KR20020073577A - 염증 질환의 치료 방법 및 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 포스포디에스테라제 4 억제제를 프로스타글란딘 합성의 억제제, 예컨대 NSAID와 함께 투여함으로써 염증 질환을 치료하는 것에 관한 것이다.

Description

염증 질환의 치료 방법 및 조성물 {Method and Compositions for Treating an Inflammatory Disease}
폐질환의 치료를 위한 신규 치료제는 다중 매개체가 상기 질환의 진행에 관여하기 때문에 확인이 어렵다. 따라서, 단일 매개체의 영향의 감소가 만성 천식의 세 성분 모두에 실질적인 영향을 미칠 수 있지는 않은 것 같다. "매개체 접근법"에 대한 대안은 상기 질환의 병태 생리학에 관여하는 세포의 활성을 조절하는 것이다.
한 방법은 cAMP (아데노신 시클릭 3',5'-모노포스페이트)의 수준을 상승시키는 것이다. 시클릭 AMP는 광범위한 호르몬, 신경전달물질 및 약물에 대한 생물학적 반응을 매개하는 2차 메신저인 것으로 밝혀졌다 (크렙스 (Krebs)의 문헌 [Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973]). 적합한 작용제가 특이적 세포 표면 수용체에 결합할 때, 아데닐레이트 시클라제가 활성화되고, 이는 가속적으로 Mg+2-ATP를 cAMP로 전환시킨다. 시클릭 AMP는 외인성 (알러지성) 천식의 병태 생리학에 기여하는 전부는 아니지만 대부분의 세포의 활성을 조정한다. 또한, cAMP의 상승은 1) 기도 평활근 이완, 2) 비만 세포 매개체 방출의 억제, 3) 호중구 탈과립화의 억제, 4) 호염기구 탈과립화의 억제, 및 5) 단핵구 및 대식구 활성화의 억제를 비롯한 유익한 효과를 제공할 것이다. 따라서, 아데닐레이트 시클라제를 활성화시키거나 또는 포스포디에스테라제를 억제하는 화합물은 기도 평활근 및 광범위한 염증 세포의 부적절한 활성화를 억제하는데 효과적이어야 한다. cAMP 불활성화에 대한 원리적인 세포 메카니즘은 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제 (PDE)로 지칭되는 1종 이상의 이소자임류에 의한 3'-포스포디에스테라제 결합의 가수분해이다.
특정 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제 (PDE) 이소자임인 PDE IV가 기도 평활근 및 염증 세포에서 cAMP 파괴에 관여한다는 것이 밝혀졌다 (토피 (Torphy)의 문헌 ["Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents" in New Drugs for Asthma, Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd., 1989]). 상기 연구에서는 상기 효소의 억제가 기도 평활근 이완을 제공할 뿐만 아니라, 비만 세포, 호염기구 및 호중구의 탈과립화도 억제하고, 단핵구 및 호중구의 활성화 또한 억제함을 나타낸다. 또한, PDE IV 억제제의 유익한 효과는 표적 세포의 아데닐레이트 시클라제 활성이 적절한 호르몬 또는 오토코이드에 의해 상승될 때 현저히 강화되는데, 생체내 경우에도 마찬가지일 것이다. 즉,PDE IV 억제제는 프로스타글란딘 E2및 프로스타시클린 (아데닐레이트 시클라제의 활성제)의 수준이 상승된 폐에서 효과적일 것이다. 상기 화합물은 기관지 천식의 약물요법에 대한 독특한 접근법을 제공하며, 현재 시판되고 있는 약제에 비해 상당한 치료적 이점을 갖는다.
또한, 여러 폐질환의 병인이 다중 매개체와 관련이 있다는 점에서 치료요법들을 병용하는 것이 유용할 수 있다. 본 발명에서는, 염증 질환의 치료, 또는 프로스타글란딘 합성 관련 염증 성분과 관계있는 PDE4 선택적 억제제에 의해 치료가능한 증상의 치료를 위해 PDE4 억제제 및 비스테로이드성 항염증제를 병용하는 것이 제시된다.
<발명의 요약>
한 측면으로, 본 발명은 염증 질환의 치료를 요하는 환자에게 유효량의 PDE4 특이적 억제제 및 유효량의 비스테로이드성 항염증제를 동시에, 또는 근시간 또는 장시간 간격으로 순차적으로 별도 투여함으로써 포유동물에서 염증 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 포스포디에스테라제 4 억제제를 프로스타글란딘 합성의 억제제, 예컨대 NSAID와 함께 투여함으로써 염증 질환을 예방 또는 치료하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 고려되는 병용 요법은 염증 질환을 치료하기 위해 PDE4 억제제와 비스테로이드성 항염증제를 투여하는 것을 포함한다. 화합물들은 단일 투여 형태로 함께 투여될 수 있다. 또는, 화합물들은 2가지 상이한 제제로서 투여될 수 있다. 설명하자면, 두 약물 모두가 경구용 제제로서 별도로 제공될 수 있거나, 또는 하나는 경구용 제제 또는 좌약제 또는 주입제 또는 정맥내 점적제일 수 있다. 이들은 동시에 투여될 수 있다. 또는, 이들은 한 약물은 아침에 투여하고 두번째 약물은 저녁에 투여하는 것과 같이 근시간 또는 장시간 간격으로 투여될 수 있다.
본 발명에 유용한 PDE4 특이적 억제제는 PDE4 효소를 억제하는 것으로 알려진 또는 PDE4 억제제로서 작용하는 것으로 밝혀진, PDE4만 억제하고 PDE4뿐 아니라 PDE류의 다른 일원은 억제하지는 않는 임의의 화합물일 수 있다. 일반적으로, (롤리프램과 고친화적으로 결합하는 PDE IV 촉매 형태에 대한 IC50)/(롤리프램과 저친화적으로 결합하는 형태에 대한 IC50)으로서의 IC50비가 약 0.1 이상인 PDE4 길항제를 사용하는 것이 바람직하다.
테오필린 및 펜톡시필린과 마찬가지로 PDE 억제제는 모든 조직에서 모든 또는 대부분의 PDE 이소자임을 비차별적으로 억제한다. 이들 화합물은 명백히 모든 조직에서 비선택적으로 모든 PDE 이소자임 부류를 억제하기 때문에 부작용을 나타낸다. 표적 질환은 상기 화합물에 의해 효과적으로 치료될 수 있으나, 원치않는 부작용이 나타나는데, 이를 피하거나 최소화시킬 수 있다면 특정 질환의 치료를 위한 이러한 접근법의 전반적인 치료 효과가 증가될 것이다. 예를 들어, 항우울제로서 개발된 선택적 PDE4 억제제 롤리프램에 대한 임상 연구는, 이것이 항정신제 활성을 가지나, 위장 효과, 예를 들어 가슴쓰림, 구역질 및 구토를 발생시킨다고 나타낸다.
본 개시의 목적을 위해, R 및 S 롤리프램과 저친화적으로 결합하는 cAMP 촉매 부위는 "저친화적" 결합 부위 (LPDE4)라 지칭하고, 롤리프램과 고친화적으로 결합하는 cAMP 촉매 부위의 다른 형태는 "고친화적" 결합 부위 (HPDE4)라 지칭한다. 용어 "HPDE4"는 인간 PDE4를 지칭하기 위해 사용된 용어 "hPDE4"와 혼동해서는 안된다.
초기 실험은 [3H]R-롤리프램 결합 분석을 수립하고 유효하게 하는 것으로 수행하였다. 이 작업의 상세한 내용은 하기 실시예 1에 기재하였다.
고친화적 결합 활성 및 저친화적 결합 활성 둘다가 동일한 유전자 생성물에 존재하는지 여부를 결정하기 위해, 효모를 공지된 방법으로 형질변형시켜, 재조합 PDE4를 6 시간 발효 기간에 걸쳐 발현시켰다. PDE4에 대한 항체를 이용한 웨스턴 블롯 분석은 발현된 PDE4의 양이 시간에 따라 증가하여 3 시간 성장 후에 최대에 도달했음을 나타내었다. 또한, 면역반응성 생성물의 90％ 초과가 효모 용해물의 고속 (100,000 x g) 상청액 중에 있었다. [3H]R-롤리프램 결합 및 PDE 활성을 단백질 발현에 따라 모니터하였다. PDE4 활성은 롤리프램 결합 활성과 동시 발현되었고, 이는 두 기능이 동일한 유전자 생성물에 존재한다는 것을 나타낸다. 웨스턴 블롯 분석 결과와 유사하게, 85％ 초과의 롤리프램 억제성 PDE 활성 및 [3H]R-롤리프램 결합 활성이 효모 상청액 분획 중에서 나타나는 것으로 발견되었다.
전체적으로, 상기 시스템에서 발현된 대부분의 재조합 PDE4는 LPDE4로서 존재하였고, 단지 소량의 분획만이 HPDE4로서 존재하였다. 결론적으로, 재조합 PDE4 촉매 활성의 억제는 일차적으로 LPDE4에서의 화합물의 작용을 반영한다. 따라서,PDE4 촉매 활성의 억제는 LPDE4에서 화합물의 효력의 지표로서 이용될 수 있다. HPDE4에서 화합물의 효력은 그들이 [3H]R-롤리프램과 경쟁하는 능력을 실험함으로써 평가할 수 있다. 저친화적 및 고친화적 롤리프램 결합 부위 둘다를 위한 SAR을 개발하기 위해, 선택된 화합물의 효력을 두가지 분석 시스템으로 측정하였다. 표준 화합물을 이용하여 실험한 결과를 표로 만들었다. 예상대로, 특정 화합물은 롤리프램이 저친화적인 다른 부위에 비해 고친화적인 것으로 입증된 부위에서 [3H]R-롤리프램과의 경쟁에서 명백히 보다 강력하였다. 고친화적 결합과 저친화적 결합 사이의 SAR 상관관계는 불량하였고, 고친화적 [3H]R-롤리프램 결합의 억제에 대한 SAR은 저친화적 롤리프램 결합 부위로의 결합에 대한 SAR과 상이한 것으로 결론 내렸다.
현재, 억제제와 상호작용하는 인간 단핵구 재조합 PDE4 (hPDE4) 상에는 2가지 이상의 결합 형태가 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 관찰에 대한 한 설명은 hPDE4가 2가지 상이한 형태로 존재한다는 것이다. 하나는 롤리프램 및 덴부필린과 고친화적으로 결합하고, 다른 하나는 저친화적으로 이들 화합물과 결합한다. 본 발명에서 사용되는 바람직한 PDE4 억제제는 유익한 치료 가능비를 갖는 화합물, 즉 cAMP 촉매 활성을 우세하게 억제하는 화합물일 것이고, 이 효소는 롤리프램과 저친화적으로 결합하는 형태이고, 이로써 롤리프램과 고친화적으로 결합하는 형태를 억제하는 것과 명백한 연관을 갖는 부작용을 감소시킨다. 이를 설명하기 위한 또다른 방법은 바람직한 화합물의 (롤리프램과 고친화적으로 결합하는 PDE4 촉매 형태에 대한 IC50)/(롤리프램과 저친화적으로 결합하는 형태에 대한 IC50)으로서의 IC50비가 약 0.1 이상일 것이다라는 것이다.
이러한 표준에 대한 추가의 고안은 PDE4 억제제가 약 0.1 이상의 IC50비를 갖는다는 것인데, 상기 비는 기질로서 1 μM의 [3H]-cAMP를 이용하여 롤리프램과 저친화적으로 결합하는 형태의 PDE IV 촉매 활성을 억제하는 IC50값에 대한 롤리프램과 고친화적으로 결합하는 PDE4 형태와 1 nM의 [3H]R-롤리프램의 결합의 경쟁에 대한 IC50값의 비이다. 이 시험에 대한 추가의 설명은 본 발명의 실시에 필요한 범위의 내용이 본원에 참고문헌으로 포함되는 공계류중인 미국 특허 제5,998,428호를 참고할 수 있다.
0.5 초과의 IC50비를 갖는 PDE4 억제제가 가장 바람직하고, 1.0 초과의 비를 갖는 화합물이 특히 바람직하다. 바람직한 화합물은 시스 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산 (아리플로 (Ariflo:등록상표))이다. 또한, 하기 PDE4 억제제가 본 발명의 실시에 유용할 수 있다: AWD-12-281 (아스트라 (Astra), 호프겐 (Hofgen, N.) 등의 문헌 [15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98]); NCS-613 (INSERM)로 지칭되는 9-벤질아데닌 유도체; D-4418 (키로사이언스 (Chiroscience) 및 쉐링-플라우 (Schering-Plough)); CI-1018 (PD-168787; 파크-데이비스 (Parke-Davis) / 워너-램버트 (Warner-Lambert))로서 확인된 벤조디아제핀 PDE4 억제제; WO 9916766호에 개시된벤조디옥솔 유도체 (교와 하꼬 (Kyowa Hakko)); V-11294A (냅 (Napp), 란델스 (Landells, L. J.) 등의 문헌 [Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393)]); 로플루밀라스트 (roflumilast) (CAS 참조번호 162401-32-3) 및 프탈아지논 (WO 9947505호, 바이크-굴덴 (Byk-Gulden); 또는 T-440으로서 확인된 화합물 (다나베 세이야꾸 (Tanabe Seiyaku); 후지 (Fuji, K.) 등의 문헌 [J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284 (1): 162)]).
