UNA COMPOSICION FARMACEUTICA PARA EL TRATAMIENTO DE LA
OBESIDAD O PARA FACILITAR O PROMOVER LA PERDIDA DE PESO
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad, alimentación compulsiva; o para facilitar o promover la pérdida de peso en un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que comprenden un agonista parcial de receptor nicotínico (NRPA) y un ligando alfa-2-delta. El término NRPA se refiere a todos los compuestos químicos que se unen a los sitios de receptor específico de acetilcolina nicotínica neuronal en tejido de mamífero y obtienen una respuesta agonista parcial. Se define aquí que una respuesta agonista parcial quiere decir un efecto funcional parcial o incompleto en un ensayo funcional dado. Adicionalmente, un agonista parcial exhibirá también algún grado de actividad antagonista por su capacidad para bloquear la acción de un agonista total (Feldman, R.S., Meyer, J.S. & Quenzer, L.F.. Principies of Neuropsvchopharmacologv, 1997; Sinauer Assoc. Inc.). Se conocen varios ligandos alfa-2-delta. La gabapentina, un ligando alfa-2-delta cíclico, está ahora comercialmente disponible (Neurontin®, Warner-Lambert Company) y se usa extensamente clínicamente para el tratamiento de la epilepsia y dolor neuropático. Tales ligandos alfa-2-delta cíclicos se describen en la patente de EE.UU. No. 4.024.175, que fue otorgada el 17 de mayo de 1977, y la patente de EE.UU. No. 4.087.544, que fue otorgada el 2 de mayo de 1978. Estas patentes y solicitudes se incorporan aquí como referencia en su totalidad. La presente invención se puede usar para tratar mamíferos (por ejemplo, seres humanos) de obesidad, un estado de sobrepeso o de alimentación compulsiva con una disminución de la severidad de los efectos secundarios no deseados tales como provocar náusea y/o molestias estomacales. La obesidad es un gran riesgo para la salud que conduce a una mortalidad incrementada y a la incidencia de diabetes melitus de Tipo 2, hipertensión y dislipidemia. Es la segunda causa de muerte evitable en los Estados Unidos, y contribuye a más de 300.000 muertes al año. El coste sanitario directo estimado asociado a la obesidad es de 70 billones de $, mientras que el coste total para la economía de los EE.UU. se ha estimado que está por encima de 140 billones de $. En los EE.UU., más del 50% de la población adulta tiene sobrepeso, y casi ¼ de la población se considera que es obesa (BMI mayor o igual a 30). Además, la prevalencia de la obesidad en EE.UU. se ha incrementado en alrededor del 50% en los últimos 10 años. Aunque la gran mayoría de la obesidad se encuentra en el mundo industrializado, particularmente en los EE.UU. y Europa, la prevalencia de la obesidad se está incrementando también en Japón. La prevalencia de la obesidad en adultos es 10%-25% en la mayoría de los países de Europa Occidental. La elevación de la incidencia de la obesidad ha promovido que la OMS reconozca a la obesidad como una enfermedad significativa. Lo que se necesita son agentes oralmente activos que induzcan una pérdida de peso sostenida del 10-15% del peso corporal inicial, debido a la pérdida selectiva de grasa corporal en pacientes moderadamente obesos. Estos agentes oralmente activos deben incrementar el gasto de energía, disminuir la ingestión de alimentos y distribuir la energía lejos del tejido adiposo. Este grado de pérdida de peso sostenida mejoraría entonces las comorbideces que incluyen hiperglucemia, hipertensión e hiperlipidemia, todas las cuales están exacerbadas por la obesidad. Sin embargo, aunque los agentes de pérdida de peso tengan utilidad terapéutica en el tratamiento de la obesidad, hay posibilidades significativas para el uso de compuestos de pérdida de peso. Específicamente, muchos de estos compuestos que han sido ensayados en seres humanos pueden provocar efectos secundarios potencialmente serios, tales como complicaciones gastrointestinales que incluyen náusea, émesis, úlceras, constipación, flatulencia, diarrea, hipertensión, depresión respiratoria, y dependencia psicológica y física.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad, alimentación compulsiva y/o para promover o facilitar la pérdida de peso que comprende (a) un agonista parcial de receptor nicotínico o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
(b) un ligando alfa-2-delta o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen efectiva la composición para tratar la obesidad, alimentación compulsiva y/o para facilitar o promover la pérdida de peso. En una modalidad más específica de la invención el ligando alfa- 2-delta apropiado se selecciona de: Acido 3-amino-5-metil-octanoico; Acido 3-amino-5-metil-nonanoico; Acido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico; Acido (3S,5R)-3-amino-5-'metil-nonanoico; Acido 3-amino-7-ciclopentil-5-metil-heptanoico; Acido 3-amino-7-ciclohexil-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-amino-7-ciclopentil-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-amino-7-ciclohexil-5-metii-heptanoico; Acido 3-amino-5-metil-7-fenil-heptanoico; Acido 3-amino-5-metil-7-(2,4-difluoro-fenil)-heptanoico; Acido 3-amino-8-(2,3-difluoro-fenil)-5-metil-octanoico; Acido 3-amino-8-(2,4-difluoro-fenil)-5-metil-octanoico; Acido 2-aminometil-4-metil-heptanoico; Acido (2R,4R)-2-aminometil-4-metil-heptanoico;
Acido (2R,4S)-2-aminometil-4-metil-heptanoico; Acido 2-aminometil-3-[1-(4-metil-pentil)-ciclopropil]-propionico; Acido 2-aminometil-4-etil-8-meti!-nonanoico; Acido 2-aminometil-3-(1 -metil-ciclopropil)-propionico; Acido 2-aminometil-4,4-dimetil-8-metil-nonanoico; Acido 2-aminometil-4-ciclohexil-3-metiI-butírico; Acido 2-aminometil-4,6-dimetil-heptanoico; Acido 1-(aminometil)-ciclohexanoacético; Acido (1 -aminometil-3-metilciclohexil)acético; Acido (1-aminomet¡l-3-metilciclopentil)acético; Acido (1-aminometil-3,4-d¡metilciclopentil)acético; Acido (S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico; Acido 3-(1-aminoetil)-5-metilheptanoico o ácido 3-(1-aminoetil)-5-meíil exanoico; C-[1 -(1 H-Tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina; Acido (3S,4S)-(1 -aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético; Acido (3-amino-metil-bicicIo[3.2.0]hept-3-il)-acético; 3-(1-aminometil-ciclo exilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; 3-(1-aminometil-cicloheptilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; Hidrocloruro de 3-(1 -aminometil-cicloheptilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona;
({2-[(4-bromofenii)sulfanil]etil}amino)acetato de tere-butilo; ({2-[(4-clorofenil)sulfanil]etil}amino)acetato de tere-butilo; {[2-(2,4-diclorofenoxi)etil]amino}acetato de tere-butilo;
({2-[(4-clorobencil)sulfanil]etil}amino)acetato de tere-butilo; {[2-(7-isoquinoliniIsulfanil)etil]amino}acetato de tere-butilo; Acido ({2-[(4-clorofenil)sulfanil]etil}amino)acético; Acido ({2-[(4-bromofenil)sulfanil]etil}amino)acético; Acido [(2-{[4-(aminometil)fenil]sulfanil}etil)amino]acét¡co; Acido {[2-(2,4-diclorofenoxi)etil]amino}acético; Acido ({2-[(4-clorobencil)sulfanil]etil}amino)acético; Acido (1 R,5R,6S)-[6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético; Acido (1a,3a,5a)-[3-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-3-il]acético; Acido {[2-(7-isoquinolinilsulfanil)etil]amino}acético; ({2-[(4-clorofenil)sulfanil]etil}amino)acetato de etilo; Ester terc-butílico de ácido [2-(4-cIoro-fenoxi)-propilamino]-acético; Sal hidrocloruro de ácido [2-(4-cloro-fenoxi)-prop¡lamino]-acético; Ester terc-butílico de ácido [2-(4-metilsulfanil-fenilsulfanil)-etilamino]-acét¡co; Sal hidrocloruro de ácido [2-(4-metilsulfanil-fenilsulfanil)-etilamino]-acético;
Ester metílico de ácido (4-fenil-butilamino)-acético; Sal hidrocloruro de ácido 4-fenilbutilaminoacético; Dihidrocloruro de ácido [2-(3-cloro-fenoxi)-butilamino]-acético; Acido 2-aminometil-5-cloro-benzoico; Acido 2-aminomet¡l-4,5-dicloro-benzoico; Acido 2-aminometil-3-bromo-benzoico; Acido 2-aminometiI-6-cloro-benzoico; Acido 2-(1-aminoetil)-benzoico;
Acido 2,3-dihidro-l H-¡soindol-4-carboxílico; y 3-(2-aminometil-5-cloro-fenil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona. En otra modalidad más específica de esta invención, el agonista parcial de receptor nicotínico se selecciona de: 9-bromo-1 , 2,3,4, 5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona;
9-cloro-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-fluoro-1 ,2,3,4,5,6-hexahídro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a[1 ,5]diazocin-8-ona; 9-etil-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-metil-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-fenil-1 ,2,3,4,5,6- exahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-vlnil-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-bromo-3-metil-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 3-bencil-9-bromo-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 3-bencil-9-cloro-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-acetil-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-yodo-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][ ,5]diazocin-8-ona; 9-ciano-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-etinil-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-(2-propenil)- ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1,2-a)[1 ,5]diazocin-8-one;
9-(2-propil)-1 ,2,3 ,4,5,6-hexa idro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-carbometoxi-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-one; 9-carboxialdehido-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-(2,6-difluorofenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-fenil-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona: 9-(2-fluorofenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-l ,5-metano-pirido[ ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-(4-fluorofenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-(3-fluorofenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-l ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-(3,5-difluorofenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro- ,5-metano-pirido[ ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-(2,4-difluorofenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-l ,5-metano-pirido[ ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-(2,5-difluorofenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-l ,5-metano-pirido[ ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 6-metil-5-oxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
5- oxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; 6- oxo-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02-10.04'8]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
4,5-difluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno; 5-fluoro-10-aza-tnciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-ír¡eno-4-carbonitrilo; 4- etin¡l-5-fluoro-10-aza-tr¡c¡clo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno; 5- etinil-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo; 6-metil-5-tia-5-dioxa-6,13-diazatetrac¡clo[9.3.1.0 '10.04|8]-pentadeca-2(10),3,8-trieno; 10-aza-triciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno; 4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7)I3,5-trieno; 4-metil-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno; 4-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.02"7]dodeca-2(7),3,5-trieno; 4- nitro-10-azatriciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno; 7-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02' 0.04'8]pentadeca-2(10),3,5!8-tetraeno;
6- metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6,7-dimetil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0 '10.04'8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6-metil-7-fenil-57, 3-triazatetraciclo[9.3.1.02, 0.04'8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; ey-dimetil-S.S.M-triazatetraciclotg.S.I pentaeno; 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.02 l 1.04'9]hexadeca-2(11 ),3,5,7,9-pentaeno; 4-metil-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.02'11.04'9]hexadeca-2(11 ),3,5,7,9-pentaeno; .O^.O^Jpentadeca^ílOJ.S.e.S-tetraeno;
e-metil-S-oxa-T.I S-diazatetracicloig.S.I .O^^.O^Jpentadeca^í O)^^^-tetraeno; 4-cloro-10-azatriciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno; cianuro de 10-azatriciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilo; 1 -(10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1 -etanona; 10-azatr¡ciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-tr¡en-4-ol; 7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraeno; 4,5-dicloro-10-azatriciclo[6.3.1.0 '7]dodeca-2(7),3,5-tr¡eno; 11-azatricicIo[7.3.1.02'7]trideca-2(7),3,5-trieno-carbon¡tr¡lo; 1-[11-azatriciclo[7.3.1.02'7]trideca-2(7),3,5-trien-5-¡l]-1-etanona; 1 -[11 -azatr¡ciclo[7.3.1.02'7]trideca-2(7),3,5-trien-5-il]-1 -propanona; 4- fluoro-1 -azatr¡cic!o[7.3.1.02'7]trideca-2(7),3,5-trieno-5-carbonitrilo; 5- fluoro-11 -azatr¡cicio[7.3.1.02'7]tr¡deca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitr¡lo; 6-met¡l-7-tia-5,14-diazatetrac¡clo[10.3.1.0 ' 0.0 ,8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6- met¡l-5,7,14-thazatetrac¡clo[10.3.1.02'10.04'8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6,7-d¡metil-5,7,14-tr¡azatetraciclo[10.3.1.0 ' 0.04'8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 5,7,14-triazatetraciclo[10.3.1.02'10.04'8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 5I6-d¡met¡l-5,7l14-triazatetraciclo[10.3.1.02'10.04'8]hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; 5-metil^J,14-triazatetraciclo[10.3.1 O2,10.04, exadeca-2(10),3,ei8-tBtraeno;
