EA029488B1 - Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака - Google Patents

Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака Download PDF

Info

Publication number
EA029488B1
EA029488B1 EA201690328A EA201690328A EA029488B1 EA 029488 B1 EA029488 B1 EA 029488B1 EA 201690328 A EA201690328 A EA 201690328A EA 201690328 A EA201690328 A EA 201690328A EA 029488 B1 EA029488 B1 EA 029488B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
methyl
mixture
compound
amino
Prior art date
Application number
EA201690328A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690328A1 (ru
Inventor
Сэм Баттеруорт
Морис Реймонд Верскойл Финлей
Ричард Эндрью Уорд
Васанта Кришна Кадамбар
Чандрасехара Редди Чинтакунтла
Андиаппан Муруган
Хизер Мэри Редферн
Клаудио Эдмундо Чуакуи
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46875901&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA029488(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of EA201690328A1 publication Critical patent/EA201690328A1/ru
Publication of EA029488B1 publication Critical patent/EA029488B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

Изобретение относится к некоторым 2-(2,4,5-замещенным анилино)пиримидиновым соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть полезны в лечении или предупреждении заболевания или медицинского состояния, опосредованного некоторыми мутированными формами рецептора эпидермального фактора роста (например, L858R активирующий мутант, активирующий мутант с делецией в экзоне 19 и Т790М резистентный мутант). Такие соединения и их соли могут быть полезны в лечении или предупреждении ряда различных злокачественных новообразований. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения и их соли, особенно полезным полиморфным формам этих соединений и солей, промежуточным соединениям, полезным в получении указанных соединений, и к способам лечения заболеваний, опосредованных разнообразными различными формами EGFR, с использованием указанных соединений и их солей.

Description

Изобретение относится к некоторым 2-(2,4,5-замещенным анилино)пиримидиновым соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть полезны в лечении или предупреждении заболевания или медицинского состояния, опосредованного некоторыми мутированными формами рецептора эпидермального фактора роста (например, Б858К активирующий мутант, активирующий мутант с делецией в экзоне 19 и Т790М резистентный мутант). Такие соединения и их соли могут быть полезны в лечении или предупреждении ряда различных злокачественных новообразований. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения и их соли, особенно полезным полиморфным формам этих соединений и солей, промежуточным соединениям, полезным в получении указанных соединений, и к способам лечения заболеваний, опосредованных разнообразными различными формами БОРК, с использованием указанных соединений и их солей.
029488
Изобретение относится к некоторым 2-(2,4,5-замещенным анилино)пиримидиновым соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть полезны в лечении или предупреждении заболевания или медицинского состояния, опосредованного некоторыми мутированными формами рецептора эпидермального фактора роста (например, Б858К активирующий мутант, активирующий мутант с делецией в экзоне 19 и Т790М резистентный мутант). Такие соединения и их соли могут быть полезны в лечении или предупреждении ряда различных злокачественных новообразований. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения и их соли, особенно полезным полиморфным формам этих соединений и солей, промежуточным соединениям, полезным в получении указанных соединений, и к способам лечения заболеваний, опосредованных разнообразными различными формами БОРК, с использованием указанных соединений и их солей.
БОРК представляет собой трансмембранный белок тирозинкиназу, являющуюся членом семейства етЬВ рецептора. При связывании лиганда фактора роста, такого как эпидермальный фактор роста (ЕОР), рецептор может гомодимеризоваться с другой молекулой ЕОРК или гетеродимеризоваться с другим членом семейства, таким как егЬВ2 (НЕК2), егЬВЗ (НЕК3) или егЬВ4 (НЕК4).
Гомо- и/или гетеродимеризация егЬВ рецепторов приводит в результате к фосфорилированию ключевых тирозиновых остатков во внутриклеточном домене и ведет к стимуляции огромного количества внутриклеточных путей передачи сигнала, вовлеченных в клеточную пролиферацию и выживание. Нарушение регуляции передачи сигнала егЬВ семейства запускает пролиферацию, инвазию, метастазы, ангиогенез и выживание опухолевой клетки и было описано для многих человеческих злокачественных новообразований, в том числе легкого, головы и шеи, а также груди.
Таким образом, ЕгЬВ семейство представляет рациональную мишень для разработки противораковых лекарственных средств, и в настоящее время в клинической практике доступен ряд агентов, направленных на ЕОРК или егЬВ2, включая гефитиниб (1КЕ§§А™), эрлотиниб (ТАКСЕУА™) и лапатиниб (ТУКЕКВ™, ТУУЕКВ™). Подробное описание передачи сигнала егЬВ рецептора и его вовлеченности в онкогенез представлено в №\ν Еи§1аий 1оитиа1 οί Мейюше (2008) Уо1. 358,1160-74 и ВюсЬетюа1 аий ВюрЬук1са1 КекеагсЬ Соттишсайоик (2004) Уо1. 319, 1-11.
В 2004 году сообщалось (§шеисе [2004] Уо1.304, 1497-500, и №\ν Еи§1аий 1оита1 οί Мейюше [2004] Уо1. 350, 2129-39), что активирующие мутации в ЕОРК коррелировали с ответом на терапию гефитинибом при немелкоклеточном раке легких (ЫЗСБС). Наиболее распространенные ЕОРК активирующие мутации Б858К и йе1Е746_А750 приводят в результате к увеличению аффинности в отношении низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназы, таких как гефитиниб и эрлотиниб, и снижению аффинности в отношении аденозинтрифосфата (АТР) по сравнению с ЕОРК дикого типа (ΥΤ). В итоге, возникает приобретенная резистентность к терапии гефитинибом или эрлотинибом, например, посредством мутации гена-привратника остатка Т790М, которую, как сообщают, обнаруживают у 50% клинически резистентных пациентов. Полагают, что данная мутация не препятствует связыванию гефитиниба или эрлотиниба с ЕОРК стерически, а просто изменяет аффинность к АТР до уровней, сравнимых с ΥΤ ЕОРК.
В свете важности этой мутации в резистентности к существующим терапиям, направленным на ЕОРК, авторы полагают, что агенты, которые могут ингибировать ЕОРК-несущую мутацию генапривратника, могут быть особенно полезны в лечении рака.
Сохраняется необходимость в соединениях, которые могут проявлять благоприятные профили эффективности против ΥΤ ЕОРК в сравнении с активирующими мутантными формами ЕОРК (например Б858К ЕОРК мутанта, или йе1Е746_А750 мутанта, или ЕОРК мутанта с делецией в экзоне 19), и/или резистентными мутантными формами ЕОРК (например Т790М ЕОРК мутанта), и/или избирательно в отношении других ферментных рецепторов, которые могут сделать соединения особенно перспективными для разработки в качестве терапевтических агентов. В данном отношении, остается необходимость в соединениях, которые показывают более высокую степень ингибирования некоторых активирующих или резистентных мутантных форм ЕОРК, в то же время показывая относительно низкое ингибирование ΥΤ ЕОРК. Такие соединения, как ожидают, могут быть более подходящими в качестве терапевтических агентов, особенно для лечения рака, в виду снижения токсикологических признаков, ассоциированных с ингибированием ΥΤ ЕОРК. Такие токсикологические признаки, как известно, проявляются как таковые у человека в виде кожных сыпей и/или диареи. Заявители неожиданно обнаружили, что одно или более
2-(2,4,5-замещенных анилино)пиримидиновых соединений имеют высокую эффективность против нескольких мутантных форм ЕОРК, в то же время проявляя относительно низкое ингибирование ΥΤ ЕОРК.
Соединение(я) по изобретению могут также проявлять благоприятные физические свойства (например, высокую растворимость в воде, высокую проницаемость и/или низкое связывание с белками плазмы) и/или благоприятные профили токсичности (например, пониженную ЬЕКО блокирующую способность) и/или благоприятные метаболические профили по сравнению с другими известными ингибиторами ЕОРК/ЕОРК мутантов. Таким образом, такое(ие) соединение(я) может(гут) быть особенно полезно(ы) в лечении болезненных состояний, в которые вовлечены ЕОРК и/или активирующие мутации ЕОРК и/или резистентные мутации ЕОРК, например, в лечении рака.
- 1 029488
В первом аспекте изобретения предложено соединение формулы (I)
где С выбран из 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила, 1Н-индол-3-ила, 1-метил-1Ниндол-3-ила и пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила;
К1 выбран из водорода, фтора, хлора, метила и циано;
К2 выбран из метокси и метила; и
К3 выбран из (3К)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (38)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1 -ила, [2-(диметиламино)этил] -(метил)амино, [2-(метиламино)этил] (метил) амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2-ила, (3аК,6аК)-5-метилгексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1 (2Н)ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2оксоэтил]пиперазин- 1 -ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил] амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-[(28)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где
С выбран из 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила, 1Н-индол-3-ила, 1-метил-1Н-индол-3ила и пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила;
К1 выбран из водорода, фтора, хлора, метила и циано;
К2 выбран из метокси и метила; и
К3 выбран из (3К)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (38)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1 -ила, [2-(диметиламино)этил]-(метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт2-ила, (3аК,6аК)-5-метилгексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1(2Н)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин4-ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4метилпиперазин-1 -ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1 -амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-[(28)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где
С выбран из 1Н-индол-3-ила, 1-метил-1Н-индол-3-ила и пиразоло[1,5-а]-пиридин-3-ила;
К1 выбран из водорода, фтора, хлора, метила и циано;
К2 выбран из метокси и метила; и
К3 выбран из (3К)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (38)-3-(диметил-амино)пирролидин-1-ила, 3 -(диметиламино)азетидин-1 -ила, [2-(диметиламино)этил] -(метил)амино, 5 -метил-2,5 -диазаспиро [3.4] окт-2-ила, (3аК,6аК)-5-метилгексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1(2Н)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4метилпиперазин-1 -ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1 -амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-[(28)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) представляет собой, например, соль присоединения кислоты. Например, соль присоединения кислоты может быть образована с использованием неорганической или органической кислоты. Соль присоединения кислоты может быть образована с использованием неорганической кислоты, выбранной из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты. Соль присоединения кислоты может быть образована с использованием органической кислоты, выбранной из трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, щавелевой кислоты, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, бензойной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и паратолуолсульфоновой кислоты.
В одном воплощении предложена мезилатная соль Н-(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4метокси-5- {[4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] амино }фенил)-проп-2-енамида.
Следует понимать, что соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли могут существовать в сольватированных формах и несольватированных формах. Например, сольватированная форма может представлять собой гидратированную форму. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные и несольватированные формы.
Соединение формулы (I) может быть введено в форме пролекарства, которое распадается в организме человека или животного с получением соединения формулы (I). Примеры пролекарств включают ίη νίνο гидролизуемые сложные эфиры соединения формулы (I). ГО νίνο гидролизуемые сложные эфиры могут быть образованы этерификацией гидроксильной группы в соединении формулы (I). Разные формы пролекарств известны в данной области техники. Например, такие пролекарственные производные мож- 2 029488
но найти в:
a) ЭсПдп о£ Ргойгид8, еййей Ъу Н. Випйдаагй, (Е18еу1ег, 1985), и Ме!Ъой8 ίη Еп/уто1оду. Уо1. 42, р. 309-396, еййей Ъу К. ХУИйег е! а1. (Асайетю Рге88, 1985);
b) А Тех!Ъоок о£ Эгид Эе81дп апй Эеуе1ортеп1. еййей Ъу Кгодкдаагй-Ьагкеп апй Н. Випйдаагй, СЪар1ег 5 "Пе81дп апй Аррйсайоп о£ Ргойгидк", Ъу Н. Випйдаагй р. 113-191 (1991);
c) Н. Випйдаагй, Айуапсей Эгид Оейуегу Ве\1е\У8. 8, 1-38 (1992);
й) Н. Випйдаагй, е! а1., 1оита1 о£ РЪагтасеийса1 8с1епсе8, 77, 285 (1988); и N. Какеуа, е! а1., СЪет РЪагт Ви11, 32, 692 (1984).
В одном аспекте изобретения предложены соединения формулы (I), которые ингибируют одну или более активирующих или резистентных мутаций ЕСРК, например Ь858К активирующий мутант, активирующий мутант ЕСРК с делецией в экзоне 19 и Т790М резистентный мутант. Премущественно такие соединения могут быть полезны для лечения рака у пациента, у которого развился или у которого может присутствовать риск развития уровня резистентности до уровня существующих терапий на основе ЕСРК ингибитора.
В одном аспекте предложены соединения формулы (I), которые показывают более высокую степень ингибирования активирующих или резистентных мутантных форм ЕСРК по сравнению с \7Т ЕСРК. Такие соединения, как ожидают, могут быть более подходящими в качестве терапевтических агентов, особенно для лечения рака, в виду снижения токсикологических признаков, ассоциированных с ингибированием \УТ ЕСРК. Такие токсикологические признаки, как известно, проявляются как таковые у человека в виде кожных сыпей и/или диареи.
В одном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где
С выбран из 1Н-индол-3-ила;
К1 выбран из водорода, хлора, метила и циано;
К2 представляет собой метокси и
К3 выбран из (3К)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (3§)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2ила, (3аК,6аК)-5-метилгексагидропирроло[3,4-Ъ]пиррол-1(2Н)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила и 4-[(2§)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В дополнительном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где
С выбран из 1Н-индол-3-ила;
К1 выбран из водорода, хлора, метила и циано;
К2 представляет собой метокси и
К3 выбран из (3К)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3-(диметиламино)-азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-метилпиперизин-1-ила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В дополнительном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где
С представляет собой 1-метил-1Н-индол-3-ил;
К1 выбран из водорода, хлора, метила и циано;
К2 представляет собой метокси и
К3 выбран из (3К)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (3§)-3-(диметил-амино)пирролидин-1-ила, 3 -(диметиламино)азетидин-1 -ила, [2-(диметиламино)этил] (метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро [3.4] окт-2-ила, (3аК,6аК)-5-метилгексагидропирроло[3,4-Ъ]пиррол-1(2Н)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4метилпиперазин-1 -ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1 -амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-[(2§)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В дополнительном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где
С представляет собой 1-метил-1Н-индол-3-ил;
К1 выбран из водорода, хлора, метила и циано;
К2 представляет собой метокси и
К3 выбран из (3К)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3-(диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино и 4-метилпиперизин-1-ила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В дополнительном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где
С представляет собой пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил;
К1 выбран из водорода, хлора, метила и циано;
К2 представляет собой метокси и
К3 выбран из (3К)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (3§)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2- 3 029488
ила, (3аК,6аК)-5-метилгексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1(2Н)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила и 4-[(28)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В дополнительном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где
О представляет собой пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил;
К1 выбран из водорода, хлора, метила и циано;
К2 представляет собой метокси и
К3 выбран из (3К)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (38)-3-(диметил-амино)пирролидин-1-ила,
3- (диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт2-ила, (3аК,6аК)-5-метилгексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1(2Н)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин4- ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила и 4-[(28)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В дополнительном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где
О представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил;
К1 выбран из водорода, хлора, метила и циано;
К2 представляет собой метокси и
К3 выбран из [2-(диметиламино)этил](метил)амино, (3аК,6аК)-5-метилгексагидропирроло[3,4-Ь] пиррол-1 (2Н)-ила, (3К)-3 -(диметиламино)пирролидин-1 -ила, 1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 3 -(диметиламино)азетидин-1 -ила, 5 -метил-2,5 -диазаспиро [3.4] окт-2-ила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В дополнительном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где
О представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил;
К1 представляет собой водород;
К2 представляет собой метокси и
К3 выбран из [2-(диметиламино)этил](метил)амино, (3аК,6аК)-5-метилгексагидропирроло[3,4-Ь] пиррол-1 (2Н)-ила, (3К)-3 -(диметиламино)пирролидин-1 -ила, 1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 3 -(диметиламино)азетидин-1 -ила, 5 -метил-2,5 -диазаспиро [3.4] окт-2-ила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где
О представляет собой 1Н-индол-3-ил или 1-метил-1Н-индол-3-ил;
К1 представляет собой водород;
К2 представляет собой метокси и
К3 представляет собой [2-(диметиламино)этил]-(метил)амино или [2-(метиламино)этил](метил)амино;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Некоторые значения переменных групп являются такими, как указано ниже. Такие значения могут быть использованы в комбинации с любыми из определений, формул, аспектов или воплощений, определенных здесь, образуя дополнительные воплощения по изобретению.
О представляет собой 1Н-индол-3-ил.
О представляет собой 1-метил-1Н-индол-3-ил.
О представляет собой пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил.
О представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил.
К1 представляет собой водород.
К1 представляет собой хлор.
К1 представляет собой метил.
К1 представляет собой циано.
К2 представляет собой метокси.
К3 представляет собой (3К)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил.
К3 представляет собой (38)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил.
К3 представляет собой 3-(диметиламино)азетидин-1-ил.
К3 представляет собой [2-(диметиламино)этил](метил)амино.
К3 представляет собой [2-(метиламино)этил](метил)амино.
К3 представляет собой 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2-ил.
К3 представляет собой (3аК,6аК)-5-метилгексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1(2Н)-ил.
К3 представляет собой 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил.
К3 представляет собой 4-метилпиперизин-1-ил.
К3 представляет собой 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил.
К3 представляет собой метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино.
- 4 029488
К3 представляет собой метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино.
К3 представляет собой 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил.
К3 представляет собой 4-[(2§)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ил.
В дополнительном воплощении изобретения, касающегося любого пункта или воплощения соединения формулы (I), описанного здесь или выводимого отсюда, или его фармацевтически приемлемой соли, предложен такой пункт или воплощение, где одно из соединений Примеров этой заявки не заявляется. Во избежание сомнений, соединения примеров представляют собой те, которые перечислены как пример 1, пример 2 и так далее, в описанном ниже экспериментальном разделе.
Таким образом, например, в одном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где
С выбран из 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила, 1Н-индол-3-ила, 1-метил-1Н-индол-3ила и пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила;
К1 выбран из водорода, фтора, хлора, метила и циано;
К2 выбран из метокси и метила; и
К3 выбран из (3К)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (3§)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1 -ила, [2-(диметиламино)этил] (метил)амино, [2-(метиламино)этил] (метил) амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2-ила, (3аК,6аК)-5-метилгексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1(2Н)ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2оксоэтил] пиперазин-1 -ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил] амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-[(2§)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила;
или его фармацевтически приемлемая соль,
где соединение формулы (I) не представляет собой Ы-(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)-проп-2-енамид.
Таким образом, в одном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где
С выбран из 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила, 1Н-индол-3-ила, 1-метил-1Н-индол-3ила и пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила;
К1 выбран из водорода, фтора, хлора, метила и циано;
К2 выбран из метокси и метила и
К3 выбран из (3К)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (3§)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1 -ила, [2-(диметиламино)этил]-(метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт2- ила, (3аК,6аК)-5-метилгексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1(2Н)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин4-ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила и 4-[(2§)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила;
или его фармацевтически приемлемая соль,
где соединение формулы (I) не представляет собой Ы-(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)-проп-2-енамид.
Таким образом, в дополнительном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где
С выбран из 1Н-индол-3-ила, 1-метил-1Н-индол-3-ила и пиразоло[1,5-а]-пиридин-3-ила;
К1 выбран из водорода, фтора, хлора, метила и циано;
К2 выбран из метокси и метила; и
К3 выбран из (3К)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (3§)-3-(диметил-амино)пирролидин-1-ила, 3 -(диметиламино)азетидин-1 -ила, [2-(диметиламино)этил] -(метил)амино, 5 -метил-2,5 -диазаспиро [3.4] окт-2-ила, (3аК,6аК)-5-метилгексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1(2Н)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4метилпиперазин-1 -ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1 -амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-[(2§)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила;
или его фармацевтически приемлемая соль,
где соединение формулы (I) не представляет собой Ы-(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.
В дополнительных воплощениях изобретения предложены любые из соединений примеров (как они названы здесь в экспериментальном разделе, в их форме свободного основания).
В дополнительных воплощениях изобретения предложены любые из соединений примеров (как они названы здесь в экспериментальном разделе, в их форме свободного основания) или их фармацевтически приемлемые соли.
Таким образом, примеры лишь некоторых из вышеупомянутых воплощений даны ниже
В одном воплощении предложен Ы-(5-{[5-хлор-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{(3К)3- диметиламинопирролидин-1-ил}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.
В одном воплощении предложен Ы-(5-{[5-хлор-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{2диметиламиноэтилметиламино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.
- 5 029488
В одном воплощении предложен ^(5-{[5-хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.
В одном воплощении предложен Х-(5-{[5-циано-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-4метокси-2-{4-метилпиперазин-1-ил}фенил)проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложен Х-(5-{[5-циано-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-4метокси-2- {4-метилпиперазин-1 -ил}фенил)проп-2-енамид.
В одном воплощении предложен Х-(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метокси-5-{[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложен Х-(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метокси-5-{[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.
В одном воплощении предложен Х-(5-{[5-циано-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложен Х-(5-{[5-циано-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.
В одном воплощении предложен Х-{5-[(5-циано-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил) амино]-2-[2-диметиламиноэтилметиламино]-4-метоксифенил}проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложен Х-{5-[(5-циано-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил) амино]-2-[2-диметиламиноэтилметиламино]-4-метоксифенил}проп-2-енамид.
В одном воплощении предложен Х-{5-[(5-циано-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил) амино]-2-[3-диметиламиноазетидин-1-ил]-4-метоксифенил}проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложен Х-{5-[(5-циано-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил) амино]-2-[3-диметиламиноазетидин-1-ил]-4-метоксифенил}проп-2-енамид.
В одном воплощении предложен Х-(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метокси-5-{[4-(4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.
В одном воплощении предложен Х-(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метокси-5-{[4-(4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложен Х-{2-[2-диметиламиноэтилметиламино]-4-метокси-5-[(4-пиразоло [1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]фенил}проп-2-енамид.
В одном воплощении предложен Х-{2-[2-диметиламиноэтилметиламино]-4-метокси-5-[(4-пиразоло [1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]фенил}проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложен Х-(2-[2-диметиламиноэтилметиламино]-5-{[4-(1Н-индол-3-ил) пиримидин-2-ил]амино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.
В одном воплощении предложен Х-(2-[2-диметиламиноэтилметиламино]-5-{[4-(1Н-индол-3-ил) пиримидин-2-ил]амино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложен Х-(4-метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}2-[метил-(2-метиламиноэтил)амино]фенил)проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложен Х-(4-метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}2-[метил-(2-метиламиноэтил)амино]фенил)проп-2-енамид.
Соединения формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II)
или его соли (где О, К1, К2 и К3 являются такими, как определено в данном описании), с активированным производным акриловой кислоты (например, акрилоилхлоридом или соответствующим активированным сложным эфиром), в растворителе, таком как СН2С12, тетрагидрофуран, Ν,Ν-диметилформамид или Ν,Ν-диметилацетамид. Таким образом, промежуточные соединения формулы (II) образуют дополнительный аспект настоящего изобретения.
Таким образом, в дополнительном аспекте изобретения предложено соединение формулы (II) (как показано выше), где
О выбран из 1Н-индол-3-ила, 1-метил-1Н-индол-3-ила и пиразоло[1,5-а]-пиридин-3-ила;
К1 выбран из водорода, хлора, метила и циано;
- 6 029488
К2 представляет собой метокси и
К3 выбран из (3К)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (38)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1 -ила, [2-(диметиламино)этил]-(метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт2-ила, (3аК,6аК)-5-метилгексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1(2Н)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин4-ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила и 4-[(28)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-пропаноил]пиперазин-1-ила;
или его соль.
В одном воплощении предложено соединение формулы (II) (как показано выше), где
О выбран из 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила, 1Н-индол-3-ила, 1-метил-1Н-индол-3ила и пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила;
К1 выбран из водорода, хлора, метила и циано;
К2 представляет собой метокси; и
К3 выбран из (3К)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (38)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1 -ила, [2-(диметиламино)этил]-(метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт2-ила, (3аК,6аК)-5-метилгексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1(2Н)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин4- ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила и 4-[(28)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-пропаноил]пиперазин-1-ила;
или его соль.
В дополнительном воплощении предложено соединение формулы (II) (как показано выше), где
О выбран из 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила, 1Н-индол-3-ила, 1-метил-1Н-индол-3ила и пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила;
К1 выбран из водорода, хлора, метила и циано;
К2 представляет собой метокси; и
К3 выбран из (3К)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (38)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1 -ила, [2-(диметиламино)этил] (метил)амино, [2-(метиламино)этил] (метил) амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2-ила, (3аК,6аК)-5-метилгексагидро-пирроло[3,4-Ь]пиррол-1(2Н)ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-[(28)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила;
или его соль.
В дополнительных воплощениях изобретения предложено любое из промежуточных соединений (как они названы здесь в экспериментальном разделе, в их форме свободного основания).
В дополнительных воплощениях изобретения предложено любое из промежуточных соединений (как они названы здесь в экспериментальном разделе, в их форме свободного основания) или их фармацевтически приемлемых солей.
Таким образом, примеры лишь некоторых из вышеупомянутых воплощений даны ниже.
В одном воплощении предложено промежуточное соединение 100 или его соль.
Таким образом, в данном случае предложен М1-(2-диметиламиноэтил)-5-метокси-Н1-метил-М4-[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,2,4-триамин или его соль.
В одном воплощении предложен М1-(2-диметиламиноэтил)-5-метокси-Н1-метил-М4-[4-(1-метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] бензол-1,2,4-триамин.
В одном воплощении предложено промежуточное соединение 168 или его соль.
Таким образом, в данном случае предложен Ы1-(2-диметиламиноэтил)-М4-[4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5-метокси-Ы1-метилбензол-1,2,4-триамин или его соль.
В одном воплощении предложен Ы1-(2-диметиламиноэтил)-Н4-[4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]5- метокси-Ы1 -метилбензол-1,2,4-триамин.
Аминосоединения формулы (II) могут быть получены путем восстановления соответствующих нитросоединений. Когда О представляет собой индол-3-ил, тогда атом азота индольной группы может быть защищен подходящей защитной группой для азота, например фенилсульфонильной защитной группой. Примеры защитных групп, включая защитные группы, подходящие для защиты атомов азота (а также средства образования и возможного снятия защиты), см. в Т.А. Огеепе апб Р.О.М. АнК "РгоЮсОус Огоирк ίη Отдашс 8уп1Не515", 8есопб Εάίΐίοη, Ιοίιη Абеу & §оп8, Ыете Уотк, 1991.
Эти дополнительные промежуточные соединения образуют еще один аспект изобретения.
Таким образом, в дополнительном аспекте изобретения предложено соединение формулы (III)
- 7 029488
где О выбран из 1Н-индол-3-ила, 1-метил-1Н-индол-3-ила и 1-(К-защитная группа)индол-3-ила и пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -ила;
К1 выбран из водорода, хлора, метила и циано;
К2 представляет собой метокси; и
К3 выбран из (3К)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (38)-3-(диметиламино)-пирролидин-1-ила, 3-(диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил]-(метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4] окт-2-ила, (3аК,6аК)-5-метилгексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1(2Н)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1 -ила, метил[2-(4метилпиперазин-1 -ил)этил] амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил] амино, 1 -амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-[(28)-2-(трет-бутоксикарбонил)аминопропаноил]пиперазин-1-ила;
или его соль.
В одном воплощении данного аспекта изобретения предложено соединение формулы (III), как показано выше, где
О выбран из 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила, 1Н-индол-3-ила, 1-метил-1Н-индол-3ила и 1-(Ы-защитная группа)-индол-3-ила и пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила;
К1 выбран из водорода, хлора, метила и циано;
К2 представляет собой метокси; и
К3 выбран из (3К)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (38)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила; 3(диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2ила, (3 аК,6аК)-5-метилгексагидропирроло [3,4-Ь] пиррол-1 (2Н)-ила, 1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила, 4-метилпиперизин-1 -ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1 -ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила и 4-[(28)-2-(трет-бутоксикарбонил)аминопропаноил] пиперазин-1 -ила;
или его соль.
В дополнительном воплощении данного аспекта изобретения предложено соединение формулы (III), как показано выше, где
О выбран из 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила, 1Н-индол-3-ила, 1-метил-1Н-индол-3ила и 1-(Ы-защитная группа)-индол-3-ила и пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила;
К1 выбран из водорода, хлора, метила и циано;
К2 представляет собой метокси; и
К3 выбран из (3К)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (38)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино, [2-(метиламино)этил](метил) амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2-ила, (3аК,6аК)-5-метилгексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1(2Н)ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1 -ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-[(28)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила;
или его соль.
Один из примеров "Ν-защитной группы" в радикале "1-(Ы-защитная группа)индол-3-ил" представляет собой фенилсульфонильную группу.
В одном воплощении предложено промежуточное соединение 101 или его соль.
Таким образом, в данном случае предложен №-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-^-метил^-[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5-нитробензол-1,4-диамин или его соль.
В одном воплощении предложен №-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-№-метил-№[4-(1-метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -5 -нитробензол-1,4-диамин.
В одном воплощении предложено промежуточное соединение 169 или его соль.
Таким образом, в данном случае предложен №-(2-диметиламиноэтил)^-[4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-2-метокси-№-метил-5-нитробензол-1,4-диамин или его соль.
В одном воплощении предложен №-(2-диметиламиноэтил)^-[4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]2-метокси-№-метил-5 -нитробензол-1,4-диамин.
В одном воплощении предложено промежуточное соединение 175 или его соль.
Таким образом, в данном случае предложен ^-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-^-метил-^-[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5-нитробензол-1,4-диамин или его соль.
В одном воплощении предложен ^-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-^-метил-^-[4-(1-метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -5 -нитробензол-1,4-диамин.
Некоторые соединения формулы (III) имеют группу К3, присоединенную к фенильному кольцу
- 8 029488
формулы (III) через атом азота группы К3. Эти соединения могут быть получены путем взаимодействия соответствующего амина с подходящим фторсоединением. Такие промежуточные соединения образуют еще один аспект изобретения.
Таким образом, в дополнительном аспекте изобретения предложено соединение формулы (IV):
где О выбран из 1Н-индол-3-ила, 1-метил-1Н-индол-3-ила и пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила;
К1 выбран из водорода, хлора, метила и циано; и
К2 представляет собой метокси; или его соль.
В одном воплощении данного аспекта изобретения предложено соединение формулы (IV), как показано выше, где
О выбран из 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила, 1Н-индол-3-ила, 1-метил-1Н-индол-3ила и пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила;
К1 выбран из водорода, хлора, метила и циано; и
К2 представляет собой метокси; или его соль.
В одном воплощении предложено промежуточное соединение 68 или его соль.
Таким образом, в данном случае предложен Х-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1Н-индол-3-ил) пиримидин-2-амин или его соль.
В одном воплощении предложен Х-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амин.
В одном воплощении предложено промежуточное соединение 129 или его соль.
Таким образом, в данном случае предложен №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол3-ил)пиримидин-2-амин или его соль.
В одном воплощении предложен Х-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин.
В одном воплощении предложено промежуточное соединение 176 или его соль.
Таким образом, в данном случае предложен №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол3-ил)пиримидин-2-амин или его соль.
В одном воплощении предложен №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин.
Некоторые соединения формулы (III) имеют группу К3, присоединенную к фенильному кольцу формулы (III) через атом азота группы К3. Эти соединения могут быть получены путем взаимодействия соответствующего борорганического соединения (например боратного сложноэфирного соединения) с подходящим арилбромидным или арилхлоридным соединением. Например, борорганическое соединение может представлять собой (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-К3. Такие промежуточные соединения образуют еще один аспект изобретения.
Таким образом, в дополнительном аспекте изобретения предложено соединение формулы (V):
где X представляет собой бром или хлор;
О выбран из 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила, 1Н-индол-3-ила, 1-метил-1Н-индол-3ила и пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила; К1 выбран из водорода, хлора, метила и циано; и К2 представляет собой метокси; или его соль.
В одном воплощении соединения формулы (V) X представляет собой бром. В одном воплощении соединения формулы (V) X представляет собой хлор. В одном воплощении предложено промежуточное соединение 145.
Таким образом, в данном случае предложен Х-(4-бром-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол3-ил)пиримидин-2-амин или его соль.
В одном воплощении предложен Х-(4-бром-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пири- 9 029488
мидин-2-амин.
Предпочтительно, соединения по настоящему изобретению могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II) с 3-хлорпропаноилхлоридом в присутствии основания (например карбоната щелочного металла, например карбоната калия) в подходящем растворителе, например ацетоне. Таким образом получают промежуточное соединение формулы (VI), которое может быть выделено в виде твердого вещества (в форме его свободного основания или в виде соли), или оно может оставаться в растворе, и обрабатывают основанием (например гидроксидом щелочного металла, например \а()11) для превращения соединения формулы (VI) в соответствующее соединение формулы (I). Таким образом, соединения формулы (VI) и его соли являются полезными химическими промежуточными соединениями при образовании соединений формулы (I). Таким образом, в дополнительном аспекте изобретения предложено соединение формулы (VI)
или его соль, где О, К1, К2 и К3 являются такими, как определено здесь.
В одном воплощении предложено соединение формулы (VI), как показано выше, или его соль, где
О выбран из 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила, 1Н-индол-3-ила, 1-метил-1Н-индол-3ила и пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила;
К1 выбран из водорода, фтора, хлора, метила и циано;
К2 выбран из метокси и метила; и
К3 выбран из (3К)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (38)-3-(диметил-амино)пирролидин-1-ила, 3-(диметиламино)азетидин-1 -ила, [2-(диметиламино)этил]-(метил)амино, [2-(метиламино)этил](метил) амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2-ила, (3аК,6аК)-5-метилгексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1(2Н)ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил] амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-[(28)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила.
В дополнительном воплощении предложено соединение формулы (VI), как показано выше, или его соль, где
О выбран из 1Н-индол-3-ила, 1-метил-1Н-индол-3-ила и пиразоло[1,5-а]-пиридин-3-ила;
К1 выбран из водорода, фтора, хлора, метила и циано;
К2 выбран из метокси и метила; и
К3 выбран из (3К)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (38)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2ила, (3аК,6аК)-5-метилгексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1(2Н)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-[(28)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила.
В дополнительном воплощении предложено промежуточное соединение 174 или его соль.
Таким образом, в данном случае предложен 3-хлор-\-[2-[2-диметиламиноэтил-(метил)амино]-4метокси-5-[[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]фенил]пропанамид или его соль.
В одном воплощении предложен 3-хлор-\-[2-[2-диметиламиноэтил-(метил)амино]-4-метокси-5-[[4(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]фенил]-пропанамид.
Другие промежуточные соединения полезны в получении некоторых соединений формулы (I). Таким образом, например, в одном воплощении предложено промежуточное соединение 170 или его соль. В дополнительном воплощении предложено промежуточное соединение 171 или его соль. В еще одном воплощении предложено промежуточное соединение 172 или его соль. В одном воплощении предложено промежуточное соединение 144 или его соль.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Композиции по изобретению могут быть представлены в форме, подходящей для перорального применения (например, в виде таблеток, лепешек, твердых или мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, диспергиремуых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного применения (например, в виде кремов, мазей, гелей или водных или масляных растворов или суспензий), для введения путем ингаляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка или жидкого аэрозоля), для введения путем инсуффляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка) или для парентерального введения (например, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривеннного,
- 10 029488
подкожного, внутримышечного или внутримышечного дозирования или в виде суппозитория для ректального дозирования).
Композиции по изобретению могут быть получены путем традиционных методик с использованием общепринятых фармацевтических эксципиентов, хорошо известных в данной области техники. Таким образом, композиции, предназначенные для перорального применения, могут содержать, например, один или более красителей, подсластителей, корригентов и/или консервантов.
Соединение формулы (I) обычно вводят теплокровному животному в единичной дозе в диапазоне
5-5000 мг/м2 площади тела животного, то есть приблизительно 0,1-100 мг/кг, и это обычно обеспечивает терапевтически эффективную дозу. Стандартная лекарственная форма, такая как таблетка или капсула, обычно содержит, например, 1-250 мг активного ингредиента. Суточная доза по необходимости варьирует в зависимости от организма, подлежащего лечению, конкретного пути введения и тяжести заболевания, которое лечат. Соответственно, врач, который занимается лечением конкретного пациента, может определить оптимальную дозировку.
В контексте настоящего описания термин "терапия" также включает "профилактику", если нет конкретных указаний на противоположное. Термины "терапевтический" и "терапевтически" следует интерпретировать соответственно.
Термин "лечение", как он использован здесь, имеет обычное повседневное значение при борьбе с заболеванием с целью полного или частичного облегчения от его некоторых или всех симптомов либо коррекции или компенсирования патологии, лежащей в его основе.
Термин "профилактика", как он использован здесь, имеет обычное повседневное значение и включает первичную профилактику развития заболевания и вторичную профилактику, при которой, если заболевание уже развилось, пациент временно или постоянно защищен от обострения или ухудшения заболевания или развития новых симптомов, ассоциированных с этим заболеванием.
Как результат его ингибирующей активности против Б858К БОРК, мутанта, Т790М БОРК, мутанта и активирующего мутанта с делецией в экзоне 19, соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли, как ожидают, будут полезны в лечении заболеваний или медицинских состояний, опосредованных исключительно или отчасти ЕОРК мутантной активностью, например, рака. Виды рака, которые могут поддаваться лечению с использованием соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей, включают рак яичника, рак шейки матки, колоректальный рак, рак груди, рак поджелудочной железы, глиому, глиобластому, меланому, рак предстательной железы, лейкоз, лимфому, неходжкинскую лимфому, рак желудка, рак легкого, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта (О18Т), рак щитовидной железы, рак желчных протоков, рак эндометрия, рак почки, анапластическую крупноклеточную лимфому, острый миелоидный лейкоз (ЛМБ), множественную миелому, меланому и мезотелиому, но не ограничены ими.
Предусмотрено, что в способах лечения рака, упомянутого здесь, соединение формулы (I) будут вводить млекопитающему, более конкретно, представляющему собой человека. Аналогично, в случае применения Соединения формулы (I) для лечения рака, упомянутого здесь, предусмотрено, что соединение формулы (I) будут вводить млекопитающему, более конкретно, представляющему собой человека.
Согласно другому аспекту изобретения предложено соединение формулы (I), как оно определено здесь, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложено соединение формулы (I), как оно определено здесь, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении заболевания, опосредованного через Б858К ЕОРК мутант и/или Т790М ЕОРК и/или активирующий мутант с делецией в экзоне 19. В одном воплощении изобретения указанное заболевание, опосредованное через Б858К ЕОРК мутант и/или Т790М ЕОРК и/или активирующий мутант с делецией в экзоне 19, представляет собой рак.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I), как оно определено здесь, или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного через Б858К ЕОРК мутант и/или Т790М ЕОРК и/или активирующий мутант с делецией в экзоне 19. В одном воплощении изобретения указанное заболевание, опосредованное через Б858К ЕОРК мутант и/или Т790М ЕОРК и/или активирующий мутант с делецией в экзоне 19, представляет собой рак.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I), как оно определено здесь, или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения рака.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложен способ использования соединения формулы (I), как оно определено здесь, или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака.
Согласно этому аспекту изобретения предложен способ продуцирования противоракового эффекта у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено здесь.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложен способ лечения человека, страдающего заболеванием, при котором благоприятно ингибирование Б858К ЕОРК мутанта и/или Т790М ЕОРК му- 11 029488
танта и/или активирующего мутанта с делецией в экзоне 19, включающий стадии введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли. В одном воплощении изобретения заболевание, при котором благоприятно ингибирование Б858К БОРК мутанта и/или Т790М ЕОРК мутанта и/или активирующего мутанта с делецией в экзоне 19, представляет собой рак.
В любом из аспектов или воплощений, упомянутых в данном описании, где рак упоминается в общем смысле, указанный рак может быть выбран из рака яичника, рака шейки матки, колоректального рака, рака груди, рака поджелудочной железы, глиомы, глиобластомы, меланомы, рака предстательной железы, лейкоза, лимфомы, неходжкинской лимфомы, рака желудка, рака легкого, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта (О18Т), рака щитовидной железы, рака желчных протоков, рака эндометрия, рака почки, анапластической крупноклеточной лимфомы, острого миелоидного лейкоза (ЛМБ), множественной миеломы, меланомы и мезотелиомы.
В любом из аспектов или воплощений изобретения, где рак упоминается в общем смысле, могут быть применимы следующие воплощения.
В одном воплощении рак представляет собой рак яичника.
В одном воплощении рак представляет собой рак шейки матки.
В одном воплощении рак представляет собой колоректальный рак.
В одном воплощении рак представляет собой рак груди.
В одном воплощении рак представляет собой рак поджелудочной железы.
В одном воплощении рак представляет собой глиому.
В одном воплощении рак представляет собой глиобластому.
В одном воплощении рак представляет собой меланому.
В одном воплощении рак представляет собой рак предстательной железы.
В одном воплощении рак представляет собой лейкоз.
В одном воплощении рак представляет собой лимфому.
В одном воплощении рак представляет собой неходжкинскую лимфому.
В одном воплощении рак представляет собой рак желудка.
В одном воплощении рак представляет собой рак легкого.
В одном воплощении рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
В одном воплощении рак представляет собой гепатоцеллюлярный рак.
В одном воплощении рак представляет собой желудочный рак.
В одном воплощении рак представляет собой стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта (О18Т).
В одном воплощении рак представляет собой рак щитовидной железы.
В одном воплощении рак представляет собой рак желчных протоков.
В одном воплощении рак представляет собой рак эндометрия.
В одном воплощении рак представляет собой рак почки.
В одном воплощении рак представляет собой анапластическую крупноклеточную лимфому.
В одном воплощении рак представляет собой острый миелоидный лейкоз (ЛМБ).
В одном воплощении рак представляет собой множественную миелому.
В одном воплощении рак представляет собой меланому.
В одном воплощении рак представляет собой мезотелиому.
Противораковое лечение, описанное выше, можно применять в качестве единственной терапии, либо оно может включать, в дополнение к соединению по изобретению, традиционное хирургическое вмешательство, или радиотерапию, или химиотерапию, или иммунотерапию. Такая химиотерапия может быть введена параллельно, одновременно, последовательно или раздельно с лечением соединением по изобретению и может включать один или более агентов из следующих категорий противоопухолевых агентов:
(1) антипролиферативные/противоопухолевые лекарственные средства и их комбинации, применяемые в медицинской онкологии, такие как алкилирующие агенты (например, цис-платина, оксалиплатин, карбоплатин, циклофосфамид, хлорметин, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, темозоламид и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, гемцитабин и антифолаты, такие как фторпиримидины типа 5-фторурацила и тегафура, ралтитрексед, метотрексат, цитозинарабинозид и гидроксимочевина); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины типа адриамицина, блеомицина, доксорубицина, дауномицина, эпирубицина, идарубицина, митомицина-С, дактиномицина и митрамицина); антимитотические агенты (например, винкаалкалоиды типа винкристина, винбластина, виндезина и винорелбина и таксоиды типа таксола и таксотера и ингибиторы полокиназы); и ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины типа этопозида и тенипозида, амсакрина, топотекана и камптотецина);
(2) цитостатические агенты, такие как антиэстрогены (например тамоксифен, фулвестрант, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), антиандрогены (например бикалутамид, флутамид, нилутамид и кипротерона ацетат), антагонисты рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (БЫКИ) или агонисты БНКН (например гозерелин, лейпрорелин и бусерелин), прогестогены (например мегестрола
- 12 029488
ацетат), ингибиторы ароматазы (например анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан) и ингибиторы 5αредуктазы, такие как финастерид;
(3) антиинвазивные агенты (например ингибиторы семейства с-8тс-киназ типа 4-(6-хлор-2,3метилендиоксианилино)-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-5-тетрагидропиран-4-илоксихиназолина [ΑΖΌ0530 (саракатиниб); \001/94341], Ы-(2-хлор-6-метилфенил)-2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1ил]-2-метилпиримидин-4-иламино}тиазол-5-карбоксамида (дасатиниб, ВМ8-354825; ί. Меб. СПст.. 2004, 47, 6658-6661) и босутиниб (8ΚΙ-606), и ингибиторы металлопротеиназы типа маримастата, ингибиторы функции урокиназных рецепторов активаторов плазминогена или антитела к гепараназе);
(4) ингибиторы функции фактора роста: например, такие ингибиторы включают антитела к факторам роста и антитела к рецепторам фактора роста (например, анти-етЬВ2 антитело трастузумаб [Негсерйи™], анти-ЕОРК антитело панитумумаб, анти-егЬВ1 антитело цетуксимаб [ЕтЬйих, С225] и любые антитела к факторам роста и рецепторам фактора роста, раскрытые 5>1егп е1 ак, СтШса1 ге\ае\\ъ ίη оисо1о§у/йаета1о1о§у, 2005, Уо1. 54, рр11-29); такие ингибиторы также включают ингибиторы тирозинкиназы, например ингибиторы семейства эпидермального фактора роста (например, ингибиторы тирозинкиназы семейства ЕОРК, такие как Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, ΖΌ1839), Ы-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, 08Ι-774) и 6-акриламидо-Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)-хиназолин-4амин (С1 1033), ингибиторы егЬВ2 тирозинкиназы, такие как лапатиниб); ингибиторы семейства факторов роста гепатоцитов; ингибиторы инсулинового семейства факторов роста; ингибиторы семейства тромбоцитарных факторов роста, такие как иматиниб и/или нилотиниб (ΑΜΝ107); ингибиторы серин/треонинкиназ (например, ингибиторы передачи сигнала Ка^/РаГ, такие как ингибиторы фарнезилтрансферазы, например сорафениб (ΒΑΥ 43-9006), типифарниб (К115777) и лонафарниб (8СН66336)), ингибиторы передачи сигнала через МЕК- и/или АКТ-киназы, ингибиторы с-кп, ингибиторы аЬ1-киназы, ингибиторы Р13-киназы, ингибиторы РЙ3-киназы, ингибиторы С8Р-1К-киназы, ингибиторы 1ОР рецепторной (инсулиноподобный фактор роста) киназы; ингибиторы аигога-киназы (например ΑΖΌ1152, РН739358, УХ-680, ΜΕΝ8054, К763, МР235, МР529, УХ-528 и АХ39459) и ингибиторы циклинзависимой киназы, такие как ί'.ΌΚ2 и/или СЭК4 ингибиторы;
(5) антиангиогенные агенты, такие как агенты, которые ингибируют эффекты сосудистого эндотелиального фактора роста [например, антитело против сосудистого эндотелиального фактора роста бевацизумаб [Ауакйи™] и, например, ингибитор тирозинкиназы УЕОР-рецептора, такие как вандетаниб (ΖΌ6474), ваталаниб (РТК787), сунитиниб (8Ш1248), акситиниб (АО-013736), пазопаниб (О\ 786034) и
4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3 -пирролидин-1-илпропокси)хиназолин (ΑΖΌ2171; пример 240 в заявке \0 00/47212), соединения, такие как соединения, раскрытые в публикациях международных заявок \0 97/22596, \0 97/30035, \0 97/32856 и \0 98/13354), и соединения с другими механизмами действия (например, линомид, ингибиторы функции ανβ3 интегрина и ангиостатин);
(6) сосудоповреждающие агенты, такие как Комбретастатин А4 и соединения, раскрытые в публикациях международных заявок \0 99/02166, \0 00/40529, \0 00/41669, \0 01/92224, \0 02/04434 и \\Ό 02/08213;
(7) антагонист рецептора эндотелина, например зиботентан (ΖΌ4054) или атрасентан;
(8) антисмысловые терапии, например такие, которые направлены на мишени, перечисленные выше, такие как ΙδΙδ 2503, антисмысловая аий-так;
(9) подходы генной терапии, включая, например, подходы для замещения аберрантных генов, таких как аберрантный р53, или аберрантный ВКСА1 или ВКСА2, подходы ОПЕРТ (ген-направленная фермент-пролекарственная терапия), такие как подходы, использующие цитозиндеаминазу, тимидинкиназу или бактериальный фермент нитроредуктазу, и подходы увеличения толерантности пациента к химиотерапии или радиотерапии, такие как генная терапия множественной лекарственной устойчивости; и
(10) иммуннотерапевтические подходы, включая, например, ех^Ро и ш-\'Ро подходы для увеличения иммуногенности опухолевых клеток пациента, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцитарно-макрофагеальный колониестимулирующий фактор, подходы для уменьшения анергии Т-клеток, подходы, использующие трансфицированные иммунные клетки, такие как цитокин-трансфицированные дендритные клетки, подходы, использующие цитокинтрансфицированные опухолевые клеточные линии, подходы, использующие анти-идиотипические антитела, подходы к снижению функции иммуносупрессивных клеток, таких как регуляторные Т-клетки, миелоидные супрессорные клетки или ΙΌ0 (индоламин-2,3,-дезоксигеназа)-экспрессирующие дендритные клетки, и подходы, использующие вакцины против рака, состоящие из белков или пептидов, имеющих происхождение из опухолеассоциированных антигенов, таких как ΝΥ-Ε80-1, МАОЕ-3, \Τ1 или Нег2/иеи.
Таким образом, в дополнительном аспекте изобретения предложен фармацевтический продукт, содержащий соединение формулы (Ι), как определено выше, и дополнительное противоопухолевое вещество, как определено выше, для совместного лечения рака.
В таком аспекте изобретения предложен фармацевтический продукт, содержащий соединение фор- 13 029488
мулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, и дополнительное противоопухолевое вещество, как определено выше, для совместного лечения рака.
В данном описании, когда термин "совместное лечение" используют со ссылкой на комбинированное лечение, следует понимать, что это может относиться к одновременному, раздельному или последовательному введению. Ссылки на "совместное введение" следует интерпретировать аналогичным образом. В одном аспекте изобретения "совместное лечение" относится к одновременному введению. В другом аспекте изобретения "совместное лечение" относится к раздельному введению. В еще одном аспекте изобретения "совместное лечение" относится к последовательному введению. Когда введение является последовательным или раздельным, время выдержки перед введением второго компонента не должно быть таким, чтобы утрачивалось преимущество эффекта, возникающее в результате применения комбинации. Таким образом, в одном воплощении последовательное введение включает введение каждого компонента комбинации в течение периода 11 суток. В другом воплощении этот период составляет 10 суток. В еще одном воплощении этот период составляет 9 суток. В еще одном воплощении этот период составляет 8 суток. В еще одном воплощении этот период составляет 7 суток. В еще одном воплощении этот период составляет 6 суток. В еще одном воплощении этот период составляет 5 суток. В еще одном воплощении этот период составляет 4 суток. В еще одном воплощении этот период составляет 3 суток. В еще одном воплощении этот период составляет 2 суток. В еще одном воплощении этот период составляет 24 ч. В еще одном воплощении этот период составляет 12 часов.
Таким образом, в одном воплощении изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном описании, и дополнительного противоопухолевого вещества для совместного лечения рака.
В одном воплощении изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном описании, и дополнительного противоопухолевого вещества для одновременного, раздельного или последовательного лечения рака.
В одном воплощении предложен способ продуцирования противоракового эффекта у теплокровного животного, такого как человек, который нуждается в таком лечении, включающий введение указанному животному соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и совместное введение дополнительного противоопухолевого вещества указанному животному, где количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и дополнительного противоопухолевого вещества являются в совокупности эффективными в продуцировании противоракового эффекта.
В одном воплощении предложен способ продуцирования противоракового эффекта у теплокровного животного, такого как человек, который нуждается в таком лечении, включающий введение указанному животному соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и одновременное, раздельное или последовательное введение дополнительного противоопухолевого вещества указанному животному, где количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и дополнительного противоопухолевого вещества являются в совокупности эффективными в продуцировании противоракового эффекта.
При изготовлении лекарственных композиций важной для лекарственного вещества является форма, в которой оно может быть удобным образом обработано и переработано. Это является важным не только с точки зрения проведения промышленно приемлемого способа производства, но и с точки зрения последующего производства фармацевтических препаратов (например пероральных лекарственных форм, таких как таблетки), содержащих активное соединение.
Различные физические свойства кристаллических форм относительно друг друга и относительно некристаллического состояния могут оказывать значительное влияние на химическую и фармацевтическую обработку соединения, особенно когда соединение готовят или используют в промышленном масштабе.
Кроме того, в изготовлении пероральных лекарственных композиций важно, чтобы достоверный и воспроизводимый профиль концентрации лекарства в плазме достигался после введения пациенту. Вариабельность профиля абсорбции лекарства у разных пациентов в желудке, кишечнике или кровотоке может влиять на безопасность и эффективность лекарства.
Химическая стабильность, стабильность в твердом состоянии и "срок годности" активных ингредиентов также являются очень важными факторами. Лекарственное вещество и содержащие его композиции должны быть способны сохранять эффективность в течение приемлемых периодов времени без существенного изменения физико-химических характеристик активного компонента (например, его химического состава, плотности, гигроскопичности и растворимости).
Более того, важным является способность предложить лекарственное средство в форме, которая является как можно более химически чистой.
Аморфные материалы могут представлять проблемы в этом отношении. Например, такие материалы, как правило, сложны в обработке и изготовлении, проявляют недостоверную растворимость и, как часто обнаруживают, являются нестабильными и химически загрязненными.
Специалисту в данной области понятно, что если лекарственное средство может быть легко получено в стабильной кристаллической форме, вышеупомянутые проблемы могут быть решены.
- 14 029488
Таким образом, в изготовлении промышленно пригодных и фармацевтически приемлемых лекарственных композиций, важно предложить, там где это возможно, лекарственное средство в кристаллической и стабильной форме.
Следует отметить, однако, что эта цель не всегда достижима. Действительно, обычно невозможно предсказать, исходя только лишь из молекулярной структуры, каким будет поведение соединения при кристаллизации, ни самого по себе, ни в форме соли. Это может быть определено только эмпирически.
В дополнительном аспекте изобретения некоторые соединения и их соли могут быть получены в кристаллических формах. Эти кристаллические формы могут быть охарактеризованы как конкретные полиморфные формы. Когда говорят, что настоящее изобретение относится к кристаллической форме, степень кристалличности составляет предпочтительно более чем примерно 60%, более предпочтительно более чем примерно 80%, предпочтительно более чем примерно 90% и более предпочтительно более чем примерно 95%. Наиболее предпочтительно степень кристалличности составляет более чем примерно 98%.
Конкретные твердые формы, описанные здесь, проявляют картины дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такие же, как картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанные на фигурах, и имеют индивидуальные значения 2-тета, как показано в таблицах, включенных в данное описание. Следует понимать, что значения 2-тета картины дифракции рентгеновских лучей на порошке могут слегка варьировать в зависимости от оборудования или в зависимости от образца, и такие записанные значения не следует интерпретировать как абсолютные.
Известно, что может быть получена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, имеющая одну или более ошибок измерения в зависимости от условий измерения (таких как используемое оборудование или аппаратура). Например, в целом известно, что интенсивности в картине дифракции рентгеновских лучей на порошке могут отклоняться в зависимости от условий измерения. Таким образом, следует понимать, что твердые формы по настоящему изобретению не ограничены кристаллами, которые дают картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, идентичные картинам дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанным на фигурах, и любые кристаллы, дающие картины дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такие же, как те, которые показаны на фигурах, входят в объем настоящего изобретения. Специалист в области рентгеновской порошковой дифракции способен оценить сходство по существу картин дифракции рентгеновских лучей на порошке.
Специалисты в области рентгеновской порошковой дифракции понимают, что на относительную интенсивность пиков могут влиять, например, размер зерен выше 30 мкм, а также неунитарные соотношения, которые могут влиять на анализ образцов. Специалисты также понимают, что на позицию отражений может влиять точная высота, на которую образец устанавливают в дифрактометр, а также калибровка нуля дифрактометра. Плоскостность поверхности образца также может оказывать небольшое влияние. Поэтому представляемые данные картин дифракции не следует воспринимать как абсолютные значения Оспкиъ. К & §иубсг, К.Ь. '1и1гобисйои 1о Х-Кау Ро\\бсг ОТТгасЮтсЦу' 1о1т \УПсу & §ои8 1996; Випи, С.У. (1948), Сйстюа1 Сгу81а11одгарйу, С1агсибои Ргс88, Ьоибои; К1ид, Η. Р. & А1схаибсг, Ь. Е. (1974), Х-Кау ЭТТгасПоп Ргоссбигск).
В общем, ошибка измерений угла дифракции в рентгеновской порошковой дифрактограмме равна приблизительно плюс или минус 0,2° 2-тета, и такую степень ошибки измерений следует принимать во внимание при рассмотрении картин дифракции рентгеновских лучей на порошке на фигурах, а также при прочтении данных, содержащихся в таблицах, включенных в данное описание. Более того, следует понимать, что интенсивности могут отклоняться в зависимости от экспериментальных условий и приготовления образца (предпочтительная ориентация).
В данном описании Ы-(2-{2-диметиламиноэтил-метиламино}-4-метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил) пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид обозначен как "Соединение X". Было обнаружено, что исходно образуемое соединение Х является аморфным твердым веществом. Несколько полезных кристаллических полиморфных форм в результате были получены с использованием условий, описанных здесь в экспериментальном разделе. Во всех воплощениях, относящихся к твердым формам, описанным здесь, пики на картинах дифракции рентгеновских лучей на порошке измерены с использованием СиКа излучения.
Полиморфная форма А соединения X
Таким образом, в дополнительном аспекте изобретения предложена полиморфная форма А соединения Х. Эта полиморфная форма может быть охарактеризована тем, что дает по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием СиКа излучения: 7,8 и 21,8.
Полиморфная форма А соединения Х характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу как показано на фиг. 1.
Десять пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке для этой полиморфной формы [угол 2тета (2θ), интенсивность (%)] представляют собой 7,8 (100%), 21,8 (73,4%), 13,3 (59,4%), 6,6 (49,5%), 23,9 (40,5%), 9,6 (38,1%), 14,5 (35,3%), 15,6 (33,2%), 22,7 (31,2%) и 19,1 (29,8%).
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А соединения Х, которая име- 15 029488
ет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 7,8°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 21,8°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета примерно равных 7,8° и 21,8°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2тета примерно равных 7,8, 21,8, 13,3, 6,6, 23,9, 9,6, 14,5, 15,6, 22,7 и 19,1°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу, такую же, как картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанная на фиг. 1.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 7,8° плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 21,8° плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета равных 7,8° и 21,8°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2тета равных 7,8, 21,8, 13,3, 6,6, 23,9, 9,6, 14,5, 15,6, 22,7 и 19,1°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.
Полиморфная форма В соединения X
В дополнительном аспекте изобретения предложена полиморфная форма В соединения X. Эта полиморфная форма может быть охарактеризована тем, что дает по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием СиКа излучения: 9,3 и 23,4.
Полиморфная форма В соединения X характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу как показано на фиг. 3.
Десять пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке для этой полиморфной формы [угол 2тета (2θ), интенсивность (%)] представляют собой 9,3 (100%), 23,4 (75,0%), 10,5 (63,6%), 17,7 (54,3%), 21,0 (48,1%), 16,1 (46,4%), 26,1 (44,2%), 18,6 (41,8%), 26,7 (32,2%) и 20,6 (30,9%).
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма В соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 9,3°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма В соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 23,4°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма В соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета примерно равных 9,3° и 23,4°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма В соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2тета примерно равных 9,3, 23,4, 10,5, 17,7, 21,0, 16,1, 26,1, 18,6, 26,7 и 20,6°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма В соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу, такую же, как картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанная на фиг. 3.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма В соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 9,3° плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма В соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 23,4° плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма В соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета равных 9,3° и 23,4°, где указанные значения могут отличаться на плюс или
- 16 029488
минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма В соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2тета равных 9,3, 23,4, 10,5, 17,7, 21,0, 16,1, 26,1, 18,6, 26,7 и 20,6°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.
Полиморфная форма С соединения X
В дополнительном аспекте изобретения предложена полиморфная форма С соединения X. Эта полиморфная форма может быть охарактеризована тем, что дает по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием СиКа излучения: 6,0 и 11,3.
Полиморфная форма С соединения X характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу как показано на фиг. 5.
Десять пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке для этой полиморфной формы [угол 2тета (2θ), интенсивность (%)] представляют собой 6,0 (100%), 11,3 (58,2%), 7,5 (40,5%), 10,3 (21,9%), 12,0 (20,1%), 24,9 (19,4%), 13,0 (16,9%), 14,5 (13,5%), 16,5 (13,5%) и 18,3 (11,8%).
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма С соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 6,0°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма С соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 11,3°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма С соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета примерно равных 6,0° и 11,3°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма С соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2тета примерно равных 6,0, 11,3, 7,5, 10,3, 12,0, 24,9, 13,0, 14,5, 16,5 и 18,3°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма С соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу, такую же, как картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанная на фиг. 5.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма С соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 6,0° плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма С соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 11,3° плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма С соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета равных 6,0° и 11,3°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма С соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2тета равных 6,0, 11,3, 7,5, 10,3, 12,0, 24,9, 13,0, 14,5, 16,5 и 18,3°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.
Полиморфная форма ϋ соединения X
В дополнительном аспекте изобретения предложена полиморфная форма Ό соединения X, которая, как полагают, является моногидратной кристаллической формой. Эта полиморфная форма может быть охарактеризована тем, что дает по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием СиКа излучения: 9,3 и 10,5.
Полиморфная форма Ό соединения X характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу как показано на фиг. 7.
Десять пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке для этой полиморфной формы [угол 2тета (2θ), интенсивность (%)] представляют собой 9,3 (100%), 10,5 (90,6%), 16,1 (75,8%), 26,1 (75,2%), 21,0 (70,9%), 20,6 (56,9%), 16,8 (56,5%), 17,7 (53,3%), 14,7 (41,3%) и 9,7 (38,3%).
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Ό соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 9,3°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Ό соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 10,5°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Ό соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими
- 17 029488
пиками при значениях 2-тета примерно равных 9,3° и 10,5°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Ό соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2тета примерно равных 9,3, 10,5, 16,1, 26,1, 21,0, 20,6, 16,8, 17,7, 14,7 и 9,7°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Ό соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу, такую же, как картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанная на фиг. 7.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Ό соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 9,3° плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Ό соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с по меньшей мере одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 10,5° плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Ό соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета равных 9,3° и 10,5°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Ό соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2тета равных 9,3, 10,5, 16,1, 26,1, 21,0, 20.6, 16,8, 17,7, 14,7 и 9,7°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.
Полиморфная форма Е соединения X
В дополнительном аспекте изобретения предложена полиморфная форма Е соединения X, которая, как полагают, является кристаллической 1,25-стехиометрически гидратной формой Соединения X. Эта полиморфная форма может быть охарактеризована тем, что дает по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием СиКа излучения: 9,2 и 22,9.
Полиморфная форма Е соединения X характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу как показано на фиг. 10.
Десять пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке для этой полиморфной формы [угол 2тета (2θ), интенсивность (%)] представляют собой: 9,2 (100%), 22,9 (84,0%), 14,6 (80,3%), 12,7 (77,8%),
16,5 (66,4%), 26,9 (60,3%), 9,7 (95,6%), 14,0 (52,3%), 10,4 (49,9%) и 19,5 (48,3%).
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Е соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 9,2°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Е соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 22,9°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Е соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета примерно равных 9,2° и 22,9°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Е соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2тета примерно равных 9,2, 22,9, 14,6, 12.7, 16,5, 26,9, 9,7, 14,0, 10,4 и 19,5°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Е соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу, такую же, как картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанная на фиг. 10.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Е соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 9,2° плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Е соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 22,9° плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Е соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета равных 9,2° и 22,9°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Е соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2тета равных 9,2, 22,9, 14,6, 12,7, 16,5, 26,9, 9,7, 14,0, 10,4 и 19,5°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.
Полиморфная форма Е соединения X
- 18 029488
В дополнительном аспекте изобретения предложена полиморфная форма Р соединения X, которая, как полагают, является 0,25-стехиометрически гидратной формой Соединения X. Эта полиморфная форма может быть охарактеризована тем, что дает по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием СиКа излучения: 18,7 и 8,99.
Полиморфная форма Р соединения X характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу как показано на фиг. 13.
Десять пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке для этой полиморфной формы [угол 2тета (2θ), интенсивность (%)] представляют собой: 18,7 (100%), 8,9 (87,7%), 15,1 (80,3%), 25,4 (74,6%),
14,5 (72,3%), 22,9 (69,6%), 9,9 (51,1%), 28,2 (42,0%), 8,2 (24,2%) и 11,9 (22,3%).
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Р соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 18,7°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Р соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 8,9°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Р соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета примерно равных 18,7° и 8,9°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Р соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2тета примерно равных 18,7, 8,9, 15,1, 25,4, 14,5, 22,9, 9,9, 28,2, 8,2 и 11,9°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Р соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу, такую же, как картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанная на фиг. 13.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Р соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 18,7° плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Р соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 8,9° плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Р соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета равных 18,7° и 8,9°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Р соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2тета равных 18,7, 8,9, 15,1, 25,4, 14,5, 22,9, 9,9, 28,2, 8,2 и 11,9°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.
Полиморфная форма К соединения X
В дополнительном аспекте изобретения предложена полиморфная форма К соединения X. Эта полиморфная форма может быть охарактеризована тем, что дает по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием СиКа излучения: 8,4 и 9,7.
Полиморфная форма К соединения X характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу, как показано на фиг. 16.
Десять пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке для этой полиморфной формы [угол 2тета (2θ), интенсивность (%)] представляют собой: 8,4 (100%), 9,7 (37,7%), 12,2 (32,4%), 15,1 (25,2%), 24,7 (20,7%), 9,0 (16,8%), 21,9 (13,9%), 19,5 (13,9%), 24,2 (13,8%) и 18,3 (11,8%).
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма К соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 8,4°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма К соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 9,7°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма К соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета примерно равных 8,4° и 9,7°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма К соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2тета примерно равных 8,4, 9,7, 12,2, 15,1, 24,7, 9,0, 21,9, 19,5, 24,2 и 18,3°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма К соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу, такую же, как картина дифракции
- 19 029488
рентгеновских лучей на порошке, показанная на фиг. 16.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма К соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 8,4° плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма К соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 9,7° плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма К соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета равных 8,4° и 9,7°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма К соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2тета равных 8,4, 9,7, 12,2, 15,1, 24,7, 9,0, 21,9, 19,5, 24,2 и 18,3°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.
В данном описании мезилатная соль Ы-(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метокси-5-{[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамида обозначена как "Мезилатная Соль Υ".
Полиморфная форма А Мезилатной Соли Υ
В дополнительном аспекте изобретения предложена полиморфная форма А Мезилатной Соли Υ. Эта полиморфная форма может быть охарактеризована тем, что дает по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием СиКа излучения: 5,6 и 6,5.
Полиморфная форма А Мезилатной Соли Υ характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу как показано на фиг. 18.
Десять пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке для этой полиморфной формы [угол 2тета (2θ), интенсивность (%)] представляют собой: 5,6 (100%), 6,5 (66,7%), 10,2 (97,2%), 21,0 (96,2%),
13,5 (91,7%), 22,7 (89,6%), 19,3 (80,6%), 27,3 (75,7%), 15,7 (71,2%) и 19,9 (66,7%).
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А Мезилатной Соли Υ, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 5,6°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А Мезилатной Соли Υ, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 6,5°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А Мезилатной Соли Υ, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета примерно равных 5,6° и 6,5°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А Мезилатной Соли Υ, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2-тета примерно равных 5,6, 6,5, 10,2, 21,0, 13,5, 22,7, 19,3, 27,3, 15,7 и 19,9°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А Мезилатной Соли Υ, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу, такую же, как картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанная на фиг. 18.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А Мезилатной Соли Υ, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 5,6° плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А Мезилатной Соли Υ, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 6,5° плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А Мезилатной Соли Υ, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета равных 5,6° и 6,5°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А Мезилатной Соли Υ, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2-тета равных 5,6, 6,5, 10,2, 21,0, 13,5, 22,7, 19,3, 27,3, 15,7 и 19,9°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.
Полиморфная форма В Мезилатной Соли Υ
В дополнительном аспекте изобретения предложена полиморфная форма В Мезилатной Соли Υ. Эта полиморфная форма может быть охарактеризована тем, что дает по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием СиКа излучения: 7,2 и 8,6.
Полиморфная форма В Мезилатной Соли Υ характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу, как показано на фиг. 20.
- 20 029488
Десять пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке для этой полиморфной формы [угол 2тета (2θ), интенсивность (%)] представляют собой: 7,2 (50,2%), 8,6 (55,2%), 15,3 (100%), 10,4 (92,6%), 25,7 (74,0%), 26,1 (63,9%), 16,4 (55,2%), 9,5 (47,5%), 22,1 (46,9%) и 18,8 (47,7%).
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма В Мезилатной Соли Υ, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с по меньшей мере одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 7,2°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма В Мезилатной Соли Υ, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 8,6°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма В Мезилатной Соли Υ, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета примерно равных 7,2° и 8,6°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма В Мезилатной Соли Υ, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2-тета примерно равных 7,2, 8,6, 15,3, 10,4, 25,7, 26,1, 16,4, 9,5, 22,1 и 18,8°.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма В Мезилатной Соли Υ, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу, такую же, как картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанная на фиг. 20.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма В Мезилатной Соли Υ, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 7,2° плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма В Мезилатной Соли Υ, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 8,6° плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма В Мезилатной Соли Υ, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета равных 7,2° и 8,6°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.
Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма В Мезилатной Соли Υ, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2-тета равных 7,2, 8,6, 15,3, 10,4, 25,7, 26,1, 16,4, 9,5, 22,1 и 18,8°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.
Перечень фигур
Все фигуры относятся к твердым формам соединения Ы-(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамида ("Соединение X") или его мезилатной соли, когда указано ("Мезилатная Соль Υ").
Фиг. 1. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке Формы А.
Фиг. 2. Термограмма ДСК Формы А.
Фиг. 3. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке Формы В.
Фиг. 4. Термограмма ДСК Формы В.
Фиг. 5. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке Формы С.
Фиг. 6. Термограмма ДСК Формы С.
Фиг. 7. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке Формы Ό (Моногидрат).
Фиг. 8. Термограмма ДСК Формы Ό Моногидрата.
Фиг. 9. Термограмма ТГА Формы Ό Моногидрата.
Фиг. 10. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке Формы Е (Гидратированная форма).
Фиг. 11. Термограмма ДСК Формы Е (Гидратированная форма).
Фиг. 12. Термограмма ТГА Формы Е (Гидратированная форма).
Фиг. 13. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке Формы Р (Гидратированная форма).
Фиг. 14. Термограмма ДСК Формы Р (Гидратированная форма).
Фиг. 15. Термограмма ТГА Формы Р (Гидратированная форма).
Фиг. 16. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке Формы К.
Фиг. 17. Термограмма ДСК Формы К.
Фиг. 18. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке Формы А Мезилатной соли.
Фиг. 19. Термограмма ДСК Формы А Мезилатной соли.
Фиг. 20. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке Формы В Мезилатной соли.
Фиг. 21. Термограмма ДСК Формы В Мезилатной соли.
Методики химического синтеза и биологического анализа
Следующие сокращения могут быть использованы: ЕНР означает тетрагидрофуран; Э1РЕЛ означает диизопропилэтиламин; насыщ. означает насыщенный водный раствор; РСС означает флэшколоночную хроматографию с использованием диоксида кремния; ΤРА означает трифторуксусную кислоту; к.т. означает комнатную температуру; ΏΜΕ означает Ν,Ν-диметилформамид; ΌΜδΘ означает ди- 21 029488
метилсульфоксид; ΌΜΑ означает Ν,Ν-диметилацетамид; Е!ОАс означает этилацетат; ч. означает час(ы); протонный ЯМР: ('Н ЯМР) определяли с использованием дейтерированного диметилсульфоксида при 400 или 500МГц при примерно 20-30°С, если не указано иное. Использованы стандартные сокращения для ЯМР (8 означает синглет; й означает дублет; йй означает дублет дублетов; ! означает триплет; ς означает квартет; р означает пентет; т означает мультиплет; Ъг означает широкий; и так далее). Когда железо упоминается в качестве реагента, оно представляет собой порошок железа, 325 меш и восстановленный водород. Приведенные значения анализа (мкМ) для данного примера представляют собой значения концентрации, при которой наблюдается 50%-ное ингибирование (ГС50)-Дифракцию рентгеновских лучей на порошке (ХКРИ) осуществляли с использованием оборудования Вгикег Ό4. Рентгеновскую порошковую дифрактограмму определяли путем закрепления образца кристаллического материала на монокристаллической кремниевой пластинке (88С) Вгикег и разравнивания образца в тонкий слой с помощью предметного стекла. Образец вращали со скоростью 30 об/мин (для улучшения статистических подсчетов) и облучали рентгеновскими лучами, генерируемыми медной длинно-тонкофокусной трубкой, работающей при 40 кВ и 40 мА, с длиной волны 1,5418 Ангстрем (СиКа излучение). Коллимированный пучок рентгеновских лучей от источника пропускали через установку с автоматически регулируемой расходимостью щелей при У20 (длина пути 20 мм), и отраженное излучение направляли через антирассеивающую щель 5,89 мм и детекторную щель 9,55 мм. Образец подвергали воздействию в течение 0,03 с с шагом 2-тета 0,00570° (непрерывный режим сканирования) в интервале углов 2-тета от 2 градусов до 40 градусов в режиме тета-тета. Время прогона составляло 3 минуты 36 секунд. Этот прибор был оснащен детектором, определяющим изменение положения (Ьупхеуе). Контроль и сбор данных осуществляли с помощью Ие11 Орйр1ех 686 ΝΤ 4.0 ^огк8!а!юп, работающего с программным продуктом Э|ГГгас+. Дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) осуществляли с использованием дифференциального сканирующего калориметра "ТА Тшйгитейз 01000. Как правило, менее чем 5 мг материала, помещенного в стандартный алюминиевый тигель с крышкой, нагревали в диапазоне температур от 25°С до 300°С с постоянной скоростью нагревания 10°С/мин. Использовали продувку газообразным азотом со скоростью потока 50 мл/мин. Любую кристаллическую форму, которая дает дифрактограммы ХКРИ или термограммы ДСК по существу идентичные тем, которые здесь описаны, входят в объем настоящих изобретений. Специалист в данной области техники способен определить сходство по существу дифрактограмм и термограмм.
Анализ 1. Анализ клеточного фосфорилирования ЕСРК с делецией в экзоне 19 (активирующий одиночный мутант).
Линию клеток легких человека РС9 (ЕСРК с делецией в экзоне 19) получали из Американской коллекции типовых культур. РС9 сохраняли в среде КРΜI 1640, содержащей 10%-ную эмбриональную телячью сыворотку и 2 мМ глутамин. Клетки выращивали в увлажняемом инкубаторе при 37°С с 5% СО2. Анализы для измерения клеточного фосфорилирования эндогенного р-ЕСРК в клеточных лизатах осуществляли согласно протоколу, описанному в К&И §у8!ет8 Иио8е! ГС Нитап Р1ю8р1ю-ЕСР К ЕЫ8А (К&И §у8!ет8, номер по каталогу #ИУС1095).
40 мкл клеток высевали (10000 клеток/лунка) в ростовую среду в черных 384-луночных планшетах Согшпд с прозрачным дном и инкубировали при 37°С с 5% СО2 в течение ночи. Клетки акустически дозировали с использованием Ес1о 555, при этом соединения серийно разбавляли в 100%-ном ЭМ8О. Планшеты инкубировали в течение дополнительных 2 ч, затем среду отсасывали и в каждую лунку добавляли 40 мкл 1х буфера для лизиса. Черные 384-луночные планшеты Сгешег с высоким связыванием покрывали иммобилизованным антителом и затем блокировали 3%-ным В8А. После удаления блока 15 мкл лизата переносили в черные 384-луночные планшеты Сгешег с высоким связыванием и инкубировали в течение 2 ч. После аспирации и промывки планшетов РВ§ добавляли 20 мкл детектируемого антитела и инкубировали в течение 2 ч. После аспирации и промывки планшетов РВ§ добавляли 20 мкл флуорогенного пероксидазного субстрата 0иап1аВ1и (ТЪегто Р|8Нег §с1епййс, номер по каталогу 15169) и инкубировали в течение 1 ч. В планшеты добавляли 20 мкл раствора, блокирующего 0иап1аВ1и, и флуоресценцию считывали на планшет-ридере Епу18юп с использованием длины волны возбуждения 352 нм и длины волны излучения 460 нм. Данные, полученные с каждым соединением, вводили в программный пакет (такой как Ойдш) для аналитической аппроксимации кривых. Исходя из этих данных получали значения ГС50, определенные путем расчета концентрации соединения, которое требуется для получения 50% эффекта.
Анализ 2. Анализ клеточного фосфорилирования Й858К/Т790М ЕСРК (двойной мутант).
Линии клеток легких человека N0-41975 получали из Американской коллекции типовых культур. ΝΟΉ1975 сохраняли в среде КРΜI 1640, содержащей 10%-ную эмбриональную телячью сыворотку и 2 мМ глутамин. Клетки выращивали в увлажняемом инкубаторе при 37°С с 5% СО2. Анализы для измерения клеточного фосфорилирования эндогенного р-ЕСРК в клеточных лизатах осуществляли согласно протоколу, описанному в Ρ&Ό §у8!ет8 Эио8е1 ГС Нитап Р1ю8р1ю-ЕСР К ЕЫ8А (Ρ&Ό §у8!ет8, номер по каталогу #ΌΥΟ095). 40 мкл клеток высевали (10000 клеток/лунка) в ростовую среду в черных 384луночных планшетах Согшпд с прозрачным дном и инкубировали при 37°С с 5% СО2 в течение ночи. Клетки акустически дозировали с использованием Ес1о 555, при этом соединения серийно разбавляли в
- 22 029488
100%-ном ΏΜδΟ. Планшеты инкубировали в течение дополнительных 2 ч, затем среду отсасывали и в каждую лунку добавляли 40 мкл 1х буфера для лизиса. Черные 384-луночные планшеты Огетег с высоким связыванием покрывали иммобилизованным антителом и затем блокировали 3%-ным В5Л. После удаления блока, 15 мкл лизата переносили в черные 384-луночные планшеты Огетег с высоким связыванием и инкубировали в течение 2 ч. После аспирации и промывки планшетов РВ5 добавляли 20 мкл детектируемого антитела и инкубировали в течение 2 ч. После аспирации и промывки планшетов РВ5 добавляли 20 мкл детектируемого антитела и инкубировали в течение 2 ч. После аспирации и промывки планшетов РВ5 добавляли 20 мкл флуорогенного пероксидазного субстрата С)иап1аВ1и (ТЬегшо р18Ьег Зшепййс, номер по каталогу 15169) и инкубировали в течение 1 ч. В планшеты добавляли 20 мкл раствора, блокирующего С)иап1аВ1и. и флуоресценцию считывали на планшет-ридере Επνίδίοπ с использованием длины волны возбуждения 352 нм и длины волны излучения 460 нм. Данные, полученные с каждым соединением, вводили в программный пакет (такой как Опдт) для аналитической аппроксимации кривых. Исходя из этих данных получали значения 1С50, определенные путем расчета концентрации соединения, которое требуется для получения 50% эффекта. Анализ 3: анализ клеточного фосфорилирования ЕОРК дикого типа. Линию клеток толстой кишки человека ЬоУо получали из Американской коллекции типовых культур. ЬоУо сохраняли в среде КРМ1 1640, содержащей 3%-ную обедненную эмбриональную телячью сыворотку и 2 мМ глутамин. Клетки выращивали в увлажняемом инкубаторе при 37°С с 5% СО2. Анализы для измерения клеточного фосфорилирования эндогенного р-ЕОРК в клеточных лизатах осуществляли согласно протоколу, описанному в К&Э Зу81ет8 ЭиоЗе! 1С Нитап РЬо8рЬо-ЕОР К ЕЫ5А (К&Э 5у81ет8, номер по каталогу #ЭУС1095). 40 мкл клеток высевали (15000 клеток/лунка) в ростовую среду в черных 384-луночных планшетах Согшпд с прозрачным дном и инкубировали при 37°С с 5% СО2 в течение ночи. Клетки акустически дозировали с использованием ЕсЬо 555, при этом соединения серийно разбавляли в 100%-ном ΏΜ8Ο. Планшеты инкубировали в течение дополнительных 2 ч, затем стимулировали 100 нг/мл в течение 10 мин и среду отсасывали и в каждую лунку добавляли 40 мкл 1 х буфера для лизиса. Черные 384-луночные планшеты Огетег с высоким связыванием покрывали иммобилизованным антителом и затем блокировали 3%-ным В5А. После удаления блока, 15 мкл лизата переносили в черные 384-луночные планшеты Огетег с высоким связыванием и инкубировали в течение 2 ч. После аспирации и промывки планшетов РВ5 добавляли 20 мкл детектируемого антитела и инкубировали в течение 2 ч. После аспирации и промывки планшетов РВ5 добавляли 20 мкл флуорогенного пероксидазного субстрата С)иап1аВ1и (ТЬегто р1зЬег Зтепййс, номер по каталогу 15169) и инкубировали в течение 1 ч. В планшеты добавляли 20 мкл раствора, блокирующего С)иап1аВ1и. и флуоресценцию считывали на планшет-ридере Еп^8юп с использованием длины волны возбуждения 352 нм и длины волны излучения 460 нм. Данные, полученные с каждым соединением, вводили в программный пакет (такой как Опдт) для аналитической аппроксимации кривых. Исходя из этих данных получали значения 1С50, определенные путем расчета концентрации соединения, которое требуется для получения 50% эффекта.
Данные анализа (мкМ) для соединений Примеров этой заявки показаны в таблице ниже. Хотя данные анализа изложены с определенным количеством значащих цифр, это не следует воспринимать как представление того, что данные определяют с точностью именно до этого количества значащих цифр.
№ Примера Анализ 1 Анализ 2 Анализ 3
1 0,007614 0,004956 0,4744
2 0,001291 0,001504 0,04122
3 0,01054 0,01549 0,5222
4 0,01273 0,0016 0,5099
5 0,02059 0,003402 0,8225
6 0,002183 0,0006695 0,1959
7 0,003262 0,0006825 0,1606
8 0,02239 0,005481 1,17
9 0,009959 0,002818 0,8744
10 0,07377 0,03998 8,427
11 0,02854 0,01871 1,599
12 0,03613 0,005821 1,393
13 0,1388 0,01926 11,91
14 0,05328 0,01912 12,48
- 23 029488
15 0,01399 0,05524 1,067
16 0,1437 0,07052 >18,92
17 0,02344 0,005644 0,772
18 0,06644 0,03138 2,696
19 0,002149 0,001463 0,07081
20 0,007487 0,005276 0,1929
21 0,002948 0,002339 0,1283
22 0,002137 0,001524 0,07336
23 0,01694 0,01759 3,018
24 0,001327 0,0008856 0,03567
25 0,0005811 0,000238 0,01092
26 0,002289 0,001925 0,05831
27 0,00561 0,01142 0,3177
28 0,01292 0,01144 0,4938
28А 0,01975 0,01271 1,443
29 0,001228 0,0008846 0,04652
30 0,07375 0,05211 1,613
31 0,03746 0,00734 2,506
32 0,138 0,02378 10,53
33 0,8916 1,158 11,86
34 0,009044 0,003767 0,1526
35 0,008571 0,006772 0,2623
36 0,04329 0,03272 1,051
37 0,002112 0,001814 0,04859
38 0,005092 0,004405 0,5384
39 0,002336 0,001005 0,2484
40 0,0124 0,01477 >30
41 0,02863 0,0295 1,841
42 0,005192 0,005161 0,4542
43 0,01817 0,01055 1,34
44 0,03329 0,0256 3,64
45 46 47 48 49 50 51 52 53 0,1102 0,1289 0,1939 0,03988 0,0742 0,1145 0,01296 0,02603 0,03537 0,041 0,09293 0,1192 0,03098 0,05097 0,1297 0,007713 0,01501 0,02824 7,396 7,091 15,45 1,579 3,093 7,626 0,4622 1,4 2,638
54 0,003217 0,002803 0,1832
55 0,006433 0,002863 0,5066
56 0,04433 0,02922 3,504
57 0,006455 0,01452 0,08931
58 0,007085 0,01683 0,1786
59 0,002266 0,003021 0,02816
60 0,0146 0,04886 0,6241
- 24 029488
Пример 1. ^{4-Метокси-2-[1-метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-5-[(5-метил-4-пиразоло[1,5-а] пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)амино] фенил}проп-2-енамид.
Акрилоилхлорид (0,331 мл, 1М в ТНР, 0,33 ммоль) добавляли по каплям к раствору 6-метокси-4-(1метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-/У7-[5-метил-4-(пиразоло[1,5-а]-пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил] бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 1, 146 мг, 0,33 ммоль) и БГРЕА (0,086 мл, 0,50 ммоль) в ТНР (4 мл) при -10°С в течение 1-минутного периода в атмосфере Ν2. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в СН2С12 (5 мл) с небольшим количеством СН3ОН. Этот раствор затем промывали насыщ. №НСО3 (2 мл), сушили (Мд§О4) и затем концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС, элюирования 5-25% СН3ОН в СН2С12 и концентрирования соответствующих фракций в вакууме получили материал, который растворяли в смеси СН2С12:7н. метанольный аммиак 100:8 (1 мл) и фильтровали через набивку 1 г диоксида кремния. В результате концентрирования полученного раствора получили указанное в заголовке соединение (70 мг, 38%) в виде бледно-оранжевой пены; 1Н ЯМР: 2.27 (3Н, з), 2.37 (2Н, т), 2.42 (3Н, з), 2.532.57 (2Н, т), 2.97 (2Н, т), 3.87 (3Н, б), 5.66 (2Н, б), 6.14 (1Н, б), 6.39 (1Н, б), 6.86 (1Н, з), 7.07 (1Н, ΐ), 7.42 (1Н, т), 7.98 (1Н, з), 8.17 (1Н, з), 8.32 (1Н, з), 8.48 (1Н, б), 8.58 (1Н, з), 8.81 (1Н, б), 9.29 (1Н, з); т/ζ: Е8+ МН+ 496.
Пример 2. ^(5-{[5-Хлор-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-4-метокси-2-[1-метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]фенил)проп-2-енамид.
Акрилоилхлорид (0,217 мл, 1М в ТНР, 0,22 ммоль) добавляли по каплям к суспензии №-[5-хлор-4(1Н-индол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -4-метокси-6-( 1 -метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)бензол-1,3диамина (промежуточное соединение 7, 100 мг, 0,22 ммоль) и БГРЕА (0,057 мл, 0,33 ммоль) в ТНР (3 мл) при -5°С в течение 1-минутного периода в атмосфере Ν2. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в СН2С12 (5 мл) с несколькими каплями СН3ОН и промывали насыщ. №НСО3 (2 мл). Органический раствор затем сушили (Мд§О4) и загружали на диоксид кремния в вакууме. В результате очистки посредством РСС, элюирования 5-25% СН3ОН в СН2С12 и концентрирования соответствующих фракций в вакууме получили остаток, который промывали СН3ОН (0,3 мл) и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 31%) в виде бежевого кристаллического твердого вещества. Ή ЯМР: 2.28 (3Н, з), 2.38 (2Н, т), 2.55 (2Н, т), 2.98 (2Н, б), 3.85 (3Н, з), 5.6-5.72 (2Н, т), 6.15 (1Н, т), 6.41 (1Н, т), 6.88 (1Н, з), 7.10 (1Н, ΐ), 7.18 (1Н, ΐ), 7.47 (1Н, б), 7.98 (1Н, з), 8.33 (1Н, з), 8.36 (1Н, б), 8.42 (1Н, з), 8.49 (1Н, з), 9.29 (1Н, з), 11.86 (1Н, з); т/ζ: Е8+ МН+ 515.
Пример 3. Ν-(5-{ [4-(1Н-Индол-3 -ил)-5 -метилпиримидин-2-ил]амино } -4-метокси-2-[4-метилпиперазин-1 -ил] фенил)проп-2-енамид.
Акрилоилхлорид (0,025 мл, 0,30 ммоль) добавляли по каплям к №-[4-(1Н-индол-3-ил)-5метилпиримидин-2-ил]-4-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3-диамину (промежуточное соеди нение 12, 135 мг, 0,30 ммоль) и БРЕА (0,090 мл, 0,33 ммоль) в СН2С12 (10 мл) и БМР (2 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем оставляли нагреваться до к.т. Смесь затем разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали СН2С12 (40 мл). Полученный органический раствор промывали насыщенным №ьСО3 (20 мл) и затем насыщенным рассолом (20 мл). Раствор затем сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС, элюируя 1-5% 7М метанольным аммиаком в СН2С12, получили неочищенный продукт. Дополнительная очистка препаративной НРЬС (колонка \Уа1сгз ЗииИге, диоксид кремния 5 мкм, диаметр 19 мм, длина 100 мм) с элюированием смесями понижающейся полярности воды (содержащей 0,1%-ную муравьиную кислоту) и Ο43ΟΝ с последующей НРЬС (колонка \Уа1егз ХВпбде Ргер С18 ОВБ. диоксид кремния 5 мкм, диаметр 19 мм, длина 100 мм) с элюированием смесями понижающейся полярности воды (содержащей 1% ΝΉ3) и Ο43ΟΝ дала указанное в заголовке соединение (23 мг, 15%) в виде белого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.26 (3Н, з), 2.37 (3Н, з), 2.48-2.57 (4Н, т), 2.87 (4Н, ΐ), 3.84 (3Н, з), 5.70 (1Н, б), 6.18 (1Н, бб), 6.59 (1Н, бб), 6.87 (1Н, з), 7.05 (1Н, бб), 7.15 (1Н, ΐ), 7.44 (1Н, б), 7.83 (1Н, з), 7.98 (1Н, б), 8.22 (1Н, з), 8.34 (1Н, б), 8.49 (1Н, з), 8.97 (1Н, з), 11.68 (1Н, з); т/ζ: Е8+ МН+ 498,60.
Пример 4. ^{5-[(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-2-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1 -ил] -4-метоксифенил} проп-2 -енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,042 мл, 0,51 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли по каплям к смеси Ν-(5хлор-4-пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)-4-[(3К)-3 -диметиламино-пирролидин-1 -ил] -6-метоксибензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 18, 245 мг, 0,51 ммоль) и БРЕЛ (0,097 мл, 0,56 ммоль) в СН2С12 (10 мл), которую охлаждали на бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 2 часов и затем промывали рассолом, сушили (№-ь8О3) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС, элюируя 2% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12, получили пену после концентрирования в вакууме. Эту пену растирали с использованием СН2С12 и диэтилового эфира и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (157 мг, 58%) в виде желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.68-1.83 (1Н, т), 2.05-2.16 (1Н, т), 2.18 (6Н, з), 2.642.76 (1Н, т), 3.18-3.29 (3Н, т), 3.36-3.47 (1Н, т), 3.77 (3Н, з), 5.67 (1Н, бб), 6.16 (1Н, бб), 6.48 (1Н, бб), 6.54 (1Н, з), 7.12 (1Н, ΐ), 7.37 (1Н, ΐ), 7.43 (1Н, з), 8.28-8.46 (2Н, т), 8.55 (1Н, з), 8.83 (1Н, б), 8.94 (1Н, з),
- 25 029488
9.37 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 533,5.
Пример 5. \-{5-[(5-Хлор-4-пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)амино] -2-[3-диметиламиноазетидин-1 -ил] -4-метоксифенил}проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,038 мл, 0,47 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору \-(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метоксибензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 24, 220 мг, 0,47 ммоль) и ΌΣРЕА (0,090 мл, 0,52 ммоль) в СН2С12 (5 мл), который охлаждали на бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 3 ч и затем промывали рассолом, сушили (\а28О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС, элюируя 0-5% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12, получили указанное в заголовке соединение (221 мг, 90%) в виде желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.09 (6Н, 5), 3.08 (1Н, р), 3.55-3.62 (2Н, т), 3.76 (3Н, 5), 3.97 (2Н, 1), 5.66 (1Н, бб), 6.16 (1Н, бб), 6.25 (1Н, 5), 6.45 (1Н, бб), 7.10 (1Н, бб), 7.35 (1Н, 5), 7.39 (1Н, бб), 8.25-8.40 (1Н, т), 8.35 (1Н, 5), 8.45 (1Н, 5), 8.81 (1Н, б), 8.92 (1Н, 5), 9.24 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 519,56.
Пример 6. \-{5-[(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-2-[2-диметиламиноэтилметиламино] -4 -метоксифенил} проп-2 -енамид.
Акрилоилхлорид (1,248 мл, 1М в ТНР, 1,25 ммоль) добавляли по каплям к \4-[5-хлор-4(пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -ил)пиримидин-2-ил] -\' - [2-(диметиламино)этил] -5 -метокси-Ν1 -метилбензол1,2,4-триамину (промежуточное соединение 33, 530 мг, 1,13 ммоль) и Ό1ΡΕΑ (0,244 мл, 1,36 ммоль) в ТНР (20 мл), который охлаждали до 0°С. Эту смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в СН2С12 (100 мл), затем промывали последовательно насыщенным \аНСО3 (25 мл), водой (25 мл) и насыщенным рассолом (25 мл). Органический раствор концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС, элюируя 0-20% 2М метанольного аммиака в СН2С12, и дополнительной очистки посредством РСС, элюируя 0-20% СН3ОН в СН2С12, получили коричневую смолу. ЖХ-МС анализ показал, что все еще присутствуют примеси. Предприняли дополнительную очистку посредством РСС, элюируя 0-20% СН3ОН в СН2С12. Соответствующие фракции концентрировали с получением коричневой смолы, содержащей указанное в заголовке соединение. Попытки превратить эту смолу в твердое вещество путем растирания не удались. Лиофилизация из смеси СН3С\/вода также не удалась, но лиофилизация из смеси СН3ОН/вода дала коричневое полутвердое вещество. В результате растирания полутвердого вещества с диэтиловым эфиром с последующим выпариванием эфира получили указанное в заголовке соединение (191 мг, 32%) в виде бледножелтого порошкообразного твердого вещества; 'Н ЯМР: (СЭС13) 2.28 (6Н, 5), 2.32 (2Н, 1), 2.71 (3Н, 5), 2.84-2.92 (2Н, т), 3.87 (3Н, 5), 5.67 (1Н, бб), 6.29 (1Н, бб), 6.37 (1Н, бб), 6.80 (1Н, 5), 6.89 (1Н, 1б), 7.237.33 (1Н, т), 7.46 (1Н, 5), 8.45 (1Н, 5), 8.52 (1Н, б), 8.56 (1Н, б), 8.94 (1Н, 5), 9.39 (1Н, 5), 10.09 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 521,29.
Пример 7. \-{2-[(3аК,6аК)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,2-с]пиррол-1-ил]-5-[(5-хлор4-пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)амино] -4-метоксифенил}проп-2-енамид.
Акрилоилхлорид (1Мв ТНР, 0,225 мл, 0,22 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли по каплям к смеси 4[(3аК,6аК)-5-метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,2-с]пиррол-1-ил]-\-(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-6-метоксибензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 35, 105 мг, 0,21 ммоль) и ЭРЕА (0,041 мл, 0,24 ммоль) в СН2С12 (3 мл), которую охлаждали на бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч, промывали рассолом и затем концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС, элюируя 0-2,5% 7н. метанольного аммиака в СН2С12, получили указанное в заголовке соединение (60 мг, 52%) в виде бледно-желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.77-1.81 (1Н, т), 1.95-2.16 (5Н, т), 2.24-2.35 (1Н, т), 2.38-2.48 (1Н, т), 2.86-2.90 (1Н, т), 3.18-3.22 (1Н, т), 3.37-3.45 (1Н, т), 3.76 (3Н, 5), 4.33-4.37 (1Н, т), 5.68 (1Н, бб), 6.18 (1Н, бб), 6.51 (1Н, бб), 6.66 (1Н, 5), 7.10 (1Н, б1), 7.337.41 (1Н, т), 7.65 (1Н, 5), 8.3-8.4 (2Н, т), 8.56 (1Н, 5), 8.81 (1Н, б), 8.94 (1Н, 5), 9.38 (1Н, 5); т/ζ: Е8+, МН+ 545,57.
Пример 8. \-{5-[(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-4-метокси-2-[5метил-2,5 -диазаспиро [3.4] октан-2-ил] фенил} проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (5,71 мг, 0,06 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли по каплям к смеси \'-(5хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4-метокси-6-(5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2ил)бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 45, 31 мг, 0,06 ммоль) в СН2С12 (5 мл), которую охлаждали на бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 3 часов и затем промывали рассолом, сушили (\а2ЗО4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС, элюируя 0-2% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12, получили указанное в заголовке соединение (21 мг, 61%) в виде желтой пены; !Н ЯМР: 1.70 (2Н, бб), 1.98-2.11 (2Н, т), 2.37 (3Н, 5), 2.62 (2Н, 1), 3.65 (2Н, б), 3.76 (3Н, 5), 3.95 (2Н, б), 5.67 (1Н, б), 6.09-6.27 (2Н, т), 6.43 (1Н, бб), 7.10 (1Н, 1), 7.30 (1Н, 5), 7.34-7.45 (1Н, т), 8.35 (2Н, 5), 8.44 (1Н, 5), 8.81 (1Н, б), 8.92 (1Н, 5), 9.20 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 545,5.
Пример 9. \-{5-[(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-4-метокси-2-[1метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]фенил}проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,026 мл, 0,32 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли по каплям к смеси \'-(5хлор-4-пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)-4-метокси-6-( 1 -метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4- 26 029488
ил)бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 55, 150 мг, 0,32 ммоль) и ΌΕΡΕΑ (0,062 мл, 0,36 ммоль) в СН2С12 (5 мл), которую охлаждали на бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 3 часов и затем промывали рассолом, сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС, элюируя 2,5% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12, получили указанное в заголовке соединение (120 мг, 72%) в виде желтой пены; 1Н ЯМР: 2.28 (3Н, 8), 2.38 (2Н, 8), 2.54 (2Н, ΐ), 2.98 (2Н, б), 3.81 (3Н, 8), 5.62-5.73 (2Н, т), 6.14 (1Н, бб), 6.43 (1Н, бб), 6.88 (1Н, 8), 7.12 (1Н, 6ΐ), 7.39-7.47 (1Н, т), 7.83 (1Н, 8), 8.41-8.50 (2Н, т), 8.63 (1Н, 8), 8.85 (1Н, б), 8.95 (1Н, 8), 9.36 (1Н, 8); т/ζ: Ε8+ МН+ 516,25.
Пример 10. Ы-{5-[(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-2-[4-(2-диметиламино-2-оксоэтил)пиперазин-1 -ил] -4-метоксифенил}проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,030 мл, 0,37 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 2-(4-{2-амино-4-[(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-5метоксифенил}пиперазин-1-ил)-М,Ы-диметилацетамида (промежуточное соединение 57, 0,19 г, 0,35 ммоль) и ΌΓΡΕΆ (0,067 мл, 0,39 ммоль) в СН2С12 (5 мл). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч, затем разбавляли СН2С12 (20 мл) и промывали насыщенным рассолом (2x25 мл). Органический раствор сушили (М§ЗО4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС, элюируя 5%-ным СН3ОН в СН2С12, получили указанное в заголовке соединение (0,157 г, 75%) в виде желтого твердого вещества; !Н ЯМР: (СПС13) 2.76 (4Н, 8), 2.90-2.96 (4Н, т), 2.98 (3Н, 8), 3.12 (3Н, 8), 3.30 (2Н, 8), 3.87 (3Н, 8), 5.65-5.77 (1Н, т), 6.18-6.37 (2Н, т), 6.80 (1Н, 8), 6.90 (1Н, ΐ), 7.28 (1Н, б), 7.42 (1Н, 8), 8.44 (1Н, 8), 8.468.59 (3Н, т), 8.93 (1Н, 8), 9.33 (1Н, 8); т/ζ: Ε8+ МН+ 590,52.
Пример 11. (5)-Ы-{2-[4-(2-Аминопропаноил)пиперазин-1-ил]-5-[(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин3 -илпиримидин-2-ил)амино] -4-метоксифенил}проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (10,2 мкл, 0,13 ммоль) в СН2С12 (3 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору (§)-трет-бутил-Ы-[1-(4-{2-амино-4-[(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин2-ил)амино] -5 -метоксифенил}пиперазин-1 -ил)-1-оксопропан-2-ил]карбамата (промежуточное соединение 59, 65 мг) и ΌΡΕΑ (0,75 мл) в СН2С12 (10 мл), который охлаждали на бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 0,75 часа, затем гасили водой (10 мл) и 2М Ыа2СО3 (5 мл). Фазы отделяли и органический раствор сушили (М§ЗО4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в СН2С12 (3 мл) и затем обрабатывали ТРА (0,1 мл). После стояния в течение 0,25 ч добавляли вторую порцию ТРА (0,2 мл). После еще одного 0,25-часового периода этот раствор концентрировали в вакууме и очищали препаративной НРЬС (колонка \Уа1ег8 ЗииИге, диоксид кремния 5 мкм, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями понижающейся полярности воды (содержащей 0,1%-ную муравьиную кислоту) и СН3СЫ. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 6% от 5-хлор-Ы-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5а]пиридин-3-ил-пиримидин-2-амина) в виде белого твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.25 (3Н, 8), 2.83-2.96 (4Н, т), 3.65-3.82 (7Н, т), 4.14-4.23 (1Н, т), 5.73 (1Н, б), 61.9 (1Н, б), 6.64-6.70 (1Н, т), 6.69 (1Н, 8), 7.087.12 (1Н, т) 7.30-7.37 (1Н, т), 8.20-8.28 (2Н, т), 8.35-8.41 (2Н, т), 8.68 (1Н, 8), 8.80-8.84 (1Н, т), 8.95 (1Н, 8), 9.11-9.15 (1Н, т); т/ζ: Εδ+ МН+ 576,60.
Пример 12. Ы-{5-[(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-2-[(38)-3-диметиламинопирролидин-1 -ил] -4-метоксифенил} проп-2 -енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,042 мл, 0,52 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли по каплям к смеси (§)Ы1-[5-хлор-4-(пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-6метоксибензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 61, 250 мг, 0,52 ммоль) и ΌΓΡΕΑ (0,099 мл, 0,57 ммоль) в СН2С12 (5 мл), которую охлаждали на бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 3 ч и затем промывали рассолом, сушили (Яа28О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС, элюируя 2% 7н. метанольного аммиака в СН2С12, получили указанное в заголовке соединение (194 мг, 70%) в виде желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.69-1.83 (1Н, т), 2.05-2.16 (1Н, т), 2.19 (6Н, 8), 2.65-2.78 (1Н, т), 3.18-3.29 (3Н, т), 3.35-3.46 (1Н, т), 3.77 (3Н, 8), 5.67 (1Н, бб), 6.16 (1Н, бб), 6.48 (1Н, бб), 6.54 (1Н, 8), 7.12 (1Н, ΐ), 7.37 (1Н, ΐ), 7.43 (1Н, 8), 8.3-8.46 (2Н, т), 8.55 (1Н, 8), 8.83 (1Н, б), 8.94 (1Н, 8), 9.37 (1Н, 8); т/ζ: Ε3+ МН+ 533,5.
Пример 13. Ы-{5-[(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-4-метокси-2-[4метилпиперазин-1 -ил] фенил}проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,092 мл, 1,14 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли по каплям к смеси N'-(5хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3диамина (промежуточное соединение 63, 480 мг, 1,03 ммоль) и ΌΕΡΕΑ (0,214 мл, 1,24 ммоль) в СН2С12 (18 мл) при к.т. Через 0,25 ч добавляли дополнительное количество акрилоилхлорида (15 мг в 0,15 мл СН2С12). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч и затем промывали рассолом, сушили Ща2ЗО4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС, элюируя 2,5% 7н. метанольного аммиака в СН2С12, получили указанное в заголовке соединение (390 мг, 73%) в виде желтого твердого вещества после растирания с СН3ОН; 1Н ЯМР: 2.27 (3Н, 8), 2.53-2.61 (4Н, т), 2.84-2.97 (4Н, т), 3.77 (3Н, 8), 5.70 (1Н, б), 6.17 (1Н, б), 6.61 (1Н, бб), 6.89 (1Н, 8), 7.11 (1Н, ΐ), 7.3-7.42 (1Н, т), 8.10 (1Н, 8), 8.26-8.47 (2Н, т), 8.70 (1Н, 8), 8.83 (1Н, б), 8.96 (1Н, 8), 9.02 (1Н, 8); т/ζ: Ε3+ МН+ 519.
Пример 14. ^{5-[(5-Циано-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-4-метокси-2-[4- 27 029488
метилпиперазин-1 -ил] фенил}проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,017 мл, 0,21 ммоль) в СН2С12 (0,6 мл) добавляли к смеси 2-{[5-амино-2метокси-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амино } -4 -пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -илпиримидин-5 карбонитрила (промежуточное соединение 65, 87 мг, 0,19 ммоль) и ОГРЕЛ (0,063 мл, 0,38 ммоль) в СН2С12 (1,5 мл) при 0°С. Смесь затем перемешивали при 0°С в течение 4 ч (за это время добавляли дополнительные 0,5 экв. акрилоилхлорида). Смесь затем разбавляли СН2С12, дважды промывали насыщенным ЫаНСОз, затем водой и затем сушили (М§§04). В результате очистки посредством РСС, элюируя 06% метанольным аммиаком в СН2С12, получили указанное в заголовке соединение (67 мг, 69%) в виде желтого твердого вещества; Ή ЯМР: (102°С) 2.30 (3Н, 5), 2.56-2.59 (4Н, т), 2.93-2.96 (4Н, т), 3.78 (3Н, 5), 5.67-5.7 (1Н, т), 6.16 (1Н, й), 6.44-6.51 (1Н, т), 6.95 (1Н, 5), 7.11 (1Н, ΐ), 7.35 (1Н, ΐ), 8.20 (1Н, 5), 8.32 (1Н, й), 8.66 (1Н, 5), 8.72 (1Н, Ьг 5), 8.76 (1Н, й), 8.91 (1Н, 5), 8.96 (1Н, Ьг 5); т/ζ: Е8+ МН+ 510,5.
Пример 15. Ν-(5-{ [4-(1Н-Индол-3 -ил)пиримидин-2-ил]амино } -4-метокси-2-{4-метилпиперазин-1 ил]фенил)проп-2-енамид.
К перемешиваемому раствору №-[4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 66, 96 мг, 0,22 ммоль) в СН2С12 (15 мл) при 2°С добавляли ЭРЕЛ (0,039 мл, 0,22 ммоль) и акрилоилхлорид (0,018 мл, 0,22 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 2°С в течение 0,25 ч, затем оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение еще 3,5 ч. Смесь затем разбавляли СН3ОН (10 мл), загружали непосредственно на диоксид кремния. В результате очистки посредством РСС, элюируя 0-10% СН3ОН в СН2С12 (содержащим 1% концентрированный аммиак (водн.)) получили не совсем белое твердое вещество, которое, по-видимому, содержало ОШЕАНО согласно ЯМР-анализу. Это твердое вещество затем растворяли в смеси 1:1 СН2С12/2-метилтетрагидрофуран (30 мл) и полученный раствор промывали раствором №ЮН (2М, 2x30 мл), водой (2x30 мл) и затем насыщенным рассолом (30 мл). Органический раствор сушили (М§§04) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2 мг, 2%) в виде белого твердого вещества после растирания с диэтиловым эфиром. Маточные жидкости от растирания концентрировали в вакууме с получением второго образца указанного в заголовке соединения (10 мг, 9%) в виде белого твердого вещества; !Н ЯМР: 2.27 (3Н, 5), 2.55 (4Н, 5), 2.82-2.95 (4Н, т), 3.84 (3Н, й), 5.73 (1Н, й), 6.24 (1Н, йй), 6.62 (1Н, йй), 6.89 (1Н, 5), 7.07-7.21 (2Н, т), 7.25 (1Н, й), 7.46 (1Н, й), 7.89 (1Н, 5), 8.29 (1Н, й), 8.32 (1Н, й), 8.42 (1Н, 5), 8.69 (1Н, 5), 9.01 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 484,62.
Пример 16. ^[4-Метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-[(4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]фенил]проп-2-енамид.
(2,3,4,5,6-Пентафторфенил)проп-2-еноат (0,030 мл, 0,19 ммоль) добавляли по каплям к раствору 4метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-№-(4-пиразоло[1,5-а]-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 69, 67 мг, 0,16 ммоль) в ΌΜΕ (0,6 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч и затем разбавляли СН2С12 (9 мл). Этот раствор добавляли к диоксиду кремния 1,5д для флэш-хроматографии, который увлажняли СН2С12 в загруженном сухим способом картридже, и неочищенный продукт элюировали с диоксида кремния с использованием СН2С12. В результате дополнительной очистки посредством РСС, элюируя 2-7% 2 н. метанольного аммиака в СН2С12 получили материал, который дополнительно очищали посредством РСС, элюируя 5-20% СН3ОН в СН2С12. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме, и в результате растирания получили кристаллическое твердое вещество, которое промывали ТНР (0,1 мл) с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 28%) в виде бежевого кристаллического твердого вещества; 'Н ЯМР: 2.332.43 (3Н, т), 2.62-2.81 (4Н, т), 2.94 (4Н, 5), 3.85 (3Н, 5), 5.72 (1Н, й), 6.18 (1Н, т), 6.55-6.69 (1Н, т), 6.89 (1Н, 5), 7.05 (1Н, т), 7.26 (1Н, й), 7.35-7.43 (1Н, т), 8.15 (1Н, 5), 8.34 (1Н, й), 8.44 (1Н, й), 8.49 (1Н, 5), 8.79 (1Н, й), 8.80 (1Н, 5), 9.03 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 485.
Пример 17. Ν-(5-{[5-Хлор-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-4-метокси-2-{4-метилпиперазин-1-ил}фенил)проп-2-енамид.
Акрилоилхлорид (0,621 мл, 1М в ТНР, 0,62 ммоль) добавляли по каплям к №-[5-хлор-4-(1Н-индол3 -ил)пиримидин-2-ил] -4-метокси-6-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензол-1,3-диамину (промежуточное соединение 74, 288 мг, 0,62 ммоль) и ОШЕЛ (0,119 мл, 0,68 ммоль) в ТНР (15 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем оставляли нагреваться до к.т. Смесь затем разбавляли водой (15 мл) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в смеси СН2С12 (20 мл) и СН3ОН (5 мл) и полученный раствор промывали водой и насыщенным рассолом. Органический раствор сушили (М§§04) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС, элюируя 1-8% 7М метанольного аммиака в СН2С12, получили неочищенный продукт в виде бледнокоричневой сухой пленки. Этот материал растворяли в СН2С12, и бежевое твердое вещество осаждалось из раствора. Этот раствор разбавляли диэтиловым эфиром и затем смесь фильтровали. Собранное твердое вещество промывали дополнительным количеством диэтилового эфира и сушили с получением указанного в заголовке соединения (134 мг, 42%) в виде бежевого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.27 (3Н, 5), 2.53-2.59 (4Н, т), 2.87-2.94 (4Н, т), 3.79 (3Н, 5), 5.70 (1Н, й), 6.17 (1Н, йй), 6.60 (1Н, йй), 6.89 (1Н, 5), 7.01 (1Н, ΐ), 7.16 (1Н, ΐ), 7.45 (1Н, й), 8.20 (1Н, 5), 8.27 (1Н, й), 8.35 (1Н, 5), 8.43 (1Н, 5), 8.49 (1Н, й), 8.96 (1Н,
- 28 029488
5), 11.81 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 518,51.
Пример 18. Ы-(4-Метокси-5-{[5-метил-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{4-метилпиперазин-1 -ил} фенил)проп-2-енамид.
Акрилоилхлорид (0,358 мл, 1М в ТНР, 0,36 ммоль) добавляли по каплям к смеси 4-метокси-№-[5метил-4 -(1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -6-(4 -метилпиперазин-1 -ил)бензол-1,3 -диамина (промежуточное соединение 77, 164 мг, 0,36 ммоль) и ЭРЕА (0,069 мл, 0,39 ммоль) в ТНР (15 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до
k. т. Смесь затем разбавляли водой (15 мл) и концентрировали в вакууме. Полученный материал растворяли в смеси СН2С12 (20 мл) и СН3ОН (5 мл). Полученный раствор промывали водой и насыщенным рассолом. Органический раствор затем сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС, элюируя 1-8% 7М метанольного аммиака в СН2С12, после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получили желтую сухую пленку. Этот материал растворяли в СН2С12 и полученный раствор разбавляли диэтиловым эфиром, что привело к бежевому твердому веществу, выпадающему в осадок из раствора. Это твердое вещество собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (96 мг, 52%); Ή ЯМР: 2.26 (3Н, 5), 2.37 (3Н, 5), 2.51 (4Н, 5), 2.87 (4Н, 5), 3.83 (3Н, 5), 3.89 (3Н, 5), 5.70 (1Н, а), 6.17 (1Н, а), 6.60 (1Н, аа), 6.86 (1Н, 5), 7.09 (1Н, ΐ), 7.22 (1Н, ΐ), 7.48 (1Н, ά), 7.87 (1Н, 5), 8.05 (1Н, 5), 8.21 (1Н, 5), 8.37 (1Н, ά),
8.46 (1Н, 5), 9.00 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 512,46.
Пример 19. ^(2-{2-Диметиламиноэтилметиламино } -4 -метокси-5 -{[5 -метил-4-( 1 -метилиндол-3 -ил) пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.
Акрилоилхлорид (0,026 мл, 1М в ТНР, 0,32 ммоль) добавляли по каплям к смеси <-(2-диметиламиноэтил)-5-метокси-^ -метил-Ш-[5 -метил-4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,2,4триамина (промежуточное соединение 81, 147 мг, 0,32 ммоль) и ЭРЕА (0,061 мл, 0,35 ммоль) в ТНР (15 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до к.т. Смесь затем разбавляли водой (15 мл) и концентрировали в вакууме. Полученный материал растворяли в смеси СН2С12 (20 мл) и СН3ОН (5 мл). Полученный раствор промывали водой и насыщенным рассолом и затем сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС, элюируя 1-8% 7М метанольного аммиака в СН2С12, после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получили желтую сухую пленку. Этот материал растворяли в СН2С12 и полученный раствор разбавляли диэтиловым эфиром. Этот раствор концентрировали в вакууме и сушили с получением указанного в заголовке соединения (93 мг, 57%) в виде бежевого твердого вещества; Ή ЯМР: 2.21 (6Н, 5), 2.28-2.34 (2Н, т), 2.37 (3Н, 5), 2.73 (3Н, 5), 2.89 (2Н, ΐ), 3.81 (3Н, 5), 3.89 (3Н, 5), 5.72 (1Н, аа), 6.19 (1Н, аа), 6.38 (1Н, аа), 7.02 (1Н, а), 7.06 (1Н, а), 7.18-7.23 (1Н, т), 7.48 (1Н, а), 7.91 (1Н, 5), 8.06 (1Н, 5), 8.22 (1Н, 5), 8.36 (1Н, а), 8.75 (1Н, 5), 10.11 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 514,36.
Пример 20. ^(2-{(3К)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил}-4-метокси-5-{ [5-метил-4-(1-метилиндол3 -ил)пиримидин-2-ил] амино } фенил)проп-2-енамид.
Акрилоилхлорид (0,043 мл, 1М в ТНР, 0,53 ммоль) добавляли по каплям к смеси 4-[(3К)-3диметиламинопирролидин-1 -ил] -6-метокси-^[5 -метил-4-( 1 -метилиндол-3 -ил)-пиримидин-2-ил]бензолl, 3-диамина (промежуточное соединение 83, 252 мг, 0,53 ммоль) и ЭГРЕА (0,103 мл, 0,59 ммоль) в ТНР (15 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем оставляли нагреваться до к.т. Смесь затем разбавляли водой (15 мл) и концентрировали в вакууме. Полученный материал растворяли в смеси СН2С12 (20 мл) и СН3ОН (5 мл). Полученный раствор промывали водой и насыщенным рассолом. Водные промывки снова экстрагировали три раза с использованием СН2С12. Объединенные органические растворы сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС, элюируя 1-8% СН3ОН в СН2С12, после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получили желтую сухую пленку. Этот материал растворяли в СН2С12 и полученный раствор разбавляли диэтиловым эфиром. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (133 мг, 47%) в виде желтого твердого вещества; Ή ЯМР: 1.67-1.81 (1Н, т), 2.09 (1Н, 5), 2.19 (6Н, 5), 2.35 (3Н, 5), 2.72 (1Н, 5), 3.20 (3Н, ΐ), 3.30-3.43 (1Н, т), 3.84 (3Н, 5), 3.89 (3Н, 5), 5.66 (1Н, а), 6.16 (1Н, а), 6.49 (1Н, аа), 6.55 (1Н, 5), 7.12 (1Н, ΐ), 7.22 (1Н, ΐ), 7.48 (1Н, а), 7.75 (1Н, 5), 7.92 (1Н, 5), 8.02 (1Н, 5), 8.18 (1Н, 5), 8.40 (1Н, а), 9.32 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 526,66.
Пример 21. ^(5-{[5-Хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.
Акрилоилхлорид (0,459 мл, 1М в ТНР, 0,46 ммоль) при 0°С под Ν2 добавляли по каплям к смеси Ν[5-хлор-4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -4-[(3К)-3 -диметиламинопирролидин-1 -ил] -6-метоксибензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 85, 226 мг, 0,46 ммоль) и ЭЕРЕА (0,088 мл, 0,51 ммоль) в ТНР (15 мл). Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до к.т. Смесь затем разбавляли водой (15 мл) и концентрировали в вакууме. Полученный материал растворяли в смеси СН2С12 (20 мл) и СН3ОН (5 мл). Полученный раствор промывали водой и насыщ. рассолом. Органический раствор сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 1-8% 7М метанольного аммиака в СН2С12 и после концентрирования
- 29 029488
соответствующих фракций в вакууме получали желтую сухую пленку. Этот материал растворяли в СН2С12 и полученный раствор разбавляли диэтиловым эфиром. В результате получали желтое студенистое твердое вещество, выпадавшее в осадок из раствора. Смесь концентрировали в вакууме и сушили с получением указанного в заголовке соединения (142 мг, 57%) в виде желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.68-1.81 (1Н, т), 2.04-2.14 (1Н, т), 2.18 (6Н, 5), 2.64-2.75 (1Н, т), 3.22 (3Н, 44), 3.32-3.44 (1Н, т), 3.78 (3Н, 5), 3.90 (3Н, 5), 5.66 (1Н, 44), 6.16 (1Н, 44), 6.49 (1Н, 44), 6.54 (1Н, 5), 7.08 (1Н, I), 7.23 (1Н, I), 7.49 (1Н, 4), 7.54 (1Н, 5), 8.29-8.39 (3Н, т), 8.53 (1Н, 5), 9.35 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 546,57.
Пример 22. Ы-(5-{[5-Циано-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.
Акрилоилхлорид (0,373 мл, 1М в ТНР, 0,37 ммоль) при 0°С под Ν2 добавляли по каплям к смеси 2({5-амино-4-[(3К)-3 -диметиламинопирролидин-1 -ил] -2-метоксифенил}амино)-4-( 1 -метилиндол-3 -ил) пиримидин-5-карбонитрила (промежуточное соединение 89, 180 мг, 0,37 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,072 мл, 0,41 ммоль) в ТНР (15 мл). Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до к.т. Смесь разбавляли водой (15 мл) и затем концентрировали в вакууме. Полученный материал растворяли в смеси СН2С12 (20 мл) и СН3ОН (5 мл). Полученный раствор промывали водой и насыщ. рассолом. Органический раствор сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 1-8% 7М метанольного аммиака в СН2С12 и после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получали желтую сухую пленку. Этот материал растворяли в СН2С12 и полученный раствор разбавляли диэтиловым эфиром. Желтое студенистое твердое вещество затем выпадало в осадок из раствора. Концентрированием смеси в вакууме получали указанное в заголовке соединение (91 мг, 46%) в виде желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: (100°С) 1.82 (1Н, 4ц), 2.042.11 (1Н, т), 2.22 (6Н, 4), 2.85 (1Н, 44), 3.20-3.39 (4Н, т), 3.79 (3Н, 5), 3.90 (3Н, 5), 5.62 (1Н, 4), 6.16 (1Н, 44), 6.45 (1Н, 44), 6.62 (1Н, 5), 7.10 (1Н, I), 7.25 (1Н, I), 7.49 (1Н, 4), 7.65 (1Н, 5), 8.26 (1Н, 4), 8.42 (1Н, 5),
8.59 (1Н, 5), 8.72 (1Н, 5), 8.93 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 537,61.
Пример 23. ^(5-{[5-Циано-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-4-метокси-2-{4-метилпиперазин-1 -ил} фенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (39 мг, 0,43 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 2-{[5-амино-2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-4-(1-метилиндол-3-ил) пиримидин-5-карбонитрила (промежуточное соединение 90, 200 мг, 0,43 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,081 мл, 0,47 ммоль) в СН2С12 (5 мл), который охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч и затем разбавляли СН2С12 (25 мл). Эту смесь затем промывали насыщ. NаНСОз (50 мл). Водные промывки дополнительно экстрагировали СН2С12 (2x25 мл). Объединенные органические растворы сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 5% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение вместе с некоторым остаточным количеством исходного материала. Далее в результате очистки посредством РСС с элюированием 0-5% СН3ОН в СН2С12 и после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получали остаток. Этот остаток растворяли в небольшом количестве СН2С12 и в результате растирания с диэтиловым эфиром получали твердое вещество, которое собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (106 мг, 48%) в виде твердого вещества кремового цвета; 1Н ЯМР: 2.27 (3Н, 5), 2.57 (4Н, Ьг 5), 2.92 (4Н, Ьг 5), 3.74 (3Н, 5), 3.91 (3Н, 5), 5.70 (1Н, 4), 6.17 (1Н, 4), 6.63 (1Н, 44), 6.90 (1Н, 5), 7.01 (1Н, Ьг 5), 7.25 (1Н, 5), 7.52 (1Н, 4), 7.88 (1Н, Ьг 5), 8.02 (1Н, 5), 8.48 (1Н, 5), 8.67 (1Н, 5), 9.03 (1Н, 5), 9.40 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 523,27.
Пример 24. Ν-(5-{[5-Хлор-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,044 мл, 0,54 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли по каплям к смеси N-[5хлор-4-(1Н-индол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -4-[(3К)-3 -диметиламинопирролидин-1 -ил] -6-метоксибензол1,3-диамина (промежуточное соединение 93, 258 мг, 0,54 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,103 мл, 0,59 ммоль) в СН2С12 (5 мл), которую охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 3 ч и затем промывали рассолом, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток суспендировали в СН3ОН и фильтровали с получением некоторого количества указанного в заголовке соединения (67 мг). Фильтрат затем концентрировали в вакууме и очищали посредством РСС, с элюированием 2% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества, которое суспендировали в СН3ОН и собирали фильтрованием с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения (64 мг). Две партии продукта объединяли с получением указанного в заголовке соединения (131 мг, 46%) в виде желтого твердого вещества; !Н ЯМР: 1.68-1.83 (1Н, т), 2.04-2.16 (1Н, т), 2.18 (6Н, 5), 2.63-2.77 (1Н, т), 3.15-3.29 (3Н, т), 3.353.46 (1Н, т), 3.78 (3Н, 5), 5.66 (1Н, 44), 6.16 (1Н, 44), 6.49 (1Н, 44), 6.54 (1Н, 5), 7.04 (1Н, I), 7.16 (1Н, I), 7.45 (1Н, 4), 7.53 (1Н, 5), 8.23-8.4 (3Н, т), 8.48 (1Н, 4), 9.34 (1Н, 5), 11.84 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 532,5.
Пример 25. Ν-(5-{[5-Хлор-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,027 мл, 0,33 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли по каплям к смеси Ν4[5-хлор-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-Е-(2-диметиламиноэтил)-5-метокси-Е-метилбензол-1,2,4- 30 029488
триамина (промежуточное соединение 95, 155 мг, 0,33 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (0,063 мл, 0,37 ммоль) в СН2С12 (5 мл), которую охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем промывали рассолом, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством ЕСС с элюированием 2% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (120 мг, 69%) в виде белого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.22 (6Н, δ), 2.34 (2Н, Ьг ΐ), 2.75 (3Н, δ), 2.91 (2Н, Ьг ΐ), 3.76 (3Н, δ), 5.73 (1Н, άά), 6.19 (1Н, άά), 6.39 (1Н, άά), 6.96 (1Н, ΐ), 7.05 (1Н, δ), 7.14 (1Н, ΐ), 7.44 (1Н, ά), 8.26 (1Н, ά), 8.35 (1Н, δ), 8.48 (1Н, δ), 8.50 (1Н, ά), 8.54 (1Н, δ), 10.10 (1Н, δ), 11.85 (1Н, δ); т/ζ: Ε8+ МН+ 520,6.
Пример 26. Н-(5-{[5-Хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{2-диметиламиноэтилметиламино } -4-метоксифенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,026 мл, 0,32 ммоль) в СН2С12 (1 мл) при 0°С добавляли к смеси Ν4-[5хлор-4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] - ^-(2-диметиламиноэтил)-5 -метокси-^-метилбензол-1,2,4триамина (промежуточное соединение 97, 130 мг, 0,27 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (0,090 мл, 0,54 ммоль) в СН2С12 (2 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч (в течение этого времени дополнительно добавляли 0,2 экв. акрилоилхлорида). Смесь затем разбавляли СН2С12, дважды промывали насыщ. Ναΐ 1СО3 и затем водой, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством ЕСС с элюированием 0-5% метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (111 мг, 77%) в виде желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: (СОС13) 2.26 (6Н, δ), 2.23-2.33 (2Н, т), 2.70 (3Н, δ), 2.86-2.89 (2Н, т), 3.88 (3Н, δ), 3.91 (3Н, δ), 5.67 (1Н, ά), 6.25-6.44 (2Н, т), 6.79 (1Н, δ), 7.20-7.37 (3Н, т), 7.57 (1Н, δ), 8.36-8.45 (3Н, т), 9.54 (1Н, δ), 10.11 (1Н, δ); т/ζ: Ε8+ МН+ 534, 536.
Пример 27. Ν-(5-{ [5-Циано-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-4-метокси-2-{4-метилпиперазин-1-ил}фенил)проп-2-енамид.
Акрилоилхлорид (0,100 мл, 1М в ТНЕ, 0,1 ммоль) при -10°С в течение периода времени 2 мин под Ν2 добавляли по каплям к тонкой суспензии 2-{[5-амино-2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил] амино}-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-5-карбонитрила (промежуточное соединение 99, 47 мг, 0,10 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (0,027 мл, 0,16 ммоль) в ТНЕ (2 мл). Смесь затем перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем оставляли нагреваться до к.т. в течение 20 мин. Смесь затем снова охлаждали до -10°С и по каплям добавляли дополнительное количество акрилоилхлорида (0,06 мл, 1М в ТНЕ, 0,06 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение дополнительных 10 мин, затем оставляли нагреваться до к.т. в течение 20 мин. Смесь затем концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в СН2С12 (2 мл). Этот раствор промывали насыщ. Ναΐ 1СО3 (1 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством ЕСС с элюированием 1,5-7% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали остаток, который промывали СН3ОН (0,1 мл) и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 20%) в виде кристаллического твердого вещества кремового цвета; 1Н ЯМР: 2.28 (3Н, δ), 2.542.65 (4Н, т), 2.93 (4Н, δ), 3.75 (3Н, δ), 5.71 (1Н, ά), 6.18 (1Н, ά), 6.64 (1Н, άά), 6.91 (2Н, т), 7.18 (1Н, δ),
7.47 (1Н, ά), 8.02 (1Н, δ), 8.52 (1Н, δ), 8.67 (1Н, δ), 9.04 (1Н, δ), 9.40 (1Н, δ), 11.99 (1Н, δ); т/ζ: Ε8+ МН+ 509.
Пример 28. ^(2-{2-Диметиламиноэтилметиламино}-4-метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино } фенил)проп-2-енамид
Раствор акрилоилхлорида (34,5 мг, 0,38 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемой смеси ^-(2-диметиламиноэтил)-5 -метокси-Ν1 -метил-Ν4- [4-( 1 -метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил] бензол-1,2,4-триамина (промежуточное соединение 100, 170 мг, 0,38 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (0,073 мл, 0,42 ммоль) в СН2С12 (5 мл), которую охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч и затем разбавляли СН2С12 (25 мл) и промывали насыщ. Ναΐ 1СО3 (50 мл). Водные промывки экстрагировали СН2С12 (2x25 мл). Объединенные органические растворы сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством ЕСС с элюированием 0-4% 7н. метанольного аммиака в СН2С12 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (75 мг, 39%) в виде твердого вещества кремового цвета; 1Н ЯМР: 2.21 (6Н, δ), 2.29 (2Н, ΐ), 2.72 (3Н, δ), 2.89 (2Н, ΐ), 3.86 (3Н, δ), 3.92 (3Н, δ), 5.77 (1Н, άά), 6.27 (1Н, άά), 6.43 (1Н, άά), 7.04 (1Н, δ), 7.15 (1Н, ΐ), 7.20-7.27 (2Н, т), 7.53 (1Н, ά), 7.91 (1Н, δ), 8.24 (1Н, ά), 8.33 (1Н, ά), 8.68 (1Н, δ), 9.14 (1Н, δ), 10.22 (1Н, δ); т/ζ: Ε8+ МН+ 500,42.
Пример 28 (альтерантивный синтез 1). №(2-{2-Диметиламиноэтилметиламино}-4-метокси-5-{[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.
- 31 029488
К перемешиваемому раствору 3-хлор-Ы-[2-[2-диметиламиноэтил(метил)амино]-4-метокси-5-[[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]фенил]пропанамида (промежуточное соединение 174, 31,5 г, 58,76 ммоль) в ацетонитриле (310 мл) при к.т. добавляли триэтиламин (17,84 г, 176,28 ммоль). Полученную смесь нагревали до 80°С в течение 6 ч, затем охлаждали до к.т. Затем добавляли воду (130 мл) и смесь перемешивали в течение 12 ч. Смесь затем фильтровали, промывали смесью воды и ацетонитрила (160 мл, 1:1) и сушили при 50°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (19,2 г, 94%) в виде твердой формы, идентифицированной как полиморфная форма Ό. 1Н ЯМР: 2.69 (3Н, δ), 2.83 (6Н, б), 3.35 (4Н, δ), 3.84 (3Н, δ), 3.91 (3Н, δ), 5.75 (1Н, б), 6.28 (1Н, б), 6.67 (1Н, бб), 7.05-7.23 (2Н, т), 7.29 (1Н, 1), 7.43 (1Н, б), 7.56 (1Н, б), 8.21 (2Н, δ), 8.81 (1Н, δ), 9.47 (1Н, δ), 9.52 (1Н, δ), т/ζ: Εδ+ МН+ 500,26.
Пример 28 (альтернативный синтез 2). Ы-(2-{2-Диметиламиноэтилметиламино}-4-метокси-5-{[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид
К перемешиваемому раствору К1-(2-диметиламиноэтил)-5-метокси-К1-метил-К4-[4-(1-метилиндол3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,2,4-триамина (промежуточное соединение 100, 10 г, 21,32 ммоль) в ТНР (95 мл) и воде (9,5 мл) при 0°С добавляли 3-хлорпропаноилхлорид (3,28 г, 25,59 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин, затем добавляли ЫаОН (3,48 г, 85,28 ммоль). Полученную смесь нагревали до 65°С в течение 10 ч. Смесь затем охлаждали до к.т. и добавляли СН3ОН (40 мл) и воду (70 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (25 мл) и сушили при 50°С в течение 12 ч с получением указанного в заголовке соединения (7,0 г, 94%) в виде твердой формы, идентифицированной как полиморфная форма Ό. 1Н ЯМР: 2.69 (3Н, δ) 2.83 (6Н, б) 3.35 (4Н, δ) 3.84 (3Н, δ) 3.91 (3Н, δ) 5.75 (1Н, б) 6.28 (1Н, б) 6.67 (1Н, бб) 7.05-7.23 (2Н, т) 7.29 (1Н, 1) 7.43 (1Н, б) 7.56 (1Н, б) 8.21 (2Н, δ) 8.81 (1Н, δ) 9.47 (1Н, δ) 9.52 (1Н, δ) Εδ+ МН+ 500,26.
Пример 28А. Ы-(2-{2-Диметиламиноэтилметиламино} -4-метокси-5-{[4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид, соль мезилат
Процедура 1. К перемешиваемому раствору Ы-[2-[2-диметиламиноэтил(метил)амино]-4-метокси-5[[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]фенил]проп-2-енамида (пример 28, 20 г, 36,63 ммоль) в этаноле (120 мл) и ЕЮАс (80 мл) при 70°С добавляли метансульфоновую кислоту (3,59 г, 36,63 ммоль) в виде раствора в ЕЮАс (40 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при 80°С под вакуумом в течение ночи с получением указанной в заголовке соли (20,5 г, 94%) в твердой форме, определенной как полиморфная форма В для этой соли.
Процедура 2. К перемешиваемому раствору Ы-[2-[2-диметиламиноэтил(метил)амино]-4-метокси-5[[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-амино]фенил]проп-2-енамида (пример 28, 5 г, 9,11 ммоль) в ацетоне (45,5 мл) и воде (4,55 мл) при 50°С добавляли метансульфоновую кислоту (0,893 г, 9,11 ммоль) в виде раствора в ацетоне (4,55 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при 80°С под вакуумом в течение ночи с получением указанной заголовке соли (4,9 г, 94%) в твердой форме, определенной как полиморфная форма В для этой соли; *Н ЯМР (ацетон-б6): 2.72 (3Н, δ), 2.96 (3Н, δ), 3.01 (6Н, δ), 3.58 (3Н, 1), 3.87-3.90 (7Н, т), 5.76 (1Н, бб), 6.38-6.53 (2Н, т), 7.12 (1Н, 1), 7.20 (1Н, 1), 7.29 (1Н, δ), 7.40 (2Н, 1), 8.07-8.16 (3Н, т), 8.56 (1Н, δ), 9.30 (1Н, δ), 9.60 (1Н, δ), 9.66 (1Н, δ); т/ζ: Ε8+ МН+ 500,26.
Процедура 3. Полиморфную форму А соли мезилат Ы-(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4- 32 029488
метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамида получали аналогично тому, как описано выше в масштабе приблизительно 50 мг, за исключением того, что в качестве растворителя использовали ацетонитрил. Более конкретно, приблизительно 9,6 мг метансульфоновой кислоты растворяли в минимальном объеме ацетонитрила. Приблизительно 50 мг Ы-(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамида также растворяли в минимальном объеме ацетонитрила и затем полученный раствор добавляли к раствору метансульфоновой кислоты. При добавлении происходило образование твердого вещества. Это твердое вещество собирали фильтрованием и подвергали воздушной сушке и затем анализировали. Конкретную твердую форму, полученную в этом эксперименте, обозначали как полиморфная форма А этой соли.
Пример 29. М-(5-{[5-Циано-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,035 мл, 0,44 ммоль) в СН2С12 (1 мл) при 0°С добавляли к смеси 2-{[5амино-4-(2-диметиламиноэтил-метиламино)-2-метоксифенил]амино }-4-(1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин5-карбонитрила (промежуточное соединение 102, 171 мг, 0,36 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,120 мл, 0,73 ммоль) в СН2С12 (3 мл), затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь затем разбавляли СН2С12, промывали дважды насыщ. ЫаНСО3, а затем водой, затем сушили (М§§04) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-5% метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (68 мг, 36%) в виде желтого твердого вещества; 'Н ЯМР: (100°С) 2.22 (6Н, 5), 2.40 (2Н, ΐ), 2.76 (3Н, 5), 2.98 (2Н, ΐ), 3.77 (3Н, 5), 3.90 (3Н, 5), 5.69 (1Н, йй), 6.17 (1Н, йй), 6.40 (1Н, йй), 7.02-7.06 (2Н, т), 7.21-7.25 (1Н, т), 7.49 (1Н, й), 8.23 (1Н, й), 8.45 (1Н, 5), 8.47 (1Н, 5), 8.63 (1Н, 5), 8.86 (1Н, 5), 9.59 (1Н, 5); т/ζ: Ε8+ МН+ 525,32.
Пример 30. Ы-(2-{(3К)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил}-4-метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил) пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (53,4 мг, 0,59 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемой смеси 4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метокси-Ы-[4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 103, 270 мг, 0,59 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,112 мл, 0,65 ммоль) в СН2С12 (10 мл), которую охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч и затем разбавляли СН2С12 (25 мл) и промывали насыщ. ЫаНСОз (50 мл). Водные промывки экстрагировали СН2С12 (2x25 мл). Объединенные органические растворы затем сушили (М§§04) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-4% 7н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение смешанное вместе с диацилированным материалом. Этот материал растворяли в СН2С12 и растирали с диэтиловым эфиром. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром (10 мл) и сушили на воздухе с получением неочищенного продукта (120 мг) в виде желтого твердого вещества. Это твердое вещество очищали посредством кристаллизации из СН3СЫ с получением указанного в заголовке соединения (47 мг, 0,092 ммоль, 16%) в виде желтого твердого вещества. Все остатки объединяли, концентрировали в вакууме и кристаллизировали из СН3СЫ с получением второй партии указанного в заголовке соединения (26 мг, 0,051 ммоль, 9%) в виде желтого твердого вещества. Суммарный выход указанного в заголовке соединения состалял 73 мг, 24%; !Н ЯМР: (СПС13) 1.87-1.99 (1Н, т), 2.11-2.24 (1Н, т), 2.30 (6Н, 5), 2.83-2.95 (1Н, т), 3-3.19 (4Н, т), 3.88 (3Н, 5), 3.99 (3Н, 5), 5.75 (1Н, йй), 6.34 (1Н, йй), 6.44 (1Н, йй), 6.79 (1Н, 5), 7.20 (1Н, й), 7.23-7.32 (2Н, т) частично скрыт пиком СПС13, 7.37-7.42 (1Н, т), 7.67 (1Н, 5), 8.08 (1Н, й), 8.38 (1Н, й), 8.46 (1Н, 5), 9.00 (1Н, 5), 9.71 (1Н, 5); т/ζ: Ε8+ МН+ 512,26.
Пример 31. Ы-{5-[(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-4-метокси-2-[метил-(2-морфолин-4-илэтил)амино]фенил}проп-2-енамид.
Акрилоилхлорид (0,413 мл, 1М в ТНР, 0,41 ммоль) под Ν2 при -10°С в течение периода времени 2 мин добавляли по каплям к суспензии У-(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-5метокси-У-метил-У-(2-морфолин-4-илэтил)бензол-1,2,4-триамина (промежуточное соединение 105, 298 мг, 0,59 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,153 мл, 0,88 ммоль) в ТНР (5 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем оставляли нагреваться до к.т. в течение 20 мин. Смесь снова охлаждали до -10°С и по каплям добавляли дополнительное количество акрилоилхлорида (0,103 мл, 1М в ТНР, 0,103 ммоль). Суспензию перемешивали при 0°С в течение дополнительных 10 мин, затем оставляли нагреваться до к.т. в течение 20 мин. Смесь затем концентрировали в вакууме и остаток растворяли в СН2С12 (5 мл). Этот раствор промывали насыщ. №-1НСО3 (2 мл), сушили (М§§04) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 1,5-7% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали смолу. Эту смолу растворяли в ΕΐΟΑο (1 мл) и добавляли диэтиловый эфир (приблизительно 1 мл) точно до окончания замасливания. Смесь затем перемешивали в течение 3 суток, фильтровали и собранное твердое вещество сушили посредством аспирации с получением указанного в заголовке соединения (193 мг, 59%) в виде кристаллического твердого вещества кремового цвета; 1Н ЯМР: 2.29-2.38 (4Н, т), 2.41 (2Н, ΐ), 2.74 (3Н, 5), 3.03 (2Н, ΐ), 3.49-3.61 (4Н, т), 3.78 (3Н, 5), 5.72 (1Н, й), 6.18 (1Н, т), 6.60 (1Н, т), 7.00 (1Н, 5), 7.10 (1Н, т), 7.27-7.38 (1Н, т), 8.25 (1Н, 5), 8.40 (2Н, т), 8.65 (1Н, 5), 8.82 (1Н, й), 8.95 (1Н, 5), 9.28 (1Н, 5); т/ζ: Ε8+ МН+ 563.
Пример 32. Ν-(5-{[5 -Хлор-4-пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -илпиримидин-2 -ил] амино } -4-метокси-2 - 33 029488
{метил-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино}фенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,028 мл, 0,35 ммоль) в СН2С12 (1 мл) под Ν2 добавляли по каплям к перемешиваемой смеси Ν4-(5 -хлор-4-пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -илпиримидин-2-ил) -5 -метокси-Ν1 -метил^-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]бензол-1,2,4-триамина (промежуточное соединение 107, 0,174 г, 0,33 ммоль) в СН2С12 (2,5 мл). Смесь затем перемешивали при к.т. в течение 1 ч и затем разбавляли СН2С12 (25 мл). Этот раствор промывали насыщ. NаНСΟз (25 мл) и водный промывочный раствор экстрагировали СН2С12 (20 мл). Объединенные органические растворы сушили (М§§04) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-8% СН30Н в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (0,12 г, 63%) в виде бежевой пены; 'Н ЯМР: (СЭС13) 2.31 (3Н, 8), 2.35-2.6 (10Н, т), 2.67 (3Н, 8), 3.00 (2Н, I), 3.88 (3Н, 8), 5.64-5.82 (1Н, т), 6.31-6.50 (2Н, т), 6.79 (1Н, 8), 6.91 (1Н, I), 7.29 (1Н, I),
7.48 (1Н, 8), 8.47 (1Н, 8), 8.54 (2Н, I), 8.94 (1Н, 8), 9.15 (1Н, 8), 9.38 (1Н, 8); т/ζ: Ε8+ МН+ 576,59.
Пример 33. ^(4-Метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{4-метилпиперазин1-ил}фенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (58,4 мг, 0,64 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли по каплям к смеси 4метокси-№-[4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -6-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол- 1,3-диамина (промежуточное соединение 110, 286 мг, 0,64 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (0,134 мл, 0,77 ммоль) в СН2С12 (20 мл), которую охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 0°С. Добавляли дополнительное количество ΌΙΡΕΆ (30 мкл), затем по каплям добавляли дополнительное количество акрилоилхлорида (20 мг) в виде раствора в СН2С12 (1 мл). Эту смесь перемешивали в течение 2 ч и затем разбавляли СН2С12 (50 мл). Этот раствор промывали насыщ. раствором №НС03 (2x25 мл) и затем объединенные водные промывки экстрагировали СН2С12 (2x25 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом, сушили (М§§04) и концентрировали в вакууме. Полученную смолу растирали с диэтиловым эфиром с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием и сушили в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-8% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 и после растирания с диэтиловым эфиром (с несколькими каплями СН30Н) получали указанное в заголовке соединение (55 мг, 17%) в виде светло-серого твердого вещества; 'Н ЯМР: 2.27 (3Н, 8), 2.53-2.59 (4Н, т), 2.85-2.91 (4Н, т), 3.87 (3Н, 8), 3.91 (3Н, 8), 5.75 (1Н, ά), 6.24 (1Н, ά), 6.67 (1Н, άά), 6.89 (1Н, 8), 7.15-7.28 (3Н, т), 7.53 (1Н, ά), 7.89 (1Н, 8), 8.28 (1Н, ά), 8.32 (1Н, ά), 8.58 (1Н, 8), 8.81 (1Н, 8), 9.07 (1Н, 8); т/ζ: Ε8+ МН+ 498,58.
Пример 34. Ν-(5-{ [5-Хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{3-диметиламиноазетидин-1 -ил} -4-метоксифенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,049 мл, 0,60 ммоль) в СН2С12 (0,5 мл) добавляли по каплям к смеси Ν[5-хлор-4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -4-(3 -диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метоксибензол-1,3диамина (промежуточное соединение 112, 260 мг, 0,54 ммоль) в СН2С12 (9 мл). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч и затем загружали на колонку §СX. Колонку промывали СН30Н и целевой продукт затем элюировали из колонки, используя 2М метанольный аммиак. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением коричневой смолы. В результате очистки посредством РСС с элюированием 1-10% СН30Н в СН2С12 (содержащем 1% концентрированного водного аммиака) и после растирания с СН30Н (0,5 мл) с использованием ультразвуковой ванны в течение 2 мин получали указанное в заголовке соединение (214 мг, 74%) в виде желтого твердого вещества; 'Н ЯМР: 2.10 (6Н, 8), 3.03-3.14 (1Н, т),
3.59 (2Н, I), 3.77 (3Н, 8), 3.90 (3Н, 8), 3.97 (2Н, I), 5.66 (1Н, άά), 6.16 (1Н, άά), 6.23 (1Н, 8), 6.46 (1Н, άά), 7.12 (1Н, I), 7.23 (1Н, I), 7.44-7.54 (2Н, т), 8.20-8.38 (3Н, т), 8.51 (1Н, 8), 9.21 (1Н, 8); т/ζ: Ε8+ МН+ 532.
Пример 35. Ν-(2-{3 -Диметиламиноазетидин-1 -ил} -4-метокси-5-{ [5 -метил-4 -(1 -метилиндол-3 -ил)
пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,024 мл, 0,30 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метокси-Ы-[5-метил-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 114, 130 мг, 0,28 ммоль) в СН2С12 (5 мл), который охлаждали в бане лед/рассол до приблизительно 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем разбавляли СН2С12 (50 мл) и СН3ОН (до полного растворения образовавшейся суспензии). Этот раствор затем промывали насыщ. №НС03 (100 мл), который был разбавлен водой (10 мл). Водный промывочный раствор затем экстрагировали СН2С12 (2x50 мл) и объединенные органические растворы сушили (М§§04) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали темно-коричневое твердое вещество. Это твердое вещество нагревали в €Ή3ΟΝ и выделяли посредством вакуум-фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 31%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. Маточный раствор концентрировали в вакууме и также сохраняли в качестве второй партии указанного в заголовке соединения (30 мг, 21%) в виде более темного коричневого твердого вещества. Суммарный выход указанного в заголовке соединения составлял 75 мг, 52%; 'ί I ЯМР: 2.08 (6Н, 8), 2.34 (3Н, 8), 3-3.1 (1Н, т), 3.55 (2Н, I), 3.83 (3Н, 8), 3.88 (3Н, 8), 3.93 (2Н, I), 5.65 (1Н, άά), 6.15 (1Н, άά), 6.24 (1Н, 8), 6.44 (1Н, άά), 7.13 (1Н, I), 7.21 (1Н, I), 7.47 (1Н, ά), 7.66 (1Н, 8), 7.81 (1Н, 8), 7.99 (1Н, 8), 8.17 (1Н, 8), 8.37 (1Н, ά), 9.19 (1Н, 8); т/ζ: Ε8+ МН+ 512,14.
Пример 36. ^(2-{3-Диметиламиноазетидин-1-ил}-4-метокси-5-{ [4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин- 34 029488
2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,044 мл, 0,54 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли по каплям к смеси 4-(3диметиламиноазетидин-1 -ил)-6-метокси-Ы-[4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]бензол- 1,3-диамина (промежуточное соединение 116, 240 мг, 0,54 ммоль) и Ό^ΕΆ (0,104 мл, 0,60 ммоль) в СН2С12 (5 мл), который охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем промывали рассолом, сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-2% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 и после растирания с диэтиловым эфиром и промывания полученного твердого вещества небольшим объемом СН3ОН получали указанное в заголовке соединение (38 мг, 14%) в виде желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.10 (6Н, 8), 3.08 (1Н, ΐ), 3.56 (2Н, ΐ), 3.86 (3Н, 8), 3.89 (3Н, 8), 3.96 (2Н, ΐ), 5.69 (1Н, άά), 6.18-6.29 (2Н, т), 6.52 (1Н, άά), 7.14 (1Н, ά), 7.17-7.28 (2Н, т), 7.51 (1Н, ά), 7.75 (1Н, 8), 7.98 (1Н, 8), 8.26 (1Н, ά), 8.34 (2Н, ά), 9.29 (1Н, 8); т/ζ: Εδ+ МН+ 498,44.
Пример 37. Ы-(5-{[5-Хлор-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{3-диметиламиноазетидин1-ил}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,057 мл, 0,70 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору Ы-[5-хлор-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-6метоксибензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 118, 310 мг, 0,67 ммоль) и ΌΓΡΕΆ (0,127 мл, 0,73 ммоль) в СН2С12 (40 мл), который охлаждали в бане лед/вода до 0°С. Смесь перемешивали в бане лед/вода в течение 1 ч и затем оставляли нагреваться до к.т. Смесь затем выдерживали при к.т. в течение 18 ч и затем разбавляли СН2С12 (100 мл). Этот раствор затем промывали насыщ. ЫаНСО3 (200 мл) и водный промывочный раствор экстрагировали СН2С12 (2х 100 мл). Объединенные органические растворы сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12, получали указанное в заголовке соединение вместе с примесью (172 мг, 50%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 120 мг этого материала очищали посредством кристаллизации из СН3СЫ с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 0,164 ммоль) в виде желтого твердого вещества без явных следов примесей согласно ЯМР анализу. Маточный раствор от кристаллизации и дополнительную неочищенную фракцию из РСС (содержащую смесь 75:25 продукписходный материал) объединяли, концентрировали в вакууме и очищали посредством кристаллизации из СН3СЫ с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения (40 мг, 12%) в виде желто-коричневого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.09 (6Н, 8), 3.03-3.12 (1Н, т), 3.58 (2Н, ΐ), 3.78 (3Н, 8), 3.96 (2Н, ΐ), 5.66 (1Н, άά), 6.16 (1Н, άά), 6.25 (1Н, 8), 6.46 (1Н, άά), 7.07 (1Н, ΐ), 7.16 (1Н, ΐ), 7.45 (1Н, ά),
7.48 (1Н, 8), 8.24 (1Н, 8), 8.27-8.31 (1Н, Ьг 8), 8.31 (1Н, 8), 8.46 (1Н, ά), 9.22 (1Н, 8), 11.79 (1Н, 8); т/ζ: Εδ+ МН+ 518,23.
Пример 38. Ы-{5-[(5-Циано-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-2-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1 -ил] -4-метоксифенил} проп-2 -енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,027 мл, 0,33 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли по каплям к смеси 2({5-амино-4-[(3К)-3 -(диметиламин)пирролидин-1 -ил] -2-метоксифенил}амино)-4-(пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрила (промежуточное соединение 120, 155 мг, 0,33 ммоль) и ΌΞΡΕΆ (0,063 мл, 0,36 ммоль) в СН2С12 (10 мл), который охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 2 ч и затем промывали рассолом, сушили (№2δΟ4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 2% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12, получали пену. Концентрированием из смеси СН3ОН/СН2С12 получали твердое вещество, которое растирали в диэтиловом эфире и собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (95 мг, 55%) в виде желтого твердого вещества; Ή ЯМР: (100°С) 1.82 (1Н, άφ, 2.08 (1Н, άάά), 2.22 (6Н, 8), 2.8-2.89 (1Н, т), 3.19-3.45 (4Н, т), 3.78 (3Н, 8), 5.63 (1Н, άά), 6.16 (1Н, άά), 6.44 (1Н, άά), 6.61 (1Н, 8), 7.12 (1Н, ΐά), 7.347.46 (1Н, т), 7.54 (1Н, 8), 8.33 (1Н, ά), 8.64 (1Н, 8), 8.77 (1Н, ά), 8.90 (2Н, 8), 8.96 (1Н, 8); т/ζ: Εδ+ МН+ 524,57.
Пример 39. Ы-{5-[(5-Циано-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-2-[2-диметиламиноэтилметиламино]-4-метоксифенил}проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,087 мл, 1 М, ТНР, 0,09 ммоль) добавляли по каплям к смеси 2-{[5амино-4-(2-диметиламиноэтилметиламино)-2-метоксифенил]амино}-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-5-карбонитрила (промежуточное соединение 121, 0,036 г, 0,08 ммоль) и ΌΓΡΕΆ (0,017 мл, 0,09 ммоль) в ТНР (5 мл), которую охлаждали до 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, затем концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-20% СН3ОН в СН2С12 получали неочищенный продукт, который, по-видимому, содержал соль гидрохлорид ΌΣΡΕΆ. Материал растворяли в СН2С12 (10 мл) и перемешивали с насыщ. раствором ЫаНСО3 (10 мл). Фазы разделяли и органический раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 60%) в виде желтой смолы; Ή ЯМР: (СОС13) 2.22 (6Н, 8), 2.26 (2Н, άά), 2.67 (3Н, ά), 2.772.86 (2Н, т), 3.81 (3Н, 8), 5.61 (1Н, άά), 6.16-6.35 (2Н, т), 6.76 (1Н, 8), 6.88 (1Н, ά), 7.23 (1Н, 8), 7.65 (1Н, 8), 8.50 (2Н, άά), 8.59 (1Н, 8), 9.02 (1Н, 8), 9.28 (1Н, 8), 10.08 (1Н, 8); т/ζ: Εδ+ МН+ 512,29.
Пример 40. Ы-{5-[(5-Циано-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-2-[3-диметиламиноазетидин-1-ил]-4-метоксифенил}проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,025 мл, 0,31 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли по каплям к перемеши- 35 029488
ваемому раствору 2-{ [5-амино-4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метоксифенил]амино}-4-пиразоло [1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-5-карбонитрила (промежуточное соединение 122, 136 мг, 0,30 ммоль) в СН2С12 (15 мл), который охлаждали в ледяной бане до приблизительно 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем разбавляли СН2С12 (50 мл) и метанолом (до полного растворения суспензии). Этот раствор затем промывали насыщ. NаНСΟ3 (100 мл), который был разбавлен водой (10 мл). Водный промывочный раствор затем экстрагировали СН2С12 (2x50 мл) и объединенные органические растворы сушили (М§§04) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (136 мг, 89%) в виде желтого твердого вещества; !Н ЯМР: 2.10 (6Н, к), 3.05-3.13 (1Н, т), 3.62 (2Н, ί), 3.74 (3Н, к), 4.00 (2Н, к), 5.67 (1Н, й), 6.17 (1Н, й), 6.27 (1Н, к), 6.45 (1Н, йй), 7.16 (1Н, Ьг к), 7.25 (1Н, к), 7.42 (1Н, Ьг к), 7.95 (1Н, Ьг к), 8.68 (1Н, к), 8.87 (1Н, Ьг к), 8.91 (1Н, к), 9.28 (1Н, к), 9.32 (1Н, Ьг к); т/ζ: Е8+ МН+ 510,18.
Пример 41. ^(2-{(3аК,6аК)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1-ил}-4-метокси-5 -{[4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.
Акрилоилхлорид (41,3 мг, 0,46 ммоль) в ЮТ (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 4-[(3аК,6аК)-5-метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1-ил]-6-метокси-^[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 123, 195 мг, 0,42 ммоль) в ЕНР (3 мл), охлажденному в бане лед/метанол до приблизительно -15°С. При медленном добавлении акрилоилхлорида немедленно образовывался осадок. Смесь перемешивали в течение 1 ч при постепенном нагревании до 0°С. Смесь затем разбавляли СН2С12 (50 мл) и промывали насыщ. NаНС03 (50 мл). Полученный водный раствор экстрагировали СН2С12 (2x25 мл). Объединенные органические растворы сушили (М§§04) и концентрировали на диоксиде кремния. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 и после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получали неочищенный твердый продукт. Это твердое вещество растворяли в минимальном количестве горячего СН2С12 и растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (115 мг, 53%) в виде белого твердого вещества; 'Н ЯМР (СЭСЕ) 1.77-1.96 (2Н, т), 2.15-2.26 (1Н, т), 2.29 (3Н, к), 2.26-2.37 (1Н, т), 2.73 (1Н, й), 2.80 (1Н, й), 2.83-2.90 (1Н, т), 2.95 (1Н, 1й), 3.21 (1Н, ί), 3.57-3.68 (1Н, т), 3.88 (3Н, к), 4.00 (3Н, к), 5.68-5.74 (1Н, т), 6.45 (2Н, й), 6.81 (1Н, к), 7.20 (1Н, й), 7.23-7.31 (2Н, т) частично скрыт под сигналом СЭСЕ. 7.37-7.43 (1Н, т), 7.71 (1Н, к), 8.02-8.10 (1Н, т), 8.38 (1Н, й), 9.09 (1Н, к), 9.46 (1Н, к), 9.85 (1Н, к); т/ζ: Е8+ МН+ 524,25.
Пример 42. ^(2-{2-Диметиламиноэтилметиламино}-4-метокси-5-{[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-а] пиридин-3 -ил)пиримидин-2-ил] амино } фенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,354 мл, 4,35 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли по каплям к смеси Ν1-(2диметиламиноэтил)-5-метокси-^-метил-^-[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,2,4-триамина (промежуточное соединение125, 1,9 г, 4,35 ммоль) в СН2С12 (100 мл), которую охлаждали в бане лед/вода. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем промывали насыщ. NаНС03. Полученный органический раствор сушили (№2804) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 1,5% 7н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (1,069 г, 50%) в виде масла, которое кристаллизовалось при стоянии с получением кристаллического твердого вещества кремового цвета. Ряд более поздних фракций из РСС, которые имели коричневую окраску, концентрировали и повторно подвергали хроматографии с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения (334 мг, 16%) в виде бледно-коричневого масла, которое кристаллизовалось при стоянии с получением окрашенного в желтокоричневый цвет кристаллического твердого вещества. Суммарный выход:1,403 г, 66%; 1Н ЯМР: 1.691.77 (2Н, т), 1.88-1.97 (2Н, т), 2.21 (6Н, к), 2.29 (2Н, ί), 2.71 (3Н, к), 2.88 (2Н, ί), 3.02 (2Н, ί), 3.84 (3Н, к), 4.09 (2Н, ί), 5.74 (1Н, йй), 6.24 (1Н, йй), 6.40 (1Н, йй), 6.97-7.02 (2Н, т), 7.87 (1Н, к), 8.13 (1Н, к), 8.31 (1Н, й), 8.85 (1Н, к), 10.08 (1Н, к); т/ζ: Е8+ МН+ 491,34.
Пример 43. ^(2-{(3аК,6аК.)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1-ил}-4-метокси-5-{[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (26 мг, 0,29 ммоль) в ΤНР (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 4-[(3аК,6аК.)-5-метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1-ил]-6-метокси-^[4(4,5,6,7 -тетрагидропиразоло [1,5-а] пиридин-3 -ил)пиримидин-2 -ил] бензол-1,3 -диамина (промежуточное соединение 132, 120 мг, 0,26 ммоль) в ΤНР (3 мл), который охлаждали в бане лед/метанол до приблизительно -15°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч, постепенно нагревая до 0°С. Смесь затем разбавляли СН2С12 (50 мл) и промывали насыщ. NаНС03 (50 мл). Полученный водный промывочный раствор дополнительно экстрагировали СН2С12 (2x25 мл) и объединенные органические растворы затем сушили (М§§04) и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. Частичной очистки добивались с помощью РСС, с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12, и фракции, содержащие загрязненный продукт, объединяли и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-2% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 и последующим элюированием 0-3% СН30Н в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (19 мг, 14%) в виде пены кремового цвета; 1Н ЯМР (СЭСЕ): 1.82-1.97 (4Н, т), 2.00-2.06 (2Н, т), 2.13-2.24 (1Н, к), 2.25-2.39 (1Н, т), 2.29 (3Н, к), 2.67-2.98 (4Н, т),
- 36 029488
3.17-3.26 (3Н, т), 3.66 (1Н, Ьг 5), 3.86 (3Н, 5), 4.18 (2Н, ί), 5.64-5.71 (1Н, т), 6.30-6.47 (2Н, т), 6.78 (1Н, 5), 6.81 (1Н, б), 7.44 (1Н, 5), 8.06 (1Н, 5), 8.34 (1Н, б), 9.24 (1Н, 5), 9.40 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 515,15.
Пример 44. Ы-(2-{(3К)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил}-4-метокси-5-{[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5 -а] пиридин-3 -ил)пиримидин-2-ил] амино } фенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (32 мг, 0,36 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метокси-Ы-[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 134, 152 мг, 0,34 ммоль) в СН2С12 (15 мл), который охлаждали в бане лед/вода. Раствор перемешивали в течение 10 мин при охлаждении с помощью ледяной бани и затем оставляли нагреваться до к.т., после чего перемешивали в течение 1 ч. Смесь затем разбавляли СН2С12 и промывали насыщ. ЫаНСО3 и затем рассолом. Органический раствор затем сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 и после растирания с диэтиловым эфиром получали неочищенный продукт (100 мг) в виде бежевого твердого вещества. Затем к неочищенному продукту добавляли СН3СЫ (приблизительно 3 мл) и полученную суспензию перемешивали при 50°С в течение 4 ч. После охлаждения др к.т. суспендированное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали СН3СЫ и сушили при 45°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (72 мг, 42%) в виде желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.68-1.81 (3Н, т), 1.89-1.98 (2Н, т), 2.032.11 (1Н, т), 2.17 (6Н, 5), 2.66-2.74 (1Н, т), 3.00-3.05 (2Н, т), 3.13-3.21 (3Н, т), 3.31-3.38 (1Н, т), 3.86 (3Н, 5), 4.09 (2Н, ί), 5.70 (1Н, бб), 6.21 (1Н, бб), 6.48-6.56 (2Н, т), 6.96 (1Н, б), 7.72 (1Н, 5), 8.03 (2Н, б), 8.27 (1Н, б), 9.30 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 503,67.
Пример 45. Ы-(4-Метокси-2-{1-метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил}-5-{ [4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5 -а] пиридин-3 -ил)пиримидин-2-ил] амино } фенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (30 мкл, 0,37 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин к 4-метокси-6-(1-метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-№-[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамину (промежуточное соединение 136, 154 мг, 0,36 ммоль) в СН2С12 (5 мл), который охлаждали в бане лед/СН3ОН. Смесь затем перемешивали в течение 0,5 ч. Смесь затем разбавляли 10% СН3ОН/СН2С12 и полученный раствор промывали насыщ. ЫаНСО3, сушили (Мд8О4) и затем концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-10% метанольного аммиака в СН2С12 и после растирания со смесью диэтиловый эфир/гептан получали указанное в заголовке соединение (104 мг, 60%) в виде бледно-желтого твердого вещества; 'Н ЯМР: 1.76-1.84 (2Н, т), 1.91-1.98 (2Н, т), 2.27 (3Н, 5), 2.32-2.39 (2Н, т), 2.48-2.56 (2Н, т), 2.96-2.99 (2Н, т), 3.08 (2Н, ί), 3.90 (3Н, 5), 4.11 (2Н, ί), 5.65-5.76 (2Н, т), 6.21 (1Н, б), 6.49 (1Н, бб), 6.84 (1Н, 5), 7.07 (1Н, б), 7.84 (1Н, 5), 8.10 (1Н, 5), 8.32-8.37 (2Н, т), 9.33 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 486,73.
Пример 46. Ы-(2-{3-Диметиламиноазетидин-1-ил}-4-метокси-5-{[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а] пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (22,5 мг, 0,25 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метокси-Ы-[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а] пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 139, 108 мг, 0,25 ммоль) в СН2С12 (12 мл), который охлаждали в бане лед/вода. Раствор перемешивали в течение 10 мин при охлаждении посредством бани, затем оставляли нагреваться до к.т. и затем перемешивали в течение 1 ч. Смесь затем разбавляли СН2С12 и промывали насыщ. ЫаНСО3, рассолом и затем сушили (Мд8О4). В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (56 мг, 46%) в виде коричневого твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.75-1.82 (2Н, т), 1.90-1.97 (2Н, т), 2.08 (6Н, 5), 2.98-3.09 (3Н, т), 3.54 (2Н, ί), 3.85 (3Н, 5), 3.93 (2Н, ί), 4.09 (2Н, ί), 5.69 (1Н, бб), 6.18-6.25 (2Н, т), 6.49 (1Н, бб), 6.95 (1Н,
б) , 7.70 (1Н, 5), 7.89 (1Н, 5), 8.03 (1Н, 5), 8.26 (1Н, б), 9.24 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 489,63.
Пример 47. Ы-(4-Метокси-2-{8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил}-5-{[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-а] пиридин-3 -ил)пиримидин-2-ил] амино } фенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (42 мкл, 0,52 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли по каплям к 4-метокси-6(8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-№-[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло-[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамину (промежуточное соединение 141, 240 мг, 0,52 ммоль) и ОГРЕЛ (0,099 мл, 0,57 ммоль) в СН2С12 (10 мл), который охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем промывали рассолом, сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 2% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 после растирания с СН3СЫ получали указанное в заголовке соединение (135 мг, 50%) в виде желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.611.74 (2Н, т), 1.73-1.85 (2Н, т), 1.87-1.99 (2Н, т), 2.03 (2Н, ί), 2.35 (3Н, 5), 2.61 (2Н, ί), 3.01 (2Н, ί), 3.60 (2Н, б), 3.84 (3Н, 5), 3.89 (2Н, б), 4.09 (2Н, ί), 5.70 (1Н, б), 6.14-6.30 (2Н, т), 6.47 (1Н, бб), 6.95 (1Н, б), 7.73 (1Н, 5), 7.83 (1Н, 5), 8.05 (1Н, 5), 8.26 (1Н, б), 9.26 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 515,7.
Пример 48. Ы-(4-Метокси-2-{1-метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил}-5-{ [4-(1-метилиндол-3-ил) пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (37 мкл, 0,45 ммоль) в СН2С12 (2,32 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин к 4-метокси-6-( 1 -метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-№-[4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]
- 37 029488
бензол-1,3-диамину (промежуточное соединение 143, 189 мг, 0,43 ммоль) в СН2С12 (5,8 мл), который охлаждали в бане лед/СН3ОН. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч и затем разбавляли 10% СН3ОН/ СН2С12. Полученный раствор промывали насыщ. ЫаНСО3, сушили (М§ЗО4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-20% СН3ОН в СН2С12 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (67 мг, 32%) в виде бледно-желтого твердого вещества; !Н ЯМР: 2.29 (3Н, 5), 2.36-2.41 (2Н, т), 2.53-2.58 (2Н, т), 2.98-3.02 (2Н, т), 3.90 (3Н,
5) , 3.91 (3Н, 5), 5.69-5.73 (2Н, т), 6.22 (1Н, бб), 6.52 (1Н, бб), 6.86 (1Н, 5), 7.20-7.28 (3Н, т), 7.52-7.55 (1Н, т), 7.88 (1Н, 5), 8.33-8.37 (2Н, т), 8.43 (1Н, 5), 8.45 (1Н, 5), 9.34 (1Н, 5); т/ζ: Е3+ МН+ 495,70.
Пример 49. Ы-(4-Метокси-2-{8-метил-2,8-диазаспиро[3,4]октан-2-ил}-5-{ [4-(1-метилиндол-3-ил) пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (24 мкл, 0,30 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли по каплям к 4-метокси-6(8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-№-[4-(1-метилиндол-3-ил)-пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамину (промежуточное соединение 146, 140 мг, 0,30 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (57 мкл, 0,33 ммоль) в СН2С12 (10 мл), которых охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем промывали рассолом, сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 2% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 и после растирания с СН3СЫ получали указанное в заголовке соединение (43 мг, 28%) в виде бежевого твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.63-1.76 (2Н, т), 2.00-2.10 (2Н, т), 2.38 (3Н, 5), 2.63 (2Н, ΐ), 3.64 (2Н, б), 3.86 (3Н, 5), 3.89 (3Н, 5), 3.93 (2Н, б), 5.70 (1Н, бб), 6.21 (1Н, бб), 6.26 (1Н, 5), 6.50 (1Н, бб), 7.13 (1Н, б), 7.16-7.29 (2Н, т), 7.51 (1Н, б), 7.73 (1Н, 5), 7.93 (1Н, 5), 8.26 (1Н,
6) , 8.31-8.39 (2Н, т), 9.24 (1Н, 5); т/ζ: Е3+ МН+ 524,7.
Пример 50. Ы-(2-{(33)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил}-4-метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил) пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (1М в СН2С12, 0,36 мл, 0,36 ммоль) при -10°С в течение периода времени
2 мин в атмосфере Ν2 добавляли по каплям к раствору 4-[(33)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-6метокси-Ы-[4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -бензол- 1,3-диамина (промежуточное соединение 148, 183 мг, 0,40 ммоль) в СН2С12 (5 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем оставляли нагреваться до к.т. в течение 20 мин. Смесь затем промывали насыщ. NаΗСО3 (2 мл), сушили (М§ЗО4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 3-25% СН3ОН в СН2С12 получали масло, которое позже кристаллизовалось. Это твердое вещество растирали и промывали ЕЮАс (3 мл) с получением указанного в заголовке соединения (67 мг, 33%) в виде бледно-желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.77 (1Н, т), 2.08 (1Н, 5), 2.18 (6Н, 5), 2.72 (1Н, т), 3.17 (1Н, 5), 3.21 (2Н, б), 3.32-3.45 (1Н, т), 3.87 (3Н, 5), 3.89 (3Н, 5), 5.70 (1Н, б), 6.22 (1Н, б), 6.48-6.58 (1Н, т), 6.59 (1Н, 5), 7.20 (3Н, т), 7.51 (1Н, б), 7.76 (1Н, 5), 8.17 (1Н, 5), 8.28 (1Н, б), 8.32 (1Н, б), 8.39 (1Н, 5), 9.33 (1Н,
5) ; т/ζ: Е3+ МН+ 512,7.
Пример 51. ГО{4-Метокси-2-|1 -метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -5-[(4-пиразоло [ 1,5-а]пиридин3 -илпиримидин-2-ил)амино] фенил}проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (20 мкл, 0,25 ммоль) при -5°С в течение периода времени 1 минуты в атмосфере Ν2 добавляли по каплям к 4-метокси-6-(1-метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-№-(4-пиразоло [1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)бензол-1,3-диамину (промежуточное соединение 150, 180 мг, 0,42 ммоль) и триэтиламину (73 мкл, 0,53 ммоль) в ТНР (3 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,25 ч. Устанавливали, что реакция была незавершена и поэтому по каплям добавляли дополнительное количество акрилоилхлорида (10 мкл, 0,125 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение дополнительных 15 мин. Смесь затем концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в СН2С12 (5 мл) плюс несколько капель СН3ОН. Этот раствор промывали насыщ. NаΗСО3 (2 мл), сушили (М§ЗО4) и фильтровали через набивку 1 г диоксида кремния, с элюированием смесью 4:1 СН2С12-СН3ОН. Элюент, который содержал целевой продукт, концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 5-20% СН3ОН в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (31 мг, 14%) в виде кристаллического твердого вещества кремового цвета; 1Н ЯМР: 2.33 (3Н, 5), 2.40 (2Н, 5), 2.57 (2Н, б), 3.03 (2Н, 5), 3.89 (3Н, 5), 5.70 (2Н, т), 6.17 (1Н, т), 6.46 (1Н, т), 6.88 (1Н, 5), 7.09 (1Н, ΐ), 7.32 (1Н,
6) , 7.47 (1Н, ΐ), 8.12 (1Н, 5), 8.21 (1Н, 5), 8.39 (1Н, б), 8.51 (1Н, б), 8.81 (2Н, т), 9.36 (1Н, 5); т/ζ: Е3+ МН+ 482.
Пример 52. ^{2-[(3К)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-4-метокси-5-[(4-пиразоло[1,5-а]пиридин3 -илпиримидин-2-ил)амино] фенил}проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (64 мкл, 0,79 ммоль) в СН2С12 (4 мл) добавляли по каплям в течение 10 мин к 4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метокси-ТО(4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)бензол-1,3-диамину (промежуточное соединение 153, 336 мг, 0,76 ммоль) в СН2С12 (11 мл), которого охлаждали в бане лед/СН3ОН. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч и затем разбавляли 10% СН3ОН/СН2С12. Полученный раствор промывали насыщПаНСО3, сушили (М§ЗО4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-5% метанольного аммиака в СН2С12 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (296 мг, 79%) в виде оранжевого твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.70-1.81 (1Н, т), 2.05-2.13 (1Н, т), 2.18 (6Н, 5), 2.68-2.76 (1Н, т), 3.17-3.27 (3Н, т), 3.35-3.42 (1Н, т), 3.84 (3Н, 5), 5.67 (1Н, бб), 6.17 (1Н, бб), 6.51 (1Н, бб), 6.56 (1Н, 5),
- 38 029488
7.05 (1Н, άά), 7.21 (1Н, ά), 7.40-7.45 (1Н, т), 7.84 (1Н, 5), 8.02 (1Н, 5), 8.30 (1Н, ά), 8.46 (1Н, ά), 8.76 (1Н, 5), 8.78 (1Н, ά), 9.35 (1Н, 5); т/ζ: Ε8+ МН+ 499,69.
Пример 53. ^{2-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-4-метокси-5-[(4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино] фенил} проп-2 -енамид.
Раствор акрилоилхлорида (49 мкл, 0,60 ммоль) в СН2С12 (2,77 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин к 4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метокси-^(4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил) бензол-1,3-диамину (промежуточное соединение 156, 246 мг, 0,57 ммоль) в СН2С12 (8,3 мл), которого охлаждали в бане лед/СН3ОН. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч, а затем разбавляли 10% СН3ОН/ СН2С12. Полученный раствор промывали насыщ. NаНСО3, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-5% метанольного аммиака в СН2С12 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (182 мг, 66%) в виде желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.09 (6Н, 5), 3.04-3.12 (1Н, т), 3.55-3.60 (2Н, т), 3.83 (3Н, 5), 3.96 (2Н, ί), 5.67 (1Н, άά), 6.18 (1Н, άά), 6.26 (1Н, 5), 6.48 (1Н, άά), 7.05 (1Н, ίά), 7.20 (1Н, ά), 7.41-7.46 (1Н, т), 7.71 (1Н, 5), 8.00 (1Н, 5), 8.29 (1Н, ά), 8.43 (1Н, Ьг ά), 8.75 (1Н, 5), 8.77 (1Н, ά), 9.29 (1Н, 5); т/ζ: Ε8+ МН+ 485,69.
Пример 54. ^{2-[2-Диметиламиноэтилметиламино]-4-метокси-5-[(4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино] фенил} проп-2 -енамид.
Раствор акрилоилхлорида (63 мкл, 0,78 ммоль) в СН2С12 (3,60 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин к Ν1 -(2-диметиламиноэтил)-5 -метокси-Ν1 -метил-У-(4-пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-2ил)бензол-1,2,4-триамину (промежуточное соединение 158, 320 мг, 0,74 ммоль) в СН2С12 (10,8 мл), которого охлаждали в бане лед/СН3ОН. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч и затем разбавляли 10% СН3ОН/СН2С12. Полученный раствор промывали насыщ. NаНСО3, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-5% метанольного аммиака в СН2С12 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (228 мг, 63%) в виде бледно-розового твердого вещества; 'Н ЯМР: 2.22 (6Н, 5), 2.33 (2Н, ί), 2.74 (3Н, 5), 2.91 (2Н, ί), 3.82 (3Н, 5), 5.73 (1Н, άά), 6.19 (1Н, άά), 6.41 (1Н, άά), 7.02-7.06 (2Н, т), 7.25 (1Н, ά), 7.29-7.34 (1Н, т), 8.17 (1Н, 5), 8.34 (1Н, ά), 8.44 (1Н, ά), 8.75-8.79 (2Н, т), 8.82 (1Н, 5), 10.06 (1Н, Ьг 5); т/ζ: Ε8+ МН+ 487,72.
Пример 55. ^[2-[(3аК,6аК)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1-ил]-4-метокси-5-[(4-пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)-амино] фенил]проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (13 мг, 0,14 ммоль) в ТНР (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 4-[(3аК,6аК)-5-метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1-ил]-6-метокси-^(4пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 160, 100 мг, 0,13 ммоль) в ТНР (3 мл), которого охлаждали в бане лед/СН3ОН до приблизительно -15°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч и оставляли нагреваться до -0°С. Смесь затем разбавляли СН2С12 (50 мл) и полученный раствор промывали насыщ. NаНСО3 (50 мл). Водный раствор дополнительно экстрагировали СН2С12 (2x25 мл) и объединенные органические растворы сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате частичной очистки посредством РСС с элюированием 0-3,5% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12, получали некоторое количество указанного в заголовке соединения. В результате дополнительной очистки посредством РСС с элюированием 0-1,5% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (33 мг, 49%) в виде желтого твердого вещества; 'II ЯМР: 1.77 (1Н, 5), 1.94-2.15 (1Н, т), 2.10 (3Н, 5), 2.29 (1Н, ά), 2.39-2.48 (1Н, т),2.87 (1Н, 5), 3.113.20 (1Н, т), 3.33-3.42 (2Н, т),3.81 (3Н, 5),4.26-4.34 (1Н, т),5.68 (1Н, άά), 6.18 (1Н, άά), 6.53 (1Н, άά), 6.67 (1Н, 5), 7.04 (1Н, ίά), 7.21 (1Н, ά), 7.36-7.43 (1Н, т), 8.03 (1Н, 5), 8.08 (1Н, 5), 8.30 (1Н, ά), 8.42 (1Н, ά), 8.73-8.79 (2Н, т), 9.41 (1Н, 5); т/ζ: Ε8+ МН+ 511,16.
Пример 56. ^{4-Метокси-2-[8-метил-2,8-диазаспиро[3,4]октан-2-ил]-5-[(4-пиразоло[1,5-а]пиридин3 -илпиримидин-2-ил)амино] фенил}проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,766 мл, 0,77 ммоль, 1,0 М в СН2С12) добавляли по каплям в течение 10 мин к 4-метокси-6-(8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-№-(4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)бензол-1,3-диамину (промежуточное соединение 162, 333 мг, 0,73 ммоль) в СН2С12 (6 мл), которого охлаждали в бане лед/СН3ОН. Смесь затем перемешивали в течение 0,5 ч, затем разбавляли 10%ным СН3ОН в СН2С12. Полученный раствор промывали насыщ. NаНСО3, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 1-10% метанольного аммиака в СН2С12 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (193 мг, 52%) в виде бежевого твердого вещества; 'Н ЯМР: 1.69 (2Н, άί), 2.03-2.08 (2Н, т), 2.38 (3Н, 5), 2.63 (2Н, ί), 3.65 (2Н, ά), 3.83 (3Н, 5), 3.94 (2Н, ά), 5.68 (1Н, άά), 6.19 (1Н, άά), 6.25 (1Н, 5), 6.47 (1Н, άά), 7.06 (1Н, ίά), 7.19 (1Н, ά), 7.44 (1Н, άά), 7.67 (1Н, 5), 7.98 (1Н, 5), 8.29 (1Н, ά), 8.47 (1Н, ά), 8.75 (1Н, 5), 8.78 (1Н, ά), 9.25 (1Н, 5); т/ζ: Ε8+ МН+ 511,34.
Пример 57. ^(2-{(3К)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил}-5-{[4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил] амино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,604 мл, 1М в СН2С12, 0,60 ммоль) добавляли по каплям к 4-[(3К)-3диметиламинопирролидин-1 -ил] -^[4-(1Н-индол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -6-метоксибензол- 1,3-диамину (промежуточное соединение 164, 268 мг, 0,60 ммоль) в СН2С12 (10 мл) и 10 мл ОМА, которого охлаждали
- 39 029488
до -5°С. Полученную смесь перемешивали при -5°С в течение 1 ч и затем разбавляли СН2С12 (100 мл). Полученный раствор промывали насыщ. ΝαΙ 1СО3 (25 мл), водой (25 мл) и затем насыщ. рассолом (4x25 мл), а затем концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством ТСС с элюированием 0-30% СН3ОН в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (135 мг, 45%) в виде бежевого твердого вещества; 1Н ЯМР (СЭС13) 1.98 (1Н, δ), 2.18 (1Н, ά), 2.94 (1Н, δ), 3.11 (4Н, ά), 3.88 (3Н, δ), 5.73 (1Н, ά),
6.40 (2Н, ά), 6.76 (1Н, δ), 7.17 (1Н, ά), 7.22-7.24 (1Н, т), 7.41-7.46 (1Н, т), 7.62 (1Н, δ), 8.16 (1Н, δ), 8.39 (1Н, ά), 8.45 (1Н, δ), 8.75 (1Н, δ), 8.86 (1Н, δ), 9.56 (1Н, δ); т/ζ: Ε8+ МН+ 498.
Пример 5 8. N-(2- [3 -Диметиламиноазетидин-1 -ил]-5- {[4-(1 Н-индол-3 -ил)пиримидин-2-ил] амино }-4метоксифенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,522 мл, 1М в СН2С12, 0,52 ммоль) добавляли по каплям к 4-(3диметиламиноазетидин-1-ил)-^[4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-6-метокси-бензол-1,3-диамину (промежуточное соединение 166, 224 мг, 0,52 ммоль) в СН2С12 (10 мл) и смесь затем перемешивали при 5°С в течение 1 ч. Смесь затем разбавляли СН2С12 (100 мл) и полученный раствор промывали насыщ. ЖНСО3 (25 мл), водой (25 мл) и затем насыщ. рассолом (25 мл), а затем концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством ТСС с элюированием 0-30% СН3ОН в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (46 мг, 18%) в виде бежевого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.09 (6Н, ά), 3.09 (1Н, δ), 3.56 (2Н, 1), 3.85 (3Н, δ), 3.96 (2Н, 1), 5.68 (1Н, άά), 6.20 (1Н, άά), 6.26 (1Н, δ), 6.50 (1Н, άά), 7.14 (2Н, άΐ), 7.18 (1Н, ΐ), 7.40-7.46 (1Н, т), 7.82 (1Н, δ), 7.90 (1Н, δ), 8.23 (1Н, ά), 8.31 (1Н, ά), 8.38 (1Н, ά), 9.34 (1Н, δ), 11.76 (1Н, δ); т/ζ: Ε8+ МН+ 484.
Пример 59. №(2-[2-Диметиламиноэтилметиламино]-5-{ [4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}4-метоксифенил)проп-2-енамид
Раствор акрилоилхлорида (0,584 мл, 1М в СН2С12, 0,58 ммоль) добавляли по каплям к Ν1-(2диметиламиноэтил)-^-[4-( 1 Н-индол-3 -ил)пиримидин-2-ил]-5-метокси-^-метилбензол-1,2,4-триамину (промежуточное соединение 168, 252 мг, 0,58 ммоль) в СН2С12 (10 мл) и смесь затем перемешивали при 5°С в течение 1 ч. Смесь затем разбавляли СН2С12 (100 мл) и полученный раствор промывали насыщ. ΝαΙ 1СО3 (25 мл), водой (25 мл) и затем насыщ. рассолом (25 мл), а затем концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством ТСС с элюированием 0-30% СН3ОН в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (76 мг, 27%) в виде белого твердого вещества; 1Н ЯМР (СЭС13) 2.25 (6Н, δ), 2.27-2.34 (3Н, т), 2.69 (3Н, δ), 2.84-2.94 (2Н, т), 3.87 (3Н, δ), 5.68 (1Н, άά), 6.40 (1Н, ά), 6.48 (1Н, άά), 6.78 (1Н, δ), 7.03 (1Н, ά), 7.08-7.20 (2Н, т), 7.33 (1Н, άά), 7.65 (1Н, δ), 8.12 (1Н, ά), 8.26 (1Н, ά), 8.59 (1Н, δ), 9.74 (1Н, δ), 9.97 (1Н, δ), 10.24 (1Н, δ); т/ζ: Ε8+ МН+ 486.
Пример 60. №(4-Метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-[метил-(2-метиламиноэтил)амино]фенил)проп-2-енамид
Раствор трет-бутил-Ν -[2-[[5 -метокси-4- [[4-(1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] амино]-2-(проп-2еноиламино)фенил]метиламино]этил]-^метилкарбамата (промежуточное соединение 170, 321 мг, 0,55 ммоль) в СН2С12 (10 мл) и ТТА (2 мл) перемешивали при к.т. в течение 0,5 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 10% СН3ОН/СН2С12. Полученный раствор промывали насыщ. ΝαΙ 1СО3, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством ТСС с элюированием 0-20% СН3ОН в СН2С12 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (110 мг, 41%) в виде бледно-желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.35 (3Н, δ), 2.58-2.62 (2Н, т), 2.71 (3Н, δ), 2.85-2.89 (2Н, т), 3.86 (3Н, δ), 3.92 (3Н, δ), 5.74 (1Н, άά), 6.28 (1Н, άά), 6.59 (1Н, άά), 6.99 (1Н, δ), 7.15 (1Н, ΐ), 7.21-7.27 (2Н, т), 7.53 (1Н, ά), 7.87 (1Н, δ), 8.24 (1Н, ά), 8.32 (1Н, ά), 8.66 (1Н, δ), 9.16 (1Н, δ), 10.33 (1Н, δ); т/ζ: Ε8+ МН+ 486,55.
Промежуточное соединение 1. 4-Метокси-6-(1-метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-№-(5-метил-4пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)бензол-1, 3 - диамин.
Смесь ^[2-метокси-4-(1-метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-5-нитрофенил]-5-метил-4-пиразоло [1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 2, 279 мг, 0,59 ммоль), железа (198 мг, 3,55 ммоль) и КН4С1 (22,16 мг, 0,41 ммоль) в этаноле (10,5 мл) и воде (3,50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 0,75 ч. Затем добавляли дополнительное количество Ν^Ο (22,16 мг, 0,41
- 40 029488
ммоль) и железа (198 мг, 3,55 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение дополнительных 1,5 ч. Смесь затем охлаждали, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 2-10% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 и после растирания с ТНР и промывки полученного твердого вещества диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (150 мг, 57%) в виде бежевого кристаллического твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.30 (3Н, 5), 2.40 (5Н, т), 2.59 (2Н, ΐ), 3.01 (2Н, б), 3.73 (3Н, 5), 4.27 (2Н, 5), 5.71 (1Н, 5), 6.63 (1Н, 5), 7.10 (1Н, т), 7.35-7.49 (2Н, т), 7.83 (1Н, 5), 8.27 (1Н, 5), 8.50-8.63 (2Н, т), 8.81 (1Н, б); т/ζ: Е8+ МН+ 442.
Промежуточное соединение 2. ^[2-Метокси-4-(1-метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-5-нитрофенил] -5 -метил-4-пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -илпиримидин-2-амин.
Раствор 3-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридина (промежуточное соединение 5, 271 мг, 1,00 ммоль), моногидрата и-толуолсульфоновой кислоты (271 мг, 1,43 ммоль) и 2-метокси-4-(1метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-5-нитроанилина (промежуточное соединение 3, 250 мг, 0,95 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 2-пентаноле (12 мл) под Ν2 в течение 30 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и остаток растворяли в СН30Н. В результате очистки посредством ионообменной хроматографии (колонка 8СХ) с элюированием 7 М метанольным аммиаком и после растирания с СНзСN получали указанное в заголовке соединение (283 мг, 63%) в виде оранжевого порошка. 1Н ЯМР: 2.28-2.36 (5Н, т), 2.44 (3Н, 5), 2.60 (2Н, ΐ), 3.00 (2Н, б), 4.00 (3Н, б), 5.64 (1Н, 5), 6.97 (1Н, 5), 7.13 (1Н, т),
7.40 (1Н, т), 8.27 (1Н, 5), 8.39 (1Н, 5), 8.53 (1Н, б), 8.61 (1Н, 5), 8.83 (1Н, б), 8.87 (1Н, 5); т/ζ: Е8- МН- 470.
Промежуточное соединение 3. 2-Метокси-4-(1-метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-5нитроанилин.
Смесь 4-бром-2-метокси-5-нитроанилина (промежуточное соединение 4, 1,112 г, 4,5 ммоль), 1метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридина (1,004 г, 4,50 ммоль) и К2С03 (2,488 г, 18,00 ммоль) перемешивали в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (5 мл). Смесь продували Ν2 в течение 0,25 ч. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,052 г, 0,05 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением водной смеси. Эту смесь растворяли в ЕЮАс и воде и фазы разделяли. Водный раствор экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические растворы затем дважды экстрагировали 2 М НС1 (40 мл). Водные растворы подщелачивали 2 М №-ьС03 (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x40 мл). Объединенные органические растворы сушили (М§804) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в смеси СН2С12 и 2н. метанольного аммиака (10:1, 10 мл) и раствор фильтровали через набивку диоксида кремния. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением масла, которое затем кристаллизовалось. После растирания с изогексаном и диэтиловым эфиром (1:1, 5 мл) и сбора полученного твердого вещества фильтрованием получали указанное в заголовке соединение (1,093 г, 92%) в виде желтого кристаллического твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.23 (2Н, бб), 2.27 (3Н, 5), 2.53 (2Н, ΐ), 2.93 (2Н, б), 3.87 (3Н, 5), 5.27 (2Н, 5), 5.42-5.53 (1Н, т), 6.65 (1Н, 5), 7.23 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 264.
Промежуточное соединение 4. 4-Бром-2-метокси-5-нитроанилин.
85%-ную серную кислоту получали путем осторожного добавления 98%-ной серной кислоты (13 мл) ко льду (2 г). Нитрат гуанидина (1,221 г, 10,00 ммоль) добавляли порциями в течение периода времени 10 мин к охлажденной (0-5°С) смеси 4-бром-2-метоксианилина (2,020 г, 10 ммоль) в 85%-ной серной кислоте (15,68 мл, 250,00 ммоль). Полученную темно-голубую смесь перемешивали при 0-5°С в течение 0,75 ч и затем вливали очень медленно в хорошо перемешанную смесь 50%-ного водн. №ЮН (40 мл) и льда (120 г). Оранжевый осадок собирали фильтрованием, промывали водой (4x50 мл) и сушили на воздухе. Этот материал растворяли в диэтиловом эфире (100 мл) и фильтровали через набивку диоксида кремния. Полученный раствор разбавляли изогексаном и очищали посредством выпарной кристаллизации из смеси диэтиловый эфир/изогексан с получением указанного в заголовке соединения (1,821 г, 74%) в виде оранжевого кристаллического твердого вещества; 1Н ЯМР: 3.90 (3Н, 5), 5.52 (2Н, 5), 7.14 (1Н, 5), 7.32 (1Н, 5).
Промежуточное соединение 5. 3-(2-Хлор-5-метилпиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин.
К2С03 (10,60 г, 76,68 ммоль) при к.т. добавляли к смеси 4-[(Е)-2-бутоксиэтенил]-2-хлор-5-метилпиримидина (промежуточное соединение 6, 6,95 г, 30,67 ммоль) и йодида 1-аминопиридиния (9,19 г, 41,40 ммоль) в ЭМР (40 мл). Полученную темно-голубую суспензию перемешивали при к.т. в течение 3 суток (она при этом становилась глубокого красного цвета) и затем нагревали при 110°С в течение 3 ч. Смесь затем охлаждали, разбавляли ЕЮАс (100 мл) плюс небольшое количество СН2С12. Этот раствор промывали водой (100 мл) и водный раствор экстрагировали ЕЮАс (100 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (4x100 мл) и насыщ. рассолом (50 мл), сушили (М§804) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ТНР (100 мл) и фильтровали через набивку 30 г диоксида кремния. Элюированный раствор концентрировали в вакууме и остаток промывали СН30Н при -70°С с получением указанного в заголовке соединения (2,223 г, 30%) в виде бежевого кристаллического твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.53 (3Н, 5), 7.22 (1Н, т), 7.64 (1Н, т), 8.53-8.59 (2Н, т), 8.70 (1Н, 5), 8.90 (1Н, б); т/ζ: Е8+ МН+ 245.
Промежуточное соединение 6. 4-[(Е)-2-Бутоксиэтенил]-2-хлор-5-метилпиримидин.
- 41 029488
Диацетоксипалладий (0,482 г, 2,15 ммоль) под Ν2 добавляли одной порцией к смеси 1(винилокси)бутана (11,91 мл, 92,02 ммоль), 2,4-дихлор-5-метилпиримидина (5 г, 30,67 ммоль) и триэтиламина (4,51 мл, 32,21 ммоль) в дегазированном полиэтиленгликоле 200 (25 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Смесь затем охлаждали и экстрагировали диэтиловым эфиром (3х75 мл). Объединенные органические растворы сушили (М§§О4), разбавляли гептаном (115 мл) и фильтровали через набивку 75 г диоксида кремния с элюированием смесью 2:1 диэтиловый эфир/гептаны с получением указанного в заголовке соединения (8,62 г, 124%) в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки; 1Н ЯМР: 0.92 (3Н, ΐ), 1.35-1.43 (2Н, т), 1.60-1.71 (2Н, т), 2.17 (3Н, б), 4.06 (2Н, ΐ), 5.93 (1Н, б), 7.90 (1Н, б), 8.33 (1Н, б); т/ζ: Е8+ МН+ 226.
Промежуточное соединение 7. №-[5-Хлор-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-метокси-6-(1метил-3,6 -дигидро -2Н -пиридин-4 -ил)бензол-1,3 -диамин.
№ОН (2М, 1,488 мл, 2,98 ммоль) при к.т. под Ν2 добавляли одной порцией к смеси Ν'-{4-[1(бензолсульфонил)индол-3 -ил] -5-хлорпиримидин-2-ил} -4-метокси-6-( 1 -метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин4-ил)бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 8, 283 мг, 0,47 ммоль) в СН3ОН (6 мл). Полученный раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Затем добавляли сухой лед и полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали со смесью СН2С12/СН3ОН (4:1, 20 мл), фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка. В результате очистки посредством РСС с элюированием 2-10% метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (102 мг, 47%) в виде бледно-желтого порошка; 'Н ЯМР: 2.30 (3Н, 8),
2.41 (2Н, 8), 2.60 (2Н, ΐ), 3.02 (2Н, б), 3.70 (3Н, 8), 4.27 (2Н, 8), 5.73 (1Н, 8), 6.65 (1Н, 8), 7.08 (1Н, ΐ), 7.177.23 (1Н, т), 7.26 (1Н, 8), 7.48 (1Н, б), 8.18 (1Н, 8), 8.38 (1Н, 8), 8.41 (1Н, б), 8.49 (1Н, 8), 11.85 (1Н, 8); т/ζ: Е8+ МН+ 460.
Промежуточное соединение 8. №-{4-[1-(Бензолсульфонил)индол-3-ил]-5-хлорпиримидин-2-ил}-4метокси-6-( 1 -метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)бензол-1,3-диамин.
Смесь 4-[1 -(бензолсульфонил)индол-3 -ил] -5-хлор-Ы-[2-метокси-4-( 1 -метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-5-нитрофенил]пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 9, 349 мг, 0,47 ммоль), железа (157 мг, 2,82 ммоль) и ΝΉ4Ο (17,60 мг, 0,33 ммоль) в этаноле (9 мл) и воде (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Затем добавляли СН2С12 (20 мл) и СН3ОН (2 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин и затем фильтровали. Органический раствор промывали рассолом, сушили (М§8О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (396 мг, 140%) в виде зеленой пены, которую использовали без дополнительной очистки, т/ζ: Е8+ МН+ 601.
Промежуточное соединение 9. 4-[1-(Бензолсульфонил)индол-3-ил]-5-хлор-Ы-[2-метокси-4-(1метил-3,6-дигидро-2,Н-пиридин-4-ил)-5-нитрофенил]пиримидин-2-амин.
Смесь 1-(бензолсульфонил)-3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)индола (промежуточное соединение 10, 384 мг, 0,95 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (271 мг, 1,43 ммоль) и 2-метокси-4-(1метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-5-нитроанилина (промежуточное соединение 3, 250 мг, 0,95 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 2-пентаноле (12 мл) под Ν2 в течение 24 ч. Затем добавляли дополнительное количество моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,090 г, 0,48 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение дополнительных 6 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в смеси СН2С12, СН3ОН и ЕЮАс (10 мл, 3 мл и 3 мл). Этот раствор концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством РСС с элюированием 4-10% СН3ОН в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (415 мг, 56%) в виде желтой пены; !Н ЯМР: 2.29 (1.95Н, 8), 2.52 (0.7Н, т), 2.73 (2.6Н, 8), 3.18 (1.4Н, т), 3.57 (2Н, 8), 3.96 (3Н, 8), 5.68 (1Н, 8), 7.00 (1Н, 8), 7.11 (1.3Н, б), 7.26 (1Н, т), 7.44 (1Н, т), 7.49 (1.3Н, б), 7.64 (2Н, ΐ), 7.73 (1Н, т), 8.01 (1Н, б), 8.07-8.15 (2Н, т), 8.19 (1Н, б), 8.64 (2Н, б), 8.70 (1Н, 8), 8.97 (1Н, 8); (спектр представляется демонстрирующим смесь ротамеров, что проистекает в силу ограниченного вращения связей внутри молекулы) т/ζ: Е8+ МН+ 631.
Промежуточное соединение 10. 1-(Бензолсульфонил)-3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)индол. трет-Бутоксид натрия (529 мг, 5,50 ммоль) при к.т. под Ν2 добавляли порциями в течение периода
времени 2 мин к смеси 3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1Н-индола (промежуточное соединение 11, 1,321 г, 5,0 ммоль) и бензолсульфонилхлорида (0,645 мл, 5,00 ммоль) в ЭМР (30 мл). Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество бензолсульфонилхлорида (0,064 мл, 0,50 ммоль) и трет-бутоксида натрия (0,053 г, 0,055 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение дополнительных 0,25 ч. Реакцию гасили посредством добавления СН3ОН (6 мл) и нейтрализовали путем добавления пеллет твердого СО2 до достижения величины рН, равной 7. Растворитель затем удаляли в вакууме и полученный остаток растворяли в СН2С12 (100 мл). Этот раствор фильтровали через набивку 20 г диоксида кремния и элюировали раствором разбавленного изогексана (50 мл). Этот раствор концентрировали в вакууме с получением объема 70 мл и затем охлаждали. Полученный кристаллический осадок собирали фильтрованием, промывали смесью изогексан/СН2С12 (4:1, 50 мл) и сушили посредством аспирации с получением указанного в заголовке соединения (923 мг, 46%) в виде не совсем белого кристаллического твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; 1Н ЯМР:
- 42 029488
7.39-7.53 (2Н, т), 7.64 (2Н, !), 7.75 (1Н, !), 8.04 (1Н, й), 8.11-8.17 (2Н, т), 8.28 (1Н, й), 8.79 (1Н, 8), 9.00 (1Н, 8); т/ζ: Е8+ МН+ 404.
Промежуточное соединение 11. 3-(2,5-Дихлорпиримидин-4-ил)-1Н-индол.
СН3МдВг (3,2 М в 2-метилтетрагидрофуране, 3,37 мл, 10,79 ммоль) при 0°С добавляли по каплям в течение 10 мин к раствору индола (1,28 г, 10,79 ммоль) в ТНР (6 мл). Раствор затем перемешивали при 02°С в течение 0,5 ч. Затем по каплям добавляли 2,4,5-трихлорпиримидин (1 г, 5,40 ммоль), что привело к получению желтого раствора. Ледяную баню удаляли, затем раствор перемешивали при к.т. в течение 1 ч, получая красный раствор. Смесь нагревали до 60°С и затем перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. Смесь затем охлаждали до к.т. и по каплям добавляли уксусную кислоту (634 мкл, 11,06 ммоль). Добавляли воду (9,90 мл) и ТНР (2 мл), затем смесь перемешивали в течение 20 мин при 60°С, получая двухфазный раствор. Слои разделяли и к органическому раствору добавляли гептан (11 мл), что приводило к кристаллизации твердого вещества. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали гептаном (2 мл) и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения (1,015 г, 66%) в виде желтого твердого вещества; !Н ЯМР: 7.24-7.32 (2Н, т), 7.55-7.58 (1Н, т), 8.52-8.55 (1Н, т), 8.71-8.73 (2Н, т), 12.24 (1Н, 8); т/ζ: Е8+ МН+ 264, 266.
Промежуточное соединение 12. №-[4-(1Н-Индол-3-ил)-5-метилпиримидин-2-ил]-4-метокси-6-(4метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3-диамин.
Смесь 4-(1Н-индол-3-ил)-Ш[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]-5-метилпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 13, 157 мг, 0,33 ммоль), железа (111 мг, 1,99 ммоль) и ΝΉ4Ο (12,41 мг, 0,23 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (6 мл) и воде (2 мл) в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме с получением густой суспензии. Затем добавляли СН2С12 (100 мл) и СН3ОН (10 мл) и смесь перемешивали в течение 0,25 ч, затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали СН2С12 (50 мл) и СН3ОН (5 мл) и объединенные органические растворы сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 1-5% метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (113 мг, 77%) в виде бледно-желтой сухой пленки; т/ζ: Е8+ МН+ 444,53.
Промежуточное соединение 13. 4-(1Н-Индол-3-ил)-Ш[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5нитрофенил]-5-метилпиримидин-2-амин.
Смесь 2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитроанилина (промежуточное соединение 14, 204 мг, 0,77 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (291 мг, 1,53 ммоль) и 3-(2-хлор-5метилпиримидин-4-ил)-1Н-индола (промежуточное соединение 17, 192 мг, 0,77 ммоль) нагревали при 120°С в 2-пентаноле (15 мл) в течение 24 ч, получая темно-коричневую суспензию. Смесь затем концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в смеси СН2С12 и СН3ОН (50 мл и 5 мл) и этот раствор концентрировали на диоксиде кремния в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 1-5% метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (157 мг, 43%) в виде оранжевой смолы; т/ζ: Е8+ МН+ 474,24.
Промежуточное соединение 14. 2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитроанилин. трет-Бутил-Ш[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]карбамат (промежуточное соединение 15, 1,4 г, 3,82 ммоль) растворяли в СН2С12 (20 мл) и затем добавляли ТРА (5 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в СН3ОН, абсорбировали на колонке 8СХ, промывали СН3ОН и элюировали метанольным аммиаком. Фракции, которые содержали продукт, объединяли и концентрировали. В результате очистки посредством РСС с элюированием 1,5% 7н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (0,6 г, 59%) в виде оранжевого масла, которое кристаллизовалось при стоянии; 1Н ЯМР: 2.22 (3Н, 8), 2.39-2.47 (4Н, т), 2.87-2.97 (4Н, т), 3.88 (3Н, 8), 4.99 (2Н, 8), 6.72 (1Н, 8), 7.20 (1Н, 8); т/ζ: Е8+ МН+ 267,5.
Промежуточное соединение 15. трет-Бутил-Ш[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5нитрофенил]карбамат.
2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитробензойную кислоту (промежуточное соединение 16, 1,5 г, 5,08 ммоль) суспендировали в смеси трет-бутанола (20 мл) и ОГРЕА (1,318 мл, 7,62 ммоль) и затем добавляли дифенилфосфорилазид (1,642 мл, 7,62 ммоль). Смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в Е!ОАс, промывали насыщ. NаНСО3, сушили Ща28О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 2% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (1,45 г, 78%) в виде оранжевого масла которое кристаллизовалось при стоянии; 1Н ЯМР: 1.45 (9Н, 8), 2.23 (3Н, 8), 2.41-2.49 (4Н, т), 2.99-3.07 (4Н, т), 3.92 (3Н, 8), 6.74 (1Н, 8), 8.24-8.32 (2Н, т); т/ζ: Е8+ МН+ 367,3.
Промежуточное соединение 16. 2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитробензойная кислота.
1-Метилпиперазин (0,962 мл, 8,67 ммоль) добавляли к суспензии 2-метокси-4,5-динитробензойной кислоты (2,0 г, 8,26 ммоль) в воде (5 мл). Смесь нагревали при 50°С в течение 1,5 ч, затем при 75°С в течение 3 ч. Добавляли дополнительно 0,5 эквивалента 1-метилпиперазина и смесь нагревали в течение ночи. Смесь затем оставляли охлаждаться и выстаиваться. Образовывалось кристаллическое твердое ве- 43 029488
щество, которое собирали фильтрованием, промывали водой и затем сушили на фильтре с получением указанного в заголовке соединения (1,87 г, 77%) в виде желтого кристаллического твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.25 (3Н, δ), 2.45-2.49 (4Н, т), 3.13-3.21 (4Н, т), 3.93 (3Н, δ), 6.63 (1Н, δ), 8.32 (1Н, δ); т/ζ: Εδ+ МН+ 296,5.
Промежуточное соединение 17. 3-(2-Хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол.
СН3М§Вт (3,2 М в 2-метилтетрагидрофуране, 3,76 мл, 12,02 ммоль) при 0°С добавляли по каплям в течение 10 мин к раствору индола (1,42 г, 12,02 ммоль) в ТНР (4,9 мл). Раствор затем перемешивали при 0-2°С в течение 0,5 ч. Затем к раствору по каплям добавляли раствор 2,4-дихлор-5-метилпиримидина (1 г, 6,01 ммоль) в ТНР (3 мл). Ледяную баню затем удаляли, затем раствор перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем при 60°С в течение 21 ч. Все еще при 60°С по каплям добавляли уксусную кислоту (708 мкл, 12,32 ммоль), затем воду (10 мл). Полученную двухфазную суспензию перемешивали при 60°С в течение 0,5 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (5 мл) и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения (805 мг, 50%) в виде белого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.49 (3Н, δ), 7.20-7.28 (2Н, т), 7.52-7.55 (1Н, т), 8.20 (1Н, б), 8.48 (1Н, б), 8.51-8.54 (1Н, т), 12.10 (1Н, δ); т/ζ: Εδ+ МН+ 244.
Промежуточное соединение 18. Ы-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4-[(3К)3-диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метоксибензол-1,3-диамин.
Смесь 5-хлор-Х-{4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил}-4-пиразоло [1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 19, 145 мг, 0,28 ммоль), железа (95 мг, 1,71 ммоль) и ΝΠ·|0 (11,4 мг, 0,21 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (6 мл) и воде (2 мл) в течение 1,5 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в течение 15 мин, используя 10% СН3ОН в СН2С12 (15 мл), и смесь затем фильтровали. Остатки снова растирали, используя 10% СН3ОН в СН2С12 (15 мл), и смесь фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили Ща28О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 2% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (112 мг, 82%) в виде желтой смолы; 'Н ЯМР: (СОС13) 1.83-1.96 (1Н, т), 2.08-2.23 (1Н, т), 2.30 (6Н, δ), 2.82-2.92 (1Н, т), 2.99-3.13 (2Н, т), 3.17-3.28 (2Н, т), 3.65 (2Н, δ), 3.84 (3Н, δ), 6.72 (1Н, δ), 6.96 (1Н, 1б), 7.38 (1Н, ббб), 7.52 (1Н, δ), 7.90 (1Н, δ), 8.36 (1Н, δ), 8.55-8.60 (1Н, т), 8.65 (1Н, бб), 8.94 (1Н, δ); т/ζ: Εδ+ МН+ 479,5.
Промежуточное соединение 19. 5-Хлор-^[4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил]-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амин.
Дигидрохлорид (3К)-^^диметилпирролидин-3-амина (90 мг, 0,48 ммоль) добавляли к суспензии
5-хлор-^(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 20, 200 мг, 0,48 ммоль) и ϋΡΕΆ (0,250 мл, 1,45 ммоль) в ОМА (3 мл). Эту смесь нагревали при 140°С в условиях микроволнового излучения в течение 0,5 ч. Смесь затем разбавляли СН3ОН и абсорбировали на колонке 8СХ, промывали СН3ОН и элюировали 1: 1 метанольного аммиака в СН2С12. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 1,5% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (149 мг, 61%) в виде оранжевой пены; 'Н ЯМР: 1.76-1.89 (1Н, т), 2.14-2.25 (7Н, т), 2.69-2.84 (1Н, т), 3.12-3.27 (3Н, т), 3.41-3.53 (1Н, т), 3.89 (3Н, δ), 6.56 (1Н, δ), 7.13 (1Н, 1б), 7.26-7.38 (1Н, т), 8.06 (1Н, δ), 8.40-8.43 (2Н, т), 8.73 (1Н, δ), 8.85 (1Н, б), 8.95 (1Н, δ); т/ζ: Εδ+ МН+ 509,5.
Промежуточное соединение 20. 5-Хлор-^(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амин.
Смесь 3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридина (промежуточное соединение 21, 1,4 г, 5,28 ммоль), 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина (промежуточное соединение 23, 1,032 г, 5,55 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (1,105 г, 5,81 ммоль) нагревали при 125°С в 2-пентаноле (40 мл) в течение 18 ч. Смесь затем охлаждали и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали СН3ОН и диэтиловым эфиром и затем сушили на фильтре с получением указанного в заголовке соединения (1,73 г, 79%) в виде желтого порошка; 'Н ЯМР: 3.98 (3Н, δ), 7.16 (1Н, 1б), 7.33-7.48 (2Н, т), 8.49 (1Н, б), 8.53 (1Н, б), 8.66 (1Н, б), 8.86 (1Н, б), 8.90 (1Н, δ), 8.96 (1Н, δ).
Промежуточное соединение 21. 3-(2,5-Дихлорпиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин.
К2СО3 (20,82 г, 150,65 ммоль) и КОН (16,91 г, 301,31 ммоль) при к.т. добавляли одной порцией к смеси (Е)-4-(2-бутоксивинил)-2,5-дихлорпиримидина (промежуточное соединение 22, 74,46 г, 301,31 ммоль) и йодида 1-аминопиридиния (66,9 г, 301,31 ммоль) в О1^О (1,415 л). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч и затем при 90°С в течение 4 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой (5 л) и перемешивали в течение 0,5 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой (5 л). В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-20% Е1ОАс в СН2С12 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (16,2 г, 20%) в виде твердого вещества кремового цвета; 'Н ЯМР: 7.29 (1Н, 1б), 7.74 (1Н, ббб), 8.58 (1Н, б1), 8.82 (1Н, δ), 8.98 (1Н, б1), 9.10 (1Н, δ). т/ζ: Εδ+, МН+ 264,89.
Промежуточное соединение 22. 4-[(Е)-2-Бутоксиэтенил]-2,5-дихлорпиримидин.
Дегазированный 1,4-диоксан (600 мл) под Ν2 добавляли к ацетату палладия(П) (4,80 г, 21,37 ммоль).
- 44 029488
Затем добавляли н-бутилвиниловый эфир (275 мл, 2,137 моль), 2,4,5-трихлорпиримидин (200 г, 1,069 моль) и ОШЕА (194 мл, 1,122 моль). Смесь нагревали до 80°С в течение 22,5 ч и затем охлаждали до 30°С. Затем добавляли ацетат палладия (2,40 г, 10,68 ммоль), н-бутилвиниловый эфир (138 мл, 1,068 моль) и ЭШЕЛ (97 мл, 561 ммоль). Смесь затем нагревали до 80°С в течение 4 ч и затем оставляли охлаждаться до к.т. в течение ночи. Смесь затем добавляли к воде (2 л) и затем добавляли насыщ. рассол (2 л). Фазы разделяли и водный раствор экстрагировали метил- трет-бутиловым эфиром (2x1 л). Объединенные органические растворы промывали водой с получением эмульсии, которую не разделяли. Все вместе фильтровали и две фазы затем разделяли. Органический раствор сушили (М§§04) и концентрировали с получением коричневого масла (240 г). Этот материал делили на две партии и каждую очищали посредством РСС с элюированием 0-100% гептана в СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения (130 г, 49%) в виде желтого масла; Ή ЯМР: 0.89-0.97 (3Н, ΐ), 1.33-1.45 (2Н, т), 1.62-1.72 (2Н, т),
4.13 (2Н, ΐ), 6.08 (1Н, й), 8.06 (1Н, й), 8.64 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 247,41.
Промежуточное соединение 23. 4-Фтор-2-метокси-5-нитроанилин.
4-Фтор-2-метоксианилин (2,4 г, 17,00 ммоль) добавляли порциями к концентрированной Н2§04 (15 мл), которую охлаждали в бане лед/вода, и где в процессе добавления температуру поддерживали ниже 15°С. Смесь перемешивали до тех пор, пока не растворялось все твердое вещество, которое образовалось. Порциями добавляли ΚΝ03 (0,815 мл, 17,00 ммоль) так, чтобы температура поддерживалась ниже 10°С. Смесь перемешивали в течение ночи и затем вливали в смесь лед/вода. Смесь подщелачивали концентрированным ИН40Н. Полученное твердое вещество отфильтровывали и затем растворяли в СН2С12, промывали водой, сушили Ща2804) и концентрировали на диоксиде кремния. В результате очистки посредством РСС с элюированием 50-0% гептана в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (2,450 г, 77%) в виде желтого кристаллического твердого вещества; 1Н ЯМР: 3.91 (3Н, 5), 5.21 (2Н, 5), 7.03 (1Н, й), 7.35 (1Н, й); т/ζ: Е8+ МН+ 187,4.
Промежуточное соединение 24. ^(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4-(3диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метоксибензол-1,3-диамин.
Смесь 5-хлор-Н-[4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 25, 265 мг, 0,54 ммоль), железа (179 мг, 3,21 ммоль) и ΝΚ·|Ο (20,05 мг, 0,37 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (6 мл) и воде (2 мл) в течение 1 ч. Неочищенный продукт очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку §СХ. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак, и соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (235 мг, 94%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; 1Н ЯМР:
2.13 (6Н, 5), 3.07 (1Н, 5), 3.50 (2Н, ΐ), 3.66 (3Н, 5), 4.00 (3Н, ΐ), 4.05 (2Н, 5), 6.28 (1Н, 5), 6.79 (1Н, 5), 7.10 (1Н, ΐ), 7.3-7.39 (1Н, т), 8.33 (1Н, 5), 8.37 (1Н, 5), 8.80 (1Н, й), 8.93 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 465,25.
Промежуточное соединение 25. 5-Хлор-Н-[4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амин.
ОШЕА (0,341 мл, 1,96 ммоль) добавляли к смеси 5-хлор-Н-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4(пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 20, 254 мг, 0,61 ммоль) и дигидрохлорида ^^диметилазетидин-3-амина (промежуточное соединение 26, 106 мг, 0,61 ммоль) в ОМА (4 мл) и смесь нагревали до 100°С в течение 0,5 ч. Затем добавляли дополнительное количество ^^диметилазетидин-3-амина (35 мг, 0,19 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение дополнительных 2 ч и затем оставляли при к.т. в течение ночи. Смесь очищали непосредственно посредством ионообменной хроматографии, используя колонку §СХ. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак, и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-4% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (310 мг, 102%) в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; !Н ЯМР: 2.14 (6Н, 5), 3.08-3.18 (1Н, т), 3.76 (2Н, йй), 3.89 (3Н, 5), 4.02-4.11 (2Н, т), 6.28 (1Н, 5), 7.12 (1Н, М), 7.30-7.39 (1Н, т), 8.12 (1Н, 5), 8.37 (1Н, Ьг 5), 8.42 (1Н, 5), 8.68 (1Н, 5), 8.83 (1Н, й), 8.94 (1Н, й); т/ζ: Е8+ МН+ 495,56.
Промежуточное соединение 26. Соль гидрохлорид ^^диметилазетидин-3-амин.
НС1 в диэтиловом эфире (200 мл) медленно добавляли к раствору трет-бутил-3-диметиламиноазетидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 27, 62 г, 0,31 моль) в диэтиловом эфире (100 мл) и смесь перемешивали в течение 40 мин при к.т. Смесь затем концентрировали в вакууме и полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром с получением указанной в заголовке соли (50 г, 119%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; 1Н ЯМР: 2.66 (6Н, 5), 4.00-4.05 (2Н, т), 4.24-4.28 (т, 1Н), 4.34-4.38 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 27. трет-Бутил-3-диметиламиноазетидин-1-карбоксилат.
К раствору ^^диметилазетидин-3-амина (промежуточное соединение 28, 100 г, 1,0 моль) и триэтиламина (487 мл, 3,5 моль) в СН2С12 (500 мл) при 0°С добавляли трет-бутил-(2-метилпропан-2ил)оксикарбонилкарбонат (326 г, 1,5 моль). Смесь затем перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Смесь затем промывали водой (4x500 мл) и органический раствор сушили Ща2804) и концентрировали в вакуу- 45 029488
ме. В результате очистки посредством РСС получали указанное в заголовке соединение (62 г, 31%).
Промежуточное соединение 28. \,\-Диметилазетидин-3-амин.
1- Хлорэтилкарбонохлоридат (118 г, 0,83 моль) добавляли к раствору 1-бензгидрил-\,\-диметилазетидин-3-амина (промежуточное соединение 29, 200 г, 0,75 моль) в дихлорэтане (1 л) и смесь кипятили с обратным холодильником при 100°С в течение 2 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в СН3ОН (1 л) и эту смесь кипятили с обратным холодильником при 90°С в течение 2 ч. Смесь затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Промежуточное соединение 29. 1-Бензгидрил-\,\-диметилазетидин-3-амин.
Водный диметиламин (1 л, 33%) добавляли к раствору (1-бензгидрилазетидин-3-ил)метансульфоната (промежуточное соединение 30, 260 г, 0,82 моль) в СН3С\ (1 л) и смесь кипятили с обратным холодильником при 100°С в течение ночи. Смесь затем охлаждали и растворитель удаляли в вакууме. Смесь распределяли между водой (300 мл) и СН2С12 (300 мл) и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали СН2С12 (3x500 мл). Объединенные органические растворы сушили (\а28О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС получали указанное в заголовке соединение (200 г, 92%) в виде коричневого твердого вещества.
Промежуточное соединение 30. (1-Бензгидрилазетидин-3-ил)метансульфонат.
Раствор метансульфонилхлорида (115 г, 1,01 моль) в СН2С12 (500 мл) при 0°С добавляли по каплям к раствору 1-бензгидрилазетидин-3-ола (промежуточное соединение 31, 200 г, 0,84 моль) и триэтиламина (119 г, 1,17 ммоль) в СН2С12 (2 л) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакцию гасили добавлением водного \аНСО3. Фазы разделяли и водный раствор экстрагировали СН2С12 (3x500 мл). Объединенные органические растворы сушили (\а2ЗО4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (260 г, 98%) в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 31. 1-Бензгидрилазетидин-3-ол.
ЭРЕА (129 г, 1 моль) при 0°С добавляли к раствору 1-(бензгидриламино)-3-хлорпропан-2-ола (промежуточное соединение 32, 276 г, 1 моль) в этаноле (2 л), затем смесь кипятили с обратным холодильником при 90°С в течение ночи. Смесь затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (179 г, 75%) которое могло быть перекристаллизовано из ацетона и петролейного эфира.
Промежуточное соединение 32. 1-(Бензгидриламино)-3-хлорпропан-2-ол.
2- (Хлорметил)оксиран (92 г, 1 моль) при 0°С добавляли по каплям к раствору дифенил-метанамина (183 г, 1 моль) в СН3ОН (1 л), затем смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (201 г, 73%), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Промежуточное соединение 33. \4-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-\1-(2диметиламиноэтил)-5-метокси-\! -метилбензол-1,2,4-триамин.
Раствор \Н4С1 (45 мг, 0,85 ммоль) в воде (10 мл) добавляли одной порцией к перемешиваемой смеси \-(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-\'-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-\'метил-5-нитробензол-1,4-диамина (промежуточное соединение 34, 600 мг, 1,21 ммоль) и железа (405 мг,
7,24 ммоль) в этаноле (30 мл). Полученную смесь перемешивали при 105°С в течение 3 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и полученный остаток смешивали с ЭМЕ (10 мл) и очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку 8СХ. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 0,35 М метанольный аммиак в СН2С12, и чистые фракции концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (530 мг, 94%) в виде коричневой смолы; 1Н ЯМР: 2.16 (6Н, б),
2.38 (2Н, 1), 2.66 (3Н, б), 2.92 (2Н, 1), 3.66 (3Н, 5), 4.60 (2Н, 5), 6.78 (1Н, 5), 6.92 (1Н, 5), 7.12 (1Н, 1), 7.27-7.4 (1Н, т), 8.38 (1Н, 5), 8.43 (1Н, б), 8.49 (1Н, 5), 8.83 (1Н, б), 8.95 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 467.
Промежуточное соединение 34. \-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-\'-(2диметиламиноэтил)-2-метокси-\'-метил-5-нитробензол-1,4-диамин.
\,\,\'-Триметилэтилендиамин (0,188 мл, 1,45 ммоль) добавляли к смеси 5-хлор-\-(4-фтор-2метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 20, 500 мг, 1,21 ммоль) и ЭРЕА (0,250 мл, 1,45 ммоль) в ОМА (5 мл) и смесь нагревали при 140°С в условиях микроволнового излучения в течение 0,5 ч. Смесь затем разбавляли СН3ОН и абсорбировали на колонке 8СХ. Колонку промывали СН3ОН и элюировали смесью 1:1 метанольного аммиака в СН2С12. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (624 мг, 104%) в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; 1Н ЯМР: 2.17 (6Н, б), 2.89 (3Н, б), 3.87-3.93 (3Н, т), 6.84 (1Н, 5), 7.14 (1Н, 1б), 7.31-7.38 (1Н, т), 8.15 (1Н, 5),
8.39 (1Н, б), 8.44 (1Н, б), 8.69 (1Н, 5), 8.85 (1Н, б), 8.95 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 497.
Промежуточное соединение 35. 4-[(3аК,6аК)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,2-с]пиррол-1-ил]-\-(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-6-метоксибензол-1,3-диамин.
Смесь \-[4-[(3аК,6аК)-5-метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,2-с]пиррол-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил]-5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 36,
- 46 029488
155 мг, 0,30 ммоль), железа (100 мг, 1,79 ммоль) и МН4С1 (11,2 мг, 0,21 ммоль) в этаноле (12 мл) и воде (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали и фильтровали через декалит (тип диатомовой земли) и фильтрат концентрировали в вакууме с получением коричневой смолы. В результате очистки посредством ЕСС с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (105 мг, 72%) в виде смолы; 1Н ЯМР: (СЭС13) 1.76-1.80 (1Н, т), 2.03-2.20 (2Н, т), 2.28 (3Н, δ), 2.48 (1Н, άά), 2.59-2.63 (2Н, т), 2.76-2.98 (2Н, т), 3.46 (1Н, άΐ), 3.78 (2Н, δ), 3.84 (3Н, δ), 4.07-4.10 (1Н, т), 6.73 (1Н, δ), 6.94 (1Н, ΐά), 7.36 (1Н, άάά), 7.51 (1Н, δ), 7.86 (1Н, δ), 8.35 (1Н, δ), 8.54 (1Н, ά), 8.65 (1Н, ά), 8.93 (1Н, δ); т/ζ: Ε8+ МН+ 491,29.
Промежуточное соединение 36. ^{4-[(3аК,6аК.)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,2-с]пиррол-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил}-5-хлор-4-пиразоло-[1,5-а]пиридин-3-ил-пиримидин-2-амин.
(3аК,6аК.)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиррол (промежуточное соединение 37, 91 мг, 0,72 ммоль) добавляли к смеси 5-хлор^-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а] пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 20, 250 мг, 0,60 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (0,334 мл, 1,93 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (3 мл) и смесь нагревали при 140°С в условиях микроволнового излучения в течение 0,5 ч. Смесь затем абсорбировали на диоксиде кремния. В результате очистки посредством ЕСС с элюированием 2% 7н. метанольного аммиака в СН2С12 получали материал, который концентрировали в вакууме и растворяли в СН3ОН. Полученный раствор абсорбировали на колонке 8СX и колонку промывали СН3ОН, затем элюировали 7н. метанольным аммиаком. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (155 мг, 49%) в виде оранжевого/красного смолистого твердого вещества; 1Н ЯМР: (СЭС13) 1.89 (1Н, άά), 2.04-2.19 (1Н, т),
2.24 (3Н, δ), 2.30-2.39 (1Н, т), 2.40-2.57 (2Н, т), 2.68 (1Н, ΐ), 2.98-3.11 (1Н, т), 3.23 (1Н, ΐ), 3.51-3.63 (1Н, т), 3.97 (3Н, δ), 4.36-4.48 (1Н, т), 6.46 (1Н, δ), 6.90-7.02 (1Н, т), 7.31-7.43 (2Н, т), 8.38 (1Н, δ), 8.48 (1Н, άά), 8.53-8.57 (1Н, т), 8.82 (1Н, δ), 8.93 (1Н, δ); т/ζ: Ε8+ МН+ 521,45.
Промежуточное соединение 37. (3аК,6аК)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиррол.
Палладий на углероде (10 г) под Ν2 добавляли к раствору (3аК,6аК)-5-метил-1-[(1К)-1-фенилэтил]2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,2-с] пиррола (промежуточное соединение 38, 20 г, 0,087 моль) в этаноле (500 мл). Полученную смесь гидрировали при 70°С/45 фунт-сила на кв. дюйм в течение 24 ч. Смесь затем фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (10.9 г, 99%) в виде твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.59-1.66 (1Н, т), 1.86-1.95 (1Н, т), 2.18 (δ, 3Н), 2.28-2.34 (2Н, т), 2.46-2.47 (1Н, т), 2.73 (2Н, ά), 3.00 (2Н, т), 3.90 (2Н, т).
Промежуточное соединение 38. (3аК,6аК)-5-Метил-1-[(1К)-1-фенилэтил]-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло [3,2-с] пиррол.
37%-ный водный формальдегид (1,6 л) при к.т. добавляли к раствору (3аК,6аК.)-1-[(1К)-1фенилэтил]-3,3а,4,5,6,6а-гексагидро-2Н-пирроло[3,2-с]пиррола (промежуточное соединение 39, 108 г, 0,5 моль) в НСООН (800 мл), затем смесь перемешивали при 70-80°С в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали до 0°С и подщелачивали твердым №ГОН до рН приблизительно 13. Эту смесь затем экстрагировали СН2С12 (2x2 л). Объединенные органические растворы концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством ЕСС с элюированием градиентом от 2:1 до 1:10 гексаны/ΕΐОΑс получали указанное в заголовке соединение (80 г, 70%) в виде красного масла; 1Н ЯМР: (СЭС13) 1.36 (3Н, ά), 1.65 (1Н, т), 1.85 (1Н, т), 2.22 (3Н, т), 2.32 (3Н, δ), 2.54 (1Н, т), 2.68 (2Н, т), 2.83 (1Н, т), 3.10 (1Н, т), 3.40 (1Н, т), 7.21-7.33 (5Н, т).
Промежуточное соединение 39. (3аК,6аК.)-1-[(1К)-1-фенилэтил]-3,3а,4,5,6,6а-гексагидро-2Нпирроло[3,2-с]пиррол.
Раствор этил-(3аК,6аК.)-1-[(1К)-1-фенилэтил]-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,2-с]-пиррол-5-карбоксилата (промежуточное соединение 40, 300 г, 1,04 моль) в концентрированной НС1 (4 л, 37%) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь затем охлаждали до 0°С и экстрагировали СН2С12 (1 лх2). Водный раствор доводили до величины рН, равной 12-13, используя №ГОН (твердое вещество). Объединенные органические растворы промывали рассолом, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (150 г, 67%) в виде темного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Промежуточное соединение 40. Этил-(3аК,6аК.)-1-[(1К)-1-фенилэтил]-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,2-с]пиррол-5-карбоксилат.
Смесь этил-^(2-оксоэтил)-^проп-2-енилкарбамата (промежуточное соединение 41, 466 г, 2,7 моль) и 2-{[(1К)-1-фенилэтил]амино}уксусной кислоты (промежуточное соединение 43А, 490 г, 2,7 моль) в толуоле (4 л) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством ЕСС с элюированием смесью 10:1 бензин-БЮАс получали указанное в заголовке соединение (300 г, 38%) в виде красного масла; !Н ЯМР: (СОС13) 1.10-1.40 (8Н, т), 1.55 (1Н, т), 1.90 (1Н, т), 2.45 (1Н, т), 2.77 (1Н, т), 3.20-3.65 (5Н, т), 4.10-4.20 (2Н, т), 7.25-7.38 (5Н, т).
Промежуточное соединение 41. Этил-^(2-оксоэтил)^-проп-2-енилкарбамат.
- 47 029488
Раствор этил-Н-(2,2-диметоксиэтил)-Ы-проп-2-енилкарбамата (промежуточное соединение 42, 1218 г, 2,79 моль) в НСООН (4,2 л) кипятили с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Затем для того, чтобы погасить реакцию, добавляли измельченный лед, смесь экстрагировали СН2С12 (2 л х 3). Объединенные органические растворы промывали насыщ. NаНСОз (3 л), сушили Ща28О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (480 г, 50%) в виде желтого масла; Ή ЯМР: (СБС13) 1.15-1.32 (3Н, т), 3.89-4.00 (4Н, т), 4.07-4.16 (2Н, т), 5.10 (2Н, т), 5.73 (1Н, т), 9.53 (1Н, з).
Промежуточное соединение 42. Этил-Н-(2,2-диметоксиэтил)-Ы-проп-2-енилкарбамат.
Измельченный КОН (1417 г, 25,3 моль) добавляли порциями к раствору этил-И-(2,2диметоксиэтил)карбамата (промежуточное соединение 43, 1123 г, 6,3 моль) в толуоле (5 л). Затем при к.т. добавляли хлорид бензилтриэтиламмония (14,0 г, 0,06 моль) и аллилбромид (532 г, 4,4 моль). Смесь затем перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь затем фильтровали и реакционную смесь промывали рассолом (2 л), сушили (Яа28О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1218 г, 89%) в виде желтого масла; Ή ЯМР: (СБС13) 1.23 (3Н, з), 3.28 (2Н, з), 3.36 (6Н, з), 3.92 (2Н, б), 4.12 (2Н, з), 4.47 (1Н, б), 5.08 (2Н, б), 5.73 (1Н, з).
Промежуточное соединение 43. Этил-Ы-(2,2-диметоксиэтил)карбамат.
Раствор №ЮН (578,4 г, 14,46 моль) в Н2О (2 л) добавляли к раствору 2,2-диметоксиэтанамина (800 г, 7,6 моль) в толуоле (2 л) и полученную смесь охлаждали до 0°С, используя ледяную баню. Добавляли по каплям этилхлорформиат (825 г, 7,6 моль), поддерживая температуру около 10°С. Смесь затем перемешивали при к.т. в течение ночи. Фазы затем разделяли и водный раствор насыщали твердым №С1. Этот раствор затем экстрагировали толуолом (1,25 лх3). Объединенные органические растворы сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,123 кг, 83%) в виде бесцветного масла; Ή ЯМР: (СБС13) 1.17 (3Н, ΐ), 3.14 (2Н, з), 3.32 (6Н, з), 4.02-4.07 (2Н, т), 4.30 (1Н, ΐ).
Промежуточное соединение 43А. 2-([(1К)-1-Фенилэтил]амино}уксусная кислота.
Метил-2-{[(1К)-1-фенилэтил]амино}ацетат (промежуточное соединение 44, 587,0 г, 3,0 моль) кипятили с обратным холодильником в водном КОН (3,36 г, 0,06 моль растворяли в 2,5 л воды) в течение ночи. Фазы затем разделяли и водный раствор промывали ЕЮАс (3х 1 л). Объединенные органические растворы концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (490 г, 90%) в виде белого твердого вещества; Ή ЯМР: 1.48 (3Н, б), 2.89 (1Н, б), 3.00 (1Н, б), 4.20 (1Н, т), 7.37-7.43 (5Н, т).
Промежуточное соединение 44. Метил-2-{[(1К)-1-фенилэтил]амино}ацетат.
Метил-2-бромацетат (621 г, 4,1 моль) при к.т. добавляли по каплям к смеси (1К)-1-фенилэтанамина (410 г, 3,4 моль) и триэтиламина (377 г, 3,7 моль) в ЕЮАс (4,5 л). Смесь затем перемешивали при 5060°С в течение ночи, затем охлаждали до к.т. Смесь затем промывали водой (800 мл) и рассолом (100 мл), сушили Ща28О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (587 г, 90%) в виде желтого масла; Ή ЯМР: (СБС13) δ 1.29 (3Н, б), 3.13-3.24 (2Н, т), 3.60 (3Н, з), 3.683.71 (1Н, т), 7.13-7.26 (5Н, т).
Промежуточное соединение 45. №-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4метокси-6-(5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)бензол-1,3-диамин.
Смесь 5-хлор-Н-[2-метокси-4-(5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-5-нитрофенил]-4-пиразоло [1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 46, 95 мг, 0,18 ммоль), железа (61 мг, 1,09 ммоль) и МН4С1 (7,32 мг, 0,14 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (10,5 мл) и воде (3,5 мл) в течение 2 ч. Смесь охлаждали и фильтровали через диатомовую землю (Се1йе™). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растворяли в СН2С12. Этот раствор промывали рассолом, сушили Ща28О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 26% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (30 мг, 34%) в виде коричневой смолы; т/ζ: Е8+ МН+ 491,5.
Промежуточное соединение 46. 5-Хлор-Н-[2-метокси-4-(5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-5нитрофенил]-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амин.
Смесь соли дигидрохлорид 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]октана (промежуточное соединение 47, 400 мг) в смеси СН3ОН/вода абсорбировали на колонке 8СХ. Колонку промывали СН3ОН и элюировали метанольным аммиаком. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали (внимание: продукт является летучим). Смесь 5-хлор-Н(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 20, 250 мг, 0,60 ммоль), 5-метил-2,5-диазаспиро [3.4]октана (91 мг, 0,72 ммоль) и БГРЕА (0,365 мл, 2,11 ммоль) в БМА (3 мл) нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 0,5 ч. Смесь затем разбавляли СН3ОН и абсорбировали на колонке 8СХ. Колонку промывали СН3ОН и элюировали смесью 1:1 метанольного аммиака и СН2С12. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в СН3ОН, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения (267 мг, 85%) в виде красного твердого вещества; Ή ЯМР: 1.63-1.78 (2Н, т), 2-2.12 (2Н, т), 2.41 (3Н, з), 2.69 (2Н, ΐ), 3.77 (2Н, б), 3.90 (3Н, з), 4.13 (2Н, б), 6.30 (1Н, з), 7.14 (1Н, ϊ6), 7.34 (1Н, ΐ), 8.12 (1Н, з), 8.41-8.46 (2Н, т), 8.74 (1Н, з), 8.86 (1Н, б), 8.96 (1Н, з); т/ζ:
- 48 029488
Е8+ МН+ 521,46.
Промежуточное соединение 47. 5-Метил-2,5-диазаспиро[3,4]октан, соль дигидрохлорид.
4 М раствор НС1 в Е1ОАс (120 мл) получали посредством добавления ацетилхлорида (34 мл) к раствору этанола (28 мл) и Е1ОАс (58 мл). Этот раствор затем добавляли к смеси 2-бензил-5-метил-2,5диазаспиро[3.4] октана (промежуточное соединение 48, 48 г, 221,89 ммоль) и Р4(ОН)2 (34 г, 20% на углероде) в 1,5 л СН3ОН. Смесь затем перемешивали при 30°С под давлением Н2 55 фунт-сила на кв. дюйм в течение 24 ч. Смесь затем фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанной в заголовке соли (42,7 г, 96%) в виде желтого масла; 1Н ЯМР: (44-метанол) 1.98-2.11 (2Н, т), 2.53 (2Н, I), 3.02 (3Н, 5), 3.38 (2Н, I), 4.17 (2Н, 4), 4.68 (2Н, 4).
Промежуточное соединение 48. 2-Бензил-5-метил-2,5-диазаспиро[3,4]октан.
Параформальдегид (70,91 г, 787 ммоль) и триэтиламин (119,5 г, 1,18 моль) добавляли к смеси дигидрохлорида 2-бензил-2,5-диазаспиро[3.4]октана (промежуточное соединение 49, 65 г, 236,2 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (700 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при 10°С. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (110,8 г, 1,18 моль) и смесь перемешивали в течение 12 ч при 15°С. Смесь затем фильтровали и осадок на фильтре промывали СН2С12 (3x500 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (500 мл), сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (51,1 г, 94%) в виде желтого масла; 1Н ЯМР: (300 МГц, СЭС13) 1.75 (2Н, т), 2.16 (2Н, т), 2.49 (3Н, 5), 2.64 (2Н, 4), 3.10 (2Н, 4), 3.28 (2Н, 4), 3.66 (2Н, 5), 7.22-7.62 (5Н, т).
Промежуточное соединение 49. Дигидрохлорид 2-бензил-2,5-диазаспиро[3,4]октана.
4М раствор НС1 в ЕЮАс (2 л) добавляли к раствору трет-бутил-2-бензил-2,5-диазаспиро[3.4]октан5-карбоксилата (промежуточное соединение 50, 195 г, 644,8 ммоль) в ЕЮАс (0,5 л) и смесь перемешивали в течение 12 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали третбутилметиловым эфиром (2 л) с получением указанной в заголовке соли (170 г, 96%) в виде белого твердого вещества; !Н ЯМР: (44-метанол) 2.04-2.11 (2Н, т), 2.41 (2Н, I), 3.39 (2Н, I), 4.33 (2Н, 5), 4.81-4.88 (2Н, т), 7.49-7.58 (5Н, т).
Промежуточное соединение 50. трет-Бутил-2-бензил-2,5-диазаспиро[3,4]октан-5-карбоксилат.
Раствор СВг4 (369,5 г, 1,115 моль) в 1 л СН2С12 при 0°С добавляли по каплям к раствору трет-бутил2-[(бензиламино)метил]-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 51, 178,5 г, 555 ммоль) и трифенилфосфина (292 г, 1,115 моль) в СН2С12 (1,8 л). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в смеси ΟΗ3ΟΝ (2 л) и триэтиламина (563,5 г, 5,57 моль) и кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 24 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием смесью 1:1 бензин-ЕЮАс, получали указанное в заголовке соединение (97,5 г, 58%) в виде желтого масла; !Н ЯМР: (300 МГц, СПС13) 1.47-1.72 (пН, т), 2.30 (2Н, т), 3.19 (2Н, 4), 3.31-3.47 (2Н, т), 3.82-4.12 (4Н, т), 7.22-7.28 (5Н, т).
Промежуточное соединение 51. 2-[(Бензиламино)метил]-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат.
Боран-диметилсульфид (170 мл, 1,7 моль) добавляли к раствору трет-бутил-2-бензил-3-оксо-2,5диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (промежуточное соединение 52, 179 г, 567 ммоль) в 1,8 л ТНР и смесь кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 12 ч. Реакцию затем гасили добавлением СН3ОН (1 л) и воды (1,5 л). Фазы затем разделяли и водный раствор экстрагировали ЕЮАс (3x1 л), затем объединенные органические растворы промывали рассолом (3x1 л), сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (119 г, 66%) в виде желтого масла; 1Н ЯМР: (СПС13) 1.47 (10Н, т), 1.55-1.78 (3Н, т), 2.06 (1Н, т), 2.57 (2Н, 4), 3.17 (1Н, т), 3.35 (2Н, т), 3.37 (1Н, т), 3.75-3.87 (3Н, т), 7.23-7.40 (5Н, т).
Промежуточное соединение 52. трет-Бутил-2-бензил-3-оксо-2,5-диазаспиро[3,4]октан-5карбоксилат.
н-Бутиллитий (268,7 мл, 0,672 ммоль, 2,5 М в гексане) при -70°С под Ν2 добавляли к раствору диизопропиламина (70 г, 691,7 ммоль) в сухом ТНР (1,5 л), затем смесь перемешивали в течение 1 ч при 70°С. Затем по каплям при -70°С добавляли раствор 1-трет-бутил-2-метил-пирролидин-1,2дикарбоксилата (промежуточное соединение 53, 140 г, 610 ммоль) в безводном ТНР (360 мл). После перемешивания при -70°С в течение 1 ч по каплям при -70°С добавляли раствор 2-(бензиламино)ацетонитрила (промежуточное соединение 54, 45,9 г, 305,7 ммоль) в безводном ТНР (360 мл) в течение периода времени 1 ч. Затем полученную смесь нагревали до к.т., затем перемешивали в течение 12 ч. Затем добавляли насыщ. ΝΉ4Ο (1,5 л) и полученные фазы разделяли. Водный раствор экстрагировали ЕЮАс (3x1 л). Объединенные органические растворы промывали рассолом (3x1 л), сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС, с элюированием смесью 2:1 петролейный эфир/ЕЮАс, получали указанное в заголовке соединение (75,5 г, 76%) в виде желтого масла; 1Н ЯМР: (СОС13) 1.44 (9Н, т), 1.77 (1Н, т), 1.93 (1Н, т), 2.04 (1Н, т), 2.37 (1Н, т), 3.00 (1Н, т), 3.40-3.67 (3Н, т), 3.95 (1Н, т), 4.25-4.89 (1Н, т), 7.21-7.36 (5Н, т).
Промежуточное соединение 53. 1-трет-Бутил-2-метил-пирролидин-1,2-дикарбоксилат.
- 49 029488
К2СО3 (1,1 кг, 8,0 моль) и СНД (659 г, 4,65 моль) при к.т. добавляли к раствору 1-[(2-метилпропан2-ил)оксикарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (500 г, 2,32 моль) в ЭМР (2,5 л) и смесь перемешивали в течение 12 ч, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ΕΏΑο (2 л) и промывали водой (2x1 л), рассолом (1 л), сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (417,8 г, 96%) в виде желтого масла; 1Н ЯМР: (СЭСЕ) 1.37 (9Н, т), 1.72-1.84 (3Н, т), 2.15 (1Н, т), 3.26-3.51 (2Н, т), 3.65 (3Н, 8), 4.17 (1Н, т).
Промежуточное соединение 54. 2-(Бензиламино)ацетонитрил.
Раствор ΟΟ^ΟΝ (316 г, 4,19 моль) в БЮАс (200 мл) добавляли по каплям к бензиламину (900 г,
8,40 моль) при интенсивном перемешивании смеси. Смесь осторожно нагревали до 45°С в течение 0,5 ч и белый осадок удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (606 г, 99%) в виде желтого масла; 1Н ЯМР: (СЭСЕ) 3.56 (2Н, 8), 3.94 (2Н, 8), 7.28-7.40 (5Н, т).
Промежуточное соединение 55. №-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4метокси-6-( 1 -метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)бензол-1,3-диамин.
Смесь 5-хлор^-[2-метокси-4-(1-метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-5-нитрофенил]-4-пиразоло [1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 56, 470 мг, 0,96 ммоль), железа (320 мг, 5,73 ммоль) и ΝΉ4α (35,8 мг, 0,67 ммоль) в этаноле (19 мл) и воде (6,33 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем смесь охлаждали и концентрировали в вакууме с получением густой суспензии, которую растирали с 10% СН3ОН в СН2С12 (50 мл) в течение 15 мин. Смесь затем фильтровали и к фильтрату добавляли небольшое количество насыщ. NаНСО3. Полученные фазы разделяли и водный раствор экстрагировали 10% СН3ОН в СН2С12 (50 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом, сушили Ща28О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 2,5% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (387 мг, 88%) в виде желтой пены; !Н ЯМР: 2.31 (3Н, 8), 2.38-2.44 (2Н, т), 2.61 (2Н, ΐ), 3.02 (2Н, бб), 3.68 (3Н, 8), 4.33 (2Н, б), 5.72-5.76 (1Н, т), 6.66 (1Н, 8), 7.08 (1Н, 8), 7.14 (1Н, ϊ6), 7.35-7.43 (1Н, т), 8.41 (1Н, 8), 8.44 (1Н, 8), 8.49 (1Н, б), 8.84 (1Н, б), 8.96 (1Н, 8); т/ζ: Ε8+ МН+ 462,5.
Промежуточное соединение 56. 5-Хлор^-[2-метокси-4-(1-метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-5нитрофенил]-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амин.
Смесь 3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридина (промежуточное соединение 21, 575 мг, 1,86 ммоль) и 2-метокси-4-(1-метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-5-нитроанилина (промежуточное соединение 3, 490 мг, 1,86 ммоль) перемешивали в ТНР (30 мл) и охлаждали в бане лед/вода. Затем добавляли по каплям бис(триметилсилил)амид лития (4,10 мл, 4,10 ммоль, 1М в ТНР) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли СН3ОН и смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный материал суспендировали в СН3ОН и смесь фильтровали. Собранное твердое вещество промывали СН3ОН и диэтиловым эфиром и сушили на фильтре с получением указанного в заголовке соединения (660 мг, 72%) в виде желтого порошка; !Н ЯМР: 2.29 (3Н, 8), 2.30-2.38 (2Н, т), 2.58 (2Н, ΐ), 2.97 (2Н, бб), 3.96 (3Н, 8), 5.60-5.68 (1Н, т), 7.00 (1Н, 8), 7.16 (1Н, ϊ6), 7.36-7.45 (1Н, т), 8.49-8.56 (3Н, т), 8.87 (1Н, б), 8.90 (1Н, 8), 8.97 (1Н, 8); т/ζ: Ε8+ МН+ 492,4.
Промежуточное соединение 57. 2-(4-{2-Амино-4-[(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а1пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-5-метоксифенил}пиперазин-1-ил)^^-диметилацетамид.
Смесь 2-(4-{4-[(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-5-метокси-2-нитрофенил}пиперазин-1-ил)-^^диметилацетамида (промежуточное соединение 58, 0,234 г, 0,41 ммоль), железа (0,139 г, 2,48 ммоль) и ΝΉ4α (0,015 г, 0,29 ммоль) в этаноле (10 мл) и воде (3,33 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь затем оставляли охлаждаться до к.т., фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки 8СХ и с элюированием 1М метанольным аммиаком получали после концентрирования соответствующих фракций коричневую смолу. В результате дальнейшей очистки посредством РСС с элюированием 0-5% СН3ОН в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (0,19 г, 86%) в виде желтой пены; !Н ЯМР: (СОС13) 2.72 (4Н, 8), 2.93-3.01 (7Н, т), 3.13 (3Н, 8), 3.27 (2Н, 8), 3.653.83 (2Н, т), 3.84 (3Н, 8), 6.71 (1Н, 8), 6.96 (1Н, ϊ6), 7.38 (1Н, ббб), 7.55 (1Н, 8), 7.92 (1Н, 8), 8.36 (1Н, 8), 8.57 (1Н, 6ϊ), 8.61-8.68 (1Н, т), 8.94 (1Н, 8); т/ζ: Ε8+ МН+ 536,53.
Промежуточное соединение 58. 2-(4-{4-[(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2ил)амино]-5-метокси-2-нитрофенил}пиперазин-1-ил)^^-диметилацетамид.
ΌΡΕΑ (0,105 мл, 0,60 ммоль) добавляли к смеси 5-хлор-^(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 20, 207 мг, 0,5 ммоль) и N,N-диметил-2-пиперазин-1-илацетамида (86 мг, 0,50 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (2,5 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 1 ч, затем охлаждали до к.т. Смесь очищали непосредственно посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки 8СХ и с элюированием 7 М метанольным аммиаком с получением после концентрирования соответствующих фракций неочищенного продукта. Затем в результате очистки посредством РСС с элюированием 0-5% СН3ОН в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (234 мг, 83%) в виде оранжевой пены; 1Н ЯМР: (СОС13) 2.71-2.78 (4Н, т), 2.97 (3Н, 8), 3.09 (3Н, 8), 3.11-3.18 (4Н, т), 3.26 (2Н, 8), 3.99 (3Н, 8), 6.66
- 50 029488
(1Н, 5), 6.97 (1Н, И), 7.35-7.42 (1Н, т), 7.52 (1Н, 5), 8.41 (1Н, 5), 8.49 (1Н, а), 8.56 (1Н, а), 8.92 (1Н, 5), 9.02 (1Н, 5); т/ζ: ЕЗ+ МН+ 566,52.
Промежуточное соединение 59. (5)-трет-Бутил-^[1-(4-{2-амино-4-[(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)амино] -5 -метоксифенил} пиперазин-1 -ил)-1 -оксопропан-2 -ил] карбамат.
Смесь (3)-трет-бутил-^[1-(4-{4-[(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-5метокси-2-нитрофенил}пиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил]карбамата (промежуточное соединение 60, 100 мг, 0,15 ммоль), железа (51,4 мг, 0,92 ммоль) и ΝΉ4Ο (5,74 мг, 0,11 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (3 мл) и воде (1 мл) в течение 1 ч. В результате очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки ЗСХ и с элюированием 7 М метанольным аммиаком получали материал, который дополнительно очищали посредством РСС с элюированием 0-5% СН3ОН в СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 68%) в виде желтого твердого вещества; т/ζ: Е8+ МН+ 622,58.
Промежуточное соединение 60. (8)-трет-Бутил-^[1-(4-{4-[(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3илилпиримидин-2-ил)амино]-5-метокси-2-нитрофенил}пиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил]карбамат.
ЭФЕА (0,105 мл, 0,60 ммоль) добавляли к смеси 5-хлор-^(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 20, 207 мг, 0,5 ммоль) и (З)-трет-бутил 1-оксо-1-(пиперазин-1-ил)пропан-2-илкарбамата (129 мг, 0,50 ммоль) в 2,2,2трифторэтаноле (2,5 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 1 ч, затем охлаждали до к.т. Смесь очищали непосредственно посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки 8СХ и с элюированием 7М метанольным аммиаком с получением неочищенного материала. Затем в результате очистки посредством РСС с элюированием 0-5% СН3ОН в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (110 мг, 34%) в виде твердого вещества/смолы; т/ζ: Е8+ МН+ 552,59.
Промежуточное соединение 61. ^(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4-[(38)3-диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метоксибензол-1,3-диамин.
Смесь 5-хлор-^[4-[(38)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил]-4-пиразоло [1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 62, 295 мг, 0,58 ммоль), железа (194 мг, 3,48 ммоль) и ΝΚ·|Ο (23 мг, 0,43 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (12 мл) и воде (4 мл) в течение 1,5 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в 10%-ном СН3ОН в СН2С12 (25 мл) в течение 15 мин и затем фильтровали. Остатки растирали снова с 10%-ным СН3ОН в СН2С12 (25 мл) и фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (№2ЗО4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 2% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (260 мг, 94%) в виде желтой смолы; Ή ЯМР: 1.73-1.86 (1Н, т), 2.01-2.12 (1Н, т), 2.20 (6Н, 5), 2.81-2.91 (1Н, т), 2.92-3.05 (2Н, т), 3.16 (1Н, аа), 3.2-3.27 (1Н, т), 3.67 (3Н, 5), 4.25 (2Н, а), 6.71 (1Н, 5), 6.93 (1Н, 5), 7.12 (1Н, М), 7.3-7.37 (1Н, т), 8.36 (1Н, 5), 8.38-8.46 (2Н, т), 8.82 (1Н, Л), 8.94 (1Н, 5); т/ζ: Е3+ МН+ 479,5.
Промежуточное соединение 62. 5-Хлор-^{4-[(35)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил}-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амин.
(38)-^^диметилпирролидин-3-амин (0,092 мл, 0,72 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-№(4фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 20, 250 мг, 0,60 ммоль) и ЭФЕА (0,125 мл, 0,72 ммоль) в ЭМА (3 мл) и смесь нагревали при 140°С в условиях микроволнового излучения в течение 0,5 ч. Смесь затем разбавляли СН3ОН и абсорбировали на колонке ЗСХ. Колонку промывали СН3ОН и затем элюировали смесью 1:1 7 М метанольного аммиака и СН2С12. Соответствующие фракции концентрировали и в результате дополнительной очистки посредством РСС с элюированием 2% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (300 мг, 98%) в виде оранжевой пены; Ή ЯМР: 1.75-1.95 (1Н, т), 2.09-2.30 (7Н, т), 2.72-2.87 (1Н, т), 3.11-3.27 (3Н, т), 3.42-3.56 (1Н, т), 3.90 (3Н, 5), 6.57 (1Н, 5), 7.13 (1Н, ΐ), 7.26-7.41 (1Н, т), 8.09 (1Н, 5), 8.28-8.50 (2Н, т), 8.67 (1Н, 5), 8.84 (1Н, а), 8.95 (1Н, 5); т/ζ: Е3+ МН+ 509,5.
Промежуточное соединение 63. №-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3-диамин.
Смесь 5-хлор^-[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 64, 775 мг, 1,57 ммоль), железа (525 мг, 9,40 ммоль) и ΝΉ4Ο (62,8 мг, 1,17 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (21 мл) и воде (7 мл) в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали и фильтровали через диатомовую землю (Се1йе™). Фильтрат концентрировали в вакууме и затем растворяли в СН2С12. Этот раствор промывали рассолом, сушили (М§ЗО4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 2-6% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (480 мг, 66%) в виде коричневой смолы; Ή ЯМР: 2.26 (3Н, 5), 2.52 (4Н+ЭМЗО, т), 2.89 (4Н, ΐ), 3.68 (3Н, 5), 4.35 (2Н, а), 6.73 (1Н, 5), 6.99 (1Н, а), 7.13 (1Н, М), 7.28-7.39 (1Н, т), 8.38 (1Н, а), 8.39-8.46 (2Н, т), 8.82 (1Н, а), 8.95 (1Н, 5); т/ζ: ЕЗ+ МН+ 465,5.
Промежуточное соединение 64. 5-Хлор-^[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]-4пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амин.
- 51 029488
1-Метилпиперазин (0,267 мл, 2,41 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-№(4-фтор-2-метокси-5нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 20, 500 мг, 1,21 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (6 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 1 ч. Смесь затем загружали на клонку 8СК и колонку промывали СН30Н. Колонку затем элюировали 2 М метанольным аммиаком и соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме. В результате дополнительной очистки посредством РСС с элюированием 0-10% СН3ОН в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (596 мг, 100%) в виде оранжевой пены; !Н ЯМР: (СБС1э) 2.37 (3Н, 8), 2.57-2.68 (4Н, т), 3.08-3.14 (4Н, т), 4.00 (3Н, 8), 6.64 (1Н, 8), 6.98 (1Н, 1), 7.34-7.43 (1Н, т), 7.53 (1Н, 8), 8.41 (1Н, 8), 8.49 (1Н, ά), 8.53-8.6 (1Н, т), 8.93 (1Н, 8), 9.04 (1Н, 8); т/ζ: Εδ+ МН+ 495.
Промежуточное соединение 65. 2-{[5-Амино-2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-4пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-5-карбонитрил.
Смесь №-(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4-метокси-6-(4-метилпиперазин1- ил)бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 63, 157 мг, 0,34 ммоль), цинка (2,209 мг, 0,03 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (30,9 мг, 0,03 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина (^Ρ^', 32,2 мг, 0,07 ммоль) и дицианоцинка (23,8 мг, 0,20 ммоль) помещали в реакционную пробирку под Ν2 и затем добавляли дегазированный ОМА (0,9 мл). Полученную суспензию перемешивали до 95°С в течение 1,5 ч. Смесь затем разбавляли Ε10Άο и промывали пять раз водой, затем рассолом. Раствор затем сушили (М§804) и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром. Твердое вещество затем растворяли в смеси СН2С12 и СН30Н и раствор оставляли проходить через картридж 81га1о8рйеге8 δΡΕ РЬ-ТЫо1 МР δΡΕ (доступен от Ро1утег ЬаЪога1опе8) под действием силы тяжести. Полученный раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (87 мг, 57%) в виде желтого твердого вещества; !Н ЯМР: (100°С) δ 2.28 (3Н, 8), 2.49-2.58 (4Н, т), 2.90-2.98 (4Н, т), 3.70 (3Н, 8), 4.28 (2Н, Ъг 8), 6.77 (1Н, 8), 6.99 (1Н, 8), 7.14 (1Н, 1), 7.37 (1Н, 1), 8.37 (1Н, ά), 8.55 (1Н, 8), 8.78 (1Н, ά), 8.85 (1Н, 8), 8.92 (1Н, 8); т/ζ: Εδ+ МН+ 456,4.
Промежуточное соединение 66. №-[4-(1Н-Индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-метокси-6-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензол-1,3-диамин.
Раствор Ν^Ο (0,021 г, 0,38 ммоль) в воде (3 мл) добавляли одной порцией к перемешиваемой суспензии 4-(1Н-индол-3-ил)-№[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 67, 0,235 г, 0,51 ммоль) и железа (0,171 г, 3,07 ммоль) в этаноле (9 мл) и смесь перемешивали при 105°С в течение 18 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в ЭМР (20 мл). В результате очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки δСX с элюированием 0,35 М метанольного аммиака в СН2С12 и концентрированием соответствующих фракций получали указанное в заголовке соединение (0,206 г, 94%) в виде желтого твердого вещества; т/ζ: Εδ+ МН+ 430,51.
Промежуточное соединение 67. 4-(1Н-Индол-3-ил)-№[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5нитрофенил]пиримидин-2-амин.
Смесь 1-метилпиперазина (148 мг, 1,48 ммоль), №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1Н-индол-3ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 68, 224 мг, 0,59 ммоль) и трифторэтанола (5 мл) герметично закрывали в пробирке для микроволновой обработки и нагревали в условиях микроволнового излучения до 120°С в течение 1 ч и затем охлаждали до к.т. Смесь затем концентрировали в вакууме. В результате растирания полученной коричневой смолы с этанолом и затем диэтиловым эфиром получали твердое вещество, которое собирали фильтрованием и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (89 мг, 33%) в виде бледно-коричневого твердого вещества; !Н ЯМР: 3.02-3.13 (4Н, т), 4.00 (3Н, 8), 6.86 (1Н, 8), 7.08 (1Н, 1), 7.18 (1Н, 1), 7.31 (1Н, ά), 7.45 (1Н, ά), 8.08 (1Н, 8), 8.33 (2Н, άά), 8.82 (1Н, ά), 11.81 (1Н, 8); т/ζ: Εδ+ МН+ 460,5.
Промежуточное соединение 68. №(4-Фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин2- амин
Гидрат η-толуолсульфоновой кислоты (225 мг, 1,18 ммоль) добавляли одной порцией к смеси 4фтор-2-метокси-5-нитроанилина (промежуточное соединение 23, 200 мг, 1,07 ммоль) и 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-индола (247 мг, 1,07 ммоль) в 2-пентаноле (10 мл). Полученную смесь затем перемешивали при 120°С в течение 18 ч. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали 2пентанолом (5 мл) и сушили в вакууме с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество растирали с СН3С№ с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (224 мг, 55%) в виде желтого твердого вещества; т/ζ: Εδ+ МН+ 380,21.
- 52 029488
Промежуточное соединение 69. 4-Метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-№-(4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)бензол-1,3-диамин.
Раствор гексафторфосфата [(Ζ)-3 -(диметиламино)-3 -пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -ил-проп-2-енилиден] диметиламмония (промежуточное соединение 70, 116 мг, 0,3 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (2 мл) при к.т. под Ν2 добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 1-(5-амино-2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил)гуанидина (промежуточное соединение 72, 84 мг, 0,30 ммоль) и 1,1,3,3-тетраметилгуанидина (0,056 мл, 0,45 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (2 мл). Полученный раствор герметично закрывали в пробирке для микроволновой обработки и нагревали до 120°С в течение 0,25 ч, затем охлаждали до к.т. Затем добавляли дополнительное количество 1,1,3,3-тетраметилгуанидина (0,056 мл, 0,45 ммоль) и смесь перемешивали при 120°С в течение 0,25 ч, затем при 140°С в течение 0,25 ч. Смесь охлаждали, разбавляли ЕЮАс (10 мл) и промывали водой (2х5 мл). Водный раствор экстрагировали ЕЮАс (5 мл) и органический раствор промывали водой (2х3 мл). Объединенные органические растворы сушили (М§§О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 1,5-5% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (69 мг, 53%) в виде желтой пены; 1Н ЯМР: 2.25 (3Н, б), 2.51 (4Н, т), 2.87 (4Н, ΐ), 3.73 (3Н, 8), 4.37 (2Н, 8), 6.72 (1Н, 8), 7.07 (1Н, т), 7.22 (1Н, б), 7.33 (1Н, 8), 7.40 (1Н, т), 7.98 (1Н, 8), 8.31 (1Н, б), 8.52 (1Н, б), 8.76 (1Н, 8), 8.79 (1Н, б); т/ζ: Е8+ МН+ 431.
Промежуточное соединение 70. Гексафторфосфат [^)-3-(диметиламино)-3-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-проп-2-енилиден-1-диметиламмония.
Диметиламин (24,0 мл, 48,0 ммоль, 2М в ТНР) при к.т. под Ν2 добавляли одной порцией к суспензии гексафторфосфата (Ζ)-Ν-(3-хлор-3-(пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3-ил)аллилиден)-Ы-метилметанаминия (промежуточное соединение 71, 6,07 г, 16 ммоль) в СН3ОН (40 мл). Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 0,25 ч, затем хранили в холодильнике в течение ночи. Кристаллы получали и собирали, промывали СН3ОН при -50°С и ТНР, затем сушили посредством аспирации под током Ν2. Собирали две партии кристаллов с получением указанного в заголовке соединения (5,29 г, 85%) в виде бежевого кристаллического твердого вещества; т/ζ: Е§+ М+ 244.
Промежуточное соединение 71. Гексафторфосфат ^)-Ы-(3-хлор-3-(пиразоло[1,5-а]пиридин-3ил)аллилиден)-Ы-метилметанаминия.
РОС13 (0,951 мл, 10,20 ммоль) при 20°С под Ν2 добавляли к раствору (Е)-3-(диметиламино)-1(пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)проп-2-ен-1-она (2,153 г, 10 ммоль) в СН2С12 (15 мл) (используя охлаждение лед/вода) в течение периода времени 3 мин. Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 0,5 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в минимальном количестве СН3ОН (100 мл). Этот раствор добавляли в течение периода времени 2 мин к раствору гексафторфосфата(У) натрия (3,36 г, 20,00 ммоль) в СН3ОН (40 мл). Спустя 5 мин осадок собирали фильтрованием, хорошо промывали СН3ОН, охлажденным до -50°С, и сушили посредством аспирации под током Ν2 с получением указанного в заголовке соединения (3,40 г, 90%) в виде желтого порошка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; 1Н ЯМР: 3.63 (6Н, б), 7.36 (2Н, т), 7.71-7.90 (1Н, т), 8.45 (1Н, б), 8.81 (1Н, б), 9.05 (2Н, б); т/ζ: Е8+ М+ 234.
Промежуточное соединение 72. 1-[5-Амино-2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]гуанидин.
Смесь 1-[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]гуанидина (промежуточное соединение 73, 1,47 г, 4,58 ммоль) и 10% Рб на углероде (0,146 г, 0,14 ммоль) в этаноле (30 мл) перемешивали в атмосфере Н2 при к.т. в течение 18 ч. Смесь фильтровали через диатомовую землю (СсШс™) и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток вместе с 10% Рб на углероде (0,146 г, 0,14 ммоль) в СН3ОН (60 мл) перемешивали в атмосфере Н2 при к.т. в течение 2 ч. Смесь затем фильтровали через диатомовую землю (Сс1йс™) и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,253 г, 94%) в виде коричневой пены; !Н ЯМР: 2.24 (3Н, 8), 2.51 (4Н, т), 2.86 (4Н, т), 3.72 (3Н, 8), 4.47 (2Н, 8), 6.54 (1Н, 8), 6.69 (1Н, 8), 7.30 (3Н, 8); т/ζ: Е8+ МН+ 279.
Промежуточное соединение 73. 1-[2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]гуанидин.
Метансульфоновую кислоту (0,508 мл, 7,83 ммоль) при к.т добавляли к суспензии 2-метокси-4-(4метилпиперазин-1-ил)-5-нитроанилина (промежуточное соединение 14, 1,39 г, 5,22 ммоль) в бутан-1-оле (10 мл) и воде (0,5 мл). Полученную суспензию нагревали до 90°С и при этой температуре по каплям в течение периода времени 1 мин добавляли раствор цианамида (0,439 г, 10,44 ммоль) в воде (0,22 мл). Смесь нагревали при 90°С в течение 0,5 ч, затем по каплям добавляли метансульфоновую кислоту (0,339 мл, 5,22 ммоль). С 10-минутными интервалами последовательно добавляли дополнительное количество цианамида (0,219 г, 5,22 ммоль), дополнительное количество метансульфоновой кислоты (0,339 мл, 5,22 ммоль), и дополнительное количество цианамида (0,329 г, 7,83 ммоль) и дополнительное количество метансульфоновой кислоты (0,339 мл, 5,22 ммоль). Смесь оставляли охлаждаться и разбавляли 2метилтетрагидрофураном (75 мл) и диэтиловым эфиром (75 мл). Этот раствор затем подщелачивали с помощью 5 М №ЮН до величины рН приблизительно 3. Полученные фазы разделяли и водный раствор экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (3х50 мл). Объединенные органические растворы промывали насыщ. рассолом и сушили (М§§О4). Продукт выпадал в осадок на осушающем агенте, поэтому после
- 53 029488
фильтрования М§§04 промывали горячей смесью СН2С12/СН3ОН 5:1 (5x100 мл) и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме.
Остаток растворяли в горячем 2-пропаноле (80 мл), фильтровали горячим и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в СН2С12 (50 мл), фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,49 г, 89%) в виде оранжевой пены. Продукт из 2пропанольного фильтрата мог получаться только в аморфной форме, поэтому 38 мг образца конечного продукта кристаллизовали из этанола (приблизительно 100 мкл) и собирали фильтрованием, промывали этанолом и диэтиловым эфиром при -70°С и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 28%) в виде желтого порошка; 1Н ЯМР: 2.25 (3Н, 5), 2.44-2.49 (4Н, т), 2.99-3.16 (4Н, т), 3.91 (3Н, 5), 6.73 (1Н, 5), 7.38 (3Н, 5), 7.67 (1Н, 5); т/ζ: Ε8+ МН+ 309.
Промежуточное соединение 74. №-[5-Хлор-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-метокси-6-(4метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3-диамин.
Смесь 5-хлор-4-(1Н-индол-3-ил)-^[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 75, 350 мг, 0,71 ммоль), железа (237 мг, 4,25 ммоль) и ΝΉ40 (26,5 мг, 0,50 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (24 мл) и воде (8 мл) в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме с получением густой суспензии. Добавляли СН2С12 (100 мл) и СН3ОН (10 мл) и смесь перемешивали в течение 0,25 ч и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали дополнительным количеством СН2С12 и СН3ОН и объединенную органическую фазу сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 15% метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (288 мг, 88%) в виде желтого сухой пленки; !Н ЯМР: 2.26 (3Н, 5), 2.47-2.56 (4Н, т), 2.88 (4Н, ΐ), 3.70 (3Н, 5), 4.29 (2Н, й), 6.72 (1Н, 5), 7.04 (1Н, ΐ), 7.14 (1Н, 5), 7.15-7.22 (1Н, т), 7.46 (1Н, й), 8.18 (1Н, 5), 8.35 (2Н, й), 8.48 (1Н, й), 11.81 (1Н, 5); т/ζ: Ε8+ МН+ 464,49.
Промежуточное соединение 75. 5-Хлор-4-(1Н-индол-3-ил)-^[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1ил)-5-нитрофенил]пиримидин-2-амин.
1-Метилпиперазин (492 мкл, 4,44 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-^(4-фтор-2-метокси-5нитрофенил)-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 76, 612 мг, 1,48 ммоль). Смесь нагревали при 120°С в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в СН2С12 (25 мл) и промывали водой (2x25 мл) и насыщ. рассолом (25 мл), затем сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 1-10% СН3ОН в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение в виде оранжевой смолы. Эту смолу растворяли в этаноле (25 мл) и в осадок выпадало твердое вещество. Это твердое вещество собирали фильтрованием и промывали этанолом и диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (365 мг, 50%) в виде желтого/оранжевого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.26 (3Н, 5), 2.47-2.55 (4Н, т), 3.07-3.13 (4Н, т), 3.93 (3Н, 5), 6.85 (1Н, 5), 6.99 (1Н, ΐ), 7.16-7.22 (1Н, т), 7.48 (1Н, й), 8.26 (1Н, й), 8.36 (1Н, 5), 8.42 (1Н, й), 8.51 (1Н, 5), 8.54 (1Н, 5), 11.88 (1Н, 5); т/ζ: Ε8+ МН+ 494,46.
Промежуточное соединение 76. 5-Хлор-^(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амин.
Смесь 3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1Н-индола (промежуточное соединение 11, 391 мг, 1,48 ммоль), 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина (промежуточное соединение 23, 289 мг, 1,55 ммоль) и моногидрата η-толуолсульфоновой кислоты (310 мг, 1,63 ммоль) в 2-пентаноле (25 мл) нагревали при 125°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; т/ζ: Ε8+ МН+ 414,12.
Промежуточное соединение 77. 4-Метокси-№-[5-метил-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-6(4-метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3-диамин.
Смесь ^[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5-нитрофенил] -5-метил-4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 78, 408 мг, 0,84 ммоль), железа (280 мг, 5,02 ммоль) и ΝΚ·|0 (31,3 мг, 0,59 ммоль) в этаноле (24 мл) и воде (8,00 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали и концентрировали в вакууме с получением густой суспензии. Добавляли СН2С12 (100 мл) и СН3ОН (10 мл) и смесь перемешивали в течение 0,25 ч и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали дополнительным количеством СН2С12 и СН3ОН и объединенную органическую фазу сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 1-7% метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (163 мг, 43%) в виде желтой смолы, которая кристаллизовалась при стоянии; 1Н ЯМР: (СЭС13) 2.36 (6Н, 5), 2.53 (3Н, йй), 2.94 (4Н, ΐ), 3.69-3.79 (2Н, т), 3.83 (3Н, 5), 3.86 (3Н, 5), 6.69 (1Н, 5), 7.24-7.27 (1Н, т), 7.29 (1Н, йй), 7.33 (1Н, йй), 7.36-7.40 (1Н, т), 7.49 (1Н, 5), 7.58 (1Н, 5), 8.23 (1Н, й), 8.26 (1Н, 5), 8.56 (1Н, й); т/ζ: Ε8+ МН+ 458,37.
Промежуточное соединение 78. ^[2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]-5-метил4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин.
1-Метилпиперазин (0,453 мл, 4,08 ммоль) добавляли к суспензии ^(4-фтор-2-метокси-5нитрофенил)-5-метил-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 79, 554 мг, 1,36 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (10 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при
- 54 029488
120°С в течение 1 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и остаток растворяли в СН2С12 (50 мл). Этот раствор промывали водой (2x50 мл) и насыщ. рассолом (50 мл), затем сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 1-10% СН3ОН в СН2С12 получали оранжевую смолу. Эту смолу растворяли в этаноле (25 мл) и в осадок выпадало твердое вещество. Это твердое вещество собирали фильтрованием и промывали этанолом с получением указанного в заголовке соединения (413 мг, 62%) в виде желтого/оранжевого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.25 (3Н, 5), 2.39 (3Н, 5), 2.45-2.54 (4Н, т), 3.03-3.10 (4Н, т), 3.91 (3Н, 5), 3.98 (3Н, 5), 6.86 (1Н, 5), 7.06 (1Н, бб), 7.227.28 (1Н, т), 7.51 (1Н, б), 8.02 (1Н, 5), 8.07 (1Н, 5), 8.26-8.30 (1Н, т), 8.38 (1Н, б), 8.69 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 488,29.
Промежуточное соединение 79. ^(4-Фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-5-метил-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-амин.
Смесь 3-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-индола (промежуточное соединение 80, 350 мг, 1,36 ммоль), 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина (промежуточное соединение 23, 265 мг, 1,43 ммоль) и и-толуолсульфоновой кислоты (284 мг, 1,49 ммоль) в 2-пентаноле (25 мл) нагревали при 125°С в течение 24 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученную смолу использовали без дальнейшей очистки; т/ζ: Е8+ МН+ 240,13.
Промежуточное соединение 80. 3-(2-Хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол.
№)Н (0,862 г, 21,54 ммоль, 30%-ная дисперсия в минеральном масле) при 0°С под Ν2 добавляли к 3(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индолу (промежуточное соединение 17, 5,0 г, 20,5 ммоль) в ТНР (200 мл). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 0,25 ч. Затем добавляли СН31 (1,347 мл, 21,54 ммоль), смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Смесь снова охлаждали в ледяной бане и добавляли дополнительное количество NаΗ (0,862 г, 21,54 ммоль, 30%-ная дисперсия в минеральном масле). Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Затем добавляли СН31 (1,347 мл, 21,54 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительного 1 ч. Смесь затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (100 мл). Органический раствор промывали водой (75 мл) и на границе раздела растворителей образовывалось твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой и ЕЮАс и затем сушили, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Фазы разделяли и органический раствор дополнительно промывали водой, в результате чего образовалось еще некоторое количество твердого вещества, которое также собирали фильтрованием, промывали водой и ЕЮАс и сушили с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (всего: 3,82 г, 72%). Органический раствор затем промывали насыщ. рассолом, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,883 г, 17%) в виде бежевого твердого вещества; (всего: 4,71 г, 89%); !Н ЯМР: 2.48 (3Н, 5), 3.94 (3Н, 5), 7.24-7.36 (2Н, т), 7.58 (1Н, б), 8.25 (1Н, 5), 8.48 (1Н, 5), 8.57 (1Н, б); т/ζ: Е8+ МН+ 258,12.
Промежуточное соединение 81. ^-(2-диметиламиноэтил)-5-метокси-^-метил-М-[5-метил-4-(1метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,2,4-триамин.
Смесь №-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-№-метил-ТО[5-метил-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин2-ил]-5-нитробензол-1,4-диамина (промежуточное соединение 82, 202 мг, 0,41 ммоль), железа (138 мг, 2,48 ммоль) и N^01 (15,45 мг, 0,29 ммоль) в этаноле (16 мл) и воде (5,33 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме с получением густой суспензии. Затем добавляли СН2С12 (100 мл) и СН3ОН (10 мл) и смесь перемешивали в течение 0,25 ч и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали дополнительным количеством СН2С12 и СН3ОН и объединенную органическую фазу сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 1-8% метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (147 мг, 78%) в виде желтой сухой пленки; т/ζ: Е8+ МН+ 460,36.
Промежуточное соединение 82. №-(2-Диметиламиноэтил)-2-метокси-№-метил-ТО[5-метил-4-(1метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -5 -нитробензол-1,4-диамин.
Юю/ГО-триметилэтанО-диамин (221 мг, 2,16 ммоль) добавляли к суспензии ГО(4-фтор-2метокси-5-нитрофенил)-5-метил-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 79, 400 мг, 0,98 ммоль) в ОМА (4 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 0,5 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл). Этот раствор промывали водой (2x100 мл) и насыщ. рассолом (100 мл), сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 1-8% метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (202 мг, 42%) в виде оранжевой сухой пленки, т/ζ: Е8+ МН+ 444,55.
Промежуточное соединение 83. 4-[(3К)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метокси-ТО[5-метил-4(1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2 -ил] бензол-1,3 -диамин.
Смесь ^{4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил}-5-метил-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 84, 325 мг, 0,65 ммоль), железа (217 мг,
- 55 029488
3,89 ммоль) и ΝΉ4Ο (24,26 мг, 0,45 ммоль) в этаноле (16 мл) и воде (5,33 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме с получением густой суспензии. Затем добавляли СН2С12 (100 мл) и СН30Н (10 мл) и смесь перемешивали в течение 0,25 ч и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали дополнительным количеством СН2С12 и СН30Н и объединенную органическую фазу сушили (М§§04) и концентрировали в вакууме. В результает очистки посредством РСС с элюированием 1-8% метанол ьного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (257 мг, 84%) в виде желтой сухой пленки; 1Н ЯМР: 1.76 (1Н, Ш), 2.03 (1Н, Ш), 2.18 (6Н, к), 2.37 (3Н, к), 2.79-2.87 (1Н, т), 2.88-2.97 (2Н, т), 3.08-3.14 (1Н, т), 3.18 (1Н, йй), 3.73 (3Н, к), 3.90 (3Н, к), 4.19 (2Н, к), 6.70 (1Н, к), 7.13 (1Н, ί), 7.25 (1Н, ί), 7.44 (1Н, к), 7.51 (1Н, й), 7.65 (1Н, к), 8.04 (1Н, к), 8.19 (1Н, к), 8.46 (1Н, й); т/ζ: Е8+ МН+ 472,35.
Промежуточное соединение 84. ^{4-[(3К)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил}-5-метил-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин.
(3К)-^^Диметилпирролидин-3-амин (255 мг, 2,24 ммоль) добавляли к суспензии ^(4-фтор-2метокси-5-нитрофенил)-5-метил-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 79, 414 мг, 1,02 ммоль) в ОМА (4 мл) и смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 0,5 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл). В результате очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки §СХ и с элюированием 0,35 М метанольным аммиаком после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получали полуочищенный материал. В результате очистки посредством РСС с элюированием 1-8% СН30Н в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (330 мг, 65%) в виде оранжевой сухой пленки; !Н ЯМР: 1.75-1.86 (1Н, т), 2.13-2.19 (1Н, т), 2.21 (6Н, к), 2.37 (3Н, к), 2.75 (1Н, к), 3.10-3.20 (2Н, т), 3.21-3.27 (1Н, т), 3.46 (1Н, 1й), 3.90 (3Н, к), 3.94 (3Н, к), 6.56 (1Н, к), 7.03 (1Н, ί), 7.21-7.26 (1Н, т), 7.49 (1Н, й), 7.94 (1Н, к), 8.05 (1Н, к), 8.23 (1Н, к), 8.37 (1Н, й), 8.39 (1Н, к); т/ζ: Е8+ МН+ 502,33.
Промежуточное соединение 85. ^[5-Хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метоксибензол-1,3-диамин.
Смесь 5-хлор^-{4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил}-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 86, 747 мг, 1,43 ммоль), железа (479 мг, 8,59 ммоль) и ΝΉ4Ο (53,6 мг, 1,00 ммоль) в этаноле (48 мл) и воде (16 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме с получением густой суспензии. Затем добавляли СН2С12 (100 мл) и СН30Н (10 мл) и смесь перемешивали в течение 0,25 ч и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали дополнительным количеством СН2С12 и МеОН и объединенную органическую фазу сушили (М§§04) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредсвтом РСС (разделение на две партии) с элюированием 1-9% метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (230 мг, 33%) в виде желтой смолы, которая кристаллизовалась при стоянии, и (2ая партия) еще некоторое количество указанного в заголовке соединения (329 мг, 47%) в виде желтой смолы; !Н ЯМР: (СПС13) 1.87 (1Н, йй1), 2.13 (1Н, й!й), 2.29 (6Н, к), 2.86 (1Н, йд), 2.98-3.09 (2Н, т), 3.20 (2Н, йй), 3.66 (2Н, к), 3.84 (3Н, к), 3.88 (3Н, к), 6.70 (1Н, к), 7.25-7.35 (2Н, т), 7.38 (1Н, йй), 7.61 (1Н, к), 8.10 (1Н, к), 8.19 (1Н, й), 8.32 (1Н, к), 8.66 (1Н, йй); т/ζ: Е8+ МН+ 492,27.
Промежуточное соединение 86. 5-Хлор-^{4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил}-4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-амин.
(3К)-^^Диметилпирролидин-3-амин (126 мг, 1,11 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-№(4фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 87, 215 мг, 0,50 ммоль) в ОМА (5 мл) и смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 0,5 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и объединяли с материалом из реакции ниже для обработки. (3К)-^^диметилпирролидин-3-амин (276 мг, 2,42 ммоль) добавляли к суспензии
5-хлор-^(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 87, 470 мг, 1,10 ммоль) в ОМА (10 мл) и смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали в вакууме и объединяли с материалом из первой процедуры, описанной выше, для обработки. Объединенные остатки растворяли в СН2С12 (100 мл) и полученный раствор промывали водой (2х 100 мл) и насыщ. рассолом (100 мл) и затем сушили (М§§04) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 1-10% СН30Н в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (747 мг, 89%) в виде оранжевой смолы; т/ζ: Е§+ М+ 522,30.
Промежуточное соединение 87. 5-Хлор-^(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил) пиримидин-2-амин.
Смесь 3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-метилиндола (промежуточное соединение 88, 1281 мг, 4,60 ммоль), моногидрата η-толуолсульфоновой кислоты (964 мг, 5,07 ммоль) и 4-фтор-2-метокси-5нитроанилина (промежуточное соединение 23, 900 мг, 4,84 ммоль) в 2-пентаноле (50 мл) нагревали при 125°С в течение 18 ч. При охлаждении из раствора выпадал осадок. Осадок собирали фильтрованием, промывали СН30Н (10 мл) и диэтиловым эфиром (20 мл) и сушили на фильтре с получением указанного в заголовке соединения (1,42 г, 72%) в виде желто-коричневого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; !Н ЯМР: 3.91 (3Н, к), 3.96 (3Н, к), 7.05 (1Н, ί), 7.23-7.3 (1Н, т), 7.39 (1Н, й), 7.53
- 56 029488
(1Н, б), 8.33 (1Н, б), 8.47 (1Н, 5), 8.58 (1Н, 5), 8.65 (1Н, б), 8.76 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 428,10.
Промежуточное соединение 88. 3-(2,5-Дихлорпиримидин-4-ил)-1-метилиндол.
Ν34 (0,795 г, 19,88 ммоль) при 0°С под Ν2 добавляли к 3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1Н-индолу (промежуточное соединение 11, 5,0 г, 18,9 ммоль) в ТНР (200 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 0,25 ч. Затем добавляли СНД (1,243 мл, 19,88 ммоль) и смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение 1 ч. Смесь снова охлаждали в ледяной бане и добавляли дополнительное количество КаН (0,795 г, 19,88 ммоль). Суспензию перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем добавляли СНД (1,243 мл, 19,88 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь затем разбавляли водой (100 мл), что приводило к образованию некоторого количества твердого вещества. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой и ЕЮАс и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (3,67 г, 70%) в виде бежевого твердого вещества. Органический раствор доплнительно промывали водой и насыщ. рассолом и затем сушили (М§804) и концентрировали в вакууме. В результате растирания остатка с диэтиловым эфиром получали твердое вещество, которое собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (477 мг, 9%) в виде коричневого твердого вещества. Этот материал имел чистоту только 71%, поэтому его хранили отдельно от более ранней партии; !Н ЯМР: 3.97 (3Н, 5), 7.34 (2Н, 6ϊ6), 7.59-7.65 (1Н, т), 8.56 (1Н, бб), 8.73 (1Н, 5), 8.79 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 278,06.
Промежуточное соединение 89. 2-({5-Амино-4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метоксифенил}амино)-4-(1-метилиндол-3-ил)-пиримидин-5-карбонитрил.
Смесь ^[5-хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1ил]-6-метоксибензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 85, 324 мг, 0,66 ммоль), порошка цинка (4,3 мг, 0,07 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (60,3 мг, 0,07 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина ('ХР1ю5', 62,8 мг, 0,13 ммоль) и дицианоцинка (46,4 мг, 0,40 ммоль) помещали в реакционную пробирку под Ν2 и затем добавляли дегазированный ОМА (1,75 мл). Полученную суспензию нагревали до 95°С и перемешивали в течение 2 ч. Смесь затем разбавляли ЕЮАс и промывали 5 раз водой, а затем рассолом. Раствор сушили (М§804) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в СН30Н и оставляли проходить через картридж 51га1о5рйеге5 8РЕ РЬ-ТЫо1 МР 8РЕ (доступен от Ро1утег РаЬога1опе5) под воздействием силы тяжести. Полученный раствор концентрировали в вакууме и полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (184 мг, 58%) в виде желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: (100°С) 1.8-1.88 (1Н, т), 2.03-2.11 (1Н, т), 2.24 (6Н, 5), 2.92-2.99 (1Н, т), 3.01-3.05 (1Н, т), 3.06-3.11 (1Н, т), 3.20 (2Н, ббб), 3.69 (3Н, 5),
3.90 (3Н, 5), 4.17 (2Н, Ьг 5), 6.73 (1Н, 5), 7.04 (1Н, 5), 7.10 (1Н, ΐ), 7.26 (1Н, ΐ), 7.50 (1Н, б), 8.31 (1Н, б), 8.42 (1Н, 5), 8.60 (1Н, 5), 8.62 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 483,31.
Промежуточное соединение 90. 2-{[5-Амино-2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-4(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил.
Смесь №-[5-хлор-4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -4-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 91, 344 мг, 0,72 ммоль), порошка цинка (4,71 мг, 0,07 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (65,9 мг, 0,07 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина ('ХРйо5', 68,6 мг, 0,14 ммоль) и дицианоцинка (50,7 мг, 0,43 ммоль) помещали в реакционную пробирку под Ν2 и затем добавляли дегазированный ОМА (1,91 мл). Полученную суспензию перемешивали при 95°С в течение 2 ч. Смесь затем разбавляли ЕЮАс и промывали 5 раз водой, а затем рассолом. Раствор затем сушили (М§804) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в СН30Н и оставляли проходить через картридж 51га1о5рйеге5 8РЕ РЬ-ТШо1 МР 8РЕ (доступен от Ро1утег РаЬога1опе5) под действием силы тяжести. Полученный раствор концентрировали в вакууме и полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (208 мг, 62%) в виде желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.28 (3Н, 5), 2.51-2.58 (4Н, т), 2.89-2.95 (4Н, т), 3.69 (3Н, 5),
3.91 (3Н, 5), 4.23 (2Н, Ьг 5), 6.75 (1Н, 5), 7.08 (1Н, 5), 7.09-7.12 (1Н, т), 7.26 (1Н, ббб), 7.50 (1Н, б), 8.31 (1Н, б), 8.43 (1Н, 5), 8.61 (1Н, 5), 8.64 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 469,33.
Промежуточное соединение 91. №-[5-Хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-метокси-6-(4метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3-диамин.
Смесь 5-хлор-Н-[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 92, 750 мг, 1,48 ммоль), железа (495 мг, 8,86 ммоль) и ΝΚ·|0 (55,3 мг, 1,03 ммоль) в этаноле (12 мл) и воде (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. В результате очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки 8СХ и с элюированием 7М метанольным аммиаком получали частично очищенный материал, который концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-4% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (367 мг, 52%) в виде желтого твердого вещества. Неочищенные фракции, содержавшие целевой продукт, концентрировали в вакууме и полученный остаток растирали со смесью СН2С12/диэтиловый эфир с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения (230 мг, 33%) в виде желтого твердого
- 57 029488
вещества. Всего: 597 мг, 85%; Ή ЯМР: (СПС13) 2.37 (3Н, 8), 2.56 (4Н, Ьг 8), 2.95 (4Н, Ьг ΐ), 3.75 (2Н, Ьг 8), 3.84 (3Н, 8), 3.90 (3Н, 8), 6.70 (1Н, 8), 121-136 (2Н, т), 7.38-7.42 (1Н, т), 7.63 (1Н, 8), 8.13 (1Н, 8), 8.21 (1Н, 8), 8.33 (1Н, 8), 8.63-8.69 (1Н, т); т/ζ: Εδ+ МН+ 478,55.
Промежуточное соединение 92. 5-Хлор-Ы-[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]-4(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин.
1-Метилпиперазин (0,50 мл, 4,51 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-Ы-(4-фтор-2-метокси-5нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 87, 750 мг, 1,75 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (15 мл) и смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 120°С в течение 1 ч и затем при 140°С в течение 0,5 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и остаток растворяли в БЮЛс (100 мл). Этот органический раствор промывали насыщ. ЫаНСО3 (100 мл), водой (2х 100 мл) и затем рассолом (100 мл). Раствор затем сушили (М^О4) и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-4% СН3ОН в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (772 мг, 87%) в виде оранжевого твердого вещества; 1Н ЯМР: (СБС1з) 2.37 (3Н, 8), 2.59-2.65 (4Н, т), 3.07-3.14 (4Н, т), 3.90 (3Н, 8), 3.99 (3Н, 8), 6.63 (1Н, 8), 7.25-7.3 (1Н, т) частично скрыт пиком хлороформа, 7.31-7.36 (1Н, т), 7.39 (1Н, ά), 7.56 (1Н, 8), 8.22 (1Н, 8), 8.39 (1Н, 8), 8.47 (1Н, ά), 9.18 (1Н, 8); т/ζ: Εδ+ МН+ 508,19.
Промежуточное соединение 93. Ы-[5-Хлор-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метоксибензол-1,3-диамин.
Смесь 5-хлор-Ы-{4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил}-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 94, 350 мг, 0,69 ммоль), железа (231 мг, 4,13 ммоль) и ΝΚ·|0 (27,6 мг, 0,52 ммоль) в этаноле (15 мл) и воде (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с 10%-ным СН3ОН в СН2С12 (15 мл) в течение 0,25 ч и затем фильтровали. Остатки снова растирали с 10%-ным СН3ОН в СН2С12 (15 мл) и затем фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (№^О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 3%-ным СН3ОН в СН2С12 и затем 2-5% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (261 мг, 79%) в виде желтой пены; Ή ЯМР: 1.73-1.86 (1Н, т), 1.99-2.12 (1Н, т), 2.20 (6Н, 8), 2.81-2.91 (1Н, т), 2.97 (2Н, άάά), 3.12-3.26 (2Н, т), 3.69 (3Н, 8), 4.20 (2Н, ά), 6.71 (1Н, 8), 7.03 (1Н, ΐ), 7.07 (1Н, 8), 7.14-7.22 (1Н, т), 7.46 (1Н, ά), 8.18 (1Н, 8), 8.3-8.39 (2Н, т), 8.48 (1Н, 8), 11.81 (1Н, 8); т/ζ: Εδ+ МН+ 478,5.
Промежуточное соединение 94. 5-Хлор-^{4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил}-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амин.
(К)-(+)-3-(Диметиламино)пирролидин (0,111 мл, 0,87 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-№(4фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 76, 300 мг, 0,73 ммоль) и ΌΡΕΑ (0,151 мл, 0,87 ммоль) в ОМА (3 мл) и смесь нагревали при 140°С в условиях микроволнового излучения в течение 0,5 ч. Смесь затем разбавляли СН3ОН и абсорбировали на колонке δСX. Колонку промывали СН3ОН и элюировали смесью 1: 1 метанольного аммиака и СН2С12. Соответствующие фракции концентрировали и дополнительно очищали посредством РСС с элюированием 1,5% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12, получая указанное в заголовке соединение (353 мг, 96%) в виде оранжевой пены; Ή ЯМР: 1.78-1.91 (1Н, т), 2.16-2.27 (7Н, т), 2.70-2.85 (1Н, т), 3.12-3.29 (3Н, т), 3.41-3.55 (1Н, т), 3.89 (3Н, 8), 6.57 (1Н, 8), 6.95 (1Н, ΐ), 7.17 (1Н, ΐ), 7.46 (1Н, ά), 8.09 (1Н, 8), 8.24 (1Н, Ьг 8), 8.37 (1Н, 8), 8.50 (1Н, ά), 8.54 (1Н, 8), 11.88 (1Н, 8); т/ζ: Εδ+ МН+ 508,5.
Промежуточное соединение 95. ^-[5-Хлор-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-^-(2-диметиламиноэтил)-5-метокси-^-метилбензол-1,2,4-триамин.
Смесь ^[5-хлор-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-№-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-№-метил5-нитробензол-1,4-диамина (промежуточное соединение 96, 350 мг, 0,71 ммоль), железа (236 мг, 4,23 ммоль) и ΝΉ40 (28,3 мг, 0,53 ммоль) в этаноле (15 мл) и воде (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в 10%-ном СН3ОН в СН2С12 (15 мл) в течение 0,25 ч и затем фильтровали. Остатки снова растирали с 10%-ным СН3ОН в СН2С12 (15 мл) и затем фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (№^О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 5%-ным СН3ОН в СН2С12 и затем 2-5% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (159 мг, 48%) в виде желтой пены; Ή ЯМР: 2.18 (6Н, 8), 2.38 (2Н, ΐ), 2.66 (3Н, 8), 2.91 (2Н, ΐ), 3.68 (3Н, 8), 4.54 (2Н, 8), 6.77 (1Н, 8), 6.99-7.10 (2Н, т), 7.12-7.22 (1Н, т), 7.46 (1Н, ά), 8.25 (1Н, 8), 8.308.40 (2Н, т), 8.49 (1Н, ά), 11.85 (1Н, 8); т/ζ: Εδ+ МН+ 466,6.
Промежуточное соединение 96. ^[5-Хлор-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-№-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-№-метил-5-нитробензол-1,4-диамин.
Ν,Ν,Ν'-триметилэтилендиамин (0,113 мл, 0,87 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-^(4-фтор-2метокси-5-нитрофенил)-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 76, 300 мг, 0,73 ммоль) и ΌΡΕΑ (0,151 мл, 0,87 ммоль) в ОМА (3 мл) и смесь нагревали при 140°С в условиях микроволнового излучения в течение 0,5 ч. Смесь затем разбавляли СН3ОН и абсорбировали на колонке δСX. Колонку промывали СН3ОН и элюировали смесью 1: 1 метанольного аммиака и СН2С12. Соответст- 58 029488
вующие фракции концентрировали и очищали посредством РСС с элюированием 2% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения (354 мг, 98%) в виде оранжевой пены; 1Н ЯМР: 2.16 (6Н, 8), 2.52 (2Н+ЭМ8О, т), 2.87 (3Н, 8), 3.30 (2Н, !), 3.89 (3Н, 8), 6.84 (1Н, 8), 6.97 (1Н, !), 7.13-7.23 (1Н, т), 7.46 (1Н, й), 8.16 (1Н, 8), 8.23 (1Н, Ъг й), 8.40 (1Н, 8), 8.51 (1Н, й), 8.55 (1Н, 8), 11.89 (1Н, 8); т/ζ: Е8+ МН+ 469,5.
Промежуточное соединение 97. ^-[5-Хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-^-(2-диметиламиноэтил)-5-метокси-^-метилбензол-1,2,4-триамин.
Смесь №[5-хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-№(2-диметиламино-этил)-2-метокси-№метил-5-нитробензол-1,4-диамина (промежуточное соединение 98, 553 мг, 1,08 ммоль), железа (363 мг, 6,51 ммоль) и КН4С1 (43,5 мг, 0,81 ммоль) в этаноле (23 мл) и воде (7,67 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в СН2С12 (100 мл) и СН3ОН (10 мл) и эту смесь перемешивали в течение 0,25 ч и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали дополнительным количеством СН2С12 и СН3ОН и объединенную органическую фазу сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-5% метанольного аммиака в СН2С12 получали твердое вещество. Это твердое вещество растворяли в диэтиловом эфире и небольшое количество коричневого осадка удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (409 мг, 79%) в виде коричневого стекла; 1Н ЯМР: (СБС13) 2.26 (6Н, 8), 2.38-2.43 (2Н, т), 2.68 (3Н, 8), 2.94-2.98 (2Н, т), 3.84 (3Н, 8), 3.91 (3Н, 8), 6.71 (1Н, 8), 7.26-7.36 (2Н, т), 7.40 (1Н, й), 7.63 (1Н, 8), 8.09 (1Н, 8), 8.21 (1Н, 8), 8.33 (1Н, 8), 8.67 (1Н, й); т/ζ: Е8+ МН+ 480,32.
Промежуточное соединение 98. №[5-Хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-№(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-№-метил-5-нитробензол-1,4-диамин.
^^1^2-триметилэтан-1,2-диамин (0,189 мл, 1,49 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор^-(4-фтор2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 87, 700 мг, 1,24 ммоль) и ЭШЕА (0,431 мл, 2,48 ммоль) в ОМА (5 мл). Смесь затем нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 0,5 ч. Смесь разбавляли СН3ОН и абсорбировали на колонке 8СХ. Колонку промывали СН3ОН и элюировали приблизительно 1М метанольным аммиаком. Соответствующие фракции концентрировали и дополнительно очищали посредством РСС с элюированием 0-5% метанольного аммиака в СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения (561 мг, 89%) в виде оранжевого масла; 1Н ЯМР: (СБС13) 2.26 (6Н, 8), 2.53-2.58 (2Н, т), 2.88 (3Н, 8), 3.24-3.28 (2Н, т), 3.91 (3Н, 8), 3.98 (3Н, 8), 6.68 (1Н, 8), 7.26-7.3 (1Н, т), 7.31-7.4 (2Н, т), 7.50 (1Н, 8), 8.23 (1Н, 8), 8.39 (1Н, 8), 8.47 (1Н, й), 9.07 (1Н, 8); т/ζ: Е8+ МН+510,27.
Промежуточное соединение 99. 2-{[5-Амино-2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-4(1Н-индол-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил.
№-[5-Хлор-4-( 1 Н-индол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -4-метокси-6-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензол-1,3диамин (промежуточное соединение 74, 268 мг, 0,58 ммоль), порошок цинка (3,78 мг, 0,06 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (52,9 мг, 0,06 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин ('ХР1о8', 55,1 мг, 0,12 ммоль) и дицианоцинк (40,7 мг, 0,35 ммоль) помещали в колбу под Ν2 и затем добавляли дегазированный ОМА (3 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 3 ч при 95°С. Смесь затем разбавляли ЕЮАс и промывали 5 раз водой и затем рассолом. Раствор затем сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный материал растворяли в смеси СН2С12/СН3ОН и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством РСС с элюированием 1,5-8% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали твердое вещество, которое промывали СН3ОН (0,2 мл) с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, 18%) в виде бежевого кристаллического твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.26 (3Н, 8), 2.53 (4Н, т), 2.91 (4Н, 8), 3.65 (3Н, 8), 4.38 (2Н, й), 6.74 (1Н, 8), 6.85 (1Н, 8), 6.99 (1Н, 8), 7.19 (1Н, 8), 7.48 (1Н, й), 8.01 (1Н, 8), 8.52 (1Н, 8), 8.65 (1Н, 8), 9.21 (1Н, 8), 11.97 (1Н, 8); т/ζ: Е8+ МН+ 455.
Промежуточное соединение 100. ^-(2-Диметиламиноэтил)-5-метокси-^-метил-^-[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,2,4-триамин
Смесь №(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-№-метил^-[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5нитробензол-1,4-диамина (промежуточное соединение 101, 220 мг, 0,46 ммоль), железа (155 мг, 2,78 ммоль) и КН4С1 (17,32 мг, 0,32 ммоль) в этаноле (12 мл) и воде (4 мл) кипятили с обратным холодильни- 59 029488
ком в течение 2 ч. Неочищенную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку 8СX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7М метанольный аммиак, и соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (175 мг, 85%) в виде бежевой пены; 1Н ЯМР: 2.17 (6Н, 5), 2.36 (2Н, ί), 2.63 (3Н, 5), 2.88 (2Н, ί), 3.74 (3Н, 5), 3.88 (3Н, 5), 4.58 (2Н, Ьг 5), 6.76 (1Н, 5), 7.12-7.19 (2Н, т), 7.21-7.27 (1Н, т), 7.48 (1Н, 5), 7.51 (1Н, б), 7.78 (1Н, 5), 8.27 (1Н, б), 8.30 (1Н, 5), 8.42 (1Н, б); т/ζ: Е8+ МН+ 446,32.
Промежуточное соединение 101. К'-(2-Диметиламиноэтил)-2-метокси-К'-метил-К-[4-(1-метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]-5 -нитробензол-1,4-диамин
К1,К1,К2-триметилэтан-1,2-диамин (80 мг, 0,79 ммоль) добавляли к суспензии К-(4-фтор-2-метокси5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 129 (которое может быть получено способом, описанным для промежуточного соединения 87); 350 мг, 0,79 ммоль) и ОБРЕЛ (0,342 мл, 1,97 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (5 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку 8СX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак, и соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-4% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (230 мг, 62%) в виде оранжевого твердого вещества; Н ЯМР: 2.16 (6Н, 5), 2.45-2.49 (2Н, ί, скрыт пиком ЭМ8О), 2.86 (3Н, 5), 3.26 (2Н, I), 3.87 (3Н, 5), 3.95 (3Н, 5), 6.85 (1Н, 5), 7.11 (1Н, I), 7.21 (1Н, б), 7.25 (1Н, ί), 7.52 (1Н, б), 8.10 (1Н, 5), 8.31 (1Н, б), 8.33 (1Н,
5), 8.36 (1Н, б), 8.62 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 476,40.
Промежуточное соединение 102. 2-{[5-Амино-4-(2-диметиламиноэтил-метиламино)-2-метоксифенил]амино}-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил.
К4-[5-Хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-К1-(2-диметиламиноэтил)-5-метокси-К1-метилбензол-1,2,4-триамин (промежуточное соединение 97, 250 мг, 0,52 ммоль), цинк (3,41 мг, 0,05 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (47,7 мг, 0,05 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин ('XРйο5', 49,7 мг, 0,10 ммоль) и дицианоцинк (36,7 мг, 0,31 ммоль) помещали в реакционную пробирку под Ν2 и затем добавляли дегазированный ОМА (1,38 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 3,5 ч при 95°С. Смесь затем разбавляли ЕЮАс и промывали 5 раз водой и затем рассолом. Раствор затем сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в смеси СН3ОН/СН2С12 и раствор оставляли проходить через картридж 5йаГО5рйеге5 8РЕ РЕ-ТЫо1 МР 8РЕ (доступен от Ро1утег ЕаЬогаГОпе5) под действием силы тяжести. Полученный раствор концентрировали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (80 мг) в виде желтого твердого вещества. Водные рабочие растворы очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку 8СX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак, и чистые фракции концентрировали в вакууме с получением коричневого масла (126 мг). В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-5% метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (94 мг) в виде желтого твердого вещества. Обе партии продукта объединяли с получением продукта (174 мг, 71%) в виде желтого твердого вещества; т/ζ: Е8+ МН+ 471,33.
Промежуточное соединение 103. 4-[(3К)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метокси-^[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамин.
Смесь (№{4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил}-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 104, 360 мг, 0,74 ммоль), железа (247 мг, 4,43 ммоль) и КН4С1 (27,6 мг, 0,52 ммоль) в этаноле (12 мл) и воде (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Неочищенную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку 8СX.
Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак, и соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (280 мг, 83%) в виде бежевой пены; ’Н ЯМР: 1.69-1.83 (1Н, т), 1.97-2.10 (1Н, т), 2.18 (6Н, 5), 2.78-2.87 (1Н, т), 2.88-2.98 (2Н, т), 3.11 (1Н, бб), 3.15-3.22 (1Н, т), 3.74 (3Н, 5), 3.87 (3Н, 5), 4.29 (2Н, Ьг 5), 6.70 (1Н, 5), 7.1-7.19 (2Н, т), 7.21-7.28 (1Н, т), 7.46 (1Н, 5), 7.51 (1Н, б), 7.78 (1Н, 5), 8.25 (1Н, б), 8.29 (1Н, 5), 8.43 (1Н, б); т/ζ: Е8+ МН+ 458,35.
Промежуточное соединение 104. ^[4-[(3К)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5- 60 029488
нитрофенил] -4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-амин.
(3К)-^^Диметилпирролидин-3-амин (107 мг, 0,94 ммоль) добавляли к суспензии ^(4-фтор-2метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 129 (которое может быть получено способом, описанным для промежуточного соединения 87), 0,372 мл, 2,13 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (5 мл) и смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 1 ч. Охлажденную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку 8СХ. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7М метанольный аммиак, и соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством ТСС с элюированием 0-4% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (364 мг, 87%) в виде оранжевого твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.74-1.87 (1Н, т), 2.11-2.22 (1Н, т), 2.21 (6Н, δ), 2.70-2.81 (1Н, т), 3.10-3.21 (2Н, т), 3.21-3.28 (1Н, т), 3.47 (1Н, ΐά), 3.87 (3Н, δ), 3.95 (3Н, δ), 6.56 (1Н, δ), 7.10 (1Н, ΐ), 7.18 (1Н, ά), 7.21-7.27 (1Н, т), 7.51 (1Н, ά), 8.07 (1Н, δ), 8.29 (1Н, ά), 8.32 (1Н, δ), 8.36 (1Н, ά), 8.54 (1Н, δ); т/ζ: Ε8+ МН+ 488,31.
Промежуточное соединение 105. ^-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-5метокси-^-метил-Ю(2-морфолин-4-илэтил)бензол-1,2,4-триамин.
Раствор ΝΚ·|Ο (28,1 мг, 0,53 ммоль) в воде (13,00 мл) добавляли одной порцией к перемешиваемой смеси ^(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-2-метокси-№-метил-№-(2-морфолин-4илэтил)-5-нитробензол-1,4-диамина (промежуточное соединение 106, 426 мг, 0,75 ммоль) и железа (251 мг, 4,50 ммоль) в этаноле (39 мл). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество железа (251 мг, 4,50 ммоль) и ΝΉ4Ο (28,1 мг, 0,53 ммоль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение дополнительных 0,5 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток смешивали с ЭМТ (5 мл) и затем очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку 8СХ. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак в СН2С12, и соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 1,5-7% 2 М метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (304 мг, 80%) в виде желтой пены; 1Н ЯМР: 2.43 (4Н, т), 2.45 (2Н, ΐ), 2.68 (3Н, δ), 2.93 (2Н, ΐ), 3.51-3.61 (4Н, т), 3.66 (3Н, δ), 4.73 (2Н, δ), 6.77 (1Н, δ), 6.90 (1Н, δ), 7.12 (1Н, т), 7.34 (1Н, т), 8.37 (1Н, δ), 8.43 (1Н, ά), 8.49 (1Н, δ), 8.84 (1Н, ά), 8.95 (1Н, δ); т/ζ: Ε8+ МН+ 509.
Промежуточное соединение 106. ^(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-2метокси-№-метил-№-(2-морфолин-4-илэтил)-5-нитробензол-1,4-диамин.
5-Хлор^-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амин (промежуточное соединение 20, 311 мг, 0,75 ммоль), ^метил-2-морфолиноэтанамин (130 мг, 0,90 ммоль) и ΌΓΡΕΑ (0,157 мл, 0,90 ммоль) растворяли в ОМА (3 мл) и герметично закрывали в пробирке для микроволновой обработки. Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения до 140°С в течение 0,75 ч, затем охлаждали до к.т. Затем смесь разбавляли СН3ОН и очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку 8СХ и элюируя 1:1 7н. метанольным аммиаком в СН2С12. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (429 мг, 106%) в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; 1Н ЯМР: 2.36 (4Н, δ), 2.54 (2Н, т), 2.89 (3Н, δ), 3.34 (2Н, т), 3.49 (4Н, т), 3.91 (3Н, δ), 6.81 (1Н, δ), 7.15 (1Н, т), 7.35 (1Н, ΐ), 8.16 (1Н, δ), 8.45 (2Н, т), 8.76 (1Н, δ), 8.86 (1Н, ά), 8.96 (1Н, δ); т/ζ: Ε8+ МН+ 539.
Промежуточное соединение 107. ^-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-5метокси-Ν1 -метил-Ю[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил] бензол-1,2,4-триамин.
Смесь ^(5-хлор-4-пиразоло[1,5-2]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-2-метокси-№-метил-№-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-5-нитробензол-1,4-диамина (0,182 г, 0,33 ммоль), железа (0,110 г, 1,98 ммоль) и ΝΉ4Ο (0,012 г, 0,23 ммоль) в ΕΐОН (10 мл) и воде (3,33 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Затем смесь охлаждали до к.т., фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки 8СХ и элюированием 1М метанольным аммиаком и после концентрирования соответствующих фракций получали коричневую смолу (162 мг). В результате дополнительной очистки посредством ТСС с элюированием 2-7% 1 М метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (0,148 г, 86%) в виде желтой смолы; 1Н ЯМР: (СПС13) 2.28 (3Н, δ), 2.32-2.63 (10Н, т), 2.70 (3Н, δ), 2.98 (2Н, ΐ), 3.84 (3Н, δ), 4.05 (2Н, ά), 6.71 (1Н, δ), 6.95 (1Н, ΐά), 7.38 (1Н, άάά), 7.52 (1Н, ά), 7.88 (1Н, δ), 8.36 (1Н, δ), 8.57 (1Н, ά), 8.65 (1Н, ά), 8.93 (1Н, δ); т/ζ: Ε8+ МН+ 522,57.
Промежуточное соединение 108. ^(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-2метокси-№-метил-№-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил] -5 -нитробензол-1,4-диамин.
Ό!ΡΕΑ (0,105 мл, 0,60 ммоль) добавляли к смеси 5-хлор-^(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 20, 0,207 г, 0,5 ммоль) и №метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанамина (промежуточное соединение 109, 0,079 г, 0,50 ммоль) в ОМА (5 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 3 ч. Добавляли дополнительную порцию ^метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанамина (8 мг, 0,05 ммоль) и смесь на- 61 029488
гревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 1 дополнительного часа, после чего охлаждали до к.т. Затем смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в СН3ОН. В результате очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки 8СХ и элюированием 1 М метанольным аммиаком и после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получали неочищенный материал. В результате дополнительной очистки посредством РСС с элюированием 2-8% СН3ОН в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (0,186 г, 67%) в виде оранжевой пены; 1Н ЯМР: (СПС13) 2.26 (3Н, 5), 2.32-2.45 (4Н, т), 2.45-2.57 (4Н, т), 2.61 (2Н, ί), 2.89 (3Н, 5), 3.29 (2Н, ί), 3.98 (3Н, 5), 6.65 (1Н, 5), 6.93-7.00 (1Н, т), 7.38 (1Н, άάά), 7.44 (1Н, 5), 8.40 (1Н, 5), 8.49 (1Н, ά), 8.55 (1Н, ά), 8.91 (2Н, ά); т/ζ: Ε8+ МН+ 552,59.
Промежуточное соединение 109. ^Метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанамин.
Этилкарбонохлоридат (8,14 мл, 85,14 ммоль) добавляли по каплям к ^метил-2-пиперазин-1илэтанамину (5,0 г, 38,7 ммоль) и триэтиламину (12,95 мл, 92,88 ммоль) в ТНР (40 мл) при 0°С в течение периода времени 10 мин под Ν2. Полученную смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Полученную белую суспензию фильтровали и промывали с использованием ТНР (2x20 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в ΕΏΑο (75 мл). Этот раствор промывали насыщ. №-ьСО3 (50 мл). Затем водный промывочный раствор экстрагировали ΕΏΑο (50 мл). Объединенные органические растворы сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного промежуточного соединения (10,55 г). Это соединение растворяли в ТНР (60 мл) и охлаждали до 0°С. По каплям под Ν2 добавляли ЫА1Н4 (101 мл, 100,6 ммоль, 1М в ТНР). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждали до 0°С и последовательно обрабатывали (по каплям) водой (3,8 мл), 15%-ным водн. №ОН (3,8 мл) и водой (11,4 мл) при быстром перемешивании. Добавляли диатомовую землю (СеШе™) и Мд§О4 и смесь фильтровали, промывали ΕΏΑο и фильтрат концентрировали в вакууме с получением бесцветного масла (3,35 г). Осадок на фильтре промывали ΕΏΑο (100 мл), нагревали до 70°С и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением дополнительной партии (1,023 г) указанного в заголовке соединения. Всего: 4,37 г, 72%; !Н ЯМР: (СОС13) 2.28 (3Н, 5), 2.33-2.6 (13Н, т), 2.67 (2Н, ί).
Промежуточное соединение 110. 4-Метокси-№-[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-6-(4метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3-диамин.
Смесь ^[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин2-амина (промежуточное соединение 111, 329 мг, 0,69 ммоль), железа (233 мг, 4,17 ммоль) и ΝΉ40 (26,0 мг, 0,49 ммоль) в этаноле (12 мл) и воде (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь оставляли охлаждаться до к.т. и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки 8СХ и элюированием 0,7 М метанольным аммиаком и после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получали коричневую смолу. В результате дополнительной очистки посредством РСС с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (287 мг, 93%) в виде светлокоричневой смолы; !Н ЯМР: (СОС13) 2.37 (3Н, Ьг 5), 2.59 (4Н, 5), 2.92-2.99 (4Н, т), 3.79-3.86 (5Н, т), 3.87 (3Н, 5), 6.71 (1Н, 5), 7.01 (1Н, ά), 7.27-7.34 (2Н, т), 7.35-7.40 (1Н, т), 7.57 (1Н, 5), 7.78 (1Н, 5), 8.17 (1Н, 5), 8.32 (1Н, ά), 8.47-8.53 (1Н, т); т/ζ: Ε8+ МН+ 444,54.
Промежуточное соединение 111. ^[2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]-4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин.
1-Метилпиперазин (89 мг, 0,89 ммоль), ^(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-амин (промежуточное соединение 129 (которое может быть получено способом, описанным для промежуточного соединения 87), 350 мг, 0,89 ммоль) и ΌΓΡΕΑ (0,186 мл, 1,07 ммоль) суспендировали в ^МΑ (6 мл) и герметично закрывали в пробирке для микроволновой обработки. Реакционную смесь нагревали в условиях микроволнового излучения до 140°С в течение 1 ч и затем охлаждали до к.т. Добавляли СН3ОН, и из раствора выпадало в осадок оранжевое твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали СН3ОН, а затем диэтиловым эфиром. Затем твердое вещество сушили с получением указанного в заголовке соединения (339 мг, 80%) в виде оранжевого твердого вещества; !Н ЯМР: 2.26 (3Н, 5), 3.06-3.11 (4Н, т), 3.88 (3Н, 5), 3.99 (3Н, 5), 6.86 (1Н, 5), 7.13 (1Н, ί), 7.237.29 (2Н, т), 7.53 (1Н, ά), 8.10 (1Н, 5), 8.32-8.38 (3Н, т), 8.81 (1Н, 5); (сигналы 4 протонов не обнаружены и вероятно скрыты под пиком ЭМ8О); т/ζ: Ε8+ МН+ 474,56.
Промежуточное соединение 112. ^[5-Хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метоксибензол-1,3-диамин.
Смесь 5-хлор-Х-[4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 113, 285 мг, 0,56 ммоль), железа (188 мг, 3,37 ммоль) и ΝΚ·|0 (22,51 мг, 0,42 ммоль) в этаноле (9 мл) и воде (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали и фильтровали через диатомовую землю (СеШе™). Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в СН2С12. Этот раствор промывали рассолом, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 1-20% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (263 мг,
- 62 029488
98%) в виде коричневой сухой пленки; 1Н ЯМР: (СЭС13) 2.21 (6Н, 5), 3.08-3.18 (1Н, т), 3.30 (2Н, Ьг 5),
3.58 (2Н, 1), 3.86 (3Н, 5), 3.88 (3Н, 5), 3.93 (2Н, 1), 6.38 (1Н, 5), 7.2-7.42 (3Н, т, частично скрыт сигналом хлороформа), 7.50 (1Н, 5), 7.99 (1Н, 5), 8.20 (1Н, 5), 8.31 (1Н, 5), 8.63 (1Н, б); т/ζ: Е8+ МН+ 478.
Промежуточное соединение 113. 5-Хлор-\-[4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин.
ЭРЕА (0,408 мл, 2,33 ммоль) добавляли к смеси соли 5-хлор-\-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина-0,8 толуол-4-сульфоновая кислота (промежуточное соединение 87, 330 мг, 0,58 ммоль) в ОМА (3 мл). Затем одной порцией добавляли дигидрохлорид \,\диметилазетидин-3-амина (промежуточное соединение 26, 121 мг, 0,70 ммоль). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 100°С в течение 0,5 ч, затем смесь охлаждали и разбавляли СН3ОН и абсорбировали на колонке 8СХ. Колонку промывали СН3ОН и элюировали 1: 1 метанольным аммиаком в СН2С12. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме. В результате дополнительной очистки посредством РСС с элюированием 1-10% СН3ОН в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (295 мг, 100%) в виде коричневой смолы; !Н ЯМР: (СПС13) 2.18 (6Н, 5), 3.13-3.24 (1Н, т), 3.67-3.75 (2Н, т), 3.89 (3Н, 5), 3.96 (3Н, 5), 4.13 (2Н, 1), 6.04 (1Н, 5), 7.21-7.29 (1Н, т, частично скрыт сигналом хлороформа), 7.29-7.41 (3Н, т), 8.22 (1Н, 5), 8.37 (1Н, 5), 8.46 (1Н, б), 9.05 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 508.
Промежуточное соединение 114. 4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метокси-\-[5-метил-4-(1метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]бензол- 1,3-диамин.
Смесь \-[4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-5-метил-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 115, 210 мг, 0,43 ммоль), железа (144 мг, 2,58 ммоль) и \Н4С1 (16,13 мг, 0,30 ммоль) в этаноле (6 мл) и воде (2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Неочищенную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку 8СХ и элюируя 7 М метанольным аммиаком. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате дополнительной очистки посредством РСС с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 и после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получали коричневую пену. В результате еще одной очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки 8СХ и элюированием 7 М метанольным аммиаком получали материал, который концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате еще одной очистки посредством РСС с элюированием 0-4% СН3ОН в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (135 мг, 69%) в виде коричневой пены; 1Н ЯМР: 2.11 (6Н, 5), 2.35 (3Н, 5), 3.04 (1Н, р), 3.44 (2Н, 1), 3.89 (3Н, 5), 3.92 (2Н, 5), 3.9-3.97 (2Н, т), 6.28 (1Н, 5), 7.12 (1Н, бб), 7.2-7.26 (1Н, т), 7.28 (1Н, 5), 7.48 (1Н, б), 7.55 (1Н, 5), 8.00 (1Н, 5), 8.15 (1Н, 5), 8.43 (1Н, б); т/ζ: Е8+ МН+ 458,31.
Промежуточное соединение 115. \-[4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-5метил-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин.
\,\-диметилазетидин-3-амин (промежуточное соединение 26, 113 мг, 0,65 ммоль) добавляли к суспензии \-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-5-метил-4-(1-метилиндол-3-ил)-пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 79, 250 мг, 0,61 ммоль) и ЭРЕА (0,374 мл, 2,15 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (5 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 1 ч. Охлажденную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку 8СХ и элюируя 7 М метанольным аммиаком. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате дополнительной очистки посредством РСС с элюированием 0-4% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (213 мг, 71%) в виде оранжевой пены; !Н ЯМР: 2.13 (6Н, 5), 2.37 (3Н, 5), 3.09-3.16 (1Н, т), 3.72 (2Н, бб), 3.89 (3Н, 5), 3.93 (3Н, 5), 4-4.08 (2Н, т), 6.27 (1Н, 5), 7.04 (1Н, 1), 7.20-7.26 (1Н, т), 7.49 (1Н, б), 7.90 (1Н, 5), 8.03 (1Н, 5), 8.23 (1Н, 5), 8.35 (1Н, б), 8.46 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 488,63.
Промежуточное соединение 116. 4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метокси-\-[4-(1-метилиндол3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамин.
Смесь \-[4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 117, 160 мг, 0,34 ммоль), железа (113 мг, 2,03 ммоль) и \Н4С1 (13,56 мг, 0,25 ммоль) в этаноле (5 мл) и воде (1,67 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлажденную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку 8СХ и элюируя 1:1 7 М метанольным аммиаком в СН2С12. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме. В результате дополнительной очистки посредством РСС с элюированием 05% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (120 мг, 80%) в виде коричневой смолы; т/ζ: Е8+ МН+ 444,61.
Промежуточное соединение 117. \-[4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин.
Дигидрохлорид \,\-диметилазетидин-3-амина (промежуточное соединение 26, 79 мг, 0,46 ммоль) добавляли к суспензии \-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 129 (которое может быть получено способом, описанным для промежуточного соединения 87), 150 мг, 0,38 ммоль) и ЭРЕА (0,264 мл, 1,53 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (3 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 1 ч. Затем смесь очищали
- 63 029488
непосредственно ионообменной хроматографией, используя колонку δСX (50 д) и элюируя 1:1 7 М метанольным аммиаком в СН2С12. После концентрирования подходящих фракций в вакууме получали красно-коричневое твердое вещество. Это твердое вещество суспендировали в СН3ОН и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали СН3ОН (10 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 89%) в виде красного твердого вещества; т/ζ: Εδ+ МН+ 474,61.
Промежуточное соединение 118. ^[5-Хлор-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метоксибензол-1,3-диамин.
Смесь 5-хлор-^[4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нигрофенил]-4-(1Н-индол-3-ил) пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 119, 347 мг, 0,70 ммоль), железа (235 мг, 4,22 ммоль) и ΝΉ40 (26,3 мг, 0,49 ммоль) в этаноле (9 мл) и воде (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку δСX и элюируя 7 М метанольным аммиаком. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате дополнительной очистки посредством РСС с элюированием 05% 7 М метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (323 мг, 99%) в виде желто-коричневого твердого вещества; 'Н ЯМР: 2.12 (6Н, δ), 3.06 (1Н, р), 3.48 (2Н, 1), 3.68 (3Н, δ), 3.924.02 (4Н, т), 6.28 (1Н, δ), 6.91 (1Н, δ), 7.04 (1Н, бб), 7.12-7.19 (1Н, т), 7.44 (1Н, б), 8.14 (1Н, δ), 8.28 (1Н, δ), 8.30 (1Н, б), 8.46 (1Н, δ), 11.77 (1Н, δ); т/ζ: Εδ+ МН+ 464,21.
Промежуточное соединение 119. 5-Хлор-^[4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амин.
^^диметилазетидин-3-амин (промежуточное соединение 26, 144 мг, 0,83 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-^(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 76, 312 мг, 0,75 ммоль) и ϋΡΕΆ (0,460 мл, 2,64 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (5 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 1 ч. Охлажденную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку δСX и элюируя 7 М метанольным аммиаком. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате дополнительной очистки посредством РСС с элюированием 0-4% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (347 мг, 93%) в виде оранжевого твердого вещества; 'Н ЯМР: 2.14 (6Н, δ), 3.09-3.18 (1Н, т), 3.76 (2Н, бб), 3.89 (3Н, δ), 4.01-4.11 (2Н, т), 6.28 (1Н, δ), 6.98 (1Н, 1), 7.13-7.20 (1Н, т), 7.46 (1Н, б), 8.15 (1Н, δ), 8.23 (1Н, б), 8.37 (1Н, δ), 8.47 (1Н, δ), 8.49 (1Н, δ), 11.84 (1Н, δ); т/ζ: Εδ+ МН+ 494,16.
Промежуточное соединение 120. 2-({5-Амино-4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2метоксифенил}амино)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-5-карбонитрил.
Смесь ^(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метоксибензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 18, 250 мг, 0,52 ммоль), цианида цинка (36,8 мг, 0,31 ммоль), порошка цинка (3,41 мг, 0,05 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'триизопропил-1,1'-бифенила ('ХРЬок', 49,8 мг, 0,10 ммоль) перемешивали в ОМА (2 мл) и продували Ν2 в течение 0,25 ч. Затем добавляли трис(дибензилиден-ацетон)дипалладий(0) (47,8 мг, 0,05 ммоль) и смесь нагревали при 95°С в течение 2 ч. Затем охлажденную смесь абсорбировали на колонке δСX, промывали СН3ОН и элюировали 7 М метанольным раствором аммиака. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Полученный остаток суспендировали в СН3ОН, затем смесь фильтровали. Собранное твердое вещество сушили на фильтре с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 65%) в виде желто-коричневого порошка; 'Н ЯМР: (100°С) 1.78-1.92 (1Н, т), 2.00-2.15 (1Н, т), 2.26 (6Н, δ), 2.95-3.02 (1Н, т), 3.02-3.07 (1Н, т), 3.07-3.13 (1Н, т), 3.16-3.27 (2Н, т), 3.68 (3Н, δ), 6.74 (1Н, δ), 6.95 (1Н, δ), 7.13 (1Н, 1б), 7.33-7.43 (1Н, т), 8.37 (1Н, б), 8.64 (1Н, δ), 8.77 (1Н, б1), 8.84 (1Н, δ), 8.91 (1Н, δ); т/ζ: Εδ+ МН+ 470,60.
Промежуточное соединение 121. 2-{[5-Амино-4-(2-диметиламиноэтилметиламино)-2-метоксифенил] амино } -4-пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -илпиримидин-5 -карбонитрил.
У-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-У-(2-диметиламиноэтил)-5-метоксиУ-метилбензол-1,2,4-триамин (промежуточное соединение 33, 120 мг, 0,26 ммоль), дицианоцинк (18,11 мг, 0,15 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин (24,50 мг, 0,05 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (23,5 мг, 0,03 ммоль) и порошок цинка (1,681 мг, 0,03 ммоль) суспендировали в дегазированном ОМА (1,1 мл) и герметично закрывали в пробирке для микроволновой обработки. Затем смесь нагревали в условиях микроволнового излучения до 95°С в течение 1 ч. Затем охлажденную смесь разбавляли Е1ОАс (50 мл) и промывали насыщ. NаНСОз (20 мл), водой (20 мл) и насыщ. рассолом (10 мл). Затем органический раствор концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-20% СН3ОН в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (36 мг, 31%) в виде желтой смолы; '11 ЯМР: (СПС13) 2.41 (6Н, δ), 2.60 (2Н, δ), 2.72 (3Н, δ), 3.07 (2Н, 1), 3.86 (3Н, δ), 6.72 (1Н, δ), 7.02 (1Н, 1), 7.41-7.53 (1Н, т), 7.80 (2Н, б), 8.60 (2Н, б), 8.70 (1Н, б), 9.09 (1Н, δ); т/ζ: Εδ+ МН+ 458,30.
Промежуточное соединение 122. 2-{[5-Амино-4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метоксифенил] амино }-4-пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -илпиримидин-5 -карбонитрил.
^(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-6- 64 029488
метоксибензол-1,3-диамин (промежуточное соединение 24, 297 мг, 0,64 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (14,62 мг, 0,02 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1'бифенил ('XΡ1ю5'. 30,5 мг, 0,06 ммоль) и дицианоцинк (45,0 мг, 0,38 ммоль) помещали в пробирку для микроволновой обработки под Ν2. Затем добавляли поли(метилгидросилоксан) (12 мг, 0,06 ммоль) в дегазированном ОМА (1,92 мл). Затем полученную смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 120°С в течение 2 ч. Неочищенную смесь загружали в колонку §СX. Колонку промывали водой, а затем СН3ОН/СН2С12. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7М метанольный аммиак в СН2С12, и чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в СН3ОН/СН2С12 и оставляли проходить через картридж 51гаЮ5рксгс5 §РЕ РЬ-ТЫо1 МР §РЕ (доступен от Ро1утег ЬаЬога1опс5) под действием силы тяжести. Полученный раствор концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-5% СН3ОН в СН2С12 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (139 мг, 48%) в виде коричневого твердого вещества; !Н ЯМР: (100°С) 2.18 (6Н, 5), 3.17 (1Н, I), 3.60 (2Н, I), 3.69 (3Н, 5), 3.87 (2Н, Ьг 5), 4.00 (2Н, I), 6.32 (1Н, 5), 6.86 (1Н, 5), 7.11 (1Н, I), 7.34-7.46 (1Н, т), 8.34 (1Н, 4), 8.61 (1Н, 5), 8.72 (1Н, Ьг 5), 8.76 (1Н,
4), 8.90 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 456,23.
Промежуточное соединение 123. 4-[(3аК,6аК)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-Ь] пиррол-1-ил] -6-метокси-^[4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]бензол- 1,3-диамин.
Смесь ^[4-[(3аК,6аК)-5-метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил]-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 124, 256 мг, 0,51 ммоль), порошка железа (172 мг, 3,07 ммоль) и ΝΉ4Ο (19,19 мг, 0,36 ммоль) в этаноле (3 мл) и воде (1 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем неочищенную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку §СX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак, и концентрировали в вакууме. В результате дополнительной очистки посредством РСС с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (198 мг, 82%) в виде желтой пены; 1Н ЯМР (СЭСЕ) 1.78 (1Н, Ш), 2.07-2.13 (1Н, т), 2.15 (1Н, 44), 2.29 (3Н, 5), 2.47 (1Н, 44), 2.57-2.65 (2Н, т), 2.82-2.95 (2Н, т), 3.45 (1Н, Л), 3.85 (3Н, 5), 3.88 (3Н, 5), 4.07 (1Н, 444), 6.74 (1Н, 5), 7.01 (1Н, 4), 7.27-7.35 (2Н, т), 7.38 (1Н, 44), 7.55 (1Н, 5), 7.79 (1Н, 5), 8.14 (1Н, 5), 8.33 (1Н, 4), 8.45-8.52 (1Н, т); т/ζ: Е8+ МН+ 470,29.
Промежуточное соединение 124. ^[4-[(3аК,6аК)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-Ь] пиррол-1 -ил] -2-метокси-5-нитрофенил] -4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-амин.
01РЕА (0,411 мл, 2,36 ммоль) добавляли к суспензии ^(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 129, 425 мг, 0,94 ммоль) и (3аК,6аК)5-метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиррола (промежуточное соединение 37, 250 мг, 1,98 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (4 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 1 ч. Затем охлажденную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку §СX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак, и концентрировали в вакууме. В результате дополнительной очистки посредством РСС с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в СН2С12 получали загрязненное указанное в заголовке соединение (396 мг, 84%) в виде оранжевого/красного твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в минимальном количестве СН2С12 и полученный раствор растирали с метанолом. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (272 мг, 58%) в виде красного твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; 1Н ЯМР: 1.86 (1Н, 44), 1.94-2.06 (1Н, т), 2.12 (3Н, 5), 2.23 (1Н, 44), 2.36-2.45 (2Н, т), 2.52-2.58 (1Н, т) частично скрыт пиком 1)\18О. 2.91-3.04 (1Н, т), 3.18 (1Н, I), 3.49 (1Н, М), 3.87 (3Н, 5), 3.95 (3Н, 5), 4.40 (1Н, I), 6.61 (1Н, 5), 7.11 (1Н, I), 7.18 (1Н, 4), 7.24 (1Н, I), 7.51 (1Н, 4), 8.02 (1Н, 5), 8.27-8.31 (2Н, т), 8.34 (1Н, 4), 8.51 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 500,17.
Промежуточное соединение 125. Е-(2-Диметиламиноэтил)-5-метокси-Е-метил-Е-[4-(4,5,6,7тетрагидропиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,2,4-триамин.
Смесь №-(2-Диметиламиноэтил)-2-метокси-№-метил-5-нитро^-[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,4-диамина (промежуточное соединение 126, 3,7 г, 7,93 ммоль), железа (2,66 г, 47,58 ммоль) и ИН4С1 (0,318 г, 5,95 ммоль) в этаноле (120 мл) и воде (40 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Затем смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Твердое вещество растирали в 5% СН3ОН/СН2С12 (100 мл) в течение 15 мин и затем фильтровали. Фильтрат объединяли с концентрированной, фильтрованной реакционной смесью, промывали рассолом, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 02,5% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (2,50 г, 72%) в виде коричневой смолы; !Н ЯМР (СПС13): 1.90-1.99 (2Н, т), 2.04-2.13 (2Н, т), 2.25 (6Н, 5), 2.37-2.42 (2Н, т), 2.67 (3Н, 5), 2.92-2.98 (2Н, т), 3.25 (2Н, I), 3.83 (3Н, 5), 4.00 (2Н, 5), 4.21 (2Н, I), 6.70 (1Н, 5), 6.79 (1Н, 4), 7.48 (1Н, 5), 7.97 (2Н, 4), 8.30 (1Н, 4); т/ζ: Е8+ МН+ 437,39.
Промежуточное соединение 126. №-(2-Диметиламиноэтил)-2-метокси-№-метил-5-нитро-^[4(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,4-диамин.
Смесь ^(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 127, 3,0 г, 7,81 ммоль), ^№,№-триметилэтан-1,2-диамина
- 65 029488
(1,190 мл, 9,37 ммоль) и ОГОЕА (1,620 мл, 9,37 ммоль) в ОМА (45 мл) нагревали при 100°С в течение 1,5 ч. Затем смесь охлаждали и абсорбировали на колонке 8СХ, промывали МеОН и элюировали метанольным аммиаком. Фракции, которые содержали целевой продукт, концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в ЕЮАс. Этот раствор промывали два раза рассолом, сушили (№2804) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3,70 г, 102%) в виде оранжевого масла; ’Н ЯМР (ОСЬ): 1.90-1.98 (2Н, т), 2.04-2.12 (2Н, т), 2.26 (6Н, 5), 2.51-2.60 (2Н, т), 2.87 (3Н,
5), 3.21-3.30 (4Н, т), 3.96 (3Н, 5), 4.20 (2Н, I), 6.67 (1Н, 5), 6.88 (1Н, й), 7.43 (1Н, 5), 7.95 (1Н, 5), 8.31 (1Н, й), 9.00 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 467,63.
Промежуточное соединение 127. ^(4-Фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амин.
Смесь 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридина (промежуточное соединение 128, 3,6857 г, 15,70 ммоль), 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина (промежуточное соединение 23, 2,92 г, 15,70 ммоль) и гидрата п-толуолсульфоновой кислоты (3,29 г, 17,28 ммоль) в 2-пентаноле (100 мл) перемешивали при 85°С в атмосфере Ν2 в течение 1,5 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в СН2С12 (250 мл). Этот раствор промывали насыщ. Νη,Ι 1С03 (2x100 мл), водой (100 мл) и насыщ. рассолом (100 мл). Органический раствор концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-10% СН30Н в СН2С12 получали оранжевое твердое вещество. Этот материал растирали с СН30Н с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,26 г, 37%) в виде желтого твердого вещества; ’Н ЯМР: 1.75-1.86 (2Н, т), 1.92-2.04 (2Н, т), 3.09 (2Н, ΐ), 4.02 (3Н, 5), 4.12 (2Н, ΐ), 7.13 (1Н, й), 7.35 (1Н, й), 8.14 (1Н, 5), 8.25 (1Н, 5), 8.42 (1Н, й), 9.02 (1Н, й); т/ζ: Е8+ МН+ 385.
Промежуточное соединение 128. 3-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин.
Бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (1,284 г, 1,81 ммоль) одной порцией добавляли к 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а] пиридину (9 г, 36,27 ммоль), 2,4-дихлорпиримидину (5,40 г, 36,27 ммоль) и 2М раствору Ж2С03 (39,9 мл, 79,80 ммоль) в диметоксиэтане (250 мл) в атмосфере Ν2. Полученную смесь перемешивали при 85°С в течение 4 ч и затем оставляли охлаждаться до к.т. Затем смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в СН2С12 (500 мл). Этот раствор промывали водой (200 мл) и затем насыщ. рассолом (200 мл). Органический раствор концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-10% СН30Н в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (7,91 г, 93%) в виде оранжевого масла, которое затвердевало при стоянии; ’Н ЯМР: 1.86 (2Н, ей), 1.93-2.00 (2Н, т), 3.11 (2Н, ΐ), 4.13 (2Н, ΐ), 7.68 (1Н, й), 8.18 (1Н, 5), 8.57 (1Н, й); т/ζ: Е8+ МН+ 235.
Промежуточное соединение 129. №(4-Фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин
Гидрат η-толуолсульфоновой кислоты (22,73 г, 119,5 ммоль) одной порцией добавляли к смеси 3-(2хлорпиримидин-4-ил)-1-метилиндола (промежуточное соединение 130, 24,27 г, 99,58 ммоль) и 4-фтор-2метокси-5-нитроанилина (промежуточное соединение 23, 18,54 г, 99,58 ммоль) в 2-пентаноле (500 мл). Полученную смесь перемешивали при 105°С в течение 2,5 ч и затем охлаждали до к.т. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали 2-пентанолом (50 мл) и сушили под вакуумом с получением некоторого количества целевого продукта в виде желтого твердого вещества. Фильтрат охлаждали и полученный осадок собирали фильтрованием и промывали 2-пентанолом (10 мл). Две партии продукта объединяли и растирали с СН3СN с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (37,4 г, 95%) в виде желтого твердого вещества; ’Н ЯМР: 3.92 (3Н, 5), 4.01 (3Н, 5), 7.13 (1Н, йй), 7.27-7.36 (1Н, т), 7.40-7.51 (2Н, т),
7.59 (1Н, й), 8.26 (1Н, I), 8.35 (1Н, й), 8.61 (1Н, 5), 8.85 (1Н, й), 9.46 (1Н, 5); т/ζ: Е8 М 392.
Промежуточное соединение 130. 3-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1-метилиндол.
\а11 (1,707 г, 42,68 ммоль, 40%-ная дисперсия в минеральном масле) небольшими порциями добавляли к охлажденной (0°С) смеси 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-индола (промежуточное соединение 131, 8,168 г, 35,57 ммоль) в ТНР (250 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч и затем добавляли СНД (2,67 мл, 42,68 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 3 дополнительных часов. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщ. №НС03 (25 мл). Затем смесь разбавляли ЕЮАс (100 мл) и полученный раствор промывали насыщ. ЖНС03 (50 мл), водой (50 мл) и насыщ. рассолом (50 мл). Затем органический раствор концентрировали в вакууме. В результате очистки посредст- 66 029488
вом ЕСС с элюированием 0-20% СН3ОН в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (8,35 г, 96%) в виде бледно-желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: 3.90 (3Н, δ), 7.30 (2Н, ρά), 7.54-7.60 (1Н, т), 7.82 (1Н, ά), 8.38-8.44 (1Н, т), 8.49 (1Н, δ), 8.53 (1Н, ά); т/ζ: Ε8+ МН+ 244.
Промежуточное соединение 130. 3-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1-метилиндол (альтернативный синтез).
А1С13 (197 г, 1,477 моль) порциями добавляли к раствору 2,4-дихлорпиримидина (200 г, 1342 ммоль) в диметоксиэтане (2 л), поддерживая температуру ниже 30°С, и смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли 1-метилиндол (0,172 л, 1,342 моль) и смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч и затем оставляли охлаждаться в течение ночи. Затем смесь вливали в перемешиваемую воду (20 л) и затем перемешивали в течение 1 дополнительного часа. Затем смесь фильтровали и полученное твердое вещество промывали водой (3 л). Затем твердое вещество сушили на воздухе в течение 16 ч с получением розового твердого вещества (315 г). Затем это твердое вещество перемешивали в СН3СК (6,3 л, при кипячении с обратным холодильником) в течение 1,5 ч, после чего добавляли воду (630 мл). Затем смесь оставляли охлаждаться до к.т. и перемешивали в течение 18 ч. Затем смесь перемешивали при 5°С в течение 0,5 ч, потом полученное твердое вещество собирали фильтрованием. Затем твердое вещество промывали холодной смесью 10% СН3С^вода (2x1 л) и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (220 г, 67%) в виде твердого вещества кремового цвета.
Промежуточное соединение 131. 3-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1Н-индол.
СН3М§Вг (3 М в диэтиловом эфире, 22,68 мл, 68,03 ммоль) добавляли по каплям в течение периода времени 10 мин к перемешиваемому раствору 1Н-индола (7,97 г, 68,03 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (250 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Полученный раствор перемешивали в течение 15 мин и затем одной порцией добавляли 2,4-дихлорпиримидин (15,00 г, 100,69 ммоль). Полученный раствор оставляли нагреваться до
k. т. и перемешивали в течение 16 дополнительных часов. Реакционную смесь гасили путем добавления СН3ОН (25 мл), затем смесь концентрировали в вакууме и абсорбировали на диоксиде кремния. В результате очистки посредством ЕСС с элюированием 0-20% СН3ОН в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (7,17 г, 46%) в виде желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: 7.20-7.28 (2Н, т), 7.49-7.53 (1Н, т), 7.91 (1Н, ά), 8.42 (1Н, άά), 8.50 (1Н, ά), 8.53 (1Н, ά), 12.06 (1Н, δ); т/ζ: Ε8+ МН+ 230.
Промежуточное соединение 132. 4-[(3аК,6аК)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1-ил]-6-метокси-^[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-2-ил]бензолl, 3-диамин.
Смесь ^{4-[(3аК,6аК.)-5-метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил}-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 133, 400 мг, 0,82 ммоль), железа (273 мг, 4,89 ммоль) и ЯН4С1 (30,5 мг, 0,57 ммоль) в этаноле (12 мл) и воде (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и затем перемешивали при к.т. в течение ночи. В результате частичной очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки 8СX и элюированием 7М метанольным аммиаком получали неочищенный материал, который концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством ЕСС с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали загрязненный продукт в виде коричневой смолы. В результате дополнительной очистки посредством ЕСС с элюированием 0-2% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (123 мг, 33%) в виде коричневой смолы; т/ζ: Ε8+ МН+ 461,26.
Промежуточное соединение 133. ^{4-[(3аК,6аК)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил}-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2амин.
ΌΙΡΕΑ (0,583 мл, 3,35 ммоль) добавляли к суспензии ^(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 127, 515 мг, 1,34 ммоль) и (3аК,6аК.)-5-метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиррола (промежуточное соединение 37, 186 мг, 1,47 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (5 мл) и смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь частично очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку 8СX с элюированием 7 М метанольным аммиаком, и затем концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством ЕСС с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (400 мг, 61%) в виде оранжевой/красной пены; 1Н ЯМР (СОС13): 1.87 (1Н, άά), 1.90-1.98 (2Н, т), 2.03-2.14 (3Н, т), 2.20 (3Н, δ), 2.28 (1Н, άά), 2.45 (2Н, άάά), 2.60-2.67 (1Н, т), 2.97-3.07 (1Н, т), 3.18-3.34 (3Н, т), 3.48-3.58 (1Н, т), 3.96 (3Н, δ), 4.20 (2Н, ΐ), 4.40 (1Н, άάά), 6.43 (1Н, δ), 6.86 (1Н, ά), 7.35 (1Н, δ), 7.95 (1Н, δ), 8.30 (1Н, ά), 8.92 (1Н, δ); т/ζ: Ε8+ МН+ 491,15.
Промежуточное соединение 134. 4-[(3К)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метокси-^[4(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамин.
Смесь ^{4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил}-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 135, 198,7 мг, 0,42 ммоль), железа (139 мг, 2,49 ммоль) и МН4С1 (15,6 мг, 0,29 ммоль) в этаноле (15 мл) и воде (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Затем смесь оставляли охлаждаться до к.т., фильтрова- 67 029488
ли и концентрировали в вакууме. В результате частичной очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки §СХ и элюированием 0,7М метанольным аммиаком получали неочищенный материал в виде желтой смолы. В результате дополнительной очистки посредством РСС с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (159 мг, 85%) в виде коричневой пены; !Н ЯМР (СВС13): 1.83-1.97 (3Н, т), 2.05-2.17 (3Н, т), 2.29 (6Н, 8), 2.832.91 (1Н, т), 2.98-3.08 (2Н, т), 3.15-3.20 (2Н, т), 3.24 (2Н, ΐ), 3.69 (2Н, 8), 3.83 (3Н, 8), 4.20 (2Н, ΐ), 6.69 (1Н, 8), 6.78 (1Н, б), 7.45 (1Н, 8), 7.97 (2Н, б), 8.29 (1Н, б); т/ζ: Е8+ МН+ 449,65.
Промежуточное соединение 135. ^{4-[(3К)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил}-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амин.
(3К)-Ы^-Диметилпирролидин-3-амин (64 мг, 0,56 ммоль), ^(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амин (промежуточное соединение 127, 267 мг, 0,53 ммоль) и 01РЕА (0,186 мл, 1,07 ммоль) суспендировали в ОМА (2 мл), герметично закрывали в пробирке для микроволновой обработки и затем нагревали до 140°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. После охлаждения до к.т. смесь частично очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку §СХ. Колонку сначала промывали СН3ОН, а затем элюировали 0,7 М метанольным аммиаком. Чистые фракции концентрировали в вакууме с получением неочищенного материала в виде оранжевой смолы. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (201 мг, 79%) в виде оранжевой смолы; 1Н ЯМР (СОС13): 1.89-1.98 (3Н, т), 2.05-2.12 (2Н, т), 2.16-2.23 (1Н, т), 2.30 (6Н, 8), 2.78-2.87 (1Н, т), 3.143.37 (5Н, т), 3.54 (1Н, ϊ6), 3.96 (3Н, 8), 4.20 (2Н, ΐ), 6.34 (1Н, 8), 6.85 (1Н, б), 7.33 (1Н, 8), 7.95 (1Н, 8), 8.30 (1Н, б), 8.95 (1Н, 8); т/ζ: Е8+ МН+ 479,60.
Промежуточное соединение 136. 4-Метокси-6-(1-метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-№-[4(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамин.
1,1-Бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен-палладия дихлорид (16,7 мг, 0,03 ммоль) добавляли к раствору 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (139 мг, 0,62 ммоль), 4-бром-6-метокси-Н-[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол1,3-диамина (промежуточное соединение 137, 215 мг, 0,52 ммоль) и К3РО4 (220 мг, 1,04 ммоль) в 1,4диоксане (6 мл) и воде (1,5 мл, дегазировали в течение 20 мин перед применением). Затем смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч, а потом концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в ЕЮАс и этот раствор промывали три раза водой, затем рассолом. Затем раствор сушили (М§§О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-10% метанольного аммиака в СН2С12 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (160 мг, 72%) в виде желто-коричневого твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.79-1.87 (2Н, т), 1.96-2.03 (2Н, т),
2.29 (3Н, 8), 2.34-2.40 (2Н, т), 2.58 (2Н, ΐ), 2.98-3.02 (2Н, т), 3.15 (2Н, ΐ), 3.75 (3Н, 8), 4.12 (2Н, ΐ), 4.32 (2Н, Ьг 8), 5.67-5.71 (1Н, т), 6.60 (1Н, 8), 7.01 (1Н, б), 7.58 (1Н, 8), 7.69 (1Н, 8), 8.09 (1Н, 8), 8.32 (1Н, б); т/ζ: Е8+ МН+ 432,72.
Промежуточное соединение 137. 4-Бром-6-метокси-Ы-[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3 -ил)пиримидин-2-ил]бензол- 1,3-диамин.
^(4-Бром-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин2-амин (промежуточное соединение 138, 944 мг, 2,12 ммоль), железо (710 мг, 12,7 ммоль) и МН4С1 (85 мг,
1,59 ммоль) в этаноле (40 мл) и воде (13 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Затем смесь охлаждали и фильтровали. Остаток растирали в 10% СН3ОН в СН2С12 (30 мл) в течение 15 мин и затем фильтровали. Остатки растирали снова с 10% СН3ОН в СН2С12 (30 мл) и фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (М§§О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-5% СН3ОН в СН2С12 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (814 мг, 92%) в виде коричневого твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.80-1.87 (2Н, т), 1.96-2.03 (2Н, т), 3.13 (2Н, ΐ), 3.77 (3Н, 8), 4.12 (2Н, ΐ), 4.82 (2Н, 8), 7.02 (1Н, 8), 7.05 (1Н, б), 7.75 (1Н, 8), 7.77 (1Н, 8), 8.10 (1Н, 8), 8.34 (1Н, б); т/ζ: Е8+ МН+ 415/417.
Промежуточное соединение 138: ^(4-Бром-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амин
Раствор 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридина (промежуточное соединение 128, 0,893 г, 3,80 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (1,034 г, 5,43 ммоль) и 4бром-2-метокси-5-нитроанилина (промежуточное соединение 4, 0,895 г, 3,62 ммоль) в 2-пентаноле (35 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере Ν2. Затем смесь оставляли охлаждаться и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в ΟΠ3ΟΝ до образования желтого осадка. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром. Затем твердое вещество растворяли в 10% СН3ОН в СН2С12 и полученный раствор промывали два раза насыщ. NаНСΟ3, затем водой. Затем раствор сушили (М§§О4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали с СН3СН полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и затем сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (0,946 г, 59%) в виде желтого твердого вещества; !Н ЯМР: 1.80-1.87 (2Н, т), 1.96-2.03 (2Н, т), 3.11 (2Н, ΐ), 4.04 (3Н, 8), 4.13 (2Н, ΐ),
7.17 (1Н, б), 7.50 (1Н, 8), 8.13 (1Н, 8), 8.21 (1Н, 8), 8.45 (1Н, б), 9.10 (1Н, 8); т/ζ: Е8+ МН+ 445/447.
- 68 029488
Промежуточное соединение 139: 4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метокси-Ы-[4-(4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиридин-3 -ил)пиримидин-2-ил] бензол- 1,3-диамин.
Смесь Ν-[4-(3 -диметиламиноазетидин-1 -ил)-2-метокси-5 -нитрофенил] -4-(4,5,6,7 -тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 140, 130 мг, 0,28 ммоль), железа (94 мг, 1,68 ммоль) и МН4С1 (10,48 мг, 0,20 ммоль) в этаноле (12 мл) и воде (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Смесь оставляли охлаждаться до к.т., фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате частичной очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки 8СХ и элюированием 0,7М метанольным аммиаком получали неочищенный материал в виде коричневой смолы. В результате дополнительной очистки посредством РСС с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (111 мг, 91%) в виде коричневой смолы; Ή ЯМР (СБС13): 1.90-1.98 (2Н, т), 2.04-2.12 (2Н, т), 2.20 (6Н, з), 3.08-3.16 (1Н, т), 3.23 (2Н, ΐ), 3.35 (1Н, з), 3.56 (2Н, ΐ), 3.84 (3Н, з), 3.93 (2Н, бб), 4.20 (2Н, ΐ), 6.37 (1Н, з), 6.76 (1Н, б), 7.35 (1Н, з), 7.87 (1Н, з), 7.95 (1Н, з), 8.28 (1Н, б); т/ζ: Е8+ МН+ 435,58.
Промежуточное соединение 140. ^[4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4(4,5,6,7 -тетрагидропиразоло [1,5-а] пиридин-3 -ил)пиримидин-2 -амин.
Дигидрохлорид ^^диметилазетидин-3-амина (промежуточное соединение 26, 109 мг, 0,63 ммоль), ^(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2амин (промежуточное соединение 127, 300 мг, 0,60 ммоль), БРЕА (0,386 мл, 2.22 ммоль) и БМА (4 мл) герметично закрывали в пробирке для микроволновой обработки и нагревали до 140°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. После охлаждения до к.т. смесь частично очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку 8СХ. Колонку сначала промывали СН3ОН, а затем из колонки элюировали целевой продукт, используя 0,7 М метанольный аммиак. Чистые фракции концентрировали в вакууме с получением оранжевой смолы. В результате дополнительной очистки посредством РСС с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (140 мг, 50%) в виде оранжевого твердого вещества; Ή ЯМР (СБС13): 1.90-1.98 (2Н, т), 2.05-2.12 (2Н, т), 2.20 (6Н, з), 3.15-3.23 (1Н, т), 3.28 (2Н, ΐ), 3.69 (2Н, бб), 3.96 (3Н, з), 4.18 (4Н, 6ϊ), 6.03 (1Н, з), 6.87 (1Н, б),
7.35 (1Н, з), 7.97 (1Н, з), 8.31 (1Н, б), 9.02 (1Н, з); т/ζ: Е8+ МН+ 465,61.
Промежуточное соединение 141. 4-Метокси-6-(8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-№-[4-(4,5, 6,7-тетрагидропиразоло [1,5-а] пиридин-3 -ил)пиримидин-2-ил] бензол-1,3 -диамин.
^[2-Метокси-4-(8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-5-нитрофенил]-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амин (промежуточное соединение 142, 320 мг, 0,65 ммоль), железо (219 мг, 3,91 ммоль) и ЫН4С1 (26,2 мг, 0,49 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (18 мл) и воде (6 мл) в течение 4 ч. Затем смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в 10% СН3ОН в СН2С12 (15 мл) в течение 15 мин и затем смесь фильтровали. Остатки растирали снова с 10% СН3ОН в СН2С12 (15 мл) и затем смесь фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 2% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (251 мг, 84%) в виде коричневой смолы, которая кристаллизовалась при стоянии; 1Н ЯМР: 1.64-1.76 (2Н, т), 1.75-1.87 (2Н, т), 1.91-2.03 (2Н, т), 2.08 (2Н, бб), 2.39 (3Н, з), 2.63 (2Н, ΐ), 3.06 (2Н, ΐ), 3.56 (2Н, б), 3.72 (3Н, з), 3.82 (2Н, б), 4.01 (2Н, з), 4.10 (2Н, ΐ), 6.25 (1Н, з), 6.91 (1Н, б), 7.21 (1Н, з), 7.67 (1Н, з), 8.04 (1Н, з), 8.23 (1Н, б); т/ζ: Е8+ МН+ 461,37.
Промежуточное соединение 142. ^[2-Метокси-4-(8-метил-2,8-диазаспиро[3,4]октан-2-ил)-5-нитрофенил]-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амин.
^(4-Фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин2-амин (промежуточное соединение 127, 300 мг, 0,78 ммоль), 8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан (промежуточное соединение 47, 118 мг, 0,94 ммоль) и БРЕА (0,162 мл, 0,94 ммоль) нагревали при 100°С в БМА (4 мл) в течение 1,75 ч. Затем смесь абсорбировали на колонке 8СХ, потом колонку промывали СН3ОН и затем элюировали 1: 1 7М метанольным аммиаком в СН2С12. Фракции, которые содержали целевой продукт, объединяли и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 2,5% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (321 мг, 84%) в виде оранжевой пены; Ή ЯМР: 1.62-1.74 (2Н, т), 1.74-1.85 (2Н, т), 1.91-2.00 (2Н, т), 2.00-2.06 (2Н, т), 2.38 (3Н, з), 2.65 (2Н, ΐ), 3.03 (2Н, ΐ), 3.71 (2Н, б), 3.95 (3Н, з), 4.04-4.15 (4Н, т), 6.27 (1Н, з), 7.01 (1Н, б), 8.01 (1Н, з), 8.09 (1Н, з), 8.33 (1Н, б), 8.54 (1Н, з); т/ζ: Е8+ МН+ 491,6.
Промежуточное соединение 143. 4-Метокси-6-(1-метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-№-[4-(1метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]бензол- 1,3-диамин.
1,1-Бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия дихлорид (16,74 мг, 0,03 ммоль) добавляли к раствору, содержащему 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин (139 мг, 0,62 ммоль), 4-бром-6-метокси-Ы-[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3диамин (промежуточное соединение 144, 220 мг, 0,52 ммоль) и К3РО4 (220 мг, 1,04 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и воде (1,5 мл, дегазировали в течение 20 мин перед применением). Смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в ЕЮАс. Этот раствор промывали водой (х3), рассолом и затем сушили (М§8О4) и концентрировали в вакууме. В результате
- 69 029488
очистки посредством РСС с элюированием 0-10% метанольного аммиака в СН2С12 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (191 мг, 84%) в виде желто-коричневого твердого вещества; ’Н ЯМР: 2.31 (3Н, 8), 2.37-2.43 (2Н, т), 2.61 (2Н, I), 3.01-3.04 (2Н, т), 3.76 (3Н, 8), 3.89 (3Н, 8), 4.37 (2Н, Ьг 8), 5.70-5.73 (1Н, т), 6.63 (1Н, 8), 7.18-7.22 (2Н, т), 7.25-7.29 (1Н, т), 7.54 (1Н, б), 7.63 (’Н, 8), 7.81 (’Н, 8), 8.31 (1Н, б), 8.34 (1Н, 8), 8.46 (1Н, б); т/ζ: Ε8+ МН+ 441,57.
Промежуточное соединение 144. 4-Бром-6-метокси-№[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамин.
№(4-Бром-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин (промежуточное соединение 145, 1,074 г, 2,36 ммоль), железо (0,792 г, 14,19 ммоль) и ΝΠ((Ί (95 мг, 1,77 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (39 мл) и воде (13 мл) в течение 1,5 ч. Затем смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в 10% СН3ОН в СН2С12 (30 мл) в течение 15 мин и затем смесь фильтровали. Остатки растирали снова с 10% СН3ОН в СН2С12 (30 мл) и затем смесь фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (0,937 г, 93%) в виде пены кремового цвета; ’Н ЯМР: 3.79 (3Н, 8), 3.89 (3Н, 8), 4.86 (2Н, 8), 7.06 (1Н, 8), 7.18-7.30 (3Н, т), 7.54 (1Н, б), 7.83 (1Н, 8), 7.87 (1Н, 8), 8.33 (1Н, б), 8.35 (’Н, 8), 8.43 (1Н, б); т/ζ: Ε8+ МН+ 424/426.
Промежуточное соединение 145. №(4-Бром-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин
Раствор 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-метилиндола (промежуточное соединение 130, 0,829 г, 3,40 ммоль), моногидрата η-толуолсульфоновой кислоты (0,924 г, 4,86 ммоль) и 4-бром-2-метокси-5нитроанилина (промежуточное соединение 4, 0,8 г, 3,24 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 2-пентаноле (32 мл) в атмосфере Ν2 в течение 18 ч. Затем смесь оставляли охлаждаться, а потом концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали с ^^Ν до образования желтого осадка. Это твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром. Твердое вещество суспендировали в 10% СН3ОН в СН2С12 и промывали насыщенным водным №НСО3 (2х), а потом водой. Затем органический раствор концентрировали в вакууме и полученный остаток растирали в СН3С^воде. Затем смесь фильтровали и собранное твердое вещество промывали СН3С^ а потом диэтиловым эфиром и затем сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (1,082 г, 74%) в виде желтого твердого вещества; ’Н ЯМР: 3.90 (3Н, 8), 4.05 (3Н, 8), 7.15-7.21 (1Н, т), 7.26-7.31 (1Н, т), 7.36 (1Н, б), 7.52 (1Н, 8), 7.56 (1Н, б), 8.34 (1Н, 8), 8.39 (1Н, 8), 8.40-8.45 (2Н, т), 9.20 (1Н, 8); т/ζ: Ε8+ МН+ 454/456.
Промежуточное соединение 146. 4-Метокси-6-(8-метил-2,8-диазаспиро[3,4]октан-2-ил)-№-[4-(1метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] бензол-1,3-диамин.
Смесь №[2-метокси-4-(8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-5-нитрофенил]-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 147, 200 мг, 0,40 ммоль), железа (134 мг, 2,40 ммоль) и Ν^Ο (16 мг, 0,30 ммоль), этанола (18 мл) и воды (6 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, затем смесь оставляли охлаждаться. Затем смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в 10% СН3ОН в СН2С12 (15 мл) в течение 15 мин и затем смесь фильтровали. Остатки растирали снова с 10% СН3ОН в СН2С12 (15 мл) и затем смесь фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 2% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (144 мг, 77%) в виде темно-зеленой пены; ’Н ЯМР: 1.66-1.80 (2Н, т), 2.06-2.16 (2Н, т), 2.42 (3Н, 8), 2.66 (2Н, ΐ), 3.59 (2Н, б), 3.75 (3Н, 8), 3.83-3.91 (5Н, т), 4.01 (2Н, 8), 6.30 (1Н, 8), 7.09 (’Н,
б), 7.16 (’Н, ΐ), 7.21-7.28 (’Н, т), 7.31 (’Н, 8), 7.51 (’Н, б), 7.70 (’Н, 8), 8.23 (’Н, б), 8.26 (’Н, 8), 8.43 (’Н, б); т/ζ: Ε8+ МН+ 470,7.
Промежуточное соединение 147. №[2-Метокси-4-(8-метил-2,8-диазаспиро[3,4]октан-2-ил)-5-нитрофенил] -4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-амин.
Смесь №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-( 1 -метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 129, 300 мг, 0,76 ммоль), 8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октана (промежуточное соединение 47, 115 мг, 0,92 ммоль), ΌΣΡΕΑ (0,158 мл, 0,92 ммоль) и ЭМА (4 мл) нагревали при 100°С в течение 1 ч. Затем смесь абсорбировали на колонке 8СХ и колонку промывали СН3ОН. Затем колонку элюировали 1:1 метанольным аммиаком в СН2С12 и фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 1,5% СН3ОН в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (209 мг, 55%) в виде оранжевого твердого вещества; ’Н ЯМР: 1.71 (2Н, άΐ), 2.00-2.10 (2Н, т), 2.40 (3Н, 8), 2.67 (2Н, ΐ), 3.74 (2Н, б), 3.88 (3Н, 8), 3.96 (3Н, 8), 4.11 (2Н, б), 6.31 (1Н, 8), 7.12 (’Н, I), 7.20 (1Н, б), 7.25 (’Н, бб), 7.52 (’Н, б), 8.02 (’Н, 8), 8.28-8.34 (2Н, т),
- 70 029488
8.36 (1Н, й), 8.63 (1Н, 5); т/ζ: Ε8+ МН+ 500,6.
Промежуточное соединение 148. 4-[(38)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метокси-Ы-[4-(1метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]бензол- 1,3-диамин.
Смесь Ν-[4-[(3 8)-3 -диметиламинопирролидин-1-ил] -2-метокси-5 -нитрофенил] -4-( 1 -метилиндол-3 ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 149, 230 мг, 0,47 ммоль), железа (158 мг, 2,83 ммоль), МН4С1 (17,7 мг, 0,33 ммоль), этанола (9 мл) и воды (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 50 мин. Установили, что реакция не была завершена, поэтому добавляли дополнительные количества железа (158 мг, 2,83 ммоль) и ΝΉ40 (17,7 мг, 0,33 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 0,5 дополнительного часа. После охлаждения смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 1,5-7% 7 М метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (187 мг, 87%) в виде серой пены; 1Н ЯМР: 1.78 (1Н, т), 2.06 (1Н, т), 2.20 (6Н, 5), 2.86 (1Н, й), 2.90-3.01 (2Н, т), 3.12 (1Н, т), 3.15-3.23 (1Н, т), 3.76 (3Н, 5), 3.88 (3Н, 5), 4.27 (2Н, 5), 6.72 (1Н, 5), 7.14 (1Н, й), 7.15-7.21 (1Н, т), 7.22-7.34 (1Н, т), 7.50 (1Н, 5), 7.52 (1Н, й), 7.74 (1Н, 5), 8.26 (1Н, 5), 8.28 (1Н, 5), 8.43 (1Н, й); т/ζ: Ε8+ МН+ 458,75.
Промежуточное соединение 149. ^{4-[(38)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил}-4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-амин.
^(4-Фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин (промежуточное соединение 129, 295 мг, 0,75 ммоль), ((38)-Ы^-диметилпирролидин-3-амин (103 мг, 0,90 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,196 мл, 1,13 ммоль) растворяли в ОМЛ (3 мл) и герметично закрывали в пробирке для микроволновой обработки. Смесь нагревали до 100°С в течение 45 мин в микроволновом реакторе, затем охлаждали до к.т., разбавляли СН3ОН и абсорбировали на колонке 8СХ. Колонку промывали СН3ОН и затем элюировали 1:1 метанольным аммиаком в СН2С12. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 2-7% метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (235 мг, 64%) в виде красного твердого вещества; !Н ЯМР: 1.83 (1Н, т), 2.17 (1Н, т), 2.22 (6Н, 5), 2.72-2.86 (1Н, т), 3.17 (2Н, т), 3.26 (1Н, т), 3.47 (1Н, т), 3.88 (3Н, 5), 3.97 (3Н, 5), 6.58 (1Н, 5), 7.12 (1Н, ΐ), 7.19 (1Н, й), 7.21-7.31 (1Н, т), 7.52 (1Н, й), 8.01 (1Н, 5), 8.23-8.33 (2Н, т), 8.36 (1Н, й), 8.58 (1Н, 5); т/ζ: Ε8- МН+ 488,35.
Промежуточное соединение 150. 4-Метокси-6-(1-метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-№-(4пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)бензол-1,3 -диамин.
Смесь ^[2-метокси-4-( 1 -метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-5-нитрофенил] -4-пиразоло [1,5-а] пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 151, 285 мг, 0,56 ммоль), железа (188 мг,
3.36 ммоль), МН4С1 (21 мг, 0,39 ммоль), этанола (10,5 мл) и воды (3,5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Установили, что реакция не была завершена, поэтому добавляли дополнительные количества МН4С1 (21 мг, 0,39 ммоль) и железа (188 мг, 3,36 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 дополнительных часов. После охлаждения смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 2-10% 7н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (183 мг, 69%) в виде оранжевой смолы, которую использовали без дальнейшей очистки; 1Н ЯМР: 2.30 (3Н, 5), 2.36-2.45 (2Н, т), 2.60 (2Н, ΐ), 2.983.06 (2Н, т), 3.74 (3Н, 5), 4.34 (2Н, 5), 5.73 (1Н, 5), 6.64 (1Н, 5), 7.09 (1Н, т), 7.26 (1Н, й), 7.38-7.49 (2Н, т), 8.00 (1Н, 5), 8.35 (1Н, й), 8.58 (1Н, й), 8.80 (2Н, т); т/ζ: Ε8+ МН+ 427.
Промежуточное соединение 151. ^[2-Метокси-4-(1-метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-5-нитрофенил]-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амин.
Раствор 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридина (промежуточное соединение 152, 256 мг, 1,00 ммоль), моногидрата η-толуолсульфоновой кислоты (271 мг, 1,43 ммоль) и 2-метокси-4-(1метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-5-нитроанилина (промежуточное соединение 3, 250 мг, 0,95 ммоль) и 2-пентанола (12 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч в атмосфере Ν2. Затем смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в СН3ОН. Этот раствор очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку 8СХ с элюированием 7 М метанольным аммиаком. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали в вакууме с получением остатка, который растворяли в горячем ОМР (10 мл). Этот раствор фильтровали и концентрировали в вакууме с получением смолы, которую растирали с СН3С№ (10 мл) с получением указанного в заголовке соединения (285 мг, 66%) в виде желтого порошка; !Н ЯМР: 2.36 (5Н, 5), 2.67 (2Н, 5), 3.07 (2Н, 5), 4.02 (3Н, 5), 5.66 (1Н, 5), 7.00 (1Н, 5), 7.12 (1Н, ΐ), 7.41 (1Н, т), 7.45 (1Н, т), 8.45 (2Н, ΐ), 8.59 (1Н, й), 8.83 (2Н, ΐ), 8.90 (1Н, 5); т/ζ: Ε8- М-Н- 456.
Промежуточное соединение 152. 3-(2-Хлорпиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин.
К2СО3 (5,18 г, 37,50 ммоль) добавляли к йодиду 1-аминопиридиния (4,50 г, 20,25 ммоль) и (Ε)-2хлор-4-(2-этоксивинил)пиримидину (промежуточное соединение 153, 2,77 г, 15 ммоль) в ОМР (20 мл) при 25°С. Полученную темно-синюю суспензию перемешивали при 25°С в течение 15 ч (цвет стал темно-красный), а затем нагревали до 110°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь добавляли к воде (100 мл) и полученное коричневое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили посредством аспирации. Водный фильтрат экстрагировали ΕΏΑο (2x100 мл) и объединенные органические растворы промывали водой (100 мл х4) и насыщенным рассолом (50 мл). Затем раствор сушили
- 71 029488
(М§8О4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток объединяли с ранее собранным коричневым твердым веществом и растворяли в ТНР (100 мл). Этот раствор фильтровали через набивку 30 д диоксида кремния. Элюент концентрировали и полученный остаток промывали СН3ОН (-70°С) с получением указанного в заголовке соединения (1,274 г, 37%) в виде бежевого кристаллического твердого вещества; !Н ЯМР: 7.19 (1Н, т), 7.65 (1Н, т), 7.95 (1Н, б), 8.49 (1Н, т), 8.61 (1Н, б), 8.85-8.91 (1Н, т), 8.92 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 231.
Промежуточное соединение 153. 4-[(3К)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метокси-Ы-(4пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)бензол-1,3-диамин.
Смесь Ν-[4-[(3Κ)-3 -диметиламинопирролидин-1 -ил] -2-метокси-5-нитрофенил] -4-пиразоло [1,5-а] пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 154, 440 мг, 0,93 ммоль), железа (311 мг, 5,56 ммоль), МН4С1 (37,2 мг, 0,70 ммоль), этанола (15 мл) и воды (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в 10% СН3ОН в СН2С12 (20 мл) в течение 15 мин и затем фильтровали. Остатки растирали снова с 10% СН3ОН в СН2С12 (10 мл) и затем фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (М§8О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 010% метанольного аммиака в СН2С12 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (339 мг, 82%) в виде желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.73-1.83 (1Н, т), 2.002.10 (1Н, т), 2.20 (6Н, 5), 2.81-2.90 (1Н, т), 2.92-3.00 (2Н, т), 3.11-3.16 (1Н, т), 3.17-3.24 (1Н, т), 3.73 (3Н, 5), 4.28 (2Н, Ьг 5), 6.71 (1Н, 5), 7.07 (1Н, ϊ6), 7.20 (1Н, б), 7.27 (1Н, 5), 7.37-7.42 (1Н, т), 7.97 (1Н, 5),
8.30 (1Н, б), 8.53 (1Н, б), 8.76 (1Н, 5), 8.79 (1Н, б); т/ζ: Е8+ МН+ 445,33.
Промежуточное соединение 154. ^[4-[(3К)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил]-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амин.
(3К)-\Щ-Диметилпирролидин-3-амин (0,166 мл, 1,31 ммоль) добавляли к суспензии ^(4-фтор-2метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 155, 415 мг, 1,09 ммоль) и Э1РЕА (0,227 мл, 1,31 ммоль) в ОМА (3,2 мл) и смесь нагревали при 85°С в течение 1 ч. Посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки 8СХ и элюированием 7 М метанольным аммиаком достигали частичной очистки. Чистые фракции объединяли и концентрировали. В результате дополнительной очистки посредством РСС с элюированием 0-7% СН3ОН в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (443 мг, 86%) в виде оранжевого твердого вещества; !Н ЯМР: 1.77-1.88 (1Н, т), 2.13-2.20 (1Н, т), 2.23 (6Н, 5), 2.75-2.84 (1Н, т), 3.14-3.26 (3Н, т), 3.43-3.51 (1Н, т), 3.96 (3Н, 5), 6.58 (1Н, 5), 7.08 (1Н, ϊ6), 7.27 (1Н, б), 7.34-7.39 (1Н, т), 8.24 (1Н, 5), 8.35 (1Н, б),
8.40 (1Н, 5), 8.49 (1Н, б), 8.78 (1Н, 5), 8.80 (1Н, б); т/ζ: Е8+ МН+ 475,31.
Промежуточное соединение 155. ^(4-Фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3илпиримидин-2-амин.
Смесь 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридина (промежуточное соединение 152, 1,476 г,
6.40 ммоль), 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина (промежуточное соединение 23, 1,310 г, 7,04 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (1,339 г, 7,04 ммоль) и 2-пентанола (45 мл) нагревали при 125°С в течение 22 ч. После охлаждения смесь фильтровали. Твердое вещество промывали СН3ОН, диэтиловым эфиром и затем сушили на фильтре с получением коричневого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в СН2С12 и этот раствор промывали насыщ. NаΗСОз (х3), водой и рассолом, затем сушили (М§8О4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в кипящем СΗзСN и затем оставляли охлаждаться. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (1,29 г, 53%) в виде коричневого твердого вещества; !Н ЯМР: 4.03 (3Н, 5), 7.11 (1Н, ϊ6), 7.37 (1Н, б), 7.41 (1Н, б), 7.43-7.48 (1Н, т), 8.45 (1Н, б), 8.51 (1Н, 5), 8.58 (1Н, б), 8.82-8.84 (2Н, т), 9.00 (1Н, б); т/ζ: Е8+ МН+ 381,54.
Промежуточное соединение 156. 4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метокси-Ы-(4-пиразоло[1,5-а] пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)бензол- 1,3-диамин.
Смесь ^[4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 157, 355 мг, 0,77 ммоль), железа (258 мг, 4,63 ммоль), Ν^α (30,9 мг, 0,58 ммоль), этанола (12,6 мл) и воды (4,2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в 10% СН3ОН в СН2С12 (20 мл) в течение 15 мин и затем смесь фильтровали. Остатки растирали снова с 10% СН3ОН в СН2С12 (20 мл) и затем фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (М§8О4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 010% метанольного аммиака в СН2С12 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (249 мг, 75%) в виде коричневого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.12 (6Н, 5), 3.023.09 (1Н, т), 3.47 (2Н, ΐ), 3.71 (3Н, 5), 3.98 (2Н, ΐ), 4.04 (2Н, Ьг 5), 6.28 (1Н, 5), 7.05 (1Н, ϊ6), 7.09 (1Н, 5), 7.16 (1Н, б), 7.36-7.41 (1Н, т), 7.93 (1Н, 5), 8.27 (1Н, б), 8.48 (1Н, б), 8.74 (1Н, 5), 8.77 (1Н, б); т/ζ: Е8+ МН+ 431,35.
Промежуточное соединение 157. ^[4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амин.
Дигидрохлорид П^диметилазетидин-3-амина (промежуточное соединение 26, 227 мг, 1,31 ммоль)
- 72 029488
добавляли к суспензии ^(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]-пиридин-3-илпиримидин2-амина (промежуточное соединение 155, 415 мг, 1,09 ммоль) и ЭРЕА (0,755 мл, 4,36 ммоль) в ОМА (3,2 мл) и смесь нагревали при 85°С в течение 1 ч. Смесь частично очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку 8СХ и элюируя 7 М метанольным аммиаком. Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме. В результате дополнительной очистки посредством РСС с элюированием 0-7% СН30Н в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (360 мг, 72%) в виде оранжевого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.15 (6Н, 5), 3.12-3.19 (1Н, т), 3.74-3.78 (2Н, т), 3.95 (3Н, 5), 4.044.09 (2Н, т), 6.29 (1Н, 5), 7.08 (1Н, ϊ6), 7.28 (1Н, б), 7.36-7.41 (1Н, т), 8.26 (1Н, 5), 8.35 (1Н, б), 8.45-8.49 (2Н, т), 8.78 (1Н, 5), 8.80 (1Н, б); т/ζ: Е8+ МН+ 461,33.
Промежуточное соединение 158. ^-р-Диметиламиноэтил^-метокси-Ы'-метил-^-Д-пиразоло [1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)бензол-1,2,4-триамин.
Смесь №-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-№-метил-5-нитро-Н-(4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)бензол-1,4-диамина (промежуточное соединение 159, 440 мг, 0,95 ммоль), железа (319 мг, 5,71 ммоль), МН4С1 (38,2 мг, 0,71 ммоль), этанола (15 мл) и воды (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в 10% СН30Н в СН2С12 (20 мл) в течение 15 мин и затем смесь фильтровали. Остатки растирали снова с 10% СН30Н в СН2С12 (20 мл) и затем фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (М§§04) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-10% метанольного аммиака в СН2С12 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (321 мг, 78%) в виде коричневой смолы; 1Н ЯМР: 2.18 (6Н, 5), 2.37 (2Н, ΐ), 2.65 (3Н, 5), 2.91 (2Н, ΐ), 3.72 (3Н, 5), 4.57 (2Н, Ьг 5), 6.77 (1Н, 5), 7.07 (1Н, ϊ6), 7.22 (1Н, б), 7.29 (1Н, 5), 7.37-7.42 (1Н, т), 7.97 (1Н, 5), 8.31 (1Н, б), 8.52 (1Н, б), 8.76 (1Н, 5), 8.77-8.80 (1Н, т); т/ζ: Е8+ МН+ 433,36.
Промежуточное соединение 159. №-(2-Диметиламиноэтил)-2-метокси-№-метил-5-нитро-Н-(4пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)бензол- 1,4-диамин.
N1,N1,N2-триметилэтан-1,2-диамин (138 мг, 1,35 ммоль) добавляли к суспензии N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 155, 428 мг, 1,13 ммоль) и ЭРЕА (0,234 мл, 1,35 ммоль) в ОМА (3,3 мл) и смесь нагревали при 85°С в течение 1,5 ч. Посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки 8СХ и элюированием 7М метанольным аммиаком достигали частичной очистки. Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме. В результате дополнительной очистки посредством РСС с элюированием 0-10% СН30Н в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (444 мг, 85%) в виде оранжевого масла; 1Н ЯМР:
2.18 (6Н, 5), 2.50-2.53 (2Н, т), 2.87 (3Н, 5), 3.26-3.30 (2Н, т), 3.95 (3Н, 5), 6.86 (1Н, 5), 7.09 (1Н, ϊ6), 7.30 (1Н, б), 7.35-7.40 (1Н, т), 8.27 (1Н, 5), 8.37 (1Н, б), 8.47-8.51 (2Н, т), 8.79 (1Н, 5), 8.79-8.82 (1Н, т); т/ζ: Е8+ МН+ 463,33.
Промежуточное соединение 160. 4-[(3аК,6аК)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1 -ил] -6-метокси-Н-(4-пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -илпиримидин-2 -ил)бензол-1,3 -диамин.
Смесь N-[4-[(3аК,6аК)-5-метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил]-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 161, 190 мг, 0,39 ммоль), железа (131 мг, 2,34 ммоль), НН4С1 (14,62 мг, 0,27 ммоль), этанола (6 мл) и воды (2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и затем перемешивали при к.т. в течение ночи. Посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки 8СХ и элюированием 7н. метанольным аммиаком достигали частичной очистки. Затем соответствующие фракции концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в СН2С12 получали загрязненный материал. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и дополнительно очищали посредством РСС с элюированием 0-2,5% 7н. метанольного аммиака в СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 56%); т/ζ: Е8+ МН+ 457,21.
Промежуточное соединение 161. N-[4-[(3аК,6аК)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1 -ил] -2-метокси-5 -нитрофенил] -4-пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -илпиримидин-2-амин.
ЭРЕА (0,343 мл, 1,97 ммоль) добавляли к суспензии N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 155, 300 мг, 0,79 ммоль) и (3аК,6аК)-5-метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиррола (промежуточное соединение 37, 109 мг, 0,87 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (5 мл) и смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь частично очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку 8СХ и элюируя 7 М метанольным аммиаком. Затем соответствующие фракции концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате дополнительной очистки посредством РСС с элюированием 0-4% 7 н. метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (198 мг, 52%) в виде слегка загрязненного оранжевого/красного твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; 1Н ЯМР (СОС13): 1.89 (1Н, бб), 2.06-2.18 (1Н, т), 2.21 (3Н, 5),
2.31 (1Н, бб), 2.47 (2Н, ббб), 2.65 (1Н, ΐ), 2.99-3.10 (1Н, т), 3.26 (1Н, ΐ), 3.51-3.60 (1Н, т), 3.98 (3Н, 5), 4.39-4.46 (1Н, т), 6.46 (1Н, 5), 6.93 (1Н, ϊ6), 7.04 (1Н, б), 7.38 (1Н, 5), 7.43 (1Н, ббб), 8.36 (1Н, б), 8.46 (1Н, 5), 8.52 (1Н, т), 8.58 (1Н, т), 8.98 (1Н, 5); т/ζ: Е8+ МН+ 487,15.
- 73 029488
Промежуточное соединение 162. 4-Метокси-6-(8-метил-2,8-диазаспиро[3,4]октан-2-ил)-№-(4пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)бензол-1,3-диамин.
Смесь ^[2-метокси-4-(8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-5-нитрофенил]-4-пиразоло[1,5-а] пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 163, 404 мг, 0,83 ммоль), железа (278 мг, 4,98 ммоль), МН4С1 (33,3 мг, 0,62 ммоль), этанола (15 мл) и воды (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения смесь фильтровали и остатки промывали смесью 1:10 СН3ОН СН2С12 (20 мл). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством РСС с элюированием 1-10% метанольного аммиака в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (338 мг, 89%) в виде желтого твердого вещества; Ή ЯМР: 1.72 (2Н, аш 2.11 (2Н, аа), 2.42 (3Н, 5), 2.66 (2Н, ΐ), 3.63 (2Н, а), 3.72 (3Н, 5), 3.87 (2Н, а), 4.03 (2Н, 5), 6.29 (1Н, 5), 7.06 (1Н, М), 7.10 (1Н, 5), 7.16 (1Н, а), 7.35-7.42 (1Н, т), 7.93 (1Н, 5), 8.27 (1Н, а), 8.52 (1Н, а), 8.74 (1Н, 5), 8.77 (1Н, ΐ); т/ζ: ЕЗ+ МН+ 457,36.
Промежуточное соединение 163. ^[2-Метокси-4-(8-метил-2,8-диазаспиро[3,4]октан-2-ил)-5нитрофенил]-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амин.
8-Метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан (промежуточное соединение 47, 133 мг, 0,88 ммоль) добавляли к суспензии ^(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина
(промежуточное соединение 155, 280 мг, 0,74 ммоль) и ЭФЕА (0,153 мл, 0,88 ммоль) в ЭМА (3 мл) и смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Затем смесь частично очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку ЗСХ с элюированием 7М метанольным аммиаком. Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме. В результате дальнейшей очистки посредством РСС с элюированием 1-8% СН3ОН в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (300 мг) в виде оранжевой сухой пленки; Ή ЯМР: 1.71 (2Н, Л), 2.05 (2Н, аа), 2.40 (3Н, 5), 2.67 (2Н, ΐ), 3.75 (2Н, а), 3.95 (3Н, 5), 4.11 (2Н, а), 6.31 (1Н, 5), 7.09 (1Н, И), 7.28 (1Н, а), 7.35-7.41 (1Н, т), 8.25 (1Н, 5), 8.36 (1Н, а), 8.47 (1Н, 5), 8.50 (1Н, а), 8.79 (1Н, 5), 8.79-8.82 (1Н, т); т/ζ: ЕЗ+ МН+ 487,30.
Промежуточное соединение 164. 4-[(3К)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-^[4-(1Н-индол-3-ил) пиримидин-2-ил]-6-метоксибензол-1,3-диамин.
К перемешиваемой смеси ^{4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил}4- (1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 165, 286 мг, 0,60 ммоль), железа (202 мг, 3,62 ммоль), МН4С1 (22,6 мг, 0,42 ммоль) и этанола (24 мл) добавляли воду (4 мл). Полученную смесь перемешивали при 105°С в течение 3 ч и затем фильтровали через диатомовую землю (СеШе™) и концентрировали в вакууме. В результате частичной очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки ЗСХ и элюированием 0,35 М метанольным аммиаком получали указанное в заголовке соединение (312 мг, 116%) в виде коричневой смолы, которую использовали без дальнейшей очистки; Ή ЯМР: 2.13 (2Н, а), 2.32 (2Н, а), 2.80 (6Н, а), 2.87-2.98 (2Н, т), 3.19 (2Н, а), 3.77 (3Н, 5), 6.74 (1Н, 5), 7.17 (4Н, ааа), 7.46 (1Н, а), 7.56 (1Н, 5), 7.77 (1Н, 5), 8.28 (2Н, аа), 8.43 (1Н, а), 11.76 (1Н, 5); т/ζ: ЕЗ+ МН+ 444.
Промежуточное соединение 165. ^{4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил}-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амин.
(3К)-^^Диметилпирролидин-3-амин (92 мг, 0,81 ммоль) добавляли к смеси ^(4-фтор-2-метокси5- нитрофенил)-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 68, 404 мг, 0,73 ммоль) и ЭЕРЕА (0,256 мл, 1,46 ммоль) в ЭМА (3 мл). Затем смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 0,5 ч. Посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки ЗСХ (20 §) и элюированием 0,35 М метанольным аммиаком достигали частичной очистки. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением оранжевой/коричневой смолы. Эту смолу растирали с этанолом (15 мл) с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (291 мг, 84%) в виде оранжевого твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.82 (1Н, аш 2.12-2.20 (1Н, т), 2.22 (6Н, 5), 2.73-2.83 (1Н, т), 3.12-3.22 (2Н, т), 3.22-3.27 (1Н, т), 3.41-3.51 (1Н, т), 3.97 (3Н, 5), 6.58 (1Н, 5), 7.07 (1Н, ΐ), 7.18 (1Н, ΐ), 7.26 (1Н, а), 7.45 (1Н, а), 8.00 (1Н, 5), 8.28-8.31 (2Н, т), 8.35 (1Н, а), 8.57 (1Н, 5), 11.78 (1Н, 5); т/ζ: ЕЗ+ МН+ 474,30.
Промежуточное соединение 166. 4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-^[4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-6-метоксибензол-1,3-диамин.
К смеси ^[4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 167, 240 мг, 0,52 ммоль), железа (175 мг, 3,13 ммоль), ΝΉ4Ο (19,56 мг, 0,37 ммоль) и этанола (24 мл) добавляли воду (4 мл). Полученную смесь перемешивали при 105°С в течение 3 ч и затем фильтровали через диатомовую землю (СеШе™). Фильтрат концентрировали в вакууме и частично очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку ЗСХ и элюируя 0,35 М метанольным аммиаком. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (241 мг, 107%) в виде коричневой смолы, которую использовали без дальнейшей очистки; т/ζ: ЕЗ+ МН+ 430.
Промежуточное соединение 167. ^[4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4- 74 029488
(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амин.
Дигидрохлорид Н№диметилазетидин-3-амина (промежуточное соединение 26, 140 мг, 0,81 ммоль) добавляли к суспензии №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 68, 406 мг, 0,74 ммоль) и Э1РЕА (0,514 мл, 2,94 ммоль) в ЭМА (3 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 0,5 ч. Затем смесь частично очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку 8СХ (20 д) и элюируя 0,35 М метанольным аммиаком. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением оранжевой/коричневой смолы. Эту смолу растирали с этанолом (15 мл) с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (245 мг, 72%) в виде оранжевого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.15 (6Н, к), 3.17 (1Н, йй), 3.76 (2Н, йй), 3.97 (3Н, к), 4.03-4.10 (2Н, т), 6.29 (1Н, к), 7.08 (1Н, ί), 7.14-7.21 (1Н, т), 7.27 (1Н, й), 7.45 (1Н, й), 8.01 (1Н, к), 8.28-8.37 (3Н, т), 8.64 (1Н, к), 11.79 (1Н, к); т/ζ: Е8+ МН+ 460,32.
Промежуточное соединение 168. ^-(2-Диметиламиноэтил)-^-[4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2ил]-5-метокси-^-метилбензол-1,2,4-триамин
Воду (4 мл) одной порцией добавляли к смеси №-(2-диметиламиноэтил)-№[4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-2-метокси-№-метил-5-нитробензол-1,4-диамина (промежуточное соединение 169, 270 мг, 0,59 ммоль), железа (196 мг, 3,51 ммоль), Ν44Ο (21,9 мг, 0,41 ммоль) и этанола (24 мл). Полученную смесь нагревали при 105°С в течение 3 ч, затем фильтровали через диатомовую землю (СеШе™). Фильтрат концентрировали в вакууме и затем частично очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку 8СХ и элюируя 0,35 М метанольным аммиаком. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (244 мг, 97%) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; 1Н ЯМР: 2.18 (6Н, к),
2.37 (2Н, к), 2.64 (3Н, к), 2.90 (2Н, к), 3.76 (3Н, к), 6.77 (1Н, к), 7.03-7.26 (3Н, т), 7.46 (1Н, й), 7.52 (1Н, к), 7.74 (1Н, к), 8.18-8.35 (2Н, т), 8.42 (1Н, й), 11.72 (1Н, к); т/ζ: Е8+ МН+ 432.
Промежуточное соединение 169. ^-(2-Диметиламиноэтил)-М-[4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]2-метокси-№-метил-5-нитробензол-1,4-диамин
^/М1/М2-Триметилэтан-1,2-диамин (83 мг, 0,82 ммоль) добавляли к смеси №(4-фтор-2-метокси-5нитрофенил)-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 68, 409 мг, 0,74 ммоль), О1РЕА (0,259 мл, 1,48 ммоль) и ОМА (3 мл). Полученную смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 0,5 ч. Посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки 8СХ (20 д) и элюированием 0,35 М метанольным аммиаком достигали частичной очистки. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением оранжевой/коричневой смолы. Эту смолу растирали с этанолом (15 мл) с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (275 мг, 80%) в виде оранжевого твердого вещества; ’Н ЯМР: 2.18 (6Н, к), 2.45-2.55 (2Н, т), 2.87 (3Н, к), 3.25-3.30 (2Н, т), 3.97 (3Н, к), 6.87 (1Н, 8), 7.08 (1Н, ί), 7.18 (1Н, ί), 7.29 (1Н, й), 7.46 (1Н, й), 8.03 (1Н, к), 8.33 (3Н, йй), 8.66 (1Н, к), 11.80 (1Н, к); т/ζ: Е8+ МН+ 462,34.
Промежуточное соединение 170. трет-Бутил-М-[2-[[5-метокси-4-[[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]-2-(проп-2-еноиламино)фенил]метиламино]этил]-М-метилкарбамат.
Акрилоилхлорид (0,069 мл, 0,85 ммоль) в СН2С12 (2,5 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин к раствору трет-бутил-М-[2-[[2-амино-5-метокси-4-[[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]фенил] метиламино]этил]-М-метилкарбамата (промежуточное соединение 171, 377 мг, 0,71 ммоль) и О1РЕА (0,234 мл, 1,42 ммоль) в СН2С12 (8 мл), охлажденному в бане лед/метанол. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Затем смесь разбавляли 10% СН30Н в СН2С12. Полученный раствор промывали насыщ. ΝτΙ 1С03. сушили (Мд804) и затем концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-3% СН30Н в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (325 мг, 78%) в виде желтой пены; ’Н ЯМР: 1.38 (9Н, к), 2.71 (3Н, к), 2.77 (3Н, к), 3.00 (2Н, ί), 3.34 (2Н, ί), 3.88 (3Н, к), 3.91 (3Н, к), 5.73-5.78 (1Н, т), 6.27 (1Н, йй), 6.67 (1Н, йй), 6.99 (1Н, к), 7.17 (1Н, ί), 7.21-7.27 (2Н, т), 7.53 (1Н, й), 7.87 (1Н, к), 8.26 (1Н, й), 8.33 (1Н, ά), 8.62 (1Н, к), 8.99 (1Н, к), 9.10 (1Н, к); т/ζ: Е8+ МН+ 584,73.
- 75 029488
Промежуточное соединение 171. трет-Бутил-№[2-[[2-амино-5-метокси-4-[[4-(1-метилиндол-3-ил) пиримидин-2-ил]амино]фенил]метиламино]этил]-№метилкарбамат.
трет-Бутил-М-[2-[[5-метокси-4-[[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]-2-нитрофенил]метиламино]этил]-№метилкарбамат (промежуточное соединение 172, 428 мг, 0,76 ммоль), железо (255 мг, 4,57 ммоль) и Ν44Ο (30,6 мг, 0,57 ммоль) в этаноле (16 мл) и воде (5,33 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч (блокировка нагревания 100°С) и затем смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в 10% СН30Н/СН2С12 (30 мл) и фильтровали. Остатки растирали снова с 10% СН30Н/СН2С12 (30 мл) и фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (М^04) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 05% СН30Н в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (380 мг, 94%) в виде светло-коричневой пены; ‘И ЯМР: 1.41 (9Н, 8), 2.64 (3Н, 8), 2.80 (3Н, 8), 2.95 (2Н, I), 3.34 (2Н, 1), 3.77 (3Н, 8), 3.89 (3Н, 8), 4.40 (2Н, 8), 6.78 (1Н, 8), 7.14-7.20 (2Н, т), 7.23-7.27 (1Н, т), 7.52 (1Н, ά), 7.55 (1Н, 8), 7.75 (1Н, 8), 8.28 (1Н, ά), 8.29 (1Н, 8), 8.42 (1Н, ά); т/ζ: Εδ+ МН+ 532,37.
Промежуточное соединение 172. трет-Бутил-М-[2-[[5-метокси-4-[[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]-2-нитрофенил]-метиламино]этил]-№метилкарбамат трет-Бутил-М-метил-М-(2-метиламиноэтил)карбамат (промежуточное соединение 173, 300 мг, 1,59 ммоль) добавляли к суспензии Ν-(4фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 129, 522 мг, 1,33 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (0,462 мл, 2,65 ммоль) в ОМА (5 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 100°С в течение 4 ч. Затем смесь разбавляли Ε10Αο и промывали водой (5х), рассолом, сушили (М^04) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-2% СН30Н в СН2С12 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (431 мг, 58%) в виде оранжевого твердого вещества; ‘Н ЯМР: 1.37 (9Н, 8), 2.79 (3Н, 8), 2.88 (3Н, 8), 3.29-3.36 (2Н, т), 3.39-3.44 (2Н, т), 3.89 (3Н, 8), 3.99 (3Н, 8), 6.85 (1Н, ά), 7.14 (1Н, 1), 7.217.28 (2Н, т), 7.53 (1Н, Ъг ά), 8.04 (1Н, 8), 8.31- 8.38 (3Н, т), 8.72 (1Н, Ъг 8); т/ζ: Εδ+ МН+ 562,35.
Промежуточное соединение 173. трет-Бутил-М-метил-М-(2-метиламиноэтил)карбамат.
Раствор ди- трет-бутил-дикарбоната (4,95 г, 22,69 ммоль) в СН2С12 (240 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору ^^-диметилэтан-1,2-диамина (4 г, 45,38 ммоль) в СН2С12 (80 мл) в течение периода времени 20 ч. Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Затем смесь последовательно промывали насыщ. №2С03 (2x100 мл), водой (50 мл) и насыщ. рассолом (50 мл). Органический раствор сушили (М^04) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством РСС с элюированием 0-10% СН30Н в СН2С12 получали указанное в заголовке соединение (2,177 г, 51%) в виде бледно-желтого масла; ‘Н ЯМР: 1.40 (9Н, 8), 2.28 (3Н, 8), 2.57 (2Н, I), 2.79 (3Н, 8), 3.20 (2Н, 1).
Промежуточное соединение 174. 3-Хлор-№[2-[2-диметиламиноэтил(метил)амино]-4-метокси-5-[[4(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]фенил]пропанамид
К перемешиваемой суспензии ^-р-диметиламиноэтил^-метокси-^-метил-^-^-^-метилиндол3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,2,4-триамина (промежуточное соединение 175, 33 г, 62,29 ммоль) и К2С03 (6,09 г, 43,6 ммоль) в ацетоне (300 мл) добавляли 3-хлорпропаноилхлорид (9,78 г, 74,74 ммоль) при -50°С. Полученную смесь нагревали до -20°С и перемешивали в течение 0,5 ч. Добавляли СН30Н (27,75 мл) и раствор №011 (2,24 г, 56,06 ммоль в 300 мл воды). Полученную смесь перемешивали в течение 3-4 ч при к.т. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при 50°С с получением указанного в заголовке соединения (32,5 г, 95%). ‘Н ЯМР: (СОС13) 2.95 (2Н, 1), 3.04 (6Н, ά), 3.50 (3Н, 8), 3.63 (2Н, 8), 3.81 (2Н, 1), 4.01 (6Н, 8), 4.33-4.37 (2Н, т), 7.33-7.42 (3Н, т), 7.47 (1Н, 1), 7.51-7.55 (1Н, т), 8.118.21 (3Н, т), 8.48 (1Н, 8), 8.87 (1Н, 8), 9.17 (1Н, 8); т/ζ: Εδ+ МН+ 536,24.
Промежуточное соединение 175. ^-р-Диметиламиноэтил^-метокси-^-метил-М1-^-^метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5-нитробензол-1,4-диамин
К перемешиваемому раствору №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 176, 65 г, 160,28 ммоль) и N,N',N'-триметил-этан-1,2-диамина (19,65 г, 192,3 ммоль) в ОМА (630 мл) добавляли N-этил-N-изопропил-пропан-2-амин (26,93 г, 208,4 ммоль) при к.т. Полученную смесь перемешивали при 85°С в течение 5-6 ч, затем охлаждали до к.т. За- 76 029488
тем добавляли воду (630 мл) и смесь перемешивали в течение 3-4 ч. Твердый материал собирали фильтрованием, промывали водой (315 мл) и сушили при 50°С в течение 12 ч с получением указанного в заголовке соединения (79,4 г, 96%) в виде оранжевого твердого вещества; 1Н ЯМР (СЭС13): 2.29 (6Н, 8), 2.60 (2Н, ΐ), 2.93 (3Н, 8), 3.31 (2Н, ΐ), 3.96 (3Н, 8), 4.00 (3Н, 8), 6.69 (1Н, 8), 7.21 (1Н, ά), 7.30-7.38 (2Н, т), 7.43 (1Н, ά), 7.56 (1Н, 8), 8.18 (1Н, ά), 8.30 (1Н, 8), 8.41 (1Н, ά), 9.59 (1Н, 8); т/ζ: Εδ+ МН+ 476,23.
Промежуточное соединение 176. №(4-Фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин
1,4-Диоксан (585 мл) добавляли к смеси 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-метилиндола (промежуточное соединение 177, 50 г, 160,04 ммоль), 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина (38,03 г, 192,04 ммоль) и моногидрата η-толуолсульфоновой кислоты (37,09 г, 192,04 ммоль) при к.т. Полученную смесь перемешивали при 85°С в течение 3 ч. После охлаждения до к.т. смесь гасили 23%-ным водным аммиаком (39,59 мл, 480,1 ммоль) и водой (195 мл, 510,1 ммоль), и в осадок выпадало твердое вещество. Полученную суспензию перемешивали при к.т. в течение 3-4 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при 50°С в вакууме в течение 12 ч с получением указанного в заголовке соединения (74,6 г, 85%) в виде желтого твердого вещества; 1Н ЯМР (СВС13): 4.01 (6Н, 8), 6.90 (1Н, ά), 7.37-7.48 (4Н, т), 8.05-8.12 (2Н, т), 8.43 (1Н, 8), 8.90 (1Н, 8), 9.34 (1Н, 8); т/ζ: Εδ+ МН+ 394,12.
Промежуточное соединение 177. 3-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1-метил-индол.
К перемешиваемому раствору 2,4-дихлорпиримидина (70,5 г, 463,76 ммоль) в диметоксиэтане (900 мл) добавляли РеС13 (77,16 г, 459,12 ммоль) и 1-метилиндол (68,28 г) при 60°С. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. После охлаждения, путем добавления метанола (345 мл) и воды (900 мл) выпадало в осадок твердое вещество. Полученную суспензию перемешивали в течение 3 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали СН3ОН (1,38 л) и сушили при 50°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (138,7 г, 81,5%) в виде фиолетового твердого вещества; 1Н ЯМР (СПС13) 3.89 (3Н, 8), 7.36-7.41 (3Н, т), 7.49 (1Н, 8), 7.96 (1Н, 8), 8.34 (1Н, 8), 8.45 (1Н, 8); т/ζ: Εδ+ МН+ 244,05.
Полезные кристаллические полиморфные формы №(2-{2-диметиламиноэтил-метиламино}-4метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамида (называемого в данном описании как "Соединение X") и его мезилатной соли (называемой в данном описании как "Мезилатная Соль Υ")
Полиморфная форма А соединения X
Было обнаружено, что первоначально образованное соединение X является аморфным твердым веществом. Затем, взяв некоторое количество этого аморфного Соединения X (примерно 20 мг) и суспендируя его в циклогексане (примерно 2 мл) при 50°С и перемешивании с использованием магнитной мешалки в течение примерно 4 суток, получали кристаллическую полиморфную Форму А соединения X. Затем образец оставляли охлаждаться, с флакона снимали крышку и образец оставляли сохнуть в условиях окружающей среды с получением Формы А соединения X. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке Формы А соединения X изображена на фиг. 1. Термограмма ДСК Формы А соединения X изображена на фиг. 2, на которой показано исходное событие с началом при 35,1°С и пиком при 50,1°С с последующей эндотермой плавления с началом при 80,2°С и пиком при 88,3°С.
Полиморфная форма В соединения X
Было обнаружено, что первоначально образованное соединение X является аморфным твердым веществом. Затем, взяв некоторое количество этого аморфного соединения X (примерно 20 мг) и растворив его в минимально требующемся количестве ΕΐΟΑс для достижения полного растворения, получали кристаллическую полиморфную Форму В соединения X. Затем этот раствор оставляли упариваться досуха в условиях окружающей среды с получением Формы В соединения X. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке Формы В соединения X изображена на фиг. 3. Термограмма ДСК Формы В соединения X изображена на фиг. 4, на которой показана эндотерма плавления с началом при 94,1°С и пиком при 113,6°С.
Полиморфная форма С соединения X
Было обнаружено, что первоначально образованное соединение X является аморфным твердым веществом. Затем, взяв некоторое количество этого аморфного Соединения X (примерно 20 мг) и растворив его в минимальном количестве диэтилового эфира, требующемся для достижения полного растворения, получали кристаллическую полиморфную Форму С соединения X. Затем этот раствор оставляли упариваться досуха в условиях окружающей среды с получением Формы С соединения X. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке Формы С соединения X изображена на фиг. 5. Термограмма ДСК Формы С соединения X изображена на фиг. 6, на которой показана эндотерма плавления с началом
- 77 029488
при 91,1°С и пиком при 103,8°С.
Полиморфная форма ϋ соединения X
Полиморфную Форму Ό соединения Х, которая, как полагали, является кристаллической моногидратной формой Соединения Х, получали способом, описанным выше для примера 28 - Альтернативные синтезы 1 и 2. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке Формы Ό соединения Х изображена на фиг. 7. Термограмма ДСК Формы С соединения Х изображена на фиг. 8, на которой показана эндотерма плавления с началом при 108,8°С и пиком при 117,7°С. Термогравиметрический анализ показал потерю массы приблизительно 3,3%, которая говорит о моногидратной форме (теоретический моногидрат означает 3,5%). Термограмма ТГА изображена на фиг. 9.
Полиморфная форма Е соединения X
Полиморфную Форму Е соединения Х, которая, как полагали, является 1,25-стехиометрически гидратной формой Соединения Х, получали суспендированием Соединения Х [154 г, полученного, как описано для примера 28 (с использованием акрилоилхлорида)] в смеси метанола (150 мл) и воды (600 мл). Добавляли 10 г Соединения Х (Форма Ό) и суспензию перемешивали при к.т. в течение 4 суток. Затем полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой и оставляли сохнуть. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке Формы Е соединения Х изображена на фиг. 10. Термограмма ДСК Формы Е соединения Х изображена на фиг. 11, на которой показано исходное событие с началом при 66,1°С и пиком при 77,2°С с последующим дополнительным событием с началом при 93,6°С и пиком при 101,5°С и последующей эндотермой плавления с началом при 130,9°С и пиком при 135,3°С. Термогравиметрический анализ показал потерю массы приблизительно 4,7%, которая говорит о том, что гидратная форма эквивалентна 1,25-стехиометрическому гидрату (теоретический 1,25 гидрат означает 4,3%). Термограмма ТГА изображена на фиг. 12.
Полиморфная форма Е соединения X
Полиморфную Форму Р соединения Х, которая, как полагали, является 0,25-стехиометрически гидратной формой Соединения Х, получали путем сушки некоторого количества Формы Е соединения Х в вакуумной печи при к.т. до постоянной массы. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке Формы Р соединения Х изображена на фиг. 13. Термограмма ДСК Формы Р соединения Х изображена на фиг. 14, на которой показано исходное событие с началом при 80,9°С и пиком при 92,8°С с последующей эндотермой плавления с началом при 130,7°С и пиком при 135,7°С. Термогравиметрический анализ показал потерю массы приблизительно 0,7%, которая говорит о том, что частично гидратная форма эквивалентна 0,25-стехиометрическому гидрату (теоретический 0,25 гидрат означает 0,89%). Термограмма ТГА изображена на фиг. 15.
Полиморфная форма К соединения X
Эту полиморфную Форму Соединения Х получали следующим способом.
Раствор акрилоилхлорида (0,026 л, 318,48 ммоль) в СН2С12 (290 мл) добавляли по каплям в течение 25 мин к перемешиваемой суспензии \!-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-\!-метил-\4-(4-(1-метил-1Ниндол-3-ил)пиримидин-2-ил)бензол-1,2,4-триамина (129 г, 289,52 ммоль) в СН2С12 (2,9 л), которую охлаждали до -5°С. Добавление является экзотермическим, но смеси в процессе добавления не позволяли нагреваться более чем на 1°С. Полученную смесь перемешивали при -5°С в течение 2 ч. Затем по каплям добавляли холодный насыщ. раствор \аНСО3 (1 л), поддерживая температуру ниже -2°С. Затем смесь оставляли нагреваться до к.т. Фазы разделяли и полученный органический раствор промывали водой (100 мл) и насыщенным рассолом (100 мл). Затем раствор сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 5% СН3ОН в СН2С12 (60 мл) и затем фильтровали. Фильтрованный раствор очищали посредством РСС с элюированием 5% СН3ОН в СН2С12 и чистые фракции объединяли и концентрировали с получением загрязненного Соединения Х в виде коричневой смолы (96 г). В результате дополнительной очистки посредством хиральной препаративной НРЬС получали образец Соединения Х, который суспендировали в СН3ОН (50 мл). Не все Соединение Х смогло раствориться. Затем добавляли воду (250 мл) и полученную смесь суспендировали в течение ночи при перемешивании с использованием магнитной мешалки. Затем полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакуумной печи в течение выходных дней с получением 16,2 г Соединения Х в полиморфной форме, определенной в данном описании как Форма К. 1Н ЯМР: 2.20 (6Н, 5), 2.28 (2Н, т), 2.71 (3Н, 5), 2.88 (2Н, т), 3.85 (3Н, 5), 3.90 (3Н, 5), 5.76 (1Н, б), 6.27 (1Н, б), 6.43 (1Н, т), 7.03 (1Н, 5), 7.15 (1Н, т), 7.22 (2Н, т), 7.51 (1Н, б), 7.87 (1Н, 5), 8.23 (1Н, т), 8.33 (1Н, т), 8.68 (1Н, 5), 9.18 (1Н, 5), 10.16 (1Н, 5).
Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке Формы К соединения Х изображена на фиг. 16. Термограмма ДСК Формы К соединения Х изображена на фиг. 17, на которой показана эндотерма плавления с началом при 129,3°С и пиком при 133,4°С.
Полиморфная форма А Мезилатной Соли Υ
Полиморфную Форму А Мезилатной Соли Υ получали способом, описанным ранее (пример 28А, процедура 3). Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке Формы А Мезилатной Соли Υ изображена на фиг. 18. Термограмма ДСК Формы А Мезилатной Соли Υ изображена на фиг. 19, на которой показано исходное событие с началом при 28,1°С и пиком при 62,2°С с последующей эндотермой плавления с началом при 258,8°С и пиком при 262,0°С.
- 78 029488
Полиморфная форма В Мезилатной Соли Υ
Полиморфную Форму В Мезилатной Соли Υ получали способом, описанным ранее (пример 28А, процедуры 1 и 2). Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке Формы В Мезилатной Соли Υ изображена на фиг. 20. Термограмма ДСК Формы В Мезилатной Соли Υ изображена на фиг. 21, на которой показана эндотерма плавления с началом при 245,0°С и пиком при 246,5°С.

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представляющее собой ^(2-[2-диметиламиноэтилметиламино]-5-{[4-(1Н-индол-3ил)пиримидин-2-ил]амино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение, представляющее собой ^(4-метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил] амино}-2-[метил-(2-метиламиноэтил)амино]фенил)проп-2-енамид
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора Б858К ЕСРК (рецептор эпидермального фактора роста) мутанта, и/или Т790М ЕСРК мутанта, и/или ЕСРК мутанта с делецией в экзоне 19, содержащая соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
  4. 4. Применение соединения по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения рака.
  5. 5. Применение соединения по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемой соли по п.4, где рак представляет собой немелкоклеточный рак легких.
    - 79 029488
EA201690328A 2011-07-27 2012-07-25 Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака EA029488B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161512061P 2011-07-27 2011-07-27
US201261591363P 2012-01-27 2012-01-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690328A1 EA201690328A1 (ru) 2016-11-30
EA029488B1 true EA029488B1 (ru) 2018-04-30

Family

ID=46875901

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690328A EA029488B1 (ru) 2011-07-27 2012-07-25 Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака
EA201792394A EA033733B1 (ru) 2011-07-27 2012-07-25 Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака, и промежуточные соединения для их получения
EA201391491A EA024421B1 (ru) 2011-07-27 2012-07-25 N-(2-{2-диметиламиноэтил-метиламино}-4-метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид и его фармацевтически приемлемые соли в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201792394A EA033733B1 (ru) 2011-07-27 2012-07-25 Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака, и промежуточные соединения для их получения
EA201391491A EA024421B1 (ru) 2011-07-27 2012-07-25 N-(2-{2-диметиламиноэтил-метиламино}-4-метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид и его фармацевтически приемлемые соли в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака

Country Status (39)

Country Link
US (6) US8946235B2 (ru)
EP (7) EP3009431B1 (ru)
JP (3) JP5427321B2 (ru)
KR (3) KR101691268B1 (ru)
CN (7) CN105348266B (ru)
AR (1) AR087336A1 (ru)
AU (1) AU2012288626C1 (ru)
BR (4) BR122014026094B1 (ru)
CA (5) CA2881993C (ru)
CL (1) CL2013003281A1 (ru)
CO (1) CO6811863A2 (ru)
CR (1) CR20130629A (ru)
CY (4) CY1117431T1 (ru)
DK (5) DK3333161T3 (ru)
DO (1) DOP2013000263A (ru)
EA (3) EA029488B1 (ru)
EC (1) ECSP13013033A (ru)
ES (5) ES2914854T3 (ru)
GT (1) GT201300288A (ru)
HK (4) HK1192549A1 (ru)
HR (4) HRP20211682T1 (ru)
HU (4) HUE026429T2 (ru)
IL (6) IL229199A (ru)
LT (3) LT3333161T (ru)
ME (3) ME02887B (ru)
MX (2) MX2014000528A (ru)
MY (2) MY161925A (ru)
NI (1) NI201300134A (ru)
PE (1) PE20141700A1 (ru)
PH (1) PH12015501326B1 (ru)
PL (5) PL3009431T3 (ru)
PT (4) PT3686193T (ru)
RS (4) RS54653B1 (ru)
SG (5) SG10201910986QA (ru)
SI (4) SI3333161T1 (ru)
SM (1) SMT201600070B (ru)
TW (3) TWI465445B (ru)
UY (1) UY34219A (ru)
WO (1) WO2013014448A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2727700C2 (ru) * 2014-10-13 2020-07-23 Юхан Корпорейшн Соединения и композиции для модуляции киназной активности мутантов egfr

Families Citing this family (209)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2300013T3 (en) 2008-05-21 2017-12-04 Ariad Pharma Inc PHOSPHORUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
KR101769999B1 (ko) 2008-09-18 2017-08-21 노오쓰웨스턴 유니버시티 Ｎｍｄａ 수용체 조절제 및 그의 용도
BR112012003955A2 (pt) 2009-08-20 2017-09-26 Karus Therapeutics Ltd compostos heterocíclicos tricíclicos como inibidores da fosfoinositídeos 3-quinase
CN103501612B (zh) 2011-05-04 2017-03-29 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
CN105348266B (zh) 2011-07-27 2018-04-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的3‑氯‑n‑[3‑(嘧啶‑2‑基氨基)苯基]丙酰胺或其盐
GB201204125D0 (en) 2012-03-08 2012-04-25 Karus Therapeutics Ltd Compounds
US20150166591A1 (en) 2012-05-05 2015-06-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases
JP2016506958A (ja) 2013-01-29 2016-03-07 ノーレックス, インコーポレイテッドNaurex, Inc. スピロラクタム系ｎｍｄａ受容体モジュレーターおよびその使用
CN105408336B (zh) * 2013-01-29 2018-06-26 阿普廷伊克斯股份有限公司 螺-内酰胺nmda受体调节剂及其用途
PT2968290T (pt) 2013-03-15 2019-11-27 G1 Therapeutics Inc Protecção transitória de células normais durante a quimioterapia
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
WO2014210354A1 (en) * 2013-06-28 2014-12-31 Genentech, Inc. Azaindazole compounds as inhibitors of t790m containing egfr mutants
CN104292142B (zh) * 2013-07-17 2019-05-14 天津大地康和医药技术有限公司 一种n-芳基杂环丁烷脱芳基方法
JP6559132B2 (ja) 2013-08-23 2019-08-14 ニューファーマ， インコーポレイテッド ある特定の化学的実体、組成物および方法
DK3060550T3 (da) * 2013-10-21 2019-07-22 Merck Patent Gmbh Heteroarylforbindelser som btk-inhibitorer og anvendelser deraf
GB201400034D0 (en) * 2014-01-02 2014-02-19 Astrazeneca Ab Pharmaceutical Compositions comprising AZD9291
CN104761544B (zh) * 2014-01-03 2019-03-15 北京轩义医药科技有限公司 Egfr酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂
GB201402431D0 (en) 2014-02-12 2014-03-26 Karus Therapeutics Ltd Compounds
CN104860941B (zh) * 2014-02-25 2017-03-22 上海海雁医药科技有限公司 2,4‑二取代苯‑1,5‑二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
RU2683276C2 (ru) * 2014-04-04 2019-03-27 Астразенека Аб Комбинация ингибитора EGFR и ингибитора MEK для применения в лечении рака, вызванного мутировавшим NRAS
AU2015240465B2 (en) 2014-04-04 2020-02-27 Del Mar Pharmaceuticals Use of dianhydrogalactitol and analogs or derivatives thereof to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer
CN106687457B (zh) * 2014-05-13 2020-01-10 阿里亚德医药股份有限公司 用于激酶抑制的杂芳基化合物
CN111875585B (zh) * 2014-06-12 2023-06-23 上海艾力斯医药科技股份有限公司 一类激酶抑制剂
CN110526912B (zh) 2014-06-19 2023-02-14 武田药品工业株式会社 用于激酶抑制的杂芳基化合物
CN105254615B (zh) * 2014-07-11 2017-02-22 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 苯胺嘧啶衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
CN105315285B (zh) * 2014-07-25 2017-12-08 上海海雁医药科技有限公司 2,4‑二取代7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途
CN105315259B (zh) * 2014-07-29 2018-03-09 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物、其制备方法及应用
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
CN104140418B (zh) * 2014-08-15 2016-08-24 常州润诺生物科技有限公司 2-(2，4，5-取代苯胺)嘧啶衍生物及其用途
CN113121575A (zh) * 2014-08-25 2021-07-16 四川海思科制药有限公司 一种(取代的苯基)(取代的嘧啶)胺基衍生物及其制备方法和药物用途
CN104356040A (zh) * 2014-09-17 2015-02-18 爱斯特（成都）生物制药有限公司 一种1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法
CN105461695B (zh) * 2014-09-29 2018-03-27 齐鲁制药有限公司 嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途
CN105524068B (zh) * 2014-09-30 2017-11-24 上海海雁医药科技有限公司 氮杂双环衍生物、其制法与医药上的用途
CN105237515B (zh) * 2014-10-10 2018-06-05 益方生物科技（上海）有限公司 氘代嘧啶类化合物、其制备方法、药物组合物和用途
CN111171000B (zh) 2014-10-11 2023-09-01 上海翰森生物医药科技有限公司 Egfr抑制剂及其制备和应用
CN105085489B (zh) 2014-11-05 2019-03-01 益方生物科技（上海）有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
EP3226869A4 (en) * 2014-12-03 2018-07-18 Auckland UniServices, Ltd. Kinase inhibitor prodrug for the treatment of cancer
AU2015360360B2 (en) 2014-12-11 2020-06-25 Beta Pharma (Shanghai) Co., Ltd. Substituted 2-anilinopyrimidine derivatives as EGFR modulators
US10266517B2 (en) 2014-12-23 2019-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimidines as EGFR inhibitors and methods of treating disorders
CN104961731A (zh) * 2015-02-05 2015-10-07 苏州晶云药物科技有限公司 一种表皮生长因子受体抑制剂的磷酸盐、其晶型及制备方法
CN104788427B (zh) * 2015-02-05 2017-05-31 上海泓博智源医药股份有限公司 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用
US10947201B2 (en) 2015-02-17 2021-03-16 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
TWI687420B (zh) * 2015-04-29 2020-03-11 大陸商南京聖和藥業股份有限公司 稠環或三環芳基嘧啶化合物用作激酶抑制劑
WO2016173438A1 (zh) 2015-04-29 2016-11-03 南京明德新药研发股份有限公司 稠环或三环芳基嘧啶化合物用作激酶抑制剂
CN104817541B (zh) * 2015-05-11 2017-06-16 苏州东南药业股份有限公司 一种抗肿瘤药物的合成方法
JP6863901B2 (ja) * 2015-05-13 2021-04-28 アリアド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼ阻害のためのヘテロアリール化合物
EP3294299A1 (en) 2015-05-15 2018-03-21 Novartis AG Methods for treating egfr mutant cancers
CN104910049B (zh) * 2015-06-16 2016-06-29 苏州明锐医药科技有限公司 Azd9291中间体及其制备方法
CN107835811B (zh) * 2015-07-16 2019-11-08 正大天晴药业集团股份有限公司 苯胺嘧啶衍生物及其用途
AU2016296877B2 (en) * 2015-07-20 2020-09-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Novel pyrimidines as EGFR inhibitors and methods of treating disorders
EP3327014A4 (en) * 2015-07-24 2019-01-02 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Egfr inhibitor and pharmaceutically acceptable salt and polymorph thereof, and use thereof
CN105001208A (zh) * 2015-08-06 2015-10-28 南京雷科星生物技术有限公司 一种表皮生长因子受体egfr抑制剂及其制备方法与用途
GB201514754D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201514751D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201514758D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Formulation
GB201514760D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds and method of use
KR102051609B1 (ko) * 2015-08-31 2019-12-03 우시 상량 바이오테크놀로지 씨오., 엘티디. 2-아릴아미노피리딘, 피리미딘 또는 트리아진 유도체 및 그 제조방법과 사용
CN106117185B (zh) * 2015-08-31 2017-11-07 广州必贝特医药技术有限公司 2,4‑二含氮基团取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN110483485A (zh) * 2015-09-02 2019-11-22 益方生物科技（上海）有限公司 嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
RU2606949C9 (ru) * 2015-11-19 2018-03-14 ЗАО "Р-Фарм" Замещенные N-{ 3-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метоксифенил} -амиды в качестве модуляторов EGFR, предназначенные для лечения рака
RU2603960C1 (ru) * 2015-11-19 2016-12-10 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") Дихлорацетат n1,n2-дизамещенного n4-[4-(1-метил-1н-индол-3-ил)-пиримидин-2-ил]-5-метоксибензол-1,2,4-триамина в качестве модулятора egfr для лечения рака
TW201718583A (zh) * 2015-11-23 2017-06-01 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co Ltd 新的表皮生長因子受體抑制劑及其應用
CN106810553B (zh) * 2015-11-30 2020-03-17 江苏正大丰海制药有限公司 3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物及其应用
CA3005751A1 (en) * 2015-12-03 2017-06-08 Zhejiang Jianfeng-Yien Biotechnology Co., Ltd. Thieno-pyrimidine derivatives and uses thereof
EP3383877B1 (en) * 2015-12-03 2021-09-15 Zhejiang Jianfeng-Yien Biotechnology Co., Ltd. Heterocycle compounds and uses thereof
CN105601620A (zh) * 2015-12-25 2016-05-25 北京康立生医药技术开发有限公司 一种甲磺酸迈瑞替尼的制备方法
CN106928150B (zh) 2015-12-31 2020-07-31 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 丙烯酰胺苯胺衍生物及其药学上的应用
JP2019501222A (ja) 2016-01-07 2019-01-17 シーエス ファーマテック リミテッド Ｅｇｆｒチロシンキナーゼの臨床的に重要な変異体の選択的阻害薬
CN105646454B (zh) * 2016-01-19 2018-05-08 浙江大学 含异羟肟酸片段的2-芳胺基嘧啶类衍生物及制备和应用
CN108610331A (zh) * 2016-01-22 2018-10-02 焦玉奇 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物
CN106995437A (zh) * 2016-01-22 2017-08-01 齐鲁制药有限公司 取代吲哚或吲唑嘧啶衍生物及其制备方法和用途
TWI745345B (zh) * 2016-02-01 2021-11-11 瑞典商阿斯特捷利康公司 製備奧希替尼（osimertinib，azd9291）或其鹽及「azd9291苯胺」或其鹽的改良方法
CN107043368B (zh) * 2016-02-05 2020-07-31 齐鲁制药有限公司 芳胺嘧啶化合物及其盐的结晶
CN107043369A (zh) * 2016-02-06 2017-08-15 焦玉奇 2‑(2,4,5‑取代苯胺)嘧啶衍生物
CN107098887B (zh) * 2016-02-22 2019-08-09 复旦大学 嘧啶类化合物
CN105585557B (zh) * 2016-02-25 2018-06-22 清华大学 用于靶向治疗癌症的egfr抑制剂及其制备方法与应用
CN105777716B (zh) * 2016-02-25 2018-04-10 清华大学 一种用于靶向治疗癌症的egfr抑制剂及其制备方法与应用
CN105646467B (zh) * 2016-02-25 2018-07-20 黄燕鸽 一种抗癌化合物奥美替尼及其合成方法
CN107163026B (zh) 2016-03-07 2019-07-02 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物的盐及其制备方法和应用
CN107163027B (zh) 2016-03-07 2019-11-05 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物甲磺酸盐的结晶形式及其制备和应用
CN107188888A (zh) * 2016-03-15 2017-09-22 罗欣生物科技（上海）有限公司 一种制备甲磺酸迈瑞替尼的方法
CN112645933B (zh) * 2016-03-22 2022-02-11 江苏豪森药业集团有限公司 Egfr抑制剂游离碱或其酸式盐的多晶型、其制备方法和应用
WO2017197062A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Beta Pharma, Inc. 2-anilinopyrimidine derivatives as therapeutic agents for treatment of brain cancers
WO2017201285A1 (en) 2016-05-19 2017-11-23 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
EA201892657A1 (ru) 2016-05-19 2019-05-31 Аптиникс Инк. Спиролактамовые модуляторы nmda-рецептора и их применение
EP3464275B1 (en) * 2016-05-26 2024-05-08 Recurium IP Holdings, LLC Egfr inhibitor compounds
EA201892661A1 (ru) * 2016-06-17 2019-07-31 Бета Фарма, Инк. Фармацевтические соли n-(2-(2-(диметиламино)этокси)-4-метокси-5-((4-(1-метил-1h-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида и их кристаллические формы
CN107522690B (zh) * 2016-06-20 2022-08-05 海南先声药业有限公司 一种Osimertinib的制备方法
CN107540661A (zh) * 2016-06-24 2018-01-05 正大天晴药业集团股份有限公司 作为egfr抑制剂的苯胺嘧啶化合物的结晶
CN107663208B (zh) * 2016-07-27 2021-10-15 南京圣和药业股份有限公司 一种新型egfr激酶抑制剂的药用盐及其制备方法与用途
CN107663207B (zh) * 2016-07-27 2021-07-30 南京圣和药业股份有限公司 一种egfr激酶抑制剂的甲磺酸盐结晶及制备方法
US11299495B2 (en) 2016-08-01 2022-04-12 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
PE20190502A1 (es) 2016-08-01 2019-04-10 Aptinyx Inc Moduladores del receptor nmda spiro-lactam y bis-spiro-lactam y uso de los mismos
CA3031563C (en) 2016-08-01 2023-12-05 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda modulators and methods of using same
MX2019001318A (es) 2016-08-01 2019-07-01 Aptinyx Inc Moduladores del receptor nmda espiro-lactam y uso de los mismos.
CN109890825B (zh) 2016-08-01 2022-03-11 阿普廷伊克斯股份有限公司 螺-内酰胺nmda受体调节剂及其用途
EP4006035B1 (en) 2016-08-15 2023-11-22 Neupharma, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
CN106366072B (zh) * 2016-08-19 2018-12-07 上海工程技术大学 一种azd9291的制备方法
CN106366022B (zh) * 2016-08-19 2018-03-13 上海工程技术大学 一种用于制备azd9291的中间体及其制备方法和应用
CN106397407B (zh) * 2016-08-31 2018-09-04 浙江科聚化工有限公司 抗肿瘤药物azd9291衍生物的制备方法
CN106432231B (zh) * 2016-09-09 2018-06-12 无锡佰翱得生物科学有限公司 Azd9291的药用盐、及其晶型和制备方法
JP6746794B2 (ja) * 2016-09-19 2020-08-26 南京創特医薬科技有限公司Ｎａｎｊｉｎｇ Ｃｈｕａｎｇｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ 重水素化３−（４，５−置換アミノピリミジン）フェニル誘導体及びその使用
CN107955019B (zh) * 2016-10-17 2021-09-14 广东众生药业股份有限公司 一种egfr抑制剂的盐型、晶型及其制备方法
WO2018073839A1 (en) 2016-10-18 2018-04-26 Mylan Laboratories Limited Amorphous osimertinib mesylate, processes for its preparation and solid amorphous dispersions thereof
AU2017345574A1 (en) * 2016-10-19 2019-05-23 United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Compositions and methods for treating cancer
CN106496196B (zh) * 2016-10-20 2019-07-02 南京雷科星生物技术有限公司 一种喹唑啉、吡啶并嘧啶或则双并嘧啶衍生物表皮生长因子抑制剂及其制备方法与用途
CN106543060B (zh) * 2016-10-31 2018-11-06 湖南欧亚药业有限公司 一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法
CN108299419B (zh) * 2017-01-11 2022-04-26 南京圣和药业股份有限公司 一种新型egfr激酶抑制剂的几种新晶型及其制备方法
CN110214138A (zh) 2017-01-26 2019-09-06 韩美药品株式会社 嘧啶化合物及其药物用途
US11395821B2 (en) 2017-01-30 2022-07-26 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of EGFR-driven cancer with fewer side effects
CN110325191A (zh) * 2017-02-22 2019-10-11 G1治疗公司 以较少的副作用治疗egfr-驱动的癌症
TWI796326B (zh) 2017-03-24 2023-03-21 日商第一三共股份有限公司 含有ａｘｌ抑制劑與ｅｇｆｒ酪胺酸激酶抑制藥的醫藥品及其用途
CN106883216B (zh) * 2017-04-06 2020-03-13 张家港威胜生物医药有限公司 一种奥希替尼的制备方法
CN108503627A (zh) * 2017-04-19 2018-09-07 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 用作egfr抑制剂的2,4-二取代苯-1,5-二胺衍生物及其应用
AR111469A1 (es) * 2017-04-21 2019-07-17 Yuhan Corp Sal de un compuesto del derivado de aminopiridina, una forma cristalina de la misma, y un proceso para preparar la misma
CN106967050A (zh) * 2017-05-11 2017-07-21 北京工业大学 一种azd9291的制备方法
CN108929311B (zh) * 2017-05-22 2020-07-28 焦玉奇 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物
US10882845B2 (en) 2017-05-24 2021-01-05 TYK Medicines Inc. Crystal form of deuterated AZD9291, preparation method therefor, and use thereof
CN107176954B (zh) 2017-06-02 2019-01-11 无锡双良生物科技有限公司 一种egfr抑制剂的药用盐及其晶型、制备方法和应用
JP7028900B2 (ja) * 2017-06-13 2022-03-02 ベイジン アダマドル バイオテクノロジー リミテッド ライアビリティ カンパニー アミノピリミジン化合物、その調製方法、およびその使用
CN110799191B (zh) 2017-06-16 2023-05-26 贝塔制药有限公司 N-(2-(2-(二甲氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺及其盐的药物制剂
CN108467385A (zh) * 2017-06-27 2018-08-31 浙江同源康医药股份有限公司 一种氘代奥斯替尼衍生物及其应用
CN107095873A (zh) * 2017-06-28 2017-08-29 卢凯华 具有低耐药性的抗肺癌靶向药物组合物
CN107216313B (zh) * 2017-06-29 2019-11-19 山东四环药业股份有限公司 一种抗肿瘤药物azd9291的制备方法
WO2019010619A1 (zh) * 2017-07-10 2019-01-17 焦玉奇 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物
FI3658552T3 (fi) * 2017-07-28 2023-11-16 Yuhan Corp Menetelmä n-(5-((4-(4-((dimetyyliamino)metyyli)-3-fenyyli-1h-pyratsol-1-yyli)pyrimidin-2-yyli)amino)-4-metoksi-2-morfolinofenyyli)akryyliamidin valmistamiseksi saattamalla vastaava amiini reagoimaan 3-halopropionyylikloridin kanssa
PT3658547T (pt) 2017-07-28 2023-10-20 Yuhan Corp Processo de preparação de n -(5 -(4 -(4 -formil -3- fenil- 1h -pirazol- 1 -il)pirimidin -2- ilamino) -4 -metoxi 2- morfolinofenil) acrilamida
CN107266426A (zh) * 2017-08-15 2017-10-20 南通因诺威医药科技有限公司 2‑氨烃基嘧啶类化合物及其制备方法和用途
WO2019040348A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Eli Lilly And Company COMBINATIONS OF EGFR INHIBITORS AND ANTI-VEGFR -2 HUMAN ANTIBODIES
CN109485638B (zh) * 2017-09-12 2020-07-17 新发药业有限公司 一种奥希替尼中间体的制备方法
CN107915725B (zh) * 2017-10-20 2023-06-27 复旦大学 Azd9291的药用盐及其制备方法
WO2019099873A1 (en) * 2017-11-17 2019-05-23 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Cancer therapy by degrading dual mek signaling
SG11202005937QA (en) 2018-01-08 2020-07-29 G1 Therapeutics Inc G1t38 superior dosage regimes
WO2019152696A1 (en) * 2018-01-31 2019-08-08 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
JP7210599B2 (ja) 2018-01-31 2023-01-23 アプティニックス インコーポレイテッド スピロラクタム系ｎｍｄａ受容体修飾因子およびその使用
CA3090528A1 (en) * 2018-02-08 2019-08-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP2021513517A (ja) 2018-02-12 2021-05-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ 非小細胞肺がんの治療に使用するためのオシメルチニブ
CA3088972A1 (en) * 2018-02-20 2019-08-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pharmaceutical combinations of egfr inhibitors and methods of use thereof
AU2019225807A1 (en) * 2018-02-20 2020-07-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pharmaceutical combinations of EGFR inhibitors and methods of use thereof
CN108191861B (zh) * 2018-03-01 2020-10-02 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-反式-2,4-戊二烯酰胺
CN108250187B (zh) * 2018-03-01 2021-01-05 中国科学院上海药物研究所 吲哚-1-碳酸酯类化合物、其制备方法和应用
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
CN109666024A (zh) * 2018-03-20 2019-04-23 兰州大学 2-氧嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN108218839A (zh) * 2018-03-20 2018-06-29 上药康丽（常州）药业有限公司 一种抗肿瘤药物azd9291的制备方法
CN108484579A (zh) * 2018-03-28 2018-09-04 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 一种微通道反应器合成奥希替尼中间体的方法
CN108530450B (zh) * 2018-05-03 2021-03-30 赖建智 具有egfr抑制活性的化合物、制备方法及其在疾病治疗中的应用
US11639344B2 (en) 2018-05-15 2023-05-02 InventisBio Co., Ltd. EGFR inhibitors
CN110606842B (zh) * 2018-06-15 2021-06-01 上海艾力斯医药科技股份有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物的制备方法及其中间体
CN110698461B (zh) * 2018-07-09 2024-04-05 上海翰森生物医药科技有限公司 第三代egfr抑制剂的制备方法
CN109134435B (zh) * 2018-10-29 2023-01-03 湖南大学 一种奥希替尼azd9291的合成方法
CN111233774B (zh) * 2018-11-28 2023-04-14 鲁南制药集团股份有限公司 一种胺基嘧啶类化合物
EP3903828A4 (en) 2018-12-21 2022-10-05 Daiichi Sankyo Company, Limited COMBINATION OF AN ANTIBODY-DRUG CONJUGATE AND A KINASE INHIBITOR
WO2020140934A1 (zh) * 2019-01-05 2020-07-09 山东轩竹医药科技有限公司 Egfr酪氨酸激酶的选择性抑制剂的盐及其晶型
CN111410651B (zh) * 2019-01-05 2021-06-04 山东轩竹医药科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂的盐及其晶型
CN111606889B (zh) * 2019-02-25 2023-03-07 上海翰森生物医药科技有限公司 4-(1-环丙基-1h-吲哚-3-基)-n-苯基嘧啶-2-胺衍生物的制备方法
CN113773304B (zh) * 2019-02-25 2023-03-10 江苏豪森药业集团有限公司 抗耐药抗肿瘤egfr抑制剂的制备方法
CN109928956B (zh) * 2019-02-27 2020-10-13 杭州偶联医药科技有限公司 一种靶向泛素化降解egfr蛋白的化合物及其药物组合物和应用
WO2020192302A1 (zh) * 2019-03-27 2020-10-01 广州必贝特医药技术有限公司 含嘧啶的三取代咪唑类化合物及其应用
CN111747950B (zh) * 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
WO2020201097A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Astrazeneca Ab Osimertinib for use in the treatment of non-small cell lung cancer
EP3954682A4 (en) * 2019-04-09 2022-10-12 Henan Genuine Biotech Co., Ltd. 2-(2,4,5-SUBSTITUTED PHENYLAMINO)PYRIMIDINE DERIVATIVE AND CRYSTALLINE B FORM THEREOF
CN109942550A (zh) * 2019-04-15 2019-06-28 广州医科大学附属第一医院（广州呼吸中心） 11c标记的egfr正电子示踪剂及其制备方法和应用
AU2020264808A1 (en) 2019-05-01 2021-11-04 Clexio Biosciences Ltd. Methods of treating pruritus
US20220340547A1 (en) * 2019-05-22 2022-10-27 Shanghi Hansoh Biosoh Biomedical Co., Ltd. Indole derivative-containing inhibitor, preparation method therefor and application thereof
CN110283162B (zh) * 2019-07-09 2022-04-05 辽宁大学 一种表皮生长因子受体抑制剂及其应用
CN110483486B (zh) * 2019-09-17 2024-01-26 鲁南制药集团股份有限公司 一种奥西替尼酮咯酸盐晶型及其制备方法
WO2021094379A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2021111462A1 (en) * 2019-12-02 2021-06-10 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of osimertinib mesylate
EP4076667A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
AU2021211871A1 (en) 2020-01-20 2022-09-08 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
CN113372332B (zh) * 2020-03-10 2023-09-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种奥希替尼新晶型
CN113372331B (zh) * 2020-03-10 2023-09-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种奥希替尼一水合物新晶型
CN111303123B (zh) * 2020-03-31 2021-08-31 南京雷正医药科技有限公司 2-(2,4,5-取代苯胺基)嘧啶化合物及其应用
CN111285852A (zh) * 2020-04-02 2020-06-16 广州博济医药生物技术股份有限公司 氘代奥希替尼药用盐的晶型及其制备方法
CN111303124A (zh) * 2020-04-08 2020-06-19 北京赛思源生物医药技术有限公司 一种甲磺酸奥希替尼的新晶体
US20210369709A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Astrazeneca Ab EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER
CN113801101A (zh) * 2020-06-15 2021-12-17 鲁南制药集团股份有限公司 Azd9291-2-酮戊二酸盐及其制备方法
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
CN113929663A (zh) * 2020-06-29 2022-01-14 鲁南制药集团股份有限公司 Azd9291-2-吲哚甲酸盐及其制备方法
CN113929664A (zh) * 2020-07-13 2022-01-14 鲁南制药集团股份有限公司 Azd9291-3,5-吡啶二羧酸盐及其制备方法
CN113968845A (zh) * 2020-07-24 2022-01-25 鲁南制药集团股份有限公司 Azd9291-没食子酸盐及其制备方法
US20230321098A1 (en) 2020-08-25 2023-10-12 Loxo Oncology, Inc. Osimertinib and selpercatinib combinations for the treatment of egfr- and ret-associated cancers
CA3196277A1 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CN112430231B (zh) * 2020-11-06 2022-09-30 德州德药制药有限公司 一种azd9291的工业化制备方法
CN112358468B (zh) * 2020-11-10 2022-03-22 德州德药制药有限公司 一种工业化合成azd9291的方法
WO2022105882A1 (zh) * 2020-11-19 2022-05-27 上海翰森生物医药科技有限公司 一种含吲哚类衍生物的盐、晶型及其制备方法和应用
US11780824B2 (en) 2020-12-16 2023-10-10 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing osimertinib or a salt thereof
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CN117479943A (zh) 2021-06-15 2024-01-30 基因泰克公司 组合疗法中的egfr抑制剂和perk活化剂及其用于治疗癌症的用途
CN113387935B (zh) * 2021-07-23 2022-06-10 苏州雅深智慧科技有限公司 抑制三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物及用途
CA3224289A1 (en) * 2021-08-06 2023-02-09 Tao Feng Pyrimidine or pyridine derivative, preparation method therefor, and application thereof in pharmacy
KR20240055046A (ko) 2021-09-02 2024-04-26 신톤 비.브이. 오시머티닙을 제조하는 방법
CN113683612B (zh) * 2021-09-07 2022-06-17 山东铂源药业股份有限公司 一种帕布昔利布的制备方法
JP2023043050A (ja) * 2021-09-15 2023-03-28 株式会社東芝 新規アミン化合物、酸性ガス吸収剤、酸性ガスの除去方法及び酸性ガス除去
CN114014847B (zh) * 2021-12-08 2023-11-03 滨州医学院 一种含苯并噻吩嘧啶衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN114380806B (zh) * 2022-03-24 2022-06-10 中国药科大学 2-氨基-4-吲哚基嘧啶类化合物及其制备方法与应用
WO2023187037A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer
WO2023194531A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Astrazeneca Ab Improved process for the manufacture of osimertinib
WO2023209088A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209090A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer
WO2023209084A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Condensed bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209086A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds for treating cancer
WO2023213850A1 (en) * 2022-05-03 2023-11-09 Deutsches Zentrum Für Neurodegenerative Erkrankungen E. V. (Dzne) Inhibitors of tau proteins
WO2024002938A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Astrazeneca Ab Combinations involving epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2024003241A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Astrazeneca Ab Treatment for immuno-oncology resistant subjects with an anti pd-l1 antibody an antisense targeted to stat3 and an inhibitor of ctla-4
WO2024008929A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in combination with hgf-receptor inhibitors for the treatment of cancer
CN115650974A (zh) * 2022-08-04 2023-01-31 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-顺式戊二烯酰胺衍生物及应用
WO2024064091A1 (en) * 2022-09-19 2024-03-28 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Novel pyrimidine compound as kinase inhibitors with biological activities on egfr mutants

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002083653A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Amgen Inc. Triazinyl acrylamide derivatives as kinase inhibitors
WO2009158571A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Avila Therapeutics And Uses Thereof Heteroaryl compounds and uses thereof
US20100016296A1 (en) * 2007-10-19 2010-01-21 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
WO1997032856A1 (en) 1996-03-05 1997-09-12 Zeneca Limited 4-anilinoquinazoline derivatives
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
EP1154774B1 (en) 1999-02-10 2005-06-22 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
EP1289952A1 (en) 2000-05-31 2003-03-12 AstraZeneca AB Indole derivatives with vascular damaging activity
UA73993C2 (ru) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хиназолиновые производные для лечения опухолей и фармацевтическая композиция
AU6623301A (en) 2000-07-07 2002-01-21 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as vascular damaging agents
SK52003A3 (en) 2000-07-07 2003-07-01 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors, method for their preparation and pharmaceutical composition comprising the same
DE10237722A1 (de) * 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
DE602005014382D1 (de) * 2004-12-21 2009-06-18 Smithkline Beecham Corp 2-pyrimidinyl-pyrazolopyridin-erbb-kinaseinhibitoren
GB0500492D0 (en) 2005-01-11 2005-02-16 Cyclacel Ltd Compound
WO2006084058A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 The General Hospital Corporation Method for treating gefitinib resistant cancer
KR20080066069A (ko) 2005-11-03 2008-07-15 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 키나제 억제제로서 유용한 아미노피리미딘
GB0524436D0 (en) 2005-11-30 2006-01-11 Novartis Ag Organic compounds
US7807673B2 (en) * 2005-12-05 2010-10-05 Glaxosmithkline Llc 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine ErbB kinase inhibitors
JP2009541318A (ja) * 2006-06-22 2009-11-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害剤
KR20090031787A (ko) * 2006-07-21 2009-03-27 노파르티스 아게 Ｊａｋ 키나제 억제제로서의 ２,４-디(아릴아미노)-피리미딘-５-카르복스아미드 화합물
TWI475996B (zh) 2007-10-19 2015-03-11 Celgene Avilomics Res Inc 雜芳基化合物及其用途
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2010028236A1 (en) 2008-09-05 2010-03-11 Avila Therapeutics, Inc. Algorithm for designing irreversible inhibitors
WO2010042337A1 (en) 2008-10-07 2010-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel 6-azaindole aminopyrimidine derivatives having nik inhibitory activity
CN101723936B (zh) 2008-10-27 2014-01-15 上海睿星基因技术有限公司 激酶抑制剂及其在药学中的用途
WO2010129053A2 (en) * 2009-05-05 2010-11-11 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
KR101256018B1 (ko) * 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
RU2012114902A (ru) 2009-09-16 2013-10-27 Авила Терапьютикс, Инк. Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы
JP2013509412A (ja) * 2009-11-02 2013-03-14 アボット・ラボラトリーズ 多標的キナーゼ阻害における新規な足場としてのイミダゾピリジン類
US20110207736A1 (en) 2009-12-23 2011-08-25 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
WO2011140338A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
NZ627709A (en) 2010-06-23 2014-12-24 Hanmi Science Co Ltd Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity
UY33539A (es) 2010-08-02 2012-02-29 Astrazeneca Ab Compuestos químicos alk
CN103501612B (zh) * 2011-05-04 2017-03-29 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
CN105348266B (zh) 2011-07-27 2018-04-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的3‑氯‑n‑[3‑(嘧啶‑2‑基氨基)苯基]丙酰胺或其盐

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002083653A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Amgen Inc. Triazinyl acrylamide derivatives as kinase inhibitors
US20100016296A1 (en) * 2007-10-19 2010-01-21 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2009158571A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Avila Therapeutics And Uses Thereof Heteroaryl compounds and uses thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2727700C2 (ru) * 2014-10-13 2020-07-23 Юхан Корпорейшн Соединения и композиции для модуляции киназной активности мутантов egfr

Also Published As

Publication number Publication date
DK3686193T3 (da) 2022-05-30
CA2882018A1 (en) 2013-01-31
IL242284A0 (en) 2015-11-30
KR101410902B1 (ko) 2014-06-20
EA201391491A1 (ru) 2014-08-29
HUE049060T2 (hu) 2020-08-28
AU2012288626A1 (en) 2013-05-02
ME02887B (me) 2018-04-20
PH12015501326A1 (en) 2015-09-14
US20210130318A1 (en) 2021-05-06
MY161925A (en) 2017-05-15
DK3009431T3 (en) 2018-01-08
DK3686194T3 (da) 2021-11-22
MX2014000528A (es) 2014-05-01
CY1123210T1 (el) 2021-10-29
PH12015501326B1 (en) 2015-09-14
JP5977779B2 (ja) 2016-08-24
AU2012288626A8 (en) 2013-09-26
SI3333161T1 (sl) 2020-07-31
US20180162832A1 (en) 2018-06-14
DK2736895T3 (da) 2016-02-29
KR101691268B1 (ko) 2016-12-29
CA2881987C (en) 2017-04-25
PT3686193T (pt) 2022-05-20
CA2882018C (en) 2017-04-25
NI201300134A (es) 2014-02-12
TWI555743B (zh) 2016-11-01
EP3009431A1 (en) 2016-04-20
MX2020013020A (es) 2022-06-14
BR112014001768B1 (pt) 2019-02-05
EP3686193B1 (en) 2022-03-02
AU2012288626C1 (en) 2015-09-17
CN105254616B (zh) 2017-10-17
ME02382B (me) 2016-06-20
EP3333161B1 (en) 2020-02-19
BR122014026114A2 (pt) 2019-08-20
PE20141700A1 (es) 2014-11-20
PT3333161T (pt) 2020-05-18
CR20130629A (es) 2014-03-12
CN104109161B (zh) 2016-08-17
CN105254616A (zh) 2016-01-20
IL229199A0 (en) 2014-01-30
PT3009431T (pt) 2017-12-26
EA201792394A2 (ru) 2018-03-30
NZ617393A (en) 2014-11-28
US20190389834A1 (en) 2019-12-26
HK1192554A1 (en) 2014-08-22
AR087336A1 (es) 2014-03-19
SG10201910986QA (en) 2020-01-30
BR122014026150A2 (pt) 2019-05-28
EP3686194B1 (en) 2021-09-15
CN105348266A (zh) 2016-02-24
ES2900230T3 (es) 2022-03-16
EP3333161A1 (en) 2018-06-13
CA2881993C (en) 2017-05-09
CY1117431T1 (el) 2017-04-26
IL242284A (en) 2016-07-31
HRP20171957T1 (hr) 2018-02-09
CA2881987A1 (en) 2013-01-31
IL242286A (en) 2016-07-31
JP2014094930A (ja) 2014-05-22
CN104109151A (zh) 2014-10-22
CN105175396B (zh) 2018-01-16
EA024421B1 (ru) 2016-09-30
WO2013014448A1 (en) 2013-01-31
CN104109151B (zh) 2017-04-12
US20150119379A1 (en) 2015-04-30
CN103702990A (zh) 2014-04-02
BR122014026094B1 (pt) 2020-10-13
MY194532A (en) 2022-11-30
HUE056365T2 (hu) 2022-02-28
ES2654177T3 (es) 2018-02-12
SI3686194T1 (sl) 2022-01-31
ES2564671T3 (es) 2016-03-28
US20130053409A1 (en) 2013-02-28
EP3009431B1 (en) 2017-10-25
TWI583386B (zh) 2017-05-21
BR122014026114B1 (pt) 2021-01-12
IL229199A (en) 2015-11-30
PL3686194T3 (pl) 2022-01-17
CA2881991A1 (en) 2013-01-31
CL2013003281A1 (es) 2014-07-25
EP2736895B1 (en) 2016-01-06
SI2736895T1 (sl) 2016-03-31
DOP2013000263A (es) 2014-01-31
CN104109161A (zh) 2014-10-22
PL3686193T3 (pl) 2022-06-13
CN105348266B (zh) 2018-04-10
BR122014026150B1 (pt) 2020-10-13
CN105198862B (zh) 2018-01-23
RS60190B1 (sr) 2020-06-30
CA2843109C (en) 2015-06-16
US20190092746A1 (en) 2019-03-28
US11524951B2 (en) 2022-12-13
ME03785B (me) 2021-04-20
BR112014001768A2 (pt) 2017-02-14
JP5537704B2 (ja) 2014-07-02
GT201300288A (es) 2017-10-09
KR101422619B1 (ko) 2014-07-24
JP5427321B2 (ja) 2014-02-26
CN105198862A (zh) 2015-12-30
DK3333161T3 (da) 2020-05-18
IL242278A (en) 2016-12-29
IL242279A0 (en) 2015-11-30
CY1120072T1 (el) 2018-12-12
TW201700099A (zh) 2017-01-01
SG10201910984XA (en) 2020-01-30
TWI465445B (zh) 2014-12-21
EP3686193A1 (en) 2020-07-29
HRP20200624T1 (hr) 2020-07-10
PL2736895T3 (pl) 2016-05-31
HK1221216A1 (zh) 2017-05-26
IL242285A (en) 2016-07-31
HK1192549A1 (zh) 2014-08-22
CO6811863A2 (es) 2013-12-16
PL3009431T3 (pl) 2018-02-28
IL242286A0 (en) 2015-11-30
EA201690328A1 (ru) 2016-11-30
ECSP13013033A (es) 2014-01-31
JP2014139226A (ja) 2014-07-31
EA033733B1 (ru) 2019-11-20
EP4086246A1 (en) 2022-11-09
CA2843109A1 (en) 2013-01-31
PT3686194T (pt) 2021-11-11
US10858336B2 (en) 2020-12-08
RS62542B1 (sr) 2021-12-31
RS56679B1 (sr) 2018-03-30
TW201443040A (zh) 2014-11-16
KR20140030089A (ko) 2014-03-11
TW201319057A (zh) 2013-05-16
HRP20211682T1 (hr) 2022-03-04
IL242279A (en) 2016-07-31
IL242278A0 (en) 2015-11-30
IL242285A0 (en) 2015-11-30
KR20140047741A (ko) 2014-04-22
UY34219A (es) 2013-02-28
HUE026429T2 (en) 2016-05-30
KR20140062181A (ko) 2014-05-22
HK1256370A1 (zh) 2019-09-20
AU2012288626B2 (en) 2015-05-07
EA201792394A3 (ru) 2018-07-31
LT3009431T (lt) 2018-01-10
SG10201402857QA (en) 2014-08-28
JP2013544273A (ja) 2013-12-12
CN103702990B (zh) 2015-09-09
HRP20160135T1 (hr) 2016-03-11
SG194783A1 (en) 2013-12-30
CN105175396A (zh) 2015-12-23
BR122014026094A2 (pt) 2019-08-20
CA2881993A1 (en) 2013-01-31
US10017493B2 (en) 2018-07-10
ES2914854T3 (es) 2022-06-17
CA2881991C (en) 2016-10-25
US8946235B2 (en) 2015-02-03
LT3333161T (lt) 2020-05-11
CY1125405T1 (el) 2023-03-24
SMT201600070B (it) 2016-04-29
EP2736895A1 (en) 2014-06-04
EP3686194A1 (en) 2020-07-29
EP4119551A1 (en) 2023-01-18
SI3009431T1 (en) 2018-01-31
SG10201402860QA (en) 2014-08-28
RS54653B1 (en) 2016-08-31
HUE037645T2 (hu) 2018-09-28
LT3686194T (lt) 2021-11-25
ES2791308T3 (es) 2020-11-03
US9732058B2 (en) 2017-08-15
PL3333161T3 (pl) 2020-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11524951B2 (en) 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine compounds
AU2013204962B2 (en) Polymorphic form of a mesylate salt of n-(2-{2-dimethylaminoethyl-methylamino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)prop-2-enamide
AU2015261672A1 (en) 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
EA036521B1 (ru) Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака
NZ617393B2 (en) 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM