CZ2004516A3 - Inhibitor fosfodiesterázy typu @Ź jeho kombinace s jinými drogami a jeho použití - Google Patents

Inhibitor fosfodiesterázy typu @Ź jeho kombinace s jinými drogami a jeho použití Download PDF

Info

Publication number
CZ2004516A3
CZ2004516A3 CZ2004516A CZ2004516A CZ2004516A3 CZ 2004516 A3 CZ2004516 A3 CZ 2004516A3 CZ 2004516 A CZ2004516 A CZ 2004516A CZ 2004516 A CZ2004516 A CZ 2004516A CZ 2004516 A3 CZ2004516 A3 CZ 2004516A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethyl
dihydro
tetrahydropyridazin
methoxyphenyl
dimethoxyphenyl
Prior art date
Application number
CZ2004516A
Other languages
English (en)
Inventor
Eggenweileráhans@Michael
Wolfámichael
Original Assignee
Merckápatentágmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merckápatentágmbh filed Critical Merckápatentágmbh
Publication of CZ2004516A3 publication Critical patent/CZ2004516A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká inhibitoru fosfodiesterásy typu 4 (inhibitoru PDE IV), jeho kombinace s jinými drogami a jeho použití k ošetřování nemocí.
Dosavadní stav techniky
Světový patentový spis číslo WO 01/57025 popisuje speciální deriváty pyrimidinu jakožto inhibitory PDE IV, jejich použití k ošetřování nemocí a jejich kombinace s jinými drogami.
Vynález se založen na objevu nového použití sloučenin majících hodnotné vlastnosti, zvláště sloučenin, které se mohou používat pro přípravu léčiv.
Zjistilo se, že výhodné inhibitory PDE IV a jejich soli kombinují velmi hodnotné farmakologické vlastnosti s dobrou snášenlivostí při ošetřování nemocí.
Vynález se týká použití výhodných inhibitorů PDE IV, níže popsaných a definovaných v nároku 1, 2 nebo 3. V následujícím textu se tyto sloučeniny označují jako výhodné sloučeniny.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je zvláště použití
a) sloučenin popsaných v evropském patentovém spise číslo EP 0 763534 obecného vzorce I • · · · · · • · · «
kde znamená
B skupinu aromatickou heterocykl ickou s jedním aě ótyrmi atomy ze souboru sahrnuj í cí ho atom dusíku, kyslíku a/ nebo síry, vázanou prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, která je nesubstituovaná, monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skuskupinou A a/nebo OA a je popřípadě kondenzovaná s benzenovou nebo s pyridinovou skupinou,
Q chybí nebo znamená skupinu alkylenovou s 1 aě 6 atomy uhlíku,
X skupinu methylenovou, atom síry nebo kyslíku,
R1 a R2 vědy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,
R3 a R4 vědy na sobě nezávisle skupinu -OH, -OR5, -S-R5, -SO-R5, -SO2-R5, Hal, methylendioxy, -N02, -Nlfe, -NHR5 nebo NR5R6,
R5 a R6 vědy na sobě nezávisle skupinu A, cykloalkylovou se 3 aě 7 atomy uhlíku, methylencykloalkýlovou se 4 aě S atomy uhlíku nebo alkenylovou se 2 aě S atomy uhlíku,
A skupinu alkylovou s 1 aě 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním aě pěti atomy fluoru • · · · • · a/nebo chloru a
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jejich stereo i sotnerů a fyziologicky přijatelných solí a solvátů 5
b) sloučenin popsaných ve 99/65830 obecného vzorce I světovém patentovém spise číslo WO
kde znamená
B skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná, monosubstituovaná nebo polysubstituovaná skupinou R3,
Q chybí nebo znamená skupinu alkylenovou s i až 4 atomy uhlíku,
R1 a R2 vždy na sobě nezávisle skupinu -0R4, -S-R4, -SO-R4,
-SQ2-R4 nebo Hal nebo
R1 a R2 spolu dohromady také skupinu -0-CH2-0-,
R3 skupinu R4, Hal, OH, 0R4, OPh, KO2, HHR4, N(R4)2),
NHCOR4, NHSO2R4 nebo NHCOOR4
R4 skupinu A, cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku, alkylencykloalkylovou se 5 až 1O atomy uhlíku nebo alkenylovou se 2 až 3 atomy uhlíku,
A skupinu alkylovou s 1 až 1O atomy uhlíku, která je • · · · · • · · · · · • · · • · · · · • · · popřípadě substituovaná jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru a
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů.*
c) sloučenin popsaných ve světovém patentovém spise číslo WO 99/08047 obecného vzorce I
kde znamená
R1 a R3 vždy na sobě nezávisle skupinu -OH, -OR5, -S-R5,
-S0-R5, -SO2-R5, Hal, nebo
R1 a R2 spolu dohromady také skupinu -O-CHs-O-,
R3 skupinu NH2, NHA, NAA’ nebo nasycenou heterocyklickou s jedním až čtyřmi atomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná, monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A a/nebo 0A,
Q chybí nebo znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až 10 atomy uhlíku
R5 skupinu A, cykloalkýlovou se 3 až 7 atomy uhlíku, alky lencykloal kýlovou se 4 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou se 2 až 8 atomy uhlíku, * · · · · · • ·
A, A’ vědy na sobě nezávisle skupinu alkylovou s 4 aě 1O atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním aě pěti atomy fluoru a/nebo chloru a
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů;
d) sloučenin popsaných ve světovém patentovém spise číslo WO 98/06704 obecného vzorce I
í I) kde znamená
B skupinu A, 0A, NH2, NHA, NAA’ nebo nenasycenou heterocykl ickou s jedním aě čtyr-mi atomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná, monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A a/nebo 0A,
Q chybí nebo znamená skupinu alkylenovou s 1 až 6 atomy uhlíku,
R1 a R2 vědy na sobě nezávisle skupinu -OH, -OR5, -S-R5,
-S0-R5, -SO2-R5, Hal, -NO3, -NH3, -NHR5, -NR5R6 nebo
R1 a R2 spolu dohromady také skupinu -O-CHa-O-,
R3 a R4 vědy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A, • · ···· ·· · • · · · · · · · * • · · · · · · · · · · · · · • · · · · · «·« · · · · · • · ··· ···· ····· ····· ·* ·
R5 a R6 vždy na sobě nezávisle skupinu A, cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku, methylencykloalkýlovou se 4 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou se 2 až 8 atomy uhlíku,
A, A' vždy na sobě nezávisle skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru a
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jejich stereoisomerů a fyziologicky přijatelných solí a solvátů:
e) sloučenin popsaných ve světovém patentovém spise číslo WO 00/59890, kterými jsou
-( 4-ureidobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl) - 1,4, 5,6-tetrahydropyridazin,
-(4-nikot inoylaminobenzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
-(4-tri fluoracetamidobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
-(4-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
-(4-isopropoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl )-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
-(4-propoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl )-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(4-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyridazin a
1-(4-acetamidobensoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyr i daz i n a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů:
• · ·
I * · ·
f) sloučenin popsaných ve německém patentovém spise číslo DE 19604388 obecného vzorce I
O
NH-CO-B kde znamená
R1 a R2 vědy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,
R3 a R4 vědy na sobě nezávisle skupinu -OH, -OA, -S-A, -SO-A, -S0s~A, Hal, methylendioxy, -NO2, -NH2, -NHA, -NAA’,
A, A’ vědy na sobě nezávisle skupinu alkylovou s 1 aě 1O atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním aěpěti atomy fluoru a/nebo chloru, skupinu cykloalkylovou se 3 aě 7 atomy uhlíku nebo methylencykloalkýlovou se 4 aě 8 atomy uhlíku,
B skupinu -Y-R5 nebo -O-Y-R®,
Q chybí nebo znamená skupinu alkylenovou s 1 aě 4 atomy uhlíku,
Y chybí nebo znamená skupinu alkylenovou s 1 aě 10 atomy uhl íku,
X skupinu methylenovou nebo atom síry,
R5 skupinu NH3, NHA, NAA' nebo nasycenou tříčlennou aě osmičlennou heterocyklickou s alespoň jedním atomem ·· ···· · · ···· • « · · « 9 · · · • ·«*· · · ··· · · · · • « ··· · · · · · · · · · *· · dusíku, přičemž jiné methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny skupinou NH, HA, atomem síry nebo kyslíku, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná skupinou A nebo OH,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jejich stereoisofflerů a fyziologicky přijatelných solí a solvátů:
g) sloučenin popsaných ve německém patentovém spise číslo DE 19932315 obecného vzorce I
R4 kde znamená
R1 a R3 vědy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu OH, OA, SA, SOA, SOzA, F, Cl nebo A*3N-(CHaln-O-,
R1 a R2 spolu dohromady také skupinu -O-CH2-O-,
R3 a R4 vědy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, Hal, -OH, OA, N02, NHA, NA2, CH, COOH, COOA, NHCOA, nhso2a nebo NHCOOA,
R5 a R6 vědy na sobě nezávisle atom vodíku lovou s 1 aš 6 atomy uhlíku, nebo skupinu alkyskupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním aě pěti atomy fluoru a/ • 999 9 9 9 9 9 9 · * · • •9 9·· ··· • 9999 9 9999 9 999
9 999 9 999 99999
99999 99 9 nebo chloru, skupinu cykloalkýlovou se 3 až 7 atomy uhlíku nebo aIkylencykloalkýlovou se 5 až 10 atomy uhlíku nebo alkenylovou se 2 aš S atomy uhlíku,,
A* skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, n 1,2,3 nebo 4 a
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů;
h) sloučenin popsaných v evropském patentovém spise číslo EP O 723962 obecného vzorce I
kde znamená
R1 a R2 vědy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,
R3 a R4 vždy na sobě nezávisle skupinu -OH, -0Rto, -S-R10, -S0-R10, -SO2-R10, Hal, methylendioxy, -NOs, -NH2,
-NHR10, -HRlORii,
R5 skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou skupinou R6 a/nebo R”7,
Q chybí nebo znamená skupinu alkylenovou s 1 až 6 atomy uhl i ku, • · · · · · ·· » · · · • · ·»· · • · · · · ·
R6 a R7 vědy na sobě nezávisle skupinu -NH2, -KRSR9, -NHR10, -NRiOR11, -N02, Hal, -CN, -0A, -C00H nebo -COOA,
Rs a R9 vědy na sobě nezávisle atoffi vodíku nebo skupinu acylovou s 1 aě 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním aě pěti atomy fluoru a/nebo chloru, skupinu -COOA, -S-A, -SO-A, -SOsA, -CONH3, -CONHA, CONAa, -C0-C00H, -CO-COOA, -CO-CONH2, -CO-CONHA nebo -CO-COHA2,
A skupinu alkylovou s 1 aě 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním aě pěti atomy fluoru a/ nebo chloru,
R10 a R11 vědy na sobě nezávisle skupinu A, cykloalkýlovou se 3 aě 7 atomy uhlíku nebo methylencykloalkylovou se 4 aě 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou se 2 aě 8 atomy uhlíku a
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jejich fysiologicky přijatelných solí a solvátů;
i) sloučenin popsaných v evropském patentovém spise číslo EP O 738715 obecného vzorce I
kde snamená
R1 a R3 vědy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A, ···· 9 · 9 · · · ·* * • 99 ··· · ♦ 9 • »999 · · · · · · · · · • · · · 9 · ··· 9··«· • 9 9 · · 4 9 4 4 • 9 · 9 · ·· ··· ·· ·
R3 a R4 vědy na sobě nezávisle skupinu -OH, -OR10, -S-R10,
-SO-R10, -SG3-R10, Hal, methylendioxy, -NO3, -NH3,
-NHR10, -NR1OR1Í,
Rs skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo eonosubstituovanou nebo disubstituovanou skupinou R6 a/nebo R7,
Q chybí nebo znamená skupinu alkylenovou s 1 aě 6 atomy uhlíku,
R6 a R7 vědy na sobě nezávisle skupinu -NH3, -NRSR3, -NHRiO, -NR1OR14, -NO3, Hal, -CN, -OA, -COOH nebo -COOA,
Rs a R° vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu acylovou s 1 aš 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru, skupinu -COOA, -SO-A, -SO3A, -CONH3, -CONHA, -CONA3, -CO-COOH, -CO-COOA, -CO-CQNH3, -CO-CONHA nebo
-CO-CONA3,
A alkylovou s 1 aě 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním aě pěti atomy fluoru a/nebo chloru,
R10 a R11 vědy na sobě nezávisle skupinu A, cykloalkýlovou se 3 aě 7 atomy uhlíku nebo methylencykloalkylovou se 4 aě 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou se 2 aě 8 atomy uhlíku a
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů;
j) sloučenin popsaných v evropském patentovém spise číslo EP O 618201 obecného vzorce I φ · ··· φ φ φ • ··· · ♦ ·*· · ··· • φ φ · · · · φ φ φ φ φ φ • φ φ φ φ φ φ φ » φ φ « · ο φ φ φ φ φ · r:
R‘
\\ /—0 N-N
c.
Q-Rv { I) kde znamená
R1 a R2 vědy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,
R3 a R4 vády na sobě nezávisle skupinu OH, OA, SA, SOA, SOaA, Hal, methylendioxyskupinu, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo O-CmHam+l_kFk,
R5 skupinu -NR6R7 nebo -N(CH2)n, přičem. jedna skupina
CH2 je popřípadě nahrazena atomem kyslíku,
R6 a R7 vědy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,
Q skupinu alkylenovou s 1 aě 6 atomy uhlíku,
A skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
m 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
n 3, 4, 5 nebo 6,
k 1. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 nebo 13,
a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů;
k) sloučenin popsaných v evropském patentovém spise číslo EP O ·· ··»· ·* ···· *· · ··· φφφ · · · « φ ··· · φ «·« φ φ φ <
• φ · · φ φ · · · φ ·Φ« • · · · · · · · <
·« ·«
539806 obecného vzorce I
Ο (ι>
kde znamená
R4
R1 a R2 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,
R3 atom vodíku, skupinu 0A nebo O-Cmlfeai + i -nXn, skupinu 0-Ct»H2m + l-nXn, atom fluoru nebo chloru, skupinu alkylovou s 1 až 6 atoay uhlíku,
1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1O, 11, 12 nebo 13, a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů:
pro přípravu léčiv pro ošetřování jedinců trpících nemocemi nebo stavy zprostředkovávanými PDE 4 isozymem v jeho funkci regulace aktivace a degranulace lidských eosinofilů.
Vynález se týká s výhodou použití
a) sloučenin popsaných v evropském patentovém spise číslo EP 0 763534, kterými jsou
2-(3-nikot inoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-1e trahydropyr i daz i n-3-on, ·· ·*·· ·· «««· ·< * • » · · · · * · ♦ « · ··· · · ··· · · · · • · · · · · ··· · ··· • · «·· · · · · ·«··· ·· ·♦ · · · ·
2-( 2-nikotinoylaainobenzy1)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2, 3, 4, 5- tetrahydropyridazin-3-on,
2- ( 4-nikot inoylaminobenzyl) -6 - ( 3, 4-dimethoxyfenyl) -5-ethyl -2,3,4,5-tetrahydropyridaain-S-on,
2-(3-nikot inoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl -2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(2-nikot inoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazn-3-on,
2-(4-nikotinoylami nobenzy1)-6-(3-me t hoxy- 4-1r i f1uormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazn-3-on,
2-(4-n i kot inoylamí nobenzy1)-6-(3-me thoxy-4-d i f1uorme thoxyfenyl)-5-ethyl-2, 3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-nikotinoylaminobenzy1)-6-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-nikot Inoylaminobenzyl)-6-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-nikot inoylaminobenzyl)-6-(3-tri fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
- ( 4-nikot inoylaminobenzyl)-6-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-nikot inoylaminobenzyl)-6-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-nikot inoylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-nikot inoylaminobenzyl)-6-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-nikotinoylaminobenzyl)-6-(4-methylsulfonylfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyri dazin-3-on,
2-(4-níkotinoylaminobenzyl)-6-(4-methylenoxyfenyl)-5-ethyl-2, 3, 4, 5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-nikotinoylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(3-n i kot i noy1affl i nobenzy1)-6-(3-cyk1openty1oxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
- ( 4-nikotinoylaminofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,515
4444 • · · · · 4 · * 4 • · ··· · · 4·· · 4 4 4 « 4 4 4 4 · · · · 4444
4 4 · 4 4 4 · 4 »4 »44 44 4*4 · · · tet rabydropyri dagi n-3-on,
2- (4-nikot inoylaminofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl -2,3,4,5-tetrahydropyridasin-3-on,
- ( 4-nikotinoylaminobensyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro- 1,3,4-thiadiasin-2-on,
- (3-nikot inoylaminobensyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro- 1,3, 4-thiadiasin-2-on,
3- (2-nikot i noylaminobensyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasin-2-on,
3-( 4-nikotinoylaminobensyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasin-2-on,
3-(3-nikotinoylaminobensyl)-5-(3,4-diaethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasin-2-on,
3-(2-nikotinoylaminobensyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasin-2-on,
3-(4-n ikot inoylaainobensyl)-5-(3-methoxy-4-tri f1uormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasin-2-on,
3-(4-nikotinoylaminobensyl)-5-(3-methoxy-4-di f1uormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasin-2-on,
3-(4-n ikot inoylaminobensyl)-5-(3-methoxy-4-f1uormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasin-2-on,
3-(4-n i kot i noy1am inobenzy1)-5-(3-d i f1uorme thoxy-4-me thoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasin-2-on,
3-(4-nikot inoylaminobensyl)-5-(3-tri fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasin-2-on,
- (4-nikot inoylam inobensyl)-5-(3-f1uormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasi n-2-on,
3-(4-nikotinoylaminobensyl)-5-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasin-2-on,
3-(4-nikotinoylaminobensyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasin-2-on,
3-(4-nikot i noylaminobensyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3,6dihydro-1,3,4-thiadiasin-2-on,
- (4-nikot inoylaminobensyl)-5-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3, 4-thiadiasin-2-on, ···· ·♦ 9 • · « · · · · · · • · ··· 9 · 999 · 9 9 9
9 9 9 9 9 999 >999
999 9 9 9 9
9 9· 9 9 9 9· · ·· ·
- (4-ηikot inoylam inobensy1)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-6-ethyl -3,6-dihydro-l, 3,4-thiadiasin-2-on,
3-(4-nikotinoylaminobensy1)-5-(4-methylenoxyfenyl)-6-ethyl -3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasin-2-on,
3-(4-nikotinoylaminobensy1)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiasin-2-on,
3-(3-nikot inoylaminobensy1)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasin-2-on,
3-(4-nikotinoylaminofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3, 4-thiadiasin-2-on,
3-(4-nikotinoylaminofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3, 4-thiadiasin-2-on,
3-(4-n ikot inoylaminobensyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3,4-oxadiasin-2-on,
3-(3-nikot inoylaminobensy1)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3, 4-oxadiasin-2-on,
3-(2-nikot inoylaminobensy1)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3, 4-oxadiasin-2-on,
3-(4-nikot inoylaminobensy!)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-oxadiasin-2-on,
3-(3-nikot inoylaminobensy1)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l, 3,4-oxadiasin-2-on,
3-(2-nikot inoylaminobensyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-oxadia2in-2-on,
3-(4-nikotinoylaminobensyl)-5-(3-methoxy-4-tri fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-oxadiasin-2-on,
3-(4-nikot inoylaminobensyl)-5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3, 4-oxadiasin-2-on,
3-(4-n i kot inoylaminobensyl)-5-(3-methoxy-4-f1uormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-oxadiasin-2-on,
3-(4-n ikot i noylam inobensy1)-5-(3-di fluormethoxy-4-methoxyfenyl )-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-oxadiasin-2-on,
3-(4-n i kot i noy1am i nobensy1)-5-(3-1r i f1uormet hoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-oxadiasin-2-on,
3-(4-nikotinoylaminobensyl)-5-(3-fluormethoxy-4-methoxyfe17 • φ φφφ» ·· « ·
φ φ · φ φφφ φφ φ • φ φ « φφφ
nyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-2-on,
3-(4-ηikot inoylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-2-on,
3-í 4-nikotinoylaminobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl) -6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-2-on,
3-(4-nikot inoylaminobenzyl)-5-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl) -6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-2-on,
3-( 4-nikot inoylam inobensyl)-5-(4-methylsulfony1fenyl) -6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-2-on,
3-(4-nikotinoylaminobenzyl)-5-(4-methyleoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3, 4-oxadiazin-2-on,
3-(4-nikot inoylaminobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-oxadíazin-2-on,
- ( 3-nikot inoylaminobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-2-on,
3-(4-nikotinoylaminofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3, 6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-2-on,
- ( 4-n i kot i noylam i nofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3, 4-oxadiazin-2-on,
2-(3-nikotinoylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-isonikot inoylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
- ( 4-pyrazinkarbonylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-( isoxazol-5-karbonylamino)benzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-ni kot inoylam inobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4, 5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-nikot inoylam i nobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2, 3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, hydrochlorid, a jejich stereoisomery a fyziologicky přijatelné solí a solváty;
b) sloučenin popsaných ve světovém patentovém spise číslo WO ·· *#»· • * * • 9 999 • · · • · ♦
99/65880, kterými jsou
N-(3-( 3-ethoxy-4-methoxyfenyl) - 1,4, 5,6-tetrahydropyridazin-1 -ylkarbony1)fenyl)-4-methoxybenzoyl-3-karboxamid,
N-(3-( 3-ethoxy-4-methoxyfenyl) - 1,4, 5,6-tetrahydropyri daziη-1 -ylkarbonyl)fenyl)-4-methylbenzoyl-3-karboxamid,
N-í 3- ( 3-ethoxy-4-methoxyfenyl) - 1,4, 5,6-tetrahydropyridazin-1 -ylkarbonyl)fenyl)benzoyl-3-karboxamid,
N-(3-( 3-ethoxy-4-methoxyfenyl) -1,4, 5,6-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl)fenyl)-3,4-dichlorbenzoyl-3-karboxamid,
N-(3-( 3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1 -ylkarbonyl)fenyl1-4-tri fluormethylbensoyl-3-karboxamid,
N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1 -ylkarbonyl)fenyl)-3-chlorbenzoyl-3-karboxamid,
N-( 3- ( 3-ethoxy-4-methoxyfenyl) - 1,4, 5,6-tetrahydropyridazin-1 -ylkarbonyl)fenyl)-4-fluorbenzoyl-3-karboxamid,
N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl) -1,4, 5,6-tetrahydropyridazin-1 -ylkarbonyl)fenyl)-4-butoxybenzoyl-3-karboxamid,
N-(3-( 3-ethoxy-4-methoxyfenyl)- 1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1 -ylkarbonyl)fenyl)-4-pentoxybenzoyl-3-karboxafflid,
N-(3- ( 3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1 -y1karbony1) feny1)-4-ethoxybenzoy1 -3-karboxam i d,
N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1 -ylkarbonyl)fenyl)-3,4-dimethoxybenzoyl-3-karboxamid,
N-(3- ( 3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1 -y1karbony Dřeny11-3-methylbenzoy1-3-karboxam i d,
N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl) - 1,4, 5, 6-tetrahydropyridazin-1 -ylkarbonyl)fenyl)-3-methoxybenzoyl-3-karboxamid, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty;
c) sloučenin popsaných ve světovém patentovém spise číslo W0 99/08047, kterými jsou
3-dimethylam inopropyl-í 4-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl3 fenylIkarbmát,
N-methylpiperxdi n-4-yl-{4-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,2,3,4 -tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl3 fenylIkarbmát, •v ··*· • φ φ φ ΦΦΦΦ φ φ φ φ φ φ · φφ φφ» φφ ΦΦΦΦ φ φ * φ ΦΦΦΦ φ · φ φ φ · φφ φφφ φφ · φ φ φ φ φφφ φ φ φ ΦΦΦΦ • φ φ φφ φ
3-dimethylaminopropyl-£4-Ε3-(3- isopropoxy-4-methoxyfenyl)-1,2, 3, 4-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl3 fenylIkarbmát, 3-dimethylaminopropyl-í3-E3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridasin-1-ylkarbonyl3 fenyl)karbmát,
3-dimethylaminopropyl-í 3-E 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl3 fenyl}karbmát,
N-methylpiperidin-4-yl-Í3-E3-Í 3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl )-1,2,3, 4-tetrahydropyri dazin-1-ylkarbonyl3 fenyl5 karbmát, 3-dimethylaminopropyl-í 3-E 3-(3-propyloxy-4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyri dazin-1-yIkarbony13 fenyl)karbmát, 3-dimethylaminopropyl-(4-E3-(3,4-diethoxyfenyl)-l,2,3,4-tetrahydropyridaziη-1-ylkarbonyl3 fenylIkarbmát,
N-methylpíperidín-4-yl-Í4-E3-Í3,4-diethoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyr i das i n - 1-ylkarbonyl3 fenylIkarbmát,
3-dimethylam inopropyl-£3-E3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyr idazi η-1-ylkarbonyl3 fenylIkarbmát,
3-dimethylaminopropyl-í4-E3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyr i daz i n - 1-ylkarbonyl3 fenylIkarbmát, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty;
d) sloučenin popsaných ve světovém patentovém spise číslo WO 98/06704, kterými jsou
-(4-nikot inoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1,4,5,6-1etrahydropyr i daz i n,
-(3-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)- 1,4,5,6-1e t rahydropyr i daz i n, hydroch1or i d,
-(2-nikot inoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
-(4-nikot inoylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
- ( 3-nikot inoylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
-(4-nikot inoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)- 1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(3-nikot inoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxy20
0· ···· • · • ··· ·· ···· • · • ··· ·· · • » · • · · · * ···· ···· ·*·· • ··· ···· ··· ·· ··» ·· · fenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
- (4-nikot i noylalínobenzoyl)-3 - (3,4-methylendioxyfenyl)- 1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
- (4-nikot inoylaminobenzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylfenyl)-í , 4, 5,6-tetrahydropyridazin,
-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3 -tri fluormethoxy-4-methoxyfenyl)- 1,4, 5,6-tetrahydropyridazin,
-(4-ethoxykarbonylam i nobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyr idazin,
-(3-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
-(2-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3, 4-dimethoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
-(4-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(3-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
-(4-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)- 1,4, 5,6-tetrahydropyridazin,
-(3-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,4, 5, 6-tetrahydropyridazin,
-(4-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
-(4-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonyl fenyl)-1,4, 5,6-tetrahydropyridazin,
-(4-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3 -tri fluormethoxy-4-met hoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, a jejich stereoisomery a fyziologicky přijatelné soli a solváty:
e) sloučenin popsaných v evropském patentovém spise číslo EP O 723962, kterými jsou
