ES2612982T3 - Derivados de 2-amino-3,4-dihidroquinazolina y su aplicación como inhibidores de la catepsina D - Google Patents

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Abstract

Compuestos de la fórmula I**Fórmula** en los que I1, I2, I3 significan CR1 o CT, con independencia entre sí, X significa H o NH2, Y significa un grupo de alquilarilo cíclico, caracterizado porque en un alquilo cíclico no sustituido o en uno sustituido una o dos veces por >=S, >=NR, >=O, R, T, OR, NRR', SOR, SO2R, SO2NRR', CN, COOR, CONRR', NRCOR', NRCONR'R'' y/o NRSO2R', con 5 o 6 átomos de C, donde uno o dos grupos CH2, con independencia entre sí, pueden reemplazarse por O, S, SO, SO2, NR, -OCO-, -NRCONR'-, -NRCO-, -NRSO2R'-, -COO-, -CONR-, y/o también 1-11 átomos de H por F y/o Cl , hay condensados 1 o 2 anillos aromáticos, Ar significa un fenilo o un naftilo no sustituido o sustituido una, dos, tres o cuatro veces por R1, o un heterociclo aromático de doble núcleo con de 1 a 4 átomos de N, O y/o S que es no sustituido o sustituido una, dos o tres veces por R, >=S, >=NR' y/o >=O, Q significa CH2, CR1R2 o C>=O, T significa un fenilo o naftilo no sustituido o sustituido una, dos, tres o cuatro veces por R1, o un heterociclo de doble núcleo saturado, insaturado o aromático con de 1 a 4 átomos de N, O y/o S que puede ser reemplazado una, dos o tres veces por R, >=S, >=NR' y/o >=O, R1, R2 significan H, OR, Hal, C(Hal)3, NRR', SOR, SO2R, SO2NRR', CN, COOR, CONRR', NRCOR', NR'CONR'R'', NRSO2R' independientes entre sí, un alquilo de cadena lineal o ramificada no sustituido o sustituido una, dos o tres veces por >=S, >=NR, >=O, Hal, C(Hal)3, OR, NRR', SO2R, SO2NRR', CN, CONRR', NRCOR' y/o NRCONRR' con 1-10 átomos de C, en los que uno, dos o tres grupos CH2 pueden reemplazarse con independencia entre sí por O, S, SO, SO2, NR, -OCO-, -NRCONR'-, -NRCO-, -NRSO2R'-, -COO-, -CONR-, -NRCO-, grupos -C-C- y/o por grupos -CH>=CH y/o también 1-20 átomos de H por F y/o Cl, o un alquilo cíclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces por >=S, >=NR, >=O, Hal, OR, NRR', SO2R, SO2NRR', CN, CONRR', NRCOR', y/o NRCONRR' con 3-7 átomos de C, en los que uno, dos o tres grupos CH2 independientes entre sí por O, S, SO, SO2, NR, -OCO-, -NRCONR'-, -NRCO-, -NRSO2R'-, -COO-, -CONR-, -NRCO- y/o por grupos -CH>=CH y/o también 1-11 átomos de H por F y/o Cl, R, R', R'' significan, independientemente entre sí, H, T, OH, Hal, C(Hal)3, NH2, SOalquilo, SO2alquilo, SO2NH2, CN, COOH, CONH2, NHCOalquilo, NHCONH2, NHSO2alquilo y/o NHCOalquilo, un alquilo de cadena lineal o ramificada no sustituido o sustituido una, dos o tres veces por >=S, >=NR, >=O, Hal, C(Hal)3, OH, NH2, SO2CH3, SO2NH2, CN, CONH2, NHCOCH3, y/o NHCONH2 con 1-10 átomos de C, en los que uno, dos o tres grupos CH2pueden ser reemplazados con independencia entre sí por O, S, SO, SO2, NH, NCH3, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -NHSO2alquilo-, -COO-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, grupos C-C- y/o por grupos -CH>=CH y/o también 1-20 átomos de H por F y/o Cl, o significan un alquilo cíclico no sustituido o uno sustituido una, dos o tres veces por >=S, >=NR, >=O, C(Hal)3, OH, NH2, SO2CH3, SO2NH2, CN, CONH2, NHCOCH3, y/o NHCONH2 con 3-7 átomos de C, en los que uno, dos o tres grupos CH2 pueden ser reemplazados con independencia entre sí por O, S, SO, SO2, NH, NCH3, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -NHSO2alquilo-, -COO-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3- y/o por grupos -CH>=CH- y/o también 1-11 átomos de H por F y/o Cl, o R y R' o R y R'' o R' y R'', cuando ambos están enlazados a un N, pueden formar un ciclo con 3-7 átomos de C con inclusión de un N, en el que uno, dos o tres grupos CH2 pueden reemplazarse con independencia entre sí por O, S, SO, SO2, NH, Nalquilo, Narilo, -CHT-, -CH(CH2T)-, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -NHSO2-, -COO-, -CONalquilo- y/o por grupos -CH>=CH y/o también 1-11 átomos de H por F y/o Cl, caracterizado porque en este ciclo pueden condensarse 1 o 2 anillos aromáticos Ar y Hal significa F, Cl, Br o I con independencia entre sí, así como sus sales, solvatos, y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones

Description

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DESCRIPCION
Derivados de 2-amino-3,4-dihidroquinazolina y su aplicacion como inhibidores de la catepsina D.
La presente invencion se refiere a compuestos de la formula I y especialmente a los medicamentos que contengan el menos un compuesto de la formula I para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades fisiologicas y/o patofisiologicas y en cuya activacion este implicada la catepsina D, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de la artrosis, lesiones traumaticas en los cartllagos, artritis, dolor, alodinia o hiperalgesia.
Antecedentes de la invencion
La artrosis es la enfermedad articular mas extendida en al mundo, y la mayor parte de los individuos de mas de 65 anos de edad presentan indicios radiologicos de artrosis. A pesar de esta importancia crucial para el sistema sanitario, las causas de la artrosis siguen siendo inciertas hasta ahora, y sigue lejano el objetivo de encontrar unas medidas preventivas eficaces. La perdida de espacio articular (debida a la destruccion del cartllago articular), unida a las alteraciones del hueso subcondral y a la formacion de oestofitos, constituyen las caracterlsticas de la enfermedad. Sin embargo, para los pacientes lo mas acuciante es el dolor (por sometimiento a esfuerzo y el dolor en reposo) con las consiguientes limitaciones funcionales. Estas son tambien las que arrastran a los pacientes al aislamiento social, con las correspondientes secuelas patologicas.
El termino Artrosis se refiere, conforme a una definicion no oficial en Alemania, a un «desgaste de las articulaciones» superior a lo habitual para la edad. Como causas se mencionan un exceso de esfuerzo (como el sobrepeso corporal), causas de origen congenito o traumatico como los desalineamientos de las articulaciones o las deformaciones oseas por enfermedades en los huesos, como la osteoporosis. La artrosis puede ocasionarse igualmente como consecuencia de otra dolencia (artrosis secundaria) como por ejemplo de una inflamacion de las articulaciones (artritis) o ir acompanada de derrames (artrosis activada) causados por el esfuerzo (reaccion inflamatoria secundaria). La bibliografla especializada anglo-americana distingue entre osteoartrosis (en ingles osteoarthritis [OA]), en la que la destruccion de las superficies articulares posiblemente se ha de atribuir sobre todo al esfuerzo, y la artritis (en ingles arthritis, rheumatoid arthritis [RA]), en la que la degeneracion de las articulaciones tiene la inflamacion como componente destacado.
La artrosis tambien se diferencia basicamente segun sus causas. La arthrosis alcaptonurica se debe a una acumulacion creciente de acido homogentlsico en las articulaciones, con preexistencia de alcaptonuria. En el caso de la artrosis hemofllica se presentan hemorragias intraarticulares periodicas, con hemofilia (articulacion hemofllica). La artrosis urica se produce por el efecto mecanico de los cristales uratos (acido urico) sobre el cartllago sano (W. Pschyrembel et al.: Klinisches Worterbuch mit klinischen Syndromen und einem Anhang Nomina Anatomica. Editorial Walter de Gruyter & Co, 253a Edicion de 1977).
La displasia de las articulaciones constituye una causa tlpica de la artrosis. En el ejemplo de la cadera queda patente que la zona mas sometida a esfuerzo mecanico en caso de una posicion fisiologica de la cadera representa una superficie notablemente mayor que en el caso de una displasia de cadera. Los esfuerzos causados por las fuerzas ejercidas sobre las articulaciones son sin embargo ampliamente independientes de la forma de la articulacion. Se distribuyen esencialmente sobre la(s) zona(s) del esfuerzo principal(es). De este modo aparece en una zona menor una mayor carga de presion que en una zona mayor. La carga de presion biomecanica del cartllago de las articulaciones en caso de displasia de cadera es mayor que en caso de una posicion fisiologica de la cadera. Esta regla se contempla generalmente como causa de una incidencia mayor de las alteraciones artroticas en las articulaciones portantes cuya forma anatomica difiere de la ideal.
Si las consecuencias de una lesion son las responsables de un desgaste prematuro, entonces estamos ante una artrosis postraumatica. Como posibles causas de artrosis secundaria se citan tambien motivos mecanicos, inflamatorios, metabolicos, qulmicos (quinolona), tropicos, hormonales, neurologicos y geneticos. En la mayorla de los casos se indica sin embargo como diagnostico una artrosis idiopatica, con el que el medico expresa una aparente inexistencia de enfermedad causante (H. I. Roach y S. Tilley, Bone and Osteoarthritis F. Bronner y M. C. Farach-Carson (editores), Editorial Springer, Tomo 4, 2007).
Causas medicamentosas de la artrosis pueden ser por ejemplo los antibioticos del tipo de los inhibidores de la girasa (fluoroquinolonas como la ciprofloxacina y la levofloxacina). Estos farmacos conllevan una complejidad de iones de magnesio en los tejidos con mala vascularizacion (cartllago hialino en las articulaciones, tejido tendinoso) cuya consecuencia es la aparicion de danos irreversibles en el tejido conjuntivo. Estos danos son por regla general muy marcados en ninos y jovenes durante la fase de crecimiento. Las tendopatlas y artropatlas son efectos secundarios conocidos de esta clase de medicamentos. Segun datos de farmacologos y reumatologos independientes, estos antibioticos conllevan una destruccion fisiologica acelerada del cartllago hialino de las articulaciones de los adultos (M. Menschik et al., Antimicrob. Agents Chemother. 41, 1997, p. 2562-2565; M. Egerbacher et al., Arch. Toxicol. 73, 2000, p. 557-563; H. Chang et al., Scand. J. Infect. Dis. 28, 1996, p. 641-643; A. Chaslerie et al., Therapie 47, 1992, p. 80).
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Los tratamientos de varios anos con fenprocumona pueden propiciar la artrosis en caso de carga sobre la estructura interior de las articulaciones, debido a la reduccion de la densidad osea.
Ademas de la edad, son factores de riesgo conocidos para la osteoartrosis las sobrecargas mecanicas, los (micro)traumatismos, las desestabilizaciones causadas por perdida de mecanismos de seguridad y los factores geneticos. Sin embargo, no se han explicado por completo ni la generacion ni las posibilidades de intervencion (H. I. Roach y S. Tilley, Bone and Osteoarthritis F. Bronner y M. C. Farach-Carson (editores), editorial Springer, tomo 4, 2007).
En una articulacion afectada por la artrosis, aumenta temporalmente el contenido de monoxido de nitrogeno. Un fenomeno similar pudo observarse por irritacion mecanica elevada del tejido cartilaginoso (P. Das et al., Journal of Orthopaedic Research 15, 1997, p. 87-93. A. J. Farrell et al. Annals of the Rheumatic Diseases 51, 1992, p. 1219-1222; B. Fermor et al., Journal of Orthopaedic Research 19, 2001, p. 729-737), mientras que una estimulacion mecanica moderada influye mas bien positivamente. Por consiguiente, las aplicaciones mecanicas de fuerza contribuyen causalmente al avance de la osteoartrosis (X. Liu et al., Biorheology 43, 2006, p. 183-190).
Basicamente, el tratamiento de la artrosis persigue dos objetivos. Por un lado, eximir del dolor en condiciones de carga habituales, y por otro evitar las limitaciones o alteraciones mecanicas de una articulacion. Estos objetivos no se pueden alcanzar a largo plazo mediante un tratamiento analgesico como mero enfoque terapeutico sintomatico, puesto que con este no se puede detener el avance de la enfermedad. Si se ha de alcanzar esto ultimo hay que detener el deterioro del cartllago. Al no poderse regenerar el cartllago de las articulaciones con el crecimiento, adquiere una enorme importancia anadida la eliminacion de los factores patogeneticos como la displasia articular o las malas alineaciones que conducen al aumento del esfuerzo puntual del cartllago articular.
Finalmente se intenta evitar o detener los procesos de degeneracion del cartllago mediante medicamentos.
Para el estado funcional del cartllago de las articulaciones y por ende para su capacidad de resistencia al esfuerzo resulta esencial la matriz extracelular, compuesta principalmente de colagenos, proteoglicanos y agua. Entre las enzimas que contribuyen a la degradacion de la matriz extracelular destacan sobre todo las metaloproteasas, las agrecanasas y las enzimas de la catepsina. Pero hay tambien otras enzimas que pueden eliminar en principio la matriz del cartllago, como por ejemplo la plasmina, la calicrelna, la elastasa de neutrofilos, la triptasa y la quimasa.
Las catepsinas pertenecen a la superfamilia de la papalna, de las proteasas lisosomales. Las catepsinas participan en la proteolisis normal y en la transformacion de protelnas objetivo y de tejidos, as! como en la iniciacion de cascadas proteollticas y de activaciones de proenzimas. Ademas, participan en la expresion CMH clase II (Baldwin (1993) Proc. Natl. Acad. Sci., 90: 6796-6800; Mixuochi (1994) Immunol. Lett., 43: 189-193). Una expresion anormal de la catepsina puede conllevar sin embargo enfermedades graves. As! ha podido constatarse una expresion de catepsina elevada en celulas cancerlgenas, por ejemplo, en casos de cancer de mama, pulmon, prostata, glioblastoma, cabeza y cuello, y se ha podido demostrar que las catepsinas estan asociadas a un exito terapeutico insatisfactorio en casos de cancer de mama, pulmon, cabeza y cuello, as! como en tumores cerebrales (Kos et al. (1998) Oncol. Rep., 5: 1349-1361; Yan et al. (1998) Biol. Chem., 379: 113-123; Mort et al. ; (1997) Int. J. Biochem. Cell Biol., 29: 715-720; Yan et al. (1999) Biol. J Cancer, 35: 138-144). Es ademas evidente una expresion anormal de catepsina en la formacion de enfermedades inflamatorias y no inflamatorias, como por ejemplo la osteoartrosis o la artritis reumatoide (Keyszer (1995) Arthritis Rheum., 38: 976-984).
El mecanismo molecular de la actividad de la catepsina no se ha clarificado por completo. Por un lado, se ha descubierto que por ejemplo una expresion de catepsina inducida salva las celulas B cuyo suero se extrae de la apoptosis y que un tratamiento de las celulas con oligonucleotidos antisentido de catepsina B induce una apoptosis (Shibata et al. (1998) Biochem. Biophys. Res. Commun., 251: 199-20; Isahara et at. (1999) Neuroscience, 91: 233-249). Estos informes sugieren un papel antiapoptotico de las catepsinas. Estos estan en clara oposicion respecto a los informes anteriores que describen a las catepsinas como mediadores de la apoptosis (Roberts et al (1997) Gastroenterology, 113: 1714-1726; Jones et al. (1998) Am. J. Physiol., 275: G723-730).
Las catepsinas se sintetizan como zimogenos en ribosomas y se transfieren al sistema lisomal. Despues de la escision proteolltica del propeptido n-terminal aumenta la concentracion de catepsinas en el medio acido de los lisosomas hasta alcanzar 1 mM y las catepsinas se liberan por los lisosomas al medio extracelular.
En las catepsinas se distingue entre las cistelnas catepsinas B, C, H, F, K, L, O, S, V y W, las aspartil-catepsinas D y E y la serin-catepsina G.
Como ejemplos de inhibidores de la catepsina en la evolucion cllnica podemos citar los inhibidores de la catepsina K para el tratamiento de la artrosis y de la catepsina S para el tratamiento de la artritis, el dolor neuropatico y la psoriasis.
Entre las aspartil-proteasas se cuentan, ademas de la catepsina D, la aspartil-proteasa del VIH (Proteasa VIH-1), renina, pepsina A y C, BACE (Asp2, memapsina), plasmepsina y las aspartil-hemoglobinasas (Takahashi, T. et al., Ed.
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Aspartic Proteinases Structure, Function, Biology and Biomedical Implications (Plenum Press, Nueva York, 1995), Adams, J. et al., Ann. Rep. Med. Chem. 31, 279-288, 1996; Edmunds J. et al., Ann. Rep. Med. Chem. 31, 51-60, 1996; Miller, D. K. et al., Ann. Rep. Med. Chem 31, 249-268, 1996). La catepsina D contribuye normalmente a la degradacion de las protelnas intracelulares o fagocitadas y desempena un papel importante en el metabolismo proteico (Helseth, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 81, 3302-3306, 1984), en caso de catabolismo proteico (Kay, et al., Intracellular Protein Catabolism (eds. Katunuma, et al., 155-162, 1989) y en caso de procesamiento antigenico (Guagliardi, et al., Nature, 343, 133-139, 1990; Van Noort, et al., J. Biol. Chem., 264, 14159-14164, 1989).
Se ha asociado un nivel elevado de catepsina D con una serie de enfermedades. De este modo se correlacionan los niveles altos de catepsina D con pronosticos desfavorables de cancer de mama con elevada invasion celular y alto riesgo de metastasis, as! como tiempos mas cortos de supervivencia sin recalda despues de la terapia y un Indice de supervivencia menor en general (Westley B. R. et al., Eur. J. Cancer 32, 15-24, 1996; Rochefort, H., Semin. Cancer Biol. 1:153, 1990; Tandon, A. K. et al., N. Engl. J. Med. 322, 297, 1990). El Indice de secrecion de catepsina D en caso de cancer de mama se averigua mediante una sobreexpresion del gen y mediante un procesamiento alterado de la protelna. Los elevados niveles de catepsina D y de otras proteasas, como por ejemplo la colagenasa, generadas en inmediata cercanla de un tumor en crecimiento, podrlan degradar la matriz extracelular en el entorno del tumor intermediando as! desprendimiento de celulas tumorales y la invasion en el nuevo tejido a traves del sistema linfatico y del sistema circulatorio (Liotta L. A., Scientific American Feb:54, 1992; Liotta L. A. and Stetler-Stevenson W. G., Cancer Biol. 1:99, 1990; Liaudet E., Cell Growth Differ. 6:1045-1052, 1995; Ross J. S., Am. J. Clin. Pathol. 104:36-41, 1995; Dickinson A. J., J. Urol. 154:237-241, 1995).
La catepsina D se relaciona ademas con alteraciones degenerativas en el cerebro, como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer. De este modo, a la catepsina D se la relaciona con la escision del precursor proteico b amiloide y de un precursor mutante, que incrementa la expresion de la protelna amiloide en celulas transfectadas (Cataldo, A. M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 87: 3861, 1990; Ladror, U. S. et al., J. Biol. Chem. 269: 18422, 1994, Evin G., Biochemistry 34: 14185-14192, 1995). La protelna b amiloide que surge mediante la proteolisis del precursor proteico b amiloide, conlleva la formacion de placas en el cerebro y parece ser la responsable de la formacion de la enfermedad de Alzheimer. Se han encontrado niveles altos de catepsina D tambien en el llquido cerebroespinal de pacientes con Alzheimer y se ha podido demostrar una actividad proteolltica elevada de la catepsina D frente al precursor proteico b amiloide mutante (Schwager, A. L., et al. J. Neurochem. 64:443, 1995). Ademas, se constata un incremento significativo de la actividad de la catepsina D en biopsias de pacientes con la enfermedad de Huntington (Mantle D., J. Neurol. Sci. 131: 65-70, 1995).
En la manifestacion de una artrosis, la catepsina D desempena probablemente un papel esencial a distintos niveles. Asl, en perros con artrosis espontanea se miden unos niveles altos de ARN mensajero de catepsina D en el cartllago de las articulaciones de la cabeza femoral, en comparacion con los de los perros sanos (Clements D. N. et al., Arthritis Res. Ther. 2006; 8(6): R158; Ritchlin C. et al., Scand. J. Immunnol. 40: 292-298, 1994). Tambien Devauchelle V. et al. (Genes Immun. 2004, 5(8): 597-608) senalan en pacientes humanos diferentes Indices de expresion de la catepsina D en caso de artrosis, en comparacion con la artritis reumatoide (vease tambien Keyszer G. M., Arthritis Rheum. 38: 976984, 1995). Tambien en caso de mucolipidosis la catepsina D parece desempenar cierto papel (Kopitz J., Biochem. J. 295, 2: 577-580, 1993).
La endopeptidasa lisosomal catepsina D es la proteinasa mas extendida en los condrocitos (Ruiz-Romero C. et al., Proteomics. 2005, 5(12): 3048-59). La actividad proteolltica de la catepsina D se ha constatado ademas en el sinovio cultivado de pacientes con osteoartrosis (Bo G. P. et al., Clin. Rheumatol. 2009, 28(2): 191-9) y tambien se aprecia una actividad proteolltica elevada en el tejido de sinovectomla de pacientes con artritis reumatoide (Taubert H. et al., Autoimmunity. 2002, 35(3): 221-4). Lorenz et al. (Proteomics. 2003, 3(6): 991-1002) escriben tambien que, aunque la aspartil-proteasa catepsina D lisosomal y secretada, al contrario que las catepsinas B y L, no se ha estudiado en detalle referida a la artritis y la artrosis, Lorenz et al. si que hallaron altos niveles proteicos de catepsina D en el tejido sinovial de pacientes con artrosis, en comparacion con pacientes que padeclan artritis reumatoide.
Gedikoglu et al. (Ann. Rheum. Dis. 1986, 45(4): 289-92) pudieron igualmente constatar una actividad proteolltica elevada de la catepsina D en el tejido sinovial, y Byliss y Ali (Biochem. J. 1978, 171(1): 149-54) en el cartllago de pacientes con artrosis.
En el caso de la artrosis se llega a un descenso local del pH en el area del cartllago. Este descenso del pH es de una importancia crucial para entender los procesos catabolicos del cartllago.
En el caso de la artrosis se aprecia tambien una correlacion directa entre un pH bajo en el tejido de las articulaciones y la gravedad y el avance de la enfermedad. Con un pH de 5,5 se produce una autodigestion del cartllago. Esta se puede inhibir en cultivos de explantes (por ejemplo, de raton, vacuno o humano) casi por completo mediante pepstatina o ritonavir. Esto concede un papel esencial, cuando no incluso clave, de la catepsina D en la artrosis, ya que la pepstatina inhibe a las aspartil-proteasas con una excepcion l - BACE1 - y hasta ahora solo se han identificado estas dos aspartil-proteasas en el tejido cartilaginoso. Asl describen tambien Bo G. P. et al. (Clin. Rheumatol. 2009, 28(2): 191-9) el importante papel de la catepsina D en las alteraciones patologicas de las articulaciones.
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El inhibidor mas conocido de la aspartil-proteasa es la pepstatina, un peptido que originariamente se aislo de un cultivo de streptomyces. La pepstatina es efectiva frente a la pepsina, la catepsina y la renina. Muchos inhibidores de la aspartil-proteasa se han obtenido por tanto partiendo del modelo de la estructura de la pepstatina (U.S. Pat. No. 4,746,648; Umezawa, H, et al., J Antibiot (Tokio) 23: 259-62, 1970; Morishima, H., et al., J. Antibiot. (Tokio) 23: 263-5, 1970; Lin, Ty and Williams, H R., J. Biol. Chem. 254: 11875-83, 1979; Jupp, R A, et al., Biochem. J. 265: 871-8, 1990; Agarwal, N S and Rich, D H, J. Med. Chem. 29: 2519-24, 1986; Baldwin, E T, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., EE.UU. 90: 6796-800, 1993; Francis, S E et al., EMBO J 13: 306-17, 1994).
Las aspartil-proteasas y la catepsina D se describen a menudo como protelnas objetivo para principios activos usados en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, trastornos cognitivos, demencia senil, alzheimer, cancer, malaria, infeccion por VIH y enfermedades del sistema coronario y del sistema vascular, y los inhibidores de las aspartil-proteasas o de la catepsina D se divulgan para el tratamiento de estas dolencias, como por ejemplo en WO 2009013293, EP 1987834, EP 1872780, EP 1867329, EP 1745778, EP 1745777, EP 1745776, WO 1999002153, WO 1999055687, US 6150416, WO 2003106405, WO 2005087751, WO 2005087215, WO 2005016876, US 2006281729, WO 2008119772, WO 2006074950, WO 2007077004, WO 2005049585, US 6251928 y US 6150416.
Las guanidinas clclicas se divulgan en WO 2006017836, WO 2006024932 y WO 2006017844 como inhibidores de la beta secretasa (inhibidores de BACE) para el tratamiento del alzheimer, trastornos cognitivos, senilidad y demencia senil. Tambien WO 2009045314, WO 2008103351, WO 2008063558, WO 2005111031, WO 2005058311, US 20080200445, US 20070287692, US 20060281730, US 20060281729 y US 20060111370 divulgan unos compuestos similares.
Aunque los inhibidores conocidos de la catepsina D y los dos compuestos modelos, la pepstatina y el ritonavir, inhiben eficazmente la actividad de la catepsina, si que presentan una selectividad bastante reducida en comparacion con otras aspartil-proteasas. Se conoce suficientemente el papel del sistema renina-angiotensina (RAS) en la regulacion de la tension arterial, del balance de llquidos y del balance de electrolitos (Oparil, S. et al., N. Engl. J. Med. 1974; 291: 381-401/446-57) y la eficacia de los inhibidores de la renina y de la pepsina en las enfermedades del sistema coronario y del sistema vascular, y de este modo son de prever numerosos efectos secundarios en la aplicacion de estos inhibidores poco selectivos de la catepsina D, as! como complicaciones sistemicas en la aplicacion local mediante la difusion de los compuestos. Ademas, precisamente los compuestos peptldicos presentan una estabilidad reducida y no se plantean por tanto para su administracion oral ni sistemica.
La invencion tenia como tarea encontrar nuevos compuestos con valiosas propiedades, especialmente aquellos que pudieran ser empleados para la fabricacion de medicamentos.
La tarea de la presente invencion consistla sobre todo en encontrar nuevos principios activos, y en especial y preferentemente nuevos inhibidores de la catepsina D, que puedan emplearse en la prevencion y el tratamiento de la artrosis, y presenten especialmente una elevada selectividad para la catepsina D en comparacion con la renina y la pepsina. Ademas, han de hallarse nuevos inhibidores de la catepsina D que sean al menos lo bastante estables como para su aplicacion local o intraarticular.
Resumen de la invencion
Sorprendentemente se descubrio que las guanidinas clclicas contempladas en la presente invencion inhiben con elevada eficacia a la catepsina D, y con ello presentan una elevada selectividad para la catepsina D frente a la renina o a la pepsina, y con ello puede preverse su aplicacion para el tratamiento de la artrosis con escasos efectos secundarios. Junto a esto, los compuestos segun la invencion presentan una buena estabilidad suficiente en el llquido sinovial, de modo que son apropiados para su aplicacion intraarticular y con ello para el tratamiento de la artrosis. De una forma igual de sorprendente se demostro que las guanidinas clclicas contempladas en la presente invencion pueden reducir dependiendo de la dosis la hiperalgesia termica causada por una inflamacion.
La invencion se refiere a las guanidinas ciclicas de la formula general I,
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en las que
I1, I2, I3 significan CR1 o CT, con independencia entre si,
X significa H o NH2,
Y significa un grupo de alquilarilo clclico, caracterizado porque en un alquilo clclico no sustituido o en uno
sustituido una o dos veces por =S, =NR, =O, R, T, OR, NRR', SOR, SO2R, SO2NRR', CN, COOR, CONRR', NRCOR', NRCONR'R'' y/o NRSO2R', con 5 o 6 atomos de C, donde uno o dos grupos CH2, con independencia entre si, pueden reemplazarse por O, S, SO, SO2, NR, -OCO-, -nRcONR'-, -NRCO-, -NRSO2R'-, -COO-, -CONR-, y/o tambien 111 atomos de H por F y/o Cl , hay condensados 1 o 2 anillos aromaticos,
Ar significa un fenilo o un naftilo no sustituido o sustituido una, dos, tres o cuatro veces por R1, o un heterociclo
aromatico de doble nucleo con de 1 a 4 atomos de N, O y/o S que es no sustituido o sustituido una, dos o tres veces por R, =S, =NR' y/o =O,
Q significa CH2, CR1R2 o C=O,
T significa un fenilo o naftilo no sustituido o sustituido una, dos, tres o cuatro veces por R1, o un heterociclo de
doble nucleo saturado, insaturado o aromatico con de 1 a 4 atomos de N, O y/o S que puede ser reemplazado una, dos o tres veces por R, =S, =NR' y/o =O,
R1, R2 significan H, OR, Hal, C(Hal)3, NRR', SOR, SO2R, SO2NRR', CN, COOR, CONRR', NRCOR', NR'CONR'R'', NRSO2R' independientes entre si, un alquilo de cadena lineal o ramificada no sustituido o sustituido una, dos o tres veces por =S, =NR, =O, Hal, C(Hal)3, OR, NRR', SO2R, SO2NRR', CN, CONRR', NRCOR' y/o NRCONRR' con 1-10 atomos de C, en los que uno, dos o tres grupos CH2 pueden reemplazarse con independencia entre si por O, S, SO, SO2, NR, -OCO-, -NRCONR'-, -NRCO-, -NRSO2R'-, -COO-, -CONR-, -NRCO-, grupos -CEC- y/o por grupos -CH=CH y/o tambien 1-20 atomos de H por F y/o Cl, o un alquilo clclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces por =S, =NR, =O, Hal, OR, NRR', SO2R, SO2NRR', CN, CONRR', NRCOR', y/o NRCONRR' con 3-7 atomos de C, en los que uno, dos o tres grupos CH2 independientes entre si por O, S, SO, SO2, NR, -OCO-, -NRCONR'-, -NRCO-, -NRSO2R'-, -COO-, -CONR-, -NRCO- y/o por grupos -CH=CH y/o tambien 1-11 atomos de H por F y/o Cl,
R, R', R'' significan, independientemente entre si, H, T, OH, Hal, C(Hal)3, NH2, SOalquilo, SO2alquilo, SO2NH2, CN, COOH, CONH2, NHCOalquilo, NHCONH2, NHSO2alquilo y/o NHCOalquilo, un alquilo de cadena lineal o ramificada no sustituido o sustituido una, dos o tres veces por =S, =NR, =O, Hal, C(Hal)3, OH, NH2, SO2CH3, SO2NH2, CN, CONH2, NHCOCH3, y/o NHCONH2 con 1-10 atomos de C, en los que uno, dos o tres grupos CH2pueden ser reemplazados con independencia entre si por O, S, SO, SO2, NH, NCH3, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -NHSO2alquilo-, -COO-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, grupos CEC- y/o por grupos -CH=CH y/o tambien 1-20 atomos de H por F y/o Cl, o significan un alquilo clclico no sustituido o uno sustituido una, dos o tres veces por =S, =NR, =O, C(Hal)3, OH, NH2, SO2CH3, SO2NH2, CN, CONH2, NHCOCH3, y/o NHCONH2 con 3-7 atomos de C, en los que uno, dos o tres grupos CH2 pueden ser reemplazados con independencia entre si por O, S, SO, SO2, NH, NCH3, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -NHSO2alquilo-, -COO-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3- y/o por grupos -CH=CH- y/o tambien 1-11 atomos de H por F y/o Cl, o R y R' o R y R'' o R' y R'', cuando ambos estan enlazados a un N, pueden formar un ciclo con 3-7 atomos de C con inclusion de un N, en el que uno, dos o tres grupos CH2 pueden reemplazarse con independencia entre si por O, S, SO, SO2, NH, Nalquilo, Narilo, -CHT-, -CH(CH2T)-, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -NHSO2-, -COO-, -CONalquilo- y/o por grupos -CH=CH y/o tambien 1-11 atomos de H por F y/o Cl, caracterizado porque en este ciclo pueden condensarse 1 o 2 anillos aromaticos Ar y Hal significa F, Cl, Br o I con independencia entre si,
as! como sus sales, solvatos, y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Un objeto preferido de la invencion son todos los compuestos mencionados de la formula I, en los que
Y se selecciona del grupo formado por los siguientes restos no sustituidos o un sustituido una o dos veces por
=S, =NR, =O, R, T, OR, NRR', SOR, SO2R, SO2NRR', CN, COOR, CONRR', NRCOR', NRCONR'R'' y/o NRSO2R':
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und
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Q significa CH2 o C=O y
R1 significa, con independencia entre si, H, CF3, OR, Hal, CN, CONRR',
un alquilo de cadena lineal o ramificada no sustituido o uno sustituido una, dos o tres veces por =O, Hal, C(Hal)3, OR,
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NRR', SO2R, SO2NRR', CN, CONRR', NRCOR' y/o NRCONRR' con 1-10 atomos de C u un alquilo ciclico sustituido con 3-7 atomos de C, en los que uno, dos o tres grupos CH2 pueden ser reemplazados con independencia entre si por O, grupos -CH=CH- y/o tambien 1-11 atomos de H por F y/o Cl,
y I1, I2, I3, X, Ar, T, R, R’, R’’ y Hal que tengan los significados antes indicados, as! como sus sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Un objeto especialmente preferido de la invencion son todos los compuestos mencionados de la formula I, en los que

11 significa CH,

12 significa CR1 o CT,
13 significa CH o CCl,

X significa H,
Y se selecciona del grupo formado por los siguientes restos no sustituidos o un sustituido una o dos veces por
=S, =NR, =O, R, T, OR, NRR', SOR, SO2R, SO2NRR', CN, COOR, CONRR', NRCOR', NRCONR'R'' y/o NRSO2R':
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Q significa CH2,
R1 significa, con independencia entre si, H, CF3, OR, Hal, CN, CONRR', un alquilo de cadena lineal o ramificada
no sustituido o uno sustituido una, dos o tres veces por =O, Hal, C(Hal)3, OR, NRR', SO2R, SO2NRR', CN, CONRR', NRCOR' y/o NRCONRR' con 1-10 atomos de C u un alquilo ciclico sustituido con 3-7 atomos de C, en los que uno, dos o tres grupos CH2 pueden ser reemplazados con independencia entre si por O, grupos -CH=CH- y/o tambien 1-11 atomos de H por F y/o Cl,
y Ar, T, R, R’, R’’ y Hal que tengan los significados antes indicados, as! como sus sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Un objeto especialmente preferido de la invencion son todos los compuestos mencionados de la formula I, en los que

11 significa CH,

12 significa CR1 o CT,
13 significa CH o CCl,

X significa H,
Y se selecciona del grupo formado por los siguientes restos no sustituidos o un sustituido una o dos veces por
metoxilo:
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Q significa CH2,
R1 significa, con independencia entre si, H, CF3, OR, Hal, CN, CONRR',
un alquilo de cadena lineal o ramificada no sustituido o uno sustituido una, dos o tres veces por =O, Hal, C(Hal)3, OR, NRR', SO2R, SO2NRR', CN, CONRR', NRCOR' y/o NRCONRR' con 1-10 atomos de C u un alquilo ciclico sustituido con 3-7 atomos de C, en los que uno, dos o tres grupos CH2 pueden ser reemplazados con independencia entre si por O, grupos -CH=CH- y/o tambien 1-11 atomos de H por F y/o Cl,
y Ar, T, R, R’, R’’ y Hal que tengan los significados antes indicados, asi como sus sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Un objeto especialmente preferido de la invencion son todos los compuestos mencionados de la formula I, en los que R y R’ o R y R’’ o R’ y R’’, cuando ambos estan enlazados a un N, pueden formar un ciclo con 3-7 atomos de C con inclusion de un N, en el que uno, dos o tres grupos CH2 pueden reemplazarse con independencia entre si por O, S, SO, SO2, NH, Nalquilo, Narilo, -CHT-, -CH(CH2T)-, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -NHSO2-, -COO-, -CONalquilo- y/o por grupos -CH=CH- y/o tambien 1-11 atomos de H por F y/o Cl, caracterizado porque en este ciclo pueden estar condensados 1 o 2 anillos aromaticos Ar y I1, I2, I3, X, Y, Q, Ar, T, R1, R2 y Hal tienen los significados antes indicados, asi como sus sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
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Un objeto muy especialmente preferido de la invencion son todos los compuestos mencionados de la formula I, en los que
11 significa CH,
12 significa CR1 o CT y R1 o T estan seleccionados del grupo compuesto por:
/
O
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I3 significa CH o CCl,
X significa H,
Y se selecciona del grupo formado por un resto no sustituido o uno sustituido una o dos veces por metoxilo
siguiente:
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Q significa CH2,
as! como sus sales, solvatos, y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Un objeto muy especialmente preferido de la invencion son todos los compuestos mencionados de la formula I, en los que Y es quiral
Un objeto muy especialmente preferido de la invencion son todos los compuestos mencionados de la formula I, en los que el ciclo formado a partir de R y R’ o R y R’’ o R’ y R’’ es quiral.
Todos los significados preferidos, especialmente preferidos y muy especialmente preferidos mencionados de los precedentes restos de los compuestos de la formula I se han de entender de forma que estos significados o formas de ejecucion preferidos, especialmente preferidos y muy especialmente preferidos pueden combinarse entre si en cualquier combinacion llegando a crear compuestos de la formula I, y tales compuestos preferidos, especialmente preferidos y muy especialmente preferidos de la formula I quedan de este modo tambien expllcitamente divulgados.
Muy especialmente preferidos son tambien los siguientes compuestos de la formula I seleccionados del grupo que consta de:
a) 3-indan-2-ilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
b) 7-cloro-3-indan-2-ilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
c) 5-cloro-3-indan-2-ilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
d) 3-indan-2-ilo-7-fenilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
e) 7-cloro-3-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo)-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
f) 3-indan-2-ilo-7-propilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
g) 7-cloro-3-(5,6-dimetoxi-indan-2-ilo)-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
h) 3-indan-2-ilo-7-trifluorometilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
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i) 7-cloro-3-(4,5-dimetoxi-indan-2-ilo)-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
j) 7-cloro-3-(4-metoxi-indan-2-ilo)-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
k) 3-indan-1-ilo-7-trifluorometilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
l) 7-cloro-3-(5-metoxi-indan-2-ilo)-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
m) 3-(9H-fluoren-9-ilo)-7-trifluorometilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
n) 3-(5-metoxi-indan-2-ilo)-7-trifluorometilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
o) 7-etilo-3-(5-metoxi-indan-2-ilo)-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
p) 3-((S)-5-metoxi-indan-2-ilo)-7-trifluorometilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
q) 3-((R)-5-metoxi-indan-2-ilo)-7-trifluorometilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
r) 3-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilo)-7-trifluorometilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
s) (2-amino-3-indan-2-ilo-3,4-dihidro-quinazolin-7-ilo)-(2,3-dihidro-indol-1-ilo)-metanona
t) (2-amino-3-indan-2-ilo-3,4-dihidro-quinazolin-7-ilo)-(5-metoxi-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo)-metanona
u) 2-amino-3-indan-2-ilo-3,4-dihidro-quinazolin-7-dietilamida de acido carbonico
v) (2-amino-3-indan-2-ilo-3,4-dihidro-quinazolin-7-ilo)-morfolin-4-ilo-metanona
w) 2-amino-3-indan-2-ilo-7-trifluorometilo-3H-quinazolin-4-ona
x) 2-hidrazino-3-indan-2-ilo-7-trifluorometilo-3H-quinazolin-4-ona
y) (2-amino-3-indan-2-ilo-3,4-dihidro-quinazolin-7-ilo)-(2-bencilo-pirrolidina-1-ilo)-metanona
z) (2-amino-3-indan-2-ilo-3,4-dihidro-quinazolin-7-ilo)-(2,3-dihidro-benzo[1,4]oxacin-4-ilo)-metanona aa) 3-((1R,2S)-1-metoxi-indan-2-ilo)-7-trifluorometilo-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-iloidenamina
as! como sus sales, solvatos, y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Todos los tautomeros imaginables de los compuestos de la formula I como por ejemplo los siguientes se basan expresamente en la invencion:
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Hal significa fluor, cloro, bromo o yodo, especialmente fluor o cloro.
O
-(C=O)- o =O significa carbonilo oxlgeno y significa y/o (un) atomo de oxlgeno unido a un atomo de
carbono con un enlace doble.
Alquilo o A es una cadena de hidrocarburos saturada, no ramificada (lineal) o ramificada y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de C. Alquilo significa preferentemente metilo, y asimismo etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo sec. o butilo ter., y ademas tambien pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1- , 2- , 3- o 4-metilpentilo, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 etilo-1-etilometilpropilo, 1 -etilo-2- metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trijmetilpropilo, heptilo de cadena lineal o ramificada, octilo, nonilo o decilo significa, tambien preferentemente, por ejemplo trifluormetilo.
El alquilo clclico o cicloalquilo es una cadena de hidrocarburos clclica saturada y tiene 3-10 atomos de carbono, preferentemente 3-7, y significa preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Cicloalquilo significa tambien un alquilo parcialmente insaturado, como por ejemplo cicloehexenilo o ciclohexinilo.
Arilo, Ar o anillo aromatico significa una cadena de hidrocarburos clclica, insaturada, completa y/o aromatica, como por ejemplo fenilo, naftilo o bifenilo no sustituidos, y ademas preferentemente por ejemplo fenilo, naftilo o bifenilo
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monosustituidos, disustituidos o trisustituidos por A, fluor, cloro , bromo, yodo, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, nito, ciano, formilo, acetilo, propionilo, trifluormetilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, benciloxi, sulfonamido, metilsulfonamido, etilsulfonamido, propilsulfonamido, butilsulfonamido, dimetilsulfonamido, fenilsulfonamido, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y aminocarbonilo.
Heterociclo saturado, insaturado o aromatico de uno o dos nucleos significa preferentemente 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo,
1- , 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5- tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo no sustituidos o sustituidos una o dos veces, ademas preferentemente 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o - 5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4- piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-,
5- , 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8- isochinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-cinnolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8-2H- benzo[1,4]oxazinilo, preferentemente ademas 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4- o -5- ilo o 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo.
Los restos heteroclclicos pueden significar estar total o parcialmente hidrogenados y significan por ejemplo tambien 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o 5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -
2- , -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperacinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-quinolilo, 1,2,3,4- tetrahidro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8- 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacinilo, ademas preferentemente 2,3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3,4- (difluormetilendioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2,3-(2-oxo-metilendioxi)-fenilo o tambien 3,4-dihidro-2H-1,5- benzodioxepin-6- o -7-ilo, preferentemente ademas 2,3-dihidrobenzofuranilo o 2,3-dihidro-2-oxo-furanilo.
Heterociclo significa ademas por ejemplo 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidina-1-ilo, 2-oxo-1H-piridin-1-ilo, 3-oxo- morfolin-4-ilo, 4-oxo-1H-piridin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperidin1 -ilo, 2-oxo-piperazin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperazin-1-ilo, 2,5-dioxo- pirrolidina-1-ilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H-piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-1-ilo (= 2-oxo-azepan-1-ilo), 2-hidroxi-
6- oxo-piperazin-1-ilo, 2-metoxi-6-oxo-piperazin-1-ilo o 2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-on-2-ilo.
Heterocicloalquilo representa un heterociclo completamente hidrogenado y/o saturado, heterocicloalquenilo (uno o varios enlaces dobles) o heterocicloalquinilo (uno o varios enlaces triples) representa un heterociclo total o parcialmente hidrogenado y/o insaturado, heteroarilo representa un heterociclo insaturado aromatico y/o completo.
Un grupo alquilarilo clclico, en el contexto de la presente invencion significa que a un alquilo clclico no sustituido o sustituido una o dos veces, en el que pueden estar sustituidos uno o dos grupos de CH2 y/o tambien 1-11 atomos de H, y estan condensados uno o dos anillos aromaticos Ar, como por ejemplo en los restos que figuran a continuacion:
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OA significa alcoxilo y es preferentemente metoxilo, ademas tambien etoxilo, Npropoxilo, isopropoxilo, Nbutoxilo, isobutoxilo, butoxilo sec. o butoxilo ter.
Ademas, significan lo siguiente:
Boc butoxicarbonilo ter.
CBZ benciloxicarbonilo DNP 2,4-dinitrofenilo FMOC 9-fluorenilmetoxcarbonilo
imi-DNP 2,4-dinitrofenilo en 1 posicion del anillo de imidazol OMe metilester POA fenoxiacetilo
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DCCI diciclohexilcarbodiimida HOBt 1-hidroxibenzotriazol
Estan divulgadas tambien todas las sales, derivados, solvatos y estereoisomeros de estos compuestos que sean fisiologicamente aplicables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Los compuestos de la formula I general pueden contener uno o varios centros de quiralidad, de modo que en la presente invencion se reivindican tambien todos los estereoisomeros, enentiomeros, diastereomeros, etc. de los compuestos de la formula I general.
El objeto de la invencion esta constituido tambien por las formas opticamente activas (estereoisomeros), por los enantiomeros, por los racematos, por los diastereomeros as! como por hidratos y por solvatos de estos compuestos.
Los compuestos de la formula I de conformidad con la invencion pueden ser quirales debido a su estructura molecular, y pueden aparecer por consiguiente en diversas formas enantiomericas. Pueden presentarse por tanto de forma racemica u opticamente activa. Al poder variar la eficacia farmaceutica del racemato y de los estereoisomeros de los compuestos segun la invencion, puede ser deseable utilizar enantiomeros. En estos casos, el producto final o bien ya los productos intermedios pueden separarse mediante procedimientos qulmicos o flsicos conocidos por los especialistas en compuestos enantiomeros o aplicarse ya como tales en la slntesis.
Se entendera por derivados compatibles farmaceutica o fisiologicamente, por ejemplo, las sales de los compuestos segun la invencion, as! como los compuestos llamados profarmacos. Se entendera por compuestos profarmacos aquellos compuestos de la formula I modificados por ejemplo con grupos alquilo o acilo (ver tambien los siguientes grupos amino e hidroxi de -protector), azucares u oligopeptidos, que en el organismo se disocian rapidamente para formar los compuestos activos contemplados en la presente invencion. Entre estos se encuentran tambien los derivados biodegradables de pollmeros de los compuestos contemplados en la invencion, como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
Como sales de adicion de acido entran en consideracion las sales anorganicas u organicas de todos los acidos fisiologica o farmacologicamente inocuos, como por ejemplo los haluros, especialmente los hidrocloruros e hidrobromuros, lactatos, sulfatos, citratos, tartratos, maleatos, fumaratos, oxalatos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos o p-toluolsulfonatos.
Muy especialmente preferidos son los hidrocloruros, los trifluoracetatos o los bis-trifluoracetatos de los compuestos segun la invencion.
Se entendera por solvatos de los compuestos de la formula I, los compuestos de adicion de moleculas inertes de disolventes sobre los compuestos de la formula I, que se formen debido a su fuerza de atraccion mutua. Solvatos son por ejemplo hidratos, como monohidratos o dihidratos o alcoholatos, es decir, compuestos de adicion con alcoholes, como por ejemplo con metanol o etanol.
Se preve ademas que un compuesto de la formula I incluya formas marcadas con isotopos de aquellos. Una forma marcada con isotopos de un compuesto de la formula I es identico a este compuesto salvo en el hecho de que uno o varios atomos del compuesto se sustituyen por un atomo o atomos con una masa atomica que difiera de la masa atomica o del numero masico del atomo que se presente normalmente de forma natural. Entre los isotopos que pueden adquirirse facilmente en el mercado y pueden integrarse en un compuesto de la formula I por procedimientos bien conocidos estan por ejemplo isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxlgeno, fosforo, fluor y cloro, como por
ejemplo 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, '°O, l7O, 31P, 32P, 35S,
°F y/o 36CI.
Un compuesto de la formula I, uno de sus profarmacos o una sal farmaceuticamente inocua del mismo, que contenga uno o varios de los isotopos antes mencionados y/u otros isotopos de otros atomos, se preve como parte integrante de la presente invencion. Un compuesto de la formula I marcado con isotopos se puede aplicar de muchos modos utiles. Por ejemplo, un compuesto marcado con isotopos de la formula I en el que por ejemplo se haya integrado un radioisotopo como 3H o 14C, es adecuado para ensayos para la distribucion de la sustancia farmacologica y/o del tejido de sustrato. Estos radioisotopos, es decir tritio (3H) y carbono-14 (14C), son especialmente preferidos a causa de su sencilla fabricacion y de su trazabilidad. La integracion de isotopos mas pesados, como por ejemplo el deuterio (2H), en un compuesto de la formula I presenta ventajas terapeuticas gracias a la elevada estabilidad en el metabolismo de este compuesto marcado con isotopos. Una mayor estabilidad en el metabolismo significa directamente una vida media mayor in vivo o dosificaciones mas bajas, lo que en la mayorla de las circunstancias constituirla una forma de realizacion preferida de la presente invencion. Un compuesto marcado con isotopos de la formula I se puede elaborar habitualmente mediante la ejecucion de los esquemas de slntesis y de la descripcion relacionada con la misma, en la parte de los ejemplos y en la parte de la elaboracion en el presente texto de las formas de proceder, sustituyendo un reactivo no marcado por isotopos por un reactivo marcado con isotopos que este disponible con facilidad.
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Para la manipulacion del metabolismo oxidativo del compuesto mediante el efecto isotopico cinetico primario, tambien puede incorporarse deuterio (2H) en un compuesto de la formula I. En el caso del efecto isotopico cinetico primario se trata de una alteracion de la velocidad de una reaccion qulmica a causa del intercambio de nucleos isotopicos, que a su vez es causado por la alteracion de las energlas en estado basico necesarias para la formacion de enlaces covalentes despues de este intercambio isotopico. El intercambio de un isotopo pesado conlleva habitualmente un descenso de la energla en estado basico para un enlace qulmico, y provoca de este modo una reduccion de la velocidad en caso de una ruptura de enlace que restrinja la velocidad. Si la ruptura del enlace se produce en una region de punto de silla o cerca de la misma, a lo largo de la coordenada de una reaccion con varios productos, entonces pueden alterarse fuertemente las relaciones de distribucion de los productos. Explicacion: Si se enlaza deuterio a un atomo de carbono en una posicion no intercambiable, las diferencias de velocidad de kM/kD = 2-7 son tlpicas. Si esta diferencia de velocidad se aplica con exito a un compuesto susceptible de oxidacion de la formula I, con ello puede alterarse in vivo el perfil de dicho compuesto y conllevar una mejora de las propiedades farmacocineticas.
En el descubrimiento y desarrollo de los agentes terapeuticos, el especialista trata de optimizar los parametros farmacocineticos manteniendo al mismo tiempo las propiedades in vitro deseables. Se puede suponer razonablemente que muchos compuestos con malos perfiles farmacocineticos son vulnerables frente al metabolismo oxidativo. De los ensayos in vitro con microsomas hepaticos actualmente disponibles se desprende informacion muy valiosa sobre la evolucion de este metabolismo oxidativo, a causa del cual pueden a su vez configurarse racionalmente compuestos deuterizados de la formula I con una mejora de la estabilidad por resistencia frente a un metabolismo oxidativo de esta clase. As! se logran importantes mejoras en los perfiles farmacocineticos de los compuestos de la formula I que se manifiestan cuantitativamente en una elevada vida media in vivo (T/2), una concentracion con el maximo efecto terapeutico (Cmax), superficie por debajo de la curva dosis-efecto (AUC) as! como F y en una reduccion del espaciamiento, de la dosis y del gasto de material.
Como ilustracion de lo anterior sirva lo siguiente: un compuesto de la formula I con varios puntos de ataque potenciales para el metabolismo oxidativo, como por ejemplo atomos de hidrogeno en un resto de bencilo y atomos de hidrogeno que esten enlazados a un atomo de nitrogeno, se fabrica a modo de serie de analogos en los que diversas combinaciones de atomos de hidrogeno se sustituyen por atomos de deuterio, de tal modo que algunos, la mayorla o todos estos atomos de hidrogeno esten reemplazados por atomos de deuterio. A base de determinaciones de la vida media se logra una determinacion ventajosa y exacta de la medida en que se ha mejorado la mejora de la capacidad de resistencia frente a los metabolismos. De este modo se determina que a causa de un intercambio tal de hidrogeno por deuterio se puede prolongar hasta en un 100% la vida media del compuesto de partida.
El intercambio de hidrogeno por deuterio en un compuesto de la formula I se puede emplear tambien para lograr una modificacion ventajosa del espectro de producto metabolico del compuesto de partida, a fin de reducir o excluir productos metabolicos toxicos no deseados. Si por ejemplo a consecuencia de la disociacion de un enlace oxidativo de carbono-hidrogeno (C-H) se genera un producto metabolico toxico, puede suponerse razonablemente que el analogo deuterizado reduce notablemente o impide la produccion del producto metabolico no deseado, incluso si en el caso de la oxidacion correspondiente no se tratara de un paso determinante de la velocidad. Mas informacion sobre el avance tecnico en relacion con el intercambio de hidrogeno por deuterio puede encontrarse por ejemplo en Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al., Biochemistry 33(10), 2927-2937, 1994, y Jarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
Tambien son objeto de la invencion las mezclas de compuestos de la formula I segun la invencion, como por ejemplo mezclas formadas por dos diastereomeros, por ejemplo, en la proporcion 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. De manera especialmente preferente, se trata de mezclas de dos compuestos estereoisomeros. Tambien son preferidas las mezclas de dos o mas compuestos de la formula I.
Objeto de la invencion es asimismo un procedimiento para la preparacion de compuestos de formula I, en los que X significa H,
Q significa CH2 y
1 *"2 3 J 12
y I , I , I , Y, Ar, T, R , R , R, R', R'' y Hal tienen los significados antes mencionados, caracterizado porque un compuesto de la formula II se transforma mediante una aminacion reductiva en un compuesto de la formula III; un compuesto de la formula III se transforma mediante hidrogenacion en presencia de un catalizador en un compuesto de la formula IV; un compuesto de la formula IV con bromociano se transforma en un compuesto de la formula V como hidrobromuro y un compuesto de la formula V se transforma en un compuesto de la formula I mediante un tratamiento con una base.
o^ +O N
imagen13
II
h2n-y
O„ + ,O ' N
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III
NH2
Katalysator/1Catalizador/H2
r "Y |2\^3
N
H
IV
-Y
Br-CN
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Base
I\^1 Hydrobromiforomidrato
V
nh2
N
N
•Y
imagen16
I
Objeto de la invencion es asimismo un procedimiento para la preparacion de compuestos de formula I, en los que X significa H o NH2,
5 Q significa C=O y
y I1, I2, I3, Y, Ar, T, R1, R2, R, R', R'' y Hal tienen los significados antes mencionados, caracterizado porque un compuesto de la formula VI se transforma en un compuesto de la formula VII por reaccion con tiofosgeno u otro reactivo similar, un compuesto de la formula VII se transforma en un compuesto de la formula VIII bajo condiciones basicas con un amino apropiado y dado el caso anadiendo reactivos basicos y un compuesto de la formula VIII con 10 hidracina se transforma en un compuesto de la formula la o resp. en un compuesto de la formula I, en los que
X significa NH2,
Q significa C=O y
y I1, I2, I3, Y, Ar, T, R1, R2, R, R', R'' y Hal tienen los significados antes mencionados, o un compuesto de la formula VIII se transforma en un compuesto de la formula lb o resp. en un compuesto de la formula I con amoniaco o hidroxilamina, 15 y dado el caso aplicando terbutilo hidroperoxido, en los que
X significa H,
Q significa C=O y
y I1, I2, I3, Y, Ar, T, R1, R2, R, R', R'' y Hal tienen los significados antes mencionados.
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NH2
O'
R'
l2^l3
VI
S
x
cr^oi
S
|l
ll
N
O^
R'
23
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Objeto de la invencion es asimismo un procedimiento para la preparacion de compuestos de formula I, caracterizado porque
a) la base de un compuesto de la formula I se convierte en una de sus sales mediante tratamiento con un acido, o bien
b) un acido de un compuesto de la formula I se convierte en una de sus sales mediante el tratamiento con una base.
Tambien es posible ejecutar escalonadamente las reacciones en cada caso y alterar el orden de las uniones elementales adaptando el concepto de los grupos protector.
Las sustancias o compuestos de partida son conocidos por regla general. Si son nuevos, se pueden elaborar segun metodos ya conocidos.
Si as! se desea, las sustancias de partida se pueden elaborar tambien in situ de forma que no sea necesario aislarlas de la mezcla de la reaccion, sino que puedan aplicarse inmediatamente a los compuestos de la formula I.
Preferentemente se mantienen los compuestos de la formula I, que se liberan a partir de sus derivados funcionales mediante solvolisis, especialmente mediante hidrolisis o mediante hidrogenolisis. Las sustancias de partida preferidas para la solvolisis o hidrogenolisis son aquellas que, en lugar de uno o varios grupos libres de amino, carboxilo y/o hidroxi contienen los grupos correspondientemente protegidos de amino, carboxilo y/o hidroxi, preferentemente aquellos que en el lugar de un atomo de H que este unido con un atomo de N, llevan un grupo amino de protector. Ademas, se prefieren las sustancias de partida que llevan un grupo hidroxi protector en el lugar del atomo de H. Se prefieren ademas las sustancias de partida que llevan un grupo carboxilo protegido en el lugar de un grupo carboxilo libre. En la molecula de la sustancia de partida puede haber tambien varios grupos amino, carboxilo y/o hidroxi protegidos, los mismos o diferentes. Si los grupos protectores existentes difieren entre si, en muchos casos se pueden disociar selectivamente.
El termino «grupo protector amino» es ampliamente conocido y se refiere a grupos que son apropiados para proteger un grupo amino frente a las transformaciones qulmicas (bloquear), pero que pueden eliminarse facilmente realizando la reaccion qulmica deseada en otras partes de la molecula. Son tlpicos para estos grupos sobre todo los grupos acilo no sustituidos o sustituidos, ademas de los grupos no sustituidos y sustituidos arilo (por ejemplo 2,4-dinitofenilo) o araquilo (por ejemplo, bencilo, 4-nitrobencilo, trifenilmetilo). Puesto que los grupos de aminos protectores de amino se retiran eliminan tras la reaccion (o serie de reacciones) deseadas, por lo demas su tipo y tamano no son crlticos, si bien se prefieren aquellos con 1 a 20 atomos de C, y en particular aquellos con 1 a 8 atomos de C. El termino «grupo de acilos» debe comprenderse en el sentido mas amplio posible en relacion con los presentes procedimientos. Comprende los grupos de acilos derivados de acidos de carbono-carboxllicos o acidos sulfonicos alifaticos, aralifaticos, aromaticos o heteroclclicos, as! como en especial los grupos de alcoxicarbonilos, ariloxicarbonilos y sobre todo de aralcoxicarbonilos. Algunos ejemplos de este tipo de grupos de acilos, son los alcanoilos, como el acetilo, el propionilo,
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el butirilo; los aralcanoilos, como el fenilacetilo; los aroilos, como el benzoilo o el toluilo; los ariloxialcanoilos, como el fenoxiacetilo, los alcoxi-carbonilos, como el metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxi-carbonilo, BOC, 2- yodoetoxicarbonilo, los aralquiloxi-carbonilos, como el CBZ, 4-metoxibenciloxicarbonilo o el FMOC. Los grupos acilo preferidos son CBZ, FMOC, bencilo y acetilo.
El termino «grupo protector de acidos» o «grupo protector de carboxilos» tambien es ampliamente conocido y se refiere a los grupos capaces de proteger a un grupo -COOH frente a las transformaciones qulmicas, pero que pueden eliminarse facilmente realizando la reaccion qulmica deseada en otras partes de la molecula. Es habitual el empleo de esteres en lugar de acidos libres, por ejemplo de alquilesteres sustituidos y no sustituidos (como metilo, etilo, ter-butilo y sus derivados sustituidos), y de bencilesteres y sililesteres sustituidos y no sustituidos. El tipo y el tamano de los grupos protectores de acidos no son cruciales, pero se prefieren aquellos con 1-20 atomos de C, y en especial con 110 atomos de C.
El termino «grupo protector de hidroxilos» tambien es ampliamente conocido y se refiere a los grupos capaces de proteger a un grupo hidroxilo frente a transformaciones qulmicas, pero que pueden eliminarse facilmente realizando la reaccion qulmica deseada en otras partes de la molecula. Son tlpicos de estos grupos los grupos no sustituidos y sustituidos antes mencionados de arilo, araquilo o acilo, ademas de los grupos alquilo. El tipo y el tamano de los grupos protectores de hidroxilos no es crucial, pero se prefieren aquellos con 1-20 atomos de C, y en especial con 1-10 atomos de C. Como ejemplos de grupos de protectores de hidroxilos son entre otros benzilo, p-nitrobenzoilo, p- toluolsulfonilo y acetilo, siendo los preferidos bencilo y acetilo.
Otros ejemplos tlpicos de grupos protectores aminos, acidos e hidroxilos pueden encontrarse en «Greene's Protective Groups in Organic Synthesis», cuarta edicion, Wiley-Interscience, 2007.
Los derivados funcionales de los compuestos de la formula I que se han de aplicar como sustancias de partida se pueden elaborar segun los metodos conocidos de slntesis de aminoacidos y de peptidos, tal y como se describen en las obras de referencia y en las solicitudes de patente mencionadas.
La liberacion de los compuestos de la formula I a partir de sus derivados funcionales se consigue segun el grupo protector empleado, por ejemplo, usando acidos fuertes, convenientemente con acido trifluoracetico o acido perclorico, pero tambien con otros acidos inorganicos fuertes como el acido clorhldrico y el acido sulfurico, acidos organicos fuertes como el acido tricloracetico, o acidos sulfonicos como el acido bencenosulfonico o el acido toluensulfonico. La presencia de un disolvente y/o de un catalizador adicional inerte es posible, pero no siempre resulta necesaria.
Dependiendo del correspondiente metodo de slntesis se puede hacer reaccionar la sustancia de partida, dado el caso, en presencia de un disolvente inerte.
Como disolvente inerte puede utilizarse por ejemplo heptano, hexano, eter de petroleo, DMSO, benceno, tolueno, xileno, tricloretileno 1,2- dicloretano tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes como metanol, etanol, sopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol terciario; eteres, como dietileter, diisopropileter (preferentemente para la sustitucion en el indol nitrito), tetrahidrofurano (THF) o dioxano; eteres de glicol como eter monometllico de etilenglicol o eter monoetllico de etilenglicol o eter dimetllico de etilenglicol (diglima); cetonas, como acetona o butanona; amidas, como acetamida, dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidina (NMP); nitrilos, como acetonitrilo; nitrilos, como acetonitrilo, acidos carbonicos o anhldridos acidos, como por ejemplo como acido acetico o anhldrido acetico, compuestos de nitrogeno, como nitrometano o nitrobenceno, y dado el caso tambien mezclas de los disolventes mencionados entre si o mezclas con agua.
La cantidad de disolvente no es crltica, preferentemente se pueden anadir de 10 g a 500 g de disolvente por gramo de compuesto de formula I que se debe transformar.
Puede resultar ventajoso anadir un medio neutralizante, como por ejemplo, un hidroxido, carbonato o bicarbonato de metales alcalinos o alcalinoterreos o de otras sales de un acido debil de metales alcalinos o alcalinoterreos, de preferencia potasio, sodio o calcio, o una base organica como trietilamina, dimetilamina, piridina o quinolelna quinolina o un excedente de componentes aminos.
Los compuestos obtenidos segun la invencion pueden disociarse por la solucion correspondiente en la que se elaboran (por ejemplo, mediante centrifugacion y lavado) y despues de la separacion se pueden almacenar en otra composicion o permanecer directamente en la solucion de preparacion. Los compuestos obtenidos segun la invencion pueden incorporarse al disolvente deseado para la aplicacion correspondiente.
La duracion de la transformacion depende de las condiciones de reaccion escogidas. Normalmente la duracion de la reaccion es de 0,5 horas a 10 dlas, preferentemente de 1 a 24 horas. En caso de emplearse un microondas el tiempo de reaccion puede reducirse a valores comprendidos entre 1 y 60 minutos.
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Los compuestos de la formula I y tambien los productos de partida para su obtencion se preparan segun metodos usuales conocidos segun aparecen descritos en la literatura cientifica (por ejemplo, en manuales como el de Houben- Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), por ejemplo, bajo aquellas condiciones de la reaccion que sean conocidas y adecuadas para las reacciones citadas. En este caso pueden emplearse tambien variantes en si conocidas, que no han sido descritas con mayor detalle.
Mediante etapas de tratamiento tradicionales, como por ejemplo adicion de agua a la mezcla de reaccion y extraccion, se pueden obtener los compuestos despues de la eliminacion del disolvente. Puede ser ventajoso llevar a cabo una destilacion o cristalizacion para una mejor purificacion del producto, o bien una limpieza cromatografica.
Un acido de la formula I con una base puede convertirse en la sal de adicion correspondiente por ejemplo transformando una cantidad equivalente del acido y de la base en un disolvente inerte como el etanol y mediante evaporacion incluida. Para esta transformacion se utilizan sobre todo bases que ofrecen sales fisiologicamente inocuos. De este modo, el acido de la formula I puede convertirse en la correspondiente sal de metal metalica, en particular en la sal de metal alcalino o alcalinoterreo o bien en la correspondiente sal de amonio, utilizando una base (por ejemplo, hidroxido o carbonato de sodio o potasio). Para esta transformacion se utilizan tambien bases que ofrecen sales fisiologicamente inocuas, como la etanolamina.
Por otro lado, una base de la formula I con un acido puede convertirse en la sal de adicion acida correspondiente, por ejemplo, al reaccionar cantidades equivalentes de la base y del acido en un disolvente inerte, como metanol, y mediante evaporacion posterior. Para esta transformacion se utilizan sobre todo acidos que ofrecen sales fisiologicamente inocuos. De esta manera pueden utilizarse acidos inorganicos, como por ejemplo acido sulfurico, acido nitrico, hidracidos halogenados, como acido clorhidrico o acido bromhidrico, acidos fosforicos como acido ortofosforico, acido sulfamico, asi como acidos organicos, en particular acidos carbonicos, carboxilicos, sulfonicos y/o sulfuricos alifaticos, aliciclicos, aralifaticos, aromaticos o heterociclicos mono o polibasicos, como por ejemplo acido formico, acido acetico, acido propionico, acido pivalico, acido dietilacetico, acido malonico, acido succinico, acido pimelico, acido fumarico, acido maleico, acido lactico, acido tartricotartarico, acido malico, acido citrico, acido gluconico, acido ascorbico, acido nicotinico, acido isonicotionico, acido metanosulfonico o acido etanosulfonico, acido etanodisulfonico, acido 2-hidroxisulfonico, acido benzolsulfonico y bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acidos naftalenmonosulfonicos y naftalendisulfonicos de naftalina o acido lauril sulfurico. Las sales de acidos fisiologicamente no compatibles, como por ejemplo los pricatos, pueden utilizarse para aislar y/o depurar purificar los compuestos de la formula I.
Se ha descubierto que los compuestos de la formula I son bien compatibles y poseen propiedades farmacologicas valiosas, puesto que inhiben selectivamente a las aspartilproteasas, y en particular a la catepsina D.
Otro objeto de la invencion es por tanto la aplicacion de compuestos segun la invencion para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades que pueden causar, transmitir y/o propagar la catepsina D y/o la transduccion de senal transmitida por la catepsina D.
Por consiguiente, tambien es objeto de la invencion en especial un farmaco que contiene al menos un compuesto segun la invencion y/o alguna de sus sales, derivados, solvatos, profarmacos y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la aplicacion en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiologicos y/o patofisiologicos.
Son especialmente preferidos en particular los estados fisiologicos y/o patofisiologicos que esten en relacion con la catepsina D.
Se entiende como estados fisiologicos y/o patofisiologicos aquellos estados fisiologicos y/o patofisiologicos que sean medicamente relevantes, como por ejemplo enfermedades o dolencias y trastornos medicos, molestias, sintomas o complicaciones y similares, en especial enfermedades.
Otro objeto de la invencion es un farmaco que contiene al menos un compuesto segun la invencion y/o alguna de sus sales, derivados, solvatos, profarmacos y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la aplicacion en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiologicos y/o patofisiologicos, seleccionados del grupo compuesto artrosis, lesiones traumaticas del cartilago y artritis, en especial la artritis reumatoide.
Otro objeto de la invencion es un farmaco que contiene al menos un compuesto segun la invencion y/o alguna de sus sales, derivados, solvatos, profarmacos y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la aplicacion en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiologicos y/o patofisiologicos, seleccionados del grupo compuesto por enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, mucolipidosis, cancer, en particular cancer de mama, dermatitis de contacto, tipo tardio de la reaccion de hipersensibilidad, inflamaciones, endometriosis, cicatrizacion, la hiperplasia prostatica benigna, osteoarcoma, raquitis, enfermedades dermatologicas
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como la psoriasis, las enfermedades inmunitarias, las enfermedades autoinmunitarias y las enfermedades de inmunodeficiencia
En este contexto deben considerarse como enfermedades de tipo canceroso el cancer de cerebro, el cancer de pulmon, el cancer del epitelio plano, el cancer de vejiga, el cancer de estomago, el cancer de pancreas, el cancer hepatico, el cancer renal, el cancer colorrectal, el cancer de mama, el cancer de cabeza, el cancer de cuello, el cancer de esofago, el cancer ginecologico, el cancer de la glandula tiroides, los linfomas, la leucemia cronica y la leucemia aguda, que son incluidas usualmente en conjunto en el grupo de las enfermedades hiperproliferantes.
El dolor es una percepcion sensorial compleja que como suceso agudo tiene el caracter de una senal de aviso y orientacion, pero que como dolor cronico lo pierde y en este caso (como slndrome de dolor cronico) se considera actualmente como cuadro cllnico independiente y como tal ha de tratarse. En Medicina se llama hiperalgesia al exceso de sensibilidad al dolor y de reaccion ante un estlmulo doloroso habitual. Los estlmulos que pueden provocar dolor son por ejemplo la presion, el calor, el frlo o las inflamaciones. La hiperagesia es una forma de hiperestesia que es el termino global referido a una sensibilidad excesiva ante un estlmulo. En Medicina se llama alodinia a la sensibilidad al dolor que se provoca mediante un estlmulo que habitualmente no produce dolor.
Otro objeto de la invencion es por tanto un farmaco que contiene al menos un compuesto segun la invencion y/o alguna de sus sales, derivados, solvatos, profarmacos y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la aplicacion en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiologicos y/o patofisiologicos, seleccionados del grupo compuesto por dolor, alodinia e hiperalgesia.
Por consiguiente, un objeto especialmente preferido es un farmaco que contiene al menos un compuesto segun la invencion y/o alguna de sus sales, derivados, solvatos, profarmacos y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la aplicacion en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiologicos y/o patofisiologicos, seleccionados del grupo compuesto por artrosis, lesiones traumaticas del cartllago, artritis, dolor, alodinia e hiperalgesia.
Se pretende que con los medicamentos expuestos anteriormente se incluya una aplicacion correspondiente de los compuestos segun la invencion para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de estados fisiologicos y/o patofisiologicos existentes.
Se pretende ademas que con los medicamentos expuestos anteriormente se incluya un procedimiento correspondiente para el tratamiento y/o la profilaxis de estados fisiologicos y/o patofisiologicos existentes, por el que se administre al menos un compuesto segun la invencion a un paciente que precise un tratamiento de estas caracterlsticas.
Los compuestos de conformidad con la invencion presentan, de manera preferente, una actividad biologica ventajosa, que puede demostrarse facilmente en ensayos de encimas y experimentos con animales, segun lo descrito en los ejemplos. En tales ensayos, basados en enzimas, los anticuerpos de conformidad con la invencion muestran y provocan de manera preferente un efecto inhibidor, que esta documentado usualmente por medio de los valores IC50 en un intervalo adecuado, de manera preferente en el intervalo micromolar y, de una manera mas preferente, en el intervalo nanomolar.
Los compuestos segun la invencion pueden administrarse a humanos o a animales, en especial a mamlferos como monos, perros, gatos, ratas o ratones, y utilizarse en el tratamiento terapeutico del cuerpo humano o animal, as! como en la lucha contra las enfermedades antes indicadas. Pueden utilizarse ademas como medios de diagnostico o reactivos.
Ademas, pueden emplearse compuestos segun la invencion para el aislamiento y la investigacion de la actividad o la expresion de la catepsina D. De igual modo, son adecuados de una manera especial para el empleo en procedimientos de diagnostico dirigidos a enfermedades que estan relacionadas con una actividad perturbada de la catepsina D. Otro objeto de la invencion es por tanto la aplicacion de los compuestos segun la invencion para el aislamiento y la investigacion de la actividad o la expresion de la catepsina D y como aglutinantes e inhibidores de la catepsina D.
Con fines de diagnostico, los compuestos segun la invencion se pueden marcar por ejemplo radioactivamente. Ejemplos demarcas radioactivas son 3H, 14C, 231I y 125I. Un procedimiento de marcacion preferido es el metodo del yodogeno (Fraker et al., 1978). Ademas, se pueden marcar los compuestos segun la invencion mediante encimas, fluoroforos y quimioforos. Ejemplos de encimas son la fosfatasa alcalina, la b-galactosidasa y la glucosaoxidasa; un ejemplo de fluoroforo es la fluorescina; un ejemplo de quimioforo es el luminol, y los sistemas de deteccion automatizada por ejemplo para coloraciones fluorescentes aparecen descritos por ejemplo en US 4,125,828 y US 4,207,554.
Los compuestos de la formula I pueden usarse para la fabricacion de preparados farmaceuticos, en especial por metodos no quimicos. Para ello se mezclan con al menos un excipiente o coadyuvante solido, liquido y/o semiliquido y, en su caso, combinarse con uno o varios principios activos diferentes en una forma de dosificacion adecuada.
Otro objeto de la invencion lo constituyen por tanto los preparados farmaceuticos que contengan al menos un 5 compuesto de la formula I y/o sus sales, derivados, solvatos, profarmacos y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones. Tambien son objeto de la invencion en particular aquellos preparados farmaceuticos que contengan otros excipientes y/o coadyuvantes, asi como aquellos preparados farmaceuticos que contengan al menos otro principio activo para medicamentos.
Tambien es objeto de la invencion en particular un procedimiento para la elaboracion de un preparado farmaceutico 10 caracterizado por la mezcla de un compuesto de la formula I y/o una de sus sales, derivados, solvatos, profarmacos y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, con un excipiente o coadyuvante solido, liquido y/o semiliquido y dado el caso con un principio activo para medicamentos, en una forma de dosificacion adecuada.
15 Las preparaciones farmaceuticas segun la invencion pueden aplicarse en forma de medicamentos en medicina humana o veterinaria. El huesped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamiferos, por ejemplo, a una especie de primates, especialmente los seres humanos, a los roedores, con inclusion de los ratones, las ratas y los hamsteres; los conejos; los caballos, las vacas, los perros, los gatos, etc. Son interesantes modelos con animales para las investigaciones experimentales, poniendo estos a disposicion un modelo para el tratamiento de una enfermedad de 20 los seres humanos.
Como excipiente pueden usarse sustancias organicas o inorganicas adecuadas para la administracion enteral (por ejemplo, oral), parenteral o topica, y que no reaccionen con los nuevos compuestos, como por ejemplo, agua, aceites vegetales (como aceite de girasol o aceite de higado de bacalao), alcoholes bencilicos, glicoles de polietileno, 25 gelatinas, hidratos de carbono como la lactosa o el almidon, estearato de magnesio, talco o vaselina. Los conocimientos tecnicos del especialista le permiten saber que coadyuvantes son apropiados para la formulacion farmacologica deseada. Junto a los disolventes como por ejemplo el agua, una solucion fisiologica salina o alcoholes como por ejemplo etanol, propoanol o glicerina, soluciones azucaradas como glucosa o soluciones de manitol o una mezcla de los mencionados disolventes, gelificantes, coadyuvantes para pildoras y otros excipientes para principios 30 activos, pueden utilizarse por ejemplo lubricantes, estabilizadores y/o agentes tensioactivos, emulsionantes, sales para modificar la presion osmotica, antioxidantes, dispersantes, antiespumantes, tampones, aromatizantes y/o sustancias aromaticas o correctores de sabor, conservantes, solubilizantes o colorantes. Si se desea, los preparados o medicamentos segun la invencion pueden contener uno o varios principios activos, por ejemplo, una o varias vitaminas.
35 Si se desea, los preparados o medicamentos segun la invencion pueden contener uno o varios principios activos y/o uno o varios potenciadores (adyuvantes).
Los terminos «formulacion farmaceutica» y «preparacion farmaceutica» se emplean como sinonimos en el marco de la presente invencion.
Tal y como aqui se emplea, el termino «farmaceuticamente compatible» se refiere a farmacos, reactivos de 40 precipitacion, excipientes, coadyuvantes, estabilizadores, disolventes y demas agentes que posibiliten la administracion de los preparados farmaceuticos contenidos en ellos a un mamifero sin efectos secundarios no deseados, como por ejemplo nauseas, mareos, problemas digestivos, entre otros.
En el caso de los preparados farmaceuticos de administracion parental a los coadyuvantes y a los embalajes primarios se les exige isotonia y euhidratacion, asi como compatibilidad y seguridad de la formulacion (baja toxicidad). 45 Sorprendentemente, los compuestos segun la invencion tienen principalmente la ventaja de que es posible una utilizacion directa, y que antes de la utilizacion de los compuestos segun la invencion en formulaciones farmaceuticas no se requiere ninguna operacion de limpieza anadida para eliminar los agentes toxicologicamente preocupantes, como por ejemplo las altas concentraciones de disolventes organicos y otros coadyuvantes toxicologicamente preocupantes.
Tambien son objeto de la invencion en particular aquellos preparados farmaceuticos que contengan al menos un 50 compuesto segun la invencion de forma precipitada no cristalina, o de forma disuelta o en suspension, asi como, dado el caso, excipientes y/o coadyuvantes y/u otros principios activos farmaceuticos.
Los compuestos segun la invencion hacen posible elaborar formulaciones altamente concentradas sin que conlleven agregaciones perjudiciales no deseadas de los compuestos segun la invencion. De este modo, aplicando los compuestos segun la invencion con disolventes acuosos o en medios acuosos se pueden elaborar soluciones listas 55 para su aplicacion con un alto contenido de principio activo.
Los compuestos y/o sales y solvatos fisiologicamente inocuos tambien se pueden liofilizar, y el producto liofilizado obtenido puede usarse para la elaboracion de preparados inyectables.
Se pueden elaborar preparados acuosos disolviendo o suspendiendo compuestos segun la invencion en una solucion acuosa y dado el caso anadiendo coadyuvantes. Para ello se mezcla convenientemente una solucion o suspension, 5 con una concentracion determinada de compuestos segun la invencion, con determinados volumenes de soluciones madre que contengan los demas coadyuvantes mencionados en una concentracion determinada, y se diluye en agua en la concentracion calculada previamente. Como alternativa, los coadyuvantes pueden anadirse en estado solido. La solucion o suspension acuosa obtenida se puede mezclar a continuacion con las correspondientes cantidades requeridas de soluciones madre y/o agua. Los compuestos segun la invencion tambien se pueden disolver o suspender 10 directamente en una solucion que contenga todos los demas coadyuvantes.
De forma ventajosa se pueden elaborar las soluciones o suspensiones que contengan compuestos segun la invencion con un pH de 4 a 10, preferentemente con un pH de 5 a 9, y una osmolaridad de 250 a 350 mOsmol/kg. El preparado farmaceutico se puede administrar directamente por tanto de forma amplia, indolora e intravenosa, intraarterial, 15 intraarticular, subcutanea o percutanea. Ademas, al preparado pueden anadirse tambien soluciones perfusionables, como por ejemplo soluciones de glucosa, soluciones salinas isotonicas o soluciones de Ringer, de modo que puedan aplicarse tambien grandes cantidades del principio activo.
Los preparados farmaceuticos segun la invencion pueden contener tambien mezclas de varios compuestos segun la invencion.
20 Los preparados segun la invencion presentan buena compatibilidad fisiologica y son faciles de elaborar, se pueden dosificar con precision y son estables a lo largo del almacenamiento, as! como en el transporte y en caso de operaciones repetidas de congelacion y descongelacion, tanto en cuanto a su contenido, como a los productos de descomposicion y a los agregados. Se pueden almacenar de manera estable a temperatura de refrigeracion (2-8°C) y a temperatura ambiente (23-27°C) y con un 60% de humedad relativa del aire preferentemente durante un periodo de al 25 menos tres meses hasta dos anos.
Los compuestos segun la invencion se pueden almacenar de manera estable por ejemplo mediante secado, y convertirse si hace falta mediante solucion o suspension en un preparado farmaceutico listo para usar. Como posibles metodos de secado pueden citarse entre otros el secado con gas nitrogeno, secado al horno de vaclo, liofilizacion, 30 lavado con disolventes organicos y consiguiente secado al aire, secado en lecho fluido, secado en lecho fluidizado, secado por pulverizacion, secado por rodillos, secado por capas, secado al aire a temperatura ambiente y otros metodos.
El concepto de «cantidad activa» significa la cantidad de un medicamento o de un producto farmaceuticamente activo, que provoque una respuesta biologica o medicinal en un tejido, en un sistema, en un animal o en un ser humano, que 35 sea buscada y pretendida, por ejemplo, por el investigador o por el medico.
La expresion «cantidad terapeuticamente eficaz» significa asimismo la que, comparada con un sujeto correspondiente que no haya recibido dicha cantidad, tenga como consecuencia lo siguiente: mejora del tratamiento curativo, curacion, prevencion o supresion de una enfermedad, de un cuadro patologico, de un estado de enfermedad, de una dolencia, de un trastorno o la eliminacion de efectos secundarios o tambien la reduccion del avance de una enfermedad, una 40 dolencia o un trastorno. El concepto de «cantidad terapeuticamente eficaz» abarca tambien aquellas cantidades que son eficaces para aumentar normalmente la funcion fisiologica.
Al aplicarse preparados o medicamentos segun la invencion, los compuestos segun la invencion y/o sus sales y solvatos fisiologicamente inocuos se emplean por regla general de forma analoga a los preparados o preparaciones disponibles mediante compra, preferente en dosis entre 0,1 y 500 mg, en especial entre 5 y 300 mg, por unidad de 45 aplicacion. La dosis diaria asciende a entre 0,001 y 250 mg/kg de peso corporal, y en especial entre 0,01 y100 mg/kg. La preparacion puede administrarse una o varias veces al dla, por ejemplo, dos, tres o cuatro veces al dla. Pero la dosificacion individual para cada paciente depende de un gran numero de factores individuales, como por ejemplo de la efectividad del compuesto aplicado en cada caso, de la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, alimentacion, del momento y del modo de administracion, del grado de eliminacion, de la combinacion con otros 50 farmacos y de la gravedad y la duracion de la enfermedad correspondiente.
Una manera de medir la absorcion de un principio activo farmacologico en un organismo es su biodisponibilidad. Si el principio activo farmacologico se administra en forma de solucion inyectable por via intravenosa en el organismo, su biodisponibilidad absoluta, es decir, el porcentaje del farmaco que llega sin alteraciones a la sangre sistemica, es decir, al sistema circulatorio mayor, asciende al 100%.
55 En caso de administracion oral de un principio activo terapeutico, este se presenta por regla general en estado solido en la formulacion, y tiene que disolverse previamente para que pueda superar las barreras de entrada, como por ejemplo el tracto gastrointestinal, la mucosa bucal, las membranas nasales o la piel, en especial el estrato corneo, y el
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cuerpo lo pueda reabsorber. Los datos sobre farmacocinetica, es decir sobre la biodisponibilidad, pueden consultarse de forma analoga a los datos sobre el metodo en J. Shaffer et al., J. Pharm. Sciences, 88 (1999), 313-318.
De igual modo pueden prepararse tales medicamentos con un procedimiento conocido en general en el sector farmaceutico.
Los medicamentos pueden adaptarse para la administracion a traves de cualquier via adecuada, por ejemplo por via oral (con inclusion de la via bucal o bien de la via sublingual), la via rectal, la via pulmonar, la via nasal, la via topica (con inclusion de la via bucal, de la via sublingual o de la via transdermica), la via vaginal o la via parenteral (con inclusion de la via subcutanea, de la via intramuscular, de la via intravenosa, de la via intradermica y en especial de la via intraarticular). Tales medicamentos pueden prepararse segun todos los procedimientos conocidos en el sector farmaceutico, combinandose, por ejemplo, el producto activo con el o con los excipientes o con el o con los productos auxiliares.
Para la administracion de los medicamentos segun la invencion resulta especialmente apropiada la aplicacion parenteral. En el caso de la aplicacion parenteral se prefiere especialmente la aplicacion intraarticular.
Un objeto preferido de la invencion es un preparado farmaceutico segun la invencion para el uso para la aplicacion intraarticular en el tratamiento y/o la profilaxis de estados fisiologicos y/o patofisiologicos, seleccionados del grupo compuesto por artrosis, lesiones traumaticas del cartllago, artritis, dolor, alodinia o hiperalgesia.
La aplicacion intraarticular tiene la ventaja de que el compuesto segun la invencion se aplica directamente en las proximidades del cartllago de las articulaciones, en el llquido sinovial, desde donde puede difundirse tambien por dentro del tejido cartilaginoso. Los preparados farmaceuticos segun la invencion pueden inyectarse tambien directamente en el espacio articular, y as! desarrollar su efecto directamente en el lugar de actuacion previsto. Los compuestos segun la invencion resultan apropiados tambien para la elaboration de medicamentos de aplicacion parenteral con liberation controlada, homogenea y/o retardada del principio activo (slow release, sustained release, controlled release). Con ello resultan tambien apropiados para la elaboracion de formulaciones de deposito que benefician al paciente porque permite largos intervalos de tiempo entre aplicaciones.
A los medicamentos, adaptados para la administracion parenteral pertenecen las soluciones para inyeccion acuosas y no acuosas, esteriles, que contengan antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos, mediante los cuales se vuelve isotonica la formulation con la sangre del receptor que debe ser tratado; as! como las suspensiones acuosas y no acuosas, esteriles, que pueden contener agentes de suspension y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes que contengan una dosis individual o que contengan dosis multiples, por ejemplo, ampollas y viales sellados y pueden almacenarse en estado secado por congelation (liofilizado) de tal manera que unicamente se requiera la adicion de llquidos excipientes esteriles, por ejemplo, agua para finalidades de inyeccion, inmediatamente antes de su utilization. Pueden prepararse las soluciones para inyeccion y las suspensiones, preparadas de acuerdo con una receta, a partir de polvos esteriles, de granulados y de tabletas.
Los compuestos segun la invencion se pueden administrar tambien en forma de sistemas de aporte de liposomas, como por ejemplo pequenas veslculas unilaminares, grandes veslculas unilaminares y veslculas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfollpidos, tales como, por ejemplo, la colesterina, la estearilamina o las fosfatidilcolinas.
Los compuestos segun la invencion pueden copularse tambien con pollmeros solubles a tltulo de excipientes medicinales orientados a su objetivo. Tales pollmeros pueden comprender la polivinilpirrolidona, los copollmeros de pirano, el polihidroxipropilmetacrilamidofenol, el polihidroxietilaspartoamidofenol o la polietilenoxidopolilisina, substituida con restos de palmitoilo. Ademas, los compuestos pueden estar copulados sobre una clase de pollmeros biodegradables, que sean adecuados para conseguir una liberacion controlada de un medicamento, por ejemplo el acido polilactico, la poliepsilon-caprolactona, el acido polihidroxiburlrico, los poliortoesteres, los poliacetales, los polidihidroxipiranos, los policianoacrilatos, acido polilactico glicolico, pollmeros como conjugados entre dextrano y metacrilato, polifosfoester, diversos polisacaridos y poliamidas, as! como poliecaprolactona, albumina, quitosano, colageno o gelatina modificada y los copollmeros bloque vulcanizados o anfipaticos de hidrogeles.
Para la aplicacion enteral (oral o rectal) sirven especialmente los comprimidos, grageas, capsulas, jarabes, jugos, gotas o supositorios; para la aplicacion topica, las pomadas, cremas, pastas, lociones, geles, sprays, espumas, aerosoles, soluciones (por ejemplo, soluciones en alcoholes como etanol e isopropanol, acetonitrilo, DMF, dimetilacetamida, 1,2- propanodiol o sus mezclas entre si y/o con agua) o polvos. Especialmente para las aplicaciones topicas pueden utilizarse tambien preparados liposomales.
Cuando se realiza la formulacion para formar un unguento, el producto activo puede emplearse con una base para cremas paraflnica o con una base para cremas miscible con el agua. De manera alternativa, el producto activo puede formularse para dar una crema con una base para cremas de aceite-en-agua o con una base de agua-en-aceite.
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Los medicamentos, adaptados para la administracion transdermica, pueden administrarse en forma de emplasto autonomo para un contacto prolongado, estrecho con la epidermis del receptor. De este modo, el producto activo puede aportarse al emplaste, por ejemplo, por medio de iontoforesis, como se ha descrito en general en la publicacion Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Es evidente que los medicamentos segun la invencion ademas de los constituyentes citados precedentemente de manera especial, otros agentes usuales en el ramo con relacion al tipo correspondiente de la formulacion farmaceutica.
El objeto de la invencion esta constituido tambien por un estuche (kit) constituido por envases independientes de
a) una cantidad activa de un compuesto de la formula I y/o de sus sales, derivados, solvatos, profarmacos y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones y
b) una cantidad activa de otro producto activo para medicamentos.
El estuche contiene recipientes adecuados tales como cajitas o envases de carton, viales individuales, bolsas o ampollas. El estuche puede contener por ejemplo ampollas independientes, una cantidad activa de un compuesto de la formula I y/o de sus sales, derivados, solvatos, profarmacos y estereoisomeros farmaceuticamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad activa de otro producto activo para medicamentos disueltos o en forma liofilizada.
De igual modo, los medicamentos segun la invencion pueden emplearse para preparar efectos aditivos o sinergicos en el caso de ciertas terapias conocidas, y/o podrlan emplearse para restablecer la actividad de ciertas terapias ya existentes.
Los preparados farmaceuticos segun la invencion, ademas de los compuestos segun la invencion pueden contener, por ejemplo, para su utilizacion en el tratamiento de la artrosis otros inhibidores de la catepsina D, NSAIDS, inhibidores Cox-2, glucocorticoides, acido hialuronico, azatioprina, metotrexato, anticuerpos anti-CAM, como por ejemplo anticuerpos anti-ICAM-1, FGF-18. Para el tratamiento de otras enfermedades mencionadas, los preparados farmaceuticos segun la invencion pueden contener, ademas de los compuestos segun la invencion, otros principios activos de medicamentos que el especialista conoce en su tratamiento.
El tratamiento del cancer divulgado aqul puede realizarse como terapia con un compuesto de la presente invencion, o en combinacion con una operacion, radioterapia o quimioterapia. Una quimioterapia de este tipo puede incluir la aplicacion de uno o varios principios activos de las siguientes categorlas de principios activos antitumorales:
(i) principios activos antiproliferativos / antineoplasticos / perjudiciales para el ADN y combinaciones de los mismos segun se emplean en la oncologla medica, a modo de principios activos alcalinizantes (por ejemplo cisplatina, parboplatina, ciclofosfamida, mostaza de nitrogeno, merfalano, clorambucilo, busulfano y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos como fluorpirimidinas como 5-fluoruracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosinarabinosida, hidroxiurea y gemcitabine); antibioticos antitumorales (por ejemplo antraciclina, como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); principios activos antimitoticos (por ejemplo alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina, y taxoides como taxol y taxotere); inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas, como etoposido y teniposido, amsacrina, topotecan, irinotecan y camptotecina) y principios activos de diferenciacion celular (por ejemplo, acido holo- trans-retinoico, acido 13-cis-retinoico y fenretinida);
(ii) principios activos citostaticos, como antiestrogenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), reguladores del receptor de estrogenos (por ejemplo fulvestranto), antiandrogenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progesterona (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa, como la finasterida;
(iii) Principios activos que inhiben la invasion cancerosa (por ejemplo, inhibidores de lametaloproteinasa como el marimastato, e inhibidores de la funcion de activador-receptor de uroquinasa-plasminogeno);
(iv) Inhibidores de la funcion del factor de crecimiento, por ejemplo anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, por ejemplo el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbBl cetuximab [C225]), inhibidores de la farnesiltransferasa, inhibidores de la tirosinequinasa e inhibidores de la serin-treoninquinasa, por ejemplo inhibidores de la familia de factores de crecimiento epidermal (por ejemplo inhibidores EGFR de la familia tirosina quinasa como N(3-cloro-4-fluorfenilo)-7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N(3-etinilfenilo)-6,7a (2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6- acrilamida-N-(3-cloro-4-fluorofenilo)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina-4-aminas (CI 1033), por ejemplo inhibidores de la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas e inhibidores de la familia de factores de crecimiento de los hepatocitos;
(v) Principios activos antiangiogenicos como los que inhiben los efectos de los factores de crecimiento del endotelio vascular (por ejemplo el anticuerpo anti-factor de crecimiento celular endotelial vascular Bevacizumab [Avastin™], (compuestos que se han publicado en las solicitudes internacionales de patente WO 97/22596, WO 97/30035,
WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que son efectivos a traves de otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la funcion avp3 de la integrina y angiostatina);
(vi) Agentes vasodestructivos como la combretastatina A4 y compuestos que se han publicado en las solicitudes internacionales de patente WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
5 (vii) Terapias antisentido, por ejemplo aquellas orientadas a los objetivos antes mencionados, como ISIS 2503, un antisentido anti-Ras;
(viii) Enfoques de terapia genetica, incluidos por ejemplo los enfoques para la sustitucion de genes anormales modificados como el p53 anormal o el BRCA1 o BRCA2 anormales, enfoques GDEPT (gene-directed enzyme pro-drug therapy) como los que utilizan citosindeaminasas, timidinquinasas o una enzima nitroreductasa bacteriana, y enfoques
10 que aumentan la tolerancia de un paciente a la quimioterapia o a la radioterapia, como la terapia de resistencia a multidroga y
(ix) Enfoques de inmunoterapia, incluidos por ejemplo enfoques ex-vivo e in vivo para aumentar la inmunogenidad de celulas tumorales de un paciente, como la trasfeccion con citoquinas, como la interleuquina 2, la interleuquina 4 o el factor de estimulacion de colonias de granulocitos-macrofagos, enfoques para la reduccion de la anergia de celulas T,
15 enfoques para la aplicacion de celulas inmunes transfectadas, como las celulas dendrlticas transfectadas de citoquina y enfoques para la aplicacion de anticuerpos anti-idiotf picos.
Los medicamentos de la tabla 1 se pueden combinar de manera preferente pero no exclusiva con los compuestos de la formula 1.
Tabla 1
Principios alquilantes
activos Ciclofosamida Lomustina
Busulfano Procarbazina
Ifosfamida Altretamina
Melfalan Estramustina fosfato
Hexametilmelamina Mecloroetamina
Tiotepa Estreptozocina
cloroambucilo Temozolomida
Dacarbazina Semustina
Carmustina
Principios platino
activos de Cisplatino Carboplatino
Oxaliplatino ZD-0473 (AnorMED)
Espiroplatino Lobaplatino (aetema)
Carboxiftalatoplatino Satraplatino (Johnson Matthey)
Tetraplatino BBR-3464 (HoffrnannLa Roche)
Ormiplatino SM-11355 (Sumitomo)
Iproplatino AP-5280 (Access)
Antimetabolitos
Azacitidina Tomudex
Gemcitabina Trimetrexato
Capecitabina Desoxicoformicina
5-Fluorouracilo Fludarabinas
Floxuridina Pentostatina
2-Clorodesoxiadenosina Raltitrexed
6-Mercaptopurina Hidroxiurea
6-Tioguanina Decitabina (SuperGen)
Citarabina Clofarabina (Bioenvision)
2-Fluorodesoxicitidina Irofulveno (MGI Pharrna)
Metotrexato DMDC (Hoffmann-La Roche)
Idatrexato Etinilcitidina (Taiho)
Inhibidores de la topoisomerasa
Amsacrina Epirubicina Rubitecan (SuperGen) Mesilato de exatecano (Daiichi)
Etoposido Quinamed (ChemGenex)
Teniposido o mitoxantrona Gimatecano (Sigma- Tau)
Irinotecan (CPT-11) Diflomotecan (Beaufour-Ipsen)
7-etilo-10-hidroxicamptotecina TAS-103 (Taiho)
Topotecan Elsamitrucina (Spectrum)
Dexrazoxanet (TopoTarget) J-107088 (Merck & Co)
Pixantrona (Novuspharrna) BNP-1350 (BioNumerik)
Analogo de la rebeccamicina (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharrna) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko)
Antitumorales - Antibioticos
Dactinomicina (actinomicina D) Doxorubicina (adriamicina) Amonafida Azonafida
Desoxirubicina Antrapirazol
Valrubicina Oxantrazol
Daunorubicina (daunomicina) Losoxantrona
Epirubicina Bleomicina sulfato (Blenoxan)
Terarubicina Bleomicina acido
Idarubicina Bleomicina A
Rubidazona Bleomicina B
Plicamicina Mitomicina C
Porfiromicina MEN-10755 (Menarini)
Cianomorfolinodoxorubicina GPX-100 (Gem Pharmaceuticals)
Mitoxantrona (Novantron)
Principios activos
Paclitaxel SB 408075 (GlaxoSmithKline)
antimitoticos
Docetaxel E7010 (Abbott)
Colchicina PG-TXL (Cell Therapeutics)
Vinblastina IDN 5109 (Bayer)
Vincristina A 105972 (Abbott)
Vinorelbina A 204197 (Abbott)
Vindesina LU 223651 (BASF)
Dolastatina 10 (NCI) D 24851 (ASTA Medica)
Rizoxina (Fujisawa) ER-86526 (Eisai)
Mivobulina (Warner-Lambert) Combretastatina A4 (BMS)
Cemadotina (BASF) Isohomohalicondrina-B (PharmaMar)
RPR 109881A (Aventis) ZD 6126 (AstraZeneca)
TXD 258 (Aventis) PEG-Paclitaxel (Enzon)
Epotilona B (Novartis) AZ10992 (Asahi)
T 900607 (Tularik) IDN-5109 (Indena)
T 138067 (Tularik) AVLB (Prescient NeuroPharma)
Criptoficina 52 (Eli Lilly) Azaepotilona B (BMS)
Vinflunina (Fabre) BNP- 7787 (BioNumerik)
Auristatina PE (Teikoku Hormone) Profarmaco de CA-4 (OXiGENE)
BMS 247550 (BMS)
BMS 184476 (BMS) Dolastatina-10 (NrH) BMS 188797 (BMS) CA-4 (OXiGENE) Taxoprexina (Protarga)
Inhibidores de la aromatasa
Aminoglutetimida Exemestano Letrozol Atamestano (BioMedicines) Anastrazol YM-511 (Yamanouchi) Formestano
Inhibidores de la timidilato sintasa
Pemetrexed (Eli Lilly) Nolatrexed (Eximias) ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)
Antagonistas del ADN
Trabectedina (PharmaMar) Mafosfamida (Baxter International) Glufosfamida (Baxter International) Apaziquona (Spectrum Pharmaceuticals) Albumina + 32P (Isotop Losungen) O6-Bencilguanina (Paligent) Timectacina (NewBiotics) Edotreotida (Novartis)
Inhibidores de la farnesilo transferasa
Arglabina (NuOncology Labs) Tipifarnib (Johnson & Johnson) Lonafarnib (Schering-Plough) Alcohol perilllico (DOR BioPharma) BAY-43-9006 (Bayer)
Inhibidores de bombas
CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar trihidrocloruro (Eli Lilly) Tariquidar (Xenova) Biricodar dicitrato (Vertex) MS-209 (Schering AG)
Inhibidores de la histonacetilo transferasa
Tacedinalina (Pfizer) Pivaloiloximetilbutirato (Titan) SAHA (Aton Pharma) Depsipeptido (Fujisawa) MS-275 (Schering AG)
Inhibidores de la metaloproteinasa, Inhibidores de la ribonucleotido reductasa
Neovastat (Aeterna Laboratories) CMT 3 (CollaGenex) Marimastat (British Biotech) BMS-275291 (Celltech) Maltolato de galio (Titan) Tezacitabina (Aventis) Triapin (Vion) Didox (Molecules for Health)
TNF-alpha Agonistas/ Antagonistas
Virulizin (Lorus Therapeutics) Revimid (Celgene) CDC-394 (Celgene)
Antagonistas del receptor de la endotelina A
Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi) ZD-4054 (AstraZeneca)
Agonista receptor de acido retinoico
Fenretinida (Johnson & Johnson) Alitretinolna (Ligand) LGD-1550 (Ligand)
Inmunomoduladores
Interferon Tratamiento de dexosomas (Anosys) Oncophage (Antigenics) Pentrix (Australian Cancer GMK (Progenics) Technology) Vacuna del adenocarcinoma (Biomira) JSF-154 (Tragen) CTP-37 (AVI BioPharma) Vacuna contra el cancer (Intercell) JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar) PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira) Vacuna Synchrovax (CTL Immuno) MGV (Progenics) Vacuna del melanoma (CTL Beta-aletina (Dovetail) Immuno) CLL-Thera (Vasogen)
Vacuna p21-RAS (GemVax)
Principios activos hormonales y antihormonales
Estrogenos Prednisona Estrogenos conjugados Metilprednisolona Etinilestradiol Prednisolona Clorotrianiseno Aminoglutetimida Idenestrol Leuprolida Hidroxiprogesterona Goserelina Caproato Leuporelina Medroxiprogesterona Bicalutamida Testosterona Flutamida Testosterona propionato Octreotida Fluoximesterona Nilutamida Metiltestosterona Mitotano Dietilestilbestrol P-04 (Novogen) Megestrol 2-Metoxioestradiol (EntreMed) Tamoxifeno Arzoxifeno (Eli Lilly) Toremofina Dexametasona
Principios activos fotodinamicos
Talaporfina (Light Sciences) Pd-bacteriofeoforbida (Yeda) Theralux (Theratechnologies) Texafirina de lutecio (Pharmacyclics) Motexafina gadolinio (Pharmacyclics) Hipericina
Inhibidores de la ti rosinaquinasa
Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar) Leflunomida (Sugen/Pharmacia) CEP- 701 (Cephalon) ZDl839 (AstraZeneca) CEP-751 (Cephalon) Erlotinib (Oncogene Science) MLN518 (Millenium) Canertjnib (Pfizer) PKC412 (Novartis)
Escualamina (Genaera) Fenoxodiol O
SU5416 (Pharmacia) Trastuzumab (Genentech)
SU6668 (Pharmacia) C225 (ImClone)
ZD4190 (AstraZeneca) rhu-Mab (Genentech)
ZD6474 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex)
Vatalanib (Novartis) 2C4 (Genentech)
PKI166 (Novartis) MDX-447 (Medarex)
GW2016 (GlaxoSmithKline) ABX-EGF (Abgenix)
EKB-509 (Wyeth) IMC-1C11 (ImClone)
EKB-569 (Wyeth)
Otros principios activos diversos
SR-27897 (inhibidor de la CCK-A, Sanofi-Synthelabo) BCX-1777 (inhibidor de la PNP, BioCryst)
Tocladesina (agonista del AMP clclico, Ribapharm) Ranpirnasa (estimulante de la ribonucleasa, Alfacell)
Alvocidib (inhibidor de la CDK, Aventis) Galarubicina (inhibidor de la slntesis del ARN, Dong-A)
CV-247 (inhibidor de la COX-2, Ivy Medical) Tirapazamina (agente reductor, SRI International)
P54 (inhibidor de la COX-2, Phytopharm) N-Acetilcistena (agente reductor, Zambon)
CapCell™ (estimulante de la CYP450, Bavarian Nordic) R-Flurbiprofeno (inhibidor del NF- kappaB, Encore)
GCS-IOO (antagonista de la gal3, GlycoGenesys) 3CPA (inhibidor del NF-kappaB, Active Biotech)
Inmunogeno G17DT (inhibidor de la gastrina, Aphton) Seocalcitol (agonista del receptor de la vitamina D, Leo)
Efaproxiral (oxigenador, AlIos Therapeutics) 131-I-TM-601 (antagonista del ADN, TransMolecular)
PI-88 (inhibidor de la heparanasa, Progen) Eflornitina (inhibidor de la ODC, ILEX Oncology)
Tesmilifeno (antagonista de las histaminas, YM BioSciences) Acido minodronico (inhibidor de osteoclastos, Yamanouchi)
Histamina (Histamina H2 (agonista del receptor H2 de la histamina, Maxim) Tiazofurina (inhibidor de la IMPDH, Ribapharm) Cilengitida (antagonista de la Indisulam (estimulante de la p53, Eisai) Aplidin (inhibidor de la PPT, PharmaMar) Rituximab (anticuerpos de CD20,
integrina, Merck KGaA)
SR-31747 (antagonista de la IL-1, Sanofi-Synthelabo)
CCI-779 (inhibidor de la quinasa mTOR, Wyeth)
Exisulind (inhibidor de la PDE-V, Cell Pathways)
CP-461 (inhibidor de la PDE-V, Cell Pathways)
AG-2037 (inhibidor de la GART, Pfizer)
WX-UK1 (inhibidor del activador del plaminogeno, Wilex)
PBI-1402 (estimulante de PMN, ProMetic LifeSciences)
Bortezomib (inhibidor de proteasomas, Millennium)
SRL-172 (estimulante de celulas T, SR Pharma)
TLK-286 (inhibidor del glutation S- transferasa, Telik)
PT-100 (agonista del factor de crecimiento, Point Therapeutics)
Midostaurina (inhibidor de la PKC, Novartis)
Briostatina-1 (estimulante de la PKC, GPC Biotech)
CDA-II (potenciador de la apoptosis, Everlife)
SDX-101 (potenciador de la apoptosis, Salmedix)
Ceflatonina (potenciador de la apoptosis, ChemGenex)
Genentech)
Gemtuzumab (anticuerpos de CD33, Wyeth Ayerst)
PG2 (potenciador de la hematopoyesis, Pharmagenesis)
Immunol™ (enjuague bucal con triclosan, Endo)
Triacetiluridina (profarmaco de la uridina, WelIstat)
SN-4071 (agente contra sarcomas, Signature BioScience)
TransMID-107™ (inmunotoxina, KS Biomedix)
PCK-3145 (potenciador de la apoptosis, Procyon)
Doranidazol (potenciador de la apoptosis, Pola)
CHS-828 (agente citotoxico, Leo) Acido trans-retinoico (
diferenciador, NIH)
MX6 (potenciador de la apoptosis, MAXIA)
Apomina (potenciador
de la
apoptosis, ILEx Oncology)
Urocidina (potenciador
de la
apoptosis, Bioniche)
Ro-31-7453 (potenciador
de la
apoptosis, La Roche)
Brostalicina (potenciador
de la
apoptosis, Pharmacia)
Incluso sin otras formas de realizacion, se asume que un especialista puede utilizar la descripcion anterior en el alcance mas amplio. Por eso, las formas de realizacion preferibles se deben interpretar solamente como una revelacion descriptiva, pero en ningun caso limitante de cualquiera de las maneras.
5 Los siguientes ejemplos ilustran la invencion sin limitarla. Si no se indica lo contrario, los datos de porcentaje son porcentajes en peso. Todas las temperaturas se indican en grados Celsius. "Procesado habitual": se anade agua, en caso necesario, en caso necesario se ajusta el valor del pH entre 2 y 10 tras la constitucion del producto final, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se seca la fase organica sobre sulfato de sodio, se filtra, se concentra por evaporacion y se purifica mediante cromatografla sobre gel de sllice y/o mediante cristalizacion.
Valores Rf sobre gel de sliice; espectrometrla de masas: EI (ionizacion por impacto de electrones): M+, FAB (Fast Atom Bombardment): (M+H)+, THF (tetrahidrofurano), NMP (N-Metilpirrolidona), DMSO (sulfoxido dimetllico), AE (acetato etllico), MeOH (metanol), DC (cromatografla de capa fina)
Se han sintetizado y caracterizado las siguientes sustancias. Sin embargo, el especialista puede elaborar y caracterizar 5 las sustancias tambien por metodos distintos.
Ejemplo 1: Ejemplos de compuestos de la formula I
Tabla 2
10 Los siguientes compuestos son compuestos segun la invencion
Comp uesto
Estructura Cath D IC50 [nM] Ret. tiempo [min] Metodo M+H Estabilid ad en plasma (h/r/m) o a pH 1,2 o pH7,4
A1
NH2 fQ 6" 3-Indan-2-ilo-3,4-dihidro- quinazolin-2-ilamina 2,70E-06 1,73 Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4,6 mm LCMS;Polar.m, 2,4ml/min, 220nm, tampon A 0,05% HCOOH/H2O, tampon B 0,04% HCOOH/ACN, 0,02,8min 4%-100% tampon B; 2,83,3min 100% tampon B 3,33,4min 100%-4% tampon B 264,1 estable
nh2 rO rV Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4,6 mm LCMS;Polar.m, 2,4ml/min, 220nm, tampon A 0,05% HCOOH/H2O, tampon B 0,04% HCOOH/ACN, 0,0-
A2
HBr 3-Indan-2-ilo-3,4-dihidro- quinazolin-2-ilamin- hidrobromuro 2,30E-06 1,73 2,8min 4%-100% tampon B; 2,83,3min 100% tampon B 3,33,4min 100%-4% tampon B 264,1
A3
P h2n >--/ N / Cl 7-Cloro-3-indan-2-ilo-3,4- dihidro-quinazolin-2-ilamina 9,60E-07 1,84 Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4,6 mm LCMS;Polar.m, 2,4ml/min, 220nm, tampon A 0,05% HCOOH/H2O, tampon B 0,04% HCOOH/ACN, 0,03,0min 5%-100% tampon B; 3,03,5min 100% tampon B 298,0
A4
jP H2N /--/ O- 5-Cloro-3-indan-2-ilo-3,4- dihidro-quinazolin-2-ilamina 8,40E-06 1,89 Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4,6 mm LCMS;Polar.m, 2,4ml/min, 220nm, tampon A 0,05% HCOOH/H2O, tampon B 0,04% HCOOH/ACN, 0,03,0min 5%-100% tampon B; 3,03,5min 100% tampon B 298,0
A5
h2n )—' Y\ N / 3-Indan-2-ilo-7-fenilo-3,4- dihidro-quinazolin-2-ilamina 2,20E-06 1,97 Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4,6 mm LCMS;Polar.m, 2,4ml/min, 220nm, tampon A 0,05% HCOOH/H2O, tampon B 0,04% HCOOH/ACN, 0,03,0min 5%-100% tampon B; 3,03,5min 100% tampon B 340,1
A6
nh2 12 1 1 n^n"Y^ CY^'''^ 7-Cloro-3-(1,2,3,4-tetrahidro- naftalen-1-ilo)-3,4-dihidro- quinazolin-2-ilamina 1,40E-06 1,87 Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4,6 mm LCMS;Polar.m, 2,4ml/min, 220nm, tampon A 0,05% HCOOH/H2O, tampon B 0,04% HCOOH/ACN, 0,02,8min 4%-100% tampon B; 2,83,3min 100% tampon B 3,33,4min 100%-4% tampon B 312,1
A7
<9 H2N N / 3-Indan-2-ilo-7-propilo-3,4- dihidro-quinazolin-2-ilamina 1,40E-07 1,96 Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4,6 mm LCMS;Polar.m, 2,4ml/min, 220nm, tampon A 0,05% HCOOH/H2O, tampon B 0,04% HCOOH/ACN, 0,03,0min 5%-100% tampon B; 3,03,5min 100% tampon B 306,2 estable
A8
\ O /r_4 / NH2 f\J~O N^N'"^'"' jy 7-Cloro-3-(5,6-dimetoxi- indan-2-ilo)-3,4-dihidro- quinazolin-2-ilamina 1,10E-06 1,74 Chromolith Speed Rod RP18e-100-4.6 HPLC;5min 4ml 215nm; 4ml/min, 215nm, tampon A 0.05% TFA/H2O, tampon B 0.04% TFA/ACN, 0.0-0.2 min 5% tampon B; 0.2-5.0 min 5%- 100% tampon B; 5.0-5.5 min 99%- 5% tampon B 358,1
A9
\ O / nh2 f\=jO HBr 7-Cloro-3-(5,6-dimetoxi- indan-2-ilo)-3,4-dihidro- quinazolin-2-ilamina- hidrobromuro 5,10E-07 1,73 Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4,6 mm LCMS;Polar.m, 2,4ml/min, 220nm, tampon A 0,05% HCOOH/H2O, tampon B 0,04% HCOOH/ACN, 0,02,8min 4%-100% tampon B; 2,83,3min 100% tampon B 3,33,4min 100%-4% tampon B 358,1
A10
nh2 r^T) N^''"N''L"'~// F F 3-Indan-2-ilo-7-trifluoro- metilo-3,4-dihidro-quinazolin- 2-ilamina 3,00E-07 1,82 Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4,6 mm LCMS;Polar.m, 2,4ml/min, 220nm, tampon A 0,05% HCOOH/H2O, tampon B 0,04% HCOOH/ACN, 0,03,0min 5%-100% tampon B; 3,03,5min 100% tampon B 332,1 estable
A11
nh2 rO~° aV ' 7-Cloro-3-(4,5-dimetoxi- indan-2-ilo)-3,4-dihidro- quinazolin-2-ilamina 7,80E-07 1,75 Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4,6 mm LCMS;Polar.m, 2,4ml/min, 220nm, tampon A 0,05% HCOOH/H2O, tampon B 0,04% HCOOH/ACN, 0,02,8min 4%-100% tampon B; 2,83,3min 100% tampon B 3,33,4min 100%-4% tampon B 358,1
A12
f2 7-Cloro-3-(4-metoxi-indan-2- ilo)-3,4-dihidro-quinazolin-2- ilamina 8,10E-07 1,79 Chromolith Speed Rod RP18e-100-4.6 HPLC;5min 4ml 215nm; 4ml/min, 215nm, tampon A 0.05% TFA/H2O, tampon B 0.04% TFA/ACN, 0.0-0.2 min 5% tampon B; 0.2-5.0 min 5%- 100% tampon B; 5.0-5.5 min 99%- 5% tampon B 328,1
A13
nh2 v==/ X2 1) Jj F F 3-Indan-1-ilo-7-trifluoro- metilo-3,4-dihidro-quinazolin- 2-ilamina 2,50E-06 1,87 Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4,6 mm LCMS;Polar.m, 2,4ml/min, 220nm, tampon A 0,05% HC°°H/H2°, tampon B 0,04% HCOOH/ACN, 0,03,0min 5%-100% tampon B; 3,03,5min 100% tampon B 332,1
A14
nh2 r€y°\ jy 7-Cloro-3-(5-metoxi-indan-2- ilo)-3,4-dihidro-quinazolin-2- ilamina 6,20E-07 1,81 Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4,6 mm LCMS;Polar.m, 2,4ml/min, 220nm, tampon A 0,05% HC°°H/H2°, tampon B 0,04% HCOOH/ACN, 0,02,8min 4%-100% tampon B; 2,83,3min 100% tampon B 3,33,4min 100%-4% tampon B 328,1 estable
imagen20
LO
CO
imagen21
CD
CO
A23
Nh2 r^T} O 2-Amino-3-indan-2-ilo-3,4- dihidro-quinazolin-7-dietil- amida de acido carbonico 2,90E-06 1,66 Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4,6 mm LCMS;Polar.m, 2,4ml/min, 220nm, tampon A 0,05% HCOOH/H2O, tampon B 0,04% HCOOH/ACN, 0,02,8min 4%-100% tampon B; 2,83,3min 100% tampon B 3,33,4min 100%-4% tampon B 363,2
A24
Nh2 CN^U O HBr 2-Amino-3-indan-2-ilo-3,4- dihidro-quinazolina-7- dietilamida de acido carbonico-hidrobromuro 4,20E-06 1,68 Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4,6 mm LCMS;Polar.m, 2,4ml/min, 220nm, tampon A 0,05% HCOOH/H2O, tampon B 0,04% HCOOH/ACN, 0,02,8min 4%-100% tampon B; 2,83,3min 100% tampon B 3,33,4min 100%-4% tampon B 363,2
A25
Nh2 r^T) o// O (2-Amino-3-indan-2-ilo-3,4- dihidro-quinazolin-7-ilo)- morfolin-4-ilo-metanona 2,50E-06 1,55 Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4,6 mm LCMS;Polar.m, 2,4ml/min, 220nm, tampon A 0,05% HCOOH/H2O, tampon B 0,04% HCOOH/ACN, 0,02,8min 4%-100% tampon B; 2,83,3min 100% tampon B 3,33,4min 100%-4% tampon B 377,1
A26
NH2 r^T} OvU O HBr (2-Amino-3-indan-2-ilo-3,4- dihidro-quinazolin-7-ilo)- morfolin-4-ilo-metanona- hidrobromuro 3,00E-06 1,54 Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4,6 mm LCMS;Polar.m, 2,4ml/min, 220nm, tampon A 0,05% HCOOH/H2O, tampon B 0,04% HCOOH/ACN, 0,02,8min 4%-100% tampon B; 2,83,3min 100% tampon B 3,33,4min 100%-4% tampon B 377,1
A27
FwF 2-Amino-3-indan-2-ilo-7- trifluorometilo-3H-quinazolin- 4-on 3,30E-06 2,25 Chromolith Speed Rod RP18e-100-4.6 HPLC;5min 4ml; 4ml/min, 215nm, tampon A 0.05% TFA/H2O, tampon B 0.04% TFA/ACN, 0.0-0.2 min 5% tampon B; 0.2-5.0 min 5%-100% tampon B; 5.0-5.5 min 99%-5% tampon B 346,0
A28
Nh2 F hvwFf 6*^ 2-Hidrazino-3-indan-2-ilo-7- trifluorometilo-3H-quinazolin- 4-ona 2,40E-05 1,98 Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4,6 mm LCMS;Polar.m, 2,4ml/min, 220nm, tampon A 0,05% HCOOH/H2O, tampon B 0,04% HCOOH/ACN, 0,03,0min 5%-100% tampon B; 3,03,5min 100% tampon B 361,1
A29
(2-Amino-3-indan-2-ilo-3,4- dihidro-quinazolin-7-ilo)-(2- bencilo-pirrolidina-1-ilo)- metanona 3,10E-07 1,96 Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4,6 mm LCMS;Polar.m, 2,4ml/min, 220nm, tampon A 0,05% HCOOH/H2O, tampon B 0,04% HCOOH/ACN, 0,03,0min 5%-100% tampon B; 3,03,5min 100% tampon B 451,2
A30
<OX) O^"^NYNH2 (2-Amino-3-indan-2-ilo-3,4- dihidro-quinazolin-7-ilo)-(2,3- dihidro-benzo[1,4]oxacin-4- ilo)-metanona 2,40E-07 1,9 Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4,6 mm LCMS;Polar.m, 2,4ml/min, 220nm, tampon A 0,05% HCOOH/H2O, tampon B 0,04% HCOOH/ACN, 0,03,0min 5%-100% tampon B; 3,03,5min 100% tampon B 425,1
A31
Quiral nh H,Vf 3-((1R,2S)-1-Metoxi-indan-2- ilo)-7-trifluorometilo-3,4- dihidro-1 H-quinazolin-2- iloidenamina 2,50E-06 1,83 Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4,6 mm LCMS;Polar.m, 2,4ml/min, 220nm, tampon A 0,05% HCOOH/H2O, tampon B 0,04% HCOOH/ACN, 0,02,8min 4%-100% tampon B; 2,83,3min 100% tampon B 3,33,4min 100%-4% tampon B 362,1
as! como sus sales, derivados, solvatos, profarmacos y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
5 Estable: Recuperacion del 75% despues de 4h.
Para prevenir posibles dudas, siempre que con un compuesto segun la invencion la denominacion qulmica del compuesto y la figura de la estructura qulmica del compuesto no coincidan por error, el compuesto qulmico segun la invencion se determina unlvocamente por la figura de la estructura qulmica.
10
Se han establecido los tiempos de retencion:
Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4,6 mm LCMS;Polar.m, 2,4ml/min, 220nm, tampon A 0,05% HCOOH/H2O, tampon B 0,04% HCoOh/ACN, 0,0-2,8min 4%-100% tampon B; 2,8-3,3min 100% tampon B 3,3-3,4min 100%-4% tampon B o Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4,6 mm LCMS;Polar.m, 2,4ml/min, 220nm, tampon A 0,05% HCOOH/H2O, tampon B 15 0,04% HCOOH/ACN, 0,0-3,0min 5%-100% tampon B; 3,0-3,5min 100% tampon B
Tabla 3
Compuesto
Listas de picos de datos RMN
A1
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 6.70 - 6.60 (m, 2H), 6.11 - 5.77 (m, 2H), 4.89 (p, J=8.0, 7.6, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 4H).
A2
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 10.54 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 5.00 (p, J=7.9, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 4H).
A3
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.37 - 8.92 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.1, 1H), 7.05 (dd, J=8.1, 2.1, 1H), 6.96 (d, J=2.1, 1H), 4.94 (p, J=7.9, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 4H).
A4
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.01 (t, J=8.0, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 6.64 - 6.58 (m, 1H), 6.42 (d, J=160.9, 2H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.21 - 3.03 (m, 4H).
A5
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.07 (s, 2H), 7.61 (d, J=7.6, 2H), 7.49 (t, J=7.5, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.14 (m, 6H), 5.04 (p, J=7.7, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.25 (d, J=7.8, 4H).
A6
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.19 - 7.07 (m, 4H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 6.65 - 6.59 (m, 2H), 6.25 (s, 2H), 5.24 - 5.15 (m, 1H), 4.07 (d, J=14.0, 1H), 3.76 (d, J=14.1, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 1H).
A7
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 6.74 (d, J=7.5, 1H), 6.52 - 6.48 (m, 1H), 6.48 - 6.44 (m, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.89 (p, J=7.6, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.15 - 3.02 (m, 4H), 2.40 (t, J=7.5, 2H), 1.52 (h, J=7.4, 2H), 0.87 (t, J=7.3, 3H).
A8
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.86 - 6.82 (m, 2H), 6.81 - 6.73 (m, 2H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.11 - 3.00 (m, 4H).
A9
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.06 (s, 2H), 7.25 (d, J=8.2, 1H), 7.15 (dd, J=8.1, 2.0, 1H), 7.08 (d, J=2.0, 1H), 6.89 (s, 2H), 4.99 (p, J=7.7, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.19 - 3.07 (m, 4H).
A10
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.05 (d, J=7.6, 1H), 6.95 (dd, J=7.9, 1.8, 1H), 6.80 (d, J=1.8, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.87 (p, J=7.8, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.10 (d, J=7.8, 4H).
A11
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 6.95 - 6.82 (m, 3H), 6.67 (dd, J=7.9, 2.2, 1H), 6.58 (d, J=2.1, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.90 - 4.76 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.13 (dd, J=16.4, 8.2, 1H), 3.00 (dd, J=16.4, 7.4, 3H).
A12
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.16 (t, J=7.8, 1H), 6.86 (t, J=7.7, 2H), 6.79 (d, J=8.2, 1H), 6.66 (dd, J=7.9, 2.2, 1H), 6.58 (d, J=2.2, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.87 (p, J=7.8, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.16 - 3.01 (m, 3H), 2.90 (dd, J=16.5, 6.9, 1H).
A13
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.34 - 7.19 (m, 3H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.84 (d, J=1.6, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.61 (t, J=7.9, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 1H).
A14
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.14 (d, J=8.3, 1H), 6.87 (d, J=7.9, 1H), 6.84 (d, J=2.4, 1H), 6.74 (dd, J=8.2, 2.5, 1H), 6.67 (dd, J=7.9, 2.2, 1H), 6.58 (d, J=2.1, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.85 (p, J=7.7, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.14 - 2.92 (m, 4H).
A15
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.94 (d, J=7.6, 2H), 7.56 - 7.44 (m, 4H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 6.97 - 6.76 (m, 4H), 6.27 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 1H).
A16
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.19 - 7.11 (m, 2H), 7.10 (s, 2H), 7.06 (d, J=7.1, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 6.75 (dd, J=8.3, 2.5, 1H), 4.89 (p, J=7.7, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.13 - 3.01 (m, 4H).
A17
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.14 (d, J=8.3, 1H), 6.84 (d, J=2.4, 1H), 6.78 - 6.69 (m, 2H), 6.52 (dd, J=7.5, 1.8, 1H), 6.47 (d, J=1.7, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.13 - 2.91 (m, 4H), 2.45 (q, J=7.5, 2H), 1.12 (t, J=7.6, 3H).
A18
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.19 - 7.11 (m, 2H), 7.10 (s, 2H), 7.06 (d, J=7.1, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 6.75 (dd, J=8.3, 2.5, 1H), 4.89 (p, J=7.7, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.13 - 3.01 (m, 4H).
A19
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.19 - 7.11 (m, 2H), 7.10 (s, 2H), 7.06 (d, J=7.1, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 6.75 (dd, J=8.3, 2.5, 1H), 4.89 (p, J=7.7, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.13 - 3.01 (m, 4H).
A20
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.14 - 7.03 (m, 5H), 6.97 (dd, J=7.9, 2.0, 1H), 6.80 (d, J=1.8, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.34 (q, J=14.4, 2H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 3.14 - 2.75 (m, 4H), 2.08 - 1.84 (m, 2H).
A21
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.30 - 7.15 (m, 5H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.86 (d, J=7.6, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.90 (p, J=7.7, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.98 (t, J=8.3, 2H), 3.12 (d, J=7.7, 4H), 3.06 (t, J=8.3, 2H).
A22
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.30 - 7.14 (m, 5H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 6.76 (d, J=1.6, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.88 (p, J=7.8, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 2H), 4.70 - 4.61 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 3H), 3.11 (d, J=7.8, 4H).
A23
1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) ppm = 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 6.89 (d, J=7.5, 1H), 6.60 (dd, J=7.5, 1.7, 1H), 6.52 (d, J=1.6, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.24 - 3.19 (m, 2H), 3.10 (d, J=7.8, 4H), 1.15 - 0.98 (m, 6H).
A24
1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) ppm = 10.57 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 5H), 7.06 (dd, J=7.7, 1.5, 1H), 6.98 (d, J=1.5, 1H), 5.00 (p, J=7.9, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 6H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 1.32 - 0.89 (m, 6H).
A25
1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) ppm = 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 6.91 (d, J=7.5, 1H), 6.68 (dd, J=7.5, 1.7, 1H), 6.59 (d, J=1.6, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.92 - 4.83 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.30 (s, 4H), 3.10 (d, J=7.8, 4H).
A26
1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) ppm = 10.59 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.33 - 7.19 (m, 4H), 7.13 (dd, J=7.7, 1.5, 1H), 7.04 (d, J=1.5, 1H), 5.00 (p, J=7.9, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.66 - 3.52 (m, 8H), 3.29 - 3.15 (m, 4H).
A27
1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ppm = 8.02 (d, J=8.1, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.33 (dd, J=8.4, 1.8, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 5.33 - 5.19 (m, 1H), 3.60 (dd, J=15.6, 7.8, 2H), 3.23 (dd, J=15.6, 9.5, 2H).
Ejemplo 2: Elaboracion de los compuestos segun la invencion de formula I en los que X = H y Q = CH2
Los compuestos reivindicados de la formula I en los que X = H y Q = CH2 se pueden representar conforme a los metodos conocidos por el especialista mediante las siguientes secuencias de slntesis. Los ejemplos indicados 5 describen la slntesis, pero sin que esta se limite a dichos ejemplos.
Secuencia de slntesis:
Ov +0 N
imagen22
h2n-y
.2 3
I^>|
o^ +.o N
"2
reduktive aminacion 5-1 Aminierung reductiva
imagen23
NH2

Raney-Ni/HNi Raney/H2 Y

--------- In' ''"N"

.2 3 H
I\^
III
NH
Br-CN
N' N
Base
Dioxan Dioxano Ruckfluss Reflujo
NH
N' N
imagen24
Hydrobromichidrobromuro ^^-I
IV
Y
O
II
Y
Y
10 Partiendo de ortonitrobenzaldehldos sustituidos se elabora, mediante aminacion reductiva con una Amina apropiada, una ortonitrobencilamina que se convierte en el correspondiente derivado anillnico mediante hidrogenacion en presencia de un catalizador, por ejemplo de nlquel Raney. Si el resto R contiene grupos funcionales que son reactivos en presencia de hidrogeno y de un catalizador como por ejemplo el nlquel Raney, dado el caso se produce la reduccion de estas unidades (por ejemplo el alquenilo se convierte en alquilo) y forma parte del procedimiento.
15 La ciclacion por transformacion con bromociano a elevadas temperaturas de 10°C a 80°C, prefiriendose una temperatura ambiente de hasta 60°C, proporciona los derivados de guanidina segun la invencion en forma de hidrobromuros. Aplicando un tratamiento con una base, a partir de estos se obtienen los derivados de guanidina libres.
5
10
15
20
25
A esta secuencia pueden anadirse otros pasos como por ejemplo separaciones quirales, oxidaciones, reacciones catalizadoras de metal, separacion de grupos de proteccion, acoplamientos amldicos, etc., sin que el metodo se limite a estas reacciones.
Los ortonitrobenzaldehldos sustituidos necesarios como materiales de partida se pueden adquirir en el mercado o se pueden elaborar a traves de los metodos correspondientes, como por ejemplo reacciones de Suzuki, hiodrolisis, hidrogenaciones o acoplamientos amldicos.
A) Procedimientos para la elaboracion de los ortonitrobenzaldehldos con funciones amldicas:
O
+
N
.O
imagen25
|HATU, diisopropilamina, |DMF
„-N^
R1 R2
O.. +O "N
imagen26
Segun este procedimiento se pueden elaborar por ejemplo los siguientes compuestos (hasta ahora desconocidos):
imagen27
O. +.O N
imagen28
O
O
O
O. +.O" N
imagen29
O
O
FAB-MS (M + H+) = 297,0
|\FAB-MS (M + H+) = 327,0
Rf (metodo polar): 2,22 min (rast-o MS). FFff (metodo polar): 2,12 min (ras-ro MS).
O^ +.O 'N
O. +.O " N
imagen30
imagen31
O
O
O
\FAB-MS (M + H+) = 151,1
FFff (metodo polar): 1,86 min (ras-ro MS).
imagen32
FAB-MS (M + H+) = 265,0 MAB-MS (M + H+) = 313,0 MAB-MS (M + H+) = 339,1
Rf (metodo polar): 1 ,513 min (rasSro MS). Rf (metodo polar)) 2,16 min (rastro MS). IRf (metodo polar): 2,33 min (raStro MS) .
B) Procedimientos para la elaboracion de los ortonitrobenzaldehldos con restos arilicos o restos alquenilicos mediante reaccion Suzuki:
imagen33
R3
OH
+
R2
imagen34
OH
Pd(OAc)2, SPhos, monohidrato K3PO4 , THF, agua, 40°C
R3
R2
imagen35
H
Los ortonitrobenzaldehldos con restos arilicos o restos alquenilicos se pueden elaborar conforme a la ecuacion anterior mediante reaccion Suzuki con los acidos boronicos apropiados. En lugar de acidos boronicos libres se pueden utilizar esteres de acido boronico con igual exito. Los rendimientos obtenidos aplicando SPhos como ligante y fosfato potasico como base ascienden tipicamente a entre el 60% y el 99%. Las temperaturas de reaccion ascienden a entre 10°C y 80°C, preferentemente entre la temperatura ambiente y 60°C, prefiriendose especialmente entre 30°C y 50°C. Segun este procedimiento se pueden elaborar por ejemplo los siguientes compuestos (hasta ahora desconocidos):
O
N
.O
imagen36
O
FAB-MS (M + H+) = 192,0
F?f (-netodo poliar): 2,28 min (rast-s MS).
imagen37
imagen38
O
+
N
-O
imagen39
O
IFAIB-MS (M + H+) = 206,1 FAB-MS (Ml h H+) = 254,1 IS-FAB-MS (M + H+) = 220,1
IFff (metodo polar): 2,43 min (rastro MS). Rf (metodo pola)): 2,61 min (rastro MS). f (fRf (metodo polar): 2,6^4 min (rastro MS).
imagen40
imagen41
O
+
N
.O
imagen42
O
imagen43
FAB-MS (M + H+) = 222,1
Rf (metodo polar): 2,09 min (rastro MIS).
imagen44
MSFAB-H/IS (M + = +) = 192,1
Ff Rf (metodo polar): 2,30 min (rastro MS).
O^ +-O N
imagen45
O
O
5
FAB-MS (M + H+) = 234,1 MAB-MS (M + H+) = 178,0 |FAB-MS (M + H+) = -
Rf (metodo polor): 2,68 min (rastro M£5)) Rf (Metodo polar): 2,11 min (rastro MSr. |Rf (metodo polar): -
Los compuestos elaborados de este modo se siguen transformando para elaborar los compuestos segun la invencion de la formula I del siguiente modo:
Ov. + -O +O
" N ' N
R1
/y ^ h2n-y R1 /y" H
,___^ raminacion
R2
R3 /reductive R2 R3
Ni Raney/H2
^ R1
H^
R2
imagen46
•Y
Br-CN
Dioxano
Reflujo
imagen47
.Y
Mediante aminacion reductiva con una Amina apropiada, se elabora una ortonitrobencilamina que se convierte en el correspondiente derivado anillnico mediante hidrogenacion en presencia de un catalizador, por ejemplo de nlquel Raney. Con este procedimiento se reduce simultaneamente tambien el enlace doble del grupo alquenllico.
10
Como se indica arriba, la ciclacion proporciona los derivados de guanina segun la invencion en forma de hidrocarburos, de los que se liberan los derivados de guanidina libres aplicandoles un tratamiento con una base, mediante transformacion con bromociano a elevadas temperatura.
Ejemplo 3: Elaboracion de los compuestos segun la invencion de la formula I en los que X = H o X = NH2 y Q = 15 C=O
Los compuestos reivindicados de la formula I, en los que X = H (formula Ib) o X = NH2 (formula la) y Q = C=O, se pueden representar con arreglo a los metodos conocidos por el especialista, como por ejemplo los descritos en Bioorganic Medicinal Chemistry (2007), 4009-4015. Modificando este metodo se pueden elaborar los compuestos reivindicados de la formula I, en los que X = H (formula Ib) o X = NH2 (formula la) y Q = C=O, mediante las siguientes 5 secuencias de slntesis. Los ejemplos indicados describen la slntesis, pero sin que esta se limite a dichos ejemplos.
Secuencia de sintesis:
NH O
imagen48
S
x
cr^cl
.2 3
^.^'I NaHCO3, DCM
VI
R
I1
O
10
S
Tl
ll
N
O^
R'
23
I^>I
O
VII
Ciclacion
tnasslc^a
h2n-y
KOtBu, DMF, 80°C
S
hn^v'n^Y
imagen49
VIII
imagen50
|NH3 o
IhidroxilaminEi "ter butilhidroporoxido
O
nh2
N
N
.Y
Ia
O
IWI
3
Ib
Partiendo de esteres de acido ortoaminobenzoico sustituidos se elaboran los correspondientes isocianatos mediante reaccion con tiofosgeno o reactivos similares. Bajo condiciones basicas, a temperaturas de entre 40°C y 100°C, preferentemente entre 60°C y 90°C, en especial preferentemente entre 75°C y 85°C, muy en especial preferentemente a 80°C, mediante reaccion con una amina apropiada, se produce la ciclacion resultando en los derivados tiouricos 15 clclicos correspondientes. En algunos casos se ha revelado como ventajosa la adicion de reactivos basicos como por ejemplo el ter-butilato potasico. Los derivados tiouricos se convierten en compuestos meta segun la invencion (X = NH2) mediante transformacion continuada con hidracina a altas temperaturas de entre 80°C y 200°C, preferentemente entre 100°C y 150°C, en especial preferentemente entre 110°C y 130°C, por ejemplo tambien en el microondas.
Por otro lado, transformando con amoniaco o hidroxilamina se obtienen los compuestos meta segun la invencion (X = 20 H). La realizacion de la reaccion en presencia de ter-butilhidroperoxido se ha revelado como ventajosa.
A esta secuencia pueden anadirse otros pasos como por ejemplo oxidaciones, reacciones catalizadoras de metal, separacion de grupos de proteccion, acoplamientos amldicos, etc., sin que el metodo se limite a estas reacciones.
25 Los esteres de acidos orto-aminobenzoicos sustituidos necesarios como materiales de partida se pueden adquirir en el mercado o se pueden elaborar por ejemplo mediante esterificacion a partir delos acidos orto-aminobenzoicos correspondientes.
Ejemplo 4: Elaboracion de A21 metanona
(2-amino-3-indan-2-ilo-3,4-dihidro-quinazolin-7-ilo)-(2,3-dihidro-indol-1-ilo)-
5
Paso 1: 4-(2,3-dihidro-indole-1-carbonilo)-2-nitro-benzaldehido.
imagen51
imagen52
Acido 4-formilo-3-nitro-benzoico (650,00 mg; 3,33 mmol; 100,00 mol%) se ha disuelto en N,N-dimetilformamida (20,00 ml; 257,20 mmol; 7721,20 mol%), y mezclado con INDOLIN (0,37 ml; 3,33 mmol; 100,00 mol%) y etilo-diisopropilo- aminas (578,04 pl; 3,33 mmol; 100,00 mol%). La mezcla de reaccion se ha enfriado en un bano de hielo, se anade 10 agitando Hatu C10H15N6O * F6P (1,39 g; 3,66 mmol; 110,00 mol%) y se las ha seguido agitando durante la noche a temperatura ambiente. Para el procesado se ha vertido la mezcla de reaccion agitandola en una solucion saturada de bicarbonato potasico, se ha seguido agitando durante 30 min, se han separado por aspiracion los cristales generados y se ha enjuagado con agua. Recristalizacion de pocos AE produce 430 mg 4-(2,3-dihidro-indole-1-carbonilo)-2-nitro- benzaldehldo como cristales de color beige. (Rendimiento del 42%, contenido>97%). FAB-MS (M + H+) = 297,0 Rf 15 (metodo polar): 2,22 min (rastro MS).
Analogamente a este paso se pueden elaborar los siguientes compuestos:
imagen53
Ox +.O
N
imagen54
V-N
O
FAB-MS (M + H+) = 297,0
FAB-MS (Ml + H+) = 327,0
SAB-MS (M + H+) = 151,1
Rf (metodo polar): 2,22 min (ras-ro MS). [Rf (metodo polar): 2,12 min (rastro MS). Rf (metodo polar): 1,86 min (rastro IMS).
O
O
Ox +-O
N
o' > "-'o
imagen55
O
Ox +.O
'N
O ^ 'O
N
imagen56
imagen57
O
Ox +O
'N
imagen58
rFAiB-^/l^5 (M H H+) =2 2(E>5,0 FAB-MS (M + H +) = 313,0 FAB-MS (M + H=) = 339,1
pRf (neetodo pol^^rr: 1,53 mi n (rastro IMS). Rf (metodo polar): 2,16 mm (rastro IMS). Rf (metod o polar): 2,33 min (rastro MS).
Paso 2: (2.3-dihidro-indol-1-ilor-^4-(indan-2-ilaminaometilr-3-nitro-phenil1-metanona
Ox. +.O
N O
' II
imagen59
o^ +.o
N
imagen60
O
imagen61
4-(2,3-dihidro-indole-1-carbonilor-2-nitro-benzaldeh^do (430,00 mg; 1,41 mmol; 100,00 mol%) se ha disuelto con 2- aminoindano (262,78 mg; 1,97 mmol; 140,00 mol%) en 1,2-dicloretano (10,00 ml; 126,31 mmol; 8963,18 mol%), se ha
O
+
h2n
mezclado con acido acetico (81,41 pi; 1,41 mmol; 100,00 mol%) y triacetoxiborohidruro de sodio, 95% (418,15 mg; 1,97 mmol; 140,00 mol%) y se ha agitado a temperatura ambiente durante la noche. Se ha vuelto a anadir triacetoxiborohidruro, 95% (40,00 mg; 0,19 mmol; 13,39 mol%) y se ha agitado durante 3 h a TA. La mezcla de reaccion se ha mezclado con agua / diclorometano, la fase acuosa se ha extraldo una vez con diclorometano, la fase org. se ha 5 lavado una vez con una solucion saturada de NaCl, se ha secado con sulfato de sodio, se ha filtrado y se ha evaporado. La purificacion del producto crudo mediante cromatografla en columna en una instalacion CombiflashRf (120g de RediSep en columna de sllice, 60ml/min heptano / eter acetico 5-100% AE en 25min) arroja (2,3-dihidro-indol- 1-ilo)-[4-(indan-2-ilaminaometilo)-3-nitro-fenilo]-metanona como cristales de color beige.
(Rendimiento 56,6%, contenido 100%). FAB-MS (M + H+ ) = 414,5 Rf (metodo polar): 1,80 min (rastro MS).
10 Paso 3: [3-amino-4-(indan-2-ilaminaometil)-fenilo1-(2,3-dihidro-indol-1-ilo)-metanona
imagen62
imagen63
330mg (2,3-dihidro-indol-1-ilo)-[4-(indan-2-ilaminaometilo)-3-nitro-fenilo]-metanona se han reducido durante la noche en presencia de 300mg de nlquel esponjoso (empapado en agua) en 10ml de THF a presion normal y a temperatura 15 ambiente con hidrogeno. Eliminacion del disolvente arroja 267 mg [3-amino-4-(indan-2-ilaminaometil)-fenilo]-(2,3- dihidro-indol-1-ilo)-metanona como material solido ceroso.
(Rendimiento 71,7%, contenido 82,2%). FAB-MS (M + H+ ) = 384,6 Rf (metodo polar): 1,74 min (rastro MS).
Paso 4: [3-amino-4-(indan-2-ilaminaometil)-fenilo1-(2,3-dihidro-indol-1-ilo)-metanona
Error. No se pueden crear objetos editando funciones de campo. 3-amino-4-(indan-2-ilaminometil)-fenilo]-(2,3- 20 dihidro-indol-1-ilo)-metanona (267,00 mg; 0,70 mmol; 100,00 mol%) se ha disuelto en 1,4-dioxano (max. 0,005% H2O) SeccoSolv® (6,00 ml; 70,14 mmol; 10074,56 mol%), mezclado agitandose con bromociano (81,12 mg; 0,77 mmol;
110,00 mol%) y agitado durante 3 horas a 80°C. La suspension se ha diluido con 1,4-dioxano y reflujado durante otras 5 horas a 120°C. Se ha vuelto a anadir bromociano (20,00 mg; 0,19 mmol; 27,12 mol%) y se ha reflujado durante 3 horas a 120°C.
25
Los cristales precipitados al enfriar se han separado por aspiracion, se han tratado con 2 N NaOH y se han recogido en AE. La fase Ae se ha lavado una vez con una solucion saturada de NaCl, se ha secado con sulfato de sodio, se ha filtrado y se ha evaporado. Tras extraer el residuo con algo de acetonitrilo y aspirar el disolvente se obtienen 72 mg [3- amino-4-(indan-2-ilaminaometil)-fenilo]-(2,3-dihidro-indol-1-ilo)-metanona como cristales blancos.
30 (Rendimiento 24,1%, contenido 95,2%). FaB-MS (M + H+ ) = 409,5 Rf (metodo polar): 1,91 min (rastro MS).
Mediante este procedimiento se pueden elaborar los compuestos A1, A3, A4, A6, A8-A16, A20-23, A25, A26, A29-31 (veanse datos de la hoja de datos Excel)
Ejemplo 5: Elaboracion de A9 (7-cloro-3-(5,6-dimetoxi-indan-2-ilo)-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina 35 hidrobromuro)
\
O
NH„
Cl
imagen64
imagen65
Br—=N
imagen66
O
+
O
(2-amino-4-cloro-bencilo)-(5,6-dimetoxi-indan-2-ilo)-amina (580,00 mg; 1,74 mmol; 100,00 mol%) se ha disuelto en 10 ml de 1,4-dioxano, mezclado agitandose con bromociano para la slntesis (203,04 mg; 1,92 mmol; 110,00 mol%) y reflujado durante 3 h. Los cristales precipitados al enfriar se han separado mediante aspiracion, se han vuelto a lavar 40 con dioxano y se han secado en la instalacion de liofilizacion (cristales blancos, contenido 100%). FAB-MS (M + H+ ) =
358,1 Rf (metodo polar): 1,73 min (rastro MS).
Mediante este procedimiento se han elaborado los compuestos A2, A9, A24 y A26.
Ejemplo 6: Elaboracion de A7 (3-indan-2-ilo-7-propilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina)
5
Paso 1: 2-Nitro-4-propenilo-benzaldehido mediante reaccion de Suzuki
imagen67
+
OH
O
+.O
N
O
imagen68
H
Un embolo de cuello doble de 100mL se han suspendido 4-cloro-2-nitrobenzaldehldos (3,200 g; 16,382 mmol; 100,00 mol%), acido trans-propenilboronico (1,610 g; 18,556 mmol; 113,27 mol%) y monohidrato de fosfato tripotasico (11,913 g; 49,147 mmol; 300,00 mol%) (morterado) en 15 ml de tetrahidrofurano y 150,000 pl de agua. La suspension se ha 10 desgasificado al vaclo, inertizado con argon y mezclado a contracorriente de argon con acetato de paladio (II) (47% Pd) para la slntesis (18,390 mg; 0,082 mmol; 0,50 mol%) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (34,667 mg; 0,082 mmol; 0,50 mol%). La mezcla de reaccion se ha agitado varias horas a 40°C y en atmosfera de argon. Despues de la transformacion se ha filtrado y la materia filtrada se ha concentrado resultando en el residuo. La limpieza cromatografica del residuo con gel de sllice (eluyente, heptano/AE 11:1) produce 3,000g de 2-nitro-4-propenilo- 15 benzaldehldo (rendimiento 95,8%, contenido 100%). FAB-MS (m + H+) = 192,0 Rf (metodo polar): 2,28 min (rastro MS).
Analogamente a este paso se pueden elaborar los siguientes compuestos:
imagen69
MAB-MB (M + H+) = 206,1
Rf (Metooo pplar): 2,2(4 min (rastro MIS).
MAB-MB (M + H+) = 254,1
Rf (Method pplar): 2,61 min (rastro MIS).
MFAB-MS (M + H+) = 220,1
FRf (metodo polar): 2,64 min (rastro MS).
imagen70
imagen71
O v +.O
' N
imagen72
O
MAB-AS (M + H+) = 218,1
|Rf (metodo polar): 2,46 min (rasSo IMS).
FAB-AS (M + H+) = 222,1
Rf (metodo polar): 2,09 min (rastro IMS).
MAB-MS (M + H+) = 192,1
Rf (Metodo polar): 2,30 min (rastro MIS).
imagen73
O^ +.O' ' N
imagen74
O
O
[FAB-MS (M + H+) = 234,1 [FAB-MS (M + H+) = 178,0 FAB-MS (M + H+) = -
|Rf (metodo polar): 2,68 min ((Mstro MS). |Rf (metodo polar): 2,11 min ((Mstro MS). Rf (metodo polar): -
Paso 2: indan-2-ilo-r2-nitro-4-((E)-propenil)-bencil1-amina
5
10
15
20
25
imagen75
H2N
imagen76
imagen77
En un embolo doble de 100mL se ha disuelto 2-nitro-4-propenilo-benzaldehldo (1,000 g; 0,005 mol; 100,00 mol%) y 2- aminoindano (0,949 ml; 0,007 mol; 140,00 mol%) en 12 ml 1,2-dicloretano y se ha mezclado con 0,302 ml de acido acetico (glacial). Se anadio agitando hidruro sodico triacetoxiborano 95% (1,634 g; 0,007 mol; 140,00 mol%) y se agito la mezcla de reaccion durante la noche a TA. Despues de la transformacion se aporto una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y se diluyo con DCM. La fase organica se ha secado separadamente con Na2SO4 y el disolvente se ha apartado al vaclo. La limpieza cromatografica del residuo con gel de sllice (eluyente, heptano/AE 3:1) produjo 1,401 g de indan-2-ilo-[2-nitro-4-((E)-propenil)-bencil]-amina (rendimiento 86,8%, contenido 100%). FAB-MS (M + H+) = 309,1 Rf (metodo polar): 1,83 min (rastro MS).
Paso 3: (2-amino-4-propilo-bencil)-indan-2-ilo-amina
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Una solucion de 1,200g de indan-2-ilo-[2-nitro-4-((E)-propenil)-bencil]-amina en 20 ml de THF se ha hidrogenado en presencia de 0,200g de nlquel esponjoso (empapado en agua) a TA y presion normal durante la noche con hidrogeno. La solucion se ha separado por filtracion y se ha apartado el disolvente. Se obtienen 1,001 g (2-amino-4-propilo-bencil)- indan-2-ilo-amina como aceite incoloro (rendimiento: 90,7%, contenido 99,0%). FAB-Ms (M + H+) = 281,1 Rf (metodo polar): 1,82 min (rastro MS).
Paso 4: Ciclacion para 3-indan-2-ilo-7-propilo-3,4-dihidro-auinazolin-2-ilamina
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Br-CN
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En un embolo de cuello doble de 100mL, a una solucion de 2-amino-4-propilo-bencil)-indan-2-ilo-amin (1,000 g; 0,004 mol; 100,00 mol%) en 20 ml de 1,4-dioxano se ha anadido agitando bromociano (0,227 ml; 0,004 mol; 120,00 mol%) suelto en dioxano, y se ha agitado a 80°C durante 4 horas. Despues de la transformacion, la mezcla de reaccion se ha enfriado en un bano de hielo, se ha apartado mediante aspiracion el precipitado generado y se ha suspendido en una solucion de 2N-NaOH. La separacion por aspiracion y el secado produjeron 0,730g de 3-indan-2-ilo-7-propilo-3,4- dihidro-quinazolin-2-ilamina como material solido blanco (rendimiento 67,7%, contenido 100%). FAB-MS (M + H+) =
306,2 Rf (metodo polar): 1,96 min (rastro MS).
Los compuestos A5, A7 y A17 se pueden elaborar de forma analoga a al del ejemplo.
Ejemplo 7: Elaboracion de A28 (2-hidrazino-3-indan-2-ilo-7-trifluorometilo-3H-quinazolin-4-ona)
Paso 1: 2-Isotiocianato-4-trifluorometilo-ester metllico de acido benzoico
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Se ha anadido por goteo a una mezcla de 2-amino-4-trifluorometilo-ester metliico de acido benzoico (2,212 g; 10,093 mmol; 100,00 mol%) en 20 ml de diclorometano y 20 ml de solucion de NaHCO3, enfriando con hielo, se ha anadido por goteo tiofosgeno (1,595 ml; 20,186 mmol; 200,00 mol%). La mezcla de reaccion se ha calentado lentamente a 5 35°C, agitado durante 4-5 horas, se ha anadido otro equivalente y aprox. 10 ml de solucion de NaHCO3, se ha agitado
a lo largo de la noche, se ha vuelto a anadir 1 equivalente de tiofosgeno y 10 ml de solucion NaHCO3y se ha seguido agitando durante 2. Se han separado las fases y la fase acuosa se ha extraldo tres veces con DCM. Las fases organicas unificadas se han secado con Na2SO4 y se ha apartado el disolvente. La limpieza cromatografica del residuo con gel de sllice (eluyente heptano/AE 11:1) proporciona 2,40 g 2-isotiocianato-4-trifluorometilo-ester metllico de acido 10 benzoico como material solido amarillo (rendimiento 91,1%, contenido 100%). FAB-MS (M-31)+ = 230,0 Rf (metodo polar): 2,71 min (rastro MS).
Paso 2: 3-indan-2-ilo-2-tioxo-7-trifluorometilo-2,3-dihidro-1H-quinazolin-4-ona
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F
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2-isotiocianato-4-trifluorometilo-ester metllico de acido benzoico (2,397 g; 9,176 mmol; 100,00 mol%) se ha disuelto en N,N-dimetilformamida para la slntesis (20,000 ml; 0,257 mol), se ha mezclado con 2-aminoindano (1,372 g; 10,094 mmol; 110,00 mol%) y agitado a 80°C a lo largo de la noche. El aporte de agua conllevo un precipitado que se aparto por aspiracion y despues del secado arrojo 3,30g de 3-indan-2-ilo-2-tioxo-7-trifluorometilo-2,3-dihidro-1H-quinazolin-4- 20 ona como material solido marron (rendimiento 99,2%, contenido 100%). FAB-MS (M + H+) = 363,0 Rf (metodo polar): 2,74 min (rastro MS).
Paso 3: 2-hidrazino-3-indan-2-ilo-7-trifluorometilo-3H-quinazolin-4-ona
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H2N
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NH„
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F
25 Una solucion de 3-indan-2-ilo-2-tioxo-7-trifluorometilo-2,3-dihidro-1H-quinazolin-4-ona (350,000 mg; 0,966 mmol;
100,00 mol%) e hidracina (0,316 ml; 9,659 mmol; 1000,00 mol%) se ha agitado 10 en ter-butanol en el microondas a 120°C, 45 min. La mezcla de reaccion se ha mezclado con agua y generado se ha apartado por aspiracion, y se ha lavado con agua y se ha secado. La limpieza cromatografica (fase revertida, eluyente, 5% - 65% ACN, 20 min) produjo despues del secado 43 mg de 4 2-hidracino-3-indan-2-ilo-7-trifluorometilo-3H-quinazolin-4-ona como polvo blanco. 30 (Rendimiento 12,0%, contenido 97%). FAB-MS (M+ H+) = 361,1 Rf (metodo polar): 2,00 min (rastro MS).
Ejemplo 8: Elaboracion de 7-bromo-3-indan-2-ilo-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-quinazolin-4-ona
Paso 1: 4-Bromo-2-isotiocianato-ester metllico de acido benzoico
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2-Amino-4-ester metliico de acido bromobenzoico (5,000 g; 21,734 mmol; 100,00 mol%) se ha mezclado en 50 ml de diclorometano con 50 ml de solucion de NaHCO3. A 0°C se ha anadido agitando tiofosgeno (3,435 ml; 43,467 mmol;
200,00 mol%), se ha agitado 20 min. y a continuacion se ha calentado despacio a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se ha agitado a lo largo de la noche a 35° C, a continuacion, se ha anadido 1 equivalente de tiofosgeno, se ha agitado 3 horas a 35°C, se ha vuelto a anadir 1 equivalente de tiofosgeno y 10 ml de solucion NaHCO3 y se ha seguido agitando durante 4,5 horas. Tras la separacion de las fases se ha vuelto a extraer la fase acuosa otras tres veces con DCM, se han lavado con NaHCO3 las fases organicas limpiadas y se han secado con MgSO4. La eliminacion del disolvente y la limpieza cromatografica con gel de sllice (eluyente, heptano/AE 3:1) proporciono 3,6 g de 4-bromo-2- isotiocianato-ester metllico de acido benzoico como polvo blanco. (Rendimiento 61,5%, contenido 100%). FAB-MS (M - 31)+ = 241,8/239,8 Rf (metodo polar): 2,74 min (rastro MS).
Paso 2: 7-Bromo-3-indan-2-ilo-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-quinazolin-4-ona
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Una solucion de 4-bromo-2-isotiocianato-ester metllico de acido benzoico (2,00g; 7,35 mmol; 100,00 mol%) y 2- aminoindano (0,99g; 7,35 mmol; 100,00 mol%) en 25ml de DMF se ha agitado a 80°C a lo largo de la noche. Se aporto ter-butilato de potasio para la slntesis (0,42g; 3,68 mmol; 50,00 mol%) en la mezcla de reaccion y se siguio agitando a 80°C, hasta que se completo la reaccion. Despues de enfriarse se vertio en agua y se aparto por aspiracion el material solido generado. Despues de secar se obtuvieron 2,68g
7-Bromo-3-indan-2-ilo-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-quinazolin-4-ona (rendimiento 97,7%, contenido 100%). FAB-MS (M -30) = 373,0/375,0 Rf (metodo polar): 2,69 min (rastro MS).
Este compuesto se puede transformar de manera analoga a la del ejemplo 6 para el derivado correspondiente de la hidracina.
Ejemplo 9: Elaboracion de A27 (2-amino-3-indan-2-ilo-7-trifluorometilo-3H-quinazolin-4-ona)
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Una solucion de 3-indan-2-ilo-2-thioxo-7-trifluorometilo-2,3-dihidro-1H-quinazolin-4-ona (350,000 mg; 0,966 mmol;
100,00 mol%), hidroxilamina (SOLUCION AL 50% EN AGUA, 3,000 ml; 50,863 mmol; 5266,05 mol%) y ter- hidroperoxido de butilo (3,233 g; 25,112 mmol; 2600,00 mol%) en 5 ml de 2-propanol se ha agitado a TA a lo largo de la noche. Se vertio en agua y se aparto por aspiracion el material solido generado. La limpieza cromatografica con gel de sllice (eluyente, heptano/AE 3:2) proporciono 211mg 2-amino-3-indan-2-ilo-7-trifluorometilo-3H-quinazolin-4-ona como material solido amarillo (rendimiento 61,4%, contenido 97%). FAB-MS (M + H+) = 346,0 Rf (metodo polar): 2,25 min (rastro MS).
Ejemplo 10: Elaboracion de A18 (3-((S)-5-metoxi-indan-2-ilo)-7-trifluorometilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina) y A19 (3-((R)-5-metoxi-indan-2-ilo)-7-trifluorometilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina) mediante separacion quiral:
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80 mg de 3-(5-metoxi-indan-2-ilo)-7-trifluorometilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina racemica se han disuelto en 2 ml de metanol y separado en una instalacion SFC en los enantiomeros correspondientes (40 ciclos a 50pL). Fase estacionaria: ChiralCel OD-H, eluyente, CO2, metanol DEA 0,5 (30%). Se obtienen 31mg de 3-((S)5-metoxi-indan-2- ilo)-7-trifluorometilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina y 31mg de 3-((R)5-metoxi-indan-2-ilo)-7-trifluorometilo-3,4-dihidro- quinazolin-2-ilamina.
FAB-MS (M + H+) = 362,1 Rf (metodo polar): 1,86 min (rastro MS).
A18 Rf (ChiralCel OD-H, eluyente, CO2, metanol DEA 0,5 (30%): 3,90 min.
A19 Rf (ChiralCel OD-H, eluyente, CO2, metanol DeA 0,5 (30%): 7,09 min. La configuracion absoluta de los enentiomeros no se conoce y se ha asignado aleatoriamente.
Abreviaturas:
DCM = diclorometano DMA = dimetilacetamida DMF = dimetilformamida AE = acetato de etilo h = horas
EMTB = eter metil ter-butllico EP = eter de petroleo RT = temperatura ambiente
SPhos= 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo TFA = acido trifluoracetico
Ejemplo 11: Ensayo de fluorescencia in vitro para la identificacion de inhibidores de la catepsina D
Para la identificacion de moduladores de actividad de la catepsina D se ha realizado en placas de microtitulacion de Greiner con 384 pocillos nb una prueba enzimatica continua con un peptido sintetico que lleva un grupo fluorescente (MCA=(7-metoxicoumarin-4-ilo)acetilo) que mediante transferencia energetica de un grupo (2,4 dinitrofenilo) Dpn se apaga en la misma molecula. La disociacion del sustrato peptldico por la catepsina D produce un incremento en la intensidad de la fluorescencia. Para determinar la efectividad de las sustancias, el incremento en funcion del tiempo en la intensidad de la fluorescencia en presencia de la sustancia se ha comparado con el aumento de la fluorescencia en funcion del tiempo en ausencia de las sustancias. Como sustancia de referencia se ha empleado la pepstatina A (Sigma-Aldrich). Como sustrato se ha utilizado MCA-GKPILFFRLK(Dnp)d-R-NH2 (Enzo Life Sciences, Lorrach). Como enzima se ha aplicado catepsina D Cathepsin D (Sigma-Aldrich) aislada del hlgado humano en una concentracion final de 1.4 nM. La prueba se realizo en un tampon de acetato de socio de 100 mM, 1.25 % (v/v) DMSO, 0.25 % (p/v) Chaps, pH 5.5. Por cada 4 pl de solucion de catepsina D se han aportado 2 pl de solucion de sustancia de una concentracion de sustancia diluida en serie, y se incubaron 10 min a temperatura ambiente. La reaccion se inicio aportando 2 pl de solucion de sustrato (concentracion final de 5 pM). Despues de realizar una medicion de la fluorescencia en el punto de arranque (longitud de onda de excitacion de 340 nm/ longitud de onda de emision de 450 nm) con un lector Envision Multilabel (Perkin Elmer) se ha incubado la reaccion 60 min a temperatura ambiente. A continuacion, se midio la cantidad del fragmento peptido disociado durante el tiempo de reaccion determinando el incremento de la intensidad de fluorescencia a 450 nm (longitud de onda de excitacion de 340 nm).
Los valores IC50 de los compuestos segun la invencion se pueden consultar del ejemplo 1 de la tabla 2.
Ejemplo 12: Ensayo de explante de cartflago
Para investigar el efecto de los potenciales inhibidores de la catepsina D en la disgregacion del cartllago se emplea un modelo de induccion de pH basado en explantes bovinos. Con ello se adapta el pH del medio en el que se cultivan los explantes al pH patofisiologico de una rodilla artrotica. Este pH es de 5,5. En este modelo ex vivo se investigan a continuacion potenciales inhibidores del efecto de la catepsina D en cuanto a un bloqueo del proceso de disgregacion del cartllago. Si se destruye el cartllago se producen glicosaminoglicanos (GAGs) en el sobrenadante del cultivo celular. La cantidad de GAGs liberados se puede determinar cuantitativa utilizando DMMB (hidrocloruro - azul de
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dimetilmetileno). Al determinar los GAGs sulfatados con hidrocloruro - azul de dimetilmetileno se hace uso de la reduccion de la absorcion con 633 nm. Dado que concentraciones muy bajas de GAGs tambien se puede trabajar, despues de una larga incubacion de DMMB con GAG tampoco resulta un complejo colorante/GAG, como ocurre con otros metodos de medicion despues de haber transcurrido poco tiempo. Para determinar la concentracion se traza una curva estandar con sulfato de condroitina. A partir de los valores de GAG se puede calcular un valor IC50, y por tanto una concentracion con la que una sustancia muestra el 50% de su efecto.
Soluciones:
Medio de incubacion, pH 7,4:
DMEM sin FBS, aporte de un 1% de Pen/Strep y 30 pg/ml de acido ascorbico, el medio no se almacena.
Medio de incubacion, pH 5,5:
DMEM sin FBS, el pH se ajusta anadiendo MES y se controla en el pH-metro, adicion de un 1% Pen/Strep y 30 pg/ml de acido ascorbico.
Soluciones para la medicion de GAG:
Solucion colorante de DMMB (V = 500 ml):
Disolver 8 mg de DMMB (azul de dimetilmetileno) en 2,5 ml de etanol + 1 g de formiato sodico + 1 ml acido formico, rellenar con agua bidestilada hasta 500 ml
Medio de incubacion: FBS (medio sin FBS)
Soluciones de sulfato de condroitina (curva estandar)
Preparacion de soluciones estandar de las siguientes concentraciones: 50pg/ml; 25pg/ml; 12,5pg/ml; 6,25pg/ml; 3,125pg/ml; 1,56pg/ml; 0,78pg/ml, as! como un control en vaclo del medio. La preparacion de la solucion estandar se lleva a cabo en el medio con el que tambien se realiza el ensayo.
1. ) Ejecucion: disgregacion del cartilago de explantes bovinos inducida por el pH
Primero se preparan los explantes bovinos. La induccion de la disgregacion del cartilago se realiza en placas de 96 pocillos multiples. Al hacerlo se cultiva un explante por cada pocillo. Se produce la adicion de 200 pl de DMEM (pH 5,5 del medio de incubacion) por cada uno sin FBS + 30 pg/ml de acido ascorbico. A modo de control negativo se incuban explantes (n= 4) con pH 7,4 (sin FBS). Este control no se incluye en el calculo de los datos, sino que asegura que la alteracion del pH tenga el efecto deseado sobre la liberacion de GAG. En este punto se realiza la adicion de la sustancia a probar. No se produce ninguna preincubacion del explante. Los explantes se cultivan con las correspondientes sustancias durante 3 dlas en la estufa incubadora a 37°C y con un 7,5% CO2.
2. ) Evolucion de la incubacion
Para investigar el efecto de los inhibidores de la catepsina D sobre la liberacion de GAG (glucosaminoglicano) se aplican las sustancias en la concentracion deseada y se cultivan durante 3 dlas. Al hacerlo se ensayan los compuestos a probar en un primer experimento con una concentracion de 1 pM y un 1% de DMSO. Las sustancias que tengan un efecto de >50% sobre la liberacion de GAG (esto se corresponde con <50% del control en el ensayo explorer), se prueban en un segundo experimento a 100 nM y un 1% de DMSO. Las sustancias que en estas condiciones tengan un efecto de >50% sobre la liberacion de GAG (esto se corresponde con <50% del control en el ensayo explorer) se prueban en una relacion concentracion-efecto. Al hacerlo se investigan los compuestos en las siguientes concentraciones: 30 pM, 10 pM, 3 pM, 1 pM, 0.3 pM, 0.1 pM, 0.03 pM, 0.01 pM.
Como control positivo se emplea la pepstatina A con una concentracion de 0,01 pM. La ventana de activacion (assay window) se define mediante el control (pH 5,5), definido como efecto 0% y el control pH 5,5 + 0,01 pM de pepstatina A, definido como efecto 100%. Despues de 3 dlas de incubacion se recogen los sobrenadantes del cultivo celular y se almacenas a -20°C o se miden directamente. Al hacerlo se mide fotometricamente la cantidad de GAG liberado.
Se da parte de las concentraciones de 1 pM y de 100 nM del efecto (1 valor) de la sustancia correspondiente en % en relacion con el control positivo (pH 5,5 + 0,01 pM de pepstatina A) y el control negativo (pH 5,5). El valor representa el valor medio de 4 replicas. Al averiguar una relacion concentracion-efecto se notifica un valor IC50 al banco de datos (Assay Explorer).
4.) Medicion
Los sobrenadantes del cultivo celular (200 pl) o se miden directamente o se almacenan a -20°C. (Para) garantizar una determinacion precisa de la concentracion (pg/ml de GAG en el sobrenadante) de GAG hay que encontrar los valores de medicion en el rango lineal de la curva estandar. Para garantizarlo se presentan diversas diluciones de forma rutinaria (1/5, 1/10, 1/20, 1/40). Las diluciones se elaboran con el medio y se presentan automatizadas (Hamilton) en una placa de 384 pocillos multiples (15 pl). Igualmente automatizada (o con pipeta multicanal) se anaden 60 pl de
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solucion de DMMB. Se produce una reaccion de coloracion rapida que a continuacion se mide a 633 nm con un lector de placas (por ejemplo Envision).
Dependiendo de la cantidad de muestra disponible se realiza al menos una doble determinacion.
El lector MTP proporciona los datos como csv o como archivos xls, y se guardan como datos brutos sobre la base de este formato (xls) y se toman como base para calcular el efecto porcentual del compuesto correspondiente.
5. ) Controlles de calidad
Como control para la induccion de la disgregacion del cartllago inducida por pH se incuban 4 explantes con pH 7,4. Esto se corresponde con el pH fisiologico del cartllago, y por ello no cabe esperar ningun efecto sobre la liberacion de GAG. Estos valores de GAG (pg/ml de sobrenadante) son siempre por tanto significativamente menores que los valores de GAG de una incubacion con pH 5,5.
Un control suplementario que sirve para la supervision del experimento, pero siendo a la vez importante para la definicion de la ventana de activacion, es el control de la pepstatina (pH 5,5 + 0,01 pM de pepstatina A). Esta sustancia bloquea de manera no especlfica la actividad de la mayorla de las proteasas y determina el mayor efecto posible de un compuesto.
6. ) Resultados
En el ensayo de GAG todos los compuestos medidos muestran un valor IC50 de 10-8 a10-10 M.
(1) Klompmakers, A. & Hendriks, T. (1986) Anal. Biochem. 153, 80-84, Spektrophotometrischer Nachweis fur sulfatierte Glycosaminoglycane.
(2) Groves, P.J. et al. (1997) Anal. Biochem. 245, 247-248 Polyvinylalkohol-stabilisierte Bindung von sulfatierten GAGs an Dimetilmetilenblau.
Ejemplo 13: Investigacion del efecto anti-hiperalgesico en animales
Para inducir una reaccion de inflamacion se ha inyectado una solucion de carrageenina (CAR, 1%, 50 pl) en una articulacion de rodilla de rata de manera intraarticular unilateral. El lado no inyectado se ha usado con fines de control. Se han utilizado seis animales por cada grupo. La hinchazon se ha determinado por medio de un tornillo micrometico (medial-lateral en la articulacion de rodilla) y la hiperalgesia termica por medio de una fuente infrarroja conforme al metodo de Hargreaves (Hargreaves et al. 1988) en la planta del pie. Como el lugar de la inflamacion (articulacion de rodilla) difiere del lugar de la medicion (planta del pie), en este caso se habla de una hiperalgesia termica secundaria cuyos mecanismos son importantes para encontrar unos analgesicos efectivos.
Descripcion del ensayo de hiperalgesia termica (test de Hargreaves): El animal de laboratorio se coloca en una camara de plastico sobre una luna de cristal de cuarzo. Antes del ensayo al animal se le dan unos 5 - 15 minutos para acostumbrarse al entorno. Tan pronto como el animal de laboratorio deje de moverse intensamente despues de la fase de reconocimiento (fin de la fase de exploracion), la fuente de luz infrarroja cuyo foco apunte al nivel del suelo de cristal se posiciona directamente por debajo del pie trasero estimulado. Ahora se inicia un ciclo de ensayo pulsando un boton: La luz infrarroja provoca el aumento de la temperatura dermica del pie trasero. El desarrollo del ensayo finaliza o bien con el alzado del pie trasero por parte del animal (como expresion de que se ha alcanzado el umbral de dolor) o al alcanzarse una temperatura maxima preestablecida mediante el apagado automatico de la fuente de luz infrarroja. Mientras el animal permanezca inmovil sentado se sigue registrando la luz reflejada por el pie. La retirada del pie interrumpe esta reflexion, y despues se apaga la fuente de luz infrarroja y se registra el tiempo desde el encendido hasta el apagado. El aparato esta calibrado de tal forma que la luz infrarroja tarda 10s en elevar la temperatura dermica hasta los aprox. 45 grados centlgrados (Hargreaves et al. 1988). Para el ensayo se emplea un aparato producido por la empresa Ugo Basile con esta finalidad.
CAR ha sido adquirida en Sigma-Aldrich. La aplicacion de los inhibidores especlficos de la catepsina D segun la invencion se ha llevado a cabo de manera intraarticular 30 minutos antes de la CAR. Como control positivo se ha empleado triamcinolona (TAC) 10 pg/articulacion y como control negativo se ha empleado el disolvente (vehlculo). La hiperalgesia se indica como diferencia de los tiempos de retirada entre el pie inflamado y el pie no inflamado.
Resultado: El TAC pudo reducir la hinchazon inducida por la CAR, pero no los inhibidores especlficos de la catepsina D segun la invencion. Por el contrario, los inhibidores especlficos de la catepsina D segun la invencion pudieron reducir la dimension de la hiperalgesia termica.
Evaluacion: Se pudo demostrar que los compuestos de la presente invencion ejercen un efecto anti-hiperalgetico. Esto puede postularse porque los compuestos no ejercen ninguna influencia sobre la hinchazon inflamatoria y por tanto sobre el desencadenante de la hiperalgesia. Puede suponerse por tanto que los compuestos desarrollan un efecto reductor del dolor en los humanos.
Ejemplo 14: Estabilidad de los compuestos segun la invencion en el lfquido sinovial bovino
1.) Obtencion de lfquido sinovial bovino
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Al preparar los explantes bovinos (para la camara de difusion o para otros ensayos) se emplean o bien pezunas vacunas (articulaciones metacarpiales) o rodillas vacunas. El liquido sinovial se puede obtener de ambas articulaciones. Para ello, diseccionando la articulacion se extrae con cuidado de la rodilla el liquido sinovial con una jeringa de 10 ml y una canula y se vierte en depositos de Eppendorf de 2 ml previamente dispuestos. Los depositos de Eppendorf llevan una rotulacion distinta para cada animal (con la documentacion identificativa del animal). Al preparar las articulaciones hay que procurar que no penetre nada de sangre en el espacio articular. Si esto ocurriera el liquido sinovial se coloraria de rojo y por tanto se tendria que desechar. El liquido sinovial presenta basicamente una elevada viscosidad y es entre transparente y amarillento. Se documentan la extraccion y el analisis macroscopico del liquido sinovial.
2. ) Preparacion para el ensayo de estabilidad de sustancias en el LS
Para comprobar la estabilidad de cada uno de los compuestos se prepara una mezcla de 4 liquidos sinoviales bovinos diferentes. Para ello se aplica 1 ml de cada LS. A mezcla se dispone directamente en un recipiente de vidrio de 5 ml. Los LSs se mezclan a fondo, pero con cuidado. Hay que evitar que se generen burbujas de aire y espuma. Para ello se usa un dispositivo Vortex al nivel mas bajo. Los compuestos que se han de someter a ensayo se prueban en una concentracion inicial (mientras no se exija de otro modo) de 1 pM. Despues de anadir la sustancia se lleva a cabo un mezclado a fondo y cuidadoso de la preparacion. Para el control visual se fotografian todas las preparaciones de LS y las imagenes se archivan en la carpeta eLabBio del ensayo correspondiente. La figura 1 muestra a modo de ejemplo una documentacion fotografica de estas caracteristicas. Las preparaciones se incuban durante 48 h a 37°C y un 7,5% CO2 en la estufa incubadora.
3. ) Toma de muestras
La toma de muestras se lleva a cabo al concluir los plazos previamente establecidos (en tanto no se exija de otro modo, vease mas abajo). Para ello se toman en cada momento 200 pl del LS de la mezcla, y se transfieren directamente a un deposito Eppendorf «low-binding» de 0,5 ml. Se usan depositos de Eppendorf «low-binding» para minimizar el efecto alterante de las sustancias con el material sintetico de los recipientes. En el deposito de Eppendorf ya han puesto 200 pl de acetonitrilo de modo que a continuacion se genera una mezcla 1 + 1 de LS. Esto simplifica la analitica consiguiente, pero puede producirse la precipitacion de la proteina directamente despues de la adicion del LS. Esto debe reflejarse en el acta de ensayo. Directamente despues de anadir la sustancia se toma la muestra de 0 h. Esto se corresponde con el 100% del valor en el calculo de estabilidad. Lo ideal seria volver a encontrar en este punto la concentracion aplicada. Las muestras se pueden congelar a -20°C.

• 0 h

• 6 h

• 24 h

• 48 h
Como control negativo se emplea LS sin sustancia. Como control positivo se emplea LS con 1pM de sustancia. Esto se corresponde con el valor de 0h y por tanto con el 100% es estabilidad.
El almacenamiento de las muestras se realiza en recipientes Eppendorf «low-binding» a -20°C. A continuacion se miden cuantitativamente las muestras.
4. ) Procesamiento de datos
Las concentraciones medidas (ng/ml) se representan en un grafico (GraphPad Prism®) como evolucion temporal. Al hacerlo se averigua la estabilidad porcentual de la sustancia. Como valor del 100% se utiliza en valor de partida en LS en el momento 0 h. Los datos se archivan con el numero de ensayo correspondiente en eLabBio y se notifican en el banco de datos de MSR (como porcentaje de estabilidad despues de los tiempos de incubacion correspondientes).
5. ) Resultados
Todos los compuestos medidos permanecieron estables.
Ejemplo 15: Ensayo de fluorescencia in vitro para la identificacion de la actividad inhibidora de la renina
Para la identificacion de moduladores de actividad de la renina se ha realizado en placas de microtitulacion de Greiner con 384 pocillos una prueba enzimatica continua con un peptido sintetico que lleva un grupo fluorescente Edans (=(5- (aminoetil)aminonaftaleno sulfonato), que mediante transferencia energetica de un grupo dabcilo (4'-dimetilaminoazo- benceno-4-carboxilato) se apaga en la misma molecula. La disociacion del sustrato peptidico por la renina produce un incremento en la intensidad de la fluorescencia. Para determinar la efectividad de las sustancias, el incremento en funcion del tiempo en la intensidad de la fluorescencia en presencia de la sustancia se ha comparado con el aumento de la fluorescencia en funcion del tiempo en ausencia de las sustancias. Como sustancia de reverencia se ha empleado el inhibidor de renina 2 (Z-Arg-Arg-Pro-Fe-His-Sta-Ile-His N-Boc-Lis metil ester Z) (Sigma-Aldrich). Como sustrato se ha empleado renina FRET sustrato I (DABCYL - g - Abu - Ile - His - Pro - Fe - His - Leu - Val - Ile - His - Tr - EDANS) (Anaspec, Fremont CA). Como encima se ha empleado renina humana (Proteos, Kalamazoo, MI) en una concentracion final de 10 nM. El ensayo se realizo en un tampon MOPS de 50 mM, 1.5 % (v/v) DMSO, 0.1 % (p/v)
5
10
15
20
25
30
Igepal®, pH 7.2, 0.5 % (p/v) BSA. Por cada 4 pi de solucion de renina se han aportado 2 pi de solucion de sustancia de una concentracion de sustancia diluida en serie, y se incubaron 15 min a temperatura ambiente. La reaccion se inicio aportando 4 pl de solucion de sustrato (concentracion final de 5 pM). Despues de realizar una medicion de la fluorescencia en el punto de arranque (longitud de onda de excitacion de 340 nm/longitud de onda de emision de 495 nm) con un lector Envision Multilabel (Perkin Elmer) se ha incubado la reaccion 60 min a 37°C. A continuacion, se midio la cantidad del fragmento peptido disociado durante el tiempo de reaccion determinando el incremento de la intensidad de fluorescencia a 495 nm (longitud de onda de excitacion de 340 nm).
Resultado: Todos los compuestos medidos tienen un IC50 de selectividad de renina >30pM.
Ejemplo 16: Viales para inyeccion
Una solucion de 100 g de compuesto de la formula 1 I y 5 g de fosfato hidrogenado disodico se ajusta a un valor de pH de 6,5 con acido clorhldrico 2 N en 3 L de, en una proporcion de 3 a 1, en agua doblemente destilada, con 2 n de acido clorhldrico a un valor pH de 6,5, se somete a un filtrado de esterilizacion, se envasa en viales inyectables en condiciones esteriles, se liofiliza bajo condiciones esteriles y se precinta de forma esteril. Cada vaso de inyeccion contiene 5 mg de un compuesto de la formula I.
Ejemplo 17: Solucion
Se prepara una solucion de 1 g de un compuesto de la formula I, 9,38 g NaH2PO4 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4- 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua doblemente destilada. Se ajusta a un pH 6,8, se llena hasta 1 l y se esteriliza por irradiacion. Esta solucion se puede emplear en forma de colirio.
Ejemplo 18: Unguentos
Se mezclan 500 mg de un compuesto de la formula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asepticas.
Ejemplo 19: Ampollas
Se filtra de manera esteril una solucion de 1 kg de un compuesto de la formula I en 60 l d agua bidestilada, se envasa en ampollas, se liofiliza bajo condiciones esteriles y se cierran de manera esteril. Cada ampolla contiene 10 mg de un compuesto de la formula I.

Claims (20)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de la formula I
    NH
    imagen1
    en los que
    I1, I2, I3 significan CR1 o CT, con independencia entre si,
    X significa H o NH2,
    Y significa un grupo de alquilarilo clclico, caracterizado porque en un alquilo clclico no sustituido o en
    uno sustituido una o dos veces por =S, =NR, =O, R, T, OR, NRR', SoR, SO2R, SO2NRR', CN, COOR, CONRR', NRCOR', NRCONR'R'' y/o NRSO2R', con 5 o 6 atomos de C, donde uno o dos grupos CH2, con independencia entre si, pueden reemplazarse por O, S, SO, SO2, NR, -OCO-, -NRCONR'-, -NRCO-, -NRSO2R'-, -cOo-, -CONR-, y/o tambien 1-11 atomos de H por F y/o Cl , hay condensados 1 o 2 anillos aromaticos,
    Ar significa un fenilo o un naftilo no sustituido o sustituido una, dos, tres o cuatro veces por R1, o un
    heterociclo aromatico de doble nucleo con de 1 a 4 atomos de N, O y/o S que es no sustituido o sustituido una, dos o tres veces por R, =S, =NR' y/o =O,
    Q significa CH2, CR1R2 o C=O,
    T significa un fenilo o naftilo no sustituido o sustituido una, dos, tres o cuatro veces por R1, o un
    heterociclo de doble nucleo saturado, insaturado o aromatico con de 1 a 4 atomos de N, O y/o S que puede ser reemplazado una, dos o tres veces por R, =S, =NR' y/o =O,
    R1, R2 significan H, OR, Hal, C(Hal)3, NRR', SOR, SO2R, SO2NRR', CN, COOR, CONRR', NRCOR',
    NR'CONR'R'', NRSO2R' independientes entre si, un alquilo de cadena lineal o ramificada no sustituido o sustituido una, dos o tres veces por =S, =NR, =O, Hal, C(Hal)3, OR, NRR', SO2R, SO2NRR', CN, CONRR', NRCOR' y/o NRCONRR' con 1-10 atomos de C, en los que uno, dos o tres grupos CH2 pueden reemplazarse con independencia entre si por O, S, SO, SO2, NR, -OCO-, -NRCONR'-, -NRCO-, -NRSO2R'-, -COO-, -CONR-, -NRCO-, grupos -CeC- y/o por grupos -CH=CH y/o tambien 1-20 atomos de H por F y/o Cl, o un alquilo clclico no sustituido o sustituido una, dos o tres veces por =S, =NR, =O, Hal, OR, NRR', SO2R, SO2NRR', CN, CONRR', NRCOR', y/o NRCONRR' con 3-7 atomos de C, en los que uno, dos o tres grupos CH2 independientes entre si por O, S, SO, SO2, NR, -OCO-, -NRCONR'-, -NRCO-, -NRSO2R'-, -COO-, -CONR-, -NRCO- y/o por grupos -CH=CH y/o tambien 1-11 atomos de H por F y/o Cl,
    R, R', R'' significan, independientemente entre si, H, T, OH, Hal, C(Hal)3, NH2, SOalquilo, SO2alquilo, SO2NH2,
    CN, COOH, CONH2, NHCOalquilo, NHCONH2, NHSO2alquilo y/o NHcOalquilo, un alquilo de cadena lineal o ramificada no sustituido o sustituido una, dos o tres veces por =S, =Nr, =O, Hal, C(Hal)3, OH, NH2, SO2CH3, SO2NH2, CN, CONH2, NHCOCH3, y/o NHCONH2 con 1-10 atomos de C, en los que uno, dos o tres grupos CH2pueden ser reemplazados con independencia entre si por O, S, SO, SO2, NH, NCH3, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -NHSO2alquilo-, -COO-, -CONH-, -NCH3CO-, -CoNCH3-, grupos CeC- y/o por grupos -CH=CH y/o tambien 1-20 atomos de H por F y/o Cl, o significan un alquilo clclico no sustituido o uno sustituido una, dos o tres veces por =S, =NR, =O, C(Hal)3, OH, NH2, SO2CH3, SO2NH2, CN, CONH2, NHCOCH3, y/o NHCONH2 con 3-7 atomos de C, en los que uno, dos o tres grupos CH2 pueden ser reemplazados con independencia entre si por O, S, SO, SO2, NH, NCH3, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -NHSO2alquilo-, -COO-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3- y/o por grupos -CH=CH- y/o tambien 1-11 atomos de H por F y/o Cl, o R y R' o R y R'' o R' y R'', cuando ambos estan enlazados a un N, pueden formar un ciclo con 3-7 atomos de C con inclusion de un N, en el que uno, dos o tres grupos CH2 pueden reemplazarse con independencia entre si por O, S, SO, SO2, NH, Nalquilo, Narilo, -CHT-, -CH(CH2T)-, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -NHSO2-, -COO-, -CONalquilo- y/o por grupos -CH=CH y/o tambien 1-11 atomos de H por F y/o Cl, caracterizado porque en este ciclo pueden condensarse 1 o 2 anillos aromaticos Ar y Hal significa F, Cl, Br o I con independencia entre si,
    as! como sus sales, solvatos, y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  2. 2. Compuesto segun una o varias reivindicaciones precedentes, en donde
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    Y se selecciona del grupo formado por los siguientes restos no sustituidos o uno sustituido una o dos
    veces por =S, =NR, =O, R, T, OR, NRR', SOR, SO2R, SO2NRR', CN, COOR, CONRR', NRCOR', NRCONR'R” y/o NRSO2R':
    imagen2
    imagen3
    Q significa CH2 o C=O y
    R1 significa, con independencia entre si, H, CF3, OR, Hal, CN, CONRR', un alquilo de cadena lineal o
    ramificada no sustituido o uno sustituido una, dos o tres veces por =O, Hal, C(Hal)3, OR, NRR', SO2R, SO2NRR', CN, CONRR', NRCOR' y/o NRCONRR' con 1-10 atomos de C u un alquilo clclico sustituido con 3-7 atomos de C, en los que uno, dos o tres grupos CH2 pueden ser reemplazados con independencia entre si por O, grupos -CH=CH- y/o tambien 1-11 atomos de H por F y/o Cl,
    y I1, I2, I3, X, Ar, T, R, R', R'' y Hal que tengan los significados indicados en la reivindicacion 1, as! como sus sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  3. 3. Compuestos segun una o varias reivindicaciones precedentes, en donde
    significa CH, significa CR1 o CT, significa CH o CCl, significa H,
    se selecciona del grupo formado por los siguientes restos no sustituidos o uno sustituido una o dos NR, =O, R, T, OR, NRR', SOR, SO2R, SO2NRR', CN, COOR, CONRR', NRCOR', NRCONR'R'' y/o
    rCO , CO
    NRSO2R': ^
    Q significa CH2,
    R1 significa, con independencia entre si, H, CF3, OR, Hal, CN, CONRR',
    un alquilo de cadena lineal o ramificada no sustituido o uno sustituido una, dos o tres veces por =O, Hal, C(Hal)3, OR, NRR', SO2R, SO2NRR', CN, CONRR', NRCOR' y/o NRCONRR' con 1-10 atomos de C u un alquilo clclico sustituido con 3-7 atomos de C, en los que uno, dos o tres grupos CH2 pueden ser reemplazados con independencia entre si por O, grupos -CH=CH- y/o tambien 1-11 atomos de H por F y/o Cl,
    imagen4
    X
    Y
    veces por =S, =
    I1
    2
    3
    y Ar, T, R, R', R'' y Hal que tengan los significados indicados en la reivindicacion 1, as! como sus sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  4. 4. Compuestos segun una o varias reivindicaciones precedentes, en donde

    11 significa CH,

    12 significa CR1 o CT,
    13 significa CH o CCl,

    X significa H,
    Y se selecciona del grupo formado por los siguientes restos no sustituidos o uno sustituido una o dos
    veces por metoxilo:
    imagen5
    Q significa CH2,
    R1 significa, con independencia entre si, H, CF3, OR, Hal, CN, CONRR',
    un alquilo de cadena lineal o ramificada no sustituido o uno sustituido una, dos o tres veces por =O, Hal, C(Hal)3, OR, NRR', SO2R, SO2NRR', CN, CONRR', NRCOR' y/o NRCONRR' con 1-10 atomos de C u un alquilo clclico sustituido con 3-7 atomos de C, en los que uno, dos o tres grupos CH2 pueden ser reemplazados con independencia entre si por O, 5 grupos -CH=CH- y/o tambien 1-11 atomos de H por F y/o Cl,
    y Ar, T, R, R', R'' y Hal que tengan los significados mencionados en la reivindicacion 1, as! como sus sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  5. 5. Compuestos segun una o varias reivindicaciones precedentes, en donde
    R y R' o R y R'' o R' y R'', cuando ambos estan enlazados a un N, pueden formar un ciclo con 3-7 atomos de C con 10 inclusion de un N, en el que uno, dos o tres grupos CH2 pueden reemplazarse con independencia entre si por O, S, SO, SO2, NH, Nalquilo, Narilo, -CHT-, -CH(CH2T)-, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -NHSO2-, -COO-, -CONalquilo- y/o por grupos -CH=CH- y/o tambien 1-11 atomos de H por F y/o Cl, caracterizado porque en este ciclo pueden estar condensados 1 o 2 anillos aromaticos Ar
    y I1, I2, I3, X, Ar, T, R, R', R'' y Hal que tengan los significados mencionados en la reivindicacion 1, as! como sus sales, 15 solvatos y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  6. 6. Compuestos segun una o varias reivindicaciones precedentes, en donde
    1
    1 significa CH,
    2 ^ 1 1
    I significa CR o CT y R o T estan seleccionados del grupo compuesto por:
    /
    O
    imagen6
    O O O
    imagen7
    O V
    20 I3 X Y
    significa CH o CCl, significa H,
    se selecciona del grupo formado por un resto no sustituido o uno sustituido una o dos veces por
    metoxilo siguiente:
    imagen8
    imagen9
    imagen10
    und
    y
    imagen11
    25 Q
    significa CH2,
    as! como sus sales, solvatos, y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  7. 7. Compuesto contemplado en la reivindicacion 1, seleccionado del grupo compuesto por:
    a) 3-indan-2-ilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    b) 7-cloro-3-indan-2-ilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
    c) 5-cloro-3-indan-2-ilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
    d) 3-indan-2-ilo-7-fenilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
    e) 7-cloro-3-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo)-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
    f) 3-indan-2-ilo-7-propilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
    g) 7-cloro-3-(5,6-dimetoxi-indan-2-ilo)-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
    h) 3-indan-2-ilo-7-trifluorometilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
    i) 7-cloro-3-(4,5-dimetoxi-indan-2-ilo)-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
    j) 7-cloro-3-(4-metoxi-indan-2-ilo)-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
    k) 3-indan-1-ilo-7-trifluorometilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
    l) 7-cloro-3-(5-metoxi-indan-2-ilo)-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
    m) 3-(9H-fluoren-9-ilo)-7-trifluorometilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
    n) 3-(5-metoxi-indan-2-ilo)-7-trifluorometilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
    o) 7-etilo-3-(5-metoxi-indan-2-ilo)-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
    p) 3-((S)-5-metoxi-indan-2-ilo)-7-trifluorometilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
    q) 3-((R)-5-metoxi-indan-2-ilo)-7-trifluorometilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
    r) 3-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilo)-7-trifluorometilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
    s) (2-amino-3-indan-2-ilo-3,4-dihidro-quinazolin-7-ilo)-(2,3-dihidro-indol-1-ilo)-metanona
    t) (2-amino-3-indan-2-ilo-3,4-dihidro-quinazolin-7-ilo)-(5-metoxi-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo)-metanona
    u) 2-amino-3-indan-2-ilo-3,4-dihidro-quinazolin-7-dietilamida de acido carbonico
    v) (2-amino-3-indan-2-ilo-3,4-dihidro-quinazolin-7-ilo)-morfolin-4-ilo-metanona
    w) 2-amino-3-indan-2-ilo-7-trifluorometilo-3H-quinazolin-4-on
    x) 2-hidrazino-3-indan-2-ilo-7-trifluorometilo-3H-quinazolin-4-ona
    y) (2-amino-3-indan-2-ilo-3,4-dihidro-quinazolin-7-ilo)-(2-bencilo-pirrolidina-1-ilo)-metanona
    z) (2-amino-3-indan-2-ilo-3,4-dihidro-quinazolin-7-ilo)-(2,3-dihidro-benzo[1,4]oxacin-4-ilo)-metanona
    aa) 3-((1R,2S)-1-metoxi-indan-2-ilo)-7-trifluorometilo-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-iloidenamina
    as! como sus sales, solvatos, y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones. 8
  8. 8. Procedimiento para la elaboracion de compuestos de la formula I conforme a la reivindicacion 1, en donde
    X significa H,
    Q significa CH2 y
    y I1, I2, I3, Y, Ar, T, R1, R2, R, R', R'' y Hal tienen los significados mencionados en la reivindicacion 1, caracterizado porque un compuesto de la formula II se transforma mediante una aminacion reductiva en un compuesto de la formula III; un compuesto de la formula III se transforma mediante hidrogenacion en presencia de un catalizador en un compuesto de la formula IV; un compuesto de la formula IV con bromociano se transforma en un compuesto de la formula V como hidrobromuro y un compuesto de la formula V se transforma en un compuesto de la formula I mediante un tratamiento con una base.
    +0 ' N
    imagen12
    II
    H2N—Y
    redulaminacion
    Aminreductiva
    o^ +.o ' N
    imagen13
    III
    Y
    Br-CN
    imagen14
    Base
    ,2 3
    I \^I Hydrchidrobromuro
    1,1
    V
    nh2
    KatalyCatolizador/H2
    imagen15
    imagen16
    imagen17
    Y
    IV
  9. 9. Procedimiento para la elaboracion de compuestos de la formula I conforme a la reivindicacion 1, en donde
    X significa H o NH2 y
    Q significa C=0
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    y I1, I2, I3, Y, Ar, T, R1, R2, R, R', R'' y Hal tienen los significados antes mencionados, caracterizado porque un compuesto de la formula VI se transforma en un compuesto de la formula VII por reaccion con tiofosgeno u otro reactivo similar, un compuesto de la formula VII se transforma en un compuesto de la formula VIII bajo condiciones basicas con un amino apropiado y dado el caso anadiendo reactivos basicos y un compuesto de la formula VIII con hidracina se transforma en un compuesto de la formula Ia o resp. en un compuesto de la formula I, en los que X significa NH2 y
    Q significa C=O
    y I1, I2, I3, Y, Ar, T, R1, R2, R, R', R'' y Hal tienen los significados antes mencionados, o un compuesto de la formula VIII se transforma en un compuesto de la formula Ib o resp. en un compuesto de la formula I con amoniaco o hidroxilamina, y dado el caso aplicando tertbutil hidroperoxido, en los que X significa H,
    Q significa C=O y
    y I1, I2, I3, Y, Ar, T, R1, R2, R, R', R'' y Hal tienen los significados indicados en la reivindicacion 1.
    „R'
    nh2 o
    Iii^T*o
    '2^!3
    VI
    S
    x
    Cl^Xl
    S
    II
    ll
    N
    O'"
    R'
    ,2 |3
    I\^-|
    O
    VII
    HN
    N^
    .2 3
    I\^|
    S
    h2n-y
    hn^VY
    O VIII
    imagen18
    23
    I^^-I
    imagen19
    NH3 NH3 o Hyxchixdroxilamina
    N
    .Y
    O
    NH2
    N
    N
    Y
    Ia
    23
    |\^-|
    O
    Ib
  10. 10. Procedimiento para la elaboracion de compuestos de la formula I conforme a la reivindicacion 1, caracterizado porque
    a) la base de un compuesto de la formula I se convierte en una de sus sales mediante tratamiento con un acido, o bien
    b) un acido de un compuesto de la formula I se convierte en una de sus sales mediante el tratamiento con una base.
  11. 11. Compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 7 y sus sales, solvatos y
    estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones como inhibidores de la catepsina D.
  12. 12. Preparado farmaceutico que contiene al menos un compuesto de acuerdo con una o varias de las
    reivindicaciones de la 1 a la 7 y/o sus sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  13. 13. Preparado farmaceutico de acuerdo con la reivindicacion 10 que contengan mas excipientes y/o coadyuvantes.
  14. 14. Preparado farmaceutico que contiene al menos un compuesto de acuerdo con una o varias de las
    reivindicaciones de la 1 a la 7 y/o sus sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, as! como al menos otro principio activo para medicamentos.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
  15. 15. Procedimiento para la elaboracion de un preparado farmaceutico, caracterizado porque se le da a un compuesto de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 7 y/o una de sus sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, con un excipiente o coadyuvante solido, llquido y/o semillquido una forma de dosificacion adecuada.
  16. 16. Medicamento que contiene al menos un compuesto de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 7 y/o una de sus sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su aplicacion en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiologicos y/o patofisiologicos.
  17. 17. Medicamento que contiene al menos un compuesto de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 7 y/o una de sus sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su aplicacion en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiologicos y/o patofisiologicos seleccionados del grupo compuesto por artrosis, lesiones traumaticas del cartllago, artritis, dolor, alodinia o hiperalgesia.
  18. 18. Medicamento que contiene al menos un compuesto de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 7 y/o una de sus sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la aplicacion en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiologicos y/o patofisiologicos, seleccionados del grupo compuesto por enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, mucolipidosis, cancer, en particular cancer de mama, dermatitis de contacto, tipo tardlo de la reaccion de hipersensibilidad, inflamaciones, endometriosis, cicatrizacion, la hiperplasia prostatica benigna, osteoarcoma, raquitis, enfermedades dermatologicas como la psoriasis, las enfermedades inmunitarias, las enfermedades autoinmunitarias y las enfermedades de inmunodeficiencia.
  19. 19. Preparado farmaceutico de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones de la 12 a la 14, para el uso para la aplicacion intraarticular en el tratamiento y/o la profilaxis de estados fisiologicos y/o patofisiologicos, seleccionados del grupo compuesto por artrosis, lesiones traumaticas del cartllago, artritis, dolor, alodinia o hiperalgesia.
  20. 20. Estuche (kit) constituido por envases independientes de
    a) una cantidad efectiva de un compuesto un compuesto de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 7 y/o sus sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente inocuos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones y
    b) una cantidad activa de otro producto activo para medicamentos.
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