HU228176B1 - Kinazolin-származékok, eljárás elõállításukra és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Kinazolin-származékok, eljárás elõállításukra és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU228176B1
HU228176B1 HU9902850A HUP9902850A HU228176B1 HU 228176 B1 HU228176 B1 HU 228176B1 HU 9902850 A HU9902850 A HU 9902850A HU P9902850 A HUP9902850 A HU P9902850A HU 228176 B1 HU228176 B1 HU 228176B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
group
carbamoyl
hydroxy
chloro
Prior art date
Application number
HU9902850A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward Clayton
Laurent Francois Andre Hennequin
Craig Johnstone
Jean-Jacques Marcel Lohmann
Elaine Sophie Elizabeth Stokes
Andrew Peter Thomas
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26144073&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU228176(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of HUP9902850A2 publication Critical patent/HUP9902850A2/hu
Publication of HUP9902850A3 publication Critical patent/HUP9902850A3/hu
Publication of HU228176B1 publication Critical patent/HU228176B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F13/02—Adhesive bandages or dressings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F13/02—Adhesive bandages or dressings
    • A61F13/023—Adhesive bandages or dressings wound covering film layers without a fluid retention layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F2013/00089—Wound bandages
    • A61F2013/00217—Wound bandages not adhering to the wound
    • A61F2013/00221—Wound bandages not adhering to the wound biodegradable, non-irritating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F13/15—Absorbent pads, e.g. sanitary towels, swabs or tampons for external or internal application to the body; Supporting or fastening means therefor; Tampon applicators
    • A61F13/84—Accessories, not otherwise provided for, for absorbent pads
    • A61F13/8405—Additives, e.g. for odour, disinfectant or pH control
    • A61F2013/8408—Additives, e.g. for odour, disinfectant or pH control with odour control

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

KTKAZOLTN-SZÁRMAZÉKOK, ELJÁRÁS ELŐÁLLÍTÁSUKRA ÉS A2 AZOKAT
TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK
ASTRAZENECA AB, SódertAlje, Svédország
Feltalálók:
THOMAS Andrew Peter, Macclesfleld, Cheshire, Nagy-Britannia HENNEQUIN Lanrent Francois André, Reims Cedex, Franciaország ŐOHNSTONE Orvig, Macclesfleld, Cheshire, Nagy-Britannia STORES Slaine Sophie Blizabeth, fcfecciesfield, Cheshire,
Nagy-Britanxxia
LöHMANN Jean-Jacques Marcali· Reims Cedex, Franciaország CLAYTON Edward, Macclesrleld, Cheshire, Bagy-Sritannia
A bejelentés napja: 1997.. 00. 23.
Elsőbbségei:
19961. 09 c 25. (96402033.3) Earópa
1997, 05. 00, (97401042,3) Európa
A nemzetközi bejelentés .száma: RCT/GE97/02SS3
A nemzetközi közzététel száma: W 98/13354 ♦ ««» fcXfc **««*> fcfcfv* *·♦ ** * * **« * * *'«'♦. * * « 4 ♦>»«** * fc ' * fc 4« fc fc fc * -fc fc* Λ * <*^fcfc*»« **♦'♦ «' *
A találmány új kinasolin-származékokra, azok előállítási e.ljárássaira, az azokat hatóanyagokként tartalmazó gyógyászati készítményekre, továbbá azoknak melegvérueken anti-angiogén és/vagy érpermeabilitást csökkentő· hatást kifejtő gyógyszerek gyártásábaxx való felhasználására vonatkozik, A----AaüA.4rmáa%v™b-ár-gyát képezik az angiogenezissel és./vggy--megnövekedett érpermeabilitással járóJaet-egdegek és rendellenességek kezelésére alA normális angiogenezis számos biológiai folyamatban, így például az embriófejlődésben, a sebgyógyuiásbsn és a nőivarú szaporitószervek működésének több komponensében fontos szerepet játszik.. A nemkívánt vagy kóros -angiogenezis ezzel szemben számos betegség, íg a diabétesz—okozta, retírsabántalmak, a. pikkelysömör, a rák, a reumás artritisz, a faggyúdaganat, a Kaposi-szarkóma és a vérér-daganat kísérő· tünete ( Fan és mtsai:
Trends Pharmacoi, Sói. IS, 57-66 (1995), Folkman: Natúré Medicina 27-31 (1995)} . Az érpermeabilitás megváltozása normális és kóros élettani folyamatokban egyaránt bekövetkezhet [ Cnllinan-Sove és mtsai: Endoorinology 133, 929-837 (1993), Sengar és mtsai: Cancer and Metastasis Revíews 12, 303-324 (1993)] . Több polipeptidről kimutatták már, hogy in vitro körülmények között serkentik a belhámsejtek növekedését. Szék közé tartozik a savas és a bázikus fibrobiaszt növekedési faktor (aFQF és bFGFó, valamint az érrendszeri bei hám.-növekedési faktor (VEGF) - Minthogy a VEGE receptorai korlátozót taxi fejeződnek ki, a VEGF növekedési faktor aktivitása - az FGF-ekével ellentétben - balhámsejtekre nézve viszonylag specifikus, A jelenlegi kutatások eredményei azt igazolták, hogy a VEGF mind a normál és a kóros angiogenezisnek { Jakeman és mtsai: Endoorinology 133, 848-859 (1993), Kolch és mtsai: Ereset Cancer Research and Treatroent * ♦
- 3 36, 139-155 (1995)} , mind pedig az érperme-abi 1 itá-snak ( Connoll és mtsai: J. Bioi, Chem. 254, 20017-20024 (1989)] fontos stimn latora, A VEGE hatásának antagonizáiása ~ ami a VEGE antitesttel való maszk).mosásával érhető el - a ttaornőveksdés gátlását eredményezheti (Kim és mtsai: Natúré 362, 341-844 (1993)} ,
A receptor tirozin kinázok (RTK-k) fonton szerepet játsza nak abban a folyamatban, ahogy a biokémiai jelzések áthatolnak a sejtek plazmamembránján. Ezek a transzmembrán molekulák jellemzően egy sejten kívüli lígandum-megkötő dómént tartalmaznak amely egy, a plazmamembránban lévő szegmensen keresztül egy sejten belüli tirozin kinéz doménhoz: kapcsolódik. Ha a receptorhoz ügandum kötődik, es a receptorfüggő tirozin kinéz akti vitás serkentését eredményezi, és ennek eredményeként beindul receptorban és a más sejten belüli molekulákban lévő tirozin maradékok fosztorileződése, A tirozin foszforzlezettsegében be álló változások jalzéssorozatot indítanak be, ami egy sor sejt -választ idéz elő. Az aminosav-szskvenciák homológiája alapján jelenleg legalább 13 különböző ETK alcsoportot azonosítottak. Ezen alcsoportok egyikét az fms-szerű tirozin kinéz receptor (Fit vagy Fltl), a kináz ínszert dómént tartalmazó receptor (KDE vagy más hjelölés szerint Flk-1), és egy másik fma-szerű tirozin kinéz receptor (Fit.4) alkotja. A felsorolt rokon RTK~k közül kettőről, az FIt-röl és a KDR-ről kimutatták, hogy nagy aktivitással kötik meg a. VFGF-f. ( De Vries es mtsai: Science 255, 989-931 (1392), Termán és mtsai; Biochem, Siophys. Rés. Comm. 187, 1579—1586 (1992)] . A VEGF-nek a fenti, heteroiőg sejtekben kifejeződő receptorokhoz való kötődése révén megváltozik a sejtfehérjék és a kalcium-fluxus tirozin maradékainak foszfőri lesett sége,
A 0326330 sz. európai közzétételi irat növényeken fungicid hatást kifej tő kinolin-, kinazoiin- és cinnelin-származékokat ismertet. A felsorolt fungicid. hatású vegyüietek egyes képviselőinek ínszekticid és míticíd hatást is tulajdoni tettek. Ss a közlemény azonban semmiféle utalást nem tartalmaz arra nézve, hogy az ott ismertetett vegyüietek állatokon vagy embereken bármiféle célra felhasználhatok lennének. Sz a közzétételi irat a növekedési faktorok, {például VFGF) által közvetített angioganezisröl és/vagy érpermeahiütás-nővekedé-sről említést, sem tesz.
