KR101946664B1 - 케모카인 수용체 조절제로서의 n-(6-((2r,3s)-3,4-디히드록시부탄-2-일옥시)-2-(4-플루오로벤질티오)피리미딘-4-일)-3-메틸아제티딘-1-술폰아미드 - Google Patents

케모카인 수용체 조절제로서의 n-(6-((2r,3s)-3,4-디히드록시부탄-2-일옥시)-2-(4-플루오로벤질티오)피리미딘-4-일)-3-메틸아제티딘-1-술폰아미드 Download PDF

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폴라 마가렛 톰린
이안 알라스테어 스튜어트 월터스
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Abstract

(a) 하기 화학식 I의 피리미딘 술폰아미드 또는 (b) 그의 제약상 허용되는 염인 화합물, 상기 화합물의 결정질 형태, 상기 화합물의 수득 방법, 상기 화합물의 제조에 사용되는 제약 중간체, 및 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물이 제공된다. 상기 화합물은 케모카인 수용체 활성의 조절이 유익한 질환/상태의 치료에 유용하다.
<화학식 I>

Description

케모카인 수용체 조절제로서의 N-(6-((2R,3S)-3,4-디히드록시부탄-2-일옥시)-2-(4-플루오로벤질티오)피리미딘-4-일)-3-메틸아제티딘-1-술폰아미드 {N-(6-((2R,3S)-3,4-DIHYDROXYBUTAN-2-YLOXY)-2-(4-FLUOROBENZYLTHIO)PYRIMIDIN-4-YL)-3-METHYLAZETIDINE-1-SULFONAMIDE AS CHEMOKINE RECEPTOR MODULATOR}
본 발명은 특정 헤테로시클릭 화합물, 그의 제조에 사용되는 방법 및 중간체, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
케모카인은 천식 및 알레르기성 질환, 뿐만 아니라 자가면역 병리상태, 예컨대 류마티스 관절염 및 아테롬성동맥경화증을 비롯한 다양한 질환 및 장애에서의 면역 및 염증 반응에서 중요한 역할을 한다. 이들 소형 분비 분자는 보존된 시스테인 모티프를 특징으로 하는 8-14 kDa 단백질의 증가하는 슈퍼패밀리이다. 현 시점에서, 케모카인 슈퍼패밀리는 특징적인 구조적 모티프를 나타내는 3개의 군 C-X-C, C-C 및 C-X3-C 패밀리를 포함한다. C-X-C 및 C-C 패밀리는 서열 유사성을 가지며, 시스테인 잔기의 NH-근위 쌍 사이의 단일 아미노산 삽입을 기초로 하여 서로 구별된다. C-X3-C 패밀리는 시스테인 잔기의 NH-근위 쌍 사이에 3중 아미노산 삽입을 갖는 것을 기초로 하여 다른 2개의 패밀리와 구별된다.
C-X-C 케모카인은 호중구의 여러 강력한 화학유인물질 및 활성화제, 예컨대 인터류킨-8 (IL-8) 및 호중구-활성화 펩티드 2 (NAP-2)를 포함한다.
C-C 케모카인은 단핵구 및 림프구의 강력한 화학유인물질을 포함하나, 호중구의 화학유인물질은 포함하지 않는다. 예는 인간 단핵구 화학주성 단백질 1-3 (MCP-1, MCP-2 및 MCP-3), RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted) (활성화시 조절, 정상 T 발현 및 분비), 에오탁신, 및 대식세포 염증성 단백질 1α 및 1β (MIP-1α 및 MIP-1β)를 포함한다.
C-X3-C 케모카인 (프랙탈카인으로 또한 공지되어 있음)은 중추 신경계 (CNS)에서의 소교세포 뿐만 아니라 단핵구, T 세포, NK 세포 및 비만 세포의 강력한 화학유인물질 및 활성화제이다.
연구는 케모카인의 작용이 G 단백질-커플링된 수용체의 서브패밀리에 의해 매개되는 것으로 입증하였으며, 이들 중에는 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C 패밀리의 경우); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 패밀리의 경우) 및 CX3CR1 (C-X3-C 패밀리의 경우)로 지정된 수용체가 있다. 이들 수용체를 조절하는 작용제가 상기 언급한 것과 같은 장애 및 질환의 치료에 유용할 것이므로, 이들 수용체는 약물 개발을 위한 우수한 표적이다.
PCT 특허 출원 WO 2004/011443, WO 2006/024823 및 WO 2010/007427은 케모카인 수용체의 조절제로 사용하기 위한 피리미디닐 술폰아미드 유도체를 개시하고 있다.
본 발명은 이제 (a) 하기 화학식 I의 피리미딘 술폰아미드 또는 (b) 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112014001890210-pct00001
본 발명의 대표적인 화합물은 개에서 예상치 못하게 긴 반감기를 발휘한다. 전-임상 종 (예컨대, 개)에서의 긴 반감기는 인간에서의 긴 반감기가 달성될 수 있음을 제시한다 (문헌 [Obach et al. (1997), J. Pharmacol. Exp. Ther., 283: 46-58]). 12시간 초과의 인간에서의 반감기는 1일 1회 투여와 적합하다.
또한, 인간에서 표적 수용체를 길항하고, 이에 따라 목적하는 생물학적 효과를 생성하기 위해, 화합물은 수용체 기능을 억제하기에 충분한 농도로 혈장 중에 존재해야 하며, 이러한 농도는 투여 간격 간에 수용체 억제를 지속시키기 충분한 기간 동안 유지되어야 한다. 따라서, 화합물은 높은 효력 및 긴 반감기 둘 다의 조합을 나타내야 한다. 본 발명의 대표적인 화합물은 개에서 높은 효력 및 긴 측정 반감기의 조합을 발휘한다.
요구되는 효과를 유도하는데 필요한 최소 농도는 Cmin이고, 투여 기간의 종료시 (예를 들어, 1일 1회의 경우 24시간)에 Cmin을 유지하도록 혈장 중에서 도달한 최대 농도는 Cmax이다. 따라서, 높은 Cmax 수준이 원치 않는 효과를 유발할 가능성이 더 많기 때문에, 작은 Cmax/Cmin 비 (긴 반감기에 의해 유도됨)가 유익하다. 본 발명의 화합물은 작은 Cmax/Cmin 비를 가질 것으로 예측된다.
추가 측면에서, 본 발명의 화합물은 염-형태가 아닌 화학식 I의 화합물이다.
본 발명 내에서, 본 발명의 화합물은 호변이성질화의 현상을 나타낼 수 있고, 본 명세서 내의 화학식은 가능한 호변이성질체 형태 중 1개만을 대표할 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명은 임의의 호변이성질체 형태 및 그의 혼합물을 포함하고, 식 내에서 이용된 어느 하나의 호변이성질체 형태로만 제한되는 것은 아님을 이해해야 한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 비-독성 염기, 예컨대 무기 또는 유기 염기로부터 제조된 염을 포함할 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염은, 예를 들어 알루미늄, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 나트륨 또는 아연 염일 수 있다. 유기 염기로부터 유래된 염은, 예를 들어 1급, 2급 또는 3급 아민의 염일 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서, 또는 화합물을 적합한 염기와 개별적으로 반응시키고 이에 따라 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물 (예컨대, 수화물)로서 존재할 수 있고, 본 발명은 모든 이러한 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르로서 존재할 수 있다.
히드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는, 예를 들어 인간 또는 동물 신체에서 가수분해되어 모 알콜을 생성하는 제약상 허용되는 에스테르이다.
히드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는 유기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 (포스포르아미드산 시클릭 에스테르 포함) 및 α-아실옥시알킬 에테르, 및 에스테르 분해의 생체내 가수분해의 결과로 모 히드록시 기/들을 생성하는 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시를 포함한다. 히드록시를 위한 생체내 가수분해성 에스테르 형성 기의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르 제공), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일 (카르바메이트 제공), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다.
본 발명의 화합물은 결정질 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가 측면에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 실질적으로 결정질인 형태가 제공된다.
본원에서 본 발명의 화합물이 결정질인 것으로 지칭되는 경우에, 적합하게는 X선 분말 회절 데이터에 의해 결정된 결정화도의 정도는, 예를 들어 약 60% 초과, 예컨대 약 80% 초과, 특히 약 90% 초과, 보다 특히 약 95% 초과이다. 본 발명의 실시양태에서, X선 분말 회절 데이터에 의해 결정된 결정화도의 정도는 약 98% 초과이며, 여기서 결정화도 %는 결정질인 전체 샘플 질량의 중량%를 지칭한다.
상기에 화학식 I의 화합물이 무수물인 결정질 형태로 제조될 수 있는 것으로 기재되어 있다. 본 발명에 의해 본 발명자들은 결정질 형태가 10% 미만의 화학식 I의 화합물의 수화물 형태(들) (예를 들어, 1수화물)를 함유함을 의미한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 화학식 I의 화합물의 실질적으로 결정질인 무수물 형태가 제공된다. 또 다른 추가 측면에서, 화학식 I의 화합물은 염의 형태가 아니다. 또 다른 추가 측면에서, 화학식 I의 화합물은 용매화물의 형태가 아니며, 즉 이것은 "비용매화물"이다. 따라서, 용어 "무수물"은 "비용매화물"을 포괄한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 밀폐 알루미늄 컵에서 질소 분위기 하에 분당 10℃의 가열 속도에서의 시차 주사 열량측정법 곡선에 의해 특성화될 수 있으며, 약 176℃의 용융 흡열의 개시 온도를 나타내는 화학식 I의 화합물의 무수물 결정질 형태가 제공된다.
본 발명의 또 다른 추가 측면에 따라, 대략적인 2-세타 값 (도)을 갖는 하기 특징적인 피크를 포함하는, X선 1.5418 Å의 파장을 사용하여 측정된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태가 제공된다.
N-(6-((2R,3S)-3,4-디히드록시부탄-2-일옥시)-2-(4-플루오로벤질티오)피리미딘-4-일)-3-메틸아제티딘-1-술폰아미드의 결정질 형태 A (이하 '형태 A'): 약 176℃의 용융 흡열의 개시 온도를 나타내는, 밀폐 알루미늄 컵에서 질소 분위기 하에 분당 10℃의 가열 속도에서의 특징적인 시차 주사 열량측정법 곡선.
추가 측면에서, 형태 A는 8.5, 9.7, 10.6, 17.1, 19.9 및 21.2의 2-세타 (도)에서 특징적인 피크를 갖는, X선 1.5418 Å의 파장을 사용하여 측정된 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
추가 측면에서, 형태 A는 8.5, 9.7, 10.6, 17.1, 19.9 및 21.2의 2-세타 (도)에서 특징적인 피크를 갖는, X선 1.5418 Å의 파장을 사용하여 측정된 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
또 다른 측면에서, 형태 A는 8.5, 9.7, 10.6, 17.1, 19.9 및 21.2로부터 선택된 2-세타 (도)에서 3개 이상의 특징적인 피크를 갖는, X선 1.5418 Å의 파장을 사용하여 측정된 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
추가 측면에서, 형태 A는 8.5, 9.7, 10.6, 17.1, 19.9 및 21.2로부터 선택된 2-세타 (도)에서 2개 이상의 특징적인 피크를 갖는, X선 1.5418 Å의 파장을 사용하여 측정된 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
또 다른 추가 측면에서, 형태 A는 8.5, 9.7, 10.6, 17.1, 19.9 및 21.2로부터 선택된 2-세타 (도)에서 1개 이상의 특징적인 피크를 갖는, X선 1.5418 Å의 파장을 사용하여 측정된 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
또 다른 측면에서, 형태 A는 도 1에 나타낸 바와 같은, X선 1.5418 Å의 파장을 사용하여 측정된 특징적인 X선 분말 회절 패턴 피크를 포함한다.
또 다른 측면에서, 형태 A는 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 특징적인 시차 열량측정법 곡선을 포함한다.
적합하게는, 본 발명에 따른 화합물의 결정질 변형체는 그 화합물의 다른 결정질 변형체를 실질적으로 함유하지 않는다. 적합하게는, 화학식 I의 화합물의 기재된 결정질 변형체는, 예를 들어 20 중량%, 15 중량%, 10 중량%, 5 중량%, 3 중량% 미만 또는 특히 1 중량% 미만의, 상기 화합물의 다른 결정질 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 결정질 무수물은 하나 이상의 적합한 용매 또는 그의 혼합물로부터 화학식 I의 화합물을 결정화함으로써 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 무수물은 물 (이것은 건조될 수 있고/거나 결정화 과정 동안 건조될 수 있음)을 실질적으로 함유하지 않는 용매계로부터의 결정화에 의해 제조될 수 있다. 용매는, 예를 들어 적합한 유기 용매계 / 수성 용매계 중 결정화될 화합물의 혼합물의 수분 함량을 감소시킴으로써 (예를 들어, 존재하는 유기 용매의 양을 증가시키고/거나 연속적인 증류와 함께 공비혼합물의 형성에 의해 물을 제거함으로써) 결정화 과정 동안 건조될 수 있다. 그러나, 화학식 I의 화합물의 결정질 무수물은 또한 물 및/또는 물/알콜 혼합물로부터 제조될 수 있다.
무수물인 본 발명의 화합물은 물이 결합되어 있든지 (결정 물 또는 달리) 또는 결합되어 있지 않든지, 전형적으로 2% 이하, 특히 1%, 보다 특히 0.5% 및 보다 특히 0.2% (w/w) 물을 함유한다.
본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태가 다른 결정질 형태의 부재 하에 제조된다는 것을 보장하기 위해, 결정화는 다른 결정질 형태의 핵 및/또는 시드 결정의 부재 하에 목적하는 결정질 형태의 핵 및/또는 시드 결정으로 시딩함으로써 수행될 수 있다.
당업자는 결정화될 화합물의 용액 중 농도 및 사용된 용매계가 결정화 온도 및 결정화 시간에 영향을 미칠 수 있음을 인지할 것이다.
다양한 결정질 형태는 임의의 주어진 온도에서 상이한 유기 용매 중에서 상이한 용해도를 가질 수 있다. 이러한 측면에서, 상기 언급한 또는 다른 용매는 "역용매" (즉, 본 발명의 화합물이 이 중에서 난용성이지만, 본 발명의 화합물이 보다 용해성인 또 다른 용매와는 혼화성인 용매)로서 사용될 수 있으며, 이에 따라 결정화 과정을 보조할 수 있다.
당업자가 인지할 수 있는 바와 같이, 수득된 결정질 형태는 결정화 과정의 동역학 및 열역학 둘 다에 의존적이다. 특정 열역학적 조건 (본 발명의 화합물의 용매계, 온도, 압력 및 농도) 하에, 하나의 결정질 형태는 다른 하나 (또는 실제로는 임의의 다른 형태)보다 더 안정할 수 있다. 그러나, 대조적으로, 상대적으로 낮은 열역학적 안정성을 가질 수 있는 다른 결정질 형태가 동역학적으로 우수할 수 있다. 따라서, 또한 동역학적 인자, 예컨대 시간, 불순물 프로필, 교반, 시드의 존재 등은 어떤 형태가 나타날지에 또한 영향을 줄 수 있다. 따라서, 본원에 논의된 절차는 화학식 I의 화합물의 특정한 결정질 형태를 수득하기 위해 당업자에 의해 적절하게 적합화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 표준 기술을 이용하여 건조될 수 있다. 건조 온도 및 건조 시간이 본 발명의 화합물의 고체 상태 특성 및/또는 고체 상태 형태에 영향을 줄 수 있음을 당업자는 인지할 것이다. 예를 들어, 탈수화가 저습도 및/또는 승온 및/또는 감압에서 발생할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 결정질 무수물은 또한 수화물의 탈수화에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 및 특성화는 당업계에 공지된 방법을 적합화함으로써, 또는 실시예에 기재된 제조 방법을 사용하거나 적합화함으로써 하기 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 다양한 결정질 형태는, 예를 들어 하기 기재된 바와 같이 X선 분말 회절 (XRPD) 방법을 사용하여 용이하게 특성화될 수 있다. 표준 DSC 기술이 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 및 본원에 기재된 실시예에 제시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112014001890210-pct00002
(i) 아세트산나트륨, 물, 아세토니트릴;
(ii) 옥시염화인, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 디메톡시에탄;
(iii) 수소화나트륨, 테트라히드로푸란;
(iv) 탄산세슘, 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 디옥산;
(v) 트리플루오로아세트산, 디클로로메탄.
화학식 II 및 III의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 문헌에 이전에 기재된 방법으로부터 적합화된 절차를 이용하여 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Mulzer, J. et al., Liebigs Ann. Chem., 1987, 7-14; Braun, M. et al., Liebigs Annalen, 1995, 1, 29-40; Wang, B-L. et al., Tetrahedron, 2007, 63(51), 12671-12680] 참조). 대안적으로, 화학식 VI의 화합물은 하기 반응식 2, 반응식 3 및 반응식 3', 및 본원에 기재된 실시예에 제시된 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 2>
Figure 112014001890210-pct00003
<반응식 3>
Figure 112014001890210-pct00004
상기 식에서, Z는 2,3,4-트리-C1 - 4알콕시페닐, 2,4,5-트리-C1 - 4알콕시페닐, 2,4,6-트리-C1 - 4알콕시페닐, 3,4,5-트리-C1 - 4알콕시페닐, 2,3-디-C1 - 4알콕시페닐, 2,4-디-C1 - 4알콕시페닐, 2,5-디-C1 - 4알콕시페닐, 2,6-디-C1 - 4알콕시페닐, 3,4-디-C1 - 4알콕시페닐, 3,5-디-C1 - 4알콕시페닐, 3,6-디-C1 - 4알콕시페닐, 4-페닐페닐, 2-C1 - 4알콕시페닐, 3-C1 - 4알콕시페닐, 4-C1 - 4알콕시페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 3,5-디니트로페닐, 1-나프토산 및 2-나프토산으로부터 선택된다. 특히, Z는 3,4,5-트리-C1 - 4알콕시페닐, 4-페닐페닐, 4-C1 - 4알콕시페닐, 2-니트로페닐, 4-니트로페닐 및 3,5-디니트로페닐로부터 선택된다. 한 측면에서, Z에서의 C1 - 4알킬 기는 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택되고, Z에서의 C1 - 4알콕시 기는 독립적으로 메톡시 및 에톡시로부터 선택된다. 한 측면에서, Z는 3,4,5-트리메톡시페닐이다.
반응식 3에 제시된 방법의 특정한 측면은 하기 반응식 3'에 나타낸다.
<반응식 3'>
Figure 112014001890210-pct00005
상기 식에서, R'는 C1 - 4알킬이다. 특히, R'는 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R'는 메틸이다.
반응식 3에 예시된 화학식 VI의 화합물의 제조를 위한 신규 방법은 이전 방법보다 더 적은 수의 단계의 이점을 갖는다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 XII의 화합물로부터의 화학식 VI의 화합물의 제조이다. 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 XI의 화합물로부터의 화학식 VI의 화합물의 제조이다. 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 XII'의 화합물로부터의 화학식 VI의 화합물의 제조이다. 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 XI'의 화합물로부터의 화학식 VI의 화합물의 제조이다.
화학식 VIII의 화합물은 본원에 기재된 실시예에 제시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 하기에 "본 발명의 중간체"로서 지칭되는 (a) 화학식 VIII의 아제티딘 술폰아미드 또는 (b) 그의 염인 화합물이 제공된다.
반응식 3에서, E-크로틸 알콜은 건조제를 사용하여 용이하게 예비-건조된다. 적합한 건조제의 예는 분자체 (예를 들어, 분자체 3 Å)이다. 예비-건조된 E-크로틸 알콜은 유기 용매 중에서 티타늄 이소프로폭시드의 존재 하에 L-(+)-디-이소프로필 타르트레이트 또는 L-(+)-tert-부틸 타르트레이트에 이어서 유기 퍼옥시드, 예컨대 쿠멘 히드로퍼옥시드와 반응시킨 후에 Z-COOH와 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득할 수 있다. 한 측면에서, 본 단계에서 용매 및 시약 중의 합한 수분 함량은 E-크로틸 알콜에 대해 0.038 몰 당량을 초과하지 않는다.
화학식 XI의 화합물은, 이것을 유기 용매 중에서 촉매량의 산, 예컨대 파라-톨루엔술폰산의 존재 하에 디메톡시프로판과 반응시키고 후속적으로 약한 수성 염기, 예컨대 수성 중탄산칼륨 용액을 첨가함으로써 화학식 XII의 화합물로 전환될 수 있다. 대안적으로, 비-수성 염기가 사용될 수 있으며, 수성 후처리가 이어질 수 있다.
화학식 XII의 화합물은 염기와 반응하여 화학식 VI의 화합물로 전환될 수 있다. 적합한 염기는, 예를 들어 수산화나트륨이다.
화학식 XI'의 화합물 또는 그의 염은 신규하고, 본 발명의 또 다른 측면을 형성한다. 화학식 XII'의 화합물 또는 그의 염은 신규하고, 본 발명의 또 다른 측면을 형성한다.
본 발명의 추가 측면에서, 케모카인 수용체 활성을 조절하는 화합물의 제조에서의 본 발명의 중간체의 용도가 제공된다. 또 다른 추가 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조에서의 본 발명의 중간체의 용도가 제공된다.
본 발명의 화합물은 제약으로서, 특히 케모카인 수용체 (특히, CXCR2) 활성의 조절제로서 활성을 가지며, 케모카인의 과도한 또는 비조절된 생산에 의해 악화되거나 유발되는 인간 및 비-인간 동물에서의 상태/질환의 치료 (치료적 또는 예방적)에 사용될 수 있다. 이러한 상태/질환의 예는 하기로부터 독립적으로 또는 이들의 임의의 조합으로 선택되는 각각의 상태/질환을 포함한다:
(1) 기도 - 폐쇄성 기도 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 천식, 예컨대 기관지성, 알레르기성, 본태성, 외인성 및 먼지 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어, 후기 천식 및 기도 과민반응); 기관지염; 급성, 알레르기성, 위축성 비염 및 만성 비염, 예컨대 건락성 비염, 비후성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 및 약물성 비염; 막성 비염, 예컨대 크루프성, 섬유소성 및 가막성 비염 및 선병성 비염; 계절성 비염, 예컨대 신경성 비염 (고초열) 및 혈관운동성 비염; 사르코이드증, 농부 폐 질환 및 관련 질환, 폐 섬유증 및 특발성 간질성 폐렴;
(2) 골 및 관절 - 류마티스 관절염, 골관절염 혈청음성 척추관절병증 (강직성 척추염, 건선성 관절염 및 라이터병 포함), 베체트병, 쇼그렌 증후군 및 전신 경화증;
(3) 피부 - 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 다른 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관피부병, 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 포도막염, 원형 탈모증 및 춘계 결막염;
(4) 위장관 - 복강 질환, 직장염, 호산구성 위-장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 결장염, 불확정 결장염, 현미경적 결장염, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 비-염증성 설사, 소화관으로부터 멀리 떨어진 곳에 영향을 주는 식품-관련 알레르기, 예를 들어 편두통, 비염 및 습진;
(5) 중추 및 말초 신경계 - 신경변성 질환 및 치매 장애, 예를 들어 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 및 다른 운동 뉴런 질환, 크로이츠펠트-야콥병 및 다른 프리온 질환, HIV 뇌병증 (AIDS 치매 복합증), 헌팅톤병, 전두측두엽 치매, 루이 소체 치매 및 혈관 치매; 다발신경병증, 예를 들어 길랑-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경근병증, 다초점성 운동 신경병증, 신경총병증; CNS 탈수초화, 예를 들어 다발성 경화증, 급성 파종/출혈 뇌척수염 및 아급성 경화성 범뇌염; 신경근육 장애, 예를 들어 중증 근무력증 및 램버트-이튼 증후군; 척수 장애, 예를 들어 열대 경직 하반신마비 및 근육강직 증후군: 부신생물성 증후군, 예를 들어 소뇌 변성 및 뇌척수염; CNS 외상; 편두통; 및 졸중;
(6) 다른 조직 및 전신 질환 - 아테롬성동맥경화증, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 홍반성 루푸스, 전신 루푸스, 홍반성, 하시모토 갑상선염, 제I형 당뇨병, 신증후군, 호산구증가증 근막염, 고 IgE 증후군, 나종성 나병 및 특발성 혈소판감소성 자반증; 수술후 유착 및 패혈증;
(7) 동종이식편 거부 - 예를 들어 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 및 각막의 이식 후 급성 및 만성 거부; 및 만성 이식편 대 숙주 질환;
(8) 암 -특히 비소세포 폐암 (NSCLC), 악성 흑색종, 전립선암 및 편평 육종, 및 종양 전이, 비-흑색종 피부암 및 화학예방요법 전이;
(9) 질환 - 혈관신생이 상승된 CXCR2 케모카인 수준과 연관된 질환 (예를 들어, NSCLC, 당뇨병성 망막병증);
(10) 낭성 섬유증;
(11) 화상 상처 & 만성 피부 궤양;
(12) 생식기 질환 - 예를 들어, 배란, 월경 및 착상의 장애, 조기 분만, 자궁내막증;
(13) 재관류 손상 - 심장, 뇌, 말초 사지 및 다른 기관에서의 재관류 손상, 아테롬성동맥경화증의 억제.
따라서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
따라서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
편리하게는, 본 발명의 화합물은 케모카인 수용체가 CXC 케모카인 수용체 서브패밀리에 속하는 질환을 치료하는데 사용되며, 보다 편리하게는 표적 케모카인 수용체는 CXCR2 수용체이다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 특정한 상태는 암, 혈관신생이 상승된 CXCR2 케모카인 수준과 연관된 질환, 및 염증성 질환, 예컨대 천식, 알레르기성 비염, COPD, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 골관절염 또는 골다공증이다. 독립적으로 또는 임의의 조합으로 선택되는 경우의 상기 열거된 각각의 상태/질환은 본 발명의 독립적인 실시양태를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 또한 케모카인 수용체가 CCR 케모카인 수용체 서브패밀리에 속하는, 보다 편리하게는 표적 케모카인 수용체가 CCR2b 수용체인 질환의 치료에 사용될 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 케모카인 수용체 활성의 조절이 유익한 인간 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 천식, 알레르기성 비염, 암, COPD, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 골관절염 또는 골다공증의 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 케모카인 수용체 활성의 조절이 유익한 인간 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 천식, 알레르기성 비염, 암, COPD, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 골관절염 또는 골다공증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 천식, 알레르기성 비염 또는 COPD의 치료를 위한 의약의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 COPD의 치료를 위한 의약의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 천식의 치료를 위한 의약의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 명세서의 문맥에서, 용어 "요법"은 또한 달리 특정하게 반대로 언급되지 않는 한 "예방"을 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료상"은 이에 따라 해석되어야 한다.
본 발명은 또한 환자에게 치료 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 케모카인이 케모카인 (특히, CXCR2) 수용체에 결합하는 케모카인 매개 질환의 치료 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 질환, 특히 천식, 알레르기성 비염, COPD, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 골관절염 또는 골다공증을 앓고 있거나 또는 그의 위험이 있는 환자에게 치료 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 질환, 특히 천식, 알레르기성 비염 또는 COPD를 앓고 있거나 또는 그의 위험이 있는 환자에게 치료 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
상기 언급된 치료 용도에 대해, 투여되는 투여량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방식, 목적하는 치료 및 명시된 장애에 따라 달라질 것이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 그 자체로 사용될 수 있지만, 일반적으로 화학식 I 화합물/염 (활성 성분)이 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 존재하는 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 편리하게는 0.05 내지 99 중량% (중량 백분율), 보다 편리하게는 0.05 내지 80 중량%, 보다 더 편리하게는 0.10 내지 70 중량% 및 보다 더 편리하게는 0.10 내지 50 중량%의 활성 성분을 포함할 것이며, 모든 중량 백분율은 전체 조성물을 기준으로 한다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 추가로 제공한다. 제약 조성물은 용액, 현탁액, 헵타플루오로알칸 에어로졸 및 건조 분말 제제 형태로 (예를 들어, 폐 및/또는 기도, 또는 피부로) 국소 투여되거나; 또는 예를 들어 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립의 형태로 경구 투여에 의해, 또는 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여에 의해, 또는 피하 투여에 의해, 또는 좌제의 형태로 직장 투여에 의해, 또는 경피로 전신 투여될 수 있다. 편리하게는, 본 발명의 화합물은 경구 투여된다.
치료 의약으로서의 그의 용도 이외에, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 신규 치료제에 대한 조사의 일부로서 실험 동물, 예컨대 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스에서 케모카인 조절 활성의 효과의 평가를 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에서의 약리학적 도구로서 유용하다.
본 발명은 추가로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제를 천식, 알레르기성 비염, 암, COPD, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 골관절염 또는 골다공증 중 어느 하나의 치료를 위한 요법 및/또는 작용제와 동시에 또는 순차적으로 투여하는 조합 요법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
치료 의약으로서의 그의 용도 이외에, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 신규 치료제에 대한 조사의 일부로서 실험 동물, 예컨대 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스에서 케모카인 조절 활성의 효과의 평가를 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에서의 약리학적 도구로서 유용하다.
본 발명은 추가로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제를 천식, 알레르기성 비염, 암, COPD, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 골관절염 또는 골다공증 중 어느 하나의 치료를 위한 요법 및/또는 작용제와 동시에 또는 순차적으로 투여하는 조합 요법에 관한 것이다.
특히, 염증성 질환 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, COPD, 천식 및 알레르기성 비염의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 작용제, 예컨대 TNF-α 억제제, 예컨대 항-TNF 모노클로날 항체 (예컨대, 레미케이드(Remicade), CDP-870 및 D2.E7.) 및 TNF 수용체 이뮤노글로불린 분자, 예컨대 에타네르셉트(Etanercept) (엔브렐(Enbrel)), 비-선택적 COX-1 / COX-2 억제제 (예컨대, 피록시캄, 디클로페낙), 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트 (예컨대, 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아파존), 피라졸론 (예컨대, 페닐부타존), 살리실레이트 (예컨대 아스피린), COX-2 억제제 (예컨대, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브 및 에토리콕시브) 저용량 메토트렉세이트, 레플루노미드; 시클레소니드; 히드록시클로로퀸, d-페니실라민, 아우라노핀, 또는 비경구 또는 경구 금과 조합될 수 있다. 염증성 장 질환 및 과민성 장 장애의 경우에, 추가의 편리한 작용제는 술파살라진 및 5-ASA, 국소 및 전신 스테로이드, 면역조절제 및 면역억제제, 항생제, 프로바이오틱스 및 항-인테그린을 포함한다.
본 발명은 또한 추가로, 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예컨대 질류톤; ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; 애보트(Abbott)-79175; 애보트-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀 히드라존; 메톡시테트라히드로피란, 예컨대 제네카(Zeneca) ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물, 예컨대 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예컨대 L-746,530; 인돌 및 퀴놀린 화합물, 예컨대 MK-591, MK-886 및 BAY x 1005와의 본 발명의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로, 페노티아진-3-온, 예컨대 L-651,392; 아미디노 화합물, 예컨대 CGS-25019c; 벤족살아민, 예컨대 온타졸라스트; 벤젠카르복스이미드아미드, 예컨대 BIIL 284/260; 및 화합물, 예컨대 자피르루카스트, 아브루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 베르루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트 (CGP 45715A) 및 BAY x 7195로 이루어진 군으로부터 선택된 류코트리엔 LTB.sub4., LTC.sub4., LTD.sub4. 및 LTE.sub4.에 대한 수용체 길항제와의 본 발명의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로, 이소형 PDE4D의 억제제를 비롯한 PDE4 억제제와의 본 발명의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로, 항히스타민성 H.sub1. 수용체 길항제, 예컨대 세티리진, 로라타딘, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴 및 클로르페니라민과의 본 발명의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로, 위보호성 H2 수용체 길항제와의 본 발명의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로, α1- 및 α2-아드레날린수용체 효능제 혈관수축제 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드 및 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드와의 본 발명의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로, 항콜린제, 예컨대 이프라트로피움 브로마이드; 티오트로피움 브로마이드; 옥시트로피움 브로마이드; 피렌제핀; 및 텔렌제핀과의 본 발명의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로, β1- 내지 β4-아드레날린수용체 효능제, 예컨대 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트 및 피르부테롤; 또는 테오필린 및 아미노필린을 비롯한 메틸크산타닌; 나트륨 크로모글리케이트; 또는 무스카린성 수용체 (M1, M2 및 M3) 길항제와의 본 발명의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로, 인슐린-유사 성장 인자 유형 I (IGF-1) 모방체와의 본 발명의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로, 감소된 전신 부작용을 갖는 흡입 글루코코르티코이드, 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트 및 모메타손 푸로에이트와의 본 발명의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 즉 스트로멜리신, 콜라게나제 및 젤라티나제, 뿐만 아니라 아그레카나제; 특히, 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-11) 및 MMP-12와의 본 발명의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로, 케모카인 수용체 기능의 다른 조절제, 예컨대 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C 패밀리의 경우); CXCR1, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 패밀리의 경우) 및 CX3CR1 (C-X3-C 패밀리의 경우)과의 본 발명의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로, 항바이러스제, 예컨대 비라셉트(Viracept), AZT, 아시클로비르 및 팜시클로비르, 및 항패혈증 화합물, 예컨대 발란트(Valant)와의 본 발명의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로, 심혈관제, 예컨대 칼슘 채널 차단제, 지질 강하제, 예컨대 스타틴, 피브레이트, 베타-차단제, ACE 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제 및 혈소판 응집 억제제와의 본 발명의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로, CNS 작용제, 예컨대 항우울제 (예컨대, 세르트랄린), 항파킨슨병 약물 (예컨대, 데프레닐, L-도파, 레큅, 미라펙스, MAOB 억제제, 예컨대 셀레긴 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 및 뉴런 산화질소 신타제의 억제제) 및 항알츠하이머 약물, 예컨대 도네페질, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트와의 본 발명의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로, (i) 트립타제 억제제; (ii) 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제; (iii) 인터류킨 전환 효소 (ICE) 억제제; (iv) IMPDH 억제제; (v) VLA-4 길항제를 비롯한 부착 분자 억제제; (vi) 카텝신; (vii) MAP 키나제 억제제; (viii) 글루코스-6 포스페이트 데히드로게나제 억제제; (ix) 키닌-B.sub1. - 및 B.sub2. - 수용체 길항제; (x) 항통풍제, 예를 들어 콜키신; (xi) 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들어 알로퓨리놀; (xii) 요산배설촉진제, 예를 들어 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론; (xiii) 성장 호르몬 분비촉진제; (xiv) 형질전환 성장 인자 (TGFβ); (xv) 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF); (xvi) 섬유모세포 성장 인자, 예를 들어 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF); (xvii) 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF); (xviii) 캡사이신 크림; (xix) NKP-608C; SB-233412 (탈네탄트); 및 D-4418로 이루어진 군으로부터 선택된 타키키닌(Tachykinin) NK.sub1. 및 NK.sub3. 수용체 길항제; (xx) UT-77 및 ZD-0892로 이루어진 군으로부터 선택된 엘라스타제 억제제; (xxi) TNFα 전환 효소 억제제 (TACE); (xxii) 유도된 산화질소 신타제 억제제 (iNOS); 또는 (xxiii) TH2 세포 상에서 발현되는 화학유인물질 수용체-상동성 분자 (CRTH2 길항제)와의 본 발명의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 골다공증 작용제, 예컨대 랄록시펜, 드롤록시펜, 라소폭시펜 또는 포소맥스, 및 면역억제제 작용제, 예컨대 FK-506, 라파마이신, 시클로스포린, 아자티오프린 및 메토트렉세이트와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 골관절염의 치료를 위한 기존 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 조합하여 사용되는 적합한 작용제는 표준 비-스테로이드성 항염증 작용제 (이하 NSAID), 예컨대 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린, COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브 및 에토리콕시브, 진통제 및 관절내 요법, 예컨대 코르티코스테로이드 및 히알루론산, 예컨대 히알간 및 신비스크, 및 P2X7 수용체 길항제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 암의 치료를 위한 기존 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 조합하여 사용되는 적합한 작용제는 하기를 포함한다:
(i) 의학 종양학에서 사용되는 바와 같은 항증식/항신생물 약물 및 그의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 및 니트로소우레아); 항대사물 (예를 들어, 항폴레이트제, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아, 겜시타빈 및 파클리탁셀 (탁솔(Taxol)®)); 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈, 및 탁소이드, 예컨대 탁솔 및 탁소테레); 및 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);
(ii) 세포증식억제제, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 아이오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제 (예를 들어, 풀베스트란트), 항안드로겐 (예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드;
(iii) 암 세포 침습을 억제하는 작용제 (예를 들어, 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 마리마스타트, 및 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예를 들어 예컨대 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체 (예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스투주맙 [헤르셉틴(Herceptin)™] 및 항-erbb1 항체 세툭시맙 [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제, 예를 들어 표피 성장 인자 패밀리의 억제제 (예를 들어, EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 예를 들어 혈소판-유래 성장 인자 패밀리의 억제제, 및 예를 들어 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제;
(v) 항혈관신생제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것들 (예를 들어, 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙 [아바스틴(Avastin)™], 국제 특허 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것과 같은 화합물) 및 다른 메카니즘에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상 작용제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO02/04434 및 WO02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들어 상기 열거된 표적에 대한 것들, 예컨대 항-ras 안티센스인 ISIS 2503;
(viii) 유전자 요법 접근법, 예컨대 예를 들어 이상 유전자, 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2를 대체하는 접근법, GDEPT (유전자-지정 효소 전구약물 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 것, 및 화학요법 또는 방사선요법, 예컨대 다중-약물 내성 유전자 요법에 대한 환자 내약성을 증가시키는 접근법; 및
(ix) 면역요법 접근법, 예컨대 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 시토카인, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자를 사용한 형질감염, T-세포 아네르기를 감소시키는 접근법, 형질감염된 면역 세포, 예컨대 시토카인-형질감염된 수지상 세포를 사용한 접근법, 시토카인-형질감염된 종양 세포주를 사용한 접근법, 및 항-이디오타입 항체를 사용한 접근법.
본 발명은 하기 예시되지만, 하기 구체적 설명, 실시예 및 생물학적 데이터에 대한 언급에 의해 제한되지는 않을 것이다.
하기 표 1은 본 발명의 화합물에 대한 측정된 시험관내 효력 및 측정된 생체내 개 반감기를 요약한다.
Figure 112014001890210-pct00006
전-임상 종 (예컨대, 개)에서의 긴 반감기는 인간에서의 실질적인 반감기가 달성될 수 있음을 제시한다 (문헌 [Obach et al., 1997]). 본 발명의 화합물에 대한 개에서의 측정된 반감기는 3.7시간이다.
게다가, 투여 간격 간에 목적하는 생물학적 효과를 생성하기 위해, 화합물은 긴 반감기에 더하여 높은 효력을 나타내어야 한다. 본 발명의 화합물은 높은 효력 (pIC50 8.4) 및 개에서의 긴 측정 반감기 (3.7시간)의 요구 조합을 발휘한다.
생물학적 데이터
효력 (pIC50) - 리간드 결합 검정
아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)으로부터의 인간 배아 신장 293 세포 (HEK293 세포)를, 사전에 진핵 발현 벡터 pIRES-Neo2 (클론테크(Clontech)) 내로 클로닝된 인간 CXCR2 cDNA (RefSeqNM_001557)로 형질감염시켰다. 게네티신(Geneticin) (인비트로젠(Invitrogen))-내성 세포의 집단을 CXCR2의 안정한 발현에 대해 선택하고, 96-웰 조직 배양 플레이트에서 희석 클로닝 (0.3개 세포/웰)에 의해 클론을 생성시켰다.
10ml의 빙냉 저장성 완충제 (20mM HEPES, 1mM EDTA, 0.1mM DTT, 0.1mM 페닐 메틸 술포닐 플루오라이드 및 0.1mg/L 바시트라신(Bacitracin), pH7.4) 중에서의 5mM 부티르산나트륨으로의 24시간 예비-처리 후 최고 발현 클론 (클론 6, FACS 분석에 의해 확인)의 세포를 수확하고, 10분 동안 팽윤되도록 방치하였다. 원심분리 (200g, 5분, 4℃) 후, 세포를 저장성 완충제 중에 재현탁시키고, 폴리트론 조직 균질화기 (3 x 10초 처리)를 사용하여 막을 제조하였다. 균질물을 원심분리 (200g, 10분, 4℃)하여 세포 파편을 제거하고, 생성된 상청액을 고속에서 원심분리 (15,000g, 60분, 4℃)하였다. 막을 저장성 완충제 중에 재현탁시키고, 다운스(Dounce) 균질화기에서 10회 균질화하고, - 80℃에서 보관하였다.
모든 검정을 검정색 384-웰 플레이트 (그라이너(Greiner))에서 수행하였다. CXCR2 막을 얼음 상에서 1시간 동안 렉틴 비오틴과 예비-혼합하였다. 스페로(Sphero)™ 비드 (스트렙타비딘 폴리스티렌 입자, 6.0-8.0μm)를 포스페이트 완충 염수 (PBS) 중에서 세척하고, 실온에서 30분 동안 로터 상에서 CXCR2 막-렉틴 비오틴 혼합물로 예비-코팅하였다. 막-코팅된 스페로™ 비드를 PBS 중에서 2회 세척하고 (1900g, 5분), 1nM 최종 검정 농도 및 검정 완충제 (10mM HEPES, 0.1% (w/v) 젤라틴 및 0.25mg/ml 바시트라신을 함유하는 행크(Hank) 평형 염 용액 (인비트로젠), pH7.4)에서 화합물 알렉사(Alexa)647 IL-8 (알바켐(Albachem))의 연속 희석과 함께 인큐베이션하였다. 검정을 1.25% (v/v) 디메틸 술폭시드 (DMSO)의 존재 하에 40μl의 최종 부피에서 수행하였다. 알렉사647 IL-8의 전체 결합을 경쟁 화합물의 부재 하에 결정하고, 알렉사647 IL-8의 비-특이적 결합을 0.3μM 1-(4-클로로-2-히드록시-3-술파모일-페닐)-3-(2,3-디클로로페닐)우레아의 존재 하에 결정하였다. 플레이트를 실온에서 2.5시간 동안 인큐베이션한 다음, FMAT8200 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied BioSystems)) 상에서 판독하였다. pIC50 값은 특이적 알렉사647 IL-8 결합의 50% 감소에 대해 요구되는 화합물의 몰 농도의 음성 로그로서 결정하였다.
상기 프로토콜을 사용하여, 본 발명의 화합물은 8.4의 pIC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
개 반감기 (측정치)
하기는 수컷 비글 개에서 생체내 약동학 파라미터를 얻는데 사용된 방법을 기재한다. 이것은 임의의 화합물과 함께 사용하는 것에 대해 적용가능하지만, 디폴트 제제, 투여량 수준 또는 샘플링 간격이 부적절한 경우에 용해도, 검정 감도, 예상 클리어런스 및 반감기와 같은 이러한 파라미터를 기초로 변형될 필요가 있을 수 있다. 본원에 기재된 방법은 그로부터 정당화 및 문서화된 변형이 이루어질 수 있는 표준 접근법을 나타낸다.
투여량 제조
1 mg·mL-1의 표준 투여량 용액을 제조하였다. 권장 투여량 비히클 (화합물이 등장성 염수 중에서 충분히 가용성이지 않은 경우)은 10% DMSO:90% 멸균수 또는 염수였으며, 1 M HCl 또는 NaOH를 사용하여 pH를 조정하였다. 화합물의 요구 질량을 DMSO 중에 용해시킨 후에 물을 첨가하였다. 투여량 용액 중 화합물의 농도는 분취액 (3중)을 공칭 농도로 희석하고, 이것 중 10 μl를 50 μl 블랭크 혈장 내로 섞고, 시험 샘플과 함께 분석함으로써 검정하였다.
투약
화합물을 미정맥내로의 30분 주입을 통해 한 쌍의 (11-15 kg) 비글 개에게 정맥내 투여하였다 (대략 1 mL·kg-1). 전달된 투여량을 중량 손실에 의해 추정하였다.
샘플 수집 및 분석
혈액 샘플 (~1 ml)을 채취하여 EDTA 처리된 샘플링 튜브 내로 넣고, 샘플 수집 후 곧 원심분리 (13000 rpm에서 3분)에 의해 혈장을 생성하였다. 샘플을 24시간에 걸쳐 (예를 들어, 0, 5, 15, 30, 35, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 720, 1440분) 예정된 시간에 채취하였다. 분석물(들)의 농도를 질량 분광측정법에 의해 혈장 중에서 정량적으로 결정하였다. 적절한 경우에, 시험 샘플을, 이들이 표준 곡선의 범위 내에 있도록 보장하기 위해 블랭크 혈장으로 희석하였다.
표준물 및 QC의 제조
표준물 및 품질 관리 원액을 메탄올 중 1 mg/ml에서 제조된 화합물의 개별적 칭량으로부터 제조한 다음, 100 μg/ml로 추가로 희석하였다. 표준물 및 QC 원액을 하기 표에 따라 메탄올 중에서 수동으로 희석하고, 혈장 내로 섞었다:
Figure 112014001890210-pct00007
표준 원액의 연속 희석에 의해 제조된 10μl의 각각의 상기 용액 A - K, 및 QC 원액의 연속 희석에 의해 제조된 10 μL의 용액 B, F 및 J를 50 μl 블랭크 혈장을 함유하는 96 웰 1.2 mL 폴리프로필렌 튜브에 첨가하였다. 생성된 표준 곡선 및 QC 샘플의 최종 농도는 상기 표에 나타내었다.
샘플의 제조
각각의 시험 샘플, 투여량 시험물, 표준물 및 QC에, 100 μL (투여량 시험물, 표준물 및 QC의 대해서는 90 μl)의 메탄올을 첨가하고, 이어서 100 μl의 내부 표준물을 첨가하였다. 이어서, 샘플을 캡핑하고, 반복된 역전에 의해 혼합한 다음, 3500 rpm에서 20분 동안 원심분리하였다. 각각의 샘플의 분취액 (120 μL)을 HPLC/MS-MS를 통한 분석용 마이크로타이터 플레이트로 옮겼다.
질량 분광측정법
HP1100 HPLC 시스템을 구비한 TSQ700 또는 TSQ 또는 SSQ7000 질량 분광계를 사용하였다. 사용된 공급원은 APCI 또는 ESI였다. 시험 샘플에서 확인되는 농도의 범위를 포괄하는 표준물 및 QC 샘플은 공칭 농도의 25% 이내일 것으로 예상되었다.
결과
비-구획화 분석 도구 및 엑셀을 사용하여 약동학적 데이터 분석 및 도표화를 달성하였다. 간략하게, 농도-시간 프로파일을 나타내기 위해 혈장 농도의 자연 로그를 시간에 대해 플롯팅하였다. 일단 초기 분포 상이 완결되면 (가성 정상 상태) 농도가 절반으로 고갈되기 위해 필요한 시간으로서 정의되는 제거 반감기는 최소 4 데이터 포인트를 사용하여 각각의 동물에 대해 개별적으로 결정하였다. 연관된 곡선 하 면적 (AUC)은 >50%인 것으로 확인되어, 치료상 관련 반감기가 추정되었음을 보장하였다. 의심되는 장-간 재순환으로 인하여 PK 프로파일이 3-상인 경우에, 반감기를 비롯한 PK 파라미터의 계산을 위해 최종 상을 프로파일로부터 제거하였다. 인용된 반감기 값은 최소 2마리 비글 개의 평균을 나타낸다.
상기 프로토콜을 사용하여, 본 발명의 화합물은 3.7시간의 개에서의 반감기를 갖는 것으로 밝혀졌다.
인간 간 고유 클리어런스 (CLint)의 측정
대다수의 약물의 경우, 그들의 혈장 클리어런스의 많은 성분이 간 대사에 의해 기여된다. 고유 클리어런스 (CLint)는 대사가 진행되는 화합물의 잠재력의 척도이고, 혈장 단백질 결합 및 간 혈류의 고려로부터 생체내 간 클리어런스와 관련될 수 있다. 따라서, CLint는 인간에서의 화합물의 반감기를 예측함에 있어 주요 파라미터로서 사용될 수 있다.
시험 설명
본 하기 설명은 pH 7.4의 생리학적 조건을 유지하면서 HSA (인간 혈청 알부민)를 함유하지 않는 현탁 완충제를 사용한 인간 간세포 인큐베이션으로부터 고유 클리어런스 (CLint)를 추정하는 방법을 요약한다.
당업자가 본 시험 절차의 작업 특성을 재현하도록, 시험 절차의 초기 검증 및 마무리 시점에 사용된 시약에 대한 구체적인 공급업체 및 카탈로그 번호를 언급하였다. 이는 시약 대체가 검정의 작업 특성에 유의하게 영향을 미치지 않는다는 것에 대한 문서화된 필적할만한 사양 또는 후속 실험적 확인을 갖는 적합한 대체 시약으로의 대체를 배제하지 않는다.
간세포 단리, 및 수율 및 생존율의 추정
동결보존된 인간 간세포 (다수의 공여자)를 셀즈다이렉트(Cellzdirect) (미국 칼스배드)로부터 구입하고, 액체 질소에서 보관하였다. 세포를 단백질-무함유 간세포 현탁 완충제 (레시피: 2.34 g Na HEPES, 0.4 g D-프룩토스, DMEM (1 L 분말 등가물, 시그마(Sigma); w/ 1 g.l-1 글루코스, w/ Na 피루베이트, w/o NaHCO3, w/o 페놀 레드), 밀리-큐(Milli-Q) 수를 사용하여 1 L가 되게 하고, 1 M HCl를 사용하여 pH가 7.4가 되도록 함) 중에 재현탁시켰다. 동결보존된 세포를 해동하여 사용을 위해 하기와 같이 제조하였다: 세포의 각각의 바이알을 37℃에서 수조에 침지시키고, 모든 얼음이 용융될 때까지 대략 2분 동안 부드럽게 진탕시켰다. 이어서, 해동된 세포 현탁액을 둥근 바닥 원심분리 튜브 내 15 ml 예비-가온된 간세포 현탁 완충제에 첨가하고, 원심분리 튜브를 역전시킴으로써 부드럽게 혼합하였다. 세포 현탁액을 주위 온도 (~26℃)에서 5분 동안 600 rpm에서 원심분리하고, 상청액을 흡인하고, 폐기하였다. 펠릿을 간세포 완충제 (세포 바이알당 1.5 ml) 중에 부드럽게 재현탁시켜 균질 세포 현탁액을 제공하였다.
세포 현탁액의 분취액 (0.2 mL)을 0.2 ml 단백질-무함유 현탁 완충제로 희석하였다. 희석된 세포에 0.2 mL 트리판 블루 용액 (0.4% w/v)을 첨가하고, 이어서 부드럽게 혼합하였다. 1분 후, 파스퇴르 피펫을 사용하여 샘플을 빼내고, 모세관 작용에 의해 임프루브드 노이바우어 카운팅 챔버(Improved Neubauer Counting Chamber)를 채웠다. 이어서, 도립 현미경을 사용하여 세포를 카운팅하였다 (중앙 스퀘어만) (생존 세포는 염료를 배제시킬 수 있고, 비-생존 세포는 염색됨). 제조물에서의 생존 세포의 백분율을 하기에 따라 계산하였다:
Figure 112014001890210-pct00008
생존 세포의 농도를 계산하였다:
Figure 112014001890210-pct00009
카운팅 절차를 2중으로 수행하였다.
세포 현탁액을 적절한 부피의 단백질-무함유 현탁 완충제로 희석하여 요구 농도의 생존 세포를 얻었고, 사용 전 1시간까지 얼음 상에서 보관하였다.
시험 절차
인큐베이션할 시험 화합물을 DMSO 중 0.1mM의 농축 원액 (1% v/v 최종 용매 농도)으로부터 적합한 바이알 내의 적절한 부피 (0.3 ml)의 단백질-무함유 현탁 완충제에 첨가하였다. 2x106개 세포·mL-1 농도 (최종 인큐베이션 세포 농도의 2배, 생존율 > 85% (트리판 블루 배제에 의함))의 적절한 부피의 세포 (>0.3 ml)를 개별 바이알에 넣고, 두 바이알 모두를 37℃에서 수조 내에서 예비-인큐베이션하였다.
5분 예비-인큐베이션 후, 적절한 부피의 세포 (0.3 ml)를 완충제 및 화합물에 첨가하여 1x106개 세포·mL-1의 최종 세포 농도 및 1 μM의 화합물 농도를 얻었고, 반응을 진행되도록 하였다.
적절한 시점 (예를 들어, 5, 15, 30, 45, 60, 75, 90 및 120분)에, 분취액 (40 μl)을 인큐베이션 혼합물로부터 취하고, 3 부피의 메탄올에 첨가하여 반응을 종결시키고, 간세포를 변성시켰다. 또한, 대조군 인큐베이션을 세포 없이 수행하였다. 일단 인큐베이션이 켄칭되면, 샘플을 혼합하고, 단백질 침전을 보조하기 위해 -20℃ 이하에서 2시간 동안 보관한 다음, 3600 rpm 및 4℃에서 15분 동안 원심분리하였다. 상청액을 마이크로 타이터 플레이트로 옮기고, 적합한 출발점으로서 하기 방법을 사용하여 HPLC-MSMS에 의해 분석하였다:
용매: A: 메탄올 중 0.1% 포름산 및 B: 물 중 0.1% 포름산 (v/v)
칼럼: 워터스 엑스테라(Waters Xterra) C18 20 x 3.9 mm, 3.5 μm
유량: 1.5 ml.분-1
구배: 0.3분 동안 0% B, 0.7분에 걸쳐 0% → 100% B, 0.2분 동안 100% B에서 유지, 0.01분에 걸쳐 100% → 0%B.
데이터 분석 및 계산 방법
인큐베이션된 화합물의 생성된 피크 영역을 엑셀 스프레드시트로 옮기고, ln[잔류 농도] 대 시간의 플롯을 생성하고, 잔차 경사로부터 t½를 추정하였다. 이어서, 데이터의 처리는 1-구획, 약동학 모델과 유사하였고, 제거 속도 상수 (k) = ln(2)/t½를 사용하여, CLint를 t½에 관하여 나타내는 식이 하기 식에 주어진 바와 같이 유래될 수 있고, 여기서 부피는 ml·106 개 세포 -1로 나타내어진다.
Figure 112014001890210-pct00010
이어서, 인큐베이션으로부터의 모 화합물의 손실에 대한 t½ 및 CLint를 결정하였다.
상기 프로토콜을 사용하여, 본 발명의 화합물은 2.9 (± 0.94) μL/분/106개 세포의 인간 간세포 고유 클리어런스를 갖는 것으로 밝혀졌다.
인간에서의 낮은 대사 클리어런스는 전형적으로 유의하게 더 긴 인간 반감기로 귀결된다. 인간에서의 대사 클리어런스를 예측하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 인간 대사 클리어런스는 측정된 시험관내 인간 간세포 고유 클리어런스 데이터, 측정된 시험관내 인간 혈장 단백질 결합 데이터 및 측정된 분포 계수 (logD7 .4)로부터 예측될 수 있다 (특히, 문헌 [Austin et al. (2005), Drug Metab. Dispos., 33, 419-425; 및 Riley et al. (2005), Drug Metab. Dispos., 33, 1304-1311] 참조).
인간 혈장 단백질 결합 (hPPB)의 측정
혈장 단백질에 대한 약물의 결합의 정도는 생체내 효력 및 약동학을 결정하는데 있어 결정적인 인자이다. 혈장 단백질 결합의 정도를 결정하는데 사용된 방법은 37℃에서의 혈장 및 완충제 사이의 화합물의 평형 투석을 포함한다. 이어서, 질량 분광분석법 (MS) 검출과 함께 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 이용하여 혈장 및 완충제 중의 화합물의 농도를 결정하였다. 투석 방법은 10종까지의 화합물의 혼합물을 동시에 사용하는 것을 포함한다. 검정에 사용된 농도에서, 화합물이 단독으로 또는 혼합물로 사용되는 경우에 결과에서 유의한 차이가 없다.
시험 설명
막 (분자량 컷-오프 5000)을 우선 투석 완충제 중에 최소 1시간 동안 침지시킴으로써 제조하였다. 이어서, 투석 막을 투석 세포에 탑재하였다.
디메틸술폭시드 (DMSO) 중 화합물의 원액을 제조하였다. 본 단계 및 모든 후속의 액체 취급 단계는 통상적으로 테칸(Tecan) 액체 취급 로봇을 사용하여 수행하였다. 5개까지의 화합물의 혼합물을 사용하였다. 혼합물 중 각각의 화합물의 농도는 통상적으로 1 mM이었다. 각각의 혼합물에 함유된 모든 화합물이 분자량에서 서로 5 단위 이상의 차이를 갖도록 혼합물을 선택하였다.
인간 혈장 결합 실험을 위해 통상적으로 동결된 혈장 (EDTA 항응고제)을 사용하였다. 사용 직전에 1 M HCl을 사용하여 혈장의 pH를 7.4 로 조정하였다.
이어서, 화합물의 DMSO 원액 (7.5 μL)을 혈장 (750 μl)과 함께 투석 세포에 첨가하였다. 이것을 각각의 화합물에 대해 2중으로 수행하였다. 이로써 각각의 화합물을 10 μM 농도 (원액이 표준 1 mM인 경우)로 함유하는 혈장 용액 중 1% DMSO를 얻었다. 이어서, 투석 세포를 밀봉하고, 디아노름(Dianorm) 회전기 유닛에 고정하고, 37℃에서 18시간 동안 평형화시켰다. 투석 세포를 평형화시키는 동안, 혈장 및 완충제 샘플의 최종 분석에 사용하기 위한 최적화된 HPLC/MS 방법을 생성하기 위해 DMSO 원액을 사용하였다.
평형화 후, 세포를 개방하고, 테칸 액체 취급 로봇을 사용하여 각각의 투석 세포의 혈장 및 완충제 측으로부터 분취액을 제거하였다. 이어서, 블랭크 혈장을 완충제 샘플에 첨가하고, 완충제를 혈장 샘플에 첨가하여 각각의 샘플이 6배 희석된 혈장의 매트릭스 중에 존재하도록 하였다. 이어서, 표준물을 DMSO 원액 및 블랭크 6배 희석된 혈장으로부터 제조하였다. 4개의 표준물의 농도는 통상적으로 50 nM, 150 nM, 500 nM 및 2500 nM이었다.
이어서, MS 검출과 함께 HPLC를 이용하여 샘플 및 표준물을 분석하였으며, 이는 화합물의 혼합물의 디컨볼루션을 가능하게 하였다. HPLC 방법은 희석된 혈장의 직접 주입을 가능하게 하는 전방 플러싱 칼럼 스위칭 기술을 포함하였다.
결과의 계산
혼합물 중 각각의 화합물에 대한 보정 곡선을 자동으로 계산한 다음에 완충제 및 혈장 샘플의 농도를 내삽하는 매스링스(MassLynx) 소프트웨어를 이용하여 크로마토그램을 진행하였다. 이러한 농도는 여전히 혈장의 희석에 대해 보정을 필요로 한다. 결합율을 하기 식을 이용하여 매스링스 데이터로부터 계산하였다:
Figure 112014001890210-pct00011
분자에서의 1.2의 인자는 수성 샘플을 혈장으로 약간 희석한 것을 나타낸다. 분모에서의 6의 인자는 혈장 샘플을 완충제로 6배 희석한 것에 대해 보정하는 역할을 한다.
각각의 화합물에 대한 유리% (100-결합%)를 농도 데이터로부터 계산한 다음, 기록하였다.
상기 프로토콜을 사용하여, 본 발명의 화합물은 0.11 (±0.05)의 인간 혈장 단백질 결합 (유리%)을 갖는 것으로 밝혀졌다.
pH 7.4에서의 분포 계수 (LogD7 .4)의 측정
관심 화합물 (1 mg)을 개별 1-mL 폴리프로필렌 바이알 내에 분배하고, 96-웰 플레이트 내에서 1-옥탄올 (700 μL)과 함께 유지하고, 0.02 M 포스페이트 완충제 (pH 7.4)로 예비포화시켰다. 이어서, 플레이트를 밤새 진탕시키고, 이어서 원심분리 (15분 동안 800 g)하여 임의의 미용해된 고체를 침강시켰다. 이어서, 10종 화합물의 24종 혼합물까지 (또는 그 미만)를 1-옥탄올 용액 (100 μL)을 12-mL 유리 샘플 튜브의 플레이트 내에 합함으로써 제조하였다. 비스포크 알고리즘을 이용하여 용액의 합함을 수행하여 각각의 혼합물 중 화합물의 어떠한 것도 서로의 2달톤 내의 단일-동위원소 질량을 갖지 않도록 함으로써, MS 정량화 동안 혼합물의 성분의 용이한 재용해를 가능하게 하였다. 화합물의 합함을 로봇식으로 수행하고, 자동적으로 생성된 비스포크 작업 목록을 사용하여 제어하였다. 혼합물이 10종 미만의 화합물을 함유하는 경우에, 1-옥탄올 (0.02 M 포스페이트 완충제 [pH 7.4]로 예비포화됨)을 첨가하여 1-옥탄올 상의 전체 부피를 1 mL가 되도록 하였다. 이어서, 1-옥탄올-포화 포스페이트 완충제 (0.02 M, pH 7.4, 2 mL)를 각각의 혼합물에 첨가한 후에 진탕 (30분 동안 450 rpm)시키고, 원심분리 (15분 동안 800 g)하였다. 이어서, 최종 1-옥탄올 및 각각의 분배 혼합물의 수성 상을 로봇식으로 분리하였다. 제1 단계는 1-옥탄올 액체 부류를 사용하는 LC 분석을 위해 1-옥탄올 상의 분취액 (20 μL)을 취하는 것이었다. 제2 단계는 과량의 1-옥탄올 상을 제거하여 수성 상을 노출시키는 것이었다. 이것을 샘플 튜브 내의 다양한 위치로부터 1-옥탄올을 흡인하는 것을 반복함으로써 수행하였다. 분리에서의 최종 단계는 수성 상의 분취액 (50 μL)을 취하는 것이었다. 1-옥탄올 및 수성 분취액을 DMSO를 사용하여 연속으로 희석하여 LC/MS 분석을 위한 최종 샘플을 얻었다. 각각의 최종 1-옥탄올 상의 5회의 연속 희석 (농도에서의 10,000배 범위 포괄)이 이루어졌다. 이들 용액으로부터의 MS 피크 영역을 사용하여 log(상대 농도) 보정 선에 대한 로그(피크 영역)를 생성하였다. 100배 농도 범위를 포괄하는 각각의 최종 수성 상의 3회의 연속 희석을 또한 준비하고, LC/MS 피크 영역을 이러한 3회 희석 중 보정 선의 범위 내에 가장 양호하게 핏팅된 하나로부터 선택하여, 상대 농도의 내삽을 가능하게 하였다. 캐리오버의 정도를 최소화하기 위해, LC/MS 분석의 순서를 1-옥탄올의 최소 농축화된 희석으로 시작하고, 후속적으로 보다 농축화된 희석이 이어지고, 이어서 2 블랭크 주입, 그 다음 농도의 증가시 수성 상의 희석이 이어졌다. 1-옥탄올 및 수성 용액 둘 다의 희석의 정도를 보정한 후에 내삽된 수성 상대 농도에 대한 1-옥탄올 상대 농도 중 하나의 비로부터 Log D7 .4를 계산하였다.
상기 프로토콜을 사용하여, 본 발명의 화합물은 1.9의 LogD7 .4를 갖는 것으로 밝혀졌다.
참조 실시예
본 발명은 이제 하기 비제한적 실시예에 의해 및 첨부된 도면에 대한 언급으로 예시될 것이다.
하기 약어가 사용될 수 있다:
DSC 시차 주사 열량계
DMSO 디메틸 술폭시드
g 그램
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피 - 질량 분광분석법
mL 밀리리터
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
MTDSC 조절된 온도 시차 주사 열량계
NMP N-메틸피롤리돈
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TMBA 3,4,5-트리메톡시벤조산
XRPD X선 분말 회절
제시되는 경우에, 1H NMR 스펙트럼은 브루커 아반스(Bruker Avance) 600 (600 MHz), 브루커 DRX 500 (500 MHz), 브루커 300 (300 MHz) 또는 배리안 유니티이노바(Varian UnityInova) 500 MHz, 400 MHz 또는 300 MHz 기기 상에서 기록하였다. 클로로포름-d (CDCl3; δH 7.27 ppm), 디메틸술폭시드-d6 (d6-DMSO; δH 2.50 ppm) 또는 메탄올-d4 (CD3OD; δH 3.31 ppm)의 중앙 피크, 또는 테트라메틸실란의 내부 표준 (TMS; δH 0.00 ppm)을 참조로서 사용하였다. 샘플 용액은 또한 검정 결정을 위한 내부 표준물 (예를 들어, 말레산, 2,3,5,6-테트라클로로니트로벤젠 또는 벤질 벤조에이트)을 함유하고/거나 트리플루오로아세트산을 첨가하여, 교환가능한 양성자 신호 (예를 들어, 말레산으로부터의)를 분석물 공명으로부터 떨어져 이동시킬 수 있다. 스펙트럼 데이터는 표준 약어 (s = 단일선, d = 이중선, m = 다중선, t = 삼중선, q = 사중선, br = 넓음 등)을 사용하여 각각의 신호에 대한 설명과 함께 화학적 이동 (δ, ppm)의 목록으로서 보고하였다. 화학적 이동 및 J-커플링 상수가 샘플 제조 차이의 결과로서, 예를 들어 분석물 농도 및 첨가물 (예를 들어, NMR 검정 표준물 또는 트리플루오로아세트산)이 포함되었는지 여부에 따라 약간 달라질 수 있음이 당업계에 널리 공지되어 있다.
열 전달 재킷을 구비하고 적절한 보조적 장비가 제공된 스테인레스 스틸 또는 유리-라이닝된 스틸 반응기 내에서 대규모 반응을 수행하였다.
질량 스펙트럼을 분석용 HPLC 후 애질런트(Agilent) MSD (+ve 및 -ve APCI 및/또는 전기분무 (예를 들어, 다중모드에서)) 또는 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ (+ve 및 -ve 전기분무) 상에서 기록하였다. m/z에 대한 값이 주어진 경우에, 일반적으로 모 질량을 나타내는 이온만이 보고되고, 인용된 질량 이온은 양성 또는 음성 질량 이온: [M]+, [M+H]+, [M-H]- 또는 [M+2H-BOC]+이다.
실시예 및 제조예의 표제 및 부표제 화합물은 캠브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corporation)으로부터의 IUPAC 명칭 프로그램 Struct=Name 9.0.7을 사용하여 명명하였다.
고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 옥타데실 결합된 실리카로 패킹된 역상 칼럼 상에서 수행하였다. UV 검출기 (λ = 230 nm) 및 구배 펌프를 구비한 HPLC 기기를 사용하였다. 특정한 분석에 적합한 고정상 입자 크기, 칼럼 치수, 이동상 (아세토니트릴 및 물, pH는 트리플루오로아세트산을 사용하여 조정됨), 구배 시간표, 유량 및 온도를 사용하였다. 샘플 용액을 적합한 희석제를 사용하여 대략 0.5 mg mL-1의 주요 분석물 농도에서 제조하였다.
달리 언급되지 않는 한, 출발 물질은 상업적으로 입수가능하였다. 모든 용매 및 상업용 시약은 실험실 등급의 것이었고, 수령한 그대로 사용하였다. 모든 작업은 주위 온도, 즉 17 내지 28℃ 범위에서, 적절한 경우에 불활성 기체, 예컨대 질소의 분위기 하에 수행하였다. 출발 물질 (E)-부트-2-엔-1-올을 사용 전에 3A 분자체 상에서 건조시켰다.
분석용 HPLC는 0.1% 수성 트리플루오로아세트산, 0.1% 수성 포름산, 0.1% 수성 아세트산암모늄 또는 0.1% 수성 암모니아 중 아세토니트릴의 구배로 용리시키는 워터스 엑스브리지™ C8 3.5 μm 칼럼; 0.1% 수성 암모니아 중 아세토니트릴의 구배를 갖는 워터스 엑스브리지™ C18 3.5 μm 칼럼; 0.1% 수성 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴의 구배를 갖는 워터스 시메트리(Waters Symmetry)™ C18 3.5 μm 칼럼; 0.1% 수성 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴의 구배를 갖는 워터스 선파이어(Waters Sunfire)™ C8 3.5 μm 칼럼; 0.1% 수성 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴의 구배를 갖는 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini)™ C18 3 μm 칼럼; 0.1% 수성 포름산 중 메탄올의 구배로 용리시키는 폴라리스 아미드(Polaris Amide) C18 3.5 μM 칼럼; 또는 0.1% 수성 포름산 중 메탄올의 구배로 용리시키는 에이스 페닐(Ace Phenyl) 3.5 μm 칼럼을 사용하여 수행하였다. 용리된 피크의 UV 스펙트럼은 애질런트 1100® 시스템 상의 다이오드 어레이 또는 등가물을 사용하여 측정하였다.
키랄 분석용 GC는 크롬팩 키랄덱스(ChromPak Chiraldex) CB 칼럼 (0.25μm 상 두께를 갖는 25 m x 0.25 mm) 또는 크롬팩 키랄덱스 CB 칼럼 (0.25μm 상 두께를 갖는 25 m x 0.32 mm)을 사용하여 분할/분할없는 분사기를 구비한 애질런트 6890 시리즈 GC를 사용하여 수행하였다. 용리된 피크의 스펙트럼은 불꽃 이온화 검출기를 사용하여 기록하였다. 모든 샘플을 GC-분석 전에 아세트산 무수물 또는 (N,O-비스(트리메틸실릴) 트리플루오로아세트아미드)에 의해 유도체화하였다.
키랄 분석용 HPLC는 이소헥산 중 25% 에탄올로 용리시키면서 AD-H 키랄 팩 5 μm 칼럼을 사용하여 수행하였다. 용리된 피크의 UV 스펙트럼은 애질런트 1100® 시스템 상의 다이오드 어레이 또는 등가물을 사용하여 측정하였다.
물 분석은 칼-피셔(Karl-Fischer) 적정에 의해 수행하였다.
X선 분말 회절 분석 (XRPD)은 표준 방법, 예를 들어 문헌 [Giacovazzo, C. et al. (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; 또는 Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York]에 기재된 방법에 따라 제조된 샘플 상에서 수행하였다. X선 분석은 0.02° 증분당 100-초 노출시키며 스캔 범위 2° 내지 40° 2Ø에 걸쳐 2Ø - Ø배위에서 패널리티컬 엑스퍼트(PANalytical X'Pert) 기계 또는 Ø - Ø 배위에서 패널리티컬 큐빅스(PANalytical Cubix) 기계를 사용하여 수행하였다. X선을 45kV 및 40mA에서 작동하는 구리 장-미세 초점 튜브에 의해 생성하였다. 구리 X선의 파장은 1.5418 Å이었다. ~ 2 mg의 화합물이 놓인 0 배경 홀더 상에서 데이터를 수집하였다. 비-회절면을 따라 절단한 다음에 광학적 플랫 마감재 상에서 연마한 규소의 단결정으로부터 홀더를 제조하였다. 이러한 표면 상에 대한 X선 입사는 브래그(Bragg) 소광에 의해 무효화시켰다.
측정 조건 (예컨대, 장비, 샘플 제조 또는 사용되는 기계)에 따른 하나 이상의 측정 오차를 갖는 X선 분말 회절 패턴이 수득될 수 있음이 당업계에 공지되어 있다. 특히, X선 분말 회절 패턴에서 강도가 측정 조건 및 샘플 제조에 따라 변동될 수 있음이 일반적으로 공지되어 있다. 예를 들어, X선 분말 회절 분야의 당업자는 피크의 상대 강도가 시험 중인 샘플의 배향, 및 사용된 기기의 유형 및 셋팅에 따라 달라질 수 있음을 인지할 것이다. 당업자는 또한 반사의 위치가 샘플이 놓이는 회절계 내의 정확한 높이 및 회절계의 0점 보정에 의해 영향받을 수 있음을 인지할 것이다. 샘플의 표면 평탄도가 또한 작은 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 당업자는 본원에서 제공된 회절 패턴 데이터가 본 개시내용의 범주 내에 있는 본원에 개시된 것과 실질적으로 동일한 분말 회절 패턴을 제공하는 절대적인 및 임의의 결정질 형태로서 해석되지 않음을 인지할 것이다. 일반적으로, X선 분말 회절 패턴의 회절 각도의 측정 오차는 전형적으로 플러스 또는 마이너스 0.2° 2-세타이다.
융점은 표준 방법, 예를 들어 문헌 [Hoehne, G. W. H. et al. (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin]에 기재된 방법을 사용하여 시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의해 결정하였다. 상승하는 온도에 대한 시험 샘플의 열량측정 반응은 알루미늄 팬을 구비한 TA Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 조사하였다. 샘플 중량은 0.5에서 5mg로 다양하였다. 상기 절차를 질소 기체의 유량 (50ml/분) 및 분당 10℃의 온도 상승의 일정한 속도로 25 내지 300℃의 연구 온도에서 수행하였다. 융점이 인용되는 경우에, 이것은 융점 흡열의 개시 온도를 지칭한다.
당업자는 DSC에 의해 측정된 융점의 약간의 변화가 샘플 순도, 샘플 제조 및 측정 조건 (예를 들어, 가열 속도)의 변화에 따라 발생할 수 있음을 인지할 것이다. 융점의 대안적 판독물은 다른 유형의 장비에 의해 또는 이하 기재된 것들과 상이한 조건의 사용에 의해 제공될 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본원에 인용된 융점 및 흡열 도면은 절대적인 값으로 이해되어서는 안되고, 이러한 측정 오차는 DSC 데이터를 해석할 경우에 고려되어야 한다. 당업자가 인지할 바와 같이, 융점은 샘플 순도 및 샘플의 결정도의 정도에 따라 달라질 수 있다. 심지어 낮은 수준의 불순물도 측정된 융점에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 융점은 본원에 인용된 값으로부터 ± 5℃만큼 달라질 수 있고, 소정의 융점을 갖는 물질에 대해 "약"을 언급한 경우는 인용된 값으로부터 ± 5℃의 값을 갖는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 개시된 융점에 대한 지칭은 융점 흡열의 개시 온도를 지칭하는 것으로 이해해야 한다. 당업자는 일상적인 최적화/보정을 사용하여 시차주사 열량계에 대한 기기의 파라미터를 설정하여, 본원에 제시된 데이터에 비교될 만한 데이터가 수집될 수 있도록 할 수 있다.
실시예 1
N-(6-((2R,3S)-3,4-디히드록시부탄-2-일옥시)-2-(4-플루오로벤질티오)피리미딘-4-일)-3-메틸아제티딘-1-술폰아미드
Figure 112014001890210-pct00012
i) 2-(4-플루오로벤질티오)피리미딘-4,6-디올
아세트산나트륨 (113 g)을 실온에서 물 (900 mL) 중 2-메르캅토피리미딘-4,6-디올 (80 g)의 현탁액에 첨가하였다. 아세토니트릴 (90 mL) 중 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (105 g)의 용액을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 20시간 동안 교반되도록 한 후에, 현탁액을 여과하고, 물 (3x) 및 이소헥산 (3x)으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 2시간 동안 건조시키고, 톨루엔 (3x)과 공비혼합하여 부표제 생성물 (125 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014001890210-pct00013
ii) 4,6-디클로로-2-(4-플루오로벤질티오)피리미딘
옥시염화인 (92 mL)을 디메톡시에탄 (500 mL) 중 단계 (i)의 부표제 생성물 (100 g) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (9 g)의 현탁액에 첨가하고, 환류 하에 10시간 동안 가열하였다. 반응물을 교반된 빙수 상에 조심스럽게 붓고, 물 (400 mL)과 에틸 아세테이트 (400 mL) 사이에 분배하고, 유기부를 회수하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 이소헥산 중 1-40% 디클로로메탄의 용리 구배로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 부표제 생성물 (86 g)을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014001890210-pct00014
iii) 4-클로로-6-((R)-1-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에톡시)-2-(4-플루오로벤질티오)피리미딘
단계 (ii)의 부표제 생성물 (85.7 g) 및 60% 수소화나트륨 (14.2 g)을 테트라히드로푸란 (1000 mL) 중에 현탁시키고, 30분 동안 얼음/물 중에서 냉각시켰다. 2-메틸테트라히드로푸란 (53% w/v) (104 mL) 중 (R)-1-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에탄올 (중간체 A)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 0℃ 내지 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (500 mL)과 에틸 아세테이트 (500 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2x500 mL)로 재추출하고, 합한 유기부를 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 물질을 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 이소레라(Isolera) LS를 사용하여 이소헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트의 구배 용리로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 부표제 생성물 (94 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014001890210-pct00015
iv) N-(6-((R)-1-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에톡시)-2-(4-플루오로벤질-티오)피리미딘-4-일)-3-메틸아제티딘-1-술폰아미드
디옥산 (700 mL) 중에 용해시킨 단계 (iii)의 부표제 생성물 (94 g)의 용액을 질소 하에 3-메틸아제티딘-1-술폰아미드 (중간체 B) (42.5 g), 탄산칼륨 (65.1 g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 (11.2 g) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (10.8 g)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하였다. 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 이소헥산 중 30% 에틸 아세테이트의 용리로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 부표제 생성물 (98 g)을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014001890210-pct00016
v) N-(6-((2R,3S)-3,4-디히드록시부탄-2-일옥시)-2-(4-플루오로벤질티오)피리미딘-4-일)-3-메틸아제티딘-1-술폰아미드
단계 (iv)의 부표제 생성물 (98 g)을 0℃에서 디클로로메탄 (200 mL) 중에서 교반하고, 트리플루오로아세트산 (200 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가 18시간 동안 교반하였다 (알콜의 TFA 에스테르가 형성됨). 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올 (20 mL) 중에 희석하고, 메탄올 중 (100 mL) 7 M 암모니아로 처리하였다. 용액을 20분 동안 교반한 다음, 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 이소헥산 중 50% → 100% 에틸 아세테이트의 구배 용리로 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 아세토니트릴로부터 결정화하여 백색 결정질 고체 (46.8 g)를 수득하였다.
Figure 112014001890210-pct00017
실시예 1의 표제 생성물의 결정을 XRPD에 의해 분석하였다. 결과는 도 1에 나타내었고, XRPD-회절도에서의 특징적인 피크 중 일부를 하기에 도표화하였다 (RI는 상대 강도를 나타냄). 다수의 약한 피크 및 매우 약한 피크는 표에서 생략하였다. 바람직한 배향 효과로 인하여, 약한 생략 피크 중 일부는 보다 유의하게 될 수 있다.
Figure 112014001890210-pct00018
약어
vs = 매우 강함; s = 강함; m = 중간; w = 약함
실시예 1의 표제 생성물의 시차 주사 열량계 프로파일은 도 2에 나타내었다.
중간체 A
(R)-1-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에탄올
Figure 112014001890210-pct00019
i) 5,6-O-이소프로필리덴-L-아스코르브산
L-아스코르브산 (65 kg, 369 mol), 아세톤 (283 kg) 및 2,2-디메톡시프로판 (46 kg, 443 mol)의 혼합물에 p-톨루엔술폰산 (1.1 kg, 5.5 mol)을 채웠다. 온도를 25±5℃로 조정하였다. 슬러리를 2시간 동안 교반하고, 이 시간 동안 바닥 밸브를 통해 질소를 자주 플러싱하여, 물질이 반응기의 바닥에 침전되는 것을 방지하였다. 이어서, NMR 분석 (용매: D2O)은 98.5% 전환율을 나타내었다.
헵탄 (222 kg)을 채우고, 온도를 5±5℃로 조정하였다. 반응 혼합물을 30분 이상 동안 교반한 후에 여과하였다. 반응기 내 아세토니드 생성물의 잔류물을 모액을 사용하여 필터 케이크 상에서 헹구었다. 필터 케이크를 헵탄 (111 kg)으로 세척하고, 50℃에서 건조시켜 5,6-O-이소프로필리덴-L-아스코르브산 (73 kg, 336 mol)을 거의 백색인 분말로서 수득하였다. 수율: 91%.
Figure 112014001890210-pct00020
ii) (R)-메틸 2-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-히드록시아세테이트
5,6-O-이소프로필리덴-L-아스코르브산 (58.8 kg, 272 mol)을 물 (294 kg)로 희석한 수산화나트륨 용액 (27.5 kg, 50%, 340 mol)에 채우고, 온도를 30 ± 5℃로 조정하였다. 중탄산나트륨 (57 kg, 680 mol)을 채우고, 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 온도를 40 ± 5℃로 상승시켰다. 과산화수소 35% (55 kg, 562 mol)를 60분 초과의 기간에 걸쳐 35 - 60℃에서 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, NMR 분석 (용매: D2O)은 <1% 잔류 출발 물질을 나타내었다.
아황산나트륨 (4.2 kg, 33 mol)을 반응기에 채우고, 30분 동안 교반한 후, 과산화물에 대한 시험은 음성이었다.
추가의 중탄산나트륨 (34 kg, 408 mol)을 채운 후, 혼합물을 70 ± 5℃로 가열하고, 1시간 이상 동안 교반한 후, NMR 분석 (용매: D2O)은 다음 중간체인 (2R)-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일](히드록시)에탄산으로의 98.5% 전환율을 나타내었다.
대략 150 L의 물을 감압 하에 스트리핑한 후에 염을 여과하였다. 필터 케이크를 물 (30 L)로 세척하였다.
NMP (330 kg)를 합한 모액/세척액에 채우고, 온도를 30 ± 5℃로 조정하였다. 메틸 아이오다이드 (83 kg, 585 mol)를 채우고, 반응기를 밀폐하였다. 온도를 55 ± 5℃로 조정하고, 반응 혼합물을 120분 이상 동안 반응하도록 방치한 후, NMR 분석 (용매: D2O)은 6%의 잔류 히드록시 에탄산 중간체를 나타내었다.
물 (147 kg) 중에 용해시킨 아황산나트륨 (56 kg, 446 mol)을 채우고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용액을 각각의 추출시 406 kg 톨루엔을 사용하여 30 ± 10℃에서 10분 동안 4회 추출하였다. 대략 350 L의 잔류 부피가 도달할 때까지 감압 및 70℃의 최대 온도 하에 용매를 스트리핑하여, 합한 유기 상을 농축시켰다. 용액을 30℃ 미만으로 냉각시키고, 밀리포어(Millipore) 필터 상에서 스틸 배럴로 옮겨 톨루엔 중 (R)-메틸 2-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-히드록시아세테이트 용액 (359 kg, 9.4%, 177 mol)을 수득하였다. 수율: 65%.
1H NMR은 부표제 생성물의 상업적으로 입수가능한 샘플과 일치하였다.
iii) (R)-메틸 2-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-(토실옥시)아세테이트
톨루엔 중 (R)-메틸 2-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-히드록시아세테이트 용액 (359 kg, 9.4%, 177 mol)으로부터, 응축이 중단될 때까지 톨루엔을 감압 및 70℃의 최대 온도 하에 증류시켰다.
아세토니트릴 (153 kg)을 채우고, 온도를 25 ± 5℃로 조정하였다. 트리에틸아민 (41 kg, 405 mol), 4-(디메틸 아미노)피리딘 (1.12 kg, 9.2 mol)에 이어서 약 30분에 걸쳐, 아세토니트릴 (146 kg) 중 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (52.5 kg, 276 mol)의 용액을 25 ± 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반한 후, NMR 분석 (용매: d6-DMSO)은 허용가능한 전환율 (94%)을 나타내었다.
MTBE (235 kg) 및 물 (326 kg)을 채우고, 2-상 시스템을 약 3시간 동안 교반하고, 이 시간 후에 HPLC 분석은 p-톨루엔술포닐 클로라이드의 수준이 전체 피크 영역의 <0.1%임을 나타내었다. 온도를 25 ± 5℃로 조정한 다음, 15분 동안 분리되도록 하였다. 수성 상을 취하고, 추가의 MTBE (156 kg)로 추출한 후에 폐기하였다. 2 유기 상을 함께 합하고, 물 (326 kg)로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 각각 25 ± 5℃에서 5 - 10분 동안 물 (각각의 부분 140 kg) 중 염화나트륨 (각각의 부분 16 kg) 용액으로 4회 세척하였다. 이어서, 유기 상을 각각 25 ± 5℃에서 5 - 10분 동안 물 (부분당 185 kg)로 2회 세척하였다. 이어서, NMR 분석 (용매: d6-DMSO)은 술포네이트 에스테르 중간체에 대한 몰 기준으로 < 2% NMP (출발 용액으로부터의 잔류물)를 나타내었다.
활성탄 (6.0 kg)을 채우고, 슬러리를 25 ± 5℃에서 15분 동안 교반한 후에 탄소를 2개의 병렬 백 필터에서 여과하였다. 0.6μm의 카트리지 필터를 백 필터 후에 사용하였다. 필터 및 파이프를 MTBE (27 kg)로 헹구었다.
모액 및 세정액을 합하고, 응축이 중단될 때까지 감압 및 50℃의 최대 온도 하에 용매를 스트리핑하여 부피를 감소시켰다. 헵탄 (106 kg)을 채우고, 응축이 중단될 때까지 감압 및 50℃의 최대 온도 하에 용매를 스트리핑하여 용액을 다시 1회 감소시켜, 반응기 내에 약 60 L 용액이 남도록 하였다. MTBE (185 kg)를 채우고, 이어서 온도를 25 ± 5℃로 조정한 후에 헵탄 (75 kg)을 채웠다. 용액을 30분 이상에 걸쳐 0 - 5℃로 냉각시키고, 헵탄 (150 kg)을 추가로 20분에 걸쳐 첨가하였다. 슬러리를 0 - 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 MTBE (16 kg) 및 헵탄 (30 kg)의 혼합물로 세척하였다. 습윤 생성물을 진공 트레이 건조기에 채우고, 35℃에서 (100 mbar 미만에서) 건조시켜 (R)-메틸 2-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-(토실옥시)아세테이트 (51.3 kg, 154 mol)를 담갈색 분말로서 수득하였다. 수율: 87%.
Figure 112014001890210-pct00021
iv) (S)-2,2-디메틸-4-((R)-옥시란-2-일)-1,3-디옥솔란
(R)-메틸 2-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-(토실옥시)아세테이트 (76.1 kg, 221 mol)를 메탄올 (57 kg) 및 디클로로메탄 (208 kg) 중에 용해시켰다.
메탄올 (14 kg), 디클로로메탄 (53 kg) 및 출발 물질 용액의 1/3 (74 mol)을 반응기에 채웠다. 용액을 10-15℃로 조절하였다. 이어서, 온도를 8 - 15℃로 유지하면서 수소화붕소나트륨 (6.3 kg, 169 mol)을 18번에 나누어 반응기에 채웠다. 완전한 첨가 후 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 출발 물질 용액의 다음 1/3 (74mol) 및 추가량의 수소화붕소나트륨 (6.3 kg, 169 mol)을 채우고, 이어서 상기와 같은 동일한 절차를 이용하여 30분 교반하였다. 이러한 절차를 출발 물질 용액의 최종 1/3 (74 mol) 및 추가량의 수소화붕소나트륨 (6.3 kg, 169 mol)을 사용하여 다시 반복하였다. 이어서, HPLC 분석은 중간체 (S)-1-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-히드록시에틸 4-메틸벤젠술포네이트로의 >99.9% 전환율을 나타내었다.
디클로로메탄 (200 kg)을 반응 혼합물에 채웠다. 메탄올 중 나트륨 메톡시드 용액 (43 kg, 30%, 239 mol)을 60분 동안 20-25℃에서 투여하였다. 대략 반시간 후, HPLC 분석은 중간체 알콜의 99.7% 소모를 나타내었다.
물 (230 L) 중 아세트산나트륨 (25 kg)의 용액을 반응 혼합물에 채웠다. 혼합물을 20-25℃에서 10-15분 동안 교반하였다. 15분 동안 분리 후, 저부 유기 상을 제거하였다. 상부 수성 상을 디클로로메탄 (376 kg)으로 추출하였다. 저부 유기 상을 제거하여 제1 유기 상과 합하고, 수성 상을 폐기하였다.
물 (359 L)을 합한 유기 상에 채웠다. 20-25℃에서 10-15분 동안 교반하고, 15분 동안 침전시킨 후, 저부 유기 상을 황산나트륨 (63 kg)을 함유하는 반응기로 옮겼다.
용매를 스트리핑하여 혼합물의 부피를 310 L로 감소시킨 다음, 황산나트륨을 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄 (94 kg)으로 세척하였다. 합한 액체를 완전히 혼합한 다음, 폴리프로필렌 백 필터를 통해 스틸 드럼에 폐기하여 DCM 중 (S)-2,2-디메틸-4-((R)-옥시란-2-일)-1,3-디옥솔란 용액 (467.5 kg, 6.2%, 203 mol)을 투명한 황색 액체로서 수득하였다. 수율: 91%
용매로부터 유리된 샘플은 용매의 증발에 이어서 진공 하 증류에 의해 소규모로 단리될 수 있다.
Figure 112014001890210-pct00022
v) (R)-1-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에탄올
디클로로메탄 중 (S)-2,2-디메틸-4-((R)-옥시란-2-일)-1,3-디옥솔란 용액 (465 kg, 6.2%, 200 mol)으로부터, 디클로로메탄을 41-42℃에서 증류시키고, THF (129 kg)에 의해 대체하였다. 증류를 반응기 내 고정 부피가 도달 (235 L)할 때까지 60℃에서 계속하였다. THF 중 수소화알루미늄리튬 (LAH) 용액 (26.4 kg, 10%, 70 mol)을 22℃에서 반응기에 투여하고, 대략 1시간 동안 25℃에서 후속적으로 교반한 후, GC 분석은 출발 물질의 > 99.9% 소모를 나타내었다.
소량의 물을 충전 깔때기를 통해 소정의 속도로 첨가하고, 이러한 속도는 온도 및 발포를 제어하도록 조정하였다. 총 2.6 리터의 물 (LAH kg당 1 L)을 첨가하였다. 물에 대해 기재된 바와 동일한 방식으로 수산화나트륨 용액 (2.6 kg, 15%, LAH kg당 1L)을 첨가하였다. 상기와 동일한 절차를 이용하여 충전 깔때기를 통해 물 (7.9 L, LAH kg당 3L)을 1회 더 채웠다.
슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 THF (36 kg)로 세척하였다. 응축이 중단될 때까지 85℃의 최대 온도에서 THF를 스트리핑하여 여과물을 농축시켰다. 2-MeTHF (129 kg)를 반응기에 채운 다음, 용매를 증류시켜 대략 120 L의 용액 부피에 도달하도록 하였다. KF 분석은 <0.1% 물을 나타내었다. 용액을 카트리지 필터를 통해 PE-라이닝된 드럼에 폐기하여 (R)-1-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에탄올 용액 (103 kg, 27%, 187 mol)을 투명한 담황색 액체로서 수득하였다. 수율: 94%.
용매로부터 유리된 샘플은 용매의 증발에 이어서 진공 하 증류에 의해 소규모로 단리될 수 있다.
Figure 112014001890210-pct00023
대안적으로, 중간체 A [(R)-1-[(S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에탄올]은 하기와 같이 제조될 수 있다:
방법 A:
40g (1R)-1-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에틸] 3,4,5 트리메톡시벤조에이트 (117.5mmol)를 7 rel vol (280mL) 메탄올 중에 용해시켰다. 이 용액에 20g 47%w/w 수성 수산화나트륨 (2 당량, 235 mmol)을 채우고, 용액을 50℃로 가열하였다. 반응은 전형적으로 1-2시간 내에 완결되었고, 감압 하에 증발시켰다. 2-메틸-테트라히드로푸란 (160mL, 4rel. vol)을 채우고, 혼합물을 감압하에 다시 증발시켜 미량의 메탄올을 제거하였다. 추가의 2-메틸-테트라히드로푸란 (200mL, 5rel. vol)을 채우고, 생성된 현탁액을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후에 여과하였다. 필터 케이크를 72mL (1.8vol) 2-메틸 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 투명한 여과물을 감압 하에 다시 농축시켜 알콜을 무색 오일로서 수득하였다.
수율: 13.4g (78%)
방법 B:
20g (1R)-1-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에틸]-3,4,5-트리메톡시벤조에이트 (58.76mmol)를 10 rel vol (200mL) 2-메틸 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 투명한 용액에 4.24 mL 메틸-트리부틸암모늄 클로라이드 (75% 수성 용액, 11.75 mmol)에 이어서 50% 수성 수산화칼륨 용액 9.89g (58.76mmol)을 채웠다. 생성된 혼합물을 50℃에서 교반하고, 전형적으로 20시간 내에 완결되었다 (<1% 잔류 출발 물질). 현탁액을 여과하고, 투명한 여과물을 진공 하에 증류시켜 대략 100mL 부피로 추가로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 100mL 2-메틸 테트라히드로푸란을 추가로 채우고, 20mL 전체 부피로 다시 농축시켰다. 생성된 투명한 용액을, 사전에 용기를 헹구기 위해 사용된 30mL 2-메틸 테트라히드로푸란으로 희석하였다.
수율: 7.9g (92%) (R)-1-[(S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에탄올을 함유하는 2-메틸 테트라히드로푸란 중 50mL 용액
용매로부터 유리된 샘플은 용매의 증발에 이어서 진공 하 증류에 의해 소규모로 단리될 수 있다.
Figure 112014001890210-pct00024
(1R)-1-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에틸]-3,4,5-트리메톡시벤조에이트를 하기와 같이 제조하였다:
[(1R,2S)-2,3,-디히드록시-1-메틸-프로필] 3,4,5-트리메톡시벤조에이트
Figure 112014001890210-pct00025
생성물의 수율 및 거울상이성질체 과잉률이 용매 및 시약 중 잔류 물의 수준에 따라 크게 달라질 수 있기 때문에, 반응은 건조제, 전형적으로 분자체 3 Å의 보조를 필요로 한다. 용매 및 시약 중의 합한 수분 함량은 E-크로틸 알콜에 대해 0.038 몰 당량을 초과해서는 안된다.
대략 20℃에서 E-크로틸 알콜 (20kg @ 100% w/w, 277 mol)을 3 Å 분자체 펠릿 (8 kg)을 함유하는 카트리지를 통해 대략 80분에 걸쳐 일정한 속도로 건조 수집 용기 내로 통과시켰다. 대략 32분의 유지 후, 대략 31분에 걸쳐 가압 질소를 사용하여 카트리지를 깨끗하게 불었다. 투입 E-크로틸 알콜의 대략 85%를 건조된 E-크로틸 알콜로서 회수하였다.
대략 -8℃에서 건조된 E-크로틸 알콜 (20 kg @ 100% w/w, 277 mol), L-(+)-디이소프로필 타르트레이트 (11.7 kg, 50 mol) 및 톨루엔 (167 kg)의 용액에 티타늄 이소프로폭시드 (11.8 kg, 42 mol) 및 톨루엔 (33 kg)을 채웠다. 배치를 대략 30분 동안 교반한 후에, 쿠멘 히드로퍼옥시드 (87% w/w, 58.2 kg, 333 mol) 및 톨루엔 (78 kg)을 4시간 이상에 걸쳐 채웠다. 배치를 대략 2시간 동안 교반한 후에, 3,4,5-트리메톡시벤조산 (2.9 kg, 13.9 mol)을 채웠다. 이어서, 배치를 대략 30℃에서 티타늄 이소프로폭시드 (7.9 kg, 28 mol), 3,4,5-트리메톡시벤조산 (47.1 kg, 222 mol) 및 톨루엔 (152 kg)의 슬러리에 대략 1시간에 걸쳐 채우고, 이어서 톨루엔 (17 kg)으로 라인 세척하였다. 이어서, 티타늄 이소프로폭시드 (23.7 kg, 83 mol) 및 톨루엔 (40 kg)으로 대략 2시간에 걸쳐 채운 다음, 배치를 대략 3시간 동안 교반하였다. 배치를 냉각시킨 다음, 트리메틸포스파이트 (17.2 kg, 139 mol) 및 톨루엔 (35 kg)을 채웠다. 이어서, 배치를 대략 30℃로 가온한 후에, 수성 염산 (10% w/w, 84 kg 이어서 63 kg)으로 2회, 이어서 물로 3회 (3 x 60 kg) 세척하였다. 이어서, 합한 수성 상을 2-메틸테트라히드로푸란 (344 kg)으로 세척하였다. 유기 상을 합한 다음, 물 (60 kg)로 세척한 후에, 대략 260 ± 40 L의 배치 부피로 진공 하에 증류시켰다.
온도를 대략 35℃로 조정한 후에, 헥산 (65 kg)을 30분 이상에 걸쳐 채웠다. 이어서, 배치를 시딩한 다음, 1시간 이상 동안 교반한 후에, 3시간 이상에 걸쳐 대략 0℃로 냉각시켰다. [시드는 일부분의 용액을 별개 용기로 제거하고, 이것을 과포화 온도 이하로 냉각시켜 수득할 수 있다. 침전 고체는 여과되고, 주요 배치로 직접 되돌아가 후속 제어된 결정화에서 시드 결정으로서 작용할 수 있다.]
추가의 헥산 (325 kg)을 2시간 이상에 걸쳐 채우고, 슬러리를 추가 1시간 이상 동안 노화한 후에 고체를 여과에 의해 단리시켰다. 고체를 헥산 (2 x 130 kg)으로 세척한 다음, 일정한 중량으로 건조시켰다. 수율: 100% w/w에서 57%. 강도 = 93% w/w [3,4,5-트리메톡시벤조산 (TMBA)을 또한 함유함].
Figure 112014001890210-pct00026
거울상이성질체 과잉률: 전형적으로 97%
(1R)-1-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에틸-3,4,5 트리메톡시벤조에이트
Figure 112014001890210-pct00027
대략 30℃에서 2-메틸테트라히드로푸란 (226 kg) 중 [(1R,2S)-2,3,-디히드록시-1-메틸-프로필] 3,4,5-트리메톡시벤조에이트 (43.8 kg @ 100% w/w, 146 mol, 대략 97% 거울상이성질체 과잉률)의 용액에 파라-톨루엔술폰산 (0.6 kg, 3 mol)을 채웠다. 이어서, 2,2-디메톡시프로판 (38.0 kg, 365 mol)을 대략 40분에 걸쳐 채웠다. 배치를 대략 2.5시간 동안 교반한 후에, 수성 중탄산칼륨 용액 (7% w/w, 167 kg)을 채웠다. 온도를 대략 60℃로 조정한 후에, 배치를 정적 용기 내로 여과하여 잔류 티타늄 종을 제거하였다. 저부 수성 상을 제거한 다음, 배치를 물 (131 kg)로 세척한 후에 대략 130 ± 20 L의 부피로 진공 하에 증류시켰다. 이소옥탄 (212 kg)을 채우고, 용액을 대략 240 ± 20 L의 부피로 진공 하에 추가로 증류시켰다. 배치를 60℃에서 시딩한 다음, 1시간 이상 동안 교반한 후에 8시간 이상에 걸쳐 대략 5℃로 냉각시켰다. [시드는 일부분의 용액을 별개 용기로 제거하고, 이것을 과포화 온도 이하로 냉각시켜 수득할 수 있다. 침전 고체는 여과되고, 주요 배치로 직접 되돌아가 후속 제어된 결정화에서 시드 결정으로서 작용할 수 있다.] 배치를 2시간 이상 동안 노화한 후에 고체를 여과에 의해 단리시켰다. 고체를 대략 -5℃에서 헥산 (85 kg)으로 세척한 다음, 일정한 중량으로 건조시켰다. 수율: 100% w/w에서 84%. 강도 = 100% w/w.
Figure 112014001890210-pct00028
거울상이성질체 과잉률: 전형적으로 > 99% ee (단리 온도는 출발 [(1R,2S)-2,3,-디히드록시-1-메틸-프로필] 3,4,5-트리메톡시벤조에이트의 거울상이성질체 과잉률 및 단리된 (1R)-1-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에틸-3,4,5 트리메톡시벤조에이트의 목적하는 거울상이성질체과잉률에 따라 조정될 수 있다.)
중간체 B
3-메틸아제티딘-1-술폰아미드
Figure 112014001890210-pct00029
i) 벤질 3-메틸아제티딘-1-일술포닐카르바메이트
이소프로필 아세테이트 (300 mL)를 1000 ml 3구 플라스크에 채우고, -10~-5℃로 냉각시켰다. 황이소시아나티드산 클로라이드 (44.5 mL)를 -5~10℃에서 첨가하고, 이어서 60분에 걸쳐 -5~10℃에서 이소프로필 아세테이트 (60 mL) 중 페닐메탄올 (50.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 -5~10℃에서 반응시키고, 벤질 알콜의 함량이 <2%일 때까지 (0℃에서 1시간 후) HPLC에 의해 모니터링하였다. 아세토니트릴 (300 mL), 3-메틸아제티딘 히드로클로라이드 (50 g) (중간체 C, 상업적으로 입수가능하거나 또는 하기 제시된 바와 같이 제조됨) 및 트리에틸아민 (162 mL)의 혼합물을 2000 mL 3구 플라스크에서 교반하고, 이것에 이소프로필 아세테이트 (360 mL) 중 중간체 벤질 클로로술포닐카르바메이트의 용액을 <-5℃에서 90분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 아세트산으로 켄칭하고, pH를 4~5로 조정하였다. 혼합물을 분리하고, 수성 상을 이소프로필 아세테이트 (500 ml)로 세척한 다음, 분리하였다. 유기 상을 합하고, 10% 염수 (2x120 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 필터 케이크를 이소프로필 아세테이트 (30 ml)로 세척하고, 여과하여 부표제 생성물 (145 g)을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014001890210-pct00030
ii) 3-메틸아제티딘-1-술폰아미드
2개의 반응기로 나눈 단계 (i)의 부표제 생성물 (132 g)을 에탄올 (1000 mL) 중 10% Pd/C (4.94 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3.00 bar에서 16시간 동안 수소화시켰다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 30% 에틸 아세테이트 (KMnO4로 염색됨)의 용리로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 표제 생성물 (60.3 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014001890210-pct00031
중간체 C
3-메틸아제티딘 히드로클로라이드
Figure 112014001890210-pct00032
i) 벤질 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트
THF (170 mL) 및 물 (85 mL) 중에 용해시킨 아제티딘-3-올 (14.7 g)의 용액을 질소 하에 탄산칼륨 (37.1 g)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 30분에 걸쳐 벤질 카르보노클로리데이트 (20.0 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 이소헥산 중 50% 에틸 아세테이트 → 100% 에틸 아세테이트의 용리로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 부표제 생성물 (19.40 g, 69.8%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014001890210-pct00033
ii) 벤질 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트
DMSO (100 mL) 중 단계 (i)의 부표제 생성물 (17.9 g)의 용액을 DMSO (200 ml) 중 피리딘 황 트리옥시드 (44.7 g) 및 트리에틸아민 (39.3 mL)의 용액에 0℃에서 15분에 걸쳐 적가하였다 (5℃로의 약간의 발열). 혼합물을 5분 후에 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 100% 디클로로메탄 용리로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 부표제 생성물 (17.9 g)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014001890210-pct00034
iii) 벤질 3-메틸렌아제티딘-1-카르복실레이트
디에틸 에테르 (700 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (93 g) 및 칼륨 tert-부톡시드 (29.3 g)의 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반하고, 질소 하에 35℃에서 1시간 동안 가열하였다. 담황색 혼합물을 디에틸 에테르 (200 mL) 중 단계 (ii)의 부표제 생성물 (17.9 g)로 35℃에서 1시간에 걸쳐 적가 처리하였다 (오렌지색 현탁액이 형성됨). 생성된 혼합물을 35℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과물을 물 (300 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 이소헥산 중 10% 에틸 아세테이트 → 이소헥산 중 50% 에틸 아세테이트 (KMnO4로 염색됨)의 용리로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 부표제 생성물 (14.1)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014001890210-pct00035
iv) 3-메틸아제티딘 히드로클로라이드
에탄올 (100 mL) 중에 용해시킨 단계 (iii)의 부표제 생성물 (14.1 g)의 용액을 수소 하에 10% Pd/C (JM 유형 87L) (1.48 g)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 수소 기체의 4.50 bar 압력에서 40시간 동안 20℃에서 교반하였다. Cbz 보호기는 에탄올 (100 mL) 중 탄소 상 수산화팔라듐 (2 g)에 스위칭되도록 여전히 부착되어 있었다. 혼합물을 4.50 bar에서 추가 24시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 얼음 배치에서 0℃로 냉각시켰다. 디옥산 중 4M HCl (26.0 mL)을 적가하고, 용액을 증발 건조시켜 표제 생성물 (7.46 g)을 담갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014001890210-pct00036

Claims (19)

  1. (a) 하기 화학식 I의 피리미딘 술폰아미드 또는 (b) 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112014001890210-pct00037
  2. 제1항에 있어서, 천식, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 골관절염, 골다공증, 류마티스 관절염 또는 건선의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  3. 8.5, 9.7, 10.6, 17.1, 19.9 및 21.2로부터 선택된 2-세타 (도)에서 1개 이상의 피크를 갖는, X선 1.5418 Å의 파장을 사용하여 측정된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 제1항의 화합물의 결정형.
  4. 8.5, 9.7, 10.6, 17.1, 19.9 및 21.2로부터 선택된 2-세타 (도)에서 2개 이상의 피크를 갖는, X선 1.5418 Å의 파장을 사용하여 측정된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 제1항의 화합물의 결정형.
  5. 8.5, 9.7, 10.6, 17.1, 19.9 및 21.2로부터 선택된 2-세타 (도)에서 3개 이상의 피크를 갖는, X선 1.5418 Å의 파장을 사용하여 측정된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 제1항의 화합물의 결정형.
  6. 8.5, 9.7, 10.6, 17.1, 19.9 및 21.2의 2-세타 (도)에서 피크를 갖는, X선 1.5418 Å의 파장을 사용하여 측정된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 제1항의 화합물의 결정형.
  7. (a) 하기 화학식 VIII의 아제티딘 술폰아미드 또는 (b) 그의 염인 화합물.
    <화학식 VIII>
    Figure 112018118048409-pct00047
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
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  17. 삭제
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