CN104114558B - 呋喃并吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

其中R1、R2和R4具有权利要求1中表明的含义的式I化合物为Syk的抑制剂，并且可尤其用于治疗癌症、类风湿性关节炎和/或系统性狼疮。

Description

呋喃并吡啶衍生物
发明背景
本发明的目的在于发现具有有价值性质的新化合物，尤其是可用于制备药物的那些新化合物。
本发明涉及化合物和化合物在激酶(尤其是酪氨酸激酶)抑制、调控和/或调节信号转导中的用途，进一步涉及包含这些化合物的药物组合物，并涉及所述化合物用于治疗激酶引起的疾病的用途。
因为蛋白质激酶调节包括新陈代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活在内的几乎所有细胞过程，因此它们是用于治疗性干涉各种疾病状态的有吸引力的靶标。例如，其中蛋白质激酶起关键作用的细胞循环控制和血管发生为与许多病况相关的细胞过程，所述病况例如但不限于癌症、炎性疾病、血管发生异常和与其相关的疾病、动脉粥样硬化、黄斑变性、糖尿病、肥胖和疼痛。
肥大细胞活化后信号转导途径中的关键事件之一是酪氨酸激酶Syk的活化。肥大细胞通过释放促炎性介质和细胞因子而在哮喘和变应性病症中起重要作用。抗原介导的FcεRJ (IgE的高亲和力受体)聚集导致肥大细胞的活化。这触发一系列信号转导事件，其导致包括组胺、蛋白酶、白细胞三烯和细胞因子的介质的释放。这些介质引起血管通透性增加、粘液产生、支气管收缩、组织降解和炎症，从而在哮喘和变应性病症的病因学和症状中起重要作用。Syk激酶起引起介质释放的所有后续信号转导的重要引发剂的作用。Syk激酶在信号转导途径中的重要作用经通过含Syk激酶的SH2结构域的蛋白质完全抑制介质释放而得到证实，该蛋白质起Syk激酶抑制剂的作用(J. A.Taylor等, Molec. and Cell Biol, 15:4149-4157 (1995)。
Syk (脾酪氨酸激酶)是72 KDa的非受体酪氨酸激酶，其属于尤其包括ZAP70、Pyk2、Abl、Tie2、KDR和HER在内的细胞内酪氨酸激酶亚家族。Syk是FcR (FcγRI、II、III、FcεRI、FcαR)和BCR信号转导的主要调节物，并且在整个造血谱系中表达，以及在成纤维细胞、破骨细胞、肝细胞、上皮细胞和神经细胞中表达。除了C端激酶结构域之外，Syk还显示两个SH2结构域和超过10个自磷酸化位点1。
通过其两个SH2结构域，SYK被特异性募集到磷酸化的ITAM (免疫受体基于酪氨酸的活化基序，其存在于免疫受体例如FcγRI、IIA、IIIA、FcαR、FcεRI和BCR上，由单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞、嗜中性粒细胞和B细胞表达)上，并特异性介导由在肥大细胞、B细胞、巨噬细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性细胞、NK细胞、DC细胞、血小板和破骨细胞中这些受体的活化触发的免疫受体信号转导1,2。
BCR交联后，Igα/Igβ的细胞溶质尾的ITAM基序上的酪氨酸残基被Src家族激酶Lyn磷酸化，形成SYK的对接位点，SYK从而募集到BCR免疫复合物上。然后，SYK被Src家族激酶Lyn磷酸化和活化。活化后，SYK将衔接蛋白BLNK磷酸化，这允许其通过BTK和PLCγ2各自的SH2结构域与BTK和PLCγ2两者相互作用。SYK磷酸化并由此活化的BTK进而将PLCγ2磷酸化和活化，导致IP3形成、Ca2+活动、PKC和MAPK活化以及随后的NFAT、AP-1和NFκB转录因子活化，导致活化和表面标记表达、细胞因子释放、B细胞的存活和增殖3。在肥大细胞中，变应原活化的FcεRI被LYN和FYN磷酸化，并募集SYK，其进而被LYN磷酸化并进一步自磷酸化，变成完全活化。活化的SYK将两个衔接分子NTAL和LAT磷酸化，产生针对含SH2蛋白质(例如PLCγ1、vav和PI3K的p85调节亚基)的更多对接位点，导致肥大细胞脱粒和细胞因子产生4。Syk在肥大细胞的信号转导中的重要作用通过以下可重现的观察结果证实：不能脱粒的来自人供体的嗜碱粒细胞(循环肥大细胞)的10-15%具有降低量的Syk蛋白5,6。此外，SYK对破骨细胞的骨再吸收活性是必需的。破骨细胞被αvβ3整联蛋白刺激后，SYK最可能被c-Src以DAP-12 / FcγRII依赖性机制磷酸化，导致SPL-76和Vav3磷酸化和随后的细胞骨架重组。SYK缺陷的破骨细胞是无活性的，显示有缺陷的细胞骨架重组。与此关联，SYK缺陷胚胎显示有缺陷的骨骼块7,8。
在淋巴结中BCR介导的B细胞活化以及在关节中FcR介导的树突细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和肥大细胞活化是类风湿性关节炎(RA)期间发生的细胞病理生理机制的必要组成。此外，破骨细胞的活化导致骨和软骨的破坏，这是该病理学的标志9。因此，SYK信号转导应在关节炎发生期间在外周和炎症位点均起关键作用10。实际上，口服可用的Syk抑制剂R460 (由Rigel开发)引起临床评分的显著改善，并在RA的鼠模型中显著降低血清细胞因子浓度以及骨侵蚀11,12。此外，该抑制剂显示在人类的RA II期研究中具有功效(ACR评分改善)和良好的耐受13,14,15。
在SLE中，B细胞本质上通过产生自身抗体促进发病，所述自身抗体导致免疫复合物形成，刺激Fc受体，并最终导致过度和慢性的炎症活化。在SLE的鼠模型中，用Syk抑制剂治疗导致类型转变的(class-switched)生发中心、边缘区、新形成的滤泡B细胞的数量降低，并由此导致疾病缓和效果18。
尽管在胸腺细胞和天然T细胞中TCR信号通过细胞内酪氨酸激酶ZAP-70传递，数个研究表明，分化型效应T细胞例如涉及多发性硬化(MS)或系统性红斑狼疮(SLE)的病理生理学的那些，显示TCRζ链减量调节和伴随的TCR/CD3链及其与FcRγ相互作用的增量调节。这些研究表明，在效应细胞中TCR/CD3/FcRγ复合物募集并活化Syk酪氨酸激酶，而不是ZAP-70酪氨酸激酶。在TCR信号转导中该病理学转变全部发生在效应细胞中，而不是在天然或记忆T细胞中16,17,18。然后并不令人惊讶的是，SYK抑制剂已表明延缓疾病进展和提高SLE鼠模型的存活17,18,19,20,21。
SYK抑制剂亦可用于哮喘、变态反应症、多发性硬化和其它疾病例如血小板减少性紫癜和T或B细胞淋巴瘤1,10, 14,22-35。
用Syk抑制剂治疗患病前的NZB/W小鼠防止肾病的发生，其通过降低肾小球硬化、肾小管损伤、蛋白尿和BUN水平得到证实18。
参考文献
。
除了肥大细胞，Syk还在包括B细胞在内的其它造血细胞中表达，其中认为Syk在转导不成熟B细胞转变成成熟循环B细胞所必需的信号中起重要作用(M. Turner等,Immunology Today, 21: 148 (2000)。已报道B细胞在一些炎性病况例如狼疮(O. T. Chan等, Immunological Rev, 169: 107-121 (1999)和类风湿性关节炎(A. Gause等,Biodrugs, 15(2): 73-79 (2001)中起重要作用。
还报道Syk是引起产生神经毒性产物的β淀粉样蛋白和朊病毒原纤维的信号转导级联放大的元件(C. K. Combs等, J. Neuroscl, 19: 928-939 (1999)。此外，Syk抑制剂阻断产生这些神经毒性产物。因此，呋喃并吡啶衍生物将可能用于治疗阿尔茨海默氏病和相关的神经炎性疾病。另一报道(Y. Kuno等, Blood, 97, 1050-1055 (2001)证实Syk在恶性进展中起重要作用。发现TEL-Syk融合蛋白转变造血细胞，这表明其在造血恶性肿瘤的发病中起作用。因此，呋喃并吡啶衍生物可用于治疗某些类型的癌症。
涉及在造血恶性肿瘤中的其它蛋白酪氨酸激酶包括ABL (ABLl)、ARG (ABL2)、PDGFβR、PDGFaR、JAK2、TRKC、FGFRl、FGFR3、FLT3和FRK。
Janus激酶(JAK)是由JAKl、JAK2、JAK3和TYK2组成的酪氨酸激酶家族。JAK在细胞因子信号转导中起关键作用。JAK激酶家族的下游底物包括信号转导及转录激活因子(STAT)蛋白。JAK/STAT信号转导涉及许多异常免疫反应的介导，例如变态反应、哮喘、自身免疫疾病例如移植物(异体移植物)排斥、风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化、以及实体和血液恶性肿瘤例如白血病和淋巴瘤(JAK/STAT途径的药物干预的综述参见Frank, MoI. Med. 5, 432:456 (1999)和Seidel等, Oncogene 19, 2645-2656 (2000)。JAK2是已证实的治疗骨髓增生病症(MPD)的强有力靶标，所述病症包括真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症、慢性特发性骨髓纤维化、伴随有骨髓纤维化的骨髓样组织变性、慢性髓细胞样白血病、慢性髓性单核细胞白血病、慢性嗜酸细胞性白血病、嗜酸细胞增多综合征和系统性肥大细胞疾病。
Fms样酪氨酸激酶3 (FLT3)，其亦称为FLK-2 (胎肝激酶2)和STK-I (干细胞激酶1)，在造血干细胞的增殖和分化中起重要作用。FLT3受体激酶在正常造血细胞、胎盘、性腺和脑中表达。然而，该酶在超过80%的骨髓性患者的细胞和部分急性成淋巴细胞性白血病细胞中以极高水平表达。此外，该酶亦可见于淋巴样胚细胞危象的慢性髓细胞样白血病患者的细胞上。已报道FLT3激酶在30%的急性髓细胞样白血病(AML)以及在急性成淋巴细胞性白血病(ALL)的子集中突变(Gilliland等, Blood 100, 1532-1542 (2002); Stirewalt等,Nat. Rev. Cancer, 3, 650-665 (2003)。FLT3的最常见的活化突变是在近膜区内固有的串联复制，激酶结构域的点突变、插入或缺失较少见。这些突变的FLT3激酶的一些是组成型活性的。FLT3突变与预后差有关(Malempati等, Blood, 104, 11 (2004)。开发了超过12个已知的FLT3抑制剂，并且一些已显示出针对AML具有前景的临床效果(Levis等Int. J.Hematol, 52, 100- 107 (2005)。
已报道小分子FLT3抑制剂中的一些在具有FLT3活化突变的细胞系中有效诱导细胞凋亡并延长在小鼠骨髓细胞中表达突变体FLT3的小鼠存活(Levis等, Blood, 99,3885-3891 (2002); Kelly等, Cancer Cell, 1, 421-432 (2002); Weisberg等, CancerCell, 1, 433-443 (2002); Yee等, Blood, 100, 2941-2949 (2002)。
具体而言，本发明涉及化合物，并涉及其中Syk抑制、调控和/或调节信号转导起作用的化合物的用途。
因此，通过酪氨酸激酶特别是Syk特异性抑制、调控和/或调节信号转导的小分子化合物的合成是合乎需要的，并且是本发明的目标。
此外，本发明的目标在于合成用于预防和治疗类风湿性关节炎、系统性狼疮、哮喘、变应性鼻炎、ITP、多发性硬化、白血病、乳腺癌和恶性黑素瘤的新化合物。令人惊讶的是，我们已鉴定选择性抑制SYK、BTK、KDR、Src、Zap70、Fak、Pyk2、Flt3或Jak或者抑制从这些激酶中选择的一些的呋喃并吡啶。
此外，式I化合物抑制丝氨酸激酶GCN2。
实体瘤的癌症治疗的许多策略集中在尽可能地手术移除肿瘤块和随后通过放射疗法和用更特异性靶向癌细胞途径的抑制剂或者细胞毒性剂的化学疗法根除任何残留肿瘤细胞。然而，这样的方法的成功性有限并且经常不可持续。这主要是由于所述细胞毒性剂狭窄的治疗窗(特异性和副作用)和癌症细胞适应由细胞毒性剂或其它抑制剂施加的选择压力的能力造成。获得对起始治疗的抵抗力的小量肿瘤(干)细胞的存活可足以播种肿瘤的再生长。这些复发存在于与初始肿瘤相比更难治疗的大多数病例中。结果，对肿瘤细胞的更成功靶向可能需要靶向肿瘤细胞的平行的多重存活和逃脱机制(Muller & Prendegast2007)。
恶性肿瘤的发生伴有较多细胞生理学的参与。在该过程期间，癌症细胞获得是无限增殖化或对生长抑制信号不敏感基础的数个性质。此外，肿瘤细胞还改变与微环境的相互作用等。后者领域包括肿瘤细胞自免疫监督逃脱的策略(Muller & Prendegast 2007)。免疫监督限制恶性生长，但同时提供触发避免免疫反应的机制进化的选择压力，如[Dunn等2004]所综述。基本上已经常观察到T细胞免疫性的去除足以增加肿瘤发生率[Shankaran等2001]，并且认为免疫逃脱在影响肿瘤潜伏(相对于进展)，促进侵入和转移，并且负面影响治疗反应。
数个机理学研究发现，免疫逃脱与肿瘤微环境内的代谢改变具有重要的界面。此处，介导对抗原的免疫耐受的重要作用与必需氨基酸色氨酸和精氨酸的分解代谢(分别由酶吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)和精氨酸酶I (ARG)进行)相关(Bronte和Zanovello, 2005;Muller等, 2005b; Muller和Prendergast, 2007; Munn和Mellor, 2007; Popovic等,2007)。
IDO是催化色氨酸降解成犬尿氨酸的单链氧化还原酶。IDO不负责分解代谢过量膳食色氨酸，而是负责调节在局部环境中的色氨酸水平。癌症患者中色氨酸分解代谢的提高以显著改变的色氨酸或分解代谢物血清浓度显示，并且这与通常在肿瘤和引流淋巴结中升高的IDO相关。根据数个出版物，IDO过表达与癌症预后差有关[Okamoto等2005;Brandacher等, 2006]。
T细胞似乎优先对IDO活化敏感，使得当对色氨酸饥饿时，它们不能分开，结果不能通过呈递给它们的抗原活化。Munn和Mellor以及他们的同事揭露，IDO通过阻抑T细胞活化和通过对肿瘤抗原产生外周耐受来调节免疫性(Mellor和Munn, 2004)。这些机制包括由肿瘤细胞募集到其直接微环境或肿瘤-引流淋巴结的免疫细胞的破坏。此处，通过抗原呈递细胞清除的肿瘤抗原被交叉呈递到适应性免疫系统。除了是直接耐受产生之外，成熟的DC还具有扩繁调节T细胞(Treg)的能力[Moser 2003]。
除了色氨酸分解代谢之外，在肿瘤条件的微环境中精氨酸转变增加，并且很多报道表明，在肿瘤生长和发展期间精氨酸酶活化的作用。在肿瘤侵润的骨髓细胞中，精氨酸通过精氨酸酶I (ARG1)、精氨酸酶II (ARG2)转变成脲和鸟氨酸，并且通过诱导形式的氧化氮合酶(NOS2)氧化成瓜氨酸和一氧化氮(NO)。
在结肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌患者中经常观察到ARG活性增加[Cederbaum2004]，其与前列腺癌中存在的ARG和NOS过表达相关[Keskinege等2001, Aaltoma等2001,Wang等2003]。已显示侵润巨噬细胞中的ARG活性损害抗原特异性T细胞反应和CD3受体的表达。此外，骨髓细胞相关肿瘤中ARG和NOS的累积活性可对最终导致细胞凋亡的抗原特异性T淋巴细胞产生抑制信号[Bronte 2003 a; 2003b]。
与IDO和ARG有关的机制两者在检测到各自氨基酸浓度的衰竭浓度的点时合并。在氨基酸剥夺期间，被称为一般性控制非不可抑制2 (general control nonderepressible2 (GCN2))的eIF2激酶EIF2AK4与细胞内聚集的脱酰tRNA相互作用。因此，认为GCN2从自抑制改变成活性构象，并进一步通过自磷酸化被活化。然后，唯一已知的底物蛋白质eIF2a被磷酸化并且结果用于翻译起始的复合物被抑制[Harding等2000]。这减少一般Cap依赖性翻译起始和由此减少相应蛋白质产生。另一方面，这诱导应激相关靶基因主要通过经由活化转录因子4 (ATF4)的cap非依赖性起始的特异表达。通过表达相应的应激反应蛋白例如在氨基酸代谢中的酶，细胞试图补偿特定的细胞应激[Wek等2006]。如果应激持续，通过转录促细胞凋亡转录因子CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白(CHOP)，同一途径转变以促进细胞凋亡[Oyadomari 2004]。已显示色氨酸饥饿触发GCN2依赖性应激信号转导途径。在T细胞中，改变eIF2a磷酸化和翻译起始导致细胞生长停止(Munn等 2005)。Sharma等[2007]公布成熟Treg的直接IDO诱导活化和GCN2依赖性活化。类似地，Fallarino等[2006]发现CD4+CD25-细胞至CD25+FoxP3+ Treg的GCN2依赖性转变，后者产生IL-10和TGFβ。Rodriguez等[2007]鉴定，通过色氨酸或精氨酸耗尽的GCN2途径的活化连同TCR信号转导导致CD3ζ链减量调节、细胞周期停止和无反应性。
重要的是，GCN2途径不仅对肿瘤免疫逃脱是重要的，而且在直接调节肿瘤存活中起积极作用。Ye等[2010]发现在人实体瘤中前述转录因子ATF4过量表达，这表明在肿瘤进展中的重要作用。氨基酸和葡萄糖剥夺是实体瘤中存在的典型应激，并活化GCN2途径以增量调节涉及氨基酸合成和运输的ATF4靶基因。与正常组织相比，在人类和小鼠肿瘤中观察到GCN2活化/过表达和磷酸-eIF2a增加，并且ATF4或GCN2表达的废除显著抑制体内肿瘤生长。得出结论，GCN2-eIF2a-ATF4途径对维持肿瘤细胞中的代谢动态平衡是关键的。
现有生物学通过适应性机制全面干扰对制动肿瘤免疫逃脱有吸引力的ARG/IDO途径。此处GCN2功能的干扰特别引人关注，因为其是两种途径即IDO和ARG途径的合并点，以及其为直接阻碍肿瘤代谢提供另外的机会。
数种途径抑制剂已被考虑为免疫调节剂。这些抑制剂主要针对IDO或ARG蛋白的酶功能(Muller和Scherle, 2006)。精氨酸酶抑制剂N-羟基-nor-L-Arg的施用阻断小鼠中s.c. 3LL肺癌的生长[Rodriguez 2004]。贡献NO的阿司匹林例如NCX 4016 (2-(乙酰基氧基)苯甲酸3-(硝基氧基甲基)苯基酯)已被报道干扰骨髓细胞的抑制酶活性。口服给予的NO阿司匹林使荷瘤宿主的免疫状态正常化，增加肿瘤抗原特异性T淋巴细胞的数量和功能，并且提高由癌接种引发的抗肿瘤免疫的预防和治疗有效性(DeSanto 2005)。
底物类似物1甲基-色氨酸(1MT)和相关分子在癌症背景和其它环境下已广泛用于靶向IDO。Friberg等(2002)和Uyttenhove等(2003)的研究证实，1MT可限制过表达IDO的肿瘤的生长。然而，在数个肿瘤模型中1MT不能引起肿瘤消退，暗示着当IDO抑制用作单一疗法只有不高的抗肿瘤功效。相比之下，用1MT和多种细胞毒性化学治疗剂的组合治疗引起建立的MMTV-neu/HER2肿瘤消退，所述肿瘤对任何单一作用剂疗法反应差[Muller等2005a]。治疗之前，小鼠的CD4+或CD8+ T细胞的免疫耗竭废除该模型中观察到的组合功效，证实1MT间接通过活化T细胞介导的抗肿瘤免疫性而起作用的预期。IDO靶向是1MT作用所必需的重要证据由以下论证提供：在遗传缺乏IDO的小鼠中1MT缺乏抗肿瘤活性[Hou等, 2007]。
GCN2的抑制使得能够将氨基酸饥饿诱导的免疫编辑的两种途径分支合并，并减少肿瘤避开抑制任一分支的选择。此外，如上文详述，GCN2抑制提供干扰肿瘤代谢的机会，同时可提高单一疗法或与其它抗癌方法的组合疗法的功效。
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已发现，本发明的化合物和其盐具有极有价值的药理学性质，同时被良好耐受。
本发明具体涉及抑制、调控和/或调节经由Syk的信号转导的式I化合物，涉及包含这些化合物的组合物，涉及将其用于治疗Syk诱导的疾病和症状的方法。
式I化合物可进一步用于分离和研究Syk的活性或表达。此外，它们特别适合用于与Syk活性不调或阻碍有关的疾病的诊断方法。
宿主或患者可属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，特别是人类；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。对实验研究而言，动物模型具有吸引力，只要是用于治疗人类疾病的模型。
特定细胞对用本发明化合物治疗的易感性可通过体外试验测定。通常将细胞培养物与各种浓度的本发明化合物混合一段时间，所述时间足以允许活性作用剂例如抗IgM诱发细胞反应例如表面标志物表达，通常在约1小时和1周之间。可使用来自血液或活检样本的培养细胞进行体外试验。所表达的表面标志物的量通过流式细胞术使用识别该标志物的特异性抗体来评价。
剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、患者状况等而改变。治疗剂量通常足以显著降低靶组织中不需要的细胞群，同时患者的成活力得以维持。治疗通常持续直到发生显著降低(例如细胞负荷降低至少约50%)，并且可以持续直到机体内基本上不再有不需要的细胞被检测到。
对于鉴定信号转导途径和检测各种信号转导途径之间的相互作用，许多科学家已开发了合适的模型或模型系统，例如细胞培养模型(例如Khwaja等, EMBO, 1997, 16,2783-93)和转基因动物模型(例如White等, Oncogene, 2001, 20, 7064-7072)。对于确定信号转导级联中的某些阶段，可利用相互作用化合物以调节信号(例如Stephens等,Biochemical J., 2000, 351, 95-105)。本发明化合物还可在动物和/或细胞培养模型中或在本申请提及的临床疾病中用作测试激酶依赖性信号转导途径的试剂。
激酶活性的测量是本领域技术人员熟知的技术。使用底物例如组蛋白(例如Alessi等, FEBS Lett. 1996, 399, 3, 333-338页)或碱性髓磷脂蛋白测定激酶活性的一般性测试系统，描述于文献(例如Campos-González, R.和Glenney, Jr., J.R. 1992, J.Biol. Chem. 267, 14535页)。
对于鉴定激酶抑制剂，可利用各种测定系统。在闪烁迫近测定法(scintillationproximity assay) (Sorg等, J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19)和闪光板(flashplate)测定法中，测量用γATP对作为底物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。在抑制化合物的存在下，可检测到放射性信号减少或根本没有。此外，均相时间分辨荧光共振能量传递(homogeneous time-resolved fluorescence resonance energy transfer, HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术适宜作为测定方法(Sills等, J. of BiomolecularScreening, 2002, 191-214)。
其它非放射性ELISA测定法使用特异性磷酸-抗体(磷酸-AB)。磷酸-AB仅结合磷酸化底物。可通过化学发光使用第二过氧化物酶缀合的抗山羊抗体检测该结合(Ross等,2002, Biochem. J.)。
现有技术
其它杂环Syk抑制剂描述于WO2008/118823、WO2009/136995、WO 2010/027500。
发明简述
本发明涉及式I化合物和其药学上可用的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体(包括其以所有比例的混合物)：
其中
R1表示Ar1或Het1，
R2表示Ar2、Het2、NH(CH2)nAr2、O(CH2)nAr2、NH(CH2)nHet2、NHCONHA、CONH2或N3，
R4表示H或F，
Ar1表示苯基，其是未取代的或被Hal、A、[C(R3)2]nCN、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、S(O)mA、(CH2)nHet3、CON(R3)2、CONH(CH2)nC(R3)2N(R3)2和/或CONH(CH2)pCH[(CH2)nOR3](CH2)pOR3一、二或三取代，
Ar2表示苯基，其是未取代的或被A、Hal、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、[C(R3)2]nN(R3)2、CONH(CH2)pCH[(CH2)nN(R3)2](CH2)pOR3、CONH(CH2)pCH[(CH2)nOR3]NHSO2A、CONH(CH2)pCH[(CH2)nOR3]OR3、CONH(CH2)p[(CH(OR3)]pCH2OR3、CONHR4、CONH(CH2)pCH[(CH2)nN(R3)2]Cyc、CONH(CH2)nC(R3)2N(R3)2和/或CONHC(R3)2(CH2)pOR3一、二或三取代，
Het1表示苯并-1,3-间二氧杂环戊烯基或吲唑基，其各自是未取代的或被A一取代，
