BR112014000636B1 - Composto de fórmula i, composição farmacêutica, forma cristalina e composto de fórmula (viii) - Google Patents

Composto de fórmula i, composição farmacêutica, forma cristalina e composto de fórmula (viii) Download PDF

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Abstract

N-(6-((2R,3S)-3,4-DI-IDROXIBUTAN-2-ILÓXI)-2-(4-FLUOROBENZILTIO)PIRIMIDIN-4-IL)-3-METILAZETIDINA-1- SULFONAMIDA COMO MODULADOR DO RECEPTOR DA QUIMIOCINA. A presente invenção refere-se a um composto que é (a) uma pirimidina sulfonamida de fórmula (I) ou (b) um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, formas cristalinas do composto, processo de obtenção do composto, intermediários farmacêuticos usados na fabricação do composto, e composições farmacêuticas contendo o composto. O composto é útil no tratamento de uma doença/condição na qual a modulação da atividade do receptor da quimiocina é benéfica.

Description

Campo da Invenção
[0001] A presente invenção refere-se a certos compostos hetero- cíclicos, processos e intermediários usados na sua preparação, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso em terapia.
Antecedentes da Invenção
[0002] Quimiocinas representam um importante papel nas respos tas imunológicas e inflamatórias em várias doenças e distúrbios, incluindo asma e doenças alérgicas, bem como patologias autoimunes tais como artrite reumatoide e aterosclerose. Essas pequenas moléculas secretadas são uma crescente subfamília das proteínas 8-14 kDa caracterizadas por um motivo de cisteína conservada. Atualmente, a su- perfamília da quimiocina compreende três grupos exibindo motivos estruturais característicos, as famílias C-X-C, C-C, e C-X3-X. As famílias C-X-C e C-C têm similaridade sequencial e são distinguidas umas das outras com base em uma inserção de um único amino ácido entre o par de NH proximal de resíduos de cisteína. A família C-X3-X é distinguida das outras duas famílias com base em ter uma inserção tripla de amino ácidos entre o par de NH proximal de resíduos de cisteína.
[0003] As quimiocinas C-X-C incluem vários quimioatraentes e ati- vadores potentes de neutrófilos tais como interleucina-8 (IL-8) e peptí- deo ativador de neutrófilos 2 (NAP-2).
[0004] As quimiocinas C-C incluem potentes quimioatraentes de monócitos e linfócitos, mas não neutrófilos. Exemplos incluem proteínas quimiostáticas de monócito humano 1-3 (MCP-1, MCP-2 e MCP- 3). RANTES (Normal T Expressado e Secretado Regulado por Ativação), cotaxina e as proteínas inflamatórias de macrófagos 1α e 1β (MIP-1α e MIP-1β).
[0005] A quimiocina C-X3-X (também conhecida como fractalcina) é um potente quimioatraente e ativador de micróglia no Sistema Nervoso Central (SNC) bem como de monócitos, células T, células NK e células-tronco.
[0006] Estudos demonstraram que as ações das quimiocinas são mediadas pelas subfamílias dos receptores acoplados a proteína G, dentre os quais estão os receptores designados por CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 e CCR11 (para a família C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5 (para a famílias C-X-C) e CX3CR1 para a família C- X3-C. Esses receptores representam bons alvos para o desenvolvimento de fármacos uma vez que os agentes que modulam esses receptores seriam úteis no tratamento de doenças e distúrbios tais como aqueles mencionados acima.
[0007] Os Pedidos de Patente PCT WO 2004/011443, WO 2006/024823 e WO 2010/007427 revelam derivados de pirimidinil sula- fonamida para uso como moduladores dos receptores da quimiocina. Descrição da Invenção
[0008] A presente invenção agora fornece o composto que é (a) uma pirimidina sulfonamida de fórmula (I) ou (b) um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma.
Figure img0001
[0009] Um composto representativo da invenção demonstra uma meia-vida inesperadamente longa em cães. Uma meia-vida longa em espécies pré-clínicas (tal como o cão) sugere que uma meia-vida longa em humanos é atingível (Obach et al. (1997), J. Pharmacol. Exp. Ther., 283: 46-58) . Uma meia-vida em humanos acima de 12 horas é comensurável com uma dosagem de uma vez ao dia.
[00010] Em adição, com a finalidade de antagonizar o receptor alvo em humanos e, portanto, produzir o efeito biológico desejado, deveria estar presente um composto no plasma em concentração suficiente para inibir a função de receptor, e esta concentração deve ser mantida por um período suficiente para continuar a inibição do receptor entre os intervalos de dosagem. Assim um composto deveria exibir uma combinação tanto de alta potencia quanto de meia-vida longa. Um composto representativo da invenção demonstra a combinação de alta potencia e meia-vida longa medida em cães.
[00011] A concentração mínima necessária para impulsionar o efeito é o Cmin e a concentração máxima atingida no plasma para manter o Cmin no fim do período de dosagem (por exemplo, 24 h uma vez ao dia) é o Cmax. Uma vez que uma razão Cmax/Cmin pequena (impulsionada por uma meia-vida longa) é benéfica, por que níveis de Cmax altos são mais prováveis causar efeitos indesejados. Os compostos da invenção são preditos ter uma razão Cmax/Cmin pequena.
[00012] Em um aspecto adicional os compostos da invenção são compostos de fórmula (I) não na forma de sal.
[00013] Dentro da presente invenção deve ser entendido que os compostos da invenção podem exibir o fenômeno de tautomerismo e que as fórmulas dentro deste relatório pode representar apenas uma das formas tautoméricas possíveis. Deve ser entendido que a invenção engloba qualquer forma tautomérico e suas misturas e não é limitada meramente a qualquer forma tautomérica utilizada dentro das fórmulas.
[00014] Um sal farmaceuticamente aceitável dos compostos da invenção pode incluir um sal preparado a partir de uma base farmaceuti- camente aceitável não tóxica, tal como uma base inorgânica ou orgâ- nica. Um sal derivado de uma base inorgânica pode ser, por exemplo, um sal de alumínio, cálcio, potássio, magnésio, sódio ou zinco. Um sal derivado de uma base orgânica pode ser, por exemplo, um sal de amina primária, secundária ou terciária.
[00015] Um sal farmaceuticamente aceitável de compostos da invenção pode ser preparado in loco durante a separação e purificação final de um composto, ou reagindo separadamente o composto com uma base adequada e separar o sal assim formado.
[00016] Os compostos da invenção podem existir como um solvato (tal como um hidrato) e a presente invenção cobre todos tais solvatos.
[00017] Os compostos da invenção podem existir como um éster hidrolisável in-vivo do composto de fórmula (I).
[00018] Um éster hidrolisável in-vivo de um composto da invenção contendo um grupo hidróxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamen- te aceitável que seja hidrolisável no corpo humano ou animal para produzir o álcool matriz.
[00019] Um éster hidrolisável in-vivo de um composto da invenção contendo um grupo hidróxi inclui ésteres inorgânicos tais como fosfato ésteres (incluindo ésteres cíclicos fosforamídicos) e ésteres α- aciloxialquílicos e compostos relacionados que como resultado da hidrólise in-vivo da decomposição do éster para fornecer o(s) grupo(s) hidróxi matriz(es). Exemplos de ésteres a-aciloxialquílicos incluem acetoximetoxi e 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Uma Uma seleção de grupos formadores de éster hidrolisáveis in-vivo para hidroxi incluem alcanoila, benzoila, fenilacetila e benzoila e fenilacetila substituídos, alcoxicarbonila (para fornecer ésteres de carbonato de alquila), dialqui- lcarbamoila e N-(dialquilaminoetil)- N-alquilcarbamoila (para fornecer carbamatos), dialquilaminoacetila e carboxiacetila.
[00020] Os compostos da invenção podem existir na forma cristalina. Assim, de acordo com um aspecto adicional da invenção, é forne- cida uma forma substancialmente cristalina do composto de fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[00021] Quando neste relatório é feita referência a compostos da invenção sendo cristalinos, adequadamente o grau de cristalinidade conforme determinado por dados de difração de pó por raios-X é maior do que cerca de 98%. Em que a % de cristalinidade refere-se a % em peso da massa da amostra total que é cristalina.
[00022] É mencionado anteriormente neste relatório que o composto de fórmula (I) pode ser produzido em uma forma cristalina que é um anidrato. Queremos dizer com isso que a forma cristalina contém menos do que 10% de forma(s) de hidrato (por exemplo, monoidrato) do composto de fórmula (I).
[00023] De acordo com um aspecto adicional, é fornecido uma forma de anidrato cristalino do composto de fórmula (I). Ainda em um aspecto adicional, o composto de fórmula (I) não está na forma de um solvato, ou seja, ele é um "ansolvato". Consequentemente, o termo "anidrato" engloba "ansolvato".
[00024] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido uma forma de anidrato cristalino do composto de fórmula (I) que pode ser caracterizado por uma curva de calorimetria por varredura diferencial, em uma taxa de aquecimento de 10oC por minuto em uma xícara de alumínio fechada sob uma atmosfera de nitrogênio, exibindo as seguinte temperatura inicial da endoterma de fusão de 176oC.
[00025] De acordo ainda com um aspecto adicional da invenção, é fornecida uma forma cristalina do composto de fórmula (I) que pode ser caracterizada por um perfil de difração de pó por raios-X, medido usando um comprimento de onda de raios-X de 1,5418 Â, compreendendo os seguintes picos característicos com valores de 2-Theta aproximados (em graus).
[00026] Forma Cristalina A de N-(6-((2R,3S)-3,4-Di-idroxibutan-2- ilóxi)-2-(4-fluorobenziltio)pirimidin-4-il)-3-metilazetidino-1-sulfonamida (daqui por diante "Forma A"): uma curva de calorimetria por varredura diferencial característica, em uma razão de aquecimento de 10oC por minute em uma xícara de alumínio fechada sob uma atmosfera de nitrogênio, exibindo uma temperatura inicial da endoterma de fusão de cerca de 176oC.
[00027] Em um aspecto adicional a Forma A tem um perfil de difra- ção de pós por raios-X, medido usando um comprimento de onda de Raios-X de 1,5418 Â, com picos característicos a 2-Tetha (em graus) de 8,5, 9,7, 10,6, 17,1 19,9 e 21,2.
[00028] Em um aspecto adicional, a Forma A tem um perfil de difra- ção de pó por raios-X, medido usando um comprimento de onda de Raios-X de 1,5418 Â com pelo menos três picos característicos a 2- Theta (em graus) selecionados de 8,5, 9,7, 10,6, 17,1 19,9 e 21,2.
[00029] Em um aspecto adicional, a Forma A tem um perfil de de difração de pó por raios-X, medido usando um comprimento de onda de Raios-X de 1,5418 Â com pelo menos dois picos característicos a 2-Theta (em graus) selecionados de 8,5, 9,7, 10,6, 17,1 19,9 e 21,2.
[00030] Ainda em um aspecto adicional, a Forma A tem um perfil de difração de pó por raios-X, medido usando um comprimento de onda de Raios-X de 1,5418 Â com pelo menos um pico característicos a 2- Theta (em graus) selecionados de 8,5, 9,7, 10,6, 17,1 19,9 e 21,2.
[00031] Em um outro aspecto, a Forma A compreende os picos de perfil de difração de pó por raios-X os característicos, medidos usando um comprimento de onda de Raios-X de 1,5418 Â, conforme mostrado na Figura 1.
[00032] Em um outro aspecto, a Forma A compreende a curva de calorimetria diferencial característica substancialmente conforme mostrado na Figura 2.
[00033] Adequadamente, uma modificação cristalina de um com- posto de acordo com a invenção é adequadamente livre de outras modificações cristalinas do composto. Adequadamente, uma modificação cristalina descrita de um composto de fórmula (I) inclui menos do que, por exemplo, 20%, 15%, 10%, 5%, 3%, ou particularmente, menos do que 1% em peso de outras formas cristalinas daquele composto.
[00034] Anidratos cristalinos do composto de fórmula (I) podem ser preparados conforme descrito neste relatório através da recristalização do composto de fórmula (I) de um ou mais solventes adequados ou misturas deles. O anidrato pode ser produzido através da recristaliza- ção de um sistema de solventes que seja substancialmente livre de água (que foi seco, e/ou pode ser seco durante o processo de cristalização). O solvente pode ser seco durante o processo de cristalização, por exemplo, pela diminuição do teor de água de uma mistura do composto a ser cristalizado em um sistema de solvente orgânico/solvente aquoso adequado (por exemplo, aumentando-se a quantidade de solvente orgânico que encontra-se presente e/ou a remoção de água pela formação de um azeótropo, com destilações sucessivas). Entretanto, os anidratos cristalinos do composto de fórmula (I) podem também ser preparados de misturas de água e/ou álcool/água.
[00035] Os compostos da invenção que são anidratos tipicamente contem não mais do que 2%, particularmente 1%, mais particularmente 0,5% e mais particularmente 0,2% em peso de água, quer tal água esteja ligada (água cristal ou de outra forma) ou não.
[00036] Com a finalidade de assegurar que as formas cristalinas conforme descritas neste relatório sejam preparadas na ausência de outras formas cristalinas, as cristalizações podem ser realizadas através de semeadura com núcleo e/ou cristais semente da forma cristalina desejada na ausência de núcleo e/ou cristais semente de outras formas cristalinas.
[00037] A pessoa versada na técnica avaliará que a concentração em solução do composto que deve ser cristalizado, e o sistema de solventes que é usado, pode influenciar as temperaturas de cristalização e os tempos de cristalização.
[00038] As diferentes formas cristalinas podem ter siferente solubilidades em diferentes solventes orgânicos em qualquer dada temperatura. A este respeito, os solventes acima mencionados, ou outros, solvente podem ser empregados como "antissolventes" (ou seja, um solvente no qual os compostos da invenção sejam parcamente solúveis, mas que sejam miscíveis em outro solvente, no qual os compostos da invenção são mais solúveis) e podem assim auxiliar o processo de cristalização.
[00039] Como pode ser avaliado pela pessoa versada na técnica, a forma cristalina que é obtida depende de ambas a cinética e a termodinâmica do processo de cristalização. Sob certas condições termodinâmicas (sistema de solventes, temperatura, pressão e concentração do composto da invenção), uma forma cristalina pode ser mais estável do que outra (ou de fato qualquer outra). Entretanto, outras formas cristalinas que podem ter, em comparação, uma estabilidade termodinâmica relativamente baixa, pode ser cineticamente favorecida. Assim, em adição, os fatores cinéticos, tais como, tempo, perfil de impurezas, agitação, a presença de sementes, etc., podem também influenciar que forma aparece. Assim, os procedimentos discutidos neste relatório podem ser adaptados pela pessoa versada na técnica como apropriado a fim de obter a forma cristalina particular do composto de fórmula (I).
[00040] Os compostos da invenção podem ser secos usando técnicas padrões. Será avaliado pela pessoa versada na técnica que a temperatura de secagem e o tempo de secagem podem afetar as propriedades de estado sólido e/ou a forma de estado sólido dos compostos da invenção. Por exemplo, pode ocorrer desidratação a baixa umidade e/ou elevadas temperaturas e/ou pressão reduzida. Consequen- temente, os anidratos cristalinos dos compostos da invenção podem ser também formados pela desidratação de um hidrato.
[00041] A preparação e caracterização dos compostos da invenção podem ser preparadas conforme descrito acima, adaptando-se métodos conhecidos na técnica, ou através do uso ou adaptação dos métodos preparativos descritos nos Exemplos. Formas cristalinas diferentes dos compostos da invenção podem ser prontamente caracterizadas usando métodos de difração de pó por raios-X (XRPD), por exemplo, conforme descrito adiante neste relatório,
[00042] Os compostos da invenção podem ser preparados seguindo-se o processo apresentado no Esquema 1 abaixo e nos Exemplos descritos neste relatório. Esquema 1
Figure img0002
(i) Acetato de sódio, água, acetronitrila; (ii) Oxicloreto de fósforo, cloreto de benziltrietilamônio, di- metoxietano; (iii) Hidreto de sódio, tetraidrofurano; (iv) Carbonato de césio, dicicloexil(2',4',6'-triisopropilbifenil- 2-il) fosfina, tris(dibenzilideneacetona)dipaladio(0), dioxana; (v) Ácido trifluoroacético, diclorometano
[00043] Os compostos de fórmula (II) e (III) estão comercialmente disponíveis podem ser sintetizados usando-se métodos familiares da-queles versados na técnica.
[00044] O composto de fórmula (VI) pode ser preparado usando-se um procedimento adaptado de métodos previamente descritos na literatura (ver, por exemplo, Mulzer, J. et al, Liebigs Ann. Chem., 1987, 714; Braun, M. et al, Liebigs Annalen, 1995, 1, 29-40; Wang, B-L. et al, Tetrahedron, 2007, 63(51), 12671-12680). Alternativamente o composto de fórmula (VI) pode ser preparado seguindo-se o processo apresentado no Esquema 2, Esquema 3 e Esquema 3' abaixo e nos Exemplos descritos neste relatório:
Figure img0003
no qual Z é selecionado de 2,3,4-tri-C1-4alquioxifenila, 2,4,5-tri-C1-4 al- quioxifenila, 2,4,6-tri-C1-4alquioxifenila, 3,4,5-tri-C1-4alquioxifenila, 2,3- di-C1-4 alquioxifenila, 2,4-di-C1-4alquioxifenila, 2,5-di-C1-4alquioxifenila, 2,6-di-C1-4 alquioxifenila, 3,4-di-C1-4alquioxifenila, 3,5-di- C1-4alquioxifenila, 3,6-di-C1-4 alquioxifenila, 4-fenilafenila, 2- C1-4alquioxifenila, 3-C1-4alquioxifenila, 4-C1-4 alquioxifenila, 2-nitrofenila, 3-nitrofenila, 4-nitrofenila, 3,5-dinitrofenila, ácido 1-naftóico e ácido 2- naftóico. Em particular, Z é selecionado de 3,4,5-tri-C1-4 alquioxifenila, 4-fenilafenila, 4-C1-4alquioxifenila, 2-nitrofenila, 4-nitrofenila e 3,5- dinitrofenila. Em um aspecto o grupo C1-4alquila em Z é independen-temente selecionado de metila e etila e o grupo C1-4alcoxi em Z é in-dependentemente selecionado de metoxi e etoxi. Em um aspecto Z é 3,4,5-trimetoxifenila.
[00045] Um aspecto particular do processo representado no Es- quema 3 é mostrado no Esquema 3'.
Figure img0004
no qual R' é C1-4alquiaa. Em particular, R' é independentemente sele-cionado de metila e etila. Em outro aspecto, R' é metila.
[00046] O novo processo de preparação de um composto de fórmula (VI) ilustrado no esquema 3 tem o benefício de um número menor de tapas do que o processo anterior. Desta maneira, outro aspecto da invenção é a preparação de um composto de fórmula (VI) a partir de um composto de fórmula (XII'). Outro aspecto da invenção é a prepa- ração de um composto de fórmula (VI) a partir de um composto de fórmula (XI').
[00047] O composto de fórmula (VIII) pode ser preparado seguindo- se o processo apresentado nos Exemplos descritos neste relatório. Em outro aspecto da invenção é fornecido um composto que é (a) uma azetina sulfonamida de fórmula (VIII), ou (b) um sal da mesma, daqui por diante referida como "intermediários da invenção".
[00048] No Esquema 3, o álcool E-crotílico é convenientemente pré- seco usando um agente de secagem. Um exemplo de agente de secagem adequado são peneiras moleculares (por exemplo, peneiras moleculares de 3 Ângstrons). O álcool E-crotílico pré-seco pode ser reagido com tartarato de L-(+)-di-isopropila ou tartarato de L(+)-terc- butila na presença de isopropóxido de titânio, em um solvente orgânico, seguido por um peróxido orgânico tal como hidroperóxido de cu- meno reagindo com Z-COOH para fornecer um composto de fórmula (XI). Em um aspecto, o teor de água combinado em solventes e reagentes nesta etapa não excede 0,038 equivalentes molares em relação ao álcool E-crotílico.
[00049] O composto de fórmula (XI) pode ser convertido a um composto de fórmula (XII) reagindo-o com dimetoxipropano na presença de um ácido catalítico, tal com o ácido para-toluenossulfônico, em um solvente orgânico e subsequentemente adicionando-se uma base aquosa fraca, tal como solução aquosa de bicarbonato de potássio. Alternativamente, uma base não aquosa pode ser usada seguido de uma elaboração aquosa.
[00050] O composto de fórmula (XII) pode ser convertido em um composto de fórmula (VI) através de reação com uma base. Uma base adequada é, por exemplo, o hidróxido de sódio.
[00051] O composto de fórmula (XI') ou um sal do mesmo é novo e forma outro aspecto da invenção. O composto de fórmula (XII') ou um sal do mesmo é novo e forma outro aspecto da invenção.
[00052] Em um outro aspecto da invenção é proporcionado o uso dos intermediários da invenção na preparação de compostos que modulam a atividade do receptor da quimiocina. Ainda em um outro aspecto da invenção é proporcionado o uso dos intermediários da invenção na preparação de um composto de fórmula (I) ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[00053] Os compostos da invenção têm atividade como um farmacêutico, em particular como um modulador da atividade do receptor da quimiocina (especialmente CXCR2), e podem ser usados no tratamento (terapêutico ou profilático) de condições/doenças em animais humanos e não humanos que são exacerbadas ou causadas pela produção excessiva ou não regulada de quimiocinas. Exemplos de tais con- dições/doenças incluem, em que cada condição/doença é tomada independentemente ou em qualquer combinação das mesmas: (1) do trato respiratório - doenças obstrutivas das vias aéreas incluindo doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); asma, tais como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, e por poeira, particularmente a asma crônica ou inveterada (por exemplo, asma tardia, e hipersensibilidade das vias aéreas), bronquite, rinite aguda, alérgica, atrófica e rinite crônica incluindo rinite cascoas, rinite hipertró- fica, rinite purulenta, rinite cicca e rinite medicamentosa, rinite mem- branosa incuindo rinite crupal, fibrinosa e pseudomembranosa e rinite escrufulosa; rinite sazonal incluindo rinite nervosa (febre do feno) e rinite vasomotora, sarcoidose, pulmão de fazendeiro e doenças relacionadas, pulmão fibróide e pneumonia intersticial idiopática; (2) Ossos e juntas - artrite reumatoide, espondiloartropati- as soronegativas osteoartrite (incluindo espondilite anquilosar, artrite psoriática, e doença de Reiter), doença de Behchet, síndrome de Sjo-gren, e esclerose sistêmica; (3) pele - psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato e outras dermatites escamosas, dermatite seborreica, liquen planus, Penfigos, Penfigos bulhoso, Epidermolise bulhosa, urticária, angio- dermas, vasculitides, eritemas, eosinofilias cutâneas, Uveites, Alopecia arcata e conjuntivite vernal. (4) trato gastrointestinal - Doença celíaca, proctite, gas- troenterite eosinopílica, mastocitose, Doença de Crohn, colite ulcerati- va, colite indeterminada, colite microscópica, doença inflamatória dos intestinos, síndrome do cólon irritável, diarreia não inflamatória, alergias relacionadas com alimentos que têm efeitos remotos do intestino, por exemplo, enxaqueca, rinite e eczema; (5) sistema nervoso central e periférico - doenças neu- rodegenerativas e distúrbios de demência, por exemplo, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica e outras doenças neurais mo-toras, Doença de Creutzfeldt-Jacob e outras doenças priônicas, ence- falopatia por HIV, (complexo de demência da AIDS), doença de Hun-tington, demência frontotemporal, demência do corpo de Lewy e de-mência vascular; polineuropatias, por exemplo, síndrome de Guillan- Barré, polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica, neuropatia motora multifocal, plexopatias, desmielinização do SNC, por exemplo, esclerose múltipla, encefalomielite hemorrági- ca/disseminada aguda, e panencefalite esclerosante subaguda, distúrbios neuromusculares, por exemplo, miastenia grave e síndrome de Lambert-Eaton, distúrbios espinhais, por exemplo, paraparese espáti- ca tropical, e síndrome da pessoa rígida, síndromes paraneoplásticas, por exemplo, degeneração cerebelar, e encefalomielites, trauma no SNC, enxaqueca, e derrame. (6) outras doenças dos tecidos e sistêmicas - ateroscle- rose, Síndrome da Imunodeficiencia Adquirida (AIDS), lúpus eritema- toso, lúpus sistêmico, eritematoso, tireoidite de Hashimoto, diabetes tipo I, síndrome nefrótica, fascitis eosinofilia, síndrome de hiper IgE, lepra lepromatosa, e trombocitopenia idiopática pupura, adesões pós- operatórias, e sepsia. (7) rejeição de transplantes - aguda e crônica seguida, por exemplo, de transplante rim, coração, fígado, medula óssea, da pele e córnea, e enxerto crônico versus doença hospedeira; (8) cânceres - especialmente câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma maligno, câncer da próstata, e sarcoma escamoso, e metástase tumoral, câncer da pele não melanoma, e metástases por quimioprevenção. (9) doenças - nas quais a angiogênese está associada com níveis elevados de quimiocina CXCR2 (por exemplo, NSCLC, re- tinopatia diabética). (10) fibrose cística; (11) feridas de queimaduras & úlceras crônicas da pele; (12) doenças reprodutivas - por exemplo, distúrbios da ovulação, menstruação e implantação, trabalho pré-parto, endometri- ose; (13) danos por re-perfusão - no coração, cérebro, membros periféricos, e outros órgãos, inibição da aterosclerose.
[00054] Assim, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em terapia.
[00055] Assim a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) ou seus tautômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido anteriormente neste relatório para uso em terapia.
[00056] Convenientemente, os compostos da invenção são usados para tratar doenças nas quais o receptor da quimiocina pertence a subfamília do receptor da quimiocina CXC, mais convenientemente o receptor alvo da quimiocina é o receptor CXCR2.
[00057] As condições particulares que podem ser tratadas com os compostos da invenção são câncer, doenças nas quais a angiogênese está associada com elevados níveis de quimiocina, e doenças inflama-tórias tais como asma, rinite alérgica, COPD, artrite reumatoide, psorí- ase, doença inflamatória dos intestinos, osteoartrites e osteoporose. Cada condição/doença listada acima quando tomada individualmente ou em qualquer combinação representa uma modalidade independente da invenção.
[00058] Os compostos da invenção podem ser também usados para tartar doenças nas quais o receptor da quimiocina pertence a sub- família dos receptores da quimiocina CCR, mais convenientemente o receptor alvo da quimiocina é o receptor CCR2b.
[00059] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido anteriormente neste relatório para uso como um medicamento.
[00060] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso do composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido anteriormente neste relatório para uso como um medicamento para o tratamento de doenças ou condições humanas nas quais a modulação da atividade do receptor da quimiocina é benéfica.
[00061] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso do composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido anteriormente neste relatório para uso como um medicamento para o tratamento da asma, rinite alérgica, COPD, artrite reumatoide, psoríase, doença inflamatória dos intestinos, osteoartrites ou osteoporose.
[00062] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção proporci ona o uso do composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido anteriormente neste relatório na fabricação de um medicamento para uso em terapia.
[00063] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso do composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido anteriormente neste relatório na fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças ou condições humanas nas quais a modulação da atividade do receptor da quimiocina é benéfica.
[00064] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso do composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido anteriormente neste relatório na fabricação de um medicamento para o tratamento da asma, rinite alérgica, COPD, artrite reumatoide, psoríase, doença inflamatória dos intestinos, osteoartrites ou osteoporose.
[00065] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso do composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido anteriormente neste relatório na fabricação de um medicamento para o tratamento da asma, rinite alérgica ou COPD.
[00066] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso do composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido anteriormente neste relatório na fabricação de um medicamento para o tratamento da asma.
[00067] No contexto do presente relatório, o termo "terapia" inclui também a "profilaxia" a menos que haja indicações específicas em contrário. O termo 'terapêutico" e "terapeuticamente" deveriam ser in-terpretados dessa maneira.
