ES2367152T3 - Derivados de ariléter piridazinona. - Google Patents

Derivados de ariléter piridazinona. Download PDF

Info

Publication number
ES2367152T3
ES2367152T3 ES08749296T ES08749296T ES2367152T3 ES 2367152 T3 ES2367152 T3 ES 2367152T3 ES 08749296 T ES08749296 T ES 08749296T ES 08749296 T ES08749296 T ES 08749296T ES 2367152 T3 ES2367152 T3 ES 2367152T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
image
atoms
phenyl
name
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08749296T
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Stieber
Oliver Schadt
Dieter Dorsch
Andree Blaukat
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2367152T3 publication Critical patent/ES2367152T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Compuestos de la fórmula I donde R1 significa Ar1 o Het1, R2 significa H o A, R3 significa Alk-Y o Het3, A significa alquilo, no ramificado o ramificado, con 1-8 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden reemplazarse por F y/o Cl Alk significa alquileno, no ramificado o ramificado, con 1-8 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden reemplazarse por F, Cl y/o Br, Ar1 significa fenilo sustituido una vez por NR2COOA o OCON(R2)2, Het1 significa un heterociclo mono- o binuclear, insaturado o aromático, con 1 a 3 átomos de N y/u O, el cual puede estar sin sustituir o sustituido por A, NH2, OR2 y/o =O (oxígeno de carbonilo), Het3 significa un heterociclo mono- o binuclear, saturado con 1 a 3 átomos de N y/u O, el cual puede estar sin sustituir o sustituido una o dos veces por A y/o =O (oxígeno de carbonilo), Het2 significa un heterociclo mononuclear, saturado, con 1 hasta 2 átomos de N y/u O, el cual puede estar sustituido una o dos veces por A y/o =O (oxígeno de carbonilo), R4, R5, cada uno independientemente uno de otro, significan H o Hal, X significa CH, Y significa Het2, N(R2)2, NR2(C(R2)2]nN(R2)2 o C(=O)N(R2)2, donde un grupo NH puede reemplazarse N-COOA o N-COA, n significa 1, 2, 3 o 4, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Description

Antecedentes de la invención
La presente invención se basa en la tarea de hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, principalmente aquellos que pueden utlizarse para la obtención de medicamentos.
La presente invención hace referencia a compuestos y al uso de compuestos en los que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la señal de transducción de quinasas, principalmente de las tirosina-quinasas y/o serina/treonina-quinasas, desempeñan un papel, además de composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como el uso de compuestos para el tratamiento de enfermedades condicionadas por quinasas.
La presente invención hace referencia principalmente a compuestos y al uso de compuestos en los que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la señal de transducción de MET-quinasa desempeñan un papel.
Uno de los principales mecanismos mediante el que se origina la regulación celular se basa en la transducción de señales extracelulares a través de la membrana, las cuales, a su vez, modulan las rutas bioquímicas en la célula. La fosforilación de las proteínas representa un proceso a través del cual se propagan las señales intracelulares de molécula a molécula, lo que finalmente ofrece como resultado una respuesta celular. Estas cascadas de transducción de señales están altamente reguladas y con frecuencia se solapan, tal como se infiere de la presencia de muchas proteínas quinasa como también de fosfatasas. La fosforilación de proteína surge de manera preponderante en los residuos de serina, treonina o tirosina, y por ello las proteínas quinasa se clasifican según su especificidad del lugar de fosforilación, es decir, en las serina/treonina-quinasas y tirosina-quinasas. Puesto que la fosforilación es un proceso ampliamente difundido en las células y puesto que los fenotipos celulares son influidos en gran parte por la actividad de estas rutas, en la actualidad se supone que una cantidad de estados patológicos y/o enfermedades ha de atribuirse a la activación desviante o a las mutaciones funcionales en los componentes moleculares de las cascadas de quinasas. En consecuencia, se otorgó atención considerable a la caracterización de estas proteínas y compuestos que son capaces de modular su actividad (artículo sumario, véase: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
El rol del receptor MET tirosina-quinasa en la oncogénesis humana, así como la posibilidad de la inhibición de la activación de Met, dependiente del HGF (hepatocyte growth factor, ‘factor de crecimiento de hepatocitos'), es descrito por S. Berthou et al. en Oncogene, Vol. 23, No. 31, páginas 5387-5393 (2004). El inhibidor allí descrito SU11274, un compuesto de pirrol-indolina, es adecuado potencialmente para combatir el cáncer.
Otro inhibidor MET-quinasa para la terapia contra el cáncer es descrito por J.G. Christensen et al. en Cancer Res. 2003, 63 (21), 7345-55. Informan de otro inhibidor de tirosina-quinasa para combatir el cáncer H. Hov et al. en Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004). El compuesto PHA-665752, un derivado de indol, está dirigido contra el receptor de HGF cMet. Además, allí se informa que HGF y Met son considerable importantes para el proceso maligno de diversas formas de cáncer como, por ejemplo, mieloma múltiple.
Por lo tanto, la síntesis de pequeños compuestos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señal de las tirosina-quinasas y/o serina/treonina-quinasas, principalmente de la MET-quinasa es deseabla y es un objetivo de la presente invención.
Se halló que los compuestos según la invención y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas, al mismo tiempo que una buena tolerancia.
En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señal de la MET-quinasa, a composiciones que contienen estos compuestos, así como a métodos para su utilización para tratar enfermedades condicionadas por MET-quinasa, enfermedades y males como angiogénesis, cáncer, génesis, crecimiento y proliferación de tumor, arterioesclerosis, oftalmopatías, tales como degeneración macular asociada a la edad, neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneración, psoriasis, restenosis, cicatrización, rechazo de trasplantes, afecciones metabólicas y del sistema inmune, incluso enfermedades autoinmunes, cirrosis, diabetes y afecciones de los vasos sanguíneos, también inestabilidad y permeabilidad, y similares en mamíferos.
Los tumores sólidos, principalmente los tumores de rápido crecimiento, pueden ser tratados con inhibidores de la MET-quinasa. Entre estos tumores sólidos se cuentan la leucemia monocítica, carcinoma de cerebro, urogenital, del sistema linfático, estomacal, de laringe y de pulmón, entre ellos adenocarcinoma de pulmón y carcinoma de pulmón de células pequeñas.
La presente invención se dirige a métodos para la regulación, modulación o inhibición de la MET-quinasa para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con una actividad desregulada o alterada de la METquinasa. Principalmente los compuestos de la fórmula I también pueden emplearse en el tratamiento de determinadas formas de cáncer. Además, los compuestos de la fórmula I pueden usarse para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos en determinadas quimioterapias existentes contra el cáncer y/o pueden usarse para recomponer la eficacia de determinadas quimioterapias y radioterapias existentes contra el cáncer.
Además, los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse para el aislamiento y el estudio de la actividad o la expresión de la MET-quinasa. Aparte de esto, son adecuados principalmente para usar en métodos de diagnóstico de enfermedades relacionadas con una actividad desregulada o alterada de la MET-quinasa.
Puede mostrarse que los compuestos según la invención presentan un efecto antiproliferativo in vivo en un modelo tumoral de xenotransplante. Los compuestos según la invención se administran a un paciente con trastorno hiperproliferativo, por ejemplo, para inhibir el crecimiento tumoral, para reducir la inflamación que acompaña un trastorno linfoproliferativo, para inhibir el rechazo al trasplante, o el daño neurológico debido a la reparación tisular, etc. Los presentes compuestos son útiles para propósitos profilácticos o terapéuticos. Tal como se usa aquí, el término "tratamiento" se usa para referirse tanto a la prevención de enfermedades como también al tratamiento de las patologías preexistentes. La prevención de la proliferación se logra por la administración de los compuestos según la invención antes del manifiesto desarrollo de la enfermedad, por ejemplo, para prevenir el crecimiento de los tumores, para prevenir el crecimiento de metástasis, para disminuir la restenosis que acompaña a la cirugía cardiovascular, etc. De modo alternativo, los compuestos se usan para tratar enfermedades persistentes, estabilizando o mejorando los síntomas clínicos del paciente.
El huésped o el paciente puede ser de cualquier especie de mamífero, por ejemplo, de una especie de primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, en cuyo caso éstas ponen a disposición un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.
La susceptibilidad de una célula determinada frente al tratamiento con los compuestos según la invención puede determinarse por medio de pruebas in vitro. De manera típica, un cultivo de la célula se combina con un compuesto, según la invención, en distintas concentraciones durante un lapso de tiempo que es suficiente para hacer posible que los ingredientes activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para un ensayo in vitro pueden usarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Luego se cuentan las células subsistentes que quedaron después del tratamiento.
La dosis varia dependiendo del compuesto específico utilizado, el trastorno específico, el estado del paciente, etc. De manera típica, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente la población celular no deseada en el tejido diana, mientras se conserva la vitalidad del paciente. El tratamiento continúa en general hasta que se presente una reducción considerable, por ejemplo, de al menos aproximadamente 50 % de disminución de la carga celular, y puede continuar hasta que ya no se detecten esencialmente más células indeseables en el cuerpo.
Para identificar una ruta de transmisión de señales y para detectar las interacciones entre las diferentes rutas de transmisión de señales, diversos científicos desarrollaron modelos o sistemas de modelos adecuados, por ejemplo modelos de cultivos celulares (por ejemplo Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgénicos (por ejemplo White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para determinar determinadas etapas en la cascada de transmisión de señales pueden aprovecharse compuestos interactivos para modular la señal (por ejemplo Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Los compuestos según la invención también pueden utilizarse como reactivos para el ensayo de rutas de transmisión de señales dependientes de quinasas en animales y/o modelos cultivos celulares o en las enfermedades clínicas nombradas en esta solicitud
La medición de la actividad de las quinasas es una técnica bien conocida por el experto en la materia. En la bibliografía se describen sistemas de ensayo genéricos para determinar la actividad de las quinasas con sustratos, por ejemplo histona (por ejemplo Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333-338) o la proteína mielítica básica (por ejemplo Campos-Gonzalez, R. y Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, página 14535).
Se encuentran disponibles numerosos sistemas de ensayos para identificar los inhibidores de quinasas. Por ejemplo, en los ensayos de proximidad de centelleo (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) o en los ensayos en placa de centelleo se mide la fosforilación radiactiva de una proteína o péptido como sustrato con ATP. En presencia de un compuesto inhibidor no es posible detectar una señal radiactiva o solamente es detectable una señal radiactiva menor. Además, las tecnologías de flurorescencia por transferencía de energía resonante con resolución temporal homogénea (HTR- FRET) y de polarización de fluorescencia (FP) son de utilidad como métodos de ensayo (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Existen muchos trastornos asociados con una desregulación de la proliferación celular y la muerte celular
5 (apoptosis). Las dolencias de interés incluyen, sin estar limitados a ellas, las dolencias que se mencionan a continuación. Los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento de una serie de distintas dolencias, donde hay proliferación y/o migración de las células de la musculatura lisa, y/o células inflamatorias en la capa íntima de un vaso, lo que resulta en un flujo sanguíneo restringido a través de ese vaso, por ejemplo, lesiones oclusivas neoíntimas. Entre los trastornos vasculares oclusivos de trasplante de interés se cuentan aterosclerosis,
10 enfermedad vascular coronaria después de trasplante, estenosis de la vena de implante, restenosis protésico perianastomótico, restenosis post-angioplastia o colocación del stent, y similares.
ESTADO DE LA TÉCNICA
En WO 03/037349 A1 se describen dihidropiridazinonas para combatir el cáncer.
Otras piridazinas para tratar enfermedades del sistema inmune, enfermedades isquémicas e inflamatorias son 15 conocidas de EP 1 043 317 A1 y EP 1 061 077 A1.
En EP 0 738 716 A2 y EP 0 711 759 B1 se describen otras dihidropiridazinonas y piridazinonas omo fungicidas e insecticidas. Otras piridazinonas se descrieben como agentes cardiotónicos en US 4,397,854.
En JP 57-95964 se divulgan otras piridazinonas.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
20 La presente invención hace referencia a compuestos de la fórmula I
imagen1
donde R1 es Ar1 o Het1, R2 es H o A,
25 R3 es Alk-Y o Het3,
A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-8 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, y/o Cl, Alk es alquileno no ramicado o ramificado con 1-8 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados
por F, Cl y/o Br,
30 Ar1 es fenilo sustituido una vez por NR2COOA o OCON(R2)2, Het1 es un heterociclo mono- o binuclear, insaturado o aromático, con 1 hasta 3 átomos de N y/o O, el cual puede estar sin sustituir o sustituido una o dos veces por A, NH2, OR2 y/o =O (oxígeno de carbonilo), Het3 es un heterociclo mono- o binuclear, saturado, con 1 a 3 átomos de N y/o O, el cual puede estar sin sustituir o
sustituido una o dos veces por A y/o =O (oxígeno de carbonilo),
35 Het2 es un heterociclo mononuclear saturado con 1 a 2 átomos de N y/o O, que puede estar sustituido una o dos veces por A y/o =O (oxígeno de carbonilo), X es CH,
Y es Het2, N(R2)2, NR2[C(R2)2]nN(R2)2 o C(=O)N(R2)2, donde un grupo NH puede estar reemplazado por N-COOA o N-COA,
5 n significa 1, 2, 3 o 4,
así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
También son objeto de la invención las formas ópticamente activas (estereoisómeros), los enantiómeros, los racematos, los diastereoisómeros, así como los hidratos y los solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los 10 compuestos se entienden adiciones de moléculas de solventes inertes a los compuestos que se forman por su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o alcóxidos.
Por derivados utilizables farmacéuticamente se entienden, por ejemplo, las sales de los compuestos según la invención, como también los llamados compuestos profármacos.
Por derivados profármacos se entienden los compuestos de la fórmula I derivados, por ejemplo, con grupos alquilo o 15 acilo, azúcares u oligopéptidos, que se disocian rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos de acuerdo con la invención.
Aquí también se incluyen los derivados poliméricos biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describen, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
La expresión "cantidad eficaz" significa la cantidad de un medicamento o de un principio activo farmacéutico que 20 provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, un sistema, un animal o en el ser humano, buscada o pretendida, por ejemplo, por un investigador o un médico.
Además, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no recibió esta cantidad, tiene como consecuencia lo siguiente: mejor tratamiento curativo, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, de una sintomatología, de una enfermedad, un cuadro
25 patológico, un estado patológico, de una dolencia, de un trastorno o de efectos colaterales o también la disminución del avance de una enfermedad, de una dolencia o de un trastorno.
La denominación "cantidad terapéuticamente eficaz" también comprende cantidades que son eficaces para elevar la función fisiológica normal.
También es objeto de la invención el uso de mezclas de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, mezclas de 30 dos diastereoisómeros, por ejemplo en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000.
Aquí se trata, con preferencia particular, de mezclas de compuestos estereoisoméricos.
Son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I y sus sales, así como un método para la preparación de compuestos de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1-11, así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros utilizables farmacéuticamente, caracterizado porque
35 a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
imagen1
donde R3, R4, R5 y X tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
R1-CHL-R2 III,
donde R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y
L significa Cl, Br, I o un grupo libre o convertido funcionalmente para ser reactivo,
o
b) se transforma un residuo R1 y/o R3 en otro residuo R1 y/o R3, acilando, alquilando o eterficando un grupo amino o hidroxilo,
o
c) se dejan libres a partir de uno de sus derivados funcionales mediante tratamiento con un producto solvolizante o hidrogenolizante,
y/o se transforma una base o ácido de la fórmula I en una de sus sales.
Previa y posteriormente, los residuos R1, R2, R3, R4, R5 y X tienen los significados indicados para el caso de la fórmula I, siempre que no se indique algo diferentes de manera expresa.
La expresión "carbamoil" significa "aminocarbonilo" y viceversa.
A significa alquilo, está sin ramificar (lineal) o ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C. A significa preferiblemente Metilo, además etilo, propilo, isopropilo, butil, isobutilo, sec.-butilo o ter.-butilo, además también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1- , 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1- , 2- , 3- o 4-metilpentilo, 1,1- , 1,2-, 1,3- , 2,2- , 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2trimetilpropilo, más preferiblemente, por ejemplo, trifluormetilo.
A significa de manera muy particularmente preferida alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, ter.-butilo, pentilo, hexilo, trifluormetilo, pentafluoretilo o 1,1,1-trifluoretilo.
Alquilo cíclico (cicloalquilo) significa preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Alk significa preferentemente alquileno lineal o ramificado con 1-6 átomos de C donde 1-7 átomos de H pueden reemplazarse por OH, F, CI y/o Br, como por ejemplo metileno, etileno, propileno, butileno.
Ar1 significa de manera particularmente preferida fenilo, que está sustituido en posición 3 por NR2COOA o OCON(R2)2, muy particularmente preferible por NHCOOC2H5.
Het1 y Het3 significan, cada uno independientemente uno de otro, a pesar de otras sustituciones, por ejemplo 2- o 3furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, además preferiblemente 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1-o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-o-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-o-5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-indolilo, 4-o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-cinnolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo, 5- o 6quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8-2H-benzo[1,4] oxazinilo, mas preferible 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4- o -5-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo o dibenzofuranilo.
Los residuos heterocíclicos también pueden hidrogenarse parcial o totalmente.
A pesar de otras sustituciones, Het1 y Het3 también pueden significar, por ejemplo 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o 5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o - 3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, - 3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3-o -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, 7- o -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8- 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, más preferible 2,3-metilendioxifenilo, 3,4metilendioxifenilo, 2,3- etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3,4-(difluormetilendioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2,3-(2-oxo-metilendioxi)-fenilo o también 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, más preferible 2,3dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-2-oxo-furanilo, 3,4-dihidro-2-oxo-1H-quinazolinilo, 2,3-dihidro-benzoxazolilo, 2-oxo2,3-dihidro-benzoxazolilo, 2,3-dihidro-benzimidazolilo, 1,3-dihidroindol, 2-oxo-1,3-dihidro-indol o 2-oxo-2,3-dihidrobenzimidazolilo.
En otra forma de realización Het1 significa preferentemente un heterociclo mono- o binuclear insaturado o aromático con 1 a 3 átomos de N y/o O, el cual puede estar sin sustituir o sustituido uno o dos veces por A, NH2, OR2 y/o =O (oxígeno de carbonilo).
Het1 significa de manera particularmente preferida 1,3-dihidro-benzimidazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, benzimidazolilo, quinolinilo, dihidroindolilo o indolilo sin sustituir o sustituido una o dos veces por A, NH2, OR2 y/o =O (oxígeno de carbonilo).
Het3 significa preferentemente un heterociclo mono- o binuclear, saturado, con 1 a 3 átomos de N y/o O que puede estar sin sustituir o sustituido una o dos veces por A y/o =O (oxígeno de carbonilo).
Het3 significa de manera particularmente preferida piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o morfolinilo, que pueden estar sustituidos uno o dos veces por A y/o =O (oxígeno de carbonilo).
Het2 significa preferentemente un heterociclo saturado mononuclear con 1 a 2 átomos de N y/o O, el cual puede estar sustituido una o dos veces por A y/o =O (oxígeno de carbonilo).
Het2 significa de manera particularmente preferida piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o morfolinilo, que pueden estar sustituidos una o dos veces por A y/o =O (oxígeno de carbonilo).
Y significa preferentemente Het2, N(R2)2, NR2(C(R2)2]nN(R2)2 o C(=O)N(R2)2, donde un grupo NH puede reemplazarse por N-COOA o N-COA.
R4, R5 significan preferentemente, cada uno independientemente uno de otro H o Hal.
R2 significa preferentemente H, metilo, etilo, propilo o isopropilo.
Hal significa preferentemente F, Cl o Br, pero también I, particularmente preferible F o Cl.
Para toda la invención es válido que todos los residuos, como por ejemplo X, A o R2, que se presentan varias veces, pueden ser iguales o diferentes, es decir son independientes uno de otro.
Los compuestos de la fórmula I pueden poseer uno o varios centros quirales y por lo tanto producirse en diferentes formas estereoisoméricas. La fórmula I involucra todas estas formas.
En consecuencia, son objeto de la invención principalmente aquellos compuestos de la fórmula I, en los cuales al menos uno de los residuos mencionados tiene uno de los significados preferidos indicados con anterioridad. Algunos grupos preferidos de compuestos pueden expresarse por medio de las siguientes subfórmulas la a In, que corresponden a la fórmula I y donde los residuos no denominados con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, donde sin embargo en Ia, A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-8 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl;
en Ib, Alk significa alquileno no ramificado o ramificado con 1-8 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl y/o Br;
en Ic, Ar1 significa fenilo sustituido una vez por NR2COOA o OCON(R2)2;
en Id, Het1 significa un heterociclo mono- o binuclear, insaturado o aromático con 1 a 3 átomos de N y/u O, el cual puede estar sin sustituir o sustituido una o dos veces por A, NH2, OR2 y/u =O (oxígeno de carbonilo);
en Ie, Het1 significa 1,3-dihidro-benzimidazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, benzimidazolilo, quinolinilo, dihidroindolilo
o indolilo, sin sustituir o sustituido una o dos veces por A, NH2, OR2 y/o =O (oxígeno de carbonilo);
en If, Het3 significa un heterociclo mono- o binuclear, saturado con 1 a 3 átomos de N y/u O, el cual puede estar sin sustituir o sustituido una o dos veces por A y/u =O (oxígeno de carbonilo);
en Ig, Het3 significa piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o morfolinilo, que pueden estar sustituidos una o dos veces
por A y/u =O (oxígeno de carbonilo); en Ih, Het2 significa un heterociclo mononuclear saturado con 1 a 2 átomos de N y/u O, el cual puede estar una o dos veces sustituido por A y/o =O (oxígeno de carbonilo);
en Ii, Het2 significa piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o morfolinilo, los cuales pueden estar sustituidos una o dos veces por A y/u =O (oxígeno de carbonilo); en Ij, R4 R5, cada uno independientemente uno de otro, significan H o Hal;
en Ik, X significa CH; en II, Y significa Het2, N(R2)2, NR2[C(R2)]nN(R2)2 o C(=O)N(R2)2, donde un grupo NH puede estar reemplazado por N-COOA o N-COA;
en Im, R1 es Ar1 o Het1, R2 es H o A, R3 es Alk-Y o Het3, A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-8 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden estar
reemplazados por F y/o Cl,
Alk significa alquileno no ramificado o ramificado con 1-8 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl y/o Br, Ar1 significa fenilo sustituido una vez por NR2COOA o OCON(R2)2, Het1 significa un heterociclo mono- o binuclear, insaturado o aromático con 1 a 3 átomos de N y/u O, el cual puede
estar sin sustituir o sustituido una o dos veces por A, NH2, OR2 y/u =O (oxígeno de carbonilo),
Het3 significa un heterociclo mono- o binuclear, saturado con 1 a 3 átomos de N y/u O, el cual puede estar sin sustituir o sustituido uno o dos veces por A y/o =O (oxígeno de carbonilo), Het2 significa un heterociclo mononuclear saturado con 1 a 2 átomos de N y/u O, el cual puede estar sustituido una o
dos veces por A y/u =O (oxígeno de carbonilo), R4, R5, cada uno independientemente uno de otro, es H o Hal, X es CH, Y significa Het2, N(R2)2, NR2[C(R2)2]nN(R2)2 o C(=O)N(R2)2, donde un grupo NH puede estar reemplazado por N
COOA o N-COA, n significa 1, 2, 3 o 4; en In, R1 significa Ar1 o Het1, R2 significa H o A, R3 significa Alk-Y o Het3, A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-8 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden estar
reemplazados por F y/o Cl,
Alk significa alquileno no ramificado o ramificado con 1-8 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl y/o Br, Ar1 significa fenilo sustituido una vez por NR2COOA o OCON(R2)2,
Het3 significa piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o morfolinilo, que puede estar sustituido una o dos veces por A y/o =O (oxígeno de carbonilo),
Het2 significa piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o morfolinilo, que pueden estar sustituidos una o dos veces por A y/o =O (oxígeno de carbonilo),
R4, R5, cada uno independientemente uno de otro, significan H o Hal,
X significa CH,
Y significa Het2, NQ(R2)2, NR2[C(R2)2]nN(R2)2 o C(=O)N(R2)2,
donde un grupo NH puede estar reemplado por N-COOA o N-COA,
n significa 1, 2, 3 o 4;
así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros utilizables farmacéuticamente, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
Los compuestos de la fórmula y también las sustancias de partida para su preparación se obtienen por lo demás según métodos conocidos de por sí, tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-Weil, Methoden der organischen Chemie [Métodos de la química orgánica], editorial Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), por cierto en condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones. En tal caso, también pueden ponerse en práctica variantes conocidas de por sí, pero no mencionadas aquí con mayor detalle.
Los compuestos de partida de las fórmulas II y III son regularmente conocidos. Si son nuevos, pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos de por sí.
Las piridazinonas usadas de la fórmula II se preparan regularmente, cuando no están disponibles para comprar, según W. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342.
Compuestos de la fórmula I pueden obtenerse preferentemente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III.
En los compuestos de la fórmula III, L significa preferentemente Cl, Br, I o un grupo OH libre o modificado para que sea reactivo, como por ejemplo ún éster activado, una imidazolida o un alquilosulfoniloxi con 1-6 átomos de C (preferible metilsulfoniloxi o trifluormetilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6-10 átomos de C (preferible fenil- o ptolilsulfoniloxi).
La reacción se efectúa regularmente en presencia de un producto que enlaza ácido, preferentemente una base orgánica como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina.
También la adición de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, u otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos, con preferencia de potasio, sodio, calcio o cesio, también puede ser favorable.
El tiempo de reacción oscila, según las condiciones aplicadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción varía entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre -10° y 90°, principalmente entre cerca de 0° y cerca de 70°.
Como solventes inertes son adecuados, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol), etilenglicoldimetiléter (diglime); cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos tales como
45 ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres tales como acetato de etilo, o mezclas de los solventes mencionados.
También es posible convertir un compuesto de la fórmula I en otro compuesto de la fórmula I, convirtiendo un residuo R1 y/o R3 en otro residuo R1 y/o R3, acilando, alquilando o eterificando un grupo amino o hidroxi.
Además, pueden acilarse grupos amino libres de modo usual con un cloruro o anhídrido de ácido o alquilarlo con un haluro de alquilo no sustituido o sustituido, convenientemente en un solvente inerte como diclorometano o THF y/o en presencia de una base como trietilamina o piridina a temperaturas de entre -60 y +30°.
Los compuestos de la fórmula I también pueden obtenerse liberándolos de sus derivados funcionales por solvólisis, principalmente hidrólisis, o por hidrogenólisis.
Los materiales de partida preferidos para la solvólisis o hidrogenólisis son aquellos que contienen, en lugar de uno o varios grupos amino y/o hidroxilo libres, los correspondientes grupos amino y/o hidroxilo protegidos, preferentemente aquellos que llevan, en lugar de un átomo de H unido al átomo de N, un grupo de protección amino por ejemplo, aquellos que corresponden a la fórmula I, pero que llevan, en lugar de un grupo NH2, un grupo -NHR' (donde R' significa un grupo protector amino, por ejemplo BOC o CBZ).
También se prefieren sustancias de partida que llevan, en lugar del átomo de H de un grupo hidroxilo, un grupo protector de hidroxilo, por ejemplo, aquellos que corresponden a la fórmula I pero que llevan, en lugar de un grupo hidroxifenilo, un grupo R"O-fenilo (donde R" significa un grupo protector hidroxilo).
También es posible que varios grupos amino y/o hidroxilo protegidos -idénticos o diferentes- estén presentes en la molécula del material de partida. Si los grupos de protección presentes difieren entre sí, en muchos casos pueden disociarse de forma selectiva.
La expresión "grupo protector amino" se conoce en general y se refiere a grupos que son adecuados para proteger (bloquear) un grupo amino de reacciones químicas, pero los cuales son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otra parte de la molécula. Los grupos típicos son, principalmente, grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo no sustituidos o sustituidos. Como los grupos protectores amino se eliminan después de la reacción (o secuencia de reacciones) deseada, su tipo y tamaño no son críticos por lo demás; sin embargo, se prefieren aquellos que tienen 1-20 átomos de carbono, en particular l-8 átomos de carbono. La expresión "grupo acilo" ha de entenderse en el sentido más amplio en relación con el presente método. Involucra grupos acilo, derivados de ácidos carboxílicos o sulfónicos, alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, así como, principalmente alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y ante todo, grupos aralcoxicarbonilo. Ejemplos de grupos acilo de este tipo son alcanoílo como acetilo, propionilo y butirilo; aralcanoílo como fenilacetilo; aroílo como benzoílo o toluilo; ariloxialcanoílo como POA; alcoxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC y 2-yodoetoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo como CBZ ("carbobenzoxi"), 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo tal como Mtr, Pbf y Pmc. Los grupos protectores amino preferidos son BOC y Mtr, también CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.
La expresión "grupo protector hidroxilo" también se conoce en general y se refiere a grupos que son adecuados para proteger un grupo hidroxilo de reacciones químicas, pero los cuales son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otras partes de la molécula. Son típicos los grupos arilo, aralquilo o acilo, no sustituidos o sustituidos, arriba mencionados, también los grupos alquilo. La naturaleza y el tamaño de los grupos de protección hidroxi no son críticos puesto que se eliminan nuevamente después de la reacción química o secuencia de reacciones deseada; se prefieren grupos que tienen 1-20 átomos de carbono, principalmente 1-10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos de protección hidroxilo son, entre otros, terbutoxicarbonilo, bencilo, p-nitrobenzoilo, p-toluensulfonilo, ter-butilo y acetilo, en cuyo caso particularmente se prefieren bencilo y ter-butilo. Los grupos COOH en el ácido aspártico y el ácido glutámico están protegidos, con preferencia, en forma de sus ésteres ter-butílicos (por ejemplo Asp(Obut)).
Los compuestos de la fórmula 1 se liberan de sus derivados funcionales -según el grupo de protección usado - por ejemplo, con ácidos fuertes, convenientemente con TFA o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes como ácido tricloroacético, o ácidos sulfónicos como ácido bencen-o p-toluensulfónico. La presencia de un solvente inerte adicional es posible, pero no siempre necesaria. Los solventes inertes adecuados son, con preferencia, ácidos carboxílicos, por ejemplo, orgánicos, como ácido acético, éteres como tetrahidrofurano o dioxano, amidas como DMF, hidrocarburos halogenados como diclorometano, también alcoholes como metanol, etanol o isopropanol, y agua. También se consideran mezclas de los solventes antes mencionados. Se usa preferentemente TFA en exceso sin adición de otro solvente, y el ácido perclórico se usa en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70% en proporción 9 : 1. Las temperaturas de reacción para la disociación están convenientemente entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50°, preferentemente se opera entre 15 y 30° (temperatura ambiente).
El grupo tritilo se emplea para proteger los aminoácidos histidina, asparagina, glutamina y cisteína. La disociación se
5 efectúa, según el producto final deseado, con TFA / tiofenol al 10%, en cuyo caso se disocia el grupo tritilo de todos los aminoácidos nombrados; al usar TFA / anisol o TFA / tioanisol, sólo se disocia el grupo tritilo de His, Asn y Gln, mientras que éste queda en la cadena lateral de Cys. El grupo Pbf (pentametilbenzofuranilo) se emplea para proteger a Arg. Se disocia, por ejemplo, con TFA en diclorometano.
Los grupos protectores que pueden eliminarse por hidrogenólisis (por ejemplo CBZ o bencilo) pueden disociarse, por
10 ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo un catalizador de metal noble tal como paladio, convenientemente en un soporte como carbón). Los solventes adecuados en este caso son los arriba indicados, principalmente, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol o etanol, o amidas, tal como DMF. La hidrogenólisis se lleva a cabo regularmente a temperaturas entre aproximadamente 0 y 100 ° y a presiones entre aproximadamente 1 y 200 bar, preferible a 20-30° y 1-10 bar. Una hidrogenólisis del grupo CBZ resulta bien, por
15 ejemplo, en Pd/C al 5 - 10% en metanol o con formiato de amonio (en lugar de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol/DMF a 20-30°.
Sales farmacéuticas y otras formas
Los compuestos mencionados según la invención pueden usarse en su forma definitiva no salina. Por otra parte, la presente invención también comprende el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente 20 inocuas que pueden derivarse de distintos ácidos y bases, orgánicos e inorgánicos, según procedimientos conocidos en el campo de especialidad. Las formas salinas farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se preparan en su mayor parte de manera convencional. Siempre que el compuesto de la fórmula I contenga un grupo de ácido carboxílico, una de sus sales adecuadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para formar la sal correspondiente de adición de bases. Tales bases son, por ejemplo, hidróxidos de metal 25 alcalino, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcóxidos de metal alcalino, por ejemplo etóxido de potasio y propóxido de sodio; así como distintas bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Las sales de aluminio de compuestos de la fórmula I también se cuentan aquí. En determinados compuestos de la fórmula I se forman sales de adición de ácidos tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos 30 farmacéuticamente inocuos, por ejemplo haluros de hidrógeno tales como cloruro, bromuro o yoduro de hidrógeno, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, así como alquily monoarilsulfonatos tales como sulfonato de etano, sulfonato de tolueno y sulfonato de benceno, así como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. De manera correspondiente, entre las sales de adición de ácidos 35 farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se cuentan las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canferato, canfersulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidro-fosfato, dinitrobenzoato, sulfato de dodecilo, sulfonato de etano, fumarato, galacterato (a partir de ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato,
40 hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, maleato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metllbenzoato, monohidro-fosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo cual no representan ninguna limitación.
Además, entre las sales básicas de los compuestos según la invención se cuentan sales de aluminio, de amonio, de
45 calcio, de cobre, de hierro (III), de hierro (II), de litio, de magnesio, de manganeso (III), de manganeso (II), de potasio, de sodio y de cinc, lo cual, sin embargo, no debe representar ninguna restricción. Entre las sales nombradas arriba se prefieren las de amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la fórmula I, que se derivan de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente inocuas, se cuentan sales de aminas primarias, secundarias y terciarias,
50 aminas sustituidas, entre ellas también aminas de procedencia natural, sustituidas, aminas cíclicas así como resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-2dietilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, iso-propilamina, lidocaina, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina,
55 resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina así como tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina), los cual sin embargo no debe representar una restricción.
Compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes como haloalquilos de C1-C4, cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter.-butilo; dialquilo(C1-C4)sulfatos, por ejemplo dimetil-, dietil- y diamilsulfato; haluros de alquilo de (C10-C18), por ejemplo Entre las sales farmacéuticas arriba mencionadas que se prefieren se cuentan acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual no debe representar una restricción.
Particularmente se prefieren clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato.
Las sales de adición de ácidos de compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, por lo cual se presenta la sal de manera usual. La base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas con respecto a determinadas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus formas básicas libres correspondientes.
Tal como se mencionó, las sales de adición de bases farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas orgánicas preferidas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína.
Las sales de adición de bases de los compuestos ácidos según la invención se preparan poniendo en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, por lo cual se presenta la sal de manera usual. El ácido libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando el ácido libre de manera usual. Las formas ácidas libres se distinguen en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas, como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden de lo contrario a sus formas ácidas libres respectivas.
Si un compuesto según la invención contiene más de un grupo que puede formar tales sales farmacéuticamente inocuas, la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas salinas múltiples típicas se cuentan, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disódica y triclorhidrato, lo cual no debe representar una restricción.
En cuanto a lo dicho arriba, se ve que por "sal farmacéuticamente inocua" en el presente contexto se entiende un principio activo que contiene un compuesto de fórmula I en forma de una de sus sales, en especial cuando esta forma salina le confiere propiedades farmacocinéticas mejoradas al principio activo, en comparación con la forma libre del principio activo u otra forma salina del principio activo que se utilizó con anterioridad. La forma salina farmacéuticamente inocua del principio activo también puede otorgarle a este principio activo sólo una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinámica de este principio activo respecto de su eficacia terapéutica en el cuerpo.
También son objeto de la invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente, vehículos y/o excipientes.
Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Una unidad tal puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especial 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, según el estado patológico tratado, la vía de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o bien pueden administrarse formulaciones farmacéuticas en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una dosis parcial, tal como se indicó arriba, o una fracción correspondiente de las mismas de un principio activo. Por otra parte, tales formulaciones farmacéuticas pueden prepararse con un método de conocimiento general en el campo farmacéutico especializado.
Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para ser administradas por cualquier vía adecuada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo la vía bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo la vía bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Tales formulaciones pueden prepararse con todos los procedimientos conocidos en el campo farmacéutico especializado, poniendo en contacto por ejemplo el principio activo con el o los vehículos o excipientes.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral pueden ser administradas como unidades separadas como, por ejemplo, cápsulas o tabletas; polvos o granulados; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
De esta manera, en el caso de la administración oral en forma de un comprimido o cápsula pueden combinarse, por ejemplo, los componentes activos con un vehículo inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, etc. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manitol. Asi mismo pueden estar presentes un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante.
Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo tal como se describió arriba y envasando con ella vainas moldeadas de gelatina. Los desmoldantes y lubricantes tales como, por ejemplo, ácido silícico de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida pueden adicionarse a la mezcla en polvo antes del proceso de envasado. Asimismo puede agregarse un desintegrante o un solubilizante como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula.
Además, en caso de ser deseado o necesario, pueden incorporarse a la mezcla aglutinantes, lubricantes y desintegrantes adecuados, así como colorantes. A los aglutinantes adecuados pertenecen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o betalactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, etc. A lubricantes utilizados en estas formas posológicas pertenecen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, etc. A los desintegrantes pertenecen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantán, etc. Los tabletas se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla pulverulenta, granulándola o comprimiéndola en seco, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo todo en tabletas. Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto triturado de una manera adecuada con un diluyente o una base, tal como se describió arriba, y opcionalmente con un aglutinante como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la solución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorbción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla pulverulenta puede granularse humectándola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación se deja pasar la mezcla de polvo por una máquina tableteadora, en cuyo caso se forman grumos moldeados no homogéneos que se parten en granulados. Los granulados pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldes fundidos para tabletas. La mezcla lubricada se comprime uego para formar tabletas. Los compuestos según la invención pueden combinarse también con un vehículo inerte fluido y luego comprimirlos directamente en tabletas sin realizar etapas de granulación o compresión en seco. También pueden estar presentes una capa de protección transparente o no transparente compuesta por una cubierta sellante de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos revestimientos pueden agregarse colorantes para poder diferenciar las diferentes unidades de dosis.
Los líquidos orales como, por ejemplo, solución, jarabes y elíxires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor adecuado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Además pueden agregarse solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes isoesteáricos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos saborizantes como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales, etc.
Las formulaciones de unidades de dosis para la administración oral pueden incluirse opcionalmente en microcápsulas. La formulación también puede prepararse así de modo que se prolongue o retrase la liberación como, por ejemplo, por revestimiento o incrustación de material particulado en polímeros, ceras, etc.
Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales y solvatos también pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas como, por ejemplo, pequeñas vesículas unilaminares, grandes vesículas unilaminares y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales y solvatos también pueden ser introducidos usando anticuerpos monoclonales como vehículos individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos de medicamentos dirigidos. Tales polímeros pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida fenol, polihidroxietilaspartamida fenol o polilisina de óxido de polietileno, sustituidos con radicales palmitoílo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una calse de polímeros biodegradables que son apropiados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica pueden administrarse como parches independientes para un contacto estrecho prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera puede introducirse, por ejemplo, el principio activo del parche por medio de iontoforesis, tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Los compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden estar formulados en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceites.
Para los tratamientos oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento o crema tópicos. En caso de formularse a un ungüento, el principio activo puede aplicarse ya sea con una base de crema parafínica o una miscible con agua. De modo alternativo, el principio activo puede formularse en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite.
A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en los ojos, pertenecen las gotas oftálmicas, en donde el principio activo está disuelto o suspendido en un vehículo adecuado, en especial un solvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden tabletas de disolución oral, pastillas y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación rectal pueden administrarse en forma de óvulos o enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las cuales la sustancia soporte es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con un tamaño de partícula en el rango, por ejemplo, de 20-500 micrómetros, que se administra de la manera en que se aspira tabaco rapé, es decir inhalándolo rápidamente a través de las vías nasales desde un recipiente con el polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones apropiadas para administrar como spray nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia vehículo comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite.
Las formulaciones farmacéuticas dapatadas a la administración por inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas que pueden generarse por medio de distintos tipos de dosificadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden ser administradas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral incluyen las soluciones inyectables, estériles, acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, amortiguadores de pH (búfers), bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del receptor a tratar; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden ofrecerse en recipientes de dosis únicas o múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales y almacenarse en estado liofilizado, de modo que inmediatamente antes de usar solamente se requiere la adición del líquido vehículo estéril, por ejemplo, agua para fines inyectables. Las soluciones inyectables y las soluciones preparadas según la formulación pueden prepararse a partir de polvos, granulados y tabletas estériles.
Se entiende que las formulaciones, además de los componentes particularmente mencionados arriba, pueden contener otros agentes usuales en el campo especializado respecto del correspondiente tipo de formulación; de esta manera, las formulaciones apropiadas para la administración oral pueden contener saborizantes.
Una cantidad eficaz terapéutica de un compuesto de la fórmula I depende de una serie de factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del animal, el estado patológico exacto que requiere de tratamiento, así como su gravedad, la naturaleza de la formulación así como la vía de administración, y en última es determinada por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto según la invención para el tratamiento de crecimiento neoplásico, por ejemplo, carcinoma de intestino grueso o de mama, varía en general en el rango de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y en especial, típicamente, en el rango de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad eficaz por día sería usualmente de 70 a 700 mg, en donde esta cantidad puede administrarse como dosis única por día o usualmente en una serie de dosis parciales (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de uno de sus derivados fisiológicamente Además, son objeto de la invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo farmacéutico.
También es objeto de la invención un kit que se compone de envases separados de
(a)
una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I y/o sus solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones,
y
(b)
una cantidad eficaz de otro ingrediente activo farmacéutico.
El kit contiene recipientes apropiados como cajetillas o cajas, frascos, bolsas o ampollas individuales. El kit puede contener, por ejemplo, ampollas separadas que contienen, cada una, una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I y/o sus solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad efectiva de otro principio activo farmacéutico disuelto o en forma liofilizada.
UTILIZACIÓN
Los presentes compuestos son apropiados como principios activos farmacéuticos para mamíferos, en especial para el ser humano, en el tratamiento de enfermedades condicionadas por las tirosina-quinasas. Entre estas enfermedades, se cuentan la proliferación de células tumorales, la neoformación vascular patológica (o angiogénesis) que estimula el crecimiento de tumores sólidos, la neoformación vascular en el ojo (retinopatía diabética, la degeneración macular asociada a la edad y similares), así como inflamación (psoriasis, artritis reumatoidea y similares).
La presente invención comprende el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de cáncer. Los carcinomas preferidos para el tratamiento provienen del grupo de carcinoma de cerebro, carcinoma del tracto urogenital, carcinoma del sistema linfático, carcinoma de estómago, carcinoma de laringe y carcinoma de pulmón. Otro grupo de formas cancerosas preferidas son leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama.
Asi mismo queda comprendido el uso de los compuestos de conformidad con la reivindicación I según la invención y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad en la que participa la angiogénesis.
Una enfermedad de este tipo, en la que participa la angiogénesis, es una oftalmopatía, como una vascularización retiniana, retinopatía diabética, degeneración macular asociada a la edad y similares.
El uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias, también cae en el alcance de la presente invención. Entre tales enfermedades inflamatorias se cuentan, por ejemplo, artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis por contacto, tipo tardío de la reacción de hipersensibilidad y similares.
También está comprendido el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad condicionada por las tirosina-quinasas o una dolencia condicionada por las tirosina-quinasas en un mamífero; en este procedimiento se administra a un mamífero enfermo que requiere de este tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la invención. La cantidad terapéutica depende de las distintas enfermedades y puede ser determinada por el experto en la materia sin demasiado esfuerzo.
La presente invención también comprende el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de una vascularización retiniana.
Procedimientos para el tratamiento o la prevención de oftalmopatías corno retinopatía diabética y degeneración macular asociada a la edad también son parte integral de esta invención. El uso para el tratamiento o la prevención La expresión "enfermedades o dolencias condicionadas por las tirosina-quinasas” se refiere a estados patológicos que dependen de la actividad de una o varias tirosina-quinasas. Las tirosina-quinasas participan, directa o indirectamente, en las rutas de transducción de señales de diversas actividades celulares, entre ellas la proliferación, la adhesión y la migración, así como la diferenciación. Entre las enfermedades que están asociadas con la actividad de las tirosina-quinasas, se cuentan la proliferación de células tumorales, la neoformación vascular patológica que estimula el crecimiento de tumores sólidos, la neoformación vascular en el ojo (retinopatía diabética, degeneración macular asociada a la edad y similares), así como inflamación (psoriasis, artritis reumatoidea y similares).
Los compuestos de la fórmula I pueden administrarse en pacientes para el tratamiento del cáncer, principalmente de tumores de rápido crecimiento.
De esta manera, es objeto de la invención el uso de compuestos de la fórmula I, así como sus solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades, en cuyo caso la enfermedad es un tumor sólido.
El tumor sólido está seleccionado, preferentemente, del grupo de tumores de pulmón, del epitelio escamoso, de las vejigas, de estómago, de los riñones, de cabeza y cuello, de esófago, de cuello uterino, de tiroides, de intestino, de hígado, de cerebro, de próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, de estómago y/o de laringe.
El tumor sólido también está seleccionado, con preferencia, del grupo de adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama.
Además, se prefiere el uso para el tratamiento de un tumor del sistema sanguíneo e inmune, preferentemente para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo de leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.
Los compuestos de la fórmula I divulgados pueden administrarse en concexión con otros agentes terapéuticos, incluyendo anticancerígenos. Tal como se usan aquí, el término "anticancerígeno" se refiere a todo agente que se administra a un paciente con cáncer con el propósito de tratar el cáncer.
El tratamiento anticancerígeno aquí definido puede aplicarse como única terapia o puede comprender adicionalmente al compuesto según la invención una operación o terapia de irradiación o quimioterapia convencionales. Una quimioterapia de este tipo puede comprender una o varias de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i)
agentes antiproliferativos / agentes antineoplásicos / agentes que dañan el ADN y sus combinaciones, tal como se usan en oncología médica, como agentes de alquilación (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalano, cloroambucilo, busulfano y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos, como fluoropirimidinas, como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosinarabinósido, hidroxiurea y gemicitabina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas, como adriamicina, bleomicina, dexorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina y vinoreibina y taxoides, como taxol y taxoter), inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas, como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecano, irinotecano y camptotecina) y agentes para la diferenciación celular (por ejemplo, ácido all-transretinoico, ácido 13-cis-retinoico y fenretinida);
(ii)
agentes citostáticos, como anti-estrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), agentes que regulan hacia abajo el receptor de estrógeno (por ejemplo, fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de. LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progesteronas (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5reductasa, como finasterida;
(iii) agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo, inhibidores de la metaloproteinasa, como marimastato e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno tipo uroquinasa;
(iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo, tales inhibidores comprenden anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor de factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inhibidores de la farnesiltransferasa, inhibidores de la tirosina quinasa e inhibidores de la serina / treonina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia de factores de crecimiento epidérmicos (por ejemplo, inhibidores de las tirosina-quinasas de la familia EGFR, como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Gefitinib, AZD1839) , N-(3-etinilfenil)-6,7bis-(2-25 metoxietoxi)quinazolin-4-amina (Erlotinib, 081-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4 fluorofenil)-7 (3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por ejemplo, inhibidores de la familia de factores de crecimiento
5 provenientes de las plaquetas y por ejemplo, inhibidores de la familia de factores de crecimiento de hepatocitos;
(v) agentes antiangiogénicos como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo contra el factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab [Avastin™], compuestos como los divulgados en las solicitudes internacionales de patentes WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que actúan a través de otros mecanismos (por ejemplo, linomida,
10 inhibidores de la función de la integrina av-αvβ3 y angiostatina);
(vi) agentes que dañan los vasos como combretastatina A4 y los compuestos divulgados en las solicitudes internacionales de patente WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) terapias antisentido, por ejemplo, aquellas que están dirigidas contra las dianas enumeradas precedentemente, 15 como lSlS 2503, un anti-ras-antisentido;
(viii) preparaciones de terapia genética, incluyendo por ejemplo preparaciones para reemplazar genes modificados, como p53 modificado o BRCAl o BRCA2, preparaciones de GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a gene) que utilizan la citosindesaminasa, timidinquinasa o una enzima de nitroreductasa bacteriana, así como preparaciones para elevar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o a la radio-terapia, como la terapia génica de
20 resistencia a multifármacos; y
(ix) preparaciones para inmunoterapia, incluyendo por ejemplo preparaciones ex vivo e in vivo para elevar la inmunogenicidad de células tumorales de pacientes, como transfección de citoquinas, como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulante de colonias granulocitos macrófagos, preparaciones para reducir la anergia de células T, preparación utizando células inmunes transfectadas, como células dendríticas transfectadas con citoquina,
25 preparaciones que usan líneas celulares tumorales transfectadas con citoquina y preparaciones que usan anticuerpos antiidiotípicos.
Con preferencia, pero no exclusivamente se combinan los medicamentos de la siguiente tabla 1 con los compuestos de la fórmula l.
Tabla 1.
Agentes de alquilación
CiclofosfamidaBusulfano Lomustina Procarbazina
IfosfamidaMelfalano Hexametilmelamina
Altretamina Fosfato de estramustina Mecloretamin
Tiotepa Clorambucilo
Estreptozocina Temozolomida
Dacarbazina Carmustina
Semustina
Tabla 1.
Agentes de platino
Cisplatino Oxaliplatino EspiroplatinoCarboxiftalatoplatino Tetraplatino Ormiplatino Iproplatino Carboplatino ZD-0473 (AnorMED) Lobaplatino (Aetema) Satraplatino (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffrnann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access)
Antimetabolitos
Azacitidina Gemcitabina Capecitabina 5-FluoruraciloFloxuridina2-Clordesoxiadenosina 6-Mercaptopurina6-TioguaninaCitarabina2-Fluordesoxicitidina Methotrexat DMDC Idatrexato Tomudex Trimetrexato Deoxicoformicina Fludarabina Pentostatina Raltitrexed Hidroxiurea Decitabin (SuperGen) Clofarabin (Bioenvision) Irofulven (MGI Farma) (Hoffmann-La Roche) Ethinilcitidina (Taiho)
Inhibores de la topoisomerasa
Amsacrin Epirubicin Etoposid Rubitecan (SuperGen) Exatecanmesylat (Daiichi) Quinamed (ChemGenex)
Tabla 1.
Inhibores de la topoisomerasa
Teniposid o Mitoxantron Irinotecan (CPT-11) 7-Etil-10- hidroxicamptotecinaTopotecan Dexrazoxanet (TopoTarget) Pixantron (Novusfarrna) Rebeccamycin-Analogon (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharma) Gimatecan (Sigma- Tau) Diflomotecan (Beaufour- Ipsen) TAS-103 (Taiho) Elsamitrucin (Spectrum) J-107088 (Merck & Co) BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko)
Antibióticos antitumorales
Dactinomicina (Actinomicina D) Doxorubicina (Adriamicin) DeoxirubicinaValrubicinaDaunorubicina(DaunomIcina)EpirubicinaTerarubicinaIdarubicina Amonafid Azonafid Antrapirazol Oxantrazol Losoxantrona Sulfato de bleomicina (Blenoxan) Ácido bleomicínico Bleomicina A Bleomicina B
Tabla 1.
Antibióticos antitumorales
Rubidazona Plicamicina Porfiromicina Cianomorfolino-Doxorubicina Mitoxantrona (Novantron) Mitomicina C MEN-10755 (Menarini) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals)
Agentes antimitóticos
Paclitaxel Docetaxel ColchicinaVinblastina VincristinaVinorelbina Vindesina Dolastatin 10 (NCI) Rhizoxin (Fujisawa) Mivobulin (Warner- Lambert) Cemadotin (BASF) RPR 109881A (Aventis) TXD 258 (Aventis) Epothilon B (Novartis) T 900607 (Tularik) T 138067 (Tularik) Cryptophicin 52 (Eli Lilly) Vinflunin (Fabre) Auristatin PE (Teikoku Hormone) SB 408075 (GlaxoSmithKline) E7010 (Abbott) PG-TXL (Cell Therapeutics) IDN 5109 (Bayer) A 105972 (Abbott) A 204197 (Abbott) D 24851 (ASTA Medica) LU 223651 (BASF) ER-86526 (Eisai) Combretastatin A4 (BMS) Isohomohalichondrin-B (PharmaMar) ZD 6126 (AstraZeneca) PEG-Paclitaxel (Enzon) AZ10992 (Asahi) !DN-5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) Azaepothilon B (BMS)
Tabla 1.
Agentes antimitóticos
BMS 247550 (BMS) BMS 184476 (BMS) BMS 188797 (BMS) Taxoprexin (Protarga) BNP- 7787 (BioNumerik) CA-4-Prodrug (OXiGENE) Dolastatin-10 (NrH) CA-4 (OXiGENE)
Inhibidores de aromatasa
Aminoglutetimida Letrozol Anastrazol Formestan Exemestan Atamestan (BioMedicines) YM-511 (Yamanouchi)
Inhibidores de timidilato sintasa
Pemetrexed (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) Nolatrexed (Eximias) CoFactor™ (BioKeys)
Antagonistas de ADN
Trabectedin (FarmaMar) Glufosfamid (Baxter International) Albumin + 32P (Isotope Solutions) Thimectacin (NewBiotics) Edotreotid (Novartis) Mafosfamid (Baxter International) Apaziquon (Spectrum Farmaceuticals) O6-Benzylguanin (Paligent)
Tabla 1.
Inhibidores de Farnesiltransferasa
Arglabina (NuOncology Labs) lonafarnib(Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer) Tipifarnib (Johnson & Johnson) Alcohol perílico (DOR BioFarma)
Inhibidores de bomba
CBT-1 (CBA Pharma) Tariquidar (Xenova) MS-209 (Schering AG) Triclorhidrato de zosuquidar (Eli Lilly) Dicitrato de Biricodar (Vertex)
Inhibidores de histonacetiltransferasa
Tacedinalina (Pfizer) SAHA (Aton Farma) MS-275 (Schering AG) Pivaloiloximetilbutirato (Titan) Depsipéptido (Fujisawa)
Inhibidores de la metaloproteinasa- inhibidores de ribonucleosido reductasa
Neovastat (Aeterna Laboratories) Marimastat (British Biotech) Maltolato de galio (Titan) Triapin (Vion) CMT -3 (CollaGenex) BMS-275291(Celltech) Tezacitabin (Aventis) Didox (Molecules for Health)
Tabla 1.
Agonistas / antagonistas de TNF-alfa-
Virulizina (Lorus Therapeutics)CDC-394 (Celgene) Revimid (Celgene)
Antagonistas del receptor de endotelina-A
Atrasentan (Abbot) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi)
Agonistas de receptor de ácido
Fenretinida (Johnson Alitretinoin (Ligand)
retinoico
& Johnson) LGD-1550 (Ligand)
Immunomoduladores
Interferón Oncófagos (Antigenics) GMK (Progenics) Vacuna de adenocarcinoma (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx)PEP-005 (Peplin Biotech) Vacunas contra synchrovax(CTL Immuno) Vacuna contra melanoma (CTLImmuno) Vacuna p21-RAS (GemVax) Terapia de dexosoma (Anosys) Pentrix (Australian Cancer Technology) JSF-154 (Tragen) Vacuna anticancerígena (Intercell) Norelin (Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progenics) !3-Alethin (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen)
Tabla 1.
Agentes homonales y antihormonales
Estrógenos Estrógenos conjugados Etinilestradiol Clortrianiseno IdenestrolCaproato de hidroxiprogesteronaMedroxiprogesterona Testosterona Testosteronpropionat Fluoximesterona Metiltestosterona Dietilstilbestrol MegestrolTamoxifeno Toremofina Dexametasona Prednisona Metilprednisolona Prednisolona Aminoglutetimida Leuprolida Goserelina Leuporelina Bicalutamida Flutamida Octreotida Nilutamida Mitotano P-04 (Novogen) 2-Metoxiestradiol (EntreMed) Arzoxifeno (Eli Lilly)
Agentes fotodinámicos
Talaporfina (Light Sciences) Theralux(Theratechnologies) Motexafin-Gadolinio (Pharmacyclics) Bacteriofeoforbida de Pd (Yeda) Texafirina de lutecio (Pharmacyclics) Hipericina
Tabla 1.
Inhibidores de tirosina-quinasa
Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Leflunomid
CEP- 701 (Cephalon)
(Sugen/Pharmacia)
CEP-751 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca)
MLN518 (Millenium)
Erlotinib (Oncogene
PKC412 (Novartis)
Science)
Phenoxodiol O
Canertjnib (Pfizer)
Trastuzumab (Genentech)
Squalamin (Genaera)
C225 (Imclone)
SU5416 (Pharmacia)
rhu-Mab (Genentech)
SU6668 (Pharmacia)
MDX-H210 (Medarex)
ZD4190 (AstraZeneca)
2C4 (Genentech)
ZD6474 (AstraZeneca)
MDX-447 (Medarex)
Vatalanib (Novartis)
ABX-EGF (Abgenix)
PKI166 (Novartis)
IMC-1C11 (ImClone)
GW2016
(GlaxoSmithKline)
EKB-509 (Wyeth)
EKB-569 (Wyeth)
Tabla 1.
Agentes diversos
SR-27897 (Inhibidor de CCK-A, Sanofi-Synthelabo) Tocladesina (agonista cíclico de AMP, Ribapharm) Alvocidib (Inhibidor de CDK, Aventis) CV-247(Inhibidor de COX-2 Ivy Medical) P54 (Inhibidor COX-2, Phitofarm) CapCell™ (CIP450Stimulans, Bavarian Nordic) GCS-IOO (gal3-Antagonista, GlycoGenesys) G17DT-Immunogene (Gastrin-Inhibidor, Aphton) Efaproxiral (Oxigenator, Allos Therapeutics) PI-88 (Inhibidor de Heparanasa, Progen) Tesmilifen (Antagonista de Histamina, YM BioSciences) BCX-1777 (PNP-Inhibitor, BioCryst) Ranpirnasa (estimulante de ribonucleasa-, Alfacell) Galarubicina (Inhibidor de la síntesis de ARN, Dong- A) Tirapazamin (Agente de reducción, SRI International) N-Acetilcisteína (Agente de reducción, Zambon) R-Flurbiprofen (Inhibidor de NF- kappaB, Encore) 3CPA (Inhibidor NF-kappaB, Active Biotech) Seocalcitol (Agonista receptor de vitamina D, Leo) 131-I-TM-601 (ADNantagonista, TransMolecular) Eflornithin (Inhibidor de ODC, ILEX Oncology) Ácido minodrónico (Inhibidor de osteoclastos,
Tabla 1.
Histamin (Agonista de
Yamanouchi)
Receptor de Histamina-H2, Maxim) Tiazofurina (Inhibidor de IMPDH, Ribafarm) Cilengitid (Antagonista de Integrina, Merck KGaA) SR-31747 (Antagonista IL-1, Sanofi-Synthelabo) CCI-779 (Inhibidor de mTOR-quinasa, Wyeth) Exisulind (Inhibidor de PDE-V, Cell Pathways)
Indisulam (p53-Stimulans, Eisai) Aplidin (Inhibidor de PPT-, FarmaMar) Rituximab (Anticuerpos CD20, Genentech) Gemtuzumab (Anticuerpos CD33, Wyeth Ayerst) PG2 (Incentivador de Hematopoyesis, Pharmagenesis) Immunol™ (Triclosán-Enjuague bucal, Endo)
CP-461 (PDE-V-Inhibidor,
Triacetyluridin (Profármaco
Cell Pathways)
de uridina, Wellstat)
AG-2037 (Inhibidor de
SN-4071 (agente antisarcoma,
GART, Pfizer)
Signature BioScience)
WX-UK1
TransMID-107™
(Inhibidor Plasminogen
(Immunotoxin, KS
activador Wilex)
Biomedix)
PBI-1402(PMNestimulante, ProMetic LifeSciences) Bortezomib (Proteasom-Inhibidor, Millennium)
PCK-3145 (estimulador de apoptosis, Procion) Doranidazol (estimulador de apoptosis, Pola)
SRL-172 (T-Zell
Tabla 1.
Stimulans, SR Pharma) TLK-286 (Inhibidor de transferasa-glutationa-S Telik) PT-100 (agonista de factor de crecimiento, Point Therapeutics) Midostaurin (PKC-Inhibidor, Novartis) Bryostatin-1 (PKC- estimulante, GPC Biotech) CDA-II (estimulador de apoptosis, Everlife) SDX-101 (estimulador de apoptosis, Salmedix) Ceflatonin (estimulador de apoptosis, ChemGenex)
CHS-828 (agente citotóxico, Leo) Ácido trans-retinoico (Differentiator, NIH) MX6 (estimulador de apoptosis, MAXIA) Apomin (estimulador de apoptosis, ILEX Oncology) Urocidina (estimulador de apoptosis Bioniche) Ro-31-7453 (estimulador de apoptosis La Roche) Brostallicin (estimulador de apoptosis Pharmacia)
Un tratamiento conjunto de este tipo puede lograrse con ayuda con una dosificación simultánea, sucesiva o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos combinados emplean los compuestos 5 según la invención.
ENSAYOS
Los compuestos de la fórmula I descritos en los ejemplos se probaron en los ensayos descritos más abajo, y se halló que presentan un efecto inhibidor de quinasas. Se conocen otros ensayos de la bibliografía y pueden ser fácilmente realizados por el experto en la materia (véase, por ejemplo, Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J.
10 Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549).
Medición de la actividad MET-quinasa
La MET-quinasa se expresa según indicaciones del fabricante (Met, activa, Upstate, catálogo No. 14-526) para propósito de la producción de proteínas en células de insectos (Sf21; s. frugiperda) y la purificación a continuación 15 por cromatografía por afinidad como proteína humana recombinante "N-terminal 6His-tagged" en un vector de expresión de baculovirus.
Para la medición de la actividad de la quinasa, puede remitirse a diversos sistemas de medición que se hallan a disposición. En un procedimiento de centelleo por proximidad (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 1119), el procedimiento FlashPlate o la prueba de unión por filtrado, se mide la fosforilación radiactiva de una proteína 20 o de un péptido como sustrato con ATP marcado radiactivamente (32P-ATP, 33P-ATP). Al existir un compuesto
Otros métodos de ensayo basados en ELISA no radiactivos usan fosfoanticuerpos específicos (fosfo-AC). El fosfoAC sólo se enlaza al sustrato fosforilado. Este enlace se detecta mediante un anticuerpo secundario conjugado a peroxidasa, detectable por ejemplo por quimioluminiscencia (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Procedimiento Flashplate (MET-quinasa):
Como placas de ensayo sirven placas de microtitulación FlashplateR de 96 cavidades de la empresa Perkin Elmer (Cat.15 No. SMP200). En la placa de ensayo se pipetean los componentes de la reacción de quinasa descrita más abajo.
La MET-quinasa y el sustrato poli-Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1) se incuban con 33P-ATP radiomarcado en presencia y ausencia de sustancias de ensayo en un volumen total de 100 l a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se detiene con 150 l de una solución de EDTA de 60 mM. Tras incubar durante otros 30 min a temperatura ambiente, se filtran los sobrenadantes por succión y las cavidades se lavan tres veces con 200 l de solución de NaCl al 0,9% por vez. La medición de la radiactividad ligada se realiza por medio de un medidor de centelleo (Topcount NXT, empresa Perkin-Elmer).
Como valor pleno se usa la reacción de quinasa sin inhibidor. Ésta deberá estar aproximadamente en el rango de 6000-9000 cpm. Como valor cero farmacológico se utiliza estaurosporina en una concentración final de 0,1 mM. Una determinación de los valores de inhibición (IC50) se realiza utilizando el programa RS1_MTS ().
Condiciones de la reacción de quinasa por cavidad:
30 l de búfer de ensayo
10 l de la sustancia a ensayar en búfer de ensayo con 10% de DMSO
10 l de ATP (concentración final 1 M frío, 0,3 5 Ci de 33P-ATP)
50 l de mezcla de MET-quinasa/sustrato en búfer de ensayo; (10 ng de enzima/cavidad, 50 ng de pAGLT/cavidad) Soluciones utilizadas: Búfer de ensayo: 50 mM de HEPES 3 mM de cloruro de magnesio
3 M de ortovanadato de sodio 3 mM de cloruro de manganeso (II) 1 mM de ditiotreitol (DTT) pH 7,5 (por ajustar con hidróxido de sodio) Solución de detención: 60 mM de Titriplex III (EDTA)
-33P-ATP: Perkin-Elmer;
-
MET-quinasa: Upstate, Cat.-No. 14-526, detención 1 g/10 l; actividad especial 954 U/mg;
-
Poli-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1: Sigma Cat.-No. P1152
Ensayos In vivo (FIG. 1/1)
Curso experimental: Al comenzar, los ratones hembra Balb/C (criador: Charles River Wiga) tenían 5 semanas de edad. Se aclimataron durante 7 días a nuestras condiciones de mantenimiento. Luego se inyectaron a cada ratón 4 5 millones de células de TPR-Met / NIH3T3 en 100 l de PBS (sin Ca++ y Mg++) por vía subcutánea en el área de la pelvis. Después de 5 días, se distribuyeron aleatoriamente los animales en 3 grupos, de modo que cada grupo de 9 ratones tuviera un volumen tumoral medio de 110 l (amplitud: 55 - 165). Al grupo control se administraron diariamente 100 I de vehículo (0,25% de metilcelulosa / 100 mM de buffer de acetato, pH 5,5); a los grupos de tratamiento, se administraron 200 mg/kg de "A56" o bien de "A91" disueltos en el vehículo (volumen también de 100
10 l / animal) por sonda esofágica. Después de 9 días, los controles tenían un volumen medio de 1530 l y se terminó el ensayo.
Medición del volumen tumoral: Se midió el largo (L) y el ancho (B) con un pie de rey, y se calculó el volumen tumoral según la fórmula LxBxB/2.
Condiciones de mantenimiento: 4 ó 5 animales por jaula, alimento con comida para ratones comercial (empresa 15 Sniff).
Los compuestos "A56" y "A91" presentan una acción antitumoral convincente.
Previa y posteriormente, todas las temperaturas se indican en °C. En los ejemplos que figuran a continuación, "elaboración usual" significa que, de ser necesario, se agrega agua, de ser necesario se ajusta - según la constitución del producto final - a valores pH de entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se
20 separa, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización. Valores de Rf sobre gel de sílice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9 : 1.
APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry) (M+H)+.
Espectrometría de masas (MS): EI (Ionización por impacto de electrones) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
25 ESI (Electrospray Ionization) (M+H)+
APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry) (M+H)+. Métodos de HPLC: Método A: gradiente: 4,5 min/ Fl.: 3 ml/min 99:01 - 0:100 Agua + 0.1 %(Vol.)TFA: Acetonitrilo + 0.1 %(Vol.)TFA
30 0.0 a 0.5 min: 99:01
0.5 a 3.5 min: 99:01---> 0:100
3.5 a 4.5 min: 0:100 Columna: Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6 Longitud de onda: 220nm
35 Método B: Gradiente: 4.2 min/ Flujo: 2 ml/min 99:01 - 0:100 Agua + 0.1 %(Vol.) TFA : Acetonitrilo + 0.1 %(Vol.) TFA
0.0 a 0.2 min: 99:01
0.2 a 3.8 min: 99:01---> 0:100 3.8 a 4.2 min: 0:100 Columna: Chromolith Performance RP18e; 100 mm de largo, diámetro interno 3 mm Longitud de onda: 220 nm Tiempo de retención Rt. en minutos [min].
Ejemplos
Preparación de compuestos de partida Instrucción general de trabajo 1 (AAV 1):
imagen1
1 equivalente de la acetofenona se mezcla con 1-1,2 equivalentes de ácido glioxílico y ácido acético (2 equivalentes) y se revuelve durante 3-24 h a 95-100 °C. La mezcla de reacción se enfría, se mezcla con agua (3-5 mI por g de acetofenona), se neutraliza con solución amoniacal al 25% enfriando con hielo y se mezcla con 1 equivalente de hidróxido de hidrazina. Se revuelve durante 3 h bajo reflujo y se forma un precipitado pastoso, de modo que, en algunos casos, se debe añadir agua. Tras enfriar, el filtrado se filtra por succión, se lava con agua y se seca.
6-(4-Hidroxi-fenil)-2H-piridazin-3-ona
imagen1
Se hacen reaccionar 50 g de 4-hidroxiacetofenona según el AAV 1 para formar piridazinona. Rendimiento: 41.8 g, ESI 211; Rt. = 1.95 min (Método A). La sustancia se sigue haciendo reaccionar sin más purificación 6-(3-Hidroxi-fenil)-2H-piridazin-3-ona
imagen1
15 g de 3-hidroxiacetofenona se hacen reaccionar según el AAV 1 para formar piridazinona. Rendimiento: 11.1 g, ESI 211; Rt. = 1.99 min (Método A). La sustancia se sigue haciendo reaccionar sin más purificación. 6-(3,4,5-Trifluor-fenil)-2H-piridazin-3-ona
imagen1
20 g de 3,4,5-trifluoracetofenona se hacen reaccionar según el AAV 1 para formar piridazinona. Rendimiento: 12.9 g, ESI 227; Rt. = 2.44 min (Método B). La sustancia se sigue haciendo reaccionar sin más purificación. Éster ter-butílico del ácido 3-(4-ter.-butoxicarboniloxi-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-carboxílico
imagen1
5
10 g (53 mmol) 6-(4-Hidroxi-fenil)-2H-piridazin-3-ona se disuelven en 25 ml de acetonitrilo y se mezclan con 19 g
(58.5 mmol) de carbonato de cesio y 12.8 g (58.5 mmol) de dicarbonato de di-ter.-butilo. El producto de reacción se revuelve por 20 h a temperatura ambiente. A continuación se adicionan otros 3,5 g (16 mmol) de dicarbonato de diter.-butilo en 10 ml de acetonitrilo y se revuelve durante otras 20 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción 10 se concentra y el residuo se extrae en 80 mI de DMF. La mezcla de reacción se revuelve durante 20 h a temperatura ambiente. Luego se adicionan otros 13 g (59,6 mmol) de dicarbonato de di-ter.-butilo en 40 mI de dioxano. Después de 20 h, se evapora la mezcla de reacción hasta sequedad, el residuo se extrae en acetato de etilo y solución saturada de hidro-carbonato de sodio. La fase acuosa se sobresatura con cloruro de sodio, la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae nuevamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con
15 HCl de 1 N y solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre Na2SO4 y se evaporan.
Rendimiento: 16.4 g, ESI 289 (M-Boc+H); Rt. = 3.19
min (Método A). El producto se sigue haciendo reaccionar sin más purificación
ter.-Butiléster-4-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-fenilester de ácido carboxílico
imagen1
20 9,4 g (24,2 mmol) de éster ter-butílico del ácido 3- (4-ter.-butoxicarboniloxi-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-carboxílico y 17,9 g (48,4 mmol) de yoduro de N-tetrabutilamonio se calientan a reflujo en 70 ml de acetona durante 72 h. El solvente se hace rotar y el residuo se mezcla con 70 mI de etanol. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante otras 24 h. El solvente se destila y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice.
Rendimiento: 5.0 g (sólido de color beige); ESI 289; Rt. = 2.67 min (Método A).
25 6-[3-(ter.-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona
imagen1
11,1 g (59 mmol) de 6-(3-hidroxi-fenil)-2H-piridazin-3-ona se disuelven en 100 ml de DMF, se mezclan con 19,7 ml (142 mmol) de trietilamina y 11,6 g (77 mmol) de TBDMS-Cl y se revuelven durante 20 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con agua y se extrae 3 x con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en un residuo.
Rendimiento: 17 g, aceite marrón; ESI 303; Rt. = 3.21 min (Método A).
Éster etílico del ácido (3-hidroximetil-fenil)-carbámico
imagen1
50 g (406 mmol) de alcohol 3-aminobencílico se suspenden en 750 ml de diclorometano bajo una atmósfera de nitrógeno y se revuelven a temperatura ambiente durante 30 min y luego se enfrían hasta 0 °C. Lentamente se
10 adicionan gota a gota 49 g (452 mmol) de cloroformiato de etilo. Después de la adición, la mezcla de reacción se revuelve durante 20 h y en esto se calienta lentamente hasta temperatura ambiente. La suspensión formada se mezcla con 300 mI de solución de carbonato de potasio de 1 M (¡producción de gas!). La fase orgánica se separa, la fase acuosa se extrae con 200 ml de diclorometano, las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y el solvente se destila.
15 Rendimiento: 67,7 g, aceite que cristaliza para dar un sólido de color beige; ESI 196; Rt. = 1.98 min (Método B).
Éster etílico del ácido {3-[3-(4-Hidroxi-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbámico
imagen1
5 g (17,3 mmol) de ter. -butiléster-4 (6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-il) -feniléster de ácido carboxílico, 5,08 g (26 mmol) de éster etílico del ácido (3-hidroximetil-fenil)-carbámico y 6,8 g (26 mmol) de trifenilfosfina se disuelven en 400 ml 20 de THF. Bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfría la solución amarilla hasta 0°C, lentamente se vierten gota a gota 4,1 ml (26 mmol) de dietilazodicarboxilato y la mezcla de reacción se revuelve durante 20 h a temperatura ambiente. La suspensión amarilla se concentra hasta darse un residuo. El residuo se disuelve en 300 ml de diclorometano y se mezcla con 40 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agita durante 20 h a temperatura ambiente, se evapora hasta darse un residuo y el aceite viscoso se mezcla con 100 ml de agua, 200 ml de NaOH de 1N y 100 ml
25 de acetato de etilo. En este caso, se forma un precipitado que se filtra por succión, se lava con agua y se seca al vacío.
Rendimiento: 6.4 g, sólido amarillo; ESI 366; Rt. = 2.56 min (Método A). El producto se sigue haciendo reaccionar sin más purificación.
Éster etílico del ácido {3-[3-(3-hidroxi-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbámico
imagen1
17 g (56,2 mmol) de 6-[3-(ter.-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil] -2H-piridazin-3-ona, 11 g (56,2 mmol) de éster etílico del ácido (3-hidroximetil-fenil) -carbámico y 14,7 9 (56 mmol) de trifenilfosfina se disuelven en 100 mI de DMF y 400 mI de THF. Bajo una atmósfera de nitrógeno, la solución amarilla se enfría hasta 0 °C y lentamente se vierten gota a 5 gota 4,1 ml (26 mmol) de dietilazodicarboxiIato y la mezcla de reacción se revuelve durante 20 h a temperatura ambiente. La suspensión amarilla se concentra hasta darse un residuo. El residuo se mezcla con agua y se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se destila. El residuo se revuelve durante 15 h con isopropanol, el precipitado obtenido se filtra por succión y se lava con isopropanol. El residuo se seca al vacío (6,8 g), se mezcla 150 mI de THF y 5 g (61 mmol) de fluoruro de tetrametilamonio. La mezcla se revolvió durante la
10 noche a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentra. El residuo se recoge en acetato de etilo y se mezcla con agua. Se produce un sólido, este se filtra por succión y se descarta. La fase orgánica se separa de la fase acuosa. La fase orgánica se vuelve a lavar con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra hasta darse un residuo.
15 Rendimiento: 4.2 g, sólido de color beige; ESI 366; Rt. = 2.59 min (Método A). La sustancia se sigue haciendo reaccionar sin más purificación.
Éster etílico del ácido {3-[6-oxo-3-(3, 4, 5-trifluoro-fenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbámico
imagen1
3 g (13,3 mmol) de 6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-2H-piridazin-3-ona, 2,6 g (13,3 mmol) de éster etílico del ácido (3
20 hidroximetil-fenil)-carbámico y 4,2 g (15,9 mmol) de trifenilfosfina se disuelven en 30 mI de THF. Bajo una atmósfera de nitrógeno, la solución amarilla se enfría hasta 0 °C y se vierten lentamente gota a gota 2,7 mI (17, 2 mmol) de dietilazodicarboxilato y la mezcla de reacción se revuelve durante 72 h a temperatura ambiente. La suspensión amarilla se concentra hasta darse un residuo. El residuo se mezcla en 200 mI de isopropanol y se revuelve durante 15 h. Se produce un precipitado, que se filtra por succión y se lava con isopropanol y se seca al vacío.
25 Rendimiento: 3.8 g, sólido de color beige; ESI 404; Rt. = 3.18 min (Método B). El producto se sigue haciendo reaccionar sin más purificación.
Instrucción general de trabajo 2: 1 equivalente del fenol la se mezcla con 1-2 equivalentes de bromuro de alquilo o cloruro de alquilo y 2,5 equivalentes de carbonato de potasio en DMF (3-10 ml por mmol de fenol) y se revuelve durante 15-72 h a temperatura ambiente. Luego se filtra y el filtrado se purifica directamente por medio de HPLC preparativa. Las fracciones puras se combinan y se liofilizan.
imagen1
Correspondientemente, se preparan los siguientes compuestos
No.
Estructura y/o nombre ESI HPLC
"A1"
imagen1 479 2.37 (A)
Éster etílico de ácido (3-{3-[4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-6-oxo-6Hpiridazin-1-ilmetil}-fenil)-carbámico, Trifuoroacetato
1H-NMR (d6-DMSO): δ [ppm] = 9,971 (1H, b), 9,584 (1H, s), 8,046 (1H, d), 7,879 (2H, d), 7,477 (1H, s), 7,364 (1H. d), 7,231 (1H, t), 7,117 (2H, d), 7,075 (1H, d), 6,961 (1H, d), 5,258 (2H, s), 4,414 (2H, t), 4,094 (2H, q), 3,15-4,05 (10H, m), 1,218 (3H, t).
"A2"
Éster etílico de ácido (3-{3-[4-(3-Hidroxi-propoxi)-fenil]-6-oxo-6Hpiridazin-1-ilmetil}-fenil)-carbámico 424 2.51 (A)
1H-NMR (d6-DMSO): δ [ppm] = 9,584 (1H, b), 8,027 (1H, d), 7,827 (2H, d), 7,456 (1H, s), 7,375 (1H, d), 7,232 (1H, t), 7,037 (3H, m), 6,968 (1H, d), 5,250 (2H, s), 4,532 (1H, b), 4,094 (4H, m), 3,563 (2H, m), 1,875 (2H, m), 1,216 (3H, t).
No.
Estructura y/o nombre ESI HPLC
"A3"
Éster etílico de ácido (3-{3-[4-(3-Dimetilamino-propoxi)-fenil]-6-oxo-6Hpiridazin-1-ilmetil}-fenil)-carbámico, Trifuoroacetato 451 2.40 (A)
1H-NMR (d6-DMSO): δ [ppm] = 9,595 (1H, s), 9,363 (1H, b), 8,046 (1H, d), 7,863 (2H, d), 7,482 (1H, s), 7,380 (1H, d), 7,243 (1H, t), 7,03-7,11 (3H, m), 3,971 (1H, d), 5,265 (2H, s), 4,108 (4H, m), 3,247 (2H, m), 2.838 (6H, d), 2.133 (2H, m), 1,218 (3H, t).
"A4"
Éster etílico de ácido (3-{3-[4-(5-ter.-butoxicarbonilamino-pentiloxi)fenil]-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}fenil)-carbámico 551 3.20 (A)
"A5"
Éster etílico de ácido (3-{3-[4-(2-Metoxi-etoxi)-fenil]-6-oxo-6H-piridazin1-ilmetil}-fenil)-carbámico 424 2.81 (A)
No.
Estructura y/o nombre ESI HPLC
"A6"
imagen1 509 3.00 (A)
"A7"
imagen1 452 3.04 (A)
"A8"
Trifuoroacetato 437 2.25 (B)
No.
Estructura y/o nombre ESI HPLC
"A9"
imagen1 410 2.74 (B)
"A10"
438 2.76 (B)
"A11"
imagen1 438 3.11 (B)
No.
Estructura y/o nombre ESI HPLC
"A12"
imagen1 536 3.30 (B)
"A13"
Trifuoroacetato 493 2.47 (B)
"A14"
imagen1 451 2.59 (B9
No.
Estructura y/o nombre ESI HPLC
"A15"
Trifuoroacetato 477 2.39 (B)
"A16"
Trifuoroacetato 491 2.45 (B)
"A 17"
Trifuoroacetato 477 2.24 (B)
"A 18"
Trifuoroacetato 507 2.41 (B)
No.
Estructura y/o nombre ESI HPLC
"A 19"
imagen1 424 2.74 (B)
"A20"
imagen1 452 3.20 (B)
"A21"
imagen1 424 2.96 (B)
"A22"
438 2.78 (B)
No.
Estructura y/o nombre ESI HPLC
"A23"
imagen1 479 (MtBu+H) 3.33 (B)
"A24"
Trifuoroacetato 479 2.33 (B)
"A25"
imagen1 438 3.08 (B)
"A26"
409 (MBOC+H) 3.17 (B)
imagen1
2 equivalentes de alcohol se disuelven en DMF (10 mI por mmol de alcohol), se mezclan bajo nitrógeno con 3 equivalentes de NaH en aceite de parafina y se revuelven a temperatura ambiente. Tras 10 minutos, se añade 1
5 equivalente de éster etílico del ácido {3-[6-oxo-3-(3,4,5-trifluoro-fenil) 6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-carbámico y se revuelve bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se sigue por medio de HPLC. Después de 3-24 h, se detiene la reacción.
Elaboración:
A: Reacciones con alcoholes básicos:
10 La mezcla se neutraliza con HCl de 1 N. La mezcla se concentra hasta darse un residuo, el residuo se suspende en acetato de etilo (100 mI por mmol de alcohol) y se extrae con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (20 mI por mmol de alcohol) y solución de hidrocarbonato de sodio saturado / cloruro de sodio (1:1, 20 mI por mmol de alcohol). La fase orgánica se extrae 2 x con HCl 2 N (30 ml por mmol de alcohol). La fase acuosa se neutraliza cuidadosamente con hidro-carbonato de sodio sólido y se extrae con 2 x 50 mI de acetato de etilo. Las fases
15 orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan, el residuo se purifica por medio de HPLC preparativa.
B: Reacciones con alcoholes neutros y ácidos:
La solución de reacción se vierte en agua helada (50 ml por mmol de alcohol). La fase acuosa se extrae con 2 x acetato de etilo (50 ml por mmol de alcohol), las fases orgánicas se lavan con solución semisaturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio. El solvente se destila y el residuo se purifica por medio de HPLC preparativa.
20 De manera correspondiente se preparan los siguientes compuestos
No.
Estructura y/o nombre ESI HPLC
"A27"
Trifuoroacetato 487 2.43 (B)
No.
Estructura y/o nombre ESI HPLC
1H-NMR (d6-DMSO): δ [ppm] = 9,596 (1H, s), 9,389 (1H, b), 8,105 (1H, d), 7,731 (2H, d), 7,514 (1H, s), 7,356 (1H, d), 7,237 (1H. t), 7,113 (1H. d), 6,976 (1H, d), 5,269 (2H, s), 4,240 (2H, t), 4,099 (2H, q), 3,259 (2H, m), 2.824 (6H, b), 2.102 (2H, m), 1,221 (3H, t).
"A28"
imagen1 543 2.85 (B)
1H-NMR (d6-DMSO): δ [ppm] = 9,604 (1H, s), 8,110 (1H, d), 7,721 (2H, d), 7,511 (1H, s), 7,389 (1H, d), 7,248 (1H, t), 7,106 (1H, d), 6,993 (1H, d), 5,276 (2H, s), 4,200 (2H, t), 4,110 (2H, q), 4,016 (2H, s), 3,830 (2H, t), 3,492 (2H, t), 3,383 (2H, t), 2.824 (6H, b), 1,962 (2H, m), 1,230 (3H, t).
"A29"
imagen1 473 (MBOC+H) 3.26 (B)
"A29a"
Trifuoroacetato; obtenible de "A29" por disociación de BOC 473 2.40 (B)
No.
Estructura y/o nombre ESI HPLC
"A30"
Trifuoroacetato 541 2.26 (B)
"A31"
imagen1 487 (MBoc+H) 3.46 (B)
"A32"
445 (MBoc+H) 3.22 (B)
"A33"
Trifuoroacetato 473 2.33 (B)
No.
Estructura y/o nombre ESI HPLC
"A34"
imagen1 460 3.02 (B)
"A35"
imagen1 474 2.86 (B)
"A36"
imagen1 459 (MBoc+H) 3.27 (B)
No.
Estructura y/o nombre ESI HPLC
"A37"
imagen1 474 3.15 (B)
"A38"
460 2.76 (B)
"A39"
imagen1 599 3.69 (B)
"A40"
Trifuoroacetato 530 2.16 (B)
"A41"
Trifuoroacetato 501 2.50 (B)
No.
Estructura y/o nombre ESI HPLC
"A42"
imagen1 473 (MBoc+H) 3.44 (B)
513
2.52 (B)
"A43"
Trifuoroacetato
Instrucción general de trabajo 4 (AAV 4): 5 Disociación de un grupo protector de ter.-butiloxicarbonilo de un grupo amino El compuesto protegido con BOC se disuelve en diclorometano y se mezcla con 10 - 20 equivalentes de ácido
trifluoroacético. La reacción se revuelve durante 1 - 20 h a temperatura ambiente (control de la reacción por medio de HPLC). La mezcla de reacción se evapora y se seca al vacío.
10 El producto crudo -en caso de ser necesario-se purifica por medio de HPLC preparativa. De esta manera, se obtiene a partir de
imagen1
El siguiente compuesto "A44"
imagen1
1H-NMR (d6-DMSO): δ [ppm] = 9,595 (1H, s), 8,036 (1H, d), 7,839 (2H, d), 7,692 (3H, b), 7,475 (1H, s), 7,385 (1H, d), 7,242 (1H, t), 7,067 (1H, d), 7,034 (2H, d), 6,972 (1H, d), 5,262 (2H, s), 4,106 (2H, q), 4,038 (2H, t), 2.826 (2H, m), 1,763 (2H, m), 1,615 (2H, m), 1,484 (2H, m), 1,229 (3H, t).
De manera correspondiente se preparan los siguientes compuestos Preparación de 5-{3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3, 5-difluor-fenil]-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}-1, 3dihidrobenzimidazol-2-ona ("A55")
No.
Estructura y/o nombre ESI HPLC
"A45"
Trifuoroacetato 445 2.26 (B)
1H-NMR (d6-DMSO): δ [ppm] = 9,606 (1H, s), 8,119 (1H, d), 8,080 (3H, b), 7,765 (2H, d), 7,546 (1H, s), 7,373 (1H, d), 7,246 (1H, t), 7,129 (1H, d), 6,990 (1H, d), 6,972 (1H, d), 5,283 (2H, s), 4,353 (1H, t), 4,112 (2H, q), 3,248 (2H, t), 1,234 (3H, t).
"A46"
Trifuoroacetato 528 2.22 (B)
"A47"
Trifuoroacetato 499 2.47 (B)
"A48"
Trifuoroacetato 409 2.21 (B)
No.
Estructura y/o nombre ESI HPLC
"A49"
Trifuoroacetato 437 2.40 (B)
"A50"
Trifuoroacetato 437 2.35 (B)
"A51"
Trifuoroacetato 409 2.24 (B)
"A52"
Trifuoroacetato 487 2.52 (B)
"A53"
Trifuoroacetato 459 2.35 (B)
"A54"
Trifuoroacetato 473 2.47 (B)
imagen1
Etapa 1: 2-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-2H-piridazin-3-ona
3,0 g (13,3 mmol) de 6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-2H-piridazin-3-ona y 4,8 g (14,4 mmol) de carbonato de cesio se suspenden en 250 ml de DMF, se mezclan con 3,0 g (13,3 mmol) de 5-(bromometil) 2, 1,3-benzotiadiazol y se revuelven a temperatura ambiente. Después de 15 h, la mezcla de reacción se combina con 110 mI de agua y se revuelve durante 2 h a temperatura ambiente. El precipitado obtenido se filtra por succión y se lava con agua y se seca al vacío.
Rendimiento: 4.1 g (residuo de color marrón claro); ESI 375; Rt = 3.32 min (Método B).
Etapa 2: 2-(3,4-Diamino-bencil)-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-2H-piridazin-3-ona:
3,5 g (9,4 mmol) de 2-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-2H-piridazin-3-ona se disuelven en 35 mI de THF y se hidrogenan con 2 g de níquel Raney (70%, húmedo de agua) bajo una atmósfera de hidrógeno a 30 °C bajo 2 bar de presión en el autoclave. Después de 17 h, se adicionan nuevamente 3 g de níquel Raney (70%, húmedo de agua) y se hidrogena durante otras 16 h a 35 °C bajo 2 bar de presión. El catalizador se separa, se lava y el filtrado se evapora hasta sequedad.
Rendimiento: 3.1 g, sólido amarillo; ESI 341; Rt = 2.37 min (Método B).
Etapa 3: 5-[6-Oxo-3-(3,4,5-trifluor-fenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-on:
1 g (2,89 mmol) de 2-(3,4-diamino-bencil)-6-(3,4,5-trifluoro fenil)-2H piridazin-3-ona se disuelve en 10 ml de THF, se mezcla con 702 mg (4,33 mmol) de 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) y se revuelve a temperatura ambiente. Después de 15 h se filtra el precipitado formado por succión, se lava con THF y se seca al vacio.
Rendimiento: 1.04 g, sólido amarillo pálido; ESI 373; Rt = 2.65 min (Método B).
Etapa 4: 5-{3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3,5-difluor-fenil]-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}-1,3-dihidro-benzimidazol-2ona:
126 l (1,08 mmol) de 3- (dimetilamino)-1-propanol se disuelven en 20 mI de DMF, se mezclan bajo nitrógeno con 64,5 mg (1,61 mmol) de NaH en aceite de parafina (60%) y se agitan a temperatura ambiente. Después de 10 min, se adicionan 200 mg (0,54 mmol) de 5-[6-oxo-3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]-1,3-dihidro-bencimidazol2-ona y se revuelven bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se sigue por medio de HPLC. Después de 3 h, se detiene la reacción. La mezcla se neutraliza con HCl 1N. La mezcla se concentra hasta darse un residuo, el residuo se suspende en 100 mI de acetato de etilo, 20 ml de solución saturada de hidrocarbonato de sodio y 10 mI de solución saturada de cloruro de sodio. El precipitado insoluble se filtra por succión y el residuo se purifica por medio de HPLC preparativa.
Rendimiento: 22 mg de "A55", Trifuoroacetato, como sólido blanco; ESI 456; Rt. = 2.08 min (Método B).
imagen1
170 mg (1,08 mmol) de 3- (4-metil-piperazin-1-il)-propan-1-ol se disuelven en 20 ml de DMF, se mezclan bajo
5 nitrógeno con 64,5 mg (1,61 mmol) de NaH en aceite de parafina (60%) y se revuelven a temperatura ambiente. Después de 10 min, se adicionan 200 mg (0,54 mmol) de 5-[6-oxo-3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]-1,3di-hidrobencimidazol-2-ona y se revuelven bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se sigue por medio de HPLC. Después de 3 h, se detiene la reacción. La mezcla se neutraliza con HCl 1N. La mezcla se concentra hasta darse un residuo, el residuo se disuelve en 100 ml de acetato de etilo y 30 ml de agua, la fase
10 acuosa se separa y se neutraliza con hidro-carbonato de sodio y luego se extrae. En esto se produce un precipitado que se separa. El residuo se revuelve con metanol, se filtra por succión y se seca al vacío. Rendimiento: 41 mg de "A56" como sólido blanco; ESI 511; Rt. = 1.97 min (Método B).
Preparación de 5-[3-(4-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-etoxi}-3,5-difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-1,3dihidrobenzoimidazol-2-ona ("A57")
imagen2
178 l (1,08 mmol) de 2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-etanol se disuelven en 20 ml de DMF, se mezclan bajo nitrógeno con 64,5 mg (1,61 mmol) de NaH en aceite de parafina (60%) y se revuelven a temperatura ambiente. Después de 10 min, se adicionan 200 mg (0,54 mmol) de 5-[6-oxo-3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]-1,3dihidrobencimidazol-2-ona y se revuelven bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se
20 sigue por medio de HPLC. Después de 2 h, se neutraliza con HCl de 1N y la mezcla se concentra hasta darse un residuo. El residuo se purifica por medio de HPLC preparativa.
Rendimiento: 42 mg de "A57" Trifuoroacetato como sólido blanco; ESI 499; Rt. = 1.86 min (Método B).
De manera análoga a los ejemplos precedentes se preparan los siguientes compuestos
No.
Estructura y/o nombre ESI HPLC
"A58"
Trifuoroacetato
"A59"
Trifuoroacetato
"A60"
Trifuoroacetato
"A61"
Trifuoroacetato
"A62"
Trifuoroacetato
No.
Estructura y/o nombre ESI HPLC
"A63"
Trifuoroacetato
"A64"
Trifuoroacetato
"A65"
Trifluoroacetato
Datos farmacológicos Inhibición de MET-quinasa (ensayo de enzima) Tabla 1
Compuesto No.
IC50
"A1"
A
"A2"
A
"A3"
A
"A4"
A
"A5"
A
"A6"
A
"A7"
A
Compuesto No.
IC50
"A8"
A
"A9"
A
"A10"
A
"A11"
A
"A12"
A
"A13"
A
"A 14"
A
"A15"
A
"A16"
A
"A17"
A
"A18"
A
"A19"
A
"A20"
A
"A21"
A
"A22"
A
"A23"
A
"A24"
A
"A25"
A
"A26"
A
"A27"
A
"A28"
A
"A29a"
A
"A31"
A
"A33"
A
"A34"
A
"A35"
A
Compuesto No.
IC50
"A37"
A
"A38"
A
"A43"
A
"A44"
A
"A45"
A
"A48"
A
"A49"
A
"A50"
A
"A52"
A
"A53"
A
"A55"
A
"A56"
A
IC50: 10 nM - 1 M = A
5 1 M-10 M=B > 10 mM = C Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos: Ejemplo A: Envases de vidrio para inyección Una solución de 100 g de un principio activo de la fórmula I y 5 g hidrofosfato disódico, en 3 I de agua bidestilada, se
10 ajusta a un pH de 6,5 con ácido clorhídrico de 2 N, se filtra de manera estéril, se envasa en envases de vidrio para inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se sella de manera estéril. Cada envase de vidrio para inyección contiene 5 mg de principio activo.
Ejemplo B: Supositorios Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soya y 1400 g de 15 manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo. Ejemplo C: Solución
Se prepara una solución de 1 g de un principio activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH2PO4.2H2O, 28,48 g de Na2HPO4.12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mI de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se completa hasta 1 l y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas
20 oftálmicas.
Ejemplo D: Ungüento
Se mezclan 500 mg de un principio activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
Ejemplo E: Tabletas Se comprime una mezcla de 1 kg de un principio activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para formar tabletas, de modo tal que cada tableta contiene 10 mg de principio activo. 5 Ejemplo F: Grageas
De manera análoga al ejemplo E se prensan tabletas que a continuación se recubran de manera usual con una cobertura de sacarosa, almidón de patata, talco, goma tragacanto y colorante. Ejemplo G: Cápsulas 2 kg de principio activo de la fórmula I se envasan de manera usual en cápsulas de gelatina rígida, de modo que
10 cada cápsula contiene 20 mg del principio activos. Ejemplo H: Ampollas Una solución de 1 kg de principio activo de la fórmula I se filtra en forma estéril en 60 I de agua bidestilada, se
envasa en ampolllas, se liofilizan en condiciones estériles y se sellan de manera estéril. Cada ámpula contiene 10 mg de principio activo.
15

Claims (11)

1. Compuestos de la fórmula I
imagen1
donde
5 R1 significa Ar1 o Het1, R2 significa H o A, R3 significa Alk-Y o Het3, A significa alquilo, no ramificado o ramificado, con 1-8 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden reemplazarse por F y/o Cl
10 Alk significa alquileno, no ramificado o ramificado, con 1-8 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden reemplazarse por F, Cl y/o Br, Ar1 significa fenilo sustituido una vez por NR2COOA o OCON(R2)2, Het1 significa un heterociclo mono- o binuclear, insaturado o aromático, con 1 a 3 átomos de N y/u O, el cual puede
estar sin sustituir o sustituido por A, NH2, OR2 y/o =O (oxígeno de carbonilo),
15 Het3 significa un heterociclo mono- o binuclear, saturado con 1 a 3 átomos de N y/u O, el cual puede estar sin sustituir o sustituido una o dos veces por A y/o =O (oxígeno de carbonilo), Het2 significa un heterociclo mononuclear, saturado, con 1 hasta 2 átomos de N y/u O, el cual puede estar sustituido
una o dos veces por A y/o =O (oxígeno de carbonilo), R4, R5, cada uno independientemente uno de otro, significan H o Hal,
20 X significa CH, Y significa Het2, N(R2)2, NR2(C(R2)2]nN(R2)2 o C(=O)N(R2)2, donde un grupo NH puede reemplazarse N-COOA o N-COA, n significa 1, 2, 3 o 4, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
25 2. Compuestos según la reivindicación 1, donde R1 significa Ar1 o Het1 R2 significa H o A, R3 significa Alk-Y o Het3, A significa alquilo, no ramificado o ramificado, con 1-8 átomos de C,
donde 1-7 átomos de H pueden reemplazarse por F y/o Cl, Alk significa alquileno, no ramificado o ramificado, con 1-8 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl y/o Br,
Ar1 significa fenilo sustituido una vez por NR2COOA o OCON(R2)2,
5 Het1 significa 1,3-dihidro-bencimidazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, benzimidazolilo, quinolinilo, dihidroindolilo o
indolilo, sin sustituir o sustituidos una o dos veces por A, NH2, OR2 y/o=O (oxígeno de carbonilo) Het3 significa piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o morfolinilo, los cuales pueden estar sustituidos una o dos veces por A y/o =O (oxígeno de carbonilo),
Het2 significa piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o morfolinilo, que pueden estar sustituidos una o dos veces por A 10 y/o =O (oxígeno de carbonilo), R4, R5, cada uno independientemente uno de otro, significan H o Hal, X significa CH,
Y significa Het2, Y(R2)2, NR2[C(R2)2]nN(R2)2 o C(=O)N(R2)2,
donde un grupo NH puede estar reemplazado por N-COOA o N-COA, 15 n significa 1, 2, 3 o 4, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
3. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo
No.
Estructura y/o nombre
"A1"
Éster etílico de ácido (3-{3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-6-oxo-6Hpiridazin-1-ilmetil}-fenil)-carbámico, trifuoroacetato
No.
Estructura y/o nombre
"A2"
Éster etílico de ácido (3-{3-[4-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-6-oxo-6Hpiridazin-1-ilmetil}-fenil)-carbámico
"A3"
Éster etílico de ácido (3-{3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-6-oxo-6Hpiridazin-1-ilmetil}-fenil)-carbámico, trifuoroacetato
"A4"
Éster etílico de ácido (3-{3-[4-(5-ter.-butoxicarbonilamino-pentiloxi)fenil]-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}fenil)-carbámico
"A5"
Éster etílico de ácido (3-{3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-6-oxo-6H-piridazin1-ilmetil}-fenil)-carbámico
No.
Estructura y/o nombre
"A6"
imagen1
"A7"
imagen1
"A8"
"A9"
imagen1
No.
Estructura y/o nombre
"A10"
imagen1
"A11"
imagen1
"A12"
imagen1
"A13"
No.
Estructura y/o nombre
"A14"
imagen1
"A15"
"A16"
"A 17"
No.
Estructura y/o nombre
"A 18"
imagen1
"A 19"
imagen1
"A20"
imagen1
No.
Estructura y/o nombre
"A21"
imagen1
"A22"
imagen1
"A23"
imagen1
"A24"
imagen1
No.
Estructura y/o nombre
"A25"
imagen1
"A26"
"A27"
imagen1
"A28"
imagen1
No.
Estructura y/o nombre
"A29"
imagen1
"A29a"
imagen1
"A30"
"A31"
imagen1
"A32"
"A33"
No.
Estructura y/o nombre
"A34"
imagen1
"A35"
imagen1
"A36"
imagen1
"A37"
imagen1
No.
Estructura y/o nombre
"A38"
"A39"
imagen1
"A40"
"A41"
"A42"
imagen1
"A43"
No.
Estructura y/o nombre
"A44"
"A45"
"A46"
imagen1
"A47"
"A48"
"A49"
"A50"
No.
Estructura y/o nombre
"A51"
"A52"
imagen1
"A53"
imagen1
"A54"
"A55"
"A56"
"A57"
No.
Estructura y/o nombre
"A58"
"A59"
"A60"
imagen1
"A61"
"A62"
imagen1
"A63"
imagen1
No.
Estructura y/o nombre
"A64"
"A65"
así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
4. Método para la preparación de compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1-3, así como de sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
imagen1
donde R3, R4, R5 y X tienen los significados indicados en la reivindicación 1, 10 con un compuesto de la fórmula III
R1-CHL-R2 III,
donde R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1
y
L significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o funcionalmente modificado para ser reactivo, 15 o
b) se transforma un residuo R1 y/o R3 en otro residuo R1 y/o R3, acilando, alquilando o esterficando un grupo amino o hidroxilo o c) porque se liberan de uno de sus derivados funcionales mediante tratamiento con un agente solvolizante o
20 hidrogenolisante,
y/o
una base o ácido de la fórmula I se transforma en una de sus sales.
5.
Medicamento que contiene al menos un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1-3 y/o sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente vehículos y/o excipientes.
6.
Utilización de compuestos según la reivindicación 1-3, así como de sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para tratar patologías, en cuyo caso la patología a tratar es un tumor sólido, o la patología a tratar es un tumor del sistema circulatorio o del sistema inmune.
7.
Utilización según la reivindicación 6, en cuyo caso el tumor sólido proviene del grupo de tumores del epitelio escamoso, las vejigas, el estómago, los riñones, la cabeza y el cuello, el esófago, el útero, la tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago, la laringe y/o los pulmones.
8.
Utilización según la reivindicación 6, en cuyo caso el tumor sólido proviene del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama.
9.
Utilización según la reivindicación 6, en cuyo caso el tumor sólido proviene del grupo del adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama.
10.
Utilización según la reivindicación 6, en cuyo caso el tumor proviene del grupo de la leucemia mielocítica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.
11.
Medicamento que contiene al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 3, y/o sus solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo de medicamento.
12.
Kit que se compone de envases separados de
(a)
una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 3, y/o de sus solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones,
(b)
una cantidad eficaz de otro principio activo de medicamento.
y
ES08749296T 2007-06-01 2008-05-02 Derivados de ariléter piridazinona. Active ES2367152T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007025717 2007-06-01
DE102007025717A DE102007025717A1 (de) 2007-06-01 2007-06-01 Arylether-pyridazinonderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2367152T3 true ES2367152T3 (es) 2011-10-28

Family

ID=39669858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08749296T Active ES2367152T3 (es) 2007-06-01 2008-05-02 Derivados de ariléter piridazinona.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8445489B2 (es)
EP (1) EP2152370B1 (es)
JP (1) JP5385262B2 (es)
KR (1) KR20100027182A (es)
CN (1) CN101678214B (es)
AR (1) AR066769A1 (es)
AT (1) ATE515289T1 (es)
AU (1) AU2008255327B2 (es)
BR (1) BRPI0812295A2 (es)
CA (1) CA2688517C (es)
DE (1) DE102007025717A1 (es)
DK (1) DK2152370T3 (es)
EA (1) EA200901603A1 (es)
ES (1) ES2367152T3 (es)
IL (1) IL202373A (es)
MX (1) MX2009012709A (es)
PL (1) PL2152370T3 (es)
PT (1) PT2152370E (es)
WO (1) WO2008145242A1 (es)
ZA (1) ZA200909055B (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS52626B (sr) 2006-07-25 2013-06-28 Cephalon Inc. Derivati piridizinona
DE102008062826A1 (de) * 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009003954A1 (de) * 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
EP2588107A1 (en) 2010-07-01 2013-05-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited COMBINATION OF A cMET INHIBITOR AND AN ANTIBODY TO HGF AND/OR cMET
US8703953B2 (en) * 2012-03-09 2014-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Aryl ether-base kinase inhibitors
AU2012382373A1 (en) 2012-06-12 2014-12-11 Abbvie Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives
EP2922543B1 (en) * 2012-11-20 2017-05-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridone derivatives as pde10 inhibitors
KR102293952B1 (ko) * 2013-02-07 2021-08-26 메르크 파텐트 게엠베하 피리다지논 아미드 유도체
US20140275102A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Cephalon, Inc. Solid State Forms of 6-[4-[3-((R)-2-Methylpyrrolidine-1-yl)-propoxy]phenyl] 2H-pyridazine-3-one Hydrochloride
ES2764299T3 (es) 2014-12-09 2020-06-02 Inst Nat Sante Rech Med Anticuerpos monoclonales humanos contra AXL
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
EP3365335B1 (en) 2015-10-23 2024-02-14 Array Biopharma, Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2h)-one compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
AU2017348186A1 (en) * 2016-10-26 2019-05-16 Proteostasis Therapeutics, Inc Pyridazine derivatives, compositions and methods for modulating CFTR
CN113272280B (zh) * 2018-11-06 2026-01-09 艾知怀斯治疗学公司 哒嗪酮化合物及其用途
JP7162132B2 (ja) 2018-11-06 2022-10-27 エッジワイズ セラピューティクス， インコーポレイテッド ピリダジノン化合物およびその使用
CA3118908A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 Edgewise Therapeutics, Inc. Pyridazinone compounds and uses thereof
JP2022515198A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
CN113474337A (zh) 2018-12-19 2021-10-01 奥瑞生物药品公司 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5795964A (en) 1980-12-04 1982-06-15 Morishita Seiyaku Kk Preparation of 2-substituted-3(2h)-pyridazinone derivative
US4397854A (en) 1981-05-14 1983-08-09 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
CN1038249C (zh) * 1991-08-28 1998-05-06 罗姆和哈斯公司 含有二氢哒嗪酮及其相关化合物的杀菌组合物
AU691673B2 (en) 1994-11-14 1998-05-21 Dow Agrosciences Llc Pyridazinones and their use as fungicides
US5635494A (en) 1995-04-21 1997-06-03 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones and their use as fungicides and insecticides
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
JP4471404B2 (ja) 1996-02-13 2010-06-02 アストラゼネカ ユーケイ リミテッド Ｖｅｇｆインヒビターとしてのキナゾリン誘導体
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
KR100626605B1 (ko) 1997-11-19 2006-09-22 코와 가부시키가이샤 신규 피리다진 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약
TWI241295B (en) 1998-03-02 2005-10-11 Kowa Co Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
ATE302759T1 (de) * 1998-10-27 2005-09-15 Abbott Lab Prostaglandin endoperoxyde h synthase biosynthese inhibitoren
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
NZ522074A (en) 2000-05-31 2004-06-25 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
CA2410562A1 (en) 2000-07-07 2002-01-31 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
JP2004502766A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 アンギオジェン・ファーマシューティカルズ・リミテッド 血管損傷剤としてのコルヒノール誘導体
CZ2004516A3 (cs) 2001-10-31 2004-08-18 Merckápatentágmbh Inhibitor fosfodiesterázy typu @Ź jeho kombinace s jinými drogami a jeho použití
DE10349587A1 (de) 2003-10-24 2005-05-25 Merck Patent Gmbh Benzimidazolylderivate
DE102005057924A1 (de) * 2005-12-05 2007-06-06 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
RS52626B (sr) * 2006-07-25 2013-06-28 Cephalon Inc. Derivati piridizinona
DE102006037478A1 (de) 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008255327B2 (en) 2014-02-27
DK2152370T3 (da) 2011-08-15
AR066769A1 (es) 2009-09-09
IL202373A (en) 2015-05-31
JP5385262B2 (ja) 2014-01-08
MX2009012709A (es) 2009-12-08
CA2688517C (en) 2015-08-18
KR20100027182A (ko) 2010-03-10
WO2008145242A1 (de) 2008-12-04
AU2008255327A1 (en) 2008-12-04
PT2152370E (pt) 2011-10-11
US20100179149A1 (en) 2010-07-15
EP2152370B1 (de) 2011-07-06
CA2688517A1 (en) 2008-12-04
ATE515289T1 (de) 2011-07-15
CN101678214B (zh) 2013-06-19
CN101678214A (zh) 2010-03-24
US8445489B2 (en) 2013-05-21
BRPI0812295A2 (pt) 2014-11-25
ZA200909055B (en) 2010-09-29
JP2010528994A (ja) 2010-08-26
EA200901603A1 (ru) 2010-06-30
DE102007025717A1 (de) 2008-12-11
PL2152370T3 (pl) 2011-10-31
IL202373A0 (en) 2011-08-01
EP2152370A1 (de) 2010-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2367152T3 (es) Derivados de ariléter piridazinona.
ES2388883T3 (es) Derivados de pirimidinil-piridazinona
ES2402540T3 (es) Derivados de2-oxo-3-bencil-benzoxazol-2-ona y compuestos relacionados como inhibidores de Met-quinasa para el tratamiento de tumores
ES2362472T3 (es) Derivados de 2-bencilpiridazinona como inhibidores de la met-quinasa.
ES2394147T3 (es) Derivados de piridazinona
ES2373117T3 (es) Derivados de piridiazinona para el tratamiento de tumores.
ES2444218T3 (es) Derivados de piridazinona
ES2400117T3 (es) Derivados de 3-(3-pirimidin-2-il-bencil)-[1,2,4]-triazolo[4,3-b]piridazina como inhibidores de metquinasa
ES2396301T3 (es) Derivados de piridazinona
MX2011006652A (es) Derivados de piridazinona.
CA2696472A1 (en) 6-thioxopyridazine derivatives
ES2368001T3 (es) 5-fenil-3,6-dihidro-2-oxo-6h-[1,3,4]tiadiazinas sustituidas.
ES2400112T3 (es) Derivados de 3-(3-pirimidin-2-il-bencil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pirimidina
SG172424A1 (en) Benzothiazolone derivative
ES2426356T3 (es) Derivados de tiadiazinona
ES2507573T3 (es) Derivados de dihidropirazol como moduladores de tirosina quinasa para el tratamiento de tumores
ES2405269T3 (es) Derivados de 3-(3-pirimidin-2-il-bencil)- [1,2,4]triazolo [4,3-b]piridazina
ES2398023T3 (es) Derivados de piridazinonas