JP2003238539A - キナゾリン誘導体およびそれらを含有する薬学的組成物 - Google Patents
キナゾリン誘導体およびそれらを含有する薬学的組成物Info
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Abstract
塩は、癌および関節リウマチを含む多数の疾患状態の処
置における価値ある特性として、VEGFの効果を阻害
する。 【解決手段】 本発明は、式Iのキナゾリン誘導体、そ
れらを調製するためのプロセス、活性成分としてそれら
を含有する薬学的組成物、脈管形成および/または増加
した血管透過性に関連した疾患状態の処置方法、ヒトの
ような温血動物における抗脈管形成および/または増加
した血管透過性を低減する効果の産出において使用する
ための医薬としてのそれらの使用ならびに医薬の製造に
おけるそれらの使用に関する。
Description
製するためのプロセス、活性成分としてそれらを含有す
る薬学的組成物、脈管形成および/または増加した血管
透過性に関連した疾患状態の処置方法、ヒトのような温
血動物における抗脈管形成および/または増加した血管
透過性を低減する効果の産出において使用するための医
薬としてのそれらの使用ならびに医薬の製造におけるそ
れらの使用に関する。
および女性の生殖機能のいくつかの要素を含める多様な
プロセスにおいて、重要な役割を担う。所望されないま
たは病理学的な脈管形成は、糖尿病性網膜症、乾癬、
癌、関節リウマチ、アテローム、カポージ肉腫および血
管腫(Fanら、1995、Trends Pharm
acol.Sci.16:57−66;Folkma
n、1995、NatureMedicine 1:2
7−31)を含める疾患状態に関連する。血管透過性の
交替は、通常のおよび病理学的な生理学的プロセスの両
方において役割を担うと考えられる(Cullinan
−Boveら、1993、Endocrinology
133:829−837;Sengerら、199
3、Cancer and Metastasis R
eviews、12:303−324)。インビトロで
内皮細胞成長促進活性を有するいくつかのポリペプチド
は、酸性および塩基性の繊維芽細胞成長因子(aFGF
およびbFGF)および血管内皮成長因子(VEGF)
を含めて同定されている。そのレセプターの限定された
発現によって、VEGFの成長因子活性は、FGFのも
のに比べて、内皮細胞に対して比較的特異的である。最
近の証拠は、VEGFは、通常のおよび病理学的な脈管
形成(Jakemanら,1993,Endocrin
ology、133:848−859;Kolchら、
1995、Breast Cancer Reseac
h and Treatment、36:139−15
5)および血管透過性(Connollyら、198
9、J.Biol.Chem.264:20017−2
0024)の両方の重要な刺激物であることを示す。抗
体を用いるVEGFの除去によるVEGF活性の拮抗作
用は、腫瘍成長の阻害をもたらし得る(Kimら、19
93、Nature 362:841−844)。
は、細胞の形質膜を横切る生化学的なシグナルの伝達に
おいて重要である。これらの膜通過分子は、特徴的に、
形質膜中のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼ
ドメインに連結された細胞外リガンド結合ドメイン(e
xtracellular ligand−bindi
ng domain)からなる。リガンドのレセプター
に対する結合は、レセプターおよび他の細胞内分子の両
方のチロシン残基のリン酸化を導く、レセプター関連
(receptor−associated)チロシン
キナーゼ活性の刺激をもたらす。チロシンのリン酸化に
おけるこれらの変化は、多様な細胞応答を導くシグナリ
ングカスケード(signalling cascad
e)を開始させる。今日までに、アミノ酸配列のホモロ
ジーにより定義した、少なくとも19の異なるRTKサ
ブファミリーが同定されている。これらのサブファミリ
ーの1つは、現在、fms様チロシンキナーゼレセプタ
ー(FltまたはFlt1)、キナーゼ挿入ドメイン含
有レセプター(KDR)(Flk−1ともいわれる)、
および別のfms様チロシンキナーゼレセプター(Fl
t4)により包含される。これらに関連したRTKの2
つ(FltおよびKDR)は、高いアフィニティーでV
EGFを結合させることが示されている(De Vri
esら、1992、Science 255:989−
991;Termanら、1992、Biochem.
Biophys.Res.Comm.1992、18
7:1579−1586)。非相同細胞において発現し
たVEGFのこれらのレセプターに対する結合は、細胞
のタンパク質およびカルシウム流動の、チロシンのリン
酸化状態における変化に関連する。
特定のキノリン、キナゾリン、およびシンノリン植物性
殺菌剤(plant fungicide)を開示して
いる。これらの植物性殺菌剤のあるものはまた、殺虫活
性および殺ダニ活性を有すると述べられている。しかし
ながら、開示された化合物のいずれもヒトのような動物
における任意の目的で使用され得るという開示または示
唆は無い。特に、欧州特許公開公報は、VEGFのよう
な成長因子によって媒介される脈管形成および/または
増加した血管透過性に関するものの教示を全く含んでい
ない。
上皮細胞成長因子(EGF)レセプターチロシンキナー
ゼに対する活性を有するアニリノキナゾリンを開示して
いる。欧州特許第0566226号は、VEGFのよう
な成長因子によって媒介される脈管形成および/または
増加した血管透過性に関するものの教示を全く含んでい
ない。さらに、欧州特許第0566226号の試験され
た化合物は、VEGFレセプターチロシンキナーゼに対
する活性を有意に示さない。
よび/または増加した血管透過性に関連した疾患状態
(例えば、癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポージ
肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動
脈性再狭窄、自己免疫疾患、網膜血管増殖による急性炎
症および眼球疾患)の処置における価値ある特性とし
て、VEGFの効果を阻害する特定のキナゾリンの驚く
べき発見に基づいている。本発明の化合物は、EGFレ
セプターチロシンキナーゼに対する活性もいくらか有す
るが、VEGFレセプターチロシンキナーゼに対して良
好な活性を有する。さらに、本発明の化合物のいくつか
は、EGFレセプターチロシンキナーゼまたはFGF
R1レセプターチロシンキナーゼに対するよりも、VE
GFレセプターチロシンキナーゼに対して実質的により
高い効力を有する。
EGFレセプターチロシンキナーゼに対する活性を有
し、その結果、VEGFレセプターチロシンキナーゼを
阻害するのに十分な量で使用され得る。その一方、本発
明の化合物は、EGFレセプターチロシンキナーゼまた
はFGF R1レセプターチロシンキナーゼに対する有
意な活性を示さない。しかし、本発明者らは、例えばそ
のような化合物が、VEGFと連携する腫瘍、特にそれ
らの成長がVEGFに依存している腫瘍の処置における
目的物となり得るという理論的考察によって束縛される
ことを望まない。
プターチロシンキナーゼおよびEGFレセプターチロシ
ンキナーゼの両方に対する良好な活性を有する。実際、
特定の化合物はVEGFおよびEGFレセプターチロシ
ンキナーゼに対して実質的に等しい活性を有する。これ
らの化合物が、VEGFおよびEGFと連携することを
示す腫瘍の処置、特に患者がそれらの成長をVEGFお
よびEGFに依存している腫瘍に罹患している場合の処
置における目的物となり得ることが信じられる。
発明は、以下の式Iのキナゾリン誘導体およびその塩に
関する:
ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
シアノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C
1−3アルキルチオ、または、−NR5R6(ここで、
R5およびR6は、同じであるかまたは違うものであり
得、それぞれ水素またはC1−3アルキルを表す)を表
し;R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、メトキシ、
アミノまたはニトロを表し;R3は、ヒドロキシ、ハロ
ゲノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1
−3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シア
ノ、アミノまたはニトロを表し;X1は、−O−、−C
H2−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR7CO
−、−CONR8−、−SO2NR9−、−NR10S
O2−、または−NR11−(ここで、R7、R8、R
9、R10およびR11は、それぞれ独立に、水素、C
1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アル
キルを表し)を表し;R4は、以下の13の群の1つか
ら選択される: 1)C1−5アルキルR12(ここで、R12は、O、
SおよびNから独立に選択される1つまたは2つのヘテ
ロ原子を有する5員環または6員環の飽和ヘテロ環式基
であり、このヘテロ環式基は炭素原子でC1−5アルキ
ルと結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C
1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、カル
バモイル、C1− 4アルキルカルバモイル、N,N−ジ
(C1−4アルキル)カルバモイル、C1 −4アルカノ
イル、およびC1−4アルコキシカルボニルから選択さ
れる1つまたは2つの置換基を有し得る)、またはC
1−5アルキルR13(ここで、R1 3は、ピロリジン
−1−イル、イミダゾリジン−1−イル、およびチオモ
ルホリノから選択される基であり、この基は、オキソ、
ヒドロキシ、ハロゲノ、C1− 4アルキル、C1−4ヒ
ドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、カルバモイ
ル、C1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C
1−4アルキル)カルバモイル、C1−4アルカノイ
ル、およびC1−4アルコキシカルボニルから選択され
る1つまたは2つの置換基を有し得る); 2)C2−5アルケニルR14(ここで、R14は、
O、SおよびNから独立に選択される1つまたは2つの
ヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和ヘテロ環
式基であり、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキ
シ、ハロゲノ、C1− 4アルキル、C1−4ヒドロキシ
アルキル、C1−4アルコキシ、カルバモイル、C
1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4ア
ルキル)カルバモイル、C1−4アルカノイル、および
C1−4アルコキシカルボニルから選択される1つまた
は2つの置換基を有し得る); 3)C2−5アルキニルR15(ここで、R15は、
O、SおよびNから独立に選択される1つまたは2つの
ヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和ヘテロ環
式基であり、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキ
シ、ハロゲノ、C1− 4アルキル、C1−4ヒドロキシ
アルキル、C1−4アルコキシ、カルバモイル、C
1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4ア
ルキル)カルバモイル、C1−4アルカノイル、および
C1−4アルコキシカルボニルから選択される1つまた
は2つの置換基を有し得る); 4)C1−5アルキルX2C1−5アルキルX3R16
(ここで、X2およびX 3は同じであるか違うものであ
り得、それぞれ−O−、−S−、−SO−、−SO
2−、−NR17CO−、−CONR18−、−SO2
NR19−、−NR2 0SO2−、または−NR21−
(ここで、R17、R18、R19、R20およびR
21は、それぞれ独立に、水素、C1−3アルキルまた
はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)であ
り、R16は水素またはC1−3アルキルを表す)、た
だしX1は、R4がC1−5アルキルX2C1−5アル
キルX3R1 6である場合は、−CH2−であり得な
い; 5)C1−5アルキルX4COR22(ここで、X
4は、−O−または−NR2 3−(ここで、R23は、
水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC
2−3アルキルを表し)を表し、そしてR22は、−N
R24R25または−OR26(ここで、R24、R
25およびR26は同じであるか違うものであり得、そ
れぞれ、水素、C1−4アルキルまたはC1−3アルコ
キシC2−3アルキルを表す)を表す); 6)C1−5アルキルX5R27(ここで、X5は−O
−、−S−、−SO−、−SO2−、−OCO−、−N
R28CO−、−CONR29−、−SO2NR
30−、−NR31SO2−、または−NR32−(こ
こで、R28、R29、R30、R31およびR
32は、それぞれ独立に、水素、C1−3アルキルまた
はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)である
かまたはX5はカルボニルであり、R27は、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはO、SおよびNから独立
に選択される1つまたは2つのヘテロ原子を有する5員
環または6員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このシクロ
ペンチル、シクロヘキシルまたはヘテロ環式基は、オキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C
1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、カル
バモイル、C1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ
(C1−4アルキル)カルバモイル、C1−4アルカノ
イル、およびC1−4アルコキシカルボニルから選択さ
れる1つまたは2つの置換基を有し得るか、またはR
27はC1−3アルキルであり、但しR27がC1−3
アルキルである場合、X5は−S−、−SO−、−SO
2−、−SO2NR30−、または−NR31SO2−
であり、X1は−CH2−ではない); 7)C1−3アルコキシC2−4アルキル(但し、X1
が−S−、−SO−、または−SO2−である); 8)X1が−O−である、C1−3アルコキシC2−4
アルキルまたはC1−4アルキル; 9)C1−5アルキルX6C1−5アルキルR33(こ
こで、X6は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、
−NR34CO−、−CONR35−、−SO2NR
36−、−NR37SO2−、または−NR38−(こ
こで、R34、R3 5、R36、R37およびR
38は、それぞれ独立に、水素、C1−3アルキルまた
はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)を表
し、そしてR33は、シクロペンチル、シクロヘキシル
またはO、SおよびNから独立に選択される1つまたは
2つのヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和ヘ
テロ環式基を表し、このシクロペンチル、シクロヘキシ
ルまたはヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲ
ノ、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、
C1−4アルコキシ、カルバモイル、C1−4アルキル
カルバモイル、N,N−ジ(C1 −4アルキル)カルバ
モイル、C1−4アルカノイル、およびC1−4アルコ
キシカルボニルから選択される1つまたは2つの置換基
を有し得る); 10)R39(ここで、R39は、ピロリジン−3−イ
ル、ピペリジン−3−イル、およびピペリジン−4−イ
ルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロ
キシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキ
シアルキル、C1 −4アルコキシ、カルバモイル、C
1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4ア
ルキル)カルバモイル、C1−4アルカノイル、および
C1−4アルコキシカルボニルから選択される1つまた
は2つの置換基を有し得る); 11)C1−5アルキルR40(ここで、R40はピペ
ラジン−1−イルであり、これは、C1−4アルカノイ
ル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4ヒドロキ
シアルキル、および−CONR41R42(ここで、R
41およびR42はそれぞれ独立に、水素またはC
1−4アルキルである)から選択される少なくとも1つ
の置換基を有する); 12)C1−5アルキルR43(ここで、R43はモル
ホリノであり、これはオキソ、C1−4アルキル、C
1−4ヒドロキシアルキル、カルバモイル、C1− 4ア
ルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4アルキル)
カルバモイル、C1 −4アルカノイル、およびC1−4
アルコキシカルボニルから選択される1つまたは2つの
置換基を有し得る)ただし、R4がC1−5アルキルR
43である場合、X1は−S−、−SO−、−SO
2−、−SO2NR9−、または−NR1 0SO2−で
ある;および 13)C1−5アルキルR44(ここで、R44はモル
ホリノであり、これはオキソ、C1−4アルキル、C
1−4ヒドロキシアルキル、カルバモイル、C1− 4ア
ルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4アルキル)
カルバモイル、C1 −4アルカノイル、およびC1−4
アルコキシカルボニルから選択される少なくとも1つそ
して必要に応じて2つの置換基を有し得る);ただし、
更なる条件として、R4が8)群から選択される場合、
R1および/またはR2はニトロであるか、または少な
くとも1つのR3がC1−3アルカノイルオキシであ
る;] 別の局面において、本発明は、以下の式Iのキナゾリン
誘導体およびその塩に関する:
ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
シアノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C
1−3アルキルチオ、または、−NR5R6(ここで、
R5およびR6は、同じであるかまたは違うものであり
得、それぞれ水素またはC1−3アルキルを表す)を表
し;R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、メトキシ、
アミノまたはニトロを表し;R3は、ヒドロキシ、ハロ
ゲノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1
−3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シア
ノ、アミノまたはニトロを表し;X1は、−O−、−C
H2−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR7CO
−、−CONR8−、−SO2NR9−、−NR10S
O2−、または−NR11−(ここで、R7、R8、R
9、R10およびR11は、それぞれ独立に、水素、C
1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アル
キルを表し)を表し;R4は、以下の13の群の1つか
ら選択される: 1)C1−5アルキルR12(ここで、R12は、O、
SおよびNから独立に選択される1つまたは2つのヘテ
ロ原子を有する5員環または6員環の飽和ヘテロ環式基
であり、このヘテロ環式基は炭素原子でC1−5アルキ
ルと結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C
1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、カル
バモイル、C1− 4アルキルカルバモイル、N,N−ジ
(C1−4アルキル)カルバモイル、C1 −4アルカノ
イル、およびC1−4アルコキシカルボニルから選択さ
れる1つまたは2つの置換基を有し得る)、またはC
1−5アルキルR13(ここで、R1 3は、ピロリジン
−1−イル、イミダゾリジン−1−イル、およびチオモ
ルホリノから選択される基であり、この基は、オキソ、
ヒドロキシ、ハロゲノ、C1− 4アルキル、C1−4ヒ
ドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、カルバモイ
ル、C1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C
1−4アルキル)カルバモイル、C1−4アルカノイ
ル、およびC1−4アルコキシカルボニルから選択され
る1つまたは2つの置換基を有し得る); 2)C2−5アルケニルR14(ここで、R14は、
O、SおよびNから独立に選択される1つまたは2つの
ヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和ヘテロ環
式基であり、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキ
シ、ハロゲノ、C1− 4アルキル、C1−4ヒドロキシ
アルキル、C1−4アルコキシ、カルバモイル、C
1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4ア
ルキル)カルバモイル、C1−4アルカノイル、および
C1−4アルコキシカルボニルから選択される1つまた
は2つの置換基を有し得る); 3)C2−5アルキニルR15(ここで、R15は、
O、SおよびNから独立に選択される1つまたは2つの
ヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和ヘテロ環
式基であり、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキ
シ、ハロゲノ、C1− 4アルキル、C1−4ヒドロキシ
アルキル、C1−4アルコキシ、カルバモイル、C
1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4ア
ルキル)カルバモイル、C1−4アルカノイル、および
C1−4アルコキシカルボニルから選択される1つまた
は2つの置換基を有し得る); 4)C1−5アルキルX2C1−5アルキルX3R16
(ここで、X2およびX 3は同じであるか違うものであ
り得、それぞれ−O−、−S−、−SO−、−SO
2−、−NR17CO−、−CONR18−、−SO2
NR19−、−NR2 0SO2−、または−NR21−
(ここで、R17、R18、R19、R20およびR
21は、それぞれ独立に、水素、C1−3アルキルまた
はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)であ
り、R16は水素またはC1−3アルキルを表す)、た
だしX1は、R4がC1−5アルキルX2C1−5アル
キルX3R1 6である場合は、−CH2−であり得な
い; 5)C1−5アルキルX4COR22(ここで、X
4は、−O−または−NR2 3−(ここで、R23は、
水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC
2−3アルキルを表し)を表し、そしてR22は、−N
R24R25または−OR26(ここで、R24、R
25およびR26は同じであるか違うものであり得、そ
れぞれ、水素、C1−4アルキルまたはC1−3アルコ
キシC2−3アルキルを表す)を表す); 6)C1−5アルキルX5R27(ここで、X5は−O
−、−S−、−SO−、−SO2−、−OCO−、−N
R28CO−、−CONR29−、−SO2NR
30−、−NR31SO2−、または−NR32−(こ
こで、R28、R29、R30、R31およびR
32は、それぞれ独立に、水素、C1−3アルキルまた
はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)である
かまたはX5はカルボニルであり、R27は、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはO、SおよびNから独立
に選択される1つまたは2つのヘテロ原子を有する5員
環または6員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このシクロ
ペンチル、シクロヘキシルまたはヘテロ環式基は、オキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C
1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、カル
バモイル、C1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ
(C1−4アルキル)カルバモイル、C1−4アルカノ
イル、およびC1−4アルコキシカルボニルから選択さ
れる1つまたは2つの置換基を有し得るか、またはR
27はC1−3アルキルであり、但しR27がC1−3
アルキルである場合、X5は−S−、−SO−、−SO
2−、−SO2NR30−、または−NR31SO2−
であり、X1は−CH2−ではない); 7)C1−3アルコキシC2−4アルキル(但し、X1
が−S−、−SO−、または−SO2−である); 8)X1が−O−である、C1−3アルコキシC2−4
アルキルまたはC1−4アルキル; 9)C1−5アルキルX6C1−5アルキルR33(こ
こで、X6は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、
−NR34CO−、−CONR35−、−SO2NR
36−、−NR37SO2−、または−NR38−(こ
こで、R34、R3 5、R36、R37およびR
38は、それぞれ独立に、水素、C1−3アルキルまた
はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)を表
し、そしてR33は、シクロペンチル、シクロヘキシル
またはO、SおよびNから独立に選択される1つまたは
2つのヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和ヘ
テロ環式基を表し、このシクロペンチル、シクロヘキシ
ルまたはヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲ
ノ、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、
C1−4アルコキシ、カルバモイル、C1−4アルキル
カルバモイル、N,N−ジ(C1 −4アルキル)カルバ
モイル、C1−4アルカノイル、およびC1−4アルコ
キシカルボニルから選択される1つまたは2つの置換基
を有し得る); 10)R39(ここで、R39は、ピロリジン−3−イ
ル、ピペリジン−3−イル、およびピペリジン−4−イ
ルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロ
キシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキ
シアルキル、C1 −4アルコキシ、カルバモイル、C
1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4ア
ルキル)カルバモイル、C1−4アルカノイル、および
C1−4アルコキシカルボニルから選択される1つまた
は2つの置換基を有し得る); 11)C1−5アルキルR40(ここで、R40はピペ
ラジン−1−イルであり、これは、C1−4アルカノイ
ル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4ヒドロキ
シアルキル、および−CONR41R42(ここで、R
41およびR42はそれぞれ独立に、水素またはC
1−4アルキルである)から選択される少なくとも1つ
の置換基を有する); 12)C1−5アルキルR43(ここで、R43はモル
ホリノであり、これはオキソ、C1−4アルキル、C
1−4ヒドロキシアルキル、カルバモイル、C1− 4ア
ルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4アルキル)
カルバモイル、C1 −4アルカノイル、およびC1−4
アルコキシカルボニルから選択される1つまたは2つの
置換基を有し得る)ただし、R4がC1−5アルキルR
43である場合、X1は−S−、−SO−、−SO
2−、−SO2NR9−、または−NR1 0SO2−で
ある;および 13)C1−5アルキルR44(ここで、R44はモル
ホリノであり、これはオキソ、C1−4アルキル、C
1−4ヒドロキシアルキル、カルバモイル、C1− 4ア
ルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4アルキル)
カルバモイル、C1 −4アルカノイル、およびC1−4
アルコキシカルボニルから選択される少なくとも1つそ
して必要に応じて2つの置換基を有し得る);ただし、
更なる条件として、R4が8)群から選択される場合、
R1および/またはR2はニトロであるか、または少な
くとも1つのR3がC1−3アルカノイルオキシであ
る;] 但し、該誘導体は、4−(3−クロロ−4−フルオロア
ニリノ)−7−メトキシ−6−ニトロキナゾリンでも、
6,7−ジメトキシ−4−(3’−メチルアニリノ)−
5−ニトロキナゾリンでも、7−メトキシ−4−(3’
−メチルアニリノ)−6−ニトロキナゾリンでもない。
素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり得
る。
メトキシを表し得る。
素であり得る。
mを有するフェニル基は以下の式IIであり得る:
を表し;Rbは、水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フ
ルオロまたはクロロを表し;Rcは、水素またはヒドロ
キシを表し;Rdは、水素、フルオロまたはクロロを表
す。
あり得る。
mを有する前記フェニル基が、4−クロロ−2−フルオ
ロフェニル基または4−ブロモ−2−フルオロフェニル
基であり得る。
−O−、−S−、−NR7CO−、−NR10SO
2−、または−NR11−(ここで、R7、R10、お
よびR1 1は、それぞれ独立に、水素、C1−2アルキ
ルまたはC1−2アルコキシエチルを表す)を表し得
る。
−O−を表し得る。
の11の群の1つから選択され得る: 1)C1−4アルキルR12(ここで、R12は、1,
3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2
−イル、1,3−ジチオラン−2−イル、1,3−ジチ
アン−2−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−
3−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イ
ル、ピペリジン−4−イル、モルホリン−2−イル、モ
ルホリン−3−イルおよびピペラジン−2−イルから選
択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハ
ロゲノ、C1−3アルキル、C1− 3ヒドロキシアルキ
ル、C1−3アルコキシ、カルバモイル、C1−3アル
キルカルバモイル、N,N−ジ(C1−3アルキル)カ
ルバモイル、C2−3アルカノイル、およびC1−3ア
ルコキシカルボニルから選択される1つまたは2つの置
換基を有し得る)、またはC2−4アルキルR45(こ
こで、R45は、イミダゾリジン−1−イル、ピロリジ
ン−1−イル、およびチオモルホリノから選択される基
であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C
1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C
1−3アルコキシ、カルバモイル、C1−3アルキルカ
ルバモイル、N,N−ジ(C1−3アルキル)カルバモ
イル、C2− 3アルカノイル、およびC1−3アルコキ
シカルボニルから選択される1つまたは2つの置換基を
有し得る); 2)1−R46プロプ−1−エン−3−イル、1−R
46ブト−2−エン−4−イル、1−R46ブト−1−
エン−3−イル、1−R46ペント−2−エン−4−イ
ル、または2−R46ペント−3−エン−5−イル(こ
こで、R46は、O、SおよびNから独立に選択される
1つまたは2つのヘテロ原子を有する5員環または6員
環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素
原子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ
環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−3ア
ルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコ
キシ、カルバモイル、C1−3アルキルカルバモイル、
N,N−ジ(C1−3アルキル)カルバモイル、C
2−3アルカノイル、およびC1−3アルコキシカルボ
ニルから選択される1つまたは2つの置換基を有し得
る)または、1−R47ブト−2−エン−4−イル、1
−R47ペント−2−エン−4−イル、または2−R4
7ペント−3−エン−5−イル(ここで、R47は、1
つはNであり、もう1つはO、SおよびNから独立に選
択される1つまたは2つのヘテロ原子を有する5員環ま
たは6員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式
基は窒素原子でアルケニル基と結合しており、そしてこ
のヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C
1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C
1−3アルコキシ、カルバモイル、C1−3アルキルカ
ルバモイル、N,N−ジ(C1−3アルキル)カルバモ
イル、C2−3アルカノイル、およびC1−3アルコキ
シカルボニルから選択される1つまたは2つの置換基を
有し得る); 3)1−R48プロプ−1−イン−3−イル、1−R
48ブト−2−イン−4−イル、1−R48ブト−1−
イン−3−イル、1−R48ペント−2−イン−4−イ
ル、または2−R48ペント−3−イン−5−イル(こ
こで、R48は、O、SおよびNから独立に選択される
1つまたは2つのヘテロ原子を有する5員環または6員
環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素
原子でアルキニル基と結合しており、そしてこのヘテロ
環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−3ア
ルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコ
キシ、カルバモイル、C1−3アルキルカルバモイル、
N,N−ジ(C1−3アルキル)カルバモイル、C
2−3アルカノイル、およびC1−3アルコキシカルボ
ニルから選択される1つまたは2つの置換基を有し得
る)または、1−R49ブト−2−イン−4−イル、1
−R49ペント−2−イン−4−イル、または2−R4
9ペント−3−イン−5−イル(ここで、R49は、1
つはNであり、もう1つはO、SおよびNから独立に選
択される1つまたは2つのヘテロ原子を有する5員環ま
たは6員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式
基は窒素原子でアルキニル基と結合しており、そしてこ
のヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C
1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C
1−3アルコキシ、カルバモイル、C1−3アルキルカ
ルバモイル、N,N−ジ(C1−3アルキル)カルバモ
イル、C2−3アルカノイル、およびC1−3アルコキ
シカルボニルから選択される1つまたは2つの置換基を
有し得る); 4)C2−3アルキルX2C1−3アルキルX3R16
(ここで、X2およびX 3は請求項1で定義したとおり
であり、R16は水素またはC1−3アルキルを表
す)、ただしX1は、R4がC2−3アルキルX2C
1−3アルキルX3R1 6である場合は、−CH2−で
あり得ない; 5)C2−3アルキルX4COR22(ここで、X4は
請求項1で定義したとおりであり、そしてR22は、−
NR24R25または−OR26(ここで、R2 4、R
25およびR26は同じであるか違うものであり得、そ
れぞれ、水素、C 1−4アルキルまたはC1−2アルコ
キシエチルを表す)); 6)C2−3アルキルX5R27(ここで、X5は請求
項1で定義したとおりであり、R27は、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、ピロリジニル、およびピペリジニ
ルから選択される基を表し、この基は炭素原子でX5と
結合しており、そしてこの基は、オキソ、ヒドロキシ、
ハロゲノ、C1−2アルキル、C1−2ヒドロキシアル
キル、C1−2アルコキシ、カルバモイル、C1−2ア
ルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−2アルキル)
カルバモイル、アセチル、およびC 1−2アルコキシカ
ルボニルから選択される1つの置換基を有し得るか、ま
たはR27はC1−3アルキルであり、但しR27がC
1−3アルキルである場合、X5は−S−、−SO−、
−SO2−、−SO2NR30−、または−NR31S
O2−であり、X1は−CH2−ではない); 7)C1−2アルコキシC2−3アルキル(但し、X1
が−S−、−SO−、または−SO2−である); 8)C2−3アルキルX6C2−3アルキルR33(こ
こで、X6は請求項1で定義されたとおりであり、そし
てR33は、O、SおよびNから独立に選択される1つ
または2つのヘテロ原子を有する5員環または6員環の
飽和ヘテロ環式基を表し、このヘテロ環式基は、オキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−3アルキル、C
1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、カル
バモイル、C1− 3アルキルカルバモイル、N,N−ジ
(C1−3アルキル)カルバモイル、C2 −3アルカノ
イル、およびC1−3アルコキシカルボニルから選択さ
れる1つまたは2つの置換基を有し得る); 9)C2−3アルキルR40(ここで、R40はピペラ
ジン−1−イルであり、これは、アセチル、C1−2ア
ルコキシカルボニル、C1−2ヒドロキシアルキル、お
よびCONR41R42(ここで、R41およびR42
はそれぞれ独立に、水素またはC1−2アルキルであ
る)から選択される少なくとも1つの置換基を有す
る); 10)C2−3アルキルR43(ここで、R43はモル
ホリノであり、これはオキソ、C1−2アルキル、C
1−2ヒドロキシアルキル、カルバモイル、C1− 2ア
ルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−2アルキル)
カルバモイル、アセチル、およびC1−2アルコキシカ
ルボニルから選択される1つまたは2つの置換基を有し
得る)ただし、R4がC2−3アルキルR43である場
合、X1は−S−、−SO−、−SO2−、−SO2N
R9−、または−NR10SO2−である;および 11)C2−3アルキルR44(ここで、R44はモル
ホリノであり、これはオキソ、C1−2アルキル、C
1−2ヒドロキシアルキル、カルバモイル、C1− 2ア
ルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−2アルキル)
カルバモイル、アセチル、およびC1−2アルコキシカ
ルボニルから選択される少なくとも1つそして必要に応
じて2つの置換基を有し得る)。
下の9つの群の1つから選択され得る: 1)C1−3アルキルR12(ここで、R12は、1,
3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2
−イル、1,3−ジチオラン−2−イル、1,3−ジチ
アン−2−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−
3−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イ
ル、ピペリジン−4−イル、モルホリン−2−イル、モ
ルホリン−3−イルおよびピペラジン−2−イルから選
択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハ
ロゲノ、C1−2アルキル、C1− 2ヒドロキシアルキ
ル、C1−2アルコキシ、カルバモイル、C1−2アル
キルカルバモイル、N,N−ジ(C1−2アルキル)カ
ルバモイル、アセチル、およびC1−2アルコキシカル
ボニルから選択される1つまたは2つの置換基を有し得
る)、またはC2−3アルキルR45(ここで、R45
は、イミダゾリジン−1−イル、ピロリジン−1−イ
ル、およびチオモルホリノから選択される基であり、こ
の基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−2アル
キル、C1−2ヒドロキシアルキル、C1−2アルコキ
シ、カルバモイル、C1−2アルキルカルバモイル、
N,N−ジ(C1−2アルキル)カルバモイル、アセチ
ル、およびC 1−2アルコキシカルボニルから選択され
る1つまたは2つの置換基を有し得る); 2)1−R50ブト−2−エン−4−イル(ここで、R
50は、イミダゾリジン−1−イル、1,3−ジオキソ
ラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,
3−ジチオラン−2−イル、1,3−ジチアン−2−イ
ル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピ
ロリジン−3−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリ
ノ、チオモルホリノおよびピペリジノから選択される基
であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C
1−2アルキル、C1−2ヒドロキシアルキル、C
1−2アルコキシ、カルバモイル、C1−2アルキルカ
ルバモイル、N,N−ジ(C1−2アルキル)カルバモ
イル、アセチル、およびC1−2アルコキシカルボニル
から選択される1つまたは2つの置換基を有し得る); 3)1−R51ブト−2−イン−4−イル(ここで、R
51は、イミダゾリジン−1−イル、1,3−ジオキソ
ラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,
3−ジチオラン−2−イル、1,3−ジチアン−2−イ
ル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピ
ロリジン−3−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリ
ノ、チオモルホリノおよびピペリジノから選択される基
であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C
1−2アルキル、C1−2ヒドロキシアルキル、C
1−2アルコキシ、カルバモイル、C1−2アルキルカ
ルバモイル、N,N−ジ(C1−2アルキル)カルバモ
イル、アセチル、およびC1−2アルコキシカルボニル
から選択される1つまたは2つの置換基を有し得る); 4)C2−3アルキルX2C1−3アルキルX3R16
(ここで、X2およびX 3は請求項1で定義したとおり
であり、R16は水素またはC1−3アルキルを表
す)、ただしX1は、R4がC2−3アルキルX2C
1−3アルキルX3R1 6である場合は、−CH2−で
あり得ない; 5)C1−2アルコキシC2−3アルキル(但し、X1
が−S−、−SO−、または−SO2−である); 6)2−(3,3−ジメチルウレイド)エチル、3−
(3,3−ジメチルウレイド)プロピル、2−(3−メ
チルウレイド)エチル、3−(3−メチルウレイド)プ
ロピル、2−ウレイドエチル、3−ウレイドプロピル、
2−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)エチル、
3−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)プロピ
ル、2−(N−メチルカルバモイルオキシ)エチル、3
−(N−メチルカルバモイルオキシ)プロピル、2−
(カルバモイルオキシ)エチル、3−(カルバモイルオ
キシ)プロピル、2−(1,3,3−トリメチルウレイ
ド)エチル、3−(1,3,3−トリメチルウレイド)
プロピル、2−(イソプロポキシカルボニルアミノ)エ
チル、3−(イソプロポキシカルボニルアミノ)プロピ
ル、2−(イソブトキシカルボニルアミノ)エチル、3
