KR100618065B1 - 퀴나졸린 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

퀴나졸린 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Info

Publication number
KR100618065B1
KR100618065B1 KR1019997002499A KR19997002499A KR100618065B1 KR 100618065 B1 KR100618065 B1 KR 100618065B1 KR 1019997002499 A KR1019997002499 A KR 1019997002499A KR 19997002499 A KR19997002499 A KR 19997002499A KR 100618065 B1 KR100618065 B1 KR 100618065B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
carbamoyl
hydroxy
fluoroanilino
formula
Prior art date
Application number
KR1019997002499A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20000048572A (ko
Inventor
토마스앤드류피터
에니킹로렝프랑스와앙드레
존스톤크레이그
스토크스일레인소피일리저버쓰
로망쟝-쟈끄마르셀
클레이턴에드워드
Original Assignee
신젠타 리미티드
아스트라제네카 에스에이에스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26144073&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100618065(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 신젠타 리미티드, 아스트라제네카 에스에이에스 filed Critical 신젠타 리미티드
Publication of KR20000048572A publication Critical patent/KR20000048572A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100618065B1 publication Critical patent/KR100618065B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F13/02—Adhesive plasters or dressings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F13/02—Adhesive plasters or dressings
    • A61F13/023—Adhesive plasters or dressings wound covering film layers without a fluid handling layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F2013/00089—Wound bandages
    • A61F2013/00217—Wound bandages not adhering to the wound
    • A61F2013/00221—Wound bandages not adhering to the wound biodegradable, non-irritating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F13/15—Absorbent pads, e.g. sanitary towels, swabs or tampons for external or internal application to the body; Supporting or fastening means therefor; Tampon applicators
    • A61F13/84—Accessories, not otherwise provided for, for absorbent pads
    • A61F13/8405—Additives, e.g. for odour, disinfectant or pH control
    • A61F2013/8408—Additives, e.g. for odour, disinfectant or pH control with odour control

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 및 이의 염, 이의 제조 방법, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 암 및 류마티스성 관절염을 비롯한 다수의 질병 상태를 치료하는 특성인 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 효과를 방지한다.
화학식 I
Figure 112002030861756-pct00036
상기 식에서,
m은 1 또는 2의 정수이며,
R1은 수소, 히드록시, 할로게노, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오 또는 -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 또는 C1-C3 알킬임)이고,
R2는 수소, 히드록시, 할로게노, 메톡시, 아미노 또는 니트로이며,
R3는 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로이고,
X1은 -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR8-, -SO2NR9-, -NR10SO2- 또는 -NR11-(여기서, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시C2-C3 알킬임)이며,
R4는 임의로 치환된 5 원 또는 6 원 포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기 또는, 알케닐, 알키닐 또는 임의로 치환된 알킬인 기(여기서, 알킬기는 이종 원자 결합기를 포함할 수 있으며, 알케닐, 알키닐 또는 알킬기는 알킬로부터 선택된 임의로 치환된 말단기를 포함할 수 있음) 및 5 원 또는 6 원 포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기이다.

Description

퀴나졸린 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물{QUINAZOLINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 퀴나졸린 유도체, 이의 제조 방법, 활성 성분으로서 이를 포함하는 약학적 조성물, 혈관형성 및/또는 증대된 혈관 침투성과 관련한 질병 상태를 치료하기 위한 방법, 약제로서의 이의 용도, 사람을 비롯한 온혈 동물의 혈관형성 억제 및/또는 혈관 침투 감소 효과를 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
정상적인 혈관형성은 배(胚) 발생, 상처 치료 및 여성의 생식 기능에서의 여러 요소를 비롯한 다양한 과정에서 중요한 역할을 하고 있다. 바람직하지 않거나 또는 병리학적인 혈관형성은 당뇨병성 망막증, 건선, 암, 류마티스성 관절염, 아테롬, 카포시육종 및 혈관종을 비롯한 질병 상태와 관련되어 있다. 문헌[Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16:57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1:27-31]. 혈관 침투력의 변형은 정상 및 병리학적 생리학적 과정 모두에서 중요한 역할을 하는 것으로 추정된다. 문헌[Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133:829-837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12:303-324]. 시험관내 내피 세포 성장 촉진 활성을 갖는 여러 폴리펩티드는 산성 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(aFGF & bFGF) 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 포함하는 것으로 밝혀졌다. 이의 수용체의 제한된 형질발현으로 인해서, FGF의 성장 인자 활성과는 반대로 VEGF의 성장 인자 활성은 내피 세포에 대해 비교적 특이성을 갖는다. 최근의 자료에 의하면, VEGF는 정상의 혈관형성 및 병리학적 혈관형성[문헌: Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133:848-859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155] 및 혈관 침투 [문헌 : Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024] 모두에서 중요한 자극제가 되는 것으로 밝혀졌다. 항체를 갖는 VEGF 작용의 부골형성에 의한 VEGF의 길항 작용으로 종양 성장 억제가 발생할 수 있다. 문헌[Kim et al., 1993, Nature 362:841-844].
수용체 티로신 키나제(RTK;receptor tyrosine kinase)는 세포의 원형질 막을 통과하는 생화학적 신호 전달에 있어서 중요하다. 이러한 횡단막 분자는 원형질 막 내의 세그먼트를 통해 세포내 티로신 키나제 도메인에 연결되는 세포외 리간드 결합 도메인으로 이루어진 것이 특징이다. 리간드의 수용체 대한 결합은 수용체 결합된 티로신 키나제 활성을 자극하여 수용체와 기타의 세포내 분자 상에 모두 존재하는 티로신 잔기의 인산화를 유도할 수 있다. 티로신 인산화에서 이러한 변화는 다단계 신호 전달을 개시하여 다양한 세포 반응을 유도한다. 현재, 아미노산 서열 상동성에 의해 정의되는, 19개 이상의 독특한 RTK 아과(亞科; subfamily)가 확인되었다. 현재, 이러한 아과 중 하나는 fms형 티로신 키나제 수용체, Flt 또는 Flt1, 키나제 인서트 도메인 함유 수용체, KDR(또는 Flk-1로서 언급기도 함) 및 또 다른 fms형 티로신 키나제 수용체, Flt4로 이루어져 있다. 이들 관련된 RTK 중 2개, Flt와 KDR은 VEGF를 높은 친화력으로 결합시키는 것이 증명되었다. 문헌[De Vries et al., 1992, Science 255: 989-991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586]. 비정형 세포에서 발현되는 이들 수용체에 대한 VEGF의 결합은 세포 단백질의 티로신 인산화 상태 및 칼슘 유량에서의 변화와 관련되어 있다.
유럽 특허 공개 제0326330호에는 특정한 퀴놀린, 퀴나졸린 및 신놀린 식물 살균제를 개시하고 있다. 또한, 이들 식물 살균제 중 어느 특정한 것은 살충성 및 진드기 박멸 활성을 지니고 있는 것으로 개시되어 있다. 그러나, 개시된 화합물 중 어느 것도 사람과 같은 동물에게 임의의 용도로 사용할 수 있다는 개시 내용이나 제안은 전혀 없었다. 구체적으로, 상기 유럽 특허 공개 공보에는 VEGF와 같은 성장 인자에 의해 매개되는 혈관형성 및/또는 증가된 혈관 침투에 관한 개시 내용을 전혀 포함되어 있지 않다.
유럽 특허 출원 제0566226호에는 표피 성장 인자(EGF) 수용체 티로신 키나제에 대한 활성을 갖는 아닐리노퀴나졸린이 개시되어 있다. 유럽 특허 출원 제0566226호에는 VEGF와 같은 성장 인자에 의해 매개되는 혈관형성 및/또는 증가된 혈관 침투와 관련하여 기재되어 있지 않다. 또한, 유럽 특허 출원 제0566226호의 화합물을 테스트한 결과 VEGF 수용체 티로신 키나제에 대한 상당한 활성이 없는 것으로 나타났다.
본 발명은 특정한 퀴나졸린이 VEGF의 효과를 억제하여 혈관형성 및/또는 증가된 혈관 침투와 관련된 질병 상태, 예를 들면 암, 당뇨병, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 신장병증, 만성 신장병증, 아테롬, 동맥성 재발 협착증, 자가 면역 질환, 급성 염증 및 망막 혈관 증식을 지닌 안 질환을 치료하는데 유용한 성질을 나타낸다는 놀라운 발견을 기초로 한 것이다. 본 발명의 화합물은 VEGF 수용체 티로신 키나제에 대해 양호한 활성을 지닌 반면에, EGF 수용체 티로신 키나제에 대해 약간의 활성을 지닌다. 게다가, 본 발명의 화합물은 실질적으로 EGF 수용체 티로신 키나제 또는 FGF R1 수용체 티로신 키나제에 대해서보다 VEGF 수용체 티로신 키나제에 대해 더 큰 효능을 지닌다. 따라서, 본 발명의 화합물을 시험한 결과, VEGF 수용체 티로신 키나제를 억제할 수 있을 정도의 충분한 양으로 사용한 경우 VEGF 수용체 티로신 키나제에 대해 활성을 지니는 반면에, EGF 수용체 티로신 키나제 또는 FGF R1 수용체 티로신 키나제에 대해서는 현저한 활성을 전혀 지니지 못하는 것으로 밝혀졌다. 이론적 고려 대상으로 한정시키려는 의도는 아니지만, 본 발명의 화합물은 VEGF와 관련된 종양, 특히 종양의 성장에 대해 VEGF 의존성을 갖는 종양의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 기타의 화합물은 VEGF 및 EGF 수용체 티로신 키나제 모두에 대한 활성이 우수하다. 사실상, 특정의 화합물은 VEGF 및 EGF 수용체 티로신 키나제에 대해 거의 동일한 활성을 지닌다. 이러한 화합물은 특히 종양의 성장에 대해 VEGF 및 EGF 모두에 대해 의존성을 갖는 종양을 지닌 환자와 같이, VEGF 및 EGF 모두와 관련된 종양 상태의 치료에 유용하다.
본 발명에 의하면, 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 및 이의 염이 제공된다.
Figure 112002030861756-pct00001
상기 식에서,
m은 1 또는 2의 정수이며,
R1은 수소, 히드록시, 할로게노, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오 또는 -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 또는 C1-C3 알킬임)이고,
R2는 수소, 히드록시, 할로게노, 메톡시, 아미노 또는 니트로이며,
R3는 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로이고,
X1은 -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR8-, -SO2NR9-, -NR10SO2- 또는 -NR11-(여기서, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시C2-C3 알킬임)이며,
R4는
1) C1-C5 알킬R12[여기서, R12는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 탄소 원자를 통한 C1-C5 알킬에 연결되어 있고, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C4 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4 알킬)카르바모일, C1-C4 알카노일 및 C1-C4 알콕시카르보닐이 있음] 또는 C1-C5 알킬R13[여기서, R13은 피롤리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일 및 티오모르폴리노로부터 선택된 기로서 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C4 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4 알킬)카르바모일, C1-C4 알카노일 및 C1-C4 알콕시카르보닐이 있음],
2) C2-C5 알케닐R14[여기서, R14는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C4 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4 알킬)카르바모일, C1-C4 알카노일 및 C1-C4 알콕시카르보닐이 있음],
3) C2-C5 알키닐R15[여기서, R15는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C4 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4 알킬)카르바모일, C1-C4 알카노일 및 C1-C4 알콕시카르보닐이 있음],
4) C1-C5 알킬 X2 C1-C5 알킬 X3R16[여기서, X2 및 X3는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR17CO-, -CONR18-, -SO2NR19-, -NR20SO2- 또는 -NR21-(여기서, R17, R18, R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시C2-C3 알킬임)이고, R16은 수소 또는 C1-C3 알킬이나, 단 R4가 C1-C5 알킬 X2 C1-C5 알킬 X3R16인 경우 X1은 -CH2-가 될 수 없음],
5) C1-C5 알킬 X4COR22[여기서, X4는 -O- 또는 -NR23-(여기서, R23은 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시C2-C3 알킬임)이고, R22는 -NR24R25 또는 -OR26(여기서, R24, R25 및 R26은 서로 동일하거나 또는 상이하며, 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C3 알콕시 C2-C3 알킬임)임],
6) C1-C5 알킬X5R27[여기서, X5는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR28CO-, -CONR29-, -SO2NR30-, -NR31SO2- 또는 -NR32-(여기서, R28, R29, R30, R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시C2-C3 알킬임)이고, X5는 카르보닐이며, R27은 시클로펜틸, 시클로헥실 또는, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원 포화 헤테로시클릭기이고, 여기서, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C4 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4 알킬)카르바모일, C1-C4 알카노일 및 C1-C4 알콕시카르보닐이 있으며, 또는 R27은 C1-C3 알킬이지만, R27이 C1-C3 알킬인 경우, X5는 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- 또는 -NR31SO2-이며, X1은 -CH2-가 아님],
7) C1-C3 알콕시C2-C4 알킬[단, X1은 -S-이거나, 또는 X1은 -SO- 또는 -SO2-임],
8) C1-C3 알콕시C2-C4 알킬 또는 C1-C4 알킬[단, X1은 -O-임]의 기 중 하나로부터 선택되며, 추가로 R4는
9) C1-C5 알킬X6C1-C5 알킬R33[여기서, X6은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34CO-, -CONR35-, -SO2NR36-, -NR37SO2- 또는 -NR38-(여기서, R34, R35, R36, R37 및 R38은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시C2-C3 알킬임)이고, R33은 시클로펜틸, 시클로헥실 또는, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기이며, 여기서, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, 카르바모일, C1-C4 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4 알킬)카르바모일, C1-C4 알카노일 및 C1-C4 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
10) R39[여기서, R39는 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일로부터 선택된 기로서 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, 카르바모일, C1-C4 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4 알킬)카르바모일, C1-C4 알카노일 및 C1-C4 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
11) C1-C5 알킬R40[여기서, R40은 피페라진-1-일로서, C1-C4 알카노일, C1-C4 알콕시카르보닐, C1-C4 히드록시알킬 및 -CONR41R42(여기서, R41 및 R42는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬임)로부터 선택된 1 개 이상의 치환체를 포함함],
12) C1-C5 알킬R43[여기서, R43은 모르폴리노로서, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, 카르바모일, C1-C4 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4 알킬)카르바모일, C1-C4 알카노일 및 C1-C4 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있지만, R4가 C1-C5 알킬R43인 경우, X1은 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- 또는 -NR10SO2-임],
13) C1-C5 알킬R44[여기서, R44는 모르폴리노로서, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, 카르바모일, C1-C4 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4 알킬)카르바모일, C1-C4 알카노일 및 C1-C4 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 개 이상 및 임의로 2 개의 치환체를 포함함]로부터 선택될 수 있으나,
단, R4가 8)로부터 선택되는 경우, R1 및/또는 R2는 니트로이거나 또는 1 이상의 R3는 C1-C3 알카노일옥시이다.
m은 2 인 것이 바람직하다.
R1은 수소, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 아미노인 것이 이롭다.
R1은 수소, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시인 것이 바람직하고, 수소, 메틸 또는 메톡시인 것이 더욱 바람직하고, 수소 또는 메톡시, 특히 메톡시인 것이 가장 바람직하다.
R2는 수소, 플루오로, 아미노 또는 니트로, 특히 수소인 것이 바람직하다.
본 발명의 한 구체예에서, R3는 히드록시, 할로게노, C1-C2 알킬, C1-C2 알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 하나의 R3 치환체는 메타히드록시이고, 다른 하나는 할로게노 및 메틸로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서, (R3)m을 갖는 페닐기는 하기 화학식 II의 것이 바람직하다.
Figure 112002030861756-pct00002
상기 식에서, Ra는 수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로, 바람직하게는 수소 또는 플루오로이며,
Rb는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 플루오로 또는 클로로, 특히 수소, 메틸 또는 클로로이고,
Rc는 수소 또는 히드록시이며,
본 발명의 특정예에서, (R3)m을 갖는 페닐기는 3-히드록시-4-메틸페닐기, 2-플루오로-5-히드록시페닐기 또는 4-클로로-2-플루오로페닐기 또는 4-브로모-2-플루오로페닐기이며, 특별하게는 4-클로로-2-플루오로페닐기 또는 4-브로모-2-플루오로페닐기, 더욱 특별하게는 4-클로로-2-플루오로페닐기이다.
삭제
X1은 -O-, -S-, -NR7CO-, -NR10SO2- 또는 -NR11-(여기서, R7, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알콕시에틸임)인 것이 이롭다. X1은 -O-, -S-, -NR7CO- 또는 -NR10SO2-(여기서, R7 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C2 알킬임)인 것이 바람직하다.
X1은 -O-, -S-, -NR7CO-(여기서, R7은 수소 또는 메틸임)인 것이 더욱 바람직하다.
특히 X1은 -O-, 또는 -NHCO- 또는 -S-이며, 특별하게는 -O- 또는 -S-이고, 더욱 특별하게는 -O-이다. X2 및 X3는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR17CO- 또는 -NR21-(여기서, R17 및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알콕시에틸임)이다.
X2 및 X3는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR21-(여기서, R21은 수소, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알콕시에틸임)인 것이 이롭다.
X2 및 X3는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 -O-, -S- 또는 -NR21-(여기서, R21은 수소, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알콕시에틸임)인 것이 바람직하다.
본 발명의 특정예에서, X3는 -O-이고, X2는 -NR17CO-(여기서, R17은 수소 또는 메틸임)이다. X4는 -O- 또는 -NR23-(여기서, R23은 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C2 알콕시에틸임)인 것이 이롭다.
X5는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR28CO-, -NR31SO2- 또는 -NR32-(여기서, R28, R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알콕시에틸임)이거나 또는 X5는 카르보닐인 것이 이롭다.
X5는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR32-(여기서, R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알콕시에틸임)인 것이 바람직하다.
X5는 -O- 또는 -NR32-(여기서, R32는 수소 또는 C1-C2 알킬임)인 것이 더욱 바람직하다.
X6은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34CO-, -NR37SO2- 또는 -NR38-(여기서, R34, R37 및 R38은 각각 독립적으로 수소, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알콕시에틸임)인 것이 이롭다. X6은 -O-인 것이 바람직하다.
R4는
1) C1-C5 알킬R12[여기서, R12는 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일 및 피페라진-2-일로부터 선택된 기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C4 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4 알킬)카르바모일, C1-C4 알카노일 및 C1-C4 알콕시카르보닐 등이 있음] 또는 C2-C5 알킬R45[여기서, R45는 이미다졸리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 티오모르폴리노로부터 선택된 기로서 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C4 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4 알킬)카르바모일, C1-C4 알카노일 및 C1-C4 알콕시카르보닐 등이 있음],
2) C3-C5 알케닐R46[여기서, R46은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 탄소 원자를 통해 C3-C5알케닐에 결합되고, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일 및 C1-C4 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4 알킬)카르바모일, C1-C4 알카노일 및 C1-C4 알콕시카르보닐 등이 있음] 또는 C4-C5 알케닐R47[여기서, R47은 하나는 N이고, 다른 하나는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 질소 원자를 통해 C4-C5 알케닐에 결합되고, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C4 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4 알킬)카르바모일, C1-C4 알카노일 및 C1-C4 알콕시카르보닐 등이 있음],
3) C3-C5 알키닐R48[여기서, R48은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 탄소 원자를 통해 C3-C5 알키닐기에 결합되고, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C4 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4 알킬)카르바모일, C1-C4 알카노일 및 C1-C4 알콕시카르보닐 등이 있음] 또는 C4-C5 알키닐R49(여기서, R49는 하나는 N이고, 다른 하나는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 질소 원자를 통해 C4-C5 알키닐기에 결합되고, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C4 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4 알킬)카르바모일, C1-C4 알카노일 및 C1-C4 알콕시카르보닐 등이 있음],
4) C2-C3 알킬 X2 C2-C3 알킬 X3R16[여기서, X2 및 X3는 전술한 바와 같으며, R16은 수소 또는 C1-C3 알킬이지만, R4가 C2-C3 알킬 X2 C2-C3 알킬 X3R16인 경우 X1은 -CH2-가 될 수 없음],
5) C2-C3 알킬 X4COR22[여기서, X4는 전술한 바와 같으며, R22는 -NR24R25 또는 -OR26(여기서, R24, R25 및 R26은 서로 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C2 알콕시에틸임)임],
6) C2-C4 알킬X5R27[여기서, X5는 전술한 바와 같고, R27은 시클로펜틸, 시클로헥실 또는, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종원자를 포함하는 5 원 또는 6 원 포화 헤테로시클릭기이고, 여기서, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가로 가능한 치환체는 카르바모일, C1-C4 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4 알킬)카르바모일, C1-C4 알카노일 및 C1-C4 알콕시카르보닐이거나 또는 R27은 C1-C3 알킬이지만, R27이 C1-C3 알킬인 경우, X5는 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- 또는 -NR31SO2-이며, X1은 -CH2-가 아님],
7) C1-C3 알콕시C2-C4 알킬[단, X1은 -S-이거나 또는 X1은 -SO- 또는 -SO2-임],
8) C1-C3 알콕시C2-C4 알킬 또는 C1-C4 알킬[단, X1은 -O-임]
의 기 중에서 하나로부터 선택되며, 추가로 R4는
9) C2-C4 알킬X6C2-C4 알킬R33[여기서, X6은 전술한 바와 같고, R33은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, 카르바모일, C1-C4 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4 알킬)카르바모일, C1-C4 알카노일 및 C1-C4 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
10) C2-C4 알킬R40[여기서, R40은 피페라진-1-일로서, C2-C3 알카노일, C1-C3 알콕시카르보닐, C1-C3 히드록시알킬 및 -CONR41R42(여기서, R41 및 R42는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬임)로부터 선택된 1 개 이상의 치환체를 포함함],
11) C2-C4 알킬R43[여기서, R43은 모르폴리노로서, 옥소, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있지만, R4가 C2-C4 알킬R43인 경우, X1은 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- 또는 -NR10SO2-임],
12) C2-C4 알킬R44[여기서, R44는 모르폴리노로서, 옥소, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 개 이상 및 임의로 2 개의 치환체를 포함함]의 기로부터 선택될 수 있으나,
단, R4가 상기 8)로부터 선택되는 경우, R1 및/또는 R2는 니트로이거나 또는 1 이상의 R3는 C1-C3 알카노일옥시이다.
삭제
R4의 추가의 예로는 C2-C3 알킬 X2 메틸 X3R16[여기서, X2 및 X3는 전술한 바와 같고, R16은 수소 또는 C1-C3 알킬이나, 단 R4가 C2-C3 알킬 X2 메틸 X3R16인 경우, X1은 -CH2-가 될 수 없음] 등이 있다.
R4는
1) C1-C4 알킬R12[여기서, R12는 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일 및 피페라진-2-일로부터 선택된 기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가로 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐 등이 있음] 또는 C2-C4 알킬R45[여기서, R45는 이미다졸리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 티오모르폴리노로부터 선택된 기로서 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가로 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐 등이 있음],
2) 1-R46프로프-1-엔-3-일, 1-R46부트-2-엔-4-일, 1-R46부트-1-엔-3-일, 1-R46펜트-2-엔-4-일 또는 2-R46펜트-3-엔-5-일[여기서, R46은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 탄소 원자를 통해 알케닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐 등이 있음] 또는 1-R47부트-2-엔-4-일, 1-R47펜트-2-엔-4-일 또는 2-R47펜트-3-엔-5-일[여기서, R47은 하나는 N이고, 다른 하나는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 질소 원자를 통해 알케닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가로 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐 등이 있음],
3) 1-R48프로프-1-인-3-일, 1-R48부트-2-인-4-일, 1-R48부트-1-인-3-일, 1-R48펜트-2-인-4-일 또는 2-R48펜트-3-인-5-일[여기서, R48은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 탄소 원자를 통해 알키닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가로 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐 등이 있음] 또는 1-R49부트-2-인-4-일, 1-R49펜트-2-인-4-일 또는 2-R49펜트-3-인-5-일[여기서, R49는 하나는 N이고, 다른 하나는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 질소 원자를 통해 알키닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가로 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐 등이 있음],
4) C2-C3 알킬 X2 C2-C3 알킬 X3R16[여기서, X2 및 X3는 전술한 바와 같고, R16은 수소 또는 C1-C3 알킬이나, 단 R4가 C2-C3 알킬 X2 C2-C3 알킬 X3R16인 경우, X1은 -CH2-가 될 수 없음],
5) C2-C3 알킬 X4 COR22[여기서, X4는 전술한 바와 같고, R22는 -NR24R25 또는 -OR26(여기서, R24, R25 및 R26은 서로 동일하거나 또는 상이하며, 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C2 알콕시에틸임)임],
6) C2-C3 알킬X5R27[여기서, X5는 전술한 바와 같고, R27은 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 기이고, 이 기는 탄소 원자를 통해 X5에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬 및 C1-C2 알콕시로부터 선택된 1 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가로 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C2 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2 알콕시카르보닐이거나 또는 R27은 C1-C3 알킬이지만, R27이 C1-C3 알킬인 경우, X5는 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- 또는 -NR31SO2-이며, X1은 -CH2-가 아님],
7) C1-C2 알콕시C2-C3 알킬[단, X1은 -S-이거나 또는 X1은 -SO- 또는 -SO2-임]
의 기 중에서 하나로부터 선택되며,
추가로, R4는
8) C2-C3 알킬X6C2-C3 알킬R33[단, X6은 전술한 바와 같고, R33은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 알콕시, 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
9) C2-C3 알킬R40[여기서, R40은 피페라진-1-일로서, 아세틸, C1-C2 알콕시카르보닐, C1-C2 히드록시알킬 및 -CONR41R42(여기서, R41 및 R42는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C2 알킬임)로부터 선택된 1 개 이상의 치환체를 포함함],
10) C2-C3 알킬R43[여기서, R43은 모르폴리노로서, 옥소, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬, 카르바모일, C1-C2 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있지만, R4가 C2-C3 알킬R43인 경우, X1은 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- 또는 -NR10SO2-임],
11) C2-C3 알킬R44[여기서, R44는 모르폴리노로서, 옥소, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬, 카르바모일, C1-C2 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 개 이상 및 임의로 2 개의 치환체를 포함할 수 있음].
의 기 중에서 선택되는 것이 이로울 수 있다.
R4는 C2-C3 알킬 X2 메틸X3R16(여기서, X2 및 X3는 전술한 바와 같고, R16은 수소 또는 C1-C3 알킬이며, 여기서, R4가 C2-C3 알킬X2메틸X3R16인 경우 X1은 -CH2-가 될 수 없음)인 것이 이롭다.
R4는
1) C1-C3 알킬R12[여기서, R12는 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일 및 피페라진-2-일로부터 선택된 기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가로 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C3 알콕시카르보닐 등이 있음] 또는 C2-C3 알킬R45[여기서, R45는 이미다졸리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 티오모르폴리노로부터 선택된 기로서 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가로 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C3 알콕시카르보닐 등이 있음],
2) 1-R46부트-2-엔-4-일[여기서, R46은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 탄소 원자를 통하여 알케닐기에 결합되고, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C3 알콕시카르보닐 등이 있음] 또는 1-R47부트-2-엔-4-일[여기서, R47은 하나는 N이고, 다른 하나는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 질소 원자를 통해 알케닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C3 알콕시카르보닐 등이 있음],
3) 1-R48부트-2-인-4-일[여기서, R48은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 탄소 원자를 통해 알키닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C3 알콕시카르보닐 등이 있음] 또는 1-R49부트-2-인-4-일[여기서, R49는 하나는 N이고, 다른 하나는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 질소 원자를 통해 알키닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가의 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C3 알콕시카르보닐 등이 있음],
4) C2-C3 알킬 X2 C2-C3 알킬 X3R16[여기서, X2 및 X3는 전술한 바와 같고, R16은 수소 또는 C1-C3 알킬이나, 단 R4가 C2-C3 알킬 X2 C2-C3 알킬 X3R16인 경우 X1은 -CH2-가 될 수 없음],
5) 2-(3,3-디메틸우레이도)에틸, 3-(3,3-디메틸우레이도)프로필, 2-(3-메틸우레이도)에틸, 3-(3-메틸우레이도)프로필, 2-우레이도에틸, 3-우레이도프로필, 2-(N,N-디메틸카르바모일옥시)에틸, 3-(N,N-디메틸카르바모일옥시)프로필, 2-(N-메틸카르바모일옥시)에틸, 3-(N-메틸카르바모일옥시)프로필, 2-(카르바모일옥시)에틸, 3-(카르바모일옥시)프로필 또는 2-(1,3,3-트리메틸우레이도)에틸, 3-(1,3,3-트리메틸우레이도)프로필, 2-(이소프로폭시카르보닐아미노)에틸, 3-(이소프로폭시카르보닐아미노)프로필, 2-(이소부톡시카르보닐아미노)에틸, 3-(이소부톡시카르보닐아미노)프로필, 2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸 또는 3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로필,
6) C2-C3 알킬X5R27[여기서, X5는 전술한 바와 같고, R27은 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 기이고, 이 기는 탄소 원자를 통해 X5에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬 및 C1-C2 알콕시로부터 선택된 1 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 추가로 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C2 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2 알콕시카르보닐이거나 또는 R27은 C1-C2 알킬이지만, R27이 C1-C2 알킬인 경우, X5는 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- 또는 -NR31SO2-이며, X1은 -CH2-가 아님],
7) C1-C2 알콕시C2-C3 알킬[단, X1은 -S-이거나 또는 X1은 -SO- 또는 -SO2-임]
의 기로부터 선택되는 것이 바람직하며, 추가로 R4는
8) C2-C3 알킬X6C2-C3 알킬R33[여기서, X6은 전술한 바와 같으며, R33은 하나 이상은 N인 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 질소 원자를 통해 C2-C3 알킬기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬, C1-C2 알콕시, 카르바모일, C1-C2 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
9) C2-C3 알킬R43[여기서, R43은 모르폴리노로서, 옥소, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬, 카르바모일, C1-C2 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있지만, R4가 C2-C3 알킬R43인 경우, X1은 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- 또는 -NR10SO2-임],
10) C2-C3 알킬R44[여기서, R44는 모르폴리노로서, 옥소, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬, 카르바모일, C1-C2 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 개 이상 및 임의로 2 개의 치환체를 포함할 수 있음]에서 선택되는 것이 바람직하다.
R4는 C2-C3 알킬 X2 메틸 X3R16 (여기서, X2 및 X3는 전술한 바와 같고, R16은 수소 또는 C1-C3 알킬임)이 바람직하나, 단, R4가 C2-C3 알킬 X2 메틸 X3R16인 경우, X1은 -CH2-가 아니다.
R4는
1) C1-C3 알킬R12[여기서, R12는 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일 및 피페라진-2-일로부터 선택된 기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬 및 C1-C2 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가로 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C2 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2 알콕시카르보닐 등이 있음] 또는 C2-C3 알킬R45[여기서, R45는 이미다졸리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 티오모르폴리노로부터 선택된 기로서 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬 및 C1-C2 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가로 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C2 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2 알콕시카르보닐 등이 있음],
2) 1-R50부트-2-엔-4-일[여기서, R50은 이미다졸리딘-1-일, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피페리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 피페리디노로부터 선택된 기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬 및 C1-C2 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가로 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C2 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2 알콕시카르보닐 등이 있음],
3) 1-R51부트-2-인-4-일[여기서, R51은 이미다졸리딘-1-일, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피페리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 피페리디노로부터 선택된 기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬 및 C1-C2 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있고, 추가로 가능한 치환체의 예로는 카르바모일, C1-C2 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2 알콕시카르보닐 등이 있음],
4) C2-C3 알킬 X2 C2-C3 알킬 X3R16[여기서, X2 및 X3는 전술한 바와 같고, R16은 수소 또는 C1-C3 알킬이나, 단 R4가 C2-C3 알킬 X2 C2-C3 알킬 X3R16인 경우 X1은 -CH2-가 될 수 없음],
5) C1-C2 알콕시C2-C3 알킬[단, X1은 -S-이거나 또는 X1은 -SO- 또는 -SO2-임]
의 기로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하며, 추가로 R4는
6) 2-(3,3-디메틸우레이도)에틸, 3-(3,3-디메틸우레이도)프로필, 2-(3-메틸우레이도)에틸, 3-(3-메틸우레이도)프로필, 2-우레이도에틸, 3-우레이도프로필, 2-(N,N-디메틸카르바모일옥시)에틸, 3-(N,N-디메틸카르바모일옥시)프로필, 2-(N-메틸카르바모일옥시)에틸, 3-(N-메틸카르바모일옥시)프로필, 2-(카르바모일옥시)에틸, 3-(카르바모일옥시)프로필, 2-(1,3,3-트리메틸우레이도)에틸, 3-(1,3,3-트리메틸우레이도)프로필, 2-(이소프로폭시카르보닐아미노)에틸, 3-(이소프로폭시카르보닐아미노)프로필, 2-(이소부톡시카르보닐아미노)에틸, 3-(이소부톡시카르보닐아미노)프로필, 2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸 또는 3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로필,
7) C2-C3 알킬X5R27[여기서, R27은 C1-C2 알킬이고, X5은 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- 또는 -NR31SO2-이나, 단 X1은 -CH2-가 아님],
8) C2-C3 알킬X6C2-C3 알킬R33[여기서, X6은 전술한 바와 같으며, R33은 모르폴리노, 2-옥소피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일 및 4-메틸피페라진-1-일로부터 선택된 기임),
9) C2-C3 알킬R43[여기서, R43은 모르폴리노로서, 옥소, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬, 카르바모일, C1-C2 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있지만, R4가 C2-C3 알킬R43인 경우, X1은 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- 또는 -NR10SO2-임]로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
더욱 바람직한 R4의 예로는 C2-C3 알킬X2메틸X3R16[여기서, X2 및 X3는 전술한 바와 같고, R16는 수소 또는 C1-C3 알킬임]이 있으나, R4가 C2-C3 알킬X2메틸X3R16인 경우, X1은 -CH2-가 될 수 없다.
R4는
1) C1-C3 알킬R12[여기서, R12는 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페라진-2-일, 1-메틸피페라진-2-일, 4-메틸피페라진-2-일, 1,4-디메틸피페라진-2-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 4-메틸모르폴린-2-일 또는 4-메틸모르폴린-3-일임] 또는 C2-C3 알킬R45[여기서, R45는 피롤리딘-1-일 또는 티오모르폴리노 또는 1,1-디옥소티오모르폴리노, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-1-일, 2-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리딘-1-일, 2-카르바모일피롤리딘-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일 또는 3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일임]
2) 1-R50부트-2-엔-4-일(여기서, R50은 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일, 피페리디노 또는 3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일임],
3) 1-R51부트-2-인-4-일(여기서, R51은 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페라진-1-일, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 또는 4-메틸피페라진-1-일, 피페리디노 또는 3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일임],
4) C2-C3 알킬X2C2-C3 알킬X3R16[여기서, X2 및 X3는 전술한 바와 같고, R16은 수소 또는 C1-C3 알킬이나, 단, R4가 C2-C3 알킬X2C2-C3 알킬X3R16인 경우, X1은 -CH2-가 될 수 없음],
5) C1-C2 알콕시 C2-C3 알킬[단, X1은 -S-이거나 또는 X1은 -SO- 또는 -SO2-임]
로부터 선택되는 것이 가장 바람직하며, 추가로 R4는
6) C2-C3 알킬X5R27[여기서, R27은 C1-C2 알킬이고, X5는 -S-, -SO- 또는 -SO2-, -SO2NR30- 또는 -NR31SO2-이나, 단 X1은 -CH2-가 아님],
7) C2-C3 알킬X6C2-C3 알킬R33[여기서, X6는 전술한 바와 같고, R33은 피롤리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일 및 모르폴리노로부터 선택된 기임].
8) C2-C3 알킬R43(여기서, R43은 모르폴리노로서, 옥소, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, R4가 C2-C3 알킬 R43인 경우, X1은 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- 또는 -NR10SO2-임]
으로부터 선택되는 것이 가장 바람직하다.
또한, R4는 C2-C3 알킬X2메틸X3R16[여기서, X2 및 X3는 전술한 바와 같고, R16은 수소 또는 C1-C3 알킬임]이지만, R4가 C2-C3 알킬X2메틸X3R16인 경우 X1은 -CH2-가 될 수 없다.
R4-X1의 바람직한 예로는 3-(메틸설포닐)프로폭시, (1-메틸피페리딘-3-일)메톡시, 4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-일옥시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, 3-(1,1-디옥소티오모르폴리노)프로폭시, 2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)에톡시, 2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)에톡시, 3-모르폴리노프로필티오, 2-([N-메톡시아세틸-N-메틸]아미노)에톡시, 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시, 2-티오모르폴리노에톡시, 3-(2-카르바모일피롤리딘-1-일)프로폭시, 3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시 및 2-(2-모르폴리노에톡시)에톡시 등이 있다.
R4-X1의 더욱 바람직한 예로는 3-(메틸설포닐)프로폭시, (1-메틸피페리딘-3-일)메톡시 및 4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-일옥시 등이 있다.
본 발명의 특정예에서, 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이의 염이 제공된다.
Figure 112002030861756-pct00003
상기 식에서, R1a는 수소 또는 메톡시이고,
R2a는 수소이며,
(R3a)ma를 갖는 페닐기는 4-클로로-2-플루오로페닐기 또는 4-브로모-2-플루오로페닐기이고,
X1a는 -O-, -S-, -NR5aCO- 또는 -NR6aSO2-(여기서, R5a 및 R6a 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C2 알킬임)이며,
R4a는
1) C1-C4 알킬R7a[여기서, R7a는 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일 및 피페라진-2-일로부터 선택된 기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 알콕시, 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음] 또는 C2-C4 알킬R8a[여기서, R8a는 이미다졸리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 티오모르폴리노로부터 선택된 기로서 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 알콕시, 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
2) 1-R9a프로프-1-엔-3-일, 1-R9a부트-2-엔-4-일, 1-R9a부트-1-엔-3-일, 1-R9a펜트-2-엔-4-일 또는 2-R9a펜트-3-엔-5-일[여기서, R9a은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 탄소 원자를 통해 알케닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 알콕시, 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음] 또는 1-R10a부트-2-엔-4-일, 1-R10a펜트-2-엔-4-일 또는 2-R10a펜트-3-엔-5-일[여기서, R10a는 하나는 N이며, 다른 하나는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 질소 원자를 통해 알케닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 알콕시, 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
3) 1-R11a프로프-1-인-3-일, 1-R11a부트-2-인-4-일, 1-R11a부트-1-인-3-일, 1-R11a펜트-2-인-4-일 또는 2-R11a펜트-3-인-5-일[여기서, R11a는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 탄소 원자를 통해 알키닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 알콕시, 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음] 또는 1-R12a부트-2-인-4-일, 1-R12a펜트-2-인-4-일 또는 2-R12a펜트-3-인-5-일[여기서, R12a는 하나는 N이며, 다른 하나는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 질소 원자를 통해 알키닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 알콕시, 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
4) C2-C3 알킬 X2a C2-C3 알킬 X3aR13a[여기서, X2a 및 X3a는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR14aCO- 또는 -NR15a-(여기서, R14a 및 R15a는 각각 서로 독립적으로 수소, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알콕시에틸임)이며, R13a는 수소 또는 C1-C3 알킬임],
5) C2-C3 알킬 X4a COR16a[여기서, X4a는 -O- 또는 -NR17a-(여기서, R17a는 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C2 알콕시에틸임)이고, R16a는 -NR18aR19a 또는 -OR20a(여기서, R18a, R19a 및 R20a는 서로 동일하거나 또는 상이하며, 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C2 알콕시에틸임)임],
6) C2-C3 알킬X5aR21a[여기서, X5a는 카르보닐, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR22aCO-, -NR23aSO2- 또는 -NR24a-(여기서, R22a, R23a 및 R24a 각각은 독립적으로 수소, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알콕시에틸임)이고, R21a는 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 선택된 기로서, 이 기는 탄소 원자를 통해 X5a에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬, C1-C2 알콕시, 카르바모일, C1-C2 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 개의 치환체를 포함할 수 있거나 또는 R21a는 C1-C3 알킬이지만, R21a가 C1-C3 알킬인 경우, X5a는 -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR23aSO2-임],
7) C1-C2 알콕시C2-C3 알킬[단, X1a는 -S-임],
8) C2-C3 알킬X6aC2-C3 알킬R25a[여기서, X6a는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR26aCO-, -NR27aSO2- 또는 -NR28a-(여기서, R26a, R27a 및 R28a 각각은 수소, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알콕시에틸임)이고, R25a는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원 포화 헤테로시클릭기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 알콕시, 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
9) C2-C3 알킬R29a[여기서, R29a는 피페라진-1-일로서, 아세틸, C1-C2 알콕시카르보닐, C1-C2 히드록시알킬 및 -CONR30aR31a(여기서, R30a 및 R31a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C2 알킬임)로부터 선택된 1 개 이상의 치환체를 포함함],
10) C2-C3 알킬R32a[여기서, R32a는 모르폴리노로서, 옥소, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬, 카르바모일, C1-C2 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있지만, R4a가 C2-C3 알킬R32a인 경우, X1a는 -S- 또는 -NR6aSO2-(여기서, R6a는 전술한 바와 같음)임],
11) C2-C3 알킬R33a[여기서, R33a는 모르폴리노로서, 옥소, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬, 카르바모일, C1-C2 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 개 이상 및 임의로 2 개의 치환체를 포함할 수 있음]
의 기 중의 하나로부터 선택되며, R4의 추가의 예로는 C2-C3 알킬 X2a 메틸 X3aR13a [여기서, X2a 및 X3a는 전술한 바와 같고, R13a는 수소 또는 C1-C3 알킬임]이다.
VEGF 및 EGF 수용체 티로신 키나제에 대해 거의 동일한 활성을 갖는 본 발명의 바람직한 화합물의 예로는
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(1,3-디옥솔란-2-일메톡시)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(4-모르폴리노부트-2-인-1-일옥시)퀴나졸린,
(E)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(4-모르폴리노부트-2-엔-1일옥시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(2,6-디메틸모르폴리노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-([N-메틸-N-메틸설포닐]아미노)프로폭시)퀴나졸린,
7-(2-[N-t-부톡시카르보닐아미노]에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-([N-메틸-N-메틸설포닐]아미노)프로폭시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(3-옥소모르폴리노)에톡시)퀴나졸린 및
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(3-옥소모르폴리노)에톡시)퀴나졸린 및 이의 염, 특히 이의 염산염 등이 있다.
VEGF 및 EGF 수용체 티로신 키나제에 대해 거의 동일한 활성을 갖는 본 발명의 더욱 바람직한 화합물의 예로는
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-티오모르폴리노에톡시)퀴나졸린,
(S)-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(2-카르바모일피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린,
(S)-7-(3-(2-카르바모일피롤리딘-1-일)프로폭시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-모르폴리노에톡시)에톡시)퀴나졸린 및
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 및 이의 염, 특히 이의 염산염 등이 있다.
VEGF 및 EGF 수용체 티로신 키나제에 대해 거의 동일한 활성을 갖는 본 발명의 특히 바람직한 화합물의 예로는
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)퀴나졸린 및
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시퀴나졸린 및 이의 염, 특히 이의 염산염 등이 있다.
VEGF 및 EGF 수용체 티로신 키나제에 대해 거의 동일한 활성을 갖는 본 발명의 특히 바람직한 화합물의 예로는
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(1,1-디옥소티오모르폴리노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-[4-메틸피페라진-1-일]에톡시)에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로필티오)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-([N-메틸-N-메톡시아세틸]아미노)에톡시)퀴나졸린 및
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린 및 이의 염, 특히 이의 염산염 등이 있다.
VEGF 및 EGF 수용체 티로신 키나제에 대해 거의 동일한 활성을 갖는 본 발명의 특히 바람직한 화합물의 예로는
(E)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-일옥시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(메틸설포닐)프로폭시)퀴나졸린,
(S)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시퀴나졸린 및
(R)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시퀴나졸린 및 이의 염, 특히 이의 염산염 등이 있으며, 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(메틸설포닐)프로폭시)퀴나졸린 및 이의 염, 특히 이의 염산염이 더욱 바람직하다.
본 발명 화합물의 바람직한 구체예의 예로는
4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-(1,3-디옥솔란-2-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(1,3-디옥솔란-2-일메톡시)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-티오모르폴리노에톡시)퀴나졸린 및 이의 염, 특히 이의 염산염 등이 있다.
혼동을 피하기 위해서, 명세서에서 하나의 기를 '전술한 바와 같음'으로 기재한 경우, 이것은 최초 설명한 가장 광의의 범위의 정의 뿐만 아니라, 그 기에 대한 각각의 바람직한 정의 및 모든 바람직한 정의를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 명세서에서, 특별한 언급이 없는 한, "알킬"이라는 용어는 직쇄형 알킬기 및 분지쇄형 알킬기를 포함하지만, "프로필"과 같은 각각의 알킬기를 언급하는 것은 특정한 직쇄형만을 의미한다. 기타 다른 포괄적인 용어에도 유사한 적용예를 적용한다. 특별한 언급이 없는 한, "알킬"라는 용어는 탄소 원자 수가 1 내지 6인 사슬을 언급하는 것이 유리하고, 탄소 원자 수가 1 내지 4인 사슬인 것이 바람직하다. "알콕시"라는 용어는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 특별한 특별한 언급이 없는 한, "알킬"-O-기를 나타내며, 이때 "알킬"은 전술한 바와 같다. "아릴"이라는 용어는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 특별한 특별한 언급이 없는 한, 필요한 경우 할로게노, 알킬, 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸 및 시아노(여기서, 알킬 및 알콕시는 전술한 바와 같음)으로부터 선택된 1종 또는 2종의 치환체를 함유할 수 있는 C6-10 아릴기를 나타낸다. "아릴옥시"라는 용어는 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 특별한 특별한 언급이 없는 한, "아릴"-O-기를 나타내며, 여기서, "아릴"은 전술한 바와 같다. "설포닐옥시"라는 용어는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 알킬설포닐옥시기 및 아릴설포닐옥시기를 나타내며, 여기서, "알킬" 및 "아릴"은 전술한 바와 같다. "알카노일"이라는 용어는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 특별한 언급이 없는 한, 알킬C=O기를 나타내며, 여기서, "알킬"은 전술한 바와 같으며, 예를 들면 C2알카노일은 에타노일, 즉 CH3C=O를 나타내며, C1알카노일은 포르밀, 즉 CHO를 나타낸다. 본 명세서에서 특별한 특별한 언급이 없는 한, "알케닐"이라는 용어는 직쇄형 알케닐 사슬과 분지쇄형 알케닐기를 포함하지만, 2-부테닐과 같은 각각의 알케닐기를 언급하는 것은 특정한 직쇄형만을 의미한다. 특별한 언급이 없는 한, "알케닐"은 탄소 원자 수가 2 내지 5인 사슬을 언급하는 것이 유리하고, 탄소 원자 수가 3 내지 5인 사슬을 언급하는 것이 바람직하다. 본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한, "알키닐"이라는 용어는 직쇄형 알키닐기와 분지쇄형 알키닐기를 포함하지만, 2-부티닐과 같은 각각의 알키닐기를 언급하는 것은 특정한 직쇄형 사슬만을 의미한다. 특별한 언급이 없는 한, "알키닐"이라는 용어는 탄소 원자 수가 2 내지 5인 사슬을 언급하는 것이 유리하고, 탄소 원자 수가 3 내지 5인 사슬을 언급하는 것이 바람직하다.
전술한 바와 같이, 화학식 I에서, 수소는 퀴나졸린기의 2 및 8의 위치에 존재한다.
본 발명의 영역 내에 있어서, 화학식 I로 표시된 화합물 또는 이의 염은 호변 이성체 현상을 나타낼 수 있고, 더우기 본 발명의 영역 내에 존재하는 화학식들은 가능한 호변 이성체 형태 중 어느 하나만을 나타낼 수 있는 것으로 이해해야 한다. 본 발명은 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성을 억제하는 임의의 호변 이성체를 포함하지만, 화학식 내에서 이용되는 임의의 하나의 호변 이성체 형태에만 국한시키고자 하는 것은 아닌 것으로 이해해야 한다.
또한, 화학식 I의 특정한 화합물 및 이의 염은 용매화된 형태 뿐만 아니라 미용매화된 형태, 예를 들면 수화된 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해해야 한다. 본 발명은 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성을 억제하는 그러한 용해화된 모든 형태를 포함한다.
혼동을 방지하기 위해, X1이, 예를 들면 화학식 -NR7CO-으로 표시된 기일 경우, 식중에서 질소 원자 함유 R7기는 퀴나졸린 고리에 결합되고, 카르보닐(C0)기는 R4에 결합되는 반면 X1이, 예를 들면 화학식 -CONR8-으로 표시된 기일 경우, 식중에서 카르보닐기는 퀴나졸린 고리에 결합되고, 질소 원자 함유 R8기는 R4에 결합되는 것으로 이해해야 한다. 유사한 적용예를 다른 2종의 원자 X1 연결기, 예를 들면 -NR10SO2- 및 -SO2NR9-에 적용할 수 있다. X1이 -NR11-인 경우, 질소 원자 함유 R11기는 퀴나졸린 고리 및 R4에 연결된다. 유사한 적용예를 기타의 기에 적용할 수 있으며, R4가 예를 들면 C1-C5 알킬X5R27인 경우, X5는 -NR28CO-이며, 질소 원자 함유 R28기는 퀴나졸린 고리에 결합된 알킬 쇄에 결합되어 있으며, 카르보닐기(CO)기는 R27에 결합되어 있는 반면, X5가 -CONR29-기인 경우, 카르보닐기는 퀴나졸린 고리에 결합된 알킬 쇄에 결합되어 있으며, 질소 함유 R29기는 R27에 결합되어 있다. 또한, X1이 -NR11-이고, R11이 C1-C3 알콕시 C2-C3 알킬인 경우, C2-C3 알킬 부분은 X1의 질소 원자에 결합되어 있는 것으로 이해하며, 유사한 적용예를 다른 기에 적용시킬 수 있다.
혼동을 피하기 위해, 화학식 I의 화합물은 R4가 C1-C5 알킬X2C1-C5 알킬X3R16기인 경우, 말단 C1-C5 알킬 부분은 X1에 결합되며, 유사하게 R4가 C2-C5 알케닐R14기인 경우, C2-C5 알케닐 부분은 X1에 결합되며, 유사한 적용예도 기타의 기에 적용된다. R4가 1-R33-프로프-1-엔-3-일인 경우, 첫번째 탄소 원자에는 R33이 결합되고, 세번째 탄소 원자에는 X1에 결합되며, 유사하게 R4가 2-R33-펜트-3-엔-5-일인 경우, 두번째 탄소 원자에는 R33이 결합되고, 네번째 탄소 원자에는 X1에 결합되며, 유사한 적용예도 기타의 기에 적용된다.
본 발명은 전술한 바와 같이 화학식 I의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다. 약학 조성물에 사용하는 염은 약학적으로 허용 가능한 염이어야 하지만, 기타 염도 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 염을 형성하기에 충분히 염기성인, 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 산 부가 염을 들 수 있다. 그러한 산 부가 염의 예로는 약학적으로 허용 가능한 음이온을 제공하는 무기 산 또는 유기 산과의 염, 예를 들면 할로겐화수소(특히, 염산 또는 브롬화수소산이 있으며, 염산이 바람직함)와의 염, 황산과의 염, 인산과의 염, 트리플루오로아세트산과의 염, 시트르산과의 염 또는 말레인산과의 염을 들 수 있다. 이외에도, 화학식 I로 표시되는 화합물이 충분히 산성인 경우, 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 무기 염기 또는 유기 염기에 의해 형성될 수 있다. 이러한 무기 염기 또는 유기 염기와의 염의 예로는 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨염 또는 칼륨염), 알칼리 토금속 염(예를 들면, 칼슘염 또는 마그네슘염), 암모늄염 또는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및 기타의 화합물(전술한 바와 같음)은 화학 관련 화합물의 제조에 적용할 수 있는 공지된 모든 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 방법의 예로는 유럽 특허 출원 공개 제0520722호, 제0566226호, 제0602851호 및 제0635498호에 개시되어 있는 것들을 들 수 있다. 이러한 방법들은 본 발명의 추가 특징으로 제공하는데, 후술하는 바와 같다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 일반적인 절차에 의해 얻을 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는 후술하는 실시예에서 설명되지만, 이에 의해 한정되는 것은 아니다. 또한, 필수 출발 물질은 유기 화학자의 일반적인 기술 범주에 속하는 것으로 예시된 절차와 유사한 절차에 의해 얻을 수 있다.
따라서, 하기 (a) 내지 (g) 및 (i) 내지 (v)의 방법은 본 발명의 추가 특징을 구성한다.
화학식 I 화합물의 합성
(a) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 얻는다.
Figure 112002030861756-pct00004
Figure 112002030861756-pct00005
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, m 및 X1는 전술한 바와 같고, L1은 치환 가능한 부분이다. 치환 가능한 부분 L1의 예로는 할로게노, 알콕시(바람직하게는 C1-C4 알콕시임), 아릴옥시 또는 설포닐옥시기, 예를 들면, 클로로, 브로모, 메톡시, 펜옥시, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시기 등이 있다.
반응은 산 또는 염기의 존재하에 실시하는 것이 이롭다. 산의 예로는 염산과 같은 무수 무기 산 등이 있다. 염기의 예로는 유기 아민 염기, 예를 들면, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 또는 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등이 있다. 또한, 염기의 예로는 알칼리 금속 수소화물, 예를 드면 수소화나트륨, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 아미드, 예컨대 나트륨 아미드 또는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 등이 있다. 반응은 알칸올 또는 에스테르, 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 또는 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매, 예컨대 염화메틸렌, 트리클로로메탄 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 톨루엔, 또는 쌍극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드 등의 불활성 용매 또는 희석제의 존재하에 실시되는 것이 바람직하다. 반응은 10∼150℃, 바람직하게는 20∼80℃ 범위내의 온도에서 용이하게 실시된다.
본 발명의 화합물은 자유 염기의 형태로 본 방법으로부터 얻을 수 있거나 또는 화학식 H-L1(여기서, L1은 전술한 바와 같음)의 산과의 염의 형태로 얻을 수 있다. 염으로부터의 자유 염기를 얻고자 하는 경우, 염은 통상의 절차를 사용하여 전술한 바와 같은 염기를 사용하여 처리할 수 있다.
(b) 하기 화학식 IIa의 기가 1 개 이상의 히드록시기를 갖는 페닐기를 나타내는 경우, 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 V의 화합물을 탈보호시키켜 얻을 수 있다.
Figure 112002030861756-pct00006
Figure 112002030861756-pct00007
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, m 및 X1은 전술한 바와 같으며, P는 페놀성 히드록시 보호기이고, pl은 보호된 히드록시기의 수를 나타내는 1 내지 5의 정수이어서 m-pl은 보호되지 않은 히드록시인 R3 치환체의 수를 나타낸다. 페놀성 히드록시 보호기 P의 선택은 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene 및 R.G.M. Wuts, 3 판, 윌리, 1991]의 표준적인 문헌에 기재된 것과 같은 유기 화학자의 표준 지식 범위내에 포함되는 것으로서, 그 예로는 에테르(예, 메틸, 메톡시메틸, 알릴 및 벤질 및, C1-C4 알콕시와 니트로로부터 선택된 2 이하의 치환체로 치환된 벤질 등), 실릴 에테르(예, t-부틸디페닐실릴 및 t-부틸디메틸실릴 등), 에스테르(예, 아세테이트 및 벤조에이트 등), 카보네이트(예, 메틸, 벤질 및, C1-C4 알콕시와 니트로로부터 선택된 2 이하의 치환체로 치환된 벤질 등) 등이 있다. 이러한 페놀성 히드록시 보호기의 제거는 전술한 바와 같은 표준 문헌에 기재된 반응 조건을 포함하는 전환 반응에 공지된 임의의 절차에 의해 실시될 수 있거나 또는 이와 관련된 방법에 의해 실시될 수 있다. 반응 조건은 출발 화합물 또는 생성 화합물의 범위내에서 다른 부위에서 원치 않는 반응을 일으키지 않으면서 히드록시 유도체를 생성하도록 하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 보호기 P가 아세테이트인 경우, 전환 반응은 바람직하게는 물 또는, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 등의 양성자성 용매 또는 공용매의 존재하에 퀴나졸린 유도체를 암모니아와 같은 전술한 염기 및, 이의 모노알킬화 및 디알킬화 유도체로 처리하여 간단히 실시할 수 있다. 이러한 반응은 전술한 바와 같은 추가의 불활성 용매 또는 희석제의 존재하에 0∼50℃ 범위내, 용이하게는 약 20℃의 온도에서 실시할 수 있다.
(c) 치환체 X1이 -O-, -S-, -NR11-, -SO2-, -CONR8- 또는 -SO2NR9-인 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112002030861756-pct00008
R4-L1
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, L1, m 및 X1은 전술한 바와 같으며, L1은 치환가능한 부분으로서, 예를 들면 할로게노 또는 설포닐옥시기, 예컨대 브로모 또는 메탄설포닐옥시기 등이 있다. L1은 O-+P(R52)3기(여기서, R52는 부틸 또는 페닐임)이며, 이러한 경우에 있어서, 화학식 VII의 화합물은 현장에서 용이하게 형성된다. 반응은 염기[방법(a)에서 전술함] 및 이롭게는 불활성 용매 또는 희석제[방법(a)에서 전술함]의 존재하에, 10∼150℃ 범위내, 용이하게는 약 50℃의 온도에서 실시하는 것이 바람직하다.
(d) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 제조할 수 있다.
Figure 112002030861756-pct00009
R4-X1-H
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, L1, m 및 X1은 전술한 바와 같다. 반응은 염기[방법(a)에서 전술함] 및 이롭게는 불활성 용매 또는 희석제[방법(a)에서 전술함]의 존재하에, 10∼150℃ 범위내, 용이하게는 약 100℃의 온도에서 실시하는 것이 용이하다.
(e) R4가 C1-C5 알킬R53{여기서, R53은 1) X7R27[여기서, X7은 -O-, -S-, -SO2-, -NR54CO-, -NR55SO2- 또는 -NR56-(여기서, R54, R55 및 R56은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시C2-C3 알킬임)이고, R27은 전술한 바와 같음], 2) X8 C1-C5 알킬X3R16[여기서, X8은 -O-, -S-, -SO2-, -NR57CO-, -NR58SO2- 또는 -NR59-(여기서, R57, R58 및 R59는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시C2-C3 알킬임)이며, X3 및 R16은 전술한 바와 같음], 3) X9 C1-C5 알킬R33[단, X9은 -O-, -S-, -SO2-, -NR60CO-, -NR61SO2- 또는 -NR62-(여기서, R60, R61 및 R62는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시C2-C3 알킬임)이고, R33은 전술한 바와 같음]의 3 가지 기 중 하나로부터 선택됨}인 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112002030861756-pct00010
R53-H
상기 식에서, R1, R2, R3, R53, L1, m 및 X1은 전술한 바와 같고, R63은 C1-C5 알킬이다. 반응은 염기[방법(a)에서 전술함] 및 이롭게는 불활성 용매 또는 희석제[방법(a)에서 전술함]의 존재하에, 0∼150℃ 범위내, 용이하게는 약 50℃의 온도에서 실시하는 것이 용이하다.
R4가 C2-C5 알킬R45(여기서, R45는 전술한 바와 같음)인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 X(여기서, R63은 C2-C5 알킬임)의 화합물을 하기 화학식 XIa의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
R45-H
상기 식에서, R45는 전술한 바와 같다. 반응은 염기[방법(a)에서 전술함] 및 이롭게는 불활성 용매 또는 희석제[방법(a)에서 전술함]의 존재하에, 0∼150℃ 범위내, 용이하게는 약 50℃의 온도에서 실시하는 것이 용이하다.
(f) 치환체 R1이 -NR5R6이며 R5 및 R6 중 하나 또는 둘다는 C1-C3 알킬인 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 바람직하게는 전술한 바와 같은 염기의 존재하에 R1이 아미노기인 화학식 I의 화합물을 알킬화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 알킬화제는 전술한 바와 같이 치환 가능한 부분을 갖는 C1-C3 알킬 부분, 예컨대 C1-C3 알킬 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드 등과 같은 C1-C3알킬할라이드가 있다. 반응은 불활성 용매 또는 희석제[방법(a)에서 전술함]의 존재하에, 10∼100℃ 범위내, 용이하게는 약 상온에서 실시하는 것이 용이하다.
(g) 화학식 I의 화합물[여기서, 1 개 이상의 치환체 R1, R2 또는 R3가 아미노기임] 및 이의 염은 퀴나졸린 및/또는 아닐린 고리의 상응하는 위치(들)에서의 치환체(들)가 니트로기(들)인 화학식 I의 상응하는 화합물을 환원시켜 실시할 수 있다. 환원 반응은 하기의 방법 (i)에 기재된 바와 같이 실시될 수 있다. 퀴나졸린 및/또는 아닐린 고리의 상응하는 위치(들)에서의 치환체(들)가 니트로기(들)인 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조 방법은 전술한 방법에 의해 실시되며, 퀴나졸린 및/또는 아닐린 고리의 상응하는 위치(들)에서의 치환체(들)가 니트로기(들)인 화학식 (I) 내지 화학식 (XXVII)의 화합물로부터 선택된 퀴나졸린 화합물을 사용하여 하기의 방법 (a)∼(e) 및 (i)∼(v)로 실시될 수 있다.
중간체의 합성
(i) 화학식 III의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 추가의 특징을 이룬다. L1이 할로게노인 화합물은 하기 화학식 XII의 화합물을 할로겐화시켜 제조할 수 있다.
Figure 112002030861756-pct00011
상기 식에서, R1, R2, R4 및 X1는 전술한 바와 같다.
할로겐화제의 예로는 무기 산 할로겐화물, 예를 들면 염화티오닐, 염화인(III), 옥시염화인(V) 및 염화인(V) 등이 있다. 할로겐화 반응은 염화메틸렌, 트리클로로메탄 또는 사염화탄소와 같은 불활성 용매 또는 희석제, 또는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매의 존재하에 용이하게 실시된다. 반응은 10∼150℃, 바람직하게는 40∼100℃의 범위내의 온도에서 실시된다.
본 발명의 추가의 특징을 이루는 화학식 XII의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 XIII의 화합물을 전술한 바와 같은 화학식 IX의 화합물로 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112002030861756-pct00012
상기 식에서, R1, R2 및 L1은 전술한 바와 같다. 반응은 염기[방법(a)에서 전술함]의 존재하에 및 이롭게는 불활성 용매 또는 희석제[방법(a)에서 전술함]의 존재하에, 10∼150℃ 범위내, 용이하게는 약 100℃의 온도에서 실시하는 것이 용이하다.
화학식 XII의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 XIV의 화합물을 고리화시켜 화학식 XII의 화합물 및 이의 염을 형성함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112002030861756-pct00013
상기 식에서, R1, R2, R4 및 X1은 전술한 바와 같으며, A1은 히드록시, 알콕시(바람직하게는 C1-C4 알콕시) 또는 아미노기이다. 고리화 반응은 화학식 XIV의 화합물(여기서, A1은 히드록시 또는 알콕시기임)을 포름아미드 또는 고리화 반응을 실시하는데 효과적인 이의 등가물과 반응시켜 실시함으로써 화학식 XII의 화합물 또는 이의 염, 예를 들면 [3-(디메틸아미노)-2-아자프로프-2-에닐리덴]디메틸암모늄 클로라이드를 얻을 수 있다. 고리화 반응은 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 1,4-디옥산과 같은 에테르의 존재하에 용이하게 실시한다. 고리화 반응은 고온, 바람직하게는 80∼200℃ 범위내의 온도에서 실시한다. 화학식 XII의 화합물은 화학식 XIV의 화합물(A1은 아미노기임)을 포름산 또는, 고리화 반응을 실시하는데 효과적인 이의 등가물을 사용하여 고리화시키므로써 화학식 XII의 화합물 또는 이의 염을 얻는다. 고리화 반응을 실시하는데 효과적인 포름산의 등가물의 예로는 트리-C1-C4 알콕시메탄, 예를 들면 트리에톡시메탄 및 트리메톡시메탄 등이 있다. 고리화 반응은 예를 들면 촉매량의 무수 산, 예컨대 설폰산(예, p-톨루엔설폰산)의 존재하에 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 할로겐화 용매(예, 염화메틸렌, 트리클로로메탄 또는 사염화탄소), 에테르(예, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란), 또는 방향족 탄화수소 용매(예, 톨루엔)의 존재하에 용이하게 실시된다. 고리화 반응은 10∼100℃ 범위내의 온도, 바람직하게는 20∼50℃ 범위내의 온도에서 용이하게 실시한다.
본 발명의 추가의 특징을 이루는 화학식 XIV의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 XV의 화합물의 니트로기를 환원시켜 전술한 바와 같은 화학식 XIV의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
Figure 112002030861756-pct00014
상기 식에서, R1, R2, R4, X1 및 A1은 전술한 바와 같다. 니트로기의 환원 반응은 상기 전환 반응에 대해 알려진 임의의 절차로 용이하게 실시할 수 있다. 전술한 바와 같은 불활성 용매 또는 희석제의 존재하에 할로겐화 반응을 촉매화시키기에 효과적인 금속(예, 팔라듐 또는 백금)의 존재하에 니트로 화합물의 용액을 할로겐화 반응으로 처리하여 환원을 실시할 수 있다. 추가의 환원제의 예로는 활성화 금속, 예를 들면 활성화 철(염산과 같은 산의 묽은 용액으로 철 분말을 세척하여 생성함) 등이 있다. 예를 들면 환원 반응은 물 및 알콜(예, 메탄올 또는 에탄올)의 혼합물과 같은 용매 또는 희석제의 존재하에 50∼150℃ 범위내, 예를 들면 약 70℃의 온도로 니트로 화합물 및 활성화 금속을 가열하여 실시할 수 있다.
본 발명의 특징을 이루는 하기 화학식 XV의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 XVI의 화합물을 전술한 바와 같은 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 XV의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
Figure 112002030861756-pct00015
상기 식에서, R1, R2, L1 및 A1은 전술한 바와 같다. 화학식 XVI의 화합물 및 화학식 IX의 화합물의 반응은 전술된 방법 (d)에 기재된 조건하에서 용이하게 실시한다.
화학식 XV의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 XVII의 화합물을 전술한 바와 같은 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 전술한 바와 같은 화학식 XV의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
Figure 112002030861756-pct00016
상기 식에서, R1, R2, X1 및 A1은 전술한 바와 같으나, X1은 -CH2-가 아니다. 화학식 XVII의 화합물 및 화학식 VII의 화합물의 반응은 전술된 방법 (c)에 기재된 조건하에서 용이하게 실시한다.
화학식 III의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 XVIII의 화합물을 전술한 바와 같은 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 III의 화합물(여기서, L1을 L2로 나타냄)을 얻음으로써 제조할 수 있다.
Figure 112002030861756-pct00017
상기 식에서, R1, R2 및 X1은 전술한 바와 같으나, X1은 -CH2-가 아니며, L2는 치환 가능한 보호 부분이다.
L2는 필요할 경우, 할로게노, 니트로 및 시아노로부터 선택된 5 개 이하, 바람직하게는 2 개 이하의 치환체를 나타내는 펜옥시기인 화학식 XVIII의 화합물을 용이하게 사용한다. 반응은 전술한 방법 (c)에 기재되어 있는 바와 같은 조건하에서 용이하게 실시할 수 있다.
전술한 바와 같은 화학식 XVIII의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 XIX의 화합물을 탈보호시켜 제조할 수 있다.
Figure 112002030861756-pct00018
상기 식에서, R1, R2, P, X1 및 L2는 전술한 바와 같으나, X1은 -CH2-가 아니다. 탈보호 반응은 문헌에 공지된 기술에 의해 실시될 수 있으며, 예를 들면 벤질기의 탈보호는 트리플루오로아세트산을 사용한 처리로 또는 가수소분해에 의해 실시될 수 있다.
필요할 경우, 화학식 III의 한 화합물은 L1 부분이 다른 화학식 III의 화합물로 전환될 수 있다. 그래서, 화학식 III의 화합물[여기서, L1은 할로게노를 제외한 것, 예를 들면 임의로 치환된 펜옥시임]은 화학식 III의 화합물(여기서, L1은 할로게노가 아님)의 가수분해에 의해 전술한 바와 같은 화학식 XII의 화합물을 얻고, 화학식 XII의 화합물에 할로겐화물을 도입하여 전술한 바와 같이 화학식 III의 화합물(이때 L1은 할로겐임)을 얻으므로써 화학식 III의 화합물(이때 L1은 할로게노임)로 전환될 수 있다.
(ii) 본 발명의 특징을 이루는 화학식 V의 화합물 또는 이의 염은 전술한 바와 같은 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 XX의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112002030861756-pct00019
상기 식에서, R3, m, pl 및 P는 전술한 바와 같다. 반응은 예를 들면 전술한 방법 (a)에 기재된 바와 같이 실시할 수 있다.
화학식 V의 화합물 또는 이의 염은 하기 화학식 XXI의 화합물을 전술한 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112002030861756-pct00020
상기 식에서, R1, R2, R3, L1, m, pl 및 P는 전술한 바와 같다. 반응은 예를 들면 전술한 방법 (d)에 기재된 바와 같이 실시할 수 있다.
화학식 V의 화합물 또는 이의 염은 하기 화학식 XXII의 화합물을 전술한 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112002030861756-pct00021
상기 식에서, R1, R2, R3, X1, m, pl 및 P는 전술한 바와 같다. 반응은 예를 들면 전술한 방법 (c)에 기재된 바와 같이 실시할 수 있다.
화학식 XXI의 화합물 또는 이의 염은 하기 화학식 XXIII의 화합물을 전술한 화학식 XX의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112002030861756-pct00022
상기 식에서, R1, R2 및 L1은 전술한 바와 같다. 반응은 예를 들면 전술한 방법 (a)에 기재된 바와 같이 실시할 수 있다.
화학식 XXII의 화합물 또는 이의 염은 하기 전술한 바와 같은 화학식 XIX의 화합물 및 화학식 XX의 화합물을 전술한 방법 (a)에 기재된 조건하에서 반응시켜 하기 화학식 XXIV의 화합물을 얻고, 화학식 XXIV의 화합물을 예를 들면 전술한 (i)와 같이 탈보호시켜 제조할 수 있다.

Figure 112002030861756-pct00023
상기 식에서, R1, R2, R3, P, X1, pl 및 m은 전술한 바와 같으나, 단 X1은 -CH2-는 아니다.
(iii) 전술한 바와 같은 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 XXV의 화합물을 전술한 (i)와 같은 방법으로 탈보호시켜 제조할 수 있다.
Figure 112002030861756-pct00024
상기 식에서, R1, R2, R3, P, X1 및 m은 전술한 바와 같다.
화학식 XXV의 화합물 및 이의 염은 전술한 화학식 XIX의 화합물 및 화학식 IV의 화합물을 전술한 (a)에 기재된 조건하에서 반응시켜 화학식 XXV의 화합물 또는 이의 염을 얻는다.
(iv) 전술한 화학식 VIII의 화합물 및 이의 염은 전술한 화학식 XXIII의 화합물 및 화학식 IV의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있으며, 이때 반응은 상기 (a)에 기재된 바와 같은 방법으로 실시할 수 있다.
(v) 전술한 화학식 X의 화합물 및 이의 염은 전술한 화학식 VI의 화합물을 화학식 XXVI의 화합물과 반응시켜 화학식 X의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
L1-R63-L1
상기 식에서 L1 및 R63은 전술한 바와 같다. 반응은 상기 (c)에 기재된 바와 같은 방법으로 실시할 수 있다.
화학식 X의 화합물 및 이의 염은 또한 하기 화학식 XXVII의 화합물을 상기 (b)에 기재된 바와 같은 방법으로 탈보호시켜 제조할 수 있다.
Figure 112002030861756-pct00025
상기 식에서, R1, R2, R3, R63, L1, m, P, pl 및 X1은 전술한 바와 같다.
화학식 XXVII의 화합물 및 이의 염은 전술한 화학식 XXII의 화합물 및 화학식 XXVI의 화합물을 상기 (c)에 기재된 조건하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 얻고자 하는 경우, 예를 들면, 통상의 절차를 사용하여 산을 이 화합물과 반응시켜 얻을 수 있으며, 이 산은 약학적으로 허용가능한 음이온을 포함한다.
본 명세서에 기재된 많은 중간체, 예를 들면 화학식 III, V, XII, XIV 및 XV의 화합물이 신규하며, 이들은 본 발명의 추가의 특징으로서 제공된다.
또한, 화학식 VIII, X, XXI, XXII, XXIV, XXV 및 XXVII의 중간체도 본 발명의 추가의 특징으로서 제공된다.
Flt 및/또는 KDR과 같은 VEGF 수용체와 연관된 티로신 키나제 활성을 효과적으로 억제하고, 혈관형성 및/또는 증가된 혈관 침투를 억제하는 화합물의 특성이 바람직하며, 이것이 본 발명의 주제에 해당한다. 이러한 특성은 예를 들면, 하기에 제시되어 있는 1 이상의 절차를 사용하여 평가될 수 있다.
(a) 시험관내 수용체 티로신 키나제 억제 테스트
본 분석은 테스트 화합물의 티로신 키나제 활성 억제력을 측정하기 위한 것이다. VEGF 또는 표피 성장 인자(EGF) 수용체 세포질 도메인을 암호화하는 DNA는 총 유전자 합성[문헌: Edwards M. International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987] 또는 클로닝에 의해 얻을 수 있다. 이들은 티로신 키나제 활성을 갖는 폴리펩티드를 얻는데 적절한 형질발현계내에서 형질발현될 수 있다. 예를 들면, 곤충 세포내의 재조합 단백질의 형질발현에 의해 얻은 VEGF 및 EGF 수용체 세포질 도메인은 고유한 티로신 키나제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. VEGF 수용체 Flt(Genbank 수납 번호 X51602)의 경우에 있어서, 대부분의 세포질 도메인을 암호화하고 메티오닌 783을 개시하며 종결 코돈을 포함하는 1.7 kb DNA 분절은 Shibuya et al.의 문헌[Oncogene, 1990, 5:519-524]에 기재되어 있으며, 이는 cDNA로부터 분리하여 바쿨로바이러스 전위 벡터[예, pAcYM1(The Baculovirus Expression System:A Laboratory Guide, L.A. King 및 R.D. Possee, 챕먼 앤 홀, 1992) 또는 pAc360 또는 pBlueBacHis(인비트로겐 코포레이션 시판)]로 클로닝시킨다. 이러한 재조합 구조물은 바이러스성 DNA로 곤충 세포[예를 들면 스포도프테라 프루기페르다 (Spodoptera frugiperda) 21(Sf21)]에 동시 형질감염되어 재조합 바쿨로바이러스를 제조했다. [재조합 DNA 분자의 어셈블리 방법 및, 재조합 바쿨로바이러스의 제조 및 용도에 관한 세부사항은 예를 들면 Sambrook et al.의 문헌(1989, Molecular cloning- A Laboratory Manual, 2 판, 콜드 스프링 하버 래보러토리 프레스) 및 O'Reilly et al.의 문헌(1992, Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual, 더블유.에이치. 프리맨 앤 캄파니, 뉴욕) 등의 표준 문헌에 기재되어 있다]. 분석에 사용하기 위한 기타의 티로신 키나제의 경우, 메티오닌 806(KDR, Genbank 수납 번호 L04947) 및 메티오닌 668(EGF 수용체, Genbank 수납 번호 X00588)로부터의 세포질 분절을 유사한 방법으로 클로닝 및 형질발현시킬 수 있다.
cFlt 티로신 키나제 활성을 형질발현시키기 위해, Sf21 세포를 플라크-순수한 cFlt 재조합 바이러스로 3의 감염 다중도로 감염시키고 48 시간후 수거하였다. 수거한 세포를 얼음 냉각된 인산염 완충 염수 용액(PBS)(10 mM의 인산나트륨 pH 7.4, 138 mM의 염화나트륨, 2.7 mM의 염화칼륨)으로 세척한 후, 세포 1천만개당 HNTG/PMSF 1 ㎖의 비율로 얼음 냉각된 HNTG/PMSF [20 mM의 헤페스 pH 7.5, 150 mM의 염화나트륨, 10 % v/v의 글리세롤, 1 % v/v의 트리톤 X100, 1.5 mM의 염화마그네슘, 1 mM의 에틸렌 글리콜 비스(β-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산 (EGTA), 1 mM의 PMSF(페닐메틸설포닐 플루오라이드); PMSF는 메탄올에서 바로 제조한 100 mM의 용액으로부터 사용 직전에 첨가함]에 재현탁시켰다. 현탁액을 10 분동안 13,000 rpm으로 4℃에서 원심분리하고, 상청액(효소 모액)을 제거하고, 분액 형태로 -70℃에서 보관하였다. 분석시 각각의 모액 효소의 새로운 회분을 효소 희석액(100 mM의 헤페스 pH 7.4, 0.2 mM의 오르토바나듐산나트륨, 0.1 % v/v의 트리톤 X100, 0.2 mM의 디티오트레이톨)으로 희석하여 역가측정하였다. 통상적인 회분의 경우, 모액 효소를 효소 희석액으로 1:2000 비율로 희석하고, 희석 효소 50 ㎕를 각각의 분석 웰에 사용하였다.
기질 용액의 모액을 티로신, 예를 들면 폴리(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1(시그마 P3899)을 함유하는 티로신 함유 무작위 공중합체로부터 제조하였으며, 이를 PBS내에서 -20℃에서 1 ㎎/㎖ 모액으로 저장하고, 평판 코팅용으로 PBS를 사용하여 1:500으로 희석하였다.
분석 1일전에, 희석한 기질 용액 100 ㎕를 분석 평판(Nunc maxisorp 96-웰 면역 평판)의 모든 웰에 분배하고, 밀봉하여 4℃에서 밤새 방치하였다.
분석 당일, 기질 용액을 버리고, 분석 평판 웰을 일단 PBST(0.05 % v/v 트윈 20을 포함하는 PBS)로 세척한 후, 50 mM의 헤페스 pH 7.4로 세척하였다.
테스트 화합물을 10 %의 디메틸설폭시드(DMSO)로 희석하고, 희석된 화합물 25 ㎕를 세척된 분석 플레이트내의 웰에 옮겼다. 비교용 "전체" 웰은 화합물 대신에 10 %의 DMSO를 포함했다. 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP) 8 μM을 포함하는 40 mM의 염화망간(II) 25 ㎕를 모든 테스트 웰에 첨가하였으나, 비교용 "공시험(blank)" 웰은 ATP가 아닌 염화망간(II)을 포함하였다. 반응을 개시하기 위해, 각 웰에 새로 희석한 효소 50 ㎕를 첨가하고, 평판을 실온에서 20 분 동안 항온처리하였다. 그후 액체를 따라 버리고, 웰을 PBST로 2 회 세척하였다. 0.5 % w/v의 소 혈청 알부민(BSA)을 포함하는 PBST로 1:6000의 비율로 희석한 마우스 IgG 항-포스포트립신 항체(업스테이트 바이오테크놀러지 인코포레이티드 제품 05-321) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 평판을 1 시간 동안 실온에서 항온 처리한 후, 액체를 따라 버리고, PBST로 2 회 세척하였다. 0.5 % w/v의 BSA를 포함하는 PBST로 1:500의 비율로 희석한 호스 래디쉬 퍼옥시다제(HRP)-결합된 양 안티-마우스 Ig 항체(애머샴 제품 NXA 931) 100 ㎕를 첨가하고, 평판을 1 시간 동안 실온에서 항온 처리한 후, 액체를 따라 버리고, 웰을 PBST로 2 회 세척하였다. 새로 제조한 50 mM의 포스페이트-시트레이트 완충액 pH 5.0 + 0.03%의 과붕산나트륨[증류수 100 ㎖당 과붕산나트륨(PCSB) 캡슐(시그마 P4922)를 포함하는 1 포스페이트 시트레이트 완충액으로 제조] 50 ㎖당 1 개의 ABTS 정제(베링거 1204 521) 50 ㎎을 사용하여 바로 제조한 2,2'-아지노-비스(3-에틸벤즈티아졸린-6-설폰산)(ABTS) 용액 100 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 평판 판독 분광기를 사용하여 405 nm에서 측정한 비교용 "전체" 웰의 광학 밀도값이 약 1.0이 될 때까지 평판을 20 내지 60 분동안 실온에서 항온처리하였다. 비교용 "공시험" 값(ATP 포함 안함) 및 "전체" 값(화합물을 포함 안함)을 사용하여 테스트 화합물의 희석 범위를 측정하여 효소 활성이 50 % 억제되었다.
(b) 시험관내 HUVEC 증식 분석
본 분석은 사람의 제대 정맥 내피 세포(HUVEC)의 성장 인자 자극된 증식에 대한 테스트 화합물의 억제력을 측정하였다.
MCDB 131(깁코 BRL) + 7.5 % v/v의 송아지 혈청(FCS)에서 HUVEC 세포를 분리하고, 96 웰 평판내에서 웰당 1000 세포의 농도로 MCDB 131 + FCS 2% v/v + 3 ㎍/㎖ 헤파린 + 히드로코르티손 1 ㎍/㎖에 2 내지 8의 통과로 도말하였다. 최소 4 시간 후, 적절한 성장 인자(즉, VEGF 3 ng/㎖, EGF 3 ng/㎖ 또는 b-FGF 0.3 ng/㎖) 및 화합물로 투여하였다. 배양액을 4 일 동안 37℃에서 7.5 %의 이산화탄소로 항온배양하였다. 4일째에, 배양액을 삼중수소화된-티미딘(애머샴 제품 TRA 61)을 웰당 1 μCi로 펄스 처리하고, 4 시간 동안 항온배양하였다. 96 웰 평판 수집기(톰텍)를 사용하여 세포를 수집한 후, 베타 평판 계수기로 삼중수소 혼입에 대해 분석하였다. 세포에 혼입된 방사능(cpm 단위)을 사용하여 화합물에 의한 성장 인자 자극 세포 증식 억제를 측정하였다.
(c) 생체내 래트 자궁 수종 분석
본 테스트는 오에스트로겐 자극후 처음 4 내지 6 시간내에 발생하는 래트의 자궁 중량의 급격한 증가가 감소되는 화합물의 용량을 측정하였다. 자궁 중량의 초기 증가는 자궁 맥관구조로의 침투가 증가됨에 따라 야기되는 수종으로 인한 것으로 오랜동안 알려져 왔으나, 최근에 Cullinan-Bove 및 Koos [문헌: Endocrinology, 1993, 133:829-837]에 의하면 자궁내의 VEGF mRNA의 증가된 형질발현과의 밀접한 일시적 관련이 있음이 입증되었다. 본 출원인은 종래의 VEGF에 대한 중화된 모노클로날 항체를 갖는 래트를 치료하는 것이 자궁 중량의 급격한 증가를 크게 감소시키는 것으로서, 중량 증가가 VEGF에 의해 실질적으로 중재됨을 확인하였다.
20 내지 22일된 래트 군을 용매내의 오에스트라디올 벤조에이트(래트 1 마리당 2.5 ㎍) 또는 용매 단독으로 단일 피하 투여로 처치하였다. 용매만을 사용한 경우는 비자극된 비교예이다. 테스트 화합물을 오에스트라디올 벤조에이트의 투여 이전에 다수의 시간에서 경구 투여하였다. 오에스트라디올 벤조에이트를 투여한 5 시간후 쥐를 고통없이 죽게 하고, 자궁을 절개하고, 블롯팅시킨후 평량하였다. 테스트 화합물 및 오에스트라디올 벤조에이트로 처치된 군 및 오에스트라디올 벤조에이트 단독으로 처치된 군의 자궁 중량 증가를 스튜던트 T-테스트를 사용하여 비교하였다. 오에스트라디올 벤조에이트의 효과 억제는 p<0.05에서 상당한 것으로 간주더되었다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 전술한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하게 된다.
조성물은 정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여, 무균 용액, 현탁액 또는 유탁액과 같은 비경구 투여(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 침출 포함), 연고 또는 크림과 같은 국소 투여, 좌약과 같은 직장 투여에 적절할 제형이 될 수 있다. 일반적으로, 전술한 조성물은 통상의 방법으로 통상의 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은 단위 투여 형태로 제시되는 것이 이롭다. 화합물은 통상적으로 온혈 동물의 신체 면적 1 ㎡당 5 내지 5000 ㎎ 범위내, 즉 1 kg당 0.1 내지 100 ㎎ 범위내의 단위 투여로 온혈 동물에 투여된다. 단위 투여량은 1 kg당 1 내지 100 ㎎, 바람직하게는 1 내지 50 ㎎이 될 수 있으며, 통상적으로는 치료 유효량으로 제공된다. 정제 또는 캡술과 같은 단위 투여 제형은 예를 들면 1 내지 250 ㎎의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위해 전술한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 출원인은 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성을 억제하고, 그리하여 혈관 침투를 감소시키게 되는 능력 및/또는 혈관형성 효과를 발견하게 되었다.
본 발명의 추가의 특징은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용이하게는 사람을 비롯한 온혈 동물의 혈관 침투 감소 효과 및/또는 혈관형성 효과를 생성하기 위한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 사람을 비롯한 온혈 동물의 혈관 침투 감소 효과 및/또는 혈관형성 효과를 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 전술한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사람을 비롯한 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 사람을 비롯한 온혈 동물의 혈관 침투 감소 효과 및/또는 혈관형성 효과를 생성하기 위한 방법에 관한 것이다.
전술한 바와 같이, 특정 질병 상태의 치료 또는 예방에 필요한 투여량은 치료하고자 하는 숙주, 투여 경로, 치료하고자 하는 질병의 경중도에 따라 달라져야 한다. 1 일 투여량은 1 kg당 1 내지 50 ㎎ 범위내로 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 1 일 투여량은 치료하고자 하는 숙주, 특정한 투여 경로, 치료하고자 하는 질병의 경중도에 따라 달라져야 한다. 따라서, 최적의 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 주치의에 의해 결정될 수 있다.
전술한 혈관형성 및/또는 혈관 침투 감소 치료는 단독의 치료로서 사용될 수 있거나 또는 본 발명의 화합물 이외에 1 종 이상의 기타의 물질 및/또는 치료를 포함할 수 있다. 이러한 연합 치료는 치료 성분 개개의 동시, 순차적 또는 별도의 투여에 의해 이루어질 수 있다. 치료 종양학 분야에서, 통상적인 실시는 여러가지 유형의 치료를 조합하여 암을 가진 각 환자를 치료하는데 사용하는 것이다. 치료 종양학에서, 전술한 혈관형성 및/또는 혈관 침투 감소 치료 이외의 이러한 연합 치료의 기타 요소(들)로는 수술, 방사선요법 또는 화학요법이 있다. 이러한 화학 요법은 3 가지 주요 부류의 치료제를 포괄할 수 있다.
(i) 전술한 바와는 다른 메카니즘에 의해 작용하는 기타의 혈관형성제(예, 리노마이드, 인테그린 αvβ3 기능 억제제, 안지오스태틴, 라조신, 탈리도마이드),
(ii) 세포증식억제제, 예를 들면 안티오에스트로겐(예, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 아이오독시펜), 프로게스토겐(예, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 엑세메스탄), 안티프로게스토겐, 안티안드로겐(예, 플루타마이드, 닐루타마이드, 비칼루타마이드, 사이프로테론 아세테이트), LHRH 작용물질 및 길항물질(예, 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드), 테스토스테론 5α-디히드로리덕타제의 억제제(예, 피나스테라이드), 침윤 방지제(예, 마리마스타트형 메탈로프로테이나제 억제제 및 유로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 작용 억제제) 및 성장 인자 작용 억제제(예, 성장 인자의 예로는 소판 유도된 성장 인자 및 간세포 성장 인자 등이 있으며, 억제제의 예로는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제 등이 있음),
(iii) 치료 종양학에서 사용되는 바와 같은 증식억제/항종양 약물 및 이의 조합물, 예컨대 대사길항 물질(예, 메토트렉세이트 항엽산제, 5-플루오로우라실형 플루오로피리미딘, 퓨린 및 아데노신 유사체, 시토신 아라비노사이드), 항종양 항생제(예, 미트라마이신, 닥티오마이신, 미토마이신-C, 인다루비신, 에피루비신, 다우노마이신, 독소루비신형 안트라사이클린), 백금 유도체(예, 시스플라틴, 카르보플라틴), 알킬화제(예, 니트로겐 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소레아즈, 티오테파), 항유사분열제(예, 빈크리스틴형 빈카 알칼로이드, 탈솔, 탁소테레형 탁소이드), 토포이소머라제 억제제(예, 토포테칸, 암사크린, 테니포사이드 및 에토포사이드형 에피포도필로톡신, ).
전술한 바와 같이, 본 발명에서 청구한 화합물은 혈관형성 및/또는 혈관 침투 감소 효과에 유효한 것이다. 본 발명의 화합물은 암, 당뇨병, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 신장병증, 만성 신장병증, 아테롬, 동맥성 재발 협착증, 자가 면역 질환, 급성 염증 및 망막 혈관 증식을 지닌 안 질환을 비롯한 다양한 질병 상태에 유용한 것으로 기대된다. 특히, 본 발명의 화합물은 결장암, 유방암, 전립선암, 폐암 및 피부암을 비롯한 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장을 지연시킬 것으로 기대된다. 특히, 본 발명의 화합물은 VEGF와 관련된 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 결장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 외음문암 및 피부암을 비롯한, 종양의 성장 및 전이에 대해서 VEGF 의존성을 갖는 종양의 성장을 억제할 것으로 기대된다.
치료 약제로서 사용하는 것 이외에, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 신규한 치료제에 대한 연구의 일부로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험실 동물에서의 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성의 억제제로서의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 테스트계를 전개 및 표준화하는데 있어서 약물학적 도구로서 유용하다.
용어 "에테르"는 본 명세서에서 디에틸 에테르를 의미하는 것으로 이해한다.
본 발명은 특별한 언급이 없는한 하기 사항을 참조하여 하기의 비제한적인 실시예에 의해 예시된다.
(i) 증발은 회전 진공 증발로 실시하며, 여과로 건조제와 같은 잔류 고형뮬을 제거한 후 워크-업(work-up) 절차를 실시한다.
(ii) 조작은 18∼25℃ 범위내의 상온에서 아르곤과 같은 불활성 기체의 대기하에서 실시한다.
(iii) 컬럼 크로마토그래피(플래쉬 처리에 의함) 및 중간 압력 액체 크로마토그래피(MPLC)는 독일의 다름스타트에 소재하는 이.머크로부터 입수한 머크 키젤겔 실리카(Art. 9385) 또는 머크 리크로프렙 RP-18(Art. 9303) 역상 실리카에서 실시한다.
(iv) 수율은 예시용으로 제시한 것이지, 가능한 필수 최대치를 의미하는 것은 아니다.
(v) 융점은 보정하지 않은 수치로서, 코플러 핫 플레이트 장치상에서의 오일 배쓰 장치, 메틀러 SP62 자동 융점 측정 장치를 사용하여 측정하였다.
(vi) 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 핵(일반적으로는 양성자) 자기 공명(NMR) 및 중량 스펙트럼 기법에 의해 확인하였으며, 양성자 자기 공명 화학적 이동 수치는 δ 값으로 측정하였으며, 피이크의 다중도는 s:단일선, d:이중선, t:삼중선, m:다중선, br:넓음, q:사중선으로 나타내었다.
(vii) 중간체는 일반적으로 특징화하지 않았으나, 순도는 박막 크로마토그래피(TLC), 고 분해능 액체 크로마토그래피(HPLC), 적외선(IR) 또는 NMR 분석으로 평가하였다.
(viii) 하기와 같은 약어를 사용하였다.
DMF : N,N-디메틸포름아미드
DMSO : 디메틸설폭시드
THF : 테트라히드로푸란
TFA : 트리플루오로아세트산
NMP : 1-메틸-2-피롤리디논
실시예 1
DMF(30 ㎖)내의 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(1.51 g, 4 mmol)의 용액에 탄산칼륨(2.2 g, 16 mmol)을 첨가하고, 15 분동안 혼합물을 교반하였다. 2-브로모에틸 메틸 에테르(667 ㎎, 4.8 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반한 후, 60℃에서 17 시간동안 가열한 후, 최종적으로 냉각시켰다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 필터 패드를 DMF로 세척하였다. 여과액을 에틸 아세테이트와 물에 분배시키고, 유기 층을 분리하며, 염수 세척, 건조(MgSO4)후, 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(95/5→93/7)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄시켜 백색의 분말인 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리 노)-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(1.34 g, 84 %)을 얻었다.
mp 180∼183℃
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.16(s,3H); 2.34(s,3H); 3.47(s,3H); 3.87(t,2H); 3.99(s,3H); 4.31(t,2H); 6.98(s,1H); 7.21(d,1H), 7.24(d,1H); 7.42(d,1H); 7.50(s,1H); 8.64(s,1H)
MS-ESI:420[MNa]+
원소분석치 C21H23N3O5
실측치 : C 63.1 H 6.1 N 10.4
이론치 : C 63.5 H 5.8 N 10.6%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
디옥산(100 ㎖)내의 2-아미노-4-벤질옥시-5-메톡시벤즈아미드(J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146-149, 10 g, 0.04 mol) 및 골드 시약(7.4 g, 0.05 mol)의 혼합물을 교반하고, 24 시간동안 환류 가열하였다. 아세트산나트륨(3.02 g, 0.037 mol) 및 아세트산(1.65 ㎖, 0.029 mol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 추가의 3 시간동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하며, 고형물을 여과로 제거하고, 물로 세척하며, 건조(MgSO4)시켰다. 아세트산으로부터 재결정화시켜 7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(8.7 g, 84 %)을 얻었다.
7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(2.82 g, 0.01 mol), 염화티 오닐(40 ㎖) 및 DMF(0.28 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 1 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 내에서 얻었으며, 이를 무수 상태로 증발시켜 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린(3.45 g)을 얻었다.
2-메틸-5-니트로페놀(2.5 g, 16.3 mmol) 및 1 M의 수산화나트륨 수용액(24.5 ㎖)의 혼합물에 아세트산 무수물(1.9 ㎖, 20.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40- 분 동안 교반하고, 고형물을 여과로 제거하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하여 건조(MgSO4) 및 증발시켜 2-아세톡시-4-니트로톨루엔(3.1 g, 100 %)을 얻었다. 에틸 아세테이트(50 ㎖)내의 이러한 물질(3.1 g, 15.9 mmol) 및 10 %의 탄소상 팔라듐 촉매(0.12 g) 혼합물을 상온에서 수소 대기하에 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발시켜 3-아세톡시-4-메틸아닐린(2.45 g, 94 %)을 얻었다.
7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린(2.18 g, 7.25 mmol), 3-아세톡시-4-메틸아닐린(1.32 g, 8 mmol) 및 2-프로판올(50 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 1 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 2-프로판올 및 에테르로 세척하여 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-7-벤질옥시-6-메톡시퀴나졸린을 얻었다. 메탄올(50 ㎖), DMF(12 ㎖) 및 트리클로로메탄(50 ㎖)내의 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-7-벤질옥시-6-메톡시퀴나졸린(2.68 g, 5.75 mmol) 및 10 %의 탄소상 팔라듐 촉매(0.27 g) 혼합물을 상온에서 1.5 atm의 수소 하에 30 분동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류 고형물을 에테르로 분쇄시키고, 여과로 수집하고, 진공하에 50℃에서 건조시켜 4-(3-아세톡 시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(2.1 g, 100 %)을 얻었다.
실시예 2
DMF(0.5 ㎖)내의 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란(258 ㎎, 1.4 mmol)의 용액을 DMF(2 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 (329 ㎎, 1.02 mmol) 및 탄산칼륨(264 ㎎, 2 mmol) 혼합물에 첨가하였다. 3 시간 동안 혼합물을 100℃에서 가열하고, 냉각시켰다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 탄산수소나트륨 수용액과 염화메틸렌에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 상 분리지에 통과시켰다. 용매를 증발로 제거하고, 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-(1,3-디옥솔란-2-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(71 ㎎, 17 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.1(m,2H); 3.8(m,2H); 3.95(m,5H); 4.25(t,2H); 5.05(t,1H); 7.18(s,1H); 7.3(m,1H); 7.55(m,2H); 7.8(s,1H); 8.35(s,1H); 9.5(s,1H)
MS-ESI: 420[MH]+
원소분석치 C20H19N3O4ClF
실측치 : C 57.4 H 4.7 N 9.1
이론치 : C 57.2 H 5.6 N 10.0%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
2-프로판올(40 ㎖)내의 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린(1.2 g, 4 mmol)(실시예 1의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 4-클로로-2-플루오로아닐린(444 ㎕, 4 mmol) 용액을 1.5 시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과로 수집하고, 2-프로판올로 세척한 후, 에테르로 세척하며, 진공하에서 건조시켜 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염 (1.13 g, 64 %)을 얻었다.
mp 239∼242℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 4.0(s,3H); 5.36(s,2H); 7.39-7.52(m,9H); 8.1(s,1H); 8.75(s,1H)
MS-ESI: 401[MH]+
원소분석치 C22H17N3O2ClF 1HCl
실측치 : C 59.2 H 4.3 N 9.4
이론치 : C 59.2 H 4.1 N 9.41%
TFA(10 ㎖)내의 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(892 ㎎, 2 mmol) 용액을 50 분 동안 환류하였다. 혼합물을 냉각시키고, 이를 얼음에 부었다. 침전물을 여과로 수집하고, 메탄올(10 ㎖)내에 용해시키고, 수성 암모니아를 사용하여 pH 11로 염기성으로 만들었다. 증발로 농축시킨 후, 고형의 생성물을 여과로 수집하고, 이를 물로 세척한 후 에테르로 세척하며, 진공하에서 건조시켜 황색 고형물인 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메 톡시퀴나졸린(460 ㎎, 72 %)을 얻었다.
mp 141∼143℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSO-d6) 3.95(s,3H); 7.05(s,1H); 7.35(d,1H); 7.54-7.59(m,2H); 7.78(s,1H); 8.29(s,1H)
MS-ESI: 320-322[MH]+
실시예 3
1-(2-클로로에틸)피롤리딘 염산염(200 ㎎, 1.2 mmol)을 DMF(4 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(403 ㎎, 1.26 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 탄산칼륨(650 ㎎, 4.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열시키고, 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 염산염(총 800 ㎎) 분획을 주기적으로 4 시간에 걸쳐서 첨가하면서 반응 혼합물을 100℃로 유지하였다. 반응물을 냉각시키고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌 및 물에 분배시키고, 분리하여 유기 층을 상 분리지에 통과시켰다. 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린(50 ㎎, 10 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.8-2.1(m,4H); 3.1(m,2H); 3.55-3.7(m,4H); 4.05(s,3H); 4.6(t,2H); 7.4(m,2H); 7.58(d,1H); 7.65(dt,1H); 8.5(s,1H); 8.8(s,1H)
MS-ESI: 417[MH]-
원소분석치 : C21H22N4O2ClF
실측치 : C 60.2 H 5.4 N 12.3
이론치 : C 60.5 H 5.3 N 13.4%
실시예 4
DMF(8 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(295 ㎎, 0.92 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 탄산칼륨(130 ㎎, 0.94 mmol)에 1-(3-클로로프로필)피롤리딘(230 ㎎, 0.96 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 90 분동안 가열하고, 냉각시켰다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 물과 염화메틸렌 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 상 분리지에 통과시키며, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 아세톤에 용해시키고, 에테르내의 염화수소(1 M 용액 2 ㎖, 2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 30 분동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 염산염 수화물(320 ㎎, 67 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.8-2.0(m,6H); 3-3.6(m,6H); 4.05(s,3H); 4.3(t,2H); 7.4(m,2H); 7.55(d,1H); 7.6(m,1H); 8.4(s,1H); 8.8(s,1H)
MS-ESI: 431[MH]+
원소분석치 : C22H24N4O2ClF 1.8H2O 1.5HCl
실측치 : C 51.0 H 5.9 N 10.6
이론치 : C 51.0 H 5.7 N 10.8%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
피롤리딘(3 g, 42 mmol)을 톨루엔(20 ㎖)내의 1-브로모-3-클로로프로판(3.2 g, 20 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 이를 60℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과로 제거하였다. 과량의 톨루엔을 증발로 제거하여 오일을 얻었다. 1H NMR로 오일은 1:1(몰:몰)의 톨루엔 및 1-(3-클로로프로필)피롤리딘 혼합물이었다는 것을 알았다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.75(m,4H); 2.0(q,2H); 2.35(s,3H, 톨루엔); 2.45-2.6(m,6H); 3.6(t,2H); 7.15-7.3(m,5H, 톨루엔)
실시예 5
염화메틸렌(1 ㎖)내의 2-(2-메톡시에톡시)에탄올(90 ㎎, 0.75 mmol) 용액을 0℃의 염화메틸렌(6 ㎖)내의 트리부틸포스핀(320 ㎎, 1.58 mmol) 및 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(200 ㎎, 0.63 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함)에 아르곤하에 첨가하였다. 생성된 혼 합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(400 ㎎, 1.6 mmol)을 분획으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 가온시키고, 아르곤하에서 2 시간 동안 교반하였다. 에테르(5 ㎖)를 첨가하고, 침전된 고형분을 여과로 제거하였다. 휘발물을 증발로 여과액으로부터 제거하였고, 염화메틸렌/메탄올(90/10)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 생성된 부분 정제된 생성물을 아세톤 내에서 용해시키고, 에테레알 염화수소(0.6 ㎖의 1 M 용액, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 침전 생성물을 여과로 수집하고, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)퀴나졸린 염산염(128 ㎎, 44%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 3.25(s,3H), 3.45(dd,2H); 3.6(dd,2H); 3.8(t,2H); 4.0(s,3H); 4.3(t,2H); 7.4(s,1H); 7.45(dd,1H); 7.55-7.7(m,2H); 8.3(s,1H); 8.75(s,1H); 11.5(br s, 1H)
MS-ESI: 422[MH]+
원소분석치 : C20H21N3O4ClF 1HCl
실측치 : C 52.3 H 4.7 N 9.1
이론치 : C 52.4 H 4.8 N 9.2%
실시예 6
DMF(1 ㎖)내의 2-(브로모메틸)-1,3-디옥솔란(190 ㎎, 1.1 mmol) 용액을 DMF(2 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(258 ㎎, 0.81 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 탄산나 트륨(200 ㎎, 1.5 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4 시간 동안 가열한 후, 이를 냉각시켰다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 물 및 염화메틸렌 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 상 분리지에 통과시키며 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출시키는 칼럼 크로마토구래피로 정제하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(1,3-디옥솔란-2-일메톡시)-6-메톡시퀴나졸린(130 ㎎, 38 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 3.8-4.1(m,7H); 4.15(d,2H); 5.30(t,1H); 7.22(s,1H); 7.30(m,1H); 7.55(m,2H); 7.80(s,1H); 8.35(s,1H); 9.55(s,1H) 또한, 0.3 메탄올 포함
MS-ESI: 406[MH]+
원소분석치: C19H17N3O4ClF 0.3H2O
실측치 : C 55.1 H 4.5 N 9.5
이론치 : C 55.1 H 4.5 N 10.0%
0.3 메탄올
실시예 7
6,7-디메톡시-5-니트로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.75 g, 7.0mmol) 및 염화티오닐(25 ㎖) 및 DMF(3 방울)의 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 과량의 염화티오닐을 증발로 제거하고, 잔류물을 톨루엔을 사용하여 공비 증류시켰다. 2-프로판올(40 ㎖)내의 3-히드록시-4-메틸아닐린(0.94 g, 7.6 mmol)을 잔류물에 첨가 하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과로 수집하고, 이를 2-프로판올로 세척, 건조시켜 6,7-디메톡시-4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-5-니트로퀴나졸린 염산염(2.02 g, 81 %)를 얻었다.
mp 206∼208℃
1HH NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 3.90(s,3H); 4.05(s,1H); 6.50(d,1H); 6.65(s,1H); 6.97(d,1H); 7.57(s,1H); 8.15(s,1H)
MS-ESI: 357[MH]+
원소분석치 C17H16N4O51HCl
실측치 : C 52.0 H 4.3 N 13.9
이론치 : C 52.0 H 4.3 N 14.3%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
4,5-디메톡시안트라닐산(19.7 g) 및 포름아미드(10 ㎖) 혼합물을 교반하고, 190℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 약 80℃로 냉각시키고, 물(50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 보관하였다. 침전물을 분리하고, 물로 세척, 건조시켜 6,7-디메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(3.65 g)을 얻었다.
발연 질산(47 ㎖)을 물(40 ㎖)내의 6,7-디메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 (10 g, 48 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 이를 냉각시키고 물로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척, 건조시켜 6,7-디메톡시-5-니트로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(3.9 g, 32 %)을 얻었 다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 3.87(s,3H); 4.05(s,1H); 7.42(s,1H); 8.13(s,1H)
MS-ESI:251 [MH]+
실시예 8
나트륨(148 ㎎, 6.4 mmol)을 2-메톡시에탄올(10 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하여 완전 용액을 얻고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 DMSO(5 ㎖)내에 용해시키고, 클로로-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-니트로퀴나졸린 염산염(500 ㎎, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하고, 물(20 ㎖)내의 아세트산(1 ㎖) 용액으로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집, 물로 세척, 건조 및 염화메틸렌/메탄올(96/4)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌/이소헥산으로부터 재결정시켜 황색 고체인 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-메톡시에톡시)-6-니트로퀴나졸린(304 ㎎, 60%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 3.15(s,3H); 3.60(m,2H); 4.31(m,2H); 7.24(m,1H); 7.4-7.5(m,3H); 8.42(s,1H); 9.03(s,1H)
MS-ESI: 393[MH]+
원소분석치 : C17H14N4O4ClF
실측치 : C 51.8 H 3.7 N 14.1
이론치 : C 52.0 H 3.6 N 14.3%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
염화티오닐(300 ㎖)내의 7-클로로-6-니트로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(40 g, 0.18 mol)(J. Org. Chem., 1975, 40, 356), 옥시염화인(50 ㎖) 및 DMF(1 ㎖) 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 휘발물을 증발로 제거하고 톨루엔으로 공비 증류시켰다. 잔류물을 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성으로 만들고, 염화메틸렌(4×100 ㎖)으로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세척, 상 분리지로 여과하였다. 용매를 증발로 제거하고, 잔류물을 에테르/이소헥산으로 분쇄하여 담황색 고체인 4,7-디클로로-6-니트로퀴나졸린 (35.2 g, 81 %)을 얻었다.
2-프로판올(600 ㎖)내의 4,7-디클로로-6-니트로퀴나졸린(24.4 g, 0.1 mol), 4-클로로-2-플루오로아닐린 및 에테레알 염화수소(1 M 용액 100 ㎖) 혼합물을 1.5 시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 아세톤으로 희석하였다. 고형의 생성물을 여과로 수집하고, 아세톤으로 세척, 건조시켜 황색 분말인 7-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-니트로퀴나졸린 염산염(35.0 g, 90%)를 얻었다.
MS-ESI:353[MH]+
실시예 9
트리페닐포스핀(410 ㎎, 1.5 mmol) 및 1-메틸-3-피롤리디놀(0.128 ㎖, 1.5 mmol)을 염화메틸렌(4 ㎖)내의 4-(클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡 시퀴나졸린(250 ㎎, 0.78 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 용액에 첨가하였다. 디에틸 아조디카르복실레이트(0.246 ㎖, 1.5 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 추가의 트리페닐포스핀 (61 ㎎, 0.23 mmol)을 첨가한 후, 디에틸 아조디카르복실레이트(37 ㎕, 0.23 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 증발로 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(80/20)로 용출시킨 후, 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민(80/20/0.5)으로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌/메탄올에 용해시키고, 불용물을 여과로 제거하였다. 2-프로판올(5 M 용액 0.5 ㎖)내의 염화수소 용액을 여과액에 첨가하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 2-프로판올 및 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린 염산염 수화물(149 ㎎, 40 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 2.13-2.83(m,2H); 2.92(s,3H); 2.99(s,3H); 3.20-3.32(m,1H); 3.44-3.59(m,1H); 3.72-3.81(m,1H); 3.96-4.14(m, 2H); 4.01(s,3H); 5.35-5.43(m,1H); 7.42-7.47(m,2H); 7.58-7.63(m,2H); 8.21(s,1H); 8.88(s,1H)
MS-ESI: 403[MH]+
원소분석치 C20H20N4O2ClF 1H2O 2HCl
실측치 : C 48.8 H 5.2 N 11.0
이론치 : C 48.7 H 4.9 N 11.4%
실시예 10
4-(클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(250 ㎎, 0.78 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 트리페닐포스핀(512 ㎎, 1.9 mmol)을 아르곤하에 염화메틸렌(4 ㎖)내의 4-모르폴리노-2-부틴-1-올(182 ㎎, 1.1 mmol)(J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 6184)의 교반된 용액에 첨가하였다. 디에틸 아조디카르복실레이트(0.307 ㎖, 1.9 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 30 분동안 상온에서 교반하였다. 추가의 4-모르폴리노-2-부틸-1-올(60 ㎎, 0.39 mmol), 트리페닐포스핀(102 ㎎, 0.39 mmol)에 이어서 디에틸 아조디카르복실레이트(61 ㎕, 0.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 15 분동안 상온에서 교반하였다. 용매를 증발로 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(60/37/3→60/35/5→55/37/8)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 오일을 염화메틸렌 및 메탄올 혼합물에 용해시키고, 에테레알 염화수소(2.9 M 용액 1 ㎖)를 첨가하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 고형 잔류물을 에테르에 현탁시키고, 여과로 수집하였다. 생성물을 2-프로판올/메탄올/에테르로부터 재결정화시키고, 여과로 수집, 2-프로판올 및 에테르로 세척, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(4-모르폴리노부트-2-인-1-일옥시)퀴나졸린 염산염 수화물(75 ㎎, 18 %)을 얻었다.
mp 175∼178℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 3.10(m,2H); 3.46(m,2H); 3.72(m,2H); 3.99(m,2H); 4.03(s,3H); 4.29(s,2H); 5.28(s,2H); 7.47(dd,2H); 7.62(s,1H); 7.62(t,1H); 7.69(dd,1H); 8.29(s,1H); 8.89(s,1H)
MS-ESI: 457[MH]+
원소분석치 C23H22N4O3ClF 1H2O 2HCl
실측치 : C 50.8 H 4.9 N 10.3
이론치 : C 50.4 H 4.7 N 10.2%
실시예 11
THF(2 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(트리플루오로메틸설포닐옥시)퀴나졸린(180 ㎎, 0.4 mmol) 및 벤젠(2 ㎖)의 교반된 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(23 ㎎, 0.02 mmol)에 이어서 THF(2 ㎖)내의 나트륨 트리이소프로필실릴티올레이트(102 ㎎, 0.48 mmol)(Tetrahedron. Lett. 1994, 35, 3221)을 아르곤 대기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하고, 냉각시켰다. DMF(1 ㎖)내의 2-브로모에틸 메틸 에테르(83 ㎎, 0.6 mmol)에 이어서, THF내의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1 M 용액 0.5 ㎖, 0.5 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척, 건조(MgSO4), 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/아세톤(95/5)으로 용출시키는 중성 알루미나 상에서 칼럼 크로마 토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집하고, 염화메틸렌(4 ㎖)에 용해시켰다. 에테레알 염화수소(3 M 용액 0.4 ㎖)를 첨가하고, 용액을 에테르로 희석하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메톡시에틸티오)퀴나졸린 염산염(80 ㎎, 46 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 3.33(t,2H); 3.34(s,3H); 3.71(t,2H); 4.07(s,3H); 7.48(dd,1H); 7.64(t,1H); 7.69(dd,1H); 7.73(s,1H); 8.10(s,1H); 8.89(s,1H)
MS-ESI: 394[MH]+
원소분석치 : C18H17N3O2ClFS 1HCl
실측치 : C 50.1 H 4.3 N 9.8 S 7.3
이론치 : C 50.2 H 4.2 N 9.8 S 7.4%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
염화메틸렌(2.2 ㎖) 및 피리딘(2.2 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노) -7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(959 ㎎, 3 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함)의 교반된 현탁액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.55 ㎖, 3.3 mmol)을 아르곤하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하고, 상온으로 가온시키며, 추가의 1.5 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 묽은 염산 및 염수로 세척, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 에테르/석유 에테르로 분쇄시켜 베이지색 고체인 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(트리플루오로메틸설포닐옥시)퀴나졸린(270 ㎎, 60 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 4.07(s,3H); 7.39(dd,1H); 7.57-7.62(m,2H); 7.92(s,1H); 8.21(s,1H); 8.49(s,1H)
MS-ESI: 452[MH]+
실시예 12
염화메틸렌(1 ㎖)내의 4-(2-히드록시에틸)티오모르폴린(114 ㎎, 0.78 mmol)(J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 1720)에 이어서 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(525 ㎎, 2.08 mmol)을 질소하에 염화메틸렌(10 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(225 ㎎, 0.70 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3.5 시간 동안 교반하고, 추가의 18 시간 동안 정치시켰다. 에테르(8 ㎖)를 첨가하고, 침전물을 여과로 제거하고, 증발로 여과액으로부터 용매를 제거하였다. 잔류물을 아세톤에 용해시키고, 에테레알 염화수소(1 M 용액 2.5 ㎖)를 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과로 수집하고, 염화메틸렌/메탄올/수성 암모니아(150/8/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄하여 담황색 고체인 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-티오모르폴리노에톡시)퀴나졸린(70 ㎎, 22 %)을 얻었다.
mp 181∼182℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 3.56(t,2H); 3.92(s,3H); 4.59(t,2H); 7.31(dd,1H); 7.35(s,1H); 7.46(d,1H); 7.53(dd,1H); 8.33(s,1H); 8.68(s,1H); 11.7(br s, 1H)
MS-ESI: 449[MH]+
원소분석치 : C21H22N4O2ClFS
실측치 : C 56.4 H 5.1 N 12.3
이론치 : C 56.2 H 4.9 N 12.5%
실시예 13
염화메틸렌(10 ㎖)내의 (R)-(1-메틸피페리딘-3-일)메탄올(2.29 g, 18 mmol)용액을 염화메틸렌(200 ㎖)내의 4-(클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(4.0 g, 12.5 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 트리페닐포스핀(9.81 g, 37.5 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 디에틸 아조디카르복실레이트(5.87 ㎖, 37 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 상온에서 교반하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌/메탄올/수성 암모니아(100/0/0→85/15/0.1의 구배)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에틸 아세테이트로 분쇄, 여과로 수집, 에틸 아세테이트로 세척, 건조하여 (R)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시퀴나졸린(2.78 g, 52 %)을 얻었다.
[α]D +11.7。
1H NMR 스펙트럼 :(DMSO-d6) 1.08(m,1H); 1.50(m,1H); 1.64(m,1H); 1.80(m,3H); 2.07(m,1H); 2.16(s,3H); 2.62(d,1H); 2.81(d,1H); 3.92(s,3H); 4.02(d,2H); 7.18(s,1H); 7.32(d,1H); 7.55(m,2H); 7.79(s,1H); 8.34(s,1H); 9.50(s,1H)
MS-ESI: 431[MH]+
원소분석치: C22H24N4O2ClF
실측치 : C 60.7 H 5.4 N 13.3
이론치 : C 61.3 H 5.6 N 13.0%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
(R)-에틸 니페코테이트(5.7 g, 365 mmol)(J. Org. Chem. 1991, (56), 1168에 기재된 바와 같이 L(+)-타르타르산을 사용한 처리에 의해 에틸 니페코테이트 용해로 제조함)를 38.5 %의 포름알데히드 수용액(45 ㎖) 및 포름산(90 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 냉각시킨 탄산수소나트륨 포화 수용액에 적가하였다. 수산화나트륨을 첨가하여 혼합물의 pH를 12로 조절하고, 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하여 무색 오일인 (R)-에틸 1-메틸피페리딘-3-카르복실레이트(4.51 g, 73 %)를 얻었다.
MS-ESI:172[MH]+
에테르(20 ㎖)내의 (R)-에틸 1-메틸피페리딘-3-카르복실레이트(5.69 g, 33 mmol) 용액을 20℃의 반응 온도를 유지하도록 냉각된 에테르(85 ㎖)내의 수소화리튬알루미늄의 교반된 용액(THF내의 1 M 용액 36.6 ㎖, 36.6 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 상온에서 교반시키고, 물(1.4 ㎖), 15 %의 수산화나트륨 수용액(1.4 ㎖) 및 물(4.3 ㎖)의 순서로 첨가하였다. 불용물을 여과로 제거하고, 휘발물을 여과액으로부터 증발로 제거하여 무색 오일인 (R)-(1-메틸피페리딘-3-일)메탄올(4.02 g, 94 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.06(q, 1H); 1.51-1.94(m,5H); 2.04(s,3H); 2.34(br s, 1H); 2.62(m,1H); 2.78(d,1H); 3.49(m,1H); 3.59(m,1H)
MS-ESI: 130[MH]+
실시예 14
실시예 13에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 (S)-(1-메틸피페리딘-3-일)메탄올(185 g, 1.1 mmol)[D(-)-타르타르산으로 용해시킨 것을 제외하고, 실시예 13의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함]을 4-(클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(319 ㎎, 1 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(785 ㎎, 3 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(0.475 ㎖, 3 mmol)로 처리한 후 워크-업 및 정제를 실시하여 (S)-4- (4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시퀴나졸린(187 ㎎, 44%)을 얻었다.
실시예 15
실시예 13 및 14의 최종 화합물을 임의의 상대적 비율로 혼합하여 예를 들면 라세미 혼합물을 얻을 수 있다.
또한, 라세미 혼합물은 하기와 같이 제조할 수 있다.
1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(560 ㎎, 2.2 mmol)을 분획으로 나누어 염화메틸렌(10 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(240 ㎎, 0.75 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 1-메틸-3-피페리딘메탄올(115 ㎎, 0.89 mmol) 및 트리부틸포스핀(440 ㎎, 2.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 에테르로 희석시키고, 생성된 침전물을 여과로 제거하였다. 휘발물을 증발로 여과액으로부터 제거하고, 잔류물을 아세톤에 용해시키고, 에테레알 염화수소(1 M 용액 1.5 ㎖)를 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과로 수집하고, 염화메틸렌/메탄올/수성 암모니아(75/8/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 고형 생성물을 에테르로 분쇄시키고, 여과로 수집, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-3-일메톡시)퀴나졸린(105 ㎎, 33 %)을 얻었다.
mp 211∼212℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.08(m,1H); 1.50(m,1H); 1.78(m,4H); 2.08(m,1H); 2.16(m,3H); 2.62(m,1H); 2.82(m,1H); 3.95(s,3H); 4.00(d,2H); 7.18(s,1H); 7.32(m,1H); 7.52(dd, 1H); 7.58(t,1H); 7.79(s,1H); 8.35(s,1H); 9.52(s,1H)
MS-ESI: 431[MH]+
원소분석치 : C22H24N4O2ClF 0.5H2O
실측치 : C 59.9 H 5.5 N 12.9
이론치 : C 60.0 H 5.7 N 12.7%
실시예 16
염화메틸렌(50 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(1.5 g, 4.7 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 트리부틸포스핀(4.0 ㎖, 16 mmol)의 교반 용액에 3-(메틸설포닐)프로판-1-올(0.6 g, 4.3 mmol)에 이어서 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(4.2 g, 16 mmol)을 질소하에 분획으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과로 수집, 건조시켜 미정제 생성물(1.36 g)을 얻었다. 용매를 여과액으로부터 증발로 제거하고, 염화메틸렌/메탄올(100/0→90/10의 구배)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 반 정제된 생성물을 아세톤으로 분쇄시키고, 고형 생성물을 여과로 수집, 건조시켜 추가의 미정제 생성물(0.53 g)을 얻었다. 분쇄로부터 얻은 여과액을 전술한 바와 같이 칼럼 크로마토그래피로 재정제하여 추가의 미정제 생성물(0.23 g)을 얻었다. 미정제 생성물을 합하고, 아세톤/메탄올/염화메틸렌에 용해시키고, 에테레알 염화수소(1 M의 용액 6 ㎖)를 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과로 수집하고, 메탄올/염화메틸렌/헥산으로부터 재결정화시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(메틸설포닐)프로폭시)퀴나졸린 염산염(640 ㎎, 29 %)을 얻었다.
mp >250℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.25(q,2H); 3.02(s,3H); 3.36(t,2H); 4.00(s,3H); 4.30(t,2H); 7.35(s,1H); 7.42(d,1H); 7.60(t,1H); 7.65(d,1H); 8.25(s,1H); 8.78(s,1H); 11.5(br s, 1H)
MS-ESI: 440[MH]+
원소분석치 : C19H19N3O4ClFS 1HCl
실측치 : C 47.8 H 4.2 N 8.8 S 6.7
이론치 : C 47.4 H 4.2 N 9.0 S 6.8%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
메탄올(500 ㎖)내의 3-(메틸티오)프로판-1-올(5.3 g, 50 mmol) 용액을 물(150 ㎖)내의 옥손(이.아이. 듀퐁 드 네모아즈 앤 캄파니, 인코포레이티드의 상표명)(30 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 침전된 고형물을 여과로 제거하고, 증발로 여과액으로부터 메탄올을 제거하였다. 수성 잔류물을 염화나트륨으로 포화시키고, 염화메틸렌(4×25 ㎖)으로 추출하였다. 수성 잔류물을 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트(4×25 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하여 오일인 3-(메틸설포닐)프로판-1-올(610 ㎎, 9 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.10(m,2H); 2.96(s,3H); 3.20(t,2H); 3.80(t,2H)
MS-ESI: 139[MH]+
실시예 17
디에틸 아조디카르복실레이트(5.91 ㎖, 37 mmol)을 염화메틸렌(300 ㎖)내의 (E)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-올(3.97 g, 28 mmol), 4-(클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(3.0 g, 9 mmol)(실시예 2에 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 트리페닐포스핀(9.84 g, 38 mmol)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 상온에서 교반하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 염화메틸렌/메탄올(80/20→70/30의 구배)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌/메탄올에 용해시키고, 1 M의 에테레알 염화수소(25 ㎖)를 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과로 수집, 에테르로 세척, 건조시켜 (E)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-일옥시)퀴나졸린 염산염(1.62 g, 33 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 1.85-1.95(m,2H); 2.0-2.15(m,2H); 3.0-3.1(m,2H); 3.5-3.6(m,2H); 3.95(d,2H); 4.1(s,3H); 4.95(d,2H); 6.1(td, 1H), 6.35(td, 1H); 7.4(s,1H); 7.45(dd,1H); 7.6-7.7(m,2H); 8.15(s,1H); 8.90(s,1H)
MS-EI: 443[MH]+
원소분석치 : C21H24N4O2ClF 0.6H2O 1.85HCl
실측치 : C 52.7 H 5.3 N 10.8
이론치 : C 53.0 H 5.2 N 10.7%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
0℃로 냉각된 톨루엔(15 ㎖) 및 피리딘(10.3 ㎖)내의 2-부틴-1,4-디올(10 g, 116 mmol)의 교반된 용액에 염화티오닐(9.3 ㎖, 128 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 3.5 시간 동안 상온에서 교반하고, 이를 얼음물에 부었다. 혼합물을 에테르로 추출, 유기 층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척, 염수로 세척, 건조(MgSO4)시키고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르/에테르(7/3)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로부트-2-인-1-올(4.74 g, 39 %)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.68(t,1H); 4.18(d,2H); 4.33(d,2H)
톨루엔(40 ㎖)내의 4-클로로부트-2-인-1-올(4.74 g, 45 mmol) 용액에 피롤리딘(7.8 ㎖, 94 mmol)을 적가하고, 혼합물을 교반하고, 60℃로 1 시간 동안 가열하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 염화메틸렌/메탄올(96/4)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 4-(피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-올(4.3 g, 69 %) 을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.82(t,4H); 2.63(t,4H); 3.44(t,2H); 4.29(t,2H)
THF(20 ㎖)내의 4-(피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-올(4.3 g, 31 mmol) 용액을 무수 THF(8 ㎖)내의 수소화리튬알루미늄(2.35 g, 62 mmol)의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 교반하고, 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 2 M의 수산화나트륨 수용액(28 ㎖)을 적가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 휘발물을 증발로 여과액으로부터 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/에틸 아세테이트 혼합물에 용해시키고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(97/3)로 용출시키는 산화알루미늄상에서의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-올(3.09 g, 70 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.82(m,4H); 2.61(m,4H); 3.17(m,2H); 4.13(s,2H); 5.84(m,2H).
실시예 18
1-(2-히드록시에틸)피페라진(5 ㎖)내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(150 ㎎, 0.34 mmol) 용액을 100℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 염기성으로 만든 후, 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하였다. 추출액을 합하고, 물로 2 회 세척하고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 휘발물을 증발로 제거하 고, 잔류물을 아세톤/메탄올(10/1)(50 ㎖)에 용해시키고, 에테레알 염화수소를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 에테르 및 헥산으로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 4-(브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(3-[4-(2-히드록시에틸)피페라지닐]프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(180 ㎎, 80 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.35(br t, 2H); 3.2-3.8(br m, 12H); 3.80(t,2H); 4.02(s,3H); 4.35(t,2H); 7.45(s,1H); 7.30(s,1H); 7.50-7.58(m,2H); 7.76(dd,1H); 8.42(s,1H); 8.80(s,1H); 11.82(br s, 1H)
MS-ESI: 534[MH]+
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
DMF(25 ㎖)내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(1.2 g, 3.3 mmol)(실시예 48의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 1-브로모-3-클로로프로판(1.6 ㎖, 16 mmol) 및 탄산칼륨(2.1 g, 15 mmol)의 혼합물을 45℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(3×70 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 분쇄하고, 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(492 ㎎, 34 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.24(m,2H), 3.80(t,2H); 3.95(s,3H); 4.26(t,2H); 7.20(s,1H); 7.42-7.55(m,2H); 7.63(dd,1H); 7.80(s,1H); 8.35(s,1H); 9.52(s,1H)
MS-ESI: 440[MH]+
실시예 19
메탄올(10 ㎖)내의 4-(클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(에틸티오)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(75 ㎎, 0.18 mmol) 용액에 옥손(이.아이. 듀퐁 드 네모아즈 앤 캄파니, 인코포레이티드의 상표명)(390 ㎎)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 염기성으로 만든후, 에틸 아세테이트(3×25 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 물로 2 회 세척, 염수로 세척하여 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 고형 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 4-(클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(에틸설포닐)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(35 ㎎, 43 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.24(t,3H); 2.22(m,2H); 3.15(q,2H); 3.95(s,3H); 4.25(t,2H); 7.20(s,1H); 7.35(dd,1H); 7.5-7.6(m,2H); 7.80(s,1H); 8.35(s,1H); 9.54(s,1H)
MS-ESI: 454[MH]+
원소분석치 : C20H21N3O4ClFS 0.5H2O
실측치 : C 51.7 H 4.6 N 9.2
이론치 : C 51.9 H 4.8 N 9.1%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
DMF(20 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(957 ㎎, 3 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 1-브로모-3-클로로프로판(2.36 g, 15 mmol) 및 탄산칼륨(2.1 g, 15 mmol)의 혼합물을 40℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석, 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 분쇄하고, 여과로 수집, 진공하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(650 ㎎, 55 %)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.26(m,2H); 3.82(t,2H); 3.95(s,3H); 4.26(t,2H); 7.20(s,1H); 7.32(dd,1H); 7.48-7.60(m,2H); 7.80(s,1H); 8.35(s,1H), 9.52(s,1H)
MS-ES: 396[MH]+
DMF(10 ㎖)내의 나트륨 에탄티올레이트(120 ㎎, 1.5 mmol) 및 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(227 ㎎, 0.57 mmol) 혼합물을 교반하고, 70℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(3×75 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 물로 2 회 세척하고, 염수로 세척, 건조(MgSO4)하였다. 용매를 증발로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(에틸티오)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(86 ㎎, 40 %)을 얻었다.
1H NMNR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.20(t,3H); 2.03(m,2H); 2.66(t,2H); 3.95(s,3H); 4.20(t,2H); 7.18(s,1H); 7.33(dd,1H); 7.5-7.6(m,2H); 7.78(s,1H); 8.35(s,1H); 9.52(s,1H)
MS-ESI: 422[MH]+
실시예 20
DMF(50 ㎖)내의 4-(클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(3.28 g, 10 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 1-브로모-3-테트라히드로피라닐옥시프로판(2.5 g, 11 mmol) 및 탄산칼륨(5.0 g, 36 mmol)의 혼합물을 교반하고, 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(500 ㎖)로 희석, 에틸 아세테이트(3×100 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 물로 3 회 세척한 후, 염수로 세척, 건조(MgSO4)하였다. 용매를 증발로 제거하고, 에틸 아세테이트로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 정제된 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 4-(클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-테트라히드로피란-2-일옥시프로폭시)퀴나졸린(2.25 g, 49 %)을 얻었다.
mp 184∼185℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.35-1.54(m,4H); 1.55-1.75(m,2H); 2.05(m,2H); 3.35-3.45(m,1H); 3.66-3.84(m,2H); 3.95(s,3H); 4.23(t,2H); 4.60(s,1H); 7.18(s,1H); 7.32(dd,1H); 7.5-7.6(m,2H); 7.78(s,1H); 8.35(s,1H); 9.53(s,1H)
MS-ESI: 462[MH]+
원소분석치 C23H25N3O4ClF
실측치 : C 59.6 H 5.3 N 9.1
이론치 : C 59.9 H 5.4 N 9.4%
실시예 21
DMF (10 ㎖)내의 나트륨 메탄티올레이트 (70 ㎎, 1 mmol) 및 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(200 ㎎, 0.5 mmol)(실시예 19의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함)의 혼합물을 교반하고, 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석, 에틸 아세테이트(3×25 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 물로 2 회 세척, 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하였다. 용매를 증발로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 4-(클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-메틸티오프로폭시)퀴나졸린(143 ㎎, 35%)를 얻었다.
mp 169∼170℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.0-2.12(m,2H); 2.08(s,3H); 2.64(t,2H); 3.93(s,3H); 4.21(t,2H); 7.18(s,1H); 7.33(d,1H); 7.50-7.61(m,2H); 7.78(s,1H); 8.34(s,1H); 9.53(s,1H)
MS-ESI: 408[MH]+
실시예 22
DMF(10 ㎖)내의 4-(브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(250 ㎎, 0.7 mmol)(실시예 48 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 2-클로로에틸 메틸 설피드(0.1 ㎖, 1 mmol) 및 탄산칼륨(1.0 g, 7 mmol) 혼합물을 교반하고, 50℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석, 에틸 아세테이트(3×25 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 물로 2 회 세척, 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하였다. 용매를 증발로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메틸티오에톡시)퀴나졸린(100 ㎎, 34%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.20(s,3H); 2.90(t,2H); 3.92(s,3H); 4.30(t,2H); 7.20(s,1H); 7.42-7.54(m,2H); 7.62(dd,1H); 7.80(s,1H); 8.36(s,1H); 9.54(s,1H)
MS-ESI: 438[MH]+
원소분석치 : C18H17N3O2BrFS
실측치 : C 48.8 H 3.9 N 9.8 S 7.3
이론치 : C 49.3 H 3.9 N 9.6 S 7.3%
실시예 23
1-에톡시카르보닐피페라진(1.5 ㎖)내의 7-(2-브로모에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(130 ㎎, 0.36 mmol)(실시예 62의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 용액을 교반하고, 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석, 에틸 아세테이트(3×25 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 물로 2 회 세척, 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하였다. 용매를 증발로 제거하고, 잔류물을 아세톤에 용해시키고, 1 M의 에테레알 염화수소(2 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 염화메틸렌/메탄올/암모니아 (94/5/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 아세톤에 용해시키고, 1 M의 에테레알 염화수소(2 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 에테르로 세척, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-(4-에톡시카르보닐피페라진-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(85 ㎎, 46 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.20(t,3H); 3.1-3.6(m,8H); 3.66(br s, 2H); 4.00(s,3H); 4.08(q,2H); 4.65(br s, 2H); 7.40(m,2H); 7.90(t,1H); 7.65(dd,1H); 8.40(s,1H); 8.80(s,1H); 11.66(br s, 1H)
MS-ESI: 504[MH]+
원소분석치 : C24H27N5O4ClF 1H2O 2HCl
실측치 : C 48.6 H 5.0 N 12.2
이론치 : C 48.5 H 5.2 N 11.8%
실시예 24
DMF(10 ㎖)내의 4-(브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(306 ㎎, 0.84 mmol)(실시예 48의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 2-클로로에틸 에틸 설피드(0.15 ㎖, 1.3 mmol) 및 탄산칼륨(0.5 g, 3.6 mmol)의 혼합물을 교반하고, 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석, 에틸 아세테이트(3×25 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 물로 2 회 세척, 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하였다. 용매를 증발로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로 부터 재결정하여 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(2-에틸티오에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(221 ㎎, 58 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 124(t,3H); 2.66(q,2H); 2.94(t,2H); 3.95(s,3H); 4.30(t,2H); 7.20(s,1H); 7.45(t,1H); 7.52(d,1H); 7.65(dd,1H); 7.80(s,1H); 9.55(s,1H)
MS-ESI: 452[MH]+
실시예 25
메탄올(10 ㎖)내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(2-에틸티오에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(125 ㎎, 0.28 mmol)(실시예 24에 기재된 바와 같이 제조함) 용액에 물(2 ㎖)내의 옥손(이.아이. 듀퐁 드 네모아즈 앤 캄파니, 인코포레이티드의 상표명)(150 ㎎)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 상온에서 교반하고, 메탄올을 증발로 제거하고, 수성 잔류물을 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 염기성으로 만든 후, 에틸 아세테이트(3×30 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 물로 2 회 세척, 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시켰다. 증발로 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 염화메틸렌/메탄올(9/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(2-에틸설피닐에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(32 ㎎, 31 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.21(t,3H); 2.72-2.84(m,1H); 2.86-2.96(m,1H); 3.04-3.12(m,1H); 3.94(s,3H); 4.42-4.58(m,2H); 7.26(s,1H); 7.42-7.55(m,2H); 7.64(dd,1H); 7.82(s,1H); 8.35(s,1H); 9.55(s,1H)
MS-ESI: 468[MH]+
실시예 26
실시예 25와 유사한 방법을 사용하여, 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-메틸티오프로폭시)퀴나졸린(250 ㎎, 0.6 mmol)(실시예 21의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함)을 옥손(이.아이. 듀퐁 드 네모아즈 앤 캄파니, 인코포레이티드의 상표명)(84 ㎎)으로 처리하고, 생성물을 정제, 분리하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-메틸설피닐프로폭시)퀴나졸린(75 ㎎, 29%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.18(t,2H); 2.60(s,3H); 2.78-2.98(m,2H); 3.95(s,3H); 4.25(t,2H); 7.20(s,1H); 7.35(dd,1H); 7.50-7.61(m,2H); 7.80(s,1H); 8.53(s,1H); 9.55(s,1H)
MS-ESI: 424[MH]+
원소분석치 : C19H19N3O4ClFS
실측치 : C 53.4 H 4.5 N 9.8
이론치 : C 53.9 N 4.5 N 9.8%
실시예 27
메탄올(10 ㎖)내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(2-에틸티오에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(320 ㎎, 0.7 mmol)(실시예 24에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 용액에 물(3 ㎖)내의 옥손(이.아이. 듀퐁 드 네모아즈 앤 캄파니, 인코포레이티드의 상표명)(800 ㎎)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 상온에서 교반하고, 메탄올을 증발로 제거, 수성 잔류물을 탄산수소나트륨 수용액을 사용하 여 염기성으로 만든 후, 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 아세톤/메탄올에 용해시키고, 1 M의 에테레알 염화수소(2 ㎖)를 첨가하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 2-프로판올/헥산으로 분쇄시키고, 여과로 수집하여 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(2-에틸설포닐에톡시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(200 ㎎, 55 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.28(t,3H); 3.25(q,2H); 3.74(t,2H); 4.00(s,3H); 4.54(t,2H); 7.53(s,1H); 7.54(m,1H); 7.56(s,1H); 7.75(d,1H); 8.36(s,1H); 8.78(s,1H); 11.61(br s,1H)
MS-ESI: 484[MH]+
실시예 28
메탄올(10 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-에틸티오에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(220 ㎎, 0.56 mmol) 용액에 물(3 ㎖)내의 옥손(이.아이. 듀퐁 드 네모아즈 앤 캄파니, 인코포레이티드의 상표명)(800 ㎎)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 상온에서 교반하고, 메탄올을 증발로 제거하고, 수성 잔류물을 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 염기성으로 만든 후, 염화나트륨으로 포화시키며, 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 아세톤/메탄올에 용해시키고, 1 M의 에테레알 염화수소(1.2 ㎖)를 첨가하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 2-프로판올로 분쇄시키고, 여과로 수집, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-에틸설포닐에톡시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(24 ㎎, 9 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.25(t,3H); 3.30(q,2H); 3.75(t,2H); 4.00(s,3H); 4.55(t,2H); 7.36(s,1H); 7.41(dd,1H); 7.58(t,1H); 7.64(dd,1H); 8.22(s,1H); 8.78(s,1H)
MS-ESI: 440[MH]+
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
DMF(10 ㎖)내의 4-(클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(450 ㎎, 1.4 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 2-클로로에틸 에틸 설피드(0.2 ㎖, 1.7 mmol) 및 탄산칼륨(1.5 g, 11 mmol)의 혼합물을 교반하고, 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석, 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 0.1 M의 수산화나트륨 용액으로 2 회, 물 및 염수로 세척, 건조(MgSO4)하였다. 용매를 증발로 제거하여 직접 사용하는 미정제 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-에틸티오에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(230 ㎎, 57 %)을 얻었다.
실시예 29
NMP(10 ㎖)내의 4-(클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸 린(400 ㎎, 1.3 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 2-클로로에틸 메틸 설피드(0.168 ㎖, 1.7 mmol) 및 탄산칼륨(347 ㎎, 2.5 mmol)의 혼합물을 교반하고, 90℃에서 1 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하고, 물 및 염수로 세척, 건조(MgSO4)하였다. 용매를 증발로 제거하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메틸티오에톡시)퀴나졸린(220 ㎎, 44 %)을 얻었다.
mp 174∼176℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.20(s,3H); 2.92(t,2H); 3.94(s,3H); 4.32(t,2H); 7.20(s,1H); 7.32(d,1H); 7.49-7.6(m,2H); 7.80(s,1H); 8.36(s,1H); 9.55(s,1H)
MS-ESI: 452[MH]+
실시예 30
메탄올(10 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메틸티오에톡시)퀴나졸린(200 ㎎, 0.5 mmol) 용액에 물(1.6 ㎖)내의 옥손(이.아이. 듀퐁 드 네모아즈 앤 캄파니, 인코포레이티드의 상표명)(652 ㎎)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 잔류 물을 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄시키고, 여과로 수집, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메틸설포닐에톡시)퀴나졸린(172 ㎎, 80 %)을 얻었다.
mp 227∼230℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 3.18(s,3H); 3.70(t,2H); 3.92(s,3H); 4.50(t,2H); 7.22-7.38(m,2H); 7.42(s,1H); 7.48-7.60(m,2H); 8.37(s,1H); 9.55(s,1H)
MS-ESI: 426[MH]+
원소분석치 : C18H17N3O4ClFS 2.2H2O
실측치 : C 46.0 H 3.6 N 8.7
이론치 : C 46.4 H 4.1 N 9.0%
실시예 31
염화메틸렌(20 ㎖)내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(225 ㎎, 7.0 mmol)(실시예 48의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 트리부틸포스핀(1.42 ㎖, 6.1 mmol)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(1.56 g, 6.2 mmol)에 이어서 3-(메틸티오)-1-프로판올(0.32 ㎖, 3 mmol)을 5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과로 제거하고, 휘발물을 여과액으로부터 증발로 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올(100/0→95/5의 구배)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-메틸티오프로폭시)퀴나졸린(400 ㎎, 50 %)을 얻었다.
mp 250∼252℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.08(t,2H); 2.64(t,2H); 4.00(s,3H); 4.28(t,2H); 7.40(s,1H); 7.48-7.58(m,2H); 7.78(d,1H); 8.30(s,1H); 8.80(s,1H)
MS-ESI: 452[MH]+
실시예 32
메탄올(15 ㎖)내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-메틸티오프로폭시)퀴나졸린(300 ㎎, 0.66 mmol)(실시예 31에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 용액에 물(4.5 ㎖)내의 옥손(이.아이. 듀퐁 드 네모아즈 앤 캄파니, 인코포레이티드의 상표명)(800 ㎎)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄하고, 여과로 수집, 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-메틸설포닐프로폭시)퀴나졸린(235 ㎎, 73 %)을 얻었다.
mp >250℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.30(t,2H); 3.20(s,3H); 3.30(t,2H); 4.10(s,3H); 4.30(t,2H); 7.38(s,1H); 7.5-7.6(m,2H); 7.78(d,1H); 8.30(s,1H); 8.80(s,1H)
MS-ESI:484[MH]+
원소분석치 : C19H19N3O4BrFS 0.5H2O
실측치 : C 42.8 H 3.8 N 7.8
이론치 : C 43.1 H 3.9 N 7.9%
실시예 33
염화메틸렌(6 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(150 ㎎, 0.47 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 2-(시클로펜틸옥시)에탄올(91 ㎎, 0.7 mmol)(미국 특허 제4,515,814호) 및 트리부틸포스핀(284 ㎎, 1.4 mmol)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (355 ㎎, 1.4 mmol)을 분획으로 나누어 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 가온시키고, 3.5 시간 동안 교반하였다. 에테르(3 ㎖)를 첨가하고, 불용물을 여과로 제거하고, 휘발물을 여과액으로부터 증발로 제거하였다. 잔류물을 아세톤에 용해시키고, 1 M의 에테레알 염화수소(0.6 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 60 시간 동안 방치하고, 침전물을 여과로 수집, 아세톤으로 세척, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-시클로펜틸옥시에톡시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(130 ㎎, 60 %)을 얻었다.
1H 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.4-1.8(m,8H); 3.75(t,2H); 4.00(s,4H); 4.30(t,2H); 7.37(s,1H); 7.42(dd,1H); 7.60(t,1H); 7.64(dd,1H); 8.25(s,1H); 8.78(s,1H)
MS-ESI: 432[MH]+
원소분석치 : C22H23N3O3ClF 1HH2O 1HCl
실측치 : C 55.8 H 5.0 N 8.8
이론치 : C 56.0 H 5.2 N 8.9%
실시예 34
염화메틸렌(20 ㎖)내의 트리페닐포스핀(1.57 g, 6 mmol), 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(640 ㎎, 2 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 N-(t-부톡시카르보닐)에탄올아민(0.354 g, 2.2 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(0.94 ㎖, 6 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 염수의 순서로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올/수성 암모니아(100/8/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정, 여과로 수집, 에틸 아세테이트로 세척, 건조시켜 7-(2-[ N -t-부톡시카르보닐아미노]에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(235 ㎎, 25 %)을 얻었다.
mp 190∼191℃
1H 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.36(s,9H); 3.34(q,2H); 3.91(s,3H); 4.15(t,2H); 6.98(t,1H); 7.19(s,1H); 7.33(dd,1H); 7.56(m,2H); 7.78(s,1H); 8.34(s,1H); 9.51(s,1H)
MS-ESI: 463[MH]+
원소분석치 : C22H24N4O4ClF
실측치 : C 57.0 H 5.1 N 12.5
이론치 : C 57.1 H 5.1 N 12.1%
실시예 35
DMF(5 ㎖)내의 글루타르이미드(120 ㎎, 1.06 mmol)의 용액에 수소화나트륨(60 %의 광유내 분산액, 55 ㎎, 1.1 mmol)을 상온에서 아르곤하에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. DMF(2 ㎖) 내의 7-(2-브로모에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(428 ㎎, 1 mmol)(실시예 62의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함)을 첨가하고, 생성된 담녹색 용액을 18 시간 동안 교반하고, 물로 급냉시켰다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 증발로 제거하고, 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트/메탄올(9/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정시키고, 여과로 수집, 에테르로 세척하여 4-(4- 클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-(2,6-디옥소피페리디노)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(252 ㎎, 55%)를 얻었다.
mp 202∼203℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.84(m,2H); 2.63(t,4H); 3.91(s,3H); 4.08(t,2H); 4.17(t,2H); 7.10(s,1H); 7.34(dd,1H); 7.55(m,2H); 7.79(s,1H); 8.34(s,1H); 9.52(s,1H)
MS-ESI: 459[MH]+
원소분석치 : C22H20N4O4ClF
실측치 : C 57.2 H 4.2 N 11.9
이론치 : C 57.6 H 4.3 N 12.2%
실시예 36
THF(15 ㎖)내의 7-(3-아미노프로폭시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 트리플루오로아세테이트(151 ㎎, 0.4 mmol) 및 트리에틸아민(0.2 ㎖, 1.4 mmol)의 교반된 용액에 이소부틸 클로로포르메이트(88 ㎎, 5.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 용액을 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 용매를 증발로 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정하여 백색 고체인 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-[ N -이소부 톡시카르보닐아미노]프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(41.2 ㎎, 20 %)를 얻었다.
mp 136∼137℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 0.87(d,6H); 1.80(m,1H); 1.93(t,2H); 3.16(q,2H); 3.71(d,2H); 3.94(s,3H); 4.15(t,2H); 7.16(s,2H); 7.32(dd,1H); 7.55(m,2H); 7.79(s,1H); 8.34(s,1H); 9.50(s,1H)
MS-ESI: 477[MH]+
원소분석치 : C23H26N4O4ClF
실측치 : C 57.1 H 4.9 N 11.6
실측치 : C 57.1 H 5.5 N 11.6%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
염화메틸렌(70 ㎖)내의 디-t-부틸 디카보네이트(32 g, 148 mmol) 용액을 염화메틸렌(100 ㎖)내의 3-아미노-1-프로판올(10.1 g, 134 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 염수의 순서로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 휘발물을 증발로 제거하여 무색 오일인 3-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-1-프로판올(23.3 g, 100 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.48(s,9H); 1.68(m,2H); 2.90(br s, 1H); 3.30(m,2H); 3.65(m,2H); 4.78(br s, 1H)
MS-ESI: 176[MH]+
트리페닐포스핀(2.46 g, 9.3 mmol)을 염화메틸렌(25 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(1.0 g, 3.1 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 염화메틸렌(3 ㎖)내의 3-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-1-프로판올(0.65 g, 3.7 mmol) 용액을 첨가하고, 디에틸 아조디카르복실레이트(1.47 ㎖, 7.6 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 염수의 순서로 세척하였다. 생성된 용액을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 증발로 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민(100/0/0→95/4/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 7-(3-(N-t-부톡시카르보닐아미노)프로폭시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(620 ㎎, 42 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.36(s,9H); 1.89(t,2H); 3.11(q,2H); 3.91(s,3H); 4.14(t,2H); 6.89(m,1H); 7.16(s,1H); 7.31(dd,1H); 7.56(m,2H); 7.77(s,1H); 8.32(s,1H); 9.51(s,1H)
MS-ESI: 477[MH]+
7-(3-(N-t-부톡시카르보닐아미노)프로폭시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(610 ㎎, 1.28 mmol)을 TFA(10 ㎖)에 느리게 첨가하였다. 반 응물을 상온에서 2 시간 동안 교반하고, 휘발물을 증발로 제거하고, 톨루엔을 사용하여 공비 증류시켜 오일인 7-(3-아미노프로폭시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 트리플루오로아세테이트(455 ㎎, 94 %)를 얻었다.
실시예 37
N,N-디메틸아세트아미드(2 ㎖)내의 7-(2-브로모에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(425 ㎎, 1 mmol)(실시예 62의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 혼합물을 65℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌/메탄올/수성 암모니아(75/8/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집, 에테르로 세척, 건조시켜 담황색 분말인 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-([ N -메틸- N -(1-메틸피페리딘-4-일)]아미노)에톡시)퀴나졸린(180 ㎎, 38 %)을 얻었다.
mp 191∼192℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.44(m,2H); 1.70(m,2H); 1.86(m,2H); 2.15(s,3H); 2.30(s,3H); 2.78(m,2H); 2.88(t,2H); 3.94(s,3H); 4.18(t,2H); 7.19(s,1H); 7.33(m,1H); 7.52(m,1H); 7.58(t,1H); 7.78(s,1H); 8.34(s,1H); 9.48(s,1H)
MS-ESI: 474[MH]+
원소분석치 : C24H29N5O2ClF
실측치 : C 60.9 H 6.3 N 14.7
이론치 : C 60.8 H 6.2 N 14.8%
실시예 38
염화메틸렌(12 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(240 ㎎, 0.75 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 테트라히드로-3-푸란메탄올(90 ㎎, 0.88 mmol) 및 트리부틸포스핀(440 ㎎, 2.2 mmol)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(560 ㎎, 2.2 mmol)을 분획으로 나누어 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 생성된 침전물을 여과로 제거하였다. 용매를 증발로 여과액으로부터 제거하고, 잔류물을 아세톤 용해시키고, 에테레알 염화수소(1 M 용액 0.75 ㎖, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하였다. 고형물을 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(50/50/1→50/50/2의 구배)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄시키고, 여과로 수집, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(테트라히드로푸란-3-일메톡시)퀴나졸린(93 ㎎, 31 %)을 얻었다.
mp 201∼202℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.70(m,1H); 2.05(m,1H); 2.72(m,1H); 3.56(m,1H); 3.66(q,1H); 3.79(m,2H); 3.94(s,3H); 4.08(m,2H); 7.20(s,1H); 7.32(m,1H); 7.52(dd,1H); 7.58(t,1H); 7.78(t,1H); 8.35(s,1H); 9.52(s,1H)
MS-ESI: 404[MH]+
원소분석치 : C20H19N3O3ClF
실측치 : C 59.2 H 4.6 N 10.6
이론치 : C 59.5 H 4.7 N 10.4%
실시예 39
염화메틸렌(105 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(2.4 g, 7.5 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리부틸포스핀(4.4 g, 22 mmol) 및 1-(2-히드록시에틸)-2-피롤리디논(1.1 g, 8.5 mmol)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(5.6 g, 22 mmol)을 분획으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 에테르(100 ㎖)로 희석하고, 생성된 침전물을 여과로 제거하였다. 휘발물을 여과액으로부터 증발로 제거하고, 잔류물을 아세톤 용해시키고, 에테레알 염화수소(1 M 용액 15 ㎖, 15 mmol)를 첨가하였다. 고형물을 여과로 수집하고, 염화메틸렌/메탄올/수성 암모니아(150/8/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 아세톤에 용해시키고, 에테레알 염화수소(1 M 용액 15 ㎖, 15 mmol)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집, 에테르로 세척, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린 염산염(2.1 g, 60 %)을 얻었다.
mp 250∼252℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.92(m,2H); 2.22(t,2H); 3.52(t,2H); 3.68(t,2H); 4.02(s,3H); 4.30(t,2H); 7.38(s,1H); 7.42(t,1H); 7.58(t,1H); 7.66(dd,1H); 8.35(s,1H); 8.79(s,1H); 11.69(br s, 1H)
MS-ESI: 431[MH]+
원소분석치 C21H20N4O3ClF 0.1H2O 1HCl
실측치 : C 53.5 H 4.4 N 12.2
이론치 : C 53.8 H 4.6 N 11.9%
실시예 40
염화메틸렌(10 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(225 ㎎, 7.0 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리부틸포스핀(420 ㎎, 2.1 mmol) 및 1-(2-히드록시에틸)-2-이미다졸리디논(100 ㎎, 7.7 mmol)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(525 ㎎, 2.1 mmol)을 분획으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 에테르로 희석하고, 생성된 침전물을 여과로 제거하였다. 휘발물을 여과액으로부터 증발로 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌/메탄올/수성 암모니아(150/8/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집, 에테르로 세척, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린(19 ㎎, 6 %)을 얻었다.
mp >250℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 3.27(t,2H); 3.53(m,4H); 3.97(s,3H); 4.27(t,2H); 6.39(s,1H); 7.26(s,1H); 7.35(m,1H); 7.57(dd,1H); 7.61(t,1H); 7.82(s,1H); 8.38(s,1H); 9.55(s,1H)
MS-ESI: 432[MH]+
원소분석치 : C20H19N5O3ClF 1H2O
실측치 : C 53.7 H 4.4 N 15.4
이론치 : C 53.4 H 4.7 N 15.6%
실시예 41
염화메틸렌(10 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(225 ㎎, 7.0 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리부틸포스핀(420 ㎎, 2.1 mmol) 및 4-(2-히드록시에틸)-1,1'-디옥소티오모르폴린(140 ㎎, 7.8 mmol)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(525 ㎎, 2.1 mmol)을 분획으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 에테르로 희석하고, 생성된 침전물을 여과로 제거하였다. 휘발물을 여과액으로부터 증발로 제거하고, 잔류물을 아세톤 용해시키고, 에테레알 염화수소(1 M 용액 14 ㎖, 14 mmol)를 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 염화메틸렌/메탄올/수성 암모니아(150/8/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르/염화메틸렌으로 분쇄하고, 여과로 수집, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-(1,1-디옥소티오모르폴리노)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린 (120 ㎎, 36 %)을 얻었다.
mp 246∼249℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSO-d6) 3.03(t,2H); 3.10(br s,8H); 3.95(s,3H); 4.27(t,2H); 7.24(s,1H); 7.38(m,1H); 7.53(dd,1H); 7.58(t,1H); 7.80(s,1H); 8.35(s,1H); 9.52(s,1H)
MS-ESI: 481[MH]+
원소분석치 C21H22N4O4ClFS
실측치 : C 52.0 H 4.6 N 11.9 S 6.6
이론치 : C 52.4 H 4.6 N 11.6 S 6.7%
실시예 42
DMF(5 ㎖)내의 7-(3-카르복시프로폭시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(164 ㎎, 0.4 mmol), 모르폴린(0.11 g, 1.26 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(200 ㎎, 1.64 mmol)의 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(94 ㎎, 4.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 수성 혼합물을 염화메틸렌(3×30 ㎖)으로 추출하였다. 추출물을 합하고, 용매를 증발로 제거하였다. 고형물을 염화메틸렌/메탄올/수성 암모니아(100/8/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 아세톤으로 분쇄시키고, 여과로 수집, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노카르보닐 프로폭시)퀴나졸린(88 ㎎, 46 %)을 얻었다.
mp 216∼217℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.02(m,2H); 2.5(m,2H); 3.45(m,4H); 3.55(m,4H); 3.92(s,3H); 4.15(t,2H); 7.18(s,1H); 7.32(d,1H); 7.55(m,2H); 7.78(s,1H); 8.34(s,1H); 9.52(s,1H)
MS-ESI: 475[MH]+
원소분석치 C23H24N4O4ClF
실측치 : C 58.2 H 5.2 N 12.2
이론치 : C 58.2 H 5.1 N 11.8%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
DMF(10 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(319.5 ㎎, 1 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 무수 탄산칼륨(690 ㎎, 5 mmol)의 혼합물에 에틸 4-클로로부티레이트(0.154 ㎖, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 105℃로 4 시간 동안 가열한 후, 냉각시켰다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 불용물을 여과로 제거하였다. 용매를 여과액으로부터 증발로 제거하고, 염화메틸렌/메탄올/수성 암모니아(100/8/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-에톡시카르보닐프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(230 ㎎, 53 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.18(t,3H); 2.02(m,2H); 2.48(m,2H); 3.94(s,3H); 4.06(q,2H); 4.15(t,2H); 7.18(s,1H); 7.32(m,1H); 7.54(m,2H); 7.78(s,1H); 8.34(s,1H); 9.52(s,1H)
MS-ESI: 434[MH]+
원소분석치 : C21H21N3O4ClF
실측치 : C 58.0 H 4.8 N 9.8
이론치 : C 58.1 H 4.9 N 9.7%
수산화나트륨 수용액(2 M 용액 4 ㎖), 물(2 ㎖) 및 메탄올(0.5 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-에톡시카르보닐프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(220 ㎎, 0.5 mmol) 혼합물을 교반하고, 40℃로 3 시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 2 M의 염산을 사용하여 산성화시켰다. 생성된 백색 침전물을 여과로 수집하고, 아세톤 및 물로 세척하여 7-(3-카르복시프로폭시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(170 ㎎, 83 %)을 얻었다.
실시예 43
DMF(7.5 ㎖)내의 7-(3-카르복시프로폭시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(250 ㎎, 0.62 mmol)(실시예 42의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 1-메틸피페라진(0.21 ㎖, 2.32 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(300 ㎎, 2.46 mmol)의 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(145 ㎎, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반 하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 수성 혼합물을 염화메틸렌(3×30 ㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척, 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄시키고, 침전물을 여과로 수집하였다. 고형물을 염화메틸렌/메탄올/수성 암모니아(100/8/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)프로폭시)퀴나졸린(133 ㎎, 44 %)을 얻었다.
mp 248∼250℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.00(t,2H); 2.15(s,3H); 2.25(m,4H); 2.45(m,2H); 3.45(m,4H); 3.92(s,3H); 4.15(t,2H); 7.18(s,1H); 7.30(d,1H); 7.55(m,2H); 7.78(s,1H); 8.34(s,1H); 9.52(s,1H)
MS-ESI: 488[MH]+
원소분석치 : C24H27N5O3ClF 0.2H2O
실측치 : C 58.6 H 5.5 N 13.9
이론치 : C 58.6 H 5.6 N 14.3%
실시예 44
염화메틸렌(25 ㎖)내의 7-(3-카르복시프로폭시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(260 ㎎, 0.64 mmol)(실시예 42의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함)의 현탁액에 염화옥살릴(0.4 ㎖, 2.2 mmol)을 첨가하고, DMF 1 방울을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2.5 시간 동안 교반하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. N,N-디메틸아세트아미드(8 ㎖)내의 피롤리딘 용액(0.13 ㎖, 2.1 mmol)을 고형 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 염화메틸렌/메탄올/수성 암모니아(100/8/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 정제된 생성물을 아세톤으로 분쇄, 여과로 수집, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일카르보닐프로폭시)퀴나졸린(206 ㎎, 70 %)을 얻었다.
mp 254∼256℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.76(m,2H); 1.85(m,2H); 2.02(m,2H); 2.41(t,2H); 3.26(t,2H); 3.38(t,2H); 3.95(s,3H); 4.15(t,2H); 7.18(s,1H); 7.32(d,1H); 7.55(d,2H); 7.78(s,1H); 8.34(s,1H); 9.52(s,1H)
MS-ESI: 459[MH]+
원소분석치 : C23H24N4O3ClF
실측치 : C 59.9 H 5.3 N 12.0
이론치 : C 60.2 H 5.3 N 12.2%
실시예 45
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2,2-디메톡시에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(210 ㎎, 0.52 mmol), 물(5 ㎖) 및 TFA(5 ㎖)의 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하고, 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 물로 희석, 생성된 침전물을 여과로 수집, 건조시켰다. 고형물을 메탄올(10 ㎖) 및 시클로펜틸아민(0.057 ㎖, 0.57 mmol) 에 용해, 건조시키고, 3 Å의 분자체(2.5 g)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 빙초산(0.20 ㎖, 3.2 mmol) 및 시아노수소화붕소나트륨(150 ㎎, 2.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 4 시간 동안 교반하고, 18 시간 동안 방치한다. 불용물을 여과로 제거하고, 용매를 여과액으로부터 증발로 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올/수성 암모니아(100/8/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르/헥산으로 분쇄하고, 여과로 수집, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-시클로펜틸아미노에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(80 ㎎, 36 %)을 얻었다.
mp 171∼173℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.55(m,8H); 2.94(t,2H); 3.08(m,1H); 3.94(s,3H); 4.19(t,2H); 7.19(s,1H); 7.33(m,1H); 7.52(dd,1H); 7.59(t,1H); 7.78(s,1H); 8.34(s,1H); 9.50(s,1H)
MS-ESI: 431[MH]+
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
DMF(30 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(1.0 g, 3.13 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 무수 탄산칼륨(2.16 g, 15.6 mmol)의 혼합물에 브로모아세트알데히드 디메틸 아세탈(0.74 ㎖, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 110℃에서 4 시간 동 안 가열한 후 냉각시키고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 수성 혼합물을 염화메틸렌으로 4 회 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 상 분리지를 통한 여과로 건조시켰다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄시키고, 여과로 수집, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2,2-디메톡시에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(440 ㎎, 35 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 3.36(s,6H); 3.94(s,3H); 4.05(d,2H); 4.75(t,1H); 7.22(s,1H); 7.32(m,1H); 7.52(m,1H); 7.58(t,1H); 7.80(s,1H); 8.35(s,1H); 9.52(s,1H)
MS-ESI: 408[MH]+
실시예 46
염화메틸렌(5 ㎖)내의 디에틸 아조디카르복실레이트(1.55 ㎖, 9.89 mmol), 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(1.2 g, 3.3 mmol)(실시예 48의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 (E)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-올(697 ㎎, 4.9 mmol)(실시예 17의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함)을 5℃로 냉각된 염화메틸렌(150 ㎖)내의 트리페닐포스핀(2.59 g, 9.89 mmol) 용액에 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 10 분 동안 교반하고, 염화메틸렌(100 ㎖)을 첨가하고, 이어서 트리페닐포스핀(432 ㎎, 1.6 mmol), (E)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-올(232 ㎎, 1.6 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(246 ㎕, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하 고, 용매를 증발로 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(8/2→7/3→6/4)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 반정제된 생성물을 염화메틸렌/메탄올(8/2→7.5/2.5)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 재정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌에 용해시키고, 3.7 M의 에테레알 염화수소(3 ㎖)를 첨가하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집, 진공하에 건조시켜 (E)-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(4-피롤리딘-1-일부트-2-엔-1-일옥시)퀴나졸린 염산염(600 ㎎, 32 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 1.8-1.9(m,2H); 2.0-2.1(m,2H); 3.0-3.1(m,2H); 3.45-3.55(m,2H); 3.88(d,2H); 4.01(s,3H); 4.9(d,2H); 6.0(td, 1H); 6.3(td, 1H); 7.41(s,1H); 7.5-7.65(m,2H); 7.82(d,1H); 8.13(s,1H); 8.88(s,1H)
MS-(EI): 487[M]+
원소분석치 : C23H24N4O2BrF 0.5H2O 2HCl
실측치 : C 48.2 H 4.9 N 9.6
이론치 : C 48.5 H 4.8 N 9.8%
실시예 47
염화메틸렌(5 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(160 ㎎, 0.5 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(393 ㎎, 1.5 mmol) 및 1-(3-히드록시프로필)-2-피롤리디논 (107 ㎎, 0.75 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(261 ㎎, 1.5 mmol) 을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 20 분 동안 교반하고, 염화메틸렌/에틸 아세테이트/메탄올(60/35/5→60/30/10)로 용출시키는 실리카 칼럼에 직접 부어 정제시켰다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집하였다. 고형물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트(0.4 ㎖)내의 염화수소 3 M로 처리하였다. 침전물을 여과로 수집, 에틸 아세테이트로 세척, 진공하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 염산염(170 ㎎, 70 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 1.9-2.0(m,2H); 2.0-2.1(m,2H); 2.21(t,2H); 3.4-3.5(m,4H); 4.02(s,3H); 4.20(s,3H); 4.20(t,2H); 7.32(s,1H); 7.46(dd,1H); 7.63(t,1H); 7.71(dd,1H); 8.17(s,1H); 8.87(s,1H)
MS-ESI: 445[MH]+
원소분석치 : C22H22N4O3ClF 0.3H2O 0.85HCl
실측치 : C 54.9 H 4.7 N 11.6
이론치 : C 54.9 H 4.9 N 11.6%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
γ-부티로락톤(8.6 g, 0.1 mol) 및 3-아미노-1-프로판올(9 g, 0.12 mol)의 용액을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 미정제 생성물의 혼합물을 감압하에 증류시켜 1-(3-히드록시프로필)-2-피롤리디논(2.5 g, 17 %)를 얻었다.
bp ~130℃, ~0.05 ㎜Hg
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.7-1.8(m,3H); 2.0-2.15(m,2H); 2.44(t,2H); 3.4-3.5(m,4H); 3.54(t,2H)
MS-(EI): 143[M]+
실시예 48
실시예 47과 유사한 방법을 사용하여, 염화메틸렌(5 ㎖)내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(146 ㎎, 0. mmol)을 1-(3-히드록시프로필)-2-피롤리디논(86 ㎎, 0.6 mmol), 트리페닐포스핀(314 ㎎, 1.2 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(209 ㎎, 1.2 mmol)로 처리하고, 정제, 분리하여 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 염산염(140 ㎎, 67 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 1.9-2.0(m,2H); 2.0-2.1(m,2H); 2.21(t,2H); 3.4-3.5(m,4H); 4.02(s,3H); 4.20(t,2H); 7.32(s,1H); 7.5-7.65(m,2H); 7.82(d,1H); 8.15(s,1H); 8.87(s,1H)
MS-ESI: 490[MH]+
원소분석치 : C22H22N4O3BrF 0.2H2O 0.95HCl
실측치 : C 49.9 H 4.4 N 10.5
이론치 : C 50.1 H 4.5 N 10.6%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
2-프로판올(200 ㎖)내의 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린(8.35 g, 27.8 mmol)(실시예 1의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 4-브로모-2-플루오로아닐린(5.65 g, 29.7 mmol)의 용액을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집, 2-프로판올 및 에테르의 순서로 세척, 감압하에 건조시켜 7-벤질옥시-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(9.46 g, 78 %)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CD3COOD) 4.0(s,3H); 5.37(s,2H); 7.35-7.5(m,4H); 7.52-7.62(m,4H); 7.8(d,1H); 8.14(9s,1H); 8.79(s,1H)
MS-ESI: 456[MH]+
원소분석치 : C22H17N3O2BrF 0.9HCl
실측치 : C 54.0 H 3.7 N 8.7
이론치 : C 54.2 H 3.7 N 8.6%
TFA(90 ㎖)내의 7-벤질옥시-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(9.4 g, 19.1 mmol) 용액을 50 분 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 이를 얼음에 부었다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 메탄올(70 ㎖)에 용해시켰다. 진한 암모니아 수용액으로 용액의 pH를 9∼10으로 조절하였다. 혼합물을 증발로 초기 부피의 절반으로 농축시켰다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물 및 에테르의 순서로 세척하고, 진공하에 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(5.66 g, 82 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CD3COOD) 3.95(s,3H); 7.09(s,1H); 7.48(s,1H); 7.54(t,1H); 7.64(d,1H); 7.79(s,1H); 8.31(s,1H)
MS-ESI: 366[MH]+
원소분석치 : C15H11N3O2BrF
실측치 : C 49.5 H 3.1 N 11.3
이론치 : C 49.5 H 3.0 N 11.5%
실시예 49
0℃로 냉각된 염화메틸렌(3 ㎖) 내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-메틸아미노프로폭시)퀴나졸린(109 ㎎, 0.25 mmol) 및 트리에틸아민(30 ㎎, 0.3 mmol)의 혼합물에 염화메탄설포닐(32 ㎎, 0.275 mmol)을 적가하였다. 용액을 2 시간 동안 0℃에서 교반하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리, 염수로 세척, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 고형물을 에테르로 분쇄하고 여과로 수집하였다. 고형물을 메탄올을 포함하는 염화메틸렌(0.5 ㎖)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(0.3 ㎖)내의 3 M 염화수소를 첨가하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 증발로 농축시켰다. 생성된 고형 생성물을 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-([ N -메틸- N -메틸설포닐]아미노)프로폭시)퀴나졸린 염산염(85 ㎎, 61 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 2.1-2.2(m,2H); 2.82(s,3H); 2.89(s,3H); 3.29(t,2H); 4.02(s,3H); 4.27(t,2H); 7.35(s,1H); 7.55-7.65(m,2H); 7.79(d,1H); 8.12(s,1H); 8.88(s,1H)
MS-(EI): 512[M]+
원소분석치 : C20H22N4O4BrFS 0.6H2O 0.75HCl
실측치 : C 43.5 H 4.2 N 10.0
이론치 : C 43.5 H 4.4 N 10.2%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
염화메틸렌(4 ㎖)내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(364 ㎎, 1 mmol)(실시예 48의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(786 ㎎, 3 mmol) 및 3-메틸아미노-1-프로판올(178 ㎎, 2 mmol)의 현탁액에 디에틸 아조디카르복실레이트(522 ㎎, 3 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 중성 알루미나(~20 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 용매를 증발로 제거하였다. 중성 알루미나 칼럼에 분말을 붓고, 염화메틸렌/메탄올(95/5→90/10→80/20)의 혼합물로 용출시켰다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄, 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(메틸아미노프로폭시)퀴나졸린(220 ㎎, 50 %)을 얻었다.
실시예 50
염화메틸렌(4 ㎖)내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(146 ㎎, 0.4 mmol)(실시예 48의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 트리페닐포스핀(314 ㎎, 1.2 mmol)의 현탁액에 염화메틸렌(1 ㎖)내의 디에틸 아조디카르복실레이트(209 ㎎, 1.2 mmol)의 용액에 이어서, (S)-1-(3-히드록시프로필)피롤리딘-2-카르복스아미드(97 ㎎, 0.56 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하고, 추가의 트리페닐포스핀(109 ㎎, 0.4 mmol) 및 (S)-1-(3-히드록시프로필)피롤리딘-2-카르복스아미드(40 ㎎, 0.23 mmol)를 첨가한 후, 디에틸 아조디카르복실레이트(70 ㎎, 0.4 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하고, 추가의 (S)-1-(3-히드록시프로필)피롤리딘-2-카르복스아미드(34 ㎎, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 상온에서 교반하고, 혼합물을 실리카 칼럼에 붓고, 염화메틸렌/에틸 아세테이트/메탄올 (60/35/5)로 용출시켜 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄, 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에 건조시켰다. 고형물을 염화메틸렌에 용해시키고, 에틸 아세테이트(0.4 ㎖)내의 3 M의 염화수소를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에 건조시켜 (S)-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(2-카르바모일피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(110 ㎎, 47 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD; 60℃) 1.9-2.0(m,2H); 2.0-2.1(m,2H); 2.15-2.25(m,2H); 3.2-3.3(m,1H); 3.3-3.5(m,2H); 3.7-3.8(m,1H); 4.02(s,3H); 4.15-4.2(m,1H); 4.3-4.4(m,2H); 7.4(s,1H); 7.5-7.6(m,2H); 7.75(d,1H); 8.2(s,1H); 8.83(s,1H)
MS-(EI): 518[M]+
원소분석치 : C23H25N5O3BrF 0.8H2O 1.9HCl
실측치 : C 46.0 H 4.9 N 11.2
이론치 : C 45.9 H 4.8 N 11.6%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
3-브로모-1-프로판올(584 ㎎, 4.2 mmol)을 아세토니트릴(10 ㎖)내의 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드(399 ㎎, 3.5 mmol) 및 탄산칼륨(966 ㎎, 7 mmol) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 환류 가열하고, 혼합물을 18 시간 동안 상온에서 교반하였다. 불용물을 여과로 제거하고, 용매를 증발로 여과액으로부터 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(9/1→8/2)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-(3-히드록시프로필)피롤리딘-2-카르복스아미드(365 ㎎, 60 %)를 얻었다.
MS-(EI):173[M]+
실시예 51
염화메틸렌(3 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-히드록시-7-(2-메틸아미노에톡시)퀴나졸린(113 ㎎, 0.3 mmol)(실시예 60의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 트리에틸아민(33 ㎎, 0.33 mmol)의 용액에 염화메톡시아세틸(34 ㎎, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 상온에서 교반하고, 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리하고, 건조(MgSO4), 용매를 증발로 제거한다. 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(6/3/1)로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 고형의 생성물을 염화 메틸렌 및 에테르로 분쇄, 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에 건조시켰다. 고형물을 염화메틸렌/메탄올(1/1) 혼합물에 용해시키고, 에틸 아세테이트(0.5 ㎖)내의 2 M의 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 희석하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-([ N -메틸- N -메톡시아세틸]아미노)에톡시)퀴나졸린 염산염(62 ㎎, 42 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼:(DMSO-d6; CF3COOD; 80℃) 2.9-3.2(br s, 3H); 3.35(s,3H); 3.8-3.9(br s, 2H); 4.05(s,3H); 4.0-4.3(m,2H); 4.4(t,2H); 7.4(s,1H); 7.45(d,1H); 7.6-7.7(m,2H); 8.1(s,1H); 8.8(s,1H)
MS-ESI: 449[MH]+
원소분석치 : C21H22N4O4ClF 0.9H2O 1.35HCl
실측치 : C 48.8 H 4.6 N 10.7
이론치 : C 49.0 H 4.9 N 10.9%
실시예 52
염화메틸렌(5 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(250 ㎎, 0.78 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(615 ㎎, 2.3 mmol) 및 4-(2-히드록시에틸)-3-모르폴리논 (170 ㎎, 1.17 mmol)(EP 580402A2)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(400 ㎎, 2.3 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하고, 염화메틸렌(5 ㎖)을 첨가하고, 추가의 18 시간 동안 상온에서 교반을 지속시켰다. THF(5 ㎖), 4-(2-히드록시에틸)-3-모르폴리논(113 ㎎, 0.78 mmol), 트리페닐포스핀 (204 ㎎, 0.78 mmol)을 첨가하고, 디에틸 아조디카르복실레이트(136 ㎎, 0.78 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 5 분 동안 상온에서 교반하고, 염화메틸렌/에틸 아세테이트/메탄올(5/4/1)로 용출시키는 실리카 칼럼에 직접 부어 정제시켰다. 정제된 고형물을 염화메틸렌에 용해시키고, 2 M의 메탄올성 염화수소(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 증발로 농축시킨 후, 에테르로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 에테르로 세척, 진공하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(3-옥소모르폴리노)에톡시)퀴나졸린 염산염(150 ㎎, 39 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 3.6(t,2H); 3.8-3.9(m,4H); 4.05(s,3H); 4.1(s,3H); 4.4(t,2H); 7.3(s,1H); 7.45(d,1H); 7.65(t,1H); 7.7(d,1H); 8.1(s,1H); 8.9(s,1H)
MS-ESI: 469[MNa]+
원소분석치 : C21H20N4O4ClF 0.35H2O 0.95HCl
실측치 : C 51.6 H 4.4 N 11.8
이론치 : C 51.7 H 4.5 N 11.5%
실시예 53
염화메틸렌(4 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(128 ㎎, 0.4 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(314 ㎎, 1.2 mmol) 및 2-(2-모르폴리노에톡시)에탄올(97 ㎎, 0.56 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(209 ㎎, 1.2 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 트리페닐포스핀(105 ㎎, 0.4 mmol), 2-(2-모르폴리노에톡시)에탄올(49 ㎎, 0.28 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(70 ㎎, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하고, 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(6/3/1)로 용출시키는 실리카 칼럼에 직접 부어 정제시켰다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄시키고, 여과로 수집하고, 염화메틸렌에 용해시켰다. 2 M의 에테레알 염화수소(5 ㎖)를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-모르폴리노에톡시)에톡시)퀴나졸린 염산염(100 ㎎, 45 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 3.1-3.2(m,2H); 3.3-3.5(m,5H); 3.7-3.8(m,2H); 3.9-4.0(m,5H); 4.02(s,3H); 4.4(br s, 2H); 7.46(s,1H); 7.48(d,1H); 7.6(t,1H); 7.7(d,1H); 8.25(s,1H); 8.89(s,1H)
MS-ESI: 477[MH]+
원소분석치 : C23H26N4O4ClF 1H2O 1.95HCl
실측치 : C 48.8 H 5.6 N 9.9
이론치 : C 48.8 H 5.3 N 9.9%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
아세토니트릴(50 ㎖)내의 모르폴린(2.58 g, 30 mmol) 및 탄산칼륨(5.5 g, 40 mmol)의 혼합물에 2-(2-클로로에톡시)에탄올(1.25 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 환류 가열하고, 18 시간 동안 상온에서 교반하였다. 불용물을 여과로 제거하고, 휘발물을 증발로 여과액으로부터 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(95/5→90/10→80/20)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-모르폴리노에톡시)에탄올(600 ㎎, 34 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.5(br s, 4H); 2.59(t,2H); 3.6-3.85(m,10H)
MS-(EI): 175;[M]+
실시예 54
염화메틸렌(4 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(128 ㎎, 0.4 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(314 ㎎, 1.2 mmol) 및 (S)-1-(3-히드록시프로필)피롤리돈-2-카르복스아미드(97 ㎎, 0.56 mmol)(실시예 50의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(209 ㎎, 1.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하고, 추가로 트리페닐포스핀(105 ㎎, 0.4 mmol) 및 (S)-1-(3-히드록시프로필)피롤리딘-2-카르복스아미드(49 ㎎, 0.28 mmol)을 첨가한 후, 디에틸 아조디카르복실레이트(70 ㎎, 0.4 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반시키고, 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올 (6/3/1→60/25/5)로 용출시키는 실리카 칼럼에 직접 부어 정제시켰다. 정제된 오일을 에테르로 분배시키고, 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에서 건조시켰다. 고형물을 염화메틸렌에 용해시키고, 2 M의 에테레알 염화수소(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 에테르로 세척, 진공하에 건조시켜 (S)-7-(3-(2-카르바모일피롤리딘-1-일)프로폭시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(70 ㎎, 32 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 1.8-2.0(m,2H); 2.05-2.15(m,2H); 2.2-2.3(m,2H); 3.1-3.5(m,2H); 3.7-3.8(m,1H); 4.02(s,3H); 4.05-4.2(m,2H); 4.3(m,2H); 7.04(s,1H); 7.45(d,1H); 7.65(t,1H); 7.7(d,1H); 8.22(s,1H); 8.88(s,1H)
MS-ESI: 474[MH]+
원소분석치 : C23H25N5O3ClF 1.5H2O 1.55HCl
실측치 : C 49.4 H 12.4 N 5.3
이론치 : C 49.5 H 12.6 N 5.3%
실시예 55
염화메틸렌(4 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(128 ㎎, 0.4 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), cis-3-(2,6-디메틸모르폴리노)-1-프로판올(97 ㎎, 0.56 mmol) 및 트리페닐포스핀(314 ㎎, 1.2 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(209 ㎎, 1.2 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 증발로 용매를 제거하였다. 염화메틸렌/메탄올(95/5→90/10)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌에 용해시키고, 2 M의 에테레알 염화수소(1 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 에테르로 희석하고 정치시켰다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 에테르로 세척, 진공하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(2,6-디메틸모르폴리노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(130 ㎎, 59 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 1.17(d,6H); 2.3-2.4(m,2H); 2.7(t,2H); 3.25-3.35(m,2H); 3.55(d,2H); 3.9-4.0(m,2H); 4.03(s,3H); 4.35(t,2H); 7.43(s,1H); 7.45(d,1H); 7.63(t,1H); 7.70(d,1H); 8.25(s,1H); 8.88(s,1H)
MS-ESI: 475[MH]+
원소분석치 : C24H28N4O3ClF 0.6H2O 1.95HCl
실측치 : C 51.7 H 6.0 N 9.7
이론치 : C 51.8 H 5.6 N 10.0%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
아세토니트릴(15 ㎖)내의 2,6-디메틸모르폴린(1.15 g, 10 mmol)(이성체 혼합물로서 알드리치 케미칼 캄파니 리미티드에서 공급) 용액에 3-클로로-1-프로판올(1.04 g, 11 mmol)에 이어서 탄산칼륨(2.07 g, 15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 가열하고, 냉각시키고, 불용물을 여과로 제거하고, 휘발물을 증발로 여과액으로부터 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(60/35/5→60/30/10)로 용출시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 cis-3-(2,6-디메틸모르폴리노)-1-프로판올(500 ㎎)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.16(d,6H); 1.7-1.8(m,4H); 2.61(t,2H); 2.91(d,2H); 3.6-3.7(m,2H); 3.81(t,2H)
MS-ESI: 173[M]+
실시예 56
무수 THF(2 ㎖) 및 벤젠(2 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(트리플루오로메틸설포닐옥시)퀴나졸린(180 ㎎, 0.4 mmol)(실시예 11의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 용액을 산소로 세정시키고, 질소하에 두었다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(23 ㎎, 0.02 mmol)에 이어서, THF(2 ㎖)내의 나트륨 트리이소프로필실릴티올레이트(102 ㎎, 0.48 mmol)(Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3221) 용액을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 4-(3-클로로프로필)모르폴린(98 ㎎, 0.6 mmol)(J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 736), DMF(2 ㎖) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF내의 1 M 용액 0.5 ㎖, 0.5 mmol)의 순서로 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하고, 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리, 염수로 세척, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/아세톤(90/10→80/20)으로 용출시키는 중성의 알루미나상에서 정제시켰다. 정제된 생성물을 에테르 및 헥산의 혼합물로 분쇄하고, 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로필티오)퀴나졸린 염산염(65 ㎎, 30 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 2.1-2.2(m,2H); 3.1-3.2(m,2H); 3.22(t,2H); 3.3-3.4(m,2H); 3.47(d,2H); 3.74(t,2H); 4.0(d,2H); 4.08(s,3H); 7.48(d,1H); 7.64(t,2H); 7.68(d,1H); 7.86(s,1H); 8.19(s,1H); 8.91(s,1H)
MS-ESI: 463[MH]+
원소분석치 : C22H24N4O2ClFS 1.2H2O 1.85HCl
실측치 : C 47.6 H 5.16 N 47.6
이론치 : C 47.8 H 5.16 N 47.8%
실시예 57
염화메틸렌(6 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메톡시에틸티오)퀴나졸린(275 ㎎, 0.7 mmol)(실시예 11에 기재된 바와 같이 제조함)의 용액에 3-클로로퍼벤조산(188 ㎎, 1.05 mmol)을 분획으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하고, 염화메틸렌(20 ㎖)으로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 염화메틸렌/아세톤(8/2→7/3→6/4)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌에 용해시키고, 3 M의 에테레알 염화수소(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 에테르로 세척, 진공하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메톡시에틸설피닐)퀴나졸린 염산염(110 ㎎, 38 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 3.05(td, 1H); 3.24(s,3H); 3.5-3.6(m,1H); 3.7-3.8(m,2H); 4.1(s,3H); 7.5(d,1H); 7.65(t,1H); 7.75(d,1H); 8.2(s,1H); 8.4(s,1H); 9.0(s,1H)
MS-ESI: 410[MH]+
원소분석치 C18H17N3O3ClFS 0.5H2O 0.85HCl
실측치 : C 47.9 H 4.2 N 9.3
이론치 : C 48.0 H 4.2 N 9.3%
실시예 58
5℃로 냉각된 염화메틸렌(5 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(159 ㎎, 0.5 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 4-히드록시-1-메틸피페리딘(115 ㎎, 1 mmol) 및 트리페닐포스핀(328 ㎎, 1.25 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(218 ㎎, 1.25 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 증발로 용매를 제거하고, 잔류물을 2 M의 염산 및 에테르의 사이에 분배시켰다. 수성 층을 분리하고, 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 pH를 9로 조절하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 증발로 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(97/3)로 용출시키는 중성 알루미나상에서 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄하고 여과로 수집하고, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린(180 ㎎, 79 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 1.9-2.0(m,1H); 2.05-2.15(m,2H); 2.35-2.45(m,1H); 2.85 및 2.90(2s,3H); 3.05-3.25(m,2H); 3.45(m,1H); 3.6(d,1H); 4.1 및 4.12(2s,3H); 4.8-4.9(m,0.5H); 5-5.05(m,0.5H); 7.4-7.7(m,4H); 8.2(d,1H); 8.9(s,1H)
MS-ESI: 417[MH]+
실시예 59
염화메틸렌(3 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-메틸 아미노프로폭시)퀴나졸린(170 ㎎, 0.43 mmol) 및 트리에틸아민(67 ㎕, 0.48 mmol)의 용액에 염화메탄설포닐(35 ㎕, 0.46 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 상온에서 교반하고, 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물의 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(70/28/2)로 용출시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌/메탄올(1/1)에 용해시키고, 2 M의 에테레알 염화수소(1 ㎖)를 첨가하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집하고, 에테르로 세척, 진공하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-([ N -메틸- N -메틸설포닐]아미노)프로폭시)퀴나졸린 염산염(133 ㎎, 61 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 2.1-2.2(m,2H); 2.82(s,3H); 2.89(s,3H); 3.3(t,2H); 4.02(s,3H); 4.27(t,2H); 7.36(s,1H); 7.46(d,1H); 7.6-7.7(m,2H); 8.14(s,1H); 8.88(s,1H)
MS-ESI: 469[MH]+
원소분석치 : C20H22N4O4ClFS 0.9HCl
실측치 : C 48.1 H 4.7 N 10.8
이론치 : C 47.9 H 4.6 N 11.2%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
THF(12 ㎖) 및 물(12 ㎖) 혼합물내의 3-메틸아미노-1-프로판올(2 g, 22 mmol)(J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2789) 용액에 THF(12 ㎖)내의 디-t-부틸 디카보네이트(4.9 g, 22 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하고, THF를 증발로 제거하였다. 수성 잔류물을 에테르로 추출하였다. 추출물을 합하고, 0.1 M의 염산 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하여 3-([N-(t-부틸카르보닐)-N-메틸]아미노)-1-프로판올(3.95 g, 95 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼(CDCl3) 1.46(s,9H); 1.6-1.8(m,2H); 2.83(s,3H); 3.3-3.4(br s,2H); 3.5-3.6(br s,2H)
MS-(EI):190[MH]+
염화메틸렌(50 ㎖)내의 3-([N-(t-부틸카르보닐)-N-메틸]아미노)-1-프로판올 (1.77 g, 9.4 mmol), 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(2 g, 6.26 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 트리페닐포스핀(4.1 g, 15 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(2.4 ㎖, 15 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 추가로 3-([N-(t-부틸카르보닐)-N-메틸]아미노)-1-프로판올(236 ㎎, 1.2 mmol), 트리페닐포스핀(820 ㎎, 3.1 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(492 ㎕, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 교반하고, 증발로 농축시켰다. 아세토니트릴로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피상에서 잔류물을 정제시켰다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄하고 여과로 수집하고, 염화메틸렌/메탄올(97/3)로 용출시키는 칼럼 크로 마토그래피로 재정제하여 7-(3-([N-(t-부틸카르보닐)-N-메틸]아미노)프로폭시) -4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(2.2 g, 72 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 1.3(s,9H); 2.0-2.1(m,2H); 2.8-2.9(br s, 3H); 3.4-3.5(m,2H); 4.0(s,3H); 4.25(t,2H); 7.3(s,1H); 7.45(d,1H); 7.6-7.7(m,2H); 8.08(s,1H); 8.88(s,1H)
MS-(EI):491[MH]+
사용분석치: C24H28N4O4ClF
실측치 : C 58.6 H 5.8 N 11.3
이론치 : C 58.7 H 5.7 N 11.4%
염화메틸렌(6 ㎖) 및 TFA(5 ㎖)의 혼합물내의 7-(3-([N-(t-부틸카르보닐)-N-메틸]아미노)프로폭시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(2.1 g, 4.3 mmol)의 용액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 사용하여 pH를 7∼8로 조절하였다. 생성된 침전물을 원심분리로 분리하고, 여과액의 상청액을 따라버리고, 고형의 생성물을 에테르로 철저히 세척한다. 고형물을 염화메틸렌/메탄올로부터 재결정시키고, 생성물을 여과로 수집, 물 및 에테르로 세척, 진공하에서 오산화인상에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-메틸아미노프로폭시)퀴나졸린(1.4 g, 83 %)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼:(DMSO-d6;CF3COOD) 2.2-2.3(m,2H); 2.65(s,3H); 3.1-3.2(m,2H); 4.05(s,3H); 4.32(t,2H); 7.37(s,1H); 7.48(d,1H); 7.64(t,1H); 7.67(d,1H); 8.11(s,1H); 8.9(s,1H)
MS-(EI):391[MH]+
실시예 60
50℃로 가열된 아세톤(2.5 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메틸아미노에톡시)퀴나졸린(100 ㎎, 0.26 mmol)의 용액에 트리에틸아민(44 ㎕, 0.32 mmol) 및, 아세톤(0.5 ㎖)내의 2-브로모에틸 메틸 에테르(40 ㎎, 0.29 mmol) 용액을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 7 시간 동안 교반하고, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물의 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리, 염수로 세척, 건조(MgSO4), 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(92/8)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌에 용해시키고, 불용물을 여과로 제거하고, 2.2 M의 에테레알 염화수소(0.5 ㎖)를 여과액에 첨가하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-([ N -(2-메톡시에틸)- N -메틸]아미노)에톡시)퀴나졸린 염산염(22 ㎎, 16 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 3.0(s,3H); 3.35(s,3H); 3.4- 3.6(m,2H); 3.65-3.85(m,4H); 4.03(s,3H); 4.64(t,2H); 7.45(s,1H); 7.47(d,1H); 7.63(t,1H); 7.69(d,1H); 8.23(s,1H); 8.9(s,1H)
MS-ESI:435[MH]+
원소분석치: C21H24N4O3ClF 0.8H2O 1.85HCI
실측치 C 48.9 H 5.3 N 10.4
이론치 : C 48.8 H 5.3 N 10.8%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
염화메틸렌(50 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(2.56 ㎎, 8 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 2-([N-(t-부틸카르보닐)-N-메틸]아미노)에탄올(2.1 g, 1.2 mmol)(Synth. Commun. 1993, 23, 2443) 및 트리페닐포스핀(6.3 g, 24 mmol)의 현탁액에 디에틸 아조디카르복실레이트(3.13 g, 24 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 추가로 2-([N-(t-부틸카르보닐)-N-메틸]아미노)에탄올 (0.21 g, 1.2 mmol), 트리페닐포스핀(630 ㎎, 2.4 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(0.31 g, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 염화메틸렌/에테르/메탄올(60/30/10)로 용출시키는 실리카 칼럼 상에 혼합물을 직접 부어 정제시켜 7-(2-([ N -(t-부틸카르보닐)- N -메틸]아미노)에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(3.8 g, 99 %)을 얻었다.
염화메틸렌(5 ㎖) 및 TFA(10 ㎖)내의 7-(2-([N-(t-부틸카르보닐)-N-메틸]아 미노)에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(2.38 g, 5 mmol)의 용액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 2 M의 염산 및 에틸 아세테이트의 사이에 분배하였다. 수성 층을 탄산수소나트륨을 사용하여 pH를 8로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메틸아미노에톡시)퀴나졸린(700 ㎎, 37 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 2.75(s,3H); 3.5-3.6(m,2H); 4.05(s,3H); 4.5(t,2H); 7.4(s,1H); 7.4-7.5(m,1H); 7.65(t,1H); 7.7(d,1H); 8.15(s,1H); 8.8(s,1H)
실시예 61
염화메틸렌(4 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메틸아미노에톡시)퀴나졸린(150 ㎎, 0.4 mmol)(실시예 60의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 트리에틸아민(61 ㎕, 0.44 mmol)의 용액에 염화디메틸카르바밀(38 ㎕, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 상온에서 교반하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 에테르로 세척하였다. 염화메틸렌/메탄올(92/8)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌/메탄올(1/1)에 용해시키고, 2.9 M의 에테레알 염화수소(1 ㎖)를 첨가하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 고형 생성물을 여과로 수집하고, 에테르로 세척, 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-( N ', N ', N -트리메틸우레이도)에톡시)퀴나졸린 염산염(80 ㎎, 41 %)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 2.73(s,6H); 2.91(s,3H); 3.59(t,2H); 4.0(s,3H); 4.34(t,2H); 7.36(s,1H); 7.5(d,1H); 7.63(t,1H); 7.68(d,1H); 8.1(s,1H); 8.9(s,1H)
MS-(EI):447[M]+
원소분석치: C21H23N5O3ClF 0.5H2O 1HCl
실측치 : C 51.2 H 5.1 N 13.9
이론치 : C 51.1 H 5.1 N 14.2%
실시예 62
7-(2-브로모에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(150 ㎎, 0.35 mmol) 및 1-아세틸피페라진(135 ㎎, 1 mmol)을 함께 140℃로 10 분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 염화에틸렌/에틸 아세테이트의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 염화메틸렌/메탄올(9/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌에 용해시키고, 2.9 M의 에테레알 염화수소를 첨가하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 7-(2-(4-아 세틸피페라진-1-일)에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(152 ㎎, 79 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD; 50℃) 2.07(s,3H); 3.3-3.7(br s,8H); 3.75(t,2H); 4.05(s,3H); 4.65(t,2H); 7.45(br s,2H); 7.6-7.7(m,2H); 8.15(s,1H); 8.9(s,1H)
MS-(EI):473[M]+
원소분석치: C23H25N5O3ClF 0.5H2O 1.9HCl
실측치 : C 49.8 H 5.0 N 12.5
이론치 : C 50.0 H 5.1 N 12.7%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
DMF(50 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(5 g, 15.6 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 탄산칼륨(8.6 g, 62 mmol)의 혼합물에 1,2-디브로모에탄(5.4 ㎖, 62 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 상온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하였다. 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출시키는 중성 알루미나상에서의 칼럼 크로마토그래피로 고형물을 정제하였다. 반정제된 생성물을 염화메틸렌/메탄올(97/3)로 용출시키는 실리카상에서의 크로마토그래피로 재정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 7-(2-브로모에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 (3.58 g, 54 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 3.28(s,3H); 3.96(s,3H); 4.48(t,2H); 4.85(t,2H); 7.21(s,1H); 7.34(d,1H); 7.5-7.6(m,2H); 7.80(s,1H); 8.36(s,1H); 9.55(s,1H)
실시예 63
1-메틸피페라진(2 ㎖)내의 7-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(150 ㎎, 0.32 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물의 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 염화메틸렌/메탄올(85/15→80/20)로 용출시키는 실리카상에서의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 고형 생성물을 염화메틸렌/메탄올(1/1)에 용해시키고, 2.9 M의 에테레알 염화수소를 첨가하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 고형물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-[4-메틸피페라진-1-일]에톡시)에톡시)퀴나졸린 염산염(54 ㎎, 28 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD; 50℃) 2.9(s,3H); 3.5-3.8(m,10H); 3.95(br s, 4H); 4.03(s,3H); 4.4(m,2H); 7.40-7.45(m,1H); 7.42(s,1H); 7.55-7.65(m,2H); 8.15(s,1H); 8.8(s,1H)
MS-ESI:490[MH]+
원소분석치: C24H29N5O3ClF 1.5H2O 2.9HCl
실측치 : C 46.0 H 5.6 N 10.9
이론치 : C 46.3 H 5.6 N 11.2%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
DMF(10 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(1 g, 3.1 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 탄산칼륨(1.73 g, 12 mmol)의 혼합물에 2-브로모에틸 에테르(1.57 ㎖, 12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 상온에서 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물의 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리, 물 및 염수로 세척, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(60/38/2)로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에서 건조시켜 7-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(763 ㎎, 52 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 3.5(t,2H); 3.9(t,2H); 3.95(t,2H); 4.03(s,3H); 4.35(t,2H); 7.03(s,1H); 7.2-7.4(m,4H); 8.55(t,1H); 8.7(s,1H)
MS-ESI:472[MH]+
실시예 64
피롤리딘(2 ㎖)내의 7-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(150 ㎎, 0.32 mmol)(실시예 63의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함)의 용액을 5 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민(80/20/0→80/20/1)로 용출시키는 실리카상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌에 용해시키고, 2.9 M의 에테레알 염화수소(1 ㎖)를 첨가하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집, 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)에톡시)퀴나졸린 염산염(35 ㎎, 20 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 1.8-1.9(m,2H); 1.95-2.1(m,2H); 3.05-3.15(m,2H); 3.45(t,2H); 3.55-3.65(m,2H); 3.8-3.85(m,2H); 3.95-4.0(m,2H); 4.01(s,3H); 4.4(br s,2H); 7.39(s,1H); 7.48(d,1H); 7.65(t,1H); 7.7(d,1H); 8.11(s,1H); 8.89(s,1H)
MS-ESI:461[MH]+
원소분석치: C23H26N4O3ClF 1.2H2O 2HCl
실측치 : C 49.4 H 5.4 N 10.1
이론치 : C 49.7 H 5.5 N 10.1%
실시예 65
DMF(5 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(250 ㎎, 0.78 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 탄산칼륨(324 ㎎, 2.3 mmol)의 혼합물에 1-(2-(2-브로모에틸)에톡시)-2-피롤리디논 (272 ㎎, 1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(60/37/3)로 용출시키는 알루미나상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 반정제된 생성물을 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 재정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌에 용해시키고, 2.9 M의 에테레알 염화수소(1 ㎖)를 첨가하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-[2-옥소피롤리딘-1-일]에톡시)에톡시)퀴나졸린 염산염(63 ㎎, 16 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 1.85-1.95(m,2H); 2.2(t,2H); 3.35-3.45(m,4H); 3.65(t,2H); 3.9(br s,2H); 4.02(s,3H); 4.35(br s,2H); 7.35(s,1H); 7.45(d,1H); 7.65(t,1H); 7.7(d,1H); 8.15(s,1H); 8.88(s,1H)
MS-ESI:475[MH]+
원소분석치: C23H24N4O4ClF 0.6H2O 0.85HCl
실측치 : C 53.2 H 5.0 N 11.1
이론치 : C 53.5 H 5.1 N 10.8%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
무수 톨루엔(60 ㎖)내의 수소화나트륨 현탁액(741 ㎎, 18 mmol, 펜탄으로 미리 세척함)에 무수 톨루엔(8 ㎖)내의 2-피롤리디논(1.5 g, 17.6 mmol) 용액을 적가하고, 혼합물을 100℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 브롬화 테트라부틸암모늄(57 ㎎, 0.176 mmol)을 첨가하고, 2-브로모에틸 에테르(8 ㎖, 35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 21 시간 동안 상온에서 교반하고, 불용물을 여과로 제거하고, 고형물을 에테르로 세척하였다. 휘발물을 증발로 여과액으로부터 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(60/38/2)로 용출시키는 실리카상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-(2-브로모에틸)에톡시)-2-피롤리디논(971 ㎎, 23 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0-2.1(m,2H); 2.4(t,2H); 3.4-3.5(m,4H); 3.52(t,2H); 3.65(t,1H); 3.78(t,2H)
MS-(EI);237[M]+
실시예 66
염화메틸렌(4 ㎖)내의 (E)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-올(151 ㎎, 0.96 mmol)(J. Med. Chem. 1972, 15, 110-112), 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히 드록시-6-메톡시퀴나졸린(220 ㎎, 0.688 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 트리페닐포스핀(541 ㎎, 2 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(325 ㎕, 2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하고, 추가로 (E)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-올(10 ㎎, 0.06 mmol), 트리페닐포스핀(36 ㎎, 0.137 mol) 및 디에틸 아지디카르복실레이트(22 ㎕, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 분동안 교반하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(92/8)로 용출시키는 실리카상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 고형물을 염화메틸렌에 용해시키고, 2 M의 에테레알 염화수소(3 ㎖)를 첨가하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 고형물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집하고, 에테르로 세척, 진공하에서 건조시켜 (E)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(4-모르폴리오부트-2-엔-1-일옥시)퀴나졸린 염산염(165 ㎎, 45 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 3.1-3.15(m,2H); 3.35-3.45(m,2H); 3.75(t,2H); 3.9(d,2H); 4.0(d,2H); 4.03(s,3H); 4.95(d,2H); 6.05(td,1H); 6.3(td,1H); 7.45(s,1H); 7.47(d,1H); 7.62(t,1H); 7.7(d,1H); 8.25(s,1H); 8.88(s,1H)
MS-ESI:459[MH]+
원소분석치: C23H24N4O3ClF 1.4H2O 1.8HCl
실측치 : C 50.3 H 5.3 N 10.1
이론치 : C 50.2 H 5.2 N 10.2%
실시예 67
염화메틸렌(10 ㎖)내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(284 ㎎, 0.78 mmol)(실시예 48의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(613 ㎎, 2.34 mmol) 및 4-(2-히드록시에틸)-3-모르폴리논 (170 ㎎, 1.17 mmol)(EP580402A2)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(368 ㎕, 2.34 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 상온에서 2.5 시간 동안 교반하고, 불용물을 여과로 제거하였다. 여과액을 실리카 칼럼에 직접 붓고 염화메틸렌/에틸 아세테이트/메탄올(60/35/5)로 용출시켜 여과액을 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄시키고, 여과로 수집하였다. 고형물을 수 방울의 메탄올을 포함하는 염화메틸렌에 용해시키고, 3.8 M의 에테레알 염화수소(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집, 진공하에서 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(3-옥소모르폴리노)에톡시)퀴나졸린 염산염(108 ㎎, 26 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 3.56(t,2H); 3.8-3.9(m,4H); 4.06(s,3H); 4.06(s,2H); 4.4(t,2H); 7.35(s,1H); 7.5-7.6(m,2H); 7.8(d,1H); 8.13(s,1H); 8.87(s,1H)
MS-ESI:491[MH]+
원소분석치: C21H20N4O4BrF 0.3H2O 0.95HCl
실측치 : C 47.1 H 4.1 N 10.5
이론치 : C 47.5 H 4.1 N 10.5%
실시예 68
염화메틸렌(8 ㎖)내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(218 ㎎, 0.6 mmol)(실시예 48의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(95 ㎕, 0.84 mmol) 및 1-(2-히드록시에틸)-3-피롤리디논(95 ㎕, 0.84 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(283 ㎕, 1.8 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하고, 이를 실리카 칼럼에 직접 붓고 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올 (60/32.5/7.5)로 용출시켜 여과액을 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄시키고, 여과로 수집하였다. 고형물을 염화메틸렌/메탄올(1/1)에 용해시키고, 2 M의 에테레알 염화수소(1 ㎖)를 첨가하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집, 진공하에서 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린 염산염(182 ㎎, 60 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 1.9-2.0(m,2H); 2.24(t,2H); 3.53(t,2H); 3.7(t,2H); 4.01(s,3H); 4.34(t,2H); 7.36(s,1H); 7.5-7.6(m,2H); 7.75(d,1H); 8.16(s,1H); 8.87(s,1H)
MS-ESI:477[MH]+
원소분석치: C21H20N4O3BrF 0.8HCl
실측치 : C 50.2 H 4.3 N 10.9
이론치 : C 50.0 H 4.2 N 11.1%
실시예 69
염화메틸렌(7 ㎖)내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(182 ㎎, 0.5 mmol)(실시예 48의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(393 ㎎, 1.5 mmol) 및 2-(2-메톡시에톡시)에탄올(84 ㎕, 0.7 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(236 ㎕, 1.5 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 상온에서 교반하고, 반응 혼합물을 실리카 칼럼에 직접 붓고 에틸 아세테이트/석유 에테르(9/1→10/0)로 용출시켜 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄시키고, 여과로 수집하였다. 고형물을 염화메틸렌/메탄올에 용해시키고, 2 M의 에테레알 염화수소(1 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 증발로 농축시키고, 침전물을 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에서 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)퀴나졸린 염산염(84 ㎎, 34 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 3.26(s,3H); 3.47(m,2H); 3.64(m,2H); 3.85(m,2H); 4.02(s,3H); 4.35(m,2H); 7.35(s,1H); 7.5-7.7(m,2H); 7.82(d,1H); 8.12(s,1H); 8.87(s,1H)
MS-ESI:468[MH]+
원소분석치: C20H21N3O4BrF 0.65H2O 0.65HCl
실측치 : C 47.5 H 4.4 N 8.7
이론치 : C 47.9 H 4.6 N 8.3%
실시예 70
염화메틸렌(10 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(383 ㎎, 1.2 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 4-(3-히드록시프로필)-3,5-디옥소모르폴린(291 ㎎, 1.68 mmol) 및 트리페닐포스핀(944 ㎎, 3.6 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(567 ㎕, 3.6 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 6 시간 동안 교반하고, 불용물을 여과로 제거하였다. 여과액을 실리카 칼럼에 직접 붓고, 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(60/34/6→60/24/16→60/16/24)로 용출시켜 정제하였다. 반정제된 생성물을 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(5/4/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 재정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌/메탄올에 용해시키고, 2 M의 에테레알 염화수소(1 ㎖)를 첨가하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(3,5-디옥소모르폴리노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(56 ㎎, 10 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 2.0-2.1(m,2H); 3.35(t,2H); 3.98(s,2H); 4,01(s,3H); 4.24(t,2H); 7.33(s,1H); 7.45(d,1H); 7.62(t,1H); 7.68(d,1H); 8.13(s,1H); 8.87(s,1H)
MS-ESI:475[MH]+
원소분석치: C22H20N4O5ClF 1.4H2O 1HCl
실측치 : C 48.9 H 4.4
이론치 : C 49.2 H 4.5
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
3-아미노-1-프로판올(6 ㎖)내의 글리콜산 무수물 용액(2.32 g, 20 mmol)을 3 시간 동안 180℃에서 환류시켰다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(8/2)로 용출시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(3-히드록시프로필)-3,5-디옥소모르폴린(3.46 g, 99 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.75-2.8(m,2H); 3.1(br s,1H); 3.45-3.5(m,2H); 3.75(t,2H); 4.04(s,2H)
MS-(EI):174[MH]+
실시예 71
염화메틸렌(10 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(319.5 ㎎, 1 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(786 ㎎, 3 mmol) 및 4-(2-히드록시에틸)-3,5-디옥소모르폴린(223 ㎎, 1.4 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(472 ㎕, 3 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 4.5 시간 동안 교반하고, 불용물을 여과 로 제거하였다. 여과액으로부터 용매를 증발로 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(85/12.5/2.5)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌에 용해시키고, 2 M의 에테레알 염화수소(1 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 에테르로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-(3,5-디옥소모르폴리노)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(97 ㎎, 20 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 4.0(s,3H); 4.19(d,2H); 4.39(t,2H); 4.45(s,4H); 7.35(s,1H); 7.45(d,1H); 7.67(t,1H); 7.69(d,1H); 8.12(s,1H); 8.87(s,1H)
MS-ESI:461[MH]+
원소분석치: C21H18N4O5ClF 0.5H2O 0.9HCl
실측치 : C 49.9 H 3.9 N 11.1
이론치 : C 50.2 H 4.0 N 11.1%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
피리딘(10 ㎖)내의 디글리콜산 무수물 용액(2.32 g, 20 mmol)에 에탄올아민(2.44 g, 40 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 5 분 동안 상온에서 교반한 후, 2 시간 동안 환류 가열시켰다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 180℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 염화메틸렌/메탄올(9/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-히드록시에틸)-3,5-디옥소모르폴린 (400 ㎎, 12.5 %)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.6(br s,1H); 3.8(t,2H); 4.05(t,2H); 4.4(s,4H)
MS-EI:160[MH]+
실시예 72
염화메틸렌(10 ㎖)내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(292 ㎎, 0.8 mmol)(실시예 48의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(629 ㎎, 2.4 mmol) 및 2-(2-모르폴리노에톡시)에탄올(196 ㎎, 1.12 mmol)(실시예 53의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(378 ㎕, 2.4 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 3.5 시간 동안 교반하고, 혼합물을 실리카 칼럼상에 직접 붓고 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(6/3/1)로 용출시켜 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌/메탄올에 용해시키고, 불용물을 여과로 제거하였다. 2 M의 에테레알 염화수소(1 ㎖)를 여과액에 첨가하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄, 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에서 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-모르폴리노에톡시)에톡시)퀴나졸린 염산염(232 ㎎, 49 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 3.1-3.2(m,2H); 3.35-3.4(br s,2H); 3.45(d,2H); 3.75(t,2H); 3.9-4.0(m,6H); 4.02(s,3H); 4.4(br s,2H); 7.45(s,1H); 7.5-7.6(m,2H); 7.8(m,1H); 8.22(s,1H); 8.87(s,1H)
MS-ESI:523[MH]+
원소분석치: C23H26N4O4BrF 0.5H2O 1.8HCl
실측치 : C 46.3 H 4.9 N 9.2
이론치 : C 46.3 H 4.9 N 9.4%
실시예 73
염화메틸렌(4 ㎖)내의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(170 ㎎, 0.46 mmol)(실시예 48의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(367 ㎎, 1.4 mmol) 및 3-(1,1-디옥소티오모르폴리노)-1-프로판올(135 ㎎, 0.7 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(220 ㎕, 1.4 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 추가로 트리페닐포스핀(61 ㎎, 0.23 mmol), 3-(1,1-디옥소티오모르폴리노)-1-프로판올(30 ㎎, 0.23 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(37 ㎕, 0.23 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하고, 혼합물을 실리카 칼럼에 붓고, 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출시켜 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌/메탄올에 용해시키고, 2.2 M의 에테레알 염화수소(1 ㎖)를 첨가하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄, 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에서 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(1,1-디옥소티오모르폴리노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(138 ㎎, 47 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 2.3-2.4(m,2H); 3.5(t,2H); 3.7-3.8(br s,4H); 3.85(brs,4H); 4.03(s,3H); 4.35(t,2H); 7.4(s,1H); 7.5-7.6(m,2H); 7.8(d,1H); 8.21(s,1H); 8.88(s,1H)
MS-ESI:539[MH]+
원소분석치: C22H24N4O4BrFS 1.1H2O 1.85HCl
실측치 : C 42.1 H 4.6 N 8.6
이론치 : C 42.2 H 4.5 N 8.9%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
3-아미노-1-프로판올(650 ㎕, 8.4 mmol) 및 비닐 설폰(1 g, 8.4 mmol)의 혼합물을 110℃에서 45 분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(1,1-디옥소티오모르폴리노) -1-프로판올(800 ㎎, 90 %)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.7-1.8(m,2H); 2.73(t,2H); 3.06(br s,8H); 3.25(s,1H); 3.78(t,2H)
MS-ESI:194[MH]+
실시예 74
아세토니트릴(15 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메틸아미노에톡시)퀴나졸린(94 ㎎, 0.25 mmol)(실시예 60의 출발 물질에 대해 기재 된 바와 같이 제조함) 및 트리에틸아민(80 ㎕, 0.5 mmol)의 혼합물에 아세토니트릴(1 ㎖)내의 2-메톡시에틸설포닐 클로라이드(42 ㎎, 0.26 mmol)(J. Amer. Chem. Soc. 1992, 114, 1743-1749) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 상온에서 교반하고, 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(97/3)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌(5 ㎖)에 용해시키고, 2.2 M의 에테레알 염화수소(2 ㎖)를 첨가하고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-([ N -메틸- N -(2-메톡시에틸설포닐)]아미노)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(86 ㎎, 64 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 2.96(s,3H); 3.28(s,3H); 3.47(t,2H); 3.6-3.7(m,4H); 4.02(s,3H); 4.37(t,2H); 7.37(s,1H); 7.46(d,1H); 7.64(t,1H); 7.7(d,1H); 8.15(s,1H); 8.88(s,1H)
MS-ESI 499[MH]+
원소분석치: C21H24N4O5ClFS 1HCl
실측치 : C 47.2 H 4.9 N 10.2
이론치 : C 47.1 H 4.7 N 10.5%
실시예 75
실시예 74와 유사한 방법을 사용하여 아세토니트릴(17 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메틸아미노에톡시)퀴나졸린(102 ㎎, 0.27 mmol)(실시예 60의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함) 및 트리에틸아민 (0.1 ㎖, 0.72 mmol)의 혼합물을 3-모르폴리노프로필설포닐 클로라이드(75 ㎎, 0.28 mmol)(WO930181)로 처리하고, 정제 및 염산염 형성 반응으로 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-([ N -메틸- N -(3-모르폴리노프로필설포닐)]아미노)에톡시)퀴나졸린 염산염(96 ㎎, 54 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 2.1-2.2(m,2H); 3.0(s,3H); 3.05-3.15(m,2H); 3.2-3.3(m,2H); 3.3-3.4(m,2H); 3.45(d,2H); 3.65-3.8(m,4H); 3.95(d,2H); 4.03(s,3H); 4.39(t,2H); 7.42(s,1H); 7.45(d,1H); 7.65(t,1H); 7.7(d,1H); 8.2(s,1H); 8.9(s,1H)
MS-ESI 568[MH]+
실시예 76
염화메틸렌(10 ㎖)내의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(111 ㎎, 0.35 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(312 ㎎, 1.19 mmol) 및 (S)-1-(3-히드록시프로필)-2-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리딘(84 ㎎, 0.42 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(0.18㎖, 1.14 mmol)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하고, 혼합물을 상온으로 가온시키고, 22 시간 동안 교반하였다. 추가로 (S)-1-(3-히드록시프로필)-2-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리딘 (10 ㎎, 0.05 mmol), 트리페닐포스핀(35 ㎎, 0.13 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(20 ㎕, 0.13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 염화메틸렌의 사이에 분배시키고, 2 M의 염산을 사용하여 수성 상의 pH를 2로 만든다. 수성 층을 분리하고, 탄산수소나트륨을 사용하여 pH를 9로 조절하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 이를 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올 (85/15→75/25→60/40)로 용출시키는 실리카의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌(5 ㎖) 및 메탄올(1 ㎖)에 용해시키고, 3.9 M의 에테레알 염화수소(0.5 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 에테르로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집, 에테르로 세척, 진공하에서 건조시켜 (S)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(2-( N , N -디메틸카르바모일)피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(86 ㎎, 32 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6; CF3COOD) 1.8-1.95(m,2H); 2.1-2.3(m,4H); 2.92(s,3H); 3.0(s,3H); 3.2-3.45(m,3H); 3.75-3.85(m,1H); 4.0(s,3H); 4.32(t,2H); 4.75(t,1H); 7.4(s,1H); 7.45(d,1H); 7.65(t,1H); 7.7(d,1H); 8.25(s,1H); 8.9(s,1H)
MS-ESI 502[MH]+
원소분석치 : C25H29N5O3ClF 1H2O 2HCl
실측치 : C 50.2 H 5.5 N 11.6
이론치 : C 50.6 H 5.6 N 11.8%
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
아세토니트릴(6 ㎖)내의 (S)-2-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리딘(426 ㎎, 3 mmol)(Chem. Pharm. Bull. 1973, 21, 2112-2116), 3-브로모-1-프로판올(0.41 ㎖, 4.5 mmol) 및 탄산칼륨(829 ㎎, 6 mmol)의 혼합물을 8 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 염화메틸렌 및 물의 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척, 건조(MgSO4), 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(90/10→60/40의 구배)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 (S)-1-(3-히드록시프로필)-2-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리딘(290 ㎎, 48 %)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3; CD3COOD) 1.8-2.1(m,4H); 2.2-2.3(m,1H); 2.6-2.7(m,1H); 3.0(s,3H); 3.10(s,3H); 3.4-3.6(m,3H); 3.75-3.85(m,3H); 5.05(m,1H)
MS-ESI 223[MNa]+
실시예 77
이하는 사람에 있어서의 치료 또는 예방 용도를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(이하 화합물 X로 칭함)을 포함하는 약학적 투여 제형의 대표적인 예를 예시한다.
(a) 정제 I ㎎/정제
화합물 X 100
락토스(유럽 약전) 182.75
크로스카르멜로스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트(5 % w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(b) 정제 II ㎎/정제
화합물 X 50
락토스(유럽 약전) 223.75
크로스카르멜로스 나트륨 6.0
옥수수 전분 페이스트 15.0
폴리비닐피롤리돈(5 % w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(c) 정제 III ㎎/정제
화합물 X 1.0
락토스(유럽 약전) 93.25
크로스카르멜로스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트(5 % w/v 페이스트) 0.75
마그네슘 스테아레이트 1.0
(d) 캡슐 ㎎/캡슐
화합물 X 10
락토스(유럽 약전) 488.5
마그네슘 스테아레이트 1.5
(e) 주사액 I (50 ㎎/㎖)
화합물 X 5.0 % w/v
1 N의 수산화나트륨 용액 15.0 % w/v
0.1 N의 염산
(pH 7.6 조절용)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5 % w/v
100 %로 만들기 위한 주사수
(f) 주사액 II (10 ㎎/㎖)
화합물 X 1.0 % w/v
인산나트륨(영국 약전) 3.6 % w/v
0.1 N의 수산화나트륨 용액 15.0 % w/v
100 %로 만들기 위한 주사수

(g) 주사액 III (50 ㎎/㎖)
화합물 X 0.1 % w/v
인산나트륨(영국 약전) 2.26 % w/v
시트르산 0.38 % w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5 % w/v
100 %로 만들기 위한 주사수
주) 전술한 제제는 약학 분야에 알려진 통상의 절차에 의해 얻을 수 있다. 정제 (a)∼(c)는 예를 들면 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 코팅을 제공하는 통상의 방법에 의해 장용 코팅될 수 있다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112006017841854-pct00039
    상기 식에서,
    m은 1 또는 2의 정수이며,
    R1은 수소, 히드록시, 할로게노, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오 또는 -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 또는 C1-C3 알킬임)이고,
    R2는 수소, 히드록시, 할로게노, 메톡시, 아미노 또는 니트로이며,
    R3는 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로이고,
    X1은 -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR8-, -SO2NR9-, -NR10SO2- 또는 -NR11-(여기서, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시C2-C3 알킬임)이며,
    R4는
    1) C1-C5 알킬R12[여기서, R12는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 탄소 원자를 통한 C1-C5 알킬에 연결되어 있고, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, 카르바모일, C1-C4 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4 알킬)카르바모일, C1-C4 알카노일 및 C1-C4 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음] 또는 C1-C5 알킬R13[여기서, R13은 피롤리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일 및 티오모르폴리노로부터 선택된 기로서 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, 카르바모일, C1-C4 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4 알킬)카르바모일, C1-C4 알카노일 및 C1-C4 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    2) C2-C5 알케닐R14[여기서, R14는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, 카르바모일, C1-C4 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4 알킬)카르바모일, C1-C4 알카노일 및 C1-C4 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    3) C2-C5 알키닐R15[여기서, R15는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, 카르바모일, C1-C4 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4 알킬)카르바모일, C1-C4 알카노일 및 C1-C4 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    4) C1-C5 알킬 X2 C1-C5 알킬 X3R16[여기서, X2 및 X3는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR17CO-, -CONR18-, -SO2NR19-, -NR20SO2- 또는 -NR21-(여기서, R17, R18, R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시C2-C3 알킬임)이고, R16은 수소 또는 C1-C3 알킬이나, 단 R4가 C1-C5 알킬 X2 C1-C5 알킬 X3R16인 경우 X1은 -CH2-가 될 수 없음],
    5) C1-C5 알킬 X4COR22[여기서, X4는 -O- 또는 -NR23-(여기서, R23은 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시C2-C3 알킬임)이고, R22는 -NR24R25 또는 -OR26(여기서, R24, R25 및 R26은 서로 동일하거나 또는 상이하며, 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C3 알콕시 C2-C3 알킬임)임],
    6) C1-C5 알킬X5R27[여기서, X5는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR28CO-, -CONR29-, -SO2NR30-, -NR31SO2- 또는 -NR32-(여기서, R28, R29, R30, R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시C2-C3 알킬임)이고, X5는 카르보닐이며, R27은 시클로펜틸, 시클로헥실 또는, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원 포화 헤테로시클릭기이고, 여기서, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, 카르바모일, C1-C4 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4 알킬)카르바모일, C1-C4 알카노일 및 C1-C4 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있거나 또는 R27은 C1-C3 알킬이지만, R27이 C1-C3 알킬인 경우, X5는 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- 또는 -NR31SO2-이며, X1은 -CH2-가 아님],
    7) C1-C3 알콕시C2-C4 알킬[단, X1은 -S-, -SO- 또는 -SO2-임],
    8) C1-C3 알콕시C2-C4 알킬 또는 C1-C4 알킬[단, X1은 -O-임],
    9) C1-C5 알킬X6C1-C5 알킬R33[여기서, X6은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34CO-, -CONR35-, -SO2NR36-, -NR37SO2- 또는 -NR38-(여기서, R34, R35, R36, R37 및 R38은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시C2-C3 알킬임)이고, R33은 시클로펜틸, 시클로헥실 또는, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기이며, 여기서, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, 카르바모일, C1-C4 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4 알킬)카르바모일, C1-C4 알카노일 및 C1-C4 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    10) R39[여기서, R39는 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일로부터 선택된 기로서 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, 카르바모일, C1-C4 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4 알킬)카르바모일, C1-C4 알카노일 및 C1-C4 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    11) C1-C5 알킬R40[여기서, R40은 피페라진-1-일로서, C1-C4 알카노일, C1-C4 알콕시카르보닐, C1-C4 히드록시알킬 및 -CONR41R42(여기서, R41 및 R42는 각각 수소 또는 C1-C4 알킬임)로부터 선택된 1 개 이상의 치환체를 포함함],
    12) C1-C5 알킬R43[여기서, R43은 모르폴리노로서, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, 카르바모일, C1-C4 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4 알킬)카르바모일, C1-C4 알카노일 및 C1-C4 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있지만, R4가 C1-C5 알킬R43인 경우, X1은 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- 또는 -NR10SO2-임],
    13) C1-C5 알킬R44[여기서, R44는 모르폴리노로서, 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, 카르바모일, C1-C4 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4 알킬)카르바모일, C1-C4 알카노일 및 C1-C4 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 개 이상 및 임의로 2 개의 치환체를 포함함]의 기 중에서 하나로부터 선택된 것이나,
    단, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린, 6,7-디메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)-5-니트로퀴나졸린 및 7-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)-6-니트로퀴나졸린은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시인 것인 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 메톡시인 것인 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소인 것인 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, (R3)m을 갖는 페닐기는 하기 화학식 II의 것인 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
    화학식 II
    Figure 112006017841854-pct00040
    상기 식에서, Ra는 수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로이며,
    Rb는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
    Rc는 수소 또는 히드록시이며,
    Rd는 수소, 플루오로 또는 클로로이다.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, m은 2인 것인 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, (R3)m을 갖는 페닐기는 4-클로로-2-플루오로페닐기 또는 4-브로모-2-플루오로페닐기인 것인 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, X1은 -O-, -S-, -NR7CO-, -NR10SO2- 또는 -NR11-이며, 여기서, R7, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알콕시에틸인 것인 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, X1은 -O-인 것인 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R4는 하기 1)∼11)의 기 중에서 하나로부터 선택된 것인 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
    1) C1-C4 알킬R12[여기서, R12는 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일 및 피페라진-2-일로부터 선택된 기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 알콕시, 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음] 또는 C2-C4 알킬R45[여기서, R45는 이미다졸리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 티오모르폴리노로부터 선택된 기로서 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 알콕시, 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    2) 1-R46프로프-1-엔-3-일, 1-R46부트-2-엔-4-일, 1-R46부트-1-엔-3-일, 1-R46펜트-2-엔-4-일 또는 2-R46펜트-3-엔-5-일[여기서, R46은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 탄소 원자를 통해 알케닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 알콕시, 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음] 또는 1-R47부트-2-엔-4-일, 1-R47펜트-2-엔-4-일 또는 2-R47펜트-3-엔-5-일[여기서, R47은 하나는 N이고, 다른 하나는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 질소 원자를 통해 알케닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 알콕시, 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    3) 1-R48프로프-1-인-3-일, 1-R48부트-2-인-4-일, 1-R48부트-1-인-3-일, 1-R48펜트-2-인-4-일 또는 2-R48펜트-3-인-5-일[여기서, R48은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 탄소 원자를 통해 알키닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 알콕시, 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음] 또는 1-R49부트-2-인-4-일, 1-R49펜트-2-인-4-일 또는 2-R49펜트-3-인-5-일[여기서, R49는 하나는 N이고, 다른 하나는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 질소 원자를 통해 알키닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 알콕시, 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    4) C2-C3 알킬 X2 C1-C3 알킬 X3R16[여기서, X2 및 X3는 제1항에서 정의된 바와 같고, R16은 수소 또는 C1-C3 알킬이나, 단 R4가 C2-C3 알킬 X2 C1-C3 알킬 X3R16인 경우, X1은 -CH2-가 될 수 없음],
    5) C2-C3 알킬 X4 COR22[여기서, X4는 제1항에서 정의된 바와 같으며, R22는 -NR24R25 또는 -OR26(여기서, R24, R25 및 R26은 서로 동일하거나 또는 상이하며, 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C2 알콕시에틸임)임],
    6) C2-C3 알킬X5R27[여기서, X5는 제1항에서 정의된 바와 같으며, R27은 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 기이고, 이 기는 탄소 원자를 통해 X5에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬, C1-C2 알콕시, 카르바모일, C1-C2 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 개의 치환체를 포함할 수 있거나 또는 R27은 C1-C3 알킬이지만, R27이 C1-C3 알킬인 경우, X5는 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- 또는 -NR31SO2-이며, X1은 -CH2-가 아님],
    7) C1-C2 알콕시C2-C3 알킬[단, X1은 -S-, -SO- 또는 -SO2-임],
    8) C2-C3 알킬X6C2-C3 알킬R33[단, X6은 제1항에서 정의된 바와 같으며, R33은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 알콕시, 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    9) C2-C3 알킬R40[여기서, R40은 피페라진-1으로서, 아세틸, C1-C2 알콕시카르보닐, C1-C2 히드록시알킬 및 -CONR41R42(여기서, R41 및 R42는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C2 알킬임)로부터 선택된 1 개 이상의 치환체를 포함함],
    10) C2-C3 알킬R43[여기서, R43은 모르폴리노로서, 옥소, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬, 카르바모일, C1-C2 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있지만, R4가 C2-C3 알킬R43인 경우, X1은 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- 또는 -NR10SO2-임],
    11) C2-C3 알킬R44[여기서, R44는 모르폴리노로서, 옥소, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬, 카르바모일, C1-C2 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 개 이상 및 임의로 2 개의 치환체를 포함할 수 있음].
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R4는 하기 1)∼9)의 기 중에서 하나로부터 선택된 것인 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
    1) C1-C3 알킬R12[여기서, R12는 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일 및 피페라진-2-일로부터 선택된 기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬, C1-C2 알콕시, 카르바모일, C1-C2 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음] 또는 C2-C3 알킬R45[여기서, R45는 이미다졸리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 티오모르폴리노로부터 선택된 기로서 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬, C1-C2 알콕시, 카르바모일, C1-C2 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    2) 1-R50부트-2-엔-4-일[여기서, R50은 이미다졸리딘-1-일, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피페리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 피페리디노로부터 선택된 기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬, C1-C2 알콕시, 카르바모일, C1-C2 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    3) 1-R51부트-2-인-4-일[여기서, R51은 이미다졸리딘-1-일, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피페리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 피페리디노로부터 선택된 기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬, C1-C2 알콕시, 카르바모일, C1-C2 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    4) C2-C3 알킬 X2 C1-C3 알킬 X3R16[여기서, X2 및 X3는 제1항에서 정의된 바와 같고, R16은 수소 또는 C1-C3 알킬이나, 단 R4가 C2-C3 알킬 X2 C1-C3 알킬 X3R16인 경우 X1은 -CH2-가 될 수 없음],
    5) C1-C2 알콕시C2-C3 알킬[단, X1은 -S-, -SO- 또는 -SO2-임],
    6) 2-(3,3-디메틸우레이도)에틸, 3-(3,3-디메틸우레이도)프로필, 2-(3-메틸우레이도)에틸, 3-(3-메틸우레이도)프로필, 2-우레이도에틸, 3-우레이도프로필, 2-(N,N-디메틸카르바모일옥시)에틸, 3-(N,N-디메틸카르바모일옥시)프로필, 2-(N-메틸카르바모일옥시)에틸, 3-(N-메틸카르바모일옥시)프로필, 2-(카르바모일옥시)에틸, 3-(카르바모일옥시)프로필, 2-(1,3,3-트리메틸우레이도)에틸, 3-(1,3,3-트리메틸우레이도)프로필, 2-(이소프로폭시카르보닐아미노)에틸, 3-(이소프로폭시카르보닐아미노)프로필, 2-(이소부톡시카르보닐아미노)에틸, 3-(이소부톡시카르보닐아미노)프로필, 2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸 또는 3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로필,
    7) C2-C3 알킬X5R27[여기서, R27은 C1-C2 알킬이고, X5은 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- 또는 -NR31SO2-이나, 단 X1은 -CH2-가 아님],
    8) C2-C3 알킬X6C2-C3 알킬R33[여기서, X6은 제1항에서 정의된 바와 같으며, R33은 모르폴리노, 2-옥소피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일 및 4-메틸피페라진-1-일로부터 선택된 기임],
    9) C2-C3 알킬R43[여기서, R43은 모르폴리노로서, 옥소, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬, 카르바모일, C1-C2 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있지만, R4가 C2-C3 알킬R43인 경우, X1은 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- 또는 -NR10SO2-임].
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R4는
    1) C1-C3 알킬R12[여기서, R12는 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페라진-2-일, 1-메틸피페라진-2-일, 4-메틸피페라진-2-일, 1,4-디메틸피페라진-2-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 4-메틸모르폴린-2-일 또는 4-메틸모르폴린-3-일임] 또는 C2-C3 알킬R45[여기서, R45는 피롤리딘-1-일 또는 티오모르폴리노 또는 1,1-디옥소티오모르폴리노, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-1-일, 2-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리딘-1-일, 2-카르바모일피롤리딘-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일 또는 3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일임]
    2) 1-R50부트-2-엔-4-일(여기서, R50은 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일, 피페리디노 또는 3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일임],
    3) 1-R51부트-2-인-4-일(여기서, R51은 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일, 피페리디노 또는 3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일임],
    4) C2-C3 알킬X2C1-C3 알킬X3R16[여기서, X2 및 X3는 전술한 바와 같고, R16은 수소 또는 C1-C3 알킬이나, 단, R4가 C2-C3 알킬X2C2-C3 알킬X3R16인 경우, X1은 -CH2-가 될 수 없음],
    5) C1-C2 알콕시 C2-C3 알킬[단, X1은 -S-, -SO- 또는 -SO2-임],
    6) C2-C3 알킬X5R27[여기서, R27은 C1-C2 알킬이고, X5는 -S-, -SO- 또는 -SO2-, -SO2NR30- 또는 -NR31SO2-이나, 단 X1은 -CH2-가 아님],
    7) C2-C3 알킬X6C2-C3 알킬R33[여기서, X6는 제1항에서 정의된 바와 같고, R33은 피롤리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일 및 모르폴리노로부터 선택된 기임],
    8) C2-C3 알킬R43(여기서, R43은 모르폴리노로서, 옥소, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, R4가 C2-C3 알킬 R43인 경우, X1은 -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- 또는 -NR10SO2-임]
    중 하나로부터 선택되는 것인 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
  13. 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이의 염.
    화학식 Ia
    Figure 112006017841854-pct00041
    상기 식에서, R1a는 수소 또는 메톡시이고,
    R2a는 수소이며,
    (R3a)ma를 갖는 페닐기는 4-클로로-2-플루오로페닐기 또는 4-브로모-2-플루오로페닐기이고,
    X1a는 -O-, -S-, -NR5aCO- 또는 -NR6aSO2-(여기서, R5a 및 R6a 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C2 알킬임)이며,
    R4a는 하기 1) 내지 11)의 기 중의 하나로부터 선택되고,
    1) C1-C4 알킬R7a[여기서, R7a는 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일 및 피페라진-2-일로부터 선택된 기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 알콕시, 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음] 또는 C2-C4 알킬R8a[여기서, R8a는 이미다졸리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 티오모르폴리노로부터 선택된 기로서 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 알콕시, 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    2) 1-R9a프로프-1-엔-3-일, 1-R9a부트-2-엔-4-일, 1-R9a부트-1-엔-3-일, 1-R9a펜트-2-엔-4-일 또는 2-R9a펜트-3-엔-5-일[여기서, R9a은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 탄소 원자를 통해 알케닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 알콕시, 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음] 또는 1-R10a부트-2-엔-4-일, 1-R10a펜트-2-엔-4-일 또는 2-R10a펜트-3-엔-5-일[여기서, R10a는 하나는 N이며, 다른 하나는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 질소 원자를 통해 알케닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 알콕시, 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    3) 1-R11a프로프-1-인-3-일, 1-R11a부트-2-인-4-일, 1-R11a부트-1-인-3-일, 1-R11a펜트-2-인-4-일 또는 2-R11a펜트-3-인-5-일[여기서, R11a는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 탄소 원자를 통해 알키닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 알콕시, 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음] 또는 1-R12a부트-2-인-4-일, 1-R12a펜트-2-인-4-일 또는 2-R12a펜트-3-인-5-일[여기서, R12a는 하나는 N이며, 다른 하나는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 질소 원자를 통해 알키닐기에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 알콕시, 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    4) C2-C3 알킬 X2a C1-C3 알킬 X3aR13a[여기서, X2a 및 X3a는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR14aCO- 또는 -NR15a-(여기서, R14a 및 R15a는 각각 서로 독립적으로 수소, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알콕시에틸임)이며, R13a는 수소 또는 C1-C3 알킬임],
    5) C2-C3 알킬 X4a COR16a[여기서, X4a는 -O- 또는 -NR17a-(여기서, R17a는 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C2 알콕시에틸임)이고, R16a는 -NR18aR19a 또는 -OR20a(여기서, R18a, R19a 및 R20a는 서로 동일하거나 또는 상이하며, 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C2 알콕시에틸임)임],
    6) C2-C3 알킬X5aR21a[여기서, X5a는 카르보닐, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR22aCO-, -NR23aSO2- 또는 -NR24a-(여기서, R22a, R23a 및 R24a 각각은 수소, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알콕시에틸임)이고, R21a는 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 선택된 기이고, 이 기는 탄소 원자를 통해 X5a에 결합되며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬, C1-C2 알콕시, 카르바모일, C1-C2 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 개의 치환체를 포함할 수 있거나 또는 R21a는 C1-C3 알킬이지만, R21a가 C1-C3 알킬인 경우, X5a는 -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR23aSO2-임],
    7) C1-C2 알콕시C2-C3 알킬[단, X1a는 -S-임],
    8) C2-C3 알킬X6aC2-C3 알킬R25a[여기서, X6a는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR26aCO-, -NR27aSO2- 또는 -NR28a-(여기서, R26a, R27a 및 R28a 각각은 수소, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알콕시에틸임)이고, R25a는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원 포화 헤테로시클릭기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 알콕시, 카르바모일, C1-C3 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일, C2-C3 알카노일 및 C1-C3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    9) C2-C3 알킬R29a[여기서, R29a는 피페라진-1-일로서, 아세틸, C1-C2 알콕시카르보닐, C1-C2 히드록시알킬 및 -CONR30aR31a(여기서, R30a 및 R31a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C2 알킬임)로부터 선택된 1 개 이상의 치환체를 포함함],
    10) C2-C3 알킬R32a[여기서, R32a는 모르폴리노로서, 옥소, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬, 카르바모일, C1-C2 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있지만, R4a가 C2-C3 알킬R32a인 경우, X1a는 -S- 또는 -NR6aSO2-(여기서, R6a는 전술한 바와 같음)임],
    11) C2-C3 알킬R33a[여기서, R33a는 모르폴리노로서, 옥소, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬, 카르바모일, C1-C2 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C2 알킬)카르바모일, 아세틸 및 C1-C2 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 개 이상 및 임의로 2 개의 치환체를 포함할 수 있음].
  14. 제1항에 있어서,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(1,3-디옥솔란-2-일메톡시)-6-메톡시퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(4-모르폴리노부트-2-인-1-일옥시)퀴나졸린,
    (E)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(4-모르폴리노부트-2-엔-1일옥시)퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(2,6-디메틸모르폴리노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-([N-메틸-N-메틸설포닐]아미노)프로폭시)퀴나졸린,
    7-(2-[N-t-부톡시카르보닐아미노]에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린,
    4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-([N-메틸-N-메틸설포닐]아미노)프로폭시)퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(3-옥소모르폴리노)에톡시)퀴나졸린,
    4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(3-옥소모르폴리노)에톡시)퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-티오모르폴리노에톡시)퀴나졸린,
    (S)-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(2-카르바모일피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린,
    (S)-7-(3-(2-카르바모일피롤리딘-1-일)프로폭시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-모르폴리노에톡시)에톡시)퀴나졸린 및
    4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린으로부터 선택된 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
  15. 제1항에 있어서,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시퀴나졸린,
    4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(1,1-디옥소티오모르폴리노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린,
    4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)에톡시)퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-[4-메틸피페라진-1-일]에톡시)에톡시)퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로필티오)퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-([N-메틸-N-메톡시아세틸]아미노)에톡시)퀴나졸린 및
    4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린으로부터 선택된 것인 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
  16. 제1항에 있어서,
    (E)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-일옥시)퀴나졸린,
    4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(메틸설포닐)프로폭시)퀴나졸린,
    (S)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시퀴나졸린 및
    (R)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시퀴나졸린으로부터 선택된 것인 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
  17. 제1항에 있어서, 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(메틸설포닐)프로폭시)퀴나졸린으로부터 선택된 것인 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
  18. 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112006017841854-pct00042
    상기 식에서,
    m은 1 또는 2의 정수이며,
    R1은 수소, 히드록시, 할로게노, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오 또는 -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 또는 C1-C3 알킬임)이고,
    R2는 수소, 히드록시, 할로게노, 메톡시, 아미노 또는 니트로이며,
    R3는 히드록시, 할로게노, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로이고,
    X1은 -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR8-, -SO2NR9-, -NR10SO2- 또는 -NR11-(여기서, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시C2-C3 알킬임)이며,
    R4는
    1) C1-C5 알킬R12[여기서, R12는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 탄소 원자를 통한 C1-C5 알킬에 연결되어 있고, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음] 또는 C1-C5 알킬R13[여기서, R13은 피롤리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일 및 티오모르폴리노로부터 선택된 기로서 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    2) C2-C5 알케닐R14[여기서, R14는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    3) C2-C5 알키닐R15[여기서, R15는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 포함하는 5 원 또는 6 원의 포화 헤테로시클릭기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    4) C1-C5 알킬 X2 C1-C5 알킬 X3R16[여기서, X2 및 X3는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR17CO-, -CONR18-, -SO2NR19-, -NR20SO2- 또는 -NR21-(여기서, R17, R18, R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시C2-C3 알킬임)이고, R16은 수소 또는 C1-C3 알킬이나, 단 R4가 C1-C5 알킬 X2 C1-C5 알킬 X3R16인 경우 X1은 -CH2-가 될 수 없음],
    5) C1-C5 알킬 X4COR22[여기서, X4는 -O- 또는 -NR23-(여기서, R23은 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시C2-C3 알킬임)이고, R22는 -NR24R25 또는 -OR26(여기서, R24, R25 및 R26은 서로 동일하거나 또는 상이하며, 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C3 알콕시 C2-C3 알킬임)임],
    6) C1-C5 알킬X5R27[여기서, X5는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR28CO-, -CONR29-, -SO2NR30-, -NR31SO2- 또는 -NR32-(여기서, R28, R29, R30, R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시C2-C3 알킬임)이고, R27은 시클로펜틸, 시클로헥실 또는, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함하는 5 원 또는 6 원 포화 헤테로시클릭기이고, 여기서, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있음],
    7) C1-C3 알콕시C2-C4 알킬[단, X1은 -S-임],
    8) C1-C3 알콕시C2-C4 알킬 또는 C1-C4 알킬[단, X1은 -O-임]의 기 중 하나로부터 선택되나,
    단, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린, 6,7-디메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)-5-니트로퀴나졸린 및 7-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)-6-니트로퀴나졸린은 제외된다.
  19. 제18항에 있어서, R1은 메톡시인 것인 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, R2는 수소인 것인 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
  21. 제18항 또는 제19항에 있어서, (R3)m을 갖는 페닐기는 하기 화학식 II의 것인 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
    화학식 II
    Figure 112006017841854-pct00043
    상기 식에서, Ra는 수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로이며,
    Rb는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
    Rc는 수소 또는 히드록시이며,
    Rd는 수소, 플루오로 또는 클로로이다.
  22. 제18항 또는 제19항에 있어서, X1은 -O-인 것인 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
  23. 제18항 또는 제19항에 있어서, 약학적 허용염 형태인 퀴나졸린 유도체 및 이의 염.
  24. (a) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 얻고,
    (b) 하기 화학식 IIa의 기가 1 개 이상의 히드록시기를 갖는 페닐기를 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 제조하기 위해, 하기 화학식 V의 화합물을 탈보호시키며,
    (c) 치환체 X1이 -O-, -S-, -NR11-, -SO2-, -CONR8- 또는 -SO2NR9-인 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 제조하기 위해, 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키고,
    (d) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키며,
    (e) R4가 C1-C5 알킬R53{여기서, R53은 1) X7R27[여기서, X7은 -O-, -S-, -SO2-, -NR54CO-, -NR55SO2- 또는 -NR56-(여기서, R54, R55 및 R56은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시C2-C3 알킬임)이고, R27은 제1항에서 정의된 바와 같음], 2) X8 C1-C5 알킬X3R16[여기서, X8은 -O-, -S-, -SO2-, -NR57CO-, -NR58SO2- 또는 -NR59-(여기서, R57, R58 및 R59는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시C2-C3 알킬임)이며, X3 및 R16은 제1항에서 정의된 바와 같음], 3) X9 C1-C5 알킬R33[단, X9은 -O-, -S-, -SO2-, -NR60CO-, -NR61SO2- 또는 -NR62-(여기서, R60, R61 및 R62는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시C2-C3 알킬임)이고, R33은 제1항에서 정의된 바와 같음]의 3 가지 기 중 하나로부터 선택됨}인 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 제조하기 위해, 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 얻고,
    R4가 C2-C5 알킬R45[여기서, R45는 이미다졸리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 티오모르폴리노로부터 선택된 기로서, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, 카르바모일, C1-C4 알킬카르바모일, N,N-디(C1-C4 알킬)카르바모일, C1-C4 알카노일 및 C1-C4 알콕시카르바모일로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 포함할 수 있음]인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 X(여기서, R63은 C2-C5 알킬임)의 화합물을 하기 화학식 XIa의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻으며,
    (f) 치환체 R1이 -NR5R6이며 R5 및 R6 중 하나 또는 둘다는 C1-C3 알킬인 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 제조하기 위해, 치환체 R1이 아미노기인 화학식 I의 화합물을 알킬화제와 반응시키고,
    (g) 1 개 이상의 치환체 R1, R2 또는 R3가 아미노기인 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 제조하기 위해, 퀴나졸린 및/또는 아닐린 고리의 상응하는 위치에서의 치환체(들)가 니트로기(들)인 화학식 I의 상응하는 화합물을 환원시키며,
    화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약학적으로 허용가능한 염이 필요할 경우, 얻은 화합물을 산 또는 염기와 반응시켜 목적하는 약학적으로 허용가능한 염을 얻는 것을 포함하는 제1항의 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    화학식 III
    Figure 112006017841854-pct00044
    화학식 IV
    Figure 112006017841854-pct00045
    화학식 IIa
    Figure 112006017841854-pct00046
    화학식 V
    Figure 112006017841854-pct00047
    화학식 VI
    Figure 112006017841854-pct00048
    화학식 VII
    R4-L1
    화학식 VIII
    Figure 112006017841854-pct00049
    화학식 IX
    R4-X1-H
    화학식 X
    Figure 112006017841854-pct00050
    화학식 XI
    R53-H
    화학식 XIa
    R45-H
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, m, X1은 제1항에서 정의된 바와 같고,
    L1은 치환 가능한 부분이며,
    P는 페놀성 히드록시 보호기이고,
    pl은 보호된 히드록시기의 수에 해당하는 1 내지 5의 정수이어서 m-pl은 보호되지 않은 히드록시인 R3 치환체의 수에 해당하며,
    R63은 C1-C5 알킬이고,
    R53 및 R45는 전술한 바와 같다.
  25. 삭제
  26. 혈관형성 및/또는 증대된 혈관 침투성 관련 질병의 치료를 필요로 하는, 사람을 제외한 온혈 동물에게 유효량의 제1항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 상기 동물에서의 혈관형성 억제 및/또는 혈관 침투 감소 효과를 생성시키는 방법.
KR1019997002499A 1996-09-25 1997-09-23 퀴나졸린 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 KR100618065B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96402033.3 1996-09-25
EP96402033 1996-09-25
EP97401042.3 1997-05-09
EP97401042 1997-05-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20000048572A KR20000048572A (ko) 2000-07-25
KR100618065B1 true KR100618065B1 (ko) 2006-08-30

Family

ID=26144073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997002499A KR100618065B1 (ko) 1996-09-25 1997-09-23 퀴나졸린 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Country Status (33)

Country Link
US (6) US6414148B1 (ko)
EP (1) EP0929530B1 (ko)
JP (3) JP3438818B2 (ko)
KR (1) KR100618065B1 (ko)
CN (1) CN1142920C (ko)
AT (1) ATE228114T1 (ko)
AU (1) AU729968C (ko)
BR (1) BR9711302B1 (ko)
CA (1) CA2263319C (ko)
CH (1) CH0929530H1 (ko)
CL (1) CL2004001178A1 (ko)
CY (1) CY2453B1 (ko)
CZ (1) CZ296962B6 (ko)
DE (1) DE69717294C5 (ko)
DK (1) DK0929530T3 (ko)
ES (1) ES2185999T3 (ko)
GB (1) GB9718972D0 (ko)
HK (1) HK1019332A1 (ko)
HU (1) HU228176B1 (ko)
IL (1) IL129038A (ko)
MY (1) MY129540A (ko)
NO (1) NO313138B1 (ko)
NZ (1) NZ334014A (ko)
PL (1) PL190326B1 (ko)
PT (1) PT929530E (ko)
RU (1) RU2198879C2 (ko)
SI (1) SI0929530T1 (ko)
SK (1) SK283175B6 (ko)
TR (1) TR199900674T2 (ko)
TW (1) TW520364B (ko)
UA (1) UA57752C2 (ko)
WO (1) WO1998013354A1 (ko)
ZA (1) ZA978553B (ko)

Families Citing this family (434)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
NZ334125A (en) 1996-09-25 2000-10-27 Zeneca Ltd Quinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
ATE368665T1 (de) 1997-08-22 2007-08-15 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
AU5991699A (en) 1998-09-21 2000-04-10 Biochem Pharma Inc. Quinolizinones as integrin inhibitors
ID29800A (id) 1999-02-27 2001-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Turunan-turunan 4-amino-kinazolin dan kinolin yang mempunyai efek inhibitor pada transduksi signal yang dimediasi oleh tirosin kinase
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
YU13200A (sh) 1999-03-31 2002-10-18 Pfizer Products Inc. Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
YU90901A (sh) 1999-06-21 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Biciklični heterocikli, lekovi koji sadrže ta jedinjenja, njihova primena i postupci za njihovo pripremanje
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
JP2003504363A (ja) 1999-07-09 2003-02-04 グラクソ グループ リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としてのアニリノキナゾリン類
RU2002110461A (ru) * 1999-09-21 2004-03-10 Астразенека Аб (Se) Производные хиназолина и их применение в качестве фармацевтических веществ
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
UA72946C2 (uk) 1999-11-05 2005-05-16 Астразенека Аб Похідні хіназоліну як інгібітори васкулярного ендотеліального фактора росту (vegf)
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
PT1254138E (pt) * 2000-02-09 2005-09-30 Novartis Ag Derivados de piridina que inibem a angiogenese e/ou o receptor de tirosina cinase do vegf
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
DE60112268T2 (de) * 2000-03-06 2006-05-24 Astrazeneca Ab Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese
US20070021392A1 (en) * 2000-03-31 2007-01-25 Davis Peter D Divided dose therapies with vascular damaging activity
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
JP4970689B2 (ja) * 2000-04-07 2012-07-11 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン化合物
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
CZ2003486A3 (cs) 2000-08-21 2003-05-14 Astrazeneca Ab Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042061A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2004511479A (ja) * 2000-10-13 2004-04-15 アストラゼネカ　アクチボラグ キナゾリン誘導体
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP4564713B2 (ja) 2000-11-01 2010-10-20 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ES2312557T3 (es) * 2001-04-19 2009-03-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
WO2002092577A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2002350105A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
GB0126879D0 (en) * 2001-11-08 2002-01-02 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0128108D0 (en) * 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
GB0128109D0 (en) * 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
US7268230B2 (en) 2002-02-01 2007-09-11 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
AU2003281193A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-23 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives for use in the treatment of cancer
EP1521747B1 (en) * 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2003255819A1 (en) 2002-08-24 2004-03-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
GB0223380D0 (en) * 2002-10-09 2002-11-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
PT1562955E (pt) * 2002-11-04 2008-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores da scr tirosina-cinase
NZ540698A (en) 2002-12-24 2008-05-30 Astrazeneca Ab Phosphonooxy quinazoline derivatives and their pharmaceutical use
EP1599468B1 (en) 2003-01-14 2007-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JO2785B1 (en) 2003-05-27 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinazoline derivatives
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0316176D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
KR20120093411A (ko) * 2003-07-10 2012-08-22 아스트라제네카 아베 백금 화합물 및 임의적으로 이온화 방사능과 조합된 퀴나졸린 유도체 ｚｄ6474의 혈관신생 및/또는 증가된 혈관 투과성 관련 질환 치료 용도
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2388138T3 (es) 2003-08-27 2012-10-09 Ophthotech Corporation Terapia de combinación para tratamiento de trastornos neovasculares oculares
DE602004022180D1 (de) * 2003-09-16 2009-09-03 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
SI1667991T1 (sl) 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
US20070037837A1 (en) * 2003-09-19 2007-02-15 Hennequin Laurent Francois A Quinazoline derivatives
SI1667992T1 (sl) * 2003-09-19 2007-06-30 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MXPA06003341A (es) * 2003-09-25 2006-06-08 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
EP2210607B1 (en) 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2004293019B2 (en) 2003-11-19 2010-10-28 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
EA013904B1 (ru) 2003-12-18 2010-08-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Пиридо- и пиримидопиримидиновые производные в качестве антипролиферативных агентов
JP2007517843A (ja) 2004-01-05 2007-07-05 アストラゼネカ アクチボラグ Ｃｈｋ１阻害剤であるチオフェン誘導体
EP1713781B1 (en) 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
EP1746999B1 (en) * 2004-05-06 2011-11-16 Warner-Lambert Company LLC 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
GB0411378D0 (en) * 2004-05-21 2004-06-23 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
SE0401657D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2005269974A1 (en) * 2004-07-06 2006-02-09 Angion Biomedica Corporation Quinazoline modulators of hepatocyte growth factor / c-Met activity for the treatment of cancer
BRPI0514735B8 (pt) 2004-08-28 2021-05-25 Astrazeneca Ab derivados de pirimidino sulfonamida como moduladores do receptor de quimiocina.
GB0424339D0 (en) * 2004-11-03 2004-12-08 Astrazeneca Ab Combination therapy
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
DE602005026865D1 (de) 2004-12-14 2011-04-21 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
AU2005319382B2 (en) 2004-12-21 2011-04-07 Astrazeneca Ab Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof
KR20060079121A (ko) * 2004-12-31 2006-07-05 에스케이케미칼주식회사 당뇨 및 비만 치료예방에 유효한 퀴나졸린 유도체
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
RS52061B (en) 2005-02-04 2012-04-30 Astrazeneca Ab PIRAZOLYL-AMINOPYRIDINE DERIVATIVES USEFUL AS KINASE INHIBITORS
KR20070107151A (ko) * 2005-02-26 2007-11-06 아스트라제네카 아베 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
US20080240926A1 (en) * 2005-03-28 2008-10-02 Toshiharu Kobayashi Cobalt-Free Ni-Base Superalloy
WO2006119675A1 (fr) * 2005-05-12 2006-11-16 Wenlin Huang Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d'une maladie tumorale
WO2006119673A1 (fr) * 2005-05-12 2006-11-16 Wenlin Huang Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d’une maladie tumorale
WO2006119676A1 (fr) * 2005-05-12 2006-11-16 Wenlin Huang Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d'une maladie tumorale
CN101175733A (zh) * 2005-05-12 2008-05-07 黄文林 一种酪氨酸激酶抑制剂、其制备方法及作为抗肿瘤药物的应用
TWI441637B (zh) 2005-05-18 2014-06-21 Array Biopharma Inc Ｍｅｋ雜環抑制劑及其使用方法
RU2008105987A (ru) 2005-07-21 2009-08-27 Астразенека Аб (Se) Новые пиперидиновые производные
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2007034144A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20080269240A1 (en) 2005-09-22 2008-10-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel Adenine Compound
EP1939198A4 (en) 2005-09-22 2012-02-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
US20090105212A1 (en) 2005-09-22 2009-04-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
US20090099216A1 (en) 2005-09-22 2009-04-16 Astrazeneca Aktiebolag A Corporation Of Sweden Novel adenine compound
WO2007034817A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
GB0519879D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2007039736A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2006201635A1 (en) * 2005-10-20 2007-05-10 Ludwig Institute For Cancer Research Novel inhibitors and methods for their preparation
BRPI0618011A2 (pt) 2005-10-28 2011-08-16 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo e um efeito pró-apoptósico em um animal de sangue quente, para tratar doença e para produzir um efeito inibidor de jak em um animal de sangue quente
CA2833706C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
CA2755268C (en) 2005-11-15 2013-12-31 Array Biopharma, Inc. Erbb inhibitors
TW200730512A (en) 2005-12-12 2007-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
RS52357B (en) 2005-12-13 2012-12-31 Medimmune Limited BINDING PROTEINS SPECIFIC TO INSULIN SIMILAR GROWTH FACTORS AND THEIR USE
EP2305640A3 (en) 2005-12-15 2011-07-20 AstraZeneca AB Substituted diphenyl-ethers, -amines, -sulfides and -methanes for the treatment of respiratory diseases
US20070213319A1 (en) * 2006-01-11 2007-09-13 Angion Biomedica Corporation Modulators of hepatocyte growth factor/c-Met activity
US20070231298A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Cell Genesys, Inc. Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
JP2009538289A (ja) 2006-05-26 2009-11-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ビアリールまたはヘテロアリール置換インドール
EP2044084B1 (en) * 2006-07-13 2016-02-17 Janssen Pharmaceutica NV Mtki quinazoline derivatives
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
DE102006037478A1 (de) 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
JP5227321B2 (ja) 2006-08-23 2013-07-03 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド Ｍｔｏｒ阻害剤としての２−メチルモルホリンピリド−、ピラゾ−及びピリミド−ピリミジン誘導体
KR20090077914A (ko) * 2006-09-11 2009-07-16 쿠리스 인코퍼레이션 항증식제로서의 다작용성 소분자
SG174774A1 (en) * 2006-09-11 2011-10-28 Curis Inc Quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
US7547781B2 (en) 2006-09-11 2009-06-16 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
CA2662587C (en) 2006-09-11 2013-08-06 Curis, Inc. Quinazoline based egfr inhibitors
MX2009002710A (es) * 2006-09-18 2009-03-25 Boehringer Ingelheim Int Metodos para tratar canceres que portan mutaciones de egfr.
ES2399768T3 (es) 2006-09-29 2013-04-03 Astrazeneca Ab Combinación de ZD6474 y bevacizumab para terapia del cáncer
EP1921070A1 (de) * 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
US7799954B2 (en) 2006-11-17 2010-09-21 Abraxis Bioscience, Llc Dicarbonyl derivatives and methods of use
TW200831528A (en) 2006-11-30 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compounds
MX2009006018A (es) 2006-12-19 2009-06-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinuclidinol como antagonistas de receptores muscarinicos.
CL2008000191A1 (es) 2007-01-25 2008-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer.
AU2008212999A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
PE20081887A1 (es) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevo compuesto de adenina
JPWO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2010-07-08 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
DE102007025718A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007025717A1 (de) 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
JP5536647B2 (ja) 2007-07-27 2014-07-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピロロピリミジン
DE102007038957A1 (de) 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
DE102007041115A1 (de) 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh Thiadiazinonderivate
US8119616B2 (en) * 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
AU2008306593C1 (en) 2007-10-04 2012-10-04 Astrazeneca Ab Steroidal [3, 2-C] pyrazole compounds, with glucocorticoid activity
CN101861321B (zh) 2007-10-11 2013-02-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为蛋白激酶b抑制剂的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物
NZ585357A (en) 2007-10-29 2012-02-24 Natco Pharma Ltd Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
CA2706571C (en) 2007-12-19 2012-11-27 Genentech, Inc. 5-anilinoimidazopyridines and methods of use
RU2490278C2 (ru) 2007-12-21 2013-08-20 Медиммун Лимитед ЭЛЕМЕНТ, СВЯЗЫВАЮЩИЙСЯ С α-РЕЦЕПТОРОМ ИНТЕРЛЕЙКИНА-4 (IL-4Rα)-173
KR20100099185A (ko) 2007-12-21 2010-09-10 제넨테크, 인크. 아자인돌리진 및 이용 방법
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
JP5529757B2 (ja) * 2008-01-17 2014-06-25 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 免疫調節薬としてのスルホキシミン置換キナゾリン誘導体、それらの調製及び医薬品としての使用
ME01461B (me) 2008-02-07 2014-04-20 Boehringer Ingelheim Int Spirociklični heterocikli, ljekovi koji sadrže navedeno jedinjenje, njihova primjena i postupak za njihovu proizvodnju.
AU2009215375A1 (en) * 2008-02-21 2009-08-27 Astrazeneca Ab Combination therapy 238
EP2254889B1 (en) 2008-02-28 2012-12-19 Merck Patent GmbH Protein kinase inhibitors and use thereof
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
MX2010012492A (es) 2008-05-27 2010-12-21 Astrazeneca Ab Derivados de fenoxipiridinilamida y su uso en el tratamiento de estados de enfermedad mediados por fosfodiesterasa 4.
DE102008025750A1 (de) 2008-05-29 2009-12-03 Merck Patent Gmbh Dihydropyrazolderivate
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
DE102008029734A1 (de) 2008-06-23 2009-12-24 Merck Patent Gmbh Thiazolyl-piperidinderivate
US8426430B2 (en) * 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
JP5615274B2 (ja) 2008-07-01 2014-10-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｍｅｋキナーゼインヒビターとしてのイソインドロン誘導体及びその使用方法
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
EP2313397B1 (de) * 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
CN101659658B (zh) * 2008-08-29 2014-04-02 北大方正集团有限公司 氰基取代的喹啉衍生物
CN101659657B (zh) * 2008-08-29 2014-05-14 北大方正集团有限公司 氰基取代的喹啉衍生物及其制备方法和用途
EP2927244A1 (en) 2008-09-19 2015-10-07 MedImmune, LLC Antibodies directed to DLL4 and uses thereof
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
WO2010067102A1 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Astrazeneca Ab Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders
US7863325B2 (en) 2008-12-11 2011-01-04 Axcentua Pharmaceuticals Ab Crystalline genistein sodium salt dihydrate
KR101849059B1 (ko) 2008-12-11 2018-04-13 악센투아 파마슈투칼스 아베 제니스테인의 결정성 형태
US20100152197A1 (en) 2008-12-15 2010-06-17 Astrazeneca Ab (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives
ES2550101T3 (es) 2008-12-17 2015-11-04 Merck Patent Gmbh Inhibidores de proteína quinasa de benzonaftiridinona tricíclica modificada con anillo C y su uso
DE102008063667A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate
JP2012512871A (ja) 2008-12-18 2012-06-07 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 三環式アザインドール
EP2379595A2 (en) 2008-12-23 2011-10-26 AstraZeneca AB Targeted binding agents directed to 5 1 and uses thereof
DE102008062825A1 (de) 2008-12-23 2010-06-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate
DE102008062826A1 (de) 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009003954A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009003975A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Benzothiazolonderivate
DE102009004061A1 (de) 2009-01-08 2010-07-15 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
KR20200137052A (ko) 2009-01-16 2020-12-08 엑셀리시스, 인코포레이티드 암의 치료를 위한 ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
EP3360879A1 (en) 2009-02-05 2018-08-15 ImmunoGen, Inc. Benzodiazepine derivatives as cytotoxic agents
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
PE20120603A1 (es) 2009-02-10 2012-06-14 Astrazeneca Ab Derivados de triazolo[4,3-b]piridazina y sus usos para el cancer de prostata
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
UY32520A (es) 2009-04-03 2010-10-29 Astrazeneca Ab Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
SI2451445T1 (sl) 2009-07-06 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopek za sušenje BIBW2992, njegovih soli in trdnih farmacevtskih formulacij, ki obsegajo to aktivno sestavino
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
WO2011035540A1 (zh) 2009-09-28 2011-03-31 齐鲁制药有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的4-（取代苯胺基）喹唑啉衍生物
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
WO2011039528A1 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Astrazeneca Ab 2-pyridone compounds used as inhibitors of neutrophil elastase
DE102009049679A1 (de) 2009-10-19 2011-04-21 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyrimidinderivate
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
ES2442797T3 (es) 2009-11-18 2014-02-13 Neomed Institute Compuestos de benzoimidazol y sus utilizaciones
NZ599405A (en) 2009-11-24 2014-09-26 Medimmune Ltd Targeted binding agents against b7-h1
JP2013512859A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン
DE102009058280A1 (de) 2009-12-14 2011-06-16 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
ES2438509T3 (es) 2009-12-14 2014-01-17 Merck Patent Gmbh Inhibidores de la esfingosina quinasa
JP2013514287A (ja) 2009-12-17 2013-04-25 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング スフィンゴシンキナーゼの阻害薬
CN103980338B (zh) 2010-01-15 2017-04-26 苏州润新生物科技有限公司 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途
CN102812017A (zh) 2010-01-19 2012-12-05 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡嗪衍生物
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
CN102933231B (zh) 2010-02-10 2015-07-29 伊缪诺金公司 Cd20抗体及其用途
WO2011114148A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Astrazeneca Ab 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists
TWI406853B (zh) * 2010-04-07 2013-09-01 Dev Center Biotechnology Ｅｇｆｒ與ｖｅｇｆｒ－２雙重抑制劑及其用途與製法
WO2011154677A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760
KR101217526B1 (ko) * 2010-06-11 2013-01-02 한미사이언스 주식회사 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물
GB201009801D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Astrazeneca Ab Compounds 950
WO2012000182A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Hutchison Medipharma Limited Quinazoline compounds
TW201219383A (en) 2010-08-02 2012-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
DE102010034699A1 (de) 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
WO2012027957A1 (en) 2010-08-28 2012-03-08 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Bufalin derivatives, pharmaceutical compositions and use thereof
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
DE102010048800A1 (de) 2010-10-20 2012-05-10 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate
DE102010049595A1 (de) 2010-10-26 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
EP2640716A1 (en) 2010-11-19 2013-09-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease
JP5978225B2 (ja) 2010-12-16 2016-08-24 大日本住友製薬株式会社 治療に有用なイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル誘導体
US8895570B2 (en) 2010-12-17 2014-11-25 Astrazeneca Ab Purine derivatives
KR20140003467A (ko) 2010-12-20 2014-01-09 메디뮨 리미티드 항il-18 항체 및 그의 용도
EP3453714B1 (en) 2011-02-02 2020-11-04 Suzhou Neupharma Co., Ltd Cardenolide and bufadienolide 3-carbonate and 3-carbamate derivatives for the treatment of cancer and compositions thereof
MX346635B (es) 2011-02-15 2017-03-27 Immunogen Inc Derivados citotoxicos de la benzodiazepina.
EP2675794B1 (en) 2011-02-17 2019-02-13 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective fak inhibitors
CA2827171C (en) 2011-02-17 2019-04-09 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
KR20200003933A (ko) 2011-03-04 2020-01-10 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
UY34013A (es) 2011-04-13 2012-11-30 Astrazeneca Ab ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?.
CN102918029B (zh) 2011-05-17 2015-06-17 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
KR101317809B1 (ko) 2011-06-07 2013-10-16 한미약품 주식회사 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
WO2013003697A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Trustees Of Boston University Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1)
SG10201605619XA (en) 2011-07-12 2016-08-30 Astrazeneca Ab N- (6- ( (2r,3s) -3,4-dihydroxybutan-2-yloxy) -2- (4 - fluorobenzylthio) pyrimidin- 4 - yl) -3- methylazetidine- 1 - sulfonamide as chemokine receptor modulator
CA2881993C (en) 2011-07-27 2017-05-09 Astrazeneca Ab Substituted 4-methoxy-n3-(pyrimidin-2-yl)benzene-1,3-diamine compounds, and salts thereof
DE102011111400A1 (de) 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
ES2725790T3 (es) 2011-08-26 2019-09-27 Neupharma Inc Algunas entidades químicas, composiciones, y métodos
EP2753174A4 (en) 2011-09-01 2015-05-20 Xiangping Qian PARTICULAR CHEMICAL ENTITIES, COMPOSITIONS AND METHODS
AU2012308238B2 (en) 2011-09-14 2017-05-25 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9249110B2 (en) 2011-09-21 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
US20140235573A1 (en) 2011-09-29 2014-08-21 The University Of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
WO2013112950A2 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP6063482B2 (ja) 2012-01-28 2017-01-18 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体
KR20140121477A (ko) 2012-02-09 2014-10-15 메르크 파텐트 게엠베하 Ｔａｎｋ 및 ｐａｒｐ 저해체로서의 테트라히드로-퀴나졸리논
BR112014017762A8 (pt) 2012-02-09 2017-07-11 Merck Patent Gmbh Derivados de furo[3,2-b]- e tieno[3,2-b]piridina como inibidores de tbk1 e ikk, seus usos, processo para a preparação dos mesmos e medicamentos que os compreendem
CN104114557B (zh) 2012-02-21 2017-10-24 默克专利股份公司 作为syk酪氨酸激酶抑制剂和gcn2丝氨酸激酶抑制剂的8‑取代2‑氨基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪
CA2863717C (en) 2012-02-21 2021-09-28 Lars Burgdorf Furopyridine derivatives
CN104254531B (zh) 2012-02-21 2017-05-03 默克专利股份公司 环状二氨基嘧啶衍生物
CA2866450C (en) 2012-03-07 2020-02-18 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives
US9193718B2 (en) 2012-03-26 2015-11-24 Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences Quinazoline derivative and application thereof
CN104169284B (zh) 2012-03-28 2017-03-29 默克专利股份公司 双环吡嗪酮衍生物
WO2013144532A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Astrazeneca Ab 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents
SG11201406238UA (en) 2012-04-05 2014-10-30 Hoffmann La Roche Bispecific antibodies against human tweak and human il17 and uses thereof
CN109354598A (zh) 2012-04-29 2019-02-19 润新生物公司 化学个体、药物组合物及癌症治疗方法
HUE028325T2 (en) 2012-05-04 2016-12-28 Merck Patent Gmbh Pyrrolotriazines derivatives
AU2013270684B2 (en) 2012-06-08 2018-04-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
GB201211021D0 (en) 2012-06-21 2012-08-01 Cancer Rec Tech Ltd Pharmaceutically active compounds
DK2863955T3 (en) 2012-06-26 2017-01-23 Sutro Biopharma Inc MODIFIED FC PROTEINS, INCLUDING LOCATION-SPECIFIC NON-NATURAL AMINO ACID RESIDUES, CONJUGATES THEREOF, METHODS OF PRODUCING ITS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
CN104507957B (zh) 2012-07-24 2018-12-25 默克专利股份有限公司 用于治疗关节病的羟基他汀衍生物
EP2882746B1 (en) 2012-08-07 2016-12-07 Merck Patent GmbH Pyridopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
LT2882714T (lt) 2012-08-08 2020-03-10 Merck Patent Gmbh (azo-)izochinolinono dariniai
US9238644B2 (en) 2012-08-17 2016-01-19 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited VEGFR3 inhibitors
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
ES2907763T3 (es) 2012-08-31 2022-04-26 Sutro Biopharma Inc Aminoácidos modificados que comprenden un grupo azido
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
CN104812389B (zh) 2012-09-24 2020-07-17 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
RU2650107C2 (ru) 2012-09-26 2018-04-09 Мерк Патент Гмбх Производные хиназолинона в качестве ингибиторов parp
AU2013334493B2 (en) 2012-10-26 2018-11-29 The University Of Queensland Use of endocytosis inhibitors and antibodies for cancer therapy
US10767229B2 (en) 2012-11-05 2020-09-08 Gmdx Co Pty Ltd Methods for determining the cause of somatic mutagenesis
EP2916838B1 (en) 2012-11-12 2019-03-13 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
AU2013347232A1 (en) 2012-11-16 2015-07-02 Merck Patent Gmbh 3-aminocyclopentane carboxamide derivatives
KR20140096571A (ko) 2013-01-28 2014-08-06 한미약품 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법
RU2656593C2 (ru) 2013-01-31 2018-06-06 Неомед Инститьют Соединения имидазопиридина, полезные при лечении состояния, связанного с активностью p2x3 и/или p2x2/3
CA2902080A1 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Merck Patent Gmbh 2-amino-3,4-dihydroquinazoline derivatives and the use thereof as cathepsin d inhibitors
JP6423804B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体
JP6494533B2 (ja) 2013-02-28 2019-04-03 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤としてのマイタンシノイドを含む複合体
CN105026397B (zh) 2013-03-05 2017-06-30 默克专利股份公司 作为抗癌剂的9‑(芳基或杂芳基)‑2‑(吡唑基、吡咯烷基或环戊基)氨基嘌呤衍生物
US9937137B2 (en) 2013-03-15 2018-04-10 Neurocentria, Inc. Magnesium compositions and uses thereof for cancers
WO2014161570A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Roche Glycart Ag Antibodies against human il17 and uses thereof
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US20160115146A1 (en) 2013-06-07 2016-04-28 Universite Catholique De Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
WO2014205511A1 (en) 2013-06-25 2014-12-31 University Of Canberra Methods and compositions for modulating cancer stem cells
ES2658039T3 (es) 2013-07-10 2018-03-08 Sutro Biopharma, Inc. Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
HUE043465T2 (hu) 2013-08-23 2019-08-28 Neupharma Inc Kémiai anyagok, készítmények és módszerek
ES2813877T3 (es) 2013-08-28 2021-03-25 Crown Bioscience Inc Taicang Distintivos de expresión génica predictivos de la respuesta de un sujeto a un inhibidor multicinasa y métodos de uso de los mismos
US10124001B2 (en) 2013-09-18 2018-11-13 University Of Canberra Stem cell modulation II
US20160298197A1 (en) 2013-10-01 2016-10-13 Queensland University Of Technology Kits and methods for diagnosis, screening, treatment and disease monitoring
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US8986691B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US8980273B1 (en) 2014-07-15 2015-03-17 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
WO2015175750A1 (en) 2014-05-15 2015-11-19 The Methodist Hospital System Multivalent ligands targeting vegfr
CN105330653A (zh) * 2014-08-11 2016-02-17 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 喹唑啉衍生物
AU2015309686B2 (en) 2014-08-25 2020-05-14 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Compositions for modulating cancer stem cells and uses therefor
CN107430126B (zh) 2014-11-17 2019-12-06 昆士兰大学 食管腺癌和巴雷特食管的糖蛋白生物标志物及其用途
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
CN116850181A (zh) 2015-01-06 2023-10-10 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
AU2016220219B2 (en) 2015-02-17 2020-05-14 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
ES2929526T3 (es) 2015-06-22 2022-11-29 Arena Pharm Inc Sal cristalina de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para su uso en trastornos asociados al receptor S1P1
WO2017020065A1 (en) 2015-08-04 2017-02-09 University Of South Australia N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds
EP3341496B1 (en) 2015-08-26 2021-02-24 GMDx Co Pty Ltd Methods of detecting cancer recurrence
GB201516504D0 (en) 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
GB201519568D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
KR20180104106A (ko) 2016-01-27 2018-09-19 서트로 바이오파마, 인크. anti-CD74 항체 접합체, anti-CD74 항체 접합체를 포함하는 조성물 및 anti-CD74 항체 접합체의 이용 방법
CN116082457A (zh) 2016-02-01 2023-05-09 堪培拉大学 蛋白化合物及其用途
GB201604182D0 (en) 2016-03-11 2016-04-27 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
MA43733A (fr) 2016-03-21 2018-11-28 Astrazeneca Ab Composés cinnolin-4-amine et leur utilisation pour traiter le cancer
BR112018070229A2 (pt) 2016-04-07 2019-01-29 Astrazeneca Ab óxido de n,n-dimetil-3-[[5-(3-metil-2-oxo-1-tetra-hidropiran-4-il-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il)-2-piridil]óxi]propan-1-amina como modulador da cinase atm (mutada na ataxia telangiectasia) para tratamento do câncer
CN105853434A (zh) * 2016-04-13 2016-08-17 李春 一种治疗正畸儿童牙龈炎的药物组合物
PL3442535T3 (pl) 2016-04-15 2022-10-24 Cancer Research Technology Limited Związki heterocykliczne jako inhibitory kinazy ret
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
GB201608227D0 (en) 2016-05-11 2016-06-22 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
US10179787B2 (en) 2016-07-29 2019-01-15 Flx Bio, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
AU2017312561B2 (en) 2016-08-15 2022-06-30 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2018045379A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
US10919896B2 (en) 2016-09-22 2021-02-16 Cancer Research Technology Limited Preparation and uses of pyrimidinone derivatives
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
EP3548478B1 (en) 2016-12-05 2021-11-17 Apros Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds containing acidic groups
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
JOP20190151B1 (ar) 2016-12-20 2023-09-17 Astrazeneca Ab مركبات أمينو - ترايازولو بيريدين واستخدامها في علاج سرطان
JP7113528B2 (ja) 2017-02-01 2022-08-05 オーセントラ セラピュティクス ピーティーワイ エルティーディー 治療薬としてのＮ－シクロアルキル／ヘテロシクロアルキル－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン）ピリミジン－２－アミン誘導体
US10703723B2 (en) 2017-03-09 2020-07-07 Truly Translational Sweden Ab Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease
JOP20190209A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-12 Astrazeneca Ab مركبات إيميدازو [ 4، 5-c ] كينولين-2-أون ديوترومية واستخدامها في علاج السرطان
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
EP3630749B1 (en) 2017-05-26 2024-01-10 Cancer Research Technology Limited 2-quinolone derived inhibitors of bcl6
WO2018220101A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Truly Translational Sweden Ab A pharmaceutical composition comprising a combination of methotrexate and novobiocin, and the use of said composition in therapy
US11400160B2 (en) 2017-07-05 2022-08-02 E.P.O.S Iasis Research And Development Limited Multifunctional conjugates
WO2019023316A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Sutro Biopharma, Inc. METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA
EP3661941B1 (en) 2017-08-01 2022-12-14 Merck Patent GmbH Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor antagonists
WO2019034890A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Cancer Research Technology Limited PYRROLO [2,3-B] PYRIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
KR20200043434A (ko) 2017-08-21 2020-04-27 메르크 파텐트 게엠베하 아데노신 수용체 길항제로서의 퀴녹살린 유도체
TWI791593B (zh) 2017-08-21 2023-02-11 德商馬克專利公司 做為腺苷受體拮抗劑之苯并咪唑衍生物
US20200353076A1 (en) 2017-09-18 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
CN111344293A (zh) 2017-09-20 2020-06-26 阿斯利康(瑞典)有限公司 1，3-二氢咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮化合物及其在治疗癌症中的用途
TWI702205B (zh) 2017-10-06 2020-08-21 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 表皮生長因子受體抑制劑
BR112020009055A2 (pt) 2017-11-06 2020-11-03 Rapt Therapeutics, Inc. moduladores de receptor de quimiocina para tratamento de câncer positivo para vírus epstein barr
DK3488868T3 (da) 2017-11-23 2023-11-27 Medac Ges Fuer Klinische Spezialpraeparate Mbh Farmaceutisk sammensætning til oral indgivelse, som indeholder sulfasalazin og/eller et organisk sulfasalazinsalt, fremstillingsfremgangsmåde samt anvendelse
EP3489222A1 (en) 2017-11-23 2019-05-29 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Sulfasalazine salts, production processes and uses
US11325900B2 (en) 2018-01-15 2022-05-10 Aucentra Holdings Pty Ltd 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
KR20200125932A (ko) 2018-01-26 2020-11-05 랩트 테라퓨틱스, 인크. 케모카인 수용체 조정제 및 그의 용도
JP2021512893A (ja) 2018-02-08 2021-05-20 ニューファーマ，インク． 特定の化学物質、組成物、および方法
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
WO2019197842A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Cancer Research Technology Limited Bcl6 inhibitors
CA3098562A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Spruce Biosciences, Inc. Methods for treating testicular and ovarian adrenal rest tumors
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
JP7351859B2 (ja) 2018-06-04 2023-09-27 アプロス セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｔｌｒ７の調節に関係する疾患を処置するのに有用な酸性基を含むピリミジン化合物
EP3802544A1 (en) 2018-06-05 2021-04-14 RAPT Therapeutics, Inc. Pyrazolo-pyrimidin-amino-cycloalkyl compounds and their therapeutic uses
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
WO2020068600A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (usp7) modulators and uses thereof
CA3117512A1 (en) 2018-10-25 2020-04-30 Merck Patent Gmbh 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists
BR112021007435A2 (pt) 2018-10-25 2021-08-03 Merck Patent Gmbh derivados de 5-azaindazol como antagonistas de receptor de adenosina
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
CN114729354A (zh) 2018-12-25 2022-07-08 中国医学科学院基础医学研究所 炎性相关疾病防治的小rna药物及其组合
AR117844A1 (es) 2019-01-22 2021-09-01 Merck Patent Gmbh Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina
AU2020232026A1 (en) 2019-03-07 2021-09-02 Merck Patent Gmbh Carboxamide-pyrimidine derivatives as shp2 antagonists
CN111747931A (zh) 2019-03-29 2020-10-09 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的氮杂芳环酰胺衍生物
CN113905787A (zh) 2019-04-05 2022-01-07 斯托姆治疗有限公司 Mettl3抑制化合物
JP2022527013A (ja) 2019-04-08 2022-05-27 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｈｐ２拮抗薬としてのピリミジノン誘導体
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
WO2020235945A1 (ko) 2019-05-21 2020-11-26 주식회사 보로노이 N을 포함하는 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
EP4023639A1 (en) 2019-08-31 2022-07-06 Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. Pyrazole derivative for fgfr inhibitor and preparation method therefor
BR112022004624A2 (pt) 2019-09-20 2022-05-31 Ideaya Biosciences Inc Derivados de indol e indazol sulfonamido 4-substituído como inibidores de parg
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
IL293340A (en) 2019-12-02 2022-07-01 Storm Therapeutics Ltd Polyheterocyclic compounds as mettl3 inhibitors
EP4114852A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
EP4219476A1 (en) * 2020-09-25 2023-08-02 CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. Salt of arylaminoquinazoline-containing compound, and preparation method therefor and use thereof
WO2022074379A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
WO2022074391A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Compounds inhibitors of mettl3
EP3992191A1 (en) 2020-11-03 2022-05-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors
CN114948964B (zh) * 2021-02-25 2023-10-03 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 多靶点蛋白激酶抑制剂的用途
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2022197641A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Rapt Therapeutics, Inc. 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-amine derivatives as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) modulators and/or inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
US11931420B2 (en) 2021-04-30 2024-03-19 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-BCMA antibody drug conjugate (ADC) in combination with a gamma secretase inhibitor (GSI)
WO2022233718A2 (en) 2021-05-03 2022-11-10 Merck Patent Gmbh Her2 targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates
EP4342882A1 (en) 2021-05-17 2024-03-27 HK inno.N Corporation Benzamide derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition for prevention or treatment of cancer containing same as active ingredient
IL308818A (en) 2021-05-25 2024-01-01 Merck Patent Gmbh FC antigen-binding conjugate drug fragments targeting EGFR
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
WO2023057389A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023131690A1 (en) 2022-01-10 2023-07-13 Merck Patent Gmbh Substituted heterocycles as hset inhibitors
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023186881A1 (en) 2022-03-29 2023-10-05 Baden-Württemberg Stiftung Ggmbh P38 map kinase inhibitors for use in the treatment of colorectal cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
WO2023196432A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024030825A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Neupharma, Inc Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213162D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Prodrugs
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US36265A (en) * 1862-08-26 Current water-wheel
US3266990A (en) 1963-09-24 1966-08-16 Warner Lambert Pharmaceutical Derivatives of quinazoline
US3870725A (en) 1971-03-30 1975-03-11 Lilly Industries Ltd Nitrothiazole derivatives
JPS542327A (en) 1977-06-07 1979-01-09 Sankyo Co Ltd Agricultural and horticultural pesticide
JPS5538325A (en) 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4343940A (en) 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
GB2160201B (en) 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
IL81307A0 (en) 1986-01-23 1987-08-31 Union Carbide Agricult Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives
ATE110071T1 (de) 1988-01-23 1994-09-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pyridazinon-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
US5411963A (en) 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
BR9205645A (pt) 1991-02-20 1994-06-07 Pfizer Derivados de 2,4-diaminoquinazolinas para aumentar a atividade antitumoral
AU1422392A (en) 1991-03-22 1992-10-21 Nippon Soda Co., Ltd. 2-substituted pyridine derivative, production thereof, and agrohorticultural bactericide
SG64322A1 (en) 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE4208254A1 (de) 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
US5270466A (en) 1992-06-11 1993-12-14 American Cyanamid Company Substituted quinazoline fungicidal agents
US5792771A (en) 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5712395A (en) 1992-11-13 1998-01-27 Yissum Research Development Corp. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
US5656643A (en) 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
CZ288955B6 (cs) 1994-02-23 2001-10-17 Pfizer Inc. Substituované chinazolinové deriváty, jejich pouľití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (ko) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1996029331A1 (de) 1995-03-20 1996-09-26 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazochinazoline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
IL117620A0 (en) 1995-03-27 1996-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
EP2295415A1 (en) 1995-03-30 2011-03-16 OSI Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0824525B1 (en) 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508535D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
TW334434B (en) 1995-05-16 1998-06-21 Kanebo Ltd Novel quinazoline compound and anti-tumor agent
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5773459A (en) 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
CA2222545A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
US5650415A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
SI9620103A (sl) 1995-07-06 1998-10-31 Novartis Ag Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
WO1997017329A1 (fr) 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
TR199801530T2 (xx) 1996-02-13 1998-11-23 Zeneca Limited VEGF �nhibit�rleri olarak kinazolin t�revleri.
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JP4464466B2 (ja) 1996-03-05 2010-05-19 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド ４―アニリノキナゾリン誘導体
EP0888310B1 (en) 1996-03-15 2005-09-07 AstraZeneca AB Cinnoline derivatives and use as medicine
WO1997037999A1 (en) 1996-04-04 1997-10-16 University Of Nebraska Board Of Regents Synthetic triple helix-forming compounds
PL190489B1 (pl) 1996-04-12 2005-12-30 Warner Lambert Co Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie
GB9607729D0 (en) 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19614718A1 (de) 1996-04-15 1997-10-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9613021D0 (en) 1996-06-21 1996-08-28 Pharmacia Spa Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
ES2186908T3 (es) 1996-07-13 2003-05-16 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociciclos condensados como inhibidores de pproteina-tirosina-quinasas.
CA2265630A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Gerald Mcmahon Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
NZ334125A (en) 1996-09-25 2000-10-27 Zeneca Ltd Quinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2239227C (en) 1996-10-01 2007-10-30 Kenji Matsuno Nitrogen-containing heterocyclic compounds
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
BR9713552A (pt) 1996-11-27 2000-01-25 Pfizer Derivados de pirimidina bicìclicos condensados
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US5929080A (en) 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
WO1998050038A1 (en) 1997-05-06 1998-11-12 American Cyanamid Company Use of quinazoline compounds for the treatment of polycystic kidney disease
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
AR016817A1 (es) 1997-08-14 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
ATE368665T1 (de) 1997-08-22 2007-08-15 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
UA72946C2 (uk) 1999-11-05 2005-05-16 Астразенека Аб Похідні хіназоліну як інгібітори васкулярного ендотеліального фактора росту (vegf)

Also Published As

Publication number Publication date
ATE228114T1 (de) 2002-12-15
JP2001500891A (ja) 2001-01-23
GB9718972D0 (en) 1997-11-12
CZ103999A3 (cs) 1999-06-16
CN1142920C (zh) 2004-03-24
PT929530E (pt) 2003-03-31
WO1998013354A1 (en) 1998-04-02
CN1231662A (zh) 1999-10-13
NO313138B1 (no) 2002-08-19
US6414148B1 (en) 2002-07-02
UA57752C2 (uk) 2003-07-15
HU228176B1 (hu) 2013-01-28
DE69717294D1 (de) 2003-01-02
AU729968B2 (en) 2001-02-15
KR20000048572A (ko) 2000-07-25
SK283175B6 (sk) 2003-03-04
JP3438818B2 (ja) 2003-08-18
BR9711302A (pt) 1999-08-17
TW520364B (en) 2003-02-11
DK0929530T3 (da) 2003-02-24
US20050239777A1 (en) 2005-10-27
DE69717294C5 (de) 2006-02-09
PL190326B1 (pl) 2005-11-30
SK38999A3 (en) 1999-10-08
CA2263319C (en) 2004-03-23
CH0929530H1 (ko) 2006-03-15
SI0929530T1 (en) 2003-04-30
AU729968C (en) 2006-04-06
IL129038A (en) 2002-11-10
CZ296962B6 (cs) 2006-08-16
US6673803B2 (en) 2004-01-06
EP0929530A1 (en) 1999-07-21
JP2003238539A (ja) 2003-08-27
CA2263319A1 (en) 1998-04-02
ES2185999T3 (es) 2003-05-01
DE69717294T2 (de) 2003-09-04
US6897210B2 (en) 2005-05-24
TR199900674T2 (xx) 1999-07-21
JP2004002406A (ja) 2004-01-08
ZA978553B (en) 1998-03-25
US20040242574A1 (en) 2004-12-02
RU2198879C2 (ru) 2003-02-20
US20020173646A1 (en) 2002-11-21
HUP9902850A2 (hu) 2000-04-28
PL332385A1 (en) 1999-09-13
EP0929530B1 (en) 2002-11-20
HK1019332A1 (en) 2000-02-03
IL129038A0 (en) 2000-02-17
USRE42353E1 (en) 2011-05-10
AU4561397A (en) 1998-04-17
NO991422L (no) 1999-03-24
CY2453B1 (en) 2005-06-03
NO991422D0 (no) 1999-03-24
NZ334014A (en) 2000-10-27
MY129540A (en) 2007-04-30
HUP9902850A3 (en) 2000-07-28
US20110071144A1 (en) 2011-03-24
CL2004001178A1 (es) 2005-06-03
BR9711302B1 (pt) 2011-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100618065B1 (ko) 퀴나졸린 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
RU2262935C2 (ru) Производные хиназолина в качестве ингибиторов ангиогенеза
US6265411B1 (en) Oxindole derivatives
US6184225B1 (en) Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
EP0885198B1 (en) 4-anilinoquinazoline derivatives
KR100567649B1 (ko) 혈관 내피 성장 인자와 같은 성장 인자의 효과를 억제하는 퀴놀린 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
J202 Request for trial for correction [limitation]
A101 Application to extend term of patent right by permit
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR CORRECTION REQUESTED 20130719

Effective date: 20131120

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150717

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160720

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170719

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180730

Year of fee payment: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190729

Year of fee payment: 14