JP2003238539A - キナゾリン誘導体およびそれらを含有する薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なその
塩は、癌および関節リウマチを含む多数の疾患状態の処
置における価値ある特性として、ＶＥＧＦの効果を阻害
する。 【解決手段】 本発明は、式Ｉのキナゾリン誘導体、そ
れらを調製するためのプロセス、活性成分としてそれら
を含有する薬学的組成物、脈管形成および／または増加
した血管透過性に関連した疾患状態の処置方法、ヒトの
ような温血動物における抗脈管形成および／または増加
した血管透過性を低減する効果の産出において使用する
ための医薬としてのそれらの使用ならびに医薬の製造に
おけるそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、キナゾリン誘導体、それらを調
製するためのプロセス、活性成分としてそれらを含有す
る薬学的組成物、脈管形成および／または増加した血管
透過性に関連した疾患状態の処置方法、ヒトのような温
血動物における抗脈管形成および／または増加した血管
透過性を低減する効果の産出において使用するための医
薬としてのそれらの使用ならびに医薬の製造におけるそ
れらの使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】通常の脈管形成は、胚発生、創傷の治癒
および女性の生殖機能のいくつかの要素を含める多様な
プロセスにおいて、重要な役割を担う。所望されないま
たは病理学的な脈管形成は、糖尿病性網膜症、乾癬、
癌、関節リウマチ、アテローム、カポージ肉腫および血
管腫（Ｆａｎら、１９９５、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６：５７−６６；Ｆｏｌｋｍａ
ｎ、１９９５、ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ １：２
７−３１）を含める疾患状態に関連する。血管透過性の
交替は、通常のおよび病理学的な生理学的プロセスの両
方において役割を担うと考えられる（Ｃｕｌｌｉｎａｎ
−Ｂｏｖｅら、１９９３、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ
１３３：８２９−８３７；Ｓｅｎｇｅｒら、１９９
３、Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒ
ｅｖｉｅｗｓ、１２：３０３−３２４）。インビトロで
内皮細胞成長促進活性を有するいくつかのポリペプチド
は、酸性および塩基性の繊維芽細胞成長因子（ａＦＧＦ
およびｂＦＧＦ）および血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）
を含めて同定されている。そのレセプターの限定された
発現によって、ＶＥＧＦの成長因子活性は、ＦＧＦのも
のに比べて、内皮細胞に対して比較的特異的である。最
近の証拠は、ＶＥＧＦは、通常のおよび病理学的な脈管
形成（Ｊａｋｅｍａｎら，１９９３，Ｅｎｄｏｃｒｉｎ
ｏｌｏｇｙ、１３３：８４８−８５９；Ｋｏｌｃｈら、
１９９５、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｃ
ｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、３６：１３９−１５
５）および血管透過性（Ｃｏｎｎｏｌｌｙら、１９８
９、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：２００１７−２
００２４）の両方の重要な刺激物であることを示す。抗
体を用いるＶＥＧＦの除去によるＶＥＧＦ活性の拮抗作
用は、腫瘍成長の阻害をもたらし得る（Ｋｉｍら、１９
９３、Ｎａｔｕｒｅ ３６２：８４１−８４４）。

【０００３】チロシンキナーゼレセプター（ＲＴＫ）
は、細胞の形質膜を横切る生化学的なシグナルの伝達に
おいて重要である。これらの膜通過分子は、特徴的に、
形質膜中のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼ
ドメインに連結された細胞外リガンド結合ドメイン（ｅ
ｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｌｉｇａｎｄ−ｂｉｎｄｉ
ｎｇ ｄｏｍａｉｎ）からなる。リガンドのレセプター
に対する結合は、レセプターおよび他の細胞内分子の両
方のチロシン残基のリン酸化を導く、レセプター関連
（ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）チロシン
キナーゼ活性の刺激をもたらす。チロシンのリン酸化に
おけるこれらの変化は、多様な細胞応答を導くシグナリ
ングカスケード（ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｃａｓｃａｄ
ｅ）を開始させる。今日までに、アミノ酸配列のホモロ
ジーにより定義した、少なくとも１９の異なるＲＴＫサ
ブファミリーが同定されている。これらのサブファミリ
ーの１つは、現在、ｆｍｓ様チロシンキナーゼレセプタ
ー（ＦｌｔまたはＦｌｔ１）、キナーゼ挿入ドメイン含
有レセプター（ＫＤＲ）（Ｆｌｋ−１ともいわれる）、
および別のｆｍｓ様チロシンキナーゼレセプター（Ｆｌ
ｔ４）により包含される。これらに関連したＲＴＫの２
つ（ＦｌｔおよびＫＤＲ）は、高いアフィニティーでＶ
ＥＧＦを結合させることが示されている（Ｄｅ Ｖｒｉ
ｅｓら、１９９２、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５５：９８９−
９９１；Ｔｅｒｍａｎら、１９９２、Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９２、１８
７：１５７９−１５８６）。非相同細胞において発現し
たＶＥＧＦのこれらのレセプターに対する結合は、細胞
のタンパク質およびカルシウム流動の、チロシンのリン
酸化状態における変化に関連する。

【０００４】欧州特許公開公報第０３２６３３０号は、
特定のキノリン、キナゾリン、およびシンノリン植物性
殺菌剤（ｐｌａｎｔ ｆｕｎｇｉｃｉｄｅ）を開示して
いる。これらの植物性殺菌剤のあるものはまた、殺虫活
性および殺ダニ活性を有すると述べられている。しかし
ながら、開示された化合物のいずれもヒトのような動物
における任意の目的で使用され得るという開示または示
唆は無い。特に、欧州特許公開公報は、ＶＥＧＦのよう
な成長因子によって媒介される脈管形成および／または
増加した血管透過性に関するものの教示を全く含んでい
ない。

【０００５】欧州特許公開公報第０５６６２２６号は、
上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）レセプターチロシンキナー
ゼに対する活性を有するアニリノキナゾリンを開示して
いる。欧州特許第０５６６２２６号は、ＶＥＧＦのよう
な成長因子によって媒介される脈管形成および／または
増加した血管透過性に関するものの教示を全く含んでい
ない。さらに、欧州特許第０５６６２２６号の試験され
た化合物は、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼに対
する活性を有意に示さない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、脈管形成お
よび／または増加した血管透過性に関連した疾患状態
（例えば、癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポージ
肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動
脈性再狭窄、自己免疫疾患、網膜血管増殖による急性炎
症および眼球疾患）の処置における価値ある特性とし
て、ＶＥＧＦの効果を阻害する特定のキナゾリンの驚く
べき発見に基づいている。本発明の化合物は、ＥＧＦレ
セプターチロシンキナーゼに対する活性もいくらか有す
るが、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼに対して良
好な活性を有する。さらに、本発明の化合物のいくつか
は、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼまたはＦＧＦ
Ｒ１レセプターチロシンキナーゼに対するよりも、ＶＥ
ＧＦレセプターチロシンキナーゼに対して実質的により
高い効力を有する。

【０００７】従って、本発明の試験された化合物は、Ｖ
ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼに対する活性を有
し、その結果、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼを
阻害するのに十分な量で使用され得る。その一方、本発
明の化合物は、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼまた
はＦＧＦ Ｒ１レセプターチロシンキナーゼに対する有
意な活性を示さない。しかし、本発明者らは、例えばそ
のような化合物が、ＶＥＧＦと連携する腫瘍、特にそれ
らの成長がＶＥＧＦに依存している腫瘍の処置における
目的物となり得るという理論的考察によって束縛される
ことを望まない。

【０００８】本発明のその他の化合物は、ＶＥＧＦレセ
プターチロシンキナーゼおよびＥＧＦレセプターチロシ
ンキナーゼの両方に対する良好な活性を有する。実際、
特定の化合物はＶＥＧＦおよびＥＧＦレセプターチロシ
ンキナーゼに対して実質的に等しい活性を有する。これ
らの化合物が、ＶＥＧＦおよびＥＧＦと連携することを
示す腫瘍の処置、特に患者がそれらの成長をＶＥＧＦお
よびＥＧＦに依存している腫瘍に罹患している場合の処
置における目的物となり得ることが信じられる。

【０００９】

【課題を解決するための手段】１つの局面において、本
発明は、以下の式Ｉのキナゾリン誘導体およびその塩に
関する：

【００１０】

【化２】 ［ここで：ｍは、１〜２の整数であり；Ｒ^１は、水素、
ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
シアノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ
_１−３アルキルチオ、または、−ＮＲ^５Ｒ^６（ここで、
Ｒ^５およびＲ^６は、同じであるかまたは違うものであり
得、それぞれ水素またはＣ_１−３アルキルを表す）を表
し；Ｒ^２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、メトキシ、
アミノまたはニトロを表し；Ｒ^３は、ヒドロキシ、ハロ
ゲノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１
−３アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シア
ノ、アミノまたはニトロを表し；Ｘ^１は、−Ｏ−、−Ｃ
Ｈ_２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^７ＣＯ
−、−ＣＯＮＲ^８−、−ＳＯ_２ＮＲ^９−、−ＮＲ^１０Ｓ
Ｏ_２−、または−ＮＲ^１１−（ここで、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ
^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ
_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシＣ_２−３アル
キルを表し）を表し；Ｒ^４は、以下の１３の群の１つか
ら選択される： １）Ｃ_１−５アルキルＲ^１２（ここで、Ｒ^１２は、Ｏ、
ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテ
ロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基
であり、このヘテロ環式基は炭素原子でＣ_１−５アルキ
ルと結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ
_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、カル
バモイル、Ｃ_{１− ４}アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ_{１ −４}アルカノ
イル、およびＣ_１−４アルコキシカルボニルから選択さ
れる１つまたは２つの置換基を有し得る）、またはＣ
_１−５アルキルＲ^１３（ここで、Ｒ^{１ ３}は、ピロリジン
−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、およびチオモ
ルホリノから選択される基であり、この基は、オキソ、
ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_{１− ４}アルキル、Ｃ_１−４ヒ
ドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、カルバモイ
ル、Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ
_１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルカノイ
ル、およびＣ_１−４アルコキシカルボニルから選択され
る１つまたは２つの置換基を有し得る）； ２）Ｃ_２−５アルケニルＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、
Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つの
ヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環
式基であり、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキ
シ、ハロゲノ、Ｃ_{１− ４}アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシ
アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ
_１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４ア
ルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルカノイル、および
Ｃ_１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまた
は２つの置換基を有し得る）； ３）Ｃ_２−５アルキニルＲ^１５（ここで、Ｒ^１５は、
Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つの
ヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環
式基であり、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキ
シ、ハロゲノ、Ｃ_{１− ４}アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシ
アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ
_１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４ア
ルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルカノイル、および
Ｃ_１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまた
は２つの置換基を有し得る）； ４）Ｃ_１−５アルキルＸ^２Ｃ_１−５アルキルＸ^３Ｒ^１６
（ここで、Ｘ^２およびＸ ^３は同じであるか違うものであ
り得、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
_２−、−ＮＲ^１７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^１８−、−ＳＯ_２
ＮＲ^１９−、−ＮＲ^{２ ０}ＳＯ_２−、または−ＮＲ^２１−
（ここで、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ
^２１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−３アルキルまた
はＣ_１−３アルコキシＣ_２−３アルキルを表す）であ
り、Ｒ^１６は水素またはＣ_１−３アルキルを表す）、た
だしＸ^１は、Ｒ^４がＣ_１−５アルキルＸ^２Ｃ_１−５アル
キルＸ^３Ｒ^{１ ６}である場合は、−ＣＨ_２−であり得な
い； ５）Ｃ_１−５アルキルＸ^４ＣＯＲ^２２（ここで、Ｘ
^４は、−Ｏ−または−ＮＲ^{２ ３}−（ここで、Ｒ^２３は、
水素、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシＣ
_２−３アルキルを表し）を表し、そしてＲ^２２は、−Ｎ
Ｒ^２４Ｒ^２５または−ＯＲ^２６（ここで、Ｒ^２４、Ｒ
^２５およびＲ^２６は同じであるか違うものであり得、そ
れぞれ、水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−３アルコ
キシＣ_２−３アルキルを表す）を表す）； ６）Ｃ_１−５アルキルＸ^５Ｒ^２７（ここで、Ｘ^５は−Ｏ
−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ
Ｒ^２８ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^２９−、−ＳＯ_２ＮＲ
^３０−、−ＮＲ^３１ＳＯ_２−、または−ＮＲ^３２−（こ
こで、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１およびＲ
^３２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−３アルキルまた
はＣ_１−３アルコキシＣ_２−３アルキルを表す）である
かまたはＸ^５はカルボニルであり、Ｒ^２７は、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはＯ、ＳおよびＮから独立
に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員
環または６員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このシクロ
ペンチル、シクロヘキシルまたはヘテロ環式基は、オキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ
_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、カル
バモイル、Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルカノ
イル、およびＣ_１−４アルコキシカルボニルから選択さ
れる１つまたは２つの置換基を有し得るか、またはＲ
^２７はＣ_１−３アルキルであり、但しＲ^２７がＣ_１−３
アルキルである場合、Ｘ^５は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^３０−、または−ＮＲ^３１ＳＯ_２−
であり、Ｘ^１は−ＣＨ^２−ではない）； ７）Ｃ_１−３アルコキシＣ_２−４アルキル（但し、Ｘ^１
が−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ_２−である）； ８）Ｘ^１が−Ｏ−である、Ｃ_１−３アルコキシＣ_２−４
アルキルまたはＣ_１−４アルキル； ９）Ｃ_１−５アルキルＸ^６Ｃ_１−５アルキルＲ^３３（こ
こで、Ｘ^６は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、
−ＮＲ^３４ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^３５−、−ＳＯ_２ＮＲ
^３６−、−ＮＲ^３７ＳＯ_２−、または−ＮＲ^３８−（こ
こで、Ｒ^３４、Ｒ^{３ ５}、Ｒ^３６、Ｒ^３７およびＲ
^３８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−３アルキルまた
はＣ_１−３アルコキシＣ_２−３アルキルを表す）を表
し、そしてＲ^３３は、シクロペンチル、シクロヘキシル
またはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは
２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘ
テロ環式基を表し、このシクロペンチル、シクロヘキシ
ルまたはヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲ
ノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、
Ｃ_１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ_１−４アルキル
カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_{１ −４}アルキル）カルバ
モイル、Ｃ_１−４アルカノイル、およびＣ_１−４アルコ
キシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基
を有し得る）； １０）Ｒ^３９（ここで、Ｒ^３９は、ピロリジン−３−イ
ル、ピペリジン−３−イル、およびピペリジン−４−イ
ルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロ
キシ、ハロゲノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキ
シアルキル、Ｃ_{１ −４}アルコキシ、カルバモイル、Ｃ
_１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４ア
ルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルカノイル、および
Ｃ_１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまた
は２つの置換基を有し得る）； １１）Ｃ_１−５アルキルＲ^４０（ここで、Ｒ^４０はピペ
ラジン−１−イルであり、これは、Ｃ_１−４アルカノイ
ル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４ヒドロキ
シアルキル、および−ＣＯＮＲ^４１Ｒ^４２（ここで、Ｒ
^４１およびＲ^４２はそれぞれ独立に、水素またはＣ
_１−４アルキルである）から選択される少なくとも１つ
の置換基を有する）； １２）Ｃ_１−５アルキルＲ^４３（ここで、Ｒ^４３はモル
ホリノであり、これはオキソ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ
_１−４ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ_{１− ４}ア
ルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４アルキル）
カルバモイル、Ｃ_{１ −４}アルカノイル、およびＣ_１−４
アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの
置換基を有し得る）ただし、Ｒ^４がＣ_１−５アルキルＲ
^４３である場合、Ｘ^１は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^９−、または−ＮＲ^{１ ０}ＳＯ_２−で
ある；および １３）Ｃ_１−５アルキルＲ^４４（ここで、Ｒ^４４はモル
ホリノであり、これはオキソ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ
_１−４ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ_{１− ４}ア
ルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４アルキル）
カルバモイル、Ｃ_{１ −４}アルカノイル、およびＣ_１−４
アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１つそ
して必要に応じて２つの置換基を有し得る）；ただし、
更なる条件として、Ｒ^４が８）群から選択される場合、
Ｒ^１および／またはＲ^２はニトロであるか、または少な
くとも１つのＲ^３がＣ_１−３アルカノイルオキシであ
る；］ 別の局面において、本発明は、以下の式Ｉのキナゾリン
誘導体およびその塩に関する：

【００１１】

【化３】 ［ここで：ｍは、１〜２の整数であり；Ｒ^１は、水素、
ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
シアノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ
_１−３アルキルチオ、または、−ＮＲ^５Ｒ^６（ここで、
Ｒ^５およびＲ^６は、同じであるかまたは違うものであり
得、それぞれ水素またはＣ_１−３アルキルを表す）を表
し；Ｒ^２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、メトキシ、
アミノまたはニトロを表し；Ｒ^３は、ヒドロキシ、ハロ
ゲノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１
−３アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シア
ノ、アミノまたはニトロを表し；Ｘ^１は、−Ｏ−、−Ｃ
Ｈ_２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^７ＣＯ
−、−ＣＯＮＲ^８−、−ＳＯ_２ＮＲ^９−、−ＮＲ^１０Ｓ
Ｏ_２−、または−ＮＲ^１１−（ここで、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ
^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ
_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシＣ_２−３アル
キルを表し）を表し；Ｒ^４は、以下の１３の群の１つか
ら選択される： １）Ｃ_１−５アルキルＲ^１２（ここで、Ｒ^１２は、Ｏ、
ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテ
ロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基
であり、このヘテロ環式基は炭素原子でＣ_１−５アルキ
ルと結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ
_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、カル
バモイル、Ｃ_{１− ４}アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ_{１ −４}アルカノ
イル、およびＣ_１−４アルコキシカルボニルから選択さ
れる１つまたは２つの置換基を有し得る）、またはＣ
_１−５アルキルＲ^１３（ここで、Ｒ^{１ ３}は、ピロリジン
−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、およびチオモ
ルホリノから選択される基であり、この基は、オキソ、
ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_{１− ４}アルキル、Ｃ_１−４ヒ
ドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、カルバモイ
ル、Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ
_１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルカノイ
ル、およびＣ_１−４アルコキシカルボニルから選択され
る１つまたは２つの置換基を有し得る）； ２）Ｃ_２−５アルケニルＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、
Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つの
ヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環
式基であり、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキ
シ、ハロゲノ、Ｃ_{１− ４}アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシ
アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ
_１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４ア
ルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルカノイル、および
Ｃ_１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまた
は２つの置換基を有し得る）； ３）Ｃ_２−５アルキニルＲ^１５（ここで、Ｒ^１５は、
Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つの
ヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環
式基であり、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキ
シ、ハロゲノ、Ｃ_{１− ４}アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシ
アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ
_１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４ア
ルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルカノイル、および
Ｃ_１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまた
は２つの置換基を有し得る）； ４）Ｃ_１−５アルキルＸ^２Ｃ_１−５アルキルＸ^３Ｒ^１６
（ここで、Ｘ^２およびＸ ^３は同じであるか違うものであ
り得、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
_２−、−ＮＲ^１７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^１８−、−ＳＯ_２
ＮＲ^１９−、−ＮＲ^{２ ０}ＳＯ_２−、または−ＮＲ^２１−
（ここで、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ
^２１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−３アルキルまた
はＣ_１−３アルコキシＣ_２−３アルキルを表す）であ
り、Ｒ^１６は水素またはＣ_１−３アルキルを表す）、た
だしＸ^１は、Ｒ^４がＣ_１−５アルキルＸ^２Ｃ_１−５アル
キルＸ^３Ｒ^{１ ６}である場合は、−ＣＨ_２−であり得な
い； ５）Ｃ_１−５アルキルＸ^４ＣＯＲ^２２（ここで、Ｘ
^４は、−Ｏ−または−ＮＲ^{２ ３}−（ここで、Ｒ^２３は、
水素、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシＣ
_２−３アルキルを表し）を表し、そしてＲ^２２は、−Ｎ
Ｒ^２４Ｒ^２５または−ＯＲ^２６（ここで、Ｒ^２４、Ｒ
^２５およびＲ^２６は同じであるか違うものであり得、そ
れぞれ、水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−３アルコ
キシＣ_２−３アルキルを表す）を表す）； ６）Ｃ_１−５アルキルＸ^５Ｒ^２７（ここで、Ｘ^５は−Ｏ
−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ
Ｒ^２８ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^２９−、−ＳＯ_２ＮＲ
^３０−、−ＮＲ^３１ＳＯ_２−、または−ＮＲ^３２−（こ
こで、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１およびＲ
^３２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−３アルキルまた
はＣ_１−３アルコキシＣ_２−３アルキルを表す）である
かまたはＸ^５はカルボニルであり、Ｒ^２７は、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはＯ、ＳおよびＮから独立
に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員
環または６員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このシクロ
ペンチル、シクロヘキシルまたはヘテロ環式基は、オキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ
_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、カル
バモイル、Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルカノ
イル、およびＣ_１−４アルコキシカルボニルから選択さ
れる１つまたは２つの置換基を有し得るか、またはＲ
^２７はＣ_１−３アルキルであり、但しＲ^２７がＣ_１−３
アルキルである場合、Ｘ^５は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^３０−、または−ＮＲ^３１ＳＯ_２−
であり、Ｘ^１は−ＣＨ^２−ではない）； ７）Ｃ_１−３アルコキシＣ_２−４アルキル（但し、Ｘ^１
が−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ_２−である）； ８）Ｘ^１が−Ｏ−である、Ｃ_１−３アルコキシＣ_２−４
アルキルまたはＣ_１−４アルキル； ９）Ｃ_１−５アルキルＸ^６Ｃ_１−５アルキルＲ^３３（こ
こで、Ｘ^６は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、
−ＮＲ^３４ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^３５−、−ＳＯ_２ＮＲ
^３６−、−ＮＲ^３７ＳＯ_２−、または−ＮＲ^３８−（こ
こで、Ｒ^３４、Ｒ^{３ ５}、Ｒ^３６、Ｒ^３７およびＲ
^３８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−３アルキルまた
はＣ_１−３アルコキシＣ_２−３アルキルを表す）を表
し、そしてＲ^３３は、シクロペンチル、シクロヘキシル
またはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは
２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘ
テロ環式基を表し、このシクロペンチル、シクロヘキシ
ルまたはヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲ
ノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、
Ｃ_１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ_１−４アルキル
カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_{１ −４}アルキル）カルバ
モイル、Ｃ_１−４アルカノイル、およびＣ_１−４アルコ
キシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基
を有し得る）； １０）Ｒ^３９（ここで、Ｒ^３９は、ピロリジン−３−イ
ル、ピペリジン−３−イル、およびピペリジン−４−イ
ルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロ
キシ、ハロゲノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキ
シアルキル、Ｃ_{１ −４}アルコキシ、カルバモイル、Ｃ
_１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４ア
ルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルカノイル、および
Ｃ_１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまた
は２つの置換基を有し得る）； １１）Ｃ_１−５アルキルＲ^４０（ここで、Ｒ^４０はピペ
ラジン−１−イルであり、これは、Ｃ_１−４アルカノイ
ル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４ヒドロキ
シアルキル、および−ＣＯＮＲ^４１Ｒ^４２（ここで、Ｒ
^４１およびＲ^４２はそれぞれ独立に、水素またはＣ
_１−４アルキルである）から選択される少なくとも１つ
の置換基を有する）； １２）Ｃ_１−５アルキルＲ^４３（ここで、Ｒ^４３はモル
ホリノであり、これはオキソ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ
_１−４ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ_{１− ４}ア
ルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４アルキル）
カルバモイル、Ｃ_{１ −４}アルカノイル、およびＣ_１−４
アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの
置換基を有し得る）ただし、Ｒ^４がＣ_１−５アルキルＲ
^４３である場合、Ｘ^１は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^９−、または−ＮＲ^{１ ０}ＳＯ_２−で
ある；および １３）Ｃ_１−５アルキルＲ^４４（ここで、Ｒ^４４はモル
ホリノであり、これはオキソ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ
_１−４ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ_{１− ４}ア
ルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４アルキル）
カルバモイル、Ｃ_{１ −４}アルカノイル、およびＣ_１−４
アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１つそ
して必要に応じて２つの置換基を有し得る）；ただし、
更なる条件として、Ｒ^４が８）群から選択される場合、
Ｒ^１および／またはＲ^２はニトロであるか、または少な
くとも１つのＲ^３がＣ_１−３アルカノイルオキシであ
る；］ 但し、該誘導体は、４−（３−クロロ−４−フルオロア
ニリノ）−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリンでも、
６，７−ジメトキシ−４−（３’−メチルアニリノ）−
５−ニトロキナゾリンでも、７−メトキシ−４−（３’
−メチルアニリノ）−６−ニトロキナゾリンでもない。

【００１２】好ましい実施形態において、Ｒ^１は、水
素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり得
る。

【００１３】さらに好ましい実施形態において、Ｒ^１が
メトキシを表し得る。

【００１４】別の好ましい実施形態において、Ｒ^２が水
素であり得る。

【００１５】別の好ましい実施形態において、（Ｒ^３）
_ｍを有するフェニル基は以下の式ＩＩであり得る：

【００１６】

【化４】 ここで：Ｒ^ａは、水素、メチル、フルオロまたはクロロ
を表し；Ｒ^ｂは、水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フ
ルオロまたはクロロを表し；Ｒ^ｃは、水素またはヒドロ
キシを表し；Ｒ^ｄは、水素、フルオロまたはクロロを表
す。

【００１７】別の好ましい実施形態において、ｍが２で
あり得る。

【００１８】別の好ましい実施形態において、（Ｒ^３）
_ｍを有する前記フェニル基が、４−クロロ−２−フルオ
ロフェニル基または４−ブロモ−２−フルオロフェニル
基であり得る。

【００１９】別の好ましい実施形態において、Ｘ^１は、
−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^７ＣＯ−、−ＮＲ^１０ＳＯ
_２−、または−ＮＲ^１１−（ここで、Ｒ^７、Ｒ^１０、お
よびＲ^{１ １}は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−２アルキ
ルまたはＣ_１−２アルコキシエチルを表す）を表し得
る。

【００２０】さらに好ましい実施形態において、Ｘ^１が
−Ｏ−を表し得る。

【００２１】別の好ましい実施形態において、Ｒ^４は下
の１１の群の１つから選択され得る： １）Ｃ_１−４アルキルＲ^１２（ここで、Ｒ^１２は、１，
３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２
−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチ
アン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−
３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イ
ル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モ
ルホリン−３−イルおよびピペラジン−２−イルから選
択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハ
ロゲノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_{１− ３}ヒドロキシアルキ
ル、Ｃ_１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ_１−３アル
キルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−３アルキル）カ
ルバモイル、Ｃ_２−３アルカノイル、およびＣ_１−３ア
ルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置
換基を有し得る）、またはＣ_２−４アルキルＲ^４５（こ
こで、Ｒ^４５は、イミダゾリジン−１−イル、ピロリジ
ン−１−イル、およびチオモルホリノから選択される基
であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ
_１−３アルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ
_１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ_１−３アルキルカ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−３アルキル）カルバモ
イル、Ｃ_{２− ３}アルカノイル、およびＣ_１−３アルコキ
シカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を
有し得る）； ２）１−Ｒ^４６プロプ−１−エン−３−イル、１−Ｒ
^４６ブト−２−エン−４−イル、１−Ｒ^４６ブト−１−
エン−３−イル、１−Ｒ^４６ペント−２−エン−４−イ
ル、または２−Ｒ^４６ペント−３−エン−５−イル（こ
こで、Ｒ^４６は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される
１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員
環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素
原子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ
環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−３ア
ルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３アルコ
キシ、カルバモイル、Ｃ_１−３アルキルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ
_２−３アルカノイル、およびＣ_１−３アルコキシカルボ
ニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得
る）または、１−Ｒ^４７ブト−２−エン−４−イル、１
−Ｒ^４７ペント−２−エン−４−イル、または２−Ｒ^４
７ペント−３−エン−５−イル（ここで、Ｒ^４７は、１
つはＮであり、もう１つはＯ、ＳおよびＮから独立に選
択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環ま
たは６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式
基は窒素原子でアルケニル基と結合しており、そしてこ
のヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ
_１−３アルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ
_１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ_１−３アルキルカ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−３アルキル）カルバモ
イル、Ｃ_２−３アルカノイル、およびＣ_１−３アルコキ
シカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を
有し得る）； ３）１−Ｒ^４８プロプ−１−イン−３−イル、１−Ｒ
^４８ブト−２−イン−４−イル、１−Ｒ^４８ブト−１−
イン−３−イル、１−Ｒ^４８ペント−２−イン−４−イ
ル、または２−Ｒ^４８ペント−３−イン−５−イル（こ
こで、Ｒ^４８は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される
１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員
環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素
原子でアルキニル基と結合しており、そしてこのヘテロ
環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−３ア
ルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３アルコ
キシ、カルバモイル、Ｃ_１−３アルキルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ
_２−３アルカノイル、およびＣ_１−３アルコキシカルボ
ニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得
る）または、１−Ｒ^４９ブト−２−イン−４−イル、１
−Ｒ^４９ペント−２−イン−４−イル、または２−Ｒ^４
９ペント−３−イン−５−イル（ここで、Ｒ^４９は、１
つはＮであり、もう１つはＯ、ＳおよびＮから独立に選
択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環ま
たは６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式
基は窒素原子でアルキニル基と結合しており、そしてこ
のヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ
_１−３アルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ
_１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ_１−３アルキルカ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−３アルキル）カルバモ
イル、Ｃ_２−３アルカノイル、およびＣ_１−３アルコキ
シカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を
有し得る）； ４）Ｃ_２−３アルキルＸ^２Ｃ_１−３アルキルＸ^３Ｒ^１６
（ここで、Ｘ^２およびＸ ^３は請求項１で定義したとおり
であり、Ｒ^１６は水素またはＣ_１−３アルキルを表
す）、ただしＸ^１は、Ｒ^４がＣ_２−３アルキルＸ^２Ｃ
_１−３アルキルＸ^３Ｒ^{１ ６}である場合は、−ＣＨ_２−で
あり得ない； ５）Ｃ_２−３アルキルＸ^４ＣＯＲ^２２（ここで、Ｘ^４は
請求項１で定義したとおりであり、そしてＲ^２２は、−
ＮＲ^２４Ｒ^２５または−ＯＲ^２６（ここで、Ｒ^{２ ４}、Ｒ
^２５およびＲ^２６は同じであるか違うものであり得、そ
れぞれ、水素、Ｃ _１−４アルキルまたはＣ_１−２アルコ
キシエチルを表す））； ６）Ｃ_２−３アルキルＸ^５Ｒ^２７（ここで、Ｘ^５は請求
項１で定義したとおりであり、Ｒ^２７は、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、ピロリジニル、およびピペリジニ
ルから選択される基を表し、この基は炭素原子でＸ^５と
結合しており、そしてこの基は、オキソ、ヒドロキシ、
ハロゲノ、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２ヒドロキシアル
キル、Ｃ_１−２アルコキシ、カルバモイル、Ｃ_１−２ア
ルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−２アルキル）
カルバモイル、アセチル、およびＣ _１−２アルコキシカ
ルボニルから選択される１つの置換基を有し得るか、ま
たはＲ^２７はＣ_１−３アルキルであり、但しＲ^２７がＣ
_１−３アルキルである場合、Ｘ^５は−Ｓ−、−ＳＯ−、
−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^３０−、または−ＮＲ^３１Ｓ
Ｏ_２−であり、Ｘ^１は−ＣＨ^２−ではない）； ７）Ｃ_１−２アルコキシＣ_２−３アルキル（但し、Ｘ^１
が−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ_２−である）； ８）Ｃ_２−３アルキルＸ^６Ｃ_２−３アルキルＲ^３３（こ
こで、Ｘ^６は請求項１で定義されたとおりであり、そし
てＲ^３３は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つ
または２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の
飽和ヘテロ環式基を表し、このヘテロ環式基は、オキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ
_１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、カル
バモイル、Ｃ_{１− ３}アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
（Ｃ_１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ_{２ −３}アルカノ
イル、およびＣ_１−３アルコキシカルボニルから選択さ
れる１つまたは２つの置換基を有し得る）； ９）Ｃ_２−３アルキルＲ^４０（ここで、Ｒ^４０はピペラ
ジン−１−イルであり、これは、アセチル、Ｃ_１−２ア
ルコキシカルボニル、Ｃ_１−２ヒドロキシアルキル、お
よびＣＯＮＲ^４１Ｒ^４２（ここで、Ｒ^４１およびＲ^４２
はそれぞれ独立に、水素またはＣ_１−２アルキルであ
る）から選択される少なくとも１つの置換基を有す
る）； １０）Ｃ_２−３アルキルＲ^４３（ここで、Ｒ^４３はモル
ホリノであり、これはオキソ、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ
_１−２ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ_{１− ２}ア
ルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−２アルキル）
カルバモイル、アセチル、およびＣ_１−２アルコキシカ
ルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し
得る）ただし、Ｒ^４がＣ_２−３アルキルＲ^４３である場
合、Ｘ^１は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ
Ｒ^９−、または−ＮＲ^１０ＳＯ_２−である；および １１）Ｃ_２−３アルキルＲ^４４（ここで、Ｒ^４４はモル
ホリノであり、これはオキソ、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ
_１−２ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ_{１− ２}ア
ルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−２アルキル）
カルバモイル、アセチル、およびＣ_１−２アルコキシカ
ルボニルから選択される少なくとも１つそして必要に応
じて２つの置換基を有し得る）。

【００２２】さらに好ましい実施形態において、Ｒ^４は
下の９つの群の１つから選択され得る： １）Ｃ_１−３アルキルＲ^１２（ここで、Ｒ^１２は、１，
３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２
−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチ
アン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−
３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イ
ル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モ
ルホリン−３−イルおよびピペラジン−２−イルから選
択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハ
ロゲノ、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_{１− ２}ヒドロキシアルキ
ル、Ｃ_１−２アルコキシ、カルバモイル、Ｃ_１−２アル
キルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−２アルキル）カ
ルバモイル、アセチル、およびＣ_１−２アルコキシカル
ボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得
る）、またはＣ_２−３アルキルＲ^４５（ここで、Ｒ^４５
は、イミダゾリジン−１−イル、ピロリジン−１−イ
ル、およびチオモルホリノから選択される基であり、こ
の基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−２アル
キル、Ｃ_１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−２アルコキ
シ、カルバモイル、Ｃ_１−２アルキルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−２アルキル）カルバモイル、アセチ
ル、およびＣ _１−２アルコキシカルボニルから選択され
る１つまたは２つの置換基を有し得る）； ２）１−Ｒ^５０ブト−２−エン−４−イル（ここで、Ｒ
^５０は、イミダゾリジン−１−イル、１，３−ジオキソ
ラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，
３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イ
ル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピ
ロリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリ
ノ、チオモルホリノおよびピペリジノから選択される基
であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ
_１−２アルキル、Ｃ_１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ
_１−２アルコキシ、カルバモイル、Ｃ_１−２アルキルカ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−２アルキル）カルバモ
イル、アセチル、およびＣ_１−２アルコキシカルボニル
から選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）； ３）１−Ｒ^５１ブト−２−イン−４−イル（ここで、Ｒ
^５１は、イミダゾリジン−１−イル、１，３−ジオキソ
ラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，
３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イ
ル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピ
ロリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリ
ノ、チオモルホリノおよびピペリジノから選択される基
であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ
_１−２アルキル、Ｃ_１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ
_１−２アルコキシ、カルバモイル、Ｃ_１−２アルキルカ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−２アルキル）カルバモ
イル、アセチル、およびＣ_１−２アルコキシカルボニル
から選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）； ４）Ｃ_２−３アルキルＸ^２Ｃ_１−３アルキルＸ^３Ｒ^１６
（ここで、Ｘ^２およびＸ ^３は請求項１で定義したとおり
であり、Ｒ^１６は水素またはＣ_１−３アルキルを表
す）、ただしＸ^１は、Ｒ^４がＣ_２−３アルキルＸ^２Ｃ
_１−３アルキルＸ^３Ｒ^{１ ６}である場合は、−ＣＨ_２−で
あり得ない； ５）Ｃ_１−２アルコキシＣ_２−３アルキル（但し、Ｘ^１
が−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ_２−である）； ６）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−
（３，３−ジメチルウレイド）プロピル、２−（３−メ
チルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド）プ
ロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）プロピ
ル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３
−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−
（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カルバモイルオ
キシ）プロピル、２−（１，３，３−トリメチルウレイ
ド）エチル、３−（１，３，３−トリメチルウレイド）
プロピル、２−（イソプロポキシカルボニルアミノ）エ
チル、３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）プロピ
ル、２−（イソブトキシカルボニルアミノ）エチル、３
−（イソブトキシカルボニルアミノ）プロピル、２−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル、または３−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル； ７）Ｃ_２−３アルキルＸ^５Ｒ^２７（ここで、Ｒ^２７はＣ
_１−２アルキルであり、Ｘ^５が−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^３０−、または−ＮＲ^３１ＳＯ_２
−であり、そして但しＸ^１は−ＣＨ_２−ではない）； ８）Ｃ_２−３アルキルＸ^６Ｃ_２−３アルキルＲ^３３（こ
こで、Ｘ^６は請求項１で定義されたとおりであり、そし
てＲ^３３は、モルホリノ、２−オキソピロリジン−１−
イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン
−１−イルおよび４−メチルピペラジン−１−イルから
選択された基を表す）；および ９）Ｃ_２−３アルキルＲ^４３（ここで、Ｒ^４３は、オキ
ソ、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２ヒドロキシアルキル、
カルバモイル、Ｃ_１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ
−ジ（Ｃ_１−２アルキル）カルバモイル、アセチル、お
よびＣ_１−２アルコキシカルボニルから選択される１つ
または２つの置換基を有し得るモルホリノである）ただ
し、Ｒ^４がＣ_２−３アルキルＲ^４３である場合、Ｘ^１は
−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^９−、ま
たは−ＮＲ^１０ＳＯ_２−である。

【００２３】さらに別の好ましい実施形態において、Ｒ
^４は下の８つの群の１つから選択され得る： １）Ｃ_１−３アルキルＲ^１２（ここで、Ｒ^１２は、１，
３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２
−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチ
アン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−
３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イ
ル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−２
−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、１−メチル
ピペリジン−４−イル、１−メチルピロリジン−２−イ
ル、１−メチルピロリジン−３−イル、ピペラジン−２
−イル、１−メチルピペラジン−２−イル、４−メチル
ピペラジン−２−イル、１，４−ジメチルピペラジン−
２−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イ
ル、４−メチルモルホリン−２−イルまたは４−メチル
モルホリン−３−イルである）、またはＣ_２−３アルキ
ルＲ^４５（ここで、Ｒ ^４５は、ピロリジン−１−イル、
チオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、２
−オキソピロリジン−１−イル、２−（Ｎ−メチルカル
バモイル）ピロリジン−１−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイル）ピロリジン−１−イル、２−カルバ
モイルピロリジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジ
ン−１−イルまたは３−メチル−２−オキソイミダゾリ
ジン−１−イルである）； ２）１−Ｒ^５０ブト−２−エン−４−イル（ここで、Ｒ
^５０は、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、１，３
−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−
イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチア
ン−２−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペ
リジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、１−メチル
ピロリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、モルホ
リノ、チオモルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イ
ル、ピペリジノまたは３−メチル−２−オキソイミダゾ
リジン−１−イルである）； ３）１−Ｒ^５１ブト−２−イン−４−イル（ここで、Ｒ
^５１は、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、１，３
−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−
イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチア
ン−２−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペ
リジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、１−メチル
ピロリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、モルホ
リノ、チオモルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イ
ル、ピペリジノまたは３−メチル−２−オキソイミダゾ
リジン−１−イルである）； ４）Ｃ_２−３アルキルＸ^２Ｃ_１−３アルキルＸ^３Ｒ^１６
（ここで、Ｘ^２およびＸ ^３は請求項１で定義したとおり
であり、Ｒ^１６は水素またはＣ_１−３アルキルを表
す）、ただしＸ^１は、Ｒ^４がＣ_２−３アルキルＸ^２Ｃ
_２−３アルキルＸ^３Ｒ^{１ ６}である場合は、−ＣＨ_２−で
あり得ない； ５）Ｃ_１−２アルコキシＣ_２−３アルキル（但し、Ｘ^１
は−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ_２−である）； ６）Ｃ_２−３アルキルＸ^５Ｒ^２７（ここで、Ｒ^２７はＣ
_１−２アルキルであり、Ｘ^５が−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^３０−、または−ＮＲ^３１ＳＯ_２
−であり、そして但しＸ^１は−ＣＨ_２−ではない）； ７）Ｃ_２−３アルキルＸ^６Ｃ_２−３アルキルＲ^３３（こ
こで、Ｘ^６は請求項１で定義されたとおりであり、そし
てＲ^３３は、ピロリジン−１−イル、４−メチルピペラ
ジン−１−イル、およびモルホリノから選択された基を
表す）；および ８）Ｃ_２−３アルキルＲ^４３（ここで、Ｒ^４３は、オキ
ソ、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２ヒドロキシアルキルか
ら選択される１つまたは２つの置換基を有し得るモルホ
リノである）ただし、Ｒ^４がＣ_２−３アルキルＲ^４３で
ある場合、Ｘ^１は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｓ
Ｏ_２ＮＲ^９−、または−ＮＲ^１０ＳＯ_２−である。

【００２４】別の好ましい実施形態において、本発明
は、式Ｉａの化合物およびその塩に関する：

【００２５】

【化５】 ［ここで、：Ｒ^１ａは、水素またはメトキシであり；Ｒ
^２ａは、水素であり；（Ｒ^３ａ）_ｍａを有するフェニル
基は、４−クロロ−２−フルオロフェニル基、または４
−ブロモ−２−フルオロフェニル基であり；Ｘ^１ａは、
−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^５ａＣＯ−、または−ＮＲ^６ａ
ＳＯ_２−（ここで、Ｒ^５ａおよびＲ^６ａはそれぞれ独立
に、水素またはＣ_１−２アルキルである）であり；Ｒ
^４ａは下の１１の群の１つから選択される： １）Ｃ_１−４アルキルＲ^７ａ（ここで、Ｒ^７ａは、１，
３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２
−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチ
アン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−
３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イ
ル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モ
ルホリン−３−イルおよびピペラジン−２−イルから選
択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハ
ロゲノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_{１− ３}ヒドロキシアルキ
ル、Ｃ_１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ_１−３アル
キルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−３アルキル）カ
ルバモイル、Ｃ_２−３アルカノイル、およびＣ_１−３ア
ルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置
換基を有し得る）、またはＣ_２−４アルキルＲ^８ａ（こ
こで、Ｒ^８ａは、イミダゾリジン−１−イル、ピロリジ
ン−１−イル、およびチオモルホリノから選択される基
であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ
_１−３アルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ
_１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ_１−３アルキルカ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−３アルキル）カルバモ
イル、Ｃ_{２− ３}アルカノイル、およびＣ_１−３アルコキ
シカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を
有し得る）； ２）１−Ｒ^９ａプロプ−１−エン−３−イル、１−Ｒ
^９ａブト−２−エン−４−イル、１−Ｒ^９ａブト−１−
エン−３−イル、１−Ｒ^９ａペント−２−エン−４−イ
ル、または２−Ｒ^９ａペント−３−エン−５−イル（こ
こで、Ｒ^９ａは、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される
１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員
環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素
原子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ
環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−３ア
ルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３アルコ
キシ、カルバモイル、Ｃ_１−３アルキルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ
_２−３アルカノイル、およびＣ_１−３アルコキシカルボ
ニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得
る）または、１−Ｒ^１０ａブト−２−エン−４−イル、
１−Ｒ^１０ａペント−２−エン−４−イル、または２−
Ｒ^１０ａペント−３−エン−５−イル（ここで、Ｒ
^１０ａは、１つはＮであり、もう１つはＯ、ＳおよびＮ
から独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有
する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、こ
のヘテロ環式基は窒素原子でアルケニル基と結合してお
り、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、
ハロゲノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアル
キル、Ｃ_１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ_１−３ア
ルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_{１ −３}アルキル）
カルバモイル、Ｃ_２−３アルカノイル、およびＣ_１−３
アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの
置換基を有し得る）； ３）１−Ｒ^１１ａプロプ−１−イン−３−イル、１−Ｒ
^１１ａブト−２−イン−４−イル、１−Ｒ^１１ａブト−
１−イン−３−イル、１−Ｒ^１１ａペント−２−イン−
４−イル、または２−Ｒ^１１ａペント−３−イン−５−
イル（ここで、Ｒ ^１１ａは、Ｏ、ＳおよびＮから独立に
選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環
または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環
式基は炭素原子でアルキニル基と結合しており、そして
このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、
Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ
_１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ_１−３アルキルカ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_{１ −３}アルキル）カルバモ
イル、Ｃ_２−３アルカノイル、およびＣ_１−３アルコキ
シカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を
有し得る）または、１−Ｒ^１２ａブト−２−イン−４−
イル、１−Ｒ^１２ａペント−２−イン−４−イル、また
は２−Ｒ^１２ａペント−３−イン−５−イル（ここで、
Ｒ^１２ａは、１つはＮであり、もう１つはＯ、Ｓおよび
Ｎから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を
有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、
このヘテロ環式基は窒素原子でアルキニル基と結合して
おり、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキ
シ、ハロゲノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシ
アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ
_１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−３ア
ルキル）カルバモイル、Ｃ_２−３アルカノイル、および
Ｃ_{１ −３}アルコキシカルボニルから選択される１つまた
は２つの置換基を有し得る）； ４）Ｃ_２−３アルキルＸ^２ａＣ_１−３アルキルＸ^３ａＲ
^１３ａ（ここで、Ｘ^２ａおよびＸ^３ａは同じであるか違
うものであり得、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、
−ＳＯ_２−、−ＮＲ^１４ａＣＯ−、または−ＮＲ^１５ａ
−（ここで、Ｒ^{１ ４ａ}およびＲ^１５ａは、それぞれ独立
に、水素、Ｃ_１−２アルキルまたはＣ_{１− ２}アルコキシ
エチルを表す）を表し、Ｒ^１３ａは水素またはＣ_１−３
アルキルを表す）； ５）Ｃ_２−３アルキルＸ^４ａＣＯＲ^１６ａ（ここで、Ｘ
^４ａは、−Ｏ−または−ＮＲ^１７ａ−（ここで、Ｒ
^１７ａは、水素、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−２アル
コキシエチルを表す）を表し、そしてＲ^１６ａは、−Ｎ
Ｒ^１８ａＲ^１９ａまたは−ＯＲ^２０ａ（ここで、Ｒ
^１８ａ、Ｒ^１９ａおよびＲ^２０ａは同じであるか違うも
のであり得、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−４アルキル
またはＣ_１−２アルコキシエチルを表す）を表す）； ６）Ｃ_２−３アルキルＸ^５ａＲ^２１ａ（ここで、Ｘ^５ａ
はカルボニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
_２−、−ＮＲ^２２ａＣＯ−、−ＮＲ^２３ａＳＯ_２−、ま
たは−ＮＲ^２４ａ−（ここで、Ｒ^２２ａ、Ｒ^２３ａ、お
よびＲ^２４ａは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−２アル
キルまたはＣ_１−２アルコキシエチルを表す）を表し、
そしてＲ^２１ａは、シクロペンチル、シクロヘキシル、
ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される基を表
し、これらの基は炭素原子でＸ^５ａと結合しており、そ
してこれらの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ
_１−２アルキル、Ｃ_１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ
_１−２アルコキシ、カルバモイル、Ｃ _１−２アルキルカ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−２アルキル）カルバモ
イル、アセチル、およびＣ_１−２アルコキシカルボニル
から選択される１つの置換基を有し得るか、またはＲ
^２１ａはＣ_１−３アルキルであり、但しＲ^２１ａがＣ
_{１− ３}アルキルである場合、Ｘ^５ａは−Ｓ−、−ＳＯ
−、−ＳＯ_２−、または−ＮＲ ^２３ａＳＯ_２−であ
る）； ７）Ｃ_１−２アルコキシＣ_２−３アルキル（但しＸ^１ａ
は−Ｓ−である）； ８）Ｃ_２−３アルキルＸ^６ａＣ_２−３アルキルＲ^２５ａ
（ここで、Ｘ^６ａは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
_２−、−ＮＲ^２６ａＣＯ−、−ＮＲ^２７ａＳＯ_２−、ま
たは−ＮＲ^２８ａ−（ここで、Ｒ^２６ａ、Ｒ^２７ａ、お
よびＲ^２８ａは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−２アル
キルまたはＣ_１−２アルコキシエチルを表す）を表し、
そしてＲ^２５ａは、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択され
る１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６
員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このヘテロ環式基は、
オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ
_{１− ３}ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、カル
バモイル、Ｃ_１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
（Ｃ_１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ_２−３アルカノ
イル、およびＣ_１−３アルコキシカルボニルから選択さ
れる１つまたは２つの置換基を有し得る）； ９）Ｃ_２−３アルキルＲ^２９ａ（ここで、Ｒ^２９ａはピ
ペラジン−１−イルであり、これは、アセチル、Ｃ
_１−２アルコキシカルボニル、Ｃ_１−２ヒドロキシアル
キル、およびＣＯＮＲ^３０ａＲ^３１ａ（ここで、Ｒ
^３０ａおよびＲ^３１ａはそれぞれ独立に、水素またはＣ
_１−２アルキルである）から選択される少なくとも１つ
の置換基を有する）； １０）Ｃ_２−３アルキルＲ^３２ａ（ここで、Ｒ^３２ａは
モルホリノであり、これはオキソ、Ｃ_１−２アルキル、
Ｃ_１−２ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ _１−２
アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−２アルキ
ル）カルバモイル、アセチル、およびＣ_１−２アルコキ
シカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を
有し得る）ただし、Ｒ^４ａがＣ_２−３アルキルＲ^３２ａ
である場合、Ｘ^１ａは−Ｓ−または−ＮＲ^６ａＳＯ_２−
である（ここで、Ｒ^６ａは本明細書で定義されたとおり
である）；および １１）Ｃ_２−３アルキルＲ^３３ａ（ここで、Ｒ^３３ａは
モルホリノであり、これはオキソ、Ｃ_１−２アルキル、
Ｃ_１−２ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ _１−２
アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−2アルキ
ル）カルバモイル、アセチル、およびＣ_１−２アルコキ
シカルボニルから選択される少なくとも１つそして必要
に応じて２つの置換基を有し得る）；］。

【００２６】別の好ましい実施形態において、本発明の
キナゾリン誘導体およびその塩は、以下から選択され得
る、：４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７
−（１，３−ジオキソラン−２−イルメトキシ）−６−
メトキシキナゾリン、４−（４−クロロ−２−フルオロ
アニリノ）−６−メトキシ−７−（４−モルホリノブト
−２−イン−１−イルオキシ）キナゾリン、（Ｅ）−４
−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキ
シ−７−（４−モルホリノブト−２−エン−１−イルオ
キシ）キナゾリン、４−（４−クロロ−２−フルオロア
ニリノ）−７−（３−（２，６−ジメチルモルホリノ）
プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、４−（４−ク
ロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−
（３−（［Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル］アミ
ノ）プロポキシ）キナゾリン、７−（２−［Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］エトキシ）−４−（４
−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナ
ゾリン、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−
６−メトキシ−７−（３−（［Ｎ−メチル−Ｎ−メチル
スルホニル］アミノ）プロポキシ）キナゾリン、４−
（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ
−７−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）
エトキシ）キナゾリン、４−（４−クロロ−２−フルオ
ロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（３−オキソ
モルホリノ）エトキシ）キナゾリン、４−（４−ブロモ
−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−
（３−オキソモルホリノ）エトキシ）キナゾリン、４−
（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ
−７−（２−チオモルホリノエトキシ）キナゾリン、
（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−
７−（３−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）
プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、４−（４−ク
ロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−
（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキ
シ）キナゾリン、４−（４−クロロ−２−フルオロアニ
リノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−オキソピロリ
ジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、（Ｓ）−７−
（３−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）プロ
ポキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）
−６−メトキシキナゾリン、４−（４−クロロ−２−フ
ルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−モ
ルホリノエトキシ）エトキシ）キナゾリン、および４−
（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ
−７−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロ
ポキシ）キナゾリン。

【００２７】別の好ましい実施形態において、本発明の
キナゾリン誘導体およびその塩は、以下から選択され得
る：４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−
メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキ
シ）キナゾリン、４−（４−クロロ−２−フルオロアニ
リノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−
３−イル）メトキシキナゾリン、４−（４−ブロモ−２
−フルオロアニリノ）−７−（３−（１，１−ジオキソ
チオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリ
ン、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−
メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキ
シ）キナゾリン、４−（４−クロロ−２−フルオロアニ
リノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−ピロリジン−
１−イルエトキシ）エトキシ）キナゾリン、４−（４−
クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−
（２−（２−［４−メチルピペラジン−１−イル］エト
キシ）エトキシ）キナゾリン、４−（４−クロロ−２−
フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホ
リノプロピルチオ）キナゾリン、４−（４−クロロ−２
−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−
（［Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアセチル］アミノ）エト
キシ）キナゾリン、および４−（４−ブロモ−２−フル
オロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−オキ
ソピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン。

【００２８】別の好ましい実施形態において、本発明の
キナゾリン誘導体およびその塩は、以下から選択され得
る：（Ｅ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（４−（ピロリジン−１−イ
ル）ブト−２−エン−１−イルオキシ）キナゾリン、４
−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキ
シ−７−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）キナ
ゾリン、（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニ
リノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−
３−イル）メトキシキナゾリン、および（Ｒ）−４−
（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ
−７−（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシキ
ナゾリン。

【００２９】別の好ましい実施形態において、本発明の
キナゾリン誘導体およびその塩は、以下から選択され得
る：４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−
メトキシ−７−（３−（メチルスルホニル）プロポキ
シ）キナゾリン。

【００３０】別の局面において、本発明は、以下の式Ｉ
のキナゾリン誘導体およびその塩に関する：

【００３１】

【化６】 ［ここで：ｍは、１〜２の整数であり；Ｒ^１は、水素、
ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
シアノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ
_１−３アルキルチオ、または、−ＮＲ^５Ｒ^６（ここで、
Ｒ^５およびＲ^６は、同じであるかまたは違うものであり
得、それぞれ水素またはＣ_１−３アルキルを表す）を表
し；Ｒ^２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、メトキシ、
アミノまたはニトロを表し；Ｒ^３は、ヒドロキシ、ハロ
ゲノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１
−３アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シア
ノ、アミノまたはニトロを表し；Ｘ^１は、−Ｏ−、−Ｃ
Ｈ_２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^７ＣＯ
−、−ＣＯＮＲ^８−、−ＳＯ_２ＮＲ^９−、−ＮＲ^１０Ｓ
Ｏ_２−、または−ＮＲ^１１−（ここで、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ
^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ
_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシＣ_２−３アル
キルを表す）を表し；Ｒ^４は、以下の８つの群の１つか
ら選択される： １）Ｃ_１−５アルキルＲ^１２（ここで、Ｒ^１２は、Ｏ、
ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテ
ロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基
であり、このヘテロ環式基は炭素原子でＣ_１−５アルキ
ルと結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ
_１−４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１−４アルコキシ
から選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）、
またはＣ_１−５アルキルＲ^１３（ここで、Ｒ^１３は、ピ
ロリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、およ
びチオモルホリノから選択される基であり、この基は、
オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ _１−４アルキル、Ｃ
_１−４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１−４アルコキシ
から選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）； ２）Ｃ_２−５アルケニルＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、
Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つの
ヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環
式基であり、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキ
シ、ハロゲノ、Ｃ_{１− ４}アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシ
アルキル、およびＣ_１−４アルコキシから選択される１
つまたは２つの置換基を有し得る）； ３）Ｃ_２−５アルキニルＲ^１５（ここで、Ｒ^１５は、
Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つの
ヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環
式基であり、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキ
シ、ハロゲノ、Ｃ_{１− ４}アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシ
アルキル、およびＣ_１−４アルコキシから選択される１
つまたは２つの置換基を有し得る）； ４）Ｃ_１−５アルキルＸ^２Ｃ_１−５アルキルＸ^３Ｒ^１６
（ここで、Ｘ^２およびＸ ^３は同じであるか違うものであ
り得、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
_２−、−ＮＲ^１７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^１８−、−ＳＯ_２
ＮＲ^１９−、−ＮＲ^{２ ０}ＳＯ_２−、または−ＮＲ^２１−
（ここで、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ
^２１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−３アルキルまた
はＣ_１−３アルコキシＣ_２−３アルキルを表す）であ
り、Ｒ^１６は水素またはＣ_１−３アルキルを表す）、た
だしＲ^４がＣ_１−５アルキルＸ^２Ｃ_１−５アルキルＸ^３
Ｒ^１６である場合は、Ｘ^１は−ＣＨ_２−であり得ない； ５）Ｃ_１−５アルキルＸ^４ＣＯＲ^２２（ここで、Ｘ
^４は、−Ｏ−または−ＮＲ^{２ ３}−（ここで、Ｒ^２３は、
水素、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシＣ
_２−３アルキルを表す）を表し、そしてＲ^２２は、−Ｎ
Ｒ^２４Ｒ^２５または−ＯＲ^２６（ここで、Ｒ^２４、Ｒ
^２５およびＲ^２６は同じであるか違うものであり得、そ
れぞれ、水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−３アルコ
キシＣ_２−３アルキルを表す）を表す）； ６）Ｃ_１−５アルキルＸ^５Ｒ^２７（ここで、Ｘ^５は−Ｏ
−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ
Ｒ^２８ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^２９−、−ＳＯ_２ＮＲ
^３０−、−ＮＲ^３１ＳＯ_２−、または−ＮＲ^３２−（こ
こで、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１およびＲ
^３２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−３アルキルまた
はＣ_１−３アルコキシＣ_２−３アルキルを表す）を表
し、Ｒ^２７は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つの
ヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環
式基を表し、このシクロペンチル、シクロヘキシルまた
はヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ
_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、および
Ｃ_１−４アルコキシから選択される１つまたは２つの置
換基を有し得る）； ７）Ｃ_１−３アルコキシＣ_２−４アルキル（但し、Ｘ^１
が−Ｓ−である）；および ８）Ｘ^１が−Ｏ−である、Ｃ_１−３アルコキシＣ_２−４
アルキルまたはＣ_１−４アルキル；ただし、更なる条件
として、Ｒ^４が８）群から選択される場合、Ｒ^１および
／またはＲ^２はニトロであるか、または少なくとも１つ
のＲ^３がＣ_１−３アルカノイルオキシである；］但し、
該誘導体は、４−（３−クロロ−４−フルオロアニリ
ノ）−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリンでも、６，
７−ジメトキシ−４−（３’−メチルアニリノ）−５−
ニトロキナゾリンでも、７−メトキシ−４−（３’−メ
チルアニリノ）−６−ニトロキナゾリンでもない。

【００３２】好ましい実施形態において、Ｒ^１がメトキ
シを表し得る。

【００３３】別の好ましい実施形態において、Ｒ^２が水
素を表し得る。

【００３４】さらに好ましい実施形態において、
（Ｒ^３）_ｍを有するフェニル基は以下の式ＩＩであり得
る：

【００３５】

【化７】 ここで：Ｒ^ａは、水素、メチル、フルオロまたはクロロ
を表し；Ｒ^ｂは、水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フ
ルオロまたはクロロを表し；Ｒ^ｃは、水素またはヒドロ
キシを表し；Ｒ^ｄは、水素、フルオロまたはクロロを表
す。

【００３６】別の好ましい実施形態において、Ｘ^１が−
Ｏ−を表し得る。

【００３７】別の好ましい実施形態において、本発明の
キナゾリン誘導体は、薬学的に受容可能な塩の形態であ
り得る。

【００３８】別の局面において、本発明は、以下の工程
を包含する、式Ｉのキナゾリン誘導体またはその塩を調
製するプロセスに関する： （ａ）式ＩＩＩの化合物：

【００３９】

【化８】 （ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１、およびＲ^４は、上記の通
りであり、Ｌ^１は置換可能な部分である）と、式ＩＶの
化合物：

【００４０】

【化９】 （ここで、Ｒ^３およびｍは、上記の通りである）との反
応により、式Ｉの化合物およびその塩を得る工程； （ｂ）式Ｉの化合物およびその塩を調製するために（こ
こで式ＩＩａの基：

【００４１】

【化１０】 （ここで、Ｒ^３およびｍは、請求項１に記載の通りであ
る）が、１つ以上のヒドロキシ基を有するフェニル基を
表す）、以下の式Ｖの化合物：

【００４２】

【化１１】 （ここで、Ｘ^１、ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ
^４は、上記の通りであり、Ｐは、フェノール性ヒドロキ
シ保護基を表し、そしてｐ１は、保護されたヒドロキシ
基の数と等しい１〜５の整数であり、その結果、ｍ−ｐ
１は、保護されたヒドロキシではないＲ^３置換基の数と
等しくなる）を脱保護する工程； （ｃ）前記置換基Ｘ^１が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ
^１１−、−ＳＯ_２−、−ＣＯＮＲ^８−、または−ＳＯ_２
ＮＲ^９−である式Ｉの化合物およびその塩を調製するた
めに、以下の式ＶＩの化合物：

【００４３】

【化１２】 （ここで、ｍ、Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、上記
の通りである）と、以下の式ＶＩＩの化合物： Ｒ^４−Ｌ^１ （ＶＩＩ） （ここで、Ｒ^４は、請求項１に記載の通りであり、そし
てＬ^１は、上記に定義した通りである）とを反応させる
工程； （ｄ）以下の式ＶＩＩＩの化合物：

【００４４】

【化１３】 と、以下の式ＩＸの化合物： Ｒ^４−Ｘ^１−Ｈ （ＩＸ） （ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍおよびＸ^１は、
上記に記載の通りであり、そしてＬ^１は、上記で定義し
た通りである）とを反応させる工程； （ｅ）式Ｉの化合物およびその塩であって、ここで、Ｒ
^４が、Ｃ_１−５アルキルＲ^５３、［ここで、Ｒ^５３は、
以下の３つの群の１つから選択される： １）Ｘ^７Ｒ^２７（ここで、Ｘ^７は、−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＯ_２−、−ＮＲ^５４ＣＯ−、−ＮＲ^５５ＳＯ_２−また
は−ＮＲ^５６−を表し（ここで、Ｒ^５４、Ｒ^５５および
Ｒ^５６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−３アルキル
またはＣ_１−３アルコキシＣ_２−３アルキルを表す）、
そしてＲ^２７は、請求項１に定義した通りである）； ２）Ｘ^８Ｃ_１−５アルキルＸ^３Ｒ^１６（ここで、Ｘ
^８は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^５７ＣＯ
−、−ＮＲ^５８ＳＯ_２−または−ＮＲ^５９−を表し（こ
こで、Ｒ^５７、Ｒ^５８およびＲ^５９は、それぞれ独立し
て、水素、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシ
Ｃ_２−３アルキルを表す）、そしてＸ^３およびＲ
^１６は、上記に定義した通りである）；および ３）Ｘ^９Ｃ_１−５アルキルＲ^３３（ここで、Ｘ^９は、−
Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^６０ＣＯ−、−ＮＲ
^６１ＳＯ_２−または−ＮＲ^６２−を表し（ここで、Ｒ
^６０、Ｒ^６１およびＲ^６２は、それぞれ独立して、水
素、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシＣ
_２−３アルキルを表す）、そしてＲ^３３は、上記に定義
した通りである）；］である、該化合物およびその塩を
調製するために、以下の式Ｘの化合物：

【００４５】

【化１４】 （ここで、Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびｍは、請求項
１に記載の通りであり、Ｌ^１は、上記で定義した通りで
あり、そしてＲ^６３は、Ｃ_１−５アルキルを表す）と、
以下の式ＸＩの化合物： Ｒ^５３−Ｈ （ＸＩ） （ここで、Ｒ^５３は、上記で定義した通りである）とを
反応させ、式Ｉの化合物を得る工程；式Ｉの化合物を調
製するために（ここで、Ｒ^４が、Ｃ_２−５アルキルＲ
^４５（ここでＲ^４５が、イミダゾリジン−１−イル、ピ
ロリジン−１−イル、およびチオモルホリノから選択さ
れる基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲ
ノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、
Ｃ_１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ_１−４アルキル
カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４アルキル）カルバ
モイル、Ｃ_１−４アルカノイル、およびＣ_１−４アルコ
キシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基
を有し得る）である）、式Ｘ（ここでＲ^６３はＣ_２−５
アルキルである）の化合物と、以下の式ＸＩａの化合
物： Ｒ^４５−Ｈ （ＸＩａ） （ここで、Ｒ^４５は、上記で定義した通りである）とを
反応させ、式Ｉの化合物を提供する工程； （ｆ）式Ｉの化合物およびその塩（ここで置換基Ｒ^１が
−ＮＲ^５Ｒ^６により表され、Ｒ^５およびＲ^６の１つまた
は両方がＣ_１−３アルキルである）を調製するために、
置換基Ｒ^１がアミノ基である式Ｉの化合物と、アルキル
化剤とを反応させる工程； （ｇ）置換基Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３の１つ以上がアミノ
基である、式Ｉの化合物およびその塩を調製するため
に、キナゾリン環および／またはアニリン環の対応する
位置（単数または複数）の置換基（単数または複数）
が、ニトロ基（単数または複数）である、式Ｉの対応す
る化合物を還元する工程；および式Ｉのキナゾリン誘導
体の薬学的に受容可能な塩が必要とされる場合、得られ
た化合物と、酸または塩基とを反応させ、それにより所
望の薬学的に受容可能な塩を得る、工程。

【００４６】別の局面において、本発明は、薬学的に受
容可能な賦形剤またはキャリアと共に、本発明の式Ｉの
化合物またはその薬学的に受容可能な塩を活性成分とし
て含む、薬学的組成物に関する。

【００４７】なお別の局面において、本発明は、抗脈管
形成および／または血管透過性を低減する効果を、その
ような処置が必要とされる温血動物において産生するた
めの組成物であって、該組成物は、本発明の式Ｉの化合
物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を含む、組
成物に関する。

【００４８】なおさらに別の局面において、本発明は、
抗脈管形成および／または血管透過性を低減する効果
を、ヒトのような温血動物において産生するために使用
する医薬の製造における、本発明の式Ｉの化合物または
薬学的に受容可能なその塩の使用に関する。

【００４９】本発明の１つの局面によれば、以下の式１
のキナゾリン誘導体およびその塩が提供される：

【００５０】

【化１５】 ［ここで：ｍは、１〜２の整数であり；Ｒ^１は、水素、
ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
シアノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ
_１−３アルキルチオ、または、−ＮＲ^５Ｒ^６ （ここ
で、Ｒ^５およびＲ^６は、同じであるかまたは違うもので
あり得、それぞれ水素またはＣ_１−３アルキルを表す）
を表し；Ｒ^２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、メトキ
シ、アミノまたはニトロを表し；Ｒ^３は、ヒドロキシ、
ハロゲノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ
_{１ −３}アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シア
ノ、アミノまたはニトロを表し；Ｘ^１は、−Ｏ−、−Ｃ
Ｈ_２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^７ＣＯ
−、−ＣＯＮＲ^８−、−ＳＯ_２ＮＲ^９−、−ＮＲ^１０Ｓ
Ｏ_２−、または−ＮＲ^１１−（ここで、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ
^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ
_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシＣ_２−３アル
キルを表し）を表し；Ｒ^４は、以下の８つの群の１つか
ら選択され： １）Ｃ_１−５アルキルＲ^１２（ここで、Ｒ^１２は、Ｏ、
ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテ
ロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基
であり、このヘテロ環式基は炭素原子でＣ_１−５アルキ
ルと結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ
_１−４ヒドロキシアルキルおよびＣ_１−４アルコキシ、
ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ
_１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４ア
ルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルカノイル、および
Ｃ_１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまた
は２つの置換基を有し得る）、またはＣ_１−５アルキル
Ｒ^１３（ここで、Ｒ^１３は、ピロリジン−１−イル、イ
ミダゾリジン−１−イル、およびチオモルホリノから選
択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハ
ロゲノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキ
ルおよびＣ_１−４アルコキシ、ならびにさらに可能な置
換基として、カルバモイル、Ｃ_１−４アルキルカルバモ
イル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、
Ｃ_１−４アルカノイル、およびＣ_１−４アルコキシカル
ボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得
る）； ２）Ｃ_２−５アルケニルＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、
Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つの
ヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環
式基であり、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒド
ロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロ
キシアルキルおよびＣ_１−４アルコキシ、ならびにさら
に可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ_１−４アルキ
ルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４アルキル）カル
バモイル、Ｃ_１−４アルカノイル、およびＣ_１−４アル
コキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換
基を有し得る）； ３）Ｃ_２−５アルキニルＲ^１５（ここで、Ｒ^１５は、
Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つの
ヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環
式基であり、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒド
ロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロ
キシアルキルおよびＣ_１−４アルコキシ、ならびにさら
に可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ_１−４アルキ
ルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４アルキル）カル
バモイル、Ｃ_１−４アルカノイル、およびＣ_１−４アル
コキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換
基を有し得る）； ４）Ｃ_１−５アルキルＸ^２Ｃ_１−５アルキルＸ^３Ｒ^１６
（ここで、Ｘ^２およびＸ ^３は同じであるか違うものであ
り得、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
_２−、−ＮＲ^１７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^１８−、−ＳＯ_２
ＮＲ^１９−、−ＮＲ^{２ ０}ＳＯ_２−、または−ＮＲ^２１−
（ここで、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ
^２１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−３アルキルまた
はＣ_１−３アルコキシＣ_２−３アルキルを表す）であ
り、Ｒ^１６は水素またはＣ_１−３アルキルを表す）、た
だしＸ^１は、Ｒ^４がＣ_１−５アルキルＸ^２Ｃ_１−５アル
キルＸ^３Ｒ^{１ ６}である場合は、−ＣＨ_２−であり得な
い； ５）Ｃ_１−５アルキルＸ^４ＣＯＲ^２２（ここで、Ｘ
^４は、−Ｏ−または−ＮＲ^{２ ３}−（ここで、Ｒ^２３は、
水素、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシＣ
_２−３アルキルを表し）を表し、そしてＲ^２２は、−Ｎ
Ｒ^２４Ｒ^２５または−ＯＲ^２６（ここで、Ｒ^２４、Ｒ
^２５およびＲ^２６は同じであるか違うものであり得、そ
れぞれ独立に、水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−３
アルコキシＣ_２−３アルキルを表す））； ６）Ｃ_１−５アルキルＸ^５Ｒ^２７（ここで、Ｘ^５は−Ｏ
−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ
Ｒ^２８ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^２９−、−ＳＯ_２ＮＲ
^３０−、−ＮＲ^３１ＳＯ_２−、または−ＮＲ^３２−（こ
こで、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１およびＲ
^３２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−３アルキルまた
はＣ_１−３アルコキシＣ_２−３アルキルを表す）である
かまたはＸ^５はカルボニルであり、Ｒ^２７は、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはＯ、ＳおよびＮから独立
に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員
環または６員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このシクロ
ペンチル、シクロヘキシルまたはヘテロ環式基は、オキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ
_１−４ヒドロキシアルキルおよびＣ_１−４アルコキシ、
ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ
_１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４ア
ルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルカノイル、および
Ｃ_１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまた
は２つの置換基を有し得るか、またはＲ^２７はＣ_１−３
アルキルであり、但しＲ^２７がＣ_１−３アルキルである
場合、Ｘ^５は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２
ＮＲ^３０−、または−ＮＲ^３１ＳＯ_２−であり、Ｘ ^１は
−ＣＨ^２−ではない）； ７）Ｃ_１−３アルコキシＣ_２−４アルキル（但し、Ｘ^１
が−Ｓ−であるか、あるいはＸ^１が−ＳＯ−または−Ｓ
Ｏ_２−である）；および ８）Ｘ^１が−Ｏ−である、Ｃ_１−３アルコキシＣ_２−４
アルキルまたはＣ_１−４アルキル；そして、付け加えて
Ｒ^４は以下の５つの群から選択され得る： ９）Ｃ_１−５アルキルＸ^６Ｃ_１−５アルキルＲ^３３（こ
こで、Ｘ^６は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、
−ＮＲ^３４ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^３５−、−ＳＯ_２ＮＲ
^３６−、−ＮＲ^３７ＳＯ_２−、または−ＮＲ^３８−（こ
こで、Ｒ^３４、Ｒ^{３ ５}、Ｒ^３６、Ｒ^３７およびＲ
^３８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−３アルキルまた
はＣ_１−３アルコキシＣ_２−３アルキルを表す）を表
し、そしてＲ^３３は、シクロペンチル、シクロヘキシル
またはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは
２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘ
テロ環式基を表し、このシクロペンチル、シクロヘキシ
ルまたはヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲ
ノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、
Ｃ_１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ_１−４アルキル
カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_{１ −４}アルキル）カルバ
モイル、Ｃ_１−４アルカノイル、およびＣ_１−４アルコ
キシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基
を有し得る）； １０）Ｒ^３９（ここで、Ｒ^３９は、ピロリジン−３−イ
ル、ピペリジン−３−イル、およびピペリジン−４−イ
ルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロ
キシ、ハロゲノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキ
シアルキル、Ｃ_{１ −４}アルコキシ、カルバモイル、Ｃ
_１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４ア
ルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルカノイル、および
Ｃ_１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまた
は２つの置換基を有し得る）； １１）Ｃ_１−５アルキルＲ^４０（ここで、Ｒ^４０はピペ
ラジン−１−イルであり、これは、Ｃ_１−４アルカノイ
ル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４ヒドロキ
シアルキル、および−ＣＯＮＲ^４１Ｒ^４２（ここで、Ｒ
^４１およびＲ^４２はそれぞれ独立に、水素またはＣ
_１−４アルキルである）から選択される少なくとも１つ
の置換基を有する； １２）Ｃ_１−５アルキルＲ^４３（ここで、Ｒ^４３はモル
ホリノであり、これはオキソ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ
_１−４ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ_{１− ４}ア
ルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４アルキル）
カルバモイル、Ｃ_{１ −４}アルカノイル、およびＣ_１−４
アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの
置換基を有し得る）ただし、Ｒ^４がＣ_１−５アルキルＲ
^４３である場合、Ｘ^１は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^９−、または−ＮＲ^{１ ０}ＳＯ_２−で
ある；’および １３）Ｃ_１−５アルキルＲ^４４（ここで、Ｒ^４４はモル
ホリノであり、これはオキソ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ
_１−４ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ_{１− ４}ア
ルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４アルキル）
カルバモイル、Ｃ_{１ −４}アルカノイル、およびＣ_１−４
アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１つそ
して必要に応じて２つの置換基を有し得る）；ただし、
更なる条件として、Ｒ^４が８）群から選択される場合、
Ｒ^１および／またはＲ^２はニトロであるか、または少な
くとも１つのＲ^３がＣ_１−３アルカノイルオキシであ
る；］。

【００５１】好ましくは、ｍは２である。

【００５２】有利には、Ｒ^１は、水素、ヒドロキシ、シ
アノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３アルキ
ル、Ｃ_１−３アルコキシまたはアミノである。

【００５３】好ましくは、Ｒ^１は、水素、ヒドロキシ、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エチ
ル、メトキシまたはエトキシであり、より好ましくは、
水素、メチルまたはメトキシであり、最も好ましくは、
水素またはメトキシであるが、とりわけメトキシが好ま
しい。

【００５４】好ましくは、Ｒ^２は、水素、フルオロ、ア
ミノまたはニトロであるが、とりわけ水素が好ましい。

【００５５】本発明の一つの実施形態において、Ｒ
^３は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ
_１−２アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミ
ノまたはニトロを表す。

【００５６】有利には、本発明の別の実施形態におい
て、一つのＲ^３置換基は、メタヒドロキシであり、そし
て別の一つはハロゲノおよびメチルから選択される。

【００５７】本発明の別の実施形態において、（Ｒ^３）
_ｍを有するフェニル基は、好ましくは、以下の式ＩＩで
ある：

【００５８】

【化１６】 ここで：Ｒ^ａは、水素、メチル、フルオロまたはクロ
ロ、好ましくは水素またはフルオロを表し；Ｒ^ｂは、水
素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロまたはクロ
ロ、特に水素、メチルまたはクロロを表し；Ｒ^ｃは、水
素またはヒドロキシを表し；Ｒ^ｄは、水素、フルオロま
たはクロロ、特に水素またはフルオロをあらわす。本発
明の特定の局面において、（Ｒ^３）_ｍを有するフェニル
基は、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル基、２−フ
ルオロ−５−ヒドロキシフェニル基、または４−クロロ
−２−フルオロフェニル基、または４−ブロモ−２−フ
ルオロフェニル基、特別に４−クロロ−２−フルオロフ
ェニル基または４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、
より特別に４−クロロ−２−フルオロフェニル基であ
る。有利には、Ｘ^１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^７ＣＯ
−、−ＮＲ^１０ＳＯ_２−、または−ＮＲ^１１−（ここ
で、Ｒ^７、Ｒ^１０、およびＲ^１１は、それぞれ独立に、
水素、Ｃ_１−２アルキルまたはＣ_１−２アルコキシエチ
ルを表す）を表す。好ましくは、Ｘ^１は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−ＮＲ^７ＣＯ−、−ＮＲ^１０ＳＯ_２−（ここで、Ｒ
^７およびＲ^１０は、それぞれ独立に、水素、またはＣ
_１−２アルキルを表す）を表す。

【００５９】より好ましくは、Ｘ^１は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−ＮＲ^７ＣＯ−（ここで、Ｒ^７は、水素またはメチ
ルを表す）を表す。とりわけＸ^１は、−Ｏ−、または−
ＮＨＣＯ−、または−Ｓ−を表し、特別に−Ｏ−、また
は−Ｓ−、より特別に−Ｏ−を表す。都合良くは、Ｘ^２
およびＸ^３は同じであるかまたは違うものであり得、そ
れぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ
^１７ＣＯ−、ｏｒ−ＮＲ^２１−（ここで、Ｒ^１７および
Ｒ^２１はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１−２アルキルまた
はＣ_１−２アルコキシエチルを表す）を表す。有利に
は、Ｘ^２およびＸ^３は同じであるかまたは違うものであ
り得、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
_２−、または−ＮＲ^２１−（ここで、Ｒ^２１は、水素、
Ｃ_１−２アルキルまたはＣ_１−２アルコキシエチルを表
す）を表す。好ましくは、Ｘ^２およびＸ^３は同じである
かまたは違うものであり得、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、
または−ＮＲ^２１−（ここで、Ｒ^２１は、水素、Ｃ
_１−２アルキルまたはＣ_１−２アルコキシエチルを表
す）を表す。

【００６０】本発明の特定の局面において、Ｘ^３は−Ｏ
−であり、Ｘ^２は−ＮＲ^１７ＣＯ−（ここで、Ｒ
^１７は、水素、またはメチルを表す）である。有利には
Ｘ^４は−Ｏ−または−ＮＲ^２３−（ここで、Ｒ^２３は、
水素、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−２アルコキシエチ
ル）を表す。有利には、Ｘ^５は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^２８ＣＯ−、−ＮＲ^３１ＳＯ_２
−、または−ＮＲ^３２−（ここで、Ｒ^２８、Ｒ^３１、お
よびＲ ^３２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１−２アルキル
またはＣ_１−２アルコキシエチルを表す）を表すか、ま
たはＸ^５はカルボニルである。好ましくは、Ｘ^５は−Ｏ
−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、または−ＮＲ^３２
−（ここで、Ｒ^３２は、水素、Ｃ_１−２アルキルまたは
Ｃ_１−２アルコキシエチルを表す）を表す。

【００６１】より好ましくは、Ｘ^５は−Ｏ−、または−
ＮＲ^３２−（ここで、Ｒ^３２は、水素、またはＣ_１−２
アルキルを表す）を表す。有利には、Ｘ^６は−Ｏ−、−
Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^３４ＣＯ−、−Ｎ
Ｒ^３７ＳＯ_２−、または−ＮＲ^３８−（ここで、
Ｒ^３４、Ｒ^３７、およびＲ ^３８はそれぞれ独立に、水
素、Ｃ_１−２アルキルまたはＣ_１−２アルコキシエチル
を表す）を表す。

【００６２】好ましくは、Ｘ^６は−Ｏ−を表す。簡便に
は、Ｒ^４は下の８つの群の１つから選択され： １）Ｃ_１−５アルキルＲ^１２（ここで、Ｒ^１２は、１，
３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２
−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチ
アン−２−イル、ピロリジン−２−イルおよびピロリジ
ン−３−イル、ならびにピペリジン−２−イル、ピペリ
ジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−
２−イル、モルホリン−３−イルおよびピペラジン−２
−イルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒド
ロキシアルキルおよびＣ_１−４アルコキシ、ならびにさ
らに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ_１−４アル
キルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４アルキル）カ
ルバモイル、Ｃ_１−４アルカノイル、およびＣ_１−４ア
ルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置
換基を有し得る）、またはＣ_２−５アルキルＲ^４５（こ
こで、Ｒ^４５は、イミダゾリジン−１−イル、ピロリジ
ン−１−イル、およびチオモルホリノから選択される基
であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ
_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキルおよびＣ
_１−４アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基とし
て、カルバモイル、Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ
_１−４アルカノイル、およびＣ_１−４アルコキシカルボ
ニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得
る）； ２）Ｃ_３−５アルケニルＲ^４６（ここで、Ｒ^４６は、
Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つの
ヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環
式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でＣ_３−５ア
ルケニルと結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、
オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ
_１−４ヒドロキシアルキルおよびＣ_１−４アルコキシ、
ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ
_１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４ア
ルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルカノイル、および
Ｃ_{１− ４}アルコキシカルボニルから選択される１つまた
は２つの置換基を有し得る）または、Ｃ_４−５アルケニ
ルＲ^４７（ここで、Ｒ^４７は、１つはＮであり、もう１
つはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２
つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテ
ロ環式基であり、このヘテロ環式基は窒素原子でＣ
_４−５アルケニルと結合しており、そしてこのヘテロ環
式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−４アル
キル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキルおよびＣ_{１ −４}アル
コキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモ
イル、Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ
_１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ_{１− ４}アルカノイ
ル、およびＣ_１−４アルコキシカルボニルから選択され
る１つまたは２つの置換基を有し得る）； ３）Ｃ_３−５アルキニルＲ^４８（ここで、Ｒ^４８は、
Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つの
ヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環
式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でＣ_３−５ア
ルキニルと結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、
オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ
_１−４ヒドロキシアルキルおよびＣ_１−４アルコキシ、
ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ
_１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４ア
ルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルカノイル、および
Ｃ_{１− ４}アルコキシカルボニルから選択される１つまた
は２つの置換基を有し得る）または、Ｃ_４−５アルキニ
ルＲ^４９（ここで、Ｒ^４９は、１つはＮであり、もう１
つはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２
つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテ
ロ環式基であり、このヘテロ環式基は窒素原子でＣ
_４−５アルケニルと結合しており、そしてこのヘテロ環
式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−４アル
キル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキルおよびＣ_{１ −４}アル
コキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモ
イル、Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ
_１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ_{１− ４}アルカノイ
ル、およびＣ_１−４アルコキシカルボニルから選択され
る１つまたは２つの置換基を有し得る）； ４）Ｃ_２−３アルキルＸ^２Ｃ_２−３アルキルＸ^３Ｒ^１６
（ここで、Ｘ^２およびＸ ^３は前文で定義したとおりであ
り、Ｒ^１６は水素またはＣ_１−３アルキルを表す）、た
だしＸ^１は、Ｒ^４がＣ_２−３アルキルＸ^２Ｃ_２−３アル
キルＸ^３Ｒ^１６である場合は、−ＣＨ_２−であり得な
い； ５）Ｃ_２−３アルキルＸ^４ＣＯＲ^２２（ここで、Ｘ^４は
前文で定義したとおりであり、そしてＲ^２２は、−ＮＲ
^２４Ｒ^２５または−ＯＲ^２６（ここで、Ｒ^２４、Ｒ^２５
およびＲ^２６は同じであるか違うものであり得、それぞ
れ独立に、水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−２アル
コキシエチルを表す））； ６）Ｃ_２−４アルキルＸ^５Ｒ^２７（ここで、Ｘ^５は前文
で定義したとおりであり、Ｒ^２７は、シクロペンチル、
シクロヘキシルまたはＯ、ＳおよびＮから独立に選択さ
れる１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または
６員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このシクロペンチ
ル、シクロヘキシルまたはヘテロ環式基は、オキソ、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ヒド
ロキシアルキルおよびＣ_１−３アルコキシ、ならびにさ
らに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ_１−４アル
キルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４アルキル）カ
ルバモイル、Ｃ_１−４アルカノイル、およびＣ_１−４ア
ルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置
換基を有し得るか、またはＲ^２７はＣ_１−３アルキルで
あり、但しＲ^２７がＣ_１−３アルキルである場合、Ｘ^５
は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ
^３０−、または−ＮＲ^３１ＳＯ_２−であり、Ｘ^１は−Ｃ
Ｈ^２−ではない）； ７）Ｃ_１−３アルコキシＣ_２−４アルキル（但し、Ｘ^１
が−Ｓ−であるか、またはＸ^１が−ＳＯ−または−ＳＯ
_２−である）；および ８）Ｘ^１が−Ｏ−である、Ｃ_１−３アルコキシＣ_２−４
アルキルまたはＣ_１−４アルキル；そして、さらにＲ^４
は都合良く以下の４つの群から選択され得る： ９）Ｃ_２−４アルキルＸ^６Ｃ_２−４アルキルＲ^３３（こ
こで、Ｘ^６は前文で定義されたとおりであり、そしてＲ
^３３は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまた
は２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和
ヘテロ環式基を表し、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒド
ロキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、カルバモイル、
Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４
アルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルカノイル、およ
びＣ_１−４アルコキシカルボニルから選択される１つま
たは２つの置換基を有し得る）； １０）Ｃ_２−４アルキルＲ^４０（ここで、Ｒ^４０はピペ
ラジン−１−イルであり、これは、Ｃ_２−３アルカノイ
ル、Ｃ_２−３アルコキシカルボニル、Ｃ_１−３ヒドロキ
シカルボニル、およびＣＯＮＲ^４１Ｒ^４２（ここで、Ｒ
^４１およびＲ^４２はそれぞれ独立に、水素またはＣ
_１−３アルキルである）から選択される少なくとも１つ
の置換基を有する）； １１）Ｃ_２−４アルキルＲ^４３（ここで、Ｒ^４３はモル
ホリノであり、これはオキソ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ
_１−３ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ_{１− ３}ア
ルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−３アルキル）
カルバモイル、Ｃ_{２ −３}アルカノイル、およびＣ_１−３
アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの
置換基を有し得る）ただし、Ｒ^４がＣ_２−４アルキルＲ
^４３である場合、Ｘ^１は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^９−、または−ＮＲ^{１ ０}ＳＯ_２−で
ある；および １２）Ｃ_２−４アルキルＲ^４４（ここで、Ｒ^４４はモル
ホリノであり、これはオキソ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ
_１−３ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ_{１− ３}ア
ルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−３アルキル）
カルバモイル、Ｃ_{２ −３}アルカノイル、およびＣ_１−３
アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１つそ
して必要に応じて２つの置換基を有し得る）；ただし、
更なる条件として、Ｒ^４が８）群から選択される場合、
Ｒ^１および／またはＲ^２はニトロであるか、または少な
くとも１つのＲ^３がＣ_１−３アルカノイルオキシであ
る。

【００６３】さらに、簡便な置換基（ｖａｌｕｅ）Ｒ^４
には、Ｃ_２−３アルキルＸ^２メチルＸ^３Ｒ^１６（ここ
で、Ｘ^２およびＸ^３は前文で定義されたとおりであり、
そしてＲ^１６は、水素またはＣ_１−３アルキルを表す）
があり、ただしＸ^１は、Ｒ^４がＣ_２−３アルキルＸ^２メ
チルＸ^３Ｒ^１６である場合は、−ＣＨ_２−であり得な
い。

【００６４】有利には、Ｒ^４は以下の７つの群の１つか
ら選択され： １）Ｃ_１−４アルキルＲ^１２（ここで、Ｒ^１２は、１，
３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２
−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチ
アン−２−イル、ピロリジン−２−イルおよびピロリジ
ン−３−イル、ならびにピペリジン−２−イル、ピペリ
ジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−
２−イル、モルホリン−３−イルおよびピペラジン−２
−イルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ヒド
ロキシアルキルおよびＣ_１−３アルコキシ、ならびにさ
らに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ_１−３アル
キルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−３アルキル）カ
ルバモイル、Ｃ_２−３アルカノイル、およびＣ_１−３ア
ルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置
換基を有し得る）、またはＣ_２−４アルキルＲ^４５（こ
こで、Ｒ^４５は、イミダゾリジン−１−イル、ピロリジ
ン−１−イル、およびチオモルホリノから選択される基
であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ
_１−３アルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキルおよびＣ
_１−３アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基とし
て、カルバモイル、Ｃ_１−３アルキルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ
_２−３アルカノイル、およびＣ_１−３アルコキシカルボ
ニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得
る）； ２）１−Ｒ^４６プロプ−１−エン−３−イル、１−Ｒ
^４６ブト−２−エン−４−イル、１−Ｒ^４６ブト−１−
エン−３−イル、１−Ｒ^４６ペント−２−エン−４−イ
ル、または２−Ｒ^４６ペント−３−エン−５−イル（こ
こで、Ｒ^４６は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される
１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員
環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素
原子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ
環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−３ア
ルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキルおよびＣ_１−３ア
ルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバ
モイル、Ｃ_１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
（Ｃ_１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ_２−３アルカノ
イル、およびＣ_１−３アルコキシカルボニルから選択さ
れる１つまたは２つの置換基を有し得る）または、１−
Ｒ^４７ブト−２−エン−４−イル、１−Ｒ^４７ペント−
２−エン−４−イル、または２−Ｒ^４７ペント−３−エ
ン−５−イル（ここで、Ｒ^４７は、１つはＮであり、も
う１つはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまた
は２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和
ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は窒素原子でア
ルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基
は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−３アルキ
ル、Ｃ_{１− ３}ヒドロキシアルキルおよびＣ_１−３アルコ
キシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイ
ル、Ｃ_１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ
_１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ_２−３アルカノイ
ル、およびＣ_１−３アルコキシカルボニルから選択され
る１つまたは２つの置換基を有し得る）； ３）１−Ｒ^４８プロプ−１−イン−３−イル、１−Ｒ
^４８ブト−２−イン−４−イル、１−Ｒ^４８ブト−１−
イン−３−イル、１−Ｒ^４８ペント−２−イン−４−イ
ル、または２−Ｒ^４８ペント−３−イン−５−イル（こ
こで、Ｒ^４８は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される
１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員
環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素
原子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ
環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−３ア
ルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキルおよびＣ_１−３ア
ルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバ
モイル、Ｃ_１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
（Ｃ_１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ_２−３アルカノ
イル、およびＣ_１−３アルコキシカルボニルから選択さ
れる１つまたは２つの置換基を有し得る）または、１−
Ｒ^４９ブト−２−イン−４−イル、１−Ｒ^４９ペント−
２−イン−４−イル、または２−Ｒ^４９ペント−３−イ
ン−５−イル（ここで、Ｒ^４９は、１つはＮであり、も
う１つはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまた
は２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和
ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は窒素原子でア
ルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基
は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−３アルキ
ル、Ｃ_{１− ３}ヒドロキシアルキルおよびＣ_１−３アルコ
キシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイ
ル、Ｃ_１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ
_１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ_２−３アルカノイ
ル、およびＣ_１−３アルコキシカルボニルから選択され
る１つまたは２つの置換基を有し得る）； ４）Ｃ_２−３アルキルＸ^２Ｃ_２−３アルキルＸ^３Ｒ^１６
（ここで、Ｘ^２およびＸ ^３は前文で定義したとおりであ
り、Ｒ^１６は水素またはＣ_１−３アルキルを表す）、た
だしＸ^１は、Ｒ^４がＣ_２−３アルキルＸ^２Ｃ_２−３アル
キルＸ^３Ｒ^１６である場合は、−ＣＨ_２−であり得な
い； ５）Ｃ_２−３アルキルＸ^４ＣＯＲ^２２（ここで、Ｘ^４は
前文で定義したとおりであり、そしてＲ^２２は、−ＮＲ
^２４Ｒ^２５または−ＯＲ^２６（ここで、Ｒ^２４、Ｒ^２５
およびＲ^２６は同じであるか違うものであり得、それぞ
れ、水素、Ｃ_{１− ３}アルキルまたはＣ_１−３アルコキシ
Ｃ_２−３アルキルを表す））； ６）Ｃ_２−３アルキルＸ^５Ｒ^２７（ここで、Ｘ^５は前文
で定義したとおりであり、Ｒ^２７は、シクロペンチル、
シクロヘキシル、ピロリジニル、およびピペリジニルか
ら選択される基を表し、これらの基は炭素原子でＸ^５と
結合しており、そしてこれらの基は、オキソ、ヒドロキ
シ、ハロゲノ、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_{１− ２}ヒドロキシ
アルキルおよびＣ_１−２アルコキシ、ならびにさらに可
能な置換基として、カルバモイル、Ｃ_１−２アルキルカ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−２アルキル）カルバモ
イル、アセチル、およびＣ_１−２アルコキシカルボニル
から選択される１つの置換基を有し得るか、またはＲ
^２７はＣ_１−３アルキルであり、但しＲ^２７がＣ_１−３
アルキルである場合、Ｘ^５は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^３０−、または−ＮＲ^３１ＳＯ_２−
であり、Ｘ^１は−ＣＨ^２−ではない）；および ７）Ｃ_１−２アルコキシＣ_２−３アルキル（但しＸ^１が
−Ｓ−であるか、またはＸ^１が−ＳＯ−または−ＳＯ_２
−である）；そして、さらにＲ^４は以下の４つの群から
有利に選択され得る： ８）Ｃ_２−３アルキルＸ^６Ｃ_２−３アルキルＲ^３３（こ
こで、Ｘ^６は前文で定義されたとおりであり、そしてＲ
^３３は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまた
は２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和
ヘテロ環式基を表し、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ヒド
ロキシアルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、カルバモイル、
Ｃ_１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−３
アルキル）カルバモイル、Ｃ_２−３アルカノイル、およ
びＣ_１−３アルコキシカルボニルから選択される１つま
たは２つの置換基を有し得る）； ９）Ｃ_２−３アルキルＲ^４０（ここで、Ｒ^４０はピペラ
ジン−１−イルであり、これは、アセチル、Ｃ_１−２ア
ルコキシカルボニル、Ｃ_１−２ヒドロキシアルキル、お
よびＣＯＮＲ^４１Ｒ^４２（ここで、Ｒ^４１およびＲ^４２
はそれぞれ独立に、水素またはＣ_１−２アルキルであ
る）から選択される少なくとも１つの置換基を有す
る）； １０）Ｃ_２−３アルキルＲ^４３（ここで、Ｒ^４３はモル
ホリノであり、これはオキソ、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ
_１−２ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ_{１− ２}ア
ルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−２アルキル）
カルバモイル、アセチル、およびＣ_１−２アルコキシカ
ルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し
得る）ただし、Ｒ^４がＣ_２−３アルキルＲ^４３である場
合、Ｘ^１は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ
Ｒ^９−、または−ＮＲ^１０ＳＯ_２−である；および １１）Ｃ_２−３アルキルＲ^４４（ここで、Ｒ^４４はモル
ホリノであり、これはオキソ、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ
_１−２ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ_{１− ２}ア
ルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−３アルキル）
カルバモイル、アセチル、およびＣ_１−２アルコキシカ
ルボニルから選択される少なくとも１つそして必要に応
じて２つの置換基を有し得る）。

【００６５】さらに、有利な置換基（ｖａｌｕｅ）Ｒ^４
には、Ｃ_２−３アルキルＸ^２メチルＸ^３Ｒ^１６（ここ
で、Ｘ^２およびＸ^３は前文で定義されたとおりであり、
そしてＲ^１６は、水素またはＣ_１−３アルキルを表す）
があり、ただしＸ^１は、Ｒ^４がＣ_２−３アルキルＸ^２メ
チルＸ^３Ｒ^１６である場合は、−ＣＨ_２−であり得な
い。

【００６６】好ましくは、Ｒ^４は下の７つの群の１つか
ら選択され： １）Ｃ_１−３アルキルＲ^１２（ここで、Ｒ^１２は、１，
３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２
−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチ
アン−２−イル、ピロリジン−２−イルおよびピロリジ
ン−３−イル、ならびにピペリジン−２−イル、ピペリ
ジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−
２−イル、モルホリン−３−イルおよびピペラジン−２
−イルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ヒド
ロキシアルキルおよびＣ_１−３アルコキシ、ならびにさ
らに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ_１−３アル
キルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−３アルキル）カ
ルバモイル、アセチル、およびＣ_１−３アルコキシカル
ボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得
る）、またはＣ_２−３アルキルＲ^４５（ここで、Ｒ^４５
は、イミダゾリジン−１−イル、ピロリジン−１−イ
ル、およびチオモルホリノから選択される基であり、こ
の基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−３アル
キル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキルおよびＣ_１−３アル
コキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモ
イル、Ｃ_{１ −３}アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ
_１−３アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ
_１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは
２つの置換基を有し得る）； ２）１−Ｒ^４６ブト−２−エン−４−イル（ここで、Ｒ
^４６は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまた
は２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和
ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でア
ルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基
は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_{１− ３}アルキ
ル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキルおよびＣ_１−３アルコ
キシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイ
ル、Ｃ_１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ
_１−３アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ
_１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは
２つの置換基を有し得る）または、１−Ｒ^４７ブト−２
−エン−４−イル（ここで、Ｒ^４７は、１つはＮであ
り、もう１つはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１
つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環
の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は窒素原
子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環
式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−３アル
キル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキルおよびＣ_１−３アル
コキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモ
イル、Ｃ_１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ
_１−３アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ
_１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは
２つの置換基を有し得る）； ３）１−Ｒ^４８ブト−２−イン−４−イル（ここで、Ｒ
^４８は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまた
は２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和
ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でア
ルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基
は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_{１− ３}アルキ
ル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキルおよびＣ_１−３アルコ
キシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイ
ル、Ｃ_１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ
_１−３アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ
_１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは
２つの置換基を有し得る）または、１−Ｒ^４９ブト−２
−イン−４−イル（ここで、Ｒ^４７は、１つはＮであ
り、もう１つはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１
つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環
の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は窒素原
子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環
式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−３アル
キル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキルおよびＣ_１−３アル
コキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモ
イル、Ｃ_１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ
_１−３アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ
_１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは
２つの置換基を有し得る）； ４）Ｃ_２−３アルキルＸ^２Ｃ_２−３アルキルＸ^３Ｒ^１６
（ここで、Ｘ^２およびＸ ^３は前文で定義したとおりであ
り、Ｒ^１６は水素またはＣ_１−３アルキルを表す）、た
だしＸ^１は、Ｒ^４がＣ_２−３アルキルＸ^２Ｃ_２−３アル
キルＸ^３Ｒ^１６である場合は、−ＣＨ_２−であり得な
い； ５）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−
（３，３−ジメチルウレイド）プロピル、２−（３−メ
チルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド）プ
ロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）プロピ
ル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３
−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−
（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カルバモイルオ
キシ）プロピル、または２−（１，３，３−トリメチル
ウレイド）エチル、３−（１，３，３−トリメチルウレ
イド）プロピル、２−（イソプロポキシカルボニルアミ
ノ）エチル、３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）
プロピル、２−（イソブトキシカルボニルアミノ）エチ
ル、３−（イソブトキシカルボニルアミノ）プロピル、
２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル、または
３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル； ６）Ｃ_２−３アルキルＸ^５Ｒ^２７（ここで、Ｘ^５は前文
で定義したとおりであり、そしてＲ^２７は、シクロペン
チル、シクロヘキシル、ピロリジニル、およびピペリジ
ニルから選択される基であり、これらの基は炭素原子で
Ｘ^５と結合しており、そしてこれらの基は、オキソ、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２ヒド
ロキシアルキルおよびＣ_１−２アルコキシ、ならびにさ
らに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ_１−２アル
キルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ _１−２アルキル）カ
ルバモイル、アセチル、およびＣ_１−２アルコキシカル
ボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得
るか、またはＲ^２７はＣ_{１− ２}アルキルであり、但しＲ
^２７はＣ_１−２アルキルである場合、Ｘ^５が−Ｓ−、−
ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^３０−、または−Ｎ
Ｒ^３１ _２−であり、Ｘ ^１が−ＣＨ^２−ではない）；およ
び ７）Ｃ_１−２アルコキシＣ_２−３アルキル（但し、Ｘ^１
が−Ｓ−であるか、またはＸ^１が−ＳＯ−または−ＳＯ
_２−である）；そして、さらにＲ^４は好ましくは以下の
４つの群から選択され得る： ８）Ｃ_２−３アルキルＸ^６Ｃ_２−３アルキルＲ^３３（こ
こで、Ｘ^６は前文で定義されたとおりであり、そしてＲ
^３３は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択され、そのうち
の少なくとも一つはＮである、１つまたは２つのヘテロ
原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基を
表し、このヘテロ環式基は窒素原子でＣ_{２ −３}アルキル
と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、
ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２ヒ
ドロキシアルキル、Ｃ_１−２アルコキシ、カルバモイ
ル、Ｃ_１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ
_１−２アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ
_１−２アルコキシカルボニルから選択される１つまたは
２つの置換基を有し得る）； ９）Ｃ_２−３アルキルＲ^４３（ここで、Ｒ^４３はモルホ
リノであり、これはオキソ、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ
_１−２ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ_１−２ア
ルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−２アルキル）
カルバモイル、アセチル、およびＣ_１−２アルコキシカ
ルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し
得る）ただし、Ｒ^４がＣ_２−３アルキルＲ^４３である場
合、Ｘ^１は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ
Ｒ^９−、または−ＮＲ^１０ＳＯ_２−である）；および １０）Ｃ_２−３アルキルＲ^４４（ここで、Ｒ^４４はモル
ホリノであり、これはオキソ、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ
_１−２ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ_{１− ２}ア
ルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−３アルキル）
カルバモイル、アセチル、およびＣ_１−２アルコキシカ
ルボニルから選択される少なくとも１つそして必要に応
じて２つの置換基を有し得る）。

【００６７】さらに、好ましい置換基（ｖａｌｕｅ）Ｒ
^４には、Ｃ_２−３アルキルＸ^２メチルＸ^３Ｒ^１６（ここ
で、Ｘ^２およびＸ^３は前文で定義されたとおりであり、
そしてＲ^１６は、水素またはＣ_１−３アルキルを表す）
があり、ただしＸ^１は、Ｒ^４がＣ_２−３アルキルＸ^２メ
チルＸ^３Ｒ^１６である場合は、−ＣＨ_２−であり得な
い。

【００６８】より好ましくは、Ｒ^４は下の５つの群の１
つから選択され： １）Ｃ_１−３アルキルＲ^１２（ここで、Ｒ^１２は、１，
３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２
−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチ
アン−２−イル、ピロリジン−２−イルおよびピロリジ
ン−３−イル、ならびにピペリジン−２−イル、ピペリ
ジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−
２−イル、モルホリン−３−イルおよびピペラジン−２
−イルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２ヒド
ロキシアルキルおよびＣ_１−２アルコキシ、ならびにさ
らに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ_１−２アル
キルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−２アルキル）カ
ルバモイル、アセチル、およびＣ_１−２アルコキシカル
ボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得
る）、またはＣ_２−３アルキルＲ^４５（ここで、Ｒ^４５
は、イミダゾリジン−１−イル、ピロリジン−１−イ
ル、およびチオモルホリノから選択される基であり、こ
の基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−２アル
キル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキルおよびＣ_１−２アル
コキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモ
イル、Ｃ_{１ −２}アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ
_１−２アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ
_１−２アルコキシカルボニルから選択される１つまたは
２つの置換基を有し得る）； ２）１−Ｒ^５０ブト−２−エン−４−イル（ここで、Ｒ
^５０は、イミダゾリジン−１−イル、１，３−ジオキソ
ラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，
３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イ
ル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピ
ロリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリ
ノおよびチオモルホリノおよびピペリジノから選択され
る基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲ
ノ、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２ヒドロキシアルキルお
よびＣ_１−２アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基
として、カルバモイル、Ｃ_１−２アルキルカルバモイ
ル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−２アルキル）カルバモイル、ア
セチル、およびＣ_１−２アルコキシカルボニルから選択
される１つまたは２つの置換基を有し得る）； ３）１−Ｒ^５１ブト−２−エン−４−イル（ここで、Ｒ
^５１は、イミダゾリジン−１−イル、１，３−ジオキソ
ラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，
３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イ
ル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピ
ロリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリ
ノおよびチオモルホリノおよびピペリジノから選択され
る基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲ
ノ、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２ヒドロキシアルキルお
よびＣ_１−２アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基
として、カルバモイル、Ｃ_１−２アルキルカルバモイ
ル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−２アルキル）カルバモイル、ア
セチル、およびＣ_１−２アルコキシカルボニルから選択
される１つまたは２つの置換基を有し得る）； ４）Ｃ_２−３アルキルＸ^２Ｃ_２−３アルキルＸ^３Ｒ^１６
（ここで、Ｘ^２およびＸ ^３は前文で定義したとおりであ
り、Ｒ^１６は水素またはＣ_１−３アルキルを表す）、た
だしＸ^１は、Ｒ^４がＣ_２−３アルキルＸ^２Ｃ_２−３アル
キルＸ^３Ｒ^１６である場合は、−ＣＨ_２−であり得な
い； ５）Ｘ^１が−Ｓ−であるか、またはＸ^１が−ＳＯ−また
は−ＳＯ_２−であるＣ_{１ −２}アルコキシＣ_２−３アルキ
ル；そして、さらにＲ^４はより好ましくは以下の４つの
群から選択され得る： ６）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−
（３，３−ジメチルウレイド）プロピル、２−（３−メ
チルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド）プ
ロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）プロピ
ル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３
−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−
（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カルバモイルオ
キシ）プロピル、または２−（１，３，３−トリメチル
ウレイド）エチル、３−（１，３，３−トリメチルウレ
イド）プロピル、２−（イソプロポキシカルボニルアミ
ノ）エチル、３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）
プロピル、２−（イソブトキシカルボニルアミノ）エチ
ル、３−（イソブトキシカルボニルアミノ）プロピル、
２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル、または
３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル； ７）Ｃ_２−３アルキルＸ^５Ｒ^２７（ここで、Ｒ^２７はＣ
_１−２アルキルであり、Ｘ^５が−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^３０−、または−ＮＲ^３１ＳＯ_２
−であり、そして但しＸ^１は−ＣＨ_２−ではない）； ８）Ｃ_２−３アルキルＸ^６Ｃ_２−３アルキルＲ^３３（こ
こで、Ｘ^６は前文で定義されたとおりであり、そしてＲ
^３３は、モルホリノ、２−オキソピロリジン−１−イ
ル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−
１−イルおよび４−メチルピペラジン−１−イルから選
択された基を表す）；および ９）Ｃ_２−３アルキルＲ^４３（ここで、Ｒ^４３は、オキ
ソ、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、
カルバモイル、Ｃ_１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ
−ジ（Ｃ_１−２アルキル）カルバモイル、アセチル、お
よびＣ_１−２アルコキシカルボニルから選択される１つ
または２つの置換基を有し得るモルホリノである）ただ
し、Ｒ^４がＣ_２−３アルキルＲ^４３である場合、Ｘ^１は
−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^９−、ま
たは−ＮＲ^１０ＳＯ_２−である。

【００６９】さらに、より好ましい置換基（ｖａｌｕ
ｅ）Ｒ^４には、Ｃ_２−３アルキルＸ^２メチルＸ^３Ｒ^１６
（ここで、Ｘ^２およびＸ^３は前文で定義されたとおりで
あり、そしてＲ^１６は、水素またはＣ_１−３アルキルを
表す）があり、ただしＸ^１は、Ｒ^４がＣ_２−３アルキル
Ｘ^２メチルＸ^３Ｒ^１６である場合は、−ＣＨ_２−であり
得ない。

【００７０】最も好ましくは、Ｒ^４は下の５つの群の１
つから選択され： １）Ｃ_１−３アルキルＲ^１２（ここで、Ｒ^１２は、１，
３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２
−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチ
アン−２−イル、ピロリジン−２−イルまたはピロリジ
ン−３−イルまたはピペリジン−２−イル、ピペリジン
−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリ
ジン−２−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、１
−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピロリジン
−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、ピペラ
ジン−２−イル、１−メチルピペラジン−２−イル、４
−メチルピペラジン−２−イル、１，４−ジメチルピペ
ラジン−２−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン
−３−イル、４−メチルモルホリン−２−イルまたは４
−メチルモルホリン−３−イルである）またはＣ_２−３
アルキルＲ^４５（ここで、Ｒ^４５は、ピロリジン−１−
イルまたはチオモルホリノまたは１，１−ジオキソチオ
モルホリノ、２−オキソピロリジン−１−イル、２−
（Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル、２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−
イル、２−カルバモイルピロリジン−１−イル、２−オ
キソイミダゾリジン−１−イルまたは３−メチル−２−
オキソイミダゾリジン−１−イルである）； ２）１−Ｒ^５０ブト−２−エン−４−イル（ここで、Ｒ
^５０は、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、１，３
−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−
イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチア
ン−２−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペ
リジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、１−メチル
ピロリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、モルホ
リノまたはチオモルホリノまたは４−メチルピペラジン
−１−イル、ピペリジノまたは３−メチル−２−オキソ
イミダゾリジン−１−イルである）； ３）１−Ｒ^５１ブト−２−イン−４−イル（ここで、Ｒ
^５１は、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、１，３
−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−
イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチア
ン−２−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペ
リジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、１−メチル
ピロリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、モルホ
リノまたはチオモルホリノまたは４−メチルピペラジン
−１−イル、ピペリジノまたは３−メチル−２−オキソ
イミダゾリジン−１−イルである）； ４）Ｃ_２−３アルキルＸ^２Ｃ_２−３アルキルＸ^３Ｒ^１６
（ここで、Ｘ^２およびＸ ^３は前文で定義したとおりであ
り、Ｒ^１６は水素またはＣ_１−３アルキルを表す）、た
だしＸ^１は、Ｒ^４がＣ_２−３アルキルＸ^２Ｃ_２−３アル
キルＸ^３Ｒ^１６である場合は、−ＣＨ_２−であり得な
い；ならびに、 ５）Ｘ^１が−Ｓ−であるか、またはＸ^１が−ＳＯ−また
は−ＳＯ_２−であるＣ_{１ −２}アルコキシＣ_２−３アルキ
ル；そして、さらにＲ^４は最も好ましくは以下の３つの
群から選択され得る： ６）Ｃ_２−３アルキルＸ^５Ｒ^２７（ここで、Ｒ^２７はＣ
_１−２アルキルであり、Ｘ^５が−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^３０−、または−ＮＲ^３１ＳＯ_２
−であり、そして但しＸ^１は−ＣＨ_２−ではない）； ７）Ｃ_２−３アルキルＸ^６Ｃ_２−３アルキルＲ^３３（こ
こで、Ｘ^６は前文で定義されたとおりであり、そしてＲ
^３３は、ピロリジン−１−イル、４−メチルピペラジン
−１−イル、およびモルホリノから選択された基を表
す）；ならびに ８）Ｃ_２−３アルキルＲ^４３（ここで、Ｒ^４３は、オキ
ソ、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキルか
ら選択される１つまたは２つの置換基を有し得るモルホ
リノである）ただし、Ｒ^４がＣ_２−３アルキルＲ^４３で
ある場合、Ｘ^１は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｓ
Ｏ_２ＮＲ^９−、または−ＮＲ^１０ＳＯ_２−である。

【００７１】さらに、最も好ましい置換基（ｖａｌｕ
ｅ）Ｒ^４には、Ｃ_２−３アルキルＸ^２メチルＸ^３Ｒ^１６
（ここで、Ｘ^２およびＸ^３は前文で定義されたとおりで
あり、そしてＲ^１６は、水素またはＣ_１−３アルキルを
表す）があり、ただしＸ^１は、Ｒ^４がＣ_２−３アルキル
Ｘ^２メチルＸ^３Ｒ^１６である場合は、−ＣＨ_２−であり
得ない。

【００７２】Ｒ^４−Ｘ^１基の特に好ましい置換基（ｖａ
ｌｕｅ）は、３−（メチルスルホニル）プロポキシ、
（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ、４−
（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−イルオ
キシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、３−
（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ、２−
（２−ピロリジン−１−イル）エトキシ）エトキシ、２
−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキ
シ）エトキシ、３−モルホリノプロピルチオ、２−
（［Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−メチル］アミノ）エト
キシ、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキ
シ、２−チオモルホリノエトキシ、３−（２−カルバモ
イルピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−（２−オ
キソピロリジン−１−イル）プロポキシおよび２−（２
−モルホリノエトキシ）エトキシである。

【００７３】Ｒ^４−Ｘ^１基のより特に好ましい置換基
（ｖａｌｕｅ）は、３−（メチルスルホニル）プロポキ
シ、（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシおよ
び４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−
イルオキシである。

【００７４】本発明の特定の局面において、以下の式Ｉ
ａの化合物およびその塩が提供される：

【００７５】

【化１７】 ［ここで、：Ｒ^１ａは、水素またはメトキシであり；Ｒ
^２ａは、水素であり；（Ｒ^３ａ）_ｍａを有するフェニル
基は、４−クロロ−２−フルオロフェニル基、または４
−ブロモ−２−フルオロフェニル基であり；Ｘ^１ａは、
−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^５ａＣＯ−、または−ＮＲ^６ａ
ＳＯ_２−（ここで、Ｒ^５ａおよびＲ^６ａはそれぞれ独立
に、水素またはＣ_１−２アルキルである）；Ｒ^４ａは下
の１１の群の１つから選択され： １）Ｃ_１−４アルキルＲ^７ａ（ここで、Ｒ^７ａは、１，
３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２
−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチ
アン−２−イル、ピロリジン−２−イルおよびピロリジ
ン−３−イル、ならびにピペリジン−２−イル、ピペリ
ジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−
２−イル、モルホリン−３−イルおよびピペラジン−２
−イルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ヒド
ロキシアルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、カルバモイル、
Ｃ_{１ −３}アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−３
アルキル）カルバモイル、Ｃ _２−３アルカノイル、およ
びＣ_１−３アルコキシカルボニルから選択される１つま
たは２つの置換基を有し得る）、またはＣ_２−４アルキ
ルＲ^８ａ（ここで、Ｒ ^８ａは、イミダゾリジン−１−イ
ル、ピロリジン−１−イル、およびチオモルホリノから
選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、
ハロゲノ、Ｃ_{１ −３}アルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアル
キル、Ｃ_１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ_１−３ア
ルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−３アルキル）
カルバモイル、Ｃ_２−３アルカノイル、およびＣ_１−３
アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの
置換基を有し得る）； ２）１−Ｒ^９ａプロプ−１−エン−３−イル、１−Ｒ
^９ａブト−２−エン−４−イル、１−Ｒ^９ａブト−１−
エン−３−イル、１−Ｒ^９ａペント−２−エン−４−イ
ル、または２−Ｒ^９ａペント−３−エン−５−イル（こ
こで、Ｒ^９ａは、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される
１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員
環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素
原子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ
環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−３ア
ルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３アルコ
キシ、カルバモイル、Ｃ_１−３アルキルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ
_２−３アルカノイル、およびＣ_１−３アルコキシカルボ
ニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得
る）または、１−Ｒ^１０ａブト−２−エン−４−イル、
１−Ｒ^１０ａペント−２−エン−４−イル、または２−
Ｒ^１０ａペント−３−エン−５−イル（ここで、Ｒ
^１０ａは、１つはＮであり、もう１つはＯ、ＳおよびＮ
から独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有
する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、こ
のヘテロ環式基は窒素原子でアルケニル基と結合してお
り、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、
ハロゲノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアル
キル、Ｃ_１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ_１−３ア
ルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_{１ −３}アルキル）
カルバモイル、Ｃ_２−３アルカノイル、およびＣ_１−３
アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの
置換基を有し得る）； ３）１−Ｒ^１１ａプロプ−１−イン−３−イル、１−Ｒ
^１１ａブト−２−イン−４−イル、１−Ｒ^１１ａブト−
１−イン−３−イル、１−Ｒ^１１ａペント−２−イン−
４−イル、または２−Ｒ^１１ａペント−３−イン−５−
イル（ここで、Ｒ ^１１ａは、Ｏ、ＳおよびＮから独立に
選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環
または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環
式基は炭素原子でアルキニル基と結合しており、そして
このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、
Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ
_１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ_１−３アルキルカ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_{１ −３}アルキル）カルバモ
イル、Ｃ_２−３アルカノイル、およびＣ_１−３アルコキ
シカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を
有し得る）または、１−Ｒ^１２ａブト−２−イン−４−
イル、１−Ｒ^１２ａペント−２−イン−４−イル、また
は２−Ｒ^１２ａペント−３−イン−５−イル（ここで、
Ｒ^１２ａは、１つはＮであり、もう１つはＯ、Ｓおよび
Ｎから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を
有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、
このヘテロ環式基は窒素原子でアルキニル基と結合して
おり、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキ
シ、ハロゲノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシ
アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ
_１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−３ア
ルキル）カルバモイル、Ｃ_２−３アルカノイル、および
Ｃ_{１ −３}アルコキシカルボニルから選択される１つまた
は２つの置換基を有し得る）； ４）Ｃ_２−３アルキルＸ^２ａＣ_２−３アルキルＸ^３ａＲ
^１３ａ（ここで、Ｘ^２ａおよびＸ^３ａは同じであるか違
うものであり得、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、
−ＳＯ_２−、−ＮＲ^１４ａＣＯ−、または−ＮＲ^１５ａ
−（ここで、Ｒ^{１ ４ａ}およびＲ^１５ａは、それぞれ独立
に、水素、Ｃ_１−２アルキルまたはＣ_{１− ２}アルコキシ
エチルを表す）を表し、Ｒ^１３ａは水素またはＣ_１−３
アルキルを表す）； ５）Ｃ_２−３アルキルＸ^４ａＣＯＲ^１６ａ（ここで、Ｘ
^４ａは、−Ｏ−または−ＮＲ^１７ａ−（ここで、Ｒ
^１７ａは、水素、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−２アル
コキシエチルを表す）を表し、そしてＲ^１６ａは、−Ｎ
Ｒ^１８ａＲ^１９ａまたは−ＯＲ^２０ａ（ここで、Ｒ
^１８ａ４、Ｒ^１９ａおよびＲ^２０ａは同じであるか違う
ものであり得、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−４アルキ
ルまたはＣ_１−２アルコキシエチルを表す）を表す）； ６）Ｃ_２−３アルキルＸ^５ａＲ^２１ａ（ここで、Ｘ^５ａ
はカルボニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
_２−、−ＮＲ^２２ａＣＯ−、−ＮＲ^２３ａＳＯ_２−、ま
たは−ＮＲ^２４ａ−（ここで、Ｒ^２２ａ、Ｒ^２３ａ、お
よびＲ^２４ａは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−２アル
キルまたはＣ_１−２アルコキシエチルを表す）を表し、
そしてＲ^２１ａは、シクロペンチル、シクロヘキシル、
ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される基を表
し、これらの基は炭素原子でＸ^５ａと結合しており、そ
してこれらの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ
_１−２アルキル、Ｃ_１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ
_１−２アルコキシ、カルバモイル、Ｃ _１−２アルキルカ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−２アルキル）カルバモ
イル、アセチル、およびＣ_１−２アルコキシカルボニル
から選択される１つの置換基を有し得るか、またはＲ
^２１ａはＣ_１−３アルキルであり、但しＲ^２１ａがＣ
_{１− ３}アルキルである場合、Ｘ^５ａは−Ｓ−、−ＳＯ
−、−ＳＯ_２−、または−ＮＲ ^２３ａＳＯ_２−であ
る）；および ７）Ｃ_１−２アルコキシＣ_２−３アルキル（但しＸ^１ａ
は−Ｓ−である）； ８）Ｃ_２−３アルキルＸ^６ａＣ_２−３アルキルＲ^２５ａ
（ここで、Ｘ^６ａは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
_２−、−ＮＲ^２６ａＣＯ−、−ＮＲ^２７ａＳＯ_２−、ま
たは−ＮＲ^２８ａ−（ここで、Ｒ^２６ａ、Ｒ^２７ａ、お
よびＲ^２８ａは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−２アル
キルまたはＣ_１−２アルコキシエチルを表す）を表し、
そしてＲ^２５ａは、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択され
る１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６
員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このヘテロ環式基は、
オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ
_{１− ３}ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、カル
バモイル、Ｃ_１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
（Ｃ_１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ_２−３アルカノ
イル、およびＣ_１−３アルコキシカルボニルから選択さ
れる１つまたは２つの置換基を有し得る）； ９）Ｃ_２−３アルキルＲ^２９ａ（ここで、Ｒ^２９ａはピ
ペラジン−１−イルであり、これは、アセチル、Ｃ
_１−２アルコキシカルボニル、Ｃ_１−２ヒドロキシアル
キル、およびＣＯＮＲ^３０ａＲ^３１ａ（ここで、Ｒ
^３０ａおよびＲ^３１ａはそれぞれ独立に、水素またはＣ
_１−２アルキルである）から選択される少なくとも１つ
の置換基を有する）； １０）Ｃ_２−３アルキルＲ^３２ａ（ここで、Ｒ^３２ａは
モルホリノであり、これはオキソ、Ｃ_１−２アルキル、
Ｃ_１−２ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ _１−２
アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−２アルキ
ル）カルバモイル、アセチル、およびＣ_１−２アルコキ
シカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を
有し得る）ただし、Ｒ^４ａがＣ_２−３アルキルＲ^３２ａ
である場合、Ｘ^１ａは−Ｓ−または−ＮＲ^６ａＳＯ_２−
である（ここで、Ｒ^６ａは前文で定義されたとおりであ
る）；および １１）Ｃ_２−３アルキルＲ^３３ａ（ここで、Ｒ^３３ａは
モルホリノであり、これはオキソ、Ｃ_１−２アルキル、
Ｃ_１−２ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ _１−２
アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−３アルキ
ル）カルバモイル、アセチル、およびＣ_１−２アルコキ
シカルボニルから選択される少なくとも１つそして必要
に応じて２つの置換基を有し得る）。さらに、置換基
（ｖａｌｕｅ）Ｒ^４ａには、Ｃ_２−３アルキルＸ^２ａメ
チルＸ^{３ ａ}Ｒ^１３ａ（ここで、Ｘ^２ａおよびＸ^３ａは前
文で定義されたとおりであり、そしてＲ^１３ａは、水素
またはＣ_１−３アルキルを表す）がある；］。

【００７６】ＶＥＧＦおよびＥＧＦレセプターチロシン
キナーゼに対する実質的に等価なそれらの活性という長
所による、本発明の好ましい化合物およびそれらの塩、
特にそれらの塩酸塩は、以下を含む：４−（４−クロロ
−２−フルオロアニリノ）−７−（１，３−ジオキソラ
ン−２−イルメトキシ）−６−メトキシキナゾリン、４
−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキ
シ−７−（４−モルホリノブト−２−イン−１−イルオ
キシ）キナゾリン、（Ｅ）−４−（４−クロロ−２−フ
ルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−モルホリ
ノブト−２−エン−１−イルオキシ）キナゾリン、４−
（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−
（２，６−ジメチルモルホリノ）プロポキシ）−６−メ
トキシキナゾリン、４−（４−クロロ−２−フルオロア
ニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（［Ｎ−メチル−
Ｎ−メチルスルホニル］アミノ）プロポキシ）キナゾリ
ン、７−（２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ］エトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロア
ニリノ）−６−メトキシキナゾリン、４−（４−ブロモ
−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−
（［Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル］アミノ）プロ
ポキシ）キナゾリン、４−（４−クロロ−２−フルオロ
アニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−オキソイ
ミダゾリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、４−
（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ
−７−（２−（３−オキソモルホリノ）エトキシ）キナ
ゾリン、および４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（２−（３−オキソモルホリ
ノ）エトキシ）キナゾリン。

【００７７】ＶＥＧＦおよびＥＧＦレセプターチロシン
キナーゼに対する実質的に等価なそれらの活性という長
所による、本発明のより好ましい化合物およびそれらの
塩、特にそれらの塩酸塩は、以下を含む：４−（４−ク
ロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−
（２−チオモルホリノエトキシ）キナゾリン、（Ｓ）−
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−（３
−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）プロポキ
シ）−６−メトキシキナゾリン、４−（４−クロロ−２
−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（２
−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリ
ン、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−
メトキシ−７−（２−（２−オキソピロリジン−１−イ
ル）エトキシ）キナゾリン、（Ｓ）−７−（３−（２−
カルバモイルピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４
−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキ
シキナゾリン、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−モルホリノエト
キシ）エトキシ）キナゾリン、および４−（４−ブロモ
−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−
（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナ
ゾリン。

【００７８】ＶＥＧＦおよびＥＧＦレセプターチロシン
キナーゼに対する実質的に等価なそれらの活性という長
所による、本発明の特に好ましい化合物およびそれらの
塩、特にそれらの塩酸塩は、以下を含む：４−（４−ク
ロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−
（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリ
ン、および４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）
−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−３−イ
ル）メトキシキナゾリン。

【００７９】ＶＥＧＦおよびＥＧＦレセプターチロシン
キナーゼに対する実質的に等価なそれらの活性という長
所による、本発明のさらなる特に好ましい化合物および
それらの塩、特にそれらの塩酸塩は、以下を含む：４−
（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−
（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６
−メトキシキナゾリン、４−（４−ブロモ−２−フルオ
ロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキ
シエトキシ）エトキシ）キナゾリン、４−（４−クロロ
−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−
（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）エトキシ）キナ
ゾリン、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−
６−メトキシ−７−（２−（２−［４−メチルピペラジ
ン−１−イル］エトキシ）エトキシ）キナゾリン、４−
（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ
−７−（３−モルホリノプロピルチオ）キナゾリン、４
−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキ
シ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアセチ
ル］アミノ）エトキシ）キナゾリン、および４−（４−
ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−
（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）
キナゾリン。

【００８０】ＶＥＧＦおよびＥＧＦレセプターチロシン
キナーゼに対する実質的に等価なそれらの活性という長
所による、本発明のとりわけ好ましい化合物およびそれ
らの塩、特にそれらの塩酸塩は、以下を含む：（Ｅ）−
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−
エン−１−イルオキシ）キナゾリン、４−（４−クロロ
−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−
（メチルスルホニル）プロポキシ）キナゾリン、（Ｓ）
−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メ
トキシ−７−（１−メチルピペリジン−３−イル）メト
キシキナゾリン、および（Ｒ）−４−（４−クロロ−２
−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチ
ルピペリジン−３−イル）メトキシキナゾリン、中でも
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）キ
ナゾリンおよびその塩、特にその塩酸塩は、より特別に
好ましい。

【００８１】本発明の特定の局面において好ましい化合
物およびそれらの塩、特にその塩酸塩は以下のものであ
る：４−（３−アセトキシ−４−メチルアニリノ）−６
−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリ
ン、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−
（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ）
−６−メトキシキナゾリン、４−（４−クロロ−２−フ
ルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（ピロリ
ジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、４−（４−ク
ロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−
（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリ
ン、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−
（１，３−ジオキソラン−２−イルメトキシ）−６−メ
トキシキナゾリン、４−（４−クロロ−２−フルオロア
ニリノ）−６−メトキシ−７−（２−チオモルホリノエ
トキシ）キナゾリン。

【００８２】

【発明の実施の形態】疑いを避けるために、本明細書に
おいて基は「前文の定義」または「前文で定義される」
によって条件を付けられ、その所定の基は最初に発生
し、そして最も広義の定義ならびにその基の好適な定義
のそれぞれおよび全てを包含することが理解される。

【００８３】本明細書中で他に述べられない限り、用語
「アルキル」は、直鎖および分岐鎖アルキル基の両者を
含むが、「プロピル」のような個々のアルキル基に関し
ては、直鎖型のみに特定する。類似の慣例は他の一般的
な用語に適用される。他に述べられない限り、用語「ア
ルキル」は、都合良く、１個〜６個の炭素原子、好まし
くは１個〜４個の炭素原子を有する鎖を意味する。本明
細書中で使用される、用語「アルコキシ」は、他に述べ
られない限り、「アルキル」−Ｏ−基を含み、ここで
「アルキル」は前文で定義される。本明細書中で使用さ
れる、用語「アリール」は、他に述べられない限り、Ｃ
_６−１０アリール基に関するものを含み、それらは、所
望であれば、ハロゲノ、アルキル、アルコキシ、ニト
ロ、トリフルオロメチルおよびシアノ（ここで、アルキ
ルおよびアルコキシは前文で定義される）から選択され
る１つ以上の置換基を有し得る。本明細書中で使用され
る、用語「アリールオキシ」は、他に述べられない限
り、「アリール」−Ｏ−基を含み、ここで「アリール」
は前文で定義される。本明細書中で使用される、用語
「スルホニルオキシ」は、アルキルスルホニルオキシお
よびアリールスルホニルオキシ基を意味し、ここで「ア
ルキル」および「アリール」は前文で定義される。本明
細書中で使用される、用語「アルカノイル」は、他に述
べられない限り、ホルミルおよびアルキルＣ＝Ｏ基を含
み（ここで「アルキル」は前文で定義される）、例え
ば、Ｃ_２アルカノイルはエタノイルでありそしてＣＨ_３
Ｃ＝Ｏを意味し、Ｃ_１アルカノイルはホルミルでありそ
してＣＨＯを意味する。本明細書中で他に述べられない
限り、用語「アルケニル」は、直鎖および分岐鎖アルケ
ニル基の両者を含むが、「２−ブテニル」のような個々
のアルキル基に関しては、直鎖型のみに特定する。他に
述べられない限り、用語「アルケニル」は、都合良く、
２個〜５個の炭素原子、好ましくは３個〜５個の炭素原
子を有する鎖を意味する。本明細書中で他に述べられな
い限り、用語「アルキニル」は、直鎖および分岐鎖アル
ケニル基の両者を含むが、「２−ブチニル」のような個
々のアルキル基に関しては、直鎖型のみに特定する。他
に述べられない限り、用語「アルキニル」は、都合良
く、２個〜５個の炭素原子、好ましくは３個〜５個の炭
素原子を有する鎖を意味する。

【００８４】式Ｉにおいて、前文で定義されたように、
水素はキナゾリン基の２位および８位に存在する。

【００８５】本発明内で、式Ｉの化合物またはその塩が
互変異性現象を現し、そして本明細書中で記述される式
が可能な互変異性体の１つのみを表記し得ることが理解
されるべきである。本発明が、ＶＥＧＦレセプターチロ
シンキナーゼ活性を阻害する任意の互変異性体を包含
し、そして式の記述において利用されるいずれか一つの
互変異性体のみに限定されるのではないことが理解され
るべきである。

【００８６】式Ｉの特定の化合物およびその塩が、溶媒
和して、ならびに非溶媒和した形（例えば水和した形
で）で存在し得ることもまた、理解されるべきである。
本発明が、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ活性を
阻害する全てのそのような溶媒和した形を包含すること
が理解されるべきである。

【００８７】疑いを避けるために、Ｘ^１が、例えば、式
−ＮＲ^７ＣＯ−基である場合、キナゾリン環に結合され
るのはＲ^７基を有する窒素原子であり、そしてカルボニ
ル（ＣＯ）基はＲ^４に結合されるが、一方、Ｘ^１が、例
えば、式−ＣＯＮＲ^８−基である場合、キナゾリン環に
結合されるのはカルボニル基であり、そしてＲ^８基を有
する窒素原子はＲ^４に結合されることが理解されるべき
である。類似の慣例は、−ＮＲ^１０ＳＯ_２−および−Ｓ
Ｏ_２ＮＲ^９−のようなその他の２原子連結Ｘ^１基に適用
される。Ｘ^１が−ＮＲ^１１−である場合、キナゾリン環
およびＲ^４に連結されるのはＲ^１１基を有する窒素原子
である。類似の慣例はその他の基に適用され、従って、
例えば、Ｒ^４が式Ｃ_１−５アルキルＸ^５Ｒ^２７の基であ
りそしてＸ^５が−ＮＲ^２８ＣＯ−である場合、キナゾリ
ン環に結合したアルキル鎖に結合されるのはＲ^２８基を
有する窒素原子であり、そしてカルボニル（ＣＯ）基は
Ｒ ^２７に結合されるが、一方、Ｘ^５が、例えば、式−Ｃ
ＯＮＲ^２９−の基である場合、キナゾリン環に結合した
アルキル鎖に結合されるのはカルボニル基であり、そし
てＲ^２９基を有する窒素原子はＲ^２７に結合される。Ｘ
^１が−ＮＲ^１１−を表し、そしてＲ^１１がＣ_１−３アル
コキシＣ_２−３アルキルである場合、Ｘ^１の窒素原子に
連結されるのはＣ_２−３アルキル部分であり、そして類
似の慣例が他の基に適用される。

【００８８】疑いを避けるために、式Ｉの化合物におい
て、Ｒ^４が、例えば、式Ｃ_１−５アルキルＸ^２Ｃ_１−５
アルキルＸ^３Ｒ^１６の基である場合、Ｘ^１に結合される
のは末端のＣ_１−５アルキル部分であり、同様にＲ
^４が、例えば、式Ｃ_２−５アルケニルＲ^１４の基である
場合、Ｘ^１に結合されるのは末端のＣ_２−５アルケニル
部分であり、そして同様な慣例が他の基に適用されるこ
とが理解されるべきである。Ｒ^４が、基１−Ｒ^３３プロ
プ−１−エン−３−イルである場合、Ｒ^３３が結合され
るのは１番目の炭素であり、そしてＸ^１に連結されるの
は３番目の炭素であり、同様にＲ^４が、基２−Ｒ^３３ペ
ント−３−エン−５−イルである場合、基Ｒ ^３３が結合
されるのは２番目の炭素であり、そしてＸ^１に連結され
るのは５番目の炭素であり、そして同様な慣例が他の基
に適用される。

【００８９】本発明は、前文で定義される式Ｉの化合物
ならびにその塩に関する。薬学的組成物における使用の
ための塩は、薬学的に受容可能な塩であるが、しかしそ
の他の塩は、式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なそ
の塩の製造において有用であり得る。本発明の薬学的に
受容可能な塩は、例えば、前文で定義される式Ｉの化合
物であって、そのような塩を形成するのに十分に塩基性
である化合物の酸付加塩を含む。そのような酸付加塩に
は、例えば、薬学的に受容可能なアニオンを供給する無
機酸または有機酸（例えば、ハロゲン化水素（特に塩酸
または臭化水素酸、とりわけ塩酸が好ましい）、あるい
は硫酸またはリン酸、あるいはトリフルオロ酢酸、クエ
ン酸またはマレイン酸）との塩を含む。加えて、式Ｉの
化合物が十分に酸性である場合、薬学的に受容可能な塩
は、薬学的に受容可能なカチオンを供給する無機塩基ま
たは有機塩基と形成され得る。そのような無機塩基また
は有機塩基との塩は、例えば、ナトリウム塩またはカリ
ウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマ
グネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、またはアン
モニウム塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミ
ン，、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまた
はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩を含
む。

【００９０】本発明の（前文で定義された）式Ｉの化合
物、またはその塩、およびその他の化合物は、化学的に
関連した化合物の調製に適用し得ることが公知である任
意のプロセスによって調製され得る。そのようなプロセ
スは、例えば、欧州特許出願、公開公報第０５２０７２
２号、０５６６２２６号、０６０２８５１号、および０
６３５４９８号に図示されているものを含む。そのよう
なプロセスは、本発明のさらなる特徴として提供され、
そして後文で記載される。必要とされる出発材料は、有
機化学の標準的な手順によって得られる。そのような出
発材料の調製は、以下に伴う非制限的な実施例中に記載
される。または、必要とされる出発材料は、有機化学の
当業者の技術範囲内にある、以下に図示される手順と類
似の手順によって得られる。

【００９１】従って、以下のプロセス（ａ）〜（ｇ）、
および（ｉ）〜（ｖ）は、本発明のさらなる特徴を構成
する。

【００９２】（式Ｉの化合物の合成） （ａ）式Ｉの化合物およびその塩は、以下の式ＩＩＩの
化合物：

【００９３】

【化１８】 （ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１およびＲ^４は、上記に定義
した通りであり、およびＬ^１は、置換可能な部分であ
る）と、式ＩＶの化合物：

【００９４】

【化１９】 （ここで、Ｒ^３およびｍは、上記に定義した通りであ
る）との反応により調製され得、これにより式Ｉの化合
物およびその塩が得られる。簡便な置換可能な部分Ｌ^１
は、例えば、ハロゲノ、アルコキシ（好ましくはＣ
_１〜４アルコキシ）、アリールオキシまたはスルホニル
オキシ基であり、例えば、クロロ、ブロモ、メトキシ、
フェノキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−
４−スルホニルオキシ基である。

【００９５】この反応は、酸かまたは塩基かのいずれか
の存在下で有利に行われる。このような酸は、例えば、
無水無機酸（例えば、塩化水素）である。このような塩
基は、例えば、有機アミン塩基（例えば、ピリジン、
２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモル
ホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−
７−エン）、あるいは例えば、アルカリ金属またはアル
カリ土類金属のカーボネートまたは水酸化物（例えば、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸
化ナトリウム、または水酸化カリウム）である。あるい
は、このような塩基は、例えば、アルカリ金属の水素化
物（例えば、水素化ナトリウム）、またはアルカリ金属
またはアルカリ土類金属アミド（例えば、ナトリウムア
ミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド）である。反応は、好ましくは不活性溶媒または不活
性希釈剤（例えば、アルカノールまたはエステル（例え
ば、メタノール、エタノール、２−プロパノールまたは
酢酸エチル）、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレ
ン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素）、エーテル
（例えば、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサ
ン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン）、また
は２極性の非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−
メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシ
ド）の存在下で行われる。反応は、簡便には例えば、１
０〜１５０℃の範囲の温度で、好ましくは２０〜８０℃
の範囲で行われる。

【００９６】本発明の化合物は、このプロセスから遊離
塩基の形態で得られ得るか、あるいは式Ｈ−Ｌ^１（ここ
で、Ｌ^１は、上記に定義した通りである）の酸との塩の
形態で得られ得る。塩から遊離塩基の形態を得ることが
所望される場合、塩は、従来の手順を使用して上記に定
義したような塩基で処理され得る。 （ｂ）以下の式ＩＩａの基：

【００９７】

【化２０】 （ここで、Ｒ^３およびｍは、上記に定義した通りであ
る）が、１つ以上のヒドロキシ基を有するフェニル基を
表す場合、式Ｉの化合物およびその塩は、以下の式Ｖの
化合物：

【００９８】

【化２１】 （ここで、Ｘ^１、ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、
上記に定義した通りであり、Ｐは、フェノール性ヒドロ
キシ保護基を表し、そしてｐ１は、保護されたヒドロキ
シ基の数と等しい１〜５の整数であり、その結果、ｍ−
ｐ１は、保護されたヒドロキシではないＲ^３置換基の数
と等しくなる）の脱保護により調製され得る。フェノー
ル性ヒドロキシ保護基Ｐの選択は、標準の有機化学者の
知識の範囲内にあり、例えば、標準のテキスト（例え
ば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅ
ｎｅおよびＲ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ
（１９９１））に含まれるものである。これには、エー
テル（例えば、メチル、メトキシメチル、アリルおよび
ベンジル、およびＣ_１−４アルコキシおよびニトロから
選択した２個までの置換基で置換したベンジル）、シリ
ルエーテル（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリルおよ
びｔ−ブチルジメチルシリル）、エステル（例えば、ア
セテートおよびベンゾエート）およびカーボネート（例
えば、メチルおよびベンジル、およびＣ_{１ −４}アルコキ
シおよびニトロから選択した２個までの置換基で置換し
たベンジル）が含まれる。このようなフェノール性ヒド
ロキシ保護基の除去は、標準テキストに示されたこれら
の反応条件（例えば、上記に示されたもの）を含めて、
このような変換のための任意の公知の手順により、また
は関連手順により行われ得る。反応条件は、出発化合物
または生成化合物の範囲内の他の部位において所望でな
い反応が生じずに、ヒドロキシ誘導体が生成されるよう
なものが好ましい。例えば、保護基Ｐがアセテートであ
る場合、変換は、好ましくはプロトン性溶媒または共溶
媒（例えば、水またはアルコール（例えば、メタノール
またはエタノール））の存在下で、上記に定義したよう
な塩基（これには、アンモニア、およびそのモノおよび
ジアルキル化誘導体を含む）によるキナゾリン誘導体の
処理により簡便に行われ得る。このような反応は、上記
に定義したようなさらなる不活性溶媒または希釈剤の存
在下で、そして０〜５０℃の範囲の温度で、簡便には約
２０℃で行われ得る。 （ｃ）置換基Ｘ^１が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^１１
−または−ＳＯ_２−、−ＣＯＮＲ^８−または−ＳＯ_２Ｎ
Ｒ^９−であるこれらの式Ｉの化合物およびその塩の生成
は、以下の式ＶＩの化合物：

【００９９】

【化２２】 （ここで、ｍ、Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、上記に
定義した通りである）と、以下の式ＶＩＩの化合物： Ｒ^４−Ｌ^１ （ＶＩＩ） （ここで、Ｒ^４およびＬ^１は、上記に定義した通りであ
る）との、簡便には上記に定義したような塩基の存在下
での反応により達成され得る；Ｌ^１は、置換可能な部
分、例えば、ハロゲノまたはスルホニルオキシ基（例え
ば、ブロモまたはメタンスルホニルオキシ基）である。
好都合には、Ｌ^１は、Ｏ−^＋Ｐ（Ｒ^５２）_３（ここで、
Ｒ^５２は、ブチルまたはフェニルである）基であり、そ
してこのような場合には、式ＶＩＩの化合物は、好都合
には、その場で形成される。反応は、好ましくは塩基
（上記プロセス（ａ）に定義した）の存在下で、そして
有利には不活性溶媒または希釈剤（上記プロセス（ａ）
に定義した）の存在下で、有利には例えば、１０〜１５
０℃の範囲の温度で、簡便には約５０℃で行われる。

【０１００】（ｄ）式Ｉの化合物およびその塩は、以下
の式ＶＩＩＩの化合物：

【０１０１】

【化２３】 と、以下の式ＩＸの化合物： Ｒ^４−Ｘ^１−Ｈ （ＩＸ） （ここで、Ｌ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍおよびＸ
^１は、すべて上記に定義した通りである）との反応によ
り調製され得る。反応は、簡便には塩基（上記プロセス
（ａ）に定義した）の存在下で、そして有利には不活性
溶媒または希釈剤（上記プロセス（ａ）に定義した）の
存在下で、有利には例えば、１０〜１５０℃の範囲の温
度で、簡便には約１００℃で行われ得る。

【０１０２】（ｅ）式Ｉの化合物およびその塩であっ
て、ここで、Ｒ^４が、Ｃ_１〜５アルキルＲ^５３である
［ここで、Ｒ^５３は、以下の３つの群の１つから選択さ
れる： １）Ｘ^７Ｒ^２７（ここで、Ｘ^７は、−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＯ_２−、−ＮＲ^５４ＣＯ−、−ＮＲ^５５ＳＯ_２−また
は−ＮＲ^５６−（ここで、Ｒ^５４、Ｒ^５５およびＲ^５６
は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜３アルキルまたは
Ｃ_１〜３アルコキシＣ_２〜３アルキルを表す）およびＲ
^２７は、上記に定義した通りである）；および ２）Ｘ^８Ｃ_１〜５アルキルＸ^３Ｒ^１６（ここで、Ｘ
^８は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^５７ＣＯ
−、− ＮＲ^５８ＳＯ_２−または−ＮＲ^５９−（ここ
で、Ｒ^５７、Ｒ^５８およびＲ^５９は、それぞれ独立し
て、水素、Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_１〜３アルコキシ
Ｃ_２〜３アルキルを表す）そしてＸ^３およびＲ^１６は上
記の定義の通りである；ならびに、 ３）Ｘ^９Ｃ_１〜５アルキルＲ^３３（ここで、Ｘ^９は、−
Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^６０ＣＯ−、−ＮＲ
^６１ＳＯ_２−または−ＮＲ^６２−（ここで、Ｒ^{６ ０}、Ｒ
^６１およびＲ^６２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ
_１〜３アルキルまたはＣ_１〜３アルコキシＣ_２〜３アル
キルを表す）そしてＲ^３３は上記の定義の通りであ
る）；］化合物は、以下の式Ｘの化合物：

【０１０３】

【化２４】 （ここで、Ｌ^１、Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびｍは、
上記に定義した通りであり、そしてＲ^６３は、Ｃ_１〜５
アルキルである）と、以下の式ＸＩの化合物： Ｒ^５３−Ｈ （ＸＩ） （ここで、Ｒ^５３は、上記に定義した通りである）との
反応により調製されて、式Ｉの化合物を与え得る。この
反応は、簡便には塩基（上記プロセス（ａ）に定義し
た）の存在下で、そして有利には不活性溶媒または希釈
剤（上記プロセス（ａ）に定義した）の存在下で、そし
て例えば、０〜１５０℃の範囲の温度で、簡便には約５
０℃で行われ得る。

【０１０４】式Ｉの化合物（ここで、Ｒ^４は、Ｃ_２〜５
アルキルＲ^４５であり、ここで、Ｒ^４５は、上記に定義
した通りである）は、式Ｘの化合物（ここで、Ｒ
^６３は、Ｃ_２〜５アルキルである）と、以下の式ＸＩａ
の化合物： Ｒ^４５−Ｈ （ＸＩａ） （ここで、Ｒ^４５は、上記に定義した通りである）との
反応により調製されて、式Ｉの化合物を与え得る。反応
は、簡便には塩基（上記プロセス（ａ）に定義した）の
存在下で、そして有利には不活性溶媒または希釈剤（上
記プロセス（ａ）に定義した）の存在下で、そして例え
ば、０〜１５０℃の範囲の温度で、簡便には約５０℃で
行われ得る。

【０１０５】（ｆ）置換基Ｒ^１が−ＮＲ^５Ｒ^６により表
され、ここで、Ｒ^５およびＲ^６の１つまたは両方がＣ
_１〜３アルキルであるこれらの式Ｉの化合物およびその
塩の生成は、置換基Ｒ^１がアミノ基でる式Ｉの化合物
と、アルキル化剤との反応により、好ましくは上記に定
義したような塩基の存在下で、行われ得る。このような
アルキル化剤は、上記に定義したような置換可能な部分
（例えば、Ｃ_１〜３アルキルハライド（例えば、Ｃ
_１〜３アルキルクロライド、ブロマイドまたはヨーダイ
ド））を有するＣ_１〜３アルキル部分である。反応は、
好ましくは不活性溶媒または希釈剤（上記プロセス
（ａ）に定義した）の存在下で、そして例えば、１０〜
１００℃の範囲の温度で、簡便には室温付近で行われ
る。

【０１０６】（ｇ）置換基Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３の１つ
以上がアミノ基である式Ｉの化合物およびその塩の生成
は、キナゾリンおよび／またはアニリン環の対応する位
置（単数または複数）の置換基（単数または複数）が、
ニトロ基（単数または複数）である、式Ｉの対応する化
合物の還元により行われ得る。還元は、簡便には以下の
プロセス（ｉ）に記載するように行われ得る。キナゾリ
ンおよび／またはアニリン環の対応する位置（単数また
は複数）の置換基（単数または複数）がニトロ基（単数
または複数）である式Ｉの化合物およびその塩の生成
は、上記および以下のプロセス（ａ〜ｅ）および（ｉ〜
ｖ）に記載するプロセスにより、キナゾリンおよび／ま
たはアニリン環の対応する位置（単数または複数）の置
換基（単数または複数）が、ニトロ基（単数または複
数）である式（Ｉ〜ＸＸＶＩＩ）の化合物から選択され
るキナゾリン化合物を使用して、行われ得る。

【０１０７】（中間体の合成）（ｉ）式ＩＩＩの化合物
およびその塩は、本発明のさらなる特徴を構成する。Ｌ
^１がハロゲノであるこのような化合物は、例えば、式Ｘ
ＩＩの化合物：

【０１０８】

【化２５】 （ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＸ^１は、上記に定義
した通りである）をハロゲン化することにより調製され
得る。

【０１０９】簡便なハロゲン化剤には、無機酸ハライド
（例えば、塩化チオニル、塩化リン（ＩＩＩ）、オキシ
塩化リン（Ｖ）および塩化リン（Ｖ））が挙げられる。
ハロゲン化反応は、簡便には不活性溶媒または不活性希
釈剤（例えば、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレ
ン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素）、または芳香
族炭化水素溶媒（例えば、ベンゼンまたはトルエン））
の存在下で行われる。反応は、簡便には例えば、１０〜
１５０℃の範囲の温度で、好ましくは４０〜１００℃の
範囲で行われる。

【０１１０】本発明のさらなる特徴を構成する式ＸＩＩ
の化合物およびその塩は、例えば、式ＸＩＩＩの化合
物：

【０１１１】

【化２６】 （ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＬ^１は、上記に定義した通
りである）と、上記に定義した式ＩＸの化合物とを反応
させることにより調製され得る。反応は、簡便には塩基
（上記プロセス（ａ）に定義した）の存在下で、そして
有利には不活性溶媒または希釈剤（上記プロセス（ａ）
に定義した）の存在下で、有利には例えば、１０〜１５
０℃の範囲の温度で、簡便には約１００℃で行われ得
る。

【０１１２】式ＸＩＩの化合物およびその塩はまた、式
ＸＩＶの化合物：

【０１１３】

【化２７】 （ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＸ^１は、上記に定義
した通りであり、そしてＡ^１は、ヒドロキシ、アルコキ
シ（好ましくは、Ｃ_１〜４アルコキシ）またはアミノ基
である）を環化する（ｃｙｃｌｉｓｉｎｇ）ことにより
調製され得、これにより式ＸＩＩの化合物またはその塩
を形成する。この環化は、Ａ^１がヒドロキシまたはアル
コキシ基である式ＸＩＶの化合物と、環化（ｃｙｃｌｉ
ｓａｔｉｏｎ）をもたらすために有効なホルムアミドま
たはその等価物とを反応させることにより行われ得、こ
れにより式ＸＩＩの化合物またはその塩（例えば、［３
−（ジメチルアミノ）−２−アザプロプ−２−エニリデ
ン］ジメチルアンモニウムクロライド）が得られる。環
化は、簡便には溶媒としてのホルムアミドの存在下また
は不活性溶媒または希釈剤（例えば、エーテル（例え
ば、１，４−ジオキサン（ｄｉｏｘａｎ）））の存在下
で行われ得る。環化は、簡便には高温、好ましくは８０
〜２００℃の範囲で行われ得る。式ＸＩＩの化合物はま
た、Ａ^１がアミノ基である式ＸＩＶの化合物と、環化を
もたらすために有効なギ酸またはその等価物とを反応さ
せることにより調製され得、これにより式ＸＩＩの化合
物またはその塩が得られる。環化をもたらすために有効
なギ酸の等価物としては、例えば、トリ−Ｃ_１〜４アル
コキシメタン（例えば、トリエトキシメタンおよびトリ
メトキシメタン）が挙げられる。環化は、簡便には触媒
量の無水酸（例えば、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエ
ンスルホン酸））の存在下または不活性溶媒または希釈
剤（例えば、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、
トリクロロメタンまたは四塩化炭素）、エーテル（例え
ば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）、ま
たは芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン）の存在下
で行われる。環化は、簡便には例えば、１０〜１００℃
の範囲の温度で、好ましくは２０〜５０℃の範囲の温度
で行われる。

【０１１４】本発明のさらなる特徴を構成する式ＸＩＶ
の化合物およびその塩は、例えば、式ＸＶの化合物：

【０１１５】

【化２８】 （ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｘ^１およびＡ^１は、上記
に定義した通りである）のニトロ基の還元により調製さ
れ得、上記に定義した式ＸＩＶの化合物を得る。ニトロ
基の還元は、簡便にはこのような変換について公知の任
意の手順により行われ得る。この還元は、例えば、ニト
ロ化合物の溶液の水素化により、上記に定義したような
不活性溶媒または希釈剤の存在下、水素化反応を触媒す
るのに効果的な金属（例えば、パラジウムまたは白金）
の存在下で行われ得る。さらなる還元剤は、例えば、活
性化金属（例えば、活性化鉄（例えば、塩酸のような酸
の希釈溶液で鉄粉末を洗浄することにより生成される）
である。従って、例えば、還元は、ニトロ化合物と活性
化金属との混合物を、溶媒または希釈剤（例えば、水と
アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）と
の混合物）の存在下で、例えば、５０〜１５０℃の範囲
の温度、簡便には約７０℃に加熱することにより行われ
得る。

【０１１６】本発明のさらなる特徴を構成する式ＸＶの
化合物およびその塩は、例えば、式ＸＶＩの化合物：

【０１１７】

【化２９】 （ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｌ^１およびＡ^１は、上記に定義
した通りである）と、上記に定義した式ＩＸの化合物と
を反応させることにより調製され得、式ＸＶの化合物を
得る。式ＸＶＩおよび式ＩＸの化合物の反応は、簡便に
は上記プロセス（ｄ）に記載するような条件下で行われ
る。

【０１１８】式ＸＶの化合物およびその塩はまた、例え
ば、式ＸＶＩＩの化合物：

【０１１９】

【化３０】 （ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１およびＡ^１は、上記に定義
した通りであるが、ただし、Ｘ^１は−ＣＨ_２−ではな
い）と、上記に定義した式ＶＩＩの化合物とを反応させ
ることにより調製され得、上記に定義した式ＸＶの化合
物を得る。式ＸＶＩＩおよびＶＩＩの化合物の反応は、
簡便には上記プロセス（ｃ）に記載するような条件下で
行われる。

【０１２０】式ＩＩＩの化合物およびその塩はまた、例
えば、式ＸＶＩＩＩの化合物：

【０１２１】

【化３１】 （ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＸ^１は、上記に定義した通
りであるが、ただし、Ｘ ^１は−ＣＨ_２−ではなく、そし
てＬ^２は、置換可能な保護部分を表す）と、上記に定義
した式ＶＩＩの化合物とを反応させることにより調製さ
れ得、これにより、Ｌ^１がＬ^２により表される式ＩＩＩ
の化合物を得る。

【０１２２】式ＸＶＩＩＩの化合物では、Ｌ^２がフェノ
キシ基（所望であるならば、ハロゲノ、ニトロおよびシ
アノから選択される５つまでの置換基、好ましくは２つ
までの置換基を有し得る）を表すものが簡便に使用され
る。反応は、簡便には上記プロセス（ｃ）に記載するよ
うな条件下で行われ得る。

【０１２３】上記に定義した式ＸＶＩＩＩの化合物およ
びその塩は、例えば、式ＸＩＸの化合物：

【０１２４】

【化３２】 （ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｐ、Ｘ^１およびＬ^２は、上記に
定義した通りであるが、但し、Ｘ^１は、−ＣＨ_２−では
ない）を脱保護することにより調製され得る。脱保護
は、文献で周知の技術により行われ得、例えば、Ｐがベ
ンジル基を表す場合、脱保護は、水素化分解またはトリ
フルオロ酢酸による処理により行われ得る。

【０１２５】式ＩＩＩの１つの化合物は、所望であるな
らば、Ｌ^１部分が異なる別の式ＩＩＩの化合物へと変換
され得る。従って、例えば、Ｌ^１がハロゲノ以外（例え
ば、必要に応じて置換されたフェノキシ）の式ＩＩＩの
化合物は、式ＩＩＩの化合物（Ｌ^１がハロゲノ以外であ
る）の加水分解により、Ｌ^１がハロゲノである式ＩＩＩ
の化合物へと変換され得、上記に定義したような式ＸＩ
Ｉの化合物を得、続いて式ＸＩＩの化合物にハライドが
導入され、従って上記に定義したように得られ、Ｌ^１が
ハロゲンを表す式ＩＩＩの化合物を得る。

【０１２６】（ｉｉ）式Ｖの化合物およびその塩は、本
発明のさらなる特徴を構成し、そして例えば、上記に定
義したような式ＩＩＩの化合物と、式ＸＸの化合物：

【０１２７】

【化３３】 （ここで、Ｒ^３、ｍ、ｐ１、およびＰは、上記に定義し
た通りである）との反応により調製され得る。反応は、
例えば、上記プロセス（ａ）に記載するように行われ得
る。

【０１２８】式Ｖの化合物およびその塩はまた、式ＸＸ
Ｉの化合物：

【０１２９】

【化３４】 （ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｌ^１、Ｒ^３、ｍ、ｐ１およびＰ
は、上記に定義した通りである）と、上記に定義した式
ＩＸの化合物とを反応させることにより調製され得る。
反応は、例えば、上記プロセス（ｄ）に記載するように
行われ得る。

【０１３０】式Ｖの化合物およびその塩はまた、式ＸＸ
ＩＩの化合物：

【０１３１】

【化３５】 （ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１、Ｐ、ｐ１およびｍ
は、上記に定義した通りであるが、ただし、Ｘ^１は−Ｃ
Ｈ_２−ではない）と、上記に定義した式ＶＩＩの化合物
とを反応させることにより調製され得る。反応は、例え
ば、上記プロセス（ｃ）に記載するように行われ得る。

【０１３２】式ＸＸＩの化合物およびその塩はまた、式
ＸＸＩＩＩの化合物：

【０１３３】

【化３６】 （ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＬ^１は、上記に定義した
通りであり、４−位および７−位のＬ^１は、同一であっ
てもよく、または異なってもよい）と、上記に定義した
式ＸＸの化合物とを反応させることにより調製され得
る。反応は、例えば、上記（ａ）に記載されるようなプ
ロセスにより行われ得る。

【０１３４】式ＸＸＩＩの化合物およびその塩は、上記
（ａ）に記載するような条件下で、上記に定義したよう
な式ＸＩＸの化合物と式ＸＸの化合物とを反応させ、式
ＸＸＩＶの化合物：

【０１３５】

【化３７】 （ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｐ、Ｘ^１、ｐ１およびｍ
は、上記に定義した通りであるが、ただし、Ｘ^１は、−
ＣＨ_２−ではない）を与え、次いで例えば、上記（ｉ）
に記載するように式ＸＸＩＶの化合物を脱保護すること
により製造され得る。 （ｉｉｉ）上記に定義したような式ＶＩの化合物および
その塩は、式ＸＸＶの化合物：

【０１３６】

【化３８】 （ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｐ、Ｘ^１およびｍは、上
記に定義した通りである）を、例えば、上記（ｉ）に記
載するプロセスにより脱保護することにより製造され得
る。

【０１３７】式ＸＸＶの化合物およびその塩は、上記
（ａ）に記載する条件下で、上記で定義したような式Ｘ
ＩＸおよびＩＶの化合物を反応させることにより製造さ
れ得、式ＸＸＶの化合物またはその塩を得る。

【０１３８】（ｉｖ）上記に定義したような式ＶＩＩＩ
の化合物およびその塩は、上記に定義したような式ＸＸ
ＩＩＩおよびＩＶの化合物を反応させることにより製造
され得、反応は、例えば、上記（ａ）に記載するプロセ
スにより行われ得る。

【０１３９】（Ｖ）上記に定義したような式Ｘの化合物
およびその塩は、例えば、上記に定義したような式ＶＩ
の化合物と式ＸＸＶＩの化合物：Ｌ^１−Ｒ^６３−Ｌ^１
（ＸＸＶＩ）（ここで、Ｌ^１およびＲ^６３は、上記
に定義した通りである）とを反応させることにより製造
され得、式Ｘの化合物を得る。反応は、例えば、上記
（ｃ）に記載するプロセスにより行われ得る。

【０１４０】式Ｘの化合物およびその塩はまた、例え
ば、式ＸＸＶＩＩの化合物：

【０１４１】

【化３９】 （ここで、Ｌ^１、Ｒ^６３、Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、
Ｐ、ｍおよびｐ１は、上記に定義した通りである）を、
例えば、上記（ｂ）に記載するプロセスにより脱保護す
ることにより製造され得る。

【０１４２】式ＸＸＶＩＩの化合物およびその塩は、例
えば、上記（ｃ）に記載する条件下で、上記に定義した
ような式ＸＸＩＩおよびＸＸＶＩの化合物を反応させる
ことにより製造され得る。

【０１４３】式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩が必
要とされる場合、これは、従来の手順を使用して、例え
ば、上記化合物と、例えば、酸（この酸は、薬学的に受
容可能なアニオンである）との反応により得られ得る。

【０１４４】本明細書中に定義した多くの中間体は、新
規であり（例えば、式ＩＩＩ、Ｖ、ＸＩＩ、ＸＩＶおよ
びＸＶの中間体）、そしてこれらは、本発明のさらなる
特徴として提供される。

【０１４５】式ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸ
ＩＶ、ＸＸＶおよびＸＸＶＩＩの中間体はまた、本発明
のさらなる特徴として提供される。

【０１４６】ＶＥＧＦレセプター（例えば、Ｆｌｔおよ
び／またはＫＤＲ）に関連するチロシンキナーゼ活性を
強力に阻害し、かつ脈管形成および／または増加した血
管透過性を阻害する化合物の同定は、所望されており、
そして本発明の目的である。これらの特性は、例えば、
以下に記載する１つ以上の手順を使用して評価され得
る： （（ａ）インビトロレセプターのチロシンキナーゼ阻害
試験）このアッセイは、試験化合物のチロシンキナーゼ
活性を阻害する能力を決定する。ＶＥＧＦまたは表皮成
長因子（ＥＧＦ）レセプター細胞質ドメインをコードす
るＤＮＡは、全遺伝子合成（Ｅｄｗａｒｄｓ Ｍ、Ｉｎ
ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
Ｌａｂ ５（３）、１９〜２５、１９８７）により、
またはクローニングにより得られ得る。次いで、これら
は、適切な発現系において発現され得、チロシンキナー
ゼ活性を有するポリペプチドが得られ得る。例えば、昆
虫細胞（ｉｎｓｅｃｔ ｃｅｌｌ）において組換えタン
パク質の発現により得られたＶＥＧＦおよびＥＧＦレセ
プターの細胞質ドメインが、固有のチロシンキナーゼ活
性を示すことが見出された。ＶＥＧＦレセプターＦｌｔ
（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｘ５１６０２）の場合、大部
分の細胞質ドメインをコードする１．７ｋｂのＤＮＡフ
ラグメント（メチオニン７８３から始まり、かつ終止コ
ドンを含み、Ｓｈｉｂｕｙａら（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１
９９０，５：５１９−５２４）に記載されている）を、
ｃＤＮＡから単離し、そしてバキュロウイルストランス
プレースメントベクター（ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ ｔ
ｒａｎｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｖｅｃｔｏｒ）（例え
ば、ｐＡｃＹＭ１（Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒ
ｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｙ Ｇｕｉｄｅ，Ｌ．Ａ．ＫｉｎｇおよびＲ．Ｄ．Ｐｏ
ｓｓｅｅ，Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ，１９９
２を参照のこと）またはｐＡｃ３６０またはｐＢｌｕｅ
ＢａｃＨｉｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａ
ｔｉｏｎから入手可能））にクローニングした。この組
換え構築物を、ウイルスＤＮＡ（例えば、Ｐｈａｒｍｉ
ｎｇｅｎ ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ）と共に昆虫細胞（例
えば、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ
２１（Ｓｆ２１））に共トランスフェクトし、組換えバ
キュロウイルスを調製した（組換えＤＮＡ分子のアセン
ブリ方法および組換えバキュロウイルスの調製および使
用の詳細は、標準のテキスト（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏ
ｋら、１９８９、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ
−Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第２
版、Ｃｏｌｄ ＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｕｒ Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、およびＯ’Ｒｅｉｌｌｙ
ら、１９９２、Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓ
ｓｉｏｎ Ｖｅｃｔｏｒｓ − Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎａｎｄ
Ｃｏ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に見出され得る。他のチロシ
ンキナーゼについてアッセイにおける使用のために、メ
チオニン８０６から開始する細胞質フラグメント（ＫＤ
Ｒ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｌ０４９４７）およびメチ
オニン６８８から開始する細胞質フラグメント（ＥＧＦ
レセプター、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｘ００５８８）
は、同様の方法でクローニングおよび発現され得る。

【０１４７】ｃＦｌｔチロシンキナーゼ活性の発現のた
めに、Ｓｆ２１細胞をプラークピュア（ｐｌａｑｕｅｐ
ｕｒｅ）ｃＦｌｔ組換えウイルスによって感染多重度３
で感染させ、そして４８時間後に収集した。収集した細
胞を、氷冷したリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）（１
０ｍＭ リン酸ナトリウム（ｐＨ７．４）、１３８ｍＭ
塩化ナトリウム、２．７ｍＭ塩化カリウム）で洗浄し、
次いで氷冷したＨＮＴＧ／ＰＭＳＦ（２０ｍＭ Ｈｅｐ
ｅｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１０
％（ｖ／ｖ）グリセロール、１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏ
ｎ Ｘ１００、１．５ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭ
エチレングリコール−ビス（βアミノエチルエーテル）
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１ｍＭ Ｐ
ＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオライド）；Ｐ
ＭＳＦは、新しく調製されたメタノール中の１００ｍＭ
溶液から、使用する直前に添加される）に、１０００万
個の細胞当たり１ｍｌのＨＮＴＧ／ＰＭＳＦを使用して
再懸濁した。懸濁液を４℃にて１３，０００ｒｐｍで１
０分間遠心分離し、上清（酵素ストック）を取り出し、
そして−７０℃でアリコート中で保存した。新しいスト
ック酵素の各バッチを、酵素希釈剤（１００ｍＭ Ｈｅ
ｐｅｓ（ｐＨ７．４）、０．２ｍＭオルトバナジン酸ナ
トリウム、０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１０
０、０．２ｍＭジチオトレイトールによる希釈により、
アッセイにおいて滴定した。代表的なバッチについて、
ストック酵素は、１に対し２０００の酵素希釈剤で希釈
し、希釈酵素の５０μｌを各アッセイウェルについて使
用する。

【０１４８】基質溶液のストックを、チロシンを含有す
るランダム共重合体（例えば、ポリ（Ｇｌｕ、Ａｌａ、
Ｔｙｒ）６：３：１（Ｓｉｇｍａ Ｐ３８９９）から調
製し、１ｍｇ／ｍｌのストックとしてＰＢＳ中に−２０
℃で保存し、そしてプレートコーティングするために、
１に対し５００にＰＢＳで希釈した。

【０１４９】アッセイの前日に、１００μｌの希釈した
基質溶液を、アッセイプレートの全てのウェル（Ｎｕｎ
ｃ ｍａｘｉｓｏｒｐ ９６ウェル免疫プレート）に分
配し、これを密閉し、そして一晩４℃で放置した。

【０１５０】アッセイの当日に、基質溶液を捨て、そし
てアッセイプレートウェルをＰＢＳＴ（０．０５％（ｖ
／ｖ）Ｔｗｅｅｎ ２０を含有するＰＢＳ）で１回、そ
して５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）で１回洗浄し
た。

【０１５１】試験化合物を１０％ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）で希釈し、そして２５μｌの希釈した化合
物を洗浄したアッセイプレート中のウェルに移した。
「全」コントロールウェルは、化合物の代わりに１０％
ＤＭＳＯを含んだ。８μＭのアデノシン−５’−三リン
酸（ＡＴＰ）を含有する２５μｌの４０ｍＭ塩化マンガ
ン（ＩＩ）を、ＡＴＰを含まない塩化マンガン（ＩＩ）
を含んだ「ブランク」コントロールウェルを除いて、全
ての試験ウェルに添加した。反応を開始するために、５
０μｌの新しく希釈した酵素を各ウェルに添加し、そし
てプレートを室温で２０分間インキュベートした。次い
で、液体を捨て、そしてウェルをＰＢＳＴで２回洗浄し
た。１に対し６０００に、０．５％（ｗ／ｖ）ウシ血清
アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＰＢＳＴで希釈した、
マウスＩｇＧ抗ホスホチロシン抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．製品０５−３２
１）１００μｌを、各ウェルに添加し、そしてプレート
を、液体を捨ててウェルをＰＢＳＴで２回洗浄する前
に、１時間室温でインキュベートした。１に対し５００
に、０．５％（ｗ／ｖ）ＢＳＡを含有するＰＢＳＴで希
釈した、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）−結合
ヒツジ抗マウスＩｇ抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ製品ＮＸＡ
９３１）１００μｌを添加し、そしてプレートを、液
体を捨ててウェルをＰＢＳＴで２回洗浄する前に、１時
間室温でインキュベートした。新しく調製した５０ｍＭ
リン酸−クエン酸緩衝液（ｐＨ５．０）＋０．０３％過
ホウ酸ナトリウム（蒸留水１００ｍｌあたり過ホウ酸ナ
トリウム（ＰＣＳＢ）カプセル（Ｓｉｇｍａ Ｐ４９２
２）を有するリン酸クエン酸緩衝液１によって製造され
た）５０ｍｌ中の５０ｍｇのＡＢＴＳ錠剤（Ｂｏｅｈｒ
ｉｎｇｅｒ １２０４ ５２１）１つを使用して新しく
調製した、２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンズ
チアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）溶液１００
μｌを、各ウェルに添加した。次いで、プレートを、プ
レートリーディング分光光度計（ｐｌａｔｅｒｅａｄｉ
ｎｇ ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ）を使用し
て４０５ｎｍで測定した、「全」コントロールウェルの
光学密度の値がおよそ１．０になるまで、２０〜６０分
間室温でインキュベートした。「ブランク」（ＡＴＰを
含まない）および「全」（化合物を含まない）コントロ
ールの値は、酵素活性の５０％阻害を与える試験化合物
の希釈範囲を決定するために使用した。

【０１５２】（（ｂ）インビトロのＨＵＶＥＣ増殖アッ
セイ）このアッセイは、試験化合物のヒト臍帯静脈内皮
細胞（ＨＵＶＥＣ）の成長因子刺激増殖（ｇｒｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｐｒｏｌｉｆ
ｉｃａｔｉｏｎ）を阻害する能力を決定する。

【０１５３】ＨＵＶＥＣ細胞をＭＣＤＢ １３１（Ｇｉ
ｂｃｏ ＢＲＬ）＋７．５％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清
（ＦＣＳ）中に単離し、そしてＭＣＤＢ １３１＋２％
（ｖ／ｖ）ＦＣＳ＋３μｇ／ｍｌヘパリン＋１μｇ／ｍ
ｌヒドロコルチゾン中で、９６ウェルプレート中に１０
００細胞／ウェルの濃度でプレートアウト（ｐｌａｔｅ
ｏｕｔ）（通過（ｐａｓｓａｇｅ）２〜８で）した。最
低４時間後に適切な成長因子（すなわち、ＶＥＧＦ３ｎ
ｇ／ｍｌ、ＥＧＦ３ｎｇ／ｍｌ、またはｂ−ＦＧＦ
０．３ｎｇ／ｍｌ）および化合物を投与した。次いで、
この培養物を４日間３７℃にて７．５％の二酸化炭素と
ともにインキュベートした。４日目に、培養物を１μＣ
ｉ／ウェルのトリチウム化チミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ
製品ＴＲＡ６１）でパルス（ｐｕｌｓｅ）し、そして４
時間インキュベートした。細胞を、９６ウェルプレート
ハーベスター（９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ ｈａｒｖ
ｅｓｔｅｒ）（Ｔｏｍｔｅｋ）を使用して収集し、次い
でトリチウムの導入をβプレートカウンター（Ｂｅｔａ
ｐｌａｔｅ ｃｏｕｎｔｅｒ）でアッセイした。放射
能の細胞への導入（ｃｐｍで表される）を、成長因子で
刺激した細胞増殖の化合物による阻害を測定するために
使用した。

【０１５４】（（ｃ）インビボのラット子宮浮腫（ｕｔ
ｅｒｉｎｅ ｏｅｄｅｍａ）アッセイ）この試験は、エ
ストロゲン刺激後の最初の４〜６時間に発生するラット
の子宮の重量の急激な増加を低減する、化合物の能力を
測定する。この早期の子宮重量の増加は、子宮の脈管構
造の透過性の増加に起因する浮腫によるものとして長い
間知られてきた。最近、Ｃｕｌｌｉｎａｎ−Ｂｏｖｅお
よびＫｏｏｓ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９
３，１３３：８２９−８３７）は、子宮におけるＶＥＧ
Ｆ ｍＲＮＡの発現の増加との近接した時間の関係を示
した。本発明者らは、ＶＥＧＦに対するモノクローナル
抗体を中和するラットの前処理が、子宮の重量の急激な
増加を有意に低減することを見出して、重量の増加は実
質的にＶＥＧＦにより媒介されることを確認した。

【０１５５】２０〜２２日齢のラットの群を、溶剤中の
エストラジオールベンゾエート（２．５μｇ／ラット）
の単一の皮下的用量で、または溶剤のみで処理した。後
者は、刺激されなかったコントロールとして機能した。
試験化合物を、エストラジオールベンゾエートの投与前
に、種々の時間にて経口投与した。エストラジオールベ
ンゾエートの投与の５時間後、ラットを安楽死させ、そ
してそれらの子宮を切除し、ブロット（ｂｌｏｔ）し、
そして重量を測定した。試験化合物およびエストラジオ
ールベンゾエートで処理した試験群の子宮の重量の増加
と、エストラジオールベンゾエートのみで処理した試験
群の子宮の重量の増加とを、Ｓｔｕｄｅｎｔ Ｔ検定を
使用して比較した。エストラジオールベンゾエートの効
果の阻害は、ｐ＜０．０５の場合に有意と考えた。

【０１５６】本発明のさらなる局面によれば、この上で
定義した式Ｉの化合物を含む薬学的組成物、あるいは薬
学的に受容可能な賦形剤またはキャリアに関連する、上
記に定義されるようなその薬学的に受容可能な塩が提供
される。

【０１５７】組成物は、経口投与（例えば、錠剤または
カプセル）、例えば、滅菌溶液、懸濁液または乳剤とし
ての非経口的注射（これには、静脈内注射、皮下注射、
筋肉内注射、脈管内注射または輸液が含まれる）、例え
ば、軟膏またはクリームとしての局所的投与、あるいは
例えば坐剤としての直腸投与に適切な形態であり得る。
一般に、上記組成物は、従来の方法で従来の賦形剤を使
用して調製され得る。

【０１５８】本発明の組成物は、有利には単位用量形態
で提供される。化合物は、通常、動物の身体面積の平方
メートルあたり５〜５０００ｍｇの範囲内の単位用量
（すなわち、およそ０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ）で、温
血動物に投与される。単位用量の範囲は、例えば、１〜
１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋ
ｇであることが意図され、そしてこれは通常治療的有効
用量を提供する。単位用量形態（例えば、錠剤またはカ
プセル）は、通常、例えば、１〜２５０ｍｇの活性成分
を含む。

【０１５９】本発明のさらなる局面によれば、療法によ
るヒトまたは動物の身体の処置方法における使用のため
の、上記に定義した式Ｉの化合物またはその薬学的に受
容可能な塩が提供される。

【０１６０】本発明者らは、本発明の化合物が、ＶＥＧ
Ｆレセプターチロシンキナーゼ活性を阻害し、従って抗
脈管形成効果および／または血管透過性の低減をもたら
すそれらの能力のために興味深いものであることを見出
している。

【０１６１】本発明のさらなる特徴は、医薬として使用
するための式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可
能な塩、簡便には、ヒトのような温血動物における抗脈
管形成および／または血管透過性低減効果を生じる医薬
として使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的
に受容可能な塩である。

【０１６２】従って、本発明のさらなる局面によれば、
ヒトのような温血動物における抗脈管形成および／また
は血管透過性の低減効果の産出における使用のための医
薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受
容可能な塩の使用が提供される。

【０１６３】本発明のさらなる特徴によれば、上記に定
義した式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の
有効量をこのような処置が必要な温血動物（例えば、ヒ
ト）に投与する工程を含む、温血動物における抗脈管形
成および／または血管透過性の低減効果を産出するため
の方法が提供される。

【０１６４】先に記載したように、特定の疾患状態の療
法的または予防法的処置のために必要とされる用量の大
きさは、処置される宿主、投与経路、および処置される
状態の重篤性に依存して必然的に変化する。好ましく
は、毎日の用量は、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲が用いら
れる。しかし、毎日の用量は、処置される宿主、特定の
投与経路および処置される状態の重篤性に依存して必然
的に変化する。従って、最適用量は、任意の特定の患者
を処置する担当医により決定され得る。

【０１６５】上記に定義した抗脈管形成および／または
血管透過性の低減処置は、単独の療法として適用されて
もよく、または本発明の化合物に加えて、１つ以上の他
の物質および／または処置を含んでもよい。このような
共同の処置は、同時の、継続的なまたは分離した、処置
の個々の要素の投与として達成され得る。医療腫瘍学の
分野において、癌を有する各々の患者を処置するため
に、異なる形態の処置の組合せの使用は、通常の実施で
ある。医療腫瘍学において、上記に定義した抗脈管形成
および／または血管透過性の低減処置に加えて、このよ
うな共同の処置の他の要素（単数または複数）は、手
術、放射線療法または化学療法であり得る。このような
化学療法は、治療用薬剤の３つの主要な分類を包含し得
る。 （ｉ）上記に定義したものと異なる機構により作用する
他の抗脈管形成剤（例えば、リノミド（ｌｉｎｏｍｉｄ
ｅ）、インテグリンαｖβ３機能のインヒビター、アン
ジオスタチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）、ラゾキシン
（ｒａｚｏｘｉｎ）、サリドマイド）； （ｉｉ）細胞増殖抑制剤（例えば、抗エストロゲン（例
えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェ
ン、ドロキシフェン、ヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙ
ｆｅｎｅ））、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲスト
ロール）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナス
トロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトラゾール
（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌ
ｅ）、エグゼメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ））、抗
プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例えば、フルタミ
ド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、
ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢
酸ゴセレリン、ルプロリド（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ））、
テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼのインヒビ
ター（例えば、フィナステリド）、抗侵襲剤（例えば、
マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）のようなメタ
ロプロテイナーゼインヒビターおよびウロキナーゼプラ
スミノーゲンアクチベーターレセプター機能のインヒビ
ター）および成長因子機能のインヒビター（このような
成長因子は、例えば、血小板由来成長因子および肝細胞
成長因子を含み、このようなインヒビターは、成長因子
抗体、成長因子レセプター抗体、チロシンキナーゼイン
ヒビターおよびセリン／トレオニンキナーゼインヒビタ
ーを含む）；および （ｉｉｉ）医療腫瘍学において使用されるような抗増殖
細胞／抗悪性腫瘍薬およびその組合せ（例えば、抗代謝
剤（例えば、メトトレキサートのような葉酸代謝拮抗
薬、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジ
ン、プリンおよびアデノシンのアナログ、シトシンアラ
ビノシド（ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）；抗腫瘍抗生物質
（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビ
シンおよびイダルビシンのようなアントラサイクリン、
マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシ
ン；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチ
ン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスター
ド、メルファラン、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂ
ｕｃｉｌ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｐｈａｎ）、シ
クロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄ
ｅ）、イホスファミド、ニトロソ尿素類（ｎｉｔｒｏｓ
ｏｕｒｅａ）、チオテパ）；有糸分裂阻害剤（例えば、
ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｉｔｉｎｅ）のような
ビンカ（ｖｉｎｃａ）アルカロイドおよびタキソール
（ｔａｘｏｌ）のようなタキソイド（ｔａｘｏｉｄ）、
タキソテール（ｔａｘｏｔｅｒｅ）；トポイソメラーゼ
（ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ）インヒビター（例え
ば、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポ
テカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）のようなエピポドフィロ
トキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉ
ｎ））。

【０１６６】先に記載したように、本発明で定義した化
合物は、その抗脈管形成および／または血管透過性を低
減する効果のために興味深いものである。本発明のこの
ような化合物は、癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カ
ポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテロー
ム、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症および網膜
血管増殖による眼球疾患を含む、広範囲の疾患状態に有
効であると予想される。特に、本発明のこのような化合
物は、例えば、結腸、胸部、前立腺、肺および皮膚の原
発性および再発性の固体腫瘍の増殖を有利に遅滞させる
と予想されている。より詳細には、本発明のこのような
化合物は、ＶＥＧＦに関連した原発性および再発性のこ
れらの固体腫瘍、特に、その増殖および拡大（ｓｐｒｅ
ａｄ）についてＶＥＧＦに有意に依存するこれらの腫瘍
（例えば、結腸、胸部、前立腺、肺、陰門および皮膚の
特定の腫瘍を含む）の増殖を阻害すると予想されてい
る。

【０１６７】治療用医薬におけるそれらの使用に加え
て、式Ｉの化合物およびその薬学的に受容可能な塩はま
た、新しい治療薬剤の探索の部分として、実験動物（例
えば、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウ
ス）におけるＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ活性
のインヒビターの効果の評価のインビトロおよびインビ
ボ試験系の開発および標準化において、薬理学的ツール
（ｔｏｏｌ）として有効である。

【０１６８】本明細書中のいずれかの場所で使用する用
語「エーテル」は、ジエチルエーテルを示すことは、理
解されるべきである。

【０１６９】ここで、本発明は、以下の非限定的な実施
例において例示される。他に記載しない限り： ［（ｉ）エバポレーションは、ロータリーエバポレーシ
ョンにより真空中で行い、後処理手順は、残留固体（例
えば、乾燥剤）の除去後に濾過により行った； （ｉｉ）操作は、不活性ガス（例えば、アルゴン）の雰
囲気下で１８〜２５℃の範囲の室温で行った； （ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ（ｆ
ｌａｓｈ）手順による）および中圧（ｍｅｄｉｕｍ ｐ
ｒｅｓｓｕｒｅ）液体カラムクロマトグラフィー（ＭＰ
ＬＣ）を、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅ
ｒｍａｎｙから入手したＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅ
ｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）またはＭｅｒｃｋ Ｌｉ
ｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８（Ａｒｔ．９３０３）逆
相シリカで行った； （ｉｖ）収率は、例示のみのために与え、必ずしも獲得
可能な最大のものではない； （ｖ）融点は校正しておらず、そしてＭｅｔｔｌｅｒ
ＳＰ６２自動融点測定装置、油浴装置またはＫｏｆｆｌ
ｅｒホットプレート装置を使用して決定した； （ｖｉ）式Ｉの最終生成物の構造は、核（一般には、プ
ロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）およびマススペクトル技術
で確認し；プロトン磁気共鳴の化学シフトの値は、δス
ケールで測定し、そしてピークの多重度を以下のように
示す；ｓ，シングレット；ｄ，ダブレット；ｔ，トリプ
レット；ｍ，マルチプレット；ｂｒ，ブロード；ｑ，ク
ォーテット； （ｖｉｉ）中間体は、一般に完全には特徴付けせず、そ
して純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）ま
たはＮＭＲ分析により評価した； （ｖｉｉｉ）以下の略号を使用した： ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン。］

【０１７０】

【実施例】（実施例１）４−（３−アセトキシ−４−メ
チルアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾ
リン（１．５１ｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）
溶液に、炭酸カリウム（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添
加し、この混合物を１５分間攪拌した。次いで、２−ブ
ロモエチルメチルエーテル（６６７ｍｇ、４．８ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次
いで、６０℃で１７時間加熱し、最終的に、冷却させ
た。不溶性物質を濾過により除去し、その濾過パッドを
ＤＭＦで洗浄した。この濾液を、酢酸エチルと水との間
に分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ_４）し、そして溶媒をエバポレーションによ
り除去した。残渣を塩化メチレン／メタノール（９５／
５に続いて９３／７）で溶出するカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。この精製生成物をエーテルで粉末
化して、白色の粉末として、４−（３−アセトキシ−４
−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキ
シエトキシ）キナゾリン（１．３４ｇ、８４％）を得
た。

【０１７１】

【数１】 出発物質を以下のように調製した：２−アミノ−４−ベ
ンジルオキシ−５−メトキシベンズアミド（Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７、第２０巻、１４６−１４９ペ
ージ、１０ｇ，０．０４ｍｏｌ）、およびジオキサン
（１００ｍｌ）中のＧｏｌｄ’ｓ試薬（７．４ｇ，０．
０５ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、そして還流下２４時間
加熱した。この反応混合物に、酢酸ナトリウム（３．０
２ｇ，０．０３７ｍｏｌ）および酢酸（１．６５ｍｌ，
０．０２９ｍｏｌ）を添加し、そしてさらに３時間加熱
した。この混合物をエバポレートし、水を残渣に加え、
固体を濾過で除去し、水で洗浄し、（ＭｇＳＯ_４で）乾
燥した。酢酸からの再結晶を行い、７−ベンジルオキシ
−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オ
ン（８．７ｇ，８４％）を得た。

【０１７２】７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，
４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．８２ｇ，０．
０１ｍｏｌ）、塩化チオニル（４０ｍｌ）およびＤＭＦ
（０．２８ｍｌ）の混合物を撹拌し、そして還流下１時
間加熱した。この混合物をエバポレートし、残渣をトル
エンにとり入れ、そして乾燥状態までエバポレートし
て、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキ
ナゾリン（３．４５ｇ）を得た。

【０１７３】室温にて、２−メチル−５−ニトロフェノ
ール（２．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）および１Ｍ水酸化
ナトリウム水溶液（２４．５ｍｌ）の混合物に、無水酢
酸（１．９ｍｌ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この
混合物を４０分間攪拌し、その固形分を濾過により除去
し、その濾液を酢酸エチルで抽出した。その有機相を合
わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ_４）、そしてエバポレートし、２−アセトキシ−
４−ニトロトルエン（３．１ｇ、１００％）を得た。酢
酸エチル（５０ｍｌ）中のこの物質（３．１ｇ、１５．
９ｍｍｏｌ）およびチャコール上１０％パラジウム触媒
（０．１２ｇ）の混合物を、水素雰囲気下にて、室温
で、２時間攪拌した。この触媒を濾過により除去し、そ
の濾液をエバポレートし、３−アセトキシ−４−メチル
アニリン（２．４５ｇ、９４％）を得た。

【０１７４】７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メ
トキシキナゾリン（２．１８ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、
３−アセトキシ−４−メチルアニリン（１．３２ｇ、８
ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（５０ｍｌ）の混合
物を攪拌し、そして加熱して、１時間還流させた。この
混合物を室温まで冷却させた。その沈殿物を濾過により
集め、２−プロパノールおよびエーテルで洗浄して、４
−（３−アセトキシ−４−メチルアニリノ）−７−ベン
ジルオキシ−６−メトキシキナゾリンを得た。４−（３
−アセトキシ−４−メチルアニリノ）−７−ベンジルオ
キシ−６−メトキシキナゾリン（２．６８ｇ、５．７５
ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍｌ）中のチャコール上
１０％パラジウム触媒（０．２７ｇ）、ＤＭＦ（１２ｍ
ｌ）およびトリクロロメタン（５０ｍｌ）の混合物を、
室温で、１．５気圧の水素下にて、３０分間攪拌した。
この触媒を濾過により除去し、その濾液をエバポレート
した。その残留固形物をエーテルで粉末化し、濾過によ
り集め、そして真空中にて５０℃で乾燥して、４−（３
−アセトキシ−４−メチルアニリノ）−７−ヒドロキシ
−６−メトキシキナゾリン（２．１ｇ、１００％）を得
た。

【０１７５】（実施例２）２−（２−ブロモエチル）−
１，３−ジオキソラン（２５８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒド
ロキシ−６−メトキシキナゾリン（３２９ｍｇ、１．０
２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６４ｍｇ，２ｍｍ
ｏｌ）の混合物に添加した。この混合物を１００℃で３
時間加熱し、そして冷却させた。揮発性物質をエバポレ
ーションにより除去し、その残渣を炭酸水素ナトリウム
水溶液と塩化メチレンとの間で分配した。その有機相を
分離し、そして相分離紙に通した。この溶媒をエバポレ
ーションにより除去し、その残渣を、塩化メチレン／メ
タノール（９５／５）で溶出するカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、４−（４−クロロ−４−フルオロ
アニリノ）−７−（２−（１，３−ジオキソラン−２−
イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン（７１ｍ
ｇ、１７％）を得た。

【０１７６】

【数２】 出発物質を以下のように調製した：７−ベンジルオキシ
−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（１．２ｇ、４
ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質について記述したよう
に調製した）および４−クロロ−２−フルオロアニリン
（４４４μｌ、４ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（４０
ｍｌ）溶液を１．５時間還流した。冷却した後、その沈
殿物を濾過により集め、２−プロパノールで次いでエー
テルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、７−ベンジ
ルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）
−６−メトキシキナゾリンヒドロクロリド（１．１３
ｇ、６４％）を得た。

【０１７７】

【数３】 ７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロ
アニリノ）−６−メトキシキナゾリンヒドロクロリド
（８９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍｌ）溶液
を５０分間還流した。冷却した後、この混合物を氷水に
注いだ。その沈殿物を濾過により集め、メタノール（１
０ｍｌ）に溶解し、そしてアンモニア水でｐＨ１１まで
塩基性化した。エバポレーションにより濃縮した後、そ
の固体生成物を濾過により集め、水で次いでエーテルで
洗浄し、そして真空下にて乾燥して、黄色の固形物（４
６０ｍｇ、７２％）として、４−（４−クロロ−２−フ
ルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナ
ゾリンを得た。

【０１７８】

【数４】 （実施例３）ＤＭＦ（４ｍｌ）中の４−（４−クロロ−
２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキ
シキナゾリン（４０３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）（これ
は、実施例２での出発物質について記述のように調製し
た）および炭酸カリウム（６５０ｍｇ、４．７ｍｍｏ
ｌ）の混合物に、１−（２−クロロエチル）ピロリジン
ヒドロクロリド（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加
した。この混合物を１００℃まで加熱し、この反応系を
１００℃で維持しつつ、１−（２−クロロエチル）ピロ
リジンヒドロクロリド（全体で８００ｍｇ）の追加部分
を、４時間にわたって、定期的に添加した。次いで、こ
の反応混合物を冷却させ、揮発性物質をエバポレーショ
ンにより除去した。その残渣を塩化メチレンと水との間
で分配し、分離し、そして有機相を相分離紙に通した。
塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出するカラ
ムクロマトグラフィーにより、４−（４−クロロ−２−
フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（ピロ
リジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン（５０ｍｇ、
１０％）を得た。

【０１７９】

【数５】 （実施例４）ＤＭＦ（８ｍｌ）中の４−（４−クロロ−
２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキ
シキナゾリン（２９５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）（これ
は、実施例２での出発物質について記述のように調製し
た）および炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏ
ｌ）に、１−（３−クロロプロピル）ピロリジン（２３
０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混
合物を９０分間１００℃で加熱し、そして冷却させた。
揮発性物質をエバポレーションにより除去し、その残渣
を水と塩化メチレンとの間で分配した。その有機相を分
離し、そして相分離紙に通し、その溶媒を減圧下にて除
去した。その残渣をアセトンに溶解し、そしてエーテル
中の塩化水素（１Ｍ溶液２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を添加し
た。この混合物を室温で３０分間攪拌し、得られた沈殿
物を濾過により集め、そして乾燥して、４−（４−クロ
ロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３
−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンヒ
ドロクロリド水和物（３２０ｍｇ、６７％）を得た。

【０１８０】

【数６】 出発物質を以下のように調製した：１−ブロモ−３−ク
ロロプロパン（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のトルエン
（２０ｍｌ）溶液に、ピロリジン（３ｇ、４２ｍｍｏ
ｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、次い
で、６０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、沈澱物
を濾過により除去した。エバポレーションにより、トル
エンのバルクを除去して、オイルを得た。^１Ｈ ＮＭＲ
により、このオイルは、トルエンと１−（３−クロロプ
ロピル）ピロリジンの１：１（モル：モル）混合物であ
ることが明らかとなった。この物質を、さらに精製する
ことなく、使用した。

【０１８１】

【数７】 （実施例５）塩化メチレン（６ｍｌ）中のトリブチルホ
スフィン（３２０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および４−
（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキ
シ−６−メトキシキナゾリン（２００ｍｇ、０．６３ｍ
ｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述
のように調製した）に、０℃で、アルゴン下にて、２−
（２−メトキシエトキシ）エタノール（９０ｍｇ、０．
７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を添加し
た。得られた混合物に、１，１’−（アゾジカルボニ
ル）ジピペリジン（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を少
しずつ添加した。この混合物を室温まで暖め、そしてア
ルゴン下にて２時間攪拌した。エーテル（５ｍｌ）を添
加し、沈殿した固形物を濾過により除去した。この濾液
から、エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、
その残渣を、塩化メチレン／メタノール（９０／１０）
で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
得られた部分精製生成物をアセトンに溶解し、エーテル
性塩化水素（１Ｍ溶液０．６ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を
添加した。得られた沈殿生成物を濾過により集め、そし
て乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキ
シ）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド（１２８ｍ
ｇ、４４％）を得た。

【０１８２】

【数８】 （実施例６）ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−（４−クロロ−
２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキ
シキナゾリン（２５８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）（これ
は、実施例２での出発物質について記述のように調製し
た）および炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏ
ｌ）に、２−（ブロモメチル）−１，３−ジオキサン
（１９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶
液を添加した。この混合物を４時間１００℃で加熱し、
次いで、冷却させた。揮発性物質をエバポレーションに
より除去し、その残渣を水と塩化メチレンとの間で分配
した。その有機相を分離し、相分離紙に通し、そして塩
化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出するカラム
クロマトグラフィーにより精製して、４−（４−クロロ
−２−フルオロアニリノ）−７−（１，３−ジオキソラ
ン−２−イルメトキシ）−６−メトキシキナゾリン（１
３０ｍｇ、３８％）を得た。

【０１８３】

【数９】 （実施例７）６，７−ジメトキシ−５−ニトロ−３，４
−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．７５ｇ、７．０
ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２５ｍｌ）およびＤＭ
Ｆ（３滴）の混合物を、還流状態で２時間加熱した。過
剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、そ
の残渣をトルエンと共沸した。この残渣に、２−プロパ
ノール（４０ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−４−メチルア
ニリン（０．９４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加し、この
混合物を還流状態で２時間加熱した。この混合物を冷却
させ、その沈殿物を濾過により集め、２−プロパノール
で洗浄し、そして乾燥して、６，７−ジメトキシ−４−
（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−５−ニトロ
キナゾリンヒドロクロリド（２．０２ｇ、８１％）を得
た。

【０１８４】

【数１０】 出発物質を以下のように調製した：４，５−ジメトキシ
アントラニル酸（１９．７ｇ）およびホルムアミド（１
０ｍｌ）の混合物を攪拌し、そして１９０℃で５時間加
熱した。この混合物をほぼ８０℃まで冷却させ、そして
水（５０ｍｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間
保存した。その沈殿物を単離し、水で洗浄し、そして乾
燥して、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾ
リン−４−オン（３．６５ｇ）を得た。

【０１８５】水（４０ｍｌ）中の６，７−ジメトキシ−
３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１０ｇ、４８
ｍｍｏｌ）に、発煙硝酸（４７ｍｌ）を添加した。この
反応混合物を１２０℃で１時間加熱し、次いで、冷却さ
せ、そして水で希釈した。得られた沈殿物を濾過により
集め、水で洗浄し、そして乾燥して、６，７−ジメトキ
シ−５−ニトロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オ
ン（３．９ｇ、３２％）を得た。

【０１８６】

【数１１】 （実施例８）ナトリウム（１４８ｍｇ、６．４ｍｍｏ
ｌ）を２メトキシエタノール（１０ｍｌ）に添加し、こ
の混合物を１５分間攪拌して、完全な溶液を得、揮発性
物質をエバポレーションにより除去した。その残渣をＤ
ＭＳＯ（５ｍｌ）に溶解し、７−クロロ−４−（４−ク
ロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ニトロキナゾリン
ヒドロクロリド（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加
した。この混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、酢
酸（１ｍｌ）の水（２０ｍｌ）溶液で希釈した。得られ
た沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥し、そし
て塩化メチレン／メタノール（９６／４）で溶出するカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成
物を塩化メチレン／イソヘキサンから再結晶して、黄色
の固形物として、４−（４−クロロ−２−フルオロアニ
リノ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−ニトロキ
ナゾリン（３０４ｍｇ、６０％）を得た。

【０１８７】

【数１２】 出発物質を以下のように調製した：塩化チオニル（３０
０ｍｌ）中の７−クロロ−６−ニトロ−３，４−ジヒド
ロキナゾリン−４−オン（４０ｇ、０．１８ｍｏｌ）
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７５、４０、３５６）、
オキシ塩化リン（５０ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）の
混合物を、還流状態で４時間加熱した。この反応混合物
を冷却させ、エバポレーションおよびトルエンとの共沸
により、揮発性物質を除去した。その残渣を炭酸水素ナ
トリウム水溶液で塩基性化し、そして塩化メチレン（４
×１００ｍｌ）で抽出した。この抽出物を合わせ、ブラ
インで洗浄し、そして相分離紙で濾過した。溶媒をエバ
ポレーションにより除去し、その残渣をエーテル／イソ
ヘキサンで粉末化して、淡黄色の固形物として、４，７
−ジクロロ−６−ニトロキナゾリン（３５．２ｇ、８１
％）を得た。

【０１８８】２−プロパノール（６００ｍｌ）中の４，
７−ジクロロ−６−ニトロキナゾリン（２４．４ｇ、
０．１ｍｏｌ）、４−クロロ−２−フルオロアニリンお
よびエーテル性塩化水素（１Ｍ溶液１００ｍｌ）の混合
物を、還流状態で１．５時間加熱した。この混合物を冷
却させ、そしてアセトンで希釈した。この固体生成物を
濾過により集め、アセトンで洗浄し、そして乾燥して、
黄色の粉末として、７−クロロ−４−（４−クロロ−２
−フルオロアニリノ）−６−ニトロキナゾリンヒドロク
ロリド（３５．０ｇ、９０％）を得た。 ＭＳ−ＥＳＩ：３５３［ＭＨ］^＋ （実施例９）４−（クロロ−２−フルオロアニリノ）−
７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２５０ｍ
ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物
質について記述のように調製した）の塩化メチレン（４
ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（４１０ｍｇ、
１．５ｍｍｏｌ）および１−メチル−３−ピロリジノー
ル（０．１２８ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。ジ
エチルアゾジカルボキシレート（０．２４６ｍｌ、１．
５ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を室温で１時間
攪拌した。追加のトリフェニルホスフィン（６１ｍｇ、
０．２３ｍｍｏｌ）に続いてジエチルアゾジカルボキシ
レート（３７μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、この
混合物を室温で１５分間攪拌した。溶媒をエバポレーシ
ョンにより除去し、その残渣を、塩化メチレン／メタノ
ール（８０／２０）に続いて塩化メチレン／メタノール
／トリエチルアミン（８０／２０／０．５）で溶出する
カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生
成物を塩化メチレン／メタノールに溶解し、不溶物を濾
過により除去した。この濾液に、塩酸の２−プロパノー
ル溶液（５Ｍ溶液０．５ｍｌ）を添加し、そして揮発性
物質をエバポレーションにより除去した。その残渣を２
−プロパノールおよびエーテルで粉末化し、濾過により
集め、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオ
ロアニリノ）−６−メトキシ−７− （１−メチルピロ
リジン−３−イルオキシ）キナゾリンヒドロクロリド水
和物（１４９ｍｇ、４０％）を得た。

【０１８９】

【数１３】 （実施例１０）４−モルホリノ−２−ブチン−１−オー
ル（１８２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．１９５７、７９、６１８４）の塩化メチレ
ン（４ｍｌ）攪拌溶液に、アルゴン下にて、４−（４−
クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６
−メトキシキナゾリン（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏ
ｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のよ
うに調製した）およびトリフェニルホスフィン（５１２
ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。ジエチルアゾジカ
ルボキシレート（０．３０７ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を
滴下し、この反応混合物を室温で３０分間攪拌した。追
加の４−モルホリノ−２−ブチン−１−オール（６０ｍ
ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１
０２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に続いてジエチルアゾジ
カルボキシレート（６１μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を添
加し、この混合物を室温でさらに１５分間攪拌した。溶
媒をエバポレーションにより除去し、その残渣を、塩化
メチレン／アセトニトリル／メタノール（６０／３７／
３に続いて６０／３５／５および５５／３７／８）で溶
出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。得ら
れた精製油を、塩化メチレンおよびメタノールの混合物
に溶解し、そしてエーテル性塩化水素（２．９Ｍ溶液１
ｍｌ）を添加した。揮発性物質をエバポレーションによ
り除去し、固体残渣をエーテルに懸濁し、そして濾過に
より集めた。その生成物を２−プロパノール／メタノー
ル／エーテルから再結晶し、濾過により集め、２−プロ
パノールおよびエーテルで洗浄し、そして乾燥して、４
−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキ
シ−７−（４−モルホリノブト−２−イン−１−イルオ
キシ）キナゾリンヒドロクロリド水和物（７５ｍｇ、１
８％）を得た。

【０１９０】

【数１４】 （実施例１１）４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（トリフルオロメチルスルホ
ニルオキシ）キナゾリン（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）およびベンゼン（２ｍｌ）攪拌
溶液に、アルゴン下にて、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍ
ｏｌ）に続いて、ナトリウムトリイソプロピルシリルチ
オレート（１０２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．１９９４、３５、３２２
１）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を添加した。この反応混合
物を還流状態で２時間加熱し、次いで、冷却させた。Ｄ
ＭＦ（１ｍｌ）中の２−ブロモエチルメチルエーテル
（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に次いで、テトラブチル
アンモニウムフルオライドのＴＨＦ溶液（１Ｍ溶液０．
５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を
室温で３０分間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希
釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ_４）、そして揮発性物質をエバポレーションにより除
去した。その残渣を、塩化メチレン／アセトン（９５／
５）で溶出する中性アルミナを用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。精製した生成物をエーテルで
粉末化し、濾過により集め、そして塩化メチレン（４ｍ
ｌ）に溶解した。エーテル性塩化水素（３Ｍ溶液０．４
ｍｌ）を添加し、この溶液をエーテルで希釈し、得られ
た沈殿物を濾過により集め、そして乾燥して、４−（４
−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７
−（２−メトキシエチルチオ）キナゾリンヒドロクロリ
ド（８０ｍｇ、４６％）を得た。

【０１９１】

【数１５】 出発物質を以下のように調製した：４−（クロロ−２−
フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキ
ナゾリン（９５９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）（これは、実施例
２での出発物質について記述のように調製した）の塩化
メチレン（２．２ｍｌ）およびピリジン（２．２ｍｌ）
攪拌懸濁液に、アルゴン下にて、０℃で、トリフルオロ
メタンスルホン酸無水物（０．５５ｍｌ、３．３ｍｍｏ
ｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１時間攪拌
し、室温まで暖め、そしてさらに１．５時間攪拌した。
揮発性物質を蒸発により除去し、その残渣を酢酸エチル
に溶解し、希塩酸およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ_４）、そして溶媒をエバポレーションにより除去
した。その残渣をエーテル／石油エーテルで粉末化し
て、ベージュ色の固形物として、４−（４−クロロ−２
−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（トリフル
オロメチルスルホニルオキシ）キナゾリン（２７０ｍ
ｇ、６０％）を得た。

【０１９２】

【数１６】 （実施例１２）４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２２
５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出
発物質について記述のように調製した）およびトリブチ
ルホスフィン（０．５１ｍｌ、２．０８ｍｍｏｌ）の塩
化メチレン（１０ｍｌ）攪拌溶液に、窒素下にて、塩化
メチレン（１ｍｌ）中の４−（２−ヒドロキシエチル）
チオモルホリン（１１４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３４、５６、１７
２０）に続いて、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピ
ペリジン（５２５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加し
た。この混合物を３．５時間攪拌し、そしてさらに１８
時間放置させた。エーテル（８ｍｌ）を添加し、沈殿物
を濾過により除去し、その濾液から、エバポレーション
により、溶媒を除去した。その残渣をアセトンに溶解
し、エーテル性塩化水素（１Ｍ溶液２．５ｍｌ）を添加
した。沈殿した生成物を濾過により集め、そして塩化メ
チレン／メタノール／アンモニア水（１５０／８／１）
で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
精製した生成物をエーテルで粉末化して、淡黄色の固形
物として、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）
−６−メトキシ−７−（２−チオモルホリノエトキシ）
キナゾリン（７０ｍｇ、２２％）を得た。

【０１９３】

【数１７】 （実施例１３）４−（クロロ−２−フルオロアニリノ）
−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（４．０
ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物
質について記述のように調製した）およびトリフェニル
ホスフィン（９．８１ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の塩化メ
チレン（２００ｍｌ）攪拌混合物に、窒素下にて、
（Ｒ）−（１−メチルピペリジン−３−イル）メタノー
ル（２．２９ｇ、１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０
ｍｌ）溶液を添加した。ジエチルアゾジカルボキシレー
ト（５．８７ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応
混合物を室温で１８時間攪拌した。揮発性物質をエバポ
レーションにより除去し、その残渣を、塩化メチレン／
メタノール／アンモニア水（１００／０／０〜８５／１
５／０．１の勾配）で溶出するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。精製した生成物を酢酸エチルで粉末
化し、濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、そして乾
燥して、（Ｒ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニ
リノ）−６−メトキシ−７− （１−メチルピペリジン
−３−イル）メトキシキナゾリン（２．７８ｇ、５２
％）を得た。

【０１９４】

【数１８】 出発物質を以下のように調製した：（Ｒ）−エチルニペ
コテート（５．７ｇ、３６５ｍｍｏｌ）（これは、Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１、（５６）、１１６８に記
述のようにして、Ｌ（＋）酒石酸での処理により、エチ
ルニペコテートの分割によって得た）を、３８．５％ホ
ルムアルデヒド水溶液（４５ｍｌ）およびギ酸（９０ｍ
ｌ）に溶解し、この混合物を還流状態で１８時間加熱し
た。この混合物を冷却させ、そして冷却した飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液に滴下した。この混合物を、水酸化
ナトリウムの添加によりｐＨ１２に調整し、この混合物
を塩化メチレンで抽出した。その有機抽出物をブライン
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒をエバポレーシ
ョンにより除去して、無色のオイルとして、（Ｒ）−エ
チル １−メチルピペリジン−３−カルボキシレート
（４．５１ｇ、７３％）を得た。 ＭＳ−ＥＳＩ：１７２［ＭＨ］^＋ 水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液３６．
６ｍｌ、３６．６ｍｍｏｌ）のエーテル（８５ｍｌ）攪
拌溶液（これは、２０℃の反応温度を維持するために、
冷却した）に、（Ｒ）−エチル １−メチルピペリジン
−３−カルボキシレート（５．６９ｇ、３３ｍｍｏｌ）
のエーテル（２０ｍｌ）溶液を滴下した。この混合物を
室温で１．５時間攪拌し、次いで、水（１．４ｍｌ）、
１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍｌ）に次い
で、水（４．３ｍｌ）を添加した。不溶物を濾過により
除去し、この濾液から、エバポレーションにより、揮発
性物質を除去して、無色のオイルとして、（Ｒ）−（１
−メチルピペリジン−３−イル）メタノール（４．０２
ｇ、９４％）を得た。

【０１９５】

【数１９】 （実施例１４）実施例１３の方法と類似の方法を用い
て、（Ｓ）−（１−メチルピペリジン−３−イル）メタ
ノール（１８５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）（これは、Ｄ
（−）−酒石酸で分割したこと以外は、実施例１３の出
発物質について記述のようにして調製した）を、４−
（クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−
６−メトキシキナゾリン（３１９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）
（これは、実施例２での出発物質について記述のように
調製した）、トリフェニルホスフィン（７８５ｍｇ、３
ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート
（０．４７５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）で処理して、後処理お
よび精製後、（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ
アニリノ）−６−メトキシ−７− （１−メチルピペリ
ジン−３−イル）メトキシキナゾリン（１８７ｍｇ、４
４％）を得た。

【０１９６】（実施例１５）実施例１３および１４の最
終化合物を、例えば、任意の相対割合で混合して、ラセ
ミ混合物を得た。

【０１９７】他方、このラセミ化合物は、以下のように
して、製造した：塩化メチレン（１０ｍｌ）中の４−
（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキ
シ−６−メトキシキナゾリン（２４０ｍｇ、０．７５ｍ
ｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述
のように調製した）、１−メチル−３−ピペリジンメタ
ノール（１１５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびトリブ
チルホスフィン（４４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合
物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
（５６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。
この混合物を１８時間攪拌し、エーテルで希釈し、得ら
れた沈殿物を濾過により除去した。この濾液から、エバ
ポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣を
アセトンに溶解し、エーテル性塩化水素（１Ｍ溶液１．
５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。沈殿した生成物
を濾過にり集め、そして塩化メチレン／メタノール／ア
ンモニア水（７５／８／１）で溶出するカラムクロマト
グラフィーにより精製した。精製した固体生成物をエー
テルで粉末化し、濾過により集め、そして乾燥して、４
−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキ
シ−７−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）
キナゾリン（１０５ｍｇ、３３％）を得た。

【０１９８】

【数２０】 （実施例１６）４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１．
５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物
質について記述のように調製した）およびトリブチルホ
スフィン（４．０ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
（５０ｍｌ）攪拌溶液に、窒素下にて、３−（メチルス
ルホニル）プロパン−１−オール（０．６ｇ、４．３ｍ
ｍｏｌ）に続いて、１，１’−（アゾジカルボニル）ジ
ピペリジン（４．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加
した。この混合物を１８時間攪拌し、得られた沈殿物を
濾過により集め、そして乾燥して、粗生成物（１．３６
ｇ）を得た。この濾液から、エバポレーションにより、
溶媒を除去し、その残渣を、塩化メチレン／メタノール
（１００／０〜９０／１０の勾配）で溶出するカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。半精製した生成物を
アセトンで粉末化し、濾過により固体生成物を集め、そ
して乾燥して、追加の粗生成物（０．５３ｇ）を得た。
この粉末化からの濾液を、前と同じカラムクロマトグラ
フィーにより再精製して、追加の粗生成物（０．２３
ｇ）を得た。粗生成物を合わせ、そしてアセトン／メタ
ノール／塩化メチレンに溶解し、そしてエーテル性塩化
水素（１Ｍ溶液６ｍｌ）を添加した。沈殿した生成物を
濾過により集め、そしてメタノール／塩化メチレン／ヘ
キサンから再結晶して、４−（４−クロロ−２−フルオ
ロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（メチルスル
ホニル）プロポキシ）キナゾリンヒドロクロリド（６４
０ｍｇ、２９％）を得た。

【０１９９】

【数２１】 この出発物質を以下のように調製した：ＯＸＯＮＥ
（Ｅ．Ｉ．ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ＆Ｃ
ｏ．，Ｉｎｃ．の商標）（３０ｇ）の水（１５０ｍｌ）
溶液に、３−（メチルチオ）プロパン−１−オール
（５．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍ
ｌ）溶液を添加し、この混合物を室温で２４時間攪拌し
た。沈殿した固形物を濾過により除去し、その濾液か
ら、エバポレーションにより、メタノールを除去した。
その水性残渣を塩化ナトリウムで飽和させ、そして塩化
メチレン（４×２５ｍｌ）で抽出した。この水性残渣
を、次いで、塩化アンモニウムで飽和させ、そして酢酸
エチル（４×２５ｍｌ）で抽出した。これらの抽出物を
合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ _４）、そしてエバポレーショ
ンにより溶媒を除去して、オイルとして、３−（メチル
スルホニル）プロパン−１−オール（６１０ｍｇ、９
％）を得た。

【０２００】

【数２２】 （実施例１７）塩化メチレン（３００ｍｌ）中の（Ｅ）
−４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−
オール（３．９７ｇ、２８ｍｍｏｌ）、４−（クロロ−
２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキ
シキナゾリン（３．０ｇ、９ｍｍｏｌ）（これは、実施
例２での出発物質について記述のように調製した）およ
びトリフェニルホスフィン（９．８４ｇ、３８ｍｍｏ
ｌ）の攪拌混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート
（５．９１ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応
混合物を室温で１８時間攪拌した。エバポレーションに
より、揮発性物質を除去し、その残渣を、塩化メチレン
／メタノール（８０／２０〜７０／３０の勾配）で溶出
するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製し
た生成物を塩化メチレン／メタノールに溶解し、１Ｍエ
ーテル性塩化水素（２５ｍｌ）を添加した。沈殿した生
成物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥
して、（Ｅ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（４−（ピロリジン−１−イ
ル）ブト−２−エン−１−イルオキシ）キナゾリンヒド
ロクロリド（１．６２ｇ、３３％）を得た。

【０２０１】

【数２３】 出発物質を以下のように調製した：０℃まで冷却したト
ルエン（１５ｍｌ）およびピリジン（１０．３ｍｌ）中
の２−ブチン−１，４−ジオール（１０ｇ、１１６ｍｍ
ｏｌ）攪拌溶液に、塩化チオニル（９．３ｍｌ、１２８
ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で３．５時間
攪拌し、次いで、氷水に注いだ。この混合物をエーテル
で抽出し、その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ_４）、そしてエバポレーションにより、揮発性物質を
除去した。その残渣を、石油エーテル／エーテル（７／
３）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、４−クロロブト−２−イン−１−オール（４．７４
ｇ、３９％）を得た。^１ Ｈ ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ_３）１．６８
（ｔ，１Ｈ）；４．１８（ｄ，２Ｈ）；４．３３（ｄ，
２Ｈ） ４−クロロブト−２−イン−１−オール（４．７４ｇ、
４５ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍｌ）溶液に、ピロリ
ジン（７．８ｍｌ、９４ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合
物を攪拌し、そして６０℃で１時間加熱した。エバポレ
ーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣を、塩
化メチレン／メタノール（９６／４）で溶出するクロマ
トグラフィーにより精製して、４−（ピロリジン−１−
イル）ブト−２−イン−１−オール（４．３ｇ、６９
％）を得た。^１ Ｈ ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ_３）１．８２
（ｔ，４Ｈ）；２．６３（ｔ，４Ｈ）；３．４４（ｔ，
２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ） 無水ＴＨＦ（８ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム
（２．３５ｇ、６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−（ピロ
リジン−１−イル）ブト−２−イン−１−オール（４．
３ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下
し、混合物を撹拌し、６０℃で２時間加熱した。この混
合物を５℃まで冷却し、そして２Ｍ水酸化ナトリウム水
溶液（２８ｍｌ）を滴下した。得られた懸濁液を濾過
し、その濾液から、エバポレーションにより、揮発性物
質を除去した。その残渣を塩化メチレン／酢酸エチルの
混合物に溶解し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして蒸発に
より、溶媒を除去した。この残渣を、塩化メチレン／メ
タノール（９７／３）で溶出する酸化アルミニウムを用
いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）
−４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−
オール（３．０９ｇ、７０％）を得た。^１ Ｈ ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ_３）１．８２
（ｍ，４Ｈ）；２．６１（ｍ，４Ｈ）；３．１７（ｍ，
２Ｈ）；４．１３（ｓ，２Ｈ）；５．８４（ｍ，２Ｈ） （実施例１８）４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリ
ノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキ
ナゾリン（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の１−（２
−ヒドロキシエチル）ピペラジン（５ｍｌ）溶液を、１
００℃で３０分間加熱した。この反応混合物を冷却さ
せ、炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、そして酢
酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。これらの抽出物
を合わせ、水で２回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄
し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。エバポレーション
により、揮発性物質を除去し、その残渣をアセトン／メ
タノール（１０／１）（５０ｍｌ）に溶解し、そしてエ
ーテル性塩化水素を添加した。得られた沈殿物を濾過に
より集め、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、そして真
空下にて乾燥して、４−（ブロモ−２−フルオロアニリ
ノ）−７−（３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペ
ラジニル］プロポキシ）−６−メトキシキナゾリンヒド
ロクロリド（１８０ｍｇ、８０％）を得た。

【０２０２】

【数２４】 出発物質を以下のように調製した：ＤＭＦ（２５ｍｌ）
中の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−
ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１．２ｇ、３．
３ｍｍｏｌ）（これは、実施例４８での出発物質につい
て記述のように調製した）、１−ブロモ−３−クロロプ
ロパン（１．６ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウ
ム（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を、４５℃で３
時間加熱した。この混合物を冷却させ、水で希釈し、そ
して酢酸エチル（３×７０ｍｌ）で抽出した。その有機
抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ_４）、そしてエバポレーションにより、揮発
性物質を除去した。その残渣をヘキサン／酢酸エチルで
粉末化し、濾過により集め、そして真空下にて乾燥し
て、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−
（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン
（４９２ｍｇ、３４％）を得た。

【０２０３】

【数２５】 （実施例１９）４−（クロロ−２−フルオロアニリノ）
−７−（３−（エチルチオ）プロポキシ）−６−メトキ
シキナゾリン（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノ
ール（１０ｍｌ）溶液に、ＯＸＯＮＥ（Ｅ．Ｉ．ｄｕ
Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の
商標）（３９０ｍｇ）の水（２ｍｌ）溶液を添加し、こ
の混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を
炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、そして酢酸エ
チル（３×２５ｍｌ）で抽出した。これらの抽出物を合
わせ、水で２回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ_４）、そしてエバポレーションにより、
溶媒を除去した。この固体残渣を酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶して、４−（クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−７−（３−（エチルスルホニル）プロポキシ）−
６−メトキシキナゾリン（３５ｍｇ、４３％）を得た。

【０２０４】

【数２６】 出発物質を以下のように調製した：ＤＭＦ（２０ｍｌ）
中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−
ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（９５７ｍｇ、３
ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記
述のように調製した）、１−ブロモ−３−クロロプロパ
ン（２．３６ｇ、１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム
（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で１．
５時間加熱した。この混合物を冷却させ、水で希釈し、
そして酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。その有
機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ_４）、そしてエバポレーションにより、揮発
性物質を除去した。その残渣をヘキサン／酢酸エチルで
粉末化し、濾過により集め、そして真空下にて乾燥し
て、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−
（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン
（６５０ｍｇ、５５％）を得た。

【０２０５】

【数２７】 ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のナトリウムエタンチオレート
（１２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および４−（４−クロ
ロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−クロロプロポ
キシ）−６−メトキシキナゾリン（２２７ｍｇ、０．５
７ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして７０℃で３時間
加熱した。この反応混合物を冷却させ、水で希釈し、そ
して酢酸エチル（３×７５ｍｌ）で抽出した。これらの
抽出物を合わせ、水で洗浄し（×２）、次いで、ブライ
ンで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。エバポレ
ーションにより、溶媒を除去し、その残渣を、酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶して、４−（クロロ−２−フル
オロアニリノ）−７−（３−（エチルチオ）プロポキ
シ）−６−メトキシキナゾリン（８６ｍｇ、４０％）を
得た。

【０２０６】

【数２８】 （実施例２０）ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の４−（クロロ−
２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキ
シキナゾリン（３．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）（これは、
実施例２での出発物質について記述のように調製し
た）、１−ブロモ−３−テトラヒドロピラニルオキシプ
ロパン（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム
（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして
９０℃で３時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、
水（５００ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１
００ｍｌ）で抽出した。これらの抽出物を合わせ、水で
洗浄し（×３）、次いで、ブラインで洗浄し、そして乾
燥した（ＭｇＳＯ_４）。エバポレーションにより、溶媒
を除去し、その残渣を、酢酸エチルで溶出するカラムク
ロマトグラフィーにより、精製した。精製した生成物を
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、４−（クロロ−
２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシプロポキシ）キナゾ
リン（２．２５ｇ、４９％）を得た。

【０２０７】

【数２９】 （実施例２１）ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のナトリウムメタ
ンチオレート（７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４−（４
−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−クロロ
プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（２００ｍｇ、
０．５ｍｍｏｌ）（これは、実施例１９での出発物質に
ついて記述のように調製した）の混合物を攪拌し、７０
℃で１時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、水で
希釈し、そして酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出し
た。これらの抽出物を合わせ、水で洗浄し（×２）、次
いで、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳ
Ｏ_４）。エバポレーションにより、溶媒を除去し、その
残渣を、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、４−
（クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７
−（３−メチルチオプロポキシ）キナゾリン（１４３ｍ
ｇ、３５％）を得た。

【０２０８】

【数３０】 （実施例２２）ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−（ブロモ−
２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキ
シキナゾリン（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）（これ
は、実施例４８での出発物質について記述のように調製
した）、２−クロロエチルメチルスルフィド（０．１ｍ
ｌ、１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０ｇ、７ｍ
ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして５０℃で４時間加熱
した。この反応混合物を冷却させ、水で希釈し、そして
酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。これらの抽出
物を合わせ、水で洗浄し（×２）、次いで、ブラインで
洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。エバポレーシ
ョンにより、溶媒を除去し、その残渣を、酢酸エチルで
溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精
製した生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（２−メチルチオエトキシ）キナゾリン（１
００ｍｇ、３４％）を得た。

【０２０９】

【数３１】 （実施例２３）７−（２−ブロモエトキシ）−４−（４
−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナ
ゾリン（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）（これは、実
施例６２での出発物質について記述のように調製した）
の１−エトキシカルボニルピペラジン（１．５ｍｌ）溶
液を攪拌し、そして１００℃で２時間加熱した。この混
合物を冷却させ、水で希釈し、そして酢酸エチル（３×
２５ｍｌ）で抽出した。これらの抽出物を合わせ、水で
洗浄し（×２）、次いで、ブラインで洗浄し、そして乾
燥した（ＭｇＳＯ_４）。エバポレーションにより、溶媒
を除去し、その残渣をアセトンに溶解し、そして１Ｍエ
ーテル性塩化水素（２ｍｌ）を添加した。得られた沈殿
物を濾過により集め、次いで、塩化メチレン／メタノー
ル／アンモニア水（９４／５／１）で溶出するカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をア
セトンに溶解し、そして１Ｍエーテル性塩化水素（２ｍ
ｌ）を添加した。得られた沈殿物を濾過により集め、エ
ーテルで洗浄し、そして乾燥して、４−（４−クロロ−
２−フルオロアニリノ）−７−（２−（４−エトキシカ
ルボニルピペラジン−１−イル）エトキシ）−６−メト
キシキナゾリンヒドロクロリド（８５ｍｇ、４６％）を
得た。

【０２１０】

【数３２】 （実施例２４）ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−（ブロモ−
２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキ
シキナゾリン（３０６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）（これ
は、実施例４８での出発物質について記述のように調製
した）、２−クロロエチルエチルスルフィド（０．１５
ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５
ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして５０℃
で１時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、水で希
釈し、そして酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。
これらの抽出物を合わせ、水で洗浄し（×２）、次い
で、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳ
Ｏ_４）。エバポレーションにより、溶媒を除去し、その
残渣を、酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。精製した生成物を酢酸エチル／ヘキ
サンから再結晶して、４−（４−ブロモ−２−フルオロ
アニリノ）−７−（２−エチルチオエトキシ）−６−メ
トキシキナゾリン（２２１ｍｇ、５８％）を得た。

【０２１１】

【数３３】 （実施例２５）４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリ
ノ）−７−（２−エチルチオエトキシ）−６−メトキシ
キナゾリン（１２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（これ
は、実施例２４に記述のように調製した）のメタノール
（１０ｍｌ）溶液に、ＯＸＯＮＥ（Ｅ．Ｉ．ｄｕ Ｐｏ
ｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の商
標）（１５０ｍｇ）の水（２ｍｌ）溶液を添加した。こ
の反応混合物を室温で１６時間攪拌し、そのメタノール
をエバポレーションにより除去し、水性残渣を炭酸ナト
リウム溶液で塩基性化し、次いで、酢酸エチル（３×３
０ｍｌ）で抽出した。これらの抽出物を合わせ、水で洗
浄し（×２）、次いで、ブラインで洗浄し、そして乾燥
した（ＭｇＳＯ_４）。エバポレーションにより、溶媒を
除去し、その残渣を、酢酸エチル、次いで塩化メチレン
／メタノール（９／１）で溶出するカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、４−（４−ブロモ−２−フルオ
ロアニリノ）−７−（２−エチルスルフィニルエトキ
シ）−６−メトキシキナゾリン（３２ｍｇ、３１％）を
得た。

【０２１２】

【数３４】 （実施例２６）実施例２５と類似の方法を用いて、４−
（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ
−７−（３−メチルチオプロポキシ）キナゾリン（２５
０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）（これは、実施例２１に記述
のように調製した）を、ＯＸＯＮＥ（Ｅ．Ｉ．ｄｕ Ｐ
ｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の商
標）（８４ｍｇ）で処理し、この生成物を精製し、そし
て単離して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルフィニルプ
ロポキシ）キナゾリン（７５ｍｇ、２９％）を得た。

【０２１３】

【数３５】 （実施例２７）４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリ
ノ）−７−（２−エチルチオエトキシ）−６−メトキシ
キナゾリン（３２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）（これは、
実施例２４に記述のように調製した）のメタノール（１
０ｍｌ）溶液に、ＯＸＯＮＥ（Ｅ．Ｉ．ｄｕ Ｐｏｎｔ
ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の商標）
（８００ｍｇ）の水（３ｍｌ）溶液を添加した。この反
応混合物を室温で２０時間攪拌し、そのメタノールをエ
バポレーションにより除去し、その水性残渣を炭酸水素
ナトリウム溶液で塩基性化し、塩化ナトリウムで飽和
し、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。
これらの抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、エバ
ポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、ア
セトン／メタノールに溶解し、１Ｍエーテル性塩化水素
（２ｍｌ）を添加した。エバポレーションにより、揮発
性物質を除去し、その残渣を２−プロパノール／ヘキサ
ンで粉末化し、濾過により集め、そして乾燥して、４−
（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−エ
チルスルホニルエトキシ）−６−メトキシキナゾリンヒ
ドロクロリド（２００ｍｇ、５５％）を得た。

【０２１４】

【数３６】 （実施例２８）４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−７−（２−エチルチオエトキシ）−６−メトキシ
キナゾリン（２２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のメタノ
ール（１０ｍｌ）溶液に、ＯＸＯＮＥ（Ｅ．Ｉ．ｄｕ
Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の
商標）（８００ｍｇ）の水（３ｍｌ）溶液を添加した。
この反応混合物を室温で２０時間攪拌し、そのメタノー
ルをエバポレーションにより除去し、その水性残渣を炭
酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、塩化ナトリウムで
飽和し、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し
た。これらの抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、
エバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣
を、アセトン／メタノールに溶解し、１Ｍエーテル性塩
化水素（１．２ｍｌ）を添加した。エバポレーションに
より、揮発性物質を除去し、その残渣を２−プロパノー
ルで粉末化し、濾過により集め、そして乾燥して、４−
（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−エ
チルスルホニルエトキシ）−６−メトキシキナゾリンヒ
ドロクロリド（２４ｍｇ、９％）を得た。

【０２１５】

【数３７】 この出発物質を以下のように調製した：ＤＭＦ（１０ｍ
ｌ）中の４−（クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−
ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（４５０ｍｇ、
１．４ｍｇ）（これは、実施例２での出発物質について
記述のように調製した）、２−クロロエチルエチルスル
フィド（０．２ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリ
ウム（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そ
して５０℃で２時間加熱した。この反応混合物を冷却さ
せ、水で希釈し、そして酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で
抽出した。これらの抽出物を合わせ、０．１Ｍ水酸化ナ
トリウム溶液（×２）、水、次いでブラインで洗浄し、
そして乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。エバポレーションによ
り、溶媒を除去して、粗４−（４−クロロ−２−フルオ
ロアニリノ）−７−（２−エチルチオエトキシ）−６−
メトキシキナゾリン（２３０ｍｇ、５７％）を得、これ
を、直接使用した。

【０２１６】（実施例２９）ＮＭＰ（１０ｍｌ）中の４
−（クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ
−６−メトキシキナゾリン（４００ｍｇ、１．３ｍｇ）
（これは、実施例２での出発物質について記述のように
調製した）、２−クロロエチルメチルスルフィド（０．
１６８ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３
４７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして
９０℃で１時間加熱し、次いで、冷却させ、そして室温
で１６時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、そ
して酢酸エチルで抽出した。これらの抽出物を合わせ、
水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、そして乾燥し
た（ＭｇＳＯ_４）。エバポレーションにより、溶媒を除
去し、その残渣を酢酸エチル／ヘキサンで粉末化し、そ
して濾過により集めて、４−（４−クロロ−２−フルオ
ロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メチルチオエ
トキシ）キナゾリン（２２０ｍｇ、４４％）を得た。

【０２１７】

【数３８】 （実施例３０）４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（２−メチルチオエトキシ）
キナゾリン（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（これは、
実施例２９に記述のように調製した）のメタノール（１
０ｍｌ）溶液に、ＯＸＯＮＥ（Ｅ．Ｉ．ｄｕ Ｐｏｎｔ
ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の商標）
（６５２ｍｇ）の水（１．６ｍｌ）溶液を添加し、この
混合物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を塩化メ
チレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、エバポレーションにより、溶媒
を除去した。その残渣を、酢酸エチル／ヘキサンで粉末
化し、濾過により集め、そして乾燥して、４−（４−ク
ロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−
（２−メチルスルホニルエトキシ）キナゾリン（１７２
ｍｇ、８０％）を得た。

【０２１８】

【数３９】 （実施例３１）塩化メチレン（２０ｍｌ）中の４−（４
−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−
６−メトキシキナゾリン（２２５ｍｇ、７．０ｍｍｏ
ｌ）（これは、実施例４８での出発物質について記述の
ように調製した）およびトリブチルホスフィン（１．４
２ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物に、５℃で、１，
１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．５６
ｇ、６．２ｍｍｏｌ）に続いて、３−（メチルチオ）−
１−プロパノール（０．３２ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を添加
した。この混合物を５℃で１時間攪拌し、次いで、室温
で１８時間攪拌した。濾過により、不溶物を除去し、エ
バポレーションにより、この濾液から、揮発性物質を除
去した。その残渣を、酢酸エチル／メタノール（１００
／０から９５／５に上げた）で溶出するカラムクロマト
グラフィーにより精製して、４−（４−ブロモ−２−フ
ルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−メチルチ
オプロポキシ）キナゾリン（４００ｍｇ、５０％）を得
た。

【０２１９】

【数４０】 （実施例３２）４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（３−メチルチオプロポキ
シ）キナゾリン（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）（こ
れは、実施例３１に記述のように調製した）のメタノー
ル（１５ｍｌ）溶液に、ＯＸＯＮＥ（Ｅ．Ｉ．ｄｕ Ｐ
ｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の商
標）（８００ｍｇ）の水（４．５ｍｌ）溶液を添加し、
この混合物を室温で４時間攪拌した。この混合物を塩化
メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、エバポレーションにより、
溶媒を除去した。その残渣を、酢酸エチル／ヘキサンで
粉末化し、濾過により集め、そして乾燥して、４−（４
−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７
−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン（２
３５ｍｇ、７３％）を得た。

【０２２０】

【数４１】 （実施例３３）塩化メチレン（６ｍｌ）中の４−（４−
クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６
−メトキシキナゾリン（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏ
ｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のよ
うに調製した）、２−（シクロペンチルオキシ）エタノ
ール（９１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）（米国特許第４，５
１５，８１４号）およびトリブチルホスフィン（２８４
ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、１，１’
−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３５５ｍｇ、
１．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、この混
合物を室温まで暖め、そして３．５時間攪拌した。エー
テル（３ｍｌ）を添加し、濾過により、不溶物を除去
し、そしてエバポレーションにより、この濾液から、揮
発性物質を除去した。その残渣をアセトンに溶解し、そ
して１Ｍエーテル性塩化水素（０．６ｍｌ）を添加し
た。この混合物を６０時間放置し、その沈殿物を濾過に
より集め、アセトンで洗浄し、そして乾燥して、４−
（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−シ
クロペンチルオキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリ
ンヒドロクロリド（１３０ｍｇ、６０％）を得た。

【０２２１】

【数４２】 （実施例３４）塩化メチレン（２０ｍｌ）中のトリフェ
ニルホスフィン（１．５７ｇ、６ｍｍｏｌ）、４−（４
−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−
６−メトキシキナゾリン（６４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）
（これは、実施例２での出発物質について記述のように
調製した）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）エタノールアミン（０．３５４ｇ、２．２ｍｍｏ
ｌ）の混合物に、０℃で、ジエチルアゾジカルボキシレ
ート（０．９４ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反
応混合物を室温まで暖め、そして４時間攪拌した。この
反応混合物を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水に次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ_４）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除
去した。その残渣を、塩化メチレン／メタノール／アン
モニア水（１００／８／１）で溶出するカラムクロマト
グラフィーにより精製した。この生成物をアセトニトリ
ルから再結晶し、濾過により集め、酢酸エチルで洗浄
し、そして乾燥して、７−（２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ］エトキシ）−４−（４−クロロ
−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン
（２３５ｍｇ、２５％）を得た。

【０２２２】

【数４３】 （実施例３５）室温で、アルゴン下にて、グルタルイミ
ド（１２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍ
ｌ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物
５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３
０分間攪拌した。ＤＭＦ（２ｍｌ）中の７−（２−ブロ
モエトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシキナゾリン（４２８ｍｇ、１ｍｍｏ
ｌ）（これは、実施例６２での出発物質について記述の
ように調製した）を添加し、得られた淡緑色の溶液を１
８時間攪拌し、次いで、水でクエンチした。エバポレー
ションにより、揮発性物質を除去し、その残渣を水と酢
酸エチルの間で分配した。その有機相を分離し、水で洗
浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。エバポレーショ
ンにより、溶媒を除去し、その残渣を、酢酸エチル、次
いで酢酸エチル／メタノール（９／１）で溶出するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物
を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、濾過により
集め、そしてエーテルで洗浄して、４−（４−クロロ−
２−フルオロアニリノ）−７−（２−（２，６−ジオキ
ソピペリジノ）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン
（２５２ｍｇ、５５％）を得た。

【０２２３】

【数４４】 （実施例３６）７−（３−アミノプロポキシ）−４−
（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ
キナゾリントリフルオロアセテート（１５１ｍｇ、０．
４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ、
１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）攪拌溶液に、イ
ソブチルクロロホルメート（８８ｍｇ、５．９ｍｍｏ
ｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間攪拌
し、そしてエバポレーションにより、揮発性物質を除去
した。その残渣を塩化メチレンに溶解し、この溶液を炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、ブラインで
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そしてエバポレーショ
ンにより、溶媒を除去した。その残渣をアセトニトリル
から再結晶して、白色の固形物として、４−（４−クロ
ロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−［Ｎ−イソブ
トキシカルボニルアミノ］プロポキシ）−６−メトキシ
キナゾリン（４１．２ｍｇ、２０％）を得た。

【０２２４】

【数４５】 この出発物質を以下のように調製した：３−アミノ−１
−プロパノール（１０．１ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の塩化
メチレン（１００ｍｌ）攪拌溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チルジカーボネート（３２ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の塩化
メチレン（７０ｍｌ）溶液を滴下した。この反応混合物
を一晩攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水に次いで、ブラインで洗浄した。その有機層を乾
燥し（ＭｇＳＯ_４）、そしてエバポレーションにより、
揮発性物質を除去して、無色のオイルとして、３−（Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−プロパ
ノール（２３．３ｇ、１００％）を得た。

【０２２５】

【数４６】 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒド
ロキシ−６−メトキシキナゾリン（１．０ｇ、３．１ｍ
ｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述
のように調製した）の塩化メチレン（２５ｍｌ）懸濁液
に、トリフェニルホスフィン（２．４６ｇ、９．３ｍ
ｌ）を添加し、この懸濁液を０℃で３０分間攪拌した。
３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１
−プロパノール（０．６５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の塩化
メチレン（３ｍｌ）溶液を添加し、次いで、ジエチルア
ゾジカルボキシレート（１．４７ｍｌ、７．６ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。この反応混合物を室温まで暖め、そし
て１８時間攪拌した。この反応混合物を塩化メチレンで
希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水に次いで、ブラ
インで洗浄した。得られた溶液を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ_４）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去し
た。その残渣を、塩化メチレン／メタノール／トリエチ
ルアミン（１００／０／０に次いで、９５／４／１）で
溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、７
−（３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
プロポキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシキナゾリン（６２０ｍｇ、４２％）
を得た。

【０２２６】

【数４７】 ７−（３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）プロポキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロア
ニリノ）−６−メトキシキナゾリン（６１０ｍｇ、１．
２８ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１０ｍｌ）にゆっくりと添
加した。この反応系を室温で２時間攪拌し、エバポレー
ションおよびトルエンを用いた共沸により、揮発性物質
を除去して、オイルとして、７−（３−アミノプロポキ
シ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６
−メトキシキナゾリントリフルオロアセテート（４５５
ｍｇ、９４％）を得た。

【０２２７】（実施例３７）Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド（２ｍｌ）中の７−（２−ブロモエトキシ）−４−
（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ
キナゾリン（４２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（これは、実施
例６２での出発物質について記述のように調製した）お
よび１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（１
２８ｍｇ、１ｍｌ）の混合物を、６５℃で３時間攪拌し
た。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、そ
の残渣を、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水
（７５／８／１）で溶出するカラムクロマトグラフィー
により精製した。精製した生成物をエーテルで粉末化
し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥し
て、淡黄色の粉末として、４−（４−クロロ−２−フル
オロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メ
チル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）］アミ
ノ）エトキシ）キナゾリン（１８０ｍｇ、３８％）を得
た。

【０２２８】

【数４８】 （実施例３８）塩化メチレン（１２ｍｌ）中の４−（４
−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−
６−メトキシキナゾリン（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏ
ｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のよ
うに調製した）、テトラヒドロ−３−フランメタノール
（９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびトリブチルホス
フィン（４４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、
１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５６０
ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、この混合物
を１８時間攪拌した。この混合物をエーテルで希釈し、
得られた沈殿物を濾過により除去した。エバポレーショ
ンにより、溶媒を濾液から除去し、その残渣をアセトン
に溶解し、エーテル性塩化水素（１Ｍ溶液０．７５ｍ
ｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をエー
テルで希釈し、得られた沈殿物を、濾過により集めた。
この固形物を、塩化メチレン／アセトニトリル／メタノ
ール（５０／５０／１〜５０／５０／２の勾配）で溶出
するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製し
た生成物をエーテルで粉末化し、濾過により集め、そし
て乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（テトラヒドロフラン−３−
イルメトキシ）キナゾリン（９３ｍｇ、３１％）を得
た。

【０２２９】

【数４９】 （実施例３９）塩化メチレン（１０５ｍｌ）中の４−
（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキ
シ−６−メトキシキナゾリン（２．４ｇ、７．５ｍｍｏ
ｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のよ
うに調製した）、トリブチルホスフィン（４．４ｇ、２
２ｍｍｏｌ）および１−（２−ヒドロキシエチル）−２
−ピペリジノン（１．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の混合物
に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
（５．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この
混合物を１８時間攪拌し、エーテル（１００ｍｌ）で希
釈し、得られた沈殿物を濾過により除去した。この濾液
から、エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、
その残渣をアセトンに溶解し、エーテル性塩化水素（１
Ｍ溶液１５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。この固形
物を濾過により集め、そして塩化メチレン／メタノール
／アンモニア水（１５０／８／１）で溶出するカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をア
セトンに溶解し、そしてエーテル性塩化水素（１Ｍ溶
液、０．１５ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得ら
れた沈澱物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そし
て乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−オキソピロリジ
ン−１−イル）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド
（２．１ｇ、６０％）を得た。

【０２３０】

【数５０】 （実施例４０）塩化メチレン（１０ｍｌ）中の４−（４
−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−
６−メトキシキナゾリン（２２５ｍｇ、７．０ｍｍｏ
ｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のよ
うに調製した）、トリブチルホスフィン（４２０ｍｇ、
２．１ｍｍｏｌ）および１−（２−ヒドロキシエチル）
−２−イミダゾリジノン（１００ｍｇ、７．７ｍｍｏ
ｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピ
ペリジン（５２５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添
加した。この混合物を１８時間攪拌し、エーテルで希釈
し、得られた沈殿物を濾過により除去した。この濾液か
ら、エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、そ
の残渣を、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水
（１５０／８／１）で溶出するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。精製した生成物をエーテルで粉末化
し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥し
て、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−
メトキシ−７−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１
−イル）エトキシ）キナゾリン（１９ｍｇ、６％）を得
た。

【０２３１】

【数５１】 （実施例４１）塩化メチレン（１０ｍｌ）中の４−（４
−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−
６−メトキシキナゾリン（２２５ｍｇ、７．０ｍｍｏ
ｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のよ
うに調製した）、トリブチルホスフィン（４２０ｍｇ、
２．１ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシエチル）
−１，１−ジオキソチオモルホリン（１４０ｍｇ、７．
８ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニ
ル）ジピペリジン（５２５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を少
しずつ添加した。この混合物を１８時間攪拌し、エーテ
ルで希釈し、得られた沈殿物を濾過により除去した。こ
の濾液から、エバポレーションにより、揮発性物質を除
去し、その残渣をアセトンおよびエーテル性塩化水素
（１Ｍ溶液１４ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）に溶解し、その沈
殿物を濾過により集めた。その残渣を、塩化メチレン／
メタノール／アンモニア水（１５０／８／１）で溶出す
るカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した
生成物をエーテル／塩化メチレンで粉末化し、濾過によ
り集め、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フル
オロアニリノ）−７−（２−（１，１−ジオキソチオモ
ルホリノ）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン（１２
０ｍｇ、３６％）を得た。

【０２３２】

【数５２】 （実施例４２）ＤＭＦ（５ｍｌ）中の７−（３−カルボ
キシプロポキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロア
ニリノ）−６−メトキシキナゾリン（１６４ｍｇ、０．
４ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１１ｇ、１．２６ｍｍ
ｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２００ｍ
ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロ
クロリド（９４ｍｇ、４．９ｍｌ）を添加した。この反
応混合物を室温で２４時間攪拌し、エバポレーションに
より、揮発性物質を除去した。その残渣に水を添加し、
その水性混合物を塩化メチレン（３×３０ｍｌ）で抽出
した。これらの抽出物を合わせ、エバポレーションによ
り、溶媒を除去した。その残渣をエーテルで粉末化し、
その沈殿物を濾過により集めた。その固形物を、塩化メ
チレン／メタノール／アンモニア水（１００／８／１）
で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
精製した生成物をアセトンで粉末化し、濾過により集
め、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロ
アニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノカル
ボニルプロポキシ）キナゾリン（８８ｍｇ、４６％）を
得た。

【０２３３】

【数５３】 この出発物質を以下のように調製した：ＤＭＦ（１０ｍ
ｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−
７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３１９．５
ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質に
ついて記述のように調製した）および無水炭酸カリウム
（６９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物に、４−クロロ酪
酸エチル（０．１５４ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し
た。この混合物を攪拌し、そして１０５℃で４時間加熱
し、次いで、冷却した。この混合物を塩化メチレンで希
釈し、その不溶物を濾過により除去した。この濾液か
ら、エバポレーションにより、溶媒を除去し、その残渣
を、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（１００
／８／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより
精製した。精製した生成物をエーテルで粉末化し、濾過
により集め、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−
フルオロアニリノ）−７−（３−エトキシカルボニルプ
ロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（２３０ｍｇ、５
３％）を得た。

【０２３４】

【数５４】 水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ溶液４ｍｌ、８ｍｍｏ
ｌ）、水（２ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）中
の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−
（３−エトキシカルボニルプロポキシ）−６−メトキシ
キナゾリン（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を
攪拌し、そして４０℃で３時間加熱した。この混合物を
冷却し、次いで、２Ｍ塩酸で酸性化した。得られた白色
の沈殿物を濾過により集め、そしてアセトンおよび水で
洗浄して、７−（３−カルボキシプロポキシ）−４−
（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ
キナゾリン（１７０ｍｇ、８３％）を得た。

【０２３５】（実施例４３）ＤＭＦ（７．５ｍｌ）中の
７−（３−カルボキシプロポキシ）−４−（４−クロロ
−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン
（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）（これは、実施例４
２での出発物質について記述のように調製した）、１−
メチルピペラジン（０．２１ｍｌ、２．３２ｍｍｏｌ）
および４−ジメチルアミノピリジン（３００ｍｇ、２．
４６ｍｏｌ）の混合物に、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
（１４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反
応混合物を室温で２４時間攪拌し、エバポレーションに
より、揮発性物質を除去した。その残渣に水を添加し、
その水性混合物を塩化メチレン（３×３０ｍｌ）で抽出
した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、エバポ
レーションにより、溶媒を除去した。その残渣をエーテ
ルで粉末化し、その沈殿物を濾過により集めた。その固
形物を、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（１
００／８／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーに
より精製した。精製した生成物をエーテルで粉末化し、
濾過により集め、そして乾燥して、４−（４−クロロ−
２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−
（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）プロポ
キシ）キナゾリン（１３３ｍｇ、４４％）を得た。

【０２３６】

【数５５】 （実施例４４）７−（３−カルボキシプロポキシ）−４
−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキ
シキナゾリン（２６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）（これ
は、実施例４２での出発物質について記述のように調製
した）の塩化メチレン（２５ｍｌ）懸濁液に、オキサリ
ルクロライド（０．４ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を添加
し、続いて、ＤＭＦ１滴を添加した。この混合物を室温
で２．５時間攪拌し、そしてエバポレーションにより、
揮発性物質を除去した。その固体残渣に、ピロリジン
（０．１３ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド（８ｍｌ）溶液を添加し、この混合物を室
温で２時間攪拌した。エバポレーションにより、揮発性
物質を除去し、その残渣を、塩化メチレン／メタノール
／アンモニア水（１００／８／１）で溶出するカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をア
セトンで粉末化し、濾過により集め、そして乾燥して、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（３−ピロリジン−１−イルカルボニルプロ
ポキシ）キナゾリン（２０６ｍｇ、７０％）を得た。
ｍ．ｐ．２５４〜２５６℃

【０２３７】

【数５６】 （実施例４５）４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−７−（２，２−ジメトキシエトキシ）−６−メト
キシキナゾリン（２１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、水
（５ｍｌ）およびＴＦＡ（５ｍｌ）の混合物を室温で３
時間攪拌し、次いで、６０℃で１時間加熱した。この溶
液を冷却し、次いで、水で希釈し、得られた沈殿物を濾
過により集め、そして乾燥した。その固形物をメタノー
ル（１０ｍｌ）およびシクロペンチルアミン（０．０５
７ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）に溶解し、そして乾燥した
３Åモレキュラーシーブ（２．５ｇ）を添加した。この
混合物を３０分間攪拌し、氷酢酸（０．２０ｍｌ、３．
２ｍｍｏｌ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（１５
０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応系を４時
間攪拌し、次いで、１８時間放置した。その不溶物を濾
過により除去し、その濾液から、エバポレーションによ
り、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン／メタ
ノール／アンモニア水（１００／８／１）で溶出するカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成
物をエーテル／ヘキサンで粉末化し、濾過により集め、
そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニ
リノ）−７−（２−シクロペンチルアミノエトキシ）−
６−メトキシキナゾリン（８０ｍｇ、３６％）を得た。

【０２３８】

【数５７】 この出発物質を以下のように調製した：ＤＭＦ（３０ｍ
ｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−
７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１．０ｇ、
３．１３ｍｌ）（これは、実施例２での出発物質につい
て記述のように調製した）および無水炭酸カリウム
（２．１６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ブロモ
アセトアルデヒドジメチルアセタール（０．７４ｍｌ、
３．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌し、そ
して１１０℃で４時間加熱し、次いで、冷却し、そして
エバポレーションにより、揮発性物質を除去した。その
残渣に水を添加し、その水性混合物を塩化メチレンで抽
出した（×４）。これらの抽出物を合わせ、ブラインで
洗浄し、そして相分離紙を通した濾過により、乾燥し
た。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、そ
の残渣をエーテルで粉末化し、濾過により集め、そして
乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）
−７−（２，２−ジメトキシエトキシ）−６−メトキシ
キナゾリン（４４０ｍｇ、３５％）を得た。

【０２３９】

【数５８】 （実施例４６）トリフェニルホスフィン（２．５９ｇ、
９．８９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍｌ）溶液
（これは、５℃に冷却した）に、ジエチルアゾジカルボ
キシレート（１．５５ｍｌ、９．８９ｍｍｏｌ）、４−
（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキ
シ−６−メトキシキナゾリン（１．２ｇ、３．３ｍｍｏ
ｌ）（これは、実施例４８での出発物質について記述の
ように調製した）、および（Ｅ）−４−（ピロリジン−
１−イル）ブト−２−エン−１−オール（６９７ｍｇ、
４．９ｍｍｏｌ）（これは、実施例１７での出発物質に
ついて記述のように調製した）の塩化メチレン（５ｍ
ｌ）溶液を連続的に添加した。この混合物を室温で１０
分間攪拌し、次いで、塩化メチレン（１００ｍｌ）を添
加し、引き続いて、トリフェニルホスフィン（４３２ｍ
ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（ピロリジン−１
−イル）ブト−２−エン−１−オール（２３２ｍｇ、
１．６ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレー
ト（２４６μｌ、１．６ｍｍｏｌ）を連続的に添加し
た。この混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、エバ
ポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩
化メチレン／メタノール（８／２に続いて７／３および
６／４）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精
製した。半精製した生成物を、塩化メチレン／メタノー
ル（８／２に続いて７．５／２．５）で溶出するカラム
クロマトグラフィーにより再精製した。精製した生成物
を塩化メチレンに溶解し、３．７Ｍエーテル性塩化水素
（３ｍｌ）を添加し、そしてエバポレーションにより、
揮発性物質を除去した。その残渣をエーテルで粉末化
し、濾過により集め、そして真空下にて乾燥して、
（Ｅ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−
６−メトキシ−７−（４−ピロリジン−１−イルブト−
２−エン−１−イルオキシ）キナゾリンヒドロクロリド
（６００ｍｇ、３２％）を得た。

【０２４０】

【数５９】 （実施例４７）窒素下にて、塩化メチレン（５ｍｌ）中
の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒ
ドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１６０ｍｇ、０．
５ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について
記述のように調製した）、トリフェニルホスフィン（３
９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および１−（３−ヒドロキ
プロピル）−２−ピロリジノン（１０７ｍｇ、０．７５
ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレー
ト（２６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混
合物を室温で２０分間攪拌し、次いで、塩化メチレン／
酢酸エチル／メタノール（６０／３５／５に続いて６０
／３０／１０）で溶出するシリカカラムに直接注ぐこと
により精製した。精製した生成物をエーテルで粉末化
し、そして濾過により集めた。固形物を酢酸エチルに溶
解し、そして酢酸エチル（０．４ｍｌ）中の３Ｍエーテ
ル性塩化水素（３ｍｌ）で処理した。その沈殿物を濾過
により集め、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下にて乾
燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−
６−メトキシ−７−（３−（２−オキソピロリジン）−
１−イル）プロポキシ）キナゾリンヒドロクロリド（１
７０ｍｇ、７０％）を得た。

【０２４１】

【数６０】 この出発物質を以下のように調製した：γ−ブチロラク
トン（８．６ｇ、０．１ｍｌ）および３−アミノ−１−
プロパノール（９ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液を、還流
状態で１８時間加熱した。この粗生成物混合物を減圧下
にて蒸留して、１−（３−ヒドロキプロピル）−２−ピ
ロリジノン（２．５ｇ、１７％）を得た。

【０２４２】

【数６１】 （実施例４８）実施例４７の方法と類似の方法を用い
て、塩化メチレン（５ｍｌ）中の４−（４−ブロモ−２
−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシ
キナゾリン（１４６ｍｇ、０．ｍｍｏｌ）を、１−（３
−ヒドロキプロピル）−２−ピロリジノン（８６ｍｇ、
０．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１４ｍ
ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシ
レート（２０９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、そし
て精製し単離して、４−（４−ブロモ−２−フルオロア
ニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（２−オキソピロ
リジン）−１−イル）プロポキシ）キナゾリンヒドロク
ロリド（１４０ｍｇ、６７％）を得た。

【０２４３】

【数６２】 この出発物質を以下のように調製した：２−プロパノー
ル（２００ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−４−クロロ
−６−メトキシキナゾリン（８．３５ｇ、２７．８ｍｍ
ｏｌ）（これは、実施例１での出発物質について記述の
ように調製した）および４−ブロモ−２−フルオロアニ
リン（５．６５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、還流
状態で４時間加熱した。得られた沈殿物を濾過により集
め、２−プロパノールで洗浄し、次いで、エーテルで洗
浄し、そて真空下にて乾燥して、７−ベンジルオキシ−
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシキナゾリンヒドロクロリド（９．４６ｇ、７８％）
を得た。

【０２４４】

【数６３】 ７−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ
アニリノ）−６−メトキシキナゾリンヒドロクロリド
（９．４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（９０ｍｌ）
溶液を、還流状態で５０分間加熱した。この混合物を冷
却し、そして氷に注いだ。得られた沈殿物を濾過により
集め、そしてメタノール（７０ｍｌ）に溶解した。この
溶液を、濃アンモニア水溶液でｐＨ９〜１０に調整し
た。この混合物を、エバポレーションにより、開始容量
の半分まで濃縮した。得られた沈殿物を濾過により集
め、水で洗浄し、次いで、エーテルで洗浄し、そして真
空下で乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニ
リノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン
（５．６６ｇ、８２％）を得た。

【０２４５】

【数６４】 （実施例４９）０℃に冷却した塩化メチレン（３ｍｌ）
中の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−
メトキシ−７−（３−メチルアミノプロポキシ）キナゾ
リン（１０９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチ
ルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、メ
タンスルホニルクロライド（３２ｍｇ、０．２７５ｍｍ
ｏｌ）を滴下した。この溶液を０℃で２時間攪拌し、そ
してエバポレーションにより、揮発性物質を除去した。
その残渣を酢酸エチルと水の間で分配し、その有機層を
分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そ
してエバポレーションにより、溶媒を除去した。固形物
をエーテルで粉末化し、そして濾過により集めた。その
固形物をメタノール含有塩化メチレン（０．５ｍｌ）に
溶解し、酢酸エチル中の３Ｍ塩化水素（０．３ｍｌ）を
添加した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、そしてエ
バポレーションにより濃縮した。得られた固体生成物を
濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて
乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）
−６−メトキシ−７−（３−（［Ｎ−メチル−Ｎ−メチ
ルスルホニル］アミノ）プロポキシ）キナゾリンヒドロ
クロリド（８５ｍｇ、６１％）を得た。

【０２４６】

【数６５】 この出発物質を以下のように調製した：窒素下にて、４
−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロ
キシ−６−メトキシキナゾリン（３６４ｍｇ、１ｍｍｏ
ｌ）（これは、実施例４８での出発物質について記述の
ように調製した）、トリフェニルホスフィン（７８６ｍ
ｇ、３ｍｍｏｌ）および３−メチルアミノ−１−プロパ
ノール（１７８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．、１９５４、７６、２７８９）の塩化メチ
レン（４ｍｌ）懸濁液に、ジエチルアゾジカルボキシレ
ート（５２２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合
物を室温で１時間加熱し、この反応混合物に、中性アル
ミナ（約２０ｇ）を添加し、そしてエバポレーションに
より、溶媒を除去した。その粉末を中性アルミナカラム
に注ぎ、そして塩化メチレン／メタノールの混合物（９
５／５に続いて９０／１０および８０／２０）で溶出し
た。精製した生成物をエーテルで粉末化し、濾過により
集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（３−メチルアミノプロポキシ）キナゾリン
（２２０ｍｇ、５０％）を得た。

【０２４７】（実施例５０）窒素下にて、４−（４−ブ
ロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−
メトキシキナゾリン（１４６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）
（これは、実施例４８での出発物質について記述のよう
に調製した）およびトリフェニルホスフィン（３１４ｍ
ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍｌ）懸濁液
に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２０９ｍｇ、
１．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液に次い
で、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−ピロリ
ジン−２−カルボキサミド（９７ｍｇ、０．５６ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。この混合物を室温で１時間加熱し、追
加のトリフェニルホスフィン（１０９ｍｇ、０．４ｍｍ
ｏｌ）および（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）
−ピロリジン−２−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．２
３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ジエチルアゾジカルボ
キシレート（７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。
この混合物を室温で３０分間攪拌し、追加の（Ｓ）−１
−（３−ヒドロキシプロピル）−ピロリジン−２−カル
ボキサミド（３４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。
次いで、この混合物を室温で２時間攪拌し、この混合物
を、シリカカラムに直接注いで塩化メチレン／酢酸エチ
ル／メタノール（６０／３５／５）で溶出することによ
り、精製した。精製した生成物をエーテルで粉末化し、
濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて
乾燥した。その固形物を塩化メチレンに溶解し、酢酸エ
チル中の３Ｍ塩化水素（０．４ｍｌ）を添加した。得ら
れた沈殿物を濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、そ
して真空下にて乾燥して、（Ｓ）−４−（４−ブロモ−
２−フルオロアニリノ）−７−（３−（２−カルバモイ
ルピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ
キナゾリンヒドロクロリド（１１０ｍｇ、４７％）を得
た。

【０２４８】

【数６６】 この出発物質を以下のように調製した：アセトニトリル
（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサ
ミド（３９９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウ
ム（９６６ｍｇ、７ｍｍｏｌ）の混合物に、３−ブロモ
−１−プロパノール（５８４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を
添加した。この混合物を還流状態で５時間加熱し、そし
て室温で１８時間攪拌した。この不溶物を濾過により除
去し、その濾液から、エバポレーションにより、溶媒を
除去した。その残渣を、塩化メチレン／メタノール（９
／１に続いて８／２）で溶出するシリカ上カラムクロマ
トグラフィーにより精製して、（Ｓ）−１−（３−ヒド
ロキシプロピル）−ピロリジン−２−カルボキサミド
（３６５ｍｇ、６０％）を得た。 ＭＳ−（ＥＩ）：１７３［Ｍ．］^＋ （実施例５１）４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（２−メチルアミノエトキ
シ）キナゾリン（１１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（これ
は、実施例６０での出発物質について記述のように調製
した）およびトリエチルアミン（３３ｍｇ、０．３３ｍ
ｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、メトキシア
セチルクロライド（３４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添
加した。この混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、
酢酸エチルとブラインとの間で分配した。その有機層を
分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そしてエバポレーショ
ンにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン
／アセトニトリル／メタノール（６／３／１）で溶出す
るシリカ上のクロマトグラフィーにより精製した。精製
した固体生成物を塩化メチレンおよびエーテルで粉末化
し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下
にて乾燥した。この固形物を塩化メチレン／メタノール
の（１／１）混合物に溶解し、酢酸エチル中の２Ｍ塩化
水素（０．５ｍｌ）を添加した。この混合物をエーテル
で希釈し、得られた沈殿物を濾過により集め、エーテル
で洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−クロ
ロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２
−（［Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアセチル］アミノ）エ
トキシ）キナゾリンヒドロクロリド（６２ｍｇ、４２
％）を得た。

【０２４９】

【数６７】 （実施例５２）窒素下にて、塩化メチレン（５ｍｌ）中
の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒ
ドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２５０ｍｇ、０．
７８ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質につい
て記述のように調製した）、トリフェニルホスフィン
（６１５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒド
ロキシエチル）−３−モルホリノン（１７０ｍｇ、１．
１７ｍｍｏｌ）（ＥＰ ５８０４０２Ａ２）の混合物
に、ジエチルアゾジカルボキシレート（４００ｍｇ、
２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で４時
間攪拌し、塩化メチレン（５ｍｌ）を添加し、攪拌を室
温でさらに１８時間継続した。ＴＨＦ（５ｍｌ）、４−
（２−ヒドロキシエチル）−３−モルホリノン（１１３
ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィ
ン（２０４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、次い
で、ジエチルアゾジカルボキシレート（１３６ｍｇ、
０．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で５
分間攪拌し、そして塩化メチレン／酢酸エチル／メタノ
ール（５／４／１）で溶出するシリカカラム上に直接注
ぐことにより、精製した。精製した固形物を塩化メチレ
ンに溶解し、そして２Ｍメタノール性塩化水素（０．５
ｍｌ）を添加した。この混合物をエバポレーションによ
り濃縮し、次いで、エーテルで希釈した。得られた沈殿
物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下
にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（２−（３−オキソモルホリ
ノ）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド（１５０ｍ
ｇ、３９％）を得た。

【０２５０】

【数６８】 （実施例５３）窒素下にて、塩化メチレン（４ｍｌ）中
の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒ
ドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１２８ｍｇ、０．
４ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について
記述のように調製した）、トリフェニルホスフィン（３
１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および２−（２−モルホリ
ノエトキシ）エタノール（９７ｍｇ、０．５６ｍｍｏ
ｌ）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２
０９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を
室温で１時間攪拌し、トリフェニルホスフィン（１０５
ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−（２−モルホリノエトキ
シ）エタノール（４９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および
ジエチルアゾジカルボキシレート（７０ｍｇ、０．４ｍ
ｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌
し、そして塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール
（６／３／１）で溶出するシリカカラム上に直接注ぐこ
とにより、精製した。精製した生成物をエーテルで粉末
化し、濾過により集め、そして塩化メチレンに溶解し
た。２Ｍエーテル性塩化水素（０．５ｍｌ）を添加し、
得られた沈殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、
そして真空下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フ
ルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−モ
ルホリノエトキシ）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリ
ド（１００ｍｇ、４５％）を得た。

【０２５１】

【数６９】 この出発物質を以下のように調製した：アセトニトリル
（５０ｍｌ）中のモルホリン（２．５８ｇ、３０ｍｍｏ
ｌ）および炭酸カリウム（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の
混合物に、２−（２−クロロエトキシ）エタノール
（１．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物
を還流状態で６時間加熱し、次いで、室温で１８時間攪
拌した。その不溶物を濾過により除去し、その濾液か
ら、エバポレーションにより、揮発性物質を除去した。
その残渣を、塩化メチレン／メタノール（９５／５に続
いて９０／１０および８０／２０）で溶出するカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、２−（２−モルホリ
ノエトキシ）エタノール（６００ｍｇ、３４％）を得
た。

【０２５２】

【数７０】 （実施例５４）塩化メチレン（４ｍｌ）中の４−（４−
クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６
−メトキシキナゾリン（１２８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）
（これは、実施例２での出発物質について記述のように
調製した）、トリフェニルホスフィン（３１４ｍｇ、
１．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ
プロピル）−ピロリジン−２−カルボキサミド（９７ｍ
ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）（これは、実施例５０での出発
物質について記述のように調製した）の混合物に、ジエ
チルアゾジカルボキシレート（２０９ｍｇ、１．２ｍｍ
ｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で２時間攪拌し、
追加のトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ、０．４ｍ
ｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−ピロリジン−２−カルボキサミド（４９ｍｇ、
０．２８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジエチルアゾジカ
ルボキシレート（７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を滴下し
た。この混合物を室温で１時間攪拌し、そして塩化メチ
レン／アセトニトリル／メタノール（６／３／１に続い
て６０／２５／１５）で溶出するシリカカラム上に直接
注ぐことにより、精製した。精製したオイルをエーテル
で粉末化し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そし
て真空下にて乾燥した。その固形物を塩化メチレンに溶
解し、そして２Ｍエーテル性塩化水素（０．５ｍｌ）を
添加した。この混合物をエーテルで希釈し、得られた沈
殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空
下にて乾燥して、（Ｓ）−７−（３−（２−カルバモイ
ルピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−ク
ロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリ
ンヒドロクロリド（７０ｍｇ、３２％）を得た。

【０２５３】

【数７１】 （実施例５５）塩化メチレン（４ｍｌ）中の４−（４−
クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６
−メトキシキナゾリン（１２８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）
（これは、実施例２での出発物質について記述のように
調製した）、シス−３−（２，６−ジメチルモルホリ
ノ）−１−プロパノール（９７ｍｇ、０．５６ｍｍｏ
ｌ）およびトリフェニルホスフィン（３１４ｍｇ、１．
２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレ
ート（２０９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下し
た。この混合物を室温で１時間攪拌し、そしてエバポレ
ーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メ
チレン／メタノール（９５／５に続いて９０／１０）で
溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精
製した生成物を塩化メチレンに溶解し、そして２Ｍエー
テル性塩化水素（１ｍｌ）を添加した。この溶液をエー
テルで希釈し、そして放置した。得られた沈殿物を濾過
により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥
して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７
−（３−（２，６−ジメチルモルホリノ）プロポキシ）
−６−メトキシキナゾリンヒドロクロリド（１３０ｍ
ｇ、５９％）を得た。

【０２５４】

【数７２】 この出発物質を以下のように調製した：２，６−ジメチ
ルモルホリン（１．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）（異性体混
合物として、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ
ｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄから入手した）のアセトニ
トリル（１５ｍｌ）溶液に、３−クロロ−１−プロパノ
ール（１．０４ｇ、１１ｍｍｏｌ）に続いて炭酸カリウ
ム（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合
物を還流状態で一晩加熱し、そして冷却させて、その不
溶物を濾過により除去し、その濾液から、エバポレーシ
ョンにより、揮発性物質を除去した。その残渣を、塩化
メチレン／アセトニトリル／メタノール（６０／３５／
５に続いて６０／３０／１０）で溶出するシリカ上のカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、シス−３−
（２，６−ジメチルモルホリノ）−１−プロパノール
（５００ｍｇ）を得た。

【０２５５】

【数７３】 （実施例５６）無水ＴＨＦ（２ｍｌ）およびベンゼン
（２ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（トリフルオロメチルスルホ
ニルオキシ）キナゾリン（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏ
ｌ）（これは、実施例１１での出発物質について記述の
ように調製した）の溶液を酸素パージし、そして窒素下
に置いた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に続い
て、ナトリウムトリイソプロピルシリルチオレート（１
０２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔ．１９９４、３５、３２２１）のＴＨＦ
（２ｍｌ）溶液を添加し、この混合物を還流状態で２時
間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、４−（３
−クロロプロピル）モルホリン（９８ｍｇ、０．６ｍｍ
ｏｌ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４５、６
７、７３６）、ＤＭＦ（２ｍｌ）およびテトラブチルア
ンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液０．５ｍ
ｌ、０．５ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。この混合物
を室温で１時間攪拌し、エバポレーションにより、揮発
性物質を除去し、その残渣を、酢酸エチルと水との間で
分配した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ_４）、そしてエバポレーションにより、
溶媒を除去した。この残渣を、塩化メチレン／アセトン
（９０／１０に続いて８０／２０）で溶出する中性アル
ミナ上で精製した。精製した生成物を、エーテルおよび
ヘキサンの混合物中で粉砕し、濾過により集め、エーテ
ルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−ク
ロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−
（３−モルホリノプロピルチオ）キナゾリンヒドロクロ
リド（６５ｍｇ、３０％）を得た。

【０２５６】

【数７４】 （実施例５７）４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエチルチオ）
キナゾリン（２７５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）（これは、
実施例１１での出発物質について記述のように調製し
た）の塩化メチレン（６ｍｌ）溶液に、３−クロロ過安
息香酸（１８８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を少しずつ添
加した。この混合物を室温で３０分間攪拌し、塩化メチ
レン（２０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ_４）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去し
た。この残渣を、塩化メチレン／アセトン（８／２に続
いて７／３および６／４）で溶出するカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。精製した生成物を塩化メチレ
ンに溶解し、そして３Ｍエーテル性塩化水素（０．５ｍ
ｌ）を添加した。この混合物をエーテルで希釈し、得ら
れた沈殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そし
て真空下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオ
ロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエチ
ルスルフィニル）キナゾリンヒドロクロリド（１１０ｍ
ｇ、３８％）を得た。

【０２５７】

【数７５】 （実施例５８）窒素下、５℃に冷却した、塩化メチレン
（５ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１５
９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発
物質について記述のように調製した）、４−ヒドロキシ
−１−メチルピペリジン（１１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）お
よびトリフェニルホスフィン（３２８ｍｇ、１．２５ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート
（２１８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混
合物を室温で１時間攪拌し、そしてエバポレーションに
より、溶媒を除去し、その残渣を、２Ｍ塩酸とエーテル
との間で分配した。その水層を分離し、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でｐＨ９に調整し、そして塩化メチレンで抽
出した。その塩化メチレン層をブラインで洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ_４）、そしてエバポレーションにより、溶
媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン／メタノール
（９７／３）で溶出する中性アルミナ上で精製した。精
製した生成物をエーテルで粉砕し、濾過により集め、そ
して乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４
−イルオキシ）キナゾリン（１８０ｍｇ、７９％）を得
た。

【０２５８】

【数７６】 （実施例５９）４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（３−メチルアミノプロポキ
シ）キナゾリン（１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およ
びトリエチルアミン（６７μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）の
塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、メタンスルホニルクロ
ライド（３５μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。こ
の混合物を室温で５時間攪拌し、そしてエバポレーショ
ンにより、揮発性物質を除去し、その残渣を、酢酸エチ
ルと水との間で分配した。その有機層を分離し、水で洗
浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ_４）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去し
た。その残渣を、塩化メチレン／アセトニトリル／メタ
ノール（７０／２８／２）で溶出するシリカ上のカラム
クロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を
塩化メチレン／メタノール（１／１）の混合物に溶解
し、そして２Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加し
た。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、そ
の残渣をエーテルで粉砕し、濾過により集め、エーテル
で洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−クロ
ロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３
−（［Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル］アミノ）プ
ロポキシ）キナゾリンヒドロクロリド（１３３ｍｇ、６
１％）を得た。

【０２５９】

【数７７】 この出発物質を以下のように調製した：ＴＨＦ（１２ｍ
ｌ）および水（１２ｍｌ）の混合物中の３−メチルアミ
ノ−１−プロパノール（２ｇ、２２ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５４、７６、２７８９）
溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．９
ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液を滴下し
た。この混合物を室温で１８時間攪拌し、そしてエバポ
レーションにより、ＴＨＦを除去した。その水性残渣を
エーテルで抽出した。これらの抽出物を合わせ、０．１
Ｍ塩酸で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ_４）、そしてエバポレーションにより、溶媒
を除去して３−（［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニ
ル）−Ｎ−メチル］アミノ）−１−プロパノール（３．
９５ｇ、９５％）を得た。

【０２６０】

【数７８】 窒素下にて、３−（［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニ
ル）−Ｎ−メチル］アミノ）−１−プロパノール（１．
７７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、４−（４−クロロ−２−フ
ルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナ
ゾリン（２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）（これは、実施例２
での出発物質について記述のように調製した）およびト
リフェニルホスフィン（４．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）の塩
化メチレン（５０ｍｌ）溶液に、ジエチルアゾジカルボ
キシレート（２．４ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を滴下した。
この混合物を室温で１時間攪拌し、そして追加の３−
（［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）−Ｎ−メチ
ル］アミノ）−１−プロパノール（２３６ｍｇ、１．２
ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８２０ｍｇ、
３．１ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレー
ト（４９２μｌ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶
液を室温で１時間攪拌し、そしてエバポレーションによ
り濃縮した。その残渣を、アセトニトリルで溶出するカ
ラムクロマトグラフィー上で精製した。精製した生成物
をエーテルで粉砕し、濾過により集め、そして塩化メチ
レン／メタノール（９７／３）で溶出するカラムクロマ
トグラフィーにより再精製して、７−（３−（［Ｎ−
（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）−Ｎ−メチル］アミ
ノ）プロポキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロア
ニリノ）−６−メトキシキナゾリン（２．２ｇ、７２
％）を得た。

【０２６１】

【数７９】 塩化メチレン（６ｍｌ）およびＴＦＡ（５ｍｌ）の混合
物中の７−（３−（［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニ
ル）−Ｎ−メチル］アミノ）プロポキシ）−４−（４−
クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾ
リン（２．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１
時間攪拌した。トルエンを添加し、そしてエバポレーシ
ョンにより、揮発性物質を除去した。その残渣を水に溶
解し、この溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ７〜８に調整した。得られた沈殿物を、遠心分離およ
び濾液のデカントにより分離し、その固体生成物を水で
完全に洗浄した。この固形物を塩化メチレン／メタノー
ルから再結晶し、その生成物を濾過により集め、水で洗
浄し、次いで、エーテルで洗浄し、そして真空下にて五
酸化リンで乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロ
アニリノ）−６−メトキシ−７−（３−メチルアミノプ
ロポキシ）キナゾリン（１．４ｇ、８３％）を得た。

【０２６２】

【数８０】 （実施例６０）窒素下にて、５０℃で、４−（４−クロ
ロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２
−メチルアミノエトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、
０．２６ｍｍｏｌ）のアセトン溶液に、トリエチルアミ
ン（４４μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）に次いで、２−ブロ
モエチルメチルエーテル（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏ
ｌ）のアセトン（０．５ｍｌ）溶液を添加した。この混
合物を５０℃で７時間攪拌し、その混合物を冷却させ、
そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を
分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そ
してエバポレーションにより、揮発性物質を除去した。
その残渣を、塩化メチレン／メタノール（９２／８）で
溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精
製した生成物を塩化メチレンに溶解し、不溶物を濾過に
より除去し、その濾液に、２．２Ｍエーテル性塩化水素
（０．５ｍｌ）を添加した。エバポレーションにより、
揮発性物質を除去し、その残渣をエーテルで粉砕し、濾
過により集め、そして真空下にて乾燥して、４−（４−
クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−
（２−（［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］
アミノ）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド（２２ｍ
ｇ、１６％）を得た。

【０２６３】

【数８１】 この出発物質を以下のように調製した：窒素下にて、４
−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロ
キシ−６−メトキシキナゾリン（２．５６ｍｇ、８ｍｍ
ｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述の
ように調製した）、２−（［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカ
ルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ）エタノール（２．１
ｇ、１．２ｍｍｏｌ）（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１
９９３、２３、２４４３）およびトリフェニルホスフィ
ン（６．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍ
ｌ）懸濁液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（３．
１３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温
で１．５時間攪拌し、追加の２−（［Ｎ−（ｔｅｒｔ−
ブチルカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ）エタノール
（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフ
ィン（６３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびジエチルア
ゾジカルボキシレート（０．３１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）
を添加した。この混合物を１時間攪拌し、この混合物
を、シリカカラムに直接注いで塩化メチレン／エーテル
／メタノール（６０／３０／１０）で溶出することによ
り精製して、７−（２−（［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカ
ルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ）エトキシ）−４−
（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ
キナゾリン（３．８ｇ、９９％）を得た。

【０２６４】塩化メチレン（５ｍｌ）およびＴＦＡ（１
０ｍｌ）中の７−（２−（［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカ
ルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ）エトキシ）−４−
（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ
キナゾリン（２．３８ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温
で１時間攪拌した。トルエンを添加し、そしてエバポレ
ーションにより、揮発性物質を除去した。その残渣を２
Ｍ塩酸と酢酸エチルとの間で分配した。その水層を、炭
酸水素ナトリウムでｐＨ８に調整し、そして酢酸エチル
で抽出した。これらの有機抽出物を合わせ、ブラインで
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そしてエバポレーショ
ンにより、溶媒を除去して、４−（４−クロロ−２−フ
ルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メチルア
ミノエトキシ）キナゾリン（７００ｍｇ、３７％）を得
た。

【０２６５】

【数８２】 （実施例６１）４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（２−メチルアミノエトキ
シ）キナゾリン（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）（これ
は、実施例６０での出発物質について記述のように調製
した）およびトリエチルアミン（６１μｌ、０．４４ｍ
ｌ）の塩化メチレン（４ｍｌ）溶液に、ジメチルカルバ
ミルクロライド（３８μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加
した。この混合物を室温で２．５時間攪拌し、得られた
沈殿物を濾過により集め、そしてエーテルで洗浄した。
その固形物を、塩化メチレン／メタノール（９２／８）
で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
精製した生成物を塩化メチレン／メタノール（１／１）
に溶解し、２．９Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添
加し、揮発性物質をエバポレーションによって除去し
た。残渣をエーテルで粉末化し、その固体生成物を濾過
により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥
して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６
−メトキシ−７−（２−（Ｎ’，Ｎ’，Ｎ−トリメチル
ウレイド）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド（８０
ｍｇ、４１％）を得た。

【０２６６】

【数８３】 （実施例６２）７−（２−ブロモエトキシ）−４−（４
−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナ
ゾリン（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および１−ア
セチルピペラジン（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、１４
０℃で１０分間にわたり、共に加熱した。この混合物を
冷却させ、そして塩化メチレン／酢酸エチルの混合物に
溶解した。この溶液を水で洗浄し、次いで、ブラインで
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そしてエバポレーショ
ンにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン
／メタノール（９／１）で溶出するカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。精製した生成物を塩化メチレン
に溶解し、そして２．９Ｍエーテル性塩化水素を添加し
た。その沈殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、
そして真空下にて乾燥して、７−（２−（４−アセチル
ピペラジン−１−イル）エトキシ）−４−（４−クロロ
−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンヒ
ドロクロリド（１５２ｍｇ、７９％）を得た。

【０２６７】

【数８４】 この出発物質を以下のように調製した：ＤＭＦ（５０ｍ
ｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−
７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（５ｇ、１
５．６ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質につ
いて記述のように調製した）および炭酸カリウム（８．
６ｇ、６２ｍｍｏｌ）の混合物に、１，２−ジブロモエ
タン（５．４ｍｌ、６２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合
物を室温で１８時間攪拌した。水を添加し、得られた沈
殿物を濾過により集めた。その固形物を、塩化メチレン
／メタノール（９５／５）で溶出する中性アルミナ上の
クロマトグラフィーにより精製した。半精製した生成物
を、塩化メチレン／メタノール（９７／３）で溶出する
シリカ上のクロマトグラフィーにより、再精製した。精
製した生成物をエーテルで粉砕し、濾過により集め、エ
ーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、７−（２
−ブロモエトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ
アニリノ）−６−メトキシキナゾリン（３．５８ｇ、５
４％）を得た。

【０２６８】

【数８５】 （実施例６３）１−メチルピペラジン（２ｍｌ）中の７
−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−４−（４
−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナ
ゾリン（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、
１００℃で１時間加熱した。この混合物を冷却させ、そ
して酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分
離し、水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ_４）、そしてエバポレーションにより、溶媒
を除去した。その残渣を、塩化メチレン／メタノール
（８５／１５に続いて８０／２０）で溶出するシリカ上
のカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した
固体生成物を塩化メチレン／メタノール（１／１）に溶
解し、そして２．９Ｍエーテル性塩化水素を添加した。
エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その固
形物をエーテルで粉砕し、濾過により集め、エーテルで
洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−クロロ
−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−
（２−［４−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ）
エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド（５４ｍｇ、２８
％）を得た。

【０２６９】

【数８６】 この出発物質を以下のように調製した：ＤＭＦ（１０ｍ
ｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−
７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１ｇ、３．
１ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について
記述のように調製した）および炭酸カリウム（１．７３
ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ブロモエチルエー
テル（１．５７ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。この
混合物を室温で１８時間攪拌し、そして酢酸エチルと水
との間で分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、
次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そ
してエバポレーションにより、溶媒を除去した。その残
渣を、塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（６
０／３８／２）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。精製した生成物をエーテルで
粉砕し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真
空下にて乾燥して、７−（２−（２−ブロモエトキシ）
エトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシキナゾリン（７６３ｍｇ、５２％）
を得た。

【０２７０】

【数８７】 （実施例６４）７−（２−（２−ブロモエトキシ）エト
キシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−
６−メトキシキナゾリン（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏ
ｌ）（これは、実施例６３での出発物質について記述の
ように調製した）のピロリジン（２ｍｌ）溶液を、８０
℃で５時間加熱した。この混合物を冷却させ、そして酢
酸エチルと水との間で分配した。その有機層を水で洗浄
し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ_４）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去し
た。その残渣を、塩化メチレン／メタノール／トリエチ
ルアミン（８０／２０／０に続いて８０／２０／１）で
溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精
製した。精製した生成物を塩化メチレンに溶解し、そし
て２．９Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加した。
エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残
渣をエーテルで粉砕し、濾過により集め、そして真空下
にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−ピロリジン−１
−イルエトキシ）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド
（３５ｍｇ、２０％）を得た。

【０２７１】

【数８８】 （実施例６５）ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−（４−クロロ
−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メト
キシキナゾリン（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）（こ
れは、実施例２での出発物質について記述のように調製
した）および炭酸カリウム（３２４ｍｇ、２．３ｍｍｏ
ｌ）の混合物に、１−（２−（２−ブロモエチル）エト
キシ）−２−ピロリジノン（２７２ｍｇ、１．１ｍｍｏ
ｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で４時間撹拌し
た。この混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、その
有機層を分離し、水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そしてエバポレーションに
より、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン／ア
セトニトリル／メタノール（６０／３７／３）で溶出す
るアルミナ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。半精製した生成物を、塩化メチレン／メタノール
（９５／５）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラ
フィーにより再精製した。精製した生成物を塩化メチレ
ンに溶解し、そして２．９Ｍエーテル性塩化水素（１ｍ
ｌ）を添加した。エバポレーションにより、揮発性物質
を除去し、その残渣をエーテルで粉砕し、濾過により集
め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４
−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキ
シ−７−（２−（２−［２−オキソピロリジン−１−イ
ル］エトキシ）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド
（６３ｍｇ、１６％）を得た。

【０２７２】

【数８９】 この出発物質を以下のように調製した：水素化ナトリウ
ム（７４１ｍｇ、１８ｍｍｏｌ、ペンタンで予備洗浄し
た）の無水トルエン（６０ｍｌ）懸濁液に、２−ピロリ
ジノン（１．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の無水トルエン
（８ｍｌ）溶液を滴下し、この混合物を１００℃で１．
５時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却させ、テト
ラブチルアンモニウムブロマイド（５７ｍｇ、０．１７
６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２−ブロモエチルエー
テル（８ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物
を室温で２１時間攪拌し、その不溶物を濾過により除去
し、その固形物をエーテルで洗浄した。その濾液から、
エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残
渣を、塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（６
０／３８／２）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、１−（２−（２−ブロモエチ
ル）エトキシ）−２−ピロリジノン（９７１ｍｇ、２３
％）を得た。

【０２７３】

【数９０】 （実施例６６）塩化メチレン（４ｍｌ）中の（Ｅ）−４
−モルホリノブト−２−エン−１−オール（１５１ｍ
ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９
７２、１５、１１０〜１１２）、４−（４−クロロ−２
−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシ
キナゾリン（２２０ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）（これ
は、実施例２での出発物質について記述のように調製し
た）およびトリフェニルホスフィン（５４１ｍｇ、２ｍ
ｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート
（３２５μｌ、２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を
室温で３０分間攪拌し、追加の（Ｅ）−４−モルホリノ
ブト−２−エン−１−オール（１０ｍｇ、０．０６ｍｍ
ｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３６ｍｇ、０．１３
７ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート
（２２μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合
物を２０分時間攪拌し、そしてエバポレーションによ
り、揮発性物質を除去した。その残渣を、塩化メチレン
／メタノール（９２／８）で溶出するシリカ上のカラム
クロマトグラフィーにより、精製した。精製した固形物
を塩化メチレンに溶解し、そして２Ｍエーテル性塩化水
素（３ｍｌ）を添加した。エバポレーションにより、揮
発性物質を除去し、その固形物をエーテルで粉砕し、濾
過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾
燥して、（Ｅ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニ
リノ）−６−メトキシ−７−（４−モルホリノブト−２
−エン−１−イルオキシ）キナゾリンヒドロクロリド
（１６５ｍｇ、４５％）を得た。

【０２７４】

【数９１】 （実施例６７）窒素下にて、塩化メチレン（１０ｍｌ）
中の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−
ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２８４ｍｇ、
０．７８ｍｍｏｌ）（これは、実施例４８での出発物質
について記述のように調製した）、トリフェニルホスフ
ィン（６１３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および４−（２
−ヒドロキシエチル）−３−モルホリノン（１７０ｍ
ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）（ＥＰ５８０４０２Ａ２）の混
合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（３６８μ
ｌ、２．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温
で２．５時間攪拌し、そして不溶物を濾過により除去し
た。その濾液を、シリカカラムに直接注いで塩化メチレ
ン／酢酸エチル／メタノール（６０／３５／５）で溶出
することにより、精製した。精製した生成物をエーテル
で粉砕し、そして濾過により集めた。その固形物を、数
滴のメタノールを含有する塩化メチレンに溶解し、そし
て３．８Ｍエーテル性塩化水素（０．５ｍｌ）を添加し
た。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、そ
の残渣をエーテルで粉砕し、濾過により集め、そして真
空下にて乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フルオロア
ニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（３−オキソモル
ホリノ）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド（１０８
ｍｇ、２６％）を得た。

【０２７５】

【数９２】 （実施例６８）窒素下にて、塩化メチレン（８ｍｌ）中
の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒ
ドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２１８ｍｇ、０．
６ｍｍｏｌ）（これは、実施例４８での出発物質につい
て記述のように調製した）、トリフェニルホスフィン
（９５μｌ、０．８４ｍｍｏｌ）および１−（２−ヒド
ロキシエチル）−２−ピロリジノン（９５μｌ、０．８
４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレ
ート（２８３μｌ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この
混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、シリカカラムに
直接注いで塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール
（６０／３２．５／４．５）で溶出することにより、精
製した。精製した生成物をエーテルで粉砕し、そして濾
過により集めた。その固形物を、塩化メチレン／メタノ
ール（１／１）に溶解し、そして２Ｍエーテル性塩化水
素（１ｍｌ）を添加した。エバポレーションにより、揮
発性物質を除去し、その残渣をエーテルで粉砕し、濾過
により集め、そして真空下にて乾燥して、４−（４−ブ
ロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−
（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）
キナゾリンヒドロクロリド（１８２ｍｇ、６０％）を得
た。

【０２７６】

【数９３】 （実施例６９）窒素下にて、塩化メチレン（７ｍｌ）中
の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒ
ドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１８２ｍｇ、０．
５ｍｍｏｌ）（これは、実施例４８での出発物質につい
て記述のように調製した）、トリフェニルホスフィン
（３９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および２−（２−メト
キシエトキシ）エタノール（８４μｌ、０．７ｍｍｏ
ｌ）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２
３６μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を
室温で４時間攪拌し、その反応混合物を、シリカカラム
に直接注いで酢酸エチル／石油エーテル（９／１に続い
て１０／０）で溶出することにより、精製した。精製し
た生成物をエーテルで粉砕し、そして濾過により集め
た。その固形物を、塩化メチレン／メタノールに溶解
し、そして２Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加し
た。この混合物をエバポレーションにより濃縮し、その
沈殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真
空下にて乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フルオロア
ニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエ
トキシ）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド（８４ｍ
ｇ、３４％）を得た。

【０２７７】

【数９４】 （実施例７０）窒素下にて、塩化メチレン（１０ｍｌ）
中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−
ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３８３ｍｇ、
１．２ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質につ
いて記述のように調製した）、４−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−３，５−ジオキソモルホリン（２９１ｍｇ、
１．６８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９
４４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアゾ
ジカルボキシレート（５６７μｌ、３．６ｍｍｏｌ）を
滴下した。この混合物を室温で６時間攪拌し、そして不
溶物を濾過により除去した。この濾液を、シリカカラム
に直接注いで塩化メチレン／アセトニトリル／メタノー
ル（６０／３４／６に続いて６０／２４／１６および６
０／１６／２４）で溶出することにより、精製した。半
精製した生成物を、塩化メチレン／アセトニトリル／メ
タノール（５／４／１）で溶出するカラムクロマトグラ
フィーにより、再精製した。精製した生成物を塩化メチ
レン／メタノールに溶解し、２Ｍエーテル性塩化水素
（１ｍｌ）を添加し、そしてエバポレーションにより、
揮発性物質を除去した。その残渣をエーテルで粉砕し、
濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて
乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）
−７−（３−（３，５−ジオキソモルホリノ）プロポキ
シ）−６−メトキシキナゾリンヒドロクロリド（５６ｍ
ｇ、１０％）を得た。

【０２７８】

【数９５】 この出発物質を以下のように調製した：無水ジグリコー
ル酸（２．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の３−アミノ−１−
プロパノール（６ｍｌ）溶液を、１８０℃で３時間還流
した。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、
その残渣を、塩化メチレン／メタノール（８／２）で溶
出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製
して、４−（３−ヒドロキシプロピル）−３，５−ジオ
キソモルホリン（３．４６ｇ、９９％）を得た。

【０２７９】

【数９６】 （実施例７１）窒素下にて、塩化メチレン（１０ｍｌ）
中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−
ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３１９．５ｍ
ｇ、１ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質につ
いて記述のように調製した）、トリフェニルホスフィン
（７８６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキ
シエチル）−３，５−ジオキソモルホリン（２２３ｍ
ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアゾジカル
ボキシレート（４７２μｌ、３ｍｍｏｌ）を滴下した。
この混合物を室温で４．５時間攪拌し、そして不溶物を
濾過により除去した。この濾液から、エバポレーション
により、溶媒を除去し、その残渣を、塩化メチレン／ア
セトニトリル／メタノール（８５／１２．５／２．５）
で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、精製し
た。精製した生成物を塩化メチレンに溶解し、２Ｍエー
テル性塩化水素（１ｍｌ）を添加し、この混合物をエー
テルで希釈した。得られた沈殿物を濾過により集め、エ
ーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４
−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−（３，
５−ジオキソモルホリノ）エトキシ）−６−メトキシキ
ナゾリンヒドロクロリド（９７ｍｇ、２０％）を得た。

【０２８０】

【数９７】 この出発物質を以下のように調製した：無水ジグリコー
ル酸（２．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍ
ｌ）溶液に、エタノールアミン（２．４４ｇ、４０ｍｍ
ｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で５分間攪拌し、
次いで、還流状態で２時間加熱した。エバポレーション
により、揮発性物質を除去し、その残渣を１８０℃で２
時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、そして塩化
メチレン／メタノール（９／１）で溶出するカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、４−（２−ヒドロキシ
エチル）−３，５−ジオキソモルホリン（４００ｍｇ、
１２．５％）を得た。

【０２８１】

【数９８】 （実施例７２）窒素下にて、塩化メチレン（１０ｍｌ）
中の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−
ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２９２ｍｇ、
０．８ｍｍｏｌ）（これは、実施例４８での出発物質に
ついて記述のように調製した）、トリフェニルホスフィ
ン（６２９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および２−（２−モ
ルホリノエトキシ）エタノール（１９６ｍｇ、１．１２
ｍｍｏｌ）（これは、実施例５３での出発物質について
記述のように調製した）の混合物に、ジエチルアゾジカ
ルボキシレート（３７８μｌ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下
した。この混合物を室温で３．５時間攪拌し、この混合
物を、シリカカラムに直接注いで塩化メチレン／アセト
ニトリル／メタノール（６／３／１）で溶出することに
より、精製した。精製した生成物を塩化メチレン／メタ
ノールに溶解し、濾過により、不溶物を除去した。この
濾液に、２Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加し、
エバポレーションにより、揮発性物質を除去した。その
残渣をエーテルで粉砕し、濾過により集め、エーテルで
洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−ブロモ
−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−
（２−モルホリノエトキシ）エトキシ）キナゾリンヒド
ロクロリド（２３２ｍｇ、４９％）を得た。

【０２８２】

【数９９】 （実施例７３）窒素下にて、塩化メチレン（４ｍｌ）中
の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒ
ドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１７０ｍｇ、０．
４６ｍｍｏｌ）（これは、実施例４８での出発物質につ
いて記述のように調製した）、トリフェニルホスフィン
（３６７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および３−（１，１−
ジオキソチオモルホリノ）−１−プロパノール（１３５
ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアゾジカ
ルボキシレート（２２０μｌ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下
した。この混合物を室温で１時間攪拌し、追加のトリフ
ェニルホスフィン（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３
−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−１−プロパノ
ール（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびジエチルア
ゾジカルボキシレート（３７μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）
を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、この混
合物を、シリカカラムに注いで塩化メチレン／メタノー
ル（９５／５）で溶出することにより、精製した。精製
した生成物を塩化メチレン／メタノールに溶解し、２．
２Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加し、そしてエ
バポレーションにより、揮発性物質を除去した。その残
渣をエーテルで粉砕し、濾過により集め、エーテルで洗
浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−ブロモ−
２−フルオロアニリノ）−７−（３−（１，１−ジオキ
ソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾ
リンヒドロクロリド（１３８ｍｇ、４７％）を得た。

【０２８３】

【数１００】 この出発物質を以下のように調製した：３−アミノ−１
−プロパノール（６５０μｌ、８．４ｍｍｏｌ）および
ビニルスルホン（１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の混合物を、
１１０℃で４５分間加熱した。この混合物を冷却させ、
そして塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出す
るカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−
（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−１−プロパノー
ル（８００ｍｇ、９０％）を得た。

【０２８４】

【数１０１】 （実施例７４）アセトニトリル（１５ｍｌ）中の４−
（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ
−７−（２−メチルアミノエトキシ）キナゾリン（９４
ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（これは、実施例６０での出
発物質について記述のように調製した）およびトリエチ
ルアミン（８０μｌ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、２
−メトキシエチルスルホニルクロライド（４２ｍｇ、
０．２６ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１９９２、１１４、１７４３〜１７４９）のアセト
ニトリル（１ｍｌ）溶液を添加した。この混合物を室温
で１０分間攪拌し、そしてエバポレーションにより、揮
発性物質を除去し、その残渣を塩化メチレンと水の間で
分配した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ_４）、そしてエバポレーションにより、
溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン／メタノー
ル（９７／３）で溶出するカラムクロマトグラフィーに
より精製した。精製した生成物を塩化メチレン（５ｍ
ｌ）に溶解し、２．２Ｍエーテル性塩化水素（２ｍｌ）
を添加し、そしてエバポレーションにより、揮発性物質
を除去した。その残渣をエーテルで粉砕し、濾過により
集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２
−（［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチルスルホニ
ル）］アミノ）エトキシ）−６−メトキシ−キナゾリン
ヒドロクロリド（８６ｍｇ、６４％）を得た。

【０２８５】

【数１０２】 （実施例７５）実施例７４の方法と類似の方法を用い
て、アセトニトリル（１７ｍｌ）中の４−（４−クロロ
−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−
メチルアミノエトキシ）キナゾリン（１０２ｍｇ、０．
２７ｍｍｏｌ）（これは、実施例６０での出発物質につ
いて記述のように調製した）およびトリエチルアミン
（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を３−モル
ホリノプロピルスルホニルクロライド（７５ｍｇ、０．
２８ｍｍｏｌ）（ＷＯ ９３０１８１）で処理して、精
製およびヒドロクロリド塩形成後、４−（４−クロロ−
２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−
（［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホ
ニル）］アミノ）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド
（９６ｍｇ、５４％）を得た。

【０２８６】

【数１０３】 （実施例７６）窒素下にて、０℃に冷却した塩化メチレ
ン（１０ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロア
ニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン
（１１１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）（これは、実施例２
での出発物質について記述のように調製した）、トリフ
ェニルホスフィン（３１２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）お
よび（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン（８４ｍ
ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアゾジカ
ルボキシレート（０．１８ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を滴
下した。この混合物を０℃で１５分間攪拌し、この混合
物を室温まで暖め、次いで、２２時間攪拌した。追加の
（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン（１０ｍｇ、
０．０５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３５ｍ
ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキ
シレート（２０μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、こ
の混合物をさらに２時間攪拌した。この混合物を水と塩
化メチレンとの間で分配し、その水相を、２Ｍ塩酸でｐ
Ｈ２に調整した。この水相を分離し、炭酸水素ナトリウ
ムでｐＨ９に調整し、そして塩化メチレンで抽出した。
合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次いで、ブラインで
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そしてエバポレーショ
ンにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン
／メタノール（８５／１５に続いて７５／２５および６
０／４０）で溶出するシリカ上カラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。精製した生成物を塩化メチレン（５
ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）に溶解し、３．９Ｍ
エーテル性塩化水素（０．５ｍｌ）を添加し、この混合
物をエーテルで希釈した。得られた沈殿物を濾過により
集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、
（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−
７−（３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロ
リジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾ
リンヒドロクロリド（８６ｍｇ、３２％）を得た。

【０２８７】

【数１０４】 この出発物質を以下のように調製した：アセトニトリル
（６ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル）ピロリジン（４２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）（Ｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９７３、２１、２１１
２〜２１１６）、３−ブロモ−１−プロパノール（０．
４１ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８２
９ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で８時間加
熱した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ）、そしてエバポレーションにより、溶媒
を除去した。その残渣を、塩化メチレン／メタノール
（９０／１０〜６０／４０の勾配）で溶出するカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−１−（３−
ヒドロキシプロピル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル）ピロリジン（２９０ｍｇ、４８％）を得た。

【０２８８】

【数１０５】 （実施例７７）以下は、ヒトの治療または予防用途のた
めの、式Ｉの化合物を含有する代表的な薬学的投薬形
態、またはそれらの薬学的に受容可能な塩（以下、化合
物Ｘ）を例示する： （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ．．．．．．．．．．．．．．１８２．７５ クロスカルメロースナトリウム．．．．．．．．．．．．１２．０ トウモロコシデンプンペースト（５％ ｗ／ｖペースト）．２．２５ ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．３．０ （ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．５０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ．．．．．．．．．．．．．．２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム．．．．．．．．．．．．．６．０ トウモロコシデンプン．．．．．．．．．．．．．．．．１５．０ ポリビニルピロリドン（５％ ｗ／ｖペースト）．．．．．２．２５ ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．３．０ （ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１．０ ラクトースＰｈ．Ｅ．．．．．．．．．．．．．．．．．９３．２５ クロスカルメロースナトリウム．．．．．．．．．．．．．４．０ トウモロコシデンプンペースト（５％ ｗ／ｖペースト）．０．７５ ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．１．０ （ｄ）カプセル ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ．．．．．．．．．．．．．４８８．５ ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．１．５ （ｅ）注射剤Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ ） 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．５．０％ ｗ／ｖ １Ｎ水酸化ナトリウム溶液．．．．．．．．．．．．．１５．０％ ｗ／ｖ ０．１Ｎ塩酸（ｐＨ７．６に調整するために） ポリエチレングリコール４００．．．．．．．．．．．．４．５％ ｗ／ｖ １００％にするための注射用の水 （ｆ）注射剤ＩＩ （１０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１．０％ ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ．．．．．．．．．．．．．．．．３．６％ ｗ／ｖ ０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液．．．．．．．．．．．１５．０％ ｗ／ｖ １００％にするための注射用の水 （ｇ）注射剤ＩＩＩ （１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６に緩衝化） 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．０．１％ ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ．．．．．．．．．．．．．．．２．２６％ ｗ／ｖ クエン酸．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．０．３８％ ｗ／ｖ ポリエチレングリコール４００．．．．．．．．．．.．３．５％ ｗ／ｖ １００％にするための注射用の水 （注記） 上記調合物は、薬学分野で周知の通常の方法により、得ることができる。錠剤 （ａ）〜（ｃ）は、例えば、酢酸フタル酸セルロースの被覆を与えるために、通 常の手段により、腸溶コーティングすることができる。

【０２８９】

【発明の効果】本発明は、脈管形成および／または増加
した血管透過性に関連した疾患状態の処置における価値
ある特性として、ＶＥＧＦの効果を阻害する、特定のキ
ナゾリン誘導体を提供し得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 13/12 13/12 17/06 17/06 19/02 19/02 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 37/02 37/02 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 413/12 413/12 (72)発明者 アンドリュー ピーター トーマス イギリス国 エスケー10 ４ティージー チェシャー， マッククレスフィールド, アルダレイ パーク， メアサイド （番地なし) (72)発明者 ローレン フランサイス アンドレ ヘネ クイン フランス国 レイムズ セデック エフ− 51064， ボーテ ポスタル 401， ゾー ン インダストリエル スッド−エスト, ゼネカ ファーマ エス．アー．内 (72)発明者 クレイグ ジョンストン イギリス国 エスケー10 ４ティージー チェシャー， マッククレスフィールド, アルダレイ パーク， メアサイド （番地なし) (72)発明者 イライン ソフィー エリザベス ストー クス イギリス国 エスケー10 ４ティージー チェシャー， マッククレスフィールド, アルダレイ パーク， メアサイド （番地なし) (72)発明者 ジャン−ジャック マルセル ローマン フランス国 レイムズ セデック エフ− 51064， ボーテ ポスタル 401， ゾー ン インダストリエル スッド−エスト, ゼネカ ファーマ エス．アー．内 (72)発明者 エドワード クレイトン イギリス国 エスケー10 ４ティージー チェシャー， マッククレスフィールド, アルダレイ パーク， メアサイド （番地なし) Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC31 CC54 CC81 DD03 DD10 DD31 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC46 BC73 BC88 GA07 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA39 ZA45 ZA81 ZA89 ZA96 ZB07 ZB15 ZB21 ZB26 ZC02 ZC20 ZC35

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリ
   アと共に、以下の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容
   可能な塩を活性成分として含む、薬学的組成物： 【化１】 ［ここで：ｍは、１〜２の整数であり；Ｒ^１は、水素、
   ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
   シアノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ
   _１−３アルキルチオ、または、−ＮＲ^５Ｒ^６（ここで、
   Ｒ^５およびＲ^６は、同じであるかまたは違うものであり
   得、それぞれ水素またはＣ_１−３アルキルを表す）を表
   し；Ｒ^２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、メトキシ、
   アミノまたはニトロを表し；Ｒ^３は、ヒドロキシ、ハロ
   ゲノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_{１
   −３}アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シア
   ノ、アミノまたはニトロを表し；Ｘ^１は、−Ｏ−、−Ｃ
   Ｈ_２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^７ＣＯ
   −、−ＣＯＮＲ^８−、−ＳＯ_２ＮＲ^９−、−ＮＲ^１０Ｓ
   Ｏ_２−、または−ＮＲ^１１−（ここで、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ
   ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ
   _１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシＣ_２−３アル
   キルを表し）を表し；Ｒ^４は、以下の１３の群の１つか
   ら選択される： １）Ｃ_１−５アルキルＲ^１２（ここで、Ｒ^１２は、Ｏ、
   ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテ
   ロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基
   であり、このヘテロ環式基は炭素原子でＣ_１−５アルキ
   ルと結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキ
   ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ
   _１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、カル
   バモイル、Ｃ_{１− ４}アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
   （Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ_{１ −４}アルカノ
   イル、およびＣ_１−４アルコキシカルボニルから選択さ
   れる１つまたは２つの置換基を有し得る）、またはＣ
   _１−５アルキルＲ^１３（ここで、Ｒ^{１ ３}は、ピロリジン
   −１−イル、イミダゾリジン−１−イル、およびチオモ
   ルホリノから選択される基であり、この基は、オキソ、
   ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_{１− ４}アルキル、Ｃ_１−４ヒ
   ドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、カルバモイ
   ル、Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ
   _１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルカノイ
   ル、およびＣ_１−４アルコキシカルボニルから選択され
   る１つまたは２つの置換基を有し得る）； ２）Ｃ_２−５アルケニルＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、
   Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つの
   ヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環
   式基であり、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキ
   シ、ハロゲノ、Ｃ_{１− ４}アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシ
   アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ
   _１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４ア
   ルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルカノイル、および
   Ｃ_１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまた
   は２つの置換基を有し得る）； ３）Ｃ_２−５アルキニルＲ^１５（ここで、Ｒ^１５は、
   Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つの
   ヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環
   式基であり、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキ
   シ、ハロゲノ、Ｃ_{１− ４}アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシ
   アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ
   _１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４ア
   ルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルカノイル、および
   Ｃ_１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまた
   は２つの置換基を有し得る）； ４）Ｃ_１−５アルキルＸ^２Ｃ_１−５アルキルＸ^３Ｒ^１６
   （ここで、Ｘ^２およびＸ ^３は同じであるか違うものであ
   り得、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
   _２−、−ＮＲ^１７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^１８−、−ＳＯ_２
   ＮＲ^１９−、−ＮＲ^{２ ０}ＳＯ_２−、または−ＮＲ^２１−
   （ここで、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ
   ^２１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−３アルキルまた
   はＣ_１−３アルコキシＣ_２−３アルキルを表す）であ
   り、Ｒ^１６は水素またはＣ_１−３アルキルを表す）、た
   だしＸ^１は、Ｒ^４がＣ_１−５アルキルＸ^２Ｃ_１−５アル
   キルＸ^３Ｒ^{１ ６}である場合は、−ＣＨ_２−であり得な
   い； ５）Ｃ_１−５アルキルＸ^４ＣＯＲ^２２（ここで、Ｘ
   ^４は、−Ｏ−または−ＮＲ^{２ ３}−（ここで、Ｒ^２３は、
   水素、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシＣ
   _２−３アルキルを表し）を表し、そしてＲ^２２は、−Ｎ
   Ｒ^２４Ｒ^２５または−ＯＲ^２６（ここで、Ｒ^２４、Ｒ
   ^２５およびＲ^２６は同じであるか違うものであり得、そ
   れぞれ、水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−３アルコ
   キシＣ_２−３アルキルを表す）を表す）； ６）Ｃ_１−５アルキルＸ^５Ｒ^２７（ここで、Ｘ^５は−Ｏ
   −、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ
   Ｒ^２８ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^２９−、−ＳＯ_２ＮＲ
   ^３０−、−ＮＲ^３１ＳＯ_２−、または−ＮＲ^３２−（こ
   こで、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１およびＲ
   ^３２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−３アルキルまた
   はＣ_１−３アルコキシＣ_２−３アルキルを表す）である
   かまたはＸ^５はカルボニルであり、Ｒ^２７は、シクロペ
   ンチル、シクロヘキシルまたはＯ、ＳおよびＮから独立
   に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員
   環または６員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このシクロ
   ペンチル、シクロヘキシルまたはヘテロ環式基は、オキ
   ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ
   _１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、カル
   バモイル、Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
   （Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルカノ
   イル、およびＣ_１−４アルコキシカルボニルから選択さ
   れる１つまたは２つの置換基を有し得るか、またはＲ
   ^２７はＣ_１−３アルキルであり、但しＲ^２７がＣ_１−３
   アルキルである場合、Ｘ^５は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
   _２−、−ＳＯ_２ＮＲ^３０−、または−ＮＲ^３１ＳＯ_２−
   であり、Ｘ^１は−ＣＨ^２−ではない）； ７）Ｃ_１−３アルコキシＣ_２−４アルキル（但し、Ｘ^１
   が−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ_２−である）； ８）Ｘ^１が−Ｏ−である、Ｃ_１−３アルコキシＣ_２−４
   アルキルまたはＣ_１−４アルキル； ９）Ｃ_１−５アルキルＸ^６Ｃ_１−５アルキルＲ^３３（こ
   こで、Ｘ^６は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、
   −ＮＲ^３４ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^３５−、−ＳＯ_２ＮＲ
   ^３６−、−ＮＲ^３７ＳＯ_２−、または−ＮＲ^３８−（こ
   こで、Ｒ^３４、Ｒ^{３ ５}、Ｒ^３６、Ｒ^３７およびＲ
   ^３８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−３アルキルまた
   はＣ_１−３アルコキシＣ_２−３アルキルを表す）を表
   し、そしてＲ^３３は、シクロペンチル、シクロヘキシル
   またはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは
   ２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘ
   テロ環式基を表し、このシクロペンチル、シクロヘキシ
   ルまたはヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲ
   ノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、
   Ｃ_１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ_１−４アルキル
   カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_{１ −４}アルキル）カルバ
   モイル、Ｃ_１−４アルカノイル、およびＣ_１−４アルコ
   キシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基
   を有し得る）； １０）Ｒ^３９（ここで、Ｒ^３９は、ピロリジン−３−イ
   ル、ピペリジン−３−イル、およびピペリジン−４−イ
   ルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロ
   キシ、ハロゲノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキ
   シアルキル、Ｃ_{１ −４}アルコキシ、カルバモイル、Ｃ
   _１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４ア
   ルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルカノイル、および
   Ｃ_１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまた
   は２つの置換基を有し得る）； １１）Ｃ_１−５アルキルＲ^４０（ここで、Ｒ^４０はピペ
   ラジン−１−イルであり、これは、Ｃ_１−４アルカノイ
   ル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４ヒドロキ
   シアルキル、および−ＣＯＮＲ^４１Ｒ^４２（ここで、Ｒ
   ^４１およびＲ^４２はそれぞれ独立に、水素またはＣ
   _１−４アルキルである）から選択される少なくとも１つ
   の置換基を有する）； １２）Ｃ_１−５アルキルＲ^４３（ここで、Ｒ^４３はモル
   ホリノであり、これはオキソ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ
   _１−４ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ_{１− ４}ア
   ルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４アルキル）
   カルバモイル、Ｃ_{１ −４}アルカノイル、およびＣ_１−４
   アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの
   置換基を有し得る）ただし、Ｒ^４がＣ_１−５アルキルＲ
   ^４３である場合、Ｘ^１は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
   _２−、−ＳＯ_２ＮＲ^９−、または−ＮＲ^{１ ０}ＳＯ_２−で
   ある；および １３）Ｃ_１−５アルキルＲ^４４（ここで、Ｒ^４４はモル
   ホリノであり、これはオキソ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ
   _１−４ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ_{１− ４}ア
   ルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４アルキル）
   カルバモイル、Ｃ_{１ −４}アルカノイル、およびＣ_１−４
   アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１つそ
   して必要に応じて２つの置換基を有し得る）；ただし、
   更なる条件として、Ｒ^４が８）群から選択される場合、
   Ｒ^１および／またはＲ^２はニトロであるか、または少な
   くとも１つのＲ^３がＣ_１−３アルカノイルオキシであ
   る；］。
2. 【請求項２】 抗脈管形成および／または血管透過性を
   低減する効果を、そのような処置が必要とされる温血動
   物において産生するための組成物であって、該組成物
   は、請求項１において規定される式Ｉの化合物またはそ
   の薬学的に受容可能な塩の有効量を含む、組成物。
3. 【請求項３】抗脈管形成および／または血管透過性を低
   減する効果を、ヒトのような温血動物において産生する
   ために使用する医薬の製造における、請求項１において
   規定される式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその
   塩の使用。