−(イソブトキシカルボニルアミノ)プロピル、2−
(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル、または3−
(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル; 7)C2−3アルキルX5R27(ここで、R27はC
1−2アルキルであり、X5が−S−、−SO−、−S
O2−、−SO2NR30−、または−NR31SO2
−であり、そして但しX1は−CH2−ではない); 8)C2−3アルキルX6C2−3アルキルR33(こ
こで、X6は請求項1で定義されたとおりであり、そし
てR33は、モルホリノ、2−オキソピロリジン−1−
イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、ピペラジン
−1−イルおよび4−メチルピペラジン−1−イルから
選択された基を表す);および 9)C2−3アルキルR43(ここで、R43は、オキ
ソ、C1−2アルキル、C1−2ヒドロキシアルキル、
カルバモイル、C1−2アルキルカルバモイル、N,N
−ジ(C1−2アルキル)カルバモイル、アセチル、お
よびC1−2アルコキシカルボニルから選択される1つ
または2つの置換基を有し得るモルホリノである)ただ
し、R4がC2−3アルキルR43である場合、X1は
−S−、−SO−、−SO2−、−SO2NR9−、ま
たは−NR10SO2−である。
4は下の8つの群の1つから選択され得る: 1)C1−3アルキルR12(ここで、R12は、1,
3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2
−イル、1,3−ジチオラン−2−イル、1,3−ジチ
アン−2−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−
3−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イ
ル、ピペリジン−4−イル、1−メチルピペリジン−2
−イル、1−メチルピペリジン−3−イル、1−メチル
ピペリジン−4−イル、1−メチルピロリジン−2−イ
ル、1−メチルピロリジン−3−イル、ピペラジン−2
−イル、1−メチルピペラジン−2−イル、4−メチル
ピペラジン−2−イル、1,4−ジメチルピペラジン−
2−イル、モルホリン−2−イル、モルホリン−3−イ
ル、4−メチルモルホリン−2−イルまたは4−メチル
モルホリン−3−イルである)、またはC2−3アルキ
ルR45(ここで、R 45は、ピロリジン−1−イル、
チオモルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、2
−オキソピロリジン−1−イル、2−(N−メチルカル
バモイル)ピロリジン−1−イル、2−(N,N−ジメ
チルカルバモイル)ピロリジン−1−イル、2−カルバ
モイルピロリジン−1−イル、2−オキソイミダゾリジ
ン−1−イルまたは3−メチル−2−オキソイミダゾリ
ジン−1−イルである); 2)1−R50ブト−2−エン−4−イル(ここで、R
50は、2−オキソイミダゾリジン−1−イル、1,3
−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2−
イル、1,3−ジチオラン−2−イル、1,3−ジチア
ン−2−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチルピペ
リジン−4−イル、ピロリジン−1−イル、1−メチル
ピロリジン−3−イル、ピペラジン−1−イル、モルホ
リノ、チオモルホリノ、4−メチルピペラジン−1−イ
ル、ピペリジノまたは3−メチル−2−オキソイミダゾ
リジン−1−イルである); 3)1−R51ブト−2−イン−4−イル(ここで、R
51は、2−オキソイミダゾリジン−1−イル、1,3
−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2−
イル、1,3−ジチオラン−2−イル、1,3−ジチア
ン−2−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチルピペ
リジン−4−イル、ピロリジン−1−イル、1−メチル
ピロリジン−3−イル、ピペラジン−1−イル、モルホ
リノ、チオモルホリノ、4−メチルピペラジン−1−イ
ル、ピペリジノまたは3−メチル−2−オキソイミダゾ
リジン−1−イルである); 4)C2−3アルキルX2C1−3アルキルX3R16
(ここで、X2およびX 3は請求項1で定義したとおり
であり、R16は水素またはC1−3アルキルを表
す)、ただしX1は、R4がC2−3アルキルX2C
2−3アルキルX3R1 6である場合は、−CH2−で
あり得ない; 5)C1−2アルコキシC2−3アルキル(但し、X1
は−S−、−SO−、または−SO2−である); 6)C2−3アルキルX5R27(ここで、R27はC
1−2アルキルであり、X5が−S−、−SO−、−S
O2−、−SO2NR30−、または−NR31SO2
−であり、そして但しX1は−CH2−ではない); 7)C2−3アルキルX6C2−3アルキルR33(こ
こで、X6は請求項1で定義されたとおりであり、そし
てR33は、ピロリジン−1−イル、4−メチルピペラ
ジン−1−イル、およびモルホリノから選択された基を
表す);および 8)C2−3アルキルR43(ここで、R43は、オキ
ソ、C1−2アルキル、C1−2ヒドロキシアルキルか
ら選択される1つまたは2つの置換基を有し得るモルホ
リノである)ただし、R4がC2−3アルキルR43で
ある場合、X1は−S−、−SO−、−SO2−、−S
O2NR9−、または−NR10SO2−である。
は、式Iaの化合物およびその塩に関する:
2aは、水素であり;(R3a)maを有するフェニル
基は、4−クロロ−2−フルオロフェニル基、または4
−ブロモ−2−フルオロフェニル基であり;X1aは、
−O−、−S−、−NR5aCO−、または−NR6a
SO2−(ここで、R5aおよびR6aはそれぞれ独立
に、水素またはC1−2アルキルである)であり;R
4aは下の11の群の1つから選択される: 1)C1−4アルキルR7a(ここで、R7aは、1,
3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2
−イル、1,3−ジチオラン−2−イル、1,3−ジチ
アン−2−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−
3−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イ
ル、ピペリジン−4−イル、モルホリン−2−イル、モ
ルホリン−3−イルおよびピペラジン−2−イルから選
択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハ
ロゲノ、C1−3アルキル、C1− 3ヒドロキシアルキ
ル、C1−3アルコキシ、カルバモイル、C1−3アル
キルカルバモイル、N,N−ジ(C1−3アルキル)カ
ルバモイル、C2−3アルカノイル、およびC1−3ア
ルコキシカルボニルから選択される1つまたは2つの置
換基を有し得る)、またはC2−4アルキルR8a(こ
こで、R8aは、イミダゾリジン−1−イル、ピロリジ
ン−1−イル、およびチオモルホリノから選択される基
であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C
1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C
1−3アルコキシ、カルバモイル、C1−3アルキルカ
ルバモイル、N,N−ジ(C1−3アルキル)カルバモ
イル、C2− 3アルカノイル、およびC1−3アルコキ
シカルボニルから選択される1つまたは2つの置換基を
有し得る); 2)1−R9aプロプ−1−エン−3−イル、1−R
9aブト−2−エン−4−イル、1−R9aブト−1−
エン−3−イル、1−R9aペント−2−エン−4−イ
ル、または2−R9aペント−3−エン−5−イル(こ
こで、R9aは、O、SおよびNから独立に選択される
1つまたは2つのヘテロ原子を有する5員環または6員
環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素
原子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ
環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−3ア
ルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコ
キシ、カルバモイル、C1−3アルキルカルバモイル、
N,N−ジ(C1−3アルキル)カルバモイル、C
2−3アルカノイル、およびC1−3アルコキシカルボ
ニルから選択される1つまたは2つの置換基を有し得
る)または、1−R10aブト−2−エン−4−イル、
1−R10aペント−2−エン−4−イル、または2−
R10aペント−3−エン−5−イル(ここで、R
10aは、1つはNであり、もう1つはO、SおよびN
から独立に選択される1つまたは2つのヘテロ原子を有
する5員環または6員環の飽和ヘテロ環式基であり、こ
のヘテロ環式基は窒素原子でアルケニル基と結合してお
り、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、
ハロゲノ、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアル
キル、C1−3アルコキシ、カルバモイル、C1−3ア
ルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1 −3アルキル)
カルバモイル、C2−3アルカノイル、およびC1−3
アルコキシカルボニルから選択される1つまたは2つの
置換基を有し得る); 3)1−R11aプロプ−1−イン−3−イル、1−R
11aブト−2−イン−4−イル、1−R11aブト−
1−イン−3−イル、1−R11aペント−2−イン−
4−イル、または2−R11aペント−3−イン−5−
イル(ここで、R 11aは、O、SおよびNから独立に
選択される1つまたは2つのヘテロ原子を有する5員環
または6員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環
式基は炭素原子でアルキニル基と結合しており、そして
このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、
C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C
1−3アルコキシ、カルバモイル、C1−3アルキルカ
ルバモイル、N,N−ジ(C1 −3アルキル)カルバモ
イル、C2−3アルカノイル、およびC1−3アルコキ
シカルボニルから選択される1つまたは2つの置換基を
有し得る)または、1−R12aブト−2−イン−4−
イル、1−R12aペント−2−イン−4−イル、また
は2−R12aペント−3−イン−5−イル(ここで、
R12aは、1つはNであり、もう1つはO、Sおよび
Nから独立に選択される1つまたは2つのヘテロ原子を
有する5員環または6員環の飽和ヘテロ環式基であり、
このヘテロ環式基は窒素原子でアルキニル基と結合して
おり、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキ
シ、ハロゲノ、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシ
アルキル、C1−3アルコキシ、カルバモイル、C
1−3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−3ア
ルキル)カルバモイル、C2−3アルカノイル、および
C1 −3アルコキシカルボニルから選択される1つまた
は2つの置換基を有し得る); 4)C2−3アルキルX2aC1−3アルキルX3aR
13a(ここで、X2aおよびX3aは同じであるか違
うものであり得、それぞれ−O−、−S−、−SO−、
−SO2−、−NR14aCO−、または−NR15a
−(ここで、R1 4aおよびR15aは、それぞれ独立
に、水素、C1−2アルキルまたはC1− 2アルコキシ
エチルを表す)を表し、R13aは水素またはC1−3
アルキルを表す); 5)C2−3アルキルX4aCOR16a(ここで、X
4aは、−O−または−NR17a−(ここで、R
17aは、水素、C1−3アルキルまたはC1−2アル
コキシエチルを表す)を表し、そしてR16aは、−N
R18aR19aまたは−OR20a(ここで、R
18a、R19aおよびR20aは同じであるか違うも
のであり得、それぞれ独立に、水素、C1−4アルキル
またはC1−2アルコキシエチルを表す)を表す); 6)C2−3アルキルX5aR21a(ここで、X5a
はカルボニル、−O−、−S−、−SO−、−SO
2−、−NR22aCO−、−NR23aSO2−、ま
たは−NR24a−(ここで、R22a、R23a、お
よびR24aは、それぞれ独立に、水素、C1−2アル
キルまたはC1−2アルコキシエチルを表す)を表し、
そしてR21aは、シクロペンチル、シクロヘキシル、
ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される基を表
し、これらの基は炭素原子でX5aと結合しており、そ
してこれらの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C
1−2アルキル、C1−2ヒドロキシアルキル、C
1−2アルコキシ、カルバモイル、C 1−2アルキルカ
ルバモイル、N,N−ジ(C1−2アルキル)カルバモ
イル、アセチル、およびC1−2アルコキシカルボニル
から選択される1つの置換基を有し得るか、またはR
21aはC1−3アルキルであり、但しR21aがC
1− 3アルキルである場合、X5aは−S−、−SO
−、−SO2−、または−NR 23aSO2−であ
る); 7)C1−2アルコキシC2−3アルキル(但しX1a
は−S−である); 8)C2−3アルキルX6aC2−3アルキルR25a
(ここで、X6aは−O−、−S−、−SO−、−SO
2−、−NR26aCO−、−NR27aSO2−、ま
たは−NR28a−(ここで、R26a、R27a、お
よびR28aは、それぞれ独立に、水素、C1−2アル
キルまたはC1−2アルコキシエチルを表す)を表し、
そしてR25aは、O、SおよびNから独立に選択され
る1つまたは2つのヘテロ原子を有する5員環または6
員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このヘテロ環式基は、
オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−3アルキル、C
1− 3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、カル
バモイル、C1−3アルキルカルバモイル、N,N−ジ
(C1−3アルキル)カルバモイル、C2−3アルカノ
イル、およびC1−3アルコキシカルボニルから選択さ
れる1つまたは2つの置換基を有し得る); 9)C2−3アルキルR29a(ここで、R29aはピ
ペラジン−1−イルであり、これは、アセチル、C
1−2アルコキシカルボニル、C1−2ヒドロキシアル
キル、およびCONR30aR31a(ここで、R
30aおよびR31aはそれぞれ独立に、水素またはC
1−2アルキルである)から選択される少なくとも1つ
の置換基を有する); 10)C2−3アルキルR32a(ここで、R32aは
モルホリノであり、これはオキソ、C1−2アルキル、
C1−2ヒドロキシアルキル、カルバモイル、C 1−2
アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−2アルキ
ル)カルバモイル、アセチル、およびC1−2アルコキ
シカルボニルから選択される1つまたは2つの置換基を
有し得る)ただし、R4aがC2−3アルキルR32a
である場合、X1aは−S−または−NR6aSO2−
である(ここで、R6aは本明細書で定義されたとおり
である);および 11)C2−3アルキルR33a(ここで、R33aは
モルホリノであり、これはオキソ、C1−2アルキル、
C1−2ヒドロキシアルキル、カルバモイル、C 1−2
アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−2アルキ
ル)カルバモイル、アセチル、およびC1−2アルコキ
シカルボニルから選択される少なくとも1つそして必要
に応じて2つの置換基を有し得る);]。
キナゾリン誘導体およびその塩は、以下から選択され得
る、:4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7
−(1,3−ジオキソラン−2−イルメトキシ)−6−
メトキシキナゾリン、4−(4−クロロ−2−フルオロ
アニリノ)−6−メトキシ−7−(4−モルホリノブト
−2−イン−1−イルオキシ)キナゾリン、(E)−4
−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキ
シ−7−(4−モルホリノブト−2−エン−1−イルオ
キシ)キナゾリン、4−(4−クロロ−2−フルオロア
ニリノ)−7−(3−(2,6−ジメチルモルホリノ)
プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン、4−(4−ク
ロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−
(3−([N−メチル−N−メチルスルホニル]アミ
ノ)プロポキシ)キナゾリン、7−(2−[N−ter
t−ブトキシカルボニルアミノ]エトキシ)−4−(4
−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナ
ゾリン、4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−
6−メトキシ−7−(3−([N−メチル−N−メチル
スルホニル]アミノ)プロポキシ)キナゾリン、4−
(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ
−7−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)
エトキシ)キナゾリン、4−(4−クロロ−2−フルオ
ロアニリノ)−6−メトキシ−7−(2−(3−オキソ
モルホリノ)エトキシ)キナゾリン、4−(4−ブロモ
−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(2−
(3−オキソモルホリノ)エトキシ)キナゾリン、4−
(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ
−7−(2−チオモルホリノエトキシ)キナゾリン、
(S)−4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−
7−(3−(2−カルバモイルピロリジン−1−イル)
プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン、4−(4−ク
ロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−
(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキ
シ)キナゾリン、4−(4−クロロ−2−フルオロアニ
リノ)−6−メトキシ−7−(2−(2−オキソピロリ
ジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン、(S)−7−
(3−(2−カルバモイルピロリジン−1−イル)プロ
ポキシ)−4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)
−6−メトキシキナゾリン、4−(4−クロロ−2−フ
ルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(2−(2−モ
ルホリノエトキシ)エトキシ)キナゾリン、および4−
(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ
−7−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロ
ポキシ)キナゾリン。
キナゾリン誘導体およびその塩は、以下から選択され得
る:4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−
メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキ
シ)キナゾリン、4−(4−クロロ−2−フルオロアニ
リノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−
3−イル)メトキシキナゾリン、4−(4−ブロモ−2
−フルオロアニリノ)−7−(3−(1,1−ジオキソ
チオモルホリノ)プロポキシ)−6−メトキシキナゾリ
ン、4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−
メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキ
シ)キナゾリン、4−(4−クロロ−2−フルオロアニ
リノ)−6−メトキシ−7−(2−(2−ピロリジン−
1−イルエトキシ)エトキシ)キナゾリン、4−(4−
クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−
(2−(2−[4−メチルピペラジン−1−イル]エト
キシ)エトキシ)キナゾリン、4−(4−クロロ−2−
フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(3−モルホ
リノプロピルチオ)キナゾリン、4−(4−クロロ−2
−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(2−
([N−メチル−N−メトキシアセチル]アミノ)エト
キシ)キナゾリン、および4−(4−ブロモ−2−フル
オロアニリノ)−6−メトキシ−7−(2−(2−オキ
ソピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン。
キナゾリン誘導体およびその塩は、以下から選択され得
る:(E)−4−(4−クロロ−2−フルオロアニリ
ノ)−6−メトキシ−7−(4−(ピロリジン−1−イ
ル)ブト−2−エン−1−イルオキシ)キナゾリン、4
−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキ
シ−7−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)キナ
ゾリン、(S)−4−(4−クロロ−2−フルオロアニ
リノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−
3−イル)メトキシキナゾリン、および(R)−4−
(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ
−7−(1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシキ
ナゾリン。
キナゾリン誘導体およびその塩は、以下から選択され得
る:4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−
メトキシ−7−(3−(メチルスルホニル)プロポキ
シ)キナゾリン。
のキナゾリン誘導体およびその塩に関する:
ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
シアノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C
1−3アルキルチオ、または、−NR5R6(ここで、
R5およびR6は、同じであるかまたは違うものであり
得、それぞれ水素またはC1−3アルキルを表す)を表
し;R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、メトキシ、
アミノまたはニトロを表し;R3は、ヒドロキシ、ハロ
ゲノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1
−3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シア
ノ、アミノまたはニトロを表し;X1は、−O−、−C
H2−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR7CO
−、−CONR8−、−SO2NR9−、−NR10S
O2−、または−NR11−(ここで、R7、R8、R
9、R10およびR11は、それぞれ独立に、水素、C
1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アル
キルを表す)を表し;R4は、以下の8つの群の1つか
ら選択される: 1)C1−5アルキルR12(ここで、R12は、O、
SおよびNから独立に選択される1つまたは2つのヘテ
ロ原子を有する5員環または6員環の飽和ヘテロ環式基
であり、このヘテロ環式基は炭素原子でC1−5アルキ
ルと結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C
1−4ヒドロキシアルキル、およびC1−4アルコキシ
から選択される1つまたは2つの置換基を有し得る)、
またはC1−5アルキルR13(ここで、R13は、ピ
ロリジン−1−イル、イミダゾリジン−1−イル、およ
びチオモルホリノから選択される基であり、この基は、
オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C 1−4アルキル、C
1−4ヒドロキシアルキル、およびC1−4アルコキシ
から選択される1つまたは2つの置換基を有し得る); 2)C2−5アルケニルR14(ここで、R14は、
O、SおよびNから独立に選択される1つまたは2つの
ヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和ヘテロ環
式基であり、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキ
シ、ハロゲノ、C1− 4アルキル、C1−4ヒドロキシ
アルキル、およびC1−4アルコキシから選択される1
つまたは2つの置換基を有し得る); 3)C2−5アルキニルR15(ここで、R15は、
O、SおよびNから独立に選択される1つまたは2つの
ヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和ヘテロ環
式基であり、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキ
シ、ハロゲノ、C1− 4アルキル、C1−4ヒドロキシ
アルキル、およびC1−4アルコキシから選択される1
つまたは2つの置換基を有し得る); 4)C1−5アルキルX2C1−5アルキルX3R16
(ここで、X2およびX 3は同じであるか違うものであ
り得、それぞれ−O−、−S−、−SO−、−SO
2−、−NR17CO−、−CONR18−、−SO2
NR19−、−NR2 0SO2−、または−NR21−
(ここで、R17、R18、R19、R20およびR
21は、それぞれ独立に、水素、C1−3アルキルまた
はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)であ
り、R16は水素またはC1−3アルキルを表す)、た
だしR4がC1−5アルキルX2C1−5アルキルX3
R16である場合は、X1は−CH2−であり得ない; 5)C1−5アルキルX4COR22(ここで、X
4は、−O−または−NR2 3−(ここで、R23は、
水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC
2−3アルキルを表す)を表し、そしてR22は、−N
R24R25または−OR26(ここで、R24、R
25およびR26は同じであるか違うものであり得、そ
れぞれ、水素、C1−4アルキルまたはC1−3アルコ
キシC2−3アルキルを表す)を表す); 6)C1−5アルキルX5R27(ここで、X5は−O
−、−S−、−SO−、−SO2−、−OCO−、−N
R28CO−、−CONR29−、−SO2NR
30−、−NR31SO2−、または−NR32−(こ
こで、R28、R29、R30、R31およびR
32は、それぞれ独立に、水素、C1−3アルキルまた
はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)を表
し、R27は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
O、SおよびNから独立に選択される1つまたは2つの
ヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和ヘテロ環
式基を表し、このシクロペンチル、シクロヘキシルまた
はヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C
1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、および
C1−4アルコキシから選択される1つまたは2つの置
換基を有し得る); 7)C1−3アルコキシC2−4アルキル(但し、X1
が−S−である);および 8)X1が−O−である、C1−3アルコキシC2−4
アルキルまたはC1−4アルキル;ただし、更なる条件
として、R4が8)群から選択される場合、R1および
/またはR2はニトロであるか、または少なくとも1つ
のR3がC1−3アルカノイルオキシである;]但し、
該誘導体は、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリ
ノ)−7−メトキシ−6−ニトロキナゾリンでも、6,
7−ジメトキシ−4−(3’−メチルアニリノ)−5−
ニトロキナゾリンでも、7−メトキシ−4−(3’−メ
チルアニリノ)−6−ニトロキナゾリンでもない。
シを表し得る。
素を表し得る。
(R3)mを有するフェニル基は以下の式IIであり得
る:
を表し;Rbは、水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フ
ルオロまたはクロロを表し;Rcは、水素またはヒドロ
キシを表し;Rdは、水素、フルオロまたはクロロを表
す。
O−を表し得る。
キナゾリン誘導体は、薬学的に受容可能な塩の形態であ
り得る。
を包含する、式Iのキナゾリン誘導体またはその塩を調
製するプロセスに関する: (a)式IIIの化合物:
りであり、L1は置換可能な部分である)と、式IVの
化合物:
応により、式Iの化合物およびその塩を得る工程; (b)式Iの化合物およびその塩を調製するために(こ
こで式IIaの基:
る)が、1つ以上のヒドロキシ基を有するフェニル基を
表す)、以下の式Vの化合物:
4は、上記の通りであり、Pは、フェノール性ヒドロキ
シ保護基を表し、そしてp1は、保護されたヒドロキシ
基の数と等しい1〜5の整数であり、その結果、m−p
1は、保護されたヒドロキシではないR3置換基の数と
等しくなる)を脱保護する工程; (c)前記置換基X1が−O−、−S−、−NR
11−、−SO2−、−CONR8−、または−SO2
NR9−である式Iの化合物およびその塩を調製するた
めに、以下の式VIの化合物:
の通りである)と、以下の式VIIの化合物: R4−L1 (VII) (ここで、R4は、請求項1に記載の通りであり、そし
てL1は、上記に定義した通りである)とを反応させる
工程; (d)以下の式VIIIの化合物:
上記に記載の通りであり、そしてL1は、上記で定義し
た通りである)とを反応させる工程; (e)式Iの化合物およびその塩であって、ここで、R
4が、C1−5アルキルR53、[ここで、R53は、
以下の3つの群の1つから選択される: 1)X7R27(ここで、X7は、−O−、−S−、−
SO2−、−NR54CO−、−NR55SO2−また
は−NR56−を表し(ここで、R54、R55および
R56は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル
またはC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、
そしてR27は、請求項1に定義した通りである); 2)X8C1−5アルキルX3R16(ここで、X
8は、−O−、−S−、−SO2−、−NR57CO
−、−NR58SO2−または−NR59−を表し(こ
こで、R57、R58およびR59は、それぞれ独立し
て、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシ
C2−3アルキルを表す)、そしてX3およびR
16は、上記に定義した通りである);および 3)X9C1−5アルキルR33(ここで、X9は、−
O−、−S−、−SO2−、−NR60CO−、−NR
61SO2−または−NR62−を表し(ここで、R
60、R61およびR62は、それぞれ独立して、水
素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC
2−3アルキルを表す)、そしてR33は、上記に定義
した通りである);]である、該化合物およびその塩を
調製するために、以下の式Xの化合物:
1に記載の通りであり、L1は、上記で定義した通りで
あり、そしてR63は、C1−5アルキルを表す)と、
以下の式XIの化合物: R53−H (XI) (ここで、R53は、上記で定義した通りである)とを
反応させ、式Iの化合物を得る工程;式Iの化合物を調
製するために(ここで、R4が、C2−5アルキルR
45(ここでR45が、イミダゾリジン−1−イル、ピ
ロリジン−1−イル、およびチオモルホリノから選択さ
れる基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲ
ノ、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、
C1−4アルコキシ、カルバモイル、C1−4アルキル
カルバモイル、N,N−ジ(C1−4アルキル)カルバ
モイル、C1−4アルカノイル、およびC1−4アルコ
キシカルボニルから選択される1つまたは2つの置換基
を有し得る)である)、式X(ここでR63はC2−5
アルキルである)の化合物と、以下の式XIaの化合
物: R45−H (XIa) (ここで、R45は、上記で定義した通りである)とを
反応させ、式Iの化合物を提供する工程; (f)式Iの化合物およびその塩(ここで置換基R1が
−NR5R6により表され、R5およびR6の1つまた
は両方がC1−3アルキルである)を調製するために、
置換基R1がアミノ基である式Iの化合物と、アルキル
化剤とを反応させる工程; (g)置換基R1、R2またはR3の1つ以上がアミノ
基である、式Iの化合物およびその塩を調製するため
に、キナゾリン環および/またはアニリン環の対応する
位置(単数または複数)の置換基(単数または複数)
が、ニトロ基(単数または複数)である、式Iの対応す
る化合物を還元する工程;および式Iのキナゾリン誘導
体の薬学的に受容可能な塩が必要とされる場合、得られ
た化合物と、酸または塩基とを反応させ、それにより所
望の薬学的に受容可能な塩を得る、工程。
容可能な賦形剤またはキャリアと共に、本発明の式Iの
化合物またはその薬学的に受容可能な塩を活性成分とし
て含む、薬学的組成物に関する。
形成および/または血管透過性を低減する効果を、その
ような処置が必要とされる温血動物において産生するた
めの組成物であって、該組成物は、本発明の式Iの化合
物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を含む、組
成物に関する。
抗脈管形成および/または血管透過性を低減する効果
を、ヒトのような温血動物において産生するために使用
する医薬の製造における、本発明の式Iの化合物または
薬学的に受容可能なその塩の使用に関する。
のキナゾリン誘導体およびその塩が提供される:
ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
シアノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C
1−3アルキルチオ、または、−NR5R6 (ここ
で、R5およびR6は、同じであるかまたは違うもので
あり得、それぞれ水素またはC1−3アルキルを表す)
を表し;R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、メトキ
シ、アミノまたはニトロを表し;R3は、ヒドロキシ、
ハロゲノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C
1 −3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シア
ノ、アミノまたはニトロを表し;X1は、−O−、−C
H2−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR7CO
−、−CONR8−、−SO2NR9−、−NR10S
O2−、または−NR11−(ここで、R7、R8、R
9、R10およびR11は、それぞれ独立に、水素、C
1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アル
キルを表し)を表し;R4は、以下の8つの群の1つか
ら選択され: 1)C1−5アルキルR12(ここで、R12は、O、
SおよびNから独立に選択される1つまたは2つのヘテ
ロ原子を有する5員環または6員環の飽和ヘテロ環式基
であり、このヘテロ環式基は炭素原子でC1−5アルキ
ルと結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C
1−4ヒドロキシアルキルおよびC1−4アルコキシ、
ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、C
1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4ア
ルキル)カルバモイル、C1−4アルカノイル、および
C1−4アルコキシカルボニルから選択される1つまた
は2つの置換基を有し得る)、またはC1−5アルキル
R13(ここで、R13は、ピロリジン−1−イル、イ
ミダゾリジン−1−イル、およびチオモルホリノから選
択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハ
ロゲノ、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキ
ルおよびC1−4アルコキシ、ならびにさらに可能な置
換基として、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモ
イル、N,N−ジ(C1−4アルキル)カルバモイル、
C1−4アルカノイル、およびC1−4アルコキシカル
ボニルから選択される1つまたは2つの置換基を有し得
る); 2)C2−5アルケニルR14(ここで、R14は、
O、SおよびNから独立に選択される1つまたは2つの
ヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和ヘテロ環
式基であり、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒド
ロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C1−4ヒドロ
キシアルキルおよびC1−4アルコキシ、ならびにさら
に可能な置換基として、カルバモイル、C1−4アルキ
ルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4アルキル)カル
バモイル、C1−4アルカノイル、およびC1−4アル
コキシカルボニルから選択される1つまたは2つの置換
基を有し得る); 3)C2−5アルキニルR15(ここで、R15は、
O、SおよびNから独立に選択される1つまたは2つの
ヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和ヘテロ環
式基であり、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒド
ロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C1−4ヒドロ
キシアルキルおよびC1−4アルコキシ、ならびにさら
に可能な置換基として、カルバモイル、C1−4アルキ
ルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4アルキル)カル
バモイル、C1−4アルカノイル、およびC1−4アル
コキシカルボニルから選択される1つまたは2つの置換
基を有し得る); 4)C1−5アルキルX2C1−5アルキルX3R16
(ここで、X2およびX 3は同じであるか違うものであ
り得、それぞれ−O−、−S−、−SO−、−SO
2−、−NR17CO−、−CONR18−、−SO2
NR19−、−NR2 0SO2−、または−NR21−
(ここで、R17、R18、R19、R20およびR
21は、それぞれ独立に、水素、C1−3アルキルまた
はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)であ
り、R16は水素またはC1−3アルキルを表す)、た
だしX1は、R4がC1−5アルキルX2C1−5アル
キルX3R1 6である場合は、−CH2−であり得な
い; 5)C1−5アルキルX4COR22(ここで、X
4は、−O−または−NR2 3−(ここで、R23は、
水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC
2−3アルキルを表し)を表し、そしてR22は、−N
R24R25または−OR26(ここで、R24、R
25およびR26は同じであるか違うものであり得、そ
れぞれ独立に、水素、C1−4アルキルまたはC1−3
アルコキシC2−3アルキルを表す)); 6)C1−5アルキルX5R27(ここで、X5は−O
−、−S−、−SO−、−SO2−、−OCO−、−N
R28CO−、−CONR29−、−SO2NR
30−、−NR31SO2−、または−NR32−(こ
こで、R28、R29、R30、R31およびR
32は、それぞれ独立に、水素、C1−3アルキルまた
はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)である
かまたはX5はカルボニルであり、R27は、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはO、SおよびNから独立
に選択される1つまたは2つのヘテロ原子を有する5員
環または6員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このシクロ
ペンチル、シクロヘキシルまたはヘテロ環式基は、オキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C
1−4ヒドロキシアルキルおよびC1−4アルコキシ、
ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、C
1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4ア
ルキル)カルバモイル、C1−4アルカノイル、および
C1−4アルコキシカルボニルから選択される1つまた
は2つの置換基を有し得るか、またはR27はC1−3
アルキルであり、但しR27がC1−3アルキルである
場合、X5は−S−、−SO−、−SO2−、−SO2
NR30−、または−NR31SO2−であり、X 1は
−CH2−ではない); 7)C1−3アルコキシC2−4アルキル(但し、X1
が−S−であるか、あるいはX1が−SO−または−S
O2−である);および 8)X1が−O−である、C1−3アルコキシC2−4
アルキルまたはC1−4アルキル;そして、付け加えて
R4は以下の5つの群から選択され得る: 9)C1−5アルキルX6C1−5アルキルR33(こ
こで、X6は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、
−NR34CO−、−CONR35−、−SO2NR
36−、−NR37SO2−、または−NR38−(こ
こで、R34、R3 5、R36、R37およびR
38は、それぞれ独立に、水素、C1−3アルキルまた
はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)を表
し、そしてR33は、シクロペンチル、シクロヘキシル
またはO、SおよびNから独立に選択される1つまたは
2つのヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和ヘ
テロ環式基を表し、このシクロペンチル、シクロヘキシ
ルまたはヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲ
ノ、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、
C1−4アルコキシ、カルバモイル、C1−4アルキル
カルバモイル、N,N−ジ(C1 −4アルキル)カルバ
モイル、C1−4アルカノイル、およびC1−4アルコ
キシカルボニルから選択される1つまたは2つの置換基
を有し得る); 10)R39(ここで、R39は、ピロリジン−3−イ
ル、ピペリジン−3−イル、およびピペリジン−4−イ
ルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロ
キシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキ
シアルキル、C1 −4アルコキシ、カルバモイル、C
1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4ア
ルキル)カルバモイル、C1−4アルカノイル、および
C1−4アルコキシカルボニルから選択される1つまた
は2つの置換基を有し得る); 11)C1−5アルキルR40(ここで、R40はピペ
ラジン−1−イルであり、これは、C1−4アルカノイ
ル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4ヒドロキ
シアルキル、および−CONR41R42(ここで、R
41およびR42はそれぞれ独立に、水素またはC
1−4アルキルである)から選択される少なくとも1つ
の置換基を有する; 12)C1−5アルキルR43(ここで、R43はモル
ホリノであり、これはオキソ、C1−4アルキル、C
1−4ヒドロキシアルキル、カルバモイル、C1− 4ア
ルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4アルキル)
カルバモイル、C1 −4アルカノイル、およびC1−4
アルコキシカルボニルから選択される1つまたは2つの
置換基を有し得る)ただし、R4がC1−5アルキルR
43である場合、X1は−S−、−SO−、−SO
2−、−SO2NR9−、または−NR1 0SO2−で
ある;’および 13)C1−5アルキルR44(ここで、R44はモル
ホリノであり、これはオキソ、C1−4アルキル、C
1−4ヒドロキシアルキル、カルバモイル、C1− 4ア
ルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4アルキル)
カルバモイル、C1 −4アルカノイル、およびC1−4
アルコキシカルボニルから選択される少なくとも1つそ
して必要に応じて2つの置換基を有し得る);ただし、
更なる条件として、R4が8)群から選択される場合、
R1および/またはR2はニトロであるか、または少な
くとも1つのR3がC1−3アルカノイルオキシであ
る;]。
アノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキ
ル、C1−3アルコキシまたはアミノである。
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エチ
ル、メトキシまたはエトキシであり、より好ましくは、
水素、メチルまたはメトキシであり、最も好ましくは、
水素またはメトキシであるが、とりわけメトキシが好ま
しい。
ミノまたはニトロであるが、とりわけ水素が好ましい。
3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−2アルキル、C
1−2アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミ
ノまたはニトロを表す。
て、一つのR3置換基は、メタヒドロキシであり、そし
て別の一つはハロゲノおよびメチルから選択される。
mを有するフェニル基は、好ましくは、以下の式IIで
ある:
ロ、好ましくは水素またはフルオロを表し;Rbは、水
素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロまたはクロ
ロ、特に水素、メチルまたはクロロを表し;Rcは、水
素またはヒドロキシを表し;Rdは、水素、フルオロま
たはクロロ、特に水素またはフルオロをあらわす。本発
明の特定の局面において、(R3)mを有するフェニル
基は、3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル基、2−フ
ルオロ−5−ヒドロキシフェニル基、または4−クロロ
−2−フルオロフェニル基、または4−ブロモ−2−フ
ルオロフェニル基、特別に4−クロロ−2−フルオロフ
ェニル基または4−ブロモ−2−フルオロフェニル基、
より特別に4−クロロ−2−フルオロフェニル基であ
る。有利には、X1は、−O−、−S−、−NR7CO
−、−NR10SO2−、または−NR11−(ここ
で、R7、R10、およびR11は、それぞれ独立に、
水素、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシエチ
ルを表す)を表す。好ましくは、X1は、−O−、−S
−、−NR7CO−、−NR10SO2−(ここで、R
7およびR10は、それぞれ独立に、水素、またはC
1−2アルキルを表す)を表す。
−、−NR7CO−(ここで、R7は、水素またはメチ
ルを表す)を表す。とりわけX1は、−O−、または−
NHCO−、または−S−を表し、特別に−O−、また
は−S−、より特別に−O−を表す。都合良くは、X2
およびX3は同じであるかまたは違うものであり得、そ
れぞれ−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR
17CO−、or−NR21−(ここで、R17および
R21はそれぞれ独立に、水素、C1−2アルキルまた
はC1−2アルコキシエチルを表す)を表す。有利に
は、X2およびX3は同じであるかまたは違うものであ
り得、それぞれ−O−、−S−、−SO−、−SO
2−、または−NR21−(ここで、R21は、水素、
C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシエチルを表
す)を表す。好ましくは、X2およびX3は同じである
かまたは違うものであり得、それぞれ−O−、−S−、
または−NR21−(ここで、R21は、水素、C
1−2アルキルまたはC1−2アルコキシエチルを表
す)を表す。
−であり、X2は−NR17CO−(ここで、R
17は、水素、またはメチルを表す)である。有利には
X4は−O−または−NR23−(ここで、R23は、
水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルコキシエチ
ル)を表す。有利には、X5は−O−、−S−、−SO
−、−SO2−、−NR28CO−、−NR31SO2
−、または−NR32−(ここで、R28、R31、お
よびR 32はそれぞれ独立に、水素、C1−2アルキル
またはC1−2アルコキシエチルを表す)を表すか、ま
たはX5はカルボニルである。好ましくは、X5は−O
−、−S−、−SO−、−SO2−、または−NR32
−(ここで、R32は、水素、C1−2アルキルまたは
C1−2アルコキシエチルを表す)を表す。
NR32−(ここで、R32は、水素、またはC1−2
アルキルを表す)を表す。有利には、X6は−O−、−
S−、−SO−、−SO2−、−NR34CO−、−N
R37SO2−、または−NR38−(ここで、
R34、R37、およびR 38はそれぞれ独立に、水
素、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシエチル
を表す)を表す。
は、R4は下の8つの群の1つから選択され: 1)C1−5アルキルR12(ここで、R12は、1,
3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2
−イル、1,3−ジチオラン−2−イル、1,3−ジチ
アン−2−イル、ピロリジン−2−イルおよびピロリジ
ン−3−イル、ならびにピペリジン−2−イル、ピペリ
ジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、モルホリン−
2−イル、モルホリン−3−イルおよびピペラジン−2
−イルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C1−4ヒド
ロキシアルキルおよびC1−4アルコキシ、ならびにさ
らに可能な置換基として、カルバモイル、C1−4アル
キルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4アルキル)カ
ルバモイル、C1−4アルカノイル、およびC1−4ア
ルコキシカルボニルから選択される1つまたは2つの置
換基を有し得る)、またはC2−5アルキルR45(こ
こで、R45は、イミダゾリジン−1−イル、ピロリジ
ン−1−イル、およびチオモルホリノから選択される基
であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C
1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキルおよびC
1−4アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基とし
て、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、
N,N−ジ(C1−4アルキル)カルバモイル、C
1−4アルカノイル、およびC1−4アルコキシカルボ
ニルから選択される1つまたは2つの置換基を有し得
る); 2)C3−5アルケニルR46(ここで、R46は、
O、SおよびNから独立に選択される1つまたは2つの
ヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和ヘテロ環
式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でC3−5ア
ルケニルと結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、
オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C
1−4ヒドロキシアルキルおよびC1−4アルコキシ、
ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、C
1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4ア
ルキル)カルバモイル、C1−4アルカノイル、および
C1− 4アルコキシカルボニルから選択される1つまた
は2つの置換基を有し得る)または、C4−5アルケニ
ルR47(ここで、R47は、1つはNであり、もう1
つはO、SおよびNから独立に選択される1つまたは2
つのヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和ヘテ
ロ環式基であり、このヘテロ環式基は窒素原子でC
4−5アルケニルと結合しており、そしてこのヘテロ環
式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アル
キル、C1−4ヒドロキシアルキルおよびC1 −4アル
コキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモ
イル、C1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C
1−4アルキル)カルバモイル、C1− 4アルカノイ
ル、およびC1−4アルコキシカルボニルから選択され
る1つまたは2つの置換基を有し得る); 3)C3−5アルキニルR48(ここで、R48は、
O、SおよびNから独立に選択される1つまたは2つの
ヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和ヘテロ環
式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でC3−5ア
ルキニルと結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、
オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C
1−4ヒドロキシアルキルおよびC1−4アルコキシ、
ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、C
1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4ア
ルキル)カルバモイル、C1−4アルカノイル、および
C1− 4アルコキシカルボニルから選択される1つまた
は2つの置換基を有し得る)または、C4−5アルキニ
ルR49(ここで、R49は、1つはNであり、もう1
つはO、SおよびNから独立に選択される1つまたは2
つのヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和ヘテ
ロ環式基であり、このヘテロ環式基は窒素原子でC
4−5アルケニルと結合しており、そしてこのヘテロ環
式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アル
キル、C1−4ヒドロキシアルキルおよびC1 −4アル
コキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモ
イル、C1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C
1−4アルキル)カルバモイル、C1− 4アルカノイ
ル、およびC1−4アルコキシカルボニルから選択され
る1つまたは2つの置換基を有し得る); 4)C2−3アルキルX2C2−3アルキルX3R16
(ここで、X2およびX 3は前文で定義したとおりであ
り、R16は水素またはC1−3アルキルを表す)、た
だしX1は、R4がC2−3アルキルX2C2−3アル
キルX3R16である場合は、−CH2−であり得な
い; 5)C2−3アルキルX4COR22(ここで、X4は
前文で定義したとおりであり、そしてR22は、−NR
24R25または−OR26(ここで、R24、R25
およびR26は同じであるか違うものであり得、それぞ
れ独立に、水素、C1−4アルキルまたはC1−2アル
コキシエチルを表す)); 6)C2−4アルキルX5R27(ここで、X5は前文
で定義したとおりであり、R27は、シクロペンチル、
シクロヘキシルまたはO、SおよびNから独立に選択さ
れる1つまたは2つのヘテロ原子を有する5員環または
6員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このシクロペンチ
ル、シクロヘキシルまたはヘテロ環式基は、オキソ、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、C1−3アルキル、C1−3ヒド
ロキシアルキルおよびC1−3アルコキシ、ならびにさ
らに可能な置換基として、カルバモイル、C1−4アル
キルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4アルキル)カ
ルバモイル、C1−4アルカノイル、およびC1−4ア
ルコキシカルボニルから選択される1つまたは2つの置
換基を有し得るか、またはR27はC1−3アルキルで
あり、但しR27がC1−3アルキルである場合、X5
は−S−、−SO−、−SO2−、−SO2NR
30−、または−NR31SO2−であり、X1は−C
H2−ではない); 7)C1−3アルコキシC2−4アルキル(但し、X1
が−S−であるか、またはX1が−SO−または−SO
2−である);および 8)X1が−O−である、C1−3アルコキシC2−4
アルキルまたはC1−4アルキル;そして、さらにR4
は都合良く以下の4つの群から選択され得る: 9)C2−4アルキルX6C2−4アルキルR33(こ
こで、X6は前文で定義されたとおりであり、そしてR
33は、O、SおよびNから独立に選択される1つまた
は2つのヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和
ヘテロ環式基を表し、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C1−4ヒド
ロキシアルキル、C1−4アルコキシ、カルバモイル、
C1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4
アルキル)カルバモイル、C1−4アルカノイル、およ
びC1−4アルコキシカルボニルから選択される1つま
たは2つの置換基を有し得る); 10)C2−4アルキルR40(ここで、R40はピペ
ラジン−1−イルであり、これは、C2−3アルカノイ
ル、C2−3アルコキシカルボニル、C1−3ヒドロキ
シカルボニル、およびCONR41R42(ここで、R
41およびR42はそれぞれ独立に、水素またはC
1−3アルキルである)から選択される少なくとも1つ
の置換基を有する); 11)C2−4アルキルR43(ここで、R43はモル
ホリノであり、これはオキソ、C1−3アルキル、C
1−3ヒドロキシアルキル、カルバモイル、C1− 3ア
ルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−3アルキル)
カルバモイル、C2 −3アルカノイル、およびC1−3
アルコキシカルボニルから選択される1つまたは2つの
置換基を有し得る)ただし、R4がC2−4アルキルR
43である場合、X1は−S−、−SO−、−SO
2−、−SO2NR9−、または−NR1 0SO2−で
ある;および 12)C2−4アルキルR44(ここで、R44はモル
ホリノであり、これはオキソ、C1−3アルキル、C
1−3ヒドロキシアルキル、カルバモイル、C1− 3ア
ルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−3アルキル)
カルバモイル、C2 −3アルカノイル、およびC1−3
アルコキシカルボニルから選択される少なくとも1つそ
して必要に応じて2つの置換基を有し得る);ただし、
更なる条件として、R4が8)群から選択される場合、
R1および/またはR2はニトロであるか、または少な
くとも1つのR3がC1−3アルカノイルオキシであ
る。
には、C2−3アルキルX2メチルX3R16(ここ
で、X2およびX3は前文で定義されたとおりであり、
そしてR16は、水素またはC1−3アルキルを表す)
があり、ただしX1は、R4がC2−3アルキルX2メ
チルX3R16である場合は、−CH2−であり得な
い。
ら選択され: 1)C1−4アルキルR12(ここで、R12は、1,
3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2
−イル、1,3−ジチオラン−2−イル、1,3−ジチ
アン−2−イル、ピロリジン−2−イルおよびピロリジ
ン−3−イル、ならびにピペリジン−2−イル、ピペリ
ジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、モルホリン−
2−イル、モルホリン−3−イルおよびピペラジン−2
−イルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、C1−3アルキル、C1−3ヒド
ロキシアルキルおよびC1−3アルコキシ、ならびにさ
らに可能な置換基として、カルバモイル、C1−3アル
キルカルバモイル、N,N−ジ(C1−3アルキル)カ
ルバモイル、C2−3アルカノイル、およびC1−3ア
ルコキシカルボニルから選択される1つまたは2つの置
換基を有し得る)、またはC2−4アルキルR45(こ
こで、R45は、イミダゾリジン−1−イル、ピロリジ
ン−1−イル、およびチオモルホリノから選択される基
であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C
1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキルおよびC
1−3アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基とし
て、カルバモイル、C1−3アルキルカルバモイル、
N,N−ジ(C1−3アルキル)カルバモイル、C
2−3アルカノイル、およびC1−3アルコキシカルボ
ニルから選択される1つまたは2つの置換基を有し得
る); 2)1−R46プロプ−1−エン−3−イル、1−R
46ブト−2−エン−4−イル、1−R46ブト−1−
エン−3−イル、1−R46ペント−2−エン−4−イ
ル、または2−R46ペント−3−エン−5−イル(こ
こで、R46は、O、SおよびNから独立に選択される
1つまたは2つのヘテロ原子を有する5員環または6員
環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素
原子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ
環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−3ア
ルキル、C1−3ヒドロキシアルキルおよびC1−3ア
ルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバ
モイル、C1−3アルキルカルバモイル、N,N−ジ
(C1−3アルキル)カルバモイル、C2−3アルカノ
イル、およびC1−3アルコキシカルボニルから選択さ
れる1つまたは2つの置換基を有し得る)または、1−
R47ブト−2−エン−4−イル、1−R47ペント−
2−エン−4−イル、または2−R47ペント−3−エ
ン−5−イル(ここで、R47は、1つはNであり、も
う1つはO、SおよびNから独立に選択される1つまた
は2つのヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和
ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は窒素原子でア
ルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基
は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−3アルキ
ル、C1− 3ヒドロキシアルキルおよびC1−3アルコ
キシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイ
ル、C1−3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C
1−3アルキル)カルバモイル、C2−3アルカノイ
ル、およびC1−3アルコキシカルボニルから選択され
る1つまたは2つの置換基を有し得る); 3)1−R48プロプ−1−イン−3−イル、1−R
48ブト−2−イン−4−イル、1−R48ブト−1−
イン−3−イル、1−R48ペント−2−イン−4−イ
ル、または2−R48ペント−3−イン−5−イル(こ
こで、R48は、O、SおよびNから独立に選択される
1つまたは2つのヘテロ原子を有する5員環または6員
環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素
原子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ
環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−3ア
ルキル、C1−3ヒドロキシアルキルおよびC1−3ア
ルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバ
モイル、C1−3アルキルカルバモイル、N,N−ジ
(C1−3アルキル)カルバモイル、C2−3アルカノ
イル、およびC1−3アルコキシカルボニルから選択さ
れる1つまたは2つの置換基を有し得る)または、1−
R49ブト−2−イン−4−イル、1−R49ペント−
2−イン−4−イル、または2−R49ペント−3−イ
ン−5−イル(ここで、R49は、1つはNであり、も
う1つはO、SおよびNから独立に選択される1つまた
は2つのヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和
ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は窒素原子でア
ルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基
は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−3アルキ
ル、C1− 3ヒドロキシアルキルおよびC1−3アルコ
キシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイ
ル、C1−3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C
1−3アルキル)カルバモイル、C2−3アルカノイ
ル、およびC1−3アルコキシカルボニルから選択され
る1つまたは2つの置換基を有し得る); 4)C2−3アルキルX2C2−3アルキルX3R16
(ここで、X2およびX 3は前文で定義したとおりであ
り、R16は水素またはC1−3アルキルを表す)、た
だしX1は、R4がC2−3アルキルX2C2−3アル
キルX3R16である場合は、−CH2−であり得な
い; 5)C2−3アルキルX4COR22(ここで、X4は
前文で定義したとおりであり、そしてR22は、−NR
24R25または−OR26(ここで、R24、R25
およびR26は同じであるか違うものであり得、それぞ
れ、水素、C1− 3アルキルまたはC1−3アルコキシ
C2−3アルキルを表す)); 6)C2−3アルキルX5R27(ここで、X5は前文
で定義したとおりであり、R27は、シクロペンチル、
シクロヘキシル、ピロリジニル、およびピペリジニルか
ら選択される基を表し、これらの基は炭素原子でX5と
結合しており、そしてこれらの基は、オキソ、ヒドロキ
シ、ハロゲノ、C1−2アルキル、C1− 2ヒドロキシ
アルキルおよびC1−2アルコキシ、ならびにさらに可
能な置換基として、カルバモイル、C1−2アルキルカ
ルバモイル、N,N−ジ(C1−2アルキル)カルバモ
イル、アセチル、およびC1−2アルコキシカルボニル
から選択される1つの置換基を有し得るか、またはR
27はC1−3アルキルであり、但しR27がC1−3
アルキルである場合、X5は−S−、−SO−、−SO
2−、−SO2NR30−、または−NR31SO2−
であり、X1は−CH2−ではない);および 7)C1−2アルコキシC2−3アルキル(但しX1が
−S−であるか、またはX1が−SO−または−SO2
−である);そして、さらにR4は以下の4つの群から
有利に選択され得る: 8)C2−3アルキルX6C2−3アルキルR33(こ
こで、X6は前文で定義されたとおりであり、そしてR
33は、O、SおよびNから独立に選択される1つまた
は2つのヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和
ヘテロ環式基を表し、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、C1−3アルキル、C1−3ヒド
ロキシアルキル、C1−3アルコキシ、カルバモイル、
C1−3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−3
アルキル)カルバモイル、C2−3アルカノイル、およ
びC1−3アルコキシカルボニルから選択される1つま
たは2つの置換基を有し得る); 9)C2−3アルキルR40(ここで、R40はピペラ
ジン−1−イルであり、これは、アセチル、C1−2ア
ルコキシカルボニル、C1−2ヒドロキシアルキル、お
よびCONR41R42(ここで、R41およびR42
はそれぞれ独立に、水素またはC1−2アルキルであ
る)から選択される少なくとも1つの置換基を有す
る); 10)C2−3アルキルR43(ここで、R43はモル
ホリノであり、これはオキソ、C1−2アルキル、C
1−2ヒドロキシアルキル、カルバモイル、C1− 2ア
ルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−2アルキル)
カルバモイル、アセチル、およびC1−2アルコキシカ
ルボニルから選択される1つまたは2つの置換基を有し
得る)ただし、R4がC2−3アルキルR43である場
合、X1は−S−、−SO−、−SO2−、−SO2N
R9−、または−NR10SO2−である;および 11)C2−3アルキルR44(ここで、R44はモル
ホリノであり、これはオキソ、C1−2アルキル、C
1−2ヒドロキシアルキル、カルバモイル、C1− 2ア
ルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−3アルキル)
カルバモイル、アセチル、およびC1−2アルコキシカ
ルボニルから選択される少なくとも1つそして必要に応
じて2つの置換基を有し得る)。
には、C2−3アルキルX2メチルX3R16(ここ
で、X2およびX3は前文で定義されたとおりであり、
そしてR16は、水素またはC1−3アルキルを表す)
があり、ただしX1は、R4がC2−3アルキルX2メ
チルX3R16である場合は、−CH2−であり得な
い。
ら選択され: 1)C1−3アルキルR12(ここで、R12は、1,
3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2
−イル、1,3−ジチオラン−2−イル、1,3−ジチ
アン−2−イル、ピロリジン−2−イルおよびピロリジ
ン−3−イル、ならびにピペリジン−2−イル、ピペリ
ジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、モルホリン−
2−イル、モルホリン−3−イルおよびピペラジン−2
−イルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、C1−3アルキル、C1−3ヒド
ロキシアルキルおよびC1−3アルコキシ、ならびにさ
らに可能な置換基として、カルバモイル、C1−3アル
キルカルバモイル、N,N−ジ(C1−3アルキル)カ
ルバモイル、アセチル、およびC1−3アルコキシカル
ボニルから選択される1つまたは2つの置換基を有し得
る)、またはC2−3アルキルR45(ここで、R45
は、イミダゾリジン−1−イル、ピロリジン−1−イ
ル、およびチオモルホリノから選択される基であり、こ
の基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−3アル
キル、C1−3ヒドロキシアルキルおよびC1−3アル
コキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモ
イル、C1 −3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C
1−3アルキル)カルバモイル、アセチル、およびC
1−3アルコキシカルボニルから選択される1つまたは
2つの置換基を有し得る); 2)1−R46ブト−2−エン−4−イル(ここで、R
46は、O、SおよびNから独立に選択される1つまた
は2つのヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和
ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でア
ルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基
は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1− 3アルキ
ル、C1−3ヒドロキシアルキルおよびC1−3アルコ
キシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイ
ル、C1−3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C
1−3アルキル)カルバモイル、アセチル、およびC
1−3アルコキシカルボニルから選択される1つまたは
2つの置換基を有し得る)または、1−R47ブト−2
−エン−4−イル(ここで、R47は、1つはNであ
り、もう1つはO、SおよびNから独立に選択される1
つまたは2つのヘテロ原子を有する5員環または6員環
の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は窒素原
子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環
式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−3アル
キル、C1−3ヒドロキシアルキルおよびC1−3アル
コキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモ
イル、C1−3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C
1−3アルキル)カルバモイル、アセチル、およびC
1−3アルコキシカルボニルから選択される1つまたは
2つの置換基を有し得る); 3)1−R48ブト−2−イン−4−イル(ここで、R
48は、O、SおよびNから独立に選択される1つまた
は2つのヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和
ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でア
ルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基
は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1− 3アルキ
ル、C1−3ヒドロキシアルキルおよびC1−3アルコ
キシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイ
ル、C1−3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C
1−3アルキル)カルバモイル、アセチル、およびC
1−3アルコキシカルボニルから選択される1つまたは
2つの置換基を有し得る)または、1−R49ブト−2
−イン−4−イル(ここで、R47は、1つはNであ
り、もう1つはO、SおよびNから独立に選択される1
つまたは2つのヘテロ原子を有する5員環または6員環
の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は窒素原
子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環
式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−3アル
キル、C1−3ヒドロキシアルキルおよびC1−3アル
コキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモ
イル、C1−3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C
1−3アルキル)カルバモイル、アセチル、およびC
1−3アルコキシカルボニルから選択される1つまたは
2つの置換基を有し得る); 4)C2−3アルキルX2C2−3アルキルX3R16
(ここで、X2およびX 3は前文で定義したとおりであ
り、R16は水素またはC1−3アルキルを表す)、た
だしX1は、R4がC2−3アルキルX2C2−3アル
キルX3R16である場合は、−CH2−であり得な
い; 5)2−(3,3−ジメチルウレイド)エチル、3−
(3,3−ジメチルウレイド)プロピル、2−(3−メ
チルウレイド)エチル、3−(3−メチルウレイド)プ
ロピル、2−ウレイドエチル、3−ウレイドプロピル、
2−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)エチル、
3−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)プロピ
ル、2−(N−メチルカルバモイルオキシ)エチル、3
−(N−メチルカルバモイルオキシ)プロピル、2−
(カルバモイルオキシ)エチル、3−(カルバモイルオ
キシ)プロピル、または2−(1,3,3−トリメチル
ウレイド)エチル、3−(1,3,3−トリメチルウレ
イド)プロピル、2−(イソプロポキシカルボニルアミ
ノ)エチル、3−(イソプロポキシカルボニルアミノ)
プロピル、2−(イソブトキシカルボニルアミノ)エチ
ル、3−(イソブトキシカルボニルアミノ)プロピル、
2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル、または
3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル; 6)C2−3アルキルX5R27(ここで、X5は前文
で定義したとおりであり、そしてR27は、シクロペン
チル、シクロヘキシル、ピロリジニル、およびピペリジ
ニルから選択される基であり、これらの基は炭素原子で
X5と結合しており、そしてこれらの基は、オキソ、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、C1−2アルキル、C1−2ヒド
ロキシアルキルおよびC1−2アルコキシ、ならびにさ
らに可能な置換基として、カルバモイル、C1−2アル
キルカルバモイル、N,N−ジ(C 1−2アルキル)カ
ルバモイル、アセチル、およびC1−2アルコキシカル
ボニルから選択される1つまたは2つの置換基を有し得
るか、またはR27はC1− 2アルキルであり、但しR
27はC1−2アルキルである場合、X5が−S−、−
SO−、−SO2−、−SO2NR30−、または−N
R31 2−であり、X 1が−CH2−ではない);およ
び 7)C1−2アルコキシC2−3アルキル(但し、X1
が−S−であるか、またはX1が−SO−または−SO
2−である);そして、さらにR4は好ましくは以下の
4つの群から選択され得る: 8)C2−3アルキルX6C2−3アルキルR33(こ
こで、X6は前文で定義されたとおりであり、そしてR
33は、O、SおよびNから独立に選択され、そのうち
の少なくとも一つはNである、1つまたは2つのヘテロ
原子を有する5員環または6員環の飽和ヘテロ環式基を
表し、このヘテロ環式基は窒素原子でC2 −3アルキル
と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、
ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−2アルキル、C1−2ヒ
ドロキシアルキル、C1−2アルコキシ、カルバモイ
ル、C1−2アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C
1−2アルキル)カルバモイル、アセチル、およびC
1−2アルコキシカルボニルから選択される1つまたは
2つの置換基を有し得る); 9)C2−3アルキルR43(ここで、R43はモルホ
リノであり、これはオキソ、C1−2アルキル、C
1−2ヒドロキシアルキル、カルバモイル、C1−2ア
ルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−2アルキル)
カルバモイル、アセチル、およびC1−2アルコキシカ
ルボニルから選択される1つまたは2つの置換基を有し
得る)ただし、R4がC2−3アルキルR43である場
合、X1は−S−、−SO−、−SO2−、−SO2N
R9−、または−NR10SO2−である);および 10)C2−3アルキルR44(ここで、R44はモル
ホリノであり、これはオキソ、C1−2アルキル、C
1−2ヒドロキシアルキル、カルバモイル、C1− 2ア
ルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−3アルキル)
カルバモイル、アセチル、およびC1−2アルコキシカ
ルボニルから選択される少なくとも1つそして必要に応
じて2つの置換基を有し得る)。
4には、C2−3アルキルX2メチルX3R16(ここ
で、X2およびX3は前文で定義されたとおりであり、
そしてR16は、水素またはC1−3アルキルを表す)
があり、ただしX1は、R4がC2−3アルキルX2メ
チルX3R16である場合は、−CH2−であり得な
い。
つから選択され: 1)C1−3アルキルR12(ここで、R12は、1,
3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2
−イル、1,3−ジチオラン−2−イル、1,3−ジチ
アン−2−イル、ピロリジン−2−イルおよびピロリジ
ン−3−イル、ならびにピペリジン−2−イル、ピペリ
ジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、モルホリン−
2−イル、モルホリン−3−イルおよびピペラジン−2
−イルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、C1−2アルキル、C1−2ヒド
ロキシアルキルおよびC1−2アルコキシ、ならびにさ
らに可能な置換基として、カルバモイル、C1−2アル
キルカルバモイル、N,N−ジ(C1−2アルキル)カ
ルバモイル、アセチル、およびC1−2アルコキシカル
ボニルから選択される1つまたは2つの置換基を有し得
る)、またはC2−3アルキルR45(ここで、R45
は、イミダゾリジン−1−イル、ピロリジン−1−イ
ル、およびチオモルホリノから選択される基であり、こ
の基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−2アル
キル、C1−3ヒドロキシアルキルおよびC1−2アル
コキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモ
イル、C1 −2アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C
1−2アルキル)カルバモイル、アセチル、およびC
1−2アルコキシカルボニルから選択される1つまたは
2つの置換基を有し得る); 2)1−R50ブト−2−エン−4−イル(ここで、R
50は、イミダゾリジン−1−イル、1,3−ジオキソ
ラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,
3−ジチオラン−2−イル、1,3−ジチアン−2−イ
ル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピ
ロリジン−3−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリ
ノおよびチオモルホリノおよびピペリジノから選択され
る基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲ
ノ、C1−2アルキル、C1−2ヒドロキシアルキルお
よびC1−2アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基
として、カルバモイル、C1−2アルキルカルバモイ
ル、N,N−ジ(C1−2アルキル)カルバモイル、ア
セチル、およびC1−2アルコキシカルボニルから選択
される1つまたは2つの置換基を有し得る); 3)1−R51ブト−2−エン−4−イル(ここで、R
51は、イミダゾリジン−1−イル、1,3−ジオキソ
ラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,
3−ジチオラン−2−イル、1,3−ジチアン−2−イ
ル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピ
ロリジン−3−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリ
ノおよびチオモルホリノおよびピペリジノから選択され
る基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲ
ノ、C1−2アルキル、C1−2ヒドロキシアルキルお
よびC1−2アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基
として、カルバモイル、C1−2アルキルカルバモイ
ル、N,N−ジ(C1−2アルキル)カルバモイル、ア
セチル、およびC1−2アルコキシカルボニルから選択
される1つまたは2つの置換基を有し得る); 4)C2−3アルキルX2C2−3アルキルX3R16
(ここで、X2およびX 3は前文で定義したとおりであ
り、R16は水素またはC1−3アルキルを表す)、た
だしX1は、R4がC2−3アルキルX2C2−3アル
キルX3R16である場合は、−CH2−であり得な
い; 5)X1が−S−であるか、またはX1が−SO−また
は−SO2−であるC1 −2アルコキシC2−3アルキ
ル;そして、さらにR4はより好ましくは以下の4つの
群から選択され得る: 6)2−(3,3−ジメチルウレイド)エチル、3−
(3,3−ジメチルウレイド)プロピル、2−(3−メ
チルウレイド)エチル、3−(3−メチルウレイド)プ
ロピル、2−ウレイドエチル、3−ウレイドプロピル、
2−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)エチル、
3−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)プロピ
ル、2−(N−メチルカルバモイルオキシ)エチル、3
−(N−メチルカルバモイルオキシ)プロピル、2−
(カルバモイルオキシ)エチル、3−(カルバモイルオ
キシ)プロピル、または2−(1,3,3−トリメチル
ウレイド)エチル、3−(1,3,3−トリメチルウレ
イド)プロピル、2−(イソプロポキシカルボニルアミ
ノ)エチル、3−(イソプロポキシカルボニルアミノ)
プロピル、2−(イソブトキシカルボニルアミノ)エチ
ル、3−(イソブトキシカルボニルアミノ)プロピル、
2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル、または
3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル; 7)C2−3アルキルX5R27(ここで、R27はC
1−2アルキルであり、X5が−S−、−SO−、−S
O2−、−SO2NR30−、または−NR31SO2
−であり、そして但しX1は−CH2−ではない); 8)C2−3アルキルX6C2−3アルキルR33(こ
こで、X6は前文で定義されたとおりであり、そしてR
33は、モルホリノ、2−オキソピロリジン−1−イ
ル、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、ピペラジン−
1−イルおよび4−メチルピペラジン−1−イルから選
択された基を表す);および 9)C2−3アルキルR43(ここで、R43は、オキ
ソ、C1−2アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、
カルバモイル、C1−2アルキルカルバモイル、N,N
−ジ(C1−2アルキル)カルバモイル、アセチル、お
よびC1−2アルコキシカルボニルから選択される1つ
または2つの置換基を有し得るモルホリノである)ただ
し、R4がC2−3アルキルR43である場合、X1は
−S−、−SO−、−SO2−、−SO2NR9−、ま
たは−NR10SO2−である。
e)R4には、C2−3アルキルX2メチルX3R16
(ここで、X2およびX3は前文で定義されたとおりで
あり、そしてR16は、水素またはC1−3アルキルを
表す)があり、ただしX1は、R4がC2−3アルキル
X2メチルX3R16である場合は、−CH2−であり
得ない。
つから選択され: 1)C1−3アルキルR12(ここで、R12は、1,
3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2
−イル、1,3−ジチオラン−2−イル、1,3−ジチ
アン−2−イル、ピロリジン−2−イルまたはピロリジ
ン−3−イルまたはピペリジン−2−イル、ピペリジン
−3−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチルピペリ
ジン−2−イル、1−メチルピペリジン−3−イル、1
−メチルピペリジン−4−イル、1−メチルピロリジン
−2−イル、1−メチルピロリジン−3−イル、ピペラ
ジン−2−イル、1−メチルピペラジン−2−イル、4
−メチルピペラジン−2−イル、1,4−ジメチルピペ
ラジン−2−イル、モルホリン−2−イル、モルホリン
−3−イル、4−メチルモルホリン−2−イルまたは4
−メチルモルホリン−3−イルである)またはC2−3
アルキルR45(ここで、R45は、ピロリジン−1−
イルまたはチオモルホリノまたは1,1−ジオキソチオ
モルホリノ、2−オキソピロリジン−1−イル、2−
(N−メチルカルバモイル)ピロリジン−1−イル、2
−(N,N−ジメチルカルバモイル)ピロリジン−1−
イル、2−カルバモイルピロリジン−1−イル、2−オ
キソイミダゾリジン−1−イルまたは3−メチル−2−
オキソイミダゾリジン−1−イルである); 2)1−R50ブト−2−エン−4−イル(ここで、R
50は、2−オキソイミダゾリジン−1−イル、1,3
−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2−
イル、1,3−ジチオラン−2−イル、1,3−ジチア
ン−2−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチルピペ
リジン−4−イル、ピロリジン−1−イル、1−メチル
ピロリジン−3−イル、ピペラジン−1−イル、モルホ
リノまたはチオモルホリノまたは4−メチルピペラジン
−1−イル、ピペリジノまたは3−メチル−2−オキソ
イミダゾリジン−1−イルである); 3)1−R51ブト−2−イン−4−イル(ここで、R
51は、2−オキソイミダゾリジン−1−イル、1,3
−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2−
イル、1,3−ジチオラン−2−イル、1,3−ジチア
ン−2−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチルピペ
リジン−4−イル、ピロリジン−1−イル、1−メチル
ピロリジン−3−イル、ピペラジン−1−イル、モルホ
リノまたはチオモルホリノまたは4−メチルピペラジン
−1−イル、ピペリジノまたは3−メチル−2−オキソ
イミダゾリジン−1−イルである); 4)C2−3アルキルX2C2−3アルキルX3R16
(ここで、X2およびX 3は前文で定義したとおりであ
り、R16は水素またはC1−3アルキルを表す)、た
だしX1は、R4がC2−3アルキルX2C2−3アル
キルX3R16である場合は、−CH2−であり得な
い;ならびに、 5)X1が−S−であるか、またはX1が−SO−また
は−SO2−であるC1 −2アルコキシC2−3アルキ
ル;そして、さらにR4は最も好ましくは以下の3つの
群から選択され得る: 6)C2−3アルキルX5R27(ここで、R27はC
1−2アルキルであり、X5が−S−、−SO−、−S
O2−、−SO2NR30−、または−NR31SO2
−であり、そして但しX1は−CH2−ではない); 7)C2−3アルキルX6C2−3アルキルR33(こ
こで、X6は前文で定義されたとおりであり、そしてR
33は、ピロリジン−1−イル、4−メチルピペラジン
−1−イル、およびモルホリノから選択された基を表
す);ならびに 8)C2−3アルキルR43(ここで、R43は、オキ
ソ、C1−2アルキル、C1−3ヒドロキシアルキルか
ら選択される1つまたは2つの置換基を有し得るモルホ
リノである)ただし、R4がC2−3アルキルR43で
ある場合、X1は−S−、−SO−、−SO2−、−S
O2NR9−、または−NR10SO2−である。
e)R4には、C2−3アルキルX2メチルX3R16
(ここで、X2およびX3は前文で定義されたとおりで
あり、そしてR16は、水素またはC1−3アルキルを
表す)があり、ただしX1は、R4がC2−3アルキル
X2メチルX3R16である場合は、−CH2−であり
得ない。
lue)は、3−(メチルスルホニル)プロポキシ、
(1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシ、4−
(ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン−1−イルオ
キシ、2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ、3−
(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ、2−
(2−ピロリジン−1−イル)エトキシ)エトキシ、2
−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキ
シ)エトキシ、3−モルホリノプロピルチオ、2−
([N−メトキシアセチル−N−メチル]アミノ)エト
キシ、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキ
シ、2−チオモルホリノエトキシ、3−(2−カルバモ
イルピロリジン−1−イル)プロポキシ、3−(2−オ
キソピロリジン−1−イル)プロポキシおよび2−(2
−モルホリノエトキシ)エトキシである。
(value)は、3−(メチルスルホニル)プロポキ
シ、(1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシおよ
び4−(ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン−1−
イルオキシである。
aの化合物およびその塩が提供される:
2aは、水素であり;(R3a)maを有するフェニル
基は、4−クロロ−2−フルオロフェニル基、または4
−ブロモ−2−フルオロフェニル基であり;X1aは、
−O−、−S−、−NR5aCO−、または−NR6a
SO2−(ここで、R5aおよびR6aはそれぞれ独立
に、水素またはC1−2アルキルである);R4aは下
の11の群の1つから選択され: 1)C1−4アルキルR7a(ここで、R7aは、1,
3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2
−イル、1,3−ジチオラン−2−イル、1,3−ジチ
アン−2−イル、ピロリジン−2−イルおよびピロリジ
ン−3−イル、ならびにピペリジン−2−イル、ピペリ
ジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、モルホリン−
2−イル、モルホリン−3−イルおよびピペラジン−2
−イルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、C1−3アルキル、C1−3ヒド
ロキシアルキル、C1−3アルコキシ、カルバモイル、
C1 −3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−3
アルキル)カルバモイル、C 2−3アルカノイル、およ
びC1−3アルコキシカルボニルから選択される1つま
たは2つの置換基を有し得る)、またはC2−4アルキ
ルR8a(ここで、R 8aは、イミダゾリジン−1−イ
ル、ピロリジン−1−イル、およびチオモルホリノから
選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、
ハロゲノ、C1 −3アルキル、C1−3ヒドロキシアル
キル、C1−3アルコキシ、カルバモイル、C1−3ア
ルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−3アルキル)
カルバモイル、C2−3アルカノイル、およびC1−3
アルコキシカルボニルから選択される1つまたは2つの
置換基を有し得る); 2)1−R9aプロプ−1−エン−3−イル、1−R
9aブト−2−エン−4−イル、1−R9aブト−1−
エン−3−イル、1−R9aペント−2−エン−4−イ
ル、または2−R9aペント−3−エン−5−イル(こ
こで、R9aは、O、SおよびNから独立に選択される
1つまたは2つのヘテロ原子を有する5員環または6員
環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素
原子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ
環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−3ア
ルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコ
キシ、カルバモイル、C1−3アルキルカルバモイル、
N,N−ジ(C1−3アルキル)カルバモイル、C
2−3アルカノイル、およびC1−3アルコキシカルボ
ニルから選択される1つまたは2つの置換基を有し得
る)または、1−R10aブト−2−エン−4−イル、
1−R10aペント−2−エン−4−イル、または2−
R10aペント−3−エン−5−イル(ここで、R
10aは、1つはNであり、もう1つはO、SおよびN
から独立に選択される1つまたは2つのヘテロ原子を有
する5員環または6員環の飽和ヘテロ環式基であり、こ
のヘテロ環式基は窒素原子でアルケニル基と結合してお
り、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、
ハロゲノ、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアル
キル、C1−3アルコキシ、カルバモイル、C1−3ア
ルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1 −3アルキル)
カルバモイル、C2−3アルカノイル、およびC1−3
アルコキシカルボニルから選択される1つまたは2つの
置換基を有し得る); 3)1−R11aプロプ−1−イン−3−イル、1−R
11aブト−2−イン−4−イル、1−R11aブト−
1−イン−3−イル、1−R11aペント−2−イン−
4−イル、または2−R11aペント−3−イン−5−
イル(ここで、R 11aは、O、SおよびNから独立に
選択される1つまたは2つのヘテロ原子を有する5員環
または6員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環
式基は炭素原子でアルキニル基と結合しており、そして
このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、
C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C
1−3アルコキシ、カルバモイル、C1−3アルキルカ
ルバモイル、N,N−ジ(C1 −3アルキル)カルバモ
イル、C2−3アルカノイル、およびC1−3アルコキ
シカルボニルから選択される1つまたは2つの置換基を
有し得る)または、1−R12aブト−2−イン−4−
イル、1−R12aペント−2−イン−4−イル、また
は2−R12aペント−3−イン−5−イル(ここで、
R12aは、1つはNであり、もう1つはO、Sおよび
Nから独立に選択される1つまたは2つのヘテロ原子を
有する5員環または6員環の飽和ヘテロ環式基であり、
このヘテロ環式基は窒素原子でアルキニル基と結合して
おり、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキ
シ、ハロゲノ、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシ
アルキル、C1−3アルコキシ、カルバモイル、C
1−3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−3ア
ルキル)カルバモイル、C2−3アルカノイル、および
C1 −3アルコキシカルボニルから選択される1つまた
は2つの置換基を有し得る); 4)C2−3アルキルX2aC2−3アルキルX3aR
13a(ここで、X2aおよびX3aは同じであるか違
うものであり得、それぞれ−O−、−S−、−SO−、
−SO2−、−NR14aCO−、または−NR15a
−(ここで、R1 4aおよびR15aは、それぞれ独立
に、水素、C1−2アルキルまたはC1− 2アルコキシ
エチルを表す)を表し、R13aは水素またはC1−3
アルキルを表す); 5)C2−3アルキルX4aCOR16a(ここで、X
4aは、−O−または−NR17a−(ここで、R
17aは、水素、C1−3アルキルまたはC1−2アル
コキシエチルを表す)を表し、そしてR16aは、−N
R18aR19aまたは−OR20a(ここで、R
18a4、R19aおよびR20aは同じであるか違う
ものであり得、それぞれ独立に、水素、C1−4アルキ
ルまたはC1−2アルコキシエチルを表す)を表す); 6)C2−3アルキルX5aR21a(ここで、X5a
はカルボニル、−O−、−S−、−SO−、−SO
2−、−NR22aCO−、−NR23aSO2−、ま
たは−NR24a−(ここで、R22a、R23a、お
よびR24aは、それぞれ独立に、水素、C1−2アル
キルまたはC1−2アルコキシエチルを表す)を表し、
そしてR21aは、シクロペンチル、シクロヘキシル、
ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される基を表
し、これらの基は炭素原子でX5aと結合しており、そ
してこれらの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C
1−2アルキル、C1−2ヒドロキシアルキル、C
1−2アルコキシ、カルバモイル、C 1−2アルキルカ
ルバモイル、N,N−ジ(C1−2アルキル)カルバモ
イル、アセチル、およびC1−2アルコキシカルボニル
から選択される1つの置換基を有し得るか、またはR
21aはC1−3アルキルであり、但しR21aがC
1− 3アルキルである場合、X5aは−S−、−SO
−、−SO2−、または−NR 23aSO2−であ
る);および 7)C1−2アルコキシC2−3アルキル(但しX1a
は−S−である); 8)C2−3アルキルX6aC2−3アルキルR25a
(ここで、X6aは−O−、−S−、−SO−、−SO
2−、−NR26aCO−、−NR27aSO2−、ま
たは−NR28a−(ここで、R26a、R27a、お
よびR28aは、それぞれ独立に、水素、C1−2アル
キルまたはC1−2アルコキシエチルを表す)を表し、
そしてR25aは、O、SおよびNから独立に選択され
る1つまたは2つのヘテロ原子を有する5員環または6
員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このヘテロ環式基は、
オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−3アルキル、C
1− 3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、カル
バモイル、C1−3アルキルカルバモイル、N,N−ジ
(C1−3アルキル)カルバモイル、C2−3アルカノ
イル、およびC1−3アルコキシカルボニルから選択さ
れる1つまたは2つの置換基を有し得る); 9)C2−3アルキルR29a(ここで、R29aはピ
ペラジン−1−イルであり、これは、アセチル、C
1−2アルコキシカルボニル、C1−2ヒドロキシアル
キル、およびCONR30aR31a(ここで、R
30aおよびR31aはそれぞれ独立に、水素またはC
1−2アルキルである)から選択される少なくとも1つ
の置換基を有する); 10)C2−3アルキルR32a(ここで、R32aは
モルホリノであり、これはオキソ、C1−2アルキル、
C1−2ヒドロキシアルキル、カルバモイル、C 1−2
アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−2アルキ
ル)カルバモイル、アセチル、およびC1−2アルコキ
シカルボニルから選択される1つまたは2つの置換基を
有し得る)ただし、R4aがC2−3アルキルR32a
である場合、X1aは−S−または−NR6aSO2−
である(ここで、R6aは前文で定義されたとおりであ
る);および 11)C2−3アルキルR33a(ここで、R33aは
モルホリノであり、これはオキソ、C1−2アルキル、
C1−2ヒドロキシアルキル、カルバモイル、C 1−2
アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−3アルキ
ル)カルバモイル、アセチル、およびC1−2アルコキ
シカルボニルから選択される少なくとも1つそして必要
に応じて2つの置換基を有し得る)。さらに、置換基
(value)R4aには、C2−3アルキルX2aメ
チルX3 aR13a(ここで、X2aおよびX3aは前
文で定義されたとおりであり、そしてR13aは、水素
またはC1−3アルキルを表す)がある;]。
キナーゼに対する実質的に等価なそれらの活性という長
所による、本発明の好ましい化合物およびそれらの塩、
特にそれらの塩酸塩は、以下を含む:4−(4−クロロ
−2−フルオロアニリノ)−7−(1,3−ジオキソラ
ン−2−イルメトキシ)−6−メトキシキナゾリン、4
−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキ
シ−7−(4−モルホリノブト−2−イン−1−イルオ
キシ)キナゾリン、(E)−4−(4−クロロ−2−フ
ルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(4−モルホリ
ノブト−2−エン−1−イルオキシ)キナゾリン、4−
(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−(3−
(2,6−ジメチルモルホリノ)プロポキシ)−6−メ
トキシキナゾリン、4−(4−クロロ−2−フルオロア
ニリノ)−6−メトキシ−7−(3−([N−メチル−
N−メチルスルホニル]アミノ)プロポキシ)キナゾリ
ン、7−(2−[N−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ]エトキシ)−4−(4−クロロ−2−フルオロア
ニリノ)−6−メトキシキナゾリン、4−(4−ブロモ
−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(3−
([N−メチル−N−メチルスルホニル]アミノ)プロ
ポキシ)キナゾリン、4−(4−クロロ−2−フルオロ
アニリノ)−6−メトキシ−7−(2−(2−オキソイ
ミダゾリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン、4−
(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ
−7−(2−(3−オキソモルホリノ)エトキシ)キナ
ゾリン、および4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリ
ノ)−6−メトキシ−7−(2−(3−オキソモルホリ
ノ)エトキシ)キナゾリン。
キナーゼに対する実質的に等価なそれらの活性という長
所による、本発明のより好ましい化合物およびそれらの
塩、特にそれらの塩酸塩は、以下を含む:4−(4−ク
ロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−
(2−チオモルホリノエトキシ)キナゾリン、(S)−
4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−7−(3
−(2−カルバモイルピロリジン−1−イル)プロポキ
シ)−6−メトキシキナゾリン、4−(4−クロロ−2
−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(3−(2
−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリ
ン、4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−
メトキシ−7−(2−(2−オキソピロリジン−1−イ
ル)エトキシ)キナゾリン、(S)−7−(3−(2−
カルバモイルピロリジン−1−イル)プロポキシ)−4
−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキ
シキナゾリン、4−(4−クロロ−2−フルオロアニリ
ノ)−6−メトキシ−7−(2−(2−モルホリノエト
キシ)エトキシ)キナゾリン、および4−(4−ブロモ
−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(3−
(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)キナ
ゾリン。
キナーゼに対する実質的に等価なそれらの活性という長
所による、本発明の特に好ましい化合物およびそれらの
塩、特にそれらの塩酸塩は、以下を含む:4−(4−ク
ロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−
(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリ
ン、および4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)
−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−3−イ
ル)メトキシキナゾリン。
キナーゼに対する実質的に等価なそれらの活性という長
所による、本発明のさらなる特に好ましい化合物および
それらの塩、特にそれらの塩酸塩は、以下を含む:4−
(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−7−(3−
(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)−6
−メトキシキナゾリン、4−(4−ブロモ−2−フルオ
ロアニリノ)−6−メトキシ−7−(2−(2−メトキ
シエトキシ)エトキシ)キナゾリン、4−(4−クロロ
−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(2−
(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)エトキシ)キナ
ゾリン、4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−
6−メトキシ−7−(2−(2−[4−メチルピペラジ
ン−1−イル]エトキシ)エトキシ)キナゾリン、4−
(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ
−7−(3−モルホリノプロピルチオ)キナゾリン、4
−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキ
シ−7−(2−([N−メチル−N−メトキシアセチ
ル]アミノ)エトキシ)キナゾリン、および4−(4−
ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−
(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)
キナゾリン。
キナーゼに対する実質的に等価なそれらの活性という長
所による、本発明のとりわけ好ましい化合物およびそれ
らの塩、特にそれらの塩酸塩は、以下を含む:(E)−
4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メト
キシ−7−(4−(ピロリジン−1−イル)ブト−2−
エン−1−イルオキシ)キナゾリン、4−(4−クロロ
−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(3−
(メチルスルホニル)プロポキシ)キナゾリン、(S)
−4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メ
トキシ−7−(1−メチルピペリジン−3−イル)メト
キシキナゾリン、および(R)−4−(4−クロロ−2
−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチ
ルピペリジン−3−イル)メトキシキナゾリン、中でも
4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メト
キシ−7−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)キ
ナゾリンおよびその塩、特にその塩酸塩は、より特別に
好ましい。
物およびそれらの塩、特にその塩酸塩は以下のものであ
る:4−(3−アセトキシ−4−メチルアニリノ)−6
−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリ
ン、4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−
(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エトキシ)
−6−メトキシキナゾリン、4−(4−クロロ−2−フ
ルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(2−(ピロリ
ジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン、4−(4−ク
ロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−
(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリ
ン、4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−
(1,3−ジオキソラン−2−イルメトキシ)−6−メ
トキシキナゾリン、4−(4−クロロ−2−フルオロア
ニリノ)−6−メトキシ−7−(2−チオモルホリノエ
トキシ)キナゾリン。
おいて基は「前文の定義」または「前文で定義される」
によって条件を付けられ、その所定の基は最初に発生
し、そして最も広義の定義ならびにその基の好適な定義
のそれぞれおよび全てを包含することが理解される。
「アルキル」は、直鎖および分岐鎖アルキル基の両者を
含むが、「プロピル」のような個々のアルキル基に関し
ては、直鎖型のみに特定する。類似の慣例は他の一般的
な用語に適用される。他に述べられない限り、用語「ア
ルキル」は、都合良く、1個〜6個の炭素原子、好まし
くは1個〜4個の炭素原子を有する鎖を意味する。本明
細書中で使用される、用語「アルコキシ」は、他に述べ
られない限り、「アルキル」−O−基を含み、ここで
「アルキル」は前文で定義される。本明細書中で使用さ
れる、用語「アリール」は、他に述べられない限り、C
6−10アリール基に関するものを含み、それらは、所
望であれば、ハロゲノ、アルキル、アルコキシ、ニト
ロ、トリフルオロメチルおよびシアノ(ここで、アルキ
ルおよびアルコキシは前文で定義される)から選択され
る1つ以上の置換基を有し得る。本明細書中で使用され
る、用語「アリールオキシ」は、他に述べられない限
り、「アリール」−O−基を含み、ここで「アリール」
は前文で定義される。本明細書中で使用される、用語
「スルホニルオキシ」は、アルキルスルホニルオキシお
よびアリールスルホニルオキシ基を意味し、ここで「ア
ルキル」および「アリール」は前文で定義される。本明
細書中で使用される、用語「アルカノイル」は、他に述
べられない限り、ホルミルおよびアルキルC=O基を含
み(ここで「アルキル」は前文で定義される)、例え
ば、C2アルカノイルはエタノイルでありそしてCH3
C=Oを意味し、C1アルカノイルはホルミルでありそ
してCHOを意味する。本明細書中で他に述べられない
限り、用語「アルケニル」は、直鎖および分岐鎖アルケ
ニル基の両者を含むが、「2−ブテニル」のような個々
のアルキル基に関しては、直鎖型のみに特定する。他に
述べられない限り、用語「アルケニル」は、都合良く、
2個〜5個の炭素原子、好ましくは3個〜5個の炭素原
子を有する鎖を意味する。本明細書中で他に述べられな
い限り、用語「アルキニル」は、直鎖および分岐鎖アル
ケニル基の両者を含むが、「2−ブチニル」のような個
々のアルキル基に関しては、直鎖型のみに特定する。他
に述べられない限り、用語「アルキニル」は、都合良
く、2個〜5個の炭素原子、好ましくは3個〜5個の炭
素原子を有する鎖を意味する。
水素はキナゾリン基の2位および8位に存在する。
互変異性現象を現し、そして本明細書中で記述される式
が可能な互変異性体の1つのみを表記し得ることが理解
されるべきである。本発明が、VEGFレセプターチロ
シンキナーゼ活性を阻害する任意の互変異性体を包含
し、そして式の記述において利用されるいずれか一つの
互変異性体のみに限定されるのではないことが理解され
るべきである。
和して、ならびに非溶媒和した形(例えば水和した形
で)で存在し得ることもまた、理解されるべきである。
本発明が、VEGFレセプターチロシンキナーゼ活性を
阻害する全てのそのような溶媒和した形を包含すること
が理解されるべきである。
−NR7CO−基である場合、キナゾリン環に結合され
るのはR7基を有する窒素原子であり、そしてカルボニ
ル(CO)基はR4に結合されるが、一方、X1が、例
えば、式−CONR8−基である場合、キナゾリン環に
結合されるのはカルボニル基であり、そしてR8基を有
する窒素原子はR4に結合されることが理解されるべき
である。類似の慣例は、−NR10SO2−および−S
O2NR9−のようなその他の2原子連結X1基に適用
される。X1が−NR11−である場合、キナゾリン環
およびR4に連結されるのはR11基を有する窒素原子
である。類似の慣例はその他の基に適用され、従って、
例えば、R4が式C1−5アルキルX5R27の基であ
りそしてX5が−NR28CO−である場合、キナゾリ
ン環に結合したアルキル鎖に結合されるのはR28基を
有する窒素原子であり、そしてカルボニル(CO)基は
R 27に結合されるが、一方、X5が、例えば、式−C
ONR29−の基である場合、キナゾリン環に結合した
アルキル鎖に結合されるのはカルボニル基であり、そし
てR29基を有する窒素原子はR27に結合される。X
1が−NR11−を表し、そしてR11がC1−3アル
コキシC2−3アルキルである場合、X1の窒素原子に
連結されるのはC2−3アルキル部分であり、そして類
似の慣例が他の基に適用される。
て、R4が、例えば、式C1−5アルキルX2C1−5
アルキルX3R16の基である場合、X1に結合される
のは末端のC1−5アルキル部分であり、同様にR
4が、例えば、式C2−5アルケニルR14の基である
場合、X1に結合されるのは末端のC2−5アルケニル
部分であり、そして同様な慣例が他の基に適用されるこ
とが理解されるべきである。R4が、基1−R33プロ
プ−1−エン−3−イルである場合、R33が結合され
るのは1番目の炭素であり、そしてX1に連結されるの
は3番目の炭素であり、同様にR4が、基2−R33ペ
ント−3−エン−5−イルである場合、基R 33が結合
されるのは2番目の炭素であり、そしてX1に連結され
るのは5番目の炭素であり、そして同様な慣例が他の基
に適用される。
ならびにその塩に関する。薬学的組成物における使用の
ための塩は、薬学的に受容可能な塩であるが、しかしそ
の他の塩は、式Iの化合物および薬学的に受容可能なそ
の塩の製造において有用であり得る。本発明の薬学的に
受容可能な塩は、例えば、前文で定義される式Iの化合
物であって、そのような塩を形成するのに十分に塩基性
である化合物の酸付加塩を含む。そのような酸付加塩に
は、例えば、薬学的に受容可能なアニオンを供給する無
機酸または有機酸(例えば、ハロゲン化水素(特に塩酸
または臭化水素酸、とりわけ塩酸が好ましい)、あるい
は硫酸またはリン酸、あるいはトリフルオロ酢酸、クエ
ン酸またはマレイン酸)との塩を含む。加えて、式Iの
化合物が十分に酸性である場合、薬学的に受容可能な塩
は、薬学的に受容可能なカチオンを供給する無機塩基ま
たは有機塩基と形成され得る。そのような無機塩基また
は有機塩基との塩は、例えば、ナトリウム塩またはカリ
ウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマ
グネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、またはアン
モニウム塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミ
ン,、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまた
はトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩を含
む。
物、またはその塩、およびその他の化合物は、化学的に
関連した化合物の調製に適用し得ることが公知である任
意のプロセスによって調製され得る。そのようなプロセ
スは、例えば、欧州特許出願、公開公報第052072
2号、0566226号、0602851号、および0
635498号に図示されているものを含む。そのよう
なプロセスは、本発明のさらなる特徴として提供され、
そして後文で記載される。必要とされる出発材料は、有
機化学の標準的な手順によって得られる。そのような出
発材料の調製は、以下に伴う非制限的な実施例中に記載
される。または、必要とされる出発材料は、有機化学の
当業者の技術範囲内にある、以下に図示される手順と類
似の手順によって得られる。
および(i)〜(v)は、本発明のさらなる特徴を構成
する。
化合物:
した通りであり、およびL1は、置換可能な部分であ
る)と、式IVの化合物:
る)との反応により調製され得、これにより式Iの化合
物およびその塩が得られる。簡便な置換可能な部分L1
は、例えば、ハロゲノ、アルコキシ(好ましくはC
1〜4アルコキシ)、アリールオキシまたはスルホニル
オキシ基であり、例えば、クロロ、ブロモ、メトキシ、
フェノキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−
4−スルホニルオキシ基である。
の存在下で有利に行われる。このような酸は、例えば、
無水無機酸(例えば、塩化水素)である。このような塩
基は、例えば、有機アミン塩基(例えば、ピリジン、
2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリ
ジン、トリエチルアミン、モルホリン、N−メチルモル
ホリンまたはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−
7−エン)、あるいは例えば、アルカリ金属またはアル
カリ土類金属のカーボネートまたは水酸化物(例えば、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸
化ナトリウム、または水酸化カリウム)である。あるい
は、このような塩基は、例えば、アルカリ金属の水素化
物(例えば、水素化ナトリウム)、またはアルカリ金属
またはアルカリ土類金属アミド(例えば、ナトリウムア
ミドまたはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミ
ド)である。反応は、好ましくは不活性溶媒または不活
性希釈剤(例えば、アルカノールまたはエステル(例え
ば、メタノール、エタノール、2−プロパノールまたは
酢酸エチル)、ハロゲン化溶媒(例えば、塩化メチレ
ン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素)、エーテル
(例えば、テトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサ
ン)、芳香族炭化水素溶媒(例えば、トルエン)、また
は2極性の非プロトン性溶媒(例えば、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−
メチルピロリジン−2−オンまたはジメチルスルホキシ
ド)の存在下で行われる。反応は、簡便には例えば、1
0〜150℃の範囲の温度で、好ましくは20〜80℃
の範囲で行われる。
塩基の形態で得られ得るか、あるいは式H−L1(ここ
で、L1は、上記に定義した通りである)の酸との塩の
形態で得られ得る。塩から遊離塩基の形態を得ることが
所望される場合、塩は、従来の手順を使用して上記に定
義したような塩基で処理され得る。 (b)以下の式IIaの基:
る)が、1つ以上のヒドロキシ基を有するフェニル基を
表す場合、式Iの化合物およびその塩は、以下の式Vの
化合物:
上記に定義した通りであり、Pは、フェノール性ヒドロ
キシ保護基を表し、そしてp1は、保護されたヒドロキ
シ基の数と等しい1〜5の整数であり、その結果、m−
p1は、保護されたヒドロキシではないR3置換基の数
と等しくなる)の脱保護により調製され得る。フェノー
ル性ヒドロキシ保護基Pの選択は、標準の有機化学者の
知識の範囲内にあり、例えば、標準のテキスト(例え
ば、「Protective Groups in O
rganic Synthesis」T.W.Gree
neおよびR.G.M.Wuts、第2版、Wiley
(1991))に含まれるものである。これには、エー
テル(例えば、メチル、メトキシメチル、アリルおよび
ベンジル、およびC1−4アルコキシおよびニトロから
選択した2個までの置換基で置換したベンジル)、シリ
ルエーテル(例えば、t−ブチルジフェニルシリルおよ
びt−ブチルジメチルシリル)、エステル(例えば、ア
セテートおよびベンゾエート)およびカーボネート(例
えば、メチルおよびベンジル、およびC1 −4アルコキ
シおよびニトロから選択した2個までの置換基で置換し
たベンジル)が含まれる。このようなフェノール性ヒド
ロキシ保護基の除去は、標準テキストに示されたこれら
の反応条件(例えば、上記に示されたもの)を含めて、
このような変換のための任意の公知の手順により、また
は関連手順により行われ得る。反応条件は、出発化合物
または生成化合物の範囲内の他の部位において所望でな
い反応が生じずに、ヒドロキシ誘導体が生成されるよう
なものが好ましい。例えば、保護基Pがアセテートであ
る場合、変換は、好ましくはプロトン性溶媒または共溶
媒(例えば、水またはアルコール(例えば、メタノール
またはエタノール))の存在下で、上記に定義したよう
な塩基(これには、アンモニア、およびそのモノおよび
ジアルキル化誘導体を含む)によるキナゾリン誘導体の
処理により簡便に行われ得る。このような反応は、上記
に定義したようなさらなる不活性溶媒または希釈剤の存
在下で、そして0〜50℃の範囲の温度で、簡便には約
20℃で行われ得る。 (c)置換基X1が、−O−、−S−または−NR11
−または−SO2−、−CONR8−または−SO2N
R9−であるこれらの式Iの化合物およびその塩の生成
は、以下の式VIの化合物:
定義した通りである)と、以下の式VIIの化合物: R4−L1 (VII) (ここで、R4およびL1は、上記に定義した通りであ
る)との、簡便には上記に定義したような塩基の存在下
での反応により達成され得る;L1は、置換可能な部
分、例えば、ハロゲノまたはスルホニルオキシ基(例え
ば、ブロモまたはメタンスルホニルオキシ基)である。
好都合には、L1は、O−+P(R52)3(ここで、
R52は、ブチルまたはフェニルである)基であり、そ
してこのような場合には、式VIIの化合物は、好都合
には、その場で形成される。反応は、好ましくは塩基
(上記プロセス(a)に定義した)の存在下で、そして
有利には不活性溶媒または希釈剤(上記プロセス(a)
に定義した)の存在下で、有利には例えば、10〜15
0℃の範囲の温度で、簡便には約50℃で行われる。
の式VIIIの化合物:
1は、すべて上記に定義した通りである)との反応によ
り調製され得る。反応は、簡便には塩基(上記プロセス
(a)に定義した)の存在下で、そして有利には不活性
溶媒または希釈剤(上記プロセス(a)に定義した)の
存在下で、有利には例えば、10〜150℃の範囲の温
度で、簡便には約100℃で行われ得る。
て、ここで、R4が、C1〜5アルキルR53である
[ここで、R53は、以下の3つの群の1つから選択さ
れる: 1)X7R27(ここで、X7は、−O−、−S−、−
SO2−、−NR54CO−、−NR55SO2−また
は−NR56−(ここで、R54、R55およびR56
は、それぞれ独立して、水素、C1〜3アルキルまたは
C1〜3アルコキシC2〜3アルキルを表す)およびR
27は、上記に定義した通りである);および 2)X8C1〜5アルキルX3R16(ここで、X
8は、−O−、−S−、−SO2−、−NR57CO
−、− NR58SO2−または−NR59−(ここ
で、R57、R58およびR59は、それぞれ独立し
て、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシ
C2〜3アルキルを表す)そしてX3およびR16は上
記の定義の通りである;ならびに、 3)X9C1〜5アルキルR33(ここで、X9は、−
O−、−S−、−SO2−、−NR60CO−、−NR
61SO2−または−NR62−(ここで、R6 0、R
61およびR62は、それぞれ独立して、水素、C
1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシC2〜3アル
キルを表す)そしてR33は上記の定義の通りであ
る);]化合物は、以下の式Xの化合物:
上記に定義した通りであり、そしてR63は、C1〜5
アルキルである)と、以下の式XIの化合物: R53−H (XI) (ここで、R53は、上記に定義した通りである)との
反応により調製されて、式Iの化合物を与え得る。この
反応は、簡便には塩基(上記プロセス(a)に定義し
た)の存在下で、そして有利には不活性溶媒または希釈
剤(上記プロセス(a)に定義した)の存在下で、そし
て例えば、0〜150℃の範囲の温度で、簡便には約5
0℃で行われ得る。
アルキルR45であり、ここで、R45は、上記に定義
した通りである)は、式Xの化合物(ここで、R
63は、C2〜5アルキルである)と、以下の式XIa
の化合物: R45−H (XIa) (ここで、R45は、上記に定義した通りである)との
反応により調製されて、式Iの化合物を与え得る。反応
は、簡便には塩基(上記プロセス(a)に定義した)の
存在下で、そして有利には不活性溶媒または希釈剤(上
記プロセス(a)に定義した)の存在下で、そして例え
ば、0〜150℃の範囲の温度で、簡便には約50℃で
行われ得る。
され、ここで、R5およびR6の1つまたは両方がC
1〜3アルキルであるこれらの式Iの化合物およびその
塩の生成は、置換基R1がアミノ基でる式Iの化合物
と、アルキル化剤との反応により、好ましくは上記に定
義したような塩基の存在下で、行われ得る。このような
アルキル化剤は、上記に定義したような置換可能な部分
(例えば、C1〜3アルキルハライド(例えば、C
1〜3アルキルクロライド、ブロマイドまたはヨーダイ
ド))を有するC1〜3アルキル部分である。反応は、
好ましくは不活性溶媒または希釈剤(上記プロセス
(a)に定義した)の存在下で、そして例えば、10〜
100℃の範囲の温度で、簡便には室温付近で行われ
る。
以上がアミノ基である式Iの化合物およびその塩の生成
は、キナゾリンおよび/またはアニリン環の対応する位
置(単数または複数)の置換基(単数または複数)が、
ニトロ基(単数または複数)である、式Iの対応する化
合物の還元により行われ得る。還元は、簡便には以下の
プロセス(i)に記載するように行われ得る。キナゾリ
ンおよび/またはアニリン環の対応する位置(単数また
は複数)の置換基(単数または複数)がニトロ基(単数
または複数)である式Iの化合物およびその塩の生成
は、上記および以下のプロセス(a〜e)および(i〜
v)に記載するプロセスにより、キナゾリンおよび/ま
たはアニリン環の対応する位置(単数または複数)の置
換基(単数または複数)が、ニトロ基(単数または複
数)である式(I〜XXVII)の化合物から選択され
るキナゾリン化合物を使用して、行われ得る。
およびその塩は、本発明のさらなる特徴を構成する。L
1がハロゲノであるこのような化合物は、例えば、式X
IIの化合物:
した通りである)をハロゲン化することにより調製され
得る。
(例えば、塩化チオニル、塩化リン(III)、オキシ
塩化リン(V)および塩化リン(V))が挙げられる。
ハロゲン化反応は、簡便には不活性溶媒または不活性希
釈剤(例えば、ハロゲン化溶媒(例えば、塩化メチレ
ン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素)、または芳香
族炭化水素溶媒(例えば、ベンゼンまたはトルエン))
の存在下で行われる。反応は、簡便には例えば、10〜
150℃の範囲の温度で、好ましくは40〜100℃の
範囲で行われる。
の化合物およびその塩は、例えば、式XIIIの化合
物:
りである)と、上記に定義した式IXの化合物とを反応
させることにより調製され得る。反応は、簡便には塩基
(上記プロセス(a)に定義した)の存在下で、そして
有利には不活性溶媒または希釈剤(上記プロセス(a)