[00068] A invenção fornece ainda um método de tratamento de uma doença mediada pela quimiocina na qual a quimiocina se liga a um receptor da quimiocina (especialmente o CXCR2), que compreende a administração a um paciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme definido anteriormente neste relatório.
[00069] A invenção fornece também um método de tratamento de uma doença inflamatória, especialmente asma, rinite alérgica, COPD, artrite reumatoide, psoríase, doença inflamatória dos intestinos, osteo- artrites ou osteoporose, em um paciente sofrendo de, ou em risco da, referida doença, que compreende na administração a um paciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme definido anteriormente neste relatório.
[00070] A invenção fornece também um método de tratamento de uma doença inflamatória, especialmente asma, rinite alérgica, COPD, em um paciente sofrendo de, ou em risco da, referida doença, que compreende na administração a um paciente de uma quantidade tera- peuticamente efetiva do composto de fórmula (I) ou de um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo conforme definido anteriormente neste relatório.
[00071] Para os usos terapêuticos mencionados acima a dosagem administrada variará, naturalmente, com o composto empregado, o modo de administração, o tratamento desejado e o distúrbio indicado.
[00072] O composto de fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamen- te aceitáveis podem ser usados por si próprios, mas serão geralmente administrados na forma de uma composição farmacêutica na qual o composto/sal de fórmula (I) encontra-se em associação com um auxilia, diluente ou veículor farmaceuticamente aceitável. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica conterá convenientemente de 0,05 a 99 % em peso (por cento em peso), mais convenientemente de 0,05 a 80% em peso, ainda mais convenientemente de 0,10 a 70% em peso, e ainda mais convenientemente de 0,10 a 50% em peso de ingrediente ativo, todas as percentagens em peso sendo baseadas na composição total.
[00073] A presente invenção fornece também uma composição farmaceutica compreendendo o composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido anteriormente neste relatório, em associação com um auxiliar, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00074] A invenção fornece ainda uma composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo,que compreende a mistura do composto de fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, con-forme definido anteriormente neste relatório, com um auxiliar, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00075] As composições farmacêuticas podem ser administradas topicamente (isto é, ao pulmão, e/ou vias aéreas ou na pele) na forma de soluções, suspensões, aerossóis de heptafluoroalcano e formulações na forma de pó seco; ou sistemicamente, por exemplo, através da administração oral na forma de comprimidos, cápsulas, xaropes, ou grânulos, ou através de administração parenteral ou através de admi-nistração retal na forma de supositórios ou transdermicamente. Con-venientemente, os compostos da invenção são administrados oralmente.
[00076] Em adição ao seu uso como medicamentos terapêuticos, os composto de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis também como ferramentas terapêuticas no desenvolvimento da padronização de sistemas de teste in vitro e in vivo para a avaliação do efeito da atividade de modulação da quimiocina em animais de laboratório tais como gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da busca por novos agentes terapêuticos.
[00077] As invenção refere-se ainda a terapias de combinação nas quais o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição ou formulação farmacêutica compreendendo o composto de fórmula (I) é administrada simultaneamente ou sequencialmente com a terapia e/ou um agente para o tratamento de qualquer um de asma, rinite alérgica, COPD, artrite reumatoide, psoríase, doença inflamatória dos intestinos, osteoartrites ou osteopo-rose.
[00078] A presente invenção fornece também uma composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido anteriormente neste relatório, em associação com um auxiliar, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável
[00079] Em adição ao seu uso como medicamentos terapêuticos, os composto de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são também úteis como ferramentas terapêuticas no desenvolvimento da padronização de sistemas de teste in vitro e in vivo para a avaliação do efeito da atividade de modulação da quimiocina em animais de laboratório tais como gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da busca por novos agentes terapêuticos.
[00080] A invenção refere-se ainda a terapias de combinação nas quais o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição ou formulação farmacêutica compreendendo o composto de fórmula (I) é administrada simultaneamente ou sequencialmente com a terapia e/ou um agente para o tratamento de qualquer um de asma, rinite alérgica, COPD, artrite reumatoide, psoríase, doença inflamatória dos intestinos, osteoartrites ou osteopo-rose.
[00081] Em particular, para o tratamento de doenças inflamatórias, artrite reumatóde, psoríase, doença inflamatória dos intestinos, COPD, asma e rinite alérgica os compostos da invenção podem ser combinados com agentes tais como inibidores de TNF-α tais como anticorpos monoclonais anti-TNF (tais como Remicade, CDP-870 e D2.E7.) e mo-léculas de imunoglobulina receptoras de TNF como Etanercept (En- brel), inibidores não seletivos de COX-1/COX-2 (tais como (piroxicam, diclofenac), ácidos propiônicos tais como naproxen, flubiprofen, feno- profen, cetoprofen e ibuprofen), fenamatos (tais como ácido mefenâ- micod, indometacina, sulindac, apazona), pirazolonas (tal como fenil- butazona), salicilatos (tal como aspirina), inibidores de COX-2 (tais como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib and etoricoxib) me- totrexato de baixa dose, lefunomida; ciclosonida; hidroxicloroquina, d- penicilamina, auranofina ou ouro parenteral ou oral.
[00082] Para a doença inflamatória dos intestinos e distúrbio do colon irritável agentes convenientes adicionais incluem sulfasalazina e 5- ASAs, esteróides tópicos ou sistêmicos, imunorreguladores ou imu- nossupressores, antibióticos, probióticos, e anti-integrinas.
[00083] A presente invenção refere-se mais ainda a combinação do composto da invenção juntamente com um inibidor da biossíntese de leucotrieno, inibidor da 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonista da proteína ativadora da 5-lipoxigenase (FLAP) tais como zileuton, ABT-761, fenleuton; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-79175; N-(5-substituída)- tiofeno-2-alquilsulfonamidas; 2.6-di-terc-butilfenol hidrazonas, metoxi- tetraidropiranas tais como Zeneca ZD-2138; o composto SB-210661; compostos de 2-cianonaftaleno substituído por piridinila tal como L- 739.010, compostos de 2-cianoquinolina tal como L- 746.530,compostos de indol e quinolina tais como MK-591, MK-886 e BAY x 1005.
[00084] A presente invenção refere-se mais ainda a combinações do composto da invenção juntamente com um antagonista do receptor para leucotrienos LTB.sub4, LTC.sub4, LTD.sub4 e LTE.sub4, seleci- onados do grupo consistindo em fenotiazin-3-onas tal como L-651.392, compostos amino tal como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlu- kast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), e BAY x 7195.
[00085] A presente invenção refere-se ainda mais a combinação do composto da invenção com um inibidor de PDE4 incluindo inibidores da isoforma PDE4D.
[00086] A presente invenção refere-se ainda mais a combinação do composto da invenção juntamente com um antagonista do receptor H.sub1. anti=histamínico tais como cetririzina, loratadina, desloratadi- na, fexofenadina, astemizol, azelastina e clorfeniramina.
[00087] A presente invenção refere-se ainda mais a combinação do composto da invenção juntamente com antagonista do receptor H2 gastroprotetor.
[00088] A presente invenção refere-se ainda mais a combinação do composto da invenção juntamente com um agente simpatomimético vasoconstritor agonista dos adrenorreceptores α1 e α2 tais como propi- lexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, cloridrato de nafazolina, cloridrato de oximetazolina, cloridrato de tetraidrozolina, cloridrato de xilometazolina, e cloridrato de etilnorepinafrina.
[00089] A presente invenção refere-se ainda mais a combinação do composto da invenção juntamente com agentes anticolinérgicos tais como brometo de ipratrópio, brometo de ttiotrópio, brometo de oxitró- pio, pirenzepina e telenzepina.
[00090] A presente invenção refere-se ainda mais a combinação do composto da invenção juntamente com agonistas dos adrenorrecepto- res β1 a β4 tais como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albu-terol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, me- silato de bitolterol e pirbuterol; ou metilxantaninas incluindo teoflina e aminofilina; cromoglicato de sódio; ou antagonista dos receptores muscarínicos (M1, M2, e M3).
[00091] A presente invenção refere-se ainda mais à combinação do composto da invenção juntamente com um fator de crescimento do tipo insulina tipo I (IGF-1) mimético.
[00092] A presente invenção refere-se ainda mais a combinação do composto da invenção juntamente com glucocorticóide inalado com efeitos colaterais sistêmicos reduzidos, tais como prednisona, pred- nisolona, flunisolida, triamcinolona acetonida, dipropionato de beclo- metasona, budesonida, propionato de fluticasona, e fluorato de mome- tasona.
[00093] A presente invenção refere-se ainda mais a combinação do composto da invenção juntamente com um inibidor das metaloproteases matrizes (MMPs), isto é, as estromelisinas, as colagenases, e as gelatinases, bem como a aggrecanase; especialmente a colagenase-1 (MMP-1), a colagenase-2 (MMP-8), a colagenase-3 (MMP-13), estro- melisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), e estromelisina-3 (MMP-11) e MMP-12.
[00094] A presente invenção refere-se ainda mais a combinação do composto da invenção juntamente com outros moluladores da função dos receptores da quimiocina tais como CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 e CCR11 (para a família de C-C); CXCR1, CXCR3, CXCR4 e CXCR5 (para a família de C-X-C) e CX3CR1 para a família de C-X3-C.
[00095] A presente invenção refere-se ainda mais a combinação do composto da invenção juntamente com agentes antivirais tais como Viraceptovir aciclovir, e fameiclovir e compostos antissépticos tal como Valant.
[00096] A presente invenção refere-se ainda mais a combinação do composto da invenção juntamente com agentes cardiovasculares tais como bloqueadores do canal de cálcio, agentes redutores de lipídeos tais como estatinas, fibratos, beta-bloqueadores, inibidores de ACE, antagonista dos receptores da Angiotensina-2 e inibidores de agregação de plaquetas.
[00097] A presente invenção refere-se ainda mais a combinação do composto da invenção juntamente com agentes do SNC tais como an- tidepressivos (tal como sertralina), fármacos anti-Parkinsonianos, (tais como deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex, inibidores da MAOB tais como selegina e rasagilina, inibidores de comP tais como Tasmar, inibidores de A-2, inibidores de recaptação da serotonina, antagonists de NMDA, agonistas na Nicotina, agonistas da Dopamina, e inibidores da sintase neuronal do óxido nítrico) e fármacos anti-Alzheimer tais como donepezil, tacrina, inibidores de COX-2, propentofilina ou metrifonato.
[00098] A presente invenção refere-se ainda mais a combinação do composto da invenção juntamente com (i) inibidores de triptase (ii); antagonistas fator ativador de plaquetas (PAF); inibidores da enzima da enzima conversora de interleucina (ICE); (iv) inibidores de IMPDH; (v) inibidores de moléculas de adesão antagonistas incluindo antagonistas de VLA-4 (vi) catepsinas; (vii) inibidores da quinase MAP; (viii) inibidores da glicose-6- fosfato desidrogenase; (ix) antagonistas dos receptores da quinina B.sub.1 e B.sub.2; (x) agentes anti-gota, por exemplo, colchicina; (xi) inibidores da xantina oxidase, por exemplo, alopurinol; (xii) agentes uricossúrico, por exemplo, probenecid, sulfinpi- razona, e benzbromarona; (xiii) creme de capsaina; (xix) antagonistas dos receptores da Tachiquinina NK.sub1. e NK.sub3. selecionados do grupo consistindo em NKP-608C; SB-233412 (talnetant); e D-4418; (xx) inibidores da elastase selecionados do grupo consistindo em de UT-77 e ZD-892; (xxi); inibidores da enzima conversora de TNF (TACE); (xxii) inibidores de óxido nítrico induzido sinstase (iNOS) ou (xxiii) molécula receptora-homóloga quimioatraente nas células TH2 (antagonistas de CRTH2).
[00099] O composto da presente invenção pode ser também usado em combinação com agentes da osteoporose tais como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno ou fosomax e agentes imunossupressores tal como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina, e metotrexato.
[000100] O composto da invenção pode ser também usado em com-binação com agentes terapêuticos existentes para o tratamento de os- teoartrite. Agentes adequados a serem usados em combinação incluem agentes anti-inflamatórios não esteroides (daqui por diante NSAID's) tais como piroxicam, diclofenac, ácidos propiônicos tais como naproxen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen e ibuprofen, fenama- tos tais como ácido mefenâmico, indometacina, sulindac, apazona, pi- razolonas tais como fenilbutazona, salicilatos tais como aspirina, inibidores de COX-2 tais como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib e etorico- xib, analgésicos e terapias intraarticulares tais como corticosteróides eácidos hialurônicos acids tais como hialgan e sinvisc e antagonistas do receptor P2X7.
[000101] O composto da invenção pode ser também usado em com-binação com agentes terapêuticos existentes para o tratamento do câncer. Agentes adequados a serem usados em combinação incluem: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásticos e suas com-binações, conforme usados em oncologia médica, tais como agentes alquilantes (por exemplo, cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, ni-trogênio mostarda, melfalan, clorambucil, bussulfan e nitrosouréias); antimetabólitos (por exemplo, antifolatos tais como fluoropirimidinas como 5-fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabi- nosideo, hidroxiuréia, gemcitabina e paclitaxel (Taxol®); antibióticos antitumorais, (por exemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, al-caloides vinca como vincristina, vimblastina, vindesina e vinorelbina, e taxóides como taxol e taxotere); e inibidores da topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas como etopósido e tenipósido, amsacrina, topotecano e camptotecina); (ii) Agentes citostáticos como antiestrogênos (por exemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), reguladores para baixo de receptor de oestrogeno (por exemplo, fulvestrant), antiandrogênios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorelina e buserelina), progestogênios (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores da aromatase (por exemplo, como anstrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores da 5α-redutase tal como finasterida; (iii) Agentes que inibem a invasão de células de câncer (por exemplo, inibidores da metaloproteinase como marimastat e inibidores da função do receptor do ativador uroquinase plasminogênio); (iv) inibidores da função do fator decrescimento, por exemplo, tais inibidores incluem anticorpos do fator de crescimento, anticorpos dos receptores do fator de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab [herceptinTM] e anticorpo antiérbb1 cetuximab [C225]), inibidores da farnesil transferse, inibidores tirosina quinase, e inibidores da serina/treonina quinase, por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores da tiro- sina quinase da família EGFR tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7- metoxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfo- linopropóxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento derivado de plaquetas e, por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento de hepatócito; (v) agentes antiangiogênicos tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, (por exemplo, o anticorpo do fator de crescimento de células endoteliais anti- vasculares bevacizumab [AvastinTM], compostos tais como aqueles revelados nos Pedidos de Patente Internacionais WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e compostos que funcionam através de outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função da integrina αvβ3 e angioestatina); (vi) agentes de destruição vascular tais como Combretasti- na A4 e os compostos revelados nos Pedidos de Patente Internacionais WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO02/04434 e WO02/08213; (vii) terapias anti-sensibilidade, por exemplo, aquelas que são dirigidas aos alvos listados acima, tal como ISIS 2503, um anti- sensibilidade anti-ras; (viii) abordagens de terapia genética, incluindo, por exemplo, abordagens para substituir genes aberrantes tais como abordagens p53 ou BRCA1 ou BRCA2, GDEPT aberrantes (terapia pró- fármaco de enzima dirigida por gene) tais como aquelas usando a ci- tosina deaminase, timidina quinase ou uma enzima de nitrorredutase bacteriana e abordagens para aumentar a tolerância do paciente a quimioterapia ou radioterapia tal como a terapia genética resistente a multi-fármacos; e (ix) abordagens imunoterápicas, incluindo, por exemplo, abordagens ex-vivo e in-vivo para aumentar a imunogeneticidade das células tumorais do paciente, tais como transfecção com citoquinas tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulador de colônias macrófago de granulócito, abordagens para diminuir a anergia das cé-lulas T, abordagens usando células imunológicas transfectadas tais como as células dendríticas transfectadas pela citoquina usando linhas de células de tumor transfectadas por citoquina e abordagens usando anticorpos anti-idiotípicos.
[000102] A invenção será agora ilustrada, mas não limitada, por refe-rência ao seguinte: Descrição específica, Exemplos e Dados Biológicos. Descrição Específica A Tabela I abaixo sumariza a potencia medido in vitro e a meia-vida em cães em vivo medida para o composto da invenção.
Figure img0005
[000103] Uma meia-vida longa em uma espécie pré-clínica (tal como cães) sugere que uma meia-vida substancial em humanos é atingível (Obach et al, 1997). A meia-vida medida em cães para o composto da invenção é de 3,7 horas.
[000104] Além disso, a fim de produzir o efeito biológico desejado entre intervalos de dosagens um composto deve exibir alta potencia em adição a meia-vida longa. O composto da invenção demonstra a requerida combinação de alta potencia (pCI50 8,4) e meia-vida em cães medida longa (3,7 horas).
Dados Biológicos Potencia (pIC5o) - Teste de ligação do Ligante
[000105] Células 293 Embrionárias de Rins Humanas (células HEK293) da American Type Culture Collection foram transfectadas com CXCR2 cDNA (RefSeqNM_001557), previamente clonadas no vetor de expressão eucariótico pIRES-Neo2, (Clontech). Populações de células resistentes a Geneticina (Ivitrogen) foram selecionadas para expressão estável de CXCR2 e os clones foram gerados por clonagem por diluição (0,3 célula/poço) em placas de cultura de tecidos de 96 poços.
[000106] Células de clone de expressão (Clone 6, identificado por análise de FACS) foram cultivadas, seguido de um pré-tratamento com butirato de sódio 5 mM, em 10 ml de tampão hipotônico gelado (HEPES 20 mM, EDTA 1 mM, DTT 0,1 mM, Fluoreto de Fenil Metil Sulfonila 0,1 mM e Bacitracina 0,1mg/l, pH 7,4) e deixado intumescer por 10 min. Em seguida a centrifugação (200 g, 5 min, 4oC), as células foram ressuspensas em tampão hipotônico e membranas foram preparadas usando um homogeneizador de tecido polytron (tratamentos de 3 x 10 segundos). O homogenato foi centrifugado (200 g, 10 min, 4oC) para remoção de fragmentos de células e o sobrenadante resultante foi centrifugado a alta velocidade (15.000 g, 10 min, 4oC). As membranas foram ressuspensas em tampão hipotônico, homogeneizadas 10 vezes em um homogeneizador Dounce e estocadas a -80oC.
[000107] Todos os testes foram realizados em placas negras de 384 poços (Greiner). As membranas de CXCR2 foram pré-misturadas com biotina de lecitina por 1 hora em gelo. Microesferas de SpheroTM (Par-tículas de Poliestireno com Estreptavidina, 6,0-8,0 μm) foram lavadas duas vezes em PBS (1900 g, 5 min) e incubadas com diluições seriais dos compostos, Alexa647 IL-8 (Albachem) em concentração final de teste de 1 mM e tampão de teste (solução salina balanceada de Hanks (Invitrogen) contendo HEPES 1 nM, gelatina 0,1% (p/v) e Bacitrina 0,25 mg/ml, pH 7,4). O teste foi conduzido em um volume final de 40 μl na presença de 1,25% em volume de sulfóxido de dimetila (DMSO). A ligação total de Alexa647 IL-8 foi determinada na ausência de composto competidor e a ligação não específica de Alexa647 IL-8 foi determinada na presença de 0.3μM 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-sulfamoil-fenil)-3-(2,3- diclorofenil)uréia. Asplacas foram incubadas por 2,5 horas a tempera- tura ambiente e então lida em um FMAT8200 (Applied BioSystems). Os valores de pIC50 foram determinados como o logaritmo da concentração molar do composto requerido para 50% de redução na ligação específica de Alexa647 IL-8.
[000108] Usando o protocolo acima, o composto da invenção foi descoberto ter um valor de pIC50 de 8,4.
Meia-vida em Cães (Medida)
[000109] Em seguida são descritos os métodos usados para obter parâmetros farmacocinéticos in vivo em cão beagle macho. É aplicável para uso com qualquer composto, mas pode precisar de modificações baseadas em tais parâmetros como solubilidade, sensibilidade ao teste, liberação antecipada e meia-vida, quando a formulação padrão, nível de dose os intervalos de amostragem podem ser inapropriados. O método descrito aqui representa uma abordagem padrão do qual modificações justificadas e documentadas podem ser feitas.
Preparação de doses
[000110] Foi preparada uma solução de dose padrão de 1 mg.ml-1. O veículo recomendado de dose (se o composto não foi suficientemente solúvel em salino isotônico) foi 10% de DMSO-90% de água estéril ou salino com ajuste de pH usando HCl ou NaOH 1 M. A massa requerida de composto foi dissolvida em DMSO antes da adição da água. A con-centração do composto em solução de dose foi analisada diluindo-se uma alíquota (em triplicado) a uma concentração nominal, juntando 10 μl deste em 50 μl de plasma em branco e analisando juntamente com as amostras de teste.
Dosagem
[000111] Compostos foram administrados intravenosamente via uma infusão de 30 minutos na via da cauda a um par de cães beagles (1115 kg) (aproximadamente 1 ml.kg-1). As doses administradas foram estimadas através da perda de peso.
Coleta de amostras e Análise
[000112] Amostras de sangue (~1 ml) foram colhidas em tubos de amostragem tratados com EDTA e plasma foi preparado por centrifu-gação (3 minutos a 13000 rpm) logo após a coleta da amostra. As amostras foram colhidas a tempos pré-determinados em 24 horas (por exemplo, 0, 5, 15, 30, 35, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 720, 1440 minutos). A concentração do(s) analito(s) foi quantitativamente determinada no plasma através de espectrometria de massa. Onde apropriado, as amostras de teste foram diluídas com plasma em branco a fim de assegurar se eles estavam dentro da curva padrão.
Preparação de Padrões e QCs
[000113] Soluções estoque padrão e de controle de qualidade foram preparadas de pesagens separadas de composto preparado a 1 mg/ml em metanol e em seguida diluído a 100 μg/ml. Os estoques padrões e de CQ foram diluídos manualmente em metanol e juntada no plasma de acordo com a seguinte tabela:
Figure img0006
Figure img0007
[000114] 10 μl de cada uma das soluções acima A-K, produzidas por diluições do estoque padrão e 10 μl de soluções B, F e J, produzida por diluição serial do estoque de CQ, foram adicionadas a tubos de polipropileno de 1,2 ml de 96 poços contendo 50 μl de plasma em branco. As concentrações finais da curva padrão e amostras de CQ produzidas estão mostradas na tabela cima.
Preparação de Amostras
[000115] A cada uma das amostras de teste, testes de dose padrões e CQs 100 μl (90 μl para testes de dose, padrões e CQs) de metanol foi adicionado seguido de 100 μl de padrão interno. As amostras foram então tampadas, misturadas por inversão repetida e então centrifugadas a 3500 rpm por 20 minutos. Alíquotas (120 μl) de cada amostra foram transferidas em uma placa de microtítulo pronta para análise via HPLC/MS-MS.
Espectrometria de Massa
[000116] Foi usado um espectrômetro de massa TSQ700 ou TSQ ou SSQ7000 com um sistema de HPLC HP1100. As fontes usadas foram APCI ou ESI. Amostras Padrões e de CQ cobrindo a faixa de concen-trações encontradas nas amostras de teste foram esperadas situarem- se dentro de 25% da concentração nominal.
Resultados
[000117] A análise e tabulação dos dados farmacocinéticos foram obtidas usando uma ferramenta de análise não compartimentada e Excel. Resumidamente, o logaritmo natural das concentrações do plasma foram plotadas contra o tempo para mostrar o diagrama concentração-tempo. A meia-vida de eliminação que é definida como o tempo requerido para a concentração exaurir a metade uma vez que a fase de distribuição inicial esteja completa (pseudo estado estacionário), foi determinado individualmente para cada animal usando um mínimo de 4 pontos de dados. A área associada sob a curva (ASC) foi confirmada ser >50% para assegurar a meia-vida relevante foi estimada. Onde o perfil PK foi trifásico devido a recirculação enterro-hepática suspeita a fase terminal foi removida do perfil para calcula dos parâmetros PK incluindo meia-vida. Os valores de meia-vida cotados representam uma média de um mínimo de dois cães beagles.
[000118] Usando o protocolo acima, o composto da invenção foi descoberto ter uma meia-vida em cães de 3,7 horas.
Medição de Eliminação Intrínseca Hepático Humano (CLint)
[000119] Para a maioria dos fármacos, um grande componente da sua metabolização no plasma é contribuído pelo metabolismo hepático. A eliminação intrínseca é a medida do potencial de um composto sofrer metabolismo e pode estar relacionada a eliminação hepática intrínseca in vivo a partir de uma consideração de ligação da proteína do plasma e fluxo de sanguíneo no fígado. Portanto, CLint pode ser usado como um parâmetro fundamental na predição da meia-vida de um composto em humanos.
Descrição do Teste
[000120] Esta descrição em seguida delineia um método de estimar a eliminação intrínseca (CLint) a partir de incubações de hepatócitos humanos usando tampão de suspensão não contendo HSA (albumina de soro humano) e mantendo as condições fisiológicas de pH 7,4.
[000121] Com a finalidade da pessoa versada na técnica reproduzir as características operacionais deste procedimento de teste, referência é feita a fornecedores específicos e números de catálogo para os reagentes usados no tempo da validação inicial e finalização do pro-cedimento de teste. Isto não preclude a substituição com reagentes alternativas adequados com uma especificação comparável documen-tada ou seguindo confirmação experimental que a substituição não afeta significativamente as características operacionais do teste.
Separação de Hepatócito e Estimativa de Rendimento e Viabilidade
[000122] Hepatócitos humanos criopreservados (doadores múltiplos) forma adquiridos de Cellzdirect (Calsbad, Estados Unidos) e estocados em nitrogênio líquido, As células foram ressuspensas em tampão de suspensão de hepatócito livre de proteína (receita: 2,34 g de Na HEPES, 0,4 g de D-frutose, DMEM (1 l equivalente de pó, Sigma; com 1 g/l-1 de glicose, com piruvato de Na, sem NaHCO3, sem fenol red), feito de 1 l água Milli-Q, pH a 7,4 com HCl 1 M). As células criopreser- vadas foram descongeladas para preparar para uso como a seguir: cada frasco de células foi imerso em um banho de água a 37oC e agitado suavemente por aproximadamente 2 minutos até que todo gelo tivesse fundido. A suspensão de células descongelada foi então adicionada a 15 ml de tampão de suspensão de suspensão de hepatócitos pré-aquecido em um tubo de centrífuga de fundo redondo e suavemente misturado por inversão do tubo da centrífuga. A suspensão de células foi centrifugada a 600 rpm a temperatura ambiente (~26oC) por 5 minutos e sobrenadante aspirado e descartado. A pelota foi suavemente ressuspensa em tampão de hepatócitos (1,5 ml por frasco de células) para fornecer uma suspensão homogênea de células.
[000123] Uma alíquota de suspensão de células (0,2 ml) foi diluída com 0,2 ml de tampão de suspensão livre de proteína. Às células diluídas foi adicionado 0,2 ml de solução de tripano azul (0,4% em volume) seguido de agitação suave. Após 1 min, uma pipeta pasteur foi usada para remover uma amostra e encher uma Câmara de Contagem Neubauer Aperfeiçoada por ação capilar. As células foram então contadas (quadrado central apenas) usando um microscópio inverso, sendo as células viáveis capazes de excluir o corante e sendo as células não viáveis tingidas. A percentagem de células viáveis na preparação foi assim calculada:
Figure img0008
[000124] A concentração de células viáveis foi calculada: Células viáveis ml-1 = Contagem de células viáveis x 104 x 3 x 50
[000125] O procedimento de contagem foi realizado em duplicado.
[000126] A suspensão de células foi diluída com um volume apropriado de tampão de suspensão livre de proteína para dar a concentração requerida de células viáveis e armazenada em gelo por até 1 h antes do uso.
Procedimento de Teste
[000127] O composto de teste a ser incubado foi adicionado a partir de uma solução estoque concentrada de 0,1 mm em DMSO (1% em volume de concentração final de solvente) a um volume apropriado (0,3 ml) de tampão de suspensão livre de proteína em um frasco adequado. Um volume apropriado de células (>0,3 ml) em uma concentração de 2 x 106 células.ml-1 (duas vezes a concentração de células de incubação final, viabilidade > 85% através de exclusão de tripano azul) foi colocado em um frasco separado e ambos frascos foram pré- incubados em um banho de água a 37oC.
[000128] Após 5 min de pré-incubação um volume apropriado de células (0,3 ml) foi adicionado ao tampão e composto a com a finalidade de dar uma concentração final de células de 1 x 106 células.ml-1 e uma concentração de composto de 1 μl e as reações deixadas ocorrer.
[000129] Pontos de tempo apropriados (por exemplo, 5, 15, 30, 45, 60, 75, 90 e 120 min), alíquotas (40 μl) foram colhidas da mistura de incubação e adicionados a 3 volumes de metanol para terminar as re-ações e desnaturar os hepatócitos. As incubações de controle foram também conduzidas com a células omitidas. Uma vez que as incuba- ções tivessem sido extintas, as amostras foram misturadas, armaze-nadas a -20oC ou abaixo por 2 h para auxiliar a precipitação da proteína e então centrifugada por 15 min a 3600 rpm a 4oC. Os sobrenadan- tes foram transferidos para placas de micro título e analisadas HPLC- MSMS usando o seguinte método como um ponto de partida adequado: Solventes: A: ácido fórmico a 0,1% e metanol e B: 0,1% em volume de ácido fórmico em água Coluna: Waters Xterra C18 20 X 3,9, 3,5 μm Vazão: 1,5 ml.min-1 Gradiente: 0% de B por 0,3 minutos, 0% a 100% de B por 0,7 min, mantido a 100% de B por 0,2 minutos, 100% a 0% de B por 0,01 minuto.
Análise dos Dados e métodos de cálculo
[000130] As áreas de picos resultantes dos compostos incubados foram inseridas em uma planilha eletrônica Excel e uma plotagem do ln (da concentração residual) versus o tempo produzida e a inclinação residual t^ estimada. O tratamento dos dados foi então análogo a um modelo farmacocinético de um compartimento e usando a constante de taxa de eliminação (k) = ln(2)/ t^, pode ser obtida uma equação expressando CLinst em termos de t1^ conforme apresentado na equação abaixo, onde o volume é expresso em ml.células-1.
Figure img0009
[000131] O t1^ e CLinst para a perda do composto matriz da incubação foram então determinados.
[000132] Usando o protocolo acima, o composto da invenção foi descoberto ter uma eliminação intrínseca em hepatócitos humanos de 2,9 (± 0,94) μl/min/106 células.
[000133] Uma eliminação metabólica baixa em humanos resulta meia-vida humana significativamente mais longa. Os métodos de pre- dição da eliminação metabólica em humanos são bem conhecidos da-queles versados na técnica. Por exemplo, a eliminação metabólica em humanos são bem conhecidos daqueles versados na técnica Por exemplo, a eliminação metabólica humana pode ser predita a partir dos dados de eliminação intrínseca de hepatócitos humanos medidos in vitro, medidos em dados de ligação de proteína de plasma humano in vitro e coeficiente de distribuição medido (logD7,4) (ver em particular Austin et al (2005), Drug Metab. Dispos., 33, 419-425; and Riley et al (2005), Drug Metab. Dispos., 33, 1304-1311). Medição da Ligação da Proteína do Plasma Humano (hPPB)
[000134] A extensão da ligação de um fármaco as proteínas do plasma é um fator crucial na determinação in vivo da potencia e far- macocinética. O método usado para determinação da extensão da ligação da proteína do plasma envolve a diálise de equilíbrio do composto entre o plasma e o tampão a 37oC. As concentrações do composto no plasma e tampão são então determinadas usando-se croma- tografia líquida de alta pressão (HPLC) com detecção por espectros- copia de massa (MS). O método de diálise envolve o uso de misturas de até 10 compostos simultaneamente. Nas concentrações usadas no teste, não há diferença significativa nos resultados quando os compostos são analisados singularmente ou em misturas.
Descrição do Teste
[000135] Membranas (peso molecular cortado em 5000) foram inici-almente preparadas por embebimento no tampão de diálise por 1 hora no mínimo. As membranas de diálise foram então montadas nas células de diálise.
[000136] Foram preparadas soluções estoque dos compostos de di- metilsulfóxido (DMSO). Esta, e todas as etapas de manipulação líquida subsequentes, foram normalmente realizadas com um robô de mani-pulação de líquidos Tecan. Foram usadas misturas de até cinco com- postos. A concentração de cada composto em uma mistura foi de normalmente 1 mM. As misturas foram escolhidas de tal modo que cada mistura contem compostos que têm todos pelo menos uma diferença uns dos outros de pelo menos 5 unidades no peso molecular.
[000137] Plasma congelado (anticoagulante EDTA) foi normalmente usado para o experimento de ligação do plasma humano. O pH do plasma foi ajustado para 7,4 usando HCl 1 M imediatamente antes do uso.
[000138] A solução estoque de DMSO dos compostos (7,5 μl) foram então adicionadas as células de diálise juntamente com o plasma (750 μl). Isto foi feito em duplicado para cada mistura. Isto forneceu uma solução uma solução de 1% de DMSO no plasma com cada composto com uma concentração de 10 μM (se a solução estoque fosse a padrão de 1 mM). As células de diálise foram então seladas, seguras em uma unidade rotativa Dianorm e equilibradas por 18 horas a 37oC. Enquanto as células de diálise estavam sendo equilibradas, as soluções estoque de DMSO foram usadas para geração de métodos de HPLC/;MS otimizados para uso na análise final do plasma e das amostras tamponadas.
[000139] Após o equilíbrio, as células foram abertas e um robô de manuseio de líquido Tecan foi usado para remover alíquotas dos lados do plasma e do tampão de cada uma das células de diálise. Plasma em branco foi então adicionado as amostras de tampão e tampão foi adicionado as amostras de plasma de tal modo que cada amostra esti-vesse em uma matriz de plasma diluído 6 vezes. Padrões foram então preparados a partir de soluções estoque de DMSO e o plasma em branco diluído 6 vezes. Foram então preparados padrões a partir de soluções estoque de DMSO e plasma em branco diluído 6 vezes. As concentrações dos quatro padrões foram normalmente de 50 nM, 150 nM, 500 nM e 2500 nM.
[000140] As amostras e padrões foram então analisados usando HPLC com detecção por MS, que permite a desconvolução das misturas dos compostos. O método de HPLC envolve uma técnica de desvio de coluna de fluxo para frente que permite a injeção direta do plasma diluído.
Cálculo dos Resultados
[000141] Os cromatogramas foram processados usando o aplicativo MassLynx que calcula automaticamente uma curva de calibração para cada composto em uma mistura e então interpola as concentrações das amostras de tampão e do plasma. Essas concentrações ainda ne-cessitam de correções para a diluição do plasma. A percentagem ligada foi calculada a partir de dados do aplicativo MassLynx usando a seguinte equação:
Figure img0010
[000142] O fator de 1,2 no numerador representa para a pequena diluição das amostras aquosas com plasma. O fator de 6 no denominador serve para corrigir a diluição de 6 vezes das amostra de plasma com tampão.
[000143] A % livre (ligação de 100%) para cada composto foi calculada a partir dos dados de concentração e então registrada.
[000144] Usando o protocolo acima, o composto da invenção foi descoberto ter uma ligação de proteína no plasma humano (% livre) de 0,11 (±0,05).
Medição do Coeficiente de Distribuição em pH 7,4 (LogD?,4)
[000145] Os compostos de interesse (1 mg) foram dispensados em frascos individuais de polipropileno de 1 ml, mantidos dentro de uma placa de 96 poços juntamente com 1-octanol(700 μl), e pré-saturados como tampão de fosfato 0,02 M (pH 7,4). A placa foi então agitada de um dia para o outro seguido de centrifugação (800 g por 15 min) para sedimentar quaisquer sólidos não dissolvidos. Até 24 misturas de 10 compostos (ou menos) foram então preparadas agrupando-se as solu-ções de 1-octanol (100 μl) em uma placa de tubos de amostragem de vidro de 12 ml. O agrupamento das soluções foi realizado usando-se algoritmo sob medida, de tal modo que nenhum dos compostos em cada mistura tivesse uma massa mono-isotópica dentro de 2 Daltons uns dos outros, permitindo fácil resolução dos compostos da mistura durante a quantificação por MS. O agrupamento dos compostos foi realizado roboticamente e controlado usando listas de trabalho sob medida geradas automaticamente. Se uma mistura contivesse menos do que 10 compostos, então o 1-octanol (pré-saturado com tampão de fosfato 0,02 M [pH 7,4]) era adicionado para completar o volume total da fase de 1-octanol a 1 ml. Tampão de fosfato saturado com 1- octanol (0,02 M, pH 7,4, 2 ml) foi então adicionado a cada mistura antes da agitação (450 rpm por 30 min) e centrifugação (800 g por 15 min). As fases de 1-octanol e aquosa finais de cada mistura de partição foram então roboticamente separadas. A primeira etapa foi colher uma alíquota da fase de 1-octanol (20 μl) para análise por LC usando uma classe líquida de 1-octanol. A segunda etapa foi de remover o excesso de fase de 1-octanol para expor a fase aquosa. Isto foi realizado através de aspirações repetidas do 1-octanol de várias posições dentro dos tubos de amostra. A etapa final na separação foi colher uma alíquota da fase aquosa (50 μl). As alíquotas de 1-octanol e aquosa foram serialmente diluídas usando DMSO para dar as amostras finais para análise por LC/MS. Foram feitas cindo diluições sequenciais de cada fase final de 1-octanol, cobrindo uma faixa de concentração de 10000 vezes. As áreas de pico por MS dessas soluções foram usadas para gerar uma linha de calibração de log(área de pico) contra o log(concentração relativa). Três diluições sequenciais de cada fase aquosa final cobrindo uma faixa de concentração de 100 vezes foram também preparadas, e uma área de pico por LC/MS foi selecionada de uma dessas três diluições que melhor se ajustasse dentro da faixa da linha de calibração, permitindo interpolação da concentração relativa. Para minimizar a extensão da transmissão, a ordem da análise de LC/MS começou com a diluição de 1-butanol menos concentrada seguido por concentrações mais concentradas subsequentes, seguido de injeções de dois brancos e em seguida as diluições da fase aquosa em concentrações crescentes. O Log D7,4 foi calculado a partir da razão de uma das concentrações relativas para a concentração relativa aquosa interpolada após correção da extensão da diluição de ambos as soluções de 1-octanol e aquosa.
[000146] Usando o protocolo acima, descobriu-se que o composto da iinvenção tem um Log D7,4 de 1,9.
Exemplo de Referência
[000147] A invenção será agora ilustrada pelos seguintes Exemplos não limitantes e com referência as figuras anexas.
[000148] As seguintes abreviações podem ser usadas: DSC Calorímetro por Varredura Diferencial DMSO Sulfóxido de dimetila g Grama(s) HPLC Cromatografia Líquida de Alta Performance LCMS Cromatogradia Líquida - Espectroscopia de massa ml Mililitro(s) MTBE Metil terc-butil éter NMP n-Metilpirrolidona TFA Tetraidrofurano TMBA Ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico XRPD Difração de pó por Raios-X
[000149] Quando dados, os espectros de 1H RMN foram registrados em um instrumento Bruker Avance 600 (600 MHz), Bruker DRX 500 (500 MHz), Bruker 300 (300 MHz) ou em um Varian UnityInova 500 MHz, 400 MHz ou 300 MHz. Os picos centrais de clorofórmio-d (CDCh; δH 7,27 ppm), sulfóxido de dimetila-d6 (d6-DMSO; δH 2,50 ppm), ou de metanol (CD3OD; δH 3,31 ppm) ou um padrão interno de tetrametilsilano (TMS; δH 0,00 ppm) foram usados como refereencias. Soluções de amostras podem conter também um padrão interno (por exemplo, ácido maleico, 2,3,5,6-tetracloronitrobenzeno ou benzoato de benzila) para determinação da análise e/ou ácido trifluoroacético adicionado, para mover sinais de prótons intercambiáveis (por exemplo, ácido maleico) para fora das ressonâncias analíticas. Os dados espectrais está relatado como uma lista de deslocamentos químicos (δ, em ppm) com uma descrição de cada sinal, usando abreviações padrões s = singlet, d = doublet, m = multiplet, t = triplet, q = quartet, br = larga, etc.). É bem conhecido na técnica que deslocamentos químicos e constantes J-acoplamentos podem variara ligeiramente como resultado diferenças na preparação de amostras, por exemplo, concentração de analito e se ou não aditivos (por exemplo, padrões de teste de RMN ou ácido trifluoacético) estão incluídos.
[000150] Reações em larga escala foram realizadas em aço inoxidável ou reatores de aço revestidos com vidro com camisas de transferência de calor e servidos com equipamento auxiliar apropriado.
[000151] Espectros de massa foram registrados em um Agilent MSD (+ve and -ve APCI e/ou eletropulverização (por exemplo, em multimo- do)) ou em um Waters Micromass ZQ (+ve e -ve eletropulverização), seguido de HPLC analítica. Quando os valores para m/z são dados, geralmente são relatados apenas íons que indicam a massa matriz, e os íons de massa cotados são íons de massa positivos ou negativos: M]+, [M+H]+, [M-H]- or [M+2H-BOC]+.
[000152] Os compostos títulos e subtítulos dos Exemplos e preparações foram nomeados usando o programa de nomes IUPAC Struct=Name 9.0.7 da CambridgeSoft Corporation.
[000153] Cromatografia Líquida de Alta Performance (HPLC) foi realizada em colunas de fase inversa recheada com octadecila ligada a sílica. Os instrumentos HPLC equipados com detectores de UV (À = 230 nm) e foram usadas bombas de gradiente. Foram usados o tamanho de partícula da fase estacionária, as dimensões da coluna, as fases móveis (acetonitrila e água, pH ajustado com ácido trifluoroacéti- co), horários do gradiente, vazões e temperatura adequada oara as análises específicas. Soluções de amostras foram preparadas na concentração principal do analito de aproximadamente 0,5 mg.ml-1, usando diluentes adequados.
[000154] A menos que afirmado em contrário, os materiais de partida eram disponíveis comercialmente. Todos os solventes e reagentes comerciais eral grau laboratório e foram usados como recebidos. Todas as operações foram realizadas a temperatura ambiente, ou seja, na faixa de 17 a 28oC e, onde apropriado, sob uma atmosfera de um gás inerte tal como nitrogênio. O material de partida (E)-but-2-em-1-ol foi seco sobre peneiras moleculares de 3 Â antes do uso.
[000155] HPLC analítica foi realizada usando coluna Waters XBrid- geTM C8 3,5 μm eluindo com um gradiente de acetonitrila em 0,1% ácido trifuoroacético a 0,1%, 0,1% de ácido fórmico aquoso, 0,15 de acetato de amônio aquoso,, uma coluna Waters XBridgeTM C18 3,5 μm com um gradiente de acetonitrila em 0,1% de amônia aquosa, uma coluna Waters SymmetryTM C18 3,5 μm com um gradiente de acetoni- trila em 0,1% de ácido trifluoroacético, uma coluna Waters SunfireTM C8 3,5 μm com um gradiente de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluo- roacético, uma coluna Phenomenex GeminiTM C18 3 μm com um gradiente de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético, uma coluna Polaris Amide C18 3,5 μM eluindo com um gradiente de metanol em 0,1% de ácido fórmico aquoso; ou uma coluna Ace Phenyl 3,5 μm elu- indo com um gradiente de metanol em 0,1% de ácido fórmico aquoso. Os espectros de UV dos picos eluídos foram medidos usando um arranjo de díodos em um sistema an Agilent 1100® ou equivalente.
[000156] GC analítica quiral foi realizada usando GC série Agilent 6890 com injetor de fenda/sem fenda usando uma coluna ChromPak Chiraldex CB (25 m x 0,25 mm com 0,25 μm de espessura de fase) ou uma coluna ChromPak Chiraldex CB (25 m x 0.32 mm com 0, 25μm de espessura de fase). Os espectros dos picos eluídos foram registrados usando um detector de ionização de chama. Todas as amostras foram derivatizadas através de anidrido acético ou (N,O-bis(trimetilsilil) trifluo- roacetamida) antes da análise por GC.
[000157] HPLC analítica quiral foi realizada usando uma coluna AD- H Chiral Pak 5 μm eluindo com um etanol a 25% em isoexano. Os es-pectros de UV dos picos eluídos foram medidos usando um arranjo de díodos em um sistema an Agilent 1100® ou equivalente.
[000158] A análise de água foi realizada através de titulação Karl- Fischer.
[000159] A análise de difração de pó por raios-X (XRPD) foram realizadas em amostras preparadas de acordo com métodos padrões, por exemplo, aqueles descritos em Giacovazzo, C. et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; or Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York. As análises por raios-X foram realizadas usando uma máquina PANalytical X'Pert em configuração 20 - 0 configurationou em uma máquina PANalytical Cubix em configuração 0 - 0 configuration sobre uma faixa de varredura de 2° a 40° 20 com exposição de 100 segundos por 0.02° de incremento. Os raios-X foram gerados por um tubo de cobre de foco fino e longo operado a 45 kV e 40 mA. O comprimento de onda de raios-X de cobre foi de 1,5418 Â. Os dados foram coletados em suportes de fundo zero nos quais ~ 2 mg do composto foram colocadas. O suporte foi feito de um único cristal de silício, que tinha sido cortado ao longo de um plano não difratante e então polido a um acabamento óticamente plano. Os raios-X que incidem nesta superfície foram invalidados através de extinção de Bragg.
[000160] É conhecido na técnica que pode ser obtido um perfil de difração de pó por raios-X que tenha um ou mais erros de medição dependendo das condições de medição (tais como equipamento, pre-paração da amostra ou da máquina usada).
[000161] Em particular, é geralmente conhecido que as intensidades em um perfil de difração de pó por raios-X podem flutuar dependendo das condições de medição e da preparação da amostra. Por exemplo, pessoas versadas na técnica de difração de pó por raios-X irão constatar que as intensidades relativas dos picos podem variar de acordo com a orientação da amostra sob teste e do tipo e ajuste do instrumento usado. A pessoa versada na técnica irá também constatar que as posições das reflexões podem ser afetadas pela altura precisa na qual a amostra se assenta no difratômetro e na calibração zero do difratô- metro. A planaridade da superfície da amostra pode ter também um pequeno efeito. Desta maneira, uma pessoa versada na técnica avaliará que o perfil de difração apresentado neste relatório não deve ser interpretado como absoluto e qualquer forma cristalina que forneça um perfil de difração de pó substancialmente idêntico aqueles revelados neste relatório situa-se dentro do escopo da presente revelação.
[000162] Geralmente, um erro de medição de um ângulo de difração em um perfil de difração de pó por raios-X é tipicamente mais ou menos de 2-teta de 0,2o.
[000163] O ponto de fusão foi determinado por Calorimetria de Var- redura Diferencial (DSC) usando métodos padrões, por exemplo, aqueles descritos em Hohne, G. W. H. et al (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlim. A resposta calorimétrica de uma amostra de teste para aumento da temperatura foi investigada usando um Calorímetro de Varredura Diferencial TA Q2000, com panelas de alumínio. Os pesos das amostras variaram entre 0,5 a 5 mg. O proce-dimento foi realizado sob um fluxo de gás de nitrogênio (50 ml/min) e a temperatura estudade de 25 a 300oC em uma taxa constantE de aumento de temperatura de 10oC por minuto. Quando o ponto de fusão for cotado, este refere-se à temperatura inicial da endoterma de fusão.
[000164] Uma pessoa versada na técnica avaliará que podem ocorrer ligeiras variações no ponto de fusão medido através de DSC como resultado de variações na pureza da amostra, na preparação da amostra e nas condições de medição (por exemplo, tempo de aquecimento). Será avaliado que leituras alternativas do ponto de fusão podem ser dadas por outros tipos de equipamentos ou pelo uso de condições diferentes daquelas descritas daqui por diante neste relatório. Daí que o ponto de fusão e as figuras das endotermas cotadas neste relatório não devem ser considerados como valores absolutos e tais erros de medição devem ser levados em conta quando da interpretação dos dados de DSC. Como uma pessoa versada na técnica irá constatar, o ponto de fusão pode variar com a pureza da amostra e o grau de cris- talinidade da amostra. Mesmo baixos níveis de impurezas podem afetar o ponto de fusão medido. Portanto, os pontos de fusão revelados neste relatório podem variar em ± 5oC dos valores cotados. Deve ser entendido que as referências a pontos de fusão revelados neste relatório refere-se a temperatura inicial da endoterma de fusão. Uma pessoa versada na técnica pode usar otimização/calibração de rotina para ajustar os parâmetros experimentais para um calorímetro de varredura diferencial de modo que os dados comparáveis aos dados apresenta- dos neste relatório possam ser coletados. Exemplo 1 N-(6-((2R,3S)-3,4-Di-idroxibutan-2-ilóxi)-2-(4-fluorobenzltio)pirimidin-4- il)-3-metilazetidina-1-sulfonamida
Figure img0011
i) 2-(4-Fluorobenziltio)porimidina-4,6-diol
[000165] Acetato de sódio (113 g) foi adicionado a uma suspensão de of 2-mercaptopirimidina-4,6-diol (80 g) em água (900 mL) a temperatura ambiente. Uma solução de 1-(bromometil)-4-fluorobenzeno (105 g) em acetonitrila (90 mL) foi adicionada em gotas em 2 hours. A reação foi deixada agitar por 20 horas antes que a suspensão fosse filtrada e lavada com água (3x) e isoexano (3x). O sólido foi seco em vácuo por 2 horas e azeotropado com tolueno (3x) para fornecer o produto subtítulo (125 g) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ 11,62 (s, 2H), 7,57 - 7,36 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 6,0, 14,8 Hz, 2H), 5,18 (s, 1H), 4,37 (d, J = 6,5 Hz, 2H). ii) 4,6-Dicloro-2-(4-fluorobenzIltio)pIrimidina
[000166] Oxicloreto de fósforo (92 ml) foi adicionado a uma solução do produto subtítulo da etapa (i) (100 g) e cloreto de benziltrietilamônio (9 g) em dimetoxietano (500 ml) e aquecido ao refluxo por 10 horas. A reação foi cuidadosamente derramada em água gelada agitada, particionada entre água (400 ml) e acetato de etila (400 ml) e os orgânicos recuperados, secos sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica, gradiente de eluição de 1-40% de dicorometano em isoexano. As frações puras foram evaporadas a secura para fornecer o produto subtítulo (86 g) como um óleo vermelho. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,46 - 7,34 (m, 2H), 7,08 - 6,94 (m, 3H), 4,34 (s, 2H). iii) 4-Cloro-6-((R)-1-((S)-2,2-dimetIl-1,3-dioxolan-4-Il)etóxi)-2-(4- fluorobenzltio)pIrimidina
[000167] O produto subtítulo da etapa (ii) (87,5 g) e hidreto de sódio a 60% (14,2 g) e hidreto de sódio a 60% (14,2 g) foram suspensas em tetraidrofurano (1000 ml) e resfriado em água gelada por 30 minutos. Uma solução de R)-1-((S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etanol (Inter-mediário A) in 2-metiltetraidrofurano (53% p/v) (104 ml) foi adicionada em gotas em 20 minutos e a reação foi agitada a 0oC a temperatura ambiente por 20 horas. A reação foi particionada entre água (500 ml) e os orgânicos combinados foram secos e evaporados em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica com eluição de gradiente de 0-30% de acetato de etila em isoexano usando Isolera LS. As frações puras foram evaporadas a secura para fornecer o produto subtítulo (94 g) como um óleo amarelo. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,43 - 7,35 (m, 2H), 7,04 - 6,95 (m, 2H), 6,41 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,27 - 5,17 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,20 - 4,15 (m, 1H), 4,07 - 4,02 (m, 1H), 3,83 - 3,76 (m, 1H), 1,39 (dd, J = 6,9, 27,4 Hz,6H), 1,31 (d, J = 6,3 Hz, 3H). iv) N-(6-((R)-1-((S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etóxi)-2-(4- fluorobenzil-tio)pirimidin-4-il)-3-metilazetidina-1-sulfonamida
[000168] Uma solução de produto subtítulo da etapa (iii) (94 g) dissolvida em dioxano (700 ml) foi tratada com 3-metilazetidina-1- sulfonamida (Intermediário B) (42,5 g), carbonato de potássio (65,1 g), dicicloexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-yl)fosfina (11,2 g) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (10.8 g) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 100oC por 60 minutos. A mistura reacional foi diluída com água (500 ml) e extraída com acetato de etila (500 ml). Os orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e eva-porados em vácuo para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica com eluição de 30% de acetato de etila em isoexano. As frações puras foram evaporadas a secura para fornecer o produto subtítulo (98 g) como um óleo vermelho . m/z [M+H]+ = 513 (calc=512) (APCI). v) N-(6-((2R,3S)-3,4-Di-idroxibutan-2-ilóxi)-2-(4- fluorobenziltio)pirimidin-4-il)-3-metilazetidina-1-sulfonamida
[000169] O produto subtítulo da etapa (v) (98 g) foi agitada em diclo- rometano (200 ml) a 0oC e ácido trifluoroacético adicionado. A reação foi deixada aquecer a temperatura ambiente e foi agitada por mais 18 horas (formado o éster de TFA do álcool). Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo diluído em metanol (20 ml) e tratados com amô- nia 7M em metanol (10 ml). A solução foi agitada por 20 minutos e então evaporada a secura para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica com eluição do gradiente de 50% a 100% de acetato de etila em isoexano. As frações puras foram evaporadas para fornecer um sólido cristalino branco (46,8 g). m/z [M+H]+ = 473 (calc=472) (APCI) 1H RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ 11,06 (s, 1H), 7,49 (dd, 2H), 7,13 (t, 2H), 6,09 (s, 1H), 5,28 - 5,18 (m, 1H), 4,93 (d, 1H), 4,65 (t, 1H), 4,37 (q, 2H), 3,97 (t, 2H), 3,70 - 3,60 (m, 1H), 3,58 - 3,49 (m, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,59 (td, 1H), 1,20 (d, 3H), 1,09 (d, 3H).
[000170] Cristais do produto foram analisados por XRPD. Os resultados estão mostrados na Figura 1 e alguns dos picos característicos no difractograma de XRPD estão tabulados abaixo (IR representa a intensidade relativa). Uma série de picos fracos e muito fracos foi omitida da tabela. Devido aos efeitos de orientação preferida alguns dos picos fracos omitidos podem tornar-se mais significantes.
Figure img0012
Abreviações: mf = muito forte; fo = forte; m = média; fr = fraca o perfil de calorimetria por varredura diferencial do produto título do Exemplo 1 está mostrado na Figura 2. Intermediário A (R)-1-((S)-2,2-DimetIl-1,3-dioxolan-4-Il)etanol
Figure img0013
i) Ácido 5,6-O-Isopropilideno-L-ascórbico
[000171] A uma mistura de ácido L-ascórbico (65 kg, 360 moles), acetona (283 kg) e 2,2-dimetoxipropano (46 kg, 443 moles) foi carregado ácido p-toluenossulfônico (1,1 kg, 5,5 moles). A temperatura foi ajustada a 25 ± 5oC. A lama foi agitada por 2 horas, tempo durante o qual nitrogênio foi frequentemente jorrado através da válvula de fundo para impedir a sedimentação do material no fundo do reator. Análise por RMN (solvente: D2O) mostrou então 98,5% de conversão.
[000172] Heptanos (222 kg) foram carregados e a temperatura ajustada a 5 ± 5oC. A mistura reacional foi agitada por pelo menos 30 minutos antes da filtração. Restos do produto de acetonida no reator fo- ram enxaguados para a torta do filtro usando os licores-mãe. A torta do filtro foi lavada com heptanos (111 kg) e secas a 50oC para fornecer ácido 5,6-O-isopropilideno-L-ascórbico (73 kg, 336 moles) como um pó quase branco, Rendimento: 91%. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO, com ácido maleico e TFA TFA) δ 4,71 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 7,0, 8,4 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 6,3, 8,4 Hz, 1H), 1,27 (s, 6H). ii) 2-(( S )-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-hidroxiacetato de (R )-metila
[000173] Ácido 5,6-O-isopropilideno-L-ascórbico (58.8 kg, 272 moles) foi carregado a uma solução de hidróxido de sódio (27,5 kg, 50%, 340 moles) diluído com água (294 kg) e a temperatura foi ajustada a 30 ± 5oC. Bicarbonato de sódio (57 kg, 680 mol) foi carregado e a mistura foi agitada por 15 minutos antes que a temperatura fosse aumentada para 40 ± 5oC. Peróxido de hidrogênio a 35% (55 kg, 562 moles) foi adicionado a mistura a 35 - 60oC em um período de mais do que 60 minutos. A mistura reacional foi agitada por duas horas antes da análise por RMN (solvente: D2O) apresentou <1% de material de partida residual.
[000174] Sulfito de sódio (4,2 g, 33 moles) foi carregado ao reator e após agitação por 30 minutos, um teste para peróxidos deu negativo.
[000175] Após o carregamento de mais bicarbonato de sódio (34 kg, 408 moles), a mistura foi aquecida a 70 ± 5oC e agitada por pelo menos uma hora antes da análise por RMN (solvente: D2O) que apresentou 98,5% de conversão ao próximo intermediário, ácido (2R)-[(4S)- 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il](hidróxi)etanóico.
[000176] Aproximadamente 150 l de água foram removidos por eva-poração sob pressão reduzida antes da filtração dos sais. A torta do filtro foi lavada com água (30 l).
[000177] NMP (330 kg) foi carregada aos licores/lavagens mãe com-binados e a temperatura foi ajustada para 30 ± 5oC. Iodeto de metila (83 kg, 585 moles) foi carregado e o reator fechado. A temperatura foi ajustada a 55 ± 5oC e a mistura reacional foi deixada reagir por pelo menos 120 minutos antes da análise por RMN (solvente: D2O) apre-sentou 6% de intermediário de ácido hidróxi etanóico residual.
[000178] Sulfito de sódio (56 kg, 446 moles) dissolvido em água (147 kg) g foi carregado e a mistura foi agitada por 30 minutos. A solução foi extraída quatro vezes por 10 minutos a 30 ± 10oC usando 406 kg de tolueno em cada extração. A fase orgânica combinada foi concentrada por remoção do solvente por evaporação, sob pressão reduzida e uma temperatura máxima de 70oC, até que um volume residual de aproxi-madamente 350 l fosse atingido. A solução foi resfriada para abaixo de 30oC e transferida para barris de aço através de um filtro Millipore para fornecer solução de 2-((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2- hidroxiacetato de (R)-metila em tolueno (359 kg, 9,4%, 177 moles). Rendimento: 65%. 1H RMN consistente com amostra disponível comercialmente do produto subtítulo. iii) (2-((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-(tosilóxi)acetate de (R)-Metila
[000179] Da solução de 2-((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2- hidroxiacetato de (R)-metila em tolueno (359 kg, 9,4%, 177 moles), tolueno foi destilado sob pressão reduzida e uma temperatura máxima de 70oC até que a condensação cessasse.
[000180] Acetonitrila (153 kg) foi carregada e a temperatura foi ajustada a 25 ± 5°C. Trietilamina (41 kg, 405 moles), 4-(dimetil ami- no)piridina (1,12 kg, 9,2 moles) e então, em um período de cerca de 30 minutos, uma solução de cloreto de p-toluenossulfonila (52,5 kg, 276 mole) in acetonitrila (146 kg) foi adicionada a 25 ± 5°C. Após agitação a mistura reacional por três horas adicionais, análise por RMN (solvente: d6-DMSO) apresentou conversão aceitável (94%).
[000181] MTBE (235 kg) e água (326 kg) foram carregados e os si- tema de duas fases foi agitado por cerca de 3 horas, tempo após o qual análise por HPLC mostrou o nível de cloreto de p- toluenossulfonila como sendo <0,1% da área total do pico. A temperatura foi ajustada para 25 ± 5°C e em seguida deixado separar por 15 minutos. A fase aquosa foi separada e extraída com mais MTBE (156 kg) antes de ser descartada. Em seguida a fase orgânica foi lavada 4 vezes com solução de cloreto de sódio (16 kg cada porção) em água (140 kg cada porção), cada uma por 5 - 10 minutos a 25 ± 5°C. Em seguida a fase orgânica foi lavada duas vezes com água (185 kg por porção) cada uma por 5 - 10 minutos a 25 ± 5°C. Análise por RMN (solvente: d6-DMSO) apresentou então <2% molar de NMP (residual da solução de partida) realtivo ao intermediário de éster de sulfonato.
[000182] Carvão ativado (6,0 kg) foi carregado e a lama foi agitada por 15 minutos a 25 ± 5°C antes que o carbono fosse filtrado em dois filtros de saco paralelos. Um filtro de cartucho de 0,6 μm foi usado após os filtros de saco. Os filtros e tubos foram enxaguados com MTBE (27 kg).
[000183] Os licores mãe e enxague foram combinados e reduzidos de volume pela remoção do solvente, sob pressão reduzida e uma temperatura máxima de 50oC, até que condensação cessasse. Hepta- nos (106 kg) foram carregados e a solução foi reduzida uma vez mais pela remoção do solvente, sob pressão reduzida e uma temperatura máxima de 50oC até que a condensação cessasse, deixando cerca de 60 l de de solução no reator. MTBE (185 kg) foi carregado seguido, após ajuste da temperatura para 25 ± 5°C, de heptanos (75 kg). A solução foi resfriada a 0 - 5oC em um período de não menos do que 30 minutos e heptanos (150 kg) foram adicionados em um período de 20 minutos adicionais. A lama foi agitada por uma hora a 0 - 5 oC e em seguida filtrada. A torta do filtro foi lavada com uma mistura de MTBE (16 kg) e heptanos (30 kg). O produto úmido foi carregado em um se- cador de bandejas a vácuo e seco a 35 oC (pelo menos de menos do que 100 mbar), para fornecer (2-((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2- (tosilóxi)acetate de (R)-metila (51,3 kg, 154 moles) como um pó marrom claro. Rendimento: 87%. 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ 7.83 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 4.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 6.6, 9.1 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 5.2, 9.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H). iv) (S)-2,2-Dimetil-4-((R)-oxiran-2-il)-1,3-dioxolano
[000184] (2-((S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-(tosilóxi)acetate de (R)-metila (76,1 kg, 221 moles) foi dissolvido em metanol (57 kg) e di- clorometano (208 kg).
[000185] Metanol (14 kg), diclorometano (53 kg) e um terço de solução do material de partida (74 moles) foram carregados no reator. Em seguida, boroidreto de sódio (6,3 kg, 169 moles) foi carregado em 18 porções ao reator mantendo a temperatura de 8 - 15oC. A mistura foi agitada por meia hora após completa adição. O um terço seguinte da solução de material de partida (74 moles), e mais boroidreto de sódio (6,3 kg, 169 moles) foram carregados, seguido de meia- hora de agitação, usando o mesmo procedimento anterior. Este procedimento foi novamente repetido com o um terço final da solução de material de partida (74 moles) e mais boroidreto de sódio (6,3 kg, 160 moles). Análise por HPLC mostraram então >99% de conversão ao intermediário S)-1-((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-hydroxietil 4-metilbenze- nossulfonato.
[000186] Diclorometano (200 kg) foi carregado à mistura reacional. Solução de metóxido de sódio em metanol (43 kg, 30%, 239 moles) foi dosada a 20-25°C por 60 minutos. Após aproximadamente meia-hora, a análise por HPLC mostrou 99,7% de consumo do álcool intermediário.
[000187] Uma solução de acetato de sódio (25 kg) em água (230 moles) foi carregada à mistura reacional. A mistura foi agitada por 10-15 minutos a 20-25oC. Após separação por 15 minutos a fase orgânica inferior foi removida. A fase aquosa superior foi extraída com dicloro- metano (376 kg). A fase orgânica inferior foi removida, combinando-a com a primeira fase orgânica, e a fase aquosa foi descartada.
[000188] Água (359 l) foi carregada às fases orgânicas combinadas. Após agitação por 10-15 minutos a 20-25 oC e sedimentação por 15 minutos, a fase orgânica inferior foi transferida para um reator contendo sulfato de sódio (63 kg).
[000189] O volume da mistura foi reduzido para 310 l pela remoção do solvente e em seguida o sulfato de sódio foi filtrado. A torta do filtro foi lavada com diclorometano (94 kg). Os licores combinados foram completamente misturados e em seguida descartados para tambores de aço via um filtro de saco de polipropileno para fornecer solução de (S)-2,2-Dimetil-4-((R)-oxiran-2-il)-1,3-dioxolano em DCM (467,5 KG, 6,2%, 203 moles) como um líquido amarelo claro. Rendimento: 91%.
[000190] Uma amostra, livre de solventes, pode ser isolada em uma pequena escala por evaporação do solvente e em seguida destilação sob vácuo. 1H RMN (amostra isolada, 400 MHz, d6-DMSO) δ 4,01 (dd, J = 6,6, 8,2 Hz, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,72 (dd, J = 5,8, 8,2 Hz, 1H), 3,03 (ddd, J = 2,6, 4,1, 5,2 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 4,1, 5,0 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 2,6, 5,0 Hz, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,27 (s, 3H). v) (R)-1-((S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etanol
[000191] A partir de solução de (S)-2,2-Dimetil-4-((R)-oxiran-2-il)-1,3- dioxolano em diclorometano (465 kg, 6,2%, 200 moles) diclorometano foi destilado a 41-42 oC e substituído por THF (129 kg). A destilação foi continuada a 60oC até que um volume ajustado no reator fosse atingido (235 l). Solução de hidreto de alumínio e lítio (LAH) em THF (26,4 kg, 10%, 70 moles) foi dosado no reator a 22oC e após subsequente agitação a 25oC por aproximadamente uma hora, análise por CG mostrou >99,9% de consumo de material de partida.
[000192] Pequenas porções de água foram adicionadas via um funil de carregamento em uma taxa que foi ajustada para controlara temperatura e espumação. Um total de 2,6 litros de água (1 l por kg de LAH) foi adicionado. Solução de hidróxido de sódio 2,6 kg, 15%, 1 l por lg de LAH) foi adicionada da mesma maneira que a descrita para a água. Água (7,9 l, 3 l por kg de LAH) foi carregada uma vez mais via o funil de carregamento usando o mesmo procedimento anterior.
[000193] A lama foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com THF (36 kg). O filtrado foi concentrado por remoção do THF, em uma temperatura máxima de 85 oC, até que a condensação cessasse. 2-MeTHF (129 kg) foi carregado ao reator, e em seguida o solvente foi destilado para atingir um volume de solução de aproximadamente 120 l. Análise por KF mostrou <0,1% de água. A solução foi descarregada via um filtro de cartucho em um tambor revestido com PE para fornecer solução de (R)-1-((S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etanol (103 kg, 27%, 187 moles) como um líquido amarelo claro. Rendimento: 94%.
[000194] Uma amostra, livre de solventes, pode ser isolada em uma pequena escala por evaporação do solvente e em seguida destilação sob vácuo. 1H RMN (amostra isolada, 400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 4,77 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 8,0, 6,2 Hz, 1H), 3,76 (dd, 8,0, 6,0 Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H),
[000195] Alternativamente o intermediário A R)-1-((S)-2,2-Dimetil- 1,3-dioxolan-4-il)etanol pode ser preparado como a seguir: Método A:
[000196] 40 g de (1R)-1-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etil] 3,4,5 trimetoxibenzoato (117,5mmol) foram dissolvidas em 7 vol rel (280 ml) de metanol. À esta solução foram carregadas 20 g de solução aquosa de hidróxido de sódio a 47% (2 equivalentes, 235 mmol) e a solução foi aquecida a 50oC. A reação foi completada tipicamente dentro de 12 h e foi evaporada sob pressão reduzida. 2-Metil-tetraidrofurano (160 ml, 4 vol rel.) foi carregado e a mistura foi evaporada novamente sob pressão reduzida para remover traços de metanol. . 2-Metil- tetraidrofurano adicional (200 ml, 5 vol rel.) foi carregado e a suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos antes da filtração. A torta do filtro foi novamente concentrada sob pressão reduzida para fornecer o álcool como óleo incolor. Rendimento: 13,4 g (78%) Método B:
[000197] 20 g de (1R)-1-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etil] 3,4,5 trimetoxibenzoato (58,76 mmol) foram dissolvidas em 10 vol rel (280 ml) de tetraidrofurano. À solução clara foram carregados 4,24 ml de cloreto de metil-tributilamônio (solução aquosa a 75%), 11,75 mmol)seguido de 9,89 g (58,76 mmol) de uma solução aquosa de hi-dróxido de potássio. A mistura resultante foi agitada a 50oC e completada (<1% de material de partida residual) tipicamente dentro de 20 h. A suspensão foi filtrada e o filtrado claro foi adicionalmente seco através de destilação sob vácuo a aproximadamente 100 ml de volume. A mistura foi filtrada, completada até o topo com 100 ml de 2-metil- tetraidrofurano e novamente concentrada a um volume final de 20 l. A solução clara resultante foi diluída com 30 ml de 2-metil-tetraidrofurano que foi previamente usado para lavar o vaso. Rendimento: 50 ml de solução de 2-metil-tetraidrofurano contendo 7,9 g (92% th) de (R)-1-((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)etanol.
[000198] Uma amostra, livre de solventes, pode ser isolada em uma pequena escala por evaporação do solvente e em seguida destilação sob vácuo. 1H RMN (amostra isolada, 400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 4,77 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 8,0, 6,2 Hz, 1H), 3,76 (dd, 8,0, 6,0 Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
[000199] (1R)-1-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etil]-3,4,5- trimetoxibenzoato foi preparado como a seguir: [(1R ,2 S )-2,3,-di-idroxi-1-metil-propil] 3,4,5-trimetoxibenzoato
Figure img0014
[000200] Como o rendimento e o excesso enantiomérico do pruto depende muito do nível residual de água nos solventes e reagente, a reação requer a assistência de um agente de secagem, tipicamente peneiras moleculares de 3 Ângstrons. O teor de água combinado nos solventes e reagentes não deveria exceder 0,038 equivalentes molares wrt de álcool E-crotílico.
[000201] Álcool E-crotílico (20 kg a 100% em peso, 227 mol) a apro-ximadamente 20oC foi passado através de um cartucho contendo pelotas de peneiras moleculares de 3 Ângstrons (8 kg) em uma taxa constante em aproximadamente 80 minutos para um vaso coletor seco. Após espera de aproximadamente 32 minutos o cartucho foi soprado com usando nitrogênio pressurizado em aproximadamente 31 minutos. Aproximadamente 85% do álcool E-crotílico alimentado foi recuperado as álcool E-crotílico seco.
[000202] Uma solução de álcool E-crotílico seco (20 kg a 100% em peso, 227 mol), tartarato de L(+)-di-isopropílico (11,7 kg, 50 mol) e tolu- eno (167 kg) a aproximadamente -8oC foi carregada com isopropóxido de titânio (11,8 kg, 42 mol) e tolueno (33 kg). A batelada foi agitada por aproximadamente 2 horas, antes do carregamento de hidroperóxido de cumeno (87%, 58,2 kg, 333 mol) e tolueno (78 kg) durante pelo menos 4 horas. A batelada foi agitada por aproximadamente 2 horas antes do carregamento de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico (2,9 kg, 13,9 mol). A ba-telada foi então carregada por aproximadamente 1 hora a uma lama de isopropóxido de titânio (7,9 kg, 83 mol), ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico (47,1 kg, 222 mol) e tolueno (152 kg) a aproximadamente 30oC, seguido de uma lavagem da linha com tolueno (17 kg). Isopropóxido de titânio (23,7 kg, 83 mol) e tolueno (40 kg) foram então carregados por aproxi-madamente 2 horas, e a batelada foi então aquecida a aproximadamente 30oC, antes de lavagem duas vezes com ácido clorídrico aquoso (10% em peso, 84 kg e em seguida 63 kg), em seguida três vezes com água (3 x 60 kg). As fases aquosas combinadas foram então lavadas com 2-metiltetraidrofurano (344 kg). As fases orgânicas foram combinadas e em seguida lavadas com água (60 kg), antes de destilação sob vácuo a um volume de batelada de aproximadamente 260 ± 40 l.
[000203] A temperatura foi ajustada para aproximadamente 35 oC, antes que os hexanos (65 kg) fossem carregados durante pelo menos 30 minutos. A batelada foi então agitada por pelo menos 1 hora antes de resfriamento a aproximadamente 0oC durante pelo menos 3 horas. [sementes podem ser obtidas atarvés da remoção de uma porção da solução para um vaso separado e resfriando-isto a ou abaixo da tem-peratura de supersaturação. Os sólidos precipitantes podem ser fltra- dos e retornados diretamente para a batelada principal para funcionar como cristais semente em uma então controlada cristalização.] Hexa- nos adicionais (325 kg) foram carregados durante pelo menos 2 horas e a lama foi envelhecida por pelo mais 1 hora antes que o sólido fosse isolado por filtração. O sólido foi lavado com hexanos (2 x 130 kg) e em seguida secos até peso constante. Rendimento: 57% a 100% em peso. Concentração = 93% em peso [contem também ácido 3,4,5- trimetoxibenzóico (TMBA)]. 1H rmn [500 MHz, CDCl3, com 2,3,5,6- tetracloronitrobenzeno (TCNB) como padrão interno]; δ 7,71 (s, TCNB), 7,33 (s, residual TMBA), 7,26 (s, 2H), 7,24 (s, CDCl3), 5,13 (m, 1H), 3,89 (m, 9H), 3,73 (m, 2H), 3,63 (1H, m), 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 2H), Excesso enantiomérico: tipicamente 97% (1R )-1-[(4 S )-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etil-3,4,5 trimetoxibenzoato
Figure img0015
[000204] Uma solução de [(1R,2S)-2,3,-di-idroxi-1-metil-propil] 3,4,5- trimetoxibenzoato (43,8 kg a 100% em peso, 146 mol, aproximadamente 97% de excesso enantiomárico excess) em 2- metiltetrahidrofurano (226 kg) a aproximadamente 30 oC foi carregada com ácido para-toluenossulfônico (0,6 kg, 3 mol). 2,2-Dimetoxipropano (38,0 kg, 365 mol) foi então carregado durante aproximadamente 40 minutos. A batelada foi agitada por aproximadamente 2,5 horas antes do carregamento de solução aquosa de bicarbonato de potássio (7% em peso, 167 kg). A temperatura foi ajustada para aproximadamente 60oC, antes de filtrar a batelada a um vaso estático, para remover as espécies de titânio residuais. A fase aquosa inferior foi removida e a batelada foi então lavada com água (131 kg), antes da destilação sob vácuo a um volume de aproximadamente 130 ± 20 l. Iso-octano (212 kg) foi carregado e a solução foi adicionalmente destilada sob vácuo a um volume de aproximadamente 240 ± 20 l. A batelada foi semeada a 60 oC e em seguida agitada por pelo menos 1 hora antes do resfriamento a aproximadamente 5 oC durante pelo menos 8 horas. [sementes podem ser obtidas pela remoção de uma porção da solução a um vaso separado e resfriando isto a ou abaixo da temperatura de super- saturação podem ser filtrados e retornados diretamente para a batelada principal para funcionar como cristais sementes em uma então con-trolada cristalização]. A batelada foi envelhecida por pelo menos 2 horas antes que o sólido fosse isolado por filtração. O sólido foi lavado com hexanos (85 kg) a aproximadamente -5 oC e em seguida secos a peso constante. Rendimento: 84% a 100% em peso. concentração = 100% em peso. 1H RMN [400 MHz, CDCl3, com 2,3,5,6- tetracloronitrobenzeno (TCNB)]; δ 7,71 (s, TCNB), 7,28 (s, 2H), 7,24 (s, CDCl3), 5,15 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,88 (s, 9H), 1,36 (m, 9H),
[000205] Excesso enantiomérico: tipicamente > 99% ee (a temperatura de separação pode ser ajustada, dependendo da enantiomerici- dade do [(1R,2S)-2,3,-di-idroxi-1-metil-propil] 3,4,5-trimetoxibenzoato de partida, e da enantiomericidade desejada do (1R)-1-[(4S)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etil-3,4,5 trimetoxibenzoato isolado. Intermediário B 3-Metilazetidina-1-sulfonamida
Figure img0016
i) 3-Metilazetidin-1-ilsulfonilcarbamato de Benzila
[000206] Acetato de isopropila (300 ml) foi carregado em um frasco de 3 entradas de 1000 ml e r esfriado a 10 ~5 oC. Cloreto sulfurisocia- natídico (445 ml) foi adicionado a -5~10 oC seguido pela adição de fe- nilmetanol (50,5 ml) em acetato de isopropila (60 ml) a -5 ~ 10 oC durante 60 minutos. A mistura reagiu a -5~10 oC e foi monitorada por HPLC até que o teor de álcool benzílico fosse de <2% (após 1 hora a 0 oC). Uma mistura de acetonitrila (300 ml), cloridrato de metilazetidina (50 g) (Intermediário C, disponível comercialmente ou preparado con- forme definido abaixo) e trietilamina (162 ml) foi agitada em um frasco de 3 entradas de 2000 ml e a esta mistura foi adicionada a solução do intermediário de clorosulfonilcarbamato de benzila em acetato de iso- propila (360 ml) em gotas a <-5 oC durante 90 minutos. A mistura foi deixada aquecer a TA de um dia para o outro. A reação foi extinta com ácido acético e o pH foi ajustado a 4~5. A mistura foi separada e a fase aquosa foi lavada com salmoura a 10% (2 x 120 ml). Seca com su- lafato de magnésio anidro, filtrada e a torta do filtro lavada com acetato de isopropila (30 ml) e filtrada para fornecer o produto subtítulo (145 g) como um óleo vermelho. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 11.43 (s, 1H), 7.57 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 1.22 - 1.11 (d, 3H). ii) 3-Metilazetidina-1-sulfonamida
[000207] O produto subtítulo da etapa (i) (132 g) dividido entre 2 reatores foi adicionado a uma solução agitada de 10% de Pd/c (4,94 g) em etanol (1000 ml). A mistura foi hidrogenada a 3,00 bar por 16 horas. O solvente foi evaporado para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica, eluição com acetato de etila a 30% em diclorometano (tingido com KMnO4). As frações puras foram evaporadas a secura para fornecer o produto título (60,3 g) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 6,82 (s, 2H), 3,75 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,36 - 3,24 (m, 2H), 2,59 - 2,46 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 3H), Intermediário C Cloridrato de 3-Metilazetidina
Figure img0017
i) 3-hIdroiyazetidina-1-carboxilato de benzila
[000208] Uma solução de azetidin-3-ol (14,7 g) dissolvida em THF (170 ml) foi tratada com carbonato de potássio (37,1 g) sob nitrogênio. A mistura foi agitada a TA por 30 minutos antes do resfriamento a 0oC e adição de carbonocloridrato de benzila (20,0 ml) em gotas durante 30 minuros a 0 oC. A mistura resultante foi agitada a 20oC por 60 horas. A mistura reacional foi diluída com água (150 ml) e extraída com acetato de etila (200 ml). A orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto como um óleo incolor. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica, eluição com acetato de etila a 50% em isoexano a 100% de acetato de etila (19,40 g, 69,8 %) como um óleo incolor. 1H RMN (500 MHz, CDCL3) δ 7,41 - 7,28 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,70 - 4,54 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 6,7, 9,9 Hz, 2H), 3,89 (dd, J = 4,4, 10,0 Hz, 2H), 2,34 (d, J = 6,1 Hz, 1H), ii) 3-oxoazetidinA-1-carboxilato de benzila
[000209] Uma solução do produto subtítulo da etapa (i) (17,9 g) em DMSO (100 ml) foi adicionada em gotas durante 15 minutos a uma so-lução de trióxido de pridina enxofre (44,7 g) e trietilamina (39,3 ml) em DMSO (200 ml) a 0oC (ligeira isoterma a 5oC). A mistura foi aquecida a TA após 5 minutos e agitada por 16 horas. A mistura foi derramada em gelo/água e extraída duas vezes com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados em vácuo para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica, eluição a 100% em diclorometano. As frações puras foram evaporadas a secura para fornecer o produto subtítulo (17,9 g) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCL3) δ 7,40 - 7,31 (m, 5H), 5,17 (s, 2H), 4,78 (s, 4H). iii) 3-metilenoazetidina-1-carboxilato d ebenzila
[000210] Uma suspensão de brometo de metiltrifenilfosfônio (93 g) e tert-butóxido de potássio (29,3 g) em dietil éter (700 mL) foi agitada a TA por 20 minutos e aquecida a 35 oC por 1 hora sob nitrogênio. A mistura amarela brilhosa foi tratada com o produto subtítulo da etapa (ii) (17,9 g) em dietil éter (200 ml) em gotas durante 1 hora a 35 oC (formada uma suspensão laranja). A mistura resultante foi agitada com dietil éter. O filtrado foi lavado com água (300 ml), seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica, eluição de acetato de etila a 10% em isoexano a acetato de etila a 50% em isoexano (tingido com KManO4). As frações puras foram evaporadas a secura para fornecer o produto subtítulo (14,1) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ 7,39 - 7,28 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 5,01 (m, 2H), 4,57 (t, 4H), iv) Cloridrato de 3-Metilazetidina
[000211] Uma solução do produto subtítulo da etapa (ii) (14,1 g) dis-solvida em etanol (100 ml) foi tratada com Pd/C a 10% (tipo JM 87L) (1,48 g) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 20 oC por 40 horas a 4,50 bar de pressão de gás hidrogênio. O grupo protetor Cbz ainda assim ligado mudou para hidróxido de paládio em carbono (2 g) em etanol (100 ml). A mistura foi hidrogenada por mais 24 horas a 4,50 bar. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado resfriado a 0oC em uma batelada de gelo. HCl em dioxano 4M (26,0 ml) foi adicionado em gotas e a solução evaporada a secura para fornecer o produto título (7,46 g) como um óleo castanho claro. 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ 9,24 (s, 2H), 3,95 (ddd, J = 7,4, 9,8, 11,4 Hz, 2H), 3,55 - 3,45 (m, 2H), 2,85 (dt, J = 6,7, 14,2 Hz, 1H), 1,16 (d, 3H).

Claims (8)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é (a) uma piri- midina sulfonamida de fórmula (I), ou (b) um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0018
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I)
3. Composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende o composto definido na reivindicação 1 ou 2, e um auxiliar, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de ser para uso em terapia.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para uso em terapia.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de ser para uso para o tratamento da asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença inflamatória do cólon, síndrome do cólon irritável, osteoartrite, osteoporose, artrite reumatoide ou psoríase.
7. Forma cristalina do composto de fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1, caracterizada por: a) um padrão de difração de pó por raios-X, medido usando um comprimento de onda de raios-X de 1.5418 Â, com picos a 2-Teta (em graus) selecionados de 8,5, 9,7, 10,6, 17,1, 19,9 e 21,2, e b) uma curva de calorimetria de varredura diferencial (DSC) compreendendo uma temperatura de início da endotérmica de fusão de 176 °C.
8. Composto intermediário para a preparação de um com-posto de fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (a) uma azetidina sulfonamida de fórmula (VIII), ou (b) um sal do mesmo:
Figure img0019
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