PL190326B1 - Pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie - Google Patents
Pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL190326B1 PL190326B1 PL97332385A PL33238597A PL190326B1 PL 190326 B1 PL190326 B1 PL 190326B1 PL 97332385 A PL97332385 A PL 97332385A PL 33238597 A PL33238597 A PL 33238597A PL 190326 B1 PL190326 B1 PL 190326B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- chloro
- formula
- methoxy
- Prior art date
Links
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 246
- -1 imidazolidin-1-yl1-thiomorpholino Chemical group 0.000 claims abstract description 173
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 68
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 63
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 60
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 56
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 56
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 56
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 50
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 20
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 169
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 79
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 76
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 48
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 24
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 22
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 12
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000004574 piperidin-2-yl group Chemical group N1C(CCCC1)* 0.000 claims description 9
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 claims description 9
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 claims description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 8
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 5
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- GSMCDXGKZOUAET-UHFFFAOYSA-N (z)-pent-2-ene Chemical group C[CH]C=CC GSMCDXGKZOUAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004486 1-methylpiperidin-3-yl group Chemical group CN1CC(CCC1)* 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- QJQYPZZUKLQGGT-UHFFFAOYSA-N methyl hypobromite Chemical group COBr QJQYPZZUKLQGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical group [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005514 but-1-yn-3-yl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WFPVJSWRMCLQTO-IBGZPJMESA-N (2s)-1-[3-[4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3[C@@H](CCC3)C(N)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F WFPVJSWRMCLQTO-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- PPRJXYIAPVSGRX-IBGZPJMESA-N (2s)-1-[3-[4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3[C@@H](CCC3)C(N)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F PPRJXYIAPVSGRX-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- CRPTXKKKIGGDBX-UHFFFAOYSA-N (z)-but-2-ene Chemical group [CH2]C=CC CRPTXKKKIGGDBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FPCRAFGYNVALNS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxyethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCN3C(CCC3)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F FPCRAFGYNVALNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AIPDRQUIQZFTNF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxyethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCN3C(NCC3)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F AIPDRQUIQZFTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JIPCXHMOZHGMNH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxyethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCN3C(CCC3)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F JIPCXHMOZHGMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JKVBSIJOTHGKEE-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3C(CCC3)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F JKVBSIJOTHGKEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SHLGEKGJWKDGRO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3C(CCC3)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F SHLGEKGJWKDGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFLFSJVTFSZTKX-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylmorpholine Chemical compound CC1(C)CNCCO1 UFLFSJVTFSZTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XTDLMHDDODYARM-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxolan-2-ylmethoxy)-6-methoxyquinazoline Chemical compound O1C(OCC1)COC1=NC2=CC=C(C=C2C=N1)OC XTDLMHDDODYARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000586 2-(4-morpholinyl)ethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- JQHWOLMSBYBMIF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxyethyl]morpholin-3-one Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCN3C(COCC3)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F JQHWOLMSBYBMIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UPIWNRZVGHSLKP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxyethyl]morpholin-3-one Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCN3C(COCC3)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F UPIWNRZVGHSLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- GZELITDCOZGUPD-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-n-(3-methyl-2h-indazol-6-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound C1=C2C(C)=NNC2=CC(NC=2N=CN=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=C1 GZELITDCOZGUPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HDXUENATWBWIRX-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-n-(3-methylphenyl)-5-nitroquinazolin-4-amine Chemical class C=12C([N+]([O-])=O)=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C)=C1 HDXUENATWBWIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SJUMSHZZAYGORG-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCOCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(Br)C=C1F SJUMSHZZAYGORG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FDMURMDJQQWSSG-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-2-fluorophenyl)-7-[3-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCS(=O)(=O)CC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F FDMURMDJQQWSSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VMFPOLWHGLQSAO-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,6-dimethoxy-7-(1-methylpiperidin-3-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(C3CN(C)CCC3)=CC2=NC(OC)=NC=1NC1=CC=C(Cl)C=C1F VMFPOLWHGLQSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZTECKKZKKXHFNQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(2-thiomorpholin-4-ylethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCN3CCSCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F ZTECKKZKKXHFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KYTFODVCZWKCLN-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCS(C)(=O)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F KYTFODVCZWKCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HMKAANHWLYKESH-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropylsulfanyl)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(SCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F HMKAANHWLYKESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BMEKKWWFQMYXPU-SNAWJCMRSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[(e)-4-pyrrolidin-1-ylbut-2-enoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC\C=C\CN3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F BMEKKWWFQMYXPU-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims 1
- QXUKSGOUVJIOKA-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCOCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(Cl)C=C1F QXUKSGOUVJIOKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HWUFXVDVBMKSAG-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)ethoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCOCCN3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F HWUFXVDVBMKSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BBSONACIKKJKMB-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]ethoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCOCCN3CCN(C)CC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F BBSONACIKKJKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- URHXQSTYLJNJMT-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical class CNC(=O)C1CCCN1 URHXQSTYLJNJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N pent-2-ene Chemical compound CCC=CC QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 561
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 315
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 248
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 126
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 102
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 78
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 75
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 72
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 68
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 65
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 59
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 53
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 53
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 49
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 42
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 36
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 24
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 24
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 22
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 22
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 15
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 13
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 11
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 7
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 6
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 6
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 5
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XGZKSSTZBKFZMF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-ol Chemical compound N1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F XGZKSSTZBKFZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 5
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 5
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 5
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 101100372758 Danio rerio vegfaa gene Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 101150030763 Vegfa gene Proteins 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960005335 propanol Drugs 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCC1 FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYFKLQFBFSHBPA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylsulfanylethane Chemical compound CSCCCl MYFKLQFBFSHBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZUGFKJYCPYHHV-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiopropanol Chemical compound CSCCCO CZUGFKJYCPYHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1F CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AEKNYBWUEYNWMJ-QWOOXDRHSA-N Pramiconazole Chemical compound O=C1N(C(C)C)CCN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(CO3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 AEKNYBWUEYNWMJ-QWOOXDRHSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical compound CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 2
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 2
- JOHNIYZRJXDVBV-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F JOHNIYZRJXDVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 2
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 2
- IYLGZMTXKJYONK-ACLXAEORSA-N (12s,15r)-15-hydroxy-11,16-dioxo-15,20-dihydrosenecionan-12-yl acetate Chemical compound O1C(=O)[C@](CC)(O)C[C@@H](C)[C@](C)(OC(C)=O)C(=O)OCC2=CCN3[C@H]2[C@H]1CC3 IYLGZMTXKJYONK-ACLXAEORSA-N 0.000 description 1
- ZNDOXROITOAJQJ-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-5-nitrophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C ZNDOXROITOAJQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLLMAIJXIZOSFS-LURJTMIESA-N (2s)-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)[C@@H]1CCCN1 MLLMAIJXIZOSFS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LDCYUGVJPXIRCQ-UHFFFAOYSA-N (5-amino-2-methylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC(N)=CC=C1C LDCYUGVJPXIRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DEIBXAPEZDJDRC-UHFFFAOYSA-M (dimethylaminomethylideneamino)methylidene-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CN(C)C=NC=[N+](C)C DEIBXAPEZDJDRC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HAJLFYDGSRJSAF-ONEGZZNKSA-N (e)-4-pyrrolidin-1-ylbut-2-en-1-ol Chemical compound OC\C=C\CN1CCCC1 HAJLFYDGSRJSAF-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,6-dione Chemical compound O=C1COCC(=O)O1 PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPRTXTPFQKHSBG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCCN1CCCC1 SPRTXTPFQKHSBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(2-bromoethoxy)ethane Chemical compound BrCCOCCBr FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNSRVFGXRITOQK-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dichloroethyl)-4-methyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1COC(C(Cl)CCl)O1 BNSRVFGXRITOQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCC1OCCO1 GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJFGULDHUDIPDA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formylphenyl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C=O HJFGULDHUDIPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLIMWOGCOCPQEU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-morpholin-4-ylethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCCN1CCOCC1 BLIMWOGCOCPQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUNNNVSEUCJEOY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanesulfonyl chloride Chemical compound COCCS(Cl)(=O)=O DUNNNVSEUCJEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BWYJJZBRYSADRP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OC)=NC=C21 BWYJJZBRYSADRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMFDLIXUUJMPSI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-nitrophenol Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1O UMFDLIXUUJMPSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QJYGLIBXIXQRHZ-UHFFFAOYSA-N 2-thiomorpholin-4-ylethanol Chemical compound OCCN1CCSCC1 QJYGLIBXIXQRHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQHKVJXHFTZBOU-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-pyrrole;hydrochloride Chemical class Cl.C1CC=NC1 FQHKVJXHFTZBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRGXWTOLFOPIKV-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)propan-1-ol Chemical compound CNCCCO KRGXWTOLFOPIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- VHFFODQAQLNACY-UHFFFAOYSA-N 4,7-dichloro-6-nitroquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC2=C1Cl VHFFODQAQLNACY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)morpholine Chemical compound ClCCCN1CCOCC1 PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZRMNMGWNKSANY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1F GZRMNMGWNKSANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBGIYCBNJBHZSZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 LBGIYCBNJBHZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPUJAOFSZSEVPC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobut-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#CCCl RPUJAOFSZSEVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGBXMLOGRLGZII-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,3-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(C)C(C(O)=O)=CC=C1O NGBXMLOGRLGZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKIUCFNOSCYSJ-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylbut-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#CCN1CCCC1 MDKIUCFNOSCYSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DBFYESDCPWWCHN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1O DBFYESDCPWWCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VYUXQFTUJSPCEU-UHFFFAOYSA-N 6-methoxyquinazolin-7-ol Chemical compound N1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1 VYUXQFTUJSPCEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSUJBMWVYHDGLG-UHFFFAOYSA-N 6-methoxyquinolin-7-ol Chemical compound OC1=C(C=C2C=CC=NC2=C1)OC FSUJBMWVYHDGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010060965 Arterial stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039875 Histone H3-7 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001035307 Homo sapiens Histone H3-7 Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000324401 Superba Species 0.000 description 1
- 239000004784 Superba Substances 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- UGXQXVDTGJCQHR-ZETCQYMHSA-N [(3s)-1-methylpiperidin-3-yl]methanol Chemical compound CN1CCC[C@H](CO)C1 UGXQXVDTGJCQHR-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methanol Chemical compound OC.CC#N AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003464 asthenopia Diseases 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- DLDJFQGPPSQZKI-UHFFFAOYSA-N but-2-yne-1,4-diol Chemical compound OCC#CCO DLDJFQGPPSQZKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 230000008442 fetal wound healing Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 125000006631 isobutoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQNQTEBHHUSESQ-UHFFFAOYSA-N lithium aluminate Chemical compound [Li+].[O-][Al]=O YQNQTEBHHUSESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N morpholin-3-one Chemical compound O=C1COCCN1 VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- XMORBUCEOCVCAN-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(2-methylsulfanylethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCSC)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F XMORBUCEOCVCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCKGKFYPPUCXFW-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-2-fluorophenyl)-7-(2-ethylsulfonylethoxy)-6-methoxyquinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(OCCS(=O)(=O)CC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(Br)C=C1F CCKGKFYPPUCXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDESYIORGDXBPT-UHFFFAOYSA-N n-chloro-7-(3-chloropropoxy)-n-(2-fluorophenyl)-6-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCCl)C(OC)=CC2=C1N(Cl)C1=CC=CC=C1F CDESYIORGDXBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLKSOXEVRYIRD-UHFFFAOYSA-N n-phenylquinazolin-2-amine Chemical class N=1C=C2C=CC=CC2=NC=1NC1=CC=CC=C1 AHLKSOXEVRYIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- PMYRRVREJIBUQU-UHFFFAOYSA-N propyl hypochlorite Chemical compound CCCOCl PMYRRVREJIBUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- VBUBADWLHFZFDK-UHFFFAOYSA-N quinazoline;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=CC2=CC=CC=C21 VBUBADWLHFZFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000027272 reproductive process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- 102200021395 rs3739168 Human genes 0.000 description 1
- IYLGZMTXKJYONK-UHFFFAOYSA-N ruwenine Natural products O1C(=O)C(CC)(O)CC(C)C(C)(OC(C)=O)C(=O)OCC2=CCN3C2C1CC3 IYLGZMTXKJYONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F13/02—Adhesive bandages or dressings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F13/02—Adhesive bandages or dressings
- A61F13/023—Adhesive bandages or dressings wound covering film layers without a fluid retention layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F2013/00089—Wound bandages
- A61F2013/00217—Wound bandages not adhering to the wound
- A61F2013/00221—Wound bandages not adhering to the wound biodegradable, non-irritating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F13/15—Absorbent pads, e.g. sanitary towels, swabs or tampons for external or internal application to the body; Supporting or fastening means therefor; Tampon applicators
- A61F13/84—Accessories, not otherwise provided for, for absorbent pads
- A61F13/8405—Additives, e.g. for odour, disinfectant or pH control
- A61F2013/8408—Additives, e.g. for odour, disinfectant or pH control with odour control
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
1 Pochodna chinazoliny o wzorze I. [w którym. m oznacza liczbe calkowita od 1 do 2, R 1 oznacza atom wodoru, grupe nitrowa lub C 1 -3alkoksylowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe nitrowa, R3 oznacza grupe hydroksylowa, atom chlorowca, grupe C 1-3al- kilowa, C 1 -3alkoksylowa, C 1 -3alkanoiloksylowa lub cyjanowa, X 1 oznacza -O-, -S-, -SO- lub -SO2-, R4 oznacza grupe wybrana z ponizszych trzynastu grup 1) grupa C 1 -3 alkiloR1 2 (gdzie R 1 2 oznacza 5-cio lub 6-cio czlo- nowa nasycona grupe heterocykliczna wybrana sposród grupy dioksolanylowej, piperydynylowej, tetrahydrofuranylowej, piroli- dynylowej, tiomorfolinylowej, imidazolidynylowej, morfolinylo- wej, piperazynylowej i tetrahydropiranylowej, która to grupa heterocykliczna przylaczona jest do grupy C 1 -5alkilowej przez atom wegla 1 moze zawierac jeden lub dwa podstawniki wybrane sposród nastepujacych grup grupa okso, hydroksylowa, C1 -4al- kilowa. C1-4hydroksyalkilowa. karbamo-ilowa. C 1 -4alkilo- karbamoilowa, N2 N-di-(C1-4alkilo)karbamoilowa, C1 -4alkanoilowa i C1 -4aIko-ksykarbonylowa) lub grupa C 1 -5alkiloR1 3 (gdzie R 1 3 oznacza grupe wybrana sposród nastepujacych grupa pirolidyn- 1-ylowa, imidazolidyn-1-ylowa 1 tiomorfolinowa, która to grupa moze zawierac jeden lub dwa podstawniki wybrane sposród nastepujacych grup grupa okso, hydroksylowa, C 1 -4alkilowa, C1 -4hydroksyalkilowa, karbamoilowa, C 1 -4alkilokarbamoiIowa, N2 N-di(C1 -4)alkilokarbamoilowa, C 1 -4alkanoiIowa i C 1 -4alko- ksykarbonylowa) Wzór I PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania, zawierająca ją kompozycja fαrmackutyczgα, oraz jej zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia stanów7 chorobowych PvZ7ląpanych z angϊogenkpą i/lub zwiększoną pizepus^z^c^j^f^^ności^ą naczyń u zwierząt stałocieplnych takich jak człowiek.
Prawidłowa angiogkgezu (nowotworzenie naczyń) odgrywa istotną rolę w różnorodnych procesach obejmujących rozwój płodowy, gojenie ran i wiele składników procesu rozrodczego kobiety. Niepożądana lub patologiczna mgiogenezą jest związana ze stanami patologicznymi obejmującymi retynopatię cukrzycową, łuszczycę, nowotwory tkanki nabłonkowej, reumatoidalne zapalenie stawów, miażdżycę, mięsaka Kaposiego i naczy^aki (Fan i in., Trends Pharmacol. Sci. 16:57-66; Folkman, 1995, Naturę Medicine 1:27-31). Wydaje się że,
190 326 zmiana nl'zepuszczalności naczyń odgrywa role zarówno w fizjolpgiczaych jak i patρlogiconych procesach (Cullinan-BoYe i in., 1993, EaOocrino-ogy 133:829-937; Senger i in., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Zidentyfikowano wiele nolipeptydów z wykazaną in vitro aktywnością promowania wzrostu komórek śróobłpakpwych, obejmujących: kwasowy i zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (aFGF & bFGF), naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka (VEGF). Dzięki pgraa-czpaej ekspresji ich receptorów aktywność czynnika wzrostu VEFG, w przeciwieństwie do aktywności czynników wzrostu fibroblastów (FGF) jest względnie swoista w stosunku do komórek śróObłpaka. Nowe 0pwp0y wskazują, ze VEGF jest ważnym stymulatorem zarówno prawidłowej jak i natplogicznej angiogenezy (Jakeman i in., 1993, EnOpcrinplogw, 133:848-859; Kolch i in., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) i przepuszczalności naczyń (Connolly i in., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Przeciwdziałanie funkcji VEGF przez maskowanie VEGF przy użyciu przeciwciała może spowodować zahamowanie wzrostu guza (Kim i in., 1993, Nature 362:841-844).
Receptory kinaz tyrozγaowych są istotne w przekazywaniu sygnałów biochemicznych przez błonę cytopla.omatycoaą komórek. Te cząsteczki śró0błoapwe charakteryzują się tym, ze składają się z zewnątrzkomórkowej 0pmeay wiążącej ligand połączonej przez fragment w błonie nlaomatycznej z wewnątrzkomórkową domeną kinazy tyrozynowej. Wiązanie Uganda do receptora npwpduje stymulację związanej z receptorem aktywności, kinazy tyrozynowej, która prowadzi do fosforylacji reszt tyrrzyaowych zarówno receptora jak i innych cząsteczek wewnątrzkomórkowych. Zmiany w fosforylacji tyrozyny zapoczątkowują kaskadę sygnałową prowadzącą do różnych o0ppwie0oi komórkowych. Do dziś zi0eatwfikpwaap przynajmniej 19 odrębnych pp0rp0oia RTK, z0ef-aipwaaγch przez homologię sekwencji amiaokwaspwej. Jedna z tych npdrodzia obejmuje obecnie receptor kinazy tyrooynowej przynpmiaającej fms, Fit lub Flt-1, receptor zawierający wstawkę kinazową KDR (również określany jako Flk-1) i inny receptor kinazy twrooynpwej proynominający fms, Flt-4. Wykazano, że dwa z tych pokrewnych RTK, Fit i KDR wiążą VeGF z wysokim nowinpwactwem (De Vries i in., 1992, Science 255:989-991; Terman i in., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187:15791586). Wiązanie VEGF przez te receptory wyrażane w komórkach heterologicznyc-h jest związane ze zmianami stanu fosforylacji tyrozyny białek komórkowych i prądami wapniowymi.
Patent europejski nr 0326330 ujawnia pewne związki: chiapliaę, chinazolinę i cyanoliaę jako fungicydy roślinne. Niektóre z tych fungicydów roślinnych posiadają również aktywność owadobójczą i rootoczobójcoą. Jednakże nie ujawnia się, ani nie sugeruje, że jakiekolwiek ujawnione związki mogą być stosowane w jakimkolwiek celu u zwierząt, takich jak człowiek. W soczególapści, patent europejski nie zawiera żadnych informacji w jakikolwiek sposób dotyczących angίogeaez.y i/lub zwiększonej nr:z^^'Jί^:oo^:za^^<^-ści naczyń wywołanej coyaaikami wzrostu, takimi jak VEGF.
Patent europejski nr 0566226 ujawnia anilinochinazoliny wykazujące aktywność wobec kinazy tyrpzyapwej nabłonkowego czynnika wzrostu (EGF). EP 0566226 nie zawiera stwierdzenia lub sugestii, że związki te powodują inhibicję efektu VEGF. Ponadto związki według EP 0566226, które testowano, nie wykazują znaczącej aktywności wobec kinazy tyrozγaowej receptora VEGF.
Niniejszy wynalazek jest oparty na ustaleniu, że pewne związki, pochodne chinazoliny aiepczekiwaaie hamują efekty VEGF, co jest korzystną cechą w leczeniu stanów związanych z aagipgeaeoą i/lub zwiększoną przepuszczalnością naczyń takich jak: nowotwory, cukrzyca, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, mięsak Kaposiego, aacoyniaki, ostre i przewlekle aefrppaίie, miażdżyca, nawrót zwężenia tętnicy, choroby auipimmuaizacyjae, ostre zapalenia i choroby oczu z proliferacją naczyń siatkówki. Związki według wynalazku posiadają większą skuteczność wobec kinazy tyrozyaowej receptora dla VEGF niż wobec kinazy tyrozynowej receptora dla EGF. Następnie związki według niniejszego wynalazku posiadają istotnie większą skuteczność przeciwko kinazie tyrozyapwej receptora dla VEGf niż przeciwko kinazie tyrooyaowej receptora dla EGF lub kinazie tyrozymowej receptora FGF Rl. Tak więc badane związki według wynalazku posiadają taką aktywność przeciwko kinazie tyrozynowej receptora VEGF, że mogą być użyte w ilości wystarczającej do zahamowania kinazy
190 326 tyrozynowej receptora VEGF, nie wykazując znaczącej aktywności przeciwko kinazie tyrozynowej receptora EGF lub kinazie tyrozynowej receptora FGF Rl. Nie wdając się w rozważania teoretyczne związki takie mogą być, na przykład, przedmiotem zainteresowania w leczeniu nowotworów związanych z VEGf, zwłaszcza tych, których wzrost zależy od VEGF.
Inne związki według wynalazku posiadają dobrą aktywność względem receptorów kinazy tyrozynowej zarówno VEGF jak i EGF. W rzeczywistości pewne związki posiadają faktycznie równe aktywności względem receptorów kinazy tyrozynowej VEGf i EGF. Uważa się, że związki takie mogą być interesujące w leczeniu stanów nowotworowych związanych zarówno z VEGF jak i EGF, zwłaszcza gdy stan chorego związany jest z nowotworami zależnymi zarówno od czynników wzrostowych VEGF i EGF.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna chinazoliny o wzorze I:
[w którym:
m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2;
Ri oznacza atom wodoru, grupę nitrową lub Ci --alkoksylową;
R2 oznacza atom wodoru lub grupę nitrową;
r3 oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę Ci-3alkilową, Ci^alkoksylową Cl-3alkanoiloksylowąlub cyjanową;
Xi oznacza -O-, -S-, -SO- lub -SO2-;
r4 oznacza grupę wybraną z poniższych trzynastu grup:
1) gnipa Ci-5aklłoR12 (gdzie R12 oznacza 5-cio lub 6-cio członową grupę heterocykliczną wybraną spośród grupy dioksolanylowej, piperydynylowej, tetrahydrofuranylowej, pirolidynylowej, tiomorfolinylowej, imidazolidynylowej, morfolinylowej, piperazynylowej i tetrah;y<^l^(^ł^i^£^Inyyl^'wej, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy Cpsalkilowej przez atom węgla i może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących grup: grupa okso, hydroksylowa, Ci-4alkilowa, Ci-4hydroksyalkilowa, karbamoilowa, Cicalkilokarbamoilowa, N,N-di-(Ci-4alk.ilo)karbamoilowa, Ci-4alkanoilowa i Ci-4alkoksykarbonylowa) lub grupa Ci-salkiloR ' 3 (gdzie Rn oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa piro!idyn---ylowa, imidazolidjrn-l-ylowa i tiomorfolinowa, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących grup: grupa okso, hydroksylowa, CiCalkilowa, Cichydroksyalkilowa, karbamoilowa, Ci-4alkilokarbamoólowa, N,N-di(Ci-4)alkilokarbamoilowa, Ci^alkanoólowai Ci-4alkoksykarbonylowa);
2) grupa C2--alkenyloR14 (gdzie RH oznacza grupę plrolid;yln^ll^'wą lub morfolinylową);
3) grupa C2--alkii^^^'tóR|5 (gdzie Ri5 oznacza grupę morfolinylową)4) grupa C,-5alkiloX2C,-salkiloX3R'|6 (gdzie X2 oznacza 0-. -NkCO-. -NR^O!- lub -NR21- (gdzie Rn, R20 i r2*oznaczają niezależnie grupę CiCalkilową), X3 oznacza -0-, a Ri oznacza atom wodoru lub grupę CiCalkilową);
5) grupa Ci--alkiloX4COR22 (gdzie X” oznacza -NR23-(gdzie R23 oznacza atom wodoru lub grupę C-Calkilową), a RHoznacza grupę -NR24r25 lub -Or26 (gdzie R2”, r25 i r26 oznaczają grupę Ci-4alkilową));
6) grupa €1^10^512 7 (gdzie X5 oznacza -0-, grupę karbonyyową lub -NR3 - (gdzie R32 oznacza atom wodoru lub grupę CiCalkilową), a RT oznacza grupę cyklopentylową lub
I90 326
I5
5-cio lub 6-cio członową nasyconą grupę heterocykllczną wybraną spośród grupy piper^dynzlowej, modfolinzlowej, piperazynylowej, pidnlidznzlowej i tetrOhydropiraylowej, która to grupa cy^opent^l^’^rą lub heterocykliczna może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Cl-4ai0iiowa, Cl-4hydro0szal0ilowa, karbamoilowa, Cl-4alkilokαrbamoilnwa, N,N-di-(Ci-4αlkiio)0arbamoilowa, Cl-4ai0pnoilowα i Clcalkoksykaadonlnlowa, lub R27 oznacza grupę Ci-3alkilową, pod warunkiem, że gdy R27 oznacza grupę CiCalkilową, wówczas χ5 oznacza -S-, -SO-, -SO2- lub -NR^SOb- (gdzie r3' oznacza atom wodoru lub grupę Ci-3alkilową));
7) grupa Cl-3alOoOszC2-4alkilowa, przy czym Xi oznacza, -SO- lub -SO2-;
8) grupa Ci-3ai0o0szC2-4al0ilowa lub Ci-4al0ilowa, przy czym Xi oznacza -O-;
9) grupa Ci-5al^^loX6Ci-5alkilon33 (gd^ie χ6 oznacza -O- lub -NR37SO2- (gdzie R37 oznacza atom wodoru lub grupę Cl-3ai0iiową), a r33 oznacza 5-cio lub 6-cio członową nasyconą grupę heterocykliczną wybraną spośród grupy pirolidynylowej, morfolinzlowej i piperazznylnwej, która to grupa heterocykliczna może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Ci-4al0ilowa, Ci-4hzddoksyalkilowα, OarbamoHowa, Ci-4al0ilo0arbamoilowa, N,N-di(Cl-4alkilo)karbaooilowa, Cl-4al0anoilowa i Cl-4αl0o0sz0αdbonylowa);
10) grupa R39 (gdzie R39 oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa pirolidzn-3-zlowa, aipedydyn-3-ylnwa i pipedydyn-4-zlowα, które to grupy mogą zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Ci-4 alkilowa, Ci-4hydrokszal0ilnwa, karbίpooilowa, Cl-4aikilokprbamoilowa, N,N-di(Cl-4ai0iio)0ad0αmoilowa, Ci^alkanoilowa i Ci-4αl0oksykpdbonylnwα);
11) grupa Ci-salkiloR40 (gdzie r4° oznacza grupę pipedazyn-1-zlową zawierającą jeden podstawnik wybrany spośród następujących: grupa Ci-4alkai^<^:ilowa, Cl-4al0oksyk;αdbnnlowa i Ci-4hzdro0szalkllowa);
12) grupa Ci-salOilo^ (gdzie r43 oznacza grupę morfohnowią która może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, Ci-4alkilowa, Ci^hydroksyalkilowa, Oarbamoilowa, Cl-4ai0ilo0pd0pmoilnwa, N,N-di(Cl-4al0ilo)0arbamoilowα, Ci^alkanoilowa i Ci-4aiko05ykarbonyl^wa), pod warunkiem, ze gdy R4 oznacza grupę Ci-5alkiloR43, to Xi oznacza -S-, -SO- lub -SO2-; i
13) grupa Ci-5alkiloR44 (gdzie R44 oznacza grupę morfohnową, która zawiera co najmniej jeden, a ewentualnie dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, Ci-4alkilowa, Ci-4hzdroksyal0iiowa, karbamoHowa, Ci-4alkilo0arbamoilowa, N,N-di(Ci-4alkilo)Oadbarooiiowa, Ci-4al^a^(^:ilowa i Cl-4alkok5zkarbonylowa);
pod warunkiem, że gdy R4 oznacza grupę wybraną z grupy 8), wówczas Ri i/lub R2 oznaczp/oknackają grupę nitrową lub co najmniej jedna grupa R3 oznacza grupę Ci-jalOannilo05ylową;] i jej sole z wykluczeniem
4-(3-chioro-4-fluoroαmiino)-7-metok5y-6-nitrochmPkoimy, 6,7-dimetoksy-4-(3’-metylopnilino)-5-nitrochinazolinz, oraz 7-metoksy-4-(3’-metzlop^nllino)-6-nitrochinakolinz.
Dogodnie Ri oznacza atom wodoru, grupę nitrową, metoksylową lub etoksylową.
Ri oznacza korzystnie grupę metoksziową.
R2 oznacza korzystnie atom wodoru.
W innej wersji wykonania wynalazku grupa fenylową zawierająca grupę (R3)o ma korzystnie wzór II:
Ra.
Rb
RC
Rd
Wzór II
190 326 w którym:
Ra oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom fluoru lub chloru;
Rb oznacza atom wodoru, grupę metylową, metoksylową, atom bromu, fluoru lub chloru;
Rc oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
Rd oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru.
Korzystnie m wynosi 2.
W konkretnej postaci niniejszego wynalazku grupa fenylową zawierająca grupę (R3)m oznacza grupę 4-chloro-2-fluorofenylową lub grupę 4-bromo-2-fluorofenylową.
X1 oznacza korzystnie -O- lub -S-, zwłaszcza -O-.
W innym wariancie wykonania przedmiotem wynalazku jest pochodna chinazoliny jak określono wyżej, gdzie R4 oznacza grupę wybraną z poniższych jedenastu grup:
1) grupa Cr4alkiloR12 (gdzie Rn oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa l,3-dioksolan-2-ylowa, pirolidyn-2-ylowa, pirolidyn-3-ylowa, piperydyn-2-ylowa, piperydyn3-ylowa, piperydyn-4-ylowa, morfoiin-2-ylowa, morfolin-3-ylowa i piperazyn-2-ylowa, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Craalkilowa, C1-3hydroksyalkilowa, karbamoilowa, C1-3alkilokarbamoólowa, N,N-di(C1-3al^lo)karb^oilowa, C2-3a^a^<^ilowa i C1-3alkoksy-karbonylowa) lub grupa C2-4alkiloR4 (gdzie R45 oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa imidazolidyn-1 -ylowa, pirolidyn-1-ylowa i tiomorfolinową, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, alkilowa, C1-3hydroksyalkilowa, karbamoilowa, C1-3alkilokarbamoilowa, N,N-di(C1-3alkilo-karbamoilowa, C2-3alkanoilowa i C1-3alkoksykarbonylowa);
2) grupa 1-R prop-1-en-3-ylowa, 1-R46but-2-en-4-ylowa, 1-R46but-1-en-3-ylowa,
1-R4i’pent-2-en-4-ylowa lub 2-R46pent-3-en-5-ylowa (gdzie R46 oznacza grupę pirolidynylowąlub morfolinylową, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkenylowej przez atom węgla) lub grupa 1-R out-2-en-4-ylowa, 1-R47pent-2-en-4-ylowa lub 2-R47pent3-en-5-ylowa (gdzie R47 oznacza grupę pirolidynylową lub morfolinylową, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkenylowej przez atom azotu);
3) grupa l-R48prop-1-yn-3-ylowa, 1-R48but-2-yn-4-ylowa, 1-R4Hbut-l-yn-3-ylowa,
1-R.4spent-2-yn-4-ylowa lub 2-R48pent-3-yn-5-ylowa (gdzie R™ oznacza grupę morfolinylową, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkinylowej przez atom węgla) lub grupa 1-R49but-2-yn-4-ylowa, 1-R4pent-2-yn-4-ylowa lub 2-R44pent-3-yn-5-ylowa (gdzie R49 oznacza grupę morfolinylową, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkinylowej przez atom azotu);
4) grupa C2-3alkiloX2C1-3alkiloX3R16 (gdzie X2 i x3 mają znaczenia jak określono wyżej, a Roznacza atom wodoru lub grupę Ci-3alkilową);
»22
5) grupa C2-3alkiloX4COR22 (gdzie χ4 ma znaczenie jak określono wyżej, a R22 oznacza grupę -NR2r25 lub -CR2f> (gdzie R4 ” lową);
r25 i r26 oznaczają atom wodoru lub grupę C^alki27
6) grupa C2-3alkiloX4R47 (gdzie X ma znaczenie jak określono wyżej, a R' oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa cyklopentylowa, pirolidynylową i piperydynylowa, która to grupa przyłączona jest do grupy X przez atom węgla i może zawierać jeden podstawnik wybrany spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, C1Cal^lowa, C^hydroksyalkilowa, karbamoilowa, C1-2alkilokarbamoilowa, N,N-di(C1-2alkilo)karbamoiiowa, acetylowa i C|-2aikΌksykarbonylowa lub R27 oznacza grupę C1Calkilową, pod warunkiem, że gdy R27 oznacza grupę C1-3alkilową, to χ5 oznacza -S-, -SO-, -SO2- lub -NR31S02- (gdzie R31 oznacza atom wodoru lub grupę C1-3alkilową));
/) grupa Ci -2alkoksyC2-3alkilowa. przy czym χ oznacza -S-, -so- lub -SO2-;
8) grupa C2-3alkiloX6C2-3alkiloR43 (gdzie χ6 ma znaczenie jak określono wyżej, a R33 oznacza 5-cio lub 6-cio członową nasyconą grupę heterocykliczną wybraną spośród grupy pirolidynylowej, morfolinylowej i piperazynylowej, która to grupa heterocykliczna może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, C1-3alkilowa, Cr3hydroksyałkilowa, ka^r^ia^oóll^i^^a, C1-3a1łaiokia-bbmoi‘iowa, N,N-di(C1-3alkilo)karbamoilowa, C2-3alkanoiłowa i Cr3alkoksykarbonylowa);
190 326
9) grupa C2-3alkiloR40 (gdzie R40 oznacza grupę piperazyn-1-ylową, która zawiera jeden podstawnik wybrany spośród następujących: grupa acetylowa, C^alkoksykarbonylowa i C1-?hydroksyalkilowa;
10) grupa C2-3alkiloR43 (gdzie r43 oznacza grupę morfollnową, która zawiera jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, Cj-jalkilowa, C^hydroksy alkilowa, karbamoilowa, Ct-2alkilokarbamoilowa, N,N-di-(C1-2alkilo)karbamoilowa, acetylowa i Crąalkoksykarbonylowa), pod warunkiem, że gdy R4 oznacza grupę CU-uilkiloR , wówczas X oznacza -S-, -SO- lub -SO2-: i
11) grupa C2-3alki.loR44 (gdzie R44 oznacza grupę morfolinową, która zawiera co najmniej jeden, a ewentualnie dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, CiCalkilowa, C1-2hydroksyalkilowa, karbamoilowa, C1-2alkilokarbamoilowa, N,N-di(C1-2alkilo) karbamoilowa, acetylowa i C1-2alkoksykarbonylowa);
W innym wariancie wykonania przedmiotem wynalazku jest pochodna chinazoliny jak określono wyżej, gdzie R4 oznacza grupę wybraną z poniższych dziewięciu grup:
1) grupa C1-3alkilo'R11 (gdzie R12 oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa
1,3-dioksolan-2-ylowa, pirolidyn-2-ylowa, pirolidyn-3-ylowa, piperydyn-2-ylowa, piperydyn3-ylowa, piperydyn-4-ylowa, morfolin-2-ylowa, morfolin-3-ylowa i piperazyn-2-ylowa, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, C1-2alkilowa, C1-2hydroksyalkilowa, karbamoilowa, C1-2alkilokarbamoilowa, N,N-di-(C1-2alk.ilo)karbamoilowa, acetylowa i C^alkoksykarbonylowa) lub grupa C2-3alkiloR45 (gdzie R45 oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa imidazolidyn-1-ylowa, pirolidyn-1-ylowa i tiomorfolinowa, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa. C1-?alkilowa, Ct^hydroksyalkilowa, karbamoilowa, C1-2alkilokarbamoilow'a, N,N-di(Ct-2alkilo)karbamoilowa, acetylowa i C1-2alkoksykarbonylowa);
2) grupa 1-R nut-2-en-4-ylowa (gdzie R50 oznacza grupę wybraną spośród grupy pirolidyn-l-ylowej, pirolidyn-3-lowej i morfolinowej);
3) grupa l-R5'but-2-yn-4-ylowa (gdzie r5oznacza grupę morfolinową);
4) grupa C2-;,alk^loX2C1-3alkiloX'3R16 (gdzie χ2 i X3 mają znaczenia jak określono wyżej, a R1 “oznacza atom wodoru lub grupę C]-3alkilową).
5) grupa C1-2alkoksyC2-3alkilowa, przy czym X“ oznacza -S-, -SO- lub -SO2-;
6) grupa 2-(3,3-dimetyloureido)etylowa, 3-(3,3-dimetyloureido)propylowa, 2-(1,3,3trimetyloureido)etylowa,3-( 1,3,3-trimetyloureido)propylowa, 2-(izopropoksykarbonyloamino)etylowa, 3-(izopropoksykarbonyloamino)propylowa, 2-(izobutoksykarbonyloaminθ)etylowa, 3(izobutoksykarbonyloamino)propylowa, 2-(t-butnksykarbonyloaminoleiylowa lub 3-(t-butoksykarbonyloamino)propylową:
7) grupa C2-3alkiloX5R2? (gdzie R27 oznacza grupę Cj-2alkilową, a X5 oznacza -S-, -SO-, -SO2- lub -NR3‘S0^2- (gdzie R',! oznacza atom wodoru lub grupę Cj^alkilową));
8) grupa C2-3alkiloX6C2-3alkiloR33 (gdzie X6 ma znaczenie jak określono wyżej, a R33 oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa morfolinową, 2-oksopirolidyn-1- ylowa, pirolidyn-1-ylowa, piperazyn-1-ylowa i 4-metylopiperazzn-l -ylowa); i
9) grupa C2-3alkiloR43 (gdzie R43 oznacza grupę morfolinową, która zawiera jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, C1-2alkilowa, Cr2hydroksyalkilowa, karbamoilowa, C^alkilokarbamoilowa, N,N-di-(C1-2alkilo)karbamoilowa, acetylowa i C1-2|alk^:^^;^l^^bonnb3wa), pod warunkiem, że gdy R4 oznacza grupę C2-3alkiloR , wówczas X1 oznacza -S-, -SO- lub -SO2-;
W innym wariancie wykonania przedmiotem wynalazku jest pochodna chinazoliny jak określono wyżej, gdzie R oznacza grupę wybianąz poniższych ośmiu grup:
1) grupa Cr3alkiloR|2 (gdzie R^ oznacza grupę l,3-dioksolan-2-ylową, pirolidyn2-ylową, pirolidyn-3-ylową. piperydyn-2-ylową piperydyn-3-ylonvą, piperydyn-4-ylową. 1metylopiperydyn-^-ylową 1-metylopiperydyn-3-ylową, 1-metylopiperydyn-4-ylową 1-metylopiro lidyn-2-ylową, 1-metylopiro-lidyn-3-ylową, piperazyn-2-ylową, 1-metylopiperazyn-2ylową, 4-metylopipebazl--2-ylow^a 1,4-dimetylopipebαzy--2-ylową, morfnlin-2-ylnwa, morfolin-3-ylową, 4-m.etylomobfolin-2-ylowa lub 4-metylomorfolin-3-ylową lub grupa C2-3alkilo R45 (gdzie R45 oznacza grupę pirolidyn-l -ytow^ tiomorfollnową, 1,1 -diokso-tiomorfolinową,
190 326
2-oksopirolidyn-1-ylową, 2-(N-Oletylokαrbamoi lo)pirolldyn-1 -ylową, 2-(N,N-dimetylokurbamoιlo)pirolidyn-1 -ylową, 2~kαrbίuooilopirolidyg-1 -ylową, 2-oksoimi-dazoli-dyn-1 -ylową lub 3-metylo-2-oksoimiduzolidyg-1-ylową);
2) grupa 1-R.5°but-2-en-4-ylowa (gdzie R5° oznacza grupę pirolidyn-1-ylową lub morfolinową) ; .
3) grupa 1-R but-2-yn-4-ylowa (gdzie R51 oznacza grupę morfolinową);
4) grupa C2-3alkiloX C1-3alkiloXK16 (gdzie X2 i x3 mają znaczenia jak określono wyżej, a Ri “oznacza atom wodoru lub grupę Cl-3ulkilową) ;
5) grupa C1-2alkoksyC2-3 alkilowa, przy czym X1 oznacza -S-, -SO- lub -SO2-;
6) grupa C2-3alkiloX5RC7 (gdzie R2C oznacza grupę Ci-2alkilową, a χ5 oznacza -S-, -SO-, -S02- lub -NR31SO2- (gdzie R oznacza atom wodoru lub grupę C ^alkilową) ;
7) grupa C2-3αlkiloX6C2-3ulkiloR33 (gdzie X ma znaczenie jak określono wyżej, a R33 oznacza prupę wybraną spośród grupy pirolidyn-1-ylowej, 4-mktylopiperuzyn-1-ylowkj i morfolinowej); i
8) grupa C2-3alkiloR43 (gdzie r43 oznacza grupę morfolinową, która może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród grupy okso. Crsalkilowej i Cl-2hydroksyalkilowej)l przy czym kiedy r4 oznacza grupę C2-3alkiloR , to X r oznacza -S-, -SO- lub -SO2-.
W innym wariancie wykonania przedmiotem wynalazku jest pochodna chinazoliny jak określono wyżej, o wzorze la:
R oznacza grupę wybraną z poniższych jedenastu grup:
1) grupa C1-4alkiloR'aa (gdzie R?a oznacza grupę wybraną spośród w którym
Rla oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową;
R2a oznacza atom wodoru;
grupę fenylową zawierającą podstawnik (R3u)ou stanowi grupa 4-chloro-2fluorofenylowa lub 4-bromo-2-fluorofenylowu;
X|u oznacza -O- lub -S-;
następujących: grupa
1,3-dioksolag-2-ylowu, pirolidyn-2-ylowa, pirolidyn-3-ylowa piperydyn-2-ylowa, piperydyn3-ylowa, piperydyn^-ylowa, morfolin^-ylowa morfolin-3-ylowa i piperazyn-2-ylowa, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, C1-3alkilowa, C1-3hydroksyalkilow'a, karbamoilowal C^aUdlokarbamoilowa, N,N-di(Ci-3alkilo)karbamoilowa, C2-3alkunoilowa i Cl-3alkok5yk;ubonnlowa) lub grupa C2-4alkiloR8a (gdzie RCa oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa imiduzolidyn-1 -ylowa, pirolidyn-1 -ylowa i tiomorfolinową, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hyd roksylowa, C1-3alkilowa, Cr3hydrok:^i/alkilow7a, karbamoilowa, Cl-3alkilokurbamoilowUl NlN-di(Cl-3alkilo) kurbiumoilowa, C2-3alkunoilowu i Cl-3alkoksykrrbonylowa);
2) grupa 1-R<’apIop-1-eg-3-ylowa, 1-R9abut-2-en-4-ylowa 1^^^-1-^-3^^^ 1^0^~2-en-4-ylowa lub 2-RCapent-3-en-5-ylowa (gdzie R9a oznacza grupę pirolidyin^^<^'wą lub morfolinylową, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkenylowej przez atom węgla) lub grupa 1- R1°abut-2-en-4-ylowa, 1~Rl°apkgt-2-kn-4-ylowa lub 2-RC°apent-3-en5-ylowa (gdzie R1Qa oznacza grupę pirolidynylową lub morfolinylową, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkenylowej przez atom azotu);
190 326
3) grupa 1-R|iaprop-1-yn-3-ylowa, 1-RUabut-2-yn-4- ylowa, 1-R1 ^but-i-ynM-ylowa,
1-Ri lapent-2-yn-4-ylnwa lub 2- R'1lapent-3-yn-5-ylowr (gdzie RHa oznacza grupę mnrfblinylową, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkinylowej przez atom węgla) lub grupa 1-R'Dut-2-yn-4-ylowa, 1-R’2apent-2-yn-4-ylowa lub 2-R12apent-3-yn-5-ylowa (gdzie R-^a oznacza grupę która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkinylowej przez atom azotu);
4) grupa C^alki^a^calki^a^a (gdzie X2a oznacza -0-, -NRi4aCO- lub -NRi5a- (gdzie R14a i R^ oznaczają niezależnie grupę Ci-2alkilową), X3 oznacza -0-, a R^a oznacza atom wodoru lub grupę CiCalkilową);
5) grupa C2-3alkil^X:-aCORia (gdzie X4a oznacza -NRi7a (gdzie Ri7d oznacza atom wodoru lub grupę CiCalkilową), a R1^ oznacza grupę -NR^R1^ lub -OR2°a (gdzie R^3, R1^ i R2°a oznaczają grupę Ci-4alkilową));
6) grupa C2-3al^l^lX5aR2ia (gdzie x5i oznacza grupę krrbonylow<ą -O- lub -NR24i(gdzie R2a oznacza atom wodoru lub grupę CiCalkilową), a R2!a oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa cyklopentylowa, pirolidynyyową i piperydynylowa, która to grupa przyłączona jest do grupy Χ^ przez atom węgla i może zawierać jeden podstawnik wybrany spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Cicalkilowa, Ci-2hydroksyalkilowr, karbamoilowa, Cl-2alkilokrrbmoilowr, N,N- di(Cl-2rlkiln) kn'bamoilowa, acetylowa i Cicalkoksykarbonylowa) lub R2! oznacza grupę Ci-Calkilową, pod warunkiem, że gdy r2’i oznacza grupę CiCalkilową, to X5a oznacza -S-, -S0-, -SO2-, lub -NR23aSO2- (gdzie R-3a oznacza atom wodoru lub grupę Ci-2alkilową));
7) grupa Cl-2rlkoksyC2-3alkilowr, przy czym Xu oznacza -S-;
8) grupa C2-3rlkiloχ6aC2-3a]kiloR22r (gdzie X6a oznacza -O- lub -NR27aSO2- (gdzie R27a oznacza atom wodoru lub grupę Cl-2alkilnwą), a r25i oznacza 5-cio lub 6-cio członową nasyconą grupę heterocykliczną, wybraną spośród grupy pirolidynylowej, morfolinylowej i piperazynylowej, która to grupa heterocykliczna może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Cicalkilowa, Cl-3hy0ooksyrlkilowa, karbamoilowa Cl-3rlkilokarbamoilową N,N-0i(Cl-3rlklln)krI0>^moilowa, C2-3rlkunoίlowa i Cicaikoksykarbonylowa);
9) grupa C2-3rlkiloR29a (gdzie R29a oznacza grupę piperazyn-i-ylową, która zawiera jeden podstawnik wybrany spośród następujących: grupa acetylowa, Clcalkoksykarrbonlowr i Cl-2hyOroksyalkilowr);
10) grupa C2-3alkiloR32r (gdzie r32u oznacza grupę morfobnową, która zawiera jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, Cicalkilowa, Ci-2hydiOksyalkilowa, karb anodowa, Cl-2ulkilokaobamoilnwa, N,N-di(Ci-2alkilo)karbamoilowa, acetylowa i Cicalkoksykarronylowa), pod warunkiem, że gdy R4a oznacza grupę C2-3alkiloR32a wówczas χ1 oznacza -S-: i
11) grupa C2-3alkiloR33a (gdzie R33a oznacza grupę morfolinową, która zawiera co najmniej jeden, a ewentualnie dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, Ci-2aikilowa, Cl-2hy-dooksya1kilowr, karbrmnilowr, Cl-2rlkilokrrbamoilowr, N,N-di(Ci-2a1kiio)krobamoilowa, acetylowa i Cicalkoksykarbonylową);] i jej sole.
Korzystnymi związkami według wynalazku ze względu na cechę faktycznie równej aktywności względem receptora kinazy tyrozynowej VEGF i EGF są następujące pochodne chinarolmy:
4- (4-chloro-2-fluoroanilino)-7-( 1,3-dioksnlrn-2-ylo-metoksy)-6-metoksychinazolinr,
4-(4-chloro-2-fluorornilmo)-6-metoksy-7-(4-mnofolinobut-2-yn-1-yloksy)chinazolίna, (E)-4-(4-chioro-2-fiuororniiio)-6-metoksy-7-(4-mnofoiinobuΐt2-en-i-yίoksy)chinrzoiiπr,
4-(4-chloro-2-fluorornibno)-7-(3-(2,6-0limetylomnofobno)propoksy)-6-metnksychinrzolina,
4-(4-chloro-2-fluorormlino)-6-metoksy-7-(3-([N-metylo-N-metylosulfonylo]ammo)propoksy)chinaznlinr,
7-(2-[N-tert-butoksykrrbonyloamino]etoksyl-4-(4-chloro-2-fluorornilino)-6)-mefnksychinazolina,
190 326
4l(4lbromo-2-fluoroanilinoł)6-metoksy-7-(3-([N-metylo-N-metylosulfbnylo]amino)prOl poksy)chinazohna,
4-(4--hloro-2-fluoroaniiinoł-6-lnetoksy-7-(2-(2-oksoimidazoiidyn-1-yio)etoksy)chinazolina,
4-(4l-hloro-2-fluoroan-lmoł-6-metoksy-7-(2-(3-oksomorfolino)etoksy)chinazolina,
4-(4lbromo-2-fluoroaniimoł-6-metoksy-7-(2-(3-oksomorfollno)etoksy)chinazoiina,
4-(4-chloro-2-fluoroanllmo)-6-metoksy-7-(2-tlomorfolinoetoksy)chinazollna, (S)l4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-(3-(2-karbanoilopirolidyn-i-ylo)propoksy)l6-metoksychinazolina,
4-(4--hloro-2-flnoroaniiil-o)-6-metoksy-7-(3-(2-oksoplrolidyn-1-ylo)propoksy)chmazolina,
4-(4-chloro-2-f'luoro;miiino)-6-metoksy-7-(2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)etoksy)chinaz.olina, (S)-7-(3-(2-ka.rbanoilopirolidyn-1-ylo)propoksy)-4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metOl ksychinazolina,
4-(4--hloro-2-fluoIΌaniiino)-6-metoksy-7-(2-(2-morfoiinoctoksy)chinazołmal
4-(4-bromo-2-fluo ro aniilno)-6- metoksy-7-(3-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolina i ich sole.
Korzystnymi związkami według wynalazku są również następujące pochodne chinazoliny:
4-(4--hloro-2-flu(łroan-iino)-6lmetoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)chinazolina,
4-(4--hloro-2-fluoroalilino)-6-metok.sy-7-(1lmetylopiperydyn-3-ylo)metoksychlnazolma,
4-(4-bromo-2-fluoroamiino)-7-(3-(1,l-dioksotlomorfolino)pIΌpoksy)-6-metoksychinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroaniilno)-6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)chinazolina,
4-(4-chloro-2-fluoroanillno)-6-metoksy-7-(2-(2-pirolidyn-1.-yloetoksy)etoksy)chinazolina,
4-(4-chloro-2-fluoroanimo)-6-metoksy-7-(2-(2-[4-metylopiperazyn-1-ylo]etoksy)etoksy)chinazolina,
4-(4-chloro-2-fluoroanimo)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropylotio)chinazolma,
4-(4lChloro-2-fluoroanilino)-6-lneto0syl7--2--[N-meiylo-N-mnioksyacetylo]amlno)etoksy)chinazolina i
4-(4lbromo-2-fluoroaliiinoł-6-meioksy-7-(2-(2-oksopiroiidyn-1-ylo)etoksy)chinazollna i ich sole.
Korzystnymi związkami według wynalazku są zwłaszcza następujące pochodne chinazoliny:
(E)-4l(4-chloIΌ-2-fluoroaniiino)-6-metΰksy-7-(4-(pirolidyn-i -ylo)but-2-en-1 -yloksy)chinazolina,
4-(4lChloro-2-fluoroa^lino)-6-metoksy-7-(3-(metylosulfonylo)propoksy)chinazolma, (S)-4-(4-chloro-2-fluoroalilino)-6-metoksy-7-(i-metylopiperydyn-3-ylo)metoksychmal zolina i (R)-4-(4-chloro-2-fluoroamiino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksychinazolina i ich sole.
Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest pochodna chinazoliny jak określono wyżej, wybrana spośród 4-(4-chloro-2-fiuoroaniiino)-6-metoksy-7-(3-(metylosnifonylo)propoksy)chinazoliny i jej soli.
W innym wariancie wykonania, przedmiotem wynalazku jest pochodna chinazoliny, jak określono wyżej, o wzorze I:
Wzór I
190 326 [w którym:
m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2;
R1 oznacza atom wodoru, grupę nitrową lub CMalkoksylową;
R* oznacza atom wodoru lub grupę nitrową;
r3 oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę Ci^alkilową C,..alkoksylową, Cl.3alkano-ioksyk-wąlub cyjanową;
X1 oznacza -O-, -S-, -SO- lub -SO2-;
r4 oznacza grupę wybraną z ponizszych ośmiu grup:
1) grupa C1-salkiloR12 (gdzie R1* oznacza ó-cio lub 6-cio członową nasyconą grupę heterocykliczną wybraną spośród grupy dioksolanylowej, piperydynylowej, tetrahydrofuranwlowej, niroliOwaylowej, tiomorfoliaylowej, imi0aooli0yayłowej, morfolinylowej, piperazyaylowej i tetrahydropirćmylowej, która to grupa heterocyklicoaa przyłączona jest do grupy Ci.5alkilowej przez atom węgla i może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących grup: grupa okso, hydroksylowa, Cnalkilowa i Ο^Ηυ<0κ2ιυη2Πο\\,ι) lub grupa C1-salki1οκ (gdzie r13 oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa niroli0yn-1-y·|owa, imidazolidyn-1-ylowa i tiomorfobaowa, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących grup: grupa okso, hydroksylowa, CMalkilowa i CMhydroksyalkilowa);
2) grupa C2-5alkeayloRil (gdzie RH oznacza grupę pirolidynylową lub morfoliaγlową);
3) grupa C2-5alkinwłoR'5 (gdzie R^ oznacza grupę morfolinylową);
4) grupa yalkik^C i_alkiloX3R‘6 (gdzie X7 oznacza -0-, -NR^O-, -NR*0SO*- lub NR21- (gdzie R1 , R*0, i R*1 oznaczają niezależnie grupę Ci.3ałkilową), X3 oznacza -0-, a R'6 oznacza atom wodoru lub grupę Chaakl<ik3v^ą|);
5) grupa C^5alkiloX‘łCO.R‘0 (gdzie X oznacza -NR2j- (gdzie RZJ oznacza atom wodoru lub grupę Clialkiiową), a R** oznacza grupę -NR*4r25 lub -Or*6 (gdzie R*4, R*5 i r*6 oznaczą grupę Ci_4alkilową)); _
6) grupa Ci.5alkiloX3R2' (gdzie χ5 oznacza -O- lub - NR’ - (gdzie R oznacza atom wodoru lub grupę C1_3alkilową), a R*' oznacza grupę cykk-nentylową lub 5-cio lub 6-cio członową nasyconą grupę heterocykliczną wybraną spośród grupy piperydwylowej, morfolinylowej, piperazynyłowej, pirolidynylowej i tetrahydropiranylowej, która to grupa cwkippeatylowa lub heterocykliczna może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, CMalk^lowa, Cphydroksyalkilowa);
7) grupa Ci_3alkoksyC2-4alkilowa, przy czym X 1 oznacza -S-; i
8) grupa Ci.3ałkoksyC2-4alkilowa lub CMalkilowa, przy czym χ1 oznacza -0-;
pod dalszym warunkiem, że gdy R4 oznacza grupę wybraną z grupy 8), wówczas R1 i/lub R* ooaacoa/ponacoają grupę nitrową lub co najmniej jedna grupa R3 oznacza grupę Ci.3alkaapilpksylową;] i jej sole z wykluczeniem
4-(3-chloro-4-iiuoroaailiap)-7-metoksy-6-mtrochiaazoliay,
6,7-dimetoksy-4-(3 ’-metyloaailino)-5-aitrpchiaaooliay, i
7-metoksy-4-(3 ’ -metyloaniliao)-6-aitrochiaaooliay.
Korzystnie R1 oznacza grupę metoksylową.
Korzystnie R* oznacza atom wodoru.
W korzystnym wariancie wykonania przedmiotem wynalazku jest pochodna chinazoliny, jak określono wyżej, gdzie grupa fenylowa zawierająca grupę (R’)- ma wzór Il:
Ra.
Rd
Rd
Wzór II
I90 326 w którym:
Ra oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom fluoru lub chloru;
Rb oznacza atom wodoru, grupę metylową, metoOsylową, atom bromu, fluoru lub chloru;
Rc oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
Rd oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru.
W pochodnych chinαkolinz, jak określono wyżej, korzystnie Xi oznacza -O-.
Aby uniknąć wątpliwości, należy rozumieć, że w niniejszym opisie określenie grupy jako „określonej wyżej” obejmuje pierwszą i najszerszą definicję, jak również wszystkie definicje tej grupy określone jako korzystne.
W niniejszym opisie, jeżeli nie podano inaczej, termin „grupa alkilowa” oznacza proste i rozgałęzione łańcuchy grup alkilowych, ale konkretne określenie grupy alkilowej, takie jak „grupa propylowa” odnosi się wyłącznie do prostej postaci łańcucha. Analogiczną zasadę stosuje się do innych nazw ogólnych. Jeżeli nie podano inaczej, termin „grupa alkilowa” dogodnie oznacza grupy o łańcuchach o i do 6 atomach węgla, korzystnie i do 4 atomach węgla. Stosowany tu termin „grupa alkoksylową”, jeżeli nie podano inaczej, oznacza grupę alOilo-O-, gdzie termin „grupa alkilowa” określono wyżej. Stosowany tu termin „grupa pi^Zowp”, jeśli nie zaznaczono inaczej, oznacza grupy C6-iIPomaayczne, które mogą być podstawione, jeżeli to pożądane, jednym bądź więcej podstawnikiem spośród następujących: atom chlorowca, grupa alkilowa, alkoksylową, nitrowa, trifluorometylową i chanowa (gdzie terminy grupa alkilowa i alko05zlowa określono wyżej). Stosowany tu termin „grupa Pdylokszlnwa”, o ile nie podano inaczej, oznacza grupę arylo-O-, gdzie grupę arylową określono wyżej. W niniejszym opisie termin „grupa sulfonyloOszlowa” oznacza grupy alOilosulfonyloOsylnwe i p^lo5ulfnnzln0szlowe, w których terminy „grupa alkilowa” i „grupa ary Iowa” określono wyżej. Termin „grupa alkanoilowa” stosowany w niniejszym opisie, jeżeli nie podano inaczej, oznacza grupy formylową i alkiloC=O, w której termin „grupa alkilowa” określono wyżej, na przykład nazwa grupa (foalkanoilowa oznacza grupę etanoilową, która ma wzór CH3C=O, grupa CiPlkanoilowa oznacza grupę formylową, która ma wzór CHO. W niniejszym opisie, jeżeli nie podano inaczej, termin „grupa alOenylową” oznacza grupy alkenylowe o prostych i rozgałęzionych łańcuchach, ale konkretne określenie grupy alOenylowej, takie jak grupa 2-butenzlowa odnosi się wyłącznie do prostej postaci łańcucha. Jeżeli nie podano inaczej, termin „grupa alkenylową” dogodnie oznacza grupy o łańcuchach o 2 do 5 atomach węgla, korzystnie 3 do 5 atomach węgla. W niniejszym opisie, jeżeli nie podano inaczej, termin „grupa alkinylową” oznacza grupy alOinylowe o prostych i rozgałęzionych łańcuchach, ale konkretne określenie grupy al^nylowej, takie jak grupa 2-butynzlowa, odnosi się wyłącznie do prostej postaci łańcucha. Jeżeli nie podano inaczej, termin „grupa plkinylową” dogodnie oznacza grupy o łańcuchach o 2 do 5 atomach węgla, korzystnie 3 do 5 atomach węgla.
We wzorze I, jak określono wyżej, atom wodoru występuje w pozycjach 2 i 8 grupy chinpzolinowej.
W niniejszym wynalazku zrozumiałe jest, że związek o wzorze I lub jego sól może wykazywać zjawisko tautomerii i że rysunek wzoru w niniejszym opisie może ukazywać tylko jedną z możliwych postaci tautomerycz.nych. Należy rozumieć, że wynalazek obejmuje swym zakresem każdą postać tautomeryczną, która wykazuje właściwości inhibicyjne względem aktywności receptora VEGF Omazy tyrozyny, i nie jest ograniczony tylko do jakiejkolwiek pojedynczej postaci tautom.erzcknej przedstawionej na rysunku wzoru.
Należy również rozumieć, że konkretne związki o wzorze I i ich sole mogą występować w postaci solwatowanej, jak również niesolwatowanej, takiej jak na przykład postać hydratowana.
Aby uniknąć wątpliwości, należy' rozumieć, że Xi oznacza, na przykład, grapę o Wkodze -NR7CO-, to do pierścienia chlnazolinz przyłączony jest atom azotku, który jest podstawiony grupą R7, a do grupy R4 przyłączona jest grupa karbon^Zową (CO), podczas gdy, jeżeli Xi oznacza na przykład grupę o wzorze -CONR8-, to do pierścienia chinazoliny przyłączona jest grupa karbonylową, a do grupy R4 przyłączony jest atom azotu podstawiony grupą R8. Podobną zasadęystosuje się do innych dwóch atomów łącznikowych grupX.i, takich jak -NR^SO,i -SO2NR9-. Natomiast gdy Xi oznacza grupę -NRdo pierścienia chinazoliny i do grupy R4 adzy-(ącknnz jest atom azotu podstawiony grupą Ri Analogiczną zasadę stosuje się do innych
190 326 grup, tak więc gdy R4 oznacza, na przykład grupę o wzorze C1-5alkilo.X5R27 i χ5 oznacza grupę -NR28CO- do pierścienia chinazoliny przyłączony jest atom azotu podstawiony grupą R28, przyłączony do łańcucha alkilowego, a grupa karbonylową (CO) przyłączona jest do grupy R2 a, przy czym gdy χ5 oznacza na przykład grupę o wzorze -ConR - do pierścienia chinazoliny przyłączona jest grupa karbonylową do której przyłączony jest łańcuch alkilowy, a atom azotu podstawiony R29 przyłączony jest do grupy r27. Następnie należy wyjaśnić, ze gdy X a oznacza -NR-, a R7 oznacza grupę Cl-3ulkoksyC2-3ulkilowa, to do atomu azotu grupy χ1 przyłączona jest reszta C2-3alkilowUl i analogiczną, zasadę stosuje się do innych grup.
Aby uniknąć wątpliwości, należy rozumieć, że w związku o wzorze I, gdy R4 oznacza, na przykład, grupę o wzorze Cl-5alkiloX2Cl--sulk.iloX3R16, to do grupy χ1 przyłączona jest terminulgu reszta C1-salkilowa, podobnie gdy RC oznacza, na przykład, grupę o wzorze C2-5ulkknyloR14, to do grupy χ1 przyłączona jest reszta C2-5ulkenylowu, i zasadę stosuje się do innych grup. Gdy R4 oznacza grupę 1-R33prop-1-en-3-ylową, to grupa R33 przyłączona jest do pierwszego atomu węgla, a trzeci atom węgla przyłączony jest do grupy X\ podobnie gdy r4 oznacza grupę 2-R33pent-3-en-5-ylową to grupa R33 przyłączona jest do drugiego atomu węgla, a piąty atom węgla przyłączony jest do grupy X a i analogiczną zasadę stosuje się do innych grup.
Przedmiotem wynalazku w korzystnym wrriuncik wykonania są pochodne chinuzoliny, jak określono wyżej, w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Sole stosowane w kompozycjach farmaceutycznych stanowią sole farmaceutycznie dopuszczalne, ale użyteczne do wytwarzania związków o wzorze I i ich farmaceutyczgik dopuszczalnych soli mogą być również inne sole. Farmaceutycznie dopuszczalne sole według wynalazku mogą, na przykład, obejmować sole addycyjne z kwasami związków o wzorze I, jak określono wyżej, które wykazują wystarczającą zasadowość do utworzenia takich soli. Takie sole addycyjne z kwasami stanowią, na przykład, sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, zawierającymi farmaceutycznie dopuszczalne aniony, takimi jak chlorowcowodorki (zwłaszcza kwas solny lub blΌioowΌdoIozy, z których szczególnie korzystny jest kwas solny) lub kwas siarkowy lub fosforowy lub kwas trifluorooctowy, cytrynowy lub maleinowy. Dodatkowo, gdy związki o wzorze I są wystarczająco kwaśne, mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami zawierającymi farmaceutycznie dopuszczalny kation. Sole takie, z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, obejmują, na przykład, sole metali alkalicznych, takie jak sól sodowa lub potasowa, sole metali ziem alkalicznych, takie jak sól wapniowa lub magnezowa, sole amonowe lub, na przykład sole z metyloaminy, dimetyloaminą, Metyloaminą, piperydyną, morfołiną lub tris(2-hydroksyetylo)aminą.
Związek o wzorze I lub jego sól i inne związki według wynalazku (jak zdefiniowano poniżej) wytwarza się każdym sposobem, o którym wiadomo, że stosuje się go do wytwarzania chemicznie pokrewnych związków. Sposoby takie obejmują, na przykład, sposoby opisane w europejskich zgłoszeniach patentowych nr 0520722, 0566556, 0602851 i 0635498. Sposoby takie są kolejnym przedmiotem wynalazku i opisano je poniżej. Substancje wyjściowe otrzymuje się standardowymi metodami chemii organicznej. Wytwarzanie takich substancji wyjściowych opisano w dołączonych, nie ograniczających wynalazku, przykładach. Alternatyw,nie, niezbędne substancje wyjściowe otrzymuje się sposobami analogicznymi do opisanych, które znane są w chemii organicznej.
Tak więc kolejny przedmiot niniejszego wynalazku stanowią następujące sposoby (a) do (f).
Wytwarzanie związków o wzorze I (a) Związki o wzorze I i ich sole wytwarza się sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze III:
Wzór III
190 326 (w którym R1, R2, X1 i r4 mają znaczenia jak określono wyżej, a L oznacza wymienialną resztę) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IV:
nh2
Wzór IV (w którym R i m mają znaczenia jak określono wyżej), z wytworzeniem związków o wzorze I i ich soli.
, Dogodną resztę wymienialną L stanowią, na przykład, atom chlorowca, grupa alkoksylową (korzystnie CMalkoksylowa), aiydoksylowa lub sulfonyloksylowa, na przykład atom chloru, bromu, grupa metoksylową, fenoksylową, metanosulfonyloksylowa lub tolueno-4-sulfonyloksylowa.
Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności albo kwasu, albo zasady. Kwas taki stanowi, na przykład, bezwodny kwas nieorganiczny, taki jak chlorowodór. Zasadę taką stanowi, na przykład, organiczna amina, taka jak, na przykład, pirydyna, 2,6-lutydyna, kolidyna, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, morfolina, N-metylomorfolina lub diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, lub na przykład, węglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przykład węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu. Alternatywnie, zasadę taką stanowi, na przykład, wodorek metalu alkalicznego, na przykład, wodorek sodu lub amidek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przykład amidek sodowy lub bis(trimetylosililo)amidek sodowy. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, na przykład alkanolu lub estru, takiego jak metano1, etano1, 2-propanol lub octan etylu, chlorowcowanego rozpuszczalnika, takiego jak chlorek metylenu, trichlorometan lub czterochlorek węgla, eteru, takiego jak tetrahydrofiiran lub 1,4-dioksan, węglowodorowego rozpuszczalnika aromatycznego, takiego jak toluen, lub dipolowego, aprotonowego rozpuszczalnika, takiego jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidyn-2-on lub dimetylosuh fotlenek. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze w granicach, na przykład, od 10 do 150°C, korzystnie w granicach od 20 do 80°C.
Tym sposobem wytwarza się związek według wynalazku w postaci wolnej zasady, albo alternatywnie otrzymuje się go w postaci soli z kwasem o wzorze H-L1 w którym L ma znaczenie określone wyżej. Gdy konieczne jest otrzymanie wolnej zasady z soli, w konwencjonalny sposób traktuje się sól zasad^jak określono wyżej.
(b) Gdy grupa o wzorze II a:
w którym R3 i m określono wyżej) oznacza grupę fenylową zawierającą jedną lub więcej grup hydroksylowych, to związek o wzorze I i jego sole wytwarza się sposobem, polegającym na tym, ze od związku o wzorze V:
190 326
(w którym X1 m, R1 r2, R31 R4 mają znaczenia jak określono wyżej, P oznacza grupę zabezpieczającą fenolową grupę hydroksyyowią ap1 oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5 równą liczbie zabezpieczonych grup hydroksylowych, tak że m-p1 równa się liczbie podstawników R3 innych niż zabezpieczone grupy hydroksylowe) odszczepia się grupy zabezpieczające.
Wybór grupy P zabezpieczającej fenolową grupę hydroksylową zgodny jest z zasadami chemii organicznej, opisanymi na przykład w standardowych opracowaniach, takich jak „Protective Groups in Organie Synthesis” T.W. Greene and R.G.M. Wuts, wyd. 2, Wiley 1991, obejmujących etery (na przykład metylowy, metoksymetylowy, allilowy i benzylowy i podstawiony benzylowy zawierający do dwóch podstawników spośród następujących: grupa CiMalkoksylowa i nitrowa), etery sililnwe (na przykład t-butylodifenylosililowy, t-butylodi-metylosililowy), estry (na przykład octany i benzoesany) i węglany (na przykład metylowy i benzylowy i podstawiony benzylowy zawierający do dwóch podstawników spośród następujących: grupa C—alkoksylową i nitrowa). Odszczepienie takiej grupy zabezpieczającej fenolową grupę hydroksylową prowadzi się znanymi dla takich przekształceń sposobami, w warunkach reakcji opisanych w standardowych opracowaniach, takich jak wymienione wyżej, lub sposobami pokrewnymi. Korzystnie reakcję prowadzi się w takich warunkach, że pochodna hydroksylowa powstaje bez niepożądanych reakcji ubocznych substratu i produktu. Na przykład, gdy zabezpieczającą grupę P stanowi octan, przekształcenie prowadzi się dogodnie traktując pochodną chinazoliny zasadą jak określono wyżej, obejmującą amoniak i jego mono- i dialkilowane pochodne, korzystnie w obecności protonowego rozpuszczalnika lub współrozpuszczalnika, takiego jak woda lub alkoho1, na przykład metanol lub etanol. Reakcję taką prowadzi się w obecności dodatkowego obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, jak określono wyżej, i w temperaturze w gramcach od 0 do 50°C, dogodnie w lub nkoło 20°C.
(c) ZwiązZi o wzorzwliW któtym x1 ozna1za -o-, -S-, -NR1 -SO2 -,-CONR8-lub
-SO2NR9-, i ich sole wytwarza się sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze VI:
(w którymi m, X1 r1 R2 i r3 mają znaczenia jak określono wyżej) poddaje się reakcji ze związkiem n wzorze VII:
R4-L’
Wzór
190 326 (w którym R” ma znaczenie jak określono wyżej, a Li ma znaczenie jak określono wyżej). Dogodnie Li oznacza grupę 0-+P(R52)3 (gdzie R52 oznacza grupę butyyową lub fenylową) i w tym przypadku związek o wzorze VII dogodnie wytwarza się in situ. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady (jak określono wyżej, w opisie sposobu (a)) i dogodnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika (jak określono wyżej, w opisie sposobu (a)), dogodnie w temperaturze w granicach, na przykład od 10 do 150°C, korzystnie w około 5Ó°C.
(d) Związki o wzorze Π ieh ioto 'sylwwya się sposobempolegająegm na tym, ży mwiązek o wzorze VlH:
WzórVHI poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IX:
R4-Xi-H
Wzór IX (gdzie Ri, R2, R3 r4, m i Xi mają znaczenia jak określono wyżej, a Li ma znaczenie jak określono w opisie sposobu (a)), korzystnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika (jak określono wyżej, w opisie sposobu (a)), korzystnie w temperaturze w granicach, na przykład od 10 do 150°C, dogodnie w około 100°C.
(e) W przyj-prku adkuwytwar zw1ązkeza' z weorzeiiWkIótym R4 nznaookgrupę ^^1kiloR, ^dzee nY oznaczagu^ wybraną sporród trzech nasSępująyych:
1) grupa X7r27 (gdzie X' oznacza -O- lub -NR56- (gdzie R56 oknαcka atom wodoru lub grupę CiCalkilową), a R27 ma znaczenie jak określono wyżej);
2) gęnaa X8Ci.5alkiloX3R'6 (gdzie X8 oznacza -O-- - NR57CO-, -NR58SO2- lub -NR59(gdzie R , R581 r5- oknackają grupę Ci_3alkilową) , a X- i Ri mają znaczenia jak określono wyżej); i
61<
»61
3) grupa X'JCi.5alkiloR33 (gdzie X oknacka -O- lub -NR6‘SC)2- (gdzie R6i oznacza atom wodoru lub gtuas Ci.3alkilową), a R i ich soli, związek o wzorze X ma znackenie jak określono wyżej);],
(w którym X -, Ri, r2, r3 i m mają znaczenia jak określono wyżej, L 1 ma zna-kenie jak określono wyżej, a R63 oznacza grupę Ci.5ałkilową) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze XI:
R53-H
Wzór XI
190 326 cl (w którym R ma znaczenie jak określono wyżej), z wytworzeniem związku o wzorze I.
Reakcję prowadzi się dogodnie w obecności zasady (jak określono wyżej, w opisie sposobu (a)) i korzystnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika (jak określono wyżej, w opisie sposobu (a)) i w temperaturze w granicach, na przykład od 0 do 150°C, dogodnie w około 50°C.
(f) ZwiązZi o wzorzel, w któtych r1 h-nacm grupę CupalkiloR45 o^Rzield45 ORiacoz grupę wybraną spośród następujących: goupa imi0aznli0yn-1-ylowa, pirolidyn-1-ylowa i tiomorfolinowa, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Ccalkilowa), kl.3hydroksyalkilowa, krrbamoilowr, Ci-alkilokrrbamoilnwa, N,N-di(Ci-talkilo)karbamoilowa, kl-^rlkrnoilowr i Ci-łalkoksykarbonylowa), wytwarza się tak, że związek o wzorze X (w którym r63 oznacza grupę c2-^^1i kilową) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze XIa:
R45-H
Wzór XIa (w którym r45 ma znaczenie jak określono wyżej), z wytworzeniem związku o wzorze I.
Następnie, gdy wymagana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól związku o wzorze I, to otrzymany związek poddaje się reakcji z kwasem lub zasadą, z wytworzeniem pożądanej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Wytwarzanie związków pośrednich (i) ZwiązZw owzoize ΙΠ i ech soic, wktóiyck lO oznac:raatom chhmowca, wyCwaryaeiro na przykład w taki sposób, że związek o wzorze XII:
(w którym R1, R2, r4 i X1 określono wyżej) poddaje się procesowi chlorowcowania. Odpowiedni odczynnik chlorowcujący stanowią halogenki kwasów, na przykład chlorek tionylu, chlorek fosfc>ru(III), tlenochlorek fosforu(V) i chlorek fosforu(V). Reakcję chlorowcowania prowadzi się w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego jak na przykład chlorowcowany rozpuszczalnik, taki jak chlorek metylenu, trichlorometan lub czterochlorek węgla, lub rozpuszczalnik w postaci aromatycznego węglowodoru, taki jak benzen lub toluen. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze w granicach, na przykład od 10 do 150°C, korzystnie od 40 do 100°C.
Związki o wzorze XII i ich sole wytwarza się na przykład tak, ze związek o wzorze XIII:
Wzór XIII (w którym R1, R2 i ai określono wyżej) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IX jak określono wyżej. Reakcję prowadzi się dogodnie w obecności zasady (jak określono wyżej, w opisie sposobu (a) ) i korzystnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika (jak określono wyżej, w opisie sposobu (a)), korzystnie w temperaturze w granicach, na przykład od 10 do 150°C, dogodnie w około 100°C.
190 326
Związki o wzorze Xll i ich sole wytwarza się również w taki sposób, ze związek o wzorze XIV:
(w którym R , R*, R4 i X 1 określono wyżej, a A 1 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową (korzystnie CMalkoksylową) lub aminową) poddaje się cyklizacji, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze XII lub jego sól. Cyklizację uzyskuje się w reakcji związku o wzorze XIV, w którym A1 oznacza grupę hydroksylową lub alkoksylową, z formamidem lub jego 00ppwie0aikiem wywołującym cyklizację, wskutek czego otrzymuje się związek o wzorze XII lub jego só1, taką jak chlorek [3-(0imetyloamiao)-2-ao.aprrp-2-eayli0eao]0imetyloamoau. Cyklizację dogodnie prowadzi się w obecności formamidu jako rozpuszczalnika lub w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego jak eter, na przykład M-dioksan. Cyklizację dogodnie prowadzi się w podwyższonej temperaturze, korzystnie w granicach od 80 do 200°C. Związki o wzorze XII wytwarza się również tak, że poddaje się cyklizacji związek o wzorze XIV, w którym A1 oznacza grupę aminową, w obecności kwasu mrówkowego lub jego odpowiednika wywołującego cyklizację, wskutek czego otrzymuje się związek o wzorze XII lub jego sól. Odpowiednikami kwasu mrówkowego wywołującego cyklizację są, na przykład tri-CMdkoksymetan, na przykład trietoksymetan i trimetoksymetan.
Cyklizację dogodnie prowadzi się w obecności katalitycznych ilości bezwodnego kwasu, takiego jak kwas sulfonowy, na przykład kwas p-toluenosulfonowy, w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego jak na przykład chlorowcowany rozpuszczalnik, taki jak chlorek metylenu, trichiorometaa lub czterochlorek węgla, eter, taki jak eter dietylowy lub tetrahyOrofuraa, lub aromatyczny węglowodór, taki jak toluen. Cyklizację dogodnie prowadzi się w temperaturze w granicach, na przykład od 10 do 100°C, korzystnie w granicach od 20 do 50°C.
Związki o wzorze XTV i ich sole wytwarza się, na przykład, sposobem polegającym na tym, że w związku o wzorze XV:
Wzór XV (w którym R1, R*, r4, γ1 i a1 określono wyżej) redukuje się grupę nitrową i otrzymuje się związek o wzorze XIV określony wyżej. Redukcję grupy nitrowej prowadzi się dogodnie sposobami znanymi dla takich transformacji. Na przykład, redukcję prowadzi się przez nasycenie wodorem roztworu związku nitrowego w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, iak określono wwżei. w obecności katalizatora metalicznego takiego iak nal7 J - - J J ~ ---- ---- C? z --C “ J 1 lad lub platyna. Jako inny czynnik redukujący stosować można, na przykład aktywowany meta! taki jak aktywowane żelazo (które wytwarza się, na przykład przez przemycie proszku żelaznego rozcieńczonym roztworem kwasu, takiego jak kwas solny). Tak więc, na przykład redukcję prowadzi się ogrzewając mieszaninę związku nitrowego i aktywowanego metalu w obecności rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego jak mieszanina wody i alkoholu, na przykład metanolu lub etanolu w temperaturze w granicach, na przykład od 50 do 150°C, dogodnie w około 70°C.
190 326
Związki o wzorze XV i ich sole wytwarza się, na przykład, sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze XVI:
Wzór XVI (w którym R1, R2, i? i A1 określono wyżej) poddaje się leakcji ze związkiem o wzorze Di, jak określono wyżej, po czym otrzymuje się związek o wzorze XV. F.eakcję związków o wzorach XVI i IX prowadzi się w warunkach opisanych w sposobie (d) wyżej.
Związki o wzorze XV i ich sole wytwarza się również, na przyldad sposobem polegającym na tym, że związek c wzorze XVII:
Wzór XVII w którym R‘, R2, X‘ i A1 określono wyżej, przy czym X1 nie oznacza grupy -CH2-) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze VII, jak określono wyżej, przy czym otrzymuje się związek o wzoize XV, jak określono wyżej. Reakcję związków o wzorach XVII i VII prowadzi się w warunkach opisanych w sposobie (c) wyżej.
Związki o wzorze III i ich sole wytwarza się również, na przykład sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze XVIII:
WzórXVffl (w którym R!, R2 i X1 określono wyżej, przy czym X! nie oznacza grupy -CH2-, a L2 oznacza usuwalną grupę zabezpieczającą) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze VII, jak określono wyżej, przy czym otrzymuje się związek o wzorze III, w którym L1 przedstawione jest jako L2.
Dogodnie stosuje się takie związki o wzorze XVIII, w których L2 oznacza grupę fcnoksyicwą, która może być podstawiona nie więcej niż 5 podstawnikami, korzystnie me więcej niż 2 podstawnikami spośród następujących: atom chlorowca, grupa nitrowa iub cyjanowa. Reakcję dogodnie prowadzi się w warunkach opisanych w sposobie (c) wyżej. p
Związki o wzorze XVffl i ich sole jak określono wyżej wytwarza się, na przykra^ spo sobem polegającym na tym, ze ze związku o wzorze XIX:
I90 326
(w którym Ri, r2, P, Xi i l' określono wyżej, przy czym Xi nie oznacza grupy -CH2-) odszczepia się grupę zabezpieczającą Transformację tę prowadzi się metodami opisanymi w literaturze, na przykład, gdy P oznacza grupę benzylową, odszckepienie jej prowadzi się przez wndornlikę lub przez traktowanie kwasem trifluorooctowym.
Związek o wzorze III, można, jeśli to konieczne przekształcić w inny związek o wzorze IH, w którym reszta Li jest inna. Tak więc, na przykład związek o wzorze III. w którym Li nie oznacza atomu chlorowca, na przykład oznacza podstawioną grupę fenoOszlowa przekształca się w związek o wzorze EL w którym Li oznacza atom chlorowca, w taki sposób, ze związek o wzorze III (w którym L 1 nie oznacza atomu chlorowca) poddaje się hydrolizie, po czym otrzymuje się związek o wzorze XII, jak określono wyżej, a następnie do tak otrzymanego związku o wzorze XII wprowadza się chlorowiec i otrzymuje się związek o wzorze III, w którym Li oznacza atom chlorowca.
(iijZwiązki o worze V i ich sole wytwarza się na przykład sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze III, jak określono wyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze XX:
(R3) m-p1
Wzór XX □ i (w którym R , m, p i P określono wyżej). Reakcję prowadzi się. na przykład tak, jak opisano w sposobie (p) wyżej.
Związki o wzorze V i ich sole wytwarza się również, sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze XXI:
(w którym r', R2, Li, r3, m, p' i P określono wyżej) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IX, jak określono wyżej. Reakcję prowadzi się, na przykład tak, jak opisano w sposobie (d) wyżej.
190 326
Związki o wzorze V i ich sole wytwarza się również, na przykład sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze XXII:
3 11 1 w którym R, R, R, X, P, p im określono wyżej, przy czym X nie oznacza -CH2-) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze VII, jak określono wyżej. Reakcję prowadzi się, na przykład tak, jak opisano w sposobie (c) wyżej.
Związki o wzorze XXI i ich sole wytwarza się, na przykład sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze XXIII:
WzórXXm (w którym R , R 1 L określono wyżej, a grupy L w pozycjach 4- i 7- mogą być takie same lub różne) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze XX, jak określono wyżej. Reakcję prowadzi się, na przykład tak, jak opisano w sposobie (a) wyżej.
Związki o wzorze XXII i ich sole wytwarza się sposobem polegającym na tym, ze związki o wzorach XIX i XX, jak określono wyżej, poddaje się reakcji w warunkach opisanych w sposobie (a) wyżej, po czym wytwarza się związek o wzorze XXIV:
Wzór XXIV (w którym R1, r2, R3, P x\ p1 im określono wyżej, przy czym χ1 nie oznacza grupy -CH2-), a następnie ze związku o wzorze XXIV usuwa się grupy zabezpieczające, na przykład tak, jak opisano w punkcie (i) wyżej.
(iii) Związki o wzorze VI i ich sole, jak określono wyżej, wytwarza się sposobem polegającym na tym, że w związku o wzorze XXV:
190 326
Wzór XXV (w którym R1, R2, r3, P, X1i m określono wyżej) odszczepia się grupy zabezpieczające, tak jak npisann w punkcie (i) wyżej.
Związki o wzorze XXV i ich sole wytwarza się poddając reakcji związki n wzorach XIX i IV, jak określono wyżej, w warunkach opisanych w punkcie (a) wyżej, pn czym otrzymuje się związek o wzorze XXV lub jego sól.
(iv) Związki o wzorze VIII i ich sole, jak określono wyżej wytwarza się sposobem polegającym na tym, że poddaje się reakcji związki o wzorach XXIII i IV, jak określono wyżej, przy czym reakcję prowadzi się sposobem opisanym w punkcie (a) wyżej.
(v) Związki o wzorze X, jak określono wyżej, i ich sole wytwarza się, na przykład sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze Vl, jak określono wyżej poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze XX VI:
L1-R63-L1
Wzór XXVI (w którym L i R określono wyżej), wskutek czego otrzymuje się związek o wzorze X. Reakcję prowadzi się sposobem opisanym w punkcie (c) wyżej.
Związki o wzorze X i ich sole wytwarza się również sposobem polegającym na tym, ze ze związku n wzorze XXVII:
Wzór XXVII (w którym L1 R63, X1 r1, r2, r3, P, m i p1 określono wyżej) usuwa się grupy zabezpieczające, metodą opisaną, na przykład w punkcie (i) wyżej.
Związki o wzorze XXVII i ich sole wytwarza się, na przykład sposobem polegającym na wzr^ra xxiii i XXiV ___ . λΙζπλΚ n<ił-iT γζίΙλ itr w warunkach opioo^iycn w punktr^n że poddaje się reakcji zw ązki X_lW V\XVXMJ W Οΐγ X^b*XVW|X X-, Π Xt|X-.»tJ cie (c) wyżej.
Gdy pożądana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól związku o wzorze I, wytwarza się ją, na przykład poddając reakcji dany związek z na przykład kwasem, zawierającym farmaceutycznie dopuszczalny anion, stosując konwencjonalną procedurę.
Identyfikacja związków, które potencjalnie hamują aktywność kinazy tyrozynowej związaną z receptorami VEGF, takimi jak Flt i/lub KDR, i które hamują angiogenezę i/lub
190 326 zwiększoną przepuszczalność naczyń jest pożądana. Właściwości te można ocenić, przykładowo, stosując jedną albo wiele z procedur opisanych poniżej:
(a) Test zahamowania kinazy tyrozynowej receptora in vitro
Ten test ocenia zdolność badanego związku do zahamowania aktywności kinazy tynozynowej. DNA kodujący domeny cytoplapmatycpgk receptora VEGF lub nabłonkowego czynnika wzrostu (EGF) można uzyskać przez całkowitą syntezę genu (Edwards M. International Biotechnology Lab 5(3). 19-25, 1987) lub przez, klonowanie. Może być on następnie wyrażany w odpowiednim układzie ekspresyjnym w celu uzyskania polipeptydu o aktywności kinazy tyrozynowej. Na przykład stwierdzono, że domeny cytoplazmatycpgk receptora VEGF i EGF, które uzyskano przez ekspresję ^^kombinow^ego białka w komórkach owadzich, wykazują wewnętrzną aktywność kinazy tyropygoweJ. W tym przypadku receptora VEGF Flt (Genbank numer dostępu Χ51602), 1,7 kb fragment DNA kodujący większą część domeny cytopluzmatycznej, rozpoczynającej się metioniną 783 i zawierającej kodon końcowy, opisany przez Shibuya i in. (Oncogene, 1990, 5:519-524), został wyizolowany z cDNA i klonowany do wektora bukulowiIusowego (na przykład pAcYMI (patrz Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L. A. King i R. D. Possee, Chapman and Hali, 1992) lub pAc360 lub pB^eB^^ (dostępny z bieltrogen Corporation). Te πkkombigowugk konstrukty są kotransfkkowunk do komórek owadzich (na przykład Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) z wirusowym DNA (np. PhaImmgkg BaculoGold) w celu uzyskania rekombinowanego bakulowirasa. (Szczegóły metod uzyskiwania cząsteczek rekombigowagkgo DNA i przygotowanie i wykorzystanie rekombinowagkgo bUkulowiIusa można znaleźć w standardowych podręcznikach na przykład Sambrook i in., 1989, Moleculn Cloning: A LabOTatory Manuak wyd. 2, Cold Spring Harbour Laboratory Press and Reilly i in., 1992, Buculovirus Expression Vectors: A Laboratony Maguu1, W.H. Freeman and Co, New York). Dla innych kinaz tyrozynowych wykorzystywanych w testach mogą na podobnych zasadach być klonowane i ekspresjonowane fragmenty cytopla zmatyczne rozpoczynające się metioniną 806 (KDR, numer dostępu Genbank L04947) i metioniną 668 (receptor EGF, numer dostępu Genbank Χ00588).
Do ekspresji aktywności kinazy tyrozynowej cFlt, komórki Sf21 zakażono oczyszczonym z łysinki rekombinowanym wirusem cFlt w wielokrotności zakażenia równej 3 i zebrano je po 48 godzinach. Zebrane komórki płukano lodowatym roztworem soli buforowanym fosforanem (10 mM fosforan sodu pH 7,4, 138 mM chlorek sodu, 2,7 mM chlorek potasu) a następnie zawieszono w lodowatym HNTG/PMSF (20 mM Hepes pH 7,5, 150 mM chlorek sodu, 10% obj. gliceryna, 1% obj. Triton Χ-100, 1,5 mM chlorek magnezu, 1 mM kwas etylenoglikolo-bis(β-ummoetyloeterI-N,N,N’,N’-tetraoctowy (EGTA), 1 mM pMsF (fluorek fenylometylosulfonylu); PMSF dodaje się tuż przed zastosowaniem w postaci świeżego roztworu 100 mM w metanolu) stosując 1 ml HNTG/PMSF na 10 milionów komórek. Zawiesinę odwirowano przez. 10 minut przy 13000 obrotów na minutę w 4°C, nadsącz (roztwór wyjściowy enzymu) pobrano i przechowywano w porcjach w -70°C. Każdą nową porcję enzymu miaIecpkowano w teście przez rozcieńczanie przy użyciu rozcieńczalnika do enzymu (100 mM Hepes pH 7,4, 0,2 mM ortowrgadug sodu, 0,1% obj. Triton Χ-100, 0,2 mM ditiotreitol). W typowej partii, roztwór wyjściowy enzymu rozcieńczano 1 do 2000 rozcieńczalnikiem i w każdej studzience testowej stosowano objętość 50 μΐ rozcieńczonego enzymu.
Roztwór wyjściowy substratu wytworzono z losowego kopolimeru zawierającego tyrozynę, przykładowo poli(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma, P3899), przechowywano w roztworze 1 mg/ml w PBS w -20°C i rozcieńczano 1 do 500 w PBS do pokrywania płytek.
Dzień przed testem do wszystkich studzienek płytki (Nunc Mux1soip płytki 96studzienkowe), porcjowano po 100 μΐ rozcieńczonego roztworu substratu, po czym płytki prokgίp't/i i poznetrziingn n^r7/zra nAfta 4 °LC’'t a jy v*_iVMWv · , ινχχν »ivv n i ·
W dniu testu roztwór substratu usunięto i płukano studzienki raz. PBST (PBS zawierający 0,05% obj. Tween 20) i raz 50 mM Hepes pH 7,4.
Związki badane rozcieńczono 10% dimetylosulfotlenkiem (DMSO) i 25 μΐ rozcieńczonego związku przemesiono do studzienek w wypłukanej płytce. Studzienki kontrolne „całkowite zawierały 10% DMSO zamiast związku. 25 μΐ 40 mM chlorek manganu(II) zawierającego 8 (°M adegopygo-5’-tIifosforag (ATP) dodano do wszystkich studzienek badanych z wyjątkiem studzienek kontrolnych „ślepej próby, które zawierały MnCl2 bez ATP. Na początku
190 326 reakcji, 50 pl świeżo rozcieńczonego enzymu dodano do każdej ze studzienek i inkubowano płytki w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Następnie płyn usunięto i płukano studzienki dwukrotnie PBST. Do każdej studzienki dodano 100 pl mysiego przeciwciała IgG arzec1wl ko fosfotytokynie (Upstate Biotechnology Inc., produkt 05-321), rozcieńczonego 1 do 6000 PBST zawierającym 0,5% albuminę surowicy bydlęcej (BSA) i inkubowano przez godzinę w temeetatntze pokojowej, po czyn płyn usunięto i płukano studzienki dwukrotnie PBST. Następnie dodano po 100 pl koziego przeciwciała aęzeciwko mysim IgG, sprzęgniętego z perokisyi^iazą chrzanową (HRP) (Amersham, produkt NXA 931), rozcieńczonego 1 do 500 w PBST zawierającym 0,5% BSA, i inkubowano płytki przez godzinę w temperaturze pokojowej, po czym płyn usunięto i płukano płytki dwukrotnie PBST. Do każdej studzienki dodano 100 ul roztworu kwasu 2,2’-akyno-bis(3-etylobenzottazolino-6-snlfonowego) (ABST), świeżo wytworzonego z 50 mg tabletki ABST (Boehringer 1204 521) w 50 ml świeżo wytworzonego 50 mM buforu fosforanowo-cytrynianowego pH 5,0 + 0,03% nadboranu sodu (wytworzonego przy użyciu 1 kapsułki zawierającej bufor fosforanowo-cytrynianowy z nadboranem sodu (PCSB) (Sigma P4922) na 100 ml wody destylowanej). Płytki inkubowano przez 20-60 minut w temperaturze pokojowej, dopóki wartość gęstości optycznej w studzience „całkowitej”, zmierzona przy długości fali 405 nm arky użyciu spektrofotometru płytkowego nie osiągnęła wartości 1,0. Wartości kontrolne „ślepej próby” (bez ATP) i „całkowite” (bez związku) zastosowano do określenia zakresu rozcieńczeń badanych związków, które dawały 50% zahamowanie aktywności enzymu.
(b) Test proliferacji HUVEC in vitro
Test ten określa zdolność badanego związku do hamowania proliferacji ludzkich komórek śródbłonka żyły pępowinowej (HUYEC) pobudzanych czynnikiem wzrostowym.
Komórki hUvEC wyizolowano w MCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5% surowica płodowa cielęca (FCS) i wysiano (po 2-8 pasażach) do płytek 96-studzienkowych zawierających MCDB 131 + 2% FCS + 3 pg/ml heparyny +1 pg/ml hydrokortyzonu, w gęstości 1000 komórek/studzienkę. Po minimum 4 godzinach komórki traktowano odpowiednim czynnikiem wzrostowym (tj. VEGF 3 ng/mi, EGF 3 ng/ml albo b-FGF 0,3 ng/ml) i związkiem. Hodowle inkubowano przez 4 dni w 37°C z 7,5% dwutlenek węgla. Czwartego dnia komórki pulsowano 1 pCi/studzienkę trybowanej tymidyny (Amersham, produkt TRA 61) i inkubowano pęzek 4 godziny. Komórki zebrano stosując urządzenie do płytek 96-studzienkowych (Tomtek), a następnie badano na wbudowywanie trytu stosując licknik beta. Wbudowywanie radioaktywności do komórek, wyrażone jako zlickenia na minutę, zastosowano do zmierzenia zahamowania przez związki proliferacji komórek wywołanej czynnikiem wzrostowym.
(c) Test obrzęku macicy szczura in vivo
Test ten mierzy zdolność związków do zmniejszania ostrego wzrostu ciężaru macicy u skckurα, który zachodzi w pierwszych 4-6 godzinach po pobudzeniu estrogenami. Ten wczesny wzrost ciężaru spowodowany jest, jak od dawna wiadomo, obrzękiem spowodowanym zwiększoną przepuszczalnością łożyska naczyniowego macicy, zaś ostatnio Cullinan-Bove i Koos (Endocrinology, 1993, 133:829-837) wykazali ścisłą zależność czasową ze wzrostem ekspresji mRNA dla VEGF w macicy. Stwierdzono, że uprzednie traktowanie skcznęów monoklonalnym przeciwciałem neutralizującym VEGF istotnie zmniejsza ostry przyrost ciętoa™ macicy, potwierdzając, że wzrost ciężaru zachodzi przez VEGF.
Grupy 20-22-dniowych szczurów traktowano pojedynczą dawką podskórną benzoesanu estradiolu (2,5 pg/szczura) w rozpuszczalniku albo samym rozpuszczalnikiem. Ten ostatni służył jako kontrola niepobudkona. Związki badane podawano doustnie w różnych odstępach czasu przed podaniem benzoesanu estradiolu. Pięć godzin po podaniu benzoesanu estradiolu Skckrty' zabito hmls.ΰiżαtt^e, zaś ich macice wycięto, osuszono i zważono. Wzrost ciężaru macic w grupach leczonych związkiem badanym oraz benzoesanem estradiolu i samym benzoesanem estradiolu porównano stosując test T Studenta. Zahamowanie wpływu benzoesanu estradiolu uznawano za istotny gdy p < 0,05.
Następnie, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, lub nośnikiem, która jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze I, jak określono wyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
I90 326
Kompozycja może występować w postaci dogodnej do podawania doustnego, na przykład jako tabletka lub kapsułka, do iniekcji pozajelitowej (dożylnej, podskórnej, domięśniowej, donaczyniowej lub wlewu), na przykład w postaci jałowych roztworów, zawiesin lub emulsji, do podawania miejscowego, na przykład w postaci maści lub kremu, lub do podawania doodbytmczego, w postaci czopków. Ogólnie, powyższe kompozycje wytwarza się znanymi metodami, przy użyciu tradycyjnych dodatków.
Kompozycje według niniejszego wynalazku dogodnie występują w postaci dawek jednostkowych. Normalnie związki podaje się stałocieplnemu zwierzęciu w dawce jednostkowej w granicach 5-5000 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała, to jest w przybliżeniu 0,i-i00 mg/kg. Normalnie terapeutycznie skuteczna dawka jednostkowa wynosi, na przykład i-i00 mg/kg, korzystnie I-50 mg/kg. Dawka jednostkowa w postaci takiej jak tabletka lub kapsułka zawiera na ogół na przykład I-250 mg składnika aktywnego.
Stwierdziliśmy obecnie, że związki według niniejszego wynalazku wykazują właściwości inhibicyjne względem aktywności receptora VEGF kinazy tyrozyny, tak więc są przedmiotem zainteresowania z powodu ich przeciwdziałania angiogenezie i/lub zdolności do redukowania przepuszczalności naczyń.
Tak więc, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do stosowania przy przeciwdziałaniu angiogenezie i/lub wywoływaniu redukcji przepuszczalności naczyń u zwierząt stałocieplnych, takich jak człowiek.
JpO zaznaczono wyżej, wielkość dawki pożądanej w terapii lub profilaktyce konkretnego stanu chorobowego, zmienia się w zależności od leczonego organizmu, trybu podawania i stopnia zaawansowania leczonej choroby. Korzystnie stosuje się dzienną dawkę w granicach I-50 mg/kg. Jednak dawka dzienna zmienia się w zależności od leczonego organizmu, trybu podawania i stopnia zaawansowania leczonej choroby. Zgodnie z tym optymalną dawkę określa lekarz prowadzący leczenie danego pacjenta.
Określone wyżej leczenie polegające na przeciwdziałaniu angiogenezie i/lub wywoływaniu redukcji przepuszczalności naczyń stosuje się jako jedyną terapię lub dodatkowo do związku według wynalazku dołącza się jedną lub więcej innych substancji i/lub terapii. Takie leczenie skojarzone można osiągnąć przez jednoczesne, następcze lub oddzielne stosowanie pojedynczych składników terapii. W onkologii zwyczajną praktyką jest stosowanie kombinacji różnych form leczenia do kuracji pacjenta z rakiem. W onkologii innymi składowymi takiego sprzężonego leczenia w połączeniu z przeciwdziałaniem angiogenezie i/lub wywoływaniem redukcji przepuszczalności naczyń, zdefiniowanym wyżej, mogą być: chirurgia, radioterapia i chemioterapia. Chemioterapia obejmuje trzy główne grupy czynników terapeutycznych:
(i) inne czynniki przeciwdziałające angiogenezie, działające na zasadzie innych mechanizmów niż określone wyżej (na przykład linomid, inhibitory integryny funkcji avP3, angiostatyna, razoksyr, talidomid);
(ii) czynniki cytostatyczne, takie jak antynestrogeny (na przykład tamoksyfen, tormifen, rałoksyfen, droloksyfen, jodoksyfen), progestogeny (na przykład octan megestrolu), inhibitory aromatazy (na przykład anastrozol, letrazol, worazol, eksemestan) , antyprogestogeny, antyandrogeny (na przykład flutamid, nilutamid, biOalutamid, octan cyproteronu), agoniści i antagoniści LHRH (na przykład octan gosereliny, luprolid), inhibitory 5a-dihydroredu0tazy' (na przykład finasteryd), czynniki przeciwinwazyjne (na przykład inhibitory metaloproteinazy taoie jak marymastat i inhibitory funkcji receptora plazminogenu aktywatora urokinazy) i inhibitory funkcji czynnika wzrostowego (takie czynniki wzrostowe obejmują, na przykład EGF, FGFs, czynniOi wzrostu pochodzące od płytek krwi i komórek wątroby; inhibitory obejmują antyciała czynników wzrostowych, receptory antyciał czynników wzrostowych, inhibitory kinazy tyrozyny i inhibitory kinazy seryny/treoniny); i (iii) leki zapobiegające rozprzestrzenianiu/tworzeniu się nowotworu i ich połączenia, stosowane w onkologii, takie jak anty'metaOnlitz' (na przykład antyfolaty, ja0 metotreksan, Πuornpirymidzny, jak 5-fluoromocznik, analogi adenozyny i puryny, takie ja0 arabinozy'd cytozyny); antybiotyki przeciwnowotworowe (na przykład antracy-kliny' jak doksorubicyna, daunomzcznα, epirubicyna, idarubicyna, mitomicyna-C, dP0tynomzczna, mitramzczna); pochodne
190 326 platyny (na przykład cisplatyna, karboplatyna); czynniki alkilujące (na przykład iperyt azotowy, melfalan, chlorambucyl, busulfan, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrozomocznik, tiotepa); czynniki antymitotyczne (na przykład alaloidy barwnika jak winkrystyna i taksoidy jak takso1, taksoter); inhibitory topoizomeraz (na przykład epopodofylotoksyny, jak etopozyd i tanipozyd, amsakryna, topotekan);
Jak stwierdzono wyżej, związki opisane w niniejszym wynalazku stanowią przedmiot zainteresowania ze względu na ich przeciwdziałanie angiogenezie i/lub wywoływanie redukcji przepuszczalności naczyń. Oczekuje się, że takie związki według wanalazku użytecze będą w wielu stanach chorobowych, obejmujących następujące: rak, cukrzyca, łuszczyca, gościec stawowy, mięsak Kaposisa, naczyniak, ostre i przewlekłe choroby nerek, kaszak, restenoza tętnicza, choroby autoimmunologiczne, ostre zapalenia i choroby oczu z proliferacją naczyń siatkówki. W szczególności oczekuje się, że takie związki według wynalazku korzystnie zwalniają wzrost pierwotnych i nawracających nowotworów, na przykład okrężnicy, sutka, prostaty, płuc i skóry. Dokładniej, takie związki według wynalazku mają wstrzymywać wzrost pierwotnych i nawracających nowotworów związanych z VEGF, zwłaszcza tych nowotworów, których wzrost i rozprzestrzenianie się w sposób istotny zależą od VEGF, obejmujących na przykład pewne nowotwory okrężnicy, sutka, prostaty, płuc, sromu i skóry.
Dodatkowo, poza terapeutycznym zastosowaniem w medycynie, związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole użyteczne są również jako narzędzia far^iO^i^l^ogiczne w rozwoju i standaryzacji systemów testowych in vitro i in vivo do określania działania inhibitorów aktywności receptora VEGF kinazy tyrozyny u zwierząt laboratoryjnych, takich jak koty, psy, króliki, małpy, szczury i myszy, jako element poszukiwania nowych czynników leczniczych.
Należy rozumieć, że stosowany w niniejszym opisie termin „eter” dotyczy eteru dietylowego.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, które w żaden sposób nie ograniczają jego zakresu, i w których, jeżeli nie zaznaczono inaczej:
[(i) odparowania prowadzi się na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem, a obróbkę prowadzi się po usunięciu przez odsączenie pozostałych części stałych, takich jak środki suszące (i) działania prowadzi się w temperaturze otoczenia, co oznacza granice 18-25°C i w atmosferze obojętnego gazu, takiego jak argon;
(ii) chromatografię kolumnową (procedura szybka (błyskawiczna— i średniociśnieniową chromatografię cieczową prowadzi się na krzemionce Merck Kiesselgel (Art. 9385) lub krzemionce do odwróconych faz Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) z firmy E. Merck, Darmstadt, Niemcy;
(iii) wydajności podano jedynie dla ilustracji i nie są one najwyższe możliwe;
(iv) temperatury topnienia są niekorygowane i zmierzono je stosując automatyczną aparaturę do mierzenia temperatury topnienia Mettler SP62, aparaturę z łaźnią olejową lub aparat Kofflera z płytką grzejną;
(v) struktury produktów końcowych o wzorze I potwierdzano magnetycznym rezonansem jądrowym (NMR) (głównie protonowym) i technikami spektroskopii masowej; wartości przesunięć chemicznych magnetycznego rezonansu protonowego mierzono w skali delta, a multipletowość określono w następujący sposób: s, singlet; d, dublet; t, tryplet; m, multiplet; br, szeroki, q, kwartet;
(vi) ogólnie nie określano szczegółowo związków pośrednich, a czystość szacowano chromatografią cienkowarstwową (TLC), i wysokosprawną chromatografią cieczową (HPLC), jak rAurnież spektralna analiza w nodczntwnon IR) 4 1,,U TMRJ.
JiXXV χν»»11ΐνί^ WHWlltaą ” TTlVllł VA1V7 1UU (vii) stosuje się następujące skróty: DMF - N,N-dimneyloOommn'nd
DMSO - dimetylosulfotlenek THF - tetrahydroeuran
TFA - kwas trifhrorooctoocy
NMP - lmetylo-2-piio(ld)^loni
190 326
Prz ykład 1
Węglan potasu (2,2 g, 16 mmol) dodaje się do roztworu 4-(3-acetoksw-4-metwloanilino)7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (1,51 g, 4 mmol) 2 DMF (30 ml) i mieszaninę miesza się przez 15 minut. Następnie dodaje się kroplami eter metylpwo-2-bromoetylowy (667 mg, 4,8 mmol). Mieszaninę miesza sśę przez 1 godzinę w otoczema, po czym ojgrzewa w temperaturze 60°C przez 17 godzin i następnie pozostawia do schłodzenia. Substancje nierozpuszcoone odsącza się, a sączek przemywa DMF. Przesącz rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę, oddziela warstwę organiczną, przemywa solanką, suszy (MgS04) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenumetano1, (95/5 po czym 93/7). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem, po czym otrzymuje się 4-(3-acetoksyinetyloaniilno)-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinazolinę (1,34 g, 84%) w postaci białego proszku.
Temperatura topnienia 180-183°C
Widmo lH NMR: (CDCl3) 2,16 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 3,47 (s, 3H); 3,87 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,31 (t, 2H); 6,98 (s, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 8,64 (s, 1H)
MS-ESI: 420 [MNa]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C63,1i H 6,1; N 10,4
C21H23N3O5 obliczono: C 63,5i H5,8; N 10,6%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Mieszaninę 2-amiao-4-beaoyloksy-5-metokswbeaoamidu (J. Med. Chem. 1977, tom 20, 146-149, 10 g, 0,04 mmol) i odczynnik Golda (7,4 g, 0,05 mmol) w dioksanie (100 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Dodaje się octan sodu (3,02 g, 0,037 mmol) w kwasie octowym (1,65 m1, 0,029 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez kolejne 3 godziny. Mieszaninę odparowuje się, do pozostałości dodaje wodę, odsącza osad, przemywa go wodą i suszy (MgSOŚk). Po rekrystalizacji z kwasu octowego otrzymuje się 7-beaoyloksy-6-Inetoksy-3,4-0ihwdrochiaazolia-4-on (8,7 g, 84%).
Mieszaninę 7-benoyloksw-6-metoksy-3,4-dihy0rochiaaoolia-4-oau (2,82 g, 0,01 mol), chlorku tionylu (40 ml) i DMF (0,28 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotnią przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę odparowuje się, pozostałość πνpuszcza w toluenie i odparowuje do sucha, po czym otrzymuje się 7-beaoyloksy-4-chloro-6-metoksychinazolmę (3,45 g).
Bezwodnik octowy (1,9 m1, 20,3 mmol) dodaje się w temperaturze pokojowej do mieszaniny 2-metylo-5-nitrofenolu (2,5 g, 16,3 mmol) i 1M wodnego roztworu wodorotlenku sodu (24,5 ml). Mieszaninę miesza się przez 40 minut, odsącza osad, a przesącz ekstrahuje octanem etylu. Warstwy organiczne łączy się, przemywa solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje. po czym otrzymuje się 2-acetoksy-4-nitrotoluen (3,1 g, 100%). Mieszaninę tej substancji (3,1 g, 15,9 mmol) i katalizatora, 10% palladu na węglu drzewnym w octanie etylu (50 ml) miesza się w temperaturze otoczenia w atmosferze wodoru przez 2 godziny. Odsącza się katalizator, a przesącz odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 3-acetoksw-4-metyloanilinę (2,45 g, 94%).
Mieszaninę 7-beazwloksw-4-chioro-6-metokswchiaazolinw (2,18 g, 7,25 mmol), 3-acetoksy-4-metyloanilinw (1,3* g, 8 mmol) i 2-propanolu (50 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę ochładza się do temperatury otoczenia. Osad odsącza się, przemywa go 2-pronanolem i eterem, po czym otrzymuje się 4-(3-acetoksw-4-metyloaailiao)-7-beazylpksy-6-metoksγchiaaooliaę. Mieszaninę 4-(3-acetρks^y-4-metwloaailino)-7hea7v1kitkv-n-pkf*lnkavo'hinίl7n8 nv 75 --σ k 7a ntorn11 ću% nalladu na wedu drzewnym (0,27 g) w metanolu (50 ml), DMF (12 ml) i trichlorometanie (50 ml) miesza się w temperaturze otoczenia pod ciśnieniem 1,5 atmosfery wodoru przez 30 minut. Odsącza się katalizator, a przesącz odparowuje. Pozostały osad rozciera się z eterem, odsącza i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, po czym otrzymuje się 4-(3-acetoksy-4metylpaailiao)-7-hwdroksy-6-metoksychinazolinę (2,1 g, 100%).
190 326
Przykład 2
Roztwór 2-(2-bromoetylo)-1,3-dioksolanu (258 mg, 1,4 mmol) w DMF (0,5 ml) dodaje się do roztworu 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (329 mg, 1,02 mmol) w węglanu potasu (264 mg, 2 mmol) w DMF (2 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 100°C przez 3 godziny po czym ochładza. Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość rozdziela pomiędzy wodny roztwór wodorowęglanu sodu i chlorek metylenu. Oddziela się fazę organiczną i przepuszcza przez sączek. Odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5), po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-(2-(1,3-dioksolan-2-ylo)etoksy)-6-metoksychinazolinę (71 mg, 17%).
Widmo *H NMR: (DMSOd6) 2,1 (m, 2H, ); 3,8 (m, 2H); 3,95 (m, 5H); 4,25 (t, 2H); 5,05 (t, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,3 (m, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,8 (s, 1H); 9,5 (s, 1H)
MS-ESI: 420 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 57,4; H4,7; N 9,1
C20H19N3O4C1F obliczono: C 57,2; H 5,6; N 10,0%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Roztwór 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (1,2 g, 4 mmol) (wytworzony jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 1) i 4-chloro-2-fluoroaniliny (444 μΐ, 4 mmol) w 2-propanolu (40 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Po schłodzeniu osad odsącza się, przemywa 2-propanolem, następnie eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się chlorowodorek 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksychinazoliny (1,13 g, 64%).
Temperatura topnienia 239-242°C.
Widmo 1H NMR: (DMSOd6) 4,0 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 7,39-7,52 (m, 9H); 8,1 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
MS-ESI: 410 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 59,2; H4,3; N 9,4
C22H17N3O2ClF 1HCl obliczono: C 5,2; H4,1; N9,41%
Roztwór chlorowodorku 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluoroanilino) -6-metoksychinazoliny (892 mg, 2 mmol) w TFA (10 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 50 minut. Po ochłodzeniu mieszaninę wylewa się na lód.
Osad odsącza się, rozpuszcza w metanolu (10 ml) i doprowadza do pH 11 wodnym roztworem amoniaku. Po zatężeniu przez odparowanie osad odsącza się, przemywa wodą i eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę w postaci żółtego ciała stałego (460 mg, 72%). Temperatura topnienia 141-143°C
Widmo łH NMR: (DMSOd6) 3,95 (s, 3H); 7,05 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,54-7,59 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,29 (s, 1H)
MS-ESI: 320-322 [MH]+
Przykład 3
Chlorowodorek 1-(2-chloroetylo)pirolidyny (200 mg, 1,2 mmol) dodaje się do mieszaniny 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (403 mg, 1,26 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i węglanu potasu (650 mg, 4,7 mmol) w DMF (4 ml). Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 100°C i dodaje stopniowo przez 4 godziny dalsze porcje chlorowodorku 1-(2-chloroetylo)pirolidyny (w sumie o w mg) uuzymujjĄc enpciaiu±ę wv ^.. lad&uppiue uucbZdiiuię ouuauza bi ę i odparowuje substancje lotne. Pozostałość rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodę, rozdziela, i fazę organiczną przepuszcza przez sączek. Metodą chromatografii kolumnowej, wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5) otrzymuje się 4-(4-chloro-2fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-pirolidyn-1-ylo)etoksy)chinazolinę (50 mg, 10%).
Widmo *H NMR: (DMSOde) 1,8-2,1 (m, 4H); 3,1 (m, 2H); 3,55-3,7 (m, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,6 (t, 2H); 7,4 (m, 2H); 7,58 (d, IH); 7,65 (dt, 1H); 8,5 (s, IH)
MS-ESI: 417 [MH]’
190 326
Analiza elementarna:
znaleziono: C 60,2; H 5,4; N 12,3
C21H22N4O2CIF obliczono: C60,5; H 5,3; N 13,4%
Przykład 4
Roztwór 1-(3-chlnropropylo)pirolidyny (230 mg, 0,96 mmol) dodaje się dn mieszaniny 4-(4-chloro-2-fluoroanilinn)-7-hydrnksy-6-metoksychin;^;^oliny (295 mg, 0,92 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i węglanu potasu (130 mg, 0,94 mmnl) w DMF (8 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 100°C przez 90 minut i ochładza. Substancje lotne odparowuje się a pozostałość rozdziela pomiędzy wodę i chlorek metylenu. Fazę organiczną oddziela się i przepuszcza przez sączek, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w acetonie i dodaje chlorowodór w eterze (2 ml 1M roztworu, 2 mmol). Mieszaninę miesza się w teenperaturze otoczenia przez 30 minut, a otrzymany nsad odsącza się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się wodzian chlorowodorku 4-(4-chloro-2-fluoroatnilno)-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1ylo)prnpoksy)chinazoliny (320 mg, 67%).
Widmo *H NMR: (DMSOd6) 1,8-2,0 (m, 6H); 3-3,6 (m, 6H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H);
7,4 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,6 (m, IH); 8,8 (s, 1H)
MS-ESI: 431 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 51,0; H5,9; N 10,6
C22H24N4O2ClF 1,8H2O 1,5HCl obliczono: C 51,0; H 5,7; N 10,8%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Do roztworu 1-bromn-3-chlnropropanu (3,2 g, 20 mmol) w toluenie (20 ml) dodaje się pirnlidynę (3 g, 42 mmnl). Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez noc, a następnie ogrzewa w temperaturze 60°C przez 4 godziny. Mieszaninę ochładza się i odsącza osad. Nadmiar toluenu odparowuje się, po czym otrzymuje się nlej. Metodą *H NMR wykazano, że nlej jest mieszaniną 1:1 toluenu i 1-(3-chloropropyln)pirnlidyny. Substancję tę stosuje się bez dalszego oczyszczania.
Widmo lH NMR: (CDCh) 1,75 (m, 4H); 2,0 (q, 2H); 2,35 (s, 3H, toluen); 2,45-2,6 (m, 6 H); 3,6 (t, 2H); 7,15-7,3 (m, 5H, toluen)
Przykład 5
Roztwór 2-(2-metoksyetoksy)etannlu (90 mg, 0,75 mmol) w chlorku metylenu (1 ml) dodaje się do tributy-ofosfiny (320 mg, 1,58 mmol) i 4-(4-chlnrn-2-fluoiOanilinn)-7-hydroksy6-metoksychinazoliny (200 mg, 0,63 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) w chlorku metylenu (6 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze argonu. Dn otrzymanej mieszaniny dndaje się porcjami 1,1’-(azodikarbonylo)dipiperydynę (400 mg,
I, 6 mmol). Mieszaninę ogrzewa się dn temperatury otoczenia i miesza w atmosferze argonu przez 2 godziny. Następnie dndaje się eter (5 ml) i odsącza się wytrącony nsad. Odparowuje się substancje lntne, pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (90/10). Otrzymany, częścinwn oczyszczony produkt rozpuszcza się w acetonie i dndaje się eterowy roztwór chlorowodoru (0,6 ml 1M roztworu 0,6 mmol). Otrzymaną wytrąconą substancję odsącza się i suszy, w wyniku czegn otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chlnrn-2-flunroanilino)-6-metoksy-7-(2-(2-metnksyetoksy)etoksy)chinaznliny (128 mg, 44%).
Widmo ’H NMR: (DMSOde) 3,25 (s, 3HO; 3,45 (dd, 2H); 3,6 (dd, 2H); 3,8 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,55-7,7 (m, 2H); 8,3 (s, 1H); 8,75 (s, 1H);
II, 5 (br s, 1H)
MS-ESI: 422 [MH]+
Araliza elementarna.
znaleziono: C 52,3; H4,7; N 9,1
C22H2iN3O4ClF1HCl obliczono: C 52,4; H4,8; N9,2%
Przykład 6
Roztwór 3-(bromometylo)-1,3-dinksolanu (190 mg, 1,1 mmnl) w DMF (1 ml) dndaje się dn 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (258 mg, 0,81 mmnl) (wytworzonej sposobem podanym dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i węglanu potasu (200 mg, 1,5 mmol) w DMf (2 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 100°C przez
190 326 godziny, a następnie pozostawia do schłodzenia. Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość rozdziela pomiędzy wodę i chlorek metylenu. Fazę organiczną oddziela się, przepuszcza przez sączek i oczyszcza na kolumnie chromatogtaflcknej wymywając mieszaniną chlorek metyienn/metanol (95/5), w wyniku czego otrzymuje się 4-(4-chiorOl2lΠnoroanilino)l7-(1,3dioksolsn-2-ylometoksy)-6-metoksych1nakolinę (130 mg, 38%).
Widmo lH NMR: (DMSOds) 3,8-4,1 (m, 7H); 4,15 (d, 2H); 5,30 (t, 1H); 7,30 (m, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,55 (s, 1H).
Zawiera również 0,3 cząsteczki metanolu.
MS-ESI: 406 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C55,1; H4,5; N 9,5
C19H17N3O4CLF 0,3H2O 0,3metanol obliczono: C55,1; H4,5; N 10,0%
Przykład 7
Mieszaninę 6,7-dimetoksy-5-nitto-3,4-dihydrocł^nazolm-4-onu (1,75 g, 7,0 mmol), chlorku tionylu (25 ml) i DMF (3 krople) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Nadmiar chlorku tionylu odparowuje się, a pozostałość poddaje destylacji azeotropowej z toluenem. Do pozostałości dodaje się 3-hydroksy-4-metyloanilinę (0,94 g, 7,6 mmol) w 2-pęoaanolu (40 ml) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę ochładza się odsącza osad, przemywa go
2-atopαnoiem i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek 6,7-dimetoksy-4-(3-hydęoksy-4metylosnilino)-5-nitrochinazolmy (2,02 g, 81%).
Temaeęatnęa topnienia 206-208°C.
Widmo ’H NMR: (DMSOd()) 3,90 (s, 3H); 4,05 (s, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,65 (s, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,57 (s, 1H); 8,15 (s, 1H)
MS-ESI: 357 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 52,0; H4,3; N 13,9
C17H16N4O- 1HC1 obliczono: C 52,0; H4,3; N 14,3%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Mieskαnins kwasu 4,5-dimetoksysnttaniimowego (19,7 g) i formamidu (10 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze 190°C praek 5 godzin. Mieszaninę ochładza się do około 80°C i dodaje wodę (50 ml). Mieszaninę pozostawia się na 3 godziny w temperaturze otoczenia. Osad oddziela się, przemywa go wodą i suszy w wyniku czego otrzymuje się 6,7-dimetoksy-3,4-dihyd^iochina:zolin-4-on (3,65 g).
Do 6,7-dimetoksy-3,4-dihydęochinαzolm-4-onu (10 g, 48 mmol) w wodzie (40 ml) dodaje się dymiący kwas octowy (47 ml). Mieskanins reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 120°C et-k(iz 1 godzinę, następnie ochładza i rozcieńcza wodą. Wytrącony osad odsącza się, przemywa wodą i suszy, po czym otrzymuje się 6,7-dimetoksy-5-n1tro-3,4ldihydrochinazolm4-on (3,9 g, 32%).
Widmo ’H NMR: (DMSOd$) 3,87 (s, 3H); 4,05 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 8,13 (s, 1H)
MS-ESI: 351 [MH]+
Przykład 8
Do 2-metoksyetanolu (10 ml) dodaje się sód (148 mg, 6,4 mmol) i mieszaninę miesza się przez 15 minut, aby reakcja zaszła do końca, po czym odparowuje się substancje lotne. Pozostałość rozpuszcza się w DMSO (5 ml) i dodaje chlorowodorek 7-chioro·l4-(4-chloęo-2fluoroanilino)-6-nitrochinazohny (500 mg, 1,3 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 18 godzin, po czym tokcieńcka roztworem kwasu octowego (1 ml) w wodzie (20 ml). Wytrącony osad odsącza się, przemywa wodą, suszy i ockyskcka na kolumnie chromatogtafi-knej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (96/4). Oczyszczony produkt fekrystalizuje się z mieszaniny chlorek metyienn/ikoheksan, po czym otrzymuje się 4-(4chioro-2lfluoroanlino)-7-(2-metoksyetoksy)-6-n1trochinazol1ns (304 mg, 60%) w postaci żółtego ciała stałego.
Widmo ‘H NMR: (DMSOd6) 3,15 (s, 3H); 3,60 (m, 2H); 4,31 (m, 2H); 7,24 (m, 1H);
7,4-7,5 (m, 3H); 8,42 (s, 1H); 9,03 (s, 1H)
MS-ESI: 393 [MH]+
190 326
Analiza elementarna:
znaleziono: C 51,8; H 3,7; N 14,1
C17H14N404CIF obliczono: C 52,0; H 3,6; N 14,3%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Mieszaninę 7-chloro-6-mtro3,4-dihydrochinazolin-4-onu (40 g, 0,18 mol) (J. Org. Chem. 1975, 40, 356) tlenochlorku fosforu (50 ml) i DMF (1 ml) w chlorku tionylu (300 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochładza się i odparowuje substancje lotne, po czym destyluje upkotropowo z toluenem. Pozostałość alkalizuje się wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu (4x100 ml), Ekstrakty łączy się, przemywa solanką, przepuszcza przez sączek. Odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozciera się w mieszaninie eter/ipoheksαn, po czym otrzymuje się 4,7-dichloro6-n1trochinuzolmę (35,2 g, 81%) w postaci blado-żółtegn ciała stałego.
Mieszaninę 4,7-dichloro-6-nitrochinazolin^ (24,4 g, 0,1 mol), 4-chdoro-2-f^uoroamligy i eterowego roztworu chlorowodoru (100 ml 1M roztworu) w 2-propanolu (600 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Mieszaninę ochładza się i rozcieńcza acetonem. Osad odsącza się, przemywa acetonem i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek 7-chloIΌ-4-(4-chlπro-2-fluorougiligπ)-6-gitro-chiguzπligy (35,0 g, 90%) w postaci żółtego proszku.
MS-ESI: 353 [MH]+
Przykład 9
Do roztworu 4-(chlπro-2-fluorounilino)-7-hydroksy-6-metoksychmazoliny (250 mg, 0,78 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) w chlorku metylenu (4 ml) dodaje się trifenylofosfmę (410 mg, 1,5 mmol) i 1-metylo-3-pirolidygol (0,128 m1, 1,5 mmol). Następnie kroplami dodaje się upodikurboksylan dietylowy (0,246 m1,
1,5 mmol) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dodaje się kolejną porcję trifenyłofosfmy (61 mg, 0,23 mmol) oraz uzodikaIboksylagu dietylu (37 μΐ, 0,23 mmol) i mieszaninę miesza się przez 15 minut w temperaturze otoczenia. Odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (80/20), u następnie chlorek metylenu/metunol/trietyloαmmα (80/20/0,5). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i odsącza się nierozpuszczone substancje. Do przesączu dodaje się roztwór chlorowodoru w 2-propunolu (0,5 ml 5M roztworu) i odparowuje się substancje lotne. Pozostałość rozciera się z 2-propanolem i eterem, odsącza się, suszy i otrzymuje się wodzim chlorowodorku 4-(4-chloro-2-fluπIoarliligo)-6-metoksy-7-(1-metylπpiIoliriyg-3-yloksy)chiguzoliny (149 mg, 40%).
Widmo Ή NMR: (DMSOdj,; CF3COOD) 2,13-2,83 (m, 2H); 2,92 (s, 3H); 2,99 (s, 3H); 3,20-3,32 (m, 1H); 3,44-3,59 (m, 1H); 3,72-3,81 (m, 1H); 3,96-4,14 (m, 2H); 4,01 (s, 3H); 5,35-5,43 (m, 1H); 7,42-7,47 (m, 2H); 7,58-7,63 (m, 2H); 8,21 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 403 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono:
obliczono:
C 48,8; C 48,7;
H 5,2; H4,9;
N 11,0 N^l%%
C2°H2°N4O2ClF 1H2O 2HCl
Przykład 10
Do mieszanego roztworu 4-morfoligo-2-butyg-1-olu (182 mg, 1,1 mmol) (J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 6184) w chlorku metylenu (4 ml) dodaje się w atmosferze argonu 4-(chloro-2fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (250 mg, 0,78 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i trifenylofósfmę (512 mg, 1,9 mmol). Następnie dodaje się kroplami apodikaIbokSylaii dietylu (0,307 ml, 1,9 ιϊόποι) i mieszaninę miesza się przez 30 minut w temperaturze otoczenia. Następnie do mieszaniny dodaje się dalsze porcje 4-morfolmo-2-butyg-1-olu (60 mg, 0,39 mmol), trifenylofosfiny (102 mg, 0,39 mmol), po czym uzπdikaIboksylug dietylu (61 μΐ, 0,39 mmol) i mieszaninę miesza się przez dalsze 15 minut w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną. chlorek metylenu/acetonitryl/metanol (60/37/3 po czym 60/35/5 i 55/37/8). Otrzymany oczyszczony olej rozpuszcza się w mieszaninie chlorku metylenu i metanolu, pn czym dodaje się eterowy roztwór chlo42
190 326 rowodoru (1 ml 2,9M roztworu). Odparowuje się substancje lotne, stałą pozostałość zawiesza się w eterze i odsącza. Produkt rekrystalizuje się z mieszaniny 2-propanol/metanol/eter, odsącza, przemywa 2-propanolem, eterem, i suszy, po czym otrzymuje się wodzian chlorowodorku 4-(4-cnloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(4-morfolιmobut-2-yn-1-yloksy-chinazoliny (75 mg, 18%).
Temperatura topnienia 175-178°C
Widmo *H NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 3,10 (m, 2H); 3,46 (m, 2H); 3,72 (m, 2H); 3,99 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,29 (s, 2H); 5,28 (s, 2H); 7,47 (dd, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,69 (dd, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,89 (s, 1H)
MS-ESI: 457 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 50,8; H4,9; N 10,3
C23H22N403CIF 1H2O 2HCl obliczono: C 50,4; H4,7; N10,2 %
Przykład 11
Do mieszanego roztworu 4-(4-cnloro-2-fluoroanllino--6-metoSsy-7-(trifl.uorometylosulfonyloksy)chinazohny (180 mg, 0,4 mmol) w THF (2 ml) i benzenie (2 ml) w atmosferze argonu dodaje się tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) (23 mg, 0,02 mmol), następnie roztwór triizopropylosililotiolanu sodu (102 mg, 0,48 mmol) (Tetrahedron Lett., 1994, 35, 3221) w THF (2 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny i pozostawia do ochłodzenia. Następnie dodaje się kroplami eter 2-bromoetylowo-metylowy (83 mg, 0,6 mmol) w DMF (1 ml), po czym roztwór fluorku tetrabutyloamomowego w THF (0,5 ml 1M roztworu, 0,5 mmol) i mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu, przemywa wodą, solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje substancje lotne. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej na obojętnym tlenku glinu wymywając mieszaninę chlorek metylenu/aceton (95/5). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem, odsącza i rozpuszcza w chlorku metylenu (4 ml). Dodaje się eterowy roztwór chlorowodoru (0,4 ml 3M roztworu), mieszaninę rozcieńcza się eterem, a otrzymany osad odsącza się i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-cnloro-2-fluoroanllino--6-metoksy-7-(2-metoksyetylotio-cnlnazollny (80 mg, 46%).
Widmo *H NMR: (DMSOd^; CF3COOD) 3,33 (t, 2H); 3,34 (s, 3H); 3,71 (t, 2H); 4,07 (s, 3H); 7,48 (dd, 1H); 7,64 (t, 1H); 7,69 (dd, 1H); 7,73 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,89 (s, 1H)
MS-ESI: 394 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C50,1; H4,3; N 9,8; S 7,3
Ci8Hi7N3O2ClFS 1HC1 obliczono: C 50,2; H 4,2; N 9,8; S 7,4%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Do mieszanej zawiesiny 4(cnloro-2-fluoro-amlino--7-nydroksy-6-metoksycnin<azoliny (959 mg, 3 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) w chlorku metylenu (2,2 ml) i pirydynie (2,2 ml), w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C dodaje się bezwodnik trifluorometanosulfonowy (0,55 m1, 3,3 mmol). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę w temperaturze 0°C, ogrzewa do temperatury otoczenia i miesza przez kolejne 1,5 godziny. Następnie odparowuje się substancje lotne, pozostałość rozpuszcza w octanie etylu, przemywa rozcieńczonym kwasem solnym i solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik.
Pozostałość rozciera się z mieszaniną eter/eter naftowy, po czym otrzymuje się 4-(4cnloro-2-fluoroαnilino)-6-metoSsy-7-(trifluorometylosulfonyloSsy)cninazollnę (270 mg, 60%) w postaci beżowego ciała stałego.
Ιττ \ λ f\n s~ οτ_τ\. ί oc\ /44 1 τη
H NMl (DMSOd6) 4,0 7 (s, 3H); 7,39 (Ud, 1H), cn n sn λττ\ n r\n
7,5 7-7,62 (m, 2Π), 7,92 rv tumu (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,49 (s, 1H)
MS-ESI: 452 [MH]+
Przykład 12
Do mieszanego roztworu 4-(4-cnloro-2-fluoroanllino)-7-nydroSsy-6-metoSsycninazoliny (225 mg, 0,70 mmol) (wytworzonego jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i (0,51 m1, 2,08 mmol) w chlorku metylenu (10 ml) dodaje się w atmosferze azotu 4-(2-nydroksyetylo)-tiomorfolinę (114 mg, 0,78 mmol) (J. Am. Chem.
190 326
Soc., 1934, 56, I720) w chlorku metylenu (i ml), po czym 1,1'-(azadikarbonylo)dipiperzdznę (525 mg, 2,08 mmol). Mieszaninę miesza się przez 3,5 godziny i pozostawia na dalsze i8 godzin. Następnie dodaje się eter, odsącza osad, a z przesączu odpanwaje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w acetonie i dodaje się eterowy roztwór chlorowodoru (2,5 mi, iM roztwór). Wytrącony produkt odsącza się i oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol/wOdny roztwór amoniaku (150/8/1). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem, po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-tluoroαniiinn)-6meto0sy-7-(2-tiomorfolinoeto0sz)-chinρzolinę (70 mg, 22%) w postaci bladożółtego ciała stałego. Temperatura topnienia i8i-i82°C
Widmo *H NMR: (DMSOd6) 3,56 (t, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,59 (t,2H); 7,31 (dd, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,53 (dd, 1H); 8,33 (s, 1H); 11,7 (br s, iH)
MS-ESI: 449 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 56,4; H5,i; N 12,3
C2iH22N4O2ClFS obliczono: C 56,2; H4,9; N 12,5%
Przykład I3
Roztwór (R)-(1-metylopiperydzn-3-zlo)metpnolu (2,29 g, I8 mmol) w chlorku metylenu (10 ml) dodaje się do mieszaniny 4-(chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6metokszchinakolinz (4,0 g, 12,5 mmol) (wztwnrkonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i trifenylofbsfinz (9,81 g, 37,5 mmol) w chlorku metylenu (200 ml). Następnie dodaje się kroplami diakodikarboksylpn dietylu (5,87 mi, 37 mmol) i mieszaninę miesza się przez i8 godzin w temperaturze otoczenia. Substancje lotne odparowuje się, a pozostałość oczyszcza np kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol/wodny roztwór amoniaku (gradient od iOO/O/O do 85/15/0,1). Oczyszczony produkt rozciera się z octanem etylu, odsącza, przemywa octanem etylu i suszy, po czym otrzymuje się (R)-4-(4-chloro-2-fluoropnilino)-6-meto0sy-7-( i -metyIopipeIydzn-3-ylo)metoksychinazolinę (2,78 g, 52%).
[u]D+11,7°
Widmo Ή NMR: (DMSOde) 1,08 (m, 1H); 1,50 (m, 1H); 1,64 (m, 1H); 1,80 (m, 3H); 2,07 (im, 1H); 2,16 (is, 3H); 2,62 (d, 1H); 2,81 (d, 1H); 3,92 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,79 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,50 (s, 1H)
MS-ESI: 431 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C60,7; H 5,4; N 13,3
C22H24N4O2CW obliczono: C 61,3; H5,6; N 13,0%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: (RbNipekotynipn etylu (5,7 g,
365 mmol) (wytworzony przez rozdzielenie nipekotynipnu etylu kwasem L(+)-wmowym jak opisano w J. Org. Chem. 1991, (56), 1168) rozpuszcza się w 38,5% wodnym roztworze formaldehydu (45 ml) i kwasie mrówkowym (90 ml) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Mieszaninę ochładza się i dodaje kroplami schłodzony roztwór wodny wodorowęglanu sodu. Mieszaninę doprowadza się do pH 12 przez dodanie wodorotlenku sodu i mieszaninę ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Ekstrakty organiczne przemywa się solanką, suszy (MgSO.4) i odparowuje rozpuszczalnik w wyniku czego otrzymuje się (R)-i-metyloaiperzdzno-3-kabok5ylan etylu (4,51 g, 73%) w postaci bezbarwnego oleju.
MS-ESI: 172 [MH]+
Roztwór (R)-i-me1ylopiaelydynn-3-kaboksylanu etylu (5,69 g, 33 mmol) w eterze do_______ 'Τ'Τ TTdape się Oroplpui do mieSzPiego ińuwOFu giniuwuCiOiku inu ę3ó,ó mi nyrroziwor u w my, 36,6 imool) w eterze (85 ml) ec^^<^<^^^tc w celu utrzzyoania temperatury reakcjj 20°C. Mieszaninę miesza się przez 1,5 godziny w temperaturze otoczenia następnie dodaje się wodę (1,4 ml), 15% wodny roztwór wodorotlenku sodu (1,4 ml) i wodą (4,3 ml). Odsącza się substancje nierozpuszczone, z przesączu odparowuje się substancje lotne i otrzymuje się (R)-(i-metylopipe^d;y^-^;3-^lo)metpnol (4,02 g, 94%) w postaci bezbarwnego oleju.
Widmo 1H NMR: (DMSOde) 1,06 (q, 1H); 1,51-1,94 (m, 5H); 2,04 (s, 3H); 2,34 (br s, IH); 2,62 (m, 1H); 2,78 d, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,59 (m, 1H)
190 326
MS-ESI: 130 [MH]+
Przykład 14
Stosując metodę analogiczną do opisanej w Przykładzie 13 (S)-(1-metylopiperydyn-3ylo)metanoi (185 g, 1,1 mmol) (wYtworzony jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 13, ale przez rozdzielenie z użyciem kwasu (D) (-)-winowego) traktuje się (4-(chloro2-fluproaailino)-7-hydroksy-6-metoksychinιazoliaą (319 mg, 1 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), trrfenylofosfmą ('85 mg, 3 mmol) i azadikarboksylanem dietylu (0,475 m1, 3 mmol), w wyniku czego otrzymuje się, po obróbce i oczyszczaniu, (S)-4-(4-chloro-2-fluoroaailino)-6-metoksy-7-(1-metylonipery0yn-3-ylo) metokswchiaazolma (187 mg, 44%).
Przykład 15
Końcowe związki w Przykładach 13 i 14 można zmieszać w każdym wzajemnym stosunku, na przykład w celu otrzymania mieszaniny racemicznej.
Alternatywnie mieszaninę ^^^^^nicz^^ą otrzymuje się w następujący sposób: 1,1'-(azadikarbonylo)dipinerydynę (560 mg, 2,2 mmol) dodaje się porcjami do mieszaniny 4-(4-chloro2-fluorpaailino)-4-hydroksy-6-tmetoksychiaaooliny (240 mg, 0,75 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), 1-metylok3-niperydynometaaolu (115 mg, 0,89 mmol) i tributylofosfiny (440 mg, 2,2 mmol) w chlorku metylenu (10 ml). Mieszaninę miesza się przez 18 godzin, rozcieńcza eterem i wytrącony osad odsącza się. Z przesączu odparowuje się substancje lotne, a pozostałość rozpuszcza się w acetonie i dodaje się eterowy roztwór chlorowodoru (1,5 m1, 1M roztworu 1,5 mmol). Wytrącony produkt odsącza się i oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metaaol/woday roztwór amoniaku (75/8/1). Oczyszczone ciało stałe rozciera się z eterem, odsącza i suszy, po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroaniiinę)-6-metoksy-7-(1- metyloniperyd;wl-3-ytometoksy)chmazolinę (105 mg, 33%).
T emperatura topnienia 211-212°C
Widmo ’H NMR: (DMSOd,) 1,08 (m, 1H); 1,50 (m, 1H); 1,78 (m, 4H); 2,08 (m, 1H); 2,16 (m, 3H); 2,62 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 3,95 (s, 3H); 4,00 (d, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,52 (dd, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 431 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono:
obliczono:
C 59,9; C 60,0;
H 5,5; H 5,7;
N 12,9 N 12,7%
C22H24N4O2ClF 0,5H*O
Przykład 16
Do mieszanego roztworu 4-(4-chloro-2-fiuoroanilino)-7-hydroksy-6-metpksychinazoliay (1,5 g, 4,7 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i tIΊi^I^tyll^^rsfίay (4,0 m1, 16 mmol) w chlorku metylenu (50 ml) w atmosferze azotu dodaje się 3-(metylosulfoawlo)nropan-1-ol (0,6 g, 4,3 mmol), a następnie, porcjami 1,1’(aoadikarbonylo)diniperydynę (4,2 g, 16 mmol). Mieszaninę miesza się przez 18 godzin, otrzymany osad odsącza się, suszy i otrzymuje surowy produkt (1,36 g). Z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (gradient od 100/0 do 90/10). Częściowo oczyszczony produkt rozciera się w acetonie i osad odsącza się, suszy w wyniku czego otrzymuje się kolejną porcję surowego produktu (0,53 g). Przesącz oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej jak poprzednio otrzymując dalszą porcję surowego produktu (0,23 g). Surowe produktu łączy się i rozpuszcza w mieszaninie aceton/metanol/chlorek metylenu i dodaje się eterowy roztwór chlorowodoru (6 m1, 1M roztworu). Wytrącony produkt odsącza się i rekrystalizuje z mieszaniny ^—etanol/chlorek ^—etylenu/heksan, w wyniku coego—nrzy-iuje sięvlll—no wodorek 4-(4-chlprp-2-fiuoroanillno)-6-metoksy-7-(3-(metylosulfoaylo)nronoksy)chinazolmy (640 mg, 29%). Temperatura topnienia 250°C
Widmo ’H NMR: (DMSOd,) 2,25 (q, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,36 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,35 (s, 1H) ; 7,42 (d, 1H); 7,60 (t, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 11,5 (br s, 1H) MS-ESI: 440 [MH]+
190 326
Analiza elementarna:
znaleziono: C 47,8; H 4,2; N 8,8; S 6,7
Ci9H19N3O4C^S 1HCl obliczono: C 47,4; H4,2; N9,0; S 6,8%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Roztwór 3-(metylotio)propan1-olu (5,3 g, 50 mmol) w metanolu (500 ml) dodaje się do roztworu OXONE (znak towarowy E. idu Pont de Nemours & Co., INC) (30 g) w wodzie 150 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Wytrącony osad odsącza się i z przesączu odparowuje metanol. Pozostały roztwór wodny nasyca się chlorkiem sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu (4x25 ml). Wodną pozostałość nasyca się chlorkiem amonu i ekstrahuje octanem etylu (4x25 ml). Ekstrakty łączy się, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik, po czym otrzymuje się 3-(metylosulfoaylo)propra-^ol (610 mg, 9%) w postaci oleju.
Widmo 1H NMR: (CDCh) 2,10 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,20 (t, 2H); 3,80 (t, 2H)
MS-ESI: 139 [MH]+
Przykład 17
Do mieszanego roztworu (E)-4-(pi!Olidyn-1-ylo)but-2-en-i-olu (3,97 g, 28 mmol), 4-chloro-2-fluoooanilmo)-7-hydroksy-6-metoksychinrzoliay (3,0 g, 9 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i trifenylofosfiny (9,84 g, 38 mmol) w chlorku metylenu (300 ml) dodaje się kroplami rzoOikrrboksylra dietylu (5,19 mi, 37 mmol). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (gradient od 80/20 do 70/30). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się 1M eterowy roztwór chlorowodoru (25 ml). Wytrącony produkt odsącza się, przemywa eterem i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek (E)-4-(4-chloro-2-fluor<^^ii:^^o)^^-^etoksy-7-(4(pirolidyn-1-ylo)but-2-ea-i-yloksy)chinazoliny (1,62 g, 33%).
Widmo ‘H NMR: (DMSOOś; CF3COOD) 1,85-1,95 (m, 2H) ; 2,0-2,15 (m, 2H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,5-3,6 (m, 2H); 3,95 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,95 (d, 2H); 6,1 (td, 1H); 6,35 (td, 1H) ;
7,4 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,6-7,7 (m, 2H); 8,15 (s, 1H); 8,90 (s, 1H)
MS-EI: 443 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C52,7; H 5,3; N 80,8
C2iH24N4O2ClF 0,6H2O 1,85HCl obliczono: C53,O; H 5,2; NI0,7%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Do mieszanego roztworu 2-butyno-1 ,4-diolu (10 g, 116 mmol) w toluenie (15 ml) i pirydynie (10,3 ml) schłodzonego do temperatury 0°C dodaje się kroplami chlorek tionylu (9,3 mi, 128 mmol). Mieszaninę miesza się przez 3,5 godziny w temperaturze otoczenia, a następnie przelewa do wody z lodem. Mieszaninę ekstrahuje się eterem, warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, następnie solanką, suszy (MgSOą) i odparowuje się substancje lotne. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną eter naftowy/eter (7/3, w wyniku czego otrzymuje się 4-chlorobut-2-yn-1-ol (7,74 g, 39%).
Widmo ’H NMR: (CDCl 3) 1,68 (t, 1H); 4,18 (d, 2H); 4,33 (d, 2H)
Do roztworu 4-chlorobut-2-ya-i-olu (4,74 g, 45 mmol) w toluenie (40 ml) dodaje się kroplami pirolidynę (7,8 mi, 94 mmol) i mieszaninę miesza się i ogrzewa w temperaturze 60°C przez i godzinę. Substancje lotne odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (96/4), po czym otrzymuje się 4-(pirolidyn-1-ylo)but-2-yn-1-ol (4,3 g, 69%).
Widmo Ή NMR: (CDCh) 1,82 (t, 4H); 2,63 (t, 4H); 3,44 (t, 2H); 4,29 (t, 2H)
A /«U~ K <-4 ~ ~~ 1 wt1^YL,,4- O . —. 1 1, , Z A O ~ Ol_____1\___TTTF ΖΟΛ —1\ J_ _
Roztwói oπ.lio^ll-lln)but-L--ya—l-iluo 430 i muD-w -T A-F·-’ 2° i ππΟ UMajejc ę;ę kroplami do zawiesiny gliaowo0orku litu (2,35 g, 62 mmol) w bezwodnym THF (8 ml) i mieszaninę miesza się i ogrzewa w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Mieszaninę ochładza się do temperatury 5°C i dodaje kroplami 2M roztwór wodorotlenku sodu (28 ml). Otrzymaną zawiesinę przesącza się, z przesączu odparowuje substancje lotne. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/octan etylu, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej na tlenku glinu wymywając mie46
190 326 szaniną chlorek metylenu/metannl (97/3), w wyniku czego otrzymuje się (E)-4-(pirnlidyn-1ylo)but-2-en-1-ol (3,09 g, 70%).
Widmo ’H NMR: (CDCl,) 1,82 (m, 4H); 2,61 (m, 4H); 3,17 (m, 2H); 4,13 (s, 2H); 5,84 (m, 2H)
Przykład 18
Roztwór 4-(4-bromo-2-flunrnanilino)-7-(3-chloropropo-ksy)-6-metoksychmazoliny (150 mg, 0,34 mmol) w 1-(2-hydroksyetylo)pipera7.ynie (5 ml) ogrzewa się przez 30 minut w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną ochładza się i alkalizuje wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, po czym ekstrahuje octanem etylu (3x50 ml). Ekstrakty łączy się, przemywa dwukrotnie wodą, solanką i suszy (MgSO4). Substancje lotne odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie acetnn/metannl (10/1) (50 ml) i dodaje eterowy roztwór chlorowodoru. Otrzymany osad odsącza się, przemywa eterem i heksanem i suszy pnd zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się chlorowodorek (4-(bromn-2-fluornanilino)7-(3-[4-(2-hydroksyetylo)piperazynylo]propoksy)-6-metoksychίnazolmy (180 mg, 80%).
Widmo ’H NMR: (DMSOd6) 2,35 (br t, 2H); 3,2-3,8 (br m, 12H); 380 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,50-7,58 (m, 2H); 7,76 (dd, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 11,82 (br s, 1H)
MS-ESI: 534 [MH]+
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Mieszaninę 4-(4-bromo-2fluoiOaniiino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (1,2 g, 3,3 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 48), 1-brnmo-3-chloroprnpanu (1,6 m1, 16 mmol) i węglanu potasu (2,1 g, 15 mmol) w DMF (25 ml) ogrzewa się w temperaturze 45 °C przez 3 godziny. Mieszaninę ochładza się, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu (3x70 ml). Ekstrakty organiczne łączy się, przemywa wodą i solanką, suszy (Mg—4) i odparowuje substancje lotne. Pozostałość rozciera się z mieszaniną heksan/octan etylu, odsącza się, suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje 4-(4-bromo-2-fluornanilino)-7-(3-chlornprnpoksy)-6metoksychinazolinę (492 mg, 34%).
Widmo *H NMR: (DMSOd^) 2,24 (m, 2H); 3,80 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,42-755 (m, 2H): 7,63 (dd, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 440 [MH]+
Przykład 19
Roztwór OXONE (znak towarowy E.I. du Pnnt de Nemours & Cn., Inc.) (390 mg) w wndzie (2 ml) dndaje się do roztworu 4-(chlnro-2-fluoroanilimo)-7-(3-(etylntio)propnksy)6- metoksy-chinazoliny (75 mg, 0,18 mmnl) w metanolu (10 ml) i mieszanin miesza się przez 18 gndzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną alkalizuje się wndnym roztworem wodorowęglanu sndu i ekstrahuje octanem etylu (3x25 ml). Ekstrakty łączy się, przemywa wodą i solanką, suszy (Mg—4) i odparowuje rozpuszczalnik. Stałą pozostałość rekrystalizuje się z mieszaniny octan etylu/heksan w wyniku czegn otrzymuje się 4-(chlnrn-2-fluoroamlieoJ7- (3-(etylosulfnnylo)propoksy- -6-metnksychinaznlinę (35 mg, 43%).
Widmo ’H NMR: (DMSOd6) 1,24 (t, 3HO; 2,22 (m, 2H); 3,15 (q, 2H); 3,95 (s, 3H);
4,25 tt, 2H), Ί,Ό (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), (m, 2H)z 7,80 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 9,54 (s, 1H)
MS-ESI: 454 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C51,7; H4,6; N 9,2
CaoHnNjOąCiFSO, 5H2O obliczono: C51,9; H4,8; N9,1%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Mieszaninę 4-(4-chloro-2fluoroanili^o)-7-hyd^^ks;^,-6-met!^^^;^rchina^oliny (957 mg, 3 mmole) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), 1-bromo-3-chloropropanu (2,36 g, 15 mmol) i węglanu pntasu (2,1 g, 15 mmol) w DMF (20 ml) ogrzewa się w temperaturze 40°C przez
1,5 ggOziiin. Mieezz.amęochładzz się, roocieńcca wwdąi eksUahuje octanem zey-u (3x50 ml). Ekstrakty organicane łąccy się, przemywa wodą i solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje substancje lotne. Pozostałość rozciera się w miescaninie heksan/octan etylu, odsącza się, suscy pod zmniejszonym ciśnieniem, pn caym ntraymujk się 4-(4-chlnro-2-flunroanilinc)-7-(XchiolΌpaopoksy)-6-meaoksych1nazolinę (650 mg, 55%).
190 326
Widmo ‘H NMR: (DMSOd6) 2,26 (m, 2H); 3,82 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,32 (dd, 1H); 7.48-7,60 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,52 (s, 1H)
MS-EI: 396 [MH]+
Mieszsnins etanotiolanu sodu (120 mg, 1,5 mmol) i 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-(3chioroaęopoksy)-6lmeżoksychinakoiiny (227 mg, 0,57 mmol) w DMF (10 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze 70°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochładza się i rokcieńcza wodą ekstrahuje octanem etylu (3x75 ml). Ekstrakty łączy się, przemywa wodą (x2), solanka, suszy (MgSO”). Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość rekrystaliknje się z mieszaniny octan etylu/heksan w wyniku czego otrzymuje się 4-(chloro-2-fluoroanilino)-7-(3etylotio)proaoksy)-6-metoksychinakolinę (86 mg, 40%).
Widmo *H NMR: (DMSOdó) 1,20 (t, 3H); 2,03 (m, 2H); 2,66 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,33 (dd, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 422 [MH]+
Przykład 20
Mieszaninę 4-(chtoro-2-finoroαniiino)-7-hydtoksy-6-lnetoksychin^α<oliny (3,28 g, 10 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), 1-bromo-3-tetrahydroairanyloksyaropanu (2,5 g, 11 mmol) i węglanu potasu (5,0 g, 36 mmol) w DMF (50 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze 90°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochładza się, rozcieńcza wodą (500 ml) i ekstrahuje octanem etylu (3x100 ml). Ekstrakty łączy się, przemywa wodą (x3), solanką i suszy (MgSO4). Rozanszckaln1k odparowuje się, pozostałość oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając octanem etylu. Oczyszczony produkt rekr^^'^^izuje się z mieszaniny octan etylu/heksan w wyniku czego otrzymuje się 4-(chloro2-finotoanilmo)-f)-Inetoksy-7-(3tietrahydtoeitan-2-yloksypropoksyl-chinazoiins (2,25g, 49%). Temperatura topnienia 184-185°C
Widmo ’H NMR: (DMSOd6) 1,35-1,54 (m, 4H); 1,55-1,75 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 3,353,45 (m, 1H); 3,66-3,84 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 4,60 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,32 (dd, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,53 (s, 1H)
MS-ESI: 462 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono:
obliczono:
C 59,6; C 59,9;
H 5,3; H 5,4;
N 9,1 N 9,4%
C23H2-N3O4CIF
Przykład 21
Mieszaninę metanotiolanu sodu (70 mg, 1 mmol) i 4-(chloro-2-fluoroanilino)-7-(3chloropropoksy)-6 -metoksychinazoliny (200 mg, 0,5 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 19) w DMF (10 ml) miesza i ogrzewa w temperaturze 70°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochładza się, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu (3x25 ml). Ekstrakty łączy się, przemywa wodą (x2), potem solanką, suszy (MgSOzt). Odparowuje się tozpuskckalnik, a pozostałość teknstalikuje z miesksn1ny octan etylu/heksan w wyniku czego otrzymuje się 4-(chloro-2-flnoIΌaInlino)-ó-metoksy-7l(3metylotiopropoksyjchinazolinę (143 mg, 35%).
Temperatura topnienia 169-170°C
Widmo ‘H NMR: (DMSOd6) 2,0-2,12 (m, 2H); 2,08 (s, 3H); 2,64 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,50-7,61 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,53 (s, 1H)
MS-ESI: 408 [MH]+
Przykład 22
Mieszaninę 4-(btΌIno-2-Πnotoanilino)-7-hydroksy-ó-metoksychinazoliny (250 mg, 0,7 mmol) (wyżwotkonej jak opisano dla związki wyjściowego w Przykładzie 48), siarczku 2-chloroet;^'lowo-met;yl(^’^'ego (0,1 mi, 1 mmol) i węglanu potasu (1,0 g, 7 mmol) w DMF (10 ml) miesza się ogrzewając w temperaturze 50°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochładza się, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu (3x25 ml). Ekstrakty łączy się, przemywa wodą (x2), solanką i suszy (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowuje się, pozostałość ockyszcka na kolumnie chromαtograf1cknej wymywając octanem etylu. Oczyszczony produkt rekrystalizuje się z mieszaniny octan etylu/heksan w wyniku czego otrzymuje się 4-(4-bromo2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-metylotioetoksy)chinazolinę (100 mg, 34%).
190 326
Widmo 'H NMR: (DMSOde) 2,20 (s, 3H); 2,90 (t, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,42-7,54 (m, 2H); 7,62 (dd, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,54 (s, 1H)
MS-ESI: 438 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 48,8; H 3,9; N9,8; S7,3 Ci8H17N3O2BrFS obliczono: C 49,3; H 3,9; N 9,6; S 7,3%
Przykład 23
Roztwór 7-(2-brπmoetπksy)-4-(4-chloIO-2-fluπnπαgiligπ)-6-metoksychmazoligy (130 mg, 0,36 mmol) (wytworzony jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 62) w 1-etnksykulbonylopipeIazygie (1,5 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Mieszaninę ochładza się, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu (3x25 ml). Ekstrakty łączy się, przemywa wodą (x2), solanką i suszy (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza się w acetonie i dodaje się 1M eterowy roztwór chlorowodoru (2 ml). Otrzymany osad odsącza się i oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol/wOdny roztwór amoniaku (94/5/1). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w acetonie i dodaje się 1M roztwór eterowy chlorowodoru (2 ml). Otrzymany osad odsącza się, przemywa eterem i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chlnIΌ-2-fluoroani1igo)-7-(2-(4-etoksykarbπgylopipkrazyn-1-ylo)ktπksy)-6-meΐoksychinaPoligy (85 mg, 46%).
Widmo ’H NMR: (DMSOd6) 1,20 (t, 3H); 3,1-3,6 (m, 8H); 3,66 (br s, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,08 (q, 2H); 4,65 (br s, 2H); 7,40 (m, 2H); 7,90 (t, 1H); 7,65 (dd, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 11,66 (br s, 1H)
MS-ESI: 504 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C4 8,6; 10 5,0; N12,2
C24H27N5O4ClF 1H2O 2HCl obliczono: <5 48,5; H 5,2; N %,8%
Przykład 24
Mieszaninę 4-(bromo-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychmazolmy (306 mg, 0,84 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 48), siarczku 2-chloroetylowo-metylowego (0,15 m1, 1,3 mmol) i węglanu potasu (0,5 g, 3,6 mmol) w DMF (10 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze 50°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochładza się, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu (3x25 ml). Ekstrakty łączy się i przemywa wodą (x2), solanką i suszy (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowuje się a pozostałość oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając octanem etylu. Oczyszczony produkt rekrystalipuJk się z mieszaniny octan etylu/heksan i otrzymuje się 4-(4-bromo2-fluoroani1lno)-7-(2-etylotioktoksy)-6-metoksychmuznlmę (221 mg, 58%).
Widmo ’H NMR: (DMSOd6) 1,24 (t, 3H); 2,66 (q, 2H); 2,94 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,80 (s, 1H); 9,55 (s, 1H)
MS-ESI: 452 [MH]+
Przykład 25
Roztwór OXONE (znak towarowy E. I. Du Pont de Nemours & Cn., Inc.) (150 mg) w wodzie (2 ml) dodaje się do roztworu 4-(4-bromn-2-fluoromilino)-7-(2-etylotinktoksy)6-mktoksychinuzolmy (125 mg, 0,28 mmnl) (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 24) w metanolu (10 ml). Mieszaninę miesza się przez 16 godzin w temperaturze otoczenia, odparowuje się metano1, wodną pozostałość alkalizuje się roztworem wodorowęglanu sodu, po czym ekstrahuje octanem, etylu (3x30 ml). Ekstrakty łączy się, przemywa wndą (x2), solanką i suszy (MgSO4).
Rozpuszczalnik odparowuje się, u pozostałość oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając octanem etylu, a następnie mieszaniną chlorek metylenu/metanol (9/1), w wyniku czego otrzymuje się 4-(4-bromo-2-fluonoanilino)-7-(2-etylosulfinylnksy)-6-mktoksvchinuzπlinę (32 mg, 31%).
' Widmn Ή NMR: (DMSOd6) 1,21 (t, 3H); 2,72-2,84 (m, 1H); 2,86-2,96 (m, 1H); 3,043,12 (m, 1H); 3,94 (s, 3H); 4,42-4,58 (m, 2H); 7,26 (s, 1H); 7,42-7,55 (m, 2H); 7,64 (dd, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,55 (s, 1H)
MS-ESI: 468 [MH]+
190 326
Przykład 26
Stosując sposób analogiczny Oo opisanego w Przykładzie 25, 4-(4-chloro-2-łiuproaniliao)-6-metoksy-7-(3-met.ylotionropoksy)chiaaooliaę (250 mg, 0,6 mmol) (wytworzoną jak opisano w Przykładzie 21) traktuje się OXONE (znak towarowy E. I. Du Punt de Nemours & Co. Inc.) (84 mg), a produkt oczyszcza się i wydziela, po czym otrzymuje się 4-(4-chloro2-fluproanilino)-6-metoksw-7-(3-metylpSiUlfίnylonronpksw)chinaooliaę (75 mg, 29%).
Widmo *H NMR: (DMSOO,) 2,18 (t, 2H); 2,60 (s, 3H); 2,78-2,98 (m, 2H); 3,95 (s, 3H);
4,25 (t, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,50-7,61 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,55 (s, 1H)
MS-ESI: 424 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono:
obliczono:
C 53,4; C 53,9;
H4,5;
H4,5;
N 9,8 N 9,8%
C19H i9N 3O4CWS
Przykład 27
Roztwór OXONE (znak towarowy E. I. Du Pont de Nemours & Co., Inc.) (800 mg) w wodzie (3 ml) dodaje się do roztworu 4-(4-bromo-2-fluoroimiimo)-7-(2-etylotioetoksy)6-metoksychinazoliny (320 mg, 0,7 mmol) (wytwproonej jak opisano w Przykładzie 24) w metanolu (10 ml). Mieszaninę miesza się przez 20 godzin w temperaturze otoczenia, odparowuje się metanok wodną pozostałość alkalizuje się roztworem wodorowęglanu sodu, nasyca chlorkiem sodu, po czym ekstrahuje octanem etylu (3x50 ml). Ekstrakty łączy się, suszy (MgSO4) i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie acetpa/metanol i dodaje się 1M eterowy roztwór chlorowodoru. Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość rozciera się z mieszaniną 2-propanol/heksan, odsącza i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-(2-etylosulfonyloetoksw)-6-metpksychinazolinw (200 mg, 55%).
Widmo ’H NMR: (DMSOd,) 1,28 (t, 3H); 3,25 (q, 2H); 3,74 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,54 (t, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,54 (m, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 11,61 (br s, 1H)
MS-ESI: 484 [MH]+
Przykład 28
Roztwór OXONE (znak towarowy E. I. Du Pont de Nemours & Co., Inc.) (800 mg) w wodzie (3 ml) dodaje się do roztworu 4-(4-chloro-2-fluoroaniliao)-7-(2-etwlotioetoksy)6-metoksychinazoliny (320 mg, 0,7 mmol) (wytwproonej jak opisano w Przykładzie 24) w metanolu (10 ml). Mieszaninę miesza się przez 20 godzin w temperaturze otoczenia, odparowuje się metano1, wodną pozostałość alkalizuje się roztworem wodorowęglanu sodu, nasyca chlorkiem sodu, po czym ekstrahuje octanem etylu (3x50 ml). Ekstrakty łączy się, suszy (MgSO4) i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie aceton/metanol i dodaje się 1M eterowy roztwór chlorowodoru (1,2 ml). Odparowuje się substancje lotne, a ppoostałość rozciera się z 2-nronaaolem, odsącza i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-Πuoroaailiao)-4-(2-etylosulfoayloetoksy)-6-metoksychmaooliay (24 mg, 9%).
Widmo 1H NMR: (DMSOd,) 1,25 (t, 3H); 3,30 (q, 2H); 3,75 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,55 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,64 (dd, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,78 (s, 1H)
MS-ESI: 440 [MH]+
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Mieszaninę 2-(chloro2-fluproanilino)-7-hydroksw-6-metokswchmazolmy (450 mg, 1,4 mmol) (wytworzonej jak opisano Ola związku wyjściowego w Przykładzie 2), siarczku 2-chloroetylowo-metylowego (0,2 ml, 1,' -u-iol) i węgicnu ]^PιaSu (1,5 g1 11 —lii wI7iviF 10 —πΐ1 —iiiczad Się o υ^ζ^·νν<ι w temperaturze 50°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochładza się, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu (3x50 ml). Ekstrakty łączy się, przemywa 0,1M roztworem wodorotlenku sodu (x2), wodą i solanką i suszy (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowuje się, po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroanilmo)-7-(2-etylotipetoksw)-6-metoksychmaoolinę (230 mg, 57%), którą stosuje się bezpośrednio dalej.
_1\___TM /1Λ
190 326
Przykład 29
Mieszaninę 4-(chloro-2-fΊuornanllino)-7-hydroksy-6-metoksychinPkoliny (400 mg, 1,3 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyściowego w Przykładzie 2), siarczku 2chloroetylowo-metylowego (0,168 mi, 1,7 mmol) i węglanu potasu (347 mg, 2,5 mmol) wNMP (10 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze 90°C przez. i godzinę, następnie ochładza i miesza przez 16 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty łączy się, przemywa wodą i solanką i suszy (MgSOfl. Rozpuszczalnik odparowuje się, pozostałość rozciera się z mieszaniną octan etylu/heksan, odsącza się i otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroanllino)-6-metoksy-7-(2-mętzlotinętoksz)chinazolinę (220 mg, 44%).
Temperatura topnienia 174-176°C
Widmo *H NMR: (DMSOd6) 2,20 (s, 3H); 2,92 (t, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,49-7,6 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,55 (s, 1H)
MS-ESI: 452 [MH]+
Przykład 30
Roztwór OXONE (znak towarowy E. I. Du Pont de Nemours & Co., Inc.) (652 mg) w wodzie (1,6 ml) dodaje się do roztworu 4-(4-chloro-2-fluoroαnilino)-6-metoksz-7-(2-mętylotioeto0sy)-chinazoliny (200 mg, 0,5 mmol) (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 29) w metanolu (10 ml) i mieszaninę miesza się przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę rozcieńcza się chlorkiem metylenu, przemywa wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik.
Pozostałość rozciera się w mieszaninie octan etylu/heksan, odsącza się i suszy, po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-meryΊosulfonzloęto0sz)chmPkolmę (172 mg, 80%).
Temperatura topnienia 227-230°C
Widmo ’H NMR: (DMSOd6) 3,18 (s, 3H); 3,70 (t, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,50 (t, 2H); 7,227,38 (m, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,48-7,60 (m, 2H); 8,37 (s, 1H); 9,55 (s, 1H)
MS-ESI: 426 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 46,0; H 3,6; N 8,7
Ci8Hi7N3O4ClFS 2,2H2) obliczono: C46,4; H4,1; N9,0%
Przykład 31
Do mieszaniny 4-(4-bromo-2-fluoroamlmo)-7-hydroksy-6-m.eto0sychinazolmy (225 mg, 7,0 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Pr;^^0^^<^;<i<e 48) i ^ΗοιΚυ-ο fosfiny (1,42 mg, 6,1 mmol) w chlorku metylenu (20 ml) dodaje się w temperaturze 5°C 1,1’-(αkndikprbonylo)dipiperzdznę (1,56 g, 6,2 mmol), a następnie 3-(mętylotio)-1-propanol (0,32 mi, 3 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze 5°C przez i godzinę, a następnie przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Odsącza się substancje nierozpuszczone, a z przesączu odparowuje się substancje lotne. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną octan etylu/metanol (100/0 wzrastające do 95/5), po czym otrzymuje się 4-(4-bromo-2-fluoropmlinn)-6-metok5y-7-(3-merzlorioproaok5z)chinαkollnę (400 mg, 50%).
Temperatura topnienia 250-252°C
Widmo *H NMR: (DMSOde) 2,08 (t, 2H); 2,64 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,48-7,58 (m, 2H); 7,78 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,80 (s, 1H)
MS-ESI: 452 [MH]+
Przykład 32 noZiwui uaONE ι.ζιι<Ρο ι.rIve<uuwó u. i. du Pont ue rncomurs & u), rnc.) 8<((O(4 mg4 w wodzie (4,5 ml) dodaje się do roztworu 4-(4-bromo-2-fluoroanilmo)-6-metoksz-7-(2-metylotioaropoksy)chinazo]iny (300 mg, 0,66 mmol) (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 31) w metanolu (15 ml) i mieszaninę miesza się przez 4 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę rozcieńcza się chlorkiem metylenu, przemywa wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozciera się w mieszaninie octan etylu/heksan, odsącza się i suszy, po czym otrzymuje się 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)6-mętoksy-7-(2-mętzlosulfonzlopropoksy)chinakolinę (235 mg, 73%).
190 326
Temperatura topnienia 250°C
Widmo1 H NMR: (DMSOd- 2,30 (t, 2H); 3,20 (s, 3H); 3,30 (t, 2H); 4,10 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,78 (d, d, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,80 (s, 1H)
MS-ESI: 484 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 42,8; H 3,8; N 7,8
C^H^N^BrFS 0,5H2O obliczono: C43,1; H 3,9; N 7,9%
Przykład 33
Do mieszaniny 4-(4-chloro-2-fluoroanllino--7-nydroksy-6-metoSsychmaz.oliny (150 mg, 0,47 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), 2-(cySlopentyloksy)etanolu (91 mg, 0,7 mmol) (patent USA nr 4515814) i tributylofosfmy (284 mg, 1,4 mmol) w chlorku metylenu (6 ml) dodaje się porcjami w temperaturze 0°C 1,1’-(azodikarbonylo)dipiperydynę (355 mg, 1,4 mmol). Mieszaninę ogrzewa się do temperatury otoczenia i miesza przez 3,5 godziny. Następnie dodaje się eter (3 ml) i odsącza substancje nierozpuszczone, a z przesączu odparowuje się substancje lotne. Pozostałość rozpuszcza się w acetonie i dodaje 1M roztwór eterowy chlorowodoru (0,6 ml). Mieszaninę pozostawia się na 60 godzin, odsącza osad, przemywa acetonem i otrzymuje się chlorowodorek 4-(4enloro-2-f^uoroαnillno)-7-(2-cySlopentyloSsyetoSsy)-6-metoksycnlnαzoliny (130 mg, 60%).
Widmo lH NMR: (DMSOd6) 1,4-1,8 (m, 8H); 3,75 (t, 2H); 4,00 (s, 4H); 4,30 (t, 2H); 7,37 (£5 4 1H; 7,42 1H) 4 7,60 (, 1H; 7,64 (dd, Ufy 8,25 (^ 1^)4 8,78 (s , 1H)
MS-ESI: 432 [MH]
Analiza elementarna:
znaleziono: C 55,8; H 5,0: N 8,8
C22H23N 3O3ClE 1H2O ΉΟ obliczono: C 56,0; H5,2; N 8,9%
Przykład 34
Do mieszaniny trifenyłofosfiny (1,57 g, 6 mmol), 4-(4-cnloro-2-fluoroamlmo)-7-nydroksy-6-metoksychinazoliny (640 mg, 2 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i N-(tert-butyloSsySαrbonylo)etanoloaminy (0,354 g, 2,2 mmol) w chlorku metylenu (20 ml) dodaje się kroplami w temperaturze 0 °C azodikarboksylan dietylu (0,94 m1, 6 mmol). Mieszaninę ogrzewa się do temperatury otoczenia i miesza przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się chlorkiem metylen, przemywa wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol/wodny roztwór amoniaku (100/8/1). Produkt rekrystalizuje się z acetonitrylu, odsącza się, przemywa octanem etylu i suszy, po czym otrzymuje się 7-[N-tertbutoSsykarbonyloίumno(etoksy)-4-(4-cnloro-2-fluoroanimo)-6-metokfycllinαzolinę (235 mg, 25%)
T emperatura topnienia 190-191°C
Widmo 'H NMR: (DMSOd6) 1,36 (s, 9H); 3,34 (q, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 6,98 (t, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,33 (dd, 1H); 7,56 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,51 (s, 1H)
MS-ESI: 463 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono:
obliczono:
C 57,0; C 57,1;
H5,1;
H5,l;
N 12,5 N 12,1%
C22H24N4O4ClF
Przykład 35
Do roztworu glutaroimidu (120 mg, 1,06 mmol) w DMF (5 ml) dodaje się w temperaturze otoczenia w atmosferze argonu wodorek sodu (55 mg 60% dyspersji w oleju mineralnym,
1,1 11^©) 1 mieefanmę micesa 4Śę przez 30 minut. Nassępnie dddąie się 77 2-bromne;oosyl 4 4- (4-ełlldrd-2-flϋO^oaIliiind)-6-metdksycmnαzolinę (428 mg, 1 mmol) (wytworzonąjak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 62) w DMF (2 ml) i otrzymany biadożAłty roztwór miesza się przez 18 godzin, po czym zatrzymuje reakcję wodą. Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość rozdziela pomiędzy wodę i octan etylu. Oddziela się fazę organiczną, przemywa wodą i suszy (MgSO4). Odparowuje się rozpuszczalnik, po czym pozostałość oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając octanem etylu, a następnie mieszaniną octan etylu/metanol (9/1). Oczyszczony produkt rekIystaliauje się z octanu etylu i heksanu,
190 326 odsącza się, przemywa eterem, pn czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-flunrn^i^^^no)-7-(2-(2, 6 d1oksopiperydyno)etoksy)-6-metoksych1ndznlinę (252 mg, 55%).
Temperatura topnienia 202-203°C
Widmo *H NMR: (DMSOds) 1,84 (m, 2H); 2,63 (t, 4H); 3,91 (s, 3H); 4,08 (t, 2H); 4,17 (t, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,34 (dd, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,79 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 459 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 57,2; H4,2; Nn,9
C22H2oN4O4CiF obliczono: C 57,6; H4,3; N 12,2%
Przykład 36
Do miescdeegn roztworu triflunrooctanu 7-33-dmieopropoksy)-4-34-chioro-2-fluorodnil1no)-6-metoSsychmdznl1ny (151 mg, 0,4 mmol) i ^101x1011011- (0,2 m1, 1,4 mmol) w THF (15 ml) dodaje się chlornmrówcaan iaobutylu (88 mg, 5,9 mmol). Mieszaeieę miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut i odparowuje się substancje lotne. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu, roztwór przemywa się wndnym roztworem wodorowęglanu sodu, solantą, suscy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rekrystaiicuje się c dcetoeitrylu i otrzymuje się 4-34-chlorn-2-fluoanaeilinn)-7-3X-[N-izo-butoksykdrboeyio^ino]p^^l^^ksy)-6 -metoksychinazolinę (41,2 mg, 20%) w postaci białego ciała stałego.
Temperatura topnienia 136-1X7°C
Widmo ’H NMR: (DMSOds) 0,87 (d, 6H); 1,80 (m, 1H); 1,93 (t, 2H); 3,16 (q, 2H); 3,71 (d, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,16 (s, 2H); 7,32 (dd, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,79 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,50 (s, 1H)
MS-ESI: 477 [MH]+
Analiza elementarna:
zndlecinnn: C57,1; H4,9; N 11,6
C23H26N4O4ClF obliczono: C57,1; H 5,5; NH,6%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Roztwór dwuwęglanu dwutert-butylu (32 g, 148 mmnl) w chlorku metylenu (70 ml) dodaje się kroplami do mieszanego roztworu X-amino-1-propanolu (10,1 g, 134 mmol) w chlorku metylenu (100 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc, następnie przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4) i odparowuje się substancje lotne, po czym otrzymuje się X-3N-tertbutoksykίh0onyloaaoino)-1-propanoi (23,3 g, 100%) w postaci bezbarwnego oleju.
Widmo ’H NMR: (CDCl 3) 1,48 (s, 9H); 1,68 (m, 2H); 2,90 (br s, 1H); 3,30 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,78 (br s, 1H)
MS-ESI: 176 [MH]+
Do zawiesiny 4-3'4-chloro-2-fiunrodeii1eo)-7-hydaoksy-6-metnSsychieacniiey (1,0 g,
3,1 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) w chlorku metylenu (25 ml) dodaje się tr^fe^^^^l^:fosfinę (2,46 g, 9,3 mmnl) i zawiesinę miesz.a się w temperaturze 0°C przez 30 minut. Następnie dodaje się roztwór X-(N-tertbutoSsySarbonyloarmno)-1-paopaeolu (0,65 g, 3,7 mmol) w chlorku metylenu (X ml) i kroplami dodaje się aaod1kar0oksyldn dietylu (1,47 ml 7,6 mmol) Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcca się chlorkiem metylenu, przemywa wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką. Otrzymany roztwór suszy się (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość ^ζι^^ι się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metdnnl/trietyloamind (100/0/0, po czym 95/4/1) i otrzymuje się 7-33-(N-tertbutnksykaabonyloamino)propoksy)λ (Λ η ___r ____κ:____ι:__zmn--4-34-ciłlOlo-2-f.l jcoodlIlLelo/l-6lOllkaιlS(->cłA,ellcovlill;( 620 umg, 2^%)0^.
Widmo ‘H NMR: (DMSOds) 1,X6 (s, 9H); 1,89 (t, 2H); 3,11 (q, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,14 (t, 2H); 6,89 (m, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,31 (dd, 1H); 7,56 (m, 2H); 7,77 (s, 1H); 8,32 (s, 1H);
9,51 (s, 1H)
MS-ESI: 477 [MH]+
7-(X-(N-tert-bujoksykaaOoon-oaminoOpronoOsy-)4--4-chłoro-2-fiunaoanilino)-6-metoksychinhznlinę (610 mg, 1,28 mmol) dodaje się powoli dn TFA (10 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 2 godziny i odparowuje substancje lotne, po czym prowadzi
190 326 destylację azeotropową z toluenem, w wyniku czego otrzymuje się trifluorooctan
7-(3-rmiaopropoksy)-4-(4-chloro-2-fluoroaailino)-6-metnksychinaznliay (455 mg, 94%) w postaci oleju.
Przykład 37
Mieszaninę 7-(2-bromonto0ssT4-(4-chloraΠ--Πuoionnninai-6-meeonsychinazoiiny (425 mg, i mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 62) i 1-metylo-4(metyloamino^iperydyny (128 mg, i mmol) w N,N-Oimetylo-acetrmidzie (2 ml) miesza się w temperaturze 65°C przez 3 godziny. Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol/wodny roztwór amoniaku (75/8/1). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem, odsącza się, przemywa eterem i suszy, i otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroaailino)-6-metoksy-7-(2-([N-metylo-N-(1-metyloplperydyn-4-ylo)]amino)etoksy)cZin^rΙoliaę (180 mg, 38%) w postaci bladożółtego proszku.
Temperatura topnienia 191-192°C
Widmo ’H NMR: (DMSOd6) 1,44 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,78 (m, 2H); 2,88 (t, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,18 (t, 2H); 7,19 (s, 1H); 7,33 (m, 1H);
7,52 (m- 1H); 7,58 (t, 1H); 7,78 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,48 (s- 1H)
MS-ESI: 474 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 60,9; H 6,3; N 14,7
C24H29N5O2 ClF obliczono: C60,8; H6,2; N 14,8%
Przykład 38
Do mieszaniny 4-(4-cZloro-2-fluoroanilmo)-7-Zydroksy-6-metoksyclnnaΙolmy (240 mg, 0,75 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), tetrahyOrn3-furmometanolu (90 mg, 0,88 mmol) i tributylofosfmy (440 mg, 2,2 mmol) w chlorku metylenu (12 ml) dodaje się porcjami 1,1’-(azo0ikarboaylo)diplpeoydynę (56° mg, 2,2 mmol) i mieszaninę miesza się przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się eterem, a wytrącony osad odsącza. Następnie z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszcza się w acetonie i dodaje eterowy roztwór chlorowodoru (0,75 mi, 1M roztworu, 0,75 mmol). Mieszaninę rozcieńcza się eterem, a otrzymany osad odsącza się. Oczyszcza się go na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metyle-nu/acetonitoyl/metrnol (gradient 50/50/1 do 50/50/2). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem, odsącza i suszy, po czym otrzymuje się 4-(4-cZloro-2-Ωuororailiao)-6-metoksy-7-(tetrrZy0rofuran-3-ylometoksy)cZmrzolinę (93 mg, 31%).
Temperatura topnienia 201-202°C
Widmo ’H NMR: (DMSOde) 1,70 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,72 (m, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,66 (q, 1H); 3,79 (m, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,52 (dd, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,78 (t, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 404 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 59,2; H 4,6; N 10,6
C2°H,9N3O3ClF obliczono: C 59,5; H4,7; N 10,4%
Przykład 39
Do mieszaniny 4-(4-cZloro-2-Ωuoroaailiao)-7-Zydroksy-6-metoksycZinazoIiny (2,4 g,
7,5 ηπιο^ (wytworzonej jak ορίΞ^ηο dla związku wyjścioovego w Przzyładzże 22, tributtyofosfiny (4,4 g, 22 mmol) i 1-(2-hydroksyetylo)-2-piroli0ynonu (1,1 g, 8,5 mmol) w chlorku metylenu (105 ml) dodaje się porcjami 1,Γ-(rzodikarboaylo)dlpipeoydynę (5.6 mg, 22 mmol). Mieszaninę miesza się przez 18 godzin rozcieńcza eterem (100 ml), a wytrącony osad odsącza. Następnie z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszcza się w acetonie i dodaje eterowy roztwór chlorowodoru (15 ml 1M roztworu, 15 mmol). Osad odsącza się i oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol/wodny roztwór amoniaku (150/8/1). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w acetonie, dodaje eterowy roztwór chlorowodoru (15 ml 1M roztworu, 15 mmol). Wytrącony osad odsącza się, przemywa eterem i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chlnro2-fluoroaailino)-6-metoksy-7-(2-(2-oksopioolidyn-1-yln)etoksychinrzolmy (2,1 g, 60%).
190 326
Temperatura topnienia: 250-252°C
Widmo ’.H NMR: (DMSOd6) 1,92 (m, 2H); 2,22 (t, 2H); 3,52 (t, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,42 (m, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,66 (dd, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 11,59 (br s, 1H)
MS-ESI: 431 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 53,5; H4,4; N 12,2
C21H20N4O3OF 0,1H2O IHCl obliczono: C 53,8; H4,6; N11,9%
Przykład 40
Do mieszaniny 4-(4-chloro-2-fluoroanil1no)-7-hydroksy-6-metoksychinazoi1ny (225 mg, 7,0 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), tributylofosfiny (420 mg, 2,1 mmol) i ‘-(2-hydroksyetylo)-2-imidakolidynonn (100 mg, 7,7 mmol) w chlorku metylenu (10 ml) dodaje się porcjami 1,1’-(akodikarbonylo)dipiaerydyns (525 mg,
2,1 mmol). Mieszaninę miesza się przez 18 godzin, rokcieńcza eterem, a wytrącony osad odsącza. Następnie z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol/wodny roztwór amoniaku (150/8/1). Oczyszczony produkt rokcieta się z eterem, odsącza, przemywa eterem 1 suszy, po czym otrzymuje się 4-(4-chioro-2-Ωuotoam1lno)-6-meioksy-7-(2-(2-oksoim1dakoiidyn-1-ylo)eżoksy)ch1nazoiinę (19 mg, 6 %).
Temperatura topnienia > 250°C
Widmo ’H NMR: (DMSOd6 3,27 (t, 2H); 3,53 (m, 4); 3,97 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 6,39 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,57 (dd, 1H); 7,61 (t, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,55 (s, 1H)
MS-ESI: 432 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 53,7; H4,4; N 15,4
C20H19N5O3CIF 1H2O obliczono: C 53,4; H4,7; N 15,6%
Przykład 41
Do mieszaniny 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (225 mg, 7,0 mmoPl ^ννυνοΓζοηοί jOk opisano dla zz^^i^^ł^u \eyśc-owego w Trrzkładzie 22, tta1bL^lt/lι^fosfiny (420 mg, 2,1 mmol) i 4-(2-hydroksyetylo)-1,1-dioksotiomotfol1ny (140 mg, 7,78 mmol) w chlorku metylenu (10 ml) dodaje się porcjami 1,1 ’-(ik:odikirbonylo)dipipe]ιydynę (525 mg, 2,1 mmol). Mieszaninę miesza się przez 18 godzin, rozcieńcza eterem, a wytrącony osad odsącza. Następnie z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszcza się w acetonie i dodaje eterowy roztwór chlorowodoru (14 mi, 1M roztworu, 14 mmol) i osad odsącza się. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenumetanol/wodny roztwór amoniaku (150/8/1). Oczyszczony produkt rokcieta się z mieszaniną eter/chlorek metylenu, odsącza się i suszy, po czym otrzymuje 4-(4-chloro-2-lfuoooaailino0)7--2--t‘l -diokło0tomorrołmo)eioksy)-6metoksychinazolinę (120 mg, 36%).
Temperatura topnienia 246-249°C
Widmo ’H NMR: (DMSOd) 3,^^ (tt 2H); 3,10 (br s, 8H); 3,95 (s, 3H); 4,27 (tt 2H); 7,24 Ss- 1H) 1 7,38 (m- 1H) 1 7,58 tt- 1H) 1 7,80 Ss - 1H) - 8,35 Ss- 1H) 1 9,52 Ss -1H)
MS-ESI: 481 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 52,0; H 4,6; N 11,9; S 6,6
C21H22N4O4CIFS oblickono: C 52,4; H4,6; N11,6; S 6,7%
Przykład 42
Do mieszaniny 7-(3-kabokłsyeopaOłsl-4--4-chlort-2-fluoroaniilnoO)6-:metoksy-hinakoliny (164 mg, 0,4 mmol), morfoliny (0,11 g, 1,26 mmol) i 4-dimetyloaminoairydyny (200 mg, 1,64 mmol) w DMF (5 ml) dodaje się chlorowodorek i^-dimetyloaminoar^pylo)-3-eżylokatbodiimidu (94 mg, 4,9 mmol). Mieskanins reakcyjną miesza się w temperaturze otoczenia przez 24 godziny i odparowuje substancje lotne. Następnie do pozostałości dodaje się wodę i mieszaninę ekstrahuje chlorkiem metylenu (3x30 ml). Ekstrakty łączy się i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rokciera się z eterem i odsącza osad.
190 326
Osad oczyszcza się na kolumnie chnomrtngnrflcpgej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol/wodny roztwór amoniaku (100/8/1). Oczyszczony produkt rozciera się z acetonem, odsącza się i suszy i otrzymuje 4-(4-chlnro-2-fluoroaniilno)-6-metnksy-7-(3mnrfolinokurbonylopropoksy)chmαzoligę (88 mg, 46%).
Temperatura topnienia 216-217°C
Widmo ’H NMR: (DMSOd6) 2,02 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 3,45 (m, 4H); 3,55 (m, 4H); 3,92 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,34 (s, 1H);
9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 475 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 58,2; H 5,2; N 12,2
C23H24N4O4CIE obliczono: C 58,2; H 5,1; N11,8%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: 4-chloromaślrg etylu (0,154 ml,
1,1 mmc—) d(i<Jćaje się do mieszaniny 4-(4-chloro-2-fuoroiahilnoi)7-hydroksy-6-metoksy·chin^oliny (319,5 mg, 1 mmnl) (wytworzonej jak -pisann dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i bezwodnego węglanu potasu (690 mg, 5 mmol) w DMF (10 ml). Mieszaninę miesza się i ogrzewa w temperaturze 105°C przez 4 godziny i zostawia dn schłodzenia. Mieszaninę rozcieńcza się chlorkiem metylenu i odsącza substancje nierozpuspczonk. Z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol/wodny roztwór rmogiaku (100/8/1). Oczyszczony produkt rnzciera się z eterem, odsącza i suszy i otrzymuje się 4-(4-chlnro-2fluoroamlino)-7-(3-etnksykanbnnylopropoksy)-6-met—ksychinazol1nę (230 mg, 53%).
Widmo ’H NMR: (DMSOd6) 1,18 (t, 3H); 2,02 (m, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,06 (q, 2H): 4,15 (t, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,54 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,52 (s, 1H) +
MS-ESI: 434 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 58,0; H 4,8; N 9,8
C21H21N3O4CIF nblicznnn: C58T; H4,9; N9,7%
Mieszaninę 4-(4-chloro-2-fluoroanil1gπ)-7-(3-etoksykanbonylopropoksy)-6-metoksychinuzoliny (220 mg, 0,5 mmnl) w wodnym roztworze wodorotlenku sndu (4 ml 2M roztworu, 8 mmol), wodzie (2 ml) i metanolu (0,5 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze 40°C przez 3 godziny. Mieszaninę ochładza się i zakwasza 2M kwasem solnym. Otrzymany -sad odsącza się, przemywa acetonem i wodą i otrzymuje się 7-(3-SarboSsy^ropoksy)-4-(4-chInro2-fluoro^lino)-6-metnksychin^nlinę (170 mg, 83%).
Przykład 43
Do mieszaniny 7-(3-karboksypropoksy--4-(4-cłhoro-2-fluoroagilno)-6-metoksychinazoliny (250 mg, 0,62 mmnl) (wytworzonej jak -pisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 42), i-metylop1perapyny (0,21 m1, 2,32 mmol) i 4-d1metylnrm1nop1rydygy (300 mg, 2,46 mmnl) w DMF (7,5 mmnl) dndaje się chl—row—d—rek 1-(3-dimetyIormm—propylo)-3-etylokarbodiimidu (145 mg, 0,75 mmnl). Mieszaninę miesza się w temperaturze -toczenia przez 24 godziny, p- czym odparowuje się substancje Intne. D— p-został-ści dodaje się wodę i mieszaninę ekstrahuje chl-rkiem metylenu (3x30 ml). Połączone ekstrakty przemywa się s-lanką i odparowuje rozpuszczalnik. Pnznstałnść rozciera się z eterem i -sad odsącza się. Oczyszcza się gn na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chl-rek metylenu/metanol/wodny roztwór amoniaku (100/8/1). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem, odsącza się i suszy, po czym otrzymuje się 4-(4-chlor—2-fιUπI—rnihnΰ)-6-Oleί(-ksy-7-(3-(4-ΓOktyI—p^pkIrZyIl-i-yl—krro—nyιπ jpr—p—ksy) cnigrz—ιinę (133 mg, 44%).
Temperatura topnienia: 148-150°C
Widmo ’H NMR (DMSOds) 2,00 (t, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,25 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 3,45 (m, 4H); 3,92 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 488 [MH]+
190 326
Analiza elementarna:
znaleziono: C 58,6; H 555; N 13,9
C24H27N5O3CIF 0,2H2O obUczonon C 58,6; H 5,6; N 143%
Przykład 44
Do zawiesiny 7-(3-0arboksypropoksy)-4-(4-chloro-2-fluoroamlino)-6-metoksychinazolmy (260 mg, 0,64 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 42) w chlorku metylenu (25 ml) dodaje się chlorek oksalilu (0,4 mi, 2,2 mmol), po czym 1 kroplę DMF. Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 2,5 godziny 1 ndpprnwuję się substancje lotne. Do stałej pozostałości dodaje się roztwór pirolidyny (0,13 ml,
2,1 mmc!) w N,N-dimetylo-acetamidzie (8 ml) imieezaninę mieeza się w'temperaturzz otoczenia przez 2 godziny. Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metzlenu/metαnoi/wodny roztwór amoniaku (100/8/1). Oczyszczony produkt rozciera się z acetonem, odsącza i suszy, po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroani)ino)-6-metoksz-7-(3-pirolidyn-1-ylokprbonylo-propo0sy)chinazolinę (206 mg, 70%).
Temperatura topnienia: 254-256°C
Widmo *H NMR: (DMSOd6) 1,76 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,41 (t, 2H); 3,26 (t, 2H); 3,38 (,, 2H); 3,95 3H); 4,15 (t, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 77555 (m, 2H); 77778 1H) ; 8,34 (s, 1H); 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 459 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 59,9; H 5,3; N 12,0
C23H24N4O3C1F obliczono: C60,2; H5,3; N 12,2%
Przykład 45
Mieszaninę 4-(4-chloro-2-fluoropnilmo)-7-(2,2-dlmeto0syeto0sz)-6-męto0.sychinaknliny (210 mg, 0,52 mmol), wody (5 ml) i TFA (5 ml) miesza się w temperaturze otoczenia przez 3 godziny, po czym ogrzewa w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Roztwór ochładza się, rozcieńcza wodą i otrzymany osad odsącza się i suszy. Osad rozpuszcza się w metanolu (10 ml) i dodaje cz0lnpentzloamlnę (0,057 mi, 0,57 mmol) i sita molekularne 3A (2,5 g). Mieszaninę miesza się przez 30 minut i dodaje lodowaty kwas octowy (0,20 mi, 3,2 mmol) i cz'ann0oro-wodorek sodu (150 mg, 2,4 mmol), poczym mieszaninę miesza się przez 4 godziny i pozostawia na 18 godzin. Odsącza się osad, z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik. Pnkostpłnść oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol/wodny roztwór amoniaku (100/8/1). Oczyszczony produkt rozciera się z mieszaniną eter/heksan, odsącza się i suszy, po czym otrzymuje się 4-(4-chloro2-Πuoroαnilino)-7-(2-czklopenzlopminoętoksy)-6-metokszchmίazolmę (80 mg, 36%).
Temperatura topnienia: 171-173°C
Widmo *H NMR: (DMSOd6) 1,55 (m, 8 H); 2,94 (t, 2H); 3,08 (m, 1H); 3,94 (s, 3H); 4,19 (t, 2H); 7,19 (s, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,52 (dd, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,78 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,50 (s, 1H)
MS-ESI: 431 [MH]+
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Do mieszaniny 4-(4-chloro2-fluoropnilinn)-7-l^ydroksy-6-metoksychinazolmy (1,0 g, 3,13 mmol) (wztworkonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i bezwodnego węglanu potasu (2,16 g, 15,6 mmol) w DMF (30 ml) dodaje się dimętyloαcętpl 0romopcetalęhydu (0,74 mi, 3,1 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze 110°C przez 4 godziny, po czym ochładza i odparowuje substancje lotne. Dodaje się do pozostałości wodę i mieszaninę ekstrahuje chlorkiem metylenu (x4). Ekstrakty łączy się, przemywa solanoą i suszy przez przepuszczenie przez sączek. Odparowuje się substancje lotne, pozostałość rozciera się z eterem, odsącza i suszy, po czym otrzymuje się 4(4-chinro-2-fluoroaniilnoI-7-(2,2-dimetoksy-etoksy)-6-mętokszchlnazolinę (440 mg, 35%).
Widmo ’H NMR: (DMSOd6) 3,36 (s, 6H); 3,94 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,75 (t, iH); 7,22 (s, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,52 (m, iH); 7,58 (t, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,35 (s, iH); 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 408 [MH]+
190 326
Przykład 46
Do roztworu trifenyłofosfmy (2,59 g, 9,89 mmol) w chlorku metylenu (150 ml) dodaje się kolejno w temperaturze 5°C azodikarboksylan dietylu (1,55 ml, 9,89 mmol), 4-(4-bromo2-fluoroanilino)-7-hwOroksy-6-metoksychinazolinę (1,2 g, 3,3 mmol) (wytworzoną jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 48) i roztwór (E)-4-(nirolidyn-1-wlo)but-2-en1-ylo (697 mg, 4,9 mmol) (wytworzony jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 17) w chlorku metylenu (5 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 10 minut i następnie dodaje się chlorek metylenu (100 ml), po czym trifenylofosfinę (432 mg, 1,6 mmol), (E)-(nirolidyn-1-wlo)-but-2-en-1-pl (232 mg, 1,6 mmol) i azodikarboksylan dietylu (246 μΐ, 1,6 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 30 minut i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaninę chlorek metylenu/metanol (8/2, po czym 7,5/2,5 i 6/4). Częściowo oczyszczony produkt przepuszcza się znowu przez kolumnę wymywając mieszaniną chlorek metylenu metanol (8/2, po czym 7,5/2,5). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w chlorku metylenu, dodaje 3,7M eterowy roztwór chlorowodoru (3 ml) i odparowuje substancje lotne. Pozostałość rozciera się z eterem, odsącza, suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się chlorowodorek (E)-4-(4-bromo-2-fiuoroaailiao)-6-metoksw-7-(4-piroliOyn-1-wlobut-2-en-1-yloksw)chinaooliny (600 mg, 32%).
Widmo Ή NMR: (DMSOd,; CF3COOD) 1,8-1,9 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,45-3,55 (m, 2H); 3,88 (d, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,9 (d, 2H); 6,0 (td, 1H); 6,3 (td, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,5-7,65 (m, 2H); 7,82 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS-(EI): 487 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 48,2; H 4,9; N 9,6
C*3H*4N4O2BrF 0,5H*O 2HCl obliczono: C 48,5; H4,8; N9,8%
Przykład 47
Do mieszaniny 4-(4-chloro-2-fiuoroanilinoi-7-hyOroksy-6-metoksychiaazoliny (160 mg, 0,5 mmol) (wytworopnej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), trrfenylofosfmy (393 mg, 1,5 mmol) i 1-(3-hyOroteypropylo)-3-pirolidynonu (107 mg, 0,75 mmol) w chlorku metylenu (5 ml) dodaje się kroplami w atmosferze azotu azodikarboksylan dietylu (261 mg, 1,5 mmol). Mieszaninę miesza się przez 20 minut w temperaturze otoczenia i oczyszcza nanosząc bezpośrednio na kolumnę silikażelową i wymywając mieszaniną chlorek metylenu/octan etylu/metanol (60/35/5, po czym 60/30/10). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem i odsącza. Osad rozpuszcza się w octanie etylu i traktuje 3M roztworem chlorowodoru w octanie etylu (0,4 ml). Osad odsącza się, przemywa octanem etylu i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6metoksy-7-(3-(2-oksopirolidyn-1-wlo)nrρnoksy)chinazoliny (170 mg, 70%).
Widmo Ή NMR: (DMSOd^ CF3COOD) 1,9-2,0 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,21 (t, 2H); 3,4-3,5 (m, 4H); 4,02 (s, 3H); 4,20 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,71 (dd, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 445 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 54,9; H4,7; N 11,6
C22H22N4O3ClF 0,3H*O 0,85HCl obliczono: C 54,9; H4,9; N11,6%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Roztwór γ-butylolaktonu (8,6 g, 0,1 mol) i 3-amiao-kpronanolu (9 g, 0,12 mol) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Mieszaninę surowego produktu destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem po czym otrzymuje się 1-(3-hydroksypropylo)-2-plroiidynon (2,5 g, 17%). Temperatura wrzenia 130°C pod ciśnieniem -0,05 mmHg
Widmo ’H NMR: (CDCh) 1,7-1,8 (m, 3H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,44 (t, 2H); 3,4-3,5 (m, 4H); 3,54 (t, 2H)
MS-(EI): 143 [MH]+
Przykład 48
Stosując metodę analogiconą do opisanej w .Przykładzie 47 4-(4-bromo-2-fluoroaai.lino)-7-hydroksy-6-metoksychinaooliaę (146 mg, 0, mmol) w chlorku metylenu (5 ml)
190 326 traktuje się 1-(3-nydroksypropylo)-2-pirolidyuouzm (86 mg, 0,6 mmol), tzίfer^2/li^('o^ffl^Ul(314 mg,
1,2 mmol) i azodikarboksylanem dietylu (:209 mg, 1,2 mmol) i po oczyszczeniu i wyizolowaniu otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-bromo-2-fludroanilmo)-6-mztdksy-7-(3-(2oksopizolidyu-1-yld)propoksy)cninazoliny (140 mg, 67%).
Widmo ’H NMR: (DMSOd6; CF3COOI- 1,9-2,0 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,21 (t, 2H);
3,4-3,5 (m, 4H); 4,02 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,5-7,65 (m, 2H); 7,82 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 490 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 49,9; H 4,4; N 10,5
C22H22N4O3BrF 0,2H2O 0,95HCl obliczono: C50,1; H4,5; N 10,6%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Roztwór 7-bznayioSsy4-chldro-6-mztoksycninazdlmy (8,35 g, 27,8 mmol) (wytworzony jak opisano dla związku wyjściowego w Pr;^^^<^:aie 1) i 4-bromd-2-fluoroauiliuy (5,65 mg, 29,7 mmol) w 2-propanolu (200 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Otrzymany osad odsącza się, przemywa 2-propanolem i eterem, suszy pod amuieJsaonym ciśnieniem i otrzymuje się chlorowodorek 7-bznzyloksy-4-(4-bromd-2-fluoroαnillud)-6-mztdksycninaaoliny (9,46 g, 78%).
Widmo ’H NMR: (DMSOd^; CF3COOD) 4,0 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,35-7,5 (m, 4H); 7,52-7,62 (m, 4H); 7,8 (d, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,79 (s, 1H)
MS-ESI: 456 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 54,0; H 3,7; N 8,7 C22H17N3O2BrF 0,9HCl obliczono: C 54,2; H3,7; N 8,6%
Roztwór chlorowodorku 7-bznayloSsy-4-(4-bzomd-2-fluoroauiliuo)-6-metdksycniuαzoliny (9,4 g, 19,1 mmo- w TFA (90 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 50 minut. Następnie mieszaninę się chłodzi przelewa do lodu. Otrzymany osad odsącza się i roapusacaa w metanolu (70 ml). Roztwór doprowadza się do pH 9-10 za pomocą stężonego wodnego roztworu amoniaku. Mieszaninę zatęża się do połowy początkowej objętości. Otrzymany osad odsącza się, przemywa wodą i eterem, suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje 4-(4-bromd-2-fludroaniliuo)-7-nydroksy-6-metoksycninazolmę (5, 66 g, 82%).
Widmo Ή NMR: (DMSOd^; CF3COOD) 3,95 (s, 3H); 7,09 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,54 (t, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,31 (s, 1H)
MS-ESI: 366 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono:
obliczono:
C 49,5; C 49,5;
H3,1;
H3,0;
N 11,3 N 11,5%
Ci5HnN3O2BrF
Przykład 49
Chlorek metanosulfonylu (32 mg, 0,275 mmol) dodaje się kroplami do schłodzonej do temperatury 0°C mieszaniny 4-(4-bzomd-2-fludroaniilno)-6-metdksy-7-(3-mztyldamlnopzopoksy)chinαzoliuy (109 mg, 0,25 mmol) i trietyloaminy (30 mg, 0,3 mmol) w chlorku metylenu (3 ml). Roztwór miesza się przez 2 godziny w temperaturze 0°C i odparowuje się substancje lotne. Pozostałość dzieli się pomiędzy octan etylu i wodę, oddziela warstwę organiczną, przemywa solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Osad rozpuszcza się w chlorku metylenu zawierającym metanol (0,5 ml) i dodaje 3M roztwór chlorowodoru w octanie etylu (0,3 ml). Zawiesinę rozcieńcza się octanem etylu i zatęża. Otrzymany osad odsącza się, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się chloroΛ (Λ O η in ΖΓΧΤ \τ____χ_.ι____m
-(4-brGInG-l2-flUdrGαiϊilΠG7-u-ln^zιtJ(kfy/7-l3--LIa-mzLγlid-la-meLyιosuifdnylOJanιl11 7/Ά ri rwalz r» vuvi ud-propdSsy-cl^iuazolluy (85 mg, 61%)
Widmo ‘H NMR: (DMSOd^; CF3COOD) 2,1-2,2 (m, 2H); 2,82 (s, 3H); 2,89 (s, 3H); 3,29 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,55-7,65 (m, 2H); 7,79 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS-(EI): [MH]+
190 326
Analiza elementarna:
znaleziono: C43,5; H 4,2; N 10,0 k2°H22NIOIBrFS 0,6H2O 0,75HCl obliczono: C43,5; H4,4; N 10,2%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Do zawiesiny 4-(4-brnmn2-fluoroamlinn)-7-hydroksy-6-metoksychinazollny (364 mg, 1 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 48), trifenylofosfiny (786 mg, 3 mmol) i 3-metyloamino-i-propanolu (178 mg, 2 mmol) (J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2789) w chlorku metylenu (4 ml) w atmosferze azotu dodaje się kroplami azndikarboksylra dietylu (522 mg, 3 mmol). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, dodaje obojętny tlenek glinu (~20 g) i odparowuje rozpuszczalnik. Proszek nanosi się na kolumnę z obojętnego tlenku glinu i wymywa mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5, po czym 90/10 i 80/20). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem, odsącza, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy7-(3-metyloaminopropoksy)chinrzolmę (220 mg, 50%).
Przykład 50
Do zawiesiny 4-(4-bromo-2-fluoroaailino)-7-Zydroksy-6-metoksychinazoliay (146 mg, 0,4 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w Przykładzie 48) i trifenylofosfiny (314 mg, 1,2 mmol) w chlorku metylenu (4 ml) dodaje się kroplami w atmosferze azotu roztwór azodikarboksylanu dietylu (2°9 mg, 1,2 mmol) w chlorku metylenu (i ml) i (S)-i-(3-hydroksypropylo)piroliOynn-2-kaoboksyamidu (97 mg, 0,56 mmol). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, po czym dodaje się kolejne porcje trił’ei^;^4ofosfiny (109 mg, 0,4 mmol) i (S)-1-(3-hy0roksypropyki)-pirolidyan-2-kat'boksyamidu (40 mg, 0,23 mmol), a następnie, kroplami, rzodikrrboksylra dietylu (70 mg, 0,4 mmol). Mieszaninę miesza się przez 3° minut w temperaturze otoczenia i dodaje kolejną porcję (S)-i-(3-hydooksypropylo)plrolldyno-2-kroboksyamlOu (34 mg, °,2 mmol). Mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze otoczenia i bezpośrednio nanosi na kolumnę silikazelową, przy czym wymywa się mieszaniną chlorek metylenu/octan etylu/metanol (60/35/5). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem, odsącza, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad rozpuszcza się w chlorku metylenu i dodaje 3M roztwór chlorowodoru w octanie etylu (0,4 ml). Otrzymany osad odsącza się, przemywa octanem etylu i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się chlorowodorek (S)-4(4-bromo-2-fluorormlino)-7-(3-(2-karbrmollnpioolldyn-i-ylo)propoksy)-6-metoksycZmrzolmγ (11° mg, 47%).
Widmo Ή NMR: (DMSOd6; CFjCOOD; 60°C) 1,9-2,° (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,152,25 (no, HH; ; 3,233,3 (m, IH); 3,3-3,5 (m, HH); 3,7-3,0 (m, 1H) ; 4,20 (s, HH; ; 4,5544,0 (m, 1H); 4,3-4,4 (m, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,75 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,83 (s, 1H)
MS-(EI): 518 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C46,0; H0,9; NI 1,2
C23H25N3O3BrF °,8H2O 1,9HCl obliczono: <9 45,H H 4,N NI 1,6%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: 3-brolno-1-propraol (584 mg,
4,2 mmol) dodaje się do mieszaniny (S)-pirolldyno-2-kroboksyrmldu (399 mg, 3,5 mmol) i węglanu potasu (966 mg, 7 mmol) w acetonitrylu (1° ml).
Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin, po czym miesza w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Odsącza się osad, a z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej (llikażelowej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (9/1 po czym 8/2) i otrzymuje się (S)-l-(3-hydroksypropylo)piiulidyno-2-k^arbok.syamiU (3o5mgtou%o) .
MS-(EI): 173 [MH]+
Przykład 51
Chlorek metoksyacetylu (34 mg, 0,31 mmol) dodaje się do roztworu 4-(4-chloro2-fluooornilino)-6-metoksy-7-(2-metylo-rlniaoetoksy)oZmrzobny (113 mg, 0,3 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w Przykładzie 60) i trietyloaminy (33 mg, 0,33 mmol) w chlorku metylenu (3 ml). Mieszaninę miesza się przez 18 godzin w temperaturze otoczenia i rozdziela pomiędzy octan etylu i solankę. Oddziela się warstwę
190 326 organiczną, suszy (MgSO”) i odparowuje rozpuskckαlnik. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na silikαkelu wymywając mieszaniną chlorek metylenu/acetonitryl/metanol (6/3/1). Oczyszczony stały produkt tozcieta się z chlorkiem metylenu i eterem, odsącza i przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol (i/1) i dodaje 2M roztwór chlorowodoru w octanie etylu (0,5 ml). Mieszaninę rozcieńcza się eterem, wytrącony osad odsącza się przemywa eterem i suszy pod kmniejskonym ciśnieniem, co daje chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy7-t2-([N-metylo-N-metoksyacetylo]ammo)etoksy)chinazoimy (62 mg, 42%).
Widmo *H NMR: (DMSOd6; CF3COOD; 80°C) 2,9-3,2 (br s, 3H); 3,35 (s, 3H); 3,8-3,9 (br s, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,0-4,3 (m, 2H); 4,4 (t, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6-7,7 (m, 2H); 8,1 (s, 1H); 8,8 (s, 1H)
MS-ESI: 449 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C48,8; H4,6; N 10,7
C21H22N4O4ClF 0,9H2O 1,35HCl obliczono: C49,0; H4,9; N 10,9%
Przykład 52
Do mieszaniny 4-(4-chioro-2-fluoroαniiino)-7-hyZroksy-6-metoksycl^ίnazol1ny (250 mg, 0,78 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), trfenylofosfiny (6i5 mg, 2,3 mmol) i 4-(2-hydr^^:^;yet^lo)-3-morfolinonu (170 mg, 1,17 mmol) (EP 580402A2) w chlorku metylenu (5 ml) dodaje się kroplami w atmosferze azotu azodikatboksylan dietylu (400 mg, 2,3 mmol). Mieszaninę miesza się przez 4 godziny w temperaturze otoczenia, dodaje się chlorek metylenu (5 ml) i mieszanie prowadzi się przez dalsze 18 godzin w temaetαżutze otoczenia. Następnie dodaje się tHf (5 ml), 4-t2-hydroksyetyio)3-motfolinon (113 mg, 0,78 mmol), trifenylofosfinę (204 mg, 0,78 mmol) i kroplami azodikarboksylan dietylu (136 mg, 0,78 mmol). Mieszaninę miesza się przez 5 minut w temperaturze otoczenia, po czym bezpośrednio nanosi na kolumnę silikαZeiowίą przy czym wymywa się mieszaniną chlorek metylenu/octan etylu/metanol (5/4/1). Oczyszczony osad się w chlorku metylenu i dodaje 2M roztwór chlorowodoru w metanolu (0,5 ml).
Mieszaninę zatęża się i rozcieńcza eterem. Otrzymany osad odsącza się, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro2-fluoroαnllzio)-6-metoksy-7-(2-(3-oksomorfoίmo)etoksy)chmdkolmy (150 mg, 39%).
Widmo ’H NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 3,6 (t, 2H); 3,8-3,9 (m, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 469 [MNa]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C51,6; H4,4; N 11,8
C21H2oN4O4ClF 0,35H2O 0,95HCl obliczono: C51,7; H4,5; N11,5%
Przykład 53
Do mieskdniny 4-(4-chloto-2-Πuotoanilino)-7-hydtoksy-6-metoksychindaoiiny (128 mg, 0,4 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), trifenylofosfiny (314 mg, 1,2 mmol) i 2-(2-morfol1noetoksy)etαnoiu (97 mg, 0,56 mmol) w chlorku metylenu (4 ml) dodaje się kroplami w atmosferze azotu azodiksrboksyldn dietylu (209 mg,
1,2 mmol). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temeetαturze otoczenia i ockyskcza się nanosząc bezpośrednio na kolumnę silikażelową wymywając mieszaniną chlorek metylenu/acetonitryl/metanol (6/3/1). Oczyszczony produkt tokciera się z eterem, odsącza i razauszczα w chlorku metylenu. Dodaje się 2M eterowy roztwór chlorowodoru (0,5 ml) i otrzymany osad odsącza się, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloto-2-fluotoaniiino)-6-metoksy-7-t2-t2-Inottol1liOl etoksy)et<^^^;y)chinia^oliny (100 mg, 45%).
Widmo iH NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 3,1-3,2 (m, 2H); 3,3-3,5 (m, 5H); 3,7-3,8 (m, 2H); 3,9-4,0 (m, 5H); 4,02 (s, 3H); 4,4 (br s, 2H); 7,46 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,89 (s, 1H)
MS-ESI: 477 [MH]+
190 X26
Analiza elementarna:
znaleziono: C 48,8; H 5,6; N 9,9
C23H26N4O4ClF 1H2O 1,95HCl obliczono: C 48,8; H 5,3; N 9,9%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: 2-(2-chlnroktnksy)etdeol (1,25 g, 10 mmol) się do morfolmy (2,58 g, 3(0 mmol) i węglanu pdt^a^u (.5,5 g, mmnl) w acetonitrylu (50 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze waakn1d pod chłodnicą zwrotną, po czym miesza przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Odsącza się osad, a a przesączu odparowuje substancje lotne. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metyieeu/metdeni (95/5, pn czym 90/10 i 80/20), po czym otrzymuje się 2-(2-mnafolinoetoksy)etdnnl (600 mg, x4%).
Widmo ’H NMR: (CDCl,) 2,5 (br s, 4H); 2,59 (t, 2H); 3,6-3,85 (m, 10H)
MS-(EI): 175 [MH]+
Przykład 54
Do mieszaniny 4-(4-chloro-2-flunrodnilinn)-7-hydroksy-6-metoksycłn.niazoliny (128 mg, 0,4 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), trifenylnfnsfiny (314 mg, 1,2 mmnl) i (S)-1-33-hydroksypaopylo)pirolidyno-2-kdrboksydmidu (97 mg, 0,56 mmol) (wytworzonego jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 50) w chlorku metylenu (4 ml) dndaje się kroplami aanZikdrboksyldn dietylu (209 mg, 1,2 mmol). Mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze otoczenia i dndaje kolejne porcje trifenylofnsfiny (105 mg, 0,4 mmnl) i (S)-1-(3-hydroksypropylo)pirolidyno-2-kdrbnksyam1du (49 mg, 0,28 mmnl), pn czym kroplami azodlkhabnk(yldn dietylu (70 mg, 0,4 mmol). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, po czym nanosi bezpośrednio na kolumnę silikażelową, przy czym wymywa się mieszaniną chlorek metylenu/dceton1tryl/metdnnl (6/3/1 po czym 60/25/15). Oczyszczony olej rozciera się a eterem, odsącza, przemywa eterem i suscy pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad rozpuszcza się w chlorku metylenu i dndaje 2M eterowy roztwór chlorowodoru (0,5 ml). Mieszaninę rocsię eterem i wytrącony osad odsącza, przemywa eterem i suscy pnd zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się chlorowodorek (S)-7-3X-(2-Sar0aolniic>pirolidye1-yln)prnpnksy)-4-(4-chloro-2-flunroanilino)-6-metoksychinazoliny (70 mg, 32%).
Widmo Ή NMR: (DMSOds; CF3COOD) 1,8-2,0 (m, 2H); 2,05-2,15 (m, 2H); 2,2-2,3 (m, 2H); 3,1-3,5 (m, 2H); 3,7-3,8 (m, 1H); 4,02 (s, 3H); 4,05-4,2 (m, 2H); 4,3 (m, 2H); 7,04 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 474 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono:
obliczono:
C49,4; C 49,5;
H 12,4; H 12,N
N 5,3 N 5,3%
C23H25N5O3OF 1,5H2O ‘^HCl
Przykład 55
Dn m1kscdn1ny 4-(4-chioro-2-flunroaeilino)-7-hyZroksy-6-metoksychinazolmy (128 mg, 0,4 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), cis-X-32t6Zimktylomorfolino)-1-poopaenlu (97 mg, 0,56 mmol) i toifenylofosPmy (314 mg, 1,2 mmol) w chlorku metylenu (4 ml) w atmosferze azotu dodaje się kroplami aandikdrbnksylan dietylu (209 mg, 1,2 mmol). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, po czym odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chrnmdangrafihanej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5, pn czym 90/10). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w chlorku metallne ż doda(d e M deteTo-y rozOwir chlorowvOzI·ιl u , ml). Roztwór rozcieńcza się eterem i pozostawia. Wytrącony osad odsącza sśi^, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, pn czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chlnro2-fiunlndilillIiOJ-/-33-3z,,υ-uollcι-'lOiIOJlfOiieoJpooposs:>y)“υ-OIeaossycłlelceolllίly Ń3.oz lπg,
Widmo Ή NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 1,17 (d, 6H); 2,3-2,4 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,25-3,35 (m, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,9-4,0 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,70 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 475 [MH]+
Analiza elementarna:
znatezionn: C5C51 H 6,H; N 9,7
C24H28N4O3ClF 0,6H2O 1,95HCC obhczono: C 51,8; H 5,6; N 10,0%
190 326
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Do roztworu 2,6-dimetylomorfolinz (1,15 g, lO mmol) (dostarczonej przez Aldrich Chemical Company Limited w postaci mieszaniny izomerów) w acetonitrylu (l5 ml) dodaje się 3-chloro-i-propanol (1,04 g, ii mmol), a następnie węglan potasu (2,07 g, 15 mmol). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, ochładza, odsącza osad i z przesączu ndaprowuję substancje lotne. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej na silikażelu wymywając mieszaniną chlorek metylenu, pcętonltr^l/metanol (60/35/5, po czym 60/30/10) i otrzymuje się cis-3-(2,6-dlmętylomorfoIlno)-1-propanol (500 mg).
Widmo ’H NMR: (CDCh) 1,16 (d, 6H); 1,7-1,8 (m, 4H); 2,61 (t, 2H); 2,91 (d, 2H); 3,6-3,7 (m, 2H); 3,8 (t, 2H);
MS-ESI: 173 [MH]+
Przykład 56
Roztwór 4-(4-chlnrn-2-fluornanilino)-6-mętoksy-7-(trifluorometylosulfonyln0sz)chinazolmy (180 mg, 0,4 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie li) w bekwndnzm THF (2 ml) i benzenie (2 ml) odtlenia się i umieszcza w atmosferze azotu. Dodaje się tętria!ks(trifenylofosfino)pallpd(0) (23 mg, 0,02 mmol), po czym roztwór triikopropzlosililotinlanu sodu (102 mg, 0,48 mmol) (Tetrahedron Lett. l994, 35, 3221) w THF (2 ml) i mieszaninę ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę ochładza się do temperatury otoczenia i dodaje kolejno 4-(3-chloropropylo)morfolinę (98 mg, 0,6 mmol) (J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 763), DMF (2 ml) i fluorek tetrabutyloamoniowy (0,5 ml 1M roztworu w THF, 0,5 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę, substancje lotne odparowuje się, a pozostałość rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Oddziela się warstwę organiczną, przemywa solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość nanosi się na tlenek glinu i wymywa mieszaniną chlorek metylenu/aceton (90/10, po czym 80/20). Oczyszczony produkt rozciera się z mieszaniną eteru i heksanu, odsącza, przemywa eterem, suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoropnilino)-6-meto0sz-7-(3-morfolinnpropylotio)chinpζolinz (65 mg, 30%).
Widmo *H NMR: (DMSOde; CF3COOD) 2,1-2,2 (m, 2H); 3,22 (t, 2H); 3,3-3,4 (m, 2H); 3,47 (d, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,08 (s, 3H); 7,48 (d, 1H); 7,64 (t, 2H); 7,68 (d, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,91 (s, iH)
MS-ESI: 463 [MH]+
Analiza elementarna:
C 47,6; H5,16; N 47,6 C47,7; H5,16; N47,8% znaleziono:
C22H24N4O2ClFS 1,2H2O 1,85HCl obliczono:
Przykład 57
Do roztworu 4-(4-ch)oro-2-fluoropnilinn)-6-meto0sz-7-(2-metokszętylotio)chinazolinz (275 mg, 0,7 mmol) (wztworznnej jak opisano w Przykładzie ll) w chlorku metylenu (6 ml) dodaje się porcjami kwas 3-ch)oronadbemkoesowy (188 mg, 1,05 οπιο^. Mieszaninę miesza się przez 30 minut w temperaturze otoczenia, rozcieńcza chlorkiem metylenu (20 ml), przemywa wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/aceton (8/2 po czym 7/3 i 6/4). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w chlorku metylenu i dodaje 3M eterowy roztwór chlorowodoru (0,5 ml). Mieszaninę rozcieńcza się eterem, wytrącony osad odsącza się, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w wyniku czego otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)6-męto05y-7-(2-metokszety)osu)fmylo)chinazollny (110 mg, 38%).
Widmo 'H NMR. (DMSOd6, CF3COOD) 3,05 (td, 1H); 3,24 (s, 3H); 3,5-3,6 (m, iH))
3,7-3,8 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 7,5 (d, 1H); 7,6, tt, 1H}; ^7?, (d, 1H); ^,2 Ją 1H); 8,-4 (s, 11))
8,4 (s, 1H); 9,0 (s, 1H)
MS-ESI: 410 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 47,9; H 4,2; N 9,3
CisHnNsOsClFS O,5H2O 0,85HCl obliczono: C 48,0; H )4,2 N 9,3%
190 326
Przykład 58
Do ochłodzonej dn temperatury7 5°C mieszaniny 4-(4-chlorn-2-flunrnanilinn)7-hydII^i^^i^^-^^^<^t«^i^5^^-3hig^:^^<πIig.y (159 mg, 0,5 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), 4-hydIoksy-i-metyI—pipkrydyny (115 mg, 1 mmol) i trifegylofosfiny (328 mg, 1,25 mmol) w chlorku metylenu (5 ml) dndaje się kroplami w atmosferze azotu azodiSαrboksylun dietylu (218 mg, 1,25 mmnl). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozdziela pomiędzy 2M kwas solny i eter. Oddziela się warstwę wodną, d—prowrdpa do pH9 wodnym roztworem wndorowęglrnu sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwy ο^ιι^^ przemywa się solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na obojętnym tlenku glinu wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (97/3). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem, odsącza i suszy i otrzymuje się 4-(4-chIorn-2-fIuoroamlinn)6-mktoksy-7-(i-metylnp1perydyg-4-yl—ksy)chinrpoligę (180 mg, 79%).
Widm— 'H NMR: (DMSOd6; CFjCOOD) 1,9-2,0 (m, 1H); 2,05-2,15 (m, 2H); 2,35-2,45 (m, 1H); 2,85 i 2,90 (2s, 3H); 3,05-3,25 (m, 2H); 3,45 (m, 1H); 3,6 (d, 1H); 4,1 i 4,12 (2s, 3H); 4,8-4,9 (m, 0,5H); 5-5,05 (m, 0,5H); 7,4-7,7 (m, 4H); 8,2 (d, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 417 [MH]+
Przykład 59
Do roztworu 4-(4-uhk-ro-2-fIu—roagiilno)-6-meto]ky-T-^-metyloaminopropoksyjchmazoliny (170 mg, 0,43 mmnl) i trietyloaminy (67 μΐ, 0,48 mm—l) w chlorku metylenu (3 ml) dndaje się kroplami chlorek met^nsulfonylu (35 (μΐ, 0,46 mm—l). Mieszaninę miesza się przez 5 godzin w temperaturze otoczenia, pn czym odparowuje substancje lotne i pozostałość rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Oddziela się warstwę 0Igrgiczgą, przemywa wodą, solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej silikażelnwej, wymywając mieszaniną chlorek metylenu/ackt—mtryl/metrgnl (70/28/2). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w miesprg1gik chlorek metylenu/metanol (1/1) i dndaje się 2M roztwór eterowy chlor-w-doru (1 ml).
Odparowuje się substancje lotne, pozostałość rozciera się z eterem, odsącza, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się chlor-wod-rek 4-(4-chloro2-fluoroaniiιno--6-metoSsy-7-(3-([2-metylo-2-metyl—suIfngylo]-ammn)propoksy)chmaznIigy (133 mg, 61%).
Widmo Ή NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 2,1-2,2 (m, 2H); 2,82 (s, 3H); 2,89 (s, 3H); 3,3 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,6-7,7 (m, 2H); 8,14 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 469 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C48,1; H4,7; N 10,8
C2°H22N4O4CIFS 0,9HCl obliczono: C47,9; H4,6; Ν11,2%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Roztwór dwuwęglanu dwutertbutylu (4,9 g, 22 mmol) w THF (12 ml) dodaje się kroplami do roztworu 3-mktylnamino1-propanolu (2 g, 22 mmnl) (J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 2789) w mieszaninie THF (12 ml) i wody (12 ml). Mieszaninę miesza się przez 18 godzin w temperaturze -toczenia i odparowuje THF. Wodną pozostałość ekstrahuje się eterem. Ekstrakty łączy się, przemywa 0,1M kwasem solnym, solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik w wyniku czego otrzymuje się 3-([N-tkrt-butylπkarbonylo)-N-metylo]ummo)---proprnol (3,95 g, 95%).
Widmo 'H NMR: (CDCI3) 1,46 (s, 9H); 1,6-1,8 (m, 2H); 2,83 (s, 3H); 3,3-3,4 (br s, 2H); 3,5-3,6 (br s, 2H) fc m ζίάτα. -i /aa ri jttttF ivip-(ci): iyu |_ivi.ri]
Do roztworu 3-([N-tert-butyIoSαIbonylo--N-metyloiamino)-i-propanolu (1,77 g, 9,4 mmnl),
4-(4-chloro-2-fluororgilign)-7-hydroksy-6-mktoSsychmazoligy (2 g, 6,26 mmol) (wytworzonej jak opism— dla związku wyjściowego w PnzySłrdzik 2), trifenylofosfigy (4,1 g, 15 mmol) w chlorku metylenu (50 ml) dndaje się kroplami w atmosferze azotu rzodikrnboksylrg dietylu (2,4 m1, 15 mmol). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze -toczenia, pn czym dodaje się kolejne porcje 3-([N-tert-butylokarbonnlo--N-metyloiamino)-1-propanolu (236 mg,
1,2 mmol), tri:fei^^lo:fosfmy (820 mg, 3,1 mmol) i rp—dikrnboksylrgu dietylu (492ad, 3,1 mmol).
190 326
Roztwór miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, po czym zatęża. Ppzpstałpść oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (97/3) i otrzymuje się 7-(3-( [N-tert-butyloka·bonylo--N-metwlp]amino)pronoksy)4-(4-chlpro-2-fluρroanίlmo)-6-metoksychinazoliaę (2,2 g, 72%).
Widmo ’H NMR: (DMSOd,; CF3COOD) 1,3 (s, 9H); 2,02-2,01 (m, 2H); 2,8-2,9 (br s, 3H); 3,4-3,5 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6-7,7 (m, 2H); 8,08 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS-(EI): 491 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 58,6; H 5,8; N 11,3
C24H28N4O4ClF obliczono: C 58,7; H 5,7; N11,4%
Roztwór 4-(3-([N-tert-butylokaIt)onylo)-N-metylo]amiao)nropoksy)-4-(4-chlpro-2-fklproaailino)-6-metoksychiaazoliay (2,1 g, 4,3 mmol) w mieszaninie chlorku metylenu (6 ml) i THF (5 ml) miesza się w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Dodaje się toluen i odparowuje substancje lotne. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie i roztwór doprowadza do pH 7-8 nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Otrzymany osad oddziela się przez wirowanie i dekantację przesączu, po czym stały produkt przemywa się wodą. Osad rekrystaliouje się z mieszaniny chlorek metylenu/meta^^1, produkt odsącza się, przemywa wodą i eterem, suszy pod zmniejsopaym ciśnieniem nad pięciotlenkiem fosforu i otrzymuje się 4-(4-chlprp2-fluorpaniliaoi-6-metoksy-7-(3-metwloaminopropoksy)chinazollnę (1,4 g, 82%).
Widmo ’H NMR: (DMSOd,; CF3COOD) 2,2-2,3 (m, 2H); 2,65 (s, 3H); 3,1-3,2 (m, 2H); 4,05 ss, 3H; ; 4,32 (t, 2H; ; 7β7 ss , IH) ; 77488 dd, IE);; 7,64 (t, IH); 7,67 (d, 1H;; 8,11 ss, IH); 8,9 (s, 11H
MS-(EI): 391 [MH]+
Przykład 60
Do roztworu 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-metwloammoetoksy)chmaopliny (100 mg, 0,26 mmol) w acetonie 2,5 ml) w temperaturze 50°C dodaje się w atmosferze azotu Metyloaminę (44 μ! 0,32 mmol), po czym, kroplami, roztwór eteru 2-brompetylowometwlpwegp (40 mg, 0,29 mmol) w acetonie (0,5 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze 50°C przez 7 godzin, mieszaninę ochładza się i rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje substancje lotne. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaninę chlorek metylenu/metanol (92/8). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w chlorku metylenu, odsącza się osad i do przesączu dodaje 2,2M eterowy roztwór chlorowodoru (0,5 ml). Odparowuje się substancje lotne, pozostałość rozciera się z eterem, odsącza, suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fiuoroaailino)-6-metoksy-4-(2([N-(2-metoksyetyloi-N-metwlo]amino)etoksw)chinaopliny (22 mg, 16%).
Widmo Ή NMR: (DMSOd,; CF3COOD) 3,0 (s, 3H); 3,35 (s, 3H); 3,4-3,6 (m, 2H); 3,65-3,85 (m, 4H); 4,03 (s, 3H); 4,64 (t, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,59 (d, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 435 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C41,9; H 1,3; N 40,4
C2iH*4N4O3ClF 0,8H*O 1,85HCl obliczono: C48,8; H 5,3; ^H),8%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Do zawiesiny 4-(4-chloro2-fluolΌanilmo)-7-hyOroksy-6-metoksychiaazoliay (2,56 g, 8 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), 2-([N-tert-butylokarbonylo)-N-mstylo]amlinno m o a a^\ : ----____zz--» _ λ......_i\
1199* 23, *44+^11 mJsnyoMυfiay ,υρ 41 unnuij __w*___1,- zn 1 ~ 1 ___i\ /0—4-t- ______ noi8uula^u (z* h, 11, u—n—o 1(5ynui. νυΝ-η-u.
w chlorku metylenu (50 ml) dodaje się kroplami w atmosferze azotu azodikarboksylan dietylu (3,13 g, 24 mmol). Mieszaninę miesza się przez 1,5 godziny w temperaturze otoczenia i dodaje się kolejne porcje 2-(['N-tert-butylo-karbonylo)-N-metylo]amiao)etanolu (0,21 g,
1,2 mmol), trifenwlpfosfmw (630 mg, 2,4 mmol) i azodikarboksylanu dietylu (0,31 g,
2,4 im-oO. Mieszaninn mie^szassi: 1 godzóną po czym naaa-i bezpośred^ino na kkkunne sżilktóelową i wymywa mieszaniną chlorek metylenu/eter/metanol (60/30/10), po czym otrzymuje się
190 326
7-(2-([N-tert-butylokprbonylo)-N-metylo]αmino)-eto0sz)-4-(4-chloro-2-fluoropnilino)6-mętnkszchinazolinę (3,8 g, 99%).
Roztwór 7-(2-([N-tert-butylokarbonzlo)-N-mętzlo] ammoj-etoksyjM-^-chlorofo-numOanilino)-6 -metoksychinaz.oliny (2,38 g, 5 mmol) w chlorku metylenu (5 ml) i TFA (10 ml) miesza się w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Dodaje się toluen i odparowuje się lotne substancje. Pozostałość rozdziela się pomiędzy 2M kwas solny i octan etylu. Warstwę wodną doprowadza się do pH 8 wodorowęglanem sodu i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty organiczne łączy się, przemywa solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik, i otrzymuje się 4-(4-chloro-2-ί)uoroαnillno)-6-metoksy-7-(2-metyloamlno-etn0sy)c.hinαzolinę (700 mg, 37%).
Widmo Ή NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 2,75 (s, 3H) ; 3,5-3,6 (m, 2H); 4,05 (s, 3H);
4,5 (t, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,4-7,5 (m, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,15 (s, iH); 8,8 (s, 1H)
Przykład 6l
Do roztworu 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-metyloammoeto0sy)chinazoliny (150 mg, 0,4 mmol) (wytworzonej jaO opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 60) i trietyloαminz (61 pl, 0,44 mmol) w chlorku metylenu) (4 ml) dodaje się chlorek dimętzΊo0αrbamylowz (38 pl, 0,42 mmol). Mieszaninę miesza się przez 2,5 godziny w temperaturze otoczenia, a otrzymany osad odsącza się i przemywa eterem. Osad oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej, wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (92/8). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol (1/1), dodaje się 2,9M eterowy roztwór chlorowodoru (1 ml) i odparowuje się substancje lotne. Pozostałość rozciera się z eterem i odsącza stały produkt, przemywa eterem, suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroαnilmo)-6-meto0sz7-(2-(N’,N’,N’-trimetyloureido)eto0sy)chinazolmz (80 mg, 41%).
Widmo *H NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 2,73 (s, 6H); 2,91 (s, 3H); 3,59 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,34 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,68 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS-(EI): [M.]+
Analiza elementarna:
znplekinnn: C 51,2; H5,1; N 13,9
C21H23N5O3CIF O,5H2O lHCl obliczono: C 51,1; H5,1; N 14,2%
Przykład 62
7-(2-bromoetoksz)-4-(4-ch)oIn-2-fluoropnilino)-6-metokszchinpzolinę (150 mg, 0,35 mmol) i i-acetzlopipęrakynę ogrzewa się razem w temperaturze 140°C przez lo minut. Mieszaninę ochładza się i rozpuszcza w mieszaninie chlorku metylenu i octanu etylu. Roztwór przemywa się wodą, solanką suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (9/i). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w chlorku metylenu i dodaje 2,9M roztwór eterowy chlorowodoru. Osad odsącza się, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się chlorowodorek 7-(2-(4-acetylopiperaz)n-1-zlo)etoksy)-4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6 -mętokszchinpzolinz (152 mg, 79%).
Widmo ’H NMR: (DMSOde; CF3COOD; 50°C) 2,07 (s, 3H); 3,3-3,7 (br s, 8H); 3,75 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,65 (t, 2H); 7,45 (br s, 2H); 7,6-7,7 (m, 2H); 8,15 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS-(EI): [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 49,8; H 5,0; N 12,5
C23H25N5O3ClF 0,5H2O 1,9HCl obliczono: C 50,0; H5,1; N 12,7%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: i,2-dibromoętan (5,4 mi, 62 mmol) dodaje się do mięskpnlny 4-(4-chloro-2-fiunroanillnn)-7-hydro0sy-o-meto0sz'chinpknlinz (5 g, 15,6 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i węglanu potasu (9,6 g, 62 mmol) w DMF (50 ml) i mieszaninę miesza się przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Dodaje się wodę i wytrącony osad odsącza się. Oczyszcza się go metodą chromatografii na obojętnym tlenku glinu wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5). Częściowo oczyszczony produkt powtórnie oczyszcza się chromatograficznie na silikażelu wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (97/3).
190 326
Oczyszczony produkt rozciera się z eterem, odsącza, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, i otrzymuje się 7-(2-bromoetoksy)-4-(4-chloro-2-fluorodmlmo)6-metoksychinazolinę (3,58 g, 54%).
Widmo *H NMR: (TOMSC!) 3,28 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 4,48 (t, 2H); 4,85 (t, 2H); 7,21 (s, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,55 (s, 1H)
Przykład 63
Mieszaninę 7-(2-(2-btomoetoksy)etoksy)-4-(4-chloto-2-fnoroan1lino)-6-metoksychinal zoliny (150 mg, 0,32 mmol) w 1-meiylopiaet;dzynie (2 ml) ogrzewa się w temperaturze 100°C przez 1 godzinę. Mieszdnins ochładza się, rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa wodą, solanką, suszy (MgSC4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość ockyszcka się na kolumnie chromatograficznej na silikazelu wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (85/15, po czym 80/20). Oczyszczony stały produkt πνauszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol (1/1) i dodaje się 2,9m roztwór eterowy chlorowodoru. Odparowuje się substancje lotne, a osad rozciera się z eterem, odsącza, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4lt4-chloto-2-Πuoroαnilino)-6-metoksy-7-(2-(2-[4-metyłopiaetakyn-1-yio]etoksy)etoksy)-hll narolmy (54 mg, 28%).
Widmo iH NMR: (DMSOd6; CF3COOD; 50°C) 2,9 (s, 3H); 3,5-3,8 (m, 10H); 3,95 (br s, 4H); 4,03 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 7,40-7,45 (m, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,55-7,65 (m, 2H); 8,15 (s, 1H); 8,8 (s, 1H)
MS-ESI: 490 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C46,0; H5,6; N 10,9
C24H29N-O3ClF 1,5^ 2,9HCl obliczono: C46,3; H 5,6; Nil,2%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Eter 2-bromoetylowy (1,57 ml, 12 m^oo) dodye się do mieszaniny 4-(4-chioro-2-fiuoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinakoliny (1 g, 3,1 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i węglanu potasu (1,73 g, 12 mmol) w DMF (10 ml). Mieszaninę miesza się przez 18 godzin w temperaturze otoczenia i rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa wodą, solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje tozpuszck.αlnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej silikażelowej wymywając mieszaniną chlorek metyienn/acetonitryl^metanol (60/38/2). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem, odsącza, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się 7-(2-(2-bromoetoksy)etoksy)-4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksychmazol1ns (763 mg, 52%).
Widmo NMR: (CDCl,; CDCOOD) 3,5 (t, 2H); 3,9 (t, 2H); 3,95 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,35 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,2-7,4 (m, 4H); 8,55 (t, 1H); 8,7 (s, 1H)
MS-ESI: 472 [MH]+
Przykład 64
Roztwór 7-{2-t2-bromoetołksyleioksyl-4-(4-chloro-2-fluoroαrnlmo)-6-metoksychinakol1ny (150 mg, 0,32 mmol) (wytworzony jak opisano dla kwiakku wyjściowego w Przykładzie 63) w airolidynie (2 ml) ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 5 godzin. Mieszaninę ochładza się i rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemywa się wodą, solanką suszy (MgSOrf i odparowuje rokauskckdinik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej, na silikażelu wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanoi/trietylodm1na (80/20/0 po czym 80/20/1). Ockyskckony produkt rokauszcza się w chlorku metylenu i dodaje się 2,9M roztwór eterowy chlorowodoru (1 ml). Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość tokcieta z eterem, odsącza się, suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chioto-2-firιotoanii1no)-6-metoksy-7-t2-t2-aitolidyn1-yloetoksy)etoksy)chmazoliny (35 mg, 20%).
Widmo 'H NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 1,8-1,9 (m, 2H); 1,95-2,1 (m, 2H); 3,05-3,15 (m, 2H); 3,45 (t, 2H); 3,55-3,65 (m, 2H); 3,8-3,85 (m, 2H); 3,95-4,0 (m, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,4 (br s, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,89 (s, 1H)
MS-ESI: 461 [MH]+
190 326
Analiza elementarna:
znaleziono: C 49,4; H 5,4; N 10,1
C23H26N4O3ClF 1,2H2O 2Ha obliczono: C49,7; H 5,5; N 10,1%
Przykład 65
Do mieszaniny 4-(4-cnloro-2-fluordauiiino)-7-hydroksy-6-metoksycllin:aaolmy (250 mg, 0,78 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i węglanu potasu (324 mg, 2,3 mmol) w DMF (5 ml) dodaje się 1-(2-(2-bromoetylo)etdSsy--2-rlrolidyudu (272 mg, 1,1 mmol) i mieszaninę miesza się przez 4 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodą, warstwę organiczną oddziela się, przemywa wodą, solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej na tlenku glinu wymywając mieszaniną chlorek metylenu/acetonitzyl/metandl (60/37/3). Częściowo oczyszczony produkt oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej na silikażelu wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w chlorku metylenu i dodaje 2,9M roztwór eterowy chlorowodoru (1 ml). Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość rozciera się z eterem, odsącza, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-cnldrd-2-fiuordαnilino)-6-metoksy-7-(2-(2-[2-oSsopirolidyIi-l1 -ylo]ztoksy-ztoksy)chinazoliny (63 mg, 16%).
Widmo Ή NMR: (DMSOd^; CF3COOD) 1,85-1,95 (m, 2H); 2,2 (t, 2H); 3,35-3545 (m, 4H); 3,65 (t, 2H); 3,9 (br s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,35 (br s, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 475 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 53,2; H 5,0; N 11,1
C23H24N4O4CIF 0,6H20 8,85HCl obliczono: C 53,5; H5,1; N 10,8%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Roztwór 2-pizdiidynonu (1,5 g, 17,6 mmol) w bezwodnym toluenie (8 ml) dodaje się kroplami do zawiesiny wodorku sodu (741 mg, 18 mmoli, przemyty pentanem) w bezwodnym toluenie (60 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze 100°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę ochładza się do temperatury otoczenia i dodaje bromek tztΓabutuyoamo(^iowy (57 mg, 0,176 mmol), a następnie eter 2-b^^moetylowy (8 m1, 35 mmol. Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 21 godzin, odsącza się substancje uIz^^zpus^czouz i osad przemywa eterem. Z przesączu odparowuje się substancje lotne, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metyleuu/acztonitryl. Metanol (60/38/2) i otrzymuje się 1-(2-(2-brdmoztyio)etdksy)-2-pizolidyuou (971 mg, 23%)
Widmo Ή NMR: (CDC— 2,0-2,1 (m, 2H); 2,4 (t, 2H); 3,4-3,5 (m, 4H); 3,52 (t, 2H); 3,65 (t, IH); 3,78 (t, 2H)
MS-(EI): 237 [MH]+
Przykład 66
Do mieszaniny (E)-4-mdrfdiindbut-2-en-1-dlu (151 mg, 0,96 mmol) (J. Med. Chem., 1972, 15, 110-110), 4-(4-cnlozd-2-Πuoroamlino--7-nydroksy-6-mctoksychinazolmy (220 mg, 0,688 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i trifenylofosfiny (541 mg, 2 mmol) w chlorku metylenu (4 ml) dodaje się kroplami aaodikarboksylan dietylu (325 pl, 2 mmol). Miesaauiuę miesza się przez 30 minut w temperaturze otoczenia i dodaje dalsze porcje (E--4-morfoiindbut-2-en-1-dlu (10 mg, 0,06 mmol), trifenyldfosfmy (36 mg, 0,137 mol) i aaddikαrboksyianu dietylu (22 (4.1, 0,14 mmol). Mieszaninę miesza się przez 20 minut i odparowuje substancje lotne. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatdgrafίeauej na silikazem wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (92/8). Oczyszczone ciało stałe rozpuszcza się w metanolu i dodaje się 2M eterowy roztwór chloro wodoru (3 ml). Odparowuje się substancje lotne, a osad rozciera się z eterem, odsącza, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się chlorowodorek (E)-4-(4-chloro2-fluoroauiłino)-6-mztdkfy-7-(4-mdrfdiiudbuU-2-en-1-yloksy-chiuazoliny (165 mg, 45%).
Widmo ’H NMR: (DMSOdf); CF3COOD) 3,1-3,15 (m, 2H); 3,35-3,45 (m, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,9 (d, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,95 (d, 2H); 6,05 (td, 1H); 6,3 (td, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,88 (s, 1H);
19° 326
MS-ESI: 459 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 50,3; H 5,3; N 10,1
C23H24N4O3C1F 1,4H2O 1,8HCl obliczono: C 50,2; H 5,2; N 10,2%
Przykład 67
Do mieszaniny 4-(4-bromo-2-fluorornilino)-7-hydroksy-6-metoksycZiaazolmy (284 mg, °,78 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 48), tri.feaylnfosfiny (613 mg, 2,34 mmol) i (4-(2-ZyOooksyetylo)-3-morfolinonu (i7° mg, 1,17 mmol) (EP 580402A2) w chlorku metylenu (10 ml) w atmosferze azotu dodaje się kroplami azodikarboksylan dietylu (368 gl, 2,34 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 2,5 godziny i odsącza się osad. Przesącz nanosi się bezpośrednio na kolumnę silikazelowąi wymywa się mieszaniną chlorek metylenu/octan etylu/metanol (60/35/5). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem i odsącza. Osad rozpuszcza się w chlorku metylenu zawierającym kilka kropel metanolu i dodaje się 3,8M eterowy roztwór chlorowodoru (0,5 ml). Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość rozciera się z eterem, odsącza i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-bromo-2-fluoroaailinn)6-metoksy-7-(2-(3-oksomorfolino)etoksy)chinazoliny (1°8 mg, 26%).
Widmo *H NMR: (DMSOde; CF3COOD) 3,56 (t, 2H); 3,8-3,9 (m, 4H); 4,06 (s, 3H); 4,°6 (s, 2H); 4,4 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 491 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 47,1; H 4,1; N 10,5 ^1^0^043^ 0,3H2O 0,95HCl obliczono: C 47,5; H4,1; N 10,5%
Przykład 68
Do mieszaniny 43(4-bromn-2-fluorornilmo)-7-Zydroksy-6-metoksycZinazollny (218 mg, °,6 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 48), trifenylofosfiny (95 pl, °,84 mmol) i 1-(2-Zydroksyetylo)-2-pirolldyaonu (95 pl, 0,84 mmol) w chlorku metylenu (8 ml) dodaje się kroplami w atmosferze azotu azodikarboksylm dietylu (283 pl, 1,8 mmol). Mieszaninę miesza się przez 4 godziny w temperaturze otoczenia, po czym nanosi bezpośrednio na kolumnę silikażelową i wymywa się mieszaniną chlorek metylenu/acetonitryl/metanol (60/32,5/7,5). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem i odsącza. Osad rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol (1/1) i dodaje się 2 M eterowy roztwór chlorowodoru (1 ml). Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość rozciera się z eterem, odsącz i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-bromo-2-f uoroanilinoi-6-meioksy-7-(2-(2-oksoplroll0yn-i-ylo)etoksy)cZinrzolmy (182 mg, 60%).
Widmo Ή NMR: (DMSOde; CF3COOD) 1,9-2,° (m, 2H); 2,24 (t, 2H); 3,53 (t, 2H); 3,7 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,34 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,75 (d, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 477 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono:
obliczono:
C 50,2; C 50,0;
H 4,3; H 4,2;
N 10,9 N11,1%
C2iH2oN4O3BrF 0,8HCl
Przykład 69
Do mieszaniny 4-(4-bromo-2-fluoroaailino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolmy (182 mg, °,5 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 48), trifenylofosfny (395 mg, 1,5 mmol) i 2-(2-metoksγetoksy)etrnnlu (84 μ,1, °,7 mmol) w chlorku metylenu (7 ml) dodaje się kroplami w atmosferze azotu azodikroboksylaa dietylu (236 μι 1,5 mmol). Mieszaninę miesza się przez 4 godziny w temperaturze otoczenia i mieszaninę reakcyjną nanosi się bezpośrednio na kolumnę sillkrżelową i wymywa się mieszaniną octan etylu/eter naftowy (9/1, a następnie 10/0). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem i odsącza. Osad rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się 2M eterowy roztwór chlorowodoru (i ml). Mieszaninę zatęża się i odsącza osad, przemywa go eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-bromo-2-fluoroaπillno))ć-meioksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)chiaąΙollay (84 mg, 34%).
190 326
Widmo *H NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 3,26 (s, 3H); 3,47 (m, 2H); 3,64 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,35 (m, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,5-7,7 ( m, 2H); 7,82 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 468 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C47,5; H 4,4; N 8,7
C20H2iN3O4BrF 0,66^,0 0,65HCl obliczono: C 47,H H 4,2; 3% 8,3%
Przykład 70
Do mieszaniny 4-(4-chIoIn-2-fIu—rougiIign)-7-lydroksy-6-metoksychinazoligy (383 mg,
1,2 mmola (wytworzonej jak -pismo dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), 4-(3-hydroSsypIopylo)-3,5-dioksomoIfoIigy (291 mg, 1,68 mmol) i tnfenylofnsfmy (944 mg, 3,6 mmnl) w chlorku metylenu (10 ml) dodaje się kroplami w atmosferze azotu uznd1karboksylan dietylu (567 μΐ, 3,6 mmnl). Mieszaninę miesza się w temperaturze -toczenia przez 6 godzin i odsącza się osad. Przesącz oczyszcza się nm^sząc bezpośrednio na kolumnę silikażelową 1 wymywając mieszaniną chlorek mktyIknu./acktonitIyll'metαnnl (5/4/1). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metm-l i dndaje się 2 M eterowy roztwór chlorowodoru (1 ml), po czym odparowuje się substancje lotne. Pozostałość rozciera się z eterem, odsącza, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-uhl—r—-2-fluoroαm1Ino)-7-(3-(3,5-dioksnm—rfnlmo)propnSsy)6-metoksycłiinazoliny (56 mg, 10%).
Widm— ’H NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 2,0-2,1 (m, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,98 (s, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,24 (t, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,68 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 475 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 48,9; H 4,4
C22H20N4O5C1F MHO 1HC1 obliczono: C 49,2; H 4,5
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Roztwór bezwodnika digliknlowego (2,31 g, 20 mmnl) w 3-umigo-i-propanoIu (6 ml) ogrzewa się w temperaturze 180°C pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Następnie odparowuje się substancje lotne, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie silikażelowej wymywając mieszminą chlorek metylenu/metanol (8/2), po czym otrzymuje się 4-(3-hydroSsypropylo)-3,5-dioksnm—rfn1mę (3,46 g, 99%)
Widm— *H NMR: (CDCI3) 2,75-2,8 (m, 2H); 3,1 (br s, 2H); 3,45-3,5 (m, 2H); 3,75 (t, 2H); 4,04 (s, 2H)
MS-(EI): 174 [MH]+
Przykład 71
Do mieszaniny 4-(4-cl1nrc>-2-flunrorn11mo)-7-lydroksy-6-metoksychmazo1igy (319,5 mg, 1 mmola (wytworzonej jak opism- dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), tri^ienj^^^^^ifosfiny (786 mg, 3 mmnl) i 4-(2-lydroSsyktylo)-3,5-di—ksomnIfnIigy (223 mg, 1,4 mmol) w chlorku metylenu (10 ml) dodaje się kroplami w atmosferze azotu uzodikrnboksy1an dietylu (472 μΐ, 3 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 4,5 godziny i odsącza się osad. Z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej' wymywając mieszaniną chlorek metyIegu./auetnnitIy1/'metag-}1 (85/12,5/2,5). Oczyszczony tak produkt rozpuszcza się w chlorku metylenu i dndaje 2 M eterowy roztwór chlnrowndnnu (1 m) i mieszaninę rozcieńcza eterem. Otrzymany osad odsącza się, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-cl1oro-2-f1unrornilino)-7-(2-(3,5-dioksomorfolino)ktoksy)-6-mktnksy_1_ 2_____12.
^111^—11X1- (9 / mg, 0%y^j.
Widmo ’H NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 4,0 (s, 3H); 4,19 (d, 2H); 4,39 (t, 2H); 4,45 (s, 4H); 7,35 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,67 (t, 1H); 7,69 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 461 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 49,9; H 3,9; N 11,1
C2,Hi8N4O5C1F 0,5H2O 0,9HC1 obliczono: C 50,2; H4,0; ΝΠ,1%
190 326
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Do roztworu bezwodnika diglikolowego (2,32 g, 20 mmol) w pirydynie (10 ml) dodaje się kroplami etanoloaminę (2,44 g, 40 mmol). Mieszaninę miesza się przez 5 minut w temperaturze otoczenia, po czym ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość ogrzewa się w temperaturze 180°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochładza się i oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (9/1) i otrzymuje się 4-(2-hydroksyetylo)-3,6-dioksomorfolmę (400 mg, 12,5%).
Widmo Ή NMR: (CDCh) 1,6 (br s, 1H); 3,8 (t, 2H); 4,05 (t, 2H); 4,4 (s, 4H)
MS-EI: 160 [MH]+
Przykład 72
Do mieszaniny 4-(4-bromo-2-flunroanilmo)-7-hydroksy-6-metokszchmαzoliny (292 mg, 0,8 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 48), trifenylofosfiny (692 mg, 2,4 mmol) i 2-(2-morfolinoeto0sy)etanolu (196 mg, 1,12 mmol) (wytworzonego jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 53) w chlorku metylenu (10 ml) dodaje się kroplami w atmosferze azotu azodikarboksylan dietylu (378 pl, 2,4 mmol). Mieszaninę miesza się przez 3,5 godziny w temperaturze otoczenia i mieszaninę oczyszcza się nanosząc bezpośrednio na kolumnę silikażelową i wymywając mieszaniną chlorek metylenu/pcętonitryl/metanol (6/3/1). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i odsącza się osad. Następnie do przesączu dodaje się 2M eterowy roztwór chlorowodoru (i ml) i odparowuje się substancje lotne. Pozostałość rozciera się z eterem, odsącza, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-bromo-2-fuoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(2-morfolmoetoksy)etoksz)chinpzolinz (323 mg, 49%).
Widmo 1H NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 3,1-3,2 (m, 2H); 3,35-3,4 (br s, 2H); 3,45 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,9-4,0 (m, 6H); 4,02 (s, 3H); 4,4 (br s, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,8 (m, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 523 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono.
obliczono:
C 46,3; C 46,3;
H 4,9; H4,9;
N 9,2 N 9,4%
C23H26N4O4BrF O,5H2O 1,8HCl
Przykład 73
Do mieszaniny 4-(4-bromo-2-fluoropmlmo)-7-hydroksy-6-metoksychmpzolmz (170 mg, 0,46 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 48), trifenylofosfiny (367 mg, 1,4 mmol) i 3-(1,1-dio0sotiomorfollno)-1-proppnolu (135 mg, 0,7 mmol) w chlorku metylenu (4 ml) dodaje się kroplami w atmosferze azotu akodikprboksylpn dietylu (220 ul 1,4 mmol). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia i dodaje dalsze porcje tri:fei^^^l^:fosf^y 61 mg, 0,23 mmol), 3-(1,1-dio0sotiomorfoiino)-i-propanolu (30 mg, 0,23 mmol) i pzodikarboksylanu dietylu (37 pl, 0,13 mmol). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, po czym oczyszcza nanosząc na kolumnę silikażelową i wymywając mieszaniną chlorek mety)enu/metpno) (95/5). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol, dodaje się 2,2M eterowy roztwór chlorowodoru (1 ml) i odparowuje substancje lotne. Pozostałość rozciera się z eterem, odsącza, przemywa eterem, suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-bromo2-fluoroαnilino)-7-(3-(i,1-dioksotiomorfollno)aropoksz)-6-metoksychinίPkIlmy (138 mg, 47%).
Widmo Ή NMR: (DMSOde CF3COOD) 2,3-2,4 (m, 2H); 3,5 (t, 2H); 3,7-3,8 (br s, 4H); 3,85 (br s, 4H); 4,03 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,4 (s, 1H); 4,03 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,4
TT\
1), 8,88 (5, iH)
1TT\. o 00 z~ iH - - -- —
TTA. n c n £. om. 7 o . „ ______
1H); 7,6-7,6 2H); 7,8 (d 1H); 8
MS-ESI: 539 [MH]+
Analiza elementarna:
z„ 1 (5, znaleziono: C42,1; H4,6; N 8,6
C22H24N4O4BrFS UH2O 1,85HCl obliczono: C42,2; H4,5; N 8,9%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Mieszaninę 3-aminol-propanolu (650 pl, 8,4 mmol) i winylosulfonu (1 g, 8,4 mmol) ogrzewa się w temperaturze 110°C przez 45 minut. Mieszaninę ochładza się i oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5), w wyniku czego otrzymuje się X-(1,1-d1nksntinmorfolino)-1-propannl (800 mg, 90%).
Widmn ’H NMR: (CDCh) 1,7-1,8 (m, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,06 (br s, 8H); 3,25 (s, 1H); 3,78 (t, 2H)
MS-ESI: 194 [MH]+
Przykład 74
Roztwór chlorku 2-metnksyetylosulfonylu (42 mg, 0,26 mmnl) (J. Amer. Chem. Soc. 1992, 114, 1743-1749) w dcetnn1toylu (1 ml) dodaje się dn mieszaniny 4-(4-chlnro2-flunroanil1nn)-6-meaoksy-7-32-metyloam1noetoksy)chinaznl1ny (94 mg, 0,25 mmnl) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 60) i trietyloaminy (80 pl, 0,5 mmol) w acetonitrylu (15 ml). Mieszaninę miesza się przez 10 minut w temperaturze otoczenia, odparowuje się substancje lotne, a pozostałość rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Oddziela się warstwę organiczną, przemywa solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pnanstałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (97/3). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w chlorku metylenu (5 ml) i dodaje 2,2 M roztwór eterowy chlorowodoru (2 ml), po czym odparowuje substancje lntne. Pozostałość rozciera się z eterem, przesącza, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, pn czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chlnro-2-fluorodeilino)-7-(2-([N-metylo-N-32-metnksyetylnsulfnnylo)]dminn)etnksy)-6-mktoksychinhzoliey (86 mg, 64%).
Widmo ’H NMR: (DMSOds; CF3COOD) 2,96 (s, 3H); 3,28 (s, 3H); 3,47 (t, 2H); 3,63,7 (m, 4H); 4,02 (s, 3H); 4,37 (t, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,64 (t, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 499 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono:
obliczono:
C 47,2; C47,1;
H 4,9; H4,7;
N 10,2 N 10,5%
C2iH24N4O5ClFS 1HCl
Przykład 75
Stosując metodę analogiczną do opisanej w Przykładzie 74 mieszaninę 4-(4-chlnro2-fiuornanilinn)-6-metnksy-7-32-mktyloam1noetoksy)ch1nacnliny (102 mg, 0,27 mmnl) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 60) i trietyloaminy (0,1 m1, 0,72 mmnl) w dcetnn1toylu (17 ml) traktuje się chlorkiem X-mnrfnlίnnpoopyinsulfnnylu (75 mg, 0,28 mmnl) (WO 930181), w wyniku czegn otrzymuje się, pn nhayszcaeniu i wysnleniu chlorowodorem chlorowodorek 4-(4-chioro-2-fiuoroani1mo)-6-meΐoksy-7-(2-([Umetyio-N-3X-moofnlinnpoopylnsulfnnyln)]dmieo)etoksy)ch1enznliey (96 mg, 54%).
Widmo ’H NMR: (DMSOds; CF/COOD) 2,1-2,2 (m, 2H); 3,0 (s, 3H); 3,05-3,15 (m, 2H); 3,2-3,3 (m, 2H); 3,45 (d, 2H); 3,65-3,8 (m, 4H); 3,95 (d, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,39 (t, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 568 [MH]+
Przykład 76
Dn mieszaniny 4-34-chl(:rΌ-2-fluornhnilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolmy (111 mg, 0,35 mmnl) (wytworzonej jak opisano dla awiąZku wyjściowego w Przykładzie 2), trifenylofnsfiny (312 mg, 1,19 mmnl) i 3S)-1-(hydroksypropy-o-2--N,N-dimetylnkhrbίdoollo)pioolidyny (84 mg, 0,42 mmol) w chlorku metylenu (10 ml) dodaje się kroplami w atmosferze azotu w temperaturze 0°C hcoZikdobnksyldn dietylu (0,18 m1, 1,14 mmol). Mieszaninę miesza się przez 15 minut w temperaturze 0°C, następnie mieszaninę ogrzewa się dn temperatury pokojowej i miesza przez 22 godziny. Następnie dodaje się dalsze porcje (Sj-E^hydOoksypOorylo)-2-3u,Nτ-zioktylnkdoodmnilnjpirniidyny (‘0 mg, 0,05 mmol), tnienylofnsnny (35 mg, 0,13 mmol) i azodikdoboksyldnu dietylu (20 (01, 0,13 mmnl) i mieszaninę miesza kolejne 2 godziny. Mieszaninę rozdzielia się pomiędzy wodą i chlorek metylenu i fazę wodną doprowadza dn pH2 2 M kwasem solnym. Oddziela się warstwę wodną, doprowadza dn pH9 wodorowęglanem sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się wodą, solanką suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej (ilikdżelnwej wymywając mieszaninę chlorek metylenu/metanol (85/15 po czym 75/25 i 60/40). Oczyszczony produkt rozpuszcza się
190 326 w chlorku metylenu (5 ml) i metanolu (1 ml) i dodaje się 3,9M eterowy roztwór chlorowodoru (0,5 ml) i mieszaninę rozcieńcza eterem. Wytrącony osad odsącza się, przemywa eterem, suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się chlorowodorek tS)-4-t4-chlotOl2flnorodtdlnoł)7--3-(2-lN,N-d1metylokarbdnoiio)airohdyn-1-ylo)eroeoksy)-6lmetoksychinαzoiiny (86 mg, 32%).
Widmo Ή NMR: tDMSCd); CF3COOD) 1,8-1,95 (m, 2H); 2,1-2,3 (m, 4H); 2,92 (s, 3H); 3,0 (s, 3H); 3,2-3,45 (m, 3H); 3,75-3,85 (m, 1H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 4,75 (t, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 502 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C50,2; H 5,5; Nil, 6
C25H29N5O3OF 1H2O 2HCl obliczono: C50,6; H 5,6; N 11,8%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Mieskαn1ns (S)-2-(N,Ndimetylokabamoilojpirolidyny (426 mg, 3 mmol) (Chem. Pharm. Buli. 1973, 21, 2112-2116),
3-bromo-1-prłaanolu (0,41 mi, 4,5 mmol) i węglanu potasu (829 mg, 6 mmol) w acetonitrylu (6 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Mieszaninę ochładza się i rozdziela pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Warstwę organiczną. oddziela się, przemywa solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozauszckdlnik. Pozostałość ockyszckα się na kolumnie chromdżogrαficknej wymywając mieskdn1ną chlorek metylenu/metanol (gradient od 90/10 do 60/40), po czym otrzymuje się (S)-1-(3-hydroik3ypropyloł-2-(N,Nl dimetyiokαrbamo1io)pitolidynę (290 mg, 48%)
Widmo iH NMR: (CDCl,; CD3COOD) 1,8-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 1H); 2,6-2,7 (m, 1H); 3.0 (s, 3H); 3,10 (s, 3H); 3,4-3,6 (m, 3H); 3,75-3,85 (m, 3H); 5,05 (m, 1H)
MS-ESI: 223 [MNa]+
Przykład 77
Poniższe zestawienia* ilustrują reprezentatywne farmaceutyczne postaci leku zawierającego związek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie doauszckaina sól (poniżej związek o wzorze 10) do stosowania w terapii i profilaktyce u ludzi:
(a) | TaWetka 1 Związek 10 Laktoza Ph.Eur. Kroskameloza sodowa Pasta ze skrobi kukurydzianej (5% wag./obj. pasty) Stearynian magnezu | mg^tableekę 100 112,75 12,0 3,3 |
(b) | TaHttka 2 | mg/tableikę |
Związek 10 | 50 | |
Laktoza Ph.Eur. | 223,75 | |
Kroskar^^l^^za sodowa | 6,6 | |
Skrobia kukurydziana Poliwinylopirolidon | 15,0 | |
(5% wag./obj. pasty) | ||
Stearynian magnezu | 3,3 | |
(c) | Tabletka 3 | |
Związek 10 | 1,0 | |
Laktoza Ph Bur | ||
Kroskameloza sodowa Pasta ze skrobi kukurydzianej | 4,4 | |
(5% wag./obj. pasty) | 0,75 | |
Stearynian mdg-ekn | 1,0 |
* Powyższe kompozycje wytwarza się konwencjonalnymi metodami znanymi w farmacji.
Tabletki (a)-(c) mogą być powlekane zwykłymi środkami, na przykład w celu uzyskania powłoki z ftalanu octanu celulozy.
190 326
(d) | Kapsułka Związek 10 Laktoza Ph.Eur. Stearynian magnezu | mg/kapsułkę 10,0 488,, 1‘5 |
(e) | Prepaara do 1nieksCj 1 | 50 mg/ml |
Związek 10 | 5,0% wag./obj | |
1N roztwór wodorotlenku sodu 0,1N kwas solny (do doprowadzenia pH do 7,6) | 15,0% obj. | |
Glikol polietylenowy 400 Woda do iniekcji do 100% | 4,5% wag./obj | |
(f) | Preparaa do miekcij 2 | 10 mg/ml |
Związek 10 1%ν/α£:,/<Λ_..
Fosforan sodu BP 3,6wag/obj.
0,1 N roztwór wodorotlenku sodu 15,0% obj.
Woda do iniekcji do 100% | ||
(g) | Preparat do iniekcji 3 Związek 10 Fosforan sodu BP Kwas cytrynowy Glikol polietylenowy 400 Woda do iniekcji do 100%. | 1 mg/m,i buforowany do pH6 0,1 % wag./obj. 2,26 % wag./obj. 0)38 % wag./obi. 3,5 % wag./obj. |
190 326
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 6,00 zł.
Claims (26)
1) grupa X7r27 (gdzie X1 oznacza -O- lub -NR56- (gdzie R56 oznacza atom wodoru lub grupę Ci ^alkilową), a R27 ma znaczenie jak określono w zastrz. i);
1) grupa Ci^alkiloR^ (gdzie RB oznacza 5-cio lub 6-cio członową nasyconą grupę heterocykliczną wybraną spośród grupy dioksolanylowej, piperydynylowej, tetrahydrofuranylnwej, pirolidynylowej, tiomorfolinylowej, imidrzolidynylowej, morfolinylowej, piperazynylnwej i tefrrhydropirrnylowej, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy Ci-salkilowej przez atom węgla i może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących grup: grupa okso, hydroksylowa, Ci ^alkilowa i CitoydroksyalkUowa) lub grupa Ci-5alkiloRi3 (gdzie Ri3 oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa pirolidyn-iylowa, imidazolidyn-1-ylowa i tiomorfolinową, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących grup: grupa okso, hydroksylowa, Ci^alkilowa i Citoydroksyalkilowa);
1-R11pent-2-yn-4-ylowa lub 2-RHapent-3-yn-5-ylowa (gdzie Rn‘ oznacza grupę morfolinylową, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkinylowej przez atom węgla) lub grupa 1-R12abut-2-yn-4-ylowa, 1-R12apent-2-yn-4-ylowa lub 2-R12apent-3-yn-5-ylowa (gdzie IR2'7 oznacza grupę morfolinylową, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkinylowej przez atom azotu);
1) grupa C1-4alkiloR.7a (gdzie R7a oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa l,3-dioksolan-2-ylowa, pirolidyn-2-ylowa, pirolidyn-3-ylowa, piperydyn-2-ylowa, piperydyn3- ylowa, piperydyn-4-ylowa, morfolin-2-ylowa, morfolin-3-ylowa i pipera^yn-2-ylowa, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, C1-3alkilowa, Cr3hydroksyalkilowa, karbamoilowa, C1-3alkilokarbamoilowa, N,N-di(C1-3alkilo)karbamoilowa, C2-3alkanoilowa i C1-3alkoksykarbonylowa) lub grupa C2-4alkiloR'8a (gdzie Rga oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa imidazolidyn-1-ylowa, pirolidyn-1-ylowa i tiomorfolinową, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso. hydroksylowa. C.—alkilnwa, Cr3hydroksyalkilowa, karbamoilowa, C1-3alkilokarbamoilowa, N,N-di(C1-3alkilo)karbamoilowa, C2-3alkanoilowa i C1-3alkoksykarbonylowa);
1) grupa Ci-3alkloRi2 (gdzie R12 oznacza grupę 1,3-dioksolan-2-ylową pirolidyn2-ylową, pirolidyn-3-ylową, piperydyn-2-ylową, piperydyn-3-ylową piperydyn-d-yyową i-metylopiperydyn-2-ylową, i-metylopiperydyn-3-ylową i-metylopiperydyn-4-ylową 1-metylopirolidyn-2-ylową I-metylopirolidyn-3-ylową, pipenazyn-2-ylową, 1-metylo-piperazyn6
190 326 morfolin-3-ylową, C2-3alkiloR5 (gdzie
1,3-dioksolan-2-ylowa, pirolidyn-2-ylowa, pirolidyn-3-ylowa, piperydyn-2-ylowa, piperydyn3-ylowa, piperydyn-4-ylowa, morfolin-2-ylowa, morfolin-3-ylowa i piperazyi-2-ylowa, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród' następujących: grupa okso, hydroksylowa, Ci-2alkilową Ci-2hydroksyalkilowa, karbamoilowa, Ci-2alkilokarbamoólowa, N,N-di(Ci-2alkilo)karbamoilowa, acetylowa i Ci-2alkoksykarbonvlowa) lub grupa C2-3alkiloR45 (gdzie R” oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa imidazolidyn-i -ylowa, pirolidyn-i -ylowa i tiomorfolinowa, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Ci-2alkilowa, Ci-2hydroksyalkilową karbamoólowa, Ci^alkilokarbamoólowa, N,N-di(Ci-2alkilo)karbamoólowa, acetylowa i Ci^alkoksykarbonykowa);
1) grupa Ci-3alkiloR12 (gdzie R12 oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa
1-R48peat-2-yn~4-ylowa lub 2- R48nent-3-yn-5-ylpwa (gdzie r4 oznacza grupę morfolinylową, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkinylowej przez atom węgla) lub grupa 1-R49but-2-yn-4-ylowa, 1-R4,peat-2-ya-4kylowa lub 2kR45nentk3-yn-5-ylpwa (gdzie r49 oznacza grupę morfolinylową, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkiawlpwej przez atom azotu);
1-R46neat-2-ea-·4-ylowa lub 2-R46neat-3-enk5kwlpwa (gdzie r4 oznacza grupę niroliOyaylową lub morfolinylową, która to grupa heterpcykłicoaa przyłączona jest do grupy alkenylowej przez atom węgla) lub grupa 1-R47but-2keak4kylpwa, 1kR47nent-2keak4kylpwa lub 2^4^^3-en-5-ylpwa (gdzie R4' oznacza grupę piroliOyaylową lub mprfoliaylową, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkenylowej przez atom azotu);
1) grupa Ci-4alkiloR12 (gdzie Rn oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa l,3-dioksolan-2-ylowa, pirolidyn-2-ylowa, pirolidyn-3-ylowa, piperydyn-2-ylowa, piperydyn3-ylowa, piperydyn-peylowa, morfolin-2-ylowa, morfolin-3-ylowa i yiperaizyn-2-ylowa, k^tć^ra to grupa może zawierać jeOea lub dwa poOstawaiki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Ci-jalkilowa, Clk3hy0roksyalkilowa, karbamoilowa, Ci-3alkilokarbanoilpwa, N, N-0i(Clk3alkilp)karbamoilowa, C2-iałka^(^ilowa i Ci-jalkoksykarbonylowa) lub grupa C2-4alkiloR45 (gdzie R^ oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa imidaooli0ya-1-wlowa, nirolidyn-1 -ylowa i tiomorfoliaowa, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Crjalkilowa, Cl-3hy0ro-βsyalkilowa, karbamoilpwa, Ci-3alkilokarb;unoilowa, N,Nk0i(Cl-3alkilo)karbamoilowa, C2-3alkanoilpwa i Clk3alkoksykarbρnwlowa);
1) grupa Ci-5alkiloRi2 (gdzie RB oznacza 5-cio lub 6-cio członową nasycona,, grupę heterocykliczną wybraną spośród grupy dioksolanylowej, piperydynylowej, tetrahydrofuranylowej, pirolidynylowej, tiomorfolinylowej, imidazolidynylowej, morfolinylowej, piperazynylowej i tetrahydropiranylowej, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy Ci-5alkilowej przez atom węgla i może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących grup: grupa okso, hydroksylowa, Ci^alkilowa, Crtoydroksyalkilowa, karbamoilowa, Ci-4alkilokarbamoilowa, N,N-di-(Ci^alkilo^arbamoilowa, Ci-4alkanoilowa i Ci-4alkoSsySarbonylowa) lub grupa Ci-5alkiloR 13 (gdzie RB oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa pirolidyn-1-ylowa, imidazolidyn-i-ylowa i tiomorfolinową, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących grup: grupa okso, hydroksylowa, Ci-4alkilowa, Ci toydroksyal kilowa, karbamoilowa, Ci-4alkilokarbamoilowa, N,N-di(Ci-4)alkilokarbamoilowa, Ci-4alkanoilowa i Ci-4alkoksykarbonylowa);
1. Pochodna chinazoliny o w-zorze I:
[w którym:
m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2;
R1 oznacza atom wodoru, grupę nitrową lub Ct-3alkoksylową;
R2 oznacza atom wodoru lub grupę nitrową;
R3 oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę Ci^alkilową, Ci-3alkoksylową, C^alkaoiioksylowąlub cyjanową;
X1 oznacza -O-, -S-, -SO- lub -SO2-;
R4 oznacza grupę wybraną z poniższych trzynastu grup:
2) grupa x8Ci-5alkiloX3R16 (gdzie χ8 oznacza -O- - NR57CO-, -NR58sC>2- lub -NR59(gdzie R7, R58 i r59 oznaczają grupę Cl-3al0ilową), a X3 i Ri mają znaczenia jak określono w zastrz. i); i
2) grupa C2-5al^e:nyloR14 (gdzie RH oznacza grupę pirol^d;^^i^)^4l^^^rą lub morfolinylową);
2) grupa 1-R9aprop-1-en-3-ylowa, 1-R9abut-2-en-4-vlowa, 1-R9abut-1-en-3-ylowa, 1-R9a pent-2-en~4-ylowa lub 2-R9apent-3-en-5-ylowa (gdzie R5^ oznacza grupę pirolidynylową lub morfolinylową, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkenylowej przez atom węgla) lub grupa 1-R'0‘but-2-en-4-ylowa, 1-R'i0apent-2-en-4-ylowa lub 2-Rr1apent- 3-en190 326
2- fluorofenylowa lub 4-bromo-2-fluorofenylowa;
X1a oznacza -O- lub -S-;
R4a oznacza grupę wybraną z poniższych jedenastu grup:
2) grupa 1-R50but-2 -en-4-ylowa (gdzie R50 oznacza grupę pirolidyn-1-ylową lub morfolinową);
2-ylową, 4-metylopiperazyn-2-ylową, 1,4-dimetylopiperazyn-2-ylową, morfolin-2-ylową,
2) grupa i-R5)but-2-en-4-ylowa (gdzie R50 oznacza grupę wybraną spośród grupy pirolidyn-i-ylowej, pirolidyn-3-ylowej i morfolinowej);
2) grupa 1-R46prop-1kea-3-wlPwa, 1-R46but-2-ea-4kWlpwa, 1-R46bu'^-1-en-3-ylowa,
2. Pochodna chinazoliny według zastrz. i, gdzie Ri oznacza atom wodoru, grupę nitrową, metoksylową lub etoksylową.
2) grupa C2-5alkenyloR14 (gdzie RM oznacza grupę pirolidy^n^Jl^^^^ą lub morfolinylową);
3) grupa x9Ci-5alkiloR33 (gdzie χ9 oznacza -O- lub - NR6'S02- (gdzie r6' oznacza atom wodoru lub grupę Ci ^alkilową), a R33 ma znaczenie jak określono w zastrz. i);],
190 326 i ich soli, związek o wzorze X
1193 1 (w którym X , R , R , R im mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, L ma znaczenie jak określono wyżej, a Rw oznacza grupę Crsalkilową) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze XI:
R53-H
Wzór XI (w którym r53 ma znaczenie jak określono wyżej), z wytworzeniem związku o wzorze I;
(f) przy wprwawamu zoiązkówowzoio; e I, wktórwn Rr o/Racza grupę Cr-salkiloR45 (gdzie RC5 oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa imid^olidyn-1-ylowa, pirolidyn 1-ylowa i tiomorfolinową, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, C1-3alkilowa), C1-3hyd^^ksyalkilowa, karbamoilowa, Cl-3ulkilokαrbuooilowa, N,N-di(C1-4alkilo) karbamoilowa, C1-4alkanoilowa i C1-4alkoksykarbonylowa), związek o wzorze X (w którym R63 oznacza grupę C2-5^kilową) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze XIa:
r45-r Wzór XIa (w którym R45 ma znaczenie jak określono wyżej), z wytworzeniem związku o wzorze I; po czym, gdy wymagana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól związku o wzorze I, otrzymany związek poddaje się reakcji z kwasem lub zasadą, z wytworzeniem pożądanej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
3) grupa C2-5alkinyloRi5 (gdzie Ri5 oznacza grupę morfolinylową):
3) grupa 1-RUaprop-1-yn-3-ylowa, 1-R11abut-2-yn-4-ylowa, 1-lR1abut-1-yn-3-ylowa.
3) grupa 1-R5‘but-2-yn-4-ylowa (gdzie R5i oznacza grupę morfolinową);
3) grupa l-R51but-2-yn-4-ylowa (gdzie R5i oznacza grupę morfolinową);
3) grupa 1kR48nrop-1kyak3 -ylowa, 1-R48but-2-ya-4kwlpwa, 1-R48but-1-yn-3-yk>wa,
3. Pochodna chinazoliny według zastrz. i albo 2, gdzie Ri oznacza grupę metoksylową.
3) grupa C2-5alkinyloR15 (gdzie RB oznacza grupę morfolinylową);
4-(3-chloro-4-fluorornilino)-7-metoksy-6-nitoochinazoliny, 6,7-dimetoksy-4-(3'-metyloanilino)-5-nitrochinazoliny, i 7-metoksy-4-(3'-metyloanilino)-6-mtrochinrzoliny.
4) grupa Ci-5alkiloX2C,-5alkiloX3R‘6 (gdzie X2 oznacza -O-, -NRi7CO-, -NR2°SO2- lub
-NR21- (gdzie Ri\ r2°, i R2i oznaczają niezależnie grupę Ci-3 alkilową), X3 oznacza -O-, a R’6 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-3alkilową); _ _
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-(metylosulfonylo)propoksy)chinazolina, (S)-4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(l-metylopiperydyn-3-ylo)metoksychinazobna i
R)-4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(l-metylopiperydyn-3-ylo)metoksychinazolina i ich sole.
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(2-oksopirolidyn-l-ylo)etoksy)chinazolina i ich sole.
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-([N-metylo-N-metoksyacetylo]amino)etoksy)chinazolina i
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropylotio)chinazolina,
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(2-[4-metylopiperazyn-l-ylo]etoksy)etoksy)chinazolina,
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(2-pirolidyn-l-yloetoksy)etoksy)chinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)chinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-(3-(l,l-dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksychinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-(2-oksopirolidyn-l-ylo)propoksy)chinazolina i ich sole.
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(2-morfolinoetoksy)chinazolinai
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(2-oksopirolidyn-l-ylo)etoksy)chinazolina, (S)-7-(3-(2-karbamoilopirolidyn-l-ylo)propoksy)-4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksychinazolina,
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-(2-oksopirolidyn-l-ylo)propoksy)chinazolina,
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(3-oksomorfolino)etoksy)chinazolina, 4-(4-bromo-2-fluoroanibno)-6-metoksy-7-(2-(3-oksomorfolino)etoksy)chinazolina, 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-tiomorfolinoetoksy)chinazolina, (S)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-(3-(2-karbamoilopirolidyn-1 -ylo)propoksy)-6-metoksychinazolina,
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(2-oksoimidazolidyn-1 -ylo)etoksy)chinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-([N-metylo-N-metylosulfonylo]amino)propoksy)chinazolina,
4(4-ehloro-2-fΊuoroaniiino--6-metoksy-7-l3 - ([N -metylo-N-metylosulfonylo] amino)propoksy)chinazolina,
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-(3-(2,6^dimetylomorfoli-no)propoksy)-6-metoksychinazolina,
4-(4-chloro-2-fluoroamlino)-6-metoksy-7-(4-morfolino-but-2-yn-1-yloksy)ehinazolina, (E)-4-(4-chioro-2-fiuoroanilino)-6-metoksy-7-(4-morfoiinobut-2-en-1-yioksy)chinazolma,
4-(4-chloro-2-fiuor^oainili^(o)-7-^(l,3-dioksolan-2-ylo-metoksy)-6-metoksychinazolina,
4) grupa C2-3 alki loX2aC1-3alkiloX3aR'3:1 (gdzie X2a oznacza -O-, -NR14aCO- lub -NR^3(gdzie R14a i R^ oznaczają niezależnie grupę CC^alkilową), X3 oznacza -O-, a R13a oznacza atom wodoru lub grupę C^alkilową);
4) grupa Cz-aalkiloKcrsalkiloy^R16 (gdzie X2 i x3mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, a Ri oznacza atom wodoru lub grupę Ci-3alkilową);
4-metylomorfolin-2-ylową lub 4-metylomorfolin-3-ylową) lub grupa R45 oznacza grupę pirolidyn-1-ylową, tiomorfolinową, 11- dioksotiomorfolinową, 2-oksopirolidyn-1-ylową, 2-(N-metylokarbamoilo)pirolidyn-1-ylową, 2-(N,N-dimetylokarb<amoilo)pirolidyn-1 -ylową, 2-karb^^oilopiroli^;^^^1 -ylową, 2-oksoimidazolidyn-1 -ylową lub 3-metylo-2-oksoimidazolidyn-1-ylową);
4) grupa C2-3alkiloX2Ci-3alkiloX4R16 (gdzie χ2 i X2mają znaczenia jak określono w zastrz. i, a Ri oznacza atom wodoru lub grupę Ci-3alkilową).
4) grupa C2-3ałkilpX2Clk3alkiloχiR16 (gdzie X2 i χ3 mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, a R1® oznacza atom wodoru lub grupę Cl-ialkilową);
4. Pochodna chinazoliny według któregokolwiek z zastrz. i-3, gdzie R2 oznacza atom wodoru.
4-(3-chioro-4-fluoroamiino)-7-metoksy-6-ni1rochinazoimy,
4) grupa Ci-5alkiloX2Ci-5alkiloX3R1(> (gdzie χ2 oznacza -0-, -NR'l7CO-, -NR2qSO2- lub -NR2i- (gdzie R, r2° i R2i oznaczają niezależnie grupę Ci-3alkilową), χ3 oznacza -0-, a R16 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-3alkilową);
5) grupa Ci-5alkiloX‘‘COR22 (gdzie X- oznacza NR2Z-- (gdzie R3 - oznacza atom woooru lub grupę Ci ^alkilową), a R22 oznacza grupę -NR24r25 lub -OR26 (gdzie R24, r25 i r26 oznaczają grupę Ci-4a^ilową));
5) grupa C2-3alkiloX:laCOR16a (gdzie X4a oznacza -NRna (gdzie łR7a oznacza atom wodoru lub grupę Cr3alkilową), a R1^ oznacza grupę -NR^R^a lub -OlRO* (gdzie R18a, R19a i R20a oznaczają grupę C1-4alkilową));
5-ylowa (gdzie R10aoznacza grupę pirolid^y^n^^lt^^'^^ lub morfolinylową, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkenylowej przez atom azotu);
5) grupa C^alkoksyC^-j alkilowa, przy czym χ1 oznacza -S-, -SO- lub -SO2-;
5) grupa Ci-2alkoksyC2-3alkilowa, przy czym χ1 oznacza -S-, -SO- lub -SO2-;
5) grupa C2-3alkiloX4COR22 /gdzie X4 ma znaczenie jak określono w zastrz. 1, a R22 oznacza grupę -NR24r25 lub -OR2*’ (gdzie R24, r25 i r26 oznaczają atom wodoru lub grupę Cl-4alkilpwą);
5. Pochodna chinazoliny według któregokolwiek z poprzednich zastrz., gdzie grupa fenylowa zawierająca grupę (RT)m ma wzór II:
wzór II
190 326 w którym:
Ra oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom fluoru lub chloru;
Rb oznacza atom wodoru, grupę metylową, metoksylową, atom bromu, fluoru lub chloru;
Rc oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
Rd oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru.
5-cio lub 6-cio członową nasyconą grupę heterocykliczną wybraną spośród grupy piperydynylowej, morfolinylowej, piperazynylowej, pirolidynylowej i tetrahyd rop ira rojowej, która to grupa cyklopentylową lub heterocykliczna może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Ci-4alkilowa, Citoydroksyalkilowa, karbamoilowa, Ci-4alkilokarbamoilowa, N,N-di-(Ci-4alkilo)karbamoilowa, Ci-4alkanoilowa i Ci^alkoksykarrbnntowa, lub R27 oznacza grupę Ci ^alkilową, pod warunkiem, że gdy R27
190 326 oznacza grupę Ci-3alkilową, wówczas X5 oznacza -S-, -SO-, -SO2- lub -NR31SO2- (gdzie R3' oznacza atom wodoru lub grupę C'-3alkilową));
5) grupa Ci-5alkiloX4COR22 (gdzie χ4 oznacza -NR23- (gdzie R23 oznacza atom wodoru lub grupę Cnalkilową), a R22 oznacza grupę -NR24r25 lub -OR26 (gdzie r24, r25 i r26 oznaczają grupę Ci-4alkilową));
6) grupa Ci-5alkiloX3R2/ (gdzie X5 oznacza -O- lub - NR3 - (gdzie R oznacza atom wodoru lub grupę Ci-3alkilową), a R27 oznacza grupę cyklopentylową lub 5-cio lub 6-cio członową nasyconą grupę heterocykliczną wybraną spośród grupy piperydynylowej, morfolinylowej, piperazynylowej, pirnliOynylowej i tefrahydropiraylowej, która to grupa cyklopentylową lub heterocykliczna może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Ci^alkilowa, Ci -4 hydroksyalkilowa);
6) grupa C2-3alkiloX5aR2’a (gdzie X5a oznacza grupę karbonyłową, -O- lub -NR24'1(gdzie R24a oznacza atom wodoru lub grupę C^alkilową), a R2! oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa cyklopentylowa, pirolidynylowa i piperydynylowa, która to grupa przyłączona jest do grupy X5a przez atom węgla i może zawierać jeden podstawnik wybrany spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Cnalkilowa, C1-2hydroksyalkilowa, karbamoilowa, Cj^alkilokarbamoilowa, N,Ndi(C1-2alkilo)karbamoilowa, acetylowa i C^alkoksykarbonylowa) lub R213 oznacza grupę C1-3alkilową, pod warunkiem, że gdy R2U oznacza grupę C1 ^alkilową, to X5a oznacza -S-, -SO-, -SO2-, lub -NR23aSO2- (gdzie R23a oznacza atom wodoru lub grupę Ch-? alkilową));
6) grupa C2-3alkiloX5R2'(gdzie R2 oznacza grupę C1-2alkilową, a χ5 oznacza -S-, -SO-, -SO2- lub -NR31SO2- (gdzie R31 oznacza atom wodoru lub grupę C^alkilową);
6) grupa 2-(3,3-dimetyloureido)etylowa, 3-(3,3-dimetyloureido)propylowa, 2-(1,3,3tnmetyloureido)etylową 3-(1,3,3-trimetyloureido)propylowa, 2-(izopropoksykarbonyloamino)etylowa, 3-(izopropoksykarbonyloamino)propylowa, 2-izobutoksykarbonyloamino)etylowa, 3-(izobutoksykarbonyloam.ino)propylowa, 2-(t-butoksykarbonyloamlno)etylowa lub 3-(t-butoksykarł^or^2^loamino)pr<^^2^ll^wa;
6) grupa C2-3alkiloX5R2' (gdzie X3 ma znaczenie jak określono w zaste. 1, a R*' oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa cykloneatylowa, piroliOyaylową i piperydynylowa, która to grupa przyłączona jest do grupy X5 przez atom węgla i może zawierać jeden podstawnik wybrany spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Cl-2alkilpwa, Cl-2hy0rofcsyal^ύlowa, karbwmoilowa, C1-2alkilokarbamoilowa, N,N-0i(cl-2aikiIp) karbamoilowa, acetylowa i C1-2alkoksykarboaylpwa lub r2' oznacza grupę Cl-3alkilpwą, pod warunkiem, że gdy r2' oznacza grupę Cl-3alkilpwą, to X5 oznacza -S-, -SO-, -SO2- lub -NR31SO2- (gdzie Rn oznacza atom wodoru lub grupę C1-3alkilową));
6. Pochodna chinazoliny według któregokolwiek z poprzednich zastrz., gdzie m wynosi 2.
6,7-dimetoksy-4-(3'-nΊetyioaniiino)-5-nitrochinazoiiny, oraz
6) grupa Ci-salkiloX5R2' (gdzie χ5 oznacza -0-, grupę kar^m^n^4tn^vą lub -NR32- (gdzie R32 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-3alkilową), a r27 oznacza grupę cyklopentylową lub
7) grupa Ci-3alkoksyC2-4alkilowr, przy czym X1 oznacza -S-; i
7-(2-[^.ί-tert-butoksyk^a·rχϊnyioamino(etoksy)-4-44-chloro-2-Ωfloroaailmo()6-metoksγchmazolina,
190 326
7) grupa C1-2alkoksyC2-3alkilowa, przy czym X1a oznacza -S-;
7) grupa C2-3alkiloX6C2-3alkiloR33 (gdzie χ6 ma znaczenie jak określono w zastrz. 1, a R33 oznacza grupę wybraną spośród grupy pirolidyn-1-ylowej, 4-metylopiperazyn-1-ylowej i morfolinowej); i
7) grupa C2-3alkiloX5R27(gdzie R27 oznacza grupę Ci ^alkilową, a χ5 oznacza -S-, -SO-, -SO2- lub -NR31SO2- (gdzie R3i oznacza atom wodoru lub grupę Ci-3alkilową));
7) grupa Cl-2alkoksyC2k3alkilowa,l przy czym X1 oznacza -S-, -So- lub -SO2-;
7. Pochodna chinazoliny według któregokolwiek z poprzednich zastrz., gdzie grupa fenylowa zawierająca grupę (R3)m oznacza grupę 4-chloro-2-fluorofenylową lub grupę 4-bromo2-fluorofenylową.
7-metoksy-4-(3'-metyioamimo)-6-nitrochmαzoimy.
7) grupa Ci-3alkoksyC2-4alkilowa, przy czym X' oznacza -S-, -SO lub -SO2-;
8) grupa Ci-3alkoksyC2-4alkilowr lub Ci^alkilowa, przy czym X1 oznacza -O-;
pod dalszym warunkiem, że gdy R4 oznacza grupę wybraną z grupy 8), wówczas Ri i/lub R2 oznacza/oznaczają grupę nitrową lub co najmniej jedna grupa R3 oznacza grupę Ci -3rikrnoiloksylowa;] i jej sole z wykluczeniem
8) grupa C2-3alkiloX6aC2-3alkiloR2a (gdzie X6a oznacza -O- lub -NR27aSO2- (gdzie R27a oznacza atom wodoru lub grupę C^alkilową), a R25a oznacza 5-cio lub 6-cio członową nasyconą grupę heterocykliczną, wybraną spośród grupy pirolidynylowej, morfolinylowej i piperazynylowej, która to grupa heterocykliczna może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Ch^alkilowa, C^hydroksyalkilowa, karbamoilowa, C1-3alkilokarbćamoilowa, N.N-di(C1-3alkilo)karbamoilowa, C2-3alkanoilowa i C^alkoksykarbonylowa);
8) grupa C2-3alkiloR43 (gdzie R43 oznacza grupę morfolinową, która może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród grupy okso, Cr2alkilowej i C^hydroksyalkilowej), przy czym kiedy R4 oznacza grupę C2-3alkiloR43, to χ1 oznacza -S-, -SO- lub -SO2-.
8) grupa C2-3alkiloX6C2-3alkiloR33 (gdzie X6 ma znaczenie jak określono w zastrz. 1, a R33 oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa morfolinową, 2-oksopirolidyn1-ylowa, pirolidyn-1-ylową piperazyn-1-ylowa i 4-metylopiperazyn-i-ylowa); i
8) grupa C2-ialkilpχ6C2k3aIkiloRiJ (gdzie X6 ma znaczenie jak określono w zastrz. 1, a r33 oznacza 5-cio lub 6-cip członową nasyconą grupę heterocykliczną wybraną spośród grupy pirpliOyaylowej, mprfoliaylowej i ninerazynylowej, która to grupa heterocykliczna może
190 326 zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Ci-jalkilowa, Crjhydroksyalkilowa, karbamoilowa, Ci-3 alkilokarb amoHowa, N,Ndi(C1-3alkilo)karbamoilowa. C2-3alka^oilowa i Ci-3alkoksykarbonylowa);
8. Pochodna chinazoliny według któregokolwiek z poprzednich zastrz., gdzie X1 oznacza -O- lub -S-.
8) grupa C'-3alkoksyC2-4alkiiowa lub Ci^alkilowa, przy czym X' oznacza -O-;
9) grupa C2-3alkiloR29a (gdzie R29;i oznacza grupę piperazyn-1-ylową, która zawiera jeden podstawnik wybrany spośród następujących: grupa acetylowa, Cr2alkoksykarbonvlowa i Cr2hydroksyalkilowa);
9) grupa C2-3alkiloR43 (gdzie r”3 oznacza grupę morfolinową, która zawiera jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, Ci-2alkilowa, Ci-2hydroksyalkilowa, karbamoilowa, Cj^alkilokarbamoilowa, N,N-di-(Ci-2alkilo)karbamoilowa, acetylowa i Ci -2alkoksykarbonylowa), pod warunkiem, że gdy R oznacza grupę C2-3alkilOR. , wówczas X* oznacza -S-, -SO- lub -SO2-;
9) grupa C2-3alkiloR40 (gdzie R40 oznacza grupę piperazyn-i-ylową która zawiera jeden podstawnik wybrany spośród następujących: grupa acetylowa, Ci-2alkoksykarbonylowa i Ci-2hydroksyalkilowa;
9. Pochodna chinazoliny według któregokolwiek z poprzednich zastrz., gdzie χΐ oznacza -O-.
9) grupa Ci-5al^^loX6Ci-5a^loR33 (gdzie X6 oznacza -O- lub -NR37SO2- (gdzie R oznacza atom wodoru lub grupę Ci-3alkilową), a R33 oznacza 5-cio lub 6-cio członową nasyconą grupę heterocykllczną wybraną spośród grupy pirolidynylowej, morfolinylowej i piperazynylowej, która to grupa heterocykliczna może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, C'-4alkilowa, Ci-4hydroksyalkilowa, karbamoilowa, Ci-4alkilokarbamoilowa, N,N-di(Ci-4alkilo)karbamoilowa, Ci^alkanoilowa i Ci-jlkoksykarroonlowa);
»39
10) grupa C2-3alkiloR32a (gdzie r32* oznacza grupę morfolinową, która zawiera jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, C^alkilowa, C^hydroksyalkilowa, karbamoilowa, (h^alkilokarbamoilowa, N,N-di(C1-2alkilo)karbamoilowa, acetylowa i Cp-2alkoksykarbonylowa), pod warunkiem, że gdy R4a oznacza grupę C2-3alkilo- R^3 wówczas X1 oznacza -S-; i
10) grupa C2-3alkiloR43 (gdzie R43 oznacza grupę morfolinową która zawiera jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, Ci-2alkilowa, Ci-2hydroksyalkilowa, karbamoilowa, Ci-2alkilokarbamoilowa, NŃ-di-O^alkilo^arbamoilowa, acetylowa i Ci-ąalkoksykarbbnytowa), pod warunkiem, że gdy R4 oznacza grupę C2-3alkiloR4'3, wówczas X oznacza -S-, -SO- lub -SO2-; i
10. Pochodna chinazoliny według któregokolwiek z zastrz. 1-7, gdzie R4 oznacza grupę wybraną z poniższych jedenastu grup:
10) grupa R39 (gdzie R3y oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa pirolidyn-3-ylowa, piperydyn-3-ylowa i piperydyn-A-ylowa, które to grupy mogą zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Ci-4alkilowa, Ci-4hydroksyalkilowa, karbamoilowa, Ci^alkilokarbanoilowa, N,N-di(Cl-4alkilo)kar0amoilowa, Ci-4-alkanoiłowa i Cl-4alkoksykar0onylowα);
11) grupa C2-3alkiloR33a (gdzie R33a oznacza grupę morfollnową, która zawiera co najmniej jeden, a ewentualnie dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, C^alkilowa, C1-2hydrOksyałkilowa, karbamoilowa, CC^alkilokarbcanoilowa, N,N-di(Cr2alkilo)karbamoil(nva, acetylowa i C^alkoksykarbonylowa);] i jej sole.
11) grupa C2-3alkiloR44 (gdzie R44 oznacza grupę morfolinową która zawiera co najmniej jeden, a ewentualnie dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, Ci-2alkilowa, C,-2hydroksyalkilowa, karbamoilowa, Ci-2alkilokarbamoilowa, N,N-di(Ci-2alkilo)karbamoilowa, acetylowa i Ci-2alkoksykarbonylowa);
ii) Pochodna chinazoliny według zastrz. i0, gdzie R4 oznacza grupę wybraną z poniższych dziewięciu grup:
11) grupa Ci-5alkiloR4() (gdzie R40 oznacza grupę piperazyn- i-ylową zawierającą jeden podstawnik wybrany spośród następujących: grupa Cj^alkanoilowa, Ci^alkoksykarbnnlowa i Ci-.ihydroksyalkilowa);
12. Pochodna chinazoliny według zastrz. 10 albo 11, gdzie R” oznacza grupę wybraną z poniższych ośmiu grup:
12) grupa Ci-5alkiloR43 (gdzie R43 oznacza grupę morfolinową, która może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, Ci^alkilowa, Ci-thydroksyalkilowa, karbamoilowa, Ci^alkilokarbiMnoilowa, N,N-di(Ci-4a^lo)karbamoilowa, Ci-4alkanoilowa i Ci^alkoksykarbonylowa), pod warunkiem, że gdy R4 oznacza grupę Ci-5alkiloR43, to Xi oznacza -S-, -SO- lub -SO2-; i
13. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1 o wzorze I a:
w którym
Rla oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową;
(R3a)ma stanowi grupa 4-chloroR2a oznacza atom wodoru;
grupę fenylową zawierającą podstawnik
13) grupa Ci-5alkiloR44 (gdzie R44 oznacza grupę morfolinową, która zawiera co najmniej jeden, a ewentualnie dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, Ci-4alkilowa, Ci-4hydroksyalkilowa, karbamoilowa, Ci-4alkilokarbamoilowa, N,N-di(Ci-4alkilo)karOamnilowa, Ci^alkanoilowa i Ci^alkoksykarbonylowa);
pod warunkiem, że gdy R4 oznacza grupę wybraną z grupy 8), wówczas Ri i/lub R2 oznacza/oznaczają grupę nitrową lub co najmniej jedna grupa r3 oznacza grupę Ci-mlkanoiloksylową;| i jej sole z wykluczeniem
14. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1, wybrana spośród następujących:
15. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1, wybrana spośród następujących: 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)chinazolina, 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(l-metylopiperydyn-3-ylo)metoksychinazolina,
16. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1, wybrana spośród następujących: (E)-4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(4-(pirolidyn-l-ylo)but-2-en-l-yloksy)chinazolina,
17. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1, wybrana spośród następujących: 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-(metylosulfonylo)propoksy)chinazobna i jej sole.
18. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1, o wzorze I:
Wzór I
190 326 [w którym:
m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2;
Ri oznacza atom wodoru, grupę nitrową lub Cl-3rlknksylnwa; r2 oznacza atom wodoru lub grupę nitrową;
R3 oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę Cimalkilową, Ci-3alkoksylową, Ci-3alkanoiioksylowąlub cyjanową;
X - oznacza -O-, -S-, -SO- lub -SO2-;
R4 oznacza grupę wybraną z poniższych ośmiu grup:
19. Pochodna chinazoliny według zastrz. 18, gdzie Ri oznacza grupę metoksylową.
20. Pochodna chinazoliny według zastrz. 18 albo 19, gdzie R2 oznacza atom wodoru.
21. Pochodna chinazoliny według któregokolwiek z zastrz. 18-20, gdzie grupa fenylowa zawierająca grupę (R3)mma wzór II:
Rd
Wzór II
IO
I90 326 w którym:
Ra oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom fluoru lub chloru;
Rb oznacza atom wodoru, grupę metylową, metoksylową, atom bromu, fluoru lub chloru; Rc oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
Rd oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru.
22. Pochodna chinazoliny według któregokolwiek z zastrz. I8-2I, gdzie Xi oznacza -O-.
23. Pochodna chinazoliny według któregokolwiek z poprzednich zastrz., w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
24. Sposób wytwarzania pochodnej chinazoliny o wzorze I lub jej soli, jak określono w zastrz. i, znamienny tym, że:
(a) związek o wzorze III:
(w którym Ri, R2, Xi i r4 mają znaczenia jak określono w zastrz. i, a Li oznacza wymienialną resztę) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IV:
(R3)
NH,
Wzór IV (w którym Ri i m mają znaczenia jak określono w zastrz. i), z wytworzeniem związków o wzorze I i ich soli;
b) w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, w którym grupa o wzorze IIa (w którym R3 i m mają znaczenia jak określono w zastrz. i) oznacza grupę fenylową zawierającąjedną lub więcej grup hydroksylowych, i ich soli, od związku o wzorze V:
(w którym Xi, m, Ri, r2, r3 i r4 mają znaczenia jak określono w zastrz. i, P oznacza grupę zabezpieczającą fenolową grupę hydroksylową, a pi oznacza liczbę całkowitą od i do 5
I90 326 ii równą liczbie zabezpieczonych grup hydroksylowych, tak że m-pi równa się liczbie podstawników R3 innych niż zabezpieczone grupy hydroksylowe) odszczepia się grupy zabezpieczające.
(c) w przypadku adktwwzanaa awiazków o wzorze I, ze którym xZ oznicza -G^-a -S-, -NR11-, -SO2-, -CONR8- lub -SO2NR9-, i ich soli, związek o wzorze VI:
Wzór VI (w którym m, Xi, Ri, r2 i r3 mają znaczenia jak określono w zastrz. i) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze VII:
r4-L' λ Wzór VII (w którym n' ma znaczenie jak określono w zastrz. i, a Li ma znaczenie jak określono wyżej);
(d) związek o wzorze VIII:
poddaje się reakcji ze kwiązOiem o wzorze IX:
r4-x'-h Wzór IX (gdzie Ri, r2, R3, r4, m i Xi mają znaczenia jak określono w zastrz. i, a Lima znaczenie jak określono wyżej);
(e) w przypadkUaWytwórzayadzwiązków o wzorzw h ze którymRyezn4cza -cz- ę Ci -5alkiloR [gdzie R oznacza grupę wybraną spośród trzech następujących:
25. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką lub nośnikiem, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze I, jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
26. Zastosowanie związku o wzorze I, jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do stosowania przy przeciwdziałaniu mgiogenezie i/lub wywoływaniu redukcji przepuszczalności naczyń u zwierząt stałocieplnych, takich jak człowiek.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP96402033 | 1996-09-25 | ||
EP97401042 | 1997-05-09 | ||
PCT/GB1997/002588 WO1998013354A1 (en) | 1996-09-25 | 1997-09-23 | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL332385A1 PL332385A1 (en) | 1999-09-13 |
PL190326B1 true PL190326B1 (pl) | 2005-11-30 |
Family
ID=26144073
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL97332385A PL190326B1 (pl) | 1996-09-25 | 1997-09-23 | Pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US6414148B1 (pl) |
EP (1) | EP0929530B1 (pl) |
JP (3) | JP3438818B2 (pl) |
KR (1) | KR100618065B1 (pl) |
CN (1) | CN1142920C (pl) |
AT (1) | ATE228114T1 (pl) |
AU (1) | AU729968C (pl) |
BR (1) | BR9711302B1 (pl) |
CA (1) | CA2263319C (pl) |
CH (1) | CH0929530H1 (pl) |
CL (1) | CL2004001178A1 (pl) |
CY (1) | CY2453B1 (pl) |
CZ (1) | CZ296962B6 (pl) |
DE (1) | DE69717294C5 (pl) |
DK (1) | DK0929530T3 (pl) |
ES (1) | ES2185999T3 (pl) |
GB (1) | GB9718972D0 (pl) |
HK (1) | HK1019332A1 (pl) |
HU (1) | HU228176B1 (pl) |
IL (1) | IL129038A (pl) |
MY (1) | MY129540A (pl) |
NO (1) | NO313138B1 (pl) |
NZ (1) | NZ334014A (pl) |
PL (1) | PL190326B1 (pl) |
PT (1) | PT929530E (pl) |
RU (1) | RU2198879C2 (pl) |
SI (1) | SI0929530T1 (pl) |
SK (1) | SK283175B6 (pl) |
TR (1) | TR199900674T2 (pl) |
TW (1) | TW520364B (pl) |
UA (1) | UA57752C2 (pl) |
WO (1) | WO1998013354A1 (pl) |
ZA (1) | ZA978553B (pl) |
Families Citing this family (442)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
GB9707800D0 (en) | 1996-05-06 | 1997-06-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
KR100567649B1 (ko) | 1996-09-25 | 2006-04-05 | 아스트라제네카 유케이 리미티드 | 혈관 내피 성장 인자와 같은 성장 인자의 효과를 억제하는 퀴놀린 유도체 |
WO1999010349A1 (en) | 1997-08-22 | 1999-03-04 | Zeneca Limited | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
US6706721B1 (en) | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
AU5991699A (en) * | 1998-09-21 | 2000-04-10 | Biochem Pharma Inc. | Quinolizinones as integrin inhibitors |
EE200100449A (et) | 1999-02-27 | 2002-12-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | 4-aminokinasoliini ja kinoliini derivaadid inhibeeriva toimega türosiinkinaaside vahendatud signaali ülekandele |
DE19911509A1 (de) * | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
YU13200A (sh) * | 1999-03-31 | 2002-10-18 | Pfizer Products Inc. | Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja |
MXPA01012899A (es) * | 1999-06-21 | 2002-07-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion. |
EP1192151B1 (en) | 1999-07-09 | 2007-11-07 | Glaxo Group Limited | Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors |
US6933299B1 (en) | 1999-07-09 | 2005-08-23 | Smithkline Beecham Corporation | Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors |
ES2334879T3 (es) | 1999-09-21 | 2010-03-17 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina y su uso como productos farmaceuticos. |
SE9903544D0 (sv) | 1999-10-01 | 1999-10-01 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
EE05330B1 (et) * | 1999-11-05 | 2010-08-16 | Astrazeneca Ab | Kinasoliini derivaadid kui VEGF-i inhibiitorid |
US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
JP4837864B2 (ja) * | 2000-02-09 | 2011-12-14 | ノバルティス アーゲー | 血管形成および/またはvegf受容体チロシンキナーゼを阻害するピリジン誘導体 |
GB2359551A (en) | 2000-02-23 | 2001-08-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
AU2001235804A1 (en) | 2000-03-06 | 2001-09-17 | Astrazeneca Ab | Therapy |
US20070021392A1 (en) * | 2000-03-31 | 2007-01-25 | Davis Peter D | Divided dose therapies with vascular damaging activity |
GB0008269D0 (en) * | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
NZ521421A (en) * | 2000-04-07 | 2004-09-24 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
UA73993C2 (uk) * | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
RU2267489C2 (ru) * | 2000-08-21 | 2006-01-10 | Астразенека Аб | Производные хиназолина, способ их получения и фармацевтическая композиция |
US6617329B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-09-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines and their use as medicaments |
DE10042058A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6403580B1 (en) | 2000-08-26 | 2002-06-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
US6740651B2 (en) | 2000-08-26 | 2004-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
US6656946B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
DE10042061A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
WO2002030924A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives with anti-tumour activity |
SE0003828D0 (sv) | 2000-10-20 | 2000-10-20 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
EP1330444B1 (en) | 2000-11-01 | 2011-03-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Nitrogenous heterocyclic compounds and process for making them |
US7019012B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US7141577B2 (en) | 2001-04-19 | 2006-11-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
WO2002092577A1 (en) * | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
WO2003000188A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel quinazolines and uses thereof |
GB0126879D0 (en) * | 2001-11-08 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
GB0128108D0 (en) * | 2001-11-23 | 2002-01-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
GB0128109D0 (en) | 2001-11-23 | 2002-01-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
NZ534171A (en) | 2002-02-01 | 2007-06-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds for the treatment of diseases associated with angiogenesis and/or increased vascular permeability |
TW200813014A (en) * | 2002-03-28 | 2008-03-16 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
DE10221018A1 (de) * | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
EP1528925B1 (en) * | 2002-07-09 | 2009-04-22 | Astrazeneca AB | Quinazoline derivatives for use in the treatment of cancer |
JP4703183B2 (ja) | 2002-07-15 | 2011-06-15 | シンフォニー エボルーション, インク. | 受容体型キナーゼモジュレーターおよびその使用方法 |
GB0217431D0 (en) | 2002-07-27 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US7482355B2 (en) | 2002-08-24 | 2009-01-27 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
GB0221828D0 (en) | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel compound |
GB0223380D0 (en) * | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
NZ539408A (en) | 2002-11-04 | 2007-09-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as SRC tyrosine kinase inhibitors for treating solid tumours |
DK1578755T3 (da) | 2002-12-24 | 2007-11-12 | Astrazeneca Ab | Phosphonooxyguinalinderivater og deres farmaceutiske anvendelse |
GEP20084540B (en) | 2003-01-14 | 2008-11-25 | Arena Pharm Inc | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
US7223749B2 (en) * | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
GB0309850D0 (en) | 2003-04-30 | 2003-06-04 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
SE0301569D0 (sv) | 2003-05-27 | 2003-05-27 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
PA8603801A1 (es) | 2003-05-27 | 2004-12-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de la quinazolina |
GB0316176D0 (en) * | 2003-07-10 | 2003-08-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
WO2005004870A1 (en) * | 2003-07-10 | 2005-01-20 | Astrazeneca Ab | Use of the quinazoline derivative zd6474 combined with platinum compounds and optionally ionising radiation in the treatment of diseases associated with angiogenesis and/or increased vascular permeability |
AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
GB0318423D0 (en) * | 2003-08-06 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AU2004268614C1 (en) | 2003-08-27 | 2010-10-28 | Ophthotech Corporation | Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders |
WO2005026157A1 (en) * | 2003-09-16 | 2005-03-24 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
DK1667991T3 (da) | 2003-09-16 | 2008-08-18 | Astrazeneca Ab | Quinazolinderivater som tyrosinkinaseinhibitorer |
EP1667992B1 (en) * | 2003-09-19 | 2007-01-24 | Astrazeneca AB | Quinazoline derivatives |
US20070037837A1 (en) * | 2003-09-19 | 2007-02-15 | Hennequin Laurent Francois A | Quinazoline derivatives |
GB0322409D0 (en) * | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
BRPI0414735A (pt) * | 2003-09-25 | 2006-11-21 | Astrazeneca Ab | derivado de quinazolina, composto, composição farmacêutica, uso de derivado de quinazolina, método para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina |
PL2213661T3 (pl) | 2003-09-26 | 2011-12-30 | Exelixis Inc | Modulatory c-Met i sposoby ich zastosowania |
US7456189B2 (en) * | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
GB0326459D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
PT1682138E (pt) | 2003-11-19 | 2011-02-28 | Array Biopharma Inc | Inibidores heterocíclicos de mek |
GB0328243D0 (en) | 2003-12-05 | 2004-01-07 | Astrazeneca Ab | Methods |
JP4936897B2 (ja) * | 2003-12-18 | 2012-05-23 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 抗増殖剤としてのピリド−およびピリミドピリミジン誘導体 |
CA2552050C (en) | 2004-01-05 | 2011-08-09 | Astrazeneca Ab | Substituted heterocycles and the uses thereof |
EP1713781B1 (en) | 2004-02-03 | 2008-11-05 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
NZ550796A (en) | 2004-05-06 | 2010-07-30 | Warner Lambert Co | 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides |
GB0411378D0 (en) * | 2004-05-21 | 2004-06-23 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
SE0401657D0 (sv) | 2004-06-24 | 2004-06-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
JP2008505907A (ja) * | 2004-07-06 | 2008-02-28 | アンジオン バイオメディカ コーポレイション | 癌治療を目的として肝細胞増殖因子およびc−met活性を調整するキナゾリンモジュレーター |
NZ553335A (en) | 2004-08-28 | 2010-05-28 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine sulphonamide (sulfonamide) derivatives as chemokine receptor modulators |
GB0424339D0 (en) * | 2004-11-03 | 2004-12-08 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
NI200700147A (es) | 2004-12-08 | 2019-05-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip |
JO3088B1 (ar) * | 2004-12-08 | 2017-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف |
JP4881875B2 (ja) | 2004-12-14 | 2012-02-22 | アストラゼネカ アクチボラグ | 抗腫瘍剤としてのピラゾロピリミジン化合物 |
RU2394839C2 (ru) | 2004-12-21 | 2010-07-20 | Астразенека Аб | Антитела против ангиопоэтина-2 и их применение |
WO2006071095A1 (en) * | 2004-12-31 | 2006-07-06 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Quinazoline derivatives for the treatment and prevention of diabetes and obesity |
DOP2006000010A (es) | 2005-01-10 | 2006-07-31 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres aromáticos |
PT2383268E (pt) | 2005-02-04 | 2015-12-21 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirazolilaminopiridina úteis como inibidores de quinase |
MX2007010399A (es) * | 2005-02-26 | 2007-09-25 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina en la forma de inhibidores de cinasa de tirosina. |
US20080240926A1 (en) * | 2005-03-28 | 2008-10-02 | Toshiharu Kobayashi | Cobalt-Free Ni-Base Superalloy |
CN101175733A (zh) * | 2005-05-12 | 2008-05-07 | 黄文林 | 一种酪氨酸激酶抑制剂、其制备方法及作为抗肿瘤药物的应用 |
WO2006119675A1 (fr) * | 2005-05-12 | 2006-11-16 | Wenlin Huang | Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d'une maladie tumorale |
WO2006119676A1 (fr) * | 2005-05-12 | 2006-11-16 | Wenlin Huang | Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d'une maladie tumorale |
CN101175732B (zh) * | 2005-05-12 | 2010-06-16 | 黄文林 | 一种喹唑啉衍生物的制备方法及用作制备治疗肿瘤疾病药物的应用 |
RS52243B (en) | 2005-05-18 | 2012-10-31 | Astrazeneca Ab | HETEROCYCLIC MELT INHIBITORS AND PROCEDURES FOR THEIR USE |
WO2007011293A1 (en) | 2005-07-21 | 2007-01-25 | Astrazeneca Ab | Novel piperidine derivatives |
TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
TW200738658A (en) | 2005-08-09 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
EP1928861B1 (en) | 2005-09-20 | 2010-11-17 | AstraZeneca AB | 4- (ih-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
JPWO2007034917A1 (ja) | 2005-09-22 | 2009-03-26 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規なアデニン化合物 |
WO2007034916A1 (ja) | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規アデニン化合物 |
WO2007034881A1 (ja) | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規アデニン化合物 |
US20090118263A1 (en) | 2005-09-22 | 2009-05-07 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Novel Adenine Compound |
EP1939199A4 (en) | 2005-09-22 | 2010-10-20 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | NEW ADENINE CONNECTION |
GB0519879D0 (en) | 2005-09-30 | 2005-11-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
JP5155171B2 (ja) | 2005-10-06 | 2013-02-27 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規化合物 |
AU2006201635A1 (en) * | 2005-10-20 | 2007-05-10 | Ludwig Institute For Cancer Research | Novel inhibitors and methods for their preparation |
MX2008005398A (es) | 2005-10-28 | 2008-09-24 | Astrazeneca Ab | Derivados de 4-(3-amino-pirazol)-pirimidina para uso como inhibidores de tirosina cinasa en el tratamiento de cancer. |
JP5688877B2 (ja) | 2005-11-11 | 2015-03-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 癌疾患の治療用キナゾリン誘導体 |
PT1971601E (pt) | 2005-11-15 | 2010-01-26 | Array Biopharma Inc | Derivados de n4-fenil-quinazolina-4-amina e compostos relacionados como inibidores de tirosina quinases receptoras do tipo i erbb para o tratamento de doenças hiperproliferativas |
TW200730512A (en) | 2005-12-12 | 2007-08-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
RS52357B (en) | 2005-12-13 | 2012-12-31 | Medimmune Limited | BINDING PROTEINS SPECIFIC TO INSULIN SIMILAR GROWTH FACTORS AND THEIR USE |
EP1963259B1 (en) | 2005-12-15 | 2012-02-15 | AstraZeneca AB | Substituted diphenylethers, -amines, -sulfides and -methanes for the treatment of respiratory disease |
WO2007081978A2 (en) * | 2006-01-11 | 2007-07-19 | Angion Biomedica Corporation | Modulators of hepatocyte growth factor / c-met activity |
US20070231298A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-04 | Cell Genesys, Inc. | Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations |
TW200813091A (en) | 2006-04-10 | 2008-03-16 | Amgen Fremont Inc | Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof |
CN102558021A (zh) | 2006-05-26 | 2012-07-11 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 联芳基或芳基-杂芳基取代的吲哚类化合物 |
EP2044084B1 (en) * | 2006-07-13 | 2016-02-17 | Janssen Pharmaceutica NV | Mtki quinazoline derivatives |
CL2007002225A1 (es) | 2006-08-03 | 2008-04-18 | Astrazeneca Ab | Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un |
DE102006037478A1 (de) | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Merck Patent Gmbh | 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate |
SI2057156T1 (sl) * | 2006-08-23 | 2017-06-30 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Derivati 2-metilmorfolin pirido-, pirazo- in pirimido-pirimidina kot inhibitorji mTOR |
MX2009002585A (es) * | 2006-09-11 | 2009-08-24 | Curis Inc | Inhibidores e egfr a base de quinolina que contienen porcion de enlace de zinc. |
EP2061772A4 (en) * | 2006-09-11 | 2011-06-29 | Curis Inc | MULTIFUNCTIONAL SMALL MOLECULES AS PROLIFERATION-ACTIVE ACTIVE SUBSTANCES |
US7547781B2 (en) | 2006-09-11 | 2009-06-16 | Curis, Inc. | Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety |
EP2061469B8 (en) * | 2006-09-11 | 2014-02-26 | Curis, Inc. | Quinazoline based egfr inhibitors |
KR20090074202A (ko) * | 2006-09-18 | 2009-07-06 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | Egfr 돌연변이를 갖는 암을 치료하는 방법 |
US20100092466A1 (en) | 2006-09-29 | 2010-04-15 | Anderson Joseph Ryan | Combination of zd6474 and bevacizumab for cancer therapy |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
TW200825084A (en) | 2006-11-14 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | New compounds 521 |
US7799954B2 (en) | 2006-11-17 | 2010-09-21 | Abraxis Bioscience, Llc | Dicarbonyl derivatives and methods of use |
TW200831528A (en) | 2006-11-30 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Compounds |
CN101610813A (zh) | 2006-12-19 | 2009-12-23 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为毒蕈碱受体拮抗剂的奎核醇衍生物 |
CL2008000191A1 (es) | 2007-01-25 | 2008-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer. |
KR20090116782A (ko) | 2007-02-06 | 2009-11-11 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 바이사이클릭 헤테로사이클, 당해 화합물을 함유하는 약물, 이의 용도 및 이의 제조방법 |
US20080190689A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-14 | Ballard Ebbin C | Inserts for engine exhaust systems |
EP2138497A4 (en) | 2007-03-20 | 2012-01-04 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | NEW ADENINE CONNECTION |
PE20081887A1 (es) | 2007-03-20 | 2009-01-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Nuevo compuesto de adenina |
UA99459C2 (en) | 2007-05-04 | 2012-08-27 | Астразенека Аб | 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer |
DE102007025717A1 (de) | 2007-06-01 | 2008-12-11 | Merck Patent Gmbh | Arylether-pyridazinonderivate |
DE102007025718A1 (de) | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
DE102007026341A1 (de) | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Merck Patent Gmbh | Benzoxazolonderivate |
UA100983C2 (ru) | 2007-07-05 | 2013-02-25 | Астразенека Аб | Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты |
DE102007032507A1 (de) | 2007-07-12 | 2009-04-02 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
CA2693715C (en) | 2007-07-27 | 2015-10-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrrolopyrimidines |
DE102007038957A1 (de) | 2007-08-17 | 2009-02-19 | Merck Patent Gmbh | 6-Thioxo-pyridazinderivate |
DE102007041115A1 (de) | 2007-08-30 | 2009-03-05 | Merck Patent Gmbh | Thiadiazinonderivate |
US8119616B2 (en) * | 2007-09-10 | 2012-02-21 | Curis, Inc. | Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety |
CN101883778A (zh) | 2007-10-04 | 2010-11-10 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 具有糖皮质激素活性的甾类[3,2-c]吡唑化合物 |
KR101494734B1 (ko) | 2007-10-11 | 2015-02-26 | 아스트라제네카 아베 | 단백질 키나제 b 억제제로서 피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체 |
GEP20125603B (en) | 2007-10-29 | 2012-08-10 | Nacto Pharma Ltd | Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents |
JP5421925B2 (ja) | 2007-12-19 | 2014-02-19 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 5−アニリノイミダゾピリジン及び使用の方法 |
KR20100099185A (ko) | 2007-12-21 | 2010-09-10 | 제넨테크, 인크. | 아자인돌리진 및 이용 방법 |
DE102007061963A1 (de) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
US8092804B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-01-10 | Medimmune Limited | Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173 |
EP2604628A3 (en) | 2007-12-21 | 2013-08-21 | Medimmune Limited | Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4R) - 173 |
WO2009089851A1 (en) * | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sulphoximine-substituted quinazoline derivatives as immunomodulators, their preparation and use as medicaments |
MY150290A (en) | 2008-02-07 | 2013-12-31 | Boehringer Ingelheim Int | Spirocyclic heterocycles, medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production |
EP2262504A1 (en) * | 2008-02-21 | 2010-12-22 | AstraZeneca AB | Combination therapy 238 |
CN101952287B (zh) | 2008-02-28 | 2013-11-27 | 默克专利有限公司 | 蛋白激酶抑制剂及其应用 |
DE102008019907A1 (de) | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
AU2009247782C1 (en) | 2008-05-13 | 2013-09-19 | Astrazeneca Ab | Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (N-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy } quinazoline |
US8273774B2 (en) | 2008-05-27 | 2012-09-25 | Astrazeneca Ab | Phenoxypyridinylamide compounds |
DE102008025750A1 (de) | 2008-05-29 | 2009-12-03 | Merck Patent Gmbh | Dihydropyrazolderivate |
DE102008028905A1 (de) | 2008-06-18 | 2009-12-24 | Merck Patent Gmbh | 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate |
DE102008029734A1 (de) | 2008-06-23 | 2009-12-24 | Merck Patent Gmbh | Thiazolyl-piperidinderivate |
US8426430B2 (en) * | 2008-06-30 | 2013-04-23 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Quinazoline derivatives |
JP5615274B2 (ja) | 2008-07-01 | 2014-10-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Mekキナーゼインヒビターとしてのイソインドロン誘導体及びその使用方法 |
UY31952A (es) | 2008-07-02 | 2010-01-29 | Astrazeneca Ab | 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim |
WO2010015522A1 (de) | 2008-08-08 | 2010-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
DE102008037790A1 (de) | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Merck Patent Gmbh | Bicyclische Triazolderivate |
DE102008038221A1 (de) | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Merck Patent Gmbh | 7-Azaindolderivate |
CN101659657B (zh) * | 2008-08-29 | 2014-05-14 | 北大方正集团有限公司 | 氰基取代的喹啉衍生物及其制备方法和用途 |
CN101659658B (zh) * | 2008-08-29 | 2014-04-02 | 北大方正集团有限公司 | 氰基取代的喹啉衍生物 |
US8192738B2 (en) | 2008-09-19 | 2012-06-05 | Medimmune, Llc | Targeted antibodies directed to DLL4 |
DE102008052943A1 (de) | 2008-10-23 | 2010-04-29 | Merck Patent Gmbh | Azaindolderivate |
WO2010067102A1 (en) | 2008-12-09 | 2010-06-17 | Astrazeneca Ab | Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders |
US7863325B2 (en) | 2008-12-11 | 2011-01-04 | Axcentua Pharmaceuticals Ab | Crystalline genistein sodium salt dihydrate |
CA2746652C (en) | 2008-12-11 | 2018-03-06 | Axcentua Pharmaceuticals Ab | Crystalline forms of genistein |
US20100152197A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-17 | Astrazeneca Ab | (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives |
US9938268B2 (en) | 2008-12-17 | 2018-04-10 | Merck Patent Gmbh | C-ring modified tricyclic benzonaphthiridinone protein kinase inhibitors and use thereof |
DE102008063667A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-07-01 | Merck Patent Gmbh | 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate |
WO2010080253A1 (en) | 2008-12-18 | 2010-07-15 | Merck Patent Gmbh | Tricyclic azaindoles |
DE102008062825A1 (de) | 2008-12-23 | 2010-06-24 | Merck Patent Gmbh | 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate |
WO2010072740A2 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Astrazeneca Ab | TARGETED BINDING AGENTS DIRECTED TO α5β1 AND USES THEREOF |
DE102008062826A1 (de) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
DE102009003975A1 (de) | 2009-01-07 | 2010-07-08 | Merck Patent Gmbh | Benzothiazolonderivate |
DE102009003954A1 (de) | 2009-01-07 | 2010-07-08 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
DE102009004061A1 (de) | 2009-01-08 | 2010-07-15 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
JP5677318B2 (ja) | 2009-01-16 | 2015-02-25 | エクセリクシス, インク. | N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−n’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドのリンゴ酸塩およびその結晶質形態 |
RU2683325C2 (ru) | 2009-02-05 | 2019-03-28 | Иммьюноджен, Инк. | Новые производные бензодиазепина |
WO2010089580A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Astrazeneca Ab | Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4 |
JP5059977B2 (ja) | 2009-02-10 | 2012-10-31 | アストラゼネカ アクチボラグ | トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン誘導体および前立腺癌のためのそれらの使用 |
GB0905127D0 (en) | 2009-03-25 | 2009-05-06 | Pharminox Ltd | Novel prodrugs |
UY32520A (es) | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides |
US8389580B2 (en) | 2009-06-02 | 2013-03-05 | Duke University | Arylcyclopropylamines and methods of use |
US20100317593A1 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Astrazeneca Ab | 2,3-dihydro-1h-indene compounds |
PT2451445T (pt) | 2009-07-06 | 2019-07-10 | Boehringer Ingelheim Int | Processo para secagem de bibw2992, dos seus sais e de formulações farmacêuticas sólidas compreendendo este ingrediente ativo |
GB0913342D0 (en) | 2009-07-31 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | Compounds - 801 |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
US8916574B2 (en) | 2009-09-28 | 2014-12-23 | Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-(substituted anilino)-quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
DE102009043260A1 (de) | 2009-09-28 | 2011-04-28 | Merck Patent Gmbh | Pyridinyl-imidazolonderivate |
CN102639505A (zh) | 2009-10-02 | 2012-08-15 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用作嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的吡啶-2-酮化合物 |
DE102009049679A1 (de) | 2009-10-19 | 2011-04-21 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolopyrimidinderivate |
WO2011048409A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Astrazeneca Ab | Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity |
US8399460B2 (en) | 2009-10-27 | 2013-03-19 | Astrazeneca Ab | Chromenone derivatives |
JP5657018B2 (ja) | 2009-11-18 | 2015-01-21 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | ベンゾイミダゾール化合物及びその使用 |
NZ628923A (en) | 2009-11-24 | 2016-02-26 | Medimmune Ltd | Targeted binding agents against b7-h1 |
WO2011068233A1 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr) |
DE102009058280A1 (de) | 2009-12-14 | 2011-06-16 | Merck Patent Gmbh | Thiazolderivate |
AU2010333338A1 (en) | 2009-12-14 | 2012-08-02 | Merck Patent Gmbh | Sphingosine kinase inhibitors |
CA2784647A1 (en) | 2009-12-17 | 2011-07-14 | Merck Patent Gmbh | Inhibitors of sphingosine kinase |
CA2786465C (en) | 2010-01-15 | 2018-09-25 | Suzhou Neupharma Co., Ltd. | Bufalin derivatives for the treatment of cancer |
MX2012008328A (es) | 2010-01-19 | 2012-08-08 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirazina. |
WO2011095807A1 (en) | 2010-02-07 | 2011-08-11 | Astrazeneca Ab | Combinations of mek and hh inhibitors |
CA2789629A1 (en) | 2010-02-10 | 2011-08-18 | Immunogen, Inc. | Cd20 antibodies and uses thereof |
WO2011114148A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Astrazeneca Ab | 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists |
TWI406853B (zh) * | 2010-04-07 | 2013-09-01 | Dev Center Biotechnology | Egfr與vegfr-2雙重抑制劑及其用途與製法 |
WO2011154677A1 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Astrazeneca Ab | Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760 |
GB201009801D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Astrazeneca Ab | Compounds 950 |
KR101217526B1 (ko) * | 2010-06-11 | 2013-01-02 | 한미사이언스 주식회사 | 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물 |
WO2012000182A1 (en) * | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Hutchison Medipharma Limited | Quinazoline compounds |
UY33539A (es) | 2010-08-02 | 2012-02-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos químicos alk |
TWI535712B (zh) | 2010-08-06 | 2016-06-01 | 阿斯特捷利康公司 | 化合物 |
DE102010034699A1 (de) | 2010-08-18 | 2012-02-23 | Merck Patent Gmbh | Pyrimidinderivate |
US9018197B2 (en) | 2010-08-28 | 2015-04-28 | Suzhou Neupharma Co. Ltd. | Tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene compounds, compositions, and related methods of use |
PE20131371A1 (es) | 2010-09-22 | 2013-11-25 | Arena Pharm Inc | Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con este |
GB201016442D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Pharminox Ltd | Novel acridine derivatives |
DE102010048800A1 (de) | 2010-10-20 | 2012-05-10 | Merck Patent Gmbh | Chinoxalinderivate |
DE102010049595A1 (de) | 2010-10-26 | 2012-04-26 | Merck Patent Gmbh | Chinazolinderivate |
WO2012066335A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists |
WO2012066336A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists |
WO2012067269A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease |
WO2012067268A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease |
CN103370317B (zh) | 2010-12-16 | 2015-10-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物 |
DK2651943T3 (en) | 2010-12-17 | 2017-06-06 | Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd | purine derivatives |
CN103339147A (zh) | 2010-12-20 | 2013-10-02 | 米迪缪尼有限公司 | 抗il-18抗体和其用途 |
WO2012103810A1 (en) | 2011-02-02 | 2012-08-09 | Suzhou Neupharma Co., Ltd | Certain chemical entities, compositions, and methods |
CN107335061B (zh) | 2011-02-15 | 2021-09-07 | 伊缪诺金公司 | 细胞毒性苯并二氮杂䓬衍生物 |
ES2691673T3 (es) | 2011-02-17 | 2018-11-28 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Inhibidores de Fak |
CN103534240B (zh) | 2011-02-17 | 2015-12-09 | 癌症疗法Crc私人有限公司 | 选择性fak抑制剂 |
CN103998040B (zh) | 2011-03-04 | 2017-03-29 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 炔基取代的喹唑啉化合物及其使用方法 |
GB201104267D0 (en) | 2011-03-14 | 2011-04-27 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrrolopyridineamino derivatives |
UY34013A (es) | 2011-04-13 | 2012-11-30 | Astrazeneca Ab | ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?. |
WO2012155339A1 (zh) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
KR101317809B1 (ko) | 2011-06-07 | 2013-10-16 | 한미약품 주식회사 | 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물 |
WO2012175991A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Pharminox Limited | Fused pentacyclic anti - proliferative compounds |
US20140227293A1 (en) | 2011-06-30 | 2014-08-14 | Trustees Of Boston University | Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1) |
CU24292B1 (es) | 2011-07-12 | 2017-12-08 | Astrazeneca Ab | N-(6-((2r, 3s)- 3,4- dihidroxibutan-2-iloxi)-2-(4-fluorobenciltio) pirimidin-4-il)-3- metilacetidina-1-sulfonamida como modulador del receptor de quimiocina |
ES2914854T3 (es) | 2011-07-27 | 2022-06-17 | Astrazeneca Ab | Compuestos de 2-(2,4,5-anilino sustituido)pirimidina |
DE102011111400A1 (de) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Merck Patent Gmbh | Bicyclische heteroaromatische Verbindungen |
WO2013032951A1 (en) | 2011-08-26 | 2013-03-07 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
CN104080335B (zh) | 2011-09-01 | 2017-06-09 | 钱向平 | 某些化学实体、组合物及方法 |
JP6093768B2 (ja) | 2011-09-14 | 2017-03-08 | ニューファーマ, インコーポレイテッド | 特定の化学的実体、組成物、および方法 |
EP2757885B1 (en) | 2011-09-21 | 2017-03-15 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entites, compositions, and methods |
EP2760458B1 (en) | 2011-09-29 | 2017-06-14 | The University of Liverpool | Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis |
US9249111B2 (en) | 2011-09-30 | 2016-02-02 | Neupharma, Inc. | Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors |
US20130178520A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-07-11 | Duke University | Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds |
EP2806874B1 (en) | 2012-01-25 | 2017-11-15 | Neupharma, Inc. | Quinoxaline-oxy-phenyl derivatives as kinase inhibitors |
ES2655264T3 (es) | 2012-01-28 | 2018-02-19 | Merck Patent Gmbh | Derivados de triazolo[4,5-d]pirimidina |
CA2863991C (en) | 2012-02-09 | 2020-08-11 | Merck Patent Gmbh | Tetrahydro-quinazolinone derivatives as tank and parp inhibitors |
SI2812337T1 (sl) | 2012-02-09 | 2017-01-31 | Merck Patent Gmbh | Furo (3,2-b) in tieno (3,2-b) piridinski derivati kot zaviralci tbk1 in ikk |
CN104114557B (zh) | 2012-02-21 | 2017-10-24 | 默克专利股份公司 | 作为syk酪氨酸激酶抑制剂和gcn2丝氨酸激酶抑制剂的8‑取代2‑氨基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪 |
US9073944B2 (en) | 2012-02-21 | 2015-07-07 | Merck Patent Gmbh | Cyclic diaminopyrimidine derivatives |
WO2013124025A1 (en) | 2012-02-21 | 2013-08-29 | Merck Patent Gmbh | Furopyridine derivatives |
JP6049768B2 (ja) | 2012-03-07 | 2016-12-21 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | トリアゾロピラジン誘導体 |
EP2752413B1 (en) | 2012-03-26 | 2016-03-23 | Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences | Quinazoline derivative and application thereof |
KR102070567B1 (ko) | 2012-03-28 | 2020-01-29 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 바이시클릭 피라지논 유도체 |
WO2013144532A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Astrazeneca Ab | 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents |
WO2013150043A1 (en) | 2012-04-05 | 2013-10-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies against human tweak and human il17 and uses thereof |
WO2013165924A1 (en) | 2012-04-29 | 2013-11-07 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
MX357502B (es) | 2012-05-04 | 2018-07-12 | Merck Patent Gmbh | Derivados de pirrolotriazinona. |
US9738724B2 (en) | 2012-06-08 | 2017-08-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
GB201211021D0 (en) | 2012-06-21 | 2012-08-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Pharmaceutically active compounds |
EP3135690A1 (en) | 2012-06-26 | 2017-03-01 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use |
CA2879754C (en) | 2012-07-24 | 2021-02-16 | Merck Patent Gmbh | Hydroxystatin derivatives for the treatment of arthrosis |
CN104507942B (zh) | 2012-08-07 | 2017-03-22 | 默克专利股份公司 | 作为蛋白质激酶抑制剂的吡啶并嘧啶衍生物 |
AU2013301870B2 (en) | 2012-08-08 | 2017-04-27 | Merck Patent Gmbh | (Aza-)isoquinolinone derivatives |
CA2882158A1 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Vegfr3 inhibitors |
EP2887965A1 (en) | 2012-08-22 | 2015-07-01 | ImmunoGen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
PL2890402T3 (pl) | 2012-08-31 | 2019-08-30 | Sutro Biopharma, Inc. | Modyfikowane aminokwasy zawierające grupę azydkową |
WO2014041349A1 (en) | 2012-09-12 | 2014-03-20 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors |
EP2897618B1 (en) | 2012-09-24 | 2021-11-17 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
EP2900643B1 (en) | 2012-09-26 | 2017-09-27 | Merck Patent GmbH | Quinazolinone derivatives as parp inhibitors |
EP2911692B1 (en) | 2012-10-26 | 2019-08-21 | The University of Queensland | Use of endocytosis inhibitors and antibodies for cancer therapy |
AU2013337616B2 (en) | 2012-11-05 | 2019-03-21 | Gmdx Co Pty Ltd | Methods for determining the cause of somatic mutagenesis |
US9725421B2 (en) | 2012-11-12 | 2017-08-08 | Neupharma, Inc. | Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors |
RU2641913C2 (ru) | 2012-11-16 | 2018-01-23 | Мерк Патент Гмбх | 3-аминоциклопентанкарбоксамидные производные |
KR20140096571A (ko) | 2013-01-28 | 2014-08-06 | 한미약품 주식회사 | 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법 |
CN107485612B (zh) | 2013-01-31 | 2021-03-30 | 尼奥迈德研究所 | 咪唑并吡啶化合物及其用途 |
US9663475B2 (en) | 2013-02-25 | 2017-05-30 | Merck Patent Gmbh | 2 amino-3,4-dihydrcquinazoline derivatives and the use thereof as cathepsin D inhibitors |
JP6494533B2 (ja) | 2013-02-28 | 2019-04-03 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞結合剤及び細胞毒性剤としてのマイタンシノイドを含む複合体 |
US9901647B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-02-27 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
WO2014135245A1 (en) | 2013-03-05 | 2014-09-12 | Merck Patent Gmbh | 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents |
US9937137B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-04-10 | Neurocentria, Inc. | Magnesium compositions and uses thereof for cancers |
WO2014161570A1 (en) | 2013-04-03 | 2014-10-09 | Roche Glycart Ag | Antibodies against human il17 and uses thereof |
WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
EP3004073A1 (en) | 2013-06-07 | 2016-04-13 | Université catholique de Louvain | 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases |
CA2916533C (en) | 2013-06-25 | 2022-12-20 | University Of Canberra | Methods and compositions for modulating cancer stem cells |
EP3019522B1 (en) | 2013-07-10 | 2017-12-13 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
CN109851617B (zh) | 2013-08-23 | 2022-08-16 | 润新生物公司 | 化学实体、组合物和方法 |
CN105659085B (zh) | 2013-08-28 | 2018-12-07 | 中美冠科生物技术(太仓)有限公司 | 预测受试者对多激酶抑制剂的反应的基因表达标志及其使用方法 |
SG11201601408PA (en) | 2013-09-18 | 2016-04-28 | Univ Canberra | Stem cell modulation ii |
US20160298197A1 (en) | 2013-10-01 | 2016-10-13 | Queensland University Of Technology | Kits and methods for diagnosis, screening, treatment and disease monitoring |
US9840493B2 (en) | 2013-10-11 | 2017-12-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
US8986691B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-24 | Kymab Limited | Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA |
US8980273B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-17 | Kymab Limited | Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA |
US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
GB201403536D0 (en) | 2014-02-28 | 2014-04-16 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
WO2015175750A1 (en) | 2014-05-15 | 2015-11-19 | The Methodist Hospital System | Multivalent ligands targeting vegfr |
CN105330653A (zh) | 2014-08-11 | 2016-02-17 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 喹唑啉衍生物 |
US10485772B2 (en) | 2014-08-25 | 2019-11-26 | EpiAxis Therapeutics Pty Ltd. | Compositions for modulating cancer stem cells and uses therefor |
CN107430126B (zh) | 2014-11-17 | 2019-12-06 | 昆士兰大学 | 食管腺癌和巴雷特食管的糖蛋白生物标志物及其用途 |
MA41179A (fr) | 2014-12-19 | 2017-10-24 | Cancer Research Tech Ltd | Composés inhibiteurs de parg |
NZ734220A (en) | 2015-01-06 | 2022-01-28 | Arena Pharm Inc | Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
GB201501870D0 (en) | 2015-02-04 | 2015-03-18 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitors |
GB201502020D0 (en) | 2015-02-06 | 2015-03-25 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitory compounds |
WO2016133935A1 (en) | 2015-02-17 | 2016-08-25 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
GB201510019D0 (en) | 2015-06-09 | 2015-07-22 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Compounds |
IL285890B (en) | 2015-06-22 | 2022-07-01 | Arena Pharm Inc | Slate-free crystal of the arginine salt of (Ar)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-4,3,2,1-tetrahydro-cyclopent[b]indole-3-yl ) acetic acid |
WO2017020065A1 (en) | 2015-08-04 | 2017-02-09 | University Of South Australia | N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds |
JP6850294B2 (ja) | 2015-08-26 | 2021-03-31 | ジーエムディーエックス カンパニー プロプライエタリー リミテッド | 癌の再発を検出する方法 |
GB201516504D0 (en) | 2015-09-17 | 2015-11-04 | Astrazeneca Ab | Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer |
GB201519568D0 (en) | 2015-11-05 | 2015-12-23 | Astrazeneca Ab | Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer |
CN117683769A (zh) | 2015-12-23 | 2024-03-12 | 瑞普鲁卡私人有限公司 | 核酸寡聚体及其用途 |
CN109069664B (zh) | 2016-01-27 | 2022-05-13 | 苏特罗生物制药公司 | 抗cd74抗体偶联物,包含抗cd74抗体偶联物的组合物以及抗cd74抗体偶联物的使用方法 |
JP7341451B2 (ja) | 2016-02-01 | 2023-09-11 | エピアクシス セラピューティクス プロプライアタリー リミティド | タンパク質性化合物とその利用 |
GB201604182D0 (en) | 2016-03-11 | 2016-04-27 | Astrazeneca Ab | Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer |
US20190099421A1 (en) | 2016-03-21 | 2019-04-04 | Astrazeneca Ab | Cinnolin-4-amine compounds and their use in treating cancer |
KR20180132804A (ko) | 2016-04-07 | 2018-12-12 | 아스트라제네카 아베 | 암 치료를 위한 atm(모세관확장실조 돌연변이) 키나제 조정자로서의 n,n-디메틸-3-[[5-(3-메틸-2-옥소-1-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일)-2-피리딜]옥시]프로판-1-아민 옥시드 |
CN105853434A (zh) * | 2016-04-13 | 2016-08-17 | 李春 | 一种治疗正畸儿童牙龈炎的药物组合物 |
ES2925698T3 (es) | 2016-04-15 | 2022-10-19 | Cancer Research Tech Ltd | Compuestos heterocíclicos como inhibidores de la quinasa RET |
GB2554333A (en) | 2016-04-26 | 2018-04-04 | Big Dna Ltd | Combination therapy |
GB201608227D0 (en) | 2016-05-11 | 2016-06-22 | Astrazeneca Ab | Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer |
KR102566924B1 (ko) | 2016-07-29 | 2023-08-11 | 랩트 테라퓨틱스, 인크. | 케모카인 수용체 조절제 및 이의 용도 |
US10544106B2 (en) | 2016-08-15 | 2020-01-28 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
AU2017321973A1 (en) | 2016-09-02 | 2019-03-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating B cell disorders |
JP7118974B2 (ja) | 2016-09-22 | 2022-08-16 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド | ピリミジノン誘導体の調製および使用 |
GB201617103D0 (en) | 2016-10-07 | 2016-11-23 | Cancer Research Technology Limited | Compound |
US10786502B2 (en) | 2016-12-05 | 2020-09-29 | Apros Therapeutics, Inc. | Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators |
CA3045517A1 (en) | 2016-12-05 | 2018-06-14 | Apros Therapeutics, Inc. | Pyrimidine compounds containing acidic groups |
MY183036A (en) | 2016-12-20 | 2021-02-08 | Astrazeneca Ab | Amino-triazolopyridine compounds and their use in treating cancer |
EP3577116A4 (en) | 2017-02-01 | 2020-12-02 | Aucentra Therapeutics Pty Ltd | DERIVATIVES OF N-CYCLOALKYL / HETEROCYCLOALKYL-4- (IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINE) PYRIMIDINE-2-AMINE AS THERAPEUTICS |
WO2018162625A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Truly Translational Sweden Ab | Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease |
JOP20190209A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-12 | Astrazeneca Ab | مركبات إيميدازو [ 4، 5-c ] كينولين-2-أون ديوترومية واستخدامها في علاج السرطان |
GB201704325D0 (en) | 2017-03-17 | 2017-05-03 | Argonaut Therapeutics Ltd | Compounds |
GB201705971D0 (en) | 2017-04-13 | 2017-05-31 | Cancer Res Tech Ltd | Inhibitor compounds |
CN108864079B (zh) | 2017-05-15 | 2021-04-09 | 深圳福沃药业有限公司 | 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐 |
CN111163839B (zh) | 2017-05-26 | 2024-05-28 | 癌症研究科技有限公司 | 苯并咪唑酮衍生的bcl6抑制剂 |
US11161839B2 (en) | 2017-05-26 | 2021-11-02 | The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital | 2-quinolone derived inhibitors of BCL6 |
DK3630188T3 (da) | 2017-05-31 | 2021-11-15 | Amplio Pharma Ab | Farmaceutisk sammensætning omfattende en kombination af methotrexat og novobiocin og anvendelse af sammensætningen til behandling |
AU2017422200B2 (en) | 2017-07-05 | 2022-11-24 | E.P.O.S Iasis Research And Development Limited | Multifunctional conjugates |
EP3658588A1 (en) | 2017-07-26 | 2020-06-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma |
PL3661941T3 (pl) | 2017-08-01 | 2023-05-08 | Merck Patent Gmbh | Pochodne tiazolopirydynowe jako antagoniści receptora adenozynowego |
CN111278840B (zh) | 2017-08-18 | 2023-11-17 | 癌症研究科技有限公司 | 吡咯并[2,3-b]吡啶化合物及其治疗癌症的用途 |
IL272637B2 (en) | 2017-08-21 | 2024-03-01 | Merck Patent Gmbh | History of benzaimidazole, their preparation and medicines containing them |
US11192899B2 (en) | 2017-08-21 | 2021-12-07 | Merck Patent Gmbh | Quinoxaline derivatives as adenosine receptor antagonists |
WO2019055909A1 (en) | 2017-09-18 | 2019-03-21 | Sutro Biopharma, Inc. | ALPHA ANTI-FOLATE ANTIBODY-RECEPTOR CONJUGATES AND USES THEREOF |
CN111344293A (zh) | 2017-09-20 | 2020-06-26 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 1,3-二氢咪唑并[4,5-c]噌啉-2-酮化合物及其在治疗癌症中的用途 |
TWI702205B (zh) | 2017-10-06 | 2020-08-21 | 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 | 表皮生長因子受體抑制劑 |
BR112020009055A2 (pt) | 2017-11-06 | 2020-11-03 | Rapt Therapeutics, Inc. | moduladores de receptor de quimiocina para tratamento de câncer positivo para vírus epstein barr |
EP3489222A1 (en) | 2017-11-23 | 2019-05-29 | medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Sulfasalazine salts, production processes and uses |
EP3488868B1 (en) | 2017-11-23 | 2023-09-13 | medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Pharmaceutical composition for oral administration containing sulfasalazine and / or a sulfasalazine organic salt, production process and use |
US11325900B2 (en) | 2018-01-15 | 2022-05-10 | Aucentra Holdings Pty Ltd | 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents |
GB201801128D0 (en) | 2018-01-24 | 2018-03-07 | Univ Oxford Innovation Ltd | Compounds |
US10683280B2 (en) | 2018-01-26 | 2020-06-16 | Rapt Therapeutics, Inc. | Chemokine receptor modulators and uses thereof |
AU2019218893A1 (en) | 2018-02-08 | 2020-09-03 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
WO2019175093A1 (en) | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Astrazeneca Ab | Method for treating lung cancer |
ES2939776T3 (es) | 2018-04-13 | 2023-04-26 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibidores de BCL6 |
CN112423747A (zh) | 2018-04-27 | 2021-02-26 | 云杉生物科学公司 | 用于治疗睾丸肾上腺残余瘤和卵巢肾上腺残余瘤的方法 |
GB201809102D0 (en) | 2018-06-04 | 2018-07-18 | Univ Oxford Innovation Ltd | Compounds |
JP7351859B2 (ja) | 2018-06-04 | 2023-09-27 | アプロス セラピューティクス, インコーポレイテッド | Tlr7の調節に関係する疾患を処置するのに有用な酸性基を含むピリミジン化合物 |
EP3802544A1 (en) | 2018-06-05 | 2021-04-14 | RAPT Therapeutics, Inc. | Pyrazolo-pyrimidin-amino-cycloalkyl compounds and their therapeutic uses |
GB201810092D0 (en) | 2018-06-20 | 2018-08-08 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
GB201810581D0 (en) | 2018-06-28 | 2018-08-15 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
WO2020060944A1 (en) | 2018-09-17 | 2020-03-26 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
DK3853220T3 (da) | 2018-09-18 | 2024-03-04 | Hoffmann La Roche | Quinazolinderivater som antitumormidler |
WO2020068600A1 (en) | 2018-09-24 | 2020-04-02 | Rapt Therapeutics, Inc. | Ubiquitin-specific-processing protease 7 (usp7) modulators and uses thereof |
WO2020083856A1 (en) | 2018-10-25 | 2020-04-30 | Merck Patent Gmbh | 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists |
CN112867715B (zh) | 2018-10-25 | 2024-03-05 | 默克专利股份公司 | 作为腺苷受体拮抗剂的5-氮杂吲唑衍生物 |
GB201819126D0 (en) | 2018-11-23 | 2019-01-09 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibitor compounds |
CA3124730A1 (en) | 2018-12-25 | 2020-07-02 | Institute Of Basic Medical Sciences Chinese Academy Of Medical Sciences | Small rna medicament for prevention and treatment of inflammation-related diseases and combinations thereof |
AR117844A1 (es) | 2019-01-22 | 2021-09-01 | Merck Patent Gmbh | Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina |
US11033547B2 (en) | 2019-03-07 | 2021-06-15 | Merck Patent Gmbh | Carboxamide-pyrimidine derivatives as SHP2 antagonists |
CN111747950B (zh) | 2019-03-29 | 2024-01-23 | 深圳福沃药业有限公司 | 用于治疗癌症的嘧啶衍生物 |
JP2022528562A (ja) | 2019-04-05 | 2022-06-14 | ストーム・セラピューティクス・リミテッド | Mettl3阻害化合物 |
US11001561B2 (en) | 2019-04-08 | 2021-05-11 | Merck Patent Gmbh | Pyrimidinone derivatives as SHP2 antagonists |
GB201905328D0 (en) | 2019-04-15 | 2019-05-29 | Azeria Therapeutics Ltd | Inhibitor compounds |
US20220362394A1 (en) | 2019-05-03 | 2022-11-17 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
CN113853375B (zh) | 2019-05-21 | 2024-03-08 | 株式会社沃若诺伊 | 含n杂芳基衍生物及包含其作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物 |
GB201908885D0 (en) | 2019-06-20 | 2019-08-07 | Storm Therapeutics Ltd | Therapeutic compounds |
US20220298143A1 (en) | 2019-08-31 | 2022-09-22 | Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. | Pyrazole Derivatives for FGFR Inhibitor and Preparation Method Thereof |
WO2021055744A1 (en) | 2019-09-20 | 2021-03-25 | Ideaya Biosciences, Inc. | 4-substituted indole and indazole sulfonamido derivatives as parg inhibitors |
GB201913988D0 (en) | 2019-09-27 | 2019-11-13 | Celleron Therapeutics Ltd | Novel treatment |
GB201914860D0 (en) | 2019-10-14 | 2019-11-27 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibitor compounds |
GB201915829D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB201915831D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB201915828D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
AU2020394867A1 (en) | 2019-12-02 | 2022-05-26 | Storm Therapeutics Limited | Polyheterocyclic compounds as METTL3 inhibitors |
WO2021178597A1 (en) | 2020-03-03 | 2021-09-10 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
GB202004960D0 (en) | 2020-04-03 | 2020-05-20 | Kinsenus Ltd | Inhibitor compounds |
GB202012969D0 (en) | 2020-08-19 | 2020-09-30 | Univ Of Oxford | Inhibitor compounds |
CA3196595A1 (en) * | 2020-09-25 | 2022-03-31 | Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd | Salt of arylaminoquinazoline-containing compound, and preparation method therefor and use thereof |
WO2022074379A1 (en) | 2020-10-06 | 2022-04-14 | Storm Therapeutics Limited | Mettl3 inhibitory compounds |
US20240101589A1 (en) | 2020-10-08 | 2024-03-28 | Strom Therapeutics Limited | Inhibitors of mettl3 |
EP3992191A1 (en) | 2020-11-03 | 2022-05-04 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors |
CN114948964B (zh) * | 2021-02-25 | 2023-10-03 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 多靶点蛋白激酶抑制剂的用途 |
GB202102895D0 (en) | 2021-03-01 | 2021-04-14 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
US11918582B2 (en) | 2021-03-15 | 2024-03-05 | Rapt Therapeutics, Inc. | Pyrazole pyrimidine compounds and uses thereof |
EP4329818A1 (en) | 2021-04-30 | 2024-03-06 | Celgene Corporation | Combination therapies using an anti-bcma antibody drug conjugate (adc) in combination with a gamma secretase inhibitor (gsi) |
EP4333900A2 (en) | 2021-05-03 | 2024-03-13 | Merck Patent GmbH | Her2 targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates |
AU2022276958A1 (en) | 2021-05-17 | 2023-12-07 | Hk Inno.N Corporation | Benzamide derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition for prevention or treatment of cancer containing same as active ingredient |
JP2024521789A (ja) | 2021-05-25 | 2024-06-04 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | EGFRを標的にするFc抗原結合性フラグメント-薬物抱合体 |
GB202107907D0 (en) | 2021-06-02 | 2021-07-14 | Storm Therapeutics Ltd | Combination therapies |
GB202108383D0 (en) | 2021-06-11 | 2021-07-28 | Argonaut Therapeutics Ltd | Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder |
WO2023057389A1 (en) | 2021-10-04 | 2023-04-13 | Forx Therapeutics Ag | Parg inhibitory compounds |
EP4413000A1 (en) | 2021-10-04 | 2024-08-14 | FoRx Therapeutics AG | N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
WO2023131690A1 (en) | 2022-01-10 | 2023-07-13 | Merck Patent Gmbh | Substituted heterocycles as hset inhibitors |
GB202202199D0 (en) | 2022-02-18 | 2022-04-06 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds |
WO2023175184A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Forx Therapeutics Ag | 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
WO2023175185A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Forx Therapeutics Ag | 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
WO2023186881A1 (en) | 2022-03-29 | 2023-10-05 | Baden-Württemberg Stiftung Ggmbh | P38 map kinase inhibitors for use in the treatment of colorectal cancer |
GB202204935D0 (en) | 2022-04-04 | 2022-05-18 | Cambridge Entpr Ltd | Nanoparticles |
US20230322741A1 (en) | 2022-04-06 | 2023-10-12 | Rapt Therapeutics, Inc. | Chemokine receptor modulators and uses thereof |
GB202209404D0 (en) | 2022-06-27 | 2022-08-10 | Univ Of Sussex | Compounds |
US20240058465A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-02-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates |
WO2024030825A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Neupharma, Inc | Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate |
GB202213163D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB202213166D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB202213162D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Prodrugs |
GB202213164D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB202213167D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
WO2024074497A1 (en) | 2022-10-03 | 2024-04-11 | Forx Therapeutics Ag | Parg inhibitory compound |
WO2024094962A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Cancer Research Technology Limited | Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer |
WO2024094963A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Cancer Research Technology Limited | 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer |
WO2024099898A1 (en) | 2022-11-07 | 2024-05-16 | Merck Patent Gmbh | Substituted bi-and tricyclic hset inhibitors |
GB202218672D0 (en) | 2022-12-12 | 2023-01-25 | Storm Therapeutics Ltd | Inhibitory compounds |
WO2024153128A1 (en) | 2023-01-18 | 2024-07-25 | Shanghai Antengene Corporation Limited | Prmt5 inhibiting compounds and uses thereof |
Family Cites Families (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US36265A (en) * | 1862-08-26 | Current water-wheel | ||
US3266990A (en) | 1963-09-24 | 1966-08-16 | Warner Lambert Pharmaceutical | Derivatives of quinazoline |
US3870725A (en) | 1971-03-30 | 1975-03-11 | Lilly Industries Ltd | Nitrothiazole derivatives |
JPS542327A (en) | 1977-06-07 | 1979-01-09 | Sankyo Co Ltd | Agricultural and horticultural pesticide |
JPS5538325A (en) | 1978-09-11 | 1980-03-17 | Sankyo Co Ltd | 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation |
US4343940A (en) | 1979-02-13 | 1982-08-10 | Mead Johnson & Company | Anti-tumor quinazoline compounds |
GB2160201B (en) | 1984-06-14 | 1988-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Quinazoline and cinnoline derivatives |
IL81307A0 (en) | 1986-01-23 | 1987-08-31 | Union Carbide Agricult | Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives |
ATE110071T1 (de) | 1988-01-23 | 1994-09-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Pyridazinon-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. |
IL89029A (en) | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
US5411963A (en) | 1988-01-29 | 1995-05-02 | Dowelanco | Quinazoline derivatives |
ATE121735T1 (de) | 1991-02-20 | 1995-05-15 | Pfizer | 2,4-diaminochinazolin-derivate, um die antitumorwirkung zu erhöhen. |
WO1992016527A1 (en) | 1991-03-22 | 1992-10-01 | Nippon Soda Co., Ltd. | 2-substituted pyridine derivative, production thereof, and agrohorticultural bactericide |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5714493A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
DK0584222T3 (da) | 1991-05-10 | 1998-02-23 | Rhone Poulenc Rorer Int | Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase |
NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
DE4208254A1 (de) | 1992-03-14 | 1993-09-16 | Hoechst Ag | Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid |
US5270466A (en) | 1992-06-11 | 1993-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted quinazoline fungicidal agents |
US6177401B1 (en) | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
US5712395A (en) | 1992-11-13 | 1998-01-27 | Yissum Research Development Corp. | Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis |
US5792771A (en) | 1992-11-13 | 1998-08-11 | Sugen, Inc. | Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease |
GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314884D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5656643A (en) | 1993-11-08 | 1997-08-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5700823A (en) | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
CA2183655C (en) | 1994-02-23 | 2001-03-06 | Lee D. Arnold | 4-polycyclic amino-substituted quinazoline derivatives |
AU2096895A (en) | 1994-03-07 | 1995-09-25 | Sugen, Incorporated | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
TW321649B (pl) | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9424233D0 (en) | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
AU5108196A (en) | 1995-03-20 | 1996-10-08 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation |
IL117620A0 (en) | 1995-03-27 | 1996-07-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
JP3088018B2 (ja) | 1995-03-30 | 2000-09-18 | ファイザー・インコーポレーテッド | キナゾリン誘導体 |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508537D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508535D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
GB9508565D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
US5932574A (en) | 1995-04-27 | 1999-08-03 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
TW334434B (en) | 1995-05-16 | 1998-06-21 | Kanebo Ltd | Novel quinazoline compound and anti-tumor agent |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
DE69618587T2 (de) | 1995-06-07 | 2002-08-29 | Sugen, Inc. | Chinazoline und pharmazeutische zusammensetzungen |
US5650415A (en) | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Sugen, Inc. | Quinoline compounds |
US5773459A (en) | 1995-06-07 | 1998-06-30 | Sugen, Inc. | Urea- and thiourea-type compounds |
CA2224435C (en) | 1995-07-06 | 2008-08-05 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof |
GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
US6143764A (en) | 1995-11-07 | 2000-11-07 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline and quinazoline derivatives inhibiting platelet-derived growth factor receptor autophosphorylation and pharmaceutical compositions containing the same |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
IL125686A (en) | 1996-02-13 | 2002-11-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9603097D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
DE69709319T2 (de) | 1996-03-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab, Soedertaelje | 4-anilinochinazolin derivate |
DE69734149T2 (de) | 1996-03-15 | 2006-07-06 | Astrazeneca Ab | Cinoline derivate und verwendung als heilmittel |
AU5533996A (en) | 1996-04-04 | 1997-10-29 | University Of Nebraska Board Of Regents | Synthetic triple helix-forming compounds |
DK0892789T4 (da) | 1996-04-12 | 2010-04-06 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitorer af tyrosin kinaser |
GB9607729D0 (en) | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
DE19614718A1 (de) | 1996-04-15 | 1997-10-16 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
GB9707800D0 (en) | 1996-05-06 | 1997-06-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9613021D0 (en) | 1996-06-21 | 1996-08-28 | Pharmacia Spa | Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
WO1998002434A1 (en) | 1996-07-13 | 1998-01-22 | Glaxo Group Limited | Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
WO1998010767A2 (en) | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Sugen, Inc. | Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders |
KR100567649B1 (ko) | 1996-09-25 | 2006-04-05 | 아스트라제네카 유케이 리미티드 | 혈관 내피 성장 인자와 같은 성장 인자의 효과를 억제하는 퀴놀린 유도체 |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
EP0882717B1 (en) | 1996-10-01 | 2010-09-08 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Nitrogenous heterocyclic compounds |
EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
CN1237177A (zh) | 1996-11-27 | 1999-12-01 | 辉瑞大药厂 | 稠合的二环嘧啶衍生物 |
CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
US6002008A (en) | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
UA73073C2 (uk) | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
WO1998050038A1 (en) | 1997-05-06 | 1998-11-12 | American Cyanamid Company | Use of quinazoline compounds for the treatment of polycystic kidney disease |
US5929080A (en) | 1997-05-06 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Method of treating polycystic kidney disease |
ZA986732B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
ZA986729B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
TW436485B (en) | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
AR016817A1 (es) | 1997-08-14 | 2001-08-01 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento |
WO1999010349A1 (en) | 1997-08-22 | 1999-03-04 | Zeneca Limited | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
EE05330B1 (et) | 1999-11-05 | 2010-08-16 | Astrazeneca Ab | Kinasoliini derivaadid kui VEGF-i inhibiitorid |
-
1997
- 1997-09-09 GB GBGB9718972.4A patent/GB9718972D0/en active Pending
- 1997-09-23 SK SK389-99A patent/SK283175B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 US US09/269,595 patent/US6414148B1/en not_active Ceased
- 1997-09-23 CA CA002263319A patent/CA2263319C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-23 US US12/170,027 patent/USRE42353E1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-23 KR KR1019997002499A patent/KR100618065B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-09-23 DK DK97943954T patent/DK0929530T3/da active
- 1997-09-23 BR BRPI9711302-6A patent/BR9711302B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 TR TR1999/00674T patent/TR199900674T2/xx unknown
- 1997-09-23 RU RU99108663/04A patent/RU2198879C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-09-23 SI SI9730461T patent/SI0929530T1/xx unknown
- 1997-09-23 JP JP51538798A patent/JP3438818B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-23 IL IL12903897A patent/IL129038A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 UA UA99042295A patent/UA57752C2/uk unknown
- 1997-09-23 DE DE69717294T patent/DE69717294C5/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-23 ZA ZA9708553A patent/ZA978553B/xx unknown
- 1997-09-23 ES ES97943954T patent/ES2185999T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-23 CN CNB971981337A patent/CN1142920C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-23 NZ NZ334014A patent/NZ334014A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 CH CH97943954T patent/CH0929530H1/de unknown
- 1997-09-23 PT PT97943954T patent/PT929530E/pt unknown
- 1997-09-23 AU AU45613/97A patent/AU729968C/en not_active Expired
- 1997-09-23 PL PL97332385A patent/PL190326B1/pl unknown
- 1997-09-23 EP EP97943954A patent/EP0929530B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-23 WO PCT/GB1997/002588 patent/WO1998013354A1/en active IP Right Grant
- 1997-09-23 HU HU9902850A patent/HU228176B1/hu unknown
- 1997-09-23 AT AT97943954T patent/ATE228114T1/de active IP Right Maintenance
- 1997-09-23 CZ CZ0103999A patent/CZ296962B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-24 MY MYPI97004436A patent/MY129540A/en unknown
- 1997-09-24 TW TW086113896A patent/TW520364B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-24 NO NO991422A patent/NO313138B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 HK HK99104114A patent/HK1019332A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-25 US US10/080,716 patent/US6673803B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-20 JP JP2003079216A patent/JP2003238539A/ja active Pending
- 2003-03-20 JP JP2003120734A patent/JP2004002406A/ja not_active Withdrawn
- 2003-11-03 US US10/698,388 patent/US6897210B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-05-17 CY CY0400038A patent/CY2453B1/xx unknown
- 2004-05-20 CL CL200401178A patent/CL2004001178A1/es unknown
- 2004-12-30 US US11/024,840 patent/US20050239777A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-04-23 US US12/766,106 patent/US20110071144A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL190326B1 (pl) | Pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie | |
US6514971B1 (en) | Cinnoline derivatives and use as medicine | |
US6291455B1 (en) | 4-anilinoquinazoline derivatives | |
US6184225B1 (en) | Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors | |
US6265411B1 (en) | Oxindole derivatives | |
US6294532B1 (en) | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors | |
NO321604B1 (no) | Kinazolin-derivater, anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat | |
SK82898A3 (en) | Quinazoline derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |