KR20240055046A - 오시머티닙을 제조하는 방법 - Google Patents

오시머티닙을 제조하는 방법 Download PDF

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KR20240055046A
KR20240055046A KR1020247010861A KR20247010861A KR20240055046A KR 20240055046 A KR20240055046 A KR 20240055046A KR 1020247010861 A KR1020247010861 A KR 1020247010861A KR 20247010861 A KR20247010861 A KR 20247010861A KR 20240055046 A KR20240055046 A KR 20240055046A
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KR1020247010861A
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리보 빅클리키
미로슬라브 자바달
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신톤 비.브이.
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

본 발명은 하기 식 (1)의 약학적으로 유용한 제품인 오시머티닙을 제조하는 신규 방법을 다룬다.

Description

오시머티닙을 제조하는 방법
본 발명은 오시머티닙 또는 이의 염을 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
오시머티닙, 화학적으로 하기 식 (1)의 N-(2-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]-4-메톡시-5-[[4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노]페닐)아크릴아미드는, 진행성 비소세포폐암(NSCLC)의 치료를 위해 사용되는 EGFR 억제제이다.
Figure pct00001
오시머티닙은 AstraZeneca에 의해 상품명 Tagrisso 하에 메탄술포네이트 염으로 판매된다. 오시머티닙은 WO2013014448에 최초로 개시되었다. 오시머티닙을 제조하는 여러 방법이 선행 기술에 기술되어 있다. 오시머티닙 제조에서의 핵심 단계는 하기 식 (2)의 화합물을 환원시켜 하기 식 (3)의 화합물을 제조하는 것이다.
Figure pct00002
WO2013014448 출원에 기술된 제조 방법은, 식 (2)의 화합물을 식 (3)의 화합물로 환원시키기 위해 NH4Cl과 함께 철을 사용한다. 생성물의 정제에 이온 교환 크로마토그래피가 필요하기 때문에, 이러한 환원은 대규모 생산을 위해서는 적합하지 않다. WO2017134051 출원은, 산의 존재 하에 압력 장비(오토클레이브)에서 가스상 H2를 사용하여 식 (2)의 화합물을 환원시켜 식 (3)의 화합물을 제조하는 방법을 기술한다. 이어서 산의 화학량론적 양이 NaOH에 의해 중화되고 제거되어야 하고, 이에 의해 추가적인 폐기물이 생성된다. 이에 추가적으로, 높은 압력에서 가스상 H2를 사용하는 것은 안전 위험을 나타낼 수 있다.
따라서, 대규모 생산에 적합하고 위험한 가스상 H2를 사용하지 않는, 오시머티닙 및 이의 핵심 중간체인 식 (3)의 화합물을 제조하는 개선된 방법을 찾을 필요가 여전히 있다.
본 발명은 하기 식 (1)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00003
a. 하기 식 (2)의 화합물을 용매 중 촉매의 존재 하에 히드라진 또는 포름산암모늄과 반응시켜 하기 식 (3)의 화합물을 얻는 단계,
Figure pct00004
;
b. 식 (3)의 화합물을 식 (1)의 화합물 또는 이의 염으로 변환하는 단계
를 포함하는, 식 (1)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 식 (1)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00005
a. 하기 식 (2)의 화합물을 용매 중 촉매의 존재 하에 히드라진 또는 포름산암모늄과 반응시켜 하기 식 (3)의 화합물을 얻는 단계,
Figure pct00006
;
b. 식 (3)의 화합물을 식 (1)의 화합물 또는 이의 염으로 변환하는 단계
를 포함하는, 식 (1)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
반응 단계 a.에서의 촉매는 Pd 또는 Pt 또는 Fe 또는 Ni 또는 Ru 또는 Rh로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 이는 Pd 또는 Pt 또는 Fe로부터 선택되고, 더 바람직하게는 탄소 상의 Pd(0)(Pd/C) 또는 탄소 상의 Pt(0)(Pt/C)가 사용된다. 바람직한 실시양태에서, 촉매, 바람직하게는 5% 내지 10% 농도의 Pd/C 또는 Pt/C가 사용된다. 반응 단계 a.는 용매, 예를 들어 에테르, 예컨대 디옥산 또는 테트라히드로푸란 또는 2-메틸 테트라히드로푸란 또는 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 또는 프로판올 또는 디메틸포름아미드 또는 물 중 수행될 수 있고, 바람직하게는 2-메틸 테트라히드로푸란이 사용된다. 용매 중 식 (2)의 화합물의 농도는 0.04 g/ml 내지 0.1 g/ml일 수 있고, 바람직하게는 이는 0.05 g/ml 내지 0.08 g/ml이다. 식 (2)의 화합물과 히드라진 사이의 몰비는 1:3 내지 1:20일 수 있고, 바람직하게는 이는 1:10 내지 1:15이고, 더 바람직하게는 이는 1:11 내지 1:13이다. 식 (2)의 화합물과 포름산암모늄 사이의 몰비는 1:3 내지 1:20일 수 있고, 바람직하게는 이는 1:10 내지 1:15이고, 더 바람직하게는 이는 1:11 내지 1:13이다. 식 (2)의 화합물과 촉매 사이의 몰비는 20:1 내지 2000:1일 수 있고, 바람직하게는 이는 50:1 내지 200:1, 더 바람직하게는 이는 195:1 내지 200:1이다.
반응 단계는 바람직하게는 보호 분위기 하에, 예를 들어 질소 또는 아르곤 하에 수행된다.
식 (2)의 화합물을 용매와 혼합한다. 혼합물에 촉매를 첨가한다. 혼합물을 60℃ 내지 90℃의 온도로 가열한다. 혼합물에 히드라진, 바람직하게는 히드라진 수화물, 또는 포름산암모늄을 첨가한다. 혼합물을 60℃ 내지 90℃ 온도에서 10 내지 25시간 동안 교반한다. 반응 진행은 임의의 적합한 분석 방법, 예를 들어 HPLC 또는 GC에 의해 모니터링될 수 있다.
반응이 완료되면, 혼합물을 20℃ 내지 25℃의 온도로 냉각시킨다. 혼합물에 물을 첨가한다. 첨가된 물과 단계 a.에서 사용된 용매 사이의 부피비는 1:0.5 내지 1:1일 수 있고, 바람직하게는 이는 1:0.6 내지 1:0.8이다. 혼합물을 5 내지 10분 동안 교반한다. 혼합물을 여과 제거하고 층을 분리시킨다. 유기층을 물로 세척하고 층을 분리시킨다. 물로 세척하는 단계는 예를 들어 2회 또는 3회 또는 4회 또는 5회 반복될 수 있다. 유기층을 염수로 세척할 수 있고 층을 분리시킨다. 이어서, 유기층을 예를 들어 MgSO4에 의해 건조시키고 증발시켜 식 (3)의 화합물을 얻는다.
식 (3)의 화합물의 고체 형태는,
a. 식 (3)의 화합물을 2-메틸 테트라히드로푸란에 용해시키는 단계;
b. 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하는 단계;
c. 식 (3)의 화합물의 고체 형태를 단리하는 단계.
를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
2-메틸 테트라히드로푸란 중 식 (2)의 화합물의 농도는 0.005 g/ml 내지 0.5 g/ml일 수 있고, 바람직하게는 이는 0.1 g/ml 내지 0.3 g/ml이다. 식 (3)의 화합물은 선택적으로 상승된 온도, 예를 들어 40℃ 내지 80℃에서 2-메틸 테트라히드로푸란에 용해된다. 용액에 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가한다. 2-메틸 테트라히드로푸란과 메틸 tert-부틸 에테르 사이의 부피비는 2:1 내지 3:1일 수 있고, 바람직하게는 이는 2.2:1 내지 2.6:1이다. 혼합물을 1.5 내지 4시간 동안 교반한다. 얻어진 고체를 여과 제거하고 선택적으로 메틸 tert-부틸 에테르로 세척할 수 있다.
식 (3)의 화합물은 선행 기술에서 공지된 방법 또는
a. 식 (3)의 화합물을 용매 중 아크릴로일 할라이드(하기 식 4의 화합물)과 반응시켜 식 (1)의 화합물을 얻는 단계,
Figure pct00007
;
b. 선택적으로 식 (1)의 화합물을 염으로 전환시키는 단계;
또는
a. 식 (3)의 화합물을 용매 중 3-할로프로파노일 할라이드(하기 식 5의 화합물)와 반응시켜 하기 식 (6)의 화합물을 얻는 단계;
Figure pct00008
;
b. 식 (6)의 화합물을 식 (1)의 화합물로 전환시키는 단계;
c. 선택적으로 식 (1)의 화합물을 이의 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 식 (1)의 화합물 또는 이의 염으로 변환될 수 있다.
