JP6863901B2 - キナーゼ阻害のためのヘテロアリール化合物 - Google Patents

キナーゼ阻害のためのヘテロアリール化合物 Download PDF

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Description

配列表
本出願には、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に同時に提出され、参照によりその全体が本明細書に援用される、配列表が含まれる。該ＡＳＣＩＩコピーは、４８０ＵＳＰ＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、８５３バイトのサイズである。
優先権の主張及び関連する特許出願
本出願は、２０１５年５月１３日出願の米国仮出願第６２／１６０，９８９号の優先権の利益を主張するものであり、その全内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
本発明は、概して、がん治療薬及びその方法に関する。より詳細には、本発明は、新規のキナーゼ阻害剤及び薬学的組成物、ならびに様々な種類のがんの治療におけるそれらの調製方法及び使用方法に関する。
生物学的シグナル伝達とは、細胞内への刺激性または阻害性のシグナルの伝達を指し、これは、多くの場合はシグナル伝達事象のカスケードを介して、細胞内における生体応答を引き起こす。多くのシグナル伝達経路及びそれらの生体応答が研究されている。シグナル伝達経路の様々な構成要素における欠陥が、数多くの形態のがん、炎症性疾患、代謝障害、血管疾患、及び神経疾患を含む多数の疾患の主要因であることが分かっている。これらの欠陥は、多くの場合は遺伝子レベルで起こり得、いくつかのがんの場合では、ＤＮＡの挿入、欠失、または転位が、例えば、細胞を制御不可能に増殖させる。
シグナル伝達は、キナーゼと呼ばれる特定のタンパク質によって媒介されることが多い。キナーゼは一般的にタンパク質キナーゼと脂質キナーゼとに分類することができ、特定のキナーゼは二重特異性を示す。タンパク質キナーゼは、他のタンパク質及び／またはそれ自体のリン酸化（すなわち自己リン酸化）を触媒する酵素であり、一般的に、それらの基質利用に基づいて、例えば、チロシン残基上の基質を主にリン酸化するチロシンキナーゼ（例えば、ＫＩＴ、ｅｒｂ２、ＰＤＧＦ受容体、ＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦ受容体、ｓｒｃ、及びａｂｌ）、セリン及び／またはスレオニン残基上の基質を主にリン酸化するセリン／スレオニンキナーゼ（例えば、ｍＴｏｒＣ１、ｍＴｏｒＣ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、Ａｋｔ）、ならびにチロシン、セリン、及び／またはスレオニン残基上の基質を主にリン酸化する二重特異性キナーゼに分類することができる。
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、ＥＧＦＲ／ＥＲＢＢ１、ＨＥＲ２／ＥＲＢＢ２／ＮＥＵ、ＨＥＲ３／ＥＲＢＢ３、及びＨＥＲ４／ＥＲＢＢ４を含む、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のファミリーに属する。上皮成長因子（ＥＧＦ）などのリガンドの結合は、受容体のホモ二量体またはヘテロ二量体の形成を促進する立体構造変化を誘導し、それによってＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性の活性化をもたらす。活性化されたＥＧＦＲは次にその基質をリン酸化し、細胞生存に関与するＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路、及び細胞増殖に関与するＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路を含む、細胞内の複数の下流経路の活性化をもたらす。上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、ＥＧＦＲ／ＥＲＢＢ１、ＨＥＲ２／ＥＲＢＢ２／ＮＥＵ、ＨＥＲ３／ＥＲＢＢ３、及びＨＥＲ４／ＥＲＢＢ４を含む、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のファミリーに属する。上皮成長因子（ＥＧＦ）などのリガンドの結合は、受容体のホモ二量体またはヘテロ二量体の形成を促進する立体構造変化を誘導し、それによってＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性の活性化をもたらす。活性化されたＥＧＦＲは次にその基質をリン酸化し、細胞生存に関与するＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路、及び細胞増殖に関与するＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路を含む、細胞内の複数の下流経路の活性化をもたらす。
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、ＥＧＦＲ／ＥＲＢＢ１、ＨＥＲ２／ＥＲＢＢ２／ＮＥＵ、ＨＥＲ３／ＥＲＢＢ３、及びＨＥＲ４／ＥＲＢＢ４を含む、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のファミリーに属する。上皮成長因子（ＥＧＦ）などのリガンドの結合は、受容体のホモ二量体またはヘテロ二量体の形成を促進するＥＧＦＲの立体構造変化を誘導し、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性の活性化をもたらす。活性化されたＥＧＦＲは次にその基質をリン酸化し、細胞生存に関与するＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路、及び細胞増殖に関与するＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路を含む、細胞内の複数の下流経路の活性化をもたらす。（Ｃｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．２０１３；１９（１１）：１３８９−１４００）。
米国における非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）患者のおよそ１０％（１０，０００症例／年）及び東アジアにおける患者の３５％は、腫瘍関連のＥＧＦＲ変異を有すると報告されている。（Ｌｙｎｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００４；３５０（２１）：２１２９−３９）。ＥＧＦＲ変異を有するＮＳＣＬＣの症例の大多数は、別の癌遺伝子の変異（例えば、ＫＲＡＳ変異、ＡＬＫ再構成など）をさらに有しない。ＥＧＦＲ変異は大抵、ＥＧＦＲキナーゼドメインの一部分をコードするＥＧＦＲエクソン１８〜２１内で起こる。ＥＧＦＲ変異は通常、変異アレルのコピー数の増幅を伴うヘテロ接合型である。これらの変異のおよそ９０％は、エクソン１９の欠失またはエクソン２１のＬ８５８Ｒ点変異である。これらの変異は、ＥＧＦＲのキナーゼ活性を増加させ、下流の生存促進性シグナル伝達経路の過剰活性化を引き起こす。（Ｐａｏ ｅｔ．ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２０１０；１０：７６０−７７４）。
ＥＧＦＲキナーゼドメイン内の小さな欠失、挿入、または点変異は、科学文献に詳細に分類及び記載されている。例えば、Ｓｈａｒｍａ，Ｎａｔ Ｒｅ．Ｃａｎｃｅｒ ２００７；７：１６９（アミノ酸７４７のフレーム内欠失により特徴付けられるエクソン１９変異が、変異の４５％を占め、Ｌ８５８Ｒ置換から生じるエクソン２１変異が、変異の４０〜４５％を占め、変異の残り１０％は、エクソン１８及び２０が関与する）、Ｓｏｒｄｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４；３０５：１１６３、及びＭｕｌｌｏｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００７；６７：２３２５を参照されたい。ＥＧＦＲ変異体はまた、本明細書に記載されるものなどの２つ以上の変異の組み合わせを有するものを含む。例えば、「ＤＴ」は、エクソン２０におけるＴ７９０Ｍゲートキーパー点変異、及びエクソン１９における５アミノ酸欠失（ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０）を指す。別の一般的な変異の組み合わせは、Ｔ７９０Ｍゲートキーパー点変異と、エクソン２１におけるＬ８５８Ｒ点変異とを含む「ＬＴ」である。
ＥＧＦＲエクソン２０挿入は、報告によれば、全てのＥＧＦＲ変異型肺腫瘍のおよそ４〜９．２％を構成する（Ａｒｃｉｌａ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１３；１２（２）：２２０−９、Ｍｉｔｓｕｄｏｍｉ ａｎｄ Ｙａｔａｂｅ ＦＥＢＳ Ｊ．２０１０；２７７（２）：３０１−８、Ｏｘｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ．２０１３；８（２）：１７９−８４）。ほとんどのＥＧＦＲエクソン２０挿入は、ＥＧＦＲのキナーゼドメインのＣヘリックスに続くループ内にある、エクソン２０のアミノ酸７６７〜７７４をコードする領域内で起こる（Ｙａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１２；１３（１）：ｅ２３−３１）。
Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＱＥＡ以外のＥＧＦＲエクソン２０挿入変異体は、前臨床モデルにおいて、ほとんどの場合、臨床的に達成可能な用量の可逆的なＥＧＦＲ ＴＫＩであるエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）及びゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、ならびに不可逆的なＥＧＦＲ ＴＫＩであるネラチニブ、アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ）、及びダコミチニブ（Ｅｎｇｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７；６７（２４）：１１９２４−３２、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００８：２７（３４）：４７０２−１１、Ｙａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１２；１３（１）：ｅ２３−３１、Ｙａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１３；５（２１６）：２１６ｒａ１７７、Ｙｕｚａ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．２００７；６（５）：６６１−７）、ならびに変異体選択的な共有結合性ＥＧＦＲ ＴＫＩであるＷＺ４００２（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２００９；４６２（７２７６）：１０７０−４）及びＣＯ−１６８６に対する、より低い感受性に関連付けられている（Ｗａｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ ２０１３；３（１２）：１４０４−１５）。代表的なＴＫＩ非感受性変異体（Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ）の結晶構造は、それが未変化のＡＴＰ結合ポケットを有すること、そして、ＥＧＦＲ感作性変異とは異なり、それがＡＴＰに対するその親和性を増加させることなくＥＧＦＲを活性化させることを明らかにした（Ｙａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１３；５（２１６）：２１６ｒａ１７７）。
アミノ酸Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｄ７７０、Ｐ７７２、及びＨ７７３が関与するＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を有する腫瘍患者は、ゲフィチニブまたはエルロチニブに応答しない（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８；１４（１５）：４８７７−８２、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１；１７（１１）：３８１２−２１、Ｙａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１２；１３（１）：ｅ２３−３１）。典型的なＥＧＦＲエクソン２０挿入を有するＮＳＣＬＣ患者の後ろ向き分析及び前向き分析において、ほとんどは、ゲフィチニブもしくはエルロチニブまたはアファチニブを用いた治療の過程で進行性疾患を示した（Ｙａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１２；１３（１）：ｅ２３−３１、Ｙａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１３；５（２１６）：２１６ｒａ１７７）。
ＨＥＲ２変異は、報告によれば、ＮＳＣＬＣの約２〜４％において存在する（Ｂｕｔｔｉｔｔａ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００６；１１９：２５８６−２５９１、Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５；６５：１６４２−６、Ｓｔｅｐｈｅｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２００４；４３１：５２５−６）。最も一般的な変異は、エクソン２０内のフレーム内挿入である。ＨＥＲ２関連ＮＳＣＬＣを有する患者の８３％において、４アミノ酸ＹＶＭＡ挿入変異が、ＨＥＲ２のエクソン２０内のコドン７７５において起こる。（Ａｒｃｉｌａ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１２；１８：４９１０−４９１８）。ＨＥＲ２変異は、腺癌歴のある「喫煙未経験者（ｎｅｖｅｒ ｓｍｏｋｅｒｓ）」（患者の生涯において１００本未満のタバコと定義される）でより一般的に現れる（Ｂｕｔｔｉｔｔａ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００６；１１９：２５８６−２５９１、Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５；６５：１６４２−６、Ｓｔｅｐｈｅｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２００４；４３１：５２５−６）。しかしながら、ＨＥＲ２変異は、元喫煙者及び喫煙者（ｆｏｒｍｅｒ ａｎｄ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｍｏｋｅｒｓ）ならびに他の組織構造を含む、ＮＳＣＬＣの他のサブセットにも見出され得る（Ｂｕｔｔｉｔｔａ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００６；１１９：２５８６−２５９１、Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５；６５：１６４２−６、Ｓｔｅｐｈｅｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２００４；４３１：５２５−６）。エクソン２０挿入は、ＨＥＲ２キナーゼ活性の増加、及び下流経路を通じたシグナル伝達の向上をもたらし、生存時間、侵襲性、及び腫瘍形成能の増加をもたらす（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００６；１０：２５−３８）。ＨＥＲ２ ＹＶＭＡ変異を有する腫瘍は、既知のＥＧＦＲ阻害剤に対して大部分は抵抗性がある。（Ａｒｃｉｌａ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１２；１８：４９１０−４９１８）。
依然として、改善されたがん治療薬、特に、変異ＥＧＦＲ及び／またはＨＥＲ２タンパク質を標的とする新規のキナーゼ阻害剤が、継続的かつ緊急に必要とされている。
Ｃｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．２０１３；１９（１１）：１３８９−１４００ Ｌｙｎｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００４；３５０（２１）：２１２９−３９ Ｐａｏ ｅｔ．ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２０１０；１０：７６０−７７４ Ｓｈａｒｍａ，Ｎａｔ Ｒｅ．Ｃａｎｃｅｒ ２００７；７：１６９ Ｓｏｒｄｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４；３０５：１１６３ Ｍｕｌｌｏｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００７；６７：２３２５ Ａｒｃｉｌａ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１３；１２（２）：２２０−９ Ｍｉｔｓｕｄｏｍｉ ａｎｄ Ｙａｔａｂｅ ＦＥＢＳ Ｊ．２０１０；２７７（２）：３０１−８ Ｏｘｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ．２０１３；８（２）：１７９−８４ Ｙａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１２；１３（１）：ｅ２３−３１ Ｅｎｇｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７；６７（２４）：１１９２４−３２ Ｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００８：２７（３４）：４７０２−１１ Ｙａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１３；５（２１６）：２１６ｒａ１７７ Ｙｕｚａ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．２００７；６（５）：６６１−７ Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２００９；４６２（７２７６）：１０７０−４ Ｗａｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ ２０１３；３（１２）：１４０４−１５ Ｗｕ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８；１４（１５）：４８７７−８２ Ｗｕ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１；１７（１１）：３８１２−２１ Ｂｕｔｔｉｔｔａ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００６；１１９：２５８６−２５９１ Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５；６５：１６４２−６ Ｓｔｅｐｈｅｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２００４；４３１：５２５−６ Ａｒｃｉｌａ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１２；１８：４９１０−４９１８ Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００６；１０：２５−３８
本発明は、変異ＥＧＦＲタンパク質、例えば、エクソン２０ドメインに１つ以上の変異を有するＥＧＦＲを阻害することのできる化合物の発見に部分的に基づく。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つ以上のエクソン２０変異を有するＥＧＦＲなどの変異ＥＧＦＲを、野生型ＥＧＦＲと比べて選択的に阻害する。他の実施形態では、本化合物は、エクソン１９またはエクソン２１変異と一緒にエクソン２０点変異を有するＥＧＦＲなどの変異ＥＧＦＲを選択的に阻害する。かかる阻害剤は、変異ＥＧＦＲ活性に関連する疾患及び障害を寛解させるのに有効であり得る。
本発明は、変異ＨＥＲ２、例えば、エクソン２０ドメインに１つ以上の変異を有するＨＥＲ２を阻害することのできる化合物の発見に部分的に基づく。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、１つ以上のエクソン２０変異を有するＨＥＲ２などの変異ＨＥＲ２を、野生型ＥＧＦＲと比べて選択的に阻害する。かかる阻害剤は、変異ＨＥＲ２活性に関連する疾患及び障害を寛解させるのに有効であり得る。
一態様において、本発明は、概して、式Ｉの化合物、
Figure 0006863901
 またはその薬学的に許容される形態に関し、式中、
Ａは、
Figure 0006863901
 から選択され、
Ｘ１は、Ｎ及びＣＲ１から選択され、
Ｘ２は、Ｎ及びＣＲ２から選択され、
Ｘ３は、Ｎ及びＣＲ４から選択され、
Ｘ４は、ＮＲ９、Ｏ、及びＣＲ７から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カルボネート、カルバメート、カルボニル、カルボキシル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ８は、各々独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２から選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１１、及び−ＳＲ１１から選択され、これらの各々が独立して０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されているか、あるいは、Ｒ５が−ＮＲ１０Ｒ１１である場合、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成することができ、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基を形成することができ、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
Ｒ６は、Ｈ、アシル、アルキル、アミノ、ハロ、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２から選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、任意の２つの隣接するＲ７基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成することができ、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており
Ｒ９は、Ｈ、アシル、アルキル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
各Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、Ｈ、アシル、アルキル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が独立して０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
各Ｒ１２は、独立して、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カルボネート、カルバメート、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。
以下の実施形態において、全ての変数は、式Ｉ及び／または他の箇所に記載の通りである。
いくつかの実施形態において、式Ｉは、式Ａの化合物を含む。
Figure 0006863901
いくつかの実施形態において、式Ｉは、式Ｂの化合物を含む。
Figure 0006863901
別の態様では、本発明は、概して、ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２のエクソン２０ドメイン内の１つ以上の挿入変異もしくは欠失変異に関連するがんの治療方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。
さらに別の態様では、本発明は、概して、本明細書に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物（例えば、薬学的組成物）に関する。いくつかの実施形態において、エクソン２０変異ＥＧＦＲを有効量の本明細書に記載の化合物または薬学的組成物と接触させることを含む、エクソン２０変異ＥＧＦＲの阻害方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、該エクソン２０変異ＥＧＦＲが細胞内に存在する、エクソン２０変異ＥＧＦＲの阻害方法が提供される。この阻害は、野生型と比べてエクソン２０変異ＥＧＦＲに対して選択的であり得る。他の態様では、阻害は、限定されないがＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん、膵臓がん、及び頭頸部がんなどの様々ながんから選択される障害を患う対象において起こり得る。いくつかの実施形態において、第２の治療剤が対象に投与され得る。
さらに別の態様では、本発明は、概して、変異ＥＧＦＲまたは変異ＨＥＲ２に関連するがんの治療方法に関する。本方法は、治療を必要とする対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、
Figure 0006863901
 またはその薬学的に許容される形態に関し、式中、
Ａは、
Figure 0006863901
 から選択され、
Ｘ１は、Ｎ及びＣＲ１から選択され、
Ｘ２は、Ｎ及びＣＲ２から選択され、
Ｘ３は、Ｎ及びＣＲ４から選択され、
Ｘ４は、ＮＲ９、Ｏ、及びＣＲ７から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カルボネート、カルバメート、カルボニル、カルボキシル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ８は、各々独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２から選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１１、及び−ＳＲ１１から選択され、これらの各々が独立して０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されているか、あるいは、Ｒ５が−ＮＲ１０Ｒ１１である場合、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成することができ、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基を形成することができ、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
Ｒ６は、Ｈ、アシル、アルキル、アミノ、ハロ、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２から選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、任意の２つの隣接するＲ７基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成することができ、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており
Ｒ９は、Ｈ、アシル、アルキル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
各Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、Ｈ、アシル、アルキル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が独立して０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
各Ｒ１２は、独立して、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カルボネート、カルバメート、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、限定されないがエクソン１９、２０、及び／または２１ドメイン内に１つ以上の挿入変異、点変異、または欠失変異を有するＥＧＦＲなどの変異ＥＧＦＲを選択的に調節する。
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、限定されないがエクソン２０ドメイン内に１つ以上の挿入変異、点変異、または欠失変異を有するＨＥＲ２などの変異ＨＥＲ２を選択的に調節する。
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、エクソン２０ドメイン内に１つ以上の挿入変異を有する変異ＥＧＦＲを選択的に調節する。
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、エクソン２０ドメイン内に１つ以上の欠失変異を有する変異ＥＧＦＲを選択的に調節する。
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、エクソン２０ドメイン内に１つ以上の点変異を有する変異ＥＧＦＲを選択的に調節する。
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、エクソン１９ドメイン内に１つ以上の挿入変異または欠失変異を有する変異ＥＧＦＲを選択的に調節する。
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、エクソン２１ドメイン内に１つ以上の挿入変異、欠失変異、または点変異を有する変異ＥＧＦＲを選択的に調節する。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、１つ以上の挿入変異または欠失変異を有する変異ＥＧＦＲを、野生型ＥＧＦＲと比べて選択的に阻害する。
特定の実施形態において、本開示の化合物は、エクソン１９欠失またはエクソン２１点変異を伴ってエクソン２０点変異を有する変異ＥＧＦＲを選択的に阻害する。
さらなる実施形態では、本開示の化合物は、１つ以上のエクソン１９欠失変異を有する変異ＥＧＦＲを選択的に阻害する。
特定の実施形態において、本発明に開示される化合物は、エクソン２１点変異を有する変異ＥＧＦＲ（例えば、Ｌ８５８Ｒ）を選択的に阻害する。
非限定的な例として、選択性の比は、約１０倍超、約２０倍超、約３０倍超、約４０倍超、約５０倍超、約６０倍超、約７０倍超、約８０倍超、約１００倍超、約１２０倍超、または約１５０倍超であり得、選択性は、当該技術分野で既知のインビトロアッセイによって測定され得る。
選択性を測定するためのアッセイの非限定的な例としては、酵素アッセイ、細胞増殖アッセイ、及びＥＧＦＲリン酸化アッセイが挙げられる。一実施形態において、選択性は、細胞増殖アッセイによって判定され得る。別の実施形態では、選択性は、ＥＧＦＲリン酸化アッセイによって判定され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物の変異ＥＧＦＲ阻害活性は、約１０００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満であり得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物（例えば、薬学的組成物）が提供される。いくつかの実施形態において、エクソン２０変異ＥＧＦＲを有効量の本明細書に記載の化合物または薬学的組成物と接触させることを含む、エクソン２０変異ＥＧＦＲの阻害方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、該エクソン２０変異ＥＧＦＲが細胞内に存在する、エクソン２０変異ＥＧＦＲの阻害方法が提供される。この阻害は、野生型ＥＧＦＲと比べてエクソン２０変異ＥＧＦＲに対して選択的であり得る。他の実施形態では、阻害は、限定されないがＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん、膵臓がん、及び頭頸部がんなどの様々ながんから選択される障害を患う対象において起こり得る。いくつかの実施形態において、第２の治療剤が対象に投与され得る。
さらに別の態様では、本発明は、概して、本明細書に記載の化合物の調製方法に関する。
さらに別の態様では、本発明は、概して、本明細書に記載の化合物を含む反応混合物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、概して、本明細書に記載の化合物を含むキットに関する。
さらに別の態様では、本発明は、概して、本明細書に記載の疾患または障害の治療方法に関する。本方法は、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物を治療有効量で対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態は、対象におけるエクソン２０変異ＥＧＦＲ媒介性障害の治療方法を提供する。本方法は、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物を治療有効量で対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態は、対象におけるエクソン２０変異ＨＥＲ２媒介性障害の治療方法を提供する。本方法は、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物を治療有効量で対象に投与することを含む。
さらに別の態様では、本発明は、概して、対象における本明細書に記載の疾患または障害を治療するための、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物の使用に関する。
いくつかの実施形態は、対象におけるエクソン２０変異ＥＧＦＲ障害を治療するための、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態は、対象におけるエクソン２０変異ＨＥＲ２障害を治療するための、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物の使用を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、概して、対象における本明細書に記載の疾患または障害を治療するための薬品の製造における、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物の使用に関する。
いくつかの実施形態は、対象におけるエクソン２０変異ＥＧＦＲ媒介性障害を治療するための薬品の製造における、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態は、対象におけるエクソン２０変異ＨＥＲ２媒介性障害を治療するための薬品の製造における、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物の使用を提供する。
本発明は、ａ）１つ以上のエクソン２０挿入、ＤＴ、またはＬＴを有するＥＧＦＲなどの変異ＥＧＦＲ、及びｂ）ＹＶＭＡ挿入変異を有するＨＥＲ２などの変異ＨＥＲ２に対する阻害活性を有する化合物を提供する。本発明はまた、本化合物及びそれらを含有する薬学的組成物の調製方法も提供する。加えて、本発明は、エクソン２０挿入変異を有するかまたはＤＴもしくはＬＴ変異を有する変異ＥＧＦＲの阻害方法、及び変異ＨＥＲ２の阻害方法、ならびに、既知の看護処置に抵抗性のある症例を含む、これらの変異ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２タンパク質のいずれかによって媒介される疾患の治療方法を提供する。
本明細書における特定の実施形態は、化合物、ならびにそれらの塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体を含むがこれらに限定されない、それらの薬学的に許容される形態を提供する。
本明細書における特定の実施形態は、本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される形態（例えば、塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）を治療有効量で患者に投与することを含む、様々な疾患及び障害の治療方法及び／または管理方法を提供する。疾患及び障害の非限定的な例は、本明細書に記載される。
本明細書における特定の実施形態は、様々な疾患及び障害の予防方法を提供し、本方法は、そのような予防を必要とする患者に、本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される形態（例えば、塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）を予防有効量で投与することを含む。疾患及び障害の非限定的な例は、本明細書に記載される。
他の実施形態では、本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される形態（例えば、塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）は、別の薬物（「第２の活性剤」）または治療と組み合わせて投与され得る。第２の活性剤は、非限定的な例が本明細書に提供される小分子及び大分子（例えば、タンパク質及び抗体）、ならびに幹細胞を含む。本明細書に提供される化合物の投与と併用され得る他の方法または療法としては、手術、輸血、免疫療法、生物学的療法、放射線療法、及び、本明細書に記載の様々な障害の治療、予防、または管理のために現在使用されている、薬物を中心としない（ｎｏｎ−ｄｒｕｇ ｂａｓｅｄ）他の療法が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書では、本明細書に提供される方法で使用することのできる薬学的組成物（例えば、単一単位剤形）も提供される。一実施形態において、薬学的組成物は、本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される形態（例えば、塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）と、任意選択的に、１つ以上の第２の活性剤とを含む。
特定の実施形態を詳解したが、本明細書は、単なる例証であり制限的なものではない。本明細書を概観すれば、本開示の多くの変形形態が当業者には明らかとなるであろう。
別段の定義がない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本明細書が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
定義
本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈による明確な別段の規定がない限り、複数の指示対象を含む。
本明細書において使用される場合、「薬剤」、「生物活性剤」、または「第２の活性剤」という用語は、生物学的、薬学的、または化学的な化合物もしくは他の部分を指す。非限定的な例としては、単純もしくは複雑な有機または無機の分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、あるいは化学療法用化合物、及びそれらの代謝物が挙げられる。様々なコア構造に基づいて、様々な化合物、例えば、小分子及びオリゴマー（例えば、オリゴペプチド及びオリゴヌクレオチド）、ならびに合成有機化合物を合成することができる。加えて、様々な天然源、例えば植物または動物の抽出物などが、活性化合物をもたらすことができる。本開示の薬剤の構造的性質に関する制限が存在しないことは、当業者であれば容易に認識することができる。
本明細書において使用される場合、「拮抗薬」及び「阻害剤」という用語は互換的に使用され、例えば標的タンパク質またはポリペプチドの活性もしくは発現を阻害することによって標的タンパク質またはポリペプチドの生物学的機能を阻害する能力を有する、化合物または薬剤を指す。したがって、「拮抗薬」及び「阻害剤」という用語は、標的タンパク質またはポリペプチドの生物学的役割との関連で定義される。本明細書におけるいくつかの拮抗薬は、標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）が、標的タンパク質またはポリペプチドの生物活性を、その標的タンパク質またはポリペプチドのシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することによって阻害する化合物もまた、この定義に明確に含まれる。拮抗薬によって阻害される生物活性の非限定的な例としては、腫瘍の発達、成長、もしくは蔓延、または自己免疫疾患において顕在化する望まれない免疫応答に関連するものが挙げられる。
本明細書において使用される場合、「抗がん剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学療法剤」という用語は、腫瘍性状態の治療に有用な任意の薬剤を指す。抗がん剤の１つのクラスは、化学療法剤を含む。「化学療法」とは、１つ以上の化学療法薬及び／または他の薬剤を、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、頬側、もしくは吸入、または坐薬の形態を含む様々な方法によって、がん患者に投与することを意味する。
本明細書において使用される場合、「細胞増殖」という用語は、細胞分裂の結果として細胞数が変化する現象を指す。この用語には、増殖性シグナルと一致して細胞形態が変化する（例えば、サイズが増加する）細胞成長も包含される。
本明細書において使用される場合、本開示の化合物の「投与」には、本明細書に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは他の薬学的に許容される誘導体を、本明細書に詳解される任意の好適な製剤または投与経路を使用して、対象に送達することが包含される。
本明細書において使用される場合、「共投与」、「と組み合わせて投与される」という用語、及びそれらの文法上の等価物は、２つ以上の薬剤を両方の薬剤及び／またはそれらの代謝物が同時に対象内に存在するように対象に投与することを包含する。共投与は、別々の組成物での同時投与、別々の組成物での異なる時点における投与、または中に両方の薬剤が存在する組成物での投与を含む。
本明細書において使用される場合、「有効量」または「治療有効量」という用語は、以下に例証されるように、疾患の治療を含むがこれに限定されない目的の用途を達成するのに十分である、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物の量を指す。いくつかの実施形態において、この量は、がん細胞の成長もしくは拡散、腫瘍のサイズもしくは数、またはがんのレベル、ステージ、進行、もしくは重症度の他の基準の、検出可能な殺傷または阻害に有効なものである。治療有効量は、当業者によって容易に決定され得る、目的の用途、または治療される対象及び病態、例えば、対象の体重及び年齢、病態の重症度、投与様式などに応じて異なり得る。この用語は、標的細胞における特定の応答、例えば細胞遊走の低減を誘導する用量にも当てはまる。具体的な用量は、例えば、選定された特定の化合物、対象の種及び対象の年齢／既存の健康状態または健康状態に関するリスク、従われるべき投薬レジメン、疾患の重症度、それが他の薬剤と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織、ならびにそれが担持される物理的な送達系に応じて異なる。
本明細書において使用される場合、「治療」、「治療すること」、「緩和すること」、「管理すること」、及び「寛解させること」という用語は互換的に使用され、治療的利益及び／または予防的利益を含むがこれらに限定されない有益な結果または所望の結果を得るための手法を指す。治療的利益とは、治療される基礎疾患の根絶または寛解を意味する。また、治療的利益は、患者が依然として基礎疾患を患い得るにもかかわらず患者において改善が観察されるような、基礎疾患に関連する生理学的症状のうちの１つ以上の根絶または寛解をもって達成される。予防的利益の場合、薬学的化合物及び／または組成物は、特定の疾患を発症するリスクがある患者、または疾患の生理学的症状のうちの１つ以上を報告する患者に、たとえこの疾患の診断がなされていない場合があっても投与されてよい。
本明細書において使用される場合、「治療効果」という用語は、本明細書に記載される治療的利益及び／または予防的利益を指す。予防効果は、疾患もしくは状態の出現の遅延または排除、疾患もしくは状態の症状の発症の遅延または排除、疾患もしくは状態の進行の減速、停止、または逆転、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む。
本明細書において使用される場合、「シグナル伝達」という用語は、細胞内応答を誘発するように刺激性または阻害性のシグナルが細胞内に伝達されるプロセスを指す。シグナル伝達経路の「調節因子」とは、同じ特定のシグナル伝達経路にマッピングされた１つ以上の細胞タンパク質の活性を調節する化合物を指す。調節因子は、シグナル伝達分子の活性を増補するか（作動薬）、または抑制する（拮抗薬）ことができる。
本明細書において使用される場合、生物活性剤に適用される「選択的阻害」または「選択的に阻害する」という用語は、標的との直接的または間接的な相互作用を介して標的のシグナル伝達活性をオフターゲットのシグナル伝達活性と比較して選択的に低減させる薬剤の能力を指す。例えば、野生型ＥＧＦＲと比べてエクソン２０変異ＥＧＦＲを選択的に阻害する化合物は、野生型ＥＧＦＲアイソフォームに対する化合物の活性と比べて少なくとも約２倍（例えば、少なくとも約３倍、約５倍、約１０倍、約２０倍、約５０倍、または約１００倍）の変異ＥＧＦに対する活性を有する。
本明細書において使用される場合、「放射線療法」という用語は、施術者に既知の日常的な方法及び組成物を使用して、例えばアルファ粒子放出放射性核種（例えば、アクチニウム及びトリウム放射性核種）、低線エネルギー付与（ＬＥＴ）放射線放出体（すなわちベータ放出体）、転換電子放出体（例えば、ストロンチウム８９及びサマリウム１５３−ＥＤＴＭＰ）、または、限定されないがＸ線、ガンマ線、及び中性子を含む高エネルギー放射線などを含むがこれらに限定されない放射線放出体に、患者を曝露することを意味する。
本明細書において使用される場合、投与が想定される「対象」という用語は、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、幼児、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））、及び／または他の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び／またはイヌなどの商業的関連性のある哺乳動物を含む哺乳動物；ならびに／またはニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、及び／またはシチメンチョウなどの商業的関連性のある鳥類を含む鳥類を含むが、これらに限定されない。
本明細書において使用される場合、「インビボ」という用語は、対象の体内で起こる事象を指す。インビボには、ラット、マウス、モルモットなどの齧歯類において起こる事象も含まれる。
本明細書において使用される場合、「インビトロ」という用語は、対象の体外で起こる事象を指す。例えば、インビトロアッセイは、対象の体外で行われるあらゆるアッセイを包含する。インビトロアッセイは、生細胞か死細胞かを問わず細胞が用いられる細胞ベースのアッセイを包含する。インビトロアッセイは、無傷細胞が用いられない無細胞アッセイも包含する。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される誘導体」という用語は、対象に投与されると、本明細書に別途記載される化合物またはその代謝物もしくは残基（ＭＷ約３００超）を（直接的または間接的に）提供することのできる、任意の薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、またはかかるエステルの塩、かかる化合物の塩、または任意の他の付加体もしくは誘導体を指す。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容されるエステル」という用語は、インビボで加水分解するエステルを指し、ヒトの体内で容易に崩壊して親化合物またはその塩を残すものを含む。そのようなエステルは、本明細書に定義されるプロドラッグとして作用することができる。薬学的に許容されるエステルとしては、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルフィン酸、スルホン酸、及びボロン酸を含むがこれらに限定されない酸性基のアルキルエステル、アルケニルエステル、アルキニルエステル、アリールエステル、アラルキルエステル、及びシクロアルキルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。エステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル、及びエチルコハク酸エステルが挙げられる。これらのエステルは、親化合物のヒドロキシまたはカルボン酸基と形成され得る。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容されるエノールエーテル」という用語は、式−Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びシクロアルキルから選択され得る）の誘導体を含むが、これに限定されない。薬学的に許容されるエノールエステルとしては、式−Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びシクロアルキルから選択され得る）の誘導体が挙げられるが、これに限定されない。
本明細書において使用される場合、本開示の化合物の「薬学的に許容される形態」としては、本開示の化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、「薬学的に許容される形態」としては、本開示の化合物の薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、「薬学的に許容される形態」としては、本開示の化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、薬学的に許容される形態は、薬学的に許容される塩である。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などを伴わずに対象の組織と接触させて使用するのに好適であり、かつ合理的な利益／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容される塩をＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１−１９に詳細に記載している。本明細書に提供される化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機及び有機の酸ならびに塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容される無毒の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸、あるいはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコへプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。いくつかの実施形態において、塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
塩は、本開示の化合物の単離及び精製中にインサイツで、または別々に、例えば親化合物の遊離塩基もしくは遊離酸をそれぞれ好適な塩基もしくは酸と反応させることによって、調製することができる。適切な塩基から誘導される薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４の塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、及びアリールスルホネートなどの対イオンを使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩から選定することができる。
特定の実施形態において、薬学的に許容される形態は、「溶媒和化合物」（例えば、水和物）である。本明細書において使用される場合、「溶媒和化合物」という用語は、非共有結合性の分子間力によって結合している、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒をさらに含む化合物を指す。溶媒和化合物は、本開示の化合物のものであっても、その薬学的に許容される塩であってもよい。溶媒が水である場合、溶媒和化合物は「水和物」である。薬学的に許容される溶媒和化合物及び水和物は、例えば、１個〜約１００個、または１個〜約１０個、または１個〜約２個、約３個、もしくは約４個の溶媒分子あるいは水分子を含み得る複合体である。本明細書で使用される「化合物」という用語が、その化合物及びその化合物の溶媒和化合物、ならびにそれらの混合物を包含することは理解されよう。
特定の実施形態において、薬学的に許容される形態は、プロドラッグである。本明細書において使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、本開示の化合物またはその化合物の薬学的に許容される形態をもたらすようにインビボで転換される化合物を指す。プロドラッグは、対象に投与されるときは不活性であり得るが、例えば、インビボで加水分解（例えば血液中での加水分解）によって活性化合物に変換される。特定の場合において、プロドラッグは、親化合物と比べて向上した物理特性及び／または送達特性を有する。プロドラッグは、対象に投与されると化合物の生体利用能を（例えば、経口投与後の血液中への吸収を向上させることによって）増加させるか、または、目的の生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への送達を親化合物と比べて向上させることができる。例示的なプロドラッグは、親化合物と比べて水溶性または腸膜を通した能動輸送が向上した、本開示の化合物の誘導体を含む。
プロドラッグ化合物は、多くの場合、哺乳類生物において溶解性、組織適合性、または遅延放出の利点を提示する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照されたい。プロドラッグの詳解は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供されており、これらは両方とも、参照により全体が本明細書に援用される。プロドラッグの例示的な利点としては、限定されないが、生理的ｐＨにおける非経口投与において親化合物と比較して向上した水溶性といったその物理特性、または、それが消化管からの吸収を向上させ得ること、または、それが長期保存の際の薬物安定性を向上させ得ることを挙げることができる。
「プロドラッグ」という用語はまた、かかるプロドラッグが対象に投与されると活性化合物をインビボで放出する、あらゆる共有結合した担体を含むよう意図される。本明細書に記載される活性化合物のプロドラッグは、修飾が日常的な操作またはインビボのいずれかで開裂されて親活性化合物となるような方法で、活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグは、ヒドロキシ基、アミノ基、またはメルカプト基が、活性化合物のプロドラッグが対象に投与されると開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基、または遊離メルカプト基を形成する任意の基に結合している、化合物を含む。プロドラッグの例としては、活性化合物中のアルコールのアセテート誘導体、ホルメート誘導体、及びベンゾエート誘導体、またはアミン官能基のアセトアミド誘導体、ホルムアミド誘導体、及びベンズアミド誘導体などが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、または−ＯＮＯ２部分を含む化合物が挙げられる。プロドラッグは、典型的には、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，１７２−１７８，９４９−９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ Ｅ．Ｗｏｌｆｆ ｅｄ．，５ｔｈ ｅｄ．，１９９５）、及びＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｅｄ．，Ｅｌｓｅｌｖｉｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５）に記載されるものなどの周知の方法を使用して調製することができる。
例えば、本開示の化合物またはその化合物の薬学的に許容される形態がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、例えば（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−１２）アルカノイルオキシメチル、４個〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３個〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４個〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノ）メチル、４個〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−２）アルキルアミノ（Ｃ２−３）アルキル（例えば［３−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−２）アルキル、及びピペリジノ、ピロリジノ、またはモルホリノ（Ｃ２−３）アルキルなどの基に置き換えることによって形成される、薬学的に許容されるエステルを含むことができる。
同様に、本開示の化合物またはその化合物の薬学的に許容される形態がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、例えば（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル、及びα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基に置き換えることによって形成することができ、ここで各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２、またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシ基の除去から生じるラジカル）から選択される。
本開示の化合物またはその化合物の薬学的に許容される形態がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、アミン基内の水素原子を、例えばＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（式中、Ｒ及びＲ’は、各々独立して、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ベンジル、天然α−アミノアシル、または天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシルから選択される）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、またはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１−６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、またはモノ−Ｎもしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノアルキルである）、及び−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎもしくはジ−Ｎ−（Ｃ１６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、またはピロリジン−１−イルである）などの基に置き換えることによって形成することができる。
特定の実施形態において、薬学的に許容される形態は、異性体である。「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、空間における原子の配置され方のみが異なる異性体である。本明細書において使用される場合、「異性体」という用語は、ありとあらゆる幾何異性体及び立体異性体を含む。例えば、「異性体」は、Ｅ異性体及びＺ異性体とも呼ばれる幾何学的な二重結合のシス異性体及びトランス異性体；Ｒ鏡像異性体及びＳ鏡像異性体；ジアステレオマー、（ｄ）異性体及び（ｌ）異性体、それらのラセミ混合物；ならびに本開示の範囲内に含まれるそれらの他の混合物を含む。
幾何異性体は、本明細書に記載されるように単結合、二重結合、または三重結合であり得る結合を表す記号「−−−−−」で表され得る。本明細書では、炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配置または炭素環の周りの置換基の配置から生じる様々な幾何異性体及びそれらの混合物が提供される。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」構成にあるものとして示され、ここで「Ｚ」及び「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。別段の指定がない限り、二重結合を示す構造は、「Ｅ」と「Ｚ」との両方の異性体を包含する。
炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、代替的に、「シス」または「トランス」と称される場合があり、ここで「シス」は、二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環の周りの置換基の配置もまた、「シス」または「トランス」と示され得る。「シス」という用語は、環の平面の同じ側にある置換基を表し、「トランス」という用語は、環の平面の反対側にある置換基を表す。環の平面の同じ側と反対側との両方に置換基が配されている化合物の混合物は、「シス／トランス」と示される。
本明細書において使用される場合、「鏡像異性体」という用語は、重ね合わせることのできない互いの鏡像である一対の立体異性体を指す。任意の割合における一対の鏡像異性体の混合物は、「ラセミ」混合物として知られる場合がある。該当する場合、「（±）」という用語がラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−ＰｒｅｌｏｇのＲ−Ｓ方式に従って指定される。化合物が鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって指定され得る。絶対配置が未知である分解された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長において直線偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）と示され得る。本明細書に記載される化合物のうち特定のものは、１つ以上の不斉中心を含有し、したがって、各不斉原子における絶対立体化学の観点から（Ｒ）または（Ｓ）と定義され得る、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じさせる。本書の化学的要素、薬学的組成物、及び方法は、ラセミ混合物、光学的に実質的に純粋な形態、及び中間体混合物を含め、そのような可能性のある異性体の全てを含むよう意図される。光学的に活性な（Ｒ）異性体及び（Ｓ）異性体は、例えば、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来の技術を使用して分解することができる。
組成物の「鏡像体過剰率」または「鏡像体過剰率％」は、以下に示される式を使用して計算することができる。以下に示される例において、組成物は、一方の鏡像異性体、例えばＳ鏡像異性体を９０％、そして他方の鏡像異性体、例えばＲ鏡像異性体を１０％含有する。
ｅｅ＝（９０−１０）／１００＝８０％
したがって、一方の鏡像異性体を９０％、そして他方の鏡像異性体を１０％含有する組成物は、８０％の鏡像体過剰率を有すると言われる。本明細書に記載されるいくつかの組成物は、少なくとも約５０％、約７５％、約９０％、約９５％、または約９９％の鏡像体過剰率のＳ鏡像異性体を含有する。言い換えると、これらの組成物は、Ｒ鏡像異性体を超える鏡像体過剰率のＳ鏡像異性体を含有する。他の実施形態では、本明細書に記載されるいくつかの組成物は、少なくとも約５０％、約７５％、約９０％、約９５％、または約９９％の鏡像体過剰率のＲ鏡像異性体を含有する。言い換えると、これらの組成物は、Ｓ鏡像異性体を超える鏡像体過剰率のＲ鏡像異性体を含有する。
例として、異性体／鏡像異性体は、いくつかの実施形態において、対応する鏡像異性体を実質的に含まずに提供されてもよく、また、本明細書において互換的に使用される「光学的に濃縮した」、「鏡像異性的に濃縮した」、「鏡像異性的に純粋な」、及び「非ラセミの」と称される場合もある。これらの用語は、１つの鏡像異性体の重量パーセントが、ラセミ組成物の対照混合物中のその１つの鏡像異性体の量よりも高い（例えば、重量により１：１超の）組成物を指す。例えば、Ｓ鏡像異性体の鏡像異性的に濃縮した調製物とは、Ｒ鏡像異性体に対して約５０重量％超、例えば少なくとも約７５重量％、さらには例えば少なくとも約８０重量％のＳ鏡像異性体を有する化合物の調製物を意味する。いくつかの実施形態において、濃縮は、約８０重量％よりも大幅に高く、「実質的に鏡像異性的に濃縮した」、「実質的に鏡像異性的に純粋な」、または「実質的に非ラセミの」調製物をもたらす場合があり、これらの用語は、１つの鏡像異性体を他の鏡像異性体に対して少なくとも約８５重量％、例えば少なくとも約９０重量％、さらには例えば少なくとも約９５重量％有する組成物の調製物を指す。特定の実施形態において、本明細書に提供される化合物は、少なくとも約９０重量％の１つの鏡像異性体から構成されていてもよい。他の実施形態では、本化合物は、少なくとも約９５重量％、約９８重量％、または約９９重量％の１つの鏡像異性体から構成されていてもよい。
いくつかの実施形態において、本化合物は、（Ｓ）異性体と（Ｒ）異性体とのラセミ混合物である。他の実施形態では、混合物の個々の化合物が主に（Ｓ）異性体または（Ｒ）異性体の構成で存在する化合物の混合物が、本明細書に提供される。例えば、化合物混合物は、約５５％超、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、またはそれよりも多くの（Ｓ）鏡像体過剰率を有する。他の実施形態では、化合物混合物は、約５５％超〜約９９．５％、約６０％超〜約９９．５％、約６５％超〜約９９．５％、約７０％超〜約９９．５％、約７５％超〜約９９．５％、約８０％超〜約９９．５％、約８５％超〜約９９．５％、約９０％超〜約９９．５％、約９５％超〜約９９．５％、約９６％超〜約９９．５％、約９７％超〜約９９．５％、約９８％超〜約９９．５％超、約９９％超〜約９９．５％、またはそれよりも多くの（Ｓ）鏡像体過剰率を有する。他の実施形態では、化合物混合物は、約５５％超、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、またはそれよりも多くの（Ｒ）鏡像異性体純度を有する。いくつかの他の実施形態では、化合物混合物は、約５５％超〜約９９．５％、約６０％超〜約９９．５％、約６５％超〜約９９．５％、約７０％超〜約９９．５％、約７５％超〜約９９．５％、約８０％超〜約９９．５％、約８５％超〜約９９．５％、約９０％超〜約９９．５％、約９５％超〜約９９．５％、約９６％超〜約９９．５％、約９７％超〜約９９．５％、約９８％超〜約９９．５％超、約９９％超〜約９９．５％、またはそれよりも多くの（Ｒ）鏡像体過剰率を有する。
他の実施形態では、化合物混合物は、立体化学的配向すなわち（Ｓ）異性体または（Ｒ）異性体を除いては、同一の化学的要素を含有する。例えば、本明細書に開示される化合物が−ＣＨ（Ｒ）−単位を有し、Ｒが水素でない場合、−ＣＨ（Ｒ）−は、同一の化学的要素の各々について（Ｓ）または（Ｒ）の立体化学的配向にある。いくつかの実施形態において、同一の化学的要素の混合物は、（Ｓ）異性体と（Ｒ）異性体とのラセミ混合物である。別の実施形態では、（立体化学的配向を除いて）同一の化学的要素の混合物は、主に（Ｓ）異性体または主に（Ｒ）異性体を含有する。例えば、同一の化学的要素の混合物中の（Ｓ）異性体は、（Ｒ）異性体に対して約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、またはそれよりも多くで存在する。いくつかの実施形態において、同一の化学的要素の混合物中の（Ｓ）異性体は、約５５％超〜約９９．５％、約６０％超〜約９９．５％、約６５％超〜約９９．５％、約７０％超〜約９９．５％、約７５％超〜約９９．５％、約８０％超〜約９９．５％、約８５％超〜約９９．５％、約９０％超〜約９９．５％、約９５％超〜約９９．５％、約９６％超〜約９９．５％、約９７％超〜約９９．５％、約９８％超〜約９９．５％超、約９９％超〜約９９．５％、またはそれよりも多くの（Ｓ）鏡像体過剰率で存在する。
別の実施形態では、（立体化学的配向を除いて）同一の化学的要素の混合物中の（Ｒ）異性体は、（Ｓ）異性体に対して約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、またはそれよりも多くで存在する。いくつかの実施形態において、（立体化学的配向を除いて）同一の化学的要素の混合物中の（Ｒ）異性体は、約５５％超〜約９９．５％、約６０％超〜約９９．５％、約６５％超〜約９９．５％、約７０％超〜約９９．５％、約７５％超〜約９９．５％、約８０％超〜約９９．５％、約８５％超〜約９９．５％、約９０％超〜約９９．５％、約９５％超〜約９９．５％、約９６％超〜約９９．５％、約９７％超〜約９９．５％、約９８％超〜約９９．５％超、約９９％超〜約９９．５％、またはそれよりも多くの（Ｒ）−鏡像体過剰率で存在する。
鏡像異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、キラル塩の形成及び結晶化を含む当業者に既知の任意の方法によってラセミ混合物から単離されてもよく、または不斉合成によって調製されてもよい。例えば、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、及びＴａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．ＥｌＭ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，Ｉｎｄ．１９７２）を参照されたい。
光学異性体は、例えば、光学活性な酸または塩基での処理による、ジアステレオ異性体塩の形成による、従来のプロセスに従うラセミ混合物の分解によって、得ることができる。適切な酸の例としては、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及びカンファースルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。ジアステレオ異性体の混合物を結晶化させ、続いてこれらの塩から光学活性塩基を遊離させることによる分離により、異性体の分離が得られる。別の方法は、本開示の化合物を、活性型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアン酸と反応させることによる、共有結合性ジアステレオ異性体分子の合成を伴う。合成されたジアステレオ異性体を、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、または昇華などの従来の手段によって分離し、次に加水分解して、鏡像異性的に濃縮した化合物を生み出すことができる。光学活性化合物は、活性出発材料を使用することによって得ることもできる。いくつかの実施形態において、これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル、または塩の形態であり得る。
特定の実施形態において、薬学的に許容される形態は、互変異性体である。本明細書において使用される場合、「互変異性体」という用語は、水素原子の少なくとも１回のホルマール移動と結合価の少なくとも１の変化（例えば、単結合から二重結合、三重結合から単結合、またはその逆も同様）とから生じる２つ以上の相互転換可能な化合物を含む、異性体の種類を指す。「互変異性化」は、酸−塩基化学のサブセットと見なされるプロトロピックまたはプロトン移動性の互変異性化を含む。「プロトロピック互変異性化」または「プロトン移動互変異性化」は、結合次数の変化が付随するプロトンの移動を伴う。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒、及びｐＨを含むいくつかの要因に左右される。互変異性化が（例えば、溶液中で）可能である場合、互変異性体の化学平衡に達することができる。互変異性化（すなわち、互変異性体対をもたらす反応）は、酸または塩基によって触媒される場合もあり、外部物質の作用または存在なしに起こる場合もある。例示的な互変異性化としては、ケトからエノール、アミドからイミド、ラクタムからラクチム、エナミンからイミン、そしてエナミンから（異なる）エナミンへの互変異性化が挙げられるが、これらに限定されない。ケト−エノール互変異性化の特定例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オン互変異性体との相互転換である。互変異性化の別の例は、フェノール−ケト互変異性化である。フェノール−ケト互変異性化の特定例は、ピリジン−４−オールとピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体との相互転換である。
別段の記載がない限り、本明細書に示される構造は、１個以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物も含むよう意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃ濃縮炭素もしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置き換えを除いては本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
本開示はまた、１個以上の原子が、通常自然界に見出される原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いては、本明細書に詳述されるものと同一の化合物である「同位体標識誘導体」である、薬学的に許容される形態を包含する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。特定の同位体標識した本開示の化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識（すなわち３Ｈ）及び炭素１４（すなわち１４Ｃ）同位体では、調製し易さ及び検出性が見込まれ得る。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体で置換することにより、代謝安定性の増加（例えば、インビボ半減期の延長または必要な投与量の低減）からもたらされる特定の治療上の利点を得ることができる。同位体標識した本開示の化合物は、概して、同位体標識していない試薬の代わりに同位体標識した試薬を用いることによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物を構成する原子のうちの１個以上に不自然な割合の原子同位体を含有してもよい化合物が、本明細書に提供される。本明細書に開示される化合物の同位体変形形態は全て、放射活性であろうとなかろうと、本開示の範囲内に包含される。いくつかの実施形態において、放射標識化合物は、化合物の代謝及び／または組織分布を研究するため、あるいは、代謝の速度もしくは経路、または生体機能の他の態様を変更するために有用である。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含む。薬学的に許容される担体または賦形剤は、治療量の本化合物を送達するのに十分な用量で投与されたときに、本開示の化合物の薬理活性を損なわず、かつ無毒である。薬学的に活性な物質にそのような媒体及び薬剤を使用することは、当該技術分野で周知である。いずれかの従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除いて、本明細書に開示される治療用組成物におけるその使用が想定される。薬学的に許容される担体及び賦形剤の非限定的な例としては、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖類；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなど；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び坐薬ワックス；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油などの油類；ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの無毒な適合性滑沢剤；着色剤；放出剤；コーティング剤；甘味剤、香味剤、及び芳香剤；防腐剤；抗酸化剤；イオン交換体；アルミナ；ステアリン酸アルミニウム；レシチン；ｄ−アトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートなどの自己乳化性薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）；薬学的剤形で使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎｓまたは他の同様のポリマー送達マトリックスなど；ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質；グリシン；ソルビン酸；ソルビン酸カリウム；飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物；プロタミン硫酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、及び亜鉛塩などの水、塩、または電解液；コロイド状シリカ；三ケイ酸マグネシウム；ポリビニルピロリドン；セルロース系物質；ポリアクリレート；ワックス；ならびにポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマーが挙げられる。α、β、及びγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または２及び３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾誘導体、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載される化合物の送達を向上させるために使用することができる。
特定の官能基及び化学用語の定義を、以下により詳細に記載する。化学元素は、ＣＡＳ版の「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ」第７５版の表紙裏の元素周期表に従って特定され、特定の官能基は、概して、該文書に記載の通りに定義される。さらに、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能部分及び反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｎｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
値の範囲が記載される場合、その範囲内の各値及び部分的範囲を包含するよう意図される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、及びＣ５−６アルキルを包含するよう意図される。
本明細書において使用される場合、「アルキル」という用語は、炭素原子及び水素原子のみから成り、不飽和を含有せず、１個〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ１−１０アルキル）を指す。本明細書に記載される場合は必ず、「１〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１個〜１０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などと続いて最大１０個の炭素原子から成り得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が示されない場合の「アルキル」という用語の事例も対象とする。いくつかの実施形態において、「アルキル」は、Ｃ１−６アルキル基であり得る。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜１０個、１個〜８個、１個〜６個、または１個〜３個の炭素原子を有する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、限定されないが、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、及び−ｎ−ヘキシルが挙げられ、一方で、飽和分岐鎖アルキルとしては、限定されないが、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチルなどが挙げられる。アルキルは、単結合によって親分子に結合している。本明細書に別段の記載がない限り、アルキル基は、任意選択的に、独立して以下を含む置換基のうちの１つ以上により置換されている：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に定義されるように置換されていてもよい）。非限定的な実施形態において、置換アルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、ベンジル、及びフェネチルから選択することができる。
本明細書において使用される場合、「パーハロアルキル」という用語は、水素原子の全てが、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選択されるハロゲンに置き換えられているアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、水素原子の全ては各々、フルオロに置き換えられる。いくつかの実施形態において、水素原子の全ては各々、クロロに置き換えられる。パーハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌなどが挙げられる。
本明細書において使用される場合、「アルキル−シクロアルキル」という用語は、−（アルキル）シクロアルキルラジカルを指し、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、本明細書に開示される通りであり、任意選択的に、それぞれアルキル及びシクロアルキルの好適な置換基として記載される置換基のうちの１つ以上によって置換されている。「アルキル−シクロアルキル」は、アルキル基を介して親分子構造に結合している。「アルケニル−シクロアルキル」及び「アルキニル−シクロアルキル」という用語は、「アルキルシクロアルキル」の上記の説明とよく似て、「アルキル」という用語がそれぞれ「アルケニル」または「アルキニル」に置き換えられたものであり、「アルケニル」または「アルキニル」は本明細書に記載の通りである。
本明細書において使用される場合、「アルキル−アリール」という用語は、−（アルキル）アリールラジカルを指し、ここで、アリール及びアルキルは、本明細書に開示される通りであり、任意選択的に、それぞれアリール及びアルキルの好適な置換基として記載される置換基のうちの１つ以上によって置換されている。「アルキルアリール」は、アルキル基を介して親分子構造に結合している。「−（アルケニル）アリール」及び「−（アルキニル）アリール」という用語は、「−（アルキル）アリール」の上記の説明とよく似て、「アルキル」という用語がそれぞれ「アルケニル」または「アルキニル」に置き換えられたものであり、「アルケニル」または「アルキニル」は本明細書に記載の通りである。
本明細書において使用される場合、「アルキル−ヘテロアリール」という用語は、−（アルキル）ヘテロアリールラジカルを指し、ここで、ヘテロアリール及びアルキルは、本明細書に開示される通りであり、任意選択的に、それぞれヘテロアリール及びアルキルの好適な置換基として記載される置換基のうちの１つ以上によって置換されている。「アルキルヘテロアリール」は、アルキル基を介して親分子構造に結合している。「−（アルケニル）ヘテロアリール」及び「−（アルキニル）ヘテロアリール」という用語は、「（アルキル）ヘテロアリール」の上記の説明とよく似て、「アルキル」という用語がそれぞれ「アルケニル」または「アルキニル」に置き換えられたものであり、「アルケニル」または「アルキニル」は本明細書に記載の通りである。
本明細書において使用される場合、「アルキル−ヘテロシクリル」という用語は、−（アルキル）ヘテロシクリルラジカルを指し、ここで、アルキル及びヘテロシクリルは、本明細書に開示される通りであり、任意選択的に、それぞれヘテロシクリル及びアルキルの好適な置換基として記載される置換基のうちの１つ以上によって置換されている。「アルキル−ヘテロシクリル」は、アルキル基を介して親分子構造に結合している。「−（アルケニル）ヘテロシクリル」及び「−（アルキニル）ヘテロシクリル」という用語は、「−（アルキル）ヘテロシクリル」の上記の説明とよく似て、「アルキル」という用語がそれぞれ「アルケニル」または「アルキニル」に置き換えられたものであり、「アルケニル」または「アルキニル」は本明細書に記載の通りである。
本明細書において使用される場合、「アルケニル」という用語は、炭素原子及び水素原子のみから成り、少なくとも１つの二重結合を含有し、かつ２個〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル基（すなわち、Ｃ２−１０アルケニル）を指す。本明細書に記載される場合は必ず、「２〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「２個〜１０個の炭素原子」は、アルケニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子などと続いて最大１０個の炭素原子から成り得ることを意味する。特定の実施形態において、アルケニルは、２個〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは、２個〜６個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２−６アルケニル）。アルケニルは、単結合によって親分子構造に結合したもの、例えば、エテニル（すなわちビニル）、プロパ−１−エニル（すなわちアリル）、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどである。１つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部にある場合（例えば２−ブテニルにおけるもの）も末端にある場合（例えば１−ブテニルにおけるもの）もある。Ｃ２−４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、２−メチルプロパ−２−エニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２−６アルケニル基の例としては、前述のＣ２−４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）、２，３−ジメチル−２−ブテニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルの追加の例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。本明細書に別段の記載がない限り、アルケニル基は、任意選択的に、独立して以下を含む１つ以上の置換基により置換されていてもよい：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に定義されるように置換されていてもよい）。
本明細書において使用される場合、「アルキニル」という用語は、炭素原子及び水素原子のみから成り、少なくとも１つの三重結合を含有し、２個〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル基（すなわち、Ｃ２−１０アルキニル）を指す。本明細書に記載される場合は必ず、「２〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「２個〜１０個の炭素原子」は、アルキニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子などと続いて最大１０個の炭素原子から成り得ることを意味する。特定の実施形態において、アルキニルは、２個〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは、２個〜６個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ２−６アルキニル）。アルキニルは、単結合によって親分子に結合したもの、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、３−メチル−４−ペンテニル、ヘキシニルなどである。本明細書に別段の記載がない限り、アルキニル基は、任意選択的に、独立して以下を含む１つ以上の置換基により置換されていてもよい：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に定義されるように置換されていてもよい）。
本明細書において使用される場合、「アルコキシ」という用語は、酸素を介して親分子構造に結合した、直鎖、分岐鎖、飽和環状構成、及びそれらの組み合わせの１個〜１０個の炭素原子を含む、−Ｏ−アルキル基を指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。「低級アルコキシ」とは、１個〜６個の炭素を含有するアルコキシ基を指す。いくつかの実施形態において、Ｃ１−４アルコキシは、１個〜４個の炭素原子の直鎖アルキルと分岐鎖アルキルとの両方を包含するアルコキシ基である。本明細書に別段の記載がない限り、アルコキシ基は、任意選択的に、独立して以下を含む１つ以上の置換基により置換されていてもよい：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に定義されるように置換されていてもよい）。「アルケンオキシ」及び「アルキンオキシ」という用語は、「アルコキシ」の上記の説明とよく似て、「アルコ（ａｌｋ）」という接頭辞がそれぞれ「アルケン」または「アルキン」に置き換えられたものであり、親の「アルケニル」または「アルキニル」という用語は本明細書に記載の通りである。
本明細書において使用される場合、「アルコキシカルボニル」という用語は、１個〜１０個の炭素原子を有するカルボニル炭素を介して親分子構造に結合した、式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−の基を指す。したがって、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニルリンカーに結合した、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基である。Ｃ１−６の表示は、原子の数にカルボニル炭素を含まない。「低級アルコキシカルボニル」とは、アルコキシ基のアルキル部分が低級アルキル基であるアルコキシカルボニル基を指す。いくつかの実施形態において、Ｃ１−４アルコキシは、１個〜４個の炭素原子の直鎖アルコキシ基と分岐鎖アルコキシ基との両方を包含するアルコキシ基である。本明細書に別段の記載がない限り、アルコキシカルボニル基は、任意選択的に、独立して以下を含む１つ以上の置換基により置換されていてもよい：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に定義されるように置換されていてもよい）。「アルケンオキシカルボニル」及び「アルキンオキシカルボニル」という用語は、「アルコキシカルボニル」の上記の説明とよく似て、「アルコ（ａｌｋ）」という接頭辞がそれぞれ「アルケン」または「アルキン」に置き換えられたものであり、親の「アルケニル」または「アルキニル」という用語は本明細書に記載の通りである。
本明細書において使用される場合、「アシル」という用語は、限定されないが例えば（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（アルケニル）−Ｃ（Ｏ）−、（アルキニル）−Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、及び（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−などのＲ−Ｃ（Ｏ）−基を指し、この基は、カルボニル官能基を介して親分子構造に結合している。いくつかの実施形態において、これは、アシルのカルボニル炭素に加え、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロヘキシル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル部分の鎖原子もしくは環原子の総数に言及する、Ｃ１−１０アシルラジカルである。例えば、Ｃ４−アシルは、カルボニルに加え、３つの他の環原子または鎖原子を有する。Ｒラジカルがヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環または鎖原子は、鎖原子または環原子の総数に寄与する。本明細書に別段の記載がない限り、アシルオキシ基の「Ｒ」は、任意選択的に、独立して以下を含む１つ以上の置換基により置換されていてもよい：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に定義されるように置換されていてもよい）。
本明細書において使用される場合、「アシルオキシ」という用語は、Ｒ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ラジカルを指し、式中、「Ｒ」は、本明細書に記載される通りであるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、シクロヘキシル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり得る。アシルオキシ基は、酸素官能基を介して親分子構造に結合している。いくつかの実施形態において、アシルオキシ基は、アシルのカルボニル炭素に加え、アシルオキシ基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロヘキシル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル部分の鎖原子もしくは環原子の総数に言及する、Ｃ１−４アシルオキシラジカルであり、すなわち、Ｃ４−アシルオキシは、カルボニルに加え、３つの他の環原子または鎖原子を有する。Ｒラジカルがヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環または鎖原子は、鎖原子または環原子の総数に寄与する。本明細書に別段の記載がない限り、アシルオキシ基の「Ｒ」は、任意選択的に、独立して以下を含む１つ以上の置換基により置換されていてもよい：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に定義されるように置換されていてもよい）。
本明細書において使用される場合、「アミノ」または「アミン」という用語は、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｂ−、または−ＲｂＮ（Ｒｂ）Ｒｂ−ラジカル基を指し、ここで、各Ｒｂは、本明細書に別段の記載がない限り、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）、またはヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に記載の通りにそれ自体が置換されていてもよい。−Ｎ（Ｒｂ）２基が水素以外の２つのＲｂを有する場合、それらは、窒素原子と合わさって、３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成することができる。例えば、−Ｎ（Ｒｂ）は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むが、それらに限定されないよう意図される。本明細書に別段の記載がない限り、アミノ基は、任意選択的に、独立して以下を含む１つ以上の置換基により置換されていてもよい：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に定義されるように置換されていてもよい）。
本明細書において使用される場合、「アミン」及び「アミノ」という用語は、−Ｎ＋（Ｈ）（Ｒａ）Ｏ−基、及び−Ｎ＋（Ｒａ）（Ｒａ）Ｏ−基（Ｒａは上記の通り）のＮ−オキシドも指し、ここでＮ−オキシドは、Ｎ原子を介して親分子構造に結合している。Ｎ−オキシドは、対応するアミノ基を、例えば過酸化水素またはｍ−クロロペルオキシ安息香酸で処理することによって調製することができる。当業者は、Ｎ酸化を行うための反応条件に精通している。
本明細書において使用される場合、「アミド（「ａｍｉｄｅ」または「ａｍｉｄｏ」）」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、または−ＮＲｂＣ（Ｏ）−を有する化学的部分を指し、式中、Ｒｂは、本明細書に別段の記載がない限り、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）、またはヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に記載の通りにそれ自体が置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、このラジカルは、ラジカルの炭素の総数にアミドカルボニルを含むＣ１−４アミドラジカルである。−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２が水素以外の２つのＲｂを有する場合、それらは、窒素原子と合わさって、３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成することができる。例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）ラジカルのＮ（Ｒｂ）２部分は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むが、それらに限定されないよう意図される。本明細書に別段の記載がない限り、アミドＲｂ基は、任意選択的に、独立して以下を含む１つ以上の置換基により置換されていてもよい：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に定義されるように置換されていてもよい）。
本明細書において使用される場合、「アミド」という用語は、アミノ酸またはペプチド分子を含む。本明細書に記載される化合物上のいかなるアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖も、アミド基に転換することができる。そのようなアミドを作るための手順及び特定の基は、当業者に知られており、参照により全体が本明細書に援用されるＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９などの参考文献で容易に確認することができる。
本明細書において使用される場合、「アミジノ」という用語は、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｎ（Ｒｂ）ラジカルと、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝ＮＲｂ）−ラジカルとの両方を指し、ここで、各Ｒｂは、本明細書に別段の記載がない限り、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）、またはヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に記載の通りにそれ自体が置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合、「芳香族」または「アリール」という用語は、炭素環式である、共役π電子を有する少なくとも１つの環を有する、６個〜１４個の環原子を有するラジカル（例えば、Ｃ６−１４芳香族またはＣ６−１４アリール）（例えば、フェニル、フルオレニル、及びナフチル）を指す。いくつかの実施形態において、アリールは、Ｃ６−１０アリール基である。例えば、置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと名付けられる。他の実施形態では、自由原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することによって、名称が「−イル」で終わる一価多環式炭化水素ラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−イデン（−ｉｄｅｎｅ）」を足すことによって名付けられ、例えば、２つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。本明細書に記載される場合は必ず、「６〜１４アリール」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「６個〜１４個の環原子」は、アリール基が６個の環原子、７個の環原子などと続いて最大１４個の環原子から成り得ることを意味する。この用語には、単環式または縮合環多環式（すなわち隣接する環原子の対を共有する環）の基が含まれる。多環式アリール基は、二環、三環、四環などを含む。多重環基では、芳香族となるのに１つの環しか必要とされないため、インダニルなどの基がアリールの定義に包含される。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、フェナレニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、フェナントレニル、アントラニル、フルオレニル、インドリル、インダニルなどが挙げられる。本明細書に別段の記載がない限り、アリール部分は、任意選択的に、独立して以下を含む１つ以上の置換基により置換されていてもよい：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に定義されるように置換されていてもよい）。
本明細書において使用される場合、「アリールオキシ」という用語は、酸素を介して親分子構造に結合した、芳香族構成の６個〜１４個の炭素原子及びそれらの組み合わせを含む、−Ｏ−アリール基を指す。アリールは、本明細書に記載の通りである。例としては、フェノキシ、フェナレニルオキシ、ナフタレニルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、フェナントレニルオキシ、アントラニルオキシ、フルオレニルオキシ、インドリルオキシ、インダニルオキシなどが挙げられる。「低級アリールオキシ」とは、６個〜１０個の炭素を含有するアリールオキシ基を指す。本明細書に別段の記載がない限り、アルコキシ基は、任意選択的に、独立して以下を含む１つ以上の置換基により置換されていてもよい：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に定義されるように置換されていてもよい）。「アルケンオキシ」及び「アルキンオキシ」という用語は、「アルコキシ」の上記の説明とよく似て、「アルコ（ａｌｋ）」という接頭辞がそれぞれ「アルケン」または「アルキン」に置き換えられたものであり、親の「アルケニル」または「アルキニル」という用語は本明細書に記載の通りである。
本明細書において使用される場合、「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、−（アルキル）アリールラジカルを指し、ここで、アリール及びアルキルは、本明細書に開示される通りであり、任意選択的に、それぞれアリール及びアルキルの好適な置換基として記載される置換基のうちの１つ以上によって置換されている。「アラルキル／アリールアルキル」は、アルキル基を介して親分子構造に結合している。「アラルケニル／アリールアルケニル」及び「アラルキニル／アリールアルキニル」という用語は、「アラルキル／アリールアルキル」の上記の説明とよく似て、「アルキル」がそれぞれ「アルケニル」または「アルキニル」に置き換えられたものであり、「アルケニル」または「アルキニル」という用語は本明細書に記載の通りである。
本明細書において使用される場合、「カルバメート」という用語は、次のラジカル：−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、及び−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲｂのうちのいずれかを指し、式中、各Ｒｂは、本明細書に別段の記載がない限り、独立して、アルキル、アルケニルアルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）、またはヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に記載の通りにそれ自体が置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合、「カルボネート」という用語は、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ラジカルを指す。
本明細書において使用される場合、「カルボニル」という用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−ラジカルを指す。
本明細書において使用される場合、「カルボアルデヒド」という用語は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈラジカルを指す。
本明細書において使用される場合、「カルボキシル」という用語は、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨラジカルを指す。
本明細書において使用される場合、「シアノ」という用語は、−ＣＮラジカルを指す。
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」及び「カルボシクリル」という用語は各々、炭素及び水素のみを含有し、かつ飽和であっても部分飽和であってもよい、単環式または多環式のラジカルを指す。部分飽和シクロアルキル基は、炭素環が少なくとも１つの二重結合を含有する場合は「シクロアルケニル」、または炭素環が少なくとも１つの三重結合を含有する場合は「シクロアルキニル」と呼ぶことができる。シクロアルキル基は、３個〜１３個の環原子を有する基（すなわち、Ｃ３−１３シクロアルキル）を含む。本明細書に記載される場合は必ず、「３〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「３個〜１３個の炭素原子」は、シクロアルキル基が３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子などと続いて最大１３個の炭素原子から成り得ることを意味する。「シクロアルキル」という用語には、ヘテロ原子を含有しない架橋及びスピロ縮合環状構造も含まれる。この用語には、単環式または縮合環多環式（すなわち隣接する環原子の対を共有する環）の基も含まれる。多環式アリール基は、二環、三環、四環などを含む。いくつかの実施形態において、「シクロアルキル」は、Ｃ３−８シクロアルキルラジカルであり得る。いくつかの実施形態において、「シクロアルキル」は、Ｃ３−５シクロアルキルラジカルであり得る。シクロアルキル基の具体例としては、次の部分が挙げられるが、これらに限定されない：Ｃ３−６カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ３−７カルボシクリル基の例としては、ノルボルニル（Ｃ７）が挙げられる。Ｃ３−８カルボシクリル基の例としては、前述のＣ３−７カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルなどが挙げられる。Ｃ３−１３カルボシクリル基の例としては、前述のＣ３−８カルボシクリル基、ならびにオクタヒドロ−１Ｈインデニル、デカヒドロナフタレニル、スピロ［４．５］デカニルなどが挙げられる。本明細書に別段の記載がない限り、シクロアルキル基は、任意選択的に、独立して以下を含む１つ以上の置換基により置換されていてもよい：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に定義されるように置換されていてもよい）。「シクロアルケニル」及び「シクロアルキニル」という用語は、「シクロアルキル」の上記の説明とよく似て、「アルコ（ａｌｋ）」という接頭辞がそれぞれ「アルケン」または「アルキン」に置き換えられたものであり、親の「アルケニル」または「アルキニル」という用語は本明細書に記載の通りである。例えば、シクロアルケニル基は、３個〜１３個の環原子、例えば５個〜８個の環原子を有し得る。いくつかの実施形態において、シクロアルキニル基は、５個〜１３個の環原子を有し得る。
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル−アルキル」という用語は、−（シクロアルキル）アルキルラジカルを指し、ここで、シクロアルキル及びアルキルは、本明細書に開示される通りであり、任意選択的に、それぞれシクロアルキル及びアルキルの好適な置換基として記載される置換基のうちの１つ以上によって置換されている。「シクロアルキル−アルキル」は、シクロアルキル基を介して親分子構造に結合している。「シクロアルキル−アルケニル」及び「シクロアルキル−アルキニル」という用語は、「シクロアルキル−アルキル」の上記の説明とよく似て、「アルキル」という用語がそれぞれ「アルケニル」または「アルキニル」に置き換えられたものであり、「アルケニル」または「アルキニル」は本明細書に記載の通りである。
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル」という用語は、−（シクロアルキル）ヘテロシクリルアルキルラジカルを指し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、本明細書に開示される通りであり、任意選択的に、それぞれヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルの好適な置換基として記載される置換基のうちの１つ以上によって置換されている。「シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル」は、シクロアルキル基を介して親分子構造に結合している。
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル−ヘテロアリール」という用語は、−（シクロアルキル）ヘテロアリールラジカルを指し、ここで、シクロアルキル及びヘテロアリールは、本明細書に開示される通りであり、任意選択的に、それぞれヘテロアリール及びシクロアルキルの好適な置換基として記載される置換基のうちの１つ以上によって置換されている。「シクロアルキルヘテロアリール」は、シクロアルキル基を介して親分子構造に結合している。
本明細書において使用される場合、「エステル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂまたは−ＲｂＯＣ（Ｏ）−のラジカルを指し、ここで、Ｒｂは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）、またはヘテロアリールアルキルから選択される。本明細書に記載される化合物上のいかなるアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖も、エステル化することができる。そのようなエステルを作るための手順及び特定の基は、当業者に知られており、参照により全体が本明細書に援用されるＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９などの参考文献で容易に確認することができる。本明細書に別段の記載がない限り、エステル基は、任意選択的に、独立して以下を含む１つ以上の置換基により置換されていてもよい：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａｂ）（Ｒａ）、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に定義されるように置換されていてもよい）。
本明細書において使用される場合、「エーテル」という用語は、−Ｏ−Ｒｂ−Ｏ−ラジカルを指し、ここで、各Ｒｂは、本明細書に別段の記載がない限り、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）、またはヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に記載の通りにそれ自体が置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合、「ハロ」、「ハライド」、または代替的に「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、及び「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロ基またはそれらの組み合わせで置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシ構造を含む。例えば、「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれ、ハロがフッ素であるハロアルキル基及びハロアルコキシ基、例えば、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどを含む。アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシ基の各々は、本明細書に定義される通りであり、任意選択的に、本明細書に定義されるようにさらに置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、及び「ヘテロアルキニル」という用語には、それぞれ、炭素以外の原子から選択される１個以上の骨格鎖原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、またはそれらの組み合わせを有する、アルキル、アルケニル、及びアルキニルラジカルが含まれる。例えば、この例では４原子長である合計の鎖長に言及する、Ｃ１−４ヘテロアルキルという数値範囲が与えられる場合がある。例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３ラジカルは「Ｃ４」ヘテロアルキルと称され、これは、原子鎖長の説明にヘテロ原子中心を含む。親分子構造への結合は、ヘテロ原子、またはヘテロアルキル鎖内の炭素のいずれかを介するものであり得る。例えば、Ｎ含有ヘテロアルキル部分とは、骨格原子のうちの少なくとも１個が窒素原子である基を指す。ヘテロアルキルラジカル内の１個以上のヘテロ原子（複数可）は、任意選択的に酸化されてもよい。１個以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択的に四級化されてもよい。例えば、ヘテロアルキルは、１つ以上の窒素酸化物（−Ｏ−）置換基で置換された骨格鎖も含む。例示的なヘテロアルキル基としては、限定されないが、メトキシエタニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、エトキシメタニル（−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）、（メトキシメトキシ）エタニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３）、（メトキシメトキシ）メタニル（−ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３）、及び（メトキシエトキシ）メタニル（−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）などのエーテル；（−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）などのアミンが挙げられる。ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、及びヘテロアルキニル基は各々、任意選択的に、独立して以下を含む１つ以上の置換基により置換されていてもよい：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に定義されるように置換されていてもよい）。
本明細書において使用される場合、「ヘテロアルキル−アリール」という用語は、−（ヘテロアルキル）アリールラジカルを指し、ここで、ヘテロアルキル及びアリールは、本明細書に開示される通りであり、任意選択的に、それぞれヘテロアルキル及びアリールの好適な置換基として記載されている置換基のうちの１つ以上によって置換されている。「ヘテロアルキル−アリール」は、ヘテロアルキル基の原子を介して親分子構造に結合している。
本明細書において使用される場合、「ヘテロアルキル−ヘテロアリール」という用語は、−（ヘテロアルキル）ヘテロアリールラジカルを指し、ここで、ヘテロアルキル及びヘテロアリールは、本明細書に開示される通りであり、任意選択的に、それぞれヘテロアルキル及びヘテロアリールの好適な置換基として記載されている置換基のうちの１つ以上によって置換されている。「ヘテロアルキルヘテロアリール」は、ヘテロアルキル基の原子を介して親分子構造に結合している。
本明細書において使用される場合、「ヘテロアルキル−ヘテロシクロアルキル」という用語は、−（ヘテロアルキル）ヘテロシクロアルキルラジカルを指し、ここで、ヘテロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、本明細書に開示される通りであり、任意選択的に、それぞれヘテロアルキル及びヘテロシクロアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの１つ以上によって置換されている。「ヘテロアルキル−ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアルキル基の原子を介して親分子構造に結合している。
本明細書において使用される場合、「ヘテロアルキル−シクロアルキル」という用語は、−（ヘテロアルキル）シクロアルキルラジカルを指し、ここで、ヘテロアルキル及びシクロアルキルは、本明細書に開示される通りであり、任意選択的に、それぞれヘテロアルキル及びシクロアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの１つ以上によって置換されている。「ヘテロアルキルシクロアルキル」は、ヘテロアルキル基の原子を介して親分子構造に結合している。
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」あるいは「ヘテロ芳香族」という用語は、芳香族環系に提供された環炭素原子及び１個〜６個の環ヘテロ原子（各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される）を有する５〜１８員の単環式または多環式（例えば、二環式、三環式、四環式など）の芳香族環系のラジカル（例えば、環状配列で共有された６個、１０個、または１４個のπ電子を有するもの）を指す（「５〜１８員ヘテロアリール」）。ヘテロアリール多環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含むことができる。本明細書に記載される場合は必ず、「５〜１８」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「５個〜１８個の環原子」は、ヘテロアリール基が５個の環原子、６個の環原子などと続いて最大１８個の環原子から成り得ることを意味する。いくつかの事例では、ヘテロアリールは、５個〜１４個の環原子を有し得る。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、例えば、自由原子価を有する原子から１個の水素原子を除去することによって、名称が「−イル」で終わる一価ヘテロアリールラジカルから誘導され、対応する一価ラジカルの名称に「−エン」を足すことによって名付けられる、二価ラジカルを有する（例えば、２つの結合点を有するピリジル基は、ピリジレンである）。
例えば、Ｎを含有する「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子のうちの少なくとも１個が窒素原子である芳香族基を指す。ヘテロアリールラジカル内の１個以上のヘテロ原子（複数可）は、任意選択的に酸化されてもよい。１個以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択的に四級化されてもよい。ヘテロアリールには、ピリジニルＮ−オキシドなどの１つ以上の窒素酸化物（−Ｏ−）置換基で置換された環系も含まれる。ヘテロアリールは、環（複数可）の任意の原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロアリール」には、上記に定義されたヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と縮合しており、親分子構造に対する結合点がアリール上もしくはヘテロアリール環上のいずれかにある環系、または、上記に定義されたヘテロアリール環が１つ以上のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基と縮合しており、親分子構造に対する結合点がヘテロアリール環上にある環系も含まれる。１つの環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）では、親分子構造に対する結合点は、いずれの環上にあってもよく、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）上にあっても、またはヘテロ原子を含有しない環（例えば、５−インドリル）上にあってもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系に提供された環炭素原子及び１個〜４個の環ヘテロ原子（各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される）を有する５〜１０員芳香族環系（「５〜１０員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系に提供された環炭素原子及び１個〜４個の環ヘテロ原子（各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される）を有する５〜８員芳香族環系（「５〜８員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系に提供された環炭素原子及び１個〜４個の環ヘテロ原子（各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される）を有する５〜６員芳香族環系（「５〜６員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される１個〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される１個〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
ヘテロアリールの例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリムジニル（ｐｙｒｉｍｄｉｎｙｌ）、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニル、及びチオフェニル（すなわちチエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に別段の記載がない限り、ヘテロアリール部分は、任意選択的に、独立して以下を含む１つ以上の置換基により置換されていてもよい：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に定義されるように置換されていてもよい）。
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、−（ヘテロアリール）アルキルラジカルを指し、ここで、ヘテロアリール及びアルキルは、本明細書に開示される通りであり、任意選択的に、それぞれヘテロアリール及びアルキルの好適な置換基として記載される置換基のうちの１つ以上によって置換されている。「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基の任意の原子を介して親分子構造に結合している。
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル」という用語は、−（ヘテロアリール）ヘテロシクロアルキルラジカルを指し、ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、本明細書に開示される通りであり、任意選択的に、それぞれヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの１つ以上によって置換されている。「ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアリール基の原子を介して親分子構造に結合している。
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール−シクロアルキル」という用語は、−（ヘテロアリール）シクロアルキルラジカルを指し、ここで、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、本明細書に開示される通りであり、任意選択的に、それぞれヘテロアリール及びシクロアルキルの好適な置換基として記載される置換基のうちの１つ以上によって置換されている。「ヘテロアリールシクロアルキル」は、ヘテロアリール基の炭素原子を介して親分子構造に結合している。
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」、または「ヘテロカルボシクリル」という用語は各々、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、任意の３〜１８員非芳香族ラジカルの単環式もしくは多環式部分を指す。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり得、ここで多環式環系は、縮合型、架橋型、またはスピロ型の環系であり得る。ヘテロシクリル多環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含むことができる。ヘテロシクリル基は、飽和または部分飽和であってもよい。部分飽和ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクリルが少なくとも１つの二重結合を含有する場合は「ヘテロシクロアルケニル」、またはヘテロシクリルが少なくとも１つの三重結合を含有する場合は「ヘテロシクロアルキニル」と呼ぶことができる。本明細書に記載される場合は必ず、「５〜１８」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「５個〜１８個の環原子」は、ヘテロシクリル基が５個の環原子、６個の環原子などと続いて最大１８個の環原子から成り得ることを意味する。例えば、自由原子価を有する原子から１個の水素原子を除去することによって、名称が「−イル」で終わる一価ヘテロシクリルラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−エン」を足すことによって名付けられ、例えば、２つの結合点を有するピペリジン基は、ピペリジレンである。
Ｎ含有ヘテロシクリル部分とは、環原子のうちの少なくとも１個が窒素原子である非芳香族基を指す。ヘテロシクリルラジカル内のヘテロ原子（複数可）は、任意選択的に酸化されてもよい。１個以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択的に四級化することができる。ヘテロシクリルには、ピペリジニルＮ−オキシドなどの１つ以上の窒素酸化物（−Ｏ−）置換基で置換された環系も含まれる。ヘテロシクリルは、環（複数可）のいずれかの任意の原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロシクリル」には、上記に定義されたヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合しており、結合点がカルボシクリル上もしくはヘテロシクリル環上のいずれかにある環系、または、上記に定義されたヘテロシクリル環が１つ以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合しており、親分子構造に対する結合点がヘテロシクリル環上にある環系も含まれる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１個〜４個の環ヘテロ原子（各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される）を有する５〜１４員非芳香族環系（「５〜１４員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１個〜４個の環ヘテロ原子（各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される）を有する３〜１０員非芳香族環系（「３〜１０員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１個〜４個の環ヘテロ原子（各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される）を有する５〜８員非芳香族環系（「５〜８員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１個〜４個の環ヘテロ原子（各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される）を有する５〜６員非芳香族環系（「５〜６員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される１個〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される１個〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリルとしては、限定されないが、アジルジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、及びチオレニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリルとしては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリルとしては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル−２，５−ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリルとしては、限定されないが、ジオキソラニル、オキソチオラニル、チアゾリジニル、及びジチオラニルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリルとしては、限定されないが、トリアゾリニル、ジアゾロニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジチアニル、ジオキサニル、及びトリアジナニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルが挙げられる。例示的な二環式ヘテロシクリル基としては、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、ベンゾオキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンズオキソラニル、ベンゾチオラニル、ベンゾチアニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−３−イル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、フェナントリジニル、インドリニル、フタリミジル、ナフタリミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニルなどが挙げられる。
本明細書に別段の記載がない限り、ヘテロシクリル部分は、任意選択的に、独立して以下を含む１つ以上の置換基により置換されていてもよい：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に定義されるように置換されていてもよい）。
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリル−アルキル」という用語は、−（ヘテロシクリル）アルキルラジカルを指し、ここで、ヘテロシクリル及びアルキルは、本明細書に開示される通りであり、任意選択的に、それぞれヘテロシクリル及びアルキルの好適な置換基として記載される置換基のうちの１つ以上によって置換されている。「ヘテロシクリル−アルキル」は、ヘテロシクリル基の任意の原子を介して親分子構造に結合している。「ヘテロシクリル−アルケニル」及び「ヘテロシクリル−アルキニル」という用語は、「ヘテロシクリル−アルキル」の上記の説明とよく似て、「アルキル」という用語がそれぞれ「アルケニル」または「アルキニル」に置き換えられたものであり、「アルケニル」または「アルキニル」は本明細書に記載の通りである。
本明細書において使用される場合、「イミノ」という用語は、「−（Ｃ＝Ｎ）−Ｒｂ」ラジカルを指し、ここで、Ｒｂは、本明細書に別段の記載がない限り、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）、またはヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に記載の通りにそれ自体が置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合、「部分」という用語は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、分子に包埋または付加された公知の化学的要素であることが多い。
本明細書において使用される場合、「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
本明細書において使用される場合、「オキサ」という用語は、−Ｏ−ラジカルを指す。
本明細書において使用される場合、「オキソ」という用語は、＝Ｏラジカルを指す。
本明細書において使用される場合、「ホスフェート」という用語は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２ラジカルを指し、ここで、各Ｒｂは、本明細書に別段の記載がない限り、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）、またはヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に記載の通りにそれ自体が置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒｂが水素である場合、ｐＨに応じて、この水素は、適切に荷電した対イオンで置き換えられてもよい。
本明細書において使用される場合、「ホスホネート」という用語は、−Ｏ−（Ｐ＝Ｏ）（Ｒｂ）（ＯＲｂ）ラジカルを指し、ここで、各Ｒｂは、本明細書に別段の記載がない限り、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）、またはヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に記載の通りにそれ自体が置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒｂが水素である場合、ｐＨに応じて、この水素は、適切に荷電した対イオンで置き換えられてもよい。
本明細書において使用される場合、「ホスフィネート」という用語は、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｂ）（ＯＲｂ）ラジカルを指し、ここで、各Ｒｂは、本明細書に別段の記載がない限り、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）、またはヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に記載の通りにそれ自体が置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒｂが水素である場合、ｐＨに応じて、この水素は、適切に荷電した対イオンで置き換えられてもよい。
本明細書において使用される場合、「ホスフィンオキシド」という用語は、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｂ）（Ｒｂ）ラジカルを指し、ここで、各Ｒｂは、本明細書に別段の記載がない限り、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）、またはヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に記載の通りにそれ自体が置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒｂが水素である場合、ｐＨに応じて、この水素は、適切に荷電した対イオンで置き換えられてもよい。
本明細書において使用される場合、「シリル」という用語は、−Ｓｉ（Ｒｂ）３ラジカルを指し、ここで、各Ｒｂは、本明細書に別段の記載がない限り、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）、またはヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に記載の通りにそれ自体が置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合、「スルファニル」、「スルフィド」、及び「チオ」という用語は各々、−Ｓ−Ｒｂラジカルを指し、ここで、Ｒｂは、本明細書に別段の記載がない限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）、またはヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に記載の通りにそれ自体が置換されていてもよい。例として、「アルキルチオ」は、「アルキル−Ｓ−」ラジカルを指し、「アリールチオ」は、「アリール−Ｓ−」ラジカルを指し、これらは各々、Ｓ原子を介して親分子基に結合している。「スルフィド」、「チオール」、「メルカプト」、及び「メルカプタン」という用語も各々、−ＲｂＳＨ基を指す場合がある。
本明細書において使用される場合、「スルフィニル」または「スルホキシド」という用語は、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂラジカルを指し、ここで、「スルフィニル」の場合、ＲｂはＨであり、「スルホキシド」の場合、Ｒｂは、本明細書に別段の記載がない限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）、またはヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に記載の通りにそれ自体が置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合、「スルホニル」または「スルホン」という用語は、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒｂラジカルを指し、ここで、Ｒｂは、本明細書に別段の記載がない限り、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）、またはヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に記載の通りにそれ自体が置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合、「スルホンアミジル」または「スルホンアミド」という用語は、次のラジカルを指す：−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）−、または−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２−（ここで、各Ｒｂは、本明細書に別段の記載がない限り、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）、またはヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に記載の通りにそれ自体が置換されていてもよい）。−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｒｂ）２におけるＲｂ基は、それらが結合している窒素と一緒になって、４員、５員、６員、または７員のヘテロシクリル環を形成することができる。いくつかの実施形態において、この用語は、スルホンアミド内の各Ｒｂが合計で１個の炭素、２個の炭素、３個の炭素、または４個の炭素を含有する、Ｃ１−４スルホンアミドを示す。
本明細書において使用される場合、「スルホキシル」または「スルホキシド」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨラジカルを指す。
本明細書において使用される場合、「スルホネート」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲｂラジカルを指し、ここで、Ｒｂは、本明細書に別段の記載がない限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）、またはヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に記載の通りにそれ自体が置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合、「チオカルボニル」という用語は、−（Ｃ＝Ｓ）−ラジカルを指す。
本明細書において使用される場合、「尿素」という用語は、−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２または−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｃ＝Ｏ−Ｎ（Ｒｂ）−ラジカルを指し、ここで、各Ｒｂは、本明細書に別段の記載がない限り、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）、またはヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に記載の通りにそれ自体が置換されていてもよい。
置換基が左から右に書かれた従来の化学式により特定される場合、それらは、その構造を右から左に書くことから生じる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−と同等である。
本明細書において使用される場合、「脱離基または原子」という用語は、反応条件下で出発材料から開裂し、したがって特定部位における反応を促進する、あらゆる基または原子を指す。そのような基の好適で非限定的な例としては、別段の指定がない限り、ハロゲン原子、メシルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、及びトシルオキシ基が挙げられる。
本明細書において使用される場合、「保護基」という用語は、有機合成においてそれに従来関連付けられている意味を有し、すなわち、多官能性化合物中の１つ以上の反応部位を選択的に遮断し、その結果、保護されていない別の反応部位で化学反応が選択的に行われ得、選択的反応が完了した後にその基が容易に除去され得るようにする基である。保護基でマスクされ得る官能基の非限定的な実施形態は、アミン、ヒドロキシ、チオール、カルボン酸、及びアルデヒドを含む。例えば、ヒドロキシ保護形態は、化合物中に存在するヒドロキシ基のうちの少なくとも１つがヒドロキシ保護基で保護されているものである。様々な保護基が、例えば、参照により全体が本明細書に援用されるＴ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に開示されている。本明細書に記載される化合物の生成において有用な保護基の方法論（保護及び脱保護のための材料、方法、ならびに方略）及び他の合成化学転換に関する追加の背景情報については、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）、Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）、及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）を参照されたい。これらの参考文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
本明細書において使用される場合、「置換されている」または「置換」という用語は、基の原子（例えば、炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも１つの水素が、容認可能な置換基、例えば、水素と置換すると、安定な化合物、例えば、再構成、環化、脱離、または他の反応などによる転換を自発的に受けない化合物をもたらす置換基に置き換えられることを意味する。別段の指示がない限り、「置換された」基は、その基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し得、任意の所与の構造において１つより多くの位置が置換される場合、置換基は、各位置において同じか、あるいは異なる。置換基は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２から個々にかつ独立して選択される１つ以上の基（複数可）を含み、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、任意選択的に、本明細書に定義されるように置換されていてもよい。例えば、シクロアルキル置換基は、１つ以上の環炭素において置換されたハライドなどを有し得る。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に知られており、上記のＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓなどの参考文献で確認することができる。
好適な置換基としては、ハロアルキル及びトリハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロフェニル、−Ｍ−ヘテロアリール、−Ｍ−複素環、−Ｍ−アリール、−Ｍ−ＯＲａ、−Ｍ−ＳＲａ、−Ｍ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｍ−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｍ−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｍ−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、Ｓｉ（Ｒａ）３、−Ｍ−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ 、−Ｍ−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、−Ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−Ｍ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｍ−ＮＲａＣ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｍ−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＭＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＭＣ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＭＣＯ２Ｒａ、−ＭＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｍ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒａ）２、及び−Ｍ−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒａ）２（式中、ＭはＣ１−６アルキル基である）が挙げられるが、これらに限定されない。
環系（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール）が、明示的に定義された範囲内で様々であるいくつかの置換基で置換される場合、置換基の総数は、既存の条件下で通常利用可能な結合価を超えないものと理解される。したがって、例えば、「ｐ」個の置換基（「ｐ」は０〜５の範囲である）で置換されたフェニル環は、０個〜５個の置換基を有し得るが、「ｐ」個の置換基で置換されたピリジニル環は、０〜４の範囲の置換基の数を有するものと理解される。本開示の化合物中の基が有し得る置換基の最大数は、容易に決定することができる。置換される基には、安定な、または化学的に実現可能な化合物をもたらす、置換基及び変数の組み合わせのみが包含される。安定な化合物または化学的に実現可能な化合物とは、数ある要素の中でもとりわけ、その調製及び検出を可能にするのに十分な安定性を有するものである。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、水分の非存在下、または他の化学反応性の条件下で、４０℃以下（例えば、約１０％未満、約５％未満、約２％未満、約１％未満、または約０．５％未満）の温度に保たれたときに、例えば少なくとも約３日間、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、または少なくとも約６週間にわたって実質的に変化しないように、十分に安定である。
本明細書において使用される場合、「合わせる（ｃｏｍｂｉｎｅ）、合わせること（ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ）、合わせること（ｔｏ ｃｏｍｂｉｎｅ）、組み合わせ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」という用語は、少なくとも１つの化学物質を別の化学物質（複数可）に順次または同時に加える行為を指す。いくつかの実施形態において、これらの化学物質を一緒にすることは、最初の化学物質が１つ以上の異なる化学物質に転換することをもたらし得る。この転換は、例えば、共有結合が形成される、破壊される、再構成されるなどの、１つ以上の化学反応を経て生じ得る。非限定的な例としては、エステルと好適な塩基との組み合わせから生じ得る、アルコール及びカルボン酸へのエステルの加水分解を挙げることができる。別の非限定的な例では、フッ化アリールをアミンと合わせて、置換プロセスを介してアリールアミンをもたらすことができる。これらの用語には、荷電化学物質の会合の変化、及び荷電化学物質の生成、例えば、限定されないがＮ−オキシド形成、酸付加塩形成、塩基性付加塩形成なども含まれる。これらの用語には、ラジカル化学物質ならびに同位体標識化学物質の生成及び／または転換が含まれる。
本明細書において使用される場合、「変換する（ｃｏｎｖｅｒｔ）」、「変換すること（ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ）」、「変換すること（ｔｏ ｃｏｎｖｅｒｔ）」、または「変換（ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）」という用語は、１つ以上の試薬の作用が化学物質上の１つ以上の官能基を他の官能基（複数可）に転換させる、「組み合わせ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」のサブセット及びその文法上の等価物を指す。例えば、変換には、還元剤を用いて化学物質上のニトロ官能基をアミンに転換することが含まれるが、これに限定されない。変換には、荷電化学物質、ラジカル化学物質、及び同位体標識化学物質の変化も含まれる。しかしながら、「変換する」という用語は、本開示の属及び化合物における保存された結合の変化を含まない。
化合物
一態様において、本発明は、概して、式Ｉの化合物、
Figure 0006863901
 またはその薬学的に許容される形態に関し、式中、
Ａは、
Figure 0006863901
 から選択され、
Ｘ１は、Ｎ及びＣＲ１から選択され、
Ｘ２は、Ｎ及びＣＲ２から選択され、
Ｘ３は、Ｎ及びＣＲ４から選択され、
Ｘ４は、ＮＲ９、Ｏ、及びＣＲ７から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カルボネート、カルバメート、カルボニル、カルボキシル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ８は、各々独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２から選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１１、及び−ＳＲ１１から選択され、これらの各々が独立して０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されているか、あるいは、Ｒ５が−ＮＲ１０Ｒ１１である場合、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成することができ、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基を形成することができ、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
Ｒ６は、Ｈ、アシル、アルキル、アミノ、ハロ、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２から選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、任意の２つの隣接するＲ７基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成することができ、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており
Ｒ９は、Ｈ、アシル、アルキル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
Ｒ１０及びＲ１１の各々は、独立して、Ｈ、アシル、アルキル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が独立して０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
各Ｒ１２は、独立して、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カルボネート、カルバメート、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、式Ｉは、式Ａの化合物を含む。
Figure 0006863901
いくつかの実施形態において、式Ｉは、式Ｂの化合物を含む。
Figure 0006863901
以下の実施形態は、式Ａ及びＢを含むがこれらに限定されない、式Ｉのありとあらゆる化合物に適用される。
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ１である。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ２はＣＲ２であり、ここでＲ２はＨである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、ＣＲ１であり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＲ２であり、ここでＲ２はＨである。さらなる実施形態において、Ｘ１はＣＲ１であり、Ｘ２はＣＲ２であり、ここでＲ２はＨである。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ３はＣＲ４であり、ここでＲ４はＨである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、ＣＲ１であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｘ１はＣＲ１であり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ４であり、ここでＲ４はＨである。さらなる実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ４であり、ここでＲ４はＨである。
いくつかの実施形態において、Ａは、次の通りである。
Figure 0006863901
いくつかの実施形態において、Ａは、次の通りであり、
Figure 0006863901
Ｘ４は、ＮＲ８であり、ここで、Ｒ８は、Ｈ及びアルキルから選択される。
さらなる実施形態では、Ｒ７は、カルボニルである。
いくつかの実施形態において、Ａは、次の通りであり、
Figure 0006863901
 Ｘ４は、Ｏであり、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、及びＣＮから選択される。
いくつかの実施形態において、Ａは、次の通りであり、
Figure 0006863901
 Ｘ４は、ＣＲ７であり、ここで、Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシから選択されるか、または、２つの隣接するＲ７基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成することができる。
いくつかの実施形態において、Ａは、次の通りである。
Figure 0006863901
いくつかの実施形態において、Ａは、次の通りであり、
Figure 0006863901
 Ｒ７は、Ｈ及びヒドロキシから選択される。
いくつかの実施形態において、Ａは、
Figure 0006863901
 から選択される。
「シス−ジアステレオマー」という用語は、２つの酸素含有基が、それらが結合している６員環のシスすなわち同じ側にある化合物を指す。
いくつかの実施形態において、Ａは、
Figure 0006863901
 から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、及びＣＮから選択される。
いくつかの実施形態において、Ａは、次の通りである。
Figure 0006863901
いくつかの実施形態において、Ａは、次の通りである。
Figure 0006863901
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、及びＣＮから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、及びハロから選択される。他の実施形態では、Ｒ３は、アルコキシである。さらなる実施形態において、Ｒ３は、アルコキシであり、ここで、アルコキシは、−ＯＭｅである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、−ＮＲ１０Ｒ１１、及び−ＯＲ１１から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ５が−ＮＲ１０Ｒ１１である場合、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成することができ、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されている。他の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０は、アルキルであり、Ｒ１１は、１個もしくは２個のＲ１２で置換されたアルキルであり、Ｒ１２は、アミノまたはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０個もしくは１個のＲ１２で置換されたヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、次の通りである。
Figure 0006863901
他の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、０個、１個、もしくは２個のＲ１２で置換されたアルキルであり、各Ｒ１２は、独立して、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、及びアミノアルキルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、０個もしくは１個のＲ１２で置換されたＨまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ６は、１個のＲ１２で置換されたアルキルであり、Ｒ１２は、アミノである。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の態様を有し、
Ａは、
Figure 0006863901
 から選択され、
Ｘ１は、Ｎであり、
Ｘ２は、Ｎであり、
Ｘ３は、ＣＲ４であり、
Ｘ４は、ＮＲ９、Ｏ、及びＣＲ７から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、及びＣＮから選択され、
Ｒ３は、アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ６は、Ｈであり、
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、及びカルボニルから選択され、
各Ｒ８は、Ｈであり、
Ｒ９は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１０は、アルキルであり、
Ｒ１１は、１個のＲ１２で置換されたアルキルであり、Ｒ１２は、アミノで置換されている。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の態様を有し、
Ａは、
Figure 0006863901
 であり、
Ｘ１は、Ｎであり、
Ｘ２は、Ｎであり、
Ｘ３は、ＣＲ４であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ３は、アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ６は、Ｈであり、
各Ｒ７は、独立して、Ｈ及びヒドロキシから選択され、
各Ｒ８は、Ｈであり、
Ｒ１０は、アルキルであり、
Ｒ１１は、１個のＲ１２で置換されたアルキルであり、Ｒ１２は、アミノで置換されている。
本明細書では、
Ｎ−（５−（（４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（７−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（４−（シス−２，２−ジメチル−３ａ，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（４−（シス−７，８−ジヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（７−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（５−シアノ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（５−クロロ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、及び、
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、から選択される、式Ｉの化合物が提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、（あらゆる溶媒和化合物、または塩の場合はあらゆる対イオンの重量を含まず）約８００未満、約７００未満、約６００未満、または約５００未満の質量単位の分子量を有する。
活性
本明細書において使用される場合、「変異ＥＧＦＲ」という用語は、そのエクソンのいずれかに１つ以上の変異を有する上皮成長因子受容体を指し、エクソン２０ドメイン内に１つ以上の変異を有するＥＧＦＲを含むが、これに限定されない。エクソン２０挿入変異は、ＡＳＶ及びＮＰＧを含むが、これらに限定されない。変異ＥＧＦＲは、エクソン２０のＴ７９０Ｍゲートキーパー点変異も含む。Ｔ７９０Ｍ変異は、いずれかのＥＧＦＲエクソン内で１つ以上の他の変異（挿入、欠失、及び点変異を含む）と組み合わさって起こり得る。非限定的で例示的な変異の組み合わせは、エクソン１９（ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０）変異と併せたＴ７９０Ｍゲートキーパー変異（ＤＴ）、及びエクソン２１内のＬ８５８Ｒ変異と併せたＴ７９０Ｍゲートキーパー変異（ＬＴ）を含む。「変異ＥＧＦＲ」という用語は、エクソン２０ではないエクソンにおける変異も含む。例としては、エクソン１９（ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０）変異（Ｄ）及びエクソン２１点変異Ｌ８５８Ｒ（Ｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される場合、「エクソン２０変異ＥＧＦＲ」という用語は、例えばＡＳＶ、ＮＰＧ、及びＴ７９０Ｍなどの既知のエクソン２０変異のうちの１つ以上を指す。いくつかの実施形態において、エクソン２０変異は、ＡＳＶであり得る。別の実施形態では、エクソン２０変異は、ＮＰＧであり得る。いくつかの実施形態において、エクソン２０変異は、Ｔ７９０Ｍであり得る。いくつかの事例では、Ｔ７９０Ｍ変異は、Ｄ及びＬなどの１つ以上の他のＥＧＦＲ変異と組み合わさって、ＤＴ変異及びＬＴ変異をもたらし得る。
本明細書において使用される場合、「変異ＨＥＲ２」という用語は、そのエクソンのいずれかに１つ以上の変異を有するヒト上皮成長因子受容体２を指し、エクソン２０ドメイン内に１つ以上の変異を有するＨＥＲ２（「エクソン２０変異ＨＥＲ２」）を含むが、これに限定されない。エクソン２０挿入変異は、ＹＶＭＡを含むが、これに限定されない。エクソン２０点変異は、Ｇ７７６Ｍを含むが、これに限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物が、ＥＧＦＲに結合する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物は、１つ以上の変異を有するＥＧＦＲに結合する（例えば、選択的に結合する）。いくつかの実施形態において、変異ＥＧＦＲ阻害のための対象化合物のＩＣ５０は、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、または約１ｐＭ未満であり得る。
いくつかの実施形態において、エクソン２０内に１つ以上の変異を有する変異ＥＧＦＲに対する対象化合物のＩＣ５０は、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、または約１ｐＭ未満であり得る。いくつかの実施形態において、ＩＣ５０値は、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、または約２５０ｎＭ未満であり得る。いくつかの実施形態において、変異ＥＧＦＲは、エクソン２０ドメイン内に次の挿入：ＡＳＶまたはＮＰＧのうちの１つ以上を有する。他の実施形態では、変異ＥＧＦＲは、ＤＴ変異及び／またはＬＴ変異のいずれか一方または両方を有する。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、別のチロシンキナーゼのＩＣ５０より少なくとも約１０倍低いか、少なくとも約５０倍低いか、少なくとも約１００倍低いか、または少なくとも約５００倍低いＩＣ５０値で、ＥＧＦＲまたはそのエクソン２０変異体を阻害する。いくつかの実施形態において、非限定的で例示的な化合物は、本明細書に開示される１つ以上の阻害活性を示す。例えば、１つ以上の対象化合物が、野生型ＥＧＦＲと比較して高い親和性でエクソン２０変異ＥＧＦＲに結合する。
いくつかの実施形態において、変異ＥＧＦＲに対する本明細書に開示される化合物の阻害活性は、他の既知の阻害剤の活性よりも高い。例えば、本開示の化合物は、エルロチニブまたはゲフィチニブと少なくとも同様に、約２倍より強力に、または約１０倍より強力に、変異ＥＧＦＲを阻害することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物が、ＨＥＲ２に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物は、１つ以上の変異を有するＨＥＲ２に結合する（例えば、選択的に結合する）。いくつかの実施形態において、変異ＨＥＲ２阻害のための対象化合物のＩＣ５０は、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、または約１ｐＭ未満である。
いくつかの実施形態において、エクソン２０内に１つ以上の変異を有する変異ＨＥＲ２に対する対象化合物のＩＣ５０は、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、または約１ｐＭ未満である。いくつかの実施形態において、ＩＣ５０値は、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、または約２５０ｎＭ未満である。いくつかの実施形態において、変異ＨＥＲ２は、エクソン２０ドメイン内にＹＶＭＡ挿入を有する。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、別のチロシンキナーゼのＩＣ５０より少なくとも約１０倍低いか、少なくとも約５０倍低いか、少なくとも約１００倍低いか、または少なくとも約５００倍低いＩＣ５０値で、ＨＥＲ２またはそのエクソン２０変異体を阻害する。いくつかの実施形態において、非限定的で例示的な化合物は、本明細書に開示される１つ以上の阻害活性を示す。例えば、１つ以上の対象化合物が、野生型ＥＧＦＲと比較して高い親和性でエクソン２０変異ＨＥＲ２に結合する。いくつかの実施形態において、変異ＨＥＲ２に対する本明細書に開示される化合物の阻害活性は、他の既知の阻害剤の活性よりも高い場合がある。
いくつかの実施形態において、本化合物は、ＥＧＦＲファミリーキナーゼを含むがこれに限定されない様々なキナーゼを特性評価するため、ならびに、生物学的及び病理学的な現象におけるかかるキナーゼの役割を研究するため；新しいキナーゼ阻害剤の比較評価のために、かかるキナーゼにより媒介される細胞内シグナル伝達経路を研究するため；そして細胞株及び動物モデルにおける様々ながんを研究するための、標準物質及び試薬としても有用である。
薬学的組成物
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤及び充填剤を含む担体、無菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤、ならびにアジュバントとを含む薬学的組成物が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の薬学的組成物は、追加の治療剤（例えば、化学療法薬）などの第２の活性剤を含む。
本明細書に記載されるように、本開示の組成物は、本開示の化合物を、薬学的に許容される担体と一緒に含み、この担体は、本明細書で使用される場合、所望される特定の剤形に適した、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、または他のビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む。何らかの従来の担体媒体が、何らかの望ましくない生物学的作用をもたらすことや、さもなければ薬学的組成物のいずれかの他の成分（複数可）と有害な様式で相互作用することなどによって、本明細書に提供される化合物と適合しない場合を除いて、担体は、本開示の範囲内にあると想定される。
１．製剤
薬学的組成物は、固体形態または液体形態での投与のために特別に製剤化することができ、経口投与、例えば水薬（水性もしくは非水性の溶液または懸濁液）、錠剤（例えば、頬側、舌下、及び全身性の吸収を目的とするもの）、カプセル、ボーラス、粉末、顆粒、舌に適用するためのペースト、及び十二指腸内経路；例えば、無菌の溶液もしくは懸濁液、または持続放出製剤としての、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、または輸注を含む非経口投与；例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、または持続放出パッチもしくはスプレーとしての局所適用；例えばペッサリー、クリーム、ステント、もしくは泡としての腟内または直腸内投与；舌下投与；眼部投与；肺投与；カテーテルもしくはステントによる局所送達；くも膜下腔内または経鼻投与に適したものを含む。
薬学的組成物中に用いることのできる好適な水性及び非水性の担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合は必要な粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、滑沢剤、及び／または抗酸化剤などのアジュバントを含有してもよい。本明細書に記載の化合物に対する微生物の作用の防止は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの包含によって確実にすることができる。例えば糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることも望ましい場合がある。加えて、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンといった吸収を遅延させる薬剤の包含によって、注射可能な薬学的形態の長期的な吸収をもたらすことができる。
これらの製剤または組成物の調製方法は、本明細書に記載の化合物及び／または化学療法薬を、担体と、そして任意選択的に１つ以上の補助成分と会合させるステップを含む。概して、製剤は、本明細書に開示される化合物を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次に、必要に応じて生成物を付形することによって調製される。
かかる薬学的組成物の調製は、当該技術分野で周知である。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊａｍｅｓ Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇ，ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄａｔａ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２、Ｐｒａｔｔ ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ，ｅｄｓ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０、Ｋａｔｚｕｎｇ，ｅｄ．，Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００３、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００１、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｈｉｒｔｙ−Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）を参照されたい；これらは全て、参照により全体が本明細書に援用される。何らかの従来の賦形剤媒体が、何らかの望ましくない生物学的作用をもたらすことや、さもなければ薬学的に許容される組成物のいずれかの他の成分（複数可）と有害な様式で相互作用することなどによって、本明細書に提供される化合物と適合しない場合を除いて、賦形剤の使用は、本開示の範囲内になると想定される。
いくつかの実施形態において、本開示の薬学的組成物中に提供される化合物のうちの１つ以上の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで約１００％、約９０％、約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１９％、約１８％、約１７％、約１６％、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、約１％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、約０．１％、約０．０９％、約０．０８％、約０．０７％、約０．０６％、約０．０５％、約０．０４％、約０．０３％、約０．０２％、約０．０１％、約０．００９％、約０．００８％、約０．００７％、約０．００６％、約０．００５％、約０．００４％、約０．００３％、約０．００２％、約０．００１％、約０．０００９％、約０．０００８％、約０．０００７％、約０．０００６％、約０．０００５％、約０．０００４％、約０．０００３％、約０．０００２％、または約０．０００１％未満であり得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物のうちの１つ以上の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで約９０％、約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１９．７５％、約１９．５０％、約１９．２５％、約１９％、約１８．７５％、約１８．５０％、約１８．２５％、約１８％、約１７．７５％、約１７．５０％、約１７．２５％、約１７％、約１６．７５％、約１６．５０％、約１６．２５％、約１６％、約１５．７５％、約１５．５０％、約１５．２５％、約１５％、約１４．７５％、約１４．５０％、約１４．２５％、約１４％、約１３．７５％、約１３．５０％、約１３．２５％、約１３％、約１２．７５％、約１２．５０％、約１２．２５％、約１２％、約１１．７５％、約１１．５０％、約１１．２５％、約１１％、約１０．７５％、約１０．５０％、約１０．２５％、約１０％、約９．７５％、約９．５０％、約９．２５％、約９％、約８．７５％、約８．５０％、約８．２５％、約８％、約７．７５％、約７．５０％、約７．２５％、約７％、約６．７５％、約６．５０％、約６．２５％、約６％、約５．７５％、約５．５０％、約５．２５％、約５％、約４．７５％、約４．５０％、約４．２５％、約４％、約３．７５％、約３．５０％、約３．２５％、約３％、約２．７５％、約２．５０％、約２．２５％、約２％、約１．７５％、約１．５０％、約１．２５％、約１％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、約０．１％、約０．０９％、約０．０８％、約０．０７％、約０．０６％、約０．０５％、約０．０４％、約０．０３％、約０．０２％、約０．０１％、約０．００９％、約０．００８％、約０．００７％、約０．００６％、約０．００５％、約０．００４％、約０．００３％、約０．００２％、約０．００１％、約０．０００９％、約０．０００８％、約０．０００７％、約０．０００６％、約０．０００５％、約０．０００４％、約０．０００３％、約０．０００２％、または約０．０００１％超であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物のうちの１つ以上の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ、ｖ／ｖでおよそ０．０００１％〜およそ５０％、およそ０．００１％〜およそ４０％、およそ０．０１％〜およそ３０％、およそ０．０２％〜およそ２９％、およそ０．０３％〜およそ２８％、およそ０．０４％〜およそ２７％、およそ０．０５％〜およそ２６％、およそ０．０６％〜およそ２５％、およそ０．０７％〜およそ２４％、およそ０．０８％〜およそ２３％、およそ０．０９％〜およそ２２％、およそ０．１％〜およそ２１％、およそ０．２％〜およそ２０％、およそ０．３％〜およそ１９％、およそ０．４％〜およそ１８％、およそ０．５％〜およそ１７％、およそ０．６％〜およそ１６％、およそ０．７％〜およそ１５％、およそ０．８％〜およそ１４％、およそ０．９％〜およそ１２％、およそ１％〜およそ１０％の範囲内であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物のうちの１つ以上の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖでおよそ０．００１％〜およそ１０％、およそ０．０１％〜およそ５％、およそ０．０２％〜およそ４．５％、およそ０．０３％〜およそ４％、およそ０．０４％〜およそ３．５％、およそ０．０５％〜およそ３％、およそ０．０６％〜およそ２．５％、およそ０．０７％〜およそ２％、およそ０．０８％〜およそ１．５％、およそ０．０９％〜およそ１％、およそ０．１％〜およそ０．９％の範囲内であり得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物のうちの１つ以上の量は、約１０ｇ、約９．５ｇ、約９．０ｇ、約８．５ｇ、約８．０ｇ、約７．５ｇ、約７．０ｇ、約６．５ｇ、約６．０ｇ、約５．５ｇ、約５．０ｇ、約４．５ｇ、約４．０ｇ、約３．５ｇ、約３．０ｇ、約２．５ｇ、約２．０ｇ、約１．５ｇ、約１．０ｇ、約０．９５ｇ、約０．９ｇ、約０．８５ｇ、約０．８ｇ、約０．７５ｇ、約０．７ｇ、約０．６５ｇ、約０．６ｇ、約０．５５ｇ、約０．５ｇ、約０．４５ｇ、約０．４ｇ、約０．３５ｇ、約０．３ｇ、約０．２５ｇ、約０．２ｇ、約０．１５ｇ、約０．１ｇ、約０．０９ｇ、約０．０８ｇ、約０．０７ｇ、約０．０６ｇ、約０．０５ｇ、約０．０４ｇ、約０．０３ｇ、約０．０２ｇ、約０．０１ｇ、約０．００９ｇ、約０．００８ｇ、約０．００７ｇ、約０．００６ｇ、約０．００５ｇ、約０．００４ｇ、約０．００３ｇ、約０．００２ｇ、約０．００１ｇ、約０．０００９ｇ、約０．０００８ｇ、約０．０００７ｇ、約０．０００６ｇ、約０．０００５ｇ、約０．０００４ｇ、約０．０００３ｇ、約０．０００２ｇ、または約０．０００１ｇ以下であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物のうちの１つ以上の量は、約０．０００１ｇ、約０．０００２ｇ、約０．０００３ｇ、約０．０００４ｇ、約０．０００５ｇ、約０．０００６ｇ、約０．０００７ｇ、約０．０００８ｇ、約０．０００９ｇ、約０．００１ｇ、約０．００１５ｇ、約０．００２ｇ、約０．００２５ｇ、約０．００３ｇ、約０．００３５ｇ、約０．００４ｇ、約０．００４５ｇ、約０．００５ｇ、約０．００５５ｇ、約０．００６ｇ、約０．００６５ｇ、約０．００７ｇ、約０．００７５ｇ、約０．００８ｇ、約０．００８５ｇ、約０．００９ｇ、約０．００９５ｇ、約０．０１ｇ、約０．０１５ｇ、約０．０２ｇ、約０．０２５ｇ、約０．０３ｇ、約０．０３５ｇ、約０．０４ｇ、約０．０４５ｇ、約０．０５ｇ、約０．０５５ｇ、約０．０６ｇ、約０．０６５ｇ、約０．０７ｇ、約０．０７５ｇ、約０．０８ｇ、約０．０８５ｇ、約０．０９ｇ、約０．０９５ｇ、約０．１ｇ、約０．１５ｇ、約０．２ｇ、約０．２５ｇ、約０．３ｇ、約０．３５ｇ、約０．４ｇ、約０．４５ｇ、約０．５ｇ、約０．５５ｇ、約０．６ｇ、約０．６５ｇ、約０．７ｇ、約０．７５ｇ、約０．８ｇ、約０．８５ｇ、約０．９ｇ、約０．９５ｇ、約１ｇ、約１．５ｇ、約２ｇ、約２．５、約３ｇ、約３．５、約４ｇ、約４．５ｇ、約５ｇ、約５．５ｇ、約６ｇ、約６．５ｇ、約７ｇ、約７．５ｇ、約８ｇ、約８．５ｇ、約９ｇ、約９．５ｇ、または約１０ｇ超であり得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物のうちの１つ以上の量は、約０．０００１〜約１０ｇ、約０．０００５〜約９ｇ、約０．００１〜約０．５ｇ、約０．００１〜約２ｇ、約０．００１〜約８ｇ、約０．００５〜約２ｇ、約０．００５〜約７ｇ、約０．０１〜約６ｇ、約０．０５〜約５ｇ、約０．１〜約４ｇ、約０．５〜約４ｇ、または約１〜約３ｇの範囲内であり得る。
１Ａ．経口投与のための製剤
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物と経口投与に好適な薬学的賦形剤とを含有する経口投与のための薬学的組成物が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、（ｉ）有効量の本開示の化合物、任意選択的に（ｉｉ）有効量の１つ以上の第２の薬剤、及び（ｉｉｉ）経口投与に好適な１つ以上の薬学的賦形剤を含有する、経口投与のための薬学的組成物が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、（ｉｖ）有効量の第３の薬剤をさらに含有する。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、経口摂取に好適な液体薬学的組成物である。経口投与に好適な薬学的組成物は、カプセル、カシェ剤、もしくは錠剤、または液体もしくはエアロゾルスプレーなどの個別の剤形として提示され得、各々が、粉末として、あるいは顆粒、水性もしくは非水性の液体中の溶液または懸濁液、水中油型乳剤、または油中水型液体乳剤において、既定量の活性成分を含有する。かかる剤形は、調剤法のいずれによって調製されてもよいが、全ての方法が、１つ以上の成分を構成する担体と活性成分を会合させるステップを含む。概して、薬学的組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体またはその両方と均一かつ密接に混和し、次に、必要に応じて生成物を所望の体裁に付形することによって調製される。例えば、錠剤は、任意選択的に１つ以上の補助成分と共に圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮された錠剤は、任意選択的に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、及び／または界面活性剤もしくは分散剤などだがこれらに限定されない賦形剤と混合された、粉末または顆粒などの流動性形態における活性成分を、好適な機械で圧縮することによって調製することができる。成型された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成型することによって作製することができる。
錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用を提供するように、公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を用いることができる。経口用途のための製剤は、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと活性成分が混合され得る硬ゼラチンカプセルとして提供されてもよいし、水または油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と活性成分が混合され得る軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
水がいくつかの化合物の分解を促進し得るため、本発明は、活性成分を含む無水の薬学的組成物及び剤形をさらに包含する。例えば、水は、薬学分野において、経時的な製剤の有効期間または安定性などの特徴を判定するために長期保管のシミュレーションを行う手段として添加され得る（例えば、約５％）。無水の薬学的組成物及び剤形は、無水または低含水率の成分、及び低水分または低湿度の条件を使用して調製することができる。例えば、ラクトースを含有する薬学的組成物及び剤形は、製造、梱包、及び／または保管中に水分及び／または湿度との実質的な接触が予想される場合に無水にすることができる。無水の薬学的組成物は、その無水性が維持されるように調製及び保管され得る。したがって、無水の薬学的組成物は、それらを好適な調剤キットに含めることができるように、水への曝露を防止することで知られる材料を使用して梱包され得る。好適な梱包材の例としては、密封ホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
活性成分は、従来の薬学的調合技術に従って、薬学的担体と密接に混和することで合わせることができる。担体は、投与のために所望される調製物の形態に応じて多様な形態をとることができる。経口剤形用の薬学的組成物の調製では、例えば、経口液体調製物（例えば懸濁液、溶液、及びエリキシル剤など）またはエアロゾルの場合は、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などの通常の薬学的媒体のうちのいずれかを担体として用いることができ、経口固体調製物の場合では、ラクトースを使用することなく、デンプン、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤などの担体をいくつかの実施形態で使用することができる。いくつかの実施形態において、化合物は、後の製剤化のために、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩ならびにカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／またはポリビニルアルコールと混和され得る。例えば、好適な担体としては、固体経口調製物を含む粉末、カプセル、及び錠剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、錠剤は、標準的な湿式技術または乾式技術によってコーティングすることができる。
薬学的組成物及び剤形で使用するのに好適な結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成のガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガント末、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される薬学的組成物及び剤形で使用するのに好適な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶セルロース、粉末状セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に提供される薬学的組成物に崩壊剤を使用して、水性環境に曝露されると崩壊する錠剤をもたらすことができる。崩壊剤が多すぎると、ボトル内で崩壊し得る錠剤がもたらされ得る。少なすぎると、崩壊を起こすのには不十分であり得、ひいては剤形からの活性成分（複数可）の放出の速度及び程度を変化させ得る。したがって、活性成分（複数可）の放出を有害に変化させないように少なすぎも多すぎもしない十分な量の崩壊剤が、本明細書に開示される化合物の剤形を形成するために使用され得る。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類及び投与様式に基づいて異なってよく、当業者であれば容易に認識可能である。約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、または約１〜約５重量パーセントの崩壊剤が薬学的組成物中に使用され得る。薬学的組成物及び剤形を形成するために使用することのできる崩壊剤としては、天草、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
薬学的組成物及び剤形を形成するために使用することのできる滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌａｕｒｅａｔｅ）、寒天、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。追加の滑沢剤としては、例えば、Ｓｙｌｏｉｄシリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、またはそれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、任意選択的に、薬学的組成物の約１重量パーセント未満の量で添加され得る。
水性懸濁液及び／またはエリキシル剤が経口投与のために所望される場合、その中の活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンなどの希釈剤、及びそれらの様々な組み合わせと一緒に、様々な甘味剤または香味剤、着色料または染料、ならびに例えば乳化剤及び／または懸濁化剤と合わせることができる。
薬学的組成物及び剤形を形成するために使用することのできる界面活性剤としては、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。すなわち、親水性界面活性剤の混合物が用いられてもよく、親油性界面活性剤の混合物が用いられてもよく、少なくとも１つの親水性界面活性剤と少なくとも１つの親油性界面活性剤との混合物が用いられてもよい。
好適な親水性界面活性剤は一般に、少なくとも約１０のＨＬＢ値を有し得、一方で、好適な親油性界面活性剤は一般に、約１０以下のＨＬＢ値を有し得る。非イオン性両親媒性化合物の相対的な親水性及び疎水性を特性評価するために使用される経験的パラメータが、親水性親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。より低いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親油性すなわち疎水性であり、より高い油溶性を有し、一方で、より高いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親水性であり、水溶液中でより高い溶解性を有する。親水性界面活性剤は、一般に、約１０超のＨＬＢ値を有する化合物、ならびに、ＨＬＢスケールが概して適用できないアニオン性、カチオン性、または双性イオン性の化合物であると見なされる。同様に、親油性（すなわち疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、薬学用、及び化粧用の乳剤の製剤化を可能にするために一般に使用されている大まかな指針に過ぎない。
親水性界面活性剤は、イオン性であっても非イオン性であってもよい。好適なイオン性界面活性剤としては、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチン及び水添レシチン；リゾレシチン及び水添リゾレシチン；リン脂質及びその誘導体；リゾリン脂質及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｃｕｓａｔｅ）；アシルアクチレート（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅｓ）；モノ及びジグリセリドのモノ及びジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ及びジグリセリド；モノ及びジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
前述の群において、イオン性界面活性剤は、例として、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；アシルアクチレート；モノ及びジグリセリドのモノ及びジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ及びジグリセリド；モノ及びジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物を含む。
イオン性界面活性剤は、イオン化形態のレシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチル酸エステル（ｌａｃｔｙｌｉｃ ｅｓｔｅｒ）、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート、リシノレート、リノレート、リノレネート、ステアレート、ラウリル硫酸、テラセシルスルフェート（ｔｅｒａｃｅｃｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）、ドクサート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにそれらの塩及び混合物とすることができる。
親水性非イオン性界面活性剤としては、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル及びポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオールと、グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸、及びステロールのうちの少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体及び類似体；ポリオキシエチル化ビタミン及びその誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；及びそれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ならびに、ポリオールと、トリグリセリド、植物油、及び硬化植物油のうちの少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物を挙げることができるが、これらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、またはサッカライドとすることができる。
他の親水性非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、ＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−１２ラウレート、ＰＥＧ−２０ラウレート、ＰＥＧ−３２ラウレート、ＰＥＧ−３２ジラウレート、ＰＥＧ−１２オレエート、ＰＥＧ−１５オレエート、ＰＥＧ−２０オレエート、ＰＥＧ−２０ジオレエート、ＰＥＧ−３２オレエート、ＰＥＧ−２００オレエート、ＰＥＧ−４００オレエート、ＰＥＧ−１５ステアレート、ＰＥＧ−３２ジステアレート、ＰＥＧ−４０ステアレート、ＰＥＧ−１００ステアレート、ＰＥＧ−２０ジラウレート、ＰＥＧ−２５グリセリルトリオレエート、ＰＥＧ−３２ジオレエート、ＰＥＧ−２０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルステアレート、ＰＥＧ−２０グリセリルオレエート、ＰＥＧ−３０グリセリルオレエート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−４０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、ＰＥＧ−６カプレート／カプリレートグリセリド、ＰＥＧ−８カプレート／カプリレートグリセリド、ポリグリセリル−１０ラウレート、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−３０ダイズステロール、ＰＥＧ−２０トリオレエート、ＰＥＧ−４０ソルビタンオレエート、ＰＥＧ−８０ソルビタンラウレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥＧ−１００スクシネート、ＰＥＧ−２４コレステロール、ポリグリセリル−１０オレエート、Ｔｗｅｅｎ ４０、Ｔｗｅｅｎ ６０、スクロースモノステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースモノパルミテート、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノールシリーズ、及びポロクサマーが挙げられる。
好適な親油性界面活性剤は、単なる例として、脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロール及びステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロール及びステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノ及びジグリセリドの乳酸誘導体；ポリオールと、グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸、及びステロールのうちの少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体、ならびにそれらの混合物を含む。この群において、親油性界面活性剤の非限定的な例は、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びそれらの混合物を含むか、または、ポリオールと、植物油、硬化植物油、及びトリグリセリドのうちの少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物である。
一実施形態において、薬学的組成物は、本明細書に提供される化合物の良好な可溶化及び／または溶解を確実にし、かつ化合物の沈殿を最小限に抑えるために、可溶化剤を含むことができる。これは、非経口用途のための薬学的組成物、例えば、注射用の薬学的組成物のために特に重要であり得る。可溶化剤は、親水性薬物及び／または界面活性剤などの他の成分の溶解性を増加するため、または薬学的組成物を安定もしくは均質な溶液または分散液として維持するために添加することもできる。
好適な可溶化剤の例としては、アルコール及びポリオール、例えばエタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール及びそれらの異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピル（ｈｙｄｘｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）メチルセルロース及び他のセルロース誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体；テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧなどの約２００〜約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル；アミド及び他の窒素含有化合物、例えば２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、及びポリビニルピロリドンなど；プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε−カプロラクトン及びその異性体、δ−バレロラクトン及びその異性体、β−ブチロラクトン及びその異性体などのエステル；ならびにジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び水などの当該技術分野で既知の他の可溶化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
可溶化剤の混合物を使用することもできる。例としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル（ｈｙｄｘｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）シクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００〜１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、及びジメチルイソソルビドが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、可溶化剤は、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロール、及びプロピレングリコールを含む。
含まれ得る可溶化剤の量は、組成物によって異なり得る。所与の可溶化剤の量は、当業者が容易に決定することのできる生体許容量に限定され得る。いくつかの状況では、例えば薬物の濃度を最大化するために生体許容量をはるかに超える量の可溶化剤を含ませ、薬学的組成物を対象に提供する前に蒸留または蒸発などの従来の技術を使用して過剰の可溶化剤を除去することが、有利である場合がある。したがって、可溶化剤は、存在する場合、薬物と他の賦形剤とを合わせた重量に基づいて、約１０重量％、約２５重量％、約５０重量％、約１００重量％、または最大約２００重量％の重量比で存在し得る。所望される場合、約５％、２％、１％、またはさらにはそれ以下などの非常に少量の可溶化剤を使用することもできる。可溶化剤は、典型的には約１重量％〜約１００重量％、より典型的には約５重量％〜約２５重量％の量で存在し得る。
薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される添加物及び賦形剤をさらに含んでもよい。かかる添加物及び賦形剤としては、限定されないが、脱粘着剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、防腐剤、キレート剤、粘度調節剤、等張化剤、香味料、着色料、油類、付臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤、及びそれらの混合物が挙げられる。
例示的な防腐剤としては、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性防腐剤、抗真菌性防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、及び他の防腐剤を挙げることができる。例示的な抗酸化剤としては、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル（ａｃｏｒｂｙｌ ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、及びエデト酸三ナトリウムが挙げられる。例示的な抗菌性防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン（ｃｈｉｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ）、クロロブタノール（ｃｈｉｏｒｏｂｕｔａｎｏｌ）、クロロクレゾール（ｃｈｉｏｒｏｃｒｅｓｏｌ）、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミドウレア、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、及びチメロサールが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な抗真菌性防腐剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及びソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコール防腐剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、及びフェニルエチルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な酸性防腐剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、及びフィチン酸が挙げられるが、これらに限定されない。他の防腐剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、セトリミド、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ、及びＥｕｘｙｌが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、防腐剤は、抗酸化剤とすることができる。他の実施形態では、防腐剤は、キレート剤とすることができる。
例示的な油類としては、アーモンド油、杏仁油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、黒潮種油、ルリジサ油、カデ油、カミツレ油、キャノーラ油、キャラウェイ油、カルナウバ油、海狸香、シナモン油、カカオバター、ココナツ油、タラ肝油、コーヒーの油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ油、ゲラニオール油、ゴード油、グレープシード油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククニナッツ油、ラバンディン油、ラベンダー油、レモン油、リツェアクベバ油、マカダミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油（ｍｉｎｋ）、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、杏仁油、ピーナッツ油、ケシ油、カボチャ種子油、ナタネ油、米糠油、ローズマリー油、ベニバナ油、サンダルウッド油、サスクアナ（ｓａｓｑｕａｎａ）油、セイボリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、チャノキ油、アザミ油、ツバキ油、ベチベル油、クルミ油、及びコムギ胚種油が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な油類としては、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
油／水性乳剤製剤は、乳化剤を含んでもよいし、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪もしくは油または脂肪と油との両方との混合物を含んでもよい。いくつかの実施形態において、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれ得る。一実施形態において、油と脂肪との両方が使用され得る。一緒に、安定剤（複数可）ありまたはなしの乳化剤（複数可）は、乳化ワックスを生成し、このワックスは、油及び脂肪と一緒に乳化軟膏基剤を形成する。この軟膏基剤は、クリーム製剤の油性分散相を形成する。本開示の製剤に使用するのに好適な乳化剤及び乳剤 安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ ６０、Ｓｐａｎ ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、単独またはワックスを含むジステアリン酸グリセリン、または当該技術分野で周知の他の材料が挙げられる。いくつかの場合では、薬学的乳剤製剤中に使用される可能性が高い油（複数可）の中の活性化合物の溶解性は、低い場合がある。直鎖もしくは分岐鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステルは、溶解性を補助し得、例えばジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、または分岐鎖エステルのブレンドなどが使用され得る。これらは、必要な特性に応じて、単独で使用されても組み合わせて使用されてもよい。あるいは、白色の軟パラフィン及び／または流動パラフィンなどの高融点脂質、または他の鉱油が使用されてもよい。
加えて、加工を容易にするため、安定性を向上させるため、または他の理由のために、酸または塩基を薬学的組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）などが挙げられる。また、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの薬学的に許容される酸の塩である塩基も好適である。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウムなどの多塩基酸の塩を使用することもできる。塩基が塩である場合、カチオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などの任意の簡便かつ薬学的に許容されるカチオンであり得る。例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、及びアンモニウムを挙げることができるが、これらに限定されない。
好適な酸は、薬学的に許容される有機酸または無機酸である。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが挙げられる。好適な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが挙げられる。
１Ｂ．非経口投与のための製剤
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物と非経口投与に好適な１つ以上の薬学的賦形剤とを含有する非経口投与のための薬学的組成物が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、（ｉ）有効量の本開示の化合物、任意選択的に（ｉｉ）有効量の１つ以上の第２の薬剤、及び（ｉｉｉ）非経口投与に好適な１つ以上の薬学的賦形剤を含有する、非経口投与のための薬学的組成物が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、（ｉｖ）有効量の第３の薬剤をさらに含有する。
注射による投与のために本開示の薬学的組成物が組み込まれ得る形態としては、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または無菌水溶液、及び同様の薬学的ビヒクルを含む、水性もしくは油懸濁液、または乳剤が挙げられる。食塩水中の水溶液も注射のために従来使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、ベンジルアルコールなど（及びそれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、塩化ナトリウム、トラガントガム、緩衝液、及び植物油を用いることもできる。
食塩水中の水溶液も注射のために従来使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（及びそれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、及び植物油を用いることもできる。適切な流動性は、例えば、分散液の場合は必要な粒径の維持のためのレシチンなどのコーティング材料の使用によって、そして界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。
いくつかの実施形態において、活性成分は、食塩水、デキストロース、もしくは水を含む好適な担体、またはシクロデキストリン（例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化（例えば、プロピレングリコール）、もしくはミセル可溶化（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０）を用いた組成物の注射によって投与することもできる。
無菌注射用液は、必要に応じて上記に列挙した様々な他の成分と共に、本明細書に開示される化合物を必要量で適切な溶媒中に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。概して、分散液は、塩基性分散媒及び上記に列挙したものから適切な他の成分を含有する無菌ビヒクルに様々な滅菌した活性成分を組み込むことによって調製される。無菌注射用液の調製のための無菌粉末の場合、特定の調製方法は、事前に滅菌濾過した活性成分の溶液から活性成分に加え何らかの追加の活性成分の粉末をもたらす真空乾燥技術及び凍結乾燥技術である。
無菌注射用調製物は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用の溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液であってもよい。用いることのできる許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油が溶媒または懸濁媒体として従来用いられている。この目的では、合成のモノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射液の調製に利用される。
注射用製剤は、例えば、細菌捕捉フィルタ（ｂａｃｔｅｒｉａｌ−ｒｅｔａｉｎｉｎｇ ｆｉｌｔｅｒ）による濾過によって、あるいは、使用前に無菌水もしくは他の無菌注射媒体中に溶解または分散され得る無菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。注射用組成物は、約０．１〜約５％ｗ／ｗの本明細書に開示される化合物を含有することができる。
１Ｃ．局所投与のための製剤
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物と局所投与に好適な１つ以上の薬学的賦形剤とを含有する局所（例えば経皮）投与のための薬学的組成物が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、（ｉ）有効量の本開示の化合物、任意選択的に（ｉｉ）有効量の１つ以上の第２の薬剤、及び（ｉｉｉ）局所投与に好適な１つ以上の薬学的賦形剤を含有する、局所投与のための薬学的組成物が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、（ｉｖ）有効量の第３の薬剤をさらに含有する。
本明細書に提供される薬学的組成物は、例えばゲル、水溶性ゼリー、糊膏、クリーム、ローション、懸濁液、泡、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油類、ペースト、坐薬、スプレー、乳剤、食塩水溶液、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）系溶液などの、局所（ｌｏｃａｌ）または外用（ｔｏｐｉｃａｌ）投与に好適な固体、半固体、または液体形態の調製物に製剤化することができる。概して、より高い密度を有する担体は、ある領域に対する活性成分の長期的な曝露をもたらすことができる。対照的に、溶液製剤は、選択された領域に対する活性成分のより即時的な曝露をもたらすことができる。例えば、軟膏製剤は、パラフィン系または水混和性のいずれかの基剤を有し得る。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤を用いてクリームに製剤化することができる。クリーム基剤の水性相は、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物などの多価アルコールを、例えば少なくとも約３０％ｗ／ｗ含み得る。
薬学的組成物は、好適な固体もしくはゲル相の担体または賦形剤を含むこともでき、これらは、皮膚の角質層透過性障壁を横断する治療用分子の浸透を増加させるか、またはその送達を支援する化合物である。局所製剤の当業者には、これらの浸透向上分子の多くが知られている。かかる担体及び賦形剤の例としては、保湿剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピル及びラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペン（例えば、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の方法で使用するための別の例示的な製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。かかる経皮パッチは、別の薬剤の有無を問わず、本明細書に提供される化合物を制御された量で継続的または断続的に輸注するために使用することができる。パッチは、リザーバ及び多孔質膜型のものであっても、固体マトリックス型のものであってもよい。いずれの場合においても、活性薬剤は、リザーバまたはマイクロカプセルから膜を通して、受容者の皮膚または粘膜と接触している活性薬剤浸透性接着剤へと継続的に送達され得る。活性薬剤が皮膚を通して吸収される場合、制御及び規定された流量の活性薬剤が受容者に投与され得る。マイクロカプセルの場合、被包剤が膜として機能することもできる。
医薬品を送達するための経皮パッチの構成及び使用は、当該技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、及び同第５，００１，１３９号を参照されたい。かかるパッチは、医薬品を継続的に、拍動性に、または要求に応じて送達するように構成され得る。
本明細書に記載の薬学的に許容される皮内用組成物の送達に使用するのに好適なデバイスには、米国特許第４，８８６，４９９号、同第５，１９０，５２１号、同第５，３２８，４８３号、同第５，５２７，２８８号、同第４，２７０，５３７号、同第５，０１５，２３５号、同第５，１４１，４９６号、及び同第５，４１７，６６２号に記載されているものなどの短針デバイスが含まれる。皮内用組成物は、ＰＣＴ公開第ＷＯ ９９／３４８５０号に記載されるもの及びその機能的等価物などの、皮膚への針の有効貫通長さを限定するデバイスによって投与され得る。液体ジェット注射器を介して、及び／または角質層を突通し真皮に達するジェットを生み出す針を介して、真皮に液体ワクチンを送達する、ジェット注射デバイスが好適である。ジェット注射デバイスは、例えば、米国特許第５，４８０，３８１号、同第５，５９９，３０２号、同第５，３３４，１４４号、同第５，９９３，４１２号、同第５，６４９，９１２号、同第５，５６９，１８９号、同第５，７０４，９１１号、同第５，３８３，８５１号、同第５，８９３，３９７号、同第５，４６６，２２０号、同第５，３３９，１６３号、同第５，３１２，３３５号、同第５，５０３，６２７号、同第５，０６４，４１３号、同第５，５２０，６３９号、同第４，５９６，５５６号、同第４，７９０，８２４号、同第４，９４１，８８０号、同第４，９４０，４６０号、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ９７／３７７０５号及び同第ＷＯ９７／１３５３７号に記載されている。皮膚の外層を通して真皮まで粉末形態のワクチンを進めるために圧縮ガスを使用する弾道粉末／粒子送達デバイスが好適である。あるいは、または加えて、従来のシリンジが、皮内投与の古典的なマントー法で使用され得る。
局所投与可能な製剤は、例えば、本開示の化合物を約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）含むことができるが、式Ｉの化合物の濃度は、溶媒中の化合物の溶解性限度と同じ高さであってもよい。いくつかの実施形態において、局所投与可能な製剤は、例えば、約０．００１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の化合物、約１％〜約９％（ｗ／ｗ）の化合物、例えば約１％〜約８％（ｗ／ｗ）、さらには例えば約１％〜約７％（ｗ／ｗ）、さらには例えば約１％〜約６％（ｗ／ｗ）、さらには例えば約１％〜約５％（ｗ／ｗ）、さらには例えば約１％〜約４％（ｗ／ｗ）、さらには例えば約１％〜約３％（ｗ／ｗ）、さらには例えば約１％〜約２％（ｗ／ｗ）、さらには例えば約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の化合物を含むことができる。いくつかの実施形態において、局所製剤は、１日１回〜４回、例えば１回または２回投与される約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇを含む。局所投与のための製剤は、本明細書に記載される追加の薬学的に許容される賦形剤のうちの１つ以上をさらに含んでもよい。
１Ｄ．吸入投与のための製剤
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物と局所投与に好適な１つ以上の薬学的賦形剤とを含有する吸入投与のための薬学的組成物が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、（ｉ）有効量の本開示の化合物、任意選択的に（ｉｉ）有効量の１つ以上の第２の薬剤、及び（ｉｉｉ）吸入投与に好適な１つ以上の薬学的賦形剤を含有する、吸入投与のための薬学的組成物が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、（ｉｖ）有効量の第３の薬剤をさらに含有する。
吸入または吹送のための薬学的組成物は、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒中の溶液及び懸濁液、またはそれらの混合物及び粉末を含む。液体または固体の薬学的組成物は、本明細書に記載される好適な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。例えば、好適な賦形剤としては、食塩水、ベンジルアルコール、及びフッ化炭素が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、局所的または全身的な効果のために、経口経路または鼻呼吸経路によって投与される。薬学的に許容される溶媒中の薬学的組成物は、不活性ガスの使用により噴霧することができる。噴霧された溶液を噴霧デバイスから直接吸入してもよいし、噴霧デバイスを顔マスクテントまたは間欠性陽圧呼吸機に取り付けてもよい。溶液、懸濁液、または粉末薬学的組成物は、製剤を適切な様式で送達するデバイスから、例えば、経口的または経鼻的に投与することができる。
１Ｅ．眼部投与のための製剤
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物と眼用投与に好適な１つ以上の薬学的賦形剤とを含有する眼用投与のための薬学的組成物が、本明細書に提供される。眼部投与に好適な薬学的組成物は、点眼薬またはスプレーなどの個別の剤形として提示され得、各々が、既定量の活性成分、水性もしくは非水性の液体中の溶液または懸濁液、水中油型乳剤、または油中水型液体乳剤を含有する。他の投与形態には、眼内注射、硝子体内注射、局所投与、または薬物溶出デバイス、マイクロカプセル、インプラント、もしくはマイクロ流体デバイスの使用による投与が含まれる。いくつかの場合では、本明細書に開示される化合物は、界面膜により包囲された油性コアを有するコロイド粒子を含む油性及び水性の乳剤といった、化合物の眼内浸透を増加させる担体または賦形剤と共に投与される。外用、結膜下、眼周囲、眼球後、テノン嚢下、前房内、硝子体内、眼内、網膜下、強膜近傍、及び脈絡膜上の投与を含む、眼への局所経路の全てが使用され得ることが想定される。静脈内、皮下、及び経口送達を含むがこれらに限定されない、全身投与または非経口投与が実現可能であり得る。例示的な投与方法は、溶液もしくは懸濁液の硝子体内またはテノン嚢下注射、あるいは生体内分解性もしくは非生体内分解性のデバイスの硝子体内またはテノン嚢下への配置、あるいは溶液または懸濁液の局所眼部投与によるもの、あるいはゲルまたはクリーム製剤の後強膜近傍投与である。
点眼薬は、生理食塩水、緩衝溶液などの無菌水溶液中に活性成分を溶解させることによって、または使用前に溶解されることになる粉末組成物を合わせることによって調製することができる。当該技術分野で知られているように、平衡塩類溶液、食塩水溶液、ポリエチエン（ｐｏｌｙｅｔｈｙｅｎｅ）グリコールなどの水溶性ポリエーテル、ポリビニルアルコール及びポビドンなどのポリビニル、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、鉱油及び白色ワセリンなどの石油誘導体、ラノリンなどの動物性脂肪、カルボキシポリメチレンゲルなどのアクリル酸のポリマー、ピーナッツ油などの植物性脂肪及びデキストランなどのポリサッカライド、ならびにヒアルロン酸ナトリウムなどのグリコサミノグリカンを含むがこれらに限定されない、他のビヒクルを選択してもよい。いくつかの実施形態において、点眼薬に通常使用される添加物が添加され得る。かかる添加物としては、等張化剤（例えば、塩化ナトリウムなど）、緩衝剤（例えば、ホウ酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール（ｃｈｉｏｒｏｂｕｔａｎｏｌ）など）、増粘剤（例えば、ラクトース、マンニトール、マルトースなどのサッカライド；例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウムなどのヒアルロン酸またはその塩；例えば、硫酸コンドリチン（ｃｈｏｎｄｒｉｔｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ）などのムコ多糖；例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、架橋ポリアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、または当業者に既知の他の薬剤）が挙げられる。
いくつかの場合では、コロイド粒子は、少なくとも１つのカチオン性薬剤及び少なくとも１つの非イオン性界面活性剤、例えばポロクサマー、チロキサポール、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステル、またはステアリン酸ポリオキシルなどを含む。いくつかの場合では、カチオン性薬剤は、アルキルアミン、三級アルキルアミン、四級アンモニウム化合物、カチオン性脂質、アミノアルコール、ビグアニジン塩、カチオン性化合物、またはそれらの混合物から選択することができる。いくつかの場合では、カチオン性薬剤は、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニジン、フェンホルミン、アルキルビグアニジンなどのビグアニジン塩、またはそれらの混合物とすることができる。いくつかの場合では、四級アンモニウム化合物は、ハロゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化ラウラルコニウム、セトリミド、ハロゲン化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化テトラデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化ドデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化セトリモニウム、ハロゲン化ベンゼトニウム、ハロゲン化ベヘナルコニウム（ｂｅｈｅｎａｌｋｏｎｉｕｍ ｈａｌｉｄｅ）、ハロゲン化セタルコニウム、ハロゲン化セテチルジモニウム（ｃｅｔｅｔｈｙｌｄｉｍｏｎｉｕｍ ｈａｌｉｄｅ）、ハロゲン化セチルピリジニウム、ハロゲン化ベンゾドデシニウム、ハロゲン化クロルアリルメタンアミン（ｃｈｉｏｒａｌｌｙｌ ｍｅｔｈｅｎａｍｉｎｅ ｈａｌｉｄｅ）、ハロゲン化ミリスチルアルコニウム、ハロゲン化ステアラルコニウム、またはそれらの２つ以上の混合物とすることができる。いくつかの場合では、カチオン性薬剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ラウラルコニウム、臭化ベンゾドデシニウム、塩化ベンゼテニウム（ｂｅｎｚｅｔｈｅｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、またはそれらの２つ以上の混合物とすることができる。いくつかの場合では、油相は、鉱油及び軽質鉱油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、ココナツ油；硬化綿実油、硬化パーム油、硬化ヒマシ油、または硬化ダイズ油を含む硬化油；ポルオキシル（ｐｏｌｕｏｘｙｌ）−４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル−６０硬化ヒマシ油、またはポリオキシル−１００硬化ヒマシ油を含むポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体とすることができる。
いくつかの実施形態において、製剤中の本明細書に開示される化合物の量は、約０．５％〜約２０％、０．５％〜約１０％、または約１．５％ｗ／ｗであり得る。
１Ｆ．制御放出投与のための製剤
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物と制御放出投与に好適な１つ以上の薬学的賦形剤とを含有する制御放出投与のための薬学的組成物が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、（ｉ）有効量の本開示の化合物、任意選択的に（ｉｉ）有効量の１つ以上の第２の薬剤、及び（ｉｉｉ）制御放出投与に好適な１つ以上の薬学的賦形剤を含有する、制御放出投与のための薬学的組成物が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、（ｉｖ）有効量の第３の薬剤をさらに含有する。
本明細書に提供される化合物などの活性薬剤は、当業者に周知の制御放出手段または送達デバイスによって投与され得る。例としては、各々参照により本明細書に援用される、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、及び同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、同第５，６３９，４８０号、同第５，７３３，５６６号、同第５，７３９，１０８号、同第５，８９１，４７４号、同第５，９２２，３５６号、同第５，９７２，８９１号、同第５，９８０，９４５号、同第５，９９３，８５５号、同第６，０４５，８３０号、同第６，０８７，３２４号、同第６，１１３，９４３号、同第６，１９７，３５０号、同第６，２４８，３６３号、同第６，２６４，９７０号、同第６，２６７，９８１号、同第６，３７６，４６１号、同第６，４１９，９６１号、同第６，５８９，５４８号、同第６，６１３，３５８号、同第６，６９９，５００号に記載されるものが含まれるが、これらに限定されない。かかる剤形は、様々な割合で、所望の放出プロファイルをもたらすように、例えば、ヒドロプロピルメチル（ｈｙｄｒｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ）セルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、小球体、またはそれらの組み合わせを使用して、１つ以上の活性薬剤の低速放出または制御放出を提供するために使用され得る。当業者に既知の好適な制御放出製剤は、本明細書に記載されるものを含め、本明細書に提供される活性薬剤と共に使用するために容易に選択され得る。したがって、提供される薬学的組成物は、制御放出に適した錠剤、カプセル、ゲルキャップ、及びカプレットなどだがこれらに限定されない、経口投与に好適な単一単位剤形を包含する。
制御放出性の薬学的生成物は全て、それらの未制御の対応物によって達成されるものと比べて薬物療法を向上させるという共通の目的を有する。いくつかの実施形態において、医学的処置における制御放出調製物の使用は、疾患、障害、もしくは状態を最短時間で治癒または制御するために最小限の原薬が用いられることを特徴とし得る。制御放出製剤の利点には、薬物の活性の延長、投薬頻度の低減、及び対象の服薬率の増加が含まれる。加えて、制御放出製剤は、作用発現の時間または薬物の血中レベルなどの他の特徴に影響を与えるために使用され得、ひいては副作用（例えば、有害作用）の発生率に影響を与えることができる。
いくつかの実施形態において、制御放出製剤は、所望の治療効果を迅速にもたらす量で本明細書に開示される化合物を最初に放出し、他の量の化合物を漸進的かつ連続的に放出して、このレベルの治療効果または予防効果を長期間にわたって維持するように設計される。こうした体内の化合物の一定レベルを維持するためには、化合物は、代謝され身体から排泄される薬物の量に取って代わる速度で剤形から放出される必要がある。活性薬剤の制御放出は、ｐＨ、温度、酵素、水、もしくは他の生理的条件、または化合物を含むがこれらに限定されない様々な条件によって刺激され得る。
特定の実施形態において、薬学的組成物は、静脈内輸注、埋め込み式浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、または他の投与様式を使用して投与することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる（Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７（１９８０）、Ｓａｎｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９）を参照されたい）。別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる。さらに別の実施形態では、熟練の施術者によって決定される適切な部位において対象の体内に制御放出系を配置することができ、すなわち、したがって全身用量の一部のみが必要とされる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，１１５−１３８（ｖｏｌ．２，１９８４を参照されたい）。他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）による総説に詳解されている。１つ以上の活性薬剤は、固体内部マトリックス、例えば、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化または非可塑化のポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えばアクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル（ｈｙｄｘｏｇｅｌ）、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び架橋し部分的に加水分解した（ｈｙｄｘｏｌｙｚｅｄ）ポリ酢酸ビニル中に分散することができ、固体内部マトリックスは、体液中で不溶性である外部ポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、及びプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーによって包囲されている。１つ以上の活性薬剤は、次に、放出速度制御ステップにおいて外部ポリマー膜を通って拡散する。かかる非経口組成物中の活性薬剤の割合は、その特定の性質、ならびに対象の要求に左右され得る。
２．投与量
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒に製剤化された、本明細書に記載の１つ以上の化合物、及び／または化学療法薬などの１つ以上の追加の治療剤を治療有効量で含む、薬学的に許容される組成物の形態で送達され得る。いくつかの実施形態において、追加の治療剤を含まない本明細書に提供される化合物のみが、剤形に含まれ得る。いくつかの事例では、本明細書に記載の化合物及び追加の治療剤は、別々の薬学的組成物で投与され、（例えば、異なる物理的特徴及び／または化学的特徴のために）異なる経路によって投与されてもよい（例えば、１つの治療薬は経口投与されてよく、他方は静脈内投与されてよい）。他の事例では、本明細書に記載の化合物及び追加の治療剤は、別々ではあるが、同じ経路を介して（例えば、両方とも経口または両方とも静脈内で）投与され得る。さらに他の事例では、本明細書に記載の化合物及び追加の治療剤は、同じ薬学的組成物で投与され得る。
選択される投与量レベルは、例えば、用いられる特定の化合物の活性、状態の重症度、投与の経路、投与の時間、用いられる特定の化合物の排泄または代謝の速度、吸収の速度及び範囲、治療の持続時間、他の薬物の投与、用いられる特定の化合物と併用される化合物及び／または材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康、及び従前の病歴、ならびに医学分野で周知の同様の要因を含む、様々な要因に左右される。
投与量レベルの情報は、最適な投与量範囲の特定を助けるために任意選択的に用いられ得るインビトロアッセイまたはインビボアッセイによって与えられてもよい。有効用量の大まかな指針は、インビトロまたは動物モデル試験系から得られる用量−応答曲線から外挿することができる。
概して、本明細書に記載の化合物及び／または化学療法薬の好適な１日用量は、いくつかの実施形態では治療効果をもたらすのに効果的な最低用量であり得る化合物の量である。かかる有効用量は、概して、上述の要因に左右される。概して、指示される効果のために使用されるときの、患者に対する本明細書に記載の化合物の用量は、１日当たり約０．０００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１日当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１日当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１日当たり約０．１ｍｇ〜約１２５ｍｇ、または１日当たり約０．０００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または１日当たり約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または１日当たり約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または１日当たり約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または１日当たり約１ｍｇ〜約２５ｍｇ、または１日当たり約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、または１日当たり約５ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲である。例示的な投与量は、１日当たり約１０〜約３０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態において、７０ｋｇのヒトに対して好適な用量は、約０．０５〜約７ｇ／日、例えば約０．０５〜約２ｇ／日などである。本明細書に記載される薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に毒性となることなく特定の患者、組成物、及び投与様式に関して所望される治療的応答を達成するのに有効である活性成分の量が得られるように変更することができる。いくつかの事例では、前述の範囲の下限未満の投与量レベルで十分以上であり得るが、一方その他の場合では、例えば、より高い用量を１日かけて投与するためにいくつかの小用量に分割することによって、有害な副作用を一切引き起こすことなくさらに高い用量を用いることができる。
いくつかの実施形態において、化合物は、毎日、２日毎、週３回、週２回、週１回、隔週、または別の間欠的スケジュールで投与され得る。投薬スケジュールは「休薬日」を含んでもよく、すなわち、薬物は、２週間投薬、１週間休薬、または３週間投薬、１週間投薬、もしくは４週間投薬、１週間休薬などと投与されてもよく、あるいは、休薬日なしで継続的に投与されてもよい。化合物は、経口、直腸、非経口、静脈内、腹腔内、局所、経皮、筋肉内、皮下、大槽内、腟内、鼻腔内、舌下、頬側、または任意の他の経路で投与され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、複数用量で投与され得る。投薬は、１日当たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回以上とすることができる。投薬は、月に約１回、２週間毎に約１回、１週間に約１回、または２日毎に約１回であってもよい。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物及び別の薬剤は、１日当たり約１回〜１日当たり約６回、一緒に投与される。例えば、化合物は、無期限に、または数週間、例えば４〜１０週間にわたって毎週（例えば、毎月曜日）、１日当たり１回以上投与されてもよい。あるいは、化合物を数日間（例えば、２〜１０日間）にわたって毎日投与し、続いて数日間（例えば、１〜３０日間）にわたって化合物の投与を行わず、このサイクルを、無期限に、または所与の繰り返し回数分、例えば４〜１０サイクル繰り返してもよい。一例として、本明細書に提供される化合物を５日間にわたって毎日投与し、その後９日間中断し、その後さらに５日間にわたって毎日投与し、その後９日間中断するなどし、このサイクルを無期限に、または合計４〜１０回繰り返してもよい。別の実施形態では、本明細書に提供される化合物及び薬剤の投与の継続は、約７日未満である。さらに別の実施形態では、投与は、約６日、約１０日、約１４日、約２８日、約２か月、約６か月、または約１年超にわたって継続する。いくつかの場合では、継続的な投薬は、必要な限り達成及び維持され得る。
本明細書に開示される薬学的組成物の投与は、必要な限り継続することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される薬剤は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約１４日、または約２８日超にわたって投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される薬剤は、約２８日、約１４日、約７日、約６日、約５日、約４日、約３日、約２日、または約１日未満にわたって投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される薬剤は、例えば、慢性効果の治療のために、継続的に慢性的に投与され得る。
本明細書に記載の化合物は、他の処置（例えば追加の化学療法薬、放射線、または手術）と組み合わせて投与され得るため、各薬剤または療法の用量は、単一薬剤療法での対応する用量よりも低くなり得る。単一薬剤療法での用量は、例えば、体重１キログラム当たり１日に約０．０００１〜約２００ｍｇ、または約０．００１〜約１００ｍｇ、または約０．０１〜約１００ｍｇ、または約０．１〜約１００ｍｇ、または約１〜約５０ｍｇの範囲であり得る。
本明細書に提供される化合物が、１つ以上の薬剤を含む薬学的組成物で投与され、薬剤のうちの１つ以上が、本明細書に提供される化合物よりも短い半減期を有する場合、薬剤（複数可）及び本明細書に提供される化合物の単位剤形は、適宜調整され得る。
３．キット
いくつかの実施形態において、キットが本明細書に提供される。本キットは、好適な梱包に入った本明細書に記載の化合物または薬学的組成物と、使用説明書、臨床研究の詳解、副作用の一覧などを含み得る文書とを含み得る。キットは、錠剤またはカプセルなどの固体経口剤形の送達によく適している。そのようなキットは、薬学的組成物の活性及び／または利点を指示もしくは確立し、かつ／または投薬、投与、副作用、薬物相互作用を記載する、例えば科学文献出典、添付文書資料、臨床治験結果、及び／またはこれらの要約などの情報、あるいは医療提供者にとって有用な他の情報を含んでもよい。そのような情報は、様々な研究、例えば、インビボモデルを含む実験動物を使用した研究、及びヒト臨床治験に基づく研究の結果に基づき得る。
いくつかの実施形態において、記憶補助、例えば、錠剤もしくはカプセルの隣の数字の形態のものがキットに備えられていてもよく、この数字は、それにより指定された錠剤またはカプセルが摂取されるべきレジメンの日数に対応する。そのような記憶補助の別の例は、例えば、「第１週、月曜日、火曜日…等々…第２週、月曜日、火曜日…」などのようにカード上に印刷されたカレンダーであってもよい。記憶補助の他の変形形態は、容易に明らかになるであろう。「１日用量」は、所与の日に服用される単一の錠剤もしくはカプセル、またはいくつかの錠剤もしくはカプセルであり得る。
本キットは、別の薬剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物及び薬剤は、キット内の別々の容器内で別々の薬学的組成物として提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物及び薬剤は、キット内の１つの容器内で単一の薬学的組成物として提供される。使用のための好適な包装及び追加の物品（例えば、液体調製物用の計量カップ、空気への曝露を最低限に抑えるためのホイル包装材など）は当該技術分野で知られており、本キットに含まれ得る。他の実施形態では、キットは、活性薬剤を投与するために使用されるデバイスをさらに含んでもよい。そのようなデバイスの例としては、シリンジ、ドリップバッグ、パッチ、及び吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載されるキットは、医師、看護師、薬剤師、調剤職員などを含む医療提供者に、提供、市販、及び／または販売促進され得る。キットはまた、いくつかの実施形態において、消費者に直接市販されてもよい。
かかるキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、梱包産業では周知であり、薬学的単位剤形（錠剤、カプセルなど）の梱包に広く使用されている。ブリスターパックは、一般に、好ましくは透明のプラスチック材料のホイルで覆われた比較的堅い材料のシートから成る。梱包プロセス中に、プラスチックホイルに凹所が形成される。この凹所は、詰められる錠剤またはカプセルのサイズ及び形状を有する。次に、錠剤またはカプセルが凹所に置かれ、比較的堅い材料のシートが、ホイルの凹所が形成された方向とは逆の面でプラスチックホイルに接して封着される。結果として、プラスチックホイルとシートとの間の凹所に錠剤またはカプセルが密封される。シートの強度は、ブリスターパックから錠剤またはカプセルを取り出すことができるように、凹所に手で圧力を加えることにより、凹所の位置でシートに開口部が形成されるようなものである。その後、錠剤またはカプセルを該開口部から取り出すことができる。
キットは、１つ以上の活性薬剤を投与するために使用することのできる薬学的に許容されるビヒクルをさらに含んでもよい。例えば、非経口投与のために再構成される必要がある固体形態で活性薬剤が提供される場合、本キットは、好適なビヒクルの密封容器を含むことができ、この容器内で、活性薬剤を溶解して、非経口投与に好適な微粒子不含無菌溶液を形成することができる。薬学的に許容されるビヒクルの例としては、注射用水ＵＳＰ；限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、Ｄｅｘｔｒｏｓｅ注射液、デキストロース・塩化ナトリウム注射液、及び乳酸リンゲル注射液などの水性ビヒクル；限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル；ならびに、限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒクルが挙げられるが、これらに限定されない。
水がいくつかの化合物の分解を促進し得るため、本開示は、活性成分を含む無水の薬学的組成物及び剤形をさらに包含する。例えば、水は、薬学分野において、経時的な製剤の有効期間または安定性などの特徴を判定するために長期保管のシミュレーションを行う手段として添加され得る（例えば、約５％）。無水の薬学的組成物及び剤形は、無水または低含水率の成分、及び低水分または低湿度の条件を使用して調製することができる。例えば、ラクトースを含有する薬学的組成物及び剤形は、製造、梱包、及び／または保管中に水分及び／または湿度との実質的な接触が予想される場合に無水にすることができる。無水の薬学的組成物は、その無水性が維持されるように調製及び保管され得る。したがって、無水の薬学的組成物は、それらを好適な調剤キットに含めることができるように、水への曝露を防止することで知られる材料を使用して梱包され得る。好適な梱包材の例としては、密封ホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
治療方法
本明細書において使用される場合、「変異ＥＧＦＲ媒介性障害」は、エクソンのいずれかに１つ以上の変異を有するＥＧＦＲに関連する異常なＥＧＦＲ媒介性シグナル伝達経路が関与する疾患または状態を指し、エクソン２０ドメイン内に１つ以上の変異を有することを含む。一実施形態において、変異ＥＧＦＲは、エクソン２０ドメイン内に１つ以上の変異を有する。別の実施形態では、変異ＥＧＦＲ媒介性障害は、エクソン２０ドメイン内に１つ以上の変異を有するＥＧＦＲに関連し得る。
本明細書において使用される場合、「変異ＨＥＲ２媒介性障害」は、エクソンのいずれかに１つ以上の変異を有するＥＧＦＲに関連する異常なＨＥＲ２媒介性シグナル伝達経路が関与する疾患または状態を指し、エクソン２０ドメイン内に１つ以上の変異を有することを含む。一実施形態において、変異ＨＥＲ２は、エクソン２０ドメイン内に１つ以上の変異を有する。別の実施形態では、変異ＨＥＲ２媒介性障害は、エクソン２０ドメイン内に１つ以上の変異を有するＨＥＲ２に関連し得る。
いくつかの実施形態において、変異ＥＧＦＲを、有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）、または薬学的組成物と、いくつかの場合では溶液中で接触させて、変異ＥＧＦＲキナーゼ活性を阻害することによる、変異ＥＧＦＲ活性の阻害方法が提供される。いくつかの実施形態において、変異ＥＧＦＲを発現する細胞、組織、または器官を、本明細書に提供される化合物と接触させることによる、変異ＥＧＦＲ活性の阻害方法が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物を有効量で対象に投与して、対象における変異ＥＧＦＲの活性を阻害または低減することによる、対象（ヒトなどの哺乳動物を含む）における変異ＥＧＦＲ活性の阻害方法が提供される。いくつかの実施形態において、キナーゼ活性は、本明細書に提供される化合物と接触したとき、そのような接触のないキナーゼ活性と比較して、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％超阻害（例えば、低減）され得る。いくつかの実施形態において、キナーゼは、エクソン２０変異ＥＧＦＲであり得る。例として、変異ＥＧＦＲは、エクソン２０変異ＥＧＦＲであり得る。
ＥＧＦＲキナーゼにおいて、エクソン２０ドメインは、キナーゼのＣヘリックスのＣ末端側で始まるループ内に存在する。（Ｙａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１２；１３（１）：ｅ２３−３１）。ＨＥＲ２のエクソン２０も同様の位置にある。Ｃヘリックスは活性部位の一部分を形成するが、エクソン２０ループは、変異するとより間接的な立体構造的運動を見せる。立体構造的変化は、活性部位ポケットがわずかに変化するようにＣヘリックスに影響を与える。いかなる１つの理論に束縛されることを望むものでもないが、この立体構造的変化は、野生型ＥＧＦＲに対するエクソン２０変異ＥＧＦＲ及び／またはエクソン２０変異ＨＥＲ２の選択的阻害を可能にし得る。
いくつかの実施形態において、エクソン２０変異ＥＧＦＲは、そのエクソン２０ドメイン内に挿入変異を有する。挿入変異は、ＥＧＦＲの少なくとも残基７６２〜７７４について文献に記録されており、これらは、アミノ酸Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｐ７７２、及びＨ７７３が関与し、ゲフィチニブまたはエルロチニブなどの既知の阻害剤で処置されたときに応答を示さなかったものある（Ｙａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１２；１３（１）：ｅ２３−３１）。ＥＧＦＲの活性部位に存在するＴ７９０Ｍ「ゲートキーパー」点変異などの、他の種類の変異がエクソン２０ドメイン内で起こる場合がある。Ｔ７９０Ｍ変異は、ＤＴなどの欠失変異及びＬＴなどの他の点変異と同時に起こり得る。本開示の化合物は、Ｔ７９０Ｍ変異ＥＧＦＲに対する阻害活性、及びエクソン２０挿入変異体に対する活性を有し得る。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、表１に示されるＥＧＦＲエクソン２０挿入変異体のうちの１つ以上に対する阻害活性を示す。相対頻度は、患者のＥＧＦＲ変異（複数可）が定量された公開臨床治験の調査に由来する。（Ｙａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１２；１３（１）：ｅ２３−３１）。
Figure 0006863901
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いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、エクソン２０変異ＥＧＦＲのＶａｌ７６９＿Ａｓｐ７７０ｉｎｓＡｌａＳｅｒＶａｌ及び／またはＡｓｐ７７０＿Ａｓｎ７７１ｉｎｓＡｓｎＰｒｏＧｌｙ挿入変異に対する阻害活性を示す。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、エクソン２０変異ＥＧＦＲのＡｓｐ７７０＿Ａｓｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、Ｈｉｓ７７３＿Ｖａｌ７７４ｉｎｓＮＰＨ、及びＡｌａ７６３＿Ｔｙｒ７６４ｉｎｓＦＱＥＡ（配列番号４）の挿入変異のうちの１つ以上に対する阻害活性を示す。本明細書に提供される変異ＥＧＦＲ媒介性障害の治療方法は、表１に列記されるエクソン２０挿入変異を有する対象を含む。他の実施形態では、エクソン２０挿入変異は、Ｖａｌ７６９＿Ａｓｐ７７０ｉｎｓＡｌａＳｅｒＶａｌ及び／またはＡｓｐ７７０＿Ａｓｎ７７１ｉｎｓＡｓｎＰｒｏＧｌｙから選択され得る。他の実施形態では、エクソン２０挿入変異は、Ａｓｐ７７０＿Ａｓｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、Ｈｉｓ７７３＿Ｖａｌ７７４ｉｎｓＮＰＨ、及びＡｌａ７６３＿Ｔｙｒ７６４ｉｎｓＦＱＥＡ（配列番号４）から選択され得る。
いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２を、有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）、または薬学的組成物と接触させて、ＨＥＲ２活性を阻害することによる、変異ＨＥＲ２活性を阻害する（例えば、選択的に調節する）ための方法が開示される。いくつかの実施形態において、変異ＨＥＲ２は、１つ以上のエクソン２０変異を有する。いくつかの実施形態において、キナーゼを、有効量の化合物を含有する溶液と接触させて、ＨＥＲ２を阻害することによる、キナーゼ活性の阻害方法が提供される。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２キナーゼを発現する細胞、組織、または器官を、本明細書に提供される化合物と接触させることによる、ＨＥＲ２キナーゼ活性の阻害方法が提供される。いくつかの実施形態において、有効量の本明細書に提供される化合物を対象に投与することによる、対象におけるキナーゼ活性の阻害方法。いくつかの実施形態において、キナーゼ活性は、本明細書に提供される化合物と接触したとき、そのような接触のないキナーゼ活性と比較して、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％超阻害（例えば、低減）され得る。いくつかの実施形態において、キナーゼは、エクソン２０変異ＨＥＲ２であり得る。いくつかの実施形態において、対象（ヒトなどの哺乳動物を含む）における変異ＨＥＲ２活性の阻害方法であって、該対象における変異ＨＥＲ２の活性を阻害または低減するのに十分な量の本明細書に提供される化合物と該対象を接触させることによる方法が、本明細書に提供される。例として、変異ＨＥＲ２は、エクソン２０変異ＨＥＲ２であり得る。
いくつかの実施形態において、エクソン２０変異ＨＥＲ２は、そのエクソン２０ドメイン内に、ＨＥＲ２の少なくとも残基７７０〜８３１について文献に記録されている挿入変異を有する。（Ａｒｃｉｌａ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１２；１８：４９１０−４９１８、Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕ ｅｔ．ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５；６５：１６４２−４６）。一実施形態において、本開示の化合物は、表２に示されるＨＥＲ２エクソン２０挿入変異体のうちの１つ以上に対する阻害活性を示す。
Figure 0006863901
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、Ａｌａ７７５＿Ｇｌｙ７７６ｉｎｓＴｙｒＶａｌＭｅｔＡｌａ（配列番号５）エクソン２０変異ＨＥＲ２挿入変異に対する阻害活性を示す。本開示の変異ＨＥＲ２媒介性障害の治療方法は、とりわけ、エクソン２０挿入変異Ａｌａ７７５＿Ｇｌｙ７７６ｉｎｓＴｙｒＶａｌＭｅｔＡｌａ（配列番号５）または表２に列記される別のエクソン２０挿入変異を有する対象に適用可能である。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、ＥＧＦＲ／ＥＲＢＢ１、ＨＥＲ２／ＥＲＢＢ２／ＮＥＵ、ＨＥＲ３／ＥＲＢＢ３、及びＨＥＲ４／ＥＲＢＢ４を含む野生型受容体チロシンキナーゼに対する阻害活性を示す。
いくつかの実施形態において、対象における変異ＥＧＦＲ 媒介性障害の治療方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に提供される化合物または薬学的組成物を治療有効量で投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象における変異ＥＧＦＲ 媒介性障害の寛解方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に提供される化合物または薬学的組成物を治療有効量で投与することを含む。いくつかの実施形態において、変異ＥＧＦＲの阻害方法が本明細書に提供され、本方法は、変異ＥＧＦＲをインビトロまたはインビボで発現する細胞を、有効量の本明細書に提供される化合物または組成物と接触させることを含む。これらの実施形態の全てにおいて、変異体は、例えばエクソン２０挿入変異体であり得る。別の態様では、上記の実施形態の全てにおいて、変異体は、任意選択的にＤまたはＬなどの別の変異が付随する、エクソン２０点変異であり得る。
いくつかの実施形態において、例えば変異がエクソン２０挿入であるような、別の抗がん剤（複数可）（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネラチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ）に抵抗性のある変異ＥＧＦＲ媒介性障害の治療方法が本明細書に提供され、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする対象に投与することを伴う。
特定の理論に限定されるものではないが、１つ以上のエクソン２０挿入変異を有するＥＧＦＲは、肺がん（例えば、非小細胞肺がんＮＳＣＬＣ、肺腺癌）、結腸直腸がん、膵臓がん、及び頭頸部がんに関連付けられている。エクソン２０挿入変異は、ＮＳＣＬＣで最も広く認められ、１５％は西欧人、３０％は東アジア人、そして５０％は非喫煙者である。（Ｙａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１２；１３（１）：ｅ２３−３１）。頭頸部がんでは、変異ＥＧＦＲを標的とする現在の療法は、キメラマウス−ヒトＩｇＧ１抗体であるセツキシマブを含む。（Ｃｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．２０１３；１９（１１）：１３８９−１４００）。エクソン２０変異ＥＧＦＲ結腸直腸がんは、セツキシマブ、及び完全ヒト化ＩｇＧ２抗体であるパニツムマブを使用して治療されている。（同上）。エクソン２０変異ＥＧＦＲ膵臓がんは、エルロチニブで治療されている。（同上）。任意選択的にエクソン１９ Ｄ変異及び／またはエクソン２１ Ｌ変異が付随する、Ｔ７９０Ｍ点変異を有するＥＧＦＲは、がんがエルロチニブ及びゲフィチニブなどの１つ以上の他のＴＫＩに対する抵抗性を発達させたＮＳＣＬＣに関連付けられている。
特定の理論に限定されるものではないが、１つ以上のエクソン２０挿入変異を有するＨＥＲ２は、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、乳がん、卵巣がん、子宮がん、及び胃がんに関連付けられている。（Ｓａｎｔｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｇｙｎａｅｃｏｌ Ｏｂｓｔｅｔ ２００８；１０２：１２８−３１）。現在の療法は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ及びペルツザマブ（ｐｅｒｔｕｚａｍａｂ）を含む。ＨＥＲ２変異は、ＮＳＣＬＣの約２〜４％に存在し、これらの患者の８０〜８４％が、ＹＶＭＡエクソン２０挿入変異を有する。（Ａｒｃｉｌａ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１２；１８：４９１０−４９１８）。
いくつかの実施形態において、１種以上の変異ＥＧＦＲまたは変異ＨＥＲ２に関連する疾患を含むがこれに限定されない病態を治療するための、本明細書に提供される式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）、または薬学的組成物の使用方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、本開示は、対象における過剰増殖障害の治療方法であって、該対象に、治療有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）、または薬学的組成物を投与することを含む方法に関する。
本明細書では、治療を必要とする対象において変異ＥＧＦＲまたは変異ＨＥＲ２障害を治療するための薬品を製造するための、化合物及び薬学的組成物が開示される。また、治療を必要とする対象において変異ＥＧＦＲ媒介性障害または変異ＨＥＲ２媒介性障害を治療するための化合物及び薬学的組成物も提供される。上記の実施形態の全てにおいて、変異体は、エクソン２０挿入変異であり得る。別の態様では、上記の実施形態の全てにおいて、変異体は、任意選択的にＤまたはＬなどの別の変異が付随する、エクソン２０点変異であり得る。
本明細書に提供される方法に従って、本明細書に提供される化合物、もしくはその薬学的に許容される形態 （例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）、または薬学的組成物で治療され得る患者には、肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、及び頭頸部がんを有すると診断されている患者が含まれるが、これに限定されない。他の実施形態では、患者は、肺がん、乳がん、卵巣がん、子宮がん、及び胃がんと診断されている場合がある。疾患もしくは障害の治療、予防、及び／または管理における本明細書に提供される化合物の有効性は、当該技術分野で既知の様々な動物モデルを使用して試験することができる。例えば、Ｙａｓｕｄａ ２０１２を参照されたい。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される疾患または障害に関連する症状は、対照レベルに対して少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％低減し得る。対照レベルは、当該技術分野で既知の任意の適切な対照を含む。例えば、対照レベルは、処置される試料または対象における処置前レベルであってもよいし、対照集団におけるレベル（例えば、疾患もしくは障害を有しない対象におけるレベル、または疾患もしくは障害を有しない対象から得られた試料におけるレベル）であってもよい。いくつかの実施形態において、その低下は、例えば、適切なパラメトリックまたはノンパラメトリックの統計比較を使用して査定した場合に、統計的に有意であり得る。
いくつかの実施形態において、変異ＥＧＦＲ媒介性障害または変異ＨＥＲ２媒介性障害の治療は、対象において、固形腫瘍または白血病などの他の形態のがんを含むがんの成長、発達、もしくは蔓延を阻害するか、減速または逆転させるために、治療有効量の本明細書に開示される化合物を（単剤療法として、または１つ以上の他の抗がん剤、副作用を寛解するための１つ以上の薬剤、放射線などと組み合わせて）それを必要とするヒトまたは動物に投与することを伴う。かかる投与は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される形態のうちの１つによって阻害される１つ以上のキナーゼによって媒介される疾患の治療または予防の方法を構成する。一実施形態において、変異体は、エクソン２０挿入変異であり得る。
併用療法
いくつかの実施形態において、他の経路、もしくは同じ経路の他の構成要素、またはさらには重複する一式の標的酵素を調節することで知られる薬剤が、本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）と併用される、併用療法のための方法が、本明細書に提供される。一態様において、かかる療法は、相乗的または付加的な治療効果をもたらすための、化学療法剤、治療抗体、及び放射線治療と対象化合物の組み合わせを含むが、これに限定されない。
組み合わせとして投与される場合、治療剤は、同時にまたは様々な時点で順次投与される別々の組成物として製剤化されてもよいし、治療剤は、単一の組成物として与えられてもよい。本開示の化合物を別の医薬品と一緒に使用することに言及する際の「併用療法」という用語は、実質的に同時の様式における各薬剤の共投与、ならびに順次の様式における各薬剤の投与を意味し、いずれの場合においても、薬物の組み合わせの有益な効果をもたらすレジメンにおけるものである。共投与には、とりわけ、例えば、これらの活性薬剤の固定比を有する単一の錠剤、カプセル、注射、または他の剤形における同時送達、ならびに各薬剤それぞれについて複数の別々の剤形における同時送達が含まれる。このように、本開示の化合物の投与は、がんの予防または治療において当業者に既知の追加の療法、例えば放射線療法または細胞分裂阻害剤、細胞傷害剤、他の抗がん剤、及びがんまたは薬物のいずれかの副作用の症状を寛解させるための他の薬剤などと併せたものであり得る。
固定用量として製剤化される場合、かかる併用生成物は、本開示の化合物を好適な投与量範囲内で用いる。複合製剤が不適切であれば、本明細書に提供される化合物は、他の抗がん剤または細胞傷害剤と共に順次投与されてもよい。本明細書の定義では、併用療法は、投与の順序が限定されず、本開示の化合物は、他の抗がん剤または細胞傷害剤の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与されてもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される薬学的組成物は、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩；キナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、抗体など）、免疫抑制薬、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、または抗血管過剰増殖化合物から選択される追加の薬剤；及び任意の薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含み得る。
本明細書に開示される代替的な薬学的組成物は、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む。かかる組成物は、任意選択的に、例えばキナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、抗体など）、免疫抑制薬、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、または抗血管過剰増殖化合物を含む、１つ以上の追加の治療剤を含んでもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物、もしくはその薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）、または本明細書に提供される薬学的組成物は、他のキナーゼ（複数可）の産生または活性を阻害する薬剤と組み合わせて投与されたときに、相乗的または付加的な有効性を提示することができる。そのような組み合わせは、本明細書に記載の化合物及び組成物の望まれない副作用が生じた場合、かかる作用を低減させることができる。
いくつかの実施形態において、治療は、手術、放射線療法（例えば、ガンマ線照射、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン療法、密封小線源治療、及び全身放射性同位体など）、内分泌療法、生体応答修飾物質（例えば、インターフェロン、インターロイキン、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法、寒冷療法、何らかの有害作用を減弱させるための薬剤（例えば、制吐薬）、及び他のがん化学療法薬を含む、１つ以上の他のがん療法と組み合わせて提供され得る。他の薬剤（複数可）は、本明細書に提供される化合物に使用されるものと同じか、またはそれと異なる製剤、投与経路、及び投薬スケジュールを使用して投与され得る。
変異ＥＧＦＲ媒介性疾患及び変異ＨＥＲ２媒介性疾患の治療のために、本明細書に提供される化合物、もしくはその薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）、または本明細書に提供される薬学的組成物は、抗がん薬（例えば、抗増殖剤、抗血管新生剤、及び他の化学療法剤）を含むがこれに限定されない、一般的に処方される薬物と併用され得る。別の態様では、ある量の本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）を、ある量の抗がん剤（例えば、化学療法剤）と組み合わせて含む、対象における異常な細胞成長を阻害するための薬学的組成物が、本明細書に提供される。多くの化学療法薬が当該技術分野で現在知られており、本明細書に提供される化合物と併用され得る。いくつかの実施形態において、化学療法薬は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入性抗生物質（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン薬、血管新生阻害剤、抗生物質、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、及び抗アンドロゲン薬から選択することができる。非限定的な例としては、化学療法剤、細胞傷害剤、ならびにＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシル酸塩）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、及びアドリアマイシンなどの非ペプチド小分子、ならびに数多くの化学療法剤が挙げられる。化学療法剤の非限定的な例としては、チオテパ及びシクロスホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスファオラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）、及びトリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミン及びメチラメラミン；イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）及びＡＶＬ−２９２などのＢＴＫ阻害剤；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、ベリノスタット、モセチノスタット、アブレキノスタット（ａｂｒｅｘｉｎｏｓｔａｔ）、エンチノスタット、ＳＢ９３９、レスミノスタット（ｒｅｓｍｉｎｏｓｔａｔ）、ギビノスタット（ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ）、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＲ−４２、ＣＨＲ−２８４５、ＣＨＲ−３９９６、４ＳＣ−２０２、ＣＧ２００７４５、ＡＣＹ−１２１５、及びケベトリン（ｋｅｖｅｔｒｉｎ）などのＨＤＡＣ阻害剤；レスタウルチニブ、トファシチニブ、ルキソリチニブ、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、バリシチニブ、ホスタマチニブ、ＧＬＰＧ０６３６、ＴＧ１０１３４８、ＩＮＣＢ１６５６２、及びＡＺＤＩ４８０などのＪＡＫ−ＳＴＡＴ阻害剤；ベダムスチン（ｂｅｄａｍｕｓｔｉｎｅ）、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プララトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）などの葉酸補給薬；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）及びＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（パクリタキセルタンパク質結合粒子）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；ならびに上記のうち任意のものの薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）が挙げられる。また、好適な化学療法的細胞コンディショナー（ｃｅｌｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｒ）として含まれるものには、例えば、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む抗エストロゲン薬などの、腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤；ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン薬；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート（ｉｂａｎｄｌｏｎａｔｅ）；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ならびにジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）がある。
所望される場合、本明細書に提供される化合物または薬学的組成物は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ（Ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ（Ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン（Ａｌｐｈａｒａｄｉｎ）、アルボシジブ（Ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド（Ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗悪性腫瘍薬、抗腫瘍性ハーブ、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダール（Ｂｉｒｉｃｏｄａｒ）、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、クリゾチニブ、細胞周期非特異性抗悪性腫瘍剤、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ−１０１、イメクソン（Ｉｍｅｘｏｎ）、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール（Ｌａｎｉｑｕｉｄａｒ）、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルルトテカン（Ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、マホスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ−１、ポーポー（Ｐａｗｐａｗ）、ピクサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スウェインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール・ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、及びゾスキダルなどだがこれらに限定されない、一般的に処方される抗がん薬と組み合わせて使用されてもよい。
他の化学療法剤としては、抗エストロゲン薬（例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、及びメゲストロール）、ＬＨＲＨ作動薬（例えばゴスクルクリン（ｇｏｓｃｒｃｌｉｎ）及びリュープロリド）、抗アンドロゲン薬（例えばフルタミド及びビカルタミド）、光線力学的治療（例えばベルトポルフィン（ｖｅｒｔｏｐｏｒｆｉｎ）（ＢＰＤ−ＭＡ）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、及びデメトキシ−ヒポクレリンＡ（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ））、ナイトロジェンマスタード（例えばシクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、及びメルファラン）、ニトロソウレア（例えばカルムスチン（ＢＣＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ））、アルキルスルホネート（例えばブスルファン及びトレオスルファン）、トリアゼン（例えばダカルバジン、テモゾロミド）、白金含有化合物（例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン）、タキソイド（例えばパクリタキセルまたはパクリタキセル等価物、例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（ＤＨＡ−パクリタキセル、タキソプレキシン）、ポリグルタミン酸結合パクリタキセル（ＰＧ−パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、ＣＴ−２１０３、ＸＹＯＴＡＸ）、腫瘍活性化プロドラッグ（ＴＡＰ）、ＡＮＧ１００５（パクリタキセルの３つの分子に結合したＡｎｇｉｏｐｅｐ−２）、パクリタキセル−ＥＣ−１（ｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ−１に結合したパクリタキセル）、及びグルコース共役パクリタキセル、例えば、２’−パクリタキセルメチル２−グルコピラノシルスクシネート；ドセタキセル、タキソール）、エピポドフィリン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｓ）（例えばエトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン（ｃａｍｐｔｏｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン、クリスナトール、マイトマイシン（ｍｙｔｏｍｙｃｉｎ）Ｃ）、代謝拮抗薬、ＤＨＦＲ阻害剤（例えばメトトレキサート、ジクロロメトトレキサート、トリメトレキサート、エダトレキサート）、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えばミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、及びＥＩＣＡＲ）、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（例えばヒドロキシウレア及びデフェロキサミン）、ウラシル類似体（例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラチトレキセド（ｒａｔｉｔｒｅｘｅｄ）、テガフール・ウラシル、カペシタビン）、シトシン類似体（例えばシタラビン（ａｒａ Ｃ）、シトシンアラビノシド、及びフルダラビン）、プリン類似体（例えばメルカプトプリン及びチオグアニン）、ビタミンＤ３類似体（例えばＥＢ １０８９、ＣＢ １０９３、及びＫＨ １０６０）、イソプレニル化阻害剤（例えばロバスタチン）、ドパミン作動性神経毒（例えば１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン）、細胞周期阻害剤（例えばスタウロスポリン）、アクチノマイシン（例えばアクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン（例えばブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン）、アントラサイクリン（例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン）、ＭＤＲ阻害剤（例えばベラパミル）、Ｃａ２＋ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えばタプシガルジン）、イマチニブ、サリドマイド、レナリドミド、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、セジラニブ（ＲＥＣＥＮＴＩＮＴＭ、ＡＺＤ２１７１）、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）、ＢＭＳ−３５４８２５）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、ＣＧＰ５７１４８Ｂ、ＳＴＩ−５７１）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＴＹＶＥＲＢ（登録商標））、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、セマキサニブ（セマキシニブ、ＳＵ５４１６）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、ＳＵ１１２４８）、トセラニブ（ＰＡＬＬＡＤＩＡ（登録商標））、バンデタニブ（ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、エベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標））、ＥＮＭＤ−２０７６、ＰＣＩ−３２７６５、ＡＣ２２０、ドビチニブ乳酸塩（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、ＢＩＢＷ ２９９２（ＴＯＶＯＫＴＭ（登録商標））、ＳＧＸ５２３、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−２９９８０４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＡＢＴ−８６９、ＭＰ４７０、ＢＩＢＦ １１２０（ＶＡＲＧＡＴＥＦ（登録商標））、ＡＰ２４５３４、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＭＧＣＤ２６５、ＤＣＣ−２０３６、ＢＭＳ−６９０１５４、ＣＥＰ １１９８１、チボザニブ（ＡＶ−９５１）、ＯＳＩ−９３０、ＭＭ−１２１、ＸＬ−１８４、ＸＬ−６４７、及び／またはＸＬ２２８）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、リダフォロリムス、ＡＰ２３５７３（ＡＲＩＡＤ）、ＡＺＤ８０５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＥＺ２３５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＧＴ２２６（Ｎｏｒｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ７６５（Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＰＦ−４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＤＣ０９８０（Ｇｅｎｅｔｅｃｈ）、ＳＦｌ１２６（Ｓｅｍａｆｏｅ）、及びＯＳＩ−０２７（ＯＳＩ）、オブリメルセン、ゲムシタビン、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルビジン（ｐｒｏｃａｒｂｉｚｉｎｅ）、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンパテシン（ｃａｍｐａｔｈｅｃｉｎ）、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン（ｌｅｕｒｏｓｉｄｉｎｅ）、ロイロシン（ｌｅｕｒｏｓｉｎｅ）、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモリド、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）−アミノプテリン、及びヘキサメチルメラミンが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、抗がん剤は、次の代謝拮抗剤のうちの１つ以上から選択され得るが、これらに限定されない：５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチホル酸、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、ＣｉｂａＧｅｉｇｙ ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビン共役体、Ｌｉｌｌｙ ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２１−フラニジル）フルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓｅｉｙａｋｕ ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキサート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、Ａｓａｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＰＬ−ＡＣ、Ｔａｋｅｄａ ＴＡＣ７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ阻害剤、Ｔａｉｈｏ ＵＦＴ、及びウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）。
いくつかの実施形態において、抗がん剤は、次のアルキル化型薬剤のうちの１つ以上から選択され得るが、これらに限定されない：Ｓｈｉｏｎｏｇｉ ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、Ｗａｋｕｎａｇａ ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、キノイン−１３９、キノイン−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ ＣＹ−２３３、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、Ｄｅｇｕｓｓａ Ｄ ３８４、Ｓｕｍｉｍｏｔｏ ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、二白金細胞分裂阻害薬（ｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ）、エルバジスタマイシン誘導体、Ｃｈｕｇａｉ ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチンリン酸ナトリウム、ホテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ Ｇ Ｍ、キノインＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスルファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホスファミド、ミトラクトルフ（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌｆ）Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ ＮＫ−１２１、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、Ｙａｋｕｌｔ Ｈｏｎｓｈａ ＳＮ−２２、スピロムスチン、Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチン、及びトリメラモール。
いくつかの実施形態において、抗がん剤は、次の抗生物質型薬剤のうちの１つ以上から選択され得るが、これらに限定されない：Ｔａｉｈｏ ４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｏｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＡＤＲ−４５６、エアロプリシニン（ａｅｒｏｐｌｙｓｉｎｉｎ）誘導体、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＡＮ ＩＩ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＡＮ３、Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｏｄａアニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシン−Ａ、ビスカベリン（ｂｉｓｕｃａｂｅｒｉｎ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＮＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＮＹ−２６６０５、ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ ＢＮＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２８４３８、ブレオマイシン硫酸塩、ブリオスタチン−１、Ｔａｉｈｏ Ｃ−１０２７、カリチマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン（ｃｈｒｏｍｏｘｉｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ−１０２、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ−７９、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ−８８Ａ、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ８９−Ａｌ、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシン（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ）Ｂ、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサマイシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラミシン−Ａｌ、エスペラミシン−Ａｌｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＦＣＥ２１９５４、Ｆｕｊｉｓａｗａ ＦＫ−９７３、フォストリエシン、Ｆｕｊｉｓａｗａ ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ハービマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリローディン（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎ）、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＫＭ−５５３９、Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ ＫＲＮ−８６０２、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＫＴ−５４３２、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＫＴ−５５９４、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ ＬＬ−Ｄ４９１９４、Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａ ＭＥ ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン、Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ ＮＫ−３１３、Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリジン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロトラマイシン、ピリンダニシン（ｐｙｒｉｎｄａｎｙｃｉｎ）Ａ、Ｔｏｂｉｓｈｉ ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウェンマイシン、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ ＳＭ５８８７、Ｓｎｏｗ Ｂｒａｎｄ ＳＮ−７０６、Ｓｎｏｗ Ｂｒａｎｄ ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシン、ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−２１０２０、ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、Ｔａｉｈｏ ４１８１−２、タリソマイシン、Ｔａｋｅｄａ ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、トラジン（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリンＡ、Ｕｐｊｏｈｎ Ｕ−７３９７５、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＵＣＮ−１００２８Ａ、Ｆｕｊｉｓａｗａ ＷＦ−３４０５、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ Ｙ−２５０２４、及びゾルビシン。
いくつかの実施形態において、抗がん剤は、チューブリン相互作用剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、及びホルモン剤を含む、次の抗悪性腫瘍剤のうちの１つ以上から選択され得るが、これらに限定されない：β−カロチン、β−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ ＡＤ−５、Ｋｙｏｒｉｎ ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、血管新生抑制薬（Ａｎｇｉｏｓｔａｔ）、アンキノマイシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１Ｆ Ｈｅｎｋｅｌ ＡＰＤ、グリシン酸アフィジコリン、アスパラギナーゼ、アバロール（Ａｖａｒｏｌ）、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン（ｂｅｎｆｌｕｒｏｎ）、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、ＢｒｉｓｔｏＭｙｅｒｓ ＢＮＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒホウ素１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＢＷ−７７３、カラセミド、カルメチゾール塩酸塩、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン（ｃｈｌｏｒｓｕｌｆａｑｕｉｎｏｘａｌｏｎｅ）、Ｃｈｅｍｅｓ ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９２１、ＷａｒｎｅｒＬａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ９５８、クランフェヌール（ｃｌａｎｆｅｎｕｒ）、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン（Ｃｏｎｔｒａｃａｎ）、Ｙａｋｕｌｔ Ｈｏｎｓｈａ ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラデルム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシンＢ．シタラビン、サイトシチン（ｃｙｔｏｃｙｔｉｎ）、ＭｅｒｚＤ−６０９、ＤＡＢＩＳマレエート、ダカルバジン、ダテリプチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリン（ｄｉｈａｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）エーテル、ジヒドロレンペロン（ｄｉｈｙｄｒｏｌｅｎｐｅｒｏｎｅ）、ジナリン、ジスタマイシン、Ｔｏｙｏ Ｐｈａｒｍａｒ ＤＭ−３４１、Ｔｏｙｏ Ｐｈａｒｍａｒ ＤＭ−７５、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓｅｉｙａｋｕ ＤＮ−９６９３、ドセタキセルエリプラビン、酢酸エリプチニウム、Ｔｓｕｍｕｒａ ＥＰＭＴＣ、エポチロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド、Ｆｕｊｉｓａｗａ ＦＲ−５７７０４ｔ硝酸ガリウム、ゲンカダフニン（ｇｅｎｋｗａｄａｐｈｎｉｎ）、Ｃｈｕｇａｉ ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ ＧＲ−６３１７８、グリホランＮＭＦ５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、Ｇｒｅｅｎ Ｃｒｏｓｓ ＨＯ−２２１、ホモハリントニン、ヒドロキシウレア、ＢＴＧ ＩＣＲＦ−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、Ｏｔｓｕｋａ ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ Ｋ−４７７、Ｏｔｓｕａｋ Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、Ｋｕｒｅｈａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ Ｃｏｒｐ ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ Ｌ−６２３、リューコレグリン（ｌｅｕｋｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ロニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ ＬＵ １１２１ Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン、メロシアニン（ｍｅｒｏｃｙａｎｌｎｅ）誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ＭＧＩ１３６、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドンモピダモール、モトレチニド、Ｚｅｎｙａｋｕ Ｋｏｇｙｏ ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、Ｎｉｓｓｈｉｎ Ｆｌｏｕｒ Ｍｉｌｌｉｎｇ Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム、ＴａｉｓｈｏＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、ノルモサン（Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ）、ＮＣＩ ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド、Ｏｎｏ ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（ｏｑｕｉｚａｎｏｃｉｎｅ）、Ａｋｚｏ Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、ＷａｒｎｅｒＬａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン（ｐｏｌｙｈａｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）、ポリプレン酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ ａｃｉｄ）、Ｅｆａｍｏｌポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、ＩｎｖｉｔｒｏｎプロテアーゼネキシンＩ、Ｔｏｂｉｓｈｉ ＲＡ−７００、ラゾキサン、Ｓａｐｐｏｒｏ Ｂｒｅｗｅｒｉｅｓ ＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ ＳＭ−１０８、Ｋｕｒａｒａｙ ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ ＳＰ１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、スチポルジオン（Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ）、Ｓｕｎｔｏｒｙ ＳＵＮ ０２３７、Ｓｕｎｔｏｒｙ ＳＵＮ ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、Ｔｏｙａｍａ Ｔ−５０６、Ｔｏｙａｍａ Ｔ−６８０、タキソール、Ｔｅｉｊｉｎ ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、トポスチン、Ｔｅｉｊｉｎ ＴＴ８２、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＵＣＮ−０１、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ ＵＳＢ−００６、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィタノリド、及びＹａｍａｎｏｕｃｈｉ ＹＭ。
いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスフェート、ＤＡ ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブエフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン（ｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、ギメラシル／オテラシル／テガフール併用、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ＮＩ、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン１、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−ｌａ、インターフェロンベータ−ｌｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ−ｌａ、インターフェロンガンマ−ｌｂ、インターロイキン−Ｉベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規の赤血球生成刺激性タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウムＲｅ １８６エチドロネート、ＲＩＩレチンアミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、サイロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱がんワクチン、Ｍａｒｕｙａｍａ．ワクチン、黒色腫ライセートワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー、またはゾレドロン酸；アバレリックス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デクスアミノグルテチミド（ｄｅｘａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニドＩフィルグラスチムＳＤＯ１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキンイプロキシフェン、ＬＤＩ ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ １２５ ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭヨウ素１３１ ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形性上皮ムチン−イットリウム９０ ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテクサフィン、ガドリニウム、ＭＸ ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルフォス酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ ａｃｉｄ）、ＳＲＬ １７２（ＳＲＰｈａｒｍａ）、ＳＵ ５４１６（ＳＵＧＥＮ）ｙ ＳＵ ６６６８（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫オンコライセートワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性黒色腫細胞ライセートワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダール．から選択され得るが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、抗がんアルキル化剤または挿入剤（例えば、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、及びイホスファミド）；代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート）；プリン拮抗薬またはピリミジン拮抗薬（例えば、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビル（Ｃｙｔａｒａｂｉｌｅ）、及びゲムシタビン）；紡錘体毒（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、及びパクリタキセル）；ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、イリノテカン、トポテカン）；抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ブレオマイシン、及びマイトマイシン）；ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン）；無機イオン（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、またはオキシプラチン）；酵素（例えば、アスパラギナーゼ）；ホルモン（例えば、タモキシフェン、リュープロリド、フルタミド、及びメゲストロール）；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス（ラパマイシン）、テムシロリムス（ＣＣＩ７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＡＰ２３５７３、または米国特許第７，０９１，２１３号に開示されている他の化合物）；プロテアソーム 阻害剤（例えばＶｅｌｃａｄｅ、別のプロテアソーム阻害剤（例えば、ＷＯ ０２／０９６９３３を参照されたい）または例えばＩｋＫ阻害剤を含む別のＮＦ−ｋＢ阻害剤）；他のキナーゼ阻害剤（例えば、Ｓｒｃ、ＢＲＣ／Ａｂｌ、ｋｄｒ、ｆｌｔ３、ａｕｒｏｒａ−２、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（「ＧＳＫ−３」）、ＥＧＦ−Ｒキナーゼ（例えば、イレッサ、タルセバなど）、ＶＥＧＦ−Ｒキナーゼ、ＰＤＧＦ−Ｒキナーゼなどの阻害剤）；がんに関与する受容体もしくはホルモンに対する抗体、可溶性受容体、または他の受容体拮抗薬（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、及びＩＧＦ−Ｒなどの受容体；ならびにＨｅｒｃｅｐｔｉｎ、Ａｖａｓｔｉｎ、Ｅｒｂｉｔｕｘなどの薬剤を含む）などから選択され得るが、これらに限定されない。
他の治療剤の例は、本明細書の他の箇所に記載されており、とりわけ、ジロプリム、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミホスチン、ナストロゾール（ｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、前立腺特異的膜抗原に対する抗体（例えばＭＬＮ−５９１、ＭＬＮ５９１ＲＬ、及びＭＬＮ２７０４など）、三酸化ヒ素、ベキサロテン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、Ｇｌｉａｄｅｌウエハ、セレコキシブ、クロラムブシル、シスプラチン−エピネフリンゲル、クラドリビン、シタラビンリポソーム、ダウノルビシンリポソーム、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ液、エピルビシン、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フルダラビン、５−ＦＵ、フルベストラント、ゲムシタビン、ゲムツズマブ−オゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イダルビシン、イダマイシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、イリノテカン（またはＭＬＮ５７６（ＸＲ１１５７６）などの抗体を含む他のトポイソメラーゼ阻害剤）、レトロゾール、ロイコボリン、ロイコボリンレバミソール、リポソームダウノルビシン、メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ＭＬＮ５１８またはＭＬＮ６０８（またはｆｌｔ−３受容体チロシンキナーゼ、もしくはＰＤＦＧ−Ｒの他の阻害剤）、イトキサントロン、パクリタキセル、ペガデマーゼ、ペントスタチン、ポルフィマーナトリウム、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、タルク、タモキシフェン、テモゾルアミド、テニポシド、ＶＭ−２６、トポテカン、トレミフェン、２Ｃ４（またはＨＥＲ２媒介性シグナル伝達に干渉する他の抗体）、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ビノレルビン、もしくはパミドロネート、ゾレドロネート、または別のビスホスホネートを含む。
例示的な生物学的治療剤としては、インターフェロン、サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ）、ワクチン、造血成長因子、モノクローナル血清療法、免疫賦活薬、及び／または免疫調節剤（例えば、ＩＬ−１、２、４、６、または１２）、免疫細胞成長因子（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）、及び抗体（例えばＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｔ−ＤＭ１、ＡＶＡＳＴＩＮ（ベバシズマブ）、ＥＲＢＩＴＵＸ（セツキシマブ）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、及びＢｅｘｘａｒ（トシツモマブ））が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、化学療法剤は、ＨＳＰ９０阻害剤から選択され得る。ＨＳＰ９０阻害剤は、ゲルダナマイシン誘導体、例えば、ベンゾキノンまたはヒグロキノン（ｈｙｇｒｏｑｕｉｎｏｎｅ）アンサマイシンＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＩＰＩ−４９３及び／またはＩＰＩ−５０４）であってよい。ＨＳＰ９０阻害剤の非限定的な例としては、ＩＰＩ−４９３、ＩＰＩ−５０４、１７−ＡＡＧ（タネスピマイシンまたはＣＮＦ−１０１０としても知られる）、ＢＩＩＢ−０２１（ＣＮＦ−２０２４）、ＢＩＩＢ−０２８、ＡＵＹ−９２２（ＶＥＲ−４９００９としても知られる）、ＳＮＸ−５４２２、ＳＴＡ−９０９０、ＡＴ−１３３８７、ＸＬ−８８８、ＭＰＣ−３１００、ＣＵ−０３０５、１７−ＤＭＡＧ、ＣＮＦ−１０１０、マクベシン（例えば、マクベシンＩ、マクベシンＩＩ）、ＣＣＴ−０１８１５９、ＣＣＴ１２９３９７、ＰＵ−Ｈ７１、またはＰＦ−０４９２８４７３（ＳＮＸ−２１１２）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、化学療法薬は、ＰＩ３Ｋ阻害剤から選択され得る。いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋのデルタ及びガンマアイソフォームの阻害剤であり得る。いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋのアルファアイソフォームの阻害剤であり得る。他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋの１つ以上のアルファ、ベータ、デルタ、及びガンマアイソフォームの阻害剤であり得る。併用され得る例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤は、例えば、ＷＯ ０９／０８８，９９０、ＷＯ ０９／０８８，０８６、ＷＯ ２０１１／００８３０２、ＷＯ ２０１０／０３６３８０、ＷＯ ２０１０／００６０８６、ＷＯ ０９／１１４，８７０、ＷＯ ０５／１１３５５６、米国第２００９／０３１２３１０号、及び米国第２０１１／００４６１６５号に記載されている。併用され得る追加のＰＩ３Ｋ阻害剤としては、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ ２１２６４５８、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−０９４１、Ｓａｎｏｆｉ ＸＬ１４７、ＸＬ４９９、ＸＬ７５６、ＸＬ１４７、ＰＦ−４６９１５０３２、ＢＫＭ １２０、ＣＡＬ−１０１（ＧＳ−１１０１）、ＣＡＬ ２６３、ＳＦ１１２６、ＰＸ−８８６、及び二重ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＢＥＺ２３５）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、異常な細胞成長の阻害または対象の過剰増殖障害の治療における、放射線療法と組み合わせた、本明細書に提供される化合物、もしくはその薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）、または本明細書に提供される薬学的組成物の使用方法が、本明細書に提供される。放射線療法を施すための技術は当該技術分野で知られており、これらの技術は、本明細書に記載の併用療法において使用され得る。この併用療法における本明細書に提供される化合物の投与は、本明細書に記載されるように決定することができる。
放射線療法は、限定されないが、外部ビーム療法、内部放射線療法、インプラント放射、定位的放射線手術、全身性放射線療法、放射線療法、及び永久的もしくは一次的な組織内密封小線源治療を含む、いくつかの方法のうちの１つ、または方法の組み合わせによって施すことができる。本明細書で使用される「密封小線源治療」という用語は、腫瘍もしくは他の増殖性組織疾患部位において、またはその付近で身体に挿入された、空間的に制限された放射性物質によって送達される、放射線療法を指す。この用語は、限定されないが、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１，１−１３１、Ｉ−１２５，Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２、及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むよう意図される。本明細書に提供される細胞コンディショナーとして使用するのに好適な放射線源は、固体と液体との両方を含む。非限定的な例として、放射線源は、１−１２５、１−１３１、Ｙｂ１６９、固体線源としてのＩｒ−１９２、固体線源としてのＩ−１２５、または光子、ベータ粒子、ガンマ線、もしくは他の治療用光線を発する他の放射性核種などの放射性核種であり得る。放射性物質は、放射性核種（複数可）の任意の溶液、例えば、Ｉ−１２５もしくはＩ−１３１の溶液から作製された流体であってもよく、または、放射性流体が、Ａｕ−１９８、Ｙ−９０などの固体放射性核種の小粒子を含有する好適な流体のスラリーを使用して生成されてもよい。さらに、放射性核種（複数可）は、ゲルまたは放射性小球体に盛り込まれてもよい。
いかなる理論にも限定されるものではないが、本明細書に提供される化合物、もしくはその薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）、または本明細書に提供される薬学的組成物は、異常細胞を、かかる細胞の殺傷及び／または成長の阻害を目的とした放射線を用いる治療に対してより感応性にすることができる。したがって、本明細書では、放射線を用いる治療に対して異常細胞を監査させるのに有効な量の本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）を対象に投与することを含む、対象における異常細胞を放射線を用いた治療に対して感作させるための方法が提供される。本方法で使用される化合物の量は、本明細書に記載のかかる化合物の有効量を確定するための手段に従って決定することができる。
本明細書に提供される化合物、もしくはその薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）、または本明細書に提供される薬学的組成物は、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、及び抗増殖剤、解糖阻害剤、またはオートファジー阻害剤から選択される、ある量の１つ以上の物質と併用され得る。
ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテアーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテアーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤などの抗血管新生剤は、本明細書に提供される化合物及び本明細書に記載の薬学的組成物と併せて使用され得る。抗血管新生剤としては、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが挙げられる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが含まれる。有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、ＷＯ ９６／３３１７２、ＷＯ ９６／２７５８３、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号、ＷＯ ９８／０７６９７、ＷＯ ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ ９８／３４９１８、ＷＯ ９８／３４９１５、ＷＯ ９８／３３７６８、ＷＯ ９８／３０５６６、欧州特許公開第６０６，０４６号、欧州特許公開第９３１，７８８号、ＷＯ ９０／０５７１９、ＷＯ ９９／５２９１０、ＷＯ ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／１Ｂ９８／０１１１３号、欧州特許出願第第９９３０２２３２．１号、英国特許出願第９９１２９６１．１号、米国仮出願第６０／１４８，４６４号、米国特許第５，８６３，９４９号、米国特許第５，８６１，５１０号、及び欧州特許公開第７８０，３８６号に記載されており、これらは全て、参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。いくつかの実施形態において、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんどまたは全く有しないものである。他の実施形態は、ＭＭＰ−２及び／またはＡＭＰ−９を他のマトリックスメタロプロテアーゼ（すなわちＭＡＰ−ｌ、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−ＩＩ、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１３）と比べて選択的に阻害するものを含む。ＭＭＰ阻害剤のいくつかの非限定的な例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ ３２−３５５５、及びＲＳ １３−０８３０である。
オートファジー阻害剤としては、クロロキン、３−メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型もしくは１型のプロテインホスファターゼを阻害するオートファジー抑制性藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、ならびにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６−メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、ＡＴＧ５（これはオートファジーに関与する）を含むがこれに限定されないタンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡを使用することもできる。
本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）と併せて投与され得る薬品としては、吸入により有用に送達される任意の好適な薬物、例えば、鎮痛薬（例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニル、またはモルヒネ）；狭心症用調製物、（例えば、ジルチアゼム；抗アレルギー薬、例えばクロモグリケート、ケトチフェン、またはネドクロミル）；抗感染症薬、（例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、またはペンタミジン）；抗ヒスタミン薬、（例えば、メタピリレン；抗炎症薬、例えば、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン（ｔｉｐｒｅｄａｎｅ）、トリアムシノロンアセトニド、またはフルチカゾン）；鎮咳薬、（例えば、ノスカピン；気管支拡張薬、例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、または（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼンメタノール）；利尿薬、（例えば、アミロライド）；抗コリン薬（例えば、イプラトロピウム、アトロピン、またはオキシトロピウム）；ホルモン（例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、またはプレドニゾロン）；キサンチン（例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネート、またはテオフィリン）；ならびに治療用タンパク質及びペプチド（例えば、インスリンまたはグルカゴン）が挙げられる。該当する場合、薬品が、薬品の活性及び／または安定性を最適化するために、塩の形態で（例えば、アルカリ金属もしくはアミンの塩として、または酸付加塩として）、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）として使用され得ることは、当業者には明らかであろう。
併用療法に有用な他の例示的な治療剤としては、上述の薬剤、放射線療法、ホルモン拮抗薬、ホルモン及びそれらの放出因子、甲状腺及び抗甲状腺薬、エストロゲン及びプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激（ａｄｘｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｃ）ホルモン；副腎皮質（ａｄｘｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ）ステロイド及びそれらの合成類似体；副腎皮質ホルモンの合成及び作用の阻害剤、インスリン、経口血糖降下薬 、及び膵臓内分泌の薬理学的物質、石灰化及び骨代謝に影響を及ぼす薬剤、すなわち、カルシウム、リン酸塩、副甲状腺 ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、水溶性ビタミン、ビタミンＢ群、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、Ｋ、及びＥなどのビタミン、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン性受容体作動薬及び拮抗薬；抗コリンエステラーゼ剤；神経筋接合部及び／または自律神経節において作用する薬剤；カテコールアミン、交感神経模倣薬、及びアドレナリン受容体作動薬または拮抗薬；ならびに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）受容体作動薬及び拮抗薬が挙げられるが、これらに限定されない。
治療剤にはまた、ヒスタミン及びヒスタミン拮抗薬、ブラジキニン及びブラジキニン拮抗薬、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、膜リン脂質の選択的加水分解の生成物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド性消炎剤、鎮痛−解熱薬、プロスタグランジン及びトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導型シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘導型シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性及び細胞性免疫応答に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、［β−アドレナリン作動薬、イプラトロピウム、糖質コルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネル遮断剤、オピオイド受容体作動薬、カルシウムチャネル遮断剤、膜安定剤及びロイコトリエン阻害剤などの、疼痛及び炎症に対する薬剤が含まれ得る。
本明細書で企図される追加の治療剤としては、利尿薬、バソプレシン、薬剤、腎臓の水保持能に影響を及ぼす薬剤、レニン、アンジオテンシン、心筋虚血症の治療に有用な薬剤、降圧薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、［β−アドレナリン受容体拮抗薬、高コレステロール血症の治療のための薬剤、及び脂質異常症の治療のための薬剤が挙げられる。
本明細書で企図される他の治療剤には、胃酸度の制御に使用される薬物、消化性潰瘍の治療のための薬剤、胃食道逆流性疾患の治療のための薬剤、消化管運動改善薬、制吐薬、過敏性腸症候群において使用される薬剤、下痢に使用される薬剤、便秘に使用される薬剤、炎症性腸疾患に使用される薬剤、胆疾患に使用される薬剤、膵疾患に使用される薬剤が含まれる。治療剤としては、原虫感染症を治療するために使用される治療剤、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパノソーマ症、及び／もしくはリーシュマニア症を治療するために使用される薬物、ならびに／または蠕虫症の化学療法において使用される薬物が挙げられる。他の治療剤としては、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム・スルファメトキサゾールキノロン、及び尿路感染症に対する薬剤、ペニシリン、セファロスポリン、及び他のβ−ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含有する薬剤、タンパク質合成阻害剤、結核の化学療法において使用される薬物、マイコバクテリウム・アビウム複合体疾患、及びハンセン病、抗真菌剤、非レトロウイルス剤及び抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤が挙げられるが、これらに限定されない。
対象化合物と組み合わされ得る治療的抗体の例としては、抗受容体チロシンキナーゼ 抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗 ＣＤ２０ 抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）、及び他の抗体などの アレムツズマブ、ベバシズマブ、及びゲムツズマブが挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、免疫調節物質、免疫抑制剤、寛容原、及び免疫刺激物質などの、免疫調節に使用される治療剤が、本明細書における方法によって企図される。加えて、血液及び血液形成臓器に対して作用する治療剤、造血剤、成長因子、ミネラル、及びビタミン、抗凝血薬、血栓溶解薬、及び抗血小板薬。対象化合物と組み合わされ得る治療剤は、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ ”Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ” Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈａｒｄｍａｎ，Ｌｉｍｂｉｒｄ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ、またはＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに見出すことができ、これらの両方は、参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
本明細書に記載の化合物は、治療されている病態に応じて、本明細書に提供される薬剤または他の好適な薬剤と併用され得る。それゆえ、いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、上述の他の薬剤と共投与される。併用療法において使用されるとき、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時にまたは別個に投与することができる。この併用投与には、２つの薬剤の同じ剤形中での同時投与、別個の剤形中での同時投与、及び別個の投与が含まれる。つまり、本明細書に記載の化合物及び上述の薬剤のうちのいずれも、同じ剤形中に一緒に製剤化し、同時に投与することができる。あるいは、本明細書に提供される化合物及び上述の薬剤のうちのいずれも、これらの薬剤が両方とも別個の製剤中に存在しながら、同時に投与することができる。別の代替例においては、本明細書に提供される化合物の投与のすぐ後に、上述の薬剤のうちのいずれかを投与することができ、逆もまた同様である。別個投与のプロトコルにおいて、本明細書に提供される化合物及び上述の薬剤のうちのいずれも、数分間おいて、または数時間おいて、または数日おいて投与することができる。
本明細書に提供される化合物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成することができる。本明細書に提供される有効量の化合物は、単回用量または複数回用量のいずれにおいて、同様の実用性を有する薬剤の許容される投与様式のいずれかによって投与することができ、これには、直腸、頬側、鼻腔内及び経皮経路、動脈内注射によるもの、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、吸入剤として、または例えばステントなどの浸漬もしくはコーティングされたデバイス、または動脈挿入型円筒ポリマーを介する投与が含まれる。
本明細書に提供される化合物が、１つ以上の薬剤を含む薬学的組成物で投与され、その薬剤が、本明細書に提供される化合物よりも短い半減期を有する場合、薬剤及び本明細書に提供される化合物の単位剤形は、適宜調整され得る。
下記に提供される実施例及び調製物は、本明細書に開示される化合物及びかかる化合物を調製する方法を更に例証及び例示する。本開示の範囲は、次の実施例及び調製物の範囲によって決して限定されないことを理解されたい。次の実施例では、単一のキラル中心を有する分子は、別途注記のない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心を有する分子は、別途注記のない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に既知の方法によって得ることができる。
本明細書に記載の化学的要素は、本明細書における１つ以上の例示的なスキーム及び／または当該技術分野で周知の技法に従って合成することができる。反対の規定がない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧で、概して約−１０℃〜約２００℃の温度範囲内で起こる。さらに、別段の指定がある場合を除いて、反応時間及び条件は、おおよそであることが意図され、例えば、おおよそ大気圧で、概して約−１０℃〜約２００℃の温度範囲内で、例えば、約１〜約２４時間であり得る期間にわたって起こる。いくつかの実施形態において一晩進行させられる反応は、平均約１６時間の期間であり得る。
「溶媒」、「有機溶媒」、または「不活性溶媒」という用語は各々、溶媒との関連で説明されている反応の条件下で不活性な溶媒を意味し、これには、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン「ＤＣＭ」）、ジエチルエーテル、メタノール、Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、ピリジンなどが含まれる。反対の規定がない限り、限定試薬の各グラムに対して、１ｃｃ（またはｍＬ）の溶媒が体積当量を構成する。
本明細書に記載の化学的要素及び中間体の単離及び精製は、所望の場合、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組み合わせなどの、任意の分離または精製手順によって達成することができる。例えば、Ｃａｒｅｙ ｅｔ ａｌ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄＥｄ．，１９９０Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｍｕｎｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｍｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄＥｄ．，２００５ Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ：Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓを参照されたい。好適な分離及び単離手順の具体的な例証は、本明細書のこれ以降における実施例の参照により提供される。しかしながら、他の同等の分離または単離手順を用いることもできる。
所望されるとき、非限定な例示的化合物の（Ｒ）異性体及び（Ｓ）異性体は、存在する場合、当業者に既知の方法によって、例えば、例えば結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩もしくは複合体の形成、例えば、結晶化、ガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって；１つの鏡像異性体の鏡像異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元、続いて修飾された、及び修飾されていない鏡像異性体の分離によって分離され得るジアステレオマー誘導体の形成を介して；またはキラル環境下、例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持体上、もしくはキラル溶媒の存在下での、ガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって、分解することができる。あるいは、具体的な鏡像異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用した不斉合成によって、または不斉転換によって一方の鏡像異性体を他方の鏡像異性体に変換することによって、合成することができる。
本明細書に記載の化合物は任意選択的に、薬学的に許容される酸と接触させて、対応する酸付加塩を形成することができる。また、本明細書に記載の化合物は任意選択的に、薬学的に許容される塩基と接触させて、対応する塩基付加塩を形成することができる。
いくつかの実施形態において、開示される化合物は一般に、公知の合成方法の適切な組み合わせによって合成することができる。これらの化学的要素の合成に有用な技法は、本開示に基づいて、関連技術分野の専門家には容易に明らかとなり、かつ入手可能である。任意選択的に置換される出発化合物及び他の反応物質の多くは、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）から商業的に入手可能であるか、または一般的に用いられる合成手法を使用して当業者が容易に調製することができる。
下記の考察は、開示される化合物の作製に使用するのに利用可能な多様な方法のうちある特定のものを例証するために提示され、本明細書に提供される化合物の調製に使用することができる反応または反応順序の範囲を限定することは意図されない。当業者であれば、別段の指定がない限り、属のまたは命名される化合物形態において、標準的な原子価が、本明細書に開示される全ての化合物に適用されることを理解するであろう。
次の略号は、下記に記載される定義を有する。
−ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
−ＤＣＭ：ジクロロメタン
−ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
−ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
−ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
−ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
−ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
−ＪｏｈｎＰｈｏｓ：２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル
−ＭｅＣＮ：アセトニトリル
−ＭｅＯＨ：メタノール
−ＮＭＲ：核磁気共鳴
−ＰｈＭｅ：トルエン
−ＰＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸一水和物
−ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール
−ＴＥＡ：トリエチルアミン
−Ｔｆ：トリフレート
−ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
一般合成方法
ステップａ）：Ｉ−１及びＩ−２からのＩ−３の形成
いくつかの実施形態において、式Ｉ−１の化合物を式Ｉ−２の化合物と合わせて、式Ｉ−３の化合物を形成することができる：
Figure 0006863901
 式中、
Ｘ１は、Ｎ及びＣＲ１から選択され、
Ｘ２は、Ｎ及びＣＲ２から選択され、
Ｘ４は、ＮＲ９、Ｏ及びＣＲ７から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カルボネート、カルバメート、カルボニル、カルボキシル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
Ｒ２及びＲ８は、各々独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２から選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２から選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、任意の２つの隣接するＲ７基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成することができ、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、アシル、アルキル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
各Ｒ１２は、独立して、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カルボネート、カルバメート、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。
式Ｉ−１及びＩ−２の化合物は、限定されないが、Ｐｒｉｃｅ ａｎｄ Ｎａｃｈｔｓｈｅｉｍ（Ｐｒｉｃｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．２０１１：１−８２、Ｎａｃｈｔｓｈｅｉｍ Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０；６：１−２４）におけるような金属触媒プロセスを用いて、カップリングすることができる。金属触媒の非限定的な例としては、ＡｌＣｌ３及びＦｅＣｌ３が挙げられる。一実施形態において、金属触媒は、ＡｌＣｌ３であり得る。式Ｉ−１の化合物の当量に対する金属触媒の当量の比は、約０．７５〜約１．５０、例えば約０．７５〜約１．３０、例えば約０．９０〜約１．３０、またさらに例えば約１．０５〜約１．１５の範囲であり得る。式Ｉ−１の化合物の当量に対する式Ｉ−２の化合物の当量は、約１．０〜約３．０、例えば約１．５〜約３．０、例えば約１．５〜約２．５、またさらに例えば約１．７５〜約２．２５の範囲であり得る。
式Ｉ−１及びＩ−２の化合物を式Ｉ−３の化合物に変換するための反応時間は、約１時間〜約５時間、例えば約２時間〜約５時間、またさらに例えば約２時間〜約４時間で異なり得る。反応温度は、約４０℃〜約１２０℃、例えば約６０℃〜約１００℃、例えば約５０℃〜約７０℃、またさらに例えば約７０℃〜約９０℃の範囲であり得る。好適な溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＣＥ、グリム、ジオキサン、及びジグリムが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態においては、ＤＣＥが溶媒であり得る。
ステップｂ）：Ｉ−３及びＩ−４からのＩＩ−１の形成
いくつかの実施形態において、式Ｉ−３の化合物の化合物を式Ｉ−４の化合物と合わせて、式ＩＩ−１の化合物を形成することができる：
Figure 0006863901
 式中、
Ａは、
Figure 0006863901
 から選択され、
Ｘ３は、Ｎ及びＣＲ４から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２から選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１１、及び−ＳＲ１１から選択され、これらの各々が独立して０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されているか、あるいは、Ｒ５が−ＮＲ１０Ｒ１１である場合、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成することができ、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基を形成することができ、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
各Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、Ｈ、アシル、アルキル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が独立して０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
式Ｉ−３及びＩ−４の化合物に関して、可変物Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１２は、上記及び本明細書に開示される通りである。
式Ｉ−３及びＩ−４の化合物は、限定されないが、Ｈａｒｔｗｉｇ（Ｈａｒｔｗｉｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６；１２８：３５８４−３５９１）に記載されるようなＰｄ触媒プロセスを用いて、合わせることができる。Ｐｄ触媒の非限定的な例としては、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びキサントホス、Ｐｄ２ｄｂａ３及びキサントホス、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）が挙げられる。一実施形態において、Ｐｄ触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びキサントホスである。式Ｉ−３の化合物の当量に対するＰｄ触媒の当量の比は、約０．０５〜約０．３０、例えば約０．１０〜約０．２５、またさらに例えば約０．２０〜約０．３０の範囲であり得る。このプロセスに好適な塩基としては、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯｔＢｕ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＭｅ、及びＫＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、塩基は、Ｃｓ２ＣＯ３である。式Ｉ−３の化合物の当量に対する塩基の当量の比は、約１．０〜約１．５、例えば約１．１〜約１．３、またさらに例えば約１．１５〜約１．２５の範囲であり得る。式Ｉ−４の化合物の当量に対する式Ｉ−３の化合物の当量の比は、約１．０〜約１．５、例えば約１．２〜約１．４、またさらに例えば約１．２５〜約１．３５の範囲であり得る。
このプロセスのための非限定的な例示的溶媒としては、ＤＭＦ、トルエン、ジオキサン、及びＤＭＥが挙げられる。一実施形態において、溶媒は、ＤＭＦである。式ＩＩ−１の化合物を得るための反応時間は、約１時間〜約２４時間、例えば約８時間〜約２０時間、またさらに例えば約１４時間〜約１８時間で異なり得る。反応温度は、約５０℃〜約１５０℃、例えば約７５℃〜約１２５℃、またさらに例えば約９０℃〜約１１０℃の範囲であり得る。
いくつかの実施形態において、式Ｉ−１及びＩ−２の化合物は、酸触媒プロセスを用いて合わせることができる。酸触媒の非限定的な例としては、ＰＴＳＡ、ＴＦＡ、及びＨＣｌが挙げられる。一実施形態において、酸触媒は、ＰＴＳＡである。このプロセスのための溶媒の非限定的な例としては、ジオキサン、ＴＨＦ、及びｓｅｃ−ブタノールが挙げられる。一実施形態において、溶媒は、ジオキサンである。別の実施形態では、溶媒は、ｓｅｃ−ブタノールである。式Ｉ−４の化合物の当量対式Ｉ−３の化合物の当量の比は、約１．０〜約３．０、例えば約１．５〜約２．５、またさらに例えば約１．７５〜約２．２５の範囲であり得る。式Ｉ−３の化合物の当量に対する酸の当量の比は、約２．０〜約４．０、例えば約２．５〜約３．５、またさらに例えば約２．７５〜約３．２５の範囲であり得る。このプロセスのための反応温度は、約５０℃〜約１５０℃、例えば約７５℃〜約１２５℃、またさらに例えば約９０℃〜約１１０℃の範囲であり得る。式ＩＩ−１の化合物を得るための反応時間は、約１時間〜約２４時間、例えば約８時間〜約２０時間、またさらに例えば約１４時間〜約１８時間で異なり得る。
さらに、式Ｉ−３及びＩ−４の化合物は、塩基媒介プロセスを用いて合わせることができる。塩基の非限定的な例としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、及びリン酸カリウムが挙げられる。一実施形態において、塩基は、炭酸カリウムである。溶媒の非限定的な一覧には、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ジオキサン、及びＴＨＦが含まれる。いくつかの実施形態において、溶媒は、ＭｅＣＮである。式Ｉ−３の化合物の当量対式Ｉ−４の化合物の当量の比は、約０．７５〜約１．２５、例えば約０．９０〜約１．１０、またさらに例えば約０．９５〜約１．０５の範囲であり得る。一実施形態において、式Ｉ−３の化合物の当量対式Ｉ−４の化合物の当量の比は、約０．９５〜約１．０５である。塩基の当量対式Ｉ−３またはＩ−４の化合物の当量の比は、約５〜約１．５、例えば約５〜約２、例えば約３．５〜約２、例えば約３．５〜約２．５、またさらに例えば約３．２５〜約２．７５の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、塩基の当量対式Ｉ−３またはＩ−４の化合物の当量の比は、約３．２５〜約２．７５の範囲であり得る。このプロセスのための反応温度は、約５０℃〜約１５０℃、例えば約７５℃〜約１２５℃、例えば約７５ ℃〜約８５ ℃、またさらに例えば約９０℃〜約１１０℃の範囲であり得る。式ＩＩ−１の化合物を得るための反応時間は、約１時間〜約２４時間、例えば約８時間〜約２０時間、またさらに例えば約１４時間〜約１８時間で異なり得る。
ステップｃ１）：ＩＩ−１及びＨＮＲ１０Ｒ１１からのＩＩＩ−１の形成
一実施形態において、式ＩＩ−１の化合物をＨＮＲ１０Ｒ１１と合わせて、式ＩＩＩ−１の化合物を形成することができる：
Figure 0006863901
 式中、
式ＩＩ−１の化合物に関して、Ｒ５は、ハロであり、
式ＩＩ−１及びＩＩＩ−１の化合物に関して、可変物Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、上記及び本明細書に開示される通りである。
反応は、限定されないが、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯＨ、及びＫＯＨなどの塩基の存在下で行うことができる。一実施形態においては、Ｋ２ＣＯ３が塩基である。式ＩＩ−１の化合物の当量に対する塩基の当量の比は、約１〜約４、例えば約２〜約４、またさらに例えば約３〜約４の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、塩基の当量に対する式ＩＩ−１の化合物の当量の比は、約３．５〜約４であり得る。
式ＩＩ−１の化合物の当量に対するＨＮＲ１０Ｒ１１の当量の比は、約１〜約４、例えば約１．５〜約３．５、例えば約２〜約３、またさらに例えば約２．５〜約２．７５の範囲であり得る。一実施形態において、式ＩＩ−１の化合物の当量に対するＨＮＲ１０Ｒ１１の当量の比は、約２．５〜約２．７５であり得る。好適な溶媒としては、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、及びｓｅｃ−ブタノールが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、溶媒は、ＭｅＣＮである。別の実施形態では、溶媒は、ＤＭＦである。反応時間は、約１０分間〜約２４時間、例えば約２時間〜約１２時間、例えば約１０分間〜約３０分間、またさらに例えば約４時間〜約８時間で異なり得る。一実施形態において、反応時間は、約１時間〜約３時間である。反応温度は、約５０℃〜約１２０℃、例えば約６０℃〜約８０℃、例えば約８０℃〜約１２０℃、またさらに例えば約９５℃〜約１０５℃で異なり得る。
ステップｃ２）：ＩＩ−１及びＨＯＲ１１からのＩＩＩ−２の形成
一実施形態において、式ＩＩ−１の化合物をＨＯＲ１１と合わせて、式ＩＩＩ−２の化合物を形成することができる：
Figure 0006863901
 式中、
式ＩＩ−１の化合物に関して、Ｒ５は、ハロであり、
式ＩＩ−１及びＩＩＩ−２の化合物に関して、可変物Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、及びＲ１２は、上記及び本明細書に開示される通りである。
反応は、限定されないが、ＮａＨ、ＫＨ、及びＬｉＨなどの塩基の存在下で行うことができる。一実施形態において、塩基は、ＮａＨである。式ＩＩ−１の化合物の当量に対する塩基の当量の比は、約１〜約４、例えば約２〜約４、またさらに例えば約３〜約４の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、式ＩＩ−１の化合物の当量に対する塩基の当量は、約２．７５〜約３．２５である。
式ＩＩ−１の化合物の当量に対するＨＯＲ１１の当量の比は、約１〜約２、例えば約１．２〜約１．８、またさらに例えば約１．５〜約１．７５の範囲であり得る。好適な溶媒としては、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、ＤＭＦ、及びジオキサンが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、溶媒は、ＴＨＦである。別の実施形態では、溶媒は、ＤＭＦである。一実施形態において、塩基及びＨＯＲ１１が最初に合わされて、約２０℃〜約２５℃で約１０分間〜約１５分間撹拌される。次いで、式ＩＩ−１の化合物が添加される。添加が完了すると、反応時間は、約１時間〜約２４時間、例えば約２時間〜約２０時間、例えば約１２時間〜約１８時間、またさらに例えば約８時間〜約２０時間で異なり得る。反応温度は、約３０℃〜約８０℃、例えば約４０℃〜約６０℃、またさらに例えば約４５℃〜約５５℃で異なり得る。
ステップｄ）：ＩＩ−１、ＩＩＩ−１、またはＩＩＩ−２からのＩＶ−１の形成
一実施形態において、式ＩＩ−１、ＩＩＩ−１、またはＩＩＩ−２のうちのいずれか１つの化合物は、式ＩＶ−１の化合物に変換することができる：
Figure 0006863901
 式中、
式ＩＩ−１、ＩＩＩ−１、ＩＩＩ−２、及びＩＶ−１のうちのいずれか１つの化合物に関して、可変物Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、上記で定義される通りである。
一実施形態において、式ＩＩ−１、ＩＩＩ−１、またはＩＩＩ−２のうちのいずれか１つの化合物の、式ＩＶ−１の化合物への変換は、ニトロ基の水素化を経て式ＩＶ−１の化合物のアミノ基を得ることで生じ得る。Ｈ２の存在下で、好適な水素化触媒としては、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｔＯ２、及びＰｄ／Ｃが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態においては、Ｐｄ／Ｃが水素化触媒である。水素化触媒担持量は、約２％ Ｐｄ／Ｃ、約４％ Ｐｄ／Ｃ、約６％ Ｐｄ／Ｃ、約８％ Ｐｄ／Ｃ、約１５％ Ｐｄ／Ｃ、及び約２０％ Ｐｄ／Ｃから選択され得る。一実施形態において、水素化触媒担持量は、約１０％ Ｐｄ／Ｃである。水素化触媒の当量対式ＩＩ−１、ＩＩＩ−１、またはＩＩＩ−２の化合物の当量の比は、約０．０１〜約０．２５、例えば約０．０５〜約０．１５、またさらに例えば約０．０５〜約０．２０であり得る。一実施形態において、水素化触媒の当量対式ＩＩ−１、ＩＩＩ−１、またはＩＩＩ−２の化合物の当量の比は、約０．０７５〜約０．１２５である。別の実施形態では、水素化触媒の当量対式ＩＩ−１、ＩＩＩ−１、またはＩＩＩ−２の化合物の当量の比は、約０．１２５〜約０．１７５であり得る。いくつかの実施形態において、溶媒は、ＭｅＯＨであり得る。他の実施形態では、溶媒は、ＤＣＭであり得る。さらなる実施形態において、溶媒は、ＭｅＯＨ及びＤＣＭの混合物であり得る。反応時間は、約１０分間〜約２４時間、約１０分間〜約１時間、約１０分間〜約３０分間、約１時間〜約８時間、及びさらに約８時間〜約１６時間で異なり得る。
別の実施形態では、式ＩＩ−１、ＩＩＩ−１、またはＩＩＩ−２の化合物の、式ＩＶ−１の化合物への変換は、酸化性金属及びプロトン源を用いることにより、ニトロ基の還元を経てＩＶ−１ アミノ基を得ることで生じ得る。酸化性金属の例としては、鉄、塩化スズ、亜鉛、及びラネーニッケルが挙げられるが、これらに限定されない。プロトン源の非限定的な例としては、塩酸、酢酸、ギ酸、及び塩化アンモニウムが挙げられる。一実施形態において、酸化性金属は、亜鉛である。別の実施形態では、プロトン源は、塩化アンモニウムである。例示的な組み合わせとしては、鉄及び塩酸、塩化スズ及び塩酸、亜鉛及び塩化アンモニウム、ならびにラネーニッケル及びギ酸を挙げることができる。式ＩＩ−１、ＩＩＩ−１、またはＩＩＩ−２の化合物の当量対亜鉛金属の当量の比は、約１／４〜約１／１０、例えば約１／４〜約１／８、例えば約１／６〜約１／１０、またさらに例えば約１／５〜約１／７であり得る。式ＩＩ−１、ＩＩＩ−１、またはＩＩＩ−２の化合物の当量対塩化アンモニウムの当量の比は、約１／６〜約１／１８、例えば約１／６〜約１／１０、例えば約１／８〜約１／１８、例えば約１／１０〜約１／１８、例えば約１／８〜約１／１６、またさらに例えば約１／８〜約１／１２であり得る。
反応時間は、約１０分間〜約２４時間、例えば約３０分間〜約４時間、例えば約３０分間〜約２時間、例えば約２時間〜約２０時間、例えば約１５分間〜約４時間、例えば約１５分間〜約２時間、例えば約１５分間〜約１時間、またさらに例えば約１５分間〜約４５分間で異なり得る。好適な溶媒としては、アセトン、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、ＤＭＦ、及びＥｔＯＡｃが挙げられるが、これらに限定されない。好適な溶媒混合物としては、アセトン／水、ＭｅＯＨ／水、ＴＨＦ／水、ＥｔＯＨ／水、ＤＭＦ／水、及びＥｔＯＡｃ／水が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、溶媒混合物は、アセトン／水及びＭｅＯＨ／水から選択され得る。一実施形態において、溶媒混合物は、アセトン／水である。反応温度は、約１５℃〜約５０℃、例えば約１５℃〜約４０℃、例えば約１５℃〜約３５℃、例えば約１５℃〜約３０℃、例えば約２０℃〜約３０℃、またさらに例えば約２０℃〜約２５℃で異なり得る。
ステップｅ）：ＩＶ−１及びＩＶ−２またはＩＶ−３からのＩの形成
一実施形態において、式ＩＶ−１の化合物を式ＩＶ−２またはＩＶ−３のいずれかの化合物と合わせて、式Ｉの化合物を形成することができる：
Figure 0006863901
 式中、
式ＩＶ−２、ＩＶ−３、またはＩのうちのいずれか１つの化合物に関して、Ｒ６は、Ｈ、アシル、アルキル、アミノ、ハロ、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され得、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
式ＩＶ−１、ＩＶ−２、ＩＶ−３、及びＩのうちのいずれか１つの化合物に関して、可変物Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、上記で定義される通りである。
一実施形態において、式ＩＶ−１及びＩＶ−２の化合物を、カップリング試薬及び塩基を使用して合わせて、式Ｉの化合物を形成することができる：カップリング試薬の例としては、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、及びＴ３Ｐが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、カップリング試薬は、ＥＤＣＩである。カップリング試薬の当量対式ＩＶ−１の化合物の当量の比は、約１．７５〜約２．２５、例えば約１．７５〜約２．０、例えば約１．９０〜約２．２５、またさらに例えば約１．９５〜約２．０５の範囲であり得る。塩基の非限定的な例としては、ピペリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。一実施形態において、塩基は、トリエチルアミンである。塩基対式Ｖ−１の化合物のそれの比は、約０．７５〜約３．５、例えば約１〜約３、例えば約１．５〜約２．５、またさらに例えば約１．７５〜約２．２５の範囲であり得る。一実施形態において、塩基対式ＩＶ−１の化合物のそれの比は、約１．７５〜約２．２５である。
任意選択的に、カップリング触媒が反応に添加され得る。一実施形態においては、カップリング触媒が組み合わせに添加される。別の実施形態では、カップリング触媒は組み合わせに何ら添加されない。好適なカップリング触媒としては、ピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、イミダゾール、ＤＡＢＣＯ、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、及び４−（ピロリジノ）ピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なカップリング触媒の非限定的な例は、４−（ジメチルアミノ）ピリジンである。カップリング触媒の当量対式ＩＶ−１の化合物の当量の比は、約０．０１〜約０．２５、例えば約０．０１〜約０．２０、例えば約０．０５〜約０．１５、またさらに例えば約０．０５〜約０．１０の範囲であり得る。一実施形態において、カップリング触媒対式ＩＶ−１の化合物の化合物のそれの比は、約０．０５〜約０．１０の範囲である。式ＩＶ−２の化合物の当量対式ＩＶ−１の化合物の当量の比は、約１．７５〜約２．２５、例えば約１．７５〜約２．０、例えば約１．９０〜約２．２５、またさらに例えば約１．９５〜約２．０５の範囲であり得る。一実施形態において、式ＩＶ−２の化合物の当量対式ＩＶ−１の化合物の当量の比は、約１．９５〜約２．０５の範囲である。
反応時間は、約１５分間〜約２４時間、例えば約１５分間〜約２時間、例えば約６時間〜約８時間、例えば約８時間〜約１６時間、またさらに例えば約１６時間〜約２４時間で異なり得る。反応温度は、約１５℃〜約５０℃、例えば約１５℃〜約４０℃、例えば約１５℃〜約３５℃、例えば約１５℃〜約３０℃、例えば約２０℃〜約３０℃、またさらに例えば約２０℃〜約２５℃で異なり得る。好適な溶媒としては、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＣＮ、及びＥｔＯＡｃが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態においては、ＤＣＭが溶媒である。他の実施形態では、ＤＭＦが溶媒である。
別の実施形態では、式ＩＶ−１の化合物を式ＩＶ−３の化合物と合わせて、式Ｉの化合物を形成することができる：式ＩＶ−１及びＩＶ−３の化合物は、塩基の存在下で合わせることができる。塩基の非限定的な例としては、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、及びジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。いくつかの実施形態において、塩基は、トリエチルアミンである。式ＩＶ−３の化合物の当量対式ＩＶ−１の化合物の当量の比は、０．７５〜約１．２５、例えば約０．７５〜約１．０、例えば約０．９０〜約１．２５、またさらに例えば約０．９５〜約１．０５の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、式ＩＶ−３の化合物対式ＩＶ−１の化合物のそれの比は、約０．９５〜約１．０５である。
好適な溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ピリジン、ジエチルエーテル、及びＥｔＯＡｃが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、溶媒は、ＤＣＭである。別の実施形態では、溶媒は、ＤＭＦである。反応温度は、約−１０℃〜約２５℃、例えば約−１０℃〜約１０℃、例えば約−５℃〜約２５℃、例えば約−５℃〜約１０℃、例えば約２０℃〜約２５℃、またさらに例えば約−５℃〜約５℃の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、組み合わせは、式ＩＶ−３の化合物をＩＶ−１の化合物に添加することを含む。いくつかの実施形態において、反応温度は、式ＩＶ−３の化合物の添加が完了するまでは約−５℃〜約５℃であり得、次いで反応温度は、約２０℃〜約２５℃に調整される。反応時間は、約１５分間〜約２４時間、例えば約１５分間〜約２時間、例えば約３０分間〜約１時間、例えば約６時間〜約８時間、例えば約８時間〜約１６時間、またさらに例えば約１６時間〜約２４時間で異なり得る。
ステップｅ）：Ｉ及びＨｍＺからのＶ−１の形成
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を式ＨｍＺの酸と合わせて、式Ｖ−１の酸付加塩を形成することができる：
Figure 0006863901
 式中、
式Ｉ及びＶ−１のうちのいずれか１つの化合物に関して、可変物Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、上記及び本明細書に開示される通りであり、
Ｚは、ブレンステッド−ローリー酸のアニオン形であり、
ｍは、１、２、または３であり、
ｎは、１、２、または３である。
本明細書において使用される場合、「ブレンステッド−ローリー酸」とは、１つ以上のプロトンをアクセプター塩基に供与することが可能な化合物である。ブレンステッド−ローリー酸の「アニオン形」は、所与のブレンステッド−ローリー（Ｂｒｏｎｓｔｅａｄ−Ｌｏｗｒｙ）酸の、部分的または完全に脱プロトン化された共役塩基である。例えば、式Ｉの化合物は、ブレンステッド−ローリー酸からプロトンを受け取る塩基としての役目を果たすことができる１つ以上の窒素原子を含有する。変数「ｎ」 は、式Ｉの化合物：酸の化学量論の範囲を指定する役目を果たす。ブレンステッド−ローリー酸自体は、供与のための１つ以上の酸性プロトン酸を含有することができ、これは変数「ｍ」で表される。酸（ＨｍＺ）ｎに関する値には、次のものが含まれるが、これらに限定されない：
Ｚは、Ｃｌ−であり、ｍは、１である、
Ｚは、Ｂｒ−であり、ｍは、１である、
Ｚは、ＭｅＳＯ２ −であり、ｍは、１である、
Ｚは、ＰｈＳＯ２ −であり、ｍは、１である、
Ｚは、４−メチルフェニルＳＯ２ −であり、ｍは、１である、
Ｚは、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ｍは、２である、
Ｚは、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ｍは、２である、
Ｚは、
Figure 0006863901
 であり、ｍは、３である、
Ｚは、ＳＯ４ ３−であり、ｍは、３である、ならびに
Ｚは、ＰＯ４ ３−及びｍは、３である。
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｃｌ−であり、ｍは、１であり、ｎは、１または２である。他の実施形態では、Ｚは、Ｃｌ−であり、ｍは、１であり、ｎは、１または２である。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＭｅＳＯ２ −であり、ｍは、１であり、ｎは、１または２である。他の実施形態では、Ｚは、
Figure 0006863901
 であり、
ｍは、１であり、ｎは、１または２である。
「ＨｍＺ」酸の非限定的な例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１−１９に記載され、例えば、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、硫酸、ホウ酸、カンフル酸、カンファースルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、グルコヘプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、ドデシルスルホン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペトシン（ｐｅｔｃｉｎｉｃ）酸、ペルオキシモノ硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石（ｔａｒｔｒｉｃ）酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸などである。一実施形態において、ｍが１である「ＨｍＺ」酸の非限定的な例としては、塩酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸、ベンゼンスルホン酸、トシル（ｔｏｓｉｃ）酸、などが挙げられる。別の実施形態では、ｍが２以上の整数であり得る「ＨｍＺ」酸の非限定的な例としては、シュウ酸（ｍは、２である）、リン酸（ｍは、３である）、クエン酸（ｍは、３である）、マロン酸（ｍは、２である）、硫酸（ｍは、２である）などが挙げられる。式Ｖ−１の酸付加塩の非限定的な例としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコへプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、最初に溶媒中に溶解または懸濁させられ得る。いくつかの実施形態において、溶媒は、限定されないが、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、または２−ＢｕＯＨなどのアルコールであり得る。他の実施形態では、溶媒は、限定されないが、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、アセトン、ヘプタン、またはアセトニトリルなどの非アルコール溶媒であり得る。さらなる実施形態において、溶媒は、前述の溶媒のいずれかのうちの２つ以上の混合物であり得る。
式Ｉの化合物を溶媒系に添加した後、混合物は、約３０℃〜約１００℃、例えば約３０℃〜約７５℃、例えば約５０℃〜約１００℃、例えば約３５℃〜約５５℃、例えば約４５℃〜約５５℃、例えば約５０℃〜約７５℃、またさらに例えば約６０℃〜８５℃の温度まで加熱することができる。その後、ＨｍＺを、純物質でまたは溶媒中の混合物として添加することができ、結果として生じた混合物を約１時間〜約５時間、例えば約１時間〜約３時間、またさらに例えば約１時間〜約２時間撹拌することができる。ＨｍＺの当量対式Ｉの化合物の当量の比は、約０．７５〜約３．５、例えば約１〜約３、例えば約１〜約２、例えば約１〜約１．５、例えば約１〜約１．２５、例えば約１〜約１．１５、またさらに例えば約０．９５〜約１．０５の範囲であり得る。混合物を次いで、約−１０℃〜およそ室温、例えば約０℃〜およそ室温、例えば約０℃〜約１０℃、またさらに例えば約１５℃〜およそ室温の温度まで冷却することができる。一実施形態において、混合物は、およそ室温まで冷却することができる。非限定的な例は、所与の溶媒中の式Ｉの化合物の最初の温度約５５℃ 、溶媒中のＨｍＺの添加、約１．５時間撹拌、及びおよそ室温まで冷却、であろう。
非限定的な結晶化誘導方法には、冷却、貧溶媒の添加、器具を用いた結晶化容器の掻き取り、１つ以上の種結晶の添加によるもの、またはこれらの方法の任意の組み合わせが挙げられる。一実施形態において、結晶化を誘導するために混合物は冷却され得る。別の実施形態では、結晶化を誘導するために貧溶媒が添加され得る。別の実施形態では、結晶化は、冷却及び貧溶媒の添加によって誘導され得る。貧溶媒の非限定的な例としては、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、及びジブチルエーテルが挙げられる。一実施形態においては、ヘプタンが添加され得る。結晶化すると、混合物を濾過して、式Ｖ−１の化合物を単離することができる。いくつかの実施形態において、式Ｖ−１の化合物は、母液のデカンテーション、混合物中の揮発性溶媒の蒸発、固体−液体遠心分離、及び固体相結晶化塩基を用いた結晶化の誘導とそれに続く塩基の除去によって、単離することができる。結果として生じる酸付加塩の化学量論ｎは、限定されないが、質量スペクトル分析、元素分析、及びＮＭＲ分光法などの当業者に既知の多くの分析方法のうちのいずれか１つを用いることによって、決定することができる。
式Ｉの化合物の例示的な調製順序
非限定的な一実施形態において、式Ｉの化合物は、上述の一般的方法ステップの次の順序、すなわち、ステップａ）、ステップｂ１）、ステップｃ）、次いでステップｄ）を用いて形成することができる。別の非限定的な実施形態において、式Ｉの化合物は、上述の一般的方法ステップの次の順序、すなわち、ステップａ）、ステップｂ２）、ステップｃ）、次いでステップｄ）を用いて形成することができる。さらなる 非限定的な実施形態において、式Ｉの化合物は、上述の一般的方法ステップの次の順序、すなわち、ステップａ）、ステップｃ）、次いでステップｄ）を用いて形成することができる。
中間体Ａ１
４−フルオロ−２−メトキシアニリン
Figure 0006863901
 ＭｅＯＨ（１．５Ｌ）中の４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（１００ｇ、０．５８４ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％担持、１０ｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。その後、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、茶色の油として４−フルオロ−２−メトキシアニリン（Ａ１）を得た。
中間体Ａ２
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン
Figure 0006863901
 濃縮した硫酸溶液（８００ｍＬ）に、４−フルオロ−２−メトキシアニリン（Ａ３）（７９．４ｇ、０．５６２ｍｏｌ）を−１０℃で、次いで硝酸グアニジン（６８．７ｇ、０．５６２ｍｏｌ）を１時間かけて添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。その後、ｐＨが７になるまで混合物を炭酸水素ナトリウムで処理した。混合物を次いで濾過し、濾液をＤＣＭ（５Ｌ×２）で抽出した。単離された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、茶色の固体として４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（Ａ２）を得た。
中間体Ａ３
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール
Figure 0006863901
 ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（０．４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（３５０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２０分間撹拌した。その後、ジフェニル（ビニル）スルホニウムトリフルオロメタンスルホン酸塩（１．０７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を次いで減圧濃縮し、結果として生じた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、白色の固体として３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール（Ａ３）を得た。
中間体Ａ４
エチル（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）アクリレート
Figure 0006863901
 ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の１Ｈ−インドール−２−カルボキサルデヒド（２．９０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（６．９６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮し、結果として生じた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０→２０％酢酸エチル）によって精製して、黄色の固体としてエチル（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）アクリレートを得た。
中間体Ａ５
エチル３−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノエート
Figure 0006863901
 酢酸エチル（１７１ｍｌ）中のエチル（Ｅ）−３−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリレート（５．６４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％担持、２８２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、水素雰囲気下、室温で９０分間撹拌した。セライトパッドを通して混合物を濾過し、パッドをさらなる酢酸エチルですすいだ。結果として生じた混合物を減圧濃縮して、黄色の油としてエチル３−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノエートを得た。
中間体Ａ６
Ｔｅｒｔ−ブチル７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−６−カルボキシレート
Figure 0006863901
 ＴＨＦ（１７１ｍＬ）中のエチル３−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノエート（５．６７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液を−５℃まで冷却した。混合物に、ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、４３ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を室温まで温めさせながら一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を混合物に添加した。有機層を単離させ、水層を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。結果として生じた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０→１０％酢酸エチル）によって精製して、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−６−カルボキシレートを得た。
中間体Ａ７
８，９−ジヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７（６Ｈ）−オン
Figure 0006863901
 トルエン（２２８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−６−カルボキシレート（３．２５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、シリカゲル（１６．３ｇ）を添加し、結果として生じた混合物を還流状態で一晩加熱した。冷却すると、混合物を濾過し、収集された固体をＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を減圧濃縮して、暗色の固体として８，９−ジヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７（６Ｈ）−オンを得た。
中間体Ａ８
６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７−オール
Figure 0006863901
 ０℃まで冷却したＭｅＯＨ（３８ｍＬ）中の８，９−ジヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７（６Ｈ）−オン（２．１１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．４３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を０℃で９０分間撹拌した。室温まで温まると、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）でさらに希釈し、有機層を単離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（７５ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。結果として生じた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０→３０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、灰白色の固体として６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７−オール（Ａ８）を得た。
表３における中間体化合物を中間体Ａ８と類似した様式で合成した。
Figure 0006863901
中間体Ａ９
１−（プロプ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−インドール
Figure 0006863901
 ＰｈＭｅ（１１１ｍＬ）中のインドール（５．００ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中のプロパルギルブロミド（８０％溶液、７．１ｍＬ、６４．１ｍｍｏｌ）と共に、テトラブチル塩化アンモニウム（０．５９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、及び水酸化ナトリウム水溶液（５０％、２７ｍＬ、５１３ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。その後、層を分離させ、有機相を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。結果として生じた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０→７．５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、淡黄色の油として１−（プロプ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−インドール（Ａ９）を得た。
中間体Ａ１０
１−（ブタ−２，３−ジエン−１−イル）−１Ｈ−インドール
Figure 0006863901
 １−（プロプ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−インドール（Ａ９）（１．００ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）（２７７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（４８４ｍｇ、１６．１ｍｍｏｌ）と合わせ、その混合物にジイソプロピルアミン（１．８ｍｌ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波オーブン内で１５０℃で２０分間加熱した。冷却すると、混合物を減圧濃縮し、結果として生じた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０→２０％ ＤＣＭ）によって精製して、黄色の固体として１−（ブタ−２，３−ジエン−１−イル）−１Ｈ−インドール（Ａ１０）を得た。
中間体Ａ１１
６，９−ジヒドロピリド［１，２−ａ］インドール
Figure 0006863901
 ＰｈＭｅ（２７５ｍＬ）中の１−（ブタ−２，３−ジエン−１−イル）−１Ｈ−インドール（Ａ１０）（１．８６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＪｏｈｎＰｈｏｓ）ＡｕＮＴｆ２（４２６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を８０℃で１時間撹拌した。冷却すると、混合物を減圧濃縮し、結果として生じた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０→１０％ ＤＣＭ）によって精製して、灰白色の固体として６，９−ジヒドロピリド［１，２−ａ］インドール（Ａ１１）を得た。
中間体Ａ１２
シス−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７，８−ジオール
Figure 0006863901
 ＴＨＦ（９０％、１５ｍＬ）中の６，９−ジヒドロピリド［１，２−ａ］インドール（Ａ１１）（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の水溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ（２．５％、１．５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）中の４−メチルモルホリンＮ−オキシド水溶液（５０％、０．９２ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウムを添加し 、結果として生じた混合物を暗所で一晩撹拌した。その後、チオ硫酸ナトリウム水溶液（０．１Ｍ、１０ｍＬ）を混合物に添加した。層を分離させ、水性相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、黄色の固体としてシス−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７，８−ジオール（Ａ１２）を得た。
中間体Ａ１３
１，２，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−３，２’−［１，３］ジオキソラン］
Figure 0006863901
 ＤＣＭ（１８５ｍＬ）中のフェニルヒドラジン（５．００ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）及び１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（７．２２ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の混合物に、硫酸マグネシウム（２７．８３ｇ、２３１．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭですすぎ、結果として生じた濾液を減圧濃縮して、油を得た。結果として生じた油をＰｈＭｅ（１３９ｍＬ）で希釈し、塩化亜鉛（ＩＩ）（５．８０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ及び水凝縮器を装着し、混合物を還流状態で５時間加熱した。冷却すると、水酸化ナトリウム水溶液を添加し（２Ｎ、１００ｍＬ）、混合物を室温で１５分間撹拌した。有機層を単離させ、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（７５ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、茶色の固体として１，２，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−３，２’−［１，３］ジオキソラン］（Ａ１３）を得た。
中間体Ａ１４
１，２，４，９−テトラヒドロ−３Ｈ−カルバゾール−３−オン
Figure 0006863901
 アセトン水溶液（９８％、１５７ｍＬ）中の１，２，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−３，２’−［１，３］ジオキソラン］（Ａ１３）（１０．６ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＴＳＡ（０．８８ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を４５℃で５時間撹拌した。冷却すると、混合物を減圧濃縮し、結果として生じた油をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、茶色の固体として１，２，４，９−テトラヒドロ−３Ｈ−カルバゾール−３−オン（Ａ１４）を得た。
中間体Ｂ１
１０−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール
Figure 0006863901
 ＤＣＥ（４ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン（３２７．８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アルミニウム（２９３ｍｇ）を０℃で添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール（３４６．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で一晩撹拌した。冷却すると、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を混合物に添加し、結果として生じた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を単離させ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。結果として生じた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製して、黄色の固体として１０−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール（Ｂ１）を得た。
表４における中間体化合物を中間体Ｂ１と類似した様式で合成した。
Figure 0006863901
中間体Ｂ８
９−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−オール
Figure 0006863901
 ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−オール（Ａ１５）（１．００ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロピリミジン（１．１９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．１１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物をマイクロ波オーブン内で１２０℃で１時間加熱した。冷却すると、セライトパッドを通して混合物を濾過し、パッドをＥｔＯＡｃですすいだ。濾液をブライン（１００ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。結果として生じた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→２０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、黄色の固体として９−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−オール（Ｂ８）を得た。
中間体Ｃ１
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール−１０−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミントルエンスルホン酸
Figure 0006863901
 ジオキサン（１５ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（Ａ２）（４０５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及び１０−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール（Ａ３）（６２０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＴＳＡ（４５８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を９５℃で一晩撹拌した。冷却すると、混合物を濾過し、収集された固体をＭｅＯＨですすぎ、真空乾燥させて、黄色の固体として４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール−１０−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミントルエンスルホン酸塩を得た。
表５における中間体化合物を中間体Ｃ１と類似した様式で合成した。
Figure 0006863901
Figure 0006863901
中間体Ｄ１
Ｎ１−（４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メトキシ−Ｎ４−メチル−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン
Figure 0006863901
 アセトニトリル（５ｍＬ）中の４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール−１０−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミントルエンスルホン酸塩（Ｃ１）（７１０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）、及びＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（１ｍＬ）の混合物を９０℃で１０分間加熱した。冷却すると、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を混合物に添加し、続いて水（０．５ｍＬ）を添加した。有機層を単離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。結果として生じた残渣をＭｅＯＨですすいで、赤色の固体としてＮ１−（４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メトキシ−Ｎ４−メチル−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン（Ｄ１）を得た。
表６における中間体化合物を中間体Ｄ１と類似した様式で合成した。
Figure 0006863901
Figure 0006863901
Figure 0006863901
中間体Ｅ１
３−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0006863901
 ２−（メチルアミノ）エタン−１−オール（２．０ｍＬ）中のメチル３−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｄ２）（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で５分間撹拌し、次いで１０５℃で２時間撹拌した。冷却すると、混合物を水（２ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈した。有機層を単離させ、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。結果として生じた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→３０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、赤色の固体として３−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（Ｅ１）を得た。
中間体Ｅ２
１０−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン
Figure 0006863901
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２７９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（６８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加した。混合物を１５分間撹拌してから、３−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（Ｅ１）（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を室温まで温めさせ、２時間撹拌した。混合物を次いで減圧濃縮し、結果として生じた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→１５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、１０−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン（Ｅ２）を得た。
中間体Ｅ３
４−（シス−２，２−ジメチル−３ａ，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 0006863901
 アセトン（１．５ｍＬ）中のシス−１０−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７，８−ジオール（Ｃ４）（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（１９０μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（１５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。その後、混合物を減圧濃縮し、結果として生じた残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、茶色の固体として４−（シス−２，２−ジメチル−３ａ，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（Ｅ３）を得た。
中間体Ｅ４
１０−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール
Figure 0006863901
 ０℃のＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の１０−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７−オール（Ｂ３）（１５１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌してから、ヨードメタン（３２μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、０℃で数分間撹拌した。沈殿物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄し、風乾させて、黄色の固体として１０−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール（Ｅ４）を得た。
中間体Ｆ１
Ｎ４−（４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミン
Figure 0006863901
 ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ１−（４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メトキシ−Ｎ４−メチル−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン（Ｄ１）（７００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％担持、１００ｍｇ）を添加した。結果として生じた混合物を水素雰囲気下、室温で２０分間撹拌した。その後、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、薄茶色の固体としてＮ４−（４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミン（Ｆ１）を得た。
表７における中間体化合物を中間体Ｆ１と類似した様式で合成した。
Figure 0006863901
Figure 0006863901
Figure 0006863901
実施例１
Ｎ−（５−（４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 0006863901
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びｔ−ＢｕＯＨ（０．２ｍＬ）中のＮ４−（４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミン（Ｆ１）（７００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸（４３０ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３ｍＬ）を−７８℃で添加した。混合物を室温まで温めさせ、１０分間撹拌した。その後、炭酸カリウム水溶液を混合物に添加し、有機層を単離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。結果として生じた残渣をシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー（１５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、灰白色の固体としてＮ−（５−（４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドを得た。２９９ｍｇ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７−４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．１２−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
表８における例示の化合物を実施例１と類似した様式で合成した。
Figure 0006863901
Figure 0006863901
Figure 0006863901
Figure 0006863901
Figure 0006863901
Figure 0006863901
Figure 0006863901
Figure 0006863901
Figure 0006863901
生物学的実施例
実施例１１：ＡＳＶ及びＮＰＧ ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異
ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を選択的に阻害することにおける化合物の能力は、ＥＧＦＲエクソン２０挿入を形質導入した、マウスプロＢ細胞株であるＢａ／Ｆ３細胞を使用して評価することができる。ヒトＥＧＦＲエクソン２０挿入ＮＰＧ（Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＧ）またはＡＳＶ（Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ）をコードする発現ベクターｐＬＶＸ−ＩＲＥＳ ｐｕｒｏ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を、Ｔｒａｎｓ−Ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ ＯＲＦ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によってＨＥＫ２９３細胞内にトランスフェクトして、ＥＧＦＲエクソン２０挿入をコードするウイルスを得た。１０％ウシ胎仔血清、２００μＭ Ｌ−グルタミン／ ２００μｇ／ｍＬペニシリン／ ２００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）及び１０ｎｇ／ｍＬ ＩＬ−３（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍ）を補充したＲＰＭＩ １６４０培地中で維持されたＢａ／Ｆ３（ＤＳＭＺ）細胞に、ＥＧＦＲエクソン２０ウイルスを感染させ、その後、ピューロマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）選択及びＩＬ−３除去によって選択した。ＥＧＦＲエクソン２０挿入を発現するＢａ／Ｆ３細胞（Ｂａ／Ｆ３−ＥＧＦＲエクソン２０−ＮＰＧまたはＢａ／Ｆ３−ＥＧＦＲエクソン２０−ＡＳＶと名付けられる）は、ＩＬ−３の不在下で増殖することができる。化合物の抗増殖活性を次のように決定した：９６ウェルプレート（２５００細胞／ウェル）に播種したＢａＦ３−ＥＧＦＲエクソン２０細胞（ＮＰＧまたはＡＳＶ）を、一連の濃度（４倍希釈、最高濃度：１０，０００ｎＭ）の試験化合物（ＤＭＳＯ中に溶解）で処理した。プレートを３７℃のインキュベータ内で５％ ＣＯ２と共に７２時間インキュベートし、各ウェル中の生存細胞の数をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（登録商標）Ａｑｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって間接的に測定した このアッセイは、テトラゾリウム塩のブルーホルマザン誘導体への酵素変換の検出による細胞の代謝活性の測定を介して生存細胞の数を判定するための、比色分析法である。試薬（２０μＬ）を各ウェル中に添加し、プレートをインキュベータに２時間戻した。次いで、各ウェルにおける吸光度を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して４９０ｎｍで測定した。ＩＣ５０値を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＸＬ適合ソフトウェアまたはＡｃｃｅｌｒｙｓ Ｐｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔを使用して、最適曲線において、ＤＭＳＯ対照と比較してＭＴＳシグナルを５０％減少させるために必要とされる化合物の濃度を判定することにより算出した。
実施例１２：ＥＧＦＲエクソン１９欠失及びエクソン２０ Ｔ７９０Ｍ同時変異
ＥＧＦＲエクソン１９欠失及びＴ７９０Ｍ同時変異を選択的に阻害することにおける化合物の能力は、ＥＧＦＲエクソン１９欠失及びＴ７９０Ｍ変異を形質導入した、マウスプロＢ細胞株であるＢａ／Ｆ３細胞を使用して評価することができる。ヒトＥＧＦＲ Ｅ７４６−Ａ７５０欠失及びＴ７９０Ｍ変異をコードする発現ベクターｐＬＶＸ−ＩＲＥＳ ｐｕｒｏ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を、Ｔｒａｎｓ−Ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ ＯＲＦ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によってＨＥＫ２９３細胞内にトランスフェクトして、ＥＧＦＲエクソン１９欠失及びＴ７９０Ｍ変異をコードするウイルスを得た。１０％ウシ胎仔血清、２００μＭ Ｌ−グルタミン／ ２００μｇ／ｍＬペニシリン／ ２００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）及び１０ｎｇ／ｍＬ ＩＬ−３（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍ）を補充したＲＰＭＩ １６４０培地中で維持されたＢａ／Ｆ３（ＤＳＭＺ）細胞に、ＥＧＦＲ Ｅ７４６−Ａ７５０欠失及びＴ７９０Ｍ変異ウイルスを感染させ、その後、ピューロマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）選択及びＩＬ−３除去によって選択した。ＥＧＦＲ Ｅ７４６−Ａ７５０欠失及びＴ７９０Ｍ変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞（Ｂａ／Ｆ３−ＥＧＦＲ−Ｄｅｌ／Ｔ７９０Ｍと名付けられる）は、ＩＬ−３の不在下で増殖することができる。化合物の抗増殖活性を次のように決定した：９６ウェルプレート（２５００細胞／ウェル）に播種したＢａＦ３−ＥＧＦＲ−Ｄｅｌ／Ｔ７９０Ｍ細胞を、一連の濃度（４倍希釈、最高濃度：１０，０００ｎＭ）の試験化合物（ＤＭＳＯ中に溶解）で処理した。プレートを３７℃のインキュベータ内で５％ ＣＯ２と共に７２時間インキュベートし、各ウェル中の生存細胞の数をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（登録商標）Ａｑｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙによって間接的に測定した（Ｐｒｏｍｅｇａ；このアッセイは、テトラゾリウム塩のブルーホルマザン誘導体への酵素変換の検出による細胞の代謝活性の測定を介して生存細胞の数を判定するための、比色分析法である）。試薬（２０μＬ）を各ウェル中に添加し、プレートをインキュベータに２時間戻した。次いで、各ウェルにおける吸光度を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して４９０ｎｍで測定した。ＩＣ５０値を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＸＬ適合ソフトウェアまたはＡｃｃｅｌｒｙｓ Ｐｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔを使用して、最適曲線において、ＤＭＳＯ対照と比較してＭＴＳシグナルを５０％減少させるために必要とされる化合物の濃度を判定することにより算出した。
実施例１３：ＥＧＦＲエクソン２１ Ｌ８５８Ｒ及びエクソン２０ Ｔ７９０Ｍ同時変異
ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ及びＴ７９０Ｍ同時変異を選択的に阻害することにおける化合物の能力は、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ及びＴ７９０Ｍ二重変異を形質導入した、マウスプロＢ細胞株であるＢａ／Ｆ３細胞を使用して評価することができる。ヒトＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ及びＴ７９０Ｍ二重変異をコードする発現ベクターｐＬＶＸ−ＩＲＥＳ ｐｕｒｏ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を、Ｔｒａｎｓ−Ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ ＯＲＦ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によってＨＥＫ２９３細胞内にトランスフェクトして、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ及びＴ７９０Ｍ二重変異をコードするウイルスを得た。１０％ウシ胎仔血清、２００μＭ Ｌ−グルタミン／ ２００μｇ／ｍＬペニシリン／ ２００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）及び１０ｎｇ／ｍＬ ＩＬ−３（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍ）を補充したＲＰＭＩ １６４０培地中で維持されたＢａ／Ｆ３（ＤＳＭＺ）細胞に、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ及びＴ７９０Ｍ二重変異ウイルスを感染させ、その後、ピューロマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）選択及びＩＬ−３除去によって選択した。ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ及びＴ７９０Ｍ二重変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞（Ｂａ／Ｆ３−ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍと名付けられる）は、ＩＬ−３の不在下で増殖することができる。化合物の抗増殖活性を次のように決定した：９６ウェルプレート（２５００細胞／ウェル）に播種したＢａＦ３−ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ細胞を、一連の濃度（４倍希釈、最高濃度：１０，０００ｎＭ）の試験化合物（ＤＭＳＯ中に溶解）で処理した。プレートを３７℃のインキュベータ内で５％ ＣＯ２と共に７２時間インキュベートし、各ウェル中の生存細胞の数をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（登録商標）Ａｑｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙによって間接的に測定した（Ｐｒｏｍｅｇａ；このアッセイは、テトラゾリウム塩のブルーホルマザン誘導体への酵素変換の検出による細胞の代謝活性の測定を介して生存細胞の数を判定するための、比色分析法である）。試薬（２０μＬ）を各ウェル中に添加し、プレートをインキュベータに２時間戻した。次いで、各ウェルにおける吸光度を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して４９０ｎｍで測定した。ＩＣ５０値を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＸＬ適合ソフトウェアまたはＡｃｃｅｌｒｙｓ Ｐｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔを使用して、最適曲線において、ＤＭＳＯ対照と比較してＭＴＳシグナルを５０％減少させるために必要とされる化合物の濃度を判定することにより算出した。
実施例１４：ＨＥＲ２エクソン２０ ＹＶＭＡ挿入変異
Ｈｅｒ２エクソン２０ ＹＶＭＡ挿入変異を選択的に阻害することにおける化合物の能力は、Ｈｅｒ２エクソン２０ ＹＶＭＡ挿入を形質導入した、マウスプロＢ細胞株であるＢａ／Ｆ３細胞を使用して評価することができる。ヒトＥＧＦＲエクソン２０挿入ＹＶＭＡ（ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓ ＹＶＭＡ）をコードする発現ベクターｐＬＶＸ−ＩＲＥＳ ｐｕｒｏ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を、Ｔｒａｎｓ−Ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ ＯＲＦ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によってＨＥＫ２９３細胞内にトランスフェクトして、ＥＧＦＲエクソン２０挿入をコードするウイルスを得た。１０％ウシ胎仔血清、２００μＭ Ｌ−グルタミン／ ２００μｇ／ｍＬペニシリン／ ２００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）及び１０ｎｇ／ｍＬ ＩＬ−３（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍ）を補充したＲＰＭＩ １６４０培地中で維持されたＢａ／Ｆ３（ＤＳＭＺ）細胞に、ＥＧＦＲエクソン２０ウイルスを感染させ、その後、ピューロマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）選択及びＩＬ−３除去によって選択した。Ｈｅｒ２エクソン２０ ＹＶＭＡ挿入を発現するＢａ／Ｆ３細胞（Ｂａ／Ｆ３− Ｈｅｒ２エクソン２０ ＹＶＭＡと名付けられる）は、ＩＬ−３の不在下で増殖することができる。化合物の抗増殖活性を次のように決定した：９６ウェルプレート（２５００細胞／ウェル）に播種したＢａＦ３− Ｈｅｒ２エクソン２０ ＹＶＭＡ細胞を、一連の濃度（４倍希釈、最高濃度：１０，０００ｎＭ）の試験化合物（ＤＭＳＯ中に溶解）で処理した。プレートを３７℃のインキュベータ内で５％ ＣＯ２と共に７２時間インキュベートし、各ウェル中の生存細胞の数をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（登録商標）Ａｑｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙによって間接的に測定した（Ｐｒｏｍｅｇａ；このアッセイは、テトラゾリウム塩のブルーホルマザン誘導体への酵素変換の検出による細胞の代謝活性の測定を介して生存細胞の数を判定するための、比色分析法である）。試薬（２０μＬ）を各ウェル中に添加し、プレートをインキュベータに２時間戻した。次いで、各ウェルにおける吸光度を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して４９０ｎｍで測定した。ＩＣ５０値を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＸＬ適合ソフトウェアまたはＡｃｃｅｌｒｙｓ Ｐｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔを使用して、最適曲線において、ＤＭＳＯ対照と比較してＭＴＳシグナルを５０％減少させるために必要とされる化合物の濃度を判定することにより算出した。
表９は、例示的な化合物についてのＡＳＶ及びＮＰＧ挿入変異体エクソン２０ ＥＧＦＲのＩＣ５０データを提供する。例示的な化合物についての、ＤＴ変異に対するＩＣ５０データと共に、ＹＶＭＡ挿入変異体エクソン２０ ＨＥＲ２のＩＣ５０データが提供される。群Ａ化合物は、表示される変異体に対する約１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。群Ｂ化合物は、表示される変異体に対する約１００〜約５００ｎＭのＩＣ５０値を有する。群Ｃ化合物は、表示される変異体に対する約５００μＭ超〜約１μＭのＩＣ５０値を有する。群Ｄ化合物は、表示される変異体に対する約１μＭ超のＩＣ５０値を有する。「ＮＤ」は、データが提示されていないことを示すものであり、化合物がいずれの特定の活性も有しないとして解釈されるべきではない（例えば群Ｄなど）。
Figure 0006863901
Figure 0006863901
参照による援用
特許、特許出願、特許刊行物、公報、書籍、文書、ウェブコンテンツなどの他の文献の参照及び引用が本開示でなされている。全てのかかる文献は、参照によりそれらの全体があらゆる目的で本明細書に援用される。参照により本明細書に援用されると言われるが、既存の定義、陳述、または本明細書に明示的に記載される他の開示資料と矛盾するあらゆる資料またはその一部分は、その組み込まれた資料と本開示資料との間に矛盾が発生しない範囲内でのみ援用される。矛盾がある場合は、その矛盾は、本開示を好ましい開示として優先して解決されるものとする。
均等物
本明細書に開示される代表的な実施例は、本発明の例示の一助となることを意図するものであり、本発明の範囲を限定することを意図せず、そう解釈されるべきでもない。実際、本明細書に示され、記載されるものに加えて、本発明の種々の変更及びこれらのさらに多くの実施形態が、本明細書に含まれる実施例ならびに本明細書に引用される科学文献及び特許文献への参照を含む本明細書の全内容から、当業者にとって明白になるであろう。これらの実施例は、本発明を種々の実施形態及びこれらの均等物において実践するように適合され得る、重要な追加的情報、例証、及び指針を含む。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
式Ｉの化合物であって、
Figure 0006863901
式中、
Ａは、
Figure 0006863901
から選択され、
Ｘ １ は、Ｎ及びＣＲ １ から選択され、
Ｘ ２ は、Ｎ及びＣＲ ２ から選択され、
Ｘ ３ は、Ｎ及びＣＲ ４ から選択され、
Ｘ ４ は、ＮＲ ９ 、Ｏ、及びＣＲ ７ から選択され、
Ｒ １ は、Ｈ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カルボネート、カルバメート、カルボニル、カルボキシル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ ２ 、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されており、
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、及びＲ ８ の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ ２ から選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されており、
Ｒ ５ は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＯＲ １１ 、及び−ＳＲ １１ から選択され、これらの各々が独立して０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されているか、あるいは、Ｒ ５ が−ＮＲ １０ Ｒ １１ である場合、Ｒ １０ 及びＲ １１ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成することができ、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されており、
Ｒ ４ 及びＲ ５ は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基を形成することができ、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されており、
Ｒ ６ は、Ｈ、アシル、アルキル、アミノ、ハロ、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されており、
各Ｒ ７ は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ ２ から選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されており、任意の２つの隣接するＲ ７ 基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成することができ、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されており
Ｒ ９ は、Ｈ、アシル、アルキル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されており、
各Ｒ １０ 及びＲ １１ は、独立して、Ｈ、アシル、アルキル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が独立して０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されており、
各Ｒ １２ は、独立して、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カルボネート、カルバメート、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ ２ 、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される形態。
（項目２）
Ａは、
Figure 0006863901
から選択され、
Ｘ １ は、Ｎ及びＣＲ １ から選択され、
Ｘ ２ は、Ｎ及びＣＲ ２ から選択され、
Ｘ ３ は、Ｎ及びＣＲ ４ から選択され、
Ｘ ４ は、ＮＲ ９ 、Ｏ、及びＣＲ ７ から選択され、
各Ｒ １ は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びヒドロキシから選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されており、
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、及びＲ ８ の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ ２ から選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されており、
Ｒ ５ は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＯＲ １１ 、及び−ＳＲ １１ から選択され、これらの各々が独立して０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されているか、あるいは、Ｒ ５ が−ＮＲ １０ Ｒ １１ である場合、Ｒ １０ 及びＲ １１ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成することができ、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されており、
Ｒ ４ 及びＲ ５ は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基を形成することができ、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されており、
Ｒ ６ は、Ｈ、アシル、アルキル、アミノ、ハロ、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されており、
各Ｒ ７ は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ ２ から選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されており、任意の２つの隣接するＲ ７ 基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成することができ、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されており
Ｒ ９ は、Ｈ、アシル、アルキル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されており、
Ｒ １０ 及びＲ １１ の各々は、独立して、Ｈ、アシル、アルキル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が独立して０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されており、
各Ｒ １２ は、独立して、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カルボネート、カルバメート、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ ２ 、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
式Ａ及びＢから選択される、項目１に記載の化合物。
Figure 0006863901
（項目４）
Ａは、次の通りである、項目１に記載の化合物。
Figure 0006863901
（項目５）
Ｘ ４ は、ＮＲ ８ であり、ここで、Ｒ ８ は、Ｈ及びアルキルから選択される、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ７ はカルボニルである、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｘ ４ はＯであり、Ｒ １ は、Ｈ、ハロ、及びＣＮから選択される、項目４に記載の化合物。
（項目８）
Ｘ ４ はＣＲ ７ であり、Ｒ ７ は、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシから選択されるか、または、２つの隣接するＲ ７ 基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する、項目４に記載の化合物。
（項目９）
Ａは、次の通りである、項目１に記載の化合物。
Figure 0006863901
（項目１０）
Ｒ ７ は、Ｈ及びヒドロキシから選択される、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ａは、
Figure 0006863901
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ａは、
Figure 0006863901
であり、
Ｒ １ は、Ｈ、Ｃｌ、及びＣＮから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ａは、次の通りである、項目１に記載の化合物。
Figure 0006863901
（項目１４）
Ａは、次の通りである、項目１に記載の化合物。
Figure 0006863901
（項目１５）
Ｒ １ は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、及びＣＮから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ３ は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、及びハロから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ５ は、Ｈ、−ＮＲ １０ Ｒ １１ 、及び−ＯＲ １１ から選択され、Ｒ ５ が−ＮＲ １０ Ｒ １１ である場合、Ｒ １０ 及びＲ １１ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ５ は、−ＮＲ １０ Ｒ １１ であり、ここで、Ｒ １０ は、アルキルであり、Ｒ １１ は、１個もしくは２個のＲ １２ で置換されたアルキルであり、Ｒ １２ は、アミノまたはヘテロシクリルである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ ５ は、−ＮＲ １０ Ｒ １１ であり、Ｒ １０ 及びＲ １１ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０個もしくは１個のＲ １２ で置換されたヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成する、項目１７に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ ５ は、次の通りである、項目１７に記載の化合物。
Figure 0006863901
（項目２１）
Ｒ ５ は、−ＯＲ １１ であり、ここで、Ｒ １１ は、０個、１個、もしくは２個のＲ １２ で置換されたアルキルであり、各Ｒ １２ は、独立して、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、及びアミノアルキルから選択される、項目１７に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ ６ は、０個もしくは１個のＲ １２ で置換されたＨまたはアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
Ａは、
Figure 0006863901
であり、
Ｘ １ は、Ｎであり、
Ｘ ２ は、Ｎであり、
Ｘ ３ は、ＣＲ ４ であり、
Ｘ ４ は、ＮＲ ９ 、Ｏ、及びＣＲ ７ から選択され、
Ｒ １ は、Ｈ、ハロ、及びＣＮから選択され、
Ｒ ３ は、アルコキシであり、
Ｒ ４ は、Ｈであり、
Ｒ ５ は、−ＮＲ １０ Ｒ １１ であり、
Ｒ ６ は、Ｈであり、
各Ｒ ７ は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、及びカルボニルから選択され、
各Ｒ ８ は、Ｈであり、
Ｒ ９ は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ １０ は、アルキルであり、
Ｒ １１ は、１個のＲ １２ で置換されたアルキルであり、Ｒ １２ は、アミノで置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
Ａは、
Figure 0006863901
であり、
Ｘ １ は、Ｎであり、
Ｘ ２ は、Ｎであり、
Ｘ ３ は、ＣＲ ４ であり、
Ｒ １ は、Ｈであり、
Ｒ ３ は、アルコキシであり、
Ｒ ４ は、Ｈであり、
Ｒ ５ は、−ＮＲ １０ Ｒ １１ であり、
Ｒ ６ は、Ｈであり、
各Ｒ ７ は、独立して、Ｈ及びヒドロキシから選択され、
各Ｒ ８ は、Ｈであり、
Ｒ １０ は、アルキルであり、
Ｒ １１ は、１個のＲ １２ で置換されたアルキルであり、Ｒ １２ は、アミノで置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
式Ｉの化合物は、
Ｎ−（５−（（４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（７−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（４−（シス−２，２−ジメチル−３ａ，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（４−（シス−７，８−ジヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（７−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（５−シアノ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（５−クロロ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、及び、
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、から選択される化合物である、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
前記薬学的に許容される形態は、薬学的に許容される塩から選択される、項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
前記薬学的に許容される形態は、薬学的に許容される水和物から選択される、項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
前記薬学的に許容される形態は、薬学的に許容される溶媒和化合物から選択される、項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
前記薬学的に許容される形態は、薬学的にプロドラッグから選択される、項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
（項目３１）
薬学的に許容される担体、希釈剤、またはビヒクルをさらに含む、項目３０に記載の薬学的組成物。
（項目３２）
がんの治療方法であって、それを必要とする対象において、項目３０または３１に記載の薬学的組成物を治療有効量で対象に投与することを含む、前記方法。
（項目３３）
がんの治療方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、
Figure 0006863901
式中、
Ａは、
Figure 0006863901
から選択され、
Ｘ １ は、Ｎ及びＣＲ １ から選択され、
Ｘ ２ は、Ｎ及びＣＲ ２ から選択され、
Ｘ ３ は、Ｎ及びＣＲ ４ から選択され、
Ｘ ４ は、ＮＲ ９ 、Ｏ、及びＣＲ ７ から選択され、
Ｒ １ は、Ｈ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カルボネート、カルバメート、カルボニル、カルボキシル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ ２ 、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されており、
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、及びＲ ８ の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ ２ から選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されており、
Ｒ ５ は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＯＲ １１ 、及び−ＳＲ １１ から選択され、これらの各々が独立して０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されているか、あるいは、Ｒ ５ が−ＮＲ １０ Ｒ １１ である場合、Ｒ １０ 及びＲ １１ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成することができ、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されており、
Ｒ ４ 及びＲ ５ は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基を形成することができ、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されており、
Ｒ ６ は、Ｈ、アシル、アルキル、アミノ、ハロ、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されており、
各Ｒ ７ は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ ２ から選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されており、任意の２つの隣接するＲ ７ 基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成することができ、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されており
Ｒ ９ は、Ｈ、アシル、アルキル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されており、
Ｒ １０ 及びＲ １１ の各々は、独立して、Ｈ、アシル、アルキル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が独立して０個、１個、２個、もしくは３個のＲ １２ で置換されており、
各Ｒ １２ は、独立して、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カルボネート、カルバメート、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ ２ 、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される、前記方法。
（項目３４）
前記がんは、ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２のエクソン２０ドメイン内の１つ以上の挿入変異もしくは欠失変異に関連する、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記がんは、ＥＧＦＲのエクソン２０ドメイン内の１つ以上の挿入変異もしくは欠失変異に関連する、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記がんは、ＨＥＲ２のエクソン２０ドメイン内の１つ以上の挿入変異もしくは欠失変異に関連する、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
がんの治療方法であって、それを必要とする対象において、以下の化合物：
Ｎ−（５−（（４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（７−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（４−（シス−２，２−ジメチル−３ａ，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（４−（シス−７，８−ジヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（７−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（５−シアノ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（５−クロロ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、及び、
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、のうちのいずれか１つを治療有効量で対象に投与することを含む、前記方法。
（項目３８）
前記がんは、ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２のエクソン２０ドメイン内の１つ以上の挿入変異もしくは欠失変異に関連する、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記がんは、肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、及び頭頸部がんから選択される、項目３３〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４０）
前記がんは、肺がん、乳がん、卵巣がん、子宮がん、及び胃がんから選択される、項目３３〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４１）
前記がんは、肺がんである、項目３３〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４２）
前記がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、項目３３〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４３）
前記ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲのエクソン２０ドメイン内の変異から生じる、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記変異は、ＥＧＦＲのエクソン２０ドメイン内の挿入変異である、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
ＥＧＦＲのエクソン２０ドメイン内の前記変異は、ＮＰＧ、ＡＳＶ、またはＴ７９０Ｍから選択される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
ＥＧＦＲのエクソン２０ドメイン内の前記変異は、エクソン１９欠失変異またはエクソン２１点変異と同時に存在するＴ７９０Ｍである、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記ＮＳＣＬＣは、ＨＥＲ２のエクソン２０ドメイン内の変異から生じる、項目４２に記載の方法。
（項目４８）
ＨＥＲ２のエクソン２０ドメイン内の前記変異は、ＹＶＭＡ挿入変異である、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記対象は、式Ｉの化合物以外のキナーゼ阻害剤に抵抗性がある、項目３３〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記キナーゼ阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害剤である、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記キナーゼ阻害剤は、ＨＥＲ２阻害剤である、項目４９に記載の方法。
（項目５２）
ＥＧＦＲまたはその変異の阻害を必要とする対象における、前記ＥＧＦＲまたはその変異の阻害方法であって、項目１に記載の化合物を治療有効量で前記対象に投与することを含む、前記方法。
（項目５３）
前記変異は、ＥＧＦＲのエクソン２０ドメイン内にある、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
ＨＥＲ２またはその変異の阻害を必要とする対象における、前記ＨＥＲ２またはその変異の阻害方法であって、項目１に記載の化合物を治療有効量で前記対象に投与することを含む、前記方法。
（項目５５）
前記変異は、ＨＥＲ２のエクソン２０ドメイン内にある、項目５４に記載の方法。

Claims (32)

  1. 式Ｉの化合物であって、
    Figure 0006863901
    式中、
    Ａは、
    Figure 0006863901
    から選択され、
    Ｘ１は、ＣＲ１であり、
    Ｘ２は、Ｎであり、
    Ｘ３は、ＣＲ４であり、
    Ｘ４は、ＮＲ９、Ｏ、及びＣＨＲ７から選択され、
    Ｒ１は、Ｈ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カルバメート、カルボキシル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
    Ｒ３、Ｒ４、及びＲ８の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２から選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
    Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１１、及び−ＳＲ１１から選択され、これらの各々が独立して０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されているか、あるいは、Ｒ５が−ＮＲ１０Ｒ１１である場合、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成することができ、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
    Ｒ６は、Ｈ、アシル、アルキル、アミノ、ハロ、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
    各Ｒ７は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２及びヒドロキシから選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、任意の２つの隣接するＲ７基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成することができ、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており
    Ｒ９は、Ｈ、アシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
    各Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、Ｈ、アシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が独立して０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
    各Ｒ１２は、独立して、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カルバメート、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、
    但し、前記式Ｉの化合物は、以下：
    Figure 0006863901
    を除き、ここで、
    「アシル」は、（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（アルケニル）−Ｃ（Ｏ）−、（アルキニル）−Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、または（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−を指し；
    「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂを指し、２つのＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成することができ；
    「アミノ」は、−Ｎ（Ｒｂ）２を指し、２つのＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成することができ；
    「カルバメート」は、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ’）２、または−Ｎ（Ｒｂ’）−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲｂ’を指し；
    「エステル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ’を指し；
    「ホスフェート」は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２を指し；
    「ホスホネート」は、−Ｏ−（Ｐ＝Ｏ）（Ｒｂ）（ＯＲｂ）を指し；
    「ホスフィネート」は、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｂ）（ＯＲｂ）を指し；
    「ホスフィンオキシド」は、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｂ）（Ｒｂ）を指し；
    「チオ」は、−Ｓ−Ｒｂ’を指し；
    「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒｂを指し；
    「スルホンアミジル」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｒｂ）２、または−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｂを指し、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｒｂ）２におけるＲｂ基は、それらが結合している窒素と一緒になって、４員、５員、６員、または７員のヘテロシクリル環を形成することができ；
    「スルホネート」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲｂ’を指し；
    「尿素」は、−Ｎ（Ｒｂ’）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ’）２を指し；
    ここで、Ｒｂは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）、またはヘテロアリールアルキルであり、そして
    Ｒｂ’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）、またはヘテロアリールアルキルであり、
    ここで、「ヘテロアルキル」は、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、−ＣＨ ２ ＮＨＣＨ ２ ＣＨ ３ または−ＣＨ ２ Ｎ（ＣＨ ２ ＣＨ ３ ）（ＣＨ ３ ）を指す、
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和化合物。
  2. Ａは、
    Figure 0006863901
    から選択され、
    Ｘ１は、ＣＲ１であり、
    Ｘ２は、Ｎであり、
    Ｘ３は、ＣＲ４であり、
    Ｘ４は、ＮＲ９、Ｏ、及びＣＨＲ７から選択され、
    各Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びヒドロキシから選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
    Ｒ３、Ｒ４、及びＲ８の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２から選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
    Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１１、及び−ＳＲ１１から選択され、これらの各々が独立して０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されているか、あるいは、Ｒ５が−ＮＲ１０Ｒ１１である場合、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成することができ、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
    Ｒ６は、Ｈ、アシル、アルキル、アミノ、ハロ、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
    各Ｒ７は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、エステル、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２から選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、任意の２つの隣接するＲ７基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成することができ、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており
    Ｒ９は、Ｈ、アシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
    Ｒ１０及びＲ１１の各々は、独立して、Ｈ、アシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が独立して０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されており、
    各Ｒ１２は、独立して、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カルバメート、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 式Ａ及びＢから選択される、請求項１に記載の化合物。
    Figure 0006863901
  4. Ａは、次の通りである、請求項１に記載の化合物。
    Figure 0006863901
  5. Ｘ４は、ＮＲ８であり、ここで、Ｒ８は、Ｈ及びアルキルから選択される、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｘ４はＯであり、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、及びＣＮから選択される、請求項４に記載の化合物。
  7. Ｘ４はＣＨＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシから選択されるか、または、２つの隣接するＲ７基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する、請求項４に記載の化合物。
  8. Ａは、次の通りである、請求項１に記載の化合物。
    Figure 0006863901
  9. Ｒ７は、Ｈ及びヒドロキシから選択される、請求項８に記載の化合物。
  10. Ａは、
    Figure 0006863901
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  11. Ａは、
    Figure 0006863901
    であり、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、及びＣＮから選択される、請求項１に記載の化合物。
  12. Ａは、次の通りである、請求項１に記載の化合物。
    Figure 0006863901
  13. Ａは、次の通りである、請求項１に記載の化合物。
    Figure 0006863901
  14. Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、及びＣＮから選択される、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、及びハロから選択される、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒ５は、Ｈ、−ＮＲ１０Ｒ１１、及び−ＯＲ１１から選択され、Ｒ５が−ＮＲ１０Ｒ１１である場合、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、これらの各々が０個、１個、２個、もしくは３個のＲ１２で置換されている、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｒ５は、−ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０は、アルキルであり、Ｒ１１は、１個もしくは２個のＲ１２で置換されたアルキルであり、Ｒ１２は、アミノまたはヘテロシクリルである、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ５は、−ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０個もしくは１個のＲ１２で置換されたヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成する、請求項１６に記載の化合物。
  19. Ｒ５は、次の通りである、請求項１６に記載の化合物。
    Figure 0006863901
  20. Ｒ５は、−ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、０個、１個、もしくは２個のＲ１２で置換されたアルキルであり、各Ｒ１２は、独立して、ヘテロシクリル、アルコキシ、及びアミノから選択される、請求項１６に記載の化合物。
  21. Ｒ６は、０個もしくは１個のＲ１２で置換されたＨまたはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  22. 式Ｉの化合物は、
    Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
    Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（７−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
    Ｎ−（５−（（４−（シス−２，２−ジメチル−３ａ，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
    Ｎ−（５−（（４−（シス−７，８−ジヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
    Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（７−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
    Ｎ−（５−（（５−シアノ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
    Ｎ−（５−（（５−クロロ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール−１０−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、及び、
    Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
    から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物。
  23. それを必要とする対象においてがんを治療するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
  24. 前記がんは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）またはヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）のエクソン２０ドメイン内の１つ以上の挿入変異もしくは欠失変異に関連する、請求項２３に記載の組成物。
  25. 前記がんは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）のエクソン２０ドメイン内の１つ以上の挿入変異もしくは欠失変異に関連する、請求項２３に記載の組成物。
  26. 前記がんは、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）のエクソン２０ドメイン内の１つ以上の挿入変異もしくは欠失変異に関連する、請求項２３に記載の組成物。
  27. 前記がんは、肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、乳がん、卵巣がん、子宮がん、及び胃がんから選択される、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
  28. 前記がんは、肺がんである、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
  29. 前記がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
  30. 前記ＮＳＣＬＣは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）のエクソン２０ドメイン内の変異から生じる、請求項２９に記載の組成物。
  31. 前記変異は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）のエクソン２０ドメイン内の挿入変異である、請求項３０に記載の組成物。
  32. 前記ＮＳＣＬＣは、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）のエクソン２０ドメイン内の変異から生じる、請求項２９に記載の組成物。
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