톡시, (3-클로로-5-메톡시페닐)메톡시, 2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)에틸, (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)메톡시, 2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)에틸, (3-메톡시-5-메틸페닐)메톡시, (3-플루오로페닐)메톡시, (3-클로로페닐)메톡시, 2-(3-아미노페닐)에틸, 2-(5-메톡시티오펜-2-일)에틸, 2-(2-푸릴)에틸, (2,6-디메톡시피리딘-4-일)메톡시 또는 2-(3-클로로-5-메톡시페닐)에틸 기를 나타낸다.
본 발명의 추가의 구체예에서, R1은 히드록시메틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필, 페닐에틸, 2-(3-메톡시페닐)에틸, 2-(3,5-디메톡시페닐)에틸, i-프로폭시, 벤질옥시, (3,5-디메톡시페닐)메톡시, 2-(3-히드록시페닐)에틸, 2-(3,5-디히드록시페닐)에틸, (3-메톡시페닐)메톡시, [3-(메틸카르바모일)페닐]메톡시, [3-메톡시-5-(메틸카르바모일)페닐]메톡시, 2-[3-(메틸카르바모일)페닐]에틸, 2-[3-메톡시-5-(메틸카르바모일)페닐]에틸, (3-히드록시페닐)메톡시, (3,5-디히드록시페닐)메톡시, (3-클로로-5-메톡시페닐)메톡시, 2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)에틸, (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)메톡시, 2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)에틸, (3-메톡시-5-메틸페닐)메톡시, (3-플루오로페닐)메톡시, (3-클로로페닐)메톡시, 2-(3-아미노페닐)에틸, 2-(5-메톡시티오펜-2-일)에틸, 2-(2-푸릴)에틸 또는 2-(3-클로로-5-메톡시페닐)에틸 기를 나타낸다.
본 발명의 추가의 구체예에서, R1은 히드록시메틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필, 페닐에틸, 2-(3-메톡시페닐)에틸, 2-(3,5-디메톡시페닐)에틸, i-프로폭시, 벤질옥시, (3,5-디메톡시페닐)메톡시, 2-(3-히드록시페닐)에틸, 2-(3,5-디히드록시페닐)에틸, (3-메톡시페닐)메톡시, [3-(메틸카르바모일)페닐]메톡시, 2-[3-(메틸카르바모일)페닐]에틸, 2-[3-메톡시-5-(메틸카르바모일)페닐]에틸, 2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)에틸, (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)메톡시, 2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)에틸, (3-메톡시-5-메틸페닐)메톡시, (3-플루오로페닐)메톡시, (3-클로로페닐)메톡시, 2-(3-아미노페닐)에틸, 2-(5-메톡시티오펜-2-일)에틸, 2- (2-푸릴)에틸 또는 2-(3-클로로-5-메톡시페닐)에틸 기를 나타낸다.
본 발명의 추가의 구체예에서, R1은 히드록시메틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필, 페닐에틸, 2-(3-메톡시페닐)에틸, 2-(3,5-디메톡시페닐)에틸, i-프로폭시, 벤질옥시, (3,5-디메톡시페닐)메톡시, 2-(3-히드록시페닐)에틸, 2-(3,5-디히드록시페닐)에틸, (3-메톡시페닐)메톡시, [3-(메틸카르바모일)페닐]메톡시, [3-메톡시-5-(메틸카르바모일)페닐]메톡시, 2-[3-(메틸카르바모일)페닐]에틸, 2-[3-메톡시-5-(메틸카르바모일)페닐]에틸, (3-히드록시페닐)메톡시, (3,5-디히드록시페닐)메톡시, (3-클로로-5-메톡시페닐)메톡시 또는 2-(3-클로로-5-메톡시페닐)에틸 기를 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, R2는 수소 또는 C1-C3알킬 기(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필)를 나타낸다.
본 발명의 추가의 구체예에서, R2는 수소 또는 메틸을 나타낸다.
본 발명의 추가의 구체예에서, R2는 수소를 나타낸다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, R3은 C1-C5알킬 기; C3-C5시클로알킬 기; 옥솔란-2-일 기; CH2N(CH3)2 기; -CONHMe 기 또는 -CONH2 기를 나타낸다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, R3은 C1-C5알킬 기; C3-C5시클로알킬 기; 또 는 -CONH2 기를 나타낸다.
본 발명의 추가의 구체예에서, R3은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 -CONH2를 나타낸다.
본 발명의 추가의 구체예에서, R3은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필 또는 -CONH2를 나타낸다.
본 발명의 추가의 구체예에서, R3은 메틸, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 -CONH2를 나타낸다.
본 발명의 추가의 구체예에서, R3은 메틸, 시클로프로필 또는 -CONH2를 나타낸다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, R4는 수소, C1-C6알킬 기; C3-C5시클로알킬; C1-C6알콕시 기를 나타낸다.
본 발명의 추가의 구체예에서, R4는 수소, 메틸 또는 메톡시를 나타낸다.
추가의 구체예에서, R4는 수소를 나타낸다.
본 발명의 실시태양에서, 본 발명은
R1은 C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR5R6, -C(O)NR7R8 (각각 은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 시아노 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR9R10, -C(O)NR11R12 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR17R18, -C(O)NR19R20 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 히드록실 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리[상기 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)mC1-C6알킬, -NR21R22, -C(O)NR23R24, -SO2NR25R26 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨]로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, -NR27R28, -C(O)NR29R30 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 히드록실 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리[상기 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)nC1-C6알킬, -NR31R32, -C(O)NR33R34, -SO2NR35R36 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨]로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)pC1-C6알킬, -NR37R38, -C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6아릴옥시 기,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)rC1-C6알킬, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노-C1-C6알킬아미노, 디-(C1-C6알킬)아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴옥시 기 또는
-A-B를 나타내며, 여기서
A는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-알킬렌 또는
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-알킬렌옥시; 또는
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 옥시C1-알킬렌을 나타내며;
B는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내며, 상기 방향족 고리는 C1-C6알킬, C3-5시클로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, 페닐, 벤질, 벤질옥시, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), -CH2OCO2H, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성하며;
R2는 수소를 나타내며;
R4는 수소를 나타내며;
(i) R1이 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, C1-C6알콕시 기, C6아릴옥시 기, 5- 내지 6-원 헤테로아릴옥시 또는 -A-B 기인 경우,
R3은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, -CONH2 또는 -CONHMe를 나타내거나 또는,
(ii) R1이 임의로 치환된 C1-C6알킬 또는 C3-C5시클로알킬 기인 경우,
R3은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 -CONH2를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용가능한 염의 서브세트를 제공한다.
본 발명의 실시태양에서, 본 발명은
R1은 C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR5R6, -C(O)NR7R8 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 시아노 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR9R10, -C(O)NR11R12 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR17R18, -C(O)NR19R20 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 히드록실 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리[상기 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)mC1-C6알킬, -NR21R22, -C(O)NR23R24, -SO2NR25R26 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨]로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, -NR27R28, -C(O)NR29R30 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플 루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 히드록실 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리[상기 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)nC1-C6알킬, -NR31R32, -C(O)NR33R34, -SO2NR35R36 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨]로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)pC1-C6알킬, -NR37R38, -C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6아릴 옥시 기,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)rC1-C6알킬, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노-C1-C6알킬아미노, 디-(C1-C6알킬)아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴옥시 기 또는
-A-B를 나타내며, 여기서
A는 C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-알킬렌 또는
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알 킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-알킬렌옥시 또는
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 옥시C1-알킬렌을 나타내며;
B는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내며, 상기 방향족 고리는 C1-C6알킬, C3-5시클로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, 페닐, 벤질, 벤질옥시, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), -CH2OCO2H, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선 택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성하며;
R2는 수소를 나타내며;
R4는 수소를 나타내며;
(i) R1이 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, C1-C6알콕시 기, C6아릴옥시 기, 5- 내지 6-원 헤테로아릴옥시 또는 -A-B 기인 경우,
R3은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, -CONH2 또는 -CONHMe를 나타내거나 또는,
(ii) R1이 임의로 치환된 C1-C6알킬 또는 C3-C5시클로알킬 기인 경우,
R3은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 -CONH2를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용가능한 염의 서브세트를 제공한다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 본 발명은
R1은 C1-C6알콕시(할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(- NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 치환된 C1-C6알킬 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, -NR27R28, -C(O)NR29R30 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 히드록실 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리[상기 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)nC1-C6알킬, -NR31R32, -C(O)NR33R34, -SO2NR35R36 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨]로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)pC1-C6알킬, -NR37R38, -C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6아릴옥시 기,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)rC1-C6알킬, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노-C1-C6알킬아미노, 디-(C1-C6알킬)아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴옥시 기 또는
-A-B를 나타내며, 여기서
A는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-알킬렌 또는
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 옥시C1-알킬렌을 나타내며;
B는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내며, 상기 방향족 고리는 C1-C6알킬, C3-5시클로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, 페닐, 벤질, 벤질옥시, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환 될 수 있음), -CH2OCO2H, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성하며;
R2는 수소를 나타내며;
R4는 수소를 나타내며;
(i) R1이 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기, C6아릴옥시 기, 5- 내지 6-원 헤테로아릴옥시 또는 -A-B 기인 경우,
R3은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, -CONH2 또는 -CONHMe를 나타내거나 또는,
(ii) R1이 임의로 치환된 C1-C6알킬 기인 경우,
R3은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 -CONH2를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용가능한 염의 서브세트를 제공한다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 본 발명은
R1은 C1-C6알콕시(할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 치환된 C1-C6알킬 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, -NR27R28, -C(O)NR29R30 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 히드록실 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리[상기 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)nC1-C6알킬, -NR31R32, -C(O)NR33R34, -SO2NR35R36 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨]로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)pC1-C6알킬, -NR37R38, -C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6아릴옥시 기,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)rC1-C6알킬, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노-C1-C6알킬아미노, 디-(C1-C6알킬)아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴옥시 기 또는
-A-B를 나타내며, 여기서
A는 C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각 각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-알킬렌 또는
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 옥시C1-알킬렌을 나타내며;
B는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내며, 방향족 고리는 C1-C6알킬, C3-5시클로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, 페닐, 벤질, 벤질옥시, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있 음), -CH2OCO2H, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성하며;
R2는 수소를 나타내며;
R4는 수소를 나타내며;
(i) R1이 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기, C6아릴옥시 기, 5- 내지 6-원 헤테로아릴옥시 또는 -A-B 기인 경우,
R3은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, -CONH2 또는 -CONHMe를 나타내거나 또는,
(ii) R1이 임의로 치환된 C1-C6알킬 기인 경우,
R3은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 -CONH2를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용가능한 염의 서브세트를 제공한다.
본 발명의 실시태양에서, 본 발명은
R1은 C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시), C3-C4시 클로알킬(예컨대 시클로프로필 및 시클로부틸) [각각은 할로겐(예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), C1-C3알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필), C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시)로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음] 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C3알킬 기(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필),
C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시) 및 시클로프로필부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C3알콕시 기(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시),
C1-C3알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필), C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시) 및 시클로프로필로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐옥시 기 또는
-A-B를 나타내며, 여기서
A는 C2-알킬렌을 나타내며, B는 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 시클로프로필로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 고리를 나타내며;
R2는 수소 또는 메틸을 나타내며;
R3은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필 또는 -CONH2를 나타내며;
R4는 수소, 메틸 또는 메톡시를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용가능한 염의 서브세트를 제공한다.
본 발명의 실시태양에서, 본 발명은
R1은 C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시), C3-C4시클로알킬(예컨대 시클로프로필 및 시클로부틸) [각각은 할로겐(예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), C1-C3알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필), C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시)로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음] 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C3알킬 기(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필),
C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시)로 임의로 치환된 시클로프로필 기,
C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시) 및 시클로프로필로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C3알콕시 기(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시),
C1-C3알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필), C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시) 및 시클로프로필로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐옥시 기 또는
-A-B를 나타내며, 여기서
A는 C2-알킬렌을 나타내며,
B는 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 시클로프로필로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 피리딘-4-일 고리를 나타내며;
R2는 수소 또는 메틸을 나타내며;
R3은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필 또는 -CONH2를 나타내며;
R4는 수소, 메틸 또는 메톡시를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용가능한 염의 서브세트를 제공한다.
본 발명의 실시태양에서, 본 발명은
R1은 C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시), C3-C4시클로알킬(예컨대 시클로프로필 및 시클로부틸) [각각은 할로겐(예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), C1-C3알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필), C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시)로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음] 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C3알킬 기(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필),
C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시)로 임의로 치환된 시클로프로필 기,
C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시) 및 시클로프로필로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C3알콕시 기(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시),
C1-C3알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필), C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시) 및 시클로프로필로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐옥시 기 또는
-A-B를 나타내며, 여기서
A는 옥시C1-알킬렌을 나타내며,
B는 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 시클로프로필로부터 선택된 1 이상의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 고리 또는 피리딘-4-일 고리를 나타내며;
R2는 수소 또는 메틸을 나타내며;
R3은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필 또는 -CONH2를 나타내며;
R4는 수소, 메틸 또는 메톡시를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용가능한 염의 서브세트를 제공한다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 본 발명은
R1은 C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시) [할로겐 (예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), C1-C3알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필), C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시)로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음] 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 치환된 C1-C3알킬 기(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필),
C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시) 및 시클로프로필로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C3알콕시 기(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시) 또는
-A-B를 나타내며, 여기서
A는 C2-알킬렌, 옥시C1-알킬렌을 나타내며,
B는 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 CONR63R64로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 고리를 나타내며;
R2는 수소를 나타내며;
R4는 수소를 나타내며;
(i) R1이 임의로 치환된 C1-C3알콕시 기, 펜옥시옥시 기 또는 -A-B 기인 경우,
R3은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, -CONH2 또는 -CONHMe를 나타내거나 또는,
(ii) R1이 임의로 치환된 C1-C3알킬 기인 경우,
R3은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 -CONH2를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용가능한 염의 서브세트를 제공한다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 본 발명은
R1은 C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시) [할로겐(예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), C1-C3알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필), C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시)로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음] 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 치환된 C1-C3알킬 기(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필),
C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시) 및 시클로프로필로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C3알콕시 기(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시) 또는
-A-B를 나타내며, 여기서
A는 C2-알킬렌 또는 옥시C1-알킬렌을 나타내며,
B는 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 CONR63R64로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 피리딘-4-일 고리를 나타내며;
R2는 수소를 나타내며;
R4는 수소를 나타내며;
(i) R1이 임의로 치환된 C1-C3알콕시 기, 펜옥시옥시 기 또는 -A-B 기인 경우,
R3은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, -CONH2 또는 -CONHMe를 나타내거나 또는,
(ii) R1이 임의로 치환된 C1-C3알킬 기인 경우,
R3은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 -CONH2를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용가능한 염의 서브세트를 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 본 발명은
R1은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 히드록시메틸, 시클로프로필, 메톡시프 로필, 에톡시프로필, 페닐에틸, p-메톡시페닐에틸, m-메톡시페닐에틸 또는 (3,5-디메톡시페닐)메톡시를 나타내며 ;
R2는 수소 또는 메틸을 나타내며;
R3은 메틸, 시클로프로필 또는 -CONH2를 나타내며;
R4는 수소, 메틸 또는 메톡시를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물(상기 제시된 바와 같음) 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 제공한다.
.본 발명의 추가의 구체예에서, 본 발명은
R1은 히드록시메틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필, 페닐에틸, 2-(3-메톡시페닐)에틸, 2-(3,5-디메톡시페닐)에틸, i-프로폭시, 벤질옥시, (3,5-디메톡시페닐)메톡시, 2-(3-히드록시페닐)에틸, 2-(3,5-디히드록시페닐)에틸, (3-메톡시페닐)메톡시, [3-(메틸카르바모일)페닐]메톡시, [3-메톡시-5-(메틸카르바모일)페닐]메톡시, 2-[3-(메틸카르바모일)페닐]에틸, 2-[3-메톡시-5-(메틸카르바모일)페닐]에틸, (3-히드록시페닐)메톡시, (3,5-디히드록시페닐)메톡시, (3-클로로-5-메톡시페닐)메톡시 또는 2-(3-클로로-5-메톡시페닐)에틸 기를 나타내며 ;
R2는 수소를 나타내며;
R3은 메틸, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 -CONH2를 나타내며;
R4는 수소를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물(상기 제시된 바와 같음) 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 본 발명은
R1은 히드록시메틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필, 페닐에틸, 2-(3-메톡시페닐)에틸, 2-(3,5-디메톡시페닐)에틸, i-프로폭시, 벤질옥시, (3,5-디메톡시페닐)메톡시, 2-(3-히드록시페닐)에틸, 2-(3,5-디히드록시페닐)에틸, (3-메톡시페닐)메톡시, [3-(메틸카르바모일)페닐]메톡시, [3-메톡시-5-(메틸카르바모일)페닐]메톡시, 2-[3-(메틸카르바모일)페닐]에틸, 2-[3-메톡시-5-(메틸카르바모일)페닐]에틸, (3-히드록시페닐)메톡시, (3,5-디히드록시페닐)메톡시, (3-클로로-5-메톡시페닐)메톡시, 2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)에틸, (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)메톡시, 2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)에틸, (3-메톡시-5-메틸페닐)메톡시, (3-플루오로페닐)메톡시, (3-클로로페닐)메톡시, 2-(3-아미노페닐)에틸, 2-(5-메톡시티오펜-2-일)에틸, 2-(2-푸릴)에틸, (2,6-디메톡시피리딘-4-일)메톡시 또는 2-(3-클로로-5-메톡시페닐)에틸 기를 나타내며;
R2는 수소를 나타내며;
R3은 메틸, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 -CONH2를 나타내며;
R4는 수소를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물(상기 제시된 바와 같음) 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 본 발명은
R1은 히드록시메틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필, 페닐에틸, 2-(3-메톡시페닐)에틸, 2-(3,5-디메톡시페닐)에틸, i-프로폭시, 벤질옥시, (3,5-디메톡시페닐)메톡시, 2-(3-히드록시페닐)에틸, 2-(3,5-디히드록시페닐)에틸, (3-메톡시페닐)메톡시, [3-(메틸카르바모일)페닐]메톡시, [3-메톡시-5-(메틸카르바모일)페닐]메톡시, 2-[3-(메틸카르바모일)페닐]에틸, 2-[3-메톡시-5-(메틸카르바모일)페닐]에틸, (3-히드록시페닐)메톡시, (3,5-디히드록시페닐)메톡시, (3-클로로-5-메톡시페닐)메톡시, 2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)에틸, (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)메톡시, 2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)에틸, (3-메톡시-5-메틸페닐)메톡시, (3-플루오로페닐)메톡시, (3-클로로페닐)메톡시, 2-(3-아미노페닐)에틸, 2-(5-메톡시티오펜-2-일)에틸, 2-(2-푸릴)에틸 또는 2-(3-클로로-5-메톡시페닐)에틸 기를 나타내며;
R2는 수소를 나타내며;
R3은 메틸, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 -CONH2를 나타내며;
R4는 수소를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물(상기 제시되어 있는 바와 같음) 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 화합물의 예로는
N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
N-메틸-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
N-[(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
5-[[[4-[(5-메틸-2H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]이속사졸-3-카르복스아미드,
[5-[[2-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]메탄올,
N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
N-[(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
5-[[[4-[(5-프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]이속사졸-3-카르복스아미드,
N'-(5-시클로프로필-2H-피라졸-3-일)-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N-[(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-시클로프로필-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
5-[[[4-[(5-시클로프로필-2H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]이속사졸-3-카르복스아미드,
N'-[5-(3-메톡시프로필)-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N-[(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메틸]-N'-[5-(3-메톡시프로필)-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민,
5-[[[4-[[5-(3-메톡시프로필)-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]이속사졸-3-카르복스아미드,
N'-[5-(3-에톡시프로필)-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N-[(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메틸]-N'-[5-(3-에톡시프로필)-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민,
5-[[[4-[[5-(3-에톡시프로필)-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]이속사졸-3-카르복스아미드,
N'-[5-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N-[(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민,
5-[[[4-[[5-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]이속사졸-3-카르복스아미드,
N'-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N'-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
5-[[[4-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]이속사졸-3-카르복스아미드,
N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-펜에틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
N'-(5-이소프로폭시-2H-피라졸-3-일)-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N-[(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-이소프로폭시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
N'-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)-6-메틸-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N-[(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-이소프로폭시-2H-피라졸-3-일)-6-메틸-피리미딘-2,4-디아민,
N'-(5-이소프로폭시-2H-피라졸-3-일)-6-메톡시-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N-[(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-이소프로폭시-2H-피라졸-3-일)-6-메톡시-피리미딘-2,4-디아민,
N'-(5-벤질옥시-1H-피라졸-3-일)-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N'-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
5-[[[4-[[5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드,
N-[(3-시클로부틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민,
N'-[5-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민 염산염,
N'-[5-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-피리미딘-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N'-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-피리미딘-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-(펜옥시메틸)-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민,
N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-(펜옥시메틸)-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민,
5-[[[4-[[5-(펜옥시메틸)-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드,
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(4-페닐메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민,
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(3-페닐메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민,
N N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(2-페닐메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민 염산염,
N'-[5-[2-[3-(2-메톡시에톡시)페닐]에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
3-[2-[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]에틸]페놀,
N'-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
5-[2-[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]에틸]벤젠-1,3-디올,
N'-[5-[(3,5-디메톡시펜옥시)메틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N'-[5-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N'-[5-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민 염산염,
N'-[5-[2-(4-메톡시-2-메틸페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
3-[2-[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-2H-피라졸-3-일]에틸]벤조니트릴,
N'-[5-[2-(3-플루오로-5-메틸페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
5-[[[4-[(5-펜에틸-2H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드,
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민,
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(3-메틸페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민 염산염,
N'-[5-[2-(3-브로모페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민 염산염,
N'-[5-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일에틸)-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(3-모르폴린-4-일페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민,
N'-[5-[(3-에틸페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N4-[5-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-1H-피라졸-3-일]-N2-[(3-메틸이속사졸-5-일) 메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N2-[(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메틸]-N4-[5-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민,
에틸 5-[[[4-[(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복실레이트,
5-[[[4-[(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드,
N-메틸-5-[[[4-[(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드,
N,N-디메틸-5-[[[4-[(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드,
N'-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)-N-[(3-피리미딘-5-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N'-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)-N-[(3-피리미딘-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N-[[3-(옥솔란-3-일)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
N-[[3-(옥솔란-2-일)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
N-[[3-(옥산-4-일)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
N'-(5-에톡시-1H-피라졸-3-일)-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[(3-모르폴린-4-일페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민,
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[(3-메틸설포닐옥시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민,
t-부틸 N-[3-[[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]옥시메틸]페닐]카르바메이트,
[3-[[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]옥시메틸]페닐]-모르폴린-4-일-메타논,
N-메틸-3-[[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]옥시메틸]벤즈아미드,
3-[[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-2H-피라졸-3-일]옥시메틸]벤조니트릴 염산염,
N'-[5-[(3-클로로페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민 염산염,
N'-[5-[(3-플루오로페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민 염산염,
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민 염산염,
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민 염산염,
메틸 3-[[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]옥시메틸]벤조에이트 염산염,
3-[[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]옥시메틸]벤조산,
N'-[5-[(4-플루오로-3-메톡시페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민 염산염,
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-(2-펜옥시에톡시)-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민,
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-티오펜-2-일-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
N'-[5-(2-푸릴)-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민,
N'-[5-[2-(2-푸릴)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N'-[5-(3-푸릴메톡시)-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(옥솔란-3-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민,
N'-[5-[2-(3-푸릴)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(2-푸릴)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민,
5-[[[4-[[5-[2-(2-푸릴)에틸]-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드,
N'-[5-[2-(2-푸릴)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-피리미딘-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-(옥산-4-일)-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민 염산염,
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-(2-피리딘-3-일에틸)-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민,
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-(2-피리딘-4-일에틸)-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민,
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(4-메틸티오펜-2-일)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민,
N'-[5-[2-(2,5-디메틸피라졸-3-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N'-[5-[2-(1-메틸이미다졸-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N'-(5-시클로펜틸-1H-피라졸-3-일)-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N'-(5-시클로펜틸-2H-피라졸-3-일)-N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-(2-푸릴)-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민,
3-[2-[5-[[2-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]에틸]페놀,
N'-[5-[2-[5-(디메틸아미노메틸)-2-푸릴]에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N-[(3-시클로부틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
N'-(5-시클로펜틸-2H-피라졸-3-일)-N-[[3-(옥솔란-2-일)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-(2-메틸프로필)-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민,
N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-페닐메톡시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
N'-[5-[2-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N'-[5-[2-[3-(아미노메틸)페닐]에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N,N-디메틸-3-[2-[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-2H-피라졸-3-일]에틸]벤즈아미드,
N'-[5-[2-(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
[5-[[[4-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-일]메탄올,
N'-[5-[2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
3-[2-[5-[[2-[[3-(디메틸아미노메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]에틸]페놀,
5-[[[4-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-N-메틸-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드,
5-[[[4-[[5-[2-(3-히드록시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-N-메틸-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드,
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(3-프로판-2-일옥시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민,
5-[[[4-[[5-[2-[3-(시클로프로필메톡시)페닐]에틸]-1H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드,
N'-[5-[2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N'-[5-[2-(3-아미노페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
5-[[[4-[[5-[2-(3-클로로-5-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드,
N-[[3-(디메틸아미노메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]-N'-[5-[2-(5-메톡시피리딘-3-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민,
3-[2-[5-[[2-[[3-(디메틸아미노메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]에틸]페놀,
3-메톡시-N-메틸-5-[2-[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]에틸]벤즈아미드,
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(3-피리미딘-2-일옥시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민 염산염,
6-[2-[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-2H-피라졸-3-일]에틸]-1H-피리딘-2-온 이염산염,
N-[[3-(디메틸아미노메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]-N'-[5-[2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민,
N'-[5-[2-(5-메톡시피리딘-3-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N-[3-메톡시-5-[2-[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-2H-피라졸-3-일]에틸]페닐]아세트아미드,
5-[[[4-[[5-[2-(3-프로판-2-일옥시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드,
N-메틸-3-[2-[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]에틸]벤즈아미드,
N,3-디메틸-5-[2-[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]에틸]벤즈아미드,
4-메톡시-N-메틸-6-[2-[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]에틸]피리딘-2-카르복스아미드,
N'-[5-[(3-메톡시-5-메틸페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N'-[5-[(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)메톡시]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N'-[5-[(4-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N'-[5-[2-(5-메톡시티오펜-2-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N'-[5-[2-(2-메톡시-1,3-티아졸-5-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
N-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
N-[[3-(3-메틸옥세탄-3-일)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
N-[[3-(1-메틸시클로프로필)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
N'-(5-메톡시-2H-피라졸-3-일)-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민 또는
이들 화합물 중 임의의 하나의 약학적 허용가능한 염 등이 있다,
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 특정의 화합물은 실시예 중 임의의 하나 또는 그 임의의 하나의 약학적 허용가능한 염이다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 본 발명은 실시예 중 임의의 하나로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 본 발명의 특정의 화합물은 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120 또는 121 중 임의의 하나 또는 그 임의의 하나의 약학적 허용가능한 염이다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 본 발명은 실시예 3, 6, 7, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 21, 28, 29, 41, 42, 43, 44, 56, 57, 66, 67, 68, 69, 71, 73, 84, 91, 93, 94, 97, 102, 103, 111, 124, 126, 128, 129, 131, 132, 135, 141, 27, 52, 53, 54, 61, 62, 70, 72, 107, 120, 1, 2, 4, 8, 12, 17, 18, 19, 120, 23, 24, 25, 26, 31, 32, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 40, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 55, 63, 64, 65, 74, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 85, 86, 88, 89, 90, 92, 95, 96, 98, 100, 104, 105, 106, 108, 109, 110, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 121, 122, 123, 125, 130, 133, 136, 137, 138, 139, 140, 142, 143, 5, 22, 36, 58, 59, 60, 75, 87, 99, 101, 118, 119, 127 및 134 중 임의의 하나로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 본 발명은 실시예 3, 6, 7, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 21, 28, 29, 41, 42, 43, 44, 56, 57, 66, 67, 68, 69, 71, 73, 84, 91, 93, 94, 97, 102, 103, 111, 124, 126, 128, 129, 131, 132, 135, 141, 27, 30, 52, 53, 54, 61, 62, 70, 72, 107, 120, 1, 2, 4, 8, 12, 17, 18, 19, 120, 23, 24, 25, 26, 31, 32, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 40, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 55, 63, 64, 65, 74, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 85, 86, 88, 89, 90, 92, 95, 96, 98, 100, 104, 105, 106, 108, 109, 110, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 121, 122, 123, 125, 130, 133, 136, 137, 138, 139, 140, 142 및 143 중 임의의 하나로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 본 발명은 실시예 3, 6, 7, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 21, 28, 29, 41, 42, 43, 44, 56, 57, 66, 67, 68, 69, 71, 73, 84, 91, 93, 94, 97, 102, 103, 111, 124, 126, 128, 129, 131, 132, 135, 141, 27, 30, 52, 53, 54, 61, 62, 70, 72, 107 및 120 중 임의의 하나로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 본 발명은 실시예 3, 6, 7, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 21, 28, 29, 41, 42, 43, 44, 56, 57, 66, 67, 68, 69, 71, 73, 84, 91, 93, 94, 97, 102, 103, 111, 124, 126, 128, 129, 131, 132, 135 및 141 중 임의의 하나로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 본 발명은 실시예 66, 67, 68, 69, 71, 84, 102, 70, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 85, 86 및 75 중 임의의 하나로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 본 발명은 실시예 66, 67, 68, 69, 71, 84, 102, 70, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 85 및 86 중 임의의 하나로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 본 발명은 실시예 66, 67, 68, 69, 71, 84, 102 및 70 중 임의의 하나로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 본 발명은 실시예 66, 67, 68, 69, 71, 84 및 102 중 임의의 하나로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 본 발명은 실시예 28, 29, 41, 42, 43, 44, 56, 57, 111, 124, 126, 128, 129, 132, 141, 73, 91, 93, 94, 97, 103, 131, 135, 27, 30, 52, 53, 54, 61, 62, 107, 135, 72, 24, 25, 26, 31, 32, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 40, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 55, 63, 64, 65, 106, 109, 110, 112, 113, 115, 116, 117, 121, 122, 123, 125, 130, 133, 136, 138, 139, 140, 142, 143, 74, 88, 89, 90, 92, 95, 96, 98, 100, 108, 137, 58, 59, 60, 118, 119, 127, 134, 36, 87, 99 및 101 중 임의의 하나로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 본 발명은 실시예 28, 29, 41, 42, 43, 44, 56, 57, 111, 124, 126, 128, 129, 132, 141, 73, 91, 93, 94, 97, 103, 131, 135, 27, 30, 52, 53, 54, 61, 62, 107, 135, 72, 73, 91, 93, 94, 97, 103, 131, 135, 24, 25, 26, 31, 32, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 40, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 55, 63, 64, 65, 106, 109, 110, 112, 113, 115, 116, 117, 121, 122, 123, 125, 130, 133, 136, 138, 139, 140, 142, 143, 74, 88, 89, 90, 92, 95, 96, 98, 100, 108 및 137 중 임의의 하나로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 본 발명은 실시예 28, 29, 41, 42, 43, 44, 56, 57, 111, 124, 126, 128, 129, 132, 141, 73, 91, 93, 94, 97, 103, 131, 135, 27, 30, 52, 53, 54, 61, 62, 107, 111, 124, 126, 128, 129, 132, 135 및 72 중 임의의 하나로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 본 발명은 실시예 28, 29, 41, 42, 43, 44, 56, 57, 111, 124, 126, 128, 129, 132, 141, 73, 91, 93, 94, 97, 103, 131 및 135 중 임의의 하나로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
(i) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜, Z가 수소인 경우 화학식 I의 화합물을 생성하거나 또는, Z가 할로겐인 경우 하기 화학식 VI의 화합물을 생성하는 단계, 및
(ii) Z가 할로겐인 경우, 임의로 하기 화학식 VI의 화합물을 탈할로겐화제와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계; 그리고
임의로 (i) 또는 (ii) 이후에 다음의 것:
·얻은 화합물을 본 발명의 추가의 화합물로 전환시키는 것
·그 화합물의 약학적 허용가능한 염을 형성하는 것
중 1 이상을 실시하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
Figure 112009003649421-PCT00026
Figure 112009003649421-PCT00027
Figure 112009003649421-PCT00028
상기 화학식 IV에서, X는 이탈기(예, 할로겐 또는 설파닐, 예컨대 메탄설파닐 또는 설포닐옥시, 예컨대 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시)를 나타내며, Z는 수소 또는 할로겐을 나타내며, R1 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같고, 상기 화학식 V에서, R2 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같다.
단계 (i)는 적절한 용매, 예컨대 2-메톡시에탄올, 1-메틸피롤리디논, 부탄올 또는 디메틸아세트아미드중에서 90℃ 내지 200℃의 온도에서 임의로 마이크로파 조사로 간편하게 실시할 수 있다. 반응은 적절한 산 또는 염기, 예를 들면 무기 산, 예컨대 염산 또는 황산 또는 유기산, 예컨대 아세트산 또는 포름산(또는 적절한 루이스산) 또는 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 유기 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 또는 부재하에 실시될 수 있다.
임의의 탈할로겐화는 적절한 용매, 예컨대 에탄올중에서 적절한 촉매, 예컨대 5-20% 탄소상 팔라듐의 존재하에서 수소 대기하에 간편하게 실시할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 생성함으로써 제조할 수 있다:
Figure 112009003649421-PCT00029
Figure 112009003649421-PCT00030
화학식 IV
Figure 112009003649421-PCT00031
상기 화학식 II에서, R1은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같고, 상기 화학식 III에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 이탈기(예, 할로겐 또는 설파닐, 예컨대 메탄설파닐 또는 설포닐옥시, 예컨대 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시)를 나타내며, Z는 수소 또는 할로겐을 나타내고, R4는 화학식 I의 화 합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같다.
이 반응은 적절한 용매, 예컨대 에탄올, 부탄올, 톨루엔 또는 1-메틸피롤리드-2-온의 존재하에서, 임의로 적절한 산 또는 염기, 예를 들면 무기 산, 예컨대 염산 또는 황산 또는 유기산, 예컨대 아세트산 또는 포름산(또는 적절한 루이스산) 또는 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 유기 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에서, 0℃ 내지 환류 온도 범위내의 온도에서 간편하게 실시될 수 있다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시키는 단계, 및
임의로 다음의 것:
·얻은 화합물을 본 발명의 추가의 화합물로 전환시키는 것
·그 화합물의 약학적 허용가능한 염을 형성하는 것
중 1 이상을 실시하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
화학식 II
Figure 112009003649421-PCT00032
Figure 112009003649421-PCT00033
상기 화학식 II에서, R1은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같고, .상기 화학식 IX에서, Y는 이탈기, 예컨대 클로로이고, R2, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 방법은 적절한 용매, 예컨대 1-메틸피롤리디논 또는 디메틸아세트아미드중에서 디옥산중의 적절한 산, 예컨대 염화수소의 존재하에 90℃ 내지 120℃ 범위내의 온도에서 간편하게 실시할 수 있다.
화학식 IX의 화합물은
(a) 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 생성시키며, 그리고
(b) 하기 화학식 VIII의 화합물을 염소화제와 반응시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 생성시킴으로써, 제조할 수 있다:
화학식 V
Figure 112009003649421-PCT00034
Figure 112009003649421-PCT00035
Figure 112009003649421-PCT00036
화학식 IX
Figure 112009003649421-PCT00037
상기 화학식 V에서, R2 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같고, 상기 화학식 VII에서, R4는 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같으며, X는 이탈기(예, 할로겐 또는 설파닐, 예컨대 메탄설파닐 또는 설포닐옥시, 예컨대 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시)를 나타내며, 상기 화학식 IX에서, Y는 이탈기, 예컨대 클로로이다.
단계 (a)는 적절한 용매, 예컨대 디글림중에서 적절한 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 120℃ 내지 180℃ 범위내의 온도에서 간편하게 실 시할 수 있다.
단계 (b)는 적절한 용매, 예컨대 톨루엔중에서 적절한 염소화제, 예컨대 옥시염화인을 사용하여 적절한 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에서 60℃ 내지 100℃ 범위내의 온도에서 간편하게 실시할 수 있다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 본 발명은
R4가 C1-C3알콕시, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노, -NR54R55 또는 -S(O)yR56으로 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기를 나타내는 것을 제외하고 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
하기 화학식 XII의 화합물을 하기 화학식 XIII의 화합물과 반응시키고, R4가 -S(O)yR56(여기서 y=0임)인 경우, 임의로 산화제와 반응시키는 단계, 및
임의로 다음의 것:
·얻은 화합물을 본 발명의 추가의 화합물로 전환시키는 것
·그 화합물의 약학적허용가능한 염을 형성하는 것
중 1 이상을 실시하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
Figure 112009003649421-PCT00038
H-R4
상기 화학식 XIII에서, R4는 C1-C3알콕시, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노, -NR54R55 또는 -S(O)yR56(여기서 y=0임)로 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기를 나타낸다.
이 반응은 적절한 용매, 예컨대 1-메틸피롤리디논, 디메틸아세트아미드 또는 용매로서 사용된 화학식 XIII의 화합물중에서, 적절한 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 수소화나트륨의 존재하에 80℃ 내지 200℃ 범위내의 온도에서 임의로 마이크로파 조사를 사용하여 간편하게 실시할 수 있다.
화학식 XII의 화합물은
(1) 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 생성시키며, 그리고
(2) 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XII의 화합물을 생성시킴으로써 얻을 수 있다:
화학식 II
Figure 112009003649421-PCT00039
화학식 V
Figure 112009003649421-PCT00040
Figure 112009003649421-PCT00041
Figure 112009003649421-PCT00042
화학식 XII
Figure 112009003649421-PCT00043
상기 화학식 II에서, R1은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같고, 상기 화학식 V에서, R2 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같으며, 상기 화학식 X에서, X, Y 및 A는 각각 독립적으로 이탈기(예컨대 할로겐 또는 설파닐, 예컨대 메탄설파닐 또는 설포닐옥시, 예컨대 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시)를 나타낸다.
단계 (1)은 적절한 용매, 예컨대 에탄올중에서 적절한 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 0℃ 내지 25℃ 범위내의 온도에서 간편하게 실시할 수 있다.
단계 (2)는 적절한 용매, 예컨대 부탄올, 헥산올, 1-메틸피롤리디논 또는 디메틸아세트아미드중에서 적절한 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 80℃ 내지 120℃ 범위내의 온도에서 간편하게 실시할 수 있다.
화학식 II, 화학식 III, 화학식 V, 화학식 VII, 화학식 X 및 화학식 XIII의 화합물은 입수 가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나 또는 공지의 기법을 사용하여 생성할 수 있다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 본 발명은
R3이 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노, -NR54R55로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기인 것을 제외하고 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
하기 화학식 XIV의 화합물을 모노-C1-C3알킬아민, 디-(C1-C3알킬)아민로부터 선택된 화합물 및 하기 화학식 XV의 화합물과 반응시키는 단계, 및
임의로 다음의 것:
·얻은 화합물을 본 발명의 추가의 화합물로 전환시키는 것
·그 화합물의 약학적 허용가능한 염을 형성하는 것
중 1 이상을 실시하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
Figure 112009003649421-PCT00044
H-NR54R55
상기 화학식 XIV에서, W는 이탈기(또는 이탈기로 전환될 수 있음)(예컨대 할로겐 또는 설파닐, 예컨대 메탄설파닐 또는 설포닐옥시, 예컨대 메탄설포닐옥시)를 나타낸다.
이 반응은 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란중에서 실온에서 간편하게 실시할 수 있다.
화학식 XIV의 화합물은 화학식 I의 화합물의 합성에 대하여 상기에서 개략적으로 설명한 임의의 절차에 의하여 얻을 수 있다.
화학식 XV의 화합물은 입수 가능하며, 문헌에 공지되어 있거나 또는 공지된 기법을 사용하여 생성될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 표준의 절차를 사용하여 추가의 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 사용 가능한 전환 반응의 유형의 예로는 방향족 치환 반응에 의한 치환체의 투입, 치환체의 환원, 치환체의 알킬화, 치환체의 탈알킬화 및 치환체의 산화 등이 있다. 상기 절차에 대한 제제 및 반응 조건은 화학 분야에서 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 구체적인 예로는 진한 질산을 사용한 니트로 기의 투입; Friedel Crafts 조건하에서 예를 들면 할로겐화아실 및 루이스산(예컨대 삼염화알루미늄)을 사용한 아실 기의 투입; Friedel Crafts 조건하에서 할로겐화알킬 및 루이스산(예컨대 삼염화알루미늄)을 사용한 알킬 기의 투입; 및 할로게노 기의 투입 등이 있다. 환원 반응의 구체적인 예로는 니켈 촉매를 사용한 촉매적 수소화에 의하여 또는 가열하면서 염산의 존재하에서 철을 사용한 처리에 의한 니트로 기의 아미노 기로의 환원 또는, 수소화리튬알루미늄을 사용한 처리에 의한 시아노 기의 아미노 기로의 환원 등이 있으며; 탈알킬화 반응의 구체적인 예로는 삼브롬화붕소를 사용한 처리에 의하여 메톡시 기의 히드록실기로의 전환 등이 있으며; 산화 반응의 구체적인 예로는 알킬티오의 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로의 산화 등이 있다.
본 발명의 방법에서, 출발 제제 또는 중간 화합물에서의 특정의 작용기, 예컨대 히드록실 또는 아미노 기는 보호기에 의하여 보호될 수 있다는 것을 당업자는 숙지하고 있을 것이다. 그래서, 화학식 I의 화합물의 제조는 다양한 단계에서 1 이 상의 보호기의 첨가 및 제거를 포함할 수 있다.
작용기의 보호 및 탈보호는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)]에 기재되어 있다.
상기 화학식 I의 화합물은 이의 약학적 허용가능한 염, 바람직하게는 산 부가 염, 예컨대 염산염, 브롬화수소염, 인산염, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트 또는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염으로 전환될 수 있다.
특정의 화학식 I의 화합물은 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 기하 및 광학 이성체(회전장애 이성체 포함) 및, 라세메이트를 비롯한 이의 혼합물을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
특정의 화학식 I의 화합물은 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 5-[[[4-[[5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드
Figure 112009003649421-PCT00045
는 해당 호변이성체 5-[[[4-[[5-(히드록시메틸)-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스 아미드
Figure 112009003649421-PCT00046
로서 존재할 수 있다. 명칭으로 지칭한 화합물은 특정하여 명시하지 않는다면, 화합물의 모든 호변이성체를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
호변이성체 및 이의 혼합물의 용도는 본 발명의 한 구체예를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 약제, 특히 FGFR 활성의 조정제 또는 억제제로서 활성을 가지며, 증식성 및 과증식성 질환/상태의 치료에 사용될 수 있으며, 그러한 질환/상태의 예로는 하기의 암을 들 수 있다:
(1) 방광, 뇌, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 위, 자궁경부, 결장, 갑상선 및 피부의 암종을 비롯한 암종;
(2) 급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종 및 버키트 림프종을 비롯한 림프구 직계성의 조혈 종양;
(3) 급성 및 만성 골수성 백혈병 및 전골수구성 백혈병을 비롯한 골수성 직계성 조혈 종양;
(4) 섬유육종 및 횡문근육종을 비롯한 중간엽 기원의 종양; 및
(5) 흑색종, 고환종, 기형암종, 신경모세포종 및 신경아교종을 비롯한 기타의 종양.
본 발명의 화합물은 유방 및 전립선의 종양의 치료에 특히 유용하다.
그래서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 명세서에서, 용어 "치료"는 또한 반대의 구체적인 표시가 없는 한 "예방"을 포함한다. 용어 "치료" 및 "치료적"도 이에 따라 해석하여야 한다.
또한, 본 발명은 암의 치료 방법으로서, 그러한 암 치료가 필요한 환자에게 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 FGFR 활성의 조절 방법으로서, FGFR 활성의 조절이 필요한 환자에게 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 FGFR 활성의 조절 방법을 제공한다.
본 출원인은 본 발명에서 정의된 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염이 FGFR 억제 성질로부터 기인되는 것으로 밝혀진 성질을 갖는 항암제라는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 FGFR에 의하여 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질환 또는 의학적 상태의 치료에서 유용할 것으로 예상되며, 즉 그 화합물은 상기 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 FGFR 억제 효과를 생성하는데 사용될 수 있다.
그래서, 본 발명의 화합물은 FGFR의 억제를 특징으로 하는 암의 치료 방법을 제공하며, 즉 그 화합물은 FGFR의 억제에 의하여 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 항암 효과를 생성하는데 사용될 수 있다.
이러한 본 발명의 화합물은 FGFR에서의 활성화 돌연변이가 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암종, 결장, 난소 및 폐 암을 비롯한(이에 한정되지 않음) 다수의 사람 암에서 관찰되고 있기 때문에 광범위한 항암 특성을 가질 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이들 암에 대하여 항암 활성을 가질 것으로 예상된다. 또한, 본 발명의 화합물은 일련의 백혈병, 림프양 악성종양 및 고형 종양, 예컨대 조직, 예컨대 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 암종 및 육종에 대하여 활성을 갖는 것으로 예상된다. 특히, 이러한 본 발명의 화합물은 예를 들면 유방 및 전립선의 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장을 유리하게 지연시키는 것으로 예상된다. 더욱 특히 이러한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염은 FGFR과 관련된 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 예를 들면 유방 및 전립선의 특정의 종양을 비롯한 성장 및 확산에 대한 FGFR에 대하여 상당한 의존성을 갖는 종양을 억제시키는 것으로 예상된다.
그래서, 본 발명의 구체예에 의하면, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 본 발명은 온혈 동물, 예컨대 사람에서 FGFR 억제 효과를 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 구체예에 의하면, 본 발명은 온혈 동물, 예컨대 사람에서의 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 본 발명은 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암종, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프양 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 암종 및 육종 및, 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 본 발명은 온혈 동물, 예컨대 사람에서의 FGFR 억제 효과의 생성에서의 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 구체예에 의하면, 온혈 동물, 예컨대 사람에서의 항암 효과의 생성에서 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 본 발명은 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암종, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프양 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 암종 및 육종, 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료에서 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또 는 이의 약학적 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
이와 같은 본 발명의 구체예의 추가의 특징에 의하면, 본 발명은 FGFR 억제 치료를 요하는 온혈 동물, 예컨대 사람에서 FGFR 억제 효과의 생성 방법으로서, 상기 동물에게 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
이와 같은 본 발명의 구체예의 추가의 특징에 의하면, 본 발명은 항암 치료를 요하는 온혈 동물, 예컨대 사람에서 항암 효과의 생성 방법으로서, 상기 동물에게 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 구체예의 추가의 특징에 의하면, 본 발명은 다음과 같은 질환의 치료를 요하는 온혈 동물, 예컨대 사람에서 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암종, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프양 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장의 암종 및 육종 및, 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료 방법으로서, 상기 동물에게 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 본 발명은 온혈 동물, 예컨대 사람에서의 FGFR 억제 효과의 생성에 사용하기 위한, 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 약학적 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 본 발명은 온혈 동물, 예컨대 사람에서의 항암 효과의 생성에 사용하기 위한, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 약학적 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 본 발명은 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암종, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프양 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 암종 및 육종 및, 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료에 사용하기 위한, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 약학적 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용가능한 염은 그 자체로서 사용할 수도 있으나, 일반적으로 화학식 I의 화합물/염/용매화물(활성 성분)이 약학적 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 존재하는 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 투여 방식에 따라, 약학적 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 50 중량%의 활성 성분을 포함하며, 모든 중량%는 총 조성을 기준으로 한다.
또한, 본 발명은 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 약학적 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 약학적 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 본 발명의 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
약학적 조성물은 크림, 액제, 현탁액, 헵타플루오로알칸 에어로졸 및 건조 분말 제형의 형태로 국소적으로(예, 피부 또는 폐 및/또는 기도에) 투여할 수 있거나; 또는 전신적으로, 예를 들면 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립의 형태로 경구 투여에 의해; 또는 액제 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여에 의해; 또는 피하 투여에 의해; 또는 좌제 형태의 직장 투여에 의해 투여할 수 있거나; 또는 경피적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 통상의 약학적 부형제를 사용하여 통상의 절차에 의하여 얻을 수 있다. 그래서, 경구 사용을 위한 조성물은 예를 들면 1 이상의 착색제, 감미제, 풍미제 및/또는 보존제를 포함할 수 있다.
정제 제제에 적절한 약학적 허용가능한 부형제는 예를 들면, 불활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘, 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분; 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크; 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 항산화제, 예컨대 아스코르브산이 있다. 정제 제제는 위장관내에서 활성 성분의 분해 및 차후의 흡수를 변경시키기 위하여 또는, 당업자에게 공지된 통상의 코팅제 및 절차를 사용하여 안정성 및/또는 외관을 개선시키기 위하여 코팅시키거나 또는 코팅시키지 않을 수 있다.
경구 사용을 위한 조성물은 활성 성분을 불활성 고형 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합한 경질 젤라틴 캡슐의 형태로 또는, 활성 성분을 물 또는 오일, 예컨대 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합한 연질 젤라틴 캡슐의 형태로서 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 일반적으로 1 이상의 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 껌 트라가칸트 및 껌 아카시아를 갖는 미분 형태의 활성 성분; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴 또는, 알킬렌 옥시드와 지방산과의 축합 생성물(예를 들면 폴리옥세틸렌 스테아레이트) 또는, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세탄올과의 축합 생성물 또는, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래하는 부분 에스테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트와의 축합 생성물 또는, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세탄올과의 축합 생성물 또는, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래하는 부분 에스테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트의 축합 생성물 또는, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래하는 부분 에스테르, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와의 축합 생성물을 포함한다. 또한, 수성 현탁액은 1 이상의 보존제(예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 항산화제(예컨대 아스코르브산), 착색제, 풍미제 및/또는 감미제(예컨대 수크로스, 사카린 또는 아스파탐)을 포함할 수 있다.
유상 현탁액은 활성 성분을 식물성유(예컨대 낙화생유, 올리브유, 참기름 또 는 코코넛 오일) 또는 광유(예컨대 액체 파라핀)에 현탁시켜 제제화될 수 있다. 또한, 유상 현탁액은 농후화제, 예컨대 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 포함할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기에 기재된 것 및 풍미제를 첨가하여 맛좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산을 첨가하여 방부 처리될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적절한 분산성 분말 및 과립은 일반적으로 활성 성분과 함께 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1 이상의 보존제를 포함한다. 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에 이미 언급된 것에 의하여 예시된다. 추가의 부형제, 예컨대 감미제, 풍미제 및 착색제가 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 오일 상은 식물성유, 예컨대 올리브유 또는 낙화생유 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물이 될 수 있다. 적절한 유화제는 예를 들면, 천연 껌, 예컨대 껌 아카시아 또는 껌 트라가칸트, 천연 포스파티드, 예컨대 대두, 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래한 에스테르 또는 부분 에스테르(예를 들면 소르비탄 모노올레에이트) 및, 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트가 될 수 있다. 또한, 에멀젼은 감미제, 풍미제 및 보존제를 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로스로 제제화될 수 있으며, 또한 점활제, 보존제, 풍미제 및/또는 착색제를 포함할 수 있다.
또한, 약학적 조성물은 상기 언급한 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제 중 1 이상을 사용하는 공지의 절차에 의하여 제제화될 수 있는 무균 주사 가능한 수성 또는 유상 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 무균 주사 가능한 제제는 또한 비독성 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매중의 무균 주사 가능한 액제 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올중의 용액이 될 수 있다.
좌제 제형은 상온에서는 고체이지만, 직장 온도에서는 액체가 되어 직장에서 용융되어 약물을 방출하기에 적절한 비자극성 부형제와 활성 성분을 혼합하여 생성될 수 있다. 적절한 부형제는 예를 들면 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
국소 제형, 예컨대 크림, 연고, 겔 및 수성 또는 유상 액제 또는 현탁액은 일반적으로 활성 성분을 통상의 국소 허용가능한 비이클 또는 희석제와 함께 당업계에서 공지된 통상의 절차를 사용하여 제제화하여 얻을 수 있다.
통기(insufflation)에 의한 투여를 위한 조성물은 평균 직경이 예를 들면 30 μ 또는 이보다 훨씬 더 작은 입자를 포함하는 미분 분말 형태가 될 수 있으며, 분말 자체는 활성 성분을 단독으로 또는, 1 이상의 생리적으로 허용가능한 담체, 예컨대 락토스로 희석하는 것을 포함한다. 그후, 통기용 분말은 예컨대 공지의 제제인 나트륨 크로모글리케이트의 통기에 사용되는 터보-흡입기 장치와 함께 사용하기 위하여 예를 들면 1 내지 50 ㎎의 활성 성분을 포함하는 캡슐에 용이하게 보유된다.
흡입(inhalation)에 의한 투여를 위한 조성물은 미분 고체 또는 액체 액적을 포함하는 에어로졸로서 활성 성분을 분배하기 위하여 배열된 통상의 가압 에어로졸의 형태로 존재할 수 있다. 통상의 에어로졸 추진제, 예컨대 휘발성 불소화 탄화수소 또는 탄화수소를 사용할 수 있으며, 에어로졸 장치는 계량된 양의 활성 성분을 분배하기 위하여 간편하게 배열된다.
제제에 대한 추가의 정보를 위하여, 문헌[Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조한다.
본 발명 화합물의 치료를 위한 투약량의 크기는 자연적으로 의약의 공지된 원리에 의하여 상태의 성질 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 그리고, 투여 경로에 따라 변경된다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 예를 들면 체중 1 ㎏당 0.5 ㎎ 내지 75 ㎎ 범위의 1일 투약량의 활성 성분이 필요한 경우 분할된 투약량으로 복용되도록 투여할 수 있다. 일반적으로, 비경구 경로를 사용할 경우 더 낮은 투약량을 투여할 수 있다. 그래서, 예를 들면 정맥내 투여의 경우, 예를 들면 체중 1 ㎏당 0.5 ㎎ 내지 30 ㎎ 활성 성분을 일반적으로 사용한다. 유사하게, 흡입에 의한 투여의 경우, 예를 들면 체중 1 ㎏당 0.5 ㎎ 내지 25 ㎎의 활성 성분 범위의 투약량을 일반적으로 사용한다. 그러나, 경구 투여가 바람직하다. 예를 들면, 사람에게 경구 투여하고자 하는 제제는 일반적으로 예를 들면 0.5 ㎎ 내지 2 g의 활성 성분이다.
투여 경로 및 투약량 섭생에 대한 추가의 정보에 대하여서는 문헌[Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조한다.
상기에서 정의한 항암 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있거나 또는 본 발명의 화합물 이외에 통상의 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 이와 같은 화학요법은 하기 항종양제의 부류 중 1 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의약 종양학에서 사용되는 바와 같은 기타의 항증식성/항종양 약물 및 이의 조합, 예컨대 알킬화제(예를 들면 시스팔라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 테모졸아미드 및 니트로소우레아); 항대사물질(예를 들면 겜시타빈 및 안티폴레이트, 예컨대 5 플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아); 항종양 항생제(예를 들면 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신과 같은 안트라사이클린); 항유사분열제(예를 들면 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드 및, 탁솔 및 탁소테레와 같은 탁소이드 및 폴로키나제 억제제); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들면 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸 및 캄포테신);
(ii) 세포증식억제제, 예컨대 항에스트로겐(예를 들면 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 락록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 항안드로겐(예를 들면 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예를 들면 고세렐린, 루프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들 면 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들면 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5*-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드;
(iii) 항침윤제(예를 들면 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(AZD0530; 국제 특허 출원 WO01/94341) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복스아미드(다사티니브, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)와 같은 c-Src 키나제 계열 억제제 및 마리마스타트와 같은 금속단백분해효소 억제제, 헤파라나제에 대한 유로키나제 플라스미노겐 활성체 수용체 기능의 억제제 또는 항체);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들면 이와 같은 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체(예를 들면 항 erbB2 항체 트라스투주마브[Herceptin™], 항-EGFR 항체 파니투마브, 항 erbB1 항체 세툭시마브[Erbitux, C225] 및 임의의 성장 인자 또는 문헌[Stern et al., Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29]에 개시된 성장 인자 수용체 항체)를 포함하며; 이와 같은 억제제는 또한 티로신 키나제 억제제, 예를 들면 표피 성장 인자 계열의 억제제(예를 들면 EGFR 계열 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티니브, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티니브, OSI 774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르 폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민(CI 1033), erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티니브, 간세포 성장 인자 계열의 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 계열의 억제제, 예컨대 이마티니브, 세린/트레오닌 키나제의 억제제(예를 들면 Ras/Raf 신호 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들면 소라페니브(BAY 43-9006)), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호의 억제제, 간세포 성장 인자 계열의 억제제, c-kit 억제제, abl 키나제 억제제, IGF 수용체(인슐린-유사 성장 인자) 키나제 억제제; 오로라 키나제 억제제(예를 들면 AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 사이클린 의존성 키나제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제를 포함함;
(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것[예를 들면 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브(Avastin™) 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(ZD6474; WO01/32651에서의 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171; WO00/47212에서의 실시예 240), 바타라니브(PTK787; WO98/35985) 및 SU11248(수니티니브; WO01/60814), 화합물, 예컨대 국제 특허 출원 WO97/22596, WO97/30035, WO97/32856 및 WO98/13354에 개시된 것 및, 기타의 기전에 의하여 작용하는 화합물(예를 들면 리노미드, 인테그린 avb3 기능의 억제제 및 안지오스타틴)];
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO99/02166, WO00/40529, WO00/41669, WO01/92224, WO02/04434 및 WO02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들면 상기 제시된 표적에 관한 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 예를 들면 이상 유전자를 대체하기 위한 접근법, 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT(유전자 지향 효소 전구약물 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용한 것을 비롯한 유전자 요법 접근법 및, 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중약물 내성 유전자 요법; 및
(ix) 예를 들면 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 시토킨, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립백혈구 대식세포 결장 자극 인자를 사용한 전달감염, T 세포 아네르기를 감소시키기 위한 접근법, 전달감염된 면역 세포, 예컨대 시토킨 전달감염된 수지상 세포를 사용한 접근법, 시토킨 전달감염된 종양 세포주를 사용한 접근법 및 항개별특이형 항체를 사용한 접근법을 비롯한 면역요법 접근법.
본 발명은 특별하게 명시하지 않는 경우, 하기와 같은 예시의 예에 관하여 추가로 설명하고자 한다:
(i) 온도는 섭씨(℃)로 제시하며; 작동은 실온 또는 상온에서, 즉 18℃ 내지 25℃ 범위내의 온도에서 실시하였다.
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고; 용매의 증발은 감압(600 내지 4,000 파스칼; 4.5 내지 30 mmHg)하에 60℃ 이하의 배쓰 온도에서 회 전 증발기를 사용하여 실시하였다.
(iii) 크로마토그래피는 실리카 겔상에서의 플래쉬 크로마토그래피를 의미하며; 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 판에서 실시하였다.
(iv) 일반적으로, 반응의 경로는 TLC에 의하여 실시하며, 반응 시간은 단지 예시로서만 제시한다.
(v) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이타를 갖는다.
(vi) 수율은 단지 예시를 위하여 제시하며, 반드시 노력을 요하는 공정 진행에 의하여서 얻을 수 있는 것은 아니며, 더 많은 물질이 필요할 경우 제조를 반복하였다.
(vii) NMR 데이타를 제시할 경우, 특별하게 명시하지 않는 한, DMSO-d6에서 300 ㎒에서 측정한 내부 표준물질로서 테트라메틸실란(TMS)에 대한 1백만부당 부(ppm) 단위로 제시하는 주요한 진단 양성자에 대한 델타 값의 형태가 된다. 또한, NMR 데이타는 특별하게 명시하지 않는 한, DMSO-d6+CD3COOD에서 300 ㎒에서 측정한 내부 표준물질로서 테트라메틸실란(TMS)에 대한 1백만부당 부(ppm) 단위로 제시하는 주요한 진단 양성자에 대한 델타 값의 형태가 될 수 있다.
(viii) 화학적 기호는 통상의 의미를 가지며, SI 단위 및 기호를 사용하였다.
(ix) 용매 비는 부피:부피(v/v) 단위로 제시하였다.
(x) 질량 스펙트럼(MS) 데이타는 HPLC 성분이 일반적으로 Agilent 1100 또는 Waters Alliance HT(2790 & 2795) 장비로 이루어지는 LC/MS 시스템에서 생성하였으며, 산성 용출제(예를 들면, 50:50 물:아세토니트릴(v/v) 혼합물중의 5%의 1% 포름산을 갖는 0-95% 물/아세토니트릴 구배를 사용하거나; 또는 아세토니트릴 대신에 메탄올을 갖는 해당 용매계를 사용함) 또는, 염기성 용출제(예를 들면, 아세토니트릴 혼합물중의 5%의 0.1% 880 암모니아를 갖는 0-95% 물/아세토니트릴인 구배를 사용함)로 용출시키는 Phemonenex Gemini C18 5 ㎛, 50×2 ㎜ 컬럼(또는 유사함)상에서 실시하였으며; MS 부품은 일반적으로 Waters ZQ 분광계로 이루어졌다. 전자분무를 위한 크로마토그램(ESI) 양성 및 음성 염기 피이크 강도 및 220 내지 300 ㎚에서의 UV 총 흡수 크로마토그래피를 생성시키고, m/z의 값을 제시하며; 일반적으로 모 질량을 나타내는 이온만을 기록하였으며, 특별하게 명시하지 않는 경우, 인용한 수치는 양의 이온 모드에 대하여서는 (M+H)+ 및 음성 이온 모드에 대하여는 (M-H)-이다.
대안으로, 질량 스펙트럼은 직접 노출 탐침을 사용하는 화학적 이온화(CI) 모드로 70 전자 볼트의 전자 에너지로 실시할 수 있으며; 여기서 나타낸 이온화는 전자 충격(EI), 급속 원자 충돌(FAB) 또는 전자분무(ESP)로 실시하며; m/z에 대한 값을 제시하며; 일반적으로 모 질량을 나타낸 이온만을 기록하였으며; 특정하여 명시하지 않는 경우, 인용한 질량 이온은 (MH)+이다.
(xi) 정제용 HPLC는 용출제로서 극성이 감소되는 혼합물, 예를 들면 물(1% 아세트산 또는 1% 수성 수산화암모늄(d=0.88) 포함) 및 아세토니트릴의 극성이 감소되는 혼합물을 사용하여 C18 역상 실리카, 예를 들면 Waters 'Xterra' 정제용 역상 컬럼(5 미크론 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)상에서 실시하였다.
(xii) 하기 약어를 사용하였다:
THF 테트라히드로푸란;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
EtOAc 에틸 아세테이트;
DMS 디메틸설피드;
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
(또한 N-에틸-N-프로판-2-일-프로판-2-아민으로도
공지됨);
DCM 디클로로메탄;
DMSO 디메틸설폭시드;
PBS 인산염 완충 염수;
HEPES N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄설폰산];
DTT 디티오트레이톨;
ATP 아데노신 3인산염;
BSA 소 혈청 알부민;
DMEM 둘베코 변형 이글 배지.
OptiMEM은 인비트로겐으로부터 입수 가능한 포유동물 세포를 성장시키는데 사용된 환원된 무혈청 배지이다.
(xii) 화합물은 C-lab 명명 소프트웨어 Openeye Lexichem version 1.4를 사용하고, IUPAC 명명 규약을 사용하여 명명하였다.
(xiii) 특별하게 명시하지 않는 경우, 출발 물질은 시중에서 구입하였다.
Figure 112009003649421-PCT00047
Figure 112009003649421-PCT00048
실시예 1
N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(또한 N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)
n-부탄올(10 ㎖)중의 2-클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(0.209 g, 1.0 mmol), (3-메틸이속사졸-5-일)메탄아민 염산염(또한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염으로도 공지됨; 0.446 g, 3.0 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.693 ㎖, 4.0 mmol)의 혼합물을 115℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 물(20 ㎖) 및 디에틸 에테르(20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 물로 세정한 후, 건조시켜 표 1의 화합물 1(0.264 g, 93% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300㎒, DMSO): 2.17 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 4.53 (d, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.14-6.42 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 9.32 (s, 1H), 11.84 (s, 1H). MS: m/z 286 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 및 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염은 문헌[Barlaam, Bernard; Pape, Andrew; Thomas, Andrew. 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1)의 조정체로서 피리미딘 유도체의 제조. WO2003048133]에 기재된 방법에 의하여 생성될 수 있다.
실시예 2
N-메틸-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(또한 N-메틸-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)
출발 물질로 N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]메탄아민 염산염(또한 N-메틸-1-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염으로도 공지됨; 0.489 g, 3.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 생성하여 표 1의 화합물 2(0.127 g, 42% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300㎒, DMSO): 2.18 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 6.01-6.23 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 9.39 (s, 1H), 11.86 (s, 1H). MS: m/z 300 (MH+).
실시예 3
N-[(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(또한 N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)
2-메톡시에탄올(4 ㎖)중의 2-클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(0.105 g, 0.5 mmol), (3-시클로프로필이속사졸-5-일)메탄아민 염산염(또한 (3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염으로도 공지됨; 0.114 g, 0.65 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.218 ㎖, 1.25 mmol)의 혼합물을 200℃에서 Emrys Optimiser 마이크로파에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(1% 암모니아 포함)중의 아세토니트릴 구배로 용출하는 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표 1의 화합물 3(0.028 g, 18% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 0.61-0.75 (m, 2H), 0.89-1.01 (m, 2H), 1.87-2.01 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.07-6.37 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 11.84 (s, 1H). MS: m/z 312 (MH+).
출발 물질로서 사용한 (3-시클로프로필이속사졸-5-일)메탄아민 염산염(또한 (3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염으로도 공지됨)은 문헌[Nowak, Thorsten; Thomas, Andrew Peter. 암의 치료에 사용하기 위한 4-(피라졸-3-일아미노)피리딘의 제조. WO2005040159)에 기재된 방법에 의하여 생성할 수 있다.
실시예 4
5-[[[4-[(5-메틸-2H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]이속사졸-3-카르복스아미드(또한 5-[[[4-[(5-메틸-2H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드로도 공지됨)
5-(아미노메틸)이속사졸-3-카르복스아미드(또한 5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드로도 공지됨; 0.124 g, 0.88 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사한 방법으로 생성하여 표 1의 화합물 4(0.048 g, 31% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 2.18 (s, 3H), 4.61 (d, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 11.84 (s, 1H). MS: m/z 315 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-(아미노메틸)이속사졸-3-카르복스아미드(또한 5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드로도 공지됨)는 문헌[Baucke, Dorit; Lange, Udo; Mack, Helmut; Seitz, Werner; Zierke, Thomas; Hoffken, Hans Wolfgang; Hornberger, Wilfried. 트롬빈 억제제로서 아미디노-치환된 펩티드의 제조. WO9806741]에 기재된 방법에 의하여 생성할 수 있다.
실시예 5
5-[[2-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]메탄올(또한 [5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]메탄올로도 공지됨)
[5-[(2-클로로피리미딘-4-일)아미노]-2H-피라졸-3-일]메탄올(0.095 g, 0.42 mmol) 및 (3-메틸이속사졸-5-일)메탄아민 염산염(또한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염으로도 공지됨; 0.088 g, 0.59 mmol)을 출발 물질로 하는 것을 제외하고, 실시예 3과 유사한 방법으로 생성하여 표 1의 화합물 5(0.044 g, 35% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 2.17 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.26-6.43 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 9.35 (s, 1H), 12.04 (s, 1H). MS: m/z 302 (MH+).
출발 물질로서 사용한 [5-[(2-클로로피리미딘-4-일)아미노]-2H-피라졸-3-일]메탄올을 하기와 같이 생성하였다:
a) 에탄올(60 ㎖)중의 (5-아미노-2H-피라졸-3-일)메탄올(2.51 g, 22.2 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘(3.0 g, 20.1 mmol) 및 디-이소프로필에틸아민(4.21 ㎖, 24.2 mmol)의 혼합물을 40℃에서 4 일 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 에탄올에 이어서 디에틸 에테르로 세정한 후, 진공하에 건조시켜 [5-[(2-클로로피리미딘-4-일)아미노]-2H-피라졸-3-일]메탄올(3.1 g, 68% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 4.46 (d, 2H), 5.28 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 12.32 (s, 1H). MS: m/z 226 (MH+).
출발 물질로서 사용한 (5-아미노-2H-피라졸-3-일)메탄올을 하기와 같이 생성하였다:
i) 테트라히드로푸란(150 ㎖)중의 5-니트로-1H-피라졸-3-카르복실산(15.0 g, 95.5 mmol)의 용액을 0℃(얼음 배쓰)로 냉각시켰다. 디메틸포름아미드(1 방울)에 이어서 염화옥살릴(10.83 ㎖, 124 mmol)을 적가하고, 생성된 용액을 실온으로 가온되도록 한 후, 아르곤하에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(200 ㎖)에 용해시킨 후, -15℃로 냉각된 2M 붕수소화리튬(테트라히드로푸란중의, 71.6 ㎖, 143 mmol)의 용액에 아르곤하에서 적가하였다(첨가중에 내부 온도를 -15℃ 내지 -10℃로 유지함). 혼합물을 실온으로 2 시간에 걸쳐 가온되도록 한 후, 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 혼합물을 얼음/물(200 ㎖ 얼음/200 ㎖ 물)의 혼합물에 적가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2회). 유기 분획을 합하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 (5-니트로-1H-피라졸-3-일)메탄올(10.26 g, 75% 수율)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 4.52 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 13.87 (s, 1H).
ii) 포름산암모늄(0.551 g, 8.74 mmol)을 한꺼번에 에탄올(14 ㎖)중의 (5-니트로-1H-피라졸-3-일)메탄올(0.50 g, 3.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 블랭킷 처리하고, 10% 탄소상 팔라듐(50 ㎎)을 첨가하였다. 바이알을 밀폐시키고, 마이크로파에서 140℃로 10 분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트:에탄올(20 ㎖)의 1:1 혼합물로 세정하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트중의 메탄올의 0-30% 혼합물로 용출시키는 실리카상의 크로마토그래피로 정제하여 (5-아미노-2H-피라졸-3-일)메탄올(0.225 g, 57% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO): 4.27 (d, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.95 (t, 1H), 5.29 (s, 1H), 11.20 (s, 1H).
출발 물질로서 사용한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염은 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
실시예 6
N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(또한 N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)
2-클로로-N-(5-프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(0.10 g, 0.42 mmol) 및 (3-메틸이속사졸-5-일)메탄아민 염산염(또한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염으로도 공지됨; 0.088 g, 0.59 mmol)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사한 방법으로 생성하여 표 1의 화합물 6(0.068 g, 52% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 0.90 (t, 3H), 1.53-1.65 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 4.53 (d, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.14-6.46 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 9.34 (s, 1H), 11.85 (s, 1H); (DMSO하에서 2 개의 양성자). MS: m/z 314 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-(5-프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 하기와 같이 생성하였다:
a) 에탄올(40 ㎖)중의 5-프로필-1H-피라졸-3-아민(1.6 g, 12.78 mmol), 2,4-디클로로피리미딘(1.71 g, 11.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.45 ㎖, 14.1 mmol)의 혼합물을 40℃에서 3 일 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 생성된 침전물을 여과하고, 물에 이어서 빙냉 디에틸 에테르로 세정하였다. 잔류물을 진공하에 건조시켜 2-클로로-N-(5-프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(2.12 g, 78% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 0.91 (t, 3H), 1.54-1.67 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 6.08 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 10.27 (s, 1H), 12.14 (s, 1H). MS: m/z 238 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-프로필-1H-피라졸-3-아민은 문헌[Barlaam, Bernard; Pape, Andrew; Thomas, Andrew. 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1)의 조정제로서 피리미딘 유도체의 제조. WO2003048133]에 기재된 방법에 의하여 생성될 수 있다.
출발 물질로서 사용한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염은 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
실시예 7
N-[(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(또한 N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)
(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메탄아민 염산염(또한 (3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염으로도 공지됨; 0.114 g, 0.65 mmol)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 6과 유사한 방법으로 생성하여 표 1에서의 화합물 7(0.058 g, 34% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 0.63-0.75 (m, 2H), 0.82-1.01 (m, 5H), 1.50-1.67 (m, 2H), 1.86-2.01 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.05-6.41 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 11.85 (s, 1H); DMSO하에서 2 개의 양성자. MS: m/z 340 (MH+).
출발 물질로서 사용한 (3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염을 실시예 3에서와 같이 생성하였다.
실시예 8
5-[[[4-[(5-프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]이속사졸-3-카르복스아미드(또한 5-[[[4-[(5-프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드로도 공지됨)
5-(아미노메틸)이속사졸-3-카르복스아미드(또한 5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드로도 공지됨)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 6과 유사한 방법으로 생성하여 표 1의 실시예 8(0.040 g, 23% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 0.90 (t, 3H), 1.55-1.62 (m, 2H), 4.62 (d, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 11.86 (s, 1H); DMSO하에서 2 개의 양성자. MS: m/z 343 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드는 실시예 4에 기재된 바와 같이 생성할 수 있다.
실시예 9
N'-(5-시클로프로필-2H-피라졸-3-일)-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민(또한 N'-(5-시클로프로필-2H-피라졸-3-일)-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)
2-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(0.118 g, 0.5 mmol) 및 (3-메틸이속사졸-5-일)메탄아민 염산염(또한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염으로도 공지됨; 0.097 g, 0.65 mmol)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사한 방법으로 생성하여 표 1의 실시예 9(0.020 g, 10% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 0.60-0.71 (m, 2H), 0.80-0.95 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 6.02-6.20 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 11.90 (s, 1H). MS: m/z 312 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민은 문헌[Nowak, Thorsten; Thomas, Andrew Peter. 암의 치료에 사용하기 위한 4-(피라졸-3-일아미노)피리미딘의 제조. WO2005040159]에 기재된 방법에 의하여 생성될 수 있다.
출발 물질로서 사용한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염은 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
실시예 10
N-[(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-시클로프로필-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(또한 N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-시클로프로필-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)
(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메탄아민 염산염(또한 (3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염으로도 공지됨; 0.097 g, 0.55 mmol)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 9와 유사한 방법으로 생성하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물로 분쇄시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 잔류물을 물에 이어서 디에틸 에테르로 세정한 후, 진공하에 건조시켜 표 1의 실시예 10(0.086 g, 52% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 0.65-0.72 (m, 4H), 0.89-0.99 (m, 4H), 1.79-1.88 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 1H), 4.54 (d, 2H), 6.02 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 9.64 (s, 1H), 11.99 (s, 1H). MS: m/z 338 (MH+).
출발 물질로서 사용한 (3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염 실시예 3에서와 같이 생성하였다.
실시예 11
5-[[[4-[(5-시클로프로필-2H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]이속사졸-3-카르복스아미드(또한 5-[[[4-[(5-시클로프로필-2H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드로도 공지됨)
5-(아미노메틸)이속사졸-3-카르복스아미드(또한 5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드로도 공지됨; 0.124 g, 0.88 mmol)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 9와 유사한 방법으로 생성하여 표 1의 실시예 11(0.014 g, 8% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 0.63-0.68 (m, 2H), 0.84-0.94 (m, 2H), 1.79-1.88 (m, 1H), 4.62 (d, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 11.91 (s, 1H). MS: m/z 341 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드를 실시예 4에 기재된 바와 같이 생성할 수 있다.
실시예 12
5-[[[4-[[5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드
[5-[(2-클로로피리미딘-4-일)아미노]-2H-피라졸-3-일]메탄올(113 ㎎, 0.50 mmol) 및 5-(아미노메틸)이속사졸-3-카르복스아미드(99 ㎎, 0.70 mmol)로부터 실시예 3과 유사한 방법으로 생성하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다(6.5 ㎎, 4% 수율). MS: m/z 331 (MH+).
출발 물질로서 사용한 [5-[(2-클로로피리미딘-4-일)아미노]-2H-피라졸-3-일]메탄올을 실시예 5에 기재한 바와 같이 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 5-(아미노메틸)이속사졸-3-카르복스아미드는 실시예 4에 기재된 방법에 의하여 생성될 수 있다.
실시예 13
N'-(5-시클로펜틸-2H-피라졸-3-일)-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(200 ㎎, 0.890 mmol)을 에탄올(5 ㎖)에 용해시키고, 5-시클로펜틸-2H-피라졸-3-아민(135 ㎎, 0.890 mmol)을 첨가하였다. 용액을 80℃로 18 시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 물(10 ㎖)에 첨가하고, 진한 암모니아 용액(3 방울)을 첨가하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 물(2 ㎖)로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(180.8 ㎎, 60% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO with D-4 AcOD) δ 1.55 (m, 6H), 1.87 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 4.47 (d, J=5.2 Hz, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.13 (bs, 1H), 6.18 (bs, 1H), 7.75 (d, J=5.9 Hz, 1H). MS: m/z 340 (MH+).
출발 물질로서 사용한 (4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 하기와 같이 생성하였다:
톨루엔(40 ㎖)중의 2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-올(8.8 g) 및 디이소프로필에틸아민(9.6 ㎖)을 포함하는 용액에 옥시염화인(4.8 ㎖)을 적가하였다. 껌 형태의 현탁액을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각되도록 한 후, 포화 중탄산나트륨 용액에 일부분씩 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고(2회), 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 크림색 고체를 얻었다. 고체를 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄(그리고 약간의 메탄올 방울)로 세정하여 이를 용해시켰다. 현탁액을 환류 가열하였다. 여과후, 크림색 고체를 얻었다(1.6 g). 여과액을 실리카 컬럼에 가하고, 에틸 아세테이트로 용출시킨 후 미정제 생성물을 얻었다. 디에틸 에테르로 분쇄하여 목적 화합물을 담황색 고체로서 얻었다(3.28 g). 총 수율=4.88 g(50%).
1H NMR (400.13㎒ DMSO) 2.19 (s, 3H), 4.56 (d, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.29 (d, 1H). MS: m/z 225 (MH+).
2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-올을 하기와 같이 생성하였다:
(3-메틸이속사졸-5-일)메탄아민(9.3 g, 83 mmol) 및 2-메틸설포닐피리미딘-4-올(9.8 g, 69 mmol)을 함께 160℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 한 후, 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄중의 5-15% 메탄올로 용출시키는 크로마토그래피(실리카)로 정제하여 생성물을 갈색 껌으로서 얻었다(8.88 g, 62%).
1H NMR (DMSO) δ 2.19 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 5.6 (d, 1H), 6.19 (s, 1H), 7.03 (bs, 1H), 7.61 (d, 1H), 11 (bs, 1H). MS: m/z 207 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-시클로펜틸-2H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 생성하였다:
아르곤 세정된 반응 용기에 1,4-디옥산(100 ㎖, 무수)을 첨가하고, 여기에 수소화나트륨(3.60 g, 광유중의 60% 분산액, 90 mmol)을 첨가하였다. 아세토니트릴(4.7 ㎖, 90 mmole, 무수)을 슬러리에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 메틸 시클로펜탄카르복실레이트(9.6 g, 75 mmol)를 주사기로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 105℃로 밤새 서서히 가열하였다. 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 생성된 고체를 물(250 ㎖)에 용해시켰다. 수성 용액을 DCM(3×75 ㎖)로 추출하였다. 수성 층을 진한 염산(5-6 ㎖)으로 pH 1-3으로 산성화시켰다. 생성물을 DCM(5×75 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 600 mbar 및 60℃에서 회전 증발기에서 증발시켜 임의의 휘발성 생성물의 손실을 방지하였다. 생성된 오일을 에탄올(100 ㎖)에 용해시키고, 히드라진 수화물(2 당량, 7.50 g, 150 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용액을 무수 상태로 증발시키고, DCM 구배중의 0-10% MeOH로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(7.6 g, 67%)을 얻었다. MS: m/z 152 (MH+).
실시예 14
N'-(5-시클로펜틸-2H-피라졸-3-일)-N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
반응 시험관에 4-클로로-N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(100 ㎎, 0.40 mmol), 에탄올(2 ㎖) 및 5-시클로펜틸-2H-피라졸-3-아민(64 ㎎, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 에탄올로 세정하였다. 샘플을 메탄올에 용해시키고, SCX-2 컬럼에 붓고, 메탄올로 세정하였다. 생성물을 메탄올중의 2N 암모니아로 용출시키고, 용매를 증발시켜 껌을 얻었다. 껌을 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 진공 오븐내에서 45℃에서 밤새 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다(80 ㎎, 55%).
1H NMR (DMSO 400.13㎒) 0.68 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 1.48-1.75 (m, 6H), 1.95 (m, 3H), 2.96 (m, 1H), 4.52 (d, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.25 (bm, 2H), 7.15 (bs, 1H), 7.82 (d, 1H), 9.34 (s, 1H), 11.88 (s, 1H). MS: m/z 366 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-시클로펜틸-2H-피라졸-3-아민을 실시예 13에서와 같이 생성하였다.
출발 물질로서 2-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-올(3.17 g, 13.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고 실시예 13에서의 (4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민과 유사한 방식으로 4-클로로-N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 생성하였다. 수율은 1.79 g (52%).
실시예 15
N'-(5-시클로펜틸-2H-피라졸-3-일)-N-[[3-(옥솔란-2-일)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]피리미딘-2,4-디아민
2-클로로-N-(5-시클로펜틸-2H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(150 ㎎, 0.569 mmol)을 2-메톡시 에탄올(5 ㎖)에 용해시키고, [3-(옥솔란-2-일)-1,2-옥사졸-5-일메탄아민(192 ㎎, 1.138 mmol) 및 디-이소프로필에틸아민(148 ㎎, 199 ㎕, 1.138 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 160℃로 30 분 동안 마이크로파 반응기내에서 가열한 후, 180℃로 20 분 동안, 그후 200℃로 80 분 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 미정제 생성물을 1% 수산화암모늄 용액을 포함하는 물중의 아세토니트릴 의 25-45% 구배를 사용하여 역상 정제용 HPLC(염기성)로 정제하였다. 맑은 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(52 ㎎, 23% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO 및 d4-AcOD) δ 1.62 (m, 6H), 1.91 (m, 5H), 2.21 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 4.58 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.87 (t, J=6.7 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.28 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=5.7 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H). MS: m/z 396 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-(5-시클로펜틸-2H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 하기와 같이 생성하였다:
2,4-디클로로피리미딘(500 ㎎, 3.356 mmol)을 에탄올(10 ㎖)에 용해시키고, 디-이소프로필에틸아민(702 ㎕, 4.027 mmol) 및 5-시클로펜틸-2H-피라졸-3-아민(559 ㎎, 3.692 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 3 일 동안 교반시킨 후, 실온으로 냉각되도록 하였다. 용액을 감압하에 초기 부피의 대략 절반으로 농축시킨 후, 물에 적가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 방치한 후, 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 2-클로로-N-(5-시클로펜틸-2H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 크림색 고체로서 얻었다(644.2 ㎎, 73% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 1.65 (m, 6H), 2.02 (s, 2H), 3.04 (m, 1H), 6.08 (bs, 1H), 8.17 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 12.17 (s, 1H). MS: m/z 264 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-시클로펜틸-2H-피라졸-3-아민을 실시예 13에서와 같이 생성하였다.
문헌[Nowak, Thorsten; Thomas, Andrew Peter. 암의 치료에 사용하기 위한 4-(피라졸-3-일아미노)피리미딘의 제조. WO2005040159]에 기재된 방법에 의하여 출발 물질로서 사용한 [3-(옥솔란-2-일)-1,2-옥사졸-5-일메탄아민을 (3-시클로프로필이속사졸-5-일)메탄아민 염산염(실시예 3)에 대하여 기재된 것과 유사한 방식으로 생성하였다. 옥솔란-2-카르브알데히드를 출발 물질로서 사용하였다.
실시예 16
N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-(2-메틸프로필)-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민
반응 시험관에 4-클로로-N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(100 ㎎, 0.40 mmol), 에탄올(2 ㎖) 및 5-(2-메틸프로필)-2H-피라졸-3-아민(59 ㎎, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 고체를 에탄올로 세정하였다. 샘플을 메탄올에 용해시키고, SCX-2 컬럼에 붓고, 메탄올로 세정하였다. 생성물을 메탄올중의 2N 암모니아로 용출시키고, 용매를 증발시켜 껌을 얻었다. 껌을 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 진공 오븐내에서 45℃에서 밤새 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다(65 ㎎, 47%).
1H NMR (DMSO 400.13㎒) 0.69 (m, 2H), 0.87 (m, 6H), 0.95 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.39 (d, 2H), 4.51 (d, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.2-6.35 (bs, 2H), 7.17 (bs, 1H), 7.82 (d, 1H), 9.38 (bs,1H), 11.85 (s,1 H). MS: m/z 354 (MH+).
4-클로로-N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민 물질을 실시예 14에서와 같이 생성하였다.
문헌[Barlaam, Bernard; Pape, Andrew; Thomas, Andrew. 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1)의 조정제로서 피리미딘 유도체의 제조. WO2003048133]에 기재된 방법에 의하여 5-프로필-1H-피라졸-3-아민(실시예 6)에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 출발 물질로서 사용한 5-(2-메틸프로필)-2H-피라졸-3-아민을 생성할 수 있다.
Figure 112009003649421-PCT00049
실시예 17
N'-[5-(3-메톡시프로필)-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민(또한 N'-[5-(3-메톡시프로필)-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)
2-클로로-N-[5-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(0.10 g, 0.37 mmol) 및 (3-메틸이속사졸-5-일)메탄아민 염산염(또한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염으로도 공지됨; 0.084 g, 0.56 mmol)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사한 방법으로 생성하여 표 2의 실시예 17(0.033 g, 26% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 1.76-1.85 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 4.53 (d, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.14-6.39 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 9.34 (s, 1H), 11.87 (s, 1H). MS: m/z 344 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-[5-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민을 하기와 같이 생성하였다:
a) 아세토니트릴(6.3 ㎖, 120 mmol)을 무수 1,4-디옥산(135 ㎖)중의 수소화나트륨(4.8 g 광유중의 분산액, 120 mmol)의 슬러리에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 메틸 4-메톡시부티레이트(13.23 ㎖, 100 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 105℃에서 밤새 교반하였다. 물(3 방울)을 첨가하고, 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 물(350 ㎖)에 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다(3회). 수성 층을 진한 염산으로 pH 1-3로 산성화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다(5회). 합한 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 에탄올(135 ㎖)중의 잔류물에 히드라진 수화물(9.7 ㎖, 200 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 에탄올로 동시증류시켰다(2회). 디클로로메탄중의 0-10% 메탄올의 혼합물로 용출시키는 실리카상의 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 5-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-3-아민을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): 1.75-1.84 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.33 (t, 2H), 5.36 (s, 1H).
b) 에탄올중의 2,4-디클로로피리미딘(1.845 g, 12.38 mmol), 5-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-3-아민(2.405 g, 15.48 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(4.32 ㎖, 24.8 mmol)의 혼합물을 6 일 동안 실온에서 정치시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(60 ㎖)에 용해시킨 후, 물(2×50 ㎖)에 이어서 염수(2×50 ㎖)로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 이소헥산중의 50-75% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카상에서의 크로마토그래피로 직접 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 고체를 얻고, 이를 디에틸 에테르로 분쇄하여 2-클로로-N-[5-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(2.45 g, 74% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 1.76-1.86 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 6.11 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 10.28 (s, 1H), 12.17 (s, 1H). MS: m/z 268 (MH+).
출발 물질로서 사용한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염을 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
실시예 18
N-[(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메틸]-N'-[5-(3-메톡시프로필)-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민(또한 N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-(3-메톡시프로필)-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)
(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메탄아민 염산염(또한 (3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염으로도 공지됨; 0.098 g, 0.56 mmol)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 17과 유사한 방법으로 생성하여 표 2의 실시예 18을 얻었다(0.054 g, 39% 수율).
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 0.67-0.72 (m, 2H), 0.93-0.99 (m, 2H), 1.76-1.85 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 1H), 2.57 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.13-6.39 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 9.34 (s, 1H), 11.88 (s, 1H). MS: m/z 370 (MH+).
출발 물질로서 사용한 (3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염을 실시예 3에서와 같이 생성하였다.
실시예 19
5-[[[4-[[5-(3-메톡시프로필)-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]이속사졸-3-카르복스아미드(또한 5-[[[4-[[5-(3-메톡시프로필)-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드로도 공지됨)
5-(아미노메틸)이속사졸-3-카르복스아미드 염산염(또한 5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드 염산염으로도 공지됨; 0.10 g, 0.56 mmol)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 17과 유사한 방법으로 생성하여 표 2의 실시예 19를 얻었다(0.007 g, 5% 수율).
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 1.76-1.85 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 4.62 (d, 2H), 6.16-6.36 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 11.89 (s, 1H). MS: m/z 373 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드 염산염을 실시예 4에 기재된 바와 같이 생성할 수 있다.
실시예 20
N'-[5-(3-에톡시프로필)-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민(또한 N'-[5-(3-에톡시프로필)-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)
2-클로로-N-[5-(3-에톡시프로필)-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(0.10 g, 0.35 mmol) 및 (3-메틸이속사졸-5-일)메탄아민 염산염(또한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염으로도 공지됨; 0.080 g, 0.53 mmol)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사한 방법으로 생성하여 표 2의 실시예 20을 얻었다(0.024 g, 19% 수율).
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 1.11 (t, 3H), 1.75-1.84 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 3.35-3.45 (m, 4H), 4.53 (d, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.15-6.41 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 9.34 (s, 1H), 11.87 (s, 1H). MS: m/z 358 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-[5-(3-에톡시프로필)-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민을 하기와 같이 생성하였다:
a) 에틸 4-에톡시부티레이트(20.0 g, 125 mmol)를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 17a에 기재된 것과 유사한 반응으로 생성하여 5-(3-에톡시프로필)-1H-피라졸-3-아민(13.9 g, 66% 수율)을 얻었다. MS: m/z 170 (MH+).
b) 5-(3-에톡시프로필)-1H-피라졸-3-아민(5.0 g, 29.6 mmol)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 17b에 기재된 것과 유사한 반응으로 생성하여 2-클로로-N-[5-(3-에톡시프로필)-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(4.2 g, 51% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 1.12 (t, 3H), 1.76-1.85 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.35-3.45 (m, 4H), 5.88-6.33 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 10.27 (s, 1H), 12.16 (s, 1H). MS: m/z 282 (MH+).
출발 물질로서 사용한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염을 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
실시예 21
N-[(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메틸]-N'-[5-(3-에톡시프로필)-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민(또한 N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-(3-에톡시프로필)-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)
(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메탄아민 염산염(또한 (3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염으로도 공지됨; 0.093 g, 0.53 mmol)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 20과 유사한 방법으로 생성하여 표 2의 실시예 21을 얻었다(0.032 g, 24% 수율).
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 0.67-0.72 (m, 2H), 0.92-0.99 (m, 2H), 1.11 (t, 3H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 1H), 2.57 (t, 2H), 3.35-3.44 (m, 4H), 4.51 (d, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.07-6.49 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 9.33 (s, 1H), 11.87 (s, 1H). MS: m/z 384 (MH+).
출발 물질로서 사용한 (3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염을 실시예 3에서와 같이 생성하였다.
실시예 22
5-[[[4-[[5-(3-에톡시프로필)-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]이속사졸-3-카르복스아미드(또한 5-[[[4-[[5-(3-에톡시프로필)-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드로도 공지됨)
5-(아미노메틸)이속사졸-3-카르복스아미드(또한 5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드로도 공지됨; 0.095 g, 0.53 mmol)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 20과 유사한 방법으로 생성하여 표 2의 실시예 22를 얻었다(0.038 g, 28% 수율).
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 1.11 (t, 3H), 1.74-1.84 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.36-3.45 (m, 4H), 4.62 (d, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 11.88 (s, 1H). MS: m/z 387 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드를 실시예 4에 기재된 바와 같이 생성할 수 있다.
실시예 23
N-[(3-시클로부틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민
2-클로로-N-[5-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(75 ㎎, 0.28 mmol) 및 (3-시클로부틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민(95 ㎎, 0.56 mmol)로부터 실시예 3과 유사한 방식으로 생성하여 표제 화합물(51 ㎎, 48%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 1.79 (t, 2H), 1.86-1.88 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.32 (t, 2H), 3.44-3.55 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.82 (d, 1H). MS: m/z 384 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-[5-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민을 실시예 17에 기재된 방법에 의하여 생성될 수 있다.
출발 물질로서 사용한 (3-시클로부틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민은 문헌[Nowak, Thorsten; Thomas, Andrew Peter. 암의 치료에 사용하기 위한 4-(피라졸-3-일아미노)피리미딘의 제조. WO2005040159]에 기재된 방법에 의하여 생성될 수 있다. 시클로부탄카르브알데히드(14.64 g, 174 mmol)를 출발 물질로 하여 (3-시클로부틸이속사졸-5-일)메탄아민을 오일로서 얻었다(8.8 g, 3 단계에 걸쳐 27%).
1H NMR (399.9 ㎒, CDCl3) δ 1.52 (2H, s), 1.82-1.94 (1H, m), 1.96-2.07 (1H, m), 2.09-2.06 (1H, m), 2.09-2.21(2H, m), 2.23-2.35 (2H, m), 3.49-3.57 (1H, m), 3.89(2h, s), 5.98 (1H, s). MS: m/z 153 (MH+).
Figure 112009003649421-PCT00050
Figure 112009003649421-PCT00051
Figure 112009003649421-PCT00052
Figure 112009003649421-PCT00053
Figure 112009003649421-PCT00054
Figure 112009003649421-PCT00055
Figure 112009003649421-PCT00056
Figure 112009003649421-PCT00057
Figure 112009003649421-PCT00058
실시예 24
N'-[5-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민(또한 N'-[5-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)
2-메톡시에탄올(3 ㎖)중의 2-클로로-N-[5-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(0.10 g, 0.3 mmol), (3-메틸이속사졸-5-일)메탄아민 염산염(또한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염으로도 공지됨; 0.068 g, 0.45 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.159 ㎖, 0.91 mmol)의 혼합물을 170℃에서 Emrys Optimiser 마이크로파에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴(1:3.8)의 혼합물에 용해시키고, 1% 암모니아를 포함하는 물중의 아세토니트릴의 구배로 용출시키는 정제용 HPLC로 직접 정제시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표 3의 화합물 18(0.039 g, 32% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 2.16 (3H, s), 2.71-2.88 (4H, m), 3.71 (3H, s), 4.53 (2H, d), 6.10 (1H, s), 6.23 (2H, s), 6.84 (2H, d), 7.14 (2H, d), 7.22 (1H, s), 7.83 (1H, d), 9.40 (1H, s), 11.93 (1H, s). MS: m/z 406 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-[5-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민을 하기와 같이 생성하였다:
a) 0℃로 냉각된 톨루엔(30 ㎖)중의 메틸 3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트(7.77 g, 40 mmol) 및 아세토니트릴(2.09 ㎖, 40 mmol)의 용액에 수소화나트륨(오일중의 60% 분산액, 1.92 g, 48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반한 후, 2 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성 층을 2M 염산으로 산성화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다(2회). 유기 추출물을 합하고, 2M 염산, 물 및 마지막으로 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용액을 감압하에 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이를 정치시켜 고체화하였다. 고체를 에탄올(25 ㎖) 및 히드라진 수화물(0.549 ㎖, 11.3 mmol)중에서 3.5 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 물에 이어서 염수로 2회 세정하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 증발시켜 5-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민(2.13 g, 2 단계에 걸쳐 25% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 2.62-2.81 (4H, m), 3.72 (3H, s), 4.39 (1H, s), 5.17 (1H, s), 6.83 (2H, d), 7.12 (2H, d), 11.15 (1H, s). MS: m/z 218 (MH+).
b) 에탄올(40 ㎖)중의 5-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민(2.02 g, 9.30 mmol)의 용액에 디-이소프로필에틸아민(2.7 ㎖, 15.5 mmol)에 이어서 2,4-디클로로피리미딘(1.155 g, 7.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 70 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 유상 에멀젼을 얻었다. 혼합물을 농축시켜 다량의 에탄올을 제거한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물 디클로로메탄으로 분쇄시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 헥산중의 50% 디에틸 에테르의 혼합물로 세정한 후, 진공 데시케이터에서 밤새 건조시켜 2-클로로-N-[5-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(1.50 g, 59% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 2.85 (4H, s), 3.72 (3H, s), 5.75 (1H, s), 6.09 (1H, s), 6.85 (2H, d), 7.15 (2H, d), 8.16 (1H, d), 10.26 (1H, s), 12.19 (1H, s). MS: m/z 330 (MH+).
출발 물질로서 사용한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염을 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
실시예 25
N-[(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민(또한 N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)
(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메탄아민 염산염(또한 (3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염으로도 공지됨; 0.080 g, 0.45 mmol)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 24와 유사한 방법으로 생성하여 표 3의 실시예 25(0.027 g, 21% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 0.65-0.73 (2H, m), 0.90-0.99 (2H, m), 1.94 (1H, ddd), 2.74-2.87 (4H, m), 3.72 (3H, s), 4.51 (2H, m), 5.99 (1H, s), 6.28 (2H, m), 6.84 (2H, d), 7.10-7.19 (3H, m), 7.82 (1H, d), 9.34 (1H, s), 11.89 (1H, s). MS: m/z 432 (MH+).
출발 물질로서 사용한 (3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염을 실시예 3에서와 같이 생성하였다.
실시예 26
5-[[[4-[[5-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]이속사졸-3-카르복스아미드(또한 5-[[[4-[[5-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드로도 공지됨)
5-(아미노메틸)이속사졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트(또한 5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트로도 공지됨; 0.117 g, 0.45 mmol)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 24와 유사한 방법으로 생성하여 표 3의 실시예 26(0.030 g, 23% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 2.77-2.86 (4H, m), 3.71 (3H, s), 4.62 (2H, d), 6.27 (2H, m), 6.52 (1H, s), 6.84 (2H, d), 7.15 (2H, s), 7.30 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.84 (1H, d), 8.02 (1H, s), 9.38 (1H, s), 11.92 (1H, s). MS: m/z 435 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드를 실시예 4에 기재된 바와 같이 생성할 수 있다.
실시예 27
N'-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민(또한 N'-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)
2-메톡시에탄올(3 ㎖)중의 2-클로로-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(0.10 g, 0.3 mmol), (3-메틸이속사졸-5-일)메탄아민 염산염(또한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염으로도 공지됨; 0.091 g, 0.6 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.212 ㎖, 1.2 mmol)의 혼합물을 200℃에서 Emrys Optimiser 마이크로파에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴(1:3.8)의 혼합물에 용해시키고, 1% 암모니아를 포함하는 물중의 아세토니트릴의 구배로 용출시키는 정제용 HPLC로 직접 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 농축시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 잔류물을 물로 세정한 후, 진공하에 건조시켜 표 3의 화합물 21(0.041 g, 34% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 2.16 (3H, s), 2.76-2.95 (4H, m), 3.73 (3H, s), 4.53 (2H, d), 6.10 (1H, s), 6.19-6.37 (2H, m), 6.72-6.85 (3H, m), 7.13-7.25 (2H, m), 7.83 (1H, s), 9.34 (1H, s), 11.90 (1H, s). MS: m/z 406 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민을 하기와 같이 생성하였다:
a) 에틸 3-(3-메톡시페닐)프로파노에이트(10.4 g, 53.5 mmol)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 24a에 기재된 것과 유사한 반응으로 5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민(5.48 g, 2 단계에 걸쳐 47% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 2.64-2.87 (4H, m), 3.73 (3H, s), 4.40 (1H, s), 5.19 (1H, s), 6.71-6.82 (3H, m), 7.18 (1H, t), 11.07 (1H, s). MS: m/z 218 (MH+).
b) 5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민(2.08 g, 9.55 mmol)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 24b에 기재된 것과 유사한 반응으로 2-클로로-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(1.29 g, 49% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 2.89 (4H, s), 3.73 (3H, s), 6.11 (1H, s), 6.73-6.84 (3H, m), 7.20 (2H, t), 8.16 (1H, d), 10.27 (1H, s), 12.20 (1H, s). MS: m/z 330 (MH+).
출발 물질로서 사용한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염을 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
실시예 28
N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민
(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메탄아민 염산염(또한 (3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염으로도 공지됨; 0.080 g, 0.45 mmol)을 사용한 것을 제외하고 실시예 27과 유사한 방법으로 생성하였다. 정제용 HPLC에 의한 초기의 정제후, 물(0.2% 트리플루오로아세트산을 포함함)중의 아세토니트릴(0.2% 트리플루오로아세트산을 포함함)의 구배로 용출시키는 정제용 HPLC에 의한 제2의 정제 단계를 실시하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 농축시켜 표 3의 화합물 22(0.030 g, 23% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 0.65-0.74 (2H, m), 0.95 (2H, dd), 1.94 (1H, ddd), 2.78-2.92 (4H, m), 3.73 (3H, s), 4.50 (2H, d), 5.99 (1H, s), 6.13-6.39 (2H, m), 6.72-6.84 (3H, m), 7.16 (1H, m), 7.19 (1H, t), 7.82 (1H, d), 9.34 (1H, s), 11.90 (1H, s). MS: m/z 432 (MH+)
출발 물질로서 사용한 (3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염을 실시예 3에서와 같이 생성하였다.
실시예 29
5-[[[4-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]이속사졸-3-카르복스아미드(또한 5-[[[4-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드로도 공지됨)
5-(아미노메틸)이속사졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트(또한 5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트로도 공지됨; 0.117 g, 0.45 mmol)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 27과 유사한 방법으로 생성하여 표 3의 실시예 29(0.026 g, 20% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 2.78-2.93 (4H, m), 3.73 (3H, s), 4.61 (2H, d), 6.13-6.42 (2H, m), 6.52 (1H, s), 6.72-6.84 (3H, m), 7.19 (1H, t), 7.22-7.30 (1H, m), 7.73 (1H, s), 7.83 (1H, d), 8.01 (1H, s), 9.37 (1H, s), 11.92 (1H, s). MS: m/z 435 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트를 실시예 4에 기재된 바와 같이 생성할 수 있다.
실시예 30
N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-펜에틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(또한 N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-펜에틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)
2-메톡시에탄올(2 ㎖)중의 2-클로로-N-(5-펜에틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(0.10 g, 0.33 mmol), (3-메틸이속사졸-5-일)메탄아민 염산염(또한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염로도 공지됨; 0.06 g, 0.4 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.175 ㎖, 1.0 mmol)의 혼합물을 170℃에서 Emrys Optimiser 마이크로파에서 2 시간 동안 가열하였다. (3-메틸이속사졸-5-일)메탄아민 염산염(또한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염으로도 공지됨; 0.015 g, 0.1 mmol)의 추가의 부분을 첨가하고, 혼합물을 200℃에서 마이크로파에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리한 후, 염수로 세정하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴(1:3.8)의 혼합물에 용해시키고, 물(1% 암모니아 포함)중의 아세토니트릴 구배로 용출하는 정제용 HPLC로 직접 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시켜 표 3의 화합물 24(0.051 g, 41% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 2.17 (3H, s), 2.86 (4H, m), 4.53 (2H, d), 6.11 (1H, s), 6.24 (2H, s), 7.13-7.33 (6H, m), 7.83 (1H, d), 9.37 (1H, s), 11.93 (1H, s). MS: m/z 376 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-(5-펜에틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 하기와 같이 생성하였다:
a) 에틸 3-페닐프로파노에이트(17.83 g, 100 mmol)를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 24a에 기재된 것과 유사한 반응으로 5-펜에틸-1H-피라졸-3-아민(6.47 g, 2 단계에 걸쳐 35% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 2.65-2.90 (4H, m), 4.33 (2H, s), 7.15-7.30 (5H, m), 11.08 (1H, s). MS: m/z 188 (MH+).
b) 5-펜에틸-1H-피라졸-3-아민(2.25 g, 12.0 mmol)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 24b에 기재된 것과 유사한 반응으로 2-클로로-N-(5-펜에틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(2.05 g, 68% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 2.90 (4H, m), 6.08 (1H, s), 7.16-7.32 (6H, m), 8.16 (1H, d), 10.27 (0.5H, s), 12.21 (0.5H, s). MS: m/z 300 (MH+).
출발 물질로서 사용한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염을 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
실시예 31
N'-[5-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민 염산염
5-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민(78 ㎎, 0.36 mmol)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물(51 ㎎, 32% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.17 (s, 3H), 2.84 (s, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 6.18-6.44 (m, 3H), 6.84 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.87 (d, 1H). MS: m/z 406 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민은 메틸 3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트(5 g, 25.7 mmol)를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 24a)와 유사한 방법을 사용하여 5-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민(3.6 g, 64%)을 황금색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, CDCl3) δ2.70-2.77 (m, 2H), 2.80-2.85 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 5.37 (s, 1H), 6.79 (t, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.12 (t, 1H). MS: m/z 218 (MH+).
상기 중간체에 대하여 출발 물질로서 사용한 메틸 3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
a) 3-(2-메톡시페닐)프로판산(15 g, 83.3 mmol, 1 당량)을 메탄올(100 ㎖)에 용해시키고, 진한 황산(0.5 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물(150 ㎖) 및 EtOAc(200 ㎖) 사이에 분배시키고, 2 개의 상을 분리하였다. 유기상을 물(2×100 ㎖)로 세정하고, 포화 NaHCO3 용액(2×50 ㎖), 염수(1×50 ㎖)로 세정한 후, MgSO4상에서 건조시켰다. 그후, 이를 농축시켜 메틸 3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트를 무색 오일로서 얻었다(14.2 g, 88%).
1H NMR (300.132 ㎒, CDCl3) δ2.53 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.75-6.82 (m, 2H), 7.05-7.14 (m, 2H).
실시예 32
N'-[5-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-피리미딘-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
2-클로로-N-[5-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(100 ㎎, 0.30 mmol, 1 당량) 및 (3-피리미딘-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민·트리플루오로아세트산 염(68 ㎎, 0.45 mmol, 1.5 당량)을 디이소프로필에틸아민(159 ㎖, 0.91 mmol, 3 당량)을 포함하는 2-메톡시에탄올(3 ㎖)중에서 합하였다. 반응을 마이크로파에서 170℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응을 다시 170℃에서 추가의 2 시간 동안 가열한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 1 ㎖의 DMF 및 3.8 ㎖의 아세토니트릴에 용해하고, 여과하고, 물(모두 1% 수산화암모늄을 포함함)중의 아세토니트릴의 구배로 용출시키는 정제용 염기성 역상으로 정제하였다. 목적하는 분획을 증발시켜 표제 화합물(0.0169 g, 12%)을 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) 2.73-2.87 (4H, m), 3.71 (3H, s), 4.68 (2H, d), 6.30 (2H, m), 6.80 (1H, s), 6.82 (2H, d), 7.12 (2H, d), 7.36 (1H, s), 7.59 (1H, t), 7.85 (1H, d), 8.93 (2H, d), 9.43 (1H, s), 11.90 (1H, s) MS: m/z 470 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-[5-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민을 하기와 같이 생성하였다:
a) 아세토니트릴(2.09 ㎖, 40 mmol, 1.2 당량)을 3-(4-메톡시페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(7.77 g, 40 mmol, 1 당량)를 포함하는 무수 톨루엔(30 ㎖)중의 수소화나트륨(1.92 g, 48 mmol, 1.2 당량, 60% 광유중의 분산액)의 슬러리에 0℃에서 첨가하였다. 반응을 15 분 동안 0℃에서 교반한 후, 2 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각되도록 한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 2M HCl로 산성화하고, DCM으로 추출하였다. DCM 추출액을 합하고, 2M HCl에 이어서 물 및 염수로 세정한 후, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이를 정치시켜 고형화하였다. 5-(4-메톡시페닐)-3-옥소-펜탄니트릴을 미정제 회백색 고체로서 얻었다(2.09 g, 26%).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.77 (2H, m), 3.29 (4H, m), 3.72 (3H, s), 6.81-6.88 (2H, m), 7.08-7.16 (2H, m) MS: m/z 202 (MH-).
b) 5-(4-메톡시페닐)-3-옥소-펜탄니트릴(2.09 g, 10.30 mmol, 1 당량) 및 히드라진 수화물(549 ㎖, 11.3 mmol, 1.1 당량)을 에탄올(25 ㎖)중에서 합하고, 3.5 시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 증발시키고, 잔류물 정치시켜 결정화하였다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 5-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 오일로서 얻고, 정치시켜 고형화시켰다(2.04 g, 97%)
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.62-2.81 (4H, m), 3.72 (3H, s), 4.39 (1H, s), 5.17 (1H, s), 6.83 (2H, d), 7.12 (2H, d), 11.15 (1H, s) MS: m/z 218,(MH+).
c) 에탄올(40 ㎖)중의 5-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(2.02 g, 9.30 mmol, 1.2 당량)에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.7 ㎖, 15.5 mmol, 2 당량)을 첨가한 후, 2,4-디클로로피리미딘(1.155 g, 7.75 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 반응을 50℃에서 70 시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 유상 에멀젼을 얻었다. 반응을 감압하에 농축시켜 침전물을 얻었다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 오일을 얻고, 이를 DCM로 분쇄시키고, 백색 고체를 침전시켰다. 이를 여과하고, 50% 에테르/헥산으로 세정하고, 밤새 건조시켜 2-클로로-N-[5-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(1.50 g, 59%)을 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.85 (4H, s), 3.72 (3H, s), 5.75 (1H, s), 6.09 (1H, s), 6.85 (2H, d), 7.15 (2H, d), 8.16 (1H, d), 10.26 (1H, s), 12.19 (1H, s) MS: m/z 330 (MH+).
출발 물질로서 사용한 (3-피리미딘-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민·TFA 염을 하기와 같이 생성하였다:
DCM(220 ㎖)중의 t-부틸 N-[(3-피리미딘-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]카르바메이트(9.27 g, 33.55 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(24.9 ㎖, 335.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 무수 상태로 증발시켜 맑은 갈색 오일을 얻었다. 이를 디에틸 에테르로 분쇄시켜 담갈색 고체를 얻고, 이를 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 데시케이터내에서 실온에서 고진공하에 일정한 중량으로 건조시켰다. (3-피리미딘-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민·TFA 염을 담갈색 고체로서 얻었다(9.91 g). MS: m/z 176.86 (MH+).
t-부틸 N-[(3-피리미딘-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]카르바메이트를 하기와 같이 생성하였다:
(NE)-N-(피리미딘-2-일메틸리덴)히드록실(15.4 g, 125.08 mmol)을 현탁시키고, DCM(850 ㎖)에서 교반하고, t-부틸 N-프로프-2-이닐카르바메이트(38.81 g, 250.06 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10℃로 질소하에 얼음/물 배쓰에서 냉각시켰다. 13% 차아염소산나트륨 수용액(119.4 ㎖, 250.12 mmol)을 약 10 분에 걸쳐 격렬히 교반하면서 적가하고, 반응 혼합물 온도는 15℃를 넘지 않는다. 그후, 이를 실온으로 가온시킨 후, 밤새 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트층으로 여과하고, 여과액을 분리하였다. 유기상을 포화 염수로 세정하고, MgSO4에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 오일을 DCM에 용해시키고, EtOAc/이소헥산 2:1을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 증발시켜 t-부틸 N-[(3-피리미딘-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]카르바메이트(9.27 g, 13.4%)를 얻었다. MS: m/z 277 (MH+)
(NE)-N-(피리미딘-2-일메틸리덴)히드록실을 하기와 같이 생성하였다:
2-(디에톡시메틸)피리미딘(53.46 g, 293.3 mmol) 및 히드록실 염산염(24.46 g, 352.1 mmol)을 에탄올(500 ㎖)(물(50 ㎖) 포함)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 o/n 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 고체 NaHCO3를 사용하여 pH 6로 중화시키고, 무수 상태로 증발시켜 갈색 고체를 얻었다. 이를 소결 깔때기상에서 추출시키고, 모든 생성물이 용해될 때까지 1:1 MeOH/DCM로 세정하였다. 모든 추출물을 합하고, 무수 상태로 증발시켜 갈색 고체를 얻었다. 10-30% MeOH/DCM의 구배로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 증발시켜 갈색 고체를 얻었다. 이 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 수집하고, 데시케이터내에서 실온에서 고진공하에 일정한 중량으로 건조시켰다. (NE)-N-(피리미딘-2-일메틸리덴)히드록실을 갈색 고체로서 얻었다(30.79 g, 85.2%). MS: m/z 124 (MH+)
2-(디에톡시메틸)피리미딘을 하기와 같이 생성하였다:
2,2-디에톡시-아세트아미딘염산염(71.43 g, 391.08 mmol) 및 3-디메틸아미노아크롤레인(37.51 ㎖, 337.13 mmol)을 무수 에탄올(440 ㎖)에 용해시켰다.
반응 혼합물을 오일 배쓰내에서 환류되도록 하고, 25 중량%의 나트륨 메톡시드 용액(120.26 ㎖, 525.92 mmol)을 50 분에 걸쳐 적가하고, 생성된 현탁액을 밤새 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 여과액을 무수 상태로 증발시켜 진한 갈색의 뿌연 오일을 얻었다. 용출제로서 이소헥산중의 50% EtOAc를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 적절한 분획을 합하고, 증발시켜 목적 생성물(53.46 g, 87%)을 얻었다.
실시예 33
N'-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-피리미딘-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
(3-피리미딘-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 트리플루오로아세트산 염(176 ㎎, 0.61 mmol, 2 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(212 ㎕, 1.21 mmol, 4 당량)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 27과 유사한 방식으로 하여 표제 화합물(0.0245 g, 16% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.77-2.92 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 4.68 (d, 2H), 6.27 (s, 2H), 6.70-6.86 (m, 4H), 7.17 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.93 (d, 2H), 9.42 (s, 1H), 11.93 (s, 1H). MS: m/z 470 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민을 실시예 27에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
(3-피리미딘-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민·TFA 염은 실시예 32에 설명된 바와 같이 합성하였다.
실시예 34
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-(펜옥시메틸)-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민
2-클로로-N-[5-(펜옥시메틸)-2H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(80 ㎎, 0.25 mmol, 1.0 당량) 및 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민(53 ㎎, 0.35 mmol, 1.4 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(110 ㎕, 0.63 mmol, 2.5 당량)을 2-메톡시에탄올(4 ㎖)중에서 합하고, 마이크로파에서 200℃로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하고(염기성 시스템, 1% 수산화암모늄을 포함하는 물중의 구배 15-45% 아세토니트릴). 생성물을 포함하는 분획을 농축시켜 표제 화합물(13 ㎎, 14%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (499.803 ㎒, DMSO) δ 2.15 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 6.24-6.26 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.06 (s, 1H). MS: m/z 378 (MH+).
(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민을 실시예 1에서 설명한 바와 같이 합성하였다.
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-[5-(펜옥시메틸)-2H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민을 하기와 같이 생성하였다:
a) 아세토니트릴(3.78 ㎖, 72.2 mmol, 1.2 당량)을 포함하는 무수 1,4-디옥산(100 ㎖)중의 광유중의 60% NaH(2.89 g, 72.2 mmol, 1.2 당량)의 교반된 슬러리에 실온에서 N2하에 메틸 2-펜옥시아세테이트(10 g, 60.2 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 물을 첨가하고(3 방울), 혼합물을 무수 상태로 농축시키고, 물(120 ㎖)에 용해하고, DCM(3×120 ㎖)으로 세정하였다. 진한 HCl을 사용하여 수성 층을 약 pH 1-3으로 완전 산성화시키고, DCM(4×120 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4에서 건조시키고, 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 에탄올(80 ㎖)에 용해시키고, 히드라진 수화물(5.85 ㎖, 120.4 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 그후, 용액을 무수 상태로 농축시키고, 메탄올을 사용하여 미리 평형화시킨 SCX-2 컬럼으로 세정하였다. 메탄올중의 2% 수산화암모늄을 사용하여 생성물을 방출시키고, 분획을 포함하는 생성물을 합하고, 농축시켜 5-(펜옥시메틸)-1H-피라졸-3-아민을 백색 고체로서 얻었다(2.7 g, 24%).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 5.13 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.95-7.04 (m, 3H), 7.28-7.34 (m, 2H). MS: m/z 190 (MH+).
b) 5-(펜옥시메틸)-1H-피라졸-3-아민(1 g, 4.44 mmol, 1 당량), 2,4-디클로로피리미딘(663 ㎎, 4.44 mmol, 1 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.94 ㎖, 4.44 mmol, 2.5 당량)을 에탄올(25 ㎖)중에서 실온에서 합하였다. 혼합물을 40℃로 가온시키고, 이 온도에서 8 일 동안 교반하였다. 혼합물을 저온의 물(100 ㎖)에 붓고, 침전물을 여과하고, 물로 철저히 세정하고, 진공하에 건조시켜 2-클로로-N-[5-(펜옥시메틸)-2H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민을 갈색 고체로서 얻었다(490 ㎎, 37%).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 5.09 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.92-7.06 (m, 4H), 7.32 (t, 2H), 8.18 (d, 1H), 10.40 (s, 1H), 12.70 (s, 1H). MS: m/z 302 (MH+).
실시예 35
N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-(펜옥시메틸)-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민
(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메탄아민(또한 (3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민으로도 공지됨; 62 ㎎, 0.35 mmol) 및 2-클로로-N-[5-(펜옥시메틸)-2H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(80 ㎎, 0.25 mmol)을 사용하여 실시예 34와 유사한 방식으로 생성하여 표제 화합물(12 ㎎, 12%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (499.803 ㎒, DMSO) δ 0.67-0.70 (m, 2H), 0.90-0.94 (m, 2H), 1.88-1.92 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.24-6.27 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.85 (d, 1H). MS: m/z 404 (MH+).
출발 물질로서 사용한 (3-시클로프로필이속사졸-5-일)메탄아민(또한 (3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민으로도 공지됨)을 실시예 3에 설명한 바와 같이 생성할 수 있다.
실시예 36
5-[[[4-[[5-(펜옥시메틸)-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드
5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드(63 ㎎, 0.35 mmol, 1.4 당량) 및 클로로-N-[5-(펜옥시메틸)-2H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(80 ㎎, 0.35 mmol, 1 당량)을 사용하여 실시예 35와 유사한 방식으로 표제 화합물(32 ㎎, 32%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (499.803 ㎒, DMSO) δ 4.66 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.25-6.29 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.86 (d, 1H). MS: m/z 407 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드를 실시예 4에 설명한 바와 같이 생성할 수 있다.
실시예 37
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(4-페닐메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민
에탄올(10 ㎖)(디옥산중의 수개의 방울의 4M HCl 포함)중의 5-[2-(4-페닐메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(114 ㎎, 0.39 mmol, 1.3 당량) 및 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(67 ㎎, 0.30 mmol, 1 당량)의 혼합물을 18 시간 동안 환류시켜 담황색 용액을 얻었다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 0.2% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴의 35-45% 구배를 사용하는 산성 역상 정제용 HPLC상에서 미정제 생성물을 정제하였다. 목적하는 분획을 메탄올로 미리 습윤화시킨 SCX-2 컬럼에 부었다. 메탄올로 여러번 헹군 후, 생성물을 마지막으로 메탄올중의 10% 수산화암모늄 용액으로 용출시켰다. 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(34.7 ㎎, 19% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.16 (s, 3H), 3.22-3.37 (m, 4H), 4.57 (d, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.15-6.40 (m, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.30-7.55 (m, 6H), 7.57-7.73 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 9.86 (s, 1H), 12.03 (s, 1H). MS: m/z 482 (MH+).
출발 물질로서 에틸 3-(4-페닐메톡시페닐)프로파노에이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 27a에서의 5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민과 유사한 방식으로 출발 물질로서 사용한 5-[2-(4-페닐메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 생성하였다. 목적 화합물을 황색 고체로서 얻었다(1.08 g, 25% 수율). MS: m/z 482 (MH+) 294.
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 설명된 바와 같이 하여 합성하였다.
실시예 38
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(3-페닐메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민
에탄올(8 ㎖)(디옥산중의 여러 방울의 4M HCl을 포함함)중의 5-[2-(3-페닐메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(152 ㎎, 0.52 mmol, 1 당량) 및 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(117 ㎎, 0.52 mmol, 1 당량)의 혼합물을 80℃에서 유리 시험관내에서 18 시간 동안 가열하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 에탄올로 세정하고, 건조시켰다. 생성물을 물에 현탁시키고, 수산화암모늄 용액을 첨가하여 염기성으로 만들었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨으로 세정하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(129.7 ㎎, 52% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒,DMSO) δ 2.16 (s, 3H), 2.81-2.90 (m, 4H), 4.53 (d, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.28 (s, 2H), 6.80-6.86 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.20 (t, 2H), 7.28-7.46 (m, 5H), 7.82 (d, 1H), 9.34 (s, 1H), 11.91 (s, 1H). MS: m/z 482 (MH+).
출발 물질로서 벤질 3-(3-페닐메톡시페닐)프로파노에이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 27에서 5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민과 유사한 방식으로 출발 물질로서 사용한 5-[2-(3-페닐메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 생성하였다. 목적 화합물을 황색 오일로서 얻었다(2.45 g, 40% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.68-2.84 (m, 4H), 4.42 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 6.77-6.90 (m, 3H), 7.18 (t, 1H), 7.29-7.48 (m, 5H). MS: m/z 294 (MH+).
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에서 설명한 바와 같이 하여 합성하였다.
실시예 39
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(2-페닐메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민 염산염
출발 물질로서 5-[2-(2-페닐메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민(105 ㎎, 0.36 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 37과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물(118 ㎎, 63% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.13 (s, 3H), 2.84-2.95 (m, 4H), 4.65 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.17-6.31 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 3H), 7.46 (d, 2H), 7.88 (d, 1H). MS: m/z 482 (MH+).
출발 물질로서 메틸 3-(2-페닐메톡시페닐)프로파노에이트(3.9 g, 14.4 mmol)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 34a)와 유사한 방식으로 출발 물질로서 사용한 5-[2-(2-페닐메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민을 생성하여 5-[2-(2-페닐메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민(1.6 g, 38%)을 갈색 껌으로서 얻었다. MS: m/z 294((M-H)-).
3-(2-벤질옥시페닐)프로피온산(7 g, 27.3 mmol)을 사용하여 실시예 31과 유사한 방법을 사용하여 메틸 3-(2-페닐메톡시페닐)프로파노에이트를 생성하여 메틸 3-(2-페닐메톡시페닐)프로파노에이트(6.66 g, 90%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, CDCl3) δ 2.65 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 3.64 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.86-6.90 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.28-7.43 (m, 5H).
실시예 40
N'-[5-[2-[3-(2-메톡시에톡시)페닐]에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
5-[2-[3-(2-메톡시에톡시)페닐]에틸]-2H-피라졸-3-아민(136 ㎎, 0.52 mmol, 1 당량)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 38과 유사한 방법으로 생성하였다. 고체로서 분리하였다(124.8 ㎎, 53% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.00 (s, 3H), 2.64-2.73 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 4.36 (d, 2H), 5.94 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 6.55-6.67 (m, 3H), 7.01 (t, 2H), 7.66 (d, 1H), 9.17 (s, 1H), 11.73 (s, 1H). MS: m/z 450 (MH+).
실시예 27a에서의 5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민과 유사한 방식으로 2-메톡시에틸 3-[3-(2-메톡시에톡시)페닐]프로파노에이트로부터 출발 물질로서 사용한 5-[2-[3-(2-메톡시에톡시)페닐]에틸]-2H-피라졸-3-아민을 생성하였다. 황색 오일로서 분리하였다(2.78 g, 81% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.68-2.84 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.65 (dd, 2H), 4.06 (dd, 2H), 4.40 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 6.71-6.81 (m, 3H), 7.17 (t, 1H), 11.08 (s, 1H). MS: m/z 262 (MH+).
실시예 41
3-[2-[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]에틸]페놀
DCM(10 ㎖)중의 N'-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민(또한 N'-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨; 100 ㎎, 0.25 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 N2하에 삼브롬화붕소의 1M 용액(1.52 ㎖, 1.52 mmol, 5 당량)을 서서히 첨가하였다. 반응을 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응 혼합물을 얼음중에서 냉각시키고, 메탄올을 서서히 첨가하여(5 ㎖) 담황색 용액을 얻었다. 용액을 감압하에 증발시켰다. 염기성으로 만든 후, 생성물을 수성 용출제중의 1% 암모니아를 포함하는 물중의 아세토니트릴의 20-40% 구배를 사용하는 염기성 역상 정제용 HPLC상에서 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 감압하에 작은 부피로 증발시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공 데시케이터내에서 밤새 60℃에서 건조시켜 표제 화합물을 묽은 분홍색 고체로서 얻었다(59 ㎎, 60% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.17 (s, 3H), 2.80 (s, 4H), 4.53 (d, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.17-6.36 (m, 2H), 6.55-6.68 (m, 3H), 7.07 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 11.91 (s, 1H). MS: m/z 392 (MH+).
출발 물질로서 사용한 N'-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민(또한 N'-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)을 실시예 27에 설명한 방법에 의하여 생성하였다(678 ㎎, 47% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.16 (s, 3H), 2.81-2.90 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 4.53 (d, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.17-6.44 (m, 2H), 6.72-6.84 (m, 3H), 7.19 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 9.34 (s, 1H), 11.90 (s, 1H). MS: m/z 392 (MH+).
실시예 42
N'-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
에탄올(5 ㎖)중의 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(124 ㎎, 0.42 mmol, 1.3 당량)을 사용한 것을 제외하고 실시예 37과 유사한 방법으로 생성하였다. 정제후(1% 수산화암모늄을 포함하는 물중의 아세토니트릴의 25-45% 구배를 사용함), 분획을 작은 부피로 증발시켰다. 백색 고체가 침전되었으며, 이를 여과하고, 물로 세정하고, 밤새 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(67 ㎎, 49% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.16 (s, 3H), 2.83 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 4.52 (d, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.17-6.36 (m, 3H), 6.41 (m, 2H), 7.13-7.23 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 9.34 (s, 1H), 11.89 (s, 1H). MS: m/z 436 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-[2-(3,5-디메톡시)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 생성하였다:
a) 아세토니트릴(2.29 ㎖, 43.61 mmol, 1.2 당량)을 무수 톨루엔(70 ㎖)중의 수소화나트륨(1.75 g 광유중의 분산액, 43.61 mmol, 1.2 당량)의 슬러리에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 톨루엔(60 ㎖)중의 에틸 3-(3,5-디메톡시페닐)프로파노에이트(8.66 g, 36.34 mmol, 1 당량)를 첨가하고, 반응을 18 시간 동안 환류시켰다. 냉각시키고, 소량의 물로 종결시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 2M HCl(50 ㎖)에 용해시켰다. 산성 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물에 이어서 염수로 세정하고, 마지막으로 황산마그네슘에서 건조시켰다. 여과후, 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 황색 오일로서 얻었다. 오일을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 생성물을 DCM로 용출시켰다. 맑은 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 크림색 고체를 얻었다(3.76 g, 44% 수율). 에탄올(55 ㎖)중의 고체(3.72 g, 15.96 mmol, 1 당량)에 히드라진 수화물(852 ㎕, 17.56 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응을 24 시간 동안 환류시킨 후, 냉각되도록 하였다. 감압하에 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물에 이어서 염수로 세정하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 담황색 고체로서 얻었다(3.76 g, 2 단계에 걸쳐 42%).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.64-2.82 (4H, m), 3.71 (6H, s), 4.07-4.72 (2H, m), 5.20 (1H, s), 6.31 (1H, t), 6.38 (2H, d). MS: m/z 248 (MH+).
실시예 43
5-[2-[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]에틸]벤젠-1,3-디올
디클로로메탄(30 ㎖)중의 N'-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민(0.488 g, 1.12 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 질소하에 삼브롬화붕소 용액(DCM중의 1M, 5.6 ㎖, 5.6 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응을 실온으로 밤새 가온시켰다. 그후, 옅은 분홍색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 메탄올을 서서히 첨가하여 담황색 용액을 얻었다. 용액을 감압하에 증발시켜 회색 고체를 얻었다. 잔류물을 물에 용해시키고, 수산화암모늄 용액을 첨가하여 pH 8로 염기성으로 만들었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 20% 수성 암모니아, 물 및 마지막으로 염수로 세정하였다. 그후, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 고진공하에 증발시켜 크림색 고체를 얻었다(0.1927 g, 42%).
1H NMR (500.13 ㎒, DMSO-d6) δ 2.19 (3H, s), 2.74-2.82 (4H, m), 4.59 (2H, d), 6.08-6.09 (2H, m), 6.09 (1H, s), 6.10-6.12 (2H, d), 6.14 (1H, d), 6.8 (1H, s), 7.86 (1H, d), 8.62 (2H, s), 8.90 (1H, s), 11.20 (1H, s). MS: m/z 408.53 (MH+)
출발 물질로서 사용한 N'-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민을 하기와 같이 생성하였다:
5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(619 ㎎, 2.5 mmol), 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(562 ㎎, 2.5 mmol) 및 에탄올(15 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과하고, 빙냉 에탄올로 세정하여 에테르로 세정하여 생성물(0.9898 g, 91%)을 얻었다.
5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 42에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
실시예 44
N'-[5-[(3,5-디메톡시펜옥시)메틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(80 ㎎, 0.36 mmol, 1 당량) 및 5-[(3,5-디메톡시펜옥시)메틸]-1H-피라졸-3-아민(127 ㎎, 0.51 mmol, 1.4 당량)을 에탄올(5 ㎖)중에서 합하고, 80℃로 18 시간 동안 가열하였다. 그후, 수산화암모늄을 사용하여 용액을 염기성으로 만들고, 정제용 HPLC(염기성 계, 1% 수산화암모늄을 포함하는 물중의 구배 20-40% 아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 농축시켜 N'-[5-[(3,5-디메톡시펜옥시)메틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민(73 ㎎, 46%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.16 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 4.54 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.11 (t, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.20-6.20 (m, 3H), 6.31 (s, 1H), 7.87 (d, 1H). MS m/z 438 (MH+).
상기에서 출발 물질로서 사용한 5-[(3,5-디메톡시펜옥시)메틸]-1H-피라졸-3-아민은 출발 물질로서 메틸 2-(3,5-디메톡시펜옥시)아세테이트를 사용하여 실시예 42와 유사한 방식으로 생성하였다(1.7 g, 30%).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 3.70 (s, 6H), 5.08 (s, 2H), 6.13 (t, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.19 (s, 1H). MS: m/z 250 (MH+).
a) 상기에서 출발 물질로서 사용한 메틸 2-(3,5-디메톡시펜옥시)아세테이트를 하기와 같이 생성하였다:
3,5-디메톡시페놀(5 g, 32.4 mmol, 1 당량), N,N-디이소프로필아민(6.78 ㎖, 38.9 mmol, 1.2 당량) 및 메틸 브로모아세테이트(5.46 g, 35.7 mmol, 1.1 당량)를 DCM(100 ㎖)중에서 합하고, 혼합물을 18 시간 동안 환류(T=50℃) 가열하였다. 그후, 용액을 냉각시키고, 2M HCl(3×40 ㎖), 포화 수성 NaHCO3 용액(3×40 ㎖)에 이어서 염수(2×40 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 메틸 2-(3,5-디메톡시펜옥시)아세테이트(5.19 g, 71%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 3.70 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 4.75 (s, 2H), 6.08-6.14 (m, 3H).
출발 물질로서 사용한 클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 하기와 같이 생성하였다:
(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민(9.3 g, 83 mmol) 및 2-메틸설포닐피리미딘-4-올(9.8 g, 69 mmol)을 함께 160℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 한 후, 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄중의 5-15% 메탄올로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 갈색 껌으로서 얻었다(8.88 g, 62%).
1H NMR (DMSO) δ 2.19 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 5.6 (d, 1H), 6.19 (s, 1H), 7.03 (bs, 1H), 7.61 (d, 1H), 11 (bs, 1H). MS: m/z 207 (MH+).
출발 물질로서 사용한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민을 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
실시예 45
N'-[5-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
5-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(0.248 g, 1 mmol), 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(0.225 g, 1 mmol) 및 에탄올(5 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 80℃에서 o/n 불활성 대기하에 가열하였다. 황색 침전물이 형성되었다. 현탁액이 실온으로 냉각되도록 하고, 여과하고, 빙냉 에탄올(30 ㎖) 및 에테르(20 ㎖)로 세정하여 담황색 침전물(0.354 g, 81%)을 얻었다.
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.19 (3H, s), 2.82 (4H, s), 3.67 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.72 (2H, d), 6.28-6.38 (2H, d), 6.75 (2H, q), 6.87-6.90 (1H, m), 7.90 (1H,s), 8.88 (1H,s), 11.25 (1H, s), 12.45-12.75 (2H, d). MS: m/z 436 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 생성하였다:
수소화나트륨(60%, 0.240 g, 6 mmol)을 무수 아세토니트릴(0.314 ㎖, 6 mmol)중의 1,4-디옥산(25 ㎖)중의 메틸 3-(2,5-디메톡시페닐)프로파노에이트(1.125 g, 5 mmol)의 교반된 용액에 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 질소하에 18 시간 동안 환류 가열하였다. 그후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이때 침전물이 형성되었다. 에탄올(2 ㎖)을 첨가한 후, 히드라진 일염산염(0.686 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 이때, 침전물이 용액으로 들어가 고체가 나타났다. 여과후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 2N HCl 및 에틸 아세테이트(25 ㎖ 각각) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 수산화암모늄 용액으로 pH 8로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 이를 여과하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었다(0.690 g, 56%).
출발 물질로서 사용한 클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 44에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민을 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
실시예 46
N'-[5-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민 염산염
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(80 ㎎, 0.36 mmol, 1 당량) 및 5-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민(89 ㎎, 0.36 mmol, 1 당량)을 에탄올(5 ㎖)중에서 합하고, 80℃로 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과로 수집하고, 빙냉 에탄올, 에테르로 세정하고, 진공하에 건조시켜 N'-[5-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민 염산염(82 ㎎, 48%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.18 (s, 3H), 2.83 (s, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.69-6.72 (m, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 7.87 (d, 1H). MS: m/z 436 (MH+).
출발 물질로서 사용한 클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 44에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 5-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민은 출발 물질로서 메틸 3-(3',4'-디메톡시페닐)프로파노에이트(5 g, 22.3 mmol)를 사용하여 실시예 42에 기재된 것과 유사한 방법으로 생성하여 5-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민(2.2 g, 40% 수율)을 황금색 오일로서 얻었다. MS: m/z 248 (MH+).
실시예 47
N'-[5-[2-(4-메톡시-2-메틸페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
5-[2-(4-메톡시-2-메틸페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(0.232 g, 1 mmol), 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(0.225 g, 1 mmol) 및 에탄올(5 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 80℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 황색 침상형 결정을 여과하고, 빙냉 에탄올로 세정한 후, 에테르로 세정하여 최종 생성물(0.215 g, 51%)을 얻었다.
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.79 (4H, s), 3.71 (3H, s), 4.70-4.72 (2, m), 6.28 (2H, s), 6.67-6.70 (1H, m), 6.74 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.89-7.91 (1H, m), 8.76-8.9 (1H, s), 11.18-11.32 (1H, s), 12.39 -12.50 (1H, s), 12.57-12.75 (1H, s). MS: m/z 420.49 (MH+)
출발 물질로서 사용한 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 44에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 5-[2-(4-메톡시-2-메틸페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민은 출발 물질로서 메틸 3-(4-메톡시-2-메틸페닐)프로파노에이트를 사용하여 실시예 42에 기재된 것과 유사한 방법으로 생성하여 5-[2-(4-메톡시-2-메틸페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 적색 고체로서 얻었다. MS: m/z 232 (MH+).
실시예 48
3-[2-[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-2H-피라졸-3-일]에틸]벤조니트릴
3-[2-(5-아미노-2H-피라졸-3-일)에틸]벤조니트릴(128 ㎎, 0.6 mmol), 4-클로로-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(또한 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민으로도 공지됨; 135 ㎎, 0.6 mmol) 및 에탄올(5 ㎖)의 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 결정화된 고체를 여과로 분리하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다(179 ㎎, 74.5%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.19 (3H, s), 2.86-3.02 (4H, m), 4.70-4.71 (2H, m), 6.29 (1H, s), 6.38 (1H, s), 7.50 (1H, t), 7.56 (1H, d), 7.66-7.70 (2H, m), 7.91 (1H, s), 8.86 (1H, s), 11.24 (1H, s), 12.42 (1H, s), 12.74 (1H, s). MS: m/z 401 (MH+).
출발 물질로서 사용한 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 44에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 3-[2-(5-아미노-2H-피라졸-3-일)에틸]벤조니트릴은 출발 물질로서 메틸-3-(3-시아노페닐)프로파노에이트(880 ㎎, 4.66 mmol)를 사용하여 5-[2-(3,5-디메톡시) 에틸]-2H-피라졸-3-아민에 대하여 실시예 42에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다. 3-[2-(5-아미노-2H-피라졸-3-일)에틸]벤조니트릴을 오일로서 얻었다(256 ㎎, 26%). MS: m/z 213 (MH+).
메틸-(3-시아노페닐)프로파노에이트를 하기와 같이 생성하였다: 메탄올(15 ㎖)중의 3-(3-시아노페닐)프로판산(993 ㎎, 4.0 mmol)을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 감압하에 증발시킨 후, 미정제 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨, 염수로 세정하고, 마지막으로 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 감압하에 증발시켜 메틸 3-(3-시아노페닐)프로파노에이트를 오일로서 얻었다(1.09 g, 96%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.69 (2H, t), 2.94 (2H, t), 3.59 (3H, s), 7.50 (1H, t), 7.59-7.62 (1H, m), 7.66-7.68 (1H, m), 7.72-7.73 (1H, m).
실시예 49
N'-[5-[2-(3-플루오로-5-메틸페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
5-[2-(3-플루오로-5-메틸페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민(143 ㎎, 0.52 mmol) 및 4-클로로-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(또한 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민으로도 공지됨; 117 ㎎, 0.52 mmol)을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 45와 유사한 방법으로 생성하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(85 ㎎, 35%).
1H NMR (499.8 ㎒, DMSO-d6) δ 2.21 (3H, s), 2.96 (1H, s), 2.98-2.99 (2H, m), 3.08 (2H, t), 4.72 (2H, s), 6.24 (2H, d), 6.55 (1H, d), 7.37 (2H, d), 7.42 (1H, s), 7.89 (1H, d), 10.69 (1H, s). MS: m/z 462 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-[2-(3-플루오로-5-메틸페닐) 에틸]-1H-피라졸-3-아민은 출발 물질로서 메틸 3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트(651 ㎎, 2.6 mmol)를 사용하여 5-[2-(3,5-디메톡시) 에틸]-2H-피라졸-3-아민에 대하여 실시예 42에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다. 5-[2-(3-플루오로-5-메틸페닐) 에틸]-1H-피라졸-3-아민을 백색 고체로서 얻었다(150 ㎎, 21%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.93 (2H, t), 3.05 (2H, t), 5.61 (1H, s), 7.45-7.50 (3H, m). MS: m/z 274 (MH+).
메틸 3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트 아민은 메틸 (E)-3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-에노에이트(993 ㎎, 4.0 mmol)를 10%Pd/C(100 ㎎)로 에탄올(15 ㎖)중에서 수소 대기하에서 환원시켜 생성하였다. 셀라이트로 여과시키고 증발시킨 후 메틸 3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트를 오일로서 얻었다(650 ㎎, 65%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.73 (2H, t), 2.97 (2H, t), 3.60 (3H, s), 7.47-7.50 (3H, m)
메틸 (E)-3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-에노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
디클로로메탄(25 ㎖)중의 3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤즈알데히드(0.999 g, 5.2 mmol) 및 메틸(트리페닐-포스포라닐리덴)아세테이트(2.62 g, 7.8 mmol)를 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 감압하에 증류시킨 후, 미정제 생성물을 헥산중의 에틸 아세테이트의 구배 2-10%를 사용하는 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 분획을 취하고, 증발시켜 메틸 (E)-3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-에노에이트를 오일로서 얻었다(1.08 g, 84%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 3.76 (3H, s), 6.92 (1H, d), 7.68-7.74 (3H, m), 8.01-8.02 (2H, m).
실시예 50
5-[[[4-[(5-펜에틸-2H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드
2-클로로-N-(5-펜에틸-2H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(100 ㎎, 0.33 mmol, 1 당량) 및 5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염(86 ㎎, 0.33 mmol, 1.2 당량)은 디이소프로필에틸아민(175 ㎖, 1.00 mmol, 3 당량)을 포함하는 2-메톡시에탄올(2 ㎖)중에서 합하였다. 반응을 170℃에서 마이크로파에서 3 시간 동안 가열하였다. 추가의 3 당량의 아민(25 ㎎, 0.1 mmol)을 첨가하고, 반응을 175℃에서 60 분 동안 그후 200℃에서 60 분 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 그후, 화합물을 염기성 역상 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적하는 분획을 취하고, 증발시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(25.8 ㎎, 19%)
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.76-2.96 (4H, m), 4.61 (2H, d), 6.31 (2H, s), 6.52 (1H, s), 7.14-7.33 (6H, m), 7.73 (1H, s), 7.83 (1H, d), 8.02 (1H, s), 9.36 (1H, s), 11.93 (1H, s). MS: m/z 405 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-(5-펜에틸-2H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 실시예 30a)에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드를 실시예 4에서 설명한 바와 같이 합성하였다.
실시예 51
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민
5-[2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸]-1H-피라졸-3-아민(112 ㎎, 0.50 mmol, 1 당량)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 38과 유사한 방법으로 생성하였다. 표제 화합물을 고체로서 분리하였다(88.6 ㎎, 39% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.16 (s, 3H), 2.81-3.01 (m, 4H), 4.53 (d, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.18-6.36 (m, 2H), 7.15-7.30 (m, 4H), 7.42 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 9.36 (s, 1H), 11.91 (s, 1H). MS: m/z 460 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-[2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸]-1H-피라졸-3-아민은 에틸 3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]프로파노에이트를 사용한 것을 제외하고 5-[2-(3,5-디메톡시)에틸]-2H-피라졸-3-아민에 대하여 실시예 42에 기재된 바와 같이 생성하여 갈색 오일을 얻었다(620 ㎎, 10% 수율)
1H NMR (300.132 ㎒, CDCl3): δ 2.86 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 5.44 (s, 1H), 7.03-7.10 (m, 3H), 7.30 (t, 2H). MS: m/z 272 (MH+).
에틸 3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]프로파노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
a) 3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드(4.945 g, 26 mmol)를및 에틸 2-(트리페닐포스포르아닐리딘)아세테이트(9.995 g, 28.6 mmol)를 THF에 용해시키고, 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 5%(에틸 아세테이트:이소헥산)에 용해시키고, 실리카 플러그로 여과하였다. 1차 용출물을 수집하고, 증발시켜 에틸-3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]프로프-2-에노에이트를 무색 오일로서 얻었다(5.75 g, 90%, 트랜스:시스 알켄 이성체의 20:1 혼합물)
트랜스 이성체: 95%
1H NMR (300.132 ㎒, CDCl3): δ 1.34 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 6.45 (d, 1H), 7.16-7.29 (m, 1H), 7.31-7.51 (m, 3H), 7.65 (d, 1H).
시스 이성체: 5%
1H NMR (300.132 ㎒, CDCl3): δ 1.23 (t, 3H), 4.17 (q, 2H), 6.01 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.17-7.51 (m, 4H).
b) 에틸 아세테이트(50 ㎖)중의 에틸 (E/Z)-3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]프로프-2-에노에이트(5.75 g, 22.1 mmol)에 (질소하에) 10% 탄소상 팔라듐(20 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소하에서 2 일 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 증발시켜 에틸 3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]프로파노에이트를 무색 오일로서 얻었다. (수율 5.75 g, 99%)
1H NMR (300.132 ㎒, CDCl3): δ 1.23 (t, 3H), 2.62 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 4.13 (q, 2H), 7.00-7.16 (m, 3H), 7.23-7.35 (m, 1H).
실시예 52
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(3-메틸페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민 염산염
출발 물질로 5-[2-(3-메틸페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민(77 ㎎, 0.36 mmol)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 46과 유사한 방법을 사용하여 생성하여 표제 화합물(51 ㎎, 32% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.18 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.97-7.03 (m, 1H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.91 (d, 1H). MS: m/z 390 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-[2-(3-메틸페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민은 출발 물질로 메틸 3-(3-메틸페닐)프로파노에이트(4 g, 22.4 mmol)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 34a)와 유사한 방법을 사용하여 생성하여 5-[2-(3-메틸페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민(3.1 g, 69%)을 갈색 껌으로서 얻었다. MS: m/z 202 (MH+).
메틸 3-(3-메틸페닐)프로파노에이트는 3-(3-메틸페닐)프로판산(7 g, 42.6 mmol)을 사용하여 실시예 31a)와 유사한 방법을 사용하여 메틸 3-(3-메틸페닐)프로파노에이트(7 g, 92%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, CDCl3) δ 2.25 (s, 3H), 2.54 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.59 (s, 3H), 6.91-6.95 (m, 3H), 7.07-7.12 (m, 1H). MS: N/A
실시예 53
N'-[5-[2-(3-브로모페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민 염산염
출발 물질로 5-[2-(3-브로모페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민(95 ㎎, 0.36 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 46과 유사한 방법을 사용하여 생성하여 표제 화합물(82 ㎎, 46% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.18 (s, 3H), 2.89 (s, 4H), 4.70 (s, 2H), 6.16-6.33 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.86 (d, 1H). MS: m/z 456 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-[2-(3-브로모페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민은 출발 물질로 메틸 3-(3-브로모페닐)프로파노에이트(7 g, 28.8 mmol)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 34a)와 유사한 방법을 사용하여 생성하여 5-[2-(3-브로모페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민(4.9 g, 60%)을 갈색 껌으로서 얻었다. MS: m/z 280 ((M-H)-)
메틸 3-(3-브로모페닐)프로파노에이트는 3-(3-브로모페닐)프로판산(10 g, 43.6 mmol)을 사용하여 실시예 34a)와 유사한 방법으로 생성하여 메틸 3-(3-브로모페닐)프로파노에이트(10 g, 94%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, CDCl3) δ 2.54 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.59 (s, 3H), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.25-7.26 (m, 2H).
실시예 54
N'-[5-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일에틸)-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
(5-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일에틸)-2H-피라졸-3-아민(128 ㎎, 0.55 mmol, 1 당량)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 38과 유사한 방법으로 생성하였다. 냉각시 HCl 염이 반응 혼합물로부터 침전되었으며, 이를 여과하고, 건조시켰다. 생성물을 물에 현탁시키고, 수산화암모늄 용액을 첨가하여 염기성으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 탄산수소나트륨에 이어서 염수로 세정하였다. 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(132.1 ㎎, 57% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.17 (s, 3H), 2.76-2.84 (m, 4H), 4.53 (d, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.78-6.82 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 9.34 (s, 1H), 11.88 (s, 1H). MS: m/z 420 (MH+).
출발 물질로서 사용한 (5-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일에틸)-2H-피라졸-3-아민은 실시예 27a의 5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민과 유사한 방식으로 생성하였다. 생성물은 황색 오일로서 얻었다(3.04 g, 44% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.63-2.79 (m, 4H), 4.40 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.77-6.81 (m, 2H). MS: m/z 232 (MH+).
실시예 55
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(3-모르폴린-4-일페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민
5-[2-(3-모르폴린-4-일페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민(112 ㎎, 0.50 mmol, 1 당량)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 38과 유사한 방법으로 생성하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 분리하였다(105.7 ㎎, 53% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.16 (s, 3H), 2.83 (s, 4H), 3.07 (t, 4H), 3.71 (t, 4H), 4.53 (d, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.21-6.36 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 9.34 (s, 1H), 11.89 (s, 1H). MS: m/z 461 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-[2-(3-모르폴린-4-일페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민(470 ㎎, 85% 수율)은 출발 물질로서 에틸 3-(3-모르폴린-4-일페닐)프로파노에이트를 사용한 실시예 27a의 5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민과 유사한 방식으로 생성하였다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.64-2.83 (m, 4H), 3.08 (t, 4H), 3.73 (t, 4H), 4.40 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 11.06 (s, 1H). MS: m/z 273 (MH+).
에틸 3-(3-모르폴린-4-일페닐)프로파노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
a) 3-모르폴린-4-일 벤조산(5.185 g, 25 mmol, 1 당량), 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3-5-트리아진(5.22 g, 29.75 mmol, 1.19 당량) 및 N-메틸모르폴린(7.588 g, 75 mmol, 3 당량)을 무수 테트라히드로푸란(50 ㎖)에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물이 관찰되었다. N,O-디메틸히드록실아민 염산염(2.44 g, 25 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 반응을 밤새 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 유기층을 물에 이어서 포화 탄산나트륨 및 마지막으로 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 감압하에 증발시켜 7.73 g을 분홍색 오일로서 얻었다. 이를 디클로로메탄중의 120 g 실리카 컬럼에 가하고, 50-100% 헥산중의 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 맑은 분획을 합하고, 증발시켜 N-메톡시-N-메틸-3-모르폴린-4-일-벤즈아미드를 황색 오일로서 얻었다(2.77 g, 44% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 3.13 (t, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.74 (t, 4H), 6.98 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.29 (m, 1H). MS: m/z 251 (MH+).
b) 염화비스(시클로펜타디에닐)지르코늄 수소화물(4.28 g, 16.60 mmol, 1.5 당량)을 테트라히드로푸란(50 ㎖)중의 N-메톡시-N-메틸-3-모르폴린-4-일-벤즈아미드(2.77 g, 11.07 mmol, 1 당량)의 용액에 일부분씩 첨가하였다. 반응을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 초기에 기체가 발생하였다. 반응을 작은 부피로 증발시킨 후, 건조시켜 실리카에 가하였다. 생성물을 0-40% 헥산중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 40 g 실리카 컬럼으로 20 분에 걸쳐 정제하였다. 맑은 분획을 합하여 3-모르폴린-4-일벤즈알데히드를 황색 오일로서 얻었다(1.34 g, 63%).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 3.19 (t, 4H), 3.76 (t, 4H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.42-7.49 (m, 2H), 9.95 (s, 1H). MS: m/z 192 (MH+).
c) 에틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(3.485 g, 10 mmol, 1 당량)를 무수 테트라히드로푸란(30 ㎖)중의 3-모르폴린-4-일벤즈알데히드(1.33 g, 6.95 mmol,1 당량)에 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 건조시켜 디클로로메탄중의 실리카에 가하였다. 생성물을 0-25% 헥산중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 40 g 실리카 컬럼에서 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 에틸-3-(3-모르폴린-4-일페닐)프로프-2-에노에이트(주로 트랜스)를 황색/녹색 오일로서 얻었다(1.71 g, 94%).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 1.26 (t, 3H), 3.16 (t, 4H), 3.74 (t, 4H), 4.19 (q, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.60 (d, 1H). MS: m/z 262 (MH+).
d) 에탄올(35 ㎖)중의 에틸-3-(3-모르폴린-4-일페닐)프로프-2-에노에이트(1.658 g, 6.34 mmol, 1 당량)에 10% 탄소상 팔라듐(166 ㎎)을 첨가하였다. 반응을 수소 풍선하에서 18 시간 동안 교반하였다. 팔라듐 생성물을 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시켜 에틸 3-(3-모르폴린-4-일페닐)프로파노에이트를 맑은 오일로서 얻었다(1.636 g, 98%).
1H NMR (300.132 ㎒, CDCl3): δ 1.24 (t, 3H), 2.61 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.15 (t, 4H), 3.85 (t, 4H), 4.13 (q, 2H), 6.70-6.79 (m, 3H), 7.16-7.22 (m, 1H). MS: m/z 264 (MH+).
실시예 56
3-[2-[5-[[2-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]에틸]페놀
N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민(191 ㎎)을 DCM(20 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 질소하에 냉각시켰다. 삼브롬화붕소 용액을 적가하고, 반응을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응을 조심스럽게 메탄올(10 ㎖)로 종결시키고, 용액을 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 SCX-2 컬럼에 가하고, 메탄올로 세정한 후, 메탄올중의 2N 암모니아로 용출시켜 생성물을 황색 껌으로서 얻었다. 에테르로 분쇄하여 백색 고체를 얻은 후, 여과하고, 진공 오븐에서 45℃에서 밤새 건조시키켰다(130 ㎎, 71%).
1H NMR (DMSO 400.13㎒) δ 0.69 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.79 (s, 4H), 4.51 (d, 2H), 6.0 (s, 1H), 6.28 (bs, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.15 (bs, 1H), 7.83 (d, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.35 (bs, 1H), 11.92 (s, 1H). MS: m/z 418 (MH+).
출발 물질로서 사용한 N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민을 실시예 28에서와 같이 생성하였다.
실시예 57
N'-[5-[2-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
5-[2-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(0.096 g, 0.4 mmol), 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(0.090 g, 0.4 mmol) 및 에탄올(5 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 마이크로파에서 120℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시, 생성물이 침전되었다. 이를 여과하고, 빙냉 에탄올(5 ㎖) 및 에테르(2 ㎖)로 세정하여 담황색 고체를 얻었다. 1% 수산화암모늄 용액을 포함하는 물중의 아세토니트릴의 31-51% 구배를 사용하는 역상 정제용 HPLC(염기성)로 미정제 생성물을 정제하고, 백색 고체를 얻었다(0.054 g, 32%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.17 (3H, s), 2.88 (4H, m), 4.54 (2H, s), 6.10-6.40 (2H, d), 7.10 (1H, d), 7.20-7.30 (2H, m), 7.80 (1H, d), 9.35-9.50 (1H, s), 11.90-12.00 (1H, s). MS: m/z 428.38 (MH+)
출발 물질로서 사용한 5-[2-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 생성하였다:
수소화나트륨(60%, 0.288 g, 7.20 mmol)을 1,4-디옥산(30 ㎖) 및 건조 아세토니트릴(0.377 ㎖, 7.20 mmol)중의 메틸 3-(3-클로로-5-플루오로-페닐)프로파노에이트(1.3 g, 6.0 mmol)의 교반된 용액을 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, (질소하에) 밤새 환류시켰다. 그후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올(3 ㎖)에 이어서 히드라진 일염산염(0.823 g, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 용액을 진공하에 농축시키고, 2N HCl 및 에틸 아세테이트(25 ㎖ 각각) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수산화암모늄 용액으로 pH 8로 염기성으로 만들었다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 무수 상태로 증발시켜 짙은 오렌지색 껌을 얻었다. 이를 1% 수산화암모늄 용액을 포함하는 물중의 아세토니트릴의 28-38% 구배를 사용하는 역상 정제용 HPLC(염기성)로 정제하고, 백색 고체를 얻었다(0.115 g, 8%).
5-[2-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민의 합성에서 출발 물질로서 사용한 메틸 3-(3-클로로-5-플루오로-페닐)프로파노에이트는 하기와 같이 생성하였다:
톨루엔:메탄올(10 ㎖:5 ㎖)의 혼합물중의 3-(3-클로로-5-플루오로페닐)프로피온산(1.015 g, 5 mmol)의 용액을 실온에서 2M (트리메틸실란)디아조메탄(3 ㎖)으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 질소하에 1 시간 동안 교반한 후, 용액을 무수 상태로 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM에 용해시키고, 중탄산나트륨, 물, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과후, 용매를 증발시켜 메틸 3-(3-클로로-5-플루오로-페닐)프로파노에이트(0.794 g, 생성물, 73%)를 얻었다.
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민은 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
실시예 58
N'-[5-[2-[3-(아미노메틸)페닐]에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
수소화리튬알루미늄(72 ㎎, 1.88 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(30 ㎖)중의 3-[2-[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-2H-피라졸-3-일]에틸]벤조니트릴(301 ㎎, 0.75 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 0℃에서 1M 염산으로 pH 6-7로 중화시켜 반응을 종결시키고, 무수 상태로 증발시키고, SCX 2 컬럼에서 정제하였다. 메탄올중의 3.5N 암모니아를 사용하여 생성물을 용출시켰다. 감압하에 증발시킨 후, 미정제 생성물을 1% 포름산을 포함하는 물중의 아세토니트릴의 5-95% 구배를 사용하는 역상 정제용 HPLC(산성)에 이어서 1% 암모니아를 포함하는 물중의 아세토니트릴의 구배 0-95%를 사용하는 역상 정제용 HPLC(염기성)로 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 N'-[5-[2-[3-(아미노메틸)페닐]에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민을 백색 고체로서 얻었다(23.1 ㎎, 7.6%).
1H NMR (500.13 ㎒, DMSO-d6) δ 2.17 (3H, s), 2.85 (2H, d), 2.90 (1H, d), 2.91 (1H, s), 3.83 (2H, s), 4.54 (2H, d), 6.12 (1H, s), 7.16 (1H, d), 7.21 (2H, d), 7.26 (1H, s), 7.28 (2H, t), 7.84 (1H, d). MS: m/z 405 (MH+).
3-[2-[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-2H-피라졸-3-일]에틸]벤조니트릴은 실시예 48에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
실시예 59
N,N-디메틸-3-[2-[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-2H-피라졸-3-일]에틸]벤즈아미드
3-[2-(5-아미노-2H-피라졸-3-일)에틸]-N,N-디메틸-벤즈아미드(130 ㎎, 0.45 mmol) 및 4-클로로-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(또한 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민으로도 공지됨; 113 ㎎, 0.5 mmol)를 출발 물질로 하여 실시예 108과 유사한 방법으로 생성하였다. 1% 포름산을 포함하는 물중의 아세토니트릴의 0-95% 구배를 사용하는 역상 정제용 HPLC(산성)로 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(60 ㎎, 27%).
1H NMR (500.13 ㎒, DMSO-d6) δ 2.16 (3H, s), 2.86-2.92 (2H, m), 2.90 (6H, s), 2.93-2.99 (2H, m), 4.54 (2H, d), 6.03 (1H, s), 6.08 (1H, s), 6.26 (1H, d), 6.76 (1H, s), 7.17 (1H, d), 7.20 (1H, s), 7.75-7.83 (2H, m), 7.85 (1H, d), 8.89 (1H, s). MS: m/z 447 (MH+).
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민은 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 3-[2-(5-아미노-2H-피라졸-3-일)에틸]-N,N-디메틸-벤즈아미드는 메틸 3-[3-(디메틸카르바모일)페닐]프로파노에이트(1.3 g, 6.85 mmol), 수소화나트륨(329 ㎎ 광유중의 분산액, 8.22 mmol), 아세토니트릴(430 ㎕, 8.22 mmol) 및 히드라진 일염산염(939 ㎎, 13.7 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 42에서의 5-[2-(3,5-디메톡시)에틸]-2H-피라졸-3-아민)과 유사한 절차를 사용하여 생성하였다. 미정제 생성물은 헥산중의 에틸 아세테이트의 50-100% 구배를 사용하는 실리카 겔상의 정상 크로마토그래피로 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 3-[2-(5-아미노-2H-피라졸-3-일)에틸]-N,N-디메틸-벤즈아미드를 황색 껌으로서 얻었다(485 ㎎, 27%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.72-2.76 (2H, m), 2.84-2.89 (6H, m), 2.90 (2H, m), 4.40 (2H, s), 5.18 (1H, s), 7.19-7.22 (1H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.35 (1H, d), 11.0 (1H, s). MS: m/z 259 (MH+).
메틸 3-[3-(디메틸카르바모일)페닐]프로파노에이트는 수소 대기하에서 에탄올(50 ㎖)중의 메틸 (E)-3-[3-(디메틸카르바모일)페닐]프로프-2-에노에이트(2.335 g, 10.0 mmol)를 10% Pd/C(234 ㎎)로 환원시켜 생성되었다. 셀라이트로 여과하고, 증발시켜 메틸 3-[3-(디메틸카르바모일)페닐]프로파노에이트를 오일로서 얻었다(1.35 g, 55%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.67 (2H, t), 2.90 (6H, t), 2.98 (2H, s), 3.59 (3H, s), 7.20-7.40 (4H, m) ). MS: m/z 236 (MH+).
메틸 (E)-3-[3-(디메틸카르바모일)페닐]프로프-2-에노에이트는 디클로로메탄(35 ㎖)중의 3-포르밀-N,N-디메틸-벤즈아미드(3.015 g, 17 mmol) 및 메틸(트리페닐-포스포라닐리덴)아세테이트(8.53 g, 25.5 mmol)를 출발 물질로 하여 실시예 49에서의 메틸 (E)-3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-에노에이트와 유사한 절차를 사용하여 생성하였다. 미정제 생성물은 디클로로메탄중의 메탄올의 0-2.5% 구배를 사용한 실리카 겔상에서의 정상 크로마토그래피에 이어서, 헥산중의 에틸 아세테이트의 50-75% 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 메틸 (E)-3-[3-(디메틸카르바모일)페닐]프로프-2-에노에이트를 껌으로서 얻었다(2.4 g, 64%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.90-2.95 (3H, s), 2.95-3.05 (3H, s), 3.75 (3H, s), 6.70-6.75 (1H, d), 7.40-7.50 (2H, m), 7.65-7.75 (1H, d), 7.75 (1H, t), 7.80 (1H, d).
실시예 60
N'-[5-[2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
5-[2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)에틸]-1H-피라졸-3-아민(100 ㎎, 0.40 mmol) 및 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(90 ㎎, 0.40 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 57과 유사한 절차를 사용하여 생성하였다. 1% 암모니아를 포함하는 물중의 아세토니트릴의 2.5-97.5% 구배를 사용하여 역상 정제용 HPLC(염기성)로 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(68 ㎎, 39%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.18 (3H, d), 2.76-2.79 (4H, m), 3.87 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.52 (2H, d), 6.10 (1H, s), 6.29 (2H, s), 7.19 (1H, s), 7.83 (1H, d), 8.03 (1H, s), 9.34 (1H, s), 11.89 (1H, s). MS: m/z 438 (MH+).
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 5-[2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)에틸]-1H-피라졸-3-아민은 메틸 3-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)프로파노에이트(611 ㎎, 2.7 mmol), 수소화나트륨(130 ㎎ 광유중의 분산액, 3.24 mmol), 아세토니트릴(430 ㎕, 8.22 mmol) 및 히드라진 일염산염(370 ㎎, 5.4 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 42에서의 5-[2-(3,5-디메톡시)에틸]-2H-피라졸-3-아민)과 유사한 절차를 사용하여 생성하였다. 디클로로메탄중의 메탄올의 0-20% 구배를 사용하는 실리카 겔상의 정상 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 5-[2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)에틸]-1H-피라졸-3-아민을 오일로서 얻었다(139 ㎎, 19%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.65-2.71 (4H, m), 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.44 (2H, s), 5.17 (1H, s), 8.03 (1H, s), 10.91 (1H, s). MS: m/z 250 (MH+).
출발 물질로서 사용한 메틸 3-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)프로파노에이트는 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)중의 5% Pt/C(80 ㎎)를 사용하여 수소 대기하에서 메틸 (E)-3-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)프로프-2-에노에이트(774 ㎎, 3.45 mmol)로부터 실시예 59에서의 메틸 3-[3-(디메틸카르바모일)페닐]프로파노에이트와 유사한 절차를 사용하여 생성하였다. 셀라이트로 여과하고, 증발시켜 메틸 3-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)프로파노에이트를 오일로서 얻었다(611 ㎎, 78%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.55-2.59 (1H, m), 2.57-2.58 (1H, m), 2.68-2.72 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 8.13 (1H, s)
메틸 (E)-3-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)프로프-2-에노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
메탄올(5 ㎖) 및 톨루엔(10 ㎖)의 혼합물중의 (E)-3-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)프로프-2-엔산(1.05 g, 5.0 mmol) 현탁액을 트리메틸실릴 디아조메탄의 용액(헥산중의 2M, 3.0 ㎖, 6.0 mmol)으로 상온에서 처리하였다. 1 시간 동안 교반시키고, 증발시켜 메틸 (E)-3-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)프로프-2-에노에이트를 고체로서 얻었다(0.77 g, 69%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 3.73 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.99-4.09 (3H, m), 6.69 (1H, d), 7.55 (1H, d), 8.73 (1H, s).
실시예 61
[5-[[[4-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-일]메탄올
2-클로로-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(250 ㎎, 0.76 mmol)에 [5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-일]메탄올(146 ㎎)에 이어서 2-메톡시에탄올(4 ㎖) 및 디이소프로필에틸아민(265 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 200℃에서 60 분 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 디클로로메탄중의 5-10% 메탄올로 용출시키는 실리카 컬럼을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 증발시켜 생성물을 황색 발포체로서 287 ㎎(90%) 얻었다.
1H NMR (DMSO 400.13㎒) δ2.85 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 4.44 (d, 2H), 4.56 (d, 2H), 5.36 (t, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.29 (bs, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.81 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 9.32 (bs, 1H), 11.9 (s, 1H). MS: m/z 422 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민을 실시예 27에서와 같이 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 [5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-일]메탄올을 하기와 같이 생성하였다:
t-부틸 N-[[3-(히드록시메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]카르바메이트(3.36 g, 14.72 mmol)를 디클로로메탄(67 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(5.47 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, SCX-2 컬럼에 가하고, 메탄올로 세정하였다. 생성물을 메탄올중의 3.5N 암모니아로 용출시켜 생성물을 백색 고체로서 얻었다(디에틸 에테르로 분쇄시킨 후)(1.24 g, 66%).
t-부틸 N-[[3-(히드록시메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]카르바메이트를 하기와 같이 생성하였다:
에틸 5-[[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복실레이트(5 g, 18.50 mmol)를 에탄올(50 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 붕수소화나트륨(1.89 g, 49.95 mmol)을 일부분씩 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액으로 종결시켰다. 그후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 생성물을 무색 오일로서 얻었다(4.22 g, 100%).
출발 물질로서 사용한 에틸 5-[[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복실레이트를 하기와 같이 생성하였다:
t-부틸 N-프로프-2-이닐카르바메이트(40.97 g, 0.26 mol, 1 당량)를 무수 THF(150 ㎖)에 용해시키고, N,N-디에틸에탄아민(22 ㎖, 0.16 mol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 무수 THF(350 ㎖)중의 에틸-2-클로로-2-히드록시이미노-아세테이트(20 g, 0.13 mol, 1 당량)의 용액을 7 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물, 염수로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과후, 용액을 증발시켜 미정제 생성물을 황색 오일로서 얻었다. 이를 이소헥산중의 20%-60% 에테르로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-[[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복실레이트를 백색 고체로서 얻었다(20.12 g, 56%).
1H NMR (CDCl3 400.13㎒) δ 1.39-1.47 (12H, m), 4.40-4.49 (5H, m), 5.0 (1H, s), 6.58 (1H, s). MS m/z 269 (M-H).
실시예 62
N'-[5-[2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민 염산염
5-[2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-아민(60 ㎎, 0.254 mmol)을 에탄올(1.5 ㎖)중의 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(58 ㎎, 0.254 mmol)과 함께 80℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세정하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다(58 ㎎, 50% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 2.19 (s, 3H), 2.93 (s, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.70 (d, 2H), 6.20-6.45 (bm, 3H), 6.74 (d, 1H), 7.89 (bs, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.78 (bs, 1H), 11.21 (bs, 1H), 12.47 (bs, 1H), 12.56 (bs, 1H). MS: m/z 425 (MH+).
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 5-[2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 생성하였다:
메틸 3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)프로파노에이트(260 ㎎, 1.22 mmol) 및 아세토니트릴(78 ㎕, 1.46 mmol)을 무수 1,4-디옥산(6 ㎖)중에서 질소하에 교반하였다. 수소화나트륨(광유중의 60% 분산액, 59 ㎎, 1.46 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 16 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에탄올(1 ㎖)에 이어서 히드라진 일염산염(168 ㎎, 2.44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 24 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 DCM중의 0-3% 메탄올로 용출시키는 실리카 이소류트(isolute) 컬럼상에서 정제시켜 5-[2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-아민을 황색 고체로서 얻었다(128 ㎎, 40% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, CDCl3) δ 2.84-2.94 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 5.46 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.92 (d, 1H). MS: m/z 237 (MH+).
출발 물질로서 사용한 메틸 3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)프로파노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
10% Pd/C(25 ㎎)를 에탄올(25 ㎖)중의 메틸 3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)프로프-2-에노에이트(315 ㎎, 1.49 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소 풍선하에 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 에탄올로 세정하고, 여과액을 진공하에서 증발시켜 메틸 3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)프로파노에이트를 무색 오일로서 얻었다(296 ㎎, 93% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, CDCl3) δ 2.65 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.58 (d, 1H), 7.91 (d, 1H). MS: m/z 214 (MH+).
출발 물질로서 사용한 메틸 3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)프로프-2-에노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
메틸 2-트리페닐포스포라닐리덴아세테이트(1.52 g, 4.54 mmol)를 DCM(10 ㎖)중의 5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-카르브알데히드(470 ㎎, 3.03 mmol)의 교반된 용액에 질소하에 일부분씩 첨가하였다. 교반을 실온에서 16 시간 동안 지속하였다. 용액을 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카에 흡착시킨 후, 2-4% 헥산중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 이소류트 컬럼상에서 정제시켜 메틸 3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)프로프-2-에노에이트를 백색 고체로서 얻었다(330 ㎎, 52% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 3.77 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.91 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.26 (d, 1H). MS: m/z 212 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-카르브알데히드를 하기와 같이 생성하였다:
(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)메탄올(1.40 g, 8.91 mmol)을 DCM(50 ㎖)중에서 교반하였다. DCM(70 ㎖)중의 Dess-Martin 페리오디난(4.535 g, 10.69 mmol)을 서서히 첨가하고, 교반을 실온에서 1.5 시간 동안 지속하였다. 그후, 용액을 1M NaOH(수성)(2×75 ㎖), 물(75 ㎖), 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-카르브알데히드를 황색 오일로서 얻었다(0.481 g, 35% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, CDCl3) δ 3.94 (s, 3H), 7.08-7.11 (m, 1H), 8.20-8.22 (m, 1H), 10.32 (s, 1H).
출발 물질로서 사용한 (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)메탄올을 하기와 같이 생성하였다:
보란-테트라히드로푸란 착체(THF중의 1M 용액, 52.6 ㎖, 52.6 mmol)을 THF(100 ㎖)중의 5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-카르복실산(2 g, 11.7 mmol)의 용액에 질소하에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올(40 ㎖)중에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM중의 0-1% MeOH로 용출시키는 실리카 이소류트 컬럼상에서 정제하여 (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)메탄올을 백색 고체로서 얻었다(1.42 g, 77% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, CDCl3) δ 3.90 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.84-6.87 (m, 1H), 7.92 (d, 1H). MS: m/z 158 (MH+).
실시예 63
3-[2-[5-[[2-[[3-(디메틸아미노메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]에틸]페놀
3-[2-[5-[[2-[[3-(히드록시메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]에틸]페놀(97 ㎎, 0.24 mmol)을 DCM(5 ㎖)에 현탁시키고, 염화티오닐(87 ㎕, 1.19 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 양의 염화티오닐(87 ㎕, 1.19 mmol)을 첨가하고, 반응을 2 시간 동안 지속시켰다. 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, THF(5 ㎖)중의 2M 디메틸아민 용액 을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 무수 상태로 증발시켰다. 디클로로메탄중의 5-10% 메탄올(메탄올중의 10% 7N 암모니아를 포함함)로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 1% 수산화암모늄 용액을 포함하는 물중의 아세토니트릴의 5-98% 구배를 사용하는 역상 정제용 HPLC(염기성)로 정제하여 고체를 얻었다(26 ㎎ 25%).
1H NMR (DMSO 400.13㎒) δ 2.16 (s, 6H), 2.84 (s, 4H), 3.45 (s, 2H), 4.61 (d, 2H), 6.21 (s, 1H), 6.31 (bs, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.70 (m, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.25 (bs, 1H), 7.38 (d, 1H), 9.40 (bs, 1H), 11.96 (bs, 1H). MS: m/z 435 (MH+).
출발 물질로서 사용한 3-[2-[5-[[2-[[3-(히드록시메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]에틸]페놀을 하기와 같이 생성하였다:
[5-[[[4-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-일]메탄올(120 ㎎, 0.28 mmol)을 DCM(6 ㎖)에 용해하고, 0℃로 질소하에 냉각시켰다. 삼브롬화붕소 용액(DCM중의 1M, 1.42 ㎖, 1.42 mmol)을 적가하고, 반응을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 그후, 추가량의 삼브롬화붕소(0.3 ㎖)를 첨가하였다. 5 시간 후, 반응 혼합물을 메탄올(10 ㎖)로 종결시켰다. 황색 용액을 1 시간 동안 교반하고, 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 SCX-2 컬럼에 가하고, 메탄올로 세정하였다. 생성물을 메탄올중의 3.5N 암모니아로 용출시키고, 증발시킨 후 목적하는 미정제 생성물을 황색 발포체로서 얻었다(97 ㎎, 85%). 생성물을 추가로 임의로 정제하지 않고 사용하였다. MS: m/z 408 (MH+).
[5-[[[4-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-일]메탄올을 실시예 61에서와 같이 생성하였다.
실시예 64
5-[[[4-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-N-메틸-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드
2-클로로-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(100 ㎎, 0.30 mmol)에 5-(아미노메틸)-N-메틸-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드(88 ㎎, 0.45 mmol)에 이어서 2-메톡시에탄올(3 ㎖) 및 디이소프로필에틸아민(159 ㎕)을 첨가하였다. 반응을 마이크로파에서 200℃에서 60 분 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄중의 5-10% 메탄올로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 증발시켜 생성물을 황색 발포체로서 얻었다. 디에틸 에테르를 사용한 분쇄 및 여과로 담황색 고체를 얻었다(80 ㎎, 60%).
1H NMR (DMSO 400.13㎒) δ 2.64 (d, 3H), 2.75 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 4.52 (d, 2H), 6.21 (bs, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.7 (m, 2H), 7.08 (t, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.25 (s, 1H), 11.82 (s, 1H). MS: m/z 449 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민을 실시예 27에서와 같이 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 5-(아미노메틸)-N-메틸-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드를 하기와 같이 생성하였다:
t-부틸 N-[[3-(메틸카르바모일)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]카르바메이트(928 ㎎, 3.63 mmol, 1 당량)를 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해시켰다. 프로판올(1 ㎖)중의 6M HCl을 첨가하고, 반응을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, DCM로 분쇄하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하여 5-(아미노메틸)-N-메틸-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드·HCl 염을 백색 고체로서 얻었다(532 ㎎, 77%).
1H NMR (400.13㎒ DMSO) δ 2.78 (3H, d), 4.32 (3H, s), 6.93 (1H, s), 8.77 (4H, m). MS m/z 156 (MH+).
출발 물질로서 사용한 t-부틸 N-[[3-(메틸카르바모일)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]카르바메이트를 하기와 같이 생성하였다:
에틸 5-[[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복실레이트(1 g, 3.7 mmol, 1 당량)를 THF(5 ㎖)중의 2M 메틸아민에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 디에틸 에테르로 분쇄하고, 건조시켜 생성물을 백색 고체로서 얻었다(929 ㎎, 98%).
1H NMR (CDCl3 400.13㎒) δ 1.43 (9H, s), 2.99 (3H, d), 4.45 (2H, d), 4.98 (1H, s), 6.6 (1H, s), 6.75 (1H, s). MS m/z 254 (M-H).
출발 물질로서 사용한 에틸 5-[[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복실레이트를 실시예 61에서와 같이 생성하였다.
실시예 65
5-[[[4-[[5-[2-(3-히드록시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-N-메틸-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드
5-[[[4-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-N-메틸-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드(70 ㎎, 0.16 mmol)를 DCM(7 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 질소하에 냉각시켰다. 삼브롬화붕소(0.8 ㎖, 0.78 mmol) 용액을 적가하고, 반응을 실온으로 가온되도록 하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 메탄올(5 ㎖)로 종결시키고, 용액을 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 SCX-2 컬럼에 가하고, 메탄올로 세정하고, 메탄올중의 2N 암모니아로 용출시켜 생성물을 황색 껌으로서 얻었다. 에테르로 분쇄하여 크림색 고체를 얻고, 이를 여과하고, 진공 오븐에서 45℃에서 건조시켰다(52 ㎎, 75%).
1H NMR (DMSO 500.13㎒ 약 373K) δ 2.7 (d, 3H), 2.79 (s, 4H), 4.6 (d, 2H), 6.28 (bs, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.62 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 7.28 (bs, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.2 (s, 1H), 9.38 (bs, 1H), 11.9 (bs, 1H). MS: m/z 435 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-[[[4-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-N-메틸-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드를 실시예 64에서와 같이 생성하였다.
실시예 122
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(3-프로판-2-일옥시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민
2-클로로-N-[5-[2-(3-프로판-2-일옥시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(60 ㎎, 0.17 mmol, 1 당량)을 2-메톡시에탄올(5 ㎖)에 용해시키고, (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염(50 ㎎, 0.34 mmol, 2 당량) 및 N-에틸-N-프로판-2-일-프로판-2-아민(103 ㎕, 0.59 mmol, 3.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 180℃로 90 분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 염기성 역상 정제용 HPLC(1% 수성 NH3중의 구배 25-75% MeCN)로 정제하였다. 맑은 분획을 증발시켜 N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(3-프로판-2-일옥시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민(25.4 ㎎, 35%)을 베이지색 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 1.17 (d, J=6.0 Hz, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.78 (m, 4H), 3.21 (s, 1H), 4.48 (m, 3H), 6.03 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.68 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 7.75 (d, J=5.8 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H), 11.83 (s, 1H). MS: m/z=434 (MH+).
출발 물질로서 사용한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염을 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-[5-[2-(3-프로판-2-일옥시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민을 하기와 같이 생성하였다:
2,4-디클로로피리미딘(177 ㎎, 1.2 mmol, 1 당량)을 에탄올(5 ㎖)에 용해시키고, N-에틸-N-프로판-2-일-프로판-2-아민(0.25 ㎖, 1.4 mmol, 1.2 당량) 및 5-[2-(3-프로판-2-일옥시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민(290 ㎎, 1.3 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)에 서서히 첨가하고, 초음파 처리하고, 밤새 정치하였다. 적갈색 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 진공하에 건조시켰다. 침전물을 최소량의 메탄올에 용해시키고, 물을 적가하고, 무색 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 2-클로로-N-[5-[2-(3-프로판-2-일옥시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(121.6 ㎎, 29%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 1.17 (d, J=6.0 Hz, 6H), 2.81 (s, 4H), 4.49 (septet, J=6.0 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.69 (m, 4H), 7.10 (t, J=8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J=5.8 Hz, 1H), 10.22 (s, 1H). MS: m/z=358 (MH+).
5-[2-(3-프로판-2-일옥시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 생성하였다:
메틸 3-(3-프로판-2-일옥시페닐)프로파노에이트(680 ㎎, 3.1 mmol, 1 당량)를 1,4-디옥산(20 ㎖)에 용해시켰다. 수소화나트륨(60% 현탁액)(147 ㎎, 3.7 mmol, 1.2 당량) 및 무수 아세토니트릴(0.19 ㎖, 3.7 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 100℃ 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 무수 에탄올(2 ㎖) 및 히드라진 염산염(420 ㎎, 6.1 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시키고, 냉각시키고, 증발시킨 후, 1M HCl 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성 층을 진한 암모니아로 염기성으로 만든 후, EtOAc로 추출시켰다. 유기 추출물을 합하고, 물에 이어서 염수로 세정하고, 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 0.5-7% MeOH로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 맑은 분획을 증발시켜 5-[2-(3-프로판-2-일옥시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민(296 ㎎, 39%)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 1.18 (d, J=5.7 Hz, 6H), 2.63 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 4.33 (bs, 1H), 4.50 (septet, J=6.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 6.66 (m, 3H), 7.08 (t, J=8.1 Hz, 1H), 11.03 (bs, 1H). MS: m/z=246 (MH+).
메틸 3-(3-프로판-2-일옥시페닐)프로파노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
메틸 3-(3-히드록시페닐)프로파노에이트(1 g, 5.5 mmol, 1 당량)를 무수 아세톤(20 ㎖)에 용해시키고, 무수 탄산칼륨(921 ㎎, 6.7 mmol, 1.2 당량) 및 2-요오도프로판(0.67 ㎖, 6.7 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃로 질소하에 24 시간 동안 가열하였다. 추가의 탄산칼륨(844 ㎎, 5.6 mmol, 1 당량) 및 2-요오도프로판(0.4 ㎖, 4.0 mmol, 0.8 당량)을 첨가하고, 56℃에서의 교반을 24 시간 동안 지속시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(25 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 디에틸 에테르(3×10 ㎖)로 추출하고, 추출물을 합하고, 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 0-10% MeOH로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 메틸 3-(3-프로판-2-일옥시페닐)프로파노에이트(686 ㎎, 56%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 1.18 (d, J=5.9 Hz, 6H), 2.55 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 4.51 (septet, J=6.0 Hz, 1H), 6.67 (m, 3H), 7.09 (t, J=8.0 Hz, 1H).
메틸 3-(3-히드록시페닐)프로파노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
3-(3-히드록시페닐)프로판산(3 g, 18.0 mmol, 1 당량)을 무수 DMF(50 ㎖)에 용해시키고, 이에 탄산수소칼륨(2.17 g, 21.7 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 10 분 동안 교반하였다. 요오드화메틸(1.24 ㎖, 19.9 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 물에 이어서 염화암모늄 용액으로 세정하고, 건조시키고, 증발시켜 메틸 3-(3-히드록시페닐)프로파노에이트(3.205 g, 98%)를 갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 2.59 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.77 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 6.60 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 9.24 (s, 1H). MS: m/z=179 (M-H+)
실시예 123
5-[[[4-[[5-[2-[3-(시클로프로필메톡시)페닐]에틸]-1H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드
2-클로로-N-[5-[2-[3-(시클로프로필메톡시)페닐]에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(100 ㎎, 0.27 mmol, 1 당량)을 2-메톡시에탄올에 용해시키고, 5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드 염산염(97 ㎎, 54 mmol, 2 당량) 및 N-에틸-N-프로판-2-일-프로판-2-아민(165 ㎕, 0.95 mmol, 3.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 180℃로 105 분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 염기성 역상 정제용 HPLC(1% 수성 NH3중의 MeCN 구배 25-85%)상에서 정제하였다. 맑은 분획을 증발시켜 5-[[[4-[[5-[2-[3-(시클로프로필메톡시)페닐]에틸]-1H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드(14.8 ㎎, 12%)를 베이지색 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 0.22 (m, 2H), 0.47 (m, 2H), 1.13 (m, 1H), 2.78 (m, 4H), 3.70 (d, J=7.1 Hz, 2H), 4.54 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.69 (m, 3H), 7.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.76 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 11.84 (s, 1H). MS: m/z=475 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드 염산염을 하기와 같이 생성하였다:
t-부틸 N-[(3-카르바모일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]카르바메이트(1.6 g, 6.63 mmol, 1 당량)을 디클로로메탄(32 ㎖)에 용해시켰다. 프로판올(1.6 ㎖)중의 6M HCl을 첨가하고, 반응을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, DCM로 분쇄하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하여 5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드 염산염을 백색 고체로서 얻었다(1.17 g, 100%).
1H NMR (400.13㎒ DMSO) δ 4.38 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.76 (3H, s)
출발 물질로서 사용한 t-부틸 N-[(3-카르바모일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]카르바메이트를 하기와 같이 생성하였다:
에틸 5-[[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복실레이트(2 g, 7.4 mmol, 1 당량)를 메탄올(10 ㎖)중의 3.5N 암모니아에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 디에틸 에테르로 분쇄하고, 필터상에서 건조시켜 생성물을 백색 고체로서 얻었다(1.6 g, 90%).
1H NMR (CDCl3 400.13㎒) δ 1.44 (9H, s), 4.45 (2H, d), 4.96 (1H, s), 5.58 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.65 (1H, s). MS m/z 240 (M-H).
출발 물질로서 사용한 에틸 5-[[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복실레이트를 하기와 같이 생성하였다:
t-부틸 N-프로프-2-이닐카르바메이트(40.97 g, 0.26 mol, 1 당량)를 무수 THF(150 ㎖)에 용해시키고, N,N-디에틸에탄아민(22 ㎖, 0.16 mol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 무수 THF(350 ㎖)중의 에틸클로로옥시미도아세테이트(20 g, 0.13 mol, 1 당량)의 용액을 7 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물, 염수로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과후, 용액을 증발시켜 미정제 생성물을 황색 오일로서 얻었다. 이를 이소헥산중의 20%-60% 에테르로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-[[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복실레이트를 백색 고체로서 얻었다(20.12 g, 56%).
1H NMR (CDCl3 400.13㎒) δ 1.39-1.47 (12H, m), 4.40-4.49 (5H, m), 5.0 (1H, s), 6.58 (1H, s). MS m/z 269 (M-H).
출발 물질로서 사용한 t-부틸 N-프로프-2-이닐카르바메이트를 하기와 같이 생성하였다:
(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐 t-부틸 카보네이트(99.3 g, 455 mmol)를 30 분에 걸쳐 무수 디에틸 에테르(500 ㎖)중의 프로프-2-인-1-아민(25 g, 455 mmol)의 교반된 용액에 0-10℃에서 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온이 되게 하고, 질소 대기하에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, -10℃에서 헥산(400 ㎖)으로 분쇄하고, 여과하여 고체를 얻고, 헥산으로 세정하고, 건조시켜 t-부틸 N-프로프-2-이닐카르바메이트를 백색 결정질 고체로서 얻었다(62.5 g, 88.5%).
1H NMR (399.9 ㎒, CDCl3) δ 1.41-1.51 (9H, m), 2.22 (1H, t), 3.92 (2H, d), 4.75 (1H, s)
2-클로로-N-[5-[2-[3-(시클로프로필메톡시)페닐]에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민을 하기와 같이 생성하였다:
5-[2-[3-(시클로프로필메톡시)페닐]에틸]-1H-피라졸-3-아민(560 ㎎, 2.4 mmol, 1.1 당량)을 에탄올(10 ㎖)에 용해시키고, N-에틸-N-프로판-2-일-프로판-2-아민(0.46 ㎖, 2.6 mmol, 1.2 당량) 및 2,4-디클로로피리미딘(325 ㎎, 2.2 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 ㎖)에 서서히 첨가하고, 초음파 처리하고, 침전물을 여과로 수집하고, 세정하고(물 및 MeOH의 2:1 혼합물), 진공하에서 건조시켜 2-클로로-N-[5-[2-[3-(시클로프로필메톡시)페닐]에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(380 ㎎, 47%)을 베이지색 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 0.23 (m, 2H), 0.48 (m, 2H), 1.12 (m, 1H), 2.81 (m, 4H), 3.71 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.01 (bs, 1H), 6.69 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 8.09 (d, J=5.7 Hz, 1H), 10.20 (s, 1H), 12.12 (s, 1H). MS: m/z=370 (MH+).
5-[2-[3-(시클로프로필메톡시)페닐]에틸]-1H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 생성하였다: LDA(3.61 ㎖, 7.2 mmol, 2.0 당량)를 무수 THF(15 ㎖)에 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 아세토니트릴(377 ㎕, 7.2 mmol, 2.0 당량)을 적가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. THF(5 ㎖)중의 메틸 3-[3-(시클로프로필메톡시)페닐]프로파노에이트(845 ㎎, 3.6 mmol, 1.0 당량)를 신속하게 첨가하고, 10 분후, 혼합물을 실온 이하로 가온시켰다. 혼합물을 1 N HCl(20 ㎖)로 종결시키고, 디에틸 에테르(3×20 ㎖)로 추출하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 히드라진(350 ㎕, 7.2 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 용액을 24 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 무수 상태로 증발시키고, 물(30 ㎖)에 용해시키고, 디에틸 에테르(3×20 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 건조시키고, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 DCM중의 3-8% MeOH로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 증발시켜 5-[2-[3-(시클로프로필메톡시)페닐]에틸]-1H-피라졸-3-아민(568 ㎎, 61%)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 0.24 (m, 2H), 0.49 (m, 2H), 1.13 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.71 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.25 (bs, 2H), 5.13 (bs, 1H), 6.67 (m, 3H), 7.09 (t, J=8.1 Hz, 1H), 11.00 (bs, 1H). MS: m/z=258 (MH+).
메틸 3-[3-(시클로프로필메톡시)페닐]프로파노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
메틸 3-(3-히드록시페닐)프로파노에이트(1 g, 5.5 mmol, 1.0 당량)를 무수 아세톤(20 ㎖)에 용해시키고, 무수 탄산칼륨(1.54 g, 11.1 mmol, 2.0 당량), 요오드화칼륨(185 ㎎, 1.1 mmol, 0.2 당량) 및 (브로모메틸)시클로프로판(1.08 ㎖, 11.1 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 질소하에 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 물(25 ㎖)에 용해시키고, 디에틸 에테르(3×10 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 소량의 DCM에 용해시키고, DCM으로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 증발시켜 메틸 3-[3-(시클로프로필메톡시)페닐]프로파노에이트(856 ㎎, 66%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 0.24 (m, 2H), 0.49 (m, 2H), 1.13 (m, 1H), 2.55 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.74 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.72 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.66 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 7.09 (t, J=7.8 Hz, 1H). MS: m/z=235 (MH+).
메틸 3-(3-히드록시페닐)프로파노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
3-(3-히드록시페닐)프로판산(3 g, 18.0 mmol, 1 당량)을 무수 DMF(50 ㎖)에 용해시키고, 탄산수소칼륨(2.17 g, 21.7 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소하에 10 분 동안 교반하였다. 요오드화메틸(1.24 ㎖, 19.9 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 물로 세정한 후, 염화암모늄 용액으로 세정하고, 건조시키고, 증발시켜 메틸 3-(3-히드록시페닐)프로파노에이트(3.205 g, 98%)를 갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 2.59 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.77 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 6.60 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 9.24 (s, 1H). MS: m/z=179 (M-H+)
실시예 124
N'-[5-[2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(72.4 ㎎, 0.32 mmol, 1 당량)을 에탄올(5 ㎖)중의 5-(2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-3-아민(80 ㎎, 0.32 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 45 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전물이 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 고체를 에탄올로 세정하여 N'-[5-[2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민(59.3 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다. 여과액을 농축시키고, 추가의 생성물(32.0 ㎎)을 침전시키고, 여과로 수집하였다.
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 2.24 (s, 3H), 2.90 (m, 4H), 3.87 (s, 6H), 4.75 (d, J=5.7 Hz, 2H), 6.29 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 12.47 (s, 1H), 12.70 (s, 1H). MS: m/z=437 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-(2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 생성하였다:
아세토니트릴(0.209 ㎖, 4.00 mmol, 2 당량)을 -78℃로 냉각된 THF(15 ㎖)중의 리튬 디이소프로필아미드(2.220 ㎖, 4.00 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 1 분에 걸쳐 질소하에 적가하였다. 생성된 용액을 10 분 동안 교반하였다. THF(15 ㎖)중의 메틸 3-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)프로파노에이트(450 ㎎, 2.00 mmol, 1 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온되도록 하였다. 에탄올(20 ㎖) 및 히드라진 염산염(301 ㎎, 4.40 mmol, 2.2 당량)을 첨가하고, 용액을 18 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, Et2O(20 ㎖)에 대시 용해시키고, 물(3×10 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 2-8% MeOH의 구배로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 5-(2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-3-아민(385 ㎎, 1.55 mmol, 78%)을 무색 오일로서 얻고, 이를 정치시켜 결정화하였다.
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 2.74 (m, 4H), 3.82 (s, 6H), 4.41 (bs, 2H), 5.18 (bs, 1H), 6.24 (s, 2H), 11.06 (bs, 1H). MS: m/z=249 (MH+).
메틸 3-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)프로파노에이트는 하기와 같이 생성하였다:
에탄올(50 ㎖)중의 (E)-메틸 3-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)아크릴레이트(400 ㎎, 1.79 mmol) 및 Pd/C 10%(50 ㎎)를 수소 대기하에서 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 여과액을 감압하에 증발시켜 메틸 3-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)프로파노에이트(400 ㎎, 99%)를 얻었다.
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 2.69 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.83 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 6.30 (s, 2H)+에탄올. MS: m/z=226 (MH+).
(E)-메틸 3-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)아크릴레이트를 하기와 같이 생성하였다:
2,6-디메톡시피리딘-4-카르브알데히드(580 ㎎, 3.5 mmol, 1 당량)를 DCM(12 ㎖)에 질소하에 용해시키고, 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(1.745 g, 5.2 mmol, 1.5 당량)를 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 3-10% EtOAc로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 증발시켜 (E)-메틸 3-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)아크릴레이트(464 ㎎, 60%)를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 3.68 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 6.65 (s, 2H), 6.76 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J=16.2 Hz, 1H). MS: m/z=224 (MH+).
2,6-디메톡시피리딘-4-카르브알데히드를 하기와 같이 생성하였다:
(2,6-디메톡시피리딘-4-일)메탄올(620 ㎎, 3.7 mmol, 1 당량)을 무수 DCM(30 ㎖)중에서 질소하에 교반하였다. DCM(30 ㎖)중의 Dess Martin 페리오디난(1.87 g, 4.4 mmol, 1.2 당량)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 용액을 NaOH(수성)에 이어서 물로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 2,6-디메톡시피리딘-4-카르브알데히드(587 ㎎, 96%)를 자주색 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 3.98 (s, 6H), 6.86 (s, 2H), 10.03 (s, 1H). MS: m/z=168 (MH+).
(2,6-디메톡시피리딘-4-일)메탄올을 하기와 같이 생성하였다:
미정제 2,6-디메톡시피리딘-4-카르복실산(NMR에 의하여 약 65 몰%)(1.5 g, 8.2 mmol, 1 당량)을 무수 THF(100 ㎖)에 질소하에 용해시키고, BH3·THF 부가물(THF중의 1M; 36.8 ㎖, 36.8 mmol, 4.5 당량)을 적가하였다. 반응을 실온에서 2.5 시간 동안 적가하였다. 용매를 증발시키고, 메탄올(30 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 무수 상태로 증발시켰다. 생성된 오일을 DCM중의 0-1% MeOH로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 증발시켜 (2,6-디메톡시피리딘-4-일)메탄올(536 ㎎, 39%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 3.81 (s, 6H), 4.42 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.29 (t, J=5.9 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H). MS: m/z=170 (MH+).
2,6-디메톡시피리딘-4-카르복실산을 하기와 같이 생성하였다:
2,6-디클로로피리딘-4-카르복실산(3 g, 15.6 mmol, 1 당량)을 무수 DMF(40 ㎖)에 용해시키고, 나트륨 메톡시드(2.96 g, 54.7 mmol, 3.5 당량)를 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 7.5 시간 동안 환류 가열하고, 냉각시켰다. 추가의 1.4 g 나트륨 메톡시드를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 추가의 1.7 g 나트륨 메톡시드를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 4.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 동일 부피의 얼음-물에 첨가하고, 산성으로 만들었다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하여 미정제 2,6-디메톡시피리딘-4-카르복실산(2.7 g, 98%이지만, 단 65 몰%)을 황색 고체로서 얻었다.
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
실시예 125
N'-[5-[2-(3-아미노페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
t-부틸 N-[3-[2-(5-아미노-2H-피라졸-3-일)에틸]페닐]카르바메이트(100 ㎎, 0.3 mmol, 1 당량)를 에탄올에 용해시키고, 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(75 ㎎, 0.3 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 40 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 1% 암모니아를 포함하는 물중의 아세토니트릴로 용출시키는 염기성 정제용 HPLC로 정제하였다. 디옥산중의 10 ㎖ HCl(4 M)을 첨가하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액(20 ㎖)으로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시키고, 진공하에서 건조시켜 N'-[5-[2-(3-아미노페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민(81.6 ㎎, 63%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 2.22 (s, 3H), 2.81 (m, 4H), 4.59 (d, J=6.2 Hz, 2H), 4.99 (bs, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.31 (bs, 1H), 6.47 (m, 3H), 6.97 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.28 (bs, 1H), 7.88 (d, J=5.7 Hz, 1H), 9.44 (bs, 1H), 11.97 (bs, 1H). MS: m/z=391 (MH+).
출발 물질로서 사용한 t-부틸 N-[3-[2-(5-아미노-2H-피라졸-3-일)에틸]페닐]카르바메이트를 하기와 같이 생성하였다:
LDA(3.58 ㎖, 7.2 mmol, 4.0 당량)를 THF(20 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 아세토니트릴(374 ㎕, 7.2 mmol, 4.0 당량)을 서서히 첨가하고, 용액을 10 분 동안 교반하였다. 메틸 3-[3-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]페닐]프로파노에이트(500 ㎎, 1.8 mmol, 1.0 당량)를 신속하게 첨가하였다. 반응을 30 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 1 N HCl(30 ㎖)로 0℃에서 종결시키고, 신속하게 디에틸 에테르(3×20 ㎖)로 추출하고, MgSO4에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 히드라진 일수화물(174 ㎕, 3.6 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 24 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 무수 상태로 증발시키고, 물에 용해시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 합하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시키고, 진공하에서 건조시켜 t-부틸 N-[3-[2-(5-아미노-2H-피라졸-3-일)에틸]페닐]카르바메이트(500 ㎎, 92%)를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 1.53 (s, 10H), 2.74 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 4.37 (bs, 1H), 5.26 (bs, 1H), 6.88 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 11.15 (bs, 1H). MS: m/z=303 (MH+).
메틸 3-[3-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]페닐]프로파노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
3-[3-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]페닐]프로판산(3 g, 11.3 mmol, 1.0 당량)을 무수 DMF(50 ㎖)에 용해시키고, 탄산수소칼륨(2.17 g, 13.6 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소하에 10 분 동안 교반하였다. 요오드화메틸(0.78 ㎖, 12.44 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르(30 ㎖)에 용해시키고, 물(20 ㎖)로 세정하고, 포화 염화암모늄 용액(20 ㎖)으로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 메틸 3-[3-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]페닐]프로파노에이트(3.08 g , 97%)를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 1.53 (s, 9H), 2.64 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.85 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 6.87 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 9.29 (s, 1H). MS: m/z=224 (MH+ - t-부틸 기).
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
실시예 126
5-[[[4-[[5-[2-(3-클로로-5-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드
2-클로로-N-[5-[2-(3-클로로-5-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(60 ㎎, 0.16 mmol, 1 당량)에 5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드 염산염(44 ㎎, 0.25 mmol, 1.5 당량)에 이어서 2-메톡시에탄올(3 ㎖) 및 N-에틸-N-프로판-2-일-프로판-2-아민(87 ㎕, 0.49 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응을 마이크로파에서 190℃에서 60 분 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 미정제 생성물을 용출제로서 물(1% 수산화암모늄 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(56 ㎎, 76%).
1H NMR (DMSO 400.13㎒) δ 2.87 (4H, m), 3.75 (3H, s), 4.60 (2H, d), 6.31 (1H, s), 6.52 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.83 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.00 (1H, s), 9.36 (1H, s), 11.91 (1H, s). MS m/z 469 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-{5-[2-(3-클로로-5-메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일}피리미딘-4-아민을 하기와 같이 생성하였다:
5-[2-(3-클로로-5-메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민(193 ㎎, 0.765 mmol)을 에탄올(5 ㎖)중의 N-에틸-N-프로판-2-일-프로판-2-아민(267 ㎕, 1.53 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘(114 ㎎, 0.765 mmol)과 함께 질소하에 교반하였다. 용액을 50℃에서 4 일 동안 가열하였다. 용액을 진공하에 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 무수 상태로 증발시켰다. 그후, 잔류물을 DCM(1 방울의 메탄올)로 분쇄하고, 여과하여 생성물인 2-클로로-N-{5-[2-(3-클로로-5-메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일}피리미딘-4-아민을 백색 고체로서 얻었다(27 ㎎, 11%). 여과액을 증발시키고, DCM중의 1-3% MeOH로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물의 추가 수확물을 백색 고체로서 얻었다(125 ㎎, 51% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 2.90 (s, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.11 (bs, 1H), 6.78-6.81 (m, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 7.21 (bs, 1H), 8.16 (d, 1H), 10.28 (s, 1H), 12.20 (s, 1H); m/z (ES+) [M+H]+=364.
출발 물질로서 사용한 5-[2-(3-클로로-5-메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 생성하였다:
메틸 3-(3-클로로-5-메톡시페닐)프로파노에이트(880 ㎎, 3.85 mmol) 및 아세토니트릴(242 ㎕, 4.62 mmol)을 1,4-디옥산(16 ㎖)중에서 질소하에 교반하였다. 수소화나트륨(111 ㎎, 광유중의 60% 분산액, 2.78 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 질소하에 18 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 에탄올(2 ㎖)을 첨가한 후, 히드라진 일염산염(528 ㎎, 7.70 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 22 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(10 ㎖) 및 2M HCl(수성)(15 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3으로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, DCM중의 0-3.5% MeOH로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[2-(3-클로로-5-메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민을 담갈색 껌으로서 얻었다(414 ㎎, 43%).
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 2.65-2.86 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.42 (bs, 2H), 5.19 (s, 1H), 6.75-6.78 (m, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 11.03 (bs, 1H); m/z (ES+) [M+H]+=252.
출발 물질로서 사용한 메틸 3-(3-클로로-5-메톡시페닐)프로파노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
산화백금(IV)(36 ㎎, 0.155 mmol)을 에틸 아세테이트(45 ㎖)중의 메틸 3-(3-클로로-5-메톡시페닐)프로프-2-에노에이트(880 ㎎, 3.88 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소 풍선하에서 20 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 여과액을 증발시켜 메틸 3-(3-클로로-5-메톡시페닐)프로파노에이트를 무색 오일로서 얻었다(0.89 g, 정량적 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, CDCl3) δ 2.61 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.62-6.64 (m, 1H), 6.73-6.75 (m, 1H), 6.77-6.79 (m, 1H); m/z (ES+) [M+Na]+ =251.
출발 물질로서 사용한 메틸 3-(3-클로로-5-메톡시페닐)프로프-2-에노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(2.95 g, 8.79 mmol)를 DCM(25 ㎖)중의 3-클로로-5-메톡시벤즈알데히드(1 g, 5.86 mmol)의 교반된 용액에 질소하에 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 헥산중의 2-3% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시켜 메틸 3-(3-클로로-5-메톡시페닐)프로프-2-에노에이트를 백색 고체로서 얻었다(1.13 g, 85% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, CDCl3) δ 3.81 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.41 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.57 (d, 1H).
출발 물질로서 사용한 5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드 염산염을 실시예 123에서와 같이 생성하였다.
실시예 127
N-[[3-(디메틸아미노메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]-N'-[5-[2-(5-메톡시피리딘-3-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민
5-(2-(5-메톡시피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-3-아민(113 ㎎, 0.52 mmol, 1 당량), 4-클로로-N-[[3-(클로로메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]피리미딘-2-아민(134 ㎎, 0.52 mmol, 1 당량) 및 디옥산중의 4M HCl(0.065 ㎖, 0.26 mmol, 0.5 당량)을 2-프로판올(3 ㎖)에 용해시키고, 마이크로파 시험관에 밀폐시켰다. 반응을 120℃로 30 분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. N-메틸메탄아민(1.782 ㎖, 10.35 mmol, 20 당량, 에탄올중의 33% 용액)을 첨가하고, 반응을 30 분 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 용출제로서 물(1% 수산화암모늄 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 N-[[3-(디메틸아미노메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]-N'-[5-[2-(5-메톡시피리딘-3-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민(9 ㎎, 3.95%)을 오렌지색 껌으로서 얻었다.
1H NMR (700.034 ㎒, DMSO) δ 2.10-2.12 (6H, m), 2.82-2.93 (4H, m), 3.40 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.55 (2H, d), 6.13-6.18 (2H, m), 7.21-7.23 (2H, m), 7.83 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.10-8.12 (1H, m), 9.41 (1H, s), 11.97 (1H, s). MS. m/z 450 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-[2-(5-메톡시피리딘-3-일)에틸]-1H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 생성하였다:
메틸 3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트(840 ㎎, 4.30 mmol) 및 아세토니트릴(270 ㎕, 5.16 mmol)을 1,4-디옥산(18 ㎖)에서 질소하에 교반하였다. 수소화나트륨(206 ㎎, 광유중의 60% 분산액, 5.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 질소하에 18 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 에탄올(3 ㎖)을 첨가한 후, 히드라진 일염산염(590, 8.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 22 시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 3 일 동안 정치시켰다. 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 물(20 ㎖) 및 에틸 아세테이트(15 ㎖) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(2×15 ㎖)로 추출하였다. 포화 수성 NaHCO3 및 NaCl을 수성 상에 첨가한 후, 에틸 아세테이트(3×10 ㎖)로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 0-10% MeOH로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[2-(5-메톡시피리딘-3-일)에틸]-1H-피라졸-3-아민을 황색 껌 오일로서 얻었다(444 ㎎, 47% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 2.71-2.79 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.44 (bs, 2H), 5.19 (s, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 11.08 (bs, 1H); m/z (ES+) [M+H]+=219.
출발 물질로서 사용한 메틸 3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
10% Pd/C(65 ㎎)을 에탄올(65 ㎖)중의 메틸 3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-에노에이트(850 ㎎, 4.40 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소 풍선하에 18 시간 동안 교반하였다. 촉매의 추가의 부분을 첨가하고, 혼합물을 수소하에서 추가의 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 에탄올로 세정하고, 여과액을 진공하에서 증발시켜 메틸 3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트를 무색 오일로서 얻었다(849 ㎎, 99%).
1H NMR (399.902 ㎒, CDCl3) δ 2.64 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.03-7.06 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.17 (d, 1H); m/z (ES+) [M+H]+=196.
출발 물질로서 사용한 메틸 3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-에노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
5-브로모-3-메톡시피리딘(1 g, 5.32 mmol)을 아세토니트릴(100 ㎖)중의 트리스(2-메틸페닐)포스판(162 ㎎, 0.53 mmol), N,N-디에틸에탄아민(2.97 ㎖, 21.27 mmol) 및 아세트산팔라듐(II)(120 ㎎, 0.53 mmol)와 함께 교반하고, 혼합물을 질소로 세정하였다. 메틸 프로프-2-에노에이트(1.44 ㎖, 15.96 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM중의 0-1% MeOH로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-에노에이트를 담황색 고체로서 얻었다(1.02 g, 99% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 3.69 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.80 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.40 (d, 1H); m/z (ES+) [M+H]+=194.
출발 물질로서 사용한 4-클로로-N-[[3-(클로로메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]피리미딘-2-아민을 하기와 같이 생성하였다:
톨루엔(24 ㎖)중의 2-[[3-(히드록시메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸아미노]피리미딘-4-올(1.24 g, 5.58 mmol, 1 당량) 및 N-에틸-N-프로판-2-일-프로판-2-아민(2.2 ㎖, 12.83 mmol, 2.3 당량)의 교반된 용액에 옥시염화인(1.15 ㎖, 12.28 mmol, 2.2 당량)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고(2회), 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 오렌지색 껌을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM에 용해시키고, 이소헥산중의 20-50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다(751 ㎎, 52%).
1H NMR (CDCl3 400.13㎒) δ 4.55 (2H, s), 4.75 (2H, d), 5.64 (1H, s), 6.29 (1H, s), 6.67 (1H, d), 8.18 (1H, d). MS m/z 259 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-[[3-(히드록시메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸아미노]피리미딘-4-올을 하기와 같이 생성하였다:
[5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-일]메탄올(1.35 g, 10 mmol, 1.2 당량) 및 2-메틸설포닐피리미딘-4-올(1.24 g, 8.7 mmol, 1 당량)을 함께 160℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올에 현탁시키고, 여과하였다. 여과액을 무수 상태로 증발시키고, 디클로로메탄중의 5-15% 메탄올로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 크림색 고체로서 얻었다(1.27 g, 66%).
1H NMR (DMSO 400.13㎒) δ 4.45 (2H, d), 4.60 (2H, d), 5.39 (1H, t), 5.60 (1H, d), 6.28 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.6 (1H, d), 11.04 (1H, s)
출발 물질로서 사용한 2-메틸설포닐피리미딘-4-올을 하기와 같이 생성하였다:
2-티오우라실(84 g, 0.66 mol, 1 당량)을 수성 수산화나트륨(26 g, 0.68 mol, 80 ㎖ 물중의 1.05 당량)에 용해시켰다. 용액을 MeOH (160 ㎖)로 희석하였다. 요오도메탄(47 ㎖, 0.75 mol, 1.15 당량)을 적가하였다. 온도를 35℃ 내지 40℃에서 유지하였다. 침전물이 형성되었으며, 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 고체를 물, 메탄올로 세정하고, 45℃에서 진공 오븐내에서 건조시켜 2-메틸설포닐피리미딘-4-올(53 g, 57%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO 400.13㎒) δ 2.37 (3H, s), 5.97 (1H, d), 7.74 (1H, d)
출발 물질로서 사용한 [5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-일]메탄올을 하기와 같이 생성하였다:
t-부틸 N-[[3-(히드록시메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]카르바메이트(4.45 g, 19.5 mmol, 1 당량)를 디클로로메탄(89 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(7.24 ㎖, 97 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 메탄올에 용해시키고, SCX-2 컬럼에 가하였다. 이를 추가로 메탄올로 세정하였다. 생성물을 메탄올중의 3.5N 암모니아로 용출시켰다. 목적하는 분획을 수집하고, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 생성물을 자주색 고체로서 얻었다(1.35 g, 54%).
1H NMR (DMSO 400.13㎒) δ 2.1 (2H, s), 3.78 (2H, s), 4.45 (2H, s), 5.39 (1H, s), 6.29 (1H, s).
출발 물질로서 사용한 t-부틸 N-[[3-(히드록시메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]카르바메이트를 하기와 같이 생성하였다:
에틸 5-[[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복실레이트(5 g, 18.5 mmol, 1 당량)을 에탄올(50 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 붕수소화나트륨(1.89 g, 49.95 mmol, 5 당량)을 일부분씩 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액으로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고(3회), 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 생성물 무색 오일로서 얻었다(4.45 g, >100%).
1H NMR (CDCl3 400.13㎒) δ 1.43 (9H, s), 4.4 (2H, d), 4.72 (2H, s), 5.0 (1H, s), 6.22 (1H, s). MS m/z 173 (MH+ -56).
출발 물질로서 사용한 에틸 5-[[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복실레이트를 실시예 64에서와 같이 생성하였다.
실시예 128
3-[2-[5-[[2-[[3-(디메틸아미노메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]에틸]페놀
3-[2-[5-[[2-[[3-(히드록시메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]에틸]페놀(97 ㎎, 0.24 mmol, 1 당량)을 DCM(5 ㎖)에 현탁시키고, 염화티오닐(87 ㎕, 1.19 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. THF(5 ㎖)중의 2M N-메틸메탄아민 용액을 첨가하고, 혼합물을 75℃ 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 디클로로메탄중의 5-10% 메탄올(10% 메탄올중의 7N 암모니아 포함)의 구배로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 물(1% 수산화암모늄 포함)의 극성이 감소하는 혼합물 그리고 용출제로서 MeCN을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 3-[2-[5-[[2-[[3-(디메틸아미노메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]에틸]페놀을 백색 고체로서 얻었다(26 ㎎, 25%).
1H NMR (DMSO 400.13㎒) δ 2.16 (6H, s), 2.84 (4H, s), 3.45 (2H, s), 4.61 (2H, d), 6.21 (1H, s), 6.31 (1H, s), 6.63 (1H, m), 6.70 (2H, m), 7.11 (1H, t), 7.25 (1H, s), 7.38 (1H, d), 9.40 (1H, s), 11.96 (1H, s). MS m/z 435 (MH+).
출발 물질로서 사용한 3-[2-[5-[[2-[[3-(히드록시메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]에틸]페놀을 하기와 같이 생성하였다:
[5-[[[4-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-일]메탄올(120 ㎎, 0.28 mmol, 1 당량)을 DCM(6 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 질소하에 냉각시켰다. 삼브롬화붕소(1.42 ㎖, 1.42 mmol, 5 당량, DCM중의 1M) 용액을 적가하고, 반응을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응을 메탄올(10 ㎖)로 종결시키고, 1 시간 동안 교반하고, 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 메탄올에 용해시키고, SCX-2 컬럼에 가하였다. 이를 메탄올로 세정하고, 생성물을 메탄올중의 3.5N 암모니아로 용출시켰다. 증발시킨 후, 생성물을 황색 발포체로서 얻었다(97 ㎎, 85%). MS m/z 408 (MH+).
출발 물질로서 사용한 [5-[[[4-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-일]메탄올을 하기와 같이 생성하였다:
2-클로로-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(250 ㎎, 0.76 mmol, 1 당량)에 [5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-일]메탄올(146 ㎎, 1.14 mmol, 1.5 당량)에 이어서 2-메톡시에탄올(4 ㎖) 및 N-에틸-N-프로판-2-일-프로판-2-아민(265 ㎕, 1.52 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응을 마이크로파에서 200℃에서 60 분 동안 가열하고, 냉각시키고, 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄중의 5-10% 메탄올로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 맑은 분획을 합하고, 증발시켜 생성물을 황색 발포체로서 얻었다(287 ㎎, 90%).
출발 물질로서 사용한 [5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-일]메탄올을 실시예 127에서와 같이 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민을 실시예 27에서와 같이 생성하였다.
실시예 132
3-메톡시-N-메틸-5-[2-[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]에틸]벤즈아미드
3-[2-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)에틸]-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드(138 ㎎, 0.5 mmol, 1.0 당량), 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(113 ㎎, 0.5 mmol, 1.0 당량) 및 에탄올(2.5 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 80℃에서 밤새 질소 대기하에서 가열하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 미정제 생성물을 백색 고체로서 얻었다. 이 물질을 1% 수산화암모늄 용액을 포함하는 물중의 아세토니트릴의 20-40% 구배를 사용하는 역상 정제용 HPLC(염기성)로 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(107 ㎎, 46% 수율).
1H NMR (500.13 ㎒, DMSO-d6, CD3CO2D) δ 2.18 (3H, s), 2.80-2.81 (3H, m), 2.88-2.93 (2H, m), 2.94-2.99 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.58 (2H, s), 6.08-6.10 (2H, m), 6.29 (1H, d), 6.92 (1H, t), 7.21 (1H, t), 7.31 (1H, t), 7.86 (1H, d). MS: m/z 463 (MH+).
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 3-[2-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)에틸]-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드를 하기와 같이 생성하였다:
리튬 디이소프로필아미드 용액(테트라히드로푸란/헵탄/에틸벤젠중의 1.8M, 11.11 ㎖, 20.0 mmol, 4.0 당량)을 무수 테트라히드로푸란(35 ㎖)에 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 질소 대기하에서 교반하였다. 아세토니트릴(1.05 ㎖, 20.0 mmol, 4.0 당량)을 적가하고, 용액을 -78℃에서 10 분 동안 유지하였다. 테트라히드로푸란(10 ㎖)중의 메틸 3-[3-메톡시-5-(메틸카르바모일)페닐]프로파노에이트(1.26 g, 5.0 mmol, 1.0 당량)의 용액을 신속하게 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 10 분 동안 교반한 후, 20 분에 걸쳐 5℃로 가온시켰다. 히드라진 염산염(1.38 g, 20.0 mmol, 4.0 당량) 및 에탄올(35 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 78℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 메탄올(50 ㎖)에 용해하고, SCX-2 양이온 교환 카트리지에 가하였다. 카트리지를 메탄올(8×50 ㎖)에 이어서 암모니아(2M 무수)를 포함하는 메탄올로 용출시켰다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 표제 화합물을 맑은 오일로서 얻었다(990 ㎎, 72% 수율). MS: m/z 275 (MH+).
출발 물질로서 사용한 메틸 3-[3-메톡시-5-(메틸카르바모일)페닐]프로파노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
에틸 아세테이트(120 ㎖)중의 메틸 3-[3-메톡시-5-(메틸카르바모일)페닐]프로프-2-에노에이트(5.7 g, 23.0 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 5% 탄소상 팔라듐 촉매(750 ㎎)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 대기하에서 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물은 620 ㎖의 수소를 흡수하였다. 그후, 현탁액을 질소로 세정하고, 여과하고, 증발시켰다. 그리하여 메틸 3-[3-메톡시-5-(메틸카르바모일)페닐]프로파노에이트를 오일로서 얻었다. 5.7 g. MS: m/z 252 (MH+).
출발 물질로서 사용한 메틸 3-[3-메톡시-5-(메틸카르바모일)페닐]프로프-2-에노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
무수 테트라히드로푸란(240 ㎖)에 용해된 3-포르밀-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드(4.91 g, 25.4 mmol, 1.0 당량) 및 메틸(트리포스포라닐리덴) 아세테이트(12.74 g, 38.10 mmol, 1.5 당량)의 용액을 실온에서 질소 대기하에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 디클로로메탄중의 에틸 아세테이트의 0-20% 구배로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 메틸 3-[3-메톡시-5-(메틸카르바모일)페닐]프로프-2-에노에이트를 백색 고체로서 얻었다. 5.7 g. MS: m/z 250 (MH+).
출발 물질로서 사용한 3-포르밀-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드를 하기와 같이 생성하였다:
무수 테트라히드로푸란(120 ㎖)중의 메틸 3-포르밀-5-메톡시벤조에이트(6.22 g, 32.0 mmol, 1.0 당량) 및 메틸아민 용액(테트라히드로푸란중의 2.0M, 86.4 ㎖, 172.8 mmol, 5.4 당량)의 교반된 용액을 -50℃로 질소하에 냉각시켰다. 트리메틸알루미늄 용액(톨루엔중의 2.0M, 43.2 ㎖, 86.40 mmol, 2.7 당량)을 10 분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온으로 서서히 가온시킨 후, 96 시간 동안 정치시켰다. 혼합물을 얼음/메탄올 배쓰중에서 냉각시키고, 칼륨 나트륨 타르트레이트의 용액(물중의 20%, 40 ㎖)을 적가하였다. 물(300 ㎖) 및 에틸 아세테이트(400 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 염산(2M 수성, 300 ㎖)을 첨가하여 맑은 용액을 얻었다. 층을 분리하고, 수성을 더 많은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 0.5M 수성 HCl 용액, 물, 중탄산나트륨 용액, 염수로 세정한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물을 백색 고체로서 얻었다. 4.9 g(79% 수율).
1H NMR (399.9 ㎒, CDCl3) δ 3.03-3.04 (3H, m), 3.90 (3H, s), 6.39 (1H, s), 7.49-7.50 (1H, m), 7.62-7.63 (1H, m), 7.79 (1H, t), 9.99 (1H, s). MS: m/z 194 (MH+).
출발 물질로서 사용한 메틸 3-포르밀-5-메톡시벤조에이트의 제조는 문헌[Zhao, He; Thurkauf, Andrew in Synthetic Communications (2001), 31(12), 1921-1926]에 기재되어 있다.
실시예 133
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(3-피리미딘-2-일옥시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민 염산염
5-{2-[3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]에틸}-1H-피라졸-3-아민(40 ㎎, 0.142 mmol)을 에탄올(1.5 ㎖)중의 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(32 ㎎, 0.142 mmol)과 함께 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 생성물을 여과로 수집하고, 약간의 에탄올로 세정하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다(29 ㎎, 40% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 2.17 (s, 3H), 2.86-2.98 (m, 4H), 4.70 (d, 2H), 6.28 (bs, 2H), 6.38 (bs, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.89 (bd, 1H), 8.64 (d, 2H), 8.78 (bs, 1H), 11.22 (bs, 1H), 12.42 (bs, 1H), 12.56 (bs, 1H). MS: m/z 470 (MH+).
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 5-{2-[3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]에틸}-1H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 생성하였다:
무수 아세토니트릴(138 ㎕, 2.63 mmol)을 THF(4 ㎖)중의 LDA(1.46 ㎖, THF중의 1.8M 용액, 2.63 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 질소하에 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 10 분 동안 교반하였다. THF(6 ㎖)중의 메틸 3-(3-피리미딘-2-일옥시페닐)프로파노에이트(340 ㎎, 1.32 mmol)의 용액을 신속하게 첨가하고, 교반을 -78℃에서 20 분 동안 지속한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl(40 ㎖)에 붓고, 수성 상을 에테르(3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 에탄올(8 ㎖)에 용해하고, 히드라진 일수화물(128 ㎕, 2.63 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 DCM(15 ㎖) 및 물(20 ㎖) 사이에 분배시키고 층을 분리하고, 수성층을 DCM(15 ㎖)의 추가 부분으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 0-5% MeOH로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물인 5-[2-(3-피리미딘-2-일옥시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민을 무색 껌으로서 얻었다(40 ㎎, 11% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, CDCl3) δ 2.69-2.92 (m, 4H), 4.31 (bs, 2H), 5.22 (bs, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 8.65 (d, 2H), 11.09 (bs, 1H). MS: m/z 282 (MH+).
출발 물질로서 사용한 메틸 3-(3-피리미딘-2-일옥시페닐)프로파노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
10% Pd/C(100 ㎎)를 에탄올(100 ㎖)중의 메틸 3-(3-피리미딘-2-일옥시페닐)프로프-2-에노에이트(0.96 g, 3.75 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소 풍선하에 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 여과액을 무수 상태로 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 15-45% 헥산중의 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물인 메틸 3-[3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]프로파노에이트를 백색 고체로서 얻었다(540 ㎎, 56% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, CDCl3) δ 2.66 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 3.59 (s, 3H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 8.65 (d, 2H). MS: m/z 259 (MH+).
출발 물질로서 사용한 메틸 3-(3-피리미딘-2-일옥시페닐)프로프-2-에노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(2.25 g, 6.74 mmol)를 DCM(20 ㎖)중의 3-(피리미딘-2-일옥시)벤즈알데히드(900 ㎎, 4.50 mmol)의 교반된 현탁액에 질소하에 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그후, 용액을 진공하에 농축시키고, 실리카에 흡착시키고, 헥산중의 15-30% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물인 메틸 3-(3-피리미딘-2-일옥시페닐)프로프-2-에노에이트를 백색 고체로서 얻었다(0.97 g, 84% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, CDCl3) δ 3.80 (s, 3H), 6.43 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 8.57 (d, 2H). MS: m/z 257 (MH+).
출발 물질로서 사용한 3-(피리미딘-2-일옥시)벤즈알데히드를 하기와 같이 생성하였다:
(3-피리미딘-2-일옥시페닐)메탄올(1 g, 4.95 mmol)을 DCM(40 ㎖)에 현탁시키고, 질소하에 교반하였다. DCM(40 ㎖)중의 Dess-Martin 페리오디난(2.52 g, 5.93 mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가의 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 1N NaOH(수성)(2×35 ㎖), 물/염수(30 ㎖)로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물인 3-(피리미딘-2-일옥시)벤즈알데히드를 백색 고체로서 얻었다(1.17 g, 정량적 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, CDCl3) δ 7.37 (t, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.77-7.80 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.73 (d, 2H), 10.08 (s, 1H). MS: m/z 201 (MH+).
실시예 134
6-[2-[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-2H-피라졸-3-일]에틸]-1H-피리딘-2-온 이염산염
N'-[5-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민 염산염(85 ㎎, 0.226 mmol)을 에탄올(15 ㎖) 및 진한 수성 HCl(1.5 ㎖)중에서 80℃에서 2 일 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각되도록 한 후, 얼음-물에 부고, 실온으로 1 시간에 걸쳐 가온시켰다. 침전된 생성물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 크림색 고체로서 얻었다(70 ㎎, 67%).
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 2.19 (3H, s), 2.71-2.83 (2H, m), 2.86-2.95 (2H, m), 4.70 (2H, d), 5.98 (1H, d), 6.16 (1H, d), 6.22-6.45 (3H, bm), 7.29-7.37 (1H, m), 7.87 (1H, bs), 8.74 (1H, bs), 11.22 (1H, bs), 11.60 (1H, bs), 12.46 (1H, bs). MS: m/z 393 (MH+).
출발 물질로서 사용한 N'-[5-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민 염산염을 하기와 같이 생성하였다:
5-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)에틸]-1H-피라졸-3-아민(80 ㎎, 0.367 mmol)을 에탄올(2 ㎖)중의 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(83 ㎎, 0.367 mmol)으로 마이크로파 반응기에서 120℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세정하고, 진공하에 건조시켜 N'-[5-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민 염산염을 회백색 고체로서 얻었다(106 ㎎, 65%).
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 2.19 (s, 3H), 2.92-3.06 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.70 (d, 2H), 6.19-6.46 (bm, 3H), 6.63 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.89 (bs, 1H), 8.78 (bs, 1H), 11.20 (bs, 1H), 12.44 (bs, 1H), 12.56 (bs, 1H). MS: m/z 407 (MH+).
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 5-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)에틸]-1H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 생성하였다:
무수 아세토니트릴(268 ㎕, 5.122 mmol)을 THF(20 ㎖)중의 LDA(1.46 ㎖, THF중의 1.8M 용액, 5.122 mmol)의 -78℃에서(질소하에) 교반된 용액에 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 10 분 동안 교반하였다. 메틸 3-(6-메톡시피리딘-2-일)프로파노에이트(500 ㎎, 2.561 mmol)를 신속하게 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 20 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온되도록 하였다. 에탄올(20 ㎖)에 이어서 히드라진 일염산염(439 ㎎, 6.403 mmol)을 첨가하고, 용액을 18 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 DCM중의 0-4% MeOH로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시켜 5-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)에틸]-1H-피라졸-3-아민을 황색 껌으로서 얻었다(450 ㎎, 80% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 2.77-2.97 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.30 (bs, 2H), 5.18 (bs, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 11.10 (bs, 1H). MS: m/z (MH+). 219.
출발 물질로서 사용한 메틸 3-(6-메톡시피리딘-2-일)프로파노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
10% Pd/C(140 ㎎)를 에탄올(150 ㎖)중의 메틸 3-(6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-에노에이트(1.43 g, 7.40 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소 풍선하에 18 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 에탄올로 세정하였다. 여과액을 진공하에서 증발시켜 생성물을 얻고, 메틸 3-(6-메톡시피리딘-2-일)프로파노에이트를 무색 오일로서 얻었다(1.45 g, 정량적 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 2.73 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.62 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.60 (t, 1H). MS: m/z (MH+). 196.
출발 물질로서 사용한 메틸 3-(6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-에노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
2-브로모-6-메톡시피리딘(2 g, 10.64 mmol)을 디옥산(20 ㎖)중의 비스(트리-t부틸포스핀)팔라듐(0)(327 ㎎, 0.64 mmol) 및 탄산세슘(3.82 g, 11.70 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 교반하였다. 메틸 아크릴레이트(1.92 ㎖, 21.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 에테르로 희석하고, 여과하고, 에테르로 세정하였다. 여과액을 무수 상태로 증발시키고, 헥산중의 0-5% 에틸 아세테이트)로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-에노에이트를 백색 고체로서 얻었다(1.81 g, 88% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 3.76 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.77 (t, 1H). MS: m/z 194 (MH+).
실시예 136
N-[[3-(디메틸아미노메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]-N'-[5-[2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민
5-[2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-아민(65 ㎎, 0.275 mmol)을 에탄올(2 ㎖)중의 4-클로로-N-[[3-(클로로메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]피리미딘-2-아민(72 ㎎, 0.275 mmol)과 함께 80℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각되도록 하고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세정하였다. 고체를 다시 에탄올(2 ㎖)중에서 교반하고, N-메틸메탄아민(에탄올중의 2M 용액, 1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 30 분 동안 가열하였다. 용액을 냉각되도록 하고, 무수 상태로 증발시키고, 물(8 ㎖)로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3×8 ㎖)로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 N-[[3-(디메틸아미노메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]-N'-[5-[2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민을 회-백색 유리상 고체로서 얻었다(40 ㎎, 32% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 2.17 (s, 6H), 2.87-3.04 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.61 (d, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.14-6.40 (bs, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.29 (bs, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 9.45 (bs, 1H), 12.01 (bs, 1H); m/z (ES+) [M+H]+=468.
출발 물질로서 사용한 5-[2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 생성하였다:
3-아미노-5-히드록시피라졸(0.56 g, 5.65 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.78 g, 6.78 mmol)을 DCM(16 ㎖)에서 질소하에 교반하고, 반응 혼합물을 얼음-배쓰중에서 냉각시켰다. 디이소프로필아조디카르복실레이트(1.34 ㎖, 6.78 mmol)를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 그후, 반응 혼합물을 얼음-배쓰중에서 1 시간 동안 교반하였다. THF(15 ㎖)중의 (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)메탄올(1.07 g, 6.78 mmol)을 5 내지 10 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 실온으로 1 시간에 걸쳐 가온시켰다. 그후, 이를 추가의 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, DCM(10 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 2M HCl(수성)(3×8 ㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 6N NaOH(수성)로 염기성으로 만들었다. 염기성이 된 수성 상을 DCM(3×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 여과하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 0-3% MeOH로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)메톡시]-1H-피라졸-3-아민을 백색 고체로서 얻었다(354 ㎎, 26% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 3.75 (s, 3H), 4.70 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 10.37 (s, 1H); m/z (ES+) [M+H]+=239.
출발 물질로서 사용한 (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)메탄올을 하기와 같이 생성하였다:
보란-테트라히드로푸란 착체(THF중의 1M 용액, 52.6 ㎖, 52.6 mmol)를 THF(100 ㎖)중의 5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-카르복실산(2 g, 11.7 mmol)의 용액에 질소하에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올(40 ㎖)중에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 DCM중의 0-1% MeOH로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 생성물 분획을 합하고, 증발시켜 (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)메탄올을 백색 고체로서 얻었다(1.42 g, 77%).
1H NMR (399.902 ㎒, CDCl3) δ 3.90 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.84-6.87 (m, 1H), 7.92 (d, 1H); m/z (ES+) [M+H]+=158.
출발 물질로서 사용한 4-클로로-N-[[3-(클로로메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]피리미딘-2-아민을 하기와 같이 생성하였다:
2-[[3-(히드록시메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸아미노]피리미딘-4-올(1.24 g, 5.58 mmol, 1 당량) 및 N-에틸-N-프로판-2-일-프로판-2-아민(2.2 ㎖, 12.83 mmol, 2.3 당량)을 톨루엔(24 ㎖)중에서 교반하고, 옥시염화인(1.15 ㎖, 12.28 mmol, 2.2 당량)을 적가하였다. 반응을 80℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 냉각되도록 하고, 포화 중탄산나트륨 용액에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고(2회), 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 오렌지색 껌을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM에 용해시키고, 이소헥산중의 20-50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다(751 ㎎, 52%).
1H NMR (CDCl3 400.13㎒) δ 4.55 (2H, s), 4.75 (2H, d), 5.64 (1H, s), 6.29 (1H, s), 6.67 (1H, d), 8.18 (1H, d). MS m/z 259 (MH+).
2-[[3-(히드록시메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸아미노]피리미딘-4-올을 하기와 같이 생성하였다:
[5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-일]메탄올(1.35 g, 10 mmol, 1.2 당량) 및 2-메틸설포닐피리미딘-4-올(1.24 g, 8.7 mmol, 1 당량)을 함께 160℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 하고, 메탄올에 현탁시키고, 여과하였다. 여과액을 무수 상태로 증발시키고, 디클로로메탄중의 5-15% 메탄올로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 크림색 고체로서 얻었다(1.27 g, 66%).
1H NMR (DMSO 400.13㎒) δ 4.45 (2H, d), 4.60 (2H, d), 5.39 (1H, t), 5.60 (1H, d), 6.28 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.6 (1H, d), 11.04 (1H, s)
2-메틸설파닐피리미딘-4-올을 하기와 같이 생성하였다:
2-티오우라실(84 g, 0.66mol, 1 당량)을 수성 수산화나트륨(26 g, 0.68mol, 80 ㎖ 물중의 1.05 당량)에 용해시켰다. 용액을 MeOH(160 ㎖)로 희석하였다. 얼음 배쓰 냉각으로 온도를 35℃ 내지 40℃로 유지하면서 요오도메탄(47 ㎖, 0.75 mol, 1.15 당량)을 적가하였다. 침전물이 형성되었으며, 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 고체를 물, 메탄올로 세정하고, 건조시켜(45℃에서 진공 오븐) 2-메틸설파닐피리미딘-4-올(53 g, 57%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO 400.13㎒) δ 2.37 (3H, s), 5.97 (1H, d), 7.74 (1H, d)
[5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-일]메탄올을 하기와 같이 생성하였다:
t-부틸 N-[[3-(히드록시메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]카르바메이트(4.45 g, 19.5 mmol, 1 당량)를 디클로로메탄(89 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(7.24 ㎖, 97 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 메탄올에 용해시키고, SCX-2 컬럼에 가하였다. 메탄올로 세정한 후, 생성물을 메탄올중의 3.5N 암모니아로 용출시켰다. 디에틸 에테르로 분쇄후, 생성물을 자주색 고체로서 얻었다(1.35 g, 54%).
1H NMR (DMSO 400.13㎒) δ 2.1 (2H, s), 3.78 (2H, s), 4.45 (2H, s), 5.39 (1H, s), 6.29 (1H, s).
t-부틸 N-[[3-(히드록시메틸)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]카르바메이트를 하기와 같이 생성하였다:
에틸 5-[[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복실레이트(5 g, 18.5 mmol, 1 당량)을 에탄올(50 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 붕수소화나트륨(1.89 g, 49.95 mmol, 5 당량)을 일부분씩 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액으로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고(3회), 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 생성물을 무색 오일로서 얻었다(4.45 g, >100%).
1H NMR (CDCl3 400.13㎒) δ 1.43 (9H, s), 4.4 (2H, d), 4.72 (2H, s), 5.0 (1H, s), 6.22 (1H, s). MS m/z 173 (MH+ -56).
에틸 5-[[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복실레이트를 실시예 61에서와 같이 하여 생성하였다.
실시예 138
N'-[5-[2-(5-메톡시피리딘-3-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
5-[2-(5-메톡시피리딘-3-일)에틸]-1H-피라졸-3-아민(102 ㎎, 0.467 mmol) 및 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(106 ㎎, 0.467 mmol)을 에탄올(1 ㎖)중의 HCl(37 ㎕, 디옥산중의 4M 용액, 0.148 mmol)과 함께 마이크로파 반응기에서 120℃에서 30 분 동안 가열하였다. 용액을 5℃에서 24 시간 동안 정치시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 여과액과 합하고, 무수 상태로 증발시키고, 용출제로서 물(0.1% NH3 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 N'-[5-[2-(5-메톡시피리딘-3-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민을 갈색 유리상 고체로서 얻었다(15 ㎎, 8% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 2.22 (3H, s), 2.87-3.02 (4H, m), 3.85 (3H, s), 4.58 (2H, d), 6.01-6.44 (2H, bs), 6.15 (1H, s), 7.19-7.28 (1H, bd), 7.29 (1H, s), 7.88 (1H, d), 8.09 (1H, d), 8.17 (1H, d), 9.40 (1H, bs), 11.96 (1H, bs); m/z (ES+) [M+H]+=407.
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 5-[2-(5-메톡시피리딘-3-일)에틸]-1H-피라졸-3-아민을 실시예 127에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
실시예 139
N-[3-메톡시-5-[2-[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-2H-피라졸-3-일]에틸]페닐]아세트아미드
N-{3-[2-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)에틸]-5-메톡시페닐}아세트아미드(138 ㎎, 0.5 mmol, 1.0 당량), 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(113 ㎎, 0.5 mmol, 1.0 당량) 및 에탄올(2.5 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 85℃에서 4 시간 동안 질소 대기하에서 가열하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 N-[3-메톡시-5-[2-[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]에틸]페닐]아세트아미드를 백색 고체로서 얻었다(142 ㎎, 61% 수율).
1H NMR (500.13 ㎒, DMSO-d6, CD3CO2D ) δ 2.03 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.85-2.90 (4H, m), 3.72 (3H, s), 4.66 (2H, s), 6.17 (2H, s), 6.45 (1H, d), 6.50 (1H, t), 7.04 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.86 (1H, d)
MS: m/z 463 (MH+).
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 N-{3-[2-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)에틸]-5-메톡시페닐}아세트아미드를 하기와 같이 생성하였다:
리튬 디이소프로필아미드 용액(테트라히드로푸란/헵탄/에틸벤젠중의 1.8M, 17.8 ㎖, 32.0 mmol, 4.0 당량)을 무수 테트라히드로푸란(52 ㎖)에 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 질소 대기하에서 교반하였다. 아세토니트릴(1.7 ㎖, 32.0 mmol, 4.0 당량)을 적가하고, 용액을 -78℃에서 5 분 동안 유지하였다. 테트라히드로푸란(20 ㎖)중의 메틸 3-(3-아세트아미도-5-메톡시페닐)프로파노에이트(2.02 g, 8.0 mmol, 1.0 당량)의 용액을 신속하게 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 5 분 동안 교반한 후, 5℃로 30 분에 걸쳐 가온되도록 하였다. 히드라진 염산염(2.20 g, 32.0 mmol, 4.0 당량) 및 에탄올(56 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 68℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 물(100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 염산(2.0M, 50 ㎖)으로 산성으로 만든 후, 에틸 아세테이트(2×100 ㎖)로 추출하였다. 수성 층을 진한 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 발포체를 얻었다. 미정제 생성물을 디클로로메탄중의 암모니아를 포함하는 메탄올(2.0M)의 3-10% 구배로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 목적 화합물을 맑은 껌으로서 얻었다. 417 ㎎ (19%). MS: m/z 275 (MH+).
출발 물질로서 사용한 메틸 3-(3-아세트아미도-5-메톡시페닐)프로파노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
메틸 3-(3-아미노-5-메톡시페닐)프로파노에이트(2.0 g, 9.55 mmol, 1.0 당량) 및 아세트산 무수물(2.71 ㎖, 28.65 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 120℃에서 20 분 동안 가열하였다. 물(20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 20 분 동안 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 목적 화합물을 오일로서 얻었다(2.4 g, 100% 수율). MS: m/z 252 (MH+).
출발 물질로서 사용한 메틸 3-(3-아미노-5-메톡시페닐)프로파노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
메틸 3-{3-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-5-메톡시페닐}프로파노에이트(3.05 g, 9.85 mmol, 1.0 당량) 및 트리플루오로아세트산(15.2 ㎖, 197 mmol, 20.0 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(150 ㎖) 및 수성 중탄산나트륨 용액(100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 목적 화합물을 맑은 오일로서 얻었다(2.0 g, 97% 수율).
1H NMR (399.9 ㎒, CDCl3) δ 2.57-2.61 (2H, m), 2.80-2.84 (2H, m), 3.29 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.74 (3H, s), 6.09 (1H, t), 6.14 (1H, q), 6.17 (1H, t). MS: m/z 210 (MH+).
출발 물질로서 사용한 메틸 3-{3-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-5-메톡시페닐}프로파노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
에틸 아세테이트(100 ㎖)에 용해된 메틸 3-[3-메톡시-5-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]페닐]프로프-2-에노에이트(3.26 g, 10.6 mmol, 1.0 당량) 및 5% 탄소상 팔라듐 촉매(750 ㎎)의 혼합물을 실온에서 수소 대기하에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 320 ㎖의 수소를 흡수하였다. 현탁액을 질소로 세정하고, 여과하고, 증발시켰다. 메틸 3-{3-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-5-메톡시페닐}프로파노에이트를 오일로서 얻었다(3.16 g, 96% 수율). MS: m/z 310 (MH+).
출발 물질로서 사용한 메틸 3-[3-메톡시-5-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]페닐]프로프-2-에노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
무수 테트라히드로푸란(200 ㎖)에 용해된 t-부틸(3-포르밀-5-메톡시페닐)카르바메이트(4.78 g, 19.0 mmol, 1.0 당량) 및 메틸(트리포스포라닐리덴)아세테이트(6.99 g, 20.9 mmol, 1.1 당량)의 혼합물을 실온에서 질소 대기하에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 메틸 3-[3-메톡시-5-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]페닐]프로프-2-에노에이트를 백색 고체로서 얻었다(3.35 g, 57%).
1H NMR (399.9 ㎒, CDCl3) δ 1.52 (9H, s), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.40 (1H, d), 6.51 (1H, s), 6.73 (1H, t), 7.08 (2H, s), 7.59 (1H, d). MS: m/z 308 (MH+).
출발 물질로서 사용한 t-부틸 (3-포르밀-5-메톡시페닐)카르바메이트를 하기와 같이 생성하였다:
에틸 아세테이트(230 ㎖)중의 t-부틸 [3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐]카르바메이트(5.32 g, 21.0 mmol, 1.0 당량) 및 이산화망간(IV)(활성화된 5 ㎛, 7.3 g, 84 mmol, 4.0 당량)의 현탁액을 18 시간 동안 실온에서 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과하고, 증발시켜 t-부틸 (3-포르밀-5-메톡시페닐)카르바메이트를 백색 고체로서 얻었다(5.0 g, 95% 수율). MS: m/z 252 (MH+).
출발 물질로서 사용한 t-부틸 [3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐]카르바메이트를 하기와 같이 생성하였다:
붕수소화나트륨(4.77 g, 126.0 mmol, 6.0 당량)을 메탄올(51 ㎖)중의 메틸 3-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-5-메톡시벤조에이트(5.91 g; 21.0 mmol, 1.0 당량) 및 테트라히드로푸란(50 ㎖)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 72 시간 동안 정치시켰다. 추가량의 붕수소화나트륨(4.77 g, 126 mmol, 6.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 염산(0.5M 수성)을 첨가하여 중화시킨 후, 에틸 아세테이트(400 ㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 미정제 t-부틸 [3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐]카르바메이트를 맑은 껌으로서 얻었다(6.0 g, 113%). 이 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS: m/z 254 (MH+).
출발 물질로서 사용한 메틸 3-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-5-메톡시벤조에이트를 하기와 같이 생성하였다:
3-메톡시-5-(메톡시카르보닐)벤조산(6.31 g, 30.0 mmol, 1.0 당량)을 따뜻한 t-부탄올(50 ㎖)에 용해시켰다. N,N-디에틸에탄아민(4.19 ㎖, 30.0 mmol, 1.0 당량)을 첨가한 후, 디페닐 포스포릴 아지드(6.47 ㎖, 30.0 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 3.5 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물 에틸 아세테이트(400 ㎖) 및 물(200 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 디클로로메탄중의 에틸 아세테이트의 1-5% 구배로 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 메틸 3-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-5-메톡시벤조에이트를 백색 고체로서 얻었다(6.60 g, 78%).
1H NMR (399.9 ㎒, CDCl3) δ 1.52 (9H, s), 3.83 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.24-7.25 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.49-7.50 (1H, m)
출발 물질로서 사용한 3-메톡시-5-(메톡시카르보닐)벤조산의 제조는 문헌[Zhao, He; Thurkauf, Andrew in Synthetic Communications (2001), 31(12), 1921-1926]에 기재되어 있다.
실시예 140
5-[[[4-[[5-[2-(3-프로판-2-일옥시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드
2-클로로-N-[5-[2-(3-프로판-2-일옥시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(60 ㎎, 0.17 mmol, 1.0 당량)을 2-메톡시에탄올(4 ㎖)에 용해시키고, 5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드(60 ㎎, 0.34 mmol, 2.0 당량) 및 N-에틸-N-프로판-2-일-프로판-2-아민(117 ㎕, 0.59 mmol, 3.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 180℃로 총 90 분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 미정제 생성물을 1% 수산화암모늄 용액을 포함하는 물중의 29-49% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 정제용 HPLC(염기성)로 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 베이지색 고체로서 얻었다(39 ㎎, 50% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 1.16 (d, J=6.1 Hz, 6H), 2.78 (m, 4H), 4.48 (m, 1H), 4.54 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.69 (m, 3H), 7.09 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.77 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 11.86 (s, 1H). MS: m/z=463 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-[5-[2-(3-프로판-2-일옥시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민을 하기와 같이 생성하였다:
2,4-디클로로피리미딘(177 ㎎, 1.18 mmol, 1.0 당량)을 에탄올(5 ㎖)에 용해시키고, N-에틸-N-프로판-2-일-프로판-2-아민(0.25 ㎖, 1.42 mmol, 1.2 당량) 및 5-[2-(3-프로판-2-일옥시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민(290 ㎎, 1.30 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)에 서서히 첨가하고, 초음파 처리하고, 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 2-클로로-N-[5-[2-(3-프로판-2-일옥시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(122 ㎎, 29%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 1.17 (d, J=6.0 Hz, 6H), 2.81 (s, 4H), 4.49 (septet, J=6.0 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.69 (m, 4H), 7.10 (t, J=8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J=5.8 Hz, 1H), 10.22 (s, 1H). MS: m/z=358 (MH+).
5-[2-(3-프로판-2-일옥시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 생성하였다:
메틸 3-(3-프로판-2-일옥시페닐)프로파노에이트(680 ㎎, 3.06 mmol, 1.0 당량)를 1,4-디옥산(20 ㎖)에 질소하에 용해하고, 수소화나트륨 60% 현탁액(147 ㎎, 3.67 mmol, 1.2 당량) 및 무수 아세토니트릴(0.19 ㎖, 3.67 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 100℃로 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올(2 ㎖) 및 히드라진 염산염(420 ㎎, 6.12 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 1M HCl 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 진한 암모니아 용액으로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물에 이어서 염수로 세정하고, MgSO4에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM중의 0.5-7% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 맑은 분획을 증발시켜 5-[2-(3-프로판-2-일옥시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-아민(296 ㎎, 39%)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 1.18 (d, J=5.7 Hz, 6H), 2.63 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 4.33 (bs, 1H), 4.50 (septet, J=6.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 6.66 (m, 3H), 7.08 (t, J=8.1 Hz, 1H), 11.03 (bs, 1H). MS: m/z=246 (MH+).
메틸 3-(3-프로판-2-일옥시페닐)프로파노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
메틸 3-(3-히드록시페닐)프로파노에이트(1.0 g, 5.55 mmol, 1.0 당량)를 무수 아세톤(20 ㎖)에 용해하고, 무수 탄산칼륨(921 ㎎, 6.66 mmol, 1.2 당량) 및 2-요오도프로판(0.67 ㎖, 6.66 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 질소하에 24 시간 동안 환류시켰다. 추가의 당량의 탄산칼륨(844 ㎎, 5.55 mmol, 1.0 당량) 및 2-요오도프로판(0.4 ㎖, 5.55 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 55℃에서 교반을 24 시간 동안 지속하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(25 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 디에틸 에테르(3×10 ㎖)로 추출하고, 추출물을 합하고, 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 0-10% MeOH로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 메틸 3-(3-프로판-2-일옥시페닐)프로파노에이트(686 ㎎, 56%)를 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 1.18 (d, J=5.9 Hz, 6H), 2.55 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 4.51 (septet, J=6.0 Hz, 1H), 6.67 (m, 3H), 7.09 (t, J=8.0 Hz, 1H).
메틸 3-(3-히드록시페닐)프로파노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
3-(3-히드록시페닐)프로판산(3.0 g, 18.1 mmol, 1.0 당량)을 무수 DMF(50 ㎖)에 용해하고, 탄산수소칼륨(2.17 g, 21.7 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소하에 10 분 동안 교반하였다. 요오드화메틸(1.24 ㎖, 19.9 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르(50 ㎖)에 용해하고, 물(20 ㎖)에 이어서 염화암모늄 용액(20 ㎖)으로 세정하고, MgSO4에서 건조시키고, 증발시켜 메틸 3-(3-히드록시페닐)프로파노에이트(3.21 g, 98%)를 갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 2.59 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.77 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 6.60 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 9.24 (s, 1H). MS: m/z=179 M-(H+) [ES-]
5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드를 실시예 123에서와 같이 생성하였다.
실시예 141
N-메틸-3-[2-[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]에틸]벤즈아미드
에탄올(3 ㎖)중의 3-[2-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)에틸]-N-메틸-벤즈아미드(98 ㎎, 0.6 mmol) 및 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(90 ㎎, 0.4 mmol)을 180℃에서 마이크로파 반응기에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 1% 암모니아를 포함하는 물중의 아세토니트릴의 15-40% 구배를 사용하는 역상 정제용 HPLC(염기성)로 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(59 ㎎, 34%).
1H NMR (500.13 ㎒, DMSO-d6) δ 2.19 (3H, s), 2.78-2.82 (3H, m), 2.89-2.92 (2H, m), 2.94-3.01 (2H, m), 4.59 (2H, d), 6.11 (2H, s), 6.27 (1H, s), 7.35 (2H, q), 7.64 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.73 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.94 (1H, s), 8.80 (1H, s), 11.69 (1H, s). MS m/z: 433 (MH+).
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 3-[2-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)에틸]-N-메틸-벤즈아미드를 하기와 같이 생성하였다:
무수 DMF(50 ㎖)중의 THF(5.25 ㎖, 10.5 mmol)중의 3-[2-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)에틸]벤조산(1.620 g, 7.0 mmol) 및 2M N-메틸메탄아민의 교반된 현탁액에 무수 N-에틸-N-프로판-2-일-프로판-2-아민(4.63 ㎖, 4 당량, 28.0 mmol)을 첨가하였다. O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(2.93 g, 7.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 에틸 아세테이트에 용해하고, 물(30 ㎖) 및 에틸 아세테이트(30 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3×30 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 합하고, 염수(1×30 ㎖), 0.5N 구연산(1×30 ㎖) 및 NaHCO3 용액(1×30 ㎖)로 순차적으로 세정하고, 무수 상태로 증발시켜 미정제 3-[2-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)에틸]-N-메틸-벤즈아미드를 오렌지색 껌으로서 얻었다(1.3594 g). 미정제 생성물을 DCM 중의 0-10% MeOH의 구배로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 순수한 3-[2-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)에틸]-N-메틸-벤즈아미드(0.330 g, 28%)를 얻었다.
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.74-2.79 (2H, m), 2.76-2.78 (3H, m), 2.89 (2H, d), 3.20-3.45 (2H, s), 5.21 (1H, s), 7.35-7.36 (2H, m), 7.63-7.66 (1H, m), 7.72 (1H, s), 8.36-8.37 (1H, m). MS: m/z 245.41 (MH+).
출발 물질로서 사용한 3-[2-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)에틸]벤조산을 하기와 같이 생성하였다:
수산화나트륨의 수용액(10M, 40 ㎖)중의 3-[2-(5-아미노-2H-피라졸-3-일)에틸]벤조니트릴(4.000 g, 19.0 mmol)의 현탁액을 95-100℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 5-10℃로 얼음/물 배쓰중에서 냉각시키고, 진한 HCl(약 50 ㎖)을 적가하여 pH 3으로 산성으로 만들었다. 생성된 크림색 고체를 여과로 제거하고, 물로 세정한 후, 진공 오븐에서 주말에 걸쳐 건조시켜 순수한 3-[2-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)에틸]벤조산(4.4208 g, 101% 수율)을 얻었다.
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.79 (2H, d), 2.95 (2H, d), 5.29 (1H, s), 7.41 (1H, t), 7.48 (1H, d), 7.77 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.82 (1H, d). MS: m/z 232.39 (MH+).
출발 물질로서 사용한 3-[2-(5-아미노-2H-피라졸-3-일)에틸]벤조니트릴을 하기와 같이 하여 생성하였다.
수소화나트륨(60%, 3.0 g, 75.6 mmol)을 무수 1,4-디옥산(350 ㎖) 및 무수 아세토니트릴(3.95 ㎖, 75.6 mmol)중의 메틸 3-(3-시아노페닐)프로파노에이트(11.9 g, 63.0 mmol)의 교반된 용액에 질소하에 첨가하여 뿌연 회색 혼합물을 얻었다. 이를 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 질소하에 밤새 환류하여 짙은 오렌지색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에탄올(25 ㎖)에 이어서 히드라진 일염산염(8.635 g, 126 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 무수 상태로 증발시켜 미정제 3-[2-(5-아미노-2H-피라졸-3-일)에틸]벤조니트릴(16 g)을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 8% MeOH로 등용매 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 3-[2-(5-아미노-2H-피라졸-3-일)에틸]벤조니트릴을 오렌지색 껌으로서 얻었다(5.1 g, 38%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.73-2.76 (2H, m), 2.88-2.92 (2H, m), 4.07-4.08 (1H, m), 4.50 (2H, s), 5.17 (1H, s), 7.47-7.51 (1H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 7.64-7.66 (2H, m). MS: m/z 213.41 (MH+).
출발 물질로서 사용한 메틸 3-(3-시아노페닐)프로파노에이트를 하기와 같이 하여 생성하였다.
DMF(250 ㎖)에 용해된 메틸 (E)-3-(3-시아노페닐)프로프-2-에노에이트(12.36 g, 66.00 mmol)의 용액에 백금 촉매(1.24 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, DMF로 세정하고, 무수 상태로 증발시켜 회색-갈색 액체를 얻었다. 고체를 DCM(150 ㎖)에 용해시키고, 물(3×80 ㎖) 및 염수(1×80 ㎖)로 순차적으로 세정한 후, MgSO4로 건조시키고, 무수 상태로 증발시켜 메틸 3-(3-시아노페닐)프로파노에이트를 갈색 액체로서 얻었다(11.949 g, 96%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.69 (2H, t), 2.90-2.94 (2H, m), 3.59 (3H, s), 7.50 (1H, t), 7.60-7.62 (1H, m), 7.66-7.69 (1H, m), 7.73 (1H, d)
출발 물질로서 사용한 메틸 (E)-3-(3-시아노페닐)프로프-2-에노에이트를 하기와 같이 하여 생성하였다.
메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(38.12 g, 114 mmol)를 DCM(150 ㎖)중의 3-시아노벤즈알데히드(9.97 g, 76 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시켜 미정제 메틸 (E)-3-(3-시아노페닐)프로프-2-에노에이트를 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 50% 에틸 아세테이트로 등용매 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 순수한 메틸 (E)-3-(3-시아노페닐)프로프-2-에노에이트(12.36 g, 87%)를 얻었다.
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 3.76 (3H, s), 6.84 (1H, s), 7.64 (1H, t), 7.68 (1H, s), 7.87-7.89 (1H, m), 8.06-8.09 (1H, m), 8.27 (1H, t)
실시예 142
N,3-디메틸-5-[2-[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]에틸]벤즈아미드
에탄올(4 ㎖)중의 3-[2-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)에틸]-N,5-디메틸-벤즈아미드(142 ㎎, 0.6 mmol) 및 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(135 ㎎, 0.25 mmol)을 180℃에서 마이크로파 반응기에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 현탁액을 여과하였다. 미정제 생성물을 저온의 에탄올(5 ㎖) 및 디에틸 에테르(3×10 ㎖)로 세정하였다. 잔류물을 공기-건조시켜 N,3-디메틸-5-[2-[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]에틸]벤즈아미드를 크림색 고체로서 얻었다(133 ㎎, 49.6%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.19 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.77 (3H, d), 2.90 (4H, s), 4.70-4.71 (2H, m), 6.28 (2H, s), 6.38 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.49-7.52 (2H, m), 7.89 (1H, s), 8.33-8.34 (1H, m), 8.79 (1H, s), 11.23 (1H, s), 12.45 (1H, s). MS m/z: 447 (MH+).
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 3-[2-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)에틸]-N,5-디메틸-벤즈아미드를 하기와 같이 생성하였다:
무수 아세토니트릴(653 ㎕, 12.5 mmol)을 1.8 M 리튬 디이소프로필아미드(THF중의; 6.97 ㎖)의 용액을 포함하는 무수 THF(50 ㎖)에 -78℃에서 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 10 분 동안 교반하였다. 무수 THF(10 ㎖)중의 메틸 3-[3-메틸-5-(메틸카르바모일)페닐]프로파노에이트(1.475 g, 6.25 mmol)의 용액을 신속하게 첨가하고, 반응 혼합물 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 2의 추가 당량의 아세토니트릴 음이온을 첨가하고(-78℃에서 생성함), 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 종결시키고, 디에틸 에테르(3×40 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 에탄올(25 ㎖)에 용해시키고, 히드라진 일수화물(1 ㎖)과 함께 18 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 용해시키고, 물 및 DCM(20 ㎖:40 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 DCM(4×25 ㎖)으로 추출하였다. 추출물을 포화 염수 용액(25 ㎖)으로 세정하고, 여과하고, 증발시켜 3-[2-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)에틸]-N,5-디메틸-벤즈아미드를 황색 발포체로서 얻었다(0.685 g, 42%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.32 (3H, s), 2.69-2.79 (2H, m), 2.80 (3H, d), 2.83-2.90 (2H, m), 5.20 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.48 92H, d), 8.31 (1H, s). MS m/z: 259 (MH+).
출발 물질로서 사용한 메틸 3-[3-메틸-5-(메틸카르바모일)페닐]프로파노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
메틸 (E)-3-[3-메틸-5-(메틸카르바모일)페닐]프로프-2-에노에이트(3.27 g, 14 mmol)를 에탄올(50 ㎖) 및 DMF(10 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 이에 10%Pd/C(300 ㎎)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 대기하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 증발시켜 메틸 3-[3-메틸-5-(메틸카르바모일)페닐]프로파노에이트를 오일로서 얻었다. 2.78 g(84.5%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.32 (3H, s), 2.65 (2H, t), 2.77 (3H, d), 2.85 (2H, d), 3.60 (3H, s), 7.19-7.19 (1H, m), 7.48 (2H, s), 8.31 (1H, d). MS m/z: 258 (M+Na+).
메틸 (E)-3-[3-메틸-5-(메틸카르바모일)페닐]프로프-2-에노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
메틸 (트리페닐-포스포라닐리덴)아세테이트(10.02 g, 30 mmol)를 질소하에 무수 DCM(50 ㎖)중의 3-포르밀-N,5-디메틸-벤즈아미드(3.55 g, 20 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 헥산중의 에틸 아세테이트의 25-50% 구배로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 증발시켜 메틸 (E)-3-[3-메틸-5-(메틸카르바모일)페닐]프로프-2-에노에이트를 백색 고체로서 얻었다(3.25 g, 70%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.38 (3H, s), 2.76-2.86 (3H, m), 3.70-3.80 (3H, m), 6.69 (2H, d), 7.61- 7.71 (3H, m), 7.96 (1H, s), 8.38-8.47 (1H, m). MS m/z: 234 (MH+).
출발 물질로서 사용한 3-포르밀-N,5-디메틸-벤즈아미드는 3-(히드록시메틸)-N,5-디메틸-벤즈아미드(3.59 g, 20 mmol) 및 이산화망간(IV)(활성화됨 5 ㎛, 6.960 mol)을 사용한 것을 제외하고, t-부틸(3-포르밀-5-메톡시페닐)카르바메이트에 대하여 실시예 139에 기재한 것과 유사한 방법을 사용하여 생성하여 3-포르밀-N,5-디메틸-벤즈아미드를 백색 고체로서 얻었다(3.54 g, 100%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.46 (3H, s), 2.81-2.82 (3H, m), 7.86 (1H, d), 7.98 (1H, t), 8.17 (1H, s), 8.60-8.61 (1H, m), 10.04 (1H, s). MS m/z: 178H+).
3-(히드록시메틸)-N,5-디메틸-벤즈아미드를 하기로부터 생성하였다.
트리메틸알루미늄(톨루엔중의 2M, 25 ㎖, 12.5 mmol)의 용액을 무수 THF(100 ㎖)중의 메틸 3-(히드록시메틸)-5-메틸-벤조에이트(3.5 g, 20 mmol) 및 메틸아민(THF중의 2.0M 용액, 50 ㎖, 100 mmol)의 -50℃ 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 -50℃에서 교반한 후, 20℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 -50℃로 냉각시키고, 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액으로 종결시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2×50 ㎖)로 추출하고, 포화 염수 용액(25 ㎖)으로 세정하였다. 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄중의 0-5% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 무수 상태로 증발시켜 3-(히드록시메틸)-N,5-디메틸-벤즈아미드 오일로서 얻었다(3.7 g, ~ 100%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.35 (3H, s), 2.78 (3H, d), 4.52 (2H, d), 5.22 (1H, t), 7.27-7.28 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.60 (1H, s), 8.34 (1H, d). MS m/z: 180 (MH+).
메틸 3-(히드록시메틸)-5-메틸-벤조에이트를 하기와 같이 생성하였다:
보란-DMS 착체(THF중의 2M, 30 ㎖, 60 mmol)의 용액을 무수 THF(50 ㎖)중의 3-메톡시카르보닐-5-메틸벤조산(9.72 g, 50 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 질소하에 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 30 분 동안 교반한 후, 60℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1:2 물/빙초산(7.2 ㎖)의 혼합물로 종결시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 탄산칼륨 용액(2M, 25 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기상을 염산(1M, 25 ㎖), 포화 중탄산나트륨 및 포화 염수 용액으로 세정하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 메틸 3-(히드록시메틸)-5-메틸-벤조에이트를 맑은 오일로서 얻었다 (8.16 g, 91%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.37 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.54 (2H, d), 5.28 (1H, t), 7.40-7.41 (1H, m), 7.66 (1H, d), 7.75 (1H, d)
실시예 143
4-메톡시-N-메틸-6-[2-[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]에틸]피리딘-2-카르복스아미드
에탄올(4 ㎖)중의 6-[2-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)에틸]-4-메톡시-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드(138 ㎎, 0.5 mmol) 및 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(103 ㎎, 0.5 mmol)을 120℃에서 마이크로파 반응기에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 저온의 메탄올(10 ㎖) 및 디에틸 에테르(2×10 ㎖)로 세정하고, 공기 건조시켰다. 미정제 생성물을 1% 암모니아를 포함하는 물중의 아세토니트릴의 20-40% 구배로 용출시키는 역상 정제용 HPLC(염기성)로 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(69 ㎎, 30%).
1H NMR (500.13 ㎒, DMSO-d6) δ 2.19 (3H, s), 2.87 (3H, d), 3.00-3.05 (2H, m), 3.06-3.11 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.58 (2H, d), 6.07 (1H, s), 6.12 (1H, s), 6.30 (1H, s), 6.70 (1H, s), 6.97 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.87 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.85 (1H, s), 11.70 (1H, s). MS m/z: 464 (MH+).
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 6-[2-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)에틸]-4-메톡시-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드는 메틸 3-[4-메톡시-6-(메틸카르바모일)피리딘-2-일]프로파노에이트(581 ㎎, 2.3 mmol), 아세토니트릴(481 ㎕, 9.2 mmol), THF중의 1.8 M LDA(5 ㎖, 9.2 mmol) 및 히드라진 염산염(631 ㎎, 9.20 mmol)을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 142에서 3-[2-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)에틸]-N,5-디메틸-벤즈아미드의 절차에 의하여 생성하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄중의 0-10% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 증발시켜 6-[2-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)에틸]-4-메톡시-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드를 껌으로서 얻었다(454 ㎎, 71%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.84 (3H, d), 2.89-2.94 (2H, m), 2.99-3.03 (2H, m), 3.87 (3H, s), 5.17 (1H, m), 6.99 (1H, d), 7.37 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.55 (1H, d). MS m/z: 276 (MH+).
메틸 3-[4-메톡시-6-(메틸카르바모일)피리딘-2-일]프로파노에이트는 메틸 (E)-3-[4-메톡시-6-(메틸카르바모일)피리딘-2-일]프로프-2-에노에이트(676 ㎎, 2.7 mmol)를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 142에서 메틸 3-[3-메틸-5-(메틸카르바모일)페닐]프로파노에이트의 절차에 의하여 생성하여 메틸 3-[4-메톡시-6-(메틸카르바모일)피리딘-2-일]프로파노에이트를 오일로서 얻었다(595 ㎎, 87%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.84 (3H, d), 2.88 (2H, d), 3.03 (2H, t), 3.62 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.05 (1H, d), 7.38 (1H, d), 8.51-8.52 (1H, m).
출발 물질로서 사용한 메틸 (E)-3-[4-메톡시-6-(메틸카르바모일)피리딘-2-일]프로프-2-에노에이트는 6-포르밀-4-메톡시-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드(1.27 g, 6.5 mmol) 및 메틸(트리페닐-포스포라닐리덴)아세테이트(3.26 g, 9.75 mmol)를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 142에서 메틸-5-(메틸카르바모일)페닐]프로프-2-에노에이트의 절차에 의하여 생성하였다. 미정제 생성물을 헥산중의 25-40% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 증발시켜 메틸 (E)-3-[4-메톡시-6-(메틸카르바모일)피리딘-2-일]프로프-2-에노에이트를 백색 고체로서 얻었다(680 ㎎, 42%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.85-2.89 (3H, m), 3.78 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.34-7.38 (1H, m), 7.49-7.53 (2H, m), 7.67 (1H, s), 8.92 (1H, d). MS m/z: 251 (MH+).
출발 물질로서 사용한 6-포르밀-4-메톡시-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드는 6-(히드록시메틸)-4-메톡시-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드(1.34 g, 6.80 mmol) 및 이산화망간(IV)(활성화됨 5 ㎛, 2.37 g, 27.2 mmol)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 139에서의 t-부틸(3-포르밀-5-메톡시페닐)카르바메이트에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 생성하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄중의 2-5% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(1.27 g, 96%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.84-2.88 (3H, m), 2.90 (1H, s), 4.00 (3H, s), 7.57 (1H, d), 7.75 (1H, d), 8.80 (1H, s), 10.00 (1H, d). MS m/z: 195 (MH+).
출발 물질로서 사용한 6-(히드록시메틸)-4-메톡시-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드는 메틸 6-(히드록시메틸)-4-메톡시피리딘-2-카르복실레이트(1.5 g, 7.6 mmol), 트리메틸알루미늄(톨루엔중의 2M, 19 ㎖, 9.5 mmol) 및 메틸아민(THF중의 2.0M 용액, 19 ㎖, 38 mmol)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 142에서의 3-(히드록시메틸)-N,5-디메틸-벤즈아미드의 절차에 의하여 생성하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄중의 0-5% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(1.36 g, 91%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.82-2.83 (3H, m), 3.90 (3H, s), 4.59 (2H, d), 5.41-5.48 (1H, m), 7.14 (1H, d), 7.40 (1H, d), 8.67-8.69 (1H, m). MS m/z: 197 (MH+).
출발 물질로서 사용한 메틸 6-(히드록시메틸)-4-메톡시피리딘-2-카르복실레이트를 문헌[Atsushi Kittaka, Yuichi Sugano, Masami Otsuka and Masaji Ohno, Tetrahedron, Vol 44, No 10, p 2821 (1988) - 실시예 4, 인간-고안된 블레오마이신. 블레오마이신-Fe(II)-02 착체에 기초한 2산소 활성화 분자 및 DNA 분해 분자의 합성]에 기재된 절차에 의하여 생성하였다.
Figure 112009003649421-PCT00059
Figure 112009003649421-PCT00060
Figure 112009003649421-PCT00061
Figure 112009003649421-PCT00062
Figure 112009003649421-PCT00063
Figure 112009003649421-PCT00064
실시예 66
N'-(5-이소프로폭시-2H-피라졸-3-일)-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민(또한 N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)
에탄올(15 ㎖)중의 5-브로모-N'-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민(또한 5-브로모-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨; 0.12 g, 0.29 mmol)의 교반, 탈기된 용액에 10% 탄소상 팔라듐(12 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 수소 대기하에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 잔류물을 에탄올에 이어서 디클로로메탄/디메틸포름아미드의 혼합물로 세정하고, 마지막으로 메탄올성 암모니아 용액으로 세정하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 메탄올성 암모니아 용액으로 용출시키는 이소류트 SCX-3 컬럼을 사용하여 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표 4의 실시예 66을 얻었다(0.045 g, 46% 수율).
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 1.27 (6H, d), 2.20 (3H, s), 4.52-4.71 (3H, m), 5.21 (1H, s), 6.02 (1H, d), 6.17 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.91 (1H, d), 9.98 (1H, s), 11.81 (1H, s). MS: m/z 330 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-브로모-N'-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민(또한 5-브로모-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)을 하기와 같이 생성하였다:
a) 질소 대기하에서 무수 테트라히드로푸란(60 ㎖)중의 5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-아민(2.01 g, 14.2 mmol)의 용액에 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 무수 테트라히드로푸란(30 ㎖)중의 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(3.23 g, 14.2 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화시켰다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 물로 철저하게 분쇄시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 이를 밤샘 건조되도록 하여 5-브로모-2-클로로-N-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(1.645 g, 35% 수율)을 얻었다. MS: m/z 332 (MH+).
b) 2-메톡시에탄올(3 ㎖)중의 5-브로모-2-클로로-N-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(0.20 g, 0.6 mmol), N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]메탄아민 염산염(또한 N-메틸-1-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염으로도 공지됨; 0.116 g, 0.78 mmol) 및 디-이소프로필에틸아민(0.419 ㎖, 2.4 mmol)의 혼합물을 마이크로파에서 200℃에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트중의 50% 이소헥산의 혼합물로 용출시키는 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 5-브로모-N'-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민(또한 5-브로모-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)(0.125 g, 51% 수율)을 얻었다. MS: m/z 408 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-아민은 문헌[Sato, Tadahisa; Mizukawa, Hiroki; Kawagishi, Toshio. 사진 마젠타 커플링에 대한 중간체로서 3-알콕시-5-아미노-1H-피라졸의 제조. JP01013072]에 의하여 생성될 수 있다.
실시예 67
N-[(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-이소프로폭시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(또한 N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)
에탄올(15 ㎖)중의 5-브로모-N-[(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(또한 5-브로모-N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨; 0.152 g, 0.37 mmol)의 교반 탈기된 용액에 10% 탄소상 팔라듐(15 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 수소 대기하에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 잔류물 에탄올로 세정하고, 메탄올성 암모니아 용액으로 세정하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 메탄올성 암모니아 용액으로 용출시키는 이소류트 SCX-3 컬럼을 사용하여 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 잔류물을 얻었다. 그후, 고체를 1% 암모니아 용액을 포함하는 물중의 아세토니트릴 구배를 사용하는 정제용 HPLC로 다시 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표 4의 실시예 67을 얻었다(0.041 g, 31% 수율).
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 0.69-0.74 (2H, m), 0.94-1.00 (2H, m), 1.27 (6H, d), 1.90-2.01 (1H, m), 4.49-4.71 (3H, m), 5.28 (1H, s), 5.96-6.10 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.93 (1H, s), 10.00 (1H, s), 11.92 (1H, s). MS: m/z 356 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-브로모-N-[(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(또한 5-브로모-N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)을 하기와 같이 생성하였다:
a) 실시예 66b에 기재된 것과 유사한 반응으로, 5-브로모-2-클로로-N-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(0.30 g, 0.9 mmol)을 (3-시클로프로필이속사졸-5-일)메탄아민 염산염(또한 (3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염으로도 공지됨; 0.205 g, 1.17 mmol)과 반응시켜 5-브로모-N-[(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(또한 5-브로모-N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨; 0.176 g, 45% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 0.77 (2H, m), 1.05 (2H, m), 1.32 (6H, d), 2.01 (1H, m), 4.59 (2H, s), 4.71 (1H, m), 5.69 (1H, s), 6.12 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.17 (1H, s), 9.40 (1H,bs), 11.82 (1H, bs). MS: m/z 436 (MH+).
출발 물질로서 사용한 (3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염을 실시예 3에서와 같이 생성하였다.
실시예 68
N'-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)-6-메틸-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민(또한 6-메틸-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)
무수 1-메틸피롤리디논(2 ㎖)중의 4-클로로-6-메틸-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(또한 4-클로로-6-메틸-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민으로도 공지됨; 0.20 g, 0.84 mmol) 및 5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-아민(0.178 g, 1.26 mmol) 및 디옥산(0.42 ㎖)중의 4M 염화수소 용액의 혼합물을 110℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 방치한 후, 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2회). 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 오일을 디클로로메탄중의 2-4% 메탄올의 혼합물로 용출시키는 실리카상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 고체를 얻고, 이를 디에틸 에테르로 분쇄시켜 표 4의 실시예 68을 얻었다(0.039 g, 12% 수율).
1H NMR (500 ㎒, DMSO at 373K): 1.28 (d, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 4.58 (d, 2H), 4.64 (bs, 1H), 5.25 (bs, 1H), 5.41 (bs, 1H), 6.12 (s, 1H), 7.2 (bs, 1H), 9.33 (bs, 1H), 11.39 (bs, 1H). MS: m/z 344 (MH+).
출발 물질로서 사용한 4-클로로-6-메틸-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(또한 4-클로로-6-메틸-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민으로도 공지됨)을 하기와 같이 생성하였다:
a) (3-메틸이속사졸-5-일)메탄아민 염산염(또한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염으로도 공지됨; 2.09 g, 14.0 mmol)을 디글림(8 ㎖)에 용해시키고, 디-이소프로필에틸아민(2.43 ㎖)을 첨가하였다. 수 분후, 6-메틸-2-메틸설파닐-3H-피리미딘-4-온(2.0 g, 12.8 mmol)을 한꺼번에 첨가하고, 용액을 160℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 오렌지색 용액을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄에 용해하고, 디클로로메탄중의 2.5-20% 메탄올의 혼합물로 용출시키는 실리카상에서의 크로마토그래피로 직접 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 고체를 얻고, 이를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 6-메틸-2-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸아미노]-3H-피리미딘-4-온(0.914 g, 32% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO): 2.02 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 5.5 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.94 (bs, 1H), 10.8 (bs, 1H).
b) 6-메틸-2-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸아미노]-3H-피리미딘-4-온(또한 6-메틸-2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]-3H-피리미딘-4-온으로도 공지됨; 0.914 g, 4.15 mmol) 및 디-이소프로필에틸아민(0.938 ㎖, 5.4 mmol)의 혼합물을 톨루엔(5 ㎖)중에서 교반한 후, 옥시염화인(0.465 ㎖, 4.98 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고(2회), 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오렌지색 껌을 얻었다. 껌을 디에틸 에테르로 분쇄시켜 4-클로로-6-메틸-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(또한 4-클로로-6-메틸-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민으로도 공지됨; 0.728 g, 73% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO): 2.19 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.55 (d, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 8.09 (t, 1H). MS: m/z 239 (MH+).
5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-아민을 실시예 66에 기재된 바와 같이 하여 합성하였다.
실시예 69
N-[(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-이소프로폭시-2H-피라졸-3-일)-6-메틸-피리미딘-2,4-디아민(또한 N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-6-메틸-N'-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)
1-부탄올(5 ㎖)중의 2-클로로-N-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)-6-메틸-피리미딘-4-아민(0.214 g, 0.80 mmol), (3-시클로프로필이속사졸-5-일)메탄아민 염산염(또한 (3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염으로도 공지됨; 0.168 g, 0.96 mmol) 및 디-이소프로필에틸아민(0.18 ㎖, 1.04 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2 일 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 오렌지색 껌을 얻었다. 껌을 디클로로메탄중의 0-5% 메탄올의 혼합물로 용출시키는 실리카상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 고체를 얻고, 이를 디에틸 에테르로 분쇄하여 표 4의 실시예 69(0.118 g, 40% 수율)를 얻었다.
1H NMR (500㎒, DMSO 373K): 0.73 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.29 (d, 6H), 1.92 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 4.56 (d, 2H), 4.6 (s, 1H), 5.33 (bs, 1H), 5.96 (bs, 1H), 6.02 (s, 1H), 7.08 (bs, 1H), 9.2 (bs, 1H), 11.39 (bs, 1H). MS: m/z 370 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)-6-메틸-피리미딘-4-아민을 하기와 같이 생성하였다:
a) 에탄올(50 ㎖)중의 2,4-디클로로-6-메틸 피리미딘(1.16 g, 7.08 mmol), 5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-아민(1.0 g, 7.08 mmol) 및 탄산나트륨(0.826 g, 7.79 mmol)의 혼합물을 50℃에서 7 일 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에서 취한 후, 포화 중탄산나트륨 용액에 이어서 물로 세정한 후, 염수로 세정하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 오일을 이소헥산중의 25-60% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 2-클로로-N-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)-6-메틸-피리미딘-4-아민(0.214 g, 11% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400㎒, DMSO): 1.28 (d, 6H), 2.29 (s, 3H), 4.52 (bs, 1H), 5.6 (bs, 1H), 6.5-7.5 (bs, 1H), 10.08 (bs, 1H), 11.9 (bs, 1H). MS: m/z 268 (MH+).
출발 물질로서 사용한 (3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염을 실시예 3에서와 같이 생성하였다.
실시예 70
N'-(5-이소프로폭시-2H-피라졸-3-일)-6-메톡시-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민(또한 6-메톡시-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)
6-클로로-N'-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민(또한 6-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨; 0.140 g, 0.38 mmol)을 메탄올(3 ㎖)에 용해시키고, 나트륨 메톡시드(0.104 g, 1.92 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 1 시간 동안 Emrys Optimiser 마이크로파에서 가열하였다. 반응을 포화 염화암모늄 용액으로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2회). 유기 추출물을 물로 세정한 후, 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 오일을 디클로로메탄중의 0-5% 메탄올의 혼합물로 용출시키는 실리카상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 고체를 얻고, 이를 디에틸 에테르로 분쇄하여 표 4의 실시예 70(0.045 g, 32% 수율)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, DMSO 373K): 1.28 (d, 6H), 2.19 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.57 (d, 2H), 4.6 (bs, 1H), 5.21 (bs, 1H), 5.39 (bs, 1H), 6.12 (s, 1H), 7.35 (bs, 1H), 9.23 (bs, 1H), 11.35 (bs, 1H). MS: m/z 360 (MH+).
출발 물질로서 사용한 6-클로로-N'-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민(또한 6-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)을 하기와 같이 생성하였다:
a) 에탄올(20 ㎖)중의 2,4,6-트리클로로피리미딘(1.3 g, 7.08 mmol) 및 탄산나트륨(0.751 g, 7.08 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-아민(1.0 g, 7.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)에서 취하고, 물(50 ㎖)로 세정한 후, 염수(25 ㎖)로 세정하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 오일을 이소헥산중의 25-60% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 고체를 얻고, 이를 디에틸 에테르로 분쇄하여 2,6-디클로로-N-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(1.06 g, 52% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400㎒, DMSO 373K): 1.31 (d, 6H), 4.5 (bs, 1H), 5.62 (s, 1H), 7.19 (bs, 1H), 10.16 (bs, 1H), 11.72 (bs, 1H). MS: m/z 288 (MH+).
b) 2,6-디클로로-N-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(0.350 g, 1.21 mmol), (3-메틸이속사졸-5-일)메탄아민 염산염(또한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염으로도 공지됨; 0.361 g, 2.43 mmol) 및 디-이소프로필에틸아민(0.634 ㎖, 3.64 mmol)의 혼합물을 1-헥산올(5 ㎖)중에서 120℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)에 용해시킨 후, 물(20 ㎖)에 이어서 염수(20 ㎖)로 세정하였다. 유가 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 오일을 디클로로메탄중의 0-5% 메탄올의 혼합물로 용출시키는 실리카상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 고체를 얻고, 이를 디에틸 에테르로 분쇄하여 6-클로로-N'-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민(또한 6-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨; 0.140 g, 32% 수율)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, DMSO 373K): 1.26 (d, 6H), 2.18 (s, 3H), 4.55 (m, 3H), 5.47 (bs, 1H), 6.1-6.25 (m, 2H), 7.55 (bs, 1H), 9.5 (bs, 1H), 11.45 (bs, 1H). MS: m/z 364 (MH+).
실시예 71
N-[(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-이소프로폭시-2H-피라졸-3-일)-6-메톡시-피리미딘-2,4-디아민(또한 N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-6-메톡시-N'-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)
6-클로로-N-[(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(또한 6-클로로-N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨; 0.14 g, 0.35 mmol)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 70과 유사한 방법으로 생성하여 표 4의 실시예 71(0.067 g, 49% 수율)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, DMSO 373K): 0.72 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.28 (d, 6H), 1.94 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 4.55 (d, 2H), 4.62 (bs, 1H), 5.21 (bs, 1H), 5.39 (bs, 1H), 6.04 (s, 1H), 7.33 (bs, 1H), 9.34 (bs, 1H), 11.34 (bs, 1H). MS: m/z 386 (MH+).
출발 물질로서 사용한 6-클로로-N-[(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(또한 6-클로로-N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)을 하기와 같이 생성하였다:
a) 실시예 70b에 기재된 것과 유사한 반응으로, 2,6-디클로로-N-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 (3-시클로프로필이속사졸-5-일)메탄아민 염산염(또한 (3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염으로도 공지됨)과 반응시켜 6-클로로-N-[(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(또한 6-클로로-N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨; 0.14 g, 30% 수율)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, DMSO 373K): 0.72 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.29 (d, 6H), 1.94 (m, 1H), 4.55 (m, 3H), 5.4 (bs, 1H), 6.04-6.2 (m, 2H), 7.5 (bs, 1H), 9.6 (bs, 1H), 11.42 (bs, 1H). MS: m/z 390 (MH+).
출발 물질로서 사용한 (3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염을 실시예 3에서와 같이 생성하였다.
실시예 72
N'-(5-벤질옥시-1H-피라졸-3-일)-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민(또한 N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-페닐메톡시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)
2-메톡시에탄올(2 ㎖)중의 N-(5-벤질옥시-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-피리미딘-4-아민(0.045 g, 0.15 mmol), (3-메틸이속사졸-5-일)메탄아민 염산염(또한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염으로도 공지됨; 0.045 g, 0.3 mmol) 및 디-이소프로필에틸아민(0.078 ㎖, 0.45 mmol)의 혼합물을 160℃에서 1 시간 동안 Emrys Optimiser 마이크로파에서 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 1% 포름산을 모두 포함하는 물중의 아세토니트릴의 구배로 용출시키는 정제용 HPLC로 정제하여 표 4의 실시예 72를 포르메이트 염(0.008 g, 13% 수율)으로서 얻었다. MS: m/z 378 (MH+).
출발 물질로서 사용한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염을 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 N-(5-벤질옥시-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-피리미딘-4-아민을 하기와 같이 하여 생성하였다:
a) 에탄올(25 ㎖)중의 2,4-디클로로피리미딘(0.294 g, 2.0 mmol) 및 5-벤질옥시-1H-피라졸-3-아민(0.34 g, 1.8 mmol) 및 트리에틸아민(0.326 ㎖, 2.34 mmol)의 용액을 60℃에서 6 일 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(25 ㎖) 및 물(20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가 분획의 에틸 아세테이트(2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류 오일을 디클로로메탄중의 0-3% 메탄올의 혼합물로 용출시키는 실리카상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 N-(5-벤질옥시-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-피리미딘-4-아민(0.090 g, 17% 수율)을 얻었다. MS: m/z 302 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-벤질옥시-1H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 하여 얻었다:
i) 5-아미노-2H-피라졸-3-올(6.0 g, 60.6 mmol)의 용액을 디클로로메탄(75 ㎖)중에서 교반하였다. 트리페닐포스핀(19.06 g, 72.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5-10℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 <15℃로 유지하면서 디이소프로필아조디카르복실레이트(14.31 ㎖, 72.7 mmol)를 20 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 10℃에서 추가의 20 분 동안 유지하였다. 벤질 알콜(7.52 ㎖, 72.7 mmol)을 적가하고, 혼합물을 5-10℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온되도록 하고, 질소하에 60 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 1M 염산으로 추출하고(3회), 합한 추출물을 디클로로메탄(15 ㎖)으로 세정하였다. 수성 상을 중탄산나트륨(6.7 g)으로 염기화하고, 혼합물을 디클로로메탄(2×40 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 증발시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 디클로로메탄중의 0-3% 메탄올의 혼합물로 용출시키는 실리카상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 5-벤질옥시-1H-피라졸-3-아민(0.67 g, 6% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): 5.05 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.25-7.45 (m, 5H). MS: m/z 190 (MH+).
실시예 73
N'-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민(또한 N'-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)
실시예 72와 유사한 방법으로 2-클로로-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(0.052, 0.144 mmol)을 (3-메틸이속사졸-5-일)메탄아민 염산염(또한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염으로도 공지됨; 0.043 g, 0.29 mmol)과 반응시켜 생성하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 1% 암모니아를 포함하는 물중의 25-45% 아세토니트릴의 구배로 용출시키는 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 표 4의 실시예 73(0.022 g, 35% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 2.18 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 4.58 (d, J=5.6 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 6.02 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.43 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J=2.0 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.92 (d, J=5.5 Hz, 1H), 10.00 (s, 1H), 11.90 (s, 1H). MS: m/z 438 (MH+).
출발 물질로서 사용한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염을 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민을 하기와 같이 생성하였다:
a) 에탄올(15 ㎖)중의 2,4-디클로로피리미딘 (0.131 g, 0.88 mmol) 및 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-아민(0.20 g, 0.80 mmol) 및 트리에틸아민(0.224 ㎖, 1.6 mmol)의 용액을 60℃ 6 일 동안 가열하였다. 추가 부분의 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-아민(0.060 g, 0.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 추가의 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20 ㎖) 및 물(15 ㎖)사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(2×15 ㎖)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류 오일을 디클로로메탄중의 0-3% 메탄올의 혼합물로 용출시키는 실리카상에서의 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(0.053 g, 18% 수율)을 얻었다. MS: m/z 360 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 생성하였다:
i) 예를 들면 72i에 기재된 것과 유사한 반응으로, 5-아미노-2H-피라졸-3-올(3.0 g, 30.3 mmol)을 3,5-디메톡시벤질 알콜(6.12 g, 36.3 mmol)과 반응시켜 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-아민(0.615 g, 8% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO): 3.74 (s, 6H), 5.17 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.59 (s, 2H). MS: m/z 250 (MH+).
실시예 74
N'-[5-[(3-에틸페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
5-[(3-에틸페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민(153.5 ㎎, 0.71 mmol, 1 당량)을 출발 물질로 사용하고 그리고 정제에 1% 암모니아를 포함하는 물중의 아세토니트릴의 35-55% 구배를 사용한 것을 제외하고, 실시예 38와 유사한 방법으로 생성하였다. 표제 화합물을 고체로서 얻었다(47.7 ㎎, 17% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO): δ 1.19 (t, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.62 (q, 2H), 4.58 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 7.13-7.31 (m, 4H), 7.69 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 10.00 (s, 1H), 11.91 (s, 1H). MS: m/z 406 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-[(3-에틸페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 생성하였다:
a) 1M 보란·THF 착체(60 ㎖, 60 mmol, 3 당량)를, m-에틸벤조산(3 g, 19.98 mmol, 1 당량)을 포함하는 무수 테트라히드로푸란(50 ㎖)의 용액에 첨가하고, 실온에서 3 일간 교반하였다. 기체 발생이 중지될 때까지 메탄올을 적가하여 반응을 중지시켰다. 약간의 물을 첨가하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 백색 진류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물에 이어서 염수로 세정하였다. 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 (3-에틸페닐)메탄올을 황색 오일로서 얻었다(2.67 g, 98% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO): δ 1.18 (t, 3H), 2.60 (q, 2H), 4.47 (d, 2H), 5.09 (t, 1H), 7.05-7.16 (m, 3H), 7.23 (t, 1H).
b) 디클로로메탄(20 ㎖)중의 3-아미노-5-히드록시피라졸(1.62 g, 16.30 mmol, 1 당량)을 0℃로 냉각시켰다. 트리페닐포스핀을 반응 혼합물(5.145 g, 19.60 mmol, 1.2 당량)에 첨가하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트(3.86 ㎖, 19.60 mmol, 1.20)를 15 분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 0℃에서 60 분 동안 유지한 후(용액으로부터 베이지색 침전물이 생김), 디클로로메탄(20 ㎖)중의 (3-에틸페닐)메탄올(2.67 g, 19.60 mmol, 1.2 당량)을 적가하였다. 반응을 0℃에서 추가의 60 분 동안 유지한 후, 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 2M 수성 HCl로 3회 분배시켰다. 세정액을 합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리후, 산성층을 암모니아 첨가로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 2회 다시 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 5-[(3-에틸페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민을 황색 오일로서 얻었으며(540 ㎎), 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 75
N 4 -[5-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-1H-피라졸-3-일]-N 2 -[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민(또한 N'-[5-(1-메톡시프로판-2-일옥시)-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)
2-클로로-N-[5-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(55 ㎎, 0.194 mmol) 및 [(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]아민·HCl(또한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염으로도 공지됨; 58 ㎎, 0.388 mmol)을 2-메톡시에탄올(2 ㎖)중의 DIPEA(102 ㎕, 0.582 mmol)와 함께 마이크로파 반응기에서 160℃에서 30 분의 초기 기간 동안 그후 추가의 추가의 20 분 동안 가열하였다. 용액을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 H2O+0.2% TFA중의 5-50% MeCN의 구배를 사용하는 역상 산성 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 수성 NaHCO3로 중화시키고, 진공하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트(3×15 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 껌 형태의 잔류물을 에테르 및 헥산의 혼합물로 분쇄시켜 생성물을 결정화시키고, 용매를 증발시키고, 생성물을 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(30 ㎎, 43% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 1.24 (d, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.30 (s, 3H-물 피이크에 의하여 분명하지 않음), 3.36-3.54 (m, 2H), 4.58 (d, 2H), 4.62-4.76 (m, 1H), 5.23 (bs, 1H), 6.04 (bs, 1H), 6.16 (s, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.90 (d, 1H), 9.97 (bs, 1H), 11.86 (bs, 1H). MS: m/z 360 (MH+).
출발 물질로서 사용한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염을 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-[5-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민을 하기와 같이 생성하였다:
a) 3-아미노-5-히드록시피라졸(1 g, 10.09 mmol)을 디클로로메탄(15 ㎖)중에서 질소하에 교반하였다. 트리페닐포스핀(3.18 g, 12.11 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 얼음-배쓰중에서 냉각시켰다. 디이소프로필아조디카르복실레이트(2.38 ㎖, 12.11 mmol)를 약 15 분(온도 <15℃)의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 얼음-배쓰중에서 1 시간 동안 교반하였다. 1-메톡시-2-프로판올(1.19 ㎖, 12.11 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 1 시간에 걸쳐 가온되도록 하고, 질소하에 3 일 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 여과하여 일부 용해되지 않은 고체를 제거하고, 디클로로메탄으로 세정하였다. 여과액을 2M HCl(수성)(2×10 ㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 디클로로메탄(10 ㎖)으로 세정하였다. 수성 상을 고체 NaHCO3로 염기성으로 만들고, 디클로로메탄(3×10 ㎖)으로 다시 추출하였다. 염기성 수성 상을 무수 상태로 증발시키고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 여과하여 무기물을 제거하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 고체를 수성 상으로부터 여과하고, 수성 상을 수성 Na2CO3에 다시 용해시킨 후, 에틸 아세테이트로 다시 추출하고, 수성상의 pH 를 pH 7-8로 조절하고, 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출액 및 세정액을 합하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물인 5-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-1H-피라졸-3-아민을 오렌지색/갈색 오일로서 얻었다(0.60 g, 35%).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 1.18 (d, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.31-3.48 (m, 2H), 4.52-4.64 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.86 (bs, 2H), 10.34 (bs, 1H). MS: m/z 172 (MH+).
b) 5-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-1H-피라졸-3-아민(0.41 g, 2.39 mmol)을 에탄올(30 ㎖)중에서 질소하에 교반하였다. 트리에틸아민(0.668 ㎖, 4.79 mmol)을 첨가한 후, 2,4-디클로로피리미딘(357 ㎎, 2.39 mmol)을 첨가하였다. 용액을 65℃에서 3 일 동안 가열하였다. 용액을 냉각되도록 하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄중의 0-3% 메탄올로 용출시키는 20 g 실리카 이소류트 컬럼으로 정제하여 생성물인 2-클로로-N-[5-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민을 담황색 고체로서 얻었다(114 ㎎, 17% 수율). MS: m/z 282 (M-H).
실시예 76
N 2 -[(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메틸]-N 4 -[5-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민(또한 N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-(1-메톡시프로판-2-일옥시)-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민으로도 공지됨)
2-클로로-N-[5-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(55 ㎎, 0.194 mmol) 및 1-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)메탄아민·HCl(또한 (3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염으로도 공지됨; 51 ㎎, 0.291 mmol)을 2-메톡시에탄올(2 ㎖)중의 DIPEA(102 ㎕, 0.582 mmol)와 함께 마이크로파 반응기에서 160℃에서 40 분 동안 가열한 후, 추가의 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 H2O+1% NH4OH (수성)중의 20-40% MeCN의 구배를 사용하는 역상 염기성 정제용 HPLC로 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 껌을 얻고, 에테르 및 헥산으로 분쇄하여 생성물을 결정화시켰다. 용매를 증발시키고, 고체 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(27 ㎎, 36%).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 0.64-0.77 (m, 2H), 0.91-1.03 (m, 2H), 1.24 (d, 3H), 1.89-2.02 (m, 1H), 3.30 (s, 3H-물 피이크에 의하여 불분명함), 3.38-3.55 (m, 2H), 4.56 (d, 2H), 4.64-4.77 (m, 1H), 5.22 (bs, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.06 (s, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.91 (d, 1H), 9.98 (bs, 1H), 11.87 (bs, 1H). MS: m/z 386 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-[5-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민을 실시예 75a에서와 같이 하여 생성하였다.
3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염을 실시예 3에서와 같이 하여 합성하였다.
실시예 77
에틸 5-[[[4-[(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복실레이트
마이크로파 시험관중에서 2-메톡시에탄올(15 ㎖)중에서 2-클로로-N-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(0.741 g, 2.92 mmol,1.00 당량)의 용액에 에틸 5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복실레이트·TFA 염(1.005 g, 3.52 mmol, 1.2 당량)에 이어서 DIPEA(1.27 ㎖, 7.30 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 200℃로 45 분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄을 용해시키고, 물에 이어서 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 진공하에서 감소시켜 0.939 g 갈색 껌을 얻었다. 잔류물을 이소헥산/에틸 아세테이트(50/50)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 진공하에서 감소시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(311 ㎎, 28% 수율).
1H NMR (500.133 ㎒, d4 아세트산): δ 1.25-1.32 (9H, m), 4.35 (2H, q), 4.55-4.60 (1H, m), 4.70 (2H, s), 5.38 (1H, s), 6.13 (1H, d), 6.59 (1H, s), 7.88 (1H, d). MS: m/z 388 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 하기와 같이 생성하였다:
2,4-디클로로피리미딘(10.051 g, 67.0 mmol, 1 당량) 및 3-이소프로폭시-1H-피라졸-5-아민(10.0 g, 70.0 mmol, 1.05 당량)을 에탄올(100 ㎖)중에서 함께 혼합하고, 60℃에서 질소 대기하에 5 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)에 용해시키고, 물(200 ㎖)로 2회에 이어서 염수(100 ㎖)로 세정하였다. 에틸 아세테이트 층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 감소시켜 미정제 담황색 오일을 17.1 g 얻었다. 디클로로메탄 95% 및 메탄올 5% 내지 디클로로메탄 90% 및 메탄올 10%의 혼합물로 용출시키는 실리카를 사용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 유상 고체(13.7 g)를 얻었다. 유상 고체를 고온의 디에틸 에테르(100 ㎖)에 용해시켰다. 정치시키면, 백색 고체를 결정화시키고, 여과하고, 에테르(10 ㎖)로 세정하고, 건조시켜 불순물인 백색 결정질 고체를 얻었다. 여과액을 진공하에서 감소시키고, 디에틸 에테르중의 50% 고온의 메탄올의 혼합물에 용해시켰다. 다시 고체를 결정화시키고, 이를 여과하고, 디에틸 에테르(100 ㎖)중의 50% 메탄올의 혼합물로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(5.003 g, 29% 수율).
1H NMR (500.133 ㎒, d4 아세트산) δ 1.31 (6H, d), 4.47-4.54 (1H, m), 5.61 (1H, s), 6.97 (1H, d), 8.10 (1H, d). MS: m/z 254 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복실레이트는 문헌[Barlaam, Bernard; Pape, Andrew; Thomas, Andrew. 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1)의 조정제로서 피리미딘 유도체의 제조. WO2003048133]에 기재된 방법에 의하여 생성될 수 있다.
실시예 78
5-[[[4-[(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드
에탄올(15 ㎖)중의 5-[[[5-브로모-4-[(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드(140 ㎎, 0.32 mmol)의 교반 탈기된 용액에 Pd/C 촉매(14 ㎎)를 첨가하였다. 수소 기체를 풍선에 의하여 투입하고, 혼합물을 실온에서 30 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에탄올에 이어서 메탄올성 암모니아로 세정하였다. 여과액을 진공하에 증발시키고, SCX 컬럼에 넣고, 유리 염기를 메탄올성 암모니아 용액으로 세정하였다. 이 용액을 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다(110 ㎎, 99%).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 1.26 (6H, d), 4.67 (3H, s), 5.22 (1H, s), 6.04 (1H, d), 6.56 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.91 (1H, d), 8.04 (1H, s), 9.98 (1H, s), 11.8 (1H, s). MS: m/z 359.5 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-[[[5-브로모-4-[(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드를 하기와 같이 생성하였다:
5-브로모-2-클로로-N-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(0.30 g, 0.90 mmol), 5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드·TFA 염(0.299 g, 1.17 mmol), DIPEA(628 ㎕, 3.6 mmol) 및 2-메톡시에탄올(4 ㎖)을 첨가하고, 마이크로파에서 200℃에서 30 분 동안 반응시켰다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 진공하에서 증발시켜 담황색 고체를 얻었다(0.166 g, 42%).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 1.32 (6H, d), 4.65-4.75 (3H, m), 5.70 (1H, s), 6.63 (1H, bs), 7.81 (1H, s), 8.10 (2H, bs), 8.18 (1H, s), 9.43 (1H, bs), 11.80 (1H, bs). MS: m/z 439 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-브로모-2-클로로-N-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 하기와 같이 생성하였다:
무수 THF(60 ㎖)중의 3-이소프로폭시-1H-피라졸-5-아민(또한 5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-아민으로도 공지됨; 2.005 g, 14.2 mmol)의 용액에 질소하에 트리에틸아민(2.37 ㎖, 17 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 무수 THF(30 ㎖)중의 2,4-디클로로-5-브로모피리미딘(3.23 g, 14.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반되도록 하였다. 그후, 혼합물을 진공하에서 증발시켜 황색 고체를 얻고, 이를 에틸 아세테이트로 결정화시키고, 여과하고, 고 진공하에서 건조시켜 담황색 고체를 얻었다. 고체를 물로 철저히 세정하고, 여과하였다. 생성물을 밤새 건조되도록 하였다(1.645 g, 35%). MS: m/z 332 (MH+).
5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-아민을 실시예 66에서와 같이 하여 합성하였다.
출발 물질로서 사용한 5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드는 출발 물질로서 2-옥소아세트아미드를 사용한 것을 제외하고 실시예 32에서의 (3-피리미딘-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 생성하여 얻었다.
실시예 79
N-메틸-5-[[[4-[(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드
시험관에 에틸 5-[[[4-[(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복실레이트(100 ㎎, 0.26 mmol)에 이어서 메탄올중의 2M 메틸아민(4.00 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 흔들었다. 그후, 혼합물을 농축시켜 황색 껌을 얻었다. 이러한 껌을 DMF(4 ㎖)에 용해시키고, H2O+1% NH4OH중의 15-35% MeCN의 구배를 사용하는 염기성 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(57 ㎎, 59% 수율).
1H NMR (500.133 ㎒, DMSO) δ 1.27 (6H, d), 2.78 (3H, s), 4.68 (3H, m), 5.28 (1H, s), 6.08 (1H, s), 6.51 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.88 (1H, d), 8.15 (1H, s), 9.43 (1H, s), 11.41 (1H,s). MS: m/z 373 (MH+)
5-[[[4-[(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복실레이트를 실시예 77에 기재된 바와 같이 하여 합성하였다.
실시예 80
N,N-디메틸-5-[[[4-[(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드
시험관에 에틸 5-[[[4-[(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복실레이트(62 ㎎, 0.16 mmol)에 이어서 33% 무수 에탄올(4 ㎖)중의 디메틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 75℃로 3 시간 동안 가열하였다. 그후, 혼합물을 진공하에서 감소시켜 황색 껌을 얻었다. 이러한 껌을 DMF(4 ㎖)에 용해시키고, H2O+1% NH4OH중의 15-35% MeCN의 구배를 사용한 염기성 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 진공하에서 감소시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(13 ㎎ 21% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 1.27 (6H, d), 2.99 (3H, s), 3.05 (3H, s), 4.68 (3H, d), 5.28 (1H, s), 6.05 (1H, s), 6.48 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.91 (1H, d), 10.09 (1H, s), 11.85 (1H, s). MS: m/z 387 (MH+)
5-[[[4-[(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복실레이트를 실시예 77에 기재된 바와 같이 하여 합성하였다.
실시예 81
N'-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)-N-[(3-피리미딘-5-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
마이크로파 시험관중에서 2-메톡시에탄올(3 ㎖)중의 2-클로로-N-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(100 ㎎, 0.39 mmol, 1 당량)의 용액에 (3-피리미딘-5-일-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민·TFA 염(117 ㎎, 0.40 mmol, 1.02 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 200℃로 30 분 동안 마이크로파에서(Smith Synthesiser) 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 5 g 이소류트 SCX-3 컬럼에 가하였다. 화합물을 메탄올성 암모니아로 세정하고, 진공하에서 감소시켜 갈색 껌을 얻었다. 껌을 4 ㎖ DMF에 용해시키고, H2O+1% NH4OH중의 15-30% MeCN의 구배를 사용하는 염기성 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 진공하에서 감소시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다(50 ㎎, 33% 수율).
1H NMR (500.133 ㎒, DMSO): δ 1.27 (6H, d), 4.60-4.75 (3H, m), 5.40 (1H, bs), 6.16 (1H, bs), 6.97 (1H, s), 7.48 (1H, bs), 7.96 (1H, s), 9.17 (2H, s), 9.24 (1H, s), 9.49 (1H, bs), 11.45 (1H, bs). MS: m/z 394 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 실시예 77에서와 같이 생성하였다.
(3-피리미딘-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민·TFA 염을 실시예 32에 기재된 바와 같이 하여 합성하였다.
실시예 82
N'-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)-N-[(3-피리미딘-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
마이크로파 시험관중에서 2-메톡시 에탄올(3 ㎖)중의 2-클로로-N-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(0.1 g, 0.39 mmol)의 용액에 (3-피리미딘-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민·TFA 염(0.137 g, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 200℃로 30 분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 그후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, SCX-3 컬럼을 사용한 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물을 메탄올성 암모니아로 세정하여 갈색 타르를 얻고, 이를 DCM/MeOH(95%/5%)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 진공하에서 감소시켜 갈색 껌을 얻었다. 껌을 4 ㎖ DMF에 용해시키고, H2O+1% NH4OH중의 15-35% MeCN의 구배를 사용하는 염기성 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 진공하에서 감소시켜 표제 생성물(0.034 g, 22%)을 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 1.26 (6H, d), 4.57-4.77 (3H, m), 5.23 (1H, s), 6.06 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.61 (1H, t), 7.79 (1H, s), 7.92 (1H, d), 8.96 (2H, d), 9.94 (1H, s), 11.87 (1H, s). MS: m/z 394 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 실시예 77에서와 같이 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 (3-피리미딘-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민·TFA 염을 실시예 81에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
실시예 83
N-[[3-(옥솔란-3-일)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민
마이크로파 시험관중에서 2-메톡시 에탄올(3 ㎖)중의 2-클로로-N-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(100 ㎎, 0.39 mmol, 1 당량)의 용액에 [3-(옥솔란-3-일)-1,2-옥사졸-5-일]메탄아민(150 ㎎, 0.89 mmol, 2.3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 200℃로 45 분 동안 마이크로파(Smith Synthesiser)에서 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 5 g 이소류트 SCX-3 컬럼에 가하였다. 화합물을 메탄올성 암모니아를 세정하고, 진공하에서 감소시켜 껌을 얻었다. 껌을 4 ㎖ DMF에 용해하고, H2O+1% NH4OH중의 20-40% MeCN의 구배를 사용하는 염기성 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 진공하에서 감소시켜 표제 화합물을 옅은 오렌지색 고체로서 얻었다(42 ㎎, 28% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO): δ 1.27 (6H, d), 1.93-2.01 (1H, m), 2.22-2.31 (1H, m), 3.35-4.01 (5H, m), 4.51-4.73 (3H, m), 5.19 (1H, s), 6.04 (1H, s), 6.29 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.93 (1H, s), 9.97 (1H, s), 11.87 (1H, s). MS: m/z 386 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 실시예 77에서와 같이 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 [3-(옥솔란-3-일)-1,2-옥사졸-5-일]메탄아민은 출발 물질로서 옥솔란-3-카르브알데히드를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 32의 (3-피리미딘-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 생성하였다. 최종 수율은 86%이다.
실시예 84
N-[[3-(옥솔란-2-일)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민
마이크로파 시험관중에서 2-메톡시 에탄올(3 ㎖)중의 2-클로로-N-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(100 ㎎, 0.39 mmol, 1 당량)의 용액에 [3-(옥솔란-2-일)-1,2-옥사졸-5-일]메탄아민(150 ㎎, 0.89 mmol, 2.3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 200℃로 45 분 동안 마이크로파(Smith Synthesiser)에서 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올에 용해하고, 5 g 이소류트 SCX-3 컬럼에 가하였다. 화합물을 메탄올성 암모니아로 세정하고, 진공하에서 감소시켜 껌을 얻었다. 껌을 4 ㎖ DMF에 용해시키고, H2O+1% NH4OH중의 20-40% MeCN의 구배를 사용한 염기성 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 진공하에서 감소시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다(18 ㎎, 12% 수율).
1H NMR (500.133 ㎒, d4 아세트산): δ 1.27 (6H, d), 1.90-1.93 (3H, m), 2.15-2.23 (1H, m), 3.72-3.78 (1H, m), 3.80-3.86 (1H, m), 4.52-4.57 (1H, m), 4.61 (2H, s), 4.84-4.88 (1H, m), 5.42 (1H, s), 6.14 (1H, d), 6.21 (1H, s), 7.86 (1H, d). MS: m/z 386 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 실시예 77에서와 같이 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 [3-(옥솔란-2-일)-1,2-옥사졸-5-일]메탄아민은 출발 물질로서 옥솔란-2-카르브알데히드를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 32의 (3-피리미딘-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 85
N-[[3-(옥산-4-일)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민
마이크로파 시험관중에서 2-메톡시 에탄올(3 ㎖)중의 2-클로로-N-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(100 ㎎, 0.39 mmol, 1 당량)의 용액에 [3-(옥산-4-일)-1,2-옥사졸-5-일]메탄아민(113 ㎎, 0.62 mmol, 1.6 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 200℃로 45 분 동안 마이크로파(Smith Synthesiser)에서 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 5 g 이소류트 SCX-3 컬럼에 가하였다. 화합물을 메탄올성 암모니아로 세정하고, 진공하에서 감소시켜 껌을 얻었다. 껌을 4 ㎖ DMF에 용해시키고, H2O+1% NH4OH중의 20-40% MeCN의 구배를 사용하는 염기성 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 진공하에서 감소시켜 표제 화합물을 옅은 크림색 고체로서 얻었다(35 ㎎, 22% 수율).
1H NMR (500.133 ㎒, d4 아세트산): δ 1.27 (6H, d), 1.62-1.71 (2H, m), 1.77-1.83 (2H, m), 2.88-2.97 (1H, m), 3.39-3.46 (2H, m), 3.84-3.89 (2H, m), 4.55-4.62 (3H, m), 5.39 (1H, s), 6.11 (1H, d), 6.21 (1H, s), 7.88 (1H, d). MS: m/z 400 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 실시예 77에서와 같이 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 [3-(옥산-4-일)-1,2-옥사졸-5-일]메탄아민은 옥산-4-카르브알데히드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 32에서 (3-피리미딘-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 하여 생성하였다.
실시예 86
N'-(5-에톡시-1H-피라졸-3-일)-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
에탄올(5 ㎖)중의 3-에톡시-5-아미노피라졸(또한 5-에톡시피라졸-3-아민으로도 공지됨; 0.21 g, 1.65 mmol) 및 4-클로로-2-(5-아미노메틸-3-메틸이속사졸)피리미딘(또한 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민으로도 공지됨; 0.371 g, 1.65 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 하고, 에탄올로 희석하고, 여과하였다. 여과한 고체를 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 수성 암모니아 용액의 혼합물에 용해시키고, 물(1% 암모니아 포함)중의 아세토니트릴 구배로 용출하는 역상 정제용 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 진공하에서 농축하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 진공하에서 실온에서 건조시켜 표제 화합물(0.118 g, 23% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300㎒,DMSO+아세트산): δ 7.89 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.32 (br s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.08 (q, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.29 (t, 3H). MS: m/z 316 (MH+).
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
3-에톡시-5-아미노피라졸(또한 5-에톡시피라졸-3-아민으로도 공지됨)은 문헌[Kawagishi, Toshio; Sato, Tadahisa. 사진 커플러 및 약물용 물질로서 3-알콕시-5-아미노피라졸의 제조. JP63250368]에 기재되어 있다.
실시예 87
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[(3-모르폴린-4-일페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민
5-[(3-모르폴린-4-일페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-아민(182 ㎎, 0.66 mmol, 1 당량)을 출발 물질로 사용하고 그리고 정제하기 위하여 1% 암모니아를 포함하는 물중의 아세토니트릴의 25-45% 구배를 사용한 것을 제외하고, 실시예 11과 유사한 방법으로 생성하였다. 표제 화합물을 고체로서 얻었다(28.4 ㎎, 9.3% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO): δ 2.19 (s, 3H), 3.11 (t, 4H), 3.74 (t, 4H), 4.58 (d, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 6.05 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 9.96 (s, 1H), 11.92 (s, 1H). MS: m/z 463 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-[(3-모르폴린-4-일페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-아민은 실시예 74a에서의 5-[(3-에틸페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민과 유사한 방식으로 생성하였으며, 그 다음 단계에서 미정제 상태로 사용하였다.
실시예 88
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[(3-메틸설포닐옥시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민
5-[(3-메틸설포닐옥시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민(80 ㎎, 0.28 mmol, 1 당량)을 출발 물질로 사용하고 그리고 정제하기 위하여 1% 암모니아를 포함하는 물중의 아세토니트릴의 15-35% 구배를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 38과 유사한 방법으로 생성하였다. 표제 화합물을 고체로서 얻었다(37.5 ㎎, 29% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO): δ 2.19 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.58 (d, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 6.03 (d, 1H), 6.17 (s, 1H), 7.26-7.58 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 10.03 (s, 1H), 11.95 (s, 1H). MS: m/z 472 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-[(3-메틸설포닐옥시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민은 실시예 74a에서의 5-[(3-에틸페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민과 유사한 방식으로 (3-메틸설포닐옥시페닐)메탄올로부터 생성하였다. 맑은 필름으로서 분리하였다(80 ㎎, 9% 수율) MS: m/z 284 (MH+).
실시예 89
t-부틸 N-[3-[[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]옥시메틸]페닐]카르바메이트
3-[[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]옥시메틸]벤조산(70 ㎎, 0.17 mmol, 1 당량), 디페닐포스포릴 아지드(40 ㎕, 0.18 mmol, 1.1 당량) 및 디이소프로필에틸아민(23 ㎕, 0.18 mmol, 1.1 당량)를 t-부탄올(3 ㎖)에 용해시키고, 150℃로 20 분 동안 가열하였다. 그후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물 염기성 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜 표제 화합물(14 ㎎, 17%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 1.48 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 4.58 (d, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.17 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 9.34 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 11.91 (s, 1H). MS: m/z 493 (MH+).
3-[[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]옥시메틸]벤조산은 실시예 98에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
실시예 90
[3-[[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]옥시메틸]페닐]-모르폴린-4-일-메타논
DMF(4 ㎖)중의 3-[[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]옥시메틸]벤조산(60 ㎎, 0.14 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 HATU(60 ㎎, 0.16 mmol, 1.1 당량)에 이어서 모르폴린(25 ㎎, 0.29 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응을 24 시간 동안 실온에서 교반한 후, 농축시키고, 잔류물을 물(10 ㎖) 및 에틸 아세테이트(10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 각각의 경우에서, 유기 층을 분리하고, 물(2×10 ㎖), 포화 NaHCO3(2×10 ㎖), 염수(2×10 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용액을 농축시켜 표제 화합물(22 ㎎, 32%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ DMSO) δ 2.24 (s, 3H), 3.61-3.68 (m, 8H), 4.63 (d, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.36 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.49-7.59 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 10.07 (s, 1H), 11.98 (s, 1H). MS: m/z 491 (MH+).
3-[[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]옥시메틸]벤조산을 실시예 98에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
실시예 91
N-메틸-3-[[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]옥시메틸]벤즈아미드
출발 물질로서 메틸아민 염산염(20 g, 0.29 mmol, 2 당량) 및 디이소프로필에틸아민(50 ㎕, 0.29 당량, 2 당량)을 사용하여 실시예 90과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물(45 ㎎, 74%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.24 (s, 3H), 2.84 (d, 3H), 4.63 (d, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.36 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.96 (s, 2H), 8.49 (d, 1H), 10.06 (s, 1H), 11.98 (s, 1H). MS: m/z 435 (MH+).
실시예 92
3-[[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-2H-피라졸-3-일]옥시메틸]벤조니트릴 염산염
출발 물질로 3-[(5-아미노-2H-피라졸-3-일)옥시메틸]벤조니트릴(77 ㎎, 0.36 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 46과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물(27 ㎎, 17% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.19 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.75-7.93 (m, 4H). MS: m/z 403 (MH+).
출발 물질로서 사용한 3-[(5-아미노-2H-피라졸-3-일)옥시메틸]벤조니트릴을 하기와 같이 생성하였다:
a) 3-아미노-5-히드록시피라졸(2 g, 20.18 mmol, 1 당량) 및 트리페닐포스핀(6.36 g, 24.22 mmol, 1.2 당량)을 DCM(20 ㎖)중에서 30 분 동안 교반하였다. 그후, 온도를 물 배쓰로 20℃ 이하로 유지하면서 DIAD(4.77 ㎖, 24.22 mmol, 1.2 당량)를 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물 추가의 45 분 동안 교반하였다. DCM(10 ㎖)중의 3-시아노벤질 알콜(3.23 g, 24.22 mmol, 1.2 당량)의 용액을 서서히 첨가하고, 반응은 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 그후, 고체를 여과하고, 용액을 2M HCl 용액(3×30 ㎖)으로 추출하였다. 수성 층을 디에틸 에테르(2×30 ㎖)로 역추출한 후, 수산화암모늄을 사용하여 pH 9로 염기성으로 만들고, 혼합물을 냉각하여 강한 발열 반응을 막았다. 용액을 DCM(3×30 ㎖)으로 추출하고, 유기 분획을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜 3-[(5-아미노-2H-피라졸-3-일)옥시메틸]벤조니트릴을 무색 껌으로서 얻었다(321 ㎎, 7%). MS: m/z 215 (MH+).
실시예 93
N'-[5-[(3-클로로페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민 염산염
출발 물질로 5-[(3-클로로페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-아민(80 ㎎, 0.36 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 46과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물(42 ㎎, 26% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.19 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.37-7.42 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.92 (d, 1H). MS: m/z 412 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-[(3-클로로페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-아민은 출발 물질로 (3-클로로페닐)메탄올(3.75 g, 26.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 92a)와 유사한 방법을 사용하여 5-[(3-클로로페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-아민(179 ㎎, 4%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 4.75 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 10.43 (s, 1H). MS: m/z 224 (MH+).
실시예 94
N'-[5-[(3-플루오로페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민 염산염
5-[(3-플루오로페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-아민(74 ㎎, 0.36 mmol)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 46과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물(73 ㎎, 47% 수율)을 생성하였다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.19 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.12-7.19 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.91 (d, 1H). MS: m/z 396 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-[(3-플루오로페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-아민은 출발 물질로 (3-플루오로페닐)메탄올(3.3 g, 26.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 92a)와 유사한 방법을 사용하여 생성하여 5-[(3-플루오로페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-아민(428 ㎎, 10%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 4.76 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 1H), 10.41 (s, 1H). MS: m/z 208 (MH+).
실시예 95
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민 염산염
출발 물질로 5-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-1H-피라졸-3-아민(92 ㎎, 0.36 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 46과 유사한 방법을 사용하여 생성하여 표제 화합물(29 ㎎, 17% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.18 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.61-7.75 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.90 (d, 1H). MS: m/z 446 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-1H-피라졸-3-아민은 출발 물질로 [3-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올(4.63 g, 26.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 92a)와 유사한 방법을 사용하여 생성하여 5-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-1H-피라졸-3-아민(121 ㎎, 2.4%)을 회백색 고체로서 얻었다. MS: m/z 258 (MH+).
실시예 96
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민 염산염
출발 물질로 5-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-1H-피라졸-3-아민(77 ㎎, 0.36 mmol)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 46과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물(58 ㎎, 38% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.18 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.91 (d, 1H). MS: m/z 445 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-1H-피라졸-3-아민은 출발 물질로 [4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올(4.27 g, 24.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 92a)와 유사한 방법을 사용하여 5-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-1H-피라졸-3-아민(177 ㎎, 3.4%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 4.77 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 10.42 (s, 1H). MS: m/z 258 (MH+).
실시예 97
메틸 3-[[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]옥시메틸]벤조에이트 염산염
출발 물질로 메틸 3-[(5-아미노-1H-피라졸-3-일)옥시메틸]벤조에이트(500 ㎎, 2.02 mmol)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 46과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물(320 ㎎, 44% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.18 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.89-7.94 (m, 2H), 8.03 (s, 1H). MS: m/z 436 (MH+).
출발 물질로서 사용한 메틸 3-[(5-아미노-1H-피라졸-3-일)옥시메틸]벤조에이트는 출발 물질로 메틸 3-(히드록시메틸)벤조에이트(4.5 g, 27.1 mmol)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 92a)와 유사한 방법을 사용하여 메틸 3-[(5-아미노-1H-피라졸-3-일)옥시메틸]벤조에이트(602 ㎎, 9%)를 갈색 껌으로서 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 3.86 (s, 3H), 4.77 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 10.42 (s, 1H) MS: m/z 248 (MH+).
메틸 3-(히드록시메틸)벤조에이트를 하기와 같이 생성하였다:
모노-메틸이소프탈레이트(8 g, 44.4 mmol, 1 당량)를 테트라히드로푸란(250 ㎖)에 실온에서 용해하였다. 1.0M 보란-THF 용액(222 ㎖, 222 mmol, 5 당량)을 서서히 첨가하고, 용액을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그후, 메탄올(30 ㎖)을 서서히 첨가하고, 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 이를 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 10% 수성 수산화암모늄 용액 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2×50 ㎖)로 세정하고, 유기층을 합하고, 10% 수산화암모늄 수용액(2×50 ㎖), 2M 염산(2×50 ㎖), 물(2×50 ㎖), 염수(2×50 ㎖)으로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용액을 농축시켜 메틸 3-(히드록시메틸)벤조에이트를 무색 오일로서 얻었다(6.2 g, 84%).
1H NMR (400.132 ㎒, DMSO) δ 3.86 (s, 3H), 4.58 (d, 2H), 5.33 (t, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.96 (s, 1H). MS: N/A
실시예 98
3-[[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]옥시메틸]벤조산
3-[[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]옥시메틸]벤조에이트 염산염(30 ㎎, 0.063 mmol, 1 당량)을 2M 수산화나트륨 용액(2 ㎖)에 용해시키고, 메탄올 1 방울을 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 20 분 동안 가열하였다. 그후, 반응을 약 10℃로 냉각시키고, 2M 염산으로 중화시켰다. 침전물을 여과하고, 저온수로 세정한 후, 건조시켜 3-[[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]옥시메틸]벤조산을 백색 고체로서 얻었다(14 ㎎, 52%)
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.17 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.38 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.87-7.91 (m, 2H), 8.01 (s, 1H)
3-[[5-[[2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]피리미딘-4-일]아미노]-1H-피라졸-3-일]옥시메틸]벤조에이트를 실시예 97에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
실시예 99
N'-[5-[(4-에톡시-3-메톡시페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
5-[(4-에톡시-3-메톡시페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-아민(87 ㎎, 0.33 mmol), 4-클로로-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(또한 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민으로도 공지됨; 75 ㎎, 0.33 mmol) 및 에탄올(3 ㎖)의 혼합물을 80℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 감압하에 증발시킨 후, 미정제 생성물을 암모니아/메탄올/DCM(2:8:90)중에서 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 회백색 고체를 얻고, 이를 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 물중의 아세토니트릴의 25-45% 구배를 사용하는 역상 정제용 HPLC(산성)으로 추가로 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(11 ㎎, 7%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t), 2.18 (3H, s), 3.36 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.94 (2H, q), 4.64-4.66 (2H, m), 6.17 (1H, s), 6.43 (2H, s), 6.77-6.79 (1H, m), 6.93-6.94 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.48 (1H, d), 8.08 (1H, d), 9.56 (1H, s). MS: m/z 452 (MH+).
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 5-[(4-에톡시-3-메톡시페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-아민은 출발 물질로서 3-메톡시-4-에톡시벤질알콜(4.74 g, 26 mmol)을 사용하여 실시예 82a)와 유사한 절차를 사용하여 생성하였다. 5-[(4-에톡시-3-메톡시페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-아민을 고체로서 얻었다(90 ㎎, 1.3%). MS: m/z 264 (MH+).
실시예 100
N'-[5-[(4-플루오로-3-메톡시페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민 염산염
출발 물질로 5-[(4-플루오로-3-메톡시페닐)메톡시]-N-메틸-1H-피라졸-3-아민(85 ㎎, 0.36 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 46과 유사한 방법을 사용하여 생성하여 표제 화합물(55 ㎎, 33% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.18 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.97-7.03 (m, 1H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.91 (d, 1H). MS: m/z 426 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-[(4-플루오로-3-메톡시페닐)메톡시]-N-메틸-1H-피라졸-3-아민은 출발 물질로 메틸(4-플루오로-3-메톡시페닐)메탄올(3.79 g, 24.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 92a)와 유사한 방법을 사용하여 5-[(4-플루오로-3-메톡시페닐)메톡시]-N-메틸-1H-피라졸-3-아민(258 ㎎, 5.4%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 4.75 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 10.41 (s, 1H). MS: m/z 238 (MH+).
실시예 101
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-(2-펜옥시에톡시)-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민
5-(2-펜옥시에톡시)-2H-피라졸-3-아민(0.483 g, 2.20 mmol), 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(0.495 g, 2.20 mmol) 및 에탄올(10 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 빙냉 에탄올로 세정하고, 에테르로 세정하여 생성물(0.355 g, 40% 수율)을 얻었다.
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.20 (3H, s), 4.30 (2H, t), 4.37 (2H, s), 4.76 (2H, s), 5.9 (1H, s), 6.22-6.43 (2H, d), 6.39 (1H, s), 6.95-6.99 (3H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 7.94 (1H, d), 8.80-8.95 (1H, s), 11.2-11.4 (1H, s), 12.5-13.2 (1H, s). MS: m/z 408 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-(2-펜옥시에톡시)-2H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 생성하였다:
2-시아노아세토히드라지드(2.34 g, 24.12 mmol), 4-메틸벤젠설폰산(9.18 g, 48.24 mmol), 2-펜옥시에탄올(10.00 g, 72.37 mmol) 및 톨루엔(15 ㎖)의 혼합물을 환류하에(딘 앤 스타크 조건) 5 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(20 ㎖)를 첨가하고, 교반하고, 혼합물이 냉각되도록 하였다. 냉각후, 혼합물을 여과하고, 얻은 5-(2-펜옥시에톡시)-2H-피라졸-3-아민의 설포네이트를 10% 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 침전된 5-(2-펜옥시에톡시)-2H-피라졸-3-아민을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 염수 및 황산마그네슘으로 건조시켜 최종 생성물(1215 ㎎, 23%)을 얻었다.
실시예 102
N-[(3-시클로부틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민
2-클로로-N-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(254 ㎎, 1.00 mmol), (3-시클로부틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민(153 ㎎, 1.00 mmol) 및 에탄올(3 ㎖)의 혼합물을 150℃에서 마이크로파에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각후, 결정질 고체를 여과하고, 저온의 에탄올로 세정하고, 미정제 생성물을 1% 수산화암모늄을 포함하는 물중의 아세토니트릴의 31-51% 구배를 사용하는 역상 정제용 HPLC(염기성)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(78 ㎎, 22%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 1.28 (6H, d), 1.83-1.92 (1H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 2.12-2.19 (1H, m), 2.24-2.32 (1H, m), 3.50-3.58 (1H, m), 4.60 (2H, d), 7.71 (1H, s), 7.92 (2H, d), 9.99 (1H, m), 11.89 (1H, m), MS: m/z 370 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 실시예 77에서와 같이 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 (3-시클로부틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민을 실시예 23에서와 같이 생성하였다.
실시예 103
N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-페닐메톡시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민
반응 시험관에 4-클로로-N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(100 ㎎, 0.40 mmol), 에탄올(2 ㎖) 및 5-페닐메톡시-2H-피라졸-3-아민(80 ㎎, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 고체를 에탄올로 세정하였다. 고체를 물에 현탁시키고, 이에 진한 암모니아를 여러 방울 첨가하고, 생성된 고체를 여과하였다. 생성된 껌을 수성 여과액과 합하고, 혼합물을 메탄올로 희석하여 임의의 고체를 용해시켰다. 혼합물을 SCX-2 컬럼에 붓고, 메탄올로 세정하였다. 생성물을 메탄올중의 2N 암모니아로 용출시켜 미정제 생성물을 황색 껌으로서 얻었다. 미정제 생성물을 1% 수산화암모늄을 포함하는 물중의 아세토니트릴의 10-95% 구배를 사용하는 역상 정제용 HPLC(염기성)로 정제하였다. 생성물을 고체로서 얻었다(15 ㎎, 9%).
1H NMR (DMSO 400.13㎒) δ 0.71 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 4.55 (d, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.28 (bs, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 7.3-7.45 (m, 5H), 7.56 (bs, 1H), 7.92 (d, 1H), 9.97 (bs, 1H), 11.9 (bs, 1H). MS: m/z 404 (MH+).
출발 물질로서 사용한 4-클로로-N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 19에서와 같이 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 5-페닐메톡시-2H-피라졸-3-아민(또한 5-벤질옥시-1H-피라졸-3-아민으로 명명함)을 실시예 72에서와 같이 생성하였다.
실시예 131
N'-[5-[(3-메톡시-5-메틸페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
에탄올(4 ㎖)중의 2-클로로-N-[5-[(3-메톡시-5-메틸페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(73 ㎎, 0.2 mmol), (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염(38 ㎎, 0.25 mmol) 및 N-에틸-N-프로판-2-일-프로판-2-아민(112 ㎕, 0.63 mmol)을 180℃에서 마이크로파 반응기에서 45 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용액을 농축시켰다. 미정제 생성물을 1% 수산화암모늄 용액을 포함하는 물중의 아세토니트릴의 35-55% 구배를 사용하는 역상 정제용 HPLC(염기성)로 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 표제 화합물을 껌으로서 얻었다(8 ㎎, 9% 수율).
1H NMR (500.13 ㎒, DMSO-d6) δ 2.17 (3H, m), 2.27 (3H, s), 3.72 (3H, s) 4.50-4.59 (2H, m), 5.03, (2H, s), 5.30 (1H, s), 5.99 (1H, s), 6.13 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.89 (1H, d), 10.08 (1H, s), 11.95 (1H, s). MS: m/z 422 (MH+).
출발 물질로서 사용한 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염을 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-[5-[(3-메톡시-5-메틸페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민을 하기와 같이 생성하였다:
에탄올(15 ㎖)중의 5-[(3-메톡시-5-메틸페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민 일염산염(256 ㎎, 0.95 mmol), 2,4-디클로로피리미딘(170 ㎎, 1.14 mmol) 및 N-에틸-N-프로판-2-일-프로판-2-아민(423 ㎕, 2.38 mmol)을 80℃에서 144 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용액을 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 메탄올의 0-5% 구배를 사용하는 실리카상의 정상 크로마토그래피로 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 얻었다(75 ㎎, 23% 수율). MS: m/z 346 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-[(3-메톡시-5-메틸페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민 일염산염을 하기와 같이 생성하였다:
DCM(20 ㎖)중의 트리페닐포스핀(4.095 g, 15.6 mmol)의 교반된 용액에 5-아미노-2H-피라졸-3-올(1.43 g, 14.4 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 5-10℃로 냉각시켰다. 프로판-2-일 (NZ)-N-프로판-2-일옥시카르보닐이미노카르바메이트(3.08 ㎖, 15.6 mmol)를 30 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1 시간 동안 교반하였다. DCM(10 ㎖)중의 (3-메톡시-5-메틸페닐)메탄올(1.83 g, 12 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 유기층을 2M HCl(3×100 ㎖)로 추출하였다. 수성 층을 DCM(2×20 ㎖)으로 추출하였다. 정치하여 고체가 DCM액으로부터 결정화되었다. 이를 여과하여 5-[(3-메톡시-5-메틸페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-아민 일염산염을 백색 고체로서 얻었다(259 ㎎, 18.2%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.70-3.75 (3H, m), 5.19 (2H, s), 5.28 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.83 (2H, t), 7.54-7.58 (1H, m), 7.62-7.66 (1H, m). MS: m/z 233 (MH+).
출발 물질로서 사용한 (3-메톡시-5-메틸페닐)메탄올을 하기와 같이 생성하였다:
테트라히드로푸란(22.4 ㎖, 22.4 mmol)중의 수소화리튬알루미늄의 1M 용액을 10 분에 걸쳐 -4℃에서 질소하에 무수 테트라히드로푸란(25 ㎖)중의 메틸 3-메톡시-5-메틸-벤조에이트(2.525 g, 14 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5N 염산으로 종결시키고, pH 7로 조절하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물 에테르 및 물(50 ㎖ 각각) 사이에 분배시켰다. 이를 디에틸 에테르(3×40 ㎖)로 추출하고, 포화 염수 용액으로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 (3-메톡시-5-메틸페닐)메탄올을 오일로서 얻었다(1.864 g, 87.6%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.27 (3H, d), 3.73 (3H, s), 4.44 (2H, d), 5.10 (1H, t), 6.62 (1H, s), 6.69-6.71 (2H, m). MS: m/z 175 (M+Na)+
출발 물질로서 사용한 메틸 3-메톡시-5-메틸-벤조에이트를 하기와 같이 생성하였다:
무수 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)중의 메틸 3-히드록시-5-메틸-벤조에이트(4.16 g, 25 mmol)의 용액을 20℃에서 수소화나트륨(60% 광유중의 분산액, 1.51 g, 37.5 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 20℃에서 교반하고, 요오도메탄(2.36 ㎖, 37.5 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 현탁액을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 물(50 g 및 100 ㎖)의 혼합물에 부어 종결시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(4×25 ㎖)로 추출하고, 추출물을 물로 세정하고, 포화 염수 용액으로 세정하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 미정제 메틸 3-메톡시-5-메틸-벤조에이트를 오일로서 얻었다(4.93 g, >100%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.35 (3H, d), 3.80 (3H, s), 3.85 (3H, s), 7.05-7.06 (1H, m), 7.25-7.27 (1H, m), 7.38-7.39 (1H, m)
출발 물질로서 사용한 3-히드록시-5-메틸-벤조에이트를 문헌[Fred A. Turner and James E Gearien-Journal of Organic Chemistry 1959, Volume 24, p 1952-Synthesis of Reserpine Analogs]에 기재된 방법에 의하여 생성하였다.
실시예 135
N'-[5-[(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)메톡시]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)메톡시]-1H-피라졸-3-아민(130 ㎎, 0.546 mmol)을 에탄올(8 ㎖)중의 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(124 ㎎, 0.546 mmol)과 함께 마이크로파 반응기에서 120℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 2 일 동안 정치시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세정하고, 진공하에서 건조시켰다. 미정제 고체를 용출제로서 물(1% NH3를 포함함) 및 MeCN의 극성이 감소되는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 N'-[5-[(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)메톡시]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민을 백색 고체로서 얻었다(45 ㎎, 18% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 2.19 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.58 (2H, d), 5.25 (2H, s), 5.35 (1H, bs), 6.03 (1H, d), 6.17 (1H, s), 6.89 (1H, d), 7.69 (1H, bs), 7.93 (1H, d), 8.15 (1H, s), 10.05 (1H, bs), 11.98 (1H, bs); m/z (ES+) [M+H]+=427.
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 5-[(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)메톡시]-1H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 생성하였다:
3-아미노-5-히드록시피라졸(0.56 g, 5.65 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.78 g, 6.78 mmol)을 DCM(16 ㎖)중에서 질소하에 교반하고, 반응 혼합물을 얼음-배쓰중에서 냉각시켰다. 디이소프로필아조디카르복실레이트(1.34 ㎖, 6.78 mmol)를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 그후, 반응 혼합물을 얼음-배쓰중에서 1 시간 동안 교반하였다. THF(15 ㎖)중의 (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)메탄올(1.07 g, 6.78 mmol)을 5 내지 10 분 동안 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 실온으로 1 시간에 걸쳐 가온시켰다. 이를 추가의 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, DCM(10 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 2M HCl(수성)(3×8 ㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 6N NaOH(수성)로 염기성으로 만들었다. 염기화된 수성 상을 DCM(3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 여과하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 0-3% MeOH로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)메톡시]-1H-피라졸-3-아민을 백색 고체로서 얻었다(354 ㎎, 26% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 3.75 (s, 3H), 4.70 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 10.37 (s, 1H); m/z (ES+) [M+H]+=239.
출발 물질로서 사용한 (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)메탄올을 하기와 같이 생성하였다:
보란-테트라히드로푸란 착체(THF중의 1M 용액, 52.6 ㎖, 52.6 mmol)를 THF(100 ㎖)중의 5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-카르복실산(2 g, 11.7 mmol)의 용액을 질소하에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올(40 ㎖)중에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 DCM 중의 0-1% MeOH로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 생성물 분획을 합하고, 증발시켜 (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)메탄올을 백색 고체로서 얻었다(1.42 g, 77%).
1H NMR (399.902 ㎒, CDCl3) δ 3.90 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.84-6.87 (m, 1H), 7.92 (d, 1H); m/z (ES+) [M+H]+=158.
실시예 137
N'-[5-[(4-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
에탄올(1.5 ㎖)중의 5-((4-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-1H-피라졸-3-아민(50 ㎎, 0.23 mmol) 및 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(51.0 ㎎, 0.23 mmol)의 용액을 80℃에서 3 일 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 밤새 정치시켰다. 소량의 결정화된 고체를 여과로 제거하고, 여과액을 무수 상태로 증발시켰다. 여과액으로부터의 미정제 생성물을 용출제로서 물(0.1% TFA 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제한 후, 용출제로서 물(1% NH3 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 추가로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 N'-[5-[(4-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민(25 ㎎, 27%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 2.24 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.64 (2H, d), 5.21 (2H, s), 5.39 (1H, bs), 6.08 (1H, d), 6.22 (1H, s), 6.94-6.99 (1H, m), 7.07 (1H, d), 7.76 (1H, bs), 7.97 (1H, d), 8.42 (1H, d), 10.10 (1H, bs), 12.01 (1H, bs); m/z (ES+) [M+H]+=409
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 5-((4-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-1H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 생성하였다:
3-아미노-5-히드록시피라졸(1 g, 10.09 mmol) 및 트리페닐포스핀(3.18 g, 12.22 mmol)을 DCM(25 ㎖)에서 질소하에 교반하고, 반응 혼합물을 얼음-배쓰중에서 냉각시켰다. 디이소프로필아조디카르복실레이트(2.38 ㎖, 12.11 mmol)를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 그후, 반응 혼합물을 얼음-배쓰중에서 1 시간 동안 교반하였다. DCM(10 ㎖)중의 (4-메톡시피리딘-2-일)메탄올(1.495 g, 12.11 mmol)을 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, DCM(10 ㎖)으로 세정하였다. 여과액을 2M HCl(수성)(3×8 ㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 6N NaOH(수성)로 염기성으로 만들었다. 염기화된 수성 상을 DCM(3×20 ㎖)로 추출하였다. 염기성 상으로부터의 합한 DCM 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, DCM중의 0-7% MeOH로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시켜 생성물인 5-((4-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-1H-피라졸-3-아민을 황색 껌으로서 얻고(220 ㎎, 67% 순도), 이를 추가로 정제하지 않고, 그 다음의 반응에 사용하였다.
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 3.83 (3H, s), 4.79 (1H, s), 4.96 (2H, s), 5.05 (2H, s), 6.87-6.92 (1H, m), 6.97 (1H, d), 8.35 (1H, d), 10.41 (1H, s); m/z (ES+) [M+H]+=221.
실시예 144
N-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민
2-클로로-N-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(100 ㎎, 0.39 mmol), (3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민(83 ㎎, 0.59 mmol) 및 N-에틸-N-프로판-2-일-프로판-2-아민(0.171 ㎖, 0.99 mmol)을 2-메톡시에탄올(2 ㎖)에 용해시키고, 마이크로파 시험관에 밀폐시켰다. 반응을 160℃로 1 시간 동안 가열한 후, 200℃에서 2 시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 미정제 생성물을 7M NH3/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시킨 후, 용출제로서 물(1% NH3 포함) 및 MeCN의 극성이 감소되는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 표제 화합물(13.00 ㎎, 9.23%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13 ㎒, DMSO-d6) δ 1.20 (6H, d), 1.27 (6H, d), 2.93-2.99 (1H, m), 4.59 (2H, d), 4.66 (1H, q), 5.20 (1H, s), 6.02 (1H, d), 6.25 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.92 (1H, d), 9.97 (1H, s), 11.88 (1H, s) MS m/z 358 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 실시예 77에서와 같이 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 (3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민은 출발 물질로서2-메틸프로판알을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3의 3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염에 대하여 기재한 것과 유사한 방식으로 생성하였다.
실시예 145
N-[[3-(3-메틸옥세탄-3-일)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민
N-에틸-N-프로판-2-일-프로판-2-아민(0.388 ㎖, 2.23 mmol), [3-(3-메틸옥세탄-3-일)-1,2-옥사졸-5-일]메탄아민(250 ㎎, 1.49 mmol) 및 2-클로로-N-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(189 ㎎, 0.74 mmol)을 2-메톡시 에탄올(4 ㎖)에 용해시키고, 마이크로파 시험관에 밀폐시켰다. 반응을 180℃로 4 시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 미정제 생성물을 용출제로서 물(1% NH3 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 표제 화합물(7.00 ㎎, 2.444%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 1.25 (6H, d), 1.61 (3H, s), 4.49 (2H, d), 4.63 (2H, d), 4.65 (1H, m), 4.74 (2H, d), 5.23 (1H, s), 6.00 (1H, d), 6.49 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.94 (1H, d), 9.98 (1H, s), 11.75 (1H, s) MS: m/z 386 (MH+).
출발 물질로서 사용한 [3-(3-메틸옥세탄-3-일)-1,2-옥사졸-5-일]메탄아민은 출발 물질로서 (NE)-N-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸리덴]히드록실을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에서의 3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염에 대하여 기재한 것과 유사한 방식으로 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 실시예 77에서와 같이 생성하였다.
실시예 146
N-[[3-(1-메틸시클로프로필)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]-N'-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민
2-클로로-N-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(100 ㎎, 0.39 mmol, 1 당량), [3-(1-메틸시클로프로필)-1,2-옥사졸-5-일]메탄아민(120 ㎎, 0.79 mmol, 2 당량) 및 N-에틸-N-프로판-2-일-프로판-2-아민 A(0.103 ㎖, 0.59 mmol, 1.5 당량)를 2-메톡시에탄올(1.5 ㎖)에 용해시키고, 마이크로파 시험관에 밀폐시켰다. 반응을 200℃로 75 분 동안 마이크로파 반응기에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 미정제 생성물 용액을 1% 수산화암모늄 용액을 포함하는 물중의 아세토니트릴의 31-51% 구배를 사용하는 역상 정제용 HPLC(염기성)로 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 표제 화합물을 크림색 고체로서 얻었다(31.0 ㎎, 21.29% 수율)
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 0.82 (2H, m), 0.91 (2H, m), 1.28 (6H, d), 1.37 (3H, s), 4.56 (2H, d), 4.67 (1H, bs), 5.21 (1H, bs), 6.03 (1H, bs), 6.08 (1H, bs), 7.66 (1H, bs), 7.91 (1H, bs), 9.98 (1H, bs), 11.78 (1H, bd). MS: m/z 370 (MH+).
출발 물질로서 사용한 [3-(1-메틸시클로프로필)-1,2-옥사졸-5-일]메탄아민을 하기와 같이 생성하였다:
디클로로메탄(70 ㎖)중의 1-메틸시클로프로판카르브알데히드 옥심(3.90 g, 39.34 mmol, 1 당량) 및 t-부틸 프로프-2-이닐카르바메이트(13.43 g, 86.55 mmol, 2.2 당량)의 교반된 용액을 <5℃로 (얼음 배쓰) 질소하에 냉각시켰다. 온도를 <10℃ 이하로 (질소하에) 유지하면서 차아염소산나트륨 수용액(13% 활성 염소)(37.6 ㎖, 165.43 mmol, 4.2 당량)을 2 시간에 걸쳐 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소하에 64 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄(160 ㎖) 및 물(160 ㎖)로 희석하고, 분리하였다. 유기층을 포화 염수(107 ㎖×2)로 세정하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 담황색 오일(15.22 g)을 얻고, 이를 메탄올(25 ㎖)에 용해시켰다. 5N 수성 염산(26.0 ㎖, 129.82 mmol, 3.3 당량) 및 물(8 ㎖)을 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온으로 밤새 냉각되도록 하였다. 메탄올을 감압하에 증발시켜 제거하고, 나머지 수성 용액을 디클로로메탄(52 ㎖×3)로 세정한 후, 40% w/w 수산화나트륨 수용액으로 pH 12로 조절하고, 디클로로메탄(105 ㎖×4)으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 포화 염수(157 ㎖×2)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 [3-(1-메틸시클로프로필)-1,2-옥사졸-5-일]메탄아민을 갈색 오일로서 얻었다(2.91 g, 48.6% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ0.83 (2H, m), 0.91 (2H, m), 1.38 (3H, s), 1.99 (2H, bs), 3.73 (2H, s), 6.07 (1H, s). MS: m/z 153 (MH+).
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-(5-프로판-2-일옥시-2H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 실시예 77에서와 같이 생성하였다.
실시예 147
N'-(5-메톡시-2H-피라졸-3-일)-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
에탄올중의 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(0.225 g, 1.00 mmol) 및 3-메톡시-1H-피라졸-5-아민(0.113 g, 1 mmol)을 마이크로파 시험관에 밀폐시켰다. 반응을 100℃로 2 시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 용출제로서 물(1% TFA 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 표제 화합물(0.065 g, 21.57%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.19 (3H, d), 3.89 (3H, s), 4.73 (2H, d), 5.60-5.81 (1H, bs), 6.29-6.45 (2H, 2bs), 7.92 (1H, d), 8.85 (1H, bs), 11.10 (1H, bs). MS: m/z 302 (MH+).
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
Figure 112009003649421-PCT00065
Figure 112009003649421-PCT00066
Figure 112009003649421-PCT00067
실시예 104
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-티오펜-2-일-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(100 ㎎, 0.45 mmol, 1 당량) 및 5-아미노-3-(2-티에닐)피라졸(0.47 mmol, 1.05 당량)을 에탄올(5 ㎖)중에서 합하고, 80℃로 24 시간 동안 가열하였다. 그후, 침전물을 여과하고, 저온의 에탄올(20 ㎖)로 세정하였다. 고체를 물(8 ㎖)에서 취하고, 수산화암모늄 용액으로 pH 9로 염기성으로 만들고, 적가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 저온의 물(20 ㎖)로 세정한 후, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(71 ㎎, 45%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500.133 ㎒, DMSO) δ 2.17 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.89 (d, 1H). MS: m/z 354 (MH+).
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
실시예 105
N'-[5-(2-푸릴)-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(100 ㎎, 0.45 mmol, 1 당량) 및 5-(2-푸릴)-1H-피라졸-3-아민(70 ㎎, 0.47 mmol, 1.05 당량)으로부터 실시예 104의 방법을 사용하여 표제 화합물(119 ㎎, 78%)을 백색 고체로서 얻었다. MS: m/z 337 (MH+).
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
실시예 106
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민
디옥산중의 4M HCl 여러 방울을 포함하는 에탄올(5 ㎖)중의 5-[2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸]-2H-피라졸-3-아민(77 ㎎, 0.30 mmol, 1 당량) 및 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(67 ㎎, 0.30 mmol, 1 당량)의 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 저온의 에탄올로 세정하고, 건조시켰다. 고체를 물에 현탁시키고, 2M 수산화나트륨을 첨가하여 염기성으로 만들었다. 고체를 여과하고, 물에 이어서 50% 에테르/헥산로 세정한 후, 밤새 진공 데시케이터내에서 밤새 60℃에서 건조시켰다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.17 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 4.52 (d, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.11-6.46 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.53-7.63 (m, 3H), 7.83 (d, 1H), 7.98-8.03 (m, 2H), 9.38 (s, 1H), 12.04 (s, 1H). MS: m/z 444 (MH+).
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 5-[2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸]-2H-피라졸-3-아민은 메틸 3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트로부터 실시예 24a)와 유사한 방식으로 생성하였다. 오렌지색 고체를 얻었다(336 ㎎, 13% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 2.98 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 4.26-4.78 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 7.53-7.60 (m, 3H), 7.97-8.05 (m, 3H), 11.15 (s, 2H). MS: m/z 256 (MH+).
실시예 107
N'-[5-[2-(2-푸릴)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
메톡시에탄올(3 ㎖)중의 2-클로로-N-[5-[2-(2-푸릴)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(100 ㎎, 0.35 mmol, 1 당량), (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염(62 ㎎, 0.42 mmol, 1.5 당량) 및 디이소프로필에틸아민(159 ㎖, 0.91 mmol, 3 당량)의 혼합물을 마이크로파에서 190℃에서 240 분 동안 가열한 후, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 0.2% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴의 20-40% 구배를 사용하는 산성 역상 HPLC상에서 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 메탄올로 미리 습윤화시킨 SCX-3 컬럼에 가하였다. 메탄올로 3회 세정한 후, 마지막으로 생성물을 메탄올중의 10% 암모니아 용액으로 용출시켰다. 작은 부피로 증발시킨 후, 백색 고체를 얻었다(68.7 ㎎, 48% 수율)
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO): δ 2.17 (s, 3H), 2.80-2.99 (m, 4H), 4.54 (d, 2H), 6.11 (d, 2H), 6.22-6.33 (m, 2H), 6.34 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 9.41 (s, 1H), 11.95 (s, 1H). MS: m/z 366 (MH+).
(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민을 실시예 1에서 설명한 바와 같이 하여 합성하였다.
출발 물질로서 사용한 2-클로로-N-[5-[2-(2-푸릴)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민은 실시예 27b에서 사용한 2-클로로-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민의 합성과 유사한 방식으로 4-[2-(2-푸릴)에틸]-1H-피라졸-3-아민으로부터 생성하였다(2.26 g, 78% 수율, 베이지 고체)
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO): δ 2.87-2.99 (m, 4H), 6.03-6.21 (m, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.91-7.44 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 10.27 (s, 1H), 12.23 (s, 1H). MS: m/z 289 (MH+).
4-[2-(2-푸릴)에틸]-1H-피라졸-3-아민(2.19 g, 2 단계에 걸쳐 31%)은 출발 물질로 에틸 3-(2-푸릴)프로파노에이트를 사용하여 실시예 24a)와 유사한 방식으로 생성하였다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO): δ 2.70-2.88 (m, 4H), 4.43 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.34 (t, 1H), 7.50 (s, 1H), 11.10 (s, 1H).
실시예 107의 합성에 대한 대체의 방법
N'-[5-[2-(2-푸릴)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
5-[2-(2-푸릴)에틸]-2H-피라졸-3-아민(112 ㎎, 0.50 mmol, 1 당량)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 11과 유사한 방법으로 생성하였다. 표제 화합물을 실시예에서 사용한 방법으로 고체로서 분리하였다(95 ㎎, 52% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO): δ 2.17 (s, 3H), 2.81-2.98 (m, 4H), 4.53 (d, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.24-6.30 (m, 2H), 6.34 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 9.35 (s, 1H), 11.94 (s, 1H). MS: m/z 366 (MH+).
출발 물질로서 사용한 4-[2-(2-푸릴)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 생성하였다:
a) 무수 테트라히드로푸란(200 ㎖)중의 에틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(34.84 g, 100 mmol, 1 당량) 및 푸란-2-카르브알데히드(9,609 ㎎, 100 mmol, 1 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물 에테르로 분쇄하여 갈색 용액 및 침전물을 얻었다. 고체를 여과하고, 세정하고, 제거하였다. 여과액을 증발시키고, 디클로로메탄을 사용한 실리카에 가하였다. 생성물을 헥산중의 0-20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 120 g 실리카 컬럼에 가하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 에틸-3-(2-푸릴)프로프-2-에노에이트의 시스/트랜스 혼합물을 담황색 오일로서 얻었다. (NMR은 주로 트랜스 생성물인 것을 시사한다)(15.5 g, 93%).
b) 에틸-3-(2-푸릴)프로프-2-에노에이트(15.5 g, 93.27 mmol, 1 당량)의 시스/트랜스 혼합물을 10% 탄소상팔라듐(775 ㎎, 5 중량%)를 포함하는 에탄올(120 ㎖)중에서 교반하였다. 반응을 수소 풍선하에서 4 시간 동안 교반하였다. 추가 양의 10% 탄소상 팔라듐(775 ㎎, 5 중량%)을 첨가하였다. 출발 물질이 나타나지 않을 때까지 반응을 수소 풍선하에서 추가의 95 분 동안 교반하였다. 반응을 여과하여 팔라듐 잔류물을 제거하고, 감압하에 증발시켰다. NMR은 생성물 및 과-환원된 생성물의 혼합물을 시사한다. 미정제 생성물을 20% 헥산중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 120 g 컬럼상의 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 맑은 분획을 감압하에 증발시키고, 에틸 3-(2-푸릴)프로파노에이트를 맑은 오일로서 얻었다(3.69 g, 24% 수율)
1H NMR (300.132 ㎒, CDCl3): δ 1.25 (t, 3H), 2.64 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 4.15 (q, 2H), 6.02 (td, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H).
5-[2-(2-푸릴)에틸]-2H-피라졸-3-아민(2.09 g, 2 단계에 걸쳐 72%)은 출발 물질로 에틸-3-(2-푸릴)프로파노에이트를 사용하는 상기에 제시된 것과 유사한 방식으로 생성하였다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO): δ 2.69-2.90 (m, 4H), 4.45 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 6.09 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 11.10 (s, 1H). MS: m/z 178 (MH+).
실시예 108
N'-[5-(3-푸릴메톡시)-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
5-(3-푸릴메톡시)-1H-피라졸-3-아민(117 ㎎, 0.65 mmol), 4-클로로-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(또한 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민으로도 공지됨; 147 ㎎, 0.65 mmol) 및 에탄올(5 ㎖)의 혼합물을 100℃에서 마이크로파에서 15 분 동안 가열하였다. 냉각후, 결정질 고체를 여과하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(42 ㎎, 19%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.20 (3H, s), 4.75 (2H, d), 4.98 (2H, s), 5.96 (1H, s), 6.49 (1H, s), 6.57 (1H, d), 7.68 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.94 (1H, d), 8.82 (1H, s). MS: m/z 368 (MH+).
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 5-(3-푸릴메톡시)-1H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 생성하였다:
디클로로메탄(40 ㎖)중의 트리페닐포스핀(6.82 g, 26 mmol), 3-아미노-5-히드록시피라졸(1.49 g, 15 mmol)의 혼합물을 0℃에서 DTAD(5.99 g, 26 mmol)로 일부분씩 처리하였다. 15 분 동안 0℃에서 교반하고, 디클로로메탄(20 ㎖)중의 3-푸란메탄올(1.915 g, 19.5 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 여과후, 유기층을 2N HCl 용액(2×20 ㎖)으로 추출하였다. 수성 층을 40% 수산화나트륨으로 pH 8로 염기성으로 만들고, 디에틸 에테르(3×25 ㎖)로 추출하고, 물로 세정한 후, 염수로 세정하고, 마지막으로 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 증발시킨 후, 미정제 생성물을 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 물중의 아세토니트릴의 2-40% 구배를 사용하는 역상 정제용 HPLC(산성)으로 정제하였다. 목적하는 분획을 취하고, 증발시켜 5-(3-푸릴메톡시)-1H-피라졸-3-아민을 자주색 고체로서 얻었다(121 ㎎, 3.5%).
1H NMR (500.13 ㎒, DMSO-d6) δ 5.09 (2H, s), 5.22 (1H, s), 6.58-6.58 (1H, m), 7.70 (1H, t), 7.83 (1H, s). MS: m/z 180 (MH+).
실시예 109
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(옥솔란-3-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민
5-[2-(옥솔란-3-일)에틸]-1H-피라졸-3-아민(112 ㎎, 0.50 mmol, 1 당량)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 107과 유사한 방법으로 생성하였다. HCl 염이 냉각시 반응 혼합물로부터 침전되고, 여과하고, 건조시켰다. 생성물을 물에 현탁시키고, 수산화암모늄 용액을 첨가하여 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 다시 수산화암모늄 용액에 이어서 염수로 세정하였다. 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(84 ㎎, 45% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO): δ 1.47 (dq, 1H), 1.64 (q, 2H), 1.93-2.17 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.49-2.56 (m, 2H), 3.18-3.38 (m, 1H), 3.61 (qd, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.78 (t, 1H), 4.53 (d, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.16-6.37 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 9.35 (s, 1H), 11.87 (s, 1H). MS: m/z 370 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-[2-(옥솔란-3-일)에틸]-1H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 생성하였다:
a) 에틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(32.4 g, 02.83 mol, 1 당량)를 무수 테트라히드로푸란(93 ㎖)중의 3-푸르알데히드(9.82 g, 92.83 mmol,1 당량)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물 에테르로 분쇄시켜 갈색 용액 및 침전물을 얻었다. 고체를 여과하였다. 여과액을 증발시켰다. 여과액을 증발시키고, 디클로로메탄중의 실리카상에서 건식으로 가하였다. 생성물을 헥산중의 0-25% 에틸 아세테이트로 용출시키는 120 g 실리카 컬럼상에서 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 에틸 (E)-3-(3-푸릴)프로프-2-에노에이트를 오렌지색 오일로서 얻었다(11.88 g, 주로 트랜스 생성물로서 77% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO): δ 1.24 (t, 3H), 4.16 (q, 2H), 6.36 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H). MS: m/z 167 (MH+).
b) 에틸 (E)-3-(3-푸릴)프로프-2-에노에이트(11.88 g, 71.50 mmol, 1 당량)를 수소 풍선하에서 10% 탄소상 팔라듐(1.2 g)을 포함하는 에탄올(150 ㎖)중에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하여 팔라듐 잔류물을 제거하고, 감압하에 증발시켰다. NMR은 생성물 및 과-환원된 생성물을 시사한다. 미정제 생성물을 더 작은 규모의 반응으로부터의 생성물과 합하고, 실리카 컬럼을 사용하고 헥산에 이어서 0-20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 증발시켜 에틸 3-(옥솔란-3-일)프로파노에이트를 맑은 오일로서 얻었다(6.46 g).
c) 아세토니트릴(2.4 ㎖, 45.0 mmol, 1.2 당량)을 무수 1,4-디옥산(40 ㎖)중의 수소화나트륨(1.805 g, 45.0 mmol, 1.2 당량)의 슬러리에 첨가한 후, 무수 1,4-디옥산(40 ㎖)중의 에틸 3-(옥솔란-3-일)프로파노에이트(6.46 g, 37.51 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 반응을 110℃에서 24 시간 동안 가열한 후, 냉각시켰다. 에탄올(10 ㎖)을 첨가한 후, 히드라진 염산염(5.14 g, 75.0 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 반응을 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 기울려 따라 불용성 무기물을 제거하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 2회 세정하였다. 그후, 유기층을 2M HCl로 3회 세정하고, 수성 층을 합하였다. 수산화암모늄 용액으로 염기성으로 만든 후, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과후, 용매를 감압하에 증발시켜 786 ㎎의 갈색 오일로서 얻었다. LC/MS는 분자 이온 ES(+ve)=182을 나타내며, HPLC는 54%를 나타내었다. 이를 아세토니트릴에 용해시키고, 1% 수산화암모늄 용액을 포함하는 물중의 아세토니트릴의 5-25% 구배를 사용하여 여러 개의 회분으로 염기성 역상 HPLC 기기상에서 정제하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 감압하에 증발시켜 5-[2-(옥솔란-3-일)에틸]-1H-피라졸-3-아민을 오렌지색 오일로서 얻었다(478 ㎎, HPLC에 의하여 73%).
실시예 110
N'-[5-[2-(3-푸릴)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
5-[2-(3-푸릴)에틸]-1H-피라졸-3-아민(112 ㎎, 0.50 mmol, 1 당량)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 107과 유사한 방법으로 생성하였다. 표제 화합물을 고체로서 분리하였다(105.7 ㎎, 58% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO): δ 2.17 (s, 3H), 2.66-2.83 (m, 4H), 4.53 (d, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.22-6.34 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 9.35 (s, 1H), 11.91 (s, 1H). MS: m/z 366 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-[2-(3-푸릴)에틸]-1H-피라졸-3-아민은 에틸 3-(3-푸릴)프로파노에이트로부터 실시예 24a)와 유사한 방식으로 생성하였다. 오렌지색 고체로서 분리하였다(3.94 g, 59% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒, CDCl3): δ 2.70-2.83 (m, 4H), 5.47 (s, 1H), 6.24 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.35 (t, 1H). MS: m/z 178 (MH+).
에틸 3-(3-푸릴)프로파노에이트를 맑은 오일로서 얻었다(6.33 g, 47% 수율)
1H NMR (300.132 ㎒, CDCl3): δ 1.25 (t, 3H), 2.55 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 4.14 (q, 2H), 6.27 (s, 1H), 7.24 (td, 1H), 7.34 (t, 1H).
실시예 111
N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(2-푸릴)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민
출발 물질로서 사용한 (3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염(73 ㎎, 0.42 mmol, 1.5 당량)으로부터 실시예 107과 유사한 방식으로 생성하였다. 0.2% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴의 25-45% 구배를 사용하는 산성 역상 HPLC상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다(15.6 ㎎, 11% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO): δ 0.69 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 1.95 (ddd, 1H), 2.82-2.97 (m, 4H), 4.56 (d, 2H), 6.06 (s, 1H), 6.11 (d, 1H), 6.15-6.40 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 10.05 (s, 1H), 12.13 (s, 1H). MS: m/z 392 (MH+).
(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 염산염은 실시예 3에 기재한 바와 같이 하여 합성하였다.
실시예 112
5-[[[4-[[5-[2-(2-푸릴)에틸]-2H-피라졸-3-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]메틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드
5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염(84 ㎎, 0.33 mmol, 1 당량)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 107과 유사한 방식으로 생성하였다. 0.2% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴의 15-35% 구배를 사용하는 산성 역상 HPLC상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다(8.3 ㎎, 6% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO): δ 2.82-2.97 (m, 4H), 4.66 (d, 2H), 6.11 (d, 1H), 6.15-6.42 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 12.08 (s, 1H). MS: m/z 395 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-(아미노메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드를 실시예 4에 설명한 바와 같이 생성할 수 있다.
실시예 113
N'-[5-[2-(2-푸릴)에틸]-2H-피라졸-3-일]-N-[(3-피리미딘-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
(3-피리미딘-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민 트리플루오로아세트산 염(122 ㎎, 0.42 mmol, 1.2 당량)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고, 실시예 107과 유사한 방식으로 생성하였다. 0.2% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴의 20-40% 구배를 사용하는 산성 역상 HPLC상에서 정제하였다. 더 맑은 분획을 5 g scx-3 컬럼에 포획시킨 후, 컬럼을 메탄올로 세정한 후, 생성물을 메탄올중의 10% 수산화암모늄 용액으로 용출시켰다. 감압하에 증발시켜 약간 더 순수한 물질을 얻었다. 이를 25-45% 구배를 사용하는 염기성 역상 정제용 HPLC로 다시 정제하였다. 이를 증발시킨 후, 표제 화합물(8.3 ㎎, 6% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO): δ 2.82-2.97 (m, 4H), 4.66 (d, 2H), 6.11 (d, 1H), 6.15-6.42 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 12.08 (s, 1H). MS: m/z 395 (MH+).
출발 물질로서 사용한 (3-피리미딘-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메탄아민을 실시예 32에 설명한 바와 같이 생성할 수 있다.
실시예 114
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-(옥산-4-일)-1H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민 염산염
출발 물질로 5-(옥산-4-일)-1H-피라졸-3-아민(60 ㎎, 0.36 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 46과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물(61 ㎎, 43% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO) δ 1.52-1.65 (m, 2H), 1.78 (d, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.81-2.91 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.86-3.91 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.31 (bs, 1H), 6.39 (bs, 1H), 7.88 (d, 1H). MS: m/z 356 (MH+)
출발 물질로서 사용한 5-(옥산-4-일)-1H-피라졸-3-아민은 출발 물질로 메틸 옥산-4-카르복실레이트(10 g, 69.4 mmol)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 24a)와 유사한 방법을 사용하여 생성하여 5-(옥산-4-일)-1H-피라졸-3-아민(1.87 g, 16%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300.132 ㎒, CDCl3) δ 1.56-1.82 (m, 4H), 2.64-2.81 (m, 1H), 3.33-3.47 (m, 2H), 3.88-3.99 (m, 2H), 5.38 (s, 1H). MS: m/z 168 (MH+).
실시예 115
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-(2-피리딘-3-일에틸)-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민
5-(2-피리딘-3-일에틸)-2H-피라졸-3-아민(158.5 ㎎, 0.84 mmol, 1 당량)을 출발 물질로 사용하고, 정제하기 위하여 1% 암모니아를 포함하는 물중의 아세토니트릴의 15-35% 구배를 사용한 것을 제외하고, 실시예 38과 유사한 방법으로 생성였다. 표제 화합물을 고체로서 얻었다(48.7 ㎎, 15.4% 수율).
1H NMR (300.132 ㎒, DMSO): δ 2.17 (s, 3H), 2.81-2.98 (m, 4H), 4.53 (d, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.22 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.39 (s, 1H), 11.94 (s, 1H). MS: m/z 377 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-(2-피리딘-3-일에틸)-2H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 생성하였다:
a) 아세토니트릴(2.90 ㎖, 55 mmol, 1.3 당량)을 무수 1,4-디옥산(50 ㎖)중의 수소화나트륨(2.195 g, 54.77 mmol, 1.3 당량)의 슬러리에 첨가하였다. 이에 무수 1,4-디옥산(50 ㎖)중의 메틸 3-(3-피리딜)프로피오네이트(6.96 g, 42.13 mmol, 1 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응을 환류 가열하고, 수소 기체가 발생하였다. 가열을 밤새 약 18 시간 동안 지속하였다. 반응을 냉각시켰다. 에탄올(5 ㎖)을 첨가한 후 히드라진·HCl(3,181 ㎎, 46.43 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응을 밤새 20 시간 동안 환류시킨 후, 냉각되도록 하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 오렌지색 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 2회 분배시켰다. 유기층을 합하고, 2M HCl로 2회 세정하였다. 수성 산성 층을 합하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수성 층을 분리하고, 8N 암모니아 용액을 첨가하여 염기성으로 만들었다. 염기성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 분리후, 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 373 ㎎을 오렌지색 오일로서 얻었다. LC/MS는 분자 이온 ES(+ve)=189인 목적 생성물을 나타내며, HPLC에 의하여 77%로 나타났다. 에틸 아세테이트로 염기성 층을 다시 추출하여 추가의 220 ㎎의 생성물을 얻었으며, 이는 HPLC에 의하여 89% 순수한 것으로 나타났다. 초기 생성물을 10 ㎖의 아세토니트릴에 용해시키고, 1% 암모니아를 포함하는 물중의 아세토니트릴의 2-20% 구배를 사용하는 염기성 역상 HPLC상에서 2 개의 회분으로 정제하였다. 분획 10-14 및 16-20를 취하였다. 제2의 회분을, 5-25% 구배를 사용하여 우선 정제하였다. 분획 1-4를 취하였다. 모든 맑은 분획을 합하고, 증발시켜 5-(2-피리딘-3-일에틸)-2H-피라졸-3-아민을 생성물로서 얻었다(348 ㎎, 5% 수율).
1H NMR (400.132 ㎒, DMSO): δ 2.74 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 4.43 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 7.29 (ddd, 1H), 7.61 (dddd, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 11.08 (s, 1H). MS: m/z 189 (MH+).
실시예 116
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-(2-피리딘-4-일에틸)-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민
5-(2-피리딘-4-일에틸)-2H-피라졸-3-아민(95 ㎎, 0.5 mmol, 1.0 당량), 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(113 ㎎, 0.5 mmol, 1.0 당량) 및 에탄올(2.5 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 80℃에서 밤새 질소 대기하에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 무수 상태로 증발시켰다. 디클로로메탄중의 암모니아(2.0M)를 포함하는 메탄올의 0-10% 구배를 사용하는 실리카 컬럼상에서의 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 황색 고체로 증발시켰다. 이러한 고체를 디클로로메탄으로 분쇄하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(95 ㎎, 50% 수율).
1H NMR (499.8 ㎒, DMSO) δ 2.19 (3H, s), 2.90-2.99 (4H, m), 4.58 (2H, d), 6.07 (1H, s), 6.11 (1H, s), 6.28 (1H, d), 6.86 (1H, s), 7.23 (2H, d), 7.87 (1H, d), 8.45 (2H, d), 8.98 (1H, s). MS: m/z 377 (MH+).
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 5-(2-피리딘-4-일에틸)-2H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 생성하였다:
아세토니트릴(0.151 ㎖, 2.84 mmol, 1.2 당량)을 무수 디옥산(8 ㎖)중의 수소화나트륨(114 ㎎ 광유중의 분산액, 2.84 mmol, 1.2 당량)의 슬러리에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소 대기하에서 교반하였다. 메틸 3-피리딘-4-일프로파노에이트(532 ㎎, 2.37 mmol, 1 당량)를 첨가하고, 반응을 밤새 18 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올(1 ㎖)을 첨가한 후, 히드라진 염산염(325 ㎎, 4.74 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 환류 가열하고, 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각시키고, 소량의 물로 종결시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 2M HCl(25 ㎖)에 용해시켰다. 산성 용액을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 추출하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 층을 2M HCl(10 ㎖)로 세정하였다. 합한 수성 분획을 진한 수성 암모니아를 사용하여 pH 9로 염기성으로 만들었다. 생성물을 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하였다. 수성층을 4M NaOH 용액으로 추가로 염기성으로 만들고, 염으로 포화시키고, 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하였다. 마지막으로, 1-BuOH(100 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 무수 상태로 증발시켰다. 생성물을 10% 메탄올을 포함하는 디클로로메탄에 용해시키고, 여과하여 무기물을 제거하고, 증발시켜 미정제 생성물을 금속 오일로서 얻었다. 미정제 생성물을 디클로로메탄중의 암모니아(2.0M)을 포함하는 메탄올의 0-10% 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 표제 화합물을 맑은 껌으로 얻었다(209 ㎎, 47% 수율). MS: m/z 189 (MH+).
메틸 3-피리딘-4-일프로파노에이트는 EP 0 539 977에 기재한 바와 같이 하여 생성하였다.
실시예 117
N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-[2-(4-메틸티오펜-2-일)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민
5-[2-(4-메틸티오펜-2-일)에틸]-2H-피라졸-3-아민(0.104 g, 1 mmol), 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(0.113 g, 1 mmol) 및 에탄올(3 ㎖)의 혼합물을 마이크로파에서 100℃에서 15 분 동안 가열하였다. 1% 수산화암모늄 용액을 포함하는 물중의 아세토니트릴의 30-40% 구배를 사용하는 역상 정제용 HPLC(염기성)로 미정제 생성물을 정제하고, 최종 생성물의 얇은 막을 얻었다(0.002 g, 1%). MS: m/z 396.29 (MH+).
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 5-[2-(4-메틸티오펜-2-일)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 생성하였다:
수소화나트륨(60%, 0.236 g, 5.88 mmol)을 1,4-디옥산(25 ㎖) 및 무수 아세토니트릴(0.308 ㎖, 5.88 mmol)중의 메틸 3-(4-메틸티오펜-2-일)프로파노에이트(0.903 g, 4.90 mmol)의 교반된 용액에 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 질소하에 o/n 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올(2 ㎖)을 첨가한 후, 히드라진 일염산염(0.672 g, 9.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 7 시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시키고, 2N HCl 및 에틸 아세테이트(25 ㎖ 각각) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수산화암모늄 용액으로 pH 8로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하고(2회), 물 및 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 무수 상태로 증발시켜 황색 침상형 결정으로서 얻었다(223 ㎎, 22%).
출발 물질로서 사용한 메틸 3-(4-메틸티오펜-2-일)프로파노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
메틸 (E)-3-(4-메틸티오펜-2-일)프로프-2-에노에이트(1.095 g)를 풍선하에서 10% Pd/C 및 에탄올(20 ㎖)중의 수소를 사용하여 밤새 수소화시켰다. 셀라이트로 여과하고, 무수 상태로 증발시켜 오일을 얻었다(0.914 g, 82.7%).
출발 물질로서 사용한 메틸 (E)-3-(4-메틸티오펜-2-일)프로프-2-에노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
4-메틸-티오펜-2-카르복스알데히드(1.01 g, 8 mmol), 메틸(트리페닐-포스포라닐리덴)아세테이트(4.01 g, 12 mmol) 및 디클로로메탄(25 ㎖)을 함께 실온에서 혼합하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 에틸 아세테이트/이소헥산(2:98에서 10:90로 증가)으로 용출시키는 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 껌(1.095 g, 75.5%)을 얻었다.
실시예 118
N'-[5-[2-(2,5-디메틸피라졸-3-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
에탄올(5 ㎖)중의 5-[2-(2,5-디메틸피라졸-3-일)에틸]-1H-피라졸-3-아민(124 ㎎, 0.60 mmol) 및 4-클로로-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(또한 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민으로도 공지됨; 135 ㎎, 0.60 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 57과 유사한 절차로 생성하였다. 결정질 고체를 여과하고, 저온의 에탄올 및 디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(104 ㎎, 44%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.07 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.88 (4H, s), 3.63 (3H, s), 4.72 (2H, d), 5.82 (1H, s), 6.28 (1H, s), 6.39 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.87 (1H, s), 11.25 (1H, s), 12.49 (1H, s), 12.74 (1H, s). MS: m/z 394 (MH+).
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 5-[2-(2,5-디메틸피라졸-3-일)에틸]-1H-피라졸-3-아민은 메틸 3-(2,5-디메틸피라졸-3-일)프로파노에이트(645 ㎎, 3.54 mmol), 수소화나트륨(171 ㎎ 광유중의 분산액, 4.26 mmol), 아세토니트릴(223 ㎕, 4.26 mmol) 및 히드라진 일염산염(486 ㎎, 7.08 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 42의 5-[2-(3,5-디메톡시)에틸]-2H-피라졸-3-아민)에 대한 절차를 사용하여 생성하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄중의 메탄올의 5-10% 구배를 사용하는 실리카 겔상의 정상 크로마토그래피로 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 5-[2-(2,5-디메틸피라졸-3-일)에틸]-1H-피라졸-3-아민을 오일로서 얻었다(270 ㎎, 37%). MS: m/z 206 (MH+).
출발 물질로서 사용한 3-(2,5-디메틸피라졸-3-일)프로파노에이트는 에탄올(15 ㎖)중의 10% Pd/C(60 ㎎)를 사용한 메틸 (E)-3-(2,5-디메틸피라졸-3-일)프로프-2-에노에이트(612 ㎎, 3.45 mmol)를 출발 물질로 하여 수소 대기하에서 실시예 59의 메틸 3-[3-(디메틸카르바모일)페닐]프로파노에이트에 대한 절차를 사용하여 생성하였다. 셀라이트로 여과하고, 증발시켜 3-(2,5-디메틸피라졸-3-일)프로파노에이트를 오일로서 얻었다(648 ㎎, >100%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.06 (3H, s), 2.64 (2H, t), 2.80 (2H, d), 3.62 (3H, s), 3.64 (3H, s), 5.79 (1H, s).
메틸 (E)-3-(1-메틸이미다졸-4-일)프로프-2-에노에이트는 디클로로메탄(25 ㎖)중의 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르브알데히드(786 ㎎, 6.33 mmol) 및 메틸(트리페닐-포스포라닐리덴)아세테이트(3.17 g, 9.49 mmol)를 출발 물질로 하여 실시예 49에서의 메틸 (E)-3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-에노에이트에 대한 절차를 사용하여 생성하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄중의 메탄올의 0-2.5% 구배를 사용한 실리카 겔상의 정상 크로마토그래피에 이어서, 헥산중의 25% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 메틸 (E)-3-(1-메틸이미다졸-4-일)프로프-2-에노에이트를 오일로서 얻었다(614 ㎎, 54%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.14 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.49 (1H, d), 6.64 (1H, s), 7.54-7.58 (1H, m).
실시예 119
N'-[5-[2-(1-메틸이미다졸-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
5-[2-(1-메틸이미다졸-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-아민(115 ㎎, 0.60 mmol) 및 4-클로로-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(또한 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민으로도 공지됨; 135 ㎎, 0.60 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 57에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 생성하였다. 1% 암모니아를 포함하는 물중의 아세토니트릴의 18-35% 구배를 사용하는 역상 정제용 HPLC(염기성)로 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(41 ㎎, 18%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.18 (3H, s), 2.63-2.87 (4H, m), 3.60 (3H, s), 4.54 (2H, d), 6.12 (1H, s), 6.19-6.44 (2H, m), 6.85 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.83 (1H, d), 9.38 (1H, s), 11.96 (1H, s). MS: m/z 380 (MH+).
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 5-[2-(1-메틸이미다졸-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-아민은 메틸 3-(1-메틸이미다졸-4-일)프로파노에이트(732 ㎎, 4.35 mmol), 수소화나트륨(209 ㎎ 광유중의 분산액, 5.22 mmol), 아세토니트릴(273 ㎕, 5.22 mmol) 및 히드라진 일염산염(597 ㎎, 8.7 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 42의 5-[2-(3,5-디메톡시)에틸]-2H-피라졸-3-아민)에 대한 유사한 절차를 사용하여 생성하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄중의 메탄올의 5-10% 구배를 사용하는 실리카 겔상의 정상 크로마토그래피로 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 5-[2-(1-메틸이미다졸-4-일)에틸]-1H-피라졸-3-아민을 오일로서 얻었다(198 ㎎, 24%). MS: m/z 192 (MH+).
출발 물질로서 사용한 3-(1-메틸이미다졸-4-일)프로파노에이트는 에탄올(15 ㎖)중의 10% Pd/C(80 ㎎)를 사용하여 메틸 (E)-3-(1-메틸이미다졸-4-일)프로프-2-에노에이트(760 ㎎, 4.57 mmol)를 출발 물질로 하여 수소 대기하에서 메틸 3-[3-(디메틸카르바모일)페닐]프로파노에이트에 대하여 실시예 59에 기재된 절차를 사용하여 생성하였다. 셀라이트로 여과하고, 증발시켜 3-(1-메틸이미다졸-4-일)프로파노에이트를 오일로서 얻었다(743 ㎎, 97%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.58-2.60 (2H, m), 2.68-2.72 (2H, m), 3.57 (3H, s), 3.62 (3H, s), 6.82 (1H, d), 7.43 (1H, d).
메틸 (E)-3-(1-메틸이미다졸-4-일)프로프-2-에노에이트는 디클로로메탄(25 ㎖)중의 1-메틸이미다졸-4-카르브알데히드(1.03 g, 9.35 mmol) 및 메틸(트리페닐-포스포라닐리덴)아세테이트(4.69 g, 14.03 mmol)를 출발 물질로 하여 실시예 49의 메틸 (E)-3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-에노에이트에 대한 절차를 사용하여 생성하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄중의 메탄올의 0-2.5% 구배를 사용하는 실리카 겔상의 정상 크로마토그래피에 이어서, 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼상의 크로마토그래피로 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 메틸 (E)-3-(1-메틸이미다졸-4-일)프로프-2-에노에이트를 고체로서 얻었다(760 ㎎, 49%).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 3.67 (3H, s), 3.69 (3H, s), 6.33 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.69 (1H, s).
실시예 120
N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-[5-(2-푸릴)-2H-피라졸-3-일]피리미딘-2,4-디아민
반응 시험관에 4-클로로-N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(100 ㎎, 0.40 mmol), 에탄올(2 ㎖) 및 5-(2-푸릴)-2H-피라졸-3-아민(63 ㎎, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 고체를 에탄올로 세정하였다. 샘플을 메탄올에 용해시키고, SCX-2 컬럼에 붓고, 메탄올로 세정하였다. 생성물을 메탄올중의 2N 암모니아로 용출시키고, 용매를 증발시켜 껌을 얻었다. 껌을 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 진공 오븐내에서 45℃에서 밤새 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다(62 ㎎, 43%).
1H NMR (DMSO 400.13㎒ d4-AcOH, 373K) 0.69 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 5.98 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.87 (d, 1H). MS: m/z 364 (MH+).
4-클로로-N-[(3-시클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 14에서와 같이 하여 생성하였다.
실시예 121
N'-[5-[2-[5-(디메틸아미노메틸)-2-푸릴]에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
5-(2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴}에틸)-1H-피라졸-3-아민(118 ㎎, 0.5 mmol, 1.0 당량), 4-클로로-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(또한 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민으로도 공지됨; 113 ㎎, 0.5 mmol, 1.0 당량), 염화수소(디에틸 에테르중의 2.0M 용액, 0.25 ㎖, 0.5 mmol, 1.0 당량) 및 에탄올(2.5 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 80℃에서 45 분 동안 질소 대기하에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄중의 암모니아(2.0M)를 포함하는 메탄올의 0-10% 구배를 사용하는 실리카 컬럼상의 크로마토그래피로 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 백색 고체 108 ㎎을 얻었다. 이 물질을 1% 수산화암모늄 용액을 포함하는 물중의 아세토니트릴의 22-32% 구배를 사용하는 역상 정제용 HPLC(염기성)로 추가로 정제하였다. 맑은 분획을 취하고, 증발시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(16 ㎎, 8% 수율).
1H NMR (499.8 ㎒, DMSO-d6, CD3CO-2D) δ 2.19 (3H, s), 2.22 (6H, s), 2.87-2.90 (2H, m), 2.91-2.96 (2H, m), 3.46 (2H, s), 4.58 (2H, s), 6.03 (1H, d), 6.09 (2H, d), 6.14 (1H, d), 6.29 (1H, d), 7.86 (1H, d). MS: m/z 423 (MH+).
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 5-(2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴}에틸)-1H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 생성하였다:
아세토니트릴(0.258 ㎖, 4.88 mmol, 1.2 당량)을 무수 디옥산(15 ㎖)중의 수소화나트륨(196 ㎎ 광유중의 분산액, 4.88 mmol, 1.2 당량)의 슬러리에 첨가하고, 혼합물 실온에서 질소 대기하에서 5 분 동안 교반하였다. 에틸 3-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴}프로파노에이트(917 ㎎, 4.07 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 반응을 밤새 18 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올(1.9 ㎖)을 첨가한 후, 히드라진 염산염(558 ㎎, 8.14 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 냉각후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 10% 메탄올(50 ㎖)을 포함하는 디클로로메탄에 용해시키고, 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 여과액을 증발시켜 미정제 생성물을 금색 오일로서 1.07 g을 얻었다. 이 물질을 디클로로메탄중의 메탄올(2M에서의 암모니아 포함)의 0-10% 구배로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 생성물 분획을 합하고, 증발시켜 맑은 오일을 얻었다(520 ㎎, 55% 수율).
1H NMR (399.9 ㎒, DMSO-d6) δ 2.16 (6H, s), 2.70-2.74 (2H, m), 2.81-2.85 (2H, m), 3.40 (2H , s), 5.20 (1H, s), 6.03 (1H, d), 6.15 (1H, d). MS: m/z 235 (MH+).
출발 물질로서 사용한 에틸 3-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴}프로파노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
아세트산(75 ㎖)중의 에틸 3-(2-푸라닐)프로피오네이트(12.11 g, 72.0 mmol, 1.0 당량), 디메틸염화암모늄(6.76 g, 82.8 mmol, 1.15 당량), 37% 수성 포름알데히드(6.43 g, 79.2 mmol, 1.1 당량)의 혼합물을 용액이 형성될 때까지 실온에서 교반하였다. 용액을 44 시간 동안 정치시켰다. 혼합물을 오일로 증발시켰다. 이를 물에 현탁시키고, 에틸 아세테이트(2×250 ㎖)로 추출하였다. 수성층(생성물 포함)을 4M 수산화나트륨 용액으로 pH 11로 염기성으로 만든 후, 에틸 아세테이트(2×250 ㎖)로 추출하였다. 이들 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 미정제 생성물을 짙은 갈색 오일로서 6.5 g 얻었다. 이 물질을 디클로로메탄중의 메탄올(2M로 암모니아 포함)의 0-10% 구배로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 담갈색 오일을 얻었다(3.44 g). 이 물질을 디클로로메탄중의 메탄올(2M로 암모니아 포함)의 0-5% 구배로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 다시 정제시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 담갈색 오일을 얻었다(1.36 g, 8% 수율).
1H NMR (399.9 ㎒, CDCl3) δ 1.24 (3H, t), 2.29 (6H, s), 2.62-2.65 (2H, m), 2.95 (2H, t), 3.47 (2H, s), 4.11-4.15 (2H, m), 5.95 (1H, d), 6.11 (1H, d). MS: m/z 226 (MH+).
실시예 129
N'-[5-[2-(5-메톡시티오펜-2-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
5-(2-(5-메톡시티오펜-2-일)에틸)-1H-피라졸-3-아민(100 ㎎, 0.45 mmol, 1 당량)을 에탄올(3 ㎖)중의 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(101 ㎎, 0.45 mmol, 1 당량)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 용출제로서 물(1% 수산화암모늄 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 N'-[5-[2-(5-메톡시티오펜-2-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민(60.0 ㎎, 32.6%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13 ㎒, DMSO-d6) δ 2.16 (3H, s), 2.81 (2H, m), 2.95 (2H, t), 3.78 (3H, s), 4.52 (2H, d), 6.07 (1H, d), 6.10 (1H, s), 6.45-6.46 (1H, m), 7.23 (1H, s), 7.82 (1H, d), 9.40 (1H, s), 11.94 (1H, s). MS m/z 412 (MH+).
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 5-(2-(5-메톡시티오펜-2-일)에틸)-1H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 생성하였다:
아세토니트릴(1.174 ㎖, 22.47 mmol, 1.8 당량)을 THF(80 ㎖)중의 리튬 디이소프로필아미드(11.24 ㎖, 22.47 mmol, THF중의 1.8 당량 1M)에 -78℃에서 5 분에 걸쳐 질소하에 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 10 분 동안 적가하였다. 메틸 3-(5-메톡시티오펜-2-일)프로파노에이트(2.5 g, 12.48 mmol, 1 당량)를 적가하고, 반응을 30 분 동안 적가한 후, 22℃로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 에탄올(80 ㎖)로 희석하고, 히드라진 일염산염(1.539 g, 22.47 mmol, 1.8 당량)을 첨가하였다. 반응을 피라졸의 형성이 완료될 때까지 70℃에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, DCM에 현탁시키고, 여과하였다. 여과액을 EtOAc중의 0-10% MeOH의 구배로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 5-(2-(5-메톡시티오펜-2-일)에틸)-1H-피라졸-3-아민(875 ㎎, 31.4%)을 얻었다.
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 2.69 (2H, t), 2.89 (2H, t), 3.80 (3H, s), 4.51 (2H, s), 5.22 (1H, s), 6.07 (1H, d), 6.44 (1H, d), 11.18 (1H, s). MS m/z 224 (MH+).
출발 물질로서 사용한 메틸 3-(5-메톡시티오펜-2-일)프로파노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
EtOH(100 ㎖)중의 (E)-메틸 3-(5-메톡시티오펜-2-일)프로프-2-에노에이트(4 g, 2.52 mmol, 1 당량) 및 팔라듐(탄소상 5%, 50% 습식)(0.8 g, 0.16 mmol, 0.01 당량)을 수소 대기하에서 3 bar, 25℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 황색 오일로서 얻었다(2.58 g, 63%).
1H NMR (400.13 ㎒, DMSO-d6) δ 2.59 (2H, t), 2.86-2.88 (2H, m), 3.59 (3H, t), 3.79 (3H, s), 6.06-6.07 (1H, m), 6.45-6.46 (1H, m). MS m/z 201 (MH+).
출발 물질로서 사용한 (E)-메틸 3-(5-메톡시티오펜-2-일)프로프-2-에노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
DCM(150 ㎖)중의 5-메톡시티오펜-2-카르브알데히드(5.69 g, 40 mmol, 1 당량)에 메틸(트리페닐포스포릴리덴) 아세테이트(20.1 g, 60 mmol, 1.5 당량)를 일부분씩 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고, 무수 상태로 증발시키고, 이소헥산중의 2-5% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 황색 고체로서 얻었다(5.24 g, 66%).
1H NMR (400.13㎒ CDCl3) δ 3.75 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.93 (1H, d), 6.14 (1H, d), 6.63 (1H, d), 7.63 (1H, d). MS m/z 199 (MH+).
출발 물질로서 사용한 5-메톡시티오펜-2-카르브알데히드를 하기와 같이 생성하였다:
n-부틸리튬(35.5 ㎖, 56.93 mmol, 헥산중의 1.3 당량 1.6M)의 용액을 에톡시에탄(100 ㎖)중의 2-메톡시티오펜 (5 g, 43.79 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서 질소하에 첨가하였다. 반응을 15 분 동안 교반한 후, DMF(4.41 ㎖, 56.93 mmol, 1.3 당량)를 적가하였다. 온도를 15 분에 걸쳐 25℃로 증가시켰다. 혼합물을 35℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고(3회), 유기물을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 미정제 생성물을 황색 액체로서 얻었다(7.2 g, >100%).
1H NMR (400.13㎒ CDCl3) δ 3.99 (1H, s), 6.34 (1H, d), 7.51 (1H, d), 9.67 (1H, s).
실시예 130
N'-[5-[2-(2-메톡시-1,3-티아졸-5-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민
5-[2-(2-메톡시-1,3-티아졸-5-일)에틸]-1H-피라졸-3-아민(100 ㎎, 0.45 mmol, 1 당량)을 에탄올(3 ㎖)중의 4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민(100 ㎎, 0.45 mmol, 1 당량)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 용출제로서 물(0.1% TFA 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하였다. 용출제로서 물(1% 수산화암모늄 함유) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 미정제 생성물을 유리 염기로 전환시켰다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 N'-[5-[2-(2-메톡시-1,3-티아졸-5-일)에틸]-1H-피라졸-3-일]-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민(47.0 ㎎, 25.6%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13 ㎒, DMSO-d6) δ 2.17 (3H, s), 2.83 (2H, t), 2.99 (2H, t), 3.95 (3H, s), 4.53 (2H, d), 6.10 (1H, s), 6.29 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.83 (1H, s), 9.36 (1H, s), 11.92 (1H, s). MS m/z 413 (MH+).
4-클로로-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2-아민을 실시예 13에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
출발 물질로서 사용한 5-[2-(2-메톡시-1,3-티아졸-5-일)에틸]-1H-피라졸-3-아민을 하기와 같이 생성하였다:
아세토니트릴(0.29 ㎖, 5.5 mmol, 2 당량)을 THF(20 ㎖)중의 리튬 디이소프로필아미드(THF중의 1.8 M, 3.05 ㎖, 5.5 mmol, 2 당량) 용액에 -78℃에서 질소 대기하에 적가하였다. -78℃에서 10 분 동안 교반한 후, THF(5 ㎖)중의 메틸 3-(2-메톡시-1,3-티아졸-5-일)프로파노에이트(553 ㎎, 2.75 mmol, 1 당량)를 적가하였다. 반응을 -78℃에서 20 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시켰다. 에탄올(20 ㎖)을 첨가한 후, 히드라진 일염산염(471 ㎎, 6.87 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고, 반응을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄중의 0-10% 메탄올로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다(401 ㎎, 65% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, CDCl3) δ 2.83 (2H, t), 2.96 (2H, t), 4.03 (3H, s), 5.46 (1H, s), 6.80 (1H, s). MS: m/z 225 (MH+).
출발 물질로서 사용한 메틸 3-(2-메톡시-1,3-티아졸-5-일)프로파노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
에탄올(10 ㎖)중의 메틸 (E)-3-(2-메톡시-1,3-티아졸-5-일)프로프-2-에노에이트(650 ㎎, 3.26 mmol, 1 당량) 및 5% 황산바륨상의 Pd(1.63 g, 3.26 mmol)을 수소 대기하에서 1 atm에서 그리고 25℃ 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 담황색 액체로서 얻었다(563 ㎎, 86% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, CDCl3) δ 2.61 (2H, t), 2.99 (2H, t), 3.70 (3H, s), 4.02 (3H, s), 6.83 (1H, s). MS: m/z 202 (MH+).
출발 물질로서 사용한 메틸 (E)-3-(2-메톡시-1,3-티아졸-5-일)프로프-2-에노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
메틸 (E)-3-(2-클로로-1,3-티아졸-5-일)프로프-2-에노에이트(400 ㎎, 1.96 mmol, 1 당량), 나트륨 메톡시드(319 ㎎, 5.89 mmol, 3 당량) 및 무수 메탄올(12 ㎖)을 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 마이크로파 반응기에서 15 분 동안 가열하였다. 정확하게 동일한 규모로, 워크업을 위하여 합한 정확하게 동일한 조건 및 반응하에서 절차를 반복하였다. 합한 반응을 증발시키고, 잔류물을 물(50 ㎖)중에서 취하고, 2 N HCl(수성)로 중화시키고, EtOAc(2×50 ㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다(655 ㎎, 84% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 4.09 (3H, s), 6.05 (1H, d), 7.68 (1H, s), 7.76 (1H, d). MS: m/z 200 (MH+).
출발 물질로서 사용한 메틸 (E)-3-(2-클로로-1,3-티아졸-5-일)프로프-2-에노에이트를 하기와 같이 생성하였다:
메틸 2-트리페닐포스포라닐리덴아세테이트(3.4 g, 10.16 mmol, 1.5 당량)를 DCM(20 ㎖)중의 2-클로로-1,3-티아졸-5-카르브알데히드(1 g, 6.78 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 상온에서 일부분씩 첨가하고, 반응을 밤새 교반되도록 하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(1.153 g, 84% 수율).
1H NMR (399.902 ㎒, DMSO) δ 3.74 (3H, s), 6.42 (1H, d), 7.83 (1H, d), 8.11 (1H, s)
키나제 분석
FGFR 활성의 억제를 측정하기 위하여, ELISA(효소 면역 측정법) 기술을 사용하여 키나제 분석을 실시하였다.
키나제 활성 분석은 각각의 웰에서의 총 부피가 40 ㎕인 384-웰 폴리프로필렌 평판(매트릭스, 4311)에서 실시하였다. 각각의 웰을 2 ㎍의 폴리EAY 기질(시그마, P3899)로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 평판을 키나제 분석 제제를 첨가하기 이전에 100 ㎕ PBS로 1회 및 100 ㎕ 50 mM HEPES(pH 7.4)로 1회 세정하였다. 각각의 키나제 반응은 His6-표지에 N-말단 융합된 0.1 ng His6-표지된 FGFR 키나제 도메인(FGFR 키나제 도메인(아미노 산 458-765, C488A, C584S)을 포함하며, His6-tag 및 TEV 분할 부위는 하기의 서열 [MHHHHHHEFKGSTSLYKKAGSSENLYFQGA]에 의하여 암호화되었다. 마지막 알라닌은 FGFR 단백질 서열의 출발을 나타낸다. 생성된 단백질을 문헌[Mohammadi et al, Cell Vol 86, 577-587 (1996)]에 기초하여 50 mM HEPES(pH 7.4), 0.1 mM Na3VO4, 0.1 mM DTT, 0.05%(v/v) Triton X100, 20 mM MgCl2, 160 μM ATP로 발현 및 정제하였다. 각종 농도의 테스트 화합물을 5%(v/v) DMSO에 각각 첨가하여 1.25%(v/v)의 최종 분석 DMSO 농도를 산출하였다. 키나제 반응을 실온에서 45 분 동안 배양하고, 100 ㎕ PBS+0.05% Tween으로 평판을 3회 세정하여 중지시켰다. 0.5%(w/v) BSA/PBS로 생성된 4G10-HRP 항체(업스테이트 바이오테크놀로지, UBI 16-105)의 1/10,000 희석으로 40 ㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 평판을 실온에서 1 시간 동안 배양시켰다. 그후, 평판을 100 ㎕ PBS+0.05% Tween으로 세정을 반복하여 모든 미량의 항체 용액을 제거하였다. 40 ㎕의 50 ㎍/㎖ 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(시그마, T2885), 0.03% 과붕산나트륨을 포함하는 0.05M 포스페이트-시트레이트 완충액을 각각의 웰에 첨가하고, 평판을 실온에서 12 분 동안 배양하였다. 20 ㎕ 2M H2SO4를 첨가하여 변색 반응을 중지시키고, Spectrafluor Plus(테칸)으로 평판을 450 ㎚에서 판독하였다. 각각의 테스트 화합물 농도, 무처리 대조군 웰 및 100% 억제 대조군 웰에 대한 평균 데이타 값을 사용하여 테스트 화합물의 IC50 값을 측정하였다. IC50 값은 FGFR 키나제 활성의 50%를 억제시키는 테스트 화합물의 농도이다.
실시예 1-11, 17-22, 24-30 및 66-73에 대한 FGFR 억제 테스트 결과
Figure 112009003649421-PCT00068
활성: A 0.1 μM 미만
B 0.1 μM 초과, 1 μM 미만
C 1 μM 초과, 10 μM 미만
예를 들면, 실시예 33은 92 nM의 IC50을 갖는 것으로 측정되었다.
키나제 분석(캘리퍼 기술을 사용함)
FGFR 활성의 억제를 측정하기 위하여, 키나제 분석은 캘리퍼 기술을 사용하여 실시하였다.
키나제 활성 분석은 Greiner 384-웰의 저 부피 평판에서 실시하고, 총 반응 부피는 웰당 12 ㎕이다. 각각의 반응 웰에서의 FGFR1 활성 키나제의 최종 농도는 7.2 nM이었다. 각각의 분석에 대한 기질은 FGFR1 키나제에 대하여 특이성을 갖는 서열인 형광 표지(13 개의 아미노 산 길이)를 갖는 통상의 펩티드이다.
화합물을 분석 평판에 첨가하기 이전에 5%(v/v) DMSO중에서 계열 희석하였다. 효소(7.2 nM[최종]) 및 기질(3.6 μM[최종])을 반응 완충액[50 mM MOPS-pH 6.5, 0.004% Triton, 2.4 mM DTT, 12 mM MgCl2, 408 μM ATP 포함]중의 화합물 평판에 별도로 첨가하여 0.8%의 반응 믹스중의 최종 DMSO 농도를 산출하였다.
분석 평판을 실온에서 1.5 시간 동안 배양한 후, 완충액[100 mM HEPES-pH 7.5, 0.033% Brij-35, 0.22% 캘리퍼 코팅 제제 #3, 88 mM EDTA, 5% DMSO 포함]의 첨가로 반응을 중지시켰다. 중지된 분석 평판을 Caliper LabChip® LC3000를 사용하여 판독하였다(형광 표지된 펩티드와, 이 펩티드의 FGFR1 키나제-인산화 형태 사이에서의 이동도의 이동을 측정하기 위하여 마이크로유체를 사용함).
각각의 화합물 농도에 대한 평균 데이타 값, 무처리 대조군 웰 및 100% 억제 대조군 웰을 사용하여 각각의 테스트 화합물에 대한 IC50을 측정하였다. IC50은 이와 같은 분석에서 FGFR1 키나제 활성을 50% 억제시키는 화합물의 농도이다.
하기 화합물을 이러한 분석으로 테스트하고, IC50은 하기와 같다:
30 μM 미만: 실시예 37, 142;
<10 μM: 실시예 34, 35, 36, 38, 39, 49, 51, 55, 134, 143, 74, 75, 81, 85, 87, 90, 92, 95, 96, 129, 98, 99, 100, 114, 116, 119;
<1 μM: 실시예 23, 24, 25, 26, 31, 32, 40, 45, 47, 48, 50, 53, 54, 57, 58, 59, 60, 62, 64, 122, 123, 127, 136, 138, 80, 83, 88, 89, 93, 94, 101, 137, 104, 105, 106, 109, 115, 117, 118, 121, 130;
<200 nM: 실시예 27, 28, 29, 30, 33, 41, 42, 43, 44, 14, 15, 16, 52, 56, 61, 63, 65, 124, 125, 126, 128, 132, 133, 141, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 73, 78, 79, 82, 84, 86, 91, 102, 103, 131, 135, 107, 108, 110-113, 120.
성장 인자 자극된 Erk 인산화
이와 같은 분석 및 기타의 분석을 사용하여 포유동물 세포주에서의 성장 인자 자극된 세포성 신호를 억제하는 테스트 화합물의 능력을 평가하였다. 이는 하기 화합물 처리를 실시한 세포내에서 수용체 티로신 키나제 조절된 Erk 인산화의 양을 측정하여 달성하였다.
NIH 3T3(ECACC, 93061524) 세포를 통상적으로 80% 이하의 융합으로 DMEM(깁코 BRL, 41966)+10% 소 태아 혈청(FCS), 1% L-글루타민(깁코 BRL, 25030)에 통과시켰다. 분석을 실시하기 위하여, NIH 3T3'을 1×104 세포/웰로 96 웰 평판(코스타, 3904)에서 DMEM+10% 소 태아 혈청, 1% L-글루타민에 파종시키고, 37℃에서 (+5% CO2) 습윤화된 배양기내에서 배양시켰다. 일단 세포가 완전 부착되면(통상적으로 배양 4 내지 5 시간 후), 배지를 각각의 웰로부터 제거하고, 세포를 100 ㎕ 따뜻한 무혈청 배지로 가볍게 세정하였다. 90 ㎕의 무혈청 DMEM+1% L-글루타민을 각각의 웰에 첨가하고, 평판을 다시 습윤화된 37℃ (+5% CO2) 배양기로 보냈다. 그 다음날, 평판을 10 ㎕ 화합물(무혈청 DMEM을 사용한 DMSO중의 10 mM 스톡으로부터 희석함)을 투여하고, 평판을 다시 습윤화된 37℃(+5% CO2) 배양기로 1 시간 동안 보냈다. 그후, NIH 3T3 세포를 3 ng/㎖ bFGF(시그마, F0291)의 최종 농도로 20 분 동안 37℃에서 자극시켰다. 자극후, 포름알데히드(4% v/v 최종 농도)를 첨가하고, 실온에서 20 분 동안 배양하여 세포를 고정시켰다. 고정액을 제거하고, 웰을 100 ㎕ 인산염 완충 염수(PBS/A)로 2회 세정한 후, 50 ㎕/웰 0.1% Triton/PBS/A를 10 분 동안 실온에서 첨가하여 세포를 투과시켰다. 투과 용액을 제거하고, 세포를 100 ㎕/웰 PBS/A로 2회 이상 세정한 후, 50 ㎕/웰 항-포스포 p44/42(셀 시그날링 테크놀로지, 9106)를 첨가하고, PBS/A+10% FCS로 1/500로 희석하였다. 항-포스포 p44/42 항체는 트레오닌 202 및 티로신 204에서 Erk 인산화를 인지하였다. 실온에서 2 시간 동안 배양후, 항체 용액을 제거하고, 웰을 100 ㎕/웰 PBS/A로 2회 세정하였다. PBS/A+10% FCS로 희석한 50 ㎕/웰 1/250 염소 항-마우스 Alexa Fluor 488 2차 항체(몰레큘라 프로브, A11001) 및 1/10000 Hoescht(몰레큘라 프로브, H-3570)를 첨가하고, 평판을 암실에서 실온에서 1 시간 동안 배양하였다. 마지막으로, 평판을 100 ㎕/웰 PBS/A로 3회 세정하여 웰에서의 최종 세정액을 얻은 후, 평판을 밀폐시켰다. Arrayscan(셀로믹스)를 사용하여 평판을 350 ㎚ 및 488 ㎚에서 판독하였다. 각각의 테스트 화합물 농도, 무처리 대조군 웰 및 100% 억제 대조군 웰에 대한 평균 강도 형광값을 사용하여 테스트 화합물의 IC50 값을 측정하였다. IC50 값은 Erk 인산화의 50%를 억제하는 테스트 화합물의 농도이다.
하기의 화합물을 본 분석에서 테스트하였으며, IC50은 하기와 같다:
<30 μM: 실시예 118;
<10 μM: 실시예 31, 34, 37, 46, 48, 51, 55, 79, 80, 81, 83, 85, 87, 88, 90, 95, 96, 98, 100, 109, 112, 113, 114, 115;
<1 μM: 실시예 1, 23, 33, 35, 38, 39, 40, 43, 47, 53, 54, 72, 74, 76, 77, 78, 82, 86, 89, 92, 104, 105, 106, 107, 108, 110;
<200 nM: 실시예 3, 41, 42, 44, 52, 53, 66, 67, 73, 84, 91, 93, 94, 97, 111.
예를 들면, 실시예 33은 518 nM의 IC50을 갖는 것으로 측정되었다.
일시적으로 발현된 FGFR1 IIIc 인산화의 세포에 기초한 억제(포스포-특이성 1차 및 형광 2차 항체를 사용하여 측정함).
본 분석은 ArrayScan 기술을 사용하여 검출한 고정된 세포의 항체 염색에 의하여 일시적으로 발현된 FGFR1 인산화의 억제제를 검출하기 위한 것이다.
Cos-1 세포는 통상적으로 80%의 융합으로 DMEM(깁코 BRL, 41966)+3% 소 태아 혈청(FCS), 1% L-글루타민(깁코 BRL, 25030)에 통과시켰다. 이 분석을 실시하기 위하여, Cos-1 세포를 세포 전달감염에 대하여 90-95% 융합에서 수거하였다. 각각의 96-웰 평판의 경우, 24 ㎕ Lipofectamine 2000을 809 ㎕ OptiMEM에 첨가하고, 실온에서 5 분 동안 배양하였다. 각각의 96 웰 평판의 경우, 20 ㎍ 3' FLAG 표지된 FGFR1/pcDNA3.1(인-하우스(In-house) 클론15, MSD 4793)을 OptiMEM으로 833 ㎕의 총 부피로 희석하였다. 동일한 부피의 DNA 및 Lipofectamine 2000을 합하고(DNA:지질=1:1.2 비율), 실온에서 20 분 동안 배양하였다.
수거한 Cos-1 세포를 쿨터 계수기를 사용하여 계수하고, 1% FCS/DMEM을 사용하여 2.5×105 세포/㎖로 추가로 희석하였다. 각각의 96-웰의 경우, 8.33 ㎖ 세포를 필요로 한다. 착체가 형성된 전달감염 용액을 세포 용액에 첨가하고, 세포를 96 웰 평판(코스타, 3904)중의 DMEM+1% 소 태아 혈청, 1% L-글루타민에 2.5×105 세포/웰로 파종하고, 37℃(+5% CO2)에서 습윤화된 배양기내에서 밤새(24 시간) 배양하였다. 그 다음날, 평판에 25 ㎕ 화합물(무혈청 DMEM을 사용한 DMSO중의 10 mM 스톡으로부터 희석함)을 투입하고, 평판을 습윤화된 37℃(+5% CO2) 배양기로 1 시간 동안 보냈다. 배지를 진공 흡인을 이용하여 웰로부터 제거하고; 50 ㎕의 100% 메탄올을 각각의 웰에 첨가하여 세포를 고정시키고, 실온에서 20 분 동안 배양하였다. 그후, 고정액을 제거하고, 웰을 200 ㎕ 인산염 완충 염수(PBS/A)로 1회 세정한 후, 50 ㎕/웰 0.1% Ttriton/PBS/A를 첨가하여 20 분 동안 실온에서 세포를 투과시켰다. 그후, 투과액을 제거하고, 200 ㎕/웰 PBS/A로 1회 세포를 세정한 후, 40 ㎕ 1/1000 1차 항체 용액(셀 시그날링 테크놀로지즈 #CS3476; 10% FCS+0.1% Tween 20을 갖는 PBS/A에서 희석된 마우스 항-포스포 FGFR1)을 각각의 웰에 첨가하였다.
실온에서 1 시간 동안 배양시킨 후, 항체 용액을 제거하고, 웰을 200 ㎕/웰 PBS/A로 1회 세정하였다. 그후, 40 ㎕ 1/500 2차 항체(A11005; 염소 항-마우스 594) 용액 및 1/10000 Hoechst(10% FCS+0.1% Tween 20를 사용하여 PBS/A중에서 함께 희석함)를 첨가하고, 평판을 암실에서 실온에서 1 시간 동안 배양하였다. 마지막으로, 평판을 200 ㎕/웰 PBS/A로 1회 세정하여 웰에 최종 세정물을 남긴 후, 평판을 밀폐시켰다. 평판을 Arrayscan(셀로믹스)로 판독하였다. 평판내에서 비투여(최대) 및 기준 화합물(최소) 웰로부터의 채널 2(594 ㎚) 값을 사용하여 0% 및 100% 화합물 억제에 대한 경계를 설정하였다. 인산화 FGFR1의 50% 억제를 산출하는 테스트 화합물의 희석 범위를 측정하기 위하여 이들 값에 대하여 화합물 데이타를 정규화하였다.
하기의 화합물을 본 분석에서 테스트하였으며, IC50은 하기와 같다:
30 μM 미만: 실시예 5, 58, 59, 60,116, 118, 119, 121;
<10 μM: 실시예 29, 31, 34, 38, 39, 40, 43, 45, 46, 48, 49, 51, 63, 64, 65, 78, 88, 95, 100, 105, 108, 109, 113, 128;
<1 μM: 실시예 3, 15, 16, 24, 30, 41, 47, 52, 53, 54, , 61, 62, 66, 91, 93, 94, 110, 111, 120;
<200 nM: 실시예 13, 14, 27, 28, 42, 56, 57, 67, , 73, 97, 102, 103.
ECHO 기술의 사용에 의한 일시적으로 발현된 FGFR1 IIIc 인산화의 세포에 기초한 억제(포스포-특이성 1차 및 형광 2차 항체를 사용하여 측정함)
본 분석은 ArrayScan 기술을 사용하여 검출된 고정된 세포의 항체 염색에 의한 일시적으로 발현된 FGFR1 인산화의 억제제를 검출하고자 한다.
Cos-1 세포는 통상적으로 80%의 융합으로 DMEM(깁코 BRL, 41966)+3% 소 태아 혈청(FCS), 1% L-글루타민(깁코 BRL, 25030)에 통과시켰다. 이 분석을 실시하기 위하여, Cos-1 세포를 세포 전달감염에 대하여 90-95% 융합에서 수거하였다. 각각의 96-웰 평판의 경우, 24 ㎕ Lipofectamine 2000을 809 ㎕ OptiMEM에 첨가하고, 실온에서 5 분 동안 배양하였다. 각각의 96 웰 평판의 경우, 20 ㎍ 3' FLAG 표지된 FGFR1/pcDNA3.1(인-하우스 클론15, MSD 4793)을 OptiMEM으로 833 ㎕의 총 부피로 희석하였다. 동일한 부피의 DNA 및 Lipofectamine 2000을 합하고(DNA:지질=1:1.2 비율), 실온에서 20 분 동안 배양하였다.
수거한 Cos-1 세포를 쿨터 계수기를 사용하여 계수하고, 1% FCS/DMEM을 사용하여 2.5×105 세포/㎖로 추가로 희석하였다. 각각의 96-웰의 경우, 8.33 ㎖ 세포를 필요로 한다. 착체가 형성된 전달감염 용액을 세포 용액에 첨가하고, 세포를 96 웰 평판(코스타, 3904)중의 DMEM+1% 소 태아 혈청, 1% L-글루타민에 2.5×105 세포/웰로 파종하고, 37℃(+5% CO2)에서 습윤화된 배양기내에서 밤새(24 시간) 배양하였다. 그 다음날, 건조 중량의 샘플로부터의 화합물을 100% DMSO에 용해시켜 10 mM 농도를 얻었다. 40 ㎕의 화합물을 384 Labcyte 평판[양성 대조군(100% DMSO), 음성 대조군(10 μM) 및 기준 화합물(250 nM)을 포함함]을 가로지른 각각의 사분역의 웰로 분배하였다. 그후, 384 Labcyte 평판을 Hydra에 옮겨서 사분역의 나머지 웰에 화합물 1:100으로 희석하였다. Quadra를 사용하여 분석 평판으로부터 70 ㎕의 배지를 흡인시킨 후, 평판을 ECHO 550으로 옮겼다. 384 Labcyte 화합물 평판을 ECHO 550으로 옮겼다. ECHO 550상에서 분석 평판으로의 화합물 이동은 1) 10 μM, 2) 3 μM, 3) 1 μM, 4) 0.3 μM, 5) 0.1 μM, 6) 0.01 범위내의 농도를 갖는다. 평판을 가볍게 두드려서 세포 배지와 혼합물이 혼합되도록 하여 37℃에서 5% CO2로 1 시간 동안 배양하였다.
진공 흡인을 사용하여 배지를 웰로부터 제거하고; 50 ㎕의 100% 메탄올을 각각의 웰에 첨가하여 세포를 고정시키고, 실온에서 20 분 동안 배양하였다. 고정액을 제거하고, 웰을 200 ㎕ 인산염 완충 염수(PBS/A)로 1회 세정한 후, 50 ㎕/웰 0.1% Triton/PBS/A를 20 분 동안 실온에서 첨가하여 세포를 투과시켰다. 투과 용액을 제거하고, 세포를 200 ㎕/웰 PBS/A로 1회 더 세정한 후, 40 ㎕ 1/1000 1차 항체 용액(셀 시그날링 테크놀로지즈 #CS3476; 10% FCS+0.1% Tween 20를 갖는 PBS/A중에 희석시킨 마우스 항-포스포 FGFR1)을 각각의 웰에 첨가하였다.
실온에서 1 시간 동안 배양시킨 후, 항체 용액을 제거하고, 웰을 200 ㎕/웰 PBS/A로 1회 세정하였다. 그후, 40 ㎕ 1/500 2차 항체(A11005; 염소 항-마우스 594) 용액 및 1/10000 Hoechst(10% FCS+0.1% Tween 20를 사용하여 PBS/A중에서 함께 희석함)를 첨가하고, 평판을 암실에서 실온에서 1 시간 동안 배양하였다. 마지막으로, 평판을 200 ㎕/웰 PBS/A로 1회 세정하여 웰에 최종 세정물을 남긴 후, 평판을 밀폐시켰다. 평판을 Arrayscan(셀로믹스)으로 판독하였다. 평판내의 비투여(최대) 및 기준 화합물(최소) 웰로부터의 채널 2(594 ㎚) 값을 사용하여 0% 및 100% 화합물 억제에 대한 경계를 설정하였다. 인산화 FGFR1의 50% 억제를 산출하는 테스트 화합물의 희석 범위를 측정하기 위하여 이들 값에 대하여 화합물 데이타를 정규화하였다.
하기의 화합물을 본 분석에서 테스트하였으며, IC50은 하기와 같다:
30 μM 미만: 실시예 5, 19, 22, 36, 58, 59, 127, 134, 137, 139, 143;
<10 μM: 실시예 4, 17, 20, 26, 50, 63, 64, 65, 79, 123, 128, 130, 133, 136, 138, 140, 142;
<1 μM: 실시예 2, 3, 8, 11, 13, 18, 21, 32, 41, 44, 52, 57, 62, 66, 82, 84, 91, 93, 101, 122, 125, 129, 132, 135, 141;
<200 nM: 실시예 6, 7, 10, 14, 15, 16, 25, 28, 42, 56, 67, 68, 69, 70, 71, 73, 94, 97, 102, 103, 111, 120, 124, 126, 131.
인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 인산화의 억제
면역형광 종말점 세포 분석은 R+ 세포에서의 IGF1 자극후 IGF1R 인산화의 측정된 레벨을 감소시키는 테스트 화합물의 능력을 측정한다. R+ 세포는 사람 IGF1R을 사용한 R- 마우스 섬유아세포 세포의 전달감염에 의하여 유래한다. R+ 세포는 통상적으로 5% CO2 공기 배양기내에서 37℃에서 2 mM L-글루타민(인비트로겐 코드 번호 25030-024) 및 10%(v/v) 소 태아 혈청(FBS))을 포함하는 DMEM 성장 배지(깁코 BRL, 41966)에서 배양하였다.
분석을 실시하기 위하여, R+ 세포를 96-웰 블랙 Packard View 평판(퍼킨엘머 6005182)에서 DMEM+1% 소 태아 혈청, 1% L-글루타민에 5×103 세포/웰로 파종하고, 37℃에서(+5% CO2) 습윤화된 배양기내에서 배양하였다. 그 다음날, 평판에 10 ㎕의 10배 농축된 화합물(무혈청 DMSO 및 DMEM중의 10 mM 스톡으로부터 희석함)을 투여하고, 평판을 습윤화된 37℃(+5% CO2) 배양기로 30 분 동안 다시 보냈다. 화합물 IC50을 정확히 측정하기 위하여 세포를 적절한 투여 범위로 2회 테스트하였다.
화합물 처리후, R+ 세포를 30 nM IGF1(그로펩 IM001)의 최종 농도로 20 분 동안 37℃에서 자극하였다. IGF1을 제조업자의 지시에 의하여 26 μM 스톡 용액에 용해하고, 무혈청 DMEM에 희석하였다. 자극후, 포름알데히드(4% v/v 최종 농도)를 첨가하여 세포를 고정시키고, 실온에서 20 분 동안 배양하였다. 고정액을 제거하고, 웰을 0.05% Tween 20(PBS-Tween 20)을 포함하는 100 ㎕ 인산염 완충 염수로 2회 세정한 후, PBS중의 50 ㎕/웰 0.05% Triton을 10 분 동안 실온에서 첨가하여 세포를 투과시켰다. 투과 용액을 제거하고, 세포를 100 ㎕/웰 PBS-Tween 20으로 2회 세정한 후, PBS중의 2% BSA(시그마, A-78888)+2% 염소 혈청(DAKO X0907)을 포함하는 50 ㎕ 차단 용액을 첨가하였다. 평판을 1 시간 동안 실온에서 배양하였다. 차단 용액을 웰로부터 흡인시키고, 차단 용액중에서 1/350 희석한 50 ㎕ 토끼 2중 포스포 특이성 항-포스포 IGF1R/IR(바이오소스 44-804)을 웰에 첨가하였다. 또한, 포스포 IGF1R에 대하여 생성된 인-하우스 항체는 각각의 배취에 대하여 측정된 적절한 역가에서 사용하였다.
실온에서 1 시간 동안 배양후, 항체 용액을 제거하고, 웰을 100 ㎕/웰 PBS-Tween 20으로 2회 세정하였다. 50 ㎕/웰 Alexa Fluor 콘쥬게이트 항-토끼(인비트로겐/몰레큘라 프로브-A11008)를 차단 용액중에서 1/1,000 희석으로 웰에 첨가하였다. 평판을 실온에서 1 시간 동안 배양하였다. 마지막으로, 평판을 100 ㎕/웰 PBS-Tween으로 3회 세정하였다. 100 ㎕/웰 PBS를 첨가한 후, 평판을 흑색 밀폐제로 밀폐하였다.
각각의 웰에서의 녹색 형광 포스포 IGF1R-관련 신호는 Acumen Explorer HTS Reader(TTP 랩테크 리미티드, 케임브리지)를 사용하여 측정하였다. 포스포 IGF1R -관련 형광 방출은 488 ㎚에서의 여기후 530 ㎚에서 검출될 수 있다. 기기는 레이저 주사 형광 마이크로평판 세포측정기이며, 이는 규칙적인 간격으로 웰에서 샘플을 채취하며, 화상을 생성 및 분석할 필요 없이 용액 배경 이상의 모든 형광 강도를 식별하기 위한 역치 알고리즘을 사용한다. 이들 형광 물질은 세포에서의 포스포 IGF1R 레벨의 측정을 정량화하여 제공할 수 있다. 각각의 화합물을 사용하여 얻은 형광 투여 반응 데이타는 적절한 소프트웨어 패키지(예컨대 Origin)에 보내어 곡선 접합 분석을 실시하였다. 화합물 처리 대 자극 및 무자극 대조군에 대한 반응에서의 포스포-IGF1R 레벨을 IC50 값으로 나타냈다. 이는 최대 포스포-IGF1R 신호의 50% 감소를 얻는데 필요한 화합물의 농도를 계산하여 측정하였다.
실시예 1, 3, 4, 9-11, 17, 18, 27, 66-68 및 70에 대한 IGFR 억제 테스트 결과
Figure 112009003649421-PCT00069
Figure 112009003649421-PCT00070
Figure 112009003649421-PCT00071
Figure 112009003649421-PCT00072
활성: A 0.1 μM 미만
B 0.1 μM 초과, 1 μM 미만
C 1 μM 초과, 10 μM 미만
D 10 μM 초과.
결론: 테스트한 화합물이 세포에서의 IGFR의 약간의 억제를 나타내기는 하나, 화합물은 효소 분석 결과에서 예시되는 바와 같이 FGFR에 대한 훨씬 더 높은 효능 레벨보다는 IGFR에 대한 감소된 효능을 나타낸다. IGFR의 감소된 억제는 인슐린 또는 성장 인자 생성에 대한 잠재적 효능을 개선시키는 것이 바람직하다.
시토크롬 P450 억제 분석
5 개의 사람 시토크롬 P450(CYP) 이소형(1A2, 2C9, 2C19, 3A4 및 2D6)에 대한 테스트 화합물의 억제 가능성(IC50)은 Crespi(문헌: Crespi and Stresser, 2000)로부터 개질된 자동화 형광 종말점 시험관내 분석을 사용하여 평가하였다. 각각의 사람 CYP 이소형을 발현시키는 효소 세포주로부터 생성된 미세소체 세포하 분획을 본 분석에서의 효소 공급원으로서 사용하였다. 5 가지의 주요 사람 CYP의 활성은 NADPH의 존재하에서 형광 대사산물에 대한 다수의 쿠마린 기질의 생체내변화로부터 측정하였다. 이러한 CYP의 억제는 형성된 형광 대사산물의 양에서의 감소를 초래한다. 각종 농도의 테스트 화합물의 존재하에서 관찰된 형광과, 이의 부재하에서 관찰된 형광의 비교에 의하여 IC50 값을 계산할 수 있다. 초기 실험을 실시하여 분석의 역학적 변수를 최적화하며, 이들은 하기 표 6에 제시하였다. 각각의 기질을 사용한 각각의 CYP의 스톡 용액은 포스페이트 완충액 pH 7.4중에서 생상하며(하기 표 6 참조), 178 ㎕를 흑색 고체, 평편한 바닥의 300 ㎕ 96 웰 미량역가 평판(코닝 코스타)의 웰에 첨가하였다. 테스트 화합물을 DMSO/아세토니트릴중에서 계열 희석하고, (2 ㎕)를 반응에 첨가하여 0.1, 0.3, 1, 3 및 10 μM의 최종 농도를 생성하였다. 37℃에서 5 분 동안 예비배양한 후, NADPH(20 ㎕, 표 6에 제시한 농도)의 첨가로 반응을 개시하였다. 각각의 배양에서의 최종 용매 양은 ≤2%이다(테스트 화합물로부터 1% 및 기질로부터 최대 1%). 적절한 용매 대조군 및 기질 공시험은 각각의 실험에서 대조군 활성을 평가하고, 테스트 화합물로 인한 임의의 고유한 형광을 식별하도록 하였다. 또한, 각각의 CYP의 공지의 억제제는 양성 대조군으로서 포함하였다(억제제 농도 및 예상 IC50 범위에 대하여 표 8 참조). 100 ㎕의 용매(아세토니트릴:0.5M 트리스 완충액 80:20 v/v)로 종결시켜 소정의 시점(표 6 참조)에서 반응을 중지시켰다. 적절한 여기 및 방출 파장(하기 표 7에 제시함)에서 형광측정기(Spectrafluor Plus)로 평판을 판독하고, 대조군에 대하여 보정한 활성 비율을 테스트 화합물 농도에 대하여 플롯하였다. 각각의 CYP에 대한 IC50(대사 활성의 50% 억제를 야기하는데 필요한 테스트 화합물의 농도)은 이들 플롯의 기울기로부터 측정하였다.
분석 제제의 농도 및 분석 조건
CYP CYP 용액 (pmol/ 200 ㎕) 기질 기질 (μM) 인산염 완충액 (M) NADPH μmM) 배양 시간 (분)
1A2 1 3-시아노-7-에톡시-쿠마린(CEC) 3 0.1 250 20
2C9 3 7-메톡시-4-트리플루오로메틸-쿠마린(MFC) 50 0.025 250 40
2C19 5 7-메톡시-4-트리플루오로메틸-쿠마린(MFC) 50 0.05 250 60
2D6 3 7-메톡시-4-(아미노메틸)-쿠마린(MAMC) 20 0.1 60 35
3A4 5 7-벤질옥시-4-(트리플루오로메틸)-쿠마린(BFC) 15 0.1 250 35
형광 대사물을 검출하기 위한 Spectrafluor Plus Fluorimeter에 의하여 사용된 여기 및 방출 파장
CYP 기질 대사산물 여기 λ(nm) 방출 λ(nm)
1A2 3-시아노-7-에톡시-쿠마린(CEC) 3-시아노-7-히드록시-쿠마린(CHC) 405 460
2C9 7-메톡시-4-트리플루오로메틸-쿠마린(MFC) 7-히드록시-4-트리플루오로메틸-쿠마린(HFC) 405 535
2C19 7-메톡시-4-트리플루오로메틸-쿠마린(MFC) 7-히드록시-4-트리플루오로메틸-쿠마린(HFC) 405 535
2D6 7-메톡시-4-(아미노메틸)-쿠마린(MAMC) 7-히드록시-4-(아미노메틸)-쿠마린(HAMC) 390 460
3A4 7-벤질옥시-4-(트리플루오로메틸)-쿠마린(BFC) 7-히드록시-4-트리플루오로메틸-쿠마린(HFC) 405 535
CEC 및 HFC는 울트라파인 케미칼스로부터 얻었으며; CHC는 몰레큘라 프로브로부터 얻었으며; MFC, MAMC, HAMC 및 BFC는 진테스트 코포레이션으로부터 입수하였음.
각각 5 개의 사람 CYP 이소형에 대한 공지의 억제제 및 최적화된 실험 조건
CYP 기질 (μM) 표준 억제제 농도 범위 (μM) IC50 범위 (μM)
1A2 3 플루복사민 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01 0.01-0.07
2C9 50 설파페나졸 10, 3, 1, 0.3, 0.1 0.1-1.0
2C19 50 오메프라졸 10, 3, 1, 0.3, 0.1 1.5-4.6
2D6 20 퀴니딘 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 0.003-0.03
3A4 15 케토코나졸 0.25, 0.075, 0.025, 0.0075, 0.0025 0.005-0.015
플루복사민은 토크리스 쿡슨 리미티드로부터 입수하였으며; 설파페나졸 및 퀴니딘은 시그마로부터 입수하였으며; 오메프라졸은 아스트라제네카로부터 입수하였으며; 케토코나졸은 울트라파인 케미칼스로부터 입수하였음.
참조 문헌
Crespi CL, Stresser, DM., Fluorometric screening for metabolism-based drug-drug interactions. J Pharmacol Toxicol Methods. 2000, 44 (1): 325-31.
실시예 1 및 9의 비교 테스트
비교예 Fgf IC50 IC50 1A2 IC50 2C9 IC50 2C19 IC50 2D6 IC50 3A4
(a) 0.14 0.79 10 10 10 3.31
(b) 0.36 0.46 1.12 10 10 4.40
(c) 0.03 0.1 1.98 9.06 10 0.22
(d) 0.09 0.1 3.08 2.88 10 0.37
실시예
1 0.21 10 10 10 10 5.70
9 0.04 2.19 10 10 10 10
실시예 1 및 9에 기재된 화합물을 공지의 IGFR 억제제 화합물에 대하여 테스트하였다(WO03/048133에 기재된 바와 같음).
비교예 (a)는 5-브로모-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(WO03/048133, 실시예 1)이다.
비교예 (b)는 5-클로로-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(WO03/048133, 실시예 2)이다.
비교예 (c)는 5-브로모-N'-(5-시클로프로필-2H-피라졸-3-일)-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민(WO03/048133, 실시예 3)이다.
비교예 (d)는 5-브로모-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(WO03/048133, 실시예 47)이다.
결론: 본 발명의 화합물(실시예 1 및 9)은 우수한 FGFR 억제를 나타내면서, 공지의 IGF 억제제와 비교시 감소된 시토크롬 P450 억제를 나타낸다. 시토크롬 P450의 낮은 억제는 잠재적인 약물:약물 상호작용을 개선시키는 것이 바람직하다.

Claims (49)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112009003649421-PCT00073
    상기 식 중에서,
    R1은 C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR5R6, -C(O)NR7R8 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 시아노 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기,
    C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR9R10, -C(O)NR11R12 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C5 시클로알킬 기,
    C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR13R14, -C(O)NR15R16 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-C6알케닐 기,
    C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR17R18, -C(O)NR19R20 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 히드록실 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리[상기 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)mC1-C6알킬, -NR21R22, -C(O)NR23R24, -SO2NR25R26 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시 아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨]로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 기,
    C1-C6알콕시, C6-아릴옥시, C3-C6시클로알킬, -NR27R28, -C(O)NR29R30 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 히드록실 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리[상기 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)nC1-C6알킬, -OSO2C1-6알킬, -NR31R32, -C(O)NR33R34, -NHC(O)OC1-6알킬, -SO2NR35R36 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨]로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기,
    C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)pC1-C6알킬, -NR37R38, -C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C12카르보시클릴옥시 기,
    C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)rC1-C6알킬, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노-C1-C6알킬아미노, 디-(C1-C6알킬)아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴옥시 기,
    -S(O)xR49 기,
    -S(O)2NR50R51 기,
    또는 -A-B를 나타내며;
    R2는 수소 또는
    C1-C3알콕시, 시아노, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C3알킬 기를 나타내며;
    R4는 수소,
    C1-C3알콕시, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기,
    C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C1-C6알케닐 기,
    C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C1-C6알키닐 기,
    C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기,
    C1-C3알콕시, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기,
    -C(O)NR52R53,
    -NR54R55,
    -S(O)yR56을 나타내며;
    A는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-알킬렌 또는
    C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-알킬렌옥시 또는
    C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 옥시C1-알킬렌을 나타내며;
    B는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내며, 상기 방향족 고리는 C1-C6알킬, C3-5시클로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, C1-C6알킬옥시카르보닐아미노, 페닐카르보닐, 페닐, 벤질, 벤질옥시, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-5시클로알킬, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성하며;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    r은 0, 1 또는 2이고;
    s는 0, 1 또는 2이고;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    y는 0, 1 또는 2이고;
    R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R7 및 R8 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R9 및 R10 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R9 및 R10은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R11 및 R12 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R13 및 R14 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내 거나 또는 R13 및 R14는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R15 및 R16 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R15 및 R16은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R17 및 R18 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R17 및 R18은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R19 및 R20 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R19 및 R20은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R21 및 R22 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R21 및 R22는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R23 및 R24 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내 거나 또는 R23 및 R24는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R25 및 R26 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R25 및 R26은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R27 및 R28 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R27 및 R28은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R29 및 R30 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R29 및 R30은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R31 및 R32 각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R31 및 R32는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R33 및 R34 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R33 및 R34는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R35 및 R36 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R35 및 R36은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R37 및 R38 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R37 및 R38은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R39 및 R40 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R39 및 R40은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R41 및 R42 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R41 및 R42는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로 사이클을 형성하며;
    R43 및 R44 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R43 및 R44는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R45 및 R46 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R45 및 R46은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R47 및 R48 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R47 및 R48은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R49는 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬 또는 -CH2Ar을 나타내며, 여기서 Ar은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내며, 상기 방향족 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), -CH2OCO2H, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성하며;
    R50 및 R51 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R50 및 R51은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R52 및 R53 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R52 및 R53은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R54 및 R55 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R54 및 R55는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R56은 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내며;
    R57 및 R58 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R57 및 R58은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R59 및 R60 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R59 및 R60은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R61 및 R62 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R61 및 R62는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R63 및 R64 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R63 및 R64는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R65 및 R66 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R65 및 R66은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    (i) R1이 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, C1-C6알콕시 기, C3-C12카르보시클릴옥시 기, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴옥시, -S(O)xR49, -S(O)2NR50R51 또는 -A-B 기인 경우,
    R3은 C1-C3알콕시, 시아노, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C5알킬 기,
    C1-C3알킬 및 C1-C3알콕시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기,
    C1-C3알킬, C1-C3알콕시 및 C3시클로알킬로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 3- 내지 5-원 포화 헤테로시클릴 기,
    질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리,
    모노-C1-C3알킬아미노카르보닐 기,
    디-(C1-C3알킬)아미노카르보닐 기,
    C1-C3알콕시 카르보닐 기,
    -CONH2 기,
    -CN 기 또는
    -CO2H 기를 나타내거나; 또는
    (ii) R1이 임의로 치환된 C1-C6알킬 또는 C3-C5시클로알킬 기인 경우,
    R3은 C1-C3알콕시, 시아노, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C5알킬 기,
    C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기,
    C1-C3알킬, C1-C3알콕시 및 C3시클로알킬로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 3- 내지 5-원 포화 헤테로시클릴 기,
    -CONH2 기,
    -CN 기 또는
    -CO2H 기를 나타내며;
    단, 상기 화학식 I의 화합물은
    N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메틸-N-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸- 5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
    N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
    N-[(3-시클로헥실-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메틸-피리미딘-2,4-디아민,
    N-[(3-시클로헥실-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
    6-메틸-N-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
    N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N6-(3-디에틸아미노프로필)-N2-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4,6-트리아민,
    N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N6-(2-디에틸아미노에틸)-N2-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4,6-트리아민,
    N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-(2-디메틸아미노에톡시)-N-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
    6-(2-디에틸아미노에톡시)-N-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
    N-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
    6-(2-디메틸아미노에톡시)-N-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5- 프로판-2-일-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
    N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메틸-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
    N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-(2-디에틸아미노에톡시)-N-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
    N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-(2-디에틸아미노에톡시)-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
    N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-(2-디메틸아미노에톡시)-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
    6-(2-디메틸아미노에톡시)-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
    6-(2-디에틸아미노에톡시)-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
    N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-(2-디메틸아미노에톡시)-N-[(3-에틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
    N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-(2-디에틸아미노에톡시)-N-[(3-에틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민 또는
    N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N-[(3-에틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리미딘-2,4-디아민이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR5R6, -C(O)NR7R8 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 시아노 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기,
    C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR9R10, -C(O)NR11R12 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기,
    C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR13R14, -C(O)NR15R16 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-C6알케닐 기,
    C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR17R18, -C(O)NR19R20 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 히드록실 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리[상기 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)mC1-C6알킬, -NR21R22, -C(O)NR23R24, -SO2NR25R26 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨]로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 기,
    C1-C6알콕시, C6-아릴옥시, C3-C6시클로알킬, -NR27R28, -C(O)NR29R30 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 히드록실 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리[상기 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)nC1-C6알킬, -OSO2C1-6알킬, -NR31R32, -C(O)NR33R34, -NHC(O)OC1-6알킬, -SO2NR35R36 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨]로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기,
    C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)pC1-C6알킬, -NR37R38, -C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6아릴옥시 기,
    C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)rC1-C6알킬, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노-C1-C6알킬아미노, 디-(C1-C6알킬)아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴옥시 기,
    -S(O)xR49 기,
    -S(O)2NR50R51 기 또는
    -A-B를 나타내며;
    R2는 수소 또는
    C1-C3알콕시, 시아노, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C3알킬 기를 나타내며;
    R4는 수소,
    C1-C3알콕시, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기,
    C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C1-C6알케닐 기,
    C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C1-C6알키닐 기,
    C1-C3알콕시로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기,
    C1-C3알콕시, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기,
    -C(O)NR52R53,
    -NR54R55,
    -S(O)yR56을 나타내며;
    A는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-알킬렌 또는
    C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-알킬렌옥시 또는
    C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 옥시C1-알킬렌을 나타내며;
    B는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내며, 상기 방향족 고리는 C1-C6알킬, C3-5시클로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, C1-C6알킬옥시카르보닐아미노, 페닐카르보닐, 페닐, 벤질, 벤질옥시, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-5시클로알킬, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성하며;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    r은 0, 1 또는 2이고;
    s는 0, 1 또는 2이고;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    y는 0, 1 또는 2이고;
    R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R7 및 R8 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내 거나 또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R9 및 R10 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R9 및 R10은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R11 및 R12 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R13 및 R14 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R13 및 R14는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R15 및 R16 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R15 및 R16은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R17 및 R18 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내 거나 또는 R17 및 R18은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R19 및 R20 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R19 및 R20은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R21 및 R22 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R21 및 R22는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R23 및 R24 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R23 및 R24는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R25 및 R26 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R25 및 R26은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R27 및 R28 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내 거나 또는 R27 및 R28은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R29 및 R30 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R29 및 R30은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R31 및 R32 각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R31 및 R32는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R33 및 R34 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R33 및 R34는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R35 및 R36 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R35 및 R36은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로 사이클을 형성하며;
    R37 및 R38 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R37 및 R38은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R39 및 R40 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R39 및 R40은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R41 및 R42 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R41 및 R42는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R43 및 R44 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R43 및 R44는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R45 및 R46 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R45 및 R46은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로 사이클을 형성하며;
    R47 및 R48 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R47 및 R48은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R49는 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬 또는 -CH2Ar을 나타내고, 여기서 Ar은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내며, 상기 방향족 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), -CH2OCO2H, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성하며;
    R50 및 R51 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R50 및 R51은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R52 및 R53 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R52 및 R53은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R54 및 R55 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R54 및 R55는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R56은 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내며;
    R57 및 R58 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R57 및 R58은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R59 및 R60 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내 거나 또는 R59 및 R60은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R61 및 R62 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R61 및 R62는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R63 및 R64 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R63 및 R64는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    R65 및 R66 각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나 또는 R65 및 R66은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며;
    (i) R1이 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, C1-C6알콕시 기, C6아릴옥시 기, 5- 내지 6-원 헤테로아릴옥시, -S(O)xR49, -S(O)2NR50R51 또는 -A-B 기인 경우,
    R3은 C1-C3알콕시, 시아노, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C5알킬 기,
    C1-C3알킬 및 C1-C3알콕시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기,
    C1-C3알킬, C1-C3알콕시 및 C3시클로알킬로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 3- 내지 5-원 포화 헤테로시클릴 기,
    질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리,
    모노-C1-C3알킬아미노카르보닐 기,
    디-(C1-C3알킬)아미노카르보닐 기,
    C1-C3알콕시 카르보닐 기,
    -CONH2 기,
    -CN 기 또는
    -CO2H 기를 나타내거나; 또는
    (ii) R1이 임의로 치환된 C1-C6알킬 또는 C3-C5시클로알킬 기인 경우,
    R3은 C1-C3알콕시, 시아노, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C5알킬 기,
    C1-C3알킬 및 C1-C3알콕시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C5시클로알킬 기,
    C1-C3알킬, C1-C3알콕시 및 C3시클로알킬로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 3- 내지 5-원 포화 헤테로시클릴 기,
    -CONH2 기,
    -CN 기 또는
    -CO2H 기를 나타내며;
    단, 상기 화학식 I의 화합물은
    N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메틸-N-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
    N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
    N-[(3-시클로헥실-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메틸-피리미딘-2,4-디아민,
    N-[(3-시클로헥실-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3- 일)피리미딘-2,4-디아민,
    6-메틸-N-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
    N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N6-(3-디에틸아미노프로필)-N2-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4,6-트리아민,
    N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N6-(2-디에틸아미노에틸)-N2-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4,6-트리아민,
    N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-(2-디메틸아미노에톡시)-N-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
    6-(2-디에틸아미노에톡시)-N-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
    N-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
    6-(2-디메틸아미노에톡시)-N-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-프로판-2-일-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
    N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메틸-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
    N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-(2-디에틸아미노에톡시)-N-[(3-프로판-2-일-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
    N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-(2-디에틸아미노에톡시)-N-[(3-메틸- 1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
    N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-(2-디메틸아미노에톡시)-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
    6-(2-디메틸아미노에톡시)-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
    6-(2-디에틸아미노에톡시)-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N'-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
    N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-(2-디메틸아미노에톡시)-N-[(3-에틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민,
    N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-(2-디에틸아미노에톡시)-N-[(3-에틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민 또는
    N'-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N-[(3-에틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리미딘-2,4-디아민
    이 아닌 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4는 수소; C1-C6알킬 기; C3-C5시클로알킬; C1-C6알콕시 기를 나타내는 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R4는 수소, 메틸 또는 메톡시를 나타내는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R4는 수소를 나타내는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 수소 또는 C1-C3알킬 기를 나타내는 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2는 수소 또는 메틸을 나타내는 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R2는 수소를 나타내는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3은 C1-C5알킬 기; C3-C5시클로알킬 기; 옥솔란-2-일 기; CH2N(CH3)2 기; -CONHMe 기 또는 -CONH2 기를 나타내는 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R3은 C1-C5알킬 기; C3-C5시클로알킬 기; 옥솔란-2-일 기; 또 는 -CONH2 기를 나타내는 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R3은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 -CONH2를 나타내는 것인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R3은 메틸, 시클로프로필 또는 -CONH2를 나타내는 것인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R3은 메틸 또는 시클로프로필을 나타내는 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R1은 C1-C6알콕시, C6-아릴옥시, C3-C6시클로알킬, -NR27R28, -C(O)NR29R30 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 히드록실 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리[상기 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6 알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)nC1-C6알킬, -OSO2C1-6알킬, -NR31R32, -C(O)NR33R34, -NHC(O)OC1-6알킬, -SO2NR35R36 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨]로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기;
    C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)pC1-C6알킬, -NR37R38, -C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6아릴옥시 기; 또는
    C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)rC1-C6알킬, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노-C1-C6알킬아미노, 디-(C1-C6알킬)아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴옥시 기를 나타내는 것인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R1은 C1-C6알콕시 기로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알콕시를 나타내는 것인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R1은 C1-C6알콕시 기를 나타내는 것인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R1은 C1-C3알콕시 기를 나타내는 것인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R1은 i-프로폭시 기를 나타내는 것인 화합물.
  19. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 -A-B를 나타내며, 여기서
    A는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-알킬렌,
    C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-알킬렌옥시 또는
    C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 옥시C1-알킬렌을 나타내며;
    B는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내며, 상기 방향족 고리는 C1-C6알킬, C3-5시클로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, C1-C6알킬옥시카르보닐아미노, 페닐카르보닐, 페닐, 벤질, 벤질옥시, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성하는 것인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R1은 -A-B를 나타내며, 여기서
    A는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-알킬렌; 또는
    C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 옥시C1-알킬렌을 나타내며;
    B는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 이종원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내며, 상기 방향족 고리는 C1-C6알킬, C3-5시클로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, 페닐, 벤질, 벤질옥시, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로 겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성하는 것인 화합물.
  21. 제19항에 있어서, R1은 -A-B를 나타내며, 여기서
    A는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-알킬렌; 또는
    C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상 의 치환체로 임의로 치환될 수 있음) 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 옥시C1-알킬렌을 나타내며;
    B는 C1-C6알킬, C3-5시클로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, 페닐, 벤질, 벤질옥시, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 고리 또는 피리딘-4-일 고리를 나타내며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성하는 것인 화합물.
  22. 제19항에 있어서, R1은 -A-B를 나타내며, 여기서
    A는 -CH2CH2- 또는 -OCH2-를 나타내며;
    B는 C1-C6알킬, C3-5시클로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, 페닐, 벤질, 벤질옥시, -S(O)sC1-C6알킬, -OS(O)2C1-C6알킬, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 고리 또는 피리딘-4-일 고리를 나타내며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성하는 것인 화합물.
  23. 제19항에 있어서, R1은 -A-B를 나타내며, 여기서
    A는 -CH2CH2- 또는 -OCH2-를 나타내며;
    B는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐, -NR61R62, -C(O)NR63R64 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 고리 또는 피리딘-4-일 고리를 나타내며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원 자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성하는 것인 화합물.
  24. 제19항에 있어서, R1은 -A-B를 나타내며, 여기서
    A는 -CH2CH2- 또는 -OCH2-를 나타내며;
    B는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐, -NR61R62, -C(O)NR63R64 (각각은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 시아노, 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 고리 또는 피리딘-4-일 고리를 나타내며, 임의로 여기서 2 이상의 인접 치환체들은 이들이 결합된 원자와 함께 부분 또는 완전 불포화 4- 내지 6-원 고리를 형성하는 것인 화합물.
  25. 제19항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, R61 및 R62 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬(시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R61 및 R62는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리 디닐)을 형성하며; R63 및 R64 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C2알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나 또는 R63 및 R64는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(예컨대 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐)을 형성하는 것인 화합물.
  26. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 히드록시메틸, 시클로프로필, 메톡시프로필, 에톡시프로필, 페닐에틸, p-메톡시페닐에틸, m-메톡시페닐에틸, 3,5-디메톡시페닐에틸, i-프로폭시, 벤질옥시 또는 (3,5-디메톡시페닐)메톡시 기를 나타내는 것인 화합물.
  27. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 히드록시메틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필, 페닐에틸, 2-(3-메톡시페닐)에틸, 2-(3,5-디메톡시페닐)에틸, i-프로폭시, 벤질옥시, (3,5-디메톡시페닐)메톡시, 2-(3-히드록시페닐)에틸, 2-(3,5-디히드록시페닐)에틸, (3-메톡시페닐)메톡시, [3-(메틸카르바모일)페닐]메톡시, [3-메톡시-5-(메틸카르바모일)페닐]메톡시, 2-[3-(메틸카르바모일)페닐]에틸, 2-[3-메톡시-5-(메틸카르바모일)페닐]에틸, (3-히드록시페닐)메톡시, (3,5-디히드록시페닐)메톡시, (3-클로로-5-메톡시페닐)메톡시, 2-(2,6-디메톡시피리딘-4- 일)에틸, (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)메톡시, 2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)에틸, (3-메톡시-5-메틸페닐)메톡시, (3-플루오로페닐)메톡시, (3-클로로페닐)메톡시, 2-(3-아미노페닐)에틸, 2-(5-메톡시티오펜-2-일)에틸, 2-(2-푸릴)에틸, (2,6-디메톡시피리딘-4-일)메톡시 또는 2-(3-클로로-5-메톡시페닐)에틸 기를 나타내는 것인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R1은 히드록시메틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필, 페닐에틸, 2-(3-메톡시페닐)에틸, 2-(3,5-디메톡시페닐)에틸, i-프로폭시, 벤질옥시, (3,5-디메톡시페닐)메톡시, 2-(3-히드록시페닐)에틸, 2-(3,5-디히드록시페닐)에틸, (3-메톡시페닐)메톡시, [3-(메틸카르바모일)페닐]메톡시, [3-메톡시-5-(메틸카르바모일)페닐]메톡시, 2-[3-(메틸카르바모일)페닐]에틸, 2-[3-메톡시-5-(메틸카르바모일)페닐]에틸, (3-히드록시페닐)메톡시, (3,5-디히드록시페닐)메톡시, (3-클로로-5-메톡시페닐)메톡시, 2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)에틸, (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)메톡시, 2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)에틸, (3-메톡시-5-메틸페닐)메톡시, (3-플루오로페닐)메톡시, (3-클로로페닐)메톡시, 2-(3-아미노페닐)에틸, 2-(5-메톡시티오펜-2-일)에틸, 2-(2-푸릴)에틸 또는 2-(3-클로로-5-메톡시페닐)에틸 기를 나타내는 것인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R1은 히드록시메틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필, 페닐에 틸, 2-(3-메톡시페닐)에틸, 2-(3,5-디메톡시페닐)에틸, i-프로폭시, 벤질옥시, (3,5-디메톡시페닐)메톡시, 2-(3-히드록시페닐)에틸, 2-(3,5-디히드록시페닐)에틸, (3-메톡시페닐)메톡시, [3-(메틸카르바모일)페닐]메톡시, [3-메톡시-5-(메틸카르바모일)페닐]메톡시, 2-[3-(메틸카르바모일)페닐]에틸, 2-[3-메톡시-5-(메틸카르바모일)페닐]에틸, (3-히드록시페닐)메톡시, (3,5-디히드록시페닐)메톡시, (3-클로로-5-메톡시페닐)메톡시 또는 2-(3-클로로-5-메톡시페닐)에틸 기를 나타내는 것인 화합물.
  30. 제2항에 있어서, R4는 수소를 나타내며, R1은 C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시)[이는 할로겐(예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), C1-C3알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필), C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시)로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음] 및 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환체로 치환된 C1-C3알킬 기(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필); C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시) 및 시클로프로필로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C3알콕시 기(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시); C1-C3알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필), C1-C3알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 i-프로폭시) 및 시클로프로필로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐옥시 기; 또는 -A-B를 나타내며, 여기서 A는 C2-알킬렌 또는 옥시C1-알킬렌을 나타내며, B는 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 C(O)NR63R64로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 고리를 나타내는 것인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R1은 히드록시메틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필, 페닐에틸, 2-(3-메톡시페닐)에틸, 2-(3,5-디메톡시페닐)에틸, i-프로폭시, 벤질옥시, (3,5-디메톡시페닐)메톡시, 2-(3-히드록시페닐)에틸, 2-(3,5-디히드록시페닐)에틸, (3-메톡시페닐)메톡시, [3-(메틸카르바모일)페닐]메톡시, [3-메톡시-5-(메틸카르바모일)페닐]메톡시, 2-[3-(메틸카르바모일)페닐]에틸, 2-[3-메톡시-5-(메틸카르바모일)페닐]에틸, (3-히드록시페닐)메톡시, (3,5-디히드록시페닐)메톡시, (3-클로로-5-메톡시페닐)메톡시 또는 2-(3-클로로-5-메톡시페닐)에틸 기를 나타내는 것인 화합물.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, R2는 수소를 나타내는 것인 화합물.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3은 C1-C5알킬 기; C3-C5시클로알킬 기; 또는 -CONH2 기를 나타내는 것인 화합물.
  34. 제30항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    (i) R1이 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, C1-C6알콕시 기, C6아릴옥시 기, 5- 내지 6-원 헤테로아릴옥시 또는 -A-B 기인 경우, R3은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, -CONH2 또는 -CONHMe를 나타내거나 또는,
    (ii) R1이 임의로 치환된 C1-C6알킬 또는 C3-C5시클로알킬 기인 경우, R3은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 -CONH2를 나타내는 것인 화합물.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, R3은 메틸, 시클로프로필 또는 -CONH2를 나타내는 것인 화합물.
  36. 제1항 또는 제2항에 있어서, 실시예 중 임의의 하나로부터 선택된 것인 화합물.
  37. 제1항 내지 제2항에 있어서, 실시예 3, 6, 7, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 21, 28, 29, 41, 42, 43, 44, 56, 57, 66, 67, 68, 69, 71, 73, 84, 91, 93, 94, 97, 102, 103, 111, 124, 126, 128, 129, 131, 132, 135, 141, 27, 52, 53, 54, 61, 62, 70, 72, 107, 120, 1, 2, 4, 8, 12, 17, 18, 19, 120, 23, 24, 25, 26, 31, 32, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 40, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 55, 63, 64, 65, 74, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 85, 86, 88, 89, 90, 92, 95, 96, 98, 100, 104, 105, 106, 108, 109, 110, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 121, 122, 123, 125, 130, 133, 136, 137, 138, 139, 140, 142, 143, 5, 22, 36, 58, 59, 60, 75, 87, 99, 101, 118, 119, 127 및 134 중 임의의 하나로부터 선택된 것인 화합물.
  38. 제1항 내지 제2항에 있어서, 실시예 3, 6, 7, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 21, 28, 29, 41, 42, 43, 44, 56, 57, 66, 67, 68, 69, 71, 73, 84, 91, 93, 94, 97, 102, 103, 111, 124, 126, 128, 129, 131, 132, 135, 141, 27, 30, 52, 53, 54, 61, 62, 70, 72, 107, 120, 1, 2, 4, 8, 12, 17, 18, 19, 120, 23, 24, 25, 26, 31, 32, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 40, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 55, 63, 64, 65, 74, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 85, 86, 88, 89, 90, 92, 95, 96, 98, 100, 104, 105, 106, 108, 109, 110, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 121, 122, 123, 125, 130, 133, 136, 137, 138, 139, 140, 142 및 143 중 임의의 하나로부터 선택된 것인 화합물.
  39. 제1항 내지 제2항에 있어서, 실시예 3, 6, 7, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 21, 28, 29, 41, 42, 43, 44, 56, 57, 66, 67, 68, 69, 71, 73, 84, 91, 93, 94, 97, 102, 103, 111, 124, 126, 128, 129, 131, 132, 135, 141, 27, 30, 52, 53, 54, 61, 62, 70, 72, 107 및 120 중 임의의 하나로부터 선택된 것인 화합물.
  40. 제1항 내지 제2항에 있어서, 실시예 3, 6, 7, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 21, 28, 29, 41, 42, 43, 44, 56, 57, 66, 67, 68, 69, 71, 73, 84, 91, 93, 94, 97, 102, 103, 111, 124, 126, 128, 129, 131, 132, 135 및 141 중 임의의 하나로부터 선택된 것인 화합물.
  41. 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    (i) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜, Z가 수소인 경우, 화학식 I의 화합물을 생성하거나 또는, Z가 할로겐인 경우, 하기 화학식 VI의 화합물을 생성하는 단계, 및
    (ii) Z가 할로겐인 경우, 임의로 하기 화학식 VI의 화합물을 탈할로겐화제와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계; 그리고
    임의로 (i) 또는 (ii) 이후에 다음의 것:
    ·얻은 화합물을 본 발명의 추가의 화합물로 전환시키는 것
    ·그 화합물의 약학적 허용가능한 염을 형성하는 것
    중 1 이상을 실시하는 단계
    를 포함하는 방법:
    화학식 IV
    Figure 112009003649421-PCT00074
    화학식 V
    Figure 112009003649421-PCT00075
    화학식 VI
    Figure 112009003649421-PCT00076
    상기 화학식 IV에서, X는 이탈기(예, 할로겐 또는 설파닐, 예컨대 메탄설파닐 또는 설포닐옥시, 예컨대 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시)를 나타내며, Z는 수소 또는 할로겐을 나타내며, R1 내지 R4는 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같고,
    상기 화학식 V에서, R2 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같다.
  42. 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시키는 단계, 및
    임의로 다음의 것:
    ·얻은 화합물을 본 발명의 추가의 화합물로 전환시키는 것
    ·그 화합물의 약학적 허용가능한 염을 형성하는 것
    중 1 이상을 실시하는 단계
    를 포함하는 방법:
    화학식 II
    Figure 112009003649421-PCT00077
    화학식 IX
    Figure 112009003649421-PCT00078
    상기 화학식 IX에서, Y는 이탈기, 예컨대 클로로이고, R2, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같으며,
    상기 화학식 II에서, R1은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같다.
  43. R4가 C1-C3알콕시, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노, -NR54R55 또는 -S(O)yR56으로 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기를 나타내는 것을 제외하고 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 XII의 화합물을 하기 화학식 XIII의 화합물과 반응시키고, R4가 -S(O)yR56(여기서 y=0임)인 경우, 임의로 산화제와 반응시키는 단계, 및
    임의로 다음의 것:
    ·얻은 화합물을 본 발명의 추가의 화합물로 전환시키는 것
    ·화합물의 약학적 허용가능한 염을 형성하는 것
    중 1 이상을 실시하는 단계
    를 포함하는 방법:
    화학식 XII
    Figure 112009003649421-PCT00079
    화학식 XIII
    H-R4
    상기 화학식 XIII에서, R4는 C1-C3알콕시, 히드록실, 아미노(-NH2), 모노-C1-C3알킬아미노 및 디-(C1-C3알킬)아미노, -NR54R55 또는 -S(O)yR56(여기서 y=0임)로 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기를 나타낸다.
  44. 제1항 내지 제40항 중 어느 하나의 항에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 약학적 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물.
  45. 제44항에 기재된 바와 같은 약학적 조성물의 제조 방법으로서, 제1항 내지 제40항 중 어느 하나의 항에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 약학적 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 단계 를 포함하는 방법.
  46. 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제40항 중 어느 하나의 항에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염.
  47. 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제40항 중 어느 하나의 항에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 용도.
  48. 암 치료 방법으로서, 그러한 암 치료가 필요한 환자에게 제1항 내지 제40항 중 어느 하나의 항에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  49. FGFR 활성의 조절 방법으로서, 그러한 FGFR 활성의 조절이 필요한 환자에게 제1항 내지 제40항 중 어느 하나의 항에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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