EA036521B1 - Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к некоторым 2-(2,4,5-замещенным анилино)пиримидиновым соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть полезны в лечении или предупреждении заболевания или медицинского состояния, опосредованного некоторыми мутированными формами рецептора эпидермального фактора роста (например, L858R активирующий мутант, активирующий мутант с делецией в экзоне 19 и Т790М резистентный мутант). Такие соединения и их соли могут быть полезны в лечении или предупреждении ряда различных злокачественных новообразований. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения и их соли, особенно полезным полиморфным формам этих соединений и солей, промежуточным соединениям, полезным в получении указанных соединений, и к способам лечения заболеваний, опосредованных разнообразными различными формами EGFR, с использованием указанных соединений и их солей.

Description

Настоящее изобретение относится к некоторым 2-(2,4,5-замещенным анилино)пиримидиновым соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть полезны в лечении или предупреждении заболевания или медицинского состояния, опосредованного некоторыми мутированными формами рецептора эпидермального фактора роста (например, L858R активирующий мутант, активирующий мутант с делецией в экзоне 19 и Т790М резистентный мутант). Такие соединения и их соли могут быть полезны в лечении или предупреждении ряда различных злокачественных новообразований. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения и их соли, особенно полезным полиморфным формам этих соединений и солей, промежуточным соединениям, полезным в получении указанных соединений, и к способам лечения заболеваний, опосредованных разнообразными различными формами EGFR, с использованием указанных соединений и их солей.

EGFR представляет собой трансмембранный белок тирозинкиназу, являющуюся членом семейства erbB рецептора. При связывании лиганда фактора роста, такого как эпидермальный фактор роста (EGF), рецептор может гомодимеризоваться с другой молекулой EGFR или гетеродимеризоваться с другим членом семейства, таким как erbB2 (HER2), erbB3 (HER3) или erbB4 (HER4).

Гомо- и/или гетеродимеризация erbB рецепторов приводит в результате к фосфорилированию ключевых тирозиновых остатков во внутриклеточном домене и ведет к стимуляции огромного количества внутриклеточных путей передачи сигнала, вовлеченных в клеточную пролиферацию и выживание. Нарушение регуляции передачи сигнала erbB семейства запускает пролиферацию, инвазию, метастазы, ангиогенез и выживание опухолевой клетки и было описано для многих человеческих злокачественных новообразований, в том числе легкого, головы и шеи, а также груди.

Таким образом, ErbB семейство представляет рациональную мишень для разработки противораковых лекарственных средств, и в настоящее время в клинической практике доступен ряд агентов, направленных на EGFR или erbB2, включая гефитиниб (IRESSA™), эрлотиниб (TARCEVA™) и лапатиниб (TYKERB™, TYVERB™). Подробное описание передачи сигнала erbB рецептора и его вовлеченности в онкогенез представлено в New England Journal of Medicine (2008) Vol. 358, 1160-74 и Biochemical and Biophysical Research Communications (2004) Vol. 319, 1-11.

В 2004 г. сообщалось (Science [2004] Vol.304, 1497-500, и New England Journal of Medicine [2004] Vol. 350, 2129-39), что активирующие мутации в EGFR коррелировали с ответом на терапию гефитинибом при немелкоклеточном раке легких (NSCLC). Наиболее распространенные EGFR активирующие мутации L858R и delE746_A750 приводят в результате к увеличению аффинности в отношении низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназы, таких как гефитиниб и эрлотиниб, и снижению аффинности в отношении аденозинтрифосфата (АТР) по сравнению с EGFR дикого типа (WT). В итоге, возникает приобретенная резистентность к терапии гефитинибом или эрлотинибом, например, посредством мутации гена-привратника остатка Т790М, которую, как сообщают, обнаруживают у 50% клинически резистентных пациентов. Полагают, что данная мутация не препятствует связыванию гефитиниба или эрлотиниба с EGFR стерически, а просто изменяет аффинность к АТР до уровней, сравнимых с WT EGFR.

В свете важности этой мутации в резистентности к существующим терапиям, направленным на EGFR, авторы полагают, что агенты, которые могут ингибировать EGFR-несущую мутацию генапривратника, могут быть особенно полезны в лечении рака.

Сохраняется необходимость в соединениях, которые могут проявлять благоприятные профили эффективности против WT EGFR в сравнении с активирующими мутантными формами EGFR (например, L858R EGFR мутанта, или delE746_A750 мутанта, или EGFR мутанта с делецией в экзоне 19), и/или резистентными мутантными формами EGFR (например, Т790М EGFR мутанта), и/или избирательно в отношении других ферментных рецепторов, которые могут сделать соединения особенно перспективными для разработки в качестве терапевтических агентов. В данном отношении остается необходимость в соединениях, которые показывают более высокую степень ингибирования некоторых активирующих или резистентных мутантных форм EGFR, в то же время показывая относительно низкое ингибирование WT EGFR. Такие соединения, как ожидают, могут быть более подходящими в качестве терапевтических агентов, особенно для лечения рака, в виду снижения токсикологических признаков, ассоциированных с ингибированием WT EGFR. Такие токсикологические признаки, как известно, проявляются как таковые у человека в виде кожных сыпей и/или диареи.

Заявители неожиданно обнаружили, что одно или более 2-(2,4,5-замещенных анилино)пиримидиновых соединений имеют высокую эффективность против нескольких мутантных форм EGFR, в то же время проявляя относительно низкое ингибирование WT EGFR.

Соединение(я) по изобретению может(ут) также проявлять благоприятные физические свойства (например, высокую растворимость в воде, высокую проницаемость и/или низкое связывание с белками плазмы), и/или благоприятные профили токсичности (например, пониженную hERG блокирующую способность), и/или благоприятные метаболические профили по сравнению с другими известными ингибиторами EGFR/EGFR мутантов. Таким образом, такое(ие) соединение(я) может(гут) быть особенно полезно(ы) в лечении болезненных состояний, в которые вовлечены EGFR и/или активирующие мутации EGFR и/или резистентные мутации EGFR, например в лечении рака.

- 1 036521

В первом аспекте изобретения предложено соединение формулы (I)

(I), где G выбран из 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-3-ила, Ш-индол-3-ила, 1-метил-Шиндол-3-ила и пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ила;

R¹ выбран из водорода, фтора, хлора, метила и циано;

R² выбран из метокси и метила и

R³ выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1 -ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино, [2-(метиламино)этил](метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2-ила, (3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ила, 1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 4-метилпиперизин-1 -ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-[^)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где

G выбран из 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-3-ила, Ш-индол-3-ила, 1-метил-Ш-индол-3ила и пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ила;

R¹ выбран из водорода, фтора, хлора, метила и циано;

R² выбран из метокси и метила и

R³ выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, ^)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2ила, (3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1 (211)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин4-ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1 -амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила и 4-[^)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где

G выбран из Ш-индол-3-ила, 1-метил-Ш-индол-3-ила и пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ила;

R¹ выбран из водорода, фтора, хлора, метила и циано;

R² выбран из метокси и метила и

R³ выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, ^)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2ила, (3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-uла, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-[(2S)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) представляет собой, например, соль присоединения кислоты. Например, соль присоединения кислоты может быть образована с использованием неорганической или органической кислоты. Соль присоединения кислоты может быть образована с использованием неорганической кислоты, выбранной из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты. Соль присоединения кислоты может быть образована с использованием органической кислоты, выбранной из трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, щавелевой кислоты, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, бензойной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и пара-толуолсульфоновой кислоты.

В одном воплощении предложена мезилатная соль №(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4метокси-5 -{[4-(1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] амино } фенил)проп-2-енамида.

Следует понимать, что соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли могут существовать в сольватированных формах и несольватированных формах. Например, сольватированная форма может представлять собой гидратированную форму. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные и несольватированные формы.

Соединение формулы (I) может быть введено в форме пролекарства, которое распадается в организме человека или животного с получением соединения формулы (I). Примеры пролекарств включают in vivo гидролизуемые сложные эфиры соединения формулы (I). In vivo гидролизуемые сложные эфиры могут быть образованы этерификацией гидроксильной группы в соединении формулы (I). Разные формы

- 2 036521 пролекарств известны в данной области техники. Например, такие пролекарственные производные можно найти в:

a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) и Methods in Enzymology, Vol. 42, p.

309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);

b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 Design and Application of Prodrugs, by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991);

c) Н. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);

d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988) и N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).

В одном аспекте изобретения предложены соединения формулы (I), которые ингибируют одну или более активирующих или резистентных мутаций EGFR, например L858R активирующий мутант, активирующий мутант EGFR с делецией в экзоне 19 и Т790М резистентный мутант. Преимущественно такие соединения могут быть полезны для лечения рака у пациента, у которого развился или у которого может присутствовать риск развития уровня резистентности до уровня существующих терапий на основе EGFR ингибитора.

В одном аспекте предложены соединения формулы (I), которые показывают более высокую степень ингибирования активирующих или резистентных мутантных форм EGFR по сравнению с WT EGFR. Такие соединения, как ожидают, могут быть более подходящими в качестве терапевтических агентов, особенно для лечения рака, в виду снижения токсикологических признаков, ассоциированных с ингибированием WT EGFR. Такие токсикологические признаки, как известно, проявляются как таковые у человека в виде кожных сыпей и/или диареи.

В одном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где

G выбран из Ш-индол-3-ила;

R¹ выбран из водорода, хлора, метила и циано;

R² представляет собой метокси и

R³ выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2ила, (3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила и 4-[(2S)-2-амино-пропаноил]пиперазин-1-ила;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В дополнительном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где

G выбран из Ш-индол-3-ила;

R¹ выбран из водорода, хлора, метила и циано;

R² представляет собой метокси и

R³ выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3-(диметиламино)азетидин-1-ила, [2(диметиламино)этил](метил)амино, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-метилпиперизин-1-ила;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В дополнительном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где

G представляет собой 1-метил-Ш-индол-3-ил;

R¹ выбран из водорода, хлора, метила и циано;

R² представляет собой метокси и

R³ выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2ила, (3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-[(2S)-2-аминоnропаноил]пиперазин-1-ила;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В дополнительном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где

G представляет собой 1-метил-Ш-индол-3-ил;

R¹ выбран из водорода, хлора, метила и циано;

R² представляет собой метокси и

R³ выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3-(диметиламино)азетидин-1-ила, [2(диметиламино)этил](метил)амино и 4-метилпиперизин-1-ила;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В дополнительном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где

G представляет собой пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил;

R¹ выбран из водорода, хлора, метила и циано;

R² представляет собой метокси и

R³ выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3- 3 036521 (диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2ила, (3аК,6аК)-5-метилгексагвдропирроло[3,4-Ь]пиррол-1(2Н)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-те1рагидропиридин-4-ила и 4-[(2S)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В дополнительном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где

G представляет собой пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил;

R¹ выбран из водорода, хлора, метила и циано;

R² представляет собой метокси и

R³ выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2ила, (3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила и 4-[(2S)-2-аминопропаноил]пиперαзин-1-ила;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В дополнительном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где

G представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил;

R¹ выбран из водорода, хлора, метила и циано;

R² представляет собой метокси и

R³ выбран из [2-(диметиламино)этил](метил)амино, (3aR,6aR)-5-метилгексaгидропирроло[3,4ЭДпирролЛ^Щ-ила, (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 3 -(диметиламино)азетидин-1 -ила, 5 -метил-2,5 -диазаспиро [3.4] окт-2-ила;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В дополнительном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где

G представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-н]пиридин-3-ил;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой метокси и

R³ выбран из [2-(диметиламино)этил](метил)амино, (3aR,6aR)-5-метил-гексагидропирроло[3,4ЭДпирролЛ^Щ-ила, (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 3 -(диметиламино)азетидин-1 -ила, 5 -метил-2,5 -диазаспиро [3.4] окт-2-ила;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где

G представляет собой 1Н-индол-3-ил или 1-метил-Ш-индол-3-ил;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой метокси и

R³ представляет собой [2-(диметиламино)этил](метил)амино или [2-(метиламино)этил](метил)амино;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Некоторые значения переменных групп являются такими, как указано ниже. Такие значения могут быть использованы в комбинации с любыми из определений, формул, аспектов или воплощений, определенных здесь, образуя дополнительные воплощения по изобретению:

G представляет собой 1Н-индол-3-ил,

G представляет собой 1-метил-Ш-индол-3-ил,

G представляет собой пиразоло[1,5-ц]пиридин-3-ил,

G представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-н]пиридин-3-ил,

R¹ представляет собой водород,

R¹ представляет собой хлор,

R¹ представляет собой метил,

R¹ представляет собой циано,

R² представляет собой метокси,

R³ представляет собой (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил,

R³ представляет собой ^)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил,

R³ представляет собой 3-(диметиламино)азетидин-1-ил,

R³ представляет собой [2-(диметиламино)этил](метил)амино,

R³ представляет собой [2-(метиламино)этил](метил)амино,

R³ представляет собой 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2-ил,

R³ представляет собой (3aR,6aR)-5-метилгексαгидроπирроло[3,4-b]πиррол-1(2H)-ил,

R³ представляет собой 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил,

R³ представляет собой 4-метилпиперизин-1-ил,

R³ представляет собой 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил,

- 4 036521

R³ представляет собой метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино,

R³ представляет собой метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино,

R³ представляет собой 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил,

R³ представляет собой 4-[(2S)-2-аминоnропаноил]пиперазин-1-ил.

В дополнительном воплощении изобретения, касающегося любого пункта или воплощения соединения формулы (I), описанного здесь или выводимого отсюда, или его фармацевтически приемлемой соли, предложен такой пункт или воплощение, где одно из соединений примеров этой заявки не заявляется. Во избежание сомнений, соединения примеров представляют собой те, которые перечислены как пример 1, пример 2 и так далее, в описанном ниже экспериментальном разделе.

Таким образом, например, в одном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где

G выбран из 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-3-ила, Ш-индол-3-ила, 1-метил-1Н-индол-3ила и пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ила;

R¹ выбран из водорода, фтора, хлора, метила и циано;

R² выбран из метокси и метила и

R³ выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1 -ила, [2-(диметиламино)этил] (метил)амино, [2-(метиламино)этил] (метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2-ила, (3αR,6αR)-5-метилгексαгидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-[^)-2-аминопропаноил] пиперазин-1 -ила;

или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (I) не представляет собой №(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.

Таким образом, в одном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где

G выбран из 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-3-ила, Ш-индол-3-ила, 1-метил-1Н-индол-3ила и пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ила;

R¹ выбран из водорода, фтора, хлора, метила и циано;

R² выбран из метокси и метила и

R³ выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2ила, (3αR,6αR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1 (2Н)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин4-ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила и 4-[(2S)-2-аминопропаноил]пиперaзин-1-ила;

или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (I) не представляет собой №(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.

Таким образом, в дополнительном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где

G выбран из 1Н-индол-3-ила, 1-метил-1Н-индол-3-ила и пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила;

R¹ выбран из водорода, фтора, хлора, метила и циано;

R² выбран из метокси и метила и

R³ выбран из (3R)-3-(диметилαмино)пирролидин-1-ила, (3S)-3(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2ила, (3аК,6аК)-5-метилгексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1 (2Н)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин4-ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила и 4-[(2S)-2-аминопропаноил]пиперαзин-1-ила;

или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (I) не представляет собой №(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.

В дополнительных воплощениях изобретения предложены любые из соединений примеров (как они названы здесь в экспериментальном разделе, в их форме свободного основания).

В дополнительных воплощениях изобретения предложены любые из соединений примеров (как они названы здесь в экспериментальном разделе, в их форме свободного основания) или их фармацевтически приемлемые соли.

Таким образом, примеры лишь некоторых из вышеупомянутых воплощений даны ниже.

В одном воплощении предложен N-(5-{[5-хлор-4-(1H-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]αмино}-2-{(3R)3-диметиламинопирролидин-1-ил}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.

В одном воплощении предложен №(5-{[5-хлор-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{2диметиламиноэтилметиламино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая

- 5 036521 соль.

N-(5-{ [5-хлор-4-( 1 Н-индол-3 -ил)пиримидин-2-ил)пиримидин-2-ил] амино } -2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном воплощении предложен №(5-{[5-хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2{2-диметиламиноэтилметиламино } -4-метоксифенил)проп-2-енамид.

В одном воплощении предложен №(5-{[5-циано-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-4метокси-2-{4-метилпиперазин-1-ил}фенил)проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном воплощении предложен №(5-{[5-циано-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-4метокси-2-{4-метилпиперазин-1 -ил} фенил)проп-2-енамид.

В одном воплощении предложен №(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метокси-5-{[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном воплощении предложен №(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метокси-5-{[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.

В одном воплощении предложен №(5-{[5-циано-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном воплощении предложен №(5-{[5-циано-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.

В одном воплощении предложен N-{5-[(5-циано-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-2ил)амино]-2-[2-диметиламиноэтилметиламино]-4-метоксифенил}проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном воплощении предложен N-{5-[(5-циано-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-2ил)амино]-2-[2-диметиламиноэтилметиламино]-4-метоксифенил}проп-2-енамид.

В одном воплощении предложен N-{5-[(5-циано-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-2ил)амино]-2-[3-диметиламиноазетидин-1-ил]-4-метоксифенил}проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном воплощении предложен N-{5-[(5-циано-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-2ил)амино] -2-[3 -диметиламиноазетидин-1 -ил] -4-метоксифенил}проп-2-енамид.

В одном воплощении предложен №(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метокси-5-{[4-(4,5,6,7тетрагидропиразоло [ ^^пиридин-З -ил)пиримидин-2-ил]амино } фенил)проп-2-енамид.

В одном воплощении предложен №(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метокси-5-{[4-(4,5,6,7тетрагидропиразоло^^^пиридин-З-ил^иримидин^-ил^мино^енил^роп^-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном воплощении предложен №{2-[2-диметиламиноэтилметиламино]-4-метокси-5-[(4пиразоло [1,5 ^пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)амино] фенил}проп-2-енамид.

В одном воплощении предложен №{2-[2-диметиламиноэтилметиламино]-4-метокси-5-[(4-пиразол о^^^пиридин-З-илпиримидин^-ил^мино^енил^роп^-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном воплощении предложен №(2-[2-диметиламиноэтилметиламино]-5-{[4-(Ш-индол-3ил)пиримидин-2-ил] амино } -4-метоксифенил)проп-2-енамид.

В одном воплощении предложен №(2-[2-диметиламиноэтилметиламино]-5-{[4-(Ш-индол-3ил)пиримидин-2-ил]амино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном воплощении предложен №(4-метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}2-[метил-(2-метиламиноэтил)амино]фенил)проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном воплощении предложен №(4-метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}2-[метил-(2-метиламиноэтил)амино]фенил)проп-2-енамид.

Соединения формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II)

(П) или его соли (где G, R¹, R² и R³ являются такими, как определено в данном описании) с активированным производным акриловой кислоты (например, акрилоилхлоридом или соответствующим активированным сложным эфиром), в растворителе, таком как CH₂Cl₂, тетрагидрофуран, N,Nдиметилформамид или Н^диметилацетамид. Таким образом, промежуточные соединения формулы (II) образуют дополнительный аспект настоящего изобретения.

Таким образом, в дополнительном аспекте изобретения предложено соединение формулы (II) (как

- 6 036521 показано выше), где

G выбран из Ш-индол-3-ила, 1-метил-1Н-индол-3-ила и пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила;

R¹ выбран из водорода, хлора, метила и циано;

R² представляет собой метокси и

R³ выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2ила, (3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила и 4-[(2,5)-2-(трет-бутоксикарбонил)аминопропаноил]пиперазин-1-ила;

или его соль.

В одном воплощении предложено соединение формулы (II) (как показано выше), где

G выбран из 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-3-ила, Ш-индол-3-ила, 1-метил-Ш-индол-3ила и пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ила;

R¹ выбран из водорода, хлора, метила и циано;

R² представляет собой метокси и

R³ выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2ила, (3aR,6aR)-5-метилгексагидропuрроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила и 4-[(2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)аминопропаноил]пиперазин-1-ила;

или его соль.

В дополнительном воплощении предложено соединение формулы (II) (как показано выше), где

G выбран из 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-3-ила, Ш-индол-3-ила, 1-метил-Ш-индол-3ила и пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ила;

R¹ выбран из водорода, хлора, метила и циано;

R² представляет собой метокси и

R³ выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино, [2-(метиламино)этил](метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2-ила, (3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-[^)-2-аминопропаноил] пиперазин-1 -ила;

или его соль.

В дополнительных воплощениях изобретения предложено любое из промежуточных соединений (как они названы здесь в экспериментальном разделе, в их форме свободного основания).

В дополнительных воплощениях изобретения предложено любое из промежуточных соединений (как они названы здесь в экспериментальном разделе, в их форме свободного основания) или их фармацевтически приемлемых солей.

Таким образом, примеры лишь некоторых из вышеупомянутых воплощений даны ниже.

В одном воплощении предложено промежуточное соединение 100 или его соль.

Таким образом, в данном случае предложен №-(2-диметиламиноэтил)-5-метокси-Ы⁴-метил-Н⁴-[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,2,4-триамин или его соль.

В одном воплощении предложен №-(2-диметиламиноэтил)-5-метокси-№-метил-Ы⁴-[4-(1метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,2,4-триамин.

В одном воплощении предложено промежуточное соединение 168 или его соль.

Таким образом, в данном случае предложен №-(2-диметиламиноэтил)-Ы⁴-[4-(Ш-индол-3ил)пиримидин-2-ил]-5-метокси-№-метилбензол-1,2,4-триамин или его соль.

В одном воплощении предложен №-(2-диметиламиноэтил)-Ы⁴-[4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]5-метокси-№ -метилбензол-1,2,4-триамин.

Аминосоединения формулы (II) могут быть получены путем восстановления соответствующих нитросоединений. Когда G представляет собой индол-3-ил, тогда атом азота индольной группы может быть защищен подходящей защитной группой для азота, например фенилсульфонильной защитной группой. Примеры защитных групп, включая защитные группы, подходящие для защиты атомов азота (а также средства образования и возможного снятия защиты), см. в T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991.

Эти дополнительные промежуточные соединения образуют еще один аспект изобретения.

- 7 036521

Таким образом, в дополнительном аспекте изобретения предложено соединение формулы (III):

(ΠΙ), где G выбран из Ш-индол-3-ила, 1-метил-Ш-индол-3-ила и 1-(Шзащитпая группа)индол-3-ила и пиразоло [1,5-a] пиридин-3 -ила;

R¹ выбран из водорода, хлора, метила и циано;

R² представляет собой метокси и

R³ выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, ^)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1 -ила, [2-(диметиламино)этил] (метил)амино, 5 -метил-2,5 - диазаспиро [3.4] окт-2ила, (3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила, 4-метилпиперизин-1 -ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1 -ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1 -амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-[^)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-пропаноил]пиперазин-1-ила;

или его соль.

В одном воплощении данного аспекта изобретения предложено соединение формулы (III), как показано выше, где

G выбран из 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-3-ила, Ш-индол-3-ила, 1-метил-Ш-индол-3ила и 1-(Шзащитпая группа)индол-3-ила и пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ила;

R¹ выбран из водорода, хлора, метила и циано;

R² представляет собой метокси и

R³ выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила; 3(диметиламино)азетидин-1 -ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино, 5-метил-2,5- диазаспиро[3.4] окт2-ила, (3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин4-ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила и 4-[(2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-пропаноил]пиперазин-1 -ила;

или его соль.

В дополнительном воплощении данного аспекта изобретения предложено соединение формулы (III), как показано выше, где

G выбран из 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-3-ила, Ш-индол-3-ила, 1-метил-Ш-индол-3ила и 1-(Шзащитпая группа)индол-3-ила и пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ила;

R¹ выбран из водорода, хлора, метила и циано;

R² представляет собой метокси и

R³ выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино, [2-(метиламино)этил](метил)амино, 5 -метил-2,5 -диазаспиро [3.4] окт-2-ила, (3 aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло [3,4-b] пиррол-1 (2Щ-ила, 1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 4-метилпиперизин-1 -ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-[^)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила;

или его соль.

Один из примеров N-защитной группы в радикале 1-(Шзащитпая группа)индол-3-ил представляет собой фенилсульфонильную группу.

В одном воплощении предложено промежуточное соединение 101 или его соль.

Таким образом, в данном случае предложен №-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-№-метил-№[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5-нитробензол-1,4-диамин или его соль.

В одном воплощении предложен №-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-№-метил-№[4-(1метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]-5 -нитробензол-1,4-диамин.

В одном воплощении предложено промежуточное соединение 169 или его соль.

Таким образом, в данном случае предложен №-(2-диметиламиноэтил)-^[4-(Ш-индол-3ил)пиримидин-2-ил]-2-метокси-№-метил-5-нитробензол-1,4-диамин или его соль.

В одном воплощении предложен №-(2-диметиламиноэтил)-^[4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]2-метокси-№-метил-5 -нитробензол-1,4-диамин.

В одном воплощении предложено промежуточное соединение 175 или его соль.

Таким образом, в данном случае предложен ^-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-^-метил-^-[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5-нитро-бензол-1,4-диамин или его соль.

В одном воплощении предложен ^-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-^-метил-^-[4-(1метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]-5 -нитро-бензол-1,4-диамин.

- 8 036521

Некоторые соединения формулы (III) имеют группу R³, присоединенную к фенильному кольцу формулы (III) через атом азота группы R³. Эти соединения могут быть получены путем взаимодействия соответствующего амина с подходящим фторсоединением. Такие промежуточные соединения образуют еще один аспект изобретения.

Таким образом, в дополнительном аспекте изобретения предложено соединение формулы (IV)

где G выбран из Ш-индол-3-ила, 1-метил-Ш-индол-3-ила и пирαзоло[1,5-a]пиридин-3-ила;

R¹ выбран из водорода, хлора, метила и циано и

R² представляет собой метокси;

или его соль.

В одном воплощении данного аспекта изобретения предложено соединение формулы (IV), как показано выше, где

G выбран из 4,5,6,7-тетрагидропирαзоло[1,5-a]пиридин-3-ила, Ш-индол-3-ила, 1-метил-Ш-индол-3ила и пирαзоло[1,5-a]пиридин-3-ила;

R¹ выбран из водорода, хлора, метила и циано и

R² представляет собой метокси;

или его соль.

В одном воплощении предложено промежуточное соединение 68 или его соль.

Таким образом, в данном случае предложен ^(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(Ш-индол-3ил)пиримидин-2-амин или его соль.

В одном воплощении предложен №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(Ш-индол-3ил)пиримидин-2-амин.

В одном воплощении предложено промежуточное соединение 129 или его соль.

Таким образом, в данном случае предложен №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол3-ил)пиримидин-2-амин или его соль.

В одном воплощении предложен №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-амин.

В одном воплощении предложено промежуточное соединение 176 или его соль.

Таким образом, в данном случае предложен ^(4-фтор-2-метокси-5-нитро-фенил)-4-(1-метилиндол3-ил)пиримидин-2-амин или его соль.

В одном воплощении предложен №(4-фтор-2-метокси-5-нитро-фенил)-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-амин.

Некоторые соединения формулы (III) имеют группу R³, присоединенную к фенильному кольцу формулы (III) через атом азота группы R³. Эти соединения могут быть получены путем взаимодействия соответствующего борорганического соединения (например, боратного сложноэфирного соединения) с подходящим арилбромидным или арилхлоридным соединением. Например, борорганическое соединение может представлять собой (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-К³. Такие промежуточные соединения образуют еще один аспект изобретения.

Таким образом, в дополнительном аспекте изобретения предложено соединение формулы (V)

где X представляет собой бром или хлор;

G выбран из 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-3-ила, Ш-индол-3-ила, 1-метил-Ш-индол-3ила и пирαзоло[1,5-a]пиридин-3-ила;

R¹ выбран из водорода, хлора, метила и циано и

R² представляет собой метокси;

или его соль.

В одном воплощении соединения формулы (V) X представляет собой бром.

В одном воплощении соединения формулы (V) X представляет собой хлор.

- 9 036521

В одном воплощении предложено промежуточное соединение 145.

Таким образом, в данном случае предложен №(4-бром-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол3-ил)пиримидин-2-амин или его соль.

В одном воплощении предложен №(4-бром-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-амин.

Предпочтительно соединения по настоящему изобретению могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II) с 3-хлорпропаноилхлоридом в присутствии основания (например, карбоната щелочного металла, например карбоната калия) в подходящем растворителе, например ацетоне. Таким образом получают промежуточное соединение формулы (VI), которое может быть выделено в виде твердого вещества (в форме его свободного основания или в виде соли), или оно может оставаться в растворе, и обрабатывают основанием (например, гидроксидом щелочного металла, например NaOH) для превращения соединения формулы (VI) в соответствующее соединение формулы (I). Таким образом, соединения формулы (VI) и его соли являются полезными химическими промежуточными соединениями при образовании соединений формулы (I). Таким образом, в дополнительном аспекте изобретения предложено соединение формулы (VI)

С1

R (VI) или его соль, где G, R¹, R² и R³ являются такими, как определено здесь.

В одном воплощении предложено соединение формулы (VI), как показано выше, или его соль, где

G выбран из 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-3-ила, Ш-индол-3-ила, 1-метил-Ш-индол-3ила и пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ила;

R¹ выбран из водорода, фтора, хлора, метила и циано;

R² выбран из метокси и метила и

R³ выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, ^)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1 -ила, [2-(диметиламино)этил] (метил)амино, [2-(метиламино)этил] (метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2-ила, (3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1 -ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил] амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил] амино, 1 амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-[ДО)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила.

В дополнительном воплощении предложено соединение формулы (VI), как показано выше, или его соль, где

G выбран из Ш-индол-3-ила, 1-метил-Ш-индол-3-ила и пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ила;

R¹ выбран из водорода, фтора, хлора, метила и циано;

R² выбран из метокси и метила и

R³ выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, ^)-3(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2ила, (3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1 (211)-ила, 1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила, 4-метилпиперизин-1 -ила, 4- [2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1 -ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил] амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил] амино, 1 -амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-[(2S)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила.

В дополнительном воплощении предложено промежуточное соединение 174 или его соль.

Таким образом, в данном случае предложен 3-хлор-№-[2-[2-диметиламиноэтил(метил)амино]-4метокси-5-[[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]фенил]пропанамид или его соль.

В одном воплощении предложен 3-хлор-№-[2-[2-диметиламиноэтил(метил)амино]-4-метокси-5-[[4(1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] амино] фенил]пропанамид.

Другие промежуточные соединения полезны в получении некоторых соединений формулы (I). Таким образом, например, в одном воплощении предложено промежуточное соединение 170 или его соль. В дополнительном воплощении предложено промежуточное соединение 171 или его соль. В еще одном воплощении предложено промежуточное соединение 172 или его соль. В одном воплощении предложено промежуточное соединение 144 или его соль.

Согласно дополнительному аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Композиции по изобретению могут быть представлены в форме, подходящей для перорального применения (например, в виде таблеток, лепешек, твердых или мягких капсул, водных или масляных

- 10 036521 суспензий, эмульсий, диспергиремуых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного применения (например, в виде кремов, мазей, гелей или водных или масляных растворов или суспензий), для введения путем ингаляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка или жидкого аэрозоля), для введения путем инсуффляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка) или для парентерального введения (например, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного, внутримышечного или внутримышечного дозирования или в виде суппозитория для ректального дозирования).

Композиции по изобретению могут быть получены путем традиционных методик с использованием общепринятых фармацевтических эксципиентов, хорошо известных в данной области техники. Таким образом, композиции, предназначенные для перорального применения, могут содержать, например, один или более красителей, подсластителей, корригентов и/или консервантов.

Соединение формулы (I) обычно вводят теплокровному животному в единичной дозе в диапазоне 5-5000 мг/м² площади тела животного, то есть приблизительно 0,1-100 мг/кг, и это обычно обеспечивает терапевтически эффективную дозу. Стандартная лекарственная форма, такая как таблетка или капсула, обычно содержит, например, 1-250 мг активного ингредиента. Суточная доза по необходимости варьирует в зависимости от организма, подлежащего лечению, конкретного пути введения и тяжести заболевания, которое лечат. Соответственно врач, который занимается лечением конкретного пациента, может определить оптимальную дозировку.

В контексте настоящего описания термин терапия также включает профилактику, если нет конкретных указаний на противоположное. Термины терапевтический и терапевтически следует интерпретировать соответственно.

Термин лечение, как он использован здесь, имеет обычное повседневное значение при борьбе с заболеванием с целью полного или частичного облегчения от его некоторых или всех симптомов либо коррекции или компенсирования патологии, лежащей в его основе.

Термин профилактика, как он использован здесь, имеет обычное повседневное значение и включает первичную профилактику развития заболевания и вторичную профилактику, при которой, если заболевание уже развилось, пациент временно или постоянно защищен от обострения или ухудшения заболевания или развития новых симптомов, ассоциированных с этим заболеванием.

Как результат его ингибирующей активности против L858R EGFR мутанта, Т790М EGFR мутанта и активирующего мутанта с делецией в экзоне 19, соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли, как ожидают, будут полезны в лечении заболеваний или медицинских состояний, опосредованных исключительно или отчасти EGFR мутантной активностью, например, рака. Виды рака, которые могут поддаваться лечению с использованием соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей, включают рак яичника, рак шейки матки, колоректальный рак, рак груди, рак поджелудочной железы, глиому, глиобластому, меланому, рак предстательной железы, лейкоз, лимфому, неходжкинскую лимфому, рак желудка, рак легкого, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта (GIST), рак щитовидной железы, рак желчных протоков, рак эндометрия, рак почки, анапластическую крупноклеточную лимфому, острый миелоидный лейкоз (AML), множественную миелому, меланому и мезотелиому, но не ограничены ими.

Предусмотрено, что в способах лечения рака, упомянутого здесь, соединение формулы (I) будут вводить млекопитающему, более конкретно, представляющему собой человека. Аналогично, в случае применения Соединения формулы (I) для лечения рака, упомянутого здесь, предусмотрено, что соединение формулы (I) будут вводить млекопитающему, более конкретно, представляющему собой человека.

Согласно другому аспекту изобретения предложено соединение формулы (I), как оно определено здесь, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства.

Согласно дополнительному аспекту изобретения предложено соединение формулы (I), как оно определено здесь, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении заболевания, опосредованного через L858R EGFR мутант и/или Т790М EGFR и/или активирующий мутант с делецией в экзоне 19. В одном воплощении изобретения указанное заболевание, опосредованное через L858R EGFR мутант и/или Т790М EGFR и/или активирующий мутант с делецией в экзоне 19, представляет собой рак.

Согласно дополнительному аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I), как оно определено здесь, или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного через L858R EGFR мутант и/или Т790М EGFR и/или активирующий мутант с делецией в экзоне 19. В одном воплощении изобретения указанное заболевание, опосредованное через L858R EGFR мутант и/или Т790М EGFR и/или активирующий мутант с делецией в экзоне 19, представляет собой рак.

Согласно дополнительному аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I), как оно определено здесь, или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения рака.

Согласно дополнительному аспекту изобретения предложен способ использования соединения формулы (I), как оно определено здесь, или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака.

Согласно этому аспекту изобретения предложен способ продуцирования противоракового эффекта

- 11 036521 у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено здесь.

Согласно дополнительному аспекту изобретения предложен способ лечения человека, страдающего заболеванием, при котором благоприятно ингибирование L858R EGFR мутанта и/или Т790М EGFR мутанта и/или активирующего мутанта с делецией в экзоне 19, включающий стадии введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли. В одном воплощении изобретения заболевание, при котором благоприятно ингибирование L858R EGFR мутанта и/или Т790М EGFR мутанта и/или активирующего мутанта с делецией в экзоне 19, представляет собой рак.

В любом из аспектов или воплощений, упомянутых в данном описании, где рак упоминается в общем смысле, указанный рак может быть выбран из рака яичника, рака шейки матки, колоректального рака, рака груди, рака поджелудочной железы, глиомы, глиобластомы, меланомы, рака предстательной железы, лейкоза, лимфомы, неходжкинской лимфомы, рака желудка, рака легкого, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST), рака щитовидной железы, рака желчных протоков, рака эндометрия, рака почки, анапластической крупноклеточной лимфомы, острого миелоидного лейкоза (AML), множественной миеломы, меланомы и мезотелиомы.

В любом из аспектов или воплощений изобретения, где рак упоминается в общем смысле, могут быть применимы следующие воплощения.

В одном воплощении рак представляет собой рак яичника.

В одном воплощении рак представляет собой рак шейки матки.

В одном воплощении рак представляет собой колоректальный рак.

В одном воплощении рак представляет собой рак груди.

В одном воплощении рак представляет собой рак поджелудочной железы.

В одном воплощении рак представляет собой глиому.

В одном воплощении рак представляет собой глиобластому.

В одном воплощении рак представляет собой меланому.

В одном воплощении рак представляет собой рак предстательной железы.

В одном воплощении рак представляет собой лейкоз.

В одном воплощении рак представляет собой лимфому.

В одном воплощении рак представляет собой неходжкинскую лимфому.

В одном воплощении рак представляет собой рак желудка.

В одном воплощении рак представляет собой рак легкого.

В одном воплощении рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.

В одном воплощении рак представляет собой гепатоцеллюлярный рак.

В одном воплощении рак представляет собой желудочный рак.

В одном воплощении рак представляет собой стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта (GIST).

В одном воплощении рак представляет собой рак щитовидной железы.

В одном воплощении рак представляет собой рак желчных протоков.

В одном воплощении рак представляет собой рак эндометрия.

В одном воплощении рак представляет собой рак почки.

В одном воплощении рак представляет собой анапластическую крупноклеточную лимфому.

В одном воплощении рак представляет собой острый миелоидный лейкоз (AML).

В одном воплощении рак представляет собой множественную миелому.

В одном воплощении рак представляет собой меланому.

В одном воплощении рак представляет собой мезотелиому.

Противораковое лечение, описанное выше, можно применять в качестве единственной терапии, либо оно может включать, в дополнение к соединению по изобретению, традиционное хирургическое вмешательство, или радиотерапию, или химиотерапию, или иммунотерапию. Такая химиотерапия может быть введена параллельно, одновременно, последовательно или раздельно с лечением соединением по изобретению и может включать один или более агентов из следующих категорий противоопухолевых агентов:

(1) антипролиферативные/противоопухолевые лекарственные средства и их комбинации, применяемые в медицинской онкологии, такие как алкилирующие агенты (например, цис-платина, оксалиплатин, карбоплатин, циклофосфамид, хлорметин, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, темозоламид и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, гемцитабин и антифолаты, такие как фторпиримидины типа 5-фторурацила и тегафура, ралтитрексед, метотрексат, цитозинарабинозид и гидроксимочевина); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины типа адриамицина, блеомицина, доксорубицина, дауномицина, эпирубицина, идарубицина, митомицина-C, дактиномицина и митрамицина); антимитотические агенты (например, винкаалкалоиды типа винкристина, винбластина, виндезина и винорелбина и таксоиды типа таксола и таксотера и ингибиторы полокиназы); и ингибиторы топоизомеразы (например,

- 12 036521 эпиподофиллотоксины типа этопозида и тенипозида, амсакрина, топотекана и камптотецина);

(2) цитостатические агенты, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и кипротерона ацетат), антагонисты рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (LHRH) или агонисты LHRH (например, гозерелин, лейпрорелин и бусерелин), прогестогены (например, мегестрола ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан) и ингибиторы 5а-редуктазы, такие как финастерид;

(3) антиинвазивные агенты (например, ингибиторы семейства c-Src-киназ типа 4-(6-хлор-2,3метилендиоксианилино)-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-5-тетрагидропиран-4-илоксихиназолина [AZD0530 (саракатиниб); WO 01/94341], №(2-хлор-6-метилфенил)-2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1ил]-2-метилпиримидин-4-иламино}тиазол-5-карбоксамида (дасатиниб, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) и босутиниб (SKI-606), и ингибиторы металлопротеиназы типа маримастата, ингибиторы функции урокиназных рецепторов активаторов плазминогена или антитела к гепараназе);

(4) ингибиторы функции фактора роста: например, такие ингибиторы включают антитела к факторам роста и антитела к рецепторам фактора роста (например, анти-erbB2 антитело трастузумаб [Herceptin™], анти-EGFR антитело панитумумаб, анти-erbB1 антитело цетуксимаб [Erbitux, C225] и любые антитела к факторам роста и рецепторам фактора роста, раскрытые Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, p. 11-29); такие ингибиторы также включают ингибиторы тирозинкиназы, например ингибиторы семейства эпидермального фактора роста (например, ингибиторы тирозинкиназы семейства EGFR, такие как №(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, ZD1839), №(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4амин (эрлотиниб, OSI-774) и 6-акриламидо-Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (CI 1033), ингибиторы erbB2 тирозинкиназы, такие как лапатиниб); ингибиторы семейства факторов роста гепатоцитов; ингибиторы инсулинового семейства факторов роста; ингибиторы семейства тромбоцитарных факторов роста, такие как иматиниб и/или нилотиниб (AMN107); ингибиторы серин/треонинкиназ (например, ингибиторы передачи сигнала Ras/Raf, такие как ингибиторы фарнезилтрансферазы, например сорафениб (BAY 43-9006), типифарниб (R115777) и лонафарниб (SCH66336)), ингибиторы передачи сигнала через MEK- и/или AKT-киназы, ингибиторы c-kit, ингибиторы abl-киназы, ингибиторы PI3-киназы, ингибиторы Plt3-киназы, ингибиторы CSF-fR-киназы, ингибиторы IGF рецепторной (инсулиноподобный фактор роста) киназы; ингибиторы aurora-киназы (например, AZD1152, РН739358, VX-680, MLN8054, R763, МР235, МР529, VX-528 и АХ39459) и ингибиторы циклин-зависимой киназы, такие как CDK2 и/или CDK4 ингибиторы;

(5) антиангиогенные агенты, такие как агенты, которые ингибируют эффекты сосудистого эндотелиального фактора роста [например, антитело против сосудистого эндотелиального фактора роста бевацизумаб [Avastin™] и, например, ингибитор тирозинкиназы VEGF-рецептора, такие как вандетаниб (ZD6474), ваталаниб (PTK787), сунитиниб (SU11248), акситиниб (AG-013736), пазопаниб (GW 786034) и 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3 -пирролидин-1-илпропокси)хиназолин (AZD2171;

Пример 240 в заявке WO 00/47212), соединения, такие как соединения, раскрытые в публикациях международных заявок WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354), и соединения с другими механизмами действия (например, линомид, ингибиторы функции ave3 интегрина и ангиостатин);

(6) сосудоповреждающие агенты, такие как комбретастатин А4 и соединения, раскрытые в публикациях международных заявок WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 и WO 02/08213;

(7) антагонист рецептора эндотелина, например зиботентан (ZD4054) или атрасентан;

(8) антисмысловые терапии, например такие, которые направлены на мишени, перечисленные выше, такие как ISIS 2503, антисмысловая anti-ras;

(9) подходы генной терапии, включая, например, подходы для замещения аберрантных генов, таких как аберрантный р53, или аберрантный BRCA1 или BRCA2, подходы GDEPT (ген-направленная фермент-пролекарственная терапия), такие как подходы, использующие цитозиндеаминазу, тимидинкиназу или бактериальный фермент нитроредуктазу, и подходы увеличения толерантности пациента к химиотерапии или радиотерапии, такие как генная терапия множественной лекарственной устойчивости; и (10) иммуннотерапевтические подходы, включая, например, ex-vivo и in-vivo подходы для увеличения иммуногенности опухолевых клеток пациента, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцитарно-макрофагеальный колониестимулирующий фактор, подходы для уменьшения анергии Т-клеток, подходы, использующие трансфицированные иммунные клетки, такие как цитокин-трансфицированные дендритные клетки, подходы, использующие цитокинтрансфицированные опухолевые клеточные линии, подходы, использующие анти-идиотипические антитела, подходы к снижению функции иммуносупрессивных клеток, таких как регуляторные Т-клетки, миелоидные супрессорные клетки или IDO (индоламин-2,3-дезоксигеназа)экспрессирующие дендритные клетки, и подходы, использующие вакцины против рака, состоящие из белков или пептидов, имеющих происхождение из опухолеассоциированных антигенов, таких как NY-ESO-1, MAGE-3, WT1 или

- 13 036521

Her2/neu.

Таким образом, в дополнительном аспекте изобретения предложен фармацевтический продукт, содержащий соединение формулы (I), как определено выше, и дополнительное противоопухолевое вещество, как определено выше, для совместного лечения рака.

В таком аспекте изобретения предложен фармацевтический продукт, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, и дополнительное противоопухолевое вещество, как определено выше, для совместного лечения рака.

В данном описании, когда термин совместное лечение используют со ссылкой на комбинированное лечение, следует понимать, что это может относиться к одновременному, раздельному или последовательному введению. Ссылки на совместное введение следует интерпретировать аналогичным образом. В одном аспекте изобретения совместное лечение относится к одновременному введению. В другом аспекте изобретения совместное лечение относится к раздельному введению. В еще одном аспекте изобретения совместное лечение относится к последовательному введению. Когда введение является последовательным или раздельным, время выдержки перед введением второго компонента не должно быть таким, чтобы утрачивалось преимущество эффекта, возникающее в результате применения комбинации. Таким образом, в одном воплощении последовательное введение включает введение каждого компонента комбинации в течение периода 11 суток. В другом воплощении этот период составляет 10 суток. В еще одном воплощении этот период составляет 9 суток. В еще одном воплощении этот период составляет 8 суток. В еще одном воплощении этот период составляет 7 суток. В еще одном воплощении этот период составляет 6 суток. В еще одном воплощении этот период составляет 5 суток. В еще одном воплощении этот период составляет 4 суток. В еще одном воплощении этот период составляет 3 суток. В еще одном воплощении этот период составляет 2 суток. В еще одном воплощении этот период составляет 24 ч. В еще одном воплощении этот период составляет 12 ч.

Таким образом, в одном воплощении изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном описании, и дополнительного противоопухолевого вещества для совместного лечения рака.

В одном воплощении изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном описании, и дополнительного противоопухолевого вещества для одновременного, раздельного или последовательного лечения рака.

В одном воплощении предложен способ продуцирования противоракового эффекта у теплокровного животного, такого как человек, который нуждается в таком лечении, включающий введение указанному животному соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и совместное введение дополнительного противоопухолевого вещества указанному животному, где количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и дополнительного противоопухолевого вещества являются в совокупности эффективными в продуцировании противоракового эффекта.

В одном воплощении предложен способ продуцирования противоракового эффекта у теплокровного животного, такого как человек, который нуждается в таком лечении, включающий введение указанному животному соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и одновременное, раздельное или последовательное введение дополнительного противоопухолевого вещества указанному животному, где количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и дополнительного противоопухолевого вещества являются в совокупности эффективными в продуцировании противоракового эффекта.

При изготовлении лекарственных композиций важной для лекарственного вещества является форма, в которой оно может быть удобным образом обработано и переработано. Это является важным не только с точки зрения проведения промышленно приемлемого способа производства, но и с точки зрения последующего производства фармацевтических препаратов (например, пероральных лекарственных форм, таких как таблетки), содержащих активное соединение.

Различные физические свойства кристаллических форм относительно друг друга и относительно некристаллического состояния могут оказывать значительное влияние на химическую и фармацевтическую обработку соединения, особенно когда соединение готовят или используют в промышленном масштабе.

Кроме того, в изготовлении пероральных лекарственных композиций важно, чтобы достоверный и воспроизводимый профиль концентрации лекарства в плазме достигался после введения пациенту. Вариабельность профиля абсорбции лекарства у разных пациентов в желудке, кишечнике или кровотоке может влиять на безопасность и эффективность лекарства.

Химическая стабильность, стабильность в твердом состоянии и срок годности активных ингредиентов также являются очень важными факторами. Лекарственное вещество и содержащие его композиции должны быть способны сохранять эффективность в течение приемлемых периодов времени без существенного изменения физико-химических характеристик активного компонента (например, его химического состава, плотности, гигроскопичности и растворимости).

Более того, важным является способность предложить лекарственное средство в форме, которая является как можно более химически чистой.

- 14 036521

Аморфные материалы могут представлять проблемы в этом отношении. Например, такие материалы, как правило, сложны в обработке и изготовлении, проявляют недостоверную растворимость и, как часто обнаруживают, являются нестабильными и химически загрязненными.

Специалисту в данной области понятно, что если лекарственное средство может быть легко получено в стабильной кристаллической форме, вышеупомянутые проблемы могут быть решены.

Таким образом, в изготовлении промышленно пригодных и фармацевтически приемлемых лекарственных композиций, важно предложить там, где это возможно, лекарственное средство в кристаллической и стабильной форме.

Следует отметить, однако, что эта цель не всегда достижима. Действительно, обычно невозможно предсказать, исходя только лишь из молекулярной структуры, каким будет поведение соединения при кристаллизации, ни самого по себе, ни в форме соли. Это может быть определено только эмпирически.

В дополнительном аспекте изобретения некоторые соединения и их соли могут быть получены в кристаллических формах. Эти кристаллические формы могут быть охарактеризованы как конкретные полиморфные формы. Когда говорят, что настоящее изобретение относится к кристаллической форме, степень кристалличности составляет предпочтительно более чем примерно 60%, более предпочтительно более чем примерно 80%, предпочтительно более чем примерно 90% и более предпочтительно более чем примерно 95%. Наиболее предпочтительно степень кристалличности составляет более чем примерно 98%.

Конкретные твердые формы, описанные здесь, проявляют картины дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такие же, как картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанные на чертежах, и имеют индивидуальные значения 2-тета, как показано в таблицах, включенных в данное описание. Следует понимать, что значения 2-тета картины дифракции рентгеновских лучей на порошке могут слегка варьировать в зависимости от оборудования или в зависимости от образца, и такие записанные значения не следует интерпретировать как абсолютные.

Известно, что может быть получена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, имеющая одну или более ошибок измерения в зависимости от условий измерения (таких как используемое оборудование или аппаратура). Например, в целом известно, что интенсивности в картине дифракции рентгеновских лучей на порошке могут отклоняться в зависимости от условий измерения. Таким образом, следует понимать, что твердые формы по настоящему изобретению не ограничены кристаллами, которые дают картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, идентичные картинам дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанным на чертежах, и любые кристаллы, дающие картины дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такие же, как те, которые показаны на чертежах, входят в объем настоящего изобретения. Специалист в области рентгеновской порошковой дифракции способен оценить сходство по существу картин дифракции рентгеновских лучей на порошке.

Специалисты в области рентгеновской порошковой дифракции понимают, что на относительную интенсивность пиков могут влиять, например, размер зерен выше 30 мкм, а также неунитарные соотношения, которые могут влиять на анализ образцов. Специалисты также понимают, что на позицию отражений может влиять точная высота, на которую образец устанавливают в дифрактометр, а также калибровка нуля дифрактометра. Плоскостность поверхности образца также может оказывать небольшое влияние. Поэтому представляемые данные картин дифракции не следует воспринимать как абсолютные значения (Jenkins, R & Snyder, R.L. Introduction to X-Ray Powder Diffractometry John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures).

В общем, ошибка измерений угла дифракции в рентгеновской порошковой дифрактограмме равна приблизительно плюс или минус 0,2° 2-тета, и такую степень ошибки измерений следует принимать во внимание при рассмотрении картин дифракции рентгеновских лучей на порошке на чертежах, а также при прочтении данных, содержащихся в таблицах, включенных в данное описание. Более того, следует понимать, что интенсивности могут отклоняться в зависимости от экспериментальных условий и приготовления образца (предпочтительная ориентация).

В данном описании №(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид обозначен как соединение X. Было обнаружено, что исходно образуемое соединение X является аморфным твердым веществом. Несколько полезных кристаллических полиморфных форм в результате были получены с использованием условий, описанных здесь в экспериментальном разделе. Во всех воплощениях, относящихся к твердым формам, описанным здесь, пики на картинах дифракции рентгеновских лучей на порошке измерены с использованием CuKa излучения.

Полиморфная форма А соединения X.

Таким образом, в дополнительном аспекте изобретения предложена полиморфная форма А соединения X. Эта полиморфная форма может быть охарактеризована тем, что дает по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием CuKa излучения: 7,8 и 21,8.

Полиморфная полиморфная форма А соединения X характеризуется картиной дифракции рентге- 15 036521 новских лучей на порошке, по существу как показано на фиг. 1.

Десять пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке для этой полиморфной формы [угол 2тета (θ), интенсивность (%)] представляют собой 7,8 (100%), 21,8 (73,4%), 13,3 (59,4%), 6,6 (49,5%), 23,9 (40,5%), 9,6 (38,1%), 14,5 (35,3%), 15,6 (33,2%), 22,7 (31,2%) и 19,1 (29,8%).

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 7,8°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 21,8°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета примерно равных 7,8 и 21,8°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2тета примерно равных 7,8, 21,8, 13,3, 6,6, 23,9, 9,6, 14,5, 15,6, 22,7 и 19,1°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую же, как картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанная на фиг. 1.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 7,8° плюс или минус 0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 21,8° плюс или минус 0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета равных 7,8 и 21,8°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2тета равных 7,8, 21,8, 13,3, 6,6, 23,9, 9,6, 14,5, 15,6, 22,7 и 19,1°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.

Полиморфная полиморфная форма В соединения X.

В дополнительном аспекте изобретения предложена полиморфная форма В соединения X. Эта полиморфная форма может быть охарактеризована тем, что дает по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием CuKa излучения: 9,3 и 23,4.

Полиморфная полиморфная форма В соединения X характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу как показано на фиг. 3.

Десять пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке для этой полиморфной формы [угол 2тета (2θ), интенсивность (%)] представляют собой 9,3 (100%), 23,4 (75,0%), 10,5 (63,6%), 17,7 (54,3%), 21,0 (48,1%), 16,1 (46,4%), 26,1 (44,2%), 18,6 (41,8%), 26,7 (32,2%) и 20,6 (30,9%).

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма В соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 9,3°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма В соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 23,4°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма В соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета примерно равных 9,3 и 23,4°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма В соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2тета примерно равных 9,3, 23,4, 10,5, 17,7, 21,0, 16,1, 26,1, 18,6, 26,7 и 20,6°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма В соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую же, как картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанная на фиг. 3.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма В соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 9,3° плюс или минус 0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма В соединения X, которая име- 16 036521 ет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 23,4° плюс или минус 0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма В соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета равных 9,3 и 23,4°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма В соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2тета равных 9,3, 23,4, 10,5, 17,7, 21,0, 16,1, 26,1, 18,6, 26,7 и 20,6°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.

Полиморфная форма С соединения X.

В дополнительном аспекте изобретения предложена полиморфная форма С соединения X. Эта полиморфная форма может быть охарактеризована тем, что дает по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием CuKa излучения: 6,0 и 11,3.

Полиморфная форма С соединения X характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу как показано на фиг. 5.

Десять пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке для этой полиморфной формы [угол 2тета (2θ), интенсивность (%)] представляют собой 6,0 (100%), 11,3 (58,2%), 7,5 (40,5%), 10,3 (21,9%), 12,0 (20,1%), 24,9 (19,4%), 13,0 (16,9%), 14,5 (13,5%), 16,5 (13,5%) и 18,3 (11,8%).

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма С соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 6,0°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма С соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 11,3°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма С соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета примерно равных 6,0 и 11,3°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма С соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2тета примерно равных 6,0, 11,3, 7,5, 10,3, 12,0, 24,9, 13,0, 14,5, 16,5 и 18,3°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма С соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую же, как картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанная на фиг. 5.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма С соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 6,0° плюс или минус 0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма С соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 11,3° плюс или минус 0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма С соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета равных 6,0 и 11,3°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма С соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2тета равных 6,0, 11,3, 7,5, 10,3, 12,0, 24,9, 13,0, 14,5, 16,5 и 18,3°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.

Полиморфная форма D соединения X.

В дополнительном аспекте изобретения предложена полиморфная форма D соединения X, которая, как полагают, является моногидратной кристаллической формой. Эта полиморфная форма может быть охарактеризована тем, что дает по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием CuKa излучения: 9,3 и 10,5.

Полиморфная форма D соединения X характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу как показано на фиг. 7.

Десять пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке для этой полиморфной формы [угол 2тета (2θ), интенсивность (%)] представляют собой 9,3 (100%), 10,5 (90,6%), 16,1 (75,8%), 26,1 (75,2%), 21,0 (70,9%), 20,6 (56,9%), 16,8 (56,5%), 17,7 (53,3%), 14,7 (41,3%) и 9,7 (38,3%).

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма D соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 9,3°.

- 17 036521

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма D соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 10,5°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма D соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета примерно равных 9,3 и 10,5°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма D соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2тета примерно равных 9,3, 10,5, 16,1, 26,1, 21,0, 20,6, 16,8, 17,7, 14,7 и 9,7°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма D соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую же, как картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанная на фиг. 7.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма D соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 9,3° плюс или минус 0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма D соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 10,5° плюс или минус 0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма D соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета равных 9,3 и 10,5°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма D соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2тета равных 9,3, 10,5, 16,1, 26,1, 21,0, 20,6, 16,8, 17,7, 14,7 и 9,7°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.

Полиморфная форма Е соединения X.

В дополнительном аспекте изобретения предложена полиморфная форма Е соединения X, которая, как полагают, является кристаллической 1,25-стехиометрически гидратной формой соединения X. Эта полиморфная форма может быть охарактеризована тем, что дает по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием CuKa излучения: 9,2 и 22,9.

Полиморфная форма Е соединения X характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу как показано на фиг. 10.

Десять пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке для этой полиморфной формы [угол 2тета (2θ), интенсивность (%)] представляют собой: 9,2 (100%), 22,9 (84,0%), 14,6 (80,3%), 12,7 (77,8%), 16,5 (66,4%), 26,9 (60,3%), 9,7 (95,6%), 14,0 (52,3%), 10,4 (49,9%) и 19,5 (48,3%).

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Е соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 9,2°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Е соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 22,9°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Е соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета примерно равных 9,2 и 22,9°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Е соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2тета примерно равных 9,2, 22,9, 14,6, 12,7, 16,5, 26,9, 9,7, 14,0, 10,4 и 19,5°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Е соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую же, как картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанная на фиг. 10.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Е соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 9,2° плюс или минус 0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Е соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 22,9° плюс или минус 0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Е соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета равных 9,2 и 22,9°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.

- 18 036521

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма Е соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2тета равных 9,2, 22,9, 14,6, 12,7, 16,5, 26,9, 9,7, 14,0, 10,4 и 19,5°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.

Полиморфная форма F соединения X.

В дополнительном аспекте изобретения предложена полиморфная форма F соединения X, которая, как полагают, является 0,25-стехиометрически гидратной формой соединения X. Эта полиморфная форма может быть охарактеризована тем, что дает по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием CuKa излучения: 18,7 и 8,99.

Полиморфная форма F соединения X характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу как показано на фиг. 13.

Десять пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке для этой полиморфной формы [угол 2тета (2θ), интенсивность (%)] представляют собой: 18,7 (100%), 8,9 (87,7%), 15,1 (80,3%), 25,4 (74,6%), 14,5 (72,3%), 22,9 (69,6%), 9,9 (51,1%), 28,2 (42,0%), 8,2 (24,2%) и 11,9 (22,3%).

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма F соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 18,7°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма F соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 8,9°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма F соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета примерно равных 18,7 и 8,9°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма F соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2тета примерно равных 18,7, 8,9, 15,1, 25,4, 14,5, 22,9, 9,9, 28,2, 8,2 и 11,9°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма F соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую же, как картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанная на фиг. 13.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма F соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 18,7° плюс или минус 0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма F соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 8,9° плюс или минус 0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма F соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета равных 18,7 и 8,9°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма F соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2тета равных 18,7, 8,9, 15,1, 25,4, 14,5, 22,9, 9,9, 28,2, 8,2 и 11,9°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.

Полиморфная форма K соединения X.

В дополнительном аспекте изобретения предложена полиморфная форма K соединения X. Эта полиморфная форма может быть охарактеризована тем, что дает по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием CuKa излучения: 8,4 и 9,7.

Полиморфная форма K соединения X характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу как показано на фиг. 16.

Десять пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке для этой полиморфной формы [угол 2тета (2θ), интенсивность (%)] представляют собой: 8,4 (100%), 9,7 (37,7%), 12,2 (32,4%), 15,1 (25,2%), 24,7 (20,7%), 9,0 (16,8%), 21,9 (13,9%), 19,5 (13,9%), 24,2 (13,8%) и 18,3 (11,8%).

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма K соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 8,4°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма K соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 9,7°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма K соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета примерно равных 8,4 и 9,7°.

- 19 036521

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма K соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2тета примерно равных 8,4, 9,7, 12,2, 15,1, 24,7, 9,0, 21,9, 19,5, 24,2 и 18,3°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма K соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую же, как картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанная на фиг. 16.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма K соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 8,4° плюс или минус 0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма K соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 9,7° плюс или минус 0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма K соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета равных 8,4 и 9,7°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма K соединения X, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2тета равных 8,4, 9,7, 12,2, 15,1, 24,7, 9,0, 21,9, 19,5, 24,2 и 18,3°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.

В данном описании мезилатная соль №(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метокси-5-{[4-(1метил индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамида обозначена как мезилатная соль Y.

Полиморфная форма А мезилатной соли Y.

В дополнительном аспекте изобретения предложена полиморфная форма А мезилатной соли Y. Эта полиморфная форма может быть охарактеризована тем, что дает по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием CuKa излучения: 5,6 и 6,5.

Полиморфная форма А мезилатной соли Y характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу как показано на фиг. 18.

Десять пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке для этой полиморфной формы [угол 2тета (2θ), интенсивность (%)] представляют собой: 5,6 (100%), 6,5 (66,7%), 10,2 (97,2%), 21,0 (96,2%), 13,5 (91,7%), 22,7 (89,6%), 19,3 (80,6%), 27,3 (75,7%), 15,7 (71,2%) и 19,9 (66,7%).

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А мезилатной соли Y, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 5,6°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А мезилатной соли Y, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 6,5°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А мезилатной соли Y, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета примерно равных 5,6 и 6,5°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А мезилатной соли Y, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2-тета примерно равных 5,6, 6,5, 10,2, 21,0, 13,5, 22,7, 19,3, 27,3, 15,7 и 19,9°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А мезилатной соли Y, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую же, как картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанная на фиг. 18.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А мезилатной соли Y, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 5,6° плюс или минус 0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А мезилатной соли Y, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 6,5° плюс или минус 0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А мезилатной соли Y, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета равных 5,6 и 6,5°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма А мезилатной соли Y, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2-тета равных 5,6, 6,5, 10,2, 21,0, 13,5, 22,7, 19,3, 27,3, 15,7 и 19,9°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.

Полиморфная форма В мезилатной соли Y.

- 20 036521

В дополнительном аспекте изобретения предложена полиморфная форма B мезилатной соли Y. Эта полиморфная форма может быть охарактеризована тем, что дает по меньшей мере одно из следующих значений 2θ, измеренных с использованием CuKa излучения: 7,2 и 8,6.

Полиморфная форма В мезилатной соли Y характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу как показано на фиг. 20.

Десять пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке для этой полиморфной формы [угол 2тета (2θ), интенсивность (%)] представляют собой: 7,2 (50,2%), 8,6 (55,2%), 15,3 (100%), 10,4 (92,6%), 25,7 (74,0%), 26,1 (63,9%), 16,4 (55,2%), 9,5 (47,5%), 22,1 (46,9%) и 18,8(47,7%).

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма B мезилатной соли Y, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 7,2°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма B мезилатной соли Y, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета примерно равном 8,6°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма B мезилатной соли Y, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета примерно равных 7,2 и 8,6°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма B мезилатной соли Y, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2-тета примерно равных 7,2, 8,6, 15,3, 10,4, 25,7, 26,1, 16,4, 9,5, 22,1 и 18,8°.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма B мезилатной соли Y, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую же, как картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанная на фиг. 20.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма B мезилатной соли Y, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 7,2° плюс или минус 0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма B мезилатной соли Y, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета равном 8,6° плюс или минус 0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма B мезилатной соли Y, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета равных 7,2 и 8,6°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению предложена полиморфная форма B мезилатной соли Y, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при значениях 2-тета равных 7,2, 8,6, 15,3, 10,4, 25,7, 26,1, 16,4, 9,5, 22,1 и 18,8°, где указанные значения могут отличаться на плюс или минус 0,2° 2-тета.

Перечень чертежей

Все чертежи относятся к твердым формам соединения №(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамида (соединение X) или его мезилатной соли, когда указано (мезилатная соль Y).

Фиг. 1 - картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы А;

Фиг. 2 - термограмма ДСК формы А;

Фиг. 3 - картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы В;

Фиг. 4 - термограмма ДСК формы В;

Фиг. 5 - картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы С;

Фиг. 6 - термограмма ДСК формы С;

Фиг. 7 - картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы D (моногидрат);

Фиг. 8 - термограмма ДСК формы D моногидрата;

Фиг. 9 - термограмма ТГА формы D моногидрата;

Фиг. 10 - картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы Е (гидратированная форма);

Фиг. 11 - термограмма ДСК формы Е (гидратированная форма);

Фиг. 12 - термограмма ТГА формы Е (гидратированная форма);

Фиг. 13 - картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы F (гидратированная форма);

Фиг. 14 - термограмма ДСК формы F (гидратированная форма),

Фиг. 15 - термограмма ТГА формы F (гидратированная форма);

Фиг. 16 - картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы K;

Фиг. 17 - термограмма ДСК формы K;

Фиг. 18 - картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы А мезилатной соли;

Фиг. 19 - термограмма ДСК формы А мезилатной соли;

Фиг. 20 - картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы В мезилатной соли;

- 21 036521

Фиг. 21 - термограмма ДСК формы В мезилатной соли.

Методики химического синтеза и биологического анализа

Следующие сокращения могут быть использованы: THF означает тетрагидрофуран; DIPEA означает диизопропилэтиламин; насыщ. означает насыщенный водный раствор; FCC означает флэшколоночную хроматографию с использованием диоксида кремния; TFA означает трифторуксусную кислоту; к.т. означает комнатную температуру; DMF означает N.N-диметилформамид; DMSO означает диметилсульфоксид; DMA означает Ν,Ν-диметилацетамид; EtOAc означает этилацетат; ч. означает час(ы); протонный ЯМР: (1H ЯМР) определяли с использованием дейтерированного диметилсульфоксида при 400 или 500 МГц при примерно 20-30°C, если не указано иное. Использованы стандартные сокращения для ЯМР (s означает синглет; d означает дублет; dd означает дублет дублетов; t означает триплет; q означает квартет; p означает пентет; m означает мультиплет; br означает широкий; и так далее). Когда железо упоминается в качестве реагента, оно представляет собой порошок железа, 325 меш и восстановленный водород. Приведенные значения анализа (мкМ) для данного примера представляют собой значения концентрации, при которой наблюдается 50%-ное ингибирование (IC₅₀). Дифракцию рентгеновских лучей на порошке (XRPD) осуществляли с использованием оборудования Bruker D4. Рентгеновскую порошковую дифрактограмму определяли путем закрепления образца кристаллического материала на монокристаллической кремниевой пластинке (SSC) Bruker и разравнивания образца в тонкий слой с помощью предметного стекла. Образец вращали со скоростью 30 оборотов в 1 мин (для улучшения статистических подсчетов) и облучали рентгеновскими лучами, генерируемыми медной длинно-тонкофокусной трубкой, работающей при 40 кВ и 40 мА, с длиной волны 1,5418 Ангстрем (CuKa излучение). Коллимированный пучок рентгеновских лучей от источника пропускали через установку с автоматически регулируемой расходимостью щелей при V20 (длина пути 20 мм), и отраженное излучение направляли через антирассеивающую щель 5,89 мм и детекторную щель 9,55 мм. Образец подвергали воздействию в течение 0,03 секунды с шагом 2-тета 0,00570° (непрерывный режим сканирования) в интервале углов 2-тета от 2 градусов до 40° в режиме тета-тета. Время прогона составляло 3 мин 36 с. Этот прибор был оснащен детектором, определяющим изменение положения (Lynxeye). Контроль и сбор данных осуществляли с помощью Dell Optiplex 686 NT 4.0 Workstation, работающего с программным продуктом Diffrac+. Дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) осуществляли с использованием дифференциального сканирующего калориметра ТА Instruments Q1000. Как правило, менее чем 5 мг материала, помещенного в стандартный алюминиевый тигель с крышкой, нагревали в диапазоне температур от 25 до 300°C с постоянной скоростью нагревания 10°C в 1 мин. Использовали продувку газообразным азотом со скоростью потока 50 мл в 1 мин. Любую кристаллическую форму, которая дает дифрактограммы XRPD или термограммы ДСК по существу идентичные тем, которые здесь описаны, входят в объем настоящих изобретений. Специалист в данной области техники способен определить сходство по существу дифрактограмм и термограмм.

Анализ 1. Анализ клеточного фосфорилирования EGFR с делецией в экзоне 19 (активирующий одиночный мутант).

Линию клеток легких человека РС9 (EGFR с делецией в экзоне 19) получали из Американской коллекции типовых культур. РС9 сохраняли в среде RPMI 1640, содержащей 10%-ную эмбриональную телячью сыворотку и 2 мМ глутамин. Клетки выращивали в увлажняемом инкубаторе при 37°C с 5% CO2. Анализы для измерения клеточного фосфорилирования эндогенного p-EGFR в клеточных лизатах осуществляли согласно протоколу, описанному в R&D Systems DuoSet IC Human Phospho-EGF R ELISA (R&D Systems, номер по каталогу #DYC1095).

мкл клеток высевали (10000 клеток/лунка) в ростовую среду в черных 384-луночных планшетах Corning с прозрачным дном и инкубировали при 37°C с 5% CO2 в течение ночи. Клетки акустически дозировали с использованием Echo 555, при этом соединения серийно разбавляли в 100%-ном DMSO. Планшеты инкубировали в течение дополнительных 2 ч, затем среду отсасывали и в каждую лунку добавляли 40 мкл 1х буфера для лизиса. Черные 384-луночные планшеты Greiner с высоким связыванием покрывали иммобилизованным антителом и затем блокировали 3%-ным BSA. После удаления блока 15 мкл лизата переносили в черные 384-луночные планшеты Greiner с высоким связыванием и инкубировали в течение 2 ч. После аспирации и промывки планшетов PBS добавляли 20 мкл детектируемого антитела и инкубировали в течение 2 ч. После аспирации и промывки планшетов PBS добавляли 20 мкл флуорогенного пероксидазного субстрата QuantaBlu (Thermo Fisher Scientific, номер по каталогу 15169) и инкубировали в течение 1 ч. В планшеты добавляли 20 мкл раствора, блокирующего QuantaBlu, и флуоресценцию считывали на планшет-ридере Envision с использованием длины волны возбуждения 352 нм и длины волны излучения 460 нм. Данные, полученные с каждым соединением, вводили в программный пакет (такой как Origin) для аналитической аппроксимации кривых. Исходя из этих данных получали значения IC₅₀, определенные путем расчета концентрации соединения, которое требуется для получения 50% эффекта.

Анализ 2. Анализ клеточного фосфорилирования L858R/T790M EGFR (двойной мутант).

Линии клеток легких человека NCI-H1975 получали из Американской коллекции типовых культур.

- 22 036521

NCI-H1975 сохраняли в среде RPMI 1640, содержащей 10%-ную эмбриональную телячью сыворотку и 2 мМ глутамин. Клетки выращивали в увлажняемом инкубаторе при 37°C с 5% CO₂. Анализы для измерения клеточного фосфорилирования эндогенного p-EGFR в клеточных лизатах осуществляли согласно протоколу, описанному в R&D Systems DuoSet IC Human Phospho-EGF R ELISA (R&D Systems, номер по каталогу #DYC1095). 40 мкл клеток высевали (10000 клеток/лунка) в ростовую среду в черных 384луночных планшетах Corning с прозрачным дном и инкубировали при 37°C с 5% CO2 в течение ночи. Клетки акустически дозировали с использованием Echo 555, при этом соединения серийно разбавляли в 100%-ном DMSO. Планшеты инкубировали в течение дополнительных 2 ч, затем среду отсасывали и в каждую лунку добавляли 40 мкл 1х буфера для лизиса. Черные 384-луночные планшеты Greiner с высоким связыванием покрывали иммобилизованным антителом и затем блокировали 3%-ным BSA. После удаления блока, 15 мкл лизата переносили в черные 384-луночные планшеты Greiner с высоким связыванием и инкубировали в течение 2 ч. После аспирации и промывки планшетов PBS добавляли 20 мкл детектируемого антитела и инкубировали в течение 2 ч. После аспирации и промывки планшетов PBS добавляли 20 мкл детектируемого антитела и инкубировали в течение 2 ч. После аспирации и промывки планшетов PBS добавляли 20 мкл флуорогенного пероксидазного субстрата QuantaBlu (Thermo Fisher Scientific, номер по каталогу 15169) и инкубировали в течение 1 ч. В планшеты добавляли 20 мкл раствора, блокирующего QuantaBlu, и флуоресценцию считывали на планшет-ридере Envision с использованием длины волны возбуждения 352 нм и длины волны излучения 460 нм. Данные, полученные с каждым соединением, вводили в программный пакет (такой как Origin) для аналитической аппроксимации кривых. Исходя из этих данных получали значения IC₅₀, определенные путем расчета концентрации соединения, которое требуется для получения 50% эффекта.

Анализ 3. Анализ клеточного фосфорилирования EGFR дикого типа.

Линию клеток толстой кишки человека LoVo получали из Американской коллекции типовых культур. LoVo сохраняли в среде RPMI 1640, содержащей 3%-ную обедненную эмбриональную телячью сыворотку и 2 мМ глутамин. Клетки выращивали в увлажняемом инкубаторе при 37°C с 5% CO2. Анализы для измерения клеточного фосфорилирования эндогенного p-EGFR в клеточных лизатах осуществляли согласно протоколу, описанному в R&D Systems DuoSet IC Human Phospho-EGF R ELISA (R&D Systems, номер по каталогу #DYC1095). 40 мкл клеток высевали (15000 клеток/лунка) в ростовую среду в черных 384-луночных планшетах Corning с прозрачным дном и инкубировали при 37°C с 5% CO2 в течение ночи. Клетки акустически дозировали с использованием Echo 555, при этом соединения серийно разбавляли в 100%-ном DMSO. Планшеты инкубировали в течение дополнительных 2 ч, затем стимулировали 100 нг/мл в течение 10 мин и среду отсасывали и в каждую лунку добавляли 40 мкл 1х буфера для лизиса. Черные 384-луночные планшеты Greiner с высоким связыванием покрывали иммобилизованным антителом и затем блокировали 3%-ным BSA. После удаления блока 15 мкл лизата переносили в черные 384-луночные планшеты Greiner с высоким связыванием и инкубировали в течение 2 ч. После аспирации и промывки планшетов PBS добавляли 20 мкл детектируемого антитела и инкубировали в течение 2 ч. После аспирации и промывки планшетов PBS добавляли 20 мкл флуорогенного пероксидазного субстрата QuantaBlu (Thermo Fisher Scientific, номер по каталогу 15169) и инкубировали в течение 1 ч. В планшеты добавляли 20 мкл раствора, блокирующего QuantaBlu, и флуоресценцию считывали на планшетридере Envision с использованием длины волны возбуждения 352 нм и длины волны излучения 460 нм. Данные, полученные с каждым соединением, вводили в программный пакет (такой как Origin) для аналитической аппроксимации кривых. Исходя из этих данных получали значения IC₅₀, определенные путем расчета концентрации соединения, которое требуется для получения 50% эффекта.

Данные анализа (мкМ) для соединений примеров этой заявки показаны в таблице ниже. Хотя данные анализа изложены с определенным количеством значащих цифр, это не следует воспринимать как представление того, что данные определяют с точностью именно до этого количества значащих цифр.

- 23 036521

№ Примера	Анализ 1	Анализ 2	Анализ 3
1	0,007614	0,004956	0,4744
2	0,001291	0,001504	0,04122
3	0,01054	0,01549	0,5222
4	0,01273	0,0016	0,5099
5	0,02059	0,003402	0,8225
6	0,002183	0,0006695	0,1959
7	0,003262	0,0006825	0,1606
8	0,02239	0,005481	1,17
9	0,009959	0,002818	0,8744
10	0,07377	0,03998	8,427
И	0,02854	0,01871	1,599
12	0,03613	0,005821	1,393
13	0,1388	0,01926	11,91
14	0,05328	0,01912	12,48
15	0,01399	0,05524	1,067
16	0,1437	0,07052	>18,92
17	0,02344	0,005644	0,772
18	0,06644	0,03138	2,696
19	0,002149	0,001463	0,07081
20	0,007487	0,005276	0,1929
21	0,002948	0,002339	0,1283
22	0,002137	0,001524	0,07336
23	0,01694	0,01759	3,018

- 24 036521

24	0,001327	0,0008856	0,03567
25	0,0005811	0,000238	0,01092
26	0,002289	0,001925	0,05831
27	0,00561	0,01142	0,3177
28	0,01292	0,01144	0,4938
28А	0,01975	0,01271	1,443
29	0,001228	0,0008846	0,04652
30	0,07375	0,05211	1,613
31	0,03746	0,00734	2,506
32	0,138	0,02378	10,53
33	0,8916	1,158	11,86
34	0,009044	0,003767	0,1526
35	0,008571	0,006772	0,2623
36	0,04329	0,03272	1,051
37	0,002112	0,001814	0,04859
38	0,005092	0,004405	0,5384
39	0,002336	0,001005	0,2484
40	0,0124	0,01477	>30
41	0,02863	0,0295	1,841
42	0,005192	0,005161	0,4542
43	0,01817	0,01055	1,34
44	0,03329	0,0256	3,64
45	0,1102	0,041	7,396
46	0,1289	0,09293	7,091
47	0,1939	0,1192	15,45
48	0,03988	0,03098	1,579
49	0,0742	0,05097	3,093
50	0,1145	0,1297	7,626
51	0,01296	0,007713	0,4622
52	0,02603	0,01501	1,4
53	0,03537	0,02824	2,638
54	0,003217	0,002803	0,1832
55	0,006433	0,002863	0,5066
56	0,04433	0,02922	3,504
57	0,006455	0,01452	0,08931
58	0,007085	0,01683	0,1786
59	0,002266	0,003021	0,02816
60	0,0146	0,04886	0,6241

Пример 1. \-{4-\1ето1<си-2-|1-метил-3,6-ди1Г1дро-211-11иридин-4-ил|-5-|(5-метил-4-11иразоло|1,5а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]фенил}проп-2-енамид.

Акрилоилхлорид (0,331 мл, 1 М в THF, 0,33 ммоль) добавляли по каплям к раствору 6-метокси-4-(1\1етил-1,2,3,6-тетрагидро11иридин-4-ил)-\ 1-[5-метил-4-(пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2ил]бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 1, 146 мг, 0,33 ммоль) и DIPEA (0,086 мл, 0,50 ммоль) в THF (4 мл) при -10°C в течение 1-минутного периода в атмосфере \₂. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ (5 мл) с небольшим количеством CH₃OH. Этот раствор затем промывали насыщ. \aHCO₃ (2 мл), сушили (MgSO₄) и затем концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюирования 525% CH3OH в CH₂Cl₂ и концентрирования соответствующих фракций в вакууме получили материал, который растворяли в смеси СН₂С1₂:7н. метанольный аммиак 100:8 (1 мл) и фильтровали через набивку 1 г

- 25 036521 диоксида кремния. В результате концентрирования полученного раствора получили указанное в заголовке соединение (70 мг, 38%) в виде бледно-оранжевой пены; 1Н ЯМР: 2.27 (3H, s), 2.37 (2Н, m), 2.42 (3H,

s), 2.53-2.57 (2Н, m), 2.97 (2Н, m), 3.87 (3H, d), 5.66 (2Н, d), 6.14 (1H, d), 6.39 (1H, d), 6.86 (1H, s), 7.07 (1H,

t), 7.42 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.48 (1H, d), 8.58 (1H, s), 8.81 (1H, d), 9.29 (1H, s);

m/z: ES⁺ MH⁺ 496.

Пример 2. N-(5-{ [5-Хлор-4-(1H-индол-3-ил)пиримиgин-2-ил]αмино}-4-метокси-2-[1-метил-3,6дигидро-2H-пиридин-4-ил]фенил)проп-2-енамид.

Акрилоилхлорид (0,217 мл, 1 М в THF, 0,22 ммоль) добавляли по каплям к суспензии И-[5-хлор-4(1Н-индол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -4-метокси-6-( 1 -метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)бензол- 1,3-диамина (промежуточное соединение 7, 100 мг, 0,22 ммоль) и DIPEA (0,057 мл, 0,33 ммоль) в THF (3 мл) при 5°C в течение 1-минутного периода в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ (5 мл) с несколькими каплями CH₃OH и промывали насыщ. NaHCO₃ (2 мл). Органический раствор затем сушили (MgSO₄) и загружали на диоксид кремния в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюирования 5-25% CH3OH в CH₂Cl₂ и концентрирования соответствующих фракций в вакууме получили остаток, который промывали CH3OH (0,3 мл) и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 31%) в виде бежевого кристаллического твердого вещества. 1H ЯМР: 2.28 (3H, s), 2.38 (2Н, m), 2.55 (2Н, m), 2.98 (2Н, d), 3.85 (3H, s), 5.6-5.72 (2Н, m), 6.15 (1H, m), 6.41 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.10 (1H, t), 7.18 (1H, t), 7.47 (1H, d), 7.98 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.49 (1H, s), 9.29 (1H, s), 11.86 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 515.

Пример 3. №(5-{[4-(Ш-Индол-3-ил)-5-метилпиримидин-2-ил]амино}-4-метокси-2-[4-метилпиперазин-1-ил]фенил)проп-2-енамид.

Акрилоилхлорид (0,025 мл, 0,30 ммоль) добавляли по каплям к №-[4-(1Н-индол-З-ил)-5метилпиримидин-2-ил]-4-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3-диамину (промежуточное соединение 12, 135 мг, 0,30 ммоль) и DIPEA (0,090 мл, 0,33 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) и DMF (2 мл) при 0°C в атмосфере N₂. Полученную суспензию перемешивали при 0°C в течение 2 ч, затем оставляли нагреваться до к.т. Смесь затем разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂ (40 мл). Полученный органический раствор промывали насыщенным Na₂CO₃ (20 мл) и затем насыщенным рассолом (20 мл). Раствор затем сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюируя 1-5% 7 М метанольным аммиаком в CH₂Cl₂, получили неочищенный продукт. Дополнительная очистка препаративной HPLC (колонка Waters SunFire, диоксид кремния 5 мкм, диаметр 19 мм, длина 100 мм) с элюированием смесями понижающейся полярности воды (содержащей 0,1%-ную муравьиную кислоту) и CH3CN с последующей HPLC (колонка Waters XBridge Prep C18 OBD, диоксид кремния 5 мкм, диаметр 19 мм, длина 100 мм) с элюированием смесями понижающейся полярности воды (содержащей 1% NH₃) и CH3CN дала указанное в заголовке соединение (23 мг, 15%) в виде белого твердого вещества; 1H ЯМР: 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.48-2.57 (4Н, m), 2.87 (4Н, t), 3.84 (3H, s), 5.70 (1H, d), 6.18 (1H, dd), 6.59 (1H, dd), 6.87 (1H, s), 7.05 (1H, dd), 7.15 (1H, t), 7.44 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.98 (1H, d), 8.22 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.49 (1H, s), 8.97 (1H, s), 11.68 (1H, s); m/z: ES⁺ MH 498,60.

Пример 4. N-{5-[(5-Хлор-4-пирaзоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-2-[(3R)-3-диметиламинопирролидин-1 -ил] -4-метоксифенил} проп-2 -енамид.

Раствор акрилоилхлорида (0,042 мл, 0,51 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли по каплям к смеси N-(5хлор-4-пиразоло [ ^^пиридин-З -илпиримидин-2-ил)-4-[(3R)-3 -диметиламино-пирролидин-1 -ил] -6-метоксибензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 18, 245 мг, 0,51 ммоль) и DIPEA (0,097 мл, 0,56 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл), которую охлаждали на бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 2 ч и затем промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюируя 2% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2, получили пену после концентрирования в вакууме. Эту пену растирали с использованием CH₂Cl₂ и диэтилового эфира и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (157 мг, 58%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.68-1.83 (1H, m), 2.05-2.16 (1H, m), 2.18 (6Н, s), 2.64-2.76 (1H, m), 3.18-3.29 (3H, m), 3.36-3.47 (1H, m), 3.77 (3H, s), 5.67 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.48 (1H, dd), 6.54 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.37 (1H, t), 7.43 (1H, s), 8.28-8.46 (2Н, m), 8.55 (1H, s), 8.83 (1H, d), 8.94 (1H, s), 9.37 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 533,5.

Пример 5. №{5-[(5-Хлор-4-пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)амино] -2-[3-диметиламиноазетидин- 1 -ил] -4-метоксифенил}проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (0,038 мл, 0,47 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору ^р-хлор^-пиразолоРД^пиридин-З-илпиримидин^-илЫ-р-диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метоксибензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 24, 220 мг, 0,47 ммоль) и DIPEA (0,090 мл, 0,52 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл), который охлаждали на бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 3 часов и затем промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюируя 0-5% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2, получили указанное в заголовке соединение (221 мг, 90%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 2.09 (6Н, s), 3.08 (1H, р), 3.55-3.62 (2Н, m), 3.76 (3H, s), 3.97 (2Н, t), 5.66 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.25 (1H, s), 6.45 (1H, dd), 7.10 (1H,

- 26 036521 dd), 7.35 (1H, s), 7.39 (1H, dd), 8.25-8.40 (1H, m), 8.35 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.81 (1H, d), 8.92 (1H, s), 9.24 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 519,56.

Пример 6. Н-{5-[(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-2-[2-диметиламиноэтилметиламино] -4 -метоксифенил} проп-2 -енамид.

Акрилоилхлорид (1,248 мл, 1 М в THF, 1,25 ммоль) добавляли по каплям к Н4-[5-хлор-4(пиразоло [ 1,5-а] пиридин-3 -ил)пиримидин-2-ил] -Н-[2-(диметиламино)этил] -5 -метокси-N¹ -метилбензол1,2,4-триамину (промежуточное соединение 33, 530 мг, 1,13 ммоль) и DIPEA (0,244 мл, 1,36 ммоль) в THF (20 мл), который охлаждали до 0°C. Эту смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в CH2C12 (100 мл), затем промывали последовательно насыщенным NaHCO, (25 мл), водой (25 мл) и насыщенным рассолом (25 мл). Органический раствор концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюируя 0-20% 2 М метанольного аммиака в CH2Cl2, и дополнительной очистки посредством FCC, элюируя 0-20% CH3OH в CH2Cl2, получили коричневую смолу. ЖХ-МС анализ показал, что все еще присутствуют примеси. Предприняли дополнительную очистку посредством FCC, элюируя 0-20% CH3OH в CH2Cl2. Соответствующие фракции концентрировали с получением коричневой смолы, содержащей указанное в заголовке соединение. Попытки превратить эту смолу в твердое вещество путем растирания не удались. Лиофилизация из смеси С^СН/вода также не удалась, но лиофилизация из смеси СН3ОН/вода дала коричневое полутвердое вещество. В результате растирания полутвердого вещества с диэтиловым эфиром с последующим выпариванием эфира получили указанное в заголовке соединение (191 мг, 32%) в виде бледножелтого порошкообразного твердого вещества; ¹H ЯМР: (CDCl3) 2.28 (6Н, s), 2.32 (2Н, t), 2.71 (3H, s), 2.84-2.92 (2Н, m), 3.87 (3H, s), 5.67 (1H, dd), 6.29 (1H, dd), 6.37 (1H, dd), 6.80 (1H, s), 6.89 (1H, td), 7.237.33 (1H, m), 7.46 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.52 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8.94 (1H, s), 9.39 (1H, s), 10.09 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 521,29.

Пример 7. Н-{2-(3аК,6аК)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,2-с]пиррол-1-ил]-5-[(5-хлор4-пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)амино] -4-метоксифенил}проп-2-енамид.

Акрилоилхлорид (1 М в THF, 0,225 мл, 0,22 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли по каплям к смеси 4[(3аК,6аК)-5-метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,2-с]пиррол-1-ил]-Н-(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-6-метоксибензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 35, 105 мг, 0,21 ммоль) и DIPEA (0,041 мл, 0,24 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл), которую охлаждали на бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч, промывали рассолом и затем концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюируя 0-2,5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂, получили указанное в заголовке соединение (60 мг, 52%) в виде бледно-желтого твердого вещества; ¹H ЯМР: 1.77-1.81 (1H, m), 1.95-2.16 (5Н, m), 2.24-2.35 (1H, m), 2.38-2.48 (1H, m), 2.86-2.90 (1H, m), 3.18-3.22 (1H, m), 3.37-3.45 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.33-4.37 (1H, m), 5.68 (1H, dd), 6.18 (1H, dd), 6.51 (1H, dd), 6.66 (1H, s), 7.10 (1H, dt), 7.337.41 (1H, m), 7.65 (1H, s), 8.3-8.4 (2Н, m), 8.56 (1H, s), 8.81 (1H, d), 8.94 (1H, s), 9.38 (1H, s); m/z: ES⁺, MH⁺ 545,57.

Пример 8. Н-{5-[(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-4-метокси-2-[5метил-2,5 -диазаспиро [3.4] октан-2-ил] фенил} проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (5,71 мг, 0,06 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли по каплям к смеси N'-(5хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4-метокси-6-(5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2ил)бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 45, 31 мг, 0,06 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл), которую охлаждали на бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 3 часов и затем промывали рассолом, сушили (№₂SO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюируя 0-2% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂, получили указанное в заголовке соединение (21 мг, 61%) в виде желтой пены; ¹H ЯМР: 1.70 (2Н, dd), 1.98-2.11 (2Н, m), 2.37 (3H, s), 2.62 (2Н, t), 3.65 (2Н, d), 3.76 (3H, s), 3.95 (2Н, d), 5.67 (1H, d), 6.09-6.27 (2Н, m), 6.43 (1H, dd), 7.10 (1H, t), 7.30 (1H, s), 7.34-7.45 (1H, m), 8.35 (2Н, s), 8.44 (1H, s), 8.81 (1H, d), 8.92 (1H, s), 9.20 (1H, s); m/z: ES⁺ МН⁺ 545,5.

Пример 9. Н-{5-[(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-4-метокси-2-[1метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил]фенил}проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (0,026 мл, 0,32 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли по каплям к смеси N'-(5хлор-4-пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)-4-метокси-6-( 1 -метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4ил)бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 55, 150 мг, 0,32 ммоль) и DIPEA (0,062 мл, 0,36 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл), которую охлаждали на бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 3 часов и затем промывали рассолом, сушили (№₂SO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюируя 2,5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂, получили указанное в заголовке соединение (120 мг, 72%) в виде желтой пены; ¹H ЯМР: 2.28 (3H, s), 2.38 (2Н, s), 2.54 (2Н, t), 2.98 (2Н, d), 3.81 (3H, s), 5.62-5.73 (2Н, m), 6.14 (1H, dd), 6.43 (1H, dd), 6.88 (1H, s), 7.12 (1H, dt), 7.39-7.47 (1H, m), 7.83 (1H, s), 8.41-8.50 (2Н, m), 8.63 (1H, s), 8.85 (1H, d), 8.95 (1H, s), 9.36 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 516,25.

Пример 10. Н-{5-[(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-2-[4-(2-диметиламино-2 -оксоэтил)пиперазин-1 -ил] -4 -метоксифенил} -проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (0,030 мл, 0,37 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 2-(4-{2-амино-4-[(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-5- 27 036521 метоксифенил}пиперазин-1-ил)-Н.Н-диметилацетамида (промежуточное соединение 57, 0,19 г, 0,35 ммоль) и DIPEA (0,067 мл, 0,39 ммоль) в CH2C12 (5 мл). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч, затем разбавляли CH2C12 (20 мл) и промывали насыщенным рассолом (2x25 мл). Органический раствор сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюируя 5%-ным СН₃ОН в CH2C12, получили указанное в заголовке соединение (0,157 г, 75%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: (CDCl₃) 2.76 (4Н, s), 2.90-2.96 (4Н, m), 2.98 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.30 (2Н, s), 3.87 (3H, s), 5.65-5.77 (1H, m), 6.18-6.37 (2Н, m), 6.80 (1H, s), 6.90 (1H, t), 7.28 (1H, d), 7.42 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.468.59 (3H, m), 8.93 (1H, s), 9.33 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 590,52.

Пример 11. (8)-К-{2-[4-(2-Аминопропаноил)пиперазин-1-ил]-5-[(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин3 -илпиримидин-2-ил)амино] -4-метоксифенил}проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (10,2 мкл, 0,13 ммоль) в CH2C12 (3 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору ^)-трет-бутил-Ы-[1-(4-{2-амино-4-[(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин2-ил)амино] -5 -метоксифенил}пиперазин-1 -ил)-1-оксопропан-2-ил]карбамата (промежуточное соединение 59, 65 мг) и DIPEA (0,75 мл) в CH2C12 (10 мл), который охлаждали на бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 0,75 ч, затем гасили водой (10 мл) и 2 М Na₂CO₃ (5 мл). Фазы отделяли и органический раствор сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в CH2C12 (3 мл) и затем обрабатывали TFA (0,1 мл). После стояния в течение 0,25 ч добавляли вторую порцию TFA (0,2 мл). После еще одного 0,25-часового периода этот раствор концентрировали в вакууме и очищали препаративной HPLC (колонка Waters SunFire, диоксид кремния 5 мкм, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями понижающейся полярности воды (содержащей 0,1%-ную муравьиную кислоту) и CH3CN. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 6% от 5-хлор-Ы-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3ил-пиримидин-2-амина) в виде белого твердого вещества; ¹Н ЯМР: 1.25 (3H, s), 2.83-2.96 (4Н, m), 3.653.82 (7Н, m), 4.14-4.23 (1H, m), 5.73 (1H, d), 61.9 (1H, d), 6.64-6.70 (1H, m), 6.69 (1H, s), 7.08-7.12 (1H, m), 7.30-7.37 (1H, m), 8.20-8.28 (2Н, m), 8.35-8.41 (2Н, m), 8.68 (1H, s), 8.80-8.84 (1H, m), 8.95 (1H, s), 9.119.15 (1H, m); m/z: ES⁺ MH⁺ 576,60.

Пример 12. N-{5-[(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-2-[(3S)-3-диметиламинопирролидин-1 -ил] -4-метоксифенил} проп-2 -енамид.

Раствор акрилоилхлорида (0,042 мл, 0,52 ммоль) в CH2C12 (1 мл) добавляли по каплям к смеси (S)N-[5-хлор-4 -(пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -ил)пиримидин-2 -ил] -4-[3 -(диметиламино)пирролидин-1 -ил] -6метоксибензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 61, 250 мг, 0,52 ммоль) и DIPEA (0,099 мл, 0,57 ммоль) в CH2C12 (5 мл), которую охлаждали на бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 3 ч и затем промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюируя 2% 7н. метанольного аммиака в CH2C12, получили указанное в заголовке соединение (194 мг, 70%) в виде желтого твердого вещества; ¹Н ЯМР: 1.69-1.83 (1H, m), 2.05-2.16 (1H, m), 2.19 (6Н, s), 2.65-2.78 (1H, m), 3.18-3.29 (3H, m), 3.35-3.46 (1H, m), 3.77 (3H, s), 5.67 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.48 (1H, dd), 6.54 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.37 (1H, t), 7.43 (1H, s), 8.3-8.46 (2Н, m), 8.55 (1H, s), 8.83 (1H, d), 8.94 (1H, s), 9.37 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 533,5.

Пример 13. №{5-[(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-4-метокси-2-[4метилпиперазин-1 -ил] фенил}проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (0,092 мл, 1,14 ммоль) в CH2C12 (1 мл) добавляли по каплям к смеси N'-(5хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3диамина (промежуточное соединение 63, 480 мг, 1,03 ммоль) и DIPEA (0,214 мл, 1,24 ммоль) в CH2C12 (18 мл) при к.т. Через 0,25 ч добавляли дополнительное количество акрилоилхлорида (15 мг в 0,15 мл CH2C12). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч и затем промывали рассолом, сушили (№^О₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюируя 2,5% 7н. метанольного аммиака в CH2C12, получили указанное в заголовке соединение (390 мг, 73%) в виде желтого твердого вещества после растирания с СН3ОН; ¹1 ЯМР: 2.27 (3H, s), 2.53-2.61 (4Н, m), 2.84-2.97 (4Н, m), 3.77 (3H, s), 5.70 (1H, d), 6.17 (1H, d), 6.61 (1H, dd), 6.89 (1H, s), 7.11 (1H, t), 7.3-7.42 (1H, m), 8.10 (1H, s), 8.26-8.47 (2Н, m), 8.70 (1H, s), 8.83 (1H, d), 8.96 (1H, s), 9.02 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 519.

Пример 14. №{5-[(5-Циано-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-4-метокси-2-[4метилпиперазин-1 -ил] фенил}проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (0,017 мл, 0,21 ммоль) в CH2C12 (0,6 мл) добавляли к смеси 2-{[5-амино-2метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-5-карбонитрила (промежуточное соединение 65, 87 мг, 0,19 ммоль) и DIPEA (0,063 мл, 0,38 ммоль) в CH2C12 (1,5 мл) при 0°C. Смесь затем перемешивали при 0°C в течение 4 ч (за это время добавляли дополнительные 0,5 экв. акрилоилхлорида). Смесь затем разбавляли CH2C12, дважды промывали насыщенным NaHCO₃, затем водой и затем сушили (MgSO4). В результате очистки посредством FCC, элюируя 0-6% метанольным аммиаком в CH2C12, получили указанное в заголовке соединение (67 мг, 69%) в виде желтого твердого вещества; Ί1 ЯМР: (102°C) 2.30 (3H, s), 2.56-2.59 (4Н, m), 2.93-2.96 (4Н, m), 3.78 (3H, s), 5.67-5.7 (1H, m), 6.16 (1H, d), 6.44-6.51 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.11 (1H, t), 7.35 (1H, t), 8.20 (1H, s), 8.32 (1H, d), 8.66 (1H, s), 8.72 (1H, br s), 8.76 (1H, d), 8.91 (1H, s), 8.96 (1H, br s); m/z: ES⁺ MH⁺ 510,5.

- 28 036521

Пример 15. N-(5-{ [4-(1Н-Индол-3 -ил)пиримидин-2-ил]амино } -4-метокси-2-{4-метилпиперазин-1 ил}фенил)проп-2-енамид.

К перемешиваемому раствору №-[4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 66, 96 мг, 0,22 ммоль) в CH₂Cl₂ (15 мл) при 2°C добавляли DIPEA (0,039 мл, 0,22 ммоль) и акрилоилхлорид (0,018 мл, 0,22 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 2°C в течение 0,25 ч, затем оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение еще 3,5 часов. Смесь затем разбавляли СН₃ОН (10 мл), загружали непосредственно на диоксид кремния. В результате очистки посредством FCC, элюируя 0-10% CH3OH в CH₂Cl₂ (содержащим 1% концентрированный аммиак (водн.)) получили не совсем белое твердое вещество, которое, по-видимому, содержало DIPEA.HCl согласно ЯМР-анализу. Это твердое вещество затем растворяли в смеси 1:1 CH₂Cl₂/2-метилmетрагидрофуран (30 мл) и полученный раствор промывали раствором NaOH (2 М, 2x30 мл), водой (2x30 мл) и затем насыщенным рассолом (30 мл). Органический раствор сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2 мг, 2%) в виде белого твердого вещества после растирания с диэтиловым эфиром. Маточные жидкости от растирания концентрировали в вакууме с получением второго образца указанного в заголовке соединения (10 мг, 9%) в виде белого твердого вещества; ¹H ЯМР: 2.27 (3H, s), 2.55 (4Н, s), 2.82-2.95 (4Н, m), 3.84 (3H, d), 5.73 (1H, d), 6.24 (1H, dd), 6.62 (1H, dd), 6.89 (1H, s), 7.07-7.21 (2Н, m), 7.25 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.89 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.69 (1H, s), 9.01 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 484,62.

Пример 16. N-[4-Метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-[(4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]фенил]проп-2-енамид.

(2,3,4,5,6-Пентафторфенил)проп-2-еноат (0,030 мл, 0,19 ммоль) добавляли по каплям к раствору 4метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-N'-(4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 69, 67 мг, 0,16 ммоль) в DMF (0,6 мл) при к.т. в атмосфере N2. Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 1,5 часов и затем разбавляли CH2Cl2 (9 мл). Этот раствор добавляли к диоксиду кремния l,5g для флэш-хроматографии, который увлажняли CH2Cl2 в загруженном сухим способом картридже, и неочищенный продукт элюировали с диоксида кремния с использованием CH2Cl2. В результате дополнительной очистки посредством FCC, элюируя 2-7% 2н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получили материал, который дополнительно очищали посредством FCC, элюируя 5-20% CH₃OH в CH₂Cl₂. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме, и в результате растирания получили кристаллическое твердое вещество, которое промывали THF (0,1 мл) с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 28%) в виде бежевого кристаллического твердого вещества; 1H ЯМР: 2.33-2.43 (3H, m), 2.62-2.81 (4Н, m), 2.94 (4Н, s), 3.85 (3H, s), 5.72 (1H, d), 6.18 (1H, m), 6.55-6.69 (1H, m), 6.89 (1H, s), 7.05 (1H, m), 7.26 (1H, d), 7.35-7.43 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.49 (1H, s), 8.79 (1H, d), 8.80 (1H, s), 9.03 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 485.

Пример 17. N-(5-{ [5-Хлор-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-4-метокси-2-{4-метилпиперазин-1-ил}фенил)проп-2-енамид.

Акрилоилхлорид (0,621 мл, 1 М в THF, 0,62 ммоль) добавляли по каплям к №-[5-хлор-4-(Ш-индол3 -ил)пиримидин-2-ил] -4-метокси-6-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензол-1,3-диамину (промежуточное соединение 74, 288 мг, 0,62 ммоль) и DIPEA (0,119 мл, 0,68 ммоль) в THF (15 мл) при 0°C в атмосфере N2. Полученную суспензию перемешивали при 0°C в течение 1 ч и затем оставляли нагреваться до к.т. Смесь затем разбавляли водой (15 мл) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в смеси CH₂Cl₂ (20 мл) и СН₃ОН (5 мл) и полученный раствор промывали водой и насыщенным рассолом. Органический раствор сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюируя 1-8% 7 М метанольного аммиака в CH₂Cl₂, получили неочищенный продукт в виде бледно-коричневой сухой пленки. Этот материал растворяли в CH₂Cl₂, и бежевое твердое вещество осаждалось из раствора. Этот раствор разбавляли диэтиловым эфиром и затем смесь фильтровали. Собранное твердое вещество промывали дополнительным количеством диэтилового эфира и сушили с получением указанного в заголовке соединения (134 мг, 42%) в виде бежевого твердого вещества; 1H ЯМР: 2.27 (3H, s), 2.53-2.59 (4Н, m), 2.87-2.94 (4Н, m), 3.79 (3H, s), 5.70 (1H, d), 6.17 (1H, dd), 6.60 (1H, dd), 6.89 (1H, s), 7.01 (1H, t), 7.16 (1H, t), 7.45 (1H, d), 8.20 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.96 (1H, s), 11.81 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 518,51.

Пример 18. №(4-Метокси-5-{[5-метил-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{4-метилпиперазин-1-ил}фенил)проп-2-енамид.

Акрилоилхлорид (0,358 мл, 1 М в THF, 0,36 ммоль) добавляли по каплям к смеси 4-метокси-Ы'-[5метил-4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -6-(4 -метилпиперазин-1 -ил)бензол-1,3 -диамина (промежуточное соединение 77, 164 мг, 0,36 ммоль) и DIPEA (0,069 мл, 0,39 ммоль) в THF (15 мл) при 0°C в атмосфере N₂. Полученную суспензию перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до к.т. Смесь затем разбавляли водой (15 мл) и концентрировали в вакууме. Полученный материал растворяли в смеси CH2Cl2 (20 мл) и CH3OH (5 мл). Полученный раствор промывали водой и насыщенным рассолом. Органический раствор затем сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюируя 1-8% 7 М метанольного аммиака в CH2Cl2, после концентрирования соот- 29 036521 ветствующих фракций в вакууме получили желтую сухую пленку. Этот материал растворяли в CH2C12 и полученный раствор разбавляли диэтиловым эфиром, что привело к бежевому твердому веществу, выпадающему в осадок из раствора. Это твердое вещество собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (96 мг, 52%); 1H ЯМР: 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.51 (4Н, s), 2.87 (4Н, s), 3.83 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.70 (1H, d), 6.17 (1H, d), 6.60 (1H, dd), 6.86 (1H, s), 7.09 (1H, t), 7.22 (1H, t), 7.48 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.46 (1H, s), 9.00 (1H, s); m/z: ES⁺ МН⁺ 512,46.

Пример 19. №(2-{2-Диметиламиноэтилметиламино}-4-метокси-5-{ [5-метил-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.

Акрилоилхлорид (0,026 мл, 1 М в THF, 0,32 ммоль) добавляли по каплям к смеси N-(2диметиламиноэтил)-5-метокси-№-метил-Ы⁴-[5-метил-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримцдин-2-ил]бензол-1,2,4триамина (промежуточное соединение 81, 147 мг, 0,32 ммоль) и DIPEA (0,061 мл, 0,35 ммоль) в THF (15 мл) при 0°C в атмосфере N2. Полученную суспензию перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до к.т. Смесь затем разбавляли водой (15 мл) и концентрировали в вакууме. Полученный материал растворяли в смеси CH₂Cl₂ (20 мл) и СН₃ОН (5 мл). Полученный раствор промывали водой и насыщенным рассолом и затем сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюируя 1-8% 7 М метанольного аммиака в CH₂Cl₂, после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получили желтую сухую пленку. Этот материал растворяли в CH₂Cl₂ и полученный раствор разбавляли диэтиловым эфиром. Этот раствор концентрировали в вакууме и сушили с получением указанного в заголовке соединения (93 мг, 57%) в виде бежевого твердого вещества; 1H ЯМР: 2.21 (6Н, s), 2.28-2.34 (2Н, m), 2.37 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.89 (2Н, t), 3.81 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.72 (1H, dd), 6.19 (1H, dd), 6.38 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.18-7.23 (1H, m), 7.48 (1H, d), 7.91 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.75 (1H, s), 10.11 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 514,36.

Пример 20. N-(2-{(3R)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил}-4-метокси-5-{ [5-метил-4-(1-метилиндол3 -ил)пиримидин-2-ил] амино } фенил)проп-2-енамид.

Акрилоилхлорид (0,043 мл, 1 М в THF, 0,53 ммоль) добавляли по каплям к смеси 4-[(3R)-3диметиламинопирролидин-1 -ил] -6-метокси-Ы-[5 -метил-4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]бензол1,3-диамина (промежуточное соединение 83, 252 мг, 0,53 ммоль) и DIPEA (0,103 мл, 0,59 ммоль) в THF (15 мл) при 0°C в атмосфере N₂. Полученную суспензию перемешивали при 0°C в течение 1 ч и затем оставляли нагреваться до к.т. Смесь затем разбавляли водой (15 мл) и концентрировали в вакууме. Полученный материал растворяли в смеси CH₂Cl₂ (20 мл) и CH₃OH (5 мл). Полученный раствор промывали водой и насыщенным рассолом. Водные промывки снова экстрагировали три раза с использованием CH₂Cl₂. Объединенные органические растворы сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюируя 1-8% CH3OH в CH2Cl2, после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получили желтую сухую пленку. Этот материал растворяли в CH2Cl2 и полученный раствор разбавляли диэтиловым эфиром. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (133 мг, 47%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.67-1.81 (1H, m), 2.09 (1H, s), 2.19 (6Н, s), 2.35 (3H, s), 2.72 (1H, s), 3.20 (3H, t), 3.30-3.43 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.66 (1H, d), 6.16 (1H, d), 6.49 (1H, dd), 6.55 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.22 (1H, t), 7.48 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.40 (1H, d), 9.32 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 526,66.

Пример 21. N-(5-{[5-Хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{(3R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.

Акрилоилхлорид (0,459 мл, 1 M в THF, 0,46 ммоль) при 0°C под N2 добавляли по каплям к смеси N-[5хлор-4-(1-метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -4-[(3R)-3 -диметиламинопирролидин-1-ил] -6-метоксибензол1,3-диамина (промежуточное соединение 85, 226 мг, 0,46 ммоль) и DIPEA (0,088 мл, 0,51 ммоль) в THF (15 мл). Полученную суспензию перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до к.т. Смесь затем разбавляли водой (15 мл) и концентрировали в вакууме. Полученный материал растворяли в смеси CH₂Cl₂ (20 мл) и CH₃OH (5 мл). Полученный раствор промывали водой и насыщ. рассолом. Органический раствор сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-8% 7 М метанольного аммиака в CH₂Cl₂ и после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получали желтую сухую пленку. Этот материал растворяли в CH₂Cl₂ и полученный раствор разбавляли диэтиловым эфиром. В результате получали желтое студенистое твердое вещество, выпадавшее в осадок из раствора. Смесь концентрировали в вакууме и сушили с получением указанного в заголовке соединения (142 мг, 57%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.68-1.81 (1H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 2.18 (6Н, s), 2.64-2.75 (1H, m), 3.22 (3H, dd), 3.32-3.44 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.66 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.49 (1H, dd), 6.54 (1H, s), 7.08 (1H, t), 7.23 (1H, t), 7.49 (1H, d), 7.54 (1H, s), 8.29-8.39 (3H, m), 8.53 (1H, s), 9.35 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 546,57.

Пример 22. N-(5-{[5-Циано-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{(3R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.

Акрилоилхлорид (0,373 мл, 1 M в THF, 0,37 ммоль) при 0°C под N2 добавляли по каплям к смеси 2({5-амино-4-[(3R)-3 -диметиламинопирролидин-1 -ил] -2-метоксифенил}амино)-4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пи

- 30 036521 римидин-5-карбонитрила (промежуточное соединение 89, 180 мг, 0,37 ммоль) и DIPEA (0,072 мл, 0,41 ммоль) в THF (15 мл). Полученную суспензию перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до к.т. Смесь разбавляли водой (15 мл) и затем концентрировали в вакууме. Полученный материал растворяли в смеси CH₂Cl₂ (20 мл) и CH₃OH (5 мл). Полученный раствор промывали водой и насыщ. рассолом. Органический раствор сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-8% 7 М метанольного аммиака в CH₂Cl₂ и после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получали желтую сухую пленку. Этот материал растворяли в CH₂Cl₂ и полученный раствор разбавляли диэтиловым эфиром. Желтое студенистое твердое вещество затем выпадало в осадок из раствора. Концентрированием смеси в вакууме получали указанное в заголовке соединение (91 мг, 46%) в виде желтого твердого вещества; ¹H ЯМР: (100°C) 1.82 (1H, dq), 2.04-2.11 (1H, m), 2.22 (6Н, d), 2.85 (1H, dd), 3.20-3.39 (4Н, m), 3.79 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.62 (1H, d), 6.16 (1H, dd), 6.45 (1H, dd), 6.62 (1H, s), 7.10 (1H, t), 7.25 (1H, t), 7.49 (1H, d), 7.65 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.93 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 537,61.

Пример 23. №(5-{[5-Циано-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-4-метокси-2-{4-метилпиперазин-1 -ил} фенил)проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (39 мг, 0,43 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 2-{ [5-амино-2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-5-карбонитрила (промежуточное соединение 90, 200 мг, 0,43 ммоль) и DIPEA (0,081 мл, 0,47 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл), который охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч и затем разбавляли CH₂Cl₂ (25 мл). Эту смесь затем промывали насыщ. NaHCO₃ (50 мл). Водные промывки дополнительно экстрагировали CH₂Cl₂ (2x25 мл). Объединенные органические растворы сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 5% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение вместе с некоторым остаточным количеством исходного материала. Далее в результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% CH3OH в CH2Cl2 и после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получали остаток. Этот остаток растворяли в небольшом количестве CH2Cl2 и в результате растирания с диэтиловым эфиром получали твердое вещество, которое собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (106 мг, 48%) в виде твердого вещества кремового цвета; 1H ЯМР: 2.27 (3H, s), 2.57 (4Н, br s), 2.92 (4Н, br s), 3.74 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.70 (1H, d), 6.17 (1H, d), 6.63 (1H, dd), 6.90 (1H, s), 7.01 (1H, br s), 7.25 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.88 (1H, br s), 8.02 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.03 (1H, s), 9.40 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 523,27.

Пример 24. N-(5-{ [5-Хлор-4-(1H-индол-3-ил)пuримuдин-2-ил]амино}-2-{(3R)-3-диметuламинопuрролидин-1-ил}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (0,044 мл, 0,54 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли по каплям к смеси N-[5хлор-4-(Ш-индол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -4-[(3R)-3 -диметиламинопирролидин-1 -ил] -6-метоксибензол1,3-диамина (промежуточное соединение 93, 258 мг, 0,54 ммоль) и DIPEA (0,103 мл, 0,59 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл), которую охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 3 ч и затем промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток суспендировали в CH₃OH и фильтровали с получением некоторого количества указанного в заголовке соединения (67 мг). Фильтрат затем концентрировали в вакууме и очищали посредством FCC, с элюированием 2% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества, которое суспендировали в CH₃OH и собирали фильтрованием с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения (64 мг). Две партии продукта объединяли с получением указанного в заголовке соединения (131 мг, 46%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.68-1.83 (1H, m), 2.04-2.16 (1H, m), 2.18 (6Н, s), 2.63-2.77 (1H, m), 3.15-3.29 (3H, m), 3.353.46 (1H, m), 3.78 (3H, s), 5.66 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.49 (1H, dd), 6.54 (1H, s), 7.04 (1H, t), 7.16 (1H, t), 7.45 (1H, d), 7.53 (1H, s), 8.23-8.4 (3H, m), 8.48 (1H, d), 9.34 (1H, s), 11.84 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 532,5.

Пример 25. №(5-{[5-Хлор-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (0,027 мл, 0,33 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли по каплям к смеси N⁴[5-хлор-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-Н¹-(2-диметиламиноэтил)-5-метокси-Н¹-метилбензол-1,2,4триамина (промежуточное соединение 95, 155 мг, 0,33 ммоль) и DIPEA (0,063 мл, 0,37 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл), которую охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (120 мг, 69%) в виде белого твердого вещества; 1H ЯМР: 2.22 (6Н, s), 2.34 (2Н, br t), 2.75 (3H, s), 2.91 (2Н, br t), 3.76 (3H, s), 5.73 (1H, dd), 6.19 (1H, dd), 6.39 (1H, dd), 6.96 (1H, t), 7.05 (1H, s), 7.14 (1H, t), 7.44 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.54 (1H, s), 10.10 (1H, s), 11.85 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 520,6.

Пример 26. N-(5-{ [5-Хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (0,026 мл, 0,32 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) при 0°C добавляли к смеси N⁴-[5

- 31 036521 хлор-4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]-^-(2-диметиламиноэтил)-5 -метокси-N¹ -метилбензол-1,2,4триамина (промежуточное соединение 97, 130 мг, 0,27 ммоль) и DIPEA (0,090 мл, 0,54 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 2,5 ч (в течение этого времени дополнительно добавляли 0,2 экв. акрилоилхлорида). Смесь затем разбавляли CH₂Cl₂, дважды промывали насыщ. NaHCO₃ и затем водой, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (111 мг, 77%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: (CDCl₃) 2.26 (6Н, s), 2.23-2.33 (2Н, m), 2.70 (3H, s), 2.86-2.89 (2Н, m), 3.88 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.67 (1H, d), 6.25-6.44 (2Н, m), 6.79 (1H, s), 7.20-7.37 (3H, m), 7.57 (1H, s), 8.36-8.45 (3H, m), 9.54 (1H, s), 10.11 (1H, s); m/z: ES⁺ МН+ 534, 536.

Пример 27. N-(5-{[5-Циано-4-(1H-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-4-метокси-2-{4-метилпиперазин-1 -ил}фенил)проп-2-енамид.

Акрилоилхлорид (0,100 мл, 1 M в THF, 0,1 ммоль) при -10°C в течение периода времени 2 мин под N₂ добавляли по каплям к тонкой суспензии 2-{[5-амино-2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амино}-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-5-карбонитрила (промежуточное соединение 99, 47 мг, 0,10 ммоль) и DIPEA (0,027 мл, 0,16 ммоль) в THF (2 мл). Смесь затем перемешивали при 0°C в течение 10 мин, а затем оставляли нагреваться до к.т. в течение 20 мин. Смесь затем снова охлаждали до -10°C и по каплям добавляли дополнительное количество акрилоилхлорида (0,06 мл, 1 M в THF, 0,06 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение дополнительных 10 мин, затем оставляли нагреваться до к.т. в течение 20 мин. Смесь затем концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в CH₂Cl₂ (2 мл). Этот раствор промывали насыщ. NaHCO₃ (1 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1,5-7% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали остаток, который промывали CH3OH (0,1 мл) и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 20%) в виде кристаллического твердого вещества кремового цвета; 1H ЯМР: 2.28 (3H, s), 2.54-2.65 (4Н, m), 2.93 (4Н, s), 3.75 (3H, s), 5.71 (1H, d), 6.18 (1H, d), 6.64 (1H, dd), 6.91 (2Н, m), 7.18 (1H, s), 7.47 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.04 (1H, s), 9.40 (1H, s), 11.99 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 509.

Пример 28. N-(2-{2-Диметиламиноэтилметиламино}-4-метокси-5-{[4-( 1 -метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил] амино } фенил)проп-2-енамид

Раствор акрилоилхлорида (34,5 мг, 0,38 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемой смеси N¹ -(2-диметиламиноэтил)-5 -метокси-N¹ -метил-^-[4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2ил]бензол-1,2,4-триамина (промежуточное соединение 100, 170 мг, 0,38 ммоль) и DIPEA (0,073 мл, 0,42 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл), которую охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч и затем разбавляли CH₂Cl₂ (25 мл) и промывали насыщ. NaHCO₃ (50 мл). Водные промывки экстрагировали CH₂Cl₂ (2x25 мл). Объединенные органические растворы сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-4% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (75 мг, 39%) в виде твердого вещества кремового цвета; 1H ЯМР: 2.21 (6Н, s), 2.29 (2Н, t), 2.72 (3H, s), 2.89 (2Н, t), 3.86 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.77 (1H, dd), 6.27 (1H, dd), 6.43 (1H, dd), 7.04 (1H, s), 7.15 (1H, t), 7.20-7.27 (2Н, m), 7.53 (1H, d), 7.91 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.68 (1H, s), 9.14 (1H, s), 10.22 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 500,42.

Пример 28 (альтернативный синтез 1). №(2-{2-Диметиламиноэтилметиламино}-4-метокси-5-{[4-(1метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] амино } фенил)проп-2-енамид

К перемешиваемому раствору 3-хлор-№[2-[2-диметиламиноэтил(метил)амино]-4-метокси-5-[[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]фенил]пропанамида (промежуточное соединение 174, 31,5 г, 58,76 ммоль) в ацетонитриле (310 мл) при к.т. добавляли триэтиламин (17,84 г, 176,28 ммоль). Полученную смесь нагревали до 80°C в течение 6 ч, затем охлаждали до к.т. Затем добавляли воду (130 мл) и смесь перемешивали в течение 12 ч. Смесь затем фильтровали, промывали смесью воды и ацетонитрила (160 мл, 1:1) и сушили при 50°C в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (19,2 г, 94%) в виде твердой формы, идентифицированной как полиморфная форма D. 1H ЯМР: 2.69 (3H, s), 2.83 (6Н, d), 3.35 (4Н, s), 3.84 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.75 (1H, d), 6.28 (1H, d), 6.67 (1H, dd), 7.05-7.23 (2Н, m),

- 32 036521

7.29 (1H, t), 7.43 (1H, d), 7.56 (1H, d), 8.21 (2Н, s), 8.81 (1H, s), 9.47 (1H, s), 9.52 (1H, s), m/r. ES⁺ MH⁺

500,26.

Пример 28 (альтернативный синтез 2). №(2-{2-Диметиламиноэтилметиламино}-4-метокси-5-{[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид

К перемешиваемому раствору ^-(2-диметиламиноэтил)-5-метокси-№1-метил-№⁴-[4-(1-метилиндол3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,2,4-триамина (промежуточное соединение 100, 10 г, 21,32 ммоль) в THF (95 мл) и воде (9,5 мл) при 0°C добавляли 3-хлорпропаноилхлорид (3,28 г, 25,59 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин, затем добавляли NaOH (3,48 г, 85,28 ммоль). Полученную смесь нагревали до 65°C в течение 10 ч. Смесь затем охлаждали до к.т. и добавляли CH3OH (40 мл) и воду (70 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (25 мл) и сушили при 50°C в течение 12 ч с получением указанного в заголовке соединения (7,0 г, 94%) в виде твердой формы, идентифицированной как полиморфная форма D. 1H ЯМР: 2.69 (3H, s) 2.83 (6Н, d) 3.35 (4Н, s) 3.84 (3H, s) 3.91 (3H, s) 5.75 (1H, d) 6.28 (1H, d) 6.67 (1H, dd) 7.05-7.23 (2Н, m) 7.29 (1H, t) 7.43 (1H, d) 7.56 (1H, d) 8.21 (2Н, s) 8.81 (1H, s) 9.47 (1H, s) 9.52 (1H, s) ES⁺ MH⁺ 500,26.

Пример 28А. N-(2-{2-Диметиламиноэтилметиламино} -4-метокси-5-{[4-(1 -метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид, соль мезилат

Процедура 1.

К перемешиваемому раствору №[2-[2-диметиламиноэтил(метил)амино]-4-метокси-5-[[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]фенил]проп-2-енамида (пример 28, 20 г, 36,63 ммоль) в этаноле (120 мл) и EtOAc (80 мл) при 70°C добавляли метансульфоновую кислоту (3,59 г, 36,63 ммоль) в виде раствора в EtOAc (40 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при 80°C под вакуумом в течение ночи с получением указанной в заголовке соли (20,5 г, 94%) в твердой форме, определенной как полиморфная форма В для этой соли.

Процедура 2.

К перемешиваемому раствору №[2-[2-диметиламиноэтил(метил)амино]-4-метокси-5-[[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]фенил]проп-2-енамида (пример 28, 5 г, 9,11 ммоль) в ацетоне (45,5 мл) и воде (4,55 мл) при 50°C добавляли метансульфоновую кислоту (0,893 г, 9,11 ммоль) в виде раствора в ацетоне (4,55 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при 80°C под вакуумом в течение ночи с получением указанной заголовке соли (4,9 г, 94%) в твердой форме, определенной как полиморфная форма В для этой соли; ¹H ЯМР (ацетон-^): 2.72 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.01 (6Н, s), 3.58 (3H, t), 3.87-3.90 (7Н, m), 5.76 (1H, dd), 6.38-6.53 (2Н, m), 7.12 (1H, t), 7.20 (1H, t), 7.29 (1H, s), 7.40 (2Н, t), 8.07-8.16 (3H, m), 8.56 (1H, s), 9.30 (1H, s), 9.60 (1H, s), 9.66 (1H, s ); m/z: ES⁺ MH⁺ 500,26.

Процедура 3.

Полиморфную форму А соли мезилат №(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метокси-5-{[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамида получали аналогично тому, как описано выше в масштабе приблизительно 50 мг, за исключением того, что в качестве растворителя использовали ацетонитрил. Более конкретно, приблизительно 9,6 мг метансульфоновой кислоты растворяли в минимальном объеме ацетонитрила. Приблизительно 50 мг ^(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамида также растворяли в минимальном объеме ацетонитрила и затем полученный раствор добавляли к раствору метансульфоновой кислоты. При добавлении происходило образование твердого вещества. Это твердое вещество собирали фильтрованием и подвергали воздушной сушке и затем анализировали. Конкретную твердую форму, полученную в этом эксперименте, обозначали как полиморфная форма А этой соли.

Пример 29. N-(5-{[5 -Циано-4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] амино } -2-{2-диметиламиноэтилметиламино } -4-метоксифенил)проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (0,035 мл, 0,44 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) при 0°C добавляли к смеси 2-{[5- 33 036521 амино-4-(2-диметиламиноэтилметиламино)-2-метоксифенил]амино }-4-(1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин5-карбонитрила (промежуточное соединение 102, 171 мг, 0,36 ммоль) и DIPEA (0,120 мл, 0,73 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл), затем смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь затем разбавляли CH₂Cl₂, промывали дважды насыщ. NaHCO₃, а затем водой, затем сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (68 мг, 36%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: (100°C) 2.22 (6Н, s), 2.40 (2Н, t), 2.76 (3H, s), 2.98 (2Н, t), 3.77 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.69 (1H, dd), 6.17 (1H, dd), 6.40 (1H, dd), 7.02-7.06 (2Н, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.49 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.86 (1H, s), 9.59 (1H, s); т/г. ES⁺ MH⁺ 525,32.

Пример 30. N-(2-{ (3R)-3 -Диметиламинопирролидин-1 -ил}-4-метокси-5-{ [4-( 1 -метилиндол-3 ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (53,4 мг, 0,59 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемой смеси 4-[(3R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метокси-N-[4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-ил] бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 103, 270 мг, 0,59 ммоль) и DIPEA (0,112 мл, 0,65 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл), которую охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч и затем разбавляли CH₂Cl₂ (25 мл) и промывали насыщ. NaHCO₃ (50 мл). Водные промывки экстрагировали CH₂Cl₂ (2x25 мл). Объединенные органические растворы затем сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-4% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение смешанное вместе с диацилированным материалом. Этот материал растворяли в CH₂Cl₂ и растирали с диэтиловым эфиром. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром (10 мл) и сушили на воздухе с получением неочищенного продукта (120 мг) в виде желтого твердого вещества. Это твердое вещество очищали посредством кристаллизации из CH3CN с получением указанного в заголовке соединения (47 мг, 0,092 ммоль, 16%) в виде желтого твердого вещества. Все остатки объединяли, концентрировали в вакууме и кристаллизировали из CH3CN с получением второй партии указанного в заголовке соединения (26 мг, 0,051 ммоль, 9%) в виде желтого твердого вещества. Суммарный выход указанного в заголовке соединения состалял 73 мг, 24%; 1H ЯМР: (CDCl₃) 1.87-1.99 (1H, m), 2.11-2.24 (1H, m), 2.30 (6Н, s), 2.83-2.95 (1H, m), 3-3.19 (4Н, m), 3.88 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.75 (1H, dd), 6.34 (1H, dd), 6.44 (1H, dd), 6.79 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.23-7.32 (2Н, m) частично скрыт пиком CDCl₃, 7.37-7.42 (1H, m), 7.67 (1H, s), 8.08 (1H, d), 8.38 (1H, d), 8.46 (1H, s), 9.00 (1H, s), 9.71 (1H, s); m/z: ES⁺ MH' 512,26.

Пример 31. N-{5-[(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-4-метокси-2[метил-(2-морфолин-4 -илэтил)амино] фенил} проп-2 -енамид.

Акрилоилхлорид (0,413 мл, 1 M в THF, 0,41 ммоль) под N2 при -10°C в течение периода времени 2 мин добавляли по каплям к суспензии ^-(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-5метокси-У-метил-У-(2-морфолин-4-илэтил)бензол-1,2,4-триамина (промежуточное соединение 105, 298 мг, 0,59 ммоль) и DIPEA (0,153 мл, 0,88 ммоль) в THF (5 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин и затем оставляли нагреваться до к.т. в течение 20 мин. Смесь снова охлаждали до -10°C и по каплям добавляли дополнительное количество акрилоилхлорида (0,103 мл, 1 M в THF, 0,103 ммоль). Суспензию перемешивали при 0°C в течение дополнительных 10 мин, затем оставляли нагреваться до к.т. в течение 20 мин. Смесь затем концентрировали в вакууме и остаток растворяли в CH₂Cl₂ (5 мл). Этот раствор промывали насыщ. NaHCO₃ (2 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1,5-7% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали смолу. Эту смолу растворяли в EtOAc (1 мл) и добавляли диэтиловый эфир (приблизительно 1 мл) точно до окончания замасливания. Смесь затем перемешивали в течение 3 суток, фильтровали и собранное твердое вещество сушили посредством аспирации с получением указанного в заголовке соединения (193 мг, 59%) в виде кристаллического твердого вещества кремового цвета; 1H ЯМР: 2.29-2.38 (4Н, m), 2.41 (2Н, t), 2.74 (3H, s), 3.03 (2Н, t), 3.49-3.61 (4Н, m), 3.78 (3H, s), 5.72 (1H, d), 6.18 (1H, m), 6.60 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.10 (1H, m), 7.27-7.38 (1H, m), 8.25 (1H, s), 8.40 (2Н, m), 8.65 (1H, s), 8.82 (1H, d), 8.95 (1H, s), 9.28 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 563.

Пример 32. N-(5-{[5 -Хлор-4-пиразоло [1,5-a] пиридин-3 -илпиримидин-2 -ил] амино } -4-метокси-2 {метил-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино}фенил)проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (0,028 мл, 0,35 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) под N2 добавляли по каплям к перемешиваемой смеси N⁴-(5 -хлор-4-пиразоло [1,5-a] пиридин-3 -илпиримидин-2-ил) -5 -метокси-N¹ -метилУ-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]бензол-1,2,4-триамина (промежуточное соединение 107, 0,174 г, 0,33 ммоль) в CH₂Cl₂ (2,5 мл). Смесь затем перемешивали при к.т. в течение 1 ч и затем разбавляли CH₂Cl₂ (25 мл). Этот раствор промывали насыщ. NaHCO3 (25 мл) и водный промывочный раствор экстрагировали CH₂Cl₂ (20 мл). Объединенные органические растворы сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-8% CH3OH в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (0,12 г, 63%) в виде бежевой пены; 1H ЯМР: (CDCl₃) 2.31 (3H, s), 2.35-2.6 (10H, m), 2.67 (3H, s), 3.00 (2Н, t), 3.88 (3H, s), 5.64-5.82 (1H, m), 6.31-6.50 (2Н, m), 6.79 (1H, s), 6.91 (1H, t), 7.29 (1H, t), 7.48 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.54 (2Н, t), 8.94 (1H, s), 9.15 (1H, s), 9.38 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 576,59.

Пример 33. №(4-Метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{4-метилпиперазин- 34 036521

1-ил}фенил)проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (58,4 мг, 0,64 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли по каплям к смеси 4MeTOKCu-N'-[4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -6-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол- 1,3-диамина (промежуточное соединение 110, 286 мг, 0,64 ммоль) и DIPEA (0,134 мл, 0,77 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл), которую охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 0°C. Добавляли дополнительное количество DIPEA (30 мкл), затем по каплям добавляли дополнительное количество акрилоилхлорида (20 мг) в виде раствора в CH₂Cl₂ (1 мл). Эту смесь перемешивали в течение 2 ч и затем разбавляли CH₂Cl₂ (50 мл). Этот раствор промывали насыщ. раствором NaHCO₃ (2x25 мл) и затем объединенные водные промывки экстрагировали CH₂Cl₂ (2x25 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Полученную смолу растирали с диэтиловым эфиром с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием и сушили в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-8% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ и после растирания с диэтиловым эфиром (с несколькими каплями CH3OH) получали указанное в заголовке соединение (55 мг, 17%) в виде светло-серого твердого вещества; ¹H ЯМР: 2.27 (3H, s), 2.53-2.59 (4Н, m), 2.85-2.91 (4Н, m), 3.87 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.75 (1H, d), 6.24 (1H, d), 6.67 (1H, dd), 6.89 (1H, s), 7.15-7.28 (3H, m), 7.53 (1H, d), 7.89 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.58 (1H, s), 8.81 (1H, s), 9.07 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 498,58.

Пример 34. N-(5-{[5-Хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{3-диметиламиноазетидин-1-ил}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (0,049 мл, 0,60 ммоль) в CH₂Cl₂ (0,5 мл) добавляли по каплям к смеси N[5-хлор-4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -4-(3 -диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метоксибензол-1,3диамина (промежуточное соединение 112, 260 мг, 0,54 ммоль) в CH₂Cl₂ (9 мл). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч и затем загружали на колонку SCX. Колонку промывали СН₃ОН и целевой продукт затем элюировали из колонки, используя 2 М метанольный аммиак. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением коричневой смолы. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-10% СН3ОН в CH2Cl2 (содержащем 1% концентрированного водного аммиака) и после растирания с CH3OH (0,5 мл) с использованием ультразвуковой ванны в течение 2 мин получали указанное в заголовке соединение (214 мг, 74%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 2.10 (6Н, s), 3.03-3.14 (1H, m), 3.59 (2Н, t), 3.77 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.97 (2Н, t), 5.66 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.23 (1H, s), 6.46 (1H, dd), 7.12 (1H, t), 7.23 (1H, t), 7.44-7.54 (2Н, m), 8.20-8.38 (3H, m), 8.51 (1H, s), 9.21 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 532.

Пример 35. №(2-{3-Диметиламиноазетидин-1-ил}-4-метокси-5-{ [5-метил-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (0,024 мл, 0,30 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 4-(3 -диметиламиноазетидин-1 -ил)-6-метокси-Ы-[5-метил-4-( 1 -метилиндол-3 ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 114, 130 мг, 0,28 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл), который охлаждали в бане лед/рассол до приблизительно 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем разбавляли CH₂Cl₂ (50 мл) и СН₃ОН (до полного растворения образовавшейся суспензии). Этот раствор затем промывали насыщ. NaHCO₃ (100 мл), который был разбавлен водой (10 мл). Водный промывочный раствор затем экстрагировали CH₂Cl₂ (2x50 мл) и объединенные органические растворы сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 05% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали темно-коричневое твердое вещество. Это твердое вещество нагревали в CH₃CN и выделяли посредством вакуум-фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 31%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. Маточный раствор концентрировали в вакууме и также сохраняли в качестве второй партии указанного в заголовке соединения (30 мг, 21%) в виде более темного коричневого твердого вещества. Суммарный выход указанного в заголовке соединения составлял 75 мг, 52%; 1H ЯМР: 2.08 (6Н, s), 2.34 (3H, s), 3-3.1 (1H, m), 3.55 (2Н, t), 3.83 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.93 (2Н, t), 5.65 (1H, dd), 6.15 (1H, dd), 6.24 (1H, s), 6.44 (1H, dd), 7.13 (1H, t), 7.21 (1H, t), 7.47 (1H, d), 7.66 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.37 (1H, d), 9.19 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 512,14.

Пример 36. №(2-{3-Диметиламиноазетидин-1-ил}-4-метокси-5-{ [4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (0,044 мл, 0,54 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли по каплям к смеси 4-(3диметиламиноазетидин-1 -ил)-6-метокси-Ы-[4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]бензол- 1,3-диамина (промежуточное соединение 116, 240 мг, 0,54 ммоль) и DIPEA (0,104 мл, 0,60 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл), который охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-2% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ и после растирания с диэтиловым эфиром и промывания полученного твердого вещества небольшим объемом CH₃OH получали указанное в заголовке соединение (38 мг, 14%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 2.10 (6Н, s), 3.08 (1H, t), 3.56 (2Н, t), 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.96 (2Н, t), 5.69 (1H, dd), 6.18-6.29 (2Н, m), 6.52 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 7.17-7.28 (2Н, m), 7.51 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.34 (2Н, d), 9.29 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 498,44.

- 35 036521

Пример 37. №(5-{[5-Хлор-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{3-диметиламиноазетидин1-ил}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (0,057 мл, 0,70 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору №[5-хлор-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-6метоксибензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 118, 310 мг, 0,67 ммоль) и DIPEA (0,127 мл, 0,73 ммоль) в CH₂Cl₂ (40 мл), который охлаждали в бане лед/вода до 0°C. Смесь перемешивали в бане лед/вода в течение 1 ч и затем оставляли нагреваться до к.т. Смесь затем выдерживали при к.т. в течение 18 ч и затем разбавляли CH₂Cl₂ (100 мл). Этот раствор затем промывали насыщ. NaHCO₃ (200 мл) и водный промывочный раствор экстрагировали CH₂Cl₂ (2x100 мл). Объединенные органические растворы сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂, получали указанное в заголовке соединение вместе с примесью (172 мг, 50%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 120 мг этого материала очищали посредством кристаллизации из CH3CN с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 0,164 ммоль) в виде желтого твердого вещества без явных следов примесей согласно ЯМР-анализу. Маточный раствор от кристаллизации и дополнительную неочищенную фракцию из FCC (содержащую смесь 75:25 продукт: исходный материал) объединяли, концентрировали в вакууме и очищали посредством кристаллизации из CH₃CN с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения (40 мг, 12%) в виде желто-коричневого твердого вещества; ¹H ЯМР: 2.09 (6Н, s), 3.03-3.12 (1H, m), 3.58 (2Н, t), 3.78 (3H, s), 3.96 (2Н, t), 5.66 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.25 (1H, s), 6.46 (1H, dd), 7.07 (1H, t), 7.16 (1H, t), 7.45 (1H, d), 7.48 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.27-8.31 (1H, br s), 8.31 (1H, s), 8.46 (1H, d), 9.22 (1H, s), 11.79 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 518,23.

Пример 38. N-{5-[(5-Циано-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-2-[(3R)-3диметиламинопирролидин-1-ил]-4-метоксифенил}проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (0,027 мл, 0,33 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли по каплям к смеси 2({5-амино-4-[(3R)-3 -(диметиламин)пирролидин-1-ил]-2-метоксифенил}амино)-4-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрила (промежуточное соединение 120, 155 мг, 0,33 ммоль) и DIPEA (0,063 мл, 0,36 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл), который охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 2 ч и затем промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂, получали пену. Концентрированием из смеси СН₃ОН / CH₂Cl₂ получали твердое вещество, которое растирали в диэтиловом эфире и собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (95 мг, 55%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: (100°C) 1.82 (1H, dq), 2.08 (1H, ddd), 2.22 (6Н, s), 2.8-2.89 (1H, m), 3.19-3.45 (4Н, m), 3.78 (3H, s), 5.63 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.44 (1H, dd), 6.61 (1H, s), 7.12 (1H, td), 7.347.46 (1H, m), 7.54 (1H, s), 8.33 (1H, d), 8.64 (1H, s), 8.77 (1H, d), 8.90 (2Н, s), 8.96 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 524,57.

Пример 39. N-{5-[(5-Циано-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-2-[2-диметиламиноэтилметиламино]-4-метоксифенил}проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (0,087 мл, 1 М, THF, 0,09 ммоль) добавляли по каплям к смеси 2-{[5амино-4-(2-диметиламиноэтилметиламино)-2-метоксифенил]амино}-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-5-карбонитрила (промежуточное соединение 121, 0,036 г, 0,08 ммоль) и DIPEA (0,017 мл, 0,09 ммоль) в THF (5 мл), которую охлаждали до 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч, затем концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-20% CH₃OH в CH₂Cl₂ получали неочищенный продукт, который, по-видимому, содержал соль гидрохлорид DIPEA. Материал растворяли в CH₂Cl₂ (10 мл) и перемешивали с насыщ. раствором NaHCO₃ (10 мл). Фазы разделяли и органический раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 60%) в виде желтой смолы; 1H ЯМР: (CDCl₃) 2.22 (6Н, s), 2.26 (2Н, dd), 2.67 (3H, d), 2.772.86 (2Н, m), 3.81 (3H, s), 5.61 (1H, dd), 6.16-6.35 (2Н, m), 6.76 (1H, s), 6.88 (1H, d), 7.23 (1H, s), 7.65 (1H, s), 8.50 (2Н, dd), 8.59 (1H, s), 9.02 (1H, s), 9.28 (1H, s), 10.08 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 512,29.

Пример 40. N-{5-[(5-Циано-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-2-[3-диметиламиноазетидин-1-ил]-4-метоксифенил}проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (0,025 мл, 0,31 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 2-{[5-амино-4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метоксифенил]амино}-4пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-5-карбонитрила (промежуточное соединение 122, 136 мг, 0,30 ммоль) в CH₂Cl₂ (15 мл), который охлаждали в ледяной бане до приблизительно 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем разбавляли CH₂Cl₂ (50 мл) и метанолом (до полного растворения суспензии). Этот раствор затем промывали насыщ. NaHCO3 (100 мл), который был разбавлен водой (10 мл). Водный промывочный раствор затем экстрагировали CH₂Cl₂ (2x50 мл) и объединенные органические растворы сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (136 мг, 89%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 2.10 (6Н, s), 3.05-3.13 (1H, m), 3.62 (2Н, t), 3.74 (3H, s), 4.00 (2Н, s), 5.67 (1H, d), 6.17 (1H, d), 6.27 (1H, s), 6.45 (1H, dd), 7.16 (1H, br s), 7.25 (1H, s), 7.42 (1H, br s), 7.95

- 36 036521 (1H, br s), 8.68 (1H, s), 8.87 (1H, br s), 8.91 (1H, s), 9.28 (1H, s), 9.32 (1H, br s); m/z: ES⁺ MH⁺ 510,18.

Пример 41. Н-(2-{(3аР,6аР)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-Ь|пиррол-1-ил;-4метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.

Акрилоилхлорид (41,3 мг, 0,46 ммоль) в THF (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 4-[(3аК,6аК)-5-метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1-ил]-6-метокси-Н-[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 123, 195 мг, 0,42 ммоль) в THF (3 мл), охлажденному в бане лед/метанол до приблизительно -15°C. При медленном добавлении акрилоилхлорида немедленно образовывался осадок. Смесь перемешивали в течение 1 ч при постепенном нагревании до 0°C. Смесь затем разбавляли CH₂Cl₂ (50 мл) и промывали насыщ. NaHCO3 (50 мл). Полученный водный раствор экстрагировали CH₂Cl₂ (2x25 мл). Объединенные органические растворы сушили (MgSO₄) и концентрировали на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ и после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получали неочищенный твердый продукт. Это твердое вещество растворяли в минимальном количестве горячего CH₂Cl₂ и растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (115 мг, 53%) в виде белого твердого вещества; 1Н ЯМР (CDCl₃) 1.77-1.96 (2Н, m), 2.15-2.26 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.26-2.37 (1H, m), 2.73 (1H, d), 2.80 (1H, d), 2.83-2.90 (1H, m), 2.95 (1H, td), 3.21 (1H, t), 3.57-3.68 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.00 (3H, s), 5.68-5.74 (1H, m), 6.45 (2Н, d), 6.81 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.23-7.31 (2Н, m) частично скрыт под сигналом CDCl₃, 7.37-7.43 (1H, m), 7.71 (1H, s), 8.02-8.10 (1H, m), 8.38 (1H, d), 9.09 (1H, s), 9.46 (1H, s), 9.85 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 524,25.

Пример 42. №(2-{2-Диметиламиноэтил-метиламино}-4-метокси-5-{ [4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5 -а] пиридин-3 -ил)пиримидин-2-ил] амино } фенил)проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (0,354 мл, 4,35 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавляли по каплям к смеси N¹(2-диметиламиноэтил)-5-метокси-№-метил-^-[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,2,4-триамина (промежуточное соединение 125, 1,9 г, 4,35 ммоль) в CH₂Cl₂ (100 мл), которую охлаждали в бане лед/вода. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем промывали насыщ. NaHCO₃. Полученный органический раствор сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1,5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (1,069 г, 50%) в виде масла, которое кристаллизовалось при стоянии с получением кристаллического твердого вещества кремового цвета. Ряд более поздних фракций из FCC, которые имели коричневую окраску, концентрировали и повторно подвергали хроматографии с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения (334 мг, 16%) в виде бледно-коричневого масла, которое кристаллизовалось при стоянии с получением окрашенного в желтокоричневый цвет кристаллического твердого вещества. Суммарный выход: 1,403 г, 66%; 1H ЯМР: 1.691.77 (2Н, m), 1.88-1.97 (2Н, m), 2.21 (6Н, s), 2.29 (2Н, t), 2.71 (3H, s), 2.88 (2Н, t), 3.02 (2Н, t), 3.84 (3H, s), 4.09 (2Н, t), 5.74 (1H, dd), 6.24 (1H, dd), 6.40 (1H, dd), 6.97-7.02 (2Н, m), 7.87 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.31 (1H, d), 8.85 (1H, s), 10.08 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 491,34.

Пример 43. №(2-{(3аК,6аК)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1-ил}-4метокси-5-{[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2енамид.

Раствор акрилоилхлорида (26 мг, 0,29 ммоль) в THF (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 4-[(3аК,6аК)-5-метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1-ил]-6-метокси-№[4(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 132, 120 мг, 0,26 ммоль) в THF (3 мл), который охлаждали в бане лед/метанол до приблизительно -15°C. Смесь перемешивали в течение 1 ч, постепенно нагревая до 0°C. Смесь затем разбавляли CH₂Cl₂ (50 мл) и промывали насыщ. NaHCO₃ (50 мл). Полученный водный промывочный раствор дополнительно экстрагировали CH₂Cl₂ (2x25 мл) и объединенные органические растворы затем сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. Частичной очистки добивались с помощью FCC, с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2, и фракции, содержащие загрязненный продукт, объединяли и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-2% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ и последующим элюированием 0-3% CH3OH в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (19 мг, 14%) в виде пены кремового цвета; 1H ЯМР (CDCl₃): 1.82-1.97 (4Н, m), 2.00-2.06 (2Н, m), 2.13-2.24 (1H, s), 2.25-2.39 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.67-2.98 (4Н, m), 3.17-3.26 (3H, m), 3.66 (1H, br s), 3.86 (3H, s), 4.18 (2Н, t), 5.64-5.71 (1H, m), 6.30-6.47 (2Н, m), 6.78 (1H, s), 6.81 (1H, d), 7.44 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.34 (1H, d), 9.24 (1H, s), 9.40 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 515,15.

Пример 44. №(2-{(3К)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил}-4-метокси-5-{[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5 -а] пиридин-3 -ил)пиримидин-2-ил] амино } фенил)проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (32 мг, 0,36 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метокси-№[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 134, 152 мг, 0,34 ммоль) в CH₂Cl₂ (15 мл), который охлаждали в бане лед/вода. Раствор перемешивали в течение 10 мин при охлаждении с помощью ледяной бани и затем оставляли нагреваться до к.т., после чего переме- 37 036521 шивали в течение 1 ч. Смесь затем разбавляли CH2C12 и промывали насыщ. NaHCO₃ и затем рассолом. Органический раствор затем сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ и после растирания с диэтиловым эфиром получали неочищенный продукт (100 мг) в виде бежевого твердого вещества. Затем к неочищенному продукту добавляли CH3CN (приблизительно 3 мл) и полученную суспензию перемешивали при 50°C в течение 4 ч. После охлаждения др к.т. суспендированное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали CH3CN и сушили при 45°C в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (72 мг, 42%) в виде желтого твердого вещества; ¹H ЯМР: 1.68-1.81 (3H, m), 1.89-1.98 (2Н, m), 2.03-2.11 (1H, m), 2.17 (6Н, s), 2.66-2.74 (1H, m), 3.00-3.05 (2Н, m), 3.13-3.21 (3H, m), 3.31-3.38 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.09 (2Н, t), 5.70 (1H, dd), 6.21 (1H, dd), 6.48-6.56 (2Н, m), 6.96 (1H, d), 7.72 (1H, s), 8.03 (2Н, d), 8.27 (1H, d), 9.30 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 503,67.

Пример 45. N-(4-Метокси-2-{1-метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил}-5-{ [4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5 -a] пиридин-3 -ил)пиримидин-2-ил] амино } фенил)проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (30 мкл, 0,37 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин к 4-метокси-6-(1-метил-3,6-дигидро-2H-пирuдин-4-ил)-N'-[4-(4,5,6,7-тетрагидропирaзоло[1,5a]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамину (промежуточное соединение 136, 154 мг, 0,36 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл), который охлаждали в бане лед/CH₃OH. Смесь затем перемешивали в течение 0,5 ч. Смесь затем разбавляли 10% CH₃OH/CH₂Cl₂ и полученный раствор промывали насыщ. NaHCO₃, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-10% метанольного аммиака в CH₂Cl₂ и после растирания со смесью диэтиловый эфир/гептан получали указанное в заголовке соединение (104 мг, 60%) в виде бледно-желтого твердого вещества; ¹H ЯМР: 1.76-1.84 (2Н, m), 1.91-1.98 (2Н, m), 2.27 (3H, s), 2.32-2.39 (2Н, m), 2.48-2.56 (2Н, m), 2.96-2.99 (2Н, m), 3.08 (2Н, t), 3.90 (3H, s), 4.11 (2Н, t), 5.65-5.76 (2Н, m), 6.21 (1H, d), 6.49 (1H, dd), 6.84 (1H, s), 7.07 (1H, d), 7.84 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.32-8.37 (2Н, m), 9.33 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 486,73.

Пример 46. №(2-{3-Диметиламиноазетидин-1-ил}-4-метокси-5-{[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5a]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (22,5 мг, 0,25 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метокси-Ы-[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5α]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 139, 108 мг, 0,25 ммоль) в CH₂Cl₂ (12 мл), который охлаждали в бане лед/вода. Раствор перемешивали в течение 10 мин при охлаждении посредством бани, затем оставляли нагреваться до к.т. и затем перемешивали в течение 1 ч. Смесь затем разбавляли CH2Cl2 и промывали насыщ. NaHCO3, рассолом и затем сушили (MgSO4). В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (56 мг, 46%) в виде коричневого твердого вещества; ¹H ЯМР: 1.75-1.82 (2Н, m), 1.90-1.97 (2Н, m), 2.08 (6Н, s), 2.98-3.09 (3H, m), 3.54 (2Н, t), 3.85 (3H, s), 3.93 (2Н, t), 4.09 (2Н, t), 5.69 (1H, dd), 6.18-6.25 (2Н, m), 6.49 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.26 (1H, d), 9.24 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 489,63.

Пример 47. №(4-Метокси-2-{8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил}-5-{[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-a] пиридин-3 -ил)пиримидин-2 -ил] амино } фенил)проп-2 -енамид.

Раствор акрилоилхлорида (42 мкл, 0,52 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли по каплям к 4-метокси-6(8-метил-2,8-диазаспuро[3.4]октан-2-ил)-N'-[4-(4,5,6,7-теmрагuдропuразоло-[1,5-a]пuрuдин-3-ил)пuримидин-2-ил]бензол-1,3-диамину (промежуточное соединение 141, 240 мг, 0,52 ммоль) и DIPEA (0,099 мл, 0,57 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл), который охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 после растирания с CH3CN получали указанное в заголовке соединение (135 мг, 50%) в виде желтого твердого вещества; ¹H ЯМР: 1.611.74 (2Н, m), 1.73-1.85 (2Н, m), 1.87-1.99 (2Н, m), 2.03 (2Н, t), 2.35 (3H, s), 2.61 (2Н, t), 3.01 (2Н, t), 3.60 (2Н, d), 3.84 (3H, s), 3.89 (2Н, d), 4.09 (2Н, t), 5.70 (1H, d), 6.14-6.30 (2Н, m), 6.47 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 7.73 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.26 (1H, d), 9.26 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 515,7.

Пример 48. N-(4-Метокси-2-{1-метил-3,6-дигugро-2H-пuрugин-4-ил}-5-{ [4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (37 мкл, 0,45 ммоль) в CH₂Cl₂ (2,32 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин к 4-метокси-6-( 1 -метил-3,6-дигиgро-2H-пиридин-4-ил)-N'-[4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2ил]бензол-1,3-диамину (промежуточное соединение 143, 189 мг, 0,43 ммоль) в CH₂Cl₂ (5,8 мл), который охлаждали в бане лед/СН3ОН. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч и затем разбавляли 10% CH₃OH/CH₂Cl₂. Полученный раствор промывали насыщ. NaHCO₃, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-20% CH3OH в CH2Cl2 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (67 мг, 32%) в виде бледножелтого твердого вещества; ¹H ЯМР: 2.29 (3H, s), 2.36-2.41 (2Н, m), 2.53-2.58 (2Н, m), 2.98-3.02 (2Н, m), 3.90 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.69-5.73 (2Н, m), 6.22 (1H, dd), 6.52 (1H, dd), 6.86 (1H, s), 7.20-7.28 (3H, m), 7.527.55 (1H, m), 7.88 (1H, s), 8.33-8.37 (2Н, m), 8.43 (1H, s), 8.45 (1H, s), 9.34 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 495,70.

Пример 49. №(4-Метокси-2-{8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил}-5-{ [4-(1-метилиндол-3

- 38 036521 ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (24 мкл, 0,30 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли по каплям к 4-метокси-6(8-метил-2,8-диазаспиро [3.4|октан-2-ил)-И-[4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] бензол-1,3-диамину (промежуточное соединение 146, 140 мг, 0,30 ммоль) и DIPEA (57 мкл, 0,33 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл), которых охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ и после растирания с CH₃CN получали указанное в заголовке соединение (43 мг, 28%) в виде бежевого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.63-1.76 (2Н, m), 2.00-2.10 (2Н, m), 2.38 (3H, s), 2.63 (2Н, t), 3.64 (2Н, d), 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.93 (2Н, d), 5.70 (1H, dd), 6.21 (1H, dd), 6.26 (1H, s), 6.50 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.16-7.29 (2Н, m), 7.51 (1H, d), 7.73 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.31-8.39 (2Н, m), 9.24 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 524,7.

Пример 50. N-(2-{ (3 S)-3 -Диметиламинопирролидин-1 -ил}-4-метокси-5-{ [4-( 1 -метилиндол-3 ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (1 M в CH₂Cl₂, 0,36 мл, 0,36 ммоль) при -10°C в течение периода времени 2 мин в атмосфере N2 добавляли по каплям к раствору 4-[(3S)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-6метокси-Ы-[4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -бензол- 1,3-диамина (промежуточное соединение 148, 183 мг, 0,40 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин и затем оставляли нагреваться до к.т. в течение 20 мин. Смесь затем промывали насыщ. NaHCO₃ (2 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 3-25% CH₃OH в CH₂Cl₂ получали масло, которое позже кристаллизовалось. Это твердое вещество растирали и промывали EtOAc (3 мл) с получением указанного в заголовке соединения (67 мг, 33%) в виде бледно-желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.77 (1H, m), 2.08 (1H, s), 2.18 (6Н, s), 2.72 (1H, m), 3.17 (1H, s), 3.21 (2Н, d), 3.32-3.45 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.70 (1H, d), 6.22 (1H, d), 6.48-6.58 (1H, m), 6.59 (1H, s), 7.20 (3H, m), 7.51 (1H, d), 7.76 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.39 (1H, s), 9.33 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 512,7.

Пример 51. Н-{4-Метокси-2-[1 -метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -5-[(4-пиразоло [ 1,5-а]пиридин3 -илпиримидин-2-ил)амино] фенил}проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (20 мкл, 0,25 ммоль) при -5°C в течение периода времени 1 мин в атмосфере N2 добавляли по каплям к 4-метокси-6-(1-метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-Ы'-(4-пиразоло[1,5а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)бензол-1,3-диамину (промежуточное соединение 150, 180 мг, 0,42 ммоль) и триэтиламину (73 мкл, 0,53 ммоль) в THF (3 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 0,25 ч. Устанавливали, что реакция была незавершена и поэтому по каплям добавляли дополнительное количество акрилоилхлорида (10 мкл, 0,125 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение дополнительных 15 мин. Смесь затем концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в CH2Cl2 (5 мл) плюс несколько капель CH3OH. Этот раствор промывали насыщ. NaHCO3 (2 мл), сушили (MgSO₄) и фильтровали через набивку 1 г диоксида кремния, с элюированием смесью 4:1 CH₂Cl₂-CH₃OH. Элюент, который содержал целевой продукт, концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 5-20% CH₃OH в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (31 мг, 14%) в виде кристаллического твердого вещества кремового цвета; 1H ЯМР: 2.33 (3H, s), 2.40 (2Н, s), 2.57 (2Н, d), 3.03 (2Н, s), 3.89 (3H, s), 5.70 (2Н, m), 6.17 (1H, m), 6.46 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.09 (1H, t), 7.32 (1H, d), 7.47 (1H, t), 8.12 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.81 (2Н, m), 9.36 (1H, s); m/z: ES⁺ МН⁺ 482.

Пример 52. N-{2-[(3R)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-4-метокси-5-[(4-пиразоло[1,5-a]пиридин3 -илпиримидин-2-ил)амино] фенил}проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (64 мкл, 0,79 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) добавляли по каплям в течение 10 мин к 4-[(3R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метокси-N-(4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)бензол-1,3-диамину (промежуточное соединение 153, 336 мг, 0,76 ммоль) в CH₂Cl₂ (11 мл), которого охлаждали в бане лед/СН₃ОН. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч и затем разбавляли 10% CH₃OH/CH₂Cl₂. Полученный раствор промывали насыщ.№1НСО3. сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% метанольного аммиака в CH₂Cl₂ и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (296 мг, 79%) в виде оранжевого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.70-1.81 (1H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.18 (6Н, s), 2.68-2.76 (1H, m), 3.17-3.27 (3H, m), 3.35-3.42 (1H, m), 3.84 (3H, s), 5.67 (1H, dd), 6.17 (1H, dd), 6.51 (1H, dd), 6.56 (1H, s), 7.05 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.40-7.45 (1H, m), 7.84 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.46 (1H, d), 8.76 (1H, s), 8.78 (1H, d), 9.35 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 499,69.

Пример 53. №{2-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-4-метокси-5-[(4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3илпиримидин-2-ил)амино]фенил}проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (49 мкл, 0,60 ммоль) в CH2Cl2 (2,77 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин к 4-(3 -диметиламиноазетидин-1 -ил) -6-метокси-Ы-(4-пиразоло [1,5-a] пиридин-3 -илпиримидин-2ил)бензол-1,3-диамину (промежуточное соединение 156, 246 мг, 0,57 ммоль) в CH₂Cl₂ (8,3 мл), которого охлаждали в бане лед/СН₃ОН. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч, а затем разбавляли 10% CH₃OH/CH₂Cl₂. Полученный раствор промывали насыщ. NaHCO₃, сушили (MgSO₄) и концентрировали в

- 39 036521 вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% метанольного аммиака в CH2C12 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (182 мг, 66%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 2.09 (6Н, s), 3.04-3.12 (1H, m), 3.55-3.60 (2Н, m), 3.83 (3H, s), 3.96 (2Н, t), 5.67 (1H, dd), 6.18 (1H, dd), 6.26 (1H, s), 6.48 (1H, dd), 7.05 (1H, td), 7.20 (1H, d), 7.41-7.46 (1H, m), 7.71 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.43 (1H, br d), 8.75 (1H, s), 8.77 (1H, d), 9.29 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 485,69.

Пример 54. N-{2-[2-Диметилαминоэтилметилαмино]-4-метокси-5-[(4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3илпиримидин-2-ил)амино]фенил}проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (63 мкл, 0,78 ммоль) в CH₂Cl₂ (3,60 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин к N¹ -(2-диметиламиноэтил)-5 -метокси-N¹ -метил-Ы⁴-(4-пиразоло [ Щ^пиридин-З -илпиримидин-2ил)бензол-1,2,4-триамину (промежуточное соединение 158, 320 мг, 0,74 ммоль) в CH₂Cl₂ (10,8 мл), которого охлаждали в бане лед/СН₃ОН. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч и затем разбавляли 10% CH₃OH/CH₂Cl₂. Полученный раствор промывали насыщ. NaHCO₃, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% метанольного аммиака в CH₂Cl₂ и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (228 мг, 63%) в виде бледно-розового твердого вещества; 1H ЯМР: 2.22 (6Н, s), 2.33 (2Н, t), 2.74 (3H, s), 2.91 (2Н, t), 3.82 (3H, s), 5.73 (1H, dd), 6.19 (1H, dd), 6.41 (1H, dd), 7.02-7.06 (2Н, m), 7.25 (1H, d), 7.29-7.34 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.75-8.79 (2Н, m), 8.82 (1H, s), 10.06 (1H, br s); m/z: ES⁺ MH⁺ 487,72.

Пример 55. N-[2-[(3aR,6aR)-5-Метил-2,3,3a,4,6,6a-гексαгидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил]-4метокси-5 - [(4-пиразоло [1,5-a] пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)-амино] фенил] проп-2 -енамид.

Раствор акрилоилхлорида (13 мг, 0,14 ммоль) в THF (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 4-[(3aR,6aR)-5-метил-2,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил]-6-метокси-N-(4пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илnиримидин-2-ил)бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 160, 100 мг, 0,13 ммоль) в THF (3 мл), которого охлаждали в бане лед/CH₃OH до приблизительно -15°C. Смесь перемешивали в течение 1 ч и оставляли нагреваться до -0°ССмесь затем разбавляли CH₂Cl₂ (50 мл) и полученный раствор промывали насыщ. NaHCO₃ (50 мл). Водный раствор дополнительно экстрагировали CH₂Cl₂ (2x25 мл) и объединенные органические растворы сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате частичной очистки посредством FCC с элюированием 0-3,5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂, получали некоторое количество указанного в заголовке соединения. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-1,5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (33 мг, 49%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.77 (1H, s), 1.94-2.15 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.29 (1H, d), 2.39-2.48 (1H, m),2.87 (1H, s), 3.113.20 (1H, m), 3.33-3.42 (2Н, m), 3.81 (3H, s),4.26-4.34 (1H, m),5.68 (1H, dd), 6.18 (1H, dd), 6.53 (1H, dd), 6.67 (1H, s), 7.04 (1H, td), 7.21 (1H, d), 7.36-7.43 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.42 (1H, d), 8.73-8.79 (2Н, m), 9.41 (1H, s); m/z: ES⁺ МН⁺ 511,16.

Пример 56. К-^-Метокси^-^-метил^З-диазаспирор.Локтан^-илГЗ-^-пиразолоПЛ^пиридин3 -илпиримидин-2-ил)амино] фенил}проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (0,766 мл, 0,77 ммоль, 1,0 М в CH₂Cl₂) добавляли по каплям в течение 10 мин к 4-метокси-6-(8-метил-2,8-диαзаспиро[3.4]октαн-2-ил)-N'-(4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)бензол-1,3-диамину (промежуточное соединение 162, 333 мг, 0,73 ммоль) в CH₂Cl₂ (6 мл), которого охлаждали в бане лед/СН₃ОН. Смесь затем перемешивали в течение 0,5 ч, затем разбавляли 10%ным CH3OH в CH₂Cl₂. Полученный раствор промывали насыщ. NaHCO₃, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-10% метанольного аммиака в CH₂Cl₂ и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (193 мг, 52%) в виде бежевого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.69 (2Н, dt), 2.03-2.08 (2Н, m), 2.38 (3H, s), 2.63 (2Н, t), 3.65 (2Н, d), 3.83 (3H, s), 3.94 (2Н, d), 5.68 (1H, dd), 6.19 (1H, dd), 6.25 (1H, s), 6.47 (1H, dd), 7.06 (1H, td), 7.19 (1H, d), 7.44 (1H, dd), 7.67 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.47 (1H, d), 8.75 (1H, s), 8.78 (1H, d), 9.25 (1H, s); m/z: ES⁺ МН⁺ 511,34.

Пример 57. №(2-{(3К)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил}-5-{ [4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2ил] амино } -4-метоксифенил)проп-2 -енамид.

Раствор акрилоилхлорида (0,604 мл, 1 M в CH₂Cl₂, 0,60 ммоль) добавляли по каплям к 4-[(3R)-3диметиламинопирролидин-1 -ил] -Ы-[4-(1Н-иидол-З -ил)пиримидин-2-ил] -6-метоксибензол- 1,3-диамину (промежуточное соединение 164, 268 мг, 0,60 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) и 10 мл DMA, которого охлаждали до -5°C. Полученную смесь перемешивали при -5°C в течение 1 ч и затем разбавляли CH₂Cl₂ (100 мл). Полученный раствор промывали насыщ. NaHCO₃ (25 мл), водой (25 мл) и затем насыщ. рассолом (4x25 мл), а затем концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-30% СН3ОН в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (135 мг, 45%) в виде бежевого твердого вещества; 1H ЯМР (CDCl₃) 1.98 (1H, s), 2.18 (1H, d), 2.94 (1H, s), 3.11 (4Н, d), 3.88 (3H, s), 5.73 (1H, d), 6.40 (2Н, d), 6.76 (1H, s), 7.17 (1H, d), 7.22-7.24 (1H, m), 7.41-7.46 (1H, m), 7.62 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.86 (1H, s), 9.56 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 498.

Пример 58. №(2-[3-Диметиламиноазетидин-1-ил]-5-{ [4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-4

- 40 036521 метоксифенил)проп-2-енамид.

Раствор акрилоилхлорида (0,522 мл, 1 M в CH2C12, 0,52 ммоль) добавляли по каплям к 4-(3диметиламиноазетидин-1-ил)-№[4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-6-метокси-бензол-1,3-диамину (промежуточное соединение 166, 224 мг, 0,52 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) и смесь затем перемешивали при 5°C в течение 1 ч. Смесь затем разбавляли CH₂Cl₂ (100 мл) и полученный раствор промывали насыщ. NaHCO₃ (25 мл), водой (25 мл) и затем насыщ. рассолом (25 мл), а затем концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-30% CH3OH в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (46 мг, 18%) в виде бежевого твердого вещества; ¹H ЯМР: 2.09 (6Н, d), 3.09 (1H, s), 3.56 (2Н, t), 3.85 (3H, s), 3.96 (2Н, t), 5.68 (1H, dd), 6.20 (1H, dd), 6.26 (1H, s), 6.50 (1H, dd), 7.14 (2H, dt), 7.18 (1H, t), 7.40-7.46 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.38 (1H, d), 9.34 (1H, s), 11.76 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 484.

Пример 5 9. №(2-[2-Диметиламиноэтил-метиламино]-5- {[4-(1 Н-индол-3-ил)пиримидин-2ил] амино } -4-метоксифенил)проп-2-енамид

Раствор акрилоилхлорида (0,584 мл, 1 Mb CH₂Cl₂, 0,58 ммоль) добавляли по каплям к N1-(2диметиламиноэтил)-^-[4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5-метокси-^-метилбензол-1,2,4-триамину (промежуточное соединение 168, 252 мг, 0,58 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) и смесь затем перемешивали при 5°C в течение 1 ч. Смесь затем разбавляли CH₂Cl₂ (100 мл) и полученный раствор промывали насыщ. NaHCO₃ (25 мл), водой (25 мл) и затем насыщ. рассолом (25 мл), а затем концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-30% СН₃ОН в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (76 мг, 27%) в виде белого твердого вещества; 1H ЯМР (CDCl₃) 2.25 (6Н, s), 2.27-2.34 (3H, m), 2.69 (3H, s), 2.84-2.94 (2Н, m), 3.87 (3H, s), 5.68 (1H, dd), 6.40 (1H, d), 6.48 (1H, dd), 6.78 (1H, s), 7.03 (1H, d), 7.08-7.20 (2Н, m), 7.33 (1H, dd), 7.65 (1H, s), 8.12 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.59 (1H, s), 9.74 (1H, s), 9.97 (1H, s), 10.24 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 486.

Пример 60. N-(4-Метокси-5- {[4-(1 -метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил] амино } -2-[метил-(2метиламиноэтил)амино]фенил)проп-2-енамид

Раствор трет-бутил-N - [2-[[5-метокси-4-[[4-( 1 -метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил] амино] -2-(проп-2еноиламино)фенил]метиламино]этил]-№метилкарбамата (промежуточное соединение 170, 321 мг, 0,55 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) и TFA (2 мл) перемешивали при к.т. в течение 0,5 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 10% CH₃OH/CH₂Cl₂. Полученный раствор промывали насыщ. NaHCO₃, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-20% CH₃OH в CH₂Cl₂ и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (110 мг, 41%) в виде бледно-желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 2.35 (3H, s), 2.58-2.62 (2Н, m), 2.71 (3H, s), 2.85-2.89 (2Н, m), 3.86 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.74 (1H, dd), 6.28 (1H, dd), 6.59 (1H, dd), 6.99 (1H, s), 7.15 (1H, t), 7.21-7.27 (2Н, m), 7.53 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.66 (1H, s), 9.16 (1H, s), 10.33 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 486,55.

Промежуточное соединение 1. 4-Метокси-6-(1-метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-№-(5-метил-4пиразоло [1,5-a] пиридин-3-илпиримидин-2-ил) бензол-1,3 - диамин.

Смесь №[2-метокси-4-(1-метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-5-нитрофенил]-5-метил-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 2, 279 мг, 0,59 ммоль), железа (198 мг, 3,55 ммоль) и NH₄Cl (22,16 мг, 0,41 ммоль) в этаноле (10,5 мл) и воде (3,50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 0,75 ч. Затем добавляли дополнительное количество NH₄Cl (22,16 мг, 0,41 ммоль) и железа (198 мг, 3,55 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение дополнительных 1,5 ч. Смесь затем охлаждали, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2-10% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ и после растирания с THF и промывки полученного твердого вещества диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (150 мг, 57%) в виде бежевого кристаллического твердого вещества; 1H ЯМР: 2.30 (3H, s), 2.40 (5Н, m), 2.59 (2Н, t), 3.01 (2Н, d), 3.73 (3H, s), 4.27 (2Н, s), 5.71 (1H, s), 6.63 (1H, s), 7.10 (1H, m), 7.35-7.49 (2Н, m), 7.83 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.50-8.63 (2Н, m), 8.81 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 442.

Промежуточное соединение 2. №[2-Метокси-4-(1-метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-5-нитро

- 41 036521 фенил] -5 -метил-4-пиразоло [1,5-a] пиридин-3 -илпиримидин-2-амин.

Раствор 3-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридина (промежуточное соединение 5, 271 мг, 1,00 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (271 мг, 1,43 ммоль) и 2-метокси-4-(1метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-5-нитроαнилина (промежуточное соединение 3, 250 мг, 0,95 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 2-пентаноле (12 мл) под N₂ в течение 30 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и остаток растворяли в СН₃ОН. В результате очистки посредством ионообменной хроматографии (колонка SCX) с элюированием 7 М метанольным аммиаком и после растирания с CH3CN получали указанное в заголовке соединение (283 мг, 63%) в виде оранжевого порошка. 1Н ЯМР: 2.28-2.36 (5Н, m), 2.44 (3H, s), 2.60 (2Н, t), 3.00 (2Н, d), 4.00 (3H, d), 5.64 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.13 (1H, m), 7.40 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.53 (1H, d), 8.61 (1H, s), 8.83 (1H, d), 8.87 (1H, s); m/z: ES-МН^- 470.

Промежуточное соединение 3. 2-Метокси-4-(1-метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-5-нитроанилин.

Смесь 4-бром-2-метокси-5-нитроанилина (промежуточное соединение 4, 1,112 г, 4,5 ммоль), 1метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридина (1,004 г, 4,50 ммоль) и K₂CO₃ (2,488 г, 18,00 ммоль) перемешивали в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (5 мл). Смесь продували N2 в течение 0,25 ч. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,052 г, 0,05 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением водной смеси. Эту смесь растворяли в EtOAc и воде и фазы разделяли. Водный раствор экстрагировали EtOAc. Объединенные органические растворы затем дважды экстрагировали 2 М HCl (40 мл). Водные растворы подщелачивали 2 М Na₂CO₃ (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x40 мл). Объединенные органические растворы сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в смеси CH2Cl2 и 2н. метанольного аммиака (10:1, 10 мл) и раствор фильтровали через набивку диоксида кремния. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением масла, которое затем кристаллизовалось. После растирания с изогексаном и диэтиловым эфиром (1:1, 5 мл) и сбора полученного твердого вещества фильтрованием получали указанное в заголовке соединение (1,093 г, 92%) в виде желтого кристаллического твердого вещества; ¹H ЯМР: 2.23 (2Н, dd), 2.27 (3H, s), 2.53 (2Н, t), 2.93 (2Н, d), 3.87 (3H, s), 5.27 (2Н, s), 5.42-5.53 (1H, m), 6.65 (1H, s), 7.23 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 264.

Промежуточное соединение 4. 4-Бром-2-метокси-5-нитроанилин.

85%-ную серную кислоту получали путем осторожного добавления 98%-ной серной кислоты (13 мл) ко льду (2 г). Нитрат гуанидина (1,221 г, 10,00 ммоль) добавляли порциями в течение периода времени 10 мин к охлажденной (0-5°C) смеси 4-бром-2-метоксианилина (2,020 г, 10 ммоль) в 85%-ной серной кислоте (15,68 мл, 250,00 ммоль). Полученную темно-голубую смесь перемешивали при 0-5°C в течение 0,75 ч и затем вливали очень медленно в хорошо перемешанную смесь 50%-ного водн. NaOH (40 мл) и льда (120 г). Оранжевый осадок собирали фильтрованием, промывали водой (4x50 мл) и сушили на воздухе. Этот материал растворяли в диэтиловом эфире (100 мл) и фильтровали через набивку диоксида кремния. Полученный раствор разбавляли изогексаном и очищали посредством выпарной кристаллизации из смеси диэтиловый эфир/изогексан с получением указанного в заголовке соединения (1,821 г, 74%) в виде оранжевого кристаллического твердого вещества; 1H ЯМР: 3.90 (3H, s), 5.52 (2Н, s), 7.14 (1H, s), 7.32 (1H, s).

Промежуточное соединение 5. 3-(2-Хлор-5-метилпиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин.

K₂CO₃ (10,60 г, 76,68 ммоль) при к.т. добавляли к смеси 4-[(E)-2-бутоксиэтенил]-2-хлор-5метилпиримидина (промежуточное соединение 6, 6,95 г, 30,67 ммоль) и йодида 1-аминопиридиния (9,19 г, 41,40 ммоль) в DMF (40 мл). Полученную темно-голубую суспензию перемешивали при к.т. в течение 3 суток (она при этом становилась глубокого красного цвета) и затем нагревали при 110°C в течение 3 ч. Смесь затем охлаждали, разбавляли EtOAc (100 мл) плюс небольшое количество CH₂Cl₂. Этот раствор промывали водой (100 мл) и водный раствор экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (4x100 мл) и насыщ. рассолом (50 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в THF (100 мл) и фильтровали через набивку 30 г диоксида кремния. Элюированный раствор концентрировали в вакууме и остаток промывали CH3OH при -70°C с получением указанного в заголовке соединения (2,223 г, 30%) в виде бежевого кристаллического твердого вещества; 1H ЯМР: 2.53 (3H, s), 7.22 (1H, m), 7.64 (1H, m), 8.53-8.59 (2Н, m), 8.70 (1H, s), 8.90 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 245.

Промежуточное соединение 6. 4-[(E)-2-Бутоксиэтенил]-2-хлор-5-метилпиримидин.

Диацетоксипалладий (0,482 г, 2,15 ммоль) под N2 добавляли одной порцией к смеси 1(винилокси)бутана (11,91 мл, 92,02 ммоль), 2,4-дихлор-5-метилпиримидина (5 г, 30,67 ммоль) и триэтиламина (4,51 мл, 32,21 ммоль) в дегазированном полиэтиленгликоле 200 (25 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 18 ч. Смесь затем охлаждали и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x75 мл). Объединенные органические растворы сушили (MgSO₄), разбавляли гептаном (115 мл) и фильтровали через набивку 75 г диоксида кремния с элюированием смесью 2:1 диэтиловый эфир/гептаны с получением указанного в заголовке соединения (8,62 г, 124%) в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки; 1H ЯМР: 0.92 (3H, t), 1.35-1.43 (2Н, m), 1.60-1.71 (2Н,

- 42 036521

m), 2.17 (3H, d), 4.06 (2Н, t), 5.93 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.33 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 226.

Промежуточное соединение 7. №-[5-Хлор-4-(Ш-ивдол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-метокси-6-(1метил-3,6 -дигидро -2H -пиридин-4 -ил)бензол-1,3 -диамин.

NaOH (2 М, 1,488 мл, 2,98 ммоль) при к.т. под N2 добавляли одной порцией к смеси N'-{4-[1(бензолсульфонил)индол-3 -ил] -5-хлорпиримидин-2-ил} -4-метокси-6-( 1 -метил-3 ,6-дигидро-2Н-пиридин4-ил)бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 8, 283 мг, 0,47 ммоль) в CH₃OH (6 мл). Полученный раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Затем добавляли сухой лед и полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали со смесью CH₂Cl₂/CH₃OH (4:1, 20 мл), фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2-10% метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (102 мг, 47%) в виде бледно-желтого порошка; ¹H ЯМР: 2.30 (3H, s), 2.41 (2Н, s), 2.60 (2Н, t), 3.02 (2Н, d), 3.70 (3H, s), 4.27 (2Н, s), 5.73 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.08 (1H, t), 7.177.23 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.48 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.41 (1H, d), 8.49 (1H, s), 11.85 (1H, s); m/z: ES+MH+460.

Промежуточное соединение 8. №-{4-[1-(Бензолсульфонил)индол-3-ил]-5-хлорпиримидин-2-ил}-4метокси-6-( 1 -метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)бензол-1,3-диамин.

Смесь 4-[1 -(бензолсульфонил)индол-3 -ил] -5-хлор-Ы-[2-метокси-4-( 1 -метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-5-нитрофенил]пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 9, 349 мг, 0,47 ммоль), железа (157 мг, 2,82 ммоль) и NH₄Cl (17,60 мг, 0,33 ммоль) в этаноле (9 мл) и воде (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Затем добавляли CH₂Cl₂ (20 мл) и CH3OH (2 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин и затем фильтровали. Органический раствор промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (396 мг, 140%) в виде зеленой пены, которую использовали без дополнительной очистки, m/z: ES⁺ МН⁺ 601.

Промежуточное соединение 9. 4-[1-(Бензолсульфонил)индол-3-ил]-5-хлор-№[2-метокси-4-(1метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-5-нитрофенил]пиримидин-2-амин.

Смесь 1-(бензолсульфонил)-3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)индола (промежуточное соединение 10, 384 мг, 0,95 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (271 мг, 1,43 ммоль) и 2-метокси-4-(1метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-5-нитроанилина (промежуточное соединение 3, 250 мг, 0,95 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 2-пентаноле (12 мл) под N₂ в течение 24 ч. Затем добавляли дополнительное количество моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,090 г, 0,48 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение дополнительных 6 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в смеси CH₂Cl₂, СН3ОН и EtOAc (10 мл, 3 мл и 3 мл). Этот раствор концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 4-10% CH3OH в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (415 мг, 56%) в виде желтой пены; 1H ЯМР: 2.29 (1.95Н, s), 2.52 (0.7Н, m), 2.73 (2.6Н, s), 3.18 (1.4Н, m), 3.57 (2H, s), 3.96 (3H, s), 5.68 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.11 (1.3H, d), 7.26 (1H, m), 7.44 (1H, m), 7.49 (1.3H, d), 7.64 (2H, t), 7.73 (1H, m), 8.01 (1H, d), 8.07-8.15 (2H, m), 8.19 (1H, d), 8.64 (2H, d), 8.70 (1H, s), 8.97 (1H, s); (спектр представляется демонстрирующим смесь ротамеров, что проистекает в силу ограниченного вращения связей внутри молекулы) m/z: ES⁺ MH⁺ 631.

Промежуточное соединение 10. 1-(Бензолсульфонил)-3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)индол.

трет-Бутоксид натрия (529 мг, 5,50 ммоль) при к.т. под N2 добавляли порциями в течение периода времени 2 мин к смеси 3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-Ш-индола (промежуточное соединение 11, 1,321 г, 5,0 ммоль) и бензолсульфонилхлорида (0,645 мл, 5,00 ммоль) в DMF (30 мл). Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество бензолсульфонилхлорида (0,064 мл, 0,50 ммоль) и трет-бутоксида натрия (0,053 г, 0,055 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение дополнительных 0,25 ч. Реакцию гасили посредством добавления СН3ОН (6 мл) и нейтрализовали путем добавления пеллет твердого CO2 до достижения величины рН, равной 7. Растворитель затем удаляли в вакууме и полученный остаток растворяли в CH₂Cl₂ (100 мл). Этот раствор фильтровали через набивку 20 г диоксида кремния и элюировали раствором разбавленного изогексана (50 мл). Этот раствор концентрировали в вакууме с получением объема 70 мл и затем охлаждали. Полученный кристаллический осадок собирали фильтрованием, промывали смесью изогексан/CH₂Cl₂ (4:1, 50 мл) и сушили посредством аспирации с получением указанного в заголовке соединения (923 мг, 46%) в виде не совсем белого кристаллического твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; 1H ЯМР: 7.39-7.53 (2Н, m), 7.64 (2Н, t), 7.75 (1H, t), 8.04 (1H, d), 8.11-8.17 (2Н, m), 8.28 (1H, d), 8.79 (1H, s), 9.00 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 404.

Промежуточное соединение 11. 3-(2,5-Дихлорпиримидин-4-ил)-Ш-индол.

CH₃MgBr (3,2 М в 2-метилтетрагидрофуране, 3,37 мл, 10,79 ммоль) при 0°C добавляли по каплям в течение 10 мин к раствору индола (1,28 г, 10,79 ммоль) в THF (6 мл). Раствор затем перемешивали при 02°C в течение 0,5 ч. Затем по каплям добавляли 2,4,5-трихлорпиримидин (1 г, 5,40 ммоль), что привело к получению желтого раствора. Ледяную баню удаляли, затем раствор перемешивали при к.т. в течение 1 ч, получая красный раствор. Смесь нагревали до 60°C и затем перемешивали при 60°C в течение 1,5 ч.

- 43 036521

Смесь затем охлаждали до к.т. и по каплям добавляли уксусную кислоту (634 мкл, 11,06 ммоль). Добавляли воду (9,90 мл) и THF (2 мл), затем смесь перемешивали в течение 20 мин при 60°C, получая двухфазный раствор. Слои разделяли и к органическому раствору добавляли гептан (11 мл), что приводило к кристаллизации твердого вещества. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали гептаном (2 мл) и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения (1,015 г, 66%) в виде желтого твердого вещества; ¹H ЯМР: 7.24-7.32 (2Н, m), 7.55-7.58 (1H, m), 8.52-8.55 (1H, m), 8.71-8.73 (2Н, m), 12.24 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 264, 266.

Промежуточное соединение 12. N'-[4-(1H-Индол-3-ил)-5-метилпиримидин-2-ил]-4-метокси-6-(4метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3-диамин.

Смесь 4-(1H-ицдол-3-ил)-N-[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]-5-метилпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 13, 157 мг, 0,33 ммоль), железа (111 мг, 1,99 ммоль) и NH4Cl (12,41 мг, 0,23 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (6 мл) и воде (2 мл) в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме с получением густой суспензии. Затем добавляли CH₂Cl₂ (100 мл) и СН₃ОН (10 мл) и смесь перемешивали в течение 0,25 ч, затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали CH₂Cl₂ (50 мл) и СН₃ОН (5 мл) и объединенные органические растворы сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-5% метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (113 мг, 77%) в виде бледно-желтой сухой пленки; m/z: ES⁺ МН⁺ 444,53.

Промежуточное соединение 13. 4-(1H-Индол-3-ил)-N-[2-метокси-4-(4-метилпиперαзин-1-ил)-5нитрофенил]-5-метилпиримидин-2-амин.

Смесь 2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитроанилина (промежуточное соединение 14, 204 мг, 0,77 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (291 мг, 1,53 ммоль) и 3-(2-хлор-5метилпиримидин-4-ил)-Ш-индола (промежуточное соединение 17, 192 мг, 0,77 ммоль) нагревали при 120°C в 2-пентаноле (15 мл) в течение 24 ч, получая темно-коричневую суспензию. Смесь затем концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в смеси CH2Cl2 и CH3OH (50 мл и 5 мл) и этот раствор концентрировали на диоксиде кремния в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-5% метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (157 мг, 43%) в виде оранжевой смолы; m/z: ES⁺ MH⁺ 474,24.

Промежуточное соединение 14. 2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитроанилин.

трет-Бутил-№[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]карбамат (промежуточное соединение 15, 1,4 г, 3,82 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (20 мл) и затем добавляли TFA (5 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в CH3OH, абсорбировали на колонке SCX, промывали CH3OH и элюировали метанольным аммиаком. Фракции, которые содержали продукт, объединяли и концентрировали. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1,5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (0,6 г, 59%) в виде оранжевого масла, которое кристаллизовалось при стоянии; 1H ЯМР: 2.22 (3H, s), 2.39-2.47 (4Н, m), 2.87-2.97 (4Н, m), 3.88 (3H, s), 4.99 (2Н, s), 6.72 (1H, s), 7.20 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 267,5.

Промежуточное соединение 15. трет-Бутил-№[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]карбамат.

2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитробензойную кислоту (промежуточное соединение 16, 1,5 г, 5,08 ммоль) суспендировали в смеси трет-бутанола (20 мл) и DIPEA (1,318 мл, 7,62 ммоль) и затем добавляли дифенилфосфорилазид (1,642 мл, 7,62 ммоль). Смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в EtOAc, промывали насыщ. NaHCO₃, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (1,45 г, 78%) в виде оранжевого масла которое кристаллизовалось при стоянии; 1H ЯМР: 1.45 (9Н, s), 2.23 (3H, s), 2.41-2.49 (4Н, m), 2.99-3.07 (4Н, m), 3.92 (3H, s), 6.74 (1H, s), 8.24-8.32 (2Н, m); m/z: ES⁺ МН⁺ 367,3.

Промежуточное соединение 16. 2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитробензойная кислота.

1-Метилпиперазин (0,962 мл, 8,67 ммоль) добавляли к суспензии 2-метокси-4,5-динитробензойной кислоты (2,0 г, 8,26 ммоль) в воде (5 мл). Смесь нагревали при 50°C в течение 1,5 ч, затем при 75°C в течение 3 ч. Добавляли дополнительно 0,5 эквивалента 1-метилпиперазина и смесь нагревали в течение ночи. Смесь затем оставляли охлаждаться и выстаиваться. Образовывалось кристаллическое твердое вещество, которое собирали фильтрованием, промывали водой и затем сушили на фильтре с получением указанного в заголовке соединения (1,87 г, 77%) в виде желтого кристаллического твердого вещества; 1H ЯМР: 2.25 (3H, s), 2.45-2.49 (4Н, m), 3.13-3.21 (4Н, m), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 8.32 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 296,5.

Промежуточное соединение 17. 3-(2-Хлор-5-метилпиримuдин-4-ил)-1H-индол.

CH₃MgBr (3,2 М в 2-метилтетрагидрофуране, 3,76 мл, 12,02 ммоль) при 0°C добавляли по каплям в течение 10 мин к раствору индола (1,42 г, 12,02 ммоль) в THF (4,9 мл). Раствор затем перемешивали при 0-2°C в течение 0,5 ч. Затем к раствору по каплям добавляли раствор 2,4-дихлор-5-метилпиримидина (1

- 44 036521 г, 6,01 ммоль) в THF (3 мл). Ледяную баню затем удаляли, затем раствор перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем при 60°C в течение 21 ч. Все еще при 60°C по каплям добавляли уксусную кислоту (708 мкл, 12,32 ммоль), затем воду (10 мл). Полученную двухфазную суспензию перемешивали при 60°C в течение 0,5 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (5 мл) и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения (805 мг, 50%) в виде белого твердого вещества; ¹H ЯМР: 2.49 (3H, s), 7.20-7.28 (2Н, m), 7.52-7.55 (1H, m), 8.20 (1H, d), 8.48 (1H, d), 8.51-8.54 (1H, m), 12.10 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 244.

Промежуточное соединение 18. N-(5-Хлор-4-nирαзоло[1,5-a]nuридин-3-иллиримuдин-2-ил)-4-[(3R)3 -диметиламинопирролидин-1 -ил] -6-метоксибензол-1,3 -диамин.

Смесь 5-хлор-N-{4-[(3R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5-нитро-фенил}-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 19, 145 мг, 0,28 ммоль), железа (95 мг, 1,71 ммоль) и NH4Cl (11,4 мг, 0,21 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (6 мл) и воде (2 мл) в течение 1,5 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в течение 15 мин, используя 10% CH₃OH в CH₂Cl₂ (15 мл), и смесь затем фильтровали. Остатки снова растирали, используя 10% СН₃ОН в CH₂Cl₂ (15 мл), и смесь фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (112 мг, 82%) в виде желтой смолы; ¹H ЯМР: (CDCl₃) 1.83-1.96 (1H, m), 2.08-2.23 (1H, m), 2.30 (6Н, s), 2.82-2.92 (1H, m), 2.99-3.13 (2Н, m), 3.17-3.28 (2Н, m), 3.65 (2Н, s), 3.84 (3H, s), 6.72 (1H, s), 6.96 (1H, td), 7.38 (1H, ddd), 7.52 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.55-8.60 (1H, m), 8.65 (1H, dd), 8.94 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 479,5.

Промежуточное соединение 19. 5-Хлор-N-[4-[(3R)-3-диметилαминоnирролидин-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил] -4-пиразоло [ ^^пиридин-З -илпиримидин-2-амин.

Дигидрохлорид (3R)-N,N-диметилпирролидин-3-амина (90 мг, 0,48 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-№(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 20, 200 мг, 0,48 ммоль) и DIPEA (0,250 мл, 1,45 ммоль) в DMA (3 мл). Эту смесь нагревали при 140°C в условиях микроволнового излучения в течение 0,5 ч. Смесь затем разбавляли СН3ОН и абсорбировали на колонке SCX, промывали СН3ОН и элюировали 1: 1 метанольного аммиака в CH₂Cl₂. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1,5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (149 мг, 61%) в виде оранжевой пены; 1H ЯМР: 1.76-1.89 (1H, m), 2.14-2.25 (7Н, m), 2.69-2.84 (1H, m), 3.12-3.27 (3H, m), 3.41-3.53 (1H, m), 3.89 (3H, s), 6.56 (1H, s), 7.13 (1H, td), 7.26-7.38 (1H, m), 8.06 (1H, s), 8.40-8.43 (2Н, m), 8.73 (1H, s), 8.85 (1H, d), 8.95 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 509,5.

Промежуточное соединение 20. 5-Хлор-№(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-

a] пиридин-3 -илпиримидин-2-амин.

Смесь З-ОД-дихлорпиримидин^-ил^иразолоДД^пиридина (промежуточное соединение 21, 1,4 г, 5,28 ммоль), 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина (промежуточное соединение 23, 1,032 г, 5,55 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (1,105 г, 5,81 ммоль) нагревали при 125°C в 2-пентаноле (40 мл) в течение 18 ч. Смесь затем охлаждали и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали СН₃ОН и диэтиловым эфиром и затем сушили на фильтре с получением указанного в заголовке соединения (1,73 г, 79%) в виде желтого порошка; 1H ЯМР: 3.98 (3H, s), 7.16 (1H, td), 7.33-7.48 (2Н, m), 8.49 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.66 (1H, d), 8.86 (1H, d), 8.90 (1H, s), 8.96 (1H, s).

Промежуточное соединение 21. З-ОД-Дихлорпиримидин^-ил^иразолоДД^пиридин.

K₂CO₃ (20,82 г, 150,65 ммоль) и KOH (16,91 г, 301,31 ммоль) при к.т. добавляли одной порцией к смеси (E)-4-(2-бутоксивинил)-2,5-дихлорпиримидина (промежуточное соединение 22, 74,46 г, 301,31 ммоль) и йодида 1-аминопиридиния (66,9 г, 301,31 ммоль) в DMSO (1,415 л). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч и затем при 90°C в течение 4 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой (5 л) и перемешивали в течение 0,5 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой (5 л). В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-20% EtOAc в CH₂Cl₂ и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (16,2 г, 20%) в виде твердого вещества кремового цвета; 1H ЯМР: 7.29 (1H, td), 7.74 (1H, ddd), 8.58 (1H, dt), 8.82 (1H, s), 8.98 (1H, dt), 9.10 (1H, s). m/z: ES⁺, MH⁺ 264,89.

Промежуточное соединение 22. 4-[(E)-2-Бутоксиэтенил]-2,5-дихлорпиримидин.

Дегазированный 1,4-диоксан (600 мл) под N2 добавляли к ацетату палладия(П) (4,80 г, 21,37 ммоль). Затем добавляли н-бутилвиниловый эфир (275 мл, 2,137 моль), 2,4,5-трихлорпиримидин (200 г, 1,069 моль) и DIPEA (194 мл, 1,122 моль). Смесь нагревали до 80°C в течение 22,5 ч и затем охлаждали до 30°C. Затем добавляли ацетат палладия (2,40 г, 10,68 ммоль), н-бутилвиниловый эфир (138 мл, 1,068 моль) и DIPEA (97 мл, 561 ммоль). Смесь затем нагревали до 80°C в течение 4 ч и затем оставляли охлаждаться до к.т. в течение ночи. Смесь затем добавляли к воде (2 л) и затем добавляли насыщ. рассол (2 л). Фазы разделяли и водный раствор экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (2x1 л). Объединенные органические растворы промывали водой с получением эмульсии, которую не разделяли. Все вместе фильтровали и две фазы затем разделяли. Органический раствор сушили (MgSO₄) и концентриро- 45 036521 вали с получением коричневого масла (240 г). Этот материал делили на две партии и каждую очищали посредством FCC с элюированием 0-100% гептана в CH₂Cl₂ с получением указанного в заголовке соединения (130 г, 49%) в виде желтого масла; 1H ЯМР: 0.89-0.97 (3H, t), 1.33-1.45 (2Н, m), 1.62-1.72 (2Н, m),

4.13 (2Н, t), 6.08 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.64 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 247,41.

Промежуточное соединение 23. 4-Фтор-2-метокси-5-нитроанилин.

4-Фтор-2-метоксианилин (2,4 г, 17,00 ммоль) добавляли порциями к концентрированной H2SO4 (15 мл), которую охлаждали в бане лед/вода, и где в процессе добавления температуру поддерживали ниже 15°C. Смесь перемешивали до тех пор, пока не растворялось все твердое вещество, которое образовалось. Порциями добавляли KNO₃ (0,815 мл, 17,00 ммоль) так, чтобы температура поддерживалась ниже 10°C. Смесь перемешивали в течение ночи и затем вливали в смесь лед/вода. Смесь подщелачивали концентрированным NH4OH. Полученное твердое вещество отфильтровывали и затем растворяли в CH₂Cl₂, промывали водой, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 50-0% гептана в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (2,450 г, 77%) в виде желтого кристаллического твердого вещества; 1H ЯМР: 3.91 (3H, s), 5.21 (2Н, s), 7.03 (1H, d), 7.35 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 187,4.

Промежуточное соединение 24. N-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4-(3диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метоксибензол-1,3-диамин.

Смесь 5-хлор-№[4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4-пиразоло[1,5a]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 25, 265 мг, 0,54 ммоль), железа (179 мг, 3,21 ммоль) и NH₄Cl (20,05 мг, 0,37 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (6 мл) и воде (2 мл) в течение 1 ч. Неочищенный продукт очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак, и соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (235 мг, 94%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; 1H ЯМР: 2.13 (6Н, s), 3.07 (1H, s), 3.50 (2Н, t), 3.66 (3H, s), 4.00 (3H, t), 4.05 (2Н, s), 6.28 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.10 (1H, t), 7.3-7.39 (1H, m), 8.33 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.80 (1H, d), 8.93 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 465,25.

Промежуточное соединение 25. 5-Хлор-№[4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5нитрофенил] -4-пиразоло [ ^^пиридин-З -илпиримидин-2-амин.

DIPEA (0,341 мл, 1,96 ммоль) добавляли к смеси 5-хлор-№(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4(пиразолоЦД^пиридин-З-ил^иримидин^-амина (промежуточное соединение 20, 254 мг, 0,61 ммоль) и дигидрохлорида ^№диметилазетидин-3-амина (промежуточное соединение 26, 106 мг, 0,61 ммоль) в DMA (4 мл) и смесь нагревали до 100°C в течение 0,5 ч. Затем добавляли дополнительное количество ^№диметилазетидин-3-амина (35 мг, 0,19 ммоль) и смесь нагревали при 100°C в течение дополнительных 2 ч и затем оставляли при к.т. в течение ночи. Смесь очищали непосредственно посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак, и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-4% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (310 мг, 102%) в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; 1H ЯМР: 2.14 (6Н, s), 3.08-3.18 (1H, m), 3.76 (2Н, dd), 3.89 (3H, s), 4.02-4.11 (2Н, m), 6.28 (1H, s), 7.12 (1H, td), 7.30-7.39 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.37 (1H, br s), 8.42 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.83 (1H, d), 8.94 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 495,56.

Промежуточное соединение 26. Соль гидрохлорид ^№диметилазетидин-3-амин.

HCl в диэтиловом эфире (200 мл) медленно добавляли к раствору трет-бутил-3диметиламиноазетидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 27, 62 г, 0,31 моль) в диэтиловом эфире (100 мл) и смесь перемешивали в течение 40 мин при к.т. Смесь затем концентрировали в вакууме и полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром с получением указанной в заголовке соли (50 г, 119%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; 1H ЯМР: 2.66 (6Н, s), 4.00-4.05 (2Н, m), 4.24-4.28 (m, 1H), 4.34-4.38 (m, 2H).

Промежуточное соединение 27. трет-Бутил-3-диметиламиноазетидин-1-карбоксилат.

К раствору ^№диметилазетидин-3-амина (промежуточное соединение 28, 100 г, 1,0 моль) и триэтиламина (487 мл, 3,5 моль) в CH₂Cl₂ (500 мл) при 0°C добавляли трет-бутил-(2-метилпропан-2ил)оксикарбонилкарбонат (326 г, 1,5 моль). Смесь затем перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Смесь затем промывали водой (4x500 мл) и органический раствор сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC получали указанное в заголовке соединение (62 г, 31%).

Промежуточное соединение 28. ^№Диметилазетидин-3-амин.

1-Хлорэтилкарбонохлоридат (118 г, 0,83 моль) добавляли к раствору 1-бензгидрил-У№ диметилазетидин-3-амина (промежуточное соединение 29, 200 г, 0,75 моль) в дихлорэтане (1 л) и смесь кипятили с обратным холодильником при 100°C в течение 2 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в CH3OH (1 л) и эту смесь кипятили с обратным холодильником при 90°C в течение 2 ч. Смесь затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

- 46 036521

Промежуточное соединение 29. 1-Бензгидрил-К^диметилазетидин-3-амин.

Водный диметиламин (1 л, 33%) добавляли к раствору (1-бензгидрилазетидин-3ил)метансульфоната (промежуточное соединение 30, 260 г, 0,82 моль) в CH₃CN (1 л) и смесь кипятили с обратным холодильником при 100°C в течение ночи. Смесь затем охлаждали и растворитель удаляли в вакууме. Смесь распределяли между водой (300 мл) и CH₂Cl₂ (300 мл) и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (3x500 мл). Объединенные органические растворы сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC получали указанное в заголовке соединение (200 г, 92%) в виде коричневого твердого вещества.

Промежуточное соединение 30. (1-Бензгидрилазетидин-3-ил)метансульфонат.

Раствор метансульфонилхлорида (115 г, 1,01 моль) в CH₂Cl₂ (500 мл) при 0°C добавляли по каплям к раствору 1-бензгидрилазетидин-3-ола (промежуточное соединение 31, 200 г, 0,84 моль) и триэтиламина (119 г, 1,17 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 л) и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакцию гасили добавлением водного NaHCO₃. Фазы разделяли и водный раствор экстрагировали CH₂Cl₂ (3x500 мл). Объединенные органические растворы сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (260 г, 98%) в виде белого твердого вещества. Промежуточное соединение 31: 1Бензгидрилазетидин-3-ол DIPEA (129 г, 1 моль) при 0°C добавляли к раствору 1-(бензгидриламино)-3хлорпропан-2-ола (промежуточное соединение 32, 276 г, 1 моль) в этаноле (2 л), затем смесь кипятили с обратным холодильником при 90°C в течение ночи. Смесь затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (179 г, 75%) которое могло быть перекристаллизовано из ацетона и петролейного эфира.

Промежуточное соединение 32. 1-(Бензгидриламино)-3-хлорпропан-2-ол.

2-(Хлорметил)оксиран (92 г, 1 моль) при 0°C добавляли по каплям к раствору дифенилметанамина (183 г, 1 моль) в СН3ОН (1 л), затем смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (201 г, 73%), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Промежуточное соединение 33. N⁴-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-N¹-(2диметиламиноэтил)-5-метокси-№ -метилбензол-1,2,4-триамин.

Раствор NH4Cl (45 мг, 0,85 ммоль) в воде (10 мл) добавляли одной порцией к перемешиваемой смеси N-(5-хлор-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-N'-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-N'метил-5-нитробензол-1,4-диамина (промежуточное соединение 34, 600 мг, 1,21 ммоль) и железа (405 мг, 7,24 ммоль) в этаноле (30 мл). Полученную смесь перемешивали при 105°C в течение 3 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и полученный остаток смешивали с DMF (10 мл) и очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 0,35 М метанольный аммиак в CH₂Cl₂, и чистые фракции концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (530 мг, 94%) в виде коричневой смолы; 1H ЯМР: 2.16 (6Н, d), 2.38 (2Н, t), 2.66 (3H, d), 2.92 (2Н, t), 3.66 (3H, s), 4.60 (2Н, s), 6.78 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.27-7.4 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.49 (1H, s), 8.83 (1H, d), 8.95 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 467.

Промежуточное соединение 34. N-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илπиримидин-2-ил)-N'-(2диметиламиноэтил)-2-метокси-Ы'-метил-5-нитробензол-1,4-диамин.

N.N.N'-Триметилэтилендиамин (0,188 мл, 1,45 ммоль) добавляли к смеси 5-хлор-Ы-(4-фтор-2метокси-5 -нитрофенил)-4 -пиразоло [1,5-a] пиридин-3 -илпиримидин-2 -амина (промежуточное соединение 20, 500 мг, 1,21 ммоль) и DIPEA (0,250 мл, 1,45 ммоль) в DMA (5 мл) и смесь нагревали при 140°C в условиях микроволнового излучения в течение 0,5 ч. Смесь затем разбавляли СН3ОН и абсорбировали на колонке SCX. Колонку промывали CH3OH и элюировали смесью 1:1 метанольного аммиака в CH₂Cl₂. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (624 мг, 104%) в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; 1H ЯМР: 2.17 (6Н, d), 2.89 (3H, d), 3.87-3.93 (3H, m), 6.84 (1H, s), 7.14 (1H, td), 7.31-7.38 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.69 (1H, s), 8.85 (1H, d), 8.95 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 497.

Промежуточное соединение 35. 4-[(3ак,6аК)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,2с]пиррол-1 -ил] -N-(5 -хлор-4-пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)-6-метоксибензол- 1,3-диамин.

Смесь №[4-[(3аК,6аК)-5-метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,2-с|пиррол-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил]-5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 36, 155 мг, 0,30 ммоль), железа (100 мг, 1,79 ммоль) и NH₄Cl (11,2 мг, 0,21 ммоль) в этаноле (12 мл) и воде (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали и фильтровали через декалит (тип диатомовой земли) и фильтрат концентрировали в вакууме с получением коричневой смолы. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (105 мг, 72%) в виде смолы; 1H ЯМР: (CDCl₃) 1.76-1.80 (1H, m), 2.03-2.20 (2Н, m), 2.28 (3H, s), 2.48 (1H, dd), 2.59-2.63 (2Н, m), 2.76-2.98 (2Н, m), 3.46 (1H, dt), 3.78 (2Н, s), 3.84 (3H, s), 4.07-4.10 (1H, m), 6.73 (1H, s), 6.94 (1H, td), 7.36 (1H, ddd), 7.51 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.54 (1H, d), 8.65 (1H, d), 8.93 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 491,29.

Промежуточное соединение 36. №{4-[(3ак,6аК)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,2-с]- 47 036521 пиррол-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил}-5-хлор-4-пиразоло-[1,5-а]пиридин-3-ил-пиримидин-2-амин.

(3aR,6aR)-5-Метил-2,3,3a,4,6,6а-гексагидро-1H-пuрроло[3,2-с]пиррол (промежуточное соединение 37, 91 мг, 0,72 ммоль) добавляли к смеси 5-хлор-Ы-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 20, 250 мг, 0,60 ммоль) и DIPEA (0,334 мл, 1,93 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (3 мл) и смесь нагревали при 140°C в условиях микроволнового излучения в течение 0,5 ч. Смесь затем абсорбировали на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали материал, который концентрировали в вакууме и растворяли в СН₃ОН. Полученный раствор абсорбировали на колонке SCX и колонку промывали CH3OH, затем элюировали 7н. метанольным аммиаком. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (155 мг, 49%) в виде оранжевого/красного смолистого твердого вещества; ¹H ЯМР: (CDCl₃) 1.89 (1H, dd), 2.04-2.19 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.30-2.39 (1H, m), 2.40-2.57 (2Н, m), 2.68 (1H, t), 2.98-3.11 (1H, m), 3.23 (1H, t), 3.51-3.63 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.36-4.48 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.90-7.02 (1H, m), 7.31-7.43 (2Н, m), 8.38 (1H, s), 8.48 (1H, dd), 8.53-8.57 (1H, m), 8.82 (1H, s), 8.93 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 521,45.

Промежуточное соединение 37. (3aR,6aR)-5-Метил-2,3,3a,4,6,6а-гексагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиррол.

Палладий-на-углероде (10 г) под N2 добавляли к раствору (3aR,6aR)-5-метил-1-[(1R)-1-фенилэтил]2,3,3a,4,6,6а-гексагидропuрроло[3,2-с]пиррола (промежуточное соединение 38, 20 г, 0,087 моль) в этаноле (500 мл). Полученную смесь гидрировали при 70°C/45 фунт-сила на кв.дюйм в течение 24 ч. Смесь затем фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (10.9 г, 99%) в виде твердого вещества; 1H ЯМР: 1.59-1.66 (1H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.18 (s, 3H), 2.28-2.34 (2Н, m), 2.46-2.47 (1H, m), 2.73 (2Н, d), 3.00 (2Н, m), 3.90 (2Н, m).

Промежуточное соединение 38. (3aR,6aR)-5-Метил-1-[(1R)-1-фенилэтил]-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,2-с]пиррол.

37%-ный водный формальдегид (1,6 л) при к.т. добавляли к раствору (3aR,6aR)-1-[(1R)-1фенилэтил]-3,3a,4,5,6,6а-гексагидро-2H-пирроло[3,2-с]пиррола (промежуточное соединение 39, 108 г, 0,5 моль) в НСООН (800 мл), затем смесь перемешивали при 70-80°C в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали до 0°C и подщелачивали твердым NaOH до рН приблизительно 13. Эту смесь затем экстрагировали CH₂Cl₂ (2x2 л). Объединенные органические растворы концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием градиентом от 2:1 до 1:10 гексаны/EtOAc получали указанное в заголовке соединение (80 г, 70%) в виде красного масла; 1H ЯМР: (CDCl₃) 1.36 (3H, d), 1.65 (1H, m), 1.85 (1H, m), 2.22 (3H, m), 2.32 (3H, s), 2.54 (1H, m), 2.68 (2Н, m), 2.83 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.40 (1H, m), 7.21-7.33 (5Н, m).

Промежуточное соединение 39. (3aR,6aR)-1-[(1R)-1-Фенилэтил]-3,3a,4,5,6,6а-гексагидро-2Hпирроло[3,2-с]пиррол.

Раствор этил(3aR,6aR)-1-[(1R)-1-фенилэтил]-2,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,2-с]-пиррол-5карбоксилата (промежуточное соединение 40, 300 г, 1,04 моль) в концентрированной HCl (4 л, 37%) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь затем охлаждали до 0°C и экстрагировали CH₂Cl₂ (1 лх2). Водный раствор доводили до величины рН, равной 12-13, используя NaOH (твердое вещество). Объединенные органические растворы промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (150 г, 67%) в виде темного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Промежуточное соединение 40. Этил-(3aR,6aR)-1-[(1R)-1-фенилэтил]-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,2-с]пиррол-5-карбоксилат.

Смесь этил-Н-(2-оксоэтил)-Ы-проп-2-енилкарбамата (промежуточное соединение 41, 466 г, 2,7 моль) и 2-{[(^)-1-фенилэтил]амино}уксусной кислоты (промежуточное соединение 43А, 490 г, 2,7 моль) в толуоле (4 л) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием смесью 10:1 бензин-EtOAc получали указанное в заголовке соединение (300 г, 38%) в виде красного масла; 1H ЯМР: (CDCl₃) 1.10-1.40 (8H, m), 1.55 (1H, m), 1.90 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.77 (1H, m), 3.20-3.65 (5H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 7.25-7.38 (5H, m).

Промежуточное соединение 41. Этил-Н-(2-оксоэтил)-Ы-проп-2-енилкарбамат.

Раствор этил-Н-(2,2-диметоксиэтил)-Ы-проп-2-енилкарбамата (промежуточное соединение 42, 1218 г, 2,79 моль) в НСООН (4,2 л) кипятили с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Затем для того, чтобы погасить реакцию, добавляли измельченный лед, смесь экстрагировали CH₂Cl₂ (2 лх3). Объединенные органические растворы промывали насыщ. NaHCO₃ (3 л), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (480 г, 50%) в виде желтого масла; 1H ЯМР: (CDCl₃) 1.15-1.32 (3H, m), 3.89-4.00 (4Н, m), 4.07-4.16 (2Н, m), 5.10 (2Н, m), 5.73 (1H, m), 9.53 (1H, s).

Промежуточное соединение 42. Этил-Н-(2,2-диметоксиэтил)-Ы-проп-2-енилкарбамат.

Измельченный KOH (1417 г, 25,3 моль) добавляли порциями к раствору этил-Ы-(2,2диметоксиэтил)карбамата (промежуточное соединение 43, 1123 г, 6,3 моль) в толуоле (5 л). Затем при

- 48 036521

к.т. добавляли хлорид бензилтриэтиламмония (14,0 г, 0,06 моль) и аллилбромид (532 г, 4,4 моль). Смесь затем перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь затем фильтровали и реакционную смесь промывали рассолом (2 л), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1218 г, 89%) в виде желтого масла; 1H ЯМР: (CDCl₃) 1.23 (3H, s), 3.28 (2Н, s), 3.36 (6Н, s), 3.92 (2Н, d), 4.12 (2Н, s), 4.47 (1H, d), 5.08 (2Н, d), 5.73 (1H, s).

Промежуточное соединение 43. Этил-М-(2,2-диметоксиэтил)карбамат.

Раствор NaOH (578,4 г, 14,46 моль) в H2O (2 л) добавляли к раствору 2,2-диметоксиэтанамина (800 г, 7,6 моль) в толуоле (2 л) и полученную смесь охлаждали до 0°C, используя ледяную баню. Добавляли по каплям этилхлорформиат (825 г, 7,6 моль), поддерживая температуру около 10°C. Смесь затем перемешивали при к.т. в течение ночи. Фазы затем разделяли и водный раствор насыщали твердым NaCl. Этот раствор затем экстрагировали толуолом (1,25 лх3). Объединенные органические растворы сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,123 кг, 83%) в виде бесцветного масла; ¹H ЯМР: (CDCl₃) 1.17 (3H, t), 3.14 (2Н, s), 3.32 (6Н, s), 4.02-4.07 (2Н, m), 4.30 (1H, t).

Промежуточное соединение 43А. 2-{[(ГИ)-1-Фенилэтил]амино}уксусная кислота.

Метил-2-{[(ГИ)-1-фенилэтил]амино}ацетат (промежуточное соединение 44, 587,0 г, 3,0 моль) кипятили с обратным холодильником в водном KOH (3,36 г, 0,06 моль растворяли в 2,5 л воды) в течение ночи. Фазы затем разделяли и водный раствор промывали EtOAc (3х 1 л). Объединенные органические растворы концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (490 г, 90%) в виде белого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.48 (3H, d), 2.89 (1H, d), 3.00 (1H, d), 4.20 (1H, m), 7.37-7.43 (5Н, m).

Промежуточное соединение 44. Метил-2-{[(ГИ)-1-фенилэтил]амино}ацетат.

Метил-2-бромацетат (621 г, 4,1 моль) при к.т. добавляли по каплям к смеси (ГИ)-1-фенилэтанамина (410 г, 3,4 моль) и триэтиламина (377 г, 3,7 моль) в EtOAc (4,5 л). Смесь затем перемешивали при 5060°C в течение ночи, затем охлаждали до к.т. Смесь затем промывали водой (800 мл) и рассолом (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (587 г, 90%) в виде желтого масла; 1H ЯМР: (CDCl₃) 1.29 (3H, d), 3.13-3.24 (2Н, m), 3.60 (3H, s), 3.68-3.71 (1H, m), 7.13-7.26 (5Н, m).

Промежуточное соединение 45. N'-(5-Хлор-4-пирαзоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4метокси-6-(5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Смесь 5-хлор-Ы-[2-метокси-4-(5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-5-нитрофенил]-4-пиразоло[1,5-a]nиридин-3-илпиримидин-2-аминa (промежуточное соединение 46, 95 мг, 0,18 ммоль), железа (61 мг, 1,09 ммоль) и NH₄Cl (7,32 мг, 0,14 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (10,5 мл) и воде (3,5 мл) в течение 2 ч. Смесь охлаждали и фильтровали через диатомовую землю (Celite™). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растворяли в CH₂Cl₂. Этот раствор промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 26% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (30 мг, 34%) в виде коричневой смолы; m/z: ES МН+ 491,5.

Промежуточное соединение 46. 5-Хлор-Ы-[2-метокси-4-(5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-5нитрофенил] -4-пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-2-амин.

Смесь соли дигидрохлорид 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]октана (промежуточное соединение 47, 400 мг) в смеси CH₃OH/вода абсорбировали на колонке SCX. Колонку промывали СН3ОН и элюировали метанольным аммиаком. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали (внимание: продукт является летучим). Смесь 5-хлор-N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-πирaзоло[1,5-a]πиридин-3илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 20, 250 мг, 0,60 ммоль), 5-метил-2,5диазаспиро[3.4]октана (91 мг, 0,72 ммоль) и DIPEA (0,365 мл, 2,11 ммоль) в DMA (3 мл) нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°C в течение 0,5 ч. Смесь затем разбавляли CH3OH и абсорбировали на колонке SCX. Колонку промывали CH3OH и элюировали смесью 1: 1 метанольного аммиака и CH2Cl2. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в CH3OH, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения (267 мг, 85%) в виде красного твердого вещества; 1H ЯМР: 1.63-1.78 (2Н, m), 2-2.12 (2Н, m), 2.41 (3H, s), 2.69 (2Н, t), 3.77 (2Н, d), 3.90 (3H, s), 4.13 (2Н, d), 6.30 (1H, s), 7.14 (1H, td), 7.34 (1H, t), 8.12 (1H, s), 8.41-8.46 (2Н, m), 8.74 (1H, s), 8.86 (1H, d), 8.96 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 521,46.

Промежуточное соединение 47. 5-Метил-2,5-диазаспиро[3.4]октан, соль дигидрохлорид.

М раствор HCl в EtOAc (120 мл) получали посредством добавления ацетилхлорида (34 мл) к раствору этанола (28 мл) и EtOAc (58 мл). Этот раствор затем добавляли к смеси 2-бензил-5-метил-2,5диазаспиро[3.4]октана (промежуточное соединение 48, 48 г, 221,89 ммоль) и Pd(OH)₂ (34 г, 20% на углероде) в 1,5 л СН3ОН. Смесь затем перемешивали при 30°C под давлением Н₂ 55 фунт-сила на кв.дюйм в течение 24 ч. Смесь затем фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанной в заголовке соли (42,7 г, 96%) в виде желтого масла; 1H ЯМР: (d.-i-метанол) 1.98-2.11 (2Н, m), 2.53 (2Н, t), 3.02 (3H, s), 3.38 (2Н, t), 4.17 (2Н, d), 4.68 (2Н, d).

- 49 036521

Промежуточное соединение 48. 2-Бензил-5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]октан.

Параформальдегид (70,91 г, 787 ммоль) и триэтиламин (119,5 г, 1,18 моль) добавляли к смеси дигидрохлорида 2-бензил-2,5-диазаспиро[3.4]октана (промежуточное соединение 49, 65 г, 236,2 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (700 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при 10°C. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (110,8 г, 1,18 моль) и смесь перемешивали в течение 12 ч при 15°C. Смесь затем фильтровали и осадок на фильтре промывали CH₂Cl₂ (3x500 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (500 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (51,1 г, 94%) в виде желтого масла; ¹H ЯМР: (300 МГц, CDCl₃) 1.75 (2Н, m), 2.16 (2Н, m), 2.49 (3H, s), 2.64 (2Н, d), 3.10 (2Н, d), 3.28 (2Н, d), 3.66 (2Н, s), 122-1.62 (5Н, m).

Промежуточное соединение 49. Дигидрохлорид 2-бензил-2,5-диазаспиро[3.4]октана.

М раствор HCl в EtOAc (2 л) добавляли к раствору трет-бутил-2-бензил-2,5-диазаспиро[3.4]октан5-карбоксилата (промежуточное соединение 50, 195 г, 644,8 ммоль) в EtOAc (0,5 л) и смесь перемешивали в течение 12 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали третбутилметиловым эфиром (2 л) с получением указанной в заголовке соли (170 г, 96%) в виде белого твердого вещества; 1H ЯМР: ^-метанол) 2.04-2.11 (2Н, m), 2.41 (2Н, t), 3.39 (2Н, t), 4.33 (2Н, s), 4.81-4.88 (2Н, m), 7.49-7.58 (5Н, m).

Промежуточное соединение 50. трет-Бутил-2-бензил-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилат.

Раствор CBr₄ (369,5 г, 1,115 моль) в 1 л CH₂Cl₂ при 0°C добавляли по каплям к раствору трет-бутил2-[(бензиламино)метил]-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 51, 178,5 г, 555 ммоль) и трифенилфосфина (292 г, 1,115 моль) в CH₂Cl₂ (1,8 л). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в смеси CH₃CN (2 л) и триэтиламина (563,5 г, 5,57 моль) и кипятили с обратным холодильником при 80°C в течение 24 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием смесью 1:1 бензин-EtOAc, получали указанное в заголовке соединение (97,5 г, 58%) в виде желтого масла; 1H ЯМР: (300 МГц, CDCl₃) 1.47-1.72 (11H, m), 2.30 (2Н, m), 3.19 (2Н, d), 3.31-3.47 (2Н, m), 3.824.12 (4Н, m), 7.22-7.28 (5Н, m).

Промежуточное соединение 51. 2-[(Бензиламино)метил]-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат.

Боран-диметилсульфид (170 мл, 1,7 моль) добавляли к раствору трет-бутил-2-бензил-3-оксо-2,5диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (промежуточное соединение 52, 179 г, 567 ммоль) в 1,8 л THF и смесь кипятили с обратным холодильником при 80°C в течение 12 ч. Реакцию затем гасили добавлением CH₃OH (1 л) и воды (1,5 л). Фазы затем разделяли и водный раствор экстрагировали EtOAc (3x1 л), затем объединенные органические растворы промывали рассолом (3x1 л), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (119 г, 66%) в виде желтого масла; 1H ЯМР: (CDCl₃) 1.47 (10H, m), 1.55-1.78 (3H, m), 2.06 (1H, m), 2.57 (2Н, d), 3.17 (1H, m), 3.35 (2Н, m), 3.37 (1H, m), 3.75-3.87 (3H, m), 7.23-7.40 (5Н, m).

Промежуточное соединение 52. трет-Бутил-2-бензил-3-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилат.

н-Бутиллитий (268,7 мл, 0,672 ммоль, 2,5 М в гексане) при -70°C под N2 добавляли к раствору диизопропиламина (70 г, 691,7 ммоль) в сухом THF (1,5 л), затем смесь перемешивали в течение 1 ч при 70°C. Затем по каплям при -70°C добавляли раствор 1-трет-бутил-2-метил-пирролидин-1,2дикарбоксилата (промежуточное соединение 53, 140 г, 610 ммоль) в безводном THF (360 мл). После перемешивания при -70°C в течение 1 ч по каплям при -70°C добавляли раствор 2-(бензиламино)ацетонитрила (промежуточное соединение 54, 45,9 г, 305,7 ммоль) в безводном THF (360 мл) в течение периода времени 1 ч. Затем полученную смесь нагревали до к.т., затем перемешивали в течение 12 ч. Затем добавляли насыщ. NH₄Cl (1,5 л) и полученные фазы разделяли. Водный раствор экстрагировали EtOAc (3x1 л). Объединенные органические растворы промывали рассолом (3x1 л), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, с элюированием смесью 2:1 петролейный эфир/EtOAc, получали указанное в заголовке соединение (75,5 г, 76%) в виде желтого масла; 1H ЯМР: (CDCl₃) 1.44 (9Н, m), 1.77 (1H, m), 1.93 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.37 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.40-3.67 (3H, m), 3.95 (1H, m), 4.25-4.89 (1H, m), 7.21-7.36 (5Н, m).

Промежуточное соединение 53. 1-трет-Бутил-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат.

K₂CO₃ (1,1 кг, 8,0 моль) и CH₃I (659 г, 4,65 моль) при к.т. добавляли к раствору 1-[(2-метилпропан2-ил)оксикарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (500 г, 2,32 моль) в DMF (2,5 л) и смесь перемешивали в течение 12 ч, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc (2 л) и промывали водой (2x1 л), рассолом (1 л), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (417,8 г, 96%) в виде желтого масла; 1H ЯМР: (CDCl₃) 1.37 (9Н, m), 1.72-1.84 (3H, m), 2.15 (1H, m), 3.26-3.51 (2Н, m), 3.65 (3H, s), 4.17 (1H, m).

Промежуточное соединение 54. 2-(Бензиламино)ацетонитрил.

Раствор ClCH₂CN (316 г, 4,19 моль) в EtOAc (200 мл) добавляли по каплям к бензиламину (900 г, 8,40 моль) при интенсивном перемешивании смеси. Смесь осторожно нагревали до 45°C в течение 0,5 ч

- 50 036521 и белый осадок удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (606 г, 99%) в виде желтого масла; 1H ЯМР: (CDCl₃) 3.56 (2Н, s), 3.94 (2Н, s),

7.28-7.40 (5Н, m).

Промежуточное соединение 55. N'-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4метокси-6-( 1 -метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)бензол-1,3-диамин.

Смесь 5 -хлор-Н-[2-метокси-4-(1 -метил-3.6 -дигидро -2Н-пиридин-4 -ил)-5 -нитро фенил]-4 -пиразо ло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 56, 470 мг, 0,96 ммоль), железа (320 мг, 5,73 ммоль) и NH₄Cl (35,8 мг, 0,67 ммоль) в этаноле (19 мл) и воде (6,33 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем смесь охлаждали и концентрировали в вакууме с получением густой суспензии, которую растирали с 10% CH3OH в CH₂Cl₂ (50 мл) в течение 15 мин. Смесь затем фильтровали и к фильтрату добавляли небольшое количество насыщ. NaHCO₃. Полученные фазы разделяли и водный раствор экстрагировали 10% СН3ОН в CH₂Cl₂ (50 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2,5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (387 мг, 88%) в виде желтой пены; 1H ЯМР: 2.31 (3H, s), 2.38-2.44 (2Н, m), 2.61 (2Н, t), 3.02 (2Н, dd), 3.68 (3H, s), 4.33 (2Н, d), 5.72-5.76 (1H, m), 6.66 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.14 (1H, td), 7.35-7.43 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.84 (1H, d), 8.96 (1H, s); m/z: ES⁺ МН⁺462,5.

Промежуточное соединение 56. 5-Хлор-N-[2-метокси-4-(1-метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-5нитрофенил] -4-пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-2-амин.

Смесь 3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридина (промежуточное соединение 21, 575 мг, 1,86 ммоль) и 2-метокси-4-(1-метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-5-нитроанилина (промежуточное соединение 3, 490 мг, 1,86 ммоль) перемешивали в THF (30 мл) и охлаждали в бане лед/вода. Затем добавляли по каплям бис-(триметилсилил)амид лития (4,10 мл, 4,10 ммоль, 1 M в THF) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли CH3OH и смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный материал суспендировали в СН3ОН и смесь фильтровали. Собранное твердое вещество промывали CH3OH и диэтиловым эфиром и сушили на фильтре с получением указанного в заголовке соединения (660 мг, 72%) в виде желтого порошка; 1H ЯМР: 2.29 (3H, s), 2.30-2.38 (2Н, m), 2.58 (2Н, t), 2.97 (2Н, dd), 3.96 (3H, s), 5.60-5.68 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.16 (1H, td), 7.36-7.45 (1H, m), 8.49-8.56 (3H, m), 8.87 (1H, d), 8.90 (1H, s), 8.97 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 492,4.

Промежуточное соединение 57. 2-(4-{2-Амино-4-[(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3илпиримидин-2-ил)амино]-5-метоксифенил}пиперазин-1-ил)-Х№диметилацетамид.

Смесь 2-(4-{4-[(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-5-метокси-2нитрофенил}пиперазин-1-ил)-Х№диметилацетамида (промежуточное соединение 58, 0,234 г, 0,41 ммоль), железа (0,139 г, 2,48 ммоль) и NH4C1 (0,015 г, 0,29 ммоль) в этаноле (10 мл) и воде (3,33 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь затем оставляли охлаждаться до к.т., фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и с элюированием 1 М метанольным аммиаком получали после концентрирования соответствующих фракций коричневую смолу. В результате дальнейшей очистки посредством FCC с элюированием 0-5% CH3OH в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (0,19 г, 86%) в виде желтой пены; 1H ЯМР: (CDC13) 2.72 (4Н, s), 2.93-3.01 (7Н, m), 3.13 (3H, s), 3.27 (2Н, s), 3.65-3.83 (2Н, m), 3.84 (3H, s), 6.71 (1H, s), 6.96 (1H, td), 7.38 (1H, ddd), 7.55 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.57 (1H, dt), 8.61-8.68 (1H, m), 8.94 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 536,53.

Промежуточное соединение 58. 2-(4-{4-[(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2ил)амино]-5-метокси-2-нитрофенил}пиперазин-1-ил)-Х№диметилацетамид.

DIPEA (0,105 мл, 0,60 ммоль) добавляли к смеси 5-хлор-№(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 20, 207 мг, 0,5 ммоль) и Х№диметил-2-пиперазин-1-илацетамида (86 мг, 0,50 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (2,5 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°C в течение 1 ч, затем охлаждали до к.т. Смесь очищали непосредственно посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и с элюированием 7 М метанольным аммиаком с получением после концентрирования соответствующих фракций неочищенного продукта. Затем в результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% CH3OH в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (234 мг, 83%) в виде оранжевой пены; 1H ЯМР: (CDC13) 2.71-2.78 (4Н, m), 2.97 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.11-3.18 (4Н, m), 3.26 (2Н, s), 3.99 (3H, s), 6.66 (1H, s), 6.97 (1H, td), 7.35-7.42 (1H, m), 7.52 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8.92 (1Н, s), 9.02 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 566,52.

Промежуточное соединение 59. ^)-трет-Бутил-№[1-(4-{2-амино-4-[(5-хлор-4-пиразоло[1,5а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-5-метоксифенил}пиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил]карбамат.

Смесь ^)-трет-бутил-№[1-(4-{4-[(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-5метокси-2-нитрофенил}пиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил]карбамата (промежуточное соединение 60, 100 мг, 0,15 ммоль), железа (51,4 мг, 0,92 ммоль) и NH4Cl (5,74 мг, 0,11 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (3 мл) и воде (1 мл) в течение 1 ч. В результате очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и с элюированием 7 М метанольным аммиаком

- 51 036521 получали материал, который дополнительно очищали посредством FCC с элюированием 0-5% CH3OH в

CH2C12 с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 68%) в виде желтого твердого вещества;

m/z: ES⁺ MH⁺ 622,58.

Промежуточное соединение 60. (S)-трет-Бутил-N-[1-(4-{4-[(5-хлор-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3илил-пиримидин-2-ил)амино]-5-метокси-2-нитрофенил}-пиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил]карбамат.

DIPEA (0,105 мл, 0,60 ммоль) добавляли к смеси 5-хлор-№(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 20, 207 мг, 0,5 ммоль) и (Ъ)-трет-бутил 1-оксо-1-(пиперазин-1-ил)пропан-2-илкарбамата (129 мг, 0,50 ммоль) в 2,2,2трифторэтаноле (2,5 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°C в течение 1 ч, затем охлаждали до к.т. Смесь очищали непосредственно посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и с элюированием 7 М метанольным аммиаком с получением неочищенного материала. Затем в результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% СН3ОН в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (110 мг, 34%) в виде твердого вещества/смолы; m/z: ES⁺ MH⁺ 552,59.

Промежуточное соединение 61. N-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4-[(3S)3-диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метоксибензол-1,3-диамин.

Смесь 5-хлор-N-[4-[(3S)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил]-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 62, 295 мг, 0,58 ммоль), железа (194 мг, 3,48 ммоль) и NH₄Cl (23 мг, 0,43 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (12 мл) и воде (4 мл) в течение 1,5 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в 10%-ном CH3OH в CH2Cl2 (25 мл) в течение 15 мин и затем фильтровали. Остатки растирали снова с 10%-ным CH₃OH в CH₂Cl₂ (25 мл) и фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (260 мг, 94%) в виде желтой смолы; 1H ЯМР: 1.73-1.86 (1H, m), 2.01-2.12 (1H, m), 2.20 (6Н, s), 2.81-2.91 (1H, m), 2.92-3.05 (2Н, m), 3.16 (1H, dd), 3.2-3.27 (1H, m), 3.67 (3H, s), 4.25 (2Н, d), 6.71 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.12 (1H, td), 7.3-7.37 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.38-8.46 (2Н, m), 8.82 (1H, dt), 8.94 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 479,5.

Промежуточное соединение 62. 5-Хлор-N-{4-[(3S)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил}-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амин.

(3S)-N,N-Диметилпирролидин-3-амин (0,092 мл, 0,72 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-№(4фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 20, 250 мг, 0,60 ммоль) и DIPEA (0,125 мл, 0,72 ммоль) в DMA (3 мл) и смесь нагревали при 140°C в условиях микроволнового излучения в течение 0,5 ч. Смесь затем разбавляли CH3OH и абсорбировали на колонке SCX. Колонку промывали CH3OH и затем элюировали смесью 1:1 7 М метанольного аммиака и CH2Cl2. Соответствующие фракции концентрировали и в результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 2% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (300 мг, 98%) в виде оранжевой пены; 1H ЯМР: 1.75-1.95 (1H, m), 2.09-2.30 (7Н, m), 2.722.87 (1H, m), 3.11-3.27 (3H, m), 3.42-3.56 (1H, m), 3.90 (3H, s), 6.57 (1H, s), 7.13 (1H, t), 7.26-7.41 (1H, m), 8.09 (1H, s), 8.28-8.50 (2Н, m), 8.67 (1H, s), 8.84 (1H, d), 8.95 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 509,5.

Промежуточное соединение 63. №-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3-диамин.

Смесь 5-хлор-№[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 64, 775 мг, 1,57 ммоль), железа (525 мг, 9,40 ммоль) и NH4Cl (62,8 мг, 1,17 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (21 мл) и воде (7 мл) в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали и фильтровали через диатомовую землю (Celite™). Фильтрат концентрировали в вакууме и затем растворяли в CH2C12. Этот раствор промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2-6% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (480 мг, 66%) в виде коричневой смолы; 1Н ЯМР: 2.26 (3H, s), 2.52 (4H+DMSO, m), 2.89 (4Н, t), 3.68 (3H, s), 4.35 (2Н, d), 6.73 (1H, s), 6.99 (1H, d), 7.13 (1H, td), 7.28-7.39 (1H, m), 8.38 (1H, d), 8.39-8.46 (2Н, m), 8.82 (1H, d), 8.95 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺465,5.

Промежуточное соединение 64. 5-Хлор-№[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]-4пиразоло [1,5-a] пиридин-3 -илпиримидин-2-амин.

1-Метилпиперазин (0,267 мл, 2,41 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-№(4-фтор-2-метокси-5нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 20, 500 мг, 1,21 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (6 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°C в течение 1 ч. Смесь затем загружали на клонку SCX и колонку промывали CH3OH. Колонку затем элюировали 2 М метанольным аммиаком и соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-10% СН3ОН в CH2C12 получали указанное в заголовке соединение (596 мг, 100%) в виде оранжевой пены; 1H ЯМР: (CDCI3) 2.37 (3H, s), 2.57-2.68 (4Н, m), 3.08-3.14 (4Н, m), 4.00 (3H, s), 6.64 (1H, s), 6.98 (1H, t), 7.34-7.43 (1H, m), 7.53 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.53-8.6 (1H, m), 8.93 (1H, s), 9.04 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 495.

- 52 036521

Промежуточное соединение 65. 2-{[5-Амино-2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-4пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-5-карбонитрил.

Смесь N'-(5-хлор-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4-метокси-6-(4-метилпиперазин1-ил)бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 63, 157 мг, 0,34 ммоль), цинка (2,209 мг, 0,03 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (30,9 мг, 0,03 ммоль), дициклогексил(2',4',6'триизопропилбифенил-2-ил)фосфина (XPhos, 32,2 мг, 0,07 ммоль) и дицианоцинка (23,8 мг, 0,20 ммоль) помещали в реакционную пробирку под N2 и затем добавляли дегазированный DMA (0,9 мл). Полученную суспензию перемешивали до 95°C в течение 1,5 ч. Смесь затем разбавляли EtOAc и промывали пять раз водой, затем рассолом. Раствор затем сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром. Твердое вещество затем растворяли в смеси CH₂Cl₂ и СН₃ОН и раствор оставляли проходить через картридж stratospheres SPE PL-Thiol MP SPE (доступен от Polymer Laboratories) под действием силы тяжести. Полученный раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (87 мг, 57%) в виде желтого твердого вещества; ¹Н ЯМР: (100°C) 2.28 (3H, s), 2.49-2.58 (4Н, m), 2.90-2.98 (4Н, m), 3.70 (3H, s), 4.28 (2Н, br s), 6.77 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.14 (1H, t), 7.37 (1H, t), 8.37 (1H, d), 8.55 (1H, s), 8.78 (1H, d), 8.85 (1H, s), 8.92 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 456,4.

Промежуточное соединение 66. №-[4-(Ш-Индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-метокси-6-(4метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3-диамин.

Раствор NH4Cl (0,021 г, 0,38 ммоль) в воде (3 мл) добавляли одной порцией к перемешиваемой суспензии 4-(Ш-индол-3-ил)-№-[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 67, 0,235 г, 0,51 ммоль) и железа (0,171 г, 3,07 ммоль) в этаноле (9 мл) и смесь перемешивали при 105°C в течение 18 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в DMF (20 мл). В результате очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX с элюированием 0,35 М метанольного аммиака в CH₂Cl₂ и концентрированием соответствующих фракций получали указанное в заголовке соединение (0,206 г, 94%) в виде желтого твердого вещества; m/z: ES⁺ MH⁺ 430,51.

Промежуточное соединение 67. 4-(Ш-Индол-3-ил)-№-[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5нитрофенил]пиримидин-2-амин.

Смесь 1-метилпиперазина (148 мг, 1,48 ммоль), №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(Ш-индол-3ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 68, 224 мг, 0,59 ммоль) и трифторэтанола (5 мл) герметично закрывали в пробирке для микроволновой обработки и нагревали в условиях микроволнового излучения до 120°C в течение 1 ч и затем охлаждали до к.т. Смесь затем концентрировали в вакууме. В результате растирания полученной коричневой смолы с этанолом и затем диэтиловым эфиром получали твердое вещество, которое собирали фильтрованием и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (89 мг, 33%) в виде бледно-коричневого твердого вещества; 1H ЯМР: 3.02-3.13 (4Н, m), 4.00 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.08 (1H, t), 7.18 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.45 (1H, d), 8.08 (1H, s), 8.33 (2Н, dd), 8.82 (1H, d), 11.81 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 460,5.

Промежуточное соединение 68. №(4-Фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин2-амин

Гидрат п-толуолсульфоновой кислоты (225 мг, 1,18 ммоль) добавляли одной порцией к смеси 4фтор-2-метокси-5-нитроанилина (промежуточное соединение 23, 200 мг, 1,07 ммоль) и 3-(2хлорпиримидин-4-ил)-Ш-индола (247 мг, 1,07 ммоль) в 2-пентаноле (10 мл). Полученную смесь затем перемешивали при 120°C в течение 18 ч. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали 2пентанолом (5 мл) и сушили в вакууме с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество растирали с CH3CN с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (224 мг, 55%) в виде желтого твердого вещества; m/z: ES⁺ MH⁺ 380,21.

Промежуточное соединение 69. 4-Метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-№-(4-пиразоло[1,5a]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Раствор гексафторфосфата [(Z)-3-(диметиламино)-3-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил-проп-2енилиден]диметиламмония (промежуточное соединение 70, 116 мг, 0,3 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (2 мл) при к.т. под N₂ добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 1-(5-амино-2-метокси-4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил)гуанидина (промежуточное соединение 72, 84 мг, 0,30 ммоль) и 1,1,3,3тетраметилгуанидина (0,056 мл, 0,45 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (2 мл). Полученный раствор герметично закрывали в пробирке для микроволновой обработки и нагревали до 120°C в течение 0,25 ч, затем охла- 53 036521 ждали до к.т. Затем добавляли дополнительное количество 1,1,3,3-тетраметилгуанидина (0,056 мл, 0,45 ммоль) и смесь перемешивали при 120°C в течение 0,25 ч, затем при 140°C в течение 0,25 ч. Смесь охлаждали, разбавляли EtOAc (10 мл) и промывали водой (2x5 мл). Водный раствор экстрагировали EtOAc (5 мл) и органический раствор промывали водой (2x3 мл). Объединенные органические растворы сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1,5-5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (69 мг, 53%) в виде желтой пены; ¹H ЯМР: 2.25 (3H, d), 2.51 (4Н, m), 2.87 (4Н, t), 3.73 (3H, s), 4.37 (2Н, s), 6.72 (1H, s), 7.07 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.33 (1H, s), 7.40 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.31 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.76 (1H, s), 8.79 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 431.

Промежуточное соединение 70. Гексафторфосфат [(2)-3-(диметиламино)-3-пиразоло[1,5a]пиридин-3-ил-проп-2-енилиден]диметилαммонuя.

Диметиламин (24,0 мл, 48,0 ммоль, 2M в THF) при к.т. под N2 добавляли одной порцией к суспензии гексафторфосфата (Z)-N-(3-хлор-3-(пиразоло[Щ^пиридин-З-ил)аллилиден)-Ы-метилметанаминия (промежуточное соединение 71, 6,07 г, 16 ммоль) в СН3ОН (40 мл). Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 0,25 ч, затем хранили в холодильнике в течение ночи. Кристаллы получали и собирали, промывали CH3OH при -50°C и THF, затем сушили посредством аспирации под током N2. Собирали две партии кристаллов с получением указанного в заголовке соединения (5,29 г, 85%) в виде бежевого кристаллического твердого вещества; m/z: ES⁺ М⁺ 244.

Промежуточное соединение 71. Гексафторфосфат ^-ЫДЗ-хлор-ЗДпиразолоЦД^пиридин-Зил)аллилиден)-Ы-метилметанаминия.

POCl₃ (0,951 мл, 10,20 ммоль) при 20°C под N2 добавляли к раствору (Е)-3-(диметиламино)-1(пиразолоЦД^пиридин-З-ил^опЧ-енЧ-она (2,153 г, 10 ммоль) в CH₂Cl₂ (15 мл) (используя охлаждение лед/вода) в течение периода времени 3 мин. Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 0,5 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в минимальном количестве CH3OH (100 мл). Этот раствор добавляли в течение периода времени 2 мин к раствору гексафторфосфата(У) натрия (3,36 г, 20,00 ммоль) в CH3OH (40 мл). Спустя 5 мин осадок собирали фильтрованием, хорошо промывали CH3OH, охлажденным до -50°C, и сушили посредством аспирации под током N2 с получением указанного в заголовке соединения (3,40 г, 90%) в виде желтого порошка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; ¹H ЯМР: 3.63 (6Н, d), 7.36 (2Н, m), 7.71-7.90 (1H, m), 8.45 (1H, d), 8.81 (1H, d), 9.05 (2Н, d); m/z: ES⁺ M⁺ 234.

Промежуточное соединение 72. 1-[5-Амино-2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]гуанидин.

Смесь 1-[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]гуанидина (промежуточное соединение 73, 1,47 г, 4,58 ммоль) и 10% Pd на углероде (0,146 г, 0,14 ммоль) в этаноле (30 мл) перемешивали в атмосфере H₂ при к.т. в течение 18 ч. Смесь фильтровали через диатомовую землю (Celite™) и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток вместе с 10% Pd на углероде (0,146 г, 0,14 ммоль) в CH₃OH (60 мл) перемешивали в атмосфере Н₂ при к.т. в течение 2 ч. Смесь затем фильтровали через диатомовую землю (Celite™) и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,253 г, 94%) в виде коричневой пены; ¹H ЯМР: 2.24 (3H, s), 2.51 (4Н, m), 2.86 (4Н, m), 3.72 (3H, s), 4.47 (2Н, s), 6.54 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.30 (3H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 279.

Промежуточное соединение 73. 1-[2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]гуанидин.

Метансульфоновую кислоту (0,508 мл, 7,83 ммоль) при к.т добавляли к суспензии 2-метокси-4-(4метилпиперазин-1-ил)-5-нитроанилина (промежуточное соединение 14, 1,39 г, 5,22 ммоль) в бутан-1-оле (10 мл) и воде (0,5 мл). Полученную суспензию нагревали до 90°C и при этой температуре по каплям в течение периода времени 1 мин добавляли раствор цианамида (0,439 г, 10,44 ммоль) в воде (0,22 мл). Смесь нагревали при 90°C в течение 0,5 ч, затем по каплям добавляли метансульфоновую кислоту (0,339 мл, 5,22 ммоль). С 10-минутными интервалами последовательно добавляли дополнительное количество цианамида (0,219 г, 5,22 ммоль), дополнительное количество метансульфоновой кислоты (0,339 мл, 5,22 ммоль), и дополнительное количество цианамида (0,329 г, 7,83 ммоль) и дополнительное количество метансульфоновой кислоты (0,339 мл, 5,22 ммоль). Смесь оставляли охлаждаться и разбавляли 2метилтетрагидрофураном (75 мл) и диэтиловым эфиром (75 мл). Этот раствор затем подщелачивали с помощью 5 М NaOH до величины рН приблизительно 3. Полученные фазы разделяли и водный раствор экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (3x50 мл). Объединенные органические растворы промывали насыщ. рассолом и сушили (MgSO4). Продукт выпадал в осадок на осушающем агенте, поэтому после фильтрования MgSO₄ промывали горячей смесью CH₂Cl₂/CH₃OH 5:1 (5x100 мл) и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в горячем 2-пропаноле (80 мл), фильтровали горячим и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в CH2Cl2 (50 мл), фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,49 г, 89%) в виде оранжевой пены. Продукт из 2-пропанольного фильтрата мог получаться только в аморфной форме, поэтому 38 мг образца конечного продукта кристаллизовали из этанола (приблизительно 100 мкл) и собирали фильтрованием, промывали этанолом и диэтиловым эфиром при -70°C и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 28%) в виде желтого порошка; ¹H ЯМР: 2.25 (3H, s),

- 54 036521

2.44-2.49 (4Н, m), 2.99-3.16 (4Н, m), 3.91 (3H, s), 6.73 (1H, s), 7.38 (3H, s), 7.67 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 309.

Промежуточное соединение 74. И-[5-Х.тор-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил|-4-метокси-6-(4метилпиперазин-1 -ил)бензол-1,3 -диамин.

Смесь 5-хлор-4-(1Н-индол-3-ил)-Н-[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-ни1рофенил]пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 75, 350 мг, 0,71 ммоль), железа (237 мг, 4,25 ммоль) и NH4C1 (26,5 мг, 0,50 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (24 мл) и воде (8 мл) в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме с получением густой суспензии. Добавляли CH₂Cl₂ (100 мл) и СН₃ОН (10 мл) и смесь перемешивали в течение 0,25 ч и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали дополнительным количеством CH₂Cl₂ и СН3ОН и объединенную органическую фазу сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 15% метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (288 мг, 88%) в виде желтого сухой пленки; 41 ЯМР: 2.26 (3H, s), 2.47-2.56 (4Н, m), 2.88 (4Н, t), 3.70 (3H, s), 4.29 (2Н, d), 6.72 (1H, s), 7.04 (1H, t), 7.14 (1H, s), 7.15-7.22 (1H, m), 7.46 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.35 (2Н, d), 8.48 (1H, d), 11.81 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 464,49.

Промежуточное соединение 75. 5-Хлор-4-(1H-индол-3-ил)-N-[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1ил)-5-нитрофенил|пиримидин-2-амин.

1-Метилпиперазин (492 мкл, 4,44 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-№(4-фтор-2-метокси-5нитрофенил)-4-(1H-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 76, 612 мг, 1,48 ммоль). Смесь нагревали при 120°C в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ (25 мл) и промывали водой (2x25 мл) и насыщ. рассолом (25 мл), затем сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-10% CH₃OH в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение в виде оранжевой смолы. Эту смолу растворяли в этаноле (25 мл) и в осадок выпадало твердое вещество. Это твердое вещество собирали фильтрованием и промывали этанолом и диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (365 мг, 50%) в виде желтого/оранжевого твердого вещества; ¹H ЯМР: 2.26 (3H, s), 2.47-2.55 (4Н, m), 3.07-3.13 (4Н, m), 3.93 (3H, s), 6.85 (1H, s), 6.99 (1H, t), 7.16-7.22 (1H, m), 7.48 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.42 (1H, d), 8.51 (1H, s), 8.54 (1H, s), 11.88 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 494,46.

Промежуточное соединение 76. 5-Хлор-N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1H-индол-3ил)пиримидин-2-амин.

Смесь 3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1H-индола (промежуточное соединение 11, 391 мг, 1,48 ммоль), 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина (промежуточное соединение 23, 289 мг, 1,55 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (310 мг, 1,63 ммоль) в 2-пентаноле (25 мл) нагревали при 125°C в течение 18 ч. Смесь охлаждали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; m/z: ES⁺ МН⁺ 414,12.

Промежуточное соединение 77. 4-Метокси-№-[5-метил-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-6(4-метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3-диамин.

Смесь №[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]-5-метил-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 78, 408 мг, 0,84 ммоль), железа (280 мг, 5,02 ммоль) и NH₄Cl (31,3 мг, 0,59 ммоль) в этаноле (24 мл) и воде (8,00 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали и концентрировали в вакууме с получением густой суспензии. Добавляли CH₂Cl₂ (100 мл) и CH₃OH (10 мл) и смесь перемешивали в течение 0,25 ч и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали дополнительным количеством CH₂Cl₂ и CH₃OH и объединенную органическую фазу сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-7% метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (163 мг, 43%) в виде желтой смолы, которая кристаллизовалась при стоянии; ¹H ЯМР: (CDCl₃) 2.36 (6Н, s), 2.53 (3H, dd), 2.94 (4Н, t), 3.69-3.79 (2Н, m), 3.83 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.69 (1H, s), 7.24-7.27 (1H, m), 7.29 (1H, dd), 7.33 (1H, dd), 7.36-7.40 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.58 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.26 (1H, s), 8.56 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 458,37.

Промежуточное соединение 78. №[2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]-5-метил4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин.

1-Метилпиперазин (0,453 мл, 4,08 ммоль) добавляли к суспензии №(4-фтор-2-метокси-5нитрофенил)-5-метил-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 79, 554 мг, 1,36 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (10 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 120°C в течение 1 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и остаток растворяли в CH₂Cl₂ (50 мл). Этот раствор промывали водой (2x50 мл) и насыщ. рассолом (50 мл), затем сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-10% CH₃OH в CH₂Cl₂ получали оранжевую смолу. Эту смолу растворяли в этаноле (25 мл) и в осадок выпадало твердое вещество. Это твердое вещество собирали фильтрованием и промывали этанолом с получением указанного в заголовке соединения (413 мг, 62%) в виде желтого/оранжевого твердого вещества; ¹H ЯМР: 2.25 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.45-2.54 (4Н, m), 3.03-3.10 (4Н, m), 3.91 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.06 (1H, dd), 7.227.28 (1H, m), 7.51 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.26-8.30 (1H, m), 8.38 (1H, d), 8.69 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 488,29.

- 55 036521

Промежуточное соединение 79. №(4-Фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-5-метил-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-амин.

Смесь 3-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-индола (промежуточное соединение 80, 350 мг, 1,36 ммоль), 4-фтор-2-метокси-5-ни1роанилина (промежуточное соединение 23, 265 мг, 1,43 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (284 мг, 1,49 ммоль) в 2-пентаноле (25 мл) нагревали при 125°C в течение 24 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученную смолу использовали без дальнейшей очистки; m/z: ES⁺ MH⁺ 240,13.

Промежуточное соединение 80. 3-(2-Хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-Ш-индол.

NaH (0,862 г, 21,54 ммоль, 30%-ная дисперсия в минеральном масле) при 0°C под N2 добавляли к 3(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-Ш-индолу (промежуточное соединение 17, 5,0 г, 20,5 ммоль) в THF (200 мл). Полученный раствор перемешивали при 0°C в течение 0,25 ч. Затем добавляли CH₃I (1,347 мл, 21,54 ммоль), смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Смесь снова охлаждали в ледяной бане и добавляли дополнительное количество NaH (0,862 г, 21,54 ммоль, 30%-ная дисперсия в минеральном масле). Полученную суспензию перемешивали при 0°C в течение 10 мин. Затем добавляли CH₃I (1,347 мл, 21,54 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительного 1 ч. Смесь затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл). Органический раствор промывали водой (75 мл) и на границе раздела растворителей образовывалось твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой и EtOAc и затем сушили, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Фазы разделяли и органический раствор дополнительно промывали водой, в результате чего образовалось еще некоторое количество твердого вещества, которое также собирали фильтрованием, промывали водой и EtOAc и сушили с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (всего: 3,82 г, 72%). Органический раствор затем промывали насыщ. рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,883 г, 17%) в виде бежевого твердого вещества; (всего: 4,71 г, 89%); 1H ЯМР: 2.48 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.24-7.36 (2Н, m), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.57 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 258,12.

Промежуточное соединение 81. ^-(2-Диметиламиноэтил)-5-метокси-Н1-метил-Н⁴-[5-метил-4-(1метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,2,4-триамин.

Смесь №-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-Ы'-метил-Н-[5-метил-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин2-ил]-5-нитробензол-1,4-диамина (промежуточное соединение 82, 202 мг, 0,41 ммоль), железа (138 мг, 2,48 ммоль) и NH₄Cl (15,45 мг, 0,29 ммоль) в этаноле (16 мл) и воде (5,33 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме с получением густой суспензии. Затем добавляли CH₂Cl₂ (100 мл) и CH₃OH (10 мл) и смесь перемешивали в течение 0,25 ч и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали дополнительным количеством CH₂Cl₂ и CH₃OH и объединенную органическую фазу сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-8% метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (147 мг, 78%) в виде желтой сухой пленки; m/z: ES⁺ MH⁺ 460,36.

Промежуточное соединение 82. №-(2-Диметиламиноэтил)-2-метокси-№-метил-№[5-метил-4-(1метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -5 -нитробензол-1,4-диамин.

А.АА2-Триметилэтан-1.2-диамин (221 мг, 2,16 ммоль) добавляли к суспензии №(4-фтор-2метокси-5-нитрофенил)-5-метил-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 79, 400 мг, 0,98 ммоль) в DMA (4 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°C в течение 0,5 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и остаток растворяли в EtOAc (100 мл). Этот раствор промывали водой (2x100 мл) и насыщ. рассолом (100 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-8% метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (202 мг, 42%) в виде оранжевой сухой пленки, m/z: ES⁺ MH⁺ 444,55.

Промежуточное соединение 83. 4-[(3R)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метокси-N-[5-метил-4(1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2 -ил] бензол-1,3 -диамин.

Смесь N-{4-[(3R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил}-5-метил-4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 84, 325 мг, 0,65 ммоль), железа (217 мг, 3,89 ммоль) и NH4C1 (24,26 мг, 0,45 ммоль) в этаноле (16 мл) и воде (5,33 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме с получением густой суспензии. Затем добавляли CH₂Cl₂ (100 мл) и CH₃OH (10 мл) и смесь перемешивали в течение 0,25 ч и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали дополнительным количеством CH2Cl2 и CH3OH и объединенную органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результает очистки посредством FCC с элюированием 1-8% метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (257 мг, 84%) в виде желтой сухой пленки; 1H ЯМР: 1.76 (1H, td), 2.03 (1H, dt), 2.18 (6Н, s), 2.37 (3H, s), 2.79-2.87 (1H, m), 2.88-2.97 (2Н, m), 3.08-3.14 (1H, m), 3.18 (1H, dd), 3.73 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.19 (2Н, s), 6.70 (1H, s), 7.13 (1H, t), 7.25 (1H, t), 7.44 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.65 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.46 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 472,35.

- 56 036521

Промежуточное соединение 84. N-{4-[(3R)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил}-5-метил-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин.

(3R)-N,N-Диметилпирролидин-3-амин (255 мг, 2,24 ммоль) добавляли к суспензии Н-(4-фтор-2метокси-5-нитрофенил)-5-метил-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 79, 414 мг, 1,02 ммоль) в DMA (4 мл) и смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°C в течение 0,5 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и остаток растворяли в EtOAc (50 мл). В результате очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и с элюированием 0,35 М метанольным аммиаком после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получали полуочищенный материал. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-8% СН₃ОН в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (330 мг, 65%) в виде оранжевой сухой пленки; 1H ЯМР: 1.75-1.86 (1H, m), 2.13-2.19 (1H, m), 2.21 (6Н, s), 2.37 (3H, s), 2.75 (1H, s), 3.10-3.20 (2Н, m), 3.21-3.27 (1H, m), 3.46 (1H, td), 3.90 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.56 (1H, s), 7.03 (1H, t), 7.21-7.26 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.94 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.39 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 502,33.

Промежуточное соединение 85. N-[5-Хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-[(3R)-3диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метоксибензол-1,3-диамин.

Смесь 5-хлор-N-{4-[(3R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил}-4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 86, 747 мг, 1,43 ммоль), железа (479 мг, 8,59 ммоль) и NH4C1 (53,6 мг, 1,00 ммоль) в этаноле (48 мл) и воде (16 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме с получением густой суспензии. Затем добавляли CH₂Cl₂ (100 мл) и CH3OH (10 мл) и смесь перемешивали в течение 0,25 ч и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали дополнительным количеством CH₂Cl₂ и МеОН и объединенную органическую фазу сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредсвтом FCC (разделение на две партии) с элюированием 1-9% метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (230 мг, 33%) в виде желтой смолы, которая кристаллизовалась при стоянии, и (2-я партия) еще некоторое количество указанного в заголовке соединения (329 мг, 47%) в виде желтой смолы; 1H ЯМР: (CDCl₃) 1.87 (1H, ddt), 2.13 (1H, dtd), 2.29 (6Н, s), 2.86 (1H, dq), 2.98-3.09 (2Н, m), 3.20 (2Н, dd), 3.66 (2Н, s), 3.84 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.70 (1H, s), 7.25-7.35 (2Н, m), 7.38 (1H, dd), 7.61 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.19 (1H, d), 8.32 (1H, s), 8.66 (1H, dd); m/z: ES⁺ MH⁺ 492,27.

Промежуточное соединение 86. 5-Хлор-N-{4-[(3R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил}-4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-амин.

(3R)-N,N-Диметилпирролидин-3-амин (126 мг, 1,11 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-Ы-(4фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 87, 215 мг, 0,50 ммоль) в DMA (5 мл) и смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°C в течение 0,5 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и объединяли с материалом из реакции ниже для обработки. (3R)-N,N-диметилпирролидин-3-амин (276 мг, 2,42 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-Ы-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 87, 470 мг, 1,10 ммоль) в DMA (10 мл) и смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°C в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали в вакууме и объединяли с материалом из первой процедуры, описанной выше, для обработки. Объединенные остатки растворяли в CH₂Cl₂ (100 мл) и полученный раствор промывали водой (2х 100 мл) и насыщ. рассолом (100 мл) и затем сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-10% CH₃OH в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (747 мг, 89%) в виде оранжевой смолы; m/z: ES⁺ M+ 522,30.

Промежуточное соединение 87. 5-Хлор-Ы-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-амин.

Смесь 3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-метилиндола (промежуточное соединение 88, 1281 мг, 4,60 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (964 мг, 5,07 ммоль) и 4-фтор-2-метокси-5нитроанилина (промежуточное соединение 23, 900 мг, 4,84 ммоль) в 2-пентаноле (50 мл) нагревали при 125°C в течение 18 ч. При охлаждении из раствора выпадал осадок. Осадок собирали фильтрованием, промывали CH3OH (10 мл) и диэтиловым эфиром (20 мл) и сушили на фильтре с получением указанного в заголовке соединения (1,42 г, 72%) в виде желто-коричневого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; 1H ЯМР: 3.91 (3H, s), 3.96 (3H, s), 7.05 (1H, t), 7.23-7.3 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.53 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.47 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.65 (1H, d), 8.76 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 428,10.

Промежуточное соединение 88. 3-(2,5-Дихлорпиримидин-4-ил)-1-метилиндол.

NaH (0,795 г, 19,88 ммоль) при 0°C под N2 добавляли к 3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-Ш-индолу (промежуточное соединение 11, 5,0 г, 18,9 ммоль) в THF (200 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 0,25 ч. Затем добавляли CH3I (1,243 мл, 19,88 ммоль) и смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение 1 ч. Смесь снова охлаждали в ледяной бане и добавляли дополнительное количество NaH (0,795 г, 19,88 ммоль). Суспензию перемешивали при 0°C в течение 10 мин, затем добавляли CH3I (1,243 мл, 19,88 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь затем разбавляли водой (100 мл), что приводило к образованию некоторого количества твердого вещества. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой и EtOAc и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения

- 57 036521 (3,67 г, 70%) в виде бежевого твердого вещества. Органический раствор доплнительно промывали водой и насыщ. рассолом и затем сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате растирания остатка с диэтиловым эфиром получали твердое вещество, которое собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (477 мг, 9%) в виде коричневого твердого вещества. Этот материал имел чистоту только 71%, поэтому его хранили отдельно от более ранней партии; 1H ЯМР: 3.97 (3H, s), 7.34 (2Н, dtd), 7.59-7.65 (1H, m), 8.56 (1H, dd), 8.73 (1H, s), 8.79 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 278,06.

Промежуточное соединение 89. 2-({5-Амино-4-[(3R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2метоксифенил}амино)-4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-5-карбонитрил.

Смесь N-[5-хлор-4-(1-метилицдол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-[(3R)-3-диметиламинопирролидин-1ил]-6-метоксибензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 85, 324 мг, 0,66 ммоль), порошка цинка (4,3 мг, 0,07 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (60,3 мг, 0,07 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина (XPhos, 62,8 мг, 0,13 ммоль) и дицианоцинка (46,4 мг, 0,40 ммоль) помещали в реакционную пробирку под N₂ и затем добавляли дегазированный DMA (1,75 мл). Полученную суспензию нагревали до 95°C и перемешивали в течение 2 ч. Смесь затем разбавляли EtOAc и промывали 5 раз водой, а затем рассолом. Раствор сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в CH₃OH и оставляли проходить через картридж stratospheres SPE PL-Thiol MP SPE (доступен от Polymer Laboratories) под воздействием силы тяжести. Полученный раствор концентрировали в вакууме и полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (184 мг, 58%) в виде желтого твердого вещества; ¹H ЯМР: (100°C) 1.8-1.88 (1H, m), 2.03-2.11 (1H, m), 2.24 (6Н, s), 2.92-2.99 (1H, m), 3.01-3.05 (1H, m), 3.06-3.11 (1H, m), 3.20 (2Н, ddd), 3.69 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.17 (2Н, br s), 6.73 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.10 (1H, t), 7.26 (1H, t), 7.50 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.62 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 483,31.

Промежуточное соединение 90. 2-{[5-Амино-2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-4(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил.

Смесь №-[5-хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-метокси-6-(4-метилпиперазин-1ил)бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 91, 344 мг, 0,72 ммоль), порошка цинка (4,71 мг, 0,07 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (65,9 мг, 0,07 ммоль), дициклогексил(2',4',6'триизопропилбифенил-2-ил)фосфина (XPhos, 68,6 мг, 0,14 ммоль) и дицианоцинка (50,7 мг, 0,43 ммоль) помещали в реакционную пробирку под N₂ и затем добавляли дегазированный DMA (1,91 мл). Полученную суспензию перемешивали при 95°C в течение 2 ч. Смесь затем разбавляли EtOAc и промывали 5 раз водой, а затем рассолом. Раствор затем сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в СН3ОН и оставляли проходить через картридж stratospheres SPE PL-Thiol MP SPE (доступен от Polymer Laboratories) под действием силы тяжести. Полученный раствор концентрировали в вакууме и полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (208 мг, 62%) в виде желтого твердого вещества; ¹Н ЯМР: 2.28 (3H, s), 2.51-2.58 (4Н, m), 2.89-2.95 (4Н, m), 3.69 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.23 (2Н, br s), 6.75 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.09-7.12 (1H, m), 7.26 (1H, ddd), 7.50 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.64 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 469,33.

Промежуточное соединение 91. №-[5-Хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-метокси-6-(4метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3-диамин.

Смесь 5-хлор-Ы-[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 92, 750 мг, 1,48 ммоль), железа (495 мг, 8,86 ммоль) и NH4Cl (55,3 мг, 1,03 ммоль) в этаноле (12 мл) и воде (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. В результате очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и с элюированием 7 М метанольным аммиаком получали частично очищенный материал, который концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-4% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (367 мг, 52%) в виде желтого твердого вещества. Неочищенные фракции, содержавшие целевой продукт, концентрировали в вакууме и полученный остаток растирали со смесью СН₂С1₂/диэтиловый эфир с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения (230 мг, 33%) в виде желтого твердого вещества. Всего: 597 мг, 85%; 1H ЯМР: (CDCl₃) 2.37 (3H, s), 2.56 (4Н, br s), 2.95 (4Н, br t), 3.75 (2Н, br s), 3.84 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.70 (1H, s), 7.27-7.36 (2Н, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.63 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.63-8.69 (1H, m); m/z: ES⁺ MH⁺ 478,55.

Промежуточное соединение 92. 5-Хлор-Ы-[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]-4(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин.

1-Метилпиперазин (0,50 мл, 4,51 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-Ы-(4-фтор-2-метокси-5нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 87, 750 мг, 1,75 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (15 мл) и смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 120°C в течение 1 ч и затем при 140°C в течение 0,5 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и остаток растворяли в EtOAc (100 мл). Этот органический раствор промывали насыщ. NaHCO₃ (100 мл), водой

- 58 036521 (2x100 мл) и затем рассолом (100 мл). Раствор затем сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-4% CH3OH в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (772 мг, 87%) в виде оранжевого твердого вещества; 1H ЯМР: (CDCls) 2.37 (3H, s), 2.59-2.65 (4Н, m), 3.07-3.14 (4Н, m), 3.90 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.25-7.3 (1H, m) частично скрыт пиком хлороформа, 7.31-7.36 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.56 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.47 (1H, d), 9.18 (1H, s); m/z : ES⁺ MH⁺ 508,19.

Промежуточное соединение 93. N-[5-Хлор-4-(1H-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-[(3R)-3диметиламинопирролидин-1 -ил] -6-метоксибензол- 1,3-диамин.

Смесь 5-хлор-N-{4-[(3R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5-нитро-фенил}-4-(1Hиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 94, 350 мг, 0,69 ммоль), железа (231 мг, 4,13 ммоль) и NH₄Cl (27,6 мг, 0,52 ммоль) в этаноле (15 мл) и воде (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с 10%-ным CH₃OH в CH₂Cl₂ (15 мл) в течение 0,25 ч и затем фильтровали. Остатки снова растирали с 10%-ным СН3ОН в CH₂Cl₂ (15 мл) и затем фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 3%-ным CH3OH в CH₂Cl₂ и затем 2-5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (261 мг, 79%) в виде желтой пены; ¹H ЯМР: 1.73-1.86 (1H, m), 1.99-2.12 (1H, m), 2.20 (6Н, s), 2.81-2.91 (1H, m), 2.97 (2Н, ddd), 3.12-3.26 (2Н, m), 3.69 (3H, s), 4.20 (2Н, d), 6.71 (1H, s), 7.03 (1H, t), 7.07 (1H, s), 7.14-7.22 (1H, m), 7.46 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.3-8.39 (2Н, m), 8.48 (1H, s), 11.81 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 478,5.

Промежуточное соединение 94. 5-Хлор-N-{4-[(3R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил}-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-амин.

^)-(+)-3-(Диметиламино)пирролидин (0,111 мл, 0,87 ммоль) добавляли к суспензии 5-xnop-N-(4фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 76, 300 мг, 0,73 ммоль) и DIPEA (0,151 мл, 0,87 ммоль) в DMA (3 мл) и смесь нагревали при 140°C в условиях микроволнового излучения в течение 0,5 ч. Смесь затем разбавляли СН3ОН и абсорбировали на колонке SCX. Колонку промывали СН3ОН и элюировали смесью 1: 1 метанольного аммиака и CH₂Cl₂. Соответствующие фракции концентрировали и дополнительно очищали посредством FCC с элюированием 1,5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂, получая указанное в заголовке соединение (353 мг, 96%) в виде оранжевой пены; 1H ЯМР: 1.78-1.91 (1H, m), 2.16-2.27 (7Н, m), 2.70-2.85 (1H, m), 3.12-3.29 (3H, m), 3.413.55 (1H, m), 3.89 (3H, s), 6.57 (1H, s), 6.95 (1H, t), 7.17 (1H, t), 7.46 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.24 (1H, br s), 8.37 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.54 (1H, s), 11.88 (1H, s); m/z: ES⁺ MH' 508,5.

Промежуточное соединение 95. ^-[5-Хлор-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-У-(2-диметиламино-этил)-5-метокси-У -метилбензол-1,2,4-триамин.

Смесь №[5-хлор-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-№-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-№-метил5-нитробензол-1,4-диамина (промежуточное соединение 96, 350 мг, 0,71 ммоль), железа (236 мг, 4,23 ммоль) и NH₄Cl (28,3 мг, 0,53 ммоль) в этаноле (15 мл) и воде (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в 10%-ном CH3OH в CH₂Cl₂ (15 мл) в течение 0,25 ч и затем фильтровали. Остатки снова растирали с 10%-ным CH₃OH в CH₂Cl₂ (15 мл) и затем фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 5%-ным СН₃ОН в CH₂Cl₂ и затем 2-5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (159 мг, 48%) в виде желтой пены; 1H ЯМР: 2.18 (6Н, s), 2.38 (2Н, t), 2.66 (3H, s), 2.91 (2Н, t), 3.68 (3H, s), 4.54 (2Н, s), 6.77 (1H, s), 6.99-7.10 (2Н, m), 7.12-7.22 (1H, m), 7.46 (1H, d), 8.25 (1H, s), 8.308.40 (2Н, m), 8.49 (1H, d), 11.85 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 466,6.

Промежуточное соединение 96. №[5-Хлор-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-№-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-№-метил-5-нитробензол-1,4-диамин.

Ν,Ν,Ν'-Триметилэтилендиамин (0,113 мл, 0,87 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-№(4-фтор-2метокси-5-нитрофенил)-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 76, 300 мг, 0,73 ммоль) и DIPEA (0,151 мл, 0,87 ммоль) в DMA (3 мл) и смесь нагревали при 140°C в условиях микроволнового излучения в течение 0,5 ч. Смесь затем разбавляли СН₃ОН и абсорбировали на колонке SCX. Колонку промывали CH₃OH и элюировали смесью 1:1 метанольного аммиака и CH₂Cl₂. Соответствующие фракции концентрировали и очищали посредством FCC с элюированием 2% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ с получением указанного в заголовке соединения (354 мг, 98%) в виде оранжевой пены; 1H ЯМР: 2.16 (6Н, s), 2.52 (2H+DMSO, m), 2.87 (3H, s), 3.30 (2Н, t), 3.89 (3H, s), 6.84 (1H, s), 6.97 (1H, t), 7.13-7.23 (1H, m), 7.46 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.23 (1H, br d), 8.40 (1H, s), 8.51 (1H, d), 8.55 (1H, s), 11.89 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 469,5.

Промежуточное соединение 97. ^-[5-Хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-У-(2диметиламиноэтил)-5-метокси-У -метилбензол-1,2,4-триамин.

Смесь №[5-хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-№-(2-диметиламино-этил)-2-метокси-№метил-5-нитробензол-1,4-диамина (промежуточное соединение 98, 553 мг, 1,08 ммоль), железа (363 мг, 6,51 ммоль) и NH₄Cl (43,5 мг, 0,81 ммоль) в этаноле (23 мл) и воде (7,67 мл) кипятили с обратным холо

- 59 036521 дильником в течение 1,5 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в CH₂Cl₂ (100 мл) и CH3OH (10 мл) и эту смесь перемешивали в течение 0,25 ч и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали дополнительным количеством CH₂Cl₂ и CH3OH и объединенную органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали твердое вещество. Это твердое вещество растворяли в диэтиловом эфире и небольшое количество коричневого осадка удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (409 мг, 79%) в виде коричневого стекла; 1H ЯМР: (CDC13) 2.26 (6Н, s), 2.38-2.43 (2Н, m), 2.68 (3H, s), 2.94-2.98 (2Н, m), 3.84 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.71 (1H, s), 7.26-7.36 (2Н, m), 7.40 (1H, d), 7.63 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.67 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 480,32.

Промежуточное соединение 98. №[5-Хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-№-(2диметиламиноэтил)-2-метокси-№-метил-5 -нитробензол-1,4-диамин.

^^'^²-Триметилэтан-1,2-диамин (0,189 мл, 1,49 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор^-(4-фтор2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 87, 700 мг, 1,24 ммоль) и DIPEA (0,431 мл, 2,48 ммоль) в DMA (5 мл). Смесь затем нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°C в течение 0,5 ч. Смесь разбавляли CH₃OH и абсорбировали на колонке SCX. Колонку промывали CH₃OH и элюировали приблизительно 1 М метанольным аммиаком. Соответствующие фракции концентрировали и дополнительно очищали посредством FCC с элюированием 0-5% метанольного аммиака в CH₂Cl₂ с получением указанного в заголовке соединения (561 мг, 89%) в виде оранжевого масла; 1H ЯМР: (CDCl₃) 2.26 (6Н, s), 2.53-2.58 (2Н, m), 2.88 (3H, s), 3.24-3.28 (2Н, m), 3.91 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.68 (1H, s), 7.26-7.3 (1H, m), 7.31-7.4 (2Н, m), 7.50 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.47 (1H, d), 9.07 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 510,27.

Промежуточное соединение 99. 2-{[5-Амино-2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-4(1 Н-индол-3 -ил)пиримидин-5-карбонитрил.

№-[5-Хлор-4-(1Н-индол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -4-метокси-6-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензол-1,3диамин (промежуточное соединение 74, 268 мг, 0,58 ммоль), порошок цинка (3,78 мг, 0,06 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (52,9 мг, 0,06 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил2-ил)фосфин (XPhos, 55,1 мг, 0,12 ммоль) и дицианоцинк (40,7 мг, 0,35 ммоль) помещали в колбу под N2 и затем добавляли дегазированный DMA (3 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 3 ч при 95°C. Смесь затем разбавляли EtOAc и промывали 5 раз водой и затем рассолом. Раствор затем сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный материал растворяли в смеси CH2Cl2/CH3OH и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1,5-8% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали твердое вещество, которое промывали CH₃OH (0,2 мл) с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, 18%) в виде бежевого кристаллического твердого вещества; 1H ЯМР: 2.26 (3H, s), 2.53 (4Н, m), 2.91 (4Н, s), 3.65 (3H, s), 4.38 (2Н, d), 6.74 (1H, s), 6.85 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.48 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.65 (1H, s), 9.21 (1H, s), 11.97 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 455.

Промежуточное соединение 100. ^-(2-Диметиламиноэтил)-5-метокси-№-метил-У4-[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,2,4-триамин

Смесь №-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-№-метил-№[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5нитробензол-1,4-диамина (промежуточное соединение 101, 220 мг, 0,46 ммоль), железа (155 мг, 2,78 ммоль) и NH₄Cl (17,32 мг, 0,32 ммоль) в этаноле (12 мл) и воде (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Неочищенную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак, и соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (175 мг, 85%) в виде бежевой пены; 1H ЯМР: 2.17 (6Н, s), 2.36 (2Н, t), 2.63 (3H, s), 2.88 (2Н, t), 3.74 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.58 (2Н, br s), 6.76 (1H, s), 7.12-7.19 (2Н, m), 7.21-7.27 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.78 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.30 (1H, s), 8.42 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 446,32.

- 60 036521

Промежуточное соединение 101. №-(2-Диметиламиноэтил)-2-метокси-№-метил-М-[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5-нитробензол-1,4-диамин

^,^^²-Триметилэтан-1,2-диамин (80 мг, 0,79 ммоль) добавляли к суспензии №(4-фтор-2метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 129 (которое может быть получено способом, описанным для промежуточного соединения 87); 350 мг, 0,79 ммоль) и DIPEA (0,342 мл, 1,97 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (5 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°C в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак, и соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-4% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (230 мг, 62%) в виде оранжевого твердого вещества; ¹H ЯМР: 2.16 (6Н, s), 2.45-2.49 (2Н, t, скрыт пиком DMSO), 2.86 (3H, s), 3.26 (2Н, t), 3.87 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.85 (1H, s), 7.11 (1H, t), 7.21 (1H, d), 7.25 (1H, t), 7.52 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.31 (1H, d), 8.33 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.62 (1H, s); m/z: ES⁺ MH 476,40.

Промежуточное соединение 102. 2-{[5-Амино-4-(2-диметиламиноэтилметиламино)-2-метоксифенил] амино }-4-(1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-5-карбонитрил.

^-[5-Хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-М¹-(2-диметиламиноэтил)-5-метокси-М¹-метилбензол-1,2,4-триамин (промежуточное соединение 97, 250 мг, 0,52 ммоль), цинк (3,41 мг, 0,05 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (47,7 мг, 0,05 ммоль), дициклогексил(2',4',6'триизопропилбифенил-2-ил)фосфин (XPhos, 49,7 мг, 0,10 ммоль) и дицианоцинк (36,7 мг, 0,31 ммоль) помещали в реакционную пробирку под N₂ и затем добавляли дегазированный DMA (1,38 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 3,5 ч при 95°C. Смесь затем разбавляли EtOAc и промывали 5 раз водой и затем рассолом. Раствор затем сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в смеси CH₃OH/CH₂Cl₂ и раствор оставляли проходить через картридж stratospheres SPE PLThiol MP SPE (доступен от Polymer Laboratories) под действием силы тяжести. Полученный раствор концентрировали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (80 мг) в виде желтого твердого вещества. Водные рабочие растворы очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак, и чистые фракции концентрировали в вакууме с получением коричневого масла (126 мг). В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (94 мг) в виде желтого твердого вещества. Обе партии продукта объединяли с получением продукта (174 мг, 71%) в виде желтого твердого вещества; m/z: ES⁺ MH⁺ 471,33.

Промежуточное соединение 103. 4-[(3R)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метокси-N-[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамин.

Смесь (N-{4-[(3R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил}-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 104, 360 мг, 0,74 ммоль), железа (247 мг, 4,43 ммоль) и NH₄Cl (27,6 мг, 0,52 ммоль) в этаноле (12 мл) и воде (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Неочищенную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак, и соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (280 мг, 83%) в виде бежевой пены; 1H ЯМР: 1.69-1.83 (1H, m), 1.97-2.10 (1H, m), 2.18 (6Н, s), 2.78-2.87 (1H, m), 2.88-2.98 (2Н, m), 3.11 (1H, dd), 3.15-3.22 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.29 (2Н, br s), 6.70 (1H, s), 7.1-7.19 (2Н, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.78 (1H, s), 8.25 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.43 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 458,35.

Промежуточное соединение 104. N-[4-[(3R)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил]-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин.

(3R)-N,N-Диметилпирролидин-3-амин (107 мг, 0,94 ммоль) добавляли к суспензии Ν-(4-Φτορ-2метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 129 (которое может быть получено способом, описанным для Промежуточного соединения 87), 0,372 мл, 2,13 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (5 мл) и смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°C в течение 1 ч. Охлажденную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак, и соот- 61 036521 ветствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-4% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (364 мг, 87%) в виде оранжевого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.74-1.87 (1H, m), 2.11-2.22 (1H, m), 2.21 (6Н, s), 2.70-2.81 (1H, m), 3.10-3.21 (2Н, m), 3.21-3.28 (1H, m), 3.47 (1H, td), 3.87 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.56 (1H, s), 7.10 (1H, t), 7.18 (1H, d), 7.21-7.27 (1H, m), 7.51 (1H, d), 8.07 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.32 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.54 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 488,31.

Промежуточное соединение 105. N⁴-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-a]пириgин-3-илпиримиgин-2-ил)-5метокси-№-метил-№-(2-морфолин-4-илэтил)бензол-1,2,4-триамин.

Раствор NH4Cl (28,1 мг, 0,53 ммоль) в воде (13,00 мл) добавляли одной порцией к перемешиваемой смеси N-(5-хлор-4-пиразоло[1,5-a]пириgин-3-илпиримиgин-2-ил)-2-метокси-N'-метил-N'-(2-морфолин-4илэтил)-5-нитробензол-1,4-диамина (промежуточное соединение 106, 426 мг, 0,75 ммоль) и железа (251 мг, 4,50 ммоль) в этаноле (39 мл). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество железа (251 мг, 4,50 ммоль) и NH4Cl (28,1 мг, 0,53 ммоль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение дополнительных 0,5 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток смешивали с DMF (5 мл) и затем очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак в CH₂Cl₂, и соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1,5-7% 2 М метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (304 мг, 80%) в виде желтой пены; 1H ЯМР: 2.43 (4Н, m), 2.45 (2Н, t), 2.68 (3H, s), 2.93 (2Н, t), 3.51-3.61 (4Н, m), 3.66 (3H, s), 4.73 (2Н, s), 6.77 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.12 (1H, m), 7.34 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.49 (1H, s), 8.84 (1H, d), 8.95 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 509.

Промежуточное соединение 106. N-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-a]пириgин-3-илnиримиgин-2-ил)-2метокси-4-метил-№-(2-морфолин-4-илэтил)-5-нитробензол-1,4-диамин.

5-Хлор-N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-пирαзоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-2-амин (промежуточное соединение 20, 311 мг, 0,75 ммоль), №метил-2-морфолиноэтанамин (130 мг, 0,90 ммоль) и DIPEA (0,157 мл, 0,90 ммоль) растворяли в DMA (3 мл) и герметично закрывали в пробирке для микроволновой обработки. Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения до 140°C в течение 0,75 ч, затем охлаждали до к.т. Затем смесь разбавляли CH₃OH и очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX и элюируя 1:1 7н. метанольным аммиаком в CH₂Cl₂. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (429 мг, 106%) в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; 1H ЯМР: 2.36 (4Н, s), 2.54 (2Н, m), 2.89 (3H, s), 3.34 (2Н, m), 3.49 (4Н, m), 3.91 (3H, s), 6.81 (1H, s), 7.15 (1H, m), 7.35 (1H, t), 8.16 (1H, s), 8.45 (2Н, m), 8.76 (1H, s), 8.86 (1H, d), 8.96 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 539.

Промежуточное соединение 107. N⁴-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-a]пириgин-3-илпиримиgин-2-ил)-5метокси-N¹ -метил-№-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил] бензол-1,2,4-триамин.

Смесь N-(5-хлор-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илnиримидин-2-ил)-2-метокси-N'-метил-N'-[2-(4метилпиперазин-1-ил)этил]-5-нитробензол-1,4-диамина (0,182 г, 0,33 ммоль), железа (0,110 г, 1,98 ммоль) и NH₄Cl (0,012 г, 0,23 ммоль) в EtOH (10 мл) и воде (3,33 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Затем смесь охлаждали до к.т., фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и элюированием 1 М метанольным аммиаком и после концентрирования соответствующих фракций получали коричневую смолу (162 мг). В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 2-7% 1 М метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (0,148 г, 86%) в виде желтой смолы; 1H ЯМР: (CDCl3) 2.28 (3H, s), 2.32-2.63 (10H, m), 2.70 (3H, s), 2.98 (2Н, t), 3.84 (3H, s), 4.05 (2Н, d), 6.71 (1H, s), 6.95 (1H, td), 7.38 (1H, ddd), 7.52 (1H, d), 7.88 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.57 (1H, d), 8.65 (1H, d), 8.93 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 522,57.

Промежуточное соединение 108. N-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-a]пириgин-3-илnиримиgин-2-ил)-2метокси-№-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил] -5 -нитробензол-1,4-диамин.

DIPEA (0,105 мл, 0,60 ммоль) добавляли к смеси 5-хлор-№(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 20, 0,207 г, 0,5 ммоль) и №метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанамина (промежуточное соединение 109, 0,079 г, 0,50 ммоль) в DMA (5 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°C в течение 3 ч. Добавляли дополнительную порцию №метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанамина (8 мг, 0,05 ммоль) и смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°C в течение 1 дополнительного часа, после чего охлаждали до к.т. Затем смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в CH3OH. В результате очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и элюированием 1 М метанольным аммиаком и после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получали неочищенный материал. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 2-8% CH3OH в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (0,186 г, 67%) в виде оранжевой пены; 1H ЯМР: (CDCl3) 2.26 (3H, s), 2.32-2.45 (4Н, m), 2.45-2.57 (4Н, m), 2.61 (2Н, t), 2.89 (3H, s), 3.29 (2Н, t), 3.98

- 62 036521 (3H, s), 6.65 (1H, s), 6.93-7.00 (1H, m), 7.38 (1H, ddd), 7.44 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.55 (1H, d),

8.91 (2Н, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 552,59.

Промежуточное соединение 109. №Метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанамин.

Этилкарбонохлоридат (8,14 мл, 85,14 ммоль) добавляли по каплям к №метил-2-пиперазин-1илэтанамину (5,0 г, 38,7 ммоль) и триэтиламину (12,95 мл, 92,88 ммоль) в THF (40 мл) при 0°C в течение периода времени 10 мин под N₂. Полученную смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Полученную белую суспензию фильтровали и промывали с использованием THF (2x20 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в EtOAc (75 мл). Этот раствор промывали насыщ. Na₂CO₃ (50 мл). Затем водный промывочный раствор экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенные органические растворы сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного промежуточного соединения (10,55 г). Это соединение растворяли в THF (60 мл) и охлаждали до 0°C. По каплям под N2 добавляли LiAlH4 (101 мл, 100,6 ммоль, 1 M в THF). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждали до 0°C и последовательно обрабатывали (по каплям) водой (3,8 мл), 15%-ным водн. NaOH (3,8 мл) и водой (11,4 мл) при быстром перемешивании. Добавляли диатомовую землю (Celite™) и MgSO₄ и смесь фильтровали, промывали EtOAc и фильтрат концентрировали в вакууме с получением бесцветного масла (3,35 г). Осадок на фильтре промывали EtOAc (100 мл), нагревали до 70°C и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением дополнительной партии (1,023 г) указанного в заголовке соединения. Всего: 4,37 г, 72%; ¹H ЯМР: (CDCl₃) 2.28 (3H, s), 2.33-2.6 (13Н, m), 2.67 (2Н, t).

Промежуточное соединение 110. 4-Метокси-Ы'-[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-6-(4метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3-диамин.

Смесь №[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин2-амина (промежуточное соединение 111, 329 мг, 0,69 ммоль), железа (233 мг, 4,17 ммоль) и NH4Cl (26,0 мг, 0,49 ммоль) в этаноле (12 мл) и воде (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь оставляли охлаждаться до к.т. и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и элюированием 0,7 М метанольным аммиаком и после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получали коричневую смолу. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (287 мг, 93%) в виде светлокоричневой смолы; 1H ЯМР: (CDCl₃) 2.37 (3H, br s), 2.59 (4Н, s), 2.92-2.99 (4Н, m), 3.79-3.86 (5Н, m), 3.87 (3H, s), 6.71 (1H, s), 7.01 (1H, d), 7.27-7.34 (2Н, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.57 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.32 (1H, d), 8.47-8.53 (1H, m); m/z: ES⁺ MH⁺ 444,54.

Промежуточное соединение 111. №[2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]-4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин.

1-Метилпиперазин (89 мг, 0,89 ммоль), №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-амин (промежуточное соединение 129 (которое может быть получено способом, описанным для промежуточного соединения 87), 350 мг, 0,89 ммоль) и DIPEA (0,186 мл, 1,07 ммоль) суспендировали в DMA (6 мл) и герметично закрывали в пробирке для микроволновой обработки. Реакционную смесь нагревали в условиях микроволнового излучения до 140°C в течение 1 ч и затем охлаждали до к.т. Добавляли СН3ОН, и из раствора выпадало в осадок оранжевое твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали СН₃ОН, а затем диэтиловым эфиром. Затем твердое вещество сушили с получением указанного в заголовке соединения (339 мг, 80%) в виде оранжевого твердого вещества; 1H ЯМР: 2.26 (3H, s), 3.06-3.11 (4Н, m), 3.88 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.13 (1H, t), 7.237.29 (2Н, m), 7.53 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.32-8.38 (3H, m), 8.81 (1H, s); (сигналы 4 протонов не обнаружены и вероятно скрыты под пиком DMSO); m/z: ES⁺ MH⁺ 474,56.

Промежуточное соединение 112. №[5-Хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-(3диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метоксибензол-1,3-диамин.

Смесь 5-хлор-Ы-[4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 113, 285 мг, 0,56 ммоль), железа (188 мг, 3,37 ммоль) и NH₄Cl (22,51 мг, 0,42 ммоль) в этаноле (9 мл) и воде (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали и фильтровали через диатомовую землю (Celite™). Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в CH2Cl2. Этот раствор промывали рассолом, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-20% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (263 мг, 98%) в виде коричневой сухой пленки; 1H ЯМР: (CdC1₃) 2.21 (6Н, s), 3.08-3.18 (1H, m), 3.30 (2Н, br s), 3.58 (2Н, t), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.93 (2Н, t), 6.38 (1H, s), 7.2-7.42 (3H, m, частично скрыт сигналом хлороформа), 7.50 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.63 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 478.

Промежуточное соединение 113. 5-Хлор-Ы-[4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5нитрофенил]-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин.

DIPEA (0,408 мл, 2,33 ммоль) добавляли к смеси соли 5-хлор-Ы-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина · 0,8 толуол-4-сульфоновая кислота (промежуточное соедине- 63 036521 ние 87, 330 мг, 0,58 ммоль) в DMA (3 мл). Затем одной порцией добавляли дигидрохлорид N,Nдиметилазетидин-3-амина (промежуточное соединение 26, 121 мг, 0,70 ммоль). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 100°C в течение 0,5 ч, затем смесь охлаждали и разбавляли CH₃OH и абсорбировали на колонке SCX. Колонку промывали CH3OH и элюировали 1: 1 метанольным аммиаком в CH₂Cl₂. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 1-10% CH3OH в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (295 мг, 100%) в виде коричневой смолы; ¹H ЯМР: (CDCl₃) 2.18 (6Н, s), 3.13-3.24 (1H, m), 3.67-3.75 (2Н, m), 3.89 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.13 (2Н, t), 6.04 (1H, s), 7.21-7.29 (1H, m, частично скрыт сигналом хлороформа), 7.29-7.41 (3H, m), 8.22 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.46 (1H, d), 9.05 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 508.

Промежуточное соединение 114. 4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метокси-Ы-[5-метил-4-(1метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]бензол- 1,3-диамин.

Смесь №[4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-5-метил-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 115, 210 мг, 0,43 ммоль), железа (144 мг, 2,58 ммоль) и NH4Cl (16,13 мг, 0,30 ммоль) в этаноле (6 мл) и воде (2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Неочищенную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX и элюируя 7 М метанольным аммиаком. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ и после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получали коричневую пену. В результате еще одной очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и элюированием 7 М метанольным аммиаком получали материал, который концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате еще одной очистки посредством FCC с элюированием 0-4% CH3OH в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (135 мг, 69%) в виде коричневой пены; ¹H ЯМР: 2.11 (6Н, s), 2.35 (3H, s), 3.04 (1H, р), 3.44 (2Н, t), 3.89 (3H, s), 3.92 (2Н, s), 3.9-3.97 (2Н, m), 6.28 (1H, s), 7.12 (1H, dd), 7.2-7.26 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.55 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.43 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 458,31.

Промежуточное соединение 115. №[4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-5метил-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин.

^№диметилазетидин-3-амин (промежуточное соединение 26, 113 мг, 0,65 ммоль) добавляли к суспензии №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-5-метил-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 79, 250 мг, 0,61 ммоль) и DIPEA (0,374 мл, 2,15 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (5 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°C в течение 1 ч. Охлажденную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX и элюируя 7 М метанольным аммиаком. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-4% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (213 мг, 71%) в виде оранжевой пены; 1H ЯМР: 2.13 (6Н, s), 2.37 (3H, s), 3.09-3.16 (1H, m), 3.72 (2Н, dd), 3.89 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4-4.08 (2Н, m), 6.27 (1H, s), 7.04 (1H, t), 7.20-7.26 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.90 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.46 (1H, s); m/z: ES⁺ МН⁺ 488,63.

Промежуточное соединение 116. 4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метокси-Ы-[4-(1-метилиндол3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамин.

Смесь N-[4-(3 -диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил] -4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 117, 160 мг, 0,34 ммоль), железа (113 мг, 2,03 ммоль) и NH₄Cl (13,56 мг, 0,25 ммоль) в этаноле (5 мл) и воде (1,67 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлажденную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX и элюируя 1:1 7 М метанольным аммиаком в CH₂Cl₂. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 05% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (120 мг, 80%) в виде коричневой смолы; m/z: ES⁺ MH⁺ 444,61.

Промежуточное соединение 117. №[4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин.

Дигидрохлорид ^№диметилазетидин-3-амина (промежуточное соединение 26, 79 мг, 0,46 ммоль) добавляли к суспензии №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 129 (которое может быть получено способом, описанным для промежуточного соединения 87), 150 мг, 0,38 ммоль) и DIPEA (0,264 мл, 1,53 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (3 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°C в течение 1 ч. Затем смесь очищали непосредственно ионообменной хроматографией, используя колонку SCX (50 g) и элюируя 1:1 7 М метанольным аммиаком в CH2Cl2. После концентрирования подходящих фракций в вакууме получали красно-коричневое твердое вещество. Это твердое вещество суспендировали в CH3OH и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали CH3OH (10 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 89%) в виде красного твердого вещества; m/z: ES⁺ MH⁺ 474,61.

- 64 036521

Промежуточное соединение 118. №[5-Хлор-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-(3-диметиламиноазетидин-1 -ил) -6-метоксибензол-1,3 -диамин.

Смесь 5-хлор-№[4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4-(1Н-индол-3ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 119, 347 мг, 0,70 ммоль), железа (235 мг, 4,22 ммоль) и NH₄Cl (26,3 мг, 0,49 ммоль) в этаноле (9 мл) и воде (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX и элюируя 7 М метанольным аммиаком. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7 М метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (323 мг, 99%) в виде желто-коричневого твердого вещества; ¹H ЯМР: 2.12 (6Н, s), 3.06 (1H, p), 3.48 (2H, t), 3.68 (3H, s), 3.92-4.02 (4H, m), 6.28 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.04 (1H, dd), 7.12-7.19 (1H, m), 7.44 (1H, d), 8.14 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.46 (1H, s), 11.77 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 464,21.

Промежуточное соединение 119. 5-Хлор-№[4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5нитрофенил] -4-(1Н-индол-3 -ил)пиримидин-2-амин.

^№Диметилазетидин-3-амин (промежуточное соединение 26, 144 мг, 0,83 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-№(4-фтор-2-метокси-5 -нитрофенил)-4-(1Н-индол-3 -ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 76, 312 мг, 0,75 ммоль) и DIPEA (0,460 мл, 2,64 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (5 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°C в течение 1 ч. Охлажденную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX и элюируя 7 М метанольным аммиаком. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-4% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (347 мг, 93%) в виде оранжевого твердого вещества; ¹Н ЯМР: 2.14 (6Н, s), 3.09-3.18 (1H, m), 3.76 (2Н, dd), 3.89 (3H, s), 4.01-4.11 (2Н, m), 6.28 (1H, s), 6.98 (1H, t), 7.13-7.20 (1H, m), 7.46 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.49 (1H, s), 11.84 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 494,16.

Промежуточное соединение 120. 2-({5-Амино-4-[(3R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2метоксифенил}амино)-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-5-карбонитрил.

Смесь N-(5-хлор-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4-[(3R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метоксибензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 18, 250 мг, 0,52 ммоль), цианида цинка (36,8 мг, 0,31 ммоль), порошка цинка (3,41 мг, 0,05 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'триизопропил-1,1'-бифенила (XPhos, 49,8 мг, 0,10 ммоль) перемешивали в DMA (2 мл) и продували N2 в течение 0,25 ч. Затем добавляли трис-(дибензилиден-ацетон)дипалладий(0) (47,8 мг, 0,05 ммоль) и смесь нагревали при 95°C в течение 2 ч. Затем охлажденную смесь абсорбировали на колонке SCX, промывали СН₃ОН и элюировали 7 М метанольным раствором аммиака. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Полученный остаток суспендировали в CH₃OH, затем смесь фильтровали. Собранное твердое вещество сушили на фильтре с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 65%) в виде желто-коричневого порошка; 1H ЯМР: (100°C) 1.78-1.92 (1H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.26 (6Н, s), 2.95-3.02 (1H, m), 3.02-3.07 (1H, m), 3.07-3.13 (1H, m), 3.16-3.27 (2Н, m), 3.68 (3H, s), 6.74 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.13 (1H, td), 7.33-7.43 (1H, m), 8.37 (1H, d), 8.64 (1H, s), 8.77 (1H, dt), 8.84 (1H, s), 8.91 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 470,60.

Промежуточное соединение 121. 2-{[5-Амино-4-(2-диметиламиноэтилметиламино)-2метоксифенил] амино } -4-пиразоло [1,5-a] пиридин-3 -илпиримидин-5 -карбонитрил.

N⁴-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-N¹-(2-диметиламиноэтил)-5-метокси^-метилбензол-1,2,4-триамин (промежуточное соединение 33, 120 мг, 0,26 ммоль), дицианоцинк (18,11 мг, 0,15 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин (24,50 мг, 0,05 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (23,5 мг, 0,03 ммоль) и порошок цинка (1,681 мг, 0,03 ммоль) суспендировали в дегазированном DMA (1,1 мл) и герметично закрывали в пробирке для микроволновой обработки. Затем смесь нагревали в условиях микроволнового излучения до 95°C в течение 1 ч. Затем охлажденную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали насыщ. NaHCO₃ (20 мл), водой (20 мл) и насыщ. рассолом (10 мл). Затем органический раствор концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-20% CH₃OH в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (36 мг, 31%) в виде желтой смолы; 1H ЯМР: (CDCl₃) 2.41 (6Н, s), 2.60 (2Н, s), 2.72 (3H, s), 3.07 (2Н, t), 3.86 (3H, s), 6.72 (1H, s), 7.02 (1H, t), 7.41-7.53 (1H, m), 7.80 (2Н, d), 8.60 (2Н, d), 8.70 (1H, d), 9.09 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 458,30.

Промежуточное соединение 122. 2-{[5-Амино-4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метоксифенил] амино }-4-пиразоло [1,5-a] пиридин-3 -илпиримидин-5 -карбо нитрил.

N-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метоксибензол-1,3-диамин (промежуточное соединение 24, 297 мг, 0,64 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (14,62 мг, 0,02 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1'бифенил (XPhos, 30,5 мг, 0,06 ммоль) и дицианоцинк (45,0 мг, 0,38 ммоль) помещали в пробирку для микроволновой обработки под N₂. Затем добавляли поли(метилгидросилоксан) (12 мг, 0,06 ммоль) в дегазированном DMA (1,92 мл). Затем полученную смесь нагревали в условиях микроволнового излучения

- 65 036521 при 120°C в течение 2 ч. Неочищенную смесь загружали в колонку SCX. Колонку промывали водой, а затем CH₃OH/CH₂Cl₂. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак в CH₂Cl₂, и чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в CH₃OH/CH₂Cl₂ и оставляли проходить через картридж stratospheres SPE PL-Thiol MP SPE (доступен от Polymer Laboratories) под действием силы тяжести. Полученный раствор концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% CH3OH в CH₂Cl₂ и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (139 мг, 48%) в виде коричневого твердого вещества; 1H ЯМР: (100°C) 2.18 (6Н, s), 3.17 (1H, t), 3.60 (2Н, t), 3.69 (3H, s), 3.87 (2Н, br s), 4.00 (2Н, t), 6.32 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.11 (1H, t), 7.34-7.46 (1H, m), 8.34 (1H, d), 8.61 (1H, s), 8.72 (1H, br s), 8.76 (1H, d), 8.90 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 456,23.

Промежуточное соединение 123. 4-[(3aR,6aR)-5-Метил-2,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-

b] пиррол-1 -ил] -6-метокси-Ы-[4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2 -ил] бензол-1,3 -диамин.

Смесь N-[4-[(3aR,6aR)-5-метил-2,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил]-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 124, 256 мг, 0,51 ммоль), порошка железа (172 мг, 3,07 ммоль) и NH4Cl (19,19 мг, 0,36 ммоль) в этаноле (3 мл) и воде (1 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем неочищенную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак, и концентрировали в вакууме. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (198 мг, 82%) в виде желтой пены; ¹H ЯМР (CDCl₃) 1.78 (1H, td), 2.07-2.13 (1H, m), 2.15 (1H, dd), 2.29 (3H, s), 2.47 (1H, dd), 2.57-2.65 (2Н, m), 2.82-2.95 (2Н, m), 3.45 (1H, dt), 3.85 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.07 (1H, ddd), 6.74 (1H, s), 7.01 (1H, d), 7.27-7.35 (2Н, m), 7.38 (1H, dd), 7.55 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.33 (1H, d), 8.45-8.52 (1H, m); m/z: ES⁺ MH⁺ 470,29.

Промежуточное соединение 124. N-[4-[(3aR,6aR)-5-Метил-2,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4b] пиррол-1 -ил] -2-метокси-5 -нитрофенил] -4 -(1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-амин.

DIPEA (0,411 мл, 2,36 ммоль) добавляли к суспензии №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 129, 425 мг, 0,94 ммоль) и (3aR,6aR)5-метил-2,3,3a,4,6,6а-гексагидро-1H-пирроло[3,4-b]пиррола (промежуточное соединение 37, 250 мг, 1,98 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (4 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°C в течение 1 ч. Затем охлажденную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак, и концентрировали в вакууме. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали загрязненное указанное в заголовке соединение (396 мг, 84%) в виде оранжевого/красного твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в минимальном количестве CH2Cl2 и полученный раствор растирали с метанолом. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (272 мг, 58%) в виде красного твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; 1H ЯМР: 1.86 (1H, dd), 1.94-2.06 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.23 (1H, dd), 2.36-2.45 (2Н, m), 2.52-2.58 (1H, m) частично скрыт пиком DMSO, 2.91-3.04 (1H, m), 3.18 (1H, t), 3.49 (1H, td), 3.87 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.40 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.11 (1H, t), 7.18 (1H, d), 7.24 (1H, t), 7.51 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.27-8.31 (2Н, m), 8.34 (1H, d), 8.51 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 500,17.

Промежуточное соединение 125. ^-(2-Диметиламиноэтил)-5-метокси-^-метил-^-[4-(4,5,6,7тетрагидропиразоло [ ^^пиридин-З -ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,2,4-триамин.

Смесь №-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-№-метил-5-нитро-№[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5a]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,4-диамина (промежуточное соединение 126, 3,7 г, 7,93 ммоль), железа (2,66 г, 47,58 ммоль) и NH₄Cl (0,318 г, 5,95 ммоль) в этаноле (120 мл) и воде (40 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Затем смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Твердое вещество растирали в 5% CH₃OH/CH₂Cl₂ (100 мл) в течение 15 мин и затем фильтровали. Фильтрат объединяли с концентрированной, фильтрованной реакционной смесью, промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 02,5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (2,50 г, 72%) в виде коричневой смолы; 1H ЯМР (CDC13): 1.90-1.99 (2Н, m), 2.04-2.13 (2Н, m), 2.25 (6Н, s), 2.37-2.42 (2Н, m), 2.67 (3H, s), 2.92-2.98 (2Н, m), 3.25 (2Н, t), 3.83 (3H, s), 4.00 (2Н, s), 4.21 (2Н, t), 6.70 (1H, s), 6.79 (1H, d), 7.48 (1H, s), 7.97 (2Н, d), 8.30 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 437,39.

Промежуточное соединение 126. №-(2-Диметиламиноэтил)-2-метокси-№-метил-5-нитро-№[4(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,4-диамин.

Смесь №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 127, 3,0 г, 7,81 ммоль), КИХ'-триметилэтан-1.2-диамина (1,190 мл, 9,37 ммоль) и DIPEA (1,620 мл, 9,37 ммоль) в DMA (45 мл) нагревали при 100°C в течение 1,5 ч. Затем смесь охлаждали и абсорбировали на колонке SCX, промывали МеОН и элюировали метанольным аммиаком. Фракции, которые содержали целевой продукт, концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в EtOAc. Этот раствор промывали два раза рассолом, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3,70 г, 102%) в виде оранже- 66 036521 вого масла; *H ЯМР (CDCl₃): 1.90-1.98 (2Н, m), 2.04-2.12 (2Н, m), 2.26 (6Н, s), 2.51-2.60 (2Н, m), 2.87 (3H,

s), 3.21-3.30 (4Н, m), 3.96 (3H, s), 4.20 (2Н, t), 6.67 (1H, s), 6.88 (1H, d), 7.43 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.31 (1H,

d), 9.00 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 467,63.

Промежуточное соединение 127. №(4-Фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амин.

Смесь 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 128, 3,6857 г, 15,70 ммоль), 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина (промежуточное соединение 23, 2,92 г, 15,70 ммоль) и гидрата п-толуолсульфоновой кислоты (3,29 г, 17,28 ммоль) в 2-пентаноле (100 мл) перемешивали при 85°C в атмосфере N2 в течение 1,5 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в CH₂Cl₂ (250 мл). Этот раствор промывали насыщ. NaHCO₃ (2x100 мл), водой (100 мл) и насыщ. рассолом (100 мл). Органический раствор концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-10% CH3OH в CH₂Cl₂ получали оранжевое твердое вещество. Этот материал растирали с CH₃OH с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,26 г, 37%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.75-1.86 (2Н, m), 1.92-2.04 (2Н, m), 3.09 (2Н, t), 4.02 (3H, s), 4.12 (2Н, t), 7.13 (1H, d), 7.35 (1H, d), 8.14 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.42 (1H, d), 9.02 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 385.

Промежуточное соединение 128. 3-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5a]пиридин бис-(Ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (1,284 г, 1,81 ммоль) одной порцией добавляли к 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5a]пиридину (9 г, 36,27 ммоль), 2,4-дихлорпиримидину (5,40 г, 36,27 ммоль) и 2 М раствору Na₂CO₃ (39,9 мл, 79,80 ммоль) в диметоксиэтане (250 мл) в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при 85°C в течение 4 ч и затем оставляли охлаждаться до к.т. Затем смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в CH2Cl2 (500 мл). Этот раствор промывали водой (200 мл) и затем насыщ. рассолом (200 мл). Органический раствор концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-10% CH₃OH в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (7,91 г, 93%) в виде оранжевого масла, которое затвердевало при стоянии; 1H ЯМР: 1.86 (2Н, dt), 1.93-2.00 (2Н, m), 3.11 (2Н, t), 4.13 (2Н, t), 7.68 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.57 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 235.

Промежуточное соединение 129. №(4-Фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-амин

о

Гидрат п-толуолсульфоновой кислоты (22,73 г, 119,5 ммоль) одной порцией добавляли к смеси 3(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-метилиндола (промежуточное соединение 130, 24,27 г, 99,58 ммоль) и 4-фтор2-метокси-5-нитроанилина (промежуточное соединение 23, 18,54 г, 99,58 ммоль) в 2-пентаноле (500 мл). Полученную смесь перемешивали при 105°C в течение 2,5 ч и затем охлаждали до к.т. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали 2-пентанолом (50 мл) и сушили под вакуумом с получением некоторого количества целевого продукта в виде желтого твердого вещества. Фильтрат охлаждали и полученный осадок собирали фильтрованием и промывали 2-пентанолом (10 мл). Две партии продукта объединяли и растирали с CH3CN с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (37,4 г, 95%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 3.92 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.13 (1H, dd), 7.27-7.36 (1H, m), 7.40-7.51 (2Н, m), 7.59 (1H, d), 8.26 (1H, t), 8.35 (1H, d), 8.61 (1H, s), 8.85 (1H, d), 9.46 (1H, s); m/z: ES- M^- 392.

Промежуточное соединение 130. 3-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1-метилиндол.

NaH (1,707 г, 42,68 ммоль, 40%-ная дисперсия в минеральном масле) небольшими порциями добавляли к охлажденной (0°C) смеси 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-Ш-индола (промежуточное соединение 131, 8,168 г, 35,57 ммоль) в THF (250 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч и затем добавляли CH3I (2,67 мл, 42,68 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 3 дополнительных часов. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщ. NaHCO3 (25 мл). Затем смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и полученный раствор промывали насыщ. NaHCO₃ (50 мл), водой (50 мл) и насыщ. рассолом (50 мл). Затем органический раствор концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-20% CH3OH в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (8,35 г, 96%) в виде бледно-желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 3.90 (3H, s), 7.30 (2Н, pd), 7.54-7.60 (1H, m), 7.82 (1H, d), 8.38-8.44 (1H, m), 8.49 (1H, s), 8.53 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 244.

Промежуточное соединение 130. 3-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1-метилиндол (альтернативный синтез).

AlCl3 (197 г, 1,477 моль) порциями добавляли к раствору 2,4-дихлорпиримидина (200 г, 1342

- 67 036521 ммоль) в диметоксиэтане (2 л), поддерживая температуру ниже 30°C, и смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли 1-метилиндол (0,172 л, 1,342 моль) и смесь нагревали до 80°C в течение 2 ч и затем оставляли охлаждаться в течение ночи. Затем смесь вливали в перемешиваемую воду (20 л) и затем перемешивали в течение 1 дополнительного часа. Затем смесь фильтровали и полученное твердое вещество промывали водой (3 л). Затем твердое вещество сушили на воздухе в течение 16 ч с получением розового твердого вещества (315 г). Затем это твердое вещество перемешивали в CH₃CN (6,3 л, при кипячении с обратным холодильником) в течение 1,5 ч, после чего добавляли воду (630 мл). Затем смесь оставляли охлаждаться до к.т. и перемешивали в течение 18 ч. Затем смесь перемешивали при 5°C в течение 0,5 ч, потом полученное твердое вещество собирали фильтрованием. Затем твердое вещество промывали холодной смесью 10% CH₃CN/вода (2x1 л) и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (220 г, 67%) в виде твердого вещества кремового цвета.

Промежуточное соединение 131. 3-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-Ш-индол.

CH₃MgBr (3 М в диэтиловом эфире, 22,68 мл, 68,03 ммоль) добавляли по каплям в течение периода времени 10 мин к перемешиваемому раствору Ш-индола (7,97 г, 68,03 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (250 мл) при 0°C в атмосфере N2. Полученный раствор перемешивали в течение 15 мин и затем одной порцией добавляли 2,4-дихлорпиримидин (15,00 г, 100,69 ммоль). Полученный раствор оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение 16 дополнительных часов. Реакционную смесь гасили путем добавления CH3OH (25 мл), затем смесь концентрировали в вакууме и абсорбировали на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-20% CH3OH в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (7,17 г, 46%) в виде желтого твердого вещества; ¹H ЯМР: 7.20-7.28 (2Н, m), 7.49-7.53 (1H, m), 7.91 (1H, d), 8.42 (1H, dd), 8.50 (1H, d), 8.53 (1H, d), 12.06 (1H, s); m/z: ES⁺ MH' 230.

Промежуточное соединение 132. 4-[(3aR,6aR)-5-Метил-2,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил]-6-метокси-N-[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол1,3-диамин.

Смесь N-{4-[(3aR,6aR)-5-метил-2,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил}-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 133, 400 мг, 0,82 ммоль), железа (273 мг, 4,89 ммоль) и NH4Cl (30,5 мг, 0,57 ммоль) в этаноле (12 мл) и воде (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и затем перемешивали при к.т. в течение ночи. В результате частичной очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и элюированием 7 М метанольным аммиаком получали неочищенный материал, который концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали загрязненный продукт в виде коричневой смолы. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-2% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (123 мг, 33%) в виде коричневой смолы; m/z: ES⁺ МН⁺ 461,26.

Промежуточное соединение 133. N-{4-[(3aR,6aR)-5-Метил-2,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил}-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)пиримидин-2амин.

DIPEA (0,583 мл, 3,35 ммоль) добавляли к суспензии №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 127, 515 мг, 1,34 ммоль) и (3aR,6aR)-5-метил-2,3,3a,4,6,6а-гексагидро-1H-пирроло[3,4-b]пиррола (промежуточное соединение 37, 186 мг, 1,47 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (5 мл) и смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°C в течение 1 ч. После охлаждения смесь частично очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX с элюированием 7 М метанольным аммиаком, и затем концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (400 мг, 61%) в виде оранжевой/красной пены; 1H ЯМР (CDCl₃): 1.87 (1H, dd), 1.90-1.98 (2Н, m), 2.03-2.14 (3H, m), 2.20 (3H, s), 2.28 (1H, dd), 2.45 (2Н, ddd), 2.60-2.67 (1H, m), 2.97-3.07 (1H, m), 3.18-3.34 (3H, m), 3.48-3.58 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.20 (2Н, t), 4.40 (1H, ddd), 6.43 (1H, s), 6.86 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.92 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 491,15.

Промежуточное соединение 134. 4-[(3К)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метокси-№[4(4,5,6,7 -тетрагидропиразоло [1,5-a] пиридин-3 -ил)пиримидин-2 -ил] бензол-1,3 -диамин.

Смесь №{4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил}-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 135, 198,7 мг, 0,42 ммоль), железа (139 мг, 2,49 ммоль) и NH₄Cl (15,6 мг, 0,29 ммоль) в этаноле (15 мл) и воде (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Затем смесь оставляли охлаждаться до к.т., фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате частичной очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и элюированием 0,7 М метанольным аммиаком получали неочищенный материал в виде желтой смолы. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (159 мг, 85%) в виде коричневой пены; 1H ЯМР (CDCl₃): 1.83-1.97 (3H, m), 2.05-2.17 (3H, m), 2.29 (6Н, s), 2.832.91 (1H, m), 2.98-3.08 (2Н, m), 3.15-3.20 (2Н, m), 3.24 (2Н, t), 3.69 (2Н, s), 3.83 (3H, s), 4.20 (2Н, t), 6.69

- 68 036521 (1H, s), 6.78 (1H, d), 7.45 (1H, s), 7.97 (2Н, d), 8.29 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 449,65.

Промежуточное соединение 135. N-{4-[(3R)-3-Диметилαминопирролидин-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил}-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амин.

(3R)-N,N-Диметилпирролидин-3-амин (64 мг, 0,56 ммоль), №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амин (промежуточное соединение 127, 267 мг, 0,53 ммоль) и DIPEA (0,186 мл, 1,07 ммоль) суспендировали в DMA (2 мл), герметично закрывали в пробирке для микроволновой обработки и затем нагревали до 140°C в течение 1 ч в микроволновом реакторе. После охлаждения до к.т. смесь частично очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX. Колонку сначала промывали СН₃ОН, а затем элюировали 0,7 М метанольным аммиаком. Чистые фракции концентрировали в вакууме с получением неочищенного материала в виде оранжевой смолы. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (201 мг, 79%) в виде оранжевой смолы; 1Н ЯМР (CDCls): 1.89-1.98 (3H, m), 2.05-2.12 (2Н, m), 2.16-2.23 (1H, m), 2.30 (6Н, s), 2.78-2.87 (1H, m), 3.143.37 (5Н, m), 3.54 (1H, td), 3.96 (3H, s), 4.20 (2Н, t), 6.34 (1H, s), 6.85 (1H, d), 7.33 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.95 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 479,60.

Промежуточное соединение 136. 4-МетоkCu-6-(1-метил-3,6-дuгuдро-2H-пирuдин-4-uл)-N'-[4(4,5,6,7 -тетрагидропиразоло [1,5-a] пиридин-3 -ил)пиримидин-2 -ил] бензол-1,3 -диамин.

1,1-бис-(Ди-трет-бутилфосфино)ферроцен-палладия дихлорид (16,7 мг, 0,03 ммоль) добавляли к раствору 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (139 мг, 0,62 ммоль), 4-бром-6-метокси-N-[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил] бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 137, 215 мг, 0,52 ммоль) и K₃PO₄ (220 мг, 1,04 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и воде (1,5 мл, дегазировали в течение 20 мин перед применением). Затем смесь нагревали при 100°C в течение 1 ч, а потом концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в EtOAc и этот раствор промывали три раза водой, затем рассолом. Затем раствор сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-10% метанольного аммиака в CH₂Cl₂ и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (160 мг, 72%) в виде желто-коричневого твердого вещества; ¹Н ЯМР: 1.79-1.87 (2Н, m), 1.96-2.03 (2Н, m), 2.29 (3H, s), 2.34-2.40 (2Н, m), 2.58 (2Н, t), 2.98-3.02 (2Н, m), 3.15 (2Н, t), 3.75 (3H, s), 4.12 (2Н, t), 4.32 (2Н, br s), 5.67-5.71 (1H, m), 6.60 (1H, s), 7.01 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.69 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.32 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 432,72.

Промежуточное соединение 137. 4-Бром-6-метокси-Ы-[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5a]пиридин-3 -ил)пиримидин-2-ил]бензол- 1,3-диамин.

N-(4-Бром-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(4,5,6,7-тетрагидропирαзоло[1,5-a]пиридин-3-ил)пиримидин2-амин (промежуточное соединение 138, 944 мг, 2,12 ммоль), железо (710 мг, 12,7 ммоль) и NH₄Cl (85 мг, 1,59 ммоль) в этаноле (40 мл) и воде (13 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Затем смесь охлаждали и фильтровали. Остаток растирали в 10% CH₃OH в CH₂Cl₂ (30 мл) в течение 15 мин и затем фильтровали. Остатки растирали снова с 10% СН₃ОН в CH₂Cl₂ (30 мл) и фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% СН₃ОН в CH₂Cl₂ и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (814 мг, 92%) в виде коричневого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.80-1.87 (2Н, m), 1.96-2.03 (2Н, m), 3.13 (2Н, t), 3.77 (3H, s), 4.12 (2Н, t), 4.82 (2Н, s), 7.02 (1H, s), 7.05 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.77 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.34 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 415/417.

Промежуточное соединение 138. №(4-Бром-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-a] пиридин-3 -ил)пиримидин-2-амин.

Раствор 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 128, 0,893 г, 3,80 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (1,034 г, 5,43 ммоль) и 4бром-2-метокси-5-нитроанилина (промежуточное соединение 4, 0,895 г, 3,62 ммоль) в 2-пентаноле (35 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере N2. Затем смесь оставляли охлаждаться и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в CH₃CN до образования желтого осадка. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром. Затем твердое вещество растворяли в 10% CH₃OH в CH₂Cl₂ и полученный раствор промывали два раза насыщ. NaHCO₃, затем водой. Затем раствор сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали с CH₃CN, полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и затем сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (0,946 г, 59%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.80-1.87 (2Н, m), 1.96-2.03 (2Н, m), 3.11 (2Н, t), 4.04 (3H, s), 4.13 (2Н, t), 7.17 (1H, d), 7.50 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.45 (1H, d), 9.10 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 445/447.

Промежуточное соединение 139. 4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метокси-№[4-(4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-a] пиридин-3 -ил)пиримидин-2-ил] бензол- 1,3-диамин.

Смесь N-[4-(3 -диметиламиноазетидин-1 -ил)-2-метокси-5 -нитрофенил] -4-(4,5,6,7 -тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)пиримидин-2-αмина (промежуточное соединение 140, 130 мг, 0,28 ммоль), железа (94 мг, 1,68 ммоль) и NH₄Cl (10,48 мг, 0,20 ммоль) в этаноле (12 мл) и воде (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Смесь оставляли охлаждаться до к.т., фильтровали и концентриро- 69 036521 вали в вакууме. В результате частичной очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и элюированием 0,7 М метанольным аммиаком получали неочищенный материал в виде коричневой смолы. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (111 мг, 91%) в виде коричневой смолы; ¹H ЯМР (CDCl₃): 1.90-1.98 (2Н, m), 2.04-2.12 (2Н, m), 2.20 (6Н, s), 3.08-3.16 (1H, m), 3.23 (2Н, t), 3.35 (1H, s), 3.56 (2Н, t), 3.84 (3H, s), 3.93 (2Н, dd), 4.20 (2Н, t), 6.37 (1H, s), 6.76 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.28 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 435,58.

Промежуточное соединение 140. №[4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4(4ч5,6,7-тетрагидропиразоло [ 1,5-з]пиридия-3 -ил)пиримидин-2-амин.

Дигидрохлорид Ж№диметилазетидин-3-амина (промежуточное соединение 26, 109 мг, 0,63 ммоль), N-(4-фтор-2-метокси-5-ниmрофенил)-4-(4,5,6,7-теmрагиgропиразоло[1,5-a]пириgин-3-ил)пиримиgин-2амин (промежуточное соединение 127, 300 мг, 0,60 ммоль), DIPEA (0,386 мл, 2.22 ммоль) и DMA (4 мл) герметично закрывали в пробирке для микроволновой обработки и нагревали до 140°C в течение 1 ч в микроволновом реакторе. После охлаждения до к.т. смесь частично очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX. Колонку сначала промывали CH₃OH, а затем из колонки элюировали целевой продукт, используя 0,7 М метанольный аммиак. Чистые фракции концентрировали в вакууме с получением оранжевой смолы. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (140 мг, 50%) в виде оранжевого твердого вещества; ¹H ЯМР (CDCl₃): 1.90-1.98 (2Н, m), 2.05-2.12 (2Н, m), 2.20 (6Н, s), 3.15-3.23 (1H, m), 3.28 (2Н, t), 3.69 (2Н, dd), 3.96 (3H, s), 4.18 (4Н, dt), 6.03 (1H, s), 6.87 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.31 (1H, d), 9.02 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 465,61.

Промежуточное соединение 141. 4-Метокси-6-(8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-К'-[4(4,5,6,7 -тетрагидропиразоло [1,5-a] пиридин-3 -ил)пиримидин-2 -ил] бензол-1,3 -диамин.

№[2-Метокси-4-(8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-5-нитрофенил]-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)пиримидин-2-αмин (промежуточное соединение 142, 320 мг, 0,65 ммоль), железо (219 мг, 3,91 ммоль) и NH₄Cl (26,2 мг, 0,49 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (18 мл) и воде (6 мл) в течение 4 ч. Затем смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в 10% CH₃OH в CH₂Cl₂ (15 мл) в течение 15 мин и затем смесь фильтровали. Остатки растирали снова с 10% СН3ОН в CH₂Cl₂ (15 мл) и затем смесь фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (251 мг, 84%) в виде коричневой смолы, которая кристаллизовалась при стоянии; 1H ЯМР: 1.64-1.76 (2Н, m), 1.75-1.87 (2Н, m), 1.91-2.03 (2Н, m), 2.08 (2Н, dd), 2.39 (3H, s), 2.63 (2Н, t), 3.06 (2Н, t), 3.56 (2Н, d), 3.72 (3H, s), 3.82 (2Н, d), 4.01 (2Н, s), 4.10 (2Н, t), 6.25 (1H, s), 6.91 (1H, d), 7.21 (1H, s), 7.67 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.23 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 461,37.

Промежуточное соединение 142. №[2-Метокси-4-(8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-5нитрофенил] -4-(4,5,6,7 -тетрагидропиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -ил)пиримидин-2-амин.

N-(4-Фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пириgин-3-ил)пиримиgин2-амин (промежуточное соединение 127, 300 мг, 0,78 ммоль), 8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан (промежуточное соединение 47, 118 мг, 0,94 ммоль) и DIPEA (0,162 мл, 0,94 ммоль) нагревали при 100°C в DMA (4 мл) в течение 1,75 ч. Затем смесь абсорбировали на колонке SCX, потом колонку промывали CH3OH и затем элюировали 1:1 7 М метанольным аммиаком в CH₂Cl₂. Фракции, которые содержали целевой продукт, объединяли и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2,5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (321 мг, 84%) в виде оранжевой пены; 1H ЯМР: 1.62-1.74 (2Н, m), 1.74-1.85 (2Н, m), 1.91-2.00 (2Н, m), 2.00-2.06 (2Н, m), 2.38 (3H, s), 2.65 (2Н, t), 3.03 (2Н, t), 3.71 (2Н, d), 3.95 (3H, s), 4.04-4.15 (4Н, m), 6.27 (1H, s), 7.01 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.33 (1H, d), 8.54 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 491,6.

Промежуточное соединение 143. 4-Метокси-6-(1-метил-3,6-дигиgро-2H-пириgин-4-ил)-N'-[4-(1метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]бензол- 1,3-диамин.

1,1-бис-(Ди-трет-бутилфосфино)ферроцен-палладия дихлорид (16,74 мг, 0,03 ммоль) добавляли к раствору, содержащему 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин (139 мг, 0,62 ммоль), 4-бром-6-метокси-Ы-[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил] бензол-1,3диамин (промежуточное соединение 144, 220 мг, 0,52 ммоль) и K3PO4 (220 мг, 1,04 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и воде (1,5 мл, дегазировали в течение 20 мин перед применением). Смесь нагревали при 100°C в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в EtOAc. Этот раствор промывали водой (х3), рассолом и затем сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-10% метанольного аммиака в CH2Cl2 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (191 мг, 84%) в виде желто-коричневого твердого вещества; 1H ЯМР: 2.31 (3H, s), 2.37-2.43 (2Н, m), 2.61 (2Н, t), 3.01-3.04 (2Н, m), 3.76 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.37 (2Н, br s), 5.70-5.73 (1H, m), 6.63 (1H, s), 7.18-7.22 (2Н, m), 7.25-7.29 (1H, m), 7.54 (1H, d), 7.63 (1H, s), 7.81 (1H, s), 8.31 (1H, d), 8.34 (1H, s), 8.46 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 441,57.

Промежуточное соединение 144. 4-Бром-6-метокси-Ы-[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]

- 70 036521 бензол-1,3 -диамин.

^(4-Бром-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин (промежуточное соединение 145, 1,074 г, 2,36 ммоль), железо (0,792 г, 14,19 ммоль) и NH₄Cl (95 мг, 1,77 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (39 мл) и воде (13 мл) в течение 1,5 ч. Затем смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в 10% CH3OH в CH₂Cl₂ (30 мл) в течение 15 мин и затем смесь фильтровали. Остатки растирали снова с 10% СН₃ОН в CH₂Cl₂ (30 мл) и затем смесь фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (0,937 г, 93%) в виде пены кремового цвета; 1H ЯМР: 3.79 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.86 (2Н, s), 7.06 (1H, s), 7.18-7.30 (3H, m), 7.54 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.33 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.43 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 424/426.

Промежуточное соединение 145. №(4-Бром-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-амин

,ο

Раствор 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-метилиндола (промежуточное соединение 130, 0,829 г, 3,40 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,924 г, 4,86 ммоль) и 4-бром-2-метокси-5нитроанилина (промежуточное соединение 4, 0,8 г, 3,24 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 2-пентаноле (32 мл) в атмосфере N₂ в течение 18 ч. Затем смесь оставляли охлаждаться, а потом концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали с CH3CN до образования желтого осадка. Это твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром. Твердое вещество суспендировали в 10% CH3OH в CH₂Cl₂ и промывали насыщенным водным NaHCO₃ (2х), а потом водой. Затем органический раствор концентрировали в вакууме и полученный остаток растирали в CH₃CN/воде. Затем смесь фильтровали и собранное твердое вещество промывали CH₃CN, а потом диэтиловым эфиром и затем сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (1,082 г, 74%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 3.90 (3H, s), 4.05 (3H, s), 7.15-7.21 (1H, m), 7.26-7.31 (1H, m), 7.36 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.56 (1H, d), 8.34 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.40-8.45 (2Н, m), 9.20 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 454/456.

Промежуточное соединение 146. 4-Метокси-6-(8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-№-[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамин.

Смесь ^[2-метокси-4-(8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-5-нитрофенил]-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 147, 200 мг, 0,40 ммоль), железа (134 мг, 2,40 ммоль) и NH4Cl (16 мг, 0,30 ммоль), этанола (18 мл) и воды (6 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, затем смесь оставляли охлаждаться. Затем смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в 10% CH3OH в CH2Cl2 (15 мл) в течение 15 мин и затем смесь фильтровали. Остатки растирали снова с 10% CH₃OH в CH₂Cl₂ (15 мл) и затем смесь фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (144 мг, 77%) в виде темно-зеленой пены; 1H ЯМР: 1.66-1.80 (2Н, m), 2.06-2.16 (2Н, m), 2.42 (3H, s), 2.66 (2Н, t), 3.59 (2Н, d), 3.75 (3H, s), 3.83-3.91 (5Н, m), 4.01 (2Н, s), 6.30 (1H, s), 7.09 (1H, d), 7.16 (1H, t), 7.21-7.28 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.70 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.26 (1H, s), 8.43 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 470,7.

Промежуточное соединение 147. №[2-Метокси-4-(8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-5нитрофенил]-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин.

Смесь №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 129, 300 мг, 0,76 ммоль), 8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октана (промежуточное соединение 47, 115 мг, 0,92 ммоль), DIPEA (0,158 мл, 0,92 ммоль) и DMA (4 мл) нагревали при 100°C в течение 1 ч. Затем смесь абсорбировали на колонке SCX и колонку промывали СН₃ОН. Затем колонку элюировали 1:1 метанольным аммиаком в CH₂Cl₂ и фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1,5% CH₃OH в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (209 мг, 55%) в виде оранжевого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.71 (2Н, dt), 2.00-2.10 (2Н, m), 2.40 (3H, s), 2.67 (2Н, t), 3.74 (2Н, d), 3.88 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.11 (2Н, d), 6.31 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.20 (1H, d), 7.25 (1H, dd), 7.52 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.28-8.34 (2Н, m), 8.36 (1H, d), 8.63 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 500,6.

Промежуточное соединение 148. 4-[(3S)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метокси-N-[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамин.

Смесь N-[4-[(3S)-3 -диметиламинопирролидин-1 -ил] -2-метокси-5 -нитрофенил] -4-( 1 -метилиндол-3 ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 149, 230 мг, 0,47 ммоль), железа (158 мг, 2,83 ммоль), NH4Cl (17,7 мг, 0,33 ммоль), этанола (9 мл) и воды (3 мл) кипятили с обратным холодильником в

- 71 036521 течение 50 мин. Установили, что реакция не была завершена, поэтому добавляли дополнительные количества железа (158 мг, 2,83 ммоль) и NH₄Cl (17,7 мг, 0,33 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 0,5 дополнительного часа. После охлаждения смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1,5-7% 7 М метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (187 мг, 87%) в виде серой пены; ¹H ЯМР: 1.78 (1H, m), 2.06 (1H, m), 2.20 (6Н, s), 2.86 (1H, d), 2.90-3.01 (2Н, m), 3.12 (1H, m), 3.15-3.23 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.27 (2Н, s), 6.72 (1H, s), 7.14 (1H, d), 7.15-7.21 (1H, m), 7.22-7.34 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.74 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.43 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 458,75.

Промежуточное соединение 149. N-{4-[(3S)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил}-4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-амин.

№(4-Фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин (промежуточное соединение 129, 295 мг, 0,75 ммоль), ((3S)-N,N-диметилпирролидин-3-амин (103 мг, 0,90 ммоль) и DIPEA (0,196 мл, 1,13 ммоль) растворяли в DMA (3 мл) и герметично закрывали в пробирке для микроволновой обработки. Смесь нагревали до 100°C в течение 45 мин в микроволновом реакторе, затем охлаждали до к.т., разбавляли СН₃ОН и абсорбировали на колонке SCX. Колонку промывали СН3ОН и затем элюировали 1:1 метанольным аммиаком в CH₂Cl₂. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2-7% метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (235 мг, 64%) в виде красного твердого вещества; ¹H ЯМР: 1.83 (1Н, m), 2.17 (1H, m), 2.22 (6Н, s), 2.72-2.86 (1H, m), 3.17 (2Н, m), 3.26 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.58 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.19 (1H, d), 7.21-7.31 (1H, m), 7.52 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.23-8.33 (2Н, m), 8.36 (1H, d), 8.58 (1H, s); m/z: ES^- MH⁺ 488,35.

Промежуточное соединение 150. 4-Метокси-6-(1-метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-N'-(4пиразоло [1,5-a] пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)бензол-1,3 -диамин.

Смесь N-[2-метокси-4-(1-метил-3,6-дигидро-2H-пириgин-4-ил)-5-нитрофенил]-4-пиразоло[1,5a]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 151, 285 мг, 0,56 ммоль), железа (188 мг, 3,36 ммоль), NH₄Cl (21 мг, 0,39 ммоль), этанола (10,5 мл) и воды (3,5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Установили, что реакция не была завершена, поэтому добавляли дополнительные количества NH₄Cl (21 мг, 0,39 ммоль) и железа (188 мг, 3,36 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 дополнительных часов. После охлаждения смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2-10% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (183 мг, 69%) в виде оранжевой смолы, которую использовали без дальнейшей очистки; 1H ЯМР: 2.30 (3H, s), 2.36-2.45 (2Н, m), 2.60 (2Н, t), 2.983.06 (2Н, m), 3.74 (3H, s), 4.34 (2Н, s), 5.73 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.09 (1H, m), 7.26 (1H, d), 7.38-7.49 (2Н, m), 8.00 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.58 (1H, d), 8.80 (2Н, m); m/z: ES⁺ MH⁺ 427.

Промежуточное соединение 151. N-[2-Метокси-4-(1-метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-5нитрофенил] -4-пиразоло [ ^^пиридин-З -илпиримидин-2-амин.

Раствор З-р-хлорпиримидин^-ил^иразолоР^^пиридина (промежуточное соединение 152, 256 мг, 1,00 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (271 мг, 1,43 ммоль) и 2-метокси-4-(1метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-5-нитроαнилина (промежуточное соединение 3, 250 мг, 0,95 ммоль) и 2-пентанола (12 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч в атмосфере N2. Затем смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в CH3OH. Этот раствор очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX с элюированием 7 М метанольным аммиаком. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали в вакууме с получением остатка, который растворяли в горячем DMF (10 мл). Этот раствор фильтровали и концентрировали в вакууме с получением смолы, которую растирали с CH3CN (10 мл) с получением указанного в заголовке соединения (285 мг, 66%) в виде желтого порошка; 1H ЯМР: 2.36 (5Н, s), 2.67 (2Н, s), 3.07 (2Н, s), 4.02 (3H, s), 5.66 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.41 (1H, m), 7.45 (1H, m), 8.45 (2Н, t), 8.59 (1H, d), 8.83 (2Н, t), 8.90 (1H, s); m/z: ES^- M-H^- 456.

Промежуточное соединение 152. З-р-Хлорпиримидин^-ил^иразолоР^^пиридин.

K₂CO₃ (5,18 г, 37,50 ммоль) добавляли к йодиду 1-аминопиридиния (4,50 г, 20,25 ммоль) и (E)-2хлор-4-(2-этоксивинил)пиримидину (промежуточное соединение 153, 2,77 г, 15 ммоль) в DMF (20 мл) при 25°C. Полученную темно-синюю суспензию перемешивали при 25°C в течение 15 ч (цвет стал темно-красный), а затем нагревали до 110°C в течение 2 ч. После охлаждения смесь добавляли к воде (100 мл) и полученное коричневое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили посредством аспирации. Водный фильтрат экстрагировали EtOAc (2x100 мл) и объединенные органические растворы промывали водой (100 млх4) и насыщенным рассолом (50 мл). Затем раствор сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток объединяли с ранее собранным коричневым твердым веществом и растворяли в THF (100 мл). Этот раствор фильтровали через набивку 30 g диоксида кремния. Элюент концентрировали и полученный остаток промывали СН3ОН (-70°C) с получением указанного в заголовке соединения (1,274 г, 37%) в виде бежевого кристаллического твердого вещества; 1H ЯМР: 7.19 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.95 (1H, d), 8.49 (1H, m), 8.61 (1H, d), 8.85-8.91 (1H, m), 8.92 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 231.

- 72 036521

Промежуточное соединение 153. 4-[(3R)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метокси-N-(4пиразоло [1,5-a] пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)бензол-1,3 -диамин.

Смесь N-[4-[(3R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил]-4-пиразоло[1,5a]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 154, 440 мг, 0,93 ммоль), железа (311 мг, 5,56 ммоль), NH₄Cl (37,2 мг, 0,70 ммоль), этанола (15 мл) и воды (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в 10% CH₃OH в CH₂Cl₂ (20 мл) в течение 15 мин и затем фильтровали. Остатки растирали снова с 10% CH3OH в CH₂Cl₂ (10 мл) и затем фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-10% метанольного аммиака в CH2Cl2 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (339 мг, 82%) в виде желтого твердого вещества; ¹H ЯМР: 1.73-1.83 (1H, m), 2.002.10 (1H, m), 2.20 (6Н, s), 2.81-2.90 (1H, m), 2.92-3.00 (2Н, m), 3.11-3.16 (1H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.28 (2Н, br s), 6.71 (1H, s), 7.07 (1H, td), 7.20 (1H, d), 7.27 (1H, s), 7.37-7.42 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.76 (1H, s), 8.79 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 445,33.

Промежуточное соединение 154. N-[4-[(3R)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил] -4-пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-2-амин.

(3R)-N,N-Диметилпирролидин-3-амин (0,166 мл, 1,31 ммоль) добавляли к суспензии Н-(4-фтор-2метокси-5 -нитрофенил)-4 -пиразоло [1,5-a] пиридин-3 -илпиримидин-2 -амина (промежуточное соединение 155, 415 мг, 1,09 ммоль) и DIPEA (0,227 мл, 1,31 ммоль) в DMA (3,2 мл) и смесь нагревали при 85°C в течение 1 ч. Посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и элюированием 7 М метанольным аммиаком достигали частичной очистки. Чистые фракции объединяли и концентрировали. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-7% CH3OH в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (443 мг, 86%) в виде оранжевого твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.77-1.88 (1H, m), 2.13-2.20 (1H, m), 2.23 (6Н, s), 2.75-2.84 (1H, m), 3.14-3.26 (3H, m), 3.43-3.51 (1H, m), 3.96 (3H, s), 6.58 (1H, s), 7.08 (1H, td), 7.27 (1H, d), 7.34-7.39 (1H, m), 8.24 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.40 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.78 (1H, s), 8.80 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 475,31.

Промежуточное соединение 155. №(4-Фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3илпиримидин-2-амин.

Смесь 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридина (промежуточное соединение 152, 1,476 г, 6,40 ммоль), 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина (промежуточное соединение 23, 1,310 г, 7,04 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (1,339 г, 7,04 ммоль) и 2-пентанола (45 мл) нагревали при 125°C в течение 22 ч. После охлаждения смесь фильтровали. Твердое вещество промывали CH3OH, диэтиловым эфиром и затем сушили на фильтре с получением коричневого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в CH₂Cl₂ и этот раствор промывали насыщ. NaHCO₃ (х3), водой и рассолом, затем сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в кипящем CH3CN и затем оставляли охлаждаться. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (1,29 г, 53%) в виде коричневого твердого вещества; 1H ЯМР: 4.03 (3H, s), 7.11 (1H, td), 7.37 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.43-7.48 (1H, m), 8.45 (1H, d), 8.51 (1H, s), 8.58 (1H, d), 8.82-8.84 (2Н, m), 9.00 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 381,54.

Промежуточное соединение 156. 4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метокси-Ы-(4-пиразоло[1,5a]пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)бензол- 1,3-диамин.

Смесь №[4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 157, 355 мг, 0,77 ммоль), железа (258 мг, 4,63 ммоль), NH₄Cl (30,9 мг, 0,58 ммоль), этанола (12,6 мл) и воды (4,2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в 10% CH3OH в CH2Cl2 (20 мл) в течение 15 мин и затем смесь фильтровали. Остатки растирали снова с 10% CH3OH в CH2Cl2 (20 мл) и затем фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 010% метанольного аммиака в CH2Cl2 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (249 мг, 75%) в виде коричневого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.12 (6Н, s), 3.023.09 (1H, m), 3.47 (2Н, t), 3.71 (3H, s), 3.98 (2Н, t), 4.04 (2Н, br s), 6.28 (1H, s), 7.05 (1H, td), 7.09 (1H, s), 7.16 (1H, d), 7.36-7.41 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.48 (1H, d), 8.74 (1H, s), 8.77 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 431,35.

Промежуточное соединение 157. №[4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4пиразоло [1,5-a] пиридин-3 -илпиримидин-2-амин.

Дигидрохлорид N.N-диметилазетидин-З-амина (промежуточное соединение 26, 227 мг, 1,31 ммоль) добавляли к суспензии №(4-фтор-2-метокси-5-нигрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2амина (промежуточное соединение 155, 415 мг, 1,09 ммоль) и DIPEA (0,755 мл, 4,36 ммоль) в DMA (3,2 мл) и смесь нагревали при 85°C в течение 1 ч. Смесь частично очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX и элюируя 7 М метанольным аммиаком. Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-7% CH3OH в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (360 мг, 72%) в виде оранжевого

- 73 036521 твердого вещества; ¹H ЯМР: 2.15 (6Н, s), 3.12-3.19 (1H, m), 3.74-3.78 (2Н, m), 3.95 (3H, s), 4.04-4.09 (2Н,

m), 6.29 (1H, s), 7.08 (1H, td), 7.28 (1H, d), 7.36-7.41 (1H, m), 8.26 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.45-8.49 (2Н, m),

8.78 (1H, s), 8.80 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 461,33.

Промежуточное соединение 158. №-(2-Диметиламиноэтил)-5-метокси-№-метил-У-(4пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)бензол- 1,2,4-триамин.

Смесь №-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-№-метил-5-нитро^-(4-пиразоло[1.5-а|пиридин-3илпиримидин-2-ил)бензол-1,4-диамина (промежуточное соединение 159, 440 мг, 0,95 ммоль), железа (319 мг, 5,71 ммоль), NH4C1 (38,2 мг, 0,71 ммоль), этанола (15 мл) и воды (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в 10% CH₃OH в CH₂Cl₂ (20 мл) в течение 15 мин и затем смесь фильтровали. Остатки растирали снова с 10% CH3OH в CH₂Cl₂ (20 мл) и затем фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-10% метанольного аммиака в CH2Cl2 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (321 мг, 78%) в виде коричневой смолы; 1H ЯМР: 2.18 (6Н, s), 2.37 (2Н, t), 2.65 (3H, s), 2.91 (2Н, t), 3.72 (3H, s), 4.57 (2Н, br s), 6.77 (1H, s), 7.07 (1H, td), 7.22 (1H, d), 7.29 (1H, s), 7.37-7.42 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.31 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.76 (1H, s), 8.77-8.80 (1H, m); m/z: ES⁺ МН⁺433,36.

Промежуточное соединение 159. №-(2-Диметиламиноэтил)-2-метокси-№-метил-5-нитро-№(4пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)бензол- 1,4-диамин.

№,№д²-Триметилэтан-1,2-диамин (138 мг, 1,35 ммоль) добавляли к суспензии Н-(4-фтор-2метокси-5 -нитрофенил)-4 -пиразоло [1,5-a] пиридин-3 -илпиримидин-2 -амина (промежуточное соединение 155, 428 мг, 1,13 ммоль) и DIPEA (0,234 мл, 1,35 ммоль) в DMA (3,3 мл) и смесь нагревали при 85°C в течение 1,5 ч. Посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и элюированием 7 М метанольным аммиаком достигали частичной очистки. Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-10% CH3OH в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (444 мг, 85%) в виде оранжевого масла; 1H ЯМР: 2.18 (6Н, s), 2.50-2.53 (2Н, m), 2.87 (3H, s), 3.26-3.30 (2Н, m), 3.95 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.09 (1H, td), 7.30 (1H, d), 7.35-7.40 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.47-8.51 (2Н, m), 8.79 (1H, s), 8.79-8.82 (1H, m); m/z: ES⁺ MH⁺ 463,33.

Промежуточное соединение 160. 4-[(3аК,6ак.)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1 -ил] -6-метокси-Ы-(4-пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -илпиримидин-2 -ил)бензол-1,3 -диамин.

Смесь Н-[4-[(3аК6аК)-5-метил-2.3.3а.4.6.6а-гексагидропирроло[3.4-Ь|пиррол-1-ил|-2-метокси-5нитрофенил]-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 161, 190 мг, 0,39 ммоль), железа (131 мг, 2,34 ммоль), NH4C1 (14,62 мг, 0,27 ммоль), этанола (6 мл) и воды (2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и затем перемешивали при к.т. в течение ночи. Посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и элюированием 7н. метанольным аммиаком достигали частичной очистки. Затем соответствующие фракции концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали загрязненный материал. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и дополнительно очищали посредством FCC с элюированием 0-2,5% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 56%); m/z: ES⁺ MH⁺ 457,21.

Промежуточное соединение 161. №[4-[(3аК,6ак.)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1-ил|-2-метокси-5-нитрофенил|-4-пиразоло[1,5-а|пиридин-3-илпиримидин-2-амин.

DIPEA (0,343 мл, 1,97 ммоль) добавляли к суспензии №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 155, 300 мг, 0,79 ммоль) и (3аК,6аК.)-5-метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиррола (промежуточное соединение 37, 109 мг, 0,87 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (5 мл) и смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°C в течение 1 ч. После охлаждения смесь частично очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX и элюируя 7 М метанольным аммиаком. Затем соответствующие фракции концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-4% 7н. метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (198 мг, 52%) в виде слегка загрязненного оранжевого/красного твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; 1H ЯМР (CDCl₃): 1.89 (1H, dd), 2.06-2.18 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.31 (1H, dd), 2.47 (2Н, ddd), 2.65 (1H, t), 2.99-3.10 (1H, m), 3.26 (1H, t), 3.51-3.60 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.39-4.46 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.93 (1H, td), 7.04 (1H, d), 7.38 (1H, s), 7.43 (1H, ddd), 8.36 (1H, d), 8.46 (1H, s), 8.52 (1H, m), 8.58 (1H, m), 8.98 (1H, s); m/z: ES⁺ МН⁺ 487,15.

Промежуточное соединение 162. 4-Метокси-6-(8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-№-(4пиразоло[1,5-а|пиридин-3-илпиримидин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Смесь №[2-метокси-4-(8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-5-нитрофенил]-4-пиразоло[1,5а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 163, 404 мг, 0,83 ммоль), железа (278 мг, 4,98 ммоль), NH4C1 (33,3 мг, 0,62 ммоль), этанола (15 мл) и воды (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения смесь фильтровали и остатки промывали смесью 1:10

- 74 036521

СН₃ОН - CH2C12 (20 мл).

Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-10% метанольного аммиака в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (338 мг, 89%) в виде желтого твердого вещества; ¹H ЯМР: 1.72 (2Н, dt), 2.11 (2Н, dd), 2.42 (3H, s), 2.66 (2Н, t), 3.63 (2Н, d), 3.72 (3H, s), 3.87 (2Н, d), 4.03 (2Н, s), 6.29 (1H, s), 7.06 (1H, td), 7.10 (1H, s), 7.16 (1H, d), 7.35-7.42 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.74 (1H, s), 8.77 (1H, t); m/z: ES⁺ MH⁺ 457,36.

Промежуточное соединение 163. №[2-Метокси-4-(8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-5нитрофенил] -4-пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-2-амин.

8-Метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан (промежуточное соединение 47, 133 мг, 0,88 ммоль) добавляли к суспензии №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 155, 280 мг, 0,74 ммоль) и DIPEA (0,153 мл, 0,88 ммоль) в DMA (3 мл) и смесь нагревали при 100°C в течение 1 ч. Затем смесь частично очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX с элюированием 7 М метанольным аммиаком. Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме. В результате дальнейшей очистки посредством FCC с элюированием 1-8% СН3ОН в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (300 мг) в виде оранжевой сухой пленки; ¹H ЯМР: 1.71 (2Н, dt), 2.05 (2Н, dd), 2.40 (3H, s), 2.67 (2Н, t), 3.75 (2Н, d), 3.95 (3H, s), 4.11 (2Н, d), 6.31 (1H, s), 7.09 (1H, td), 7.28 (1H, d), 7.35-7.41 (1H, m), 8.25 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.47 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.79 (1H, s), 8.79-8.82 (1H, m); m/z: ES⁺ MH⁺ 487,30.

Промежуточное соединение 164. 4-[(3R)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-N-[4-(1H-индол-3ил)пиримидин-2-ил]-6-метоксибензол-1,3-диамин.

К перемешиваемой смеси N-{4-[(3R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил}4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 165, 286 мг, 0,60 ммоль), железа (202 мг, 3,62 ммоль), NH₄Cl (22,6 мг, 0,42 ммоль) и этанола (24 мл) добавляли воду (4 мл). Полученную смесь перемешивали при 105°C в течение 3 ч и затем фильтровали через диатомовую землю (Celite™) и концентрировали в вакууме. В результате частичной очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и элюированием 0,35 М метанольным аммиаком получали указанное в заголовке соединение (312 мг, 116%) в виде коричневой смолы, которую использовали без дальнейшей очистки; ¹H ЯМР: 2.13 (2Н, d), 2.32 (2Н, d), 2.80 (6Н, d), 2.87-2.98 (2Н, m), 3.19 (2Н, d), 3.77 (3H, s), 6.74 (1H, s), 7.17 (4Н, ddd), 7.46 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.77 (1H, s), 8.28 (2Н, dd), 8.43 (1H, d), 11.76 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 444.

Промежуточное соединение 165. N-{4-[(3R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил}-4-(1H-индол-3-ил)пиримидин-2-амин.

(3R)-N,N-Диметилпирролидин-3-амин (92 мг, 0,81 ммоль) добавляли к смеси №(4-фтор-2-метокси5-нитрофенил)-4-(1H-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 68, 404 мг, 0,73 ммоль) и DIPEA (0,256 мл, 1,46 ммоль) в DMA (3 мл). Затем смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°C в течение 0,5 ч. Посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX (20 g) и элюированием 0,35 М метанольным аммиаком достигали частичной очистки. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением оранжевой/коричневой смолы. Эту смолу растирали с этанолом (15 мл) с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (291 мг, 84%) в виде оранжевого твердого вещества; ¹H ЯМР: 1.82 (1H, dt), 2.12-2.20 (1H, m), 2.22 (6Н, s), 2.73-2.83 (1H, m), 3.12-3.22 (2Н, m), 3.22-3.27 (1H, m), 3.41-3.51 (1H, m), 3.97 (3H, s), 6.58 (1H, s), 7.07 (1H, t), 7.18 (1H, t), 7.26 (1H, d), 7.45 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.28-8.31 (2Н, m), 8.35 (1H, d), 8.57 (1H, s), 11.78 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 474,30.

Промежуточное соединение 166. 4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-N-[4-(1H-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-6-метоксибензол-1,3-диамин.

К смеси №[4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 167, 240 мг, 0,52 ммоль), железа (175 мг, 3,13 ммоль), NH₄Cl (19,56 мг, 0,37 ммоль) и этанола (24 мл) добавляли воду (4 мл). Полученную смесь перемешивали при 105°C в течение 3 ч и затем фильтровали через диатомовую землю (Celite™). Фильтрат концентрировали в вакууме и частично очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX и элюируя 0,35 М метанольным аммиаком. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (241 мг, 107%) в виде коричневой смолы, которую использовали без дальнейшей очистки; m/z: ES⁺ МН⁺ 430.

Промежуточное соединение 167. №[4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4(1Н-индол-З -ил)пиримидин-2-амин.

Дигидрохлорид N.N-диметилазетидин-З-амина (промежуточное соединение 26, 140 мг, 0,81 ммоль) добавляли к суспензии №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 68, 406 мг, 0,74 ммоль) и DIPEA (0,514 мл, 2,94 ммоль) в DMA (3 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°C в течение 0,5 ч. Затем смесь частично очи

- 75 036521 щали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX (20 g) и элюируя 0,35 М метанольным аммиаком. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением оранжевой/коричневой смолы. Эту смолу растирали с этанолом (15 мл) с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (245 мг, 72%) в виде оранжевого твердого вещества; 1H ЯМР: 2.15 (6Н, s), 3.17 (1H, dd), 3.76 (2Н, dd), 3.97 (3H, s), 4.03-4.10 (2Н, m), 6.29 (1H, s), 7.08 (1H, t), 7.14-7.21 (1H, m), 7.27 (1H, d), 7.45 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.28-8.37 (3H, m), 8.64 (1H, s), 11.79 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 460,32.

Промежуточное соединение 168. ^-(2-Диметиламиноэтил)-Ы⁴-[4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2ил] -5 -метокси-N¹ -метилбензол-1,2,4-триамин

⁰

Воду (4 мл) одной порцией добавляли к смеси №-(2-диметиламиноэтил)-Ы-[4-(Ш-индол-3ил)пиримидин-2-ил]-2-метокси-№-метил-5-нитробензол-1,4-диамина (промежуточное соединение 169, 270 мг, 0,59 ммоль), железа (196 мг, 3,51 ммоль), NH4Cl (21,9 мг, 0,41 ммоль) и этанола (24 мл). Полученную смесь нагревали при 105°C в течение 3 ч, затем фильтровали через диатомовую землю (Celite™). Фильтрат концентрировали в вакууме и затем частично очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX и элюируя 0,35 М метанольным аммиаком. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (244 мг, 97%) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; 1H ЯМР: 2.18 (6Н, s), 2.37 (2Н, s), 2.64 (3H, s), 2.90 (2Н, s), 3.76 (3H, s), 6.77 (1H, s), 7.03-7.26 (3H, m), 7.46 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.74 (1H, s), 8.18-8.35 (2Н, m), 8.42 (1H, d), 11.72 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 432.

Промежуточное соединение 169. №-(2-Диметиламиноэтил)-Ы-[4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]2-метокси-№-метил-5 -нитробензол-1,4-диамин

о о ^/М1/М²-Триметилэтан-1,2-диамин (83 мг, 0,82 ммоль) добавляли к смеси №(4-фтор-2-метокси-5нитрофенил)-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 68, 409 мг, 0,74 ммоль), DIPEA (0,259 мл, 1,48 ммоль) и DMA (3 мл). Полученную смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°C в течение 0,5 ч. Посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX (20 g) и элюированием 0,35 М метанольным аммиаком достигали частичной очистки. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением оранжевой/коричневой смолы. Эту смолу растирали с этанолом (15 мл) с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (275 мг, 80%) в виде оранжевого твердого вещества; ¹H ЯМР: 2.18 (6Н, s), 2.45-2.55 (2Н, m), 2.87 (3H, s), 3.25-3.30 (2н, m), 3.97 (3H, s), 6.87 (1H, s), 7.08 (1H, t), 7.18 (1H, t), 7.29 (1H, d), 7.46 (1H, d), 8.03 (1H, s), 8.33 (3H, dd), 8.66 (1H, s), 11.80 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 462,34.

Промежуточное соединение 170. трет-Бутил-Щ2-[[5-метокси-4-[[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]-2-(проп-2-еноиламино)фенил]метиламино]этил]-Ы-метилкарбамат.

Акрилоилхлорид (0,069 мл, 0,85 ммоль) в CH₂Cl₂ (2,5 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин к раствору трет-бутил-Щ2-[[2-амино-5-метокси-4-[[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]фенил]метиламино]этил]-М-метилкарбамата (промежуточное соединение 171, 377 мг, 0,71 ммоль) и DIPEA (0,234 мл, 1,42 ммоль) в CH₂Cl₂ (8 мл), охлажденному в бане лед/метанол. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Затем смесь разбавляли 10% СН₃ОН в CH₂Cl₂. Полученный раствор промывали насыщ. NaHCO₃, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-3% CH3OH в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (325 мг, 78%) в виде желтой пены; 1H ЯМР: 1.38 (9Н, s), 2.71 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.00 (2Н, t), 3.34 (2Н, t), 3.88 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.73-5.78 (1H, m), 6.27 (1H, dd), 6.67 (1H, dd), 6.99 (1H, s), 7.17 (1H, t), 7.21-7.27 (2Н, m), 7.53 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.62 (1H, s), 8.99 (1H, s), 9.10 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 584,73.

Промежуточное соединение 171. трет-Бутил-Ы-[2-[[2-амино-5-метокси-4-[[4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-ил]амино]фенил]метиламино]этил]-Ы-метилкарбамат.

трет-Бутил-Щ2-[[5-метокси-4-[[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]-2-нитрофенил]метиламино]этил]-Ы-метилкарбамат (промежуточное соединение 172, 428 мг, 0,76 ммоль), железо (255 мг, 4,57 ммоль) и NH₄Cl (30,6 мг, 0,57 ммоль) в этаноле (16 мл) и воде (5,33 мл) кипятили с обратным холо

- 76 036521 дильником в течение 1,5 ч (блокировка нагревания 100°C) и затем смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в 10% CH3OH/CH₂Cl₂ (30 мл) и фильтровали. Остатки растирали снова с 10% CH₃OH/CH₂Cl₂ (30 мл) и фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% СН3ОН в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (380 мг, 94%) в виде светлокоричневой пены; ¹H ЯМР: 1.41 (9Н, s), 2.64 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.95 (2Н, t), 3.34 (2Н, t), 3.77 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.40 (2Н, s), 6.78 (1H, s), 7.14-7.20 (2Н, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.52 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.42 (1H, d); m/z: ES⁺ MH⁺ 532,37.

Промежуточное соединение 172. трет-Бутил-М-[2-[[5-метокси-4-[[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]-2-нитрофенил]метиламино]этил]-М-метилкарбамат.

трет-Бутил-М-метил-М-(2-метиламиноэтил)карбамат (промежуточное соединение 173, 300 мг, 1,59 ммоль) добавляли к суспензии №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2амина (промежуточное соединение 129, 522 мг, 1,33 ммоль) и DIPEA (0,462 мл, 2,65 ммоль) в DMA (5 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 100°C в течение 4 ч. Затем смесь разбавляли EtOAc и промывали водой (5x), рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-2% СН₃ОН в CH₂Cl₂ и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (431 мг, 58%) в виде оранжевого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.37 (9Н, s), 2.79 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.29-3.36 (2Н, m), 3.39-3.44 (2Н, m), 3.89 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.85 (1H, d), 7.14 (1H, t), 7.21-7.28 (2Н, m), 7.53 (1H, br d), 8.04 (1H, s), 8.31-8.38 (3H, m), 8.72 (1H, br s); m/z: ES⁺ MH⁺ 562,35.

Промежуточное соединение 173. трет-Бутил-М-метил-М-(2-метиламиноэтил)карбамат.

Раствор ди-трет-бутил-дикарбоната (4,95 г, 22,69 ммоль) в CH₂Cl₂ (240 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору Н^диметилэтан-1,2-диамина (4 г, 45,38 ммоль) в CH₂Cl₂ (80 мл) в течение периода времени 20 ч. Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Затем смесь последовательно промывали насыщ. Na₂CO₃ (2x100 мл), водой (50 мл) и насыщ. рассолом (50 мл). Органический раствор сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-10% СН3ОН в CH₂Cl₂ получали указанное в заголовке соединение (2,177 г, 51%) в виде бледно-желтого масла; 1H ЯМР: 1.40 (9Н, s), 2.28 (3H, s), 2.57 (2Н, t), 2.79 (3H, s), 3.20 (2H, t).

Промежуточное соединение 174. 3-Хлор-М-[2-[2-диметиламиноэтил(метил)амино]-4-метокси-5-[[4(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]фенил]пропанамид

К перемешиваемой суспензии ^-(2-диметиламиноэтил)-5-метокси-М1-метил-М⁴-[4-(1-метилиндол3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,2,4-триамина (промежуточное соединение 175, 33 г, 62,29 ммоль) и K2CO3 (6,09 г, 43,6 ммоль) в ацетоне (300 мл) добавляли 3-хлорпропаноилхлорид (9,78 г, 74,74 ммоль) при -50°C. Полученную смесь нагревали до -20°C и перемешивали в течение 0,5 ч. Добавляли CH3OH (27,75 мл) и раствор NaOH (2,24 г, 56,06 ммоль в 300 мл воды). Полученную смесь перемешивали в течение 3-4 ч при к.т. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при 50°C с получением указанного в заголовке соединения (32,5 г, 95%). 1H ЯМР: (CDCl3) 2.95 (2Н, t), 3.04 (6Н, d), 3.50 (3H, s), 3.63 (2Н, s), 3.81 (2Н, t), 4.01 (6Н, s), 4.33-4.37 (2Н, m), 7.33-7.42 (3H, m), 7.47 (1H, t), 7.51-7.55 (1H, m), 8.118.21 (3H, m), 8.48 (1H, s), 8.87 (1H, s), 9.17 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 536,24.

Промежуточное соединение 175. ^^,-(2-Диметиламиноэтил)-2-метокси-Х^,-метил-М¹-[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5-нитро-бензол-1,4-диамин

К перемешиваемому раствору №(4-фтор-2-метокси-5-нитро-фенил)-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 176, 65 г, 160,28 ммоль) и МИ.К-триметил-этан1,2-диамина (19,65 г, 192,3 ммоль) в DMA (630 мл) добавляли №этил-№изопропил-пропан-2-амин (26,93 г, 208,4 ммоль) при к.т. Полученную смесь перемешивали при 85°C в течение 5-6 ч, затем охлаждали до к.т. Затем добавляли воду (630 мл) и смесь перемешивали в течение 3-4 ч. Твердый материал собирали фильтрованием, промывали водой (315 мл) и сушили при 50°C в течение 12 ч с получением указанного в заголовке соединения (79,4 г, 96%) в виде оранжевого твердого вещества; 1H ЯМР (CDCl₃): 2.29 (6Н, s), 2.60 (2Н, t), 2.93 (3H, s), 3.31 (2Н, t), 3.96 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.69 (1H, s), 7.21 (1H, d), 7.30-7.38 (2Н, m),

- 77 036521

7.43 (1H, d), 7.56 (1H, s), 8.18 (1H, d), 8.30 (1H, s), 8.41 (1H, d), 9.59 (1H, s); m/z: ES⁺ MH+ 476,23.

Промежуточное соединение 176. №(4-Фтор-2-метокси-5-нитро-фенил)-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-амин

о

1,4-Диоксан (585 мл) добавляли к смеси 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-метилиндола (промежуточное соединение 177, 50 г, 160,04 ммоль), 4-фтор-2-метокси-5-нитро-анилина (38,03 г, 192,04 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (37,09 г, 192,04 ммоль) при к.т. Полученную смесь перемешивали при 85°C в течение 3 ч. После охлаждения до к.т. смесь гасили 23%-ным водным аммиаком (39,59 мл, 480,1 ммоль) и водой (195 мл, 510,1 ммоль), и в осадок выпадало твердое вещество. Полученную суспензию перемешивали при к.т. в течение 3-4 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при 50°C в вакууме в течение 12 ч с получением указанного в заголовке соединения (74,6 г, 85%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР (CDCla): 4.01 (6Н, s), 6.90 (1H, d), 7.37-7.48 (4Н, m), 8.05-8.12 (2Н, m), 8.43 (1H, s), 8.90 (1H, s), 9.34 (1H, s); m/z: ES⁺ MH' 394,12.

Промежуточное соединение 177. 3-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1-метилиндол.

К перемешиваемому раствору 2,4-дихлорпиримидина (70,5 г, 463,76 ммоль) в диметоксиэтане (900 мл) добавляли FeCl₃ (77,16 г, 459,12 ммоль) и 1-метилиндол (68,28 г) при 60°C. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 60°C. После охлаждения, путем добавления метанола (345 мл) и воды (900 мл) выпадало в осадок твердое вещество. Полученную суспензию перемешивали в течение 3 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали CH3OH (1,38 л) и сушили при 50°C в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (138,7 г, 81,5%) в виде фиолетового твердого вещества; 1H ЯМР (CDCl₃) 3.89 (3H, s), 7.36-7.41 (3H, m), 7.49 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.45 (1H, s); m/z: ES⁺ MH⁺ 244,05.

Полезные кристаллические полиморфные формы №(2-(2-диметиламиноэтилметиламино}-4метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамида (называемого в данном описании как соединение X) и его мезилатной соли (называемой в данном описании как мезилатная соль Y)

Полиморфная форма А соединения X.

Было обнаружено, что первоначально образованное соединение X является аморфным твердым веществом. Затем, взяв некоторое количество этого аморфного соединения X (примерно 20 мг) и суспендируя его в циклогексане (примерно 2 мл) при 50°C и перемешивании с использованием магнитной мешалки в течение примерно 4 суток, получали кристаллическую полиморфную форму А соединения X. Затем образец оставляли охлаждаться, с флакона снимали крышку и образец оставляли сохнуть в условиях окружающей среды с получением формы А соединения X. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы А соединения X изображена на фиг. 1. Термограмма ДСК формы А соединения X изображена на фиг. 2, на которой показано исходное событие с началом при 35,1°C и пиком при 50,1°C с последующей эндотермой плавления с началом при 80,2°C и пиком при 88,3°C.

Полиморфная форма В соединения X.

Было обнаружено, что первоначально образованное соединение X является аморфным твердым веществом. Затем, взяв некоторое количество этого аморфного соединения X (примерно 20 мг) и растворив его в минимально требующемся количестве EtOAc для достижения полного растворения, получали кристаллическую полиморфную форму В соединения X. Затем этот раствор оставляли упариваться досуха в условиях окружающей среды с получением формы В соединения X. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы В соединения X изображена на фиг. 3. Термограмма ДСК формы В соединения X изображена на фиг. 4, на которой показана эндотерма плавления с началом при 94,1°C и пиком при 113,6°C.

Полиморфная форма С соединения X.

Было обнаружено, что первоначально образованное соединение X является аморфным твердым веществом. Затем, взяв некоторое количество этого аморфного соединения X (примерно 20 мг) и растворив его в минимальном количестве диэтилового эфира, требующемся для достижения полного растворения, получали кристаллическую полиморфную форму С соединения X. Затем этот раствор оставляли упариваться досуха в условиях окружающей среды с получением формы С соединения X. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы С соединения X изображена на фиг. 5. Термограмма ДСК формы С соединения X изображена на фиг. 6, на которой показана эндотерма плавления с началом при 91,1°C и пиком при 103,8°C.

Полиморфная форма D соединения X.

Полиморфную форму D соединения X, которая, как полагали, является кристаллической моногидратной формой соединения X, получали способом, описанным выше для примера 28 - альтернативные

- 78 036521 синтезы 1 и 2. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы D соединения X изображена на фиг. 7. Термограмма ДСК формы С соединения X изображена на фиг. 8, на которой показана эндотерма плавления с началом при 108,8°C и пиком при 117,7°C. Термогравиметрический анализ показал потерю массы приблизительно 3,3%, которая говорит о моногидратной форме (теоретический моногидрат означает 3,5%). Термограмма ТГА изображена на фиг. 9.

Полиморфная форма Е соединения X.

Полиморфную форму Е соединения X, которая, как полагали, является 1,25-стехиометрически гидратной формой соединения X, получали суспендированием соединения X [154 г, полученного, как описано для Примера 28 (с использованием акрилоилхлорида)] в смеси метанола (150 мл) и воды (600 мл). Добавляли 10 г соединения X (форма D) и суспензию перемешивали при к.т. в течение 4 суток. Затем полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой и оставляли сохнуть. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы Е соединения X изображена на фиг. 10. Термограмма ДСК формы Е соединения X изображена на фиг. 11, на которой показано исходное событие с началом при 66,1°C и пиком при 77,2°C с последующим дополнительным событием с началом при 93,6°C и пиком при 101,5°C и последующей эндотермой плавления с началом при 130,9°C и пиком при 135,3°C. Термогравиметрический анализ показал потерю массы приблизительно 4,7%, которая говорит о том, что гидратная форма эквивалентна 1,25стехиометрическому гидрату (теоретический 1,25 гидрат означает 4,3%). Термограмма ТГА изображена на фиг. 12.

Полиморфная форма F соединения X.

Полиморфную форму F соединения X, которая, как полагали, является 0,25-стехиометрически гидратной формой соединения X, получали путем сушки некоторого количества формы Е соединения X в вакуумной печи при к.т. до постоянной массы. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы F соединения X изображена на фиг. 13. Термограмма ДСК формы F соединения X изображена на фиг. 14, на которой показано исходное событие с началом при 80,9°C и пиком при 92,8°C с последующей эндотермой плавления с началом при 130,7°C и пиком при 135,7°C. Термогравиметрический анализ показал потерю массы приблизительно 0,7%, которая говорит о том, что частично гидратная форма эквивалентна 0,25стехиометрическому гидрату (теоретический 0,25 гидрат означает 0,89%). Термограмма ТГА изображена на фиг. 15.

Полиморфная форма K соединения X.

Эту полиморфную форму соединения X получали следующим способом.

Раствор акрилоилхлорида (0,026 л, 318,48 ммоль) в CH₂Cl₂ (290 мл) добавляли по каплям в течение 25 мин к перемешиваемой суспензии У-^Эдиметиламинортил^-метокси-У-метил-Кб-П-Ц-метил-Ш-индол3-ил)пиримидин-2-ил)бензол-1,2,4-триамина (129 г, 289,52 ммоль) в CH₂Cl₂ (2,9 л), которую охлаждали до 5°C. Добавление является экзотермическим, но смеси в процессе добавления не позволяли нагреваться более чем на 1°C. Полученную смесь перемешивали при -5°C в течение 2 ч. Затем по каплям добавляли холодный насыщ. раствор NaHCO₃ (1 л), поддерживая температуру ниже -2°C. Затем смесь оставляли нагреваться до к.т. Фазы разделяли и полученный органический раствор промывали водой (100 мл) и насыщенным рассолом (100 мл). Затем раствор сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 5% CH3OH в CH₂Cl₂ (60 мл) и затем фильтровали. Фильтрованный раствор очищали посредством FCC с элюированием 5% СН3ОН в CH₂Cl₂ и чистые фракции объединяли и концентрировали с получением загрязненного соединения X в виде коричневой смолы (96 г). В результате дополнительной очистки посредством хиральной препаративной HPLC получали образец соединения X, который суспендировали в CH3OH (50 мл). Не все соединение X смогло раствориться. Затем добавляли воду (250 мл) и полученную смесь суспендировали в течение ночи при перемешивании с использованием магнитной мешалки. Затем полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакуумной печи в течение выходных дней с получением 16,2 г соединения X в полиморфной форме, определенной в данном описании как Форма K. ¹H ЯМР: 2.20 (6Н, s), 2.28 (2Н, m), 2.71 (3H, s), 2.88 (2Н, m), 3.85 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.76 (1H, d), 6.27 (1H, d), 6.43 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.15 (1H, m), 7.22 (2Н, m), 7.51 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.23 (1H, m), 8.33 (1H, m), 8.68 (1H, s), 9.18 (1H, s), 10.16 (1H, s).

Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы K соединения X изображена на фиг. 16. Термограмма ДСК формы K соединения X изображена на фиг. 17, на которой показана эндотерма плавления с началом при 129,3°C и пиком при 133,4°C.

Полиморфная форма А мезилатной соли Y.

Полиморфную форму А мезилатной соли Y получали способом, описанным ранее (пример 28А, процедура 3). Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы А мезилатной соли Y изображена на фиг. 18. Термограмма ДСК формы А мезилатной соли Y изображена на фиг. 19, на которой показано исходное событие с началом при 28,1°C и пиком при 62,2°C с последующей эндотермой плавления с началом при 258,8°C и пиком при 262,0°C.

Полиморфная форма В мезилатной соли Y.

Полиморфную форму В мезилатной соли Y получали способом, описанным ранее (пример 28А, процедуры 1 и 2). Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы В мезилатной соли Y изображена на фиг. 20. Термограмма ДСК формы В мезилатной соли Y изображена на фиг. 21, на которой показана эндотерма плавления с началом при 245,0°C и пиком при 246,5°C.

Claims (12)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I)

   (I), где G выбран из 4,5,6,7-тетрагuдропиразоло[1,5-a]пирuдин-3-ила, Ш-индол-3-ила, 1-метил-Шиндол-3-ила и пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ила;

   R¹ выбран из водорода, фтора, хлора, метила и циано;

   R² выбран из метокси и метила и

   R³ выбран из (3R)-3-(диметuламино)пирролuдин-1-ила, (3S)-3-(диметuламино)пирролuдин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино, [2-(метиламино)этил](метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2-ила, (3aR,6aR)-5-метилгексагuдропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-uла, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-[(2S)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила;

   или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (I) не представляет собой №(2-{2-диметиламиноэтилметиламино } -4-метокси-5-{ [4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] амино } фенил)проп-2-енамид;

   №(2-[2-диметиламиноэтилметиламино]-5-{[4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид или №(4-метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-[метил-(2-метиламиноэтил)амино]фенил)проп-2-енамид.
2. 2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где G выбран из 1Hиндол-3-ила, 1-метил-Ш-индол-3-ила и пиразоло[1,5-a]пирuдин-3-ила.
3. 3. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где R¹ представляет собой водород.
4. 4. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где R² представляет собой метокси.
5. 5. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где G представляет собой 1-метил-Ш-индол-3-ил.
6. 6. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, где R³ представляет собой [2-(диметиламино)этил](метил)амино.
7. 7. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора L858R EGFR мутанта, и/или Т790М мутанта, и/или EGFR мутанта с делецией Exon19, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-6 вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
8. 8. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6 в качестве ингибитора L858R EGFR мутанта, и/или Т790М EGFR мутанта, и/или EGFR мутанта с делецией Exon19.
9. 9. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.8 для лечения рака.
10. 10. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.9, где рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
11. 11. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6 для изготовления лекарственного средства для лечения рака.
12. 12. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.11, где рак представляет собой немелкоклеточный рак легких.