본 발명에 유용할 수 있는 비스테로이드성 항염증제 (NSAID)는 프로스타글란딘 합성을 억제하는 것이다. NSAID가 시클로-옥시게나제-1 (COX-1) 및 시클로-옥시게나제-2 (COX-2)의 억제를 통해 작용하는 것으로 믿어진다. 수많은 약제가 이 부류에 속한다. 예를 들면, 1종 이상의 하기 NSAID를 본원에서 사용할 수 있다: 아스피린, 카르프로펜, 콜린 살리실레이트, 케노프로펜, Mg 살리실레이트, 살리실아민드, 살살레이트, 소듐 살리실레이트, 소듐 티오살리실레이트, 메클로페나메이트 소듐, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 인도메타신, 피록시캄, 술린닥, 톨메틴, 톨메틴 소듐, 메페남산, 조메르피락, 이부프로펜, 페노프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 케토롤락, 트로메타몰, 셀레콕시브, 디플루니살 및 나부마톤. 이들 모두는 시판사로부터 구입할 수 있거나, 또는 의학 및 다른 과학 문헌에 널리 기재되어 있다.
NSAID 및 PDE4-특이적 억제제의 진통 및 항염증 효과의 조합은 류마티스양 관절염과 같은 류마티스성 질병, 골관절염, 척추관절증, 관절주위 질병 및 연조직류마티즘을 비롯한 통증 및(또는) 염증 증상의 증후 경감에 특히 유용한 조합을 이룬다. 상기 조합은 또한 염증 증상과 관련된 폐질환의 치료에 유용할 수 있다.
상기 두 활성 약제를 동시에 또는 매우 근시간 간격으로 투여하는 것이 고려된다. 별법으로, 한 약물은 아침에 복용하고, 나머지 하나는 당일날 나중에 복용할 수 있다. 또는, 또다른 방식으로, 한 약물은 하루에 2회 복용하고 나머지 하나는 하루에 1회 복용할 수 있는데, 하루 2회 투여 중 1회는 동시에 또는 별도로 복용할 수 있다. 바람직하게는, 두 약물을 동시에 함께 복용한다.
경구 투여시 활성인 본 발명의 화합물 및 제약상 허용가능한 염은 시럽제, 정제, 캡슐제, 제어형 방출 제제 또는 로젠지제로서 제제화될 수 있다. 시럽 제제는 일반적으로 향미제 또는 착색제와 함께 에탄올, 땅콩유, 올리브유, 글리세린 또는 물과 같은 액상 담체 중의 화합물 또는 염의 현탁제 또는 용액제로 구성될 것이다. 조성물이 정제 형태일 경우, 고상 제제의 제조에 일반적으로 사용되는 임의의 제약상 담체를 이용할 수 있다. 이러한 담체의 예로는 스테아르산마그네슘, 테라 알바, 탈크, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토즈 및 수크로즈가 포함된다. 조성물이 캡슐제 형태일 경우, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐 쉘 중에 상기한 담체를 이용하는 임의의 일반적인 캡슐화가 적합하다. 조성물이 연질 젤라틴 쉘 캡슐제 형태인 경우, 분산제 또는 현탁제의 제조에 일반적으로 사용되는 임의의 제약상 담체, 예를 들어 수성 검, 셀룰로즈, 실리케이트 또는 오일이 고려될 수 있고, 상기 담체는 연질 젤라틴 캡슐 쉘 중에 포함된다.
전형적인 비경구 조성물은 비경구용으로 허용가능한 오일, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 아라키스유 또는 참기름을 임의로 함유하는 무균 수성 또는 비수성 담체 중의 화합물 또는 염의 용액제 또는 현탁제로 구성된다.
전형적인 흡입용 조성물은 건조 분말로서, 또는 불소화 탄화수소 (예, 트리클로로플루오로메탄)과 같은 통상적인 추진제를 이용한 에어로졸 형태로 투여될 수 있는 용액제, 현탁제 또는 에멀젼제 형태이다.
바람직하게는, PDE4 억제제를 위한 조성물은 정제 또는 캡슐제와 같은 단위 투여 형태, 또는 제어형 방출 제제이다. NSAID는 보통 입으로 복용하고, 이들 중 일부, 예컨대 디클로페낙, 케토프로펜, 케토롤락, 피록시캄 및 테녹시캄은 근육내 주입에 의해 제공될 수 있다. 케토롤락 및 테녹시캄은 또한 정맥내 주입에 의해 제공될 수 있다.
활성 성분은 하루에 1 내지 6회로 목적하는 활성을 발휘하기 위해 충분히 투여할 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분은 하루에 약 1 또는 2회, 보다 바람직하게는 하루에 2회 투여한다.
투여되는 약물의 양에 대해서는, PDE4 억제제가 성인 기준으로 하루에 1 내지 200 마이크로그램의 양으로 투여될 것으로 믿는다. NSAID는 인증된 표지에 따라 투여될 것이다.
<실시예 1: 포스포디에스테라제 및 롤리프램 결합 분석>
실시예 1A
단리된 인간 단핵구 PDE4 및 hrPDE (인간 재조합 PDE4)가 주로 저친화적 형태로 존재하는지 측정하였다. 따라서, 저친화적 형태의 PDE4에 대한 시험 화합물의 활성은 기질로서 1 μM의 [3H]cAMP를 사용하여 PDE4 촉매 활성에 대한 표준 분석법을 이용하여 평가할 수 있다 (토피 등의 문헌 [J. of Biol. Chem., Vol. 267, No. 3 pp1798-1804, 1992]).
래트 뇌 고속 상청액을 단백질원으로서 이용하였고, [3H]-롤리프램의 두 에난티오머를 25.6 Ci/mmol의 특이적 활성으로 제조하였다. 표준 분석 조건은 마지막 cAMP를 제외하고는 PDE 분석 조건과 동일하게 공개된 절차로부터 변형시켰다: 50 mM Tris HCl (pH 7.5), 5 mM MgCl2및 1 nM [3H]-롤리프램 (토피 등의 문헌 [J. of Biol. Chem., Vol. 267, No. 3 pp1798-1804, 1992]). 30℃에서 1 시간 동안 분석을 수행하였다. 반응이 종료되었고, 결합된 리간드를 자유 리간드로부터 브란델 (Brandel) 세포 수확기를 이용하여 분리하였다. 고친화적 결합 부위에 대한 경쟁을 [3H]-cAMP 및 5' AMP가 존재하지 않는 것을 제외하고는 저친화적 PDE 활성을 측정하는데 이용된 조건과 동일한 조건하에 평가하였다.
실시예 1B
포스포디에스테라제 활성의 측정
PDE 활성을 공급자 (아머샴 라이프 사이언시즈 (Amersham Life Sciences))에 의해 [3H]cAMP 섬광 근접 분석 (SPA) 또는 [3H]cGMP SPA 효소 분석을 이용하여 분석하였다. 50 mM Tris-HCl, 7.5 pH, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EGTA, [3H]cAMP 또는 [3H]cGMP (대략 2000 dpm/pmol), 효소 및 다양한 농도의 억제제를 함유 (최종 농도)하는 0.1 ml 반응 완충액 중에서 실온에서 96-웰 플레이트에서 반응을 수행하였다. 1 시간 동안 분석을 진행시켰고, 황산아연의 존재하에 SPA 규산이트륨 비드 50 ㎕를 첨가함으로써 종료시켰다. 플레이트를 진탕시키고, 20분 동안 실온에서 정치시켰다. 방사선 표지된 생성물 형성을 섬광 분광계로 평가하였다. PDE3 및 PDE7의 활성을 0.05 μM [3H]cAMP를 이용하여 평가하였고, PDE4의 경우에는 기질로서 1 μM [3H]cAMP를 이용하여 평가하였다. PDE1B, PDE1C, PDE2 및 PDE5의 활성을 기질로서 1 μM [3H]cGMP를 이용하여 평가하였다.
[ 3 H]R-롤리프램 결합 분석
[3H]R-롤리프램 결합 분석을 슈나이더 (Schneider) 및 그의 협력자의 방법의 변형법으로 수행하였다 (니콜슨 (Nicholson) 등의 문헌 [Trends Pharmacol. Sci., Vol. 12, pp.19-27 1991] 및 맥헤일 (McHale) 등의 문헌 [Mol. Pharmacol., Vol. 39, 109-113 (1991)]). R-롤리프램은 PDE4의 촉매 부위에 결합한다 (토피 등의 문헌 [Mol. Pharmacol., Vol. 39, pp.376-384 (1991)] 참조). 결론적으로, [3H]R-롤리프램 결합에 대한 경쟁은 비표지된 경쟁자의 PDE4 억제제 효력의 독립적인 증거를 제공한다. 50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 5 mM MgCl2, 0.05％ 소혈청 알부민, 2 nM [3H]R-롤리프램 (5.7 x 104dpm/pmol) 및 다양한 농도의 방사선 비표지된 억제제를 함유 (최종 농도)하는 0.5 ㎕ 완충액 중에서 30℃에서 1 시간 동안 분석을 수행하였다. 빙온의 반응 완충액 ([3H]R-롤리프램 없음) 2.5 ml을 첨가하여 반응을 종료시키고, 0.3％ 폴리에틸렌이민에 함침되었던 와트만 (Whatman) GF/B 여과기를 통해 급속 진공 여과 (브란델 세포 수확기)시켰다. 여과기를 추가의 저온 완충액 7.5 ml로 세척하고, 건조시키고, 액체 섬광 분광계를 통해 계수하였다.
<실시예 2: 제어형 방출 정제의 제조>
제어형 방출 제제를 표 1에 기재한 성분들을 이용하여 제조하였다.
정제 성분
성분 ％ w/w
아리플로 (등록상표) 3.3
이염기성 인산칼슘 (무수) 88.5
카르보머 (Carbomer) 934P 3.3
카르보머 941P 1.6
스테아르산마그네슘 1.0
오파드라이 화이트 (Opadry White) OY-S-9603 2.4
정제수 나머지 채움
블렌딩 및 압축 기술:
블렌딩
부형제 및 약물을 블렌더에 놓고 혼합하였다. 다음, 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 3 분 더 혼합하였다. 블렌딩 공정 동안, 부형제 및 약물을 혼합하고,체에 통과시킨 다음, 다시 혼합하였다.
압축
각각의 혼합물 대략 350 mg을 정제로 압축시켰다. 10 kp의 표적 정제 강도를 이용하였다.
오파드라이 화이트를 정제수에 현탁시키고, 현탁액을 이용하여 정제를 피복시켰다. 코팅 공정 동안 물을 제거하여, 최종 생성물의 일부를 형성하지 않았다.
<실시예 3: 속방형 방출 정제의 제조>
속방형 방출 정제를 표준 수단에 의해 제조하였고, 이는 표 2에 기재된 성분들을 함유하였다.
속방형 방출 정제
성분 양 (mg/정제) 양 (mg/정제) 양 (mg/정제)
아리플로 (등록상표) 5.0 10.0 15.0
락토즈 일수화물 113.0 108 103
미결정질 셀룰로즈 70.0 70.0 70.0
나트륨 전분 글리콜레이트 10.0 10.0 10.0
스테아르산마그네슘 2.0 2.0 2.0
오파드라이 화이트 OY-S-9603 5.0 5.0 5.0
전체 정제 중량 (mg) 205.0 205 205
<실시예 4: 관절염의 치료>
관절염으로 진단되어 관절의 염증으로 인해 통증을 경험하고 있는 환자에게 실시예 2에 따라 제조된 아리플로 (등록상표) 30 mg을 함유하는 제어형 방출 정제 및 렐라펜 정제 (나부메톤) 500 mg을 하루에 2회 제공하였다. 염증이 완화될 때까지 계속 치료하였다.

Claims (2)

  1. 염증 질환의 치료를 요하는 환자에게 유효량의 PDE4 억제제 및 비스테로이드성 항염증제 (NSAID)를 합한 형태로 또는 별도로 투여하거나, 또는 근시간 또는 장시간 간격으로 순차적으로 별도 투여함으로써 염증 질환을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, PDE4 억제제가 시스 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산이고, NSAID가 아스피린, 카르프로펜, 콜린 살리실레이트, 케노프로펜, Mg 살리실레이트, 살리실아민드, 살살레이트, 소듐 살리실레이트, 소듐 티오살리실레이트, 메클로페나메이트 소듐, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 인도메타신, 피록시캄, 술린닥, 톨메틴, 톨메틴 소듐, 메페남산, 조메르피락, 이부프로펜, 페노프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 케토롤락, 트로메타몰, 셀레콕시브, 디플루니살 및 나부마톤으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
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