A 0566226 s2. európai közzétételi irat az epidermisz növekedési faktor (EGF) receptor tirozín kinázzal szemben hatásos anil.ino-kínazolín-ssármazékokat ismertet. Ez a közzétételi írat sem tartalmaz semmiféle utalást a növekedési faktorok (például VEGF) által közvetített angiogenesísről és/vagy érpermeabilitás—nővekedésről. A 05/6226 sz.. európai közzétételi iratban ismertetett vegyüietek vizsgált képviselői a VEGF receptor tirozín kinázzal szemben nem fejtettek ki jelentős hatást.
Találmányunk azon a meglepő felismerésen alapul, hogy egyes kinazoiin-vegyülatek gátolják a VEGE hatásait, és ennek révén alkalmasak az angiogenezissel és/vagy fokozott érpermeabiiitással járó betegségek és rendellenességek, például rák, cukorba tegség.k, pikkelysömör., reumás artritisz, Kapóéi-szarkóma, vérér-daganat, akut és krónikus vesebántálmák, faggyádagan.at, artériás rssztonózís, autoimmun betegségek, akut gyulladások és .a retinaér-burjánzássai kapcsolatos szembetegségek kezelésére. A találmány szerinti vegyüietek a VEGF receptor tiroz.in kinázzal szemben jő hatást fejtenek ki, és bizonyos mértékű EGF í?\ receptor tirozín kináz-ellenes hatásuk is van. A találmány sze·«»♦ 44 4*X4 44 ♦ 4 4 4 X 4 .·♦ 4 #4* * „ * 4 4 4 4 ♦ ♦ ·»» Χ« 4· .5: rinti vegyüietek egyes képviselőinek VEGF receptor tirozin kináz-ellenes aktivitása lényegesen meghaladja ások SGF receptor tirozin kináz-elienes vagy FGF RÍ ·receptor tirozin kináz-ellenes hatását. Az ilyen vegyüietek, vizsgált képviselői a VSGF receptor tirozin kináz't hatásosan gátló mennyiségben az EGE receptor tirozin kinézzél vagy az EGE RÍ receptor tirozin kinézzai szescea nem· .fejtettek, ki jelentős mértékű, aktivitást, Róna találmányunkat nem kívánjuk elméleti megfontolásokhoz kötni, várható, hogy ezek a vegyüietek értékes .hatást fejthetnek ki például a VSGE-fei kapcsolatos tumorok (közülük elsősorban a VSGF-függően növekedő tumorok) kezelésében.
A találmány szerinti vegyüietek más képviselői mind a VEGE, mind az SGF receptor tirozin kinézzél szeniben jő hatást rejtenek ki . Az utóbbi csoportba tartozó vegyüietek egyez: képiviselői a VEGE és SGF receptor tirozin kinézzal szemben lényegébe íí azonosan hatásosak. Ezek a vegyüietek várhatóan a VEGE--fel. és EGE-fel egyaránt kapcsolatos tumoros állapotok Cközülük elsősorban a mind VEGF-, mind EGF-függően növekedő tumorok) kezelésében has mos i t ha t ók.
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű kihazolin-származékok és sóik - a képletben m értéke 1 vagy 2,
R hidrogénatomot, nitrocsoportot vagy 1-3 szénatomos alkoxiesoportot jelent,
R hidrogénatomot vagy nitrocsoportot jelent,
R' halogénatomot vagy hidroxil-, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkanoíl-oxi- vagy cianocsoportot jelent,
X1 -0-, — S —, -S0- vagy -Sö2- csoportot jelent, és ♦ * *«»« ν«
R4 as alábbi pontban felsorolt csoportokat jelenti:
(1) 1-5 szénatoaös alkól-R/' csoport, amelyben KI2 az 1-5 szénatomos alkílcaoporthoz szénatomon keresztül kapcsolódó ötvagy hattagú telített heterociklusos csoportot., éspedig dioxolanil-, piperidini1-, tetrahidrofuranil-, pirrolidinil···, tio— morfolinil-, imidazolidinil-, morfoiixiíl·-, piperazinii.- vagy tetrahidropiranil-csoportot jelent, .ahol a heterociklusos csoporthoz adott esetben egy vagy két oxo-, hidroxil-., 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-, karbamoil-, (1 szénatomos alkil ί -karbamoil-, N, N-di-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, 1-4 szénatomos- alkanoil- és/vagy (1-4 szénatomos aikoxi)-karbonil-szuhsztituens kapcsolódhat, vagy
3-5 szénatomos alkil-R.''' csoport, amelyben R ' pirroli din-i-.il-, imidazolidin-l-i 1- vagy tiomorfolino-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két oxo-, hidroxil-., 1
-4 szénatomos alkil-, hidroxi--(1-4 szénatomos alk.il)-, karbamo il —, (1-4 szénatomos alkil)-kar.bamo.il-, NjN-di-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, 3-4 szénatomos alkanoil- és/vagy {1-4 szénatomos aikoxi)-karbon-il-szubsztituens kapcsolódhat; vagy (2) 2-5 szénato-isos alkenil-R16 csoport, amelyben pirro-lidinil- vagy morf olinilcso-portot jelent; vagy iá 15 (2) 2-5 szénatomos aikinil-R' csoport, amelyben R‘ morfo· linilcsopcrtot jelent; vagy (4) 1-5 szénatomos alkil~X“-(3-5 szénatomos alkil)-XJ-R‘'' csoport, amelyben R1* hidrogénatomot vagy χ-3 -szénatomos alkilcsoportot jelent, k - 0- csoportot jelent, es X jelentése --0~N.R'-C0~, -HR'^SOg- vagy -ΝΒ/:~ csoport (az utóbbiakban R1', R*'' é R4·4· egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport ot jelent) vagy * « *** (ο) 1.-5 szén.atomos alkí 1 -X^-COR/^ csoport, amelyben X4 csoportot jelent ( as utóbbiban R2' hidrogénatomot vagy 1-3 széna toaos alkí lesöpör tót képvisel.) , és X22 -NR3Rt·' vagy ~0R“‘ •csoportot jelent í az utóbbiakban Ri4f R^ ás Sls 1-4 szénatomon aikilcsoportot képviselj ; vagy fs '·''· K.
(o) l -o szénatomom alkii-X -R' csoport, amelyben X karboníicsoportot vagy -G- vagy -NO.'- csoportot jsrent [az utóbbiban R32 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkiicsoport] , és R2í cikiopentilcsoportot vagy egy öt- vagy hattagú telített heterociklusos csoportot, éspedig píperidiril~, morfolinil-, piperazinil-, pírrólidirtil- vagy tetrahídropiranil-cscsportot jelent, ahol a felsorolt csoportokhoz adott esetben egy vagy két 0X0-, hídroxii-, 1-4 szénatomos alkii--, hídrozí-(1-4 szénatomos alkii)-, karbamoii-, íl~4 szénatomos alkí 1}-karbamoii-, N,d-di~
-(1-4 szénatomom alkí1;-karbamoii-, 1-4 szénatomos alhanoiiés/vagy (1-4 szénatomom alkoxi)-karbonil-szubsztituens kaposo->7 iédhat, vagy R4 1-3 szénatomos aikilcsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ha R2’ 1-3 szénatomos aikilcsoportot jelent, akkor X~' csak -S-, -SO-, -S02~ vagy -Νΰ'^οΟ,- csoport lehet, és az utóbbiban R'’“ hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos aikilcsoportot jelent; vagy (?) 1-3 szénatomos alkoxi-(2-4 szénatomom alkii)-csoport, azzal a feltétellel, hogy ekkor X1 csak -S-, -SO- vagy -SOacmoportöt jelenthet; vagy (8) 1-3 szénatomos alkoxi-(2-4 szénatomom -alkii)- vagy 1-4 szénatomom aikii-csoport, azzal a feltétellel, hogy ekkor X: csak -Ο- csoportot jelenthet; vagy (9) 1-5 szsnatomos alkil-X'-(í-5 szénatomom alkii) -R' csoport, amelyben Xö -0— vagy -bR'SG2- csoportot jelent [ az utóbbi* « t
- 8 ·£*>
bán R“ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szsnatcffios alkilcaopoitj , és R33 egy öt- vagy hattagú telített heterociklusos csoportot, éspedig párról iáinál-, morfoiinil- vagy piperazinilcsoportot jelent, ahol a felsorolt csoportokhoz adott esetben egy vagy 'két. oxo'-, hidroxi 1-, 1-4 szénatomos alkil-, 'hídroxi-1-4 szénatomos alkil-, karbamoii(1-4 szénatomos alkil)-karbamoii-, N, fe-di-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoii-; 1~4 szénatomos alkanoil- és/vagy <1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-szubsztítuens kapcsolódhat; vagy (10) R53 csoport, ahol R*9 plrrolidln-3-i 1-, piperidin-3-il~ vagy pipariéin-4-i1-csoportot jelent, és a felsorolt csoportokhoz adott esetben egy vagy két 0x0-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-1-4 szénatomos alkil-, karbamoii-, (1-4 szénatomos alkíl)-karbamoii-, N,N-di-(l-4 szénatomos al-kíi)karbamoii-, 1-4 szénatomos alkanoil- és/vagy (1-4 szénato-mos alkoxi)-karbonii-szubsztituens kapcsolódhat; vagy
(.11) 1-5 szénatomos alkil-P? csoport, amelyben R*”' egy 1-4 szénatomos alkanoil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbcnil- vagy hidroxi-1-4 szénatomos aikii-szubsztituenst hordozó píperazin-1-ii-csoportot jelent; vagy (12) 1-5 szénatomos alkil-P?-’ csoport, amelyben R’’> adott esetben egy vagy két 0x0-, 1-4 szénatomos alk.il-, ' hidroxi-1-4 szénatomos alkil-, karbamoii-, (1-4 szénatomos alkil) -karbamo11-, N,N-dí-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoii-, 1-4 szénatomos alkanoil- és/vagy (1-4 szénatomos alkoxi}-karbonil-sznbszti éz·enst hordozó morfolinocsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ha R” 1-5 szénatomos alkil-P?' csoportot jelent, akkor X* csak -S”, -30- vagy -S'Oy- csoport lehet; vagy (13) 1--5 szénatomos aikil-R'!'í csoport, amelyben hő4 legalább egy és adott esetben két oxo-r 1-4 szénatomos alk.il-, hidroxi-1-4 szénatomom aikil-, karbamo-il~, (1-4 szénatomos aikil) -karbamoil-, N,N-di-.<l~4 szénatomos aikil) ~karbsmo.il-, 1-4 szénatomom alhanoii- és/vagy (1-4 szénatomos alkom!) - ka rbon.il-szubsztituanst hordozó morfolinocsoportót jelent;
azzal a további .feltétellel, hogy ha R4-a fenti (ö) pontban felsorolt csoportot jelent, akkor RÍ és/vagy R2 nitroesoporto-t képvisel, vagy legalább az egyik R“ csoport 1-3 szénatomos aikanoíl-oxí“csoportot jelent; és azzal a további feltétellel, hogy a 4-(3-klőr-i~fluor-anilinó) -7-metoxi--ö-nitro-kinazolin, S, 7~di.metoxi~4~ (3 -metil-aniiino) -5-nitro—kinazolín és 7-metoxi-4- (3 ’ -metil~anili.no)- 6-nitro-k.inazolin az (1) általános képletü vegyületek körén kívül van«
Az (1) általános képleté vegyület ekben. m értéke előnyösen lehet.
R: célszerűen hidrogénatomot vagy oiano-, nlt.ro-, metoxivagy etozicsopertót, különösen előnyösen hidrogénatomot vagy metoxicsoportot, legelőnyösebben. metoxicsoportot jelenthet.
BŐ különösen előnyösen hidrogénatomot jelenthet.
A találmány szerinti vegyületek egyik csoportjában R halogén atomot vagy hidroxii-, 1-2 szénatomos aikil-, 1-2 szénatomon alkoxí- vagy cianoesoportot jelent..
A találmány szerinti vegyületek egy további - előnyös csoportjában az egyik R szubsztituens meta-helyzetű hídroxi.lcscportot, a másik pedig haiogénatomot vagy motilcsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek egy további csoportjában as {Rljj csoportot hordozó· fenilgyűrű a {11} általános képletnek felei meg - a képletben.
R* hidrogén-, fluor- vagy klóratomot·: vagy metilcsoportot ,· előnyösen hidrogén- vagy fluoratomot jelent, .hidrogén-, brórn-, fluor- vagy klóratomot vagy rae-til- vagy metoxíosoportot, előnyösen hidrogén- vagy klór-atomot vagy metilcsoportot jelent,
Rc hidrogénatomot vagy hídroxilcsoportot jelent, és
Rö hidrogén-, fluor- vagy klóratomot, előnyösen hidrogén- vagy fluoratomot jelent..
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyüie· tek, amelyekben az {Rb., csoportot hordozó feniicsoport 3-hldroxi -4-meti1~£enil2~£iuor-5—hldroxi-fenil-, 4~kló.r~2-f inor-feníl- vagy 4-brőm-2-fluor-fenil-csoportot, célszerűen é-klór - 2 - f iuor - f e n 11- vagy 4 -b r óm - 2 -fi u o.r - fen i1-cs opo rto t, k leste 1 ke döen előnyösen 4~klör-2-fluor-fénil~csopoftot jelent.
X'·' előnyösen -0- vagy -S- csoport, a 1 egei ónyö-s ebben -0csoport lehet.
: ·?
X” rendsze-rinf -O- csoportot vagy olyan ~bR*'CO~ vagy -NR'4- csoportot jelent, amelyekben IV' és Sí' hidrogénatomot vagy 1-2 szénatomos alkilcsoportot képvisel. Xx előnyösen. -0csoportot vagy olyan -RíV':- csoportot jelent, amelyben RA4 1-2 szénatomos alkilcsoportot képvisel. Egy további előnyös kombináció szerint X-’ -0- csoportot és ugyanakkor X~ olyan -MFö'COcsoportot jelent, amelyben R1' metilcsoportot képvisel.
X4 előnyösen olyan ~ΕΝΐ'’~ csoport lehet, amelyben JV'! jelen rése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
X’ előnyösen Rarbonilcsoportot, -0- csoportot vagy olyan
1.1 ~NR‘··· csoportot jelent, amelyben R' hidrogénatomot vagy 1~2 szénato®os aikilesoportot képvisel. X' célszerűen -0- csoport vagy olyan ~ΧΕ“~ csoport lehet, amelyben R hidrogénatomot vagy
I- 2 széxiatomos aikilesoportot jelent.
X':' -előnyösen -Ο- csoport vagy olyan -NPE'SO2- csoport lehet, amelyben R:'? jelentése hidrogénatom vagy 1-2: szénatomos alkilcsoport. Xv cél szerűen -0- csoportot jelenthet:, .
E? rendszerint a következő csoportokat jelentheti:
(1) 1-5 szénatomos alkil-E csoport, amelyben R“ 1,3-dioxolan-ö-il-, pirrolídin-2-ii-, pirrclidin-3-ii-, piperidin.-2~
II- , piperid.in-3-ϋ-, pipsrítíin~4~il~, morfolin-2-i.l-, morfoiin-3-ii- vagy piperaz.in-2-il~csoportot jelent, és a felsorolt csoportokhoz adott ecetben egy vagy két oxo-, hidroxii.-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxz-1-4 szénatomos alkil-, karhamoii-, (1-4 szénatomos alkáli-karbamoil-, h, h-di- (1-4 szénatomos ai~ ki1}-ksrbamoil-, 1-4 szénatomos alkanoil- és/vsgy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonii-szubsztituens kapcsolódhat; vagy 2-5 szénatomos alkil~E': csoport, amelyben R '' imidazolidin-1-ri~, pírról iáin-l-il~ vagy tiomorfoiíno-csopoxtot jelent., és a felsorolt csoportokhoz adott esetben egy vagy két oxo-, hidroxii-,
1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-1-4 szénatomos alkil-, fcarbamoil-, (1 -4 szénatomos alkil)-ka.rfeamo.il-, N,N-di-|l~4 szénatomos alkil)-karhamoii-, 1-4 szénatomos alkanoil- és/vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-szubsztituens kapcsolódhat; vagy (2) 3-5 szénatomos alkenil-R?csoport, ahol P?' a 3-5 szénatomos alkeniicscporthoz szénatomon keresztül kapcsolódd pirroiidinil- vagy morfolinilcsoportot jelent; vagy 4-5 szénatomos aikeníi~R'!' csoport, ahol E a 4-5 szénatomos aikcnilcsoporthoz ndtrogénafómen keresztül kapcsolódó pírrólidínil- vagy morfod!niicsoportot jelent; vagy (3) 3—5 szénatomos aikínil-R4’ csoport, ahol R' a 3-5 szénatomos alkinilcsoporthoz szénatomon keresztül -„kapcsolódó- mórfoiiniicsoportot jelent; vagy 4-5 szénatomos alkinil-R' csoport, ahol R“y a .4-5 szánatomos . aikinilc-soporthoz nitrogén-atomon keresztül kapcsolódó mór föl in-i.lcsoport.ot jelent; vágy (4) 2-3 szénatomos alkil~Xz~ (2-3 szén atomos alkil) ~3R~R:<' csoport, amelyben X4 és X' jelentése a fenti és E' hidrogénatomot vagy '1-3 szénatomom alkilcsoportot jelent; vagy 2-3 szénatomos alkll-Xz~me't'íl-X'5-R*<' csoport, amelyben X‘ és X'' jelentése a fenti és R’'” hidrogénatomot vagy 1-3 szánatomos -alkilcsoportot jelent; vagy (5) 2-3 szer-atomos -alkil-X''-CöR)'z csoport, amelyben X jelentése a fenti és R^ olyan -W’R'1' vagy -GE'” csoportot jelent, amelyekben R“' , Rz ‘ és £V ' egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel; vagy (6) 2-4 szénatomos alkil-X'-R‘‘ csoport, amelyben X jelentése a fenti, és Rz' cikiopentilpiperidinil-·, morf olin.il-, piperazinll-, pirrolidinil- vagy tetrahídropiranil-csoportot jelent, és a felsorolt csoportokhoz adott esetben egy vagy két
ÓXG-, hidroxil-, 1-4 szánatomos alkil-, hidroxi-1-4 szénatomos alkil-, karbamoil-, (1-4 szénatomos alkil) -karbamoil-, igd-di-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, 1-4. szánatomos alkanoiiés/vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonii-szubsztituens kapcsolódhat; vagy R4' 1-3 szénstomoa alkil.....csoportot jelent, azzal a *
