TW581765B

TW581765B - Quinazoline derivatives, process for preparing same and pharmaceutical composition comprising same

Info

Publication number: TW581765B
Application number: TW086101670A
Authority: TW
Inventors: Andrew Peter Thomas; Craig Johnstone; Laurent Francois And Hennequin
Original assignee: Zeneca Ltd; Zeneca Pharma Sa
Priority date: 1996-02-13
Filing date: 1997-02-12
Publication date: 2004-04-01
Also published as: DE69720965T2; DK0880508T3; TR199801530T2; BR9707495A; CA2242425C; JP2009013181A; CN1125817C; CZ291386B6; EP0880508B1; US6184225B1; CA2242425A1; SK108798A3; HUP9901155A3; NZ330868A; NO983687L; SI0880508T1; NO983687D0; HK1016607A1; WO1997030035A1; DE69720965D1

Description

581765 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 k A7 B7_五、發明説明（）本發明係關於喹唑啉，其製法，含有此等化合物作爲活性成分的醫藥組合物，治療伴有血管生成及/或血管滲透性增加的疾病的方法，其作爲藥物的用途，及其用於製造於哺乳動物，如人，產生抗血管生成及/或減少血管滲透作用的藥物的用途。正常的血管生成在多方面，包括胚胎發育，傷口癒合及女性生殖功能等，扮演重要角色。但非必要的或病理性的血管生成常伴生各種病態，如糖尿病性視網膜病，牛皮癬，癌，類風濕性關節炎.，粉瘤，卡普斯氏肉瘤（Kaposi*s sarcoma)及血管瘤（Fan et al，1995，Trends Pharmacol. Sci. 16:57-66; Folkman，1995，Nature Medicine 1:27-31)。血管滲透性的改變被視爲在正常及病理生理過程中扮演重要角色 (Cullinan-Bove et al， 1993，Endocrinology 133:829-837; Senger et al，1993 Cancer and Metastasis Reviews，12:303-324)。現已證明有幾種於活體外具促進内皮細胞生長活性的多肽，包括酸性及鹼性纖維細胞生長因子（aFGF及bFGF) 及血管内皮生長因子（VEGF)。藉了其受體的受限制的表現，VEGF的生長因子活性，與FGFs的生長因子活性相反，對内皮細胞較具特異性。現在的證明顯示，VEGF爲正常及病理性血管生成的重要刺激質（stimulator)(Jakeman et al， 1993，Endocrinology, 133:848-859; Kolch et al，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36:139-155)，也是血管參透刺激質（Connolly et al，1989，J. Biol. Chem. 264: 20017-20024)。血液内VEGF及抗體增加所致之VEGF的激動作用 -4- ^^尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（2丨0'乂297公釐） — · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 76 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明説明（2 ) 可導致腫瘤生長的抑制（Kim et al，1993，Nature 362:841-844)。受體酪胺酸激酶（PTKs)在生物化學信號通過細胞漿膜的傳遞上是重要的。此等穿膜分子（transmembrane molecules) 的構成特點是細胞外配位體結合區經漿膜的一段聯於細胞内酪胺酸激酶區。配位體結合於受體上即刺激伴生受體酪胺酸激酶的活性，使受體及其他細胞内分子產生酪胺酸殘基磷酸化。此酪胺酸磷酸化的變化引起發信號串聯 (signalling cascade)，導致各種細胞反應。現已藉胺基酸排序同系性證實至少有十九種不同的RTK次系 (subfamilies)。此等次系之一係由fms-樣赂胺酸激酶受體， Fit或Fltl，含激酶插入區的受體，KDR(也稱Flk-Ι)。及另一 fms-樣酪胺酸激酶受體，Flt4，構成。現已知此相關的 PTKs ’ Fit及KDR，之二能以高親合結合VEGF(De Vries et al，1992，Science 255:989-991; Terman et al，1992，Biochem. Biophys. Res· Comm· 1992，187:1579-1586)。於不同系細胞所表現的VEGF與此等受體知結合伴生細胞蛋白質酪胺酸辟酸化狀態及#5流（calcium fluxes)之改變0 對抗上皮生長因子（EGF)受體酪胺酸激酶據良好活性的化合物揭示於歐洲專利公告0566226號，但並未揭示或述及此等化合物抑制VFGE的作用。歐洲專利公告0326330號揭示特定的邊p林，峻峻P林及嗜Τ»林植物殺眞菌劑。據稱有些此等殺眞菌劑也有殺昆蟲及殺蜗活性。但並未揭示或述及任何此等揭示的化合物可用於如人的動物。特別是，此歐 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 76 A7 B7 五、發明説明（3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 洲專利公告並未述及由生長因子如VEGF所導致的血管生成及/或血管滲透性的增加。本發明以發現此等化合物的抑制VEGF的作用爲基礎，此性質對治療伴生血管生成及/或血管滲透性的增加的疾病爲有價値的，此等疾病包括如癌，糖尿病，牛皮癬，類風濕性關節炎，卡普斯氏肉瘤，血管瘤，急性及慢性腎臟病，粉瘤，動脈狹窄，自體免疫疾病，急性發炎及有視網膜血管增勝的眼科疾病。本發明化合物對VEGF受體酪胺酸激酶有較高活性，同時對EGF受體酪胺酸激酶也有少許活性。此外，本發明化合物對VEGF受體酪胺酸激酶較對 EGF受體酪胺酸激酶或FGR R1受體的活性爲高。已試驗過的本發明化合物對VEGF受體酪胺酸激酶的活性使其用量足以抑制VEGF受體酪胺酸激酶但不足以顯示對EGF受體赂胺酸激酶或FGF R1受體酪胺酸激酶有活性。根據本發明的一方面，提供式I之喹唑啉衍生物：

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [其中： Z 代表-0-，-NH-或-S-; m是1至5的整數，其先決條件是，Z是-NH-時m是3至5的整數； -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 581765 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（4 ) R1代表氫，羥基，鹵基，硝基，三氟甲基，氰基，Cl_3烷基’ 充氧基’ Cu燒硫基，或-NR5R6(其中R5及R6可相同或相異，各代表氫或Cm垸基）； R2代表氫，羥基，鹵基，甲氧基，胺基或硝基； R代表羥基，自基，Cm烷基，Cl_3烷氧基，Cl_3烷醯基氧基，三氟甲基，氰基，胺基或硝基； X 代表〇-，-CH2-，，-SO-，-S02-，-NR7-，-NR8CO·， c〇NR9_，_so2NR10-或-NRHscv，（其中 R7，R8，R9，Rl〇及

Rl1各代表氫，Cw烷基或Cw烷氧基c2_3烷基）； r4係選自下述七基團之一·· 1)氫，Cw烷基，Cw羥基烷基，（較佳是c2_5羥基烷基）， Cl-5氟烷基，Ci_5胺基烷基； 2 ) Ci_5烷基X2COR12(其中X2代表-0-或-NR13_(其中r13代表氫’ Cufe基或Ci·3虎氧基C2_3燒基）及R12代表Cl_3燒基， NW5或-OR16(其中R“，Rl5及Rl6可相同或相異，各代表氫，Cw烷基或Cw烷氧基c2_3烷基））； 3 ) Cu燒基 X3R17(其中 X3代表，_s_，_s〇_，_s〇2_，_〇c〇， -NR18CO- ’ -CONR19- ’ -S02NR20-，-NR21S02·或-NR22-(其中 R ，R ，R ，R21及R22各代表氫，C13烷基或Cm烷氧基 C2_3k基）及R代表氫Cw燒基，環戊基，環己基或$或6員的飽和的雜環基團，有一或二個雜原子，此等雜原子選自 0，S及N，MCw烷基可帶有一或二個選自氧基、羥基、自基及Cw烷氧基的取代基，而此環形基團可帶有一或二個選自氧基、羥基、_基、Cl·4烷基、Cw羥基烷基及q * 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公董） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 581765 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（5 ) 烷氧基的取代基）； 4) Cm烷基R23(其中R23是5或6員的飽和的雜環基團，有— 或二個獨立選自〇 , s及N的雜原子，此雜環基團可帶有一或二個選自氧基、羥基、_基，CM烷基、CM羥基烷基及<^_4烷氧基的取代基）；土 5) C2_5烯基R23(其中r23之定義如前述）； 6) C2_5炔基R23(其中R23之定義如前述）；及 7) 匕_5烷基X4Cl_s烷基x5r24(其中X4及X5可相同或相異，各疋-0-，-s_，-SO·，_S02-，-NR25CO·，-CONR26-，-s〇2NR27-，_ NR28S〇2_ 或-NR29_(其中 R25，r26，r27，r28 及r29各獨立代表

氫，Cw烷基或Cl·3烷氧基Cw烷基）及R24代表氫Cl浐基)]; w A 及其鹽。 Z是-s -較有利，較佳是-〇 -，但更佳是·NH_。在Z是-S-或-〇_時111較佳2至5的整數，較佳是2戈3。在Z是- NH -時m較佳是3。 R1較有利是氫，#至基，氰基，硝基，三氟甲基，q ▲ 基’ C^烷氧基或胺基。 R1較佳是氫，羥基，氰基，硝基，三氟甲基，曱基，乙基，甲氧基，或乙氧基，更佳是氫，氰基，硝基，三氣甲基，曱基，乙基，甲氧基，或乙氧基，但特佳是甲氧基。在X1是-NR8C0-時，R1較佳是氫。 R較佳是氫’氟’胺基或硝基，但特佳是氣於本發明一具體實施例中，R3代表羥基，由基，Cm烷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· -訂_ 581765 A7 — B7五、發明説明（6 ) 基’ Cw燒氧基’二氟甲基’棄基’胺基或硝基，較佳是羥基，鹵基或（^_2烷基，特佳是羥基或鹵基。於本發明另一有利的具體實施例中，一個R3取代基有利地是楚基，較佳是間-甲基’而另一個或多個係各選自氫，甲基或甲氧基。於本發明另一具體實施例中，帶有（R3)m的苯基較佳是n:

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1· 項再填J 裝- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Rd (II) 其中： Ra代表氫，甲基，氟或氯，較佳是氫，氟或氯，特別是氟； Rb代表氫，甲基，甲氧基，溴，氟或氯； Re代表氫或羥基，特別是羥基； Rd代表氫，氟或氯，特別是氫或氟。於本發明另一具體實施例中，二個R3取代基是鹵基，特別是正，正、二氟，其他的一或多個各選自卣基，遵基及甲基，特別是卣基及甲基。本發明特別的一方面是，帶有（“:^的苯基是2-氟-5_輕基_ 4-甲基苯基，4 -溴-2,6-二氟苯基，4 -氯-2·氟-5-¾基苯基，4-氣-2,6-二氟苯基，或2,4-二氟-5-¾基苯基，或者，在Z爲0或S時是4 -氣-2-氣私基。帶有（R3)m的苯基較佳是4 -氯-2 氟-5 -超基苯基或2 _氟羥基-4-甲基苯基，或者，在Z是0或S時，是4-氟-2-氣苯 • 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） " ~ 訂 581765 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（7 基]4_氯七氟基苯基是較佳的帶有（R3)，苯基。較通u且的是 χ1 代表 H-，-CH2-，-NR8CO-，-C0NR9-， ϋ〇2.或视'(其中r7，r8，r%r11各獨立代表氫，k 烷基（特別是Cl-2烷基）或Cm烷氧基乙基）。杈，利，χ1 代表-〇·，，-NR8CO-，-NRuS〇2-或-NR7-(其，RU各獨立代表氫，Cl-2烷基或Cl·2烷氧基乙基）。

幸父佳是 X1 代表 s_，-Nr8c〇_，_nr11s〇2_(其中 r8&rU 各獨立代表氳或Cl_2基）或nh。更佳是X1代表-〇-，，_nr8c〇_(其中r8代表氫或甲基）或 NH。尤佳是χ1代表或，-NHCO-，特別是-0·。幸父佳是X2代表_〇_或-NRl3_(其中Ru代表氫，Cw烷基或Ci_2 烷氧基乙基）。較有利疋 X 代表，_S〇_，_s〇2_，_nr18c〇_，_nr21s〇2· 或或-NR\(其中…^，以丨及反22各獨立代表氫，Ci2烷基或 Cu烷氧基乙基）。較佳是X3代表心_，_S_，，-8〇2_或-抓22_(其中R22代表氫’ Cu烷基或Ci_2烷氧基乙基）。更佳是X3代表_〇_或_NR22_(其中r22代表氫或Ci2烷基）。較有利是X4及X5可相同或相異，各代表，_s_，_S0-，_S(v 或-NR29-(其中R29代表氫，Ci 3烷基或ci 2烷氧基乙基）。車父佳是X4及X5可相同或相異，各代表_〇·，_s_，或_NR29_(其中 R29代表氫，Cw烷基或Cw烷氧基乙基）。更佳是X4及X5可相同或相異，各代表-〇 _或-NH_。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 581765 A7 B7 五、發明説明（經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝較宜是R4係選自下述九個基團之一： 1)(^_5坑基’ c2_5羥基烷基，Cl_5氟烷基，Cw胺基烷基； WCw烷基X2C0R12(其中X2是前述定義，而Rl2代表ci3烷基，-NRl4Rl5或_〇R16(其中R14，R15及R16可相同或相異，各代表氫’ Cw烷基或Cw烷氧基c2_3烷基）； 3)Cw烷基x3Rn(其中X3是前述定義，而RlT代表氫，虎基’壤戊基，環己基或5或6員的飽和的雜環基團，有一或二個選自〇，8及贝的雜原子，此3烷基可帶有一或二個選自氧基、羥基、自基及Cl3烷氧基的取代基，而此環形基團可代有一或二個選自氧基、羥基、鹵I，C"烷基，C!_4羥基烷基及Ci 4烷氧基的取代基）； 4 ) Ci_5；k基R (其中R3〇是5或6員的飽和的雜環基團，有一或個選自〇，8及N的雜原子，此雜環基團係經碳原子 ^ 15燒基上，且此雜壤基團可帶有一或二個選自氧基、羥基、卣基、Cw烷基、Cm羥基烷基及烷氧基的取代基）或Cw烷基(其中是5或6員的飽和的雜環基團，有一或二個雜原子，其中之一爲N，另一個獨立選自 0，S及N，此雜環基團經氮原子聯於C25烷基上，且此環基團可帶有一或二個選自氧基、羥基、自基、CM烷基、Cw羥基烷基及Ci_4烷氧基的取代基）； 5) C3_4烯基R3〇(其中R3〇之定義如前述）； 6) C3-4炔基R3〇(其中R3。之定義如前述）； 7) C3_4晞基R31(其中R3i之定義如前述）； qCw炔基(其中之定義如前述）；及 -11 本紙張尺度適财關家轉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) it衣· 訂 581765 A7 B7 五、發明説明（ 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9)<^·5烷基χΥυ烷基x5r24(其中χ4及X5之定義如前述，而 R24代表氫或（^3烷基）。較有利的是R4係選自下述九個基團之一： UCw燒基，c2_5羥基烷基，c15氟烷基，c2_4胺基烷基； 2) C2_3烷基X2C〇R12(其中乂2之定義如前述，r12代表Ci 3烷基，-NR14R15或-ORl6(其中R!4，^^及〆6可相同或相異，各爲Cu燒基或Cu燒氧乙基）； 3) C2_4燒基X3Ri7(其中义之定義如前述，r17是選自Ci3烷基’環戊基’環己基，吡洛燒基及六氫p比啶基的基團，此基團經碳原子聯於X3上，而Cl_3烷基可帶有或二個選自氧基、每基、卣基，烷氧基的取代基，而此環戊基，環己基’峨咯規基及六氫吡啶基可帶有一個選自氧基、羥基、卣基、Cw燒基、Cw羥基烷基及Ci 2烷氧基的取代基）； 4) (^_4烷基r3g(其中R3〇是選自吡咯烷基，六氫吡畊基，六氫吡呢基，1，3-二氧伍圜-2-基，ι，3-二氧陸圜_2_基，ij·二各u伍圜-2·基’及ι，3-二硫陸圜基，此基團係經碳原子聯於匕-4烷基上，可帶有一或二個選自氧基、羥基、卣基、 Cwk基Ci_2#k基捉基及Cw燒氧基的取代基）或垸基 R31(其中R31是選自嗎福啉基，硫基嗎福啉基，吡咯烷_ i _ 基，六氫吡畊·1_基及卜六氫吡啶基，此基團可帶有一戋二個選自氧基、羥基、齒基、Cl_2烷基、Ci2羥基烷基及 Cw烷氧基的取代基）； 5 ) C3_4烯基R30(其中R3〇之定義如前述）； 6 ) C3·4玦基R3。（其中R3〇之定義如前述）； -12- 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装· 訂 76 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____________B7 五、發明説明一 ~~~ \ 7) C3_4烯基r3i(其中之定義如前述）； 8) C3·4炔基r3\其中之定義如前述）；及 9) C2_3烷基x4C23烷基X5R2'其中X4及π之定義如前述，而 R24代表氫或（^3烷基）。較佳是R4係選自下述五個基團之一： UCw烷基，c：2_3羥基烷基，Ci 3氟烷基，c23胺基烷基； 2)2-(3,3_二甲基脲基）乙基，3_(3,3_二甲基脲基），2_(3、甲基脲基）乙基，3-(3_甲基脲基）丙基，2_脲基乙基，3、脲基丙基’ 2-(紅，&二甲基胺甲醯基氧基）乙基，3气过，过_二甲基胺甲酿基氧基）丙基，2_(过-甲基胺甲醯基氧基）乙基， 3-(H_甲基胺甲醯基氧基）丙基，2·(胺甲醯基氧基）乙基， 3-(胺甲醯基氧基）丙基； 3 )C2_3燒基X3R17(其中Χ3之定義如前述，r17是選自Ci 2故基、環戊基、環己基、吡咯烷基及六氫吡啶基的基團，此基團係經碳原子聯於X3上，且此Cl2烷基可帶有一或二匈選自經基、卣基及Cm烷氧基的取代基，而此環戊基、壤己基、吡咯烷基及六氫吡啶基可帶有一個選自氧基、趣基、卣基'Cw烷基、Cw羥基烷基及Cw烷氧基的取代基； 4)(^-2貌基R3Q(其中r3g是選自吡咯烷基，六氫吡畊基，六氫吡啶基，1，3-二氧伍圜_2_基，：ι，3-二氧陸圜_2·基，二硫伍圜-2-基，及l，3-二硫陸圜_2·基，此基團係經碳原子聯於仏-2烷基，且此基團可帶有一個選自氧基、經基、鹵基、Cw烷基、Cy羥基烷基及Cm烷氧基的取代基）或C2-3 虎基R31 (其中R31是選自嗎福啉基，硫基嗎福啉基，；!·六 -13- 本紙張尺度適用中ΐ國家標準（CNS )八4規格（2丨0、乂297公釐）

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J 襄· n 1 n 5 6 8 5 A7 B7 ;、發明説明（U) 氫吡啶基，六氫吡畊-1 -基及六氫吡啶-1 -基，此基團可帶有一個選自氧基、輕基、_基、Ci_2：fe基、（^_2護基娱i基及 Cl·2烷氧基的取代基）；及 5)C2·3烷基X4C2_3烷基X5R24(其中X4及X5之定義如前述， R24代表氫或Cw烷基）。更佳是R4代表甲基，乙基，三氟甲基，2,2,2-三氟乙基，2-餐基乙基’ 3-¾基丙基，2 -甲氧基乙基’ 3 -甲氧基丙基， 2-(曱基亞磺醯基）乙基，2-(甲基磺醯基）乙基，2-(K，iL· 二甲基胺磺醯基）乙基，2-(K-甲基胺磺醯基）乙基，2-胺磺醯基乙基，二甲基胺基）乙基，3-(H_二甲基胺基）丙基，2 -嗎福淋基乙基，3 -嗎福淋基丙基，2 -六氫吡啶基乙基，3 -六氫峨淀基丙基，2·(六氫外b畊-1-基）乙基，3-(六氫吡啡-1 -基）丙基，2 -(吡咯烷-1 -基）乙基，3 -(吡咯烷-卜基）丙基，（1，3 -二氧伍圜-2·基）甲基，2-(1，3 -二氧伍圜 -2-基）乙基，2-(2 -甲氧基乙基胺基）乙基，2-(2-羥基乙基胺基）乙基，3-(2 -甲氧基乙基胺基）丙基，3-(2-羥基乙基胺基）丙基，2 -硫基嗎福琳基乙基，3 -硫基嗎福淋基丙基，2 -(4 -甲基六氫吡畊4-基）乙基，3_(4 -甲基六氫吡畊-1-基）丙基或2-(2-甲氧基乙氧基）乙基。較佳是R4代表2 -羥基乙基，3·羥基丙基，2 -甲氧基乙基， 3 -甲氧基丙基，2-(甲基亞磺醯基）乙基，2-(曱基磺醯基）乙基，2-(ϋ^二甲基胺基）乙基，3_(n·二甲基胺基）丙基，2 -嗎福啉基乙基，3 -嗎福啉基丙基，2 -六氫吡啶基乙基，3 -六氫峨淀基丙基，2_(六氫p比畊-1-基）乙基， __ -14- — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝- 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印m 581765 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12 ) 9 3 -(六氫吨呼-1 -基）丙基，2 -(批p各燒· 1 -基）乙基，3 - 〇比洛垸-1-基）丙基，（L3 -二氧伍圜_2_基）甲基，2-(1，3-一氧伍圜-2-基）乙基，2-(2 -甲氧基乙基胺基）乙基，2-(2 -輕基乙基胺基）乙基，3_(2•甲氧基乙基胺基）丙基， 3 - ( 2 -羥基乙基胺基）丙基，2 -硫基嗎福啉基乙基，3 ·硫基嗎福啉基丙基，2-(4_甲基六氫吡畊-1 ·基）乙基，3-(4-甲基六氫吡呼-1-基）丙基或2_(2_甲氧基乙氧基）乙基。較佳的化合物是： 4-(4-溴·2,6-二氟苯胺基）·6,7_二甲氧基喹唑啉， 4-(4-溴-2-氟-5-羥基苯胺基）-6,7-二甲氧基喹唑啉， 4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基）_6_甲氧基-7_(2-硫基嗎福啉基乙氧基）峻峻淋， 6,7_二甲氧基_4·(3-羥基-4·甲基苯氧基）喹唑啉， 4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基）_6_甲氧基_7-(3_嗎福啉基丙氧基）峻峻琳， 4-(2-氟-5 _羥基-4-甲基苯胺基）-7-(2-羥基乙氧基）_6•甲氧基TI奎峻TT林， 4-(4_氣氟-5_羥基苯胺基）_6_甲氧基_7_(2_(4_甲基六氕吡喷-1 ·基）乙氧基）喹唑啉， 4-(2-氟-5 _羥基-4-甲基苯胺基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑淋， 4-(2-氟-5 _羥基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(甲基亞磺酉S基）乙乳基）P奎v林， 4-(4-氯-2 -氟-5_羥基苯胺基）-6-甲氧基-7-(2 -甲氧基乙 -15 _ i紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210乂297公釐) '' ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

581765 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 -----^____ B7 五、發明説明（13 ) 氧基）峻咬p林， 4-(4-氣-2-氟_ 5-羥基苯胺基）_6，'二甲氧基喹唑啉， 4-（2-氟-5-羥基、4-甲基苯胺基）_6,7_二甲氧基喹唑啉，氟羥基、4_甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(2 -甲氧基乙氧基）峻峻TT林， 7-(2 -乙醯氧基乙氧基）-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）_6_ 甲氧基峻峻淋， 4^ ( 4 -氯-2-氟_5、羥基苯胺基）-6_甲氧基_7_( 2 _嗎福啉基乙氧基）峻吨，林， 4-(4-氯-2-氟-5、羥基苯胺基）-6_甲氧基_7_(2•六氫吡啶基乙氧基）峻峻p林， 4气4 —氯氟羥基苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1 -基）乙氧基峻琳， 4-(2-氟-5-羥基_4_甲基苯胺基）-7_(2_甲氧基乙基胺基）喹峻p林， 4-(4 -氯-2·氟-5-羥基苯胺基）_6_甲氧基_7_( 2 _環戊基氧基乙氧基）4峻琳， 4_(2_氣-5-輕基·4_甲基苯胺基）_6•甲氧基_7_(2•甲基硫基乙氧基）峻吨琳， 4-(2,4-二氟-5、羥基苯胺基）_6,7_二甲氧基喹唑啉， 4_(2,4_二氟_5-羥基苯胺基卜6_甲氧基_7_(2_甲氧基乙氧基) 口奎^_贫林， (' 毛1基·4 -甲基苯胺基）-6 -甲氧基- 7-(3-嗎福啦基丙氧基）4吱琳， ___ ·16- 本紙張尺度規格(Ti〇;^y 丨—rtr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 581765 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（14 ) 4-(2-氟-5 -羥基-4-甲基苯胺基）-7-甲氧基乙醯胺基喹唑啉， 4-(4-溴-2,6-二氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-嗎福啉基丙氧基） 4:吱淋及其鹽，特別是其鹽酸鹽。更佳的化合物是： 4-(4-溴-2-氟-5-羥基苯胺基）-6,7-二甲氧基喹唑啉， 4-(4-氯-2-氟-5-¾基苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-硫基嗎福淋基乙氧基）p奎峻淋， 6,7· —"甲乳基- 4- (3-¾基-4 -甲基苯氧基）峻峻p林， 4 - ( 4 -氣-2-氟-5-¾基苯胺基）_6-甲氧基- 7- (3 -嗎福琳基丙氧基）峻峻淋， 4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）-7-(2-羥基乙氧基>6_甲氧基嗜吐TT林， 4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基）-6_甲氧基_7_(2_(4_甲基六氫峨12井-1 -基）乙氧基）峻峻淋， 4 -（2 -氟·5-¾基-4-甲基苯胺基）-7-(2-甲氧基乙氧基）ττ奎嗤淋， 4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）_6_甲氧基-7_(2-(甲基亞磺酿基）乙氧基）邊岭TT林， 4-(4 -氯-2 -氟-5-羥基苯胺基）_6_甲氧基_7_(2_甲氧基乙氧基）VT奎峻琳， 4-、（4-氣-2-氟-5-羥基苯胺基）_6,7-二甲氧基喹唑啉， 4-(2 -氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）_6,7_二甲氧基喹唑啉， 4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）_6_甲氧基_7_(2-甲氧基乙 -17- 本紙張尺度適用中國國( \ Α Α /________、& Μ uy 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝· 訂 A7 ______ B7 --- - 五、發明説明（15 ) 氧基）p奎峻淋， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (2_乙酸氧基乙氧基）_4-(2-氟-5-羥基-4_甲基苯胺基）-6 _ 甲氧基喹唑啉， ^(4 -氯-2-氣-5-幾基苯胺基）_6_甲氧基_7·(2_嗎福啉基乙氧基）Ρ奎吨淋， ^(4-氯-2-氣-5-¾基苯胺基）_6_甲氧基_7_(2_六氫吡啶基乙氧基）p奎峻淋， 4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基卜6-甲氧基_7_(2_(吡咯烷_1- 基）乙氧基）4:唑琳， 4_(2 -氟-5-羥基_4_甲基苯胺基）_7-(2-甲氧基乙基胺基）喹峻p林， 4-(4 -氯-2-氟-5-羥基苯胺基）_6_甲氧基_7_( 2 _環戊基氧基乙氧基）峻峻淋， 4-(2-氟_5-巍基-4_甲基苯胺基）_6_甲氧基-7_(2_甲基硫基乙氧基）4峻嘛， 4-(2，4_二氟-5-羥基苯胺基）_6,厂二甲氧基喹唑啉， 4-(2,4-二氟-5·羥基苯胺基）—6_甲氧基-7_(2_甲氧基乙氧基）口奎峻淋，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-(2-氟-5-羥基-4 -甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-嗎福啉基丙氧基）喹唑啉， 4-(2-氟-5·羥基-4-甲基苯胺基）_7_甲氧基乙醯胺基喹唑啉， 4-(4-溴-2,6-一氟苯胺基）-6-甲氧基-7- (3_嗎福淋基丙氧基) P奎峻淋及其鹽，特別是其鹽酸鹽。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 581765 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16 ) 特佳的化合物是： 4-(4 -氯-2-氟- 5-¾基苯胺基）-6-甲氧基-7·( 2 -曱氧基乙氧基）ρ奎峡琳， 4·(4_氯-2·氟-5_羥基苯胺基）_6,7_二甲氧基喹唑啉， (2氟5 &基·4-甲基苯胺基）_6,7_二甲氧基峻峻琳， 4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）-6_甲氧基_7_(2_甲氧基乙氧基）4峻琳， 7-(2 -乙醯氧基乙氧基）-4_(2-氟-5-羥基-4_甲基苯胺基）·6_ 甲氧基ρ奎峻淋， 4 - ( 4 -氯-2-氟-5-羥基苯胺基）_6_甲氧基_7_( 2 _嗎福啉基乙氧基）峡唾p林， 4-(4-氯-2-氟·5-羥基苯胺基）_6_甲氧基_7·(2_六氫吡啶基乙氧基）Ρ奎峻ΤΤ林， 4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基）-6-甲氧基- 7-(2-(吡咯烷-；[_ 基）乙氧基）峻峻淋， 4 - ( 2 -氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）-7-(2-甲氧基乙基胺基）喹峻p林， 4-(4 -氯-2 -氟-5-羥基苯胺基）-6-甲氧基-7-(2 -環戊基氧基乙氧基）4峻淋， 4 - ( 2 -氟-5 -羥基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-( 2 -甲基硫基乙氧基）p奎吐啦， 4 -(2,4 - 一氟_5-經基苯胺基）-6,7-二甲氧基峻咬淋， 4-(2,4-二氟-5-羥基苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基）口奎峻p林， -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------_丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 581765 A7 五、發明説明（ 17 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 = (2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）_6·甲氧基_7_(3_嗎福啉基丙氧基）峻唾淋，心(孓氟—5 -羥基_4·甲基苯胺基）-7-甲氧基乙醯胺基喹唑啉， ‘(仁溴_2,6_二氟苯胺基卜6•甲氧基_7-(3·嗎福啉基丙氧基）喹唑啉及其鹽，特別是其鹽酸鹽。更特佳的化合物是： 4_(4 -氯-2_氟-5_羥基苯胺基）_6_甲氧基_7_( 2 _ (吡咯烷_ 1-基）乙氧基）峻峻琳， 4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）_6_甲氧基_7·(2_甲基硫基乙氧基）峻嗅淋， 4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基）_6,7_二甲氧基喹唑啉， 4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）-6,7_二甲氧基喹唑啉， ‘(2-氟-5-羥基-4 _甲基苯胺基）_6_甲氧基_7_(2_甲氧基乙氧基）邊也淋， 4-(2-氟-5-羥基-4_甲基苯胺基）_6_甲氧基_7_(3_嗎福啉基丙氧基）峻吐淋， 4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）_7·甲氧基乙醯胺基喹唑啉， 4-(4-/臭-2，6-二氟苯胺基）_ 6-甲氧基- 7- (3 -嗎福淋基丙氧基） ΪΤ奎嗅琳及其鹽，特別是其鹽酸鹽。尤佳的化合物是： 4-(2 -氟-5-羥基-4 -甲基苯胺基）-6,7-二甲氧基喹唑啉， 4-(2-氟-5-羥基_4_甲基苯胺基）-6-甲氧基_7_(2_甲氧基乙氧 -20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝_ 訂 76 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7____ 五、發明説明（18 ) 基）p奎嗤淋， 4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）-7-甲氧基乙醯胺基喹唑啉， 4-(4-溴-2,6-二氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-嗎福啉基丙氧基） H奎峻TT林及其鹽，特別是其鹽酸鹽。爲避免產生疑問，應了解到，本説明中以”前所界定的·，或*’如前界定的”基團意謂該基團爲第一次出現的最廣義的定義以及所有每一定義的基團。於此説明中，"烷基” 一詞包括直鏈及支鏈的烷基，但在提及個別烷基如"丙基”時，只意爲直鏈。類似習用法也適用於其他屬名。除非另有説明，"烷基"一詞較有利是只指 1 - 6個碳原子的鍵’較佳是1 - 4個碳原子的缝。於此説明中，”烷氧基”一詞意爲聯於氧原子的前所界定的烷基。於此説明中，”芳基"一詞包括C6_10芳香基團，此等芳香基，如有必要，帶有一或多個選自卣基，烷基，烷氧基，氰基，硝基或三氟甲基的取代基（其中烷基及烷氧基的定義如前述）。”芳基氧基” 一詞意爲聯於氧原子的前所界定的芳基。於此説明中，”磺醯基氧基”一詞包括烷基磺醯基氧基及芳基磺醯基氧基，其中，，烷基"及"芳基”之定義如前述。此處所用’’烷醯基”一詞除非另有説明，包括烷基 c = o基團，其中"燒基，，之定義如前述，如乙醯基指 CH、3〇〇。於此説明中，除非另有説明，”烯基"一詞包括直鏈及支鏈的烯基，但在提及個別烯基如2-丁烯基時，只意爲直鏈。除非另有説明，"烯基"較有利是指2_5個碳原 ^張尺度適鬲中國國家標準μ規格~ ----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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的鏈，幸父佳是3 _4個碳原子的鏈。於此說明中，除非另有說明’炔基” 一詞包括直鏈及支鏈的炔基，但在提及個別的炔基如2-丁炔基時，只指直鏈的。除非另有説明，，，炔土較有利疋指2 _ 5個碳原子的鏈，較佳是3 _ 4個碳原子的鍵。於式I中’如前所定義，氫可在4峻琳基團的2及8位。於本發明中’應了解到式I之喹唑淋或其鹽可以互變異構現象存在，本發明説明内所畫的式只能代表一種可能的互變異構形式。應了解到，本發明包括任何互變異構形式，此等形式展現抑制VEGF受體酪胺酸激酶活性，並不只限於本説明所畫的任何一種互變異構形式。也應瞭解到，有些式Σ喹唑啉及其鹽可以溶劑化物的形式及未;谷劑化的形式，例如水合物形式，存在。應了解到’本發明所有此等抑制VEGF受體酪胺酸激酶活性的溶劑化的形式。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂爲避免產生疑問，應了解到，在χΐ是，例如，式-NR8c〇-基團時’疋氮原子帶有聯於p奎也琳環上的R8基團，而羰基 (C0)係聯於R4上，而在Χι是，例如，式-C〇NR9_s團時，是黢基聯於喹唑啉環上，而帶有R9基的氮原子是聯於R4 上。同樣的習用觀念也適用於其他二個聯結χ1的基團，如 -NRuS02-及-S〇2NRh>_。在χΐ是_抓7_時，是氮原子帶有聯於邊峻淋環上及聯於R4上的R7基團。同樣的習用觀念也適用於其他基團。還應了解到，在X1代表-NR7_，而R7是C13 虎氧基C2_3烷基時。是Cw烷基部分聯於χΐ的氮原子上，同 _____ -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） 581765 A7 B7 20 五、發明説明（樣的習用觀念也適用於其他基團。爲避免產生疑問，應了解到，在R4是，例如烷基 R23基團的式I化合物中，是末端Cw烷基部分聯於了同樣，在R4是，例如式C2_5烯基基團時，是分聯於X1上，同樣的習用觀念也適用於其他基團。在^是 1-R23丙-1-烯-3-基時，R23基團是聯於第一個碳上，第三個碳聯於X1上，同樣的習用觀念也適用於其他基團。本發明係關於前述式：[化合物及其鹽。用於醫藥組合物中的鹽是醫藥上可接受的鹽，但其他的鹽可用於製備式工化合物及其醫藥上可接受的鹽。本發明醫藥上可接受的鹽可包括，例如，前述式〗化合物的酸加成鹽，此等式物的鹼性足以生成此種酸加成鹽。此等酸加成鹽包括，; 如，與能提供醫藥上可接受的陰離子的無機或有機酸所成的鹽，例如卣素化氫（特別是鹽酸或氫溴酸，其中尤以鹽酸較佳）所成的鹽，與硫酸或磷酸所成的鹽，與三氣醋2 所成的鹽，與擰檬酸或馬來酸所成的鹽。此外，在式工化合物有足夠的鹼性時，可與無機或有機鹼生成醫藥上可接受的鹽，此等鹼能提供醫藥上可接受的陽離子。此等與無機或有機驗所成的鹽包括’例如，驗金屬鹽，如納或钟鹽，驗土金屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽，銨鹽，例如與甲基銨，二甲基胺，三甲基胺，六氫吡啶，嗎福啉或參_(2_羥基乙基）胺所成的鹽。式I化合物，或其鹽，及其他本發明化合物（如後述者）可用任何已知的製備化學上有關的化合物的方法製備。此 23- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581765 A7 五、發明説明（21 ) 等製法，包括，例如，於歐洲專利申請案公告〇52〇722， 0566226 ’ 0602851及0635498所揭示方法。所需起始物質可以標準有機化學方法製備。此等起始物質的製備於所附非限制性實例内敘述。或者，也可用類似所述方法製備，此等方法是有機化學的一般技藝。下述製法（a)至（g )及（丨）至（v)構成本發明又一。式I化合物之合成 (a)式I化合物及其鹽可以式ΠΙ化合物： R2 rl

(ΙΠ) (其中R1 ’ R2 ’ X1及R4之定義如前述，Li是可取代的基團）與式IV化合物

(R3)m 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (IV) (其中Ζ，R3及m之定義如前述）反應，以製得式I化合物及其鹽。習用的可取代的基L1是，例如，卣基，烷氧基（較佳是 Ci以抗氧基）’芳基氧基或續醯基氧基，例如，氯，溴，甲氧基’苯氧基，甲燒績酸基氧基或甲苯-4-橫酿基氧基。此反應較佳是在有酸或鹼之存在下進行。此種酸是，例 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 581765 581765 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（22 ) 如，無水無機酸，如鹽酸。此錄於甚 γ 此種鹼疋，例如，有機胺鹼，例如吡啶，2,6-盧惕啶，可力丁，4_二甲基胺一乙基胺，嗎福啉，Ν-甲基嗎福啉或二氮雙環[54〇]十二碳-7-烯，或者是，例如，碳酸或氫氧化驗金屬或驗土金屬，例如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣，氫氧化鈉，或氫氧化鉀。或者此種鹼是，例如，氫化鹼金屬，如氫化鈉，或是胺基化鹼金屬或鹼土金屬，例如胺基鈉，或雙（三甲基甲矽燒基）胺基鈉。反應較佳是在惰性溶劑或稀釋劑之存在下進行，例如烷醇或酯，如甲醇，乙醇，異丙醇或醋酸乙酯，卣素化溶劑，如二氯甲烷或i，4_二氧陸圜，芳香族烴屬溶劑，如甲苯，或二極性質子惰性溶劑，如n，n_二甲基甲醯胺，N，N_二甲基乙醯胺，甲基吡咯烷-2·酮或二甲基亞颯。反應較佳是在，例如，l〇_15(TC範園内近行，較佳是 20 至 8 0〇C 〇以此法製得的本發明化合物可以是自由態驗的形式，或者用式H-L的酸製成鹽的形式，於式H-L1中L1之定義如前述。在需要用鹽製成自由態的鹼時，可用前述的鹼以習用方法處理鹽製備。 (b)在式Ila基團： (Ha) (其中R3及m之定義如前述）代表代有一或多各羥基的苯基 -25- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

I 丁 581765 23

m-p1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（時，式I化合物及其鹽可用式V化合物去保護製備 (V) (其中X1，m，R1，R2，R3，R4及z之定義如前述，P代表酚式護基保護基，p1是1至5的整數，等於羥基保護基的數， m-p1等於R3取代基的數，此等基不是保護過的羥基）。酚式羥基保護基P的選擇是有基化學工作者的標準知識，例如標準敎科書 n Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene and R.G.M· Wuts，2nd Ed· Wiley 1991所列舉者，包括醚（例如，甲基，甲氧基甲基，烯丙基及苄基），甲矽烷基醚（例如，卜丁基二苯基甲矽烷基及t_ 丁基二甲基甲矽 fe基）’酯（例如醋酸醋及苯甲酸醋）及碳酸酯（例如甲基及苄基）。此酚式羥基保護基之除去可用已知轉化方法進行’包括上述敎科書所述之反應條件，或用相似方法除去。反應條件較佳是能使起始化合物或終產化合物其他部位不發生反應，只生成羥基化合物。例如，在保護基P是醋酸酯時，可用前述的鹼，包括氨，及其單及二燒基化衍生物處理，較佳是在有質子溶劑或共溶劑如水或醇，例如甲醇或乙醇’之存在下處理。此反應可在另外的前述惰性溶劑或稀釋劑之存在下於0-50°C下進行，較佳是約2 0 °C。 (c)式I化合物及其鹽，其中取代基 26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公慶） (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)

581765 A7 ___— B7五、發明説明（24 ) 之製備可在有前述鹼之存在下用式vi化合物：

(VI) (其中m，X1，R1，R2，R3，及2之定義如前述）與式VII化合物反應： R4-L1 (VII) (其中R4及L1之定義如前述）；Li是可取代的基團，例如鹵基或磺醯基氧基，如溴或甲烷磺醯基氧基。此反應較佳是在有驗（如方法（a)中所述的驗）之存在下進行，且較佳是在有惰性溶劑或稀釋劑（如方法（a)中所述者）存在下進行，反應溫度較佳是10至150。(3，較方便是約5〇Ό。 (d)式I化合物及其鹽可以式νπΐ化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I装· -訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Li，▽、怀 (VIII) 與式IX化合物反應製得： R'-x'-H (IX) (其中Li，Ri，R2，R3，R4，z，m，及X1之定義如前述）。此反應可方便地在有驗（如方法（a)中所述的驗）之存在下 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、發明説明（ 25 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製者丁且較佳疋在有惰性溶劑或稀釋劑（如方法（&)中所述予在下進仃，反應溫度較佳是10至15CTC，較方便是約 100 C 〇 (e)式I化合物及其鹽，其中R4是Cl」烷基R32，[其中R 係選自下述四基團之一 ·· 1 ) X Cb3烷基（其中 Χ6代表，_s〇2_，-NR33c〇_4 -NR34s〇2_(其中及33及尺34各獨立是氫，ci 3烷基或Ci 3烷氧基<^3烷基）； 2)NR35R36(其中R35及R36可相同或相異，各是氫，Ci 3烷基或Ci-3烷氧基c2_3燒基）； 3 ) Xkufe 基 X5r24(其中 χ7代表 _〇•，各，-s〇r，_服37(：：〇_， -NR38S〇2-，或-NR39-(其中 R37，R38 及R39各獨立是氫，Cl_3 燒基或Cw烷氧基Cw烷基）而X5及R24之定義如前述）；及 4)R31(其中R31之定義如前述）；] 可用式X化合物： f^(R3)m ‘N 1 (X) (其中L1，X1，R1，R2，R3，z及m之定義如前述，而R40是 Cw烷基）與式XI化合物反應： R32-H (XI) (其中R32之定義如前述）製成式I化合物。此反應可方便地 lV0-x

28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 32 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 581765 A7 B7 五、發明説明（ 26 經濟部中央標準局員工消費合作社印製在有鹼（如方法（a)中所述的鹼）之存在下進行，且較佳是在有惰性溶劑或稀釋劑（如方法（a)中所述者）存在下進行，反應溫度較佳是〇至15〇。(：，較方便是約5〇Ό。 (f)式I化合物或其鹽，其中取代基r1#nr5r6代表，此處R5及R6之一或此二者是〇1 3烷基，可用取代基r 的式I化合物與烷基化劑反應製備，較佳是在有前述鹼之存在下反應。此種烷基化劑是帶有前述取代基的3烷基，如Cw烷基_素化物，例如烷基氯化物、溴化物或碘化物。反應較佳是在有惰性溶劑或稀^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 所述者)存在下進行，反應溫度較佳是0至二万法= 是約週邊溫度。此法也可用於製備Κ4_χ1是烷基胺基或二烷基胺基的化合物。 (8)式1化合物及其鹽，其中取代基111，112或反3之一或一個以上是胺基，或r4_xi是胺基，之製備可用對應的式工化合物，其中喹唑啉及/或苯基環上對應位上的取代基是硝基，還原製備。還原可用後述方法（i)進行。式合物及其鹽，其中喹唑啉及/或苯基環上對應位上的取代基是硝基，可用前述（a)至（e)方法及後述（i_v)方法以選自式（1_ XX VII)的化合物，其中喹唑啉及/或苯基環上對應位上的取代基是硝基，製備。中間體之合成 (1)式III化合物及其鹽構成本發明又一特點。此類化合物’其中L1是卣基，可用式χΗ化合物自素化製備· R2 ^

(XII) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 -I- - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 581765 A7 B7 27 五、發明説明（ (其中R1，R2，R4及X1之定義如前述）。方便的南素化劑包括無基酸自素化物，例如亞硫酸氯化磷（III)，磷醯氯及氯化磷（v)。_素化反應較佳是在惰性溶劑或稀釋劑，如ή素化溶劑，例如二氯甲烷，三曱烷或四氯化碳，或芳香族烴屬溶劑，如苯或甲苯，之^ 在下進行。反應進行溫度以^至^❹^爲有利，較佳2 40 至 1〇〇〇C 〇構成本發明又一特點的式ΧΙΙ化合物及其鹽可用，例如，式XIII化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 隊裝·

NH 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (XIII) (其中R1，R2及L1之定義如前述）與式Ιχ化合物以前述反應万法製備。反應可方便地在有鹼（如方法（a)中所述的鹼）之存在下進行’且較佳是在有惰性溶劑或稀釋劑（如方法 Ο)中所述者）存在下進行，反應溫度較佳是1 〇至1 5 〇。^，較佳是約1 〇〇 °C範圍内。式XII化合物及其鹽也可以藉環化式XIV化合物： R2

581765 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2

A7 五、發明説明（28 ) (其中R，R2，R4及χΐ之定義如前述，Al是羥基，烷氧基 (板佳疋Cw烷氧基）或胺基）製備成式合物或其鹽。壤化可用式XIV化合物，其中Αι是羥基或烷氧基，與甲醯胺或其相當物進行，環化成SXII化合物或其鹽，如氯化 [3-(—甲基胺基）_2_氮丙_2 -亞晞基]二甲基銨。環化較佳是在有甲醯胺作爲溶劑之存在下或在有如醚之惰性溶劑或稀釋劑，例如1，4 ·二氧陸圜，之存在下進行。環化較方便是在高溫，較佳是80至20{rc進行。式χη化合物也可用式XIV化合物，其中Αι是胺基，與甲酸或其相當物行環化，製成式XII化合物或其鹽。能引起環化的甲酸的相當物包括，例如，三-C1_4烷氧基甲烷，如三乙氧基甲烷及: 甲氧基甲烷。環化較方便是在有催化量的無水的酸，如磺酸，例如對_甲苯磺酸，及惰性溶劑或稀釋劑，例如卣素化溶劑，如二氣甲烷，三氣甲烷或四氯化碳，醚如二乙醚或四氫呋喃之存在下進行，或在有芳香族屬溶劑，如甲苯，之存在下進行。環化較方便在^至“❹^範圍内進行，較佳是在2 0至5 0 °C範圍内。構成本發明又一特點的式：[XV化合物及其鹽可以，例如，還原式X V化之硝基製備：

Al

II A R4— Ο (XV) ___ -31 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規g_( 210ΧΪ97公釐）~一 --------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

581765 發明説明（—

LvH二’、X及八1之定義如前述)生成前述之》此還原；；f:基〈還原可用任何已知之轉化方法進行。 2料，例如，在有前述惰性溶劑或稀釋劑之存在下及效：催化金屬…或銷，之存在下氫化硝基化合物的：二〗：蘇另外的氫化劑是，例如，活化金屬，如活化的鐵(例如:乂稀酸溶液，如鹽酸，洗鐵粉製成的”是以，例如’此返原可藉在有溶劑或稀釋劑，如水及帛，例如甲 :或乙醇’的混合物之存在下，加熱硝基化合物及活化金至50至150C的溫度範園内進行，較佳是約7〇 ^。構成本發明又-特點的咖化合物及其鹽可以，例如，用式XVI化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 R2

A1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (XVI) h久/\又疋義如前述）與前述之式IX化洽反應土成式XV化合物。式XVI&IX化合的反應較方僅是在削述（d )法條件下進行。式X V化泛物及其鹽也可用，例如，式化合物： R2

581765 A7 _ B7 五、發明説明（30 ) (其中R1，R2，X1及A1之定義如前述，其先決條件是欠i不是 -CH2-)與前述之式VII化合物反應生成前述之式χν化合物。式XVII及VII化合的反應較方便地是在前（〇)法條件下進行。式III化合物及其鹽也可用，例如，式xvhi化合物：

(XVIII) (其中R1，R2，及χΐ之定義如前述，其先決條件是义不是 -CH2，且L2代表可取代的保護基）與前述式νπ化合物反應製備’以製得式III化合物，其中L1由l2代表。習慣上常使用式XVIII化合物，其中L2代表苯氧基，此苯氧基可帶有達5個取代基，較佳是達2個取代基，此等取代基係選自卣基，硝基及氰基。反應可在前述方法（c)之條件下進行。前述之式XVIII化合物及其鹽可，例如，以式χιχ化合物去保護製備：口經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Ν' (其中R1，R2，ρ，χΐ及L2之定義如前述 (XIX) 其先決條件是X1 -33' 衣紙張尺度適用標準（CNS ) A4規格7—210x1^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

581765 前

ZH A7 Β7 五、發明説明（31 ) 不是-CH2·)。去保護可用文獻中已知方法進行，例如，在 P代表爷基時，去保護可用加氫分解或用醋酸行處理完成。式III化合物之一，如有必要，可轉化成另一 Li不同的式 III化合物。例如，L1不是鹵基的而是視需要取代的苯氧基的式III化合物，可藉使式III化合物（其中L1不是卣基）水解成L1是鹵基的式ΠΙ化合物，生成前述的式Xu化合物，然後再於式XII化合物内引入卣基，即生成Li代表自基的式 III化合物。 (ii)構成本發明又一特點的式V化合物，可以，例如述式III化合物與式XX化合物反應製備：

i^(R3W s^H(〇P)pi (XX) (其中R3 ’ m ’ p1，p及Z之定義如前述）。此反應可以前述方法（a )完成。式V化合物及其鹽也可用式XXI化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(XXI) (其中R1，R2，L1，Z，R3，m，P1，及P之定義如前述）與 34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇>< 297公釐） 581765 A7 B7 五、發明説明（ 32 前述式IX化合物反應製備。此反應可以..，例如，前述方法（d)完成。式V化合物及其鹽也可用式χχπ化合物： R2

Ν J f^*(R3W ^(〇Ρ)τ Φ (XXII) 先決條件是χ1不是-ch2-)與前述式VII化合物反應製備反應可以，例如，前述方法（C)完成。式XXI化合物及其鹽也可用式ΧΧΠΙ化合物：R2 L1 其此 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

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i （XXIII) (其中R ’ R2，及L1之定義如前述，4_及7_位的L1可相同或相異）與前述式XX化合物反應製備。此反應可以，例如，前述方法（a)完成。式ΧΧΠ化合物及其鹽之製備可用前述式XIX及XX化合物在方去（a)所述條件下反應，製得式XXIV化合物：

P (XXIV) P-X1 本、紙張尺度適用中國囿定撻進 1…b ) A4規格（210X297公釐) 581765 A7 B7 五、發明説明（33 ) (其中 Ri，R2，R3，p，z， X^P1犮m之定義如前述，其決仏件疋X不疋_CH2·)，然後再將式χχιν^合物以，例如，前述方法（i)去保護。 (出）前述式V〗化合物及其鹽可用式χχν化合物取保護製備：

ρ_χ1 J ο* (XXV) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >衣_ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (其中R，R，R ’p’z，Xjm之定義如前述）反應方法如前（i )所述。式XXV化合物及其鹽可用前述（a)條件用式χιχ&ιν&應製備。 (iv) 則述式VIII化合物及其鹽可用前述式χχιιι&ιν化合物反應製備，反應可用，例如，上述（a)方法完成。 (v) 則述式X化合物及其鹽可，例如，用前述式化合物與式XXVI化合物反應：l1-r4〇_l1 (XXVI) (其中L1及R40之定義如前述）製成式χ化合物。反應可用，例如，上述（c)方法完成。式X化合物及其鹽也可，例如，以式χχνπ化合物取保護製備： 36 - 、1Τ 76 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（34 )

(XXVII) (其中 L1，R40，X1，R1，R2，R3，Z，P，m及P1之定義如前述），反應方法如前（b )所述。式XXVII化合物及其鹽可，例如，用式XXII及XXVI化合物反應製備，反應可在上述（c)條件下完成。在需要式I化合物的醫藥上可接受的鹽時，此鹽可，例如，以該化合物與酸用習用方法製得，此酸具醫藥上可接受的陰離子。前述多種中間體，如式III，V，XII，XIV，及XV化合物，是新穎的，構成本發明又一特點。式 VIII，X，XXI，XXII，XXIV，XXV及XXVII中間體也是本發明的特點。確證此等能抑制發生於VEGF受體，如Fit及/或KDR，的酪胺酸激酶活性的及抑制血管生成及/或增加血管滲透性的化合物是本發明的主題。此等性質可用，例如，一或多種下述方法評估： (a)活體外受體酪胺酸激酶抑制試驗此鑑定測定試驗化合物抑制酪胺酸激酶活性的能力。 DNA編碼的VEGF或上皮生長因子（EGF)受體胞漿區可以總基因合成（Edwards M，International Biotechnology Lab 5(3)， -37- 本紙張尺度適用中國國'( CNS ) A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

581765 A7 B7 五、發明説明（35 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 19_25，1987)或無性系化（cloning)取得。然後用適宜的表現系統表現，取得有酪胺酸激酶活性的多肽。例如，發現 V£GF及EGF受體胞漿區，此係藉昆蟲細胞内的重組蛋白質的表現取得，展現内生性酪胺酸激酶活性。於VEGF受體 Flt(Genbank accession number X51602)的情形，有大部分胞漿區編碼的1.7kb DNA片，以甲硫胺酸783開始，並包括末端密碼子，如Shibuya等所述（Oncogene 1990, 5:519-524)，由cDNA分離出，再複製於桿狀病毒置換型載體（例如 pAcYMl(見The Baculovirus Expression System: A Laboratory Cuide，L.A. King and R.D. Possee，Chapman and Hall，1992) 或 pAc360或pBlueBacHis(可由Invitrogen Corporation購得））o 將此重組構造共轉染（co-transfected)給有病毒DNA(例如 Pharmingen BaculoGold)的昆蟲細胞（例如 Spodoptera frugiperda 21(Sf21)以製備重組桿狀病毒。（有關重組DNA 分子的組合方法及重組桿狀病毒的製備及使用詳細情形見標準敎科書，例如 Sambrook et al，1989，Molecular cloning-A Laboratory Manual, 2nd edition，Cold Spring Harbour Laboratory Press and O’Reilly et al，1992，Baculovirus Expression Vectors-ALaboratory Manual, W.H. Freeman and Co, New York)。用於鑑定的其他酪胺酸激酶，由甲硫胺酸 806 (KDR，Genbank accession number L04947)及甲硫胺酸 668 (EGF受體，Genbank accession number X00588)起始的胞漿片也可複製並以類似方法表現。爲表現F11酪胺酸激酶活性，將Sf21細胞用噬斑純的 -38- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 581765 A7 B7 五、發明説明（36 ) (plaque-pure) cFlt重組病毒於3處感染，4 8小時後收穫。收穫的細胞用冰冷的磷酸鹽緩衝的食鹽溶液（PBS)(10mM 的磷酸鈉溶液，pH 7.4，138mM的氯化鈉，2.7mM的氯化鉀）洗，然後再懸浮於冰冷的HNTG/PMSF(20 mM的Hepes pH 7.5，150mM的氯化鈉，10%容積/容基甘油，1 %溶積/容積的Triton X100，1.5mM的氯化鎂，ImM的乙二醇·雙（/?胺基乙基醚）Ν，Ν，Ν·，Ν·-四醋酸（EGTA)。1 mM的PMSF(苯基甲基磺醯氯）；pMSF係臨用前由新製備的100mM的甲醇溶液加進）内，每1千萬細胞使用1毫升HNTG/PMSF。此懸浮液於4°(：以13,000轉/分鐘離心10分鐘，取出上清液（酶原種 (enzyme stock))，以整數份存於-70°C。於鐘定中，每一新批種酶（stock enzyme)用酶稀釋劑（100mM的 Hepes pH 7.4， 0.2mM的原釩酸鈉，0.1%容積/容積Triton X100，0.2mM的二硫蘇糖醇）稀釋滴定。於典型批，種酶以酶稀釋劑作1 : 2000的稀釋，每一鑑定凹使用50微升稀釋酶。用含酪胺酸的無規共聚物，例如，Poly (Glu，Ala，Tyr) 6 : 3 : l(Sigma P3899)，製成基質溶液，以每分1毫克/毫升於-20°C儲於PBS内，以1 : 500比例用PBS稀釋供碟塗覆。經濟部中央檩準局員Η消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於鑑定前一天，將100微升稀釋過的溶液分散於鑑定碟所有的凹内（Nunc maxisorp 96_well immunoplates)，然後密封置於4°C過夜。於鑑定的那一天，棄去基質溶液，用PBST(含0.05%容積/ 容積吐溫20的PBS)洗一次，再用50mM的Hepes pH 7.4洗一次0 ___ __ -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇'乂297公釐） 581765 A7 B7 五、發明説明（37 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 用1 0 %二甲基亞颯（DMSO)稀釋試驗化合物，將2 5微升稀釋過的化合加於洗過的鑑定碟凹内。•’總，，對照凹内只含 10% DMSO，不含化合物。將5微生含8"腺甞- 5，-三磷酸 (ATP)的氯化鍰（11)加於所有試驗凹内，但對照，，空白，，凹内不加，對照凹内只含氯化鎂（II)，不含ATP。反應開始時，將50微升新稀釋過的酶加於每一凹内，將碟於室溫培養20分鐘。然後棄去液體，用PBST洗凹二次。將1 00 微升鼠IgG抗鱗酸赂胺酸抗體（Upstate Biotechnology Inc. product 05-321)，以 PBST作 1 : 6000 稀釋，含 0.5%重量 / 容積牛血清白蛋白（BSA)，加於每一凹内，將碟於室溫培養1 小時，然後棄去液體，用PBST洗凹二次。加100微升聯馬紅蘿蔔（HRP)的羊抗氣 I g 抗體（Amersham product NXA931)，以PBST作1 : 500稀釋，含0.5%重量/容積BSA，將碟於室溫培養1小時，然後棄去液體，用PBST洗凹二次。每一凹内加100微升2,2·-連氮基-雙（3 -乙基苯幷嘧唑啉-6-磺酸） (ABTS)溶液，此溶液是用50毫克ABTS錠（Boehringer 1204 521)於50毫升新製備的50mM磷酸鹽-擰檬酸鹽緩衝液pH 5.0+0.03%過硼酸鈉（每1〇〇微升蒸餾水用1磷酸鹽擰檬酸液缓衝液加過硼酸鈉（PCSB)膠囊（SigmaP4922)製成。然後將碟於室溫培養20-60分鐘直至以碟讀光譜計於405毫微米測出"總”對照凹的光密度値爲約1 . 0。用”空白"（無A T P )及 ••總”（無化合物）對照値測定試驗化合物的稀釋値，此値對酶活性產生5 0 %抑制。 (b )活體外HUVEC增生鑑定 -40- 本紙張尺度適用中國國家g ( CNS ) A4規格（210X29?公釐） "" 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581765 A7 B7 五、發明説明（38 ) 此4藍定測定試驗化合物抑制由生長因子刺激的人臍靜脈内皮細胞（HUVEC)增生的能力。將 HUVEC 分離於 MCDB 131(Gibco BRL)+7.5% 容積 / 容積胎牛血清（FCS)内，並加入MCDB 131+2%容積/容積卩〇8+3 微克/毫升肝素+ 1微克氫化可體松内，置（於通路2至8)於碟凹内，每凹内的濃度爲1〇〇〇細胞/凹，碟有96個凹。經至少4小時後，給以適宜的生長因子（即VEGF 3毫微克/毫升，EGF 3毫微克/毫升或b_FGC 0.3毫微克/毫升）及化合物。然後將培養物於3 7°C在有7.5%二氧化碳下培養4天。於第4天用1微居里/凹的氮化胸菩（Amersham product TRA 61)脈沖，再培養4小時。用96凹的碟收穫器（Tomtek)收穫細胞，然後用碟計數器測定氚以作鑑定。以細胞内的放射性，以每分鐘計數（cpm)表示，測定化合物對生長因子刺激的細胞的生長的抑制。 (c )活體内鼠子宮水腫鑑定此試驗測定化合物減低鼠子宮重量急性增加的能力，鼠子宮重量的增加發生於以雌激素刺激後4 - 6小時。此種子宮重量的早期增加已知是由於子宮血管系統滲透性增加所致，最近 Cullinan_Bove and Koos (Endocrinology，1993, 133:829-837)並示出與子宮内VEGF mRNA增加的暫時性密切關係。發明人等發現，以中和VEGF的單克隆抗體治療、，明顯地減少子宮重量的急性增加，證明重量的增加係由VEGF所致。以溶劑内的雌二醇苯甲酸鹽（2 · 5微克/鼠）或單獨溶劑給 -41 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

581765 A7 B7 五、發明説明（39 ) 經濟部 t矣標準 % 員工消 f 合作社印製數組2 0至2 2天大的鼠作單一皮下給予。只給予溶劑的鼠用作未受刺激的對照。在給予雌二醇苯甲酸鹽之前，於不同時間經口給予試驗化合物。給予雌二醇苯甲酸鹽5小時後’以人道方式將鼠殺死，剝離其子宮，吸乾並稱其重里。以Student T試驗比較用試驗化合物與雌二醇苯甲酸鹽 …療的組的子芎重量的增加及只用雌二醇苯甲酸癌治療的組的子宮重量的增加。<p〇〇5時認作雌二醇苯甲酸鹽的抑制效果明顯。 1 根據本發明另一方面，提供一種一藥組合物，其包括前述式I化合物或其醫藥上可接受的鹽，以及醫藥上的賦形劑或載劑。、此组合物可以是適於經口給員的形式，也可是非經口的可注射(包括靜脈内、皮内戈：囊管内或輸液）的形式，例如減菌溶液，懸供局部給予的形式，例如膏或霜，供直腸内给及例如塞劑。-般而言，上述組合物用方式製備。妁Η形劑以習本發明組合物較有利是製成單位劑形。化 5-5_毫克/平方米動物體表面積單 -般可以物，即近0.Μ00毫克/公斤。單位劑量可用^丁溫血動克/公斤，較佳是MO毫克/公斤，此劑量^1-100毫效劑量。單位劑量，如鍵或膠囊一般趣是治療有克活性成分。如，1 - 250亳根據本發明又一方面以共—種前述式1化合物或其醫請先閱讀背面之注意事項再填訂 -42- 本紙張尺賴财s 76 1X 8 A7 ----- B7 五、發明説明（4〇 ) 藥上可接，的鹽供用於治療人或動物身體的方法。發月人等發現’本發明化合物抑制VEGF受體酶胺酸激酶活性’所以其抗血管生成作用及/或其減少血管滲透性的能力是有利的。本發明另一特點是供用作藥物的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽’供用於製造於溫血動物，如人，產生抗血管生成及/或減少血管滲透作用的藥物的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽。本發明另一方面是提供式I化合物或其醫藥上可接受的鹽在製造藥物上的用途，此藥物於溫血動物，如人，產生抗血管生成及/或減少血管滲透作用。本發明另一特點是提供於需要治療的溫血動物，如人，產生抗血管生成及/或減少血管作用的方法，此法包括給予該動物治療有效量的前述式I化合物或其醫藥上可接受的鹽。經濟部中央標準局員工消費合作社印製如前所述，治療或預防特定疾病所需劑量的大小，因要治療的病主、給予途徑、及要治的疾病的嚴重性而異。較佳是所用每日劑量在1 - 5 0毫克/公斤範圍内。但每日劑量須視要治療的病主、給予途徑、及要治的疾病的嚴重性而異。因之，適宜的劑量須由病人的主治醫生決定。前述之抗血管生成及/或減低血管滲透性治療可作爲唯一治療，也可除本發明化合物還包括一或多種其他物質及 /或治療。此種混合治療可藉同時、相繼或分別給予個別的治療藥物。於腫瘤學方面，一般是結合不同形式的治療 -43-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 76 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（41 ) 以治療每一癌症病人。於腫瘤學方面，此種混合治療的其他方法，除了前述的抗血管生成及/或減低血管滲透性治療外，還可有：外科治療，放射治療或化學治療。此種化學治療可包括三類主要治療劑： (i )其他不同於前述機轉的抗血管生成劑（例如林語邁得 (linomide)，同化素α 3功能抑制劑，安吉斯他停(angiostatin)，拉峻新（razoxin)，他利多邁（thalidomide); (ii) 細胞生長繁殖抑制劑（cytostatic agents)，如抗雌激素 (例如他莫西芬（tamoxifen)，脱來米芬（toremifene)，拉樂西芬（raloxifene)，多樂西芬（droloxifene))，孕激素（例如甲地孕酮醋酸鹽），芳香酶抑制劑（例如安那斯唑 (anastrozole)，來特峻（letrazole)，哦拉峻（vorazole)伊克斯美坦（exemestane))，抗孕激素，抗雄激素（例如富樂他邁得（flutamide)，尼魯他邁得（nilutamide)，拜卡魯他邁得 (bicalutamide)，環丙氯地孕酮醋酸鹽），LHRH激動劑及拮抗劑（例如格斯雷林醋酸鹽（goserelin acetate)，魯普來得 (luprolide)，睪丸酮5 π -二氫還原酶抑制劑（例如分那斯特來得（finasteride))及抗侵襲劑（例如金屬蛋白酶抑劑，如瑪里瑪斯特（marimastat)，尿激素前纖維蛋白溶酶致活劑受體功能抑制劑）生長因子功能抑制劑（生長因子，包括例如， EGF，FGFs，血小板衍化生長因子及肝細胞生長因子，此類抑制劑包括生長因子抗體，生長因子受體抗體，酪胺酸激酶抑制劑及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑）；及 (iii) 抗增生/抗腫瘤藥物及其複合物，如腫瘤醫學所用的， -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公鳌Ί " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 76 A7 B7 五、發明説明（42 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如抗代謝物（如類葉酸拮抗劑甲胺喋呤，類氟嘧啶5 -氟尿嘧啶，嘌呤及腺甞同類物，阿糖胞甞）；抗腫瘤抗生素（例如類蒽環類抗生素阿黴素，紅比黴素，艾匹黴素 (epirubicin)及伊達黴素（idarubicin)，絲裂黴素-C，更生黴素，光輝黴素）；鉑衍生物（例如順鉑酸，碳鉑酸）；烷基化劑（例如氮齐，滅發藍（melphalan)，苯丁酸氮齐，白消安（busulphan)，環嶙酿胺，異環磷酿胺，亞硝基脲，塞替派（thiotepa));抗有絲分裂劑（例如常春花生物驗如常春新驗，及紫杉驗（taxoids)如紫杉醇（taxol)，紫杉特（taxotere); 拓普異構酶（topoisomerase)抑制劑（例如鬼臼乙叉毒素類 (epipodophlyllotoxins)，如龙臼乙叉嘗及龙臼毒素，安撒克藍（amsacrine)，拓普特坎（topotecan)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製如上所述，本發明化合物的抗血管生成及/或降低血管滲透的作用是有利的。本發明此類化合物可期望用於多種疾病情況，包括癌，糖尿病，牛皮癬，類風濕性關節炎，卡普斯氏肉瘤，血管瘤，急性及慢性腎病，粉瘤，動脈狹窄，自體免疫疾病，急性發炎及具視網膜血管增勝的眼科疾病。特定地説，本發明此等化合物可期望有利地減緩原發性及再發性實體腫瘤，如結腸癌，乳癌，前列腺癌，肺癌，及皮膚癌，的生長。更特定地説，本發明此等化合物可期望用於抑制此等伴發VEGF的原發性及再發性腫瘤的生長，特別是明顯依賴VEGF而生長及擴散的腫瘤，包括，例如，某些結腸、乳房、前列腺、肺、外陰及皮膚的腫瘤。 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 76 A7 B7 五、發明説明（43 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 除其在治療藥物上的用途外，式I化合物及其鹽也可用於活體外及活體内試驗系統作爲發展及標準化的藥理學工具，以評估實驗室動物的VEGF受體酪胺酸激酶活性，以尋求肩治療劑，該等實驗室動物包括兔，猴，鼠（rats)及鼠（mice) 〇應了解到，此説明中任何處所用醚” 一詞指乙醚。今以下述非限制性實例説明本發明，其中除非另有説明：- [(i)蒸發係以眞空迴轉蒸發完成，收取過程係於以過濾除去殘餘固體，如乾燥劑，後完成； (ii) 各操作係於週邊溫度（即1 8 - 2 5 °C範圍内）在惰性氣體（如氬氣）下進行； (iii) 柱色譜分析（以閃方法）及中壓液體色譜分析（MPLC) 係於由 E. Merck，Darmstadt，Germany，購得的 Merck 1^08〇1861二氧化石夕（八1：1:.93 85)或]^01*〇1<:1^〇111*〇卩代卩尺卩_18(八1*1:. 9303)反相二氧化矽上進行； (iv) 所示產出率僅供説明，並非必須是最大產出率；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (v )熔點並未校對，係用Mettler SP62自動熔點儀，油浴儀或Koffler熱盤儀測定； (vi)式I終產物之構造係以核（一般是質子）磁共振（NMR) 及質譜技術確定；質子磁共振化學位移値係於d標尺測定、，峰數以如下表示：s，單峰，d，雙峰；t，三峰·； m，多峰；br，廣峰；q，四岭； (viii)中間體並未充分定性，除度係以薄層色譜分析 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 581765 A7 B7 五、發明説明（44 ) (TLC)，高效液體色譜分析（HPLC)，紅夕卜線（IR)或NMR 分析測估； (viii)使用下列縮寫：- DMF IL Ϊ1-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞砜 DMA iLii-二甲基乙醯胺 TFA 三氟醋酸] 實例1 將異丙醇氯化氫（0.1毫升5M溶液）加於4·氯-6,7-二甲氧基喹唑啉（202毫克，0.9毫莫耳）及4-溴-2-氟-5·羥基苯胺 (如EP61741 A2所述者）（206亳克，1毫莫耳）於2-丁醇（8毫升）内之溶液中。此混合物於回流加熱4 5分鐘，然後任其冷卻。過滤收取沉澱物，用2 - 丁醇洗，再用酸洗，眞空乾燥，製得4-(4_溴-2-氟-5-羥基苯胺基）-6,7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽水合物（340毫克，87%)，爲白色固體· 熔點 265-270Ό 1h NMR譜：（DMSOd6) 4.0(2s，6H); 7.13(d，1H); 7.32(s，1H); 7.64(d，1H); 8.17(s，1H); 8.8(s，1H); 10.6(s，1H); 11.3(s，1H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) MS-ESI : 394-396[MH] + 元素分析：實測 C 43.42 Η 3.68 N 9.33 C16H13BrFN303 1HC1 1·05Η2Ο 需 C 42.75 H 3.61 N 9.35〇/〇起始物質係如下製備：將4,5-二甲氧基胺茴酸（19 7克）及甲醯胺（1〇毫升）之混合物攪拌並加熱至19〇°C 5小時。任此混合物冷卻至近8 〇 -47- 本紙張尺度適i中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公董） '* 76 11 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _____ 五、發明説明（45 ) C，加水（5 〇毫升）。此混合物於週邊溫度置放3小時。分離沉澱物，用水洗，乾燥，製得6,7-二甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（3.65克）。將部分製得物質（2.06克），亞硫醯氯（20毫升）及DMF(1 滴）之混合物攪拌並加熱至回流2小時。將混合物蒸發，殘餘物於醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液間分開。有機相用水洗，乾燥（MgS〇4)，蒸發。殘餘物作柱色譜分析純化，使用逐步增加的極性二氯甲烷及醋酸乙酯混合物作洗離劑，製得4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉（0.6克，27%)。實例2 將固體氫氧化鉀（71毫克，1.2毫莫耳），然後再將4-氯_ 6,7_二甲氧基喹唑啉（0.25克，1·1毫莫耳）（如實例i製備起始物質所製者）加於140Ό熔化的2,4 -二羥基甲苯（0.6克， 4.8亳莫耳）内。此混合物於14〇°C攪拌15分鐘，然後任其冷卻。此混合物用水稀釋，酸化至pH 4，再用醋酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗，乾燥（MgSCU)，蒸發去除溶劑。粗製產物先作閃色譜分析純化，用石油醚/醋酸乙酯（丨/ 9 )洗離，再用吸附HPLC純化，用三氯甲烷/乙腈（85/15)洗離，製得6,7-二甲氧基-4-(3-羥基甲基苯氧基）喹唑啉 (116亳克，34%)。

熔點 213-216°C iH NMR 譜：（CDC13) 2.22(s，3H); 4.05(s，6H); 6.6(s，1H); 6.69(dd，1H); 7.2(d，1H); 7.3(s，1H); 7.52(s，1H); 8 35(br s 1H); 8.65(s，1H) 〇 __ -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

581765 A7 B7 五、發明説明（46 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 MS-ESI : 313[ΜΗ] + 兀素分析：實測 C17H16N2O4 需起始物質係如下製備：將二溴化硼（3.1亳升，3.2亳莫耳）於_70°C加於2,4-二甲氧基甲苯（1克，6.5亳莫耳）於戊烷（1〇毫升）内之溶液中。任反應混合物升至週邊溫度，再將混合物攪拌2小時。然後加冰水及醋酸乙酯，水相用2M氫氧化鈉水溶液鹼化至 pH 9.5。擴:拌10分鐘後，分離有機層，水層用醋酸乙酯萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗，乾燥（MgS〇4)，蒸發去除溶劑。殘餘物作閃色譜分析純化，用二氯甲烷/醋酸乙酯（9/1)洗離，製得2,4 -二羥基甲苯（759毫克， 94%)，爲白色固體。實例3 作爲實例2所述工序之一部分，於吸附HPLC中萃取出第二化合物，用二氣甲烷/乙腈（75/25)洗離，製得6，7 -二甲氧基-4-(5-羥基-2-甲基苯氧基）喹唑啉（123毫克，36%)。熔點 231-239°C 巾 NMR 譜：（CDC13) 2.1(s，3H); 4.05(s，6H); 6.6(s，1H); 6.72(dd，1H); 7.15(d，1H); 7.32(s，1H); 7.58(s，1H); 8.65(s，ih) MS-ESI : 313[MH]+ 元素分析：實測 C 65.05 Η 5.68 Ν 8.6 C17H16N204 0.1Η2Ο 需 C 65.00 Η 5.20 Ν 8.92% 實例4 C 65.36 C 65.38 Η 5.53 Η 5.16 Ν 8.92 Ν 8.97% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581765 A7 B7 — ' -… 五、發明説明（47 ) 將4-(4 -鼠-2-氣本乳基）-7-無基-6-甲氧基峻峻琳（16〇毫克，0.5毫莫耳），2 -溴甲基甲基醚（83毫克，〇.6亳莫耳）及碳酸甲（207毫克，1.5毫莫耳）於DMF(3毫升）内之混合物於1 8 0 C加熱4 5分鐘。任反應混合物冷卻，用水稀釋’故化至pH 3.5。用醋敗乙醋卒取水性混合物，有機萃取物用水及鹽水洗，乾燥（MgSCU)，蒸發去除溶劑。殘餘物作閃色譜分析純化，用二氯甲虎/醚（7 / 3 )洗離，製得4 -(4-氯-2 -氟苯氧基）-7·( 2-甲氧基乙氧基）-6-甲氧基喹唑琳 (130毫克，68%)。

熔點 1 6 7 - 1 6 8 〇C 4 NMR譜：（DMSOd6) 3.76(t，2H); 3.99(s，3H); 4.34(t，2H); 7.4(d，1H); 7.44(s，1H); 7.56(t，1H); 7.57(s，1H); 7.70(dd，1H); 8.56(s, 1H) MS-ESI ： 379[MH] + 元素分析：實測 C 57.03 Η 4.53 N 7.41 C18H16FCIN2〇4 O.m20 需 C 56.81 Η 4·29 N 7.36% 起始物質係如下製備：將2 -溴-4 -苄基氧基_5_甲氧基苯甲醯胺（j. Med· Chem. 1977, v〇l.尬，146-149，10克，〇·〇4毫莫耳）及葛氏（Gold’s) 試劑（7.4克，〇·〇5莫耳）於二氧陸圜（100毫升）内之混合物攪摔並於回流加熱2 4小時。此反應混合物内加醋酸鈉（3.02 克’ 0.037莫耳）及醋酸（1.65毫升，0.029莫耳），再加熱3 小時。將混合物蒸發，殘餘物内加水，濾除固體，用水洗並乾燥，以醋酸重結晶，製得7_苄基氧基-6 -甲氧基_3,4_ ___ ·50_ 本i尺度適用中ig家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ^ν ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

76 1Χ 8 5 A7 B7 --—-—---------—--- ----~---— _________^ 五、發明説明（48 ) 二氫喹唑啉-4-酮（8· 7克，84%)。將7-芊基氧基-6 -甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（2· 82克， 0·01莫耳），亞硫醯氯（40毫升）及DMF(0.28亳升）之混合物攪:拌並於回流加熱1小時。將混合物蒸發，與甲苯共〉、弗，製得7-苄基氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（3.45克）。將4-氯-2-氟·酚（264毫克，1.8毫莫耳）加於7-苄基氧基 -4 -氯-6-甲氧基4峻淋鹽酸鹽（5 06毫克，1.5毫莫耳）於 p比淀（8毫升）内之溶液中，此混合物於回流加熱4 5分鐘。蒸發除去溶劑，殘餘物於醋酸乙酯及水間分開。有機層用 0.1M HC1洗，用水及鹽水洗，乾燥（MgS〇4)，蒸發除去落劑。殘餘物用石油酸研磨，過遽收取粗製產物，作閃色譜分析純化，用二氯甲烷/醚（9 / 1 )洗離，製得7 -芊基氧基-4 - ( 4_氯-2-氟苯氧基）-6-甲氧基喹唑琳（474毫克，77%)，爲乳色固體。

熔點 1 7 9 - 1 8 0 °C 4 NMR譜：（DMSOd6) 3.99(s，3H); 5.36(s，2H); 7.35-7.5(m， 4H); 7.55-7.65(m，5H); 7.72(d，1H); 8.6(s，1H) MS-ESI : 411[MH]+ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C請先閲讀背面之法意事項真填寫本元素分析：實測C 63.38 Η 4.07 N 6.78 C22H16CIFN203 0·06Η20 0.05CH2C12 需 C 63.64 H 3.93 N 6.73% 將7 基氧基- 4- (4 -氯-2-氣苯氧基）-6 -甲氧基p奎峻p林 (451毫克，1.1毫莫耳）於ττα(4·5毫升）内之溶液於回流加熱3小時。此混合物用甲苯稀釋，蒸發除去揮發性物質。殘餘物用二氯甲烷研磨，過濾收取，用醚洗，眞空乾燥， -51 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 581765 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___ B7 五、發明説明（49 ) 製得4 - (4-氯-2-氟苯氧基）-7_羥基甲氧基喹唑啉（320毫克，90%) 〇 4 NMR譜：（DMSOd6) 4.0(s，3H); 7.27(s，1H); 7.43(dd，1H); 7.56(t，1H); 7.57(s，1H); 7.72(dd，1H); 8.5(s，1Η) MS-ESI : 321[MH] + 實例5 將4 -氯-6,7-二甲氧基喹唑啉（200毫克，〇 89毫莫耳）（如實例1所述製備起始物質方法製備）加於3_羥基苯硫醇（168 宅克，1.3毫莫耳）及N，N_二異丙基乙基胺（233微升，i 3 毫莫耳）於DMF(5毫升）内之溶液中。於4(rc加熱1〇分鐘後’任反應混合物冷卻，用水稀釋，酸化至pH 3，此混合物用醋酸乙醋萃取。有機萃取物用鹽水洗，乾燥 (MgSCU) ’蒸發去除溶劑。殘餘物用乙醇及醚混合物重結晶’製得6,7-二甲氧基-4-(3-羥基苯基硫基）喹唑啉（25 9 毫克，93 %)，爲白色固體。熔點 221-23 0°C 4 NMR譜：（DMSOd6) 4.0(2s，6H); 6.9(dd，1H); 7.05(s，1H); 7.07(d，1H); 7.34(t，1H); 7.35(s，1H); 7.38(s，1H); 8.7(s，1H); 9.8(br s，1H) MS-ESI : 315[MH] + 兀素分析：實測 C 61.06 Η 4.61 N 8.95 Ci6H14N2〇3S 需 C 61.13 Η 4.49 N 8.91% 起始物質係如下製備：將二’/臭化棚（1.4毫升，14毫莫耳）於〇。(：加於3 -甲氧基苯 ______-52- 本^尺度適用中國國家標格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝. 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581765 Α7 B7 五、發明説明（50 ) 疏醇（1克，7.1毫莫耳）於二氯甲烷（1〇毫升）内之溶液中。任此混合物升至週邊溫度，再攪拌6 〇分鐘。反2混合物用醋酸乙酯及水稀釋，用2M氫氧化鈉水溶液驗化^ pH 9。然後用醋酸乙醋萃取此混合物，合併之萃取物用鹽水洗，乾燥（MgSCU)，蒸發去除溶劑。殘餘物作閃色譜分析純化，用石油醚/醋酸乙酯（8/2)洗離，製得3 基苯硫醇（819毫克，9 1 %)。 4 NMR譜：（CDC13) 3.42(s，1H); 4.85(br s，in); 6.6(d，1H); 6.75(s，1H); 6.85(d，1H); 7.1(t，1Η) 實例6 將濃氨水溶液（5晕升）加於4-(5 -乙醯氧基_4-氯_2_氟苯胺基）-6_甲氧基_7-(2·曱乳基乙氧基）峻峻τ»林（180毫克，0.4毫莫耳）於甲醇（50毫升）内之溶液中。此混合物於週邊溫度攪拌3小時，然後用水稀釋。蒸發除去大部分甲醇，過濾收取生成之沉澱物，用水洗，乾燥，製得4 -(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基）-6 -甲氧基-7·(2 -甲氧基乙氧基）喹唑啉（7 3毫克，4 5 % )。

熔點> 2 5 (TC 4 NMR譜：（DMSOd6) 3.29(s，3H); 3.74(t，2H); 3.94(s，3H); 4.28(t，2H); 7.15(d，1H); 7.19(s，1H); 7.38(d，1H); 7.77(s，1H); 8.36(s，1H); 9.30(s，1H) MS-ESI : 394[MH] + 元素分析：實測 C51.1 Η 4.6 Ν 9.8 C18H17N3CIFO4 1.6Η20 需 C 51·2 Η 4.8 Ν 9.9% 53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 581765 A7 B7 五、發明説明（51 ) 起始物質係如下製備：將4 -氯-2-氟- 5-¾基苯胺（2.5克，15毫莫耳）（如Ep 61741 A2所述）及7-苄基氧基-4-氯-6·甲氧基喹唑琳（4.2 克，14毫莫耳）（如實例4所述製備起始物質方法製備，但以水收取）於異丙醇内之混合物於回流加熱2小時。然後任混合物冷卻，過濾收取固體產物，用異丙醇洗，乾燥，製得7 -芊基氧基_4-(4 -氣-2-氟-5·羥基苯胺基）_6 -甲氧基 4峰淋鹽酸鹽（4.8克，8 1 % )。 iH NMR譜：（DMSOd6) 3.98(s，3H); 5.18(s，2H); 7.05(d，1H); 7.18-7.27(m，7H); 8.06(s，1H); 8.38(s，1H) 於7-芊氧基基-4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基）-6 -甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（600毫克，1.4毫莫耳）於二氯甲烷（7毫升）内之攪掉的懸浮液中加三乙基胺（216毫升，1.5毫莫耳），再加醋酸酐（133毫升，1.4毫莫耳）。此混合物於週邊溫度攪拌 3小時，過濾除去不溶解物質。再將濾過物蒸發除去揮發性物質，殘餘物作閃色譜分析純化，用二氯甲烷/甲醇（由 100/0增至97/3)洗離，製得4-(5-乙醯氧基-4-氯-2-氟苯胺基）-7-事基氧基-6-甲氧基4吐淋（340毫克，52%)，爲固體。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 NMR譜··（DMSOd6) 2.34(s，3H); 3.94(s，3H); 5.28(s，2H); 7.28(s，1H); 7.35-7.44(m，2H); 7.50(d，2H); 7.58(d，1H); 7.70(d，1H); 7.80(s，1H); 8.37(s，1H); 9.30(s，1H) MS-ESI ： 468[MH] + 將4-(5 -乙醯氧基_4·氯-2-亂苯胺基）-7-爷基氧基-6 -甲氧基喹唑啉（250毫克，0.54毫莫耳）於甲醇（5毫升），三氯甲烷 -54- __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 581765 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _五、發明説明（52 ) (5毫升）及DMF(1毫升）内之溶液在氫氣下於1大氣壓用 5 %鈀/碳催化劑（100毫克）攪拌4小時。用碎藻土過濾除去似化劑’並蒸發除去;谷劑。將殘餘物溶於醋酸乙酿内’用水及鹽水洗，乾燥（MgSCU)。蒸發除去大部分溶劑，將混合物冷卻，加己烷，得固體，過濾收取此固體，用己烷/ 醋酸乙酯洗，乾燥，製得4-(5-乙醯氧基-4_氯-2-氟苯胺基）-7 - #基-6 -甲氧基邊峻淋（17〇毫克，45〇/〇 )。【ENMIUt : (DMSOd6) 2.37(s，3H); 3.95(s，3H); 7.08(s，1H); 7.59(d，1H); 7.68(d，1H>; 7.78(s，1H); 8.34(s，1H); 9.48(s，1H) 將1-，Γ-(偶氮二羰基）二六氫吡啶（413毫克，i6毫莫耳）於0 C加於4-(5 -乙醯氧基-4·»氯-2-氯苯胺基）_7-#呈基-6-甲氧基喹峻啉（250毫克，0.66毫莫耳），2 -甲氧基乙醇（63毫升’ 0.8¾莫耳）及三丁基膦（405毫升，1.6毫莫耳）於二氯甲烷内之攪拌的混合物中。所得溶液任其升至週邊溫度並攪拌2小時。過濾除去沉澱的固體，蒸發濾過物除去溶劑，殘餘物作閃色譜分析純化，用乙腈/二氯甲燒（i /9，極性增加至4/6)洗離，製得4-(5-乙醯氧基_4_氯-2•氟苯胺基）-6 -甲乳基-7-(2-甲氧基乙乳基奎唾τ»林毫克， 6 2 % )，爲固體。 4 NMR譜：（DMSOd6) 2.35(s，3H); 3.33(s，3H); 3.75(t，2H); 3.95(s，3H); 4.28(t，2H); 7.22(s，1H); 7.60(d，1H); 7.72(d，1H); 7.S〇(s，1H); 8.39(s，1H); 9.60(s，1H) MS-ESI : 436[MH] + 實例7 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規.格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，項再填· 裝. 、11 581765 A7 B7 五、發明説明（53 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將4 -氯-6,7 甲氧基p奎♦淋鹽酸臨嚴（2.1克，8毫莫耳）（如實例1所述製備起始物質方法供 , 衣爾’但不作水收及4-氯-2-氟-5-羥基苯胺（1.43克，89臺望 ^ ^ , 毛旲耳)(如 EP 61741 A2所述）於異丙醇（150毫升）内之混合初於回流加鼽2小時。任混合物冷卻，過濾收取固體，用w^ ^ J吳丙醇洗，乾燥，製得4-(4-氯-2-氟- 5-¾基苯胺基）_6 7、— ^ “一甲虱基喹唑啉鹽酸鹽（1.45 克，47%)。熔點>250,C 4 NMR譜：（DMSOd6) 4.0(s，6H); 7.l7(d，1H); 7 34(s，ih); 7.50(d，1H); 8.22(s，1H); 8.80(s，1H) ’ ’ MS-ESI ： 350[MH]+ 元素分析：實測 C 49.2 C16H13N3CIF〇3 1HC1 需 C 49.7 實例8 將4 -氯-6,7-二甲氧基τι奎处淋鹽酸鹽（25克，9 6毫舅耳）（如實例1所述製備起始物質方法製備，但不作水收取、及2-氣-5-羥基-4 -甲基苯胺（1.48克，10 5毫莫耳）於異丙_ (150毫升）内之混合物於回流加熱2小時。任混合物冷卻，過濾收取固體，用異丙醇洗，乾燥，製得4_(2_氟_5_輕基 4-甲基苯胺基）-6,7-二甲基p奎峻琳鹽酸鹽（2.2克，71%)。熔點>250°C 4 NMR譜：（DMSOd6) 2.15(s，3H); 3.99(s，6H); 6.88(d，1H〕 7.10(d，1H)，7.32(s，1H)，8.20(s，1H); 8.78(s，1H); 9.66(s，1H 元素分析：實測 C 56.3 H 5.4 N 10.4 H 3.7 H 3.6 N 10.9 N 10.9% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 581765 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（54 ) C17H16N3F〇3 1HC1 0.65C3H8O 需 C 56.3 Η 5.5 Ν 10.4% 起始物質係如下製備：將氯甲酸甲酯（6.8毫升，88毫莫耳）於0Χ以30分鐘加於仁氟-2-甲基酚（1 〇克，79毫莫耳）於6%氫氧化鈉水溶液内。將此混合物攪摔2小時，然後用醋酸乙酯（1〇〇毫升）萃取。醋酸乙酯萃取物用水（1〇〇毫升）洗，乾燥（MgS04)，蒸發除去溶劑，製得碳酸4-氟-2-甲基苯基甲基酯（11.4克，_ 78%)，爲油體。 iHNMR譜：（DMSOd6) 2.14(s，3H); 3.81(s，3H); 7.05(m，1H); 7·1·7·25(ιη，2H) 將濃硝酸（6毫升）及濃硫酸（6毫升）之混合物緩慢加於碳故4 -氟-2-甲基苯基甲基醋（11.34克，62毫莫耳）於濃硫酸 (6毫升）内之溶液中，加的速度應使反應混合物溫度保持低於5 0 °C。將此混合物攪拌2小時，然後加冰/水，過濾收取沉澱產物。粗製產物於二氧化矽上作色譜分析純化，用二氯甲烷/己烷，逐漸增加極混合物成甲醇/二氯甲烷 (1 : 19)洗離，製得4-氟-2 -甲基-5-硝基酚（2.5克，22%)，爲固體。咕 NMR譜：（DMSOd6，CD3C02D); 2.31(s，3H); 7.38(d，1H); 7.58(d，1H); MS-ESI : 171[MH] + 將4_氟_2_甲基-5 -硝基酚（2·1克，1 3毫莫耳），鐵粉（i 克，18毫莫耳）及硫酸鐵（ΙΙ)(1·5克，10毫莫耳）於水（40 毫升）内之混合物回流4小時。任反應混合物冷卻，用2 Μ -57 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 581765 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（55 ) 氫氧化鈉水溶液中和，再用醋酸乙酯（100毫升）萃取。將醋酸乙酯萃取物乾燥（MgS〇4)，蒸發除去溶劑，製得2 -氟-5-羥基-4 -甲基苯胺（0.8克，47%)，爲固體。 4 NMR譜：（DMSOd6) 1.94(s，3H); 4.67(s，2H); 6.22(d，1H); 6.65(d，1H); 8.68(s，1H); MS-ESI : 142[MH]+ 實例9 將4 -氯-6-甲乳基-7-(2-甲氧i基乙氧基）p奎吐林（7 6愛克’ 〇·28毫莫耳）及2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺（4〇毫克，0.28毫莫耳）（如實例8所述製備起始物質方法製備，但不作水收取）於異丙醇（2· 5毫升）内之混合物於回流加熱7小時。任混合物冷卻，過遽收沉澱產物，用異丙醇洗，乾燥，製得4 -(2 -氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）-6_甲氧基_7-( 2-甲氧基乙氧基）喹唑啉鹽酸鹽（79毫克，66%)，爲白色固體。

熔點>275°C iH NMR譜：（DMSOd6) 2.19(s，3H); 3.36(s，3H); 3.80(m，2H); 4.00(s，3H); 4.33(m，2H); 6.90(d，1H); 7.1〇(d，1H); 7.37(s， 1H); 8.20(s，1H); 8.75(s，1H); 9.65(br s，1H); 11.25(br s，1H) MS-ESI ： 374[MH] + 元素分析：實測 C55.7 Η 4.8 N 10.1 C19H20N3FO4 1HC1 需 C 55.7 H 5 2 N 10 3% 起始物質係如下製備：將4 -羥基-3-甲氧基苯甲酸乙酯（9·8克，5〇毫莫耳）， 2 -溴乙基甲基醚（8.46毫升，90亳莫耳）及碳酸鉀（12 42 -58- :紙張尺度適用巾ϋΐΐ緖準（CNS ) A4規i ( 210X297公釐) "----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 581765 A7 B7 五、發明説明（56 )

克’ 90¾莫耳）於丙酮（60毫升）内之混合物於回流加熱3〇小時。任此混合物冷部’過漉除去固體。濾、過物内之揮發物質藉蒸發除去，殘餘物用己烷研磨，製得3 _甲氧基_ 4 _ (2_ 甲氧基乙氧基）苯甲酸乙酯（11.3克，89%)，爲白色固體。熔點 5 7-60°C iH NMR譜：（DMSOd6) 1.31(t，3H); 3.29(s，3H); 3.32(s，3H); 3.68(m，2H); 4.16(m，2H); 4.28(q，2H); 7.06(d，1H); 7.45(d， 1H); 7.56(dd，1H) MS-FAB ： 255[MH]+ 將3 -甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基）苯甲酸乙酯（95克，37 毫莫耳）於0 °C分批加於攪掉的濃硝酸（7 5毫升）内。任混合物升至週邊溫度，再授拌90分鐘。此混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取，乾燥（MgS04)，蒸發除去溶劑。殘餘物用己烷研磨，製得5 -甲氧基_4_( 2 -甲氧基乙氧基）-2_硝基苯甲酸乙酯（10·6克，95%)，爲橘色固體。

熔點 6 8 · 9 0 °C !Η NMRlf ： (DMSOd6) 1.27(t? 3H); 3.30(s, 3H); 3.69(m? 2H); 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.92(s，3H); 4.25(m，2H); 4.29(q，2H); 7.30(s，1H); 7.65(s，1H) MS-Cl : 300[MH]+ 將5 -甲氧基-4-(2 -甲氧基乙氧基）-2 -硝基苯甲酸乙酯 (10.24克，34毫莫耳），環己烯（30毫升）及10 %鈀/碳催化劑（2.0克）於甲醇内之混合物於回流加熱5小時.任混合物冷卻，用二氯甲烷稀釋。過濾除去催化劑，蒸發除去溶劑。殘餘物用醋酸乙酯/己烷重結晶，製得2 -胺基-5 -甲氧 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " ' 581765 Α7 Β7 i、發明説明（57 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基- 4- (2 -甲氧基乙氧基）苯甲酸乙酯（8·〇克），爲牛皮色固體。於此產物中加甲酿胺（80¾升），此混合物於i7〇°c 力口熱1 8小時。於高眞空下蒸發除去約半量溶劑，將殘餘物靜置過夜。過濾、收取產物，用醚洗，乾燥，製得6 -甲氧基- 7- (2 -甲氧基乙氧基）-3，4-二氫p奎唾琳-酮（5.3克，二階段產出率6 2 % )，爲灰色固體。 ]H NMR譜：（DMSOd6) 3.35(s，3H); 3.74(m，2H); 3.89(s，3H>; 4.26(m，2H); 7.15(s，1H); 7.47(s，1H); 7.98(s，1H); 12.03(br s，1H) MS-CI ： 251[MH]+ 將DMF(0.5毫升）加於6 -甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基）-3,4_ 二氫喹唑淋-4 -酮（5·1克，2 0毫莫耳）於亞硫醯氯（5 〇毫升）内之混合物中。此混合物於迴流檀拌並加熱3小時，任其冷卻，蒸發除去過多的亞硫醯氯。將殘餘物懸浮於二氯甲燒内，用碳酸氫鈉水溶液洗。水相用二氯甲院萃取，將合併之萃取物乾燥（MgS04)。粗製產物用二氯甲烷/己烷重結晶，製得4 -氯-6 -甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉（2.8 克，5 1 % )，爲細白色固體。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 NMR譜：（DMSOd6) 3.37(s，3H); 3.77(m，2H); 4.01(s，3H); 4.37(m，2H); 7.40(s，1H); 7.49(s，1H); 8.88(s，1H) MS-CI · 269[MH]+ 實例1 0 將4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（152毫克，0.6毫莫耳）（如實例1所述製備起始物質製備，但不作水收取），及 4-溴-2,6·二氟苯胺（121毫克，0.6毫莫耳）於異丙醇（7毫 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581765 A7 _ B7 五、發明説明（58 ) 升）内之混合物於回流加熱2小時。任混合物冷卻，過濾收取固體產物，用異丙醇洗，乾燥，製得4_(4_溴_2,6-二氟苯胺基）-6,7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（81毫克，35%)。 'H NMRlf ： (DMSOd6) 4.0(s χ 2, 3Η each); 7.2(s? 1H)； 7.35(d, 1H), 8.2(s9 1H), 8.9(s? 1H); 11.8(br s, 1H) MS-ESI : 396[MH]+ 實例1 1 _ 將4-氰-6,7·二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（3〇〇毫克，i 15毫莫耳）（如實例1所述製備起始物質製備，但不作水收取），及 2,4-二氟_ 5 -經基苯胺（184毫克，〇 9〇毫莫耳）於異丙醇（j 〇毫升）内之混合物於回流加熱2小時。任混合物冷卻，過濾收取沉澱產物，用異丙醇洗，乾燥，製得4_(2,心二氟羥基苯胺基）-6,7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（25〇毫克，65%)。 1h NMR譜：（DMSOd6) 3.99(s，6H); 7.05(dd，1Π); 7.17(s，1H); 7.40(dd，1H); 8.10(s，1H); 8.68(s，1H) MS-ESI ·· 334[MH]+ 元素分析·· 實測 C 51.8 Η 3.9 N 11.3 C16H13N3O3F2 1HC1 需 C 52.0 H 3.8 N 11.4% 起始物質係如下製備：將氯甲酸甲酯（16.35毫升，0.173毫莫耳）加於2，4 -二氣驗（25克，〇·192亳莫耳）及氫氧化鈉（8」克，0 203莫耳）於水（140毫升）内之溶液中。此混合物於週邊溫度攪拌2小時’然後用醋酸乙酯萃取。萃取物用水洗，乾燥 (MgS〇4) ’蒸發除去揮發性物質，製得2,4 -二氟-1-甲氧基 -61 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 581765 A7 B7 五、發明説明（59 ) 羰基氧基苯（32克，89%)。 4 NMR譜：（DMSOd6) 3.85(s，3H); 7.64(d，2H); 7.72(d，1H) 將濃硝酸（4毫升）及濃硫酸（4毫升）之混合物缓慢加於後酸2,4-二氟-1-甲氧基羰基氧基苯（5.0克，0.027莫耳）於濃硫酸（4毫升）内之溶液中，加的速度應使反應混合物溫度保持低於3 0 °C。將此混合物再攪拌3小時，然後加冰/ 水，過濾、收取沉澱產物，用水洗，乾燥，製得2，4 -二氣· 5-甲氧基羰基氧基-1_硝基苯（2.8克，45%)。 WNMR譜：（DMSOd6) 3.85(s，3H); 7.97(dd，1H); 8.44(dd，1H) 將2，4 -二氣-5-甲乳基談基氧基-1-硝基苯（2.7克，0.012 莫耳）及1 0 %鈀/碳催化劑（5 0 0毫克）於乙醇（2 0毫升）及醋酸乙酯（10毫升）内之混合物於1大氣氫壓下攪拌4小時。用矽藻土過濾除去催化劑，蒸發去溶劑，製得2，4 -二氟-5_甲氧基羰基氧基苯胺（2.3克，97%)。 hNMR譜：（DMSOd6) 3.82(s，3H); 5.20(s，2H); 6.65(dd，1H); 7.20(dd，1H) MS_ESI : 204[MH] + 經濃氨水溶液（2 0毫升）加於2,4-二氟-5-甲氧基羰基氧基苯胺（2·0克，9· 85毫莫耳）於乙醇（loo毫升）内之溶液中，此混合物於週邊溫度攪拌3小時。反應混合物用水稀釋’蒸發除去大部揮發性物質。將水性殘餘物中和至p Η 7，用醋酸乙酯萃取。萃取物用水洗，乾燥（MgS〇4)，蒸發除去落劑’製得2，4 _二氟-5 -輕基苯胺（1 · 2克，8 5 % )。 1h NMR譜：（DMSOd6) 4.78(s，2H); 6.34(t，1H); 6.87(t，1H); ____ _62- ^紙張尺度適用中國^"標準（CNS ) A4規格（210X^97公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 581765 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____ B7_五、發明説明（60 ) 9.23(s3 1H) MS-ESI : 145[MH] +實例1 2 將6 -甲氧基-7-(2_甲氧基乙氧基）_3,4_二蜻p奎峻 (200耄克，0 · 8晕莫耳）（如實例9所述製備起始物質製備）及DMF(0.1毫升）於亞硫醯氯（20毫升）内於回流加熱2小時。蒸發去過量的亞硫醯氯，殘餘物與甲苯共沸。將殘餘物落於異丙醇（15毫升）内，加2,4-二氟-5-幾基苯胺 (128克，0.88毫莫耳）（如實例η所述製備起始物質製備），此混合物於回流加熱2小時。然後任反應混合物冷卻，過濾收取沉澱產物，用異丙醇洗，乾燥，製得4-(2,4 -二氟-5-羥基苯胺基）-6 -甲氧基-7-(2 -甲氧基乙氧基）喹唑啉鹽酸鹽（8 3毫克，2 8 % )。 iH NMR譜：（DMSOd6) 3.35(s，3H); 3.77(t，2H); 4.00(s，3H); 4.30(t，2H); 7.10(dd，1H); 7.36(s，1H); 7.40(t，2H); 8.20(s，1Η; 8.78(d，1H) MS-ESI : 378[MH] + 元素分析：實測 C 51.8 H 4.2 N 10.1 C18H17N304F2 1HC1 需 C 52.2 H 4.4 N 10.2% 實例1 3 將7-(2 -乙醯氧基乙氧基）-4-(5-苄基氧基-2·氟-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基喹唑啉（133毫克，0.27毫莫耳）及1〇%鈀/ 碳催化劑（5 0毫克）於醋酸乙酯（8毫升）内之混合物於1大氣壓氫下於週邊溫度攪拌1 8小時。用矽藻土過濾除去催 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) $81765 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（61) 化d ’蒸發去大邵分溶劑’殘餘物内加己坑。過濾、收取生成之沉澱產物，乾燥，製得、(2_乙醯氧基乙氧基）_4-(2-氟· 5-^i基-4-甲基豕胺基）甲氧基峻峻淋（16毫克，15%)。 iH NMR譜：（DMSOd6) 2.05(s，3H); 2.13(s，3H); 3.91(s，3H); 4.3-4.4(m，4H); 6.90(d，1H); 6.98(d，1H); 7.18(s，1H); 7.79(s， 1H); 8.30(s，1H); 9.15(s，2H) MS-ESI : 402[MH] + 起始物質係如下製備：將4-氟-2-甲基-5-硝基酚（4.69克，27毫莫耳）（如實例8 所述製備起始物質製備），苄基溴（359毫升，30毫莫耳）及碳酸鉀（7.58克，55毫莫耳）於DMF(100毫升）内之混合物於 8 0 °C加熱4小時。任反應混合物冷卻，用水稀釋，並攪拌 1 5分鐘。過濾收取生成之沉澱產物，用水洗，乾燥，製得5 -芊基氧基-2 -氟-4 -甲基-1 -硝基苯（6.4克，8 9 % )。 iH NMR譜：（DMSOd6) 2.28(s，3H); 5.22(s，2H); 7.3-7.5(m， 6H); 7.70(s? 1H) 將甲醇（10毫升）内之5 -苄基氧基-2-氟-4-甲基-1-硝基苯（500毫克，1·9毫莫耳）加於阮尼鎳（75毫克）及水合肼 (465毫升，9.5毫莫耳）於甲醇（10毫升）内之懸浮液中，於回流加熱。將此混合物於回流維持1 5分鐘，用矽藻土過濾除去不溶解物質。用甲醇洗濾墊，蒸發從濾過物中除去溶劑，製得5-苄基氧基-2-氟·4_甲基苯胺（440毫克，99%)。 iH NMR譜··（DMSOd6) 2.02(s，3H); 4.88(s，2H);4.98(s，2H); 6.44(d，IH); 6.76(d，1H); 7.3-7.5(m，5H) -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） T丨：丨丨：-丨「譬—丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 76 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 ______ 五、發明説明（62 ) 將7 -苄基氧基-6 -甲氧基-3，4-二氫喹唑啉_4-酮（5.0克，毫莫耳），（如實例4所述製備起始物質製備），醋酸酐（200 毫升），醋酸鈉（1 2克），1 0 %鈀/碳催化劑（1 . 5克）於甲苯 (1〇〇毫升）内之混合物於氫大氣下攪拌3小時。將混合物過濾，再將濾過物蒸發。殘餘物於醋酸乙酯（500毫升），甲醇（20毫升）混合物及水（300毫升）間分開。分離有機相，乾燥（MgS04)，蒸發去溶劑。殘餘物用己烷研磨，製得7-乙醯氧基-6-甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（1.1克，27%)。 4 NMR譜：（DMSOd6) 2.29(s，3H); 3.84(s，3H); 7.42(s，1H); 7.62(s，1H); 8.1(br s，1H) MS-ESI ： 235[MH] + 將7_乙醯氧基-6-甲氧基-3,4-二氫π奎也琳-4-酮（1.69克， 7.2毫莫耳），亞硫醯氯（5 0毫升）及DMF(3滴）之混合物於回流加熱2小時。蒸發去過量的亞辟u醯氯，殘餘物與甲苯共沸。將殘餘物於二氯甲娱*及飽和碳酸氫鈉水溶液間分開。分離有機相，乾燥（MgSCU)，蒸發去溶劑。加異丙醇 (50毫升）内之5 -爷基-2 -氟-4 -甲基苯胺（ΐ·8克，7.8毫莫耳），經殘餘物與混合物於回流加熱2小時。任混合物冷卻，加己烷，過濾收取沉澱產物，製得7-乙醯氧基_4-(5-爷基氧基-2-鼠-4-甲基苯胺基）-6 -甲氧基峻峻ττ林（134克， 43 %” 咕 NMR譜··（DMSOd6) 2.24(s，3H); 2.38(s，3H); 4.00(s，3H); 5.10(s，2H); 7.1-7.5(m，7H); 7.75(s，1H); 8.39(S，1H); 8.77(s，1H) 將濃氨水（25毫升）加於7 -乙醯氧基-4_(5_苄基氧基_ 2 _氟 -65- ϋ尺度適用中國CNS ) Α4ϋΤ2ί〇—ί 297公釐1 ~ ^ — 一 -----,!ι#ΐ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 76 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（63 ) -4 -甲基苯胺基）-6 -甲氧基邊吃1(7林（1.5克’ 3.4亳莫耳）於甲醇（100毫升）内之溶液中。此混合物於週邊溫度攪拌3 0分鐘，蒸發去大部分揮發性物質。再加水，過滤收取沉殿產物，用水洗，乾燥，製得4-(5-苄基氧基-2_氟-4甲基苯胺基）-7 -經基-6-甲氧基p奎峻4 (1.2克，89%)，不必進一步定性即使用。將4-(5-苄基氧基-2-氟-4甲基苯胺基）-7-羥基-6 -甲氧基喹唑啉（440毫克，1毫莫耳），2-溴乙醇（77毫升，1毫莫耳）及碳酸鉀（150毫克，1.1毫莫耳）於DMF(5毫升）内之混合物於50°C加熱1小時，再加2_溴乙醇（42亳升，〇·6亳莫耳）及碳酸鉀（150毫升，1.1毫莫耳），此混合物維持於50°C 2小時。此反應混合物用水稀釋，用2 Μ鹽酸中和，用醋酸乙酯萃取。將萃取物乾燥（MgS04)，蒸發去溶劑，殘餘物用醚及己烷研磨，製得4-(5-芊基氧基-2-氟-4-甲基苯胺基）-7-(2-羥基乙氧基）-6-甲氧基喹唑啉（200毫克，41%)。 4 NMR譜：(DMSOd6) 2.21(s，3H); 3.80(t，2H); 3.94(s，3H); 4.14(t，2H);4.90(s，lH);5.10(s，2H);7.05-7.2(m，2H);7.25-7.45(m, 5H); 7.79(s, 1H); 8.30(s? 1H); 9.20(s, 1H) 將醋酸酐（55毫升，0.58毫莫耳）加於4-(5-苄基氧基-2-氟-4-甲基苯胺基）-7-(2-羥基乙氧基）-6 -甲氧基4唑啉 (233毫克，0.52毫莫耳），三乙基胺（80毫升，0.57毫莫耳）及4-(Ν，Ν·二甲基胺基）吡啶（5毫克）於醋酸乙酯（5〇毫升）内之混合物中。此混合物於週邊溫度攪拌2小時，加水，分離有機層，用水及鹽水洗，乾燥（MgS04)。蒸發去大部 -66 - 本紙張用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐) ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 76 1X 8 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____ B7 五、發明説明（64 ) 分溶劑，加己烷。過濾收取沉澱產物，製得7 _( 2 _乙醯氧基乙氧基）-4-(5-苄基氧基-2-氟-4 -甲基苯胺基）-6 -甲氧基喹唑啉（110毫克，4 3 % )。 iH NMR譜：（DMSOd6) 2.03(s，3H); 2.22(s，3H); 3.92(s，3H); 4.3-4.4(m，4H);5.08(s，2H);7.13(d，lH);7.18(d，lH);7.3-7.45(m，5H); 7.80(s，IH); 8.30(s，IH); 9.42(s，1H) 實例1 4 將4-( 5 -苄基氧基-2 -氟-4 -甲基苯胺基）-7-(2-¾基乙氧基）-6 -甲氧基喹唑啉（150毫克，0.33毫莫耳）（如實例1 3所述製備起始物質所製備）及10 %把/碳催化劑（2 〇毫克）於醋酸乙酯（8毫升）内之混合物於1大氣壓氫下於週邊溫度檀掉1 8小時。用；?夕藻土過濾除催化劑，蒸發去大部分溶劑’殘餘物内加己燒。過濾收取生成之沉澱產物，乾燥，製得4-(2 -氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）-7-(2-羥基乙氧基）-6 -甲氧基喹唑啉（5 0毫克，4 1 % )。 iH NMR譜：（DMSOd6) 2.14(s，3H); 3.80(q，2H); 3.94(s，3H); 4.15(t，2H); 4.90(t，1H); 6.90(d，1H); 7.00(d，1H); 7.17(s，IH); 7.80(s，IH); 8.33(s，IH); 9.32(s，IH); 9.37(s，IH) MS-ESI : 360[MH]+ 實例1 5 將4 -氯-6，7_二甲氧基4唾淋鹽酸鹽（210毫克，0.8毫莫耳）（如實例1所述製備起始物質所製備，但不作水性收取）及4-氯_2,6_二氟苯胺鹽酸鹽（177亳克，0.89毫莫耳）於異丙醇（8毫升）内於回流加熱2小時。然後任反應混合物冷 _ -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581765 Α7 Β7 五、發明説明（65 ) 卻，加己烷，過濾收取生成之沉澱產物，乾燥，製得4-(4- 氯-2,6-二氟苯胺基）-6,7-二甲氧基p奎也琳鹽酸鹽（45毫克， 16%)。

熔點>25°C iH NMR譜：（DMSOd6) 4.00(s，3H); 4.01(s，3H); 7.35(s，1H); 7.63(d，2H); 8.22(s，1H); 8.81(s，1H) MS-ESI ： 352[MH] + 起始物質係如下製備：將3,5-二氟硝基苯（20克，126亳莫耳）及二氣醋酸乙酯 (15.8毫升，129毫莫耳）於DMF(60毫升）内之溶液於-25 Ό 以30分鐘加於DMF(500毫升）内之三級丁氧化鉀（31.8克， 2 8 3毫莫耳）内。此混合物於_ 2 5 °C攪拌1 5分鐘，然後倒於冰（6 0 0克）及2 Μ鹽酸（5 0 0毫升）之混合物上。此水性混合物用醋酸乙酯萃取，合併之萃取物用水及碳酸氫鈉溶液洗，乾燥（MgS04)，蒸發去溶劑，製得2 _氯二氟-4 -硝基苯基）乙酸乙酯（3 4克，9 7 % )。 1h NMR 譜：（DMSOd6) 1.15(t，3H); 4·卜4.3(m，2H); 0.44(s， 1H); 8.17(d? 2H) 將2 · 5 M的氫氧化鈉水溶液（300毫升）於5 用5分鐘時間加於2 -氣-2 - ( 2，6 -二氟-4 -硝基苯基）乙酸乙酯（34.86克， 125毫莫耳）於乙醇（3 〇〇毫升）内之溶液中，加的速度使反應溫度保持2 5 °C以下。將混合物冷至丨8 t，加3 〇 %的過氧化氫（4 0耄升）。此混合物於2 〇。〇攪;拌2 · 5小時。加亞硫酸鈉’直至過氧化物試驗爲陰性，再用6 μ的鹽酸將混合 -68- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、1Τ 76 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 ________ B7五、發明説明（66 ) 物酸化至pH 1，用醋酸乙酯萃取。有機萃取物再用飽和碳酸氫鈉水溶液反萃取，此水性萃取物再用濃鹽酸酸化，用醋酸乙酯萃取。將萃取物乾燥（MgS04)，蒸發去溶劑，製得2,6-二氟-4-硝基苯甲酸（4.89克，19%)。 4 NMR譜：（DMSOd6) 8.14(d，2H) 將2，6-二氟-4-硝基苯甲酸（2.5克，12毫莫耳）及ι〇% 鈀/碳催化劑（5 0 0毫克）於乙醇（！ 5 〇毫升）内之混合物與週邊溫度1氣壓氫下攪拌3小時。用矽藻土過濾除去催化劑’過濾蟄用乙醇洗，蒸發去溶劑，製得4-胺基_2,6-二氟苯甲酸（3 · 8克，9 1 %)。 4 NMR譜：（DMSOd6) 6.12(d，2H)，6.28(s，2H) MS-ESI : 174[MH]+ 將亞硝酸鈉（220毫克，3.18毫莫耳）於濃硫酸（2毫升）内之溶液於15 °C用15分鐘加於4·胺基-2,6-二氟苯甲酸（550 毫克，3.18毫莫耳）於醋酸内之溶液中。此混合物於1 5 °C 攪:拌1小時，然後加熱至9 0 °C並於9 5 °C倒入氯化銅 (1)( 800毫克）於濃鹽酸（11毫升）内之溶液中。此混合物於 9 5 C加熱4 5分鐘’然後任其冷卻。此混合物以水稀釋，用醋酸乙酯萃取，將有機萃取物乾燥（MgS04)，蒸發去溶劑，製得4-氯-2,6-二氯苯甲酸（600克，98%)。 4 NMR譜：（DMSOd6) 7.50(d，2H) MS-ESI : 192[MH]+ 將4-氯-2,6·二氟苯甲酸（500毫克，2.6毫莫耳）加於二苯基磷醯氮（737毫克，3毫莫耳）於三級丁醇（8毫升）内之溶 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格(210 X 297公釐） ~ '~~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂藥 i Φ 76 A7 B7 __ 五、發明説明（67 ) 液中，再加三乙基胺（477毫升，6毫莫耳），此混合物於回流加熱2小時。任混合物冷卻，蒸發去溶劑。將殘餘物溶於醋酸乙g旨内，用水洗’ 7乾燥（MgS04)，作柱色譜分析純化，用增加極的二氯甲烷，己烷及甲醇混合物（1 /1 / 〇至 95/0/5)洗離，製得N-t- 丁氧基羰基-4-氯-2,6-二氟苯胺 (170毫克，25%)。 4 NMR譜：（DMSOd6) 1.41(s，9H); 7.39(d，2H); 8.86(s，1H) 將氯化氫於醋酸乙醋内之飽和溶液（4毫升）加於N-t -丁氧基羰基-4-氯_2,6-二氟苯胺（330毫克，1.3毫莫耳）内，此混合物於週邊溫度攪拌2小時。過濾收取沉澱物，製得 4-氯-2,6-二氟苯胺鹽酸鹽（140毫克，56%)。 4 NMR譜：（DMSOd6) 6.12(s，2H)，7.08(d，211) 實例1 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將6 -甲氧基-7-(3-嗎福啉基丙氧基）-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（3 70毫克，1.16毫莫耳），亞硫醯氯（5毫升）及DMF(3 滴）之混合物於回流加熱2小時，任其冷卻。蒸發去過量的亞硫酿氯，殘餘物與甲苯共沸。固體殘餘物内加2 _氟_ 5 · 每基-4-甲基苯胺（220毫克，1.56毫莫耳）於異丙燒（1〇毫升）内之溶液’此混合物於回流加熱2小時，任其冷卻^過濾收取生成之沉澱，用二氯甲烷洗，乾燥。此不純固體產物用碳酸氫鈉水溶液處理，得懸浮液，過濾收取產物，作柱色譜分析純化，用二氯甲烷/甲醇（9 / i )洗離，製得4 _ ( 2 _ 氟- 5-¾基_4_甲基苯胺基卜6_甲氧基_7气3 _嗎福啉基丙氧基）喹峻啉（140毫克，27%)。 __ ______ -70- W張尺度適用中國經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581765 A7 ___ B7 _ 五、發明説明（68 ) NMR譜：（DMSOd6) 2.0(m，2H); 2.15(s，3H); 2.35-2.55(m， 6H); 3.55(br t? 4H); 3.90(s? 3H); 4.20(t, 2H); 6.85-6.95(m, 2H); 7.10(s? 1H); 7.75(s, 1H); 8.25(s? 1H); 9.20(s? 1H) 元素分析：實測 C 62·2 Η 6.1 Ν 12.4 C23H27N404F 需 c 62.4 Η 6.2 Ν 12.7% 起始物質係如下製備：將氫化鈉（4 0 0毫克於石蠟油内之8 〇 %的懸浮液，13.3毫莫耳）加於酚（1.26克，13.3毫莫耳）於無水卜甲基-2-吡咯虎酮（2 0毫升）内之溶液中，將此混合物攪拌i 〇分鐘。然後加7 -芊基氧基-4-氯-6 -甲氧基喹唑啉（1.6克，5.3毫莫耳）（如實例4所述製備起始物質所製備，但作水性收取），此反應混合物於1 1 〇 °C加熱2小時。任混合物冷卻，加水，混合物以醋酸乙酯（3χ 1〇〇毫升）萃取。合併之萃取物用2 Μ氫氧化鈉溶液、水及鹽水洗。減壓蒸發去溶劑，製得7 -苄基氧基-6_甲氧基-4-苯氧基0奎唾琳（1.6克， 8 4 % )爲黃色固體。 1h NMR譜：（DMSOd6) 3.98(s，3H); 5.37(s，2H); 7.25-7.6(m， 11H); 7.60(s, 1H); 8.54(s, 1H) MS-ESI : 300[MH]+ 將7- +基氧基-6-甲氧基_4_苯氧基p奎吨淋（160毫克， 0.44毫莫耳）於TFA(3毫升）内於回流加熱30分鐘。蒸發去溶劑’殘餘物用碳酸氫鈉水溶液處理。過濾收取沉鐵產物，用水洗，乾燥，製得7-羥基-6 -甲氧基-4-苯氧基4 唑啉（105毫克，88%)。 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(^10^97^7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

581765 A7 B7 五、發明説明（70 ) 將6 -甲氧基- 7-(3-嗎福啉基丙氧基卜3,‘二氫喹唑啉-4_ 嗣（370毫克’ 1.16毫莫耳）（如實例16製備起始物質所述方去製備）’亞硫SS氯（5毫升）及〇 μ F ( 3滴）之混合物於回流加熱2小時’任其冷卻。蒸發除去過多的亞硫醯氯，殘餘物與甲苯共滞。於固體殘餘物内加4_氯_2-氟-5_羥基苯胺（210毫克’ 1.3〇亳莫耳）（如εΡ61471 Α2所述製備）於異丙醇(1 0宅升）内之溶液，此混合物於回流加熱2小時，任其冷卻。混合物用丙綱稀釋，過濾收取沉澱物。將粗製固體產物懸浮於碳酸氫鈉水溶液内，再過濾收取，作柱色譜分析純化，用二氯甲烷/甲醇/氨（1〇〇/1〇/1)洗離，製得4_(4_ 氯-2 -氟-5-¾基苯胺基）_6_甲氧基嗎福淋基丙氧基）喹唑啉（1 6 〇毫克，3 〇 % )。 4 NMR譜：（DMSOd6) 2.〇(m，2H); 2 35·2 55(m，6H); 3 6(t， 4H); 3.95(s，3H); 4.15(t，2H); 7.15(m，2H); 7.35(d，1H); 7.75(s，1H); 8.35(s，1H); 9.35(s，1H); 10.15(s，1H) MS-ESI : 463[MH]+ 元素分析：實測C57.1 Η 5.3 Ν 12.0 C22H24N404FC1 需 C57.1 Η 5.3 Ν 12.1〇/〇實例1 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將1Μ醚氯化氫（3.1毫升，31毫莫耳）加於異丙醇（25 毫升）内的4-氯-6-甲氧基_7_(2_甲基硫基乙氧基）喹唑啉 (〇、·8克，2.8¾莫耳）及2_氟_5_羥基_4_甲基苯胺（〇44 克，3.12¾莫耳）（如實例8製備起始物質所述方法製備）中。此混合物於回流加熱2小時，任其冷卻。生成之懸浮 -73 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公釐） 76 8 5 經濟部中央標準局S〈工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（71 ) 液用丙酮稀釋，過濾收取沉澱物，作柱色譜分析純化，用二氯甲烷/甲醇/氨（100/8/10)洗離，製得4-(2-氟-5-羥基_ 4 -甲基苯胺基）-6 -甲氧基- 7- (2 -甲基硫基乙氧基）喹唑啉 (5 8 0 毫克，5 2 % ) 4 NMR譜：（DMSOd6) 2.15(s，3H); 2.23(s，3H); 2.94(t，2H); 3.95(s, 3H); 4.33(t, 2H); 6.92(d, 1H); 7.00(d5 1H); 7.20(s? 1H); 7.83(s，1H); 8.38(s，1H); 9.30(s，1H); 9.33(s，1H) MS-ESI : 390[MH] + 元素分析·· 實測 C 57.4 Η 5.1 N 10.5 C19H20N3O3FS 0.5H2O 需 C 57。3 H 5.3 N 10.5% 起始物質係如下製備：將2-氯乙基甲基硫2克，109毫莫耳）加於dmf(70毫升）内之7-幾基-6-甲氧基-4·苯氧基喹唑淋（2.25克，8.4 毫莫耳）（如實例1 6製備起始物質所述方法製備）及碳酸鉀 (6.0克，43.4毫莫耳）中。此混合物於11〇°C加熱4小時，任其冷卻。將混合物過濾，蒸發濾過物除去揮發性物質。殘餘物作柱色譜分析純化，用二氯曱烷/甲醇（96/4)洗離，製得6 -甲氧基-7_(2 -甲基硫基乙氧基4-苯氧基喹唑啉（1.55 克，54%)。將6 -甲氧基-7-(2-甲基硫基乙氧基）-4 -苯氧基峻吐p林（1.5 克’ 4.4¾莫耳）及2M鹽酸（25毫升）之混合物於1〇〇 °C加熱 4小時。任混合物冷卻，在攪掉下加二氯甲烷，產生白色沉殿物。過濾收取沉殿物，用水及二氯甲嫁洗，製得6 _甲乳基-7-(2-甲基硫基乙氧基）_3，4-二氫峻峻ττ林-4-嗣（1.1 -74- '本紙張用中國國家標準（CNS ) A4規格（210XW—7公釐1 ~ ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂 % 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8 5 A7 ___B7_________五、發明説明（72 ) 克，83%) 0 4 NMR譜：（DMSOd6) 2.22(s，3H); 2.94(t，2H); 3.92(s，3H); 4.30(t，2H); 7.36(s，1H); 7.49(s，1H); 8.8〇(s，1H) MS-ESI : 267[MH] + 元素分析：實測 C 46.4 H 5.2 N 8.8 C12H14N203S 1HC1 需 C 47.6 H 5.0 N 9.3% 將6 -甲氧基-7-(2-甲基硫基乙氧基）-3，4-二氫p奎竣4 - 4 -酮（1·07克，4.0毫莫耳），亞硫醯氯（20毫升）及DMF(4滴）之混合物於回流加熱2小時，任其冷卻。蒸發除去過多的亞硫醯氯，殘餘物與甲苯共沸。將固體殘餘物於碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷間分開，分離有機相，用鹽水洗。此有機相通過相分離分離紙，蒸發去溶劑，製得4 -氯-6 -甲氧基- 7- (2 -甲基硫基乙氧基）峻峻淋（81〇毫克，71%)。 MS-ESI : 285[MH] + 實例1 9及2 0 將3-氯過苯甲酸（濕的，50-60%，500毫克），（3-CPBA)，加於4-(2 -氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-甲基硫基乙氧基）喹唑啉（4 8 5毫克，1.2毫莫耳）（如實例1 8所述製備）於二氯甲烷（90毫升）及DMA(6毫升）内之溶液中。2小時後再加2份3-CPB A(總量160毫克）。檢查混合物内之氧化劑，蒸發除去揮發性物質。以柱色譜分析分開2 種產物，用二氯甲烷/甲醇（9/1)洗離，製得4_(2_氟_5_ 經基-4-甲基苯胺基）_6_甲氧基_7气2_(甲基磺醯基）乙氧基）喹唑啉（94毫克，19%)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，^IN· 訂 ______ -75- 尺度適用中國國家檩g ( CNS ) M規格（noχ 297公董） 581765 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明説明（73 ) 4 NMR譜：（DMSOd6) 2.15(s，3H); 3.18(s，3H); 3.70(t，2H); 3.95(s，3H); 4.50(t，2H); 6.92(d，1H); 6.97(d，1H); 7.25(s，1H); 7.83(s，1H); 8.33(s，1H); 9.27(s，1H); 9.30(s，1H) MS-ESI : 422[MH] + 元素分析：實測 C 53.0 Η 4.9 N 9.7 C19H20N3O5SF 0·5Η2Ο 需 C 53.0 Η 4.9 N 9.8% 及4-(2 -氟-5-羥基-4 -甲基苯胺基）-6 -甲氧基-7-(2-(甲基亞績醯基）乙氧基）峻峻淋（120毫克，25 %)。 4 NMR譜：（DMSOd6) 2.16(s，3H); 2.69(s，3H); 3.15(m，1H); 3.37(m，1H); 3.94(s，3H); 4·53〇，2H); 6.92(d，1H); 6.97(d， 1H); 7.83(s，1H); 8.32(s，1H); 9.27(s，1H); 9.30(s，1H) MS-ESI : 406[MH] + 元素分析：實測 C 55.5 Η 5.0 N 10.0 C19H20N3O4SF 需 C 56,0 Η 5.4 N 10.3% 實例2 1 知6 -甲氧基-7-(2- p比洛燒-1 -基）-3，4_二氮p比峻琳_ 4 -晒I (260¾克，〇·9〇宅莫耳），亞硫醯氯（5毫升）及DMF(2滴）於回流加熱4 5分鐘，任其冷卻。蒸發除去過多的亞硫醯氯’殘餘物與甲苯共沸。於固體殘餘物内加4_氯_2_氟_ 5-¾基苯胺（160宅克，1.0毫莫耳）（如抑6；^4〗A2所述製備）於異丙醇（5毫升）内之溶液，此混合物於回流加熱^】、時，任其冷卻。混合物用丙酮稀釋，過濾收取沉澱物。用，酮洗苯乾燥，製得4-(4-氯氟羥基苯胺基）_6_甲氧基-7-(2-吡咯烷-1-基）喹唑啉鹽酸鹽（381毫克，83%)。 _______ _76_ 本紙張家標準(CNS ) M規格（·Χ297公釐）—-—---- ----------^^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 581765 A7 ____B7 五、發明説明（74 ) 4 NMR譜：（DMSOd6) 1.85-2.15(br m，4H); 3.20(br s，2H); 3.5-3.7(br m，4H); 4.05(s，3H); 4.65(t，2H); 7.20(d，1H); 7.5(m? 2H); 8.45(s? 1H); 8.80(s, 1H); 10.5(br s, 1H); 11.35(br s，1H); 11.75(br s，1H) MS-ESI : 433[MH] + 元素分析：實測 C 49.7 Η 5.0 N 10.6 C2iH22N403CIF2Ha〇.17幷丙醇需 c 50.1 Η 5.0 N 10.9% 起始物質係如下製備：將1-(2-氯乙基）吡咯烷鹽酸鹽（丨27克，7 5毫莫耳）加於DMF(30毫升）内之7 -羥基-6'甲氧基-4·苯氧基喹唑啉 (1 · 0克，3.7毫莫耳）（如實例1 6所述製備起始物質製備）及碳酸鉀（3.9克，28·3毫莫耳）内。此混合物於110。〇加熱4 小時，任其冷卻。將混合物過濾，蒸發濾過物除去揮發性物質。殘餘物作柱色譜分析純化，用二氯甲燒/甲醇/氨 (100/8/1)洗離，製得油體，此油體再用醋酸乙酯研磨，製得6 -甲氧基-4-苯氧基- 7- (2-( ρ比咯燒-1-基）乙氧基）4峰啉（200毫克，15%)，爲白色固體。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 NMR譜：（DMSOd6) 1.65(m，4H); 2.55(m，4H); 2.85(t，2H); 3.95(s，3H); 4.25(t，2H); 7.30(m，3H); 7.38(s，1H); 7.50(m， 2H); 7.55(s，1H); 8_5(s，1H) MS-ESI ： 366[MH] + 將6 -甲氧基-4 -苯氧基- 7- (2-(吡咯烷-1-基）乙氧基）喹唑啉（ 5 6 5毫克，1.55毫莫耳）及2M鹽酸（5毫升）之混合物於9 0 C加熱9 0分鐘，任其冷卻。此溶液用碳酸氫鈉水溶 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 76 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 -----------B7 五、發明説明（75 ) 液中和’蒸發去水。殘餘物作作柱色譜分析純化，用二氯甲烷/甲醇/氨（100/8/U洗離，製得6_甲氧基_7_(2_(吡咯 k-Ι -基）乙氧基）_3,4 -二氫P奎峰琳-4-酮（480毫克）。此物質不必進一步純化即使用。實例2 2 將1M醚氯化氳（0·72毫升，〇72毫莫耳）加於異丙醇（5毫升）内的4 -氯-6 -甲氧基-7 ·( 2 -嗎福啉基乙氧基）喹唑琳 (2 1 0毫克，0.65毫莫耳）及4 -氯-2 -氟-5 -羥基苯胺（115毫克’ 〇·71耄莫耳）（如ΕΡ6174ΐ Α2所述）中，此混合物於回流加熱2小時，任其冷卻。生成之懸浮液用丙酮稀釋，過遽收取沉澱物。將不純產物溶於二氯甲虎/甲醇（1〇〇/1)内，過遽除去不溶物質，蒸發濾過物除去揮發性物質。殘餘物用水洗’乾展’製仔4-(4 -氯-2_氣- 5-¾基苯胺基-6 -甲氧基-7 _( 2 -嗎福淋基乙氧基）p奎唑淋（6 〇毫克，21 %)。 4 NMR譜：（DMSOd6) 2.45-2.60(m，4H); 2.78(t，2H); 3.58(t， 4H); 3.94(s，3H); 4.26(t，2H); 7.17(d，1H); 7.23(s，1H); 7.38(d， 1H); 7.79(s，1H); 8.37(s，1H); 9.43(s，1H); 10.17(s，1H) MS-ESI : 449[MH] + 元素分析：實測 C 53.5 Η 5.2 N 11.6 C2iH22N404CIF 1.25H20 需 C 53.5 H 5.3 N 11.9% 起始物質係如下製備：將1，2_二溴乙烷（1.6毫升，18.6毫莫耳）加於DMF(6〇毫升）内之7-羥基-6·甲氧基-4-苯氧基喹唑啉（0.5克，1·86 毫莫耳）(如實例1 6所述製備起始物質製備）及碳酸鉀（1 · 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 -78- _____ 76 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __—_ B7 五、發明説明（76 ) 克，8 · 7毫莫耳）中，此混合物於8 5。〇加熱2小時，任其冷卻。過濾除去不落解物質，蒸發濾過物除去揮發性物質，製得固體，作柱色譜分析純化，用二氯甲烷/甲醇（93/3) 洗離，製得7-(2 -溴乙氧基）-6_甲氧基-4•苯氧基喹唑啉 (4 4 0 毫克，6 3 % )。 MS-ESI ： 375[MH] + 將嗎福啉（8毫升）及7-(2-溴乙氧基）_6 -甲氧基_4-苯氧基喹唑啉（4 5 0毫克，1·2毫莫耳）之混合物於週邊溫度擾拌3小時。瘵發去過多的嗎福啉，殘餘物於碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷間分開。分離有機相，使通過相分難紙，蒸發去溶劑。殘餘物用異己燒研磨，過濾得固體，乾燥，製知6 -甲氧基- 7- (2 -嗎福啉基乙氧基）_4_苯氧基喹唑啉 (4 1 0 毫克，90%)。 MS-ESI ： 382[MH]+ 將6 -甲氧基_7-(2-嗎福啉基乙氧基）_4_苯氧基喹唑啉 (400毫克，1.05毫莫耳）及2M鹽酸（1〇毫升）之混合物於 1 0 0 C加熱2小時，任其冷卻。此溶液用固體碳酸氫鈉中和。加一氣甲院’過濾、收取白色沉殺物，用丙酮洗，乾燥，製得6 -甲氧基-7-(2-嗎福啉基乙氧基卜3,4-二氫喹唑啉（3 20 毫克 100%)。 MS-ESI : 306[MH]+ 將6 -甲氧基-7-(2-嗎福啉基乙氧基）·3,仁二氫喹唑啉_4_ 酮（310毫克，1.02¾:莫耳），亞硫醯氯（1〇毫升）及dmf(2 滴）之混合物於回流加熱4小時，任其冷卻。蒸發去過多的 ____ -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公董） i-ϊαι. - - II - - . ϋϋ m^— i.n m ι_ϋ— I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 581765 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____ B7 ___ 五、發明説明（77 ) 亞硫醯氯，與甲苯共沸。殘餘物於破酸氫鈉水溶液及二氯甲烷間分開。分離有機層，用鹽水洗，用相分離紙過濾。蒸發去揮發性物質，殘餘物作柱色譜分析純化，用二氯甲 k /甲醇（96/4)洗離’製得-4-氯-6 -甲氧基-7-(2-嗎福琳基乙氧基）喹唑琳（225毫克，68%)。 MS-ESI ： 324[MH] + 實例2 3 將1M醚氯化氫（0.34¾升，0.34毫莫耳）加於異丙醇（5毫升）内的4 -氣-6-甲氧基-7-( 2-( 4 -甲基六氮峨呼基）乙氧基）喹唑啉（115毫克，0.34毫莫耳）及4-氣-2-氟-5-羥基苯胺（6 1毫克，0.38毫莫耳）(如EP61741 A2所述）中，此混合物於回流加熱9 0分鐘，任其冷卻。生成之懸浮液用丙酮稀釋，過濾收取固體產物。將不純固體用二氣甲燒/甲醇/氨（100/ 8 / 1 )( 5毫升）處理，加水。過濾收取再沉澱產物’乾燥，製得4-(4 -氯-2-氟- 5-¾基苯胺基甲氧基 -7-( 2-( 4-甲基τι:氫晚口井_1·基）乙氧基）唆峻淋（32%)。 iHNMR譜：（DMSOd6) 2.28(S，3H); 2.53(m，4H); 2.60(m，4H); 2.81(t? 2H); 3.95(s? 3H); 4.25(t? 2H); 7.18(d? 1H); 7.20(s! 1H)?； 7.36(d? 1H); 7.80(s, 1H); 8.35(s? 1H); 9.43(s? 1H); 10.18(br s? 1H) MS-ESI ： 462[MH] + 元素分析· 實測 C 54.1 Η 5.3 N 14.0 C22H25N5O3CIF 1.3H20 需 C 54·4 Η 5.7 n 14.4% 起始物質係如下製備：將卜甲基六氫吡畊（7毫升）及7_(2_溴乙氧基）_6_甲氧 -80 - 本紙張尺度適用中國國家標準（<^$)厶4瓦格（210、/ 297公釐） ~ - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

581765 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7___ __ 五、發明説明（78 ) 基-4-苯氧基喹唑啉（1 . 〇克，2.67毫莫耳）（如實例22所述製備起始物質製備）之混合物於週邊溫度攪1拌5小時。蒸發去過多的1 -甲基六氫吡畊，殘餘物於碳酸氫鋼水溶液及二氯甲烷間分開。分離有機相，使通過相分離紙，蒸發去揮發性物質，製得6 -甲氧基-7 - ( 2 - ( 4 -甲基六氫吡畊-1 -基）乙氧基）-4 -苯氧基喹唑啉（9 7 0毫克，9 2 % )。 4 NMR譜··（DMSOd6) 2.21(s，3H); 2.38(m，4H); 2.58(m，4H); 2.85(t，2H); 4.02(s，3H); 4.35(t，2H); 7.39(m，3H); 7.46(s，1H); 7.55(m，2H); 7.61(s，1H); 8.59(s，1H) 將6_甲氧基- 7- (2 -(4 -甲基六氫吡畊-1·基）乙氧基）-4-苯氧基4岭淋（960毫克，2·4毫莫耳）及2M鹽酸（20毫升）於9 0 °C加熱2小時，任其冷卻。此溶液用固體碳酸氫鈉鹼化，蒸發去水，殘餘物與甲苯共沸。殘餘物用二氯甲烷徹底洗’合併洗液’過遽除去不溶解物質，蒸發去溶劑，製得6 -甲氧基-7-(2-(4 -甲基六氫吡畊-1-基）乙氧基）_3，心二氫4峻淋-4 -晒1(500毫克，66%)。 MS-ESI : 319[MH]+ 將6-甲氧基-7-(2-(4-甲基六氫吡畊_1-基）乙氧基）_3,4_ =氫喹唑啉-4-酮（5〇0毫克，L57毫莫耳），亞硫醯氯（2〇笔升）及D M F ( 3滴）之混合物於回流加熱3小時，任其冷卻。蒸發去過多的亞硫醯氯，與甲苯共沸。殘餘物用碳酸氳鈉水溶液，產物用二氯甲烷間萃取。合併之萃取物用鹽水洗，用相分離紙過濾，蒸發去溶劑，製得4_氯_6_甲= 基-7«(2-(4 -甲基六氫吡畊_ ! _基）乙夤其、 ! ) 〇虱基）喹唑淋（1 2 0毫 _________ - 81 · 本紙張尺度適用中國國家標準"TcNS ) Α4規格Γη〇Χ29ν^)-—--- ------1----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 76 1X 8 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___ B7 ____ 五、發明説明（79 ) 克，2 3 % )。 MS-ESI ： 337[MH] + 實例2 4 將6 -甲氧基-7-(2 -六氫吡啶基乙氧基）_3,4-二氫喹唑啉_ 4-酮（400毫克，1.45毫莫耳），亞硫醯氯5毫升）及DMF(3 滴）於回流加熱3小時，任其冷卻。蒸發除去過多的亞硫醯氯，殘餘物與甲苯共沸，得粗製4 -氣-6-甲氧基- 7- (2 -六風p比淀基乙氧基）峻吐淋鹽酸鹽（640毫克）。將此物質樣品（3 2 0毫克，0.89毫莫耳）加於異丙醇（1 〇毫升）内之4 -氯-2-氟- 5- ¾基4峻琳（13〇毫克，0.8毫莫耳）（如EP61741 A2所述製備）中，此混合物於回流加熱9〇分鐘，任其冷卻。此混合物用丙酮稀釋，過濾收取沉澱產物並乾燥。殘餘物作柱色譜分析純化，用二氯甲烷/甲醇/ 氨（100/8/1)洗離。將此純產物溶於丙_内，加1 μ醚氯化氫（1晕升，1毫莫耳）。過瀘收取生成的沉澱物，乾燥，製得4-(4 -氯-2-氟-5_羥基苯胺基）-6 -甲氧基- 7- (2 -六氮峨啶基乙氧基）峻唑琳鹽酸鹽（137毫克，32%)。 H NMRif ： (DMSOd6) 1.75(br m, 6H); 4.00(s? 3H); 4.65(t 2H); 7.15(d, 1H); 7.35(s, 1H); 7.42(d, 1H); 8.15(s? 1H); 8.60(s，1H); 10.4(s，1H); 10.6(br s，2H) MS_ESI : 447[MH]+ 兀素分析：實測C 51.0 Η 5.4 N 10.6 C22H24N4O3CIF 2HC1 需 C 50.8 Η 5.0 N 10 8% 起始物質係如下製備： ____ - 82 - 本纸張尺度適用中國國家標準（INS 見格（公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

76 1X 8 A7 B7 五、發明説明（8〇 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1 - (2 -氯乙基）六氫吡啶鹽酸鹽（0.83克，4·5亳莫耳）加於DMF (30毫升）内之7·羥基-6-甲氧基·4 -苯氧基喹唑啉 (1 · 〇克，3·73毫莫耳）（如實例1 6所述製備起始物質製備）及碳酸鉀（2.6克，18.8毫莫耳）内，此混合物於ll〇°C加熱2.5 小時，任其冷卻。過濾除去不溶解物質，蒸發去濾過物中的揮發性物質。殘餘物作柱色譜分析純化，用二氯甲烷/ 甲醇（9/1)洗離，製得6-甲氧基-4·苯氧基-7-(2-六氫吡啶基乙氧基）喹唑啉（1 . 2克，8 5 % )。 4 NMR譜：（DMSOd6) 1.38(m，2H); 1.50(m，4H); 2·4-2·5〇, 4H); 2.75(t，2H); 3.95(s，3H); 4.27(t，2H); 7.30(m，3H); 7.40(s， 1H); 7,46(m，2H); 7.54(s，1H); 8.52(s，1H) MS-ESI : 380[MH] + 將6 -甲氧基-4-表氧基- 7- (2 -六氮p比淀基乙氧基）峻处琳 (1.15克，3.0毫莫耳）及2M鹽酸（20毫升）之混合物於90°C 加熱2小時，任其冷卻。此混合物用固體碳酸氫鈉中和，經濟部中央標準局員工消費合作社印製用二氯甲烷萃取。分離有機相，使通過相分離紙，蒸發去揮發性物質，得固體產物（2 3 0毫克）。將水相調整至pH 10，過濾收取形成之沉澱物，用水洗並乾燥，得第二批產物（220毫克）。合併產物，製得6 -甲氧基- 7- (2 -六氫吡啶基乙氧基）-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（45 0毫克，50%)。 MS-ESI : 304[MH]+ 實例2 5 將7-(2 -ί幕戊基氧基乙氧基）-6 -甲氧基-3,4-二氯峻嗤〃林_ 4 -酮（260毫克，0.85毫莫耳），亞硫醯氣（5毫升）及 ____-83- _ “本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 — 581765 A7 B7 五、發明説明（81 ) D MF ( 2滴）之混合物於回流加熱2小時，任其冷卻。蒸發除去過多的亞硫醯氯，殘餘物與甲苯共沸。殘餘物加於異丙醇（5毫升）之4_氯-2-氟_5_羥基苯胺（丨4〇毫克，〇 87亳莫耳）（如EP61741 A2所述者）中，此混合物於回流加熱^】、時’任其冷部’感浮液用丙酮稀釋，過滤收取沉澱物。粗製產物溶於二氯甲燒/甲醇/氨（1〇〇/8 / i，2毫升）内，過據除去不溶解物質，蒸發去濾過物中的揮發性物質。殘餘物溶於丙酮内，加1 Μ醚氯化氫（i毫升，i亳莫耳），過濾收取生成之沉澱物，製得4-(4-氯_2_氟-5-羥基苯胺基）_7_ (2 -環戊基氧基乙氧基）甲氧基p奎峡淋鹽酸鹽（5〇亳克，12%)。 iH NMR 譜：（〇]\^0(16)1.5麵1.75(111，811);3.75〇，211);3.9-4.1(m，1H); 4.00(s，3H); 4.80(t，2H); 7.20(m，1H); 7.35(s，1H); 7.50(d, 1H); 8.25(s? 1H); 8.75(s, 1H); 10.5(br s? 1H); 11.4(br s, 1H) MS-ESI ： 448[MH]+ 元素分析：實測 C 54.1 Η 4.8 N 8.5 C22H23N304CIF 1HC1 0·1Η2Ο 需 C 54·4 Η 5.0 N 8.6% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 !————费II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 起始物質係如下製備：將吡啶（18毫升）内之2-環戊基氧基乙醇（4.3克，33.1毫莫耳）於5°C滴加於3-甲苯磺醯氯（6.8克，35.7毫莫耳）於峨碇（2 7毫升）内之溶液中。任此混合物升至週邊溫度，攪拌過夜。將此混合物倒於含冰的濃鹽酸（4 6毫升）上，用醚萃取產物。有機相用2M鹽酸洗，乾燥（MgS04)，蒸發 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0、χ297公釐） 76 1 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7 五、發明说明（82 ) 去溶劑製得4 -甲苯磺酸2 -環戊基氧基乙基酯（6 9克， 7 3 % )，不必進一步純化即使用。將DMF(17毫升）内的7-羥基-6-甲氧基_4-苯氧基峻峻淋（1· 11克4,2毫莫耳）（如實例16所述製備起始物質製備）加於DMF(3毫升）内之氫化鈉（184毫克60〇/〇的於油内的懸浮液，4 · 6毫莫耳）懸浮液内。將此混合物擾拌至停止產生氣體’然後滴加於DMF(3^升）内的4 -甲苯續酸2 -環戊基氧基乙基醋（1·25克’ 4·45毫莫耳）。此混合物於週邊溫度擴:拌3 0分鐘’然後於6 0 °C加熱2小時，再於8 〇 °c加熱4 小時’然後冷卻。將混合物倒於冰上，以二氣甲垸萃取。合併之萃取物用鹽水洗，使通過相分離紙，蒸發去溶劑。殘餘物作柱色譜分析純化，用醋酸乙酯洗離。用異己規研磨純化的產物，製得7 - ( 2 -環戊基氧基乙氧基）_ 6 _甲氧基 -4 -苯氧基峻吟淋（480毫克，28%)。 4 NMR 譜··（DMSOd6) 1.2-1.7m(8H); 3.77(m，2H); 3.95(s， 3H); 4.0(m，1H); 4.25(m，2H); 7.30(m，3H); 7.38(s，1H); 7.45(m，2H); 7.55(s，1H); 8.50(s，1H) MS-ESI : 381[MH]+ 將7-(2 -環戊基氧基乙氧基）_6 -甲氧基-4-苯氧基p奎峻淋 (470毫克，1.2毫莫耳）及2M鹽酸（6毫升）於90°C加熱2小時，然後冷卻。加水，用二氯甲燒萃取產物。合併之萃取物用碳酸氫鈉水溶液洗，使通過相分離紙，蒸發去溶劑。用醋酸乙酯研磨，製得7-(2·環戊基氧基乙氧基）-6 -甲氧基-3,4-二氫喹唑淋-4-酮（270毫克，74%)。 -85 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐^ ~ ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

76 1Χ 8 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（84 ) 莫耳）（如實例4所述製備起始物質製備，但作水性收取）及 2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺（57〇毫克，2 89毫莫耳）於異丙醇（2 0毫升）内之溶液回流2小時。待冷至週邊溫度後，過濾、固體，用異丙醇洗，眞空下乾燥，製得7 -爷基氧基- 4- (2 -轨-5-甲氧基羰基氧基-4·甲基苯胺基）-6_ 甲氧基喹唑啉（1 · 0克，7 7 % )。 1h NMR譜··（DMS0d6 ; CF3COOD) 2.2(s，3H); 3.85(s，3H); 4.0(s，3H); 5.37(s，2H); 7.3-7.55(m，8H); 8.13(s，1H); 8.86(s，1Η) MS-ESI : 464[MH] + 將7 -芊基氧基- 4- (2 -氟-5-甲氧基後基氧基_4_甲基苯胺基）-6-甲氧基4峻4(700毫克，ι·4毫莫耳）於DMF(10 毫升），甲醇（10毫升）及三氯甲烷（10毫升）内之溶液，含 10%鈀/碳（100毫克），於1氣壓氫氣下攪拌1小時。過濾並蒸發溶劑後，殘餘物用醚研磨，過遽，眞空乾燥，製得4 -(2 -氟-5_甲氧基後基氧基-4-曱基苯胺基）-7-¾基-6-甲氧基喹唑啉（5 7 0毫克，9 8 % )。 iH NMR譜：（DMSOd6) 2.23(s，3H); 3.87(s，3H); 4.01(s，3H); 7.37(s，1H); 7.45(d，1H); 7.5(d，1H); 8.20(s，1H); 8.77(s，1H); 11.35(s，1H); 11.79(s，1H) MS-ESI ： 374[MH]+ 實例2 7 將4 -氯- 7- (2 -甲氧基乙氧基奎峻p林鹽酸鹽（275毫克， 1毫莫耳）及2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺（170毫克，1.2毫莫耳）（如實例8所述製備起始物質製備）於2 -戊醇（5毫升）内 -87- 張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~~~ I---------^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 581765 經濟部中央標準局員工消費合作社印m A7 B7 五、發明説明（85 ) 之溶液於回流加熱2小時。任混合物冷卻，過濾收取沉殿物，用異丙醇級醚洗，於7〇τ眞空乾燥，製得4_(2_氟_ 5-羥基-4-甲基苯胺基）-7_(2_甲氧基乙氧基）喹唑啉鹽酸鹽（295毫克，78%)，爲乳色固體。

熔點 217-220°C iH NMR譜：（DMSOd6) 2.17(s，3H); 3.36(s，3H); 3 75(t 2H); 4.34(t? 2H); 6.89(d? 1H); 7.11(d? 1H); 7.3〇(d, iH); 7.52(dd! 1H); 8.66(d，1H); 8.82(s，1H); 9.68(s，1H); li.4〇(s，1H) MS-ESI : 344[MH] + 元素分析：實測C56.8 Η 5.2 Ν 11.1 C18H1SN303F 1HC1 需 C 56·9 Η 5.0 Nll.l〇/〇起始物質係如下製備：將2-胺基-4-氟苯甲酸（3克，19.3毫莫耳）於甲醯胺（3〇毫升）内之溶液於1 5 0 °C加熱6小時。將反應混合物倒於冰 /水1 / 1 ( 2 5 0亳升）上。過濾收取沉澱出的固體，用水洗，乾燥’製得7 -氟-3,4 -二氫4峻淋-4-酮（2.6克，82%)。小心將鈉（400毫克，17毫莫耳）加於2-甲氧基乙醇（10毫升）内’此混合物回流加熱3 〇分鐘。於此形成的溶液内加 7-氟-3,4-二氫喹唑啉_4_酮（75 0毫克，4.57毫莫耳），所得奶合物於回流加熱1 5小時。將混合物冷卻，倒於水（2 5 〇毫升）内。用濃鹽酸將此混合物酸化至pH 4。過濾收取生成的固體，用水洗，再用醚洗，眞空乾燥，製得7_(2_甲氧基乙氧基）-3,4_二氫喹唑啉-4-酮（580毫克，58%)。將7-(2_甲氧基乙氧基）_3,4_二氫4峻淋-4-酮（5 00毫克， ^____ _-88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 581765 Α7 Β7 五、發明説明（86) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-2¾莫耳）於亞硫酿氯（15毫升）及DMF(0· 1毫升）内之溶液於回流加熱3小時。蒸發去揮發性物質，製得4 _氯-7 _ (2_甲氧基乙氧基）喹唑啉鹽酸鹽，爲乳色固體（52〇毫克，83%) 〇免例2 8 將4 -氯- 7_(2 -甲氧基乙氧基）邊唑淋鹽酸鹽（275毫克， 1.0¾莫耳）（如實例27製備起始物質製備）及4 -氯，2 -氟-5-¾基苯胺（193毫克，1.2毫莫耳）（如EP61741 A2所述）於2 -戊醇（5毫升）内之溶液於回流加熱2小時。任混合物冷卻，過濾收取沉澱物，用異丙醇及醚洗，於70°C眞空乾燥，製得4-(4-氯-2-氟_5_羥基苯胺基）-7-(2-曱氧基乙氧基）喹唑啉鹽酸鹽（1 7 8毫克，4 5 % )，爲乳色固體。

熔點 224-227°C 4 NMR譜：（DMSOd6) 3.36(s，3H); 3.76(t，2H); 4.34(t，2H); 7.14(d，1H); 7.3(d，1H); 7.53(m，2H); 8.66(d，1H); 8.85(s，1H); l〇.58(s，1H); 11.40(s，1H) MS-ESI ： 364[MH] + 元素分析：實測 C 50.8 Η 4.1 N 10.4 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 C17H15N303FC1 1HC1 需 C 51.0 H 4.0 N 10.5% 實例2 9 將4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基）-7-甲氧基乙醯胺基喹唑啉（201毫克，0.5毫莫耳）於甲醇（5毫升）内之溶液與2 Μ氫氧化鋼水溶液(〇. 5毫升）於週邊溫度攪:摔 1小時。此混合物用水稀釋，用2 Μ鹽酸將ρ Η調整至6。過 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 581765 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（87)

遽收取沉澱的固體，用水洗，乾燥，然後溶於二氯甲烷及甲醇混合物内。加異丙醇内的5 μ的鹽酸溶液（〇 · 3毫升），矣發去大部分溶劑。過濾收取沉澱的固體，用二氯甲烷洗，具2乾燥，製得4_(2 -氟-5_藉基-4-甲基苯胺基）-7-甲氧基乙醯胺基喹唑啉（70毫克，36〇/0)，爲黃色固體。熔點 213-215°C A NMR譜：（DMSOd6 ; CF3COOD) 2.18(s，3H); 3.43(s，3H); (16(s，2H); 6.90(d，1H); 7.12(d，1H); 7.95(d，1H); 8.56(s， 1H); 8.62(d, 1H); 8.86(S? 1H) MS-ESI : 357[MH]+ 元素分析；實測C 53.7 Η 4.9 N 13.6 C18H17N403F 1HC1 0·5Η2Ο 需 C 53.8 Η 4.8 n 13.9% 起始物質係如下製備·· 將亞硫醯氯（50毫升）及DMF(l亳升）内的7_硝基_34_ 二氫喹唑啉-4·酮（5克，26亳莫耳）混合物於回流加熱i 5 小時。蒸發去過多的亞硫醯氯，殘餘物與甲苯共沸。將殘餘物懸浮於醚内，過濾收取，眞空乾燥，製得4_氯_7_硝基4峻淋鹽酸鹽（6.4克，1〇〇%)。咕 NMR譜：（DMSOd6) 8.26(dd，1H); 8.36(d，1H); 8.40(s，1H); 8.42(dd，1H) ’ ’ MS-ESI : 209[MH]+ 將4-氯-7-硝基喹唑啉鹽酸鹽（2.46克，亳莫耳）及2 氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺（2.2克，毫莫耳）（如實例26所述製備起始物質製備）於異丙醇（25毫莫耳）内之 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 581765 A7 B7____ 五、發明説明（88 ) 溶液於5 0 °C加熱1小時。任混合物冷卻，過濾收取沉澱的固體，用二氯甲燒/甲醇/異丙醇重結晶’製得4-(2 -氟- 5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基）-7 -硝基喹唑啉鹽酸鹽 (1.8克，45%)，爲黃色固體。 4 NMR譜：（DMSOd6) 2.21(s，3H); 3.86(s，3H); 7.40(d，1H); 7.46(d，1H); 8.49(dd，1H); 8.63(s，1H); 8.84(s，1H); 8.89(d，1H) MS-ESI : 373[MH] + 元素分析：實測 C 50.0 Η 3.6 N 13.8 C17H13N405F 1HC1 需 C 50.0 H 3.5 N 13.7% 將4-(2 -氟-5 -甲氧基羰基氧基-4 -甲基苯胺基）-7_硝基喹唑啉鹽酸鹽（5.3克，13毫莫耳）及10%鈀/碳催化劑（1克）於乙醇（100毫升）内之混合物與7M乙醇氯化氫（1.8毫升）及甲醇（20毫升）在1.7大氣氫壓下攪拌75分鐘。用矽藻土過濾除去催化劑，過濾墊用二氯甲烷徹底洗，蒸發濾過物除去甲醇及醚及溶劑，製得7·胺基-4-(2 -氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基）峻唑淋鹽酸鹽（4.8克，97%)，爲黃色固體。 4 NMR譜：（DMSOd6) 2.22(s，3H); 3.87(s，3H); 6.77(s，1H); 7.08(dd，1H); 7.15(m，2H); 7.41(m，2H); 8.35(d，1H); 8.63(s， 1H); 11.03(s，1H) MS-ESI : 343[MH]+ 將甲氧基乙醯氯（119毫克，ι·ι毫莫耳），再將三乙基胺 (232毫克，2.3毫莫耳）加於7 -胺基- 4_(2 -氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基）嗜峻淋鹽酸鹽（415毫克，1.1毫 ____ -91_ 氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規ϋ 21〇ϋ公董)~ Ί — i — l.—f-I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 581765 A7 B7____ 五、發明説明（89 ) 莫耳）於二氯甲烷（1 0毫升）内之懸浮液中，將此混合物攪拌1小時。蒸發去溶劑，殘餘物於醋酸乙g旨及水間分開。分離有機層，用鹽水洗，乾燥（MgS〇4)，蒸發去溶劑。所得固體作柱色譜分析純化，用二氣甲烷/乙腈/甲醇 50/45/5洗離，製得4-(2 -氟-5 -甲氧基羰基氧基-4 -曱基苯胺基）-7 -甲氧基乙醯胺基喹唑啉（250毫克，60%)，爲黃色固體。 4 NMR譜：（DMSOd6) 2.18(s，3H); 3.41(s，3H); 3.85(s，3H); 4.09(s，2H); 7.30(d，1H); 7.44(d，1H); 7.84(d，1H); 8.22(s， 1H); 8.36(d，1H); 8.44(s，1H); 9.74(s，1H); 10.21(s，1H) MS-ESI : 437[MNa] + 實例3 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ 將1 M的氫氧化鈉水溶液（2· 1毫升，2.1毫莫耳）加於4 -(2 -氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基）-7-¾基4唑淋鹽酸鹽（400毫克，1.05毫莫耳）於甲醇（10毫升）内之溶液中，此混合物於週邊溫度攪拌5 0分鐘。蒸發去溶劑，殘餘物溶於水内，用鹽酸將p Η調整至7。此水性混合物以醋酸乙酯萃取，萃取物用鹽水洗，乾燥（Mgs〇4)，蒸發去溶劑。殘餘物作柱色譜分析純化，用二氯甲烷/甲醇9 5 / 5及 8 0 /2 0洗離。將此純化的固體溶於甲醇内，加飽和甲醇氯化氫。蒸發去揮發性物質，殘餘物用戊烷研磨，製得4 _ (2,氟-5-羥基-4 -甲基苯胺基羥基喹唑啉（149亳克， 4 4 % )，爲黃色固體.

熔點 274-278°C -92- 76 11 8 5 A7 ________B7 五、發明説明（90 ) 4 NMRM : (DMSOd6) 2.16(s，3H); 6.87(d，1H); 7.1〇(d，1H); (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.22(d? 1H); 7.32(ss? 1H); 8.57(d, 1H);8.76(S? iH)； 9.66(s? 1H); 11.24(S，1H); 11.70(s，1H) MS-ESI : 285[MH]+ 元素分析·· 實測C 54.2 Η 4.1 N 12.3 C15H12N3O2FlHC10.3H2O0.05Naa 需 C 54·6 Η 4·2 Ν 12.7% 起始物質係如下製備：將鈉（368毫克，16毫莫耳）加於苄基醇（1〇亳升，96毫莫耳）内，此混合物於1 4 8 °C加熱3 0分鐘，加7 _氟_ 3，4 _ 二氫喹唑啉-4-酮（656毫克，4毫莫耳）（J chem. Soc. section B 1967, 449)，此混合物於148t維持24小時。任反應混合物冷卻，將溶液倒於水（170毫升）上，用濃鹽酸將此混合物p Η調整至3。過濾收取沉澱物，用水洗，用醚洗’眞空乾燥，製得7-苄基氧基_3,4_二氫喹唑啉酮 (890毫克，89%)，爲白色固體。

熔點 267_269°C iH NMR譜：（DMSOd6 ; CF3COOD) 5.32(s，2H); 7.25(d，1H); 7.32-7.52(m? 6H); 8.12(d, 1H); 8.99(s? 1H) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 MS-ESI ： 252[MH]+ 元素为析· 實測 C 71.4 Η 4.9 jvf 10.7

Ci5H12N2〇2 〇.〇4H2〇需 C 71.2 H 4.8 Nll.l 將7-芊基氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（8〇〇亳克，317毫莫耳）於亞硫醯氯（20毫升，0.27毫莫耳）&DMF(1〇〇微升）内之混合物於回流加熱3小時。蒸發去過多的亞硫醯氯， __ -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 76 1X 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7 五、發明説明（91 ) 殘餘物與甲苯共滞，眞空乾燥，製得爷基氧基_4_氯喹峻啉鹽酸鹽（ 8 3 5毫克，86〇/〇)，爲乳色固體。

熔點 1 3 1 -132°C 咕 NMR譜：（DMSOd6: CF3COOD) 5.32(s，2H); 7.29(d，1H); 7.34-7.52(m，6H); 8.12(d，1H); 9.03(s，1H) MS-ESI : 270[MH] + 將2-氟_5 -甲氧基羰基氧基甲基苯胺（883亳克，4 4 毫莫耳）（如實例2 6所述製備起始物製備）於i 2 〇乇加於7 _ 苄基氧基-4-氯喹唑啉鹽酸鹽（1克，3.7毫莫耳）於2_戊醇 (1 5毫升）内之丨谷液中’此混合物於回流加熱4小時。過濾收取沉澱物，用異丙醇洗，用醚洗，眞空乾燥，製得7_爷基氧基-4-(2-氟-5_甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基）喹唑啉鹽酸鹽（1.65克，97%)，爲乳白固體。

熔點 219-220°C iH NMR譜：（DMSOd6) 2.22(s，3H); 3.86(s，3H); 5.37(s，2H); 7.30_7.60(m，9H); 8.60(d，1H); 8.80(s，1H); 11.2(s，1Η) MS-ESI ： 434[MH]+ 元素分析：實測 C 60.1 Η 4.9 N 8.5 C24H20N3O4F 1HC1 0.5H2O 需 C 60.2 H 4.6 N 8.8 將7 -苄基氧基- 4- (2 -氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基）喹唑啉鹽酸鹽（1.53克，3.25毫莫耳）及1〇%鈀/碳催化劑（1 80毫克）於甲醇/DMF/三氯甲烷（75毫升，6毫升，30亳升）之混合物内於1.5大氣壓氫下攪拌45分鐘。用矽藻土過濾除去催化劑，蒸發濾過物除去溶劑。殘餘物 ______ -94- 一____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

581765 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（92 ) 用醚研磨’過濾生成之固體，眞空乾燥，製得4_(2_氣· 5-甲氧基羧基氧基-4-甲基苯胺基）-7_羥基喹唑啉鹽酸鹽 (1.23克，84%)，爲橘色固體。熔點 205-210°C iH NMR譜：（DMSOd6) 2.22(s，3H); 3.85(s，3H); 7.24(d，1H); 7.35(dd，1H); 7.42(d，1H); 7.45(d，1H); 8.58(d，1H); 8.81(s， 1H); 11.40(s? 1H); 11.76(s? 1H) MS-ESI : 344[MH] + 實例3 1 · 將2M的氫氧化鈉水溶液（4 5 3微升，〇·9毫莫耳）加於4 _ (2 -氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基）-7-(3_嗎福啉基丙醯胺基）喹唑啉（219毫克，0.45毫莫耳）於甲醇（6毫升）内之懸浮液中，將此混合物攪摔1小時。反應混合物用水稀釋’用2 Μ鹽酸將p Η調整至6。過濾、收取生成之沉澱物，用水及乙醇洗，乾燥。將固體溶於二氣甲烷/甲醇内，加5Μ氯化氫於異丙醇内之溶液（03毫升）。蒸發去揮發性物質，所得固體用醚洗，眞空乾燥，製得4 _ ( 2 _氟_ 5 -羥基-4-甲基苯胺基）-7-( 3 -嗎福啉基丙醯胺基）喹唑啉 (186毫克，80%)，爲黃色固體。熔點 228-233Ό H NMR 禮：（DMSOd6 ; CF3COOD) 2.21(s，3H); 3.1(t，2H); 3.22(t，2H); 3.5-3.6(m，4H); 3.8(t，2H); 4.05(d，2H); 6.94(d， 1H); 7.10(d，1H); 7.88(d，1H); 8.55(s，1H); 8.7(d，1H); 8.9(s，1H) MS-ESI ： 426[MH]+ -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 581765 A7 B7 五、發明説明（93 ) 兀素分析：實測C 52.1 Η 5.8 N 13.4 C22H24N503F 19·Ηα〇·6Η20 0.2幷丙醇需 C 52.5 Η 5.6 Ν 13.5 起始物質係如下製備：將氫氧化鉀（485毫克，8.6毫莫耳）加於3 -嗎福啉基丙酸甲醋（1克，5.7毫莫耳）於乙醇（20毫升）内之溶液中，於 8 〇 °C攪拌2小時。任此溶液冷卻，用6 Μ鹽酸將ρ Η調整至 1 ’過濾除去不溶解物質，蒸發濾過物除去揮發性物質。所得油體用醚研磨，過濾收取固體產物，用二氯甲烷洗，眞空乾燥，製得3 -嗎福啉基丙酸（993毫克，8 9 % )，爲白色固體。 4 NMR譜：（DMSOd6 ; CF3COOD) 2.83(t，2H); 3.13(t，2H); 3.36(t，2H); 3.46(d，2H); 3.73(t，2H); 3.97(d，2H) MS-ESI : 159[MH]+ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1，3-二環己基碳化二亞胺（343毫克，1.6毫莫耳）加於 3-嗎福琳基丙酸（3 25毫克，1.6毫莫耳）於说淀（12毫升）内之懸浮液中，將此混合物攪拌1 0分鐘。加7 -胺基-4 - ( 2 -氟-5-甲氧基黢基氧基-4-甲基苯胺基）峻4淋鹽酸鹽（370 毫克，〇·97毫莫耳）（如實例29所述製備起始物製備），此混合物攪拌3 2小時。加3 -嗎福啉基丙酸（5 7毫克，0.29毫莫耳），再加1，3-二環己基碳化二亞胺（100毫克，0.48毫莫耳），再將此混合物攪拌1 8小時。蒸發去溶劑，殘餘物於水及醋酸乙酯間分開，水層用飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調整至8。分離有機層，用鹽水洗，乾燥（MgS04)，蒸發去溶劑。殘餘物作柱色譜分析純化，用二氯甲烷/甲醇（9 5 / 5 ) -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X聊公釐） ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1X 8 5 A7 ____ B7____ 五、發明説明（94 ) 洗離，製得4-(2 -氟-5-甲氧基羰基氧基-4·甲基苯胺基）_ 7 - ( 3 -嗎福啉基丙醯胺基）喹唑啉（2 2 6毫克，4 8 % )，爲白色固體。 'Η NMR譜：（DMSOd6) 2.18(s，3H); 2.4-2.5(m，4H); 2.5-2.6(m， 2H); 2.62-2.7(m? 2H); 3.58(t, 4H); 3.85(s, 3H); 7.30(d? 1H)； 7.44(d，1H); 7.7(d，1H); 8.13(s，1H); 8.35(d，1H); 8.42(s，1H); 9.7(s，1H); 10.46(s，1H) f例3 2 將2M的氫氧化鈉水溶液（760微升，1.5毫莫耳）於5 °C 加於4-(2 -氟-5 -甲氧基羰基氧基-4 -甲基苯胺基）-7-(2-甲氧基乙基胺基）喹唑淋（304毫克，〇·76毫莫耳）於甲醇 (8亳升）内之溶液中，然後於週邊溫度將此混合物攪拌3 〇分鐘。混合物用水稀釋，用2M鹽酸將pH調整6。過濾收取沉澱固體，然後懸浮於二氯甲烷/甲醇内。加5 Μ氯化氫於異丙醇内之溶液（0.4毫升），蒸發去所得溶液中的揮發性物質。所得固體用醚研磨，過濾收取固體產物，用醚洗，眞空乾燥，製得4-(2 -氟-5-羥基-4 -甲基苯胺基）-7-(2 -甲氧基乙基胺基）峻唑淋鹽酸鹽（260毫克，90%)，爲黃色固體。

熔點 192-197°C 1h NMR譜：（DMSOd6) 2.16(s，3H); 3.32(s，3H); 3.38(m，2H); 3.58(m，2H); 6.71(bs，1H); 6.88(d，1H); 7.1(d，1H); 7.2(d，1H); 7.73(m，1H); 8.37(d，1H); 8.61(s，1H); 9.66(s，1H); 10.95(s，1H) MS-ESI : 343[MH]+ -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） C請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁j IT- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581765 A7 ____B7 五、發明説明（95 ) 起始物質係如下製備：將甲氧基乙醛二甲基縮醛（丨.27克，10毫莫耳）於水（7毫升）内之溶液與2M鹽酸（76微升）於50-60 °C加熱2小時。任此混合物冷卻，用飽和碳酸氳鈉水溶液將p Η調整至 7.5。將此溶液加於7_胺基-4_(2_氟_5_甲氧基羰基氧基_ 4 -甲基苯胺基）4唑啉鹽酸鹽（4〇〇毫克，1毫莫耳）（如實例30所述製備起始物質製備）於乙醇（32毫升）及醋酸（95 微升，1 · 5毫莫耳）内之溶液中。然後將混合物攪拌5分鐘，加氰基硼氫化鈉（133毫克，2毫莫耳），再用冰醋酸將pH調整至5 · 5。將混合物攪拌1 8小時，蒸發去有機溶劑，生成之水性混合物於醋酸乙酯及水間分開。分離有機層，用鹽水洗，乾燥（MgS04)，蒸發去溶劑。殘餘物作柱色譜分析純化，用二氯甲烷/甲醇（9 6 / 4，然後1 2 / 8 )洗離，製得4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4_甲基苯胺基）-7-〇甲氧基乙基胺基）喹唑啉（308毫克，77%)，爲黃色泡沫。 4 NMR譜：（DMSOd6 ; CF3COOCD) 2.22(s，3H); 3.33(s，3H); 3.41(t，2H); 3.60(t，2H); 3.87(s，3H); 6.68(br s，1H); 7.22(dd， 1H); 7.37(d，1H); 7.43(d，1H); 8.30(d，1H); 8.7(s，1H) 實例3 3 將2 M的氫氧化鈉水溶液（620微升）於5 °C滴加於4 - ( 2 -氟 -5 -甲氧基羰基氧基-4·甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-甲氧基乙醯胺基喹唑啉（275毫克，0.62毫莫耳）於甲醇（8毫升）内之溶液中，然後於週邊溫度將此混合物攪拌9 0分鐘。反應混合物用水稀釋，用2M鹽酸將pH調整至7。過濾收取沉 -98 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） f請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581765 A7 _______B7 五、發明説明（96 ) 澱固體，然後懸浮於乙醇内，加5M氯化氫於異丙醇内之溶液（0.3毫升）。蒸發去所得溶液内的揮發性物質，所得固體用醚洗，過濾收取並眞空乾燥，製得4_(2_氟_5_: 基-4-甲基苯胺基）-6 -甲氧基_7_甲氧基乙醯胺基喹唑啉鹽酸鹽（216毫克，82%)。

熔點 3 00-306°C H NMR^:(DMSOd6)2.18(s，3H);3.47(s，2H);4.13(s，3H)· 4.21(s，3H); 6.92(d，1H); 7.13(d，1H); 8.41(s，1H); 8.80(s， 1H)，8.90(s，1H); 9.54(s，1H); 9.72(s，1H); 11.49(s，1H) MS-ESI : 387[MH] + 元素分析：實測 C 52.3 Η 4.8 N 12.7 C19H19N4〇4F 1HC1 0.6H2O 需 C 52·6 H 4.9 n 12.9 起始物質係如下製備：將醋酸肝（50¾升）於5 °C滴加於4 -甲氧基_2_甲基苯胺 (49.7克3 60毫莫耳）於DMA(200毫升）内之溶液中，此混合物於週邊溫度攪;拌4.5小時。蒸發去溶劑，生成之固體用水洗，眞空乾燥，製得N-(4 -甲氧基-2 -甲基苯基）乙醯胺（57.3 克，88%)。 1h NMR譜：（CDC13) 2.16(s，3H); 2.21(s，3H); 3.77(s，3H); 6·7-6·75(ιη，2H); 7.42(d，1H)

將氣化錫（IV)(19.3毫升）及69.5%的硝酸（ΐ〇·3毫升）於二氯甲烷（1 4 0毫升）内之混合物於-3 0 °C滴加於Ν - ( 4 -甲氧基-2-甲基苯基）乙醯胺（28克，0·14莫耳）於二氯甲烷（500 毫升）内之溶液中，並維持於此溫度。此混合物於-3 0 °C -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581765 A7 __________B7___ 五、發明説明（97 ) 攪拌1.5小時，任其升至週邊溫度，然後倒於冰/水上。分離有機層，水層用醋酸乙酯萃取。將合併萃取物乾燥 (MgSCU)，蒸發去溶劑，殘餘物作柱色譜分析純化，用石油醚/醋酸乙酯（2/8)洗離，製得N-(4-甲氧基-2-甲基硝苯基）乙醯胺（17.8克，51%)。 4 NMR譜：（DMSOd6) 2.06(s，3H); 2.29(s，3H); 3.9(s，3H). 7.24(s，1H); 7.99(s，1H); 9.41(s，1H) 將過摄酸_(68克）分批加於N-(4 -甲氧基-2-甲基_5_硝苯基）乙醯胺（35克，0· 15莫耳）及硫酸鎂（38.5克）於水（2.31 公升）内之溶液中。此混合物維持於7 5 °C 3.5小時，再加硫酸鎂（4克）及過錳酸鉀（12克），於75 °C繼續攪拌30分鐘。用矽藻土過濾除去熱反應混合物中未溶解物質，將遽過濾冷卻，用濃鹽酸酸化至pH 1。過濾收取沉澱固體，用水洗，水性滤過物用醋酸乙醋萃取。合併固體產物及醋酸乙酯萃取物，用2 Μ氫氧化鈉水溶液萃取。分離鹼性層，用醋酸乙酯洗，用濃鹽酸酸化，用醋酸乙酯重萃取。醋酸乙酯萃取物用鹽水洗，乾燥（MgS04)，蒸發去溶劑，製得 2 -乙醯胺基-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸（21.6克，54%)，爲黃色固體。 4 NMR譜：（DMSOd6) 2」2(s，3H); 3.93(s，3H); 7.74(s，1H); 8.75(s, 1H) 將2-乙醯胺基-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸（21.6克，85毫莫耳）於水（76毫升）及濃鹽酸（30.5毫升）内之溶液於回流加熱3小時。將反應混合物冷至〇 °C，過濾生成之固體， -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

581765 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _______ B7 五、發明説明（98 ) 用水洗，眞空乾燥，製得2-胺基-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸（16·6 克，92%)。 1h NMR譜：（DMSOd6) 3.79〇, 3H); 7.23(s，1H); 7.52(s，1H); 8.8(br s，2H) 將2 -胺基-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸（16·6克，78亳莫耳）與甲醯胺（250毫升）内之溶液於回流加熱4 5小時。將反應混合物冷至0 °C，用水稀釋，過濾收取沉澱物，用水洗，眞更乾燥’製得6_甲氧基-7-硝基-3，4-二氛ρ奎嗤啦-4-酮 (11.56克，67%)。 iH NMR譜：（DMSOd6 ; CF3COOD) 4.02(s，3H); 7.8(s，1H); 8.12(s，1H); 8.18(s，1H) 將6 -甲氧基-7-硝基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮（8克，3 6毫莫耳）於亞硫醯氣（150毫升）及DMF( 0.8毫升）内之懸浮液於回流加熱3小時。蒸發去過多的亞硫醯氣，殘餘物與甲苯共沸。生成的固體用醚研磨，過濾收取，眞空乾燥，製得4 -氣_ 6 甲氧基_ 7 -硝基峻唑淋鹽酸鹽（7 5克，7 5 % )。 iH NMR譜：（DMSOd6) 4.13(s，3H); 7.8(s，1H); 8.7(s，1H); 9.13(s，1H) 將4 -氯-6_甲氧基-7-硝基喹唑啦鹽酸鹽（784毫克，2.8 Φ莫耳）及2 -氟-5_甲氧基羰基氧基-4_甲基苯胺（621毫克，3.1毫莫耳）（如實例26所述製備起始物質製備）於異丙醇（1 0愛升）内之混合物於回流加熱2小時。任此混合物冷卻，過濾收取沉澱產物，用異丙醇及醚洗，眞空乾燥，製得4-(2 -氟-5-甲氧基羰基氧基_4_甲基苯胺基）-6 -甲氧 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

581765 A7 ______B7 五、發明説明（99 ) 基-7-硝基喹唑啉鹽酸鹽（1.12克，90%)。 NMR譜：（DMSOd6) 2.22(s，3H); 3.86(s，3H); 4.10(s，3H); 7.41(d，1H); 7.46(d，1H); 8.40(s，1H); 8.55(s，1H); 8.77(s， 1H); 11.4(br s，1H) MS-ESI : 403[MH] + 將4-(2 -氟-5·甲氧基羰基氧基-4 -甲基苯胺基）-6 -甲氧基-7 -硝基喹唑啉鹽酸鹽（1.1克，2 5毫莫耳）及1 0%鈀/催化劑（220毫克）於甲醇（200毫升）及乙醇（10毫升）内之混合物於2 · 7大氣壓氫下攪拌7小時。用矽藻土過濾除去催化劑，蒸發去濾過物中的溶劑，殘餘物用醚洗，過濾收取，眞空乾燥，製得7 -胺基- 4- (2 -氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基）-6 -甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（930毫克，9 1 %)。 4 NMR譜：（DMSOd6) 2.22(s，3H); 3.87(s，3H); 4.02(s，3H); 6.9(s, 1H); 7.4-7.5(m, 2H); 7.99(s? 1H); 8.62(s, 1H) MS-ESI ·· 372[MH]+ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將甲氧基乙醯氯（62微升，0.68毫莫耳）於〇°C滴加於7-胺基-4-(2 -氟-5_甲氧基羰基氧基-4 -甲基苯胺基）-6 -甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（215毫克，0.52毫莫耳）於二氯甲烷（5 毫升）及吡啶（1.5毫升）内之溶液中，此混合物於〇。(：攪拌2 小時。再加甲氧基乙醯氯（14微升，0.15毫莫耳），再將混合物於0 °C攪拌2 0分鐘。將反應混合物於醋酸乙酯及水間分開，水層用碳酸氫鈉水溶液調整至pH 9。分離有機層，用鹽水洗，乾燥（MgS04)，蒸發去溶劑。殘餘物作柱色譜分析純化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇（6 0 / 3 8 / 2 )洗離，製得 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 581765 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____ B7 五、發明説明（100) 4-(2 -氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基）-6 -甲氧基_ 7 -甲氧基乙醯胺基喹唑啉（175毫克，75%)，爲白色固體。 1h NMR譜：（DMSOd6) 2.21(s，3H); 3.47(s，2H); 3.87(s，3H); 4.07(s，3H); 4.15(s，3H); 7.35(d，1H); 7.45(d，1H); 7.96(s， 1H); 8.65(s，1H); 9.28(s，1H); 9.65(s，1H) 實例3 4 將醚鼠化氫溶液（1.0¾升1· 〇M的溶液，i · 〇毫莫耳）加於 4 -氯-6 -甲氧基-7 - ( 2 -硫基嗎福啉基乙氧基）喹唑啉（3 4 〇笔克’ 1.0¾莫耳）及4-氯_2·氟-5-¾基苯胺（200毫克， 1.2毫莫耳）（如EP 61741 A2所述者）於三級丁醇（15毫升）内之落液中。此混合物於9 5 °C加熱1小時，然後於週邊溫度攪掉1 8小時。反應混合物用丙酮稀釋，過濾收取沉澱產物，用丙酮洗，乾燥，製得4_(4_氣_2_氟_5_羥基苯胺基）-6 -甲氧基-7 - ( 2 -硫基嗎福淋基氧基）4峻淋鹽酸鹽 (4 8 0毫克，8 8 % )，爲米色粉。 H NMR4 : (DMSOd6) 3.67(t? 2H); 4.04(s, 3H); 4.70(t? 2H); 7.18(d? 1H); 7.4-7.5(m, 2H); 7.51(dd, 1H); 8.44(s? 1H); 8.82(s? 1H); 10.6(br s, 1H); 11.7(br s, 1H) MS-ESI : 465[MH]+ 凡素分析：實測C 45·8 Η 4·4 N 10.0 C21H22N4CIF03S2HC10.5H20 需 C 46· 1 Η 4·6 N 10.2% 起始物質係如下製備：將1，2·二漠乙燒（19 2毫升，286毫莫耳）加於dmF内之 7-¾基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉（6〇克，22毫莫 _______ -103- 本紙張尺度適用；國國家標 c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

76 r-H 8 A7 ___B7 五、發明説明（1〇1) 耳）（如實例16所述製備起始物質製備）及碳酸鉀（14 4克， 1 〇 7毫莫耳）中。此混合物於8 5。(：加熱2.5小時，任其冷卻’過/慮除去不溶解物質。蒸發去溶劑，殘餘物作柱色譜分析純化，用二氯甲烷/甲醇（93/7)洗離。產物用醋酸乙醋研磨，製得7-(2 -溴乙氧基）-6 -甲氧基-4 -苯氧基喹唑啉（5·3克，63 %)。將7-(2 -溴乙氧基）-6 -甲氧基-4·苯氧基峻唑琳（2.0克， 5 . 3耄莫耳）於硫基嗎福啉（1 5毫升）内之混合物於週邊溫度攪拌5小時。此混合物用水稀釋，過濾收取生成之沉澱物。將固體產物溶於二氯甲烷内，用鹽水洗，用相分離紙過濾。蒸發去溶劑，製得6-甲氧基-4-苯氧基-7-(2-硫基嗎福淋基乙氧基）峻吨淋（2.0克，9 4 % )，爲灰黃色固體。 MS-ESI : 398[MH] + 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將6 -甲氧基-4-苯氧基-7-(2-硫基嗎福p林基乙氧基）p奎峻啦（2.0克，5毫莫耳）於2M鹽酸内之混合物於9〇 °C加熱1.5 小時。任此混合物冷卻，用固體碳酸氫鈉調整至p Η 7。加二氯甲烷，傾析分離生成之半固體產物。並過濾水性混合物。將產物溶於丙酮内，過濾除去不溶解物質。蒸發去溶劑，殘餘物與甲苯共沸，製得6 -甲氧基-7 _ ( 2 -硫基嗎福淋基乙氧基）-3，4-二氫峻咬琳-4 _酬（1 · 5克，9 2 % )，爲白色固體。 MS-ESI : 322[ΜΗ]+

將6 -甲氧基- 7-(2 -硫基嗎福啉基乙氧基）-3,4-二氫喹唑淋-4-酮（1.5克，4.6毫莫耳），亞硫醯氯（25亳升）及DMF -104- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） " ' — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581765 A7 B7 五、發明説明（102) (〇·2毫升）之混合物於回流加熱2小時。蒸發去過多的亞硫醯氯，殘餘物與甲苯共沸。將生成的膠體於碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷間分開。分離有機層，水層用二氯甲烷（4χ 4 0毫升）萃取。合併之萃取物用相分離紙過濾，蒸發去溶劑，殘餘物作柱色譜分析純化，用二氣甲烷/甲醇（9 5 / 5 ) 洗離。純化的產物用丙酮研磨，製得4 _氯_ 6 _甲氧基_ 7 _ (2·硫基嗎福淋基乙氧基ρ奎吐琳（4〇〇毫克，25%)，爲橘 /棕色固體。 MS-ESI ： 342[ΜΗ] + 實例3 5 將醚氯化氫溶液（1.0毫升1·〇Μ溶液，1.0毫莫耳）加於三級丁醇（5毫升）内之4 -氯-6-甲氧基- 7- (2 -甲氧基乙基胺基）乙氧基）喹唑啉（110毫克，3.5毫莫耳）及4 -氯-2-氟-5-#呈基苯胺（72毫克，4.5毫莫耳）（如EP61741 A2所述）中. 此混合物於9 0 °C加熱1小時，任其冷卻，用丙酮稀釋。過濾收取生成之沉澱物，用二氯甲烷及丙酮洗，乾燥，製得 4-(4-氯-2 -氟-5-羥基苯胺基）·6 -甲氧基-7·( 2-(2-甲氧基乙基胺基）乙氧基）喹唑淋鹽酸鹽水合物（110毫克， 59%)，爲米色粉。 4 NMR 譜：（DMSOd6) 3·2·3·6〇，6H); 3.38(s，3H); 3.73(t， 2H); 4.09(s, 3H); 4.58(t, 2H); 7.24(d, 1H); 7.52(d? 1H); 7.55(s, 1H); 8.48(s，1H); 7.85(s，1H); 9.35(br s，1H); l〇.65(br s，1H); 11.75(br s, 1H) MS-ESI ： 437[MH]+ -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581765 A7 ______ B7 五、發明説明（1〇3) 兀素分析：實測C 45.1 Η 4.6 Ν 10.1 C2〇H22N4CIF〇4 2HC1 1.2H2〇需 C 45·2 Η 5.0 Ν 10.5% 起始物質係如下製備：將7 - ( 2 -溴乙氧基）-6 -甲氧基-4-苯氧基喹唑啉（1.1克， 2·9毫莫耳）（如實例22所述製備起始物質製備）於2 -甲氧基乙基胺（8¾升）内之混合物於週邊溫度擾拌4小時。此混合物用水稀釋，用二氯甲烷（5 X 25毫升）萃取。合併之萃取物用鹽水洗，用相分離紙過濾。蒸發去溶劑，殘餘物作柱色譜分析純化，用二氯甲烷/甲醇/氨水溶液（1〇〇/8/1) 洗離，製得6-甲氧基-4·苯氧基-7-(2-(2-甲氧基乙基胺基）乙氧基）喹唑啉（760毫克，70%)，爲白色固體。 MS-ESI : 370[MH] + 將6 -甲氧基-4-苯氧基-7·(2 - (2 -甲氧基乙基胺基）乙氧基峻啉（760毫克，2毫莫耳）於2Μ鹽酸内之混合物於 9 0 C加熱1 · 5小時。任此混合物冷卻，用固體碳酸氫鈉調整至pH 7。蒸發去水，殘餘物用二氯甲烷/甲醇/氨水溶液 (100/8/1)萃取。蒸發去萃取物内的揮發性物質，殘餘物溶於二氯甲烷内，用相分離紙過濾，蒸發去溶劑，製得6_ 甲氧基-7-( 2-(2 -甲氧基乙基胺基）乙氧基卜3，‘二氫喹唑淋-4-酮（600毫克，99%)，爲白色固體。將6-甲氧基-7-(2-(2_甲氧基乙基胺基）乙氧基）_3，‘二氫蝰唑啉-4-酮（3 00毫克，丄毫莫耳），亞硫醯氯（5毫升）及D MF ( 0 . 1耄升）之混合物於回流加熱4 5分鐘。蒸發去過多的亞硫醯氯，殘餘物與甲苯共沸。將生成的膠體於碳 -106- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2T〇T2^i~) *-----—- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂 581765 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __________ B7 五、發明説明（104) ~'一氫鈉水溶液及二氯甲烷間分開。分離有機層，水層用二广 :烷(4X40毫升)萃取。合併之萃取物用相分離二濾虱瘵發去溶劑，製得4-氯_6_甲氧基-7·(2·(2_甲氧基乙基胺基）基乙氧基）喹唑啉（120毫克，3 8%)，爲黃色固體。實例3 6 知4 -氯-6-甲氧基-7-( 3 -嗎福淋基丙氧基）峻峻淋（2〇2亳克，〇·6毫莫耳）及5M異丙醇氯化氫（ι·5毫升）於異丙醇（5 宅升）内之溶液於8 0 °C加熱1 8小時。任此混合物冷卻，蒸發去揮發性物質。殘餘物於二氯甲烷及水間分開，水層用〇·1 Μ氫氧化鈉水溶液調整至pH 6.5。分離有機層，用水及鹽水洗，乾燥（MgSCU)，蒸發去溶劑。殘餘物作柱色譜分析純化，用二氯甲烷/甲醇（95/5)洗離。將純化的固體溶於二氣甲烷/甲醇内，加2.2M醚氯化氫。蒸發去揮發性物質，將固體殘餘物物質懸浮於醚内，過濾收取，用醚洗，眞空乾燥，製得4-(4-溴·2,6_二氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(3 -嗎福淋基丙氧基）峻吐τι林鹽酸鹽（91毫克，26%)。 4 NMR譜：（DMSOd6 ; CF3COOD) 2.3-2.4(m，2H); 3.1-3·2〇, 2H); 3.3-3.4(m? 2H); 3.55(d? 2H); 3.75(t, 2H); 4.01(d? 2H); 4.03(s，3H); 4.35(t，2H); 7.43(s，1H); 7.7.6(d，2H); 8.21(s， 1H); 8.93(s，1H) MS-ESI ： 511[MH] + 元素分析：實測 C 45.4 Η 4.7 N 9.2 C22H23N403BrF2 0·3Η2Ο 1.85 需 C 45·4 Ή 4.5 Ν 9.4% HC1 0·09醚〇·〇5 CH2C12 -107- 冢紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 76 11 8 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____ B7 五、發明説明（105) 起始物質係如下製備·· 將偶氮二羧酸二乙酯（2·67毫升，17亳莫耳）滴加於二氯甲:^(40¾升）内之3-嗎福琳基丙_1β醇（154克，1〇毫莫耳），7-羥基-3,4-二氫-6_甲氧基-3_((新戊醯基氧基）甲基）喹唑啉-4-酮（2.6克，8·5毫莫耳）及三苯基膦（4 45克， 17毫莫耳）中。於週邊溫度攪拌2小時後，蒸發去揮發性物質。殘餘物作柱色譜分析純化，用二氯甲烷/甲醇 (97/3然後95/5)洗離，製得3,4-二氫-6_甲氧基- 3- ((新戊醯基氧基）甲基）-7-( 3 _嗎福琳基丙氧基）峻峻淋_ 4 -酮 (3.6克，97%) 〇 1h NMR譜：（DMSOd6 ; CF3COOD) 1.12(s，9H); 2.2_2.3(m， 2H); 3.1-3.2(m，2H); 3.32(t，2H); 3.55(d，2H); 3.65-3.75(m， 2H); 3.92(s，3H); 4.05(d, 2H); 4.25(t，2H); 5.93(s，2H); 7.23(s， 1H); 7.54(s? 1H); 8.41(s, 1H) 將3，4-二氫-6 -曱氧基-3-((新戊醯基氧基）甲基）-7-( 3-嗎福啉基丙氧基）喹唑啉·4_酮（4.93克，11,4毫莫耳）於飽和甲醇氨溶液（70毫升）内之溶液於週邊溫度攪摔2天。蒸發去揮發性物質。將固體殘餘物懸浮於醚内，過濾收取，用醚洗，眞空乾燥，製得4-羥基-6 -甲氧基- 7- (3-嗎福啉基丙氧基）π奎峻淋（2.87克，79%)。 4 NMR 譜：（DMSOd6 ; CF3COOD) 2.2-2.3(m，2H); 3.15(t， 2H); 3.35(t，2H); 3.55(d，2H); 3.7(t，2H); 3.94(s, 3H); 4.05(d， 2H); 4.26(t，2H); 7.29(s，2H); 7.56(s，1H); 8.96(s，1H) 將4 _羥基-6 -甲氧基-7 - ( 3 -嗎福啉基丙氧基）喹唑啉 -108 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 零裝. 訂 581765 A7 B7 五、發明説明（106) (2.87克’ 9¾莫耳）及DMF(1^升）於亞硫醯氯（35亳升）内之溶液回流4 5分鐘。加甲苯後蒸發去揮發性物質。殘餘物於醋酸乙酯及水間分開，水層用2M氫氧化鈉水溶液口周至pH 8。有機層用水及鹽水洗，乾燥（MgS〇4)，蒸發去揮發性物質。固體殘餘物作柱色譜分析純化，用二氯甲烷，乙腈及甲醇混合物（ 50/47.5/2.5)洗離，製得4_氯-6-甲氧基- 7- (3 -嗎福琳基丙氧基）峻咬淋（2克，66%)。 4 NMR譜：（CDC13) 2.13(m，2H); 2.48(br s，4H); 2.56(t，2H); 3.72(t，4H); 4.05(s，3H); 4.29(t，2H); 7.37(d，2H); 8.86(s，1H) 實例3 7 下面説明於人作治療或預防用的含式I化合物或其醫藥上可接受的鹽（後稱化合物X )的代表性醫藥劑形： ⑷ 毫克/錠化合物X............................... 100 乳糖，歐洲藥典....... 182.75

Croscarmellose sodium................... 12.0 玉米澱粉糊（5 %重量/容積糊）..........2.25 硬脂酸鎂...............................3.0 (b) 錠II 毫克/錠化合物X............................... 50 乳糖，歐洲藥典........................223.75

Croscarmellose sodium................... 6.0 玉米澱粉...............................15.0 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I flu am lgl— ·ϋ_ϋ ml TJ ml —ϋ am ϋϋ ml I _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581765 A7 B7 五、發明説明（ 107) 聚乙烯吡咯烷酮（5 %重量/容積糊硬脂酸鎂... * ' " 2'25 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ..............· · . ·...... 3.0

(c)錠III 毫克/錠化合物X ... ...............· . ·...... 1.0 乳糖，歐洲藥典 .............··......... 93.25

Croscarmellose sodium...... • · · ......... 4.0 玉米澱粉糊（5 %重量/容積糊）. 〇 75 硬脂酸鎂..... ......................... 1.0 ⑷ mA. 毫克/膠囊化合物X................. ............ 10 乳糖，歐洲藥典........................... 5 硬脂酸鎂..................... ,^ ........... 1.5 (e) j主敌皇I· (50毫克/毫升）化合物X.......................... 5.0%重量/容積 1當量氫氧化鈉溶液................15.0%重量/容積 0.1當量鹽酸(調整pH至7.6) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製聚乙烯二醇4 00 .................... 4.5%重量/容積注射用水加至1 0 0 % (f) 注射液II (10毫克/毫升) 化合物X........................... 1.0%重量/容積磷酸鈉，英國藥典BP............. 3.6%重量/容積 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 581765 108) 發明説明（ (g) 〇· 1當量氫氧化納溶液... 注射用水加至1 〇〇 % 注射液III 化合物X............. * · 磷酸鈉，英國藥典BP.. 棒樣酸............... * * ·. 聚乙烯二醇400.,·..... 注射用水加至1 0 0 % 15.0%重量/容積 (1毫克/毫升，緩衝至pH 6) 0.1%重量/容積 2.26%重量/容積 0.38%重量/容積 3.5%重量/容積 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製上述調配物可用此技藝已知習用方式製得。錠可以習用方法作腸塗覆’例如作苯二甲酸醋酸纖維素塗覆0 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） li3猓淖籙辟涂^1犛挑φίΑΤΡ《麵綷蘇洋-^,^2¾挑Φ1ΑΤΡ。

實例註 a1 a2 a3 a4 a5 a6 a7 a8 a9 a10 a11 a12 a13 a14 a15 a16 a17 a18 a19 a20 a21 a22 a23 a24 a25 a26 ί—i 泰 NJ Linker Z QZ取代基苯基取代基〇 6-OMe 7-(3-(1,1-dioxothiomorpholino)propoxy) o-F p-Br O 6-OMe 7-(4-(pyrrolidin>1-yl)-but-2~en-1yloxy) o-F p-Br 〇 6-OMe 7-(3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propoxy) o-F p-CI 〇 6-OMe 7-(3-morpholinopropoxy). m-CI m'-OMe 〇 6-OMe 7-(3-morpholinopropoxy) p-CN 〇 6-OMe 7-(3-morpholinopropoxy) o-F p-CF3 〇 6-OMe 7-(3-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)propoxy) o-F p-Br 〇 6-OMe 7-(3-N,N-climethylaminopropoxy) o-F p-CI 〇 6-OMe 7-(3-morpholinopropoxy) o,o’fp-triF 〇 6-OMe 7-(2-(methoxyacetamido)ethoxy) o-F p-CI 〇 6-OMe 7-(2-(tetrahydropyran-4-y!oxy)ethoxy) o-F p-CI 〇 6-OMe 7-(4-morpholinobut-2-en-1 yloxy) m-F p-CI 〇 6-OMe 7-(2-morpholinoaminoethoxy) o-F p-CI 〇 6-OMe 7-Me o-F p-Br 〇 6-OMe 7-(3-(isopropylcarbonylamino)propoxy) o-F p-Br 〇 6-OMe 7-(3-(N-methylsulphonylamino)propoxy) o-F p-Br 〇 6-OMe 7-((S)-thiazolidin-4-ylmethoxy) o-F p-CI 〇 6-OMe 7-(2-(2-oxoimidazolidin-1 -y!)ethoxy) o-F p-CI O 6-OMe 7-(3-(N-ethyl-N-methylcarbamoyl)propoxy) o-F p-CI 〇 6-OMe 7-(3~(N,N*-diethyicarbamoyl)propoxy) o-F p-CI 〇 6-OMe 7-(3-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylcarbamoyl)propoxy) o-F p-CI 〇 6-OMe 7-(2-(N-methylsuIphonyl-N-methylamino)ethoxy) o-F p-CI 〇 6-OMe 7-(2-(N-(2-methylsulphonylethy!)-N-methylamino)ethoxy) o-F p-Br 〇 6-OMe 7-(2-(N-(2-methoxyethy!)-N-methylamino)ethoxy) o-F p-Br 〇 6-OMe 7-(2-aminoethoxy) o-F p-Br 〇 6-OMe 7-(3-morpholinopropoxy) p-OMe 丨 cFIt cKDR 0.05-0.14 <0.002 0.05-0.14 <0.002 0.4-1.2 0.005-0.05 no result 0.4-1.2 no result 0.4-1.2 >37 0.05-0.14 1.2- 3.7 0.4-1.2 0.14-0.4 0.015-0.05 0.4-1.2 0.05-0.14 >3.7 0.015 1.2- 3.7 0.05-0.14 1.2- 3.7 0.005-0.015 1.2- 3.7 0.14 >3.7 1.2-37 >100 0.005-0.015 11-33 0.005-0.015 >3.7 0.05-0.14 0.4 0.015 0.4-1.2 0.14-0.4 0.4-1.2 0.14-0.4 0.4-1.2 0.14-0.4 0.14-0.4 0.015 0.4-1.2 0.14-0.4 1.2- 3.7 0.14-0.4 1.2 0.005-0.015 0.4-1.2 0.015-0.05 i μ U) 羞 VEGF Basal 0.01-0.1 1-10 〜0.01-0.1 1-10 〜0.1 1-10 〜1 1-10 1-10 >10 〜0·1 〜10 〜0.1-1 1-10 〜0.1 1-10 0.1-1 >10 〜0.1 〜10 〜0.1 1-10 〜0.1-1 1-10 0.1-1 1-10 no result no result 0.1-1 1-5 0.05-0.1 5-10 0.1-1 1-10 >0 1 5-10 no result no result no result no result no result no result >0.1 MO no result no result no result no result 〜0.1 5-10 0.1-1 >10 工 c < m o 翁泰 ON 生物活性吾人提供關於說明書中36個實例及不載於原說明書之另外26個實例之活體外數據。以上數據之收集係根據中文說明書第37至42頁所示試驗程序所得。化合物辨識欄1列出本案說明書之實例中經試驗之化合物以及另外26個編為ai 至a26之實例。欄2列出聯結在喳唑啉環之第4置之苯基之聯結基(如說明書及申請專利範圍中所示式I之Z)，在喹唑啉環之第6及第7位置之取代基及辨識在喹唑啉環之第4位置之苯基上之取代基。酵素鑑定記載之結果為代表每一個化合物IC5〇之微莫耳範圍，即可減少酵素活性達有或無2徽莫耳腺：y： - 5 '-三磷酸（ATP)存在下之活性差異一半之化合物之濃度。欄3及攔4記載”酵素鑑定"係關於cFlt及cKDR之試驗結果，其分別為血管内皮生成因子受體Fit及KDR之胞漿區。為了使試驗更完整，實例 13，15，18，19，20，21，22，23，24， 25，30，31，32及33係偽用低於上述5⑷之MnCl2濃度，即使用 12mM之MnCl2，而不是40mM之MnCl2。使用兩種濃度測試化合物後顯示所得IC5G值無顯著差異。 HUVEC鑑宕

P:\WJQCHINESE\46491 SUP.DOCVLAN w己載之結果為代表每一個化合物1C5。之微莫耳範圍，即可抑制人類臍靜脈内皮細胞（HUVEC)增生的能力（由併入氚化胸苷而測疋）達生長因子-刺激增生及在鑑定期間無生長因子劑量之背景未刺激增生差異之一半之化合物濃度。欄5記載HUVEC鑑定關血管内皮生成因子(VEGF)之試驗結果。欄6記載基底濃度，其係指抑制併入氚化胸苷之生長因子-刺激至併入氚化胸甞低於鑑定期間未經生長因子或化合物處理之細胞所觀察之水平之化合物濃度，其係顯示化合物對ΜΑ合成之非特定效果。由以上活體外數據清楚可知，所有經測試化合物在活體外作為 VEGF受體KDR及/或Fit之酪胺酸激酶活性之抑制劑皆具備活性，通常是高度顯著活性；且實質上所有經測試化合物顯示在活體外作為與VEGF有關之併入胸铝具優良活性。 P:\WJC\CHINESE\46491 SUP.DOCVLAN 2-

Claims

581765

93. 2 〇 4 * 第〇8610丨67〇號專利申請案 _中文申請專利範圍替換本(93年2月) 六、申讀3利範圍~ 1 _ 一種式（I) 4:唑琳衍生物

Ζ 代表-Ο- ’ -ΝΗ-或; m是1至5的整數，其附帶條件是在^是以士時，m是3至 5的整數； R1代表氫，或Cw烷氧基； R2代表氫； R3代表羥基，鹵基，Cw烷基，Ci3烷氧基，Ci3烷醯基氧基’二氣甲基或氨基； X1 代表-0- ’ -CH2-，-NR7-或_NR8C0-，（其中 R7及R8各代表氫）； R4係選自下述基團之一： 1) 氫，Cy烷基，CK5羥基烷基，€ι_5胺基烷基； 2) (^.5烷基X2COR12(其中Χ2代表及r12代表Gy烷基）； 3) Cb5坑基X R (其中代表_〇_, -NR"C0-’ - C0NR "…nr21s〇2_ 或 -NR\(其中Ri8，Rl9，r21及r22各代表氫，Gy烷基或Ci- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公着) A8 B8

3烷氧基C2·1 2烷基）及尺17代表氫’ Cw烷基，環戊基’環己基或5或6員飽和雜環基，其係選自四氫吡喃及嗎福琳基； 4) Cw烷基R23(其中R23是5或6員飽和雜環基團，此雜環基團係選自吡咯烷基、A氫吡畊基、六氫吡啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫基嗎啉基、嘧唑燒基及咪唑烷基其可f有一或二個選自氧基、Ci-4烷基及CN4烷氧基的取代基）； 5) Cw烯基R23(其中R23之定義如前述）；及烷基x4Cl·5烷基X5R24(其中X4及X5可為相同或相異，各是-α，-S-，-sa，-s〇2_，_NR25ca， -S02NR 7-，-NR28S02-或-NR29-(其中 R25 , r27 , r28 及 r29 各獨立代表氫*C1_2烷基）及尺24代表c13烷基）];其附帶條件為當X1為-CH2-，R4係選自基團υ ;其不包括 4-(3,4,5-二甲氧基苯氧基）-6,7_二甲氧基喹唑啉， 4 - ( 3 _甲氧基苯硫基）_ 6，7 -二甲氧基喹唑啉， 4 _( 3 -氯苯硫基）_ 6，7 _二甲氧基喹唑啉， 4 - ( 3 -氯苯氧基）-6，7 _二甲氧基喹唑啦， 4-(3 -氣私硫基）-6,7 -二甲氧基峻峻巧木，及 4-(3,4,5-三甲氧基苯胺基卜6,7•二甲氧基p奎峻琳，及其鹽

訂 •線 -2- 1 根據中請專利範圍第i項之喹唑啉衍生物，其中r1是氫’ 甲氧基，或乙氧基。 2 根據申請專利範圍第丨或2項之喳唉啉衍生物，其中帶有 581765 A B c D 申請專利範圍 (R3)m的本基是式（Η)之基團：

(II) 其中： Ra代表氫’甲基，氟或氯； …代表氫’甲基’甲氧基，溴，氟或氯； Rc代表氫或羥基；及 Rd代表氫，氟或氯。 4.根據申請專利範圍第1或2項之喳唑啉衍生物，其中2是 NH ° 5·根據申μ專利範圍第1或2項之p奎吐啦衍生物，其中X!代表’ -NR8CO-，（其中R8代表氫）或nh。 6.根據申叫專利範圍弟1或2項之p奎ττ坐琳衍生物，其中r4是選自下列基團之一： UCufe基’C2_5#i基垸基，c2_4胺基烷基； 2)C2·3烷基X2COR12(其中X2係如申請專利範圍第1項之定義’而R12代表（：1-3垸基）； 3 ) C2_4坑基fR17(其中X3係如申請專利範圍第1項之定義，而R17係選自Cw烷基，環戊基及環己基）； 4 ) C i·4燒基R 0(其中R30是選自p比洛燒基，六氫p比p井基，六氫说淀基’此基團係經碳原子聯於Cl_4烷基上，且此基 3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 581765 A8 B8 C8 c 2 - 3胺基燒基；申請專利範圍團可帶有一或二個選自氧基、Cw烷基及C12烷氧基的取代基）或Cw烷基R31(其中R31是選自嗎啉基，硫基嗎淋基’ p比嘻燒_丨-基，六氫吡啶_丨-基及丨_六氫吡啶基，此基團可帶有一或二個選自氧基、ci2烷基及ei_2烷氧基的取代基）； 5) C3_4烯基r3〇(其中之定義如此處所述）； 6) Cw烯基R3!(其中之定義如此處所述）；及 7) C2·3烷基X4C2_3烷基x5r24(其中χ4及X5之定義如申請專利範圍第1項所述，而R24代表Cw烷基）。根據申請專利範圍第項之喹唑啉衍生物，其中“是選自下列基團之一： 1)CN3烷基，c2_3羥基烷基 2)C2_3烷基3r17(其中X3之定義如申請專利範圍第i項所述，且R17是選自Cl_2烷基、環戊基及環己基）； WCw烷基R3G(其中R3〇是選自吡咯烷基，六氫吡畊基及六氫吡哫基，此基團係經碳原子聯於ci 2烷基上，且此基團可帶有一選自氧基、Ci2烷基及ci2烷氧基的取代基）或C2·3烷基r3i(其中rw是選自嗎啉基，硫基嗎啉基’ 1 -六氫咐淀基，六氫吡啩-丨_基及六氫吡啶—卜基，此基團可帶有一個選自氧基Ci 2烷基及ci 2烷氧基的取代基）；及 4)〇2-3燒基x4c：2·3烷基X5R24(其中χ4及X5之定義如申請專利範圍第1項所述，R24代表Ci 2烷基）。 8.根據申請專利範圍第i或2項之喹唑啉衍生物，其中“代

裝玎

581765 A8 B8 申請專利範圍表甲基，乙基，2 -羥基乙基，3 -羥基丙基，2 -甲氧基乙基，3 -甲氧基丙基，2-(甲基亞磺醯基）乙基，2-(甲基磺醯基）乙基，2 - ( 二甲基胺基）乙基，3 - (H 一甲基胺基）丙基，2 -嗎琳基乙基，3 -嗎u林基丙基，2 _ 六氲ρ比淀基乙基，3 -六氫ρ比淀基丙基，2 -(六氫ρ比呼_ 1 -基）乙基，3 -(六氫ρ比畊-1 -基）丙基，2 - ( ?比哈燒_ 1 _ 基）乙基，3-(ρ比嘻燒_1-基）丙基，2-(2 -甲氧基乙基胺基）乙基’ 3 - ( 2 ·甲氧基乙基胺基）丙基，2 -硫基嗎啉基乙基，3 -硫基嗎啉基丙基，2 - ( 4 -甲基六氫吡畊_丨_基）乙基’ 3-(4 -甲基六氫p比呼-1-基）丙基或2-(2 -甲氧基乙氧基）乙基。 9. 根據申請專利範圍第1或2項之p奎唑琳衍生物，其中R4代表2 -羥基乙基，3 -羥基丙基，2 -甲氧基乙基，3_甲氧基丙基，2-(甲基亞磺醯基）乙基，2_(甲基磺醯基）乙基’ 二甲基胺基）乙基，二甲基胺基）丙基’ 2 -嗎淋基乙基，3 -嗎淋基丙基，2 -六氫吡啶基乙基，3_ττ氫ρ比淀基丙基，2-(六氫p比卜基）乙基， 3 -(六氫吡畊-1 -基）丙基，2 -(吡咯烷_丨-基）乙基，3 _ (吡咯烷-1 -基）丙基，2 - ( 2 -甲氧基乙基胺基）乙基，3 _ (2 -甲氧基乙基胺基）丙基，2 -硫基嗎啉基乙基，3 _硫基嗎啦基丙基，2-(4-甲基六氫吡畊基）乙基，3_ (4-甲基六氫吡畊-丨-基）丙基或2_(2•甲氧基乙氧基）乙基。 10. 根據申請專利範圍第1項之峻rr坐琳衍生物，其係選自： -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

裝玎

申請專利範

4·(2-氟-5-羥基_4_甲基苯胺基）_6,7_二甲氧基喳唑啉， 4 (2-氟-5-羥基-4 -甲基苯胺基）_6_甲氧基_7 _ 乙氧基）喳唑啉， * 4-(2-氟·5_羥基_4_甲基苯胺基）_7_甲氧基乙醯胺基喳唑琳， 1·(4•溴-2,6_二氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-嗎福啉基丙氧基）P奎U坐U林，及其鹽。 Η·根據申請專利範圍第丨項之喳唑啉衍生物，其係選自： 4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基）_6_甲氧基_7_(2_吡咯烷_ 1 -基）乙氧基）喳唑啉， 4-(2 -氟-5_羥基_4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-甲基硫基乙氧基）峻峻琳， 4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基）_6,7-二甲氧基喹唑啉， 4-(2-氟-5-羥基-4 -甲基苯胺基卜卜甲氧基-7-(3_嗎福啉基丙氧基）p奎峻淋， 4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基卜6-甲氧基-7_(2_甲氧基乙氧基）P奎吐琳， 7-(2-乙醯氧基乙氧基卜仁（2_氟·％羥基甲基苯胺基）-6 -甲氧基哇吃p林， 4-(4-氯-2-氟-5 -羥基苯胺基卜6-甲氧基嗎福啉基乙氧基）峻咬琳， 4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基卜6-甲氧基六氫吡啶基乙氧基）p奎唆琳， 4-(2 -氟-5 -每基-4-甲基苯胺基）- 7-(2 -甲氧基乙基胺基） -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

峻峻琳， 4 (j-鼠-2-氟-5_羥基苯胺基卜6_甲氧基·7_(2_環戊基氧乙氧基）唆U坐琳， 4-(2,4-二氟-5-羥基苯胺基）-6,7_二甲氧基喹唑啉， ^ (2,4· 一氟-5-羥基苯胺基卜6 -甲氧基_7-(2_甲氧基乙氧基）p奎竣琳，及其鹽。 12·根據申請專利範圍第丨項之喹唑啉衍生物，其係選自： 4·(4-溴-2,6-二氟苯胺基卜6,7•二甲氧基喹唑啉， 4-(4-溴-2·氟_5-羥基苯胺基）_6,7-二甲氧基喳唑啉， 4-(4-軋-2 -氟-5-羥基苯胺基）_6 -甲氧基_7-(2-硫基嗎福琳基乙氧基）p奎嗤淋， 6,7_二甲氧基_4-(3-羥基-4-甲基苯氧基）喳唑啉， 4-(/-氯-2 -氟-5-羥基苯胺基）甲氧基_7_(3-嗎福啉基丙氧基）峻峻琳， 4^(2-氟-5-羥基-扣甲基苯胺基卜7-(2_羥基乙氧基卜^甲氧基峻也淋， 4-(4 -氯-2_氟-5-羥基苯胺基）_6_甲氧基-7-(2-(4_甲基六氮17比呼-1-基）乙乳基）峻峻琳， 4-(2-氟-5-羥基甲基苯胺基）_'(2_甲氧基乙氧基^奎峻琳， 4-(2 -氟- 5-¾基-4-甲基苯胺基）-6 -甲氧基- 7- (2-(甲基亞磺醯基）乙氧基）喹唑啉，及其鹽。 13.根據申請專利範圍第1或2項之p奎峻淋衍生物，其係呈醫 -7-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 58176: 8 8 8 8 A B c D 、申請專利範圍 ^ 藥上可接受鹽之形式。範圍第1項所 14. 一種製備式（丨）喹唑啉衍生物或其鹽（如申請定義者）之方法，其包括： (a) 式（III)化合物：

N Ji (III) (其中R1，R2，χ1及R4<疋義如申請專利範圍第i項所述’且L1是可取代的部份）與式（j v)化合物：

ZH (R3} m (IV) (其中Z，R3，m之定義如申請專利範圍第丨項所述）反應，於是製得式（I)化合物及其鹽； (b)為製備式（I)化合物及其鹽，其中式（IIa)基團：汛3> m (Ila) (其中R及m之定義如申請專利範圍第1項所述）代表帶有一或夕個喪基的苯基，則進行式（V)化合物之去保護作 '8 581765

r4_x1^W^n」 (V) (其中X1，m，R1，R2 ’ R3，R4及Z之定義如申請專利範圍第1項所述，P代表酚性羥基保護基，pi是1至5的整數’等於經基保護基的數目，且致使m-p1等於R3取代基中未被保護羥基之數目）； (c)為製備式（I)化合物及其鹽，其中取代基X1是_〇_ 或-NR7-，（其中R7之定義如申請專利範圍第i項所述），則進行式（V I)化合物：

(VI) (其中m，X1，R1，R2，R3及Z之定義如申請專利範圍第 1項所述）與式（VII)化合物之反應： R4-L1 (VII) (其中R4之定義如申請專利範圍第1項所述，而L1之定義 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 581765 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍如此處所述）；而在需要式（I)喹峻啉衍生物的鹽時，則將所得化合物與酸或鹼反應以製得所需的鹽。

15· —種在溫血動物如人類產生抗血管生成及/或血管滲透性減低作用之醫藥組合物，其含有作為活性成分的根據申請專利範圍第1項所定義的式Ϊ喳唑啉衍生物或其醫藥上可接受的鹽與醫藥上可接受的賦形劑或載劑。 16根據申請專利範圍第15項之醫藥组合物，其係用於治療癌症。 17·根據申請專利範圍第項之喹唑啉衍生物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於製造用於製備在溫血動物如人類產生抗血管生成及/或血管滲透性減低作用之藥物。 •線 -10-本紙張尺度適用中s g(家標準(CNS)八4規格(21GX 297公釐)