MX2011006424A - Derivados de 3-(3-pirimidin-2-il-bencil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pir imidina. - Google Patents

Abstract

Los compuestos de la fórmula I (Ver fórmula (I)) en donde R1, R2, R3, R3', R4 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, son inhibidores de las tirosina cinasas, en especial de la Met-cinasa, y pueden utilizarse, por ejemplo, para el tratamiento de tumores.

Description

DERIVADOS DE 3- (3-PIRIMIDIN-2-IL-BENCIL) - [1,2,4] RIAZOLO [4 , 3-B] PIRIMIDINA CAMPO DE LA INVENCION Era objeto de la invención hallar nuevos compuestos con valiosas propiedades, en especial aquellos que pueden utilizarse para preparar medicamentos.

La presente invención se refiere a compuestos y al uso de compuestos en los cuales la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de cinasas, en especial las tirosina cinasas y/o las serina/treonina cinasas, desempeñan un papel importante, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades causadas por las cinasas.

La presente invención se refiere en especial a compuestos y al uso de compuestos en los que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de la Met-cinasa desempeñan un papel importante.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Uno de los mecanismos principales con los cuales se produce la regulación celular, es por medio de la transducción de las señales extracelulares a través de la membrana que, a su vez, modulan las vías bioquímicas en la célula. La fosforilación de las proteínas representa un paso Ref.: 219669 a través del cual se propagan las señales intracelulares de molécula a molécula, lo cual resulta finalmente en una reacción de las células. Estas cascadas de transducción de señales están reguladas hacia arriba y se superponen a menudo, tal como se infiere de la presencia de muchas proteína cinasas y fosfatasas. La fosforilación de proteínas aparece preferentemente en los restos de serina, treonina o tirosina y, por este motivo, las proteína cinasas se clasificaron según la especificidad de su lugar de fosforilación, es decir serina/treonina cinasas y tirosina cinasas. Dado que la fosforilación es un proceso en las células ampliamente difundido y como los fenotipos celulares son influidos en gran parte por la actividad de estas vías, se supone en la actualidad que debe atribuirse una cantidad de estados patológicos y/o enfermedades a la activación discrepante o a las mutaciones funcionales en los componentes moleculares de las cascadas de cinasas. En consecuencia, se otorgó gran importancia a la caracterización de estas proteínas y compuestos que son capaces de modular su actividad (para artículo de síntesis, véase: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. & Therap . , 2000, 88, 229-279) .

El papel de la tirosina cinasa receptora Met en la oncogénesis humana, así como la posibilidad de la inhibición de la activación de Met dependiente del HGF (hepatocyte growth factor, 'f ctor de crecimiento de hepatocitos' ) es descrito por S. Bertou et al. en Oncogene, Vol . 23, N.° 31, páginas 5387-5393 (2004) . El inhibidor SU11274 allí descrito, un compuesto de pirrol-indolina, es potencialmente apropiado para combatir el cáncer.

Otro inhibidor de la Met-cinasa para la terapia contra el cáncer es descrito por J. G. Christensen et al. en Cáncer Res. 2003, 63(21), 7345-55.

Informan de otro inhibidor de la tirosina cinasa para el combate del cáncer H. Hov et al. en Clinical Cáncer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004) . El compuesto PHA-665752, un derivado de indol, está dirigido contra el receptor de HGF c-Met. Además, allí se informa que HGF y Met contribuyen de modo considerable con el proceso maligno de diversas formas de cáncer como, por ejemplo, mieloma múltiple.

Por ello, se desea la síntesis de pequeños compuestos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señales de las tirosina cinasas y/o serina/treonina-cinasas, en especial de la Met-cinasa, y constituye un objeto de la presente invención.

Se halló que los compuestos según la invención y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas con una buena tolerancia.

En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de la Met-cinasa, a composiciones que contienen estos compuestos, así como a procedimientos para su uso en el tratamiento de enfermedades y dolencias causadas por Met-cinasa tales como angiogénesis, cáncer, origen, crecimiento y proliferación del tumor, arterioesclerosis , oftalmopatías , tales como degeneración macular asociada a la edad, neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis , neurodegeneración, psoriasis, restenosis, cicatrización, rechazo de trasplantes, afecciones metabólicas y del sistema inmune, incluso enfermedades autoinmunes, cirrosis, diabetes y afecciones de los vasos sanguíneos, también inestabilidad y permeabilidad, y similares en mamíferos.

Los tumores sólidos, en especial los tumores de rápido crecimiento, pueden ser tratados con inhibidores de la Met-cinasa. Entre estos tumores sólidos se cuentan leucemia monocítica, carcinoma de cerebro, urogenital, del sistema linfático, intestinal, de laringe y pulmón, entre ellos adenocarcinoma de pulmón y carcinoma de pulmón de células pequeñas .

La presente invención se dirige a procedimientos para la regulación, modulación o inhibición de la Met-cinasa para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con una actividad desregulada o alterada de la Met-cinasa.

En especial, los compuestos de la fórmula I también se pueden emplear en el tratamiento de determinadas formas de cáncer. Además, los compuestos de la fórmula I se pueden usar para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos en determinadas quimioterapias existentes contra el cáncer y/o se pueden usar para recomponer la eficacia de determinadas quimioterapias y radioterapias existentes contra el cáncer.

Además, los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar para el aislamiento y el ensayo de la actividad o la expresión de la Met-cinasa. Por otra parte, son apropiados en especial para usar en procedimientos de diagnóstico de enfermedades relacionadas con una actividad desregulada o alterada de la Met-cinasa.

Se puede mostrar que los compuestos según la invención presentan un efecto antiproliferativo en un modelo tumoral de xenoinjerto in vivo. Los compuestos según la invención pueden administrarse a un paciente que presenta un trastorno hiperproliferativo, por ejemplo, para inhibir el crecimiento tumoral, para reducir la inflamación asociada con un trastorno linfoproliferativo, para inhibir el rechazo al trasplante, o el daño neurológico debido a la reparación tisular, etc. Los presentes compuestos pueden resultar útiles a los fines profilácticos o terapéuticos. Tal como se usa en la presente, el término "tratamiento" se usa para referirse tanto a la prevención de enfermedades como al tratamiento de las patologías preexistentes. La prevención de la proliferación está acompañada de la administración de los compuestos según la invención antes del desarrollo de la enfermedad manifiesta, por ejemplo, para prevenir el crecimiento de los tumores, para prevenir el crecimiento de metástasis, para disminuir la restenosis asociada con la cirugía cardiovascular, etc. De modo alternativo, los compuestos se usan para tratar enfermedades progresivas, estabilizando o mejorando los síntomas clínicos del paciente.

El hospedero o el paciente puede ser de cualquier especie mamífera, por ejemplo, primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, que proveen un modelo para el tratamiento de una enfermedad en seres humanos .

La susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos según la invención puede ser determinada por medio de pruebas in vitro. Normalmente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto según la invención en distintas concentraciones durante un período suficiente para permitir que los ingredientes activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, de manera usual entre aproximadamente una hora y una semana. Para una prueba in vitro pueden usarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Luego se cuentan las células viables que quedaron después del tratamiento.

La dosis variará según el compuesto específico utilizado, el trastorno específico, el estado del paciente, etc. Normalmente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir sustancialmente la población celular no deseable en el tejido blanco, mientras se conserva la viabilidad del paciente. El tratamiento continuará generalmente hasta que se produzca una reducción sustancial, por ejemplo, al menos aproximadamente 50 % de disminución de la carga celular, y puede continuarse con él hasta que ya no se detecten más células indeseables en el organismo.

Para identificar una vía de transmisión de señales y para detectar las interacciones entre las diferentes vías de transmisión de señales, diversos científicos desarrollaron modelos o sistemas de modelos apropiados, por ejemplo modelos de cultivos celulares (por ejemplo, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgénicos (por ejemplo, hite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para determinar determinadas etapas en la cascada de transmisión de señales pueden utilizarse compuestos interactivos para modular la señal (por ejemplo, Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105) . Los compuestos según la invención también pueden ser utilizados como reactivos para el ensayo de vías de transmisión de señales dependientes de cinasas en animales y/o modelos de cultivos celulares o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud.

La medición de la actividad de las cinasas es una técnica bien conocida por el especialista. En la bibliografía se describen sistemas de ensayo genéricos para determinar la actividad de las cinasas con sustratos, por ejemplo histona (por ejemplo, Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333-338) o la proteína mielítica básica (p.ej., Campos-González, R. y Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol., Chem. 267, página 14535).

Existen numerosos sistemas de ensayos para identificar los inhibidores de cinasas. Por ejemplo, en los ensayos de proximidad con centelleo (por ejemplo, Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) o en los ensayos en placa se puede medir la fosforilación radiactiva de una proteína o péptido como sustrato con ???? . En presencia de un compuesto inhibidor no es posible detectar una señal o solamente es detectable una señal radiactiva menor. Además, las tecnologías de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia con resolución temporal homogénea (HTR-FRET) y de polarización de fluorescencia (FP) son de utilidad como métodos de ensayo (por ejemplo, Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214) .

Otros métodos de ensayo no radiactivos basados en ELISA emplean fosfo-anticuerpos (fosfo-AC) específicos. El fosfo-AC solamente se une a un sustrato fosforilado. Esta unión es detectable con un anticuerpo secundario anti-oveja conjugado con peroxidasa que se mide por quimioluminiscencia (véase, p.ej., Ross et al., Biochem. J.).

Existen muchos trastornos asociados con una desregulación de la proliferación celular y la muerte celular (apoptosis) . Las dolencias de interés incluyen, sin estar limitados a ellas, las siguientes. Los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento de una serie de distintas dolencias, donde hay proliferación y/o migración de las células de la musculatura lisa, y/o células inflamatorias en la capa íntima de un vaso, que resulta en un flujo sanguíneo restringido a través de ese vaso, por ejemplo, lesiones oclusivas neoíntimas. Entre los trastornos vasculares oclusivas de trasplante de interés se cuentan aterosclerosis , enfermedad vascular coronaria después de trasplante, estenosis de la vena del injerto, restenosis de injerto protésico perianastomótico, restenosis posangioplastia o colocación del stent, y similares.

Se describen otros derivados de triazolo-piridazina como inhibidores de la Met-cinasa en los documentos WO 2007/064797, WO 2007/075567, WO 2007/138472, WO 2008/008539, O 2008/051805.

También se describen triazolopirimidinas en J. Med. Chem. 2008, 2879-82.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION invención se refiere a compuestos de la fórmula en donde R1 es Ar, Het, A, CONHA, CONA2, OA, OHet, OAr, N(R5)2, NR5 [C(R5) 2] nHet, NR5 [C (R5) 2] nAr, COHet, S02NHA o S02NA2 , R2 es H, A, Hal, OR5 , N(R5)2, N=CR5N(R5)2/ SR5, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, S02N(R5)2, S(0)mA, Het, [C(R5)2]nN(R5)2, [C(R5)2]nHet, O [C (R5) 2] nN (R5) 2 , O [C (R5) 2] nHet , S [C(R5)2]nN(R5)2, S [C(R5)2]nHet, -NR5 [C (R5) 2] nN (R5) 2 , NR5 [C (R5) 2] nHet , NHCON(R5)2, NHCONH [C (R5) 2] nN (R5) 2 , NHCONH [C(R5)2] nHet, NHCO[C(R5)2]nN(R5)2, NHCO[C(R5)2]nHet, CON(R5)2, CONR5[C(R5)2]nN(R5)2, CONR5 [C(R )2]nHet, COHet, COA, 0[C(R5)2]nNR5COZ, O [C (R5) 2] nNR5COHet1, 0[C(R5)2]nCyc [C(R5)2]nN(R5)2, 0 [C (Rs) 2J„Cyc [C (R5) a] n0R5 , 0 [C (R5) 2] nCyc [C (R5) 2]„Hetl, [C(R¾]n-C-[C(R¾l„N(R¾ , o Ic (rS) a] iCr> (nr5) jCoorSi O [C (R5) 2] nNR5CO [C (R5) 2] nNR5COA, O [C (R5) 2] nNR5COOA, O [C (R5) 2] nCO-NR5-A, 0[C(R5)2]nCO-NR5- [C (R5) 2] nHet1, O [C (R5) 2] nCONH2 , 0[C(R5)2]nCONHA, [C(R5)2]nCONA2 . o O [C (R5) 2] nCO-NR5- [C (R5) 2] nN (R5) 2 Z es CR5 (NR5) 2CR5 (OR5) A, Cyc es cicloalquileno con 3-7 átomos de C, R3, R3' en cada caso de modo independiente entre sí, es H, F o A, también son juntos alquileno con 2-5 átomos de C, es H, A o Hal, R es H o A, A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por OH, F, Cl y/o Br, y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, NH, S, SO, S02 y/o grupos CH=CH, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, Ar es fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OR5, N(R5)2, SR5, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, S02N(R5)2 y/o S(0)mA, Het es un heterociclo mono-, bi- o tricíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OR5, N(R5)2, SR5, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, S02N(R5)2 S(0)mA, CO-Het1, Het1, [C(R5)2]nN(R5)2, [C(R5)2]nHet1, 0[C(R5)2]nN(R5)2; 0 [C (R5) 2] nHet1 , NHCOOA, NHCON(R5)2í NHCOO [C (R5) 2] nN (R5) , NHCOO [C (R5) 2] nHet1, NHCONH [C (R5) 2] nN (R5) 2, NHCONH [C (R5) 2] OCONH [C (R5) 2] nN (R5) 2 , y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , Het1 es un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 2 átomos de N y/u O, que puede estar mono- o disustituido con A, OA, OH, Hal y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , Hal es F, Cl, Br o I, m es 0, 1 ó 2, n es 1 , 2 , 3 ó 4 , así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros f rmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Por compuestos de la fórmula I se entienden también los hidratos y solvatos de estos compuestos, también derivados farmacéuticamente aceptables.

También son objeto de la invención las formas ópticamente activas (estereoisómeros) , los enantiómeros , los racematos, los diastereoisómeros , así como los hidratos y los solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entienden aducciones de moléculas de solventes inertes a los compuestos que se forman por su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o alcoholatos .

Por derivados de utilidad farmacéutica se entienden, por ejemplo, las sales de los compuestos según la invención, como también los llamados compuestos de profármacos.

Por compuestos de profármacos se entienden los compuestos de la fórmula I modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopépt idos , que se separan rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos de acuerdo con la invención.

Aquí también se incluyen los derivados poliméricos biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describen, por ejemplo, en int . J. Pharm. 115, 61-67 (1995) .

La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, un sistema, un animal o en el ser humano buscada o pretendida, por ejemplo, por un investigador o un médico.

Más allá de ello, la expresión "cantidad de terapéut icamente efectiva" es una cantidad que, en comparación con el sujeto correspondiente que no recibió esta cantidad, tiene como consecuencia: mejor tratamiento curativo, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, de una sintomatología , de un estado patológico, de una dolencia, de un trastorno o de efectos colaterales o también la disminución del avance de una enfermedad, de una dolencia o de un trastorno.

El nombre "cantidad terapéuticamente efectiva" también comprende las cantidades que son efectivas para elevar la función fisiológica normal.

También es objeto de la invención el uso de mezclas de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, mezclas de dos dias tereoi someros , por ejemplo en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. Aquí se trata, con preferencia particular, de mezclas de compuestos estereoisoméricos .

Son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I y sus sales, así como un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1-12, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque se hace reaccionar a) un compuesto de la fórmula II en donde R1, R3, R3' y R4 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y L es un radical de ácido borónico o de éster de ácido borónico, con un compuesto de la fórmula III en donde R2 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, y/o se convierte una base o ácido de la fórmula I en una de sus sales .

Previa y posteriormente, los radicales R1, R2, R3, R3' y R4 tienen los significados indicados en la fórmula I, siempre que no se indique expresamente otra cosa.

A es alquilo, es no ramificado (lineal) o ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 Ó 10 átomos de C. A es preferentemente metilo, también etilo, propilo, iso-propilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo o ter. -butilo, también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, l-etil-l-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1 , 2 , 2-trimetilpropilo, también se prefiere, por ejemplo, trifiuorometilo .

A es, con preferencia muy especial, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, con preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, ter.-butilo, pentilo, hexilo, trifIuorometilo, pentafluoroetilo o 1, 1, 1-trifluoroetilo.

Alquilo cíclico (cicloalquil) es preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo .

A es también, por ejemplo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo o 3-metoxipropilo.

R1 es preferentemente CONHA, CONA2, OHet u OAr.

R2 es preferentemente A, OR5, Het, - [C (R5) 2] nHet u O [C(R5) 2]nHet.

R3, R3' son preferentemente, en cada caso de modo independiente entre sí, H o F.

R4 es preferentemente H.

Ar es, por ejemplo, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter . -butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-amino-fenilo, o-, m- o p- (N-metilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N-metilaminocarbonil) -fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p- (?,?-dimetilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N, -dimetilarainocarbonil) -fenilo, o-, m- o p- (N-etilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N, N-dietilamino) -fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-broraofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, ra- o p- (metilsulfonamido) -fenilo, o-, m- o p- (metilsulfonil) -fenilo, o-, m- o p-metilsulfanilfenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, ra- o p-carboxifenilo, o-, m- o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, también se prefieren 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dicloro-fenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-dibroraofenilo, 2,4- o 2 , 5-dinitrofenilo, 2,5- o 3 , 4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro- , 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro- , 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo , 2-nitro-4-?, N-diraetilamino- o 3-nitro-4-N, -dimetilamino-fenilo, 2 , 3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3 , 4 , 5-triclorofenilo, 2 , 4 , 6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3 , 5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3 , 6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo , 2-fluoro-4-bromofenilo, 2 , 5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxi-fenilo, 3-cloro-4-acetaraidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2,5- dimetil-4-clorofenilo .

Ar es, con preferencia especial, fenilo monosustituido con CN.

Het es, sin tener en cuenta otras sustituciones, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4— o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2- 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, también se prefieren 1, 2 , 3-triazol-l-, -4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-l- , -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 3 , 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4- , 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5- , 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1 , 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo , 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo [1, 4] oxazinilo, también se prefieren 1 , 3-benzodioxol-5-ilo, 1, 4-benzodioxan-6-ilo, 2 , 1, 3-benzotiadiazol-4- o -5-ilo, 2 , 1 , 3-benzoxadiazol-5-ilo o dibenzofuranilo .

Los radicales heterocíclicos pueden estar parcial o totalmente hidrogenados .

Sin tener en cuenta otras sustituciones, Het también puede ser, por ejemplo, 2 , 3-dihidro-2- , -3-, -4- o -5-furilo, 2 , 5-dihidro-2- , -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro- 2- o -3-furilo, 1, 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2 , 3-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo , 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1- , -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, - 3- o -4-pirazolilo, 1 , 4-dihidro-l- , -2-, -3- o -4-piridilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1 , 4-dioxanilo , 1 , 3-dioxan-2- , -4- o -5-ilo, hexahidro-1- , -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1- , -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1- , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, l,2,3,4-tetrahidro-l-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8- 3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazinilo, también se prefieren 2,3-metilendioxifenilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3 , 4-etilendioxifenilo, 3,4- (difluorometilendioxi) fenilo, 2 , 3-dihidrobenzofuran-5- o -6-ilo, 2 , 3- (2-oxo-metilendioxi) -fenilo o también 3,4-dihidro-2H-1 , 5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, también se prefieren 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2 , 3-dihidro-2-oxo-furanilo, 3,4-dihidro-2-oxo-lH-quinazolinilo, 2 , 3-dihidro-benzoxazolilo, 2-0x0-2 , 3-dihidro-benzoxazolilo, 2 , 3-dihidro-ben-cimidazolilo, 1 , 3-dihidroindol , 2-oxo-l , 3-dihidro-indol o 2-oxo-2 , 3-dihidro-bencimidazolilo .

Het significa, con especial preferencia, un heterociclo monocíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar monosustituido con A.

Het es, con preferencia muy especial, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, isoxazolilo o imidazolidinilo, en donde los radicales también pueden estar monosustituidos con A.

Het1 es preferentemente piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo o imidazolidinilo, en donde los radicales también pueden estar mono- o disustituidos con =0 y/o A.

Hal es preferentemente F, Cl o Br, pero también I, con preferencia especial F o Cl .

Para toda la invención rige que todos los radicales que aparecen varias veces pueden ser iguales o diferentes, es decir, son independientes entre sí. los compuestos de la fórmula I pueden poseer uno o varios centros quirales y, por ello, están presentes en distintas formas estereoisoméricas . La fórmula I comprende todas estas formas .

Conforme a ello, son objeto de la invención en especial aquellos compuestos de la fórmula I, en los que al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados preferidos indicados previamente. Algunos grupos preferidos de compuestos se pueden expresar por medio de las siguientes subfórmulas la a Ih, que corresponden a la fórmula I y en donde los radicales no designados con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, pero en donde en la R2 es A, ORs, - [C (R5) 2] nHet u O [C (R5) 2] nHet ; en Ib Ar es fenilo mono-, di- o trisustituido con Hal y¡o CN; en Ic A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por O; en Id R4 es H; en le R1 es CONHA, CONA2/ OHet u OAr; en If Het es un heterociclo monocíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar monosustituido con A; en Ig Het es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, isoxazolilo o imidazolidinilo, en donde los radicales también pueden estar monosustituidos con Ajen Ih R1 es CONHA, CONA2, OHet u OAr, R2 es A, ORs, Het, - [C (R5) 2] nHet u O [C (R5) 2] nHet , R3, R3' son, en cada caso de modo independiente entre sí, H o F, R4 es H, R5 es H o A, A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, Ar es fenilo mono-, di- o trisustituido con Hal y/o CN, Het es un heterociclo monocíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar monosustituido con A, Hal es F, Cl, Br o I, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Los compuestos de la fórmula I y también las sustancias de partida para su preparación se obtienen, adicionalmente , mediante métodos en sí conocidos, tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben- eyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , para ser precisos, en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las reacciones. También se pueden usar aquí las variantes en sí conocidas, pero que no se mencionan en la presente con mayor detalle.

Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III.

La reacción se lleva a cabo en condiciones conocidas por el especialista para una reacción de Suzuki .

Los compuestos de partida de las fórmulas II y III son conocidos en general. Si son nuevos, se pueden preparar de acuerdo con métodos en sí conocidos .

En los compuestos de la fórmula II, L es con preferencia La reacción se lleva a cabo en condiciones estándar de un acoplamiento de Suzuki . tiempo de reacción oscila, según las condiciones aplicadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción varía entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre 0o y 100°, en especial entre aproximadamente 60° y aproximadamente 90°.

Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1 , 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol ; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos tales como acetonitrilo sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílieos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres tales como acetato de etilo, o mezclas de los solventes mencionados.

Se prefieren en especial etanol, tolueno, dimetoxietano .

Los compuestos de la fórmula I también se pueden obtener preferentemente intercambiando un radical R2 por otro radical R2. Con preferencia, se intercambia un átomo de halógeno por un radical amino, alcoxi o arilo. La reacción se realiza preferentemente en las condiciones de acoplamiento de Suzuki .

También es posible convertir un compuesto de la fórmula I en otro compuesto de la fórmula I, transformando un radical R2 en otro radical R2, por ejemplo, reduciendo grupos nitro (por ejemplo, por hidrogenación en níquel Raney o Pd-carbón en un solvente inerte como metanol o etanol) en grupos amino .

Además, se pueden acilar grupos amino libres de manera usual con un cloruro o anhídrido de ácido o alquilar con un halogenuro de alquilo no sustituido o sustituido, convenientemente en un solvente inerte como diclorometano o THF y/o en presencia de una base como trietilamina o piridina a temperaturas de entre -60 y +30°.

Los compuestos de la fórmula I también se pueden obtener liberándolos de sus derivados funcionales por solvólisis, en especial por hidrólisis, o por hidrogenólisis .

Los materiales de partida preferidos para la solvólisis o hidrogenólisis son aquellos que corresponden a la fórmula I, pero que contienen los correspondientes grupos amino y/o hidroxilo protegidos en lugar de uno o varios grupos amino y/o hidroxilo libres, preferentemente aquellos que llevan un grupo protector amino en lugar de un átomo de H unido al átomo de N, por ejemplo, aquellos que corresponden a la fórmula I, pero que en lugar de . un grupo NH2, contienen un grupo NHR' (en donde R' es un grupo protector amino, por ejemplo, BOC o CBZ) .

También se prefieren materiales de partida que, en lugar del átomo de H de un grupo hidroxilo, llevan un grupo protector hidroxilo, por ejemplo, aquellos que responden a la fórmula I pero que, en lugar de un grupo hidroxifenilo, contienen un grupo R' ?-fenilo (en donde R' ' es un grupo protector hidroxilo) .

También es posible para una pluralidad de grupos amino y/o hidroxi protegidos -idénticos o diferentes- estar presentes en la molécula del material de partida. Si los grupos protectores existentes difieren entre sí, en muchos casos pueden separarse de forma selectiva.

La expresión "grupo protector amino" se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger (bloquear) un grupo amino de reacciones químicas, pero los cuales son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otra parte de la molécula. Los grupos típicos son, en particular, grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo no sustituidos o sustituidos.' Como los grupos protectores amino se eliminan después de la reacción (o secuencia de reacciones) deseada, no son cruciales su tipo y tamaño sin embargo, se da preferencia a aquellos que tienen 1-20 átomos de carbono, en particular 1-8 átomos de carbono. La expresión "grupo acilo" debe entenderse en el sentido más amplio en relación con el presente procedimiento. Incluye grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos o sulfónicos alif ticos, aralif ticos , aromáticos o heterocíclicos , así como, en particular, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y sobre todo grupos aralcoxicarbonilo.

Ejemplos de grupos acilo de este tipo son alcanoilo como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoílo como fenilacetilo; aroílo como benzoílo o toluilo; ariloxialcanoílo como POA; alcoxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-yodoetoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo como CBZ ( "carbobenzoxi" ) , 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo tal como Mtr, pbf o Pmc . Grupos protectores amino preferidos son BOC y Mtr, también CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.

La expresión "grupo protector hidroxi" también se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger un grupo hidroxi de reacciones químicas, pero los cuales son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otras partes de la molécula. Son típicos los grupos arilo, aralquilo o acilo no sustituidos o sustituidos antes mencionados, también los grupos alquilo. La naturaleza y el tamaño de los grupos protectores hidroxi no son cruciales, dado que se eliminan nuevamente después de la reacción química o secuencia de reacciones deseada; se da preferencia a los grupos que tienen 1-20 átomos de carbono, en particular 1-10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos protectores hidroxi son, entre otros, ter-butoxicarbonilo, bencilo, p-nitrobenzoílo, p-toluensulfonilo, ter. -butilo y acetilo, prefiriéndose muy especialmente el bencilo y el ter. -butilo. Los grupos COOH en ácido aspártico y ácido glutámico se prefieren protegidos en forma de sus esteres ter . -butílicos (por ejemplo, Asp(OBut)).

Los compuestos de la fórmula I se liberan de sus derivados funcionales -según el grupo protector usado-p.ej., con ácidos fuertes, ventajosamente TFA o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílieos orgánicos fuertes como ácido tricloroacético, o ácidos sulfónicos como ácido bencen- o p-toluensulfónico. La presencia de un solvente inerte adicional es posible, pero no siempre necesaria. Los solventes inertes apropiados son, con preferencia, ácidos carboxílicos , p.ej., orgánicos, como ácido acético, éteres como tetrahidrofurano o dioxano, amidas como DMF, hidrocarburos halogenados como diclorometano, también alcoholes como metanol, etanol o isopropanol, así como agua. También son adecuadas las mezclas de los solventes antes mencionados. Se usa TFA, con preferencia, en exceso sin adición de otro solvente, el ácido perclórico se usa, con preferencia, en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70% en la relación 9:1. Las temperaturas de reacción para la separación son ventajosamente de entre alrededor de 0 y alrededor de 50°, con preferencia, de entre 15 y 30° (temperatura ambiente) .

Los grupos BOC, OBut, Pbf, Pmc y Mtr pueden ser preferentemente separados, por ejemplo, usando TFA en diclorometano o usando aproximadamente HC1 3 a 5 N en dioxano a 15-30°, el grupo FMOC puede separarse usando una solución de dimetilamina, dietilamina o piperidina al 5 -50% aproximadamente en DMF a 15-30°.

El grupo tritilo se emplea para la protección de los aminoácidos histidina, asparagina, glutamina y cisteína.

La separación se realiza según el producto f inal deseado con TFA / 10% de tiofenol , separando el grupo tritilo de todos los aminoácidos mencionados ; al emplear TFA / anisol o TFA / tioanisol , sólo se separa el grupo tritilo de His , Asn y Gln, quedando por el contrario en la cadena lateral de Cys .

El grupo Pbf (pentametilbenzof uranilo) se emplea para la protección de Arg . La separación se realiza, por ej emplo , con TFA en diclorometano .

Los grupos protectores que pueden eliminarse hidrogenolí ticamente (por ejemplo CBZ o bencilo) pueden separarse, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, un catalizador de metal noble como paladio, ventajosamente en un soporte como carbón) . En este caso, los solventes apropiados son aquéllos indicados con anterioridad, en particular, por ejemplo alcoholes como metanol o etanol, o amidas como DMF. La hidrogenólisis se lleva a cabo, en general, a temperaturas de entre aproximadamente 0 y 100° y presiones de entre aproximadamente 1 y 200 bar, con preferencia, a 20-30° y 1-10 bar. Una hidrogenólisis del grupo CBZ tiene éxito, por ejemplo, en Pd/C al 5 - 10% en metanol o usando formiato de amonio (en vez de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol/DMF a 20-30° .

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION SALES FARMACÉUTICAS Y OTRAS FORMAS Los compuestos según la invención mencionados pueden usarse en su forma final no salina . Por otra parte , la presente invención comprende también el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente inocuas que pueden derivarse de distintos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según formas de proceder conocidas por el especialista. Las formas salinas farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se preparan en su gran mayoría de manera convencional. Siempre que el compuesto de la fórmula I contenga un grupo ácido carboxílico, una de sus sales apropiadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada en la sal por adición de bases correspondiente. Bases de este tipo son, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metal alcalino, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como distintas bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina . Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I también se cuentan aquí. En determinados compuestos de la fórmula I se forman sales por adición de ácidos tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente inocuos, por ejemplo ácido halohídricos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, así como alquil- y monoarilsulfonatos tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales por adición de ácidos farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se cuentan las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canferato, canfersulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, galacterato (a partir de ácido múcico) , galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato , hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato , monohidrógeno-fosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo cual no representan ninguna limitación.

Además, se cuentan entre las sales básicas de los compuestos según la invención sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro (III) , de hierro (II) , de litio, de magnesio, de manganeso (III) , de manganeso (II) , de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ninguna limitación. Entre las sales precedentemente mencionadas se prefieren amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la fórmula I que derivan de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente inocuas, se cuentan sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas también aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas así como resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N, N' -dibenciletilendiamina (benzatina) , diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropil mina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de, poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, así como tris- (hidroximetil) -metilamina (trometamina) , lo cual no debe representar ninguna limitación.

Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos con nitrógeno, con agentes tales como halogenuros de alquilo (Ci-C4) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter. -butilo; dialquil (Ci-C4) -sulfatos , por ejemplo dimetil-, dietil- y diamilsulfato; halogenuros de alquilo (Ci0-Ci8) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como halogenuros de aril-alquilo (Ci-C4) , por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con sales de este tipo pueden prepararse compuestos según la invención solubles tanto en agua como en aceite.

Entre las sales farmacéuticas precedentemente mencionadas preferidas, se cuentan acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual no debe representar ninguna limitación.

Se da particular preferencia al clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato.

Las sales por adición de ácidos de compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, obteniéndose la sal de manera usual. La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas en cuanto a determinadas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus correspondientes formas básicas libres.

Tal como se mencionó, las sales por adición de bases farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas orgánicas preferidas son N, ' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína.

Las sales por adición de bases de los compuestos ácidos según la invención se preparan poniendo en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, obteniéndose la sal de manera usual. El ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando del ácido libre de manera usual. Las formas acidas libres se distinguen en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden, por lo demás, a sus formas ácidas libres pertinentes .

Si un compuesto según la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente inocuas de este tipo, la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas salinas múltiples típicas se cuentan, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo cual no debe representar ninguna limitación.

En cuanto a lo anteriormente dicho, se ve que, por "sal farmacéuticamente inocua" en el presente contexto se entiende un principio activo que contiene un compuesto de la fórmula I en forma de una de sus sales, en especial cuando esta forma salina le confiere al principio activo propiedades farmacocinéticas mejoradas, en comparación con la forma libre del principio activo u otra forma salina del principio activo que se utilizó con anterioridad. La forma salina farmacéuticamente inocua del principio activo también puede otorgarle a este principio activo sólo una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinamia de este principio activo respecto de su eficacia terapéutica en el organismo.

También son objeto de la invención los medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y, opcionalmente , excipientes y/o coadyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis que contienen por unidad de dosis una cantidad predeterminada de principio activo. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especial, 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, la vía de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o bien pueden administrarse formulaciones farmacéuticas en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una dosis parcial, tal como se indicó con anterioridad, o una fracción correspondiente de ella de un principio activo. Por otra parte, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse con un procedimiento de conocimiento general en el campo farmacéutico especializado. Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para ser administradas por cualquier vía apropiada, p. ej . , por vía oral (incluyendo la vía bucal o sublingual) , rectal, nasal, tópica (incluyendo la vía bucal, sublingual o transdérmica) , vaginal o parenteral (incluyendo la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica) . Formulaciones de este tipo pueden prepararse con todos los procedimientos conocidos en el campo farmacéutico especializado, reuniendo por ejemplo el principio activo con el o los excipientes o coadyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral pueden ser administradas como unidades separadas como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o granulados; solución o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite .

De esta manera, se puede combinar, por ejemplo, en la administración oral en forma de un comprimido o cápsula el componente activo con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, etc. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manita. Asimismo puede haber un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante.

Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo tal como se describió con anterioridad y llenando con ella vainas de gelatina moldeadas. Los lubricantes tales como, por ejemplo, ácido silícico de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida pueden adicionarse a la mezcla en polvo antes del proceso de llenado. Asimismo puede agregarse un desintegrante o un solubilizante como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula.

Además, en caso de ser deseado o necesario, pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes y desintegrantes apropiados, así como colorantes en la mezcla. A los aglutinantes apropiados corresponden almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, goma natural y sintética como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, etc. A los lubricantes utilizados en estas formas posológicas pertenecen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, etc. A los desintegrantes pertenecen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantán, etc . Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla pulverulenta, granulándola o comprimiéndola en seco, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo todo en tabletas. Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto triturado de una manera apropiada con un diluyente o una base, tal como se describió con anterioridad, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la solución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla pulverulenta puede granularse humectándola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, almidón, pasta, acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación se deja pasar la mezcla en polvo por una máquina tableteadora, donde se forman grumos moldeados no homogéneos que se parten en granulados. Los granulados pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldes fundidos para comprimidos . La mezcla lubricada se comprime luego para formar tabletas . Los compuestos según la invención pueden combinarse también con un excipiente inerte fluido y luego comprimirlos directamente en tabletas sin realizar etapas de granulación o compresión en seco. También puede haber una capa de protección transparente o no transparente compuesta por una cubierta de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos revestimientos pueden agregarse colorantes para poder diferenciar las diferentes unidades de dosis.

Los líquidos orales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elíxires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor apropiado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Además pueden agregarse solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes isoesteáricos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol , conservantes, aditivos saborizantes como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales, etc.

Las formulaciones de unidades de dosis para la administración oral pueden incluirse opcionalmente en microcápsulas . La formulación puede prepararse así de modo que se prolongue o retrase la liberación como, por ejemplo, por revestimiento o inclusión de material particulado en polímeros, ceras, etc.

Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas como, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas muítilaminares . Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas .

Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales pueden ser suministrados usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también pueden acoplarse con polímeros solubles como portadores medicamentosos dirigidos. Polímeros de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida, fenol de polihidroxietilaspartamida o polilisina de óxido de polietileno, sustituidos con radicales palmitoílo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son apropiados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres , poliacetales, polidihidroxipiranos , policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica pueden administrarse como parches independientes para un contacto estrecho prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera puede administrarse, por ejemplo, el principio activo del parche por medio de iontoforesis , tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Los compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden estar formulados en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceites.

Para los tratamientos oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento o crema tópicos. En caso de formular un ungüento, el principio activo puede aplicarse ya sea con una base de crema parafínica o una miscible con agua. De modo alternativo, el principio activo puede formularse en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite.

A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en los ojos, pertenecen las gotas oftálmicas, en donde el principio activo está disuelto o suspendido en un soporte apropiado, en especial un solvente acuoso .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden comprimidos de disolución oral, pastillas y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación rectal pueden administrarse en forma de óvulos o enemas .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las cuales la sustancia soporte es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con una granulometría dentro del intervalo, por ejemplo, de 20-500 micrómetros, que se administra de la manera en que se aspiraba rapé, es decir inhalándolo rápidamente a través de las vías nasales desde un recipiente con el polvo sostenido cerca de la nariz . Las formulaciones apropiadas para administrar como spray nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia soporte comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración por inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas que pueden ser generados por medio de distintos tipos de dosificadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden ser administradas como pesarios, amortiguadores, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray.

Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral se cuentan las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, buffers, bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del paciente en tratamiento; asi como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis únicas o múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales y almacenarse en estado liofilizado, de modo que solamente se requiere la adición del líquido soporte estéril, por ejemplo, agua para fines inyectables, inmediatamente antes de usar. Las soluciones inyectables y las soluciones preparadas según la receta pueden prepararse a partir de polvos, granulados y comprimidos estériles.

Se entiende que las formulaciones, además de los componentes mencionados en especial con anterioridad, pueden contener otros agentes usuales en el campo especializado respecto del correspondiente tipo de formulación; de esta manera, las formulaciones apropiadas para la administración oral pueden contener saborizantes .

Una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de la fórmula I depende de una serie de factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del animal, el estado de salud exacto que requiere de tratamiento, así como su gravedad, la naturaleza de la formulación así como la vía de administración, y en última instancia es determinada por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención para el tratamiento de crecimiento neoplásico, por ejemplo, carcinoma de intestino grueso o de mama, varía en general en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y en especial, típicamente, en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad efectiva por día sería usualmente de 70 a 700 mg, en donde esta cantidad puede administrarse como dosis única por día o usualmente en una serie de dosis parciales (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de uno de sus derivados fisiológicamente funcional puede determinarse per se como parte de la cantidad eficaz del compuesto según la invención. Puede suponerse que similares dosis son apropiadas para el tratamiento de los demás estados patológicos mencionados con anterioridad.

Además, son objeto de la invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso.

También es objeto de la invención un kit que consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso .

El kit contiene recipientes apropiados como cajas, frascos, sachets o ampollas individuales. El kit puede contener, por ejemplo, ampollas separadas que contienen, cada una, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones , y una cantidad efectiva de otro principio activo medicamentoso disuelto o en forma liofilizada.

USO Los presentes compuestos son apropiados como principios activos farmacéuticos para mamíferos, en especial para el ser humano, en el tratamiento de enfermedades originadas por las tirosina cinasas. Entre estas enfermedades se cuentan la proliferación de células tumorales, la neoformación vascular patológica (o angiogénesis) que estimula el crecimiento de tumores sólidos, la neoformación vascular en el ojo (retinopatía diabética, la degeneración macular asociada a la edad y similares), así como inflamaciones (psoriasis, artritis reumatoidea y otros) .

La presente invención comprende el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente inocuas para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de cáncer. Los carcinomas preferidos para el tratamiento provienen del grupo de carcinoma de cerebro, carcinoma del tracto urogenital, carcinoma del sistema linfático, carcinoma de estómago, carcinoma de laringe y carcinoma de pulmón. Otro grupo de formas cancerosas preferidas son leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama.

Asimismo queda comprendido el uso de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 según la invención y/o sus sales fisiológicamente inocuas para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad que en la que participa la angiogénesis.

Una enfermedad de este tipo, en la que participa la angiogénesis, es una oftalmopatía, como puede ser vascularización retiniana, retinopatla diabética, degeneración macular asociada a la edad y similares.

El uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias, también entra dentro del alcance de la presente invención. Entre este tipo de enfermedades inflamatorias se cuentan, p.ej., artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis de contacto, tipo tardío de la reacción de hipersensibilidad y similares.

También está comprendido el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente inocuas para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad originada por las tirosina cinasas o una dolencia originada por las tirosina cinasas en un mamífero, en donde en este procedimiento se administra a un mamífero enfermo que requiere de este tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la invención. La cantidad terapéutica depende de las distintas enfermedades y puede ser determinada por el especialista sin demasiado esfuerzo.

La presente invención también comprende el uso de los compuestos de' la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de una vascularización retiniana .

Procedimientos para el tratamiento o la prevención de oftalmopatías como retinopatía diabética y degeneración macular asociada a la edad también son parte integral de esta invención. El uso para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias como artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis de contacto y tipos tardíos de una reacción de hipersensibilidad, así como el tratamiento o la prevención de osteopatías del grupo de osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo, entra asimismo dentro del alcance de la presente invención.

La expresión "enfermedades o dolencias originadas por las tirosina cinasas" se refiere a estados patológicos que dependen de la actividad de una o varias tirosina cinasas. Las tirosina cinasas participan, directa o indirectamente, en las vías de transducción de señales de diversas actividades celulares, entre ellas la proliferación, la adhesión y la migración, así como la diferenciación. Entre las enfermedades que están asociadas con la actividad de las tirosina cinasas, se cuentan la proliferación de células tumorales, la neoformación vascular patológica que estimula el crecimiento de tumores sólidos, la neoformación vascular en el ojo (retinopatía diabética, degeneración macular asociada a la edad y similares) , así como las inflamaciones (psoriasis, artritis reumatoidea y similares) .

Los compuestos de la fórmula I pueden administrarse en pacientes para el f tratamiento del cáncer, en especial de tumores de rápido crecimiento.

De esta manera, es objeto de la invención el uso de compuestos de la fórmula I, así como sus sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades, en donde la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de las cinasas desempeña un papel importante .

En este caso, se prefiere la Met-cinasa.

Se prefiere el uso de compuestos de la fórmula I, así como sus sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son afectadas por la inhibición de las tirosina cinasas a través de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1.

Se prefiere en especial el uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son afectadas por inhibición de la Met-cinasa a través de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1.

Se prefiere especialmente el uso para el tratamiento de una enfermedad, en donde la enfermedad es un tumor sólido.

El tumor sólido está seleccionado, preferentemente, del grupo de tumores de pulmón, del epitelio escamoso, de las vejigas, de estómago, de los ríñones, de cabeza y cuello, de esófago, de cuello uterino, de tiroides, de intestino, de hígado, de cerebro, de próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, de estómago y/o de laringe .

El tumor sólido también está seleccionado, con preferencia, del grupo de adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas , carcinoma de colon y carcinoma de mama.

Además, se prefiere el uso para el tratamiento de un tumor del sistema sanguíneo e inmune, preferentemente para el tratamiento de un., tumor seleccionado del grupo de leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.

Los compuestos de la fórmula I divulgados pueden administrarse junto con otros agentes terapéuticos, incluyendo anticancerígenos. Tal como se usan aquí, el término "anticancerígeno" se refiere a todo agente que se administra a un paciente con cáncer a los fines del tratamiento del cáncer.

El tratamiento anticancerígeno aquí definido puede utilizarse como única terapia o puede comprender adicionalmente al compuesto según la invención una operación o terapia de irradiación o quimioterapia usuales . Una quimioterapia de este tipo puede comprender una o varias de las siguientes categorías de agentes antitumorales : (i) agentes antiproliferativos / agentes antineoplásicos / agentes que dañan el ADN y sus combinaciones, tal como se usan en oncología médica, como agentes de alquilación (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalano, cloroambucilo, busulfano y nitrosoureas) ; antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos, como fluoropirimidinas , como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosinarabinósido, hidroxiurea y gemcitabina) ; antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas , como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina) agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina y vinoreibina, y taxoides, como taxol y taxoter) ; inhibidores de la topoisomerasa (p.ej., epipodofilotoxinas , como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecano, irinotecano y camptotecina) y agentes para la diferenciación celular (p.ej., ácido all-trans-retinoico, ácido 13-cis-retinoico y fenretinida) ; (ü) agentes citostáticos , como anti-estrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno) , agentes que regulan hacia abajo el receptor de estrógeno (por ejemplo, fulvestrant) , antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona) , antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina) , progesteronas (por ejemplo, acetato de megestrol) , inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5a-reductasa, como finasterida; (iii) agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo, inhibidores de la metaloproteinasa, como marimastato e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno tipo urocinasa; (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo, tales inhibidores comprenden anticuerpos del factor de crecimiento, factor de crecimiento, anticuerpos del receptor (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225] ) , inhibidores de la farnesiltransferasa, inhibidores de la tirosina cinasa e inhibidores de la serina / treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia de factores de crecimiento epidérmicos (por ejemplo, inhibidores de las tirosina cinasas de la familia EGFR, como N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (Gefitinib, AZD1839) , N- (3-etinilfenil) -6 , 7-bis- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-amina (Erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo, inhibidores de la familia de factores de crecimiento provenientes de las plaquetas y por ejemplo, inhibidores de la familia de factores de crecimiento de hepatocitos; (v) agentes antiangiogénicos como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo contra el factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab [Avastin™] , compuestos como los divulgados en las patentes internacionales publicadas WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que actúan a través de otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de la integrina a?ß3 y angiostatina) ; (vi) agentes que dañan los vasos como combretastatina A4 y los compuestos divulgados en las solicitudes de patente internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (vii) terapias antisentido, por ejemplo, aquellas que están dirigidas contra los blancos enumerados precedentemente, como ISIS 2503, un anti-ras-antisentido; (viii) preparaciones de terapia genética, incluyendo por ejemplo preparaciones para reemplazar gentes modificados, como p53 modificado o BRCA1 o BRCA2 , preparaciones de GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a gene) que utilizan la c i tos indesaminasa , t imidincinasa o una enzima de nitroreduc tasa bacteriana, así como preparaciones para elevar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o ala terapia de irradiación, como la terapia génica de resistencia a muí t if rmacos ; y (ix) preparaciones para inmunoterapia , incluyendo por ejemplo preparaciones ex vivo e in vivo para elevar la inmunogenicidad de células tumorales de pacientes, como transfección de citoquinas, como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulante de colonias granulocitos macrófagos, preparaciones para reducir la anergia de células T, preparación utilizando células inmunes trans f ect adas , como células dendríticas trans fectadas con citoquina, preparaciones que usan líneas celulares tumorales transí ectadas con citoquina y preparaciones que usan anticuerpos ant i idio típicos .

Con preferencia, pero no exclusivamente se combinan los medicamentos de la siguiente tabla 1 con los compuestos de la fórmula I .

Tabla 1.

Agentes de alq ilación Ciclofosfamida Lomustina Busulfano Procarbazina Ifosfamida Altretamina Melfalano Fosfato de Hexametilmelamina estramustina Tiotepa Mecloretamina Clorambucilo Estreptozocina Dacarbazina Temozolomida Carmustina Semustina Agentes de platino Cisplatino Carboplatino oxaliplatino ZD-0473 (Anor ED) Espiroplatino Lobaplatino (Aetema) Carboxiftalatopla-tino Satraplatino Tetraplatino (Johnson Matthey) Ormiplatino BBR-3464 (Hoffmann- Iproplatino La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) Antimetabolitos Azacitidina Tomudex Gemcitabina Trimetrexato Capecitabina Desoxicoformi-cina 5-fluorouracilo Fludarabina Floxuridina Pentostatina 2-Clorodesoxiadenosina Raltitrexed 6-Mercaptopurina hidroxiurea 6-Tioguanina Decitabina Citarabina (SuperGen) 2-fluorodesoxicitidina Clofarabina Metotrexato (Bioenvision) Idatrexato Irofulveno (MGI Pharma) DMDC (Hoffmann-La Roche) Etinilcitidina (Taiho) Inhibidores de la Amsacrina Rubitecano topoisomerasa Epirrubicina (SuperGen) Etopósido Mesilato de Tenipósido o exatecano (Daiichi) mitoxantrona Quinamed (ChemGenex) Irinotecano (CPT-11) Gimatecano (Sigma-Tau) 7-etil-10- Diflomotecano hidroxicamptotecina (Beaufour-Ipsen) Topotecano TAS-103 (Taiho) Dexrazoxanet Elsamitrucina (TopoTarget) (Spectrum) Pixantrona (Novuspharma) J-107088 (Merck & Análogo de rebecamicina Co) (Exelixis) BNP-1350 BBR-3576 (Novuspharma) (BioNumerik) C D-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko) Antibióticos Dactinomicina Amonafid an i umorales (Acti omicina D) Azonafid Doxorrubicina Antrapirazol (Adriamicina) oxantrazol Desoxirrubicina Losoxantrona Valrubicina Sulfato de Daunorrubicina bleomicina (Daunomicina) (Blenoxan) Epirrubicina Ácido bleomicínico Terarrubicina Bleomicina A Idarrubicina Bleomicina B Rubidazona Mitomicina C Plicamicina MEN-10755 (Menarini) Porfiromicina GPX-100 (Gem Cianomorfolinodoxo- Pharmaceuticals) rrubicina Mitoxantrona (Novantron) Agentes antimitóticos Paclitaxel SB 408075 Docetaxel (GlaxoSmith-Kline) Colchicina E7010 (Abbott) Vinblastina PG-TXL (Cell Vincristina Therapeutics) Vinorelbina IDN 5109 (Bayer) Vindesina A 105972 (Abbott) Dolastatina 10 (NCI) A 204197 (Abbott) Rizoxina (Fujisawa) LU 223651 (BASF) Mivobulina (Warner- D 24851 (ASTA Lambert) Medica) Cemadotina (BASF) ER-86526 (Eisai) RPR 109881A (Aventis) Combretas-tatina A4 TXD 258 (Aventis) (BMS) Epotilona B (Novartis) Isohomohali-condrina T 900607 (Tularik) B (PharmaMar) T 138067 (Tularik) ZD 6126 Criptoficina 52 (Eli (AstraZeneca) Lilly) PEG-Paclitaxel Vinflunina (Fabre) (Enzon) Auristatina PE (Teikoku AZ10992 (Asahi) Hormone) ¡DN-5109 (Indena) BMS 247550 (BMS) AVLB (Prescient BMS 184476 (BMS) NeuroPharma) BMS 188797 (BMS) Azaepotilona B (BMS) Taxoprexina (Protarga) BNP-7787 (BioNumerik) Profármaco CA-4 (OXiGENE) Dolastatina 10 (NrH) CA-4 (OXiGENE) Inhibidores de Aminoglutetimida Exeraestano aromatasa Letrozol Atamestano Anastrazol (BioMedicines) Formestano Y -511 (Yamanouchi) Inhibidores de la Pemetrexed (Eli Lilly) Nolatrexed (Eximias) timidilato sintetasa ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys) Antagonistas de ADN Trabectedina (PharmaMar) Mafosfamida (Baxter Glufosfamida (Baxter International) International) Apaziguon (Spectrum Albúmina + 32P (Isotope Pharmaceuticals) Solutions) 06-Bencilguanina Timectacina (NewBiotics) (Paligent) Edotreotid (Novartis) Inhibidores de la Arglabina (NuOncology Tipifarnib (Johnson farnesiltransferasa Labs) & Johnson) Ionafarnib (Schering- Alcohol perililico Plough) (DOR BioPharma) BAY-43-9006 (Bayer) Inhibidores de la bomba CBT-1 (CBA Pharma) Triclorhidrato de Tariquidar (Xenova) zosuquidar (Eli MS-209 (Schering AG) Lilly) Dicitrato de biricodar (Vértex) Inhibidores de la Tacedinalina (Pfizer) Pivaloiloxime-histona SAHA (Aton Pharma) tilbutirato (Tit n) acetiltransferasa MS-275 (Schering AG) Depsipéptido (Fuj isawa) Inhibidores de la Neovastat (Aeterna C T-3 (CollaGenex) metaloproteinasa Laboratories) BMS-275291 Inhibidores de Marimastat (British (Celltech) ribonucleótido Biotech) Tezacitabina reductasa altolato de galio (Aventis) (Tit n) Didox (Molecules for Triapina (Vion) Health) Agonistas/antagonistas Virulizina (Lorus Revimid (Celgene) de TNF-alfa Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Antagonistas del Atrasentano (Abbott) YM-598 (Yamanouchi) receptor de endotelina ZD-4054 (AstraZeneca) A Agonistas del receptor Fenretinid (Johnson & Alitretinoína de ácido retinoico Johnson) (Ligand) LGD-1550 (Ligand) Inmunomoduladores Interferón Terapia de dexosoma Oncófago (Antigenics) (Anosys) GNK (Progenies) Pentrix (Australian Vacuna contra C ncer adenocarcinoma (Biomira) Technology) CTP-37 (AVI BioPharma) JSF-154 (Tragen) JRX-2 (Immuno-Rx) Vacuna PEP-005 (Peplin Biotech) anticancerígena Vacunas contra (Intercell) synchrovax (CTL Immuno) Noreiina (Biostar) Vacuna contra melanoma BLP-25 (Biomira) (CTL Immuno) MGV (Progenies) Vacuna p21-RAS (GemVax) ¡3-Alethin (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen) Agentes hormonales y Estrógenos Prednisona antihormonales Estrógenos conjugados metilpredni-solona Etinilestradiol Prednisolona Clorotrianiseno Aminoglutetimida Idenestrol Leuprolida Caproato de Goserelina hidroxiprogesterona Leuporelina Medroxiprogesterona Bicalutamida Testosterona Flutamida Propionato de Octreotida testosterona Nilutamida Fluoximesterona Mitotano metiltestosterona P-04 (Novogen) Dietilstilbestrol 2-metoxiestra-diol Megestrol (EntreMed) Tamoxifeno Arzoxifeno (Eli Toremofina Lilly) Dexametasona Agentes fotodinámicos Talaporfina (Light Bacteriofeoforbi-da Sciences) de Pd (Yeda) Teralux Texafirina de (Theratechnologies) lutecio (Pharma- Motexafin-Gadolinio eyelics) (Pharmacyclics) Hipericina Inhibidores de la Iraatinib (Novartis) Kahalid F tirosina cinasa Leflunomida (PharmaMar) (Sugen/Pharmacia) CEP-701 (Cephalon) ZDI839 (AstraZeneca) CEP-751 (Cephalon) Erlotinib (Oncogene MLN518 (Millenium) Science) PKC412 (Novartis) Canertjnib (Pfizer) Fenoxodiol 0 Escualamina (Genaera) Trastuzumab SU5416 (Pharmacia) (Genentech) SU6668 (Pharmacia) C225 (ImClone) ZD4190 (AstraZeneca) rhu-Mab (Genentech) ZD6474 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex) Vatalanib (Novartis) 2C4 (Genentech) P I166 (Novartis) MDX-447 (Medarex) GW2016 (GlaxoSmithKline) ABX-EGF (Abgenix) EKB-509 (Wyeth) IMC-1C11 (ImClone) EKB-569 ( yeth) Diversos agentes SR-27897 (inhibidor de BCX-1777 (inhibidor CCK-A, Sanofi- de PNP, BioCryst) Synthelabo) Ranpirnasa Tocladesina (agonista (estimulante de cíclico de AMP, ribonucleasa, Ribapharm) Alfacell) Alvocidib (inhibidor de Galarrubicina CDK, Aventis) (inhibidor de la CV-247 (inhibidor de síntesis de ARN, COX-2, Ivy Medical) Dong-A) P54 (inhibidor de COX-2 , Tirapazamina (agente Phytopharm) de reducción, SRI CapCell™ (estimulante de International) CYP450, Bavarian Nordic) N-aceti1-cisterna GCS-IOO (antagonista de (agente de gal3, GlycoGenesys) reducción, Zambón) Inmunógeno de G17DT R-Flur-biprofeno (inhibidor de gastrina, (inhibidor de NF- Aphton) kappaB, Encoré) Efaproxiral (Oxygenator, 3CPA (inhibidor de Allos Therapeutics) NF-kappaB , Active PI-88 (inhibidor de Biotech) heparanasa, Progen) Seocalcitol Tesmilifeno (antagonista (agonista del de histamina, YM receptor de la BioSciences) vitamina D, Leo) Histamina (agonista del 131-I-TM-601 receptor de histamina (antagonista de ADN, H2, Maxim) Trans-Molecular) Tiazofurina (inhibidor Eflornitina de IMPDH, Ribapharm) (inhibidor de ODC, Cilengitida (antagonista ILEX Oncology) de integrina, Merck Ácido minodrónico KGaA) (inhibidor de SR-31747 (antagonista de osteoclastos , IL-1, Sanofi-Synthelabo) Yamanouchi) CCI-779 (inhibidor de la Indisulam mTOR-cinasa, Wyeth) (estimulante de p53 , Exisulind (inhibidor de Eisai) PDE-V, Cell Pathways) Aplidina (inhibidor CP-461 (inhibidor de de PPT, PharmaMar) PDE-V, Cell Pathways) Rituximab AG-2037 (inhibidor de (anticuerpo CD20, GART, Pfizer) Genentech) WX-UK1 (inhibidor del Gemtuzumab activador de (anticuerpo CD33, plasminógeno, ilex) Wyeth Ayerst) PBI-1402 (estimulante de PG2 ( incentivador de PMN, ProMetic la hematopoyesis, LifeSciences) Pharmagenesis) Bortezomib (inhibidor de Immunol™ (enjuague proteasoma, Millennium) bucal de triclosano, SRL-172 (estimulante de Endo) células T, SR Pharma) Triacetil-uridina TLK-286 (inhibidor de la (profármaco de glutatión-S-transferasa, uridina, Wellstat) Telik) SN-4071 (agente PT-100 (agonista del antisarcoma , factor de crecimiento, Signature Point Therapeutics) BioScience) Midostaurina (inhibidor TransMID-107™ de PKC, Novartis) (Inmunotoxina, KS Briostatina-1 Biomedix) (estimulante de PKC, GPC PCK-3145 Biotech) (estimulador de la CDA-II (estimulador de apoptosis, Procyon) apoptosis, Everlife) Doranidazol SDX-101 (estimulador de (estimulador de la apoptosis, Salmedix) apoptosis, Pola) Ceflatonina (estimulador CHS-828 (agente de apoptosis, ChemGenex) citotóxico, Leo) ácido trans- retinoico (diferenciador, NIH) MX6 (estimulador de la apoptosis, MAXIA) Apomina (estimulador de la apoptosis, ILEX Oncology) Urocidina (estimulador de la apoptosis, Bioniche) Ro-31-7453 (estimulador de la apoptosis, La Roche) Brostalicina (estimulador de la apoptosis , Pharmacia) Un tratamiento conjunto de este tipo puede lograrse con ayuda con una dosificación simultánea, sucesiva o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos combinados aplican los compuestos según la invención .

ENSAYOS Los compuestos de la fórmula I descritos en los ejemplos se probaron en los ensayos descritos más abajo, y se halló que presentan un efecto inhibidor de cinasas. Se conocen otros ensayos de la bibliografía y pueden ser fácilmente realizados por la persona especialista en el arte (ver, por ejemplo, Dhanabal et al., Cáncer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Nati. Cáncer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In ViCro 18:538- 549).

Medición de la actividad de la Met-cinasa La Met-cinasa se expresa según indicaciones del fabricante (Met, activa, Upstate, catálogo N.° 14-526) a los fines de la producción de proteínas en células de insectos (Sf21; S. frugiperda) y la ulterior purificación por cromatografía por afinidad como proteína humana recombinante "N-terminal 6His-tagged" en un vector de expresión de baculovirus .

Para la medición de la actividad de la cinasa, puede remitirse a diversos sistemas de medición que se hallan a disposición. En un procedimiento de centelleo por proximidad (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) , el procedimiento FlashPlate o la prueba de unión por filtrado, se mide la fosforilación radiactiva de una proteína o de un péptido como sustrato con ATP marcado radiactivamente (32P-ATP, 33P-ATP) . Al existir un compuesto inhibidor, no se puede detectar ninguna señal o una reducida señal radiactiva. Además, son útiles las tecnologías de transferencia de energía de resonancia por fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTR-FRET) , y polarización por fluorescencia (FP) para los métodos de ensayo (por ejemplo Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214) .

Otros métodos de ensayo basados en ELISA no radiactivo usan fosfoanticuerpos específicos (AB) . El fosfoAB sólo se une al sustrato fosforilado. Esta unión se detecta mediante un anticuerpo secundario conjugado a peroxidasa, medido por ejemplo por quimioluminiscencia (Ross et al., 2002, Biochem. J.).

Procedimiento Flashplate (Met-cinasa) : Como placas de ensayo sirven placas de microtitulación FlashplateR de 96 cavidades de la empresa Perkin Elmer (Cat. N.° SMP200) . En la placa de ensayo se pipetean los componentes de la reacción de cinasa descrita más abaj o .

La Met-cinasa y el sustrato poli-Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1) se incuban con 33P-ATP radiomarcado en presencia y ausencia de sustancias de ensayo en un volumen total de 100 µ? a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se detiene con 150 µ? de una solución de EDTA 60 mM. Tras incubar durante otros 30 min a temperatura ambiente, se filtran los sobrenadantes por succión y las cavidades se lavan tres veces con 200 µ? de solución de NaCl al 0,9% por vez. La medición de la radiactividad ligada se realiza por medio de un medidor de centelleo (Topcount NXT, empresa Ferkin-Elmer) .

Como valor pleno se usa la reacción de cinasa sin inhibidor. Ésta deberá estar aproximadamente en el intervalo de 6000-9000 cpm. Como valor cero farmacológico se utiliza estaurosporina en una concentración final de 0,1 µ . Una determinación de los valores de inhibición (IC50) se realiza utilizando el programa RS1_MTS.

Condiciones de la reacción de cinasa por cavidad: 30 µ? de amortiguador de ensayo 10 µ? de la sustancia por ensayar en amortiguador de ensayo con 10% de DMSO 10 µ? de ATP (concentración final 1 µ? frío, 0,35 ^ de 33P-ATP) 50 µ? de mezcla de Met-cinasa/sustrato en amortiguador de ensayo; (10 ng de enzima/cavidad, 50 ng de pAGLT/cavídad) Soluciones utilizadas: Amortiguador de ensayo: 50 mM de HEPES 3 mM de cloruro de magnesio 3 µ? de ortovanadato de sodio 3 mlVLde cloruro de manganeso (II) 1 mM de ditiotreitol (DTT) pH = 7,5 (por ajustar con hidróxido de sodio) Solución de detención: 60 mM de Titriplex III (EDTA) 33P-ATP: Perkin-Elmer; Met-cinasa: Upstate, Cat . N.° 14-526, detención 1 g/10 µ?; actividad espec . 954 U/mg; Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1: Sigma Cat. N.° P1152 Ensayos in vivo Curso experimental: Al arribar, los ratones hembra Balb/C (criador: Charles River Wiga) tenían 5 semanas de edad. Se aclimataron durante 7 días a nuestras condiciones de mantenimiento. Luego se inyectaron a cada ratón 4 millones de células de TPR-Met / NIH3T3 en 100 µ? de PBS (sin Ca++ y Mg++) por vía subcutánea en el área de la pelvis. Al cabo de 5 días, se randomizaron los animales en 3 grupos, de modo que cada grupo de 9 ratones tuviera un volumen tumoral medio de 110 µ? (amplitud: 55 - 165) . Al grupo control se administraron diariamente 100 µ? de vehículo (0,25% de metilcelulosa / 100 mM de buffer de acetato, pH 5,5); a los grupos de tratamiento, se administraron diariamente 200 mg/kg de "A56" o bien de "A91" disueltos en el vehículo (volumen también de 100 µ? / animal) por sonda esofágica. Después de 9 días, los controles tenían un volumen medio de 1530 µ? y se terminó el ensayo .

Medición del volumen tumoral : Se midió el largo (L) y el ancho (A) con un pie de rey, y se calculó el volumen tumoral según la fórmula LxBxB/2.

Condiciones de mantenimiento: 4 ó 5 animales por jaula, alimento con comida para ratones comercial (empresa Sniff ) .

Previa y posteriormente, todas las temperaturas se indican en °C. En los ejemplos que figuran a continuación, "elaboración usual" significa que, de ser necesario, se agrega agua, de ser necesario se ajusta -según la constitución del producto final- a valores pH de entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o dic lorometaño , se separa, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización. Valores de Rf sobre gel de sílice; eluyente: acetato de etilo/me tanol 9:1.

Espectrometría de masa (MS) : El (ionización por impacto de electrones) M+ FAB (bombardeo rápido de átomos) (M+H)+ ESI (ionización por electronebulización) (M+H) + APCI-MS (ionización química a presión atmosférica -espectrometría de masa) (M+H)+.

Métodos HPLC: Método A: Gradiente: 4,5 min/ fl.: 3 ml/min 99:01 - 0 : 100 agua + 0,1% (vol . ) de TFA : acetonitrilo + 0,1% (vol . ) de TFA 0,0 a 0,5 min: 99:01 0,5 a 3,5 min: 99:01 > 0:100 3,5 a 4,5 min: 0 : 100 Columna: Chromolith SpeedROD RP18e 50-4,6 Longitud de onda: 220 nm Método B: Gradiente: 4,2 min/ flujo: 2 ml/min 99:01 - 0 : 100 agua + 0,1% (Vol.) TFA : acetonitrilo + 0,1% (vol . ) de TFA 0,0 a 0,2 min: 99:01 0,2 a 3,8 min: 99:01 > 0:100 3,8 a 4,2 min: 0 : 100 Columna: Chromolith Performance RP18e; 100 mm de largo, diámetro interior 3 mm Longitud de onda: 220 nm Tiempo de retención Rt . en minutos [min] .

Ej emplos : Secuencia 1: a) Síntesis de éster metílico del ácido (3-bromo-fenil) -acético En un matraz de 100 mi, provisto de agitador magnético, refrigerador, termómetro, embudo de goteo y tubo de evacuación de gas, se disuelven 25,00 g de ácido (3-bromofenil) -acético en 80 mi de metanol, se añaden gota a gota bajo enfriamiento y agitación 13,22 mi de cloruro de tionilo a 10 °C como máximo y luego se agita durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en hielo, se regula alcalinamente con lejía de sosa concentrada y se extrae con MTB-éter. Las fases combinadas de MTB-éter se secan y se filtran. A continuación, se elimina el solvente.

Rendimiento: 25,44 g = 0,111 mol = 97 % de éster metílico del ácido (3-bromo-fenil) -acético; DC: CH2C12 = 100; Rf aproximadamente 0,9; HPLC: RT= 2,43 min. b) Síntesis de éster metílico del ácido [3- (4,4, 5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -acético En un matraz de 500 mi, provisto de agitador, termómetro, refrigerador y tubitos de secado, se disuelven 25,44 g de éster metílico del ácido (3-bromofenil) -acético en 200 mi de DMF, se mezclan con 42,30 g de 4, 4, 5, 5, 4' ,4' ,5' ,5' -octametil- [ 2 , 2] i [ [1 , 3 , 2] -dioxaborolanilo] y 32,70 g de acetato de potasio y se calienta bajo agitación a 80 °C. Luego se añaden 2,44 g de 1 , 1-bis (difenilfosfino) ferrocen-dicloropaladio (II) y se agitan durante 4 días a 80 °C. Se vierte en aproximadamente 300 mi de agua helada y se agitan con 300 mi de MTB-éter. Se filtra por succión por una mala separación y el filtrado se agita nuevamente con 300 mi de MTB-éter. Luego se elimina el solvente y el residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice.

Rendimiento: 21,00 g = 76,05 mmol = 73 %; DC: CH2C12 = 100; Rf aprox. 0,4; HPLC: RT= 4,72 min. c) Síntesis de ácido [3- (5-bromo-pirimidin-2-il) -fenil] -acético En un matraz de 1 litro, provisto de agitador, refrigerador y termómetro, se disuelven 15,18 g de éster metílico del ácido [3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -acético en 70 mi de agua, se mezclan con 17,40 g de 5-bromo-2-yodopirimidina, 15,35 g de carbonato de potasio y 1,21 g de 1 , 1 ' -bis- (difenil-fosfino) ferrocendicloropaladio (II), se añaden 70 ml de tolueno y 140 ml de etanol y se agitan durante 20 h a 80 °C (temperatura del baño) . Luego se añaden 220 ml de una lejía de potasio etanólica 0,5 N y se agita durante otras 24 h a 80 °C.

Para la elaboración, se destila el EtOH, la mezcla se diluye con 300 ml de H20, se agita con 3 x 200 ml de DCM, la fase de H20 se regula en pH 6 bajo agitación con ácido acético glacial, se filtra por succión la precipitación producida, se disuelve en aprox. 500 ml de DCM + 10 % de MeOH, se agita con 200 ml de H20 y se seca. Se elimina el solvente; el residuo se hierve en 100 ml de acetona, se enfría, se filtra por succión y se lava con éter.

Rendimiento: 13,52 g = 46,13 mmol = 67 %; DC: CH2C12 / MeOH 9:1; Rf aprox. 0,3; HPLC: RT= 4,00 min.

Análogamente a la secuencia de síntesis anterior, se pueden preparar la siguiente unidad a partir de éster etílico del ácido (3-bromofenil) -difluoroacético (preparado según el documento WO2007/014454 ) : Esta unidad se puede emplear análogamente a las sposiciones de síntesis descritas con anterioridad Secuencia 2: pirimidina En un matraz de tres bocas de 250 mi, provisto de un agitador KPG, refrigerador de reflujo y tubería de gas inerte, se disuelven 10,06 g de 5-bromo-2-cloropirimidina en 100,00 mi de N, N-dimetilformamida, se mezclan con 11,71 g de l-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol, 46,71 g de carbonato de potasio y 4,95 g de 1 , 1 '-bis (difenilfosfina) ferrocendicloropaladio (II) y se agitan durante 18 h a 80 °C. La mezcla de reacción se vierte en agua helada y se extrae con MTB-éter. Como se deposita entre las fases un precipitado y las fases se separan con dificultad, se filtra por succión. La torta de nucha se disuelven con diclorometano, se separa el agua residual, se seca la fase de diclorómetaño, se filtra y se extrae el residuo. El residuo se cromatografía con diclorometano + 0-2% de metanol. El residuo de cromatografía se tritura con isopropanol y se filtra por succión (=K1) . La lejía madre de isopranol se clarifica con A-carbón sobre Celite y se extrae hasta aproximadamente el 20% de su volumen. Los cristales obtenidos se filtran por succión (=K2) .

La fase acuosa se extrae con MTB-éter, se seca, se filtra, se extrae el residuo y se cromatografía a través de una columna con diclorometano + 2% de metanol. Este residuo de cromatografía también se tritura con un poco de isopranol y se filtra por succión (=K3) . De la lejía madre, se obtiene incluso un K4.

Se reúnen K1-K ; rendimiento: 5,54 g = 0,028 mol = 55 %; DC: CH2C12 : MeOH = 95:5; Rf aprox . 0,8; Punto de fusión: 190 °C; HPLC: RT= 3,12 min. b) Síntesis de 5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -pirimidin-2-il] -hidrazina En un matraz redondo de 10 mi, provisto de agitador magnético, refrigerador y tubitos de secado, se mezclan 200,46 mg de 2-cloro-5- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il ) -pirimidina con 2 mi de hidróxido de hidrazinio y se agitan durante 30 minutos a 130 °C. La mezcla de reacción que cristalizó al enfriar se tritura con agua, se filtra por succión, se lava con agua y se seca en estufa de secado al vacío.

Rendimiento: 170 mg = 0,894 mmol = 87 %; DC: CH2C12 : MeOH = 3:1; Rf aprox. 0,1 F. : 161-162 °C; HPLC: RT = 1,07 min. c) Síntesis de N' - [5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -pirimidin-2-il] -hidrazida de ácido fenilacético En un tubito de reacción, provisto de un agitador magnético, se disuelven 102,38 mg de ácido fenilacético en 5 mi de , -dimeti formamida , se mezclan con 218,37 mg de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil ) -N 1 -etilcarbodiimida (EDCI) , 104,76 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), 143,00 mg de [5- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) -2-pirimidil] -hidrazina y 587,09 µ? de N-etildiiso-propilamina y se agitan durante 16 h a temperatura ambiente en un tubito de reacción bien cerrado. La solución de reacción se extrae para dar un residuo, el residuo se agita con agua, se filtra por succión y se lava con agua. La fase acuosa se descarta, la torta de nucha se extrae en diclorometano + 20% de metanol, se separa el agua residual, la fase de diclorometano se seca, se filtra y se extrae para dar un residuo. El residuo se tritura con éter, se filtra por succión, se lava con éter y se seca.

DC: CHCI3 : MeOH = 9:1; Rf aprox. 0,4; F. : 227-228 °C; HPLC: RT = 3,25 min. d) Síntesis de 3-bencil-6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) - [1, 2 , 4] riazolo [4 , 3-a] pirimidina En un tubito de reacción, provisto de un agitador magnético, se suspenden en el aparato enjuagado con N2 124,00 mg de N ' - [ 5 - ( 1 -me t i 1 - 1 H - i ra z ol - 4 - i 1 ) - 2 - i r im i di 1 ] -hi dra z i da de ácido fenilacético en 2,5 mi de tetrahidrofurano, se mezclan con 127,86 mg de trifenilfosfina y 66,81 µ? de azidotrimetilsilano y 120,84 µ? de diisopropilazodicarboxilato. Se agita durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se retira sobre gel de sílice y se cromatografía. El residuo de cromatografía se cristaliza con metanol, se filtra por succión y se seca.

Rendimiento: 58 mg = 0,2 mmol = 50 %; HPLC: RT= 3,57 min.

Análogamente a las síntesis antes descritas, se puede preparar 3 - [ 3 - ( 5 -bromo-pirimidin- 2 - i 1 ) -bencil] -6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) - [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] pirimidina .

Secuencia 3 : a) Síntesis de 2-{3- [6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [4 , 3-a] pirimidin-3-ilmetil] -fenil } -pirimidin-5-ol 4,03 g de 3- [3- (5-bromo-pirimidin-2-il) -bencil] -6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [4 , 3-a] irimidina se suspenden en 18 mi de THF, se calientan hasta 80 °C y se añaden 2,86 g de bis (pinacolato) diboro, 2,65 g de acetato de potasio y 126 mg de cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (II) y se calientan a reflujo durante 4 h a 80 °C [RG1] . El RG caliente se filtra por succión, se lava posteriormente con THF y se concentra hasta aproximadamente 30 mi. Ahora se añaden 30 mi de agua y 1,52 g de perborato de sodio y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se acidifica con HCl 1 N, se destila el THF, se filtra por succión el precipitado producido, se lava con agua, se filtra en seco y se seca.

Síntesis de 2- (2-{3- [6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [4 , 3-a] pirimidin-3-ilmetil] -fenil } -pirimidin-5-iloxi) -etanol ("Al") En el aparato enjuagado con N2 se suspenden bajo protección con CaCl2 269 mg de 2- { 3 - [ 6- ( 1-met i 1-lH-pirazol-4-il) - [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] pirimidin-3-ilmetil] -fenil } -pirimidin-5-ol en 4 mi de THF, 190 µ? de 2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etanol y 367 mg de trif enilfosf ina, luego se agitan durante 30 min a temperatura ambiente, se añaden gota a gota bajo enfriamiento con hielo / H20 y agitación 275 µ? de diisopropilazodicarboxilato y se agita posteriormente durante 2 h a temperatura ambiente.

Para la elaboración, se diluye la mezcla de reacción con 20 mi de DCM, se agita con 10 mi de H20, se seca, se retira para dar un residuo y se cromatografía. Las fracciones combinadas que contienen el producto se retiran para dar el residuo y se dejan reposar en 5 mi de dioxano / HCl durante 20 h a temperatura ambiente.

Rendimiento: 161 mg = 0,377 mmol = 54 %.

Análogamente se obtienen los siguientes compuestos ?? ?? ?? Compuesto Estructura y/o nombre N. ° "A27" "A28" Datos farmacológicos Inhibición de Met-cinasa Tabla 1 IC50: 1 nM - 0, 1 µ? = A 0,1 µ? - 10 µ? = B > 10 raM = C Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos: EJEMPLO A: FRASCOS-AMPOLLA PARA INYECTABLES Una solución de 100 g de un principio activo de la fórmula I y 5 g de hidrógeno-fosfato disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se transfiere a frascos-ampolla para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril. Cada frasco-ampolla para inyectables contiene 5 mg de principio activo .

EJEMPLO B: SUPOSITORIOS Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.

EJEMPLO C: SOLUCIÓN Se prepara una solución de 1 g de un principio activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 · 2 H20, 28,48 g de Na2HP04 · 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se completa hasta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas.

EJEMPLO D: UNGÜENTO Se mezclan 500 mg de un principio activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.

EJEMPLO E: COMPRIMIDOS Se comprime una mezcla de 1 kg de un principio activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de principio activo.

EJEMPLO F: GRAGEAS Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos que luego se recubren de manera convencional con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante .

EJEMPLO G: CÁPSULAS Se colocan 2 kg de principio activo de la fórmula I de manera convencional en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de principio activo.

EJEMPLO H: AMPOLLAS Una solución de 1 kg de un principio activo de la fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en forma estéril, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

REIVI DICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Compuestos de la fórmula I caracterizados porque R1 es Ar, Het, A, CONHA, CONA2 , OA, OHet, OAr, N(R5)2, NR5 [C(R5)2]nHet, NR5[C(R5)2]nAr, COHet, S02NHA o S02NA2 , R2 es H, A, Hal, OR5, N(R5)2, N=CR5N(R5)2, SR5 , N02 , CN, COOR5, CON(R5)2 NR5COA, NR5S02A, S02N(R5)2, S(0)mA, Het, [C(R5)2]nN(R5)2/ [C(R5)2]nHet, 0[C(R5)2]nN(R5)2, O [C (R5) 2] nHet, S[C(R5)2]nN(R5)2, S [C(R5)2]nHet, -NR5 [C (R5) 2] nN (R5) 2 , NR5 [C(R5)2]nHet, NHCON(R5)2, NHCONH [C (R5) 2] nN (R5) 2, NHCONH [C(R5)2] nHet, NHCO [C (R5) 2] nN (R5) 2, NHCO [C (R5) 2] nHet, CON(R5)2, CONR5[C(R5)2]nN(R5)2, CONR5 [C (R5) 2] nHet , COHet, COA, O [C (R5) 2] nNR5COZ, O [C (R5) 2] nNR5COHet1, O [C (R5) 2] nCyc [C (R5) 2] nN (R5) 2í 0[C(R5)2]nCyc[C(R5)2]nOR5, O [C (Rs) 2] nCyc [C (R5) 2] nHet1 , C [C(R¾]n-C-[C(R¾l„N(R¾ , O [C<R^ ,]-«'«*¦>,8*>, O [C (R5) 2] nNR5CO [C (R5) 2] nNR5COA, O [C (R5) 2] nNR5COOA, O [C (R5) 2] nCO-NR5-A, 0[C(R5)2]nCO-NR5- [C(R5)2]nHet1, O [C (R5) 2] nCONH2 , 0[C(R5)2]nCONHA/ [C(R5)2]nCONA2 o O [C (R5) 2] nCO-NR5- [C (R5) 2] nN(R5) 2 Z es CR5(NR5)2CR5(OR5)A, Cyc es cicloalquileno con 3-7 átomos de C, R3 , R3' son, en cada caso de modo independiente entre sí, H, F o A, juntos alquileno con 2-5 átomos de C, R4 es H, A o Hal, R5 es H o A, A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por OH, F, Cl y/o Br, y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, NH, S, SO, S02 y/o grupos CH=CH, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, Ar es fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OR5, N(R5)2, SR5, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, S02N(R5)2 y/o S(0)mA, Het es un heterociclo mono-, bi- o tricíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OR5, N(R5)2, SRS, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, S02N(R5)2, S(0)mA, CO-Het1, Het1, [C(R5)2]nN(R5)2, [C(R5)2]nHet1, O [C (R5) 2] nN (R5) 2 , O [C (R5) 2] nHet1 , NHCOOA, NHCON(R5)2, NHCOO [C (R5) 2] nN (R5) 2 , NHCOO [C (R5) 2] nHet1 , NHCONH [C (R5) 2] nN (R5) 2, NHCONH [C (R5) 2] OCONH [C (R5) 2] nN (R5) 2 , OCONH [C(R5) 2] nHet1, CO-Het1, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , Het1 es un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 2 átomos de N y/u 0, que puede estar mono- o disustituido con A, OA, OH, Hal y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , Hal es F, Cl, Br o I, m es 0 , 1 ó 2 , n es 1 , 2 , 3 ó 4 , así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R2 es A, OR5, Het, - [C (R5) 2] nHet u 0 [C (R5) 2] nHet, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque Ar es fenilo mono-, di- o trisustituido con Hal y/o CN, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

4. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

5. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque R4 es H, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

6. Compuestos de conformidad con cualquiera de las las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque R1 es CONHA, CONA2, OHet u OAr, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .

7. Compuestos de conformidad con cualquiera de las las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque Het es un heterociclo monocíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar monosustituido con A, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

8. Compuestos de conformidad con cualquiera de las las reivindicaciones 1-7, caracterizados porque Het es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, isoxazolilo o imidazolidinilo , en donde los radicales también pueden estar monosustituidos con A, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

9. Compuestos de conformidad con cualquiera de las las reivindicaciones 1-8, caracterizados porque R1 es CONHA, CONA2, OHet u OAr, R2 es A, OR5, Het, - [C (R5) 2] nHet u O [C (R5) 2] nHet , R3, R3' son, en cada caso de modo independiente entre sí, H o F, R4 es H, R5 son H o A, A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, Ar es fenilo mono-, di- o trisustituido con Hal y/o CN, Het es un heterociclo monocíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar monosustituido con A, Hal es F, Cl, Br o I, n es 1, 2 , 3 ó 4 , así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

10. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son seleccionados del grupo así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

11. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace reaccionar a) un compuesto de la fórmula II en donde R1, R3, R3' y R4 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y L es un radical de ácido borónico o de éster de ácido borónico, con un compuesto de la fórmula III en donde R2 tiene el significado indicado en reivindicación 1, y/o se convierte una base o ácido de la fórmula I en una sus sales.

12. Medicamento caracterizado porque contiene al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1-10 y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como eventualmente excipientes y/o coadyuvantes.

13. Uso de compuestos de conformidad con la reivindicación 1-10, así como de sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de cinasas desempeña un papel importante .

14. Uso de conformidad con la reivindicación 13, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son influidas por inhibición de la Met-cinasa por medio de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1-10.

15. Uso de conformidad con la reivindicación 13 ó 14, en donde la enfermedad por tratar es un tumor sólido.

16. Uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde el tumor sólido proviene del grupo de tumores del epitelio escamoso, las vejigas, el estómago, los ríñones, la cabeza y el cuello, el esófago, el útero, la tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago, la laringe y/o el pulmón.

17. Uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde el tumor sólido proviene del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama.

18. Uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el tumor sólido proviene del grupo de adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama.

19. Uso de conformidad con la reivindicación 13 ó 14, en donde la enfermedad por tratar es un tumor del sistema sanguíneo e inmune.

20. Uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el tumor proviene del grupo de leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.

21. Medicamento caracterizado porque contiene al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las las reivindicaciones 1 a 10 y/o sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso.

22. Kit caracterizado porque se compone por envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y/o de sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro principio activo medicamentoso .