Het2表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、呋喃并吡啶基或吲唑基，其各自是未取代的或被Hal、NH(CH2)nHet4、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2和/或=O一、二或三取代，
Het3表示四唑基或噁二唑基，其各自是未取代的或被A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2和/或=O一或二取代，
Het4表示哌啶基或四氢呋喃基，其各自是未取代的或被A或NH2一取代，
R3表示H或具有1、2、3或4个C原子的烷基，
A表示具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl置换，和/或其中一个或两个不邻近的CH2基团可被O和/或NH置换，
或者
具有3-7个C原子的环状烷基，其可以是未取代的或被OH、NHCOA或NH2一取代，
Cyc表示具有3-7个C原子的环状烷基，
m表示0、1或2，
n表示0、1、2、3或4，
p表示1、2、3或4。
本发明还涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映体、外消旋物、非对映体和水合物和溶剂合物。
此外，本发明涉及式I化合物的药学上可接受的衍生物。
术语化合物的溶剂合物用于指惰性溶剂分子加合至化合物上，其因它们互相的吸引力而形成。溶剂合物为例如一水合物或二水合物或醇盐。
应理解，本发明还涉及盐的溶剂合物。
术语药学上可接受的衍生物用于指例如本发明化合物的盐以及所谓的前药化合物。
如本文所用并除非另有说明，术语“前药”意指式I化合物的衍生物，其可在生物条件(体外或体内)下水解、氧化或以其它方式反应，以提供活性化合物、特别是式I化合物。前药的实例包括但不限于式I化合物的衍生物和代谢产物，包括生物可水解的部分例如生物可水解的酰胺、生物可水解的酯、生物可水解的氨基甲酸酯、生物可水解的碳酸酯、生物可水解的酰脲和生物可水解的磷酸盐类似物。在某些实施方案中，带有羧基官能团的化合物的前药是羧酸的低级烷基酯。羧酸酯适宜通过使分子上存在的任何羧酸部分酯化而形成。可通常使用熟知的方法制备前药，所述方法例如描述于Burger的Medicinal Chemistryand Drug Discovery第六版(Donald J. Abraham主编, 2001, Wiley)和Design andApplication of Prodrugs (H.Bundgaard主编, 1985, Harwood Academic PublishersGmfh)。
表述“有效量”表示药物或药学上的活性成分的量，其在组织、系统、动物或人类中引起例如研究者或医师所寻找或需要的生物学或医学反应。
此外，表述“治疗上的有效量”表示与没有接受该量的相应受试者相比，具有下列结果的量：
改善治疗、治愈、预防或消除疾病、症候、病况、症状、病症或副作用，或还减少疾病、症状或病症的发展。
表述“治疗上的有效量”还包括有效增加正常生理功能的量。
本发明还涉及式I化合物的混合物的用途，混合物例如两种非对映体以例如1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000比例的混合物。
这些是立体异构化合物的特别优选的混合物。
“互变异构体”是指彼此处于平衡的化合物的异构体形式。异构体形式的浓度取决于化合物存在的环境，并且可以根据例如化合物是固体还是在有机或水溶液中而不同。
本发明涉及式I化合物和其盐，并且涉及式I化合物和其药学上可用的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体的制备方法，其特征在于
a) 将式IIa化合物与式IIIa化合物以Suzuki型偶联进行反应，得到式IVa化合物，
其中R4具有权利要求1中表明的含义；
R1-L　IIIa
其中R1具有权利要求1中表明的含义，
和L表示硼酸或硼酸酯基团；
其中R1和R4具有权利要求1中表明的含义；
随后将式IVa化合物与式Va化合物以Suzuki型偶联进行反应，
R2-L　Va
其中R2具有权利要求1中表明的含义，
和L表示硼酸或硼酸酯基团；
或者
b) 将式IIb化合物与式Va化合物以Suzuki型偶联进行反应，得到式IVb化合物，
其中R4具有权利要求1中表明的含义；
R2-L　Va
其中R2具有权利要求1中表明的含义，
和L表示硼酸或硼酸酯基团；
其中R2和R4具有权利要求1中表明的含义；
随后将式IVb化合物与式IIIa化合物以Suzuki型偶联进行反应，
R1-L　IIIa
其中R1具有权利要求1中表明的含义，
和L表示硼酸或硼酸酯基团；
或者
c) 通过用溶剂分解剂或氢解剂处理将其自其官能衍生物之一释放，
和/或
将式I的碱或酸转化成其盐之一。
在上文和下文中，基团R1和R2具有式I表明的含义，除非明确另外说明。
A表示烷基，其是非支链(线性)或支链的，且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选表示甲基，此外表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还表示戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，此外优选表示例如三氟甲基。
A非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1,1,1-三氟乙基。
此外，A优选表示CH2OCH3、OCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、CH2CH2OH、CH2NHCH2或NHCH2CH3。
环状烷基(环烷基)优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
Cyc表示具有3-7个C原子的环状烷基，优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
R1优选表示Ar1。
Ar1特别优选表示被(CH2)nOA二或三取代的苯基。
Hal优选表示F、Cl或Br，但亦表示I，特别优选表示F或Cl。
本发明全文中，出现超过1次的所有基团可以是相同或不同的，即彼此独立。
式I化合物可具有一个或多个手性中心，并且因此可以各种立体异构形式存在。式I包含所有这些形式。
此外，式I化合物和用于其制备的原料通过本身已知在已知和适于所述反应的反应条件下精确的方法制备，该方法如在文献(例如在权威著作例如Houben-Weyl, Methodender organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)中所述。此处亦可利用本文未更详细提及的本身已知的变体。
式II和III的起始化合物通常是已知的。然而如果它们是新的，它们可通过本身已知的方法制备。所用的式II的哒嗪酮(如果非市购可得)通常通过W. J. Coates, A.McKillop, Synthesis, 1993, 334-342的方法制备。
式I化合物可优选通过在第一步中将式IIa化合物与式IIIa化合物反应得到式IVa化合物而获得。
在式IIIa化合物中，L优选表示
。
反应通常在Suzuki型偶联条件下进行。
根据所用的条件，反应时间在几分钟和14天之间，反应温度在约-30°和140°之间，正常在0°和100°之间，特别是在约60°和约90°之间。
合适的惰性溶剂的实例为烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚(diglyme)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
特别优选的是乙醇、甲苯、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷和/或水。
在第二步中，将式IVa化合物与式Va化合物反应。
在式Va化合物中，L优选表示
。
反应通常在如上给出的Suzuki型偶联条件下进行。
或者，式I化合物可优选通过在第一步中将式IIb化合物与式Va化合物反应得到式IVb化合物而获得，随后将式IVb化合物与式IIIa化合物反应。
两个反应步骤通常在如上给出的Suzuki型偶联的条件下进行。
此外有可能将式I化合物转化成式I的另一化合物，例如通过将硝基还原成氨基(例如，通过在惰性溶剂例如甲醇或乙醇中在阮内镍(Raney nickel)或Pd/碳上氢化)。
此外，游离的氨基可以常规方式使用盐酸或酸酐酰化，或使用未取代或取代的卤代烷，有利地在惰性溶剂例如二氯甲烷或THF中和/或在碱例如三乙胺或吡啶的存在下在-60和+30°之间的温度下烷基化。
此外，式I化合物可通过溶剂分解特别是水解或通过氢解将其自其官能衍生物释放而获得。
用于溶剂分解或氢解的优选原料为含有相应的受保护氨基和/或羟基(代替一个或多个游离氨基和/或羟基)的那些，优选带有氨基保护基而不是H原子与N原子键合的那些，例如与式I一致但含有NHR’基团(其中R’为氨基保护基，例如BOC或CBZ)而不是NH2基团的那些。
此外，优选原料带有羟基保护基而不是羟基的H原子，例如与式I一致但含有R”O-苯基(其中R”为羟基保护基)而不是羟基苯基的那些。
亦可能在原料分子中存在多个(相同或不同)受保护的氨基和/或羟基。如果存在的保护基彼此不同，则在许多情况下它们可选择性裂解。
术语“氨基保护基”是已知的一般性术语，且涉及适于保护(封闭)氨基免于化学反应，但在分子他处的所需化合反应进行后容易除去的基团。代表性的这类基团具体为未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。此外，因为氨基保护基在所需反应(反应顺序)后被除去，它们的类型和大小不是决定性的；然而，优选为具有1-20个碳原子、特别是1-8个碳原子的那些。术语“酰基”应以与本方法相关的最广泛含义来理解。它包括源自脂肪族、芳脂族(araliphatic)、芳族或杂环羧酸或磺酸的酰基，特别是烷氧基羰基、芳基氧基羰基，尤其是芳烷氧基羰基。这样的酰基的实例为：烷酰基，例如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，例如苯乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基和甲苯基；芳基氧基烷酰基，例如POA；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、BOC和2-碘代乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ ("苄氧羰基")、4-甲氧基苄氧羰基和FMOC；和芳基磺酰基，例如Mtr、Pbf和Pmc。优选的氨基保护基是BOC和Mtr，此外是CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基”同样是已知的一般性术语，且涉及适于保护羟基免于化学反应，但在分子他处的所需化学反应进行后容易除去的基团。典型的这类基团为上述未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，此外还为烷基。羟基保护基的性质和大小不是关键的，因为它们在所需化学反应或反应顺序后再次被除去；优选具有1-20个碳原子、特别是1-10个碳原子的基团。羟基保护基的实例尤其为叔丁氧羰基、苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中特别优选苄基和叔丁基。天冬氨酸和谷氨酸中的COOH基团优选以其叔丁基酯(例如Asp(OBut))的形式保护。
式I化合物自其官能衍生物释放——取决于所用的保护基——例如使用强酸，有利地使用TFA或高氯酸，但也使用其它强无机酸例如盐酸或硫酸、强有机羧酸例如三氯乙酸或磺酸例如苯磺酸或对甲苯磺酸。存在其它惰性溶剂是可能的，但并非总是必需的。合适的惰性溶剂优选为有机的，例如羧酸，例如乙酸；醚，例如四氢呋喃或二噁烷；酰胺，例如DMF；卤代烃，例如二氯甲烷；此外还为醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇，和水。此外，上述溶剂的混合物是合适的。优选过量使用TFA而不添加其它溶剂，优选以乙酸和70%高氯酸按9:1比例的混合物形式使用高氯酸。用于裂解的反应温度有利地在约0 和约50°之间，优选在15和30°(室温)之间。
BOC、OBut、Pbf、Pmc和Mtr基团可例如优选使用含TFA的二氯甲烷或使用含约3-5 NHCl的二噁烷在15-30°裂解，和FMOC基团可使用含约5-50%二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液在15-30°裂解。
使用三苯甲基基团以保护氨基酸组氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和半胱氨酸。根据所需的终产物，使用TFA/10%苯硫酚将其裂解，三苯甲基基团自所有氨基酸上裂解；在使用TFA/苯甲醚或TFA/苯甲硫醚时，仅His、Asn和Gln的三苯甲基基团被裂解，而其仍保留在Cys侧链上。
使用Pbf (五甲基苯并呋喃基)基团保护Arg。使用例如含TFA的二氯甲烷将其裂解。
氢解可除去的保护基(例如CBZ或苄基)可例如通过在催化剂(例如，贵金属催化剂例如钯，有利地在担体例如碳上)存在下用氢处理来裂解。此处合适的溶剂为上文所示的那些，特别是例如醇，例如甲醇或乙醇；或者酰胺，例如DMF。通常在约0 和100°之间的温度下和约1和200巴之间的压力下进行氢解，优选在20-30°和1-10巴下。CBZ基团的氢解在例如含5-10% Pd/C的甲醇中或使用甲酸铵(代替氢)在含Pd/C的甲醇/DMF中于20-30°下良好进行。
药学上的盐和其它形式
本发明的所述化合物可以其最终非盐形式使用。另一方面，本发明还包括呈药学上可接受的盐形式的这些化合物的用途，这些盐可通过本领域已知的程序而衍生自各种有机和无机酸和碱。通过常规方法制备的大部分是式I化合物的药学上可接受的盐形式。如果式I化合物含有羧基，其合适的盐之一可以通过将化合物与合适的碱反应得到相应的碱加成盐而形成。这样的碱为例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，例如哌啶、二乙胺和N-甲基谷氨酰胺。同样包括式I化合物的铝盐。在某些式I化合物的情况下，酸加成盐可通过用药学上可接受的有机和无机酸处理而形成，所述酸例如氢卤酸例如盐酸、氢溴酸或氢碘酸；其它无机酸和其相应的盐例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；和烷基和单芳基磺酸盐例如乙磺酸盐、苯甲磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸和其相应的盐例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的药学上可接受的酸加成盐包括以下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物(bromide)、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物(chloride)、氯代苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、半乳糖酸盐(来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡糖庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物(iodide)、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、酞酸盐，但这不表示限制。
此外，本发明化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这不意指表示限制。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐；和碱土金属盐钙盐和镁盐。来源于药学上可接受的有机无毒碱的式I化合物的盐包括以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(亦包括天然存在的取代的胺)、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N,N'-二苄基亚乙基二胺(苄星青霉素)、二环己胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙撑二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因(lidocaine)、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟基甲基)甲胺(缓血酸胺)，但这不意指表示限制。
含有碱性含氮基团的本发明的化合物可使用以下作用剂季铵化：例如(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸盐；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。可使用这样的盐制备本发明的水溶性和油溶性化合物两者。
上述优选的药学上的盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、特戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和缓血酸胺，但这不意指表示限制。
特别优选的是盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥珀酸盐。
通过以下制备式I碱性化合物的酸加成盐：将游离碱形式与足够量的所需酸接触，以常规方式引起盐形成。游离碱可通过使盐形式与碱接触并以常规方式分离游离碱来产生。就某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解度，游离碱形式在某个方面不同于其相应的盐形式；然而，为本发明的目的，盐在其它方面与其各自的游离碱形式一致。
如所述，式I化合物的药学上可接受的碱加成盐用金属或胺例如碱金属和碱土金属或有机胺形成。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N,N’-二苄基亚乙基二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙撑二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
通过以下制备本发明的酸性化合物的碱加成盐：将游离酸形式与足够量的所需碱接触，以常规方式引起盐形成。游离酸可通过将盐形式与酸接触并以常规方式分离游离酸来产生。就某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解度，游离酸形式在某一方面不同于其相应的盐形式；然而，为本发明的目的，盐在其它方面与其各自的游离酸形式一致。
如果本发明的化合物含有超过1个能够形成该类型的药学上可接受的盐的基团，则本发明还包括多盐。典型的多盐形式包括例如酒石酸氢盐、二乙酸盐、富马酸氢盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠和三盐酸盐，但这不意指表示限制。
关于上文所述，可见在本文前后关系中表述“药学上可接受的盐”用于指包含呈其盐之一形式的式I化合物的活性成分，特别是如果与游离形式的活性成分或活性成分较早使用的任何其它盐形式相比，该盐形式赋予活性成分改进的药代动力学特征。活性成分的药学上可接受的盐形式还可首次为该活性成分提供合乎需要的先前所不曾有的药代动力学特征，并且关于其在机体内的治疗功效甚至可能对该活性成分的药效学具有积极影响。
同位素
此外预期，式I化合物包括其同位素标记形式。式I化合物的同位素标记形式与该化合物相同，除了以下事实：化合物的一个或多个原子已被具有不同于通常天然存在的原子的原子质量或质量数的原子质量或质量数的一个或多个原子置换。容易市购可得并且可通过熟知方法掺入到式I化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36CI。含有一个或多个上述同位素和/或其它原子的其它同位素的式I化合物、其前药或两者任一的药学上可接受的盐预期是本发明的一部分。同位素标记的式I化合物可以多种有利方式使用。例如，其中已掺入有例如放射性同位素例如3H或14C的同位素标记的式I化合物适合用于药物和/或底物组织分布测定法(substrate tissue distribution assay)。特别优选这些放射性同位素即氚(3H)和碳-14 (14C)，这是因为制备简单和极好的可检测性。重同位素例如氘(2H)掺入到式I化合物中具有治疗优势，这是因为该同位素标记化合物的较高的代谢稳定性。较高代谢稳定性直接转变为增加的体内半寿期或较低的剂量，在大多数情况下其代表本发明的优选实施方案。同位素标记的式I化合物可通常通过以下制备：进行在本文的合成流程和相关描述、实施例部分和制备部分中公开的程序，将非同位素标记的试剂更换为容易获得的同位素标记试剂。
氘(2H)还可掺入到式I化合物中用于通过一级动力学同位素效应操纵化合物的氧化代谢的目的。一级动力学同位素效应是由同位素原子核交换导致的化学反应速率的改变，而这是由该同位素交换后对共价键形成所必需的基态能量的改变引起。重同位素交换通常导致降低化学键的基态能量，并因此引起速率限制性键断裂的速率降低。如果键断裂沿多产物反应的坐标在鞍点区内或其附近发生，则产物分配比率可发生实质变化。用于解释：如果氘与碳原子在非可交换位置上键合，则典型的速率差异为kM/kD = 2-7。如果该速率差异成功应用于易于氧化的式I化合物，则该化合物在体内的概况可彻底改变，并产生改进药代动力学特征。
当发现和开发治疗剂时，本领域技术人员试图优化药代动力学参数同时保持所需的体外特征。可合理推测，药代动力学概况差的许多化合物易于氧化代谢。目前可用的体外肝微粒体测定法提供关于该类型的氧化代谢过程的有价值信息，其进而允许合理设计通过抵抗这样的氧化代谢而具有改进稳定性的氘化式I化合物。由此获得式I化合物的药代动力学概况的显著改进，其可根据在体内半寿期(t/2)、最大治疗作用浓度(Cmax)、剂量反应曲线下面积(AUC)和F上的增加；和根据清除率、剂量和材料成本上的降低来定量表示。
意欲用下文来说明上文：将具有多个潜在的氧化代谢攻击位点(例如苄型氢原子和与氮原子键合的氢原子)的式I化合物制备为一系列类似物，其中各种组合的氢原子被氘原子置换，使得这些氢原子的一些、大部分或全部被氘原子置换。半寿期测量能够有利和精确测量抵抗氧化代谢的改进已提高的程度范围。用该方法，确定因为该类型的氘-氢交换，母化合物的半寿期可延长高达100%。
在式I化合物中的氘-氢交换亦可用于实现有利改变起始化合物的代谢产物谱，以减少或消除不合需要的毒性代谢产物。例如，如果毒性代谢产物通过氧化烃(C-H)键裂解产生，则可合理推测氘类似物将极大减少或消除不需要代谢产物的产生，即使特定氧化不是速度决定型步骤。关于氘-氢交换的现有技术状态的其它信息可参见例如Hanzlik等, J.Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990； Reider等, J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987；Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985； Gillette等, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994和Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993。
本发明进一步涉及包含至少一种式I化合物和/或其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和立体异构体(包括其以所有比例的混合物)和任选的赋形剂和/或佐剂的药物。
药物制剂可以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位给予。这样的单位可包含例如0.5 mg-1 g、优选1 mg-700 mg、尤其优选5 mg-100 mg的本发明化合物，这取决于治疗病况、给药方法和患者的年龄、体重和状况，或者药物制剂可以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位给予。优选的剂量单位制剂是包含如上指出的每日剂量或部分剂量或者其相当部分的活性成分的那些。此外，该类型的药物制剂可使用制药领域通常已知的方法制备。
药物制剂可适于通过任何所需的合适方法给予，例如通过经口(包括含服或舌下)、直肠、鼻、局部(包括含服、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)方法。这样的制剂可使用制药领域已知的任何方法制备，例如通过将活性成分与一种或多种赋形剂或佐剂组合。
适于经口给予的药物制剂可作为分开的单位例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用泡沫或泡沫食物；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂给予。
因此，例如，在以片剂或胶囊剂形式经口给予的情况下，可将活性成分组分与经口无毒和药学上可接受的惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等组合。通过将化合物研磨成合适的细度并将其与以类似方式捣碎的药学赋形剂(例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇)混合来制备粉末。食用香料、防腐剂、分散剂和染料同样可存在。
通过制备上述粉末混合物并将其填充到成型的明胶外壳中来制备胶囊剂。助流剂和润滑剂例如高分散的硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇，可在填充操作之前添加至粉末混合物中。崩解剂或助溶剂例如琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠，同样可添加以提高服用胶囊后的药物利用度。
此外，如果需要或必要的话，合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料可同样掺入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米制成的甜味剂、天然和合成的橡胶例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括而不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂通过以下配制：例如制备粉末混合物，将混合物制粒或干压，添加润滑剂和崩解剂并挤压整个混合物得到片剂。粉末混合物通过将以合适方式捣碎的化合物与上文所述的稀释剂或基质以及任选的粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解延缓剂(例如石蜡)、吸收促进剂(例如季盐)和/或吸收剂(例如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合来制备。可通过将粉末混合物用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶液(acadia mucilage)或纤维素或聚合材料的溶液浸湿并挤压过筛来将其粒化。作为粒化的备选方法，粉末混合物可通过压片机，得到不均匀形状的小块，将其破碎形成颗粒。可通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油使颗粒润滑，以阻止粘合片剂铸模。然后将经润滑的混合物挤压得到片剂。本发明的化合物还可与自由流动的惰性赋形剂混合，然后直接压成片剂而不进行粒化或干压步骤。可存在由虫胶密封层、糖或聚合材料层和蜡抛光层组成的透明或不透明的保护层。可添加染料到这些涂布层中以能够区分不同的剂量单位。
口服液体例如溶液、糖浆和酏剂可以剂量单位形式制备，使得给定量包含预定量的化合物。糖浆可通过将化合物溶解于含合适食用香料的水性溶液中制备，而酏剂是用非毒性醇载体制备。可通过分散化合物到非毒性载体配制混悬剂。同样可添加助溶剂和乳化剂例如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、食用香料添加剂例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
如果需要的话，用于经口给予的剂量单位制剂可包封在微胶囊中。亦可以延长或延缓释放的方式制备制剂，例如通过将颗粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡等中。
式I化合物和其盐、溶剂合物和生理学上的功能衍生物亦可以脂质体递送系统的形式给予，所述系统例如小的单层囊泡、大的单层囊泡和多层囊泡。脂质体可由各种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
式I化合物和其盐、溶剂合物和生理上的功能衍生物亦可使用单克隆抗体作为单独载体递送，化合物分子与单克隆抗体偶联。亦可将所述化合物偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺基苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺基苯酚或被棕榈酰基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外，化合物还可与适于实现药物的控制释放的一类生物可降解的聚合物偶联，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于经皮给予的药物制剂可作为与受者表皮长期紧密接触的独立膏剂给予。因此，例如，活性成分可自膏剂通过如Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)中通用术语所述的离子电渗疗法递送。
适于局部给予的药物化合物可配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、烟雾剂或油。
对于治疗眼睛或其它外部组织例如口和皮肤，制剂优选作为局部软膏剂或乳膏剂施用。在配制成软膏剂的情况下，活性成分可与石蜡或水混溶性乳膏基质一起使用。或者，活性成分可用水包油乳膏基质或油包水基质配制成乳膏剂。
适合局部施用至眼睛的药物制剂包括眼睛滴剂，其中活性成分溶于或混悬于合适载体中，特别是水性溶剂。
适于在口内局部施用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠施用的药物制剂可以栓剂或灌肠剂的形式给予。
适于经鼻给予的药物制剂(其中载体物质为固体)包含具有例如20-500微米范围内的粒径的粗的粉末，将其以嗅入的方式给予，即通过经由鼻道自置于鼻附近的含有粉末的容器快速吸入。用于作为鼻喷雾剂或鼻滴剂给予的合适制剂(具有液体载体物质)包含在水或油中的活性成分溶液。
适于通过吸入给予的药物制剂包含细粒粉尘或雾滴，其可通过各种类型的含烟雾剂加压分配器、雾化器或吸入器产生。
适于阴道给予的药物制剂可作为阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂制剂给予。
适于胃肠外给予的药物制剂包括包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质的水性和非水性无菌注射溶液，通过所述溶液使制剂与待治疗受者血液等渗；和可包含混悬液介质和增稠剂的水性和非水性无菌混悬液。可在单次剂量或多次剂量容器例如密封的安瓿和小瓶中给予制剂，并且以冷冻干燥(冻干)状态储存，使得仅需要在临用前添加无菌载体液体例如注射用水。按照配方制备的注射溶液和混悬液可自无菌粉末、颗粒和片剂制备。
显然，除了上述特别提及的组分外，对于特定类型的制剂，制剂还可包含本领域常用的其它作用剂；因此，例如，适于经口给予的制剂可包含食用香料。
式I化合物的治疗有效量取决于多种因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的准确病况和其严重性、制剂的性质和给予方法，并且其最终通过治疗医生或兽医确定。然而，本发明化合物的有效量通常范围在0.1-100 mg/kg受者体重(哺乳动物)/天，特别典型范围为1-10 mg/kg体重/天。因此，对于体重70 kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常在70-700 mg之间，其中该量可作为每天单次剂量或通常以每天一系列分部剂量(例如2、3、4、5或6)给予，使得每日总剂量相同。其盐或溶剂合物或生理上的功能衍生物的有效量可确定为本发明化合物本身的有效量部分。可推测，类似的剂量适于治疗上述的其它病况。
公开的式I化合物可与其它已知治疗剂组合给予，所述治疗剂包括用于治疗RA(类风湿性关节炎)的药剂。如本文所用，术语“用于治疗RA的药剂”涉及出于治疗RA的目的而给予患有RA患者的任何药剂。
特别优选(但不排他)下文的药物与式I化合物组合：
1. NSAID (非类固醇抗炎药物)和镇痛药
2. 糖皮质激素(低经口剂量)
3. 常规的缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)
- 甲氨蝶呤
- 来氟米特
- 柳氮磺吡啶
- 羟氯喹
- 硫唑嘌呤
- 环孢素
- 米诺环素
- 金
4. 生物反应调节剂(BRM) --> 炎性过程所涉及的靶标分子/免疫细胞，包括以下药剂：
- TNF抑制剂
- 依那西普(Enbrel)
- 英夫利昔单抗(Remicade)
- 阿达木单抗(Humira)
- B细胞定向疗法
- 利妥昔单抗(Rituxan)
- T细胞/B细胞共活化信号抑制剂
- 阿巴西普(Orencia)
- IL-1受体拮抗剂
- 阿那白滞素(Kineret)
作用机制
戈利木单抗 TNF的全人化单克隆抗体
培舍珠单抗 仅具有与聚乙二醇连接的Fab部分的抗TNF药剂
托珠单抗 结合可溶且膜表达的IL-6受体的人化单克隆抗IL-6抗体
奥瑞珠单抗 减少B细胞的人化第二代抗CD20抗体
奥法木单抗 人单克隆抗CD20 IgG1抗体
地舒单抗 结合并抑制核因子-kB配体的受体活化剂的全人化单克隆抗体
TRU-015 新一类CD20家向蛋白治疗药
口用小分子(JAK、Syk、MAP激酶抑制剂) 胞质靶标
耐受原(dnaJP1) 基于T细胞耐受性的免疫疗法
该类型的组合疗法可借助于同时、连续或分别分配单独的治疗组分来实现。该类型的组合产品使用本发明的化合物。
此外，本发明涉及包含至少一种式I化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物和立体异构体(包括其以所有比例的混合物)以及至少一种另外的药物活性成分的药物。
本发明还涉及由以下的分开包装组成的套装(药盒)：
(a) 有效量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，
和
(b) 有效量的另外的药物活性成分。
所述套装包含合适的容器例如盒、单个小瓶、袋或安瓿。套装可例如包含单独的安瓿，其各自含有有效量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物和立体异构体(包括其以所有比例的混合物)，
和有效量的呈溶解或冻干形式的其它药物活性成分。
本文所用的"治疗"已知整体或部分上缓解与病症或疾病相关的症状，或者减慢或停止这些症状的进一步进展或恶化，或者防止或预防具有发展该疾病或病症风险的受试者的疾病或病症。
与式(I)化合物有关的术语"有效量"可意指这样的量，其能够整体或部分缓解与疾病或病症相关的症状，或者减慢或停止这些症状的进一步进展或恶化，或者防止或预防患有本文所公开的疾病或具有发展所述疾病的风险的患者的疾病或病症，所述疾病例如炎性病况、免疫学病况、癌症、代谢病况或通过抑制激酶或激酶途径(在一个实施方案中为Syk、FLT-3、JAKl和/或JAK2途径)可治疗或可预防的病况。在一个实施方案中，式(I)化合物的有效量是例如在体内或体外抑制细胞内的激酶的量。在一些实施方案中，与未处理细胞中的激酶活性相比，有效量的式(I)化合物抑制细胞内的激酶达10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或99%。式(I)化合物的有效量(例如在药物组合物中)可以为产生所需效果的水平；例如，对于经口和胃肠外给予两者而言，在单位剂量中约0.005 mg/kg受试者体重至约10 mg/kg受试者体重。
用途
本发明化合物适于在治疗酪氨酸激酶诱导的疾病中作为用于哺乳动物尤其是人的药物活性成分。
本发明包括式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防类风湿性关节炎、系统性狼疮、哮喘、变应性鼻炎、ITP、多发性硬化、白血病、乳腺癌和恶性黑素瘤的药物中的用途。
炎性疾病的实例包括类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、迟发型过敏反应等。
还包括式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的酪氨酸激酶诱导的疾病或酪氨酸激酶诱导的病况的药物中的用途，在该方法的用途中将治疗上有效量的本发明化合物给予需要所述治疗的患病哺乳动物。治疗量根据具体疾病而改变，并且可由本领域技术人员确定而无需过度劳动。
本发明还包括式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防视网膜血管化的药物中的用途。
表述"酪氨酸激酶诱导的疾病或病况"是指取决于一种或多种酪氨酸激酶的活性的病理状况。酪氨酸激酶直接或间接参与多种细胞活动的信号转导途径，所述细胞活动包括增殖、粘连和迁移以及分化。与酪氨酸激酶活性相关的疾病包括肿瘤细胞的增殖、促进实体瘤生长的病理性新血管形成、眼睛新血管形成(糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。
本发明特别涉及式I化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体(包括其以所有比例的混合物)，其用于治疗其中Syk的抑制、调控和/或调节起作用的疾病。
本发明特别涉及式I化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体(包括其以所有比例的混合物)，其用于抑制Syk。
本发明涉及治疗增殖性、自身免疫性、抗炎性或传染性疾病病症的方法，所述方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的式I化合物。
优选本发明涉及其中所述疾病是癌症的方法。
特别优选本发明涉及其中所述疾病是癌症的方法，其中与至少一种其它活性药剂的给予同时、序贯或交替给予。
所公开的式I化合物可与其它已知的治疗剂组合给予，所述治疗剂包括抗癌药。此处所用的术语“抗癌药”涉及为治疗癌症目的而给予患有癌症的患者的任何药剂。
本文定义的抗癌治疗可作为单一疗法施用，或者除了本发明化合物之外还可包括常规手术或放射疗法或化学疗法。所述化学疗法可包括一种或多种以下类型的抗肿瘤药：
(i) 医学肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤/DNA损伤剂和其组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法兰、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝脲)、抗代谢物(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、胞嘧啶阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨)、抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光神霉素)、抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨；和紫杉烷类，如紫杉醇和泰索帝)、拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、伊立替康和喜树碱)和细胞分化剂(例如全反式视黄酸、13-顺式-视黄酸和芬维A胺)；
(ii) 细胞生长抑制剂，例如抗雌激素药(例如他莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体下调剂(例如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕酮(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-还原酶的抑制剂例如非那司提；
(iii) 抑制癌细胞侵润的药剂(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他，和尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂)；
(iv) 生长因子功能的抑制剂，例如所述抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗erbbl抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼, AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼, OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板来源生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v) 抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]、化合物例如在公布的国际专利申请WO 97/22596、WO97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些)和通过其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管他丁)；
(vi) 血管损伤剂，例如考布他汀A4和在国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii) 反义疗法，例如针对上文所列靶标的那些，例如ISIS 2503，一种抗Ras反义；
(viii) 基因治疗方法，包括例如用于置换异常基因(例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2)的方法、GDEPT (基因定向的酶前药疗法)方法(例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸腺嘧啶激酶或细菌硝基还原酶的那些)和用于提高患者对化学疗法或放射疗法耐受性的方法(例如多药抵抗基因疗法)；和
(ix) 免疫治疗方法，包括例如用于增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内方法例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染、用于降低T细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞的方法例如细胞因子转染的树突细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
优选(但不排他)下表1的药物与式I化合物组合。
本发明特别涉及式I化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体(包括其以所有比例的混合物)，用于治疗类风湿性关节炎、系统性狼疮、哮喘、变应性鼻炎、ITP、多发性硬化、白血病、乳腺癌、恶性黑素瘤。
本发明特别涉及用于治疗或预防炎性病况、免疫病况、自身免疫病况、变应性病况、风湿性病况、血栓形成病况、癌症、感染、神经变性疾病、神经炎性疾病、心血管疾病或代谢病况的方法，所述方法包括给予有需要的受试者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或溶剂合物。
另一方面，本文提供抑制表达激酶的细胞中的所述激酶的方法，包括使所述细胞与有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或溶剂合物接触。在一个实施方案中，激酶为Syk、FLT3、JAK1或JAK2或JAK3或BTK、或其突变体或同种型、或其两种或更多种的组合。
式I化合物可用于治疗或预防的代表性免疫病况包括但不限于：贝赫切特综合征(Bachet’s syndrome)、非变应性肥大细胞疾病(例如，肥大细胞增多症和过敏反应治疗)、强直性脊椎炎、骨关节炎、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化、狼疮、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohn’s disease)、重症肌无力、格雷夫斯病(Grave’s disease)、移植物排斥、体液移植物排斥、非体液抑制物排斥、细胞移植物排斥、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、特发性血小板减少性紫癜、糖尿病、对细菌、寄生虫、蠕虫感染或病毒感染的免疫反应、湿疹、皮炎、移植物抗宿主病、古德帕斯彻病(Goodpasture’s disease)、新生儿溶血性疾病、自身免疫性溶血性贫血、抗磷脂综合征、ANCA相关的血管炎、丘斯综合征(Churg-Strauss syndrome)、韦氏肉芽肿病(Wegeners granulomatosus)、寻常型天疱疮、血清病、混合性冷沉球蛋白血症、与IgM抗体相关的末梢神经病变、显微镜下多血管炎、桥本甲状腺炎(Hashioto’s thyroiditis)、舍格伦综合征(Sjogrens syndrome)、纤维化病况(例如依赖于先天性或适应性免疫系统或局部间充质细胞的那些)或原发性胆汁性肝硬化。
式I化合物可用于治疗或预防的代表性自身免疫病况包括但不限于自身免疫性溶血性贫血(A1HA)、贝赫切特综合征、克罗恩病、I型糖尿病、古德帕斯彻病、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、特发性血小板减少性紫癜、狼疮、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、重症肌无力、寻常型天疱疮、原发性胆汁性肝硬化、类风湿性关节炎、硬皮病、舍格伦综合征、溃疡性结肠炎或韦氏肉芽肿病。
式I化合物可用于治疗或预防的代表性变应性病况包括但不限于过敏反应、枯草热、变应性结膜炎、变应性鼻炎、变应性哮喘、特应性皮炎、湿疹、荨麻疹、粘膜病症、组织病症和某些胃肠病症。
式I化合物可用于治疗或预防的代表性风湿性病况包括但不限于类风湿性关节炎、痛风、强直性脊椎炎或骨关节炎。
式I化合物可用于治疗或预防的代表性炎性病况包括但不限于非ANCA (抗嗜中性粒细胞胞质自身抗体)血管炎(例如，其中Syk功能与嗜中性粒细胞粘连、血细胞渗出和/或活化有关)、银屑病、哮喘、变应性鼻炎、变应性结膜炎、慢性荨麻疹、荨麻疹、过敏反应、支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、炎性肠病、肠易激综合征、痛风、克罗恩病、粘液性结肠炎、溃疡性结肠炎、对肠内抗原过敏(例如麸质肠病)、糖尿病(例如，I型糖尿病和II型糖尿病)和肥胖。在一些实施方案中，炎性病况为皮肤病，例如银屑病、荨麻疹(urticaria)、荨麻疹(hives)、湿疹、硬皮病或皮炎。在其它实施方案中，炎性病况为炎性肺病，例如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)或成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。在其它实施方案中，炎性病况为胃肠病，例如炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、特发性炎性肠病、肠易激综合征或痉挛性结肠。
式I化合物可用于治疗或预防的代表性传染病包括但不限于细菌、寄生虫、朊病毒、病毒传染或蠕虫感染。
式I化合物可用于治疗或预防的代表性癌症包括但不限于头、颈、眼睛、口、咽喉、食道、支气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、宫颈、乳腺、卵巢、睾丸、或其它生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰脏、脑、中枢神经系统、实体瘤和血生瘤的癌症。
式I化合物可用于治疗或预防的代表性心血管疾病包括但不限于再狭窄、动脉粥样硬化及其后果例如中风、心肌梗死；心脏、肺、肠、肾、肝、胰脏、脾或脑的缺血性损伤。
式I化合物可用于治疗或预防的代表性代谢病况包括但不限于肥胖和糖尿病(例如I型和II型糖尿病)。在一个具体的实施方案中，本文提供用于治疗或预防胰岛素抵抗的方法。在某些实施方案中，本文提供用于治疗或预防引起糖尿病(例如II型糖尿病)的胰岛素抵抗的方法。在另一实施方案中，本文提供用于治疗或预防X综合征或代谢综合征的方法。在另一实施方案中，本文提供用于治疗或预防II型糖尿病、I型糖尿病、慢发作型I型糖尿病、尿崩症(例如神经性尿崩症、肾性尿崩症、致渴性尿崩症或促孕性尿崩症)、糖尿病、妊娠糖尿病、多囊性卵巢综合征、成年型糖尿病、青少年糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、营养不良相关的糖尿病、趋酮症性糖尿病、前驱糖尿病(例如，葡萄糖代谢受损)、糖尿病相关的囊性纤维化、血色素沉着病和抗酮症性糖尿病的方法。
式I化合物可用于治疗或预防的代表性神经变性和神经炎性疾病包括但不限于亨廷顿病、阿尔茨海默病、病毒(例如HIV)或细菌相关的脑炎和损伤。
在另一实施方案中，本文提供用于治疗或预防纤维化疾病和病症的方法。在一个具体的实施方案中，本文提供用于治疗或预防特发性肺纤维化、骨髓纤维化、肝纤维化、脂肪性纤维化和脂肪性肝炎的方法。
在另一实施方案中，本文提供用于治疗或预防与血栓形成事件相关的疾病的方法，所述疾病例如但不限于动脉粥样硬化、心肌梗死和缺血性中风。
本发明特别涉及式I化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体(包括其以所有比例的混合物)，用于治疗和/或预防炎性病况、免疫学病况、自身免疫病况、变应性病况、风湿性病况、血栓形成病况、癌症、传染病、神经变性疾病、神经炎性疾病、心血管疾病和代谢病况，所述方法包括给予有需要的受试者有效量的权利要求1的化合物。
此外，本发明特别涉及用于治疗和/预防癌症的化合物，其中待治疗的癌症是实体瘤或血液和免疫系统肿瘤。
此外，本发明特别涉及用于治疗和/预防癌症的化合物，其中所述肿瘤源自于急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病。
此外，本发明特别涉及用于治疗和/或预防癌症的化合物，其中实体瘤源自于上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉、骨(包括软骨肉瘤和尤因肉瘤(Ewing sarcoma))、生殖细胞(包括胚胎组织肿瘤)和/或肺的肿瘤，源自于单核细胞性白血病、肺腺癌、小细胞性肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、神经纤维瘤、血管肉瘤、乳腺癌和/或恶性黑素瘤。
此外，本发明特别涉及用于治疗和/或预防选自类风湿性关节炎、系统性狼疮、哮喘、多发性硬化、骨关节炎、缺血性损伤、巨大细胞动脉炎、炎性肠病、糖尿病、囊性纤维化、银屑病、舍格伦综合征和移植器官排斥的疾病的用途。
此外，本发明特别涉及用于治疗和/或预防选自以下的疾病的化合物：阿尔茨海默病、唐氏综合征、伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血、大脑淀粉样血管病、克雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)、额颞痴呆、亨廷顿病、帕金森病。
此外，本发明特别涉及用于治疗和/或预防选自以下的疾病的化合物：利什曼原虫、分枝杆菌(包括麻风分枝杆菌(M. leprae)、结核分枝杆菌(M. tuberculosis)和/或鸟分枝杆菌(M. avium))、利什曼原虫、疟原虫、人免疫缺陷病毒、Epstein Barr病毒、单纯疱疹病毒、丙型肝炎病毒。
下列缩写分别指下文的定义：
aq(水性)、h (小时)、g(克)、L (升)、mg (毫克)、MHz(兆赫)、min. (分钟)、mm (毫米)、mmol (毫摩尔)、mM(毫摩尔浓度)、m.p. (熔点)、eq (当量)、mL (毫升)、L(微升)、ACN(乙腈)、AcOH (乙酸)、CDCl3 (氘化氯仿)、CD3OD (氘化甲醇)、CH3CN (乙腈)、c-hex (环己烷)、DCC (二环己基碳二亚胺)、DCM (二氯甲烷)、DIC (二异丙基碳二亚胺)、DIEA (二异丙基乙胺)、DMF (二甲基甲酰胺)、DMSO (二甲亚砜)、DMSO-d6 (氘化二甲亚砜)、EDC (1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺)、ESI (电喷雾离子化)、EtOAc (乙酸乙酯)、Et2O(乙醚)、EtOH (乙醇)、HATU (二甲基氨基-([1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基六氟磷酸铵)、HPLC (高效液相色谱)、i-PrOH (2-丙醇)、K2CO3 (碳酸钾)、LC(液相色谱)、MeOH (甲醇)、MgSO4 (硫酸镁)、MS (质谱)、MTBE (甲基叔丁醚)、NaHCO3 (碳酸氢钠)、NaBH4 (硼氢化钠)、NMM (N-甲基吗啉)、NMR (核磁共振)、PyBOP (苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-六氟磷酸鏻)、RT (室温)、Rt(保留时间)、SPE (固相萃取)、TBTU (2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸脲)、TEA (三乙胺)、TFA (三氟乙酸)、THF(四氢呋喃)、TLC (薄层色谱)、UV (紫外线)。
体外测定法描述
SYK闪烁板测定法
按384孔Flashplate测定法(用于例如Topcount测量)或按384孔Image-Flashplate测定法(用于LEADseeker测量)进行激酶测定。
将2.5 nM SYK、400 nM 生物素-Aha-Aha-KEDPDYEWPSAKK和10 µM ATP (以0.3 µCi 33P-ATP/孔加入)于30℃下在50 µl (60 mM Hepes、10 mM MgCl2、1.2 mM 二硫苏糖醇、0.02 % Brij35、0.1 % BSA、pH 7.5)总体积中与或不与测试化合物一起孵育1小时。用25µl200 mM EDTA停止反应。于30℃下30 Min后移出液体，并用100 µl 0.9%氯化钠溶液洗涤各孔三次。在0.1 µM星孢菌素存在下测定非特异性反应。分别用Topcount (当使用Flashplate时)或用LEADseeker (当使用Image-Flashplate时)测定放射性。使用IT部门提供的程序工具(例如Symyx Assay Explorer, Genedata Screener)计算结果(例如IC50值)。
体内测定法
CIA
对于胶原诱导的关节炎(CIA)的诱导，在第-21天用500 µl姥鲛烷i.p.注射雄性DBA/1小鼠。在第0天，用含100 µg鸡胶原II型(CII)的完全弗氏佐剂(CFA)皮内注射免疫小鼠，分布在耳廓和后背一个部位。在第21天，小鼠接受含可溶性CII的PBS的i.p.加强免疫(100 µg)。预防性给予Syk抑制剂：在第0天开始并持续直到第10天，和在加强前在第20天开始并持续直到第30天。以3、10和30 mg/kg剂量经口给予化合物一天两次。
按日基础记录体重和临床评分。根据个体脚爪炎症评估，使用临床评分系统将关节炎严重性分级。对于每个个体脚爪，该临床评分的标度范围为0-4。
GIA
对于葡萄糖-6-磷酸异构酶诱导的关节炎(GIA)的诱导，在第0天用含100 µg G6PI的完全弗氏佐剂(CFA)皮内免疫雌性DBA/1小鼠，分布在耳廓和后背一个部位。预防性给予Syk抑制剂，在第0天开始并持续直至第14天。以3、10、30 mg/kg剂量经口给予化合物一天两次。
按日基础记录体重和临床评分。根据个体脚爪炎症评估，使用临床评分系统将关节炎严重性分级。对于每个个体脚爪，该临床评分的标度范围为0-4。
上文和下文中，所有温度以℃表示。在下列实施例中，“常规程序”是指：根据终产物的组成，如有必要则添加水，如有必要则调整pH至2-10的值，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，有机相经硫酸钠干燥并蒸发，并将残余物通过色谱法在硅胶上纯化和/或通过结晶纯化。硅胶上Rf值；洗脱液：乙酸乙酯/甲醇9:1。
下文所述实施例中提供的HPLC数据(给出的保留时间)如下获得。
方法：1 min 99 % A；2.5 min内自99 % A至100 % B；然后1.5 min 100 % B和1min 99 % A；柱：Chromolith SpeedRod RP-18e; 50-4.6mm；检测220 nM (溶剂A：H20 (0.1% TFA)，溶剂B：ACN (0.1% TFA)。
实施例中提供的LCMS数据以保留时间、纯度和/或m/z质量给出。如下获得结果：质谱：LC/MS Waters ZMD (ESI)或HP 1100系列的Hewlett Packard System (离子源：电喷雾(正模式)；扫描：100-1000 m/z；断裂电压(Fragmentation voltage)：60 V；气体温度：300℃，DAD：220 nm；流速：2.4 ml/min。所用的分流器减少MS在DAD后的流速至0.75ml/Min；柱：Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6；溶剂：Merck KGaA公司的LiChrosolv-quality或如方法中所述。
方法C：A-10mM，B- MEOH：流速1.0 ml/min，柱：XBridge C8 (30X2.1mm 3.5Um, +ve模式)。
方法D：A-含0.1% TFA的H2O，B-含0.1% TFA的CAN：流速2.0ml/min；柱：XBridge C8(50X4.6mm 3.5Um, +ve模式)。
方法E：2.8 min内自96% C至100 % D，然后0.5 min 100 %D和0.1 min内至96 %C。柱：Chromolith SpeedRod RP-18e; 50-4.6mm；检测220 nM；溶剂C：H2O (0.05 %HCOOH)，溶剂D：ACN (0.05 % HCOOH)。
在Agilent 1200上进行制备型HPLC；柱：Chromolith prep RP 18e Merck KGaA；流动相：含0.1%甲酸的水/含0.1%甲酸的乙腈。
在Bruker DPX-300、DRX-400或AVII-400光谱仪上记录1H NMR，使用氘化溶剂的残余信号作为内参。相对于残余溶剂信号，以ppm报告化学移位(δ) (在DMSO-d6中对于1H NMR而言，δ = 2.49 ppm)。如下报告1H NMR数据：化学移位(多重态、耦合常数和氢数量)。多重态简写为：s (单峰)、d (二重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、m (多重峰)、br (宽峰)。
在来自Personal Chemistry的EmrysTM Optimiser单模微波发生器上进行微波化学。
反应物制备
2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并(3,2-b)吡啶
将乙炔基三甲基甲硅烷(32.5 ml, 0.2298 mol)、碘化铜(I) (2.2 g, 0.0114mol)和双(三苯基膦)氯化钯(II) (4.1 g, 0.0057 mol)添加至含2-溴吡啶-3-醇(20 g,0.1149 mol)的二噁烷(20 ml)脱气溶液中。将混合物在氮气下搅拌5 min，然后添加三乙胺(80 ml, 0.5747mol)。将混合物加热至500℃持续18 h，冷却至RT，过滤通过硅藻土并将滤液在减压下浓缩。将该粗物质通过柱色谱法纯化，使用石油醚和乙酸乙酯(90:10)作为洗脱液，得到棕色液体的标题化合物(22 g, 56%)。TLC：己烷/乙酸乙酯：(9/1)：R f = 0.50;LCMS (方法B): 4.875 min (纯度98.4 %); M+H+ 192.1; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ[ppm] 8.50-8.48 (1H, dd, J1=1 Hz, J2=4.6 Hz), 8.015-7.9923 (1H, dd , J1=1 Hz,J2=8.32 Hz), 7.352-7.350 (1H, d, J1=0.8 Hz ), 7.314-7.280 (1H, m), 0.372-0.355(9H, s)。
2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并(3,2-b)吡啶N-氧化物
将含m-CPBA (17 g, 0.098 mmol)的DCM (80 ml)溶液在0℃下添加至含2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并(3,2-b)吡啶(7.5 g, 0.0392 mol)的无水DCM (50 ml)溶液中。将反应混合物在RT下搅拌4 h，然后用DCM (100 ml)稀释，用饱和碳酸氢钠(2 x 100 ml)和饱和盐水(50 ml)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到浅棕色油状物的标题化合物(6 g, 73.5%)。TLC: 氯仿/甲醇(9/1): R f = 0.8; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ [ppm] 8.21-8.19(1H, d, J1=6.4 Hz), 7.693-7.671(1H, d, J1=8.52 Hz), 7.465-7.163 (1H, d, J1=1Hz), 7.333-7.296 (1H, dd, J1=6.36 Hz, J2=8.48 Hz), 0.372-0.355 (9H, s)。
7-氯-2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并(3,2-b)吡啶
将含2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并(3,2-b)吡啶N氧化物(32 g, 0.153 mol)的POCl3 (150 ml)溶液在密封的压力管中加热至100℃持续2h。将反应混合物冷却至RT，在真空下浓缩，将残余物溶于DCM (500 ml)，用饱和碳酸氢钠(100 ml x 2)、水(50ml x 2)和饱和盐水(50 ml)洗涤，经硫酸钠干燥和在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化粗物质，使用石油醚/乙酸乙酯(9:1)作为洗脱液，得到浅棕色油状物的标题化合物(18 g, 52%)。TLC: 己烷/乙酸乙酯: (8/2): Rf = 0.80; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ [ppm] 8.461-8.448 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.502-7.477 (2 H, m), 0.372-0.355 (9 H, s); LCMS (方法C):3.29 min (纯度95.8 %), M+H+ 226.0。
7-氯-2-碘呋喃并[3,2-b]吡啶
将N-碘琥珀酰亚胺(110 g, 0.486 mol)和氟化钾(3.2 g, 0.053 mol)在RT下添加至含7-氯-2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶(11 g, 0.0486 mol)的无水乙腈(65ml)的搅拌的溶液中。将反应混合物于50℃在氮气下加热2 h，冷却至RT并在减压下蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯(500 ml)，用饱和硫代硫酸钠(100 ml x 2)、水(100 ml x 2)和饱和盐水(100 ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到灰白色固体的标题化合物(10.5g, 77.3 %)。TLC: 己烷/乙酸乙酯: (8/2): Rf = 0.60; LCMS (方法D): 3.49 min (纯度97.7 %), M+H+ 279.8; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ [ppm] 8.41-8.405 (1 H, d, J=5.3 Hz), 7.545 (1 H, s), 7.448-7.435 (1 H, d, J=5.2 Hz)。
7-氯-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶
将7-氯-2-碘-呋喃并[3,2-b]吡啶(1,467 mmol)、3,4,5-三甲氧基苯硼酸(1,539mmol)、乙酸钯(II)(0,076 mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(0,146 mmol)和K2CO3 (4,399 mmol)混悬于1,4-二噁烷(11 ml)中，并加入水(1,00 ml)。将混悬液在150℃下在微波中加热超过45 min。在真空下除去溶剂。将产物经柱色谱法纯化(SiO2、庚烷、乙酸乙酯)。产物分离为黄色粉末(收率57 %); LCMS (方法E): 2.43 min (纯度100 %), M+H+320.0; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.45 (d, J = 5.3, 1 H), 7.79 (s, 1H), 7.49 (d, J = 5.2, 1 H), 7.29 (s, 2 H), 3.91 (s, 6H), 3.75 (s, 3 H)。
实施例1
3-{7-[5-((R)-1-氨基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-4-甲氧基-苯甲酰胺("A1")
将(R)-(+)-叔丁基磺酰胺(66 mg; 0,550 mmol)溶于无水THF(8 ml)，然后添加3-溴-4-甲氧基-苯甲醛(107 mg; 0,500 mmol)。添加四乙基原钛酸酯(0,231 ml; 1,100mmol)并将混合物在70℃下搅拌1 h。1h后将反应混合物冷却至RT，用二氯甲烷稀释，并加到少量的水/1N HCl，分离有机层并用Na2SO4干燥，过滤和真空蒸发，得到2-甲基-丙烷-2-亚磺酸1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-亚甲-(E)-基酰胺(170.000 mg; 0.534 mmol)。
将2-甲基-丙烷-2-亚磺酸1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-亚甲-(E)-基酰胺(170,000mg; 0,534 mmol)在N2下溶于8 ml二氯甲烷，于RT在N2下分批缓慢添加含1,4 M甲基溴化镁的THF/甲苯1:3 (3,8 ml; 5,342 mmol)溶液的2 ml二氯甲烷溶液，将反应混合物搅拌1h。用二氯甲烷稀释混合物并用饱和NH4Cl溶液洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤和真空蒸发，得到2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺(180.000 mg;0.495 mmol)。
将2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺(180,000mg; 0,538 mmol)、(双(频哪醇合)二硼(167,439 mg; 0,646 mmol)、醋酸钾(158,543 mg;1,615 mmol)混合并混悬于二噁烷中。将混悬液用N2吹洗并添加催化剂双(三苯基膦)-氯化钯(II) (15,2% Pd) (11,339 mg; 0,016 mmol; 3,00 mol%)。将反应溶器在N2下密封，并通过微波加热至130℃持续1小时。通过抽吸将反应混合物过滤通过硅藻土。真空蒸发滤液，得到2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{(R)-1-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-酰胺(483.000 mg; 0.849 mmol)。
将7-氯-2-碘-呋喃并[3,2-b]吡啶(0,021 mol; 95,00 mol%)、2-甲氧基-5-甲氧基羰基苯基硼酸(5,000 g; 22,620 mmol; 100,00 mol%)和Na2CO3 (0,068 mol)混悬于DMF(60,000 ml)中并添加水(6 ml)。将反应溶液用N2吹洗5 min，然后添加双(三苯基膦)-氯化钯(II) (15,2% Pd) (2,262 mmol)。将反应物加热至100℃持续16 h。在真空下除去溶剂，混悬于EtOH并过滤。用水和EE洗涤沉淀。获得固体产物3-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-苯甲酸甲基酯(6.08 g)；LCMS (ESI+) [M+H] 318。
将3-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-苯甲酸甲基酯(6,080 g)混悬于THF (250 ml)并添加含LiOH (2,196 g)的水(100,000 ml)。将反应物在60℃下搅拌16小时。真空除去THF，并用2n HCl调整pH至2。将沉淀过滤并真空干燥。获得无色固体的3-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-苯甲酸(5,6 g)；LCMS (ESI+) [M+H] 304。
将3-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-苯甲酸(6.4 g)混悬于DCM(250 ml)中并添加DMF (0,053 ml)。将混悬液冷却至0℃，并缓慢添加草酰氯(4,340 ml)。使反应溶液升至RT并搅拌2 h。真空除去溶剂并添加含NH3的二噁烷(0.5 N; 100 ml)和搅拌1.5 h。将反应溶液倾入至aq NH3 (32%, 100,000 ml)并搅拌30 min。获得白色粉末的3-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(5,3 g); HPLC: Rt 2.36 min;LCMS (ESI+) [M+H+] 303.1 m/z。
将3-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(100,00 mg; 0,330mmol; 100,00 mol%)、2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{(R)-1-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-酰胺(151,169 mg; 0,396 mmol; 120,00mol%)、醋酸钯(II) (47% Pd; 0,017 mmol)和K2CO3, (136,972 mg; 0,991 mmol; 300,00mol%)混合并混悬于二噁烷/水，将混悬液用N2吹洗，并添加催化剂2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(6,781 mg; 0,017 mmol; 5,00 mol%)，将混合物在N2下密封并通过微波加热：160℃/0,75h。将反应混合物过滤通过Kieselgur，将滤液真空浓缩，剩余沉淀物用DCM萃取并经Na2SO4干燥，过滤后将滤液真空浓缩，获得无色粉末的产物(280 mg; 含量48%, LCMS(ESI+) [M+H+] 522.2 m/z)。
将4-甲氧基-3-(7-{2-甲氧基-5-[(R)-1-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-乙基]-苯基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-苯甲酰胺(280,000 mg; 0,258 mmol) 溶于无水二氯甲烷(10,000 ml)并添加氯化氢溶液(4N于1,4-二噁烷中) (0,386 ml; 1,546 mmol)，将反应物在rt下搅拌0,5 h。向反应混合物中添加乙醚，通过抽吸过滤。通过快速色谱法纯化粗产物，得到3-{7-[5-((R)-1-氨基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]-吡啶-2-基}-4-甲氧基-苯甲酰胺(65.000 mg; 0.156 mmol); LCMS (ESI+) [M+H+] 418.2 m/z; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 旋转异构体) δ [ppm] 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H),7.34 – 7.26 (m, 2H), 7.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.13 – 6.93 (m, 3H), 6.67 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.27(dt, J = 3.7, 1.8 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz,1H)。
实施例2
哌啶-3-基甲基-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-胺("A2")
在氮气氛下，将7-氯-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶(100 mg;0,313 mmol)、2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(2 mg;0,003 mmol)、[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II) (3 mg; 0,003 mmol)和叔丁酸钠(61 mg; 0,626 mmol)溶于无水1,4-二噁烷(1,5 ml)。向混合物中添加3-(氨基甲基)-1-Boc-哌啶(80 mg; 0,375mmol)，在微波反应器中于110℃将其加热2h。将混合物真空蒸发，得到的残余物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷/MeOH 9:1)，得到亮黄色固体3-{[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(144 mg; 0,289 mmol)。将该固体溶于含4M HCl的二噁烷(5.7 ml)并搅拌16 h。将沉淀物滤出，用二噁烷洗涤并在50℃干燥16 h，得到114 mg哌啶-3-基甲基-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-胺，其为盐酸盐; HPLC: Rt 2.35 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 398.2 m/z; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 14.36 – 14.02 (m, 1H), 9.28 – 9.10 (m, 1H), 9.10 –8.88 (m, 1H), 8.79 – 8.58 (m, 1H), 8.39 – 8.02 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47(s, 2H), 7.04 – 6.84 (m, 1H), 3.93 (s, 7H), 3.75 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.27– 3.12 (m, 2H), 2.75 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.27 – 2.09 (m, 1H), 1.97 – 1.74(m, 2H), 1.74 – 1.54 (m, 1H), 1.40 – 1.23 (m, 1H)。
实施例3
2-{5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯并咪唑-1-基}-乙胺("A3")
Suzuki反应类似地按实施例1进行。
将2-{2-硝基-4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯基氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(156.200 mg; 0.219 mmol; 100.00 mol%)溶于甲醇(6.3ml)和THF (5.6 ml)的混合物。向混合物中添加海绵镍催化剂(100 mg)，将其在氢气氛下搅拌2 h。将混合物经硅藻土过滤并真空蒸发，得到2-{2-氨基-4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯基氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(65,00 mg; 0,112mmol)。
将2-{2-氨基-4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯基氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(48 mg; 75,2 µmol)溶于三甲基原甲酸酯(500 µl; 4,570mmol)。向溶液中添加三氟甲磺酸镱(III) (0,50 mg; 0,806 µmol)，将其在RT下搅拌22 h。将混合物倾入20 ml乙酸乙酯并用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥和真空蒸发。通过制备型HPLC (Agilent Chemstation, Chromolith RP18e; 100-25, 梯度: 99% H2O (0,1% TFA)+ 1% ACN (0,1% TFA)至70% ACN (0,1% TFA), 220nm; 流速: 50ml/min)纯化粗产物。蒸发后得到2-{5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯并咪唑-1-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(16,20 mg; 28,706 µmol)。
将2-{5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯并咪唑-1-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(16,20 mg; 28,706 µmol)用含HCl的2-丙醇(0,37 ml; 2,009 mmol)处理并在50℃搅拌18 h。向得到的混悬液中添加水并将混合物冻干，得到2-{5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯并咪唑-1-基}-乙胺; (13,00mg; 0,027 mmol); HPLC: Rt 2.36 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 445.2 m/z; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.20 (s, 1H), 8.72 – 8.61 (m, 2H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz,3H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.38 (s, 2H), 4.79(t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 7H), 3.76 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 11.2, 5.5 Hz,2H)。
类似的反应得到下列化合物：
N1-{4-甲氧基-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苄基}-乙烷-1,2-二胺("A4")
HPLC: Rt 2.33 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 464.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.34 (s, 2H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz,1H), 8.06 (s, 3H), 7.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 – 7.68 (m,1H), 7.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 4.26(s, 3H), 3.90 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 3.87 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.25 – 3.13(m, 4H);
N-((R)-2-氨基-3-甲氧基-丙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A5")
HPLC: Rt 2.49 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 492.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.01 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.67 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 8.37 – 8.32 (m, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H),7.89 – 7.84 (m, 2H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 3.94 (s, 6H),3.76 (s, 3H), 3.56 (t, J = 11.8 Hz, 6H), 3.34 (s, 3H);
1-(2-氨基-乙基)-6-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮("A6")
HPLC: Rt 2.43 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 461.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.33 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.4 Hz,1H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 7.96 – 7.88 (m, 1H), 7.80 (d, J = 21.8 Hz,2H), 7.37 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.93(s, 7H), 3.75 (s, 4H), 3.19 (d, J = 5.7 Hz, 3H);
(R)-1-哌啶-3-基甲基-{4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-吡啶-2-基}-胺("A7")
HPLC: Rt 2.44 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 475.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.95 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.1 Hz,2H), 8.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 5.1Hz, 1H), 7.39 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 3.94 (s, 8H), 3.75 (s, 4H), 3.45 (s, 2H),3.38 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.75 (dt, J = 22.1,10.7 Hz, 2H), 2.21 – 2.06 (m, 1H), 1.91 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.83 (d, J =14.1 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.38 – 1.20 (m, 1H);
2-{6-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯并咪唑-1-基}-乙胺("A8")
HPLC: Rt 2.4 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 445.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.74 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.3 Hz,1H), 8.33 (s, 3H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 –7.80 (m, 2H), 7.39 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.93 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.44(d, J = 5.9 Hz, 2H);
3-[7-(1H-苯并咪唑-5-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺("A9")
HPLC: Rt 2.36 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 385.1 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.76 (s, 1H), 8.93 (d, J = 6.2 Hz,1H), 8.64 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.7,1.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 7.4, 4.6 Hz, 2H), 8.13 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H),7.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 10.1 Hz,3H);
N-((R)-2-甲磺酰基氨基-3-甲氧基-丙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A10")
HPLC: Rt 2.57 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 570.2 m/z;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.70 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 – 7.69 (m, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.17 (d, J =8.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.44 (d, J = 46.0 Hz, 13H), 3.29 (s,3H), 2.92 (s, 3H);
N-((1S,2R)-2-羟基-环己基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A11")
HPLC: Rt 2.63 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 503.2 m/z;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.81 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.2 Hz,1H), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 11.2, 7.8 Hz, 2H), 7.79 (t, J =2.6 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 3.93 (s, 6H), 3.90 (s,2H), 3.75 (s, 3H), 1.76 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 1.34(s, 2H);
N-((1R,2R)-2-羟基-环戊基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A12")
HPLC: Rt 2.57 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 489.2 m/z;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.79 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.81 – 7.66 (m, 3H), 7.37 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 6.1, 2.7 Hz,2H), 3.93 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 2.04 (dd, J = 13.1, 5.7 Hz, 1H), 1.87 (dt, J= 12.3, 5.2 Hz, 1H), 1.75 – 1.62 (m, 2H), 1.58 – 1.43 (m, 2H);
7-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶("A13")
HPLC: Rt 2.53 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 416.2 m/z;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.12 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz,1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.31 (d, J = 4.9Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 2.37 (s, 3H);
4-[7-(1H-苯并咪唑-5-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-苯酚("A14")
HPLC: Rt 1.79 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 358.1 m/z;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.57 (s, 1H), 8.70 (d, J = 6.1 Hz,2H), 8.30 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz,1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 10.9, 5.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H),3.93 (s, 4H);
N-((1R,2S)-2-氨基-环己基)-3-[2-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A15")
HPLC: Rt 1.98 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 458.1 m/z;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.78 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.7 Hz,1H), 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz,1H), 8.08 (s, 3H), 7.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.93 (s, 4H), 1.99 – 1.79 (m, 2H), 1.71 (dd, J =29.3, 11.3 Hz, 4H), 1.42 (s, 2H);
N-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A16")
HPLC: Rt 2.49 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 493.2 m/z;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.86 (s, 1H), 8.71 – 8.60 (m, 2H),8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 – 7.77 (m, 2H), 7.74(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 3.93 (s, 6H), 3.82 (dd, J = 11.3, 5.0 Hz,2H), 3.75 (s, 4H), 3.32 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 5H), 3.28 (s, 3H), 3.23 (dd, J= 13.7, 6.6 Hz, 2H);
N-((R)-2,3-二羟基-丙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A17")
HPLC: Rt 2.47 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 479.2 m/z;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.85 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 12.7,5.4 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 – 7.66(m, 3H), 7.39 (s, 2H), 3.93 (s, 9H), 3.75 (s, 3H), 3.71 – 3.56 (m, 3H), 3.50– 3.42 (m, 1H), 3.37 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H),2.80 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H);
2-{4-[7-(1H-苯并咪唑-5-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-苯氧基}-乙胺("A18")
HPLC: Rt 1.67 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 401.1 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.47 (s, 1H), 8.69 – 8.61 (m, 2H),8.27 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 3H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84– 7.79 (m, 2H), 7.75 – 7.63 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.29 (t, J =5.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 10.8, 5.5 Hz, 3H);
N-((1R,2R)-2-羟基-环己基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A19")
HPLC: Rt 2.60 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 503.2 m/z;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.81 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.3 Hz,1H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz,2H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 3.93 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.66(d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 11.7, 7.6 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 18.7 Hz,2H), 1.67 (s, 2H), 1.27 (d, J = 8.4 Hz, 4H);
N-(2,3-二羟基-丙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A20")
HPLC: Rt 2.45 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 479.2 m/z;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.85 (s, 1H), 8.63 (t, J = 5.0 Hz,2H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 – 7.67 (m, 3H),7.38 (s, 2H), 3.93 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 12.1, 5.5 Hz, 1H),3.51 – 3.41 (m, 1H), 3.37 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.29 – 3.14 (m, 1H);
1-{4-甲氧基-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯基}-乙醇("A21")
HPLC: Rt 2.52 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 436.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.72 – 7.65(m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.25 –7.13 (m, 3H), 5.14 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 6.3, 4.2 Hz, 1H), 3.86(d, J = 7.4 Hz, 9H), 3.72 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H);
N-((1R,2S)-2-羟基-环戊基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A22")
HPLC: Rt 2.51 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 489.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.81 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.29 – 8.19 (m, 1H), 8.10 – 8.01 (m, 2H), 7.78 – 7.62 (m, 3H),7.35 (s, 2H), 4.69 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 2H), 3.93(s, 6H), 3.74 (s, 3H), 1.80 (dddd, J = 16.6, 15.6, 14.1, 10.2 Hz, 4H), 1.66 –1.57 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 8.6, 5.1 Hz, 1H);
N-(2-氨基-2-环丙基-乙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A23")
HPLC: Rt 2.43 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 488.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.06 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.90 (s,1H), 8.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.40 – 8.31 (m, 1H), 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 4H),7.95 – 7.85 (m, 2H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 2H), 3.95 (s, 6H),3.77 (s, 3H), 3.74 – 3.64 (m, 2H), 3.64 – 3.57 (m, 2H), 2.66 – 2.56 (m, 1H),1.09 – 0.94 (m, 1H), 0.68 – 0.53 (m, 2H), 0.49 (td, J = 9.6, 4.7 Hz, 1H),0.36 (td, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H);
N-(3-氨基-环丁基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A24")
HPLC: Rt 2.02 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 474.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]9.01 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.85 (s,1H), 8.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 3H), 8.08(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H),4.70 (dd, J = 14.5, 7.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 7H), 3.81 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 2.49 (dd, J = 6.1, 4.3 Hz, 4H在DMSO峰下);
N-((1R,2S)-2-氨基-环己基)-3-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A25")
HPLC: Rt 2.28 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 476.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]8.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.70 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.36 – 8.31 (m, 1H), 8.16 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 3H), 7.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz,1H), 4.36 (dd, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 1.97 – 1.81(m, 2H), 1.81 – 1.62 (m, 4H), 1.42 (t, J = 10.5 Hz, 2H);
N-((S)-2-氨基-3-甲氧基-丙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A26")
HPLC: Rt 2.05 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 492.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.16 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.95 (s,1H), 8.74 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.44 – 8.35 (m, 1H), 8.32 (s, 3H), 8.22 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz,1H), 7.45 (s, 2H), 3.95 (s, 7H), 3.77 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz,6H), 3.34 (s, 3H);
N-(3-氨基-环丁基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A27")
HPLC: Rt 2.02 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 474.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.03 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.85 (s,1H), 8.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 3H), 8.10(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 – 7.81 (m, 2H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (s,2H), 4.22 – 4.14 (m, 2H), 3.93 (s, 7H), 3.76 (s, 4H), 3.50 (dd, J = 13.1, 7.4Hz, 1H), 2.71 – 2.61 (m, 2H), 2.27 (ddd, J = 17.9, 8.9, 2.7 Hz, 2H);
N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基-己基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A28")
HPLC: Rt 2.40 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 569.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.85 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.62 (t, J= 4.1 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.81 – 7.68 (m, 3H), 7.38 (s, 2H), 3.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H),3.93 (s, 6H), 3.84 – 3.78 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 3.9, 1.7 Hz,1H), 3.62 – 3.45 (m, 4H), 3.41 (dd, J = 10.8, 5.3 Hz, 1H), 3.37 – 3.28 (m,1H);
3-{2-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺("A29")
HPLC: Rt 1.79 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 448.1 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.78 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.69 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 3H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz,1H), 7.91 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 –7.66 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.96 (s,3H), 3.57 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 3.26 (dd, J = 10.6, 5.4 Hz, 3H);
2,7-双-(5-乙基-2-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶("A30")
HPLC: Rt 2.88 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 388.1 m/z;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.56 – 7.45 (m, 2H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J =8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 15.8, 8.5 Hz,2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 7.6Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
3-[2-(5-氨基甲酰基-2-甲氧基-苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺("A31")
HPLC: Rt 2.37 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 418.1 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.15 – 8.03 (m, 2H), 8.00 – 7.87 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.40(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22(d, J = 18.6 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.90 (s, 3H);
N-(2-氨基-2-甲基-丙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A32")
HPLC: Rt 0.42 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 476.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.87 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.78 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.81 – 7.73 (m, 5H), 7.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H),3.92 (s, 7H), 3.75 (s, 4H), 3.47 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H);
N-((1R,2S)-2-甲磺酰基氨基-环己基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A33")
HPLC: Rt 2.61 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 580.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.82 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.4 Hz,1H), 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.0, 5.9 Hz, 2H), 7.90 – 7.80(m, 2H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H),4.09 – 4.03 (m, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 2.84 (s, 3H),2.31 (s, 2H), 1.82 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H), 1.75 – 1.54 (m, 5H), 1.49 –1.27 (m, 2H);
N-((1R,2S)-2-乙酰基氨基-环己基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A34")
HPLC: Rt 2.56 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 544.3 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.78 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.37 – 8.27 (m, 1H), 8.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 – 7.72 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.42 (s, 2H), 4.21 – 4.06 (m, 2H), 3.98 (d, J = 4.5 Hz, 6H), 3.81 (s, 3H),1.97 (s, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.69 (dddd, J = 35.1, 23.0, 13.1, 8.6 Hz, 6H),1.45 (t, J = 12.1 Hz, 2H);
N-((1R,2S)-2-氨基-环己基)-3-氟-5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A35")
HPLC: Rt 2.53 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 520.3 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.74 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.26 – 8.18 (m, 1H), 8.09 (dd, J =9.4, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 3H), 7.85 – 7.76 (m, 2H), 7.39 (s, 2H), 4.36 (dd,J = 7.0, 3.6 Hz, 3H), 3.94 (s, 6H), 3.76 (s, 3H), 3.49 (d, J = 3.4 Hz, 1H),1.96 – 1.85 (m, 1H), 1.85 – 1.61 (m, 5H), 1.51 – 1.33 (m, 2H);
7-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(2-乙基-5-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶("A36")
HPLC: Rt 2.08 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 370.2 m/z;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.78 (s, 1H), 8.99 (d, J = 6.3 Hz,1H), 8.71 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J =6.3 Hz, 1H), 8.25 – 8.13 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 20.5, 5.7 Hz,2H), 7.18 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H),1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
1-(2-氨基-乙基)-5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮("A37")
HPLC: Rt 2.41 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 461.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.34 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.5 Hz,1H), 8.03 (s, 3H), 7.91 – 7.87 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (d, J = 4.8 Hz,1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.94(s, 6H), 3.76 (s, 4H), 3.18 (d, J = 5.8 Hz, 2H);
5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-吡啶-2-醇("A38")
HPLC: Rt 2.43 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 379.1 m/z;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.58 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.75 (s, 3H).
