NO311359B1 - Kinazolin-derivater som VEGF-inhibitorer, farmasöytisk preparat, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav - Google Patents

Kinazolin-derivater som VEGF-inhibitorer, farmasöytisk preparat, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav Download PDF

Info

Publication number
NO311359B1
NO311359B1 NO19983687A NO983687A NO311359B1 NO 311359 B1 NO311359 B1 NO 311359B1 NO 19983687 A NO19983687 A NO 19983687A NO 983687 A NO983687 A NO 983687A NO 311359 B1 NO311359 B1 NO 311359B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
quinazoline
hydroxy
fluoro
methoxy
Prior art date
Application number
NO19983687A
Other languages
English (en)
Other versions
NO983687L (no
NO983687D0 (no
Inventor
Andrew Peter Thomas
Craig Johnstone
Laurent Francois And Hennequin
Original Assignee
Zeneca Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeneca Pharma Sa filed Critical Zeneca Pharma Sa
Publication of NO983687D0 publication Critical patent/NO983687D0/no
Publication of NO983687L publication Critical patent/NO983687L/no
Publication of NO311359B1 publication Critical patent/NO311359B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/93—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår kinazolin-derivater, anvendelse derav, fremgangsmåter for deres fremstilling og farmasøytiske preparater inneholdende dem som aktiv bestanddel. Med preparatene er det mulig å behandle sykdomstilstander forbundet med angiogenese og/eller øket vaskulær permeabilitet hos varmblodige dyr, så som mennesker.
Normal angiogenese spiller en viktig rolle ved en rekke prosesser omfattende foster-utvikling, sår-heling og mange komponenter ved den kvinnelige reproduktive funksjon. Uønsket eller patologisk angiogenese har vært knyttet til sykdomstilstander omfattende diabetisk retinopati, psoriasis, kreft, revmatoid artritt, aterom, Kaposi's sarkom og hemangiom (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sei. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Endring av vaskulær permeabilitet er antatt å spille en rolle både ved normale og patologiske fysiologiske prosesser (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Mange polypeptider med in vitro endotel-cellevekst-fremmende aktivitet er vist å omfatte sure og basiske fibroblast-vekstfaktorer (aFGF & bFGF) og vaskulær endotel-vekstfaktor (VEGF). På grunn av den begrensede ekspresjon av dens reseptorer, er vekstfaktor-aktiviteten til VEGF, i motsetning til den til FGF, relativt spesifikk mot endotel-celler. Nyere resultater indikerer at VEGF er en viktig stimulator både for normal og patologisk angiogenese (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) og vaskulær permeabilitet (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Antagonisme av VEGF-virkning ved sekvestrering av VEGF med antistoff kan resultere i hemning av tumor-vekst (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844).
Reseptor-tyrosin-kinaser (RTK) er viktige ved transmisjon av biokjemiske signaler gjennom plasma-membranen i celler. Disse transmembran-molekyler består karakteristisk av et ekstracellulært ligand-bindingsdomene forbundet gjennom et segment i plasmamembranen til et intracellulært tyrosin-kinase-domene. Binding av ligand til reseptoren resulterer i stimulering av reseptor-assosiert tyrosin-kinase-aktivitet som fører til fosforylering av tyrosin-rester på både reseptoren og andre intracellulære molekyler. Disse endringer i tyrosin-fosforylering initierer en signal-kaskade som fører til en rekke cellulære responser. Hittil er minst nitten distinkte RTK-subfamilier, definert ved aminosyre-sekvens-homologi, identifisert En av disse subfamiliene omfattes nu av fms-lignende tyrosin-kinase-reseptorer, Fit eller Fitl, den kinase-innføringsdomene-inneholdende reseptor, KDR (også betegnet som Flk-1) og en annen fms-lignende tyrosin-kinase-reseptor, Flt4. To av disse relaterte RTK, Fit og KDR, er vist å binde VEGF med høy affinitet (De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187:1579-1586). Binding av VEGF til disse reseptorer uttrykt i heterologe celler har vært forbundet med endringer i tyrosin-fosforyleringstilstanden til cellulære proteiner og kalsium-flyt.
Forbindelser som har god aktivitet mot epidermal vekstfaktor- (EGF) reseptor tyrosin-kinase er beskrevet i europeisk patent-publikasjon Nr. 0566226, men det er ingen beskrivelse eller indikasjon av at forbindelsene hemmer virkningene av VEGF. Europeisk patent-publikasjon Nr. 0326330 beskriver visse kinolin-, kinazolin- og cinnolin-plantefungicider. Visse av disse plantefungicidene er også angitt å ha insekticid og miticid aktivitet. Det er imidlertid ingen beskrivelse eller antydnig om at noen av de beskrevne forbindelsene kan anvendes for noe formål på dyr, så som mennesker. Spesielt inneholder europeisk patent-publikasjon ingen beskrivelse angående angiogenese og/eller øket vaskulær permeabilitet mediert av vekstfaktorer så som VEGF.
Foreliggende oppfinnelse er basert på oppdagelse av forbindelser som overraskende hemmer virkningene av VEGF, en egenskap av verdi ved behandling av sykdomstilstander forbundet med angiogenese og/eller øket vaskulær permeabilitet så som kreft, diabetes, psoriasis, revmatoid artritt, Kaposi's sarkom, hemangiom, akutt og kronisk nefropatier, aterom, arteriell restenose, autoimmune sykdommer, akutt inflammasjon og okulære sykdommer med retinal kar-proliferasjon. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har høyere aktivitet mot VEGF-reseptor tyrosin-kinase mens de har noe aktivitet mot EGF-reseptor tyrosin-kinase. Videre har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vesentlig høyere aktivitet mot VEGF-reseptor tyrosin-kinase enn mot EGF-reseptor tyrosin-kinase eller FGF R1-reseptor tyrosin-kinase. Således har forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som er testet, aktivitet mot VEGF-reseptor tyrosin-kinase slik at de kan anvendes i en mengde tilstrekkelig til å hemme VEGF-reseptor tyrosin-kinase mens de ikke har noen særlig aktivitet mot EGF-reseptor tyrosin-kinase eller FGF R1-reseptor tyrosin-kinase.
I henhold til ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et kinazolin-derivat med formel I:
[hvor:
Z representerer -O-, -NH- eller -S-;
m er et helt tall fra 1 til 5 med det forbehold at når Z er -NH- er m et helt tall fra 3 til 5;
R<1> representerer hydrogen, hydroksy;
R2 representerer hydrogen;
R3 representerer hydroksy, halogen, Ci.3alkyl, C^alkoksy, C^alkanoyloksy, trifluormetyl, cyano;
X<1> representerer -O-, -CH2-, -NR<7-> eller -NR<8>CO-, hvor R7 og R<8> hver representerer hydrogen;
R4 er valgt fra én av de følgende syv grupper:
1) hydrogen, Ci.5alkyl, C^hydroksyalkyl, (fortrinnsvis C2-5hydroksyalkyl), Cvsaminoalkyl; 2) C1.5alkylX<2>COR<12> (hvor X2 representerer -O- og R12 representerer C-,. 3alkyl; 3) CvsalkylX3^7(hvor X<3> representerer -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR18CO-, -CONR<19->, -NR<21>S02- eller -NR22-(hvor R<1>8, R19, R21 og R<22> hver uavhengig representerer hydrogen, C^alkyl eller C^alkoksyC^alkyl) og R<17> represen-terer hydrogen, C^alkyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller en 5- eller 6-leddet, mettet heterocyklisk gruppe valgt fra tetrahydropyran og morfolino; 4) C^alkylR23 (hvor R<23> er en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe med ett eller to heteroatomer, uavhengig valgt fra 0, S og N, hvilken heterocykliske gruppe kan bære én eller to substituenter valgt fra okso,
hydroksy, halogen, C^alkyl, C^hydroksyalkyl og C^alkoksy);
5) C2-5alkenylR<23> (hvor R<23> er som definert ovenfor); og
6) d.salkylX^.salkylX^24 (hvor X<4> og X<5> som kan være like eller forskjellige er hver -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR25CO-, -S02NR<27->, - NR<28>S02- eller -NR<29-> (hvor R<25>, R<26>, R<27>, R<28> og R<29> hver uavhengig representerer hydrogen eller C^alkyl og R<24> representerer C1.3alkyl)]; med utelukkelse av: 4-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-6,7-dimetoksykinazolin, 4-(3-metoksyfenyltio)-6,7-dimetoksykinazolin,
4-(3-klorfenyltio)-6,7-dimetoksykinazolin,
4-(3-klorfenoksy)-6,7-dimetoksykinazolin,
4-(3-klorfenyltio)-6,7-dimetylkinazolin og
4-(3,4,5-trimetoksyanilino)-6,7-dimetoksykinazolin.
og salter derav.
Ved en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse har fenylgruppen som bærer (R<3>)m fortrinnsvis formel II:
hvor:
Ra representerer hydrogen, metyl, fluor eller klor,
R<b> representerer hydrogen, metyl, metoksy, brom, fluor eller klor; R° representerer hydrogen eller hydroksy, og
Rd representerer hydrogen, fluor eller klor.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre kinazolin-derivat som angitt ovenfor kjennetegnet ved at X<1> representerer -O-, -NR<8>CO-, hvor R<8 >representerer hydrogen eller NH.
Det er videre beskrevet kinazolin-derivat som angitt ovenfor, kjennetegnet ved R<4> er valgt fra én av de følgende grupper: 1) Ci.5alkyl, C2-5hydroksyalkyl, C2-4aminoalkyl; 2) C2.3alkylX<2>COR<12> (hvor X<2> er som definert i krav 1 og R<12> representerer C^alkyl; 3) C2^alkylX3R17 (hvor X<3> er som definert i krav 1 og R<17> er en gruppe valgt fra C^alkyl, cyklopentyl og cykloheksyl; 4) C^alkylR<30> (hvor R<30> er en gruppe valgt fra pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, 1,3-dioksolan-2-yl, 1,3-dioksan-2-yl, 1,3-ditiolan-2-yl og 1,3-ditian-2-yl, hvilken gruppe er bundet til C^alkyl gjennom et karbonatom og hvilken gruppe kan bære én eller to substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, C1.2alkyl, C-\. 2. hydroksyalkyl og Ci_2alkoksy) eller C2_ 4alkylR<31> (hvor R<31> er en gruppe valgt fra morfolino, tiomorfolino, pyrrolidin-1-yl, piperazin-1-yl og piperidino, hvilken gruppe kan bære én eller to substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, C^alkyl, Ci_ 2hydroksyalkyl og C^alkoksy); 5) C^alkenylR30 (hvor R<30> er som definert her); 6) C^alkenylR<31> (hvor R<31> er som definert her); 7) C2.3alkylX<4>C2-3alkylX<5>R<24> (hvor X<4> og X<5> er som definert i krav 1 og R<24 >representerer C^alkyl). Foreliggende oppfinnelse vedrører videre kinazolin-derivat som angitt ovenfor, kjennetegnet ved at R<4> er er valgt fra én av de følgende fem grupper: 1) C1.3alkyl, C2.3hydroksyalkyl, C2.3aminoalkyl; 2) C2.3alkylX<3>R<17> (hvor X<3> er som definert i krav 1 og R<17> er en gruppe valgt fra C^alkyl, cyklopentyl og cykloheksyl; 3) C^alkylR<30> (hvor R<30> er en gruppe valgt fra pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, 1,3-dioksolan-2-yl, 1,3-dioksan-2-yl, 1,3-ditiolan-2-yl og 1,3-ditian-2-yl, hvilken gruppe er bundet til C^alkyl gjennom et karbonatom og hvilken gruppe kan bære én substituent valgt fra okso, hydroksy,
halogen, C^alkyl, C1.2hydroksyalkyl og C1.2alkoksy) eller C2.3alkylR<31 >(hvor R<31> er en gruppe valgt fra morfolino, tiomorfolino, piperidino, piperazin-1-yl og pyrrolidin-1-yl, hvilken gruppe kan bære én substituent valgt fra okso, hydroksy, halogen, C^alkyl, C1.2hydroksyalkyl og Ci.
2alkoksy); og
4) C2.3alkylX<4>C2.3alkylX<5>R24 (hvor X<4> og X<5> er som definert i krav 1 og R24 representerer C1.2alkyl).
Det er videre beskrevet kinazolin-derivat som angitt ovenfor, kjennetegnet ved at R<4> representerer metyl, etyl, 2-hydroksyetyl, 3- hydroksypropyl, 2-metoksyetyl, 3-metoksypropyl, 2-(metylsulfinyl)etyl, 2-(metyl-sulfonyl)etyl, 2-(N,N-dimetylamino)etyl, 3-(N,N-dimetylamino)propyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, 2-(piperazin-l-yl)etyl, 3-(piperazin-1-yl)propyl, 2-(pyrrolidin-1-yl)etyl, 3-(pyrrolidin-1-yl)propyl, (1,3-di-oksolan-2-yl)metyl, 2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl, 2-(2-metoksyetylamino)etyl, 3-(2-metoksyetylamino)propyl, 2-tiomorfolinoetyl, 3-tiomorfolinopropyl, 2-(4-metyl-piperazin-1-yl)etyl, 3-(4-metylpiperazin-1-yl)propyl eller 2-(2-metoksyetoksy)etyl.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre kinazolin-derivat som angitt ovenfor, kjennetegnet ved at R<4> representerer representerer 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-metoksyetyl, 3-metoksypropyl, 2-(metylsulfinyl)etyl, 2-(metylsulfonyl)etyl, 2-(N,N-dimetylamino)etyl, 3-(N,N-dimetylamino)propyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, 2-(piperazin-l-yl)etyl, 3-(piperazin-1-yl)propyl, 2-(pyrrolidin-1-yl)etyl, 3-(pyrrolidin-1-yl)propyl, (1,3-dioksolan-2-yl)metyl, 2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl, 2-(2-metoksyetylamino)etyl, 2-(2-hydroksyetylamino)etyl, 3-(2-metoksyetylamino)propyl, 2-tiomorfolinoetyl, 3-tiomorfolinopropyl, 2-(4-metylpiperazin-1-yl)etyl, 3-(4-metylpiperazin-1-yl)propyl eller 2-(2-metoksyetoksy)etyl. Foretrukne forbindelser er: 4- (2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-6,7-dimetoksykinazolin, 4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin, 4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-7-metoksyacetamidokinazolin, 4-(4-brom-2,6-difluoranilino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin;
4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)-kinazolin,
4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-6-metoksy-7-(2-metyltioetoksy)kinazolin, 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6,7-dimetoksykinazolin, 4-(2-fIuor-5-hydroksy-4-metylanilino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy^ kinazolin,
4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin, 7-(2-acetoksyetoksy)-4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-6-metoksykinazolin, 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)kinazolin, 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-piperidinoetoksy)kinazolin, 4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-7-(2-metoksyetylamino)kinazolin, 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-cyklopentyloksyetoksy)-kinazolin,
4-(2,4-difluor-5-hydroksyanilino)-6,7-dimetoksykinazolin,
4-(2,4-difluor-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin; 4-(4-brom-2,6-difluoranilino)-6,7-dimetoksykinazolin,
4-(4-brom-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6J-dimetoksykinazolin, 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-tiomorfolinoetoksy)kinazolin 6J-dimetoksy-4-(3-hydroksy-4-metylfenoksy)kinazolin,
4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin 4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-7-(2-hydroksyetoksy)-6-metoksykinazolin, 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-(4-metylpiperazin-1-yl)-etoksy)-kinazolin,
4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin, 4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-6-metoksy-7-(2-(metylsulfinyl)-etoksy)kinazolin,
og salter derav.
For å unngå tvil skal det forstås at når i denne beskrivelsen en gruppe er angitt som "ovenfor definert" eller "definert ovenfor" omfattes nevnte gruppe av den først forekommende og bredeste definisjon så vel som alle de foretrukne definisjoner for den gruppen.
I denne beskrivelsen omfatter betegnelsen "alkyl" både lineære og forgrenede alkyl-grupper, men referanser til individuelle alkyl-grupper så som "propyl" er spesifikke for bare den lineære gruppen. En analog konvensjon gjelder for andre generiske betegnelser. Hvis ikke annet er angitt angir betegnelsen "alkyl" fordelaktig kjeder med 1-6 karbonatomer, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer. I denne beskrivelsen omfatter betegnelsen "alkoksy" en alkylgruppe som definert ovenfor, bundet til et oksygenatom. I denne beskrivelsen omfatter betegnelsen "aryl" C^naromatiske grupper som om ønsket kan bære én eller flere substituenter valgt fra halogen, alkyl, alkoksy, cyano, nitro eller trifluormetyl (hvor alkyl og alkoksy er som ovenfor definert). Betegnelsen "aryloksy" betyr en arylgruppe som definert ovenfor bundet til et oksygenatom. I denne beskrivelsen omfatter betegnelsen "sulfonyloksy", alkylsulfonyloksy og arylsulfonyloksy hvor "alkyl" og "aryl" er som definert ovenfor. Betegnelsen "alkanoyl" som anvendt her, hvis ikke annet er angitt, omfatter alkylC=0-grupper hvor "alkyl" er som definert ovenfor, for eksempel angir etanoyl CH3C=0.1 denne beskrivelsen omfatter betegnelsen "alkenyl", hvis ikke annet er angitt, både lineære og forgrenede alkenyl-grupper, men referanser til individuelle alkenyl-grupper så som 2-butenyl er spesifikke for bare de lineære grupper. Hvis ikke annet er angitt, angir betegnelsen "alkenyl" fordelaktig kjeder med 2-5 karbonatomer, fortrinnsvis 3-4 karbonatomer. Hvis ikke annet er angitt omfatter betegnelsen "alkynyl" i denne beskrivelsen både lineære og forgrenede alkynylgrupper, men referanser til individuelle alkynylgrupper så som 2-butynyl er spesifikke bare for de lineære grupper. Hvis ikke annet er angitt angir betegnelsen "alkynyl" fordelaktig kjeder med 2-5 karbonatomer, fortrinnsvis 3-4 karbonatomer.
I formel I, som ovenfor definert, vil hydrogen være til stede i stillingene 2 og 8 i kinazolin-gruppen.
Ved foreliggende oppfinnelse skal det forstås at et kinazolin med formel I eller et salt derav kan oppvise tautomerisme og at formel-tegningene i beskrivelsen bare representerer én av mulige tautomere former. Det skal forstås at oppfinnelsen omfatter alle tautomere former som hemmer VEGF-reseptor tyrosin-kinase-aktivitet og skal ikke begrenses til bare én tautomer form anvendt i formeltegningene.
Det skal også forstås at visse kinazoliner med formel I og salter derav kan eksistere i solvaterte så vel som usolvaterte former, som for eksempel hydratiserte former. Det skal forstås at oppfinnelsen omfatter alle slike solvaterte former som hemmer VEGF-reseptor tyrosin-kinase-aktivitet.
For å unngå tvil skal det forstås at når X<1> for eksempel er en gruppe med formel -NR8CO-, er det nitrogenatomet som bærer R<8->gruppen som er bundet til kinazolin-ringen og karbonyl- (CO) gruppen er bundet til R<4>. Når X<1> er -NR<7-> er det nitrogenatomet som bærer R<7->gruppen som er bundet til kinazolin-ringen og til R<4>. En analog konvensjon gjelder for andre grupper.
For å unngå tvil skal det forstås at i en forbindelse med formel I når R<4 >for eksempel er en gruppe med formel C^alkylR<23>, er det den terminale C^alkyl-gruppen som er bundet til X<1>, og tilsvarende, når R4 for eksempel er en gruppe med formel C2-5alkenylR<23> er det C2-5alkenyl-gruppen som er bundet til X<1> og en analog konvensjon gjelder for andre grupper.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelsene med formel I som ovenfor definert så vel som saltene derav. Salter for anvendelse i farmasøytiske preparater vil være farmasøytisk godtagbare salter, men andre salter kan være nyttige for fremstilling av forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk godtagbare salter. Farmasøytisk godtagbare salter ifølge foreliggende oppfinnelse kan for eksempel omfatte syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I som ovenfor definert som er tilstrekkelig basiske til å danne slike salter. Slike syreaddisjonssalter omfatter for eksempel salter med uorganiske eller organiske syrer som gir farmasøytisk godtagbare anioner så som med hydrogenhalogenider (spesielt saltsyre eller bromhydrogensyre, av hvilke saltsyre er spesielt foretrukket) eller med svovelsyre eller fosforsyre eller med trifluoreddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre. I tillegg kan, når forbindelsene med formel I er tilstrekkelig sure, farmasøytisk godtagbare salter dannes med en uorganisk eller organisk base som gir et farmasøytisk godtagbart kation. Slike salter med uorganiske eller organiske baser omfatter for eksempel et alkalimetallsalt, så som et natrium- eller kalium-salt, et jordalkalimetall-salt så som et kalsium- eller magnesium-salt, et ammoniumsalt eller for eksempel et salt med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller tris-(2-hydroksyetyl)amin.
En forbindelse med formel I eller et salt derav og andre forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse (som nedenfor definert) kan fremstilles ved en hvilken som helst fremgangsmåte som er kjent for å være anvendbar for fremstilling åv kjemisk relaterte forbindelser. Slike fremgangsmåter omfatter for eksempel de som er illustrert i europeiske patent-søknader, publikasjons-nummere. 0520722, 0566226, 0602851 og 0635498. Slike fremgangsmåter er angitt som et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse og er som beskrevet nedenfor. Nødvendige utgangsmaterialer kan oppnås ved standard metoder i organisk kjemi. Fremstilling av slike utgangsmaterialer er beskrevet i de følgende, ikke-begrensende eksempler. Alternativt kan nødvendige utgangsmaterialer oppnås ved fremgangsmåter analoge med de som er illustrert, hvilket vil forstås av en fagmann innen organisk kjemi.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre fremgangsmåte for fremstilling av et kinazolin-derivat med formel I eller et salt derav (som definert i krav 1), kjennetegnet ved at den omfatter:
(a) omsetning av en forbindelse med formel III:
(hvor R<1>, R<2>, X<1> og R<4> er som definert i krav 1 og L<1> er en utskiftbar gruppe), med en forbindelse med formel IV: (hvor Z, R<3> og m er som definert i krav 1), hvilket gir forbindelser med formel I og salter derav; (b) for fremstilling av forbindelser med formel I og salter derav hvor gruppen med formel Ila: (hvor R<3> og m er som definert i krav 1) representerer en fenylgruppe som bærer én eller flere hydroksy-grupper, avbeskyttelse av en forbindelse med formel V:
(hvor X<1>, m, R<1>, R2, R3, R<4> og Z er som definert i krav 1, P representerer en fenolisk hydroksy-beskyttelsesgruppe og p<1> er et helt tall fra 1 til 5 lik antallet av beskyttede hydroksygrupper og slik at m-p<1> er lik antallet R<3->substituenter som ikke er beskyttet hydroksy);
(c) for fremstilling av forbindelser med formel I og salter derav hvor substituenten
X<1> er -0- eller -NR7-, (hvor R<7> er som definert i krav 1), omsetning av en forbindelse med formel VI: (hvor m, X<1>, R1, R<2>, R<3> og Z er som definert i krav 1), med en forbindelse med formel VII:
(hvor R4 er som definert i krav 1 og L<1> er som definert her);
(d) omsetning av en forbindelse med formel VIII:
(hvor R1, R<2>, R<3>, Z og m alle er som definert i krav 1 og L<1> er som definert her), med en forbindelse med formel IX:
(hvor R4 og X<1> er som definert i krav 1);
(e) for fremstilling av forbindelser med formel I og salter derav hvor R<4> er
C^alkylR<32>, [hvor R<32> er valgt fra én av de følgende fire grupper:
1) X<6>d.3alkyl (hvor X<6> representerer -0-, -S-, -S02-, -NR<33>CO- eller - NR<34>S02- (hvor R33 og R3<4> er hver uavhengig hydrogen, Ci.3alkyl eller Ci. 3alkoksy-C2.3alkyl); 2) NR<35>R<36> (hvor R<3>5 og R3<6> som kan være like eller forskjellige, er hver hydrogen, C^alkyl eller C1.3alkoksyC2.3alkyl); 3) X^LsalkylX^<24> (hvor X<7> representerer -O-, -S-, -S02-, -NR<37>CO-, - NR<38>S02- eller -NR<39-> (hvor R<37>, R38 og R3<9> er hver uavhengig hydrogen eller C^alkyl og X5 og R2<4> er som definert i krav 1); og 4) R<31> (hvor R<31> er en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe med ett eller to heteroatomer av hvilke ett er N og det andre uavhengig er valgt fra O, S og N, hvilken heterocykliske gruppe er bundet til C2.5alkyl gjennom et nitrogen-atom og hvilken heterocykliske gruppe kan bære én eller to substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, C^alkyl, Ci_ 4hydroksyalkyl og C^alkoksy);]
omsetning av en forbindelse med formel X:
(hvor X<1>, R<1>, R<2>, R<3>, Z og m er som definert i krav 1, L<1> er som definert her og R<40> er C^alkyl), med en forbindelse med formel XI:
(hvor R<32> er som definert her);
(f) for fremstilling av forbindelser med formel I og salter derav hvor substituenten R<4->X<1> er en alkyaminogruppe, omsetning av forbindelser
med formel I hvor substituenten R<4->X<1> er en aminogruppe, med et alkyleringsmiddel;
(g) for fremstilling av forbindelser med formel I og salter derav hvor R<4->X<1> er en aminogruppe, reduksjon av en tilsvarende forbindelse med formel I
hvor substituenten i tilsvarende stilling i kinazolinringen er en nitrogruppe;
og når et salt av et kinazolin-derivat med formel I er ønsket, omsetning av den oppnådde forbindelsen med en syre eller base for å oppnå det ønskede salt.
Syntese av forbindelser med formel I
(a) Forbindelser med formel I og salter derav kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel III: (hvor R<1>, R<2>, X<1> og R<4> er som definert ovenfor og L<1> er en utskiftbar gruppe), med en forbindelse med formel IV:
(hvor Z, R<3> og m er som definert ovenfor), hvilket gir forbindelser med formel I og salter derav. En hensiktsmessig utskiftbar gruppe L<1> er for eksempel halogen, alkoksy (fortrinnsvis C^alkoksy), aryloksy eller sulfonyloksy, for eksempel klor, brom, metoksy, fenoksy, metansulfonyloksy eller toluen-4-sulfonyloksy.
Reaksjonen blir fordelaktig utført i nærvær av enten en syre eller en base. En slik syre er for eksempel en vannfri uorganisk syre så som hydrogen klorid. En slik base er for eksempel en organisk amin-base som for eksempel pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, morfolin, N-metylmorfolin eller diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en eller for eksempel et alkalimetall- eller jordalkalimetall-karbonat eller -hydroksyd, for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd. Alternativt er en slik base for eksempel et alkalimetallhydrid, for eksempel natriumhydrid eller et alkalimetall- eller jordalkalimetall-amid, for eksempel natrium-amid eller natrium-bis(trimetylsilyl)amid. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av et inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel en alkanol eller ester så som metanol, etanol, isopropanol eller etylacetat, et halogenert oppløsningsmiddel så som metylen klorid, triklormetan eller karbontetraklorid, en eter så som tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan, et aromatisk hydrokarbon-oppløsningsmiddel så som toluen eller et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel så som N.N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidin-2-on eller dimetylsulfoksyd. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført ved en temperatur i området for eksempel 10 til 150°C, fortrinnsvis i området 20 til 80°C.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan oppnås fra denne fremgangsmåten i form av den frie basen eller alternativt kan den oppnås i form av et salt med en syre med formelen H-L<1> hvor L<1> har betydningen definert ovenfor. Når det er ønsket å oppnå den frie basen fra saltet, kan saltet behandles med en base som definert ovenfor ved anvendelse av en konvensjonell fremgangsmåte,
(b) når gruppen med formel Ila:
(hvor R<3> og m er som ovenfor definert) representerer en fenylgruppe som bærer én eller flere hydroksygrupper, kan en forbindelse med formel I og salter derav fremstilles ved avbeskyttelse av en forbindelse med formelen V: (hvor X<1>, m, R<1>, R2, R3, R<4> og Z er som ovenfor definert, P representerer en fenolisk hydroksy-beskyttelsesgruppe og p<1> er et helt tall fra 1 til 5 lik antallet beskyttede hydroksygrupper og slik at m-p<1> er lik antallet R<3->substituenter som er ikke-beskyttet hydroksy). Valg av fenolisk hydroksy-beskyttelsesgruppe P ligger innenfor standard-kunnskapen til en fagmann innen organisk kjemi, for eksempel de som er omfattet i standard-tekster så som "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Green og R.G.M.Wuts, 2nd Ed. Wiley 1991, omfattende etere (for eksempel metyl, metoksymetyl, allyl og benzyl), silyl-etere (for eksempel t-butyldifenylsilyl og t-butyldimetylsilyl), estere (for eksempel acetat og benzoat) og karbonater (for eksempel metyl og benzyl). Fjernelse av en slik fenolisk hydroksy-beskyttelsesgruppe kan utføres ved en hvilken som helst fremgangsmåte kjent for slik omdannelse, omfattende reaksjonsbetingelsene angitt i standard-tekster så som angitt ovenfor eller ved en beslektet metode. Reaksjonsbetingelsene er fortrinnsvis slik at hydroksy-derivatet blir produsert uten uønskede reaksjoner på andre steder i utgangs-eller produkt-forbindelsene. Når for eksempel beskyttelsesgruppen P er acetat, kan omdannelsen hensiktsmessig utføres ved behandling av kinazolin-derivatet med en base som definert ovenfor og omfattende ammoniakk og dens mono-og di-alkylerte derivater, fortrinnsvis i nærvær av et protisk oppløsningsmiddel eller med-oppløsningsmiddel så som vann eller alkohol, for eksempel metanol eller etanol. En slik reaksjon kan utføres i nærvær av et ytterligere inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel som definert ovenfor og ved en temperatur i området 0 til 50°C, hensiktsmessig ved omtrent 20°C. (c) Fremstilling av forbindelsene med formel I og salter derav hvor substituenten X<1> er -O- eller -NR<7-> kan oppnås ved omsetning, hensiktsmessig i nærvær av en base som definert ovenfor, av en forbindelse med formel VI: (hvor m, X<1>, R1, R<2>, R<3> og Z er som ovenfor definert) med en forbindelse med formel VII: (hvor R4 og L<1> er som ovenfor definert); L<1> er en utskiftbar gruppe, for eksempel halogen eller en sulfonyloksygruppe så som brom eller en metansulfonyloksy-gruppe. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av en base (som definert ovenfor i fremgangsmåte (a)) og fordelaktig i nærvær av et inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel (som definert ovenfor i fremgangsmåte (a)), fordelaktig ved en temperatur i området for eksempel 10 til 150°C, hensiktsmessig ved omtrent 50°C. (d) Forbindelser med formel I og salter derav kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel VIII: med en forbindelse med formel IX: (hvor L<1>, R<1>, R<2>, R3, R4, Z, m og X<1> alle er som ovenfor definert). Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i nærvær av en base (som definert ovenfor i fremgangsmåte (a)) og fordelaktig i nærvær av et inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel (som definert ovenfor i fremgangsmåte (a)), fordelaktig ved en temperatur i området for eksempel 10 til 150°C, hensiktsmessig ved omtrent 100°C. (e) Forbindelser med formel I og salter derav hvor R<4> er C-^alkylR<32>, [hvor R3<2> er valgt fra én av de følgende fire grupper: 1) X<6>C^alkyl (hvor X<6> representerer -O-, -S-, -S02-, -NR<33>CO- eller -NR^SOz-(hvor R<3>3 og R3<4> er hver uavhengig hydrogen, C^alkyl eller C^alkoksy-C2.3alkyl); 2) NR35R36 (hvor R<3>5 og R3<6> som kan være like eller forskjellige er hver hydrogen, C^alkyl eller C^alkoksyC^alkyl); 3) X^LsalkylX^24(hvor X<7> representerer -O-, -S-, -S02-, -NR37CO-, -NR<38>S02-eller -NR<39-> (hvor R<37>, R38 og R3<9> er hver uavhengig hydrogen, C1.3alkyl eller C^alkoksyC^alkyl) og X5 og R<24> er som definert ovenfor); og
4) R31 (hvor R<31> er som definert ovenfor);]
kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen X:
(hvor L<1>, X<1>, R1, R2, R<3>, Z og m er som ovenfor definert og R40 er C^alkyl), med en forbindelse med formel XI:
(hvor R<32> er som definert ovenfor), hvilket gir en forbindelse med formel I. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i nærvær av en base (som definert ovenfor i fremgangsmåte (a)) og fordelaktig i nærvær av et inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel (som definert ovenfor i fremgangsmåte (a)) og ved en temperatur i området for eksempel 0 til 150°C, hensiktsmessig ved omtrent 50°C.
Syntese av Mellomprodukter
(i) Forbindelsene med formel III og salter derav. L<1> er halogen kan for eksempel fremstilles ved halogenering av en forbindelse med formel XII:
(hvor R<1>, R<2>, R4 og X<1> er som ovenfor definert).
Hensiktsmessig omfatter halogeneringsmidler uorganiske syre-halogenider, for eksempel tionylklorid, fosfor(lll)klorid, fosfor(V)oksyklorid og fosfor(V)klorid. Halogeneringsreaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av et inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel så som for eksempel et halogenert oppløsningsmiddel så som metylenklorid, triklormetan eller karbontetraklorid eller et aromatisk hydrokarbon-oppløsningsmiddel så som benzen eller toluen. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført ved en temperatur i området for eksempel 10 til 150°C, fortrinnsvis i området 40 til 100°C.
Forbindelsene med formel XII og salter derav kan for eksempel fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel XIII:
(hvor R<1>, R2 og L<1> er som ovenfor definert) med en forbindelse med formel IX som ovenfor definert. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i nærvær av en base (som definert ovenfor i fremgangsmåte (a)) og fordelaktig i nærvær av et inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel (som definert ovenfor i fremgangsmåte (a)), fordelaktig ved en temperatur i området for eksempel 10 til 150°C, hensiktsmessig ved omtrent 100°C.
Forbindelsene med formel XII og salter derav kan også fremstilles ved cyklisering av en forbindelse med formel XIV:
(hvor R<1>, R<2>, R<4> og X<1> er som ovenfor definert og A<1> er en hydroksy-, alkoksy-(fortrinnsvis C^alkoksy-) eller amino-gruppe) for å danne en forbindelse med formel XII eller et salt derav. Cykliseringen kan utføres ved omsetning av en forbindelse med formel XIV, hvor A<1> er en hydroksy- eller alkoksy-gruppe, med formamid eller en ekvivalent derav som er effektiv til å forårsake cyklisering, hvorved en forbindelse med formel XII eller et salt derav blir oppnådd, så som [3-(dimetylamino)-2-azaprop-2-enyliden]dimetylammoniumklorid. Cykliseringen blir hensiktsmessig utført i nærvær av formamid som oppløsningsmiddel eller i nærvær av et inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel så som en eter,
for eksempel 1,4-dioksan. Cykliseringen blir hensiktsmessig utført ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis i området 80 til 200°C. Forbindelsene med formel XII kan også fremstilles ved cyklisering av en forbindelse med formel XIV, hvor A<1 >er en amino-gruppe, med maursyre eller en ekvivalent derav som er effektiv til å forårsake cyklisering, hvorved en forbindelse med formel XII eller et salt derav blir oppnådd. Ekvivalenter av maursyre som er effektive til å forårsake cyklisering omfatter for eksempel tri-C^alkoksymetan, for eksempel trietoksymetan og trimetoksymetan. Cykliseringen blir hensiktsmessig utført i nærvær av en katalytisk mengde av en vannfri syre, så som en sulfonsyre, for eksempel p-toluensulfonsyre og i nærvær av et inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel så som for eksempel et halogenert oppløsningsmiddel så
som metylenklorid, triklormetan eller karbontetraklorid, en eter så som dietyleter eller tetrahydrofuran eller et aromatisk hydrokarbon-oppløsningsmiddel så som toluen. Cykliseringen blir hensiktsmessig utført ved en temperatur i området for eksempel 10 til 100°C, fortrinnsvis i området 20 til 50°C.
Forbindelser med formel XIV og salter derav kan for eksempel fremstilles ved reduksjon av nitro-gruppen i en forbindelse med formel XV:
(hvor R<1>, R<2>, R4, X1 og A<1> er som ovenfor definert), hvilket gir en forbindelse med formel XIV som ovenfor definert. Reduksjon av nitro-gruppen kan hensiktsmessig utføres ved en hvilken som helst fremgangsmåte kjent for slik omdannelse. Reduksjonen kan for eksempel utføres ved hydrogenering av en oppløsning av nitro-forbindelsen i nærvær av et inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel som definert ovenfor i nærvær av et metall som er effektivt til å katalysere hydrogenerings-reaksjoner, så som palladium eller platina. Et
ytterligere reduksjonsmiddel er for eksempel et aktivert metall så som aktivert jern (produsert for eksempel ved vasking av jernpulver med en fortynnet løsning av en syre så som saltsyre). Således kan for eksempel reduksjonen utføres ved oppvarmning av nitro-forbindelsen og det aktiverte metall i nærvær av et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel så som en blanding av vann og alkohol, for eksempel metanol eller etanol, til en temperatur i området for eksempel 50 til 150°C, hensiktsmessig ved omtrent 70°C.
Forbindelser med formel XV og salter derav kan for eksempel fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel XVI:
(hvor R<1>, R<2>, L<1> og A<1> er som ovenfor definert), med en forbindelse med formel IX som ovenfor definert, hvilket gir en forbindelse med formel XV. Reaksjonen av forbindelsene med formlene XVI og IX blir hensiktsmessig utført under betingelser som beskrevet for fremgangsmåte (d) ovenfor.
Forbindelser med formel XV og salter derav, kan for eksempel også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel XVII:
(hvor R<1>, R<2>, X<1> og A<1> er som ovenfor definert med det forbehold at X<1> ikke er - CH2-), med en forbindelse med formel VII som ovenfor definert, hvilket gir en forbindelse med formel XV som ovenfor definert. Reaksjonen av forbindelsene med formlene XVII og VII blir hensiktsmessig utført under betingelser som beskrevet for fremgangsmåte (c) ovenfor.
Forbindelsene med formel III og salter derav kan også fremstilles for eksempel ved omsetning av en forbindelse med formelen XVIII:
(hvor R<1>, R<2> og X<1> er som ovenfor definert med det forbehold at X<1> ikke er -CH2-og L2 representerer en utskiftbar beskyttelsesgruppe), med en forbindelse med formel VII som ovenfor definert, for å oppnå en forbindelse med formel III hvor L<1> er representert ved L<2.>
En forbindelse med formel XVIII blir hensiktsmessig anvendt hvor L<2 >representerer en fenoksygruppe som om ønsket kan ha opptil 5 substituenter, fortrinnsvis opptil 2 substituenter, valgt fra halogen, nitro og cyano. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres under betingelser som beskrevet for fremgangsmåte (c) ovenfor.
Forbindelsene med formel XVIII og salter derav som ovenfor definert kan for eksempel fremstilles ved avbeskyttelse av en forbindelse med formel XIX:
(hvor R<1>, R<2>, P, X<1> og L<2> er som ovenfor definert med det forbehold at X<1> ikke er -CH2-). Avbeskyttelse kan utføres ved teknikker velkjent i litteraturen, for eksempel når P representerer en benzylgruppe kan avbeskyttelse utføres ved hydrogenolyse eller ved behandling med trifluoreddiksyre.
En forbindelse med formel III kan om ønsket omdannes til en annen forbindelse med formel III hvor gruppen L<1> er forskjellig. Således kan for eksempel en forbindelse med formel III hvor L<1> er forskjellig fra halogen, for eksempel eventuelt substituert fenoksy, omdannes til en forbindelse med formel III hvor L<1> er halogen ved hydrolyse av en forbindelse med formel III (hvor L<1> er forskjellig fra halogen), hvilket gir en forbindelse med formel XII som ovenfor definert, fulgt av innføring av halogenid i forbindelsen med formel XII, oppnådd som ovenfor definert, hvilket gir en forbindelse med formel III hvor L<1 >representerer halogen.
(ii) Forbindelsene med formel V og salter derav kan for eksempel fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel III som ovenfor definert, med en forbindelse med formel XX:
(hvor R<3>, m, p<1>, P og Z er som ovenfor definert). Reaksjonen kan for eksempel utføres som beskrevet for fremgangsmåte (a) ovenfor.
Forbindelsene med formel V og salter derav kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen XXI:
(hvor R<1>, R2, L<1>, Z, R3, m, p<1> og P er som ovenfor definert) med en forbindelse med formel IX som ovenfor definert. Reaksjonen kan for eksempel utføres som beskrevet for fremgangsmåte (d) ovenfor.
Forbindelsene med formel V og salter derav kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel XXII:.
(hvor R<1>, R<2>, R<3>, X<1>, Z, P, p<1> og m er som ovenfor definert, med det forbehold at X<1> ikke er -CH2-), med en forbindelse med formel VII som ovenfor definert. Reaksjonen kan for eksempel utføres som beskrevet for fremgangsmåte (c) ovenfor.
Forbindelsene med formel XXI og salter derav kan for eksempel fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel XXIII:
(hvor R<1>, R2 og L<1> er som ovenfor definert og L<1> i 4- og 7- stillingene kan være like eller forskjellige), med en forbindelse med formel XX som ovenfor definert. Reaksjonen kan utføres for eksempel ved en fremgangsmåte som beskrevet i (a) ovenfor.
Forbindelser med formel XXII og salter derav, kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formlene XIX og XX som ovenfor definert, under betingelsene beskrevet i (a) ovenfor, hvilket gir en forbindelse med formel
XXIV:
(hvor R<1>, R<2>, R<3>, P, Z, X<1>, p<1> og m er som ovenfor definert med det forbehold at X<1> ikke er -CH2-) og deretter avbeskyttelse av forbindelsen med formel XXIV for eksempel som beskrevet i (i) ovenfor. (iii) Forbindelser med formel VI som ovenfor definert og salter derav kan fremstilles ved avbeskyttelse av forbindelsen med formel XXV:
(hvor R<1>, R<2>, R<3>, P, Z, X<1> og m er som ovenfor definert) ved en fremgangsmåte for eksempel som beskrevet i (i) ovenfor.
Forbindelser med formel XXV og salter derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formlene XIX og IV som ovenfor definert, under betingelsene beskrevet i (a) ovenfor, hvilket gir en forbindelse med formel XXV eller et salt derav. (iv) Forbindelser med formel VIII og salter derav som ovenfor definert, kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formlene XXIII og IV som ovenfor definert, idet reaksjonen for eksempel utføres ved en fremgangsmåte som beskrevet i (a) ovenfor. (v) Forbindelser med formel X som definert ovenfor og salter derav kan for eksempel fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel VI som definert ovenfor, med en forbindelse med formel XXVI:
(hvor L1 og R4<0> er som ovenfor definert), hvilket gir en forbindelse med formel X. Reaksjonen kan utføres for eksempel ved en fremgangsmåte som beskrevet i (c) ovenfor.
Forbindelser med formel X og salter derav kan også fremstilles for eksempel ved avbeskyttelse av en forbindelse med formel XXVII:
(hvor L<1>, R<40>, X<1>, R1, R2, R<3>, Z, P, m og p<1> er som definert ovenfor) ved en fremgangsmåte for eksempel som beskrevet i (b) ovenfor.
Forbindelser med formelen XXVII og salter derav kan fremstilles for eksempel ved omsetning av forbindelser med formlene XXII og XXVI som definert ovenfor, under betingelsene beskrevet i (c) ovenfor.
Når et farmasøytisk godtagbart salt av en forbindelse med formel I er ønsket kan det for eksempel oppnås ved omsetning av nevnte forbindelse med for eksempel en syre ved anvendelse av en konvensjonell fremgangsmåte, idet syren har et farmasøytisk godtagbart anion.
Identifisering av forbindelser som sterkt hemmer tyrosin-kinase-aktivitet forbundet med VEGF-reseptorer så som Fit og/eller KDR og som hemmer angiogenese og/eller øket vaskulær permeabilitet er ønskelig heri.' Disse egenskaper kan, for eksempel bedømmes ved anvendelse av én eller flere av fremgangsmåtene angitt nedenfor:
( a) In vitro Reseptor- tyrosin- kinase- hemninqstest
Dette forsøket bestemmer evnen til en test-forbindelse til å hemme tyrosin-kinase-aktivitet. DNA som koder for VEGF eller epidermal vekstfaktor-(EGF) reseptor cytoplasmiske domener kan oppnås ved total gen-syntese (Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25,1987) eller ved kloning. Disse kan deretter uttrykkes i et egnet ekspresjonssystem for å oppnå polypeptidet med tyrosin-kinase-aktivitet. For eksempel ble VEGF- og EGF-reseptor cytoplasmiske domener, som ble oppnådd ved ekspresjon av rekombinant protein i insekt-celler, funnet å oppvise reell tyrosin-kinase-aktivitet. I tilfellet med VEGF-reseptoren Fit (Genbank aksessnummer X51602), ble et 1,7kb DNA-fragment som koder for mesteparten av det cytoplasmiske domene, som begynner med metionin 783 og omfatter terminerings-kodon, beskrevet av Shibuya et al (Oncogen, 1990, 5: 519-524), isolert fra cDNA og klonet i en "baculovirus transplacement" vektor (for eksempel pAcYMI (se The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, LA. King og R. D. Possee, Chapman and Hall, 1992) eller pAc360 eller pBlueBacHis (tilgjengelig fra Invitrogen Corporation)). Denne rekombinante konstruksjon ble ko-transfektert i insect-celler (for eksempel Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) med viral DNA (f.eks. Pharmingen BaculoGold) for å fremstille rekombinant bakulovirus. (Detaljer ved metodene for sammensetning av rekombinante DNA-molekyler og fremstilling og anvendelse av rekombinante bakulovirus kan finnes i standard-tekster, for eksempel Sambrook et al, 1989, Molecular doning - A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbour Laboratory Press and 0'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, New York). For andre tyrosin-kinaser for anvendelse i forsøk, kan cytoplasmiske fragmenter som starter fra metionin 806 (KDR, Genbank aksess-nummer L04947) og metionin 668 (EGF-reseptor, Genbank aksess-nummer X00588) være klonet og uttrykt på en lignende måte.
For ekspresjon av cFIt tyrosin-kinase-aktivitet, ble Sf21-celler infisert med plaque-rent cFIt rekombinant virus med en infeksjons-multiplisitet på 3 og høstet 48 timer senere. Høstede celler ble vasket med is-kald fosfat-bufret saltvannsløsning (PBS) (10mM natrium-fosfat pH7,4,138mM natriumklorid, 2,7mM kaliumklorid) og deretter resuspendert i iskald HNTG/PMSF (20mM Hepes pH7,5, 150mM natriumklorid, 10% volum/volum glycerol, 1% volum/volum Triton X100,1,5mM magnesiumklorid, 1mM etylen-glykol-bis((3-aminoetyleter) N,N,N',N'-tetraeddiksyre (EGTA), 1mM PMSF (fenylmetylsulfonyl-fluorid); PMSF blir tilsatt like før anvendelse fra en nyfremstilt 100mM løsning i metanol) ved anvendelse av 1ml HNTG/PMSF pr. 10 millioner celler. Suspensjonen ble sentrifugert i 10 minutter ved 13,000 opm ved 4°C, supernatanten (enzym-lager) ble fjernet og lagret i aliquoter ved - 70°C. Hver ny porsjon av lager-enzym ble titrert i forsøket ved fortynning med enzym-fortynningsmiddel (100mM Hepes pH 7,4, 0,2mM natrium-otrovanadat, 0,1% volum/volum Triton X100, 0,2mM ditiotreitol). For en typisk porsjon blir lager-enzym fortynnet 1 til 2000 med enzym-fortynningsmiddel og 50u.l av fortynnet enzym blir anvendt for hver forsøksbrønn.
Et lager av substrat-løsning ble fremstilt fra en random kopolymer inneholdende tyrosin, for eksempel Poly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), lagret som 1 mg/ml lager i PBS ved -20°C og fortynnet 1 til 500 med PBS for plate-belegning.
Dagen før forsøket ble 100jj.I fortynnet substrat-løsning fordelt i alle brønnene i forsøksplatene (Nunc maxisorp 96-brønn immunoplater) som ble forseglet og fikk stå natten over ved 4°C.
På forsøksdagen ble substrat-løsningen kastet og prøveplate-brønnene ble vasket én gang med PBST (PBS inneholdende 0,05% volum/volum Tween 20) og én gang med 50mM Hepes pH7,4.
Test-forbindelser ble fortynnet med 10% dimetylsulfoksyd (DMSO) og 25|il fortynnet forbindelse ble overført til brønnene i de vaskede prøve-plater. "Total" kontroll-brønner inneholdt 10% DMSO istedenfor forbindelsen. 25 mikroliterav 40mM mangan(ll)klorid inneholdende 8|aM adenosin-5'-trifosfat (ATP) ble satt til alle test-brønnene, bortsett fra "blank"-kontroll-brønner som inneholdt mangan(ll)klorid uten ATP. For å starte reaksjonene ble 50fil av ny-fortynnet enzym satt til hver brønn, og platene ble inkubert ved romtemperatur i 20 minutter. Væsken ble deretter kastet, og brønnene ble vasket to ganger med PBST. 100 mikroliter av mus-lgG-anti-fosfotyrosin-antistoff (Upstate Biotechnology Inc. produkt 05-321), fortynnet 1 til 6000 med PBST inneholdende 0,5% vekt/volum bovint serum-albumin (BSA), ble satt til hver brønn, og platene ble inkubert i 1 time ved romtemperatur før væskene ble kastet og brønnene ble vasket to ganger med PBST. 100 mikroliter av pepperrot-peroksydase (HRP)-bundet sau anti-mus lg antistoff (Amersham produkt NXA 931), fortynnet 1 til 500 med PBST inneholdende 0,5% vekt/volum BSA, ble tilsatt, og platene ble inkubert i 1 time ved romtemperatur før væsken ble kastet og brønnene ble vasket to ganger med PBST. 100 mikroliter 2,2'-azino-bis(3-etylbenztiazolin-6-sulfonsyre)- (ABTS) løsning, nyfremstilt ved anvendelse av én 50 mg ABTS-tablett (Boehringer 1204 521) i 50 ml nyfremstilt 50 mM fosfat-citrat-buffer pH5,0 + 0,03% natrium-perborat (fremstilt med 1 fosfat-citrat-buffer med natrium-perborat- (PCSB) kapsel (Sigma P4922) pr. 100 ml destillert vann), ble satt til hver brønn. Platene blir deretter inkubert i 20-60 minutter ved romtemperatur inntil den optiske tetthets-verdi av "total" kontroll-brønnene, målt ved 405nm ved anvendelse av et platelesnings-spektrofotometer, var omtrent 1,0. "Blank"- (intet ATP) og "total"- (ingen forbindelse) kontroll-verdier ble anvendt for å bestemme fortynningsområdet av test-forbindelse som ga 50% hemning av enzym-aktivitet.
( b) In vitro HUVEC- proliferasionsforsøk
Dette forsøket bestemmer evnen til en test-forbindelse til å hemme vekstfaktor-stimulert proliferasjon av human umbilikal-vene endotel-celler
(HUVEC).
HUVEC-celler ble isolert i MCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5% volum/volum føtalt kalveserum (FCS) og ble platet ut (ved passasje 2 til 8), i MCDB 131 + 2% volum/volum FCS + 3ng/ml heparin + 1 ug/ml hydrokortison, i en konsentrasjon på 1000 celler/brønn i 96 brønn-plater. Etter minst 4 timer ble de dosert med den passende vekstfaktor (dvs. VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml eller b-FGF 0,3ng/ml) og forbindelse. Kulturene ble deretter inkubert i 4 dager ved 37°C med 7,5% karbon-dioksyd. På dag 4 ble kulturene pulsert med 1uCi/brønn av tritiert-tymidin (Amersham produkt TRA 61) og inkubert i 4 timer. Cellene ble høstet ved anvendelse av en 96-brønn plate-høster (Tomtek) og deretter undersøkt på inkorporering av tritium med en Beta-plateteller. Innføring av radioaktivitet i celler, uttrykt som cpm, ble anvendt for å måle hemning av vekstfaktor-stimulert celle-proliferasjon med forbindelsene.
( c) In vivo rotte- uterint ødem- forsøk
Denne testen måler evnen til forbindelsene til å redusere den akutte økning i livmorvekt hos rotter som forekommer de første 4-6 timer etter østrogen stimulering. Denne tidlige økning i livmor-vekt har lenge vært kjent å skyldes ødem forårsaket av øket permeabilitet av den uterine vaskulatur og nylig har Cullinan-Bove og Koos (Endocrinology, 1993,133:829-837) demonstrert et nært temporalt forhold til øket ekspresjon av VEGF mRNA i livmoren. Vi har funnet at forhånds-behandling av rottene med et nøytraliserende monoklonalt antistoff for VEGF, vesentlig reduserer den akutte økning i livmor-vekt, hvilket bekrefter at økningen i vekt i det vesentlige er mediert av VEGF.
Grupper på 20 til 22 dager gamle rotter ble behandlet med en enkel subkutan dose av østradiol-benzoat (2,5jig/rotte) i et oppløsningsmiddel eller bare oppløsningsmiddel. Den sistnevnte tjente som ustimulert kontroll. Test-forbindelser ble oralt administrert forskjellige tider før administrering av østradiol-benzoat. Fem timer etter administrering av østradiol-benzoat ble rottene humant avlivet og deres livmorer ble dissekert, blottlagt og veiet. Økningen i livmor-vekt hos grupper behandlet med test-forbindelse og østradiol-benzoat og med østradiol-benzoat alene ble sammenlignet ved anvendelse av en Student T test. Hemning av virkningen av østradiol-benzoat ble betraktet signifikant når p<0,05.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter at det som aktiv bestanddel omfatter et kinazolin-derivat med formel I som definert i krav 1 eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, sammen med et farmasøytisk godtagbart tilsetningsmiddel eller bæremiddel.
Preparatet kan være i en form egnet for oral administrering, for eksempel som en tablett eller kapsel, for parenteral injeksjon (omfattende intravenøs, subkutan, intramuskulær, intravaskulær eller infusjon) for eksempel som en steril løsning, suspensjon eller emulsjon, for topisk administrering for eksempel som en salve eller krem eller for rektal administrering for eksempel som et suppositorium. Generelt kan preparatene ovenfor fremstilles på konvensjonell måte ved anvendelse av konvensjonelle tilsetningsmidler.
Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse blir fordelaktig presentert i enhetsdoseform. Forbindelsen vil normalt bli administrert til et varmblodig dyr i en enhetsdose innen området 5-5000mg pr. kvadratmeter kroppsareale til dyret, dvs. omtrent 0,1-100mg/kg. En enhetsdose i området for eksempel 1-100mg/kg, fortrinnsvis 1-50mg/kg er påtenkt, og dette medfører normalt en terapeutisk effektiv dose. En enhetsdose-form så som en tablett eller kapsel vil vanligvis inneholde for eksempel 1-250mg aktiv bestanddel.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelse av et kinazolin-derivat ifølge hvilket som helst av
kravene 1 til 13 eller et farmasøytisk godtagbart salt derav for fremstilling av et medikament for anvendelse for å produsere en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitets-reduserende effekt hos et varmblodig dyr, så som et menneske.
Vi har funnet at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer
VEGF-reseptor tyrosin-kinase-aktivitet og er derfor interessante på grunn av deres antiangiogene effekter og/eller deres evne til å frembringe en reduksjon i vaskulær Dermeabilitet.
Som angitt ovenfor vil størrelsen av dosen som er nødvendig for terapeutisk eller profylaktisk behandling av en spesiell sykdomstilstand nødvendigvis variere avhengig av individet som behandles, administreringsveien og alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles. Fortrinnsvis anvendes en daglig dose i området 1-50 mg/kg. Imidlertid vil den daglige dose nødvendigvis variere avhengig av individet som behandles, den spesielle administreringsveien og alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles. Følgelig kan den optimale dosen bestemmes av legen som behandler en spesiell pasient.
Den antiangiogene og/eller vaskulære permeabilitets-reduserende behandling definert ovenfor kan anvendes som eneste terapi eller kan i tillegg til en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, inkludere én eller flere andre stoffer og/eller behandlinger. Slik sammensatt behandling kan oppnås ved simultan, sekvensiell eller separat administrering av de individuelle komponenter i behandlingen. På området medisinsk onkologi er det normal praksis å anvende en kombinasjon av forskjellige former for behandling for å behandle hver pasient med kreft. Ved medisinsk onkologi kan den (de) andre komponent(er) av slik sammensatt behandling i tillegg til den antiangiogene og/eller vaskulær permeabilitets-reduserende behandling definert ovenfor være: kirurgi, radioterapi eller kjemoterapi. Slik kjemoterapi kan dekkes av tre hovedkategorier av terapeutisk middel: (i) andre antiangiogene midler som virker ved andre mekanismer enn de definert ovenfor (for eksempel linomid, inhibitorer av integrin avp3 funksjon, angiostatin, razoxin, talogenidomid); (ii) cytostatiske midler så som antiøstrogener (for eksempel tamoxifen.toremifen, raloxifen, droloxifen, jodxyfen), progestogener (for eksempel megestrol-acetat), aromatase-inhibitorer (for eksempel anastrozol, letrazol, vorazol, exemestan), antiprogestogener, antiandrogener (for eksempel flutamid, nilutamid, bicalutamid, cyproteron-acetat), LHRH-agonister og
-antagonister (for eksempel goserelin-acetat, luprolid), inhibitorer av testosteron-5a-dihydroreduktase (for eksempel fmasterid), anti-invasjonsmidler (for eksempel metalloproteinase-inhibitorer så som marimastat og inhibitorer av
urokinase-plasminogen-aktivator-reseptorfunksjon) og inhibitorer av vekstfaktor-funksjon, (slike vekstfaktorer omfatter for eksempel EGF, FGF, blodplate-avledet vekstfaktor og hepatocytt-vekstfaktor, og slike inhibitorer omfatter vekstfaktor-antistoffer, vekstfaktor-reseptor-antistoffer, tyrosin-kinase-inhibitorer og serin/treonin-kinase-inhibitorer); og (iii) antiproliferative/antineoplastiske medikamenter og kombinasjoner derav, som anvendt i medisinsk onkologi, så som antimetabolitter (for eksempel antifolater så som methotrexat, fluorpyrimidiner så som 5-fluoruracil, purin- og adenosin-analoger, cytosin-arabinosid); antitumor-antibiotika (for eksempel antracykliner så som doksorubicin, daunomycin, epirubicin og idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin, mithramycin); platina-derivater (for eksempel cisplatin, karboplatin); alkyleringsmidler (for eksempel nitrogen-mustard, melphalan, chlorambucil, busulfan, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrosourinstoffer, tiotepa); antimitotiske midler (for eksempel vinca-alkaloider så som vincrisitin og taxoider så som taxol, taxotere); topoisomerase-inhibitorer (for eksempel epipodophyllotoksiner så som etoposid og teniposid, amsacrin, topotecan).
Som angitt ovenfor er forbindelsene definert i foreliggende oppfinnelse av interesse på grunn av deres antiangiogene og/eller vaskulær permeabilitets-reduserende effekter. Slike forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er forventet å være nyttige ved en rekke sykdomstilstander, omfattende kreft, diabetes, psoriasis, revmatoid artritt, KaposPs sarkom, hemangiom, akutte og kroniske nefropatier, aterom, arteriell restenose, autoimmune sykdommer, akutt inflammasjon og okulære sykdommer med retinal kar-proliferasjon. Spesielt er slike forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse forventet fordelaktig å sinke veksten av primær og tilbakevendende faste tumorer i for eksempel kolon, bryst, prostata, lunger og hud. Mer spesielt er slike forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse forventet å hemme vekst av primære og tilbakevendende faste tumorer som er forbundet med VEGF, spesielt de tumorer som i det vesentlige er avhengige av VEGF for deres vekst og spredning, omfattende for eksempel visse tumorer i kolon, bryst, prostata, lunge, vulva og hud.
I tillegg til for anvendelse av dem ved terapeutisk medisin, er forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk godtagbare salter også nyttige som farmakologiske verktøy ved utvikling og standardisering av in vitro og in vivo test-systemer for bedømmelse av virkningene av inhibitorer av VEGF-reseptor tyrosin-kinase-aktivitet hos laboratorie-dyr så som katter, hunder, kaniner, aper, rotter og mus, som del av forskning etter nye terapeutiske midler.
Det skal forstås at når betegnelsen "eter" blir anvendt i denne beskrivelsen, angir den dietyleter.
Oppfinnelsen blir nå illustrert i de følgende eksempler hvor, hvis ikke annet er angitt:-
[(i) inndampninger ble utført ved rotasjonsinndampning i vakuum og opparbeidelses-prosedyrer ble utført etter fjernelse av gjenværende faste stoffer så som tørremidler ved filtrering;
(ii) operasjoner ble utført ved omgivelsestemperatur, dvs. i området 18-25°C og under en atmosfære av en inert gass så som argon; (iii) kolonnekromatografi (ved ""flash""-metoden) og medium trykk væskekromatografi (MPLC) ble utført på Merck Kieselgel-silika (Art. 9385) eller Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) revers-fase silika anskaffet fra E. Merck, Darmstadt, Germany; (iv) utbytter er gitt bare som illustrasjon og er ikke nødvendigvis de maksimalt oppnåelige; (v) smeltepunkter er ukorrigerte og blir bestemt ved anvendelse av et Mettler SP62 automatisk smeltepunkt-apparat, et olje-bad-apparat eller et Koffler varme-plate-apparat. (vi) strukturene til sluttproduktene med formel I ble bekreftet ved kjerne-(generelt proton-) magnetisk resonans- (NMR) og masse-spektral-teknikker; proton-magnetisk resonans kjemiske skift-verdier ble målt i delta-skala, og topp-multiplisiteter er vist som følger: s, singlett; d, dublett; t, triplett; m, multiplett; br, bred; q, kvartett; (vii) mellomproduktene ble generelt ikke fullstendig karakterisert og renhet ble bedømt ved tynnskiktskromatografi (TLC), høy-trykks væskekromatografi (HPLC), infra-rød- (IR) eller NMR-analyse;
(viii) de følgende forkortelser er anvendt:-
DMF N,N-dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoksyd
DMA N,N-dimetylacetamid
TFA trifluoreddiksyre.]
Eksempel 1
Isopropanolisk hydrogenklorid (0,1 ml av en 5M løsning) ble satt til en oppløsning av 4-klor-6,7-dimetoksykinazolin (202mg, 0,9mmol) og 4-brom-2-fluor-5-hydroksyanilin (som beskrevet i EP 61741 A2) (206mg, 1mmol) i 2-butanol (8ml). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 45 minutter, og fikk deretter avkjøles. Det utfelte produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 2-butanol og deretter med eter og tørret under vakuum, hvilket ga 4-(4-brom-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6,7-dimetoksykinazolin-hydroklorid-hydrat (340mg, 87%) som et hvitt, fast stoff,
sm.p. 265-270°C
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 4,0(2s, 6H); 7,13(d, 1H); 7,32(s, 1H); 7,64(d, 1H);8,17(s, 1H); 8,8(s, 1H); 10,6(s, 1H); 11,3(s, 1H)
MS - ESI: 394-396 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av 4,5-dimetoksyantranilsyre (19,7g) og formamid (10ml) ble omrørt og oppvarmet til 190°C i 5 timer. Blandingen fikk avkjøles til omtrent 80°C og vann (50ml) ble tilsatt. Blandingen ble lagret ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Fellingen ble isolert, vasket med vann og tørret, hvilket ga 6,7-dimetoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (3,65g).
En blanding av en porsjon (2,06g) av det således oppnådde materiale, tionylklorid (20ml) og DMF (1 dråpe) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble inndampet, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og en mettet, vandig natrium-hydrogenkarbonat-løsning. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørret (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og etylacetat som elueringsmiddel, hvilket ga 4-klor-6,7-dimetoksykinazolin (0,6g, 27%).
Eksempel 2
Fast kaliumhydroksyd (71 mg, 1,2mmol) og deretter 4-klor-6,7-dimetoksykinazolin (0,25g, 1,1mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 1) ble satt til en smelte av 2,4-dihydroksytoluen (0,6g, 4,8mmol) ved 140°C. Blandingen ble omrørt ved 140°C i 15 minutter, og fikk deretter avkjøles. Blandingen ble fortynnet med vann, surgjort til pH4, og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørret (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Råproduktet ble først renset ved "flash"-kromatografi under eluering med petroleter/etylacetat (1/9) og deretter ved absorpsjons-HPLC under eluering med triklormetan/acetonitril (85/15), hvilket ga 6,7-dimetoksy-4-(3-hydroksy-4-metylfenoksy)kinazolin (116mg, 34%).
sm.p. 213-216°C
<1>H NMR-spektrum: (CDCI3) 2,22(s, 3H); 4,05(s, 6H); 6,6(s, 1H); 6,69(dd, 1H); 7,2(d, 1H); 7,3(s, 1H); 7,52(s, 1H); 8,35(brs, 1H); 8,65(s, 1H) MS-ESI:313[MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Bortribromid (3,1 ml, 3,2mmol) ble satt til en oppløsning av 2,4-dimetoksytoluen (1g, 6,5mmol) i pentan (10ml) ved -70°C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur, og blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer. Is-vann og etylacetat ble deretter tilsatt og det vandige laget ble gjor basisk til pH 9,5 med 2M vandig natriumhydroksyd. Etter omrøring i 10 minutter ble det organiske laget separert og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. Den samlede organiske ekstrakt ble vasket med saltvann, tørret (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi under eluering med metylenklorid/etylacetat (9/1), hvilket ga 2,4-dihydroksytoluen (759mg, 94%) som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 3
Som del av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2 ble en andre forbindelse ekstrahert ved absorpsjons-HPLC under eluering med triklormetan/acetonitril (75/25), hvilket ga 6,7-dimetoksy-4-(5-hydroksy-2-metylfenoksy)kinazolin (123mg, 36%).
sm.p. 231-239°C
<1>H NMR-spektrum: (CDCI3) 2,1 (s, 3H); 4,05(s, 6H); 6,6(s, 1H); 6,72(dd, 1H); 7,15(d, 1H); 7,32(s, 1H); 7,58(s, 1H); 8,65(s, 1H)
MS-ESI:313[MH]<+>
Eksempel 4
En blanding av 4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (160mg, 0,5mmol), 2-brometyl-metyleter (83mg, 0,6mmol) og kaliumkarbonat (207mg, 1,5mmol) i DMF (3ml) ble oppvarmet ved 180°C i 45 minutter. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, ble fortynnet med vann og surgjort til pH 3,5. Denne vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat og den organiske ekstrakt ble vasket med vann og saltvann, tørret (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi under eluering med metylen klorid/eter (7/3), hvilket ga 4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-7-(2-metoksyetoksy)-6-metoksykinazolin (130mg, 68%). sm.p. 167-168°C
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 3,76(t, 2H); 3,99(s, 3H); 4,34(t, 2H); 7,4(d, 1H); 7,44(s, 1H); 7,56(t, 1H); 7,57(s, 1H); 7,70(dd, 1H); 8,56(s, 1H)
MS - ESI: 379 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av 2-amino-4-benzyloksy-5-metoksybenzamid (J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146-149,10g, 0,04mol) og Gold's reagens (7,4g, 0,05mol) i dioksan (100ml) ble omrørt og oppvarmet ved tilbakeløp i 24 timer.
Natriumacetat (3,02g, 0,037mol) og eddiksyre (1,65ml, 0,029mol) ble satt til
reaksjonsblandingen og den ble oppvarmet i ytterligere 3 timer. Blandingen ble inndampet, vann ble satt til residuet, det faste stoffet ble filtrert fra, vasket med vann og tørret. Omkrystallisering fra eddiksyre ga 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (8,7g, 84%).
En blanding av 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (2,82g, 0,01 mol), tionylklorid (40ml) og DMF (0,28ml) ble omrørt og oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble inndampet og azeotrop-behandlet med toluen, hvilket ga 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin-hydroklorid (3,45g).
4-klor-2-fluor-fenol (264mg, 1,8mmol) ble satt til en oppløsning av 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin-hydroklorid (506 mg, 1,5 mmol) i pyridin (8 ml), og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 45 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med 0,1 M HCI, vann og saltvann, tørret (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Det faste residuet ble utgnidd med petroleter og råproduktet ble oppsamlet ved filtrering og renset ved "flash" kromatografi under eluering med metylenklorid/eter (9/1), hvilket ga 7-benzyloksy-4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-6-metoksykinazolin (474mg, 77%) som et kremfarvet, fast stoff,
sm.p. 179-180X
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 3,99(s, 3H); 5,36(s, 2H); 7,35-7,5(m, 4H); 7,55-7,65(m, 5H); 7,72(d, 1H); 8,6(s, 1H)
MS-ESI: 411 [MHf
En oppløsning av 7-benzyloksy-4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-6-metoksykinazolin (451 mg, 1,1 mmol) i TFA (4,5ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med toluen og flyktig stoff ble fjernet ved inndampning. Residuet ble utgnidd med metylen klorid, oppsamlet ved filtrering, vasket med eter og tørret under vakuum, hvilket ga 4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (320mg, 90%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 4,0(s, 3H); 7,27(s, 1H); 7,43(dd, 1H); 7,56(t, 1H); 7,57(s, 1H); 7,72(dd, 1H); 8,5(s, 1H)
MS-ESI: 321 [MH]<+>
Eksempel 5
4-klor-6,7-dimetoksykinazolin (200mg, 0,89mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 1) ble satt til en oppløsning av 3-hydroksybenzentiol (168mg, 1,3mmol) og N,N-diisopropyletylamin (233^.1, 1,3mmol) i DMF (5ml). Etter oppvarming ved 40°C i 10 minutter fikk reaksjonsblandingen avkjøles, ble fortynnet med vann, surgjort til pH 3 og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakten ble vasket med saltvann, tørret (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og eter, hvilket ga 6,7-dimetoksy-4-(3-hydroksyfenyltio)kinazolin (259mg, 93%) som et hvitt, fast stoff,
sm.p. 221-230°C
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 4,0(2s, 6H); 6,9(dd, 1H); 7,05(s, 1H); 7,07(d, 1H); 7,34(t, 1H); 7,35(s, 1H); 7,38(s, 1H); 8,7(s, 1H); 9,8(brs, 1H) MS-ESI: 315[MH]+
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Bor-tribromid (1,4ml, 14mmol) ble satt til en oppløsning av 3-metoksybenzentiol (1g, 7,1 mmol) i metylenklorid (10ml) ved 0°C. Blandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble omrørt i ytterligere 60 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vann og gjort basisk med vandig 2M natriumhydroksyd-løsning til pH 9. Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat, den samlede ekstrakt ble vasket med saltvann, tørret (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi under eluering med petroleter/etylacetat (8/2) hvilket ga 3-hydroksybenzentiol (819mg, 91%).
<1>H NMR-spektrum: (CDCI3) 3,42(s, 1H); 4,85(br s, 1H); 6,6(d, 1H); 6,75(s, 1H); 6,85(d,1H);7,1(t, 1H)
Eksempel 6
Konsentrert vandig ammoniakk (5ml) ble satt til en oppløsning av 4-(5-acetoksy-4-klor-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin (180mg, 0,4mmol) i metanol (50ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer og deretter fortynnet med vann. Mesteparten av metanolen ble fjernet ved inndampning og det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret, hvilket ga 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin (73mg, 45%).
sm.p. >250°C
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 3,29(s, 3H); 3,74(t, 2H); 3,94(s, 3H); 4,28(t, 2H); 7,15(d, 1H); 7,19(s, 1H); 7,38(d, 1H); 7,77(s, 1H); 8,36(s, 1H); 9,40(s, 1H)
MS - ESI: 394 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilin (2,5g, 15mmol) (som beskrevet i EP 61741 A2) og 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin (4,2g, 14mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 4, men med vandig opparbeidelse) i isopropanol ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Blandingen fikk deretter avkjøles og det faste produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med isopropanol og tørret, hvilket ga 7-benzyloksy-4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6-metoksykinazolin-hydroklorid (4,8g, 81 %).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 3,98(s, 3H); 5,18(s, 2H); 7,05(d, 1H); 7,18-7,27(m, 7H); 8,06(s, 1H); 8,38(s, 1H)
Trietylamin (216ml, 1,5mmol) og deretter eddiksyreanhydrid (133ml, 1,4mmol) ble satt til en omrørt suspensjon av 7-benzyloksy-4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-kinazolin-hydroklorid (600mg, 1,4mmol) i metylenklorid (7ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer og uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering. Flyktig stoff ble fjernet fra filtratet ved inndampning og residuet ble renset ved "flash" kromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (100/0 økende i polaritet til 97/3), hvilket ga 4-(5-acetoksy-4-klor-2-fluoranilino)-7-benzyloksy-6-metoksykinazolin (340mg, 52%) som et fast stoff.
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,34(s, 3H); 3,94(s, 3H); 5,28(s, 2H); 7,28(s, 1H); 7,35-7,44(m, 2H); 7,50(d, 2H); 7,58(d, 1H); 7,70(d, 1H); 7,80(s, 1H); 8,37(s, 1H); 9,30(s,1H)
MS - ESI: 468 [MH]<+>
En oppløsning av 4-(5-acetoksy-4-klor-2-fluoranilino)-7-benzyloksy-6-metoksykinazolin (250mg, 0,54mmol) i metanol (5ml), triklormetan (5ml) og DMF (1ml) ble omrørt under hydrogen ved 1 atmosfære med 5% palladium-på-trekull- katalysator (100mg) i 4 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med vann og saltvann og tørret (MgS04). Mesteparten av oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, blandingen ble avkjølt og heksan ble tilsatt, hvilket ga et fast produkt som ble oppsamlet ved filtrering, vasket med heksan/etylacetat og tørret, hvilket ga 4-(5-acetoksy-4-klor-2-fluoranilino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (170mg, 45%). <1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,37(s, 3H); 3,95(s, 3H); 7,08(s, 1H); 7,59(d, 1H); 7,68(d, 1H); 7,78(s, 1H); 8,34(s, 1H); 9,48(s,1H)
1-1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (413mg, 1,6mmol) ble satt porsjonsvis til en omrørt blanding av 4-(5-acetoksy-4-klor-2-fluoranilino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (250mg, 0,66mmol), 2-metoksyetanol (63ml, 0,8mmol) og tributylfosfin (405ml, 1,6mmol) i metylenklorid ved 0°C. Den resulterende løsning fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 2 timer. Det utfelte faste stoff ble fjernet ved filtrering, oppløsningsmidlet ble fjernet fra filtratet ved inndampning og residuet ble renset ved "flash" kromatografi under eluering med acetonitril/metylenklorid (1/9 økende i polaritet til 4/6), hvilket ga 4-(5-acetoksy-4-klor-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin (180mg, 62%) som et fast stoff.
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,35(s, 3H); 3,33(s, 3H); 3,75(t, 2H); 3,95(s, 3H); 4,28(t, 2H); 7,22(s, 1H); 7,60(d, 1H); 7,72(d, 1H); 7,80(s, 1H); 8,39(s, 1H); 9,60(s,1H)
MS - ESI: 436 fMHl<+>
Eksempel 7
En blanding av4-klor-6,7-dimetoksykinazolin-hydroklorid (2,1g, 8mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 1, men uten den vandige opparbeidelsen) og 4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilin (1,43g, 8,9mmol), (som beskrevet i EP 61741 A2) i isopropanol (150ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Blandingen fikk avkjøles, det faste produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med isopropanol og tørret, hvilket ga 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6,7-dimetoksykinazolin-hydroklorid (1,45g, 47%). sm.p. >250°C
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 4,0(s, 6H); 7,17(d, 1H); 7,34(s, 1H); 7,50(d, 1H); 8,22(s, 1H);8,80(s, 1H)
MS - ESI: 350 [MH]<+>
Eksempel 8
En blanding av 4-klor-6,7-dimetoksykinazolin-hydroklorid (2,5g, 9,6mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 1, men uten den vandige opparbeidelsen) og 2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilin (1,48g, 10,5mmol) i isopropanol (150ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Blandingen fikk avkjøles, det faste produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med isopropanol og tørret, hvilket ga 4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanllino)-6,7-dimetoksykinazolin-hydroklorid (2,2g, 71%).
sm.p. >250°C
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,15(s, 3H); 3,99(s, 6H); 6,88(d, 1H); 7,10(d, 1H); 7,32(s, 1H); 8,20(s, 1H); 8,78(s, 1H)9,66(s, 1H)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Metyl-klorformiat (6,8ml, 88mmol) ble over 30 minutter satt til en oppløsning av 4-fluor-2-metylfenol (10g, 79mmol) i 6% vandig natriumhydroksyd-løsning ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 2 timer, og deretter ekstrahert med etylacetat (100ml). Etylacetat-ekstrakten ble vasket med vann (100ml) og tørret (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, hvilket ga 4-fluor-2-metylfenyl-metylkarbonat (11,4g, 78%) som en olje.
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,14(s, 3H); 3,81 (s, 3H); 7,05(m, 1H); 7,1-7,25(m, 2H)
En blanding av konsentrert salpetersyre (6ml) og konsentrert svovelsyre (6ml) ble satt langsomt til en oppløsning av 4-fluor-2-metylfenyl-metylkarbonat (11,34g, 62mmol) i konsentrert svovelsyre (6ml) slik at temperaturen på reaksjonsblandingen ble holdt under 50°C. Blandingen ble omrørt i 2 timer, deretter ble is/vann tilsatt, og det utfelte produktet ble oppsamlet ved filtrering. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silika under eluering med metylenklorid/heksan som ble utviklet gjennom økende polare blandinger til metanol/metylenklorid (1:19), hvilket ga 4-fluor-2-metyl-5-nitrofenol (2,5g, 22%) som et fast stoff.
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6, CD3C02D) 2,31 (s, 3H); 7,38(d, 1H); 7,58(d, 1H) MS-ESI: 171 [MH]<+>
En blanding av 4-fluor-2-metyl-5-nitrofenol (2,1 g, 13mmol), jernpulver (1g, 18mmol) og jern(ll)sulfat (1,5g, 10mmol) i vann (40ml) ble tilbakeløpskokt i 4 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, ble nøytralisert med 2M vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat (100ml). Etylacetat-ekstrakten ble tørret (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, hvilket ga 2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilin (0,8g, 47%) som et fast stoff.
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 1,94(s, 3H); 4,67(s, 2H); 6,22(d, 1H); 6,65(d, 1H); 8,68(s, 1H)
MS-ESI: 142 [MH]+
Eksempel 9
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin (76mg, 0,28mmol) og 2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilin (40mg, 0,28mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 8) i isopropanol (2,5ml) ble omrørt og oppvarmet ved tilbakeløp i 7 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og det utfelte produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med isopropanol og tørret, hvilket ga 4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin-hydroklorid (79mg 66%) som et hvitt, fast stoff, sm.p. >275°C
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,19(s, 3H); 3,36(s, 3H); 3,80(m, 2H); 4,00(s, 3H); 4,33(m, 2H); 6,90(d, 1H); 7,10(d, 1H); 7,37(s, 1H); 8,20(s, 1H); 8,75(s, 1H) 9,65(brs, 1H); 11,25(brs, 1H)
MS - ESI: 374 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av etyl-4-hydroksy-3-metoksybenzoat (9,8g, 50mmol), 2-brometyl-metyleter (8,46ml, 90mmol) og kaliumkarbonat (12,42g, 90mmol) i aceton (60ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 timer. Blandingen fikk avkjøles og de faste stoffene ble fjernet ved filtrering. Flyktig stoff ble fjernet fra filtratet ved inndampning, og residuet ble utgnidd med heksan, hvilket ga etyl 3-metoksy-4-(2-metoksyetoksy)-benzoat (11,3g, 89%) som et hvitt, fast stoff, sm.p. 57-60°C
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 1,31(t, 3H); 3,29(s, 3H); 3,32(s, 3H); 3,68(m, 2H); 4,16(m, 2H); 4,28(q, 2H); 7,06(d, 1H); 7,45(d, 1H); 7,56(dd, 1H)
MS - FAB: 255 [MH]<+>
Etyl 3-metoksy-4-(2-metoksyetoksy)benzoat (9,5g, 37mmol) ble porsjonsvis satt til omrørt konsentrert salpetersyre (75ml) ved 0°C. Blandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble omrørt i ytterligere 90 minutter. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid, tørret (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Residuet ble utgnidd med heksan, hvilket ga etyl 5-metoksy-4-(2-metoksyetoksy)-2-nitrobenzoat (10,6g, 95%) som et oransje, fast stoff,
sm.p. 68-69°C
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 1,27(t, 3H); 3,30(s, 3H); 3,69(m, 2H); 3,92(s, 3H); 4,25(m, 2H); 4,29(q, 2H); 7,30(s, 1H); 7,65(s, 1H)
MS - Cl: 300 [MHf
En blanding av etyl-5-metoksy-4-(2-metoksyetoksy)-2-nitrobenzoat (10,24g, 34mmol), cykloheksen (30ml) og 10% palladium-på-trekull-katalysator
(2,0g) i metanol (150ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og ble fortynnet med metylenklorid. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og flyktig stoff ble fjernet fra filtratet ved inndampning. Residuet ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan, hvilket ga etyl 2-amino-5-metoksy-4-(2-metoksyetoksy) benzoat (8,0g) som et brungult, fast stoff. Formamid (80ml) ble satt til dette produktet og blandingen ble oppvarmet ved 170°C i 18 timer. Omtrent halvparten av oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning under høyvakuum og residuet fikk stå natten over. Det faste produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med eter og tørret, hvilket ga 6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (5,3g, 62% over to trinn) som et grått, fast stoff.
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 3,35(s, 3H); 3,74(m, 2H); 3,89(s, 3H); 4,26(m, 2H); 7,15(s, 1H); 7,47(s, 1H); 7,98(s, 1H); 12,03(brs, 1 H)
MS - Cl: 251 [MH]<+>
DMF (0,5ml) ble satt til en blanding av 6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (5,1 g, 20mmol) i tionylklorid (50ml). Blandingen ble omrørt og oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer, fikk avkjøles, og overskudd av tionylklorid ble fjernet ved inndampning. Residuet ble suspendert i metylenklorid og vasket med vandig natrium-hydrogenkarbonat-løsning. Den vandige fasen ble ekstrahert med metylenklorid og de samlede ekstrakter ble tørret (MgS04). Råproduktet ble omkrystallisert fra metylenklorid/heksan, hvilket ga 4-klor-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin (2,8g, 51%) som et fint, hvitt fast stoff.
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 3,37(s, 3H); 3,77(m, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,37(m, 2H); 7,40(s, 1H); 7,49(s, 1H); 8,88(s, 1H)
MS - Cl: 269 [MH]<+>
Eksempel 10
En blanding av 4-klor-6,7-dimetoksykinazolin-hydroklorid, (152mg, 0,6mmol) (fremstilt som beskrevet i utgangsmaterialet i Eksempel 1, men uten den vandige opparbeidelsen) og 4-brom-2,6-difluoranilin (121 mg, 0,6mmol) i isopropanol (7ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Blandingen fikk avkjøles, det faste produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med isopropanol og tørret, hvilket ga 4-(4-brom-2,6-difluoranilino)-6,7-dimetoksykinazolin-hydroklorid (81 mg, 35%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 4,0(s x 2, 3H hver); 7,2(s, 1H); 7,35(d, 2H); 8,2(s, 1H); 8,9(s, 1H); 11,8(brs, 1H)
MS - ESI: 396 [MHf
Eksempel 11
4-klor-6,7-dimetoksykinazolin hydroklorid (300mg, 1,15mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 1, men uten den vandige opparbeidelsen) og 2,4-difluor-5-hydroksyanilin (184mg, 0,90mmol) i isopropanol (10ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk deretter avkjøles, det utfelte produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med isopropanol og tørret, hvilket ga 4-(2,4-difluor-5-hydroksyanilino)-6,7-dimetoksykinazolin-hydroklorid (250mg, 65%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 3,99(s, 6H); 7,05(dd, 1H); 7,17(s, 1H); 7,40(dd, 1H); 8,10(s, 1H);8,68(s, 1H)
MS - ESI: 334 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Metyl-klorformiat (16,35ml, 0,173mol) ble satt til en oppløsning av 2,4-difluorfenol (25g, 0,192mol) og natriumhydroksyd (8,1 g, 0,203mol) i vann (140ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret (MgS04) og flyktig stoff ble fjernet ved inndampning, hvilket ga 2,4-difluor-1-metoksykarbonyloksybenzen (32g, 89%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 3,85(s, 3H); 7,64(d, 2H); 7,72(d,1H)
En blanding av konsentrert salpetersyre (4ml) og konsentrert svovelsyre (4ml) ble satt langsomt til en avkjølt blanding av 2,4-difluor-1-metoksykarbonyloksy-benzen (5,0g, 0,027mol) i konsentrert svovelsyre (4ml) slik at reaksjonstemperaturen ble holdt under 30°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 3 timer, fortynnet med is/vann og det utfelte produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret, hvilket ga 2,4-difluor-5-metoksykarbonyloksy-1-nitrobenzen (2,8g, 45%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 3,85(s, 3H); 7,97(dd, 1H); 8,44(dd, 1H)
En blanding av2,4-difluor-5-metoksykarbonyloksy-1-nitrobenzen (2,7g, 0,012mol) og 10% palladium-på-trekull-katalysator (500mg) i etanol (20ml) og etylacetat (10ml) ble omrørt under 1 atmosfære av hydrogen i 4 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, hvilket ga 2,4-difluor-5-metoksykarbonyloksyanilin (2,3g, 97%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 3,82(s, 3H); 5,20(s, 2H); 6,65(dd,1H); 7,20(dd, 1H)
MS - ESI: 204 [MH]<+>
Konsentrert vandig ammoniakk (20ml) ble satt til en oppløsning av 2,4-difluor-5-metoksykarbonyloksyanilin (2,0g, 9,85mmol) i etanol (100ml), og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og mesteparten av det organiske flyktige stoff ble fjernet ved inndampning. Det vandige residuet ble nøytralisert til pH7 og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann, tørret (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, hvilket ga 2,4-difluor-5-hydroksyanilin (1,2g, 85%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 4,78(s, 2H); 6,34(t,1H); 6,87(t, 1H); 9,23(s, 1H) MS - ESI: 145 [MH]<+>
Eksempel 12
6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (200mg, 0,8mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 9) og DMF (0,1 ml) i tionylklorid (20ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Overskudd av tionylklorid ble fjernet ved inndampning og residuet ble azeotrop-behandlet med toluen. Residuet ble oppløst i isopropranol (15ml), 2,4-difluor-5-hydroksyanilin (128mg, 0,88mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 11) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Reaksjons-blandingen fikk deretter avkjøles, det utfelte produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med isopropanol og tørret, hvilket
ga 4-(2,4-d ifl uor-5-hydroksyan i I i no)-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin-hydroklorid (83mg, 28%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 3,35(s, 3H); 3,77(t, 2H); 4,00(s, 3H); 4,30(t, 2H); 7,10)(dd, 1H); 7,36(s, 1H); 7,40(t, 2H); 8,20(s, 1H); 8,78(d, 2H)
MS - ESI: 378 [MH]<+>
Eksempel 13
En blanding av 7-(2-acetoksyetoksy)-4-(5-benzyloksy-2-fluor-4-metylanilino)-6-metoksykinazolin (133mg, 0,27mmol) og 10% palladium-på-trekull-katalysator (50mg) i etylacetat (8ml) ble omrørt under 1 atmosfære av hydrogen ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord og mesteparten av oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og heksan ble satt til residuet. Det resulterende utfelte produkt ble oppsamlet ved filtrering og tørret, hvilket ga 7-(2-acetoksyetoksy)-4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-6-metoksykinazolin (16mg, 15%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,05(s, 3H); 2,13(s, 3H); 3,91 (s, 3H); 4,3-4,4(m, 4H); 6,90(d, 1H); 6,98(d, 1H); 7,18(s, 1H); 7,79(s, 1H); 8,30(s, 1H); 9,15(s, 2H) MS - ESI: 402 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av 4-fluor-2-metyl-5-nitrofenol (4,69g, 27mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 8), benzyl-bromid (3,59ml, 30mmol) og kaliumkarbonat (7,58g, 55mmol) i DMF (100ml) ble oppvarmet ved 80 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og ble fortynnet med vann og omrørt i 15 minutter. Det utfelte produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret, hvilket ga 5-benzyloksy-2-fluor-4-metyl-1-nitrobenzen (6,4g, 89%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,28(s, 3H); 5,22(s, 2H); 7,3-7,5(m, 6H); 7,70(s, 1H)
5-benzyloksy-2-fluor-4-metyl-1-nitrobenzen (500mg, 1,9mmol) i metanol (10ml) ble satt til en suspensjon av Raney-nikkel (75mg) og hydrazin-
hydrat (465ml, 9,5mmol) i metanol (10ml) og oppvarmet ved tilbakeløp. Blandingen ble holdt under tilbakeløp i 15 minutter og deretter ble de uoppløselige materialer fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord. Filterputen ble vasket med metanol og oppløsningsmidlet ble fjernet fra filtratet ved inndampning, hvilket ga 5-benzyloksy-2-fluor-4-metylanilin (440mg, 99%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,02(s, 3H); 4,88(s, 2H); 4,98(s, 2H); 6,44(d, 1H); 6,76(d, 1H); 7,3-7,5(m, 5H)
En blanding av 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (5,0g, mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 4), eddiksyreanhydrid (200ml), natriumacetat (12g), 10% palladium-på-trekull-katalysator (1,5g) i toluen (100ml) ble omrørt under en atmosfære av hydrogen i 3 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble fordelt mellom en blanding av etylacetat (500ml), metanol (20ml) og vann (300ml). Den organiske fasen ble separert, tørret (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Residuet ble utgnidd med heksan, hvilket ga 7-acetoksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1,1 g, 27%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,29(s, 3H); 3,84(s, 3H); 7,42(s, 1H); 7,62(s, 1H); 8,1 (br s, 1H)
MS - ESI: 235 [MHf
En blanding av 7-acetoksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1,69g, 7,2mmol), tionylklorid (50ml) og DMF (3 dråper) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Overskudd av tionylklorid ble fjernet ved inndampning og residuet ble azeotrop-behandlet med toluen. Residuet ble fordelt mellom metylenklorid og en mettet, vandig natrium-hydrogenkarbonat-løsning. Den organiske fasen ble separert, tørret (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. 5-benzyloksy-2-fluor-4-metylanilin (1,8g, 7,8mmol) i isopropanol (50ml) ble satt til residuet og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Blandingen fikk avkjøles, heksan ble tilsatt, og det utfelte produktet ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 7-acetoksy-4-(5-benzyloksy-2-fluor-4-metylanilino)-6-metoksykinazolin (1,34g, 43%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,24(s, 3H); 2,38(s, 3H); 4,00(s, 3H); 5,10(s, 2H); 7,1-7,5(m, 7H); 7,75(s, 1H); 8,39(s, 1H); 8,77(s, 1H)
Konsentrert vandig ammoniakk (25ml) ble satt til en oppløsning av 7-acetoksy-4-(5-benzyloksy-2-fluor-4-metylanilino)-6-metoksykinazolin (1,5g, 3,4mmol) i metanol (100ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter, og mesteparten av det organiske flyktige stoff ble deretter fjernet ved inndampning. Ytterligere vann ble tilsatt, og fellingen ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret, hvilket ga 4-(5-benzyloksy-2-fluor-4-metylanilino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (1,2g, 89%) som ble anvendt uten ytterligere karakterisering.
En blanding av 4-(5-benzyloksy-2-fluor-4-metylanilino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (440mg, 1mmol), 2-brometanol (77ml, 1 mmol) og kaliumkarbonat (150mg, 1,1 mmol) i DMF (5ml) ble oppvarmet ved 50 °C i 1 time, ytterligere 2-brometanol (42ml, 0,6mmol) og kaliumkarbonat (150mg, 1,1 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble holdt ved 50°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, nøytralisert med 2M saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørret (MgS04), oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og residuet ble utgnidd med eter og heksan, hvilket ga 4-(5-benzyloksy-2-fluor-4-metylanilino)-7-(2-hydroksyetoksy)-6-metoksykinazolin (200mg, 41%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,21(s, 3H); 3,80(t, 2H); 3,94(s, 3H); 4,14(t, 2H); 4,90(s, 1H); 5,10(s, 2H); 7,05-7,2(m, 2H); 7,25-7,45(m, 5H); 7,79(s, 1H); 8,30(s, 1H); 9,20(s, 1H)
Eddiksyreanhydrid (55ml, 0,58mmol) ble satt til en blanding av 4-(5-benzyloksy-2-fluor-4-metylanilino)-7-(2-hydroksyetoksy)-6-metoksykinazolin (233mg, 0,52mmol), trietylamin (80ml, 0,57mmol) og 4-(N,N-dimetylamino)pyridin (5mg) i etylacetat (50ml). Blandingen ble omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur, vann ble tilsatt, det organiske laget ble separert, vasket med vann og saltvann og tørret (MgS04). Mesteparten av oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og heksan ble tilsatt. Det utfelte produktet ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 7-(2-acetoksyetoksy)-4-(5-benzyloksy-2-fluor-4-metylanilino)-6-metoksykinazolin (110mg, 43%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,03(s, 3H); 2,22(s, 3H); 3,92(s, 3H); 4,3-4,4(m, 4H); 5,08(s, 2H); 7,13(d, 1H); 7,18(d, 1H); 7,3-7,45(m, 5H); 7,80(s, 1H); 8,30(s, 1H); 9,42(s, 1H)
Eksempel 14
En blanding av 4-(5-benzyloksy-2-fluor-4-metylanilino)-7-(2-hydroksyetoksy)-6-metoksykinazolin (150mg, 0,33mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 13) og 10% palladium-på-trekull-katalysator (20mg) i etylacetat (8ml) ble omrørt under 1 atmosfære av hydrogen ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord og mesteparten av oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og heksan ble satt til residuet. Det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering og tørret, hvilket ga 4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-7-(2-hydroksyetoksy)-6-metoksykinazolin (50mg, 41 %).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,14(s, 3H); 3,80(q, 2H); 3,94(s, 3H); 4,15(t, 2H); 4,90(t, 1H); 6,90(d, 1H); 7,00(d, 1H); 7,17(s, 1H); 7,80(s, 1H); 8,33(s, 1H); 9,32(s, 1H); 9,37(s, 1H)
MS - ESI: 360 [MH]<+>
Eksempel 15
4-klor-6,7-dimetoksykinazolin-hydroklorid (210mg, 0,8mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 1, men uten den vandige opparbeidelsen) og 4-klor-2,6-difluoranilin-hydroklorid (177mg, 0,89mmol) i isopropanol (8ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk deretter avkjøles, heksan ble tilsatt og det utfelte produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med isopropanol og tørret, hvilket ga 4-(4-klor-2,6-difluoranilino)-6,7-dimetoksykinazolin-hydroklorid (45mg, 16%).
sm.p. >250°C
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 4,00(s, 3H); 4,01 (s, 3H); 7,35(s, 1H); 7,63(d, 2H); 8,22(s, 1H); 8,81 (s, 1H)
MS - ESI: 352 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En oppløsning av 3,5-difluornitrobenzen (20g,126mmol) og etyl-dikloracetat (15,8ml, 129mmol) i DMF (60ml) ble satt til kalium-t-butoksyd (31,8g, 283mmol) i DMF (500ml) ved -25°C over 30 minutter. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved -25°C og deretter hellet på en blanding av is (600g) og 2M saltsyre (500ml). Den vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat, de samlede ekstrakter ble vasket med vann og natrium-hydrogenkarbonat-løsning og tørret (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, hvilket ga etyl-2-klor-2-(2,6-difluor-4-nitrofenyl)etanoat (34g, 97%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 1,15(t, 3H); 4,1-4,3(m, 2H); 6,44(s, 1H); 8,17(d, 2H)
2.5M vandig natriumhydroksyd-løsning (300ml) ble over 5 minutter satt til en oppløsning av etyl-2-klor-2-(2,6-difluor-4-nitrofenyl)etanoat (34,86g 125mmol) i etanol (300ml) ved 5°C slik at reaksjbnstemperaturen ble holdt under 25°C. Blandingen ble avkjølt til 18°C og 30% hydrogenperoksyd (40ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 20°C i 2,5 timer. Natrium-sulfitt ble tilsatt inntil peroksyd-testen var negativ, blandingen ble surgjort til pH1 med 6M saltsyre og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble tilbake-ekstrahert med en mettet, vandig natrium-hydrogenkarbonat-løsning, og de vandige ekstrakter ble surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørret (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, hvilket ga 2,6-difluor-4-nitrobenzoesyre (4,89g, 19%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 8,14(d, 2H)
En blanding av 2,6-difluor-4-nitrobenzoesyre (2,5g, 12mmol) og 10% palladium-på-trekull-katalysator (500mg) i etanol (150ml) ble omrørt under 1 atmosfære av hydrogen ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord, filterputen ble vasket med etanol og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, hvilket ga 4-amino-2,6-difluorbenzoesyre (3,8g, 91%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 6,12(d, 2H); 6,28(s, 2H)
MS-ESI: 174[MH]+
En oppløsning av natrium-nitritt (220mg, 3,18mmol) i konsentrert svovelsyre (2ml) ble over 15 minutter satt til en suspensjon av 4-amino-2,6-difluorbenzoesyre (550mg, 3,18mmol) i eddiksyre (6ml) ved 15°C. Blandingen ble omrørt ved 15°C i 1 time og deretter oppvarmet til 90°C og hellet i en oppløsning av kobber(l)klorid (800mg) i konsentrert saltsyre (11ml) ved 95°C. Blandingen ble oppvarmet ved 95°C i 45 minutter og fikk deretter avkjøles. Blandingen ble fortynnet med vann, ekstrahert med etylacetat, de organiske ekstrakter ble tørret (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, hvilket ga 4-klor-2,6-difluorbenzoesyre (600mg, 98%)
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 7,50(d, 2H)
MS-ESI: 192 [MH]+
4-klor-2,6-difluorbenzoesyre (500mg, 2,6mmol) ble satt til en oppløsning av difenylfosforyl-azid (737mg, 3mmol) i t-butanol (8ml) fulgt av trietylamin (477ml, 6mmol), og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med vann,'tørret (MgS04) og renset ved kolonnekromatografi under eluering med økende polare blandinger av metylenklorid, heksan og metanol (1/1/0 til 95/0/5), hvilket ga N-t-butoksykarbonyl-4-klor-2,6-difluoranilin (170mg, 25%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 1,41(s, 9H); 7,39(d, 2H); 8,86(s, 1H)
En mettet løsning av hydrogenklorid i etylacetat (4ml) ble satt til N-t-butoksykarbonyl-4-klor-2,6-difluoranilin (330mg, 1,3mmol) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Fellingen ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 4-klor-2,6-difluoranilin-hydroklorid (140mg, 56%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 6,12(s, 2H); 7,08(d, 2H)
Eksempel 16
En blanding av 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (370mg, 1,16mmol), tionylklorid (5ml) og DMF (3 dråper) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer og fikk avkjøles. Overskudd av tionylklorid ble fjernet ved inndampning og residuet ble azeotrop-behandlet med toluen. En oppløsning av 2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilin (220mg, 1,56mmol) i isopropanol (10ml) ble satt til det faste residuet, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer og fikk deretter avkjøles. Det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med metylenklorid og tørret. Det urene, faste produktet ble behandlet med vandig natrium-hydrogenkarbonat, hvilket ga en suspensjon og produktet ble igjen oppsamlet ved filtrering og renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (9/1), hvilket ga 4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (140mg, 27%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,0(m, 2H); 2,15(s, 3H); 2,35-2,55(m, 6H); 3,55(brt, 4H); 3,90(s, 3H); 4,20(t, 2H); 6,85-6,95(m, 2H); 7,10(s, 1H); 7,75(s, 1H); 8,25(s, 1H); 9,20(s, 2H)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Natriumhydrid (400mg av en 80% suspensjon i paraffin-olje, 13,3mmol) ble satt til en oppløsning avfenol (1,26g, 13,3mmol) i tørr 1-metyl-2-pyrrolidinon (20ml) og blandingen ble omrørt i 10 minutter. 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin (1,6g, 5,3mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 4, men med vandig opparbeidelse) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 110°C i 2 timer. Blandingen fikk avkjøles, vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3x1 OOml). De samlede ekstrakter ble deretter vasket med 2M natriumhydroksyd-løsning, vann og saltvann. Fjernelse av oppløsningsmidlet under redusert trykk ga 7-benzyloksy-6-metoksy-4-fenoksykinazolin (1,6g, 84%) som et gulaktig, fast stoff.
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 3,98(s, 3H); 5,37(s, 2H); 7,25-7,6(m, 11H); 7,60(s, 1H); 8,54(s, 1H)
MS - ESI: 300 [MH]<+>
7-benzyloksy-6-metoksy-4-fenoksykinazolin (160mg, 0,44mmol) i TFA (3ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og residuet ble behandlet med vandig natrium-hydrogenkarbonat-løsning. Det utfelte produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret, hvilket ga 7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksykinazolin (105mg, 88%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 4,00(s, 3H); 7,20(s, 1H); 7,25-7,35(m, 3H); 7,4-7,55(m, 2H); 7,58(s, 1H); 10,73(s, 1 H)
MS - ESI: 269 [MH]<+>
4-(3-klorpropyl)morfolin (0,9g, 4,5mmol) (J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 736,), ble satt til 7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksykinazolin (1,0g, 3,7mmol),
kaliumkarbonat (2,6g, 18,8mmol) i DMF (30ml). Blandingen ble oppvarmet ved 110°C i 4 timer og fikk deretter avkjøles. De faste stoffene ble fjernet ved filtrering og flyktig stoff ble fjernet fra filtratet ved inndampning. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol, (96/4), hvilket ga 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-fenoksykinazolin (1,0g, 68%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H); 2,35-2,55(m, 6H); 3,6(br s, 4H); 3,95(s, 3H); 4,25(t, 2H); 7,25-7,35(m, 3H); 7,40(s, 1H); 7,45-7,55(m, 2H); 7,55(s, 1H); 8,50(s, 1H)
MS - ESI: 396 [MH]<+>
En blanding av 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-fenoksykinazolin (980mg, 2,48mmol) og 2M saltsyre (25ml) ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer og fikk avkjøles. Løsningen ble gjort basisk med fast natrium-hydrogenkarbonat og produktet ble ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fasen ble ført gjennom fase-separerings-papir og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, hvilket ga 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (750mg, 95%) som et blekbrunt, fast stoff som ble anvendt uten ytterligere rensning.
MS - ESI: 320 [MH]<+>
Eksempel 17
En blanding av 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (370mg, 1,16mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 16), tionylklorid (5ml) og DMF (3 dråper) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer og fikk avkjøles. Overskudd av tionylklorid ble fjernet ved inndampning og residuet ble azeotrop-behandlet med toluen. En oppløsning av4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilin (210mg, 1,30mmol) (som beskrevet i EP 61741 A2) i isopropanol (10ml) ble satt til det faste residuet, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer og fikk deretter avkjøles. Blandingen ble fortynnet med aceton og fellingen ble oppsamlet ved filtrering. Det rå faste produktet ble suspendert i vandig natrium-hydrogenkarbonat, oppsamlet igjen ved filtrering og renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol/ammoniakk (100/10/1), hvilket ga 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilin)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (160mg, 30%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,0(m, 2H); 2,35-2,55(m, 6H); 3,6(t, 4H); 3,95(s, 3H); 4,15(t, 2H); 7,15(m, 2H); 7,35(d, 1H); 7,75(s, 1H); 8,35(s, 1H); 9,35(s, 1H); 10,15(s, 1H)
MS - ESI: 463 [MH]<+>
Eksempel 18
1M eterisk hydrogenklorid (3,1 ml, 3,1 mmol) ble satt til 4-klor-6-metoksy-7-(2-metyltioetoksy)kinazolin (0,8g, 2,8mmol) og 2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilin (0,44g, 3,12mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 8) i isopropanol (25ml). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer, og fikk deretter avkjøles. Den resulterende suspensjon ble fortynnet med aceton og fellingen ble oppsamlet ved filtrering og renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol/ammoniakk (100/8/1), hvilket ga 4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-6-metoksy-7-(2-metyltioetoksy)kinazolin (580mg, 52%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 2,23(s, 3H); 2,94 (t, 2H); 3,95(s, 3H); 4,33(t, 2H); 6,92(d, 1H); 7,00(d, 1H); 7,20(s, 1H); 7,83(s, 1H); 8,38(s, 1H); 9,30(s, 1H); 9,33(s, 1H)
MS - ESI: 390 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
2-kloretyl-metylsulfid (1,2g, 10,9mmol) ble satt til 7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksykinazolin (2,25g, 8,4mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 16) og kaliumkarbonat (6,0g, 43,4mmol) i DMF (70ml). Blandingen ble oppvarmet ved 110°C i 4 timer og fikk avkjøles. Blandingen ble filtrert og flyktig stoff ble fjernet fra filtratet ved inndampning. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (96/4), hvilket ga 6-metoksy-7-(2-metyltioetoksy)-4-fenoksykinazolin (1,55g, 54%).
En blanding av 6-metoksy-7-(2-metyltioetoksy)-4-fenoksykinazolin (1,5g, 4,4mmol) og 2M saltsyre (25ml) ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer. Blandingen fikk avkjøles og metylenklorid ble tilsatt med omrøring, hvilket ga et hvitt bunnfall. Fellingen ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og metylenklorid og tørret, hvilket ga 6-metoksy-7-(2-metyltioetoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on-hydroklorid (1,1g, 83%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,22(s, 3H); 2,94(t, 2H); 3,92(s, 3H); 4,30(t, 2H); 7,36(s, 1H); 7,49(s, 1H); 8,80(s, 1H)
MS - ESI: 267 [MH]<+>
En blanding av 6-metoksy-7-(2-metyltioetoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1,07g, 4,0mmol), tionylklorid (20ml) og DMF (4 dråper) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer og fikk deretter avkjøles. Overskudd av tionylklorid ble fjernet ved inndampning og residuet ble azeotrop-behandlet med toluen. Det faste residuet ble fordelt mellom vandig natrium-hydrogenkarbonat og metylenklorid, og den organiske fasen ble separert og vasket med saltvann. Den organiske fasen ble ført gjennom fase-separerings-papir og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, hvilket ga 4-klor-6-metoksy-7-(2-metyltioetoksy)kinazolin (810mg, 71%).
MS - ESI: 285 [MH]<+>
Eksempler 19 og 20
3-klorperoksybenzoesyre (våt, 50-60%, 500mg), (3-CPBA), ble satt til en oppløsning av 4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-6-metoksy-7-(2-metyltioetoksy)kinazolin (485mg, 1,2mmol) (fremstilt som beskrevet for Eksempel 18) i metylenklorid (90ml) og DMA (6ml). Etter 2 timer ble ytterligere 2 porsjoner av 3-CPBA tilsatt (totalt 160mg). Blandingen ble undersøkt for gjenværende oksydant og flyktig stoff ble fjernet ved inndampning. De 2 produkter ble separert ved kolonnekromatografi under eluering med
metylenklorid/metanol (9/1), hvilket ga 4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-6-metoksy-7-(2-(metylsulfonyl)etoksy)-kinazolin (94mg, 19%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,15(s, 3H); 3,18(s, 3H); 3,70(t, 2H); 3,95(s, 3H); 4,50(t, 2H); 6,92(d, 1H); 6,97(d, 1H); 7,25(s, 1H); 7,83(s, 1H); 8,33(s, 1H); 9,27(s, 1H); 9,30(s, 1H)
MS - ESI: 422 [MH]<+>
og 4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-6-metoksy-7-(2-(metylsulfinyl)etoksy)kinazolin (120mg, 25%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,16(s, 3H); 2,69(s, 3H); 3,15(m, 1H); 3,37(m, 1H); 3,94(s, 3H); 4,53(m, 2H); 6,92(d, 1H); 6,97(d, 1H); 7,83(s, 1H); 8,32(s, 1H);9,27(s, 1H); 9,30(s, 1H)
MS - ESI: 406 [MH]<+>
Eksempel 21
En blanding av 6-metoksy-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (260mg, 0,90mmol), tionylklorid (5ml) og DMF (2 dråper) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 45 minutter og fikk avkjøles. Overskudd av tionylklorid ble fjernet ved inndampning og residuet ble azeotrop-behandlet med toluen. En oppløsning av4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilin (160mg, 1,0mmol)
(som beskrevet i EP 61741 A2) i isopropanol (5ml) ble satt til residuet og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time og fikk deretter avkjøles. Blandingen ble fortynnet med aceton og det faste produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og tørret, hvilket ga 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-(pyrrolidln-1-yl)etoksy)kinazolin-hydroklorid(381 mg, 83%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 1,85-2,15(br m, 4H); 3,20(br s, 2H); 3,5-3,7(br m, 4H); 4,05(s, 3H); 4,65(t, 2H); 7,20(d, 1H); 7,5(m, 2H); 8,45(s, 1H); 8,80(s, 1H); 10,5(brs, 1H); 11,35(brs, 1H); 11,75(brs, 1H)
MS - ESI: 433 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: 1-(2-kloretyl)pyrrolidin-hydroklorid (1,27g, 7,5mmol) ble satt til 7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksykinazolin (1 ,Og, 3,7mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 16) og kaliumkarbonat (3,9g, 28,3mmol) i DMF (30ml). Blandingen ble oppvarmet ved 110°C i 4 timer og fikk avkjøles. Blandingen ble filtrert og flyktig stoff ble fjernet fra filtratet ved inndampning. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol/ammoniakk, (100/8/1), hvilket ga en olje som ble utgnidd med etylacetat, hvilket ga 6-metoksy-4-fenoksy-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)kinazolin (200mg, 15%) som et hvitt, fast stoff.
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 1,65(m, 4H); 2,55(m, 4H); 2,85(t, 2H); 3,95(s, 3H); 4,25(t, 2H); 7,30(m, 3H); 7,38(s, 1H); 7,50(m, 2H); 7,55(s, 1H); 8,5(s, 1H) MS - ESI: 366 [MH]<+>
En blanding av 6-metoksy-4-fenoksy-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)kinazolin (565mg, 1,55mmol) og 2M saltsyre (5ml) ble oppvarmet ved 90°C i 90 minutter og fikk avkjøles. Løsningen ble nøytralisert med vandig natrium-hydrogenkarbonat og vannet ble fjernet ved inndampning. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol/ammoniakk (100/8/1), hvilket ga 6-metoksy-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (480mg). Dette materialet ble anvendt uten ytterligere karakterisering.
Eksempel 22
1M eterisk hydrogenklorid (0,72ml, 0,72mmol) ble satt til 4-klor-6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)kinazolin (210mg, 0,65mmol) og 4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilin (115mg, 0,71 mmol) (som beskrevet i EP 61741 A2) i isopropanol (5ml) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer og fikk
deretter avkjøles. Blandingen ble fortynnet med aceton og det utfelte produktet ble oppsamlet ved filtrering. Det urene produktet ble oppløst i metylenklorid/ammoniakk (100/1) og metanol, uoppløselig stoff ble fjernet ved filtrering og flyktig stoff ble fjernet fra filtratet ved inndampning. Det faste residuet ble vasket med vann og tørret, hvilket ga 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-kinazolin (60mg, 21 %). <1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,45-2,60(m, 4H); 2,78(t, 2H); 3,58(t, 4H); 3,94(s, 3H); 4,26(t, 2H); 7,17(d, 1H); 7,23(s, 1H); 7,38(d, 1H); 7,79(s, 1H); 8,37(s, 1H); 9,43(s, 1H); 10,17(s, 1H)
MS - ESI: 449 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
1,2-dibrometan (1,6ml, 18,6mmol) ble satt til 7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksykinazolin (0,5g, 1,86mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 16) og kaliumkarbonat (1,2g, 8,7mmol) i DMF (60ml) og blandingen ble oppvarmet ved 85°C i 2 timer og fikk deretter avkjøles. Uoppløselig stoff ble fjernet ved filtrering og flyktig stoff ble fjernet fra filtratet ved inndampning, hvilket ga et residuum som ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (97/3), hvilket ga 7-(2-brometoksy)-6-metoksy-4-fenoksykinazolin (440mg, 63%).
MS - ESI: 375 [MH]<+>
En blanding av morfolin (8ml) og 7-(2-brometoksy)-6-metoksy-4-fenoksykinazolin (450mg, 1,2mmol) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Overskudd av morfolin ble fjernet ved inndampning og residuet ble fordelt mellom vandig natrium-hydrogenkarbonat og metylenklorid. Den organiske fasen ble separert, ført gjennom fase-separerings-papir og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Utgnidning av residuet med isoheksan ga et fast stoff som ble oppsamlet ved filtrering og tørret, hvilket ga 6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-4-fenoksykinazolin (41 Omg, 90%).
MS - ESI: 382 [MHf
En blanding av 6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-4-fenoksykinazolin (400mg, 1,05mmol) og 2M saltsyre (10ml) ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer og fikk deretter avkjøles. Blandingen ble nøytralisert med fast natrium-hydrogenkarbonat. Tilsetning av metylenklorid ga et hvitt, utfelt stoff som ble oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og tørret, hvilket ga 6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (320mg, 100%).
MS - ESI: 306 [MH]<+>
En blanding av 6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (310mg, 1,02mmol), tionylklorid (10ml) og DMF (2 dråper) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer og fikk avkjøles. Overskudd av tionylklorid ble fjernet ved inndampning, og residuet ble azeotrop-behandlet med toluen. Residuet ble fordelt mellom vandig natrium-hydrogenkarbonat og metylenklorid. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann og filtrert gjennom fase-separerings-papir. Flyktig stoff ble fjernet ved inndampning og residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (96/4), hvilket ga 4-klor-6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)kinazolin (225mg, 68%).
MS - ESI: 324 [MH]<+>
Eksempel 23
1M eterisk hydrogenklorid (0,34ml, 0,34mmol) ble satt til 4-klor-6-metoksy-7-(2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy)kinazolin (115mg, 0,34mmol) og 4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilin (61 mg, 0,38mmol) (som beskrevet i EP 61741 A2) i isopropanol (5ml) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 90 minutter og fikk deretter avkjøles. Blandingen ble fortynnet med aceton og det faste produktet ble oppsamlet ved filtrering. Det urene, faste stoff ble behandlet med metylenklorid/metanol/ammoniakk (100/8/1) (5ml) og vann ble tilsatt. Produktet som ble utfelt på nytt ble oppsamlet ved filtrering og tørret, hvilket ga 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy)kinazolin (32%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,28(s, 3H); 2,53(m, 4H); 2,60(m, 4H); 2,81 (t, 2H); 3,95(s, 3H); 4,25(t, 2H); 7,18(d, 1H); 7,20(s, 1H); 7,36(d, 1H); 7,80(s, 1H); 8,35(s, 1H); 9,43(s, 1H); 10,18(brs, 1H)
MS - ESI: 462 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av 1-metylpiperazin (7ml) og 7-(2-brometoksy)-6-metoksy-4-fenoksykinazolin (1,0g, 2,67mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 22) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 timer. Overskudd av 1-metylpiperazin ble fjernet ved inndampning og residuet ble fordelt mellom vandig natrium-hydrogenkarbonat og metylenklorid. Den organiske fasen ble separert, ført gjennom fase-separerings-papir og flyktig stoff ble fjernet ved inndampning, hvilket ga 6-metoksy-7-(2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy)-4-fenoksykinazolin (970mg, 92%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,21 (s, 3H); 2,38(m, 4H); 2,58(m, 4H); 2,85(t, 2H); 4,02(s, 3H); 4,35(t, 2H); 7,39(m, 3H); 7,46(s, 1H); 7,55(m, 2H); 7,61 (s, 1H); 8,59(s, 1H)
En blanding av 6-metoksy-7-(2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy)-4-fenoksykinazolin (960mg, 2,4mmol) og 2M saltsyre (20ml) ble oppvarmet ved 95°C i 2 timer og fikk avkjøles. Løsningen ble gjort basisk med fast natrium-hydrogenkarbonat, vannet ble fjernet ved inndampning og residuet ble azeotrop-behandlet med toluen. Residuet ble vasket grundig med metylenklorid, vaskevæskene ble samlet, uoppløselig stoff ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, hvilket ga 6-metoksy-7-(2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (500mg, 66%).
MS-ESI:319[MH]<+>
En blanding av 6-metoksy-7-(2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (500mg, 1,57mmol), tionylklorid (20ml) og DMF (3 dråper) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer og fikk avkjøles. Overskudd av tionylklorid ble fjernet ved inndampning og residuet ble azeotrop-behandlet med toluen. Residuet ble behandlet med vandig natrium-hydrogenkarbonat og produktet ble ekstrahert med metylenklorid. De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann, ført gjennom fase-separerings-papir og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, hvilket ga 4-klor-6-metoksy-7-(2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy)kinazolin (120mg, 23%).
MS - ESI: 337 [MH]<+>
Eksempel 24
En blanding av 6-metoksy-7-(2-piperidinoetoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (440mg, 1,45mmol), tionylklorid (15ml) og DMF (3 dråper) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer og fikk deretter avkjøles. Overskudd av tionylklorid ble fjernet ved inndampning og residuet ble azeotrop-behandlet med toluen, hvilket ga urenset 4-klor-6-metoksy-7-(2-piperidinoetoksy)kinazolin-hydroklorid (640mg).
En prøve (320mg, 0,89mmol) av dette materiale ble satt til en oppløsning av 4-klor-2-fluor-5-hydroksykinazolin (130mg, 0,8mmol) (som beskrevet i EP 61741 A2) i isopropanol (10ml), og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 90 minutter og fikk avkjøles. Blandingen ble fortynnet med aceton og det utfelte produktet ble oppsamlet ved filtrering og tørret. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol/ammoniakk (100/8/1). Det rene produktet ble oppløst i aceton og 1M eterisk hydrogenklorid (1ml, 1mmol) ble tilsatt. Det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering og tørret, hvilket ga 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-piperidinoetoksy)kinazolin-hydroklorid (137mg, 32%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 1,75(br m, 6H); 4,00(s, 3H); 4,65(t, 2H); 7,15(d, 1H); 7,35(s, 1H); 7,42(d, 1H); 8,15(s, 1H); 8,60(s, 1H); 10,4(s, 1H); 10,6(brs, 2H)
MS - ESI: 447 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: 1-(2-kloretyl)piperidin-hydroklorid (0,83g, 4,5mmol) ble satt til 7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksykinazolin (1,0g, 3,73mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 16) og kaliumkarbonat (2,6g, 18,8mmol) i DMF (30ml), og blandingen ble oppvarmet ved 110°C i 2,5 timer og fikk avkjøles. Det uoppløselige stoffet ble fjernet ved filtrering og flyktig stoff ble fjernet fra filtratet ved inndampning. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (9/1), hvilket ga 6-metoksy-4-fenoksy-7-(2-piperidinoetoksy)kinazolin (1,2g, 85%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 1,38(m, 2H); 1,50(m, 4H); 2,4-2,5(m, 4H); 2,75(t, 2H); 3,95(s, 3H); 4,27(t, 2H); 7,30(m, 3H); 7,40(s, 1H); 7,46(m, 2H); 7,54(s, 1H); 8,52(s, 1H)
MS - ESI: 380 [MH]<+>
En blanding av 6-metoksy-4-fenoksy-7-(2-piperidinoetoksy)kinazolin (1,15g, 3,0mmol) og 2M saltsyre (20ml) ble oppvarmet ved 90°C i 2 timer og fikk avkjøles. Blandingen ble nøytralisert med fast natrium-hydrogenkarbonat og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fasen ble separert, ført gjennom fase-separerings-papir og flyktig stoff ble fjernet ved inndampning, hvilket ga et fast stoff produkt (230mg). Den vandige fasen ble regulert til pH10, det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret, hvilket ga en andre porsjon av produktet (220mg). Produktene ble samlet, hvilket ga 6-metoksy-7-(2-piperidinoetoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (450mg, 50%).
MS - ESI: 304 [MH]<+>
Eksempel 25
En blanding av 7-(2-cyklopentyloksyetoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (260mg, 0,85mmol), tionylklorid (5ml) og DMF (2 dråper) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer og fikk avkjøles. Overskudd av tionylklorid ble fjernet ved inndampning og residuet ble azeotrop-behandlet med toluen. Til residuet ble satt en oppløsning av 4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilin (140mg, 0,87mmol) (som beskrevet i EP 61741 A2) i isopropanol (5ml) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time og fikk avkjøles. Suspensjonen ble fortynnet med aceton og fellingen ble oppsamlet ved filtrering. Råproduktet ble oppløst i metylenklorid/metanol/ammoniakk (100/8/1, 2ml), uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet ble fjernet fra filtratet ved inndampning. Residuet ble oppløst i aceton, 1M eterisk hydrogenklorid (1ml, 1mmol) ble tilsatt, og det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering og tørret, hvilket ga 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-7-(2-cyklopentyloksyetoksy)-6-metoksykinazolin-hydroklorid (50mg, 12%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 1,5-1,75(m, 8H); 3,75(m, 2H); 3,9-4,1 (m, 1H); 4,00(s, 3H); 4,80(t, 2H); 7,20(m, 1H); 7,35(s, 1H); 7,50(d, 1H); 8,25(s, 1H); 8,75(s, 1H); 10,5(brs, 1H); 11,4(brs, 1H)
MS - ESI: 448 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
2-cyklopentyloksyetanol (4,3g, 33,1 mmol) i pyridin (18ml)'ble dråpevis satt til en oppløsning av 3-toluensulfonylklorid (6,8g, 35,7mmol) i pyridin (27ml) ved 5°C. Blandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble omrørt natten over. Blandingen ble hellet på is inneholdende konsentrert saltsyre (46ml) og produktet ble ekstrahert med eter. Den organiske fasen ble vasket med 2M saltsyre, tørret (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, hvilket ga 2-cyklopentyloksyetyl 4-toluensulfonat (6,9g, 73%) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksykinazolin (1,11g, 4,2mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 16) i DMF (17ml) ble satt til en suspensjon av natriumhydrid (184 mg av en 60% suspensjon i olje, 4,6mmol) i DMF (3ml). Blandingen ble omrørt inntil gassutviklingen opphørte og deretter ble 2-cyklopentyloksyetyl-4-toluensulfonat (1,25g, 4,45mmol) i DMF (3ml) dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter, og ble deretter oppvarmet ved 60°C i 2 timer og deretter ved 80°C i ytterligere 4 timer før den fikk avkjøles. Blandingen ble hellet på is og ekstrahert med metylenklorid. De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann, ført gjennom fase-separerings-papir og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med etylacetat. Det rensede produkt ble utgnidd med isoheksan, hvilket ga 7-(2-cyklopentyloksyetoksy)-6-metoksy-4-fenoksykinazolin (480mg, 28%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 1,2-1,7m, (8H); 3,77(m, 2H); 3,95(s, 3H); 4,0(m, 1H); 4,25(m, 2H); 7,30(m, 3H); 7,38(s, 1H); 7,45(m, 2H); 7,55(s, 1H); 8,50 (s, 1H)
MS - ESI: 381 [MH]<+>
En blanding av 7-(2-cyklopentyloksyetoksy)-6-metoksy-4-fenoksykinazolin (470mg, 1,2mmol) og 2M saltsyre (6ml) ble oppvarmet ved 90°C i 2 timer og fikk avkjøles. Vann ble tilsatt, og produktet ble ekstrahert med metylenklorid. De samlede ekstrakter ble vasket med vandig natrium-hydrogenkarbonat, ført gjennom fase-separerings-papir og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Utgnidning med etylacetat ga 7-(2-cyklopentyloksyetoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (270mg, 74%).
MS - ESI: 305 [MH]<+>
Eksempel 26
1M vandig natriumhydroksyd-løsning (4ml, 4mmol) ble satt til en oppløsning av 4-(2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (820mg, 2,2mmol) i metanol (20ml), og blandingen ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur. Konsentrert saltsyre (0,8ml) ble tilsatt, flyktig stoff ble fjernet ved inndampning og residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (60/40), hvilket ga 4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (313mg,45%).
sm.p. 276-278°C
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,18(s, 3H); 4,0(s, 3H); 6,88(d, 1H); 7,12(d, 1H); 7,26(s, 1H); 8,08(s, 1H); 8,76(s, 1H)
MS-ESI:316[MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En oppløsning av (4-fluor-2-metyl-5-nitrofenyl) metylkarbonat (3g, 13mmol) (fremstilt som beskrevet i EP 0307777 A2) i etanol (60ml) inneholdende platina(IV)oksyd (300mg) ble omrørt under hydrogen ved 0,3 atmosfære i 1 time. Etter filtrering og avdampning av oppløsningsmidlet ble 2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilin isolert som et fast stoff (2,6g, 100%). <1>H NMR-spektrum: (CDCI3) 2,07(s, 3H); 3,87(s, 3H); 6,52(d, 1H); 6,80(d, 1H)
En oppløsning av 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin (800mg, 2,6mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 4, men med vandig opparbeidelse) og 2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilin (570mg, 2,89 mmol) i isopropanol (20ml) ble tilbakeløpskokt i 2 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble det faste stoffet filtrert, vasket med isopropanol og tørret under vakuum, hvilket ga 7-benzyloksy-4-(2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilino)-6-metoksykinazolin (1,0g, 77%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,2(s, 3H); 3,85(s, 3H); 4,0(s, 3H); 5,37(s, 2H); 7,3-7,55(m, 8H); 8,13(s, 1H); 8,86(s, 1H)
MS - ESI: 464 [MH]<+>
En oppløsning av 7-benzyloksy-4-(2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilino)-6-metoksykinazolin (700mg, 1,4mmol) i DMF (10ml), metanol (10ml) og triklormetan (10ml) inneholdende 10% palladium-på-trekull (100 mg) ble omrørt under 1 atmosfære av hydrogen i 1 time. Etter filtrering og avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet utgnidd med eter, filtrert og tørret under vakuum, hvilket ga 4-(2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (570mg, 98%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,23(s, 3H); 3,87(s, 3H); 4,01 (s, 3H); 7,37(s, 1H); 7,45(d, 1H); 7,5(d, 1H); 8,20(s, 1H); 8,77(s, 1H); 11,35(s, 1H); 11,79(s, 1H) MS - ESI: 374 [MH]<+>
Eksempel 27
En oppløsning av 4-klor-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin-hydroklorid (275mg, 1mmol) og 2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilin (170mg, 1,2mmol)
(fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 8) i 2-pentanol (5ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Blandingen fikk avkjøles og fellingen ble oppsamlet ved filtrering, vasket med isopropanol og eter og tørret under vakuum ved 70°C, hvilket ga 4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin-hydroklorid (295mg, 78%) som et kremfarget fast stoff.
sm.p. 217-220X
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,17(s, 3H); 3,36(s, 3H); 3,75(t, 2H); 4,34(t, 2H); 6,89(d, 1H); 7,11(d, 1H); 7,30(d, 1H); 7,52(dd, 1H); 8,66(d, 1H); 8,82(s, 1H); 9,68(s, 1H); 11,40(s, 1H)
MS - ESI: 344 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En oppløsning av 2-amino-4-fluorbenzoesyre (3g, 19,3mmol) i formamid (30ml) ble oppvarmet ved 150°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet på is/vann 1/1 (250ml). Det utfelte faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret, hvilket ga 7-fluor-3,4-dihydrokinazolin-4-on (2,6g, 82%).
Natrium (400mg, 17mmol) ble satt forsiktig til 2-metoksyetanol (10ml) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter. 7-fluor-3,4-dihydrokinazolin-4-on (750mg, 4,57mmol) ble satt til den resulterende løsning og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 15 timer. Blandingen ble avkjølt og hellet i vann (250ml). Blandingen ble surgjort til pH4 med konsentrert saltsyre. Det resulterende faste produkt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og deretter med eter og tørret under vakuum, hvilket ga 7-(2-metoksyetoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (580mg, 58%).
En oppløsning av 7-(2-metoksyetoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (500mg, 2,2mmol) i tionylklorid (15ml) og DMF (0,1 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Flyktig stoff ble fjernet ved inndampning, hvilket ga 4-klor-7-(2-metoksyetoksy)-kinazolin-hydroklorid som et kremfarget, fast stoff (520mg, 83%).
Eksempel 28
En oppløsning av 4-klor-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin hydroklorid (275mg, 1 .Ommol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 27) og 4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilin (193mg, 1,2mmol) (som beskrevet i EP 61741 A2) i 2-pentanol (5ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Blandingen fikk avkjøles og fellingen ble oppsamlet ved filtrering, vasket med isopropanol og eter og tørret under vakuum ved 70°C, hvilket ga 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin-hydroklorid (178mg, 45%) som et kremfarvet fast stoff,
sm.p. 224-227°C
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 3,36(s, 3H); 3,76(t, 2H); 4,34(t, 2H); 7,14(d, 1H); 7,3(d, 1H); 7,53(m, 2H); 8,66(d, 1H); 8,85(s, 1H); 10,58(s, 1H); 11,40(s, 1H) MS - ESI: 364 [MHf
Eksempel 29
En oppløsning av 4-(2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilino)-7-metoksyacetamidokinazolin (201 mg, 0,5mmol) i metanol (5ml) og 2M vandig natriumhydroksyd-løsning (0,5ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Blandingen ble fortynnet med vann og regulert til pH6 med 2M saltsyre. Det utfelte, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, tørret og deretter oppløst i en blanding av metylenklorid og metanol. En 5M løsning av hydrogenklorid i isopropanol (0,3ml) ble tilsatt og mesteparten av oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Det utfelte faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med metylenklorid og tørret under vakuum, hvilket ga 4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-7-metoksyacetamidokinazolin-hydroklorid (70mg, 36%) som et gult, fast stoff, sm.p. 213-215°C
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,18(s, 3H); 3,43(s, 3H); 4,16(s, 2H); 6,90(d, 1H); 7,12(d, 1H); 7,95(d, 1H); 8,56(s, 1H); 8,62(d, 1H); 8,86(s, 1H) MS - ESI: 357 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av 7-nitro-3,4-dihydrokinazolin-4-on (5g, 26mmol) i tionylklorid (50ml) og DMF (1ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1,5 timer. Overskudd av tionylklorid ble fjernet ved inndampning og residuet ble azeotrop-behandlet med toluen. Residuet ble suspendert i eter, oppsamlet ved filtrering og tørret under vakuum, hvilket ga 4-klor-7-nitrokinazolin-hydroklorid (6,4 g ; 100%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 8,26(dd, 1H); 8,36(d, 1H); 8,40(s, 1H); 8,42(dd, 1H)
MS - ESI: 209 [MH]<+>
En oppløsning av4-klor-7-nitrokinazolin-hydroklorid (2,46g, 10mmol) og 2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilin (2,2g, 11 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 26) i isopropanol (25ml) ble oppvarmet ved 50°C i 1 time. Blandingen fikk avkjøles, det utfelte, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra metylenklorid/metanol/isopropanol, hvilket ga 4-(2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilino)-7-nitrokinazolin-hydroklorid (1,8g, 45%) som et gult, fast stoff.
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,21 (s, 3H); 3,86(s, 3H); 7,40(d, 1H); 7,46(d, 1H); 8,49(dd, 1H); 8,63(s, 1H); 8,84(s, 1H); 8,89(d, 1H)
MS - ESI: 373 [MH]<+>
En blanding av 4-(2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilino)-7-nitrokinazolin-hydroklorid (5,3g, 13mmol)og 10% palladium-på-trekull-katalysator (1g) i etanol (100ml), 7M etanolisk hydrogenklorid (1,8ml) og metanol (20ml) ble omrørt under hydrogen ved 1,7atmosfærer i 75 minutter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord og filterputen ble grundig vasket med metylenklorid, metanol og eter og oppløsningsmidlet ble fjernet fra filtratet ved inndampning, hvilket ga 7-amino-4-(2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilino)kinazolin-hydroklorid (4,8g, 97%) som et gult, fast stoff.
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,22(s, 3H); 3,87(s, 3H); 6,77(s, 1H); 7,08(dd, 1H); 7,15(m, 2H); 7,41 (m, 2H); 8,35(d, 1H); 8,63(s, 1H); 11,03(s, 1H)
MS - ESI: 343 [MH]<+>
Metoksyacetylklorid (119mg, 1,1 mmol) fulgt av trietylamin (232mg, 2,3mmol) ble satt til en suspensjon av 7-amino-4-(2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilino)kinazolin-hydroklorid (415mg, 1,1 mmol) i metylenklorid (10ml) og blandingen ble omrørt i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørret (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Det resulterende faste stoff ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/acetonitril 50/50 fulgt av metylenklorid/acetonitril/metanol 50/45/5, hvilket ga 4-(2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilino)-7-metoksyacetamidokinazolin (250mg, 60%) som et gult, fast stoff.
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,18(s, 3H); 3,41 (s, 3H); 3,85(s, 3H); 4,09(s, 2H); 7,30(d, 1H); 7,44(d, 1H); 7,84(d, 1H); 8,22(s, 1H); 8,36(d, 1H); 8,44(s, 1H); 9,74(s, 1H); 10,21(s, 1H)
MS - ESI: 437 [MNa]<+>
Eksempel 30
1M vandig natriumhydroksyd-løsning (2,1 ml, 2,1 mmol) ble satt til en oppløsning av 4-(2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilino)-7-hydroksykinazolin-hydroklorid (400mg, 1,05mmol) i metanol (10ml), og blandingen ble omrørt i 50 minutter ved omgivelsestemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, residuet ble oppløst i vann og regulert til pH7 med saltsyre. Den vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat, ekstraktene ble vasket med saltvann, tørret (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol 95/5 og 80/20. Det rensede faste stoffet ble oppløst i metanol, og mettet metanolisk hydrogenklorid ble tilsatt. Flyktig stoff ble fjernet ved inndampning og residuet ble utgnidd med pentan, hvilket ga 4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-7-hydroksykinazolin (149mg, 44%) som et gult, fast stoff,
sm.p. 274-278°C
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,16(s, 3H); 6,87(d, 1H); 7,10(d, 1H); 7,22(d, 1H); 7,32(ss, 1H); 8,57(d, 1H); 8,76(s, 1H); 9,66(s, 1H); 11,24(s, 1H); 11,70(s, 1H)
MS - ESI: 285 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Natrium (368mg, 16mmol) ble satt til benzylalkohol (10ml, 96mmol) og blandingen ble oppvarmet ved 148°C i 30 minutter, 7-fluor-3,4-dihydrokinazolin-4-on (656mg, 4mmol) (J. Chem. Soc. section B 1967, 449) ble tilsatt, og blandingen ble holdt ved 148°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, løsningen ble hellet på vann (170ml) og den vandige blanding ble regulert til pH 3 med konsentrert saltsyre. Fellingen ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, eter og tørret under vakuum, hvilket ga 7-benzyloksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (890mg, 89%) som et hvitt, fast stoff, sm.p. 267-269°C <1>H NMR-spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 5,32(s, 2H); 7,25(d, 1H); 7,32-7,52(m, 6H); 8,12(d, 1H); 8,99(s, 1H) MS - ESI: 252 [MH]<+>
En blanding av 7-benzyloksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (800mg, 3,17mmol) i tionylklorid (20ml, 0,27mmol) og DMF (100ul) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Overskudd av tionylklorid ble fjernet ved inndampning og residuet ble azeotrop-behandlet med toluen og tørret under vakuum, hvilket ga 7-benzyloksy-4-klorkinazolin hydroklorid (835mg, 86%) som et kremfarget, fast stoff.
sm.p. 131-132°C
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 5,32(s, 2H); 7,29(d, 1H); 7,34-7,52(m, 6H); 8,12(d, 1H); 9,03(s, 1H)
MS - ESI: 270 [MH]<+>
2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilin (883mg, 4,4mmol)
(fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 26) ble satt til en oppløsning av 7-benzyloksy-4-klorkinazolin-hydroklorid (1g, 3,7mmol) i 2-pentanol (15ml) ved 120°C og blandingen ble deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer. Fellingen ble oppsamlet ved filtrering, vasket med isopropanol fulgt av eter og tørret under vakuum, hvilket ga 7-benzyloksy-4-(2-fluor-5-
metoksykarbonyloksy-4-metylanilino)kinazolin-hydroklorid (1,65g, 97%) som et kremfarget, fast stoff,
sm.p. 219-220°C
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,22(s, 3H); 3,86(s, 3H); 5,37(s, 2H); 7,30-7,60(m, 9H); 8,60(d, 1H); 8,80(s, 1H); 11,2(s, 1H)
MS-ESI: 434 [MH]+
7-benzyloksy-4-(2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilino)kinazolin-hydroklorid (1,53g, 3,25mmol)og 10% palladium-på-trekull-katalysator (180mg) i en blanding av metanol/DMF/triklormetan (75ml, 6ml, 30ml) ble omrørt under hydrogen ved 1,5 atmosfærer i 45 minutter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord, og oppløsningsmidlet ble fjernet fra filtratet ved inndampning. Residuet ble utgnidd med eter, det resulterende faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og tørret under vakuum, hvilket ga 4-(2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilino)-7-hydroksykinazolin-hydroklorid (1,23g, 84%) som et oransje fast stoff.
sm.p. 205-210°C
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,22(s, 3H); 3,85(s, 3H); 7,24(d, 1H); 7,35(dd, 1H); 7,42(d, 1H); 7,45(d, 1H); 8,58(d, 1H); 8,81 (s, 1H); 11,40(s, 1H); 11,76(s, 1H)
MS-ESI:344[MH]<+>
Eksempel 31
2M vandig natriumhydroksyd-løsning (453ul, 0,9mmol) ble satt til en suspensjon av 4-(2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilino)-7-(3-morfolinopropionamido)kinazolin (219mg, 0,45mmol) i metanol (6ml), og blandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og deretter regulert til pH 6 med 2M saltsyre. Det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og etanol og tørret. Det faste stoffet ble oppløst i metylenklorid/metanol og en 5M løsning av hydrogen klorid i isopropanol (0,3ml) ble tilsatt. Flyktig stoff ble fjernet ved inndampning, og det
resulterende faste stoff ble vasket med eter og tørret under vakuum, hvilket ga 4-(2-f I uor-5-hyd roksy-4-metylan i I i no)-7-(3-morfolinopropionamido)kinazolin (186mg, 80%) som et gult, fast stoff, sm.p. 228-233X
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,21 (s, 3H); 3,1 (t, 2H); 3,22(t, 2H); 3,5-3,6(m, 4H); 3,8(t, 2H); 4,05(d, 2H); 6,94(d, 1H); 7,10(d, 1H); 7,88(d, 1H); 8,55(s, 1H); 8,7(d, 1H); 8,9(s, 1H)
MS - ESI: 426 [MH]<+>
1,9HCI 0,6H2O 0,2isopropanol
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Kaliumhydroksyd (485mg, 8,6mmol) ble satt til en oppløsning av metyl-3-morfolinopropionat (1g, 5,7mmol) i etanol (20ml) og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 80°C. Løsningen fikk avkjøles og ble regulert til pH 1 med 6M saltsyre. Uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering og flyktig stoff ble fjernet fra filtratet ved inndampning. Den resulterende olje ble utgnidd med eter, det faste produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med metylenklorid og tørret under vakuum, hvilket ga 3-morfolinopropionsyre (993mg, 89%) som et hvitt, fast stoff.
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,83(t, 2H); 3,13(t, 2H); 3,36(t, 2H); 3,46(d, 2H); 3,73(t, 2H); 3,97(d, 2H)
MS-ESI: 159 [MH]+
1,3-dicykloheksylkarbodiimid (343mg, 1,6mmol) ble satt til en suspensjon av 3-morfolinopropionsyre (325mg, 1,6mmol) i pyridin (12ml), og blandingen ble omrørt i 10 minutter. 7-amino-4-(2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilino)kinazolin-hydroklorid (370mg, 0,97mmol)
(fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 29) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 32 timer. 3-morfolinopropionsyre (57mg, 0,29mmol) fulgt av 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (100mg, 0,48mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat og det vandige laget ble regulert til pH8 med en mettet løsning av natrium-hydrogenkarbonat.
Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørret (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (95/5), hvilket ga 4-(2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilino)-7-(3-morfolinopropionamido)-kinazolin (226mg, 48%) som et hvitt, fast stoff.
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,18(s, 3H); 2,4-2,5(m, 4H); 2,5-2,6(m, 2H); 2,62-2,7(m, 2H); 3,58(t, 4H); 3,85(s, 3H); 7,30(d, 1H); 7,44(d, 1H); 7,7(d, 1H); 8,13(s, 1H); 8,35(d, 1H); 8,41(s, 1H); 9,7(s, 1H); 10,46(s, 1H)
Eksempel 32
2M vandig natriumhydroksyd-løsning (760ul, 1,5mmol) ble satt til en oppløsning av 4-(2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilino)-7-(2-metoksyetylamino)kinazolin (304mg, 0,76mmol) i metanol (8ml) ved 5°C, og blandingen ble deretter omrørt i 30 minutter ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble fortynnet med vann og regulert til pH 6 med 2M saltsyre. Det utfelte faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og deretter suspendert i metylenklorid/metanol. En 5M løsning av hydrogenklorid i isopropanol (0,4ml) ble tilsatt og flyktig stoff ble fjernet fra den resulterende løsning ved inndampning. Residuet ble utgnidd med eter, og det faste produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med eter og tørret under vakuum, hvilket ga 4-(2-fIuor-5-hydroksy-4-metylanilino)-7-(2-metoksyetylamino)kinazolin-hydroklorid (260mg, 90%) som et gult, fast stoff,
sm.p. 192-197°C
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,16(s, 3H); 3,32(s, 3H); 3,38(m, 2H); 3,58(m, 2H); 6,71 (bs, 1H); 6,88(d, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,2(d, 1H); 7,73(m, 1H); 8,37(d, 1H); 8,61 (s, 1H); 9,66(s, 1H); 10,95(s, 1H)
MS - ESI: 343 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En oppløsning av metoksyacetaldehyd-dimetylacetal (1,27g, 10mol) i vann (7ml) og 2M saltsyre (76ul) ble oppvarmet ved 50-60X i 2 timer. Blandingen fikk avkjøles og ble regulert til pH7,5 med en mettet vandig natrium-hydrogenkarbonat-løsning. Denne løsningen ble satt til en suspensjon av 7-amino-4-(2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilino)kinazolin-hydroklorid
(400mg, 1mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 30) i etanol (32ml) og eddiksyre (95ul, 1,5mmol). Blandingen ble deretter omrørt i 5 minutter, natrium-cyanoborhydrid (133mg, 2mmol) ble tilsatt, og løsningen ble regulert til pH 5,5 med iseddik. Blandingen ble omrørt i 18 timer og de organiske oppløsningsmidler ble fjernet ved inndampning og den resulterende
vandige blanding ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørret (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (96/4 fulgt av 12/8), hvilket ga 4-(2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilino)-7-(2-metoksyetylamino)-kinazolin (308mg, 77%) som et gult skum.
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,22(s, 3H); 3,33(s, 3H); 3,41 (t, 2H); 3,60(t, 2H); 3,87(s, 3H); 6,68(brs, 1H); 7,22(dd, 1H); 7,37(d, 1H); 7,43(d, 1H); 8,30(d, 1H); 8,7(s,1 H)
Eksempel 33
2M vandig natriumhydroksyd-løsning (620ul) ble satt dråpevis til en suspensjon av 4-(2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilino)-6-metoksy-7-metoksyacetamidokinazolin (275mg, 0,62mmol) i metanol (8ml) ved 5°C og blandingen ble deretter omrørt i 90 minutter ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og regulert til pH7 med 2M saltsyre. Det utfelte, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, suspendert påny i etanol og en 5M løsning av hydrogen klorid i isopropanol (0,3ml) ble tilsatt. Flyktig stoff ble fjernet fra den resulterende løsning ved inndampning og det faste stoffet ble vasket med eter, oppsamlet ved filtrering og tørret under vakuum, hvilket ga 4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-6-metoksy-7-metoksyacetamidokinazolin-hydroklorid (216mg, 82%).
sm.p. 300-306°C
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,18(s, 3H); 3,47(s, 2H); 4,13(s, 3H); 4,21(s, 3H); 6,92(d, 1H); 7,13(d, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,80(s, 1H); 8,90(s, 1H); 9,54(s, 1H); 9,72(s, 1H); 11,49(s, 1H)
MS - ESI: 387 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Eddiksyreanhydrid (50ml) ble satt dråpevis til en oppløsning av 4-metoksy-2-metylanilin (49,7g, 360mmol) i DMA (200ml) ved 5°C, og blandingen ble omrørt i 4,5 timer ved omgivelsestemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, og det resulterende faste stoff ble vasket med vann og tørret under vakuum, hvilket ga N-(4-metoksy-2-metylfenyl)acetamid (57,3g, 88%). <1>H NMR-spektrum: (CDCI3) 2,16(s, 3H); 2,21 (s, 3H); 3,77(s, 3H); 6,7-6,75(m, 2H); 7,42(d, 1H)
En blanding av tinn(IV)klorid (19,3ml) og 69,5% salpetersyre (10,3ml) i metylenklorid (140ml) ble satt dråpevis til en oppløsning av N-(4-metoksy-2-metylfenyl)acetamid (28g, 0,14mol) i metylenklorid (500ml) avkjølt til og holdt ved -30°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -30°C i 1,5 timer, fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble deretter hellet på is/vann. Det organiske laget ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrakter ble tørret (MgS04), oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med petroleter/etylacetat (2/8), hvilket ga N-(4-metoksy-2-metyl-5-nitrofenyl)acetamid (17,8g, 51%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,06(s, 3H); 2,29(s, 3H); 3,9(s, 3H); 7,24(s, 1H); 7,99(s, 1H); 9,41 (s, 1H)
Kalium-permanganat (68g) ble satt porsjonsvis til en oppløsning av N-(4-metoksy-2-metyl-5-nitrofenyl)acetamid (35g, 0,156mol) og magnesiumsulfat (38,5g) i vann (2,31) ved 75°C. Blandingen ble holdt ved 75°C i 3,5 timer, ytterligere magnesiumsulfat (4g) og kaliumpermanganat (12g) ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 30 minutter ved 75°C. Uoppløselige stoffer ble fjernet fra den varme reaksjons-blandingen ved filtrering gjennom diatoméjord, filtratet ble avkjølt og ble surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre. Det utfelte, faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og det vandige filtratet ble ekstrahert med etylacetat. Det faste produktet og etylacetat-ekstrakten ble samlet og ekstrahert med 2M vandig natriumhydroksyd-løsning. Det basiske, vandige lag ble separert, vasket med etylacetat, surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert påny med etylacetat. Etylacetat-ekstrakten ble vasket med saltvann, tørret (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, hvilket ga 2-acetamido-5-metoksy-4-nitrobenzoesyre (21,6g, 54%) som et gult, fast stoff.
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,12(s, 3H); 3,93(s, 3H); 7,74(s, 1H); 8,75(s, 1H)
En oppløsning av 2-acetamido-5-metoksy-4-nitrobenzesyre (21,6g, 85mmol) i vann (76ml) og konsentrert saltsyre (30,5ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, og det resulterende faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret under vakuum, hvilket ga 2-amino-5-metoksy-4-nitrobenzoesyre (16,6g, 92%). <1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 3,79(s, 3H); 7,23(s, 1H); 7,52(s, 1H); 8,8(br s, 2H)
En oppløsning av 2-amino-5-metoksy-4-nitrobenzoesyre (16,6g, 78mmol) i formamid (250ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, fortynnet med vann og det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret under vakuum, hvilket ga 6-metoksy-7-nitro-3,4-dihydrokinazolin-4-on (11,56g, 67%). <1>H NMR-spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 4,02(s, 3H); 7,8(s, 1H); 8,12(s, 1H); 8,18(s, 1H)
En suspensjon av 6-metoksy-7-nitro-3,4-dihydrokinazolin-4-on (8g, 36mmol) i tionylklorid (150ml) og DMF (0,8ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Overskudd av tionylklorid ble fjernet ved inndampning, og residuet ble azeotrop-behandlet med toluen. Det resulterende faste stoff ble utgnidd med eter, oppsamlet ved filtrering og tørret under vakuum, hvilket ga 4-klor-6-metoksy-7-nitrokinazolin hydroklorid(7,5g, 75%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 4,13(s, 3H); 7,8(s, 1H); 8,7(s, 1H); 9,13(s, 1H)
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-nitrokinazolin-hydroklorid (784mg, 2,8mmol) og 2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilin (621 mg, 3,1 mmol)
(fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 26) i isopropanol (10ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Blandingen fikk avkjøles, og det utfelte produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med isopropanol og eter og tørret under vakuum, hvilket ga 4-(2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilino)-6-metoksy-7-nitrokinazolin-hydroklorid (1,12g, 90%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,22(s, 3H); 3,86(s, 3H); 4,10(s, 3H); 7,41(d, 1H); 7,46(d, 1H); 8,40(s, 1H); 8,55(s, 1H); 8,77(s, 1H); 11,4(br s, 1H)
MS - ESI: 403 [MH]<+>
En blanding av 4-(2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilino)-6-metoksy-7-nitrokinazolin-hydroklorid (1,1g, 25mmol) og 10% palladium-på-trekull-katalysator (220mg) i metanol (200ml) og etanol (10ml) ble omrørt under hydrogen ved 2,7 atmosfærer i 7 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord, oppløsningsmidlet ble fjernet fra filtratet ved inndampning og det faste residuet ble vasket med eter, oppsamlet ved filtrering og tørret under vakuum, hvilket ga 7-amino-4-(2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilino)-6-metoksykinazolin-hydroklorid (930mg, 91%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,22(s, 3H); 3,87(s, 3H); 4,02(s, 3H); 6,9(s, 1H); 7,4-7,5(m, 2H); 7,99(s, 1H); 8,62(s, 1H)
MS - ESI: 372 [MH]<+>
Metoksyacetylklorid (62ul, 0,68mmol) ble satt dråpevis til en oppløsning av 7-amino-4-(2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilino)-6-metoksykinazolin-hydroklorid (215mg, 0,52mmol) i metylenklorid (5ml) og pyridin (1,5ml) ved 0°C og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 0°C. Ytterligere metoksyacetylklorid (14ul, 0,15mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 20 minutter ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann og det vandige laget ble regulert til pH9 med en mettet vandig natrium-hydrogenkarbonat-løsning. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørret (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/acetonitril/metanol (60/38/2), hvilket ga 4-(2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-4-metylanilino)-6-metoksy-7-metoksyacetamidokinazolin (175mg, 75%) som et hvitt, fast stoff.
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 2,21 (s, 3H); 3,47(s, 2H); 3,87(s, 3H); 4,07(s, 3H); 4,15(s, 3H); 7,35(d, 1H); 7,45(d, 1H); 7,96(s, 1H); 8,40(s, 1H); 8,65(s, 1H); 9,28(s, 1H);9,65(s, 1H)
Eksempel 34
En oppløsning av eterisk hydrogen klorid (1,0ml av en 1,0M løsning, 1,0mmol) ble satt til 4-klor-6-metoksy-7-(2-tiomorfolinoetoksy)kinazolin (340mg, 1,0mmol) og 4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilin (200mg, 1,2mmol) (som beskrevet i EP 61741 A2) i t-butanol (15ml). Blandingen ble oppvarmet ved 95°C i 1 time og deretter omrørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med aceton og det utfelte produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og tørret, hvilket ga 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-tiomorfolinoetoksy)kinazolin-hydroklorid-hemihydrat (480mg, 88%) som et beige pulver.
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 3,67(t, 2H); 4,04(s, 3H); 4,70(t, 2H); 7,18(d, 1H); 7,4-7,5(m, 2H); 7,51 (dd, 1H); 8,44(s, 1H); 8,82(s, 1H); 10,6(brs, 1H); 11,7(brs, 1H)
MS - ESI: 465 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
1,2-dibrometan (19,2ml, 286mmol) ble satt til 7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksykinazolin (6,0g, 22mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 16) og kaliumkarbonat (14,4g, 107mmol) i DMF. Blandingen ble omrørt ved 85°C i 2,5 timer, fikk avkjøles og uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (93/7). Produktet ble utgnidd med etylacetat, hvilket ga 7-(2-brometoksy)-6-metoksy-4-fenoksykinazolin (5,3g, 63%).
En blanding av 7-(2-brometoksy)-6-metoksy-4-fenoksykinazolin (2,0g, 5,3mmol) i tiomorfolin (15ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering. Det faste produktet ble oppløst i metylenklorid, vasket med saltvann og ført gjennom fase-separerings-papir. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, hvilket ga 6-metoksy-4-fenoksy-7-(2-tiomorfolinoetoksy)kinazolin (2,0g, 94%) som et blekgult, fast stoff.
MS - ESI: 398 [MH]<+>
En blanding av 6-metoksy-4-fenoksy-7-(2-tiomorfolinoetoksy)kinazolin (2,0g, 5mmol) i 2M saltsyre (25ml) ble oppvarmet ved 90°C i 1,5 timer. Blandingen fikk avkjøles og ble regulert til pH7 med fast natrium-hydrogenkarbonat. Metylenklorid ble tilsatt, og det resulterende halvfaste produktet ble isolert ved dekantering og filtering av den vandige blandingen. Dette produktet ble oppløst i aceton og uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og residuet ble azeotrop-behandlet med toluen, hvilket ga 6-metoksy-7-(2-tiomorfolinoetoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1,5g, 92%) som et hvitt, fast stoff.
MS - ESI: 322 [MH]<+>
En blanding av 6-metoksy-7-(2-tiomorfolinoetoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1,5g, 4,6mmol), tionylklorid (25ml) og DMF (0,2 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Overskudd av tionylklorid ble fjernet ved inndampning og residuet ble azeotrop-behandlet med toluen. Den resulterende gummi ble fordelt mellom vandig natrium-hydrogenkarbonat-løsning og metylenklorid. Det organiske laget ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med metylenklorid (4x40ml). De samlede ekstrakter ble ført gjennom fase-separerings-papir, oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (95/5). Det rensede produktet ble utgnidd med aceton, hvilket ga 4-klor-6-metoksy-7-(2-tiomorfolinoetoksy)kinazolin (400mg, 25%) som et oransje/brunt fast stoff.
MS - ESI: 342 [MH]<+>
Eksempel 35
En oppløsning av eterisk hydrogenklorid (1,0ml av en 1,0M løsning, 1 .Ommol) ble satt til 4-klor-6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetylamino)-etoksy)kinazolin (110mg, 3,5mmol) og 4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilin (72mg, 4,5mmol) (som beskrevet i EP 61741 A2) i t-butanol (5ml). Blandingen ble oppvarmet ved 95°C i 1 time, fikk avkjøles og ble fortynnet med aceton. Det utfelte produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med metylenklorid og aceton og tørret, hvilket ga 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-
(2-(2-metoksyetylamino)etoksy)kinazolin-hydroklorid-hydrat (110mg, 59%) som et beige pulver.
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 3,2-3,6(m, 4H); 3,38(s, 3H); 3,73(t, 2H); 4,09(s, 3H); 4,58(t, 2H); 7,24(d, 1H); 7,52(d, 1H); 7,55(s, 1H); 8,48(s, 1H); 7,85(s, 1H); 9,35(brs, 1H); 10,65(brs, 1H); 11,75(brs, 1H)
MS - ESI: 437 [MHf
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av 7-(2-brometoksy)-6-metoksy-4-fenoksykinazolin (1,1g, 2,9mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 22) i 2-metoksyetylamin (8ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid (5x25ml). De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann og ført gjennom fase-separerings-papir. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol/vandig ammoniakk (100/8/1), hvilket ga 6-metoksy-4-fenoksy-7-(2-(2-metoksyetylamino)etoksy)kinazolin (760mg, 70%) som et hvitt, fast stoff.
MS - ESI: 370 [MH]<+>
En blanding av 6-metoksy-4-fenoksy-7-(2-(2-metoksyetylamino)etoksy)-kinazolin (760mg, 2mmol) i 2M saltsyre (5ml) ble oppvarmet ved 90°C i 1,5 timer. Blandingen fikk avkjøles og ble regulert til pH7 med fast natrium-hydrogenkarbonat. Vannet ble fjernet ved inndampning og residuet ble ekstrahert med metylenklorid/metanol/vandig ammoniakk (100/8/1). Flyktig stoff ble fjernet fra ekstrakten ved inndampning, residuet ble oppløst i metylenklorid, ført gjennom fase-separerings-papir og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, hvilket ga 6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetylamino)etoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (600mg, 99%) som et hvitt, fast stoff.
En blanding av 6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetylamino)etoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (300mg, 1mmol), tionylklorid (5ml) og DMF (0,1 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 45 minutter. Overskudd av tionylklorid ble fjernet ved inndampning og residuet ble azeotrop-behandlet med toluen. Den resulterende gummi ble fordelt mellom vandig natrium-hydrogenkarbonat-løsning og metylenklorid. Det organiske laget ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med metylenklorid (4x40ml). De samlede ekstrakter ble ført gjennom fase-separerings-papir, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, hvilket ga 4-klor-6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetylamino)etoksy)kinazolin (120mg, 38%) som et gult, fast stoff.
Eksempel 36
En oppløsning av 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (202mg, 0,6mmol) og 5M isopropanolisk hydrogenklorid (1,5ml) i isopropanol (5ml) ble oppvarmet ved 80°C i 18 timer. Blandingen fikk avkjøles og flyktig stoff ble fjernet ved inndampning. Residuet ble fordelt mellom metylenklorid og vann og det vandige laget ble regulert til pH6,5 med 0,1 M vandig natriumhydroksyd. Det organiske laget ble separert, vasket med vann og saltvann, tørret (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (95/5). Det rensede faste stoff ble oppløst i metylenklorid/metanol og 2,2M eterisk hydrogenklorid ble tilsatt. Flyktig stoff ble fjernet ved inndampning, det faste residuet ble suspendert i eter, oppsamlet ved filtrering, vasket med eter og tørret under vakuum, hvilket ga 4-(4-brom-2,6-difluoranilino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin-hydroklorid (91 mg, 26%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,3-2,4(m, 2H); 3,1-3,2(m, 2H); 3,3-3,4(m, 2H); 3,55(d, 2H); 3,75(t, 2H); 4,01 (d, 2H); 4,03(s, 3H); 4,35(t, 2H); 7,43(s, 1H); 7,76(d, 2H); 8,21 (s, 1H); 8,93(s, 1H)
MS-ESI: 511 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: Dietyl-azodikarboksylat (2,67ml, 17mmol) ble satt dråpevis til en oppløsning av 3-morfolinopropan-1-ol (1,54g, 10mmol), 7-hydroksy-3,4-dihydro-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)kinazolin-4-on (2,6g, 8,5mmol) og trifenylfosfin (4,45g, 17mmol) i metylenklorid (40ml). Etter omrøring i 2 timer ved omgivelsestemperatur ble flyktig stoff fjernet ved inndampning. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (97/3 fulgt av 95/5), hvilket ga 3,4-dihydro-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin-4-on (3,6g, 97%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 1,12(s, 9H); 2,2-2,3(m, 2H); 3,1-3,2(m, 2H); 3,32(t, 2H); 3,55(d, 2H); 3,65-3,75(m, 2H); 3,92(s, 3H); 4,05(d, 2H); 4,25(t, 2H); 5,93(s, 2H); 7,23(s, 1H); 7,54(s, 1H); 8,41 (s, 1H)
En oppløsning av 3,4-dihydro-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin-4-on (4,93g, 11,4mmol) i en mettet løsning av metanolisk ammoniakk (70ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 dager. Flyktig stoff ble fjernet ved inndampning. Det faste stoffet residuet ble suspendert i eter, oppsamlet ved filtrering, vasket med eter og tørret under vakuum, hvilket ga 4-hydroksy-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (2,87g, 79%).
<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,2-2,3(m, 2H); 3,15(t, 2H); 3,35(t, 2H); 3,55(d, 2H); 3,7(t, 2H); 3,94(s, 3H); 4,05(d, 2H); 4,26(t, 2H); 7,29(s, 1H); 7,56(s, 1H);8,96(s, 1H)
En oppløsning av 4-hydroksy-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (2,87g, 9mmol) og DMF (1ml) i tionylklorid (35ml) ble tilbakeløpskokt i 45 minutter. Etter tilsetning av toluen ble flyktig stoff fjernet ved inndampning. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann, og det vandige laget ble regulert til pH8 med 2M vandig natriumhydroksyd. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørret (MgS04) og flyktig stoff ble fjernet ved inndampning. Det faste residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med en blanding av metylenklorid, acetonitril og metanol (50/47,5/2,5), hvilket ga 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (2g, 66%).
<1>H NMR-spektrum: (CDCI3) 2,13(m, 2H); 2,48(br s, 4H); 2,56(t, 2H); 3,72(t, 4H); 4,05(s, 3H); 4,29(t, 2H); 7,37(d, 2H); 8,86(s, 1H)
Eksempel 37
Det følgende illustrerer representative farmasøytiske doseformer inneholdende forbindelsen med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav (heretter forbindelse X), for terapeutisk eller profylaktisk anvendelse på mennesker:
Bemerk
Preparatene ovenfor kan oppnås ved konvensjonelle fremgangsmåter velkjent innen farmasi. Tablettene (a)-(c) kan være enterisk belagt ved konvensjonelle metoder, for eksempel for å gi et belegg av cellulose-acetat-ftalat.

Claims (16)

1. Kinazolin-derivat, karakterisert ved formel I: [hvor: Z representerer -O-, -NH- eller -S-; m er et helt tall fra 1 til 5 med det forbehold at når Z er -NH- er m et helt tall fra 3 til 5; R<1> representerer hydrogen, hydroksy; R2 representerer hydrogen; R3 representerer hydroksy, halogen, Ci.3alkyl, C^alkoksy, C^alkanoyloksy, trifluormetyl, cyano;X<1> representerer -O-, -CH2-, -NR<7-> eller -NR<8>CO-, hvor R7 og R<8> hver representerer hydrogen; R4 er valgt fra én av de følgende syv grupper:
1) hydrogen, C^alkyl, C-|.5hydroksyalkyl, (fortrinnsvis C2-5hydroksyalkyl), C^aminoalkyl;
2) C1.5alkylX<2>COR<12> (hvor X<2> representerer -O- og R<12> representerer d. 3alkyl;
3) d.5alkylX3R<17> (hvor X<3> representerer -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR18CO-, -CONR<19->, -NR<21>S02- eller-NR<22-> (hvor R<18>, R19, R21 og R22 hver uavhengig representerer hydrogen, C1.3alkyl eller d.3alkoksyC2.3alkyl) og R<17> represen-terer hydrogen, d_3alkyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller en 5- eller 6-leddet, mettet heterocyklisk gruppe valgt fra tetrahydropyran og morfolino;
4) Ci_5alkylR<23> (hvor R<23> er en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe med ett eller to heteroatomer, uavhengig valgt fra O, S og N, hvilken heterocykliske gruppe kan bære én eller to substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, C^alkyl, C^hydroksyalkyl og C^alkoksy);
5) C2-5alkenylR<23> (hvor R<23> er som definert ovenfor); og
6) C^alkylXX^alkylX^24 (hvor X<4> og X<5> som kan være like eller forskjellige er hver -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR25CO-, -S02NR<27->, - NR<28>S02- eller -NR<29-> (hvor R<25>, R26, R27, R<28> og R<29> hver uavhengig representerer hydrogen eller C1.3alkyl og R<24> representerer C^alkyl)]; med utelukkelse av: 4-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-6,7-dimetoksykinazolin, 4-(3-metoksyfenyltio)-6,7-dimetoksykinazolin, 4-(3-klorfenyltio)-6,7-dimetoksykinazolin, 4-(3-klorfenoksy)-6,7-dimetoksykinazolin, 4-(3-klorfenyltio)-6,7-dimetylkinazolin og 4-(3,4,5-trimetoksyanilino)-6,7-dimetoksykinazolin. og salter derav.
2. Kinazolin-derivat ifølge krav 1,karakterisert ved at R<1> er hydrogen, hydroksy, metoksy eller etoksy.
3. Kinazolin-derivat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at fenylgruppen som bærer (R3)m har formel II: hvor: Ra representerer hydrogen, metyl, fluor eller klor; R<b> representerer hydrogen, metyl, metoksy, brom, fluor eller klor; R<c> representerer hydrogen eller hydroksy; og Rd representerer hydrogen, fluor eller klor.
4. Kinazolin-derivat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at Z er NH.
5. Kinazolin-derivat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at X<1> representerer -O-, -NR<8>CO-, hvor R<8 >representerer hydrogen eller NH.
6. Kinazolin-derivat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R4 er valgt fra én av de følgende grupper: 1) Ci_5alkyl, C2.5hydroksyalkyl, C^aminoalkyl; 2) C2.3alkylX<2>COR<12> (hvor X<2> er som definert i krav 1 og R<12> representerer C^alkyl; 3) C2^alkylX<3>R<17> (hvor X<3> er som definert i krav 1 og R<17> er en gruppe valgt fra C^alkyl, cyklopentyl og cykloheksyl; 4) C^alkylR (hvor R er en gruppe valgt fra pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, 1,3-dioksolan-2-yl, 1,3-dioksan-2-yl, 1,3-ditiolan-2-yl og 1,3-ditian-2-yl, hvilken gruppe er bundet til C^alkyl gjennom et karbonatom og hvilken gruppe kan bære én eller to substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, C1.2alkyl, Ci_2- hydroksyalkyl og C^alkoksy) eller C2. 4alkylR31(hvor R<31> er en gruppe valgt fra morfolino, tiomorfolino, pyrrolidin-1-yl, piperazin-1-yl og piperidino, hvilken gruppe kan bære én eller to substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, C1_2alkyl, 2hydroksyalkyl og C^alkoksy); 5) C3_4alkenylR<30> (hvor R<30> er som definert her); 6) C^alkenylR<31> (hvor R<31> er som definert her); 7) C2.3alkylX<4>C2.3alkylX<5>R<24> (hvor X<4> og X<5> er som definert i krav 1 og R<24 >representerer C^alkyl).
7. Kinazolin-derivat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R4 er valgt fra én av de følgende fem grupper:
1) Ci_3alkyl, C2.3hydroksyalkyl, C2.3aminoalkyl;
2) C2.3alkylX R (hvor X er som definert i krav 1 og R er en gruppe valgt fra C-|.2alkyl, cyklopentyl og cykloheksyl;
3) C^^lk<y>lR ■in (hvor R qn er en gruppe valgt fra pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, 1,3-dioksolan-2-yl, 1,3-dioksan-2-yl, 1,3-ditiolan-2-yl og 1,3-ditian-2-yl, hvilken gruppe er bundet til C^alkyl gjennom et karbonatom og hvilken gruppe kan bære én substituent valgt fra okso, hydroksy, halogen, C^alkyl, C1.2hydroksyalkyl og C1.2alkoksy) eller C2.3alkylR<31 >(hvor R<31> er en gruppe valgt fra morfolino, tiomorfolino, piperidino, piperazin-1-yl og pyrrolidin-1-yl, hvilken gruppe kan bære én substituent valgt fra okso, hydroksy, halogen, C^alkyl, C1.2hydroksyalkyl og d-2alkoksy); og
4) C2.3alkylX<4>C2.3alkylX5R<24> (hvor X<4> og X<5> er som definert i krav 1 og R24 representerer d-2alkyl).
8. Kinazolin-derivat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R4 representerer metyl, etyl, 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-metoksyetyl, 3-metoksypropyl, 2-(metylsulfinyl)etyl, 2-(metyl-sulfonyl)etyl, 2-(N,N-dimetylamino)etyl, 3-(N,N-dimetylamino)propyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, 2-(piperazin-l-yl)etyl, 3-(piperazin-1-yl)propyl, 2-(pyrrolidin-1-yl)etyl, 3-(pyrrolidin-1-yl)propyl, (1,3-di-oksolan-2-yl)metyl, 2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl, 2-(2-metoksyetylamino)etyl, 3-(2-metoksyetylamino)propyl, 2-tiomorfolinoetyl, 3-tiomorfolinopropyl, 2-(4-metylpiperazin-1-yl)etyl, 3-(4-metylpiperazin-1-yl)propyl eller 2-(2-metoksyetoksy)etyl.
9. Kinazolin-derivat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R4 representerer 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-metoksyetyl, 3-metoksypropyl, 2-(metylsulfinyl)etyl, 2-(metylsulfonyl)etyl, 2-(N,N-dimetylamino)etyl, 3-(N,N-dimetylamino)propyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, 2-(piperazin-1-yl)etyl, 3-(piperazin-l-yl)propyl, 2-( py rrol id i n-1 -yl )ety 1, 3-(pyrrolidin-1-yl)propyl, (1,3-dioksolan-2-yl)metyl, 2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl, 2-(2-metoksyetylamino)etyl, 2- (2-hydroksyetylamino)etyl, 3-(2-metoksyetylamino)propyl, 2-tiomorfolinoetyl, 3-tiomorfolinopropyl, 2-(4-metyl-piperazin-1-yl)etyl, 3-(4-metylpiperazin-1-yl)propyl eller 2-(2-metoksyetoksy)etyl.
10. Kinazolin-derivat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er valgt fra: 4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-6,7-dimetoksykinazolin, 4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin, 4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-7-metoksyacetamidokinazolin, 4-(4-brom-2,6-difluoranilino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin og salter derav.
11. Kinazolin-derivat ifølge krav 1,karakterisert ved at det er valgt fra: 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)kinazolin, 4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-6-metoksy-7-(2-metyltioetoksy)kinazolin, 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6,7-dimetoksykinazolin, 4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-6-metoksy-7-(3- morfolinopropoksy)kinazolin, 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin, 7-(2-acetoksyetoksy)-4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-6-metoksykinazolin, 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)kinazolin, 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-piperidinoetoksy)kinazolin, 4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-7-(2-metoksyetylamino)kinazolin, 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2- cyklopentyloksyetoksy)kinazolin, 4-(2,4-difluor-5-hydroksyanilino)-6,7-dimetoksykinazolin, 4-(2,4-difluor-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin, og salter derav.
12. Kinazolin-derivat ifølge krav 1,karakterisert ved at det er valgt fra: 4-(4-brom-2,6-difluoranilino)-6,7-dimetoksykinazolin, 4-(4-brom-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6,7-dimetoksykinazolin, 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-tiomorfolinoetoksy)kinazolin, 6,7-d i metoksy-4-(3-hyd roksy-4-metylfenoksy)ki nazol in, 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin, 4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-7-(2-hydroksyetoksy)-6-metoksykinazolin, 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy)-kinazolin, 4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin, 4-(2-fluor-5-hydroksy-4-metylanilino)-6-metoksy-7-(2-(metylsulfinyl)etoksy)kinazolin, og salter derav.
13. Kinazolin-derivat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det er i form av et farmasøytisk godtagbart salt.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av et kinazolin-derivat med formel I eller et salt derav (som definet ri krav 1), karakterisert ved at den omfatter: (a) omsetning av en forbindelse med formel III: (hvor R<1>, R<2>, X<1> og R4 er som definert i krav 1 og L<1> er en utskiftbar gruppe), med en forbindelse med formel IV: (hvor Z, R og m er som definert i krav 1), hvilket gir forbindelser med formel I og salter derav; [b) for fremstilling av forbindelser med formel I og salter derav hvor gruppen med formel Ila: (hvor R<3> og m er som definert i krav 1) representerer en fenylgruppe som bærer én eller flere hydroksy-grupper, avbeskyttelse av en forbindelse med formel V: (hvor X<1>, m, R<1>, R2, R3, R4 og Z er som definert i krav 1, P representerer en fenolisk hydroksy-beskyttelsesgruppe og p<1> er et helt tall fra 1 til 5 lik antallet av beskyttede hydroksygrupper og slik at m-p<1> er lik antallet R<3->substituenter som ikke er beskyttet hydroksy); (c) for fremstilling av forbindelser med formel I og salter derav hvor substituenten X<1> er -O- eller -NR<7->, (hvor R<7> er som definert i krav 1), omsetning av en forbindelse med formel VI: (hvor m, X<1>, R1, R<2>, R3 og Z er som definert i krav 1), med en forbindelse med formel VII: R<4->L<1> (VII) (hvor R<4> er som definert i krav 1 og L<1> er som definert her); (d) omsetning av en forbindelse med formel VIII: (hvor R1, R<2>, R<3>, Z og m alle er som definert i krav 1 og L<1> er som definert her), med en forbindelse med formel IX: (hvor R<4> og X<1> er som definert i krav 1); (e) for fremstilling av forbindelser med formel I og salter derav hvor R<4> er C^alkylR32, [hvor R<32> er valgt fra én av de følgende fire grupper: 1) XX^alkyl (hvor X6 representerer -O-, -S-, -S02-, -NR33CO- eller - NR<34>S02- (hvor R33 og R<34> er hver uavhengig hydrogen, C^alkyl eller Cl 3alkoksy-C2.3alkyl); 2) NR<35>R<36> (hvor R35 og R3<6> som kan være like eller forskjellige, er hver hydrogen, C^alkyl eller CLsalkoksyC^alkyl); 3) XX^alkylxV<4> (hvor X<7> representerer -O-, -S-, -S02-, -NR<37>CO-, - NR<38>S02- eller -NR<39-> (hvor R<37>, R<38> og R3<9> er hver uavhengig hydrogen eller C^alkyl og X<5> og R<24> er som definert i krav 1); og 4) R<31> (hvor R<31> er en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe med ett eller to heteroatomer av hvilke ett er N og det andre uavhengig er valgt fra O, S og N, hvilken heterocykliske gruppe er bundet til C2.5alkyl gjennom et nitrogen-atom og hvilken heterocykliske gruppe kan bære én eller to substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, C^alkyl, C-i. 4hydroksyalkyl og C-^alkoksy);] omsetning av en forbindelse med formel X: (hvor X<1>, R<1>, R<2>, R<3>, Z og m er som definert i krav 1, L<1> er som definert her og R<40> er Ci_5alkyl), med en forbindelse med formel XI: (hvor R<32> er som definert her); (f) for fremstilling av forbindelser med formel I og salter derav hvor substituenten R<4->X<1> er en alkyaminogruppe, omsetning av forbindelser med formel I hvor substituenten R<4->X<1> er en aminogruppe, med et alkyleringsmiddel; (g) for fremstilling av forbindelser med formel I og salter derav hvor R<4->X<1> er en aminogruppe, reduksjon av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor substituenten i tilsvarende stilling i kinazolinringen er en nitrogruppe; og når et salt av et kinazolin-derivat med formel I er ønsket, omsetning av den oppnådde forbindelsen med en syre eller base for å oppnå det ønskede salt.
15. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel omfatter et kinazolin-derivat med formel I som definert i krav 1 eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, sammen med et farmasøytisk godtagbart tilsetningsmiddel eller bæremiddel.
16. Anvendelse av et kinazolin-derivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 13 eller et farmasøytisk godtagbart salt derav for fremstilling av et medikament for anvendelse for å produsere en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitets-reduserende effekt hos et varmblodig dyr, så som et menneske.
NO19983687A 1996-02-13 1998-08-12 Kinazolin-derivater som VEGF-inhibitorer, farmasöytisk preparat, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav NO311359B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96400293 1996-02-13
EP96401756 1996-08-08
EP96402764 1996-12-17
PCT/GB1997/000365 WO1997030035A1 (en) 1996-02-13 1997-02-10 Quinazoline derivatives as vegf inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO983687D0 NO983687D0 (no) 1998-08-12
NO983687L NO983687L (no) 1998-08-13
NO311359B1 true NO311359B1 (no) 2001-11-19

Family

ID=27237827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19983687A NO311359B1 (no) 1996-02-13 1998-08-12 Kinazolin-derivater som VEGF-inhibitorer, farmasöytisk preparat, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6184225B1 (no)
EP (1) EP0880508B1 (no)
JP (2) JP4471404B2 (no)
KR (1) KR19990082463A (no)
CN (1) CN1125817C (no)
AT (1) ATE237596T1 (no)
AU (1) AU719434B2 (no)
BR (1) BR9707495A (no)
CA (1) CA2242425C (no)
CZ (1) CZ291386B6 (no)
DE (1) DE69720965T2 (no)
DK (1) DK0880508T3 (no)
ES (1) ES2194181T3 (no)
HK (1) HK1016607A1 (no)
HU (1) HUP9901155A3 (no)
IL (1) IL125686A (no)
NO (1) NO311359B1 (no)
NZ (1) NZ330868A (no)
PL (1) PL194689B1 (no)
PT (1) PT880508E (no)
SI (1) SI0880508T1 (no)
SK (1) SK285141B6 (no)
TR (1) TR199801530T2 (no)
TW (1) TW581765B (no)
WO (1) WO1997030035A1 (no)

Families Citing this family (420)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
DK0885198T3 (da) 1996-03-05 2002-03-25 Astrazeneca Ab 4-Anilinoquinazolinderivater
CA2249446C (en) 1996-04-12 2008-06-17 Warner-Lambert Company Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0907650B1 (en) 1996-06-27 2002-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. N- 4-(heteroarylmethyl)phenyl]-heteroarylamines
KR100567649B1 (ko) 1996-09-25 2006-04-05 아스트라제네카 유케이 리미티드 혈관 내피 성장 인자와 같은 성장 인자의 효과를 억제하는 퀴놀린 유도체
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9708265D0 (en) * 1997-04-24 1997-06-18 Nycomed Imaging As Contrast agents
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
MXPA00011773A (es) * 1998-05-28 2002-06-04 Parker Hughes Inst Quinazolinas para tratar tumores en el cerebro.
PT1107964E (pt) 1998-08-11 2010-06-11 Novartis Ag Derivados de isoquinolina com actividade inibidora da angiogénese
JP2002523403A (ja) * 1998-08-21 2002-07-30 パーカー ヒューズ インスティテュート キナゾリン誘導体
EE200100449A (et) 1999-02-27 2002-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 4-aminokinasoliini ja kinoliini derivaadid inhibeeriva toimega türosiinkinaaside vahendatud signaali ülekandele
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6258820B1 (en) 1999-03-19 2001-07-10 Parker Hughes Institute Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines
RS49836B (sr) * 1999-03-31 2008-08-07 Pfizer Products Inc., Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
US6126917A (en) * 1999-06-01 2000-10-03 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Epidermal growth factor receptor binding compounds for positron emission tomography
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
DE60037020T2 (de) 1999-07-09 2008-08-21 Glaxo Group Ltd., Greenford Anilinochinazoline als protein-tyrosin-kinasehemmer
JP4870304B2 (ja) 1999-09-21 2012-02-08 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体およびそれらの医薬品としての使用
SK3832002A3 (en) * 1999-09-21 2002-11-06 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
PL203782B1 (pl) * 1999-11-05 2009-11-30 Astrazeneca Ab Pochodne chinazoliny,sposoby ich wytwarzania,ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
WO2001066099A2 (en) * 2000-03-06 2001-09-13 Astrazeneca Ab Use of quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
KR100675252B1 (ko) * 2000-03-08 2007-02-08 한국생명공학연구원 신규 7,8-디히드로-잔테논-8-카르복실산 유도체 및 이를생산하는 신규 미생물
US20070021392A1 (en) * 2000-03-31 2007-01-25 Davis Peter D Divided dose therapies with vascular damaging activity
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
SI1274692T1 (sl) * 2000-04-07 2006-12-31 Astrazeneca Ab Kinazolinske spojine
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
TWI317285B (en) * 2000-07-28 2009-11-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co New use and kit for remedies for cancer
KR20080027400A (ko) 2000-08-21 2008-03-26 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 유도체
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE60144284D1 (de) 2000-11-01 2011-05-05 Millennium Pharm Inc Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
ATE430742T1 (de) 2000-12-21 2009-05-15 Smithkline Beecham Corp Pyrimidinamine als angiogenesemodulatoren
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
JP2002293773A (ja) * 2001-03-30 2002-10-09 Sumika Fine Chemicals Co Ltd キナゾリン誘導体の製造方法
WO2002092579A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab 4-anilinoquinazoline derivatives
US7132427B2 (en) 2001-06-21 2006-11-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinazolines and uses thereof
DE60221886D1 (de) * 2001-11-27 2007-09-27 Wyeth Corp 3-cyanochinoline als inhibitoren von egf-r- und her2-kinasen
CA2473572C (en) * 2002-02-01 2011-05-10 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE60318219T2 (de) 2002-08-24 2009-01-15 Astrazeneca Ab PYRIMIDINDERIVATE ALS MODULATOREN DER AKTIVITuT VON CHEMOKINREZEPTOREN
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
AU2003278383B2 (en) * 2002-11-04 2007-06-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as Src tyrosine kinase inhibitors
US7488823B2 (en) * 2003-11-10 2009-02-10 Array Biopharma, Inc. Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors
EP1567506A4 (en) * 2002-11-20 2007-06-20 Array Biopharma Inc CYANOGUANIDINES AND CYANOAMIDINES AS INHIBITORS OF ERBB2 AND EGFR
PT1578755E (pt) 2002-12-24 2007-10-19 Astrazeneca Ab Derivados de fosfonooxiquinazolina e sua utilização farmacêutica
JP2006515871A (ja) * 2003-01-23 2006-06-08 ティー．ケイ． シグナル リミテッド 上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼの不可逆阻害剤ならびにその使用
EP2527326B1 (en) 2003-03-07 2014-10-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Novel compounds having 4-pyridylalkylthio group as substituent
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PL1660090T3 (pl) 2003-08-14 2013-04-30 Array Biopharma Inc Analogi chinazoliny jako inhibitory kinaz tyrozynowych receptora
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
PT1667991E (pt) 2003-09-16 2008-07-14 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores da tirosina cinase
BRPI0414488A (pt) * 2003-09-16 2006-11-14 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, composição farmacêutica, uso de um derivado de quinazolina, métodos para produzir um efeito anti - proliferativo em um animal de sangue quente, para prevenção ou tratamento de tumores em um aminal de sangue quente, para fornecer um efeito inibidor da tirosina quinase de egfr seletivo em um animal de sangue quente e para tratar um cáncer em um animal de sangue quente e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SI2213661T1 (sl) * 2003-09-26 2011-11-30 Exelixis Inc c-Met modulatorji in postopki uporabe
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
KR101190912B1 (ko) 2003-11-19 2012-10-12 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
AU2004312193B2 (en) 2004-01-05 2008-09-25 Astrazeneca Ab Thiophene derivatives as CHK 1 inihibitors
DE602005010824D1 (de) 2004-02-03 2008-12-18 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
PL1717229T3 (pl) 2004-02-17 2011-11-30 Santen Pharmaceutical Co Ltd Nowy cykliczny związek mający grupę 4-pirydyloalkilotiolową z wprowadzoną do niej (nie)podstawioną grupą aminową
ME01267B (me) 2004-05-06 2013-06-20 Warner Lambert Co 4-fenilaminokinazolin-6-ilamidi
SE0401657D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DK1809624T3 (da) 2004-08-28 2014-01-20 Astrazeneca Ab Pyrimidinsulfonamidderivater som kemokinreceptor-modulatorer
JP4881875B2 (ja) 2004-12-14 2012-02-22 アストラゼネカ アクチボラグ 抗腫瘍剤としてのピラゾロピリミジン化合物
KR101017301B1 (ko) 2004-12-21 2011-02-28 메드임뮨 리미티드 앤지오포이에틴-2에 대한 항체 및 그의 용도
US8324252B2 (en) 2005-02-04 2012-12-04 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors
DE602006016564D1 (de) 2005-03-03 2010-10-14 Santen Pharmaceutical Co Ltd Neue cyclische verbindung mit chinolylalkylthiogruppe
ES2548729T3 (es) 2005-03-31 2015-10-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevo compuesto cíclico que tiene grupo pirimidinilalquiltio
CN1858040B (zh) * 2005-05-08 2011-04-06 中国科学院上海药物研究所 5,8-二取代喹唑啉及其制备方法和用途
CN101175732B (zh) * 2005-05-12 2010-06-16 黄文林 一种喹唑啉衍生物的制备方法及用作制备治疗肿瘤疾病药物的应用
WO2006119674A1 (fr) * 2005-05-12 2006-11-16 Wenlin Huang Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d’une maladie tumorale
CN101175734B (zh) * 2005-05-12 2011-10-12 黄文林 一种作为抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物及其制备方法
WO2006119675A1 (fr) * 2005-05-12 2006-11-16 Wenlin Huang Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d'une maladie tumorale
WO2007044084A2 (en) 2005-05-18 2007-04-19 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
CN1313449C (zh) * 2005-07-14 2007-05-02 沈阳中海生物技术开发有限公司 新的喹唑啉类衍生物、含有其的药物组合物以及它们的用途
KR20080037655A (ko) 2005-07-21 2008-04-30 아스트라제네카 아베 신규 피페리딘 유도체
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2354457T3 (es) 2005-09-20 2011-03-15 Astrazeneca Ab Compuestos de 4-(1h-indazol-5-il-amino)-quinazolina como inhibidores del receptor erbb de la tirosina quinasa para el tratamiento del cáncer.
JPWO2007034916A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
US20090105212A1 (en) 2005-09-22 2009-04-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
US20090192153A1 (en) 2005-09-22 2009-07-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
US20090118263A1 (en) 2005-09-22 2009-05-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel Adenine Compound
US20080269240A1 (en) 2005-09-22 2008-10-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel Adenine Compound
WO2007039736A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
DK1945631T3 (da) 2005-10-28 2012-10-22 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidinderivater til anvendelse som tyrosinkinaseinhibitorer til behandling af cancer
JP5134548B2 (ja) 2005-11-15 2013-01-30 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 過剰増殖性疾患の処置のためのＥｒｂＢＩ型受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのＮ４−フェニルキナゾリン−４−アミン誘導体および関連化合物
TW200730512A (en) 2005-12-12 2007-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2633956C (en) 2005-12-13 2016-12-06 Olivia Raeber Binding proteins specific for insulin-like growth factors and uses thereof
US20080293775A1 (en) 2005-12-15 2008-11-27 Astrazeneca Ab Substituted Diphenylethers, -Amines, -Sulfides and -Methanes for the Treatment of Respiratory Disease
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
US7741360B2 (en) 2006-05-26 2010-06-22 Astrazeneca Ab Bi-aryl or aryl-heteroaryl substituted indoles
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
DE102006037478A1 (de) 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
RS55881B1 (sr) 2006-08-23 2017-08-31 Kudos Pharm Ltd 2-metilmorfolin pirido-,pirazo- i pirimido-pirimidin derivati kao inhibitori mtor-a
JP5580592B2 (ja) * 2006-09-11 2014-08-27 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部分を含むキナゾリン系ｅｇｆｒインヒビター
EP2061772A4 (en) * 2006-09-11 2011-06-29 Curis Inc MULTIFUNCTIONAL SMALL MOLECULES AS PROLIFERATION-ACTIVE ACTIVE SUBSTANCES
US7547781B2 (en) * 2006-09-11 2009-06-16 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
US7799954B2 (en) 2006-11-17 2010-09-21 Abraxis Bioscience, Llc Dicarbonyl derivatives and methods of use
TW200831528A (en) 2006-11-30 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compounds
ES2385681T3 (es) 2006-12-19 2012-07-30 Astrazeneca Ab Derivados de quinuclidinol como antagonistas de receptores muscarínicos
CL2008000191A1 (es) 2007-01-25 2008-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer.
CN103224493A (zh) 2007-01-29 2013-07-31 参天制药株式会社 具有血管新生抑制活性的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物
CA2677336A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processes for the preparation thereof
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
TW200902018A (en) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine compound
EP2138497A4 (en) 2007-03-20 2012-01-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
DE102007025718A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007025717A1 (de) 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007038957A1 (de) 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
DE102007041115A1 (de) 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh Thiadiazinonderivate
US8119616B2 (en) * 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
AU2008299896B2 (en) * 2007-09-10 2012-02-02 Curis, Inc. Tartrate salts or complexes of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
JP2010540612A (ja) 2007-10-04 2010-12-24 アストラゼネカ・アクチエボラーグ グルココルチコイド活性を有するステロイド［３，２−ｃ］ピラゾール化合物
TWI453021B (zh) 2007-10-11 2014-09-21 Astrazeneca Ab 新穎蛋白質激酶ｂ抑制劑
UA101168C2 (ru) 2007-10-29 2013-03-11 Натко Фарма Лимитед 4-(тетразол-5-ил)хиназолиновые производные как противораковые средства
KR101195329B1 (ko) 2007-12-19 2012-10-29 제넨테크, 인크. ５-아닐리노이미다조피리딘 및 사용 방법
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
AU2008340247B2 (en) 2007-12-21 2012-11-15 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
EP2604628A3 (en) 2007-12-21 2013-08-21 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4R) - 173
US8497369B2 (en) 2008-02-07 2013-07-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production
WO2009108670A1 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Merck Serono S.A. Protein kinase inhibitors and use thereof
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
CA2723989C (en) 2008-05-13 2017-04-25 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline
US8273774B2 (en) 2008-05-27 2012-09-25 Astrazeneca Ab Phenoxypyridinylamide compounds
DE102008025750A1 (de) 2008-05-29 2009-12-03 Merck Patent Gmbh Dihydropyrazolderivate
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
DE102008029734A1 (de) 2008-06-23 2009-12-24 Merck Patent Gmbh Thiazolyl-piperidinderivate
CN101619043B (zh) * 2008-06-30 2013-06-05 和记黄埔医药（上海）有限公司 喹唑啉衍生物及其医药用途
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
WO2010015522A1 (de) 2008-08-08 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
CN102264763B (zh) 2008-09-19 2016-04-27 米迪缪尼有限公司 定向于dll4的抗体及其用途
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
WO2010067102A1 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Astrazeneca Ab Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders
US7863325B2 (en) 2008-12-11 2011-01-04 Axcentua Pharmaceuticals Ab Crystalline genistein sodium salt dihydrate
WO2010068861A1 (en) 2008-12-11 2010-06-17 Axcentua Pharmaceutucals Ab Crystalline forms of genistein
US20100152197A1 (en) 2008-12-15 2010-06-17 Astrazeneca Ab (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives
WO2010077530A1 (en) 2008-12-17 2010-07-08 Merck Patent Gmbh C-ring modified tricyclic benzonaphthiridinone protein kinase inhibitors and use thereof
DE102008063667A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate
WO2010080253A1 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Merck Patent Gmbh Tricyclic azaindoles
DE102008062826A1 (de) 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2010072740A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Astrazeneca Ab TARGETED BINDING AGENTS DIRECTED TO α5β1 AND USES THEREOF
DE102008062825A1 (de) 2008-12-23 2010-06-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate
DE102009003975A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Benzothiazolonderivate
DE102009003954A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009004061A1 (de) 2009-01-08 2010-07-15 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
US8877776B2 (en) 2009-01-16 2014-11-04 Exelixis, Inc. (L)-malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
KR102021728B1 (ko) 2009-02-05 2019-09-16 이뮤노젠 아이엔씨 신규한 벤조디아제핀 유도체
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
CA2749926A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Astrazeneca Ab Triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives and their uses for prostate cancer
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
UY32520A (es) 2009-04-03 2010-10-29 Astrazeneca Ab Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
JP2013505899A (ja) 2009-09-28 2013-02-21 チールー ファーマシューティカル カンパニー、リミテッド チロシンキナーゼ阻害剤として有用な４−（置換アニリノ）キナゾリン誘導体
RU2012116877A (ru) 2009-10-02 2013-11-10 Астразенека Аб Соединения 2-пиридона, применяемые в качестве ингибиторов нейтрофильной эластазы
DE102009049679A1 (de) 2009-10-19 2011-04-21 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyrimidinderivate
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
RU2542582C2 (ru) 2009-11-18 2015-02-20 Астразенека Аб Производные бензимидазола, полезные при лечении состояний, ассоциированных с активностью р2х3 или р2х2/3
CN102070608A (zh) * 2009-11-19 2011-05-25 天津药物研究院 4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物、其制备方法和用途
LT3279215T (lt) 2009-11-24 2020-04-10 Medimmune Limited Tiksliniai surišantys agentai prieš b7-h1
EP2507237A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
CN102666489B (zh) 2009-12-14 2014-07-23 默克专利有限公司 鞘氨醇激酶抑制剂
DE102009058280A1 (de) 2009-12-14 2011-06-16 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
SG181643A1 (en) 2009-12-17 2012-07-30 Merck Patent Gmbh Inhibitors of sphingosine kinase
EP3296313B1 (en) 2010-01-15 2020-12-16 Suzhou Neupharma Co., Ltd Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2011089416A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
MX341687B (es) 2010-02-10 2016-08-30 Immunogen Inc "anticuerpos cd20 y su utilización".
WO2011114148A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Astrazeneca Ab 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists
WO2011154677A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760
GB201009801D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Astrazeneca Ab Compounds 950
UY33539A (es) 2010-08-02 2012-02-29 Astrazeneca Ab Compuestos químicos alk
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
DE102010034699A1 (de) 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
WO2012027957A1 (en) 2010-08-28 2012-03-08 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Bufalin derivatives, pharmaceutical compositions and use thereof
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
DE102010048800A1 (de) 2010-10-20 2012-05-10 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate
DE102010049595A1 (de) 2010-10-26 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
US20130267532A1 (en) 2010-11-19 2013-10-10 Shinya Tosaki Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease
EP2651937B8 (en) 2010-12-16 2016-07-13 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl derivative useful in therapy
ES2627433T3 (es) 2010-12-17 2017-07-28 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Derivados de purina
CN102532103B (zh) * 2010-12-20 2014-07-09 天津药物研究院 喹唑啉芳基脲衍生物及其制备方法和用途
CN102558160B (zh) * 2010-12-20 2015-09-23 天津药物研究院 4-取代对甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
RU2013133846A (ru) 2010-12-20 2015-01-27 Медиммьюн Лимитед Антитела против il-18 и их применение
CN103619865B (zh) 2011-02-02 2016-10-12 苏州润新生物科技有限公司 某些化学个体、组合物及方法
WO2012112708A1 (en) 2011-02-15 2012-08-23 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives and methods of preparation
CA2827172C (en) 2011-02-17 2019-02-26 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective fak inhibitors
JP5937111B2 (ja) 2011-02-17 2016-06-22 カンサー・セラピューティクス・シーアールシー・プロプライエタリー・リミテッドＣａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｒｃ Ｐｔｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｆａｋ阻害剤
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
UY34013A (es) 2011-04-13 2012-11-30 Astrazeneca Ab ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?.
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
US20140227293A1 (en) 2011-06-30 2014-08-14 Trustees Of Boston University Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1)
BR112014000636B1 (pt) 2011-07-12 2022-08-30 Astrazeneca Ab Composto de fórmula i, composição farmacêutica, forma cristalina e composto de fórmula (viii)
SG10201402860QA (en) 2011-07-27 2014-08-28 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
DE102011111400A1 (de) 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
CN104053442B (zh) 2011-08-26 2017-06-23 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
US9328081B2 (en) 2011-09-01 2016-05-03 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP3332785B1 (en) 2011-09-14 2020-05-06 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2757885B1 (en) 2011-09-21 2017-03-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods
WO2013045955A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 The University Of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
WO2013049701A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
US9670180B2 (en) 2012-01-25 2017-06-06 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP6063482B2 (ja) 2012-01-28 2017-01-18 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体
US9045493B2 (en) 2012-02-09 2015-06-02 Merck Patent Gmbh Furo[3,2-b]- and thieno[3,2-b]pyridin derivatives
HUE029717T2 (en) 2012-02-09 2017-03-28 Merck Patent Gmbh Tetrahydroquinazoline derivatives such as TANK (Tankirase) and PARP inhibitors
ES2606638T3 (es) 2012-02-21 2017-03-24 Merck Patent Gmbh Derivados de furopiridina
EP2817310B1 (en) 2012-02-21 2018-03-21 Merck Patent GmbH 8-substituted 2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazines as syk tryrosine kinase inhibitors and gcn2 serin kinase inhibitors
WO2013126132A1 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Merck Patent Gmbh Cyclic diaminopyrimidine derivatives
EP2822948B1 (en) 2012-03-07 2016-04-06 Merck Patent GmbH Triazolopyrazine derivatives
US9193718B2 (en) 2012-03-26 2015-11-24 Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences Quinazoline derivative and application thereof
DK2831077T3 (en) 2012-03-28 2016-08-15 Merck Patent Gmbh BICYCLIC PYRAZINO DERIVATIVES
WO2013144532A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Astrazeneca Ab 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents
SG11201406238UA (en) 2012-04-05 2014-10-30 Hoffmann La Roche Bispecific antibodies against human tweak and human il17 and uses thereof
WO2013165924A1 (en) 2012-04-29 2013-11-07 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
ES2587939T3 (es) 2012-05-04 2016-10-27 Merck Patent Gmbh Derivados de pirrolotriazinona
CN104583235B (zh) 2012-06-08 2019-03-01 苏特罗生物制药公司 含位点特异非天然氨基酸残基的抗体、其制备和使用方法
GB201211021D0 (en) 2012-06-21 2012-08-01 Cancer Rec Tech Ltd Pharmaceutically active compounds
ES2611788T3 (es) 2012-06-26 2017-05-10 Sutro Biopharma, Inc. Proteínas de Fc modificadas que comprenden residuos de aminoácidos no naturales específicos del sitio, conjugados de las mismas, métodos para su preparación y métodos para su uso
WO2014015934A1 (de) 2012-07-24 2014-01-30 Merck Patent Gmbh Hydroxystatin-derivate zur behandlung von arthrose
ES2618004T3 (es) 2012-08-07 2017-06-20 Merck Patent Gmbh Derivados de piridopirimidina como inhibidores de proteínas quinasas
RU2654216C2 (ru) 2012-08-08 2018-05-17 Мерк Патент Гмбх Производные (аза-)изохинолинона
CA2882158A1 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Vegfr3 inhibitors
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
SG11201501464TA (en) 2012-08-31 2015-03-30 Sutro Biopharma Inc Modified amino acids comprising an azido group
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
US9688635B2 (en) 2012-09-24 2017-06-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9388142B2 (en) 2012-09-26 2016-07-12 Merck Patent Gmbh Quinazolinone derivatives as PARP inhibitors
JP6348115B2 (ja) 2012-10-26 2018-06-27 ザ ユニバーシティー オブ クイーンズランド がん療法のためのエンドサイトーシス阻害剤および抗体の使用
CN104903467B (zh) 2012-11-05 2020-09-08 Gmdx私人有限公司 确定体细胞突变原因的方法
WO2014075077A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CA2891484A1 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Merck Patent Gmbh 3-aminocyclopentane carboxamide derivatives
EP2951177B1 (en) 2013-01-31 2018-04-04 Neomed Institute Imidazopyridine compounds and uses thereof
AU2014221010B2 (en) 2013-02-25 2018-06-14 Merck Patent Gmbh 2-amino -3,4-dihydro-quinazoline derivatives and the use thereof as cathepsin D inhibitors
US9901647B2 (en) 2013-02-28 2018-02-27 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
JP6494533B2 (ja) 2013-02-28 2019-04-03 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤としてのマイタンシノイドを含む複合体
CN105026397B (zh) 2013-03-05 2017-06-30 默克专利股份公司 作为抗癌剂的9‑(芳基或杂芳基)‑2‑(吡唑基、吡咯烷基或环戊基)氨基嘌呤衍生物
WO2014144227A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Magceutics, Inc. Magnesium compositions and uses thereof for cancers
WO2014161570A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Roche Glycart Ag Antibodies against human il17 and uses thereof
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP3004073A1 (en) 2013-06-07 2016-04-13 Université catholique de Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
WO2014205511A1 (en) 2013-06-25 2014-12-31 University Of Canberra Methods and compositions for modulating cancer stem cells
ES2865473T3 (es) 2013-07-10 2021-10-15 Sutro Biopharma Inc Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
US9550770B2 (en) 2013-08-23 2017-01-24 Neupharma, Inc. Substituted quinazolines for inhibiting kinase activity
SG11201601408PA (en) 2013-09-18 2016-04-28 Univ Canberra Stem cell modulation ii
US20160298197A1 (en) 2013-10-01 2016-10-13 Queensland University Of Technology Kits and methods for diagnosis, screening, treatment and disease monitoring
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
GB201321146D0 (en) * 2013-11-29 2014-01-15 Cancer Rec Tech Ltd Quinazoline compounds
US8980273B1 (en) 2014-07-15 2015-03-17 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US8986691B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
CN105330653A (zh) 2014-08-11 2016-02-17 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 喹唑啉衍生物
JP2017528452A (ja) 2014-08-25 2017-09-28 ユニバーシティ・オブ・キャンベラＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｎｂｅｒｒａ がん幹細胞を調節するための組成物およびその使用
AU2015349613B2 (en) 2014-11-17 2022-01-13 The Council Of The Queensland Institute Of Medical Research Glycoprotein biomarkers for esophageal adenocarcinoma and barrett's esophagus and uses thereof
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
AU2016220219B2 (en) 2015-02-17 2020-05-14 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
JP6842458B2 (ja) 2015-08-04 2021-03-17 オーセントラ セラピュティクス ピーティーワイ エルティーディーＡｕｃｅｎｔｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｐｔｙ Ｌｔｄ 治療化合物としてのｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン誘導体
CN105153047A (zh) * 2015-08-25 2015-12-16 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含新型苯并喹唑啉和邻位氟结构的酪氨酸激酶抑制剂及用途
CN105153046A (zh) * 2015-08-25 2015-12-16 佛山市赛维斯医药科技有限公司 双卤素取代的乙氧基苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂及用途
JP6850294B2 (ja) 2015-08-26 2021-03-31 ジーエムディーエックス カンパニー プロプライエタリー リミテッド 癌の再発を検出する方法
GB201516504D0 (en) 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
BR112018006873A2 (pt) 2015-10-05 2018-11-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York ativadores do fluxo autofágico e fosfolipase d e depuração de agregados de proteína incluindo tau e tratamento de proteinopatias
GB201519568D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
EP3390378B1 (en) 2015-12-17 2022-03-30 AlonBio Ltd. Small molecules against cancer
ES2818531T3 (es) 2015-12-17 2021-04-13 Biokine Therapeutics Ltd Moléculas pequeñas para inhibir la actividad de las quimiocinas y/o el crecimiento de células cancerosas
CN108697728A (zh) 2015-12-23 2018-10-23 昆士兰科技大学 核酸寡聚体及其用途
WO2017122205A1 (en) 2016-01-13 2017-07-20 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Radiolabeled erlotinib analogs and uses thereof
BR112018015238A2 (pt) 2016-01-27 2018-12-18 Sutro Biopharma Inc conjugado de anticorpo, anticorpo, kit, composição farmacêutica, e, métodos para tratar ou prevenir uma doença ou condição e para diagnosticar uma doença ou condição
SG11201806122YA (en) 2016-02-01 2018-08-30 Univ Canberra Proteinaceous compounds and uses therefor
GB201604182D0 (en) 2016-03-11 2016-04-27 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
SG11201806982PA (en) 2016-03-21 2018-09-27 Astrazeneca Ab Cinnolin-4-amine compounds and their use in treating cancer
BR112018070229A2 (pt) 2016-04-07 2019-01-29 Astrazeneca Ab óxido de n,n-dimetil-3-[[5-(3-metil-2-oxo-1-tetra-hidropiran-4-il-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il)-2-piridil]óxi]propan-1-amina como modulador da cinase atm (mutada na ataxia telangiectasia) para tratamento do câncer
HRP20221051T8 (hr) 2016-04-15 2023-07-21 Cancer Research Technology Limited Heterociklički spojevi kao inhibitori ret kinaze
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
GB201608227D0 (en) 2016-05-11 2016-06-22 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
WO2018022992A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Flx Bio, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
EP3497087B1 (en) 2016-08-15 2021-11-10 Neupharma, Inc. Pyrrolo[1,2-c]pyrimidine, imidazo[1,5-c]pyrimidine, quinazoline, purine and imidazo[1,5-a][1,3,5]triazine derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
EP3507305A1 (en) 2016-09-02 2019-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
ES2845048T3 (es) 2016-09-22 2021-07-23 Cancer Research Tech Ltd Preparación y usos de derivados de pirimidinona
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
MX2019006333A (es) 2016-12-05 2019-09-26 Apros Therapeutics Inc Compuestos de pirimidina que contienen grupos ácidos.
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
PE20191474A1 (es) 2016-12-20 2019-10-16 Astrazeneca Ab Compuestos de amino-triazolopiridina y su uso en el tratamiento del cancer
SG11201907095UA (en) 2017-02-01 2019-08-27 Aucentra Therapeutics Pty Ltd DERIVATIVES OF N-CYCLOALKYL/HETEROCYCLOALKYL-4-(IMIDAZO [1,2-a]PYRIDINE)PYRIMIDIN-2-AMINE AS THERAPEUTIC AGENTS
US10703723B2 (en) 2017-03-09 2020-07-07 Truly Translational Sweden Ab Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease
JOP20190209A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-12 Astrazeneca Ab مركبات إيميدازو [ 4، 5-c ] كينولين-2-أون ديوترومية واستخدامها في علاج السرطان
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
IL302300A (en) 2017-05-26 2023-06-01 The Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital Benzimidazolone derivative inhibitors of BCL6
EP3630749B9 (en) 2017-05-26 2024-05-29 Cancer Research Technology Limited 2-quinolone derived inhibitors of bcl6
EP3630188B1 (en) 2017-05-31 2021-08-25 Amplio Pharma AB A pharmaceutical composition comprising a combination of methotrexate and novobiocin, and the use of said composition in therapy
AU2017422200B2 (en) 2017-07-05 2022-11-24 E.P.O.S Iasis Research And Development Limited Multifunctional conjugates
WO2019023316A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Sutro Biopharma, Inc. METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA
EP3661941B1 (en) 2017-08-01 2022-12-14 Merck Patent GmbH Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor antagonists
WO2019034890A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Cancer Research Technology Limited PYRROLO [2,3-B] PYRIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
CN110944994B (zh) 2017-08-21 2023-06-09 默克专利股份公司 作为腺苷受体拮抗剂的喹喔啉衍生物
KR20200043433A (ko) 2017-08-21 2020-04-27 메르크 파텐트 게엠베하 아데노신 수용체 길항제로서의 벤즈이미다졸 유도체
EP3684814A1 (en) 2017-09-18 2020-07-29 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
CN111344293A (zh) 2017-09-20 2020-06-26 阿斯利康(瑞典)有限公司 1，3-二氢咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮化合物及其在治疗癌症中的用途
TWI702205B (zh) 2017-10-06 2020-08-21 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 表皮生長因子受體抑制劑
CA3081750A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Rapt Therapeutics, Inc. Anticancer agents
FI3488868T3 (fi) 2017-11-23 2023-10-20 Medac Ges Fuer Klinische Spezialpraeparate Mbh Suun kautta annettava sulfasalatsiinia ja/tai sulfasalatsiinin orgaanista suolaa sisältävä farmaseuttinen koostumus, valmistusmenetelmä ja käyttö
EP3489222A1 (en) 2017-11-23 2019-05-29 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Sulfasalazine salts, production processes and uses
US11325900B2 (en) 2018-01-15 2022-05-10 Aucentra Holdings Pty Ltd 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
AU2019212478C1 (en) 2018-01-26 2023-11-16 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
JP2021512893A (ja) 2018-02-08 2021-05-20 ニューファーマ，インク． 特定の化学物質、組成物、および方法
EP3762379A1 (en) 2018-03-07 2021-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitors
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
ES2939776T3 (es) 2018-04-13 2023-04-26 Cancer Research Tech Ltd Inhibidores de BCL6
AU2019260793B2 (en) 2018-04-27 2023-05-18 Spruce Biosciences, Inc. Methods for treating testicular and ovarian adrenal rest tumors
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
EP3802519A1 (en) 2018-06-04 2021-04-14 Apros Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds containing acidic groups useful to treat diseases connected to the modulation of tlr7
WO2019236631A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 Rapt Therapeutics, Inc. Pyrazolo-pyrimidin-amino-cycloalkyl compounds and their therapeutic uses
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
JP2022500454A (ja) 2018-09-17 2022-01-04 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法
EP3853220B1 (en) 2018-09-18 2024-01-03 F. Hoffmann-La Roche AG Quinazoline derivatives as antitumor agents
US11084829B2 (en) 2018-09-24 2021-08-10 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof
SG11202104081XA (en) 2018-10-25 2021-05-28 Merck Patent Gmbh 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists
CA3117510A1 (en) 2018-10-25 2020-04-30 Merck Patent Gmbh 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
US20230272402A1 (en) 2018-12-25 2023-08-31 Institute Of Basic Medical Sciences Chinese Academy Of Medical Sciences Small rna medicament for prevention and treatment of inflammation-related diseases and combination thereof
KR102334943B1 (ko) * 2018-12-28 2021-12-06 한국화학연구원 신규 이소퀴놀린 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 오토파지 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AR117844A1 (es) 2019-01-22 2021-09-01 Merck Patent Gmbh Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina
EP3935049A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Merck Patent GmbH Carboxamide-pyrimidine derivatives as shp2 antagonists
CN111747950B (zh) 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
EP3946618A1 (en) 2019-04-05 2022-02-09 Storm Therapeutics Ltd Mettl3 inhibitory compounds
AU2020271838A1 (en) 2019-04-08 2021-08-19 Merck Patent Gmbh Pyrimidinone derivatives as SHP2 antagonists
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
IL288144B2 (en) 2019-05-15 2024-03-01 Alonbio Ltd Compounds to treat cancer, to inhibit chemokines and/or to kill cells
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
EP4023639A1 (en) 2019-08-31 2022-07-06 Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. Pyrazole derivative for fgfr inhibitor and preparation method therefor
EP4031249A1 (en) 2019-09-20 2022-07-27 Ideaya Biosciences, Inc. 4-substituted indole and indazole sulfonamido derivatives as parg inhibitors
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
IL293340A (en) 2019-12-02 2022-07-01 Storm Therapeutics Ltd Polyheterocyclic compounds as mettl3 inhibitors
EP4114852A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
US20230391770A1 (en) 2020-10-06 2023-12-07 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
US20240101589A1 (en) 2020-10-08 2024-03-28 Strom Therapeutics Limited Inhibitors of mettl3
EP3992191A1 (en) 2020-11-03 2022-05-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors
CN114948964B (zh) * 2021-02-25 2023-10-03 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 多靶点蛋白激酶抑制剂的用途
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2022197641A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Rapt Therapeutics, Inc. 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-amine derivatives as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) modulators and/or inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
TW202308702A (zh) 2021-04-30 2023-03-01 美商西建公司 使用抗BCMA抗體藥物結合物(ADC)組合γ分泌酶抑制劑(GSI)之組合療法
IL308163A (en) 2021-05-03 2024-01-01 Merck Patent Gmbh FC antigen-binding conjugate drug fragments targeting HER2
TW202306568A (zh) 2021-05-17 2023-02-16 南韓商怡諾安有限公司 苯甲醯胺衍生物、包含其之醫藥組成物、包含其之健康功能食品組成物、包含其之組合製劑、及其用途
IL308818A (en) 2021-05-25 2024-01-01 Merck Patent Gmbh FC antigen-binding conjugate drug fragments targeting EGFR
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
US11878013B2 (en) 2021-07-02 2024-01-23 Korea Research Institute Of Chemical Technology Isoquinoline derivative, preparing method thereof, and pharmaceutical composition for preventing or treating autophagy related diseases containing the same as an active ingredient
AU2022359801A1 (en) 2021-10-04 2024-02-01 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023131690A1 (en) 2022-01-10 2023-07-13 Merck Patent Gmbh Substituted heterocycles as hset inhibitors
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023186881A1 (en) 2022-03-29 2023-10-05 Baden-Württemberg Stiftung Ggmbh P38 map kinase inhibitors for use in the treatment of colorectal cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
US20230322741A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
WO2024006542A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ror1 antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibodies and antibody conjugates
WO2024030825A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Neupharma, Inc Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213162D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Prodrugs
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
CN115650827B (zh) * 2022-10-27 2024-03-15 戊言医药科技（上海）有限公司 用于一类蒽环类毒素衍生物的制备方法、中间体化合物及合成方法
WO2024094963A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024094962A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024099898A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Merck Patent Gmbh Substituted bi-and tricyclic hset inhibitors

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3266990A (en) 1963-09-24 1966-08-16 Warner Lambert Pharmaceutical Derivatives of quinazoline
US3870725A (en) 1971-03-30 1975-03-11 Lilly Industries Ltd Nitrothiazole derivatives
JPS542327A (en) 1977-06-07 1979-01-09 Sankyo Co Ltd Agricultural and horticultural pesticide
JPS5538325A (en) 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4343940A (en) 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
GB2160201B (en) 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
IL81307A0 (en) 1986-01-23 1987-08-31 Union Carbide Agricult Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives
DE68917485T2 (de) 1988-01-23 1995-02-09 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pyridazinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
EP0572437B1 (en) 1991-02-20 1995-04-26 Pfizer Inc. 2,4-diaminoquinazolines derivatives for enhancing antitumor activity
IL101291A0 (en) 1991-03-22 1992-11-15 Nippon Soda Co 2-pyridine derivatives,their preparation and their use as fungicides
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
CA2102780C (en) 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5712395A (en) 1992-11-13 1998-01-27 Yissum Research Development Corp. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5792771A (en) 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
WO1995006648A1 (en) 1993-09-03 1995-03-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Imidazoquinazoline derivative
US5656643A (en) 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
GB9325217D0 (en) 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5736534A (en) 1994-02-23 1998-04-07 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
DE59500788D1 (de) 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
DE19503151A1 (de) 1995-02-01 1996-08-08 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW414798B (en) 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (no) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU5108196A (en) 1995-03-20 1996-10-08 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation
IL117620A0 (en) 1995-03-27 1996-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
CA2216796C (en) 1995-03-30 2003-09-02 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
NZ304859A (en) 1995-04-03 2000-01-28 Novartis Ag 4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives, medicaments and processes for the preparation thereof
GB9508535D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
US5932574A (en) 1995-04-27 1999-08-03 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
IL117923A (en) 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
ATE182148T1 (de) 1995-05-12 1999-07-15 Neurogen Corp Neue deazapurinderivate; eine neue klasse von crf1-spezifischen liganden
TW334434B (en) 1995-05-16 1998-06-21 Kanebo Ltd Novel quinazoline compound and anti-tumor agent
US5639757A (en) 1995-05-23 1997-06-17 Pfizer Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
CA2222545A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
CA2223081C (en) 1995-06-07 2001-03-06 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
US5650415A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
CA2224435C (en) 1995-07-06 2008-08-05 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
UA57002C2 (uk) 1995-10-13 2003-06-16 Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування
WO1997016435A1 (en) 1995-10-30 1997-05-09 Merck Frosst Canada Inc. 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
JP4009681B2 (ja) 1995-11-07 2007-11-21 キリンファーマ株式会社 血小板由来成長因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体ならびにキナゾリン誘導体およびそれらを含有する薬学的組成物
IL121090A0 (en) 1995-11-14 1997-11-20 Pharmacia & Upjohn Spa Aryl and heteroaryl purine compounds
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
DK0885198T3 (da) 1996-03-05 2002-03-25 Astrazeneca Ab 4-Anilinoquinazolinderivater
DE19608631A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arnzeimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19608588A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19608653A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19629652A1 (de) 1996-03-06 1998-01-29 Thomae Gmbh Dr K 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU5533996A (en) 1996-04-04 1997-10-29 University Of Nebraska Board Of Regents Synthetic triple helix-forming compounds
CA2249446C (en) 1996-04-12 2008-06-17 Warner-Lambert Company Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
GB9607729D0 (en) 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19614718A1 (de) 1996-04-15 1997-10-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9613021D0 (en) 1996-06-21 1996-08-28 Pharmacia Spa Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
DE69734513T2 (de) 1996-06-24 2006-07-27 Pfizer Inc. Phenylamino-substituierte tricyclische derivate zur behandlung hyperproliferativer krankheiten
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
PE91098A1 (es) 1996-07-13 1999-01-15 Glaxo Group Ltd DERIVADOS DE PIRIDO[3,4-d]PIRIMIDINA
ID19609A (id) 1996-07-13 1998-07-23 Glaxo Group Ltd Senyawa-senyawa heterosiklik
AU720429B2 (en) 1996-08-23 2000-06-01 Novartis Ag Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
AU4342997A (en) 1996-09-13 1998-04-02 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the reatment of hyperproliferative skin disorders
JP4073961B2 (ja) 1996-10-01 2008-04-09 協和醗酵工業株式会社 含窒素複素環化合物
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
JP2000505109A (ja) 1996-11-27 2000-04-25 ファイザー・インク 縮合二環式ピリミジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US6184225B1 (en) 2001-02-06
ATE237596T1 (de) 2003-05-15
JP2009013181A (ja) 2009-01-22
DK0880508T3 (da) 2003-06-30
TR199801530T2 (xx) 1998-11-23
CA2242425A1 (en) 1997-08-21
JP4471404B2 (ja) 2010-06-02
PL194689B1 (pl) 2007-06-29
SK285141B6 (sk) 2006-07-07
HUP9901155A3 (en) 2003-04-28
TW581765B (en) 2004-04-01
JP2000504714A (ja) 2000-04-18
CA2242425C (en) 2006-07-18
NZ330868A (en) 2000-01-28
NO983687L (no) 1998-08-13
CZ291386B6 (cs) 2003-02-12
HK1016607A1 (en) 1999-11-05
KR19990082463A (ko) 1999-11-25
HUP9901155A2 (hu) 1999-07-28
CN1211239A (zh) 1999-03-17
PT880508E (pt) 2003-07-31
EP0880508A1 (en) 1998-12-02
AU1729097A (en) 1997-09-02
SK108798A3 (en) 1999-01-11
EP0880508B1 (en) 2003-04-16
WO1997030035A1 (en) 1997-08-21
PL328310A1 (en) 1999-01-18
NO983687D0 (no) 1998-08-12
CZ253598A3 (cs) 1998-11-11
BR9707495A (pt) 1999-07-27
ES2194181T3 (es) 2003-11-16
DE69720965D1 (de) 2003-05-22
SI0880508T1 (en) 2003-10-31
CN1125817C (zh) 2003-10-29
IL125686A0 (en) 1999-04-11
IL125686A (en) 2002-11-10
DE69720965T2 (de) 2004-02-05
AU719434B2 (en) 2000-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0880508B1 (en) Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
EP0885198B1 (en) 4-anilinoquinazoline derivatives
EP1005470B1 (en) Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
US7087602B2 (en) Cinnoline derivatives and use as medicine
US6265411B1 (en) Oxindole derivatives
RU2262935C2 (ru) Производные хиназолина в качестве ингибиторов ангиогенеза
NO321003B1 (no) Kinolinderivater som inhiberer effekten av vekstfaktorer som VEGF, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk sammensetning.
NO322644B1 (no) Quinazolinderivater, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk sammensetning.
JP2003238539A (ja) キナゾリン誘導体およびそれらを含有する薬学的組成物
SK287401B6 (sk) Deriváty chinazolínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
RU2196137C2 (ru) Производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees