CN101501030A - 用于治疗癌症的嘧啶衍生物 - Google Patents

用于治疗癌症的嘧啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101501030A
CN101501030A CNA2007800298964A CN200780029896A CN101501030A CN 101501030 A CN101501030 A CN 101501030A CN A2007800298964 A CNA2007800298964 A CN A2007800298964A CN 200780029896 A CN200780029896 A CN 200780029896A CN 101501030 A CN101501030 A CN 101501030A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
alkyl
cycloalkyl
amino
optional
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800298964A
Other languages
English (en)
Inventor
D·巴塔
K·M·富特
T·诺瓦克
D·A·拉奇
M·-E·西奥克利托
A·P·汤玛斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40261405&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101501030(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN101501030A publication Critical patent/CN101501030A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Abstract

本发明提供了式(I)化合物，其制备方法，其药物组合物及其在治疗中的用途。

Description

用于治疗癌症的嘧啶衍生物
本发明涉及嘧啶衍生物、制备它们的方法、包含它们的药物组合物、制备该药物组合物的方法、和它们在治疗中的用途。
蛋白激酶是一类调节多种细胞功能的蛋白质(酶)。它是通过蛋白质底物上的特定氨基酸磷酸化作用导致底物蛋白质的结构改变而实现的。结构改变调节底物活性或者其与其它结合配偶体相互作用的能力。蛋白激酶的酶活性是指激酶将磷酸基团加到底物上的速率。其可以例如通过测定转化成一种产物的底物的量对时间的函数来测定。底物的磷酸化作用是在蛋白激酶的活性位点上发生的。
酪氨酸激酶是蛋白激酶的亚组，它们催化蛋白质底物上的三磷酸腺苷(ATP)的末端磷酸到酪氨酸残基的转化。这些激酶在生长因子的信号转导的传播中扮演重要部分，其导致细胞增殖、分化和迁移。
成纤维细胞生长因子(FGF)已被确认为是许多生理过程例如发育期间的形态发生和血管生成的重要介质。目前有25种已知的FGF家族成员。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族由四个成员组成，其各自由细胞外配体结合域、单一跨膜区和细胞内细胞质蛋白酪氨酸激酶域组成。受FGF刺激时，FGFR经历二聚化作用转磷酸化作用，其导致受体激活。对于特异性下游发信号配偶体的恢复和激活(其参与调节不同的过程例如细胞生长、细胞代谢和细胞存活)来说，受体激活是足够的(综述于Eswarakumar，V.P.et.al.，Cytokine & Growth Factor Reviews 2005，16，p139-149)。结果，FGF和FGFR具有引发和或促进肿瘤发生的可能性。
目前有大量直接使FGF发信号与人癌症相结合的证据。各种FGF的高表达已报道于肿瘤类型的不同分类中，例如膀胱、肾脏细胞和前列腺(等等)。FGF还被描述成一种强效的血管生成因子。还报道了FGFR在内皮细胞中的表达。多种FGFR的激活突变与膀胱癌和多发性骨髓瘤(等等)有关，同时受体表达也已在前列腺癌和膀胱癌等等中得到证明(综述于Grose，R.et.al.，Cytokine & Growth Factor Reviews 2005，16，p179-186以及Kwabi-Addo，B.et.al.，Endocrine-Related Cancer 2004，11，p709-724)。由于这些原因，FGF发信号系统是一种引人注目的治疗靶标，特别是由于针对FGFR和/或FGF发信号的治疗法可直接影响肿瘤细胞和肿瘤血管发生。
根据本发明，提供了式(I)化合物：
Figure A200780029896D00301
其中
R1代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR5R6、-C(O)NR7R8(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、氰基、羟基和三氟甲基)、氰基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C3-C5环烷基基团：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR9R10、-C(O)NR11R12(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-C6烯基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR13R14、-C(O)NR15R16(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4-至6-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR17R18、-C(O)NR19R20(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、羟基和任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)mC1-C6烷基、-NR21R22、-C(O)NR23R24、-SO2NR25R26(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷氧基基团：C1-C6烷氧基、C6-芳基氧基、C3-C6环烷基、-NR27R28、-C(O)NR29R30(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、羟基和任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)nC1-C6烷基、-OSO2C1-6烷基、-NR31R32、-C(O)NR33R34、-NHC(O)OC1-6烷基、-SO2NR35R36(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C3-C12碳环基氧基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)pC1-C6烷基、-NR37R38、-C(O)NR39R40、-SO2NR41R42(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的5-至6-元杂环基氧基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)rC1-C6烷基、-NR43R44、-C(O)NR45R46、-SO2NR47R48(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
-S(O)xR49基团，
-S(O)2NR50R51基团，
或者-A-B；
R2代表氢或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C3烷基：C1-C3烷氧基、氰基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基；
R4代表氢，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：C1-C3烷氧基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基，
任选被C1-C3烷氧基取代的C1-C6烯基基团，
任选被C1-C3烷氧基取代的C1-C6炔基基团，
任选被C1-C3烷氧基取代的C3-C5环烷基基团，
任选被C1-C3烷氧基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基取代的C1-C6烷氧基，
-C(O)NR52R53，
-NR54R55，
-S(O)yR56；
A代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-亚烷基氧基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的氧基C1-亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；
B代表任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，该芳香环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-5环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、苯基羰基、苯基、苄基、苄氧基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-5环烷基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环；
m是0、1或2；
n是0、1或2；
p是0、1或2；
r是0、1或2；
s是0、1或2；
x是0、1或2；
y是0、1或2；
R5和R6各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R7和R8各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R9和R10各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R11和R12各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R13和R14各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R15和R16各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R17和R18各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R19和R20各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R21和R22各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R21和R22与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R23和R24各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R25和R26各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R25和R26与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R27和R28各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R27和R28与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R29和R30各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R29和R30与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R31和R32各自独立地代表氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或者R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环，该杂环任选包含选自氧、硫或氮的另外的杂原子；
R33和R34各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R33和R34与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环，该杂环任选包含选自氧、硫或氮的另外的杂原子；
R35和R36各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R35和R36与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R37和R38各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R37和R38与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R39和R40各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R39和R40与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R41和R42各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R41和R42与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R43和R44各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R43和R44与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R45和R46各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R45和R46与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R47和R48各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R47和R48与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R49代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-CH2Ar其中Ar代表任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，该芳香环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、-CH2OCO2H、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环；
R50和R51各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R50和R51与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R52和R53各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R52和R53与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R54和R55各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R54和R55与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R56代表C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R57和R58各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R57和R58与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R59和R60各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R59和R60与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R61和R62各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R61和R62与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环，该杂环任选包含选自氧、硫或氮的另外的杂原子；
R63和R64各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R63和R64与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R65和R66各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R65和R66与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；以及
其中
(i)当R1是任选取代的C2-C6烯基、4-至6-元杂环基基团、C1-C6烷氧基基团、C3-C12碳环基氧基、5-至6-元杂环基氧基、-S(O)xR49、-S(O)2NR50R51或-A-B基团时，
R3代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C5烷基基团：C1-C3烷氧基、氰基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C3-C5环烷基基团：C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的3-至5-元饱和杂环基基团：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3环烷基，
任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，
单-C1-C3烷基氨基羰基基团，
二-(C1-C3烷基)氨基羰基基团，
C1-C3烷氧基羰基基团，
-CONH2基团，
-CN基团，或者
-CO2H基团；
或者(ii)当R1是任选取代的C1-C6烷基或C3-C5环烷基基团时，
R3代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C5烷基基团：C1-C3烷氧基、氰基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基，
任选被C1-C3烷氧基取代的C3-C5环烷基基团，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的3-至5-元饱和杂环基基团：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3环烷基，
-CONH2基团，
-CN基团，或者
-CO2H基团；
或其药学可接受的盐。
根据本发明，提供了式(I)化合物：
Figure A200780029896D00361
其中
R1代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR5R6、-C(O)NR7R8(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、氰基、羟基和三氟甲基)、氰基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C3-C5环烷基基团：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR9R10、-C(O)NR11R12(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-C6烯基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR13R14、-C(O)NR15R16(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4-至6-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR17R18、-C(O)NR19R20(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、羟基和任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)mC1-C6烷基、-NR21R22、-C(O)NR23R24、-SO2NR25R26(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷氧基基团：C1-C6烷氧基、C6-芳基氧基、C3-C6环烷基、-NR27R28、-C(O)NR29R30(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、羟基和任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)nC1-C6烷基、-OSO2C1-6烷基、-NR31R32、-C(O)NR33R34、-NHC(O)OC1-6烷基、-SO2NR35R36(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C6芳基氧基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)pC1-C6烷基、-NR37R38、-C(O)NR39R40、-SO2NR41R42(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的5-至6-元杂芳基氧基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)rC1-C6烷基、-NR43R44、-C(O)NR45R46、-SO2NR47R48(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
-S(O)xR49基团，
-S(O)2NR50R51基团，
或者-A-B；
R2代表氢或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C3烷基：C1-C3烷氧基、氰基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基；
R4代表氢，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：C1-C3烷氧基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基，
任选被C1-C3烷氧基取代的C1-C6烯基基团，
任选被C1-C3烷氧基取代的C1-C6炔基基团，
任选被C1-C3烷氧基取代的C3-C5环烷基基团，
任选被C1-C3烷氧基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基取代的C1-C6烷氧基，
-C(O)NR52R53，
-NR54R55，
-S(O)yR56；
A代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-亚烷基氧基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的氧基C1-亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；
B代表任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，该芳香环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-5环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、苯基羰基、苯基、苄基、苄氧基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-5环烷基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环；
m是0、1或2；
n是0、1或2；
p是0、1或2；
r是0、1或2；
s是0、1或2；
x是0、1或2；
y是0、1或2；
R5和R6各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R7和R8各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R9和R10各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R11和R12各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R13和R14各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R15和R16各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R17和R18各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R17和R19与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R19和R20各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R21和R22各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R21和R22与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R23和R24各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R25和R26各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R25和R26与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R27和R28各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R27和R28与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R29和R30各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R29和R30与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R31和R32各自独立地代表氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或者R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环，该杂环任选包含选自氧、硫或氮的另外的杂原子；
R33和R34各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R33和R34与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环，该杂环任选包含选自氧、硫或氮的另外的杂原子；
R35和R36各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R35和R36与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R37和R38各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R37和R38与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R39和R40各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R39和R40与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R41和R42各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R41和R42与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R43和R44各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R43和R44与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R45和R46各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R45和R46与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R47和R48各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R47和R48与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R49代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-CH2Ar其中Ar代表任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，该芳香环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、-CH2OCO2H、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环；
R50和R51各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R50和R51与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R52和R53各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R52和R53与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R54和R55各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R54和R55与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R56代表C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R57和R58各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R57和R58与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R59和R60各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R59和R60与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R61和R62各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R61和R62与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环，该杂环任选包含选自氧、硫或氮的另外的杂原子；
R63和R64各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R63和R64与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R65和R66各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R65和R66与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；以及
其中
(i)当R1是任选取代的C2-C6烯基、4-至6-元杂环基基团、C1-C6烷氧基基团、C6芳基氧基基团、5-至6-元杂芳基氧基、-S(O)xR49、-S(O)2NR50R51或-A-B基团时，
R3代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C5烷基基团：C1-C3烷氧基、氰基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C3-C5环烷基基团：C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的3-至5-元饱和杂环基基团：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3环烷基，
任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，
单-C1-C3烷基氨基羰基基团，
二-(C1-C3烷基)氨基羰基基团，
C1-C3烷氧基羰基基团，
-CONH2基团，
-CN基团，或者
-CO2H基团；
或者(ii)当R1是任选取代的C1-C6烷基或C3-C5环烷基基团时，
R3代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C5烷基基团：C1-C3烷氧基、氰基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C3-C5环烷基基团：C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的3-至5-元饱和杂环基基团：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3环烷基，
-CONH2基团，
-CN基团，或者
-CO2H基团；
或其药学可接受的盐。
根据本发明，提供了式(I)化合物：
Figure A200780029896D00431
其中
R1代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR5R6、-C(O)NR7R8(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、氰基、羟基和三氟甲基)、氰基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C3-C5环烷基基团：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR9R10、-C(O)NR11R12(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-C6烯基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR13R14、-C(O)NR15R16(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4-至6-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR17R18、-C(O)NR19R20(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、羟基和任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)mC1-C6烷基、-NR21R22、-C(O)NR23R24、-SO2NR25R26(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷氧基基团：C1-C6烷氧基、C6-芳基氧基、C3-C6环烷基、-NR27R28、-C(O)NR29R30(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、羟基和任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)nC1-C6烷基、-OSO2C1-6烷基、-NR31R32、-C(O)NR33R34、-NHC(O)OC1-6烷基、-SO2NR35R36(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C6芳基氧基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)pC1-C6烷基、-NR37R38、-C(O)NR39R40、-SO2NR41R42(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的5-至6-元杂芳基氧基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)rC1-C6烷基、-NR43R44、-C(O)NR45R46、-SO2NR47R48(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
-S(O)xR49基团，
-S(O)2NR50R51基团，
或者-A-B；
R2代表氢或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C3烷基：C1-C3烷氧基、氰基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基；
R4代表氢，
任选被C1-C3烷氧基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基取代的C1-C6烷基基团，
任选被C1-C3烷氧基取代的C1-C6烯基基团，
任选被C1-C3烷氧基取代的C1-C6炔基基团，
任选被C1-C3烷氧基取代的C3-C5环烷基基团，
任选被C1-C3烷氧基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基取代的C1-C6烷氧基，
-C(O)NR52R53，
-NR54R55，
-S(O)yR56；
A代表 任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-亚烷基氧基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的氧基C1-亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；
B代表任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，该芳香环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-5环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、苯基羰基、苯基、苄基、苄氧基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-5环烷基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环；
m是0、1或2；
n是0、1或2；
p是0、1或2；
r是0、1或2；
s是0、1或2；
x是0、1或2；
y是0、1或2；
R5和R6各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R7和R8各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R9和R10各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R11和R12各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R13和R14各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R15和R16各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R17和R18各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R19和R20各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R21和R22各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R21和R22与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R23和R24各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R25和R26各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R25和R26与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R27和R28各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R27和R28与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R29和R30各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R29和R30与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R31和R32各自独立地代表氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或者R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环，该杂环任选包含选自氧、硫或氮的另外的杂原子；
R33和R34各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R33和R34与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环，该杂环任选包含选自氧、硫或氮的另外的杂原子；
R35和R36各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R35和R36与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R37和R38各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R37和R38与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R39和R40各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R39和R40与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R41和R42各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R41和R42与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R43和R44各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R43和R44与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R45和R46各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R45和R46与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R47和R48各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R47和R48与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R49代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-CH2Ar其中Ar代表任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，该芳香环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、-CH2OCO2H、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环；
R50和R51各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R50和R51与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R52和R53各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R52和R53与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R54和R55各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R54和R55与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R56代表C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R57和R58各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R57和R58与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R59和R60各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R59和R60与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R61和R62各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R61和R62与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环，该杂环任选包含选自氧、硫或氮的另外的杂原子；
R63和R64各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R63和R64与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R65和R66各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R65和R66与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；以及
其中
(i)当R1是任选取代的C2-C6烯基、4-至6-元杂环基基团、C1-C6烷氧基基团、C6芳基氧基基团、5-至6-元杂芳基氧基、-S(O)xR49、-S(O)2NR50R51或-A-B基团时，
R3代表任选被C1-C3烷氧基、氰基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基取代的C1-C5烷基基团，
任选被C1-C3烷氧基取代的C3-C5环烷基基团，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的3-至5-元饱和杂环基基团：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3环烷基，
任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，
单-C1-C3烷基氨基羰基基团，
二-(C1-C3烷基)氨基羰基基团，
C1-C3烷氧基羰基基团，
-CONH2基团，
-CN基团，或者
-CO2H基团；
或者(ii)当R1是任选取代的C1-C6烷基或C3-C5环烷基基团时，
R3代表任选被C1-C3烷氧基、氰基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基取代的C1-C5烷基基团，
任选被C1-C3烷氧基取代的C3-C5环烷基基团，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的3-至5-元饱和杂环基基团：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3环烷基，
-CONH2基团，
-CN基团，或者
-CO2H基团；
或其药学可接受的盐。
能够理解，本发明还包括所有立体异构形式、光学异构体，包括外消旋体、互变异构体、其混合物和溶剂合物。
根据本发明进一步的方面，提供了式(I)化合物：
Figure A200780029896D00501
其中
R1代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR5R6、-C(O)NR7R8(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、氰基、羟基和三氟甲基)、氰基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C3-C5环烷基基团：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR9R10、-C(O)NR11R12(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-C6烯基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR13R14、-C(O)NR15R16(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4-至6-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR17R18、-C(O)NR19R20(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、羟基和任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)mC1-C6烷基、-NR21R22、-C(O)NR23R24、-SO2NR25R26(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷氧基基团：C1-C6烷氧基、C6-芳基氧基、C3-C6环烷基、-NR27R28、-C(O)NR29R30(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、羟基和任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)nC1-C6烷基、-OSO2C1-6烷基、-NR31R32、-C(O)NR33R34、-NHC(O)OC1-6烷基、-SO2NR35R36(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C6芳基氧基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)pC1-C6烷基、-NR37R38、-C(O)NR39R40、-SO2NR41R42(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的5-至6-元杂芳基氧基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)rC1-C6烷基、-NR43R44、-C(O)NR45R46、-SO2NR47R48(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
-S(O)xR49基团，
-S(O)2NR50R51基团，
或者-A-B；
R2代表氢或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C3烷基：C1-C3烷氧基、氰基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基；
R4代表氢，
任选被C1-C3烷氧基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基取代的C1-C6烷基基团，
任选被C1-C3烷氧基取代的C1-C6烯基基团，
任选被C1-C3烷氧基取代的C1-C6炔基基团，
任选被C1-C3烷氧基取代的C3-C5环烷基基团，
任选被C1-C3烷氧基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基取代的C1-C6烷氧基，
-C(O)NR52R53，
-NR54R55，
-S(O)yR56；
A代表 任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-亚烷基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-亚烷基氧基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的氧基C1-亚烷基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；
B代表 任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，该芳香环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-5环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、苯基、苄基、苄氧基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、-CH2OCO2H、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环；
m是0、1或2；
n是0、1或2；
p是0、1或2；
r是0、1或2；
s是0、1或2；
x是0、1或2；
y是0、1或2；
R5和R6各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R7和R8各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R9和R10各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R11和R12各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R13和R14各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R15和R16各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R17和R18各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R19和R20各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R21和R22各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R21和R22与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R23和R24各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R25和R26各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R25和R26与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R27和R28各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R27和R28与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R29和R30各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R29和R30与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R31和R32各自独立地代表氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或者R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环，该杂环任选包含选自氧、硫或氮的另外的杂原子；
R33和R34各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R33和R34与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环，该杂环任选包含选自氧、硫或氮的另外的杂原子；
R35和R36各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R35和R36与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R37和R38各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R37和R38与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R39和R40各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R39和R40与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R41和R42各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R41和R42与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R43和R44各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R43和R44与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R45和R46各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R45和R46与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R47和R48各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R47和R48与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R49代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-CH2Ar其中Ar代表任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，该芳香环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、-CH2OCO2H、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环；
R50和R51各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R50和R51与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R52和R53各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R52和R53与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R54和R55各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R54和R55与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R56代表C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R57和R58各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R57和R58与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R59和R60各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R59和R60与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R61和R62各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R61和R62与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环，该杂环任选包含选自氧、硫或氮的另外的杂原子；
R63和R64各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R63和R64与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R65和R66各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R65和R66与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；以及
其中
(i)当R1是任选取代的C2-C6烯基、4-至6-元杂环基基团、C1-C6烷氧基基团、C6芳基氧基基团、5-至6-元杂芳基氧基、-S(O)xR49、-S(O)2NR50R51或-A-B基团时，
R3代表任选被C1-C3烷氧基、氰基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基取代的C1-C5烷基基团，
任选被C1-C3烷氧基取代的C3-C5环烷基基团，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的3-至5-元饱和杂环基基团：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3环烷基，
任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，
单-C1-C3烷基氨基羰基基团，
二-(C1-C3烷基)氨基羰基基团，
C1-C3烷氧基羰基基团，
-CONH2基团，
-CN基团，或者
-CO2H基团；
或者(ii)当R1是任选取代的C1-C6烷基或C3-C5环烷基基团时，
R3代表任选被C1-C3烷氧基、氰基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基取代的C1-C5烷基基团，
任选被C1-C3烷氧基取代的C3-C5环烷基基团，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的3-至5-元饱和杂环基基团：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3环烷基，
-CONH2基团，
-CN基团，或者
-CO2H基团；
或其药学可接受的盐。
能够理解，本发明还包括所有立体异构形式、光学异构体，包括外消旋体、互变异构体、其混合物和溶剂合物。
排除化合物名录1
Figure A200780029896D00571
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-N-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
Figure A200780029896D00572
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
Figure A200780029896D00573
N-[(3-环己基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-嘧啶-2，4-二胺
N-[(3-环己基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure A200780029896D00582
6-甲基-N-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure A200780029896D00583
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-(3-二乙基氨基丙基)-N2-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4，6-三胺
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-(2-二乙基氨基乙基)-N2-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4，6-三胺
Figure A200780029896D00592
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-N-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
6-(2-二乙基氨基乙氧基)-N-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺
N-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure A200780029896D00602
6-(2-二甲基氨基乙氧基)-N-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
Figure A200780029896D00611
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-二乙基氨基乙氧基)-N-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
Figure A200780029896D00612
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-二乙基氨基乙氧基)-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
Figure A200780029896D00621
6-(2-二甲基氨基乙氧基)-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure A200780029896D00622
6-(2-二乙基氨基乙氧基)-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure A200780029896D00623
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-N-[(3-乙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
Figure A200780029896D00631
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-二乙基氨基乙氧基)-N-[(3-乙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(3-乙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)嘧啶-2，4-二胺
根据本发明的第二方面，提供了式(I)化合物：
Figure A200780029896D00633
其中
R1代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR5R6、-C(O)NR7R8(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、氰基、羟基和三氟甲基)、氰基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C3-C5环烷基基团：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR9R10、-C(O)NR11R12(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-C6烯基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR13R14、-C(O)NR15R16(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4-至6-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR17R18、-C(O)NR19R20(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、羟基和任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)mC1-C6烷基、-NR21R22、-C(O)NR23R24、-SO2NR25R26(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷氧基基团：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-NR27R28、-C(O)NR29R30(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、羟基和任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)nC1-C6烷基、-NR31R32、-C(O)NR33R34、-SO2NR35R36(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C6芳基氧基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)pC1-C6烷基、-NR37R38、-C(O)NR39R40、-SO2NR41R42(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的5-至6-元杂芳基氧基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)rC1-C6烷基、-NR43R44、-C(O)NR45R46、-SO2NR47R48(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
-S(O)xR49基团，
-S(O)2NR50R51基团，
或者-A-B；
R2代表氢或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C3烷基：C1-C3烷氧基、氰基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基；
R3代表任选被C1-C3烷氧基、氰基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基取代的C1-C5烷基基团
任选被C1-C3烷氧基取代的C3-C5环烷基基团，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的3-至5-元饱和杂环基基团：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3环烷基，
-CONH2基团，
-CN基团，或者
-CO2H基团；
R4代表氢，
任选被C1-C3烷氧基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基取代的C1-C6烷基基团，
任选被C1-C3烷氧基取代的C1-C6烯基基团，
任选被C1-C3烷氧基取代的C1-C6炔基基团，
任选被C1-C3烷氧基取代的C3-C5环烷基基团，
任选被C1-C3烷氧基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基取代的C1-C6烷氧基基团，
-C(O)NR52R53，
-NR54R55，
-S(O)yR56；
A代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-亚烷基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；
B代表任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，该芳香环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、-CH2OCO2H、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环；
m是0、1或2；
n是0、1或2；
p是0、1或2；
r是0、1或2；
s是0、1或2；
x是0、1或2；
y是0、1或2；
R5和R6各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R7和R8各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R9和R10各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R11和R12各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R13和R14各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R15和R16各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R17和R18各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R19和R20各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R21和R22各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R21和R22与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R23和R24各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R25和R26各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R25和R26与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R27和R28各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R27和R28与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R29和R30各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R29和R30与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R31和R32各自独立地代表氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或者R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R33和R34各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R33和R34与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R35和R36各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R35和R36与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R37和R38各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R37和R38与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R39和R40各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R39和R40与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R41和R42各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R41和R42与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R43和R44各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R43和R44与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R45和R46各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R45和R46与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R47和R48各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R47和R48与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R49代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-CH2Ar其中Ar代表任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，该芳香环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、-CH2OCO2H、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环；
R50和R51各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R50和R51与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R52和R53各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R52和R53与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R54和R55各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R54和R55与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R56代表C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R57和R58各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R57和R58与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R59和R60各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R59和R60与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R61和R62各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R61和R62与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R63和R64各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R63和R64与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R65和R66各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R65和R66与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
或其药学可接受的盐。
在本说明书的上下文中，除非另有指明，烷基取代基团或者在取代基团中的烷基部分可以是直线或分支的。当R5和R6、或者R7和R8、或者R9和R10、或者R11和R12、或者R13和R14、或者R15和R16、或者R17和R18、或者R19和R20、或者R21和R22、或者R23和R24、或者R25和R26、或者R27和R28、或者R29和R30、或者R31和R32、或者R33和R34、或者R35和R36、或者R37和R38、或者R39和R40、或者R41和R42、或者R43和R44、或者R45和R46、或者R47和R48、或者R50和R51、或者R52和R53、或者R54和R55、或者R57和R58、或者R59和R60、或者R61和R62、或者R63和R64、或者R65和R66代表饱和的杂环时，应当理解为，除非另有说明，该存在的唯一杂原子是与R5和R6、或者R7和R8、或者R9和R10、或者R11和R12、或者R13和R14、或者R15和R16、或者R17和R18、或者R19和R20、或者R21和R22、或者R23和R24、或者R25和R26、或者R27和R28、或者R29和R30、或者R31和R32、或者R33和R34、或者R35和R36、或者R37和R38、或者R39和R40、或者R41和R42、或者R43和R44、或者R45和R46、或者R47和R48、或者R50和R51、或者R52和R53、或者R54和R55、或者R57和R58、或者R59和R60、或者R61和R62、或者R63和R64、或者R65和R66连接的氮原子。
“C1-C6烷基”和“C1-C4烷基”的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。“C1-C6烷氧基羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。“C1-C6烷氧基”和“C1-C3烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。“C1-C6烷基羰基氨基”的实例包括甲酰胺基、乙酰氨基和丙酰基氨基。其中的m是0、1或2的“S(O)mC1-C6烷基、S(O)nC1-C6烷基、S(O)pC1-C6烷基、S(O)rC1-C6烷基、S(O)sC1-C6烷基、S(O)xC1-C6烷基和S(O)yC1-C6烷基”的实例包括甲基硫基、乙基硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-C6烷基羰基”的实例包括丙酰基和乙酰基。“C2-C6烯基”的实例包括乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C3-C6环烷基”的实例包括环丙基、环戊基和环己基。“单-和二-C1-C6烷基氨基”的实例包括甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基和乙基甲基氨基。“C1-C6烷硫基”的实例包括甲基硫基、乙基硫基和丙基硫基。
卤素的实例包括氟、氯、溴和碘。
“碳环基”是含有3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单或二环状碳环；其中-CH2-基团可任选被-C(O)-取代。特别的“碳环基”是含有5或6个原子的单环状环或者含有9或10个原子的二环状环。“碳环基”的适宜取值包括环丙基，环丁基，1-氧代环戊基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，苯基，萘基、1，2，3，4-四氢化萘基、2，3-二氢化茚基或1-氧代-2，3-二氢化茚基。
“任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环”是一种含有5或6个原子的完全不饱和的、芳香族的单环状环，这些原子中至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子，该环可以(除非另有指明)是碳或氮连接的。适宜的“任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环”是呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基和三唑基环。
“4-至6-元杂环基团”，除非另有说明，包括含有4、5或6个原子的饱和的和完全或部分不饱和的单环，这些原子中至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子，该环可以(除非另有指明)是碳或氮连接的。适宜的可包括至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的“4-至6-元杂环基团”包括四氢呋喃，四氢呋喃酮、γ-丁酸内酯、α-吡喃、γ-吡喃、二氧戊环、四氢吡喃、二氧杂环己烷、二氢噻吩、硫杂环戊烷、二硫杂环戊烷、吡咯啉、吡咯烷、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、四唑、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、四嗪、吗啉、硫吗啉、硫吗啉S，S-二氧化物、二氮杂(diazepan)、噁嗪、四氢-噁嗪基、异噻唑、环氧丙烷、氮杂环丁烷、和吡唑烷。
“C3-C12碳环基氧基基团”和“5-至6-元杂环基氧基”表示-OR基团，其中R是3-至10-元碳环基基团或者5-至6-元杂环基基团。
“C6芳基氧基基团”和“5-至6-元杂芳基氧基”表示-OR基团，其中R是6-元芳香环例如苯基，或者包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂芳香环例如呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基或三唑基。
“C2-亚烷基”表示两个碳饱和的连接基团。例如未取代的C2-亚烷基基团是-CH2CH2-连接基团。
“C1-亚烷基氧基”表示两个原子饱和的连接基团，其包括一个碳原子和一个氧原子。例如未取代的C1-亚烷基氧基基团是-CH2O-连接基团(以及例如基团-A-B是-CH2O-B)。
“氧基C1-亚烷基”表示两个原子饱和的连接基团，其包括一个碳原子和一个氧原子。例如未取代的C1-亚烷基氧基基团是-OCH2-连接基团(以及例如基团-A-B是-OCH2-B)。
当R1代表C1-C6烷基基团(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基戊基、异戊基、新戊基、己基)时，该C1-C6烷基基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基)、C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、C1-C6烷硫基(例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、己基硫基)、-NR5R6、-C(O)NR7R8(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素[例如氟、氯、溴或碘]、C1-C6烷基[例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基戊基、异戊基、新戊基、己基]、C1-C6烷氧基[例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基]、C1-C6烷硫基[例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、己基硫基]、氨基[-NH2]、单-和二-C1-C6烷基氨基[例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、己基氨基]、氰基、羟基和三氟甲基)、氰基和羟基。
当R1代表C3-C5环烷基基团(例如环丙基、环丁基、环戊基)时，该C3-C5环烷基基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基)、C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、C1-C6烷硫基(例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、己基硫基)、-NR9R10、-C(O)NR11R12(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基[例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基戊基、异戊基、新戊基、己基]、C1-C6烷氧基[例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基]、C1-C6烷硫基[例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、己基硫基]、氨基[-NH2]、单-和二-C1-C6烷基氨基[例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、己基氨基]、羟基和三氟甲基)、和羟基。
当R1代表C2-C6烯基基团时，该C2-C6烯基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基)、C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、C1-C6烷硫基(例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、己基硫基)、-NR13R14、-C(O)NR15R16(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基[例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基戊基、异戊基、新戊基、己基]、C1-C6烷氧基[例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基]、C1-C6烷硫基[例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、己基硫基]、氨基[-NH2]、单-和二-C1-C6烷基氨基[例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、己基氨基]、羟基和三氟甲基)和羟基。
当R1代表4-至6-元杂环基基团时，该4-至6-元杂环基基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基戊基、异戊基、新戊基、己基)、C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基)、C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、C1-C6烷硫基(例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、己基硫基)、-NR17R18、-C(O)NR19R20(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基[例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基戊基、异戊基、新戊基、己基]、C1-C6烷氧基[例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基]、C1-C6烷硫基[例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、己基硫基]、氨基[-NH2]、单-和二-C1-C6烷基氨基[例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、己基氨基]、羟基和三氟甲基)、羟基和任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基戊基、异戊基、新戊基、己基)、C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基)、C2-C6烯基、C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、C1-C6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、己氧基羰基)、C1-C6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、叔丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、戊基羰基、异戊基羰基、新戊基羰基、己基羰基)、C1-C6烷基羰基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、己基氨基)、苯基羰基、-S(O)mC1-C6烷基、-NR21R22、-C(O)NR23R24、-SO2NR25R26(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基[例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基戊基、异戊基、新戊基、己基]、C1-C6烷氧基[例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基]、C1-C6烷硫基[例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、己基硫基]、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基[例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、己基氨基]、苯基羰基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基。
当R1代表C1-C6烷氧基基团(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基)时，该C1-C6烷氧基基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基)、C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、C1-C6烷硫基(例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、己基硫基)、-NR27R28、-C(O)NR29R30(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基[例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基戊基、异戊基、新戊基、己基]、C1-C6烷氧基[例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基]、C1-C6烷硫基[例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、己基硫基]、氨基[-NH2]、单-和二-C1-C6烷基氨基[例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、己基氨基]、羟基和三氟甲基)羟基并且任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基戊基、异戊基、新戊基、己基)、C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、C1-C6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、己氧基羰基)、C1-C6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、叔丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、戊基羰基、异戊基羰基、新戊基羰基、己基羰基)、C1-C6烷基羰基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、己基氨基)、苯基羰基、-S(O)nC1-C6烷基、-NR31R32、-C(O)NR33R34、-SO2NR35R36(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基[例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基戊基、异戊基、新戊基、己基]、C1-C6烷氧基[例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基]、C1-C6烷硫基[例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、己基硫基]、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基[例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、己基氨基]、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基。
当R1代表C6芳基氧基基团时，该C6芳基氧基基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基戊基、异戊基、新戊基、己基)、C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基)、C2-C6烯基、C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、C1-C6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、己氧基羰基)、C1-C6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、叔丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、戊基羰基、异戊基羰基、新戊基羰基、己基羰基)、C1-C6烷基羰基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、己基氨基)、苯基羰基、-S(O)pC1-C6烷基、-NR37R38、-C(O)NR39R40、-SO2NR41R42(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基[例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基戊基、异戊基、新戊基、己基]、C1-C6烷氧基[例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基]、C1-C6烷硫基[例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、己基硫基]、氨基[-NH2]、单-和二-C1-C6烷基氨基[例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、己基氨基]、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基。
当R1代表5-至6-元杂芳基氧基基团时，该5-至6-元杂芳基氧基基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基戊基、异戊基、新戊基、己基)、C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基)、C2-C6烯基、C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、C1-C6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、己氧基羰基)、C1-C6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、叔丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、戊基羰基、异戊基羰基、新戊基羰基、己基羰基)、C1-C6烷基羰基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、己基氨基)、苯基羰基、-S(O)rC1-C6烷基、-NR43R44、-C(O)NR45R46、-SO2NR47R48(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基[例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基戊基、异戊基、新戊基、己基]、C1-C6烷氧基[例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基]、C1-C6烷硫基[例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、己基硫基]、氨基[-NH2]、单-C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基[例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、己基氨基]、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基。
当R1代表-S(O)xR49基团时，R49代表C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基戊基、异戊基、新戊基、己基)、C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)或者-CH2Ar其中Ar代表任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基戊基、异戊基、新戊基、己基)、C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基)、C2-C6烯基、C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、C1-C6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、己氧基羰基)、C1-C6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、叔丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、戊基羰基、异戊基羰基、新戊基羰基、己基羰基)、C1-C6烷基羰基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、己基氨基)、苯基羰基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基[例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基戊基、异戊基、新戊基、己基]、C1-C6烷氧基[例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基]、C1-C6烷硫基[例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、己基硫基]、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基[例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、己基氨基]、羟基和三氟甲基)、-CH2OCO2H、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基。
当R1代表-S(O)2NR50R51基团时，R50和R51各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R50和R51与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
当R1代表-A-B时，A代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-亚烷基：C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基)、C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基[例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基戊基、异戊基、新戊基、己基]、C1-C6烷氧基[例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基]、C1-C6烷硫基[例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、己基硫基]、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基[例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、己基氨基]、羟基和三氟甲基)、和羟基，并且B代表任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基戊基、异戊基、新戊基、己基)、C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基)、C2-C6烯基、C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、C1-C6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、己氧基羰基)、C1-C6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、叔丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、戊基羰基、异戊基羰基、新戊基羰基、己基羰基)、C1-C6烷基羰基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、己基氨基)、苯基羰基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基[例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基戊基、异戊基、新戊基、己基]、C1-C6烷氧基[例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基]、C1-C6烷硫基[例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、己基硫基]、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基[例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、己基氨基]、羟基和三氟甲基)、-CH2OCO2H、卤素、硝基、氰基、羧基、羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环。
当B代表任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环时，该环任选被至少两个相邻的取代基取代，其中该两个或多个相邻的取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全的不饱和的4-至6-元环，B的实例包括吲哚、二氢吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑和苯并间二氧杂环戊烯。
当R2代表C1-C3烷基基团(例如甲基、乙基、丙基、异丙基)时，该C1-C3烷基基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基)、氰基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基)。
当R3代表C1-C5烷基基团(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基戊基、异戊基、新戊基)时，该C1-C5烷基基团任选被以下基团取代：C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基)、氰基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基)。
当R3代表C3-C5环烷基基团(例如环丙基、环丁基、环戊基)时，该C3-C5环烷基基团任选被C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基)取代。
当R3代表3-至5-元饱和的杂环基基团时，该3-至5-元饱和的杂环基基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基)、C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基)和C3环烷基(例如环丙基)。
当R4代表C1-C6烷基基团(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基戊基、异戊基、新戊基、己基)时，该C1-C6烷基基团任选被以下基团取代：C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基)、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基)。
当R4代表C1-C6烯基基团时，该C1-C6烯基基团任选被C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基)取代。
当R4代表C1-C6炔基基团时，该C1-C6炔基基团任选被C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基)取代。
当R4代表C3-C5环烷基基团(例如环丙基、环丁基、环戊基)时，该C3-C5环烷基基团任选被C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基)取代。
当R4代表C1-C6烷氧基基团(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基)时，该C1-C6烷氧基基团任选被以下基团取代：C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基)、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基)。
当R4代表-CONR52R53时，R52和R53各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R52和R53与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
当R4代表-NR54R55时，R54和R55各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R54和R55与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
当R4代表-S(O)yR56时，该R56代表C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基戊基、异戊基、新戊基、己基)或C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。
R5和R6各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R7和R8各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R9和R10各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R11和R12各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R13和R14各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R15和R16各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R17和R18各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R19和R20各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R21和R22各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R21和R22与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R23和R24各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R25和R26各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R25和R26与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R27和R28各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R27和R28与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R29和R30各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R29和R30与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R31和R32各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R33和R34各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R33和R34与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R35和R36各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R35和R36与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R37和R38各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R37和R38与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R39和R40各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R39和R40与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R41和R42各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R41和R42与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R43和R44各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R43和R44与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R45和R46各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R45和R46与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R47和R48各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R47和R48与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R57和R58各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R57和R58与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R59和R60各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R59和R60与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R61和R62各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R61和R62与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R63和R64各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R63和R64与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R65和R66各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R65和R66与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
可变基团的特别取值如下。当上下文定义的任何定义、权利主张或实施方案适宜时，这些取值均可使用。
在本发明的一个实施方案中，R1代表
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷氧基基团：C1-C6烷氧基、C6-芳基氧基、C3-C6环烷基、-NR27R28、-C(O)NR29R30(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、羟基和任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)nC1-C6烷基、-OSO2C1-6烷基、-NR31R32、-C(O)NR33R34、-NHC(O)OC1-6烷基、-SO2NR35R36(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基；
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C6芳基氧基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)pC1-C6烷基、-NR37R38、-C(O)NR39R40、-SO2NR41R42(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基；或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的5-至6-元杂芳基氧基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)rC1-C6烷基、-NR43R44、-C(O)NR45R46、-SO2NR47R48(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基。
在本发明的另一实施方案中，R1代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷氧基基团：C1-C6烷氧基。
在本发明的另一实施方案中，R1代表C1-C6烷氧基基团。
在本发明的另一实施方案中，R1代表C1-C3烷氧基基团。
在本发明的另一实施方案中，R1代表异丙氧基基团。
在本发明的另一实施方案中，R1代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR5R6、-C(O)NR7R8(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、氰基、羟基和三氟甲基)、氰基和羟基。
在本发明进一步的实施方案中，R1代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基基团：C1-C6烷氧基、-NR5R6、-C(O)NR7R8(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、氰基、羟基和三氟甲基)、和羟基。
在本发明进一步的实施方案中，R1代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基基团：C1-C6烷氧基(其可以任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、氰基、羟基和三氟甲基)和羟基。
在本发明进一步的实施方案中，R1代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C3-C5环烷基基团：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR9R10、-C(O)NR11R12(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基。
在本发明的一个实施方案中，R1代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4-至6-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR17R18、-C(O)NR19R20(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、羟基和任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)mC1-C6烷基、-NR21R22、-C(O)NR23R24、-SO2NR25R26(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基。
在本发明的一个实施方案中，R1代表-A-B其中
A代表 任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-亚烷基氧基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的氧基C1-亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；并且
B代表 任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，该芳香环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-5环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、苯基羰基、苯基、苄基、苄氧基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环。
在本发明的一个实施方案中，R1代表-A-B其中
A代表 任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-亚烷基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-亚烷基氧基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的氧基C1-亚烷基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；并且
B代表 任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，该芳香环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-5环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、苯基、苄基、苄氧基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、-CH2OCO2H、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环。
在本发明的另一实施方案中，R1代表-A-B其中
A代表 任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的氧基C1-亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；并且
B代表 任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，该芳香环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-5环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、苯基、苄基、苄氧基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环。
在本发明的另一实施方案中，R1代表-A-B其中
A代表 任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-亚烷基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的氧基C1-亚烷基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；并且
B代表 任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，该芳香环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-5环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、苯基、苄基、苄氧基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、-CH2OCO2H、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环。
在本发明进一步的实施方案中，R1代表-A-B其中
A代表 任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的氧基C1-亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；并且
B代表 苯环或吡啶-4-基环，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-5环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、苯基、苄基、苄氧基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环。
在本发明进一步的实施方案中，R1代表-A-B其中
A代表 任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-亚烷基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的氧基C1-亚烷基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；并且
B代表 任选被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基环：C1-C6烷基、C3-5环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、苯基、苄基、苄氧基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、-CH2OCO2H、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环。
在本发明进一步的实施方案中，R1代表-A-B其中
A代表 任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；并且
B代表 苯环或吡啶-4-基环，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-5环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、苯基、苄基、苄氧基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环。
在本发明进一步的实施方案中，R1代表-A-B其中
A代表 任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-亚烷基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；并且
B代表 任选被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基环：C1-C6烷基、C3-5环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、苯基、苄基、苄氧基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、-CH2OCO2H、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环。
在本发明进一步的实施方案中，R1代表-A-B其中
A代表 任选被一个或多个选自以下的取代基取代的氧基C1-亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；并且
B代表 苯环或吡啶-4-基环，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-5环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、苯基、苄基、苄氧基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环。
在本发明进一步的实施方案中，R1代表-A-B其中
A代表 -CH2CH2-或者-OCH2-；并且
B代表 苯环或吡啶-4-基环，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-5环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、苯基、苄基、苄氧基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环。
在本发明进一步的实施方案中，R1代表-A-B其中
A代表 -CH2CH2-或者-OCH2-；并且
B代表 任选被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基环：C1-C6烷基、C3-5环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、苯基、苄基、苄氧基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、-CH2OCO2H、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环。
在本发明进一步的实施方案中，R1代表-A-B其中
A代表 -CH2CH2-或者-OCH2-；并且
B代表 苯环或吡啶-4-基环，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环。
在本发明进一步的实施方案中，R1代表-A-B其中
A代表 -CH2CH2-或者-OCH2-；并且
B代表 苯环或吡啶-4-基环，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环。
R61和R62各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R61和R62与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基、吗啉基或哌啶基)。
R63和R64各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R63和R64与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基、吗啉基或哌啶基)。
在本发明的一个实施方案中，R1代表C1-C3烷基基团(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)、C3-C4环烷基(例如环丙基和环丁基)[其各自可以任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1-C3烷基(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)、C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)]、和羟基；任选被C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)取代的环丙基基团；C1-C3烷氧基基团(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)和环丙基；任选被一个或多个选自以下的取代基取代的苯氧基基团：C1-C3烷基(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)、C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)和环丙基；或者-A-B其中A代表C2-亚烷基，并且B代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基环：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或环丙基。
在本发明的另一实施方案中，R1代表C1-C3烷基基团(例如甲基、乙基、丙基和异丙基其被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)[其可以任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1-C3烷基(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)、C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)]、和羟基；C1-C3烷氧基基团(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)和环丙基；任选被一个或多个选自以下的取代基取代的苯氧基基团：C1-C3烷基(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)、C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)和环丙基；或者-A-B其中A代表C2-亚烷基或氧基C1-亚烷基，并且B代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基环：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C(O)NR63R64。
在本发明进一步另外的方面，R1代表甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基甲基、环丙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、苯基乙基、对甲氧基苯基乙基、间甲氧基苯基乙基、3，5-二甲氧基苯基乙基、异丙氧基、苄氧基、或(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基基团。
在本发明进一步另外的方面，R1代表羟基甲基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、苯基乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、异丙氧基、苄氧基、(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基、2-(3-羟基苯基)乙基、2-(3，5-二羟基苯基)乙基、(3-甲氧基苯基)甲氧基、[3-(甲基氨甲酰基)苯基]甲氧基、[3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]甲氧基、2-[3-(甲基氨甲酰基)苯基]乙基、2-[3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]乙基、(3-羟基苯基)甲氧基、(3，5-二羟基苯基)甲氧基、(3-氯-5-甲氧基-苯基)甲氧基、2-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)乙基、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)甲氧基、2-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)乙基、(3-甲氧基-5-甲基-苯基)甲氧基、(3-氟苯基)甲氧基、(3-氯苯基)甲氧基、2-(3-氨基苯基)乙基、2-(5-甲氧基噻吩-2-基)乙基、2-(2-呋喃基)乙基、(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)甲氧基或2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)乙基基团。
在本发明进一步另外的方面，R1代表羟基甲基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、苯基乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、异丙氧基、苄氧基、(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基、2-(3-羟基苯基)乙基、2-(3，5-二羟基苯基)乙基、(3-甲氧基苯基)甲氧基、[3-(甲基氨甲酰基)苯基]甲氧基、[3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]甲氧基、2-[3-(甲基氨甲酰基)苯基]乙基、2-[3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]乙基、(3-羟基苯基)甲氧基、(3，5-二羟基苯基)甲氧基、(3-氯-5-甲氧基-苯基)甲氧基、2-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)乙基、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)甲氧基、2-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)乙基、(3-甲氧基-5-甲基-苯基)甲氧基、(3-氟苯基)甲氧基、(3-氯苯基)甲氧基、2-(3-氨基苯基)乙基、2-(5-甲氧基噻吩-2-基)乙基、2-(2-呋喃基)乙基或2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)乙基基团。
在本发明进一步另外的方面，R1代表羟基甲基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、苯基乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、异丙氧基、苄氧基、(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基、2-(3-羟基苯基)乙基、2-(3，5-二羟基苯基)乙基、(3-甲氧基苯基)甲氧基、[3-(甲基氨甲酰基)苯基]甲氧基、2-[3-(甲基氨甲酰基)苯基]乙基、2-[3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]乙基、2-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)乙基、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)甲氧基、2-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)乙基、(3-甲氧基-5-甲基-苯基)甲氧基、(3-氟苯基)甲氧基、(3-氯苯基)甲氧基、2-(3-氨基苯基)乙基、2-(5-甲氧基噻吩-2-基)乙基、2-(2-呋喃基)乙基或2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)乙基基团。
在本发明进一步另外的方面，R1代表羟基甲基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、苯基乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、异丙氧基、苄氧基、(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基、2-(3-羟基苯基)乙基、2-(3，5-二羟基苯基)乙基、(3-甲氧基苯基)甲氧基、[3-(甲基氨甲酰基)苯基]甲氧基、[3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]甲氧基、2-[3-(甲基氨甲酰基)苯基]乙基、2-[3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]乙基、(3-羟基苯基)甲氧基、(3，5-二羟基苯基)甲氧基、(3-氯-5-甲氧基-苯基)甲氧基、或2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)乙基基团。
在本发明的另一实施方案中，R2代表氢或C1-C3烷基基团(例如甲基、乙基、正丙基、或异丙基)。
在本发明进一步的方面，R2代表氢或甲基。
在本发明进一步的方面，R2代表氢。
在本发明进一步的实施方案中，R3代表C1-C5烷基基团；C3-C5环烷基基团；氧杂环戊烷-2-基基团；CH2N(CH3)2基团；-CONHMe基团或-CONH2基团。
在本发明进一步的实施方案中，R3代表C1-C5烷基基团；aC3-C5环烷基基团；或者-CONH2基团。
在本发明进一步的方面，R3代表甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或-CONH2。
在本发明进一步的方面，R3代表甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或-CONH2。
在本发明进一步的方面，R3代表甲基、环丙基、环丁基或-CONH2。
在本发明进一步的方面，R3代表甲基、环丙基或-CONH2。
在本发明进一步的实施方案中，R4代表氢、C1-C6烷基基团；C3-C5环烷基；C1-C6烷氧基基团。
在本发明进一步的方面，R4代表氢、甲基或甲氧基。
在进一步的方面，R4代表氢。
在本发明的实施方案中，提供了式(I)化合物的亚组，及其药学可接受的盐，其中：
R1代表 任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR5R6、-C(O)NR7R8(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、氰基、羟基和三氟甲基)、氰基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C3-C5环烷基基团：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR9R10、-C(O)NR11R12(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4-至6-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR17R18、-C(O)NR19R20(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、羟基和任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)mC1-C6烷基、-NR21R22、-C(O)NR23R24、-SO2NR25R26(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷氧基基团：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-NR27R28、-C(O)NR29R30(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、羟基和任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)nC1-C6烷基、-NR31R32、-C(O)NR33R34、-SO2NR35R36(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C6芳基氧基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)pC1-C6烷基、-NR37R38、-C(O)NR39R40、-SO2NR41R42(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的5-至6-元杂芳基氧基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)rC1-C6烷基、-NR43R44、-C(O)NR45R46、-SO2NR47R48(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，或者
-A-B其中A代表 任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-亚烷基氧基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的氧基C1-亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；
B代表任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，该芳香环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-5环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、苯基、苄基、苄氧基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、-CH2OCO2H、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环；
R2代表 氢；
R4代表氢；并且
其中
(i)当R1是任选取代的4-至6-元杂环基基团、C1-C6烷氧基基团、C6芳基氧基基团、5-至6-元杂芳基氧基或-A-B基团时，
R3代表 甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、-CONH2或-CONHMe，
或者(ii)当R1是任选取代的C1-C6烷基或C3-C5环烷基基团时，
R3代表 甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或-CONH2。
在本发明的实施方案中，提供了式(I)化合物的亚组，及其药学可接受的盐，其中：
R1代表 任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR5R6、-C(O)NR7R8(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、氰基、羟基和三氟甲基)、氰基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C3-C5环烷基基团：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR9R10、-C(O)NR11R12(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4-至6-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR17R18、-C(O)NR19R20(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、羟基和任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)mC1-C6烷基、-NR21R22、-C(O)NR23R24、-SO2NR25R26(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷氧基基团：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-NR27R28、-C(O)NR29R30(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、羟基和任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)nC1-C6烷基、-NR31R32、-C(O)NR33R34、-SO2NR35R36(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C6芳基氧基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)pC1-C6烷基、-NR37R38、-C(O)NR39R40、-SO2NR41R42(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的5-至6-元杂芳基氧基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)rC1-C6烷基、-NR43R44、-C(O)NR45R46、-SO2NR47R48(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，或者
-A-B其中A代表 任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-亚烷基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-亚烷基氧基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的氧基C1-亚烷基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；
B代表任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，该芳香环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-5环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、苯基、苄基、苄氧基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、-CH2OCO2H、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环；
R2代表 氢；
R4代表氢；并且
其中
(i)当R1是任选取代的4-至6-元杂环基基团、C1-C6烷氧基基团、C6芳基氧基基团、5-至6-元杂芳基氧基或-A-B基团时，
R3代表甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、-CONH2或-CONHMe，
或者(ii)当R1是任选取代的C1-C6烷基或C3-C5环烷基基团时，
R3代表 甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或-CONH2。
在本发明的另一实施方案中，提供了式(I)化合物的亚组，及其药学可接受的盐，其中：
R1代表 任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基基团：C1-C6烷氧基(其可以任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、氰基、羟基和三氟甲基)、和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷氧基基团：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-NR27R28、-C(O)NR29R30(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、羟基和任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)nC1-C6烷基、-NR31R32、-C(O)NR33R34、-SO2NR35R36(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C6芳基氧基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)pC1-C6烷基、-NR37R38、-C(O)NR39R40、-SO2NR41R42(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的5-至6-元杂芳基氧基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)rC1-C6烷基、-NR43R44、-C(O)NR45R46、-SO2NR47R48(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，或者
-A-B其中A代表 任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的氧基C1-亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；
B代表任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，该芳香环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-5环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、苯基、苄基、苄氧基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、-CH2OCO2H、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环；
R2代表 氢；
R4代表氢；并且
其中
(i)当R1是任选取代的C1-C6烷氧基基团、C6芳基氧基基团、5-至6-元杂芳基氧基或-A-B基团时，
R3代表 甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、-CONH2或-CONHMe，
或者(ii)当R1是任选取代的C1-C6烷基基团时，
R3代表 甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或-CONH2。
在本发明的另一实施方案中，提供了式(I)化合物的亚组，及其药学可接受的盐，其中：
R1代表 任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基基团：C1-C6烷氧基(其可以任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、氰基、羟基和三氟甲基)、和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷氧基基团：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-NR27R28、-C(O)NR29R30(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、羟基和任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)nC1-C6烷基、-NR31R32、-C(O)NR33R34、-SO2NR35R36(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C6芳基氧基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)pC1-C6烷基、-NR37R38、-C(O)NR39R40、-SO2NR41R42(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的5-至6-元杂芳基氧基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)rC1-C6烷基、-NR43R44、-C(O)NR45R46、-SO2NR47R48(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，或者
-A-B其中A代表 任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-亚烷基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的氧基C1-亚烷基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；
B代表任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，该芳香环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-5环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、苯基、苄基、苄氧基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、-CH2OCO2H、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环；
R2代表 氢；
R4代表氢；并且
其中
(i)当R1是任选取代的C1-C6烷氧基基团、C6芳基氧基基团、5-至6-元杂芳基氧基或-A-B基团时，
R3代表 甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、-CONH2或-CONHMe，
或者(ii)当R1是任选取代的C1-C6烷基基团时，
R3代表 甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或-CONH2。
在本发明的实施方案中，提供了式(I)化合物的亚组，及其药学可接受的盐，其中：
R1代表 C1-C3烷基基团(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)、C3-C4环烷基(例如环丙基和环丁基)[其各自可以任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1-C3烷基(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)、C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)]、和羟基，
任选被C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)取代的环丙基基团，
C1-C3烷氧基基团(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)和环丙基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的苯氧基基团：C1-C3烷基(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)、C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)和环丙基，或者
-A-B其中A代表C2-亚烷基，并且B代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基环：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或环丙基；
R2代表氢或甲基；
R3代表甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或-CONH2；并且
R4代表氢、甲基或甲氧基；
或其药学可接受的盐。
在本发明的实施方案中，提供了式(I)化合物的亚组，及其药学可接受的盐，其中：
R1代表C1-C3烷基基团(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)、C3-C4环烷基(例如环丙基和环丁基)[其各自可以任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1-C3烷基(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)、C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)]、和羟基，
任选被C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)取代的环丙基基团，
C1-C3烷氧基基团(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)和环丙基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的苯氧基基团：C1-C3烷基(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)、C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)和环丙基，或者
-A-B其中A代表C2-亚烷基，并且B代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的吡啶-4-基环：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或环丙基；
R2代表氢或甲基；
R3代表甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或-CONH2；并且
R4代表氢、甲基或甲氧基；
或其药学可接受的盐。
在本发明的实施方案中，提供了式(I)化合物的亚组，及其药学可接受的盐，其中：
R1代表C1-C3烷基基团(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)、C3-C4环烷基(例如环丙基和环丁基)[其各自可以任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1-C3烷基(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)、C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)]、和羟基，
任选被C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)取代的环丙基基团，
C1-C3烷氧基基团(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)和环丙基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的苯氧基基团：C1-C3烷基(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)、C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)和环丙基，或者
-A-B其中A代表氧基C1-亚烷基，并且B代表苯环或吡啶-4-基环其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或环丙基；
R2代表氢或甲基；
R3代表甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或-CONH2；并且
R4代表氢、甲基或甲氧基；
或其药学可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，提供了式(I)化合物的亚组，及其药学可接受的盐，其中：
R1代表C1-C3烷基基团(例如甲基、乙基、丙基和异丙基其被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)[其可以任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1-C3烷基(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)、C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)]、和羟基，
C1-C3烷氧基基团(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)和环丙基，或者
-A-B其中A代表C2-亚烷基或氧基C1-亚烷基，并且B代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基环：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或CONR63R64；
R2代表氢；
R4代表氢；并且
其中
(i)当R1是任选取代的C1-C3烷氧基基团、苯氧基氧基基团、或-A-B基团时，
R3代表甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、-CONH2或-CONHMe，
或者(ii)当R1是任选取代的C1-C3烷基基团时，
R3代表 甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或-CONH2。
在本发明的另一实施方案中，提供了式(I)化合物的亚组，及其药学可接受的盐，其中：
R1代表 C1-C3烷基基团(例如甲基、乙基、丙基和异丙基其被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)[其可以任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1-C3烷基(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)、C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)]、和羟基，
C1-C3烷氧基基团(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)和环丙基，或者
-A-B其中A代表C2-亚烷基或氧基C1-亚烷基，并且B代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的吡啶-4-基环：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者CONR63R64；
R2代表氢；
R4代表氢；并且
其中
(i)当R1是任选取代的C1-C3烷氧基基团、苯氧基氧基基团、或-A-B基团时，
R3代表 甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、-CONH2或-CONHMe，
或者(ii)当R1是任选取代的C1-C3烷基基团时，
R3代表 甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或-CONH2。
在本发明进一步的方面，提供了式(I)化合物(如上文描述的)，其中：
R1代表甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基甲基、环丙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、苯基乙基、对甲氧基苯基乙基、间甲氧基苯基乙基、或(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基；
R2代表氢或甲基；
R3代表甲基、环丙基或-CONH2；并且
R4代表氢、甲基或甲氧基；
或其药学可接受的盐。
在本发明进一步的方面，提供了式(I)化合物(如上文描述的)，其中：
R1代表羟基甲基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、苯基乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、异丙氧基、苄氧基、(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基、2-(3-羟基苯基)乙基、2-(3，5-二羟基苯基)乙基、(3-甲氧基苯基)甲氧基、[3-(甲基氨甲酰基)苯基]甲氧基、[3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]甲氧基、2-[3-(甲基氨甲酰基)苯基]乙基、2-[3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]乙基、(3-羟基苯基)甲氧基、(3，5-二羟基苯基)甲氧基、(3-氯-5-甲氧基-苯基)甲氧基、或2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)乙基基团；
R2代表氢；
R3代表甲基、环丙基、环丁基或-CONH2；并且
R4代表氢，
或其药学可接受的盐。
在本发明进一步的方面，提供了式(I)化合物(如上文描述的)，其中：
R1代表羟基甲基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、苯基乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、异丙氧基、苄氧基、(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基、2-(3-羟基苯基)乙基、2-(3，5-二羟基苯基)乙基、(3-甲氧基苯基)甲氧基、[3-(甲基氨甲酰基)苯基]甲氧基、[3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]甲氧基、2-[3-(甲基氨甲酰基)苯基]乙基、2-[3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]乙基、(3-羟基苯基)甲氧基、(3，5-二羟基苯基)甲氧基、(3-氯-5-甲氧基-苯基)甲氧基、2-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)乙基、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)甲氧基、2-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)乙基、(3-甲氧基-5-甲基-苯基)甲氧基、(3-氟苯基)甲氧基、(3-氯苯基)甲氧基、2-(3-氨基苯基)乙基、2-(5-甲氧基噻吩-2-基)乙基、2-(2-呋喃基)乙基、(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)甲氧基或2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)乙基基团；
R2代表氢；
R3代表甲基、环丙基、环丁基或-CONH2；并且
R4代表氢，
或其药学可接受的盐。
在本发明进一步的方面，提供了式(I)化合物(如上文描述的)，其中：
R1代表羟基甲基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、苯基乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、异丙氧基、苄氧基、(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基、2-(3-羟基苯基)乙基、2-(3，5-二羟基苯基)乙基、(3-甲氧基苯基)甲氧基、[3-(甲基氨甲酰基)苯基]甲氧基、[3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]甲氧基、2-[3-(甲基氨甲酰基)苯基]乙基、2-[3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]乙基、(3-羟基苯基)甲氧基、(3，5-二羟基苯基)甲氧基、(3-氯-5-甲氧基-苯基)甲氧基、2-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)乙基、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)甲氧基、2-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)乙基、(3-甲氧基-5-甲基-苯基)甲氧基、(3-氟苯基)甲氧基、(3-氯苯基)甲氧基、2-(3-氨基苯基)乙基、2-(5-甲氧基噻吩-2-基)乙基、2-(2-呋喃基)乙基或2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)乙基基团；
R2代表氢；
R3代表甲基、环丙基、环丁基或-CONH2；并且
R4代表氢，
或其药学可接受的盐。
本发明化合物的实例包括：
N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，
N-甲基-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，
N-[(3-环丙基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，
5-[[[4-[(5-甲基-2H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]异噁唑-3-甲酰胺，
[5-[[2-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]甲醇，
N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，
N-[(3-环丙基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，
5-[[[4-[(5-丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]异噁唑-3-甲酰胺，
N′-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N-[(3-环丙基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，
5-[[[4-[(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]异噁唑-3-甲酰胺，
N′-[5-(3-甲氧基丙基)-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N-[(3-环丙基异噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-(3-甲氧基丙基)-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺，
5-[[[4-[[5-(3-甲氧基丙基)-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]异噁唑-3-甲酰胺，
N′-[5-(3-乙氧基丙基)-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N-[(3-环丙基异噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-(3-乙氧基丙基)-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺，
5-[[[4-[[5-(3-乙氧基丙基)-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]异噁唑-3-甲酰胺，
N′-[5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N-[(3-环丙基异噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺，
5-[[[4-[[5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]异噁唑-3-甲酰胺，
N′-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N′-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
5-[[[4-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]异噁唑-3-甲酰胺，
N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-苯乙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，
N′-(5-异丙氧基-2H-吡唑-3-基)-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N-[(3-环丙基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-异丙氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，
N′-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N-[(3-环丙基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-异丙氧基-2H-吡唑-3-基)-6-甲基-嘧啶-2，4-二胺，
N′-(5-异丙氧基-2H-吡唑-3-基)-6-甲氧基-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N-[(3-环丙基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-异丙氧基-2H-吡唑-3-基)-6-甲氧基-嘧啶-2，4-二胺，
N′-(5-苄氧基-1H-吡唑-3-基)-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N′-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
5-[[[4-[[5-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酰胺，
N-[(3-环丁基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺，
N′-[5-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐，
N′-[5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-嘧啶-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N′-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-嘧啶-2-基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-(苯氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺，
N-[(3-环丙基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-(苯氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺，
5-[[[4-[[5-(苯氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]1，2-噁唑-3-甲酰胺，
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(4-苯基甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺，
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(3-苯基甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺，
N N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(2-苯基甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐，
N′-[5-[2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
3-[2-[5-[[2-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]乙基]苯酚，
N′-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
5-[2-[5-[[2-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]乙基]苯-1，3-二醇，
N′-[5-[(3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N′-[5-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N′-[5-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐，
N′-[5-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
3-[2-[5-[[2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-2H-吡唑-3-基]乙基]苄腈，
N′-[5-[2-(3-氟-5-甲基-苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
5-[[[4-[(5-苯乙基-2H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酰胺，
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺，
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(3-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐，
N′-[5-[2-(3-溴苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐，
N′-[5-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基乙基)-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(3-吗啉-4-基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺，
N′-[5-[(3-乙基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N4-[5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-1H-吡唑-3-基]-N2-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N2-[(3-环丙基异噁唑-5-基)甲基]-N4-[5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺，
5-[[[4-[(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]1，2-噁唑-3-甲酸乙酯，
5-[[[4-[(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酰胺，
N-甲基-5-[[[4-[(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]1，2-噁唑-3-甲酰胺，
N，N-二甲基-5-[[[4-[(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]1，2-噁唑-3-甲酰胺，
N′-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)-N-[(3-嘧啶-5-基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N′-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)-N-[(3-嘧啶-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N-[[3-(氧杂环戊烷-3-基)1，2-噁唑-5-基]甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，
N-[[3-(氧杂环戊烷-2-基)1，2-噁唑-5-基]甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，
N-[[3-(噁烷-4-基)1，2-噁唑-5-基]甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，
N′-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[(3-吗啉-4-基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺，
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[(3-甲基磺酰基氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺，
N-[3-[[5-[[2-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]氧基甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯，
[3-[[5-[[2-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]氧基甲基]苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
N-甲基-3-[[5-[[2-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]氧基甲基]苯甲酰胺，
3-[[5-[[2-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-2H-吡唑-3-基]氧基甲基]苄腈盐酸盐，
N′-[5-[(3-氯苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐，
N′-[5-[(3-氟苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐，
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐，
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐，
3-[[5-[[2-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]氧基甲基]苯甲酸甲酯盐酸盐，
3-[[5-[[2-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]氧基甲基]苯甲酸，
N′-[5-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐，
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-(2-苯氧基乙氧基)-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺，
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，
N′-[5-(2-呋喃基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺，
N′-[5-[2-(2-呋喃基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N′-[5-(3-呋喃基甲氧基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(氧杂环戊烷-3-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺，
N′-[5-[2-(3-呋喃基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N-[(3-环丙基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(2-呋喃基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺，
5-[[[4-[[5-[2-(2-呋喃基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]1，2-噁唑-3-甲酰胺，
N′-[5-[2-(2-呋喃基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-嘧啶-2-基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-(噁烷-4-基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐，
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-(2-吡啶-3-基乙基)-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺，
N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-(2-吡啶-4-基乙基)-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺，和
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(4-甲基噻吩-2-基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺，
N′-[5-[2-(2，5-二甲基吡唑-3-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
N′-[5-[2-(1-甲基咪唑-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
N′-(5-环戊基-1H-吡唑-3-基)-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
N′-(5-环戊基-2H-吡唑-3-基)-N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-(2-呋喃基)-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺
3-[2-[5-[[2-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]乙基]苯酚
N′-[5-[2-[5-(二甲基氨基甲基)-2-呋喃基]乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
N-[(3-环丁基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺
N′-(5-环戊基-2H-吡唑-3-基)-N-[[3-(氧杂环戊烷-2-基)-1，2-噁唑-5-基]甲基]嘧啶-2，4-二胺
N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-(2-甲基丙基)-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺
N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-苯基甲氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺
N′-[5-[2-(3-氯-5-氟-苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
N′-[5-[2-[3-(氨基甲基)苯基]乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
N，N-二甲基-3-[2-[5-[[2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-2H-吡唑-3-基]乙基]苯甲酰胺
N′-[5-[2-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
[5-[[[4-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-基]甲醇
N′-[5-[2-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
3-[2-[5-[[2-[[3-(二甲基氨基甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]乙基]苯酚
5-[[[4-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-N-甲基-1，2-噁唑-3-甲酰胺
5-[[[4-[[5-[2-(3-羟基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-N-甲基-1，2-噁唑-3-甲酰胺
N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(3-丙烷-2-基氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺
5-[[[4-[[5-[2-[3-(环丙基甲氧基)苯基]乙基]-1H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酰胺
N′-[5-[2-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
N′-[5-[2-(3-氨基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
5-[[[4-[[5-[2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酰胺
N-[[3-(二甲基氨基甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基]-N′-[5-[2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺
3-[2-[5-[[2-[[3-(二甲基氨基甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]乙基]苯酚
3-甲氧基-N-甲基-5-[2-[5-[[2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]乙基]苯甲酰胺
N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(3-嘧啶-2-基氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐
6-[2-[5-[[2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-2H-吡唑-3-基]乙基]-1H-吡啶-2-酮二盐酸盐
N-[[3-(二甲基氨基甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基]-N′-[5-[2-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺
N′-[5-[2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
N-[3-甲氧基-5-[2-[5-[[2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-2H-吡唑-3-基]乙基]苯基]乙酰胺
5-[[[4-[[5-[2-(3-丙烷-2-基氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酰胺
N-甲基-3-[2-[5-[[2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]乙基]苯甲酰胺
N，3-二甲基-5-[2-[5-[[2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]乙基]苯甲酰胺
4-甲氧基-N-甲基-6-[2-[5-[[2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]乙基]吡啶-2-甲酰胺
N′-[5-[(3-甲氧基-5-甲基-苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
N′-[5-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
N′-[5-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
N′-[5-[2-(5-甲氧基噻吩-2-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
N′-[5-[2-(2-甲氧基-1，3-噻唑-5-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
N-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺
N-[[3-(3-甲基环氧丙烷-3-基)-1，2-噁唑-5-基]甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺
N-[[3-(1-甲基环丙基)-1，2-噁唑-5-基]甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺
N′-(5-甲氧基-2H-吡唑-3-基)-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
或其任一项的药学可接受的盐。
在本发明另一方面，本发明特别的化合物是实施例的任一项或其任一项的药学可接受的盐。
在本发明进一步的方面，提供了选自实施例的任一项的化合物。
在本发明进一步的方面，本发明特别的化合物是实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120或121的任一项，或其任一项的药学可接受的盐。
在本发明进一步的方面，提供了选自实施例3、6、7、9、10、13、14、15、16、21、28、29、41、42、43、44、56、57、66、67、68、69、71、73、84、91、93、94、97、102、103、111、124、126、128、129、131、132、135、141、27、52、53、54、61、62、70、72、107、120、1，2、4、8、12、17、18、19，120、23、24、25、26、31、32、33、34、35、37、38、39、40、45、46、47、48、49、50、51、55、63、64、65、74、76、77、78、79、80、81、82、83、85、86、88、89、90、92、95、96、98、100、104、105、106、108、109、110、112、113、114、115、116、117、121、122、123、125、130、133、136、137、138、139、140、142、1435、22、36、58、59、60、75、87、99、101、118、119、127和134任一项的化合物。
在本发明进一步的方面，提供了选自实施例3、6、7、9、10、13、14、15、16、21、28、29、41、42、43、44、56、57、66、67、68、69、71、73、84、91、93、94、97、102、103、111、124、126、128、129、131、132、135、141、27、30、52、53、54、61、62、70、72、107、120、
1，2、4、8、12、17、18、19，120、23、24、25、26、31、32、33、34、35、37、38、39、40、45、46、47、48、49、50、51、55、63、64、65、74、76、77、78、79、80、81、82、83、85、86、88、89、90、92、95、96、98、100、104、105、106、108、109、110、112、113、114、115、116、117、121、122、123、125、130、133、136、137、138、139、140、142和143任一项的化合物。
在本发明进一步的方面，提供了选自实施例3、6、7、9、10、13、14、15、16、21、28、29、41、42、43、44、56、57、66、67、68、69、71、73、84、91、93、94、97、102、103、111、124、126、128、129、131、132、135、141、27、30、52、53、54、61、62、70、72、107、和120任一项的化合物。
在本发明进一步的方面，提供了选自实施例3、6、7、9、10、13、14、15、16、21、28、29、41、42、43、44、56、57、66、67、68、69、71、73、84、91、93、94、97、102、103、111、124、126、128、129、131、132、135和141任一项的化合物。
在本发明进一步的方面，提供了选自实施例66、67、68、69、71、84、102、70、76、77、78、79、80、81、82、83、85、86、和75任一项的化合物。
在本发明进一步的方面，提供了选自实施例66、67、68、69、71、84、102、70、76、77、78、79、80、81、82、83、85和86任一项的化合物。
在本发明进一步的方面，提供了选自实施例66、67、68、69、71、84、102和70任一项的化合物。
在本发明进一步的方面，提供了选自实施例66、67、68、69、71、84和102任一项的化合物。
在本发明进一步的方面，提供了选自实施例28、29、41、42、43、44、56、57、111、124、126、128、129、132、141、73、91、93、94、97、103、131、135、27、30、52、53、54、61、62、107、135、72、24、25、26、31、32、33、34、35、37、38、39、40、45、46、47、48、49、50、51、55、63、64、65、106、109、110、112、113、115、116、117、121、122、123、125、130、133、136、138、139、140、142、143、74、88、89、90、92、95、96、98、100、108、137、58、59、60、118、119、127、134、36、87、99和101任一项的化合物。
在本发明进一步的方面，提供了选自实施例28、29、41、42、43、44、56、57、111、124、126、128、129、132、141、73、91、93、94、97、103、131、135、27、30、52、53、54、61、62、107、135、72、73、91、93、94、97、103、131、135、24、25、26、31、32、33、34、35、37、38、39、40、45、46、47、48、49、50、51、55、63、64、65、106、109、110、112、113、115、116、117、121、122、123、125、130、133、136、138、139、140、142、143、74、88、89、90、92、95、96、98、100、108和137任一项的化合物。
在本发明进一步的方面，提供了选自实施例28、29、41、42、43、44、56、57、111、124、126、128、129、132、141、73、91、93、94、97、103、131、135、27、30、52、53、54、61、62、107、111、124、126、128、129、132、135和72任一项的化合物。
在本发明进一步的方面，提供了选自实施例28、29、41、42、43、44、56、57、111、124、126、128、129、132、141、73、91、93、94、97、103、131和135任一项的化合物。
本发明进一步提供了制备如前文定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐的方法，其包括：
(i)使式(IV)化合物
Figure A200780029896D01221
其中X代表离去基团(例如卤素或硫烷基例如甲烷硫烷基或磺酰基氧基例如甲烷磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基)，Z代表氢或卤素，并且R1和R4如前文对式(I)化合物的定义
与式(V)化合物反应
Figure A200780029896D01222
其中R2和R3如前文对式(I)化合物的定义，
得到，
当Z是氢时，式(I)化合物或者，
当Z是卤素时，式(VI)化合物
Figure A200780029896D01231
以及(ii)当Z是卤素时，任选的使式(VI)化合物与脱卤素试剂反应，得到式(I)化合物；
以及任选的在(i)或(ii)之后，执行以下一项或多项：
·将获得的该化合物转化成本发明其它的化合物
·形成该化合物的药学可接受的盐。
步骤(i)可以在适宜的溶剂中、在90-200℃范围的温度下、任选用微波辐射而方便地进行，所述溶剂例如2-甲氧基乙醇、1-甲基吡咯烷酮、丁醇或二甲基乙酰胺。该反应可以在存在或不存在适宜的酸或碱时反应，所述的酸或碱例如，无机酸如盐酸或硫酸，或有机酸如乙酸或甲酸(或适宜的路易斯酸)；或者无机碱如碳酸钠，或有机碱如N，N-二异丙基乙胺。
任选的脱卤素作用可以在适宜的溶剂例如乙醇中、在适宜的催化剂例如5-20％钯披碳存在下、在氢气氛下方便地进行。
式(IV)化合物可以通过使式(II)化合物
其中R1如前文对式(I)化合物的定义，
与式(III)化合物反应而制备，
Figure A200780029896D01241
其中X和Y各自独立地代表离去基团(例如卤素或硫烷基例如甲烷硫烷基或磺酰基氧基例如甲烷磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基)，Z代表氢或卤素，并且R4如前文对式(I)化合物的定义
得到式(IV)化合物
Figure A200780029896D01242
此反应可以在适宜的溶剂存在下、任选在适宜的酸或碱存在下、在0℃至回流范围的温度下方便地进行；所述溶剂例如乙醇、丁醇、甲苯或1-甲基吡咯烷-2-酮；所述的酸或碱例如，无机酸如盐酸或硫酸，或有机酸如乙酸或甲酸(或适宜的路易斯酸)，或者无机碱如碳酸钠，或有机碱如N，N-二异丙基乙胺。
在本发明进一步的方面，提供了制备如前文定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐的方法，其包括：
使式(IX)化合物，
Figure A200780029896D01243
其中Y是离去基团例如氯，并且R2、R3和R4如前文对式(I)化合物的定义，
与式(II)化合物反应
Figure A200780029896D01251
其中R1如前文对式(I)化合物的定义
以及任选的执行以下一项或多项：
·将获得的该化合物转化成本发明其它的化合物
·形成该化合物的药学可接受的盐。
此方法可以在适宜的溶剂例如1-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺存在下、任选在适宜的酸例如盐酸/二氧杂环己烷存在下、在90至120℃范围的温度下方便地进行。
式(IX)化合物可以通过如下制备
(a)使式(VII)化合物
其中R4如前文对式(I)化合物的定义并且X代表离去基团(例如卤素或硫烷基例如甲烷硫烷基或磺酰基氧基例如甲烷磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基)，
与式(V)化合物反应
Figure A200780029896D01253
其中R2和R3如前文对式(I)化合物的定义
得到式(VIII)化合物
Figure A200780029896D01261
以及，
(b)通过使式(VIII)化合物与氯化剂反应成式(IX)化合物
Figure A200780029896D01262
其中Y是离去基团例如氯。
步骤(a)可以在适宜的溶剂例如二甘醇二甲醚中、在适宜的碱例如N，N-二异丙基乙胺存在下、在120至180℃范围的温度下方便地进行。
步骤(b)可以在适宜的溶剂例如甲苯中使用适宜的氯化剂例如磷酰氯、在适宜的碱例如N，N-二异丙基乙胺存在下、在60至100℃范围的温度下方便地进行。
在本发明再进一步的方面中，提供了制备如前文定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐的方法，但是式(I)化合物中R4代表C1-C6烷氧基基团其任选被以下基团取代：C1-C3烷氧基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基、-NR54R55、或-S(O)yR56，该方法包括：
使式(XII)化合物
与式(XIII)化合物反应
H-R4
(XIII)
其中R4代表C1-C6烷氧基基团其任选被以下基团取代：C1-C3烷氧基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基、-NR54R55、或-S(O)yR56其中y＝0，
并且当R4是-S(O)yR56其中y＝0时，任选与氧化剂(oxidising agent)反应，
以及任选的执行以下一项或多项：
·将获得的该化合物转化成本发明其它的化合物
·形成该化合物的药学可接受的盐。
该反应可以在适宜的溶剂例如1-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或用作溶剂的式(XIII)化合物中、在适宜的碱例如N，N-二异丙基乙胺或氢化钠存在下、在80至200℃范围的温度下、任选用微波辐射而方便地进行。
该式(XII)化合物可以通过如下获得：
(1)使式(X)化合物
其中X、Y和A各自独立地代表离去基团(例如卤素或硫烷基例如甲烷硫烷基或磺酰基氧基如甲烷磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基)，与式(II)化合物反应，
Figure A200780029896D01281
其中R1如前文对式(I)化合物的定义
得到式(XI)化合物
Figure A200780029896D01282
以及，
(2)使式(XI)化合物与式(V)化合物反应
Figure A200780029896D01283
其中R2和R3如前文对式(I)化合物的定义
得到式(XII)化合物
步骤(1)可以在适宜的溶剂例如乙醇中、在适宜的碱例如碳酸钠或N，N-二异丙基乙胺存在下、在0至25℃范围的温度下方便地进行。
步骤(2)可以在适宜的溶剂例如丁醇、己醇、1-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺中、在适宜的碱例如N，N-二异丙基乙胺存在下、在80至120℃范围的温度下方便地进行。
式(II)、(III)、(V)、(VII)、(X)和(XIII)化合物是商业可得的，是文献已知的，或者可以使用已知技术制备。
在本发明再进一步的方面，提供了制备如前文定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐的方法，但是式(I)化合物中R3代表C1-C6烷基基团其任选被以下基团取代：单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基、-NR54R55，该方法包括：
使式(XIV)化合物
Figure A200780029896D01291
其中W代表离去基团(或者可以转化成离去基团)(例如卤素或硫烷基例如甲烷硫烷基或磺酰基氧基如甲烷磺酰基氧基)，
与选自以下的化合物反应：单-C1-C3烷基胺、二-(C1-C3烷基)胺和式(XV)化合物
H-NR54R55
(XV)
以及任选的执行以下一项或多项：
·将获得的该化合物转化成本发明其它的化合物
·形成该化合物的药学可接受的盐。
该反应可以在适宜的溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中、在室温下方便地进行。
式(XIV)化合物可以通过前面关于式(I)化合物合成所述的任意操作获得。
式(XV)化合物是商业可得的，是文献已知的，或者可以使用已知技术制备。
使用标准操作可以使式(I)化合物进一步转化成式(I)化合物。可使用的转化反应的类型的实例包括通过芳香取代反应的方式引入取代基、取代基的还原、取代基的烷基化、取代基的脱烷基化和取代基的氧化。此操作的试剂和反应条件是化学领域公知的。芳香取代反应的具体实例包括使用浓硝酸引入硝基基团；使用例如酰基卤化物和路易斯酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入酰基基团；使用烷基卤化物和路易斯酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入烷基基团；以及引入卤代基团。还原反应的具体实例包括通过用镍催化剂催化氢化或者通过用铁在盐酸存在下同时加热处理使硝基基团还原成氨基基团，或者通过用氢化铝锂处理使氰基基团还原成氨基基团；脱卤化反应的具体实例包括通过用三溴化硼处理使甲氧基基团转化成羟基；以及氧化反应的具体实例包括使烷基硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
本领域技术人员理解，在本发明中，在起始试剂或中间体化合物中的某些官能团例如羟基或氨基基团可能需要通过保护基团来保护。这样，在不同阶段，式(I)化合物的制备可以包括添加和除去一个或多个保护基团。
官能团的保护和脱保护描述于′Protective Groups in OrganicChemistry′，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和′ProtectiveGroups in Organic Synthesis′，2nd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)。
以上式(I)化合物可以转化成其药学可接受的盐，优选酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐，或者碱金属盐例如钠盐或钾盐。
某些式(I)化合物能够以立体异构体形式存在。能够理解，本发明包括使用式(I)化合物的全部几何和光学异构体(包括阻转异构体)以其混合物包括外消旋化合物。
某些式(I)化合物能够以互变异构形式存在。例如，5-[[[4-[[5-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酰胺
Figure A200780029896D01311
也可以以相应的互变异构体5-[[[4-[[5-(羟基甲基)-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酰胺存在
Figure A200780029896D01312
可以理解，由名称提及的化合物，除非另有说明，包括该化合物的所有互变异构体。
互变异构体及其混合物的应用也可以形成本发明的一方面。
式(I)化合物具有作为药物特别是作为FGFR活性的调节剂或抑制剂的活性，并且可以用于治疗增殖性和过度增殖性疾病/病情，其实例包括以下癌症：
(1)癌，包括膀胱、脑、乳腺、结肠、肾、肝、肺、卵巢、胰腺、前列腺、胃、宫颈、结肠、甲状腺和皮肤的癌；
(2)淋巴系的造血肿瘤，包括急性淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤；
(3)骨髓系的造血肿瘤，包括急性和慢性髓细胞性白血病和前髓细胞性白血病；
(4)间质细胞源性肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；以及
(5)其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、tetratocarcinoma、成神经细胞瘤和神经胶质瘤。
本发明化合物在乳腺和前列腺肿瘤的治疗中是特别有用的。
因此，本发明提供了如前文定义用于治疗的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
在进一步的方面，本发明提供了如前文定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗的医药中的用途。
在本说明书的上下文中，术语＂治疗＂还包括＂预防＂，除非有相反的特别指明。术语＂治疗＂和＂在治疗上＂应为相应的解释。
本发明还提供了治疗癌症的方法，该方法包括给需要的患者施用治疗有效量的如前文定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
本发明还进一步提供了调节FGFR活性的方法，该方法包括给需要的患者施用治疗有效量的如前文定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
我们已发现，本发明定义的化合物或其药学可接受的盐是有效的抗癌剂，该性质被认为是产生于它们的FGFR抑制性质。相应地，本发明化合物有望用于单独或部分由FGFR介导的疾病或医学病情的治疗，即所述化合物可用于在需要此治疗的温血动物中产生FGFR抑制作用。
因此，本发明化合物提供了治疗特征为FGFR的抑制作用的癌症的方法，即所述化合物可用于产生单独或部分由FGFR的抑制作用介导的抗癌作用。
本发明的此化合物有望具有广泛的抗癌性质，正如在许多人癌症中观察到的FGFR的激活突变，所述的癌症包括但不限于黑素瘤，乳头状甲状腺瘤，胆管癌，结肠、卵巢和肺癌。因此期望的是，本发明化合物将具有抑制这些癌症的抗癌活性。还期望的是，本发明化合物将具有抑制白血病、淋巴恶性肿瘤和实体瘤的范围内的活性，所述的实体瘤例如组织中如肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤。特别是，本发明的此类化合物有望有利地减缓例如乳腺和前列腺的原发性和再发性实体瘤的生长。更加特别的是，本发明的此类化合物或其药学可接受的盐有望抑制与FGFR相关的原发性和再发性实体瘤的生长，尤其是对于它们的生长和播散明显依赖于FGFR的那些肿瘤，包括例如，乳腺和前列腺的某些肿瘤。
因此根据本发明的此方面，提供了如前文定义用作医药的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
根据本发明进一步的方面，提供了如前文定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐在制备用于在温血动物例如人中产生FGFR抑制作用的医药中的用途。
根据本发明的此方面，提供了如前文定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗癌作用的医药中的用途。
根据本发明进一步的特征，提供了如前文定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗黑素瘤，乳头状甲状腺瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴恶性肿瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和再发性实体瘤的医药中的用途。
根据本发明进一步的特征，提供了如前文定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐在温血动物例如人中产生FGFR抑制作用的用途。
根据本发明的此方面，提供了如前文定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐在温血动物例如人中产生抗癌作用的用途。
根据本发明进一步的特征，提供了如前文定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐在治疗黑素瘤，乳头状甲状腺瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴恶性肿瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和再发性实体瘤中的作用。
根据本发明此方面的进一步的特征，提供了在需要此治疗的温血动物例如人中产生FGFR抑制作用的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的如上文定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
根据本发明此方面的进一步的特征，提供了在需要此治疗的温血动物例如人中产生抗癌作用的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的如上文定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
根据本发明此方面的另外的特征，提供了在需要此治疗的温血动物例如人中治疗黑素瘤，乳头状甲状腺瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴恶性肿瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和再发性实体瘤的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的如上文定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
在本发明进一步的方面，提供了药物组合物，其包括如上文定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐以及药学可接受的稀释剂或载体，以用于在温血动物例如人中产生FGFR抑制作用。
在本发明进一步的方面，提供了药物组合物，其包括如上文定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐以及药学可接受的稀释剂或载体，以用于在温血动物例如人中产生抗癌作用。
在本发明进一步的方面，提供了药物组合物，其包括如上文定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐以及药学可接受的稀释剂或载体，以用于在温血动物例如人中治疗黑素瘤，乳头状甲状腺瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴恶性肿瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和再发性实体瘤。
式(I)化合物及其药学可接受的盐，可以以其自身使用，但通常会以药物组合物的形式施用，在该药物组合物中，式(I)化合物/盐/溶剂合物(活性成分)与药学可接受的辅助剂、稀释剂或载体组合。取决于施用的方式，该药物组合物将优选包含0.05至99％w(重量百分数)，更优选0.05至80％w，再更优选0.10至70％w，并且甚至更优选0.10至50％w的活性成分，全部重量百分数是以总组合物计的。
本发明还提供了药物组合物，其包含如前文定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
本发明进一步提供了制备本发明药物组合物的方法，该方法包括将如前文定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐与药学可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合。
所述药物组合物可以以例如乳膏剂、溶液剂、混悬剂七氟烷烃气雾剂和干粉制剂的形式局部施用(例如施用于皮肤或施用于肺和/或气道)；或者全身施用，例如以片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或颗粒剂的形式经口服施用；或者以溶液剂或混悬剂的形式经胃肠外施用；或者经皮下施用；或者以栓剂的形式经直肠施用；或者经皮肤。
本发明组合物可通过本领域公知的常规操作使用本领域公知的常规药用赋形剂获得。因此，欲意用于口服使用的组合物可以含有，例如，一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
适合于片剂的药学可接受的赋形剂包括，例如，惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，制粒剂和崩解剂如玉米淀粉或algenic acid；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯，以及抗氧化剂如抗坏血酸。片剂可以是未包衣的或者被包衣以改变它们在胃肠道中的崩解及随后活性成分的吸收，或者改善它们的稳定性和/或外观，在任一情况下，使用本领域公知的常规包衣剂和操作法。
口服使用的组合物可以呈硬明胶胶囊的形式，在该胶囊中，活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或者为软明胶胶囊，在该胶囊中，活性成分与水或油例如花生油、液状石蜡、或橄榄油混合。
水性混悬剂通常含有细粉化形式的活性成分以及一种或多种悬浮剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂如卵磷脂或者烯基氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或者氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物例如十七烷乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或者氧化乙烯与衍生自脂肪酸的部分酯和己糖醇的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或者氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物例如十七烷乙烯氧基十六醇，或者氧化乙烯与衍生自脂肪酸的部分酯和己糖醇的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或者氧化乙烯与衍生自脂肪酸的部分酯和己糖醇脱水物的缩合产物如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。该水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)，抗氧化剂(例如抗坏血酸)，着色剂、调味剂，和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
可以通过将活性成分混悬在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液状石蜡)中来配制油性混悬剂。该油性混悬剂也可以含有增稠剂如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入如上所述的甜味剂以及调味剂，以提供适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂例如抗坏血酸来保护这些组合物。
适合于通过添加水来制备水性混悬剂的可分散粉末和颗粒通常含有活性成分以及分散剂或润湿剂，悬浮剂以及一种或多种防腐剂。通过上文已述及的那些来举例说明适宜的分散剂或润湿剂以及悬浮剂。还可以存在其它赋形剂例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以呈水包油乳剂的形式。该油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或者矿物油例如液状石蜡或者这些的任意混合物。适宜的乳化剂可以是，例如，天然产生的树胶如阿拉伯胶或西黄蓍胶，天然产生的磷脂类如大豆磷脂，卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物的酯或部分酯(例如失水山梨糖醇单油酸酯)以及所述部分酯与氧化乙烯的缩合产物例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。该乳剂还可以含有甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗糖来配制，并且还可以含有缓和剂(demulcent)、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
所述药物组合物还可以呈无菌可注射的水性或油性混悬剂的形式，其可以根据已知操作法使用一种或多种适宜的上文所述的分散剂或润湿剂以及悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在非毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
栓剂可以通过将活性成分与适宜的非刺激性赋形剂混合来制备，栓剂在常温下是固体的，但在直肠温度下是液体的，并且因此将在直肠中熔化以释放药物。适宜的赋形剂包括，例如，可可豆脂和聚乙二醇类。
局部制剂，例如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂和水性或油性溶液剂或混悬剂一般可以通过将活性成分与常规的、局部可接受的载剂或稀释剂使用本领域公知的常规操作法配制而获得。
通过吹入法施用的组合物可以是呈细分散粉末的形式，其含有平均直径例如为30μ或更小的粒子，该粉末本身仅包含活性成分或者被一种或多种生理可接受的载体例如乳糖稀释。此外，该吹入用粉末通常保存在胶囊中，该胶囊含有，例如1至50mg的供使用的活性成分以及涡旋-吸入器(turbo-inhaler)装置，例如供已知药物色甘酸钠吹入使用的装置。
经吸入施用的组合物可以是呈常规加压的气雾剂的形式，其设计成将活性成分分配成含有细分散固体或液滴的气雾剂。可以使用常规的气雾剂抛射剂例如挥发性氟代烃化合物或烃化合物，并且该气雾剂装置方便地设计成分配计算量的活性成分。
对于制剂的其它信息，读者可参阅Comprehensive MedicinalChemistry第5卷第25.2章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。
根据公知的医学原理，用于本发明化合物治疗目的的剂量大小将当然地会根据病情的性质和程度，动物或患者的年龄和性别以及施用途径而改变。
一般地说，本发明化合物将会这样被施用，即以例如0.5mg至75mg活性成分每kg体重范围的日剂量给予，如果需要则以分开的剂量给予。一般地，当应用胃肠外途径时，将会施用较低剂量。因此，例如，对于静脉施用，将通常以例如0.5mg至30mg活性成分每kg体重范围的剂量使用。类似地，对于吸入施用，将通常以例如0.5mg至25mg活性成分每kg体重范围的剂量使用。当然口服施用是优选的。例如，欲意口服施用于人的剂型将通常含有例如0.5mg至2g的活性成分。
对于施用途径和给药方案的其它信息，读者可参阅ComprehensiveMedicinal Chemistry第5卷第25.3章(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon Press 1990。
前文定义的抗癌治疗可以作为单独治疗使用，或者，除了本发明化合物以外，所述抗癌治疗可包括常规手术或放射治疗或化学治疗。此化学治疗可包括一种或多种下列类型的抗肿瘤剂：—
(i)其它抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，如在医学肿瘤学中使用的，例如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢药(例如吉西他滨和抗叶酸剂如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和替加氟，雷替曲塞，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花碱类如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类如紫杉醇和多西紫杉醇以及polokinase抑制剂)；以及拓扑异构酶抑制剂(例如鬼臼乙叉甙类如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶，托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制剂例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，抗雄激素物质(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙氯地孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)以及5*-还原酶的抑制剂例如非那雄胺；
(iii)抗侵袭剂(例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(dasatinib，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)，以及金属蛋白酶抑制剂如马立马司他，尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能抑制剂或者类肝素酶的抗体)；
(iv)生长因子功能的抑制剂：例如包括这样的抑制剂：生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]，抗-EGFR抗体panitumumab，抗erbB1抗体cetuximab[Erbitux，C225]以及任何生长因子或生长因子受体抗体，其由Stern et al.Critical reviews inoncology/haematology，2005，Vol.54，pp11-29)公开；此类类抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，ZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI774)和6-丙烯基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)，erbB2酪氨酸激酶抑制剂例如lapatinib，肝细胞生长因子家族抑制剂，血小板衍生的生长因子家族抑制剂例如imatinib，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf发信号抑制剂例如法尼基转移酶抑制剂，例如sorafenib(BAY 43-9006))，胞通过MEK和/或AKT激酶发信号的抑制剂，肝细胞生长因子家族抑制剂，c-kit抑制剂，ab1激酶抑制剂，IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂例如CDK2和/或CDK4抑制剂；
(v)抗血管生成剂例如抑制血管内皮生长因子的作用的那些，[例如抗血管内皮生长因子抗体贝伐单抗(bevacizumab，AvastinTM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂例如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的实施例2)，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)，vatalanib(PTK787；WO98/35985)和SU11248(sunitinib；WO 01/60814)，例如在国际专利申请WO97/22596，WO 97/30035，WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些化合物以及以其它机理工作的化合物(例如利诺胺，整联蛋白avb3功能的抑制剂和血管他丁(angiostatin))]；
(vi)血管损伤剂例如考布他汀(Combretastatin)A4和国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)反义治疗法，例如导向上文所列靶的那些，例如ISIS 2503，一种抗-ras反义；
(viii)基因治疗法，包括例如代替迷行基因如迷行p53或迷行BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因导向酶前药治疗法)方法例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸腺嘧啶脱氧核苷激酶或细菌性硝基还原酶的那些，以及增加患者对化学治疗或放射治疗耐受的方法例如多药耐药基因治疗；以及
(ix)免疫治疗法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的体外和体内方法，例如用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染，减少T细胞无反应性的方法，使用转染的免疫细胞例如细胞因子转染的树状突细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，以及使用抗个体基因型抗体的方法。
实施例
现将本发明参考以下示例性实施例作进一步描述，其中，除非另有说明：
(i)温度以摄氏度(℃)给出；操作是在室温或环境温度下进行的，即在18-25℃的温度范围内；
(ii)有机溶液用无水硫酸镁干燥；在减压下(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)用至多60℃的浴温，使用旋转蒸发仪蒸发溶剂；
(iii)色谱法表示硅胶快速色谱法；薄层色谱法(TLC)是在硅胶板上进行的；
(iv)一般地说，反应过程遵循TLC，反应时间仅是为说明而给出的；
(v)终产物具有良好的质子核磁共振(NMR)波谱和/或质谱数据；
(vi)产率仅是为说明而给出的，并且不一定是可通过努力的工艺开发所能获得的那些；如果需要更多材料可以重复制备；
(vii)当给出时，NMR数据是主要特征质子的δ值的形式，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分率(ppm)给出，在300MHz下，在DMSO-d6中测定，除非另有说明；
或者，NMR数据还可以是主要特征质子的δ值的形式，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分率(ppm)给出，在300MHz下，在DMSO-d6+CD3COOD中测定，除非另有说明；
(viii)化学信号具有其通常的含义；使用SI单位和符号；
(ix)溶剂是以体积：体积(v/v)界定；和
(x)质谱(MS)数据是在LC/MS系统上产生的，其中HPLC组件一般包括Agilent 1100或Waters Alliance HT(2790 & 2795)仪，并且是在Phemonenex Gemini C18 5μm，50 x 2mm柱(或类似的)上洗脱，洗脱使用酸性洗脱液(例如，使用0-95％水/乙腈的梯度，其含有5％的1％甲酸，该1％甲酸是在50:50水：乙腈(v/v)混合物中；或者使用以甲醇代表乙腈的同等溶剂系统)，或者碱性洗脱液(例如，使用0-95％水/乙腈的梯度，其含有5％的0.1％880氨/乙腈混合物)；并且MS组件一般包括WatersZQ光谱仪。生成电喷射(ESI)色谱图阳性和阴性基峰强度，以及220-300nm之间的UV总吸收色谱图，并给出m/z的值；一般地说，仅报道显示母体质量的的离子，除非另外指明，该列举的值是针对阳离子模式的(M+H)+和针对阴离子模式的(M-H)-。
或者，可以用70电子伏特的电子能量、以化学电离(CI)模式使用直接暴露探针运行质谱；其中显示的电离是通过电子轰击(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷射(ESP)完成的；给出m/z的值；一般地说，仅报告显示母体质量的离子；并且除非另有说明，列举的质量离子是(MH)+；
(xi)制备型HPLC是在C18反相硅胶上进行的，例如在Waters‘Xterra’制备型反相柱(5微米硅胶，19mm直径，100mm长)上使用逐渐减小极性的混合物为洗脱液，例如逐渐减小极性的水(含有1％乙酸或1％氢氧化铵水溶液(d＝0.88)和乙腈的混合物为洗脱液；
(xii)使用以下缩写：
THF         四氢呋喃；
DMF         N，N-二甲基甲酰胺；
EtOAc       乙酸乙酯；
DMS         二甲基硫化物；
DIPEA       N，N-二异丙基乙胺
            (也称为N-乙基-N-丙烷-2-基-丙烷-2-胺)
DCM        二氯甲烷；和
DMSO       二甲基亚砜。
PBS        磷酸盐缓冲盐水
HEPES      N-[2-羟乙基]哌嗪-N′-[2-乙烷磺酸]
DTT        二硫苏糖醇
ATP        三磷酸腺苷
BSA        牛血清白蛋白
DMEM       Dulbecco’s改良的Eagle’s培养基
OptiMEM    是一种用于哺乳动物细胞生长的简化的无血清培养基，
           商业得自Invitrogen
(xii)化合物命名使用C-lab命名软件：Openeye Lexichem第1.4版；使用IUPAC命名协议；
(xiii)除非另有说明，起始物质是商业可得的。
Figure A200780029896D01411
Figure A200780029896D01412
Figure A200780029896D01421
实施例1
N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(也称为N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺)
将2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(0.209g，1.0mmol)、(3-甲基异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(也称为(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐；0.446g，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.693ml，4.0mmol)在正丁醇(10ml)中的混合物在115℃下加热18小时。将该混合物在真空下蒸发，然后将该残余物在水(20ml)和乙醚(20ml)之间分配。将该混合物过滤，再将残余物用水洗涤，然后使之干燥，余留表1中的化合物1(0.264g，93％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：2.17(s，3H)，2.18(s，3H)，4.53(d，2H)，6.11(s，1H)，6.14-6.42(m，2H)，7.19(s，1H)，7.83(d，1H)，9.32(s，1H)，11.84(s，1H)。
MS：m/z 286(MH+)。
用作起始物质的2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺和(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐可以通过文献所述方法制备(Barlaam，Bernard；Pape，Andrew；Thomas，Andrew.Preparation of pyrimidinederivatives as modulators of insulin-like growth factor-1receptor(IGF-1).WO2003048133)。
实施例2
N-甲基-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(也称为N-甲基-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺)
使用类似于实施例1的方法制备，但不同的是开始使用N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]甲胺盐酸盐(也称为N-甲基-1-(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐；0.489g，3.0mmol)，得到表1中的实施例2(0.127g，42％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：2.18(s，3H)，2.19(s，3H)，3.13(s，3H)，4.89(s，2H)，6.01-6.23(m，2H)，6.33(s，1H)，7.90(d，1H)，9.39(s，1H)，11.86(s，1H)。
MS：m/z 300(MH+)。
实施例3
N-[(3-环丙基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(也称为N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺)
将2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(0.105g，0.5mmol)、(3-环丙基异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(也称为(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐；0.114g，0.65mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.218ml，1.25mmol)在2-甲氧基乙醇(4ml)中的混合物在200℃下在Emrys Optimiser微波中加热2小时。将该混合物浓缩，再将残余物通过制备型hplc纯化，洗脱使用乙腈/水的梯度(含有1％氨).合并含有产物的级分，浓缩，余留表1中的化合物3(0.028g，18％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：0.61-0.75(m，2H)，0.89-1.01(m，2H)，1.87-2.01(m，1H)，2.18(s，3H)，4.50(s，2H)，6.01(s，1H)，6.07-6.37(m，2H)，7.13(s，1H)，7.82(s，1H)，9.31(s，1H)，11.84(s，1H)。
MS：m/z 312(MH+)。
用作起始物质的(3-环丙基异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(也称为(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐)可以通过文献所述方法制备(Nowak，Thorsten；Thomas，Andrew Peter.Preparation of4-(pyrazole-3-ylamino)pyrimidines for use in the treatment of cancer.WO2005040159)。
实施例4
5-[[[4-[(5-甲基-2H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]异噁唑-3-甲酰胺(也称为5-[[[4-[(5-甲基-2H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酰胺)
以类似于实施例3的方式制备，但不同的是使用5-(氨基甲基)异噁唑-3-甲酰胺(也称为5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺；0.124g，0.88mmol)，得到表1中的化合物4(0.048g，31％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：2.18(s，3H)，4.61(d，2H)，6.19(s，1H)，6.31(s，1H)，6.52(s，1H)，7.26(s，1H)，7.73(s，1H)，7.83(d，1H)，8.03(s，1H)，9.34(s，1H)，11.84(s，1H)。
MS：m/z 315(MH+)。
用作起始物质的5-(氨基甲基)异噁唑-3-甲酰胺(也称为5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺)可以通过文献所述方法制备(Baucke，Dorit；Lange，Udo；Mack，Helmut；Seitz，Werner；Zierke，Thomas；Hoffken，HansWolfgang；Hornberger，Wilfried.Preparation of amidino-substitutedpeptides as thrombin inhibitors.WO9806741)。
实施例5
[5-[[2-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]甲醇(也称为[5-[[2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]甲醇)
以类似于实施例3的方式制备，但不同的是开始使用[5-[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]-2H-吡唑-3-基]甲醇(0.095g，0.42mmol)和(3-甲基异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(也称为(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐；0.088g，0.59mmol)，得到表1中的化合物5(0.044g，35％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：2.17(s，3H)，4.42(s，2H)，4.53(s，2H)，5.19(s，1H)，6.12(s，1H)，6.26-6.43(m，2H)，7.17(s，1H)，7.83(d，1H)，9.35(s，1H)，12.04(s，1H)。
MS：m/z 302(MH+)。
用作起始物质的[5-[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]-2H-吡唑-3-基]甲醇是如下制备的：
a)将(5-氨基-2H-吡唑-3-基)甲醇(2.51g，22.2mmol)和2，4-二氯嘧啶(3.0g，20.1mmol)和二异丙基乙胺(4.21ml，24.2mmol)在乙醇(60ml)中的混合物在40℃下搅拌4天。将所得沉淀物过滤，用乙醇洗涤，再用乙醚洗涤，然后在真空下干燥，余留[5-[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]-2H-吡唑-3-基]甲醇(3.1g，68％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：4.46(d，2H)，5.28(d，1H)，6.25(s，1H)，7.15(s，1H)，8.16(s，1H)，10.32(s，1H)，12.32(s，1H)。
MS：m/z 226(MH+)。
用作起始物质的(5-氨基-2H-吡唑-3-基)甲醇是如下制备的：
i)将5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(15.0g，95.5mmol)在四氢呋喃(150ml)中的溶液冷却至0℃(冰浴)。滴加二甲基甲酰胺(1滴)然后滴加草酰氯(10.83ml，124mmol)，再使所得溶液温热至室温，然后在氩气下搅拌2小时。将该混合物蒸发，再将残余物溶解于四氢呋喃(200ml)，然后在氩气下(添加期间，内部温度保持为-15℃至-10℃)滴加至冷却至-15℃的2M硼氢化锂溶液(在四氢呋喃中，71.6ml，143mmol)中。使该混合物经2小时温热至室温，然后在室温下搅拌过夜。将该混合物滴加至冰/水混合物(200ml冰/200ml水)中，然后萃取到乙酸乙酯(2x)中。合并有机级分，再用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发，余留(5-硝基-1H-吡唑-3-基)甲醇(10.26g，75％产率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：4.52(s，2H)，6.85(s，1H)，13.87(s，1H)。
ii)以一份将甲酸铵(0.551g，8.74mmol)加至(5-硝基-1H-吡唑-3-基)甲醇(0.50g，3.49mmol)在乙醇(14ml)中的溶液中。将该混合物用氩气覆盖，再加入10％钯披碳(50mg)。然后将瓶密封，再在微波中加热至140℃达10分钟。将该混合物过滤，将该残余物用1:1的乙酸乙酯：乙醇的混合物(20ml)洗涤。蒸发滤液，再将残余物通过色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用0-30％甲醇/乙酸乙酯的混合物，得到(5-氨基-2H-吡唑-3-基)甲醇(0.225g，57％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：4.27(d，2H)，4.53(s，2H)，4.95(t，1H)，5.29(s，1H)，11.20(s，1H)。
用作起始物质的(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐是如实施例1所述制备的。
实施例6
N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(也称为N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺)
以类似于实施例3的方式制备，但不同的是开始使用2-氯-N-(5-丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(0.10g，0.42mmol)和(3-甲基异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(也称为(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐；0.088g，0.59mmol)，得到表1中的化合物6(0.068g，52％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：0.90(t，3H)，1.53-1.65(m，2H)，2.17(s，3H)，4.53(d，2H)，6.11(s，1H)，6.14-6.46(m，2H)，7.19(s，1H)，7.82(d，1H)，9.34(s，1H)，11.85(s，1H)；(2个质子，在DMSO下)。
MS：m/z 314(MH+)。
用作起始物质的2-氯-N-(5-丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺是如下制备的：
a)将5-丙基-1H-吡唑-3-胺(1.6g，12.78mmol)、2，4-二氯嘧啶(1.71g，11.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.45ml，14.1mmol)在乙醇(40ml)中的混合物在40℃下加热3天。将该混合物倾入到水中，将所得沉淀物过滤，再用水洗涤，然后用冰冷的乙醚洗涤。将该残余物在真空下干燥，余留2-氯-N-(5-丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(2.12g，78％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：0.91(t，3H)，1.54-1.67(m，2H)，2.55(t，2H)，6.08(s，1H)，7.20(s，1H)，8.15(d，1H)，10.27(s，1H)，12.14(s，1H)。
MS：m/z 238(MH+)。
用作起始物质的5-丙基-1H-吡唑-3-胺可以通过文献所述方法制备(Barlaam，Bernard；Pape，Andrew；Thomas，Andrew.Preparation ofpyrimidine derivatives as modulators of insulin-like growth factor-1receptor(IGF-1).WO2003048133)。
用作起始物质的(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐是如实施例1所述制备的。
实施例7
N-[(3-环丙基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(也称为N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺)
以类似于实施例6的方式制备，但不同的是开始使用(3-环丙基异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(也称为(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐；0.114g，0.65mmol)，得到表1中的化合物7(0.058g，34％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：0.63-0.75(m，2H)，0.82-1.01(m，5H)，1.50-1.67(m，2H)，1.86-2.01(m，1H)，4.51(s，2H)，5.99(s，1H)，6.05-6.41(m，2H)，7.15(s，1H)，7.82(s，1H)，9.33(s，1H)，11.85(s，1H)；2个质子，在DMSO下。
MS：m/z 340(MH+)。
用作起始物质的(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐是如实施例3制备的。
实施例8
5-[[[4-[(5-丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]异噁唑-3-甲酰胺(也称为5-[[[4-[(5-丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酰胺)
以类似于实施例6的方式制备，但不同的是开始使用5-(氨基甲基)异噁唑-3-甲酰胺(也称为5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺)，得到表1中的化合物8(0.040g，23％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：0.90(t，3H)，1.55-1.62(m，2H)，4.62(d，2H)，6.23(s，1H)，6.30(s，1H)，6.51(s，1H)，7.26(s，1H)，7.72(s，1H)，7.83(d，1H)，8.02(s，1H)，9.37(s，1H)，11.86(s，1H)；2个质子，在DMSO下。
MS：m/z 343(MH+)。
用作起始物质的5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺可以如实施例4所述制备。
实施例9
N′-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺(也称为N′-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺)
以类似于实施例3的方式制备，但不同的是开始使用2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(0.118g，0.5mmol)和(3-甲基异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(也称为(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐；0.097g，0.65mmol)，得到表1中的实施例9(0.020g，10％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：0.60-0.71(m，2H)，0.80-0.95(m，2H)，1.77-1.88(m，1H)，2.18(s，3H)，4.52(s，2H)，6.02-6.20(m，2H)，6.26(s，1H)，7.20(s，1H)，7.81(s，1H)，9.33(s，1H)，11.90(s，1H)。
MS：m/z 312(MH+)。
用作起始物质的2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺可以通过文献所述方法制备(Nowak，Thorsten；Thomas，Andrew Peter.Preparation of 4-(pyrazole-3-ylamino)pyrimidines for use in the treatmentof cancer.WO2005040159)。
用作起始物质的(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐是如实施例1所述制备的。
实施例10
N-[(3-环丙基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(也称为N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺)
以类似于实施例9的方式制备，但不同的是开始使用(3-环丙基异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(也称为(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐；0.097g，0.55mmol)。反应完毕之后，将该混合物浓缩，再将残余物用水研磨。将所得沉淀物过滤，再将残余物先用水洗涤，再用乙醚洗涤，然后使之在真空下干燥，得到表1中的实施例10(0.086g，52％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：0.65-0.72(m，4H)，0.89-0.99(m，4H)，1.79-1.88(m，1H)，1.90-1.99(m，1H)，4.54(d，2H)，6.02(s，1H)，6.13(s，1H)，6.28(s，1H)，6.72(s，1H)，7.82(d，1H)，9.64(s，1H)，11.99(s，1H)。
MS：m/z 338(MH+)。
用作起始物质的(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐是如实施例3制备的。
实施例11
5-[[[4-[(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]异噁唑-3-甲酰胺(也称为5-[[[4-[(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酰胺)
以类似于实施例9的方式制备，但不同的是开始使用5-(氨基甲基)异噁唑-3-甲酰胺(也称为5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺；0.124g，0.88mmol)，得到表1中的实施例11(0.014g，8％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：0.63-0.68(m，2H)，0.84-0.94(m，2H)，1.79-1.88(m，1H)，4.62(d，2H)，6.13(s，1H)，6.27(s，1H)，6.51(s，1H)，7.28(s，1H)，7.74(s，1H)，7.83(d，1H)，8.03(s，1H)，9.36(s，1H)，11.91(s，1H)。
MS：m/z 341(MH+)。
用作起始物质的5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺可以如实施例4所述制备。
实施例12
5-[[[4-[[5-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酰胺
以类似于实施例3的方式从[5-[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]-2H-吡唑-3-基]甲醇(113mg，0.50mmol)和5-(氨基甲基)异噁唑-3-甲酰胺(99mg，0.70mmol)制备，得到标题化合物为固体(6.5mg，4％产率)。
MS：m/z 331(MH+)。
用作起始物质的[5-[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]-2H-吡唑-3-基]甲醇是如实施例5所述制备的。
用作起始物质的5-(氨基甲基)异噁唑-3-甲酰胺可以通过实施例4所述方法制备。
实施例13
N′-(5-环戊基-2H-吡唑-3-基)-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二 胺
将4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(200mg，0.890mmol)溶解于乙醇(5ml)中，再加入5-环戊基-2H-吡唑-3-胺(135mg，0.890mmol)。将该溶液加热至80℃达18h。使溶液温热至室温，然后过滤。将该固体加至水(10ml)中，再加入浓氨溶液(3滴)。通过过滤收集沉淀物，用水(2ml)洗涤，再在真空下干燥，得到标题化合物为无色固体(180.8mg，60％产率)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO其含有D-4AcOD)δ 1.55(m，6H)，1.87(m，2H)，2.09(s，3H)，2.90(m，1H)，4.47(d，J＝5.2Hz，2H)，6.03(s，1H)，6.13(bs，1H)，6.18(bs，1H)，7.75(d，J＝5.9Hz，1H)
MS：m/z 340(MH+)
用作起始物质的(4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如下制备的：-
向在甲苯(40ml)中的含有2-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-醇(8.8g)和二异丙基乙胺(9.6ml)的溶液中滴加磷酰氧(4.8ml)。将该树胶状混悬物在80℃下加热2h。使反应冷却至室温，然后分批倾入到饱和碳酸氢钠溶液中。将产物用乙酸乙酯(x2)萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到乳膏状固体。将该固体用乙酸乙酯和二氯甲烷(加入数滴甲醇)洗涤试图将其溶解。将该混悬液加热至回流。过滤之后，获得乳膏状固体(1.6g)。将滤液载入硅胶柱上，用乙酸乙酯洗脱之后，获得粗产物。用乙醚研磨，得到所需化合物为淡黄色固体(3.28g)。总产率＝4.88g(50％)。
1H NMR(400.13MHz DMSO)2.19(s，3H)，4.56(d，2H)，6.15(s，1H)，6.77(d，1H)，8.22(t，1H)，8.29(d，1H)
MS：m/z 225(MH+)
2-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-醇是如下制备的：-
将(3-甲基异噁唑-5-基)甲胺(9.3g，83mmol)和2-甲基磺酰基嘧啶-4-醇(9.8g，69mmol)一起在160℃下加热4h。使该混合物冷却，然后溶解于二氯甲烷中，再通过色谱法(硅胶)纯化，洗脱使用5-15％甲醇/二氯甲烷，得到产物为棕色胶状物(8.88g，62％)。
1H NMR(DMSO)δ 2.19(s，3H)，4.57(s，2H)，5.6(d，1H)，6.19(s，1H)，7.03(bs，1H)，7.61(d，1H)，11(bs，1H)
MS：m/z 207(MH+)
用作起始物质的5-环戊基-2H-吡唑-3-胺是如下制备的：-
向氩气吹扫的反应容器中加入1，4-二氧杂环己烷(100ml，无水)，再向其中加入氢化钠(3.60g，60％的矿物油分散液，90mmol)。将乙腈(4.7ml，90mmol，无水)加至该浆液中，再将该混合物在室温下搅拌30min。通过注射器加入环戊烷甲酸甲酯(9.6g，75mmol)。将该混合物在室温下搅拌30min，然后缓缓加热至105℃过夜。将该混合物蒸发至干燥，将所得固体溶解于水(250ml)。将该水溶液用DCM(3 x 75ml)萃取。然后将水层用浓盐酸(5-6ml)酸化至pH1-3。将产物萃取到DCM(5 x 75ml)中，再将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤。在600mbar和60℃下、在旋转蒸发器中蒸发滤液，以避免任何挥发性产物损失。将所得的油溶解于乙醇(100ml)，加入水合肼(2当量，7.50g，150mmol)，再将该混合物回流过夜。将溶液蒸发至干燥，然后通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用0-10％MeOH/DCM梯度，得到需要的化合物(7.6g，67％)
MS：m/z 152(MH+)
实施例14
N′-(5-环戊基-2H-吡唑-3-基)-N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4- 二胺
向反应管中加入4-氯-N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(100mg，0.40mmol)、乙醇(2ml)、和5-环戊基-2H-吡唑-3-胺(64mg，0.42mmol)。将该混合物在80℃下加热过夜。将冷却的混合物过滤，再用乙醇洗涤。将样品溶解于甲醇中，倾入到SCX-2柱中，再用甲醇洗涤。将产物用2N氨/甲醇洗脱，再蒸发溶剂，得到树胶状物。再将该树胶状物用醚研磨，过滤，在真空箱中在45℃下干燥过夜，得到标题产物为白色固体(80mg，55％)。
1H NMR(DMSO 400.13MHz)0.68(m，2H)，0.94(m，2H)，1.48-1.75(m，6H)，1.95(m，3H)，2.96(m，1H)，4.52(d，2H)，5.99(s，1H)，6.25(bm，2H)，7.15(bs，1H)，7.82(d，1H)，9.34(s，1H)，11.88(s，1H)
MS：m/z 366(MH+)
用作起始物质的5-环戊基-2H-吡唑-3-胺是如实施例13制备的。
4-氯-N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是与实施例13中(4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺类似的方式制备的，不同之处是使用2-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-醇作为起始物质(3.17g，13.65mmol)。产率为1.79g(52％)。
实施例15
N′-(5-环戊基-2H-吡唑-3-基)-N-[[3-(氧杂环戊烷-2-基)-1，2-噁唑-5-基]甲基] 嘧啶-2，4-二胺
将2-氯-N-(5-环戊基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(150mg，0.569mmol)溶解于2-甲氧基乙醇(5ml)中，再加入[3-(氧杂环戊烷-2-基)-1，2-噁唑-5-基甲烷胺(192mg，1.138mmol)和二异丙基乙胺(148mg，199μl，1.138mmol)。在微波反应器中将该混合物加热至160℃达30min，再加热至180℃达20min，然后加热至200℃达80min。减压蒸发溶剂，再将粗产物通过反相制备型HPLC(碱性)纯化，使用了25-45％乙腈/水的梯度，其中含有，其中含有1％氢氧化铵溶液。合并洁净的级分，蒸发，得到标题化合物为无色固体(52mg，23％产率)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO和d-4AcOD)δ 1.62(m，6H)，1.91(m，5H)，2.21(m，1H)，2.98(m，1H)，3.79(m，2H)，4.58(d，J＝5.4Hz，2H)，4.87(t，J＝6.7Hz，1H)，6.21(s，1H)，6.25(s，1H)，7.28(t，J＝5.5Hz，1H)，7.83(d，J＝5.7Hz，1H)，9.43(s，1H).MS：m/z 396(MH+)
用作起始物质的2-氯-N-(5-环戊基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺是如下制备的：
将2，4-二氯嘧啶(500mg，3.356mmol)溶解于乙醇(10ml)中，再加入二异丙基乙胺(702μl，4.027mmol)和5-环戊基-2H-吡唑-3-胺(559mg，3.692mmol)。将该混合物在40℃下搅拌3天，然后使其冷却至室温。在减压下将该溶液浓缩至初始体积的约一半，然后滴加至水中。使该混合物放置18h，然后通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，再在真空下干燥，得到2-氯-N-(5-环戊基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺为乳膏状固体(644.2mg，73％产率)
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 1.65(m，6H)，2.02(s，2H)，3.04(m，1H)，6.08(bs，1H)，8.17(s，1H)，10.27(s，1H)，12.17(s，1H)MS：m/z 264(MH+)
用作起始物质的5-环戊基-2H-吡唑-3-胺是如实施例13制备的。
用作起始物质的[3-(氧杂环戊烷-2-基)-1，2-噁唑-5-基甲烷胺是以(3-环丙基异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(实施例3)所述类似方式通过文献(Nowak，Thorsten；Thomas，Andrew Peter.Preparation of4-(pyrazol-3-ylamino)pyrimidines for use in the treatment of cancer.WO2005040159)所述方法制备的。氧杂环戊烷-2-甲醛被用作起始物质。
实施例16
N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-(2-甲基丙基)-2H-吡唑-3-基]嘧啶 -2，4-二胺
向反应管中加入4-氯-N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(100mg，0.40mmol)、乙醇(2ml)、和5-(2-甲基丙基)-2H-吡唑-3-胺(59mg，0.42mmol)。将该混合物在80℃下加热过夜。将冷却的混合物过滤，再将该固体用乙醇洗涤。将样品溶解于甲醇中，倾入到SCX-2柱中，再用甲醇洗涤。将产物用2N氨/甲醇洗脱，再蒸发溶剂，得到树胶状物。再将该树胶状物用醚研磨，过滤，在真空箱中在45℃下干燥过夜，得到标题产物为白色固体(65mg，47％)。
1H NMR(DMSO 400.13MHz)0.69(m，2H)，0.87(m，6H)，0.95(m，2H)，1.85(m，1H)，1.93(m，1H)，2.39(d，2H)，4.51(d，2H)，5.99(s，1H)，6.2-6.35(bs，2H)，7.17(bs，1H)，7.82(d，1H)，9.38(bs，1H)，11.85(s，1H)
MS：m/z 354(MH+)
4-氯-N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺物质是如实施例14制备的。
用作起始物质的5-(2-甲基丙基)-2H-吡唑-3-胺可以以5-丙基-1H-吡唑-3-胺(实施例6)所述类似方法通过文献(Barlaam，Bernard；Pape，Andrew；Thomas，Andrew.Preparation of pyrimidine derivatives asmodulators of insulin-like growth factor-1 receptor(IGF-1).WO2003048133)所述方法制备。
表2
Figure A200780029896D01541
Figure A200780029896D01542
Figure A200780029896D01551
实施例17
N′-[5-(3-甲氧基丙基)-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺(也称为N′-[5-(3-甲氧基丙基)-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺)
以类似于实施例3的方式制备，但不同的是开始使用2-氯-N-[5-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(0.10g，0.37mmol)和(3-甲基异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(也称为(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐；0.084g，0.56mmol)，得到表2中的实施例17(0.033g，26％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：1.76-1.85(m，2H)，2.17(s，3H)，2.57(t，2H)，3.24(s，3H)，3.34(t，2H)，4.53(d，2H)，6.10(s，1H)，6.14-6.39(m，2H)，7.18(s，1H)，7.82(d，1H)，9.34(s，1H)，11.87(s，1H)。
MS：m/z 344(MH+)。
用作起始物质的2-氯-N-[5-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺是如下制备的：
a)将乙腈(6.3ml，120mmol)加至氢化钠(4.8g，分散在矿物油中，120mmol)在无水1，4-二氧杂环己烷(135ml)中的浆液中，再将该混合物在室温下搅拌30分钟。加入4-甲氧基丁酸甲酯(13.23ml，100mmol)，再将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后在105℃下加热过夜。加入水(3滴)，然后将该混合物蒸发。将残余物溶解于水(350ml)，再用二氯甲烷(3x)萃取。水层用浓盐酸酸化至pH1-3，然后萃取到二氯甲烷(5x)中。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，然后蒸发。向在乙醇(135ml)中的该残余物中加水合肼(9.7ml，200mmol)，再将该混合物在回流下加热过夜。将该混合物蒸发，然后与乙醇(2x)共蒸发。将该残余物通过色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用0-10％甲醇/二氯甲烷的混合物。将含有产和的级分合并，蒸发，余留5-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.75-1.84(m，2H)，2.56(t，2H)，3.27(s，3H)，3.33(t，2H)，5.36(s，1H)。
b)使2，4-二氯嘧啶(1.845g，12.38mmol)、5-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-胺(2.405g，15.48mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4.32ml，24.8mmol)在乙醇中的混合物在室温下放置6天。将该混合物浓缩，再将残余物溶解于二氯甲烷(60ml)中，然后用水(2 x 50ml)洗涤，接着用盐水(2 x 50ml)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，然后直接通过色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用50-75％乙酸乙酯/异己烷的混合物。将含有产物的级分合并，蒸发，余留固体用乙醚研磨，得到2-氯-N-[5-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(2.45g，74％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：1.76-1.86(m，2H)，2.62(t，2H)，3.24(s，3H)，3.34(t，2H)，6.11(s，1H)，7.19(s，1H)，8.16(d，1H)，10.28(s，1H)，12.17(s，1H)。
MS：m/z 268(MH+)。
用作起始物质的(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐是如实施例1所述制备的。
实施例18
N-[(3-环丙基异噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-(3-甲氧基丙基)-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺(也称为N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-(3-甲氧基丙基)-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺)
以类似于实施例17的方式制备，但不同的是开始使用(3-环丙基异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(也称为(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐；0.098g，0.56mmol)，得到表2中的实施例18(0.054g，39％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：0.67-0.72(m，2H)，0.93-0.99(m，2H)，1.76-1.85(m，2H)，1.89-1.99(m，1H)，2.57(t，2H)，3.24(s，3H)，3.34(t，2H)，4.50(s，2H)，5.99(s，1H)，6.13-6.39(m，2H)，7.15(s，1H)，7.82(d，1H)，9.34(s，1H)，11.88(s，1H)。
MS：m/z 370(MH+)。
用作起始物质的(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐是如实施例3制备的。
实施例19
5-[[[4-[[5-(3-甲氧基丙基)-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]异噁唑-3-甲酰胺(也称为5-[[[4-[[5-(3-甲氧基丙基)-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酰胺)
以类似于实施例17的方式制备，但不同的是开始使用5-(氨基甲基)异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(也称为5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐；0.10g，0.56mmol)，得到表2中的实施例19(0.007g，5％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：1.76-1.85(m，2H)，2.57(t，2H)，3.24(s，3H)，3.34(t，2H)，4.62(d，2H)，6.16-6.36(m，2H)，6.52(s，1H)，7.27(s，1H)，7.73(s，1H)，7.84(d，1H)，8.02(s，1H)，9.38(s，1H)，11.89(s，1H)。
MS：m/z 373(MH+)。
用作起始物质的5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐可以如实施例4所述制备。
实施例20
N′-[5-(3-乙氧基丙基)-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺(也称为N′-[5-(3-乙氧基丙基)-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺)
以类似于实施例3的方式制备，但不同的是开始使用2-氯-N-[5-(3-乙氧基丙基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(0.10g，0.35mmol)和(3-甲基异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(也称为(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐；0.080g，0.53mmol)，得到表2中的实施例20(0.024g，19％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：1.11(t，3H)，1.75-1.84(m，2H)，2.17(s，3H)，2.57(t，2H)，3.35-3.45(m，4H)，4.53(d，2H)，6.10(s，1H)，6.15-6.41(m，2H)，7.18(s，1H)，7.82(d，1H)，9.34(s，1H)，11.87(s，1H)。
MS：m/z 358(MH+)。
用作起始物质的2-氯-N-[5-(3-乙氧基丙基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺是如下制备的：
a)以实施例17a所述类似的反应制备，但不同的是开始使用4-乙氧基丁酸乙酯(20.0g，125mmol)，得到5-(3-乙氧基丙基)-1H-吡唑-3-胺(13.9g，66％产率)。
MS：m/z 170(MH+)。
b)以实施例17b所述类似的反应制备，但不同的是开始使用5-(3-乙氧基丙基)-1H-吡唑-3-胺(5.0g，29.6mmol)，得到2-氯-N-[5-(3-乙氧基丙基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(4.2g，51％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：1.12(t，3H)，1.76-1.85(m，2H)，2.62(t，2H)，3.35-3.45(m，4H)，5.88-6.33(m，1H)，7.19(s，1H)，8.16(d，1H)，10.27(s，1H)，12.16(s，1H)。
MS：m/z 282(MH+)。
用作起始物质的(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐是如实施例1所述制备的。
实施例21
N-[(3-环丙基异噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-(3-乙氧基丙基)-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺(也称为N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-(3-乙氧基丙基)-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺)
以类似于实施例20的方式制备，但不同的是开始使用(3-环丙基异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(也称为(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐；0.093g，0.53mmol)，得到表2中的实施例21(0.032g，24％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：0.67-0.72(m，2H)，0.92-0.99(m，2H)，1.11(t，3H)，1.75-1.84(m，2H)，1.90-1.99(m，1H)，2.57(t，2H)，3.35-3.44(m，4H)，4.51(d，2H)，5.99(s，1H)，6.07-6.49(m，2H)，7.15(s，1H)，7.82(d，1H)，9.33(s，1H)，11.87(s，1H)。
MS：m/z 384(MH+)。
用作起始物质的(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐是如实施例3制备的。
实施例22
5-[[[4-[[5-(3-乙氧基丙基)-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]异噁唑-3-甲酰胺(也称为5-[[[4-[[5-(3-乙氧基丙基)-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酰胺)
以类似于实施例20的方式制备，但不同的是开始使用5-(氨基甲基)异噁唑-3-甲酰胺(也称为5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺；0.095g，0.53mmol)，得到表2中的实施例22(0.038g，28％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：1.11(t，3H)，1.74-1.84(m，2H)，2.58(t，2H)，3.36-3.45(m，4H)，4.62(d，2H)，6.23(s，1H)，6.31(s，1H)，6.51(s，1H)，7.26(s，1H)，7.74(s，1H)，7.83(d，1H)，8.02(s，1H)，9.38(s，1H)，11.88(s，1H)。
MS：m/z 387(MH+)。
用作起始物质的5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺可以如实施例4所述制备。
实施例23
N-[(3-环丁基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺
以类似于实施例3的方式，从2-氯-N-[5-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(75mg，0.28mmol)和(3-环丁基1，2-噁唑-5-基)甲胺(95mg，0.56mmol)制备，得到标题化合物(51mg，48％)为白色固体。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 1.79(t，2H)，1.86-1.88(m，2H)，2.05-2.14(m，2H)，2.20-2.29(m，2H)，2.56(t，2H)，3.22(s，3H)，3.32(t，2H)，3.44-3.55(m，1H)，4.57(s，2H)，6.18(s，1H)，6.22(s，1H)，6.27(s，1H)，7.82(d，1H).MS：m/z 384(MH+)
用作起始物质的2-氯-N-[5-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺可以通过实施例17所述方法制备。
用作起始物质的(3-环丁基1，2-噁唑-5-基)甲烷胺可以通过文献所述方法制备(Nowak，Thorsten；Thomas，Andrew Peter.Preparation of4-(pyrazol-3-ylamino)pyrimidines for use in the treatment of cancer.WO2005040159)。从环丁烷甲醛(14.64g，174mmol)开始，得到(3-环丁基异噁唑-5-基)甲烷胺为油状物(8.8g，27％，以3步)。1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ 1.52(2H，s)，1.82-1.94(1H，m)，1.96-2.07(1H，m)，2.09-2.06(1H，m)，2.09-2.21(2H，m)，2.23-2.35(2H，m)，3.49-3.57(1H，m)，3.89(2h，s)，5.98(1H，s).MS：m/z 153(MH+)。
表3
Figure A200780029896D01591
Figure A200780029896D01601
Figure A200780029896D01611
Figure A200780029896D01621
Figure A200780029896D01631
Figure A200780029896D01641
Figure A200780029896D01651
Figure A200780029896D01661
实施例24
N′-[5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺(也称为N′-[5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺)
将2-氯-N-[5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(0.10g，0.3mmol)、(3-甲基异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(也称为(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐；0.068g，0.45mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.159ml，0.91mmol)在2-甲氧基乙醇(3ml)中的混合物在170℃下、在EmrysOptimiser微波中加热3小时。将该混合物在真空中浓缩，再将残余物溶解于二甲基甲酰胺和乙腈(1:3.8)的混合物中，再直接通过制备型hplc纯化，洗脱使用乙腈/水的梯度，其中含有1％氨。合并含有产物的级分，浓缩，余留表3中的化合物18(0.039g，32％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：2.16(3H，s)，2.71-2.88(4H，m)，3.71(3H，s)，4.53(2H，d)，6.10(1H，s)，6.23(2H，s)，6.84(2H，d)，7.14(2H，d)，7.22(1H，s)，7.83(1H，d)，9.40(1H，s)，11.93(1H，s)。
MS：m/z 406(MH+)。
用作起始物质的2-氯-N-[5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺是如下制备的：
a)向冷却至0℃的3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(7.77g，40mmol)和乙腈(2.09ml，40mmol)在甲苯(30ml)中的溶液中加入氢化钠(60％的油分散液，1.92g，48mmol)。将该混合物在0℃下搅拌15分钟，然后加热至回流达2小时。将该混合物蒸发，再将残余物溶解于水，然后用二氯甲烷萃取。使用2M盐酸将水层酸化，然后用二氯甲烷(2x)萃取。将有机萃取物合并，用2M盐酸、用水、最后用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶液，余留黄色油状物，其静置凝固。将固体在乙醇(25ml)和水合肼(0.549ml，11.3mmol)中回流3.5小时。将该混合物蒸发，再将残余物溶解于乙酸乙酯，将该溶液用水然后用盐水洗涤两次。分离有机层，用硫酸镁干燥，然后在减压下蒸发，余留5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(2.13g，25％产率，经2步)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：2.62-2.81(4H，m)，3.72(3H，s)，4.39(1H，s)，5.17(1H，s)，6.83(2H，d)，7.12(2H，d)，11.15(1H，s)。
MS：m/z 218(MH+)。
b)向5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(2.02g，9.30mmol)在乙醇(40ml)中的溶液中加入二异丙基乙胺(2.7ml，15.5mmol)，接着加入2，4-二氯嘧啶(1.155g，7.75mmol)。将该混合物在50℃下加热70小时。使该混合物冷却至室温，然后加入水，得到油性乳液。将该混合物浓缩以除去大部分乙醇，然后将该混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水和盐水洗涤，随后用硫酸镁干燥。将该混合物蒸发，再将残余物用二氯甲烷研磨。将所得固体过滤，再用50％乙醚/己烷的混合物洗涤，然后在真空水提取器中干燥过夜，得到2-氯-N-[5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(1.50g，59％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：2.85(4H，s)，3.72(3H，s)，5.75(1H，s)，6.09(1H，s)，6.85(2H，d)，7.15(2H，d)，8.16(1H，d)，10.26(1H，s)，12.19(1H，s)。
MS：m/z 330(MH+)。
用作起始物质的(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐是如实施例1所述制备的。
实施例25
N-[(3-环丙基异噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺(也称为N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺)
以类似于实施例24的方式制备，但不同的是开始使用(3-环丙基异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(也称为(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐；0.080g，0.45mmol)，得到表3中的实施例25(0.027g，21％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：0.65-0.73(2H，m)，0.90-0.99(2H，m)，1.94(1H，ddd)，2.74-2.87(4H，m)，3.72(3H，s)，4.51(2H，m)，5.99(1H，s)，6.28(2H，m)，6.84(2H，d)，7.10-7.19(3H，m)，7.82(1H，d)，9.34(1H，s)，11.89(1H，s)。
MS：m/z 432(MH+)。
用作起始物质的(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐是如实施例3制备的。
实施例26
5-[[[4-[[5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]异噁唑-3-甲酰胺(也称为5-[[[4-[[5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酰胺)
以类似于实施例24的方式制备，但不同的是开始使用5-(氨基甲基)异噁唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐(也称为5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；0.117g，0.45mmol)，得到表3中的实施例26(0.030g，23％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：2.77-2.86(4H，m)，3.71(3H，s)，4.62(2H，d)，6.27(2H，m)，6.52(1H，s)，6.84(2H，d)，7.15(2H，s)，7.30(1H，s)，7.74(1H，s)，7.84(1H，d)，8.02(1H，s)，9.38(1H，s)，11.92(1H，s)。
MS：m/z 435(MH+)。
用作起始物质的5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺可以如实施例4所述制备。
实施例27
N′-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺(也称为N′-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺)
将2-氯-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(0.10g，0.3mmol)、(3-甲基异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(也称为(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐；0.091g，0.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.212ml，1.2mmol)在2-甲氧基乙醇(3ml)中的混合物在200℃下、在EmrysOptimiser微波中加热2小时。将该混合物在真空中浓缩，再将该残余物溶解于二甲基甲酰胺和乙腈(1:3.8)的混合物中，再直接通过制备型hplc纯化，洗脱使用乙腈/水的梯度，其中含有1％氨。合并含有产物的级分，浓缩。将所得沉淀物过滤，再将该残余物用水洗涤，然后在真空下干燥，余留表3中的化合物21(0.041g，34％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：2.16(3H，s)，2.76-2.95(4H，m)，3.73(3H，s)，4.53(2H，d)，6.10(1H，s)，6.19-6.37(2H，m)，6.72-6.85(3H，m)，7.13-7.25(2H，m)，7.83(1H，s)，9.34(1H，s)，11.90(1H，s)。
MS：m/z 406(MH+)。
用作起始物质的2-氯-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺是如下制备的：
a)以类似于实施例24a所述反应，但不同的是开始使用3-(3-甲氧基苯基)丙酸乙酯(10.4g，53.5mmol)，得到5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(5.48g，47％产率，经2步)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：2.64-2.87(4H，m)，3.73(3H，s)，4.40(1H，s)，5.19(1H，s)，6.71-6.82(3H，m)，7.18(1H，t)，11.07(1H，s)。
MS：m/z 218(MH+)。
b)以类似于实施例24b所述反应，但不同的是开始使用5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(2.08g，9.55mmol)，得到2-氯-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(1.29g，49％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：2.89(4H，s)，3.73(3H，s)，6.11(1H，s)，6.73-6.84(3H，m)，7.20(2H，t)，8.16(1H，d)，10.27(1H，s)，12.20(1H，s)。
MS：m/z 330(MH+)。
用作起始物质的(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐是如实施例1所述制备的。
实施例28
N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺
以类似于实施例27的方式制备，但不同的是使用(3-环丙基异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(也称为(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐；0.080g，0.45mmol)。在开始通过制备型hplc纯化之后，通过制备型hplc应用第二纯化步骤，洗脱使用乙腈(含有0.2％三氟乙酸)在水(含有0.2％三氟乙酸)中的梯度。合并含有产物的级分，浓缩，余留表3中的化合物22(0.030g，23％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：0.65-0.74(2H，m)，0.95(2H，dd)，1.94(1H，ddd)，2.78-2.92(4H，m)，3.73(3H，s)，4.50(2H，d)，5.99(1H，s)，6.13-6.39(2H，m)，6.72-6.84(3H，m)，7.16(1H，m)，7.19(1H，t)，7.82(1H，d)，9.34(1H，s)，11.90(1H，s)。
MS：m/z 432(MH+)
用作起始物质的(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐是如实施例3制备的。
实施例29
5-[[[4-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]异噁唑-3-甲酰胺(也称为5-[[[4-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酰胺)
以类似于实施例27的方式制备，但不同的是使用5-(氨基甲基)异噁唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐(也称为5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；0.117g，0.45mmol)，得到表3中的实施例29(0.026g，20％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：2.78-2.93(4H，m)，3.73(3H，s)，4.61(2H，d)，6.13-6.42(2H，m)，6.52(1H，s)，6.72-6.84(3H，m)，7.19(1H，t)，7.22-7.30(1H，m)，7.73(1H，s)，7.83(1H，d)，8.01(1H，s)，9.37(1H，s)，11.92(1H，s)。
MS：m/z 435(MH+)。
用作起始物质的5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐可以如实施例4所述制备。
实施例30
N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-苯乙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(也称为N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-苯乙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺)
将2-氯-N-(5-苯乙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(0.10g，0.33mmol)、(3-甲基异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(也称为(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐；0.06g，0.4mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.175ml，1.0mmol)在2-甲氧基乙醇(2ml)中的混合物在170℃下、在Emrys Optimiser微波中加热2小时。加入另一份的(3-甲基异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(也称为(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐；0.015g，0.1mmol)，再将该混合物在200℃下在微波中加热1小时。将该混合物在真空中蒸发，再将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，然后用盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。将该残余物溶解于二甲基甲酰胺和乙腈(1:3.8)的混合物中，再直接通过制备型hplc纯化，洗脱使用乙腈/水(含有1％氨)的梯度。蒸发含有产物的级分，余留表3中的化合物24(0.051g，41％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：2.17(3H，s)，2.86(4H，m)，4.53(2H，d)，6.11(1H，s)，6.24(2H，s)，7.13-7.33(6H，m)，7.83(1H，d)，9.37(1H，s)，11.93(1H，s)。
MS：m/z 376(MH+)。
用作起始物质的2-氯-N-(5-苯乙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺是如下制备的：
a)以类似于实施例24a所述反应，但不同的是开始使用3-苯基丙酸乙酯(17.83g，100mmol)，得到5-苯乙基-1H-吡唑-3-胺(6.47g，35％产率，经2步)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：2.65-2.90(4H，m)，4.33(2H，s)，7.15-7.30(5H，m)，11.08(1H，s)。
MS：m/z 188(MH+)。
b)以类似于实施例24b所述反应，但不同的是开始使用5-苯乙基-1H-吡唑-3-胺(2.25g，12.0mmol)，得到2-氯-N-(5-苯乙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(2.05g，68％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：2.90(4H，m)，6.08(1H，s)，7.16-7.32(6H，m)，8.16(1H，d)，10.27(0.5H，s)，12.21(0.5H，s)。
MS：m/z 300(MH+)。
用作起始物质的(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐是如实施例1所述制备的。
实施例31
N′-[5-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐
使用类似于实施例3的方法，但不同的是开始使用5-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(78mg，0.36mmol)，得到标题化合物(51mg，32％产率)
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 2.17(s，3H)，2.84(s，4H)，3.78(s，3H)，4.69(s，2H)，6.18-6.44(m，3H)，6.84(t，1H)，6.95(d，1H)，7.09-7.12(m，1H)，7.15-7.21(m，1H)，7.87(d，1H).MS：m/z 406(MH+)
用作起始物质的5-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺是使用与实施例24a类似的方法制备的，但不同的是开始使用3-(2-甲氧基苯基)丙酸甲酯(5g，25.7mmol)，得到5-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(3.6g，64％)为金黄色油状物。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ 2.70-2.77(m，2H)，2.80-2.85(m，2H)，3.74(s，3H)，5.37(s，1H)，6.79(t，2H)，7.01(d，1H)，7.12(t，1H).MS：m/z 218(MH+)
针对以上中间体用作起始物质的3-(2-甲氧基苯基)丙酸甲酯是如下制备的：
a)将3-(2-甲氧基苯基)丙酸(15g，83.3mmol，1当量)溶解于甲醇(100ml)，再加入浓硫酸(0.5ml)。将该溶液在室温下搅拌18小时，然后在减压下浓缩。将该残余物在水(150ml)和EtOAc(200ml)之间分配，再分离两相。将有机相用水(2 x 100ml)、饱和NaHCO3溶液(2 x 50ml)、盐水(1 x 50ml)洗涤，然后用MgSO4干燥。然后浓缩，得到3-(2-甲氧基苯基)丙酸甲酯为无色油状物(14.2g，88％)。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ 2.53(t，2H)，2.86(t，2H)，3.58(s，3H)，3.74(s，3H)，6.75-6.82(m，2H)，7.05-7.14(m，2H)。
实施例32
N′-[5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-嘧啶-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
将2-氯-N-[5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(100mg，0.30mmol，1当量)和(3-嘧啶-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲烷胺·三氟乙酸盐(68mg，0.45mmol，1.5当量)合并到含有二异丙基乙胺(159μl，0.91mmol，3当量)的2-甲氧基乙醇(3ml)中。将反应在微波中在170℃下加热1h。将反应在170℃下再次另外2h，随后在减压下蒸发溶剂。将粗产物溶解于1ml的DMF和3.8ml的乙腈，过滤，然后通过碱性反相制备型纯化，洗脱使用乙腈/水(均含有1％氢氧化铵)梯度。将所需要的级分蒸发，得到标题化合物(0.0169g，12％)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 2.73-2.87(4H，m)，3.71(3H，s)，4.68(2H，d)，6.30(2H，m)，6.80(1H，s)，6.82(2H，d)，7.12(2H，d)，7.36(1H，s)，7.59(1H，t)，7.85(1H，d)，8.93(2H，d)，9.43(1H，s)，11.90(1H，s)MS：M/Z470(MH+)
用作起始物质的2-氯-N-[5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺是如下制备的：-
a)将乙腈(2.09ml，40mmol，1.2当量)加至在0℃下的氢化钠(1.92g，48mmol，1.2当量，60％矿物油分散液)在无水甲苯(30ml)中的浆液中，该浆液中含有3-(4-甲氧基苯基)-丙酸甲酯(7.77g，40mmol，1当量)。将反应在0℃下搅拌15min，然后回流2h。使其冷却之后，在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于水，再用2M HCl酸化，再用DCM萃取。合并DCM萃取物，用2M HCl洗涤，接着用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，得到黄色油状物，其静置固化。获得5-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-戊腈为粗制灰白色固体(2.09g，26％)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 2.77(2H，m)，3.29(4H，m)，3.72(3H，s)，6.81-6.88(2H，m)，7.08-7.16(2H，m)MS：M/Z 202，(MH-)
b)将5-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-戊腈(2.09g，10.30mmol，1当量)和水合肼(549μl，11.3mmol，1.1当量)合并到乙醇(25ml)中，再回流3.5h。蒸发乙醇，再将该残余物静置结晶。将其萃取到乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，得到5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺为油状物，其静置固化(2.04g，97％)
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 2.62-2.81(4H，m)，3.72(3H，s)，4.39(1H，s)，5.17(1H，s)，6.83(2H，d)，7.12(2H，d)，11.15(1H，s)MS：M/Z218，(MH+)
c)向在乙醇(40ml)中的5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(2.02g，9.30mmol，1.2当量)中加入N，N-二异丙基乙胺(2.7ml，15.5mmol，2当量)，接着加入2，4-二氯嘧啶(1.155g，7.75mmol，1当量)。将反应在50℃下加热70h。将反应冷却，然后加入水，得到油性乳液。将反应在减压下浓缩，得到沉淀物。将其萃取到乙酸乙酯中，再用水和盐水洗涤有机层，再用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到一油状物，将其用DCM研磨，再使白色固体沉淀。将其过滤，用50％醚/己烷洗涤，再干燥过夜，得到2-氯-N-[5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(1.50g，59％)
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 2.85(4H，s)，3.72(3H，s)，5.75(1H，s)，6.09(1H，s)，6.85(2H，d)，7.15(2H，d)，8.16(1H，d)，10.26(1H，s)，12.19(1H，s)MS：M/Z 330，(MH+)
用作起始物质的(3-嘧啶-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲烷胺.TFA盐是如下制备的：-
向N-[(3-嘧啶-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(9.27g，33.55mmol)在DCM(220ml)中的溶液中加入三氟乙酸(24.9ml，335.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物蒸发至干燥，得到澄清棕色油。将其用乙醚研磨，产生淡棕色固体，将其收集，用乙醚洗涤，再在干燥器中、在室温和高真空下干燥至恒重。获得(3-嘧啶-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲烷胺TFA盐为淡棕色固体(9.91g)。MS：m/z 176.86(MH+)。
N-[(3-嘧啶-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯是如下制备的：-
将(NE)-N-(嘧啶-2-基亚甲基)羟胺(15.4g，125.08mmol)在DCM(850ml)中混悬并搅拌，加入N-丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(38.81g，250.06mmol)，再将该混合物在氮气下在冰/水浴中冷却至10℃。在剧烈搅拌下经～10min滴加13％次氯酸钠水溶液(119.4ml，250.12mmol)，反应混合物的温度未升到15℃以上。然后使其温热至室温，再剧烈搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土床过滤，再分离滤液。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，再蒸发至干燥，得到棕色油状物。将该油状物溶解于DCM，再通过柱色谱法使用EtOAc/异己烷2:1纯化。合并适宜的级分，蒸发，得到N-[(3-嘧啶-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(9.27g，13.4％).MS：m/z 277(MH+)
(NE)-N-(嘧啶-2-基亚甲基)羟胺是如下制备的：-
将2-(二乙氧基甲基)嘧啶(53.46g，293.3mmol)和盐酸羟胺(24.46g，352.1mmol)溶解于乙醇(500ml)(含有水(50ml))中。将反应混合物o/n在60℃下搅拌。将反应混合物用固体NaHCO3中和至pH6，然后蒸发至干燥，为棕色固体。将其用垂熔漏斗萃取，再用1:1MeOH/DCM洗涤，直到所有产物溶解。合并全部萃取物，再蒸发至干燥，得到棕色固体.将该粗产物通过柱色谱法纯化，洗脱使用10-30％MeOH/DCM的梯度。合并所需要的级分，蒸发，得到棕色固体.将该固体用乙醚研磨，收集，再在干燥器中、在室温和高真空下干燥至恒重。获得(NE)-N-(嘧啶-2-基亚甲基)羟胺为棕色固体(30.79g，85.2％).MS：m/z 124(MH+)
2-(二乙氧基甲基)嘧啶是如下制备的：-
2，2-二乙氧基-乙脒盐酸盐(71.43g，391.08mmol)和3-二甲基氨基丙烯醛(37.51ml，337.13mmol)溶解于干燥乙醇(440ml)中。使反应混合物在油浴中回流，然后经50min滴加25％wt.甲醇钠溶液(120.26ml，525.92mmol)，再将所得混悬液在回流下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤，再将滤液蒸发至干燥，得到粘稠的棕色混浊油状物。通过柱色谱法纯化，使用50％EtOAc/异己烷为洗脱液。合并适宜的级分，蒸发，得到需要的产物(53.46g，87％)。
实施例33
N′-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-嘧啶-2-基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
以类似于实施例27的方式制备，但不同的是使用(3-嘧啶-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲烷胺三氟乙酸盐(176mg，0.61mmol，2当量)和N，N-二异丙基乙胺(212μl，1.21mmol，4当量)，得到标题化合物(0.0245g，16％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)：δ 2.77-2.92(m，4H)，3.72(s，3H)，4.68(d，2H)，6.27(s，2H)，6.70-6.86(m，4H)，7.17(t，1H)，7.35(s，1H)，7.59(t，1H)，7.86(d，1H)，8.93(d，2H)，9.42(s，1H)，11.93(s，1H).MS：m/z 470(MH+)。
用作起始物质的2-氯-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺是如实施例27所述制备的。
(3-嘧啶-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲烷胺.TFA盐是如实施例32所述合成的。
实施例34
N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-(苯氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺
将2-氯-N-[5-(苯氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(80mg，0.25mmol，1.0当量)和(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲胺(53mg，0.35mmol，1.4当量)和N，N-二异丙基乙胺(110μl，0.63mmol，2.5当量)合并入2-甲氧基乙醇(4ml)，再在微波中加热至200℃达1h。将该混合物浓缩，再将该残余物通过制备型HPLC(碱性系统，梯度15-45％乙腈/水，其含有1％氢氧化铵)纯化。浓缩含有产物的级分，得到标题化合物(13mg，14％)为白色固体。
1H NMR(499.803MHz，DMSO)δ 2.15(s，3H)，4.58(s，2H)，5.03(s，2H)，6.08(s，1H)，6.24-6.26(m，2H)，6.91(t，1H)，6.99(d，2H)，7.25(t，2H)，7.85(d，1H)，8.06(s，1H)MS：m/z 378(MH+)。
(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲烷胺是如实施例1所述合成的。
用作起始物质的2-氯-N-[5-(苯氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺是如下制备的：
a)向60％NaH/矿物油(2.89g，72.2mmol，1.2当量)在干燥的1，4-二氧杂环己烷(100ml)的搅拌的浆液(其含有乙腈(3.78ml，72.2mmol，1.2当量)中，在室温和N2下，加入2-苯氧基乙酸甲酯(10g，60.2mmol，1当量)。使反应混合物回流24h。加入水(3滴)，再将该混合物浓缩至干燥，溶解于水(120ml)中，再用DCM(3 x 120ml)洗涤。使用浓HCl将水层小心酸化至约pH1-3，再用DCM(4 x 120ml)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，再浓缩至干燥。将残余物溶解于乙醇(80ml)，再加入水合肼(5.85ml，120.4mmol，2当量)。将该混合物加热至回流达18h。此后，将该溶液浓缩至干燥，使用甲醇洗涤到预平衡的SCX-2柱中。使用2％氢氧化铵/甲醇以释放产物，合并含有产物的级分，浓缩，得到5-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-3-胺为白色固体(2.7g，24％)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 5.13(s，2H)，6.12(s，1H)，6.95-7.04(m，3H)，7.28-7.34(m，2H).MS：m/z 190(MH+)
b)在室温下将5-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-3-胺(1g，4.44mmol，1当量)、2，4-二氯嘧啶(663mg，4.44mmol，1当量)和N，N-二异丙基乙胺(1.94ml，4.44mmol，2.5当量)合并入乙醇(25ml)中。将该混合物温热至40℃，再在此温度下搅拌8d。将该混合物倾科到冰水(100ml)中，过滤沉淀物，用水充分洗涤，再在真空下干燥，得到2-氯-N-[5-(苯氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺为棕色固体(490mg，37％)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 5.09(s，2H)，6.45(s，1H)，6.92-7.06(m，4H)，7.32(t，2H)，8.18(d，1H)，10.40(s，1H)，12.70(s，1H).MS：m/z 302(MH+)
实施例35
N-[(3-环丙基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-(苯氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺
以类似于实施例34的方式使用(3-环丙基异噁唑-5-基)甲胺(也称为(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲烷胺；62mg，0.35mmol)和2-氯-N-[5-(苯氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(80mg，0.25mmol)制备，得到标题化合物(12mg，12％)为白色固体。
1H NMR(499.803MHz，DMSO)δ 0.67-0.70(m，2H)，0.90-0.94(m，2H)，1.88-1.92(m，1H)，4.55(s，2H)，5.03(s，2H)，5.99(s，1H)，6.24-6.27(m，2H)，6.91(t，1H)，6.99(d，2H)，7.25(t，2H)，7.85(d，1H).MS：m/z404(MH+)。
用作起始物质的(3-环丙基异噁唑-5-基)甲胺(也称为(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲烷胺)可以如实施例3所述制备。
实施例36
5-[[[4-[[5-(苯氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]1，2-噁唑-3-甲酰胺
以类似于实施例35的方式使用5-(氨基甲基)1，2-噁唑-3-甲酰胺(63mg，0.35mmol，1.4当量)和氯-N-[5-(苯氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(80mg，0.35mmol，1当量)制备，得到标题化合物(32mg，32％)为白色固体。
1H NMR(499.803MHz，DMSO)δ 4.66(s，2H)，5.03(s，2H)，6.25-6.29(m，2H)，6.53(s，1H)，6.91(t，1H)，6.99(d，2H)，7.25(t，2H)，7.86(d，1H)MS：m/z 407(MH+)。
用作起始物质的5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺可以如实施例4所述制备。
实施例37
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(4-苯基甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺
将5-[2-(4-苯基甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(114mg，0.39mmol，1.3当量)和4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(67mg，0.30mmol，1当量)在乙醇(10ml)中的混合物(含有数滴4M HCl/二氧杂环己烷)回流18h，得到淡黄色溶液。在减压下蒸发溶剂。将该粗产物在酸性反相制备型HPLC上纯化，使用35-45％乙腈/水的梯度，其含有0.2％TFA。将需要的级分倾入到SCX-2柱中，其已用甲醇预先润湿。用甲醇洗涤数次之后，将该产物最终用10％氢氧化铵甲醇溶液洗脱。在减压下蒸发，得到标题化合物为白色固体(34.7mg，19％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)：δ 2.16(s，3H)，3.22-3.37(m，4H)，4.57(d，2H)，5.06(s，2H)，6.15(s，1H)，6.15-640(m，1H)，6.92(d，2H)，7.14(d，2H)，7.30-7.55(m，6H)，7.57-7.73(m，1H)，7.84(d，1H)，9.86(s，1H)，12.03(s，1H).MS：m/z 482(MH+)。
用作起始物质的5-[2-(4-苯基甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺是以类似于实施例27a中的5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺的方式制备的，但不同的是使用3-(4-苯基甲氧基苯基)丙酸乙酯作为起始物质。获得需要的化合物为黄色固体(1.08g，25％产率)。
MS：m/z 482(MH+)294。
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述合成的。
实施例38
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(3-苯基甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺
将5-[2-(3-苯基甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(152mg，0.52mmol，1当量)和4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(117mg，0.52mmol，1当量)在乙醇(8ml)中的混合物(含有数滴4M HCl/二氧杂环己烷)在80℃下在玻璃管中加热18h。将沉淀的产物过滤，用乙醇洗涤，干燥。将产物混悬在水中，再通过添加氢氧化铵溶液碱化。将产物萃取入乙酸乙酯，再分离有机层。将有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，得到标题化合物为固体(129.7mg，52％产率)
1H NMR(300.132MHz，DMSO)：δ 2.16(s，3H)，2.81-2.90(m，4H)，4.53(d，2H)，5.06(s，2H)，6.09(s，1H)，6.28(s，2H)，6.80-6.86(m，2H)，6.90(s，1H)，7.20(t，2H)，7.28-7.46(m，5H)，7.82(d，1H)，9.34(s，1H)，11.91(s，1H).MS：m/z 482(MH+)。
用作起始物质的5-[2-(3-苯基甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺是以类似于实施例27中的5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺的方式制备的，但不同的是使用3-(3-苯基甲氧基苯基)丙酸苄酯作为起始物质。获得需要的化合物为黄色油状物(2.45g，40％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)：δ 2.68-2.84(m，4H)，4.42(s，2H)，5.07(s，2H)，5.19(s，1H)，6.77-6.90(m，3H)，7.18(t，1H)，7.29-7.48(m，5H).MS：m/z 294(MH+)。
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述合成的。
实施例39
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(2-苯基甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐
使用类似于实施例37的方法制备，但不同的是使用5-[2-(2-苯基甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(105mg，0.36mmol)作为起始物质，得到标题化合物(118mg，63％产率)
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 2.13(s，3H)，2.84-2.95(m，4H)，4.65(s，2H)，5.13(s，2H)，6.17-6.31(m，2H)，6.38(s，1H)，6.85(t，1H)，7.03(d，1H)，7.10-7.19(m，2H)，7.28-7.40(m，3H)，7.46(d，2H)，7.88(d，1H).MS：m/z 482(MH+)
用作起始物质的5-[2-(2-苯基甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺是以类似于实施例34a的方式制备的，但不同的是使用3-(2-苯基甲氧基苯基)丙酸甲酯(3.9g，14.4mmol)作为起始物质，得到5-[2-(2-苯基甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(1.6g，38％)为棕色树胶状物。MS：m/z 294((M-H)-)
3-(2-苯基甲氧基苯基)丙酸甲酯是使用类似于实施例31的方法使用3-(2-苄氧基苯基)丙酸(7g，27.3mmol)制备的，得到3-(2-苯基甲氧基苯基)丙酸甲酯(6.66g，90％)为无色油状物。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ 2.65(t，2H)，3.01(t，2H)，3.64(s，3H)，5.08(s，2H)，6.86-6.90(m，2H)，7.13-7.18(m，2H)，7.28-7.43(m，5H)。
实施例40
N′-[5-[2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
以类似于实施例38的方式制备，但不同的是开始使用5-[2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基]-2H-吡唑-3-胺(136mg，0.52mmol，1当量)。分离为固体(124.8mg，53％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)：δ 2.00(s，3H)，2.64-2.73(m，4H)，3.13(s，3H)，3.47(t，2H)，3.89(t，2H)，4.36(d，2H)，5.94(s，1H)，6.09(s，2H)，6.55-6.67(m，3H)，7.01(t，2H)，7.66(d，1H)，9.17(s，1H)，11.73(s，1H).MS：m/z 450(MH+)。
用作起始物质的5-[2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基]-2H-吡唑-3-胺是以类似于实施例27a中的5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺的方式，从3-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酸2-甲氧基乙基酯制备的。分离为黄色油状物(2.78g，81％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)：δ 2.68-2.84(m，4H)，3.31(s，3H)，3.65(dd，2H)，4.06(dd，2H)，4.40(s，2H)，5.19(s，1H)，6.71-6.81(m，3H)，7.17(t，1H)，11.08(s，1H).MS：m/z 262(MH+)。
实施例41
3-[2-[5-[[2-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]乙基]苯酚
向N′-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺(也称为N′-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺；100mg，0.25mmol，1当量)在DCM(10ml)中的搅拌的溶液中在0℃和N2下缓缓加入1M的三溴化硼溶液(1.52ml，1.52mmol，5当量)。使反应温热至室温过夜。将反应混合物在冰中冷却，再缓缓加入甲醇(5ml)，得到淡黄色溶液。在减压下蒸发溶液。碱化之后，将产物在碱性反相制备型HPLC上纯化，使用20-40％乙腈/水的梯度，其在水洗脱液中含有1％氨。取纯净的级分，在减压下蒸发至小体积。将形成的沉淀物过滤，用水洗涤，再在60℃下在真空水提取器中干燥过夜，得到标题化合物为淡粉色固体(59mg，60％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)：δ 2.17(s，3H)，2.80(s，4H)，4.53(d，2H)，6.10(s，1H)，6.17-6.36(m，2H)，6.55-6.68(m，3H)，7.07(t，1H)，7.18(t，1H)，7.82(d，1H)，9.23(s，1H)，9.34(s，1H)，11.91(s，1H).MS：m/z 392(MH+)
用作起始物质的N′-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺(也称为N′-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺)是通过实施例27所述方法制备的(678mg，47％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)：δ 2.16(s，3H)，2.81-2.90(m，4H)，3.73(s，3H)，4.53(d，2H)，6.10(s，1H)，6.17-6.44(m，2H)，6.72-6.84(m，3H)，7.19(t，1H)，7.19(s，1H)，7.82(d，1H)，9.34(s，1H)，11.90(s，1H).MS：m/z 392(MH+)
实施例42
N′-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
以类似于实施例37的方式制备，但不同的是使用在乙醇(5ml)中的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(124mg，0.42mmol，1.3当量)。纯化(使用25-45％乙腈/水的梯度，其含有1％氢氧化铵)之后，将该级分蒸发至小体积。将沉淀的白色固体过滤，用水洗涤，再干燥过夜，得到标题化合物为白色固体(67mg，49％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)：δ 2.16(s，3H)，2.83(s，4H)，3.71(s，6H)，4.52(d，2H)，6.09(s，1H)，6.17-6.36(m，3H)，6.41(m，2H)，7.13-7.23(m，1H)，7.82(d，1H)，9.34(s，1H)，11.89(s，1H).MS：m/z 436(MH+)。
用作起始物质的5-[2-(3，5-二甲氧基)乙基]-2H-吡唑-3-胺是如下制备的：
a)将乙腈(2.29ml，43.61mmol，1.2当量)加至氢化钠(1.75g，分散在矿物油中，43.61mmol，1.2当量)在无水甲苯(70ml)中的浆液中，再将该混合物在室温下搅拌30分钟。加入在甲苯(60ml)中的3-(3，5-二甲氧基苯基)丙酸乙酯(8.66g，36.34mmol，1当量)，再将反应回流18h。冷却之后，用少量水猝灭，在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于2M HCl(50ml)。然后将该酸性溶液用乙酸乙酯萃取2次。将有机萃取物合并，用水洗涤，接着用盐水洗涤，最后用硫酸镁干燥。过滤之后，减压蒸发溶剂，得到粗产物为黄色油状物。将该油状物通过柱色谱法纯化，再将产物用DCM洗脱。合并含有洁净产物的级分，蒸发，得到乳膏状固体。(3.76g，44％产率)。向在在乙醇(55ml)中的该固体(3.72g，15.96mmol，1当量)中加入水合肼(852μl，17.56mmol，1.1当量)。使反应回流24h，然后使之冷却。减压下蒸发之后，将残余物溶解于二氯甲烷，用水洗涤，接着用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，得到5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺为淡黄色固体(3.76g.42％，经2步)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 2.64-2.82(4H，m)，3.71(6H，s)，4.07-4.72(2H，m)，5.20(1H，s)，6.31(1H，t)，6.38(2H，d).MS：m/z 248(MH+)
实施例43
5-[2-[5-[[2-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]乙基]苯-1，3-二醇
在0℃和氮气下向N′-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺(0.488g，1.12mmol)在二氯甲烷(30ml)中的搅拌的溶液中缓缓加入三溴化硼溶液(1M，在DCM中，5.6ml，5.6mmol)。使反应温热至室温过夜。此后，形成淡粉色沉淀物。将反应混合物在冰中冷却，再缓缓加入甲醇，得到淡黄色溶液。在减压下蒸发溶液，得到灰色固体。将残余物溶解于水，再通过添加氢氧化铵溶液碱化至pH8。将水层用乙酸乙酯萃取，用20％氨水、水、最后为盐水洗涤。然后将其用硫酸镁干燥，过滤，在高真空下蒸发，得到乳膏状固体(0.1927g，42％)
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6)δ 2.19(3H，s)，2.74-2.82(4H，m)，4.59(2H，d)，6.08-6.09(2H，m)，6.09(1H，s)，6.10-6.12(2H，d)，6.14(1H，d)，6.8(1H，s)，7.86(1H，d)，8.62(2H，s)，8.90(1H，s)，11.20(1H，s)；MS：m/z 408.53(MH+)
用作起始物质的N′-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺是如下制备的：
将5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(619mg，2.5mmol)、4-氯-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(562mg，2.5mmol)和乙醇(15ml)的混合物在80℃下搅拌并加热18小时。过滤沉淀物，再用冰冷的乙醇洗涤，然后用醚洗涤，得到产物(0.9898g，91％)。
5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺是如实施例42所述制备的。
实施例44
N′-[5-[(3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
将4-氯-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(80mg，0.36mmol，1当量)和5-[(3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-1H-吡唑-3-胺(127mg，0.51mmol，1.4当量)合并入乙醇(5ml)，再加热至80℃达18小时。此后，使用氢氧化铵将该溶液碱化，再通过制备型HPLC纯化(碱性系统，梯度20-40％乙腈/水，其含有1％氢氧化铵)。合并需要的级分，浓缩，得到N′-[5-[(3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺(73mg，46％)为白色固体。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 2.16(s，3H)，3.71(s，6H)，4.54(s，2H)，4.98(s，2H)，6.11(t，1H)，6.13(s，1H)，6.20-6.20(m，3H)，6.31(s，1H)，7.87(d，1H).MS m/z 438(MH+)
以上用作起始物质的5-[(3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-1H-吡唑-3-胺是以类似于实施例42的方式使用2-(3，5-二甲氧基苯氧基)乙酸甲酯作为起始物质制备的(1.7g，30％)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 3.70(s，6H)，5.08(s，2H)，6.13(t，2H)，6.18(s，1H)，6.19(s，1H).MS：m/z 250(MH+)
a)以上用作起始物质的2-(3，5-二甲氧基苯氧基)乙酸甲酯是如下制备的：
将3，5-二甲氧基苯酚(5g，32.4mmol，1当量)、N，N-二异丙基胺(6.78ml，38.9mmol，1.2当量)和溴乙酸甲酯(5.46g，35.7mmol，1.1当量)合并入DCM(100ml)，再将该混合物加热至回流(T＝50℃)达18小时。此后，将该溶液冷却，再用2M HCl(3 x 40ml)、饱和NaHCO3水溶液(3 x 40ml)、然后用盐水(2 x 40ml)洗涤，干燥(MgSO4)，再浓缩成2-(3，5-二甲氧基苯氧基)乙酸甲酯(5.19g，71％)为无色油状物。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 3.70(s，3H)，3.71(s，6H)，4.75(s，2H)，6.08-6.14(m，3H)。
用作起始物质的氯-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如下制备的：-
将(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺(9.3g，83mmol)和2-甲基磺酰基嘧啶-4-醇(9.8g，69mmol)一起在160℃下加热4h。使该混合物冷却，然后溶解于二氯甲烷中，再通过柱色谱法纯化，洗脱使用5-15％甲醇/二氯甲烷，得到需要的产物为棕色胶状物(8.88g，62％)。
1H NMR(DMSO)δ 2.19(s，3H)，4.57(s，2H)，5.6(d，1H)，6.19(s，1H)，7.03(bs，1H)，7.61(d，1H)，11(bs，1H)；MS：m/z 207(MH+)
用作起始物质的(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲烷胺是如实施例1所述制备的。
实施例45
N′-[5-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
将5-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(0.248g，1mmol)、4-氯-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(0.225g，1mmol)和乙醇(5ml)的混合物在80℃下o/n在惰性气氛下搅拌并加热。形成黄色沉淀物。使该混悬液冷却至室温，过滤，再用冰冷的乙醇(30ml)和醚(20ml)洗涤，得到淡黄色沉淀物(0.354g，81％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.19(3H，s)，2.82(4H，s)，3.67(3H，s)，3.74(3H，s)，4.72(2H，d)，6.28-6.38(2H，d)，6.75(2H，q)，6.87-6.90(1H，m)，7.90(1H，s)，8.88(1H，s)，11.25(1H，s)，12.45-12.75(2H，d)
MS：m/z 436(MH+)
用作起始物质的5-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺是如下制备的：
在氮气下，将氢化钠(60％，0.240g，6mmol)加至3-(2，5-二甲氧基苯基)丙酸甲酯(1.125g，5mmol)在1，4-二氧杂环己烷(25ml)和干燥乙腈(0.314ml，6mmol)中的搅拌的溶液中。将该混合物在室温下搅拌10min，然后在回流和氮气下加热18h。此后，将该混合物冷却至室温，形成沉淀物。加入乙醇(2ml)，接着加入肼单盐酸盐(0.686g，10mmol)。将该混合物加热至回流达4h。此时，沉淀物进入溶液中，出现固体。过滤之后，使反应混合物在真空下浓缩，再在2N HCl和乙酸乙酯(各25ml)之间分配。将水层用氢氧化铵溶液碱化至pH8，用乙酸乙酯萃取，再用MgSO4干燥。将其过滤，再在真空下蒸发溶剂，得到橙色油状物(0.690g，56％)。
用作起始物质的氯-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例44所述制备的。
用作起始物质的(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲烷胺是如实施例1所述制备的。
实施例46
N′-[5-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐
将4-氯-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(80mg，0.36mmol，1当量)和5-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(89mg，0.36mmol，1当量)合并入乙醇(5ml)中，再加热至80℃达24h。将该混合物冷却至室温，再通过过滤收集沉淀物，用冰冷的乙醇、醚洗涤，再在真空下干燥，得到N′-[5-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐(82mg，48％)为灰白色固体。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 2.18(s，3H)，2.83(s，4H)，3.71(s，3H)，3.72(s，3H)，4.68(s，2H)，6.20(s，1H)，6.26(s，1H)，6.38(s，1H)，6.69-6.72(m，1H)，6.80-6.84(m，2H)，7.87(d，1H).MS：m/z 436(MH+)
用作起始物质的氯-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例44所述制备的。
用作起始物质的5-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺是以类似于实施例42的方法使用3-(3′，4′-二甲氧基苯基)丙酸甲酯(5g，22.3mmol)作为起始物质制备的，得到5-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(2.2g，40％产率)为金黄色油状物。MS：m/z 248(MH+)。
实施例47
N′-[5-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
将5-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(0.232g，1mmol)、4-氯-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(0.225g，1mmol)和乙醇(5ml)的混合物在80℃下搅拌并加热6h。将黄色针状结晶过滤，再用冰冷的乙醇洗涤，然后用醚洗涤，得到终产物(0.215g，51％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.19(3H，s)，2.25(3H，s)，2.79(4H，s)，3.71(3H，s)，4.70-4.72(2，m)，6.28(2H，s)，6.67-6.70(1H，m)，6.74(1H，d)，7.05(1H，d)，7.89-7.91(1H，m)，8.76-8.9(1H，s)，11.18-11.32(1H，s)，12.39-12.50(1H，s)，12.57-12.75(1H，s)
MS：m/z 420.49(MH+)
用作起始物质的4-氯-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例44所述制备的。44。
用作起始物质的5-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺是以类似于实施例42的方法使用3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)丙酸甲酯作为起始物质制备，得到5-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺为红色固体。MS：m/z 232(MH+)。
实施例48
3-[2-[5-[[2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-2H-吡唑-3-基]乙基]苄腈
将3-[2-(5-氨基-2H-吡唑-3-基)乙基]苄腈(128mg，0.6mmol)，4-氯-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(也称为4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺；135mg，0.6mmol)和乙醇(5ml)的混合物在回流下加热18h。将反应混合物冷却，再滤出结果的固体，用乙醇和乙醚洗涤，得到标题化合物为固体(179mg，74.5％)。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.19(3H，s)，2.86-3.02(4H，m)，4.70-4.71(2H，m)，6.29(1H，s)，6.38(1H，s)，7.50(1H，t)，7.56(1H，d)，7.66-7.70(2H，m)，7.91(1H，s)，8.86(1H，s)，11.24(1H，s)，12.42(1H，s)，12.74(1H，s).MS：m/z 401(MH+)。
用作起始物质的4-氯-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例44所述制备的。
用作起始物质的3-[2-(5-氨基-2H-吡唑-3-基)乙基]苄腈是如实施例42针对5-[2-(3，5-二甲氧基)乙基]-2H-吡唑-3-胺所述，从3-(3-氰基苯基)丙酸甲酯(880mg，4.66mmol)作为起始物质开始制备的。获得3-[2-(5-氨基-2H-吡唑-3-基)乙基]苄腈为油状物(256mg，26％)。MS：m/z 213(MH+)。
(3-氰基苯基)丙酸甲酯是如下制备的：将在甲醇(15ml)中的3-(3-氰基苯基)丙酸(993mg，4.0mmol)在回流下加热18h。减压下蒸发之后，将该粗产物溶解于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，最后用硫酸镁干燥。过滤，再在减压下蒸发，得到3-(3-氰基苯基)丙酸甲酯为油状物(1.09g，96％)。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.69(2H，t)，2.94(2H，t)，3.59(3H，s)，7.50(1H，t)，7.59-7.62(1H，m)，7.66-7.68(1H，m)，7.72-7.73(1H，m)。
实施例49
N′-[5-[2-(3-氟-5-甲基-苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
以类似于实施例45的方式制备，但不同的是开始使用5-[2-(3-氟-5-甲基-苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(143mg，0.52mmol)和4-氯-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(也称为4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺；117mg，0.52mmol)作为起始物质，得到标题化合物为白色固体(85mg，35％)。1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ 2.21(3H，s)，2.96(1H，s)，2.98-2.99(2H，m)，3.08(2H，t)，4.72(2H，s)，6.24(2H，d)，6.55(1H，d)，7.37(2H，d)，7.42(1H，s)，7.89(1H，d)，10.69(1H，s).MS：m/z 462(MH+)。
用作起始物质的5-[2-(3-氟-5-甲基-苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺是如实施例42针对5-[2-(3，5-二甲氧基)乙基]-2H-吡唑-3-胺所述，从3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(651mg，2.6mmol作为起始物质开始制备的。获得5-[2-(3-氟-5-甲基-苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺为白色固体(150mg，21％)。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.93(2H，t)，3.05(2H，t)，5.61(1H，s)，7.45-7.50(3H，m).MS：m/z 274(MH+)。
3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯胺是通过将(E)-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸甲酯(993mg，4.0mmol)用10％Pd/C(100mg)在乙醇(15ml)中在氢气氛下还原而制备。通过硅藻土过滤之后，蒸发，获得3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯为油状物(650mg，65％)。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.73(2H，t)，2.97(2H，t)，3.60(3H，s)，7.47-7.50(3H，m)
(E)-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸甲酯是如下制备的：
将3-氟-5-三氟甲基苯甲醛(0.999g，5.2mmol)和(三苯基-正亚膦基)乙酸甲酯(2.62g，7.8mmol)在二氯甲烷(25ml)中在环境温度下搅拌4h。在减压下蒸发之后，将该粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用乙酸乙酯/己烷的2-10％梯度。取需要的级分，蒸发，得到(E)-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸甲酯为油状物(1.08g84％)。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 3.76(3H，s)，6.92(1H，d)，7.68-7.74(3H，m)，8.01-8.02(2H，m)。
实施例50
5-[[[4-[(5-苯乙基-2H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酰胺
将2-氯-N-(5-苯乙基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(100mg，0.33mmol，1当量)和5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐(86mg，0.33mmol，1.2当量)合并入含有二异丙基乙胺(175μl，1.00mmol，3当量)的2-甲氧基乙醇(2ml)中。将反应在170℃下在微波中加热3h。加入另外0.3当量的胺(25mg，0.1mmol)，再将反应在175℃下加热60min，然后在200℃下加热60min。在减压下蒸发溶剂。将残余物萃取入乙酸乙酯，再用水和盐水洗涤。用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。然后将该化合物通过碱性反相制备型HPLC纯化。取需要的级分，蒸发，得到标题化合物为固体(25.8mg，19％)
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 2.76-2.96(4H，m)，4.61(2H，d)，6.31(2H，s)，6.52(1H，s)，7.14-7.33(6H，m)，7.73(1H，s)，7.83(1H，d)，8.02(1H，s)，9.36(1H，s)，11.93(1H，s)MS：M/Z 405，(MH+)
用作起始物质的2-氯-N-(5-苯乙基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺是如实施例30a)所述制备的。
5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺是如实施例4所述合成的。
实施例51
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺
以类似于实施例38的方式制备，但不同的是开始使用5-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]-1H-吡唑-3-胺(112mg，0.50mmol，1当量)。分离标题化合物为固体(88.6mg，39％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)：δ 2.16(s，3H)，2.81-3.01(m，4H)，4.53(d，2H)，6.11(s，1H)，6.18-6.36(m，2H)，7.15-7.30(m，4H)，7.42(t，1H)，7.83(d，1H)，9.36(s，1H)，11.91(s，1H).MS：m/z 460(MH+)。
用作起始物质的5-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]-1H-吡唑-3-胺是如实施例42针对5-[2-(3，5-二甲氧基)乙基]-2H-吡唑-3-胺所述制备的，但不同的是使用3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酸乙酯，得到棕色油状物(620mg，10％产率)
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)：δ 2.86(t，2H)，2.93(t，2H)，5.44(s，1H)，7.03-7.10(m，3H)，7.30(t，2H).MS：m/z 272(MH+)。
3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酸乙酯是如下制备的：
a)将3-三氟甲氧基苯甲醛(4.945g，26mmol)和2-(三苯基正亚膦基)乙酸乙酯(9.995g，28.6mmol)溶解于THF，再在室温下搅拌6h。将该粗产物溶解于5％(乙酸乙酯∶异己烷)，再通过硅胶柱塞过滤。收集第一洗脱液，经蒸发得到3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-烯酸乙酯为无色油状物。(5.75g，90％，为20:1的反式：顺式烯烃异构体的混合物)。
反式异构体：95％
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)：δ 1.34(t，3H)，4.28(q，2H)，6.45(d，1H)，7.16-7.29(m，1H)，7.31-7.51(m，3H)，7.65(d，1H)。
顺式异构体：5％
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)：δ 1.23(t，3H)，4.17(q，2H)，6.01(d，1H)，6.90(d，1H)，7.17-7.51(m，4H)。
b)向溶解于乙酸乙酯(50mL)(在氮气下)中的(E/Z)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-烯酸乙酯(5.75g，22.1mmol)中加入10％钯披碳(20mg)。将反应混合物在氢气下搅拌2d。将该混合物通过硅藻土过滤，蒸发，得到3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酸乙酯为无色油状物。(产率5.75g，99％)
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)：δ 1.23(t，3H)，2.62(t，2H)，2.97(t，2H)，4.13(q，2H)，7.00-7.16(m，3H)，7.23-7.35(m，1H)。
实施例52
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(3-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐
使用类似于实施例46的方法制备，但不同的是开始使用5-[2-(3-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(77mg，0.36mmol)，得到标题化合物(51mg，32％产率)
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 2.18(s，3H)，3.85(s，3H)，4.72(s，2H)，5.06(s，2H)，6.27(s，1H)，6.37(s，1H)，6.97-7.03(m，1H)，7.16-7.26(m，2H)，7.91(d，1H).MS：m/z 390(MH+)
用作起始物质的5-[2-(3-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺是使用与实施例34a)类似的方法制备的，但不同的是开始使用3-(3-甲基苯基)丙酸甲酯(4g，22.4mmol)，得到5-[2-(3-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(3.1g，69％)为棕色树胶状物。MS：m/z 202(MH+)
3-(3-甲基苯基)丙酸甲酯是使用类似于实施例31a)的方法使用3-(3-甲基苯基)丙酸(7g，42.6mmol)制备的，得到3-(3-甲基苯基)丙酸甲酯(7g，92％)为无色油状物。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ 2.25(s，3H)，2.54(t，2H)，2.84(t，2H)，3.59(s，3H)，6.91-6.95(m，3H)，7.07-7.12(m，1H).MS：N/A
实施例53
N′-[5-[2-(3-溴苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐
使用类似于实施例46的方法制备，但不同的是开始使用5-[2-(3-溴苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(95mg，0.36mmol)，得到标题化合物(82mg，46％产率)
1H NMR(300.132MHz，DMSO) 2.18(s，3H)，2.89(s，4H)，4.70(s，2H)，6.16-6.33(m，2H)，6.38(s，1H)，7.19-7.26(m，2H)，7.35-7.40(m，1H)，7.43(s，1H)，7.86(d，1H).MS：m/z 456(MH+)
用作起始物质的5-[2-(3-溴苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺是使用与实施例34a)类似的方法制备的，但不同的是开始使用3-(3-溴苯基)丙酸甲酯(7g，28.8mmol)，得到5-[2-(3-溴苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(4.9g，60％)为棕色树胶状物。MS：m/z 280((M-H)-)
3-(3-溴苯基)丙酸甲酯是使用类似于实施例31a)的方法使用3-(3-溴苯基)丙酸(10g，43.6mmol)制备的，得到3-(3-溴苯基)丙酸甲酯(10g，94％)为无色油状物。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ 2.54(t，2H)，2.84(t，2H)，3.59(s，3H)，7.03-7.10(m，2H)，7.25-7.26(m，2H)。
实施例54
N′-[5-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基乙基)-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
以类似于实施例38的方式制备，但不同的是开始使用(5-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基乙基)-2H-吡唑-3-胺(128mg，0.55mmol，1当量)。在冷却下使HCl盐从反应混合物中沉淀出，过滤，干燥。将产物混悬在水中，再通过添加氢氧化铵溶液碱化，然后萃取入乙酸乙酯。分离有机层，用饱和碳酸氢钠洗涤，然后用盐水洗涤。用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物为固体。(132.1mg，57％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)：δ 2.17(s，3H)，2.76-2.84(m，4H)，4.53(d，2H)，5.96(s，2H)，6.10(s，1H)，6.26(s，2H)，6.68(dd，1H)，6.78-6.82(m，2H)，7.19(s，1H)，7.83(d，1H)，9.34(s，1H)，11.88(s，1H).MS：m/z 420(MH+)。
用作起始物质的(5-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基乙基)-2H-吡唑-3-胺是以类似于实施例27a)中的5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺的方式制备的。获得产物为黄色油状物。(3.04g，44％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)：δ 2.63-2.79(m，4H)，4.40(s，2H)，5.18(s，1H)，5.95(s，2H)，6.66(dd，1H)，6.77-6.81(m，2H).MS：m/z 232(MH+)。
实施例55
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(3-吗啉-4-基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺
以类似于实施例38的方式制备，但不同的是开始使用5-[2-(3-吗啉-4-基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(112mg，0.50mmol，1当量)。分离标题化合物为白色固体(105.7mg，53％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)：δ 2.16(s，3H)，2.83(s，4H)，3.07(t，4H)，3.71(t，4H)，4.53(d，2H)，6.10(s，1H)，6.21-6.36(m，2H)，6.69(d，1H)，6.76(dd，1H)，6.81(s，1H)，7.13(t，1H)，7.14(m，1H)，7.82(d，1H)，9.34(s，1H)，11.89(s，1H)。
MS：m/z 461(MH+)。
用作起始物质的5-[2-(3-吗啉-4-基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(470mg，85％产率)是以类似于实施例27a)中的5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺的方式使用3-(3-吗啉-4-基苯基)丙酸乙酯作为起始物质制备的。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)：δ 2.64-2.83(m，4H)，3.08(t，4H)，3.73(t，4H)，4.40(s，2H)，5.20(s，1H)，6.67(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.79(s，1H)，7.12(t，1H)，11.06(s，1H).MS：m/z 273(MH+)。
3-(3-吗啉-4-基苯基)丙酸乙酯是如下制备的：
a)将3-吗啉-4-基苯甲酸(5.185g，25mmol，1当量)、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3-5-三嗪(5.22g，29.75mmol，1.19当量)和N-甲基吗啉(7.588g，75mmol，3当量)无水四氢呋喃(50ml)中在室温下搅拌1小时。观察到沉淀物。然后加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.44g，25mmol，1当量)，再将反应在室温下搅拌过夜达16小时。将反应混合物用醚稀释，再将有机层用水洗涤，然后用饱和碳酸钠洗涤，最后用盐水洗涤。将有机层干燥，在减压下蒸发，得到7.73g为粉色油状物。将其加载到在二氯甲烷中的120g硅胶柱中，再用50-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。合并洁净的级分，蒸发，得到N-甲氧基-N-甲基-3-吗啉-4-基-苯甲酰胺为黄色油状物。(2.77g，44％产率)
1H NMR(300.132MHz，DMSO)：δ 3.13(t，4H)，3.23(s，3H)，3.56(s，3H)，3.74(t，4H)，6.98(d，1H)，7.06(m，2H)，7.29(m，1H).MS：m/z 251(MH+)。
b)将二(环戊二烯基)锆氢氯化物(4.28g，16.60mmol，1.5当量)分批加至N-甲氧基-N-甲基-3-吗啉-4-基-苯甲酰胺(2.77g，11.07mmol，1当量)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中。在最初释放气体之后，将反应在室温下搅拌15min。将反应蒸发至低体积，然后干法加载到硅胶中。产物在40g硅胶柱上纯化，洗脱使用0-40％乙酸乙酯/己烷，历经20min。合并洁净的级分，得到3-吗啉-4-基苯甲醛为黄色油状物。(1.34g，63％)
1H NMR(300.132MHz，DMSO)：δ 3.19(t，4H)，3.76(t，4H)，7.29-7.35(m，2H)，7.42-7.49(m，2H)，9.95(s，1H).MS：m/z 192(MH+)。
c)将2-(三苯基正亚膦基)乙酸乙酯(3.485g，10mmol，1当量)加至在无水四氢呋喃(30ml)中的3-吗啉-4-基苯甲醛(1.33g，6.95mmol，1当量)中。将反应在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，再将残余物干法加载到在二氯甲烷中的硅胶上。产物在40g硅胶柱上纯化，洗脱使用0-25％乙酸乙酯/己烷。取洁净的级分，蒸发，得到3-(3-吗啉-4-基苯基)丙-2-烯酸乙酯(主要为反式)为黄/绿色油状物。(1.71g，94％)
1H NMR(300.132MHz，DMSO)：δ 1.26(t，3H)，3.16(t，4H)，3.74(t，4H)，4.19(q，2H)，6.64(d，1H)，7.01(dd，1H)，7.13(d，1H)，7.24-7.30(m，2H)，7.60(d，1H)。
MS：m/z 262(MH+)。
d)向在乙醇(35ml)中的3-(3-吗啉-4-基苯基)丙-2-烯酸乙酯(1.658g，6.34mmol，1当量)中加入10％钯披碳(166mg)。将反应在氢气瓶下搅拌18小时。过滤钯残余物，再在减压下蒸发滤液，得到3-(3-吗啉-4-基苯基)丙酸乙酯为澄清油状物。(1.636g，98％)为澄清油状物。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)：δ 1.24(t，3H)，2.61(t，2H)，2.91(t，2H)，3.15(t，4H)，3.85(t，4H)，4.13(q，2H)，6.70-6.79(m，3H)，7.16-7.22(m，1H).MS：m/z 264(MH+)。
实施例56
3-[2-[5-[[2-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]乙基]苯酚
将N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺(191mg)溶解于DCM(20ml)，再在氮气下冷却至0℃。滴加三溴化硼溶液，使反应温热至室温，再搅拌过夜。将反应小心用甲醇(10ml)猝灭，再将该溶液蒸发至干燥。将粗产物加载到SCX-2柱上，用甲醇洗涤，然后用2N氨/甲醇洗脱，得到产物为黄色树胶状物。用醚研磨，得到白色固体，然后将其过滤，再在真空箱中在45℃下干燥过夜(130mg，71％)。
1H NMR(DMSO400.13MHz)δ 0.69(m，2H)，0.95(m，2H)，1.93(m，1H)，2.79(s，4H)，4.51(d，2H)，6.0(s，1H)，6.28(bs，1H)，6.57(m，1H)，6.65(m，2H)，7.05(t，1H)，7.15(bs，1H)，7.83(d，1H)，9.21(s，1H)，9.35(bs，1H)，11.92(s，1H)
MS：m/z 418(MH+)。
用作起始物质的N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺是如实施例28制备的。
实施例57
N′-[5-[2-(3-氯-5-氟-苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
将5-[2-(3-氯-5-氟-苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(0.096g，0.4mmol)、4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(0.090g，0.4mmol)和乙醇(5ml)的混合物在微波中在120℃下搅拌并加热30min。冷却，产物沉淀出。将其过滤，用冰冷的乙醇(5ml)和醚(2ml)洗涤，得到淡黄色固体。将该粗产物通过反相制备型HPLC(碱性)纯化，使用31-51％乙腈/水的梯度，其含有1％氢氧化铵溶液，获得白色固体(0.054g，32％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.17(3H，s)，2.88(4H，m)，4.54(2H，s)，6.10-6.40(2H，d)，7.10(1H，d)，7.20-7.30(2H，m)，7.80(1H，d)，9.35-9.50(1H，s)，11.90-12.00(1H，s)
MS：m/z 428.38(MH+)
用作起始物质的5-[2-(3-氯-5-氟-苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺是如下制备的：-
在氮气下将氢化钠(60％，0.288g，7.20mmol)加至3-(3-氯-5-氟-苯基)丙酸甲酯(1.3g，6.0mmol)在1，4-二氧杂环己烷(30ml)和干燥乙腈(0.377ml，7.20mmol)中的搅拌的溶液中。将该混合物在室温下搅拌10min，然后回流(在氮气下)过夜。此后，将该混合物冷却至室温，再加入乙醇(3ml)，接着加入肼单盐酸盐(0.823g，12.0mmol)。然后将该混合物回流过夜。使反应混合物冷却至室温，过滤。将该溶液在真空下浓缩，然后在2N HCl和乙酸乙酯(各25ml)之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取，再用氢氧化铵溶液碱化至pH8。然后将其使用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干燥，得到暗橙色树胶状物。将其通过反相制备型HPLC(碱性)纯化，使用28-38％乙腈/水的梯度，其含有1％氢氧化铵溶液，获得白色固体(0.115g，8％)。
在5-[2-(3-氯-5-氟-苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺的合成中用作起始物质的3-(3-氯-5-氟-苯基)丙酸甲酯是如下制备的：-
将3-(3-氯-5-氟苯基)丙酸(1.015g，5mmol)在甲苯∶甲醇(10ml:5ml)的混合物中的溶液在室温下滴加2M(三甲基硅烷基)重氮甲烷(3ml)处理。将反应混合物在氮气下搅拌1h，再将该溶液蒸发至干燥，得到粗产物。将粗产物溶解于DCM，用碳酸氢钠、水、盐水洗涤，再用MgSO4干燥。过滤之后，蒸除溶剂，得到3-(3-氯-5-氟-苯基)丙酸甲酯(0.794g产物，73％)。
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
实施例58
N′-[5-[2-[3-(氨基甲基)苯基]乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
将氢化铝锂(72mg，1.88mmol)加至3-[2-[5-[[2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-2H-吡唑-3-基]乙基]苄腈(301mg，0.75mmol)在无水四氢呋喃(30ml)中的混悬液中。将反应混合物在室温下搅拌2h。通过在0℃下用1M盐酸中和至pH6-7而将反应猝灭，蒸发至干燥，再在SCX 2柱上纯化。将产物用3.5N氨/甲醇洗脱。在减压下蒸发之后，将粗产物通过反相制备型HPLC(酸性)纯化，使用5-95％乙腈/水的梯度，其含有1％甲酸，接着通过反相制备型HPLC(碱性)纯化，使用0-95％乙腈/水的梯度，其含有1％氨。取洁净的级分，蒸发，得到N′-[5-[2-[3-(氨基甲基)苯基]乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺为白色固体(23.1mg，7.6％)。
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6)δ 2.17(3H，s)，2.85(2H，d)，2.90(1H，d)，2.91(1H，s)，3.83(2H，s)，4.54(2H，d)，6.12(1H，s)，7.16(1H，d)，7.21(2H，d)，7.26(1H，s)，7.28(2H，t)，7.84(1H，d).MS：m/z 405(MH+)。
3-[2-[5-[[2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-2H-吡唑-3-基]乙基]苄腈是如实施例48所述制备的。
实施例59
N，N-二甲基-3-[2-[5-[[2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-2H-吡唑-3-基]乙基]苯甲酰胺
以类似于实施例108的方式从3-[2-(5-氨基-2H-吡唑-3-基)乙基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺(130mg，0.45mmol)和4-氯-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(也称为4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺；113mg，0.5mmol)开始制备。通过反相制备型HPLC(酸性)纯化，使用0-95％乙腈/水的梯度，其含有1％甲酸。取洁净的级分，蒸发，得到标题化合物为白色固体(60mg，27％)。
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6)δ 2.16(3H，s)，2.86-2.92(2H，m)，2.90(6H，s)，2.93-2.99(2H，m)，4.54(2H，d)，6.03(1H，s)，6.08(1H，s)，6.26(1H，d)，6.76(1H，s)，7.17(1H，d)，7.20(1H，s)，7.75-7.83(2H，m)，7.85(1H，d)，8.89(1H，s).MS：m/z 447(MH+)。
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
用作起始物质的3-[2-(5-氨基-2H-吡唑-3-基)乙基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺是使用类似于实施例42中针对5-[2-(3，5-二甲氧基)乙基]-2H-吡唑-3-胺)的操作，从3-[3-(二甲基氨基甲酰基)苯基]丙酸甲酯(1.3g，6.85mmol)、氢化钠(329mg，分散在矿物油中，8.22mmol)、乙腈(430μL，8.22mmol)和肼单盐酸盐(939mg，13.7mmol)开始制备的。将该粗产物通过正相色谱法在硅胶上纯化，使用50-100％乙酸乙酯/己烷的梯度。取洁净的级分，蒸发，得到3-[2-(5-氨基-2H-吡唑-3-基)乙基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺为黄色树胶状物(485mg，27％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.72-2.76(2H，m)，2.84-2.89(6H，m)，2.90(2H，m)，4.40(2H，s)，5.18(1H，s)，7.19-7.22(1H，m)，7.27-7.30(1H，m)，7.32(1H，s)，7.35(1H，d)，11.0(1H，s).MS：m/z 259(MH+)。
3-[3-(二甲基氨基甲酰基)苯基]丙酸甲酯是从(E)-3-[3-(二甲基氨基甲酰基)苯基]丙-2-烯酸甲酯(2.335g，10.0mmol)用10％Pd/C(234mg)在乙醇(50ml)中在氢气氛下还原来制备的。通过硅藻土过滤，蒸发，得到，得到3-[3-(二甲基氨基甲酰基)苯基]丙酸甲酯为油状物(1.35g，55％)。1HNMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.67(2H，t)，2.90(6H，t)，2.98(2H，s)，3.59(3H，s)，7.20-7.40(4H，m)).MS：m/z 236(MH+)。
(E)-3-[3-(二甲基氨基甲酰基)苯基]丙-2-烯酸甲酯是类似于实施例49中针对(E)-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸甲酯的操作从3-甲酰基-N，N-二甲基-苯甲酰胺(3.015g，17mmol)和(三苯基-正亚膦基)乙酸甲酯(8.53g，25.5mmol)开始在二氯甲烷(35ml)中制备的。将该粗产物通过正相色谱法在硅胶上纯化，使用0-2.5％甲醇/二氯甲烷的梯度，接着在硅胶柱上使用50-75％乙酸乙酯/己烷的梯度纯化。取洁净的级分，蒸发，得到(E)-3-[3-(二甲基氨基甲酰基)苯基]丙-2-烯酸甲酯为树胶状物(2.4g64％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.90-2.95(3H，s)，2.95-3.05(3H，s)，3.75(3H，s)，6.70-6.75(1H，d)，7.40-7.50(2H，m)，7.65-7.75(1H，d)，7.75(1H，t)，7.80(1H，d)。
实施例60
N′-[5-[2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
使用类似于实施例57中的操作从5-[2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(100mg，0.40mmol)和4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(90mg，0.40mmol)开始制备。通过反相制备型HPLC(碱性)纯化，使用2.5-97.5％乙腈/水的梯度，其含有1％氨。取洁净的级分，蒸发，得到标题化合物为白色固体(68mg，39％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.18(3H，d)，2.76-2.79(4H，m)，3.87(3H，s)，3.94(3H，s)，4.52(2H，d)，6.10(1H，s)，6.29(2H，s)，7.19(1H，s)，7.83(1H，d)，8.03(1H，s)，9.34(1H，s)，11.89(1H，s).MS：m/z 438(MH+)。
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
用作起始物质的5-[2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺是使用类似于实施例42中针对5-[2-(3，5-二甲氧基)乙基]-2H-吡唑-3-胺)的操作，从3-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)丙酸甲酯(611mg，2.7mmol)、氢化钠(130mg，分散在矿物油中，3.24mmol)、乙腈(430uL，8.22mmol)和肼单盐酸盐(370mg，5.4mmol)开始制备的。将该粗产物通过正相色谱法在硅胶上纯化，使用0-20％甲醇/二氯甲烷的梯度。取洁净的级分，蒸发，得到5-[2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺为油状物(139mg，19％)。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.65-2.71(4H，m)，3.87(3H，s)，3.93(3H，s)，4.44(2H，s)，5.17(1H，s)，8.03(1H，s)，10.91(1H，s)。
MS：m/z 250(MH+)。
用作起始物质的3-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)丙酸甲酯是使用类似于实施例59中针对3-[3-(二甲基氨基甲酰基)苯基]丙酸甲酯的操作，从(E)-3-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)丙-2-烯酸甲酯(774mg，3.45mmol)开始用在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的5％Pt/C(80mg)在氢气氛下制备的。通过硅藻土过滤，蒸发，得到，得到3-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)丙酸甲酯为油状物(611mg，78％)。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.55-2.59(1H，m)，2.57-2.58(1H，m)，2.68-2.72(2H，m)，3.59(3H，s)，3.87(3H，s)，3.93(3H，s)，8.13(1H，s)
(E)-3-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)丙-2-烯酸甲酯是如下制备的：
将(E)-3-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)丙-2-烯酸(1.05g，5.0mmol)在(5ml)和甲苯(10ml)的混合物中的混悬液在环境温度下用三甲基硅烷基重氮甲烷的溶液(2M，在己烷，3.0ml，6.0mmol)处理。搅拌1小时，蒸发，得到(E)-3-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)丙-2-烯酸甲酯为固体(0.77g，69％)。1HNMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 3.73(3H，s)，3.96(3H，s)，3.99-4.09(3H，m)，6.69(1H，d)，7.55(1H，d)，8.73(1H，s)。
实施例61
[5-[[[4-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-基]甲醇
向2-氯-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(250mg，0.76mmol)中加入[5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-基]甲醇(146mg)，接着加入2-甲氧基乙醇(4ml)和二异丙基乙胺(265ml)。将反应混合物在微波中在200℃下加热60min。在减压下蒸发溶剂。将该粗产物通过快速色谱法使用硅胶柱纯化，洗脱使用5-10％甲醇/二氯甲烷。合并需要的级分，蒸发，得到产物为黄色泡沫状物287mg(90％)。
1H NMR(DMSO400.13MHz)δ 2.85(m，4H)，3.72(s，3H)，4.44(d，2H)，4.56(d，2H)，5.36(t，1H)，6.21(s，1H)，6.29(bs，1H)，6.75(m，1H)，6.81(m，2H)，7.19(t，1H)，7.81(d，1H)，9.32(bs，1H)，11.9(s，1H)
MS：m/z 422(MH+)
用作起始物质的2-氯-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺是如实施例27制备的。
用作起始物质的[5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-基]甲醇是如下制备的：
将N-[[3-(羟基甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(3.36g，14.72mmol)溶解于二氯甲烷(67ml)，再加入三氟乙酸(5.47ml)。将反应在室温下搅拌2d。将该混合物蒸发至干燥，加载到SCX-2柱中，再用甲醇洗涤。将产物用3.5N氨/甲醇洗脱，得到产物为白色固体(用乙醚研磨之后)(1.24g，66％)。
N-[[3-(羟基甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯是如下制备的：-
将5-[[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酸乙酯(5g，18.50mmol)溶解于乙醇(50ml)，再冷却至0℃。分批加入硼氢化钠(1.89g，49.95mmol)，再将反应在室温下搅拌过夜。将该混合物用碳酸氢钠水溶液猝灭。然后将该混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到产物为无色油状物(4.22g，100％)。
用作起始物质的5-[[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酸乙酯是如下制备的：-
将N-丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(40.97g，0.26mol，1当量)溶解于无水THF(150mL)，再加入N，N-二乙基乙胺(22mL，0.16mol，1.2当量)。历经7小时滴加乙基-2-氯-2-肟基-乙酸乙酯(20g，0.13mol，1当量)在无水THF(350mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌过夜，然后蒸发至干燥。将残余物溶解于DCM，再用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。过滤之后，蒸发溶液，得到粗产物为黄色油状物。将其通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用20％-60％醚/异己烷，得到5-[[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酸乙酯为白色固体(20.12g，56％)。
1H NMR(CDCl3 400.13MHz)δ 1.39-1.47(12H，m)，4.40-4.49(5H，m)，5.0(1H，s)，6.58(1H，s).MS m/z 269(M-H)。
实施例62
N′-[5-[2-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐
将5-[2-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(60mg，0.254mmol)与4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(58mg，0.254mmol)在乙醇(1.5ml)中在80℃下加热24h。使该混合物冷却至室温，再通过过滤收集沉淀的固体，用乙醇洗涤，再在真空下干燥，得到标题化合物为灰白色固体(58mg，50％产率)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 2.19(s，3H)，2.93(s，4H)，3.80(s，3H)，4.70(d，2H)，6.20-6.45(bm，3H)，6.74(d，1H)，7.89(bs，1H)，8.06(d，1H)，8.78(bs，1H)，11.21(bs，1H)，12.47(bs，1H)，12.56(bs，1H).MS：m/z 425(MH+)
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
用作起始物质的5-[2-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺是如下制备的：
将3-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)丙酸甲酯(260mg，1.22mmol)和乙腈(78μl，1.46mmol)在无水1，4-二氧杂环己烷(6ml)中在氮气下搅拌。加入氢化钠(60％矿物油分散液，59mg，1.46mmol)，再将该混合物在室温下搅拌10min，然后在回流下加热16h。冷却至室温之后，加入乙醇(1ml)，接着加入肼单盐酸盐(168mg，2.44mmol)，将该混合物在回流下再次加热24h。将该混合物蒸发至干燥，将残余物在硅胶分离柱上纯化，洗脱使用0-3％甲醇/DCM，得到5-[2-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺为黄色固体(128mg，40％产率)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 2.84-2.94(m，4H)，3.87(s，3H)，5.46(s，1H)，6.53(d，1H)，7.92(d，1H).MS：m/z 237(MH+)。
用作起始物质的3-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)丙酸甲酯是如下制备的：
将10％Pd/C(25mg)加至3-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)丙-2-烯酸甲酯(315mg，1.49mmol)在乙醇(25ml)中的溶液中，再将该混合物在室温下在氢气瓶下搅拌1h。将该混合物过滤，通过用乙醇洗涤，再在真空下蒸发滤液，得到3-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)丙酸甲酯为无色油状物(296mg，93％产率)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 2.65(t，2H)，2.94(t，2H)，3.69(s，3H)，3.88(s，3H)，6.58(d，1H)，7.91(d，1H).MS：m/z 214(MH+)
用作起始物质的3-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)丙-2-烯酸甲酯是如下制备的：
在氮气下将2-三苯基正亚膦基乙酸甲酯(1.52g，4.54mmol)分批加至5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-甲醛(470mg，3.03mmol)在DCM(10ml)中的搅拌的溶液中。在室温下连续搅拌16h。将该溶液蒸发，再将粗产物吸附到硅胶中，然后在硅胶分离柱上纯化，洗脱使用2-4％乙酸乙酯/己烷，得到3-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)丙-2-烯酸甲酯为白色固体(330mg，52％产率)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 3.77(s，3H)，3.86(s，3H)，6.91(d，1H)，7.32(d，1H)，7.60(d，1H)，8.26(d，1H).MS：m/z 212(MH+)
用作起始物质的5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-甲醛是如下制备的：
使(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)甲醇(1.40g，8.91mmol)在DCM(50ml)中搅拌。缓缓加入在DCM(70ml)中的戴斯-马丁氧化剂(4.535g，10.69mmol)，并在室温下连续搅拌1.5h。然后将该溶液用1M NaOH(水溶液)(2x75ml)、水(75ml)、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-甲醛为黄色油状物(0.481g，35％产率)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 3.94(s，3H)，7.08..7.11(m，1H)，8.20-8.22(m，1H)，10.32(s，1H)。
用作起始物质的(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)甲醇是如下制备的：-
在氮气下将硼烷-四氢呋喃络合物(1M的THF溶液，52.6ml，52.6mmol)缓缓加至5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-甲酸(2g，11.7mmol)在THF(100ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2.5h。然后蒸发溶剂，再将该残余物在甲醇(40ml)搅拌16h。蒸发溶剂，将残余物在硅胶分离柱上纯化，洗脱使用0-1％MeOH/DCM，得到(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)甲醇为白色固体(1.42g，77％产率)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 3.90(s，3H)，4.76(s，2H)，6.84-6.87(m，1H)，7.92(d，1H).MS：m/z 158(MH+)
实施例63
3-[2-[5-[[2-[[3-(二甲基氨基甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]乙基]苯酚
将3-[2-[5-[[2-[[3-(羟基甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]乙基]苯酚(97mg，0.24mmol)混悬于DCM(5ml)，再加入亚硫酰氯(87μL，1.19mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。加入另外量的亚硫酰氯(87μL，1.19mmol)，将反应搅拌2h。将该混合物蒸发至干燥，然后加入2M二甲胺的THF溶液(5ml)。将该混合物在75℃下加热3h。将该混合物蒸发至干燥。通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用5-10％甲醇(含有10％7N氨/甲醇)/二氯甲烷，得到粗产物。将该粗产物通过反相制备型HPLC法(碱性)纯化，使用5-98％乙腈/水的梯度，其含有1％氢氧化铵溶液，获得固体(26mg 25％)。
1H NMR(DMSO 400.13MHz)δ 2.16(s，6H)，2.84(s，4H)，3.45(s，2H)，4.61(d，2H)，6.21(s，1H)，6.31(bs，1H)，6.63(m，1H)，6.70(m，2H)，7.11(t，1H)，7.25(bs，1H)，7.38(d，1H)，9.40(bs，1H)，11.96(bs，1H)
MS：m/z 435(MH+)。
用作起始物质的3-[2-[5-[[2-[[3-(羟基甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]乙基]苯酚是如下制备的：-
将[5-[[[4-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-基]甲醇(120mg，0.28mmol)溶解于DCM(6ml)，并在氮气下冷却至0℃。滴加三溴化硼溶液(1M，在DCM中，1.42ml，1.42mmol)，使反应温热至室温，再搅拌过夜。继续加入另外量的三溴化硼(0.3ml)。5h之后，将反应混合物用甲醇(10ml)猝灭。将该黄色溶液搅拌1h，然后蒸发至干燥。将该粗产物加载到SCX-2柱上，用甲醇洗涤。将产物用3.5N氨/甲醇洗脱，蒸发之后得到需要的粗产物为黄色泡沫状物(97mg，85％)。该产物未经任何纯化即被进一步使用。
MS：m/z 408(MH+)。
[5-[[[4-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-基]甲醇是如实施例61制备的。
实施例64
5-[[[4-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲 基]-N-甲基-1，2-噁唑-3-甲酰胺
向2-氯-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(100mg，0.30mmol)中加入5-(氨基甲基)-N-甲基-1，2-噁唑-3-甲酰胺(88mg，0.45mmol)，接着加入2-甲氧基乙醇(3ml)和二异丙基乙胺(159μL)。将反应在微波中在200℃下加热60min。在减压下蒸发溶剂。将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用5-10％甲醇/二氯甲烷。合并需要的级分，蒸发，得到产物为黄色泡沫状物。用乙醚研磨，过滤，得到淡黄色固体(80mg(60％)
1H NMR(DMSO 400.13MHz)δ 2.64(d，3H)，2.75(m，4H)，3.64(s，3H)，4.52(d，2H)，6.21(bs，1H)，6.43(s，1H)，6.64(m，1H)，6.7(m，2H)，7.08(t，1H)，7.15(s，1H)，7.73(d，1H)，8.48(d，1H)，9.25(s，1H)，11.82(s，1H)
MS：m/z 449(MH+)。
用作起始物质的2-氯-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺是如实施例27制备的。
用作起始物质的5-(氨基甲基)-N-甲基-1，2-噁唑-3-甲酰胺是如下制备的：-
将N-[[3-(甲基氨甲酰基)-1，2-噁唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(928mg，3.63mmol，1当量)溶解于二氯甲烷(10mL)。加入6M HCl/丙醇(1mL)，再将反应在室温下搅拌6h。将该混合物蒸发至干燥，用DCM研磨，过滤，用乙醚洗涤，得到5-(氨基甲基)-N-甲基-1，2-噁唑-3-甲酰胺.HCl盐为白色固体(532mg，77％)。
1H NMR(400.13MHz DMSO)δ 2.78(3H，d)，4.32(3H，s)，6.93(1H，s)，8.77(4H，m).MS m/z 156(MH+)。
用作起始物质的N-[[3-(甲基氨甲酰基)-1，2-噁唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯是如下制备的：-
将5-[[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酸乙酯(1g，3.7mmol，1当量)溶解于2M甲基胺/THF(5mL)中，再在室温下搅拌过夜。将该混合物蒸发至干燥，用乙醚研磨，干燥，得到产物为白色固体(929mg，98％)。
1H NMR(CDCl3400.13MHz)δ 1.43(9H，s)，2.99(3H，d)，4.45(2H，d)，4.98(1H，s)，6.6(1H，s)，6.75(1H，s).MS m/z 254(M-H)。
用作起始物质的5-[[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酸乙酯是如实施例61所示制备的。
实施例65
5-[[[4-[[5-[2-(3-羟基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-N-甲基-1，2-噁唑-3-甲酰胺
在氮气下将5-[[[4-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-N-甲基-1，2-噁唑-3-甲酰胺(70mg，0.16mmol)溶解于DCM(7ml)，并冷却至0℃。滴加三溴化硼(0.8ml，0.78mmol)溶液，再使反应温热至室温，搅拌3h。将反应混合物小心用甲醇(5ml)猝灭，再将该溶液蒸发至干燥。将该粗产物加载到SCX-2柱上，用甲醇洗涤，再用2N氨/甲醇洗脱，得到产物为黄色树胶状物。用醚研磨，得到乳膏状固体将其过滤，在真空箱中在45℃下干燥(52mg(75％)。
1H NMR(DMSO 500.13MHz@373K)d 2.7(d，3H)，2.79(s，4H)，4.6(d，2H)，6.28(bs，1H)，6.51(s，1H)，6.55(m，1H)，6.62(m，2H)，7.04(t，1H)，7.28(bs，1H)，7.81(d，1H)，8.56(d，1H)，9.2(s，1H)，9.38(bs，1H)，11.9(bs，1H)
MS：m/z 435(MH+)。
用作起始物质的5-[[[4-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-N-甲基-1，2-噁唑-3-甲酰胺是如实施例64制备的。
实施例122
N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(3-丙烷-2-基氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺
将2-氯-N-[5-[2-(3-丙烷-2-基氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(60mg，0.17mmol，1当量)溶解于2-甲氧基乙醇(5ml)，加入(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(50mg，0.34mmol，2当量)和N-乙基-N-丙烷-2-基-丙烷-2-胺(103μl，0.59mmol，3.5当量)。在微波反应器中将该混合物加热至180℃达90min。减压蒸发溶剂，再将残余物通过碱性反相制备型HPLC法(梯度25-75％MeCN，在1％NH3水溶液中)纯化。蒸发纯净的级分，得到N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(3-丙烷-2-基氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺(25.4mg，35％)为褐色固体。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 1.17(d，J＝6.0Hz，6H)，2.10(s，3H)，2.78(m，4H)，3.21(s，1H)，4.48(m，3H)，6.03(s，1H)，6.21(s，1H)，6.68(m，3H)，7.10(m，2H)，7.75(d，J＝5.8Hz，1H)，9.27(s，1H)，11.83(s，1H).MS：m/z＝434(MH+)
用作起始物质的(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐是如实施例1所述制备的。
用作起始物质的2-氯-N-[5-[2-(3-丙烷-2-基氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺是如下制备的：-
将2，4-二氯嘧啶(177mg，1.2mmol，1当量)溶解于乙醇(5ml)中，再加入N-乙基-N-丙烷-2-基-丙烷-2-胺(0.25ml，1.4mmol，1.2当量)和5-[2-(3-丙烷-2-基氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(290mg，1.3mmol，1.1当量)。将该混合物在50℃下搅拌3天。将反应混合物缓缓加至水(10ml)中，声处理，放置过夜。通过过滤收信红棕色沉淀物，用水洗涤，在真空下干燥。将该沉淀物溶解于最小量的甲醇中，滴加水，再将该无色沉淀物过滤，用水洗涤，在真空中干燥，得到2-氯-N-[5-[2-(3-丙烷-2-基氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(121.6mg，29％)为无色固体。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 1.17(d，J＝6.0Hz，6H)，2.81(s，4H)，4.49(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，6.02(s，1H)，6.69(m，4H)，7.10(t，J＝8.1Hz，1H)，8.09(d，J＝5.8Hz，1H)，10.22(s，1H).MS：m/z＝358(MH+)。
5-[2-(3-丙烷-2-基氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺是如下制备的：-
将3-(3-丙烷-2-基氧基苯基)丙酸甲酯(680mg，3.1mmol，1当量)溶解于1，4-二氧杂环己烷(20ml)。加入氢化钠(60％混悬液)(147mg，3.7mmol，1.2当量)和干燥乙腈(0.19ml，3.7mmol，1.2当量)。将该溶液在室温下搅拌10min，然后在100℃下搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，再加入干燥的乙醇(2ml)和肼盐酸盐(420mg，6.1mmol，2当量)。将该混合物回流过夜，冷却，蒸发，然后在1M HCl和EtOAc之间分配。将水层用浓氨碱化，然后用EtOAc萃取。将有机萃取物合并，再用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥，蒸发。将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用0.5-7％MeOH/DCM。蒸发纯净的级分，得到5-[2-(3-丙烷-2-基氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(296mg，39％)为棕色油状物。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 1.18(d，J＝5.7Hz，6H)，2.63(m，2H)，2.73(m，2H)，4.33(bs，1H)，4.50(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，5.12(s，1H)，6.66(m，3H)，7.08(t，J＝8.1Hz，1H)，11.03(bs，1H).MS：m/z＝246(MH+)。
3-(3-丙烷-2-基氧基苯基)丙酸甲酯是如下制备的：-
3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯(1g，5.5mmol，1当量)溶解于乙水丙酮(20ml)中，再加入无水碳酸钾(921mg，6.7mmol，1.2当量)和2-碘丙烷(0.67ml，6.7mmol，1.2当量)。在氮气下将该混合物加热至55℃达24h。然后加入另外的碳酸钾(844mg，5.6mmol，1当量)和2-碘丙烷(0.4ml，4.0mmol，0.8当量)，再在56℃下连续搅拌24h。蒸发溶剂，并将残余物溶解于水(25ml)。将该溶液用乙醚(3 x 10ml)萃取，合并萃取物，干燥，蒸发。将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用0-10％MeOH/DCM。合并纯化的级分，蒸发，干燥，得到3-(3-丙烷-2-基氧基苯基)丙酸甲酯(686mg，56％)为黄色油状物。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 1.18(d，J＝5.9Hz，6H)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H)，2.74(t，J＝7.6Hz，2H)，3.52(s，3H)，4.51(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，6.67(m，3H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)。
3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯是如下制备的：-
将3-(3-羟基苯基)丙酸(3g，18.0mmol，1当量)溶解于干燥DMF(50ml)中，再向其中加入碳酸氢钾(2.17g，21.7mmol，1.2当量).将反应混合物在室温和氮气下搅拌10min。然后加入碘甲烷(1.24ml，19.9mmol，1.1当量)，再将该混合物在40℃下加热过夜。蒸发溶剂，再将残余物溶解于乙醚，用水洗涤，接着通过氯化铵溶液洗涤，干燥，蒸发，得到3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯(3.205g，98％)为棕色油状物。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 2.59(t，J＝7.9Hz，2H)，2.77(t，J＝7.7Hz，2H)，3.59(s，3H)，6.60(m，3H)，7.06(m，1H)，9.24(s，1H).MS：m/z＝179(M-H+)
实施例123
5-[[[4-[[5-[2-[3-(环丙基甲氧基)苯基]乙基]-1H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酰胺
将2-氯-N-[5-[2-[3-(环丙基甲氧基)苯基]乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(100mg，0.27mmol，1当量)溶解于2-甲氧基乙醇，再加入5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(97mg，54mmol，2当量)和N-乙基-N-丙烷-2-基-丙烷-2-胺(165μl，0.95mmol，3.5当量)。在微波反应器中将该混合物加热至180℃达105min。减压蒸发溶剂，再将该残余物在碱性反相制备型HPLC(梯度25-85％MeCN，在1％的NH3水溶液中)上纯化。蒸发纯净的级分，得到5-[[[4-[[5-[2-[3-(环丙基甲氧基)苯基]乙基]-1H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酰胺(14.8mg，12％)为褐色固体。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 0.22(m，2H)，0.47(m，2H)，1.13(m，1H)，2.78(m，4H)，3.70(d，J＝7.1Hz，2H)，4.54(d，J＝5.8Hz，2H)，6.24(s，1H)，6.45(s，1H)，6.69(m，3H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.66(s，1H)，7.76(d，J＝5.7Hz，1H)，7.94(s，1H)，9.30(s，1H)，11.84(s，1H).MS：m/z＝475(MH+)。
用作起始物质的5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐是如下制备的：-
将N-[(3-氨基甲酰基-1，2-噁唑-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.6g，6.63mmol，1当量)溶解于二氯甲烷(32mL)。加入6M HCl/丙醇(1.6mL)，再将反应在室温下搅拌6h。将该混合物蒸发至干燥，用DCM研磨，过滤，用乙醚洗涤，得到5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐为白色固体(1.17g，100％)。
1H NMR(400.13MHz DMSO)δ 4.38(2H，s)，6.40(1H，s)，7.85(1H，s)，8.15(1H，s)，8.76(3H，s)
用作起始物质的N-[(3-氨基甲酰基-1，2-噁唑-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯是如下制备的：-
将5-[[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酸乙酯(2g，7.4mmol，1当量)溶解于3.5N氨/甲醇(10mL)，再在室温下搅拌过夜。将该混合物蒸发至干燥，用乙醚研磨，在滤器上干燥，得到产物为白色固体(1.6g，90％)。
1H NMR(CDCl3400.13MHz)δ 1.44(9H，s)，4.45(2H，d)，4.96(1H，s)，5.58(1H，s)，6.61(1H，s)，6.65(1H，s).MS m/z 240(M-H)。
用作起始物质的5-[[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酸乙酯是如下制备的：-
将N-丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(40.97g，0.26mol，1当量)溶解于无水THF(150mL)中，再加入N，N-二乙基乙胺(22mL，0.16mol，1.2当量)。历经7h滴加氯肟基乙酸乙酯(20g，0.13mol，1当量)在无水THF(350mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌过夜，然后蒸发至干燥。将残余物溶解于DCM，再用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。过滤之后，蒸发溶液，得到粗产物为黄色油状物。将其通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用20％-60％醚/异己烷，得到5-[[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酸乙酯为白色固体(20.12g，56％)。
1H NMR(CDCl3400.13MHz)δ 1.39-1.47(12H，m)，4.40-4.49(5H，m)，5.0(1H，s)，6.58(1H，s).MS m/z 269(M-H)。
用作起始物质的N-丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯是如下制备的：-
在0-10℃下，历经30min将(2-甲基丙-2-基)氧基羰基叔丁基碳酸酯(99.3g，455mmol)分批加至丙-2-炔-1-胺(25g，455mmol)在无水乙醚(500mL)中的搅拌的溶液中。使该混合物达到室温，再在氮气氛下搅拌72h。将反应混合物蒸发至干燥，在-10℃下与己烷(400ml)研磨，过滤，得到固体，用己烷洗涤，干燥，得到N-丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯为白色结晶固体(62.5g，88.5％).1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ 1.41-1.51(9H，m)，2.22(1H，t)，3.92(2H，d)，4.75(1H，s)
2-氯-N-[5-[2-[3-(环丙基甲氧基)苯基]乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺是如下制备的：-
将5-[2-[3-(环丙基甲氧基)苯基]乙基]-1H-吡唑-3-胺(560mg，2.4mmol，1.1当量)溶解于乙醇(10ml)，再加入N-乙基-N-丙烷-2-基-丙烷-2-胺(0.46ml，2.6mmol，1.2当量)和2，4-二氯嘧啶(325mg，2.2mmol，1.0当量)。将该混合物在40℃下搅拌3天。将反应混合物缓缓加至水(30ml)中，声处理，通过过滤收集沉淀物，洗涤(2:1的水和MeOH的混合物)，再在真空下干燥，得到2-氯-N-[5-[2-[3-(环丙基甲氧基)苯基]乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(380mg，47％)为褐色固体。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 0.23(m，2H)，0.48(m，2H)，1.12(m，1H)，2.81(m，4H)，3.71(d，J＝7.0Hz，2H)，6.01(bs，1H)，6.69(m，3H)，7.10(m，1H)，8.09(d，J＝5.7Hz，1H)，10.20(s，1H)，12.12(s，1H).MS：m/z＝370(MH+)。
5-[2-[3-(环丙基甲氧基)苯基]乙基]-1H-吡唑-3-胺是如下制备的：-
将LDA(3.61ml，7.2mmol，2.0当量)加至干燥THF(15ml)中，再将该溶液冷却至-78℃。滴加乙腈(377μl，7.2mmol，2.0当量)，再将该混合物搅拌10min。迅速加入在THF(5ml)中的3-[3-(环丙基甲氧基)苯基]丙酸甲酯(845mg，3.6mmol，1.0当量)，10min之后，使该混合物温热至室温。将该混合物用1N HCl(20ml)猝灭，用乙醚(3 x 20ml)萃取，乙醚(3 x 20ml)，干燥，蒸发。将残余物溶解于乙醇(20ml)中，加入肼(350μl，7.2mmol，2.0当量)，再将该溶液回流24h。将反应混合物冷却，蒸发至干燥，溶解于水(30ml)中，再用乙醚(3 x 20ml)萃取。合并萃取物，干燥，再蒸发至干燥。将残余物通过胶柱色谱法纯化，洗脱使用3-8％MeOH/DCM。合并需要的级分，蒸发，得到5-[2-[3-(环丙基甲氧基)苯基]乙基]-1H-吡唑-3-胺(568mg，61％)为棕色油状物。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 0.24(m，2H)，0.49(m，2H)，1.13(m，1H)，2.64(m，2H)，2.73(m，2H)，3.71(d，J＝7.0Hz，2H)，4.25(bs，2H)，5.13(bs，1H)，6.67(m，3H)，7.09(t，J＝8.1Hz，1H)，11.00(bs，1H).MS：m/z＝258(MH+)。
3-[3-(环丙基甲氧基)苯基]丙酸甲酯是如下制备的：-
3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯(1g，5.5mmol，1.0当量)溶解于干燥丙酮(20ml)，再加入无水碳酸钾(1.54g，11.1mmol，2.0当量)、碘化钾(185mg1.1mmol，0.2当量)和(溴甲基)环丙烷(1.08ml，11.1mmol，2.0当量)。将该混合物在55℃和氮气下搅拌2天。将反应混合物冷却至室温，蒸发至干燥，再将残余物溶解于水(25ml)中，再用乙醚(3 x 10ml)萃取。合并萃取物，干燥(MgSO4)，再蒸发至干燥。将残余物溶解于少量的DCM中，再通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用DCM。合并纯化的级分，蒸发，得到3-[3-(环丙基甲氧基)苯基]丙酸甲酯(856mg，66％)为无色油状物。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 0.24(m，2H)，0.49(m，2H)，1.13(m，1H)，2.55(t，J＝7.7Hz，2H)，2.74(t，J＝7.6Hz，2H)，3.52(s，3H)，3.72(d，J＝7.0Hz，2H)，6.66(m，1H)，6.68(m，1H)，6.71(m，1H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H).MS：m/z＝235(MH+)。
3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯是如下制备的：-
将3-(3-羟基苯基)丙酸(3g，18.0mmol，1当量)溶解于干燥DMF(50ml)中，加入碳酸氢钾(2.17g，21.7mmol，1.2当量)，再将该混合物在室温和氮气下搅拌10min。加入碘甲烷(1.24ml，19.9mmol，1.1当量)，再将该混合物在40℃下加热过夜。蒸发溶剂，并将残余物溶解于乙醚中，用水洗涤，接着用氯化铵溶液洗涤，干燥，蒸发，得到3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯(3.205g，98％)为棕色油状物。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 2.59(t，J＝7.9Hz，2H)，2.77(t，J＝7.7Hz，2H)，3.59(s，3H)，6.60(m，3H)，7.06(m，1H)，9.24(s，1H).MS：m/z＝179(M-H+)
实施例124
N′-[5-[2-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
在室温下将4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(724mg，0.32mmol，1当量)加至5-(2-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺(80mg，0.32mmol，1当量)在乙醇(5ml)中的搅拌的溶液中。将所得溶液在80℃搅拌45h。冷却反应混合物，形成沉淀物。将该混合物过滤，将该固体用乙醇洗涤，得到N′-[5-[2-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺(59.3mg)为白色固体。将滤液浓缩沉淀另外的产物(32.0mg)，再通过过滤收集。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 2.24(s，3H)，2.90(m，4H)，3.87(s，6H)，4.75(d，J＝5.7Hz，2H)，6.29(s，2H)，6.32(s，1H)，6.43(s，1H)，7.95(s，1H)，8.86(s，1H)，11.26(s，1H)，12.47(s，1H)，12.70(s，1H).MS：m/z＝437(MH+)
用作起始物质的5-(2-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺是如下制备的：-
在氮气下历经1分钟，将乙腈(0.209mL，4.00mmol，2当量)滴加至冷却至-78℃的二异丙基酰胺锂(2.220mL，4.00mmol，2当量)在THF(15mL)中的搅拌的溶液中。将所得溶液搅拌10min。加入3-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)丙酸甲酯(450mg，2.00mmol，1当量)在THF(15mL)中的溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌30min，然后使之温热至室温。加入乙醇(20mL)和肼盐酸盐(301mg，4.40mmol，2.2当量)，再将该溶液回流18h。将反应混合物蒸发至干燥，溶解于Et2O(20mL)中，再用水(3 x 10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用2-8％MeOH/DCM的梯度。将纯净的级分蒸发至干燥，得到5-(2-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺(385mg，1.55mmol，78％)为无色油状物，其静置结晶。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 2.74(m，4H)，3.82(s，6H)，4.41(bs，2H)，5.18(bs，1H)，6.24(s，2H)，11.06(bs，1H)MS：m/z＝249(MH+)
3-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)丙酸甲酯制备如下：-
将在乙醇(50mL)中的(E)-3-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)丙烯酸甲酯(400mg，1.79mmol)和Pd/C10％(50mg)在氢气氛和室温下搅拌18h。将该反应混合物过滤以除去催化剂，再在减压下蒸发滤液，得到3-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)丙酸甲酯(400mg，99％)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 2.69(t，J＝7.7Hz，2H)，2.83(t，J＝7.5Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.87(s，6H)，6.30(s，2H)加乙醇.MS：m/z＝226(MH+)
(E)-3-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)丙烯酸甲酯是如下制备的：-
在氮气下将2，6-二甲氧基吡啶-4-甲醛(580mg，3.5mmol，1当量)溶解于DCM(12ml)，再分批加入(三苯基正亚膦基)乙酸甲酯(1.745g，5.2mmol，1.5当量)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发至干燥。将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用3-10％EtOAc/异己烷。合并需要的级分，蒸发，得到(E)-3-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)丙烯酸甲酯(464mg，60％)为淡黄色固体。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 3.68(s，3H)，3.80(s，6H)，6.65(s，2H)，6.76(d，J＝16.2Hz，1H)，7.47(d，J＝16.2Hz，1H).MS：m/z＝224(MH+)
2，6-二甲氧基吡啶-4-甲醛是如下制备的：-
在氮气下将(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)甲醇(620mg，3.7mmol，1当量)在干燥DCM(30ml)中搅拌。缓缓加入在DCM(30ml)中的戴斯-马丁氧化剂(1.87g，4.4mmol，1.2当量)，再将该混合物搅拌30min。将该溶液用NaOH(水溶液)洗涤，接着用水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到2，6-二甲氧基吡啶-4-甲醛(587mg，96％)为紫色固体。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 3.98(s，6H)，6.86(s，2H)，10.03(s，1H).MS：m/z＝168(MH+)。
(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)甲醇是如下制备的：-
在氮气下将粗制的2，6-二甲氧基吡啶-4-甲酸(～65mol％，经NMR测定)(1.5g，8.2mmol，1当量)溶解于干燥THF(100ml)中，再滴加BH3.THF加成物(1M，在THF中；36.8ml，36.8mmol，4.5当量)。将反应在室温下搅拌2.5h。蒸发溶剂，然后加入甲醇(30ml)。将该溶液在室温下搅拌30min，然后蒸发至干燥。将所得的油通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用0-1％MeOH/DCM。合并需要的级分，蒸发，得到(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)甲醇(536mg，39％)为无色固体。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 3.81(s，6H)，4.42(d，J＝5.9Hz，2H)，5.29(t，J＝5.9Hz，1H)，6.29(s，2H).MS：m/z＝170(MH+)。
2，6-二甲氧基吡啶-4-甲酸是如下制备的：-
在氮气下将2，6-二氯吡啶-4-甲酸(3g，15.6mmol，1当量))溶解于干燥DMF(40ml)中，再加入甲醇钠(2.96g，54.7mmol，3.5当量)。将该混合物在回流下加热7.5h，然后冷却。加入另外的1.4g甲醇钠，再将反应混合物回流过夜。加入另外的1.7g甲醇钠，再将反应混合物回流另外4.5h。冷却反应混合物，加至等体积的冰水中，酸化。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，得到粗制2，6-二甲氧基吡啶-4-甲酸(2.7g，98％，但仅为65mol％)为黄色固体。
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
实施例125
N′-[5-[2-(3-氨基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
将N-[3-[2-(5-氨基-2H-吡唑-3-基)乙基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.3mmol，1当量)溶解于乙醇中，再加入4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(75mg，0.3mmol，1当量)。将该混合物在80℃下搅拌40h。蒸发反应混合物，再将残余物通过碱性制备型HPLC纯化，洗脱使用含有1％氨的乙腈/水。加入10ml在二氧杂环己烷中的HCl(4M)，再将该溶液在室温下搅拌1h，蒸发溶剂，再将残余物溶解于二氯甲烷(20ml)中，用饱和NaHCO3溶液(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，在真空中干燥，得到N′-[5-[2-(3-氨基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺(81.6mg，63％)为黄色固体。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 2.22(s，3H)，2.81(m，4H)，4.59(d，J＝6.2Hz，2H)，4.99(bs，1H)，6.17(s，1H)，6.31(bs，1H)，6.47(m，3H)，6.97(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28(bs，1H)，7.88(d，J＝5.7Hz，1H)，9.44(bs，1H)，11.97(bs，1H).MS：m/z＝391(MH+)
用作起始物质的N-[3-[2-(5-氨基-2H-吡唑-3-基)乙基]苯基]氨基甲酸叔丁酯是如下制备的：-
将LDA(3.58ml，7.2mmol，4.0当量)加至THF(20ml)中，再将该混合物冷却至，再将该混合物冷却至-78℃。缓缓加入乙腈(374μl，7.2mmol，4.0当量)，再将溶液搅拌10min。迅速加入3-[3-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]苯基]丙酸甲酯(500mg，1.8mmol，1.0当量)。将反应搅拌30min，然后使之温热至室温。在0℃下将该混合物用1N HCl(30ml)猝灭，迅速用乙醚(3 x 20ml)萃取，用MgSO4干燥，蒸发。将残余物溶解于乙醇中，加入一水合肼(174μl，3.6mmol，2.0当量)。将溶液回流24h。冷却反应混合物，蒸发至干燥，溶解于水中，再用乙醚萃取。合并萃取物，干燥(MgSO4)，蒸发，在真空中干燥，得到N-[3-[2-(5-氨基-2H-吡唑-3-基)乙基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，92％)为黄色固体。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 1.53(s，10H)，2.74(m，2H)，2.83(m，2H)，4.37(bs，1H)，5.26(bs，1H)，6.88(d，J＝7.7Hz，1H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44(s，1H)，9.28(s，1H)，11.15(bs，1H).MS：m/z＝303(MH+)。
3-[3-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]苯基]丙酸甲酯是如下制备的：-
将3-[3-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]苯基]丙酸(3g，11.3mmol，1.0当量)溶解于干燥DMF(50ml)中，加入碳酸氢钾(2.17g，13.6mmol，1.2当量)。将该混合物在室温和氮气下搅拌10min。加入碘甲烷(0.78ml，12.44mmol，1.1当量)，再将该混合物在40℃下加热过夜。蒸发溶剂，再将残余物溶解于乙醚(30ml)，用水(20ml)洗涤，用饱和氯化铵溶液(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到3-[3-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]苯基]丙酸甲酯(3.08g，97％)为淡黄色固体。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 1.53(s，9H)，2.64(t，J＝7.6Hz，3H)，2.85(t，J＝7.6Hz，2H)，3.64(s，3H)，6.87(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(s，1H)，9.29(s，1H).MS：m/z＝224(MH+减去叔丁基基团)。
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
实施例126
5-[[[4-[[5-[2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酰胺
向2-氯-N-[5-[2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(60mg，0.16mmol，1当量)中加入5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(44mg，0.25mmol，1.5当量)，接着加入2-甲氧基乙醇(3ml)和N-乙基-N-丙烷-2-基-丙烷-2-胺(87μL，0.49mmol，3当量)。将反应在微波中在190℃下加热60min。减压蒸发溶剂，再将粗产物通过制备型HPLC纯化，使用逐渐减小极性的水(其含有1％氢氧化铵)和MeCN的混合物作为洗脱液，得到标题化合物为白色固体(56mg，76％)。
1H NMR(DMSO400.13MHz)δ 2.87(4H，m)，3.75(3H，s)，4.60(2H，d)，6.31(1H，s)，6.52(1H，s)，6.78(1H，s)，6.83(1H，s)，6.89(1H，s)，7.34(1H，s)，7.73(1H，s)，7.83(1H，s)，8.00(1H，s)，9.36(1H，s)，11.91(1H，s).MS m/z 469(MH+)。
用作起始物质的2-氯-N-{5-[2-(3-氯-5-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}嘧啶-4-胺是如下制备的：-
将5-[2-(3-氯-5-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(193mg，0.765mmol)与N-乙基-N-丙烷-2-基-丙烷-2-胺(267μl，1.53mmol)和2，4-二氯嘧啶(114mg，0.765mmol)在乙醇(5ml)中在氮气下搅拌。将该溶液在50℃下加热4天。将该溶液在真空下浓缩，加水至该残余物中。然后将该混合物蒸发至干燥。再将该残余物用与DCM(1滴甲醇)研磨，过滤，得到产物2-氯-N-{5-[2-(3-氯-5-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}嘧啶-4-胺为白色固体(27mg，11％)。蒸发滤液，通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用1-3％MeOH/DCM，得到另一批的产物为白色固体(125mg，51％产率)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 2.90(s，4H)，3.76(s，3H)，6.11(bs，1H)，6.78-6.81(m，1H)，6.84-6.87(m，1H)，6.89-6.92(m，1H)，7.21(bs，1H)，8.16(d，1H)，10.28(s，1H)，12.20(s，1H)；m/z(ES+)[M+H]+＝364。
用作起始物质的5-[2-(3-氯-5-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺是如下制备的：-
3-(3-氯-5-甲氧基苯基)丙酸甲酯(880mg，3.85mmol)和乙腈(242μl，4.62mmol)在1，4-二氧杂环己烷(16ml)中在氮气下搅拌。加入氢化钠(111mg，60％矿物油分散液，2.78mmol)，再将该混合物在室温下搅拌10min，然后在氮气下回流18h。使该混合物冷却至室温，然后加入乙醇(2ml)，接着加入肼单盐酸盐(528mg，7.70mmol)，再将该混合物回流22h。将该混合物在真空下浓缩，再将残余物在乙酸乙酯(10ml)和2M HCl(水溶液)(15ml)之间分配。然后将有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，再通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用0-3.5％MeOH/DCM，得到5-[2-(3-氯-5-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺为淡棕色树胶状物(414mg，43％)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 2.65-2.86(m，4H)，3.75(s，3H)，4.42(bs，2H)，5.19(s，1H)，6.75-6.78(m，1H)，6.82-6.85(m，1H)，6.86(s，1H)，11.03(bs，1H)；m/z(ES+)[M+H]+＝252。
用作起始物质的3-(3-氯-5-甲氧基苯基)丙酸甲酯是如下制备的：-
将氧化铂(IV)(36mg，0.155mmol)加至3-(3-氯-5-甲氧基-苯基)丙-2-烯酸甲酯(880mg，3.88mmol)在乙酸乙酯(45ml)中的溶液中，再将该混合物在室温下、在氢气瓶下搅拌20h。通过过滤除去催化剂，用乙酸乙酯洗涤，再蒸发滤液，得到3-(3-氯-5-甲氧基苯基)丙酸甲酯为无色油状物(0.89g，定量产率)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 2.61(t，2H)，2.89(t，2H)，3.68(s，3H)，3.77(s，3H)，6.62-6.64(m，1H)，6.73-6.75(m，1H)，6.77-6.79(m，1H)；m/z(ES+)[M+Na]+＝251。
用作起始物质的3-(3-氯-5-甲氧基-苯基)丙-2-烯酸甲酯是如下制备的：-
在氮气下将(三苯基正亚膦基)乙酸甲酯(2.95g，8.79mmol)分批加至3-氯-5-甲氧基苯甲醛(1g，5.86mmol)在DCM(25ml)中的搅拌的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18h。然后将该溶液蒸发至干燥。将该残余物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用2-3％乙酸乙酯/己烷。合并产物级分，蒸发，得到3-(3-氯-5-甲氧基-苯基)丙-2-烯酸甲酯为白色固体(1.13g，85％产率)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 3.81(s，3H)，3.82(s，3H)，6.41(d，1H)，6.91(d，2H)，7.10(t，1H)，7.57(d，1H)。
用作起始物质的5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐是如实施例123制备的。
实施例127
N-[[3-(二甲基氨基甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基]-N′-[5-[2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺
5-(2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺(113mg，0.52mmol，1当量)、4-氯-N-[[3-(氯甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基]嘧啶-2-胺(134mg，0.52mmol，1当量)和4M HCl/二氧杂环己烷(0.065ml，0.26mmol，0.5当量)溶解于2-丙醇(3ml)，再密封到微波管中。在微波反应器中将反应加热至120℃达30min，并冷却至室温。加入N-甲基甲烷胺(1.782ml，10.35mmol，20当量，33％乙醇溶液)，再将反应回流30min。将所得混合物蒸发至干燥，再将残余物通过制备型HPLC纯化，使用逐渐减小极性的水(其含有1％氢氧化铵)和MeCN的混合物为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到N-[[3-(二甲基氨基甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基]-N′-[5-[2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺(9mg，3.95％)为橙色树胶状物。
1H NMR(700.034MHz，DMSO)δ 2.10-2.12(6H，m)，2.82-2.93(4H，m)，3.40(2H，s)，3.80(3H，s)，4.55(2H，d)，6.13-6.18(2H，m)，7.21-7.23(2H，m)，7.83(1H，d)，8.03(1H，d)，8.10-8.12(1H，m)，9.41(1H，s)，11.97(1H，s).MS.m/z 450(MH+)。
用作起始物质的5-[2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺是如下制备的：-
将3-(5-甲氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯(840mg，4.30mmol)和乙腈(270μl，5.16mmol)在1，4-二氧杂环己烷(18ml)中在氮气下搅拌。加入氢化钠(206mg，60％矿物油分散液，5.16mmol)，再将该混合物在室温下搅拌10min，然后在氮气下回流18h。将反应混合物冷却至室温。加入乙醇(3ml)，接着加入肼单盐酸盐(590，8.61mmol)。将该混合物回流另外22h，然后使其在室温下放置3天。将该混合物蒸发至干燥，再将残余物在水(20ml)和乙酸乙酯(15ml)之间分配。层分离，水相用乙酸乙酯(2 x 15ml)萃取。将饱和NaHCO3水溶液和NaCl加至该水相中，然后将其用乙酸乙酯(3 x 10ml)再次萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干燥。将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用0-10％MeOH/DCM，得到5-[2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺为黄色树胶状油(444mg，47％产率)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 2.71-2.79(m，2H)，2.82-2.90(m，2H)，3.81(s，3H)，4.44(bs，2H)，5.19(s，1H)，7.20-7.23(m，1H)，8.03(d，1H)，8.11(d，1H)，11.08(bs，1H)；m/z(ES+)[M+H]+＝219。
用作起始物质的3-(5-甲氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯是如下制备的：-
将10％Pd/C(65mg)加至3-(5-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯酸甲酯(850mg，4.40mmol)在乙醇(65ml)中的溶液中，再将该混合物在室温下在氢气瓶下搅拌18h。加入另一份催化剂，再将该混合物在氢气下搅拌另外24h。将该混合物过滤，通过用乙醇洗涤，再在真空下蒸发滤液，得到3-(5-甲氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯为无色油状物(849mg，99％)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 2.64(t，2H)，2.95(t，2H)，3.68(s，3H)，3.85(s，3H)，7.03-7.06(m，1H)，8.09(d，1H)，8.17(d，1H)；m/z(ES+)[M+H]+＝196。
用作起始物质的3-(5-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯酸甲酯是如下制备的：-
将5-溴-3-甲氧基吡啶(1g，5.32mmol)与三(2-甲基苯基)磷烷(162mg，0.53mmol)、N，N-二乙基乙胺(2.97ml，21.27mmol)和乙酸钯(II)(120mg，0.53mmol)在乙腈(100ml)中搅拌，再用氮气吹扫该混合物。加入丙-2-烯酸甲酯(1.44ml，15.96mmol)，再将该混合物回流18h。蒸发溶剂，再将该残余物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用0-1％MeOH/DCM，得到3-(5-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯酸甲酯为淡黄色固体(1.02g，99％产率)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 3.69(s，3H)，3.81(s，3H)，6.80(d，1H)，7.63(d，1H)，7.71-7.74(m，1H)，8.25(d，1H)，8.40(d，1H)；m/z(ES+)[M+H]+＝194。
用作起始物质的4-氯-N-[[3-(氯甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基]嘧啶-2-胺是如下制备的：-
向2-[[3-(羟基甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基氨基]嘧啶-4-醇(1.24g，5.58mmol，1当量)和N-乙基-N-丙烷-2-基-丙烷-2-胺(2.2mL，12.83mmol，2.3当量)在甲苯(24mL)中的搅拌的溶液中加入磷酰氧(1.15mL，12.28mmol，2.2当量)。将反应在80℃下加热2h，使之冷却至室温，然后倾入到饱和碳酸氢钠溶液中。将该产物用乙酸乙酯(x2)萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到橙色树胶状物。将该粗产物溶解于DCM，再通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用20-50％乙酸乙酯/异己烷，得到产物为白色固体(751mg，52％)。
1H NMR(CDCl3400.13MHz)δ 4.55(2H，s)，4.75(2H，d)，5.64(1H，s)，6.29(1H，s)，6.67(1H，d)，8.18(1H，d).MS m/z 259(MH+)。
用作起始物质的2-[[3-(羟基甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基氨基]嘧啶-4-醇是如下制备的：-
将[5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-基]甲醇(1.35g，10mmol，1.2当量)和2-甲基磺酰基嘧啶-4-醇(1.24g，8.7mmol，1当量)一起在160℃下加热4h。使该混合物冷却至室温，再混悬在甲醇中，过滤。蒸发滤液至干燥，再通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用5-15％甲醇/二氯甲烷，得到产物为乳膏状固体(1.27g，66％)。
1H NMR(DMSO 400.13MHz)δ 4.45(2H，d)，4.60(2H，d)，5.39(1H，t)，5.60(1H，d)，6.28(1H，s)，7.04(1H，s)，7.6(1H，d)，11.04(1H，s)
用作起始物质的2-甲基磺酰基嘧啶-4-醇是如下制备的：-
将2-硫尿嘧啶(84g，0.66mol，1当量)溶解于氢氧化钠水溶液(26g，0.68mol，1.05当量，在80mL水中)。将该溶液用MeOH(160mL)稀释。滴加碘甲烷(47mL，0.75mol，1.15当量)。使温度保持在35-40℃。形成沉淀物，再将该混合物在40℃下加热1h。将该混合物在室温下搅拌过夜，过滤，再将该固体用水、甲醇洗涤，再在45℃下在真空干燥箱中干燥，得到2-甲基磺酰基嘧啶-4-醇(53g，57％)。
1H NMR(DMSO 400.13MHz)δ 2.37(3H，s)，5.97(1H，d)，7.74(1H，d)
用作起始物质的[5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-基]甲醇是如下制备的：-
将N-[[3-(羟基甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(4.45g，19.5mmol，1当量)溶解于二氯甲烷(89mL)中，加入三氟乙酸(7.24mL，97mmol，5当量)。将反应在室温下搅拌5h。将该混合物蒸发至干燥，溶解在甲醇中，再加载到SCX-2柱上。然后将它进一步用甲醇洗涤。将产物用3.5N氨/甲醇洗脱。收集需要的级分，再蒸发至干燥。然后将该残余物用乙醚研磨，得到产物为紫色固体(1.35g，54％)。
1H NMR(DMSO400.13MHz)δ 2.1(2H，s)，3.78(2H，s)，4.45(2H，s)，5.39(1H，s)，6.29(1H，s)。
用作起始物质的N-[[3-(羟基甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯是如下制备的：-
将5-[[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酸乙酯(5g，18.5mmol，1当量)溶解于乙醇(50mL)，并冷却至0℃。分批加入硼氢化钠(1.89g，49.95mmol，5当量)，再将反应在室温下搅拌过夜。将该混合物用碳酸氢钠水溶液猝灭，用乙酸乙酯(x3)萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到产物为无色油状物(4.45g，>100％)。
1H NMR(CDCl3 400.13MHz)δ 1.43(9H，s)，4.4(2H，d)，4.72(2H，s)，5.0(1H，s)，6.22(1H，s).MS m/z 173(MH+-56)。
用作起始物质的5-[[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酸乙酯是如实施例64制备的。
实施例128
3-[2-[5-[[2-[[3-(二甲基氨基甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]乙基]苯酚
将3-[2-[5-[[2-[[3-(羟基甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]乙基]苯酚(97mg，0.24mmol，1当量)混悬于DCM(5mL)，再加入亚硫酰氯(87uL，1.19mmol，5当量)。将反应在室温下搅拌过夜。加入在THF(5mL)中的2M N-甲基甲烷胺溶液，将该混合物在75℃下加热3h。将该混合物蒸发至干燥，再通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用5-10％甲醇(含有10％7N氨/甲醇)/二氯甲烷的梯度，得到粗产物。将该粗产物通过制备型HPLC纯化，使用逐渐减小极性的水(其含有1％氢氧化铵)和MeCN的混合物为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到3-[2-[5-[[2-[[3-(二甲基氨基甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]乙基]苯酚为白色固体(26mg，25％)。
1H NMR(DMSO 400.13MHz)δ 2.16(6H，s)，2.84(4H，s)，3.45(2H，s)，4.61(2H，d)，6.21(1H，s)，6.31(1H，s)，6.63(1H，m)，6.70(2H，m)，7.11(1H，t)，7.25(1H，s)，7.38(1H，d)，9.40(1H，s)，11.96(1H，s).MS m/z 435(MH+)。
用作起始物质的3-[2-[5-[[2-[[3-(羟基甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]乙基]苯酚是如下制备的：-
在氮气下将[5-[[[4-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-基]甲醇(120mg，0.28mmol，1当量)溶解于DCM(6mL)，并冷却至0℃。滴加三溴化硼(1.42mL，1.42mmol，5当量，1M的DCM溶液)溶液，使反应温热至室温，再搅拌过夜。将反应用甲醇(10mL)猝灭，搅拌1h，然后蒸发至干燥。将该粗产物溶解于甲醇，再加载到SCX-2柱上。将其用甲醇洗涤，然后将产物用3.5N氨/甲醇洗脱。蒸发之后，获得产物为黄色泡沫状物(97mg，85％)。
MS m/z 408(MH+)
用作起始物质的[5-[[[4-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-基]甲醇是如下制备的：-
向2-氯-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(250mg，0.76mmol，1当量)中加入[5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-基]甲醇(146mg，1.14mmol，1.5当量)，接着加入2-甲氧基乙醇(4ml)和N-乙基-N-丙烷-2-基-丙烷-2-胺(265μL，1.52mmol，2当量)。将反应在微波中在200℃下加热60min，使之冷却，在减压下蒸发。将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用5-10％甲醇/二氯甲烷。合并洁净的级分，蒸发，得到产物为黄色泡沫状物(287mg，90％)。
用作起始物质的[5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-基]甲醇是如实施例127制备的。
用作起始物质的2-氯-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺是如实施例27制备的。
实施例132
3-甲氧基-N-甲基-5-[2-[5-[[2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]乙基]苯甲酰胺
将3-[2-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙基]-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(138mg，0.5mmol，1.0当量)、4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(113mg，0.5mmol，1.0当量)和乙醇(2.5ml)的混合物在80℃下、在氮气氛下搅拌并加热过夜。使所得混悬液冷却至室温，过滤，得到粗产物为白色固体。将此物质通过反相制备型HPLC(碱性)纯化，使用了20-40％乙腈/水的梯度，其含有1％氢氧化铵溶液。取洁净的级分，蒸发，得到标题化合物为白色固体(107mg，46％产率)。
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6，CD3CO2D)δ 2.18(3H，s)，2.80-2.81(3H，m)，2.88-2.93(2H，m)，2.94-2.99(2H，m)，3.79(3H，s)，4.58(2H，s)，6.08-6.10(2H，m)，6.29(1H，d)，6.92(1H，t)，7.21(1H，t)，7.31(1H，t)，7.86(1H，d)
MS：m/z 463(MH+)
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
用作起始物质的3-[2-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙基]-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺是如下制备的：-
在-78℃下将二异丙基酰胺锂溶液(1.8M，在四氢呋喃/庚烷/乙基苯，11.11mL，20.0mmol，4.0当量)加至无水四氢呋喃(35ml)中，再将该混合物在此温度下、在氮气氛下搅拌。滴加乙腈(1.05ml，20.0mmol，4.0当量)，再使该溶液在-78℃下保持10min。迅速加入3-[3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]丙酸甲酯(1.26g，5.0mmol，1.0当量)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，再将该混合物在-78℃下搅拌10min，然后历经20min使之温热至5℃。然后加入肼盐酸盐(1.38g，20.0mmol，4.0当量)和乙醇(35ml)，再将该混合物在78℃下加热18h。将该混合物蒸发，溶解于甲醇(50ml)中，再加载到SCX-2阳离子交换柱上。将柱用甲醇(8 x 50ml)洗脱，然后用含有氨(2M，无水)的甲醇洗脱。取洁净的级分，蒸发，得到标题化合物为澄清油状物(990mg，72％产率)。
MS：m/z 275(MH+)
用作起始物质的3-[3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]丙酸甲酯是如下制备的：-
向3-[3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]丙-2-烯酸甲酯(5.7g，23.0mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(120mL)中的混合物中加入5％钯披碳催化剂(750mg)，再在室温下将该反应混合物在氢气氛中搅拌18h。该混合物吸收620mL的氢气。然后将该混悬液用氮气清洗，过滤，蒸发。得到3-[3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]丙酸甲酯为油状物，5.7g。
MS：m/z 252(MH+)
用作起始物质的3-[3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]丙-2-烯酸甲酯是如下制备的：
将溶解于无水四氢呋喃(240mL)中的3-甲酰基-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(4.91g，25.4mmol，1.0当量)和(三正亚膦基)乙酸甲酯(12.74g，38.10mmol，1.5当量)的混合物在室温下、在氮气氛下搅拌18h。蒸发溶剂之后，将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用0-20％乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度。取洁净的级分，蒸发，得到3-[3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]丙-2-烯酸甲酯为白色固体，5.7g。
MS：m/z 250(MH+)
用作起始物质的3-甲酰基-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺是如下制备的：
在氮气下，将3-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(6.22g，32.0mmol，1.0当量)和甲胺溶液(2.0M，在四氢呋喃中，86.4mL，172.8mmol，5.4当量)在无水四氢呋喃(120mL)中的搅拌的溶液冷却至-50℃。历经10min缓缓加入三甲基铝溶液(2.0M，在甲苯中，43.2mL，86.40mmol，2.7当量)，再使该混合物缓缓温热至室温，然后使之放置96h。将该混合物在冰/甲醇浴中冷却，再滴加酒石酸钾钠溶液(20％，在水中，40mL)。加入水(300mL)和乙酸乙酯(400mL)，再将该混合物转移到分液漏斗中。加入盐酸(2M水溶液，300mL)，得到澄清溶液。层分离，水溶液用更多的乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用0.5M的HCl水溶液、水、碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，，brine，然后用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到产物为白色固体，4.9g(79％产率)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ 3.03-3.04(3H，m)，3.90(3H，s)，6.39(1H，s)，7.49-7.50(1H，m)，7.62-7.63(1H，m)，7.79(1H，t)，9.99(1H，s)
MS：m/z 194(MH+)
用作起始物质的3-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的制备由Zhao，He；Thurkauf，Andrew in Synthetic Communications(2001)，31(12)，1921-1926描述。
实施例133
N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(3-嘧啶-2-基氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐
将5-{2-[3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑-3-胺(40mg，0.142mmol)与4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(32mg，0.142mmol)在乙醇(1.5ml)中在80℃下加热18h。使该混合物冷却至室温，再通过过滤收集沉淀的产物，再用少量乙醇洗涤，然后在真空下干燥，得到标题化合物为淡黄色固体(29mg，40％产率)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 2.17(s，3H)，2.86-2.98(m，4H)，4.70(d，2H)，6.28(bs，2H)，6.38(bs，1H)，7.00-7.05(m，1H)，7.05-7.08(m，1H)，7.13(d，1H)，7.26(t，1H)，7.35(t，1H)，7.89(bd，1H)，8.64(d，2H)，8.78(bs，1H)，11.22(bs，1H)，12.42(bs，1H)，12.56(bs，1H)MS：m/z 470(MH+)
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
用作起始物质的5-{2-[3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑-3-胺是如下制备的：-
在-78℃和氮气下，将干燥的乙腈(138μl，2.63mmol)滴加至LDA(1.46ml，1.8M的THF溶液，2.63mmol)在THF(4ml)中的搅拌的溶液中，再将该混合物在-78℃下搅拌10min。迅速加入3-(3-嘧啶-2-基氧基苯基)丙酸甲酯(340mg，1.32mmol)在THF(6ml)中的溶液，再在-78℃下连续搅拌20min，然后使反应混合物温热至室温。将该混合物倾入到NH4Cl水溶液(40ml)中，水相用醚(3 x 20ml)萃取。将合并的萃取物用MgSO4干燥，过滤，蒸发。将残余物溶解于乙醇(8ml)，加入一水合肼(128μl，2.63mmol)，再将该混合物回流18h。使该混合物冷却，再蒸发至干燥。将该残余物在DCM(15ml)和水(20ml)之间分配，层分离，用另一份DCM(15ml)萃取水溶液。将合并的DCM萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用0-5％MeOH/DCM，得到产物5-[2-(3-嘧啶-2-基氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺，为无色树胶状物(40mg，11％产率)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 2.69-2.92(m，4H)，4.31(bs，2H)，5.22(bs，1H)，6.98-7.03(m，1H)，7.05-7.07(m，1H)，7.12(d，1H)，7.27(t，1H)，7.34(t，1H)，8.65(d，2H)，11.09(bs，1H)，MS：m/z 282(MH+)
用作起始物质的3-(3-嘧啶-2-基氧基苯基)丙酸甲酯是如下制备的：-
将10％Pd/C(100mg)加至3-(3-嘧啶-2-基氧基苯基)丙-2-烯酸甲酯(0.96g，3.75mmol)在乙醇(100ml)中的溶液中，再将该混合物在室温下在氢气瓶下搅拌18h。将该溶液过滤，再在真空下蒸发滤液至干燥。将残余物通过胶柱色谱法纯化，洗脱使用15-45％乙酸乙酯/己烷，得到产物3-[3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]丙酸甲酯为白色固体(540mg，56％产率)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3) 2.66(t，2H)，2.89(t，2H)，3.59(s，3H)，7.00-7.05(m，1H)，7.05-7.08(m，1H)，7.10-7.14(m，1H)，7.27(t，1H)，7.35(t，1H)，8.65(d，2H)；MS：m/z 259(MH+)
用作起始物质的3-(3-嘧啶-2-基氧基苯基)丙-2-烯酸甲酯是如下制备的：-
在氮气下将(三苯基正亚膦基)乙酸甲酯(2.25g，6.74mmol)分批加至3-(嘧啶-2-基氧基)苯甲醛(900mg，4.50mmol)在DCM(20ml)中的搅拌的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18h。将该溶液在真空下浓缩，吸附在硅胶中，再通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用15-30％乙酸乙酯/己烷，得到产物3-(3-嘧啶-2-基氧基苯基)丙-2-烯酸甲酯为白色固体(0.97g，84％产率)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)
Figure A200780029896D0225170530QIETU
 3.80(s，3H)，6.43(d，1H)，7.06(t，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.39-7.46(m，2H)，7.69(d，1H)，8.57(d，2H)；MS：m/z 257(MH+)
用作起始物质的3-(嘧啶-2-基氧基)苯甲醛是如下制备的：-
将(3-嘧啶-2-基氧基苯基)甲醇(1g，4.95mmol)混悬于DCM(40ml)，并在在氮气下搅拌。缓缓加入在DCM(40ml)中的戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane，2.52g，5.93mmol)，再将该混合物在室温下搅拌另外30min。将该混合物用1N NaOH(水溶液)(2 x 35ml)、水/盐水(30ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到产物3-(嘧啶-2-基氧基)苯甲醛为白色固体(1.17g，定量产率)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)
Figure A200780029896D0226170554QIETU
 7.37(t，1H)，7.61-7.67(m，1H)，7.74(t，1H)，7.77-7.80(m，1H)，7.88(d，1H)，8.73(d，2H)，10.08(s，1H)；MS：m/z 201(MH+)
实施例134
6-[2-[5-[[2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-2H-吡唑-3-基]乙基]-1H-吡啶-2-酮二盐酸盐
在80℃下将N′-[5-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐(85mg，0.226mmol)在乙醇(15ml)和浓HCl水溶液(1.5ml)中搅拌2天。使该混合物冷却，再倾入到冰水中，然后历经1h使之温热至室温。通过过滤收集沉淀的产物，用水洗涤，再在真空下干燥，得到标题化合物为乳膏状固体(70mg，67％)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 2.19(3H，s)，2.71-2.83(2H，m)，2.86-2.95(2H，m)，4.70(2H，d)，5.98(1H，d)，6.16(1H，d)，6.22-6.45(3H，bm)，7.29-7.37(1H，m)，7.87(1H，bs)，8.74(1H，bs)，11.22(1H，bs)，11.60(1H，bs)，12.46(1H，bs)；MS：m/z 393(MH+)
用作起始物质的N′-[5-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐是如下制备的：-
将5-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(80mg，0.367mmol)与4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(83mg，0.367mmol)在乙醇(2ml)中在微波反应器中在120℃下加热1h。通过过滤收集沉淀的固体，用乙醇洗涤，再在真空下干燥，得到N′-[5-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐为灰白色固体(106mg，65％)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 2.19(s，3H)，2.92-3.06(m，4H)，3.84(s，3H)，4.70(d，2H)，6.19-6.46(bm，3H)，6.63(d，1H)，6.82(d，1H)，7.60(t，1H)，7.89(bs，1H)，8.78(bs，1H)，11.20(bs，1H)，12.44(bs，1H)，12.56(bs，1H)；MS：m/z 407(MH+)
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
用作起始物质的5-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺是如下制备的：-
在-78℃下(在氮气下)，将干燥乙腈(268μl，5.122mmol)滴加至LDA(1.46ml，1.8M的THF溶液，5.122mmol)在THF(20ml)中的搅拌的溶液中，再将该混合物在-78℃下搅拌10min。迅速加入3-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(500mg，2.561mmol)，再将该反应混合物在-78℃下搅拌20min，然后使之温热至室温。加入乙醇(20ml)，接着加入肼单盐酸盐(439mg，6.403mmol)，再使溶液回流18h。在真空下蒸发溶剂，将该残余物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用0-4％MeOH/DCM。蒸发含有产物的级分，得到5-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺为黄色树胶状物(450mg，80％产率)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 2.77-2.97(m，4H)，3.85(s，3H)，4.30(bs，2H)，5.18(bs，1H)，6.62(d，1H)，6.83(d，1H)，7.59(t，1H)，11.10(bs，1H)；MS：m/z(MH+)219。
用作起始物质的3-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯是如下制备的：-
将10％Pd/C(140mg)加至3-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯酸甲酯(1.43g，7.40mmol)在乙醇(150ml)中的溶液中，再将该混合物在室温下在氢气瓶下搅拌18h。通过过滤除去催化剂，再用乙醇洗涤。在真空下蒸发滤液，得到产物3-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯为无色油状物(1.45g，定量产率)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 2.73(t，2H)，2.96(t，2H)，3.60(s，3H)，3.82(s，3H)，6.62(d，1H)，6.85(d，1H)，7.60(t，1H)；MS：m/z(MH+)196。
用作起始物质的3-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯酸甲酯是如下制备的：-
将2-溴-6-甲氧基吡啶(2g，10.64mmol)加至二(三-叔丁基膦)钯(O)(327mg，0.64mmol)和碳酸铯(3.82g，11.70mmol)在二氧杂环己烷(20ml)中的混合物中。在氮气下搅拌反应混合物。加入丙烯酸甲酯(1.92ml，21.27mmol)，再将该混合物在90℃下加热18h。使反应混合物冷却至室温，用醚稀释，过滤，充分用醚洗涤。蒸发滤液至干燥，再通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用0-5％乙酸乙酯/己烷)，得到3-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯酸甲酯为白色固体(1.81g，88％产率)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 3.76(s，3H)，3.91(s，3H)，6.88(d，1H)，6.90(d，1H)，7.31(d，1H)，7.62(d，1H)，7.77(t，1H)；MS：m/z 194(MH+)。
实施例136
N-[[3-(二甲基氨基甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基]-N′-[5-[2-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺
将5-[2-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(65mg，0.275mmol)与4-氯-N-[[3-(氯甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基]嘧啶-2-胺(72mg，0.275mmol)在乙醇(2ml)中在80℃下加热18h。使该混合物冷却，再通过过滤收集沉淀的固体，用乙醇洗涤。然后将该固体在乙醇(2ml)中再次搅拌，加入N-甲基甲烷胺(2M溶液，在乙醇中，1ml)。将该混合物在80℃下加热30min。使溶液冷却，再蒸发至干燥，然后用水(8ml)稀释。将水相用乙酸乙酯(3 x 8ml)萃取，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到N-[[3-(二甲基氨基甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基]-N′-[5-[2-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺为灰白色玻璃状固体(40mg，32％产率)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 2.17(s，6H)，2.87-3.04(m，4H)，3.45(s，2H)，3.85(s，3H)，4.61(d，2H)，6.22(s，1H)，6.14-6.40(bs，2H)，6.81(d，1H)，7.29(bs，1H)，7.90(d，1H)，8.10(s，1H)，9.45(bs，1H)，12.01(bs，1H)；m/z(ES+)[M+H]+＝468。
用作起始物质的5-[2-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺是如下制备的：-
将3-氨基-5-羟基吡唑(0.56g，5.65mmol)和三苯基膦(1.78g，6.78mmol)在DCM(16ml)中在氮气下搅拌，再在冰浴中冷却反应混合物。历经10min滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.34ml，6.78mmol)。然后将反应混合物在冰浴中搅拌1h。历经5-10min缓缓加入在THF(15ml)中的(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)甲醇(1.07g，6.78mmol)。搅拌反应混合物，再历经1h使之温热至室温。然后将其搅拌另外18h。将该混合物过滤，通过用DCM(10ml)洗涤。滤液用2M HCl(水溶液)(3 x 8ml)萃取，将合并的萃取物用6N NaOH(水溶液)碱化。将碱化的水相用DCM(3 x 20ml)萃取。过滤合并的萃取物，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用0-3％MeOH/DCM，得到5-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)甲氧基]-1H-吡唑-3-胺为白色固体(354mg，26％产率)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 3.75(s，3H)，4.70(s，1H)，4.91(s，2H)，5.06(s，2H)，6.76(d，1H)，8.04(d，1H)，10.37(s，1H)；m/z(ES+)[M+H]+＝239。
用作起始物质的(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)甲醇是如下制备的：-
在氮气下将硼烷-四氢呋喃络合物(1M的THF溶液，52.6ml，52.6mmol)缓缓加至5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-甲酸(2g，11.7mmol)在THF(100ml)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌2.5h。蒸发溶剂，再将残余物在甲醇(40ml)中搅拌18h。蒸发溶剂，将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用0-1％MeOH/DCM。合并纯化的产物级分，蒸发，得到(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇为白色固体(1.42g，77％)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 3.90(s，3H)，4.76(s，2H)，6.84-6.87(m，1H)，7.92(d，1H)；m/z(ES+)[M+H]+＝158。
用作起始物质的4-氯-N-[[3-(氯甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基]嘧啶-2-胺是如下制备的：-
将2-[[3-(羟基甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基氨基]嘧啶-4-醇(1.24g，5.58mmol，1当量)和N-乙基-N-丙烷-2-基-丙烷-2-胺(2.2mL，12.83mmol，2.3当量)在甲苯(24mL)中搅拌，滴加磷酰氧(1.15mL，12.28mmol，2.2当量)。将反应在80℃下加热2h，然后使之冷却，再倾入到饱和碳酸氢钠溶液中。将产物用乙酸乙酯(x2)萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到橙色树胶状物。将该粗产物溶解于DCM，再通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用20-50％乙酸乙酯/异己烷，得到产物为白色固体(751mg，52％)。
1H NMR(CDCl3400.13MHz)δ 4.55(2H，s)，4.75(2H，d)，5.64(1H，s)，6.29(1H，s)，6.67(1H，d)，8.18(1H，d).MS m/z 259(MH+)。
2-[[3-(羟基甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基氨基]嘧啶-4-醇是如下制备的：-
将[5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-基]甲醇(1.35g，10mmol，1.2当量)和2-甲基磺酰基嘧啶-4-醇(1.24g，8.7mmol，1当量)一起在160℃下加热4h。使该混合物冷却，然后混悬于甲醇中，过滤。蒸发滤液至干燥，再通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用5-15％甲醇/二氯甲烷，得到产物为乳膏状固体(1.27g，66％)。
1H NMR(DMSO400.13MHz)δ 4.45(2H，d)，4.60(2H，d)，5.39(1H，t)，5.60(1H，d)，6.28(1H，s)，7.04(1H，s)，7.6(1H，d)，11.04(1H，s)
2-甲基硫烷基嘧啶-4-醇是如下制备的：-
将2-硫尿嘧啶(84g，0.66mol，1当量)溶解于氢氧化钠水溶液(26g，0.68mol，1.05当量，在80mL水中)中。将该溶液用MeOH(160mL)稀释。滴加碘甲烷(47mL，0.75mol，1.15当量)并用冰浴冷却以保持温度在35-40℃之间。形成沉淀物，再将该混合物在40℃下加热1h。将该混合物在室温下搅拌过夜，过滤，将该固体用水、甲醇洗涤，干燥(真空箱，45℃)，得到2-甲基硫烷基嘧啶-4-醇(53g，57％)。
1H NMR(DMSO400.13MHz)δ 2.37(3H，s)，5.97(1H，d)，7.74(1H，d)
[5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-基]甲醇是如下制备的：-
将N-[[3-(羟基甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(4.45g，19.5mmol，1当量)溶解于二氯甲烷(89mL)中，加入三氟乙酸(7.24mL，97mmol，5当量)。将反应在室温下搅拌5h。将该混合物蒸发至干燥，溶解于甲醇中，再加载到SCX-2柱上。用甲醇洗涤之后，将产物用3.5N氨/甲醇洗脱。用乙醚研磨之后，获得产物为紫色固体(1.35g，54％)。
1H NMR(DMSO400.13MHz)δ 2.1(2H，s)，3.78(2H，s)，4.45(2H，s)，5.39(1H，s)，6.29(1H，s)。
N-[[3-(羟基甲基)-1，2-噁唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯是如下制备的：-
将5-[[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酸乙酯(5g，18.5mmol，1当量)溶解于乙醇(50mL)，并冷却至0℃。分批加入硼氢化钠(1.89g，49.95mmol，5当量)，再将反应在室温下搅拌过夜。将该混合物用碳酸氢钠水溶液猝灭，用乙酸乙酯(x3)萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到产物为无色油状物(4.45g，>100％)。
1H NMR(CDCl3 400.13MHz)δ 1.43(9H，s)，4.4(2H，d)，4.72(2H，s)，5.0(1H，s)，6.22(1H，s).MS m/z 173(MH+-56)。
5-[[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酸乙酯是如实施例61所示制备的。
实施例138
N′-[5-[2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
将5-[2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(102mg，0.467mmol)和4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(106mg，0.467mmol)与HCl(37μl，4M的二氧杂环己烷溶液，0.148mmol)在乙醇(1ml)中在微波反应器中在120℃下加热30min。使溶液在5℃下放置24h，再通过过滤收集沉淀的固体。将该固体与滤液合并，蒸发至干燥，再通过制备型HPLC纯化，使用逐渐减小极性的水(含有0.1％NH3)和MeCN的混合物为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到N′-[5-[2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺为棕色玻璃状固体(15mg，8％产率)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 2.22(3H，s)，2.87-3.02(4H，m)，3.85(3H，s)，4.58(2H，d)，6.01-6.44(2H，bs)，6.15(1H，s)，7.19-7.28(1H，bd)，7.29(1H，s)，7.88(1H，d)，8.09(1H，d)，8.17(1H，d)，9.40(1H，bs)，11.96(1H，bs)；m/z(ES+)[M+H]+＝407。
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
用作起始物质的5-[2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺是如实施例127所述制备的。
实施例139
N-[3-甲氧基-5-[2-[5-[[2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-2H-吡唑-3-基]乙基]苯基]乙酰胺
在氮气氛下，将N-{3-[2-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)乙基]-5-甲氧基苯基}乙酰胺(138mg，0.5mmol，1.0当量)、4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(113mg，0.5mmol，1.0当量)和乙醇(2.5ml)的混合物在85℃下搅拌并加热4h。使所得混悬液冷却至室温，然后过滤，得到N-[3-甲氧基-5-[2-[5-[[2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]乙基]苯基]乙酰胺为白色固体(142mg，61％产率)。
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6，CO3CO2D)δ 2.03(3H，s)，2.20(3H，s)，2.85-2.90(4H，m)，3.72(3H，s)，4.66(2H，s)，6.17(2H，s)，6.45(1H，d)，6.50(1H，t)，7.04(1H，s)，7.08(1H，s)，7.86(1H，d)
MS：m/z 463(MH+)
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
用作起始物质的N-{3-[2-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)乙基]-5-甲氧基苯基}乙酰胺是如下制备的：-
在-78℃下，将二异丙基酰胺锂溶液(1.8M，在四氢呋喃/庚烷/乙基苯中，17.8mL，32.0mmol，4.0当量)加至无水四氢呋喃(52ml)中，在此温度下、在氮气氛下搅拌该混合物。滴加乙腈(1.7ml，32.0mmol，4.0当量)，并使该溶液保持在-78℃下达5min。迅速加入3-(3-乙酰氨基-5-甲氧基苯基)丙酸甲酯(2.02g，8.0mmol，1.0当量)在四氢呋喃(20mL)中的溶液，使该混合物在-78℃下搅拌5min，然后使之历经30min温热至5℃。然后加入肼盐酸盐(2.20g，32.0mmol，4.0当量)和乙醇(56ml)，再将该混合物在68℃下加热4h。将该混合物蒸发，加入水(100mL)，再将该混合物用盐酸(2.0M，50ml)酸化，然后用乙酸乙酯(2 x 100ml)萃取。将水层用浓氢氧化钠溶液碱化，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发，得到泡沫状物。将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用3-10％含氨甲醇(2.0M)在二氯甲烷中的梯度。取洁净的级分，蒸发，得到所需化合物为澄清的树胶状物，417mg(19％)。
MS：m/z 275(MH+)
用作起始物质的3-(3-乙酰氨基-5-甲氧基苯基)丙酸甲酯是如下制备的：
将3-(3-氨基-5-甲氧基苯基)丙酸甲酯(2.0g，9.55mmol，1.0当量)和乙酸酐(2.71mL，28.65mmol，3.0当量)的混合物在120℃下加热20min。加入水(20ml)，再将该混合物加热另外20min。冷却之后，将该混合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，蒸发，得到需要的化合物为油状物(2.4g，100％产率)。
MS：m/z 252(MH+)
用作起始物质的3-(，3-氨基-5-甲氧基苯基)丙酸甲酯是如下制备的：
将3-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲氧基苯基}丙酸甲酯(3.05g，9.85mmol，1.0当量)和三氟乙酸(15.2mL，197mmol，20.0当量)的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发三氟乙酸，再将残余物在乙酸乙酯(150ml)和碳酸氢钠水溶液(100ml)之间分配。合并乙酸乙酯萃取物，再用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发，得到需要的化合物为澄清油状物(2.0g，97％产率)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ 2.57-2.61(2H，m)，2.80-2.84(2H，m)，3.29(2H，s)，3.67(3H，s)，3.74(3H，s)，6.09(1H，t)，6.14(1H，q)，6.17(1H，t)
MS：m/z 210(MH+)
用作起始物质的3-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲氧基苯基}丙酸甲酯是如下制备的：-
将溶解于乙酸乙酯(100mL)中的3-[3-甲氧基-5-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]苯基]丙-2-烯酸甲酯(3.26g，10.6mmol，1.0当量)与5％钯披碳催化剂(750mg)的混合物在室温和氢气氛下搅拌2h。该混合物吸收320mL的氢气。然后用氮气吹扫该混悬液，过滤，蒸发。这样得到3-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲氧基苯基}丙酸甲酯为油状物(3.16g，96％产率)。
MS：m/z 310(MH+)
用作起始物质的3-[3-甲氧基-5-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]苯基]丙-2-烯酸甲酯是如下制备的：
将(3-甲酰基-5-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(4.78g，19.0mmol，1.0当量)和(三正亚膦基)乙酸甲酯(6.99g，20.9mmol，1.1当量)溶解于无水四氢呋喃(200mL)中的混合物在室温和氮气氛下搅拌48h。蒸发溶剂之后，将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用二氯甲烷。取洁净的级分，蒸发，得到3-[3-甲氧基-5-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]苯基]丙-2-烯酸甲酯为白色固体(3.35g，57％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ 1.52(9H，s)，3.80(3H，s)，3.81(3H，s)，6.40(1H，d)，6.51(1H，s)，6.73(1H，t)，7.08(2H，s)，7.59(1H，d)
MS：m/z 308(MH+)
用作起始物质的(3-甲酰基-5-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯是如下制备的：-
将[3-(羟基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基甲酸叔丁酯(5.32g，21.0mmol，1.0当量)和二氧化锰(IV)(活化的，5um，7.3g，84mmol，4.0当量)在乙酸乙酯(230mL)中的混悬液在室温和氮气下搅拌18h。然后将反应混合物回流2h。将该混合物过滤，蒸发，得到(3-甲酰基-5-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯为白色固体(5.0g，95％产率)。
MS：m/z 252(MH+)
用作起始物质的[3-(羟基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基甲酸叔丁酯是如下制备的：-
在室温下将硼氢化钠(4.77g，126.0mmol，6.0当量)加至3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲氧基苯甲酸甲酯(5.91g；21.0mmol，1.0当量)在甲醇(51mL)和四氢呋喃(50mL)中的搅拌的溶液中。将该混合物搅拌30min，然后使之放置72h。加入另外量的硼氢化钠(4.77g，126mmol，6.0当量)。将该混合物搅拌18h。将所得溶液通过添加盐酸(0.5M水溶液)中和，然后用乙酸乙酯(400mL)萃取。乙酸乙酯萃取物用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发，得到粗制的[3-(羟基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基甲酸叔丁酯为澄清树胶状物(6.0g，113％).此物质未经进一步纯化即被使用。
MS：m/z 254(MH+)
用作起始物质的3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲氧基苯甲酸甲酯是如下制备的：-
3-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(6.31g，30.0mmol，1.0当量)溶解于温热的叔-丁醇(50mL)中。加入N，N-二乙基乙胺(4.19mL，30.0mmol，1.0当量)，接着加入二苯基磷酰基叠氮化物(6.47mL，30.0mmol，1.0当量)，再将该混合物回流3.5小时。蒸发溶剂，再将残余物在乙酸乙酯(400mL)和水(200mL)之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用1-5％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度。取洁净的级分，蒸发，得到3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲氧基苯甲酸甲酯为白色固体(6.60g，78％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ 1.52(9H，s)，3.83(3H，s)，3.90(3H，s)，6.60(1H，s)，7.24-7.25(1H，m)，7.37(1H，s)，7.49-7.50(1H，m)
用作起始物质的3-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸的制备由Zhao，He；Thurkauf，Andrew in Synthetic Communications(2001)，31(12)，1921-1926描述。
实施例140
5-[[[4-[[5-[2-(3-丙烷-2-基氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酰胺
将2-氯-N-[5-[2-(3-丙烷-2-基氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(60mg，0.17mmol，1.0当量))溶解于2-甲氧基乙醇(4ml)中，再加入5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺(60mg，0.34mmol，2.0当量)和N-乙基-N-丙烷-2-基-丙烷-2-胺(117μl，0.59mmol，3.5当量)。在微波反应器中将该混合物加热至180℃达总计90min。减压蒸发溶剂，再将粗产物通过反相制备型HPLC(碱性)纯化，使用29-49％乙腈/水梯度，其含有1％氢氧化铵溶液。取洁净的级分，蒸发，得到褐色固体(39mg，50％产率)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 1.16(d，J＝6.1Hz，6H)，2.78(m，4H)，4.48(m，1H)，4.54(d，J＝5.6Hz，2H)，6.24(s，1H)，6.45(s，1H)，6.69(m，3H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.66(s，1H)，7.77(d，J＝5.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，9.33(s，1H)，11.86(s，1H).MS：m/z＝463(MH+)
用作起始物质的2-氯-N-[5-[2-(3-丙烷-2-基氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺是如下制备的：-
将2，4-二氯嘧啶(177mg，1.18mmol，1.0当量)溶解于乙醇(5ml)中，再加入N-乙基-N-丙烷-2-基-丙烷-2-胺(0.25ml，1.42mmol，1.2当量)和5-[2-(3-丙烷-2-基氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(290mg，1.30mmol，1.1当量)。将该混合物在50℃下搅拌3天。将反应混合物缓缓加至水(10ml)中，声处理，通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，在真空中干燥，得到2-氯-N-[5-[2-(3-丙烷-2-基氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(122mg，29％)为白色固体。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 1.17(d，J＝6.0Hz，6H)，2.81(s，4H)，4.49(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，6.02(s，1H)，6.69(m，4H)，7.10(t，J＝8.1Hz，1H)，8.09(d，J＝5.8Hz，1H)，10.22(s，1H).MS：m/z＝358(MH+)
5-[2-(3-丙烷-2-基氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺是如下制备的：-
在氮气下将3-(3-丙烷-2-基氧基苯基)丙酸甲酯(680mg，3.06mmol，1.0当量)溶解于1，4-二氧杂环己烷(20ml)中，再加入氢化钠60％混悬液(147mg，3.67mmol，1.2当量)和干燥乙腈(0.19ml，3.67mmol，1.2当量)。将该溶液在室温下搅拌10min，然后加热至100℃达18h。然后将该混合物冷却至室温，再加入乙醇(2ml)和肼盐酸盐(420mg，6.12mmol，2.0当量)。将该混合物加热至100℃达18h。蒸发溶剂，再将残余物在1M HCl和乙酸乙酯之间分配。水层用浓氨溶液碱化，再用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水洗涤，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。将残余物通过胶柱色谱法纯化，洗脱使用0.5-7％甲醇/DCM梯度。蒸发纯净的级分，得到5-[2-(3-丙烷-2-基氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(296mg，39％)为棕色油状物。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 1.18(d，J＝5.7Hz，6H)，2.63(m，2H)，2.73(m，2H)，4.33(bs，1H)，4.50(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，5.12(s，1H)，6.66(m，3H)，7.08(t，J＝8.1Hz，1H)，11.03(bs，1H).MS：m/z＝246(MH+)
3-(3-丙烷-2-基氧基苯基)丙酸甲酯是如下制备的：-
将3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯(1.0g，5.55mmol，1.0当量)溶解于干燥丙酮(20ml)中，再加入无水碳酸钾(921mg，6.66mmol，1.2当量)和2-碘丙烷(0.67ml，6.66mmol，1.2当量)。将该混合物在55℃和氮气下回流24h。然后加入另外当量的碳酸钾(844mg，5.55mmol，1.0当量)和2-碘丙烷(0.4ml，5.55mmol，1.0当量)，在55℃下搅拌持续24h。然后蒸发溶剂，再将残余物溶解于水(25ml)中。将该溶液用乙醚(3 x 10ml)萃取，合并萃取物，干燥，蒸发。将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用0-10％MeOH/DCM。合并含有产物的级分，蒸发，干燥，得到3-(3-丙烷-2-基氧基苯基)丙酸甲酯(686mg，56％)为淡黄色油状物。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 1.18(d，J＝5.9Hz，6H)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H)，2.74(t，J＝7.6Hz，2H)，3.52(s，3H)，4.51(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，6.67(m，3H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)。
3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯是如下制备的：-
将3-(3-羟基苯基)丙酸(3.0g，18.1mmol，1.0当量)溶解于干燥DMF(50ml)中，加入碳酸氢钾(2.17g，21.7mmol，1.2当量)，再将该混合物在室温和氮气下搅拌10min。然后加入碘甲烷(1.24ml，19.9mmol，1.1当量)，再将该混合物在40℃下加热过夜。蒸发溶剂，再将残余物溶解于乙醚(50ml)中，用水(20ml)洗涤，然后用氯化铵溶液(20ml)洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯(3.21g，98％)为棕色油状物。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 2.59(t，J＝7.9Hz，2H)，2.77(t，J＝7.7Hz，2H)，3.59(s，3H)，6.60(m，3H)，7.06(m，1H)，9.24(s，1H).MS：m/z＝179M-(H+)[ES-]
5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺是如实施例123制备的。
实施例141
N-甲基-3-[2-[5-[[2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]乙基]苯甲酰胺
将在乙醇(3ml)中的3-[2-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙基]-N-甲基-苯甲酰胺(98mg，0.6mmol)和4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(90mg，0.4mmol)在180℃下、在微波反应器中加热30min。冷却反应混合物，浓缩。将该粗产物通过反相制备型HPLC(碱性)纯化，使用15-40％乙腈/水的梯度，其含有1％氨。取洁净的级分，蒸发，得到标题化合物为白色固体(59mg，34％)。
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6)δ 2.19(3H，s)，2.78-2.82(3H，m)，2.89-2.92(2H，m)，2.94-3.01(2H，m)，4.59(2H，d)，6.11(2H，s)，6.27(1H，s)，7.35(2H，q)，7.64(1H，s)，7.65(1H，d)，7.73(1H，s)，7.87(1H，d)，7.94(1H，s)，8.80(1H，s)，11.69(1H，s)
MS m/z：433(MH+)
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
用作起始物质的3-[2-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙基]-N-甲基-苯甲酰胺是如下制备的：-
向3-[2-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙基]苯甲酸(1.620g，7.0mmol)和2MN-甲基甲烷胺在THF(5.25mL，10.5mmol)和干燥DMF(50mL)中的搅拌的溶液中加入干燥N-乙基-N-丙烷-2-基-丙烷-2-胺(4.63mL，4当量，28.0mmol)。然后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(2.93g，7.7mmol)，再让该混合物搅拌18h。将反应混合物蒸发至干燥，溶解于乙酸乙酯中，然后在水(30ml)和乙酸乙酯(30ml)之间分配。水层用乙酸乙酯(3 x 30ml)洗涤。合并有机层，连续用盐水(1 x 30ml)、0.5N枸橼酸(1 x 30ml)和NaHCO3溶液(1 x 30ml)洗涤，再蒸发至干燥，得到粗制3-[2-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙基]-N-甲基-苯甲酰胺为橙色树胶状物(1.3594g)。将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用0-10％MeOH/DCM的梯度。将纯净的级分蒸发至干燥，得到纯净的3-[2-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙基]-N-甲基-苯甲酰胺(0.330g，28％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.74-2.79(2H，m)，2.76-2.78(3H，m)，2.89(2H，d)，3.20-3.45(2H，s)，5.21(1H，s)，7.35-7.36(2H，m)，7.63-7.66(1H，m)，7.72(1H，s)，8.36-8.37(1H，m)
MS：m/z 245.41(MH+)
用作起始物质的3-[2-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙基]苯甲酸是如下制备的：-
将3-[2-(5-氨基-2H-吡唑-3-基)乙基]苄腈(4.000g，19.0mmol)在氢氧化钠水溶液(10M，40ml)中的混悬液在95-100℃下加热5h。在冰/水浴中使反应混合物冷却至5-10℃，再通过滴加浓HCl(约50ml)酸化至pH3。将所得乳膏状固体通过过滤除去，用水洗涤，然后在真空干燥箱中干燥过周末，余留纯净的3-[2-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙基]苯甲酸(4.4208g，101％产率)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.79(2H，d)，2.95(2H，d)，5.29(1H，s)，7.41(1H，t)，7.48(1H，d)，7.77(1H，s)，7.79(1H，s)，7.82(1H，d)
MS：m/z 232.39(MH+)
3-[2-(5-氨基-2H-吡唑-3-基)乙基]苄腈，用作起始物质的，是如下制备的：-
在氮气下，将氢化钠(60％，3.0g，75.6mmol)加至3-(3-氰基苯基)丙酸甲酯(11.9g，63.0mmol)在干燥1，4-二氧杂环己烷(350ml)和干燥乙腈(3.95ml，75.6mmol)中的搅拌的溶液中，得到混浊的灰色混合物。将它在室温下搅拌10min，然后在氮气下回流过夜，得到暗橙色溶液。冷却反应混合物，加入乙醇(25ml)，接着加入肼单盐酸盐(8.635g，126mmol)。使反应混合物回流过夜。冷却反应混合物，过滤，再蒸发至干燥，得到粗制3-[2-(5-氨基-2H-吡唑-3-基)乙基]苄腈(16g)。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用8％MeOH/DCM等度洗脱。将纯净的级分蒸发至干燥，得到3-[2-(5-氨基-2H-吡唑-3-基)乙基]苄腈为橙色树胶状物(5.1g，38％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.73-2.76(2H，m)，2.88-2.92(2H，m)，4.07-4.08(1H，m)，4.50(2H，s)，5.17(1H，s)，7.47-7.51(1H，m)，7.55-7.58(1H，m)，7.64-7.66(2H，m)
MS：m/z 213.41(MH+)
用作起始物质的3-(3-氰基苯基)丙酸甲酯是如下制备的：-
向(E)-3-(3-氰基苯基)丙-2-烯酸甲酯(12.36g，66.00mmol)溶解于DMF(250ml)中的溶液中加入钯催化剂(1.24g)，再在氢气下将反应混合物搅拌过夜。将该混合物通过硅藻土过滤，用DMF洗涤，然后蒸发至干燥，得到灰棕色液体。将该固体溶解于DCM(150ml)中，连续用水(3 x 80ml)和盐水(1x80ml)洗涤，然后用MgSO4干燥，再蒸发至干燥，得到3-(3-氰基苯基)丙酸甲酯为棕色液体(11.949g，96％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.69(2H，t)，2.90-2.94(2H，m)，3.59(3H，s)，7.50(1H，t)，7.60-7.62(1H，m)，7.66-7.69(1H，m)，7.73(1H，d)
(E)-3-(3-氰基苯基)丙-2-烯酸甲酯，用作起始物质的，是如下制备的：
在室温下，将(三苯基正亚膦基)乙酸甲酯(38.12g，114mmol)加至3-氰基苯甲醛(9.97g，76mmol)在DCM(150ml)中的混合物中，再将反应混合物搅拌6h。北朝鲜反应混合物蒸发至干燥，得到粗制的(E)-3-(3-氰基苯基)丙-2-烯酸甲酯。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用50％乙酸乙酯/异己烷等度洗脱。将纯净的级分蒸发至干燥，得到纯净的(E)-3-(3-氰基苯基)丙-2-烯酸甲酯(12.36g，87％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 3.76(3H，s)，6.84(1H，s)，7.64(1H，t)，7.68(1H，s)，7.87-7.89(1H，m)，8.06-8.09(1H，m)，8.27(1H，t)
实施例142
N，3-二甲基-5-[2-[5-[[2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]乙基]苯甲酰胺
将在乙醇(4ml)中的3-[2-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙基]-N，5-二甲基-苯甲酰胺(142mg，0.6mmol)和4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(135mg，0.25mmol)在180℃下在微波反应器中加热30min。冷却反应混合物，再过滤该混悬液。将该粗产物用冷乙醇(5ml)和乙醚(3 x 10ml)洗涤。风干残余物，得到N，3-二甲基-5-[2-[5-[[2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]乙基]苯甲酰胺为乳膏状固体(133mg，49.6％)。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.19(3H，s)，2.33(3H，s)，2.77(3H，d)，2.90(4H，s)，4.70-4.71(2H，m)，6.28(2H，s)，6.38(1H，s)，7.20(1H，s)，7.49-7.52(2H，m)，7.89(1H，s)，8.33-8.34(1H，m)，8.79(1H，s)，11.23(1H，s)，12.45(1H，s).MS m/z：447(MH+)
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
用作起始物质的3-[2-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙基]-N，5-二甲基-苯甲酰胺是如下制备的：-
在-78℃下将无水乙腈(653μl，12.5mmol)加至含有1.8M二异丙基酰胺锂溶液(在THF中；6.97ml)的无水THF(50ml)中。将该溶液在-78℃下搅拌10min。迅速加入3-[3-甲基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]丙酸甲酯(1.475g，6.25mmol)在无水THF(10ml)中的溶液，将反应混合物在-78℃下搅拌30min。将反应混合物在20℃下搅拌1h。加入两个另外当时的乙腈阳离子(在-78℃下制备的)，再将该混合物搅拌1h。将反应混合物用1N HCl溶液猝灭，用乙醚(3 X 40ml)萃取。将该萃取物干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。将残余物溶解于乙醇(25ml)中，再与一水合肼(1ml)回流18h。冷却反应混合物，再蒸发至干燥。将残余物溶解，再在水和DCM(20ml：40ml)之间分配。将水层用DCM(4 x 25ml)萃取。萃取物用饱和盐水溶液(25ml)洗涤，过滤，蒸发，得到3-[2-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙基]-N，5-二甲基-苯甲酰胺为黄色泡沫状物(0.685g，42％)。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.32(3H，s)，2.69-2.79(2H，m)，2.80(3H，d)，2.83-2.90(2H，m)，5.20(1H，s)，7.19(1H，s)，7.4892H，d)，8.31(1H，s).MS m/z：259(MH+)。
用作起始物质的3-[3-甲基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]丙酸甲酯是如下制备的：-
(E)-3-[3-甲基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]丙-2-烯酸甲酯(3.27g，14mmol)溶解于乙醇(50ml)和DMF(10ml)的混合物中。向其中加入10％Pd/C(300mg)，再将反应混合物在氢气氛下搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，蒸发，得到3-[3-甲基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]丙酸甲酯为油状物2.78g(84.5％)。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.32(3H，s)，2.65(2H，t)，2.77(3H，d)，2.85(2H，d)，3.60(3H，s)，7.19-7.19(1H，m)，7.48(2H，s)，8.31(1H，d).MS m/z：258(M+Na+)。
(E)-3-[3-甲基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]丙-2-烯酸甲酯是如下制备的：
在氮气下将(三苯基-正亚膦基)乙酸甲酯(10..02g，30mmol)加至在0℃下的3-甲酰基-N，5-二甲基-苯甲酰胺(3.55g，20mmol)在干燥DCM(50ml)中的搅拌的溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌18h。蒸发溶剂，再将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用25-50％乙酸乙酯/己烷的梯度。合并纯化的级分，蒸发，得到(E)-3-[3-甲基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]丙-2-烯酸甲酯白色固体(3.25g，70％)。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.38(3H，s)，2.76-2.86(3H，m)，3.70-3.80(3H，m)，6.69(2H，d)，7.61-7.71(3H，m)，7.96(1H，s)，8.38-8.47(1H，m).MS m/z：234(MH+)。
用作起始物质的3-甲酰基-N，5-二甲基-苯甲酰胺是使用类似于实施例139中针对(3-甲酰基-5-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯所述的方法制备的，不同之处是使用3-(羟基甲基)-N，5-二甲基-苯甲酰胺(3.59g，20mmol)和二氧化锰(IV)(活化的，5um，6.960mol)，得到3-甲酰基-N，5-二甲基-苯甲酰胺为白色固体(3.54g，100％)。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.46(3H，s)，2.81-2.82(3H，m)，7.86(1H，d)，7.98(1H，t)，8.17(1H，s)，8.60-8.61(1H，m)，10.04(1H，s).MS m/z：178H+)。
3-(羟基甲基)-N，5-二甲基-苯甲酰胺是从以下制备的：-
在-50℃下将三甲基铝溶液(2M，在甲苯中，25ml，12.5mmol)滴加至3-(羟基甲基)-5-甲基-苯甲酸甲酯(3.5g，20mmol)和甲胺(2.0M的THF溶液，50ml，100mmol)在干燥THF(100ml)中的搅拌的溶液中。在-50℃下将反应混合物搅拌15min，然后在20℃下搅拌18h。使反应冷却至-50℃，用饱和酒石酸钾钠溶液猝灭，再搅拌1h。将反应混合物用乙酸乙酯(2 x 50ml)萃取，再用饱和盐水溶液(25ml)洗涤。将萃取物干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用0-5％甲醇/二氯甲烷的梯度。合并纯化的级分，再蒸发至干燥，得到3-(羟基甲基)-N，5-二甲基-苯甲酰胺为油状物(3.7g，～100％)。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.35(3H，s)，2.78(3H，d)，4.52(2H，d)，5.22(1H，t)，7.27-7.28(1H，m)，7.52(1H，s)，7.60(1H，s)，8.34(1H，d).MS m/z：180(MH+)
3-(羟基甲基)-5-甲基-苯甲酸甲酯是如下制备的：
在氮气下，将硼烷-DMS复合物溶液(2M，在THF中，30ml，60mmol)在0℃下滴加至3-甲氧基羰基-5-甲基苯甲酸(9.72g，50mmol)在无水THF(50ml)中的搅拌的溶液中。在20℃下将反应混合物搅拌30min，然后在60℃下加热18h。冷却反应混合物，再用1:2水/冰乙酸的混合物(7.2ml)猝灭。浓缩反应混合物，再在乙酸乙酯(50ml)和碳酸钾溶液(2M，25ml)之间分配。将有机相用盐酸(1M，25ml)、饱和碳酸氢钠和饱和盐水溶液洗涤。将有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到3-(羟基甲基)-5-甲基-苯甲酸甲酯为澄清油状物(8.16g，91％)。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.37(3H，s)，3.86(3H，s)，4.54(2H，d)，5.28(1H，t)，7.40-7.41(1H，m)，7.66(1H，d)，7.75(1H，d)
实施例143
4-甲氧基-N-甲基-6-[2-[5-[[2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]乙基]吡啶-2-甲酰胺
将在乙醇(4ml)中的6-[2-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙基]-4-甲氧基-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺(138mg，0.5mmol)和4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(103mg，0.5mmol)在120℃下在微波反应器中加热1h。冷却反应混合物，过滤，得到粗产物。将粗产物用冷甲醇(10ml)和乙醚(2 x 10ml)洗涤，风干。将该粗产物通过反相制备型HPLC(碱性)纯化，使用20-40％乙腈/水的梯度，其含有1％氨。取洁净的级分，蒸发，得到标题化合物为白色固体(69mg，30％)。
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6)δ 2.19(3H，s)，2.87(3H，d)，3.00-3.05(2H，m)，3.06-3.11(2H，m)，3.89(3H，s)，4.58(2H，d)，6.07(1H，s)，6.12(1H，s)，6.30(1H，s)，6.70(1H，s)，6.97(1H，d)，7.40(1H，d)，7.87(1H，d)，8.27(1H，s)，8.85(1H，s)，11.70(1H，s).MS m/z：464(MH+)
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
用作起始物质的6-[2-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙基]-4-甲氧基-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺是根据实施例142中针对3-[2-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙基]-N，5-二甲基-苯甲酰胺的操作制备的，不同的是从3-[4-甲氧基-6-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-基]丙酸甲酯(581mg，2.3mmol)、乙腈(481ul，9.2mmol)、1.8M LDA/THF(5ml，9.2mmol)和肼盐酸盐(631mg，9.20mmol)开始。将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用0-10％甲醇/二氯甲烷的梯度。合并纯化的级分，蒸发，得到6-[2-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙基]-4-甲氧基-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺为树胶状物(454mg，71％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.84(3H，d)，2.89-2.94(2H，m)，2.99-3.03(2H，m)，3.87(3H，s)，5.17(1H，m)，6.99(1H，d)，7.37(1H，m)，8.42(1H，s)，8.55(1H，d).MS m/z：276(MH+)。
3-[4-甲氧基-6-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-基]丙酸甲酯是根据实施例142中针对3-[3-甲基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]丙酸甲酯的操作制备的，不同的是从(E)-3-[4-甲氧基-6-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-基]丙-2-烯酸甲酯(676mg，2.7mmol)开始，得到3-[4-甲氧基-6-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-基]丙酸甲酯为油状物(595mg，87％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.84(3H，d)，2.88(2H，d)，3.03(2H，t)，3.62(3H，s)，3.88(3H，s)，7.05(1H，d)，7.38(1H，d)，8.51-8.52(1H，m)。
用作起始物质的(E)-3-[4-甲氧基-6-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-基]丙-2-烯酸甲酯是根据实施例142中针对5-(甲基氨甲酰基)苯基]丙-2-烯酸甲酯的操作制备的，不同的是从6-甲酰基-4-甲氧基-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺(1.27g，6.5mmol)和(三苯基-正亚膦基)乙酸甲酯(3.26g，9.75mmol)开始。将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用25-40％乙酸乙酯/己烷的梯度。合并纯化的级分，蒸发，得到(E)-3-[4-甲氧基-6-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-基]丙-2-烯酸甲酯为白色固体(680mg，42％)。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.85-2.89(3H，m)，3.78(3H，s)，3.93(3H，s)，7.34-7.38(1H，m)，7.49-7.53(2H，m)，7.67(1H，s)，8.92(1H，d).MS m/z：251(MH+)。
用作起始物质的6-甲酰基-4-甲氧基-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺是使用类似于实施例139中针对(3-甲酰基-5-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯所用的方法制备的，不同的是从6-(羟基甲基)-4-甲氧基-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺(1.34g，6.80mmol)和二氧化锰(IV)(活化的，5um，2.37g，27.2mmol)开始。将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用2-5％甲醇/二氯甲烷的梯度。合并纯化的级分，蒸发，得到，得到标题化合物为白色固体(1.27g，96％)。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.84-2.88(3H，m)，2.90(1H，s)，4.00(3H，s)，7.57(1H，d)，7.75(1H，d)，8.80(1H，s)，10.00(1H，d).MS m/z：195(MH+)。
用作起始物质的6-(羟基甲基)-4-甲氧基-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺是根据实施例142中针对3-(羟基甲基)-N，5-二甲基-苯甲酰胺的操作制备的，不同的是从6-(羟基甲基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(1.5g，7.6mmol)、三甲基铝(2M，在甲苯中，19ml，9.5mmol)和甲胺(2.0M的THF溶液，19ml，38mmol)开始。将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用0-5％甲醇/二氯甲烷的梯度。合并纯化的级分，蒸发，得到，得到标题化合物为白色固体(1.36g，91％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.82-2.83(3H，m)，3.90(3H，s)，4.59(2H，d)，5.41-548(1H，m)，7.14(1H，d)，7.40(1H，d)，8.67-8.69(1H，m).MS m/z：197(MH+)。
用作起始物质的6-(羟基甲基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯是根据Atsushi Kittaka，Yuichi Sugano，Masami Otsuka and Masaji Ohno，Tetrahedron，Vol 44，No 10，p 2821(1988)-实施例4，Man-设计的博来霉素类中所述的操作制备的。双氧活化分子和DNA裂解分子的合成是基于博来霉素-Fe(II)-02复合物。
表4
Figure A200780029896D02441
Figure A200780029896D02451
Figure A200780029896D02461
Figure A200780029896D02471
Figure A200780029896D02481
Figure A200780029896D02491
实施例66
N′-(5-异丙氧基-2H-吡唑-3-基)-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺(也称为N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺)
向5-溴-N′-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺(也称为5-溴-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺；0.12g，0.29mmol)在乙醇(15ml)中的搅拌的脱气的溶液中加入10％钯披碳(12mg)。将该混合物在室温和氢气氛下搅拌24小时。将该混合物通过硅藻土过滤，将残余物用乙醇洗涤，然后用二氯甲烷/二甲基甲酰胺的混合物洗涤，最后用甲醇制氨溶液洗涤。蒸发滤液，再将残余物溶解于甲醇中，然后使用SCX-3柱纯化，洗脱使用甲醇制氨溶液。将含有产物的级分合并，蒸发，余留表4中的实施例66(0.045g，46％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：1.27(6H，d)，2.20(3H，s)，4.52-4.71(3H，m)，5.21(1H，s)，6.02(1H，d)，6.17(1H，s)，7.71(1H，s)，7.91(1H，d)，9.98(1H，s)，11.81(1H，s)。
MS：m/z 330(MH+)。
用作起始物质的5-溴-N′-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺(也称为5-溴-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺)是如下制备的：
a)在氮气氛下向5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺(2.01g，14.2mmol)在干燥四氢呋喃(60ml)中的溶液中加入三乙胺，再将该混合物冷却至0℃。滴加5-溴-2，4-二氯嘧啶(3.23g，14.2mmol)在干燥四氢呋喃(30ml)中的溶液，再使该混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物蒸发，再将残余物用乙酸乙酯结晶。将该混合物过滤，用水充分研磨该残余物。将所得固体过滤，然后让其干燥过夜，得到5-溴-2-氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(1.645g，35％产率)。
MS：m/z 332(MH+)。
b)将5-溴-2-氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(0.20g，0.6mmol)、N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]甲胺盐酸盐(也称为N-甲基-1-(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐；0.116g，0.78mmol)和二异丙基乙胺(0.419ml，2.4mmol)在2-甲氧基乙醇(3ml)中的混合物在微波中在200℃下加热30分钟。将该混合物浓缩，再残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用50％异己烷/乙酸乙酯混合物。合并含有产物的级分，浓缩，余留5-溴-N′-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺(也称为5-溴-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺)(0.125g，51％产率)。
MS：m/z 408(MH+)。
用作起始物质的5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺可以根据文献(Sato，Tadahisa；Mizukawa，Hiroki；Kawagishi，Toshio.Preparation of3-alkoxy-5-amino-1H-pyrazoles as intermediates for photographic magentacouplers JP01013072)制备。
实施例67
N-[(3-环丙基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-异丙氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(也称为N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺)
向5-溴-N-[(3-环丙基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(也称为5-溴-N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺；0.152g，0.37mmol)在乙醇(15ml)中的搅拌的脱气的溶液中加入10％钯披碳(15mg)。将该混合物在室温和氢气氛下搅拌24小时。将该混合物通过硅藻土过滤，残余物用乙醇洗涤，然后用甲醇制氨溶液洗涤。蒸发滤液，再将残余物溶解于甲醇中，使用Isolute SCX-3柱纯化，洗脱使用甲醇制氨溶液。将含有产物的级分合并，蒸发，余留残余物。然后将该固体通过制备型hplc再次纯化，使用了乙腈/水的梯度，其含有1％氨溶液。合并含有产物的级分，然后蒸发，余留表4中的实施例67(0.041g，31％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：0.69-0.74(2H，m)，0.94-1.00(2H，m)，1.27(6H，d)，1.90-2.01(1H，m)，4.49-4.71(3H，m)，5.28(1H，s)，5.96-6.10(2H，m)，7.68(1H，s)，7.93(1H，s)，10.00(1H，s)，11.92(1H，s)。
MS：m/z 356(MH+)。
用作起始物质的5-溴-N-[(3-环丙基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(也称为5-溴-N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺)是如下制备的：
a)以实施例66b中所述类似反应，使5-溴-2-氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(0.30g，0.9mmol)与(3-环丙基异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(也称为(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐；0.205g，1.17mmol)反应，得到5-溴-N-[(3-环丙基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(也称为5-溴-N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺；0.176g，45％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：0.77(2H，m)，1.05(2H，m)，1.32(6H，d)，2.01(1H，m)，4.59(2H，s)，4.71(1H，m)，5.69(1H，s)，6.12(1H，s)，8.02(1H，s)，8.17(1H，s)，9.40(1H，bs)，11.82(1H，bs)。
MS：m/z 436(MH+)。
用作起始物质的(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐是如实施例3制备的。
实施例68
N′-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺(也称为6-甲基-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺)
将4-氯-6-甲基-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(也称为4-氯-6-甲基-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺；0.20g，0.84mmol)和5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺(0.178g，1.26mmol)在无水1-甲基吡咯烷酮(2mL)中的混合物与4M氯化氢在二氧杂环己烷中的溶液(0.42mL)在110℃下加热4小时。使该混合物在室温下放置过夜，然后用饱和碳酸氢钠溶液稀释，再用乙酸乙酯(x2)萃取。将该有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发，余留橙色油状物。将该油状物通过色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用2-4％甲醇/二氯甲烷的混合物。合并含有产物的级分，然后蒸发，余留固体用乙醚研磨，得到表4中的实施例68(0.039g，12％产率)。
1H NMR(500MHz，DMSO at 373K)：1.28(d，6H)，2.15(s，3H)，2.19(s，3H)，4.58(d，2H)，4.64(bs，1H)，5.25(bs，1H)，5.41(bs，1H)，6.12(s，1H)，7.2(bs，1H)，9.33(bs，1H)，11.39(bs，1H)。
MS：m/z 344(MH+)。
用作起始物质的4-氯-6-甲基-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(也称为4-氯-6-甲基-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺)是如下制备的：
a)将(3-甲基异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(也称为(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐；2.09g，14.0mmol)溶解于二甘醇二甲醚(8ml)中，再加入二异丙基乙胺(2.43ml)。数分钟之后，以一份加入6-甲基-2-甲基硫烷基-3H-嘧啶-4-酮(2.0g，12.8mmol)，然后将该溶液在160℃下加热3小时。使该橙色溶液冷却至室温，然后溶解于二氯甲烷中，再直接通过色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用2.5-20％甲醇/二氯甲烷的混合物。将含有产物的级分合并，蒸发，余留固体用乙醚研磨，得到6-甲基-2-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基氨基]-3H-嘧啶-4-酮(0.914g，32％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：2.02(s，3H)，2.2(s，3H)，4.56(s，2H)，5.5(s，1H)，6.19(s，1H)，6.94(bs，1H)，10.8(bs，1H)。
b)将6-甲基-2-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基氨基]-3H-嘧啶-4-酮(也称为6-甲基-2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]-3H-嘧啶-4-酮；0.914g，4.15mmol)和二异丙基乙胺(0.938ml，5.4mmol)的混合物在甲苯(5ml)中搅拌，然后滴加磷酰氧(0.465ml，4.98mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后在80℃下加热2小时。使该混合物冷却至室温，然后倾入到饱和碳酸氢钠溶液中。将产物用乙酸乙酯(x2)萃取，再将合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发，余留橙色树胶状物。将该树胶状物用乙醚研磨，得到4-氯-6-甲基-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(也称为4-氯-6-甲基-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺；0.728g，73％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：2.19(s，3H)，2.27(s，3H)，4.55(d，2H)，6.15(s，1H)，6.68(s，1H)，8.09(t，1H)。
MS：m/z 239(MH+)。
5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺是如实施例66所述合成的。
实施例69
N-[(3-环丙基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-异丙氧基-2H-吡唑-3-基)-6-甲基-嘧啶-2，4-二胺(也称为N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-6-甲基-N′-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺)
将2-氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-嘧啶-4-胺(0.214g，0.80mmol)、(3-环丙基异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(也称为(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐；0.168g，0.96mmol)和二异丙基乙胺(0.18ml，1.04mmol)在1-丁醇(5ml)中的混合物在120℃下加热2天。将该混合物用乙酸乙酯稀释，再用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发，余留橙色树胶状物。将该树胶状物通过色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用0-5％甲醇/二氯甲烷的混合物。将含有产物的级分合并，蒸发，余留固体用乙醚研磨，得到表4中的实施例69(0.118g，40％产率)。
1H NMR(500MHz，DMSO 373K)：0.73(m，2H)，0.95(m，2H)，1.29(d，6H)，1.92(m，1H)，2.15(s，3H)，4.56(d，2H)，4.6(s，1H)，5.33(bs，1H)，5.96(bs，1H)，6.02(s，1H)，7.08(bs，1H)，9.2(bs，1H)，11.39(bs，1H)。
MS：m/z 370(MH+)。
用作起始物质的2-氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-嘧啶-4-胺是如下制备的：
a)将2，4-二氯-6-甲基嘧啶(1.16g，7.08mmol)，5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺(1.0g，7.08mmol)和碳酸钠(0.826g，7.79mmol)在乙醇(50ml)中的混合物在50℃下加热7天。将该混合物蒸发，再将该残余物置于乙酸乙酯中，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，接着用水洗涤，然后用盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发，余留棕色油状物。将该油状物通过色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用25-60％乙酸乙酯/异己烷混合物。合并含有产物的级分，蒸发，余留2-氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-嘧啶-4-胺(0.214g，11％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：1.28(d，6H)，2.29(s，3H)，4.52(bs，1H)，5.6(bs，1H)，6.5-7.5(bs，1H)，10.08(bs，1H)，11.9(bs，1H)。
MS：m/z 268(MH+)。
用作起始物质的(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐是如实施例3制备的。
实施例70
N′-(5-异丙氧基-2H-吡唑-3-基)-6-甲氧基-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺(也称为6-甲氧基-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺)
将6-氯-N′-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺(也称为6-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺；0.140g，0.38mmol)溶解于甲醇(3ml)中，再加入甲醇钠(0.104g，1.92mmol)。将该混合物在Emrys Optimiser微波中在140℃下加热1小时。用饱和氯化铵溶液稀释反应，然后用乙酸乙酯(x2)萃取。将该有机萃取物用水洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发，余留黄色油状物。将该油状物通过色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用0-5％甲醇/二氯甲烷的混合物。将含有产物的级分合并，蒸发，余留固体用乙醚研磨，得到表4中的实施例70(0.045g，32％产率)。
1H NMR(500MHz，DMSO 373K)：1.28(d，6H)，2.19(s，3H)，3.78(s，3H)，4.57(d，2H)，4.6(bs，1H)，5.21(bs，1H)，5.39(bs，1H)，6.12(s，1H)，7.35(bs，1H)，9.23(bs，1H)，11.35(bs，1H)。
MS：m/z 360(MH+)。
用作起始物质的6-氯-N′-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺(也称为6-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺)是如下制备的：
a)将2，4，6-三氯嘧啶(1.3g，7.08mmol)和碳酸钠(0.751g，7.08mmol)在乙醇(20ml)中的溶液冷却至0℃，然后加入5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺(1.0g，7.08mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发。将该残余物置于乙酸乙酯(50ml)中，再用水(50ml)洗涤，然后用盐水(25ml)洗涤。将该有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发，余留黄色油状物。将该油状物通过色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用25-60％乙酸乙酯/异己烷混合物。合并含有产物的级分，浓缩，余留固体，将其用乙醚研磨，得到2，6-二氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(1.06g，52％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO 373K)：1.31(d，6H)，4.5(bs，1H)，5.62(s，1H)，7.19(bs，1H)，10.16(bs，1H)，11.72(bs，1H)。
MS：m/z 288(MH+)。
b)将2，6-二氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(0.350g，1.21mmol)、(3-甲基异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(也称为(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐；0.361g，2.43mmol)和二异丙基乙胺(0.634ml，3.64mmol)的混合物在1-己醇(5ml)中在120℃下加热3小时。将该混合物蒸发，再将残余物溶解于乙酸乙酯(20ml)，然后用水(20ml)洗涤，接着用盐水(20ml)洗涤。将该有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发，余留黄色油状物。将该油状物通过色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用0-5％甲醇/二氯甲烷的混合物。将含有产物的级分合并，蒸发，余留固体，将其用乙醚研磨，得到6-氯-N′-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺(也称为6-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺；0.140g，32％产率)。
1H NMR(500MHz，DMSO 373K)：1.26(d，6H)，2.18(s，3H)，4.55(m，3H)，5.47(bs，1H)，6.1-6.25(m，2H)，7.55(bs，1H)，9.5(bs，1H)，11.45(bs，1H)。
MS：m/z 364(MH+)。
实施例71
N-[(3-环丙基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-异丙氧基-2H-吡唑-3-基)-6-甲氧基-嘧啶-2，4-二胺(也称为N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-6-甲氧基-N′-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺)
以类似于实施例70的方式制备，但不同的是开始使用6-氯-N-[(3-环丙基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(也称为6-氯-N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺；0.14g，0.35mmol)，得到表4中的实施例71(0.067g，49％产率)。
1H NMR(500MHz，DMSO 373K)：0.72(m，2H)，0.95(m，2H)，1.28(d，6H)，1.94(m，1H)，3.77(s，1H)，4.55(d，2H)，4.62(bs，1H)，5.21(bs，1H)，5.39(bs，1H)，6.04(s，1H)，7.33(bs，1H)，9.34(bs，1H)，11.34(bs，1H)。
MS：m/z 386(MH+)。
用作起始物质的6-氯-N-[(3-环丙基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(也称为6-氯-N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺)是如下制备的：
a)以类似于实施例70b所述反应，使2，6-二氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺与(3-环丙基异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(也称为(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐)反应，得到6-氯-N-[(3-环丙基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(也称为6-氯-N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺；0.14g，30％产率)。
1H NMR(500MHz，DMSO 373K)：0.72(m，2H)，0.95(m，2H)，1.29(d，6H)，1.94(m，1H)，4.55(m，3H)，5.4(bs，1H)，6.04-6.2(m，2H)，7.5(bs，1H)，9.6(bs，1H)，11.42(bs，1H)。
MS：m/z 390(MH+)。
用作起始物质的(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐是如实施例3制备的。
实施例72
N′-(5-苄氧基-1H-吡唑-3-基)-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺(也称为N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-苯基甲氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺)
将N-(5-苄氧基-1H-吡唑-3-基)-2-氯-嘧啶-4-胺(0.045g，0.15mmol)、(3-甲基异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(也称为(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐；0.045g，0.3mmol)和二异丙基乙胺(0.078ml，0.45mmol)在2-甲氧基乙醇(2ml)中的混合物在Emrys Optimiser微波中在160℃下加热1小时。将该混合物蒸发，再将该残余物通过制备型HPLC纯化，洗脱使用梯度乙腈/水，其均含有1％甲酸，得到表4中的实施例72为甲酸盐(0.008g，13％产率)。
MS：m/z 378(MH+)。
用作起始物质的(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐是如实施例1所述制备的。
用作起始物质的N-(5-苄氧基-1H-吡唑-3-基)-2-氯-嘧啶-4-胺是如下制备的：
a)将2，4-二氯嘧啶(0.294g，2.0mmol)和5-苄氧基-1H-吡唑-3-胺(0.34g，1.8mmol)以及三乙胺(0.326ml，2.34mmol)在乙醇(25ml)中的溶液在60℃下加热6天。将该混合物蒸发，再将残余物在乙酸乙酯(25ml)和水(20ml)之间分配。层分离，将水层用另外份的乙酸乙酯(2 x 20ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发。将该残余的油状物通过色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用0-3％甲醇/二氯甲烷的混合物。将含有产物的级分合并，蒸发，余留N-(5-苄氧基-1H-吡唑-3-基)-2-氯-嘧啶-4-胺(0.090g，17％产率)。
MS：m/z 302(MH+)。
用作起始物质的5-苄氧基-1H-吡唑-3-胺是如下获得的：
i)将5-氨基-2H-吡唑-3-醇(6.0g，60.6mmol)的溶液在二氯甲烷(75ml)中搅拌。加入三苯基膦(19.06g，72.7mmol)，然后将该混合物冷却至5-10℃。历经20分钟滴加偶氮二甲酸二异丙酯(14.31ml，72.7mmol)，维持内部温度<15℃。然后将该混合物维持在10℃达另外20分钟。滴加苄醇(7.52ml，72.7mmol)，再将该混合物在5-10℃下搅拌1小时，然后使之温热至室温，再在氮气下搅拌60小时。将该混合物过滤，然后将该滤液用1M盐酸(3x)萃取，再将合并的萃取物用二氯甲烷(15ml)洗涤。将水相用碳酸氢钠(6.7g)碱化，然后将该混合物用二氯甲烷(2 x 40ml)萃取。蒸发合并的有机萃取物，余留棕色油状物，将其通过色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用0-3％甲醇/二氯甲烷的混合物。合并含有产物的级分，然后蒸发，余留5-苄氧基-1H-吡唑-3-胺(0.67g，6％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：5.05(s，1H)，5.12(s，2H)，7.25-7.45(m，5H)。
MS：m/z 190(MH+)。
实施例73
N′-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺(也称为N′-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺)
以类似于实施例72的方式通过使2-氯-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(0.052，0.144mmol)与(3-甲基异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(也称为(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐；0.043g，0.29mmol)反应制备。反应完毕之后，将该混合物通过制备型hplc纯化，洗脱使用25-45％乙腈/水的梯度，其含有1％氨。合并含有产物的级分，浓缩，余留表4中的实施例73(0.022g，35％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：2.18(s，3H)，3.73(s，6H)，4.58(d，J＝5.6Hz，2H)，5.07(s，2H)，5.30(s，1H)，6.02(d，J＝5.5Hz，1H)，6.17(s，1H)，6.43(t，J＝2.0Hz，1H)，6.59(d，J＝2.0Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.92(d，J＝5.5Hz，1H)，10.00(s，1H)，11.90(s，1H)。
MS：m/z 438(MH+)。
用作起始物质的(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐是如实施例1所述制备的。
用作起始物质的2-氯-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺是如下制备的：
a)将2，4-二氯嘧啶(0.131g，0.88mmol)和5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-胺(0.20g，0.80mmol)以及三乙胺(0.224ml，1.6mmol)在乙醇(15ml)中的溶液在60℃下加热6天。加入另外份的5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-胺(0.060g，0.24mmol)，再将该混合物在60℃下加热另外18小时。将该混合物蒸发，再将残余物在乙酸乙酯(20ml)和水(15ml)之间分配。层分离，然后将该水相进一步用乙酸乙酯(2x15ml)纯化。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发。将残余的油状物通过色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用0-3％甲醇/二氯甲烷的混合物，得到2-氯-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(0.053g，18％产率)。
MS：m/z 360(MH+)。
用作起始物质的5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-胺是如下制备的：
i)以类似于实施例72i所述反应，使5-氨基-2H-吡唑-3-醇(3.0g，30.3mmol)与3，5-二甲氧基苄醇(6.12g，36.3mmol)反应，得到5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-胺(0.615g，8％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：3.74(s，6H)，5.17(s，2H)，5.26(s，1H)，6.48(s，1H)，6.59(s，2H)。
MS：m/z 250(MH+)。
实施例74
N′-[5-[(3-乙基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
以类似于实施例38的方式制备，但不同的是开始使用5-[(3-乙基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺(153.5mg，0.71mmol，1当量)，并且使用其含有1％氨的35-55％乙腈/水的梯度纯化。获得标题化合物为固体(47.7mg，17％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)： 1.19(t，3H)，2.19(s，3H)，2.62(q，2H)，4.58(d，2H)，5.10(s，2H)，5.29(s，1H)，6.02(s，1H)，6.17(s，1H)，7.13-7.31(m，4H)，7.69(s，1H)，7.91(d，1H)，10.00(s，1H)，11.91(s，1H).MS：m/z 406(MH+)。
用作起始物质的5-[(3-乙基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺是如下制备的：
a)将1M硼烷.THF复合物(60ml，60mmol，3当量)加至含有间乙基苯甲酸(3g，19.98mmol，1当量)的无水四氢呋喃(50ml)溶液中，再在室温下搅拌3天。通过滴加甲醇将将猝灭，直到放气停止。还加入部分水。减压蒸发溶剂，得到白色残余物。将残余物萃取入乙酸乙酯，再用水洗涤，然后用盐水洗涤。用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到(3-乙基苯基)甲醇为黄色油状物.(2.67g，98％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)： 1.18(t，3H)，2.60(q，2H)，4.47(d，2H)，5.09(t，1H)，7.05-7.16(m，3H)，7.23(t，1H)。
b)将在二氯甲烷(20ml)中的3-氨基-5-羟基吡唑(1.62g，16.30mmol，1当量)冷却至0度。然后将三苯基膦加至反应混合物(5.145g，19.60mmol，1.2当量)中。然后历经15min滴加偶氮二甲酸二异丙酯(3.86ml，19.60mmol，1.20)。使反应维持在0度达60min(从溶液中出来浅灰色ppt)，然后滴加在二氯甲烷(20ml)中的(3-乙基苯基)甲醇(2.67g，19.60mmol，1.2当量)。使反应维持在0度达另外60min，然后温热至室温过夜。过滤反应混合物，再将该滤液用2M HCl水溶液分配三次。合并洗涤物，再用乙酸乙酯萃取。分离之后，通过添加氨将酸性层碱化，再用乙酸乙酸重新萃取2次。合并乙酸乙酯萃取物，用盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到5-[(3-乙基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺粗制品为黄色油状物(540mg)，其未经纯化即进一步被使用。
实施例75
N4-[5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-1H-吡唑-3-基]-N2-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺(也称为N′-[5-(1-甲氧基丙烷-2-基氧基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺)
将2-氯-N-[5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(55mg，0.194mmol)和[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]胺.HCl(也称为(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐；58mg，0.388mmol)与在2-甲氧基乙醇(2ml)中的DIPEA(102ul，0.582mmol)在微波反应器中在160℃下加热初始的30min，然后加热另外20min。将溶液蒸发至干燥，再将该残余物通过反相酸性制备型hplc纯化，使用了5-50％MeCN/H2O+0.2％TFA的梯度。用NaHCO3水溶液中和产物级分，在真空下浓缩以除去有机溶剂，再用乙酸乙酯(3 x 15ml)萃取。将合并的萃取物用MgSO4干燥，过滤，蒸发。将该树胶状残余物用醚和己烷的混合物研磨，以结晶产物，蒸发溶剂，再将产物在真空下干燥，得到标题化合物为白色固体(30mg，43％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 1.24(d，3H)，2.19(s，3H)，3.30(s，3H-被水峰隐藏)，3.36-3.54(m，2H)，4.58(d，2H)，4.62-4.76(m，1H)，5.23(bs，1H)，6.04(bs，1H)，6.16(s，1H)，7.67(bs，1H)，7.90(d，1H)，9.97(bs，1H)，11.86(bs，1H)；MS：m/z 360(MH+)。
用作起始物质的(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐是如实施例1所述制备的。
用作起始物质的2-氯-N-[5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺是如下制备的：
a)在氮气下使3-氨基-5-羟基吡唑(1g，10.09mmol)在二氯甲烷(15ml)中搅拌。然后加入三苯基膦(3.18g，12.11mmol)，再将反应混合物在冰浴中冷却。历经～15min滴加偶氮二甲酸二异丙酯(2.38ml，12.11mmol)(温度<15℃)。然后将反应混合物在冰浴中搅拌1h。历经10min滴加1-甲氧基-2-丙醇(1.19ml，12.11mmol)，使反应混合物历经1h温热至室温，再在氮气下搅拌3天。
过滤反应混合物以除去部分未溶解的固体，再通过用二氯甲烷洗涤。将滤液用2M HCl(水溶液)(2 x 10ml)萃取，合并的萃取物用二氯甲烷(10ml)洗涤。水相用固体NaHCO3碱化，再用二氯甲烷(3 x 10ml)重新萃取。然后将碱性水相蒸发至干燥，用乙酸乙酯洗涤，过滤以除去无机物，再通过用二氯甲烷洗涤。将从水相中滤出的固体重新溶解于Na2CO3水溶液中，然后用乙酸乙酯重新萃取；然后将该水溶液的pH调节至pH7-8，再用乙酸乙酯重新萃取。合并乙酸乙酯萃取物和洗涤物，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到产物5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-1H-吡唑-3-胺为橙色/棕色油状物(0.60g，35％)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 1.18(d，3H)，3.26(s，3H)，3.31-3.48(m，2H)，4.52-4.64(m，1H)，4.67(s，1H)，4.86(bs，2H)，10.34(bs，1H)；MS：m/z 172(MH+)。
b)在氮气下将5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-1H-吡唑-3-胺(0.41g，2.39mmol)在乙醇(30ml)中搅拌。加入三乙胺(0.668ml，4.79mmol)，接着加入2，4-二氯嘧啶(357mg，2.39mmol)。将该溶液在65℃下加热3天。使溶液冷却，再在真空下除去溶剂。将残余物在20g硅胶isolute柱上纯化，洗脱使用0-3％甲醇/二氯甲烷，得到产物2-氯-N-[5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺，为淡黄色固体(114mg，17％产率)。
MS：m/z 282(M-H)。
实施例76
N2-[(3-环丙基异噁唑-5-基)甲基]-N4-[5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺(也称为N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-(1-甲氧基丙烷-2-基氧基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺)
将2-氯-N-[5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(55mg，0.194mmol)和1-(3-环丙基异噁唑-5-基)甲胺.HCl(也称为(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐；51mg，0.291mmol)与DIPEA(102ul，0.582mmol)在2-甲氧基乙醇(2ml)中在微波反应器中在160℃下加热达初始的40min，然后加热另外1h。在真空下除去溶剂，将该残余物通过反相碱性制备型hplc纯化，使用20-40％MeCN/H2O+1％NH4OH(水溶液)的梯度。蒸发合并的产物级分，得到树胶状物，然后将其用醚和己烷研磨，以结晶产物。蒸发溶剂，再将该固体在真空下干燥，得到标题化合物为白色固体(27mg，36％)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 0.64-0.77(m，2H)，0.91-1.03(m，2H)，1.24(d，3H)，1.89-2.02(m，1H)，3.30(s，3H-被水峰隐藏)，3.38-3.55(m，2H)，4.56(d，2H)，4.64-4.77(m，1H)，5.22(bs，1H)，6.02(d，1H)，6.06(s，1H)，7.65(bs，1H)，7.91(d，1H)，9.98(bs，1H)，11.87(bs，1H)；MS：m/z 386(MH+)。
用作起始物质的2-氯-N-[5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺是如经由实施例75a)制备的。
3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐是如实施例3所述合成的。
实施例77
5-[[[4-[(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]1，2-噁唑-3-甲酸乙酯
向在微波管中的2-氯-N-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(0.741g，2.92mmol，1.00当量)在2-甲氧基乙醇(15ml)中的溶液中加入5-(氨基甲基)1，2-噁唑-3-甲酸乙酯.TFA盐(1.005g，3.52mmol，1.2当量)，接着加入DIPEA(1.27ml，7.30mmol，2.5当量)。然后在微波中将该混合物加热至200°达45min。在真空下除去溶剂，再将残余物溶解于二氯甲烷中，用水洗涤，接着用盐水洗涤。然后将有机层用MgSO4干燥，再在真空下减除，得到0.939g棕色树胶状物。
将残余物通过柱色谱法纯化，洗脱使用异己烷/乙酸乙酯(50/50)。收集适宜的级分，再在真空下减除，得到标题化合物为黄色固体(311mg，28％产率)。
1H NMR(500.133MHz，d4乙酸)：δ 1.25-1.32(9H，m)，4.35(2H，q)，4.55-4.60(1H，m)，4.70(2H，s)，5.38(1H，s)，6.13(1H，d)，6.59(1H，s)，7.88(1H，d)；MS：m/z 388(MH+)。
用作起始物质的2-氯-N-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺是如下制备的：
将2，4-二氯嘧啶(10.051g，67.0mmol.1当量)和3-异丙氧基-1H-吡唑-5-胺(10.0g，70.0mmol，1.05当量)一起在乙醇(100ml)中混合，再在60℃和氮气氛下搅拌5天。将反应混合物在真空下减除，再将残余物溶解于乙酸乙酯(200ml)中，用水洗涤两次(200ml)，接着用盐水(100ml)洗涤。将乙酸乙酯层用MgSO4干燥，过滤，在真空下减除，余留残余物，得到淡黄色油状物17.1g。通过快速柱色谱法使用硅胶纯化，洗脱使用二氯甲烷95％和甲醇5％至二氯甲烷90％和甲醇10％的混合物，得到油状固体(13.7g)。
将该油状固体溶解于热乙醚(100ml)。放置，结晶出白色固体，将其过滤，用醚(10ml)洗涤，干燥，得到白色结晶固体，其是不纯的。在真空下将滤液减除，然后溶解于50％热甲醇/乙醚的混合物中。再次缓缓结晶出固体，将其滤出，用50％甲醇/乙醚的混合物(100ml)洗涤，再干燥，得到标题化合物为白色固体(5.003g，29％产率)。
1H NMR(500.133MHz，d4乙酸)δ 1.31(6H，d)，4.47-4.54(1H，m)，5.61(1H，s)，6.97(1H，d)，8.10(1H，d)；MS：m/z 254(MH+)。
用作起始物质的5-(氨基甲基)1，2-噁唑-3-甲酸酯可以通过文献所述方法制备(Barlaam，Bernard；Pape，Andrew；Thomas，Andrew.Preparationof pyrimidine derivatives as modulators of insulin-like growth factor-1receptor(IGF-1).WO2003048133)。
实施例78
5-[[[4-[(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酰胺
向5-[[[5-溴-4-[(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酰胺(140mg，0.32mmol)在乙醇(15mL)中的搅拌的脱气的溶液中加入Pd/C催化剂(14mg)。通过气瓶导入氢气，再将该混合物在室温下搅拌30h。然后将反应混合物过滤，用乙醇洗涤，接着用甲醇制氨洗涤。然后在真空下蒸发滤液，置于SCX柱中，用甲醇制氨溶液洗涤该游离碱。然后在真空下蒸发该溶液，得到标题化合物为灰白色固体(110mg，99％)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 1.26(6H，d)，4.67(3H，s)，5.22(1H，s)，6.04(1H，d)，6.56(1H，s)，7.75(1H，s)，7.91(1H，d)，8.04(1H，s)，9.98(1H，s)，11.8(1H，s)；MS：m/z 359.5(MH+)。
用作起始物质的5-[[[5-溴-4-[(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]-1，2-噁唑-3-甲酰胺是如下制备的：-
在微波中在200°下加入5-溴-2-氯-N-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(0-30g，0.90mmol)、5-(氨基甲基)1，2-噁唑-3-甲酰胺TFA盐(0.299g，1.17mmol)、DIPEA(628μL，3.6mmol)和2-甲氧基乙醇(4mL)使之反应30min。将该混合物在真空中蒸发，再通过快速柱色谱法纯化。收集适宜的级分，在真空中蒸发，得到淡黄色固体(0.166g，42％)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 1.32(6H，d)，4.65-4.75(3H，m)，5.70(1H，s)，6.63(1H，bs)，7.81(1H，s)，8.10(2H，bs)，8.18(1H，s)，9.43(1H，bs)，11.80(1H，bs)；MS：m/z 439(MH+)。
用作起始物质的5-溴-2-氯-N-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺是如下制备的：-
向3-异丙氧基-1H-吡唑-5-胺(也称为5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺；2.005g，14.2mmol)在干燥THF(60ml)中的溶液中在氮气下加入三乙胺(2.37mL，17mmol)。将该混合物冷却至0℃，再滴加2，4-二氯-5-溴嘧啶(3.23g，14.2mmol)在干燥THF(30ml)中的溶液。然后使该混合物在室温下搅拌18h。此后，将该混合物在真空中蒸发，得到黄色固体，使其用乙酸乙酯结晶，过滤，再在高真空下干燥，得到淡黄色固体。将该固体用水充分洗涤，过滤。使产物干燥过滤(1.645g，35％)MS：m/z 332(MH+)。
5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺是如实施例68所述合成的。
用作起始物质的5-(氨基甲基)1，2-噁唑-3-甲酰胺是以针对实施例32中的(3-嘧啶-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲烷胺所述的类似方法制备的，不同之处是使用2-氧代乙酰胺作为起始物质。
实施例79
N-甲基-5-[[[4-[(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]1，2-噁唑-3-甲酰胺
向试管中加入5-[[[4-[(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]1，2-噁唑-3-甲酸乙酯(100mg，0.26mmol)，接着加入2M甲胺/甲醇(4.00ml)。在室温下将该混合物振摇3小时。此后，浓缩该混合物，得到黄色树胶状物。将该树胶状物溶解于DMF(4ml)，再通过碱性制备型HPLC纯化，使用15-35％MeCN/H2O+1％NH4OH的梯度。收集适宜的级分，浓缩，得到标题化合物为白色固体(57mg59％产率)。
1H NMR(500.133MHz，DMSO)：δ 1.27(6H，d)，2.78(3H，s)，4.68(3H，m)，5.28(1H，s)，6.08(1H，s)，6.51(1H，s)，7.34(1H，s)，7.88(1H，d)，8.15(1H，s)，9.43(1H，s)，11.41(1H，s)；MS：m/z 373(MH+)
5-[[[4-[(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]1，2-噁唑-3-甲酸酯是如实施例77所述合成的。
实施例80
N，N-二甲基-5-[[[4-[(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]1，2-噁唑-3-甲酰胺
向试管中加入5-[[[4-[(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]1，2-噁唑-3-甲酸乙酯(62mg，0.16mmol)，接着加入在33％绝对乙醇中的二甲胺(4mL)。振摇该混合物，再加热至75℃达3h。此后，在真空下将该混合物减除，得到黄色树胶状物。将该树胶状物溶解于DMF(4ml)，再通过碱性制备型HPLC纯化，使用15-35％MeCN/H2O+1％NH4OH的梯度。收集适宜的级分，再在真空下减除，得到标题化合物为白色固体(13mg21％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)：δ 1.27(6H，d)，2.99(3H，s)，3.05(3H，s)，4.68(3H，d)，5.28(1H，s)，6.05(1H，s)，6.48(1H，s)，7.73(1H，s)，7.91(1H，d)，10.09(1H，s)，11.85(1H，s)
MS：m/z 387(MH+)
5-[[[4-[(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]1，2-噁唑-3-甲酸酯是如实施例77所述合成的。
实施例81
N′-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)-N-[(3-嘧啶-5-基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
向在微波管中的2-氯-N-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(100mg，0.39mmol，1当量)在2-甲氧基乙醇(3ml)中的溶液中加入(3-嘧啶-5-基1，2-噁唑-5-基)甲烷胺.TFA盐(117mg，0.40mmol，1.02当量)。然后在微波(Smith Synthesiser)中将该混合物加热至200℃达30min。在真空下除去溶剂。将残余物溶解于甲醇，再置于5g Isolute SCX-3柱上。将该化合物用甲醇制氨洗出，再在真空下减除，得到棕色树胶状物。将该树胶状物溶解于4ml DMF，再通过碱性制备型HPLC纯化，使用梯度15-30％MeCN/H2O+1％NH4OH。收集适宜的级分，再在真空下减除，得到标题化合物为灰白色固体(50mg，33％产率)。
1H NMR(500.133MHz，DMSO)： 1.27(6H，d)，4.60-4.75(3H，m)，5.40(1H，bs)，6.16(1H，bs)，6.97(1H，s)，7.48(1H，bs)，7.96(1H，s)，9.17(2H，s)，9.24(1H，s)，9.49(1H，bs)，11.45(1H，bs)；MS：m/z 394(MH+)。
用作起始物质的2-氯-N-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺是如实施例77制备的。
(3-嘧啶-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲烷胺.TFA盐是如实施例32所述合成的。
实施例82
N′-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)-N-[(3-嘧啶-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
向在微波管中的2-氯-N-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(0.1g，0.39mmol)在2-甲氧基乙醇(3mL)中的溶液中加入(3-嘧啶-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲烷胺.TFA盐(0.137g，0.47mmol)。然后在微波中将该混合物加热至200℃达30min。此后，在真空下除去溶剂。将残余物溶解于甲醇，再通过色谱法使用SCX-3柱纯化。将该化合物用甲醇制氨洗出，得到棕色焦油状物，接着使其通过快速柱色谱法纯化，洗脱使用DCM/MeOH(95％/5％)。收集需要的级分，再在真空下减除，得到棕色树胶状物。将该树胶状物溶解于4ml DMF，再通过碱性制备型HPLC纯化，使用梯度15-35％MeCN/H2O+1％NH4OH。收集适宜的级分，再在真空下减除，得到标题产物(0.034g，22％)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 1.26(6H，d)，4.57-4.77(3H，m)，5.23(1H，s)，6.06(1H，s)，6.84(1H，s)，7.61(1H，t)，7.79(1H，s)，7.92(1H，d)，8.96(2H，d)，9.94(1H，s)，11.87(1H，s)；MS：m/z 394(MH+)。
用作起始物质的2-氯-N-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺是如实施例77制备的。
用作起始物质的(3-嘧啶-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲烷胺.TFA盐是如实施例81所述制备的。
实施例83
N-[[3-(氧杂环戊烷-3-基)1，2-噁唑-5-基]甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺
向在微波管中的2-氯-N-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(100mg，0.39mmol，1当量)在2-甲氧基乙醇(3ml)中的溶液中加入[3-(氧杂环戊烷-3-基)1，2-噁唑-5-基]甲烷胺(150mg，0.89mmol，2.3当量)。然后在微波(Smith Synthesiser)中将该混合物加热至200℃达45min。在真空下除去溶剂。将残余物溶解于甲醇，再置于5g Isolute SCX-3柱中。然后将该化合物用甲醇制氨洗出，再在真空下减除，得到树胶状物。将该树胶状物溶解于4mL DMF，再通过碱性制备型HPLC纯化，使用梯度20-40％MeCN/H2O+1％NH4OH。收集适宜的级分，再在真空下减除，得到标题化合物为淡橙色固体(42mg，28％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)： 1.27(6H，d)，1.93-2.01(1H，m)，2.22-2.31(1H，m)，3.35-4.01(5H，m)，4.51-4.73(3H，m)，5.19(1H，s)，6.04(1H，s)，6.29(1H，s)，7.70(1H，s)，7.93(1H，s)，9.97(1H，s)，11.87(1H，s)；MS：m/z 386(MH+)。
用作起始物质的2-氯-N-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺是如实施例77制备的。
用作起始物质的[3-(氧杂环戊烷-3-基)1，2-噁唑-5-基]甲烷胺是以针对实施例32中的(3-嘧啶-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲烷胺所述的类似方法制备的，不同之处是使用氧杂环戊烷-3-甲醛作为起始物质。最终产率为86％。
实施例84
N-[[3-(氧杂环戊烷-2-基)1，2-噁唑-5-基]甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺
向在微波管中的2-氯-N-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(100mg，0.39mmol，1当量)在2-甲氧基乙醇(3ml)中的溶液中加入[3-(氧杂环戊烷-2-基)1，2-噁唑-5-基]甲烷胺(150mg，0.89mmol，2.3当量)。然后在微波(Smith Synthesiser)中将该混合物加热至200℃达45min。在真空下除去溶剂。将残余物溶解于甲醇，再置于5g Isolute SCX-3柱中。将该化合物用甲醇制氨洗出，再在真空下减除，得到树胶状物。将该树胶状物溶解于4mL DMF，再通过碱性制备型HPLC纯化，使用梯度20-40％MeCN/H2O+1％NH4OH。收集适宜的级分，再在真空下减除，得到标题化合物为灰白色固体(18mg，12％产率)。
1H NMR(500.133MHz，d4乙酸)：δ 1.27(6H，d)，1.90-1.93(3H，m)，2.15-2.23(1H，m)，3.72-3.78(1H，m)，3.80-3.86(1H，m)，4.52-4.57(1H，m)，4.61(2H，s)，4.84-4.88(1H，m)，5.42(1H，s)，6.14(1H，d)，6.21(1H，s)，7.86(1H，d)；MS：m/z 386(MH+)。
用作起始物质的2-氯-N-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺是如实施例77制备的。
用作起始物质的[3-(氧杂环戊烷-2-基)1，2-噁唑-5-基]甲烷胺是以针对实施例32中的(3-嘧啶-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲烷胺所述的类似方法制备的，不同之处是使用氧杂环戊烷-2-甲醛作为起始物质。
实施例85
N-[[3-(噁烷-4-基)1，2-噁唑-5-基]甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺
向在微波管中的2-氯-N-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(100mg，0.39mmol，1当量)在2-甲氧基乙醇(3ml)中的溶液中加入[3-(噁烷-4-基)1，2-噁唑-5-基]甲烷胺((113mg，0.62mmol，1.6当量)。然后在微波(Smith Synthesiser)中将该混合物加热至200℃达45min。在真空下除去溶剂。将残余物溶解于甲醇，再置于5g Isolute SCX-3柱中。然后将该化合物用甲醇制氨洗出，再在真空下减除，得到树胶状物。将该树胶状物溶解于4ml DMF，再通过碱性制备型HPLC纯化，使用梯度20-40％MeCN/H2O+1％NH4OH。收集适宜的级分，再在真空下减除，得到标题化合物为淡黄色固体(35mg，22％产率)。
1H NMR(500.133MHz，d4乙酸)：δ 1.27(6H，d)，1.62-1.71(2H，m)，1.77-1.83(2H，m)，2.88-2.97(1H，m)，3.39-3.46(2H，m)，3.84-3.89(2H，m)，4.55-4.62(3H，m)，5.39(1H，s)，6.11(1H，d)，6.21(1H，s)，7.88(1H，d)；MS：m/z 400(MH+)。
用作起始物质的2-氯-N-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺是如实施例77制备的。
用作起始物质的[3-(噁烷-4-基)1，2-噁唑-5-基]甲烷胺是以针对实施例32中的(3-嘧啶-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲烷胺所述的类似方法制备的，不同之处是使用噁烷-4-甲醛作为起始物质。
实施例86
N′-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
使3-乙氧基-5-氨基吡唑(也称为5-乙氧基吡唑-3-胺；0.21g，1.65mmol)和4-氯-2-(5-氨基甲基-3-甲基异噁唑)嘧啶(也称为4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺；0.371g，1.65mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在80℃下加热过夜。使该混合物冷却，用乙醇稀释，然后过滤。将过滤的溶解于乙腈、二甲基甲酰胺和氨水溶液的混合物中，再通过反相制备型色谱法纯化，洗脱使用乙腈/水(含有1％氨)的梯度。将含有产物的级分合并，再在真空下浓缩。通过过滤收集所得沉淀物，再在室温和真空下干燥，得到标题化合物(0.118g，23％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO+乙酸)：δ 7.89(d，1H)，6.15(s，1H)，6.06(d，1H)，5.32(br s，1H)，4.57(s，2H)，4.08(q，2H)，2.18(s，3H)，1.29(t，3H)。
MS：m/z 316(MH+)。
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
3-乙氧基-5-氨基吡唑(也称为5-乙氧基吡唑-3-胺)已描述于以下文献：Kawagishi，Toshio；Sato，Tadahisa.Preparation of3-alkoxy-5-aminopyrazoles as materials for photographic couplers anddrugs.JP63250368。
实施例87
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[(3-吗啉-4-基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺
以类似于实施例11的方式制备，但不同的是开始使用5-[(3-吗啉-4-基苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-胺(182mg，0.66mmol，1当量)，并且使用含有1％氨的25-45％乙腈/水的梯度来纯化。获得标题化合物为固体(28.4mg，9.3％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)： 2.19(s，3H)，3.11(t，4H)，3.74(t，4H)，4.58(d，2H)，5.07(s，2H)，5.33(s，1H)，6.05(d，1H)，6.16(s，1H)，6.89(m，2H)，7.00(s，1H)，7.23(t，1H)，7.66(s，1H)，7.91(d，1H)，9.96(s，1H)，11.92(s，1H).MS：m/z 463(MH+)。
用作起始物质的5-[(3-吗啉-4-基苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-胺是以类似于实施例74a)中的5-[(3-乙基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺的方式制备的，并将粗品置于下一步骤。
实施例88
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[(3-甲基磺酰基氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺
以类似于实施例38的方式制备，但不同的是开始使用5-[(3-甲基磺酰基氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺(80mg，0.28mmol，1当量)，并且使用含有1％氨的15-35％乙腈/水的梯度来纯化。获得标题化合物为固体(37.5mg，29％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)： 2.19(s，3H)，3.39(s，3H)，4.58(d，2H)，5.20(s，2H)，5.32(s，1H)，6.03(d，1H)，6.17(s，1H)，7.26-7.58(m，2H)，7.71(s，1H)，7.92(d，1H)，10.03(s，1H)，11.95(s，1H).MS：m/z 472(MH+)。
用作起始物质的5-[(3-甲基磺酰基氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺是以类似于实施例74a)中的5-[(3-乙基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺，从(3-甲基磺酰基氧基苯基)甲醇制备的。分离为澄清薄膜状物(80mg，9％产率)MS：m/z 284(MH+)。
实施例89
N-[3-[[5-[[2-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]氧基甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
使3-[[5-[[2-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]氧基甲基]苯甲酸(70mg，0.17mmol，1当量)、二苯基磷酰基叠氮化物(40μl，0.18mmol，1.1当量)和二异丙基乙胺(23μl，0.18mmol，1.1当量)溶解于叔丁醇(3ml)中，再加热至150℃达20分钟。此后，将该混合物浓缩，再将该残余物通过碱性制备型HPLC法纯化。浓缩含有产物的级分，得到标题化合物(14mg，17％)为白色固体。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 1.48(s，9H)，2.19(s，3H)，4.58(d，2H)，5.06(s，2H)，5.29(s，1H)，6.02(d，1H)，6.17(s，1H)，7.02(d，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.34(d，1H)，7.59(s，1H)，7.69(s，1H)，7.91(d，1H)，9.34(s，1H)，10.00(s，1H)，11.91(s，1H).MS：m/z 493(MH+)
3-[[5-[[2-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]氧基甲基]苯甲酸是如实施例98所述制备的。
实施例90
[3-[[5-[[2-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]氧基甲基]苯基]-吗啉-4-基-甲酮
向3-[[5-[[2-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]氧基甲基]苯甲酸(60mg，0.14mmol，1当量)在DMF(4ml)中的搅拌的溶液中加入HATU(60mg，0.16mmol，1.1当量)接着加入吗啉(25mg，0.29mmol，2当量)。在室温下将反应搅拌24小时，然后浓缩，再将残余物在水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)之间分配。将各种情况下的有机层分离，用水(2 x 10ml)、饱和NaHCO3(2 x 10ml)、盐水(2 x 10ml)洗涤，再用无水Na2SO4干燥。将该溶液浓缩，得到标题化合物(22mg，32％)为白色固体。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 2.24(s，3H)，3.61-3.68(m，8H)，4.63(d，2H)，5.25(s，2H)，5.36(s，1H)，6.08(d，1H)，6.22(s，1H)，7.40(d，1H)，7.49-7.59(m，3H)，7.75(s，1H)，7.97(d，1H)，10.07(s，1H)，11.98(s，1H).MS：m/z 491(MH+)
3-[[5-[[2-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]氧基甲基]苯甲酸是如实施例98所述制备的。
实施例91
N-甲基-3-[[5-[[2-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]氧基甲基]苯甲酰胺
使用类似于实施例90的方法制备，其使用盐酸甲胺(20g，0.29mmol，2当量)和二异丙基乙胺(50μl，0.29当量，2当量)作为起始物质，得到标题化合物(45mg，74％)为白色固体。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 2.24(s，3H)，2.84(d，3H)，4.63(d，2H)，5.24(s，2H)，5.36(s，1H)，6.08(d，1H)，6.22(s，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.63(d，1H)，7.76(d，1H)，7.83(d，1H)，7.96(s，2H)，8.49(d，1H)，10.06(s，1H)，11.98(s，1H).MS：m/z 435(MH+)
实施例92
3-[[5-[[2-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-2H-吡唑-3-基]氧基甲基]苄腈盐酸盐
使用类似于实施例46的方法制备，但不同的是开始使用3-[(5-氨基-2H-吡唑-3-基)氧基甲基]苄腈(77mg，0.36mmol)，得到标题化合物(27mg，17％产率)
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 2.19(s，3H)，4.71(s，2H)，5.19(s，2H)，6.25(s，1H)，6.38(s，1H)，7.61(t，1H)，7.75-7.93(m，4H).MS：m/z403(MH+)
用作起始物质的3-[(5-氨基-2H-吡唑-3-基)氧基甲基]苄腈是如下制备的：
a)将3-氨基-5-羟基吡唑(2g，20.18mmol，1当量)和三苯基膦(6.36g，24.22mmol，1.2当量)在DCM(20ml)中搅拌30min。此后，缓缓加入DIAD(4.77ml，24.22mmol，1.2当量)，用水浴保持温度低于20℃，再将所得混合物搅拌另外45min。缓缓加入3-氰基苯甲醇(3.23g，24.22mmol，1.2当量)在DCM(10ml)中的溶液，使反应在RT下搅拌24小时。此后，滤出固体，再将该溶液用2M HCl溶液(3 x 30ml)萃取。水层用乙醚(2 x 30ml)反洗，然后使用氢氧化铵碱化至pH9，将该混合物冷却以避免强烈放热。用DCM(3 x 30ml)萃取该溶液，合并有机级分，用硫酸镁干燥，浓缩，得到3-[(5-氨基-2H-吡唑-3-基)氧基甲基]苄腈为无色树胶状物(321mg，7％)。MS：m/z 215(MH+)
实施例93
N′-[5-[(3-氯苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐
使用类似于实施例46的方法制备，但不同的是开始使用5-[(3-氯苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-胺(80mg，0.36mmol)，得到标题化合物(42mg，26％产率)
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 2.19(s，3H)，4.71(s，2H)，5.14(s，2H)，6.26(s，1H)，6.37(s，1H)，7.37-7.42(m，4H)，7.49(s，1H)，7.92(d，1H).MS：m/z 412(MH+)
用作起始物质的5-[(3-氯苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-胺是使用与实施例92a类似的方法制备的，但不同的是开始使用(3-氯苯基)甲醇(3.75g，26.2mmol)，得到5-[(3-氯苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-胺(179mg，4％)为白色固体.1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 4.75(s，1H)，4.94(s，2H)，5.06(s，2H)，7.32-7.41(m，3H)，7.44(s，1H)，10.43(s，1H).MS：m/z 224(MH+)
实施例94
N′-[5-[(3-氟苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐
使用类似于实施例46的方法制备，但不同的是开始使用5-[(3-氟苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-胺(74mg，0.36mmol)，得到标题化合物(73mg，47％产率)
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 2.19(s，3H)，4.71(s，2H)，5.14(s，2H)，6.26(s，1H)，6.38(s，1H)，7.12-7.19(m，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.40-7.47(m，1H)，7.91(d，1H).MS：m/z 396(MH+)
用作起始物质的5-[(3-氟苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-胺是使用与实施例92a)类似的方法制备的，但不同的是开始使用(3-氟苯基)甲醇(3.3g，26.2mmol)，得到5-[(3-氟苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-胺(428mg，10％)为白色固体。1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 4.76(s，1H)，4.93(s，2H)，5.06(s，2H)，7.09-7.15(m，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.37-7.44(m，1H)，10.41(s，1H).MS：m/z 208(MH+)
实施例95
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐
使用类似于实施例46的方法制备，但不同的是开始使用5-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-1H-吡唑-3-胺(92mg，0.36mmol)，得到标题化合物(29mg，17％产率)
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 2.18(s，3H)，4.70(s，2H)，5.22(s，2H)，6.25(s，1H)，6.37(s，1H)，7.61-7.75(m，3H)，7.78(s，1H)，7.90(d，1H).MS：m/z 446(MH+)
用作起始物质的5-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-1H-吡唑-3-胺是使用与实施例92a类似的方法制备的，但不同的是开始使用[3-(三氟甲基)苯基]甲醇(4.63g，26.2mmol)，得到5-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-1H-吡唑-3-胺(121mg，2.4％)为灰白色固体.MS：m/z 258(MH+)
实施例96
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐
使用类似于实施例46的方法制备，但不同的是开始使用5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-1H-吡唑-3-胺(77mg，0.36mmol)，得到标题化合物(58mg，38％产率)
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 2.18(s，3H)，4.71(s，2H)，5.24(s，2H)，6.25(s，1H)，6.37(s，1H)，7.64(d，2H)，7.75(d，2H)，7.91(d，1H).MS：m/z 445(MH+)
用作起始物质的5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-1H-吡唑-3-胺是使用与实施例92a类似的方法制备的，但不同的是开始使用[4-(三氟甲基)苯基]甲醇(4.27g，24.2mmol)，得到5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-1H-吡唑-3-胺(177mg，3.4％)为白色固体。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 4.77(s，1H)，4.95(s，2H)，5.16(s，2H)，7.61(d，2H)，7.73(d，2H)，10.42(s，1H).MS：m/z 258(MH+)
实施例97
3-[[5-[[2-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]氧基甲基]苯甲酸甲酯盐酸盐
使用类似于实施例46的方法制备，但不同的是开始使用3-[(5-氨基-1H-吡唑-3-基)氧基甲基]苯甲酸甲酯(500mg，2.02mmol)，得到标题化合物(320mg，44％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 2.18(s，3H)，3.86(s，3H)，4.70(s，2H)，5.20(s，2H)，6.25(s，1H)，6.37(s，1H)，7.52-7.57(m，1H)，7.70(d，1H)，7.89-7.94(m，2H)，8.03(s，1H).MS：m/z 436(MH+)
用作起始物质的3-[(5-氨基-1H-吡唑-3-基)氧基甲基]苯甲酸甲酯是使用与实施例92a类似的方法制备的，但不同的是开始使用3-(羟基甲基)苯甲酸甲酯(4.5g，27.1mmol)，得到3-[(5-氨基-1H-吡唑-3-基)氧基甲基]苯甲酸甲酯(602mg，9％)为棕色树胶状物。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 3.86(s，3H)，4.77(s，1H)，4.93(s，2H)，5.12(s，2H)，7.49-7.54(m，1H)，7.67(d，1H)，7.89(d，1H)，7.99(s，1H)，10.42(s，1H)MS：m/z 248(MH+)
3-(羟基甲基)苯甲酸甲酯是如下制备的：
在室温下将单甲基异酞酸酯(8g，44.4mmol，1当量)溶解于四氢呋喃(250ml)中。缓缓加入1.0M硼烷-THF溶液(222ml，222mmol，5当量)，再将该溶液在RT下搅拌24小时。此后，缓缓加入甲醇(30ml)，再在RT下将反应搅拌1小时，此后将其浓缩。将该残余物在乙酸乙酯(50ml)和10％氢氧化铵水溶液之间分配，再分离有机层。水层用乙酸乙酯(2 x 50ml)洗涤，合并有机层，用10％氢氧化铵水溶液(2 x 50ml)、2M盐酸(2 x50ml)、水(2 x 50ml)、盐水(2 x 50ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥。浓缩该溶液，得到3-(羟基甲基)苯甲酸甲酯为无色油状物(6.2g，84％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ 3.86(s，3H)，4.58(d，2H)，5.33(t，1H)，7.45-7.49(m，1H)，7.59(d，1H)，7.84(d，1H)，7.96(s，1H).MS：N/A
实施例98
3-[[5-[[2-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]氧基甲基]苯甲酸
3-[[5-[[2-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]氧基甲基]苯甲酸酯盐酸盐(30mg，0.063mmol，1当量)溶解于加入了1滴甲醇中的2M氢氧化钠溶液(2ml)。将该混合物加热至120℃达20min。此后，使该溶液冷却至约10℃，再用2M盐酸中和。将沉淀物过滤，用冷水洗涤，然后干燥，得到3-[[5-[[2-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]氧基甲基]苯甲酸为白色固体(14mg，52％)
1H NMR(300.132MHz，DMSO)d 2.17(s，3H)，4.57(s，2H)，5.21(s，2H)，5.38(s，1H)，6.15(s，1H)，7.47-7.52(m，1H)，7.67(d，1H)，7.87-7.91(m，2H)，8.01(s，1H)
3-[[5-[[2-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吡唑-3-基]氧基甲基]苯甲酸酯是如实施例97所述制备的。
实施例99
N′-[5-[(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
将5-[(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-胺(87mg，0.33mmol)、4-氯-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(也称为4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺；75mg，0.33mmol)和乙醇(3ml)的混合物在80℃下加热24h。减压下蒸发之后，将该粗产物通过柱色谱法在硅胶上在氨/甲醇/DCM(2:8:90)中纯化。将含有产物的级分合并，蒸发，得到灰白色固体，使其另外通过反相制备型HPLC(酸性)纯化，使用25-45％乙腈/水的梯度，其含有0.1％三氟乙酸。取洁净的级分，蒸发，得到标题化合物为白色固体(11mg，7％)。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.29(3H，t)，2.18(3H，s)，3.36(2H，s)，3.72(3H，s)，3.94(2H，q)，4.64-4.66(2H，m)，6.17(1H，s)，6.43(2H，s)，6.77-6.79(1H，m)，6.93-6.94(1H，m)，7.42(1H，s)，7.48(1H，d)，8.08(1H，d)，9.56(1H，s)；MS：m/z 452(MH+)。
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
用作起始物质的5-[(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-胺是使用类似于82a)的操作从3-甲氧基-4-乙氧基苯甲醇(4.74g，26mmol)作为起始物质开始制备的。获得5-[(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-胺为固体(90mg，1.3％)；MS：m/z 264(MH+)。
实施例100
N′-[5-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐
使用类似于实施例46的方法制备，但不同的是开始使用5-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)甲氧基]-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(85mg，0.36mmol)，得到标题化合物(55mg，33％产率)
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 2.18(s，3H)，3.85(s，3H)，4.72(s，2H)，5.06(s，2H)，6.27(s，1H)，6.37(s，1H)，6.97-7.03(m，1H)，7.16-7.26(m，2H)，7.91(d，1H).MS：m/z 426(MH+)
用作起始物质的5-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)甲氧基]-N-甲基-1H-吡唑-3-胺是使用与实施例92a类似的方法制备的，但不同的是开始使用甲基(4-氟-3-甲氧基-苯基)甲醇(3.79g，24.2mmol)，得到5-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)甲氧基]-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(258mg，5.4％)为白色固体。1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 4.75(s，1H)，4.91(s，2H)，4.99(s，2H)，6.93-6.98(m，1H)，7.15(d，1H)，7.19(d，1H)，10.41(s，1H).MS：m/z 238(MH+)
实施例101
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-(2-苯氧基乙氧基)-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺
将5-(2-苯氧基乙氧基)-2H-吡唑-3-胺(0.483g，2.20mmol)、4-氯-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(0.495g，2.20mmol)和乙醇(10ml)的混合物在80℃下搅拌并加热18h。将该混合物过滤，将沉淀物用冰冷的乙醇洗涤，然后用醚洗涤，得到产物(0.355g，40％产率)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.20(3H，s)，4.30(2H，t)，4.37(2H，s)，4.76(2H，s)，5.9(1H，s)，6.22-6.43(2H，d)，6.39(1H，s)，6.95-6.99(3H，m)，7.29-7.34(2H，m)，7.94(1H，d)，8.80-8.95(1H，s)，11.2-11.4(1H，s)，12.5-13.2(1H，s)；MS：m/z 408(MH+)
用作起始物质的5-(2-苯氧基乙氧基)-2H-吡唑-3-胺是如下制备的：
将2-氰基乙酰肼(2.34g，24.12mmol)、4-甲基苯磺酸(9.18g，48.24mmol)、2-苯氧基乙醇(10.00g，72.37mmol)和甲苯(15ml)的混合物在回流(Dean and Stark条件)下搅拌5小时。加入乙酸乙酯(20ml)，搅拌，再使该混合物冷却。冷却之后，将该混合物过滤，将获得的5-(2-苯氧基乙氧基)-2H-吡唑-3-胺的磺酸盐用10％氢氧化钠水溶液中和。然后将沉淀的5-(2-苯氧基乙氧基)-2H-吡唑-3-胺过滤，用乙酸乙酯和盐水洗涤，再用硫酸镁干燥，得到终产物(1215mg，23％)。
实施例102
N-[(3-环丁基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺
将2-氯-N-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(254mg，1.00mmol)、(3-环丁基-1，2-噁唑-5-基)甲胺(153mg，1.00mmol)和乙醇(3ml)的混合物在150℃下在微波中加热30min。冷却之后，滤出结晶固体，用冷乙醇洗涤，再将该粗产物通过反相制备型HPLC(碱性)纯化，使用31-51％乙腈/水的梯度，其含有1％氢氧化铵。收集需要的级分，蒸发，得到标题化合物为白色固体(78mg，22％)。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.28(6H，d)，1.83-1.92(1H，m)，1.95-2.04(1H，m)，2.12-2.19(1H，m)，2.24-2.32(1H，m)，3.50-3.58(1H，m)，4.60(2H，d)，7.71(1H，s)，7.92(2H，d)，9.99(1H，m)，11.89(1H，m)，MS：m/z 370(MH+)。
用作起始物质的2-氯-N-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺是如实施例77制备的。
用作起始物质的(3-环丁基-1，2-噁唑-5-基)甲烷胺是如实施例23制备的。
实施例103
N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-苯基甲氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺
向反应管中加入4-氯-N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(100mg，0.40mmol)、乙醇(2ml)和5-苯基甲氧基-2H-吡唑-3-胺(80mg，0.42mmol)。将该混合物在80℃下加热过夜。将冷却的混合物过滤，再将该固体用乙醇洗涤。将该固体混悬于水中，再向其中加入数滴浓氨，滤出所得固体。将所得树胶状物与水性滤液合并，再将该混合物用甲醇稀释以溶解固体。将该混合物倾入到SCX-2柱中，再用甲醇洗涤。将产物用2N氨/甲醇洗脱，得到粗产物为黄色树胶状物。将该粗产物通过反相制备型HPLC(碱性)纯化，使用10-95％乙腈/水的梯度，其含有1％氢氧化铵。获得产物为固体(15mg，9％)。
1H NMR(DMSO400.13MHz)δ 0.71(m，2H)，0.95(m，2H)，1.94(m，1H)，4.55(d，2H)，5.13(s，2H)，5.28(bs，1H)，6.01(d，1H)，6.05(s，1H)，7.3-7.45(m，5H)，7.56(bs，1H)，7.92(d，1H)，9.97(bs，1H)，11.9(bs，1H)
MS：m/z 404(MH+)。
用作起始物质的4-氯-N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例19制备的。
用作起始物质的5-苯基甲氧基-2H-吡唑-3-胺(也称为5-苄氧基-1H-吡唑-3-胺)是如实施例72制备的。
实施例131
N′-[5-[(3-甲氧基-5-甲基-苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
将在乙醇(4ml)中的2-氯-N-[5-[(3-甲氧基-5-甲基-苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(73mg，0.2mmol)、(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲烷胺.盐酸盐(38mg，0.25mmol)和N-乙基-N-丙烷-2-基-丙烷-2-胺(112uL，0.63mmol)在180℃下在微波反应器中加热45min。冷却反应混合物，再将该溶液浓缩。将该粗产物通过反相制备型HPLC法(碱性)纯化，使用35-55％乙腈/水的梯度，其含有1％氢氧化铵溶液。取洁净的级分，蒸发，得到标题化合物为树胶状物(8mg，9％产率)。H NMR(500.13MHz，DMSO-d6)δ 2.17(3H，m)，2.27(3H，s)，3.72(3H，s)4.50-4.59(2H，m)，5.03，(2H，s)，5.30(1H，s)，5.99(1H，s)，6.13(1H，s)，6.68(1H，s)，6.75(1H，s)，6.80(1H，s)，7.67(1H，s)，7.89(1H，d)，10.08(1H，s)，11.95(1H，s).MS：m/z 422(MH+)。
用作起始物质的(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐是如实施例1所述制备的。
用作起始物质的2-氯-N-[5-[(3-甲氧基-5-甲基-苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺是如下制备的：
将在乙醇(15ml)中的5-[(3-甲氧基-5-甲基-苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺单盐酸盐(256mg，0.95mmol)、2，4-二氯嘧啶(170mg，1.14mmol)和N-乙基-N-丙烷-2-基-丙烷-2-胺(423μL，2.38mmol)在80℃下加热144h。冷却反应混合物，再将该溶液浓缩。将粗产物通过正相色谱法在硅胶上纯化，使用0-5％甲醇/DCM的梯度。取洁净的级分，蒸发，得到标题化合物为油状物(75mg，23％产率)。MS：m/z 346(MH+)。
用作起始物质的5-[(3-甲氧基-5-甲基-苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺单盐酸盐是如下制备的：
向三苯基膦(4.095g，15.6mmol)在DCM(20ml)中的搅拌的溶液中加入5-氨基-2H-吡唑-3-醇(1.43g，14.4mmol)，再将该混悬液在室温下搅拌1h，然后冷却至5-10℃。历经30min加入(NZ)-N-丙烷-2-基氧基羰基亚胺基氨基甲酸丙烷-2-基酯(3.08ml，15.6mmol)，使该混合物温热至室温，再搅拌1hr。加入(3-甲氧基-5-甲基-苯基)甲醇(1.83g，12mmol)在DCM(10ml)中的溶液，再将该混合物搅拌24h。将该混合物过滤，有机层用2M HCl(3 x 100ml)萃取。水层用DCM(2 x 20ml)萃取。放置，从DCM溶液中结晶出固体。将其滤出，得到5-[(3-甲氧基-5-甲基-苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-胺单盐酸盐为白色固体(259mg，18.2％)。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.30(3H，s)，3.70-3.75(3H，m)，5.19(2H，s)，5.28(1H，s)，6.78(1H，s)，6.83(2H，t)，7.54-7.58(1H，m)，7.62-7.66(1H，m).MS：m/z 233(MH+)。
用作起始物质的(3-甲氧基-5-甲基-苯基)甲醇是如下制备的：-
在-4℃和氮气下历经10min将1M的氢化铝锂在四氢呋喃中的溶液(22.4ml，22.4mmol)加至3-甲氧基-5-甲基-苯甲酸甲酯(2.525g，14mmol)在无水四氢呋喃(25ml)中的搅拌的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4h。使反应混合物冷却至0℃，用5N盐酸猝灭菌并调节至pH7。将反应混合物蒸发至干燥，再将残余物在醚和水(各50ml)之间分配。将其用乙醚(3 x 40ml)萃取，用饱和盐水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到(3-甲氧基-5-甲基-苯基)甲醇为油状物(1.864g，87.6％)。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.27(3H，d)，3.73(3H，s)，4.44(2H，d)，5.10(1H，t)，6.62(1H，s)，6.69-6.71(2H，m).MS：m/z 175(M+Na)+
用作起始物质的3-甲氧基-5-甲基-苯甲酸甲酯是如下制备的：
在20℃下将3-羟基-5-甲基-苯甲酸甲酯(4.16g，25mmol)在无水N，N二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液滴加至氢化钠的搅拌的溶液(60％的矿物油分散液，1.51g，37.5mmol)中。在20℃下将反应混合物搅拌20min，再以一份加入碘甲烷(2.36ml，37.5mmol)。将该混悬液搅拌18h。将反应混合物通过倾入到冰和水(50g和100ml)的混合物中来猝灭。产物用乙酸乙酯(4 x 25ml)萃取，再将该萃取物用水和饱和盐水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到粗制3-甲氧基-5-甲基-苯甲酸甲酯为油状物(4.93g，>100％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.35(3H，d)，3.80(3H，s)，3.85(3H，s)，7.05-7.06(1H，m)，7.25-7.27(1H，m)，7.38-7.39(1H，m)
用作起始物质的3-羟基-5-甲基-苯甲酸酯是通过文献所述方法(FredA.Turner and James E Gearien-Journal of Organic Chemistry 1959，Volume 24，p 1952-Synthesis of Reserpine Analogs)制备的。
实施例135
N′-[5-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
将(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)甲氧基]-1H-吡唑-3-胺(130mg，0.546mmol)与4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(124mg，0.546mmol)在乙醇(8ml)在微波反应器中在120℃下加热1.5h。使反应混合物在5℃下放置2天。通过过滤收集沉淀的固体，用乙醇洗涤，再在真空下干燥。将该粗制固体通过制备型HPLC纯化，使用逐渐减小极性的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到N′-[5-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺为白色固体(45mg，18％产率)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 2.19(3H，s)，3.83(3H，s)，4.58(2H，d)，5.25(2H，s)，5.35(1H，bs)，6.03(1H，d)，6.17(1H，s)，6.89(1H，d)，7.69(1H，bs)，7.93(1H，d)，8.15(1H，s)，10.05(1H，bs)，11.98(1H，bs)；m/z(ES+)[M+H]+＝427。
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
用作起始物质的5-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)甲氧基]-1H-吡唑-3-胺是如下制备的：-
使3-氨基-5-羟基吡唑(0.56g，5.65mmol)和三苯基膦(1.78g，6.78mmol)在DCM(16ml)中在氮气下搅拌，再将该反应混合物在冰浴中冷却。历经10min的时间滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.34ml，6.78mmol)。然后使该反应混合物在冰浴中搅拌1h。历经5-10min缓缓加入在THF(15ml)中的(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)甲醇(1.07g，6.78mmol)。搅拌反应混合物，再使之历经1h温热至室温。然后将它搅拌另外18h。将该混合物过滤，用DCM(10ml)洗涤。滤液用2M HCl(水溶液)(3 x 8ml)萃取，用6NNaOH(水溶液)碱化合并的萃取物。将碱化的水相用DCM(3 x 20ml)萃取。将合并的萃取物过滤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用0-3％MeOH/DCM，得到5-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)甲氧基]-1H-吡唑-3-胺为白色固体(354mg，26％产率)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 3.75(s，3H)，4.70(s，1H)，4.91(s，2H)，5.06(s，2H)，6.76(d，1H)，8.04(d，1H)，10.37(s，1H)；m/z(ES+)[M+H]+＝239。
用作起始物质的(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)甲醇是如下制备的：-
在氮气下将硼烷-四氢呋喃络合物(1M的THF溶液，52.6ml，52.6mmol)缓缓加至5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-甲酸(2g，11.7mmol)在THF(100ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2.5h。蒸发溶剂，再使残余物在甲醇(40ml)中搅拌18h。蒸发溶剂，再将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用0-1％MeOH/DCM。合并纯化产物级分，蒸发，得到(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇为白色固体(1.42g，77％)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 3.90(s，3H)，4.76(s，2H)，6.84-6.87(m，1H)，7.92(d，1H)；m/z(ES+)[M+H]+＝158。
实施例137
N′-[5-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
将5-((4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(50mg，0.23mmol)和4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(51.0mg，0.23mmol)在乙醇(1.5ml)中的溶液在80℃下搅拌3天。使溶液冷却至室温，再使之放置过夜。通过过滤除去少量结晶的固体，再蒸发滤液至干燥。将来自该滤液的粗产物通过制备型HPLC纯化，使用逐渐减小极性的水(含有0.1％TFA)和MeCN的混合物为洗脱液，然后进一步通过制备型HPLC纯化，使用逐渐减小极性的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到N′-[5-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺(25mg，27％)为白色固体。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 2.24(3H，s)，3.89(3H，s)，4.64(2H，d)，5.21(2H，s)，5.39(1H，bs)，6.08(1H，d)，6.22(1H，s)，6.94-6.99(1H，m)，7.07(1H，d)，7.76(1H，bs)，7.97(1H，d)，8.42(1H，d)，10.10(1H，bs)，12.01(1H，bs)；m/z(ES+)[M+H]+＝409
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
用作起始物质的5-((4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑-3-胺是如下制备的：-
在氮气下将3-氨基-5-羟基吡唑(1g，10.09mmol)和三苯基膦(3.18g，12.22mmol)在DCM(25ml)中搅拌，并将反应混合物在冰浴中冷却。历经10min的时间滴加偶氮二甲酸二异丙酯(2.38ml，12.11mmol)。然后使反应混合物在冰浴中搅拌1h。历经5min加入在DCM(10ml)中的(4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(1.495g，12.11mmol)。然后使反应混合物在室温下搅拌18h。将该混合物过滤，用DCM(10ml)洗涤。滤液用2M HCl(水溶液)(3 x 8ml)萃取，再将合并的萃取物用6N NaOH(水溶液)碱化。然后将碱化的水相用DCM(3 x 20ml)萃取。将来自碱性相的合并的DCM萃取物用MgSO4干燥，过滤，蒸发，再通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用0-7％MeOH/DCM。合并产物级分，蒸发，得到产物5-((4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑-3-胺为黄色树胶状物(220mg，67％纯度)，未经进一步纯化即用于后续反应。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 3.83(3H，s)，4.79(1H，s)，4.96(2H，s)，5.05(2H，s)，6.87-6.92(1H，m)，6.97(1H，d)，8.35(1H，d)，10.41(1H，s)；m/z(ES+)[M+H]+＝221。
实施例144
N-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺
使2-氯-N-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(100mg，0.39mmol)、(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲胺(83mg，0.59mmol)和N-乙基-N-丙烷-2-基-丙烷-2-胺(0.171ml，0.99mmol)溶解于2-甲氧基乙醇(2ml)中，并密封到微波管中。在微波反应器中将反应加热至160℃达1h，然后在200℃达2h，并冷却至室温。将粗产物通过离子交换色谱法使用SCX柱纯化。使用7M NH3/MeOH将粗产物从柱中洗脱，然后通过制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)纯化，使用逐渐减小极性的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(13.00mg，9.23％)为黄色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ 1.20(6H，d)，1.27(6H，d)，2.93-2.99(1H，m)，4.59(2H，d)，4.66(1H，q)，5.20(1H，s)，6.02(1H，d)，6.25(1H，s)，7.68(1H，s)，7.92(1H，d)，9.97(1H，s)，11.88(1H，s)MS m/z 358(MH+)。
用作起始物质的2-氯-N-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺是如实施例77制备的。
用作起始物质的(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲烷胺是以类似于实施例3中针对3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐所述方式制备的，不同之处是使用2-甲基丙醛作为起始物质。
实施例145
N-[[3-(3-甲基环氧丙烷-3-基)-1，2-噁唑-5-基]甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺
将N-乙基-N-丙烷-2-基-丙烷-2-胺(0.388mL，2.23mmol)、[3-(3-甲基环氧丙烷-3-基)-1，2-噁唑-5-基]甲烷胺(250mg，1.49mmol)和2-氯-N-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(189mg，0.74mmol)溶解于2-甲氧基乙醇(4mL)中，再密封到微波管中。在微波反应器中使反应加热至180℃达4h，再冷却至室温。将该粗产物通过制备型HPLC纯化，使用逐渐减小极性的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(7.00mg，2.444％)为白色固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.25(6H，d)，1.61(3H，s)，4.49(2H，d)，4.63(2H，d)，4.65(1H，m)，4.74(2H，d)，5.23(1H，s)，6.00(1H，d)，6.49(1H，s)，7.68(1H，s)，7.94(1H，d)，9.98(1H，s)，11.75(1H，s)MS：m/z 386(MH+)
用作起始物质的[3-(3-甲基环氧丙烷-3-基)-1，2-噁唑-5-基]甲烷胺是以类似于实施例3中针对3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐所述方式制备的，不同之处是使用(NE)-N-[(3-甲基环氧丙烷-3-基)亚甲基]羟胺作为起始物质。
用作起始物质的2-氯-N-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺是如实施例77制备的。
实施例146
N-[[3-(1-甲基环丙基)-1，2-噁唑-5-基]甲基]-N′-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺
使2-氯-N-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(100mg，0.39mmol，1当量)、[3-(1-甲基环丙基)-1，2-噁唑-5-基]甲烷胺(120mg，0.79mmol，2当量)和N-乙基-N-丙烷-2-基-丙烷-2-胺A(0.103ml，0.59mmol，1.5当量)溶解于2-甲氧基乙醇(1.5ml)，再密封到微波管中。在微波反应器中使反应加热至200℃达75min，然后冷却至室温。使粗产物溶液通过反相制备型HPLC法(碱性)纯化，使用31-51％乙腈/水的梯度，其含有1％氢氧化铵溶液。取洁净的级分，蒸发，得到标题化合物为淡黄色固体(31.0mg，21.29％产率)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 0.82(2H，m)，0.91(2H，m)，1.28(6H，d)，1.37(3H，s)，4.56(2H，d)，4.67(1H，bs)，5.21(1H，bs)，6.03(1H，bs)，6.08(1H，bs)，7.66(1H，bs)，7.91(1H，bs)，9.98(1H，bs)，11.78(1H，bd)。
MS：m/z 370(MH+)
用作起始物质的[3-(1-甲基环丙基)-1，2-噁唑-5-基]甲烷胺是如下制备的：-
在氮气下使1-甲基环丙烷甲醛肟(3.90g，39.34mmol，1当量)和丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(13.43g，86.55mmol，2.2当量)在二氯甲烷(70ml)中的搅拌的溶液冷却至<5℃(冰浴)。将次氯酸钠水溶液(13％活性氯)(37.6ml，165.43mmol，4.2当量)历经2h时间加至该搅拌的溶液中，保持温度低于<10℃(在氮气下)。然后将所得混合物在氮气下搅拌64h，接着用二氯甲烷(160ml)和(160ml)水稀释，分离。有机层用饱和盐水(107mlx 2)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，得到淡黄色油状物(15.22g)，使其溶解于甲醇(25ml)中。加入5N盐酸水溶液(26.0ml，129.82mmol，3.3当量)和水(8ml)，再将所得溶液在50℃下搅拌3h，然后使其冷却至室温过夜。然后通过在减压下蒸发除去甲醇，剩余的水溶液用二氯甲烷(52ml x 3)洗涤，然后用40％w/w氢氧化钠水溶液调节至pH12，再萃取到二氯甲烷(105ml x 4)中。然后将二氯甲烷萃取物用饱和盐水(157ml x 2)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下蒸发，得到[3-(1-甲基环丙基)-1，2-噁唑-5-基]甲烷胺为棕色油状物(2.91g，48.6％产率)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 0.83(2H，m)，0.91(2H，m)，1.38(3H，s)，1.99(2H，bs)，3.73(2H，s)，6.07(1H，s)。
MS：m/z 153(MH+)
用作起始物质的2-氯-N-(5-丙烷-2-基氧基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺是如实施例77制备的。
实施例147
N′-(5-甲氧基-2H-吡唑-3-基)-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
将在乙醇中的4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(0.225g，1.00mmol)和3-甲氧基-1H-吡唑-5-胺(0.113g，1mmol)密封到微波管中。在微波反应器中将反应加热至100℃达2h，再冷却至室温。将反应混合物蒸发至干燥。将该粗产物通过制备型HPLC(Waters XBridge PrepC18 OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)纯化，使用逐渐减小极性的水(含有1％TFA)和MeCN的混合物为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(0.065g，21.57％)为黄色固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.19(3H，d)，3.89(3H，s)，4.73(2H，d)，5.60-5.81(1H，bs)，6.29-6.45(2H，2bs)，7.92(1H，d)，8.85(1H，bs)，11.10(1H，bs)
MS：m/z 302(MH+)
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
表5
Figure A200780029896D02871
Figure A200780029896D02881
Figure A200780029896D02891
实施例104
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺
将4-氯-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(100mg，0.45mmol，1当量)和5-氨基-3-(2-噻吩基)吡唑(0.47mmol，1.05当量)合并入乙醇(5ml)中，再加热至80℃达24h。此后，将该沉淀物过滤，用冷乙醇(20ml)洗涤。将该固体置于水(8ml)中，再使用滴加的氢氧化铵溶液碱化至pH9。将所得固体过滤，用冷水(20ml)洗涤，然后在真空下干燥，得到标题化合物(71mg，45％)为白色固体。
1H NMR(500.133MHz，DMSO) 2.17(s，3H)，4.59(s，2H)，6.11(s，1H)，6.27(s，2H)，6.54(s，1H)，6.70(s，1H)，7.63(s，1H)，7.89(d，1H).MS：m/z 354(MH+)。
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
实施例105
N′-[5-(2-呋喃基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
使用实施例104中的方法从4-氯-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(100mg，0.45mmol，1当量)和5-(2-呋喃基)-1H-吡唑-3-胺(70mg，0.47mmol，1.05当量)制备，得到标题化合物(119mg，78％)为白色固体。
MS：m/z 337(MH+)。
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
实施例106
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺
将含有数滴4M HCl/二氧杂环己烷的5-[2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(77mg，0.30mmol，1当量)和4-氯-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(67mg.0.30mmol，1当量)在乙醇(5ml)中的混合物在回流下加热18小时，然后冷却。过滤沉淀的固体，用冷乙醇洗涤，然后干燥。将该固体混悬于水中，再通过添加2M氢氧化钠碱化。然后将该固体过滤，用水洗涤，然后用50％醚/己烷洗涤，再在真空水提取器中在60℃下干燥过夜。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)：δ 2.17(s，3H)，3.12(t，2H)，3.36(t，2H)，4.52(d，2H)，6.11(s，1H)，6.11-6.46(m，2H)，7.19(s，1H)，7.53-7.63(m，3H)，7.83(d，1H)，7.98-8.03(m，2H)，9.38(s，1H)，12.04(s，1H).MS：m/z 444(MH+)。
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
用作起始物质的5-[2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-2H-吡唑-3-胺是从3-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸甲酯以类似于实施例24a)的方式制备的。获得橙色固体(336mg，13％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 2.98(t，2H)，3.27(t，2H)，4.26-4.78(m，1H)，5.19(s，1H)，7.53-7.60(m，3H)，7.97-8.05(m，3H)，11.15(s，2H).MS：m/z 256(MH+)。
实施例107
N′-[5-[2-(2-呋喃基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
将2-氯-N-[5-[2-(2-呋喃基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(100mg，0.35mmol，1当量)、(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(62mg，0.42mmol，1.5当量)和二异丙基乙胺(159μl，0.91mmol，3当量)在甲氧基乙醇(3ml)中的混合物在微波中在190℃下加热240min，然后在减压下蒸发溶剂。将该粗产物在酸性反相hplc上纯化，使用20-40％乙腈/水的梯度，其含有0.2％TFA。取洁净的级分，并载于用甲醇预润湿的SCX-3柱中。用甲醇洗涤3次之后，将产物最终用10％氨/甲醇溶液洗脱。蒸发至小体积之后，获得白色固体(68.7mg，48％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)：δ 2.17(s，3H)，2.80-2.99(m，4H)，4.54(d，2H)，6.11(d，2H)，6.22-6.33(m，2H)，6.34(dd，1H)，7.23(s，1H)，7.51(d，1H)，7.82(d，1H)，9.41(s，1H)，11.95(s，1H).MS：m/z 366(MH+)。
(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲烷胺是如实施例1所述合成的。
用作起始物质的2-氯-N-[5-[2-(2-呋喃基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺是从4-[2-(2-呋喃基)乙基]-1H-吡唑-3-胺以类似于实施例27b)所用合成2-氯-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺的方式制备的。(2.26g，78％产率，米黄色固体)
1H NMR(300.132MHz，DMSO)：δ 2.87-2.99(m，4H)，6.03-6.21(m，2H)，6.35(dd，1H)，6.91-7.44(m，1H)，7.52(m，1H)，8.16(d，1H)，10.27(s，1H)，12.23(s，1H).MS：m/z 289(MH+)。
以类似于实施例24a)的方式从3-(2-呋喃基)丙酸乙酯开始制备4-[2-(2-呋喃基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(2.19g，31％，经2步)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)：δ 2.70-2.88(m，4H)，4.43(s，1H)，5.18(s，1H)，6.09(d，1H)，6.34(t，1H)，7.50(s，1H)，11.10(s，1H)。
合成实施例107的备选方法
N′-[5-[2-(2-呋喃基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
以类似于实施例11的方式制备，但不同的是开始使用5-[2-(2-呋喃基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(112mg，0.50mmol，1当量)。通过实施例中所用的方法分离标题化合物为固体(95mg，52％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)： 2.17(s，3H)，2.81-2.98(m，4H)，4.53(d，2H)，6.11(s，1H)，6.12(d，1H)，6.24-6.30(m，2H)，6.34(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.83(d，1H)，9.35(s，1H)，11.94(s，1H).MS：m/z 366(MH+)。
用作起始物质的4-[2-(2-呋喃基)乙基]-2H-吡唑-3-胺是如下制备的：
a)将2-(三苯基正亚膦基)乙酸乙酯(34.84g，100mmol，1当量)和呋喃-2-甲醛(9609mg，100mmol，1当量)在无水四氢呋喃(200ml)中的混合物在室温下搅拌过夜达24小时。减压蒸发溶剂，再将残余物用醚研磨，得到棕色溶液，和沉淀物。将该固体过滤，洗涤，除去。然后蒸发滤液，使用二氯甲烷干法加载到硅胶柱上。将产物在120g硅胶柱上纯化，洗脱使用0-20％乙酸乙酯/己烷。取洁净的级分，蒸发，得到3-(2-呋喃基)丙-2-烯酸乙酯的顺式/反式混合物为淡黄色油状物(NMR表明主要为反式产物)(15.5g，93％)。
b)使3-(2-呋喃基)丙-2-烯酸乙酯的顺式/反式混合物(15.5g，93.27mmol，1当量)在含有10％钯披碳(775mg，5％，以重量计)的乙醇(120ml)中搅拌。将反应在氢气瓶下搅拌4小时。然后加入另外量的10％钯披碳(775mg，5％，以重量计)。将反应在氢气瓶下搅拌另外的95min，直到显示没有起始物质。过滤反应以除去钯残余物，在减压下蒸发。NMR显示为产物和过度还原的产物的混合物。将该粗产物通过硅胶色谱法在120g柱上纯化，洗脱使用20％乙酸乙酯/己烷。在减压下蒸发该澄清的级分，获得3-(2-呋喃基)丙酸乙酯为澄清油状物(3.69g，24％产率)。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)： 1.25(t，3H)，2.64(t，2H)，2.97(t，2H)，4.15(q，2H)，6.02(td，1H)，6.27(dd，1H)，7.30(dd，1H)。
以类似于上文所示的方式从3-(2-呋喃基)丙酸乙酯开始制备5-[2-(2-呋喃基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(2.09g，72％，经2步)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)： 2.69-2.90(m，4H)，4.45(s，2H)，5.18(s，1H)，6.09(dd，1H)，6.34(dd，1H)，7.50(dd，1H)，11.10(s，1H).MS：m/z 178(MH+)。
实施例108
N′-[5-(3-呋喃基甲氧基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
将5-(3-呋喃基甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(117mg，0.65mmol)、4-氯-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(也称为4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺；147mg，0.65mmol)和乙醇(5ml)的混合物在100℃下在微波中加热15min。冷却之后，滤出结晶固体，用乙醇和乙醚洗涤，得到标题化合物为白色固体(42mg，19％)。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.20(3H，s)，4.75(2H，d)，4.98(2H，s)，5.96(1H，s)，6.49(1H，s)，6.57(1H，d)，7.68(1H，s)，7.78(1H，s)，7.94(1H，d)，8.82(1H，s)；MS：m/z 368(MH+)。
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
用作起始物质的5-(3-呋喃基甲氧基)-1H-吡唑-3-胺是如下制备的：
将三苯基膦(6.82g，26mmol)、3-氨基-5-羟基吡唑(1.49g，m15mmol)在二氯甲烷(40ml)中的混合物在0℃下分批用DTAD(5.99g，26mmol)处理。在0℃下搅拌15min，再在0℃下加入3-呋喃甲醇(1.915g，19.5mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。在环境温度下搅拌18h。过滤之后，有机层用2N HCl溶液(2 x 20ml)萃取。水层用40％氢氧化钠中和至pH8，用乙醚(3 x 25ml)萃取，用水洗涤，然后用盐水洗涤，最后用硫酸镁干燥。减压下蒸发之后，将粗产物通过反相制备型HPLC(酸性)纯化，使用2-40％乙腈/水的梯度，其含有0.1％三氟乙酸。取需要的级分，蒸发，得到5-(3-呋喃基甲氧基)-1H-吡唑-3-胺为紫色固体(121mg，3.5％)。1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6)δ 5.09(2H，s)，5.22(1H，s)，6.58-6.58(1H，m)，7.70(1H，t)，7.83(1H，s).MS：m/z 180(MH+)。
实施例109
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(氧杂环戊烷-3-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺
以类似于实施例107的方式制备，但不同的是开始使用5-[2-(氧杂环戊烷-3-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(112mg，0.50mmol，1当量)。在冷却下使该HCl盐从反应混合物中沉淀出，过滤，干燥。使产物混悬于水中，再通过添加氢氧化铵溶液碱化，然后萃取到乙酸乙酯中。分离有机层，再次用氢氧化铵溶液洗涤，然后用盐水洗涤。用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物为固体(84mg，45％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)：δ 1.47(dq，1H)，1.64(q，2H)，1.93-2.17(m，2H)，2.17(s，3H)，2.49-2.56(m，2H)，3.18-3.38(m，1H)，3.61(qd，1H)，3.69-3.76(m，1H)，3.78(t，1H)，4.53(d，2H)，6.10(s，1H)，6.16-6.37(m，2H)，7.19(s，1H)，7.82(d，1H)，9.35(s，1H)，11.87(s，1H).MS：m/z 370(MH+)。
用作起始物质的5-[2-(氧杂环戊烷-3-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺是如下制备的：
a)将2-(三苯基正亚膦基)乙酸乙酯(32.4g，02.83mol，1当量)加至3-呋喃甲醛(9.82g，92.83mmol，1当量)在无水四氢呋喃(93ml)中的搅拌的溶液中。将反应在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，再将残余物用醚研磨，得到棕色溶液和沉淀物。过滤固体。然后蒸发滤液。蒸发滤液，再干法加载到在二氯甲烷中的硅胶中。将产物在120g硅胶柱中纯化，洗脱使用0-25％乙酸乙酯/己烷。取洁净的级分，蒸发，得到(E)-3-(3-呋喃基)丙-2-烯酸乙酯为橙色油状物(11.88g，77％产率，主要为反式产物)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)： 1.24(t，3H)，4.16(q，2H)，6.36(d，1H)，6.96(d，1H)，7.56(d，1H)，7.73(dd，1H)，8.10(d，1H).MS：m/z 167(MH+)。
b)使(E)-3-(3-呋喃基)丙-2-烯酸乙酯(11.88g，71.50mmol，1当量)在氢气瓶下在含有10％钯披碳(1.2g)的乙醇(150ml)中搅拌6小时。过滤反应以除去钯残余物，在减压下蒸发。NMR显示产物和过度还原的产物。使该粗产物与来自更小规模反应的产物合并，再通过柱色谱法使用硅胶柱纯化，洗脱使用己烷，然后使用0-20％乙酸乙酯/己烷。合并需要的级分，蒸发，得到3-(氧杂环戊烷-3-基)丙酸乙酯为澄清油状物(6.46g)。
c)将乙腈(2.4ml，45.0mmol，1.2当量)加至氢化钠(1.805g，45.0mmol，1.2当量)在无水1，4-二氧杂环己烷(40ml)中的浆液中，接着加至3-(氧杂环戊烷-3-基)丙酸乙酯(6.46g，37.51mmol，1当量)在无水1，4-二氧杂环己烷(40ml)中的浆液中。然后使反应在110度下加热24小时，然后冷却。加入乙醇(10ml)，接着加入肼盐酸盐(5.14g，75.0mmol，2当量)，再将反应在100度下加热18小时。倾析溶剂以除去不溶性无机物。然后在减压下蒸发溶剂。将残余物萃取入乙酸乙酯中，再用水洗涤2次。然后将有机层用2M HCl洗涤3次，合并水层。用氢氧化铵溶液碱化之后将水层用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤之后，减压蒸发溶剂，得到786mg为棕色油状物。LC/MS显示分子离子ES(+ve)＝182，hplc测定得54％。将它溶解于乙腈中，再分数批在碱性反相hplc仪上纯化，使用5-25％乙腈/水的梯度，其含有1％氢氧化铵溶液。合并含有需要的产物的级分，在减压下蒸发，得到5-[2-(氧杂环戊烷-3-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺为橙色油状物(478mg，hplc测定得73％)。
实施例110
N′-[5-[2-(3-呋喃基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
以类似于实施例107的方式制备，但不同的是开始使用5-[2-(3-呋喃基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(112mg，0.50mmol，1当量)。分离标题化合物为固体(105.7mg，58％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)： 2.17(s，3H)，2.66-2.83(m，4H)，4.53(d，2H)，6.10(s，1H)，6.22-6.34(m，2H)，6.38(s，1H)，7.18(s，1H)，7.44(s，1H)，7.55(t，1H)，7.83(d，1H)，9.35(s，1H)，11.91(s，1H).MS：m/z 366(MH+)。
用作起始物质的5-[2-(3-呋喃基)乙基]-1H-吡唑-3-胺是以类似于实施例24a)的方式从3-(3-呋喃基)丙酸乙酯制备的。分离为橙色固体(3.94g，59％产率)。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)： 2.70-2.83(m，4H)，5.47(s，1H)，6.24(d，1H)，7.21(s，1H)，7.35(t，1H).MS：m/z 178(MH+)。
获得3-(3-呋喃基)丙酸乙酯为澄清油状物(6.33g，47％产率)。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)： 1.25(t，3H)，2.55(t，2H)，2.76(t，2H)，4.14(q，2H)，6.27(s，1H)，7.24(td，1H)，7.34(t，1H)。
实施例111
N-[(3-环丙基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(2-呋喃基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺
以类似于实施例107的方式制备，但不同的是开始使用(3-环丙基1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(73mg，0.42mmol，1.5当量)。在酸性反相hplc上纯化，使用25-45％乙腈/水的梯度，其含有0.2％TFA，得到标题化合物(15.6mg，11％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)： 0.69(m，2H)，0.96(m，2H)，1.95(ddd，1H)，2.82-2.97(m，4H)，4.56(d，2H)，6.06(s，1H)，6.11(d，1H)，6.15-6.40(m，3H)，7.51(s，1H)，7.74(s，1H)，7.85(d，1H)，10.05(s，1H)，12.13(s，1H).MS：m/z 392(MH+)。
(3-环丙基1，2-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐是如实施例3所述合成的。
实施例112
5-[[[4-[[5-[2-(2-呋喃基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]甲基]1，2-噁唑-3-甲酰胺
以类似于实施例107的方式制备，但不同的是开始使用5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐(84mg，0.33mmol，1当量)。在酸性反相hplc上纯化，使用15-35％乙腈/水的梯度，其含有0.2％TFA，得到标题化合物(8.3mg，6％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)： 2.82-2.97(m，4H)，4.66(d，2H)，6.11(d，1H)，6.15-6.42(m，3H)，6.57(s，1H)，7.00(s，1H)，7.50(d，1H)，7.74(s，1H)，7.86(d，1H)，8.03(s，1H)，9.85(s，1H)，12.08(s，1H).MS：m/z395(MH+)。
用作起始物质的5-(氨基甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺可以如实施例4所述制备。
实施例113
N′-[5-[2-(2-呋喃基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-N-[(3-嘧啶-2-基1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
以类似于实施例107的方式制备，但不同的是开始使用(3-嘧啶-2-基1，2-噁唑-5-基)甲烷胺三氟乙酸盐(122mg，0.42mmol，1.2当量)。在酸性反相hplc上纯化，使用20-40％乙腈/水的梯度，其含有0.2％TFA。将更洁净的级分置于5g scx-3柱中，然后用甲醇洗涤该柱，接着将产物用10％氢氧化铵溶液/甲醇洗脱。在减压下蒸发，得到稍更纯净的物质。将其在碱性反相制备型hplc上重新纯化，使用25-45％梯度。将其蒸发之后，得到标题化合物(8.3mg，6％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)： 2.82-2.97(m，4H)，4.66(d，2H)，6.11(d，1H)，6.15-6.42(m，3H)，6.57(s，1H)，7.00(s，1H)，7.50(d，1H)，7.74(s，1H)，7.86(d，1H)，8.03(s，1H)，9.85(s，1H)，12.08(s，1H).MS：m/z395(MH+)。
用作起始物质的(3-嘧啶-2-基1，2-噁唑-5-基)甲烷胺可以如实施例32所述制备。
实施例114
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-(噁烷-4-基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐
使用类似于实施例46的方法制备，但不同的是开始使用5-(噁烷-4-基)-1H-吡唑-3-胺(60mg，0.36mmol)，得到标题化合物(61mg，43％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO) 1.52-1.65(m，2H)，1.78(d，2H)，2.18(s，3H)，2.81-2.91(m，1H)，3.36-3.45(m，2H)，3.86-3.91(m，2H)，4.72(s，2H)，6.27(s，1H)，6.31(bs，1H)，6.39(bs，1H)，7.88(d，1H).MS：m/z 356(MH+)
用作起始物质的5-(噁烷-4-基)-1H-吡唑-3-胺是使用与实施例24a)类似的方法制备的，但不同的是开始使用噁烷-4-甲酸甲酯(10g，69.4mmol)，得到5-(噁烷-4-基)-1H-吡唑-3-胺(1.87g，16％)为白色固体。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3) 1.56-1.82(m，4H)，2.64-2.81(m，1H)，3.33-3.47(m，2H)，3.88-3.99(m，2H)，5.38(s，1H).MS：m/z 168(MH+)
实施例115
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-(2-吡啶-3-基乙基)-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺
以类似于实施例38的方式制备，但不同的是开始使用5-(2-吡啶-3-基乙基)-2H-吡唑-3-胺(158.5mg，0.84mmol，1当量)，并使用含有1％氨的15-35％乙腈/水的梯度纯化。获得标题化合物为固体(48.7mg，15.4％产率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)： 2.17(s，3H)，2.81-2.98(m，4H)，4.53(d，2H)，6.11(s，1H)，6.22(s，2H)，7.24(s，1H)，7.30(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.83(d，1H)，8.40(dd，1H)，8.44(d，1H)，9.39(s，1H)，11.94(s，1H).MS：m/z 377(MH+)。
用作起始物质的5-(2-吡啶-3-基乙基)-2H-吡唑-3-胺是如下制备的：
a)将乙腈(2.90ml，55mmol，1.3当量)加至氢化钠(2.195g，54.77mmol，1.3当量)在无水1，4-二氧杂环己烷(50ml)中的浆液中。向其中加入3-(3-吡啶基)丙酸甲酯(6.96g，42.13mmol，1当量)在无水1，4-二氧杂环己烷(50ml)中的溶液中。使反应加热至回流，放出氢气。持续加热过夜达18小时。然后将反应冷却。加入乙醇(5ml)，接着加入肼.HCl(3181mg，46.43mmol，1.1当量)。将反应回流过夜达20小时，接着冷却。在减压下蒸发溶剂。将橙色残余物溶解于水中，再用乙酸乙酯分配2次。合并有机层，再用2M HCl洗涤两次。合并酸性水层，再用乙酸乙酯洗涤。然后分离水层，再通过添加8N氨溶液碱化。然后将碱性层用乙酸乙酯萃取2次。分离之后，将乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，得到373mg为橙色油状物。LC/MS显示需要的产物具有分子离子ES(+ve)＝189，hplc测得77％。如前面用乙酸乙酯重新萃取碱性层，得到另外220mg的产物，其hplc纯度为89％。将初始产物溶解于10ml的乙腈中，再以两批在碱性反相hplc上纯化，使用2-20％乙腈/水的梯度，其含有1％氨。取级分10-14和16-20。第二批次首先使用5-25％梯度纯化。取级分1-4。合并所有洁净的级分，蒸发，得到为物5-(2-吡啶-3-基乙基)-2H-吡唑-3-胺(348mg，5％产率)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO)： 2.74(t，2H)，2.87(t，2H)，4.43(s，2H)，5.17(s，1H)，7.29(ddd，1H)，7.61(dddd，1H)，8.39(dd，1H)，8.42(d，1H)，11.08(s，1H).MS：m/z 189(MH+)。
实施例116
N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-(2-吡啶-4-基乙基)-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺
在氮气氛下将5-(2-吡啶-4-基乙基)-2H-吡唑-3-胺(95mg，0.5mmol，1.0当量)、4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(113mg，0.5mmol，1.0当量)和乙醇(2.5ml)的混合物在80℃下搅拌并加热过夜。使溶液温热至室温，然后蒸发至干燥。将该粗产物通过色谱法在硅胶柱上纯化，使用0-10％含有氨(2.0M)的甲醇/二氯甲烷。取洁净的级分，蒸发成黄色固体。将该固体用二氯甲烷研磨，得到标题化合物为黄色固体(95mg，50％产率)。
1H NMR(499.8MHz，DMSO)δ 2.19(3H，s)，2.90-2.99(4H，m)，4.58(2H，d)，6.07(1H，s)，6.11(1H，s)，6.28(1H，d)，6.86(1H，s)，7.23(2H，d)，7.87(1H，d)，8.45(2H，d)，8.98(1H，s).MS：m/z 377(MH+)
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
用作起始物质的5-(2-吡啶-4-基乙基)-2H-吡唑-3-胺是如下制备的：
将乙腈(0.151ml，2.84mmol，1.2当量)加至氢化钠(114mg，分散在矿物油中，2.84mmol，1.2当量)在无水二氧杂环己烷(8ml)中的浆液中，再将该混合物在室温和氮气氛下搅拌。然后加入3-吡啶-4-基丙酸甲酯(532mg，2.37mmol，1当量)，使反应回流过夜达18h。使该混合物冷却至室温，再加入乙醇(1ml)，接着加入肼盐酸盐(325mg，4.74mmol，2.0当量)。将该混合物搅拌并加热至回流，然后在此温度下搅拌1小时。
冷却并用少量的水猝灭之后，在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于2M HCl(25ml)中。然后将该酸性溶液用乙酸乙酯(50ml)萃取。分离水层，再将乙酸乙酯层用2M HCl(10ml)洗涤。使用浓氨水将合并的含水级分碱化至pH9。使用乙酸乙酯(3 x 50ml)萃取产物。将该水溶液进一步用4M NaOH溶液碱化，用盐饱和，再使用乙酸乙酯(3 x 50ml)萃取。最后将其用1-BuOH(100ml)萃取。将该萃取物蒸发至干燥。使该残余物溶解于含有10％甲醇的二氯甲烷中，过滤以除去无机物，蒸发，得到粗产物为金黄色油状物。将该粗产物通过柱色谱法纯化使用0-10％含氨(2.0M)的甲醇/二氯甲烷的梯度。取洁净的级分，蒸发，得到标题化合物为澄清树胶状物(209mg，47％产率)。
MS：m/z 189(MH+)
如EP 0 539 977所述制备3-吡啶-4-基丙酸甲酯。
实施例117
N-[(3-甲基1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-[2-(4-甲基噻吩-2-基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺
将5-[2-(4-甲基噻吩-2-基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(0.104g，1mmol)、4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(0.113g，1mmol)和乙醇(3ml)的混合物在微波中在100℃下加热15min。将该粗产物通过反相制备型HPLC法(碱性)纯化，使用30-40％乙腈/水的梯度，其含有1％氢氧化铵溶液，获得终产物的薄膜(0.002g，1％)。MS：m/z 396.29(MH+)
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
用作起始物质的5-[2-(4-甲基噻吩-2-基)乙基]-2H-吡唑-3-胺是如下制备的：
在氮气下将氢化钠(60％，0.236g，5.88mmol)加至3-(4-甲基噻吩-2-基)丙酸甲酯(0.903g，4.90mmol)在1，4-二氧杂环己烷(25ml)和干燥的乙腈(0.308ml，5.88mmol)中的搅拌的溶液中。将该混合物在室温下搅拌10min，然后在氮气下回流o/n。将该混合物冷却至室温，再加入乙醇(2ml)，接着加入肼单盐酸盐(0.672g，9.8mmol)。将该混合物回流7h，然后让其在室温下搅拌2d。将该反应混合物过滤，在真空下浓缩，再在2N HCl和乙酸乙酯之间(各25ml)分配。将水层用乙酸乙酯萃取，用氢氧化铵溶液碱化至pH8，用乙酸乙酯(2x)萃取，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干燥，得到黄色针状结晶(223mg，22％)。
用作起始物质的3-(4-甲基噻吩-2-基)丙酸甲酯是如下制备的：-
在氢气瓶下，将(E)-3-(4-甲基噻吩-2-基)丙-2-烯酸甲酯(1.095g)用10％Pd/C和氢在乙醇(20ml)中氢化过夜。通过硅藻土过滤，再蒸发至干燥，得到油状物(0.914g，82.7％)。
用作起始物质的(E)-3-(4-甲基噻吩-2-基)丙-2-烯酸甲酯是如下制备的：
4-甲基-噻吩-2-甲醛(1.01g，8mmol)、(三苯基-正亚膦基)乙酸甲酯(4.01g，12mmol)和二氯甲烷(25ml)在室温下一起混合，再搅拌4h。将反应混合物蒸发至干燥，再通过柱色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用乙酸乙酯/异己烷(2:98增加至10:90)。将该需要的级分蒸发至干燥，得到树胶状物(1.095g，75.5％)。
实施例118
N′-[5-[2-(2，5-二甲基吡唑-3-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
以类似于实施例57中的操作，从在乙醇(5ml)中的5-[2-(2，5-二甲基吡唑-3-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(124mg，0.60mmol)和4-氯-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(也称为4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺；135mg，0.60mmol)开始制备。滤出结晶固体，再用冷乙醇和乙醚洗涤，得到标题化合物为白色固体(104mg，44％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.2.07(3H，s)，2.19(3H，s)，2.88(4H，s)，3.63(3H，s)，4.72(2H，d)，5.82(1H，s)，6.28(1H，s)，6.39(1H，s)，7.91(1H，s)，8.87(1H，s)，11.25(1H，s)，12.49(1H，s)，12.74(1H，s).MS：m/z 394(MH+)。
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
用作起始物质的5-[2-(2，5-二甲基吡唑-3-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺是使用实施例42中针对5-[2-(3，5-二甲氧基)乙基]-2H-吡唑-3-胺)的操作，从3-(2，5-二甲基吡唑-3-基)丙酸甲酯(645mg，3.54mmol)、氢化钠(171mg，分散在矿物油中，4.26mmol)、乙腈(223uL，4.26mmol)和肼单盐酸盐(486mg，7.08mmol)开始制备的。将该粗产物通过正相色谱法在硅胶上纯化，使用5-10％甲醇/二氯甲烷的梯度。取洁净的级分，蒸发，得到5-[2-(2，5-二甲基吡唑-3-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺为油状物(270mg，37％)。MS：m/z 206(MH+)。
用作起始物质的3-(2，5-二甲基吡唑-3-基)丙酸酯是使用实施例59中针对3-[3-(二甲基氨基甲酰基)苯基]丙酸甲酯的操作，从(E)-3-(2，5-二甲基吡唑-3-基)丙-2-烯酸甲酯(612mg，3.45mmol)开始用10％Pd/C(60mg)在乙醇(15ml)中在氢气氛下制备。通过硅藻土过滤，蒸发，得到3-(2，5-二甲基吡唑-3-基)丙酸酯为油状物(648mg，>100％)1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.06(3H，s)，2.64(2H，t)，2.80(2H，d)，3.62(3H，s)，3.64(3H，s)，5.79(1H，s)。
(E)-3-(1-甲基咪唑-4-基)丙-2-烯酸甲酯是使用实施例49中针对(E)-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸甲酯的操作，从1，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醛(786mg，6.33mmol)和(三苯基-正亚膦基)乙酸甲酯(3.17g，9.49mmol)开始在二氯甲烷(25ml)中制备的。将该粗产物通过正相色谱法在硅胶上纯化，使用0-2.5％甲醇/二氯甲烷的梯度；接着通过色谱法在硅胶柱上使用25％乙酸乙酯/己烷纯化。取洁净的级分，蒸发，得到(E)-3-(1-甲基咪唑-4-基)丙-2-烯酸甲酯为油状物(614mg，54％)。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.14(3H，s)，3.73(3H，s)，3.85(3H，s)，6.49(1H，d)，6.64(1H，s)，7.54-7.58(1H，m)。
实施例119
N′-[5-[2-(1-甲基咪唑-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
以类似于实施例57中所用操作，从5-[2-(1-甲基咪唑-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(115mg，0.60mmol)和4-氯-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(也称为4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺；135mg，0.60mmol)开始制备。通过反相制备型HPLC(碱性)纯化，使用18-35％乙腈/水的梯度，其含有1％氨。取洁净的级分，蒸发，得到标题化合物为白色固体(41mg，18％)。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.18(3H，s)，2.63-2.87(4H，m)，3.60(3H，s)，4.54(2H，d)，6.12(1H，s)，6.19-6.44(2H，m)，6.85(1H，s)，7.20(1H，s)，7.51(1H，s)，7.83(1H，d)，9.38(1H，s)，11.96(1H，s).MS：m/z 380(MH+)。
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
用作起始物质的5-[2-(1-甲基咪唑-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺是使用类似于实施例42中针对5-[2-(3，5-二甲氧基)乙基]-2H-吡唑-3-胺)的操作，从3-(1-甲基咪唑-4-基)丙酸甲酯(732mg，4.35mmol)、氢化钠(209mg，分散在矿物油中，5.22mmol)、乙腈(273uL，5.22mmol)和肼单盐酸盐(597mg，8.7mmol)开始制备的。将该粗产物通过正相色谱法在硅胶上纯化，使用5-10％甲醇/二氯甲烷的梯度。取洁净的级分，蒸发，得到5-[2-(1-甲基咪唑-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺为油状物(198mg，24％)。MS：m/z 192(MH+)。
用作起始物质的3-(1-甲基咪唑-4-基)丙酸酯是使用实施例59中所述针对3-[3-(二甲基氨基甲酰基)苯基]丙酸甲酯的操作，从(E)-3-(1-甲基咪唑-4-基)丙-2-烯酸甲酯(760mg，4.57mmol)开始用10％Pd/C(80mg)在乙醇(15ml)中在氢气氛下制备的。通过硅藻土过滤，蒸发，得到3-(1-甲基咪唑-4-基)丙酸酯为油状物(743mg，97％)。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.58-2.60(2H，m)，2.68-2.72(2H，m)，3.57(3H，s)，3.62(3H，s)，6.82(1H，d)，7.43(1H，d)。
(E)-3-(1-甲基咪唑-4-基)丙-2-烯酸甲酯是使用实施例49中针对(E)-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸甲酯的操作，从1-甲基咪唑-4-甲醛(1.03g，9.35mmol)和(三苯基-正亚膦基)乙酸甲酯(4.69g，14.03mmol)在二氯甲烷(25ml)中制备的。将该粗产物通过正相色谱法在硅胶上纯化，使用0-2.5％甲醇/二氯甲烷的梯度；接着通过色谱法在硅胶柱上使用乙酸乙酯纯化。取洁净的级分，蒸发，得到(E)-3-(1-甲基咪唑-4-基)丙-2-烯酸甲酯为固体(760mg，49％)。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 3.67(3H，s)，3.69(3H，s)，6.33(1H，d)，7.51(1H，d)，7.57(1H，s)，7.69(1H，s)。
实施例120
N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-[5-(2-呋喃基)-2H-吡唑-3-基]嘧啶-2，4-二胺
向反应管中加入4-氯-N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(100mg，0.40mmol)、乙醇(2ml)和5-(2-呋喃基)-2H-吡唑-3-胺(63mg，0.42mmol)。将该混合物在80℃下加热过夜。将冷却的混合物过滤，再将该固体用乙醇洗涤。将样品溶解于甲醇中，倾入到SCX-2柱中，再用甲醇洗涤。将产物用2N氨/甲醇洗脱，再蒸发溶剂，得到树胶状物。再将该树胶状物用醚研磨，过滤，在真空箱中在45℃下干燥过夜，得到标题产物为白色固体(62mg，43％)。
1H NMR(DMSO400.13MHz d4AcOH at 373K)0.69(m，2H)，0.92(m，2H)，1.89(m，1H)，4.56(s，2H)，5.98(s，1H)，6.25(d，1H)，6.45(s，1H)，6.52(m，1H)，6.69(d，1H)，7.59(d，1H)，7.87(d，1H)
MS：m/z 364(MH+)。
4-氯-N-[(3-环丙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例14制备的。
实施例121
N′-[5-[2-[5-(二甲基氨基甲基)-2-呋喃基]乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4--二胺
在氮气氛下，将5-(2-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}乙基)-1H-吡唑-3-胺(118mg，0.5mmol，1.0当量)、4-氯-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(也称为4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺；113mg，0.5mmol，1.0当量)、氯化氢(2.0M的在乙醚中的溶液，0.25mL，0.5mmol，1.0当量)和乙醇(2.5ml)的混合物在80℃下搅拌并加热45min。使溶液温热至室温，然后蒸发至干燥。将该粗产物通过色谱法在硅胶柱上纯化，使用0-10％含氨(2.0M)的甲醇/二氯甲烷的梯度。取洁净的级分，蒸发成白色固体，108mg。将此物质通过反相制备型HPLC(碱性)进一步纯化，使用22-32％乙腈/水的梯度，其含有1％氢氧化铵溶液。取洁净的级分，蒸发，得到标题化合物为固体(16mg，8％产率)。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6，CD3CO2D)δ 2.19(3H，s)，2.22(6H，s)，2.87-2.90(2H，m)，2.91-2.96(2H，m)，3.46(2H，s)，4.58(2H，s)，6.03(1H，d)，6.09(2H，d)，6.14(1H，d)，6.29(1H，d)，7.86(1H，d).MS：m/z423(MH+)
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
用作起始物质的5-(2-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}乙基)-1H-吡唑-3-胺是如下制备的：
将乙腈(0.258ml，4.88mmol，1.2当量)加至氢化钠(196mg，分散在矿物油中，4.88mmol，1.2当量)在无水二氧杂环己烷(15ml)中的浆液中，再将该混合物在室温和氮气氛下搅拌5min。然后加入3-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}丙酸乙酯(917mg，4.07mmol，1.0当量)，再将该反应回流过夜达18h。将该混合物冷却至室温，再加入乙醇(1.9ml)，接着加入肼盐酸盐(558mg，8.14mmol，2.0当量)。使该混合物回流1h。冷却之后，在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于含有10％甲醇的二氯甲烷(50mL)中，滤出不溶性杂质。蒸发滤液，得到粗产物为金黄色油状物1.07g。将此物质通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用0-10％甲醇(含有2M氨)/二氯甲烷梯度。合并纯化的产物级分，蒸发，得到澄清的油状物(520mg，55％产率)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.16(6H，s)，2.70-2.74(2H，m)，2.81-2.85(2H，m)，3.40(2H，s)，5.20(1H，s)，6.03(1H，d)，6.15(1H，d).MS：m/z 235(MH+)
用作起始物质的3-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}丙酸乙酯是如下制备的：
将3-(2-呋喃基)丙酸乙酯(12.11g，72.0mmol，1.0当量)、二甲基氯化铵(6.76g，82.8mmol，1.15当量)、37％甲醛水溶液(6.43g，79.2mmol，1.1当量)在乙酸(75mL)中的混合物在室温下搅拌直到溶液形成。使该溶液放置44h。将该混合物蒸发成油状物。将其混悬于水中，再用乙酸乙酯(2 x250mL)萃取。将水层(含有产物)用4M氢氧化钠溶液碱化至pH11，然后萃取到乙酸乙酯(2 x 250mL)中。将这些合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发，得到粗产物为暗棕色油状物，6.5g。
将此物质通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用0-10％甲醇(含有2M的氨)/二氯甲烷的梯度。合并含有产物的级分，蒸发，得到淡棕色油状物(3.44g)。将此物质通过硅胶柱色谱法重新纯化，洗脱使用0-5％甲醇(含有2M的氨)/二氯甲烷的梯度。合并含有产物的级分，蒸发，得到淡棕色油状物(1.36g，8％产率)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ 1.24(3H，t)，2.29(6H，s)，2.62-2.65(2H，m)，2.95(2H，t)，3.47(2H，s)，4.11-4.15(2H，m)，5.95(1H，d)，6.11(1H，d).MS：m/z 226(MH+)
实施例129
N′-[5-[2-(5-甲氧基噻吩-2-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
将5-(2-(5-甲氧基噻吩-2-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺(100mg，0.45mmol，1当量)加至在在乙醇(3ml)中的4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(101mg，0.45mmol，1当量)中。将所得溶液在80℃搅拌24h。将所得混合物蒸发至干燥，再将残余物通过制备型HPLC纯化，使用逐渐减小极性的水(其含有1％氢氧化铵)和MeCN的混合物为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到N′-[5-[2-(5-甲氧基噻吩-2-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺(60.0mg，32.6％)为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ 2.16(3H，s)，2.81(2H，m)，2.95(2H，t)，3.78(3H，s)，4.52(2H，d)，6.07(1H，d)，6.10(1H，s)，6.45-6.46(1H，m)，7.23(1H，s)，7.82(1H，d)，9.40(1H，s)，11.94(1H，s).MS m/z 412(MH+)。
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
用作起始物质的5-(2-(5-甲氧基噻吩-2-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺是如下制备的：-
在氮气和-78℃下历经5min，将乙腈(1.174ml，22.47mmol，1.8当量)滴加至在THF(80ml)中的二异丙基酰胺锂(11.24ml，22.47mmol，1.8当量1M in THF)中。将所得溶液在-78℃下搅拌10min。滴加3-(5-甲氧基噻吩-2-基)丙酸甲酯(2.5g，12.48mmol，1当量)，将反应搅拌30min，然后使之温热至22℃。将反应混合物用乙醇(80ml)稀释，再加入肼单盐酸盐(1.539g，22.47mmol，1.8当量)。将反应在70℃下加热，直到完全形成吡唑。将所得混合物蒸发至干燥，混悬于DCM中，过滤。将滤液通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用0-10％MeOH/EtOAc的梯度。将纯净的级分蒸发至干燥，得到5-(2-(5-甲氧基噻吩-2-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺(875mg，31.4％)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 2.69(2H，t)，2.89(2H，t)，3.80(3H，s)，4.51(2H，s)，5.22(1H，s)，6.07(1H，d)，6.44(1H，d)，11.18(1H，s).MSm/z 224(MH+)。
用作起始物质的3-(5-甲氧基噻吩-2-基)丙酸甲酯是如下制备的：-
将在EtOH(100mL)中的(E)-3-(5-甲氧基噻吩-2-基)丙-2-烯酸甲酯(4g，2.52mmol，1当量)和钯(5％，在碳中，50％湿重)(0.8g，0.16mmol，0.01当量)在氢气氛下、在3bar下、以及在25℃下搅拌15h。使反应混合物通过硅藻土过滤，蒸发溶剂，得到粗产物为黄色油状物(2.58g，63％)。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ 2.59(2H，t)，2.86-2.88(2H，m)，3.59(3H，t)，3.79(3H，s)，6.06-6.07(1H，m)，6.45-6.46(1H，m).MS m/z201(MH+)。
用作起始物质的(E)-3-(5-甲氧基噻吩-2-基)丙-2-烯酸甲酯是如下制备的：-
向在DCM(150mL)中的5-甲氧基噻吩-2-甲醛(5.69g，40mmol，1当量)中分批加入(三苯基正亚膦基)乙酸甲酯(20.1g，60mmol，1.5当量)。将反应在室温下搅拌过夜，然后蒸发至干燥，再通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用2-5％乙酸乙酯/异己烷，得到产物为黄色固体(5.24g，66％)。
1H NMR(400.13MHz CDCl3)δ 3.75(3H，s)，3.92(3H，s)，5.93(1H，d)，6.14(1H，d)，6.63(1H，d)，7.63(1H，d).MS m/z 199(MH+)。
用作起始物质的5-甲氧基噻吩-2-甲醛是如下制备的：-
在0℃和氮气下，将正丁基锂的溶液(35.5mL，56.93mmol，1.3当量1.6M，在己烷中)加至2-甲氧基噻吩(5g，43.79mmol，1当量)在乙氧基乙烷(100mL)中的溶液中。将反应搅拌15min，然后滴加DMF(4.41ml，56.93mmol，1.3当量)。历经15min使温度升高到25℃。将该混合物在35℃下加热1h，然后使之冷却至室温，再倾入到水中。将该混合物用乙醚(x3)萃取，用盐水洗涤该有机物，干燥(MgSO4)，蒸发，得到粗产物为黄色液体(7.2g，>100％)。
1H NMR(400.13MHz CDCl3)δ 3.99(1H，s)，6.34(1H，d)，7.51(1H，d)，9.67(1H，s)。
实施例130
N′-[5-[2-(2-甲氧基-1，3-噻唑-5-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
将5-[2-(2-甲氧基-1，3-噻唑-5-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(100mg，0.45mmol，1当量)加至在乙醇(3ml)中的4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺(100mg，0.45mmol，1当量)中。将所得溶液在80℃搅拌18h。将所得混合物蒸发至干燥，再将残余物通过制备型HPLC纯化，使用逐渐减小极性的水(含有0.1％TFA)和MeCN的混合物为洗脱液。通过制备型HPLC使用逐渐减小极性的水(其含有1％氢氧化铵)和MeCN的混合物为洗脱液，将该粗产物转化成游离碱。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到N′-[5-[2-(2-甲氧基-1，3-噻唑-5-基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺(47.0mg，25.6％)为白色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ 2.17(3H，s)，2.83(2H，t)，2.99(2H，t)，3.95(3H，s)，4.53(2H，d)，6.10(1H，s)，6.29(1H，s)，6.90(1H，s)，7.18(1H，s)，7.83(1H，s)，9.36(1H，s)，11.92(1H，s).MS m/z 413(MH+)。
4-氯-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2-胺是如实施例13所述制备的。
用作起始物质的5-[2-(2-甲氧基-1，3-噻唑-5-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺是如下制备的：-
在-78℃和氮气氛下，将乙腈(0.29ml，5.5mmol，2当量)滴加至二异丙基酰胺锂(1.8M，在THF中，3.05ml，5.5mmol，2当量)在THF(20ml)中的溶液中。在-78℃下搅拌10min之后，滴加在THF(5ml)中的3-(2-甲氧基-1，3-噻唑-5-基)丙酸甲酯(553mg，2.75mmol，1当量)。在-78℃下搅拌反应20min，然后温热至室温。加入乙醇(20ml)，接着加入肼单盐酸盐(471mg，6.87mmol，2.5当量)，再使反应回流过夜。冷却至室温之后，在减压下除去挥发物，再将该残余物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱使用0-10％甲醇/二氯甲烷，得到标题化合物为淡黄色固体(401mg，65％产率)。1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 2.83(2H，t)，2.96(2H，t)，4.03(3H，s)，5.46(1H，s)，6.80(1H，s).MS：m/z 225(MH+)。
用作起始物质的3-(2-甲氧基-1，3-噻唑-5-基)丙酸甲酯是如下制备的：-
将在乙醇(10mL)中的(E)-3-(2-甲氧基-1，3-噻唑-5-基)丙-2-烯酸甲酯(650mg，3.26mmol，1当量)和5％Pd披硫酸钡(1.63g，3.26mmol)在氢气氛下、在1大气压下、在25℃下搅拌18h。使反应混合物通过硅藻土过滤。蒸发滤液在减压下，得到标题化合物为淡黄色液(563mg，86％产率)。1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 2.61(2H，t)，2.99(2H，t)，3.70(3H，s)，4.02(3H，s)，6.83(1H，s).MS：m/z 202(MH+)。
用作起始物质的(E)-3-(2-甲氧基-1，3-噻唑-5-基)丙-2-烯酸甲酯是如下制备的：-
将(E)-3-(2-氯-1，3-噻唑-5-基)丙-2-烯酸甲酯(400mg，1.96mmol，1当量)、甲醇钠(319mg，5.89mmol，3当量)和干燥的甲醇(12ml)加至微波瓶中。在微波反应器中将反应混合物加热至120℃达15min。以严格的相同规模在严格的相同条件下重复该操作，再将反应合并处理。蒸发合并的反应，将残余物置于水(50ml)中，用2N HCl(水溶液)中和，用EtOAc(2 x 50ml)萃取，再将合并的有机相用硫酸钠干燥。过滤之后，减压蒸发溶剂，得到标题化合物为淡黄色固体(655mg，84％产率)。1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 4.09(3H，s)，6.05(1H，d)，7.68(1H，s)，7.76(1H，d).MS：m/z 200(MH+)
用作起始物质的(E)-3-(2-氯-1，3-噻唑-5-基)丙-2-烯酸甲酯是如下制备的：-
在环境温度下将2-三苯基正亚膦基乙酸甲酯(3.4g，10.16mmol，1.5当量)分批加至2-氯-1，3-噻唑-5-甲醛(1g，6.78mmol，1当量)在DCM(20ml)中的搅拌的溶液中，使反应搅拌过夜。在减压下除去挥发物，再将该残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物为无色固体(1.153g，84％产率)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ 3.74(3H，s)，6.42(1H，d)，7.83(1H，d)，8.11(1H，s)
激酶分析
为了测定FGFR活性的抑制作用，使用ELISA(酶联免疫吸附测定)技术进行激酶分析。
在384-孔聚丙烯板(Matrix，4311)中，用每孔40μl的总体积进行激酶活性分析。在4℃下使各孔包覆2μg的聚EAY底物(Sigma，P3899)过夜。然后将板用100μl PBS洗涤一次，再用100μl50mM HEPES(pH7.4)洗涤一次，然后添加激酶分析试剂。各激酶反应含有0.1ng His6-标记的FGFR激酶域(FGFR激酶域(氨基酸458-765，C488A，C584S)N-末端与His6-标记稠合，并且TEV切割位点由以下序列编码；[MHHHHHHEFKGSTSLYKKAGSSENLYFQGA]。最后的丙氨酸表示FGFR蛋白序列的开始。表达所得蛋白，并根据Mohammadi et al，Cell Vol86，577-587(1996)纯化)、50mM HEPES(pH7.4)、0.1mM Na3VO4、0.1mMDTT、0.05％(v/v)Triton X100、20mM MgCl2、160μM ATP。将不同浓度的测试化合物各自加入到5％(v/v)DMSO中，得到最后分析的1.25％(v/v)的DMSO浓度。将激酶反应在室温下孵育45分钟，再通过用添加0.05％吐温的100μl PBS洗涤该板三次来终止。然后将在0.5％(w/v)BSA/PBS中制备的4G10-HRP抗体(Upstate Biotechnology，UBI16-105)的10000倍稀释的的一份40μl加至各孔中，再将该板在室温下孵育1小时。接着，然后将该板用添加0.05％吐温的100μl PBS重复洗涤，以除去所有残留的抗体溶液。向各孔中加入40μl的50μg/ml3，3′，5，5′-四甲基联苯胺(Sigma，T2885)、含0.03％高硼酸钠的0.05M磷酸盐-枸橼酸盐缓冲溶液，再将该板在室温下孵育20分钟。通过添加20μl2M H2SO4来终止颜色反应，再在450nm下在Spectrafluor Plus(Tecan)上读板。每一测试化合物浓度、未处理对照孔和100％抑制对照孔的平均数值被用于确定测试化合物IC50值。IC50值是抑制50％的FGFR激酶活性的测试化合物的浓度。
针对实施例1-11、17-22、24-30、和66-73的FGFR抑制作用测试的结果
实施例    活性类别
1         B
2         B
3         A
4         B
5         C
6         A
7         A
8         A
9         A
10        A
11        A
17        A
18        A
19        B
20        B
21        A
22        B
24        B
25        B
26        B
27        A
28        B
29        A
30        B
66        A
67        A
68        A
69        A
70      A
71      A
72      B
73      A
活性：A小于0.1μM
B大于0.1μM并且小于1μM
C大于1μM并且小于10μM
例如，测得实施例33具有92nM的IC50。
激酶分析(使用Caliper技术)
为了测定FGFR活性的抑制作用，使用Caliper技术进行激酶分析。
在Greiner384-孔小体积板上用每孔12ul的总反应体积进行激酶活性分析。在各反应孔中FGFR1活性激酶的终浓度为7.2nM。各分析用的底物是具有荧光标记的定制肽(13个氨基酸长度)，其序列对FGFR1是特异性的。
将化合物连续稀释于5％(v/v)DMSO中，然后加至分析板中。将酶(为7.2nM[最终])和底物(为3.6uM[最终])分别加至化合物板中，在反应缓冲溶液[包含：50mM MOPS-pH6.5、0.004％Triton、2.4mM DTT、12mM MgCl2、408uM ATP]中使得在反应混合物中最终DMSO浓度为0.8％。
将分析板在室温下孵育1.5小时，然后添加缓冲溶液[包含：100mMHEPES-pH7.5、0.033％ Brij-35、0.22％Caliper包覆试剂#3、88mMEDTA、5％DMSO]中止反应。然后使用Caliper LabChip
Figure A200780029896D0311160327QIETU
LC3000(其使用microfludics来测定荧光标记的肽与FGFR1激酶—此肽的磷酸化形式之间的迁移活动性)对中止的分析板读数。
每一化合物浓度、未处理对照孔和100％抑制对照孔的平均数值被用于确定各测试化合物IC50。该IC50是在本分析背景下抑制50％的FGFR1激酶活性的化合物的浓度。
在本分析中测试了下列化合物，并且以以下的IC50显示：—
小于30μM   37，142；
下列<10μM  34，35，36，38，39，49，51，55，134，143，74，75，81，85，87，90，92，95，96，129，98，99，100，114，116，119；
下列<1μM    23，24，25，26，31，32，40，45，47，48，50，53，54，57，58，59，60，62，64，122，123，127，136，138，80，83，88，89，93，94，101，137，104，105，106，109，115，117，118，121，130；
下列<200nM  27，28，29，30，33，41，42，43，44，14，15，16，52，56，61，63，65，124，125，126，128，132，133，141，66，67，68，69，70，71，73，78，79，82，84，86，91，102，103，131，135，107，108，110-113，120。
生长因子刺激的Erk磷酸化作用
将这些和其它分析用于测试化合物抑制生长因子刺激的哺乳动物细胞系中的细胞发信号的能力。这可以通过测定化合物处理之后受体酪氨酸激酶调节的细胞内的Erk磷酸化作用。
将NIH3T3(ECACC，93061524)细胞常规传代到DMEM(Gibco BRL，41966)，该DMEM加有10％胎小牛血清(FCS)、1％L-谷氨酰胺(GibcoBRL，25030)，达到融合不大于80％。为了进行该分析，将NIH3T3’s以1 x 104细胞/孔接种于96孔板(Costar，3904)中的DMEM中，该DMEM加有10％胎小牛血清、1％L-谷氨酰胺，再在增湿孵育器中在37℃(+5％CO2)下孵育。一旦细胞完全粘附(通常是孵育4-5小时之后)，将培养基从各孔了除去，并将细胞用100μl温热的无血清培养基轻轻洗涤。然后向各孔中加入90μl的无血清DMEM，其加有1％L-谷氨酰胺，再将板放回到增湿的37℃(+5％CO2)孵育器中。次日，将板给予10μl化合物(使用无血清DMEM从在DMSO中的10mM贮备液稀释)，再将板放回到增湿的37℃(+5％CO2)孵育器中达1小时。然后使用终浓度3ng/ml的bFGF(Sigma，F0291)将NIH3T3细胞在37℃下刺激20分钟。刺激之后，通过添加甲醛(4％v/v最终浓度)并在室温下孵育20分钟而将细胞固定。然后除去固定溶液，再将孔用100μl磷酸盐缓冲盐水(PBS/A)洗涤两次，然后通过添加50μl/孔0.1％triton/PBS/A将细胞在室温下渗透10分钟。然后除去渗透溶液，将细胞用100μl/孔PBS/A洗涤两次，然后添加50μl/孔抗-二氧磷基p44/42(Cell Signalling Technology，9106)，该抗-二氧磷基p44/42用加有10％FCS的PBS/A稀释1/500。认为该抗-二氧磷基p44/42抗体在苏氨酸202和酪氨酸204处Erk磷酸化。在室温下孵育2小时之后，除去该抗体溶液，再将孔用100μl/孔PBS/A洗涤两次。以50μl/孔加入用加有10％FCS的PBS/A稀释的1/250山羊抗-鼠alexafluor488次级抗体(Molecular Probes，A11001)和1/10000Hoescht(Molecular Probes，H-3570)，再将板在暗处室温下孵育1小时。最后，将板用100μl/孔PBS/A洗涤三次，将最后洗涤液留在孔中，然后将板密封。使用Arrayscan(Cellomics)在350nm和488nm下读板。使用各测试化合物、未处理对照孔和100％抑制对照孔的平均荧光强度的均值，以确定测试化合物的IC50值。IC50值是抑制50％的Erk磷酸化作用的测试化合物的浓度。
在本分析中测试了下列化合物，并且以以下的IC50显示：—
下列<30μM    118，；
下列<10μM    31，34，37，46，48，51，55，79，80，81，83，85，87，88，90，95，96，98，100，109，112，113，114，115；
下列<1μM     1，23，33，35，38，39，40，43，47，53，54，72，74，76，77，78，82，86，89，92，104，105，106，107，108，110；
下列<200nM   3，41，42，44，52，53，66，67，73，84，91，93，94，97，111。
例如，测得实施例33具有518nM的IC50。
基于细胞的短暂表达的FGFR1 IIIc磷酸化作用的抑制作用(使用二氧磷 基特异性初级和荧光次级抗体测定)
设计此分析以检测短暂表达的FGFR1磷酸化作用的抑制剂，其通过使用ArrayScan技术检测固定细胞的抗体染色。
将Cos-1细胞常规传代到DMEM(Gibco BRL，41966)中，该DMEM加有3％胎小牛血清(FCS)、1％L-谷氨酰胺(Gibco BRL，25030)，达到80％的融合。为了进行此分析，针对细胞转染，以90-95％融合收集Cos-1细胞。对于每个96-孔板，将24ul的Lipofectamine 2000加至809ulOptiMEM中，再在室温下孵育5分钟。对于每个96-孔板，将20ug 3’FLAG标记的FGFR1/pcDNA3.1(内部克隆15，MSD4793)用OptiMEM稀释至833ul的总体积。合并等体积的DNA和Lipofectamine 2000(DNA:脂质＝1:1.2比率)，再在室温下孵育20分钟。
使用库尔特计数器对收集的Cos-1细胞计数，再进一步用1％FCS/DMEM稀释至2.5 x 105细胞/ml。对于各96-孔，需要8.33ml细胞。将该复合的转染溶液加至细胞溶液中，再将该细胞以2.5 x 105细胞/孔接种到在96孔板(Costar，3904)中的DMEM中，该DMEM加有1％胎小牛血清、1％L-谷氨酰胺，再在增湿孵育器中在37℃(+5％CO2)下孵育过夜(24hr)。次日，将板给予25μl化合物(使用无血清DMEM从在DMSO中的10mM贮备液稀释)，再将板放回到增湿的37℃(+5％CO2)孵育器中达1小时。使用真空吸引法将培养基从孔中除去；通过向各孔中添加50μl的100％甲醇并在室温下孵育20分钟而将细胞固定。然后除去固定溶液，再将孔用200μl磷酸盐缓冲盐水(PBS/A)洗涤一次，然后通过添加50μl/孔0.1％triton/PBS/A将细胞在室温下渗透20分钟。然后除去渗透溶液，将细胞用200μl/孔PBS/A再洗涤一次，然后向各孔中添加40μl的1/1000初级抗体溶液(Cell Signalling Technologies #CS3476；鼠抗-二氧磷基FGFR1，其稀释于含有10％FCS+0.1％吐温20的PBS/A中)。
在室温下孵育1小时之后，除去该抗体溶液，再将孔用200ul/孔PBS/A洗涤一次。然后加入40μl的1/500次级抗体(A11005；山羊抗-鼠594)溶液和1/10000Hoechst(一起稀释于PBS/A中，该PBS/A含有10％FCS+0.1％吐温20)，再将板在暗处室温下孵育1小时。最后，将板用200μl/孔PBS/A洗涤一次，将最后洗涤液留在孔中，然后将板密封。在Arrayscan(Cellomics)上读板。由板中未给药(max)和参比化合物(min)孔获得的通道2(594nm)的值用于0％用于和100％化合物抑制作用的边界。对照这些值将化合物数据标准化，以确定产生磷酸化FGFR1的50％抑制作用的测试化合物的稀释范围。
在本分析中测试了下列化合物，并且以以下的IC50显示：—
小于30μM    5，，58，59，60，116，118，119，121；
下列<10μM   29，31，34，38，39，40，43，45，46，48，49，51，63，64，65，78，88，95，100，105，108，109，113，128，；
下列<1μM    3，15，16，24，30，41，47，52，53，54，，61，62，66，91，93，94，110，111，120，；
下列<200nM  13，14，27，28，42，56，57，67，，73，97，102，103，。
基于细胞的短暂表达的FGFR1IIIc磷酸化作用的抑制作用，其通过使用 ECHO技术(使用二氧磷基特异性初级和荧光次级抗体测定)。
设计此分析以检测短暂表达的FGFR1磷酸化作用的抑制剂，其通过使用ArrayScan技术检测固定细胞的抗体染色。
将Cos-1细胞常规传代到DMEM(Gibco BRL，41966)中，该DMEM加有3％胎小牛血清(FCS)、1％L-谷氨酰胺(Gibco BRL，25030)，达到80％的融合。为了进行此分析，针对细胞转染，以90-95％融合收集Cos-1细胞。对于每个96-孔板，将24u1的Lipofectamine 2000加至809u1OptiMEM中，再在室温下孵育5分钟。对于每个96-孔板，将20ug 3’FLAG标记的FGFR1/pcDNA 3.1(内部克隆15，MSD4793)用OptiMEM稀释至833u1的总体积。合并等体积的DNA和Lipofectamine 2000(DNA:脂质＝1:1.2比率)，再在室温下孵育20分钟。
使用库尔特计数器对收集的Cos-1细胞计数，再进一步用1％FCS/DMEM稀释至2.5 x 105细胞/ml。对于各96-孔，需要8.33ml细胞。将该复合的转染溶液加至细胞溶液中，再将该细胞以2.5 x 105细胞/孔接种到在96孔板(Costar，3904)中的DMEM中，该DMEM加有1％胎小牛血清、1％L-谷氨酰胺，再在增湿孵育器中在37℃(+5％CO2)下孵育过夜(24hr)。次日，将将干重样品的化合物溶解于100％DMSO，得到10mM浓度。将40μ1的化合物分散到横越384Labcyte板的各象限的孔中(包括阳性对照(100％DMSO)、阴性对照(10μM)和参比化合物(250nM))。然后将384Labcyte板转移到Hydra，以将化合物以1:100稀释到该象限的其余孔中。使用Quadra从该分析板中吸取70μ1的培养基，然后将板转移到ECHO 550。该384Labcyte化合物板也转移到ECHO550。转移到在ECHO 550上的分析板的化合物的浓度范围为1)10μM，2)3μM，3)1μM，4)0.3μM，5)0.1μM，6)0.01。轻轻敲打板，以使化合物与细胞培养基混合，再在37℃和5％CO2下孵育1小时。
使用真空吸引法将培养基从孔中除去；通过向各孔中添加50μl的100％甲醇并在室温下孵育20分钟而将细胞固定。然后除去固定溶液，再将孔用200μl磷酸盐缓冲盐水(PBS/A)洗涤一次，然后通过添加50μl/孔0.1％triton/PBS/A将细胞在室温下渗透20分钟。然后除去渗透溶液，将细胞用200μl/孔PBS/A再洗涤一次，然后向各孔中添加40μl的1/1000初级抗体溶液(Cell Signalling Technologies#CS3476；鼠抗-二氧磷基FGFR1，其稀释于含有10％FCS+0.1％吐温20的PBS/A中)。
在室温下孵育1小时之后，除去该抗体溶液，再将孔用200ul/孔PBS/A洗涤一次。然后加入40μl的1/500次级抗体(A11005；山羊抗-鼠594)溶液和1/10000Hoechst(一起稀释于PBS/A中，该PBS/A含有10％FCS+0.1％吐温20)，再将板在暗处室温下孵育1小时。最后，将板用200μl/孔PBS/A洗涤一次，将最后洗涤液留在孔中，然后将板密封。在Arrayscan(Cellomics)上读板。由板中未给药(max)和参比化合物(min)孔获得的通道2(594nm)的值用于0％用于和100％化合物抑制作用的边界。对照这些值将化合物数据标准化，以确定产生磷酸化FGFR1的50％抑制作用的测试化合物的稀释范围。
在本分析中测试了下列化合物，并且以以下的IC50显示：—
小于30μM     5，19，22，36，58，59，127，134，137，139，143；
下列<10μM    4，17，20，26，50，63，64，65，79，123，128，130，133，136，138，140，142，；
下列<1μM     2，3，8，11，13，18，21，32，41，44，52，57，62，66，82，84，91，93，101，122，125，129，132，135，141，；
下列<200nM    6，7，10，14，15，16，25，28，42，56，67，68，69，70，71，73，94，97，102，103，111，120，124，126，131。
胰岛素样生长因子-1受体磷酸化作用的抑制作用
此免疫荧光终点细胞分析法测定了测试化合物降低在R+细胞中IGF1刺激之后所测的IGF1R磷酸化作用水平的能力。R+细胞是通过用人IGF1R转染R-鼠成纤维细胞而得到的。在5％CO2空气孵育器中在37℃下，将R+细胞常规培养于DMEM生长培养基(Gibco BRL，41966)中，该培养基含有2mM L-谷氨酰胺(Invitrogen Code no.25030-024)和10％(v/v)胎牛血清(FBS))。
为了进行该分析，将R+细胞以5 x 103细胞/孔接种于96孔黑色Packard View板(PerkinElmer 6005182)中的DMEM中，该DMEM加有1％胎小牛血清、1％L-谷氨酰胺，再在增湿孵育器中在37℃(+5％CO2)下孵育。次日，将板给予10μl的10x浓度的化合物(从在DMSO和无血清DMEM中的10mM贮备液稀释)，再将板放回到增湿的37℃(+5％CO2)孵育器中达30分钟。以适宜剂量范围以双份测试细胞，以准确测定化合物IC50。
化合物处理之后，将R+细胞用终浓度的30nM IGF1(Gropep IM001)在37℃下刺激20分钟。根据制造商的说明书将IGF1溶解成26μM贮备液，再稀释在无血清DMEM中。刺激之后，通过添加甲醛(4％v/v最终浓度)并在室温下孵育20分钟而将细胞固定。除去固定溶液，再将孔用100μl的含有0.05％吐温20的磷酸盐缓冲盐水(PBS/A)(PBS-吐温20)洗涤两次，然后通过添加50μ1/孔0.05％triton/PBS将细胞在室温下渗透10分钟。除去渗透溶液，将细胞用100μl/孔PBS-吐温20洗涤两次，然后添加50μl的在PBS中的含有2％BSA(Sigma.A-78888)+2％山羊血清(DAKO X0907)的封闭溶液。将板在室温下孵育1波兰。从孔中吸出封闭溶液，再向孔中加入以1/350稀释于封闭溶液中的50μl兔双二氧磷基特异性抗-二氧磷基IGF1R/IR(BioSource 44-804)。另外，每一批测定还以适宜滴度使用抗二氧磷基IGF1R产生的内部抗体。
在室温下孵育1小时之后，除去该抗体溶液，再将孔用100μl/孔PBS-吐温20洗涤两次。以在封闭溶液中1/1000的稀释度向孔中加入50μ1/孔Alexa Fluor结合抗兔(Invitrogen/Molecular Probes-A11008)。将板在室温下孵育1小时。最后，将板用100μl/孔PBS-吐温洗涤三次。添加100μl/孔PBS之后，用黑色封闭液将板封闭。
各孔中的绿色荧光二氧磷基IGF1R-相关信号是使用AcumenExplorer HTS Reader(TTP Labtech Ltd.，Cambridge)测定的。二氧磷基IGF1R-相关的荧光发射光可以在530nm处检测，而激发光在488nm处检测。该仪器是激光扫描荧光微量培养板细胞计数器，其以有规律的间隔对孔取样，并使用阈值算法，以鉴别溶液背景上的全部荧光强度，但不需要生成和分析影像。这些荧光体可以被量化，并提供细胞中二氧磷基IGF1R水平的测定值。将各化合物获得的荧光剂量响应数据输出到适宜的软件包(例如Origin)中，以执行曲线拟合分析。与刺激和未刺激的对照相比，在对化合物处理中响应的二氧磷基-IGF1R水平是以IC50值表示的。该IC50值是通过计算化合物的浓度确定的，该浓度是需要得到最大二氧磷基-IGF1R信号的50％减小的浓度。
针对实施例1、3、4、9-11、17、18、27、66-68和70的IGFR抑制作用测试的结果
实施例No. IGF细胞类别
1         D
3         C
4         D
6         B
9         C
10        B
11        C
17        D
18        C
24        D
27        D
29        D
30        D
31        D
32        C
33        D
34        D
35        D
36        D
37        C
38        B
39        D
40        C
41        C
42        C
43        D
44        D
46     C
47     C
48     D
50     D
51     D
52     D
53     D
54     C
55     D
56     C
60     D
61     D
62     D
65     C
66     D
67     C
68     D
70     D
73     C
74     D
75     D
76     D
87     D
88     D
89     C
90     D
91     D
92     D
93     D
94     D
95     D
96     D
97     C
99     D
100    C
101    D
102    B
103    C
104    C
105    D
106    C
107    D
109    D
110    C
111    C
113    C
114    D
115    D
116    D
118    D
120    C
活性：A小于0.1μM
B大于0.1μM并且小于1μM
C大于1μM并且小于10μM
D大于10μM
结论：尽管测试的化合物在细胞中显示出一定的IGFR的抑制作用，比之于酶分析结果中所证实的更高水平的抗FGFR效能，所述化合物显示出抗IGFR的降低的效能。降低的IGFR的抑制作用是令人期望的，以便改进对胰岛素或生长因子产生的潜在作用。
细胞色素P450抑制作用分析
测试化合物抗5种人细胞色素P450(CYP)亚型(1A2、2C9、2C19、3A4和2D6)的抑制效能(IC50)是使用根据Crespi(Crespi and Stresser，2000)改良的自动荧光终点体外分析法进行评价的。在本分析中，将从表达每种人CYP亚型的酵母细胞系分离的微粒体亚细胞成分用作酶源。5种主要人CYP的活性是在NADPH存在下根据多种香豆素底物生物转化成荧光代谢物而测定的。这些CYP的抑制作用导致形成的荧光代谢物的量减少。比较存在不同浓度的测试化合物与不存在时所观测到的荧光，以计算IC50值。进行初始试验以优化该分析的动力学参数，并将它们列于表1中。各CYP的贮备液，及其各自底物，配制于pH7.4的磷酸盐缓冲溶液中(参见表1)，再将178μl加至黑色的硬、平底的300μl 96孔微量滴定板(Corning Costar)中的孔中。将测试化合物连续稀释于DMSO/乙腈中，再加(2μl)到反应中，得到0.1、0.3、1、3和10μM的终浓度。在37℃下预孵育5min之后，添加NADPH(20μl，浓度显示于表1)启动反应。在每一孵育中的最终溶剂含量<＝2％(测试化合物为1％，底物最大为1％)。在每一试验中包括适宜的溶剂对照和底物空白，以评价对照活性，并鉴别归因于该测试化合物的任何内在荧光。此外，包括了各CYP的已知抑制剂作为阳性对照(参见表3中抑制剂浓度和期望的IC50范围)。通过用100μl溶剂(乙腈:0.5M Tris缓冲液，80:20，v/v)猝灭而在规定的时间点中止反应。在荧光计(Spectrafluor Plus)上，在适宜的激发光和发射光波长处(列于表2)读板，将对照校正的百分活性对测试化合物浓度绘图。然后根据这些曲线的斜率确定各CYP的IC50(引起代谢活性50％抑制所需的测试化合物的浓度)。
 
CYP CYP溶液(pmol/200μl)  底物 底物(uM) 磷酸盐缓冲溶液(M)  NADPH(μM) 孵育时间(min) 
1A22C92C192D63A4 13535 3-氰基-7-乙氧基-香豆素(CEC)7-甲氧基-4-三氟甲基-香豆素(MFC)7-甲氧基-4-三氟甲基-香豆素(MFC)7-甲氧基-4-(氨基甲基)-香豆素(MAMC)7-苄氧基-4-(三氟甲基)-香豆素(BFC)    350502015 0.10.0250.050.10.1   25025025060250 2040603535
表1：分析试剂的浓度和分析条件。
 
CYP 底物 代谢物 激发光λ(nm) 发射光λ(nm)    
1A22C92C192D63A4  3-氰基-7-乙氧基-香豆素(CEC)7-甲氧基-4-三氟甲基-香豆素(MFC)7-甲氧基-4-三氟甲基-香豆素(MFC)7-甲氧基-4-(氨基甲基)-香豆素(MAMC)7-苄氧基-4-(三氟甲基)-香豆素(BFC)    3-氰基-7-羟基-香豆素(CHC)7-羟基-4-三氟甲基-香豆素(HFC)7-羟基-4-三氟甲基-香豆素(HFC)7-羟基-4-(氨基甲基)-香豆素(HAMC)7-羟基-4-三氟甲基-香豆素(HFC)        405405405390405 460535535460535
表2：荧光计所用的激发光和发射光波长检测荧光性代谢物。CEC和HFC得自Ultrafine Chemicals；CHC得自Molecular Probes；MFC、MAMC、HAMC和BFC得自Gentest Corporation。
 
CYP 底物(μM) 标准抑制剂浓度的范围(μM)            IC50范围(μM)   
1A22C92C192D63A4 350502015 氟伏沙明1，0.3，0.1，0.03，0.01磺胺苯吡唑10，3，1，0.3，0.1奥美拉唑10，3，1，0.3，0.1奎尼丁0.1，0.03，0.01，0.003，0.001酮康唑0.25，0.075，0.025，0.0075，0.0025           0.01-0.070.1-1.01.5-4.60.003-0.030.005-0.015
表3：显示了5种人CYP亚型的每一种的抑制剂和优化的试验条件。氟伏沙明得自Tocris Cookson Ltd；磺胺苯吡唑和奎尼丁得自Sigma；奥美拉唑得自AstraZeneca；酮康唑得自Ultrafine Chemicals。
参考文献
Crespi CL，Stresser，DM.，Fluorometric screening formetabolism-based drug-drug interactions.J Pharmacol Toxicol Methods.2000，44(1)：325-31。
实施例1和9的对照测试。
             Fgf    Ic50    Ic50    Ic50    Ic50      Ic50
对照实施例
             Ic50   1A2     2C9     2C19    2D6       3A4
(a)          0.14   0.79    10      10      10        3.31
(b)          0.36   0.46    1.12    10      10        4.40
(c)          0.03   0.1     1.98    9.06    10        0.22
(d)          0.09   0.1     3.08    2.88    10        0.37
实施例
1  0.21    10    10    10    10     5.70
9  0.04    2.19  10    10    10     10
对照与已知IGFR抑制剂化合物(如WO03/048133中所述)测试了1和9所述化合物。
对照实施例(a)是5-溴-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(WO03/048133，实施例1)
对照实施例(b)是5-氯-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(WO03/048133，实施例2)
对照实施例(c)是5-溴-N′-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺(WO03/048133，实施例3)
对照实施例(d)是5-溴-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(WO03/048133，实施例47)
结论：当与已知IGF抑制剂比较时，本发明化合物(实施例1和9)显示了良好的FGFR抑制作用，还显示出降低的细胞色素P450抑制作用。细胞色素P450的低抑制作用对于改善潜在的药物：药物相互作用是令人期望的。

Claims (49)

1.式(I)化合物或其药学可接受的盐：
Figure A200780029896C00021
其中
R1代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR5R6、-C(O)NR7R8(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、氰基、羟基和三氟甲基)、氰基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C3-C5环烷基基团：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR9R10、-C(O)NR11R12(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-C6烯基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR13R14、-C(O)NR15R16(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4-至6-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR17R18、-C(O)NR19R20(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、羟基和任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)mC1-C6烷基、-NR21R22、-C(O)NR23R24、-SO2NR25R26(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷氧基基团：C1-C6烷氧基、C6-芳基氧基、C3-C6环烷基、-NR27R28、-C(O)NR29R30(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、羟基和任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)nC1-C6烷基、-OSO2C1-6烷基、-NR31R32、-C(O)NR33R34、-NHC(O)OC1-6烷基、-SO2NR35R36(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C3-C12碳环基氧基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)pC1-C6烷基、-NR37R38、-C(O)NR39R40、-SO2NR41R42(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的5-至6-元杂环基氧基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)rC1-C6烷基、-NR43R44、-C(O)NR45R46、-SO2NR47R48(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
-S(O)xR49基团，
-S(O)2NR50R51基团，
或者-A-B；
R2代表  氢或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C3烷基：C1-C3烷氧基、氰基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基；
R4代表  氢，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：C1-C3烷氧基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基，
任选被C1-C3烷氧基取代的C1-C6烯基基团，
任选被C1-C3烷氧基取代的C1-C6炔基基团，
任选被C1-C3烷氧基取代的C3-C5环烷基基团，
任选被C1-C3烷氧基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基取代的C1-C6烷氧基，
-C(O)NR52R53，
-NR54R55，
-S(O)yR56；
A代表  任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-亚烷基氧基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的氧基C1-亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；
B代表  任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，该芳香环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-5环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、苯基羰基、苯基、苄基、苄氧基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-5环烷基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环；
m是0、1或2；
n是0、1或2；
p是0、1或2；
r是0、1或2；
s是0、1或2；
x是0、1或2；
y是0、1或2；
R5和R6各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R7和R8各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R9和R10各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R11和R12各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R13和R14各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R15和R16各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R17和R18各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R19和R20各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R21和R22各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R21和R22与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R23和R24各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R25和R26各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R25和R26与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R27和R28各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R27和R28与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R29和R30各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R29和R30与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R31和R32各自独立地代表氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或者R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环，该杂环任选包含选自氧、硫或氮的另外的杂原子；
R33和R34各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R33和R34与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环，该杂环任选包含选自氧、硫或氮的另外的杂原子；
R35和R36各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R35和R36与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R37和R38各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R37和R38与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R39和R40各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R39和R40与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R41和R42各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R41和R42与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R43和R44各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R43和R44与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R45和R46各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R45和R46与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R47和R48各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R47和R48与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R49代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-CH2Ar其中Ar代表任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，该芳香环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、-CH2OCO2H、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环；
R50和R51各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R50和R51与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R52和R53各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R52和R53与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R54和R55各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R54和R55与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R56代表C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R57和R58各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R57和R58与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R59和R60各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R59和R60与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R61和R62各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R61和R62与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环，该杂环任选包含选自氧、硫或氮的另外的杂原子；
R63和R64各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R63和R64与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R65和R66各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R65和R66与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；以及
其中
(i)当R1是任选取代的C2-C6烯基、4-至6-元杂环基基团、C1-C6烷氧基基团、C3-C12碳环基氧基基团、5-至6-元杂环基氧基、-S(O)xR49、-S(O)2NR50R51或-A-B基团时，
R3代表  任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C5烷基基团：C1-C3烷氧基、氰基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C3-C5环烷基基团：C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的3-至5-元饱和杂环基基团：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3环烷基，
任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，
单-C1-C3烷基氨基羰基基团，
二-(C1-C3烷基)氨基羰基基团，
C1-C3烷氧基羰基基团，
-CONH2基团，
-CN基团，或者
-CO2H基团；
或者(ii)当R1是任选取代的C1-C6烷基或C3-C5环烷基基团时
R3代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C5烷基基团：C1-C3烷氧基、氰基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基，
任选被C1-C3烷氧基取代的C3-C5环烷基基团，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的3-至5-元饱和杂环基基团：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3环烷基，
-CONH2基团，
-CN基团，或者
-CO2H基团；
条件是该式(I)化合物不是：
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-N-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N-[(3-环己基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-嘧啶-2，4-二胺，
N-[(3-环己基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，
6-甲基-N-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-(3-二乙基氨基丙基)-N2-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4，6-三胺，
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-(2-二乙基氨基乙基)-N2-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4，6-三胺，
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-N-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
6-(2-二乙基氨基乙氧基)-N-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，
N-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，
6-(2-二甲基氨基乙氧基)-N-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-二乙基氨基乙氧基)-N-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-二乙基氨基乙氧基)-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
6-(2-二甲基氨基乙氧基)-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，
6-(2-二乙基氨基乙氧基)-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-N-[(3-乙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-二乙基氨基乙氧基)-N-[(3-乙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，或者
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(3-乙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)嘧啶-2，4-二胺。
2.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中：
R1代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR5R6、-C(O)NR7R8(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、氰基、羟基和三氟甲基)、氰基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C3-C5环烷基基团：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR9R10、-C(O)NR11R12(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-C6烯基：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR13R14、-C(O)NR15R16(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4-至6-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR17R18、-C(O)NR19R20(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、羟基和任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)mC1-C6烷基、-NR21R22、-C(O)NR23R24、-SO2NR25R26(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷氧基基团：C1-C6烷氧基、C6-芳基氧基、C3-C6环烷基、-NR27R28、-C(O)NR29R30(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、羟基和任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)nC1-C6烷基、-OSO2C1-6烷基、-NR31R32、-C(O)NR33R34、-NHC(O)OC1-6烷基、-SO2NR35R36(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C6芳基氧基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)pC1-C6烷基、-NR37R38、-C(O)NR39R40、-SO2NR41R42(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的5-至6-元杂芳基氧基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)rC1-C6烷基、-NR43R44、-C(O)NR45R46、-SO2NR47R48(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，
-S(O)xR49基团，
-S(O)2NR50R51基团，
或者-A-B；
R2代表  氢或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C3烷基：C1-C3烷氧基、氰基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基；
R4代表  氢，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：C1-C3烷氧基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基，
任选被C1-C3烷氧基取代的C1-C6烯基基团，
任选被C1-C3烷氧基取代的C1-C6炔基基团，
任选被C1-C3烷氧基取代的C3-C5环烷基基团，
任选被C1-C3烷氧基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基取代的C1-C6烷氧基，
-C(O)NR52R53，
-NR54R55，
-S(O)yR56；
A代表  任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-亚烷基氧基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的氧基C1-亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；
B代表  任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，该芳香环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-5环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、苯基羰基、苯基、苄基、苄氧基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-5环烷基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环；
m是0、1或2；
n是0、1或2；
p是0、1或2；
r是0、1或2；
s是0、1或2；
x是0、1或2；
y是0、1或2；
R5和R6各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R7和R8各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R9和R10各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R11和R12各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R13和R14各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R15和R16各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R17和R18各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R19和R20各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R21和R22各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R21和R22与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R23和R24各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R25和R26各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R25和R26与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R27和R28各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R27和R28与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R29和R30各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R29和R30与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R31和R32各自独立地代表氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或者R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环，该杂环任选包含选自氧、硫或氮的另外的杂原子；
R33和R34各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R33和R34与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环，该杂环任选包含选自氧、硫或氮的另外的杂原子；
R35和R36各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R35和R36与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R37和R38各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R37和R38与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R39和R40各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R39和R40与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R41和R42各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R41和R42与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R43和R44各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R43和R44与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R45和R46各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R45和R46与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R47和R48各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R47和R48与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R49代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-CH2Ar其中Ar代表任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，该芳香环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、-CH2OCO2H、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环；
R50和R51各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R50和R51与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R52和R53各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R52和R53与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R54和R55各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R54和R55与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R56代表C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R57和R58各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R57和R58与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R59和R60各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R59和R60与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R61和R62各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R61和R62与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环，该杂环任选包含选自氧、硫或氮的另外的杂原子；
R63和R64各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R63和R64与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；
R65和R66各自独立地代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或者R65和R66与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环；以及
其中
(i)当R1是任选取代的C2-C6烯基、4-至6-元杂环基基团、C1-C6烷氧基基团、C6芳基氧基基团、5-至6-元杂芳基氧基、-S(O)xR49、-S(O)2NR50R51或-A-B基团时，
R3代表  任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C5烷基基团：C1-C3烷氧基、氰基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C3-C5环烷基基团：C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的3-至5-元饱和杂环基基团：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3环烷基，
任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，
单-C1-C3烷基氨基羰基基团，
二-(C1-C3烷基)氨基羰基基团，
C1-C3烷氧基羰基基团，
-CONH2基团，
-CN基团，或者
-CO2H基团；
或者(ii)当R1是任选取代的C1-C6烷基或C3-C5环烷基基团时，
R3代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C5烷基基团：C1-C3烷氧基、氰基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C3-C5环烷基基团：C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的3-至5-元饱和杂环基基团：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3环烷基，
-CONH2基团，
-CN基团，或者
-CO2H基团；
条件是该式(I)化合物不是：
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-N-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N-[(3-环己基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-嘧啶-2，4-二胺，
N-[(3-环己基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，
6-甲基-N-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-(3-二乙基氨基丙基)-N2-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4，6-三胺，
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-(2-二乙基氨基乙基)-N2-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4，6-三胺，
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-N-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
6-(2-二乙基氨基乙氧基)-N-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，
N-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，
6-(2-二甲基氨基乙氧基)-N-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-丙烷-2-基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-二乙基氨基乙氧基)-N-[(3-丙烷-2-基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-二乙基氨基乙氧基)-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，
6-(2-二甲基氨基乙氧基)-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，
6-(2-二乙基氨基乙氧基)-N-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-N′-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-N-[(3-乙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-二乙基氨基乙氧基)-N-[(3-乙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]嘧啶-2，4-二胺，或者
N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(3-乙基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)嘧啶-2，4-二胺。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R4代表氢、C1-C6烷基基团；C3-C5环烷基；C1-C6烷氧基基团。
4.根据权利要求3的化合物，其中R4代表氢、甲基或甲氧基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R4代表氢。
6.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中R2代表氢或C1-C3烷基基团。
7.根据权利要求6的化合物，其中R2代表氢或甲基。
8.根据权利要求7的化合物，其中R2代表氢。
9.根据权利要求1至8任一项的化合物，其中R3代表C1-C5烷基基团；C3-C5环烷基基团；氧杂环戊烷-2-基基团；CH2N(CH3)2基团；-CONHMe基团或-CONH2基团。
10.根据权利要求9的化合物，其中R3代表C1-C5烷基基团；C3-C5环烷基基团；氧杂环戊烷-2-基基团；或者-CONH2基团。
11.根据权利要求10的化合物，其中R3代表甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或-CONH2。
12.根据权利要求11的化合物，其中R3代表甲基、环丙基或-CONH2。
13.根据权利要求12的化合物，其中R3代表甲基或环丙基。
14.根据权利要求1至13任一项的化合物，其中
R1代表
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷氧基基团：C1-C6烷氧基、C6-芳基氧基、C3-C6环烷基、-NR27R28、-C(O)NR29R30(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、羟基和任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)nC1-C6烷基、-OSO2C1-6烷基、-NR31R32、-C(O)NR33R34、-NHC(O)OC1-6烷基、-SO2NR35R36(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基；
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C6芳基氧基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)pC1-C6烷基、-NR37R38、-C(O)NR39R40、-SO2NR41R42(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基；或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的5-至6-元杂芳基氧基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)rC1-C6烷基、-NR43R44、-C(O)NR45R46、-SO2NR47R48(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基。
15.根据权利要求14的化合物，其中R1代表任选被一个或多个选自C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷氧基基团。
16.根据权利要求15的化合物，其中R1代表C1-C6烷氧基基团。
17.根据权利要求16的化合物，其中R1代表C1-C3烷氧基基团。
18.根据权利要求17的化合物，其中R1代表异丙氧基基团。
19.根据权利要求1至13任一项的化合物，其中R1代表-A-B其中
A代表 任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-亚烷基氧基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基，或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的氧基C1-亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；并且
B代表 任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，该芳香环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-5环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、苯基羰基、苯基、苄基、苄氧基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环。
20.根据权利要求19的化合物，其中R1代表-A-B其中
A代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的氧基C1-亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；并且
B代表  任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳香环，该芳香环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-5环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、苯基、苄基、苄氧基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环。
21.根据权利要求19的化合物，其中R1代表-A-B其中
A代表  任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；或者
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的氧基C1-亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-NR57R58、-C(O)NR59R60(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、和羟基；并且
B代表  苯环或吡啶-4-基环，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-5环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、苯基、苄基、苄氧基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环。
22.根据权利要求19的化合物，其中R1代表-A-B其中
A代表 -CH2CH2-或者-OCH2-；并且
B代表 苯环或吡啶-4-基环，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-5环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、苯基、苄基、苄氧基、-S(O)sC1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、-SO2NR65R66(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环。
23.根据权利要求19的化合物，其中R1代表-A-B其中
A代表 -CH2CH2-或者-OCH2-；并且
B代表 苯环或吡啶-4-基环，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、硝基、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环。
24.根据权利要求19的化合物，其中R1代表-A-B其中
A代表  -CH2CH2-或者-OCH2-；并且
B代表  苯环或吡啶-4-基环，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基、-NR61R62、-C(O)NR63R64、(其各自可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、氰基、羧基和羟基，并且任选的其中两个或多个邻近取代基与它们所连接的原子一起形成部分或完全不饱和的4-至6-元环。
25.根据权利要求19至24任一项的化合物，其中R61和R62各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R61和R62与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基、吗啉基或哌啶基)；并且R63和R64各自独立地代表氢、C1-C4特别是C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，或者R63和R64与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和的杂环(例如吡咯烷基、吗啉基或哌啶基)。
26.根据权利要求1至13任一项的化合物，其中R1代表甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基甲基、环丙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、苯基乙基、对甲氧基苯基乙基、间甲氧基苯基乙基、3，5-二甲氧基苯基乙基、异丙氧基、苄氧基、或(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基基团。
27.根据权利要求1至13任一项的化合物，其中R1代表羟基甲基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、苯基乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、异丙氧基、苄氧基、(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基、2-(3-羟基苯基)乙基、2-(3，5-二羟基苯基)乙基、(3-甲氧基苯基)甲氧基、[3-(甲基氨甲酰基)苯基]甲氧基、[3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]甲氧基、2-[3-(甲基氨甲酰基)苯基]乙基、2-[3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]乙基、(3-羟基苯基)甲氧基、(3，5-二羟基苯基)甲氧基、(3-氯-5-甲氧基-苯基)甲氧基、2-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)乙基、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)甲氧基、2-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)乙基、(3-甲氧基-5-甲基-苯基)甲氧基、(3-氟苯基)甲氧基、(3-氯苯基)甲氧基、2-(3-氨基苯基)乙基、2-(5-甲氧基噻吩-2-基)乙基、2-(2-呋喃基)乙基、(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)甲氧基或2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)乙基基团。
28.根据权利要求27的化合物，其中R1代表羟基甲基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、苯基乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、异丙氧基、苄氧基、(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基、2-(3-羟基苯基)乙基、2-(3，5-二羟基苯基)乙基、(3-甲氧基苯基)甲氧基、[3-(甲基氨甲酰基)苯基]甲氧基、[3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]甲氧基、2-[3-(甲基氨甲酰基)苯基]乙基、2-[3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]乙基、(3-羟基苯基)甲氧基、(3，5-二羟基苯基)甲氧基、(3-氯-5-甲氧基-苯基)甲氧基、2-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)乙基、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)甲氧基、2-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)乙基、(3-甲氧基-5-甲基-苯基)甲氧基、(3-氟苯基)甲氧基、(3-氯苯基)甲氧基、2-(3-氨基苯基)乙基、2-(5-甲氧基噻吩-2-基)乙基、2-(2-呋喃基)乙基或2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)乙基基团。
29.根据权利要求28的化合物，其中R1代表羟基甲基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、苯基乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、异丙氧基、苄氧基、(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基、2-(3-羟基苯基)乙基、2-(3，5-二羟基苯基)乙基、(3-甲氧基苯基)甲氧基、[3-(甲基氨甲酰基)苯基]甲氧基、[3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]甲氧基、2-[3-(甲基氨甲酰基)苯基]乙基、2-[3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]乙基、(3-羟基苯基)甲氧基、(3，5-二羟基苯基)甲氧基、(3-氯-5-甲氧基-苯基)甲氧基、或2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)乙基基团。
30.根据权利要求2的化合物，其中R4代表氢并且R1代表C1-C3烷基基团(例如甲基、乙基、丙基和异丙基其被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)[其可以任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1-C3烷基(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)、C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)]、和羟基；C1-C3烷氧基基团(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)和环丙基；任选被一个或多个选自以下的取代基取代的苯氧基基团：C1-C3烷基(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)、C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)和环丙基；或者-A-B其中A代表C2-亚烷基或氧基C1-亚烷基，并且B代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基环：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C(O)NR63R64。
31.根据权利要求30的化合物，其中R1代表羟基甲基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、苯基乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、异丙氧基、苄氧基、(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基、2-(3-羟基苯基)乙基、2-(3，5-二羟基苯基)乙基、(3-甲氧基苯基)甲氧基、[3-(甲基氨甲酰基)苯基]甲氧基、[3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]甲氧基、2-[3-(甲基氨甲酰基)苯基]乙基、2-[3-甲氧基-5-(甲基氨甲酰基)苯基]乙基、(3-羟基苯基)甲氧基、(3，5-二羟基苯基)甲氧基、(3-氯-5-甲氧基-苯基)甲氧基、或2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)乙基基团。
32.根据权利要求30至31任一项的化合物，其中R2代表氢。
33.根据权利要求30至32任一项的化合物，其中R3代表C1-C5烷基基团；C3-C5环烷基基团；或-CONH2基团。
34.根据权利要求30至33任一项的化合物，其中
(i)当R1是任选取代的4-至6-元杂环基基团、C1-C6烷氧基基团、C6芳基氧基基团、5-至6-元杂芳基氧基或-A-B基团时，
R3代表甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、-CONH2或-CONHMe，
或者(ii)当R1是任选取代的C1-C6烷基或C3-C5环烷基基团时，
R3代表甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或-CONH2。
35.根据权利要求33或34的化合物，其中R3代表甲基、环丙基或-CONH2。
36.根据权利要求1或2的化合物，其选自实施例中任一项。
37.根据权利要求1或2的化合物，其选自实施例3、6、7、9、10、13、14、15、16、21、28、29、41、42、43、44、56、57、66、67、68、69、71、73、84、91、93、94、97、102、103、111、124、126、128、129、131、132、135、141、27、52、53、54、61、62、70、72、107、120、1，2、4、8、12、17、18、19，120、23、24、25、26、31、32、33、34、35、37、38、39、40、45、46、47、48、49、50、51、55、63、64、65、74、76、77、78、79、80、81、82、83、85、86、88、89、90、92、95、96、98、100、104、105、106、108、109、110、112、113、114、115、116、117、121、122、123、125、130、133、136、137、138、139、140、142、143、5、22、36、58、59、60、75、87、99、101、118、119、127和134中任一项。
38.根据权利要求1或2的化合物，其选自实施例3、6、7、9、10、13、14、15、16、21、28、29、41、42、43、44、56、57、66、67、68、69、71、73、84、91、93、94、97、102、103、111、124、126、128、129、131、132、135、141、27、30、52、53、54、61、62、70、72、107、120、1，2、4、8、12、17、18、19，120、23、24、25、26、31、32、33、34、35、37、38、39、40、45、46、47、48、49、50、51、55、63、64、65、74、76、77、78、79、80、81、82、83、85、86、88、89、90、92、95、96、98、100、104、105、106、108、109、110、112、113、114、115、116、117、121、122、123、125、130、133、136、137、138、139、140、142和143中任一项。
39.根据权利要求1或2的化合物，其选自实施例3、6、7、9、10、13、14、15、16、21、28、29、41、42、43、44、56、57、66、67、68、69、71、73、84、91、93、94、97、102、103、111、124、126、128、129、131、132、135、141、27、30、52、53、54、61、62、70、72、107和120中任一项。
40.根据权利要求1或2的化合物，其选自实施例3、6、7、9、10、13、14、15、16、21、28、29、41、42、43、44、56、57、66、67、68、69、71、73、84、91、93、94、97、102、103、111、124、126、128、129、131、132、135和141中任一项。
41.制备如前文定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐的方法，其包括：
(i)使式(IV)化合物
其中X代表离去基团(例如卤素或硫烷基例如甲烷硫烷基或磺酰基氧基例如甲烷磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基)，Z代表氢或卤素，并且R1和R4如前文对式(I)化合物的定义
与式(V)化合物反应
Figure A200780029896C00262
其中R2和R3如前文对式(I)化合物的定义，
得到：
当Z是氢时，式(I)化合物，或者
当Z是卤素时，式(VI)化合物
Figure A200780029896C00263
以及(ii)当Z是卤素时，任选的使式(VI)化合物与脱卤素试剂反应，得到式(I)化合物；
以及任选的在(i)或(ii)之后，执行以下一项或多项：
·将获得的该化合物转化成本发明其它的化合物
·形成该化合物的药学可接受的盐。
42.制备如前文定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐的方法，其包括：
使式(IX)化合物，
Figure A200780029896C00271
其中Y是离去基团例如氯，并且R2、R3和R4如前文对式(I)化合物的定义，
与式(II)化合物反应
Figure A200780029896C00272
其中R1如前文对式(I)化合物的定义
以及任选的执行以下一项或多项：
·将获得的该化合物转化成本发明其它的化合物
·形成该化合物的药学可接受的盐。
43.制备如前文定义但R4代表C1-C6烷氧基基团其任选被以下基团取代：C1-C3烷氧基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基、-NR54R55、或-S(O)yR56的式(I)化合物或其药学可接受的盐的方法，其包括：
使式(XII)化合物
Figure A200780029896C00281
与式(XIII)化合物反应
H-R4
(XIII)
其中R4代表C1-C6烷氧基基团其任选被以下基团取代：C1-C3烷氧基、羟基、氨基(-NH2)、单-C1-C3烷基氨基和二-(C1-C3烷基)氨基、-NR54R55、或-S(O)yR56其中y＝0，
并且当R4是-S(O)yR56其中y＝0时，任选与氧化剂反应，
以及任选的执行以下一项或多项：
·将获得的该化合物转化成本发明其它的化合物
·形成该化合物的药学可接受的盐。
44.一种药物组合物，其包含：如权利要求1至40任一项所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐；以及药学可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
45.制备如权利要求44所述药物组合物的方法，其包括使权利要求1至40任一项定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐与药学可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合。
46.用于治疗的如权利要求1至40任一项所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
47.权利要求1至40任一项所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗的药物中的用途。
48.治疗癌症的方法，该方法包括给需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1至40任一项所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
49.调节FGFR活性的方法，该方法包括给需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1至40任一项所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
CNA2007800298964A 2006-06-30 2007-06-27 用于治疗癌症的嘧啶衍生物 Pending CN101501030A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81825906P 2006-06-30 2006-06-30
US60/818,259 2006-06-30
US60/908,428 2007-03-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101501030A true CN101501030A (zh) 2009-08-05

Family

ID=40261405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800298964A Pending CN101501030A (zh) 2006-06-30 2007-06-27 用于治疗癌症的嘧啶衍生物

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN101501030A (zh)
CL (1) CL2007001925A1 (zh)
ZA (1) ZA200810524B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013033862A1 (zh) * 2011-09-05 2013-03-14 浙江海正药业股份有限公司 具有蛋白激酶抑制活性的4-取代-(3-取代-1h-吡唑-5-氨基)-嘧啶衍生物及其用途

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013033862A1 (zh) * 2011-09-05 2013-03-14 浙江海正药业股份有限公司 具有蛋白激酶抑制活性的4-取代-(3-取代-1h-吡唑-5-氨基)-嘧啶衍生物及其用途
CN103781779A (zh) * 2011-09-05 2014-05-07 浙江海正药业股份有限公司 具有蛋白激酶抑制活性的4-取代-(3-取代-1h-吡唑-5-氨基)-嘧啶衍生物及其用途
US9221798B2 (en) 2011-09-05 2015-12-29 Zhejian Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. 4-substituted-(3-substituted-1H-pyrazole-5-amino)-pyrimidine derivatives having activity of inhibiting protein kinase and use thereof
CN103781779B (zh) * 2011-09-05 2016-06-08 浙江海正药业股份有限公司 具有蛋白激酶抑制活性的4-取代-(3-取代-1h-吡唑-5-氨基)-嘧啶衍生物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200810524B (en) 2010-01-27
CL2007001925A1 (es) 2008-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2044063A1 (en) Pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer
CN103087077B (zh) 噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN102186478B (zh) 作为治疗剂的s-亚硝基谷胱甘肽还原酶的新型吡咯抑制剂
EP2125748B1 (en) Acylaminopyrazoles as fgfr inhibitors
CN106458979B (zh) 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的氨基吡嗪衍生物
TWI394752B (zh) 作為組蛋白去乙醯基酶的新穎抑制劑之經取代的丙烯基六氫吡衍生物
EP2044051B1 (en) Pyridine and pyrazine derivatives as mnk kinase inhibitors
JP5249771B2 (ja) キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリミジン
CN101578273B (zh) 作为akt蛋白激酶抑制剂的羟基化和甲氧基化的环戊二烯并[d]嘧啶
CN102300862B (zh) 用作atr激酶抑制剂的化合物
WO2009019518A1 (en) Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect
US20090018134A1 (en) Compounds - 945
CN110337294A (zh) 作为cftr增效剂的吡咯并嘧啶
CN101631778A (zh) 作为akt蛋白激酶抑制剂的环戊二烯并[d]嘧啶
CN101563340A (zh) 用作pi3k和mtor抑制剂用于治疗增殖性疾病的2-苯并咪唑基-6-吗啉代-4-哌啶-4-基嘧啶衍生物
SG171975A1 (en) Pyrimidine indole derivatives for treating cancer
CN102123989A (zh) 吡唑化合物436
CN101595103A (zh) 嘧啶衍生物
CN104736533B (zh) Vegfr3抑制剂
TW201512194A (zh) Ｎ－（４－（氮雜吲唑－６－基）－苯基）－磺醯胺及其作為醫藥之用途
EP4225737A1 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN106986832A (zh) Vegfr3抑制剂
CN105884695B (zh) 杂环衍生物类酪氨酸激酶抑制剂
EP3134396B1 (en) Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
CN101501030A (zh) 用于治疗癌症的嘧啶衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20090805