4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-吡啶-2-醇("A39")
HPLC: Rt 2.44 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 379.1 m/z;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.76 (s,1H), 7.60 (dd, J = 5.8, 3.9 Hz, 2H), 7.29 (s, 2H), 7.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H),6.87 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.75 (s, 3H);
N-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A40")
HPLC: Rt 2.57 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 477.1 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.82 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.28 – 8.22 (m, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 – 7.74 (m,2H), 7.71 (dd, J = 13.7, 5.9 Hz, 2H), 7.39 (s, 2H), 3.94 (s, 8H), 3.75 (s,4H), 3.55 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H);
7-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(5-乙基-2-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶("A41")
HPLC: Rt 2.15 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 370.1 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.58 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.5 Hz,1H), 8.64 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (s,1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 4H),2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-((1R,2S)-2-氨基-环己基)-3-[2-(2-乙基-5-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A42")
HPLC: Rt 2.27 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 470.1 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.74 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.61 (s,1H), 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz,1H), 8.02 (s, 3H), 7.89 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.37 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H),4.35 (dd, J = 7.0, 3.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.88 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.86(ddd, J = 26.4, 13.2, 5.6 Hz, 2H), 1.79 – 1.59 (m, 4H), 1.41 (s, 2H), 1.16(t, J = 7.5 Hz, 3H);
N-((1R,2S)-2-氨基-环己基)-3-[2-(5-乙基-2-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A43")
HPLC: Rt 2.34 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 470.1 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.79 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.5 Hz,1H), 8.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz,1H), 8.09 (s, 3H), 7.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 7.0, 3.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.68 (q, J = 7.6Hz, 2H), 1.97 – 1.79 (m, 2H), 1.73 (ddd, J = 35.1, 9.2, 3.5 Hz, 4H), 1.46 –1.35 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
2-{4-氟-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯氧基}-乙胺("A44")
HPLC: Rt 2.48 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 493.1 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.95 (s,3H), 7.77 (s, 1H), 7.49 – 7.42 (m, 3H), 7.29 – 7.15 (m, 3H), 4.26 (t, J = 5.1Hz, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 10.5, 5.4 Hz, 2H);
N-((1R,2S)-2-氨基-环己基)-3-[2-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A45")
HPLC: Rt 2.41 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 466.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 0.8 Hz,1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 3H), 7.79 – 7.69 (m, 2H), 7.57 (s,1H), 7.46 (s, 1H), 4.39 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.88 – 1.77 (m,2H), 1.69 (ddd, J = 23.3, 16.9, 9.4 Hz, 4H), 1.40 (s, 2H);
3-{7-[3-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基甲酰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-4-甲氧基-苯甲酰胺("A46")
HPLC: Rt 2.39 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 485.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.71 – 8.63 (m, 2H), 8.50 (d, J =2.2 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 8.7, 2.3 Hz, 2H), 7.91 (s, 3H), 7.83 – 7.73 (m, 2H), 7.66 (d, J = 2.5 Hz,1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.43 – 4.33 (m, 1H), 4.10 (s,3H), 3.53 – 3.46 (m, 2H), 1.92 – 1.79 (m, 2H), 1.79 – 1.58 (m, 4H), 1.42 (d,J = 7.0 Hz, 2H);
N-((1R,2S)-2-氨基-环己基)-3-[6-氟-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A47")
HPLC: Rt 2.48 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 520.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.70 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.55 (s,1H), 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.11 – 7.99 (m, 4H),7.79 (s, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.73 (s,3H), 3.47 (ddd, J = 9.6, 6.1, 3.4 Hz, 2H), 1.95 – 1.78 (m, 2H), 1.78 – 1.59(m, 4H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 2H);
N-((1R,2S)-2-氨基-环己基)-4-氟-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A48")
HPLC: Rt 2.47 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 520.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.51 (dd,J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.24 – 8.17 (m, 1H), 7.90 (s,3H), 7.80 (s, 1H), 7.66 – 7.54 (m, 2H), 7.27 (s, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.88 (s,6H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 12.3, 5.0 Hz, 1H), 1.91 – 1.56 (m, 6H), 1.41(s, 2H);
N-((1R,2S)-2-氨基-环己基)-3-[2-(2-乙基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A49")
HPLC: Rt 2.22 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 440.1 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.64 (s,1H), 8.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.9 Hz,1H), 8.08 (s, 2H), 7.99 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H),7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 – 7.36 (m, 3H), 4.36 (dd, J =7.1, 3.7 Hz, 1H), 2.95 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.88 (ddd, J = 26.6, 12.4, 4.7Hz, 2H), 1.79 – 1.59 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz,3H);
N-((1R,2S)-2-氨基-环己基)-3-[2-(2-甲基-5-氨磺酰基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A50")
HPLC: Rt 1.96 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 505.2 m/z;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.64 (s,1H), 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.30 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz,1H), 7.99 (s, 3H), 7.85 (dd, J = 5.5, 3.6 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H),7.63 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.45 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.86 (s,2H), 1.80 – 1.60 (m, 4H), 1.41 (s, 2H);
N-((1R,2S)-2-氨基-环己基)-3-{2-[5-(2-氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-苯甲酰胺("A51")
HPLC: Rt 2.52 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 501.3 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.74 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.2 Hz,1H), 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.5 Hz,4H), 8.14 (s, 3H), 7.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 –7.58 (m, 2H), 7.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.36(d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.50 (s, 1H),3.25 (dd, J = 10.4, 5.3 Hz, 2H), 1.90 (ddd, J = 25.7, 13.7, 6.3 Hz, 2H), 1.79– 1.60 (m, 4H), 1.43 (d, J = 5.9 Hz, 2H);
N-((1R,2S)-2-氨基-环己基)-3-{2-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-苯甲酰胺("A52")
HPLC: Rt 2.51 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 485.3 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.68 – 8.61 (m, 2H), 8.41 (d, J =7.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.20 – 8.11 (m, 4H), 8.07 (s, 3H),7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H),7.42 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.36(dd, J = 6.9, 3.5 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 3.0 Hz,1H), 3.25 (dd, J = 10.6, 5.4 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.96 – 1.80 (m, 2H), 1.80– 1.60 (m, 4H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 2H);
7-哌嗪-1-基-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶("A53")
HPLC: Rt 1.74 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 370.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.64 (s, 2H), 8.35 (d, J = 7.1 Hz,1H), 7.76 (s, 1H), 7.39 – 7.27 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.26 (s,3H), 3.92 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.38 (s, 4H);
3-[7-(6-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺("A54")
HPLC: Rt 2.52 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 378.1 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.63 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.37 (s,1H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H),7.40 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.07 (s,4H), 2.36 (s, 3H);
N-(2-氨基-乙基)-3-氟-5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A55")
HPLC: Rt 2.40 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 466.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.02 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.00 –7.94 (m, 4H), 7.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 3.94 (s,6H), 3.75 (s, 3H), 3.60 – 3.52 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 11.8, 5.9 Hz, 2H);
N-(2-氨基-乙基)-3-甲基-5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A56")
HPLC: Rt 2.43 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 462.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.89 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.69 –8.59 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.01 – 7.91 (m, 4H), 7.86 – 7.79 (m, 2H), 7.40(s, 2H), 3.94 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 3.02 (dd, J =11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H);
N-(3-氨基-丙基)-3-甲基-5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A57")
HPLC: Rt 2.44 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 476.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.81 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.65 –8.56 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (d, J = 10.8 Hz, 5H), 7.39 (s,2H), 3.94 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.40 – 3.33 (m, 2H), 2.87 (dd, J = 15.2, 6.7Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.91 – 1.77 (m, 2H);
N-(3-氨基-丙基)-4-甲氧基-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A58")
HPLC: Rt 2.4 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 492.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.67 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.77(d, J = 9.4 Hz, 4H), 7.54 (td, J = 6.2, 2.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz,1H), 7.26 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (s, 7H), 3.73 (s, 4H), 3.34 (dd, J =12.6, 6.5 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 14.2, 6.3 Hz, 2H), 1.85 – 1.74 (m, 2H);
6-(1H-吡唑-4-基)-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶("A59")
HPLC: Rt 2.11 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 352.1 m/z;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.29 (dd,J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.65 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H),3.91 (s, 6H), 3.74 (s, 3H);
N-((1R,2S)-2-氨基-环己基)-3-(2-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-苯甲酰胺("A60")
HPLC: Rt 2.13 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 456.1 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.72 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.39 (dd,J = 18.4, 7.7 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 3H), 7.93 (d, J =5.3 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 – 7.47 (m, 2H), 7.16 – 6.99 (m,2H), 6.29 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 1.92 – 1.81(m, 2H), 1.72 (ddd, J = 13.8, 6.9, 3.6 Hz, 4H), 1.43 (dd, J = 13.4, 7.2 Hz,2H);
N-(3-氨基-丙基)-3-氟-5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A61")
HPLC: Rt 2.40 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 480.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.91 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.74 (s,1H), 8.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.4 Hz,1H), 7.82 – 7.78 (m, 2H), 7.74 (s, 2H), 7.39 (s, 2H), 3.94 (s, 7H), 3.73 (d,J = 16.4 Hz, 5H), 3.38 (dd, J = 12.6, 6.6 Hz, 3H), 2.88 (dd, J = 14.5, 6.1Hz, 2H), 1.90 – 1.77 (m, 2H);
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺("A62")
HPLC: Rt 2.41 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 405.1 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.47 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.5Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.71 (d, J = 9.4 Hz, 6H);
3-[7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺("A63")
HPLC: Rt 2.32 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 363.1 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.68 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.2 Hz,1H), 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.39 – 8.34 (m, 1H), 8.21 – 8.09 (m, 1H), 8.01(dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.62 – 7.50 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H),4.28 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
N-((1R,2S)-2-氨基-环丙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A64")
HPLC: Rt 2.36 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 460.1 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.81 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.6 Hz,1H), 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 – 8.00 (m, 4H),7.80 – 7.74 (m, 2H), 7.72 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.94(s, 7H), 3.75 (s, 3H), 3.04 (ddd, J = 8.4, 5.7, 2.7 Hz, 1H), 2.81 (s, 1H),1.31 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 1.02 (dd, J = 12.2, 5.2 Hz, 1H);
二甲基-{4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯基}-胺("A65")
LCMS (ESI+) [M+H+] 405.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 (s,1H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.31(s, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.02 (s, 6H);
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸("A66")
HPLC: Rt 2.48 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 406.1 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz,1H), 8.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H),7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H),6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 3.73 (s, 6H), 2.50 (dt, J= 3.5, 1.7 Hz, 6H);
N-((3S,4R)-4-氨基-四氢呋喃-3-基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺("A67")
HPLC: Rt 2.37 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 490.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.92 (s, 1H), 8.87 (d, J = 7.3 Hz,1H), 8.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 3.5 Hz,3H), 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 4.84 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.11 – 4.01 (m,3H), 3.94 (s, 7H), 3.93 – 3.86 (m, 4H);
N-(2-氨基-2-甲基-丙基)-3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺("A68")
HPLC: Rt 2.36 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 476.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.78 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (s,3H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.10 (s, 4H), 3.74 (s, 9H), 3.42 (d, J =6.2 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H);
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺("A69")
HPLC: Rt 2.4 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 493.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.40 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.55(d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H),7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.75 (s,11H), 3.35 (dt, J = 13.1, 5.7 Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 2H), 3.25(d, J = 4.1 Hz, 3H), 3.19 – 3.12 (m, 1H);
N-(2,3-二羟基-丙基)-3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺("A70")
HPLC: Rt 2.37 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 479.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.58 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.39 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 – 7.95 (m, 1H), 7.57 (s, 1H),7.55 – 7.48 (m, 1H), 7.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.09 (s, 4H), 3.75 (s, 9H), 3.65 – 3.58 (m, 6H), 3.42 –3.30 (m, 4H), 3.21 – 3.14 (m, 1H);
N-(2-氨基-乙基)-3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺("A71")
HPLC: Rt 2.35 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 448.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.55 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.89(s, 3H), 7.56 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J =5.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.6, 5.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.09(s, 4H), 3.73 (d, J = 11.6 Hz, 8H), 3.50 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 6H), 3.00 –2.92 (m, 2H);
4-甲氧基-3-[7-(1H-吡唑-3-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲酰胺("A72")
HPLC: Rt 1.85 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 335.1 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 2H),7.82 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H);
4-{7-[3-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基甲酰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-氟-苯甲酰胺("A73")
HPLC: Rt 1.94 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 473.1 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.76 – 8.68 (m, 2H), 8.42 (d, J =7.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 – 8.18 (m, 2H), 8.15 (d, J = 7.9Hz, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.96 – 7.89 (m, 3H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 –7.63 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 7.0, 3.7 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 1.98– 1.80 (m, 2H), 1.80 – 1.61 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 2H);
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-异丙基-苯甲酰胺("A74")
HPLC: Rt 2.36 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 417.2 m/z;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.13 (s,1H), 8.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H),7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (s,1H), 7.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 7H), 3.38(dd, J = 13.7, 6.8 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
1-(2-氨基-环己基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-脲("A75")
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.94 (s,6H), 3.76 (s, 4H), 2.99 (dd, J = 6.2, 3.4 Hz, 1H), 1.59 (dd, J = 19.4, 10.2Hz, 6H), 1.43 – 1.27 (m, 2H);
N-(2-氨基-乙基)-4-[2-(5-氨基甲酰基-2-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-3,5-二甲氧基-苯甲酰胺("A76")
HPLC: Rt 1.81 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 491.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.98 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 3H), 7.95(t, J = 16.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.31 – 7.18 (m,3H), 4.08 (s, 3H), 3.80 (d, J = 6.0 Hz, 7H), 3.64 – 3.54 (m, 3H), 3.06 (dd, J= 11.5, 5.7 Hz, 2H);
4-甲氧基-3-[7-(2-甲氧基-5-氨磺酰基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲酰胺("A77")
HPLC: Rt 1.94 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 454.1 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 – 7.84 (m, 3H), 7.59 (s, 1H),7.46 (dd, J = 9.2, 7.0 Hz, 2H), 7.37 – 7.18 (m, 4H), 4.09 (s, 3H), 3.93 (s,3H);
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺("A78")
HPLC: Rt 2.14 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 441.1 m/z;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.60 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.48 – 7.39 (m, 2H), 7.32 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.12(s, 3H), 3.75 (s, 6H);
3-[7-[5-(2-氨基乙基氨基甲酰基)-2-甲氧基-苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺("A79")
HPLC: Rt 2.32 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 461.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.70 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.1 Hz,1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H),8.04 – 7.95 (m, 2H), 7.90 (s, 3H), 7.59 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J =4.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 20.6, 14.1 Hz, 2H), 4.10– 4.05 (s 3H), 3.93 – 3.89 (s, 3H), 3.56 – 3.47 (m, 2H), 2.99 (dt, J = 11.8,5.9 Hz, 2H);
3-{7-[2-(2-氨基-乙基氨基)-吡啶-4-基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-4-甲氧基-苯甲酰胺("A80")
HPLC: Rt 1.72 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 404.2 m/z;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.61 (dd, J = 5.0, 2.8 Hz, 1H), 8.51(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.20 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J =11.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (dd, J =5.4, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.49 (d, J = 6.0Hz, 6H), 2.96 (t, J = 6.2 Hz, 3H);
3-{7-[2-(2-氨基-环己基氨基)-吡啶-4-基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-4-甲氧基-苯甲酰胺("A81")
HPLC: Rt 1.87 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 459.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.58 –8.51 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 – 8.12 (m, 2H), 8.03 – 7.94 (m, 1H), 7.65 –7.59 (m, 1H), 7.55 (dt, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 7.47 – 7.40 (m, 1H), 7.37 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.09(dd, J = 17.6, 5.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz,1H), 4.28 – 4.15 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.81 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.30 (dd, J= 8.8, 5.2 Hz, 1H), 2.90 – 2.82 (m, 1H), 2.07 (t, J = 15.7 Hz, 1H), 2.01 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 1.80 – 1.53 (m, 4H), 1.29 (ddt, J = 32.2, 23.2, 14.0 Hz,3H);
4-甲氧基-3-[7-(1H-吡唑-3-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯磺酰胺("A82")
HPLC: Rt 1.84 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 371.1 m/z;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.08 – 8.01 (m, 1H), 7.94 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.21(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H);
7-(1H-吡咯-3-基)-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶("A83")
HPLC: Rt 2.43 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 351.1 m/z;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.43 – 11.34 (m, 1H), 8.37 (d, J =5.1 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, J = 5.1Hz, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.00 (dd, J = 4.6, 2.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 4.2, 2.5Hz, 1H), 3.95 (s, 7H), 3.76 (s, 3H);
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-2-[2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶("A84")
HPLC: Rt 2.24 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 430.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.50 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.07 (dt, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 – 7.42 (m,2H), 7.26 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 5.0 Hz,3H), 3.74 (s, 7H);
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-5-[1,2,4]噁二唑-3-基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶("A85")
HPLC: Rt 2.50 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 430.1 m/z;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.66 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz,1H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H),7.51 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.9 Hz, 1H),6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.73 (d, J = 10.7 Hz, 6H);
7-叠氮基-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶("A86")
HPLC: Rt min; LCMS (ESI+) [M+H+] 327.2 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.71 (s,1H), 7.25 (s, 2H), 7.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 10.5 Hz, 6H), 3.75(d, J = 4.1 Hz, 3H);
7-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶("A87")
HPLC: Rt 1.97 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 432.1 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21 (s,1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.43 – 7.30 (m, 2H), 7.20 (s,2H), 3.93 – 3.87 (m, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.74 – 3.66 (m, 3H);
4-甲氧基-3-[7-(1H-吡唑-3-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄腈("A88")
HPLC: Rt 2.09 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 317 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.56 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H),7.88 – 7.77 (m, 1H), 7.70 – 7.61 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 –7.24 (m, 1H), 4.14 (s, 3H);
4-甲氧基-3-[7-(6-甲氧基-3H-苯并咪唑-5-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲酰胺("A89")
HPLC: Rt 2.41 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 415 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.35 – 9.25 (m, 1H), 8.60 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 – 7.91 (m, 3H), 7.60 (s, 1H),7.55 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (s,1H), 4.08 (s, 3H), 3.92 (s, 3H);
4-甲氧基-3-(7-{2-[((S)-1-哌啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-4-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-苯甲酰胺("A90")
HPLC: Rt 2.32 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 458.1 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.14(d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J =6.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.59 (dd, J= 14.0, 5.6 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 12.1 Hz, 1H),2.99 – 2.79 (m, 2H), 2.36 – 2.20 (m, 1H), 2.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.92 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 1.83 – 1.69 (m, 1H), 1.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H);
7-(3H-咪唑-4-基)-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶("A91")
HPLC: Rt 1.95 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 352.1 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.91 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.6 Hz,1H), 8.57 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.48(s, 2H), 3.96 (s, 7H), 3.77 (s, 4H);
2-(2-甲氧基-5-[1,2,4]噁二唑-3-基-苯基)-7-(1H-吡唑-3-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶("A92")
HPLC: Rt 2.19 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 360.1 m/z;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.48 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.76(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz,1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 4H);
3-[7-(3H-咪唑-4-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺("A93")
HPLC: Rt 1.75 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 335 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.87 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.5 Hz,1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 – 8.49 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.42 (s, 1H),7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H);
4-甲氧基-3-[7-(1H-吡咯-3-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲酰胺("A94")
HPLC: Rt 1.76 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 334 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.48 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz,1H), 8.38 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 8.12 – 8.05 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 8.7, 2.3Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 3.1, 1.7 Hz, 1H), 7.53 – 7.47 (m, 2H), 7.31 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 4.6, 2.5 Hz, 1H), 6.94 – 6.88 (m, 1H), 4.10 (s,3H);
N-(2-氨基乙基)-4-[2-(5-氨基甲酰基-2-甲氧基-苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺("A95")
HPLC: Rt 1.80 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 461 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.00 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (dt, J = 29.5, 14.8 Hz, 4H),7.86 – 7.64 (m, 5H), 7.33 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.11 (s, 3H),3.95 (s, 3H), 3.60 (dt, J = 10.7, 5.4 Hz, 2H), 3.07 (dq, J = 11.6, 5.6 Hz,2H);
3-{7-[2-((1S,2R)-2-氨基-环己基氨基)-吡啶-4-基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-4-甲氧基-苯甲酰胺("A96")
HPLC: Rt 2.37 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 458.2 m/z;
3-{7-[2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-吡啶-4-基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-4-甲氧基-苯甲酰胺("A97")
HPLC: Rt 2.37 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 458.2 m/z;
2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺("A98")
HPLC: Rt 1.49 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 329.1 m/z;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 8.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.11 (s,1H), 3.98 (d, J = 4.1 Hz, 6H), 3.93 (s, 3H);
7-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶("A99")
HPLC: Rt 2.39 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 368.1 m/z; 1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ [ppm] 8.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.0 Hz,1H), 7.37 (s, 2H), 3.93 (s, 6H), 3.76 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H);
(R)-1-{4-甲氧基-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯基}-乙胺("A100")
HPLC: Rt kein HPLC min; LCMS (ESI+) [M+H+] 435.2 m/z;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.32 –8.10 (m, 2H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.6, 2.3Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H),4.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.51 (dt, J = 3.6, 1.8 Hz, 3H), 1.57(d, J = 6.8 Hz, 3H);
(S)-1-{4-甲氧基-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯基}-乙胺("A101")
HPLC: Rt kein HPLC min; LCMS (ESI+) [M+H+] 435.2 m/z;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 – 7.55 (m, 1H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H),7.30 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 4.43 – 4.27 (m, 1H), 3.88 (d, J = 2.3 Hz, 9H),3.73 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 3H);
2-{5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-乙胺("A102")
HPLC: Rt 1.97 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 397.1 m/z;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.72 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 –8.02 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 3.93 (s,6H), 3.76 (s, 3H), 3.46 – 3.33 (m, 5H);
7-(3,5-二甲氧基-吡啶-4-基)-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶("A103")
HPLC: Rt 2.08 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 423.1 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.33 (s,2H), 7.69 (s, 1H), 7.28 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 3.89 (d, J = 7.4Hz, 6H), 3.85 (s, 6H), 3.73 (d, J = 11.0 Hz, 3H);
3-[7-(3,5-二甲氧基-吡啶-4-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺("A104")
HPLC: Rt 1.84 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 406.1 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.34 (s,2H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 – 7.89 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.27 (dd, J= 11.7, 7.0 Hz, 3H), 4.08 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.86 (s, 6H);
3-{4-甲氧基-3-[7-(1H-吡唑-3-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯基}-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮("A105")
HPLC: Rt 2.07 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 376.1 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.44 (s, 1H), 13.11 (s, 1H), 8.58 –8.42 (m, 2H), 8.06 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 19.5, 9.7 Hz, 1H),7.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 4.13 (s, 4H);
C-(3-{3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-甲胺("A106")
HPLC: Rt 2.00 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 459.2 m/z;
4-氨基-3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲酰胺("A107")
HPLC: Rt 2.03 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 390.1 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.63 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.76 – 7.67 (m, 1H), 7.59 – 7.49 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz,2H), 6.85 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H);
3-{5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-基}-丙胺("A108")
HPLC: Rt 1.84 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 410.1 m/z;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.66 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 5.3 Hz, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 3.94 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 2.95(dt, J = 19.8, 6.8 Hz, 4H), 2.16 – 2.03 (m, 2H).
药理学数据
表2 式I的一些代表性化合物的Syk和GCN2抑制
化合物编号 IC50 SYK(酶测定法) IC50 GCN2(酶测定法) 化合物编号 IC50 SYK(酶测定法) IC50 GCN2(酶测定法)
"A1" A "A55" A
"A2" C "A56" B
"A3" B "A57" B
"A4" B "A58" B
"A5" B "A59" C
"A6" C "A60" B
"A7" B "A61" C
"A8" B "A62" B
"A9" AA "A63" B
"A10" B "A64" B
"A11" B "A65" C
"A12" B "A66" B
"A13" B "A67" C
"A14" B "A68" B
"A15" B "A69" B
"A16" C "A70" B
"A17" C "A71" B
"A18" B "A72" AA
"A19" C "A73" C
"A20" C "A74" C
"A21" A "A75" C
"A22" C "A76" AA
"A23" B "A77" B
"A24" B "A78" B
"A25" B "A79" B
"A26" C "A80" AA
"A27" B "A81" AA
"A28" C "A82" AA
"A29" C "A83" AA
"A30" C "A84" AA
"A31" B "A85" AA
"A32" C "A86" C
"A33" C "A87" B
"A34" C "A88" AA
"A35" B "A89" B
"A36" C "A90" AA
"A37" B "A91" A
"A38" B "A92" AA
"A39" B "A93" A
"A40" B "A94" A
"A41" B "A95" A
"A42" C "A96" AA
"A43" B "A97" AA
"A44" B "A98" B
"A45" B "A99" B
"A46" B "A100" B
"A47" B "A101" B
"A48" B "A102" C
"A49" C "A103" AA
"A50" B "A104" A
"A51" B "A105" AA
"A52" B "A106" AA
"A53" C "A107" A
"A54" C "A108" A
IC: <0.1 µM = AA；0.1- 0.3 µM = A；0.3 - 3 µM = B；3-50 µM = C
表1所示化合物是本发明特别优选的化合物。
下列实施例涉及药物：
实施例A：注射小瓶
使用2 N盐酸将含100 g式I活性成分和5 g磷酸氢二钠的3 L双蒸水溶液调整至pH6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5 mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20 g式I活性成分和100 g大豆卵磷脂及1400 g可可脂的混合物熔化，倾入至模具中并使之冷却。各个栓剂含有20 mg活性成分。
实施例C：溶液剂
自含1 g式I活性成分、9.38 g NaH2PO4·2 H2O、28.48 g Na2HPO4·12 H2O和0.1 g氯化苯甲烃铵的940 ml双蒸水溶液制备溶液。将pH调整至6.8，并将溶液配制到1 L和通过辐射灭菌。该溶液可以滴眼剂形式使用。
实施例D：软膏剂
将500 mg式I活性成分与99.5 g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
将1 kg式I活性成分、4 kg乳糖、1.2 kg马铃薯淀粉、0.2 kg滑石粉和0.1 kg硬脂酸镁的混合物以常规方式挤压，以各片含有10 mg活性成分的方式得到片剂。
实施例F：糖衣片剂
类似于实施例E挤压片剂，并随后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料的糖衣包覆。
实施例G：胶囊剂
将2 kg式I活性成分以常规方式引入至硬明胶胶囊中，使得各胶囊含有20 mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将含1 kg式I活性成分的60 L双蒸水溶液无菌过滤，转移至安瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。各安瓿含有10 mg活性成分。

Claims (11)

1.选自以下的化合物和其药学上可接受的盐：
编号 名称 "A1" 3-{7-[5-((R)-1-氨基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-4-甲氧基-苯甲酰胺 "A2" 哌啶-3-基甲基-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-胺 "A3" 2-{5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯并咪唑-1-基}-乙胺 "A4" N1-{4-甲氧基-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苄基}-乙烷-1,2-二胺 "A5" N-((R)-2-氨基-3-甲氧基-丙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A6" 1-(2-氨基-乙基)-6-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮 "A7" (R)-1-哌啶-3-基甲基-{4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-吡啶-2-基}-胺 "A8" 2-{6-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯并咪唑-1-基}-乙胺 "A9" 3-[7-(1H-苯并咪唑-5-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 "A10" N-((R)-2-甲磺酰基氨基-3-甲氧基-丙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A11" N-((1S,2R)-2-羟基-环己基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A12" N-((1R,2R)-2-羟基-环戊基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A13" 7-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶 "A14" 4-[7-(1H-苯并咪唑-5-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-苯酚 "A15" N-((1R,2S)-2-氨基-环己基)-3-[2-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A16" N-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A17" N-((R)-2,3-二羟基-丙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A18" 2-{4-[7-(1H-苯并咪唑-5-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-苯氧基}-乙胺 "A19" N-((1R,2R)-2-羟基-环己基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A20" N-(2,3-二羟基-丙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A21" 1-{4-甲氧基-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯基}-乙醇 "A22" N-((1R,2S)-2-羟基-环戊基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A23" N-(2-氨基-2-环丙基-乙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A24" N-(3-氨基-环丁基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A25" N-((1R,2S)-2-氨基-环己基)-3-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A26" N-((S)-2-氨基-3-甲氧基-丙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A27" N-(3-氨基-环丁基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A28" N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基-己基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A29" 3-{2-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺 "A30" 2,7-双-(5-乙基-2-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶 "A31" 3-[2-(5-氨基甲酰基-2-甲氧基-苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 "A32" N-(2-氨基-2-甲基-丙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A33" N-((1R,2S)-2-甲磺酰基氨基-环己基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A34" N-((1R,2S)-2-乙酰基氨基-环己基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A35" N-((1R,2S)-2-氨基-环己基)-3-氟-5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A36" 7-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(2-乙基-5-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶 "A37" 1-(2-氨基-乙基)-5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮 "A38" 5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-吡啶-2-醇 "A39" 4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-吡啶-2-醇 "A40" N-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A41" 7-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(5-乙基-2-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶 "A42" N-((1R,2S)-2-氨基-环己基)-3-[2-(2-乙基-5-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A43" N-((1R,2S)-2-氨基-环己基)-3-[2-(5-乙基-2-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A44" 2-{4-氟-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯氧基}-乙胺 "A45" N-((1R,2S)-2-氨基-环己基)-3-[2-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A46" 3-{7-[3-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基甲酰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-4-甲氧基-苯甲酰胺 "A47" N-((1R,2S)-2-氨基-环己基)-3-[6-氟-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A48" N-((1R,2S)-2-氨基-环己基)-4-氟-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A49" N-((1R,2S)-2-氨基-环己基)-3-[2-(2-乙基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A50" N-((1R,2S)-2-氨基-环己基)-3-[2-(2-甲基-5-氨磺酰基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A51" N-((1R,2S)-2-氨基-环己基)-3-{2-[5-(2-氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-苯甲酰胺 "A52" N-((1R,2S)-2-氨基-环己基)-3-{2-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-苯甲酰胺 "A53" 7-哌嗪-1-基-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶 "A54" 3-[7-(6-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 "A55" N-(2-氨基-乙基)-3-氟-5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A56" N-(2-氨基-乙基)-3-甲基-5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A57" N-(3-氨基-丙基)-3-甲基-5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A58" N-(3-氨基-丙基)-4-甲氧基-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A59" 6-(1H-吡唑-4-基)-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶 "A60" N-((1R,2S)-2-氨基-环己基)-3-(2-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-苯甲酰胺 "A61" N-(3-氨基-丙基)-3-氟-5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A62" 3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 "A63" 3-[7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 "A64" N-((1R,2S)-2-氨基-环丙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A65" 二甲基-{4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯基}-胺 "A66" 3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸 "A67" N-((3S,4R)-4-氨基-四氢呋喃-3-基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲酰胺 "A68" N-(2-氨基-2-甲基-丙基)-3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 "A69" 3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺 "A70" N-(2,3-二羟基-丙基)-3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 "A71" N-(2-氨基-乙基)-3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 "A72" 4-甲氧基-3-[7-(1H-吡唑-3-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲酰胺 "A73" 4-{7-[3-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基甲酰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-氟-苯甲酰胺 "A74" 3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-异丙基-苯甲酰胺 "A75" 1-(2-氨基-环己基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-脲 "A76" N-(2-氨基-乙基)-4-[2-(5-氨基甲酰基-2-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-3,5-二甲氧基-苯甲酰胺 "A77" 4-甲氧基-3-[7-(2-甲氧基-5-氨磺酰基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲酰胺 "A78" 3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺 "A79" 3-[7-[5-(2-氨基乙基氨基甲酰基)-2-甲氧基-苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 "A80" 3-{7-[2-(2-氨基-乙基氨基)-吡啶-4-基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-4-甲氧基-苯甲酰胺 "A81" 3-{7-[2-(2-氨基-环己基氨基)-吡啶-4-基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-4-甲氧基-苯甲酰胺 "A82" 4-甲氧基-3-[7-(1H-吡唑-3-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯磺酰胺 "A83" 7-(1H-吡咯-3-基)-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶 "A84" 7-(2,6-二甲氧基-苯基)-2-[2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶 "A85" 7-(2,6-二甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-5-[1,2,4]噁二唑-3-基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶 "A86" 7-叠氮基-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶 "A87" 7-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶 "A88" 4-甲氧基-3-[7-(1H-吡唑-3-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-苄腈 "A89" 4-甲氧基-3-[7-(6-甲氧基-3H-苯并咪唑-5-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲酰胺 "A90" 4-甲氧基-3-(7-{2-[((S)-1-哌啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-4-基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-苯甲酰胺 "A91" 7-(3H-咪唑-4-基)-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶 "A92" 2-(2-甲氧基-5-[1,2,4]噁二唑-3-基-苯基)-7-(1H-吡唑-3-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶 "A93" 3-[7-(3H-咪唑-4-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 "A94" 4-甲氧基-3-[7-(1H-吡咯-3-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲酰胺 "A95" N-(2-氨基乙基)-4-[2-(5-氨基甲酰基-2-甲氧基-苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺 "A96" 3-{7-[2-((1S,2R)-2-氨基-环己基氨基)-吡啶-4-基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-4-甲氧基-苯甲酰胺 "A97" 3-{7-[2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-吡啶-4-基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-4-甲氧基-苯甲酰胺 "A98" 2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺 "A99" 7-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶 "A100" (R)-1-{4-甲氧基-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯基}-乙胺 "A101" (S)-1-{4-甲氧基-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯基}-乙胺 "A102" 2-{5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-乙胺 "A103" 7-(3,5-二甲氧基-吡啶-4-基)-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶 "A104" 3-[7-(3,5-二甲氧基-吡啶-4-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 "A105" 3-{4-甲氧基-3-[7-(1H-吡唑-3-基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯基}-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮 "A106" C-(3-{3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-甲胺 "A107" 4-氨基-3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲酰胺 "A108" 3-{5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-基}-丙胺
。
2.药物，其包含：至少一种权利要求1的化合物和/或其药学上可接受的盐；和任选的药学上可接受的载体、赋形剂或溶媒。
3.权利要求1的化合物和其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防炎性病况、免疫学病况、自身免疫病况、变应性病况、风湿性病况、血栓形成病况、癌症、传染病、神经变性疾病、神经炎性疾病、心血管疾病和代谢病况的药物中的用途。
4.权利要求3的用途，其中所述癌症是实体瘤或血液和免疫系统肿瘤。
5.权利要求4的用途，其中所述实体瘤源自于上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉、骨包括软骨肉瘤和尤因肉瘤、生殖细胞包括胚胎组织肿瘤和/或肺的肿瘤，源自于单核细胞性白血病、肺腺癌、小细胞性肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、神经纤维瘤、血管肉瘤、乳腺癌和/或恶性黑素瘤。
6.权利要求3的用途，其中所述药物用于治疗和/或预防选自类风湿性关节炎、系统性狼疮、哮喘、多发性硬化、骨关节炎、缺血性损伤、巨大细胞动脉炎、炎性肠病、糖尿病、囊性纤维化、银屑病、舍格伦综合征和移植器官排斥的疾病。
7.权利要求3的用途，其中所述药物用于治疗和/或预防选自阿尔茨海默病、唐氏综合征、伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血、大脑淀粉样血管病、克雅病、额颞痴呆、亨廷顿病、帕金森病的疾病。
8.权利要求3的用途，其中所述药物用于治疗和/或预防选自利什曼原虫、分枝杆菌包括麻风分枝杆菌、结核分枝杆菌和/或鸟分枝杆菌、利什曼原虫、疟原虫、人免疫缺陷病毒、Epstein Barr病毒、单纯疱疹病毒、丙型肝炎病毒的疾病。
9.药物，其包含：至少一种权利要求1的化合物和/或其药学上可接受的盐；和至少一种另外的药物活性成分。
10.由以下的分开包装组成的套装：
(a)有效量的权利要求1的化合物和/或其药学上可接受的盐，
和
(b)有效量的另外的药物活性成分。
11.权利要求10的套装，其中所述套装是药盒。
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