に定義した)の存在下で、有利には例えば、10〜15
0℃の範囲の温度で、簡便には約100℃で行われ得
る。
XIVの化合物:
した通りであり、そしてA1は、ヒドロキシ、アルコキ
シ(好ましくは、C1〜4アルコキシ)またはアミノ基
である)を環化する(cyclising)ことにより
調製され得、これにより式XIIの化合物またはその塩
を形成する。この環化は、A1がヒドロキシまたはアル
コキシ基である式XIVの化合物と、環化(cycli
sation)をもたらすために有効なホルムアミドま
たはその等価物とを反応させることにより行われ得、こ
れにより式XIIの化合物またはその塩(例えば、[3
−(ジメチルアミノ)−2−アザプロプ−2−エニリデ
ン]ジメチルアンモニウムクロライド)が得られる。環
化は、簡便には溶媒としてのホルムアミドの存在下また
は不活性溶媒または希釈剤(例えば、エーテル(例え
ば、1,4−ジオキサン(dioxan)))の存在下
で行われ得る。環化は、簡便には高温、好ましくは80
〜200℃の範囲で行われ得る。式XIIの化合物はま
た、A1がアミノ基である式XIVの化合物と、環化を
もたらすために有効なギ酸またはその等価物とを反応さ
せることにより調製され得、これにより式XIIの化合
物またはその塩が得られる。環化をもたらすために有効
なギ酸の等価物としては、例えば、トリ−C1〜4アル
コキシメタン(例えば、トリエトキシメタンおよびトリ
メトキシメタン)が挙げられる。環化は、簡便には触媒
量の無水酸(例えば、スルホン酸(例えば、p−トルエ
ンスルホン酸))の存在下または不活性溶媒または希釈
剤(例えば、ハロゲン化溶媒(例えば、塩化メチレン、
トリクロロメタンまたは四塩化炭素)、エーテル(例え
ば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン)、ま
たは芳香族炭化水素溶媒(例えば、トルエン)の存在下
で行われる。環化は、簡便には例えば、10〜100℃
の範囲の温度で、好ましくは20〜50℃の範囲の温度
で行われる。
の化合物およびその塩は、例えば、式XVの化合物:
に定義した通りである)のニトロ基の還元により調製さ
れ得、上記に定義した式XIVの化合物を得る。ニトロ
基の還元は、簡便にはこのような変換について公知の任
意の手順により行われ得る。この還元は、例えば、ニト
ロ化合物の溶液の水素化により、上記に定義したような
不活性溶媒または希釈剤の存在下、水素化反応を触媒す
るのに効果的な金属(例えば、パラジウムまたは白金)
の存在下で行われ得る。さらなる還元剤は、例えば、活
性化金属(例えば、活性化鉄(例えば、塩酸のような酸
の希釈溶液で鉄粉末を洗浄することにより生成される)
である。従って、例えば、還元は、ニトロ化合物と活性
化金属との混合物を、溶媒または希釈剤(例えば、水と
アルコール(例えば、メタノールまたはエタノール)と
の混合物)の存在下で、例えば、50〜150℃の範囲
の温度、簡便には約70℃に加熱することにより行われ
得る。
化合物およびその塩は、例えば、式XVIの化合物:
した通りである)と、上記に定義した式IXの化合物と
を反応させることにより調製され得、式XVの化合物を
得る。式XVIおよび式IXの化合物の反応は、簡便に
は上記プロセス(d)に記載するような条件下で行われ
る。
ば、式XVIIの化合物:
した通りであるが、ただし、X1は−CH2−ではな
い)と、上記に定義した式VIIの化合物とを反応させ
ることにより調製され得、上記に定義した式XVの化合
物を得る。式XVIIおよびVIIの化合物の反応は、
簡便には上記プロセス(c)に記載するような条件下で
行われる。
えば、式XVIIIの化合物:
りであるが、ただし、X 1は−CH2−ではなく、そし
てL2は、置換可能な保護部分を表す)と、上記に定義
した式VIIの化合物とを反応させることにより調製さ
れ得、これにより、L1がL2により表される式III
の化合物を得る。
キシ基(所望であるならば、ハロゲノ、ニトロおよびシ
アノから選択される5つまでの置換基、好ましくは2つ
までの置換基を有し得る)を表すものが簡便に使用され
る。反応は、簡便には上記プロセス(c)に記載するよ
うな条件下で行われ得る。
びその塩は、例えば、式XIXの化合物:
定義した通りであるが、但し、X1は、−CH2−では
ない)を脱保護することにより調製され得る。脱保護
は、文献で周知の技術により行われ得、例えば、Pがベ
ンジル基を表す場合、脱保護は、水素化分解またはトリ
フルオロ酢酸による処理により行われ得る。
らば、L1部分が異なる別の式IIIの化合物へと変換
され得る。従って、例えば、L1がハロゲノ以外(例え
ば、必要に応じて置換されたフェノキシ)の式IIIの
化合物は、式IIIの化合物(L1がハロゲノ以外であ
る)の加水分解により、L1がハロゲノである式III
の化合物へと変換され得、上記に定義したような式XI
Iの化合物を得、続いて式XIIの化合物にハライドが
導入され、従って上記に定義したように得られ、L1が
ハロゲンを表す式IIIの化合物を得る。
発明のさらなる特徴を構成し、そして例えば、上記に定
義したような式IIIの化合物と、式XXの化合物:
た通りである)との反応により調製され得る。反応は、
例えば、上記プロセス(a)に記載するように行われ得
る。
Iの化合物:
は、上記に定義した通りである)と、上記に定義した式
IXの化合物とを反応させることにより調製され得る。
反応は、例えば、上記プロセス(d)に記載するように
行われ得る。
IIの化合物:
は、上記に定義した通りであるが、ただし、X1は−C
H2−ではない)と、上記に定義した式VIIの化合物
とを反応させることにより調製され得る。反応は、例え
ば、上記プロセス(c)に記載するように行われ得る。
XXIIIの化合物:
通りであり、4−位および7−位のL1は、同一であっ
てもよく、または異なってもよい)と、上記に定義した
式XXの化合物とを反応させることにより調製され得
る。反応は、例えば、上記(a)に記載されるようなプ
ロセスにより行われ得る。
(a)に記載するような条件下で、上記に定義したよう
な式XIXの化合物と式XXの化合物とを反応させ、式
XXIVの化合物:
は、上記に定義した通りであるが、ただし、X1は、−
CH2−ではない)を与え、次いで例えば、上記(i)
に記載するように式XXIVの化合物を脱保護すること
により製造され得る。 (iii)上記に定義したような式VIの化合物および
その塩は、式XXVの化合物:
記に定義した通りである)を、例えば、上記(i)に記
載するプロセスにより脱保護することにより製造され得
る。
(a)に記載する条件下で、上記で定義したような式X
IXおよびIVの化合物を反応させることにより製造さ
れ得、式XXVの化合物またはその塩を得る。
の化合物およびその塩は、上記に定義したような式XX
IIIおよびIVの化合物を反応させることにより製造
され得、反応は、例えば、上記(a)に記載するプロセ
スにより行われ得る。
およびその塩は、例えば、上記に定義したような式VI
の化合物と式XXVIの化合物:L1−R63−L1
(XXVI)(ここで、L1およびR63は、上記
に定義した通りである)とを反応させることにより製造
され得、式Xの化合物を得る。反応は、例えば、上記
(c)に記載するプロセスにより行われ得る。
ば、式XXVIIの化合物:
P、mおよびp1は、上記に定義した通りである)を、
例えば、上記(b)に記載するプロセスにより脱保護す
ることにより製造され得る。
えば、上記(c)に記載する条件下で、上記に定義した
ような式XXIIおよびXXVIの化合物を反応させる
ことにより製造され得る。
要とされる場合、これは、従来の手順を使用して、例え
ば、上記化合物と、例えば、酸(この酸は、薬学的に受
容可能なアニオンである)との反応により得られ得る。
規であり(例えば、式III、V、XII、XIVおよ
びXVの中間体)、そしてこれらは、本発明のさらなる
特徴として提供される。
IV、XXVおよびXXVIIの中間体はまた、本発明
のさらなる特徴として提供される。
び/またはKDR)に関連するチロシンキナーゼ活性を
強力に阻害し、かつ脈管形成および/または増加した血
管透過性を阻害する化合物の同定は、所望されており、
そして本発明の目的である。これらの特性は、例えば、
以下に記載する1つ以上の手順を使用して評価され得
る: ((a)インビトロレセプターのチロシンキナーゼ阻害
試験)このアッセイは、試験化合物のチロシンキナーゼ
活性を阻害する能力を決定する。VEGFまたは表皮成
長因子(EGF)レセプター細胞質ドメインをコードす
るDNAは、全遺伝子合成(Edwards M、In
ternational Biotechnology
Lab 5(3)、19〜25、1987)により、
またはクローニングにより得られ得る。次いで、これら
は、適切な発現系において発現され得、チロシンキナー
ゼ活性を有するポリペプチドが得られ得る。例えば、昆
虫細胞(insect cell)において組換えタン
パク質の発現により得られたVEGFおよびEGFレセ
プターの細胞質ドメインが、固有のチロシンキナーゼ活
性を示すことが見出された。VEGFレセプターFlt
(Genbank受託番号X51602)の場合、大部
分の細胞質ドメインをコードする1.7kbのDNAフ
ラグメント(メチオニン783から始まり、かつ終止コ
ドンを含み、Shibuyaら(Oncogene,1
990,5:519−524)に記載されている)を、
cDNAから単離し、そしてバキュロウイルストランス
プレースメントベクター(baculovirus t
ransplacement vector)(例え
ば、pAcYM1(Baculovirus Expr
ession System:A Laborator
y Guide,L.A.KingおよびR.D.Po
ssee,Chapman and Hall,199
2を参照のこと)またはpAc360またはpBlue
BacHis(Invitrogen Corpora
tionから入手可能))にクローニングした。この組
換え構築物を、ウイルスDNA(例えば、Pharmi
ngen BaculoGold)と共に昆虫細胞(例
えば、Spodoptera frugiperda
21(Sf21))に共トランスフェクトし、組換えバ
キュロウイルスを調製した(組換えDNA分子のアセン
ブリ方法および組換えバキュロウイルスの調製および使
用の詳細は、標準のテキスト(例えば、Sambroo
kら、1989、Molecular cloning
−A Laboratory Manual、第2
版、Cold SpringHarbour Labo
ratory Press、およびO’Reilly
ら、1992、Baculovirus Expres
sion Vectors − A Laborato
ry Manual、W.H.Freemanand
Co、New York)に見出され得る。他のチロシ
ンキナーゼについてアッセイにおける使用のために、メ
チオニン806から開始する細胞質フラグメント(KD
R、Genbank受託番号L04947)およびメチ
オニン688から開始する細胞質フラグメント(EGF
レセプター、Genbank受託番号X00588)
は、同様の方法でクローニングおよび発現され得る。
めに、Sf21細胞をプラークピュア(plaquep
ure)cFlt組換えウイルスによって感染多重度3
で感染させ、そして48時間後に収集した。収集した細
胞を、氷冷したリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)(1
0mM リン酸ナトリウム(pH7.4)、138mM
塩化ナトリウム、2.7mM塩化カリウム)で洗浄し、
次いで氷冷したHNTG/PMSF(20mM Hep
es(pH7.5)、150mM塩化ナトリウム、10
%(v/v)グリセロール、1%(v/v)Trito
n X100、1.5mM塩化マグネシウム、1mM
エチレングリコール−ビス(βアミノエチルエーテル)
N,N,N’,N’−四酢酸(EGTA)、1mM P
MSF(フェニルメチルスルホニルフルオライド);P
MSFは、新しく調製されたメタノール中の100mM
溶液から、使用する直前に添加される)に、1000万
個の細胞当たり1mlのHNTG/PMSFを使用して
再懸濁した。懸濁液を4℃にて13,000rpmで1
0分間遠心分離し、上清(酵素ストック)を取り出し、
そして−70℃でアリコート中で保存した。新しいスト
ック酵素の各バッチを、酵素希釈剤(100mM He
pes(pH7.4)、0.2mMオルトバナジン酸ナ
トリウム、0.1%(v/v)Triton X10
0、0.2mMジチオトレイトールによる希釈により、
アッセイにおいて滴定した。代表的なバッチについて、
ストック酵素は、1に対し2000の酵素希釈剤で希釈
し、希釈酵素の50μlを各アッセイウェルについて使
用する。
るランダム共重合体(例えば、ポリ(Glu、Ala、
Tyr)6:3:1(Sigma P3899)から調
製し、1mg/mlのストックとしてPBS中に−20
℃で保存し、そしてプレートコーティングするために、
1に対し500にPBSで希釈した。
基質溶液を、アッセイプレートの全てのウェル(Nun
c maxisorp 96ウェル免疫プレート)に分
配し、これを密閉し、そして一晩4℃で放置した。
てアッセイプレートウェルをPBST(0.05%(v
/v)Tween 20を含有するPBS)で1回、そ
して50mM Hepes(pH7.4)で1回洗浄し
た。
(DMSO)で希釈し、そして25μlの希釈した化合
物を洗浄したアッセイプレート中のウェルに移した。
「全」コントロールウェルは、化合物の代わりに10%
DMSOを含んだ。8μMのアデノシン−5’−三リン
酸(ATP)を含有する25μlの40mM塩化マンガ
ン(II)を、ATPを含まない塩化マンガン(II)
を含んだ「ブランク」コントロールウェルを除いて、全
ての試験ウェルに添加した。反応を開始するために、5
0μlの新しく希釈した酵素を各ウェルに添加し、そし
てプレートを室温で20分間インキュベートした。次い
で、液体を捨て、そしてウェルをPBSTで2回洗浄し
た。1に対し6000に、0.5%(w/v)ウシ血清
アルブミン(BSA)を含有するPBSTで希釈した、
マウスIgG抗ホスホチロシン抗体(Upstate
Biotechnology Inc.製品05−32
1)100μlを、各ウェルに添加し、そしてプレート
を、液体を捨ててウェルをPBSTで2回洗浄する前
に、1時間室温でインキュベートした。1に対し500
に、0.5%(w/v)BSAを含有するPBSTで希
釈した、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)−結合
ヒツジ抗マウスIg抗体(Amersham製品NXA
931)100μlを添加し、そしてプレートを、液
体を捨ててウェルをPBSTで2回洗浄する前に、1時
間室温でインキュベートした。新しく調製した50mM
リン酸−クエン酸緩衝液(pH5.0)+0.03%過
ホウ酸ナトリウム(蒸留水100mlあたり過ホウ酸ナ
トリウム(PCSB)カプセル(Sigma P492
2)を有するリン酸クエン酸緩衝液1によって製造され
た)50ml中の50mgのABTS錠剤(Boehr
inger 1204 521)1つを使用して新しく
調製した、2,2’−アジノ−ビス(3−エチルベンズ
チアゾリン−6−スルホン酸)(ABTS)溶液100
μlを、各ウェルに添加した。次いで、プレートを、プ
レートリーディング分光光度計(platereadi
ng spectrophotometer)を使用し
て405nmで測定した、「全」コントロールウェルの
光学密度の値がおよそ1.0になるまで、20〜60分
間室温でインキュベートした。「ブランク」(ATPを
含まない)および「全」(化合物を含まない)コントロ
ールの値は、酵素活性の50%阻害を与える試験化合物
の希釈範囲を決定するために使用した。
セイ)このアッセイは、試験化合物のヒト臍帯静脈内皮
細胞(HUVEC)の成長因子刺激増殖(growth
factor stimulated prolif
ication)を阻害する能力を決定する。
bco BRL)+7.5%(v/v)ウシ胎児血清
(FCS)中に単離し、そしてMCDB 131+2%
(v/v)FCS+3μg/mlヘパリン+1μg/m
lヒドロコルチゾン中で、96ウェルプレート中に10
00細胞/ウェルの濃度でプレートアウト(plate
out)(通過(passage)2〜8で)した。最
低4時間後に適切な成長因子(すなわち、VEGF3n
g/ml、EGF3ng/ml、またはb−FGF
0.3ng/ml)および化合物を投与した。次いで、
この培養物を4日間37℃にて7.5%の二酸化炭素と
ともにインキュベートした。4日目に、培養物を1μC
i/ウェルのトリチウム化チミジン(Amersham
製品TRA61)でパルス(pulse)し、そして4
時間インキュベートした。細胞を、96ウェルプレート
ハーベスター(96−well plate harv
ester)(Tomtek)を使用して収集し、次い
でトリチウムの導入をβプレートカウンター(Beta
plate counter)でアッセイした。放射
能の細胞への導入(cpmで表される)を、成長因子で
刺激した細胞増殖の化合物による阻害を測定するために
使用した。
erine oedema)アッセイ)この試験は、エ
ストロゲン刺激後の最初の4〜6時間に発生するラット
の子宮の重量の急激な増加を低減する、化合物の能力を
測定する。この早期の子宮重量の増加は、子宮の脈管構
造の透過性の増加に起因する浮腫によるものとして長い
間知られてきた。最近、Cullinan−Boveお
よびKoos(Endocrinology,199
3,133:829−837)は、子宮におけるVEG
F mRNAの発現の増加との近接した時間の関係を示
した。本発明者らは、VEGFに対するモノクローナル
抗体を中和するラットの前処理が、子宮の重量の急激な
増加を有意に低減することを見出して、重量の増加は実
質的にVEGFにより媒介されることを確認した。
エストラジオールベンゾエート(2.5μg/ラット)
の単一の皮下的用量で、または溶剤のみで処理した。後
者は、刺激されなかったコントロールとして機能した。
試験化合物を、エストラジオールベンゾエートの投与前
に、種々の時間にて経口投与した。エストラジオールベ
ンゾエートの投与の5時間後、ラットを安楽死させ、そ
してそれらの子宮を切除し、ブロット(blot)し、
そして重量を測定した。試験化合物およびエストラジオ
ールベンゾエートで処理した試験群の子宮の重量の増加
と、エストラジオールベンゾエートのみで処理した試験
群の子宮の重量の増加とを、Student T検定を
使用して比較した。エストラジオールベンゾエートの効
果の阻害は、p<0.05の場合に有意と考えた。
定義した式Iの化合物を含む薬学的組成物、あるいは薬
学的に受容可能な賦形剤またはキャリアに関連する、上
記に定義されるようなその薬学的に受容可能な塩が提供
される。
カプセル)、例えば、滅菌溶液、懸濁液または乳剤とし
ての非経口的注射(これには、静脈内注射、皮下注射、
筋肉内注射、脈管内注射または輸液が含まれる)、例え
ば、軟膏またはクリームとしての局所的投与、あるいは
例えば坐剤としての直腸投与に適切な形態であり得る。
一般に、上記組成物は、従来の方法で従来の賦形剤を使
用して調製され得る。
で提供される。化合物は、通常、動物の身体面積の平方
メートルあたり5〜5000mgの範囲内の単位用量
(すなわち、およそ0.1〜100mg/kg)で、温
血動物に投与される。単位用量の範囲は、例えば、1〜
100mg/kgであり、好ましくは1〜50mg/k
gであることが意図され、そしてこれは通常治療的有効
用量を提供する。単位用量形態(例えば、錠剤またはカ
プセル)は、通常、例えば、1〜250mgの活性成分
を含む。
るヒトまたは動物の身体の処置方法における使用のため
の、上記に定義した式Iの化合物またはその薬学的に受
容可能な塩が提供される。
Fレセプターチロシンキナーゼ活性を阻害し、従って抗
脈管形成効果および/または血管透過性の低減をもたら
すそれらの能力のために興味深いものであることを見出
している。
するための式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可
能な塩、簡便には、ヒトのような温血動物における抗脈
管形成および/または血管透過性低減効果を生じる医薬
として使用するための、式Iの化合物またはその薬学的
に受容可能な塩である。
ヒトのような温血動物における抗脈管形成および/また
は血管透過性の低減効果の産出における使用のための医
薬の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に受
容可能な塩の使用が提供される。
義した式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の
有効量をこのような処置が必要な温血動物(例えば、ヒ
ト)に投与する工程を含む、温血動物における抗脈管形
成および/または血管透過性の低減効果を産出するため
の方法が提供される。
法的または予防法的処置のために必要とされる用量の大
きさは、処置される宿主、投与経路、および処置される
状態の重篤性に依存して必然的に変化する。好ましく
は、毎日の用量は、1〜50mg/kgの範囲が用いら
れる。しかし、毎日の用量は、処置される宿主、特定の
投与経路および処置される状態の重篤性に依存して必然
的に変化する。従って、最適用量は、任意の特定の患者
を処置する担当医により決定され得る。
血管透過性の低減処置は、単独の療法として適用されて
もよく、または本発明の化合物に加えて、1つ以上の他
の物質および/または処置を含んでもよい。このような
共同の処置は、同時の、継続的なまたは分離した、処置
の個々の要素の投与として達成され得る。医療腫瘍学の
分野において、癌を有する各々の患者を処置するため
に、異なる形態の処置の組合せの使用は、通常の実施で
ある。医療腫瘍学において、上記に定義した抗脈管形成
および/または血管透過性の低減処置に加えて、このよ
うな共同の処置の他の要素(単数または複数)は、手
術、放射線療法または化学療法であり得る。このような
化学療法は、治療用薬剤の3つの主要な分類を包含し得
る。 (i)上記に定義したものと異なる機構により作用する
他の抗脈管形成剤(例えば、リノミド(linomid
e)、インテグリンαvβ3機能のインヒビター、アン
ジオスタチン(angiostatin)、ラゾキシン
(razoxin)、サリドマイド); (ii)細胞増殖抑制剤(例えば、抗エストロゲン(例
えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェ
ン、ドロキシフェン、ヨードキシフェン(iodoxy
fene))、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲスト
ロール)、アロマターゼインヒビター(例えば、アナス
トロゾール(anastrozole)、レトラゾール
(letrazole)、ボラゾール(vorazol
e)、エグゼメスタン(exemestane))、抗
プロゲストゲン、抗アンドロゲン(例えば、フルタミ
ド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、
LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト(例えば、酢
酸ゴセレリン、ルプロリド(luprolide))、
テストステロン5α−ジヒドロレダクターゼのインヒビ
ター(例えば、フィナステリド)、抗侵襲剤(例えば、
マリマスタット(marimastat)のようなメタ
ロプロテイナーゼインヒビターおよびウロキナーゼプラ
スミノーゲンアクチベーターレセプター機能のインヒビ
ター)および成長因子機能のインヒビター(このような
成長因子は、例えば、血小板由来成長因子および肝細胞
成長因子を含み、このようなインヒビターは、成長因子
抗体、成長因子レセプター抗体、チロシンキナーゼイン
ヒビターおよびセリン/トレオニンキナーゼインヒビタ
ーを含む);および (iii)医療腫瘍学において使用されるような抗増殖
細胞/抗悪性腫瘍薬およびその組合せ(例えば、抗代謝
剤(例えば、メトトレキサートのような葉酸代謝拮抗
薬、5−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジ
ン、プリンおよびアデノシンのアナログ、シトシンアラ
ビノシド(arabinoside);抗腫瘍抗生物質
(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビ
シンおよびイダルビシンのようなアントラサイクリン、
マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、ミトラマイシ
ン;白金誘導体(例えば、シスプラチン、カルボプラチ
ン);アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスター
ド、メルファラン、クロラムブシル(chloramb
ucil)、ブスルファン(busulphan)、シ
クロホスファミド(cyclophosphamid
e)、イホスファミド、ニトロソ尿素類(nitros
ourea)、チオテパ);有糸分裂阻害剤(例えば、
ビンクリスチン(vincrisitine)のような
ビンカ(vinca)アルカロイドおよびタキソール
(taxol)のようなタキソイド(taxoid)、
タキソテール(taxotere);トポイソメラーゼ
(topoisomerase)インヒビター(例え
ば、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポ
テカン(topotecan)のようなエピポドフィロ
トキシン(epipodophyllotoxi
n))。
合物は、その抗脈管形成および/または血管透過性を低
減する効果のために興味深いものである。本発明のこの
ような化合物は、癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カ
ポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテロー
ム、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症および網膜
血管増殖による眼球疾患を含む、広範囲の疾患状態に有
効であると予想される。特に、本発明のこのような化合
物は、例えば、結腸、胸部、前立腺、肺および皮膚の原
発性および再発性の固体腫瘍の増殖を有利に遅滞させる
と予想されている。より詳細には、本発明のこのような
化合物は、VEGFに関連した原発性および再発性のこ
れらの固体腫瘍、特に、その増殖および拡大(spre
ad)についてVEGFに有意に依存するこれらの腫瘍
(例えば、結腸、胸部、前立腺、肺、陰門および皮膚の
特定の腫瘍を含む)の増殖を阻害すると予想されてい
る。
て、式Iの化合物およびその薬学的に受容可能な塩はま
た、新しい治療薬剤の探索の部分として、実験動物(例
えば、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウ
ス)におけるVEGFレセプターチロシンキナーゼ活性
のインヒビターの効果の評価のインビトロおよびインビ
ボ試験系の開発および標準化において、薬理学的ツール
(tool)として有効である。
語「エーテル」は、ジエチルエーテルを示すことは、理
解されるべきである。
例において例示される。他に記載しない限り: [(i)エバポレーションは、ロータリーエバポレーシ
ョンにより真空中で行い、後処理手順は、残留固体(例
えば、乾燥剤)の除去後に濾過により行った; (ii)操作は、不活性ガス(例えば、アルゴン)の雰
囲気下で18〜25℃の範囲の室温で行った; (iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ(f
lash)手順による)および中圧(medium p
ressure)液体カラムクロマトグラフィー(MP
LC)を、E.Merck,Darmstadt,Ge
rmanyから入手したMerck Kieselge
lシリカ(Art.9385)またはMerck Li
chroprep RP−18(Art.9303)逆
相シリカで行った; (iv)収率は、例示のみのために与え、必ずしも獲得
可能な最大のものではない; (v)融点は校正しておらず、そしてMettler
SP62自動融点測定装置、油浴装置またはKoffl
erホットプレート装置を使用して決定した; (vi)式Iの最終生成物の構造は、核(一般には、プ
ロトン)磁気共鳴(NMR)およびマススペクトル技術
で確認し;プロトン磁気共鳴の化学シフトの値は、δス
ケールで測定し、そしてピークの多重度を以下のように
示す;s,シングレット;d,ダブレット;t,トリプ
レット;m,マルチプレット;br,ブロード;q,ク
ォーテット; (vii)中間体は、一般に完全には特徴付けせず、そ
して純度は、薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速
液体クロマトグラフィー(HPLC)、赤外(IR)ま
たはNMR分析により評価した; (viii)以下の略号を使用した: DMF N,N−ジメチルホルムアミド DMSO ジメチルスルホキシド THF テトラヒドロフラン TFA トリフルオロ酢酸 NMP 1−メチル−2−ピロリジノン。]
チルアニリノ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシキナゾ
リン(1.51g、4mmol)のDMF(30ml)
溶液に、炭酸カリウム(2.2g、16mmol)を添
加し、この混合物を15分間攪拌した。次いで、2−ブ
ロモエチルメチルエーテル(667mg、4.8mmo
l)を滴下した。この混合物を室温で1時間攪拌し、次
いで、60℃で17時間加熱し、最終的に、冷却させ
た。不溶性物質を濾過により除去し、その濾過パッドを
DMFで洗浄した。この濾液を、酢酸エチルと水との間
に分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥
(MgSO4)し、そして溶媒をエバポレーションによ
り除去した。残渣を塩化メチレン/メタノール(95/
5に続いて93/7)で溶出するカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。この精製生成物をエーテルで粉末
化して、白色の粉末として、4−(3−アセトキシ−4
−メチルアニリノ)−6−メトキシ−7−(2−メトキ
シエトキシ)キナゾリン(1.34g、84%)を得
た。
ンジルオキシ−5−メトキシベンズアミド(J.Me
d.Chem.1977、第20巻、146−149ペ
ージ、10g,0.04mol)、およびジオキサン
(100ml)中のGold’s試薬(7.4g,0.
05mol)の混合物を撹拌し、そして還流下24時間
加熱した。この反応混合物に、酢酸ナトリウム(3.0
2g,0.037mol)および酢酸(1.65ml,
0.029mol)を添加し、そしてさらに3時間加熱
した。この混合物をエバポレートし、水を残渣に加え、
固体を濾過で除去し、水で洗浄し、(MgSO4で)乾
燥した。酢酸からの再結晶を行い、7−ベンジルオキシ
−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オ
ン(8.7g,84%)を得た。
4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(2.82g,0.
01mol)、塩化チオニル(40ml)およびDMF
(0.28ml)の混合物を撹拌し、そして還流下1時
間加熱した。この混合物をエバポレートし、残渣をトル
エンにとり入れ、そして乾燥状態までエバポレートし
て、7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−メトキシキ
ナゾリン(3.45g)を得た。
ール(2.5g、16.3mmol)および1M水酸化
ナトリウム水溶液(24.5ml)の混合物に、無水酢
酸(1.9ml、20.3mmol)を添加した。この
混合物を40分間攪拌し、その固形分を濾過により除去
し、その濾液を酢酸エチルで抽出した。その有機相を合
わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(M
gSO4)、そしてエバポレートし、2−アセトキシ−
4−ニトロトルエン(3.1g、100%)を得た。酢
酸エチル(50ml)中のこの物質(3.1g、15.
9mmol)およびチャコール上10%パラジウム触媒
(0.12g)の混合物を、水素雰囲気下にて、室温
で、2時間攪拌した。この触媒を濾過により除去し、そ
の濾液をエバポレートし、3−アセトキシ−4−メチル
アニリン(2.45g、94%)を得た。
トキシキナゾリン(2.18g、7.25mmol)、
3−アセトキシ−4−メチルアニリン(1.32g、8
mmol)および2−プロパノール(50ml)の混合
物を攪拌し、そして加熱して、1時間還流させた。この
混合物を室温まで冷却させた。その沈殿物を濾過により
集め、2−プロパノールおよびエーテルで洗浄して、4
−(3−アセトキシ−4−メチルアニリノ)−7−ベン
ジルオキシ−6−メトキシキナゾリンを得た。4−(3
−アセトキシ−4−メチルアニリノ)−7−ベンジルオ
キシ−6−メトキシキナゾリン(2.68g、5.75
mmol)、メタノール(50ml)中のチャコール上
10%パラジウム触媒(0.27g)、DMF(12m
l)およびトリクロロメタン(50ml)の混合物を、
室温で、1.5気圧の水素下にて、30分間攪拌した。
この触媒を濾過により除去し、その濾液をエバポレート
した。その残留固形物をエーテルで粉末化し、濾過によ
り集め、そして真空中にて50℃で乾燥して、4−(3
−アセトキシ−4−メチルアニリノ)−7−ヒドロキシ
−6−メトキシキナゾリン(2.1g、100%)を得
た。
1,3−ジオキソラン(258mg、1.4mmol)
のDMF(0.5ml)溶液を、DMF(2ml)中の
4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−ヒド
ロキシ−6−メトキシキナゾリン(329mg、1.0
2mmol)および炭酸カリウム(264mg,2mm
ol)の混合物に添加した。この混合物を100℃で3
時間加熱し、そして冷却させた。揮発性物質をエバポレ
ーションにより除去し、その残渣を炭酸水素ナトリウム
水溶液と塩化メチレンとの間で分配した。その有機相を
分離し、そして相分離紙に通した。この溶媒をエバポレ
ーションにより除去し、その残渣を、塩化メチレン/メ
タノール(95/5)で溶出するカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、4−(4−クロロ−4−フルオロ
アニリノ)−7−(2−(1,3−ジオキソラン−2−
イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン(71m
g、17%)を得た。
−4−クロロ−6−メトキシキナゾリン(1.2g、4
mmol)(実施例1の出発物質について記述したよう
に調製した)および4−クロロ−2−フルオロアニリン
(444μl、4mmol)の2−プロパノール(40
ml)溶液を1.5時間還流した。冷却した後、その沈
殿物を濾過により集め、2−プロパノールで次いでエー
テルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、7−ベンジ
ルオキシ−4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)
−6−メトキシキナゾリンヒドロクロリド(1.13
g、64%)を得た。
アニリノ)−6−メトキシキナゾリンヒドロクロリド
(892mg、2mmol)のTFA(10ml)溶液
を50分間還流した。冷却した後、この混合物を氷水に
注いだ。その沈殿物を濾過により集め、メタノール(1
0ml)に溶解し、そしてアンモニア水でpH11まで
塩基性化した。エバポレーションにより濃縮した後、そ
の固体生成物を濾過により集め、水で次いでエーテルで
洗浄し、そして真空下にて乾燥して、黄色の固形物(4
60mg、72%)として、4−(4−クロロ−2−フ
ルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシキナ
ゾリンを得た。
2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−6−メトキ
シキナゾリン(403mg、1.26mmol)(これ
は、実施例2での出発物質について記述のように調製し
た)および炭酸カリウム(650mg、4.7mmo
l)の混合物に、1−(2−クロロエチル)ピロリジン
ヒドロクロリド(200mg、1.2mmol)を添加
した。この混合物を100℃まで加熱し、この反応系を
100℃で維持しつつ、1−(2−クロロエチル)ピロ
リジンヒドロクロリド(全体で800mg)の追加部分
を、4時間にわたって、定期的に添加した。次いで、こ
の反応混合物を冷却させ、揮発性物質をエバポレーショ
ンにより除去した。その残渣を塩化メチレンと水との間
で分配し、分離し、そして有機相を相分離紙に通した。
塩化メチレン/メタノール(95/5)で溶出するカラ
ムクロマトグラフィーにより、4−(4−クロロ−2−
フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(2−(ピロ
リジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン(50mg、
10%)を得た。
2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−6−メトキ
シキナゾリン(295mg、0.92mmol)(これ
は、実施例2での出発物質について記述のように調製し
た)および炭酸カリウム(130mg、0.94mmo
l)に、1−(3−クロロプロピル)ピロリジン(23
0mg、0.96mmol)の溶液を添加した。この混
合物を90分間100℃で加熱し、そして冷却させた。
揮発性物質をエバポレーションにより除去し、その残渣
を水と塩化メチレンとの間で分配した。その有機相を分
離し、そして相分離紙に通し、その溶媒を減圧下にて除
去した。その残渣をアセトンに溶解し、そしてエーテル
中の塩化水素(1M溶液2ml、2mmol)を添加し
た。この混合物を室温で30分間攪拌し、得られた沈殿
物を濾過により集め、そして乾燥して、4−(4−クロ
ロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(3
−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリンヒ
ドロクロリド水和物(320mg、67%)を得た。
ロロプロパン(3.2g、20mmol)のトルエン
(20ml)溶液に、ピロリジン(3g、42mmo
l)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、次い
で、60℃で4時間加熱した。混合物を冷却し、沈澱物
を濾過により除去した。エバポレーションにより、トル
エンのバルクを除去して、オイルを得た。1H NMR
により、このオイルは、トルエンと1−(3−クロロプ
ロピル)ピロリジンの1:1(モル:モル)混合物であ
ることが明らかとなった。この物質を、さらに精製する
ことなく、使用した。
スフィン(320mg、1.58mmol)および4−
(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキ
シ−6−メトキシキナゾリン(200mg、0.63m
mol)(これは、実施例2での出発物質について記述
のように調製した)に、0℃で、アルゴン下にて、2−
(2−メトキシエトキシ)エタノール(90mg、0.
75mmol)の塩化メチレン(1ml)溶液を添加し
た。得られた混合物に、1,1’−(アゾジカルボニ
ル)ジピペリジン(400mg、1.6mmol)を少
しずつ添加した。この混合物を室温まで暖め、そしてア
ルゴン下にて2時間攪拌した。エーテル(5ml)を添
加し、沈殿した固形物を濾過により除去した。この濾液
から、エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、
その残渣を、塩化メチレン/メタノール(90/10)
で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
得られた部分精製生成物をアセトンに溶解し、エーテル
性塩化水素(1M溶液0.6ml、0.6mmol)を
添加した。得られた沈殿生成物を濾過により集め、そし
て乾燥して、4−(4−クロロ−2−フルオロアニリ
ノ)−6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキ
シ)エトキシ)キナゾリンヒドロクロリド(128m
g、44%)を得た。
2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−6−メトキ
シキナゾリン(258mg、0.81mmol)(これ
は、実施例2での出発物質について記述のように調製し
た)および炭酸カリウム(200mg、1.5mmo
l)に、2−(ブロモメチル)−1,3−ジオキサン
(190mg、1.1mmol)のDMF(1ml)溶
液を添加した。この混合物を4時間100℃で加熱し、
次いで、冷却させた。揮発性物質をエバポレーションに
より除去し、その残渣を水と塩化メチレンとの間で分配
した。その有機相を分離し、相分離紙に通し、そして塩
化メチレン/メタノール(95/5)で溶出するカラム
クロマトグラフィーにより精製して、4−(4−クロロ
−2−フルオロアニリノ)−7−(1,3−ジオキソラ
ン−2−イルメトキシ)−6−メトキシキナゾリン(1
30mg、38%)を得た。
−ジヒドロキナゾリン−4−オン(1.75g、7.0
mmol)および塩化チオニル(25ml)およびDM
F(3滴)の混合物を、還流状態で2時間加熱した。過
剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、そ
の残渣をトルエンと共沸した。この残渣に、2−プロパ
ノール(40ml)中の3−ヒドロキシ−4−メチルア
ニリン(0.94g、7.6mmol)を添加し、この
混合物を還流状態で2時間加熱した。この混合物を冷却
させ、その沈殿物を濾過により集め、2−プロパノール
で洗浄し、そして乾燥して、6,7−ジメトキシ−4−
(3−ヒドロキシ−4−メチルアニリノ)−5−ニトロ
キナゾリンヒドロクロリド(2.02g、81%)を得
た。
アントラニル酸(19.7g)およびホルムアミド(1
0ml)の混合物を攪拌し、そして190℃で5時間加
熱した。この混合物をほぼ80℃まで冷却させ、そして
水(50ml)を添加した。この混合物を室温で3時間
保存した。その沈殿物を単離し、水で洗浄し、そして乾
燥して、6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロキナゾ
リン−4−オン(3.65g)を得た。
3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(10g、48
mmol)に、発煙硝酸(47ml)を添加した。この
反応混合物を120℃で1時間加熱し、次いで、冷却さ
せ、そして水で希釈した。得られた沈殿物を濾過により
集め、水で洗浄し、そして乾燥して、6,7−ジメトキ
シ−5−ニトロ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オ
ン(3.9g、32%)を得た。
l)を2メトキシエタノール(10ml)に添加し、こ
の混合物を15分間攪拌して、完全な溶液を得、揮発性
物質をエバポレーションにより除去した。その残渣をD
MSO(5ml)に溶解し、7−クロロ−4−(4−ク
ロロ−2−フルオロアニリノ)−6−ニトロキナゾリン
ヒドロクロリド(500mg、1.3mmol)を添加
した。この混合物を室温で18時間攪拌し、次いで、酢
酸(1ml)の水(20ml)溶液で希釈した。得られ
た沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥し、そし
て塩化メチレン/メタノール(96/4)で溶出するカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成
物を塩化メチレン/イソヘキサンから再結晶して、黄色
の固形物として、4−(4−クロロ−2−フルオロアニ
リノ)−7−(2−メトキシエトキシ)−6−ニトロキ
ナゾリン(304mg、60%)を得た。
0ml)中の7−クロロ−6−ニトロ−3,4−ジヒド
ロキナゾリン−4−オン(40g、0.18mol)
(J.Org.Chem.1975、40、356)、
オキシ塩化リン(50ml)およびDMF(1ml)の
混合物を、還流状態で4時間加熱した。この反応混合物
を冷却させ、エバポレーションおよびトルエンとの共沸
により、揮発性物質を除去した。その残渣を炭酸水素ナ
トリウム水溶液で塩基性化し、そして塩化メチレン(4
×100ml)で抽出した。この抽出物を合わせ、ブラ
インで洗浄し、そして相分離紙で濾過した。溶媒をエバ
ポレーションにより除去し、その残渣をエーテル/イソ
ヘキサンで粉末化して、淡黄色の固形物として、4,7
−ジクロロ−6−ニトロキナゾリン(35.2g、81
%)を得た。
7−ジクロロ−6−ニトロキナゾリン(24.4g、
0.1mol)、4−クロロ−2−フルオロアニリンお
よびエーテル性塩化水素(1M溶液100ml)の混合
物を、還流状態で1.5時間加熱した。この混合物を冷
却させ、そしてアセトンで希釈した。この固体生成物を
濾過により集め、アセトンで洗浄し、そして乾燥して、
黄色の粉末として、7−クロロ−4−(4−クロロ−2
−フルオロアニリノ)−6−ニトロキナゾリンヒドロク
ロリド(35.0g、90%)を得た。 MS−ESI:353[MH]+ (実施例9)4−(クロロ−2−フルオロアニリノ)−
7−ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン(250m
g、0.78mmol)(これは、実施例2での出発物
質について記述のように調製した)の塩化メチレン(4
ml)溶液に、トリフェニルホスフィン(410mg、
1.5mmol)および1−メチル−3−ピロリジノー
ル(0.128ml、1.5mmol)を添加した。ジ
エチルアゾジカルボキシレート(0.246ml、1.
5mmol)を滴下し、この反応混合物を室温で1時間
攪拌した。追加のトリフェニルホスフィン(61mg、
0.23mmol)に続いてジエチルアゾジカルボキシ
レート(37μl、0.23mmol)を添加し、この
混合物を室温で15分間攪拌した。溶媒をエバポレーシ
ョンにより除去し、その残渣を、塩化メチレン/メタノ
ール(80/20)に続いて塩化メチレン/メタノール
/トリエチルアミン(80/20/0.5)で溶出する
カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生
成物を塩化メチレン/メタノールに溶解し、不溶物を濾
過により除去した。この濾液に、塩酸の2−プロパノー
ル溶液(5M溶液0.5ml)を添加し、そして揮発性
物質をエバポレーションにより除去した。その残渣を2
−プロパノールおよびエーテルで粉末化し、濾過により
集め、そして乾燥して、4−(4−クロロ−2−フルオ
ロアニリノ)−6−メトキシ−7− (1−メチルピロ
リジン−3−イルオキシ)キナゾリンヒドロクロリド水
和物(149mg、40%)を得た。
ル(182mg、1.1mmol)(J.Am.Che
m.Soc.1957、79、6184)の塩化メチレ
ン(4ml)攪拌溶液に、アルゴン下にて、4−(4−
クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−6
−メトキシキナゾリン(250mg、0.78mmo
l)(これは、実施例2での出発物質について記述のよ
うに調製した)およびトリフェニルホスフィン(512
mg、1.9mmol)を添加した。ジエチルアゾジカ
ルボキシレート(0.307ml、1.9mmol)を
滴下し、この反応混合物を室温で30分間攪拌した。追
加の4−モルホリノ−2−ブチン−1−オール(60m
g、0.39mmol)、トリフェニルホスフィン(1
02mg、0.39mmol)に続いてジエチルアゾジ
カルボキシレート(61μl、0.39mmol)を添
加し、この混合物を室温でさらに15分間攪拌した。溶
媒をエバポレーションにより除去し、その残渣を、塩化
メチレン/アセトニトリル/メタノール(60/37/
3に続いて60/35/5および55/37/8)で溶
出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。得ら
れた精製油を、塩化メチレンおよびメタノールの混合物
に溶解し、そしてエーテル性塩化水素(2.9M溶液1
ml)を添加した。揮発性物質をエバポレーションによ
り除去し、固体残渣をエーテルに懸濁し、そして濾過に
より集めた。その生成物を2−プロパノール/メタノー
ル/エーテルから再結晶し、濾過により集め、2−プロ
パノールおよびエーテルで洗浄し、そして乾燥して、4
−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキ
シ−7−(4−モルホリノブト−2−イン−1−イルオ
キシ)キナゾリンヒドロクロリド水和物(75mg、1
8%)を得た。
ノ)−6−メトキシ−7−(トリフルオロメチルスルホ
ニルオキシ)キナゾリン(180mg、0.4mmo
l)のTHF(2ml)およびベンゼン(2ml)攪拌
溶液に、アルゴン下にて、テトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(0)(23mg、0.02mm
ol)に続いて、ナトリウムトリイソプロピルシリルチ
オレート(102mg、0.48mmol)(Tetr
ahedron.Lett.1994、35、322
1)のTHF(2ml)溶液を添加した。この反応混合
物を還流状態で2時間加熱し、次いで、冷却させた。D
MF(1ml)中の2−ブロモエチルメチルエーテル
(83mg、0.6mmol)に次いで、テトラブチル
アンモニウムフルオライドのTHF溶液(1M溶液0.
5ml、0.5mmol)を滴下し、この反応混合物を
室温で30分間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希
釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgS
O4)、そして揮発性物質をエバポレーションにより除
去した。その残渣を、塩化メチレン/アセトン(95/
5)で溶出する中性アルミナを用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。精製した生成物をエーテルで
粉末化し、濾過により集め、そして塩化メチレン(4m
l)に溶解した。エーテル性塩化水素(3M溶液0.4
ml)を添加し、この溶液をエーテルで希釈し、得られ
た沈殿物を濾過により集め、そして乾燥して、4−(4
−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7
−(2−メトキシエチルチオ)キナゾリンヒドロクロリ
ド(80mg、46%)を得た。
フルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシキ
ナゾリン(959mg、3mmol)(これは、実施例
2での出発物質について記述のように調製した)の塩化
メチレン(2.2ml)およびピリジン(2.2ml)
攪拌懸濁液に、アルゴン下にて、0℃で、トリフルオロ
メタンスルホン酸無水物(0.55ml、3.3mmo
l)を添加した。この反応混合物を0℃で1時間攪拌
し、室温まで暖め、そしてさらに1.5時間攪拌した。
揮発性物質を蒸発により除去し、その残渣を酢酸エチル
に溶解し、希塩酸およびブラインで洗浄し、乾燥し(M
gSO4)、そして溶媒をエバポレーションにより除去
した。その残渣をエーテル/石油エーテルで粉末化し
て、ベージュ色の固形物として、4−(4−クロロ−2
−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(トリフル
オロメチルスルホニルオキシ)キナゾリン(270m
g、60%)を得た。
ノ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン(22
5mg、0.70mmol)(これは、実施例2での出
発物質について記述のように調製した)およびトリブチ
ルホスフィン(0.51ml、2.08mmol)の塩
化メチレン(10ml)攪拌溶液に、窒素下にて、塩化
メチレン(1ml)中の4−(2−ヒドロキシエチル)
チオモルホリン(114mg、0.78mmol)
(J.Am.Chem.Soc.1934、56、17
20)に続いて、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピ
ペリジン(525mg、2.08mmol)を添加し
た。この混合物を3.5時間攪拌し、そしてさらに18
時間放置させた。エーテル(8ml)を添加し、沈殿物
を濾過により除去し、その濾液から、エバポレーション
により、溶媒を除去した。その残渣をアセトンに溶解
し、エーテル性塩化水素(1M溶液2.5ml)を添加
した。沈殿した生成物を濾過により集め、そして塩化メ
チレン/メタノール/アンモニア水(150/8/1)
で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
精製した生成物をエーテルで粉末化して、淡黄色の固形
物として、4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)
−6−メトキシ−7−(2−チオモルホリノエトキシ)
キナゾリン(70mg、22%)を得た。
−7−ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン(4.0
g、12.5mmol)(これは、実施例2での出発物
質について記述のように調製した)およびトリフェニル
ホスフィン(9.81g、37.5mmol)の塩化メ
チレン(200ml)攪拌混合物に、窒素下にて、
(R)−(1−メチルピペリジン−3−イル)メタノー
ル(2.29g、18mmol)の塩化メチレン(10
ml)溶液を添加した。ジエチルアゾジカルボキシレー
ト(5.87ml、37mmol)を滴下し、この反応
混合物を室温で18時間攪拌した。揮発性物質をエバポ
レーションにより除去し、その残渣を、塩化メチレン/
メタノール/アンモニア水(100/0/0〜85/1
5/0.1の勾配)で溶出するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。精製した生成物を酢酸エチルで粉末
化し、濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、そして乾
燥して、(R)−4−(4−クロロ−2−フルオロアニ
リノ)−6−メトキシ−7− (1−メチルピペリジン
−3−イル)メトキシキナゾリン(2.78g、52
%)を得た。
コテート(5.7g、365mmol)(これは、J.
Org.Chem.1991、(56)、1168に記
述のようにして、L(+)酒石酸での処理により、エチ
ルニペコテートの分割によって得た)を、38.5%ホ
ルムアルデヒド水溶液(45ml)およびギ酸(90m
l)に溶解し、この混合物を還流状態で18時間加熱し
た。この混合物を冷却させ、そして冷却した飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液に滴下した。この混合物を、水酸化
ナトリウムの添加によりpH12に調整し、この混合物
を塩化メチレンで抽出した。その有機抽出物をブライン
で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒をエバポレーシ
ョンにより除去して、無色のオイルとして、(R)−エ
チル 1−メチルピペリジン−3−カルボキシレート
(4.51g、73%)を得た。 MS−ESI:172[MH]+ 水素化リチウムアルミニウム(1M THF溶液36.
6ml、36.6mmol)のエーテル(85ml)攪
拌溶液(これは、20℃の反応温度を維持するために、
冷却した)に、(R)−エチル 1−メチルピペリジン
−3−カルボキシレート(5.69g、33mmol)
のエーテル(20ml)溶液を滴下した。この混合物を
室温で1.5時間攪拌し、次いで、水(1.4ml)、
15%水酸化ナトリウム水溶液(1.4ml)に次い
で、水(4.3ml)を添加した。不溶物を濾過により
除去し、この濾液から、エバポレーションにより、揮発
性物質を除去して、無色のオイルとして、(R)−(1
−メチルピペリジン−3−イル)メタノール(4.02
g、94%)を得た。
て、(S)−(1−メチルピペリジン−3−イル)メタ
ノール(185g、1.1mmol)(これは、D
(−)−酒石酸で分割したこと以外は、実施例13の出
発物質について記述のようにして調製した)を、4−
(クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−
6−メトキシキナゾリン(319mg、1mmol)
(これは、実施例2での出発物質について記述のように
調製した)、トリフェニルホスフィン(785mg、3
mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート
(0.475ml、3mmol)で処理して、後処理お
よび精製後、(S)−4−(4−クロロ−2−フルオロ
アニリノ)−6−メトキシ−7− (1−メチルピペリ
ジン−3−イル)メトキシキナゾリン(187mg、4
4%)を得た。
終化合物を、例えば、任意の相対割合で混合して、ラセ
ミ混合物を得た。
して、製造した:塩化メチレン(10ml)中の4−
(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキ
シ−6−メトキシキナゾリン(240mg、0.75m
mol)(これは、実施例2での出発物質について記述
のように調製した)、1−メチル−3−ピペリジンメタ
ノール(115mg、0.89mmol)およびトリブ
チルホスフィン(440mg、2.2mmol)の混合
物に、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン
(560mg、2.2mmol)を少しずつ添加した。
この混合物を18時間攪拌し、エーテルで希釈し、得ら
れた沈殿物を濾過により除去した。この濾液から、エバ
ポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣を
アセトンに溶解し、エーテル性塩化水素(1M溶液1.
5ml、1.5mmol)を添加した。沈殿した生成物
を濾過にり集め、そして塩化メチレン/メタノール/ア
ンモニア水(75/8/1)で溶出するカラムクロマト
グラフィーにより精製した。精製した固体生成物をエー
テルで粉末化し、濾過により集め、そして乾燥して、4
−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキ
シ−7−(1−メチルピペリジン−3−イルメトキシ)
キナゾリン(105mg、33%)を得た。
ノ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン(1.
5g、4.7mmol)(これは、実施例2での出発物
質について記述のように調製した)およびトリブチルホ
スフィン(4.0ml、16mmol)の塩化メチレン
(50ml)攪拌溶液に、窒素下にて、3−(メチルス
ルホニル)プロパン−1−オール(0.6g、4.3m
mol)に続いて、1,1’−(アゾジカルボニル)ジ
ピペリジン(4.2g、16mmol)を少しずつ添加
した。この混合物を18時間攪拌し、得られた沈殿物を
濾過により集め、そして乾燥して、粗生成物(1.36
g)を得た。この濾液から、エバポレーションにより、
溶媒を除去し、その残渣を、塩化メチレン/メタノール
(100/0〜90/10の勾配)で溶出するカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。半精製した生成物を
アセトンで粉末化し、濾過により固体生成物を集め、そ
して乾燥して、追加の粗生成物(0.53g)を得た。
この粉末化からの濾液を、前と同じカラムクロマトグラ
フィーにより再精製して、追加の粗生成物(0.23
g)を得た。粗生成物を合わせ、そしてアセトン/メタ
ノール/塩化メチレンに溶解し、そしてエーテル性塩化
水素(1M溶液6ml)を添加した。沈殿した生成物を
濾過により集め、そしてメタノール/塩化メチレン/ヘ
キサンから再結晶して、4−(4−クロロ−2−フルオ
ロアニリノ)−6−メトキシ−7−(3−(メチルスル
ホニル)プロポキシ)キナゾリンヒドロクロリド(64
0mg、29%)を得た。
(E.I.du Pont de Nemours&C
o.,Inc.の商標)(30g)の水(150ml)
溶液に、3−(メチルチオ)プロパン−1−オール
(5.3g、50mmol)のメタノール(500m
l)溶液を添加し、この混合物を室温で24時間攪拌し
た。沈殿した固形物を濾過により除去し、その濾液か
ら、エバポレーションにより、メタノールを除去した。
その水性残渣を塩化ナトリウムで飽和させ、そして塩化
メチレン(4×25ml)で抽出した。この水性残渣
を、次いで、塩化アンモニウムで飽和させ、そして酢酸
エチル(4×25ml)で抽出した。これらの抽出物を
合わせ、乾燥し(MgSO 4)、そしてエバポレーショ
ンにより溶媒を除去して、オイルとして、3−(メチル
スルホニル)プロパン−1−オール(610mg、9
%)を得た。
−4−(ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン−1−
オール(3.97g、28mmol)、4−(クロロ−
2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−6−メトキ
シキナゾリン(3.0g、9mmol)(これは、実施
例2での出発物質について記述のように調製した)およ
びトリフェニルホスフィン(9.84g、38mmo
l)の攪拌混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート
(5.91ml、37mmol)を滴下した。この反応
混合物を室温で18時間攪拌した。エバポレーションに
より、揮発性物質を除去し、その残渣を、塩化メチレン
/メタノール(80/20〜70/30の勾配)で溶出
するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製し
た生成物を塩化メチレン/メタノールに溶解し、1Mエ
ーテル性塩化水素(25ml)を添加した。沈殿した生
成物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥
して、(E)−4−(4−クロロ−2−フルオロアニリ
ノ)−6−メトキシ−7−(4−(ピロリジン−1−イ
ル)ブト−2−エン−1−イルオキシ)キナゾリンヒド
ロクロリド(1.62g、33%)を得た。
ルエン(15ml)およびピリジン(10.3ml)中
の2−ブチン−1,4−ジオール(10g、116mm
ol)攪拌溶液に、塩化チオニル(9.3ml、128
mmol)を滴下した。この混合物を室温で3.5時間
攪拌し、次いで、氷水に注いだ。この混合物をエーテル
で抽出し、その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgS
O4)、そしてエバポレーションにより、揮発性物質を
除去した。その残渣を、石油エーテル/エーテル(7/
3)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、4−クロロブト−2−イン−1−オール(4.74
g、39%)を得た。1 H NMRスペクトル:(CDCl3)1.68
(t,1H);4.18(d,2H);4.33(d,
2H) 4−クロロブト−2−イン−1−オール(4.74g、
45mmol)のトルエン(40ml)溶液に、ピロリ
ジン(7.8ml、94mmol)を滴下し、この混合
物を攪拌し、そして60℃で1時間加熱した。エバポレ
ーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣を、塩
化メチレン/メタノール(96/4)で溶出するクロマ
トグラフィーにより精製して、4−(ピロリジン−1−
イル)ブト−2−イン−1−オール(4.3g、69
%)を得た。1 H NMRスペクトル:(CDCl3)1.82
(t,4H);2.63(t,4H);3.44(t,
2H),4.29(t,2H) 無水THF(8ml)中の水素化リチウムアルミニウム
(2.35g、62mmol)の懸濁液に、4−(ピロ
リジン−1−イル)ブト−2−イン−1−オール(4.
3g、31mmol)のTHF(20ml)溶液を滴下
し、混合物を撹拌し、60℃で2時間加熱した。この混
合物を5℃まで冷却し、そして2M水酸化ナトリウム水
溶液(28ml)を滴下した。得られた懸濁液を濾過
し、その濾液から、エバポレーションにより、揮発性物
質を除去した。その残渣を塩化メチレン/酢酸エチルの
混合物に溶解し、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発に
より、溶媒を除去した。この残渣を、塩化メチレン/メ
タノール(97/3)で溶出する酸化アルミニウムを用
いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、(E)
−4−(ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン−1−
オール(3.09g、70%)を得た。1 H NMRスペクトル:(CDCl3)1.82
(m,4H);2.61(m,4H);3.17(m,
2H);4.13(s,2H);5.84(m,2H) (実施例18)4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリ
ノ)−7−(3−クロロプロポキシ)−6−メトキシキ
ナゾリン(150mg、0.34mmol)の1−(2
−ヒドロキシエチル)ピペラジン(5ml)溶液を、1
00℃で30分間加熱した。この反応混合物を冷却さ
せ、炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、そして酢
酸エチル(3×50ml)で抽出した。これらの抽出物
を合わせ、水で2回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄
し、そして乾燥した(MgSO4)。エバポレーション
により、揮発性物質を除去し、その残渣をアセトン/メ
タノール(10/1)(50ml)に溶解し、そしてエ
ーテル性塩化水素を添加した。得られた沈殿物を濾過に
より集め、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、そして真
空下にて乾燥して、4−(ブロモ−2−フルオロアニリ
ノ)−7−(3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペ
ラジニル]プロポキシ)−6−メトキシキナゾリンヒド
ロクロリド(180mg、80%)を得た。
中の4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−7−
ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン(1.2g、3.
3mmol)(これは、実施例48での出発物質につい
て記述のように調製した)、1−ブロモ−3−クロロプ
ロパン(1.6ml、16mmol)および炭酸カリウ
ム(2.1g、15mmol)の混合物を、45℃で3
時間加熱した。この混合物を冷却させ、水で希釈し、そ
して酢酸エチル(3×70ml)で抽出した。その有機
抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し
(MgSO4)、そしてエバポレーションにより、揮発
性物質を除去した。その残渣をヘキサン/酢酸エチルで
粉末化し、濾過により集め、そして真空下にて乾燥し
て、4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−7−
(3−クロロプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン
(492mg、34%)を得た。
−7−(3−(エチルチオ)プロポキシ)−6−メトキ
シキナゾリン(75mg、0.18mmol)のメタノ
ール(10ml)溶液に、OXONE(E.I.du
Pont de Nemours&Co.,Inc.の
商標)(390mg)の水(2ml)溶液を添加し、こ
の混合物を室温で18時間攪拌した。この反応混合物を
炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、そして酢酸エ
チル(3×25ml)で抽出した。これらの抽出物を合
わせ、水で2回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾
燥し(MgSO4)、そしてエバポレーションにより、
溶媒を除去した。この固体残渣を酢酸エチル/ヘキサン
から再結晶して、4−(クロロ−2−フルオロアニリ
ノ)−7−(3−(エチルスルホニル)プロポキシ)−
6−メトキシキナゾリン(35mg、43%)を得た。
中の4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−
ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン(957mg、3
mmol)(これは、実施例2での出発物質について記
述のように調製した)、1−ブロモ−3−クロロプロパ
ン(2.36g、15mmol)および炭酸カリウム
(2.1g、15mmol)の混合物を、40℃で1.
5時間加熱した。この混合物を冷却させ、水で希釈し、
そして酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。その有
機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し
(MgSO4)、そしてエバポレーションにより、揮発
性物質を除去した。その残渣をヘキサン/酢酸エチルで
粉末化し、濾過により集め、そして真空下にて乾燥し
て、4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−
(3−クロロプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン
(650mg、55%)を得た。
(120mg、1.5mmol)および4−(4−クロ
ロ−2−フルオロアニリノ)−7−(3−クロロプロポ
キシ)−6−メトキシキナゾリン(227mg、0.5
7mmol)の混合物を攪拌し、そして70℃で3時間
加熱した。この反応混合物を冷却させ、水で希釈し、そ
して酢酸エチル(3×75ml)で抽出した。これらの
抽出物を合わせ、水で洗浄し(×2)、次いで、ブライ
ンで洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。エバポレ
ーションにより、溶媒を除去し、その残渣を、酢酸エチ
ル/ヘキサンから再結晶して、4−(クロロ−2−フル
オロアニリノ)−7−(3−(エチルチオ)プロポキ
シ)−6−メトキシキナゾリン(86mg、40%)を
得た。
2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−6−メトキ
シキナゾリン(3.28g、10mmol)(これは、
実施例2での出発物質について記述のように調製し
た)、1−ブロモ−3−テトラヒドロピラニルオキシプ
ロパン(2.5g、11mmol)および炭酸カリウム
(5.0g、36mmol)の混合物を攪拌し、そして
90℃で3時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、
水(500ml)で希釈し、そして酢酸エチル(3×1
00ml)で抽出した。これらの抽出物を合わせ、水で
洗浄し(×3)、次いで、ブラインで洗浄し、そして乾
燥した(MgSO4)。エバポレーションにより、溶媒
を除去し、その残渣を、酢酸エチルで溶出するカラムク
ロマトグラフィーにより、精製した。精製した生成物を
酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、4−(クロロ−
2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(3−テ
トラヒドロピラン−2−イルオキシプロポキシ)キナゾ
リン(2.25g、49%)を得た。
ンチオレート(70mg、1mmol)および4−(4
−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−(3−クロロ
プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン(200mg、
0.5mmol)(これは、実施例19での出発物質に
ついて記述のように調製した)の混合物を攪拌し、70
℃で1時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、水で
希釈し、そして酢酸エチル(3×25ml)で抽出し
た。これらの抽出物を合わせ、水で洗浄し(×2)、次
いで、ブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgS
O4)。エバポレーションにより、溶媒を除去し、その
残渣を、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、4−
(クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7
−(3−メチルチオプロポキシ)キナゾリン(143m
g、35%)を得た。
2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−6−メトキ
シキナゾリン(250mg、0.7mmol)(これ
は、実施例48での出発物質について記述のように調製
した)、2−クロロエチルメチルスルフィド(0.1m
l、1mmol)および炭酸カリウム(1.0g、7m
mol)の混合物を攪拌し、そして50℃で4時間加熱
した。この反応混合物を冷却させ、水で希釈し、そして
酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。これらの抽出
物を合わせ、水で洗浄し(×2)、次いで、ブラインで
洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。エバポレーシ
ョンにより、溶媒を除去し、その残渣を、酢酸エチルで
溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精
製した生成物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、
4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メト
キシ−7−(2−メチルチオエトキシ)キナゾリン(1
00mg、34%)を得た。
−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナ
ゾリン(130mg、0.36mmol)(これは、実
施例62での出発物質について記述のように調製した)
の1−エトキシカルボニルピペラジン(1.5ml)溶
液を攪拌し、そして100℃で2時間加熱した。この混
合物を冷却させ、水で希釈し、そして酢酸エチル(3×
25ml)で抽出した。これらの抽出物を合わせ、水で
洗浄し(×2)、次いで、ブラインで洗浄し、そして乾
燥した(MgSO4)。エバポレーションにより、溶媒
を除去し、その残渣をアセトンに溶解し、そして1Mエ
ーテル性塩化水素(2ml)を添加した。得られた沈殿
物を濾過により集め、次いで、塩化メチレン/メタノー
ル/アンモニア水(94/5/1)で溶出するカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をア
セトンに溶解し、そして1Mエーテル性塩化水素(2m
l)を添加した。得られた沈殿物を濾過により集め、エ
ーテルで洗浄し、そして乾燥して、4−(4−クロロ−
2−フルオロアニリノ)−7−(2−(4−エトキシカ
ルボニルピペラジン−1−イル)エトキシ)−6−メト
キシキナゾリンヒドロクロリド(85mg、46%)を
得た。
2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−6−メトキ
シキナゾリン(306mg、0.84mmol)(これ
は、実施例48での出発物質について記述のように調製
した)、2−クロロエチルエチルスルフィド(0.15
ml、1.3mmol)および炭酸カリウム(0.5
g、3.6mmol)の混合物を攪拌し、そして50℃
で1時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、水で希
釈し、そして酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。
これらの抽出物を合わせ、水で洗浄し(×2)、次い
で、ブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgS
O4)。エバポレーションにより、溶媒を除去し、その
残渣を、酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。精製した生成物を酢酸エチル/ヘキ
サンから再結晶して、4−(4−ブロモ−2−フルオロ
アニリノ)−7−(2−エチルチオエトキシ)−6−メ
トキシキナゾリン(221mg、58%)を得た。
ノ)−7−(2−エチルチオエトキシ)−6−メトキシ
キナゾリン(125mg、0.28mmol)(これ
は、実施例24に記述のように調製した)のメタノール
(10ml)溶液に、OXONE(E.I.du Po
nt de Nemours&Co.,Inc.の商
標)(150mg)の水(2ml)溶液を添加した。こ
の反応混合物を室温で16時間攪拌し、そのメタノール
をエバポレーションにより除去し、水性残渣を炭酸ナト
リウム溶液で塩基性化し、次いで、酢酸エチル(3×3
0ml)で抽出した。これらの抽出物を合わせ、水で洗
浄し(×2)、次いで、ブラインで洗浄し、そして乾燥
した(MgSO4)。エバポレーションにより、溶媒を
除去し、その残渣を、酢酸エチル、次いで塩化メチレン
/メタノール(9/1)で溶出するカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、4−(4−ブロモ−2−フルオ
ロアニリノ)−7−(2−エチルスルフィニルエトキ
シ)−6−メトキシキナゾリン(32mg、31%)を
得た。
(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ
−7−(3−メチルチオプロポキシ)キナゾリン(25
0mg、0.6mmol)(これは、実施例21に記述
のように調製した)を、OXONE(E.I.du P
ont de Nemours&Co.,Inc.の商
標)(84mg)で処理し、この生成物を精製し、そし
て単離して、4−(4−クロロ−2−フルオロアニリ
ノ)−6−メトキシ−7−(3−メチルスルフィニルプ
ロポキシ)キナゾリン(75mg、29%)を得た。
ノ)−7−(2−エチルチオエトキシ)−6−メトキシ
キナゾリン(320mg、0.7mmol)(これは、
実施例24に記述のように調製した)のメタノール(1
0ml)溶液に、OXONE(E.I.du Pont
de Nemours&Co.,Inc.の商標)
(800mg)の水(3ml)溶液を添加した。この反
応混合物を室温で20時間攪拌し、そのメタノールをエ
バポレーションにより除去し、その水性残渣を炭酸水素
ナトリウム溶液で塩基性化し、塩化ナトリウムで飽和
し、次いで、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。
これらの抽出物を合わせ、乾燥し(MgSO4)、エバ
ポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、ア
セトン/メタノールに溶解し、1Mエーテル性塩化水素
(2ml)を添加した。エバポレーションにより、揮発
性物質を除去し、その残渣を2−プロパノール/ヘキサ
ンで粉末化し、濾過により集め、そして乾燥して、4−
(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−7−(2−エ
チルスルホニルエトキシ)−6−メトキシキナゾリンヒ
ドロクロリド(200mg、55%)を得た。
ノ)−7−(2−エチルチオエトキシ)−6−メトキシ
キナゾリン(220mg、0.56mmol)のメタノ
ール(10ml)溶液に、OXONE(E.I.du
Pont de Nemours&Co.,Inc.の
商標)(800mg)の水(3ml)溶液を添加した。
この反応混合物を室温で20時間攪拌し、そのメタノー
ルをエバポレーションにより除去し、その水性残渣を炭
酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、塩化ナトリウムで
飽和し、次いで、酢酸エチル(3×50ml)で抽出し
た。これらの抽出物を合わせ、乾燥し(MgSO4)、
エバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣
を、アセトン/メタノールに溶解し、1Mエーテル性塩
化水素(1.2ml)を添加した。エバポレーションに
より、揮発性物質を除去し、その残渣を2−プロパノー
ルで粉末化し、濾過により集め、そして乾燥して、4−
(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−(2−エ
チルスルホニルエトキシ)−6−メトキシキナゾリンヒ
ドロクロリド(24mg、9%)を得た。
l)中の4−(クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−
ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン(450mg、
1.4mg)(これは、実施例2での出発物質について
記述のように調製した)、2−クロロエチルエチルスル
フィド(0.2ml、1.7mmol)および炭酸カリ
ウム(1.5g、11mmol)の混合物を攪拌し、そ
して50℃で2時間加熱した。この反応混合物を冷却さ
せ、水で希釈し、そして酢酸エチル(3×50ml)で
抽出した。これらの抽出物を合わせ、0.1M水酸化ナ
トリウム溶液(×2)、水、次いでブラインで洗浄し、
そして乾燥した(MgSO4)。エバポレーションによ
り、溶媒を除去して、粗4−(4−クロロ−2−フルオ
ロアニリノ)−7−(2−エチルチオエトキシ)−6−
メトキシキナゾリン(230mg、57%)を得、これ
を、直接使用した。
−(クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ
−6−メトキシキナゾリン(400mg、1.3mg)
(これは、実施例2での出発物質について記述のように
調製した)、2−クロロエチルメチルスルフィド(0.
168ml、1.7mmol)および炭酸カリウム(3
47mg、2.5mmol)の混合物を攪拌し、そして
90℃で1時間加熱し、次いで、冷却させ、そして室温
で16時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、そ
して酢酸エチルで抽出した。これらの抽出物を合わせ、
水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、そして乾燥し
た(MgSO4)。エバポレーションにより、溶媒を除
去し、その残渣を酢酸エチル/ヘキサンで粉末化し、そ
して濾過により集めて、4−(4−クロロ−2−フルオ
ロアニリノ)−6−メトキシ−7−(2−メチルチオエ
トキシ)キナゾリン(220mg、44%)を得た。
ノ)−6−メトキシ−7−(2−メチルチオエトキシ)
キナゾリン(200mg、0.5mmol)(これは、
実施例29に記述のように調製した)のメタノール(1
0ml)溶液に、OXONE(E.I.du Pont
de Nemours&Co.,Inc.の商標)
(652mg)の水(1.6ml)溶液を添加し、この
混合物を室温で18時間攪拌した。この混合物を塩化メ
チレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、
乾燥し(MgSO4)、エバポレーションにより、溶媒
を除去した。その残渣を、酢酸エチル/ヘキサンで粉末
化し、濾過により集め、そして乾燥して、4−(4−ク
ロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−
(2−メチルスルホニルエトキシ)キナゾリン(172
mg、80%)を得た。
−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−
6−メトキシキナゾリン(225mg、7.0mmo
l)(これは、実施例48での出発物質について記述の
ように調製した)およびトリブチルホスフィン(1.4
2ml、6.1mmol)の混合物に、5℃で、1,
1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.56
g、6.2mmol)に続いて、3−(メチルチオ)−
1−プロパノール(0.32ml、3mmol)を添加
した。この混合物を5℃で1時間攪拌し、次いで、室温
で18時間攪拌した。濾過により、不溶物を除去し、エ
バポレーションにより、この濾液から、揮発性物質を除
去した。その残渣を、酢酸エチル/メタノール(100
/0から95/5に上げた)で溶出するカラムクロマト
グラフィーにより精製して、4−(4−ブロモ−2−フ
ルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(3−メチルチ
オプロポキシ)キナゾリン(400mg、50%)を得
た。
ノ)−6−メトキシ−7−(3−メチルチオプロポキ
シ)キナゾリン(300mg、0.66mmol)(こ
れは、実施例31に記述のように調製した)のメタノー
ル(15ml)溶液に、OXONE(E.I.du P
ont de Nemours&Co.,Inc.の商
標)(800mg)の水(4.5ml)溶液を添加し、
この混合物を室温で4時間攪拌した。この混合物を塩化
メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、乾燥し(MgSO4)、エバポレーションにより、
溶媒を除去した。その残渣を、酢酸エチル/ヘキサンで
粉末化し、濾過により集め、そして乾燥して、4−(4
−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7
−(3−メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン(2
35mg、73%)を得た。
クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−6
−メトキシキナゾリン(150mg、0.47mmo
l)(これは、実施例2での出発物質について記述のよ
うに調製した)、2−(シクロペンチルオキシ)エタノ
ール(91mg、0.7mmol)(米国特許第4,5
15,814号)およびトリブチルホスフィン(284
mg、1.4mmol)の混合物に、0℃で、1,1’
−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(355mg、
1.4mmol)を少しずつ添加した。次いで、この混
合物を室温まで暖め、そして3.5時間攪拌した。エー
テル(3ml)を添加し、濾過により、不溶物を除去
し、そしてエバポレーションにより、この濾液から、揮
発性物質を除去した。その残渣をアセトンに溶解し、そ
して1Mエーテル性塩化水素(0.6ml)を添加し
た。この混合物を60時間放置し、その沈殿物を濾過に
より集め、アセトンで洗浄し、そして乾燥して、4−
(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−(2−シ
クロペンチルオキシエトキシ)−6−メトキシキナゾリ
ンヒドロクロリド(130mg、60%)を得た。
ニルホスフィン(1.57g、6mmol)、4−(4
−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−
6−メトキシキナゾリン(640mg、2mmol)
(これは、実施例2での出発物質について記述のように
調製した)およびN−(tert−ブトキシカルボニ
ル)エタノールアミン(0.354g、2.2mmo
l)の混合物に、0℃で、ジエチルアゾジカルボキシレ
ート(0.94ml、6mmol)を滴下した。この反
応混合物を室温まで暖め、そして4時間攪拌した。この
反応混合物を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水に次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し(M
gSO4)、そしてエバポレーションにより、溶媒を除
去した。その残渣を、塩化メチレン/メタノール/アン
モニア水(100/8/1)で溶出するカラムクロマト
グラフィーにより精製した。この生成物をアセトニトリ
ルから再結晶し、濾過により集め、酢酸エチルで洗浄
し、そして乾燥して、7−(2−[N−tert−ブト
キシカルボニルアミノ]エトキシ)−4−(4−クロロ
−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾリン
(235mg、25%)を得た。
ド(120mg、1.06mmol)のDMF(5m
l)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散物
55mg、1.1mmol)を添加し、この混合物を3
0分間攪拌した。DMF(2ml)中の7−(2−ブロ
モエトキシ)−4−(4−クロロ−2−フルオロアニリ
ノ)−6−メトキシキナゾリン(428mg、1mmo
l)(これは、実施例62での出発物質について記述の
ように調製した)を添加し、得られた淡緑色の溶液を1
8時間攪拌し、次いで、水でクエンチした。エバポレー
ションにより、揮発性物質を除去し、その残渣を水と酢
酸エチルの間で分配した。その有機相を分離し、水で洗
浄し、そして乾燥した(MgSO4)。エバポレーショ
ンにより、溶媒を除去し、その残渣を、酢酸エチル、次
いで酢酸エチル/メタノール(9/1)で溶出するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物
を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、濾過により
集め、そしてエーテルで洗浄して、4−(4−クロロ−
2−フルオロアニリノ)−7−(2−(2,6−ジオキ
ソピペリジノ)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン
(252mg、55%)を得た。
(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ
キナゾリントリフルオロアセテート(151mg、0.
4mmol)およびトリエチルアミン(0.2ml、
1.4mmol)のTHF(15ml)攪拌溶液に、イ
ソブチルクロロホルメート(88mg、5.9mmo
l)を添加した。この反応混合物を室温で30分間攪拌
し、そしてエバポレーションにより、揮発性物質を除去
した。その残渣を塩化メチレンに溶解し、この溶液を炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、ブラインで
洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そしてエバポレーショ
ンにより、溶媒を除去した。その残渣をアセトニトリル
から再結晶して、白色の固形物として、4−(4−クロ
ロ−2−フルオロアニリノ)−7−(3−[N−イソブ
トキシカルボニルアミノ]プロポキシ)−6−メトキシ
キナゾリン(41.2mg、20%)を得た。
−プロパノール(10.1g、134mmol)の塩化
メチレン(100ml)攪拌溶液に、ジ−tert−ブ
チルジカーボネート(32g、148mmol)の塩化
メチレン(70ml)溶液を滴下した。この反応混合物
を一晩攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水に次いで、ブラインで洗浄した。その有機層を乾
燥し(MgSO4)、そしてエバポレーションにより、
揮発性物質を除去して、無色のオイルとして、3−(N
−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−プロパ
ノール(23.3g、100%)を得た。
ロキシ−6−メトキシキナゾリン(1.0g、3.1m
mol)(これは、実施例2での出発物質について記述
のように調製した)の塩化メチレン(25ml)懸濁液
に、トリフェニルホスフィン(2.46g、9.3m
l)を添加し、この懸濁液を0℃で30分間攪拌した。
3−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1
−プロパノール(0.65g、3.7mmol)の塩化
メチレン(3ml)溶液を添加し、次いで、ジエチルア
ゾジカルボキシレート(1.47ml、7.6mmo
l)を滴下した。この反応混合物を室温まで暖め、そし
て18時間攪拌した。この反応混合物を塩化メチレンで
希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水に次いで、ブラ
インで洗浄した。得られた溶液を乾燥し(MgS
O4)、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去し
た。その残渣を、塩化メチレン/メタノール/トリエチ
ルアミン(100/0/0に次いで、95/4/1)で
溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、7
−(3−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)
プロポキシ)−4−(4−クロロ−2−フルオロアニリ
ノ)−6−メトキシキナゾリン(620mg、42%)
を得た。
ノ)プロポキシ)−4−(4−クロロ−2−フルオロア
ニリノ)−6−メトキシキナゾリン(610mg、1.
28mmol)を、TFA(10ml)にゆっくりと添
加した。この反応系を室温で2時間攪拌し、エバポレー
ションおよびトルエンを用いた共沸により、揮発性物質
を除去して、オイルとして、7−(3−アミノプロポキ
シ)−4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6
−メトキシキナゾリントリフルオロアセテート(455
mg、94%)を得た。
ミド(2ml)中の7−(2−ブロモエトキシ)−4−
(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ
キナゾリン(425mg、1mmol)(これは、実施
例62での出発物質について記述のように調製した)お
よび1−メチル−4−(メチルアミノ)ピペリジン(1
28mg、1ml)の混合物を、65℃で3時間攪拌し
た。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、そ
の残渣を、塩化メチレン/メタノール/アンモニア水
(75/8/1)で溶出するカラムクロマトグラフィー
により精製した。精製した生成物をエーテルで粉末化
し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥し
て、淡黄色の粉末として、4−(4−クロロ−2−フル
オロアニリノ)−6−メトキシ−7−(2−([N−メ
チル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)]アミ
ノ)エトキシ)キナゾリン(180mg、38%)を得
た。
−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−
6−メトキシキナゾリン(240mg、0.75mmo
l)(これは、実施例2での出発物質について記述のよ
うに調製した)、テトラヒドロ−3−フランメタノール
(90mg、0.88mmol)およびトリブチルホス
フィン(440mg、2.2mmol)の混合物に、
1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(560
mg、2.2mmol)を少しずつ添加し、この混合物
を18時間攪拌した。この混合物をエーテルで希釈し、
得られた沈殿物を濾過により除去した。エバポレーショ
ンにより、溶媒を濾液から除去し、その残渣をアセトン
に溶解し、エーテル性塩化水素(1M溶液0.75m
l、0.75mmol)を添加した。この混合物をエー
テルで希釈し、得られた沈殿物を、濾過により集めた。
この固形物を、塩化メチレン/アセトニトリル/メタノ
ール(50/50/1〜50/50/2の勾配)で溶出
するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製し
た生成物をエーテルで粉末化し、濾過により集め、そし
て乾燥して、4−(4−クロロ−2−フルオロアニリ
ノ)−6−メトキシ−7−(テトラヒドロフラン−3−
イルメトキシ)キナゾリン(93mg、31%)を得
た。
(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキ
シ−6−メトキシキナゾリン(2.4g、7.5mmo
l)(これは、実施例2での出発物質について記述のよ
うに調製した)、トリブチルホスフィン(4.4g、2
2mmol)および1−(2−ヒドロキシエチル)−2
−ピペリジノン(1.1g、8.5mmol)の混合物
に、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン
(5.6g、22mmol)を少しずつ添加した。この
混合物を18時間攪拌し、エーテル(100ml)で希
釈し、得られた沈殿物を濾過により除去した。この濾液
から、エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、
その残渣をアセトンに溶解し、エーテル性塩化水素(1
M溶液15ml、15mmol)を添加した。この固形
物を濾過により集め、そして塩化メチレン/メタノール
/アンモニア水(150/8/1)で溶出するカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をア
セトンに溶解し、そしてエーテル性塩化水素(1M溶
液、0.15ml、0.15mmol)を加えた。得ら
れた沈澱物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そし
て乾燥して、4−(4−クロロ−2−フルオロアニリ
ノ)−6−メトキシ−7−(2−(2−オキソピロリジ
ン−1−イル)エトキシ)キナゾリンヒドロクロリド
(2.1g、60%)を得た。
−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−
6−メトキシキナゾリン(225mg、7.0mmo
l)(これは、実施例2での出発物質について記述のよ
うに調製した)、トリブチルホスフィン(420mg、
2.1mmol)および1−(2−ヒドロキシエチル)
−2−イミダゾリジノン(100mg、7.7mmo
l)の混合物に、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピ
ペリジン(525mg、2.1mmol)を少しずつ添
加した。この混合物を18時間攪拌し、エーテルで希釈
し、得られた沈殿物を濾過により除去した。この濾液か
ら、エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、そ
の残渣を、塩化メチレン/メタノール/アンモニア水
(150/8/1)で溶出するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。精製した生成物をエーテルで粉末化
し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥し
て、4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−
メトキシ−7−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1
−イル)エトキシ)キナゾリン(19mg、6%)を得
た。
−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−
6−メトキシキナゾリン(225mg、7.0mmo
l)(これは、実施例2での出発物質について記述のよ
うに調製した)、トリブチルホスフィン(420mg、
2.1mmol)および4−(2−ヒドロキシエチル)
−1,1−ジオキソチオモルホリン(140mg、7.
8mmol)の混合物に、1,1’−(アゾジカルボニ
ル)ジピペリジン(525mg、2.1mmol)を少
しずつ添加した。この混合物を18時間攪拌し、エーテ
ルで希釈し、得られた沈殿物を濾過により除去した。こ
の濾液から、エバポレーションにより、揮発性物質を除
去し、その残渣をアセトンおよびエーテル性塩化水素
(1M溶液14ml、14mmol)に溶解し、その沈
殿物を濾過により集めた。その残渣を、塩化メチレン/
メタノール/アンモニア水(150/8/1)で溶出す
るカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した
生成物をエーテル/塩化メチレンで粉末化し、濾過によ
り集め、そして乾燥して、4−(4−クロロ−2−フル
オロアニリノ)−7−(2−(1,1−ジオキソチオモ
ルホリノ)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン(12
0mg、36%)を得た。
キシプロポキシ)−4−(4−クロロ−2−フルオロア
ニリノ)−6−メトキシキナゾリン(164mg、0.
4mmol)、モルホリン(0.11g、1.26mm
ol)および4−ジメチルアミノピリジン(200m
g、1.64mmol)の混合物に、1−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロ
クロリド(94mg、4.9ml)を添加した。この反
応混合物を室温で24時間攪拌し、エバポレーションに
より、揮発性物質を除去した。その残渣に水を添加し、
その水性混合物を塩化メチレン(3×30ml)で抽出
した。これらの抽出物を合わせ、エバポレーションによ
り、溶媒を除去した。その残渣をエーテルで粉末化し、
その沈殿物を濾過により集めた。その固形物を、塩化メ
チレン/メタノール/アンモニア水(100/8/1)
で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
精製した生成物をアセトンで粉末化し、濾過により集
め、そして乾燥して、4−(4−クロロ−2−フルオロ
アニリノ)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノカル
ボニルプロポキシ)キナゾリン(88mg、46%)を
得た。
l)中の4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−
7−ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン(319.5
mg、1mmol)(これは、実施例2での出発物質に
ついて記述のように調製した)および無水炭酸カリウム
(690mg、5mmol)の混合物に、4−クロロ酪
酸エチル(0.154ml、1.1mmol)を添加し
た。この混合物を攪拌し、そして105℃で4時間加熱
し、次いで、冷却した。この混合物を塩化メチレンで希
釈し、その不溶物を濾過により除去した。この濾液か
ら、エバポレーションにより、溶媒を除去し、その残渣
を、塩化メチレン/メタノール/アンモニア水(100
/8/1)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより
精製した。精製した生成物をエーテルで粉末化し、濾過
により集め、そして乾燥して、4−(4−クロロ−2−
フルオロアニリノ)−7−(3−エトキシカルボニルプ
ロポキシ)−6−メトキシキナゾリン(230mg、5
3%)を得た。
l)、水(2ml)およびメタノール(0.5ml)中
の4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−
(3−エトキシカルボニルプロポキシ)−6−メトキシ
キナゾリン(220mg、0.5mmol)の混合物を
攪拌し、そして40℃で3時間加熱した。この混合物を
冷却し、次いで、2M塩酸で酸性化した。得られた白色
の沈殿物を濾過により集め、そしてアセトンおよび水で
洗浄して、7−(3−カルボキシプロポキシ)−4−
(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ
キナゾリン(170mg、83%)を得た。
7−(3−カルボキシプロポキシ)−4−(4−クロロ
−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾリン
(250mg、0.62mmol)(これは、実施例4
2での出発物質について記述のように調製した)、1−
メチルピペラジン(0.21ml、2.32mmol)
および4−ジメチルアミノピリジン(300mg、2.
46mol)の混合物に、1−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
(145mg、0.75mmol)を添加した。この反
応混合物を室温で24時間攪拌し、エバポレーションに
より、揮発性物質を除去した。その残渣に水を添加し、
その水性混合物を塩化メチレン(3×30ml)で抽出
した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、エバポ
レーションにより、溶媒を除去した。その残渣をエーテ
ルで粉末化し、その沈殿物を濾過により集めた。その固
形物を、塩化メチレン/メタノール/アンモニア水(1
00/8/1)で溶出するカラムクロマトグラフィーに
より精製した。精製した生成物をエーテルで粉末化し、
濾過により集め、そして乾燥して、4−(4−クロロ−
2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(3−
(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル)プロポ
キシ)キナゾリン(133mg、44%)を得た。
−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキ
シキナゾリン(260mg、0.64mmol)(これ
は、実施例42での出発物質について記述のように調製
した)の塩化メチレン(25ml)懸濁液に、オキサリ
ルクロライド(0.4ml、2.2mmol)を添加
し、続いて、DMF1滴を添加した。この混合物を室温
で2.5時間攪拌し、そしてエバポレーションにより、
揮発性物質を除去した。その固体残渣に、ピロリジン
(0.13ml、2.1mmol)のN,N−ジメチル
アセトアミド(8ml)溶液を添加し、この混合物を室
温で2時間攪拌した。エバポレーションにより、揮発性
物質を除去し、その残渣を、塩化メチレン/メタノール
/アンモニア水(100/8/1)で溶出するカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をア
セトンで粉末化し、濾過により集め、そして乾燥して、
4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メト
キシ−7−(3−ピロリジン−1−イルカルボニルプロ
ポキシ)キナゾリン(206mg、70%)を得た。
m.p.254〜256℃
ノ)−7−(2,2−ジメトキシエトキシ)−6−メト
キシキナゾリン(210mg、0.52mmol)、水
(5ml)およびTFA(5ml)の混合物を室温で3
時間攪拌し、次いで、60℃で1時間加熱した。この溶
液を冷却し、次いで、水で希釈し、得られた沈殿物を濾
過により集め、そして乾燥した。その固形物をメタノー
ル(10ml)およびシクロペンチルアミン(0.05
7ml、0.57mmol)に溶解し、そして乾燥した
3Åモレキュラーシーブ(2.5g)を添加した。この
混合物を30分間攪拌し、氷酢酸(0.20ml、3.
2mmol)およびシアノホウ水素化ナトリウム(15
0mg、2.4mmol)を添加し、この反応系を4時
間攪拌し、次いで、18時間放置した。その不溶物を濾
過により除去し、その濾液から、エバポレーションによ
り、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン/メタ
ノール/アンモニア水(100/8/1)で溶出するカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成
物をエーテル/ヘキサンで粉末化し、濾過により集め、
そして乾燥して、4−(4−クロロ−2−フルオロアニ
リノ)−7−(2−シクロペンチルアミノエトキシ)−
6−メトキシキナゾリン(80mg、36%)を得た。
l)中の4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−
7−ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン(1.0g、
3.13ml)(これは、実施例2での出発物質につい
て記述のように調製した)および無水炭酸カリウム
(2.16g、15.6mmol)の混合物に、ブロモ
アセトアルデヒドジメチルアセタール(0.74ml、
3.1mmol)を添加した。この混合物を攪拌し、そ
して110℃で4時間加熱し、次いで、冷却し、そして
エバポレーションにより、揮発性物質を除去した。その
残渣に水を添加し、その水性混合物を塩化メチレンで抽
出した(×4)。これらの抽出物を合わせ、ブラインで
洗浄し、そして相分離紙を通した濾過により、乾燥し
た。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、そ
の残渣をエーテルで粉末化し、濾過により集め、そして
乾燥して、4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)
−7−(2,2−ジメトキシエトキシ)−6−メトキシ
キナゾリン(440mg、35%)を得た。
9.89mmol)の塩化メチレン(150ml)溶液
(これは、5℃に冷却した)に、ジエチルアゾジカルボ
キシレート(1.55ml、9.89mmol)、4−
(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキ
シ−6−メトキシキナゾリン(1.2g、3.3mmo
l)(これは、実施例48での出発物質について記述の
ように調製した)、および(E)−4−(ピロリジン−
1−イル)ブト−2−エン−1−オール(697mg、
4.9mmol)(これは、実施例17での出発物質に
ついて記述のように調製した)の塩化メチレン(5m
l)溶液を連続的に添加した。この混合物を室温で10
分間攪拌し、次いで、塩化メチレン(100ml)を添
加し、引き続いて、トリフェニルホスフィン(432m
g、1.6mmol)、(E)−4−(ピロリジン−1
−イル)ブト−2−エン−1−オール(232mg、
1.6mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレー
ト(246μl、1.6mmol)を連続的に添加し
た。この混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、エバ
ポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩
化メチレン/メタノール(8/2に続いて7/3および
6/4)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精
製した。半精製した生成物を、塩化メチレン/メタノー
ル(8/2に続いて7.5/2.5)で溶出するカラム
クロマトグラフィーにより再精製した。精製した生成物
を塩化メチレンに溶解し、3.7Mエーテル性塩化水素
(3ml)を添加し、そしてエバポレーションにより、
揮発性物質を除去した。その残渣をエーテルで粉末化
し、濾過により集め、そして真空下にて乾燥して、
(E)−4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−
6−メトキシ−7−(4−ピロリジン−1−イルブト−
2−エン−1−イルオキシ)キナゾリンヒドロクロリド
(600mg、32%)を得た。
の4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−ヒ
ドロキシ−6−メトキシキナゾリン(160mg、0.
5mmol)(これは、実施例2での出発物質について
記述のように調製した)、トリフェニルホスフィン(3
93mg、1.5mmol)および1−(3−ヒドロキ
プロピル)−2−ピロリジノン(107mg、0.75
mmol)の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレー
ト(261mg、1.5mmol)を滴下した。この混
合物を室温で20分間攪拌し、次いで、塩化メチレン/
酢酸エチル/メタノール(60/35/5に続いて60
/30/10)で溶出するシリカカラムに直接注ぐこと
により精製した。精製した生成物をエーテルで粉末化
し、そして濾過により集めた。固形物を酢酸エチルに溶
解し、そして酢酸エチル(0.4ml)中の3Mエーテ
ル性塩化水素(3ml)で処理した。その沈殿物を濾過
により集め、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下にて乾
燥して、4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−
6−メトキシ−7−(3−(2−オキソピロリジン)−
1−イル)プロポキシ)キナゾリンヒドロクロリド(1
70mg、70%)を得た。
トン(8.6g、0.1ml)および3−アミノ−1−
プロパノール(9g、0.12mol)の溶液を、還流
状態で18時間加熱した。この粗生成物混合物を減圧下
にて蒸留して、1−(3−ヒドロキプロピル)−2−ピ
ロリジノン(2.5g、17%)を得た。
て、塩化メチレン(5ml)中の4−(4−ブロモ−2
−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシ
キナゾリン(146mg、0.mmol)を、1−(3
−ヒドロキプロピル)−2−ピロリジノン(86mg、
0.6mmol)、トリフェニルホスフィン(314m
g、1.2mmol)およびジエチルアゾジカルボキシ
レート(209mg、1.2mmol)で処理し、そし
て精製し単離して、4−(4−ブロモ−2−フルオロア
ニリノ)−6−メトキシ−7−(3−(2−オキソピロ
リジン)−1−イル)プロポキシ)キナゾリンヒドロク
ロリド(140mg、67%)を得た。
ル(200ml)中の7−ベンジルオキシ−4−クロロ
−6−メトキシキナゾリン(8.35g、27.8mm
ol)(これは、実施例1での出発物質について記述の
ように調製した)および4−ブロモ−2−フルオロアニ
リン(5.65g、29.7mmol)の溶液を、還流
状態で4時間加熱した。得られた沈殿物を濾過により集
め、2−プロパノールで洗浄し、次いで、エーテルで洗
浄し、そて真空下にて乾燥して、7−ベンジルオキシ−
4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メト
キシキナゾリンヒドロクロリド(9.46g、78%)
を得た。
アニリノ)−6−メトキシキナゾリンヒドロクロリド
(9.4g、19.1mmol)のTFA(90ml)
溶液を、還流状態で50分間加熱した。この混合物を冷
却し、そして氷に注いだ。得られた沈殿物を濾過により
集め、そしてメタノール(70ml)に溶解した。この
溶液を、濃アンモニア水溶液でpH9〜10に調整し
た。この混合物を、エバポレーションにより、開始容量
の半分まで濃縮した。得られた沈殿物を濾過により集
め、水で洗浄し、次いで、エーテルで洗浄し、そして真
空下で乾燥して、4−(4−ブロモ−2−フルオロアニ
リノ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン
(5.66g、82%)を得た。
中の4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−
メトキシ−7−(3−メチルアミノプロポキシ)キナゾ
リン(109mg、0.25mmol)およびトリエチ
ルアミン(30mg、0.3mmol)の混合物に、メ
タンスルホニルクロライド(32mg、0.275mm
ol)を滴下した。この溶液を0℃で2時間攪拌し、そ
してエバポレーションにより、揮発性物質を除去した。
その残渣を酢酸エチルと水の間で分配し、その有機層を
分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そ
してエバポレーションにより、溶媒を除去した。固形物
をエーテルで粉末化し、そして濾過により集めた。その
固形物をメタノール含有塩化メチレン(0.5ml)に
溶解し、酢酸エチル中の3M塩化水素(0.3ml)を
添加した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、そしてエ
バポレーションにより濃縮した。得られた固体生成物を
濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて
乾燥して、4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)
−6−メトキシ−7−(3−([N−メチル−N−メチ
ルスルホニル]アミノ)プロポキシ)キナゾリンヒドロ
クロリド(85mg、61%)を得た。
−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロ
キシ−6−メトキシキナゾリン(364mg、1mmo
l)(これは、実施例48での出発物質について記述の
ように調製した)、トリフェニルホスフィン(786m
g、3mmol)および3−メチルアミノ−1−プロパ
ノール(178mg、2mmol)(J.Am.Che
m.Soc.、1954、76、2789)の塩化メチ
レン(4ml)懸濁液に、ジエチルアゾジカルボキシレ
ート(522mg、3mmol)を滴下した。この混合
物を室温で1時間加熱し、この反応混合物に、中性アル
ミナ(約20g)を添加し、そしてエバポレーションに
より、溶媒を除去した。その粉末を中性アルミナカラム
に注ぎ、そして塩化メチレン/メタノールの混合物(9
5/5に続いて90/10および80/20)で溶出し
た。精製した生成物をエーテルで粉末化し、濾過により
集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、
4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メト
キシ−7−(3−メチルアミノプロポキシ)キナゾリン
(220mg、50%)を得た。
ロモ−2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−6−
メトキシキナゾリン(146mg、0.4mmol)
(これは、実施例48での出発物質について記述のよう
に調製した)およびトリフェニルホスフィン(314m
g、1.2mmol)の塩化メチレン(4ml)懸濁液
に、ジエチルアゾジカルボキシレート(209mg、
1.2mmol)の塩化メチレン(1ml)溶液に次い
で、(S)−1−(3−ヒドロキシプロピル)−ピロリ
ジン−2−カルボキサミド(97mg、0.56mmo
l)を滴下した。この混合物を室温で1時間加熱し、追
加のトリフェニルホスフィン(109mg、0.4mm
ol)および(S)−1−(3−ヒドロキシプロピル)
−ピロリジン−2−カルボキサミド(40mg、0.2
3mmol)を添加し、続いて、ジエチルアゾジカルボ
キシレート(70mg、0.4mmol)を滴下した。
この混合物を室温で30分間攪拌し、追加の(S)−1
−(3−ヒドロキシプロピル)−ピロリジン−2−カル
ボキサミド(34mg、0.2mmol)を添加した。
次いで、この混合物を室温で2時間攪拌し、この混合物
を、シリカカラムに直接注いで塩化メチレン/酢酸エチ
ル/メタノール(60/35/5)で溶出することによ
り、精製した。精製した生成物をエーテルで粉末化し、
濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて
乾燥した。その固形物を塩化メチレンに溶解し、酢酸エ
チル中の3M塩化水素(0.4ml)を添加した。得ら
れた沈殿物を濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、そ
して真空下にて乾燥して、(S)−4−(4−ブロモ−
2−フルオロアニリノ)−7−(3−(2−カルバモイ
ルピロリジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシ
キナゾリンヒドロクロリド(110mg、47%)を得
た。
(10ml)中の(S)−ピロリジン−2−カルボキサ
ミド(399mg、3.5mmol)および炭酸カリウ
ム(966mg、7mmol)の混合物に、3−ブロモ
−1−プロパノール(584mg、4.2mmol)を
添加した。この混合物を還流状態で5時間加熱し、そし
て室温で18時間攪拌した。この不溶物を濾過により除
去し、その濾液から、エバポレーションにより、溶媒を
除去した。その残渣を、塩化メチレン/メタノール(9
/1に続いて8/2)で溶出するシリカ上カラムクロマ
トグラフィーにより精製して、(S)−1−(3−ヒド
ロキシプロピル)−ピロリジン−2−カルボキサミド
(365mg、60%)を得た。 MS−(EI):173[M.]+ (実施例51)4−(4−クロロ−2−フルオロアニリ
ノ)−6−メトキシ−7−(2−メチルアミノエトキ
シ)キナゾリン(113mg、0.3mmol)(これ
は、実施例60での出発物質について記述のように調製
した)およびトリエチルアミン(33mg、0.33m
mol)の塩化メチレン(3ml)溶液に、メトキシア
セチルクロライド(34mg、0.31mmol)を添
加した。この混合物を室温で18時間攪拌し、次いで、
酢酸エチルとブラインとの間で分配した。その有機層を
分離し、乾燥し(MgSO4)、そしてエバポレーショ
ンにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン
/アセトニトリル/メタノール(6/3/1)で溶出す
るシリカ上のクロマトグラフィーにより精製した。精製
した固体生成物を塩化メチレンおよびエーテルで粉末化
し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下
にて乾燥した。この固形物を塩化メチレン/メタノール
の(1/1)混合物に溶解し、酢酸エチル中の2M塩化
水素(0.5ml)を添加した。この混合物をエーテル
で希釈し、得られた沈殿物を濾過により集め、エーテル
で洗浄し、そして真空下にて乾燥して、4−(4−クロ
ロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(2
−([N−メチル−N−メトキシアセチル]アミノ)エ
トキシ)キナゾリンヒドロクロリド(62mg、42
%)を得た。
の4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−ヒ
ドロキシ−6−メトキシキナゾリン(250mg、0.
78mmol)(これは、実施例2での出発物質につい
て記述のように調製した)、トリフェニルホスフィン
(615mg、2.3mmol)および4−(2−ヒド
ロキシエチル)−3−モルホリノン(170mg、1.
17mmol)(EP 580402A2)の混合物
に、ジエチルアゾジカルボキシレート(400mg、
2.3mmol)を滴下した。この混合物を室温で4時
間攪拌し、塩化メチレン(5ml)を添加し、攪拌を室
温でさらに18時間継続した。THF(5ml)、4−
(2−ヒドロキシエチル)−3−モルホリノン(113
mg、0.78mmol)およびトリフェニルホスフィ
ン(204mg、0.78mmol)を添加し、次い
で、ジエチルアゾジカルボキシレート(136mg、
0.78mmol)を滴下した。この混合物を室温で5
分間攪拌し、そして塩化メチレン/酢酸エチル/メタノ
ール(5/4/1)で溶出するシリカカラム上に直接注
ぐことにより、精製した。精製した固形物を塩化メチレ
ンに溶解し、そして2Mメタノール性塩化水素(0.5
ml)を添加した。この混合物をエバポレーションによ
り濃縮し、次いで、エーテルで希釈した。得られた沈殿
物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下
にて乾燥して、4−(4−クロロ−2−フルオロアニリ
ノ)−6−メトキシ−7−(2−(3−オキソモルホリ
ノ)エトキシ)キナゾリンヒドロクロリド(150m
g、39%)を得た。
の4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−ヒ
ドロキシ−6−メトキシキナゾリン(128mg、0.
4mmol)(これは、実施例2での出発物質について
記述のように調製した)、トリフェニルホスフィン(3
14mg、1.2mmol)および2−(2−モルホリ
ノエトキシ)エタノール(97mg、0.56mmo
l)の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート(2
09mg、1.2mmol)を滴下した。この混合物を
室温で1時間攪拌し、トリフェニルホスフィン(105
mg、0.4mmol)、2−(2−モルホリノエトキ
シ)エタノール(49mg、0.28mmol)および
ジエチルアゾジカルボキシレート(70mg、0.4m
mol)を添加した。この混合物を室温で1時間攪拌
し、そして塩化メチレン/アセトニトリル/メタノール
(6/3/1)で溶出するシリカカラム上に直接注ぐこ
とにより、精製した。精製した生成物をエーテルで粉末
化し、濾過により集め、そして塩化メチレンに溶解し
た。2Mエーテル性塩化水素(0.5ml)を添加し、
得られた沈殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、
そして真空下にて乾燥して、4−(4−クロロ−2−フ
ルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(2−(2−モ
ルホリノエトキシ)エトキシ)キナゾリンヒドロクロリ
ド(100mg、45%)を得た。
(50ml)中のモルホリン(2.58g、30mmo
l)および炭酸カリウム(5.5g、40mmol)の
混合物に、2−(2−クロロエトキシ)エタノール
(1.25g、10mmol)を添加した。この混合物
を還流状態で6時間加熱し、次いで、室温で18時間攪
拌した。その不溶物を濾過により除去し、その濾液か
ら、エバポレーションにより、揮発性物質を除去した。
その残渣を、塩化メチレン/メタノール(95/5に続
いて90/10および80/20)で溶出するカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、2−(2−モルホリ
ノエトキシ)エタノール(600mg、34%)を得
た。
クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−6
−メトキシキナゾリン(128mg、0.4mmol)
(これは、実施例2での出発物質について記述のように
調製した)、トリフェニルホスフィン(314mg、
1.2mmol)および(S)−1−(3−ヒドロキシ
プロピル)−ピロリジン−2−カルボキサミド(97m
g、0.56mmol)(これは、実施例50での出発
物質について記述のように調製した)の混合物に、ジエ
チルアゾジカルボキシレート(209mg、1.2mm
ol)を滴下した。この混合物を室温で2時間攪拌し、
追加のトリフェニルホスフィン(105mg、0.4m
mol)および(S)−1−(3−ヒドロキシプロピ
ル)−ピロリジン−2−カルボキサミド(49mg、
0.28mmol)を加え、続いて、ジエチルアゾジカ
ルボキシレート(70mg、0.4mmol)を滴下し
た。この混合物を室温で1時間攪拌し、そして塩化メチ
レン/アセトニトリル/メタノール(6/3/1に続い
て60/25/15)で溶出するシリカカラム上に直接
注ぐことにより、精製した。精製したオイルをエーテル
で粉末化し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そし
て真空下にて乾燥した。その固形物を塩化メチレンに溶
解し、そして2Mエーテル性塩化水素(0.5ml)を
添加した。この混合物をエーテルで希釈し、得られた沈
殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空
下にて乾燥して、(S)−7−(3−(2−カルバモイ
ルピロリジン−1−イル)プロポキシ)−4−(4−ク
ロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾリ
ンヒドロクロリド(70mg、32%)を得た。
クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−6
−メトキシキナゾリン(128mg、0.4mmol)
(これは、実施例2での出発物質について記述のように
調製した)、シス−3−(2,6−ジメチルモルホリ
ノ)−1−プロパノール(97mg、0.56mmo
l)およびトリフェニルホスフィン(314mg、1.
2mmol)の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレ
ート(209mg、1.2mmol)を窒素下で滴下し
た。この混合物を室温で1時間攪拌し、そしてエバポレ
ーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メ
チレン/メタノール(95/5に続いて90/10)で
溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精
製した生成物を塩化メチレンに溶解し、そして2Mエー
テル性塩化水素(1ml)を添加した。この溶液をエー
テルで希釈し、そして放置した。得られた沈殿物を濾過
により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥
して、4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7
−(3−(2,6−ジメチルモルホリノ)プロポキシ)
−6−メトキシキナゾリンヒドロクロリド(130m
g、59%)を得た。
ルモルホリン(1.15g、10mmol)(異性体混
合物として、Aldrich Chemical Co
mpany Limitedから入手した)のアセトニ
トリル(15ml)溶液に、3−クロロ−1−プロパノ
ール(1.04g、11mmol)に続いて炭酸カリウ
ム(2.07g、15mmol)を添加した。この混合
物を還流状態で一晩加熱し、そして冷却させて、その不
溶物を濾過により除去し、その濾液から、エバポレーシ
ョンにより、揮発性物質を除去した。その残渣を、塩化
メチレン/アセトニトリル/メタノール(60/35/
5に続いて60/30/10)で溶出するシリカ上のカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、シス−3−
(2,6−ジメチルモルホリノ)−1−プロパノール
(500mg)を得た。
(2ml)中の4−(4−クロロ−2−フルオロアニリ
ノ)−6−メトキシ−7−(トリフルオロメチルスルホ
ニルオキシ)キナゾリン(180mg、0.4mmo
l)(これは、実施例11での出発物質について記述の
ように調製した)の溶液を酸素パージし、そして窒素下
に置いた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(0)(23mg、0.02mmol)に続い
て、ナトリウムトリイソプロピルシリルチオレート(1
02mg、0.48mmol)(Tetrahedro
n Lett.1994、35、3221)のTHF
(2ml)溶液を添加し、この混合物を還流状態で2時
間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、4−(3
−クロロプロピル)モルホリン(98mg、0.6mm
ol)(J.Am.Chem.Soc.1945、6
7、736)、DMF(2ml)およびテトラブチルア
ンモニウムフルオライド(THF中の1M溶液0.5m
l、0.5mmol)を連続的に添加した。この混合物
を室温で1時間攪拌し、エバポレーションにより、揮発
性物質を除去し、その残渣を、酢酸エチルと水との間で
分配した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾
燥し(MgSO4)、そしてエバポレーションにより、
溶媒を除去した。この残渣を、塩化メチレン/アセトン
(90/10に続いて80/20)で溶出する中性アル
ミナ上で精製した。精製した生成物を、エーテルおよび
ヘキサンの混合物中で粉砕し、濾過により集め、エーテ
ルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、4−(4−ク
ロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−
(3−モルホリノプロピルチオ)キナゾリンヒドロクロ
リド(65mg、30%)を得た。
ノ)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエチルチオ)
キナゾリン(275mg、0.7mmol)(これは、
実施例11での出発物質について記述のように調製し
た)の塩化メチレン(6ml)溶液に、3−クロロ過安
息香酸(188mg、1.05mmol)を少しずつ添
加した。この混合物を室温で30分間攪拌し、塩化メチ
レン(20ml)で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgS
O4)、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去し
た。この残渣を、塩化メチレン/アセトン(8/2に続
いて7/3および6/4)で溶出するカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。精製した生成物を塩化メチレ
ンに溶解し、そして3Mエーテル性塩化水素(0.5m
l)を添加した。この混合物をエーテルで希釈し、得ら
れた沈殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そし
て真空下にて乾燥して、4−(4−クロロ−2−フルオ
ロアニリノ)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエチ
ルスルフィニル)キナゾリンヒドロクロリド(110m
g、38%)を得た。
(5ml)中の4−(4−クロロ−2−フルオロアニリ
ノ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン(15
9mg、0.5mmol)(これは、実施例2での出発
物質について記述のように調製した)、4−ヒドロキシ
−1−メチルピペリジン(115mg、1mmol)お
よびトリフェニルホスフィン(328mg、1.25m
mol)の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート
(218mg、1.25mmol)を滴下した。この混
合物を室温で1時間攪拌し、そしてエバポレーションに
より、溶媒を除去し、その残渣を、2M塩酸とエーテル
との間で分配した。その水層を分離し、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でpH9に調整し、そして塩化メチレンで抽
出した。その塩化メチレン層をブラインで洗浄し、乾燥
し(MgSO4)、そしてエバポレーションにより、溶
媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン/メタノール
(97/3)で溶出する中性アルミナ上で精製した。精
製した生成物をエーテルで粉砕し、濾過により集め、そ
して乾燥して、4−(4−クロロ−2−フルオロアニリ
ノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4
−イルオキシ)キナゾリン(180mg、79%)を得
た。
ノ)−6−メトキシ−7−(3−メチルアミノプロポキ
シ)キナゾリン(170mg、0.43mmol)およ
びトリエチルアミン(67μl、0.48mmol)の
塩化メチレン(3ml)溶液に、メタンスルホニルクロ
ライド(35μl、0.46mmol)を滴下した。こ
の混合物を室温で5時間攪拌し、そしてエバポレーショ
ンにより、揮発性物質を除去し、その残渣を、酢酸エチ
ルと水との間で分配した。その有機層を分離し、水で洗
浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgS
O4)、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去し
た。その残渣を、塩化メチレン/アセトニトリル/メタ
ノール(70/28/2)で溶出するシリカ上のカラム
クロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を
塩化メチレン/メタノール(1/1)の混合物に溶解
し、そして2Mエーテル性塩化水素(1ml)を添加し
た。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、そ
の残渣をエーテルで粉砕し、濾過により集め、エーテル
で洗浄し、そして真空下にて乾燥して、4−(4−クロ
ロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(3
−([N−メチル−N−メチルスルホニル]アミノ)プ
ロポキシ)キナゾリンヒドロクロリド(133mg、6
1%)を得た。
l)および水(12ml)の混合物中の3−メチルアミ
ノ−1−プロパノール(2g、22mmol)(J.A
m.Chem.Soc.、1954、76、2789)
溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(4.9
g、22mmol)のTHF(12ml)溶液を滴下し
た。この混合物を室温で18時間攪拌し、そしてエバポ
レーションにより、THFを除去した。その水性残渣を
エーテルで抽出した。これらの抽出物を合わせ、0.1
M塩酸で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し
(MgSO4)、そしてエバポレーションにより、溶媒
を除去して3−([N−(tert−ブチルカルボニ
ル)−N−メチル]アミノ)−1−プロパノール(3.
95g、95%)を得た。
ル)−N−メチル]アミノ)−1−プロパノール(1.
77g、9.4mmol)、4−(4−クロロ−2−フ
ルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシキナ
ゾリン(2g、6.26mmol)(これは、実施例2
での出発物質について記述のように調製した)およびト
リフェニルホスフィン(4.1g、15mmol)の塩
化メチレン(50ml)溶液に、ジエチルアゾジカルボ
キシレート(2.4ml、15mmol)を滴下した。
この混合物を室温で1時間攪拌し、そして追加の3−
([N−(tert−ブチルカルボニル)−N−メチ
ル]アミノ)−1−プロパノール(236mg、1.2
mmol)、トリフェニルホスフィン(820mg、
3.1mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレー
ト(492μl、3.1mmol)を添加した。この溶
液を室温で1時間攪拌し、そしてエバポレーションによ
り濃縮した。その残渣を、アセトニトリルで溶出するカ
ラムクロマトグラフィー上で精製した。精製した生成物
をエーテルで粉砕し、濾過により集め、そして塩化メチ
レン/メタノール(97/3)で溶出するカラムクロマ
トグラフィーにより再精製して、7−(3−([N−
(tert−ブチルカルボニル)−N−メチル]アミ
ノ)プロポキシ)−4−(4−クロロ−2−フルオロア
ニリノ)−6−メトキシキナゾリン(2.2g、72
%)を得た。
物中の7−(3−([N−(tert−ブチルカルボニ
ル)−N−メチル]アミノ)プロポキシ)−4−(4−
クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾ
リン(2.1g、4.3mmol)の溶液を、室温で1
時間攪拌した。トルエンを添加し、そしてエバポレーシ
ョンにより、揮発性物質を除去した。その残渣を水に溶
解し、この溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でp
H7〜8に調整した。得られた沈殿物を、遠心分離およ
び濾液のデカントにより分離し、その固体生成物を水で
完全に洗浄した。この固形物を塩化メチレン/メタノー
ルから再結晶し、その生成物を濾過により集め、水で洗
浄し、次いで、エーテルで洗浄し、そして真空下にて五
酸化リンで乾燥して、4−(4−クロロ−2−フルオロ
アニリノ)−6−メトキシ−7−(3−メチルアミノプ
ロポキシ)キナゾリン(1.4g、83%)を得た。
ロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(2
−メチルアミノエトキシ)キナゾリン(100mg、
0.26mmol)のアセトン溶液に、トリエチルアミ
ン(44μl、0.32mmol)に次いで、2−ブロ
モエチルメチルエーテル(40mg、0.29mmo
l)のアセトン(0.5ml)溶液を添加した。この混
合物を50℃で7時間攪拌し、その混合物を冷却させ、
そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を
分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そ
してエバポレーションにより、揮発性物質を除去した。
その残渣を、塩化メチレン/メタノール(92/8)で
溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精
製した生成物を塩化メチレンに溶解し、不溶物を濾過に
より除去し、その濾液に、2.2Mエーテル性塩化水素
(0.5ml)を添加した。エバポレーションにより、
揮発性物質を除去し、その残渣をエーテルで粉砕し、濾
過により集め、そして真空下にて乾燥して、4−(4−
クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−
(2−([N−(2−メトキシエチル)−N−メチル]
アミノ)エトキシ)キナゾリンヒドロクロリド(22m
g、16%)を得た。
−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロ
キシ−6−メトキシキナゾリン(2.56mg、8mm
ol)(これは、実施例2での出発物質について記述の
ように調製した)、2−([N−(tert−ブチルカ
ルボニル)−N−メチル]アミノ)エタノール(2.1
g、1.2mmol)(Synth.Commun.1
993、23、2443)およびトリフェニルホスフィ
ン(6.3g、24mmol)の塩化メチレン(50m
l)懸濁液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(3.
13g、24mmol)を滴下した。この混合物を室温
で1.5時間攪拌し、追加の2−([N−(tert−
ブチルカルボニル)−N−メチル]アミノ)エタノール
(0.21g、1.2mmol)、トリフェニルホスフ
ィン(630mg、2.4mmol)およびジエチルア
ゾジカルボキシレート(0.31g、2.4mmol)
を添加した。この混合物を1時間攪拌し、この混合物
を、シリカカラムに直接注いで塩化メチレン/エーテル
/メタノール(60/30/10)で溶出することによ
り精製して、7−(2−([N−(tert−ブチルカ
ルボニル)−N−メチル]アミノ)エトキシ)−4−
(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ
キナゾリン(3.8g、99%)を得た。
0ml)中の7−(2−([N−(tert−ブチルカ
ルボニル)−N−メチル]アミノ)エトキシ)−4−
(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ
キナゾリン(2.38g、5mmol)の溶液を、室温
で1時間攪拌した。トルエンを添加し、そしてエバポレ
ーションにより、揮発性物質を除去した。その残渣を2
M塩酸と酢酸エチルとの間で分配した。その水層を、炭
酸水素ナトリウムでpH8に調整し、そして酢酸エチル
で抽出した。これらの有機抽出物を合わせ、ブラインで
洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そしてエバポレーショ
ンにより、溶媒を除去して、4−(4−クロロ−2−フ
ルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(2−メチルア
ミノエトキシ)キナゾリン(700mg、37%)を得
た。
ノ)−6−メトキシ−7−(2−メチルアミノエトキ
シ)キナゾリン(150mg、0.4mmol)(これ
は、実施例60での出発物質について記述のように調製
した)およびトリエチルアミン(61μl、0.44m
l)の塩化メチレン(4ml)溶液に、ジメチルカルバ
ミルクロライド(38μl、0.42mmol)を添加
した。この混合物を室温で2.5時間攪拌し、得られた
沈殿物を濾過により集め、そしてエーテルで洗浄した。
その固形物を、塩化メチレン/メタノール(92/8)
で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
精製した生成物を塩化メチレン/メタノール(1/1)
に溶解し、2.9Mエーテル性塩化水素(1ml)を添
加し、揮発性物質をエバポレーションによって除去し
た。残渣をエーテルで粉末化し、その固体生成物を濾過
により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥
して、4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6
−メトキシ−7−(2−(N’,N’,N−トリメチル
ウレイド)エトキシ)キナゾリンヒドロクロリド(80
mg、41%)を得た。
−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナ
ゾリン(150mg、0.35mmol)および1−ア
セチルピペラジン(135mg、1mmol)を、14
0℃で10分間にわたり、共に加熱した。この混合物を
冷却させ、そして塩化メチレン/酢酸エチルの混合物に
溶解した。この溶液を水で洗浄し、次いで、ブラインで
洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そしてエバポレーショ
ンにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン
/メタノール(9/1)で溶出するカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。精製した生成物を塩化メチレン
に溶解し、そして2.9Mエーテル性塩化水素を添加し
た。その沈殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、
そして真空下にて乾燥して、7−(2−(4−アセチル
ピペラジン−1−イル)エトキシ)−4−(4−クロロ
−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾリンヒ
ドロクロリド(152mg、79%)を得た。
l)中の4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−
7−ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン(5g、1
5.6mmol)(これは、実施例2での出発物質につ
いて記述のように調製した)および炭酸カリウム(8.
6g、62mmol)の混合物に、1,2−ジブロモエ
タン(5.4ml、62mmol)を添加し、この混合
物を室温で18時間攪拌した。水を添加し、得られた沈
殿物を濾過により集めた。その固形物を、塩化メチレン
/メタノール(95/5)で溶出する中性アルミナ上の
クロマトグラフィーにより精製した。半精製した生成物
を、塩化メチレン/メタノール(97/3)で溶出する
シリカ上のクロマトグラフィーにより、再精製した。精
製した生成物をエーテルで粉砕し、濾過により集め、エ
ーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、7−(2
−ブロモエトキシ)−4−(4−クロロ−2−フルオロ
アニリノ)−6−メトキシキナゾリン(3.58g、5
4%)を得た。
−(2−(2−ブロモエトキシ)エトキシ)−4−(4
−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナ
ゾリン(150mg、0.32mmol)の混合物を、
100℃で1時間加熱した。この混合物を冷却させ、そ
して酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分
離し、水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し
(MgSO4)、そしてエバポレーションにより、溶媒
を除去した。その残渣を、塩化メチレン/メタノール
(85/15に続いて80/20)で溶出するシリカ上
のカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した
固体生成物を塩化メチレン/メタノール(1/1)に溶
解し、そして2.9Mエーテル性塩化水素を添加した。
エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その固
形物をエーテルで粉砕し、濾過により集め、エーテルで
洗浄し、そして真空下にて乾燥して、4−(4−クロロ
−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(2−
(2−[4−メチルピペラジン−1−イル]エトキシ)
エトキシ)キナゾリンヒドロクロリド(54mg、28
%)を得た。
l)中の4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−
7−ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン(1g、3.
1mmol)(これは、実施例2での出発物質について
記述のように調製した)および炭酸カリウム(1.73
g、12mmol)の混合物に、2−ブロモエチルエー
テル(1.57ml、12mmol)を添加した。この
混合物を室温で18時間攪拌し、そして酢酸エチルと水
との間で分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、
次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そ
してエバポレーションにより、溶媒を除去した。その残
渣を、塩化メチレン/アセトニトリル/メタノール(6
0/38/2)で溶出するシリカ上のカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。精製した生成物をエーテルで
粉砕し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真
空下にて乾燥して、7−(2−(2−ブロモエトキシ)
エトキシ)−4−(4−クロロ−2−フルオロアニリ
ノ)−6−メトキシキナゾリン(763mg、52%)
を得た。
キシ)−4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−
6−メトキシキナゾリン(150mg、0.32mmo
l)(これは、実施例63での出発物質について記述の
ように調製した)のピロリジン(2ml)溶液を、80
℃で5時間加熱した。この混合物を冷却させ、そして酢
酸エチルと水との間で分配した。その有機層を水で洗浄
し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgS
O4)、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去し
た。その残渣を、塩化メチレン/メタノール/トリエチ
ルアミン(80/20/0に続いて80/20/1)で
溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精
製した。精製した生成物を塩化メチレンに溶解し、そし
て2.9Mエーテル性塩化水素(1ml)を添加した。
エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残
渣をエーテルで粉砕し、濾過により集め、そして真空下
にて乾燥して、4−(4−クロロ−2−フルオロアニリ
ノ)−6−メトキシ−7−(2−(2−ピロリジン−1
−イルエトキシ)エトキシ)キナゾリンヒドロクロリド
(35mg、20%)を得た。
−2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−6−メト
キシキナゾリン(250mg、0.78mmol)(こ
れは、実施例2での出発物質について記述のように調製
した)および炭酸カリウム(324mg、2.3mmo
l)の混合物に、1−(2−(2−ブロモエチル)エト
キシ)−2−ピロリジノン(272mg、1.1mmo
l)を添加し、そしてこの混合物を室温で4時間撹拌し
た。この混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、その
有機層を分離し、水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄
し、乾燥し(MgSO4)、そしてエバポレーションに
より、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン/ア
セトニトリル/メタノール(60/37/3)で溶出す
るアルミナ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。半精製した生成物を、塩化メチレン/メタノール
(95/5)で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラ
フィーにより再精製した。精製した生成物を塩化メチレ
ンに溶解し、そして2.9Mエーテル性塩化水素(1m
l)を添加した。エバポレーションにより、揮発性物質
を除去し、その残渣をエーテルで粉砕し、濾過により集
め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、4
−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキ
シ−7−(2−(2−[2−オキソピロリジン−1−イ
ル]エトキシ)エトキシ)キナゾリンヒドロクロリド
(63mg、16%)を得た。
ム(741mg、18mmol、ペンタンで予備洗浄し
た)の無水トルエン(60ml)懸濁液に、2−ピロリ
ジノン(1.5g、17.6mmol)の無水トルエン
(8ml)溶液を滴下し、この混合物を100℃で1.
5時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却させ、テト
ラブチルアンモニウムブロマイド(57mg、0.17
6mmol)を添加し、続いて、2−ブロモエチルエー
テル(8ml、35mmol)を添加した。この混合物
を室温で21時間攪拌し、その不溶物を濾過により除去
し、その固形物をエーテルで洗浄した。その濾液から、
エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残
渣を、塩化メチレン/アセトニトリル/メタノール(6
0/38/2)で溶出するシリカ上のカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、1−(2−(2−ブロモエチ
ル)エトキシ)−2−ピロリジノン(971mg、23
%)を得た。
−モルホリノブト−2−エン−1−オール(151m
g、0.96mmol)(J.Med.Chem.19
72、15、110〜112)、4−(4−クロロ−2
−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシ
キナゾリン(220mg、0.688mmol)(これ
は、実施例2での出発物質について記述のように調製し
た)およびトリフェニルホスフィン(541mg、2m
mol)の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート
(325μl、2mmol)を滴下した。この混合物を
室温で30分間攪拌し、追加の(E)−4−モルホリノ
ブト−2−エン−1−オール(10mg、0.06mm
ol)、トリフェニルホスフィン(36mg、0.13
7mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート
(22μl、0.14mmol)を添加した。この混合
物を20分時間攪拌し、そしてエバポレーションによ
り、揮発性物質を除去した。その残渣を、塩化メチレン
/メタノール(92/8)で溶出するシリカ上のカラム
クロマトグラフィーにより、精製した。精製した固形物
を塩化メチレンに溶解し、そして2Mエーテル性塩化水
素(3ml)を添加した。エバポレーションにより、揮
発性物質を除去し、その固形物をエーテルで粉砕し、濾
過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾
燥して、(E)−4−(4−クロロ−2−フルオロアニ
リノ)−6−メトキシ−7−(4−モルホリノブト−2
−エン−1−イルオキシ)キナゾリンヒドロクロリド
(165mg、45%)を得た。
中の4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−7−
ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン(284mg、
0.78mmol)(これは、実施例48での出発物質
について記述のように調製した)、トリフェニルホスフ
ィン(613mg、2.34mmol)および4−(2
−ヒドロキシエチル)−3−モルホリノン(170m
g、1.17mmol)(EP580402A2)の混
合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート(368μ
l、2.34mmol)を滴下した。この混合物を室温
で2.5時間攪拌し、そして不溶物を濾過により除去し
た。その濾液を、シリカカラムに直接注いで塩化メチレ
ン/酢酸エチル/メタノール(60/35/5)で溶出
することにより、精製した。精製した生成物をエーテル
で粉砕し、そして濾過により集めた。その固形物を、数
滴のメタノールを含有する塩化メチレンに溶解し、そし
て3.8Mエーテル性塩化水素(0.5ml)を添加し
た。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、そ
の残渣をエーテルで粉砕し、濾過により集め、そして真
空下にて乾燥して、4−(4−ブロモ−2−フルオロア
ニリノ)−6−メトキシ−7−(2−(3−オキソモル
ホリノ)エトキシ)キナゾリンヒドロクロリド(108
mg、26%)を得た。
の4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−7−ヒ
ドロキシ−6−メトキシキナゾリン(218mg、0.
6mmol)(これは、実施例48での出発物質につい
て記述のように調製した)、トリフェニルホスフィン
(95μl、0.84mmol)および1−(2−ヒド
ロキシエチル)−2−ピロリジノン(95μl、0.8
4mmol)の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレ
ート(283μl、1.8mmol)を滴下した。この
混合物を室温で4時間攪拌し、次いで、シリカカラムに
直接注いで塩化メチレン/アセトニトリル/メタノール
(60/32.5/4.5)で溶出することにより、精
製した。精製した生成物をエーテルで粉砕し、そして濾
過により集めた。その固形物を、塩化メチレン/メタノ
ール(1/1)に溶解し、そして2Mエーテル性塩化水
素(1ml)を添加した。エバポレーションにより、揮
発性物質を除去し、その残渣をエーテルで粉砕し、濾過
により集め、そして真空下にて乾燥して、4−(4−ブ
ロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−
(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)
キナゾリンヒドロクロリド(182mg、60%)を得
た。
の4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−7−ヒ
ドロキシ−6−メトキシキナゾリン(182mg、0.
5mmol)(これは、実施例48での出発物質につい
て記述のように調製した)、トリフェニルホスフィン
(393mg、1.5mmol)および2−(2−メト
キシエトキシ)エタノール(84μl、0.7mmo
l)の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート(2
36μl、1.5mmol)を滴下した。この混合物を
室温で4時間攪拌し、その反応混合物を、シリカカラム
に直接注いで酢酸エチル/石油エーテル(9/1に続い
て10/0)で溶出することにより、精製した。精製し
た生成物をエーテルで粉砕し、そして濾過により集め
た。その固形物を、塩化メチレン/メタノールに溶解
し、そして2Mエーテル性塩化水素(1ml)を添加し
た。この混合物をエバポレーションにより濃縮し、その
沈殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真
空下にて乾燥して、4−(4−ブロモ−2−フルオロア
ニリノ)−6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエ
トキシ)エトキシ)キナゾリンヒドロクロリド(84m
g、34%)を得た。
中の4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−
ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン(383mg、
1.2mmol)(これは、実施例2での出発物質につ
いて記述のように調製した)、4−(3−ヒドロキシプ
ロピル)−3,5−ジオキソモルホリン(291mg、
1.68mmol)およびトリフェニルホスフィン(9
44mg、3.6mmol)の混合物に、ジエチルアゾ
ジカルボキシレート(567μl、3.6mmol)を
滴下した。この混合物を室温で6時間攪拌し、そして不
溶物を濾過により除去した。この濾液を、シリカカラム
に直接注いで塩化メチレン/アセトニトリル/メタノー
ル(60/34/6に続いて60/24/16および6
0/16/24)で溶出することにより、精製した。半
精製した生成物を、塩化メチレン/アセトニトリル/メ
タノール(5/4/1)で溶出するカラムクロマトグラ
フィーにより、再精製した。精製した生成物を塩化メチ
レン/メタノールに溶解し、2Mエーテル性塩化水素
(1ml)を添加し、そしてエバポレーションにより、
揮発性物質を除去した。その残渣をエーテルで粉砕し、
濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて
乾燥して、4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)
−7−(3−(3,5−ジオキソモルホリノ)プロポキ
シ)−6−メトキシキナゾリンヒドロクロリド(56m
g、10%)を得た。
ル酸(2.32g、20mmol)の3−アミノ−1−
プロパノール(6ml)溶液を、180℃で3時間還流
した。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、
その残渣を、塩化メチレン/メタノール(8/2)で溶
出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製
して、4−(3−ヒドロキシプロピル)−3,5−ジオ
キソモルホリン(3.46g、99%)を得た。
中の4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−
ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン(319.5m
g、1mmol)(これは、実施例2での出発物質につ
いて記述のように調製した)、トリフェニルホスフィン
(786mg、3mmol)および4−(2−ヒドロキ
シエチル)−3,5−ジオキソモルホリン(223m
g、1.4mmol)の混合物に、ジエチルアゾジカル
ボキシレート(472μl、3mmol)を滴下した。
この混合物を室温で4.5時間攪拌し、そして不溶物を
濾過により除去した。この濾液から、エバポレーション
により、溶媒を除去し、その残渣を、塩化メチレン/ア
セトニトリル/メタノール(85/12.5/2.5)
で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、精製し
た。精製した生成物を塩化メチレンに溶解し、2Mエー
テル性塩化水素(1ml)を添加し、この混合物をエー
テルで希釈した。得られた沈殿物を濾過により集め、エ
ーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、4−(4
−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−(2−(3,
5−ジオキソモルホリノ)エトキシ)−6−メトキシキ
ナゾリンヒドロクロリド(97mg、20%)を得た。
ル酸(2.32g、20mmol)のピリジン(10m
l)溶液に、エタノールアミン(2.44g、40mm
ol)を滴下した。この混合物を室温で5分間攪拌し、
次いで、還流状態で2時間加熱した。エバポレーション
により、揮発性物質を除去し、その残渣を180℃で2
時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、そして塩化
メチレン/メタノール(9/1)で溶出するカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、4−(2−ヒドロキシ
エチル)−3,5−ジオキソモルホリン(400mg、
12.5%)を得た。
中の4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−7−
ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン(292mg、
0.8mmol)(これは、実施例48での出発物質に
ついて記述のように調製した)、トリフェニルホスフィ
ン(629mg、2.4mmol)および2−(2−モ
ルホリノエトキシ)エタノール(196mg、1.12
mmol)(これは、実施例53での出発物質について
記述のように調製した)の混合物に、ジエチルアゾジカ
ルボキシレート(378μl、2.4mmol)を滴下
した。この混合物を室温で3.5時間攪拌し、この混合
物を、シリカカラムに直接注いで塩化メチレン/アセト
ニトリル/メタノール(6/3/1)で溶出することに
より、精製した。精製した生成物を塩化メチレン/メタ
ノールに溶解し、濾過により、不溶物を除去した。この
濾液に、2Mエーテル性塩化水素(1ml)を添加し、
エバポレーションにより、揮発性物質を除去した。その
残渣をエーテルで粉砕し、濾過により集め、エーテルで
洗浄し、そして真空下にて乾燥して、4−(4−ブロモ
−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(2−
(2−モルホリノエトキシ)エトキシ)キナゾリンヒド
ロクロリド(232mg、49%)を得た。
の4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−7−ヒ
ドロキシ−6−メトキシキナゾリン(170mg、0.
46mmol)(これは、実施例48での出発物質につ
いて記述のように調製した)、トリフェニルホスフィン
(367mg、1.4mmol)および3−(1,1−
ジオキソチオモルホリノ)−1−プロパノール(135
mg、0.7mmol)の混合物に、ジエチルアゾジカ
ルボキシレート(220μl、1.4mmol)を滴下
した。この混合物を室温で1時間攪拌し、追加のトリフ
ェニルホスフィン(61mg、0.23mmol)、3
−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)−1−プロパノ
ール(30mg、0.23mmol)およびジエチルア
ゾジカルボキシレート(37μl、0.23mmol)
を添加した。この混合物を室温で1時間攪拌し、この混
合物を、シリカカラムに注いで塩化メチレン/メタノー
ル(95/5)で溶出することにより、精製した。精製
した生成物を塩化メチレン/メタノールに溶解し、2.
2Mエーテル性塩化水素(1ml)を添加し、そしてエ
バポレーションにより、揮発性物質を除去した。その残
渣をエーテルで粉砕し、濾過により集め、エーテルで洗
浄し、そして真空下にて乾燥して、4−(4−ブロモ−
2−フルオロアニリノ)−7−(3−(1,1−ジオキ
ソチオモルホリノ)プロポキシ)−6−メトキシキナゾ
リンヒドロクロリド(138mg、47%)を得た。
−プロパノール(650μl、8.4mmol)および
ビニルスルホン(1g、8.4mmol)の混合物を、
110℃で45分間加熱した。この混合物を冷却させ、
そして塩化メチレン/メタノール(95/5)で溶出す
るカラムクロマトグラフィーにより精製して、3−
(1,1−ジオキソチオモルホリノ)−1−プロパノー
ル(800mg、90%)を得た。
(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ
−7−(2−メチルアミノエトキシ)キナゾリン(94
mg、0.25mmol)(これは、実施例60での出
発物質について記述のように調製した)およびトリエチ
ルアミン(80μl、0.5mmol)の混合物に、2
−メトキシエチルスルホニルクロライド(42mg、
0.26mmol)(J.Amer.Chem.So
c.1992、114、1743〜1749)のアセト
ニトリル(1ml)溶液を添加した。この混合物を室温
で10分間攪拌し、そしてエバポレーションにより、揮
発性物質を除去し、その残渣を塩化メチレンと水の間で
分配した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾
燥し(MgSO4)、そしてエバポレーションにより、
溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン/メタノー
ル(97/3)で溶出するカラムクロマトグラフィーに
より精製した。精製した生成物を塩化メチレン(5m
l)に溶解し、2.2Mエーテル性塩化水素(2ml)
を添加し、そしてエバポレーションにより、揮発性物質
を除去した。その残渣をエーテルで粉砕し、濾過により
集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、
4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−(2
−([N−メチル−N−(2−メトキシエチルスルホニ
ル)]アミノ)エトキシ)−6−メトキシ−キナゾリン
ヒドロクロリド(86mg、64%)を得た。
て、アセトニトリル(17ml)中の4−(4−クロロ
−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(2−
メチルアミノエトキシ)キナゾリン(102mg、0.
27mmol)(これは、実施例60での出発物質につ
いて記述のように調製した)およびトリエチルアミン
(0.1ml、0.72mmol)の混合物を3−モル
ホリノプロピルスルホニルクロライド(75mg、0.
28mmol)(WO 930181)で処理して、精
製およびヒドロクロリド塩形成後、4−(4−クロロ−
2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(2−
([N−メチル−N−(3−モルホリノプロピルスルホ
ニル)]アミノ)エトキシ)キナゾリンヒドロクロリド
(96mg、54%)を得た。
ン(10ml)中の4−(4−クロロ−2−フルオロア
ニリノ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン
(111mg、0.35mmol)(これは、実施例2
での出発物質について記述のように調製した)、トリフ
ェニルホスフィン(312mg、1.19mmol)お
よび(S)−1−(3−ヒドロキシプロピル)−2−
(N,N−ジメチルカルバモイル)ピロリジン(84m
g、0.42mmol)の混合物に、ジエチルアゾジカ
ルボキシレート(0.18ml、1.4mmol)を滴
下した。この混合物を0℃で15分間攪拌し、この混合
物を室温まで暖め、次いで、22時間攪拌した。追加の
(S)−1−(3−ヒドロキシプロピル)−2−(N,
N−ジメチルカルバモイル)ピロリジン(10mg、
0.05mmol)、トリフェニルホスフィン(35m
g、0.13mmol)およびジエチルアゾジカルボキ
シレート(20μl、0.13mmol)を添加し、こ
の混合物をさらに2時間攪拌した。この混合物を水と塩
化メチレンとの間で分配し、その水相を、2M塩酸でp
H2に調整した。この水相を分離し、炭酸水素ナトリウ
ムでpH9に調整し、そして塩化メチレンで抽出した。
合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次いで、ブラインで
洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そしてエバポレーショ
ンにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン
/メタノール(85/15に続いて75/25および6
0/40)で溶出するシリカ上カラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。精製した生成物を塩化メチレン(5
ml)およびメタノール(1ml)に溶解し、3.9M
エーテル性塩化水素(0.5ml)を添加し、この混合
物をエーテルで希釈した。得られた沈殿物を濾過により
集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、
(S)−4−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)−
7−(3−(2−N,N−ジメチルカルバモイル)ピロ
リジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシキナゾ
リンヒドロクロリド(86mg、32%)を得た。
(6ml)中の(S)−2−(N,N−ジメチルカルバ
モイル)ピロリジン(426mg、3mmol)(Ch
em.Pharm.Bull.1973、21、211
2〜2116)、3−ブロモ−1−プロパノール(0.
41ml、4.5mmol)および炭酸カリウム(82
9mg、6mmol)の混合物を、還流状態で8時間加
熱した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥
し(MgSO)、そしてエバポレーションにより、溶媒
を除去した。その残渣を、塩化メチレン/メタノール
(90/10〜60/40の勾配)で溶出するカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、(S)−1−(3−
ヒドロキシプロピル)−2−(N,N−ジメチルカルバ
モイル)ピロリジン(290mg、48%)を得た。
めの、式Iの化合物を含有する代表的な薬学的投薬形
態、またはそれらの薬学的に受容可能な塩(以下、化合
物X)を例示する: (a)錠剤I mg/錠剤 化合物X.....................100 ラクトースPh.Eur..............182.75 クロスカルメロースナトリウム............12.0 トウモロコシデンプンペースト(5% w/vペースト).2.25 ステアリン酸マグネシウム...............3.0 (b)錠剤II mg/錠剤 化合物X......................50 ラクトースPh.Eur..............223.75 クロスカルメロースナトリウム.............6.0 トウモロコシデンプン................15.0 ポリビニルピロリドン(5% w/vペースト).....2.25 ステアリン酸マグネシウム...............3.0 (c)錠剤III mg/錠剤 化合物X.......................1.0 ラクトースPh.E.................93.25 クロスカルメロースナトリウム.............4.0 トウモロコシデンプンペースト(5% w/vペースト).0.75 ステアリン酸マグネシウム...............1.0 (d)カプセル mg/錠剤 化合物X.....................10 ラクトースPh.Eur.............488.5 ステアリン酸マグネシウム..............1.5 (e)注射剤I (50mg/ml ) 化合物X......................5.0% w/v 1N水酸化ナトリウム溶液.............15.0% w/v 0.1N塩酸(pH7.6に調整するために) ポリエチレングリコール400............4.5% w/v 100%にするための注射用の水 (f)注射剤II (10mg/ml) 化合物X......................1.0% w/v リン酸ナトリウムBP................3.6% w/v 0.1N水酸化ナトリウム溶液...........15.0% w/v 100%にするための注射用の水 (g)注射剤III (1mg/ml、pH6に緩衝化) 化合物X.....................0.1% w/v リン酸ナトリウムBP...............2.26% w/v クエン酸.....................0.38% w/v ポリエチレングリコール400............3.5% w/v 100%にするための注射用の水 (注記) 上記調合物は、薬学分野で周知の通常の方法により、得ることができる。錠剤 (a)〜(c)は、例えば、酢酸フタル酸セルロースの被覆を与えるために、通 常の手段により、腸溶コーティングすることができる。
した血管透過性に関連した疾患状態の処置における価値
ある特性として、VEGFの効果を阻害する、特定のキ
ナゾリン誘導体を提供し得る。
Claims (3)
- 【請求項1】 薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリ
アと共に、以下の式Iの化合物またはその薬学的に受容
可能な塩を活性成分として含む、薬学的組成物: 【化1】 [ここで:mは、1〜2の整数であり;R1は、水素、
ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
シアノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C
1−3アルキルチオ、または、−NR5R6(ここで、
R5およびR6は、同じであるかまたは違うものであり
得、それぞれ水素またはC1−3アルキルを表す)を表
し;R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、メトキシ、
アミノまたはニトロを表し;R3は、ヒドロキシ、ハロ
ゲノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1
−3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シア
ノ、アミノまたはニトロを表し;X1は、−O−、−C
H2−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR7CO
−、−CONR8−、−SO2NR9−、−NR10S
O2−、または−NR11−(ここで、R7、R8、R
9、R10およびR11は、それぞれ独立に、水素、C
1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アル
キルを表し)を表し;R4は、以下の13の群の1つか
ら選択される: 1)C1−5アルキルR12(ここで、R12は、O、
SおよびNから独立に選択される1つまたは2つのヘテ
ロ原子を有する5員環または6員環の飽和ヘテロ環式基
であり、このヘテロ環式基は炭素原子でC1−5アルキ
ルと結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C
1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、カル
バモイル、C1− 4アルキルカルバモイル、N,N−ジ
(C1−4アルキル)カルバモイル、C1 −4アルカノ
イル、およびC1−4アルコキシカルボニルから選択さ
れる1つまたは2つの置換基を有し得る)、またはC
1−5アルキルR13(ここで、R1 3は、ピロリジン
−1−イル、イミダゾリジン−1−イル、およびチオモ
ルホリノから選択される基であり、この基は、オキソ、
ヒドロキシ、ハロゲノ、C1− 4アルキル、C1−4ヒ
ドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、カルバモイ
ル、C1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C
1−4アルキル)カルバモイル、C1−4アルカノイ
ル、およびC1−4アルコキシカルボニルから選択され
る1つまたは2つの置換基を有し得る); 2)C2−5アルケニルR14(ここで、R14は、
O、SおよびNから独立に選択される1つまたは2つの
ヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和ヘテロ環
式基であり、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキ
シ、ハロゲノ、C1− 4アルキル、C1−4ヒドロキシ
アルキル、C1−4アルコキシ、カルバモイル、C
1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4ア
ルキル)カルバモイル、C1−4アルカノイル、および
C1−4アルコキシカルボニルから選択される1つまた
は2つの置換基を有し得る); 3)C2−5アルキニルR15(ここで、R15は、
O、SおよびNから独立に選択される1つまたは2つの
ヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和ヘテロ環
式基であり、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキ
シ、ハロゲノ、C1− 4アルキル、C1−4ヒドロキシ
アルキル、C1−4アルコキシ、カルバモイル、C
1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4ア
ルキル)カルバモイル、C1−4アルカノイル、および
C1−4アルコキシカルボニルから選択される1つまた
は2つの置換基を有し得る); 4)C1−5アルキルX2C1−5アルキルX3R16
(ここで、X2およびX 3は同じであるか違うものであ
り得、それぞれ−O−、−S−、−SO−、−SO
2−、−NR17CO−、−CONR18−、−SO2
NR19−、−NR2 0SO2−、または−NR21−
(ここで、R17、R18、R19、R20およびR
21は、それぞれ独立に、水素、C1−3アルキルまた
はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)であ
り、R16は水素またはC1−3アルキルを表す)、た
だしX1は、R4がC1−5アルキルX2C1−5アル
キルX3R1 6である場合は、−CH2−であり得な
い; 5)C1−5アルキルX4COR22(ここで、X
4は、−O−または−NR2 3−(ここで、R23は、
水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC
2−3アルキルを表し)を表し、そしてR22は、−N
R24R25または−OR26(ここで、R24、R
25およびR26は同じであるか違うものであり得、そ
れぞれ、水素、C1−4アルキルまたはC1−3アルコ
キシC2−3アルキルを表す)を表す); 6)C1−5アルキルX5R27(ここで、X5は−O
−、−S−、−SO−、−SO2−、−OCO−、−N
R28CO−、−CONR29−、−SO2NR
30−、−NR31SO2−、または−NR32−(こ
こで、R28、R29、R30、R31およびR
32は、それぞれ独立に、水素、C1−3アルキルまた
はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)である
かまたはX5はカルボニルであり、R27は、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはO、SおよびNから独立
に選択される1つまたは2つのヘテロ原子を有する5員
環または6員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このシクロ
ペンチル、シクロヘキシルまたはヘテロ環式基は、オキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C
1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、カル
バモイル、C1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ
(C1−4アルキル)カルバモイル、C1−4アルカノ
イル、およびC1−4アルコキシカルボニルから選択さ
れる1つまたは2つの置換基を有し得るか、またはR
27はC1−3アルキルであり、但しR27がC1−3
アルキルである場合、X5は−S−、−SO−、−SO
2−、−SO2NR30−、または−NR31SO2−
であり、X1は−CH2−ではない); 7)C1−3アルコキシC2−4アルキル(但し、X1
が−S−、−SO−、または−SO2−である); 8)X1が−O−である、C1−3アルコキシC2−4
アルキルまたはC1−4アルキル; 9)C1−5アルキルX6C1−5アルキルR33(こ
こで、X6は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、
−NR34CO−、−CONR35−、−SO2NR
36−、−NR37SO2−、または−NR38−(こ
こで、R34、R3 5、R36、R37およびR
38は、それぞれ独立に、水素、C1−3アルキルまた
はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)を表
し、そしてR33は、シクロペンチル、シクロヘキシル
またはO、SおよびNから独立に選択される1つまたは
2つのヘテロ原子を有する5員環または6員環の飽和ヘ
テロ環式基を表し、このシクロペンチル、シクロヘキシ
ルまたはヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲ
ノ、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、
C1−4アルコキシ、カルバモイル、C1−4アルキル
カルバモイル、N,N−ジ(C1 −4アルキル)カルバ
モイル、C1−4アルカノイル、およびC1−4アルコ
キシカルボニルから選択される1つまたは2つの置換基
を有し得る); 10)R39(ここで、R39は、ピロリジン−3−イ
ル、ピペリジン−3−イル、およびピペリジン−4−イ
ルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロ
キシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキ
シアルキル、C1 −4アルコキシ、カルバモイル、C
1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4ア
ルキル)カルバモイル、C1−4アルカノイル、および
C1−4アルコキシカルボニルから選択される1つまた
は2つの置換基を有し得る); 11)C1−5アルキルR40(ここで、R40はピペ
ラジン−1−イルであり、これは、C1−4アルカノイ
ル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4ヒドロキ
シアルキル、および−CONR41R42(ここで、R
41およびR42はそれぞれ独立に、水素またはC
1−4アルキルである)から選択される少なくとも1つ
の置換基を有する); 12)C1−5アルキルR43(ここで、R43はモル
ホリノであり、これはオキソ、C1−4アルキル、C
1−4ヒドロキシアルキル、カルバモイル、C1− 4ア
ルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4アルキル)
カルバモイル、C1 −4アルカノイル、およびC1−4
アルコキシカルボニルから選択される1つまたは2つの
置換基を有し得る)ただし、R4がC1−5アルキルR
43である場合、X1は−S−、−SO−、−SO
2−、−SO2NR9−、または−NR1 0SO2−で
ある;および 13)C1−5アルキルR44(ここで、R44はモル
ホリノであり、これはオキソ、C1−4アルキル、C
1−4ヒドロキシアルキル、カルバモイル、C1− 4ア
ルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4アルキル)
カルバモイル、C1 −4アルカノイル、およびC1−4
アルコキシカルボニルから選択される少なくとも1つそ
して必要に応じて2つの置換基を有し得る);ただし、
更なる条件として、R4が8)群から選択される場合、
R1および/またはR2はニトロであるか、または少な
くとも1つのR3がC1−3アルカノイルオキシであ
る;]。 - 【請求項2】 抗脈管形成および/または血管透過性を
低減する効果を、そのような処置が必要とされる温血動
物において産生するための組成物であって、該組成物
は、請求項1において規定される式Iの化合物またはそ
の薬学的に受容可能な塩の有効量を含む、組成物。 - 【請求項3】抗脈管形成および/または血管透過性を低
減する効果を、ヒトのような温血動物において産生する
ために使用する医薬の製造における、請求項1において
規定される式Iの化合物または薬学的に受容可能なその
塩の使用。
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