식 (3)의 화합물을 아크릴로일 할라이드(식 4의 화합물)와 반응시키는 경우, 용매 중 식 (3)의 화합물의 농도는 0.02 g/ml 내지 0.07 g/ml일 수 있고, 바람직하게는 이는 0.04 g/ml 내지 0.06 g/ml이다. 용매는 디메틸포름아미드 또는 염화 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄 또는 테트라클로로메탄 또는 에테르, 예컨대 디옥산 또는 2-메틸 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 이는 2-메틸 테트라히드로푸란이다. 식 (3)의 화합물과 아크릴로일 할라이드(식 4의 화합물) 사이의 몰비는 1:1 내지 1:2일 수 있고, 바람직하게는 이는 1:1.3 내지 1:1.5이다. 반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 염기로서, 예를 들어 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 탄산염, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨과 같은 탄산수소염, 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 수산화물, 또는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민이 사용될 수 있다. 염기와 식 (3)의 화합물 사이의 몰비는 1.5:1 내지 2.2:1일 수 있다. 식 (3)의 화합물을 용매와 혼합하고, 혼합물에 염기를 선택적으로 첨가한다. 염기는 선택적으로 용매 중 용액의 형태, 예를 들어 수용액으로서 사용될 수 있다. 혼합물에 아크릴로일 할라이드를 1 내지 10분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 0℃ 내지 30℃의 온도에서 1 내지 3시간 동안 교반한다. 반응 진행은 임의의 적합한 분석 방법, 예를 들어 HPLC 또는 GC에 의해 모니터링될 수 있다. 반응이 완료된 후 층을 분리시키고 유기상을 예를 들어 물 또는 염수로 세척한다. 세척 단계는 예를 들어 2회 또는 3회 또는 4회 또는 5회 반복될 수 있다. 유기상을 예를 들어 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고 농축하여 식 (1)의 화합물을 얻는다.
식 (3)의 화합물을 3-할로프로파노일 할라이드(식 5의 화합물)와 반응시키는 경우, 용매 중 식 (3)의 화합물의 농도는 0.02 내지 0.07 g/ml일 수 있고, 바람직하게는 이는 0.04 g/ml 내지 0.06 g/ml이다. 용매는 디메틸포름아미드 또는 염화 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄 또는 테트라클로로메탄 또는 에테르, 예컨대 디옥산 또는 2-메틸 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 이는 2-메틸 테트라히드로푸란이다. 식 (3)의 화합물과 3-할로프로파노일 할라이드 사이의 몰비는 1:1 내지 1:3일 수 있고, 바람직하게는 이는 1:2.5 내지 1:2.7이다. 반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 염기로서, 예를 들어 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 탄산염, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨과 같은 탄산수소염, 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 수산화물, 또는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민이 사용될 수 있다. 염기와 식 (3)의 화합물 사이의 몰비는 1.5:1 내지 2.2:1일 수 있다. 식 (3)의 화합물을 용매와 혼합하고, 혼합물에 염기를 선택적으로 첨가한다. 염기는 선택적으로 용매 중 용액의 형태, 예를 들어 수용액으로서 사용될 수 있다. 혼합물에 3-할로프로파노일 할라이드를 1 내지 10분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 0℃ 내지 30℃의 온도에서 1 내지 3시간 동안 교반한다. 반응 진행은 임의의 적합한 분석 방법, 예를 들어 HPLC 또는 GC에 의해 모니터링될 수 있다. 반응이 완료된 후 층을 분리시키고 유기상을 예를 들어 물 또는 염수로 세척한다. 세척 단계는 예를 들어 2회 또는 3회 또는 4회 또는 5회 반복될 수 있다. 유기상을 예를 들어 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고 농축하여 식 (6)의 화합물을 얻는다. 식 (6)의 화합물은 선행 기술, 예를 들어 WO2017134051 출원에 기술된 방법을 사용하여 식 (1)의 화합물로 변환될 수 있다.
식 (1)의 화합물은, 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드 또는 염화 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄 또는 테트라클로로메탄 또는 에테르, 예컨대 디옥산 또는 2-메틸 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란 중, 바람직하게는 2-메틸 테트라히드로푸란 중 적합한 산, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산 또는 황산 또는 인산 또는 포름산 또는 아세트산 또는 트리플루오로아세트산 또는 시트르산 또는 말레산 또는 옥살산 또는 벤조산 또는 푸마르산 또는 숙신산 또는 타르타르산 또는 젖산 또는 피루브산 또는 메탄술폰산 또는 에탄술폰산 또는 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과, 바람직하게는 메탄술폰산과 반응하여 식 (1)의 화합물의 염으로 변환될 수 있다.
식 (2)의 화합물은 선행 기술에 개시된 방법에 의해 또는 하기 식 (7) 및 (8)의 화합물을 적합한 용매 중 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00009
용매로서, 예를 들어 디메틸포름아미드 또는 염화 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄 또는 테트라클로로메탄 또는 에테르, 예컨대 1,4-디옥산 또는 2-메틸 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란이 있고, 바람직하게는 이는 1,4-디옥산이다. 반응은 수산화나트륨 및 붕산의 존재 하에 9 초과의 pH에서 수행된다. 용매 중 식 (7)의 화합물의 농도는 0.15 g/ml 내지 0.5 g/ml일 수 있다. 용매 중 식 (8)의 화합물의 농도는 0.05 g/ml 내지 0.1 g/ml일 수 있다. 화합물 (7)과 (8) 사이의 몰비는 1:1.3 내지 1:1.7일 수 있다. 식 (7)의 화합물을 용매 및 완충액과 혼합한다. 혼합물에 식 (8)의 화합물을 첨가한다. 혼합물을 100℃ 내지 110℃의 온도로 가열하고 이 온도에서 5 내지 12시간 동안 교반한다. 반응 진행은 임의의 적합한 분석 방법, 예를 들어 HPLC 또는 GC에 의해 모니터링될 수 있다. 반응이 완료된 후, 물과 염기의 포화 수용액을 첨가한다. 염기로서, 예를 들어 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 탄산염, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨과 같은 탄산수소염, 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 수산화물, 또는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민이 사용될 수 있다. 첨가되는 물과 화합물 (7) 및 (8)의 반응을 위해 사용되는 용매 사이의 부피비는 1:0.8 내지 1:1.1일 수 있다. 첨가되는 염기의 포화 수용액과 화합물 (7) 및 (8)의 반응을 위해 사용되는 용매 사이의 부피비는 1:0.8 내지 1:1.1일 수 있다. 혼합물을 100℃ 내지 110℃의 온도로 가열하고 이 온도에서 15 내지 60분 동안 교반한다. 혼합물을 20℃ 내지 25℃의 온도로 냉각시키고 이 온도에서 5 내지 15시간 동안 교반하여 현탁액을 얻는다. 얻어진 식 (2)의 고체 화합물을 여과 제거하고 선택적으로 물로 세척하고 건조시킨다.
식 (8)의 화합물은 시판된다.
식 (7)의 화합물은 선행 기술에 개시된 방법에 의해 또는 하기 식 (9) 및 (10)의 화합물을 적합한 용매 중 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00010
용매는 예를 들어 디메틸포름아미드 또는 에테르, 예컨대 1,4-디옥산 또는 2-메틸 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란으로부터 선택될 수 있다. 용매 중 식 (9)의 화합물의 농도는 0.05 g/ml 내지 0.1 g/ml일 수 있다. 용매 중 식 (10)의 화합물의 농도는 0.07 g/ml 내지 0.12 g/ml일 수 있다. 화합물 (9)와 (10) 사이의 몰비는 1:1.5 내지 1:2.5일 수 있고, 바람직하게는 이는 1:1.5 내지 1:2이다. 반응은 산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산의 존재 하에 수행된다. 산과 식 (10)의 화합물 사이의 몰비는 1:1 내지 2:1일 수 있다.
식 (9) 및 (10)의 화합물을 용매와 혼합한다. 혼합물을 10 내지 60분 동안 교반하고 혼합물에 산을 첨가한다. 혼합물을 10 내지 60분 동안 교반한다. 혼합물을 80℃와 사용된 용매의 환류 온도 사이의 온도로 3 내지 10시간 동안 가열하고 이어서 45℃ 내지 55℃의 온도로 냉각시킨다. 혼합물의 pH가 8을 초과하지 않는 한, 혼합물에 염기, 예를 들어 암모니아의 25% 수용액 또는 유기 아민, 예컨대 디메틸아민 또는 트리에틸아민을 첨가한다. 염기는 바람직하게는 부분적으로, 예를 들어 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6개의 부분으로 첨가되고, 더 바람직하게는 이는 적가된다. 혼합물을 80℃ 내지 90℃의 온도로 가열하고 혼합물에 물을 첨가한다. 첨가되는 물과 화합물 (9) 및 (10) 사이의 반응을 위해 사용되는 용매 사이의 부피비는 1:2.5 내지 1:3.5일 수 있고, 바람직하게는 이는 1:2.8 내지 1:3.1이다. 물은 바람직하게는 부분적으로, 예를 들어 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6개의 부분으로 첨가되고, 더 바람직하게는 이는 적가된다. 혼합물을 20℃ 내지 25℃의 온도에서 1 내지 5시간 동안 교반하여 현탁액을 얻는다. 식 (7)의 고체 화합물을 여과 제거하고 선택적으로 물 또는 아세토니트릴과 물의 혼합물로 세척하고 건조시킨다.
식 (9)의 화합물은 시판된다.
식 (10)의 화합물은 선행 기술에 개시된 방법에 의해 또는 하기 식 (11) 및 (12)의 화합물을 적합한 용매 중 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00011
용매로서, 예를 들어 디메톡시에탄 또는 디메틸포름아미드 또는 염화 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄 또는 테트라클로로메탄 또는 에테르, 예컨대 1,4-디옥산 또는 2-메틸 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란, 바람직하게는 디메톡시에탄이 사용된다. 용매 중 식 (11)의 화합물의 농도는 0.1 g/ml 내지 0.2 g/ml일 수 있다. 용매 중 식 (12)의 화합물의 농도는 0.1 g/ml 내지 0.2 g/ml일 수 있다. 식 (11) 및 (12)의 화합물 사이의 몰비는 1:1 내지 1:1.2일 수 있다. 반응은 AlCl3 존재 하에 수행된다. 식 (11)의 화합물과 AlCl3 사이의 몰비는 1:1 내지 1:1.3일 수 있고, 바람직하게는 이는 1:1 내지 1:1.1이다.
식 (11)의 화합물을 용매와 혼합하고 -10℃ 내지 5℃의 온도로 냉각시킨다. 혼합물에 AlCl3를 첨가한다. AlCl3는 부분적으로, 예를 들어 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6개의 부분으로 첨가될 수 있다. AlCl3를 첨가하는 동안 혼합물의 온도는 30℃ 미만의 온도로 유지된다. 이어서, 혼합물을 30℃ 미만의 온도에서 20 내지 60분 동안 교반한다. 혼합물에 식 (12)의 화합물을 첨가한다. 혼합물을 70℃ 내지 90℃의 온도로 가열하고 이 온도에서 2 내지 5시간 동안 교반한다. 반응 진행은 임의의 적합한 분석 방법, 예를 들어 HPLC 또는 GC에 의해 모니터링될 수 있다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 0℃ 내지 10℃의 온도로 냉각시킨다. 혼합물을 물에 첨가한다. 물과 식 (11) 및 (12)의 화합물 사이의 반응을 위해 사용되는 용매 사이의 부피비는 9:1 내지 12:1일 수 있다. 혼합물을 1 내지 6시간 동안 교반한다. 식 (10)의 고체 화합물을 여과 제거하고 선택적으로 물 또는 물과 아세토니트릴의 혼합물로 세척하고 건조시킨다. 여과된 혼합물의 여과성을 개선하기 위해, 산 용액, 예를 들어 HCl의 수용액을 여과된 혼합물에 첨가할 수 있다.
식 (10)의 고체 화합물은,
a. 식 (10)의 화합물을 아세토니트릴과 접촉시키는 단계;
b. 혼합물을 70℃와 혼합물의 환류 온도 사이의 온도로 가열하는 단계;
c. 물을 첨가하는 단계로서, 아세토니트릴과 물 사이의 부피비는 5:1 내지 8:1, 바람직하게는 6:1 내지 7:1일 수 있는 것인 단계;
d. 식 (10)의 고체 화합물을 단리하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
아세토니트릴 중 식 (10)의 화합물의 농도는 0.1 g/ml 내지 0.2 g/ml일 수 있다. 식 (10)의 화합물을 아세토니트릴과 혼합한다. 혼합물을 70℃와 혼합물의 환류 온도 사이의 온도로 가열하고 이 온도에서 1.5 내지 4시간 동안 교반한다. 혼합물에 물을 첨가하고, 여기서 아세토니트릴과 물 사이의 부피비는 5:1 내지 8:1, 바람직하게는 6:1 내지 7:1일 수 있다. 혼합물을 20℃ 내지 25℃의 온도로 냉각시키고 이 온도에서 1 내지 5시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 -10℃ 내지 10℃, 바람직하게는 0℃ 내지 5℃의 온도로 냉각시키고, 이 온도에서 20 내지 60분 동안 교반시킨다. 얻어진 식 (10)의 고체 화합물을 여과 제거하고 선택적으로 아세토니트릴과 물의 혼합물, 예를 들어 70:30(부피:부피) 아세토니트릴:물 혼합물로 세척하고 건조시킬 수 있다.
본 발명은 다음 실시예를 참조하여 추가로 설명될 것이다.
실시예
실시예 1: 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-인돌, 식 (10)의 화합물의 제조
Figure pct00012
식 (11)의 화합물 56.80 g을 400 ml의 무수 디메톡시에탄에 용해시키고 용액을 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 이어서, 55.9 g의 과립화된 AlCl3을 30℃ 미만의 온도에서 용액에 부분적으로(얼음 배스 상에서 17분 동안 6개의 부분) 첨가하고 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 식 (12)의 화합물 50.0 g을 첨가하고, 현탁액을 85℃에서 2시간 동안 교반하고 이어서 냉장고(0℃ 내지 5℃)에 12시간 동안 정치시켰다.
용액을 4000 ml의 물에 붓고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 혼합물의 여과성을 개선하기 위해, 혼합물에 200 ml의 1M HCl를 첨가할 수 있다. 여과된 덩어리를 500 ml의 물과 500 ml의 아세토니트릴 - 물 혼합물(170:30)로 세척하였다. 고체를 공기 건조시켜 식 (10)의 화합물 76.57 g(이론적 수율의 82%)을 순도 93.6%로 얻었다.
실시예 2: 식 (10)의 화합물의 정제
식 (10)의 화합물 76.57 g을 460 ml의 아세토니트릴과 혼합하였다. 혼합물을 환류로 가열하고 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 69 ml의 물을 환류에서 첨가하였다. 혼합물이 20℃ 내지 25℃로 냉각되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반하고, 고체를 여과 제거하고 아세토니트릴/물(70:30, 부피:부피)의 혼합물 25 ml로 4회 세척하고 50℃에서 진공 건조시켜 71.17 g(이론적 수율의 77%)을 순도 97%(HPLC(IN))로 얻었다.
실시예 3: N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(식 (7)의 화합물)의 제조
Figure pct00013
반응은 아르곤 분위기 하에 수행되었다. 식 (10)의 화합물 25 g 및 식 (9)의 화합물 19.10 g을 290 ml의 1,4-디옥산과 혼합하였다. 현탁액을 20℃ 내지 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 19.51 g의 p-톨루엔술폰산 일수화물을 첨가하고 현탁액을 20℃ 내지 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 현탁액을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 환류(100℃) 하에 30분 동안 가열하고 이어서 1시간 동안 50℃로 냉각시켰다. 암모니아의 25% 수용액 20 ml를 15분 동안 혼합물에 적가하였다. 이어서 온도를 85℃로 증가시키고 15분 동안 100 ml의 물을 적가하였다. 현탁액을 20℃ 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 100 ml의 물 및 100 ml의 아세토니트릴 - 물 혼합물(1:1, 부피:부피)로 2회 세척하였다. 생성물을 100 mbar 및 50℃에서 건조시켜 식 (7)의 고체 화합물 37.75 g(이론적 수율의 94%)을 순도 99%(HPLC(IN))로 얻었다.
실시예 4: N 1 -(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메톡시-N 1 -메틸-N 4 -(4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-2-니트로벤젠-1,4-디아민(식(2)의 화합물)의 제조
Figure pct00014
반응은 아르곤 분위기 하에 수행되었다. 1.485 g의 붕산 및 0.961 g의 수산화나트륨을 17.50 ml의 물에 용해시켰다. 혼합물에 175 ml의 1,4-디옥산 및 식 (7)의 화합물 35 g 및 N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민(식 (8)의 화합물) 13.64 g을 첨가하였다. 혼합물을 100℃ 내지 105℃(환류)에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 175 ml 및 NaHCO3의 포화 용액 1750 ml를 105℃에서 첨가하였고, 혼합물을 105℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1시간 동안 20℃ 내지 25℃로 냉각시키고 이 온도에서 밤새 교반하였다. 생성물을 여과하고, 100 ml의 물로 3회 세척하고 건조시켜(100 mbar, 50℃) 식 (2)의 화합물 41.696 g(이론적 수율의 99%)을 순도 94.6%(HPLC(IN))로 얻었다.
실시예 5: N 1 -(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메톡시-N 1 -메틸-N 4 -(4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,2,4-트리아민(식(3)의 화합물))의 제조
Figure pct00015
반응은 아르곤 분위기 하에 수행되었다.
식 (2)의 화합물 1 g을 활성탄 상의 5% 팔라듐(Pd/C) 0.05 g과 혼합하였다. 혼합물에 15 ml의 2-메틸테트라히드로푸란을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 85℃로 가열하였다. 1.228 ml의 히드라진 수화물을 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 교반하고 이어서 20℃ 내지 25℃로 냉각되도록 하였다. 혼합물에 10 ml의 물을 첨가하였다. 혼합물을 여과 제거하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 물로 3회, 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 이어서 혼합물을 50℃ 내지 70℃의 온도로 가열하여 나머지를 6 ml의 2-메틸테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 20℃ 내지 25℃로 냉각시키고 이 온도에서 교반하여 결정화를 시작하였다. 결정이 형성되기 시작한 후 혼합물에 2.5 ml의 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하고 혼합물을 얼음 배스에 침지시켰다. 2시간 후 고체를 여과 제거하고 5 ml의 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하였다. 이어서, 고체를 흡입 건조시킨 후 40℃에서 1시간 동안 진공 건조시켜 식 (2)의 화합물 0.803 g(이론적 수율의 79%)을 순도 94.1%로 얻었다.
실시예 6: N 1 -(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메톡시-N 1 -메틸-N 4 -(4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,2,4-트리아민(식(3)의 화합물))의 제조
Figure pct00016
식 (2)의 화합물 0.095 g, 철 트리(4-메톡시펜트-3-엔-2-온) 0.003 g, 메탄올 2 ml 및 히드라진 수화물 0.017 ml를 10 ml 마이크로웨이브 바이알에 투입하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 10분 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 사용하여 식 (1)의 화합물을 제조하였다.
실시예 7: N 1 -(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메톡시-N 1 -메틸-N 4 -(4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,2,4-트리아민(식(3)의 화합물))의 제조
Figure pct00017
식 (2)의 화합물 0.095 g, 철 트리(4-메톡시펜트-3-엔-2-온) 0.003 g, 메탄올 1.5 ml 및 히드라진 수화물 0.017 ml를 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 72시간 동안 환류(86℃ 오일 배스)로 가열시켰다. 혼합물이 20℃ 내지 25℃로 냉각되도록 하였다.
메탄올을 증발시켰다. 1.5 ml의 2-메틸테트라히드로푸란을 첨가하였다. 혼합물을 농축시켰다. 나머지를 1.5 ml의 2-메틸테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 사용하여 식 (1)의 화합물을 제조하였다.
실시예 8: N 1 -(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메톡시-N 1 -메틸-N 4 -(4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,2,4-트리아민(식(3)의 화합물))의 제조
Figure pct00018
식 (2)의 화합물 1 g을 활성탄 상의 5% 팔라듐(Pd/C) 0.05 g 및 포름산암모늄 1.59 g과 혼합하였다. 고체를 불활성 대기 하에 배치하고 15 ml의 2-메틸테트라히드로푸란을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류(85℃)로 가열하고 이 온도에서 23시간 동안 교반하였다.
주위 온도로 냉각시키면서 촉매를 여과 제거하고, 유기 용액을 15 ml의 물로 3회 세척하고 이어서 15 ml의 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 6 g의 농축 용액을 얻었다. 농축된 용액을 얼음 배스에서 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 5 ml의 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하고 40℃에서 1시간 동안 진공 건조하여 식 (3)의 화합물 0.72 g(수율 68%)을 순도 97.3%로 얻었다.
실시예 9: N 1 -(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메톡시-N 1 -메틸-N 4 -(4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,2,4-트리아민(식(3)의 화합물))의 제조
Figure pct00019
반응은 아르곤 분위기 하에 수행되었다.
식 (2)의 화합물 1 g을 5% Pt/C 0.05 g과 혼합하였다. 혼합물에 15 ml의 2-메틸테트라히드로푸란을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 85℃로 가열하였다. 1.228 ml의 히드라진 수화물을 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 교반하고 이어서 20℃ 내지 25℃로 냉각되도록 하였다. 혼합물에 10 ml의 물을 첨가하였다. 혼합물을 여과 제거하였다. 층을 분리시키고 유기층을 물로 3회, 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 이어서 혼합물을 50℃ 내지 70℃의 온도로 가열하여 나머지를 6 ml의 2-메틸테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 20℃ 내지 25℃로 냉각시키고 이 온도에서 교반하여 결정화를 시작하였다. 결정이 형성되기 시작한 후 혼합물에 2.5 ml의 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하고 혼합물을 얼음 배스에 침지시켰다. 2시간 후 고체를 여과 제거하고 5 ml의 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하였다. 이어서, 고체를 흡입 건조시킨 후 40℃에서 1시간 동안 진공 건조시켜 식 (2)의 화합물 0.83 g(이론적 수율의 82%)을 순도 92%로 얻었다.
실시예 10: 비교예
제시된 발명에 따른 식 (3)의 화합물을 제공하기 위해 식 (2)의 화합물의 환원 결과를 선행 기술(WO2017134051의 실시예 1)에 개시된 절차의 결과와 비교하였다.
Pd/C 또는 Pt/C를 히드라진 또는 포름산암모늄과 조합하여 사용하는 것이 개선된 수율 및 순도의 식 (3)의 화합물을 제공한다는 결론을 내릴 수 있다.
실시예 11: 오시머티닙 메탄술포네이트, 식 (1)의 화합물의 메탄술포네이트 염의 제조
Figure pct00021
반응은 아르곤 분위기 하에 수행되었다. 식 (3)의 화합물 0.79 g을 16 ml의 2-메틸테트라히드로푸란과 혼합하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨의 7% 수용액 2.92 ml를 첨가하여 용액을 얻었다. 혼합물에 0.157 ml의 아크릴로일 클로라이드를 20℃ 내지 25℃에서 1분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 탄산수소나트륨의 7% 수용액 0.585 ml에 이어서 0.026 ml의 아크릴로일 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 1.25시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성상을 폐기하고 유기물을 물로 3회, 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 식 (1)의 화합물 0.635 g을 얻었다. 나머지를 8 ml의 아세토니트릴에 용해시키고, 20℃ 내지 25℃에서 수조에 침지시켰다. 혼합물에 1 ml의 아세토니트릴 중 0.105 ml의 메탄술폰산을 첨가하였다. 혼합물을 20℃ 내지 25℃에서 12시간 동안 교반하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 얼음 배스에서 30분 동안 0℃ 내지 5℃에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 필터 케이크를 2 ml의 아세토니트릴로 세척하고, 흡입 건조시키고 이어서 40℃에서 진공 건조시켜 식 (1)의 화합물의 메탄술포네이트 염 0.683 g(이론적 수율의 64.4%)을 순도 94.5%로 얻었다.
본 발명이 설명되었지만, 하기 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 취지와 범위를 벗어나지 않으면서, 본원에 기술된 개념 및 실시양태의 실제 시행에서의 추가 변경 및 변형이 쉽게 이루어지거나 또는 본 발명의 실시에 의해 학습될 수 있다는 것을 당업자라면 용이하게 알 것이다.

Claims (13)

  1. 하기 식 (1)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,

    a. 하기 식 (2)의 화합물을 용매 중 촉매의 존재 하에 히드라진 또는 포름산암모늄과 반응시켜 하기 식 (3)의 화합물을 얻는 단계,
    Figure pct00023
    ;
    b. 식 (3)의 화합물을 식 (1)의 화합물로 변환하는 단계
    를 포함하는, 식 (1)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 촉매는 Pd 또는 Pt 또는 Fe 또는 Ru 또는 Rh로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 촉매는 Pd 또는 Pt 또는 Fe로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 촉매는 Pd 또는 Pt로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 촉매는 Pd/C 또는 Pt/C로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 히드라진은 히드라진 수화물인 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (2)의 화합물과 히드라진 또는 포름산암모늄 사이의 몰비가 1:3 내지 1:20인 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 비는 1:10 내지 1:15인 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 2-메틸 테트라히드로푸란 또는 디옥산 또는 테트라히드로푸란 또는 알코올 또는 디메틸포름아미드로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 알코올은 메탄올 또는 에탄올 또는 프로판올로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (3)의 화합물은,
    a. 식 (3)의 화합물을 하기 식 (4)의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    Figure pct00024

    Hal: Cl 또는 Br
    b. 식 (3)의 화합물을 하기 식 (5)의 화합물과 반응시켜 하기 식 (6)의 화합물을 얻고, 하기 식 (6)의 화합물을 식 (1)의 화합물로 변환하는 단계
    Figure pct00025

    Hal: Cl 또는 Br
    에 의해 식 (1)의 화합물로 변환되는 것인 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 식 (1)의 화합물은 염으로 변환되는 것인 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 염은 메탄술포네이트 염인 제조 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP5427321B2 (ja) 2011-07-27 2014-02-26 アストラゼネカ アクチボラグ ２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物
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CN107793413B (zh) * 2016-09-05 2021-09-28 上海科州药物研发有限公司 嘧啶杂环化合物及其制备方法和应用
CN108187666B (zh) * 2018-01-23 2020-11-17 杭州卢普生物科技有限公司 生物质衍生钯催化剂的制备及在抗肿瘤药物奥西替尼合成中的应用
CN109134435B (zh) * 2018-10-29 2023-01-03 湖南大学 一种奥希替尼azd9291的合成方法
CN114315595B (zh) * 2021-11-30 2023-12-05 奥锐特药业股份有限公司 一种碳负载铁基催化剂的制备方法及其抗癌抑制剂中间体合成应用

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