3-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3,6-d i hydro-1,3,4-thi ad i az i n-2-on,
3-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-raetho21 • · · · · · · · · • · · · · · · · · · · ··· • · · · · · · · · · · · · • · · · · ···· ··«·· ·· · · · · · · xyfenyl)-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty;
f) sloučenin popsaných v evropském patentovém spise číslo EP 0 738715, kterými jsou
2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3, 4, 5-tetrahydropyr i daz i n-3-on,
2-< 4-acetami dobenzyl)- 6-í 3,4-diaethoxyfenyl)-2,3,4,5 -tetrahydropyr idaz i n-3-on,
2-(4-trifluoracetam idobenzyl)-6-(3,4-difflethoxyfenyl) -2, 3, 4, 5-tetrahydropyr idazín-3-on,
2-(4-methyl sulfonamidobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-1e trahydropyr i daz i n-3- on,
2-(4-propionylafflinobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyr i daz i n-3-on,
2-(4-terč-butylkarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-isobutyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3, 4,5-tetrahydropyr i daz i n-3-on,
2-(4-methoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-piválylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-1 e trahydropyr i daz i n-3-on,
2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-fflethoxalylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyr i daz i n-3-on,
2-(4-ureidobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2, 3,4, 5-tetrahydropyr i daz i n-3-on,
2-(4-pentanoylam inobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyr i daz i n-3-on,
2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3,4-dímethoxyfenyl)-2,3, 4, 5-tetrahydropyr i daz i n-3-on,
2-(4-pentafluorpropionylaiinobenzyl)-6-(3, 4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridasin-3-on,
- ( 4-acetamidobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl- 2,3,4,5-tetrahydropyr1dazin-3-on,
2-(4-tri fluoracetamidobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3, 4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-methylsulfonamidobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2- ( 4-propionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyri dazin-3-on,
2-(4-terč-butylkarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridasin-3-on,
2-(4-butyrylaminobensyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
-( 4-isobutyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3, 4,5-tetrahydropyridasin-3-on,
2-(4-methoxykarbonylaminobensyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3, 4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2- ( 4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridasin-3-on,
2-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl) -5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridasin-3-on,
2-(4-methoxalylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyr!dazin-3-on,
2-(4-ure idobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyr i daz i n-3-on,
2- ( 4-pentanoylami nobenzyl)-6-(3,4-diffiethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
- (4-pentafluorpropionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl23
-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-tri fluoracetaaidobensyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-methylsulfonamidobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl) -5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-i sobutyrylam inobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl) -5ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-methoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
- ( 4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-( 4-methoxalylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-( 4-ureidobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl) -5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-( 4-pentafluorpropionylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
- ( 4-acetamidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-tri fluoracetamidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2- ( 4-methylsulfonamidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-propi onylalinobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyf enyl ) -5 - ethyl - 2, 3, 4, 5-tetrahydropyri dazin-3-on,
2-(4-terc-butylkarbonylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, 2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-fflethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-isobutyrylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -5-ethyl -2, 3, 4, 5-tetrahydropyr*idazin-3-on,
2- ( 4-methoxykarbonylaminobenzyl ) -6- ( 3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2, 3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2, 3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyr1dazin-3-on,
- ( 4-methoxalylami nobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxy fenyl )-5-ethyl-2, 3, 4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-ure idobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2, 3, 4, 5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyf enyl )-5-ethyl-2, 3, 4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2- ( 4-pentafluorpropionylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, 2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3, 4,5-tetrahydropyr i daz i n-3-on,
2-(4-tri fluoracetamidobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-methylsulfonafflidobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)- 25
-2,3,4, 5-tetrahydropyridaziη-3-on,
2-(4-isobutyrylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-raethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridasin-3-on,
2-(4-methoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-pi valylaminobensyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3, 4,5-tetrahydropyridasin-3-on,
2-(4-cyklopentylkarbaraoylbenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridasin-3-on,
2- ( 4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridasin-3-on,
2-(4-raethoxalylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyf enyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridasin-3-on,
2-(4-ure idobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyr i dazi n-3-on,
2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-pentafluorpropi onylaminobenzyl)-6-( 3-ethoxy-4-methoxyf enyl )-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty;
g) sloučenin popsaných v evropském patentovém spise číslo EP O 539806, kterými jsou
5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydroe
-1,3,4-thiadiazin-2-on, teplota tání 97 C,
5-(3-methoxy-4-tri fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
5-(3-methoxy-4-tri fluormethoxyfenyl)-6-methyl-3,6-di hydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
5-(3-methoxy-4-di fluormethoxyfenyl)-6-methyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
5-[3-methoxy-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl3-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, • · · ♦ · · • « · · · · · · · · · ···· · · · · · · • · · ♦ · · ·· ·· * · · ···
5- ( 3-methoxy-4-chlormethoxyfenyl ) -6-ethyl -3, 6-dihydro- 1,3,4-1 h i ad i azi n-2-on,
5-(3-methoxy-4-chlořmethoxyfenyl)-6-methyl-3,6-dihydro-1,3,4-1h i ad i azi n-2-on,
5-(3-methoxy-4-pentachlorethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadia3in-2-on,
5-í 3-methoxy-4-tri fluormethoxyfenyl)-6-propyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasin-2-on,
5-(3-methoxy-4-di fluormethoxyfenyl)-6-propyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasin-2-on,
5-[3-methoxy-4-(1,1,2-tri fluorethoxy)fenyl1-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-th i ad i azi n-2-on,
5-[3-methoxy-4-(1,1,2-tri fluorethoxy)fenyl]-6-methyl-3, 6-dihydro-1,3, 4-thiadiasin-2-on,
5-(3-methoxy-4-di fluormethoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasin-2-on,
- (3-methoxy-4-tri fluormethoxyfenyl) -3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasin-2-on,
5-(4-tri fluormethoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasin-2-on, 5-[3-methoxy-4-(1,1,2, 2-tetrafluorethoxy)fenyl1-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasin-2-on,
5-(3-methoxy-4-chlormethoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazi n-2-on,
5-(3-methoxy-4-trichlormethoxyfenyl) -3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasin-2-on,
5-(3-methoxy-4-pentachlorethoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3, 4-1h i ad i as i n-2-on,
5-(4-di f1uormethoxyfenyl) -3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasin-2-on, 5-[3-methoxy-4-(1,1,2,2-pentafluorpropoxy)fenyl1-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasin-2-on,
5-[bis-3,4-(di fluormethoxy)fenyl3-3,6-díhydro-1,3,4-thiadiasin-2-on,
5-[bis-3, 4-(díchlořmethoxy)fenyl]-3,6-dihydro-1,3,4-thiadi asi n-2-on,
5-[bis-3,4-(1,2-di fluorethoxy)fenyl]-3,6-dihydro-1,3,4-thia27 φ φ φ φ · · · · · · · · · • · φ · · φ φ φ φ φ φ φ φ · ·♦· · φ · · • · φ · · ··· φ φ · · · φ φ φ φ · φ · · · · diazin-2-on,
5-[3-ethoxy-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl1-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
5-C 3-methoxy-4-(1,2,2-trichlorethoxy)fenyl3-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
5-(4-(2,2,2-tri fluorethoxy)fenyl3-6-ethyl-3,6-dihydro8
-1,3,4-thiadiazin-2-on, teplota tání 102 C,
5-[3-methoxy-4-(2,2,2-tri fluorethoxy)fenyl3-6-ethyl-3, 6-di8 hydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, teplota tání 123 aě 125 C,
5-[3-methoxy-4-(2,2,2-tri fluorethoxy)fenyl3-3,6-dihydro8
-1,3,4-thiadiazin-2-on, teplota tání 120 C,
5-(3-(2,2, 2-tri fluorethoxy)-4-methoxyfenyl3-6-ethyl-3,68
-dihydro-1,3, 4-thiadia2in-2-on, teplota tání 120 až 121 C,
5- ( 3-di fluorethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro8
- i,3,4-thiadiazin-2-on, teplota tání 105 C, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty;
h) sloučenin popsaných v evropském patentovém spise číslo EP O 618201, kterými jsou
3-dimethylaminopropyl-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-di8 hydro-1,3, 4-thiadiazinon-2-on, teplota tání 175 C,
3-d i methy1am inopropy1-5-(3-methoxy-4-trifluorme thoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on, 3-dimethylaminopropyl-5-(3-methoxy-4-dif1uormethoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on, 3-dimethylaminopropyl-5-(3-methoxy-4-f1uormethoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
3-difflethylam inopropyl-5-(4-methoxy-3-di fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
3-dimethylaminopropyl-5-E4-methoxy-3-(2,2,2-tri fluorethoxy)fenyl3-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on, 3-dimethylaminopropyl-5-(4-methoxy-3-fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on, 3-dimethylaminopropyl-5-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on, • · ·· · • · · · · · • * · • · · · ·
3-dimethylaiinopropyl-5-(4-methoxy-3-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
3-dimethylaminopropyl-5 - (3-methoxy-4-hydroxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
3-dimethylaminopropyl-5-(3,4-dimethoxyfenyl) -3,6-di hydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
2-dimethylaminoethyl-5-<3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
2-dimethylaminoethyl-5 - (3-methoxy-4-tri fluormethoxyfenyl)-6-ethyl -3,6-di hydro-1,3,4-thi ad i az i non-2-on, 2-dimethylaminoethyl-5-< 3-methoxy-4-di fluorfflethoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on, 2-dímethylaminoethyl-5-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on, 2-dimethylaminoethyl-5-(4-methoxy-3-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
2-dimethy1aminoethy1-5-(4-methoxy-3-f1uormethoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3, 4-thiadiazinon-2-on, 2-dimethylaminoethyl-5-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thi adiazinon-2-on,
2-dimethylaminoethyl-5-(4-methoxy-3-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-díhydro-l,3,4-thiadiazinon-2-on,
2- dimethylaminoethyl-5-(4-methoxy-3-hydroxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
3- morfolinopropyl-5-C3-methoxy-4-(1,1,2,2,3-pentafluorpropoxy)fenyl]-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on, 3-dimethylaminopropyl-5-[3,4-bis-(difluormethoxy)fenyl3 -3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
3-dimethylaminopropyl-5-[3-methoxy-4-(1,1,2-tri fluorethoxy)fenyl3-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
3-dimethylaminopropyl-5-[3,4-bis-(chlormethoxy)fenyl3-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
3-morfolinopropyl-5-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
3-morfoli nopropyl-5-(3-methoxy-4-tr i fluormethoxyfenyl)-6• · » · ·· · • · · ♦ · · · · · • · »»· · · ··· · · « · • · · · · · · · ♦ ···· «4 4 * · ···« • · ··· 4 4 « · · ·· ·
-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasinon-2-on,
3-pi per idinopropyl-5 - (3-methoxy-4-di fluormethoxyfenyl) -6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-thiadiasinon-2-on,
3-morfolinopropyl-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasinon-2-on,
3-piperidinopropyl-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro- 1,3,4-thiadiasinon-2-on,
3-pyrrolidinopropyl-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro- 1,3,4-thiadiasinon-2-on,
3-morfolinopropyl-5-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thíadíasínon-2-on,
3-piperi di nopropyl-5-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasinon-2-on,
3-pyrrolidinopropyl-5-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasinon-2-on,
3-morfolinopropyl-5-(4-methoxy-3-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-thiadiasinon-2-on,
3-piperidinopropyl-5-(4-methoxy-3-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasinon-2-on,
3-morfolinopropyl-5-(3-methoxy-4-di fluormethoxyfenyl) -6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasinon-2-on,
3-piperidinopropyl-5-(4-methoxy-3-di fluormethoxyfenyl)-6- ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
3-piper idinopropyl-5-[3-(2,2,2-tri fluorethoxy)-4-methoxyfenyl ]-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
3-morfolinopropyl-5-[3-(2,2,2-tri fluorethoxy)-4-methoxyfenyl]-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
2-morfolinoethyl-5-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl3-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-thiadiasinon-2-on,
2-morfolinoethyl-5-(3-methoxy-4-tri fluormethoxyfenyl3-6- ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasinon-2-on, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty;
pro přípravu léčiv pro ošetřování jedinců, kteří trpí nemocemi nebo stavy zprostředkovávanými PDE 4 isozytel při jeho funkci • φ φφ φ· ♦· φφφ· φφφ φ · φ • φφφφ · φ Φ·· • · · · · · φ φφ ♦ φ · φφ Φ·Φ φφ φφφ regulace akt ivace a degranulace lidských eosinofilů.
Vynález se týká obzvláště použití následujících sloučenin, kterými jsou:
3-(4-nikotinoylaminobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl) -3, 6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)- 1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl)fenyl)-4-methoxybenzoyl-3-karboxamid,
-(4-nikot inoylaminobensoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)1,4, 5, 6-tetrahydropyridazin,
-(4-ethoxykarbonylafflinobenzoy1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4, 5, 6-tetrahydropyridazin,
2-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-»ethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty;
pro přípravu léčiv pro ošetřování jedinců, kteří trpí nemocemi nebo stavy zprostředkovávanými PDE 4 isozymem při jeho funkci regulace aktivace a degranulace lidských eosinofilů.
Výhodné sloučeniny vykazují selektivní inhibici fosfodiesterázy IV, která souvisí s intracelulárním nárůstem cAMP (N. Sommer a kol. Nátuře Medicine 1, str. 244 až 248, 1995). Inhibici PDE IV je možno prokázat například obdobně jako popsal C. W. Davis (Biochim. Biophys. Acta 797, str. 354 až 362, 1984). Afinita sloučenin podle vynálezu k fosfodiesteráze IV se měří stanovením hodnot IC50 (což je koncentrace inhibitoru potřebná k dosažení 50% inhibice aktivity enzymu).
Ve světovém patentovém spise číslo WO 01/57025 se popisují testy in vitro a modelové pokusy se zvířaty, které jsou schopné poskytnout údaje postačující k definování a doložení terapeutické užitečnosti inhibitorů PDE IV.
Výhodné sloučeniny inhibují isozym PDE 4 a tím mají širo31 • · *9· ·
9999 • 99 ·
9 999 · • 9 9 · 9 • 9
9999 • · ··· «· ··· ký obor terapeutických aplikací, jelikož členy rodiny isozyaů PDE 4 mají podstatnou úlohu ve fyziologii všech savců. Enzymatickou funkcí PDE 4 isozymů je intracelulární hydrolýsa adenosin-3 ,5 -Bonofosfátu (cAMP) uvnitř prozánět1 ivých leukocytů. Samotný cAMP zodpovídá za zprostředkování působení četných hormonů v těle a proto má inhibice PDE4 významnou úlohu v různých fyziologických procesech. V oboru je rozsáhlá literatura popisující působení inhibitorů PDE na různé zánětlivé buněčné odezvy, které vedle zvyšování cAMP zahrnují inhibici produkce superoxidu, degranulaci, chemotaxi, uvolňování nádorového nekrozního faktoru (TNE) v eosinophilech, neutrofilech a monocytech.
Použití inhibitorů PDE IV k léčení astma, zánětlivých poruch, diabetes mellitus, atopické dermatitidy, lupénky, AIDS, rakoviny, růstu nádorů a nádorových metastáz je popsáno v evropském patentovém spise číslo EP 779 291.
Vynález se s výhodou týká použití výhodných, shora uvedených sloučenin pro přípravu léčiv k léčení a k prevenci jednoho nebo několika členů se skupiny chorob, poruch a stavů, kterým i j sou:
astma jakéhokoli typu, etiologie, nebo patogenese; nebo astma se souboru zahrnujícího atopické astma: neatopické astma:
alergické astma: atopické, bronchiální, IgE-zprostředkované astma: bronchiální astma: essenciální astma: pravé astma;
z vnitřku působící astma způsobené pathofyziologickými poruchami; z vnějšku působící astma způsobené faktory prostředí; esenciální astma neznámé nebo neobvyklé příčiny; neatopické astma; bronchitické astma; empfyzémové astma; astma vyvolané cvičením; okupační astma; infekční astma způsobené bakteriální, houbovou, protozoální nebo virovou infekcí; nealergické astma; začínající astma; dětský syndrom těžkého dýchání; chronická nebo akutní bronchokonstrikce; chronická bronchitida; obstrukce dýchacích cest; a rozedma.
- 32 999·
999 obstruktivní nebo zánětlivé onemocnění kol i typu, etiologie, nebo patogenese; zánětlivé onemocnění dýchacích cest se souboru zahrnujícího astma; pneumokoniósu; chronický eosinofilní zápal plic; chronické obstrukční plicní onemocnění (COPD); COPD které zahrnuje chronickou bronchitidu, rozedmu plic nebo s ní související dušnost; COPD charakterizované nevratnou, progresaivní obstrukcí dýchacích cest; respírační stresový dospělých (ARDS) a nové vzplanutí hyperreaktivity dýchacích cest následkem 1éčby j i ným i drogám i;
pneuffioconiósa jakéhokoli typu, etiologie nebo patogenese; nebo pneuiokoniósa ze souboru zahrnujícího aluminozu, nebo nemoc horníků v bauxitových dolech; anthrakózu nebo hornické astma; asbestózu, nebo astma prachových filtrů; kalikóza nebo nemoc pocházející z vdechování prachu v kamenickém průmyslu; ptilózu působenou vdechováním peří; siderózu působovanou vdechováním železných částic; silikózu nebo nemoc brusičů; byssinózu nebo astma z bavlněného prachu; a mastkovou pneumokoniózu;
bronchitida jakéhokoli typu, etiologie nebo patogenese; nebo bronchitida ze souboru zahrnujícího akutní bronchitidu; akutní laryngotracheální bronchitidu; arachidovou bronchitidu; katarovou bronchitidu; dětský štěkavý kašel; suchou bronchitidu; infekční astmatickou bronchitidu; produktivní bronchitidu, stafylokokovou nebo streptokokovou bronchitidu a vesikulární bronch i t i du!
bronchiektáza jakéhokoli typu, etiologie nebo patogenese; nebo bronchiektáza ze souboru zahrnujícího cylindrickou bronchiektázu; lalůčkovou bronchiektázu; vřetenovitou bronchiektázu; kapilární bronchiektázu; cystickou bronchiektázu, suchou bronchiektázu a folikulární bronchiektázu.
sezónní alergická rýma nebo celoroční alergická rýma, nebo sinusitida jakéhokoli typu, etiologie nebo patogenese; nebo sinusitida ze souboru zahrnujícího hnisavou nebo nehnisavou sinusitidu; akutní nebo chronickou sinusitidu; etmoidální, čelní, maxillární nebo sfenoidální sinusitidu;
dýchacích cest jakéhonebo obstruktivní nebo • · ·
9 999· • 9 9 • · · · · • 9 9
9 ·
99 9
Φ· · • 9 9
9 9 9
9 *99
9 9
9 reumatoidní artritida jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo reumatoidní artritida ze souboru zahrnujícího akutní artritidu.' akutní dnovou artritidu; chronickou zánětlivou artritidu; degenerativní artritidu; infekční artritidu; Lymskou artritidu; proliferativní artritidu; lupénkovou artritidu; a vertebrální artritidu;
dna a horčka a bolest spojená se záněty;
poruchy související s eosinofily jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo poruchy související s eosinofily ze souboru zahrnujícího eosinofilii; pulmonární infiltrační eosinofilii; Loffierův syndrom; chronickou eosinofilní pneumonii; tropickou pulmonární eosinofilii; bromchopneumonovou aspergilózu; aspergilom; grnulom obsahující eosinofily; alergickou granulomatózní angiitidu nebo Churg-Staussův syndrom; polyarteritis nodosa (PAN); a systémovou nekrotizující vaskulitidu; atopická dermatitida; nebo alergická dermatitida; nebo alergický nebo atopický exém;
kopřivka jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo kopřivka ze souboru zahrnujícího imunitou zprostředkovou kopřivku; komplementně zprostředkovanou kopřivku; kopřivku vyvolanou urtikariogenickým materiálem; kopřivku vyvolanou fyzickým předmětem: kopřivku vyvolanou stresem; idiopatickou kopřivku, akutní kopřivku, chronickou kopřivku; angioedem; cholinergickou kopřivku, kopřivku vyvolanou chladem v autosomální dominantní formě nebo v získané formě; kontaktní kopřivku; obrovskou kopřivku a pupínkovou kopřivku;
zánět spojivek jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo zánět spojivek se souboru zahrnujícího radiační zánět spojivek; akutní katarový zánět spojivek; akutní nakažlivý zánět spojivek; alergický zánět spojivek; atopický zánět spojivek; chronický katarový zánět spojivek; hnisavý zánět spojivek a jarní zánět spojivek;
zánět ěilnatky jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze! nebo zánět ěilnatky ze souboru zahrnujícího zánět celé nebo části ěilnatky; anteriorní zánět ěilnatky; iritis; cyclitis;
ΦΦ ·«··
Φ Φ ΦΦ· • <
• φ 99 99
Φ Φ Φ Φ Φ • ΦΦ· kou růěi; systémický sklerodema; Wegnerovu iridocycli tis; granulomatozní zánět ěilnatky; negranulometozní zánět šilnatky; fakoantigenický zánět šilnatky; posteriorní zánět šilnatky; choroiditida; a chorioretinitida;
1upénka;
rozptýlená skleróza jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo rozptýlená skleróza se souboru zahrnujícího primární progresivní rozptýlenou sklerózu; a vracející se a občas ulevující se rozptýlenou sklerózu; autoimunitní/zánět1 ivé choroby jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo autoimunitní/ zánětlivá choroba ze souboru zahrnující autoimunitní hewatologické poruchy: hemolytickou anemii; aplastickou anemii; anemii bílých nebo červených krvinek; idiopatickou thrombocytopeniclupus erytheamatosus; polychondritidu; granulomatosis; dermatomyositldu; chronickou aktivní hepatitidu; ayastenii gravis; Stevens-Johnsonův syndrom; idiopatické onemocnění s poruchou střebáváni v tenkém střevě; autoimunitní zánět střev; ulcerativní colitidu; Crohnovu nemoc; endokrinní ophtalmopati i, Graveovu nemoc, sarkodiózu; alveolitidu; chronickou hypersensitivní pneumonitidu; primární biliarní cirrhózu; juvenilní diabetes a diabetes mellitus typu 1; anteriorní uveitidu; granu1ornátózní nebo posteriorní zánět šilnatky; suchou keratokonjunktívitidu, epidemickou keratokonjuktivitidu; difusní intersticiální plicní fibrózu nebo intersticiální plicní fibrózu; idiopatickou plicní fibrozu; cystickou fibrózu; lupénkovou arthritidu; glomerulonefritidu popřípadě s nefrotickým syndromem; akutní glomerulonefritidu; idiopatický nefrotický syndrom; minimální výměnnou nefropatii: zánětlivé/hyperproliferativní košní onemocnění; lupénku.' atopickou derraastitidu, kontaktní deraatitidu; alergickou kontaktní derraatitidu; beningní familiární peraphigus; pemphygus erytromatosus; pemphygus foliaceus; a pemphygus vulgaris;
prevence odhojování štěpů po transplantaci orgánů zánětlivé onemocnění střev (IBD) jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo zánětlivé onemocnění střev ze souboru • ·
• 9 9 • 9 9 9
999 9 999
9 9 9 zahrnujícího ulterativní kolitidu ((UC3; kolagenozní kolitidu; kol i Lidu polyposa; transmurální kolitidu; a Crohnovu nemoc; septický šok jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo septický šok ze souboru zahrnujícího selhání ledvin; akutní selhání ledvin; kachexii; maláriovou kachexii; hypofýzovou kachexii; ureaickou kachexii; srdeční kachexii; suprarenální kachexii neboli Addisonovu nemoc; rakovinovou kachexii; a kachexii jako důsledek infekce lidským virem imunitní nedostatečnosti (HIV):
poškození jater;
pulmonární hypertense a hypoxií vyvolaná pulmonární hypertenztráty kostní hmoty: primární osteoporóza a sekundární osteoporóza:
poruchy centrálního nervového systému jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo poruchy centrálního nervového systému ze souboru zahrnujícího depresi, Parkinsonovu nemoc, zhoršení učení a paměti, tardivní dyskinesii, drogovou závislost, arterosklerotickou demenci a demenci doprovázející Huntingtonovu choreu, Hilsonovu nemoc, paralysis agitans a atrofi i talamu;
infekce, obzvláště virové infekce, kde viry způsobují nárůst TNF-of v hostiteli nebo kde jsou takové viry citlivé na nadměrnou regulaci TNF-of v hostiteli takovou, že jejich množení nebo jiné životní aktivity jsou škodlivě napadeny, včetně viru, který je součástí souboru zahrnujícího HIV-1, HIV-2 a HIV-3, cytomegavir, CMV, vir chřipky, adenoviry a viry Herpes včetně Herpes zoster a Herpes simplex;
kvasinkové a houbové infekce, kde jsou kvasinky a houby citlivé na nadměrnou regulaci TNF-of nebo vyvolávají produkci TNF-of v hostitelích, například u houbové meningitidy, obzvláště jsou-li podávány současně s ostatními drogami pro léčení systémových kvasinkových a houbových infekcí příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, jako jsou polymixiny, například Polymycin B, imidazoly, například clotrimazol, econazol, mico36
9 99 9 9 • · • ··· • ··· • · ····
9 »· · nasol aketoconazol, triazoly, například fluconazol a itranazol a aiphotericiny například Amphotericin B a liposomální Amphotericin B;
ischeiické-reperfusní poranění, autoimunitní diabetes, retinální autoiaunita, chronická lymfocytová leukeaie, HIV infekce, lupus erytematózní, onemocnění ledvin a dělohy, urogenitální a gastrointestinální poruchy a onemocnění prostaty.
Zvláště jsou výhodné sloučeniny podle vynálezu užitečné pro ošetřování stavů a nemocí ze souboru zahrnujícího:
(1) zánětlivé nemoci a stavy zahrnující zánět spojivek, reuaatoidní arthritidu, rheuaatoidni spondylitidu, osteoarthritidu, zánětlivé onemocnění střev, vředovitou colitidu, chronickou glomerulonefritidu, dermatitidu a Crohnovu nemoc; (2) poruchy dýchacích cest a stavy zahrnující: astma, akutní respirační stresový syndrom, chronické onemocnění dýchacích cest, bronchitidu, chronické obstruktivní onemocnění dýchacích cest a silikózu (3) infekční nemoci a stavy zahrnujících sepsi, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepsi, syndrom toxického šoku, horečky a bolest svalů způsobenou bakteriovou, virovou nebo houbovou infekcí a chřipky (4) imunitní nemoci a stavy zahrnující autoimunitní diabetes, systémický lupus eryteiatosis, reakce hostitele proti štěpu, odhojování alloštěpů, rozptýlenou sklerózu, lupénku a alergické rýmy a (5) ostatní nemoci a stavy zahrnující kostní resorpci, reperfuzní poranění, sešlost sekundární po infekci nebo malignanci, sekundární sešlost po lidském získaném syndromu imunitní nedostatečnosti (AIDS), po napadení virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV) nebo s AIDS souvisejícím komplexem (ARC), tvoření keloidů, tvoření jizev tkáně, diabetes mellitus 1 typu a leukefflie.
Vynález se dále týká kombinace výhodné sloučeniny obecného vzorce I spolu s jedním nebo s několika členy volenými ze souboru zahrnujícího:
(a) inhibitory biosyntesy leukotrienu:inhibitory 5-1ipoxygená37 • · · · · ♦ · · • · ··· · · ··· · · • · · · · · · · · · • · ··· · · ♦ · ·<*·*· ··»·· 9· · • · ···· zy (5-LO) a antagonísty lipoxygenázu aktivujícího proteinu (FLAP) volené ze souboru zahrnujícího zileuton; ABT-761; fenleutoní tepoxalin; Ahbott-79175; Abbott-85761; N-í5-substituované)thiofen-2-alkylsulfamidy; 2,6-di-terc-butylfenolhydrazony.' třídu methoxytetrahydropyranů, která zahrnuje Zeneca ZD2138; sloučeninu SB-210661 a třídu do které patří; třídu pyridinylem substituované sloučeniny 2-kyanonaftafenu, k nimž patří L 739010; třídu kyanochino1 lnových sloučenin, do které patří MK-591, MK-886 a BAY x 1005:
(b) recsptorové antagonísty pro leukotrieny LTB4, LTC4, LTD4 a
LTE4 volené ze souboru zahrnujícího fenthiazin-3-onovou třídu sloučenin, k nimž patří L-651,392; třídu amidinosloučenin, k nimž patří CGS-25O19c; třídu benzoxazolaminů k nimž patří ontazolast; třídu benzenkarboximidaminů, k nimž patří ontazolát: třídu benzenkarboximidamidů, k nimž patří BUL 284/260; a třídy sloučeniny ke kterým patří zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) a BAYx7195;
(c) inhibitory PDE4;
(d) inhibitory (5-1ipoxygenázy (5-1-0); nebo antagonísty 5-lipoxygenázu aktivujícího proteinu (FLAP);
(e) duální inhibitory 5-1 ipoxygenázy (5-LO) a antagonísty faktoru aktivujícího destičky (PAF);
(f) antagonísty leukotrienu (LTRA) včetně antagonistů LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4;
(g) antihistárninový H, receptorové antagonísty včetně cetirizinu, loratadinu, desloratadinu, fexofenadinu, astemizolu, azelastinu achlorfeniraminu;
(h) antagonísty gastroprotektivního receptoru H2;
(i) oíi- a of2-adrenoceptorová agonistová vasokonstrikční sympatomimetická činidla podávaná orálně nebo topicky k dekongestantnímu použití, včetně propylhexedrinu, fenylephrinu, fenylpropanolaminu, pseudoefedrinu, nafazolinhydrochloridu, oxymetazolinhydrochloridu, tetrahydrozolinhydrochloridu, xylometazolinhydrochloridu a ethylnorepinefrinhydrochloridu;
· • « · • ···· (j) cfi - a ořa- adrenoceptorové agonisty v kombinaci s inhibitory 5-1ipoxygenázy (5-LO);
(k) anticholinergická činidla včetně ipratropiumbromidu: tiotropiumbromidu, oxitropiumbromidu, pirenzepinu a telenzepinu;
(l) βi až 04 adrenoceptorové agonisty včetně etaproterenolu, isoproterenolu, isoprenalinu, albuterolu, salbutamolu, formoterolu, salmeterolu, terbutalinu, orciprenalinu, bitolterolmesylátu a pirbuterolu:
(m) methylxanthaniny včetně theofylinu a aminofylinu;
( n) natriumcromoglykát;
(o) antagonisty muscarinového receptoru (Ml, M2 a M3) ;
(p) COX-1 inhibitory (NSAID): selektivní inhibitory COX-2 včetně rofecoxibu a oxidu dusíku NSAID:
(q) insulinu podobný růstový faktor typu I (IGF-1) miaetik;
(r) ciclesonid:
(s) inhalované glukokortikoidy se sníženými systemickými vedlejšími účinky, včetně prednisonu, prednisolonu, flunisolidu, triamcinolonacetonidu, beclomethasondipropionátu, budesonidu, fluticasonepropionátu a mometasonfuroátu;
(t) inhibitory triptázy:
( u) antagonisty aktivačního faktoru destiček (PAF);
(v) monoklonální protilátky působící proti endogenním sánětlivým entitám:
(w) IPL 576:
(x) činidla protinádorového nekrozového faktoru (TNF<x) včetně etanerceptu,inf1iximabu a D2E7;
( y) DMARD včetně leflunomidu;
(z) peptidy TCR;
(aa) inhibitory enzymu konvertujícího interleukin (ICE);
(bb) inhibitory IMPDH;
(cc) inhibitory adhesních molekul včetně antagonistů VLA-4:
(dd) catepsiny;
(ee) inhibitory MAP kinásy:
(ff) inhibitory glukóz-6-fosfátdehydrogenázy;
(gg) antagonisty kinin-Bl a B2-receptorů:
φφφφ •φ φφφφ
Φ Φ ΦΦΦ 9 Φ ΦΦΦ Φ ΦΦΦ
Φ Φ ·φ< · ΦΦΦ ΦΦΦΦΦ
ΦΦ φφ« ΦΦΦΦ
ΦΦ Φφφ ΦΦ ΦΦ· Φ* Φ (hh) zlato ve formě aurothioskupiny spolu s různými hydrofi 1 nimi skup i nam i:
(ii) imunosupresivní činidla, například cyclosporin, azathioprin a methotrexát;
(jj) činidla proti dně například colchicin;
(kk) inhibitory xanthinoxidázy například allopurinol;
(11) urikosurická činidla, například probenecid, sulfinpyrazon a benzbromaron;
(mm) antineoplastická činidla, obzvláště antimitotické drogy včetně vínca alkánoidů jako je vinblastin a vincristini (nn) sekretagogy růstového hormonu;
(oo) inhibitory matricových metal 1oproteáz MMP, například stromelysiny, kolagenázy a gelatinázy stejně jako agrekanázy, obzvláště kolagenáza-1 (MMP-1), kolagenáza-2 (MMP-8), kolagenáza-3 (MMP-13), strome1ysin-i (MMP-3), stromelysin-2 (MMP-1O) a stromalysin-3 (MMP-11);
(pp) transformační růstový faktor (TGFP);
(qq) růstový faktor odvozený od destiček (PDGF);
(rr) fibroblastový růstový faktor, například basický fibroblastový růstový faktor (bFGF);
(ss) faktor stimulující granulocytovou makrofágovou kolonii (GM-CSF);
(tt) capsaicin;
(uu) Tachykinin NKi a NK3 receptorový antagonist volený ze souboru zahrnujícího NKP-608C; SB233412 (talnetant) a D-4418; a (vv) inhibitory elastázy volené ze souboru zahrnujícího UT-77 a ZD-0892.
Vynález se týká kombinace výhodných shora popsaných sloučenin spolu s jedním nebo s několika přídavnými terapeutickými činidly ke společnému podávání pacientům k dosažení některých obzvlášť žádoucích konečných výsledků. Druhým terapeutickým činidlem může být také jedna nebo několik shora popsaných sloučenin nebo jeden nebo několik inhibitorů PDE 4 známých v oboru a zde podrobně popsaných. Obvykleji se druhé terapeu40
9« 9999 ··«·
999 999 99
9 999 9 9 999 9 9 · 9 9 9 9999 < 9 999 9999
99 9 99 999 99 9
9
9999 tické činidlo volí se souboru zahrnujícího různé třídy terapeutických činidel. Tyto výběry jsou dále podrobně popsány.
Výraz společné podávání a v kombinaci s se týká výhodných shora uvedených sloučenin a jednoho nebo několika jiných terapeutických činidel a znamená:
(a) současné podávání takových kombinací sloučenin a terapeuti cvkých činidel pacientovi, který potřebuje ošetření, když jsou takové sloučeniny formulovány společně v jediné dávkovači formě, která uvolňuje uvedené složky v podstatě současně do pacienta, (b) v podstatě současné podání takové kombinace sloučenin a terapeutických činidel pacientovi, který potřebuje ošetření, když jsou takové složky formulovány odděleně v oddělených dávkovačích formách, které jsou užívány pacientem současně, přičemž jsou uvedené složky uvolňovány v podstatě současně v pacientovi (c) postupné podávání takové kombinace sloučenin a terapeutických činidel pacientovi, který potřebuje ošetření, když jsou takové složky formulovány odděleně v oddělených dávkovačích formách, které jsou užívány pacientem v různých časových intervalech mezi takovým užitím, přičemž složky se uvolňují ve v podstatě různých dobách v pacientovi (d) postupné podávání takové kombinace sloučenin a terapeutických činidel pacientovi, který potřebuje ošetření, když jsou takové složky formulovány společně do jediné dávkovači formy, která uvolňuje uvedené složky řízeným způsobem, přičemž jsou užívány současně, postupně nebo překrývavě pacientem v téže nebo v různých dobách.
Kombinace s inhibitory leukotrienové biosyntézy·' inhibitory 5lipoxygenázy (5-L0) a antagonisty 5-1 ipxygenázu aktivujícího proteinu (FLAP)
Podle vynálezu se používá jedné nebo několika výhodnmých ·· ···· ·· ···· ·* Λ ·>· · · · «·· • · ··· · · ··· · · · · ·· ···· ···· ···· • · ··· · · · · ·· ··· ·· ··· ·· · shora uvedených sloučenin v kombinaci s inhibitory leukotrienové biosyntézy, tedy s inhibitory 5-1 ipoxygenázy a/nebo s antagonisty 5-1ipxygenásu aktivujícího proteinu. 5-Lipoxygenáza (5-LO) je jednou ze dvou skupin enzymů, které metabolizují kyselinu arachovou, přičemž jinou skupinou jsou cyklooxygenásy COX-1 a COX-2. Proteinem aktivujícím 5-1ipoxygenázu je na 18 kDa membránu vázaný protein vázající arachát, který stimuluje konversi buněčné arachové kyseliny 5-1ipoxygenázou. Kyselina arachová se konvertuje na kyselinu 5-hydroperoxyeikosatetraenovou (5-HPETE) a tato cesta vede případně k produkci zánětlivých leukotrienů; následně blokující protein aktivující 5-1 i poxygenázu nebo 5-1 ipoxygenásový enzym samotný poskytuje žádoucí terč pro úspěšnou interferenci s takovou cestou. Jedním takovým inhibitorem 5-1ipoxygenázy je sileuton. Ze tříd inhibitorů syntézy leukotrienů, které jsou užitečné k vytváření terapeutických kombinací s výhodnými shora jmenovanými sloučeninami, se uvádějí:
(a) redox-aktivní činidla, která obsahují N-hydroxymočoviny; N-a1ky1hydroxyamidové kyseliny; selenit; hydroxybenzofurany; hydroxylaminy; a katecholy <Ford-Hutchinson a kol., 5-Lipoxygenase, ročenka Ann. Rev. Biochem. 63, str. 383 až 417, 1994; Weitzel a Wendel, Selenoenzymes regulate the activity of leukocyte 5-1 ipoxygenase via the peroxide tone“, J. Biol. Chem. 268, str. 6288 až 6292, 1993; Bjórnstedt a kol., Selenite incubated with NADPH and mammalian thioredoxin reductase yields selenide, which inhibits lipoxygenase and changes the eletron spin resonance spectrum of the active site iron, Biochemistry 35, str. 8511 až 8516, 1996; a Stewart a kol., Structure-activity relationships of N-hydroxyurea 5-1 ipoxygenase inhibitors, J. Med. Chem. 40, str. 1955 až 1968, 1997);
(b) alkylační činidla a sloučeniny, které reagují se skupinami SH inhibuj i syntézu leukotrienů in vitro (Larson a kol., Effects of 1-chloro-2,4,6-trinitrobenzene on 5-1 ipoxygenase activity and cellular leukotríiene synthesis, Biochem. Pharmacol. 55, str. 863 aě 871, 1998) a (c) konkureční inhibitory 5- 1 ipoxygenázy saloěemé na thiopyranindolu a methoxyalkylthiasolových strukturách, které mohou působit jako neredoxové inhibitory 5-1ipoxygenásy (Ford-Hutcbinson a kol., 5-Lipoxygenase, ročenka Ann. Rev. Biochem. 63, str. 383 aě 417, 1994; a Hamel a kol., Substitutedípyridylmethoxy)naphthalenes as potent and orally active 5-lipoxygenase inhibitors - synthesis, biological profile and pharmacokinetics of L-739,01 O, J. Med. Chem. 40 str, 2866 aě 2875, 1997).
Poznatek, ěe arachonoylhydroxyaffiát inhibuje 5-1ipoxygenáselektivních inhibitorů ABT-761 odvosené od Nzu vedl k objevu klinicky uěitecných 5-1ipoxygenázy, jako jsou sileuton a -hydroxymočov i ny:
NH„
Zileuton;
NHL
ABT-761
Jinou sloučeninou N-hydroxymočoviny je fenleuton (Abbott-767-45):
Fenleuton.
·· ···· ·· ···· ·· · • · · · · · ··· • ···· · ···· · ··· • · ··· · ··· ·····
Jinou sloučeninou N-hydroxymočoviny je Abbott-79175
Abbott-79175.
Abbott 79175 má delší dobu působení než zileuton (Brooks a kol., J. Pharm. Exp. Therapeut 272 724, 1995>.
Ještě další sloučeninou N-hydroxymočoviny je Abbott-85761
Abbott-85761 se dostává do plic aerosolovým podáním homogenního, fyzicky stabilního a téměř monodispergovaného prostředku (Gupta a kol., “Pulmonar-y delivery of the 5-lipoxygenase inhibitor Abbott 85761 in beagle dogs“, International Journal of Pharmaceutics 147, str. 207 až 218, 1997).
Fenleuton, Abbott-79175, Abbott-85761 nebo jejich některý shora popsaný derivát nebo tepoxalin se podle vynálezu kombinují s výhodnými, shora popsanými sloučeninami.
Po objeveni 5-LO biosyntetické cesty se začalo uvažovat, zda je výhodnější inhibovat enzym 5-1ipoxygenázu nebo antagonizovat peptidové nebo nepeptidové leukotrienové receptory. Inhibitory 5-1ipoxygenásy jsou považovány za nadřazené antgonistům LT-receptorů, jelikož 5-1ipoxygenása blokuje působení celého spektra 5-LO-produktů, zatímco LT-antagonisty mají jen • · • · · · · · ·· ···· ··· · · · ··· • · · · · · · · · · · · · · • · ··· · ··· ····· ····· ····· ·· · užší působení. Nicméně provedení podle vynálezu zahrnují kombinaci výhodných sloučenin s LT-antagonisty stejně jako s 5-LO inhibitory, jak dále popsáno. Inhibitorů 5-1ipoxygenázy, majících chemické struktury lišící se od tříd N-hydroxyureáz a shora popsaných hydroxamových kyšelín, se také použ i vá v kombinaci s výhodnými sloučeninami k vytváření dalších provedení podle vynálezu. Příkladem takové odlišné třídy jsou N-(5-substituované )thiofen-2-alkylsulfonamidy obecného vzorce
NHSO2R' kde znamená X atom kyslíku nebo síry, R1 skupinu methylovou, isopropylovou, n-butylovou, n-oktylopvou nebo fenylovou a R skupinu n-pentylovou, cyklohexylovou, fenylovou, tetrahydro-1 -naftylovou, 1- nebo 2-naftylovou nebo fenylovou monosubstituovanou nebo disubstituovanou atomem chloru, fluoru, bromu, skupinou CH3, OCH3, SCH3, SO2CH3, CF3 nebo iso-propylovou skupinou. Výhodnou sloučeninou je
Tyto sloučeniny popsal také Bers a kol. (“N-(5-substituted)thiophene-2-alkylsulfonamides as potent inhibitors of 5-1 i-poxygenase, Bioorganic & Medicinal Chemistry 5(4) str. 779 aš 786, 1997).
Jinou výraznou třídou inhibitorů 5-1ipoxygenázy jsou 2,6di-terc-butylfenolhydrazony, které popsal Cuadro a kol. (Synthesis and biological evaluation of 2,6-di-terc-butylfenolhydrazones as 5-1 ipoxygenase inhibitors, Bioorganic & Medicinal Chemistry 6, str. 173 aš 180, 1998). Jde o sloučeniny vzorce ··· · · · ··· • ···· · · · · · · ··· • to ··· · ··· to····
kde znamená Het skupinu benzoxazol-2-ylovou, benzothiazol-2-ylovou, pridin-2-ylovou, pyrazin-2-ylovou, pyrimidin-2-ylovou, 4-fenylpyrimidin-2-ylovou, 4,6-difenylpyrimidin-2-ylovou,
4-methylpyrimidin-2-ylovou, 4,6-dimethylpyrimidin-2-ylovou, 4-butylpyrimidin-2-ylovou, 4,6-dibutylpyrimidin-2-ylovou a 4methyl-6-fenylpyrimidin-2-ylovou skupinu.
N-(5-substituované)thiofen-2-ylkylsulfonamidy nebo 2,6di-terc-butylfenolhydrasony nebo kterýkoli z jejich shora popsaných derivátů se podle vynálezu kombinuji s výhodnými shora uvedenými sloučeninami.
Jinou výraznou třídou inhibitorů 5-1ipoxygenásy jsou methoxytetrahydropyrany, přičemž se příkladně uvádí zeneca ZD-2138
ZD-2138.
ZD-2138 je vysoce selektivní a vysoce aktivní orálně u řady druhů a byl vyhodnocen v léčení astma a rheumatoidní arthritidy orálním podáním. Další podrobnosti, týkající se ZD-2138 a jeho derivátů popsal Crawley a kol. (J. Med. Chem. 35, str. 2600, 1992: a Crawley a kol., J. Med. Chem. 36, str. 295,
1993).
• ··· • · · ·
Jinou výraznou třídou inhibitorů 5-1ipoxygenázy jsou inhibitory, přičemž se příkladně uvádí SmithKline Beechasiova sloučenina SB-21O661
Dalšími dvěma výraznými třídami inhibitorů 5-1ipoxygenázy jsou deriváty pyridinylem substituovaných 2-kyanonaftalenů a deriváty 2-kyanochinolinu, které popsal Merck Frosst. Příkladem těchto dvou tříd inhibitorů 5-1ipoxygenázy jsou L-739,OlO a L-746,530
L-739,010
L-746,530
Sloučeniny L-739 (“Chinolines and
010 a L-746.530 podrobně popsa1 Dubé a potent 5-1ipoxygenase inhibitors synthe ·· · · · · • · • · · · · ···· · · · · • · · · · ··· ····· • ··· ···· •·· · · · · · ·· · sis and biological profile of L-746.530, Bioorganic & Medici nal Chemistry 8, sir. 1255 aě 1260, 1998) a Friesen a kol.
(světový patentový spis číslo WO 95/03309).
Vynález se také týká třídy methoxytetrahydropyranů včetně Zeneca ZD-2138 nebo vůdčí sloučeniny SB-210661 a třídy, ke které patří; nebo derivátů pyridinylovou skupinou substituovaných 2-kyanonaftalenů, přičemž se příkladně uvádí L-739,010, nebo derivátů 2-kyanochinolinů, přičemě se příkladně uvádí L-746,530, nebo kteréhokoli ze shora popsaných derivátů kterékoli z uvedených tříd kombinovaných s výhodnými shora uvedenými sloučeninami,
Vedle enzymu 5- 1 ipoxygenáza, je dalším endogenním činidlem, které má významnou úlohu v biosyntese leukotrienů, 5-1ipoxygenázu aktivační protein (FLAP). Tato úloha je nepřímá na rozdíl od přímé úlohy 5-1 ipoxygenázového enzymu. Nicméně se pouěívá antagonistů 5-1ipoxygenázu aktivačního proteinu k inhibici buněčné syntézy leukotrienů a jako takových se jich rovněě pouěívá v kombinaci s výhodnými shora uvedenými sloučeninami, čímě jde o provedení podle vynálezu.
Sloučeniny, které se vážou na 5-1ipoxygenázu aktivační protein a tím blokují endogenní pool obsažené arachové kyseliny, byly syntetizovány z indolu a z chinolinových struktur (Ford-Hutchinson a kol., “5-Lipoxygenase, ročenka Ann. Rev. Biochem. 63, str. 383 aě 417, 1994; Rozer a kol., “WK.-886 a potent and spécific leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reverses the membrane association of 5-1ipoxygenase in ionophore-chal1enged leukocytes, J. Biol. Chem. 265, str. 1436 aě 1442, 1990; a Gorenne a kol., í(R)-2-quinolin-2-yl-methoxy) fenyl)-2-cyklopentylacetic acid) (BAYxlOO5), a potent leukotriene synthesis inhibitor: effects on anti-lgE challenge in human airways, J. Pharmacol. Exp. Ther. 268, str. 868 aě 872, 1994) .
• · ·· · · · · · · · · · · • · · ··· ··· • · · · · · · · · · · · · · • · · · · · ··· ····· •· · · · ·· ··· ·· ·
MK-591, který byl označen jako guiflipon sodný odpovídá vzore i
Podle vynálezu se uvedené indolové a chinolinové třídy sloučenin a specifické sloučeniny Í1K-591, IVIK-886 a BAYxlOOS, ke kterým patří, nebo kterýkoli ze shora popsaných derivátů kterékoli z uvedených tříd kombinují s výhodnými shora uvedenými sloučeninami.
Kombinace s receptorovými antagonisty pro leukotrieny LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4
Použije se jedné nebo několika výhodných sloučenin v kombinaci s receptorovými antagonisty pro leukotrieny LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4. Nejvýznamnějšími z těchto leukotrienů ve smyslu zprostředkování sánětlivé odezvy jsou LTB4, LTD4. Třídy antagonistů pro receptory těchto leukotrienů jsou popsány následně
4-Brom-2,7-dimethoxy-3H-fenothiazin-3-ony včetně L-651,392 jsou mocnými receptorovými antagonisty pro LTB4, které jsou popsány v americkém patentovém spise číslo 4 939 145 (Guindon a kol.) a číslo 4 845 083 (Lau a kol.)
O
L-651,392.
• ·
Třída araidinosloučenin, která zahrnuje CGS-25019c, je popsána v americkém patentovém spise číslo 5 451700 (Morrissey a
Suh), US 5 488160 (Morrissey) a US 5 639708 (Morrissey a Suh).
Tyto receptorové antagonisty pro LTB4 jsou označovány jako cGS-25019c vzorce • · · 4.44 4 4 4 • 9 949 9 9 499 4 9 9 4 < · 999 9 994 9999
499 9999
949 44 444 44 4
nh2
CGS-25019c
Ontazolast, člen třídy benzoxasolaminů, které jsou receptořovými antagonisty pro LTB4, je popsán v evropském patentovém spise číslo EP 535 521 (Anderskewitz a A):
Ontozolast.
Tatáž skupina badatelů objevila také třídu bensenkarbox imidamidů, které jsou receptorovými antagonisty pro LTB4 po psanými ve světovém patentovém spise číslo WO 97/21670 (Ander skewitz a kol.) a WO 98/11119 (Anderskewitz a I.), jejichž ty pem je BIL 284/260
BUL 284/260 «9 9999
999 · · ·· 9
Zafirlukast je receptorový antagonist pro LTC4, LTD4 a LTE4, obchodního označení AccolateR. Patří do třídy heterocyklických amidových derivátů popsaných v amerických patentových spisech číslo US 4 859692 (Bernstein a kol.), US 5 319097 (Holohan a Edwarde), US 5294636 (Edwards a Sherwood), US 5482963, US 5 583 152 (Bernstein a kol.) a US 5 612 367 (Timko a kol.)
Ablukast je receptorový antagonist pro Ro 23-3544/001
LTD4 a je označen jako
Ablukast
Montelukast je receptorový antagonist pro LTD4 a je obchodně dostupný pod označením SingulairR a je popsán v americkém patentovém spise číslo US 5 565473
Montekulast
Jako další receptorové antagonisty pro LTD4 se uvádějí pranlu- 51 ·· ···· ·· φφφφ φφ φ ··· φφφ φφφ • · φφφ φ φ φφφ φ φφφ • · φφφ φ φφφ φφφφ • · Φ·Φ φφφφ ·· ··· φφ φφφ ·Φ φ kast, verlukast (ΜΚ-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) a BAYx7195.
Vynález se týká třídy shora uvedených fenothiazin-3-onů včetně L-651,392; třídy aiidinosloučenín, která zahrnuje CGS-25019c; třídy benzoxasolaminů, která zahrnuje Ontazolast; třídy benzenkarboximidamidů označovaná BIIL 284/260; derivátů hetrocyklických amidů včetně Zafirlukastu; Ablukastu a Montelukastu a třídy sloučenin, k nimž patří; nebo kterýkoli z uvedených derivátů kterékoli z uvedených tříd při jejich se kombinování s výhodnými shora uvedenými sloučeninami.
Kombinace s jinými terapeutickými činidly
Jedna nebo několik výhodných sloučenin se používá spolu s jinými terapeutickými činidly, stejně jako s neterapeutickými činidly k vytvboření kombinací, které jsou dalším provedením vynálezu a které jsou vhodné k léčení významného počtu různých nemocí, poruch a zde popsaných stavů. Taková provedení obsahují jednu nebo několik výhodných sloučenin spolu s jedním nebo s několika následujícími látkami, kterými jsou:
(a) inhibitory PDE4, <b) inhibitory 5-1 ipoxygenázy (5-LO), nebo 5-1ipoxygenázu akt i vuj ící prote i n, (FLAP) antagonisty;
(cl duální inhibitory 5-1ipoxygenázy (5-LO) a antagonisty dětičky aktivujícího Faktoru (PAF);
(d) antagonisty leukotrienu (LTRA) včetně antagonistů LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4;
(e> antagonisty antihistaminového Hi receptoru včetně cetirizinu, loratadinu, desloratadinu, fexofenadinu, astemizolu, azelastinu a chlorfeniraminu;
(f) antagonisty gastroprotektivního H3 receptoru;
(g) cti- a «3- adrenoceptorová agonistová vasokonstr ikční sympathoraimet ická činidla podávaná orálně nebo topicky k de52 • · ··· · • ΦΦ ··· 9 9 9 • · · · · · Ο 9 9 · * ··· • · 9999 9999 9999 • 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 ·· · · · «· · kongestantnímu použití, včetně propylhexedrinu, fenylefrinu, fenylpropanolaminu, pseudoefedrinu, naftazolinhydrochloridu, oxymetazolinhydrochloridu, tetrahydrozolinhydrochloridu, xylometazolinhydrochloridu a ethylnorepinefrinhydroch1oridu;
(h) oři- a oE2 - adrenoceptorové agonisty v kombinaci s inhibitory
5-1ipoxygenase(5-L0):
(i) anticholinergická činidla včetně ipratropiumbromidu; tiotropiurabromidu; oxitropíumbromidu; pirenzepinu; a telenzeP i nu;
(j) βι- až ¢4-adrenoceptorové agonisty včetně metaproterenolu, isoproterenolu, isoprenalinu, albuterolu, salbutamolu, formoterolu, salmeterolu, terbutalinu, orciprenalinu, bitolterol mesylátu a pirbuterolu;
(k) theofylin a aminofylin;
(l) natriumcromoglykát;
(m) muscarinové receptorové (Ml, M2 a M3) antagonist;
(n) COX-1 inhibitory (NSAID): selektivní inhibitory COX-2 včetně rofecoxibu a oxidu dusíku NSAID;
(o) insulinu podobný růstový faktor typu I (IGF-1) mimetik;
(p) ciclesonid;
(q) inhalované g1ukokortikoidy se sníženými systemickými vedlejšími účinky, včetně prednisonu, prednisolonu, flunísolidu, triamcinolonacetonidu, beclomethasondipropionátu, budesonidu, fluticasonepropionátu a mometasonfuroátu;
Cr) inhibitory triptázy;
(s> antagonisty destičky aktivačního faktoru (PAF);
(t) monoklonální protilátky působící proti endogenním protizánět livým entitám;
(u) IPL 576;
(v) činidla prot i nádorového nekrozového faktoru (THFct) včetně Etanerceptu, infiximabu a D2E7;
(w) DMARD včetně Leflunomidu;
(x) peptidy TCR;
(y) inhibitory interleukin konvertujícího enzymu (ICE);
·»»» ♦ · ··· φ • · φ · · · · · · • · ··· · · ··· · φφφ • · φφφφ ΦΦ·· ··· • · ··· ···· φφ φφφ φφ φφφ ·Φ φ (z) inhibitory IMPDH;
(aa) inhibitory adheze molekul včetně antagonistů VLA-4;
(bb) catepsiny;
(cc) inhibitory MAP kinázy;
(dd) inhibitory glukose-6-fosfátdehydrogenázy;
(ee) antagonisty Kinin-Bi a B2-receptorů;
(ff) zlato ve formě aurothioskupiny spolu s různými hydrofíln í m i skup i nam i;
(gg) imunosupresivní činidla, například cyc1osporiη, azathioprin a methotrexát;
(hh) činidla proti dně například colchicin;
(ii) inhibitory xanthinoxidázy například allopurinol;
(jj) urikosurická činidla, například probenecid, sulfinpyrazon a ben2bromaron;
(kk) antineoplastická činidla, obzvláště antimltotické drogy včetně Vinca alkánoidů jako je vinblastin a vincristin;
(11) sekretagogy růstového hormonu;
(mm) inhibitory matricových metalloproteáz (MMP), například stromelysiny, kolagenázy a gelatinázy stejně jako aggrekanása, obzvláště kolagenáza-1 (MMP-1), kolagenáza-2 (MMP-8), collagenáza-3 (MMP-13), strome1ysiη- 1 (MMP-3), stromelysin-2 (MMP-1O) a stromelysin-3 (MMP-11);
(nn) transformační růstový faktor (TGF/3);
(00) růstový faktor odvozený od destiček (PDGF);
(pp) fibroblastový růstový faktor, například basický fibroblastový růstový faktor (foFGF);
(gq) faktor stimulující granulocytovou makrofágovou kolonii (GM-CSF);
(rr) kapsaicin;
(ss) tachykinin NKi a NK3 receptorový antagonist volený ze souboru zahrnujícího HKP-60SC; SB233412 (talnetant); a D-4418;
(tt) inhibitory elastázy volené ze souboru zahrnujícího UT-77 a ZD-G392;a (uu) adenosinové A2a receptorové agonisty.
9999 •9 9999 99 9 •99 999 999 • 9999 9 9999 9 999 • · 999 9 999 99999 •9 999 9999
999 99 999 99 9
Farmaceutické komposice a prostředky
Následující popis se týká způsobu, jakým se kombinují výhodné sloučeniny shora definované nebo definované v nároku 1, 2 a 3 spolu s jinými případnými terapeuticky nebo neterapeutickými činidly, což jsou zpravidla běžné farmaceuticky přijatelné nosiče, k vytvoření dávkovačích forem vhodných pro různé cesty podání, kterých se používá pro kteréhokoli daného pacienta a vhodných pro jakoukoli nemoc, poruchu nebo stav, pro který je daný pacient léčen.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují kteroukoli jednu nebo několik shora popsaných inhibičních sloučenin podle vynálezu, nebo její farmaceuticky přijatelnou rovněž shora popsanou sůl spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem v souladu s vlastnostmi a očekávanými charakteristikami takových nosičů, které jsou v oboru dobře známy.
Množství účinné látky, která může být kombinována s nosičovým materiálem k vytvoření samostatné dávkovači formy se mění v závislosti na léčeném hostiteli a příslušném způsobu podání. Je však zřejmé, že specifické dávkovači formy a léčebné režimy pro každého jednotlivého pacienta závisí na řadě faktorů, včetně aktivity použité specifické sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, době podání, rychlosti vylučování, kombinace drog a posouzeni ošetřujícím lékařem a na závažnosti příslušné léčené choroby. Množství účinné látky může také záviset na terapeutickém nebo profylaktickém činidle, se kberým je složka společně podávána.
Výhodné sloučeniny mohou být použity ve formě kyselin, esterů nebo jiných chemických tříd sloučenin, ke kterým popsané sloučeniny patří. V rozsahu vynálezu také je použití takových sloučenin ve formě farmaceuticky přijatelných solí odvozených od různých organických a anorganických kyselin a zásad.
9
9 •99 9 9999
9 9 9
9 ·
9 9 9
Účinná složka, obsahující výhodnou sloučeninu, je často používána ve formě své soli, obzvláště pokud forma solí dodává účinné složce zlepšené farmakokinetické vlastnosti ve srovnání s volnou formou účinné složky nebo některé jiné formy soli účinné složky použité dříve. Farmaceuticky přijatelná forma soli účinné složky může také zpočátku dodávat žádané farmakokinet ické vlastnosti účinné složce, které dříve neměla a může dokonce ovlivnit farmakodynamiku účinné složky s ohledem na terapeutické působení v těle.
Farmakokinetické vlastnosti účinné složky, které mohou být příznivě ovlivněny, jsou například způsob, jakým je účinná složka transportována přes buněčné membrány, což opět může přímo a pozitivně ovlivňovat absorpci, distribuci, biotransformaci a exkreci uvedené účinné složky. I když je cesta podání farmaceutického prostředku významná a různé anatomické, fyziologické a pathologické faktory mohou rozhodujícím způsobem ovlivnit biologickou dostupnost, je rozpustnost účinné složky obvykle závislá na charakteru příslušné použité soli. Pracovníkům v oboru je zřejmé, že vodný roztok účinné složky zajišťuje nejrychlejší absorpci účinné složky v těle léčeného pacienta, zatímco lipídové roztoky a suspenze a pevné dávkovači formy vedou k pomalejší absorpci účinné složky. Orální užívání účinné složky je nejvýhodnější cestou podání z důvodů bezpečnosti, pohodlnosti a ekonomie, avšak absorpce takových orálních dávkovačích forem může být nepříznivě ovlivněno fyzikálními vlastnostmi, jako je polarita, zvracení způsobené drážděním gastrointestinální sliznice, destrukcí digestivních enzymů a nízkou hodnotou pH, nepravidelnou absorpcí nebo propulzí v přítomnosti stravy nebo jiných drog a metabolismem enzymy sliznice, střevní flórou nebo játry. Formulace účinné složky do různých farmaceuticky přijatelnách solných forem může být účinné v předcházení nebo zmírnění jednoho nebo několika citovaných problémů, které se vyskytují při absorpci orální dávkovači formy.
9* ···· • 9 · • 9 ··· • · 9 * 9 • 9 ·β 9 »9 9999
9 · • · 99«
9 9 ·
9 9
999 ·
9 9
9 9 9
9 9 9999
9 9
9
Ze shora uvedených solí se dává přednost příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, acetátu, besylátu, citrátu, fumarátu, glukonátu, hernísukeinátu, hippurátu, hydrochloridu, hydrobromidu, isethionátu, mandelátu, megluminu, nitrátu, oleátu, fosfonátu, pivalátu, natriumfosfátu, stearátu, sulfátu, sulfosalicylátu, tartrátu, thiomaleátu, tosylátu a troraethaminu.
Vynález zahrnuje miltiplově formy solí, pokud výhodná sloučenina podle vynálezu obsahuje více než jednu skupinu schopnou vytvářet takové farmaceuticky přijatelné soli. Příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, se jako takové soli uvádějí bitartrát, diacetát, difumarát, dimeglumin, difosfát, disodium a tri hydroch1or i d.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje kteroukoli nebo několik shora popsaných inhibičních sloučenin definovaných v patentových nárocích 1, 2 a 3 nebo jejich farmaceuticky přijatelných také shora uvedených solí spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem voleným podle vlastností a potřebných charakteristik takových nosičů, v oboru dobře známých.
Výrazem nosič se zde míní přijatelná ředidla, excipienty, adjuvanty, hnací složky, pomocné rozpouštěcí látky, modifikátory viskosity, konzervační a jiná činidla známá v oboru k získání vhodných vlastností konečného farmaceutického prostředku. Ilustrací takových nosičů je následující stručný přehled farmaceuticky přijatelných nosičů, kterých se může používat ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu. Jako typické nosiče se uvádějí příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, ionexyi oxid hlinitý; stearát hlinitý; lecitin; sérové proteiny, například albumin lidského séra; fosfáty; glycin; kyselina sorbová; sorbát draselný; parciální glyceridové směsi nasycených rostlinných mastných kyselin; hydrogenované palmové oleje; voda; soli nebo elektrolyty například pro57 • · · • · · · · • · · · • · · • · · · ·
laminsulfát; dinatriumhydrogenfosfát, kaliumhydrogenfosfát, chlorid sodný· a soli zinku; koloidní oxid křemičitý; raagnesiumtrisi1ikát: polyvinylpyrrolidon; látky na bázi celulózy, například natriumkarboxymethylcelulóza; polyethylenglykol; polyakryláty; vosky; polyethylenpolyoxypropylenové blokové polymery a lanolin.
Obzvláště obsahují nosiče použité ve farffiaceutikcých prostředcích podle vynálezu různé třídy a druhy aditivů, které jsou na sobě nezávisle voleny ze souborů zahrnujícího nosiče v podstatě následně uvedené.
Přidávají se okyselující a alkalizující činidla k získání žádaných nebo předem stanovených hodnot pH. Okyselujíčími činidly jsou například kyselina octová, ledová octová, jablečná a propionová kyselina. Použít lze i silných kyselin jako je kyselina chlorovodíková, dusičná a sírová, jsou však méně výhodné. Alkalizačnírai činidly jsou například edetol, uhličitan draselný, hydroxid draselný, natriumborát, uuhličitan sodný, a hydroxid sodný. Použít je možno také alkalizujících činidel, která obsahují aminové skupiny, jako diethanolamin a trolamin.
Aerosolová hnací činidla jsou potřebná, pokud se má farmaceutický prostředek uvolňovat jako aerosol za významného tlaku. Jakožto taková hnací činidla se příkladně uvádějí přijatelné fluorchlorováné uhlovodíky, jako je dichlordifluormethan, dichlortetrafluorethan a trichlormonofluormethan; dusík; nebo těkavé uhlovodíky, jako jsou butan, propan, isobutan nebo její ch směsi.
Antimikrobiální činidla včetně antibakteriálních, antifungálních a antiprotozoálnich činidel se přidávají v případech, kdy je farmaceutický prostředek podle vynálezu podáván topicky na místa pokožky, která mohou trpět škodlivými stavy nebo trvalou abrazí nebo řezy, které vystavují pokožku infekci bakte58 • · • 9 999 999
9999 9 9999 9 999
999 9 999 9999 riemi, houbami a protozoy. Jakožto antimikrobiální činidla se příkladně uvádějí benzylalkohol, chlorbutanol, fenylethylalkohol, fenylmerkuriacetát, kaliumsorbát a kyselina sorbová. Jakožto antifungální činidla se příkladně uvádějí kyselina benzoová, butylparaben, ethylparaben, methylparaben, propylparaben a natriumbenzoát.
Antimikrobiální konzervační činidla se přidávají do farmaceutických prostředků k ochraně růstu potenciálně škodlivých mikroorganismů, která napadají zpravidla vodnou fázi avšak také v některých případech olejovou fázi prostředku. Jsou proto žádoucí konzervační činidla s vodnou a lipidovou rozpustností. Jakožto vhodná antimikrobiální konzervační činidla se uvádějí příkladně alkylestery kyseliny p-hydroxybenzoové, propionátové soli, fenoxyethanol, natriummethylparaben, natriumpropylparaben, natriumdehydroacetát, benzalkoniumchlorid, benzethoniumchloríd, benzylalkohol, deriváty hydantoinu, quarterni amoniové sloučeny a kationtové polymery, imidazolidinylmočovina, di azolidiny1 močovina a trinatriumethylendiamintetraacetátíEDTA). Konzervačních činidel se používá v množství v rozmezí přibližně 0,01 % až přibližně 2,O % se zřetelem na hmotnost prostředku j ako ce1ku.
Přidávají se antioxidanty k ochraně složek farmaceutických prostředků před poškozením nebo degradací oxidačními činidly obsaženými v prostředku samotném nebo v použitém prostředí, například anoxomer, palmi tát kyseliny askorbové, butylovaný hydroxyanisol, butylovaný hydroxytoluen, kyselina fosforná, kal iummetabisulfit, propyloktyl a dodecylgallát, natriummetabisulfit sodný, oxid siřičitý a tokoferoly.
K zachování žádané jednou nastavené hodnoty pH prostředku se používá pufrových činidel k ochraně od vnějšách činidel a posouvajících rovnováhu složek prostředku. K pufrování volí pracovníci v oboru připravující farmaceutické prostředky či59 • · · · · · · • · · · · ···· · ··· • ··· · ··· nidla ze souboru zahrnujícího příkladně vápník, acetát, ka1iuMetafosfát, monobazický kaliumfosfát a kyselinu vinnou.
Chelatační činidla se používají k uchování iontové síly faraaceutckého protředku a k vázání a k efektivnímu odstranění destruktivních sloučenin a kovů; příkladně se uvádějí dipotasiumedetát, dinatriumedetát a kyselina adetová.
Do farmaceutických prostředků podle vynálezu, určených k topickému použití, se přidávají dermatologicky účinná činidla: příkladně se uvádějí hojivá činidla na rány, jako jsou peptidové deriváty, kvasnice, panthenol, hexylresorcinol, fenol, tetracyklinhydrochlorid, lamin a kinetin; retinoidy k léčení rakoviny kůže, například retinol, tretinoin, isotretinoin, etretinát, acitretin a arotinoid; mírná antibakteriální činidla, k léčení kožních infekcí, například resorcinol, kyselina salicylová, benzoylperoxid, erythomycinbenzoylperoxid, erythromycin a clindamycin; protihoubová činidla pro ošetřování lišeje na těle, plísně nohou, kandidózy a plísně versicolor například griseofulvin, azoly jako miconazol, econazol, itraconazol, fluconazol a ketoconazol a allylaminy jako naftifin a terfinafin; antivirová činidla k léčení kožního oparu rtu, pásového oparu a planých neštovic například acyclovir, famciclovir a valacyclovir; antihistaminy k léčení prulitis, atopické a kontaktní dermatitidy například dyfenhydramin, terfenadin, asternizol, loratadin, cetirizin, acrivastin a teaelastin: topická anestetika k úlevě od bolesti, dráždění a svědění, například bensocain, lidocain, dibucain a pramoxinhydrochlorid; topická analgetika k úlevě od bolesti a zánětu, například methylsalicylát, kafr, mentol a resorcinol: topická antiseptika k prevenci infekce, například benzalkoniumchlorid a povidonjod; a vitaminy a jejich deriváty jako je tokoferol, tokoferolacetát, kyselina retinová a retinol.
Dispergačních a suspenzačních činidel se používá jako • · · · · · « · ···· k přípravě stabilních formulací1 příkladně se uvádějí poli geenan, povídon a oxid křemičitý.
Změkčovadla jsou činidla, s výhodou nerozpustná v oleji a ve vodě, která změkčují a vyhlazují pokožku, obzvláště pokožku, která vyschla v důsledku rozsáhlé ztráty vody. Takových činidel se používá s farmaceutickými prostředky podle vynálezu, určenými k topické aplikaci a zahrnují například uhlovodíkové oleje a vosky, triglyceridestery, acetylované monoglyceridy, methylestery a ostatní alkylestery Cio-Csomastných kyselin, Cio-Csomastné kyseliny, Cto-Csomastné alkoholy, lanolin a jeho deriváty, polyhydrické alkoholestery, jako je polyethylenglykol (200-600), estery polyoxyethylensorbitanmastné kyseliny, voskové estery, fosfolipidy a steroly; emulgační činidla používaná k přípravě emulzí olej ve vodě; excipienty, například laurokapraa a polyethylenglykolmonomethylether; zvlhčovadla, například sorbitol, glycerin a kyselina hyaluronová; Baštové báze, například petrolatum, poloxamerí penetraci podporující sosorbid, diethylglykolmonoethylether, 1-dodecylazacykloheptan-2-on a dimethylsulfoxid (DMSO); konzervační činidla, například benzalkonium, benzethoniumchlorid, alkylestery kyseliny p-hydroxybenzoové, deriváty hydantoinu, cetylpyridiniumchlorid, propylparaben, quarterní amoniové sloučeniny, jako je benzoát draselný a thimerosal; sekvestrační činidla zahrnující cyklodextriny; rozpouštědla například aceton, alkohol, amylenhydrát, butylalkohol, kukuřičný olej, olej z bavlníkových semen, ethylacetát, glycerin, hexylenglykol, isopropylalkohol, isostearylalkohol, methylalkohol, methylenchlorid, minerální olej. podzemnicový olej, kyselina fosforečná, polyethylenglykol, polyoxypropylen 15 stearylether, propylenglykol, propylenglykoldiacetát, sezamový olej a vyčištěná voda; stabilizátory, například kalciumsacharát a thymol; povrchově aktivní činidla, například lapyriumchlorid, laureth 4, to je cí-dodepolyethylenglykol, lanolin a činidla například dimethylicyl-omega-hydroxypolyCoxy-1,2-ethanedyi1) nebo polyethylengly61 ·· · · · · ·· ···· • · · · · · • · · · · · · · · · • « · · · · · ··· ·· · · · kolmonododecylether.
Emulgačních činidel, včetně emulgátorů a tužidel a eaulgačních pomocných činidel se používá k přípravě emulsí olej ve vodě, pokud tvoří sáklad farmaceutických prostředků podle vynálezu. Taková emulgační činidla zahrnují například neiontové emulgátory, jako jsou Cio-C2omastnó alkoholy a takové mastné alkoloholy kondesované se 2 aě 20 mol ethylenoxidu nebo propylenoxidu, C<&-Cisalkylfenoly kondesované se 2 aě 20 mol ethylenoxidu, estery ethylenglykolu mono- a di-Cio-Csomastné kyseliny, monoglycerid Cio-Csomastné kyseliny, diethylenglykol, polyethylenglykoly o molekulové hmotnosti 200 aě 6000, polypropylenglykoly o molekulové hmotnosti 200 aě 3000 a obsvláště sorbit, sorbitan, polyoxyethylensorbit, polyoxyethylensorbitan, hydrofilní voskové estery, cetostearylalkohol, oleylalkohol, lanolinové alkoholy, cholesterol, aonoglyceridy a diglyceridy, glycerylmonostearát, polyethylenglykolmonostearát, směsné estery ethylenglykolu a polyoxyethylenglykolu kyseliny monostearové a distearové, propylenglykolmonostearát a hydroxypropy1ce1u1ósa.
Emu1gačních činidel, která obsahují aktivní aminoskupiny, se také může používat a obvykle sahrnují anionické emulgátory, jako jsou mýdla mastných kyselin, například sodná, draselná a triethanolaminová mýdla Cio-Csomastných kyselin; Cio-C3oalkylsulfáty alkalických kovů, amoniové nebo substituované aaoniové, Cio-C3oalkylsulfonáty a C10-C50 alkylethoxyethersulfonáty. Jakožto jiná vhodná emulgační činidla se uvádějí ricinový olej a hydrogenovaný ricinový olej; lecitin; a polymery 2-propenové kyseliny spolu s polymery kyseliny akrylové v obou případech sesítěné allylethery sacharózy a/nebo pentaerythrytol, mající variabilní viskosity a označované násvy carbomer 910, 934, 934P, 940, 941 a 1342. Kationtové emulgátory s aktivními aminoskupinami mohou být také použity, včetně emulgátorů, které jsou založeny na kvartemích amoniových, morfoliniových a py62 ridiniových sloučeninách. Podobně se může používat amfoterních emulgátorů majících aktivní aminoskupiny, jako jsou kokobetainy, lauryldimethylaminoxld a kokoylimidazolin. Užitečné emulgátory a tužují činidla zahrnují také cetylalkohol a stearát sodný a emulzní podpůrná činidla, jako je kyselina olejová, stearová a stearylakohol.
Jakožto excipienty se uvádějí například laurokapram a polyethylenglykol monomethylether.
Má-1 i být farmaceutického prostředku podle vynálezu použito topicky, může se použít pomocných penetračních činidel, jako jsou například dimethylisosorbid, diethylglykolmonoethylether, 1-dodecylazacykloheptan-2-on a dimethylsulfoxid (DMSO). Takové prostředky zpravidla zahrnují masťové báze například petrolatum, polyethylenglykol, lanolin a poloxamer, což je blokový kopolymer polyoxyethylenu a polyoxypropylenu, který může také sloužit jako povrchově aktivní činidlo nebo emulgační činidlo.
K ochraně farmaceutických prostředků podle vynálezu se používá konzervačních činidel chránících prostředky před degradačním napadením okolními mikroorganismy: příkladně se uvádí benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid, alkylestery p-hydroxybenzoové kyseliny, deriváty hydantoinu, cetylpyridiniumchlorid, monothioglycerol, fenol, fenoxyethanol, methylparaben, imidazolidinylmočovina, natriumdehydroacetát, propylparaben, kvarterní amoniové sloučeniny, obzvláště polymery, jako pol ixetoniumchlorid, kaliumbenzoát, natriumformaldehydsulfoxylát, natriuompropionát a thiraerosal.
Sekvensteračních činidel se farmaceutických prostředků podle používá ke zlepšení vynálezu: příkladně stabi1 i ty se uvádějí cyklodextriny, které jsou rodinou přírodních cyklických o1igosacharidů schopných vytvářet inklusní komplexy s různými • · φ ♦ • · « • ··<
• · ·· · materiály a mají proměnlivé velikosti kruhu., komplexy mající
6-, 7- a 8-glukózové zbytky v kruhu se obecně nazývají a-cyklodextriny, 0-cyklodextriny a gama-cyklodextriny. Jakožto výhodné cyklodextriny se uvádějí například a-cyklodextriny, 0-cyklodextriny, gama-cyklodextriny, delta cyklodextriny a kat i onovaně cyk1odextr i ny.
Jakožto rozpouštědla, kterých se může používat k přípravě prostředků podle vynálezu, se uvádějí například aceton, alkohol, amylenhydrát, butylalkohol, kukuřičný olej, olej bavlníkových semen, ethylacetát, glycerin, hexylenglykol, isopropylalkohol, isostearylalkohol, methylakohol, methylenchlorid, minerální olej, podzemnicový olej, kyselina fosforečná, polyethylenglykol, polyoxypropylen 15 stearylether, propylenglykol, propylenglykoldiacetát, sezamová olej a čištěná voda.
Jakožto stabi1izátory vhodné k použití se uvádějí například sacharát vbápenatý a thymol.
Tužidel se obvykle používá v prostředcích k topickému použití k zajištění požadované viskozity a manipulačních vlastností a příkladně se uvádějí cetylesterový vosk, myristylalkohol, parafin, syntetický parafin, emulgační vosk, mikrokrystalický vosk, bílý vosk a žlutý vosk.
Cukrů se často popužívá k dodání rozmanitých žádoucích vlastností farmaceutickým prostředkům podle vynálezu a ke zlepšení získaných výsledků: příkladně se uvádějí monosacharídy, disacharidy a polysacharidy, jako je glukóza, xyloza, fruktóza, reóza, ribóza, pentóza, arabinóza, allóza, tallóza, altróza, mannóza, galaktóza, laktóza, cukrósa, erythróza, glyceraldehyd a jakékoli jejich kombinace.
Povrchově aktivních činidel se používá k zajištění stability multisložkových farmaceutických prostředků podle vynále64 • · · • 9 zu, ke zvýraznění stávajících vlastností takových prostředků a k dodání nových žádoucích vlastností prostředků». Povrchově aktivní činidla slouží jako smáčedla, protipěnivá činidla, činidla ke snížení povrchového napětí vody a jako emulgátory, dispergační činidla a penetranty, Příkladně se uvádějí lapyriumchlorid; laureth 4, což je of-dodecyl-omega-hydroxypoly(oxy-1,2-ethanediyl) nebo polyethylenglykolmonododecylether; laureth 9, což je směs polyethylenglykolmonododecyletherů s průměrně přibližně 9 ethylenoxidovými skupinami na molekulu; monoethanolamin; nonoxynol 4, 9 a 10, což je polyethylenglykolmono(p-nonylfenyl)ether; nonoxynol 15, což je oí-( p-nonyl fenyl) omegahydroxypentadekaí oxyethy len) ; nonoxynol 30, což je &-(p-nonylfenyl)-omega-hydroxytriakontaCoxyethylen); poloxalen, což je nonionický polymer polyethylenpolypropylenglykolového typu, o melekulové hmotnosti přibližně 3000; poloxamer shora zmíněný v případě masťových bází; polyoxyl 8, 40 a 50 stearát, což je poly(oxy-1,2-ethaenediyl) , <x-hydro-omega-hydroxy-; oktadekanoát: polyoxy 10 oleylether, což je poly(oxy-1,2-ethandiyl), cí-t ( Z)-9-oktadecenyl-omega-hydroxy-; polysorbát 20, což je sorbitan, monododekanoát, poly(oxy-1,2-ethandiyl); polysorbát 40, což je sorbitan, monohexadekanoát, poly(oxy-1,2-ethandiyl); polysorbát 60, což je sorbitan, monooktadekanoát, poly( oxy-1,2-ethandiyl) »' polysorbát 65 což je sorbitan, trioktadekanoát, poly(oxy-1,2-ethandiyl); polysorbát 80, což je sorbitan, mono-9-fflonodecenoát, poly(oxy-1,2-ethandiyl) ; polysorbát 85,což je sorbitan, tri-9-oktadecenoát, polyíoxy-1,2-ethandiyl); natriumlaurylsulfát; sorbitanmonolaurát; sorbitanseskvioleát; sorbitantrioleát a sorbitan tristearát.
Prostředky podle vynálezu se mohou připravovat velmi pokrokovým způsobem, který je dobře znám pracovníkům v oboru. Pokud jsou farmaceutické prostředky podle vynálezu jednoduchými vodnými a/nebo rozpouštědlovými roztoky, spojují se složky celkového prostředku v jakémkoli praktickém pořadí, které je diktováno do velké míry pohodlností. Složky se sníženou rozpustnos65 • · · · · ·
* 9 •9 ·♦·· 99 9
9 9 9 9 9
9999 9 999 « 9 999 99999 tí ve vodě, avšak s dostatečnou rozpustností ve stejném korozpouštědle s vodou, se mohou všechny rozpouštět v uvedeném korozpouštědle, načež je korozpouštědlový roztok přidán do vodné části nosiče, načež se soluty rozpustí ve vodě. Při těchto dispersně/rozpouštěcích procesech se může použít povrchově aktivní činidlo.
Pokud mají mít farmaceutické prostředky podle vynálezu formu emulzí, spojují se složky farmaceutického prostředku následujícím obecným postupem. Kontinuální vodná fáze se napřed zahřeje na teplotu v rozmezí přibližně 60 až přibližně 95 C, s výhodou v rozmezí přibližně 70 až přibližně 95 C, přičemž se teplota volí podle fyzikálních a chemických vlastnosti složek, které vytvářejí emulzi olej ve vodě. Když dosáhne kontinuální vodná fáze zvolenou teplotu, smísí se složky konečného prostředku k přidání v tomto stupni s vodou a dispergují se v ní mícháním vysokou rychlostí. Teplota vody se pak ustálí na přibližně původní úrovni, načež se složky prostředku, které tvoří následující stupeň, přidají do směsi za mírného míchání, které pokračuje přibližně 5 až přibližně 60 minut, s výhodou přibližně 20 aš přibližně 30 minut v závislosti na složkách prvních dvou stupňů. Nato se směs prostředku pasivně nebo aktivně ochladí na teplotu v rozmezí přibližně 20 až přibližně e
C k přidání kterékoli složky ve zbývajících stupních, načež se přidá dostatečné množství vody k dosažení předem stanovené koncentrace v prostředku jako celku.
Podle vynálezu mohou být farmaceutické prostředky ve formě sterilní injektovatelné podobě, například jako sterilní vodné nebo olejové suspenze. Tato suspenze se může formulovat způsoby dobře známými v oboru s použitím vhodných smáčedel a suspenzačních činidel. Sterilní injektovatelný prostředek může být také sterilním injektovatelným roztokem nebo suspenzí v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v i,3-butandiolu. Jakožto přijatelné ·· · · · · ·· to·♦ • · to · · ♦ • · ··· · · to·· • · · · · · ·« · • · nosiče a rozpouštědla, kterých se může používat, se uvádějí voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se používá sterilních fixovaných olejů jako rozpouštěcího nebo suspenzačního prostředí. Může se použít jakéhokol i vhodného fixovaného oleje, včetně syntetických monoglyceridů nebo diglyceridů. K přípravě injektovatelných prostředků jsou vhodné mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty, jako přírodní farmaceuticky přijatelné oleje, jako je olivový olej a ricinový olej, obzvláště ve své po1yoxyethylováné formě. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat alkoholové ředidlo s dlouhým řetězcem nebo dispergační činidlo, jako jsou Rh, GCIX nebo podobný alkohol.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou podávat orálně v jakékoli vhodné dávkovači formě, jako jsou příkladně, tedy nikoliv jako jakékoliv omezení, tobolky, tablety, vodné roztoky nebo suspenze. V případě tablet k orálnímu použití obsahují tablety normálně používané nosiče laktózu a kukuřičný škrob. Obykle se přidávají mazadla, jako je stearát hořečnatý. K orálnímu podání v podobě tobolek se používá vhodných ředidel zahrnujících laktózu a sušený kukuřičný škrob. Jsou-1 i požadovány vodné suspense pro orální podání, kombinuje se účinná složka s emulgačními nebo suspenzačními činidly. Popřípadě mohou být přidána určitá sladidla, ochucovače nebo barvicí činidla. Alternativně se mohou farmaceutické prostředky podle vynálezu podávat ve formě čípků pro rektální podání. Čípky se mohou připravovat smísením činidla s vhodným nedráždivým excipientem, který je pevný za teploty místnosti, avšak tekutý při rektální teplotě a proto se v konečníku roztaví k uvolnění drogy. Takovými materiály jsou kakaové máslo, včelí vosk a po1yethy1eng1yko1y.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou podávat také topicky, zejména je-li cílem ošetření oblast nebo orgán • · ·
I • · « • · ··· snadno přístupný pro topickou aplikaci, včetně oka, pokožky nebo spodního zažívacího traktu. Vhodné topické prostředky se snadno připraví pro každou z těchto oblastí nebo orgánů.
Topické aplikace pro spodní zažívací trakt se mohou realizovat shora popsanými čípky nebo ve vhodně formulané masti. Použít se dají také topické transdermální náplasti.
Pro topické aplikace mohou být farmaceutické prostředky formulovány jako vhodná mast obsahující účinnou složku suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo v několika nosičích. Jako nosiče pro topické aplikace sloučenin podle vynálezu se uvádějí příkladně, tedy nikoliv jako jakékoliv omezení, minerální olej, tekuté petrolatum, bílé petrolatum, propylenglykol, polyoxyethylen, polyoxypropylenová sloučenina, emulgačni vosk a voda. Alternativně mohou být farmaceutické prostředky formulovány jako vhodné masti nebo krémy obsahující účinné složky suspendované nebo rozpuštěné v jednom nebo v několika farmaceuticky přijatelných nosičích. Jako výhodné nosiče se uvádějí příkladně, tedy nikoliv jako jakékoliv omezení, minerální olej, sorbitanaonostearát, polysorbát, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu zahrnují prostředky, ve kterých je terapeuticky účinné množství účinné složky, kterou je výhodná sloučenina potřebná k léčení nebo k prevenci nemocí, poruch a stavů zprostředkovaných nebo souvisejících s modulací shora popsané aktivity PDE-4, v dávkovači formě vhodné pro systémické podání. Takový farmaceutický prostředek obsahuje účinnou složku ve vhodné kapalné formě pro uvolňování 1) injekcí nebo infusí, která je intraarteriální, intradermální nebo transdermální, subkutánní, intramuskulární, intraspinální, intrathekální nebo intravenozní, přičemž účinná složka·· (a) je obsažena v roztoku jako solut, (b) je obsažena v diskontinuitni fázi emulse, nebo diskontinuitni fázi inverzní
9···
9 9 9··
9 9 • 9 9 ·*·
9·9 · emulze, která invertuje injekcí nebo infusí, přičemž emulze obsahuje vhodná emulgační činidla, nebo (c) je obsažena v suspenzi jako suspendovaná pevná látka v koloidní nebo mikropartikulární formě, přičemž suspenze obsahuje vhodná suspenzační činidla: (2) injekcí nebo infuzí do vhodných tělesných tkání nebo dutin jako depot, přičemž uvedený prostředek zajišťuje u1ožeňi účinné složky a pak zpožděné, trvalé a/nebo řízené uvolňování účinné složky pro systémickou distribuci; (3) vstřikování, inhalování nebo insuflaci do vhodných tělesných tkání nebo dutin farmaceutického prostředku ve vhodné pevné formě, kdy účinná složka (a) je obsažena v pevném implantovaném prostředku pro zpožděné, trvalé a/nebo řízené uvolňování účinné složky, (b> je obsažena ve vhodném prostředku k inhalování do plic, nebo (c) je obsažena ve vhodném prostředku k insuflaci do vhodné tělesné tkáně nebo dutiny, přičemž příslušný prostředek zpožděně, trvale a/nebo řízené uvolňuje účinnou složku, nebo (4) užíváním farmaceutického prostředku ve vhodné pevné nebo kapalné formě pro orální podání účinné složky, kdy účinná složka je obsažena v pevné dávkovači formě, nebo (b) je obsažena v kapalné dávkovači formě.
Jakožto vhodné dávkovači formy popsaných farmaceutických prostředků se uvádějí (1) čípky jako speciální typ implantátu obsahujícího báze, které jsou pevné při teplotě místnosti, ale roztaví se při tělesné teplotě, pomalu uvolňují účinnou složku, se kterou jsou impregnovány do obklopující tkáně těla, kde se účinná složka absorbuje a transportuje k uskutečnění systemického podání, (2) pevné perorální dávkovači formy volené ze souboru zahrnujícího (a) orální tablety, tobolky, kaplety, pastilky, sáčky a multičástice se zpožděným uvolňováním, (b) entericky povlečené tablety a tobolky, přičemž povlak brání uvolňování a absorpci v žaludku k usnadnění uvolnění vzdáleně od žaludku léčeného pacienta, (c) orální tablety s trvalým uvolňováním, tobolky a mikročástice, které zajišťují systemické uvolňování účinné složky řízeným způsobem až ve 24- hodinovém ·· Φ··· • φφφ· φ φ · • · * φφ ·· ·
Φ Φ · φφφ·· časovém úseku, Cd) rychle se rozpouštějící tablety, (e) roztoky v tobolkách, ( f ) orální pasta, (g) granulární forma začleněná nebo určená k začlenění do potravy léčeného pacienta, a (h) kapalné perorální dávkovači formy volené ze souboru zahrnujícího roztoky, suspenze, emulze, inversní emulze, elixíry, extrakty, tinktury a koncentráty.
Jako farmaceutické prostředky podle vynálezu se uvádějí farmaceutické prostředky obsahující terapeuticky účinné množství účinné složky obsahující sloučeninu podle vynálezu potřebnou k léčení nemocí, poruch a stavů zprostředkovaných nebo spojených s popsanou modulací aktivity PDE4, poskytované v dávkovači formě vhodné k lokálnímu podávání léčenému pacientovi, přičemž farmaceutický prostředek obsahuje účinnou složku ve vhodné kapalné formě k dodáváni účinné složky íl) injekcí nebo infuzí do lokálního místa intraarteriálně, intraartikulárně, intrachondriálně, intrakostálně, intracysticky, intradermálně nebo transdermálně, intrafasiculárně, intraligamentózně, intramedulárně, intramuskulárně, intranasálně, intraneurálně, intraokulárně, tedy oftalmickým podáním, intraosteálně, intrapelvičky, intraperikardiálně, intraspinálně, intrasternálně, intrasynoviálně, intratarsálně nebo intrathekálně; včetně složek zajišťujících zpožděné uvolňování a/nebo soustavné uvolňování účinné složky do uvedeného lokálního místa; přičemž je účinná složka obsažena: (a) v roztoku nebo v solutu; (b) v diskontinuální fázi emulze nebo v diskontinuální fázi inversní emulze, která invertuje při injekci nebo infuzi, přičemž emulze obsahují vhodná emulgační činidla; nebo (c) v suspenzi jako suspendovaná pevná látka nebo v koloidní nebo mikročásticové formě, kdy suspenze obsahuje vhodná suspenzační činidla; nebo (2) injekcí nebo infuzí jako depot k uvolňování účinné složky do lokálního místa, přičemž prostředek zajišťuje ukládání účinné složky a pak zpožděné, trvaléhoné a/nebo řízené uvolňování účinné složky do lokálního místa a kde prostředek obsahuje také složky, které zaručují, že účinná složka má pře70 • 9 9 • 9 9 99 ·
• ·
99 ·
Μ »« ·
• · «
• · • · · važující lokální působení s mírnou systémickou aktivitou nosiče; nebo kde farmaceutický prostředek obsahuje uvedenou účinnou složku ve vhodné pevné formě k uvolňování inhibitoru: (3) instillací, inhalací nebo insuflací, lokalizovánou do lokálního místa, přičemž je účinná složka obsažena: (a) v pevném implantovaném prostředku, který je umístěn v příslušném lokálním místě a prostředek zajišťuje zpožděné, trvaléhoné a/nebo řízené uvolňování účinné složky do lokálního místa; (b) v částicovém prostředku, který je inhalován do lokálního místa včetně plic; nebo (c) v částicovém prostředku, který je ir.suflován do lokálního místa, přičemž prostředek zahrnuje složky, které zajišťují, že účinná složka má převažující lokální působení, s bezvýznamnou systémickou aktivitou nosiče a případně zajišťuje zpožděné, trvaléhoné a/nebo řízené uvolňování účinné složky do lokálního místa. K oftalmickému použití mohou být farmaceutické prostředky formulovány jako mikronizovaná suspenze v isotonické sterilní solance s nastavenou hodnotou pH nebo výhodně jako roztoky v isotonické sterilní solance s nastavenou hodnotou pH obsahující popřípadě konzervační činidlo, jako je benzylalkoniumchlorid. Alternativně mohou být farmaceutické prostředky pro oftalmické použití formulovány v masti, jako je petrolátum.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou podávat také nasálním aerosolem nebo inhalací za použití rozprašovače nebo inhalátoru suchého prášku nebo inhalátoru s odměřováním dávek. Takové prostředky se připraví farmaceutickou formulací známou preacovníkům v oboru jako roztok v solance s použitím benzylalkoholu nebo jiného vhodného konzervačního prosředku, podpůrných absorpčních prostředků k zajištění dostupnosti, fluorovaných uhlovodíků a/nebo jiných rozpouštěcích nebo dispergačních činidel.
biologické obvyklých
Jak shora bylo uvedeno, mohou být výhodné prostředky podle vynálezu podávány systém icky léčenému pacientovi jako farma9**·
9 9 9 9 9
9 9·9 9 99·· • 9 · · 9 9 9
9 9 9 9 9 ·· 9·9 99 ·99
9
999 ceutický prostředek· ve vhodné kapalné formě injekcí nebo infvizí . V těle pacienta je mnoho míst a orgánových systémů, které umožní pronikat správně formulovanému farmaceutickému prostředku injektovanému nebo infuzovanému do celého těla a do všech léčených orgánových systémů léčeného pacienta. Injekce je jediná dávka farmaceutického prostředku vnesená do příslušné tkáně obvykle injekční stříkačkou. Nejobvyklejšími typy jsou injekce intrarauskulární, íntravenozní a subkutánní. Na rozdíl od toho je infuze postupné zavádění farmaceutického prostředku do příslušné tkáně. Nejběžnějším typem je infuze Íntravenozní. Jako další typy injekcí nebo infuzí se uvádějí intraarteriální, intradermální a transdermální (včetně subkutánních), nebo intraspinální obzvláště intrathekální. V těchto kapalných farmaceutických prostředcích může být účinná složka obsažena v roztoku jako solut. To je nejběžnější a nejvýhodnější typ takového prostředku, avšak vyžaduje účinnou složku ve formě soli, která má rozumně dobrou rozpustnost ve vodě. Voda (nebo solanka) je zdaleka nejvýhodnějším rozpouštědlem takových prostředků. Případně může být použito přesycených roztoků, u nichž však mohou být problémy stability, a proto jsou nepraktické pro použití v každodenní praxi.
Jak se často stává, není-li možno získat formu některé výhodné sloučeniny s potřebnou rozpustnosti ve vodě, je v moci zkušeného pracovníka v oboru připravit emulzi, která je disperzí malých kuliček kapalné, diskontinuální nebo interní fáze ve druhé kapalné, kontinuální nebo externí fázi, se kterou je nemísitelná, Obě kapaliny se uchovávají v emulgovaném stavu za pomoci emulgátorů, které jsou farmaceuticky přijatelné. Je-li tedy účinnou složkou ve vodě nerozpustný olej, může se podávat jako emulze, kterou je diskontinuální fáze. Je-li účinná složka vévodě nerozpustná, avšak rozpustná v rozpouštědle neiísitelném s vodou, může být použito emulze. Jelikož účinná složka by mohla nejobvykleji být použita jako dikontinuální nebo interní fáze, nazývaná jako emulse olej ve vodě, mohla by být • · • · • · • 9 9 t · · · · • · · • 9 9
99 9 « · • · · • ···
použita také jako diskontinuální nebo interní fáze inversní emulse, nazývaná obvykle emulze voda v oleji. Pokud je účinná složka rozpustná ve vodě, může se podávat jako jednoduchý vodný roztok. Avšak inverzní emulze invertují po injekci nebo infuzi do vodného prostředí, jako je krev, a poskytují výhodu zajištění rychlejší a účinnější dispergace účinné složky do vodného prostřdí, než jakého by bylo možno dosáhnout s použitím vodného roztoku. Inverzní emulze se připravují za použití vhodných, farmaceuticky přijatelných emulgačních činidel v oboru dobře známých. Má-1 i účinná složka omezenou rozpustnost ve vodě, může se také podávat jako suspendovaná pevná látka v koloidní nebo mikročásticové formě v suspenzi připravené za použití vhodného farmaceuticky přijatelného suspenzačního činidla. Suspendované pevné látky, obsažené v účinné složce, mohou být také formulovány jako prostředky se zpožděným, trvalým a/nebo řízeným uvolňováním.
Zatímco systemické podání je nejčastěji prováděno injekcí nebo infuzí kapaliny, vyskytuje se mnoho situací, ve kterých je výhodnější nebo dokonce nutné dodávat účinnou složku jako pevnou látku. Systemické podání pevných látek se zajišťuje instilací, inhalací nebo insuflací farmaceutického prostředku ve vhodné formě obsahující účinnou složku. Instilace účinné složky může zahrnovat umístění pevného implantovaného prostředku do vhodné tělesné tkáně nebo dutiny. Implantát může obsahovat matrici z biologicky přijatelných a biologicky odbourátelných materiálů, ve kterých jsou dispergovány částice pevné účinné složky, nebo ve které jsou popřípadě zachyceny kuličky nebo izolované buňky kapalné účinné složky. Je žádoucí, aby se matrice rozpadala a úplně absorbovala v těle. Složení matrice se také vhodně volí k zajištění zpožděného, trvalého a/nebo řízeného uvolňování účinné složky během delšího období, dokonce i několika měsíců.
Výrazem implantát se míní nejčastěji pevný farmaceutic73 «··« • · 9 • 9 · · · • 9 · • · ·
99 9 ·« ····
9 9 9 9
9999 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
999 99 ký prostředek obsahující účinnou složku, zatímco výrazem depot” se míní tekutý farmaceutický prostředek obsahující účinnou složku, který je uložen ve vhodné tělesné tkáni nebo dutině k vytvoření zásobníku nebo poolu, a může pomalu pronikat do sousedních tkání a orgánů a případně se systémíčky rozděluje. To však vědy v oboru vždy důsledně dodržováno, a proto vynález zahrnuje také tekuté implantáty a pevné depoty a i smíšené pevné a tekuté formy. Cípky se považují za typ implantátu, jelikož obsahují báze, které jsou pevné za teploty místnosti, ale taví se za teploty pacientova těla, za pomalého uvolňování účinné složky, kterou jsou napuštěny, do okolní tkáně pacientova těla, kde se účinná složka absorbuje a transportuje k zajištění účinného systémického podání.
Systemické je možné inhalací nebo insuflací prášku, tedy částicového formy farmaceutického prostředku obsahující účinnou složku. Instilace účinné složky může znamenat uložení pevného implantovaného prostředku do vhodných tělesných tkání nebo dutin. Implantát může obsahovat matrici biologicky kompatibilních a biologicky odbouráteIných materiálů, ve kterých částice pevné účinné složky jsou dispergovány, nebo ve které jsou případně zachyceny kuličky nebo izolované buňky tekuté účinné složky. Je žádoucí, aby se matrice rozpadala a úplně absorbovala tělem. Složení matrice je také vhodně voleno k zajištění zpožděného, trvalého a/nebo řízeného uvolňování účinné složky během delšího období, dokonce i několika měsíců.
Jinými způsoby systémického podávání za využití účinné složky podle vynálezu v kapalné nebo v pevné formě zahrnují transdermální, intranasální a oftalmické podání. Zvláště se mohou připravovat transdermální náplasti dobře známou technologií k uvolňování drogy a aplikovat na pokožku ošetřovaného pacienta, přičemž účinná složka podle svých charakteristik solubility migruje epidermem a dermálními vrstvami pacientovy pokožky, přičemž se účastní obecné cirkulace pacienta a zajíš- 74
9999 • « 9 • · 9 · 9 • 9 · · • · 9
99 9
9« 9999
9 9
9 9 9 9
9 9 9
9 9
99 9
9« 9
9 9
9 9 9
9 9999
9 9
9 tuje se systemické rozdělení účinné složky po žádoucí prodloužené časové období. V úvahu připadějí také implantáty, které se ukládají pod epidermovou vrstvu pokožky, to znamená mezi epidermis a dermis pokožky ošetřovaného pacienta. Takový implantát se formuluje dobře známým způsobem a za použití materiálů běžně používaných pro tento způsob podávání a mohou se připravovat k zajištění zpožděného, trvalého a/nebo řízeného uvolňování účinné složky do systemické cirkulace pacienta. Takové epidermální (subkutikulární) implantáty poskytují stejně snadné zavedení a uvolňování jako transdermální náplasti avšak bez omezení způsobeného odbouráním, poškozením nebo náhodným odstraněním jakožto důsledek napadení horní vrstvy pacientovy pokožky.
V uvedeném popisu frmaceutických prostředků obsahujících výhodnou sloučeninu podle vynálezu se používá rovnocenných výrazů podávání farmaceutického prostředku. Jako takové, znamenají tyto výrazy poskytování pacientovi v případě potřeby farmaceutický prostředek podle vynálezu kteroukoli zde popsanou cestou podání, přičemž účinnou složkou je výhodná sloučenina nebo prodroga, derivát nebo její metabolit, který je vhodný k léčení choroby, poruchy nebo stavu zprostředkovaného modulací aktivity PDE4 nebo souvisejícího s tou modulací u daného pacienta. Do rozsahu vynálezu spadá proto jakákoli jiná sloučenina, která po podání pacientovi je schopna přímo nebo nepřímo poskytnout výhodnou sloučeninu podle vynálezu. Takové sloučeniny jsou známy pod označením prodrogy a existuje řada zavedených způsobů přípravy forem takových prodrog výhodných sloučenin.
Dávkování a míra dávkování sloučenin k léčení nebo prevenci choroby, poruchy nebo stavu zprostředkovaného modulací aktivity PDE4, závisí na řadě faktorů, jako je povaha inhibitoru, velikost pacienta, cíl léčby, povaha léčené pathologie, použitéý farmaceutický prostředek a posudek a závěry ošetřují- 75 ·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· *· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· • · ♦ • · « · • · · ··♦ • · · ·· * čího lékaře.
Je-li například dávkovači forma orální, například tableta nebo tobolka, je vhodnou dávka výhodné sloučeniny v rozlezl přibližně 0,1 pg/kg až přibližně 50,0 mg/kg tělesné hmotnosti sa den, s výhodou přibližně 5,0 pg/kg až přibližně 5,0 mg/kg sa den, výhodněji přibližně 10,0 pg/kg až přibližně 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den a nejvýhodněji přibližně 20,0 pg/kg až přibližně 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti za den.
Je-li dávkovači forma topicky podávaná do průdušek a plic například práškovým inhalátorem nebo rozprašovačem je vhodnou dávka sloučenin podle vynálezu v rozlehl přibližně 0,001 pg/kg až přibližně 10,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den, s výhodou přibližně 0,5 pg/kg až přibližně 0,5 mg/kg za den, výhodněji přibližně 1,0 pg/kg až přibližně 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti za den a nejvýhodněji přibližně 2,0 pg/kg až přibližně 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti za den.
Pro reprezentativní hmotnosti v rozmezí 10 až 100 kg se k objasnění rozmezí denních dávek, kterých se může používat, jak shora popsáno, uvádějí dávky výhodných sloučenin v rozmezí přibližně 1,0 až 10,0 pg a 500,0 až 5000,0 mg za den, s výhodou přibližně 50,0 až 500,0 pg a 50,0 až 500,0 mg za den, výhodněji přibližně 100,0 až 1000,0 pg a 10,0 až 100,0 mg za den, a nejvýhodněji přibližně 200,0 až 2000,0 pg a přibližně 5,0 a 50,0 mg za den účinné složky obsahující výhodnou sloučeninu podle vynálezu. Tato rozmezí dávkovačích množství představují celková dávkovači množství účinné složky za den pro daného pacienta. Počet denních dávek závisí na takových patologických a farmakologických faktorech, jako je poločas účinné složky, který reflektuje její rychlost katabolismu a vymizení, stejně jako minimální a optimální hladiny účinné složky dosažené v krevní plasmě nebo v jiných tělních tekutinách pacienta, kterých je potřeba k terapeutické účinnosti.
·· ··*· 9 9 9 · ···
9 9 • 9 9 ··*
9999
9 9
9 999
9 9 9
9 9
999
9
9 9
9 9 9
9 9 9999
9 9
9
K rozhodnutí ο počtu dávek za den a množství účinné složky na dávku, která se podává, je třeba brát v úvahu mnoho dalších faktorů. V neposlední řadě takových faktorů je individuální odezva léčeného pacienta. Tak například je-li podávána účinná složka k léčení a k prevenci astma topikálně inhalací aerosolu do plic, přichází v úvahu jedna do čtyři dávky spočívající ve stisknutí rozprašovacího zařízení, tedy vefouknutí inhalátoru podávaná každý den, obsahující vždy přibližně 50,0 jjg až přibližně 10,0 mg účinné složky.
Průmyslová využitelnost
Inhibitory fosfodiesterázy typu 4 popřípadě v kombinaci s dalšími drogami pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí a stavů zprostředkovávaných PDE 4 isozymem při jeho funkci regulace aktivace a degranulace lidských eosinofilů.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1 . Použití
    a) sloučenin popsaných v evropském patentovém spise číslo EP O 763534 obecného vzorce I ( I)
    NH-CO-B kde znamená
    B skupinu aromatickou heterocyklickou s jedním až čtyřmi atomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a/ nebo síry, vázanou prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, která je nesubstituovaná, monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skuskupinou A a/nebo OA a je popřípadě kondenzovaná s benzenovou nebo s pyridinovou skupinou,
    Q chybí nebo znamená skupinu alkylenovou s 1 až 6 atomy uhlíku,
    X skupinu methylenovou, atom síry nebo kyslíku,
    R1 a R3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,
    R4 vždy na sobě nezávisle skupinu -OH, -OR5, -S-R5,
    -SO-R5, -SO2-R5, Hal, methylendioxy, -NO2. -NH2, -NHR5 nebo NR5R5,
    R3 a • · • ···
    -· ·· ···· ·· · ··· ··· · · · • · ··· · · a·· a a a a ·· aaaa aaaa ····
    R5 a R6 vědy na sobě nezávisle skupinu A, cykloalkýlovou se 3 až 7 atomy uhlíku, methylencykloalkylovou se 4 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou se 2 až 8 atomy uhlíku,
    A skupinu alkylovou s i až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru a
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jejich stereoisomerů a fyziologicky přijatelných solí a solvátů;
    b) sloučenin popsaných ve světovém patentovém spise číslo W0 99/65880 obecného vzorce I
    NH-CO-B (I) kde znamená skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná, monosubstituovaná nebo polysubstituovaná skupinou R3,
    Q chybí nebo znamená skupinu alkylenovou s i až 4 atomy uhlíku,
    R1 a R3 vždy na sobě nezávisle skupinu -OR4, -S-R4, -SO-R4,
    -SO2-R4 nebo Hal nebo
    R1 a R3 spolu dohromady také skupinu -0-CH2~0-,
    R3 skupinu R4, Hal, OH, OR4, OPh, N02, KHR4, N(R4)2>, • · · ·
    NHCOR4, NHSO2R4 nebo NHCOOR4
    R4 skupinu A, cykloalkýlovou se 3 aš 7 atomy uhlíku, alky lencykloal kýlovou se 5 až 1O atomy uhlíku nebo alkenylovou se 2 aš 8 atomy uhlíku,
    A skupinu alkylovou s 1 aš 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním aš pěti atomy fluoru a/nebo chloru a
    Kal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů;
    c) sloučenin popsaných ve světovém patentovém spise číslo WO 99/08047 obecného vzorce I kde znamená
    R1 a R2 vždy na sobě nezávisle skupinu -OH, -OR5, -S-R5,
    -SO-R5, -SO3-R5, Hal, nebo
    R1 a R2 spolu dohromady také skupinu -O-CH2-O-,
    R3 skupinu NH2, NHA, NAA’ nebo nasycenou heterocyklickou s jedním aě čtyřmi atomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná, monosubstituováná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A a/nebo OA,
    Q chybí nebo znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou sku• · · · pinu alkylenovou s 1 až 10 atomy uhlíku
    R5 skupinu A, cykloalkýlovou se 3 až 7 atomy uhlíku, alky lencykloal kýlovou se 4 aš 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou se 2 aě 8 atomy uhlíku,
    A, A* vědy na sobě nezávisle skupinu alkylovou s 1 aš 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním aš pěti atomy fluoru a/nebo chloru a
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů;
    d) sloučenin popsaných ve světovém patentovém spise číslo WO 98/06704 obecného vzorce I
    R2 \\ //
    R3.
    R4 ( I) kde znamená
    B skupinu A, 0A, NHz, NHA, NAA' nebo nenasycenou heterocykl i ckou s jedním aš čtyřmi atomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubst i tuovaná, monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A a/nebo OA, chybí nebo znamená skupinu alkylenovou s 1 až 6 atomy uhlíku, ·· · · · · · · • · · · ··· • · · · • · · · · ·
    R1 a R2 vědy na sobě nezávisle skupinu -OH, -OR5, -S-R5,
    -SO-R5, -SO2-R5, Hal, -N02, -NH2, -NHR5, -NR5R6 nebo
    R1 a R2 spolu dohromady také skupinu -O-CIfe-O-,
    R3 a R4 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,
    R5 a R5 vždy na sobě nezávisle skupinu A, cykloalkýlovou se 3 až 7 atomy uhlíku, methylencykloalkýlovou se 4 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou se 2 až 8 atomy uhlíku,
    A, A' vždy na sobě nezávisle skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru a
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jejich stereoisomerů a fyziologicky přijatelných solí a solvátů;
    e) sloučenin popsaných ve světovém patentovém spise číslo W0 00/59890, kterými jsou
    1 -(4-ureidobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4, 5, 6-tetrahydropyr i daz i n, i -(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyr i daz i n,
    1 - (4-tri fluoracetamidoběnzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
    1-(4-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyfenyl)-1,4, 5,6-tetrahydropyridazin,
    1-Í4-isopropoxykarbonylaminobenzoyl)-3-<3-ethoxy-4-methoxyfenyl )-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
    1-(4-propoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
    1 -(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
    1-( 4-ethoxykarbonylaminobensoyl )-3-(3, 4-dimethoxyfenyl) -4-ethyl-1,4, 5,6-tetrahydropyridasin a
    1 -(4-acetamidobensoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-ethyl-1,4, 5, 6-tetrahydropyr i dazi n a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů;
    f) sloučenin popsaných ve německém patentovém spise číslo DE 19604388 obecného vzorce I • · 9 9 (I)
    NH-CO-B kde znamená
    R1 a R3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,
    R3 a R4 vědy na sobě nezávisle skupinu -OH, -OA, -S-A, -SO-A,
    -SO2-A, Hal, methylendioxy, -NO2, -NH2, -NHA, -NAA’,
    A, A’ vědy na sobě nezávisle skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním aě pěti atomy fluoru a/nebo chloru, skupinu cykloalkylovou se 3 aš 7 atomy uhlíku nebo methylencykloalkylovou se 4 aě 8 atomy uhlíku, skupinu -Y-R5 nebo -0-Y-R5, chybí nebo znamená skupinu alkylenovou s 1 aě 4 atomy uhlíku, chybí nebo znamená skupinu alkylenovou s 1 aš 10 atomy uhlíku,
    X skupinu methylenovou nebo atom síry,
    R5 skupinu NHa, NHA, NAA' nebo nasycenou tříčlennou až osmičlennou heterocyklickou s alespoň jedním atomem dusíku, přičemž jiné methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny skupinou NH, NA, atomem síry nebo kyslíku, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná skupinou A nebo OH,
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jejich stereoisomerů a fyziologicky přijatelných solí a solvátů;
    g) sloučenin popsaných ve německém patentovém spise číslo DE 19932315 obecného vzorce I kde znamená
    R1 a R2 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu OH, OA, SA, SOA, SO2A, F, Cl nebo A'2N-(CHa)n-O-,
    R1 a R2 spolu dohromady také skupinu -O-CH3-O-,
    R3 a R4 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, Hal, -OH, OA, N0a, NHA, NAa, CH, COOH, COOA, NHCOA, NHSOaA nebo NHCOOA, ·« ····
    R5 a R6 vědy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 aě 6 atomy uhlíku,
    A skupinu alkylovou s 1 aě 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním aě pěti atomy fluoru a/ nebo chloru, skupinu cykloalkýlovou se 3 aě 7 atomy uhlíku nebo alkylencykloalkylovou se 5 aě 1O atomy uhlíku nebo alkenylovou se 2 aě 8 atomy uhlíku,,
    A* skupinu alkylovou s i, 2, 3, 4,
    5 nebo 6 atomy uhlíku, n 1,2,3 nebo 4 a
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů;
    h) sloučenin popsaných v evropském patentovém spise číslo EP O 723962 obecného vzorce I kde znamená
    R1 a R2 vědy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,
    R3 a R4 vědy na sobě nezávisle skupinu -OH, -ORiO, -S-R10, -SO-R10, -SO2-R10, Hal, methylendioxy, -NO2, -NH2,
    -NHR10, -NR1OR11,
    9 9 9 9 9
    9 999
    R5 skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou skupinou R6 a/nebo R7,
    Q chybí nebo znamená skupinu alkylenovou s 1 aš 6 atomy uhlíku,
    R6 a R7 vždy na sobě nezávisle skupinu -NHs, ~NRsRg, -NHRiO, -NR1OR41, -N02, Hal, -CN, -OA, -COOH nebo -COOA,
    Rs a R9 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu acyloVou s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru, skupinu -COOA, -S-A, -SO-A, -SO2A, -CONHss, -CONHA, CONA2, -CO-COOH, -CO-COOA, -CO-CONífc, -CO-CONHA nebo -C0-C0NA2,
    A skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním až pěti atomy fluoru a/ nebo chloru,
    R*° a R11 vždy na sobě nezávisle skupinu A, cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku nebo methylencykloalkýlovou se 4 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou se 2 až 8 atomy uhlíku a
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů;
    i) sloučenin popsaných v evropském patentovém spise číslo EP O 738715 obecného vzorce I ·· φφφ · • · φφφφ φ φφφ
    Φ·Φ φφφφφ • · φ φ kde znamená
    R1 a R3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu Ά,
    R3 a R4 vždy na sobě nezávisle skupinu -OH, -OR10, -S-R10,
    -SO-R10, -SO2-R10, Hal, methylendioxy, -NO2, -NH2,
    -NHR10, -NRlORt1,
    R5 skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou skupinou R6 a/nebo R7,
    Q chybí nebo znamená skupinu alkylenovou s 1 až 6 atomy uhliku,
    R6 a R7 vždy na sobě nezávisle skupinu -NH2, -NRSR°, -NHR10, -NR1OR11, -NOa, Hal, -CN, -0A, -COOH nebo -COOA,
    Rs a R° vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu acylovou s i až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru, skupinu -COOA, -SO-A, -SO2A, -CONH2, -CONHA, -CONA2, -CO-COOH, -CO-COOA, -CO-CONH2, -CO-CONHA nebo
    -CO-CONA2,
    A alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru,
    R10 a R1 1 vždy na sobě nezávisle skupinu A, cykloalkýlovou se 3 až 7 atomy uhlíku nebo methylencykloalkýlovou se 4 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou se 2 až 8 atomy uhlíku a
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů;
    ·· Φ Φ •φ ΦΦΦ·
    j) sloučenin popsaných v evropském patentovém spise číslo EP O 618201 obecného vzorce I kde znamená
    R1 a R2 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,
    R3 a R4 vždy na sobě nezávisle skupinu OH, 0A, SA, SOA, SO2A, Hal, methylendioxyskupinu, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo 0-CmH2m+l-fcFk,
    Rs skupinu -UR6R7 nebo -N(CH2>n, přičemž jedna skupina
    CH2 je popřípadě nahrazena atomem kyslíku,
    R*5 a R7 vědy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,
    Q skupinu alkylenovou s 1 až 6 atomy uhlíku,
    A skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
    m 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, n 3, 4, 5 nebo 6, k 1. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 nebo 13,
    a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů;
    «··· ·· ···· ·· ···· «· » • * · ··· 9»· • · ·99 · 99·9 · ··· : · · » · · . . . :
    • · 9·· 9 · · · •9 999 99 9«· «· »
    k) sloučenin popsaných v evropském patentovém spise číslo EP O 539806 obecného vzorce I
    O ( I) kde znamená
    R1 a R2 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu Ά.
    R3 atom vodíku, skupinu 0A nebo 0-CmHsm+i-nXn,
    R4 skupinu O-CmHzm+l-nXn,
    X atom fluoru nebo chloru,
    A skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, m 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, η 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1O, 11, 12 nebo 13, a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvát-ů;
    pro přípravu léčiv pro ošetřování jedinců trpících nemocemi nebo stavy zprostředkovávanými PDE 4 isozymem v jeho funkci regulace aktivace a degranulace lidských eosinofilů.
  2. 2. Použití podle nároku 1
    a) sloučenin popsaných v evropském patentovém spise číslo EP O 763534, kterými jsou ·· ····
    9 · * ··· * 9 9 9 9
    9 999 9
    2-(3-ni kot inoylam inobenzy1)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyr i daz i n-3-on,
    2-(2-nikot inoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-nikot inoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(3-nikotinoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(2-nikotinoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2, 3, 4, 5-tetrahydropyridazn-3-on,
    2-(4-nikot i noylam inobenzy1)-6-(3-methoxy-4-tri fluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazn-3-on,
    2-(4-nikot i noylaminobenzy1)-6-(3-methoxy-4-di f1uormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-nikotinoylaminobenzyl)-6-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl ) -5-ethyl-2, 3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-nikot inoylaminobenzyl)-6-(3-di fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2, 3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-ni kotinoylaminobenzyl)-6-(3-tri fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-nikot inoylaminobenzyl)-6-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2, 3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-nikotinoylaminobenzyl)-6-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4, 5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-nikotinoylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5- ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-n ikotinoylaminobenzyl)-6-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2, 3,4, 5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-nikot inoylaminobenzyl)-6-(4-methylsulfonylfenyl)-5-ethyl-2,3,4, 5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-nikotinoylaminobenzyl)-6-(4-methylenoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-nikotinoylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(3-nikot inoylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-fflethoxy90 ·· ··*· • * · • · ··· • · · • ·
    Μ ···· • · • ·*· • · fenyl)-5-ethyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2 - (4-nikot inoylaminofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl) -2, 3, 4, 5te trahydropyr i daz i n-3-on,
    2 - (4-nikot inoylaminofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
  3. 3-(4-n ikot inoylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl) -3,6-dihydro -1,3,4-thiadiazin-2-on,
    3-(3-nikotinoylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3, 4-thiadiazin-2-on,
    3-(2-nikot inoylam inobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3, 6-dihydro - 1, 3, 4 -1 h i ad i az i n - 2 - on,
    3-(4-nikot inoylam inobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    3-(3-n ikot inoylaminobenzyl)-5-í 3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    3-(2-n i kot inoylaminobenzyl)-5-í 3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    3-(4-nikot inoylam inobenzyl)-5-(3-methoxy-4-tri fluormethoxyfenyl )-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    3-(4-nikot inoylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-di fluormethoxyfenyl )-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    3-(4-nikot inoylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl )-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    3-(4-nikot inoylaminobenzyl)-5-(3-di fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    3-(4-nikot inoylaminobenzyl)-5-(3-tri f1uormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    3-(4-nikoti noylaminobenzyl)-5-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    3-< 4-nikot inoylami nobenzyl)-5-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    3-(4-ήikotinoylaminobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    3-(4-nikotinoylaminobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, ·· ·«·· • · · • · ··· • · 9 9 • · · ·· 999
    99 9999
    9 9 9
    9 9 999 •9 9
    9 9 9
    99 999
    99 9
    9 9 9 • 9 9 9
    9 9 «I ···· • · · ·· ·
    3-(4-ni kot inoylaminobenzyl)-5-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl) -6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    3-(4-nikot inoylaminobenzyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-6-ethyl -3,6-dihydro-1,3,4-thladiazin-2-on,
    3-(4-nikot inoylam inobenzyl)-5-(4-methylenoxyfenyl)-6-ethyl -3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    3-(4-nikot inoylam inobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    3-(3-nikot inoylaminobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    3-(4-nikot i noylam inofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3, 4-thxadiazin-2-on,
    3-(4-nikot inoylam inofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl -3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    3-(4-n ikot inoylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3, 4-oxadiazin-2-on,
    3-(3-nikot inoylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3, 4-oxadiazin-2-on,
    3-(2-nikoti noylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3,4-oxad i az i n-2-on,
    3-(4-nikot inoylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-2-on,
    3-(3-nikot inoylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3, 4-oxadiazin-2-on,
    3-(2-nikot inoylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3, 4-oxadiazin-2-on,
    3- ( 4-nikot inoylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-tri fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-2-on,
    3-(4-nikotinoylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-difluorsethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-2-on,
    3-(4-nikot inoylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-2-on,
    3-(4-n ikot inoylaminobenzyl)-5-(3-dífluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-2-on,
    3-(4-nikot inoylam inobenzyl)-5-(3- tri f1uormethoxy-4-methoxy- 92
    9 9 999 fenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-2-on,
    3-(4-nikot inoylam inobenzyl)-5-í3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-2-on,
    3 - (4-nikot inoylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-2-on,
    3- ( 4-nikotinoylaminobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-2-on,
    3-(4-nikotinoylaminobenzyl)-5-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-di hydro-1,3,4-oxadiazin-2-on,
    3-(4-nikot inoylaminobenzyl)-5-(4-methylsulfony1fenyl) -6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-2-on,
    3-(4-nikot inoylam inobenzyl)-5-(4-methyleoxyfenyl)-6-ethyl -3,6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-2-on,
    3-(4-nikotinoylaminobenzyl)-5-í 3-cyklopentyloxy-4-»ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-oxadiazín-2-on,
    3-(3-nikot inoylaminobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-aethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-2-on,
    3-(4-nikot i noylam i nofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-2-on,
    3 - ( 4-nikotinoylaminofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl -3,6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-2-on,
    2-(3-nikot inoylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2- (4-isonikotinoylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2 - ( 4-pyrazinkarbonylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-(isoxazol-5-karbonylamino)benzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4, 5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-nikot inoylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2, 3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-nikot inoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2, 3, 4,5-tetrahydropyrídazin-3-on, hydrochlorid, a jejich stereoisomery a fyziologicky přijatelné soli a solváty;
    • · • · ·«· · · ··· · · · · • · ··· · · · · ····· • · · · · ····
    b) sloučenin popsaných ve světovém patentovém spise číslo WO 99/65880, kterými jsou
    N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)- 1,4,5,6-tetrahydropyridaziη-1 -ylkarbonyl)fenyl)-4-methoxybenzoyl-3-karboxamíd,
    N-(3-( 3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridaziη-1 -ylkarbonyl)fenyl)-4-methylbenzoyl-3-karboxamid,
    N-(3-í3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridaz iη-1 -ylkarbonyl)fenyllbenzoyl-3-karboxamid,
    N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5, 6 -1etrahydropyridasin-1 -ylkarbonyl)fenyl)-3,4-dichlorbenzoyl-3-karboxamid,
    N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)- 1,4,5,6-tetrahydropyridasin-1-ylkarbonyl)fenyl)-4-trifluormethylbenzoyl-3-karboxamid,
    N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1 -ylkarbonyl)fenyl)-3-chlorbenzoyl-3-karboxamid,
    N-(3-<3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1 -ylkarbonyl)fenyl)-4-fluorbenzoyl-3-karboxamid,
    N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)- 1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1 -ylkarbonyl)fenyl)-4-butoxybenzoyl-3-karboxamid,
    N-(3 - (3-ethoxy-4-methoxyfenyl) - 1,4, 5,6-tetrahydropyridaziη-1 -ylkarbonyl)fenyl)-4-pentoxybenzoyl-3-karboxamid,
    N-(3- ( 3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridaziη-1 -ylkarbonyl)fenyl)-4-ethoxybenzoyl-3-karboxaaid,
    N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)- 1,4,5,6-tetrahydropyridaziη-1 -ylkarbonyl)fenyl)-3, 4-dimethoxybenzoyl-3-karboxamid,
    N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)- 1,4,5,6-tetrahydropyridaziη-1 -ylkarbonyl)fenyl)-3-methylbenzoyl-3-karboxamid,
    N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)- 1,4,5,6-tetrahydropyridaziη-1-ylkarbonyl)fenyl)-3-methoxybenzoyl-3-karboxamid, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty;
    c) sloučenin popsaných ve světovém patentové® spise číslo WO 99/08047, kterými jsou
    3-di methylami nopropyl-Í4-E3-Í 3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl3 fenyl)karbmát,
    N-methylpiperidin-4-yl-í4-E3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,2,3,494 • · · • ···
    -tetrahydropyridasin-1-ylkarbonyl3 fenyl)karbmát,
    3-dimethylaminopropyl-(4-13-(3-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridasin-1-ylkarbonyl3 fenylIkarbmát,
    3-dimethylaminopropyl-(3-13-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridasin-1-ylkarbonyl3 feny1)karbmát, 3-dimethylaminopropyl-(3-13-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)- 1,2,3,4-tetrahydropyridasin-1-ylkarbonyl3fenyl)karbmát,
    N-methylpi peri din-4-yl-(3-13-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridasin-i-ylkarbonyl3 fenyl>karbmát, 3-dimethylaminopropyl-(3-13-(3-propyloxy-4-methoxyfenyl5 -1,2,3,4-tetrahydropyridasin-1-ylkarbonyl3 fenyl)karbmát, 3-dimethylaminopropyl-(4-13-(3,4-diethoxyfenyl)-1,2,3, 4-tetrahydropyr idasin- 1-ylkarbonyl3 fenyl)karbmát,
    N-methylpiperidin-4-yl-(4-13-(3,4-diethoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyr i daz i n - 1-ylkarbonyl3 fenyl)karbmát,
    3-dimethylaminopropyl-(3-13-(3,4-dimethoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyr i daz i n - 1-ylkarbonyl3 fenyl)karbmát,
    3-dimethy lani i nopropyl - (4-13-(3, 4-dimethoxyfenyl )-1,2,3, 4-tetrahydropyr i daz i n- 1 -y1karbonyllfenyl)karbmát, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty;
    d) sloučenin popsaných ve světovém patentovém spise číslo WO 98/06704, kterými jsou
    1 -(4-nikotinoylaminobensoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridasin,
    1 -(3-nikot inoylaminobensoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridasin, hydrochlorid,
    1 -(2-nikotinoylaminobensoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridasin,
    1 -(4-nikot inoylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)- 1,4, 5, 6-tetrahydropyridasin,
    1 -(3-hikotinoylaminobensoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4, 5, 6-tetrahydropyri dasin,
    1 -(4-nikotinoylami nobensoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl )- 1,4, 5, 6-tetrahydropyridasin,
    1 -(3-n i kot inoy1ami nobenzoy1)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl )-1,4,5, 6-tetrahydropyridazin,
    1 -í 4-nikotinoylaminobenzoy1)-3-í 3,4-methylendioxyfenyl)- 1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
    1 -(4-nikot inoylaminobenzoy1)-3-(3-fflethoxy-4-methylsulfonylfenyl)- 1,4,5,6-tetrahydropyridazin, i -í 4-nikot inoylam i nobenzoy1)-3-(3-tri fluorraethoxy-4-methoxyf enyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
    1 - (4-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)- 1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
    1 -(3-ethoxykarbonylam inobenzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
    1 - (2-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)- 1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
    1 -(4-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
    1 -(3-ethoxykarbonylaminobenzoy1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)- 1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
    1 -(4-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)- 1,4, 5, 6-tetrahydropyridazin,
    1 - (3-ethoxykarbonylafflinobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5, 6-tetrahydropyridazin,
    1 -(4-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
    1 -(4-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylf enyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
    1 -(4-ethoxykarbonylami nobenzoy1)-3-(3-tr i fluormethoxy-4-methoxyfenyl )-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, a jejich stereoisomery a fyziologicky přijatelné soli a solváty;
    e) sloučenin popsaných v evropském patentovém spise číslo EP 0 723962, kterými jsou
    3-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, • · · · • · · · • · ·· » • · · · · • · ·
    3- ( 4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyf enyl) -3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty;
    f) sloučenin popsaných v evropském patentovém spise číslo EP 0 738715, kterými jsou
    2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3,4-diaethoxyfenyl)-2, 3, 4, 5-tetrahydr opyr i daz i n-3-on,
    2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl>-2,3,4,5-tetrahydr opyr i daz i n-3-on,
    2-(4-tri fluoracetamidobenzyl)-6-í 3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-methylsulfonamidobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyri daz i n-3-on,
    2-(4-propionylami nobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-1etrahydropyr i daz i n-3-on,
    2-(4-terč-butylkarbonylam inobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2- ( 4-isobutyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyr i daz i n-3-on,
    2-(4-methoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2, 3, 4, 5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-í 4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-methoxalylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl) -2, 3, 4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-ure idobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyr i daz i n-3-on,
    2-(4-pentanoylam inobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2, 3, 4, 5-tetrahydropyri daz i n-3-on,
    2 - ( 4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5• · • · · · • · ··· ··· · · · • · ··· · · ··· · · · · • · · · · · ··· ····· • · · · · · · · · ····· · · «·· ·· ·
    -tetrahydropyri dazi n-3-on,
    2- ( 4-pentafluorpropionyla»inobenzyl)-6-í 3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-acetaeidobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2, 3, 4, 5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-tri fluoracetamidobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl -2, 3, 4, 5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-methylsulfonamidobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2, 3, 4, 5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3,4-diffiethcxyfenyl)-5-ethyl-2,3, 4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-terc-butylkarbony1ami nobenzyl)-6-í 3,4-dimethoxyfenyl) - 5-ethyl-2, 3, 4, 5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-isobutyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2, 3, 4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-methoxykarbonylam inobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl -2,3,4, 5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-pivály1aminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2, 3, 4, 5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-í 4-ethoxykarbony1aminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2- ( 4-methoxalylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-ureidobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2, 3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-pentafluorpropionylaminobenzyl)-6- ( 3, 4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, • · · · · · · ··· · · · · · · • · ··* * · ··· · · · · • · · · » · 9 9 · · · · ·
    2- ( 4-acetamidobenzy1 )-6-( 3-ethoxy-4-methoxyfenyl ) -5-ethyl -2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-trifluoracetamidobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-methylsulfonamidobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-propionylam i nobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5- ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-isobutyrylami nobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-methoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl) -5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-í 3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2, 3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-methoxalylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-ure i dobenzy1)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl) -5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-hexanoylasinobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4, 5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-pentafluorpropionylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxy fenyl) -5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-tr i fluoracetamidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyf enyl )-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-methylsulfonam idobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metho• · · · • · • · » · · » 9 9·· xyfenyl ) -5-ethyl -2,3,4,5- tetrahydropyr idazin-3-on,
    2-(4-propionylaminobensyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3, 4, 5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-terč-butylkarbony1ami nobensyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, 2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl )-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-isobutyrylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-methoxykarbonylaminobensyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2- ( 4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-ethox/karbonylaiinobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2- ( 4-methoxalylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2 - (4-urei dobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2 - ( 4-pentanoy1aminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl )-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-hexanoylami nobensyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl )-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-pentafluorpropionylaminobensyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-όη, 2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2, 3, 4, 5-tetrahydropyr i daz i n-3-on,
    2-(4-trifluoracetam idobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-methylsulfonam idobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    - 100 ·· ··«· 9 9 ···· ·· 9 ··· ··* 9 · 9 • 9··9 9 »999 9 »9» • » »9» · · 9 · 9999 « · ·· 9 ·· · 9 9 · · ·
    2-(4-butyrylam inobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl ) -2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-isobutyrylaffiinobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-methoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3, 4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2, 3, 4, 5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-cyklopentyIkarbaffioylbenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2, 3, 4, 5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-ethoxykarbonylam inobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-methoxalylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3, 4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2- ( 4-ure idobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3, 4, 5-tetrahydropyr i daz i n-3-on,
    2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-í 3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2, 3, 4, 5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3, 4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    2-(4-pentaf1uorpropionylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty;
    g) sloučenin popsaných v evropském patentovém spise číslo EP O 539806, kterými jsou
    5-(3-methoxy-4-di fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    5- ( 3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    5 - ( 3-methoxy-4-tri fluormethoxyfenyl)-6-methyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    5 - ( 3-methoxy-4-di fluormethoxyfenyl)-6-methyl-3, 6-di hydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    5-E3-methoxy-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]-6-ethyl101 • 99 9 · · 999 • 9999 · 999· 9 9 · ·
    9 9 999 9 999 99999
    9 9 999 9 · 9 ·
    9 9 9 9 9 · 9 · 9 9 99 ·
    -3, 6-di hydro- 1,3, 4-thiadia2in-2-on,
    5-(3-methoxy-4-chlormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasin-2-on,
    5-< 3-methoxy-4-chlormethoxyfenyl)-6-methyl-3,6-dihydro-1,3,4-1 h i ad i azi n-2-on,
    5-í3-methoxy-4-pentachlorethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3, 4-thiadiasin-2-on,
    5-< 3-methoxy-4-tri fluormethoxyfenyl)-6-propyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasin-2-on,
    5-í 3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-propyl-3, 6-dihydro-1,3, 4-thiadlasin-2-on,
    5-C3-methoxy-4-<1,1,2-trifluorethoxy)fenyl3-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    5-[3-methoxy-4-(1,1,2-trifluorethoxy)fenyl3-6-methyl-3, 6-dihydro-1,3,4-thiadi azin-2-on,
    5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3,4-thiadi as in-2-on,
    5 - (3-methoxy-4-tri fluormethoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3,4-thi ad i az i n-2-on,
    5-(4-tri fluormethoxyfenyl) -3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, 5-[3-methoxy-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl3-3, 6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    5- ( 3-methoxy-4-chlormethoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    5-(3-methoxy-4-trichlormethoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3,4-1h i ad i as i n-2-on,
    5-(3-methoxy-4-pentachlorethoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3,4-thiad i 32 i n-2-on,
    5-(4-difluormethoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3,4-thi adiasi n-2-on, 5-[3-methoxy-4-(1,1,2,2-pentafluorpropoxy)fenyl3-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    5-[bis-3,4-(difluormethoxy)fenyl3-3,6-dihydro-1,3, 4-thiadi asi n-2-on,
    5-[bis-3,4-(dichlorraethoxy)fenyl3-3,6-dihydro-1,3,4-thiadi asi n- 2- on,
    102
    5-[bis-3,4-(1,2-difluorethoxy)fenyl]-3,6-dihydro-1,3, 4-thiadiasi n-2-on,
    5-[3-ethoxy-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]-3,6-dihydro-1,3, 4-th i ad i as i n-2-on,
    5- [ 3-methoxy-4- (1,2,2- trichlorethoxy) fenyl 3 -3, 6-dihydro-1,3, 4-thiadiazin-2-on,
    5-[4-(2,2, 2-trifluorethoxy)fenyl3-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    5-[3-methoxy-4-(2,2,2-tri fluorethoxy)fenyl3-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thi ad ias i n-2-on,
    5-[3-methoxy-4-(2,2,2-tri fluorethoxy)fenyl3-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasin-2-on,
    5-[3-(2,2,2-tri fluorethoxy)-4-methoxyfenyl3-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasin-2-on,
    5-(3-difluorethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasin-2-on, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty;
    h) sloučenin popsaných v evropském patentovém spise číslo EP 0 618201, kterými jsou
    3-dimethylam inopropyl-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
    3-dimethylaminopropyl-5-(3-methoxy-4-tri fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-i,3,4-thiadiasinon-2-on,
    3-d i me thy1am inopropy1-5-(3-methoxy-4-di f1uormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasinon-2-on,
    3-dimethylami nopropy1-5-(3-methoxy-4-f1uormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
    3-dimethylaminopropy1-5-(4-methoxy-3-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasinon-2-on,
    3-dimethylaminopropyl-5-[4-methoxy-3-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl3 -6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasinon-2-on,
    3-dimethylaminopropyl-5-(4-methoxy-3-fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-i,3,4-thiadiasinon-2-on, 3-dimethylaminopropyl-5-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-6-ethyl103 • φ φ · · φ · φ · φ · φ · · · φ · φ φ φ · · · φ φ ♦ φ
    -3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
    3-dimethylaminopropyl-5-(4-methoxy-3-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasinon-2-on,
    3-dimethylaminopropyl-5-í3-methoxy-4-hydroxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
    3-dimethylaminopropyl-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3, 4-thiadiasinon-2-on,
    2-dimethylaminoethyl-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
    2-dimethylaminoethyl-5-(3-methoxy-4-tri fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
    2-dimethylam inoethyl-5-(3-methoxy-4-di fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-l,3,4-thiadiazinon-2-on, 2-dimethylaminoethyl-5-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-l,3,4-thiadiasinon-2-on, 2-dimethylaminoethyl-5-(4-methoxy-3-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-thiadiasinon-2-on, 2-dimethylaminoethyl-5-(4-methoxy-3-f1uormethoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-l,3,4-thiadiasinon-2-on, 2-dimethylaminoethyl-5-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasinon-2-on,
    2-dimethylaminoethyl-5-(4-methoxy-3-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
    2- dimethylaminoethyl-5-(4-methoxy-3-hydroxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
    3- morfolinopropyl-5-[3-methoxy-4-(1,1,2,2,3-pentafluorpropoxy)fenyl3-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on, 3-dimethylaminopropyl-5-[3,4-bis-í di fluormethoxy)fenyl3-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasinon-2-on,
    3-dimethylaminopropyl-5-[3-methoxy-4-(1,1,2-tri fluorethoxy)fenyl3-3, 6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
    3-dimethylaminopropyl-5-[3,4-bis-(chlořmethoxy)fenyl3-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
    3-morfoli nopropyl-5-(3-methoxy-4-f1uormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiasinon-2-on,
    104
    ΦΦ φφφ· • · • · · · · φ φ φφφ · · φ φφφ φ φ φφφ φ φφφφ φ φφφ φ φ φφφ · φ φ φ φφφφ φφ φφ· ·ΦΦ· φ · · φ · · · φ φ · · · φ
    3-morfolinopropyl-5-(3-methoxy-4-tri fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
    3-piperidinopropyl-5-í 3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
    3-morfolinopropyl-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro- 1 , 3, 4-thiadiazinon-2-on,
    3-piperidinopropyl-5-(3, 4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-th i ad i az i non-2-on,
    3-pyrrolidinopropyl-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3, 6-dihydro- 1,3,4-thiadiazinon-2-on,
    3-morfolinopropyl-5-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
    3-piperidinopropyl-5-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
    3-pyrrolidinopropyl-5-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3, 4-thiadiazinon-2-on,
    3-morfolinopropyl-5-(4-methoxy-3-ethoxyfenyl)-6-ethyl- 3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
    3-piperidinopropyl-5-(4-methoxy-3-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
    3-morfolinopropyl-5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazinon-2-on,
    3-piperidinopropyl-5-(4-methoxy-3-di fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
    3-piperidinopropyl-5-E3-Í2,2,2-trif1uorethoxy)-4-methoxyfenyl3-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
    3-morfolinopropyl-5-E3-Í2,2,2-trif1uorethoxy)-4-methoxyfenyl3-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
    2-morfolinoethyl-5-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl3-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on,
    2-morfolinoethyl- 5-(3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl3-6-ethyl-3, 6-dihydro-1,3,4-thiadiazinon-2-on, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty;
    pro přípravu léčiv pro ošetřování jedinců, kteří trpí nemocemi
    105 • · ···· • ··>
    • * • · · • φ > φ* nebo stavy zprostředkovávanými PDE 4 isozymem při jeho funkci regulace aktivace a degranulace lidských eosinofilů.
    3. Použití podle nároku 1 nebo 2 sloučenin, kterými jsou:
    3 - ( 4-nikot i noylaminobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)- 1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl)fenyl)-4-methoxybenzoyl-3-karboxamid,
    1 -( 4-nikot inoylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-metboxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
    1 -(4-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
    2-(4-ethoxykarbonylaminobensyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty, pro přípravu léčiv pro ošetřování jedinců, kteří trpí nemocemi nebo stavy zprostředkovávanými PDE 4 isozymem při jeho funkci regulace aktivace a degranulace lidských eosinofilů.
  4. 4. Použití sloučenin podle nároku 1, 2 nebo 3 pro přípravu léčiv k ošetřování nebo provenci jednoho nebo několika členů ze skupiny chorob, poruch a stavů, kterými jsou:
    astma jakéhokoli typu, etiologie, nebo patogeneze; nebo astma se souboru zahrnujícího atopické astma! neatopické astma! alergické astma! atopické, bronchiální, 1gE-zprostředkované astma: bronchiální astma; essenciální astma; pravé astma;
    z vnitřku působící astma způsobené pathofyziologickými poruchami; z vnějšku působící astma způsobené faktory prostředí; esenciální astma neznámé nebo neobvyklé příčiny; neatopické astma; bronchitické astma; empfyzémové astma; astma vyvolané cvičením; okupační astma; infekční astma způsobené bakteriální, houbovou, protosoální nebo virovou infekcí; nealergické astma; začínající astma; dětský syndrom těžkého dýchání; chronická nebo akutní bronchokonstrikce! chronická bronchiti106 ·· ·»·· • · • ··· • · 9 • · · 9 · • · « · • · · ♦ ·
    9 9 9
    9 9 9 9 da; obstrukce dýchacích cest; a rozedma;
    obstruktivní nebo zánětlivé onemocnění dýchacích cest jakéhokoli typu, etiologie, nebo patogenese; nebo obstruktivní nebo zánětlivé onemocnění dýchacích cest ze souboru zahrnujícího astma; pneumokoniózu; chronický eosinofilní sápal plic; chronické obstrukční plicní onemocnění (COPD); COPD které zahrnuje chronickou bronchitidu, rozedmu plic nebo s ní související dušnost; COPD charakterisované nevratnou, progresaivní obstrukcí dýchacích cest; respirační stresový dospělých (ARDS) a nové vzplanutí hyperreakti vi ty dýchacích cest následkem 1éčby j i nými drogám i;
    pneumoconióza jakéhokoli typu, etiologie nebo patogenese; nebo pneumokonióza se souboru zahrnujícího aluminozu, nebo nemoc horníků v bauxitových dolech; anthrakózu nebo hornické astma; asbestózu, nebo astma prachových filtrů; kalikóza nebo nemoc pocházející z vdechování prachu v kamenickém průmyslu; ptilózu působenou vdechováním peří; siderózu působovanou vdechováním železných částic; silikósu nebo nemoc brusičů; byssinózu nebo astma z bavlněného prachu; a mastkovou pneumokoniózu;
    bronchitida jakéhokoli typu, etiologie nebo patogenese; nebo bronchitida ze souboru zahrnujícího akutní bronchitidu; akutní 1aryngotracheální bronchitidu; arachidovou bronchitidu; katarovou bronchitidu; dětský štěkavý kašel; suchou bronchitidu; infekční astmatickou bronchitidu; produktivní bronchitidu, stafylokokovou nebo streptokokovou bronchitidu a vesikulární bronch i t i du;
    bronchiektáza jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo bronchiektása se souboru zahrnujícího cylindrickou bronchiektázu; lalůčkovou bronchiektázu; vřetenovitou bronchiektázu; kapilární bronchiektázu; cystickou bronchiektázu, suchou bronchiektázu a folikulární bronchiektázu;
    sezónní alergická rýma nebo celoroční alergická rýma, nebo sinusitida jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo sinusitida ze souboru zahrnujícího hnisavou nebo nehnisavou sinusitidu; akutní nebo chronickou sinusitidu; etmoidální, čel107
    99 9999
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 999 » ft··* ft ··· • ft ft·· ft ftftft ftftft··
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    99 999 99 999 99 « ní, maxillární nebo sfenoidální sinusitidu;
    reumatoidní artritida jakéhokoli typu, etíologíe nebo patogenese; nebo reumatoidní artritida se souboru zahrnujícího akutní artritidu; akutní dnovou artritidu; chronickou sánětlivou artritidu; degenerativní artritidu; infekční artritidu; Lymskou artritidu; proliferativní artritidu; lupénkovou artritidu; a vertebrální artritidu;
    dna a horčka a bolest spojená se záněty;
    poruchy související s eosinofily jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo poruchy související s eosinofily ze souboru zahrnujícího eosinofilii; pulmonární infiltrační eosinofilii; Loffierův syndrom; chronickou eosinofilní pneuaonii; tropickou pulmonární eosinofilii; broichopneuionovou aspergilózu; aspergilom; grnulom obsahující eosinofily; alergickou granulomatózní angiitidu nebo Churg-Staussův syndrom; polyarteritis nodosa (PAN); a systémovou nekrotisujicí vaskulitidu; atopická dermatítida; nebo alergická dermatitida; nebo alergický nebo atopický exém;
    kopřivka jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo kopřivka se souboru zahrnujícího imunitou zprostředkovou kopřivku; komplementně zprostředkovanou kopřivku; kopřivku vyvolanou urtikariogenickým materiálem; kopřivku vyvolanou fysickým předmětem: kopřivku vyvolanou stresem; idiopatickou kopřivku, akutní kopřivku, chronickou kopřivku; angioedem; cholinergickou kopřivku, kopřivku vyvolanou chladem v autosomálni dominantní formě nebo v získané formě; kontaktní kopřivku; obrovskou kopřivku a pupInkovou kopřivku;
    zánět spoj i vek jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo zánět spoj ivek se souboru zahrnujícího radiační zánět spojivek; akutní katarový zánět spojivek; akutní nakažlivý zánět spojivek; alergický zánět spojivek; atopický zánět spojivek; chronický katarový zánět spojivek; hnisavý zánět spojivek a jarní zánět spojivek;
    zánět žilnatky jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo zánět žilnatky se souboru zahrnujícího zánět celé nebo
    108 ' · ·· · <* « ·· ·
    W - · · ♦ 9 · · • ··· · · 999 9 9 9 9
    9 9999 9999 999
    99 99 9 kou růši; systémický sklerodema; Wegnerovu části šilnatky; anteriorní zánět šilnatky; íritis; cyclítis; iridocycli tis; granulomatozní zánět šilnatky; negranulometozní zánět šilnatky; fakoantigenický zánět šilnatky; posteriorní zánět šilnatky; choroiditida; a chořioretinitida;
    Ϊ upénka;
    rozptýlená skleróza jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo rozptýlená skleróza ze souboru zahrnujícího primární progresivní rozptýlenou sklerózu; a vracející se a občas ulevující se rozptýlenou sklerózu; autoimunitni/zánětlivé choroby jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo autoimunitní/ zánětlivá choroba ze souboru zahrnující autoimunitní hematologické poruchy; hemolytickou anemii; aplastickou anemii; anemii bílých nebo červených krvinek; idiopatickou thrombocytopeniclupus erytheamatosus; polychondritidu; granulomatosis; dermatomyositidu; chronickou aktivní hepatitidu; myastenii gravis; Stevens-Johnsonův syndrom; idiopatické onemocnění s poruchou střebáváni v tenkém střevě; autoimunitní zánět střev; ulcerativní colitidu; Crohnovu nemoc; endokrinní ophtalmopati i, Graveovu nemoc, sarkodiózu; alveolitidu; chronickou hypersensitivní pneumonitidu; primární biliarní cirrhózu; juvenilní diabetes a diabetes lel1 itus typu 1; anteriorní uveitidu; granulomatozní nebo posteriorní zánět šilnatky; suchou keratokonjunktívitidu, epidemickou keratokonjuktivitidu; difusní intersticiální plicní fibrózu nebo intersticiální plicní fibrózu; idiopatickou plicní fibrozu; cystickou fibrózu; lupénkovou arthritidu; glomerulonefritidu popřípadě s nefrotickým syndromem; akutní glomerulonefritidu; idiopatický nefrotický syndrom; minimální výměnnou nefropatii; zánětlivé/hyperproliferativní košní onemocnění; lupénku; atopickou dermastitidu, kontaktní dermatitidu; alergickou kontaktní dermatitidu; beningní familiární pemphigus; pemphygus erytromatosus; pemphygus foliaceus; a pemphygus vulgaris;
    prevence odhojování štěpů po transplantaci orgánů zánětlivé onemocněni střev (IBD) jakéhokoli typu, etiologie
    109 ·· ··· · ·♦ *··· 9 · «
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · ··· · · 999 9 9 9 9
    9 9 999 9 999 9999
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    99 999 99 999 99 9 nebo patogenese; nebo zánětlivé onemocnění střev ze souboru zahrnujícího ulterativní kolítidu Í(UC); kolagenosní kolitidu; kolitidu polyposa; transmurální kolitidu; a Crohnovu nemoc; septický šok jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo septický šok ze souboru zahrnujícího selhání ledvin; akutní selhání ledvin; kachexii; raaláriovou kachexii; hypofýzovou kachexii; ureaickou kachexii; srdeční kachexii; suprarenální kachexii neboli Addisonovu nemoc; rakovinovou kachexii; a kachexii jako důsledek infekce lidským virem imunitní nedostatečnosti (HIV);
    poškození jater;
    pulmonární hypertense a hypoxíí vyvolaná pulmonární hypertenze;
    ztráty kostní hmoty: primární osteoporóza a sekundární osteoporóza;
    poruchy centrálního nervového systému jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo poruchy centrálního nervového systému ze souboru zahrnujícího depresi, Parkinsonovu nemoc, zhoršení učení a paměti, tardivnl dyskinesii, drogovou závislost, arterosklerotickou demenci a demenci doprovázející Huntingtonovu choreu, Wilsonovu nemoc, paralysis agitans a atrofi i talamui infekce, obzvláště virové infekce, kde viry způsobují nárůst TMF-cf v hostiteli nebo kde jsou takové viry citlivé na nadměrnou regulaci TNF-cí v hostiteli takovou, že jejich množení nebo jiné životní aktivity jsou škodlivě napadeny, včetně viru, který je součástí souboru zahrnujícího HIV-1, HIV-2 a HIV-3, cytomegavir, CMV, vir chřipky, adenoviry a viry Herpes včetně Herpes zoster a Herpes simplex;
    kvasinkové a houbové infekce, kde jsou kvasinky a houby citlivé na nadměrnou regulaci TNF-cí nebo vyvolávají produkci TNF-a v hostitelích, například u houbové meningitidy, obzvláště jsou-li podávány současně s ostatními drogami pro léčení systémových kvasinkových a houbových infekcí příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, jako jsou polymixiny, například
    110 ···· • · · 9 9 9 9 9 9
    9 9 999 9 9 999 9 9 9 9
    9 9 999 9 999 9 99 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    99 999 99 999 99 9
    Polymycin B, imidazoly, například clotríaazol, econazol, eíconazol aketoconazol, triazoly, například fluconazol a itranazol a amphotericiny například Afflphotericin B a liposomální Amphoteriein B;
    ischemické-reperfusní poranění, autoimunitní diabetes, retinální autoimunita, chronická lyafocytová leukeaie, HIV infekce, lupus erytematózní, onemocnění ledvin a dělohy, urogenitální a gastrointestinální poruchy a onemocnění prostaty.
  5. 5. Použití podle nároku 4 pro přípravu léčiv pro ošetřování stavů a nemocí ze souboru zahrnujícího·· (1) zánětlivé nemoci a stavy zahrnující zánět spoj ivek, reumatoidní arthritidu, rheumatoidní spondy1 itidu, osteoarthritidu, zánětlivé onemocnění střev, vředovitou colitidu, chronickou glomerulonefritidu, dermatitidu a Crohnovu nemoc; (2) poruchy dýchacích cest a stavy zahrnující: astma, akutní respirační stresový syndrom, chronické onemocnění dýchacích cest, bronchitidu, chronické obstruktivní onemocnění dýchacích cest a silikózu (3) infekční nemoci a stavy zahrnujících sepsi, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepsi, syndrom toxického šoku, horečky a bolest, svalů způsobenou bakteriovou, virovou nebo houbovou infekcí a chřipky (4) imunitní nemoci a stavy zahrnující autoimunitní diabetes, systemický lupus eryteaatosis, reakce hostitele proti štěpu, odhojování alloštěpů, rozptýlenou sklerózu, lupénku a alergické rýmy a í5) ostatní nemoci a stavy zahrnující kostní resorpci, reperfuzní poranění, sešlost sekundární po infekci nebo malignanci, sekundární sešlost po lidském získaném syndromu imunitní nedostatečnost i (AIDS), po napadení virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV) nebo s AIDS souvisejícím komplexem (ARC), tvoření keloidů, tvoření jizev tkáně, diabetes mellitus 1 typu a leukeaie.
  6. 6. Kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1, 2 nebo 3 spolu s jedním nebo s několika členy volenými ze souboru zahrnujícího:
    - lil
    ΦΦ φφφφ ·· φφφφ φφ · « φ φ · · · φφφ • φ φφφ φ φ φφφ φ φφφ φ φ φφφ φ φφφ φφφφ • Φ φφφ φφφφ φφ φφφ φφ φφφ φφ φ (a) inhibitory biosyntézy leukotrienu, inhibitory 5-lipoxygenázy (5-LO) a antagonisty lipoxygenázu aktivujícího proteinu (FLAP) volené ze souboru zahrnujícího zíleuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-substituované)thiofen-2-alkylsulfamidy; 2,6-di-terc-butylfenolhydrazony; Zeneca ZD-2138; SB-210661; pyridinylem substituované deriváty 2-kyanonaftafenu L-739010; deriváty 2-kyanochinolinu L-746,530: indolové a chinolinové sloučeniny MK-591, MK.-886 a
    BAY x 1005= (b) receptorové antagonisty pro leukotrieny LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4 volené ze souboru zahrnujícího fenothiazin-3-onovou sloučeninu L-651,392; alidinosloučeninu CGS-25019c; benzoxazolaiinovou sloučeninu ontazolast; benzenkarboximidaminovou sloučeninu ontazolát; benzenkarboximidamidovou sloučeninu BUL 284/ 260; sloučeniny zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) a BAYx7195;
    (c) inhibitory PDE4;
    (d) inhibitory 5- 1 ipoxygenázy (5-1-0); nebo antagonisty 5-1ipoxygenázu aktivujícího proteinu (FLAP);
    (e) duální inhibitory 5-1 ipoxygenázy (5-LO) a antagonisty faktoru aktivujícího destičky (PAF);
    (f) antagonisty leukotrienu (LTRA) včetně antagonistů LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4;
    (g) antihistaminový Hi receptorový antagonist cetirizin, loratadin, desloratadin, fexofenadin, astemizol, azelastin a chlorfeniramin;
    (h) antagonisty gastroprotektivního receptoru H2;
    112 ·· ··· · • · · « · · • * • ftft ftftft ·· • · ··« ft · · ftft ft ft • ft ftftft· ftftft· • ft ftftft ft··· ftft ftftft ftftft·· ftft · • 9 • •ft (i) oci - a cř2-adrenoceptorová agonistová vasokonstrikčni syapatomimetická činidla podávaná orálně nebo topicky k dekongestantnímu použití, včetně propylhexedrinu, fenylephrinu, fenylpropanolaminu, pseudoefedrinu, nafazolinhydrochloridu, oxymetazolinhydrochloridu, tetrahydrozolinhydrochloridu, xylometazolinhydrochloridu a ethylnorepinefrinhydrochloridu;
    (j) jeden nebo několik <si- a cř2 - adrenoce p tor ových agonistů podle odstavce (i) v kombinaci s jedním nebo s několika inhibitory 5-1ipoxygenázy (5-LO);
    (k) anticholinergická činidla ipratropiuabroaid; tiotropiumbroaid, oxitropiumbromid; pirenzepin; a telenzepin;
    (1) <3i až /32 adrenoceptořové agonisty ze souboru zahrnujícího etaproterenol, isoproterenol, isoprenalin, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, tolterol a pirbuterolu;
    terbutalin, orciprenalin, biím) theofylin a aminofylin;
    <n) natriuracromog1ykát;
    (o) antagonisty auscarinového receptoru (Ml, M2 a M3) ;
    (p) COX-1 inhibitory (NSAID) a oxid dusíku NSAID;
    (q) COX-2 selektivní inhibitor rofecoxib;
    (r) insulinu podobný růstový faktor typu I (IGF-1) aiaetik;
    (s) ciclesonid;
    (t) inhalované glukokortikoidy se sníženými systeaickýai vedlejšími účinky ze souboru zahrnujícího prednison, přednísolon, flunisolid, triamcinolonacetonid, becloaethasondipropionát,
    1 i O “ · · · · · * · · · • · ··· 9 9 999 9 9 · 9
  7. 9 9 999 9 999 9 9 99
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    99 999 99 999 99 9 budesonid, fluticasonepropionát a sosetasonfuroát;
    (u) inhibitory triptázy:
    (v) antagonisty aktivačního faktoru destiček (PAF):
    (w) monoklonální protilátky působící proti endogenním zánětlivým entitám;
    (x) IPL 576;
    (y) činidla prot i nádorového nekrozového faktoru (TNFcc) volená ze suboru zahrnujícího etanercept,inf1iximab a D2E7;
    (z) DMARDy ze souboru zahrnujícího leflunomid;
    (aa) peptidy TCR;
    (bb) inhibitory enzymu konvertujícího interleukin (ICE);
    (cc) inhibitory IMPDH;
    (dd) inhibitory adhesních molekul včetně antagonistů VLA-4;
    (ee) catepsiny;
    (ff) inhibitory MAP kinázy;
    (gg) inhibitory glukóz-6-fosfátdehydrogenázy;
    (hh) antagonisty kinin-Bl a B2-receptorů;
    (ii) zlato ve formě aurothioskupiny spolu s různými hydrofi 1 nimi skupinami;
    (jj) imunosupresivní činidla ze souboru zahrnujícího cyclosporin, azathioprin a methotrexát;
    114 »9 ·♦··
    9 9 9
    9 · 999
    9 9 9 * · 9 • 9 9·· ·· ··«·
    9 9 9 999
    99 999 • 9 • 999 (kk) činidla proti dně ze souboru zahrnujícího colchiciny:
    (11) inhibitory xanthinoxidásy se souboru zahrnujícího allopurinol;
    (mm) urikosurická činidla ze souboru zahrnujícího probenecid, sulfinpyrazon a benzbromaron;
    (nn) antineoplastícká činidla, kterými jsou antimitotické drogy ze souboru zahrnujícího vinblastin a vincristin;
    (oo) sekretagogy růstového hormonu;
    (pp) inhibitory matricových metalloproteáz MMP ze souboru zahrnujícího stromelysiny, kolagenázy, gelatinázy, agrekanázu, kolagenásu-1 (MMP-1), kolagenásu-2 (MMP-8), kolagenásu-3 (MMP-13), stromelysin-1 (MMP-3), stromelysin-2 (MMP-1O) a stroielysin-3 (MMP-11);
    (qg) transformační růstový faktor (TGFp);
    (rr) růstový faktor odvozený od destiček (PDGF);
    (ss) fibroblastový růstový faktor ze souboru zahrnujícího bazický fibroblastový růstový faktor (bFGF);
    (tt) faktor stimulující granulocytovou makrofágovou kolonii (GM-CSF);
    (uu) capsaicin;
    (vv) tachykinin NKi a NK3 receptorové antagonisty ze souboru zahrnujícího NKP-608C; SB233412 (talnetant) a D-4418;
    (ww) inhibitory elastázy ze souboru zahrnujícího UT-77 a ZD-0892 a (xx) agonisty adenosin A2a receptoru.
CZ2004516A 2001-10-31 2002-08-28 Inhibitor fosfodiesterázy typu @Ź jeho kombinace s jinými drogami a jeho použití CZ2004516A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01125394 2001-10-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004516A3 true CZ2004516A3 (cs) 2004-08-18

Family

ID=8179073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004516A CZ2004516A3 (cs) 2001-10-31 2002-08-28 Inhibitor fosfodiesterázy typu @Ź jeho kombinace s jinými drogami a jeho použití

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20040259863A1 (cs)
EP (1) EP1463509A1 (cs)
JP (1) JP2005515975A (cs)
CN (1) CN1578665A (cs)
AR (1) AR037743A1 (cs)
CA (1) CA2462525A1 (cs)
CZ (1) CZ2004516A3 (cs)
HU (1) HUP0401984A3 (cs)
MX (1) MXPA04003668A (cs)
NO (1) NO20042229L (cs)
SK (1) SK1862004A3 (cs)
WO (1) WO2003037349A1 (cs)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7507531B2 (en) 2002-10-17 2009-03-24 Decode Genetics Chf. Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction
US7851486B2 (en) 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
WO2004104022A2 (en) * 2003-05-16 2004-12-02 The General Hospital Corporation Compositions comprising pathogen elicited epithelial chemoattractant (eicosanoid hepoxilin a3), inhibitors thereof and methods of use thereof
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
AR049384A1 (es) * 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
US20070225217A1 (en) 2005-11-09 2007-09-27 Combinatorx, Incorporated Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
DE102005055354A1 (de) * 2005-11-21 2007-10-31 Merck Patent Gmbh Substituierte 5-Phenyl-3,6-dihydro-2-oxo-6H-[1,3,4]thiadiazine
DE102005055355A1 (de) * 2005-11-21 2007-10-31 Merck Patent Gmbh 3,6-Dihydro-2-oxo-6H-[1,3,4]thiadiazinderivate
GB0524103D0 (en) * 2005-11-26 2006-01-04 Medical Res Council Healing
DE102005057924A1 (de) * 2005-12-05 2007-06-06 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
TWI436761B (zh) * 2006-06-19 2014-05-11 Otsuka Pharma Co Ltd 使用噻唑衍生物之方法
DE102006037478A1 (de) * 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
DE102007025717A1 (de) * 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
DE102007025718A1 (de) * 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007038957A1 (de) * 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
DE102007041115A1 (de) 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh Thiadiazinonderivate
DE102007061963A1 (de) * 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
US8980917B2 (en) 2008-06-12 2015-03-17 The Johns Hopkins University Methods for treating or preventing brain infections
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
ES2434247T3 (es) 2008-12-22 2013-12-16 Merck Patent Gmbh Formas polimórficas novedosas de dihidrogenofosfato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona y procesos de fabricación de las mismas
DE102008062826A1 (de) 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009003975A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Benzothiazolonderivate
DE102009003954A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009004061A1 (de) 2009-01-08 2010-07-15 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
CN101559076B (zh) * 2009-05-27 2012-08-29 西北大学 抗肿瘤基质金属蛋白酶抑制剂
WO2013185284A1 (en) 2012-06-12 2013-12-19 Abbott Laboratories Pyridinone and pyridazinone derivatives
CN102976979B (zh) * 2012-12-07 2014-08-20 山东省化工研究院 一种水溶性丙磺舒盐的制备方法
SG11201505878UA (en) 2013-02-19 2015-09-29 Pfizer Azabenzimidazole compounds as inhibitors of pde4 isozymes for the treatment of cns and other disorders
US10131669B2 (en) 2014-07-24 2018-11-20 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidine compounds
JP6506833B2 (ja) 2014-08-06 2019-04-24 ファイザー・インク イミダゾピリダジン化合物
RU2597764C2 (ru) * 2014-12-16 2016-09-20 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" Применение соединений класса 1,3,4-тиадиазина в качестве средства коррекции экспериментального аллоксанового сахарного диабета
ES2734773T3 (es) * 2016-05-27 2019-12-11 Valoralia I Mas D Sl Compuestos de dihidrooxadiazina para tratar infecciones y cáncer
WO2020157236A1 (en) * 2019-02-01 2020-08-06 Bayer Aktiengesellschaft Pyridyl substituted dihydrooxadiazinones
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections
EP3984536B1 (en) * 2020-10-19 2025-06-25 Centre national de la recherche scientifique Inhibition of the hiv-1 replication by compounds directed against a new target of the viral cycle

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4134893A1 (de) * 1991-10-23 1993-04-29 Merck Patent Gmbh Thiadiazinone
DE4310699A1 (de) * 1993-04-01 1994-10-06 Merck Patent Gmbh Thiadiazinone
DE19502699A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-thiadiazinone
DE19514568A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-pyridazinone
DE19533975A1 (de) * 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
DE19604388A1 (de) * 1996-02-07 1997-08-14 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
DE19632549A1 (de) * 1996-08-13 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine
US6286443B1 (en) * 1997-08-11 2001-09-11 Ebara Corporation Method for treating combustibles by slagging combustion
DE19826841A1 (de) * 1998-06-16 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine
DE19915365A1 (de) * 1999-04-06 2000-10-12 Merck Patent Gmbh Tetrahydropyridazin-Derivate
DE19932315A1 (de) * 1999-07-10 2001-01-11 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
AR029189A1 (es) * 1999-11-02 2003-06-18 Smithkline Beecham Corp Uso de un inhibidor de fosfodiesterasa 4 y un corticoesteroide antiinflamatorio en forma combinada, separadamente o separadamente secuencial para la preparacion de un medicamento
CZ20022682A3 (cs) * 2000-02-08 2003-09-17 Smithkline Beecham Corporation Farmaceutické kompozice pro léčení zánětlivého onemocnění

Also Published As

Publication number Publication date
AR037743A1 (es) 2004-12-01
CA2462525A1 (en) 2003-05-08
WO2003037349A1 (en) 2003-05-08
HUP0401984A2 (hu) 2005-02-28
EP1463509A1 (en) 2004-10-06
HUP0401984A3 (en) 2005-06-28
CN1578665A (zh) 2005-02-09
NO20042229L (no) 2004-05-28
MXPA04003668A (es) 2004-07-22
US20040259863A1 (en) 2004-12-23
SK1862004A3 (en) 2004-08-03
JP2005515975A (ja) 2005-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2004516A3 (cs) Inhibitor fosfodiesterázy typu @Ź jeho kombinace s jinými drogami a jeho použití
AU2003240259B2 (en) Aryloximes
AU2003232215B2 (en) Thiazole derivatives as phosphodiesterase IV inhibitors
EP1509506B1 (de) Pyridazinderivate
US7498334B2 (en) Pyrrolopyrimidines as phosphodiesterase VII inhibitors
US7544684B2 (en) Hydrazono-malonitriles
AU2002363368A1 (en) Hydrazono-malonitriles
JP4532071B2 (ja) ベンゾイルピリダジン
AU2002333730A1 (en) Type 4 phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
KR20050023219A (ko) 타입 4 포스포디에스테라제 저해제 및 이의 용도
AU2002219207A1 (en) Benzoylpyridazines