MX2011006652A - Derivados de piridazinona. - Google Patents

Derivados de piridazinona.

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Frank Stieber
Andree Blaukat
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Abstract

Los compuestos de la fórmula I en donde Y, R', R2, R3 y R3 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, en donde los compuestos son inhibidores de las tirosina cinasas, en especial de la Metcinasa, y pueden utilizarse, por ejemplo, para el tratamiento de tumores, entre otros usos.(ver formula (I)).

Description

DERIVADOS DE PIRÍDAZINONA Campo de la Invención Era objeto de la invención hallar nuevos compuestos con valiosas propiedades, en especial aquellos que pueden utilizarse para preparar medicamentos.
La presente invención se refiere a compuestos y al uso de compuestos en los cuales la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de cinasas, en especial las tirosina cinasas y/o las serina/treonina cinasas, desempeñan un papel importante, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades causadas por las cinasas .
La presente invención se refiere en especial a compuestos y al uso de compuestos en los que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de la Met-cinasa desempeñan un papel importante.
Antecedentes de la Invención Uno de los mecanismos principales con los cuales se produce la regulación celular, es por medio de la transducción de las señales extracelulares a través de la membrana que, a su vez, modulan las vías bioquímicas en la célula. La fosforilación de las proteínas representa un paso a través del cual se propagan las señales intracelulares de Ref.: 220055 molécula a molécula, lo cual resulta finalmente en una reacción de las células. Estas cascadas de transducción de señales están reguladas hacia arriba y se superponen a menudo, tal como se infiere de la presencia de muchas proteína cinasas y fosfatasas. La fosforilación de proteínas aparece preferentemente en los restos de serina, treonina o tirosina y, por este motivo, las proteína cinasas se clasificaron según la especificidad de su lugar de fosforilación, es decir serina/treonina cinasas y tirosina cinasas. Dado que la fosforilación es un proceso en las células ampliamente difundido y como los fenotipos celulares son influidos en gran parte por la actividad de estas vías, se supone en la actualidad que debe atribuirse una cantidad de estados patológicos y/o enfermedades a la activación discrepante o a las mutaciones funcionales en los componentes moleculares de las cascadas de cinasas. En consecuencia, se otorgó gran importancia a la caracterización de estas proteínas y compuestos que son capaces de modular su actividad (para artículo de síntesis, véase: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. & Therap., 2000, 88, 229-279) .
El papel de la tirosina cinasa receptora Met en la oncogénesis humana, así como la posibilidad de la inhibición de la activación de Met dependiente del HGF ( epatocyte growth factor, 'factor de crecimiento de hepatocitos' ) es descrito por S. Bertou et al. en Oncogene, Vol . 23, N.° 31, páginas 5387-5393 (2004) . El inhibidor SU11274 allí descrito, un compuesto de pirrol-indolina, es potencialmente apropiado para combatir el cáncer.
Otro inhibidor de la Met-cinasa para la terapia contra el cáncer es descrito por J. G. Christensen et al. en Cáncer Res. 2003, 63(21), 7345-55.
Informan de otro inhibidor de la tirosina cinasa para el combate del cáncer H. Hov et al. en Clinical C ncer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004). El compuesto PHA-665752, un derivado de indol, está dirigido contra el receptor de HGF c-Met. Además, allí se informa que HGF y Met contribuyen de modo considerable con el proceso maligno de diversas formas de cáncer como, por ejemplo, mieloma múltiple.
Por ello, se desea la síntesis de pequeños compuestos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señales de las tirosina cinasas y/o serina/treonina-cinasas , en especial de la Met-cinasa, y constituye un objeto de la presente invención.
Se halló que los compuestos según la invención y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas con una buena tolerancia.
En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de la Met-cinasa, a composiciones que contienen estos compuestos, así como a procedimientos para su uso en el tratamiento de enfermedades y dolencias causadas por Met-cinasa tales como angiogénesis , cáncer, origen, crecimiento y proliferación del tumor, arterioesclerosis , oftalmopatías , tales como degeneración macular asociada a la edad, neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis , neurodegeneración, psoriasis, restenosis, cicatrización, rechazo de trasplantes, afecciones metabólicas y del sistema inmune, incluso enfermedades autoinmunes, cirrosis, diabetes y afecciones de los vasos sanguíneos, también inestabilidad y permeabilidad, y similares en mamíferos.
Los tumores sólidos, en especial los tumores de rápido crecimiento, pueden ser tratados con inhibidores de la Met-cinasa. Entre estos tumores sólidos se cuentan leucemia monocítica, carcinoma de cerebro, urogenital, del sistema linfático, intestinal, de laringe y pulmón, entre ellos adenocarcinoma de pulmón y carcinoma de pulmón de células pequeñas .
La presente invención se dirige a procedimientos para la regulación, modulación o inhibición de la Met-cinasa para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con una actividad desregulada o alterada de la Met-cinasa. En especial, los compuestos de la fórmula I también se pueden emplear en el tratamiento de determinadas formas de cáncer.
Además, los compuestos de la fórmula I se pueden usar para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos en determinadas quimioterapias existentes contra el cáncer y/o se pueden usar para recomponer la eficacia de determinadas quimioterapias y radioterapias existentes contra el cáncer.
Además, los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar para el aislamiento y el ensayo de la actividad o la expresión de la Met-cinasa. Por otra parte, son apropiados en especial para usar en procedimientos de diagnóstico de enfermedades relacionadas con una actividad desregulada o alterada de la Met-cinasa.
Se puede mostrar que los compuestos según la invención presentan un efecto antiproliferativo en un modelo tumoral de xenoinjerto in vivo. Los compuestos según la invención pueden administrarse a un paciente que presenta un trastorno hiperproliferativo, por ejemplo, para inhibir el crecimiento tumoral, para reducir la inflamación asociada con un trastorno linfoproliferativo, para inhibir el rechazo al trasplante, o el daño neurológico debido a la reparación tisular, etc. Los presentes compuestos pueden resultar útiles a los fines profilácticos o terapéuticos. Tal como se usa en la presente, el término "tratamiento" se usa para referirse tanto a la prevención de enfermedades como al tratamiento de las patologías preexistentes . La prevención de la proliferación está acompañada de la administración de los compuestos según la invención antes del desarrollo de la enfermedad manifiesta, por ejemplo, para prevenir el crecimiento de los tumores, para prevenir el crecimiento de metástasis, para disminuir la restenosis asociada con la cirugía cardiovascular, etc. De modo alternativo, los compuestos se usan para tratar enfermedades progresivas, estabilizando o mejorando los síntomas clínicos del paciente.
El hospedero o el paciente puede ser de cualquier especie mamífera, por ejemplo, primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, que proveen un modelo para el tratamiento de una enfermedad en seres humanos .
La susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos según la invención puede ser determinada por medio de pruebas in vitro. Normalmente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto según la invención en distintas concentraciones durante un período suficiente para permitir que los ingredientes activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, de manera usual entre aproximadamente una hora y una semana . Para una prueba in vitro pueden usarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Luego se cuentan las células viables que quedaron después del tratamiento.
La dosis variará según el compuesto específico utilizado, el trastorno específico, el estado del paciente, etc. Normalmente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir sustancialmente la población celular no deseable en el tejido blanco, mientras se conserva la viabilidad del paciente. El tratamiento continuará generalmente hasta que se produzca una reducción sustancial, por ejemplo, al menos aproximadamente 50 % de disminución de la carga celular, y puede continuarse con él hasta que ya no se detecten más células indeseables en el organismo.
Para identificar una vía de transmisión de señales" y para detectar las interacciones entre las diferentes vías de transmisión de señales, diversos científicos desarrollaron modelos o sistemas de modelos apropiados, por ejemplo modelos de cultivos celulares (por ejemplo, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgénicos (por ejemplo, hite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para determinar determinadas etapas en la cascada de transmisión de señales pueden utilizarse compuestos interactivos para modular la señal (por ejemplo, Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Los compuestos según la invención también pueden ser utilizados como reactivos para el ensayo de vías de transmisión de señales dependientes de cinasas en animales y/o modelos de cultivos celulares o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud.
La medición de la actividad de las cinasas es una técnica bien conocida por el especialista. En la bibliografía se describen sistemas de ensayo genéricos para determinar la actividad de las cinasas con sustratos, por ejemplo histona (por ejemplo, Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333-338) o la proteína mielítica básica (por ejemplo, Campos-González, R. y Glenney, Jr. , J. R. 1992, J. Biol . , Chem. 267, página 14535) .
Existen numerosos sistemas de ensayos para identificar los inhibidores de cinasas. Por ejemplo, en los ensayos de proximidad con centelleo (por ejemplo, Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) o en los ensayos en placa se puede medir la fosforilación radiactiva de una proteína o péptido como sustrato con ????. En presencia de un compuesto inhibidor no es posible detectar una señal o solamente es detectable una señal radiactiva menor. Además, las tecnologías de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia con resolución temporal homogénea (HTR-FRET) y de polarización de fluorescencia (FP) son de utilidad como métodos de ensayo (por ejemplo, Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214) .
Otros métodos de ensayo no radiactivos basados en ELISA emplean fosfo-anticuerpos (fosfo-AC) específicos. El fosfo-AC solamente se une a un sustrato fosforilado. Esta unión es detectable con un anticuerpo secundario anti-oveja conjugado con peroxidasa que se mide por quimioluminiscencia (véase, por ejemplo, Ross et al., Biochem. J.).
Existen muchos trastornos asociados con una desregulación de la proliferación celular y la muerte celular (apoptosis) . Las dolencias de interés incluyen, sin estar limitados a ellas, las siguientes. Los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento de una serie de distintas dolencias, donde hay proliferación y/o migración de las células de la musculatura lisa, y/o células inflamatorias en la capa íntima de un vaso, que resulta en un flujo sanguíneo restringido a través de ese vaso, por ejemplo, lesiones oclusivas neoíntimas. Entre los trastornos vasculares oclusivas de trasplante de interés se cuentan aterosclerosis , enfermedad vascular coronaria después de trasplante, estenosis de la vena del injerto, restenosis de injerto protésico perianastomótico, restenosis posangioplastia o colocación del stent, y similares.
Estado de la Técnica Se describen otros derivados de piridazina como inhibidores de la MET-cinasa en el documento O 2007/065518.
Las tiadiazinonas se describen en los documentos DE 19604388, WO 2003/037349 WO 2007/057093 o bien WO 2007/057092.
Se describen dihidropiridazinonas para combatir el cáncer en el documento WO 03/037349 Al.
Otras piridazinas para el tratamiento de enfermedades del sistema inmunológico, enfermedades isquémicas e inflamatorias se conocen de los documentos EP 1 043 317 Al y EP 1 061 077 Al.
En los documentos EP 0 738 716 A2 y EP 0 711 759 Bl se describen otras dihidropiridazinonas y piridazinonas como fungicidas e insecticidas.
Otras piridazinonas se describen como agentes cardiotónicos en el documento US 4.397.854.
En el documento JP 57-95964 se publican otras piridazinonas .
Breve Descripción de la Invención La invención se refiere a compuestos de la fórmula I donde es Ar, Het, A, OR2, O [C (R2) 2] nAr, O [C (R2) 2] nHet , NR2 [C (R ) 2] nAr o NR2 [C (R2) 2] nHet , es H O A' , , R3' son en cada caso, de modo independiente entre Hal, A, OR2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2S02A, S02N(R2)2 O S(0) [C(R2)2]nCyc [C(R2)2]nN(R2)2, [C(R2)2]nCyc[C(R2)2]nOR2, [C(R )2]nCyc [C(R2)2]nHet1, CH2-(CH2)p \ / [C( 2)2]n-c-[C(R2)2]nN(R2)2 , CH2-(CH2)p \ / [C( 2)2]n-c-[C( 2)2]nOR2 , CH2-(CH2)p ? 7 [C(R2)2]n-C-[C(R2)2]nHet , [C (R2) 2] nHet2 , tC (R2) 2] nCR2 (NR2) 2COOR2 , [C (R2) 2] nNR2CO [C (R2) 2] nNRCOA, [C (R2) 2] nNR2COOA, [C (R2) 2] nCO-NR2-A, [C(R2)2]nCO-NR2- [C(R2)2]nHet1, [C (R2) 2] nCONH2 , [C (R2) 2] nCONHA, [C(R2)2]nCONA2, [C(R2)2]nCO-NR2- [C(R2)2]nN(R2)2 o COOA, Z es CR2 (NR2) 2CR2 (OR2) A, Ar es fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, [C (R2) 2] nOR2, [C (R2) 2] nN (R2) 2 , SR2, N02, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2S02A, S02N(R2)2, S(0)mA, CO-Het, Het, 0[C(R2)2]nN(R2)2, O [C (R2) 2] nHet , NHCOOA, NHCON(R2)2, NHC00[C(R2)2]nN(R2) 2, NHCOO [C (R2) 2] nHet , NHCONH [C (R2) 2] nN (R2) 2, NHCONH [C (R2) 2] nHet , OCONH [C (R2 ) 2] nN (R2 ) 2 , OCONH[C(R2)2]nHet, CONR2 [C(R2)2]nN(R2)2í CONR2 [C (R2) 2] nHet y/o COA, Het es un heterociclo mono-, bi- o tricíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal, A, [C (R2) 2] n0R2 , [C (R2 ) 2] nN (R2) 2 , SR2, N02, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2S02A, S02N(R3)2, S(0)mA, C0- [C(R2)2]nHet1, 0[C(R2)2]nN(R2)2, 0 [C (R2) 2] nHet1, NHCOOA, NHCON(R2)2, NHCOO[C(R)2]nN(R2)2, NHCOO [C (R2) 2] nHet1 , NHCONH [C(R2) 2]nN(R2) 2, NHCONH [C(R2) 2] nHet1, OCONH [C (R2) 2] nN(R2) 2, OCONH[C(R2)2]nHet1, CO-Het1, CHO, COA, =S , =NH, =NA y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , Het1 es un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 2 átomos de N y/u O, que puede estar mono- o disustituido con A, OA, OH, COOH, COOA, [C (R2) 2] nCyc , Hal y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , Het2 es 2-metoxicarbonil-pirrolidin-4-ilo, 2-carboxi-pirrolidin-4-ilo, l-ciclopropilmetil-piperidin-4-ilo, piperidin-4-ilo, morfolin-2- o -4-ilo, 1-isopropil-piperidin-4-ilo, l-metil-piperidin-4-ilo, 4-piperazinilo , 1-metil-pirrolidin-2-ilo, 1-ter . -butoxicarbonil-piperidin-4-ilo, 1-etil-piperidin-2-ilo, 1- (2-metoxi-etil) -piperidin-4-ilo, 1-[2- (N, -dimetilamino) -etil] -piperidin-4-ilo, 1,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-ilo, 1-aza-biciclo [2,2,2] oct-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 1-formil-piperidin-4-ilo o 1-metil-l-oxi-piperidin-4-ilo, A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o en donde uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por 0, NH, S, SO, S02 y/o por grupos CH=CH, o es alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, A 1 es alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cyc es cicloalquileno con 3-7 átomos de C, Hal es F, Cl, Br o I, m es 0, 1 ó 2, n es 0, 1, 2, 3 ó 4, p es 1, 2, 3, 4 ó 5, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
Por compuestos de la fórmula I se entienden también los hidratos y solvatos de estos compuestos, también derivados farmacéuticamente aceptables.
También son objeto de la invención las formas ópticamente activas (estereoisómeros) , los enantiómeros , los racematos, los diastereoisómeros , así como los hidratos y los solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entienden aducciones de moléculas de solventes inertes a los compuestos que se forman por su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o alcoholatos .
Por derivados de utilidad farmacéutica se entienden, p.ej., las sales de los compuestos según la invención, como también los llamados compuestos de prof rmacos .
Por compuestos de profármacos se entienden los compuestos de la fórmula I modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos , que se separan rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos de acuerdo con la invención.
Aquí también se incluyen los derivados poliméricos biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describen, por ejemplo, en int . J. Pharm. 115 , 61-67 (1995) .
La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, un sistema, un animal o en el ser humano buscada o pretendida, por ejemplo, por un investigador o un médico.
Más allá de ello, la expresión "cantidad de terapéuticamente efectiva" es una cantidad que, en comparación con el sujeto correspondiente que no recibió esta cantidad, tiene como consecuencia: mejor tratamiento curativo, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, de una sintomatologia, de un estado patológico, de una dolencia, de un trastorno o de efectos colaterales o también la disminución del avance de una enfermedad, de una dolencia o de un trastorno.
El nombre "cantidad terapéuticamente efectiva" también comprende las cantidades que son efectivas para elevar la función fisiológica normal.
También es objeto de la invención el uso de mezclas de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, mezclas de dos diastereoisómeros , por ejemplo en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 O 1:1000. Aquí se trata, con preferencia particular, de mezclas de compuestos estereoisoméricos .
Son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I y sus sales, así como un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1-10, así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque se hace reaccionar a) un compuesto de la fórmula II en donde R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III en donde Y, R2 , R3 y R3' tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o convertido reactivamente de modo funcional, o b) se convierte un radical Y en otro radical Y, i) acilando o alquilando un grupo amino, ii) eterificando un grupo hidroxi, o c) liberándolo de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante , y/o se convierte una base o ácido de la fórmula I en una de sus sales .
Previa y posteriormente, los radicales Y, R1, R2, R3, R3' tienen los significados indicados en la fórmula I, siempre que no se indique expresamente otra cosa.
Para todos los radicales que aparecen varias veces como, por ejemplo, R2, vale que sus significados son independientes entre sí.
A es alquilo, es no ramificado (lineal) o ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 6 10 átomos de C. A es preferentemente metilo, también etilo, propilo, iso-propilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo o ter. -butilo, también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1 , 2 , 2-trimetilpropilo, también se prefiere, por ejemplo, trifluorometilo.
A es, con preferencia muy especial, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, con preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, ter.-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1, 1, 1-trifluoroetilo .
Alquilo cíclico (cicloalquilo) es con preferencia ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo o cicloheptilo .
A' es alquilo, es no ramificado (lineal) o ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C. A' es preferentemente metilo, también etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo o ter. -butilo, además pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1- , 1,2- o 2 , 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2- , 2,3- o 3 , 3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1- etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, también se prefieren por ejemplo, trifluorometilo.
A 1 es, con preferencia muy especial, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, ter.-butilo, pentilo, hexilo o trifluorometilo .
R1 es preferentemente fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, CN, O [C (R3) 2] nN (R3 ) 2 , CONR3 [C(R3)2]nN(R3)2 y/o CONR3 [C (R3 ) 2] nHet , también un heterociclo aromático con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con A y/o [C (R3) 2] nHet1.
Cyc es preferentemente ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno o ciclohexileno .
R1 es preferentemente Ar o Het .
R1 es, con preferencia muy especial, 3-cianofenilo o l-metil-pirazol-4-ilo .
R2 es preferentemente H o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, con preferencia especial H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo o ter.-butilo .
R2 es, con preferencia muy especial, H o metilo.
R3, R3' son preferentemente H.
Ar es, por ejemplo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p- isopropilfenilo, o-, m- o p-ter . -butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-amino-fenilo, o-, m- o p- (N-metilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N-metilaminocarbonil) -fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo , o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p- (N, N-dimetilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N, N-dimetilaminocarbonil) -fenilo, o-, m- o p- (N-etilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N, -dietilamino) -fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo , o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p- (metilsulfonamido) -fenilo, o-, m- o p- (metilsulfonil) -fenilo, o-, m- o p-metilsulfanilfenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-carboxifenilo , o-, m- o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-formilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, o-, ra- o p- (raorfolin-4-ilcarbonil) -fenilo, o-, m- o p- (morfolin-4-ilcarbonil) -fenilo, o-, m- o p- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenilo, o-, m- o p- (piperidinil-carbonil) -fenilo, o-, m- o p- [2- (morfolin-4-il) etoxi] -fenilo, o-, m- o p-[3-(N,N-dietilamino) ropoxi] -fenilo, o-, m- o p-[3-(3-dietilarainopropil) -ureido] -fenilo, o-, ra- o p- (3-dietilamino-propoxi-carbonilamino) -fenilo , también se prefieren 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-dibromofenilo, 2,4- o 2 , 5-dinitrofenilo, 2,5- o 3 , 4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo , 3-amino-4-cloro- , 2-amino-3-cloro- , 2-amino-4-cloro- , 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N, -dimetilamino- o 3-nitro-4-N, -dimetilaminofenilo, 2 , 3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3 , 4 , 5-triclorofenilo, 2 , 4 , 6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3 , 5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3 , 6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2 , 5-difluoro-4-bromofenilo , 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2 , 5-dimetil-4-clorofenilo.
Ar es también con preferencia fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, CN, 0[C(R3)2]nN(R3)2, CONR3 [C(R3)2]nN(R3)2 y/o CONR3 [C(R3)2]nHet.
Ar es, con preferencia muy especial, fenilo mono- o disustituido con CN, F, Cl, metoxi y/o CONH2.
Het es, sin tener en cuenta otras sustituciones, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo , también con preferencia 1 , 2 , 3-triazol-l- , -4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-l- , -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 3 , 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, l,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- o -5- ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo , indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4- , 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5- , 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1 , 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4- , 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo [1, 4] oxazinilo, también se prefieren 1, 3-benzodioxol-5-ilo, 1 , 4-benzodioxan- 6-ilo, 2 , 1, 3-benzotiadiazol-4- o -5-ilo, 2 , 1 , 3-benzoxadiazol- 5-ilo o dibenzofuranilo .
Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcial o totalmente hidrogenados.
Sin tener en cuenta otras sustituciones, Het también puede ser, por ejemplo, 2 , 3-dihidro-2- , -3-, -4- o -5-furilo, 2 , 5-dihidro-2- , -3-, -4- o 5-furilo, tetrahidro-2-o -3-furilo, 1 , 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2 , 3-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2 , 5-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-l- , -2- o -4-imidazolilo, 2 , 3-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-l-, -3- o -4-pirazolilo, 1 , 4-dihidro-l- , -2-, -3- o -4-piridilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4- piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2- , -3- o -4-piranilo, 1 , 4-dioxanilo, 1 , 3-dioxan-2- , -4- o -5-ilo, hexahidro-1- , -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1- , -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo( 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo , 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquino-lilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8- 3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazinilo, también se prefieren 2,3-metilendioxifenilo , 3 , 4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3 , 4-etilendioxifenilo, 3,4- (difluorometilendioxi) fenilo, 2 , 3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2 , 3- (2-oxo-metilendioxi) -fenilo o también 3 , 4-dihidro-2H-1 , 5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, también se prefieren 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2 , 3-dihidro-2-oxo-furanilo, 3,4-dihidro-2-oxo-lH-quinazolinilo, 2 , 3-dihidro-benzoxazolilo, 2-oxo-2 , 3-dihidro-benzoxazolilo, 2 , 3-dihidro-bencimidazolilo, 1 , 3-dihidroindol , 2-oxo-l , 3-dihidro-indol o 2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazolilo .
Het es preferentemente un heterociclo aromático monocíclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono- o disustituido con A, 2-hidroxietilo y/o 2-metoxietilo.
Het es, con preferencia especial, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo o pirazinilo monosustituido con A, 2-hidroxietilo o 2-metoxietilo .
Het1 es preferentemente pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina no sustituida o mono- o disustituida con A, OA, OH, COOH y/o COOA.
Hal es preferentemente F, Cl o Br, pero también I, con preferencia especial F o Cl . p es preferentemente 1, 2, 3 6 4, con preferencia muy especial, 1.
Para toda la invención rige que todos los radicales que aparecen varias veces, pueden ser iguales, es decir, son independientes entre sí.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios centros quirales y, por ello, pueden aparecer en distintas formas estereoisoméricas . La fórmula I comprende todas estas formas.
Conforme a ello, son objeto de la invención en especial aquellos compuestos de la fórmula I, en los que al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados preferidos indicados previamente. Algunos grupos preferidos de compuestos se pueden expresar por medio de las siguientes subfórmulas la a Ih, que corresponden a la fórmula I y en donde los radicales no designados con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, pero en donde 4 en la R3, R3' es H; en Ib Ar es fenilo mono- o disustituido con CN, F, Cl, metoxi y/o CONH2; en Ic Het es un heterociclo aromático monocíclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono- o disustituido con A, 2-hidroxietilo y/o 2-metoxietilo; en Id A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, o es alquilo cíclico con 3-7 átomos de C; en le Het es furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo o pirazinilo monosustituido con A, 2-hidroxietilo o 2-metoxietilo ; en If Het1 es pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina no sustituida o mono- o disustituida con A, OA, OH, COOH y/o COOA; en Ig R2 es H o alquilo con 1, 2, 3, o 4 átomos de C; en Ih R1 es Ar o Het, R2 es H o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, R3 , R3 ' es H, Y es [C(R2)2]nNR2COZ, [C (R2) 2] nNR2COHet1 , [C (R2) 2] nCyc [C (R2) 2] nN (R2) 2 , [C (R2) 2] nCyc [C (R2) 2] n0R2 , [C(R2)2]nCyc [C(R2)2]nHet1, [C(R2)2]n-C—[C(R2)2]nN(R2)2 , [C (R2) 2] nHet2 , [C (R2) 2] nCR2 ( R2) 2COOR , [C (R2) 2] nNRCO [C (R2) 2] nNR2COA, [C (R2) 2] nNR2COOA, [C (R2) 2] nCO-NR2-A, [C(R2)2]nCO-NR2- [C(R2)2]nHet1, [C (R2) 2] nCONH2 , [C (R2 ) 2] nCONHA, [C(R2)2]nCONA2, [C(R2)2]nCO-NR2- [C(R2)2]nN(R2)2 o COOA, Z es CR2 (NR2) 2CR2 (OR2) A, Ar es fenilo mono- o disustituido con CN, F, Cl, metoxi y/o CONH2, Het es un heterociclo aromático monocíclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono- o disustituido con A, 2-hidroxietilo y/o 2-metoxietilo, Het1 es pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina no sustituida o mono- o disustituida con A, OA, OH, COOH y/o COOA, Het2 es 2-metoxicarbonil-pirrolidin-4-ilo, 2-carboxi-pirrolidin-4-ilo, l-ciclopropilmetil-piperidin-4-ilo, piperidin-4-ilo, morfolin-2- o 4-ilo, 1-isopropil-piperidin-4-ilo, l-metil-piperidin-4-ilo, 4-piperazinilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilo, 1-ter . -butoxicarbonil-piperidin-4-ilo, 1-etil-piperidin-2-ilo, 1- (2-metoxi-etil) -piperidin-4-ilo, 1- [2- ( , N-dimetilamino) -etil] -piperidin-4-ilo, 1,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-ilo, 1-aza-biciclo [2,2,2] oct-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 1-formil-piperidin-4-ilo o 1-metil-l-oxi-piperidin-4-ilo, A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, Cyc es cicloalquileno con 3-7 átomos de C, Hal es F, Cl, Br o I, m es 0, 1 ó 2, n es 0, 1, 2, 3 ó 4, p es 1, 2, 3 ó 4; así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
Los compuestos de la fórmula I y también las sustancias de partida para su preparación se obtienen, adicionalmente , mediante métodos en sí conocidos, tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , para ser precisos, en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para dichas reacciones. También se pueden usar aquí las variantes en sí conocidas, pero que no se mencionan en la presente con mayor detalle.
Los compuestos de partida de las fórmulas II y III son conocidos en general. Si son nuevos, se pueden preparar de acuerdo con métodos en sí conocidos.
Las piridazinonas de la fórmula II utilizadas, si no se pueden obtener en negocios, se preparan por lo general según W. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342.
Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III.
En los compuestos de la fórmula III, L es preferentemente Cl, Br, I o un grupo OH libre o reactivamente modificado como, por ejemplo, un éster activado, una imidazolida o un alquilsulfoniloxi con 1-6 átomos de C (preferentemente metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6-10 átomos de C (preferentemente fenil- o p-tolilsulfoniloxi) .
La reacción se lleva a cabo en general en presencia de un agente de unión a ácidos, con preferencia una base orgánica tales como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina.
También la adición de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo u otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos , con preferencia de potasio, sodio, calcio o cesio, también puede ser favorable.
El tiempo de reacción oscila, según las condiciones aplicadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción varía entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre -10° y 90°, en especial entre aproximadamente 0o y aproximadamente 70°.
Como solventes inertes son apropiados, p.ej., hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1 , 2-diclóroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos tales como acetonitrilo sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílieos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres tales como acetato de etilo, o mezclas de los solventes mencionados.
Se prefieren en especial acetonitrilo, diclorometano y/o DMF.
Con preferencia, la reacción de un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III, en donde L es OH, se realiza en una reacción de Mitsunobu por adición de, por ejemplo, trifenilfosfina y un dialquilazodicarboxilato . Como solvente se prefiere THF.
Los compuestos de la fórmula I también se pueden obtener convirtiendo un radical R2 en otro radical R2, arilando, por ejemplo, un heterociclo en una reacción de Suzuki .
Los compuestos de la fórmula I también se pueden obtener liberándolos de sus derivados funcionales por solvólisis, en especial por hidrólisis, o por hidrogenólisis .
Los materiales de partida preferidos para la solvólisis o hidrogenólisis son aquellos que corresponden a la fórmula I, pero que contienen los correspondientes grupos amino y/o hidroxilo protegidos en lugar de uno o varios grupos amino y/o hidroxilo libres, preferentemente aquellos que llevan un grupo protector amino en lugar de un átomo de H unido al átomo de N, por ejemplo, aquellos que corresponden a la fórmula I, pero que en lugar de un grupo NH2, contienen un grupo NHR' (en donde R' es un grupo protector amino, por ejemplo, BOC o CBZ) .
También se prefieren materiales de partida que, en lugar del átomo de H de un grupo hidroxilo, llevan un grupo protector hidroxilo, por ejemplo, aquellos que responden a la fórmula I pero que, en lugar de un grupo hidroxifenilo, contienen un grupo R''0-fenilo (en donde R' ' es un grupo protector hidroxilo) .
También es posible para una pluralidad de grupos amino y/o hidroxi protegidos -idénticos o diferentes- estar presentes en la molécula del material de partida. Si los grupos protectores existentes difieren entre sí, en muchos casos pueden separarse de forma selectiva.
La expresión "grupo protector amino" se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger (bloquear) un grupo amino de reacciones químicas, pero los cuales son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otra parte de la molécula. Los grupos típicos son, en particular, grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo no sustituidos o sustituidos. Como los grupos protectores amino se eliminan después de la reacción (o secuencia de reacciones) deseada, no son cruciales su tipo y tamaño; sin embargo, se da preferencia a aquellos que tienen 1-20 átomos de carbono, en particular 1-8 átomos de carbono. La expresión "grupo acilo" debe entenderse en el sentido más amplio en relación con el presente procedimiento. Incluye grupos acilo derivados de ácidos carboxílieos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos , aromáticos o heterocíclicos , así como, en particular, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y sobre todo grupos aralcoxicarbonilo . Ejemplos de grupos acilo de este tipo son alcanoílo como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoílo como fenilacetilo; aroílo como benzoílo o toluilo; ariloxialcanoílo como POA; alcoxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-yodoetoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo como CBZ ( "carbobenzoxi" ) , 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo tal como Mtr, Pbf o Pmc . Grupos protectores amino preferidos son BOC y Mtr, también CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.
La expresión "grupo protector hidroxi" también se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger un grupo hidroxi de reacciones químicas, pero los cuales son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otras partes de la molécula. Son típicos los grupos arilo, aralquilo o acilo no sustituidos o sustituidos antes mencionados, también los grupos alquilo. La naturaleza y el tamaño de los grupos protectores hidroxi no son cruciales, dado que se eliminan nuevamente después de la reacción química o secuencia de reacciones deseada; se da preferencia a los grupos que tienen 1-20 átomos de carbono, en particular 1-10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos protectores hidroxi son, entre otros, ter . -butoxicarbonilo, bencilo, p-nitrobenzoilo, p-toluensulfonilo, ter. -butilo y acetilo, prefiriéndose muy especialmente el bencilo y el ter. -butilo. Los grupos COOH en ácido aspártico y ácido glutámico se prefieren protegidos en forma de sus ésteres ter . -butílieos (por ejemplo, Asp(OBut)).
Los compuestos de la fórmula I se liberan de sus derivados funcionales -según el grupo protector usado- p.ej., con ácidos fuertes, ventajosamente TFA o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílieos orgánicos fuertes como ácido tricloroacético , o ácidos sulfónicos como ácido bencen- o p-toluensulfónico . La presencia de un solvente inerte adicional es posible, pero no siempre necesaria. Los solventes inertes apropiados son, con preferencia, ácidos carboxílicos , p.ej., orgánicos, como ácido acético, éteres como tetrahidrofurano o dioxano, amidas como DMF, hidrocarburos halogenados como diclorometano, también alcoholes como metanol, etanol o isopropanol, así como agua. También son adecuadas las mezclas de los solventes antes mencionados. Se usa TFA, con preferencia, en exceso sin adición de otro solvente, el ácido perclórico se usa, con preferencia, en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70% en la relación 9:1. Las temperaturas de reacción para la separación son ventajosamente de entre alrededor de 0 y alrededor de 50°, con preferencia, de entre 15 y 30° (temperatura ambiente) .
Los grupos BOC, OBut, Pbf, Pmc y Mtr pueden ser preferentemente separados, por ejemplo, usando TFA en diclorometano o usando aproximadamente HCl 3 a 5 N en dioxano a 15-30°, el grupo FMOC puede separarse usando una solución de dimetilamina, dietilamina o piperidina al 5 - 50% aproximadamente en DMF a 15-30°.
El grupo tritilo se emplea para proteger los aminoácidos istidina, asparagina, glutamina y cisteína. La separación se realiza, según el producto final deseado, con TFA / 10% de tiofenol, en donde el grupo tritilo se separa de todos los aminoácidos mencionados, usando TFA / anisol o TFA / tioanisol se separa sólo el grupo tritilo de His, Asn y Gln, quedando en la cadena lateral Cys . El grupo Pbf (pentametilbenzofuranilo) se emplea para proteger Arg. La separación se realiza, p. ej . , con TFA en diclorometano.
Los grupos protectores que pueden eliminarse hidrogenolíticamente (por ejemplo CBZ o bencilo) pueden separarse, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, un catalizador de metal noble como paladio, ventajosamente en un soporte como carbón) . En este caso, los solventes apropiados son aquéllos indicados con anterioridad, en particular, por ejemplo alcoholes como metanol o etanol, o amidas como DMF. La hidrogenólisis se lleva a cabo, en general, a temperaturas de entre aproximadamente 0 y 100° y presiones de entre aproximadamente 1 y 200 bar, con preferencia, a 20-30° y 1-10 bar. Una hidrogenólisis del grupo CBZ tiene éxito, por ejemplo, en Pd/C al 5 - 10% en metanol o usando formiato de amonio (en vez de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol/DMF a 20-30° .
Descripción Detallada de la Invención Sales Farmacéuticas y Otras Formas Los compuestos según la invención mencionados pueden usarse en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invención comprende también el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente inocuas que pueden derivarse de distintos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según formas de proceder conocidas por el especialista. Las formas salinas farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se preparan en su gran mayoría de manera convencional. Siempre que el compuesto de la fórmula I contenga un grupo ácido carboxílico, una de sus sales apropiadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada en la sal por adición de bases correspondiente. Bases de este tipo son, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metal alcalino, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como distintas bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I también se cuentan aquí . En determinados compuestos de la fórmula I se forman sales por adición de ácidos tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente inocuos, por ejemplo ácido halohídricos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, así como alquil- y monoarilsulfonatos tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales por adición de ácidos farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se cuentan las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canferato, canfersulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, galacterato (a partir de ácido múcico) , galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, monohidrógeno-fosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo cual no representan ninguna limitación.
Además, se cuentan entre las sales básicas de los compuestos según la invención sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro (III) , de hierro (II) , de litio, de magnesio, de manganeso (III) , de manganeso (II) , de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ninguna limitación. Entre las sales precedentemente mencionadas se prefieren amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la fórmula I que derivan de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente inocuas, se cuentan sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas también aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas así como resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N, ' -dibenciletilendiamina (benzatina) , diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol , etanolamina, etilendiaraina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaina, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, así como tris- (hidroximetil ) -metilamina (trometamina) , lo cual no debe representar ninguna limitación .
Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos con nitrógeno, con agentes tales como halogenuros de alquilo (Ci-C4) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter . -butilo ; dialquil (Ci-C4) -sulfatos , por ejemplo dimetil-, dietil- y diamilsulfato; halogenuros de alquilo (Ci0-C18) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como halogenuros de aril-alquilo (Ci-C4) , por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con sales de este tipo pueden prepararse compuestos según la invención solubles tanto en agua como en aceite.
Entre las sales farmacéuticas precedentemente mencionadas preferidas, se cuentan acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trornetamina, lo cual no debe representar ninguna limitación.
Se da particular preferencia al clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato.
Las sales por adición de ácidos de compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, obteniéndose la sal de manera usual. La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas en cuanto a determinadas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus correspondientes formas básicas libres.
Tal como se mencionó, las sales por adición de bases farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas orgánicas preferidas son N, N' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil- D-glucamina y procaína.
Las sales por adición de bases de los compuestos ácidos según la invención se preparan poniendo en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, obteniéndose la sal de manera usual. El ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando del ácido libre de manera usual. Las formas acidas libres se distinguen en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden, por lo demás, a sus formas acidas libres pertinentes .
Si un compuesto según la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente inocuas de este tipo, la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas salinas múltiples típicas se cuentan, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo cual no debe representar ninguna limitación.
En cuanto a lo anteriormente dicho, se ve que, por "sal farmacéuticamente inocua" en el presente contexto se entiende un principio activo que contiene un compuesto de la fórmula I en forma de una de sus sales, en especial cuando esta forma salina le confiere al principio activo propiedades farmacocinéticas mejoradas, en comparación con la forma libre del principio activo u otra forma salina del principio activo que se utilizó con anterioridad. La forma salina farmacéuticamente inocua del principio activo también puede otorgarle a este principio activo sólo una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinamia de este principio activo respecto de su eficacia terapéutica en el organismo.
También son objeto de la invención los medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y, opcionalmente, excipientes y/o coadyuvantes.
Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis que contienen por unidad de dosis una cantidad predeterminada de principio activo. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especial, 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, la vía de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o bien pueden administrarse formulaciones farmacéuticas en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una dosis parcial, tal como se indicó con anterioridad, o una fracción correspondiente de ella de un principio activo. Por otra parte, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse con un procedimiento de conocimiento general en el campo farmacéutico especializado. Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para ser administradas por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo la vía bucal o sublingual) , rectal, nasal, tópica (incluyendo la vía bucal, sublingual o transdérmica) , vaginal o parenteral (incluyendo la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica) . Formulaciones de este tipo pueden prepararse con todos los procedimientos conocidos en el campo farmacéutico especializado, reuniendo p.ej. el principio activo con el o los excipientes o coadyuvantes .
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral pueden ser administradas como unidades separadas como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o granulados; solución o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
De esta manera, se puede combinar, por ejemplo, en la administración oral en forma de un comprimido o cápsula el componente activo con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, etc. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manita. Asimismo puede haber un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante.
Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo tal como se describió con anterioridad y llenando con ella vainas de gelatina moldeadas. Los lubricantes tales como, por ejemplo, ácido silícico de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida pueden adicionarse a la mezcla en polvo antes del proceso de llenado. Asimismo puede agregarse un desintegrante o un solubilizante como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula.
Además, en caso de ser deseado o necesario, pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes y . desintegrantes apropiados, así como colorantes en la mezcla. A los aglutinantes apropiados corresponden almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, goma natural y sintética como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol , ceras, etc. A los lubricantes utilizados en estas formas posológicas pertenecen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, etc. A los desintegrantes pertenecen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantán, etc. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla pulverulenta, granulándola o comprimiéndola en seco, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo todo en tabletas. Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto triturado de una manera apropiada con un diluyente o una base, tal como se describió con anterioridad, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la solución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla pulverulenta puede granularse humectándola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, almidón, pasta, acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación se deja pasar la mezcla en polvo por una máquina tableteadora, donde se forman grumos moldeados no homogéneos que se parten en granulados . Los granulados pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldes fundidos para comprimidos . La mezcla lubricada se comprime luego para formar tabletas. Los compuestos según la invención pueden combinarse también con un excipiente inerte fluido y luego comprimirlos directamente en tabletas sin realizar etapas de granulación o compresión en seco. También puede haber una capa de protección transparente o no transparente compuesta por una cubierta de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos revestimientos pueden agregarse colorantes para poder diferenciar las diferentes unidades de dosis.
Los líquidos orales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elíxires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor apropiado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Además pueden agregarse solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes isoesteáricos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol , conservantes, aditivos saborizantes como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales, etc.
Las formulaciones de unidades de dosis para la administración oral pueden incluirse opcionalmente en microcápsulas . La formulación puede prepararse así de modo que se prolongue o retrase la liberación como, por ejemplo, por revestimiento o inclusión de material particulado en polímeros, ceras, etc.
Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas como, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares . Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas .
Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales pueden ser suministrados usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también pueden acoplarse con polímeros solubles como portadores medicamentosos dirigidos . Polímeros de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida, fenol de polihidroxietilaspartamida o polilisina de óxido de polietileno, sustituidos con radicales palmitoílo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son apropiados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres , poliacetales , polidihidroxipiranos , policianoacrilatos y copolimeros en bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica pueden administrarse como parches independientes para un contacto estrecho prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera puede administrarse, por ejemplo, el principio activo del parche por medio de iontoforesis , tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) .
Los compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden estar formulados en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceites.
Para los tratamientos oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento o crema tópicos. En caso de formular un ungüento, el principio activo puede aplicarse ya sea con una base de crema parafínica o una miscible con agua. De modo alternativo, el principio activo puede formularse en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite.
A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en los ojos, pertenecen las gotas oftálmicas, en donde el principio activo está disuelto o suspendido en un soporte apropiado, en especial un solvente acuoso .
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden comprimidos de disolución oral, pastillas y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación rectal pueden administrarse en forma de óvulos o enemas .
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las cuales la sustancia soporte es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con una granulómetría dentro del intervalo, por ejemplo, de 20-500 micrómetros, que se administra de la manera en que se aspiraba rapé, es decir inhalándolo rápidamente a través de las vías nasales desde un recipiente con el polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones apropiadas para administrar como spray nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia soporte comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración por inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas que pueden ser generados por medio de distintos tipos de dosificadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores .
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden ser administradas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray.
Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral se cuentan las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, buffers, bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del paciente en tratamiento; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis únicas o múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales y almacenarse en estado liofilizado, de modo que solamente se requiere la adición del líquido soporte estéril, por ejemplo, agua para fines inyectables, inmediatamente antes de usar. Las soluciones inyectables y las soluciones preparadas según la receta pueden prepararse a partir de polvos, granulados y comprimidos estériles.
Se entiende que las formulaciones, además de los componentes mencionados en especial con anterioridad, pueden contener otros agentes usuales en el campo especializado respecto del correspondiente tipo de formulación; de esta manera, las formulaciones apropiadas para la administración oral pueden contener saborizantes .
Una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de la fórmula I depende de una serie de factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del animal, el estado de salud exacto que requiere de tratamiento, así como su gravedad, la naturaleza de la formulación así como la vía de administración, y en última instancia es determinada por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención para el tratamiento de crecimiento neoplásico, por ejemplo, carcinoma de intestino grueso o de mama, varía en general en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y en especial, típicamente, en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad efectiva por día sería usualmente de 70 a 700 mg, en donde esta cantidad puede administrarse como dosis única por día o usualmente en una serie de dosis parciales (como, p.ej., dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de uno de sus derivados fisiológicamente funcional puede determinarse per se como parte de la cantidad eficaz del compuesto según la invención. Puede suponerse que similares dosis son apropiadas para el tratamiento de los demás estados patológicos mencionados con anterioridad.
Además, son objeto de la invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso.
También es objeto de la invención un kit que consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones , y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso .
El kit contiene recipientes apropiados como cajas, frascos, sachets o ampollas individuales. El kit puede contener, por ejemplo, ampollas separadas que contienen, cada una, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones , y una cantidad efectiva de otro principio activo medicamentoso disuelto o en forma liofilizada. ÜSO Los presentes compuestos son apropiados como principios activos farmacéuticos para mamíferos, en especial para el ser humano, en el tratamiento de enfermedades originadas por las tirosina cinasas. Entre estas enfermedades se cuentan la proliferación de células tumorales, la neoformación vascular patológica (o angiogénesis) que estimula el crecimiento de tumores sólidos, la neoformación vascular en el ojo (retinopatía diabética, la degeneración macular asociada a la edad y similares) , así como inflamaciones (psoriasis, artritis reumatoidea y otros) .
La presente invención comprende el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de cáncer. Los carcinomas preferidos para el tratamiento provienen del grupo de carcinoma de cerebro, carcinoma del tracto urogenital, carcinoma del sistema linfático, carcinoma de estómago, carcinoma de laringe y carcinoma de pulmón. Otro grupo de formas cancerosas preferidas son leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama .
Asimismo queda comprendido el uso de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 según la invención y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad que en la que participa la angiogénesis .
Una enfermedad de este tipo, en la que participa la angiogénesis, es una oftalmopatía, como puede ser vascularización retiniana, retinopatia diabética, degeneración macular asociada a la edad y similares.
El uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias, también entra dentro del alcance de la presente invención. Entre este tipo de enfermedades inflamatorias se cuentan, p.ej., artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis de contacto, tipo tardío de la reacción de hipersensibilidad y similares.
También está comprendido el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad originada por las tirosina cinasas o una dolencia originada por las tirosina cinasas en un mamífero, en donde en este procedimiento se administra a un mamífero enfermo que requiere de este tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la invención. La cantidad terapéutica depende de las distintas enfermedades y puede ser determinada por el especialista sin demasiado esfuerzo.
La presente invención también comprende el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de una vascularización retiniana.
Procedimientos para el tratamiento o la prevención de oftalmopatí s como retinopatía diabética y degeneración macular asociada a la edad también son parte integral de esta invención. El uso para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias como artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis de contacto y tipos tardíos de una reacción de hipersensibilidad, así como el tratamiento o la prevención de osteopatías del grupo de osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo, entra asimismo dentro del alcance de la presente invención.
La expresión "enfermedades o dolencias originadas por las tirosina cinasas" se refiere a estados patológicos que dependen de la actividad de una o varias tirosina cinasas. Las tirosina cinasas participan, directa o indirectamente, en las vías de transducción de señales de diversas actividades celulares, entre ellas la proliferación, la adhesión y la migración, así como la diferenciación. Entre las enfermedades que están asociadas con la actividad de las tirosina cinasas, se cuentan la proliferación de células tumorales, la neoformación vascular patológica que estimula el crecimiento de tumores sólidos, la neoformación vascular en el ojo (retinopatía diabética, degeneración macular asociada a la edad y similares) , así como las inflamaciones (psoriasis, artritis reumatoidea y similares) .
Los compuestos de la fórmula I pueden administrarse en pacientes para el tratamiento del cáncer, en especial de tumores de rápido crecimiento.
De esta manera, es objeto de la invención el uso de compuestos de la fórmula I, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades, en donde la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de las cinasas desempeña un papel importante .
En este caso, se prefiere la Met-cinasa . se prefiere el uso de compuestos de la fórmula I, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son afectadas por la inhibición de las tirosina cinasas a través de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1.
Se prefiere en especial el uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son afectadas por inhibición de la Met-cinasa a través de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1.
Se prefiere especialmente el uso para el tratamiento de una enfermedad, en donde la enfermedad es un tumor sólido.
El tumor sólido está seleccionado, preferentemente, del grupo de tumores de pulmón, del epitelio escamoso, de las ve igas, de estómago, de los ríñones, de cabeza y cuello, de esófago, de cuello uterino, de tiroides, de intestino, de hígado, de cerebro, de próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, de estómago y/o de laringe.
El tumor sólido también está seleccionado, con preferencia, del grupo de adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas , carcinoma de colon y carcinoma de mama.
Además, se prefiere el uso para el tratamiento de un tumor del sistema sanguíneo e inmune, preferentemente para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo de leucemia mielocxtica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.
Los compuestos de la fórmula I divulgados pueden administrarse junto con otros agentes terapéuticos, incluyendo anticancerígenos. Tal como se usan aquí, el término "anticancerígeno" se refiere a todo agente que se administra a un paciente con cáncer a los fines del tratamiento del cáncer.
El tratamiento anticancerígeno aquí definido puede utilizarse como única terapia o puede comprender adicionalmente al compuesto según la invención una operación o terapia de irradiación o quimioterapia usuales . Una quimioterapia de este tipo puede comprender una o varias de las siguientes categorías de agentes antitumorales : (i) agentes antiproliferativos / agentes antineoplásicos / agentes que dañan el ADN y sus combinaciones, tal como se usan en oncología médica, como agentes de alquilación (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalano, cloroambucilo, busulfano y nitrosoureas) ; antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos, como fluoropirimidinas , como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosinarabinósido, hidroxiurea y gemcitabina) ; antibióticos antitumorales (por ejemplo, antra-ciclinas, como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina) ; agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina y vinoreibina, y taxoides, como taxol y taxoter) ; inhibidores de la topoisomerasa (p.ej., epipodofilotoxinas , como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecano, irinotecano y camptotecina) y agentes para la diferenciación celular (p.ej., ácido all-trans-retinoico, ácido 13-cis-retinoico y fenretinida) ; (ii) agentes citostáticos , como anti-estrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno) , agentes que regulan hacia abajo el receptor de estrógeno (por ejemplo, fulvestrant) , antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona) , antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina) , progesteronas (por ejemplo, acetato de megestrol) , inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5a-reductasa, como finasterida; (iii) agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo, inhibidores de la metaloproteinasa, como marimastato e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno tipo urocinasa; (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo, tales inhibidores comprenden anticuerpos del factor de crecimiento, factor de crecimiento, anticuerpos del receptor (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225] ) , inhibidores de la farnesiltransferasa, inhibidores de la tirosina cinasa e inhibidores de la serina / treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia de factores de crecimiento epidérmicos (por ejemplo, inhibidores de las tirosina cinasas de la familia EGFR, como N-(3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (Gefitinib, AZD1839) , N- (3-etinilfenil) -6 , 7-bis- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-amina (Erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo, inhibidores de la familia de factores de crecimiento provenientes de las plaquetas y por ejemplo, inhibidores de la familia de factores de crecimiento de hepatocitos ; (v) agentes antiangiogénicos como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo contra el factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab [Avastin™] , compuestos como los divulgados en las patentes internacionales publicadas WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que actúan a través de otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de la integrina a?ß3 y angiostatina) ; (vi) agentes que dañan los vasos como combretastatina A4 y los compuestos divulgados en las solicitudes de patente internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (vii) terapias antisentido, por ejemplo, aquellas que están dirigidas contra los blancos enumerados precedentemente, como ISIS 2503, un anti-ras-antisentido; (viii) preparaciones de terapia genética, incluyendo por ejemplo preparaciones para reemplazar gentes modificados, como p53 modificado o BRCA1 o BRCA2 , preparaciones de GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a gene) que utilizan la citosindesaminasa, timidincinasa o una enzima de nitroreductasa bacteriana, así como preparaciones para elevar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o ala terapia de irradiación, como la terapia génica de resistencia a multifármacos ; y (ix) preparaciones para inmunoterapia, incluyendo por ejemplo preparaciones ex vivo e in vivo para elevar la inmunogenicidad de células tumorales de pacientes, como transfección de citosinas, como interleusina 2, interleusina 4 o factor estimulante de colonias granulocitos macrófagos, preparaciones para reducir la anergia de células T, preparación utilizando células inmunes transfectadas , como células dendríticas transfectadas con citosina, preparaciones que usan líneas celulares tumorales transfectadas con citosina y preparaciones que usan anticuerpos antiidiotípicos .
Con preferencia, pero no exclusivamente se combinan los medicamentos de la siguiente tabla 1 con los compuestos de la fórmula I .
Tabla 1.
Agentes de Ciclofosfamida Lomustina alquilación Busulfano Procarbazina Ifosfamida Altretamina Melfalano Fosfato de Hexametilmelamina estramustina Tiotepa Mecloretamina Clorambucilo Estreptozocina Dacarbazina Temozolomida Carmustina Semustina Agentes de platino Cisplatino Carboplatino oxaliplatino ZD-0473 Espiroplatino (AnorMED) Carboxiftalatopla- Lobaplatino tino (Aetema) Tetraplatino Satraplatino Ormiplatino (Johnson Iproplatino Matthey) BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) Antimetabolítos Azacitidina Tomudex Gemcitabina Trimetrexato Capecitabina Desoxicoformi- 5-fluorouracilo cina Floxuridina Fludarabina 2- Pentostatina Clorodesoxiadenosin Raltitrexed a hidroxiurea 6-Mercaptopurina Decitabina 6-Tioguanina (SuperGen) Citarabina Clofarabina 2- (Bioenvision) fluorodesoxicitidin Irofulveno (MGI a Pharma) Metotrexato DMDC (Hoffmann- Idatrexato La Roche) Etinilcitidina (Taiho) Inhibidores de la Amsacrina Rubitecano topoisomerasa Epirrubicina ( SuperGen) Etopósido Mesilato de Tenipósido o exatecano mitoxantrona (Daiichi) Irinotecano (CPT- Quinamed 11) (ChemGenex) 7-etil-10- Gimatecano hidroxicamptotecina (Sigma-Tau) Topotecano Diflomotecano Dexrazoxanet (Beaufour-Ipsen) (TopoTarget) TAS-103 (Taiho) Pixantrona Elsamitrucina (Novuspharma) (Spectrum) Análogo de J-107088 (Merck rebecaraicina & Co) (Exelixis) BNP-1350 BBR-3576 (BioNumerik) (Novuspharma) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko) Antibióticos Dactinomicina Amonafid antitumorales (Actinomicina D) Azonafid Doxorrubicina Antrapirazol (Adriamicina) oxantrazol Desoxirrubicina Losoxantrona Valrubicina Sulfato de Daunorrubicina bleomicina (Daunomicina) (Blenoxan) Epirrubicina Ácido Terarrubicina bleomicínico Idarrubicina Bleomicina A Rubidazona Bleomicina B Plicamicina Mitomicina C Porfiromicina MEN-10755 Cianomorfolinodoxo- (Menarini) rrubicina GPX-100 (Gem Mitoxantrona Pharmaceuticals) ( ovantron) Agentes antimitóticos Paclitaxel SB 408075 Docetaxel (GlaxoSmith- Colchicina Kline) Vinblastina E7010 (Abbott) Vincristina PG-TXL (Cell Vinorelbina Therapeutics) Vindesina IDN 5109 (Bayer) Dolastatina 10 A 105972 (NCI) (Abbott) Rizoxina (Fujisawa) A 204197 Mivobulina (Warner- (Abbott) Lambert) LU 223651 (BASF) Cemadotina (BASF) D 24851 (ASTA RPR 109881A Medica) (Aventis) ER-86526 (Eisai) TXD 258 (Aventis) Combretas-tatina Epotilona B A4 (BMS) (Novartis) Isohomohali- T 900607 (Tularik) condrina B T 138067 (Tularik) ( PharmaMar) Criptoficina 52 ZD 6126 (Eli Lilly) (AstraZeneca) Vinflunina (Fabre) PEG-Paclitaxel Auristatina PE (Enzon) (Teikoku Hormone) AZ10992 (Asahi) BMS 247550 (BMS) ¡DN-5109 BMS 184476 (BMS) ( Indena) BMS 188797 (BMS) AVLB (Prescient Taxoprexina NeuroPharma) (Protarga) Azaepotilona B (BMS) BNP-7787 (BioNumerik) Profármaco CA-4 (OXiGENE) Dolastatina 10 (NrH) CA-4 (OXiGENE) Inhibidores de Aminoglutetímida Exemestano aromatasa Letrozol Atamestaño Anastrazol (BioMedicines) Formestano YM-511 (Yamanouchi) Inhibidores de la Pemetrexed (Eli Nolatrexed timidilato sintetasa Lilly) (Eximias) ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys) Antagonistas de ADN Trabectedina Mafosfamida (PharmaMar) (Baxter Glufosfamida International) (Baxter Apaziquon International) (Spectrum Albúmina + 32P Pharmaceuticals ) (Isotope Solutions) 06-Bencilguanina Timectacina (Paligent) (NewBiotics) Edotreotid (Novartis) Inhibidores de la Arglabina Tipifarnib farnesiltransferasa (NuOncology Labs) (Johnson & Ionafarnib Johnson) (Schering-Plough) Alcohol BAY-43-9006 (Bayer) perilílico (DOR BioPharma) Inhibidores de la CBT-1 (CBA Pharma) Triclorhidrato bomba Tariquidar (Xenova) de zosuquidar MS-209 (Schering (Eli Lilly) AG) Dicitrato de biricodar (Vértex) Inhibidores de la Tacedinalina Pivaloiloxime-histona (Pfizer) tilbutirato acetiltransferasa SAHA (Aton Pharma) (Titán) MS-275 (Schering Depsipéptido AG) (Fuj isawa) Inhibidores de la Neovastat (Aeterna CMT-3 metaloproteinasa Laboratories) (CollaGenex) Inhibidores de Marimastat (British BMS-275291 ribonucleótido Biotech) (Celltech) reductasa Maltolato de galio Tezacitabina (Titán) (Aventis) Triapina (Vion) Didox (Molecules for Health) Agonistas/antagonista Virulizina (Lorus Revimid s de TNF-alfa Therapeutics) (Celgene) CDC-394 (Celgene) Antagonistas del Atrasentano YM-598 receptor de (Abbott) (Yamanouchi) endotelina A ZD-4054 (AstraZeneca) Agonistas del Fenretinid (Johnson Alitre inoína receptor de ácido & Johnson) (Ligand) retinoico LGD-1550 (Ligand) Inmunomoduladores Interferón Terapia de Oncófago dexosoma (Antigenics) (Anosys) GMK (Progenies) Pentrix Vacuna contra (Australian adenocarcinoma Cáncer (Biomira) Technology) CTP-37 (AVI JSF-154 (Tragen) BioPharma) Vacuna JRX-2 (Immuno -Rx) anticancerígena PEP-005 (Peplin (Intercell) Biotech) Norelina Vacunas contra (Biostar) synchrovax (CTL BLP-25 (Biomira) Immuno) MGV (Progenies) Vacuna contra i 3-Alethin melanoma (CTL (Dovetail) Immuno) CLL-Thera Vacuna p21-RAS (Vasogen) (GemVax) Agentes hormonales y Estrógenos Prednisona antihormonales Estrógenos metilpredni- conj gados solona Etinilestradiol Prednisolona Cloro rianiseno Aminoglutetímida Idenestrol Leuprolida Caproato de Goserelina hidroxiprogesterona Leuporelina Medroxiprogesterona Bicalutamida Testosterona Flutamida Propionato de Octreotida testosterona Nilutamida Fluoximesterona Mitotano metiltestosterona P-04 (Novogen) Dietilstilbestrol 2-metoxiestra- Megestrol diol (EntreMed) Tamoxifeno Arzoxifeno (Eli Toremofina Lilly) Dexametasona Agentes fotodinámicos Talaporfina (Light Bacteriofeoforbi Sciences) -da de Pd (Yeda) Teralux Texafirina de (Theratechnologies) lutecio (Pharma- Motexafin-Gadolinio cyclics ) (Pharmacyc1ics) Hipericina Inhibidores de la Imatinib (Novartis) Kahalid F tirosina cinasa Leflunomida (PharmaMar) (Sugen/Pharmacia) CEP-701 ZDI839 (Cephalon) (AstraZeneca) CEP-751 Erlotinib (Oncogene (Cephalon) Science) MLN518 Canertjnib (Pfizer) (Millenium) Escualamina PKC412 (Genaera) (Novartis) SU5416 (Pharmacia) Fenoxodiol 0 SU6668 (Pharmacia) Trastuzumab ZD4190 (Genentech) (AstraZeneca) C225 (ImClone) ZD6474 rhu-Mab (AstraZeneca) (Genentech) Vatalanib MDX-H210 (Novartis) (Medarex) PKI166 (Novartis) 2C4 (Genentech) GW2016 MDX- 47 (GlaxoSmithKline) (Medarex) EKB-509 (Wyeth) ABX-EGF EKB-569 (Wyeth) (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone) Diversos agentes SR-27897 (inhibidor BCX-1777 de CCK-A, Sanofi- (inhibidor de Synthelabo) PNP, BioCryst) Tocladesina Ranpirnasa (agonista cíclico (estimulante de de AMP, Ribapharm) ribonucleasa, Alvocidib Alfacell) (inhibidor de CDK, Galarrubicina Aventis) (inhibidor de la CV-247 (inhibidor síntesis de ARN, de COX-2 , Ivy Dong-A) Medical) Tirapazamina P54 (inhibidor de (agente de COX-2 , Phytopharm) reducción, SRI CapCell™ International) (estimulante de N-acetil- CYP450 , Bavarian cisteína (agente Nordic) de reducción, GCS-IOO Zambón) (antagonista de R-Flur-biprofeno gal3, GlycoGenesys) (inhibidor de Inmunógeno de G17DT NF-kappaB, (inhibidor de Encoré) gastrina, Aphton) 3CPA (inhibidor Efaproxiral de NF-kappaB, (Oxygenator, Allos Active Biotech) Therapeutics) Seocalcitol PI-88 (inhibidor de (agonista del heparanasa, Progen) receptor de la Tesmilifeno vitamina D, Leo) (antagonista de 131-I-TM-601 histamina, YM (antagonista de BioSciences) ADN, Trans- Histamina (agonista Molecular) del receptor de Eflornitina histamina H2, Maxim) (inhibidor de Tiazofurina ODC, ILEX (inhibidor de Oncology) IMPDH, Ribapharm) Ácido Cilengitida minodrónico (antagonista de (inhibidor de integrina, Merck osteoclastos , KGaA) Yamanouchi) SR-31747 Indisulam (antagonista de IL- (estimulante de 1, Sanofi- p53, Eisai) Synthelabo) Aplidina 25 CCI-779 (inhibidor (inhibidor de de la mTOR-cinasa, PPT, PharmaMar) Wyeth) Rituximab Exisulind (anticuerpo (inhibidor de PDE- CD20, Genentech) V, Ce11 Pathways) Gemtuzumab CP-461 (inhibidor (anticuerpo de PDE-V, Ce11 CD33, Wyeth Pathways) Ayerst) AG-2037 (inhibidor PG2 de GART, Pfizer) ( incentivador de WX-UK1 (inhibidor la del activador de hematopoyesis , plasminógeno, Pharmagenesis) Wilex) Immunol™ PBI-1402 (enjuague bucal (estimulante de de triclosano, PMN, ProMetic Endo) LifeSciences) Triacetil-Bortezomib uridina (inhibidor de (profármaco de proteasoma, uridina, Millennium) Wellstat) SRL-172 SN-4071 (agente (estimulante de antisarcoma, células T, SR Signature Pharma) BioScience) TLK-286 (inhibidor TransMID-107™ de la glutatión-S- ( Inmunotoxina, transferasa, Telik) KS Biomedix) PT-100 (agonista PCK-3145 del factor de (estimulador de crecimiento, Point la apoptosis, Therapeutics) Procyon) Midostaurina Doranidazol (inhibidor de PKC, (estimulador de Novartis) la apoptosis, Briostatina-1 Pola) (estimulante de CHS-828 (agente PKC, GPC Biotech) citotóxico, Leo) CDA-II (estimulador ácido trans- de apoptosis, retinoico Everlife) (diferenciador, SDX-101 NIH) (estimulador de MX6 (estimulador apoptosis, de la apoptosis, Salmedix) MAXIA) Ceflatonina Apomina 25 (estimulador de (estimulador de apoptosis , la apoptosis, ChemGenex) ILEX Oncology) Urocidina (estimulador de la apoptosis, Bioniche) Ro-31-7453 (estimulador de la apoptosis, La Roche) Brostalicina (estimulador de la apoptosis, Pharmacia) Un tratamiento conjunto de este tipo puede lograrse con ayuda con una dosificación simultánea, sucesiva o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos combinados aplican los compuestos según la invenc i ón .
También son objeto de la invención los compuestos seleccionados del grupo N. ° Nombre y/o estructura "Dl" 3-{l- [3- (5-hidroxi-pirimidin-2-il) -bencil] -6-oxo- 1 , 6-dihidro-piridazin-3-il } -benzamida "D2" 3-{l- [3- (5-isopropoxi-pirimidin-2-il) -bencil] -6- oxo-1 , 6-dihidro-piridazin-3-il } -benzonitrilo "D3" 3-{l- [3- (5-metoxi-pirimidin-2-il) -bencil] -6-oxo- 1, 6-dihidro-piridazin-3-il } -benzonitrilo "D4" 2- { 3- [5- (2-metoxi-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6- [1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-4-il] -2H-piridazin-3- ona "D5" 5- (l-{3- [5- (3-dimetilamino-propoxi) -pirimidin-2- il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -2- fluoro-benzonitrilo "D6" 3- (l-{3- [5- (2-hidroxi-3-metilamino-propoxi) - pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro- piridazin-3-il) -benzonitrilo "D7" 3- (l-{3- [5- (3-dimetilamino-2 , 2-diraetil-propoxi) - pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-1 , 6-dihidro- piridazin-3-il) -benzonitrilo "D8" 2-{3- [5- (2-dimetilamino-etoxi) -pirimidin-2-il] - bencil}-6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3- ona "D9" 2- { 3- [5- (2 , 3-dihidroxi-propoxi) -pirimidin-2-il] - bencil}-6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3- ona "DIO" 3- (l-{3- [5- (2 , 3-dihidroxi-propoxi) -pirimidin-2-il] - bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il ) - benzonitrilo "Dll" 3- (l-{3- [5- (2-amino-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}- 6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo "DI2" 2- [3- (5-hidroxi-pirimidin-2-il) -bencil] -6- (1-metil- lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como medicamentos que contienen al menos uno de estos compuestos, así como el uso de compuestos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores, cáncer y enfermedades cancerosas.
Los compuestos D1-D12 son, como los compuestos de la fórmula I, inhibidores de la MET-cinasa, muestran propiedades comparables y pueden ser utilizados para el tratamiento de enfermedades que también se describen para los compuestos de la fórmula I. Ensayos Los compuestos de la fórmula I descritos en los ejemplos se probaron en los ensayos descritos más abajo, y se halló que presentan un efecto inhibidor de cinasas. Se conocen otros ensayos de la bibliografía y pueden ser fácilmente realizados por la persona especialista en el arte (ver, por ejemplo, Dhanabal et al., Cáncer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Che . 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J". Nati. Cáncer Inst . 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549).
Medición de la actividad de la Met-cinasa La Met-cinasa se expresa según indicaciones del fabricante (Met, activa, Upstate, catálogo N.° 14-526) a los fines de la producción de proteínas en células de insectos (Sf21; S. frugiperda) y la ulterior purificación por cromatografía por afinidad como proteína humana recombinante "N-terminal 6His-tagged" en un vector de expresión de baculovirus .
Para la medición de la actividad de la cinasa, puede remitirse a diversos sistemas de medición que se hallan a disposición. En un procedimiento de centelleo por proximidad (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) , el procedimiento FlashPlate o la prueba de unión por filtrado, se mide la fosforilación radiactiva de una proteína o de un péptido como sustrato con ATP marcado radiactivamente (32P-ATP, 33P-ATP) . Al existir un compuesto inhibidor, no se puede detectar ninguna señal o una reducida señal radiactiva. Además, son útiles las tecnologías de transferencia de energía de resonancia por fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTR-FRET) , y polarización por fluorescencia (FP) para los métodos de ensayo (por ejemplo Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214) .
Otros métodos de ensayo basados en ELISA no radiactivo usan fosfoanticuerpos específicos (AB) . El fosfoAB sólo se une al sustrato fosforilado. Esta unión se detecta mediante un anticuerpo secundario conjugado a peroxidasa, medido por ejemplo por quimioluminiscencia (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Procedimiento Flashplate (Met-cinasa) : Como placas de ensayo sirven placas de microtitulación FlashplateR de 96 cavidades de la empresa Perkin Elmer (Cat. N.° SMP200) . En la placa de ensayo se pipetean los componentes de la reacción de cinasa descrita más abajo.
La Met-cinasa y el sustrato poli-Ala-Glu-Lys-Tyr , (pAGLT , 6:2:5:1) se incuban con 33P-ATP radiornareado en presencia y ausencia de sustancias de ensayo en un volumen total de 100 µ? a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se detiene con 150 µ? de una solución de EDTA 60 mM. Tras incubar durante otros 30 min a temperatura ambiente, se filtran los sobrenadantes por succión y las cavidades se lavan tres veces con 200 µ? de solución de NaCl al 0,9% por vez. La medición de la radiactividad ligada se realiza por medio de un medidor de centelleo (Topcount XT, empresa Perkin-Elmer) .
Como valor pleno se usa la reacción de cinasa sin inhibidor. Ésta deberá estar aproximadamente en el intervalo de 6000-9000 cpm. Como valor cero farmacológico se utiliza estaurosporina en una concentración final de 0,1 µ?. Una determinación de los valores de inhibición (IC50) se realiza utilizando el programa RS1_MTS () .
Condiciones de la reacción de cinasa por cavidad: 30 µ? de tampón de ensayo 10 µ? de la sustancia por ensayar en tampón de ensayo con 10% de DMSO 10 µ? de ATP (concentración final 1 µ? frío, 0,35 µCi de 33P-ATP) 50 µ? de mezcla de Met-cinasa/ sustrato en tampón de ensayo; (10 ng de enzima/cavidad, 50 ng de pAGLT/cavidad) Soluciones utilizadas: Tampón de ensayo: 50 mM de HEPES 3 mM de cloruro de magnesio 3 de ortovanadato de sodio 3 mM de cloruro de manganeso (n) 1 mM de ditiotreitol (DTT) pH = 7,5 (por ajustar con hidróxido de sodio) Solución de detención: 60 mM de Titriplex III (EDTA) 33P-ATP: Perkin-Elmer; Met-cinasa: Upstate, Cat . N.° 14-526, detención 1 pg/10 µ?; actividad espec. 954 U/mg; Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1: Sigma Cat. N.° P1152 Ensayos in vivo Curso experimental : Al arribar, los ratones hembra Balb/c (criador: Charles River Wiga) tenían 5 semanas de edad. Se aclimataron durante 7 días a nuestras condiciones de mantenimiento. Luego se inyectaron a cada ratón 4 millones de células de TPR-Met / NIH3T3 en 100 µ? de PBS (sin Ca++ y Mg++) por vía subcutánea en el área de la pelvis. Al cabo de 5 días, se randomizaron . los animales en 3 grupos, de modo que cada grupo de 9 ratones tuviera un volumen tumoral medio de 110 µ? (amplitud: 55 - 165) . Al grupo control se administraron diariamente 100 µ? de vehículo (0,25% de metilcelulosa / 100 mM de buffer de acetato, H 5,5); a los grupos de tratamiento, se administraron diariamente 200 mg/kg de "A56" o bien de "A91" disueltos en el vehículo (volumen también de 100 µ? / animal) por sonda esofágica. Después de 9 días, los controles tenían un volumen medio de 1530 µ? y se terminó el ensayo.
Medición del volumen tumoral : Se midió el largo (L) y el ancho (A) con un pie de rey, y se calculó el volumen tumoral según la fórmula LxBxB/2.
Condiciones de mantenimiento: 4 ó 5 animales por jaula, alimento con comida para ratones comercial (empresa Sniff) .
Los compuestos "A18" y "A22" presentan una acción antitumoral convincente .
Previa y posteriormente, todas las temperaturas se indican en °C. En los ejemplos que figuran a continuación, "elaboración usual" significa que, de ser- necesario, se agrega agua, de ser necesario se ajusta -según la constitución del producto final- a valores pH de entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización. Valores de Rf sobre gel de sílice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1.
Espectrometría de masa (MS) : El (ionización por impacto de electrones) M+ FAB (bombardeo rápido de átomos) ( +H) + ESI (ionización por electronebulización) (M+H)+ APCI-MS (ionización química a presión atmosférica -espectrometría de masa) (M+H)+.
P. f. = punto de fusión Métodos de HPLC: Análisis de HPLC/MS Se realizan en una columna 3 µ Silica-Rod, con un gradiente de 210 segundos del 20 al 100% de agua/acetonitrilo / 0,01% de ácido trifluoroacético, con un flujo de 2,2 ml/min, y detección a 220 nm.
Análisis de HPLC (Método A) Columna: Chromolith RP18e 100*3 mm Flujo: 2 ml/min Solvente A: H20 + 0,1% de ácido trifluoroacético Solvente B: acetonitrilo + 0,1% de ácido trifluoroacético Gradiente 5 min min: 99:1 -> 1:99 4-5 min: 1:99 - 1:99 Análisis de HPLC (Método B) Columna: Chromolith RP18e 100*3 mm Tasa de flujo: 2 ml/min 99:01 - 0:100 agua + 0,1% (en vol.) de TFA acetonitrilo + 0,1% (en vol.) de TFA 0,0 a 0,2 min: 99:01 0,2 a 3,8 min: 99:01- 0:100 3,8 a 4,2 min: 0 : 100 Longitud de onda: 220 nm Análisis de HPLC (método C) Columna: Chromolith RP18e 100*3 mm Tasa de flujo: 2 ml/min 99:01 - 0:100 agua + 0,01% (en vol.) de ácido fórmico acetonitrilo + 0,01% (en vol.) de ácido fórmico 0,0 a 0,2 min: 99 : 01 0,2 a 3,8 min: 99:01- 0:100 3,8 a 4,2 min: 0 : 100 Longitud de onda: 220 nm Análisis de HPLC (método D) Columna: Chromolith RP18e 100*3 mm Tasa de flujo: 2 ml/min 99:01 - 0:100 agua + 0,05% (en vol.) de ácido fórmico acetonitrilo + 0,04% (en vol.) de ácido fórmico 0,0 a 0,2 min: 99:01 0,2 a 3,8 min: 99:01 -> 0:100 3,8 a 4,2 min: 0:100 Longitud de onda: 220 nra Tiempo de retención Rt . en minutos [min] .
Ejemplos para la preparación de los compuestos de partida de piridazinona Las piridazinonas se preparan, por lo general, según procedimientos de W. H. Coates, A. McKillop, Synthesis 1993, p. 334.
Es ilustrativa la síntesis de 3- ( 6-oxo-l , 6-dihidro- piridazin-3-il) -benzonitrilo : En una solución de 1278 g (8,80 mol) de 3- acetilbenzonitrilo en 1,5 1 de ácido acético se incorporan en porciones 927 g (10,6 mol) de ácido glioxílico monohidrato. La solución obtenida se calienta durante 18 horas a 95 °C. Se deja enfriar hasta 30 °C y sucesivamente se añaden 7 1 de agua y 899 mi (18,5 mol) de hidróxido de hidrazinio. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a 95°C. Se deja enfriar hasta 60°C, se filtra el precipitado obtenido por succión y se lava con 5 1 de agua y 2 1 de acetona. El residuo se calienta en 5 1 de acetona hasta ebullición y se filtra por succión en caliente. El residuo se mezcla con 5 1 de ácido acético y se calienta durante 2 horas bajo agitación a 90 °C. Se deja enfriar hasta temperatura ambiente, se filtra por succión y se lava con acetona. El residuo se calienta nuevamente con 5 1 de ácido acético a 90 °C, se enfría hasta temperatura ambiente, se filtra por succión y el residuo se lava con acetona. El residuo se seca al vacío: 3- (6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo en forma de cristales beige; ESI 198.
Algunas piridazinonas se pueden preparar según A.
J. Goodman et al., Tetrahedron 55 (1999), 15067-15070. Es ilustrativa de ello la síntesis alternativa de 3- ( 6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo: etanol tolueno A una mezcla de 5,0 1 de agua y 11,3 1 de ácido yodhídrico acuoso al 57% (75,2 mol) se añaden a temperatura ambiente en porciones 2,70 kg (18,0 mol) de yoduro de sodio. A continuación, se añaden a la solución mantenida a 20 °C en porciones 2,00 kg (13,4 mol) de 3 , 6-dicloropiridazina . La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a 20 °C. La mezcla de reacción se combina con 10 1 de éter ter.- butilmetílico y 4 1 de agua. La fase orgánica se separa, se lava con agua y con solución acuosa de sulfito de sodio. La fase orgánica se concentra, se mezcla con heptano, el sólido obtenido se filtra por succión y se lava con heptano. El residuo se seca al vacío: 3-cloro-6-yodo-piridazina en forma de cristales incoloros en forma de hojitas; ESI 241.
Una solución mantenida bajo nitrógeno de 240 mg (1,00 mmol) de 3-cloro-6-yodo-piridazina en 1 mi de tolueno se mezcla con una solución de 212 mg (2,0 mmol) de carbonato de sodio en 1 mi de agua y la mezcla se calienta hasta 80°C. A ello se añaden 7,0 mg (0,010 mmol) de cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) y luego se vierte gota a gota una solución de 147 mg (1,00 mmol) de ácido 3-ciano-bencenborónico . La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a 80°C. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se mezcla con agua, se filtra por succión y se lava con agua. El residuo se seca al vacío: 3- (6-cloropiridazin-3-il) -benzonitrilo en forma de cristales incoloros; ESI 216.
Una suspensión de 85 mg (0,396 mol) de 3- (6-cloropiridazin-3-il) -benzonitrilo en 0,5 mi de ácido acético se calienta hasta 80°C y se agita durante 24 horas a esta temperatura. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se mezcla con agua y se filtra por succión. El residuo se lava con agua y se seca al vacío: 3-( 6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo en forma de cristales incoloros .
Algunas piridazinonas se preparan de acuerdo con el siguiente procedimiento. Es ilustrativa de ello la síntesis de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona: Una solución de 815 g (3,39 mol) de 3-cloro-6-yodo-piridazina en 3,8 1 de 1 , 2-dimetoxietano se mezcla con 705 g (3,39 mol) de éster pinacólico del ácido 1-metil-lH-pirazol-4-borónico y 1,44 kg de fosfato tripotásico trihidratado . La suspensión obtenida se calienta bajo nitrógeno y bajo agitación a 80 °C y se añaden 59,5 g (85 mmol) de cloruro de bis ( trifenilfosfina) -paladio (II) . La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a 80 °C. Se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se añaden 9 1 de agua. El precipitado obtenido se filtra por succión, se lava con agua y se seca al vacío: 3-cloro-6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -piridazina en forma de cristales marrones; ESI 195.
Una suspensión de 615 g (2,90 mol) de 3-cloro-6- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) -piridazina en una mezcla de 1,86 1 de ácido fórmico y 2,61 1 de agua se calienta bajo agitación a 80 °C y se agita durante 28 horas a esta temperatura. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se mezcla con un poco de carbón activado y se filtra por succión. El filtrado se lleva a un valor pH de 7 bajo enfriamiento con hielo con lejía de sosa acuosa al 40% y se deja durante 16 h a 6 °C. El precipitado obtenido se filtra por succión, se lava con agua y se seca al vacío: 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona en forma de cristales incoloros; ESI 177.
Preparación de 5-bromo-2- (3-clorometil-fenil) -pirimidina : Etapa a: Una solución mantenida bajo nitrógeno de 6,11 g (21,5 mmol) de 5-bromo-2-yodopirimidina, 3,91 g (25,7 mmol) de ácido 3- (hidroximetil) -bencenborónico y 9,11 g (42,9 mmol) de fosfato tripotásico trihidratado en 120 mi de dioxano y 14 mi de agua se mezcla con 750 mg (0,65 mmol) de tetrakis ( trifenilfosf ina) -paladio y se agita durante 18 horas a 90 °C. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se combina con éter ter. -butilmetí lico y agua y se filtra sobre tierra de diatomeas . La fase orgánica del filtrado se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente: Producto: 2,49 g ; p. f. 114-117°, ESI: 265, 267 (M+H) , HPLC: Rt . = 2,51 rain (método B) .
Etapa b: 80 g (302 mmol) de [ 3 - ( 5 -bromopirimidin- 2 -il ) -fenil] -metanol se suspenden en 300 mi de diclorometano y lentamente se mezclan bajo enfriamiento con 33 mi (453 mmol) de cloruro de tionilo. La mezcla de reacción se agita durante 3 h a temperatura ambiente. El solvente se destila, se coevapora tres veces con tolueno y se agita con éter dietílico: cristales de color amarillo claro, p. f . 146-148°, HPLC: Rt . = 3,15 rain (método B) .
Preparación de 2 - [ 3 - ( 5 -hidroxi -pi rimidin- 2 - i 1 ) -bencil] -6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3- ona : Una suspensión de 7,68 g (43,6 mmol) de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona en 90 mi de DMF se mezcla con 12,4 g (43,6 mmol) de 5-bromo-2- (3-clorometil-fenil) -pirimidina y 14,2 g (43,6 mmol) de carbonato de cesio y se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en 400 mi de agua. El precipitado obtenido se filtra por succión, se lava con agua y se seca al vacío; 2- [3- (5-bromopirimidin-2-il) -bencil] -6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona en forma de cristales de color marrón amarillento; p. f. 184 °C; ESI 423, 425.
Una suspensión de 14,0 g (33,0 mmol) de 2- [3- (5-bromopirimidin-2-il) -bencil] -6- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona en 65 mi de DMF se mezcla con 10,9 g (42,9 g) de bis (pinacolato) diboro y 9,72 g (99,0 mmol) de acetato de potasio y se calienta bajo nitrógeno hasta 70 °C. Después de agitar durante 15 minutos a esta temperatura, se añaden 695 mg (0,99 mmol) de cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (II) y la mezcla de reacción se agita durante 18 horas a 70 °C bajo nitrógeno. Se deja enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añaden agua y diclorometano, se filtra sobre tierra de diatomeas y se separa la fase orgánica. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y el residuo se recristaliza en 2-propanol: 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2- {3- [5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en forma de cristales grises; p. f. 204 °C; ^-RMN (d6-DMSO) : d [ppm] = 1,34 (s, 12H) , 3,87 (s, 3H) , 5,35 (s, 2H) , 7,05 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 7,52 (m, 2H) , 7,80 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 8,35 (m, 1H) , 8,45 (bs, 1H) , 9,01 (s, 2H) .
A una suspensión de 13,4 g (28,4 mmol) de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2- { 3- [5- (4 , , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona en 55 mi de THF y 55 mi de agua se añaden bajo enfriamiento con hielo en porciones 8,50 g (85,1 mmol) de perborato de sodio y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra por succión sobre tierra de diatomeas. El filtrado se concentra hasta aproximadamente la mitad del volumen original y se lleva a un valor pH de 1 con ácido clorhídrico 2 N. El precipitado producido se filtra por succión, se lava con agua y se seca al vacío: 2- [3- ( 5-hidroxi-pirimidin-2-il) -bencil] -6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona en forma de cristales de color beige claro; p. f. 239 °C; ESI 361.
Preparación de 3-{l- [3- (5-hidroxi-pirimidin-2-il) -bencil] -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il } -benzonitrilo : Etapa 1 : En un matraz de una boca de 1000 mi se disuelven bajo una atmósfera de gas inerte 61,13 g de 3-cianfenilpiridazinona (0,31 mol) y 87,9 g de 5-bromo~2- (3-clorometil-fenil) -pirimidina (0,31 mol) en 610 mi de DMF y luego se mezclan con 111,11 g de carbonato de cesio (0,34 mol) . La mezcla de reacción se agita durante 72 h a 40 °C. Para la elaboración, se diluye bajo agitación con 600 mi de agua, el precipitado obtenido se lava con abundante agua y poco metanol y se cromatografía en 1 kg de gel de sílice. Las fracciones de producto se combinan, se evapora hasta sequedad en el evaporador rotativo y el producto se empasta con un poco de metanol, se filtra por succión y se seca al vacío a 70 °C; p. f. 178-9 °C.
Etapa 2 : En un matraz de tres bocas de 500 mi se suspenden bajo una atmósfera de N2 35,57 g de 3- { 1- [3- (5-bromo-pirimidin-2-il) -bencil] -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il} -benzonitrilo (0,08 mol), 26,43 g de bis (pinacolato) diborato (0,104 mol) y 23,75 g de acetato de potasio (0,240 mol) en 165 mi de DMF absoluta, se calientan bajo agitación a 70 °C, luego se añaden 1,686 g (PPh3)2PdCl2 (2,4 mmol) y la preparación de reacción se agita durante 6 h a 70 °C, con lo cual se forma una solución marrón oscura. Para la elaboración, la mezcla de reacción se diluye a temperatura ambiente bajo agitación con 600 mi de agua y se filtra por succión la precipitación producida. El precipitado obtenido se extrae en 500 mi de diclorometano, se agita 2x con 200 mi de agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra para dar un residuo. El residuo se empasta en 200 mi de acetona, se filtra por succión y se lava con un poco de acetona, p. f . 203-5 °C.
Etapa 3 : En un matraz de una boca de 1000 mi se mezclan 50,46 g de 3- ( 6-oxo-l- {3- [5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [l,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidin-2-il]-bencil}-1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzoni t ri lo (102,7 mmol) y 33,81 g de perborato de sodio tetrahidratado (339 mmol) en una mezcla de 220 mi de THF y 220 mi de agua y se agitan durante 2 h a temperatura ambiente, con lo cual se separa un precipitado claro. La mezcla de reacción se diluye con 800 mi de diclorometano, se agita con 500 mi de solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra hasta sequedad en el evaporador rotativo. El residuo se empasta en metanol, se filtra por succión y se lava con éter dietílico, p. f. 245-8 °C .
E j emplos Preparación de ( 2 S , 3S ) -2 -amino- 3 -metoxi-N- [ 2 - ( 2 -{3 - [3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -6-oxo-6H- iridazin-l-ilmetil] -fenil}-pirimidin-5-iloxi) -etil] -butiramida ( "Al" ) Etapa a : Se disuelven 721 rag (2 mraol) de 2- [3- ( 5-hidroxi-pirimidin-2-il) -bencil] -6- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona en 10 mi de DMF y se mezclan con 1 g (3 mmol) de trifenilfosfina unida a polímero (3 mmol/g) y 347 µ? (2,2 mmol) de ter. -butil-N- (2-hidroxietil) carbamato . La mezcla de reacción se agita durante 15 min a temperatura ambiente y luego se mezcla con 705 mg (3 mmol) de di-ter.-butilazodicarboxilato . La mezcla de reacción se agita durante 3 h a temperatura ambiente, nuevamente se mezcla con 500 mg (1,5 mmol) de trifenilfosfina unida a polímero (3 mmol/g) y 352 mg (1,5 mmol) de di- te . -butilazodicarboxilato y se agita durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra por succión sobre tierra de diatomeas y se lava con un poco de metanol. El filtrado se evapora para dar un residuo y se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice; HPLC: Rt. = 2,83 min (método C) , ESI: 504 (M+H) .
Etapa b: 977 mg (1,94 mmol) de éster ter-butílico del ácido [2- (2-{3- [3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -fenil } -pirimidin-5-iloxi) -etil] -carbámico ("Bl") se disuelven en 10 mi de dioxano y se mezclan con 9,7 mi de HCl 4 N en dioxano. Se agita durante 8 h a temperatura ambiente, el precipitado obtenido se filtra por succión, se lava con dioxano y se seca al vacío; HPLC: Rt . = 2,89 min (método C) , ESI: 404 (M+H) .
Etapa c: 100 mg (0,23 mmol) de clorhidrato de 2-{3-[5-(2-amino-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona, 58 mg (0,25 mmol) de ácido (2S,3S)-2-ter. -butoxicarbonilamino-3-metoxi-butxrico , 66 mg (0,34 mmol) de EDCI, 41 mg (0,30 mmol) de HOBt se disuelven en 2 mi de DMF y se mezclan con 76 µ? (0,68 mmol) de 4-metilmorfolina . La mezcla de reacción se agita durante 18 h a temperatura ambiente, se mezcla con acetato de etilo y se lava con agua. La fase orgánica se seca y se extrae para dar un residuo. El producto crudo se disuelve en 2 mi de dioxano y se mezcla con 2 mi de HC1 4 N en dioxano. La mezcla de reacción se agita durante 12 h a temperatura ambiente, se evapora y se purifica por medio de HPLC preparativa; HPLC: Rt. = 2,03 min (método C) , ESI: 519 (M+H) . El producto "Al" está presente como trifluoroacetato; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,63 (s, 2H) , 8,28 (s, 1H) , 8,24 - 8,15 (m, 3H) , 7,88 (s, 1H) , 7,80 (d, J = 9,6, 1H) , 7,52 - 7,38 (m, 2H) , 7,05 (d, J = 9,6, 1H) , 5,33 (s, 2H) , 4,23 (t, J = 5,6, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 3,66 - 3,58 (m, 1H) , 3,57 - 3,45 (m, 2H) , 3,17 (s, 3H) , 3,04 (d, J" = 3,7, 1H) , 1, 06 (d, J = 6,3, 3H) .
Análogamente a la preparación de "Bl" , se obtienen éster ter-butílico del ácido [2- (2- { 3- [3- (3-ciano-fenil) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -fenil } -pirimidin-5-iloxi) -etil] -carbámico ("B2") Análogamente a la preparación de "Al" , se sintetizan los siguientes compuestos: [2- (2-{3- [3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -fenil}-pirimidin-5-iloxi) -etil] -amida del ácido (2S , 4R) -4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico ("A2") HPLC: Rt. = 1,94 min (método C) , ESI: 517 (M+H) ; el producto está presente como trifluoroacetato; XH RMN (500 MHz , DMSO-d6) d tppm] 8,63 (s, 2H) , 8,28 (s, 1H) , 8,21 (m, 3H) , 8,17 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,80 (d, J = 9,6, 1H) , 7,45 (dt, J = 7,6, 15,0, 2H) , 7,05 (d, J = 9,6, 1H) , 5,33 (S, 2H) , 4,80 - 4,45 (b, 1H) , 4,22 (t, J = 5,7, 2H) , 4,14 (?, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 3,74 (t, J = 8,2, 1H) , 3,49 (dd, J = 5,7, 11,5, 3H) , 2,76 (dd, J = 7,6, 15,1, 2H) , 1,99 - 1,88 (m, 1H) , 1,72 - 1,58 (m, 1H) . 2- (2-{3- [3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil] -fenil } -pirimidin-5-iloxi) -etil] -amida del ácido (S) -pirrolidin-2-carboxílico ( "A3" ) HPLC: Rt. = 2,00 min (método C) , ESI: 501 (M+H) ; el producto está presente como trifluoroacetato ; XH RMN (500 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 8,64 (s, 2H) , 8,28 (s, 1H) , 8,22 (m, 3H) , 7,89 (s, 1H) , 7,81 (d, J = 9,6, 1H) , 7,53 - 7,40 (m, 2H) , 7,06 (d, J = 9,6, 1H) , 5,33 (s, 2H) , 4,23 (t, J = 5,6, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 3,57 (dd, J = 5,5, 8,8, 1H) , 3,50 (d, J" = 5,9, 2H) , 2,81 (ddd, J = 3,7, 10,2, 16,6, 2H) , 1,94 (s, 1H) , 1, 66 - 1,51 (m, 3H) . [2- (2-{3- [3- (3-cian-fenil) -6-oxo-6H-piridazin-l- ilmetil] -fenil}-pirimidin-5-iloxi) -etil] -amida del ácido (2S, 4R) -4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico ( "A4" ) HPLC: Rt. = 2,41 min (método B) , ESI : 538 (M+H) ; el producto está presente como trifluoroacetato ; XH RM (500 MHz, DMS0-ds) d [ppm] 9,65 (s, 1H) , 8,85 (t, 1H) , 8,63-8,74 (m, 3H) , 8,38 (d, J = 8,6, 2H) , 8,25 (m, 2H) , 8,17 (d, J = 9,8, 1H), 7,93 (d, J = 7,7, 1H) , 7,72 (t, J = 7,9, 1H) , 7,56 - 7,43 (m, 2H) , 7,29 - 6,99 (m, 2H) , 5,45 (s, 2H) , 4,43 (s, 1H) , 4,27 (m, 3H) , 3,58 (m, 2H) , 3,31 (m, 2H) , 3,04 - 3,13 (m, 1H) , 2,33 - 2,17 (m, 1H) , 2,00 - 1,80 (m, 1H) . [2- (2-{3- [3- (3-cian-fenil) -6-oxo-6H-piridazin-l- ilmetil] -fenil } -pirimidin-5-iloxi) -etil] -amida del ácido (S) - pirrolidin-2-carboxílico ( "A5" ) HPLC: Rt. = 2,47 min (método B) , ESI : 522 (M+H) ; el producto está presente como trifluoroacetato ; XH RMN (500 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 9,28 (s, 1H) , 8,79 (t, J = 5,5, 1H) , 8,66 (s, 2H) , 8,55 (b, 1H) , 8,38 (d, J = 9,3, 2H) , 8,28 - 8,21 (m, 2H) , 8,17 (d, J = 9,8, 1H) , 7,93 (d, J = 7,7, 1H) , 7,72 (t, J = 7,9, 1H) , 7,56 - 7,42 (m, 2H) , 7,16 (d, J = 9,7, 1H) , 5,45 (s, 2H) , 4,33 - 4,24 (m, 2H) , 4,16 (s, 2H) , 3,65 - 3,51 (m, 2H) , 3,32 - 3,11 (m, 1H) , 2,26 (dt, J = 10,4, 22,4, 1H) , 1,92 - 1,79 (m, 3H) . (2S, 3S) -2-amino-N- [2- (2-{3- [3- (3-cian-fenil) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -fenil}-pirimidin-5-iloxi) -etil] -3-metoxi-butiramida ("A6") HPLC: Rt. = 2,47 min (método B) , ESI: 540 (M+H) ; el producto está presente como trif luoroacetato ; XH RMN (500 Hz , DMSO-d6) d [ppm] 8,81 (t, J = 5,5, 1H) , 8,65 (s, 2H) , 8,38 (d, J = 10,3, 2H) , 8,28 - 8,22 (m, 2H) , 8,12 - 8,22 (m, 4H) , 7,92 (d, J = 7,8, 1H) , 7,72 (t, J = 7,9, 1H) , 7,56 - 7,42 (m, 2H) , 7,15 (d, J = 9,8, 1H) , 5,44 (s, 2H) , 4,27 (m, 2H) , 3,67 (m, 2H) , 3,62 - 3,47 (m, 2H) , 3,27 (s, 3H) , 1,14 (d, J" = 6,2, 3H) .
Preparación de (S) -2-acetilamino-3-raetil-N- [2- (2- {3- [3-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -fenil}-pirimidin-5-iloxi) -etil] -butiraraida ( "A7" ) 100 mg (0,23 mmol) de clorhidrato de 2-{3-[5-(2-amino-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona, 43 mg (0,25 mmol) de ácido (S)-2-acetilamino-3-metil-butírico, 66 mg (0,34 mmol) de EDCI, 41 mg (0,30 mmol) de HOBt se disuelven en 2 mi de DMF y se mezclan con 76 µ? (0,68 mmol) de 4-metilmorfolina. La mezcla de reacción se agita durante 18 h a temperatura ambiente, se mezcla con agua y el precipitado se agita con metanol y diclorometano . El producto se seca al vacío.
HPLC: Rt. = 2,37 min (método B) , ESI: 545 ( +H) ; XK RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,62 (a, 2H) , 8,28 (s, 1H) , 8,19 - 8,25 (m, 3H) , 7,88 (s, 1H) , 7,84 (d, J = 8,9, 1H) , 7,80 (d, J = 9,6, 1H) , 7,52 - 7,38 (m, 2H) , 7,05 (d, J = 9,6, 1H) , 5,33 (s, 2H) , 4,21 (t, J = 5,5, 2H), 4,16 4,04 (m, 1H) , 3,58 - 3,37 (m, 2H), 1,91 (dt, J = 6 , 13,6, 1H) , 1,85 (s, 3H), 0,82 (d, J" = 6,8, 6H) .
Análogamente se obtiene (S)-2-acetilamino-N- [ 2- ( 2- { 3- [3- (3-cian-fenil) -6 oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -fenil}-pirimidin-5-iloxi)-etil] -3-metil-butiramida ( "A8" ) HPLC: Rt . = 2,76 rain (método B), ESI: 566 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,65 (s, 2H), 8,43 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H), 8,26 (d, J" = 7,2, 2H), 8,17 (d, J= = 9,8, 1H) , 7,91 (d, J = 7,6, 1H), 7,72 (t, J = 7,7, 1H) , 7,45-7,55 (m, 2H), 7,16 (d, J = 9,7, 1H) , 5,47 (s, 2H) , 4,24 (m, 2H) , 4,15 (d, J" = 7,0, 1H) , 3,43-3,61 (m, 2H) , 1,95 (m, 1H) , 1,89 (s, 3H) , 0,85 (d, J = 6,6, 6H) .
Preparación de éster metílico del ácido (2S,4S)-4 - (2-{3 - [3- (3-cian-fenil) - 6 -oxo- 6H- iridaz in- 1 -ilmetil] -fenil } -pirimidin-5-iloxi ) -pirrol idin- 2 -carboxílico ("A9") 191 mg (0,5 mmol) de 3- { 1- [3- ( 5-hidroxi-pirimidin- 2-il) -bencil] -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il } -benzonitrilo se disuelven en 6 mi de DMF y se mezclan con 250 mg (0,75 mmol) de trifenilfosfina unida a polímero (3 mmol/g) y 80 mg (0,55 mmol) de éster metílico del ácido ( 2S, 4J?) -4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico . La mezcla de reacción se agita durante 15 min a temperatura ambiente y luego se mezcla con 176 mg (0,75 mmol) de di- ter. -butilazodicarboxilato . La mezcla de reacción se agita durante 3 h a temperatura ambiente, se vuelve a mezclar con 250 mg (0,75 mmol) de trifenilfosfina unida a polímero (3 mmol/g) y 176 mg (0,75 mmol) de di- er. -butilazodicarboxilato y se agita durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra por succión sobre tierra de diatomeas y se lava con un poco de acetonitrilo . El filtrado se evapora para dar un residuo y se purifica por medio de HPLC preparativa.
HPLC: Rt. = 2,53 min (método B) , ESI: 509 (M+H) ; el producto está presente como trifluoroacetato .
Preparación de ácido (2S, S) -4- (2-{3- [3- ( 3-cian-fenil) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -fenil}-pirimidin-5-iloxi) -pirrolidin-2-carboxílico ( "A10" ) 200 mg (0,52 mmol) de 3-{ 1- [3- (5-hidroxi-pirimidin-2-il) -bencil] -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il } -benzonitrilo se disuelven en 6 mi de DMF y se mezclan con 262 mg (0,79 mmol) de trifenilfosfina unida a polímero (3 mmol/g) y 146 mg (0,58 mmol) de éster 1- ter-butílico del ácido (2S,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico . La mezcla de reacción se agita durante 15 min a temperatura ambiente y luego se mezclan con 185 mg (0,79 mmol) de di- er. -butilazodi-carboxilato. La mezcla de reacción se agita durante 3 h a temperatura ambiente, se vuelve a mezclar con 262 mg (0,79 mmol) de trifenilfosfina unida a polímero (3 mmol/g) y 185 mg (0,79 mmol) de di- ter. -butilazodicarboxilato y se agita durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra por succión sobre tierra de diatomeas y se lava con acetato de etilo. El filtrado se mezcla con acetato de etilo, se lava con HC1 1 N y solución saturada de hidrógeno- carbonato de sodio y se purifica por medio de HPLC preparativa. El producto intermediario se mezcla con 1 mi de HC1 4 N en dioxano, se agita durante 15 h a temperatura ambiente, se evapora y se purifica por medio de HPLC preparativa .
HPLC: Rt. = 2,31 min (método D) , ESI: 494 (M+H) ; el producto está presente como trifluoroacetato .
Análogamente se preparan: ácido (S) -2-amino-5- (2-{3- [3- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) - 6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -fenil}-pirimidin-5-iloxi) - pentanoico ("All") HPLC: Rt. = 2,04 min (método D) , ESI: 475 (M+H) producto está presente como trifluoroacetato; ? RMN (500 ??, DMSO-d6) d [ pm] 8,62 (d, J = 3,0, 2H) , 8,28 (s, 1H) , 8,21 (s, 2H) , 7,88 (s, 1H) , 7,80 (d, J = 9,6, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,05 (d, J = 9,6, 1H) , 5,33 (s, 2H) , 4,19 (t, J" = 6,1, 2H) , 3,87 (b, 3H) , 3,17 (m, 2H) , 1,87 (m, 3H) , 1, 78 - 1, 67 (m, 1H) . ácido (S) -2-amino-5- (2-{3- [3- (3-cian-fenil) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -fenil}-pirimidin-5-iloxi) -pentanoico ("A12") HPLC: Rt. = 2,48 min (método D) , ESI: 497 (M+H) ; el producto está presente como trifluoroacetato .
Preparación de 2-{3- [5- (4-dimetilaminometil-ciclohexilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona ( "A13" ) Etapa 1 : 100 mg (0,28 mmol) de 2- [3- ( 5-hidroxi-pirimidin-2-il) -bencil] -6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona se disuelven en 6 mi de DMF y se mezclan con 277 mg (0,83 mmol) de trifenilfosfina unida a polímero (3 mmol/g) y 78 mg (0,32 mmol) de éster ter-butílico del ácido (4-hidroximetil-ciclohexilmetil) -carbámico (preparación análoga al documento O 2008/040934) . La mezcla de reacción se agita durante 15 min a temperatura ambiente y luego se mezcla con 196 mg (0,83 mmol) de di- er. -butilazodicarboxilato . La mezcla de reacción se agita durante 3 h a temperatura ambiente, se vuelve a mezclar con 277 mg (0,83 mmol) de trifenilfosfina unida a polímero (3 mmol/g) y 196 mg (0,83 mmol) de di-ter.-butilazodicarboxilato y se agita durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra por succión sobre tierra de diatomeas y se lava con acetato de etilo. El filtrado se concentra y se purifica por medio de HPLC preparativa. El producto intermediario se mezcla con 1 mi de HCl 4 N en dioxano, se agita durante 15 h a temperatura ambiente y se evapora.
HPLC: Rt. = 2,19 min (método C) , ESI: 486 (M+H) ; el producto está presente como clorhidrato.
*H RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,64 (d, J = 9,9, 2H) , 8,28 (s, 1H) , 8,21 (m, 2H) , 7,96 (b, 3H) , 7,89 (s, 1H) , 7,81 (d, J = 9,6, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,05 (d, J = 9,6, 1H) , 5,33 (s, 2H) , 4,12 (d, J = 7,0, 1H) , 4,02 (d, J = 6,4, 1H) , 2,70 -2,80 (m, 1H) , 2,70 - 2,59 (m, 1H) , 1,80-1,91 (m, 3H) , 1,78 -1,69 (m, 1H) , 1,42 - 1,62 (m, 4H) , 1,13 - 0,93 (m, 2H) .
Etapa 2 : 40 mg (0,077 mmol) de 2- { 3- [5- (4-aminometil-ciclohexilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona ("A13a") se disuelven en 2 mi de ácido fórmico y se mezclan con 24 µ? (0,31 mmol) de solución de formaldehído (35%) . La mezcla de reacción se agita durante 48 h a 100 °C. La mezcla de reacción se concentra y se purifica por medio de HPLC preparativa.
HPLC: Rt. = 2,25 min (método D) , ESI: 514 (M+H); ¾ RMN (500 MHz, DMSO-dg) d [ppm] 8,62 (d, J = 5,8, 2H) , 8,28 (s 1H), 8,21 (d, J= 4,7, 2H), 7,89 (s, 1H) , 7,80 (d, J= 9,7, 1H) , 7,52 7,37 (m, 2H), 7,05 (d, J = 9,6, 1H) , 5,33 (s, 2H) , 4,09 (d, J = 7,0 1H), 4,00 (d, J= 6,3, 1H), 2,13 - 2,07 (m, 6H) , 0,82 - 2,10 (m, 12H) .
Análogamente se preparan: 3- (l-{3- [5- (4-aminometil-ciclohexilraetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo ("A13b" ) 3- (l-{3- [5- (2-aminometil-ciclopropilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo ("A13c" ) 2-{3- [5- (1-aminometil-ciclopropilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona ("A14" ) HPLC: Rt. = 2,01 min (método D) , ESI: 444 (M+H) ; XH RMN (500 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 8,64 (s, 2H) , 8,30 (s, 1H) , 8,22 (d, J = 7,5, 2H) , 8,05 (s, 3H) , 7,89 (s, 1H) , 7,82 (d, J = 9,6, 1H) , 7,53 - 7,37 (m, 2H) , 7,06 (d, J = 9,6, 1H) , 5,33 (s, 2H) , 4,15 (s, 2H) , 2,94 (d, J = 5,6, 2H) , 0,82 (d, J = 6,4, 2H) , 0,72 (d, J = 5,2, 2H) . 3- (l-{3- [5- (1-aminometil-ciclopropilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo ("A15" ) HPLC: Rt. = 2,29 min (método D) , ESI: 465 (M+H) ; XH RMN (500 MHz, DMSO-ds) d [ppm] 8,63 (s, 2H) , 8,33 -8,41 (m, 3H) , 8,22 - 8,26 (m, 2H) , 8,17 (d, J = 9,8, 1H) , 7,93 (d, J = 7,8, 1H) , 7,72 (t, J = 7,9, 1H) , 7,54 - 7,41 (m, 2H) , 7,16 (d, J = 9,7, 1H) , 5,45 (s, 2H) , 4,12 (s, 2H) , 2,77 (s, 2H) , 0,65 (q, J = 6,5, 2H) , 0,61 (q, J" = 6,5, 2H) . 3-(l-{3-[5-( (1S,2S) -2-aminometil-ciclopropilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo ("A16") HPLC: Rt. = 2,29 min (método D) , ESI: 465 (M+H) ; XH R N (500 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 8,62 (d, J = 7,4, 2H) , 8,42 - 8,30 (m, 3H) , 8,21-8,27 (m, 2H) , 8,16 (d, J = 9,8, 1H) , 7,92 (d, J = 7,8, 1H) , 7,71 (t, J = 7,9, 1H) , 7,44 -7,51 (m, 2H) , 7,15 (d, J" = 9,8, 1H) , 5,44 (s, 2H) , 4,16 (dd, J = 6,5, 10,4, 1H) , 4,00 (dd, J = 7,4, 10,5, 1H) , 2,67 (d, J = 7,1, 2H) , 1,26 (s, 1H) , 1,05 (s, 1H) , 0,69 - 0,57 (m, 2H) . 3- (l-{3- [5- ( (1S, 2S) -2-dimetilaminometil-ciclopropilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo ( "A17" ) HPLC: Rt. = 2,34 min (método D) , ESI: 493 (M+H) ; el producto está presente como sal de formiato; ? RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,62 (s, 2H) , 8,37 (d, J = 10,0, 2H) , 8,20-8,31 (ra, 3H) , 8,16 (d, J = 9,8, 1H) , 7,92 (d, J = 7,8, 1H) , 7,72 (t, J = 7,9, 1H) , 7,46 - 7,52 (m, 2H) , 7,15 (d, J = 9,7, 1H) , 5,45 (s, 2H) , 4,04 - 4,12 (m, 2H) , 2,37 (dd, J - 6,1, 12,5, 1H) , 2,25 (d, J = 4,0, 6H) , 2,18 (dd, J = 7,2, 12,5, 1H) , 1,12 (s, 1H) , 0,95 (s, 1H) , 0,69 -0,58 (m, 1H) , 0,49 (dt, J = 4,9, 9,7, 1H) . 2- { 3- [5- ( (1S,2S) -2-aminometil-ciclopropilmetoxi ) - pirimidin-2-il] -bencil}-6- ( l-metil-lH-pirazol-4- il) -2H-piridazin-3-ona ("A18") HPLC: Rt. = 2,04 min (método C) , ESI: 444 (M+H) ; XH RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,63 (s, 2H) , 8,28 (s, 1H) , 8,20 - 8,25 (m, 2H) , 7,95 (b, 3H) , 7,89 (s, 1H) , 7,81 (d, J = 9,6, 1H) , 7, 53 - 7,38 (m, 2H) , 7,05 (d, J = 9,6, 1H) , 5,33 (s, 2H) , 4,21 (dd, J = 6,3, 10,5, 1H) , 4,01 (dd, J = 7,5, 10,5, 1H) , 2,83 - 2,71 (m, 2H) , 1,36 (d, J = 4,2, 1H) , 1,11 (s, 1H) , 0,77 - 0,65 (m, 2H) . 3- (l-{3- [5- ( (1S, 2R) -2-amino-ciclopentiloxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo ("A19") HPLC: Rt. = 1,93 min (método C) , ESI: 465 (M+H) ; el producto está presente como formiato; XH RMN (500 MHz, DMSO-dg) d [ppm] 8,66 (s, 2H) , 8,38 (d, J = 8,1, 2H) , 8,28 (s, 1H) , 8,27 - 8,19 (m, 2H) , 8,17 (d, J = 9,8, 1H) , 7,92 (d, J = 7,7, 1H) , 7,72 (t, J = 7,9, 1H) , 7,54 - 7,42 (m, 2H) , 7,15 (d, J" - 9,7, 1H) , 5,44 (s, 2H) , 4,84 -4,72 (m, 1H) , 3,43 (dd, J" = 7,8, 12,2, 1H) , 2,05 (dd, J = 6,2, 11,6, 1H) , 1,98 - 1,72 (m, 3H) , 1,68 - 1,51 (m, 2H) . 2-{3-[5-((lS,2R) -2-amino-ciclopentiloxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona ("A20" ) HPLC: Rt. = 1,99 min (método C) , ESI : 444 ( +H) ; el producto está presente como clorhidrato; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,69 (s, 2H) , 8,30 (s, 3H) , 8,21 - 8,25 (m, 2H) , 7,89 (s, 1H) , 7,81 (d, J = 9,6, 1H) , 7,54 - 7,40 (m, 2H) , 7,05 (d, J = 9,6, 1H) , 5,34 (s, 2H) , 4,99 (d, J = 2,5, 1H) , 3,70 (s, 1H) , 2,17 - 2,02 (m, 2H) , 1,86 (t, J = 9,9, 3H) , 1,67 (d, J = 9,1, 1H) . 3- (6-oxo-l-{3- [5- (piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-!, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo ("A21" ) HPLC: Rt. = 2,50 min (método B) , ESI : 479 (M+H) ; el producto está presente como clorhidrato; '? RMN (500 MHz , DMS0-d5) d [ppm] 8,89 (b, 1H) , 8,66 (s, 2H) , 8,64 - 8,51 (m, 1H) , 8,39 (d, J = 6,8, 2H) , 8,22 - 8,28 (m, 2H) , 8,18 (d, J = 9,8, 1H) , 7,94 (d, J = 7,8, 1H) , 7,73 (t, J = 7,9, 1H) , 7,44 - 7,52 (m, 2H) , 7,17 (d, J = 9,7, 1H) , 5,46 (s, 2H) , 4,11 (d, J = 6,3, 2H) , 3,31 (d, J = 12,5, 2H) , 2,91 (d, J = 12,0, 2H) , 2,13 (s, 1H) , 1,94 (d, J = 12,4, 2H) , 1,52 (d, J = 10, 5, 2H) .
Preparación de 2- { 3- [5- (3-hidroxi-ciclopentiloxi) - pirimidin-2-il] -bencil}-6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H- piridazin-3-ona ("A22") 100 mg (0,28 mmol) de 2- [3- ( 5-hidroxi-pirimidin-2- il) -bencil] -6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona se disuelven en 6 mi de D F y se mezclan con 277 mg (0,83 mmol) de trifenilfosfina unida a polímero (3 mmol/g) y 33 mg (0,32 mmol) de 1, 3-ciclopentanodiol . La mezcla de reacción se agita durante 15 min a temperatura ambiente y luego se combina con 196 mg (0,83 mmol) de di- ter. -butilazodicarboxilato . La mezcla de reacción se agita durante 3 h a temperatura ambiente, se vuelve a mezclar con 277 mg (0,83 mmol) de trifenilfosfina unida a polímero (3 mmol/g) y 196 mg (0,83 mmol) de di- er. -butilazodicarboxilato y se agita durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra por succión sobre tierra de diatomeas y se lava con acetonitrilo . El filtrado se concentra y se purifica por medio de HPLC preparativa .
HPLC: Rt. = 2,46 min (método C) , ESI: 445 (M+H) ; XH RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,57 (s, 2H) , 8,28 (s, 1H) , 8,21 (t, J = 3,7, 2H) , 7,89 (s, 1H) , 7,81 (d, J = 9,6, 1H) , 7,53 - 7,37 (m, 2H) , 7,05 (d, J = 9,6, 1H) , 5,33 (s, 2H) , 5,00 - 4,87 (m, 1H) , 4,66 (dd, J = 3,9, 9,7, 1H) , 4,18 -4,10 (m, 1H) , 3,87 (S, 3H) , 2,39 (dt, J = 6,9, 14,0, 1H) , 2,08 - 1,97 (m, 1H) , 1,89 (dt, J = 7,0, 13,1, 1H) , 1,80 -1, 54 (m, 3H) .
Análogamente se obtiene: 3- (l-{3- [5- (3-hidroxi-ciclopentiloxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il ) -benzonitrilo ("A23") HPLC: Rt. = 2,84 min (método C) , ESI: 466 (M+H) ; Preparación de 3- (l-{ 3- [5- ( 1-ciclopropilmetil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo ( "A24" ) 130 mg (0,185 mmol) de 3- ( 6-oxo-l- { 3- [5- (piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo (liberado del clorhidrato por suspensión en THF y extracción con NaOH 1 N) ) , 28 µ? (0,37 mmol) de ciclopropancarboxaldehído y 78 mg (0,37 mmo) de trisacetoxiborhidruro de sodio se disuelven en 10 mi de THF y se mezclan con 200 µ? de ácido acético. La mezcla de reacción se agita durante 15 h a 40 °C. La mezcla de reacción se filtra y se lava con THF. El filtrado se concentra y se purifica por medio de HPLC preparativa.
HPLC: Rt. = 2,66 min (método B) , ESI: 533 (M+H) ; ¾ RMN (500 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 9,09 (b, 1H) , 8,67 (s, 2H) , 8,39 (d, J = 7,1, 2H) , 8,22-8,26 (m, 2H) , 8,18 (d, J = 9,8, 1H) , 7,94 (d, J = 7,8, 1H) , 7,73 (t, J = 7,9, 1H) , 7,56 - 7,44 (m, 2H) , 7,17 (d, J = 9,7, 1H) , 5,46 (s, 2H) , 4,13 (d, J = 6,0, 2H) , 3,61 (d, J = 11,2, 2H) , 3,05 - 2,91 (m, 4H) , 2,16 - 1,75 (m, 3H) , 1,59 (dd, J = 11,4, 24,4, 2H) , 1,08 (s, 1H) , 0,72 - 0,60 (m, 2H) , 0,38 (q, J = 4,5, 2H) .
Preparación de éster 2-{3- [3- (3-cian-fenil) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -fenil } -pirimidin-5-il-ester-isopropílico del ácido carboxílico ("A25") 1,14 g (3 mmol) de 3- { 1- [3- ( 5-hidroxi-pirimidin-2-il) -bencil] -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il } -benzonitrilo se suspenden en 15 mi de diclorometano, se añaden 242 µ? [3 mmol) de piridina y se vierten gota a gota a 0-5 °C bajo agitación 3,0 mi de solución 1 M de cloroformiato de isopropilo en tolueno. Se agita durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra, el agua madre se lava con agua, se seca, se filtra y se extrae para dar un residuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice. El producto se tritura con éter, se filtra por succión y se seca.
P. f. 152-153°, ESI: 468 ( +H) ; ?? RMN (500 MHz , DMSO-ds) d [ppm] 8,94 (s, 2H) , 8,45 (s, 1H) , 8,38 (t, J = 1,5, 1H) , 8,30 (dt, J = 1,6, 7,4, 1H) , 8,28 - 8,22 (m, 1H) , 8,18 (d, J = 9,8, 1H) , 7,99 - 7,87 (m, 1H) , 7,72 (t, J = 7,9, 1H) , 7,50 - 7,60 (m, 2H) , 7,17 (d, J = 9,8, 1H) , 5,47 (s, 2H) , 4,95 (hept, J = 6,2, 1H) , 1,35 (d, J = 6,2, 6H) .
Preparación de N-etil-2- (2-{3- [3- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -fenil } -pirimidin-5-iloxi) -acetamida ("A26") Etapa a: Se disuelven 3,0 g (8,33 ramol) de 2- [3- ( 5-hidroxi- pirimidin-2-il) -bencil] -6- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona en 30 mi de DMF, se mezclan con 800 µ? (8,33 mmol) de metilbromoacetato y 3,01 g (9,16 mmol) de carbonato de cesio y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Luego se combina la mezcla de reacción lentamente bajo agitación con aproximadamente 50 mi de agua helada. El precipitado se filtra por succión, se lava con agua y se seca en estufa de secado al vacío a 50 °C.
P. f. 175-176°, ESI: 433 (M+H) .
Etapa b: Se suspenden 3,4 g (7,86 mmol) de ácido (2- {3- [3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -fenil} -pirimidin-5-iloxi) -acético en 40 mi de metanol y se mezclan con 4 mi de agua y 576 mg (23,59 mmol) de hidróxido de litio. La suspensión se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se diluye con agua helada, se regula ácido clorhídrico concentrado a pH 3, luego se agita brevemente, se filtra por succión y se seca al vacío a 50 °C.
P. f. 256-259 °C, ESI: 419 (M+H).
Etapa c: Se mezclan 113 mg (0,27 mmol) de ácido (2-{3-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -fenil}-pirimidin-5-iloxi) -acético con 1 mi de cloruro de tionilo y se calienta a reflujo durante 1 h. A continuación, se enfría hasta temperatura ambiente, se concentra y se coevapora tres veces con tolueno. El producto crudo se hace reaccionar sin ulterior purificac ón.
Etapa d: Se disuelven 128 mg (0,27 mmol) de cloruro de (2-{ 3- [3- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -f enil } -pirimidin-5-iloxi ) -acetilo en 10 mi de tetrahidrofurano , se mezclan con 1,35 mi de etilamina 2 M en tetrahidrofurano y se agita durante 1 h a temperatura ambiente en recipiente cerrado a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con agua y se filtra por succión. El precipitado se lava con agua, con metanol y con éter y se seca.
P. f. 235-236°, ESI: 446 (M+H) ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,63 (s, 2H) , 8,30 (s, 1H) , 8,18-8,26 (ra, 3H) , 7,90 (s, 1H) , 7,82 (d, J = 9,6, 1H) , 7,54 - 7,39 (m, 2H) , 7,06 (d, J = 9,6, 1H) , 5,34 (s, 2H) , 4,71 (s, 2H) , 3,24 - 3,11 (m, 2H) , 1,06 ( t , J" = 7,2, 3H) .
Análogamente se preparan: N-metil-2- (2- {3- [3- ( 1 -me t i 1- lH-pirazol -4 - i 1 ) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil]-fenil}-pirimidin-5-iloxi ) -acetamida ("A27") : P. f. 242-243 °C, ESI: 432 (M+H) . 2- (2-{3- [3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -6-oxo-6H-piridazin lmetil] -fenil } -piriraidin-5-iloxi) -acetamida ( "A28" ) HPLC: 2,18 min (método B) , ESI : 418 (M+H) ; ^ R N (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,63 (s, 2H) , 8,31 (e 1H) , 8,26 - 8,20 (m, 2H) , 7,90 (d, J = 0,7, 1H) , 7,81 (d, J 9,6, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,53 - 7,38 (m, 3H) , 7,06 (d, J 9,6, 1H) , 5,35 (S, 2H) , 4,70 (s, 2H) .
N- (2-dimetilamino-etil) -2- (2-{3- [3- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -fenil } -pirimidin-5-iloxi) -acetamida ("A29") ESI : 489 (M+H) . 2- (2-{ 3- [3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -6-oxo-6H-piridazin 1-ilmetil] -fenil } -pirimidin-5-iloxi) -N- ( 2-morfolin-4 etil) -acetamida ("A30") ESI: 531 (M+H) .
Conforme a las disposiciones antes descritas, se preparan los siguientes compuestos por medio de la reacción de Mitsunobu: 6- (3-cloro-fenil) -2-{3- [5- (piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona ( "Cl" ) ESI 488 (M+H) ; ? RMN (500 MHz , DMS0-ds) d [ppm] 8,64 (s, 2H) , 8,36 (s, 1H) , 8,21 - 8,26 (m, 1H) , 8,12 (d, J = 9,8, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,91 - 7,83 (m, 1H) , 7,57 - 7,50 (m, 2H) , 7,45 - 7,50 (m, 2H) , 7,13 (d, J = 9,7, 1H) , 5,44 (s, 2H) , 4,06 (d, J = 6,3, 2H) , 3,18 (b, 2H) , 2,77 (b, 2H) , 1,78 - 2,10 (m, 3H) , 1,32 - 1,48 (m, 2H) . 6- (4-metoxi-fenil) -2- { 3- [5- (2-morfolin- -i1-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona ( "C2" ) HPLC: 2,30 min (método C) , ESI 500 (M+H) . 2-fluoro-5- (l-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin- 1] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo "C3" ) HPLC: 2,48 min (método B) , ESI 513 (M+H) 2-fluoro-5- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il ) -benzonitrilo ("C4") HPLC: 2,58 min (método B) , ESI 511 (M+H) ; XH RMN (500 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 8,61 (s, 2H) , 8,47 8,35 (m, 2H) , 8,31 - 8,26 (m, 1H) , 8,23 (d, J = 7,5, 1H) 8,10 (d, J" = 9,8, 1H) , 7,58 (t, J = 9,0, 1H) , 7,45 (dt, J" 7,6, 15,1, 2H) , 7,11 (d, J = 9,8, 1H) , 5,42 (s, 2H) , 4,08 (d J- = 6,1, 2H) , 3,48 (d, J = 12,4, 2H) , 3,35 - 3,09 (m, 1H) 2,98 (t, J" = 11,7, 2H) , 2,78 (d, J = 15,4, 3H) , 2,11 - 1, (m, 4H) , 1,54 (dd, J = 11,5, 24,3, 2H) . 3- (6-oxo-l-{3- [5- (2-piperazin-l-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-!, 6-dihidro-piridazin-3-il ) -benzonitrilo ( "C5" ) P. f. 149-150°, ESI 494 (M+H); H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,65 (s, 2H), 8.38 (d, J" = 8,7, 2H) , 8,22-8,27 (m, 2H), 8,17 (d, J = 9,8, 1H) , 7,93 (d, J = 7,7, 1H) , 7,72 (t, J = 7,8, 1H) , 7,55 - 7,42 (m, 2H), 7,16 (d, J = 9,7, 1H), 5,44 (s, 2H) , 4,28 (t, J = 5,6, 2H), 2,76 - 2,65 (m, 6H), 2.39 (d, J = 22,8, 4H) . 3-[l-(3-{5-[2- ( 1-met il-pirrolidin-2-il ) -etoxi] -piriraidin-2-il } -bencil ) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridaz in-3-il] -benzonitrilo ("C6") HPLC: 2,52 rain (método B) , ESI 493 (M+H) ; 6- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona ( "C7" ) ESI 488 (M+H) ; XH RMN (500 MHz , DMSO-d5) d [ppm] 8,66 (s, 2H) , 8,28 (s, 2H) , 8,22 (d, J = 7,6, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 9,6, 1H) , 7,42 - 7,51 (ra, 2H) , 7,07 (d, J = 9,6, 1H) , 5,76 (s, 2H) , 5,34 (s, 2H) , 4,31 (t, J = 5,6, 2H) , 4,17 (q, J = 7,3, 2H) , 3,63 - 3,54 (m, 2H) , 3,30 (superpuesto, 4H) , 2,74 (t, J = 5,6, 2H) , 1,39 (t, J = 7,3, 3H) . 6- [1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-4-il] -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona ("C8") ESI 518 (M+H) ; XH RMN (500 Hz , DMSO-d6) d [ppm] 8,66 (s, 2H) , 8,29 (s, 1H) , 8,21 - 8,26 (m, 2H) , 7,93 (s, 1H) , 7,84 (d, J = 9,6, 1H) , 7,57 - 7,38 (m, 2H) , 7,07 (d, J = 9,6, 1H) , 5,76 (s, 2H) , 5,35 (s, 2H) , 4,30 (dd, J = 5,6, 11,5, 4H) , 3,70 (t, J = 5,3, 2H) , 3,64 - 3,52 (m, 2H) , 3,30 (superpuesto, 7H) , 2,74 (t, J = 5,6, 2H) . 3-fluoro-5- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo ("C9") ESI 511 (M+H) ; H RMN (500 MHz, DMSO-ds) d [ppm] 8,63 (s, 2H) , 8,39 (s, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 8,23 (d, J = 6,9, 1H) , 8,19 (d, J = 9,8, 1H) , 8,12 (d, J = 9,9, 1H) , 7,95 (d, J = 8,3, 1H) , 7,55 -7,42 (ra, 2H) , 7,16 (d, J = 9,8, 1H) , 5,45 (s, 2H),.4,04 (d, J = 6,0, 2H) , 2,80 (d, J = 11,0, 2H) , 2,17 (s, 3H) , 1,90 (t, J = 10,7, 2H) , 1,75 (d, J = 10,4, 3H) , 1,43 - 1,17 (m, 2H) . 3- [1- (3-{5- [2- (l-metil-piperidin-2-il) -etoxi] -pirimidin-2-il}-bencil) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il] -benzonitrilo ("C10") HPLC: 2,55 min (método B) , ESI 507 (M+H) ; 3- (l-{3- [5- (3-morfolin-4-il-propoxi ) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il ) -benzonitrilo ("Cll") HPLC: 2,46 min (método B) , ESI 509 (M+H) ; 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2- {3- [5- ( 1 , 2 , 2 , 6 , 6-pentametil-piperidin-4-iloxi) -pirimidin-2-il] -bencil} piridazin-3-ona ("C12") HPLC: 2,28 min (método B), ESI 514 (M+H) ; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,84 (s, 1H), 8,71 (S, 2H) , 8,29 (s, 1H) , 8,24 (d, J = 9,5, 2H), 7,90 (s, 1H) , 7,82 (d, J = 9,6, 1H), 7,56 - 7,42 (m, 2H) , 7,07 (d, J" = 9,6, 1H) , 5,35 (s, 2H) , 5,08 - 5,19 (m, 1H) , 3,88 (s, 3H), 2,77 (d, J = 7,0, 2H) , 2,44 (d, J = 10,4, 2H) , 2,09 (s, 12H) . 2-{3- [5- (1-aza-biciclo [2,2,2] oct-3-iloxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona ("C13") HPLC: 2,18 min (método B) , ESI 470 (M+H) ; 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- ( tetrahidro-piran ) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona ("C14") HPLC: 2,63 min (método B) , ESI 455 (M+H) ; 6- (3-cloro-fenil) -2-{3- [5- (l-metil-piperidiri-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona ( "C15" ) ESI 503 (M+H) ; ?? MN (500 MHz, D S0-d6) d [ppm] 8,63 (s, 2H) , 8,36 (s 1H) , 8,22 (d, J = 5,9, 1H) , 8,12 (d, J = 9,7, 1H) , 7,96 (s 1H) , 7,87 (d, J = 4,4, 1H) , 7,59 - 7,41 (m, 4H) , 7,12 (d, J 9,7, 1H) , 5,44 (s, 2H) , 4,04 (d, J = 5,8, 2H) , 2,78 (d, J 11,2, 2H) , 2,15 (e, 3H) , 1,85 (t, J = 11,3, 2H) , 1,74 (d, J 10,7, 3H) , 1,32 (t, J = 11,9, 2H) . 2-{3- [5- (l-metil-2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona ("C16" ) HPLC: 2,14 min (método B) , ESI 488 (M+H) ; ?? RMN (500 MHz , DMS0-d6) d [ppm] 10,11 - 9,66 (m, 1H) , 8,71 (s, 2H) , 8,28 (s, 1H) , 8,23 (d, J = 8,7, 2H) , 7,89 (s, 1H) , 7,81 (d, J = 9,6, 1H) , 7,48 (dd, J = 5,1, 12,7, 2H) , 7,06 (d, J" = 9,6, 1H) , 5,34 (s, 2H) , 5,14 (b, 1H) , 3,95 (s, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 3,20 - 4,10 (b, 8H) , 1,32 (d, J = 6,1, 3H) . 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-propoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona ( "C17" ) HPLC: 2,12 min (método B) , ESI 488 (M+H) ; XH R N (500 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 9,80 (b, 1H) , 8,70 (s, 2H) , 8,30 (s, 1H) , 8,23 (d, J = 8,6, 2H) , 7,89 (s, 1H) , 7,81 (d, J = 9,6, 1H) , 7,53 - 7,40 (m, 2H) , 7,05 (d, J = 9,6, 1H) , 5,34 (s, 2H) , 4,40 - 4,60 (m, 2H) , 3,20 - 4,10 (b, 8H) , 1,43 (s, 3H) . éster ter-butílico del ácido 4- (2-{3- [3- (3-carbamoil-fenil) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -fenil }-pirimidin-5-iloximetil) -piperidin-l-carboxílico ( "C18" ) P. f. 197-198°, ESI: 597 (M+H) ; 6- (3-cloro-fenil) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona ( "C19" ) ESI 504 (M+H) ; Preparación de 6- [1- (2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-4-il] -2-{3- [5- (2-morf olin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona ( "C20" ) Etapa 1: Preparación de éster [4- (6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -pirazol-l-il] -etílico del ácido acético Etapa b: Etapa a: Se prepara 3-cloro-6- { 1- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etil] -lH-pirazol-4-il}-piridazina análogamente al procedimiento antes descrito usando fosfato tripotásico trihidratado y cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (II).
Etapa b: A 3,28 g (5,5 mmol) de 3-cloro-6- { 1- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etil] -lH-pirazol-4-il}-piridazina se añaden 10 mi de ácido acético y la mezcla de reacción se agita durante 15 h a 80 °C. La mezcla de reacción se evapora, el residuo se disuelve en diclorometano y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, la fase acuosa se extrae varias veces con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y el solvente se destila. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice; ESI : 249 (M+H) .
Etapa 2 : Preparación de éster 2- [4- (l-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -pirazol-l-il] -etílico del ácido acético compuesto se prepara análogamente procedimientos descritos más arriba; ESI 546 (M+H) .
Etapa 3 : Se mezclan 918 mg (1,65 mmol) de éster 2-[4-(l-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6- dihidro-piridazin-3-il) -pirazol-l-il] -etílico del ácido acético en 5 mi de metanol, se mezclan con 73 mg (1,81 mmol) de hidróxido de sodio y se agita durante 15 h a temperatura ambiente. En este caso, se forma un precipitado, que se filtra por succión y se tritura con metanol.
ESI : 504 (M+H) ; XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,65 (s, 2H) , 8,29 (s, 1H) , 8,25 - 8,18 (m, 2H) , 7,92 (s, 1H) , 7,84 (d, J = 9,6, 1H) , 7,54 - 7,37 (m, 2H) , 7,06 (d, J = 9,6, 1H) , 5,34 (s, 2H) , 4,92 (b, 1H) , 4,30 (t, J = 5,6, 2H) , 4,17 (t, J = 5,5, 2H) , 3,74 (t, J = 5,3, 2H) , 3,65 - 3,50 (m, 4H) , 3,32 (s, 2H) , 2,80 - 2,66 (m, 2H) , 2,50 (superpuesto, 2H) .
Preparación de 3- (l-{3- [5- (l-isopropil-piperidin-4- ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo ( "C21" ) Se suspenden 150 mg (0,22 mmol) de 3- ( 6-oxo-l- { 3-[5- (piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo en 5 mi de acetona y se mezclan con 94 mg (0,45 mmol) de triacetoxiborhidruro de sodio. La mezcla de reacción se combina con 200 µ? de ácido acético y se agita durante 15 h a 40 °C. A continuación, se añaden nuevamente 94 mg (0,45 mmol) de triacetoxiborhidruro de sodio y se agitan durante 24 h a 40 °C. La mezcla de reacción se filtra y el residuo se lava con THF. El filtrado se extrae para dar un residuo y se purifica por medio de HPLC preparativa .
HPLC: 2,61 min (método B) , ESI 521 (M+H) ; XH RMN (500 MHz, DMS0-de) d [ppm] 8,90 (s, 1H) , 8,67 (s, 2H) , 8,39 (d, J = 6,5, 2H) , 8,29 - 8,21 (m, 2H) , 8,18 (d, J = 9,8, 1H) , 7,94 (d, J = 7,8, 1H) , 7,73 (t, J = 7,9, 1H) , 7,56 - 7,44 (m, 2H) , 7,17 (d, J = 9,8, 1H) , 5,46 (s, 2H) , 4,12 (d, J" = 6,0, 2H) , 3,40 (superpuesto, 3H) , 3,01 (q, J = 10,1, 2H) , 2,14 (m, 1H) , 2,03 (d, J = 13,3, 2H) , 1,59 (dd, J = 12,5, 23,3, 2H) , 1,27 (t, J = 6,8, 6H) .
Preparación de 3- ( 1- { 3- [5- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzamida ( "C22" ) Se disuelven 1,25 g (2,1 mmol) de éster ter-butílico del ácido 4- (2-{3- [3- (3-carbamoil-fenil) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -fenil } -pirimidin-5-iloximetil) -piperidin-l-carboxílico en 6 mi de ácido fórmico y se mezclan con 500 µ? (6,3 mmol) de solución al 35% de formaldehído en agua. La mezcla de reacción se agita durante 48 h a 110 °C. La mezcla de reacción se concentra, se extrae en diclorometano, se lava con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice. ESI: 511 (M+H) ; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,63 (s, 2H) , 8,36 (d, J = 10,0, 2H) , 8,27 - 8,20 (m, 1H) , 8,15 (d, J = 9,8, 1H) , 8,12 - 8,03 (m, 2H) , 7,95 (d, J = 7,8, 1H) , 7,59 (t, J = 7,8, 1H) , 7,43 - 7,53 (m, 3H) , 7,17 (d, J = 9,7, 1H) , 5,45 (s, 2H) , 4,04 (d, J = 6,0, 2H) , 2,78 (d, J" = 11,3, 2H) , 2,16 (s, 3H) , 1,91 - 1,80 (m, 2H) , 1,67- 1,77 (m, 3H) , 1,41 - 1,22 (m, 2H) .
Preparación de 3- (l-{3- [5- (l-etil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo ("C23") Se disuelven 100 mg (0,21 mmol) de 3- ( 6-oxo-l- { 3- [5- (piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo en 3 mi de DMF, se mezclan con 204 mg (0,63 mmol) de carbonato de cesio y 16 µ? (0,21 mmol) de bromoetano. La mezcla de reacción se agita durante 15 h a temperatura ambiente, se vuelve a mezclar con 16 µ? (0,21 mmol) de bromoetano y se agita durante otras 24 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con agua, se extrae con diclorometano, se seca y se evapora. La mezcla cruda se purifica por medio de HPLC preparativa.
HPLC: 2,56 min (método B) , ESI: 507 (M+H) ; RMN STI105/241.
H RMN (400 MHz , DMSO-ds) d [ppm] 8,66 (s, 2H) , 8,44 (s, 1H) , 8,38 (t, J = 1,5, 1H) , 8,31 - 8,22 (m, 2H) , 8,17 (d, J = 9,8, 1H) , 7,96 - 7,85 (m, 1H) , 7,72 (t, J = 7,9, 1H) , 7,50 (dt, J = 7,5, 15,0, 2H) , 7,16 (d, J = 9,8, 1H) , 5,48 (s, 2H) , 4,13 (d, J = 6,0, 2H) , 3,20 - 3,60 (m, 3H) , 3,13 (q, J = 7,3, 2H) , 2,97 (t, J = 11,5, 2H) , 2,24 - 2,01 (m, 3H) , 1,50 - 1,70 (m, 2H) , 1,24 (dt, J = 9,9, 17,5, 3H) .
Análogamente se obtienen: 3-[1-(3-{5-[1- (2-metoxi-etil) -piperidin-4-ilmetoxi] -pirimidin-2-il } -bencil) -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il] -benzonitrilo ("C24") HPLC: 2,58 min (método B) , ESI: 537 (M+H) ; 3- [1- (3- { 5- [1- (2-dimetilamino-etil) -piperidin-4-ilmetoxi] -pirimidin-2-il}-bencil) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il] -benzonitrilo ( "C25" ) HPLC: 2,36 min (método B) , ESI: 550 (M+H) ; H R N (400 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 9,51 - 9,29 (b, 1H) , 8,64 (s, 2H) , 8,35 - 8,39 (m, 2H) , 8,29 - 8,19 (m, 2H) , 8,17 (d, J = 9,8, 1H) , 7,93 (d, J = 8,0, 1H) , 7,72 (t, J = 7,9, 1H) , 7,54 - 7,44 (m, 2H) , 7,15 (d, J = 9,8, 1H) , 5,44 (s, 2H) , 4,30 (b, 2H) , 4,02 - 4,11 (m, 2H) , 3,35 - 3,41 (m, 2H) , 2,84 (m, 8H) , 2,10 - 1,96 (m, 1H) , 1,75 - 1,85 (m, 2H) , 1,23 (d, J = 9,0, 2H) .
Preparación de 3- (l-{3- [5- ( 1-formil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo ("C26") Se suspenden 239 mg (0,5 mmol) de 3- (6-oxo-l-{3- [5- (piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo en 10 mi de formiato de etilo y se calienta durante 8 h a reflujo. La mezcla de reacción se evapora y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice .
P. f. 187-188°C, ESI 507 (M+H) ; ? RMN (500 ???, vDMSO-de) 5 [ppm] 8,64 (s, 2H) , 8,37 (d, J = 9,4, 2H) , 8,21 - 8,26 (m, 2H) , 8,16 (d, J = 9,8, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,92 (d, J = 7,7, 1H) , 7,72 (t, J = 7,9, 1H) , 7,55 - 7,41 (m, 2H) , 7,16 (d, J = 9,7, 1H) , 5,44 (s, 2H) , 4,21 (d, J = 12,9, 1H) , 4,08 (d, J = 6,3, 2H) , 3,72 (d, J = 13,1, 1H) , 3,02 - 3,11 (m, 1H) , 2,61 - 2,69 (m, 1H) , 2,04 -2,16 (m, 1H) , 1,83 (t, J = 15,8, 2H) , 1,31 - 1,03 (m, 2H) .
Preparación de N-ter . -butil-3- ( 1- { 3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -piriraidin-2-il] -bencil } -6-oxo-1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzamida ("C27") Se disuelven 3,3 g (3,8 mmol) de 3- (1- {3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -piriraidin-2-il] -bencil} -6-oxo-1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo ("C27a") en 10 mi de ácido fórmico y 2,8 g de ter.-butanol y se agitan durante 16 h a 90 °C. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se lava con 2 x 50 mi de agua, se seca y se evapora. El residuo se recristaliza en isopropanol. ESI: 567 (M+H) ; XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 8,64 (s, 2H) , 8,36 (s, 1H) , 8,22 - 8,26 (m, 3H) , 8,16 (d, J = 9,8, 1H) , 8,02 (d, J = 7,8, 1H) , 7,87 (d, J = 6,2, 2H) , 7,55 (dd, J = 10,3, 18,0, 1H) , 7,49 (d, J = 4,7, 2H) , 7,16 (d, J = 9,7, 1H) , 5,46 (s, 2H) , 4,06 (d, J = 6,0, 2H) , 2,93 (d, J = 11,4, 2H) , 2,29 (s, 3H) , 2,12 (t, J = 10,9, 2H) , 1,80 (d, J" = 10,0, 3H) , 1,39 (s, 9H) .
Por oxidación se obtiene a partir de 3- (l-{3- [5- (1-metil-l-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo el compuesto 3-(l-{3- [5- (l-raetil-l-oxi-piperidin-4-ilmetoxi) -piriraidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo ( "C28" ) Preparación de ácido 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -piriraidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzoico ( "C29" ) A 1 mmol de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin lmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro- piridazin-3-il) -benzonitrilo se añaden 2 mi de HCl concentrado y se calienta hasta 100 °C, formándose una solución clara y se agita durante 4 horas a 100 °C. La mezcla de reacción se enfría y se lleva a un valor pH de aproximadamente 7 con NaOH 2 N y un poco de HCl 1 N. La suspensión se mezcla con THF y solución saturada de NaCl. La fase orgánica se separa. En la fase acuosa, se forma un precipitado cristalino. Este se filtra por succión y se lava con agua y se seca al vacío.
HPLC: 2,48 min (método A), ESI: 512 (M+H) .
Conforme a las disposiciones antes descritas, preparan los siguientes compuestos por medio de la reacción de Mitsunobu: 3-{l- [3- (5-hidroxi-pirimidin-2-il) -bencil] -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il}-benzamida ("DI") ESI: 400 (M+H) . 3-{l- [3- (5-isopropoxi-pirimidin-2-il) -bencil] -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il } -benzonitrilo ( "D2" ) P. f. 200-201°C, ESI 424 (M+H); ?? RMN (500 ???, D SO-ds) d [ppm] 8,62 (s, 2H) , 8,37 (dd, J = 3,5, 4,9, 2H) , 8,23 (tdd, J = 2,3, 4,0, 6,5, 2H) , 8,17 (d, J = 9,8, 1H) , 7,98 - 7,87 (m, 1H) , 7,72 (t, J = 7,9, 1H) , 7,55 - 7,42 (m, 2H) , 7,16 (d, J = 9,7, 1H) , 5,44 (s, 2H) , 4,84 (hept, J = 6,0, 1H) , 1,33 (d, J = 6,0, 6H) . 3-{l- [3- (5-metoxi-pirimidin-2-il) -bencil] -6-oxo-l, 6- dihidro-piridazin-3-il }-benzonitrilo ( "D3" ) P. f. 229-230°, ESI 396 (M+H) ; 1H RMN (400 MHz DMSO-d6) d [ppm] 8,65 (s, 2H) , 8,35 - 8,40 (m, 2H) , 8,28 - 8,20 (m, 2H) , 8,17 (d, J = 9,8, 1H) , 7,99 - 7,87 (m, 1H) , 7,72 (t, J = 7,9, 1H) , 7,55 - 7,42 (m, 2H) , 7,16 (d, J = 9,8, 1H) , 5,45 (s, 2H) , 3,95 (s, 3H) . 2-{3- [5- (2-raetoxi-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6- [1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-4-il] -2H-piridazin-3-ona ( "D4" ) ESI 463 (M+H) . lH RMN (500 MHz, DMSO-de) d [ppm] 8,65 (s, 2H) , 8,30 (s, 1H) , 8,23 (d, J" = 7,9, 2H) , 7,93 (s, 1H) , 7,84 (d, J = 9,6, 1H) , 7,54 - 7,38 (m, 2H) , 7,06 (d, J = 9,6, 1H) , 5,35 (s, 2H) , 4,39 - 4,24 (m, 4?) , 3,71 (dd, J = 5,0, 9,8, (superpuesto, s, 3H) , 3,23 (s, 3H) . 5- (l-{3- [5- (3-dimetilamino-propoxi) -pirimidin-2 bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il ) -2-fluoro-benzonitrilo ("D5") HPLC: 2,54 min (método B) , ESI 485 (M+H) . 3- (l-{3- [5- (2-hidroxi-3-metilamino-propoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo ( "D6" ) HPLC: 2,35 min (método B) , ESI 469 (M+H) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,67 (s, 2H) , 8,42 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,24 (dd, J = 8,7, 10,7, 2H) , 8,13 (d, J = 9,8, 1H) , 7,86 (d, J = 7,7, 1H) , 7,66 (dd, J = 6,8, 14,7, 1H) , 7,47 (dt, J" = 7,6, 15,1, 2H) , 7,12 (d, J = 9,8, 1H) , 5,44 (s, 2H) , 4,45 (ddd, J = 5,3, 10,9, 17,1, 2H) , 3,78 (ddd, J = 4,9, 12,0, 29,8, 2H) , 3,65 - 3,54 (m, 1H) , 2,68 (s, 3H) . 3- (l-{3- [5- (3-dimetilamino-2 , 2-dimetil-propoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) - benzonitrilo ("D7") HPLC: 2,56 min (método B) , ESI 495 (M+H) ; el producto presente como trifluoroacetato; ¾ RM (400 Hz, DMSO-dg) d [ppm] 8,92 (s, 1H) , 8,70 (s, 2H) , 8,45 - 8,33 (m, 2H) , 8,31 - 8,23 (m, 2H) , 8,19 (d, J= 9,8, 1H) , 7,95 (d, J = 7,8, 1H) , 7,73 (t, J = 7,9, 1H) , 7,47 - 7,53 (m, 2H) , 7,17 (d, J = 9,8, 1H) , 5,46 (S, 2H) , 4,07 (s, 2H) , 3,25 (d, J" = 4,0, 2H) , 2,89 (d, J" = 4,7, 6H) , 1,17 (s, 6H) . 2-{3- [5- (2-dimetilamino-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-pirídazin-3-ona ("D8") ESI 432 (M+H) .
Preparación de 2-{3- [5- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -pirimidin-2 bencil}-6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona ("D9" ) Se mezclan 150 mg (0,41 mmol) de 2- [3- (5-hidroxi-pirimidin-2-il) -bencil] -6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona con 75 mg (0,68 mmol) de 3-cloro-l,2-propanodiol y 322 mg (0,99 mmol) de carbonato de cesio y se suspenden en acetona. La mezcla de reacción se agita durante 5 días a 80 °C. La mezcla de reacción se combina con agua, se extrae varias veces con acetato de etilo, se. seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice.
HPLC: 2,15 min (método B) , ESI 435 (M+H) ; ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,67 (s, 2H) , 8,30 (s, 1H) , 8,23 (t, J = 3,7, 2H) , 7,90 (s, 1H) , 7,82 (d, J = 9,6, 1H) , 7,54 - 7,38 (m, 2H) , 7,07 (d, J = 9,6, 1H) , 5,34 (s, 2H) , 5,08 (d, J = 5,0, 1H) , 4,74 (m, 1H) , 4,30 - 4,04 (m, 2H) , 3,84 (d, J = 5,0, 1H) , 3,46 (dd, J = 6,1, 11,4, 2H) .
Análogamente se obtiene: 3- (l-{3- [5- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo ( "DIO" ) HPLC: 2,54 min (método B) , ESI 456 (M+H) .
Conforme a las disposiciones antes descritas, se preparan los siguientes compuestos 3-(l-{3-[5- (2-amino-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo ( "Dll" ) 2- [3- (5-hidroxi-pirimidin-2-il) -bencil] -6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona ( "D12" ) Datos farmacológicos Tabla 1 Inhibición de Met-cinasa (ensayo enzimático ensayo celular) Compuesto IC50 IC50 N. ° (enzima) (célula) "Al" A "A2" A "A3" A "A4" A "A5" A "A6" A "A7" A "A8" A "A9" "A10" A "All" A "Al2" "Al3" A "Al3 " A "Al3b" A "Al3c" A "Al4" A "Al5" A "Al6" "Al7" A "Al8" A "Al9" A "A20" A "A21" "A22" "A23" A "A24" A "B2" A IC50: 10 nM - 1 µ? = A 1 µ? — 10 µ? = B > 10 µ? = Los siguientes ejemplos se refieren medicamentos : EJEMPLO A: FRASCOS-AMPOLLA PARA INYECTABLES Una solución de 100 g de un principio activo de la fórmula I y 5 g de hidrógeno-fosfato disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se transfiere a frascos-ampolla para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril. Cada frasco-ampolla para inyectables contiene 5 mg de principio activo.
EJEMPLO B: SUPOSITORIOS Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.
EJEMPLO C: SOLUCIÓN Se prepara una solución de 1 g de un principio activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 · 2 H20, 28,48 g de Na2HP04 · 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se completa hasta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas.
EJEMPLO D: UNGÜENTO Se mezclan 500 mg de un principio activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
EJEMPLO E: COMPRIMIDOS Se comprime una mezcla de 1 kg de un principio activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de principio activo.
EJEMPLO F: GRAGEAS Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos que luego se recubren de manera convencional con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante .
EJEMPLO G: CÁPSULAS Se colocan 2 kg de principio activo de la fórmula I de manera convencional en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de principio activo.
EJEMPLO H: AMPOLLAS Una solución de 1 kg de un principio activo de la fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en forma estéril, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (26)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuestos de la fórmula I caracterizados porque: R1 es Ar, Het, A, OR2, O [C (R2) 2] nAr, O [C (R2) 21 nHet , N(R2)2, NR2 [C(R2)2]nAr o NR2 [C (R2) 2] nHet , R2 es H o ?' , R3, R3' son en cada caso, de modo independiente entre sí, H, Hal, A, OR2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NRS02A, S02N(R2)2 o S(0)raA, Y es [C(R2)2]nNR2COZ, [C (R2) 2] nNR2COHet1, [C (R2) 2] nCyc [C (R2) 2] nN (R2) 2 , [C (R2) 2] nCyc [C (R2) 2] nOR2 , CH2-(CH2)p \ / [C(R2)2]n -c-[C(R2)2]nN(R2)2 ) CH2-(CH2)p ICíR^ORZ, CH2-(CH2)p \ / [C( 2)2]n -c-[C(R2)2]nHet ( [C(R2)2]nHet2, [C(R2)2]nCR2(NR )2COOR2, [C (R ) 2] nNR2CO [C (R2) 2] nNR2COA, [C (R2) 2] nNR2COOA, [C (R2) 2] nCO-NR2-A, [C(R2)2]nCO-NR2- [C(R2)2]nHet1, [C (R2) 2] nCONH2 , [C (R2) 2] nCONHA, [C(R2)2]nCONA2, [C(R2)2]nCO-NR2- [C(R2)2]nN(R)2 o COOA, Z es CR2 (NR2) 2CR2 (OR2) A, Ar es fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, [C (R2) 2] n0R2 , [C (R2) 2] nN (R2) 2 , SR2, N02, CN, COOR2, CON(R2)2, NRCOA, NR2S02A, S02N(R2)2, S(0)mA, CO-Het, Het, 0 [C (R2) 2] nN (R2) 2 , 0 [C (R2) 2] nHet , NHCOOA, NHCON(R)2, NHCOO[C(R2)2]nN(R2)2, NHCOO [C (R2) 2] nHet , NHCONH [C (R2) 2] nN (R2) 2 , NHCONH [C (R2) 2] nHet , OCONH [C (R ) 2] nN (R2) 2 , OCONH[C(R2)2]nHet, CONR2 [C (R2) 2] nN (R2) 2 , CONR2 [C (R2) 2] nHet y/o COA, Het es un heterociclo mono-, bi- o tricíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal, A, [C (R2) 2] n0R2 , [C (R2) 2] nN (R2) 2 , SR2, N02, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2S02A, S02N(R3)2, S(0)mA, CO-Het1, [CCR' lnHet1, 0[C(R2)2]nN(R2)2, O [C (R2) 2] nHet1 , NHCOOA, NHCON(R2)2, NHCOO[C(R2)2]nN(R2)2, NHCOO [C (R2) 2] nHet1, NHCONH [C (R2) 2] nN(R2) 2, NHCONH [C (R2) 2] nHet1, OCONH [C (R2) 2] nN (R2) 2, OCONHtCCR^zínHet1, CO-Het1, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , Het1 es un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 2 átomos de N y/u O, que puede estar mono- o disustituido con A, 0A, OH, COOH, COOA, Hal y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , Het2 es 2-metoxicarbonil-pirrolidin-4-ilo, 2-carboxi-pirrolidin-4-ilo , l-ciclopropilmetil-piperidin-4-ilo, piperidin-4-ilo, morfolin-2- o 4-ilo, 1-isopropil-piperidin-4-ilo, l-metil-piperidin-4-ilo, 4-piperazinilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilo, 1-ter . -butoxicarbonil-piperidin-4-ilo, 1-etil-piperidin-2-ilo, 1- (2-metoxi-etil) -piperidin-4-ilo, 1- [2- (N, -dimetilamino) -etil] -piperidin-4-ilo , 1,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-ilo, 1-aza-biciclo [2,2,2] oct-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 1-formil-piperidin-4-ilo o 1-metil-l-oxi-piperidin-4-ilo, A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o en donde uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por 0, NH, S, SO, S02 y/o por grupos CH=CH o es alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, A' es alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cyc es cicloalquileno con 3-7 átomos de C, Hal es F, Cl, Br o I, m es 0 , 1 ó 2 , n es 0, 1, 2, 3 6 4, p es 1, 2, 3, 4 ó 5, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R3, R3' son H, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros f rmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque Ar es fenilo mono- o disustituido con CN, F, Cl, metoxi y/o CONH2, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
4. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque Het es un heterociclo aromático monocíclico con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono- o disustituido con A, 2-hidroxietilo y/o 2- metoxietilo, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
5. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, o es alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
6. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque Het es furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo o pirazinilo monosustituido con A, 2-hidroxietilo o 2-metoxietilo, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros f rmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
7. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque Het1 es pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina no sustituida o mono- o disustituida con A, OA, OH, COOH y/o COOA, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
8. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizados porque R2 es H o alquilo con 1, 2, 3 6 4 átomos de C, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
9. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizados porque R1 es Ar o Het, R2 es H o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, R3, R3' son H, [C (R2) 2] nCyc [C (R2) 2] nN (R2) 2 , [C (R2) 2] nCyc [C (R2) 2] n0R2 , [C(R2)2]n -C— [C(R2)2]nN(R2)2 , [C(R2)2]nHet2, [C(R2)2]nCR2(NR2)2COOR2, [C (R2) 2] nNR2CO [C (R2) 2] nNR2COA, [C (R2) 2] nNR2COOA, [C (R2) 2] nCO-NR2-A, [C(R2)2]nCO-NR2- [C(R2)2]nHet1, [C (R2) 2] nCONH2 , [C (R2) 2] nCONHA, [C(R2)2]nCONA2( [C(R2)2]nCO-NR2- [C(R2)2]nN(R2)2 o COOA, Z es CR2 (NR2) 2CR2 (OR2) A, Ar es fenilo mono- o disustituido con CN, F, Cl, metoxi y/o CONH2, Het es un heterociclo aromático monocíclico con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono- o disustituido con A, 2-hidroxietilo y/o 2-metoxietilo, Het1 es pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina no sustituida o mono- o disustituida con A, OA, OH, COOH, COOA y/o [C(R)2]nCyc, Het2 es 2-metoxicarbonil-pirrolidin-4-ilo, 2-carboxi-pirrolidin-4-ilo , l-ciclopropilmetil-piperidin-4-ilo , piperidin-4-ilo, morfolin-2- o 4-ilo, 1-isopropil-piperidin-4-ilo, l-metil-piperidin-4-ilo, 4-piperazinilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilo, l-ter-butoxicarbonil-piperidin-4-ilo, 1-etil-piperidin-2-ilo, 1- (2-metoxi-etil) -piperidin-4-ilo, 1- [2- (N, -dimetilamino) -etil] -piperidin-4-ilo, 1,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-ilo, 1-aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 1-formil-piperidin-4-ilo, 1-metil-l-oxi-piperidin-4-ilo, A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, o es alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, Cyc es cicloalquileno con 3-7 átomos de C, Hal es F, Cl, Br o I, m es 0 , 1 ó 2 , n es 0 , 1 , 2 , 3 ó 4 , p es 1 , 2 , 3 ó 4 , así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
10. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son seleccionados del grupo N. ° Nombre y/o estructura "Al" (2S, 3S) -2-amíno-3-metoxi-N- [2- (2-{3- [3- (1-metil-lH- pirazol-4-il) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -fenil}- pirimidin-5-íloxi) -etil] -butiramida 0 "A2" [2- (2-{3- [3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -6-oxo-6H- piridazin-l-ilmetil] -fenil}-pirimidin-5-iloxi) - etil] -amida del ácido (2S , 4R) -4-hidroxi-pirrolidin- 2-carboxílico ??6' (2S, 3S) -2-amino-N- [2- (2-{3- [3- (3-cian-fenil) -6-oxo- 6H-piridazin-l-ilmetil] -fenil } -pirimidin-5-iloxi) - etil] -3-metoxi-butiramida ( "A6" ) ??7' (S) -2-acetilamino-3-metil-N- [2- (2-{3- [3- (1-metil-lH pirazol-4-il) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -fenil}- pirimidin-5-iloxi) -etil] -butiramida I (S) -2-acetilamino-N- [2- (2-{3- [3- (3-cian-fenil ) oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -fenil} -pirimidin-5 iloxi) -etil] -3-metil-butiramida "A9" éster metílico del ácido ( 2S , 4S) -4- (2- { 3- [3 fenil) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -fenil} pirimidin-5-iloxi) -pirrolidin-2-carboxílico "A10" ácido (2S,4S)-4-(2-{3-[3- (3-Cian-fenil) -6-oxo-6H- piridazin-l-ilmetil] -fenil}-pirimidin-5-iloxi) - pirrolidin-2-carboxílico OH "All" ácido (S) -2-amino-5- (2-{3- [3- ( l-metil-lH-pirazol-4- il) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -fenil } -pirimidin- 5-iloxi) -pentanoico "Al2" ácido (S) -2-amino-5- (2-{3- [3- (3-cian-fenil) -6-oxo- 6H-piridazin-l-ilraetil] -fenil } -pirimidin-5-iloxi) - pentanoico "Al3" 2-{3- [5- (4-dimetilaminometil-ciclohexilmetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil }-6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) - 2H-piridazin-3-ona "Al3a" 2- {3- [5- (4-aminometil-ciclohexilmetoxi) -pirimidin-2- il] -bencil}-6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H- piridazin-3-ona "A13b" 3- (l-{3- [5- (4-aminometil-ciclohexilmetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin- 3-il) -benzonitrilo "A13C" 3- (l-{3- [5- (2-aminometil-ciclopropilmetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin- 3-il) -benzonitrilo ("A13c") "Al4" 2-{3- [5- (1-aminometil-ciclopropilmetoxi) -pirimidin- 2-il] -bencil}-6- (l-metil-lH-pirazol-4-il ) -2H- piridazin-3-ona "Al5" 3- (l-{3- [5- (1-aminometil-ciclopropilmetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin- 3-il) -benzonitrilo "Al6" 3- (l-{3- [5- ( (1S, 2S) -2-aminometil-ciclopropilmetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin- 3-il) -benzonitrilo "Al7" 3- (l-{3- [5- ( (1S, 2S) -2-dimetilaminometil- ciclopropilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo- 1, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo "Al8" 2-{3- [5- ( (1S, 2S) -2-aminometil-ciclopropilmetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil}-6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) - 2H-piridazin-3-ona "Al9" 3- (l-{3- [5- ( (1S, 2R) -2-amino-ciclopentiloxi) - pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin- 3-il) -benzonitrilo NH2 "A20" 2- {3- [5- ( (1S, 2R) -2-amino-ciclopentiloxi) -pirimidin- 2-il] -bencil}-6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H- piridazin-3-ona "A21" 3- (6-oxo-l- {3- [5- (piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2- il] -bencil} -1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo "A22" 2-{3- [5- (3-hidroxi-ciclopentiloxi) -pirimidin-2-il] - bencil}-6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3- ona "A23" 3- (l-{3- [5- (3-hidroxi-ciclopentiloxi) -pirimidin-2- il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) - benzonitrilo "A24" 3- (l-{3- [5- (l-ciclopropilmetil-piperidin-4- ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro- piridazin-3-il) -benzonitrilo "A25" 2-{3- [3- (3-cian-fenil) -6-oxo-6H-piridazin-l- ilmetil] -fenil } -pirimidin-5-il-ester-isopropilés er del ácido carboxílico "A26" N-etil-2- (2-{3- [3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -6-oxo- 6H-piridazin-l-ilmetil] -fenil}-piriraidin-5-iloxi) - acetamida 0 "A27" N-metil-2- (2-{3- [3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -6-oxo- 6H-piridazin-l-il metil] -fenil}-pirimidin-5-iloxi) - acetamida "A28" 2- (2-{3- [3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -6-OXO-6H- piridazin-l-ilmetil] -fenil}-pirimidin-5-iloxi) - acetamida "A29" N- (2-dimetilamino-etil) -2- (2-{3- [3- (1-metil-lH- pirazol-4-il) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -fenil}- pirimidin-5-iloxi) -acetamid "A30" 2- (2-{3- [3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -6-oxo-6H- piridazin-l-ilmetil] -fenil}-pirimidin-5-iloxi) -N- (2- morfolin-4-il-etil) -acetamida "Bl" éster ter-butílico de ácido [2- (2- { 3- [3- ( 1-metil-lH- pirazol-4-il ) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -fenil}- pirimidin-5-iloxi) -etil] -carbámico "B2" éster ter-butílico del ácido [2- (2-{3- [3- (3-cian- fenil) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -fenil}- pirimidin-5-iloxi) -etil] -carbámico 1 "Cl" 6- (3-cloro-fenil) -2-{3- [5- (piperidin-4-ilmetoxi ) - pirimidin-2-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona "C2" 6- (4-metoxi-fenil) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) - pirimidin-2-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona "C3" 2-fluoro-5- (l-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) - pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin- 3-il) -benzonitrilo "C4" 2-fluoro-5- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin- 3-il) -benzonitrilo "C5" 3- (6-oxo-l- {3- [5- (2-piperazin-l-il-etoxi) -pirimidin- 2-il] -bencil}-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) - benzonitrilo "C6" 3- [1- (3-{5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] - pirimidin-2-il}-bencil) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin- 3-il] -benzonitrilo "C7" 6- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il- etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona "C8" 6- [1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-4-il] -2-{3- [5- (2- morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H- piridazin-3-ona "C9" 3-fluoro-5- (l-{3- [5- (l-raetil-piperidin-4-ilmetoxi) - piriraidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin- 3-il) -benzonitrilo "CIO" 3- [1- (3-{5- [2- (l-raetil-piperidin-2-il) -etoxi] - pirimidin-2-il} -bencil) -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin- 3-il] -benzonitrilo "Cll" 3- (l-{3- [5- (3-morfolin-4-il-propoxi) -pirimidin-2- il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) - benzonitrilo "C12" 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (1,2,2,6,6- pentaraetil-piperidin-4-iloxi) -pirimidin-2-il] - bencil } -2H-piridazin-3-ona "C13" 2-{3- [5- ( 1-aza-biciclo [2,2,2] oct-3-iloxi) -pirimidin- 2-il] -bencil}-6- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) -2H- piridazin-3-ona "C14" 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (tetrahidro- piran-4-iloxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin- 3-ona "C15" 6- (3-cloro-fenil) -2-{ 3- [5- (l-metil-piperidin-4- ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona "C16" 2-{3- [5- (l-metil-2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2- il] -bencil}-6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H- piridazin-3-ona "C17" 6- (l-raetil-lH-pirazol-4-il) -2-{3- [5- (2-morfolin-4- il-propoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3- ona "C18" éster ter-butílico del ácido 4- (2- { 3- [3- (3- carbamoil-fenil) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] - fenil }-pirimidin-5-iloximetil) -piperidin-1- carboxílico "C19" 6- (3-cloro-fenil) -2-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) - pirimidin-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona "C20" 6- [1- (2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-4-il] -2-{3- [5- (2- morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -2H- piridazin-3-ona "C21" 3- (l-{3- [5- (l-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin- 3-il) -benzonitrilo "C22" 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin- 2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il ) - benzamida "C23" 3- (l-{3- [5- (l-etil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin- 2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) - benzonitrilo "C2 " 3-[1-(3-{5-[1- (2-metoxi-etil) -piperidin-4-ilmetoxi] - pirimidin-2-il } -bencil) -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin- 3-il] -benzonitrilo "C25" 3- [1- (3-{5- [1- (2-dimetilamino-etil) -piperidin-4- ilmetoxi] -pirimidin-2-il } -bencil) -6-oxo-l, 6-dihidro- piridazin-3-il] -benzonitrilo "C26" 3- (l-{3- [5- (l-formil-piperidin-4-ilmetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin- 3-il) -benzonitrilo "C27" N-ter . -butil-3- (l-{3- [5- ( l-metil-piperidin-4- ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro- piridazin-3-il) -benzamida "C28" 3- (l-{3- [5- (l-metil-l-oxi-piperidin-4-ilmetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin- 3-il) -benzonitrilo "C29" ácido 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin- 3-il) -benzoico así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
11. Procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace reaccionar a) un compuesto de la fórmula II en donde R1 tiene el significado de conformidad con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III en donde Y, 2, R3 y R3' tienen los significados de conformidad con la reivindicación 1 y L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o convertido reactivamente de modo funcional, o b) se convierte un radical Y en otro radical Y, i) acilando o alquilando un grupo amino, ii) eterificando un grupo hidroxi, o c) liberándolo de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante , y/o se convierte una base o ácido de la fórmula I en una de sus sales .
12. Medicamento caracterizado porque contiene al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como eventualmente excipientes y/o coadyuvantes .
13. Uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades, en las que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de cinasas desempeña un papel importante.
14. Uso de conformidad con la reivindicación 3 de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, asi como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades, que son influidas por inhibición de las tirosina cinasas a través de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1-10.
15. Uso de conformidad con la reivindicación 13, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades, que son influidas por inhibición de la Met-cinasa a través de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1-10.
16. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 ó 15, en donde la enfermedad por tratar es un tumor sólido.
17. Uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el tumor sólido proviene del grupo de tumores del epitelio escamoso, las vejigas, el estómago, los ríñones, la cabeza y el cuello, el esófago, el cuello del útero, la tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago, la laringe y/o el pulmón.
18. Uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el tumor sólido proviene del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama.
19. Uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el tumor sólido proviene del grupo de adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama .
20. Uso de conformidad con la reivindicación 14 ó 15, en donde la enfermedad por tratar es un tumor del sistema sanguíneo e inmune .
21. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el tumor proviene del grupo de leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.
22. Medicamento caracterizado porque contiene al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso.
23. Kit compuesto por envases separados de (a) una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y/o de sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque incluye sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad activa de otro principio activo medicamentoso .
24 Compuestos seleccionados del grupo N. ° Nombre y/o estructura "DI" 3-{l- [3- (5-hidroxi-pirimidin-2-il) -bencil] -6-oxo- 1, 6-dihidro-piridazin-3-il} -benzamida "D2" 3-{l- [3- (5-isopropoxi-pirimidin-2-il) -bencil] -6-oxo- 1 , 6-dihidro-piridazin-3-il} -benzonitrilo "D3" 3-{l- [3- (5-metoxi-pirimidin-2-il) -bencil] -6-oxo-l, 6- dihidro-piridazin-3-il } -benzonitrilo "D4" 2- { 3- [5- (2-metoxi-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6- [1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-4-il] -2H-piridazin-3- ona "D5" 5- (l-{3- [5- (3-dimetilamino-propoxi) -pirimidin-2-il] - bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -2-fluoro- benzonitrilo "D6" 3- (l-{3- [5- (2-hidroxi-3-metilamino-propoxi) - pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin- 3-il) -benzonitrilo "D7" 3- (l-{3- [5- (3-dimetilamino-2, 2-dimetil-propoxi) - pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin- 3-il) -benzonitrilo "D8" 2-{3- [5- (2-dimetilamino-etoxi) -pirimidin-2-il] - bencil}-6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3- ona "D9" 2-{3- [5- (2 , 3-dihidroxi-propoxi) -pirimidin-2-il] - bencil}-6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3- ona "DIO 3- (l-{3- [5- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -pirimidin-2-il] - bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il ) - benzonitrilo "Dll 3- (l-{3- [5- (2-amino-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}- n 6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo "D12 2- [3- (5-hidroxi-pirimidin-2-il) -bencil] -6- (1-metil- // lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona así como sus sales, tautómeros y es t ereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque incluye sus mezclas en todas las proporciones.
25. Medicamento caracterizado porque contiene al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como eventualmente excipientes y/o coadyuvantes.
26. Uso de compuestos de conformidad con la reivindicación 24, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de tumores, cáncer y enfermedades cancerosas.
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