6- (trifluorometil)-7-tia-5, 4-diazatetrac¡clo[10.3.1.02'10.0 '8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 5,8,15-triazatetraciclo[11.3.1.02,11.04-9]heptadeca-2(11 J.S.SJ.g-pentaeno;
7- metil-5,8,15-triazatetraciclo[11.3.1.02'1 .04 eptadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno; 6-metil-5,8,15-triazatetracic!o[11.3.1.02'11.04,9]heptadeca-2( 1 ),3,5,7,9-pentaeno; 6,7-dimetil-5,8,15-triazatetraciclo[11.3.1.02'11.04>9]heptadeca-2(11 ),3,5,7,9-pentaeno; 7-oxa-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.02,10.04'8]hexadeca-2(10),3,518-tetraeno;
6- metil-7-oxa-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.02' 0.04'8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 5-metil-7-oxa-6,14-diazatetraciclo[10.3.1.02'10.04'8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6-metil-5-oxa-7,14-diazatetraciclo[10.3.1.0 '10.04'8]hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; 7- met¡l-5-oxa-6,14-diazatetrac¡clo[10.3.1.02'10.04'8]hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; 4,5-difluoro-11-azatriciclo[7.3.1.0 ,7]trideca-2(7),3,5-trieno; 4-cloro-5-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.02'7]trideca-2(7),3,5-trieno: 5-cloro-4-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.02'7]trideca-2(7),3,5-trieno; 4- (1-etinil)-5-fIuoro-11-azatriciclo[7.3.1.02'7]trideca-2(7)>3,5-trieno; 5- (1-etinil)-4-fluoro-11-azatr¡c¡clo[7.3.1.02'7]tr¡deca-2(7),3,5-trieno;
5,6-difluoro-11-aza-triciclo[7.3.1.02'7]trideca-2,4,6-trieno; 6-trifluorometil-11 -aza-triciclo[7.3. .02,7]trideca-2,4,6-tr¡eno; 6-metoxi-11-aza-tric¡clo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trieno; 11-aza-tric¡clo[7.3.1.02'7]trideca-2(7),3,5-trien-6-ol; 6-fluoro-11-aza-triciclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-írieno; 11-aza-triciclo[7.3.1.02'7]trideca-2(7),3,5-trien-5-ol; 4- n¡tro-11 -aza-tric¡clo[7.3. .02'7]trideca-2(7),3,5-trieno; 5- nitro-11-aza-triciclo[7.3.1.02'7]trideca-2(7),3,5-trieno; 5-fluoro-11-aza-triciclo[7.3. .02,7]trideca-2(7),3,5-trieno; y 6-hidrox¡-5-metox¡- 1-aza-tr¡cicIo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3]5-tr¡eno y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus isómeros ópticos. Más preferentemente, el agonista parcial de receptor nicotínico se selecciona de: 9-bromo-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-l ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-cloro-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-l ,5-metano-pir¡do[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona;
9-fluoro-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-l ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona;
9-acetil-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-l ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; g-yodo-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-l ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona;
9-ciano-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-l ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-carbometoxi-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-l ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-carboxialdehido-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-l ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona;
9-(2,6-difluorofenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-fenil-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-(2-fluorofenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexah¡dro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 6-metil-5-tia-5-d¡oxa-6 3-diazatetraciclo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; 4-fluoro-10-aza-tr¡c¡clo[6.3.1.02'7Jdodeca-2(7),3,5-ír¡eno; 4-trifluoromet¡l-10-aza-tr¡ciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno; 4-nitro-10-azatr¡ciclo[6.3. .0 ,7]dodeca-2(7),3,5-tr¡eno; 6-metil-5,7>13-tr¡azatetraciclo[9.3.1.02'10.0 '8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6,7-d¡met¡l-5,8!14-triazateírac¡clo[10.3.1.02'1 .04'9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno; S.S.^-triazatetracicloflO.S.I .O^^.O^hexadeca^HJ.S.S .g-pentaeno; S-oxa^.lS-diazatetraciclotg.S.I .O^^.O^pentadeca^ílOJ.S.e.S-tetraeno; 6-metíl-5-oxa-7,13-d¡azatetraciclo[9.3.1.02-10.04'8Jpentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; cianuro de 10-azaíriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-írien-4-ilo; 1 -(10-azatriciclo[6.3. .0 '7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1 -etanona; 11 -azatriciclo[7.3. .02'7]trideca-2(7),3,5-trieno-5-carbon¡trilo; 1 -[11 -azatricicio[7.3.1.02'7]trideca-2(7),3,5-trien-5-iI]-1 -etanona; 1 -[11 -azatriciclo[7.3.1.0 ,7]trideca-2(7),3,5-trien-5-il]-1 -propanona; 4-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trieno-5-carbonitrilo;
5- fluoro-11-azatric¡clo[7.3.1.02'7]tr¡deca-2(7),3,5-trieno-4-carbon¡trilo; 6- metil-7-tia-5,14-diazatetrac¡clo[10.3.1.02'10.04'8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6-rnetil-5,7,14-tr¡azatetraciclo[10.3.1.02,10.04'8]hexadeca-2(10),3,5,8-íetraeno; 67-d¡metil-5,7,14-tr¡azatetraciclo[10.3.1.02'10.04'8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6-metil-7-oxa-5, 14-diazaíetraciclo[10.3.1.02' 0.04'8]hexadeca-2( 0),3,5,8-tetraeno; 6-metlW-oxa-7 4-dia-ratetracido[10.3.1 2,1^04'eIhexadeca-2(10)I3>6>8-tetraeno; 5,6-difluoro-11-aza-triciclo[7.3.1.02'7]trideca-2,4,6-tr¡eno; 6-tr¡fIuoromet¡l-11-aza-tr¡ciclo[7.3.1.02'7]tr¡deca-2,4,6-trieno; 6-metoxi-11-aza-triciclo[7.3.1.0 ,7]trideca-2(7),3,5-trieno; 6-fluoro- 1-aza-tric¡clo[7.3.1.02'7]trideca-2(7),3,5-trieno; y 11-aza-triciclo[7.3.1.02'7]trideca-2(7),3,5-trien-5-ol; y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus isómeros ópticos. La presente invención se refiere también a un método para tratar la obesidad, alimentación excesiva, y/o para facilitar o promover la pérdida de peso en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero respectivamente una cantidad efectiva atenuante anti-obesídad de una composición que comprende (a) un agonista parcial de receptor nicotínico o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
(b) un ligando alfa-2-delta o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable. en la que los ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cantidades que hacen efectiva la composición en el tratamiento de la obesidad, alimentación compulsiva o un estado de sobrepeso. En otra modalidad más específica de esta invención, el agonista parcial de receptor nicotínico se selecciona de: 9-bromo-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-cloro-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-fluoro-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona;
9-etil-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][ ,5]diazocin-8-ona; 9-metil- ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona;
9-fenil-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-vinil- ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona;
9-bromo-3-metil-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro- ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 3-bencil-9-bromo-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[ ,2-a][1 ,5]diazocin- 8- ona; 3-bencil-9-cloro-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9- acetil-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-yodo-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona;
9-ciano-1 ,2,3,4,5,6-hexah¡dro-1 ,5-metano-pir¡do[1 ,2-a[1 ,5]diazocin-8-ona; 9-etinil- ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-(2-propenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-l ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]d¡azocin-8-ona; 9-(2-propil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-l ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-carbometoxi-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-carboxialdehido-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-(2,6-difluorofen¡l)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-l ,5-metano-p¡rido[1 ,2-a[1 ,5]diazocin- 8- ona; 9- fen¡l-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-l ,5-metano-pirido[ ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-(2-fluorofeniI)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-l ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-(4-fluorofenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-l ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-(3-fluorofen¡I)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-l ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-(3,5-difluorofenil)- ,2,3,4,5,8-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-(2,4-difluorofenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-l ,5-metano-p¡rido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona;
9- (2,5-difluorofen¡l)- ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]d¡azocin-8-ona; 6- metil-5-oxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.02,10.04'8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; 5-0X0-6, 13-diazatetraciclo[9.3.1.02,10.04'8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; 6-oxo-5,7,13-triazatetrac¡clo[9.3.1.02'10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; 4,5-difluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno; 5-ñuoro-10-aza-triciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbon¡trilo; 4- eíin¡l-5-fluoro-10-aza-ír¡ciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-tr¡eno; 5- etin¡l- 0-aza-tr¡ciclo[6.3.1.0 ,7]dodeca-2(7),3,5-tr¡eno-4-carbonitrilo; 6-metil-5-tia-5-dioxa-6,13-d¡azatetraciclo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; 0- aza-tr¡ciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno; 4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3. .02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno; 4-met¡I-10-aza-tr¡ciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3I5-trieno; 4-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno; 4-nitro-10-azatric¡clo[6.3.1.0 ,7]dodeca-2(7),3,5-trieno; 7- met¡l-5,7,13-tr¡azatetraciclo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6- metil-5,7,13-tr¡azatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6,7-d¡metil-5,7I13-triazatetrac¡clo[9.3.1.0 '10.04'8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6-met¡l-7-fen¡l-5,7,13-tr¡azatetrac¡clo[9.3.1.02'10.0 '8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
67-dimetil-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.02'11.04'9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno: 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.02' 1.04,9]hexadeca-2(11 ),3,5,7,9-pentaeno; 14-metil-5,8,14-tr¡azatetrac¡clo[10.3.1.02'11.04'9]hexadeca-2(11 ),3,5,7!9-pentaeno; 5- oxa-7,13-diazatetrac¡clo[9.3.1.0 , 0.04'8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; e-metil-S-oxa^.lS-diazatetraciclop.S.I .O^^.O^pentadeca^ OJ.S.e.e-tetraeno; 4-cloro-10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno; cianuro de 10-azatriciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilo; I- (10-azatric¡clo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-tr¡en-4-¡l)-1-etanona; 0-azatr¡ciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ol; 7-met¡l-5-oxa-6,13-diazatetrac¡clo[9.3.1.02'10.04,8]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraeno; 4,5-dicIoro-10-azatricicIo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno; I- azatriciclo[7.3.1.0 '7]trideca-2(7),3,5-trieno-5-carbonitrilo; 1-[11-azatriciclo[7.3.1.02,7]tndeca-2(7),3,5-trien-5-il]-1-etanona; 1-[11-azatriciclo[7.3.1.0 ,7]tr¡deca-2(7),3,5-tr¡en-5-il]-1-propanona; 4-fluoro-11 -azatr¡ciclo[7.3. .02,7]tr¡deca-2(7),3,5-tr¡eno-5-carbonitrilo; 5-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo; 6- metil-7-tia-5,14-d¡azatetraciclo[10.3.1.02' 0.04'8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6-met¡l-5,7,14-triazatetraciclo[10.3.1.02'10.04'8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
e.Z-dimetil-S.y.M-triazatetracicloCIO.S.I .O^^.O^hexadeca^ílOJ.S.S.e-tetraeno; 5,6-dimetil-5,7,14-tr¡azatetraciclo[10.3.1.02'10.04 exadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; 5- metil-SJ.M-triazatetracicloflO.S.I .O^^.O^Jhexadeca^ílOJ.S.e.S-tetraeno; 6- (trifluorometil)-7-t¡a-5,14-d¡azatetraciclo[10.3.1.02'10.04'8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 5,8, 5-triazatetraciclo[11.3.1.02'1 .04,9]heptadeca-2(11 ),3,5,7,9-pentaeno; 7-metil-5,8,15-triazatetraciclo[11.3.1.02,11.04'9]heptadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno; e-metil-S.S^S-tr'iazatetraciclotl 1.3.1.02'11.0 '9] eptadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno; 67-dimetil-5,8,15-tr¡azatetraciclo[11.3.1.02'11.0 ,9]heptadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno; 7- oxa-5,14-d¡azatetraciclo[10.3.1.02'10.04'8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6-metil-7-oxa-5,14-diazatetrac¡clo[10.3.1.02,10.04'8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 5- metil-7-oxa-6,14-d¡azatetraciclo[10.3.1.02'10.0 '8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6- met¡l-5-oxa-7,14-diazatetraciclo[10.3.1.02'10.04'8]hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
J 7-met¡l-5-oxa-6,14-diazatetraciclo[10.3.1.02'10.04'8]hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; 4.5- d¡fluoro-11 -azatriciclo[7.3.1.02'7]trideca-2(7),3,5-trieno; 4-cloro-5-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.02'7]trideca-2(7),3,5-trieno; 5-cloro-4-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.02'7]trideca-2(7),3,5-tr¡eno; 4- (1-eíin¡l)-5-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trieno; 5- (1-etinil)-4-fluoro-11-azatr¡ciclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trieno; 5.6- difluoro-11-aza-tric¡clo[7.3.1.02'7]trideca-2,4,6-trieno; 6- trifluoromet¡l-11 -aza-triciclo[7.3.1.0 '7]trideca-2,4,6-tr¡eno; 6-metoxi-11-aza-triciclo[7.3.1.02'7]írideca-2(7),3,5-trieno; 11-aza-tr¡ciclo[7.3.1.02'7]trideca-2(7),3,5-trien-6-ol; 6-fluoro-11-aza-triciclo[7.3.1.0 '7]trideca-2(7),3,5-trieno; 11-aza-tr¡ciclo[7.3.1.02'7]trideca-2(7),3,5-trien-5-ol; 4- n¡tro-11 -aza-tr¡ciclo[7.3.1.0 '7]tr¡deca-2(7),3,5-tr¡eno; 5-n¡tro-11-aza-tr¡ciclo[7.3.1.02'7]trideca-2(7),3,5-trieno; 5- fluoro-11-aza-tric¡cIo[7.3. .02'7]trideca-2(7),3,5-trieno; y 6- hidroxi-5-metox¡-11-aza-triciclo[7.3.1.02'7]trideca-2(7),3,5-tr¡eno y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus isómeros ópticos. Más preferentemente, el agonista parcial de receptor nicotínico se selecciona de: 9-bromo-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazoc¡n-8-ona; 9-cloro-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro- ,5-metano-pirido[1 ,2-a][ ,5]diazocin-8-ona; 9-fluoro-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pir¡do[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona;
9-acet¡l-1 ,2,3,4,5,6-hexah¡dro-1 ,5-metano-p¡r¡do[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-yodo-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazoc¡n-8-ona; 9-ciano- ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-p¡r¡do[1 ,2-a][1 ,5]d¡azoc¡n-8-ona; 9-carbometoxi-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metanp-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-carboxialdehido-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin- 8- ona; 9- (2,6-difluorofenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 9-fenil-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-l ,5-metano-pirido[ ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona;
9-(2-fluorofenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-l ,5-metano-pir¡do[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona; 6-metil-5-t¡a-5-d¡oxa-6,13-diazatetracicIo[9.3.1.02' 0.04'8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; 4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3. .02'7]dodeca-2(7),3,5-tr¡eno; 4-trifluoromet¡l-10-aza-tric¡clo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3l5-trieno; 4- n¡tro- 0-azatr¡ciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno; e-metil-S. .lS-triazatetraciclop.S.I .O^^.O^^pentadeca^ílOJ.S.S.S-tetraeno; 6,7-dimet¡I-5,8,14-triazatetrac¡clo[10.3.1.02'11.04'9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno; 5,8,14-tr¡azatetraciclo[10.3.1.02,1 .04'9]hexadeca-2(1 ),3,5,7,9-pentaeno; 5- oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.02' 0.04'8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.02' 0.04l8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; cianuro de 10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-tr¡en-4-¡lo; 1 -(10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-¡l)-1 -etanona; 11-azatr¡ciclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trieno-5-carbonitrilo; 1 -[11 -azatriciclo[7.3.1.02'7]trideca-2(7),3,5-trien-5-il]-1 -etanona; I- [11-azatric¡clo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-5-il]-1-propanona; 4- fluoro-11-azatric¡clo[7.3.1.02'7]trideca-2(7),3,5-trieno-5-carbonitrilo; 5- fluoro-11-azatr¡c¡clo[7.3.1.02'7]tr¡deca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitr¡lo; 6-metil-7-tia-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.02'10.04'8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6- met¡l-5J,14-tr¡azatetraciclo[10.3.1.02'10.04'8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6 -dimetil-5 ,1 -triazatetraciclo[10.3.1.0¾10.0 ie]hexadeca-2(10)I3I5l8-tetraeno; 6-metil-7-oxa-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.02'10.04'8]hexadeca-2(10),3,5,8-te traen o; e-metil-S-oxa^.M-diazatetracicloflO.S.I .O^^.O^hexadeca^CIOJ.S.e.S-tetraeno; 5,6-d¡fluoro,11-aza-triciclo[7.3.1.02,7]tr¡deca-2,4,6-tr¡eno; 6-tr¡fluorometil-11-aza-triciclo[7.3. .02,7]tr¡deca-2,4,6-tr¡eno; 6-metoxi-11-aza-triciclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trieno; 6-fluoro-11-aza-tric¡clo[7.3.1.02'7]trideca-2(7),3,5-tr¡eno; y I I- aza-tr¡ciclo[7.3.1.02'7]trideca-2(7),3,5-tr¡en-5-ol;
y los estereolsómeros (incluyendo los isómeros ópticos), solvatos e hidratos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos precedentes. En otra modalidad más específica, el agente antiobesidad alfa-2-delta y/o promotor o facilitador de pérdida de peso se describe aquí anteriormente e incluye sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables. La invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o estado seleccionado del grupo que consiste en trastornos y estados en los que predomina la obesidad o un estado de sobrepeso, que incluyen diabetes melitus del tipo 2, hipertensión, dislipidemia, y mortalidad incrementada en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero: (a) un agonista parcial de receptor nicotínico o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, (b) un ligando alfa-2-delta o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los ingredientes activos (a) y (b) anteriores están presentes en cantidades que hacen efectiva la composición para tratar la obesidad o predomina un estado de sobrepeso, que incluye diabetes melitus de Tipo 2, hipertensión, dislipidemia y mortalidad incrementada en un mamífero, incluyendo un ser humano.
La invención se refiere también a un método para tratar un trastorno o estado seleccionado del grupo de trastornos y estados en los que predomina la obesidad o un estado de sobrepeso, que incluyen diabetes melitus de tipo 2, hipertensión, dislipidemia, y mortalidad incrementada en un mamífero; incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero; (a) un agonista parcial de receptor nicotínico o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, (b) un ligando alfa-2-delta o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los ingredientes activos (a) y (b) anteriores están presentes en cantidades que hacen efectiva la combinación de los dos agentes activos para tratar tal trastorno o estado. El agonista parcial de receptor nicotínico y el ligando alfa-2-delta se pueden administrar sustancial y simultáneamente. El término "tratar" tal como se usa aquí, se refiere a revertir, aliviar, inhibir o ralentizar el progreso de, o prevenir el trastorno o estado al que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o estado. El término "tratamiento", tal como se usa aquí, se refiere al acto de tratar, tal como se define "tratar" inmediatamente antes.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En combinación con el NRPA, la invención incluye un ligando alfa-2-delta para tratar la obesidad y facilitar la pérdida de peso. Un agonista parcial de nicotina combinado con un ligando alfa-2-delta puede facilitar la pérdida de peso reduciendo la incidencia de efectos secundarios indeseables. Desde hace mucho tiempo se ha apreciado que la nicotina tiene propiedades anorécticas, pero su uso ha sido limitado por un pobre espectro de actividad, efectos secundarios, y menos eficacia que los agentes antiobesidad. Esto puede ser debido a la falta de especificidad de la nicotina para los receptores neuromusculares, gangliónicos y del sistema nervioso central. El desarrollo de agonistas parciales de nicotina con afinidades de subtipo de receptor específico es un planteamiento para reducir potencialmente los efectos secundarios y mejorar la eficacia, (véase Li, Ming D. et al., "Nicotine, Body Weight and Potential Implications in the Treatment of Obesity", Curren TOPICS in Medicinal Chemistrv. 2003, 3, 899-919). Durante varios de los pasados años ha quedado claro que la obesidad tiene un importante componente genético. La investigación científica de modelos de la obesidad de roedor monogénico ha revelado nuevos mecanismos importantes en la regulación de la homeostasis del peso corporal que incluyen leptina o un receptor de leptina. Varios de estos genes son ahora los objetivos de los esfuerzos del descubrimiento de fármacos. La obesidad humana, sin embargo, raramente es debida a causas monogénicas sino que es un resultado de complejas interacciones multigénicas y medioambientales.
A pesar del papel importante de la genética en la predisposición a la obesidad en seres humanos, el fenotipo obeso es el resultado solo después del balance positivo de energía prolongado, debido al exceso de consumo de energía o al insuficiente gasto de energía. Al contrario, la pérdida de peso solo puede tener lugar cuando el gasto de energía excede a la entrada de energía durante un extenso intervalo. La pérdida de peso se puede conseguir estimulando el gasto de energía, disminuyendo la ingestión de calorías, disminuyendo la absorción de energía y/o distribuyendo favorablemente la energía al músculo esquelético donde se convierte en masa muscular, a diferencia del tejido adiposo donde se almacena. El objetivo es conseguir una pérdida de peso sostenida de 5-15% o mayor, que conduce a una mejora del control glucémico hasta un 2% de disminución de HbA1 en diabéticos, reducciones de la presión sanguínea diastólica hasta 90 mmHg en hipertensos, y/o disminuciones del colesterol LDL en >15% en pacientes hiperlipidémicos, se ha mostrado que los ligandos alfa-2-delta tratan la obesidad induciendo pérdida de peso en ensayos clínicos en seres humanos. Los compuestos NRPA particulares listados anteriormente, que se pueden emplear en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención, se pueden preparar por procedimientos conocidos en las técnicas químicas, por ejemplo, por los métodos descritos en los documentos WO 9818798 A1 (patente de EE.UU. No. 6.235.734), WO 9935131 -A1 (patente de EE.UU. No. 6.410.550) y WO 9955680-A1 (patente de EE.UU No. 6.462.035). Algunos de los métodos de preparación útiles para preparar los compuestos de esta invención pueden requerir la protección de funcionalidades remotas (es decir, amina primaria, amina secundaria, carboxilo). La necesidad de tal protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y de las condiciones de los métodos de preparación. La necesidad de tal protección se determina fácilmente por un experto en la técnica, y se describe en ejemplos cuidadosamente descritos en las solicitudes anteriormente citadas. Los materiales de partida y los reactivos para los compuestos de NRPA empleados en esta invención están también fácilmente disponibles o se pueden sintetizar fácilmente por los expertos en la técnica usando métodos convencionales de síntesis orgánica. Algunos de los compuestos usados aquí están relacionados con, o se derivan de compuestos encontrados en la naturaleza y por consiguiente muchos de tales compuestos están comercialmente disponibles o se citan en la bibliografía o se preparan fácilmente de otras sustancias comúnmente disponibles, por métodos que están publicados en la bibliografía. Algunos de los compuestos NRPA empleados en esta invención son ionizables en condiciones fisiológicas. De este modo, por ejemplo, algunos de los compuestos de esta invención son ácidos y forman una sal con un catión farmacéuticamente aceptable. El uso de todas estas sales está dentro del alcance de las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención y se pueden preparar por métodos convencionales. Por ejemplo, se pueden preparar simplemente poniendo en contacto las entidades ácida y básica, usualmente en una relación estequiométrica, en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, según sea apropiado. Las sales se recuperan por filtración, por precipitación con un no disolvente seguida de filtración, por evaporación del disolvente, o, en el caso de disoluciones acuosas, por liofilización, según sea apropiado.. Además, algunos de los compuestos NRPA empleados en esta invención son básicos, y forman una sal con un ácido farmacéuticamente aceptable. Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención y se pueden preparar por métodos convencionales. Por ejemplo, se pueden preparar simplemente poniendo en contacto las entidades básica y ácida, usualmente en una relación estequiométrica, en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, según sea apropiado. Las sales se recuperan por filtración, por precipitación con un no-disolvente seguido de filtración, por evaporación del disolvente, o, en el caso de disoluciones acuosas, por liofilización, según sea apropiado. La utilidad de los compuestos NRPA empleados en la presente invención como agentes medicinales en el tratamiento de la obesidad, alimentación compulsiva, y un estado de sobrepeso en mamíferos (por ejemplo, seres humanos) se demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales y, en particular los ensayos descritos a continuación. Tales ensayos proporcionan también un medio por el que las actividades de los compuestos de esta invención se pueden comparar entre sí y con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosificación en mamíferos, incluyendo seres humanos, para el tratamiento de tales enfermedades. Se conocen algunos ligandos alfa-2-delta tales como Gabapentina, otra serie de ligandos alfa-2-delta se describen en la patente de EE.UU. No. 5.563.175, que fue otorgada el 8 de octubre de 996, patente de EE.UU. No. 6.316.638, que fue otorgada el 13 de noviembre de 2001 , solicitud provisional de patente de EE.UU. 60/353.632, que fue presentada el 31 de enero de 2002, solicitud provisional de patente de EE.UU. 60/248.630, que fue presentada el 2 de noviembre de 2002, solicitud provisional de patente de EE.UU. 60/421.868, que fue presentada el 28 de octubre de 2002, solicitud provisional de patente de EE.UU. 60/421.867, que fue presentada el 28 de octubre de 2002, solicitud provisional de patente de EE.UU. 60/413.856, que fue presentada el 25 de septiembre de 2002, solicitud provisional de patente de EE.UU. 60/411.493, que fue presentada el 16 de septiembre de 2002, solicitud provisional de patente de EE.UU. 60/421.866, que fue presentada el 28 de octubre de 2002, solicitud provisional de patente de EE.UU. 60/441.825, que fue presentada el 22 de enero de 2003, solicitud provisional de patente de EE.UU. 60/452.871 , que fue presentada el 7 de marzo de 2003, solicitud de patente europea EP 1112253, que fue publicada el 4 de julio de 2001 , solicitud de patente PCT WO 99/08671 , que fue publicada el 25 de febrero de 1999, y solicitud de patente PCT WO 99/61424, que fue publicada el 2 de diciembre de 1999. Estas patentes y solicitudes se incorporan aquí como referencia en su totalidad.
PROCEDIMIENTOS Ensayo de unión al receptor: La efectividad de los compuestos activos para suprimir la unión de nicotina a sitios específicos del receptor se determina por el siguiente procedimiento que es una modificación de los métodos de Lippiello, P.M. y Fernandes, K.G. (en The Bindinq of L-r3HlNicotine To A Single Class of Hiqh-Affinity Sites in Rat Brain Membranes. Molecular Pharm.. 29, 448-454, (1986)) y Anderson, D.J. and Arneric, S.P: (en Nicotinic Receptor Bindinq of 3H-Cystisine. 3H-Nicotine and 3H-Methylcarmbamylcholine In Rat Brain. European J. Pharm.. 253, 261-267 (1994)). Ratas macho Sprague-Dawley (200-300 g) de Charles River se encerraron en grupos en jaulas colgantes de alambre de acero inoxidable y se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (periodo de luz 7 a.m.- 7 p.m.). Recibieron Purina Rat Chow estándar y agua ad libitum. Las ratas se mataron por decapitación. Se retiraron los cerebros inmediatamente después de la decapitación. Se prepararon membranas de tejido cerebral según los métodos de Lippiello and Fernandez (Molec Pharmacol. 29, 448-454, (1986) con algunas modificaciones. Se retiraron los cerebros enteros, se lavaron con tampón enfriado en hielo, y se homogeneizaron a 0°C en 10 volúmenes de tampón (peso/v) usando un Brinkmann Polytron™, posición 6, durante 30 segundos. El tampón consistía en Tris HCI 50 m a un pH de 7,5 a temperatura ambiente. El homogeneizado se sedimentó por centrifugación (10 minutos; 50.000 x g; de 0 a 4°C). El sobrenadante se retiró por vertido y las membranas se resuspendieron suavemente con el Polytron y se centrifugaron de nuevo (10 minutos; 50.000xg; de 0 a 4°C). Después de la segunda centrifugación, las membranas se resuspendieron en tampón de ensayo a una concentración de 1 ,0 g/ 00 mi. La composición del tampón de ensayo estándar era Tris HCI 50 mM, NaCI 120 mM, KCI 5 mM, MgCI2 2 mM, CaCI2 2 mM y tiene un pH de 7,4 a temperatura ambiente. Se realizaron ensayos de rutina en tubos de ensayo de vidrio de borosilicato. La mezcla de ensayo consistía típicamente en 0,9 mg de proteína de membrana en un volumen final de incubación de 1 ,0 mi. Se prepararon tres conjuntos de tubos en los que los tubos en cada conjunto contenían 50 µ? de vehículo, blanco, o disolución de compuesto de ensayo, respectivamente. A cada tubo se añadieron 200 µ? de [3H]-nicotina en tampón de ensayo, seguido de 750 µ? de la suspensión de membrana. La concentración final de nicotina en cada tubo era 0,9 nM. La concentración final de citisina en el blanco era 1 µ?. El vehículo consistía en agua desionizada que contiene 30 µ? de ácido acético 1N por 50 mi de agua. Los compuestos de ensayo y la citisina se disolvieron en vehículo. Los ensayos se iniciaron sometiendo a vórtice después de la adición de la suspensión de membrana al tubo. Las muestras se incubaron de 0 a 4°C en un baño de agua de agitación con hielo. Las incubaciones se terminaron por filtración rápida a vacío a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B™ usando un recolector de tejido de colector múltiple Brandel™. Después de la filtración inicial de la mezcla de ensayo, los filtros se lavaron dos veces con tampón de ensayo enfriado en hielo (5 m cada una). Los filtros se colocaron a continuación en viales de conteo y se mezclaron vigorosamente con 20 mi de Ready Safe™ (Beckman) antes de la cuantificación de la radioactividad. Las muestras se contaron en un contador de centelleo líquido Wallach Rackbeta™ LKB con 40-50% de eficiencia. Todas las determinaciones fueron por triplicado. Cálculos: La unión específica (C) a la membrana es la diferencia entre la unión total en las muestras que contienen vehículo solo y membrana (A) y la unión no específica en las muestras que contienen la membrana y citisina (B), es decir, Unión específica = (C) = (A) - (B). La unión específica en presencia del compuesto de ensayo (E) es la diferencia entre la unión total en presencia del compuesto de ensayo (D) y la unión no específica (B), es decir, (E) = (D) - (B). % de inhibición = (1-((E)/(C)) x 100 Los compuestos de la invención que se ensayaron en el ensayo anterior exhibían valores de IC50 de menos de 10 µ?. Producción de dopamina: A las ratas se les inyectó s.c. o p.o. (gavage) y a continuación fueron decapitadas 1 o 2 horas después. El nucleous accumbens se diseccionó rápidamente (porciones de 2 mm, 4°C, en sacarosa 0,32 M), se colocó en ácido perclórico 0,1 N, y a continuación se homogeneizó. Después de la centrifugación se ensayaron 10 µ? del sobrenadante por HPLC-ECD. Se calculó la producción/utilización de dopamina (DA) como la relación de concentraciones tisulares de metabolitos ([DOPAC] + [HVA]) a DA y se expresó como porcentaje del control. La actividad biológica de los ligandos alfa-2-delta de la invención se puede medir en un ensayo de unión de radioligando usando [3]gabapentina y la subunidad a2d derivada de tejido cerebral porcino (Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., J. Biol Chem., 1996; 271 : 5776-5879). Los resultados se pueden expresar como µ? o nM de afinidad de unión de a2d Datos biológicos de los compuestos alfa-2-delta Los compuestos de la invención se ensayaron en el ensayo de unión de radioligando descrito aquí y se encontró que tenían las afinidades de unión siguientes:
La administración de las composiciones de esta invención puede ser vía cualquier método que suministra un compuesto de esta invención sistémicamente y/o localmente. Estos métodos incluyen rutas orales y rutas transdérmicas, etc. Generalmente, los compuestos de esta invención se administran oralmente, pero se puede utilizar la administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea o intramedular). Los dos compuestos diferentes de esta invención se pueden co-administrar simultánea o secuencialmente en cualquier orden, o se puede administrar una composición farmacéutica única que comprende un NRPA como se describe anteriormente y un ligando alfa-2-delta como se describe anteriormente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad y ritmo de los compuestos administrados estarán basados, por supuesto, en el juicio del médico que lo prescribe. De este modo, debido a la variabilidad de paciente a paciente, las dosificaciones dadas a continuación son una guía y el médico puede valorar dosis del agente para conseguir la actividad que el médico considera apropiada para el paciente individual. Al considerar el grado de actividad deseada, el médico debe equilibrar varios factores tales como función cognitiva, edad del paciente, presencia de una enfermedad preexistente, así como la presencia de otras enfermedades (por ejemplo, cardiovascular). Los siguientes párrafos proporcionan intervalos de dosificación preferidos para los distintos componentes de esta invención (basados en un peso humano medio de 70 kg). En general, una dosificación efectiva para el NRPA está en el intervalo de 0,001 a 200 mg/kg/día, preferentemente de 0,005 a 10,0 mg/kg/día. En general, una dosificación efectiva para el ligando alfa-2-delta, cuando se usa en las composiciones de combinación y métodos de esta invención, está en el intervalo de 0,01 a 300 mg/kg/día, preferentemente de 0,01 a 100 mg/kg/día. Las composiciones de la presente invención se administran generalmente en la forma de una composición farmacéutica que comprende por lo menos uno de los compuestos de esta invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. De este modo, los compuestos de esta invención se pueden administrar individualmente o conjuntamente en cualquier forma de dosificación conveniente oral, parenteral o transdérmica. Para la administración oral una composición farmacéutica puede tomar la forma de disoluciones, suspensiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos, y similares. Se emplean comprimidos que contienen varios excipientes tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio junto con varios desintegrantes tales como almidón y preferentemente almidón de patata o tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglomerantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco son a menudo muy útiles para los propósitos de formación de comprimidos. Composiciones sólidas de un tipo similar se emplean también como cargas en cápsulas de gelatina blanda y dura rellenas; los materiales preferidos con respecto a esto también incluyen lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, los compuestos de esta invención se pueden combinar con varios agentes endulzantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias de sus combinaciones similares. Para los propósitos de la administración parenteral, se pueden emplear disoluciones en aceite de sésamo o cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como disoluciones acuosas estériles de las sales solubles en agua correspondientes. Tales disoluciones acuosas pueden estar apropiadamente tamponadas, si es necesario, y el diluyente líquido se vuelve primero isotónico con suficiente disolución salina o glucosa. Estas disoluciones acuosas son especialmente estables para propósitos de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Con respecto a esto, los medios acuosos estériles empleados son todos fácilmente obtenibles por técnicas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. Para los propósitos de la administración transdérmica (por ejemplo, tópica) se preparan disoluciones acuosas o parcialmente acuosas estériles diluidas (usualmente en una concentración de alrededor de 0,1% a 5%), de otro modo similares a las disoluciones parenterales anteriores. Se conocen métodos para preparar varias composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo, o serán evidentes a la luz de esta descripción, para los expertos en esta técnica. Para ejemplos, véase Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter, Pa, 15th Edition (1975). Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden contener 0,1-95% del(de los) compuesto(s) de esta invención, preferentemente 1-70%. En cualquier caso, la composición o formulación que se va a administrar contendrá una cantidad de un(os) compuesto(s) según la invención en una cantidad efectiva para tratar la obesidad o la alimentación compulsiva del sujeto que se está tratando.