feltétellel, hogy az utóbbi esetben X'! csak -S-, -SO-, ~S0;,~ vagy -NR'^StR- csoport lehet, amelyben R'*4 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos aik.ilcsoportot jelent; vagy (?) 1-3 szénatomos alkoxi-(2-4 szénatomos alkil)-csoport, azzal a feltétellel, hogy ekkor X*' csak -S-, -SO- vagy -SO7csoport lehet; vagy
ΦΦ
- 13 ~ (8) 1-3 szénatomos alkoxi-(2-4 szénatomos alkil}- vagy 1-4 szénatomos alki 1-csoport, azzal a feltétellel, hogy ekkor X* csak -0- csoport lehet; vagy (9) 2-4 szénato®s alkii—X'~ (2-4 szénatomos alkil)-R' csoport, amelyben X. jelentése a fenti.,· ss R’ pírrolidíni1-, thor'fo.iini.l- vagy pipersziniicsoportot jelent, amelyhez adott esetben egy vagy két oxo-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-1-4 szénatomos alkil-, karbamoil-, (1-4 szénatomon alkil}-karbamoil-, h, h~di~(1~4 szénatomos alkil}-karbamoil-, 1-4 szénatomos aikanoii- és/vagy (1-4 szénatomos alkoxi}-karbonii-sznbsztituens kapcsolódhat; vagy (lö) 2-4 szénatomos alkil-o' csoport, amelyben R“ egy 2-3 szénatomos aikanoii-, (1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil··· vagy hidroxi-l~3 szénatomos alkiiesoporttal szubsztituált piparezin-1 —i1-csoportot képvisel; vagy (11) 2-4 szénatomos alkil-R1*' csoport, amelyben Ft' adott esetben egy vagy két oxo-, 1-3 szénatomos alkil™, hidroxi-1-3 szénatomon alkil-, karbamoil-, (1-3 szénatomos alkil)-karbamoÍ1-, N,N-di-(1-3 szénatomos alkil)-karbamoil-, £-3 szénatomos aikanoii- és/vagy (1-3 szénatomos aikoxi)-karboníi-csoporttal szub-sztíteáit mórtólinocsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ekkor X* csak -S-, ~S0~ vagy ~SCh~ csoportot jelenthet;
vagy (12) 2-4 szénatomos alkH-FC* csoport, amelyben íd~ legalább egy, és adott esetben két oxo~, 1-3 szénatomos alkil·-, hidroxi-1-3 szénatomos alkil-, karbamoil-, (1-3 szénatomos alkil)-karhámori-, R,b-di~(l-3 szénatomos alkil)-karbamoil-, 2-3 szénatomos aikanoii- vagy (1-3 szénatomos alkoxi}-karbonil-csoporttal szubsztituált moríolinocsoportot jelent;
**«♦ azzal a további feltétellel, hogy ha R' a (8) pontban felsorolt csoportokat jelenti, akkor Ró és/vagy R': nitrocsoportot. jelent, vagy as R' csoportok legalább egyike 1-3 szénatomos ai~ kanoil-oxi-csoportot képvisel. .
R“ előnyösen a kővetkező csoportokat jelentheti:
(I) 1-4 széastorsos alkil-fi.'A csoport, amelyben R' 1,3-dio χ o 1 an- 2 - i 1 -, p i.r r ο 1 i d i n - 2 -i1 -·, p 1 t r ol í din - 3 - i 1 -, p ipe r: iái n - 2 -11-, piperídin-3-il-, piperídin-4-ilmorfolin-z-ii-, itorfoIin-3-iI- vagy piperazin-l-il-csoporto-t jelent, ás a felsorolt csoportokhoz adott esetben egy vagy két oxo-, hidroxil-, 1-3 szénatotnos alkil-, hidroxi-l-3 szénatoroos alkil-, karbamoil-, (1-3 szénatomos alkil)-karbamoil-, H,d-di- (1-3 szénatomoa al~
k.il} -karbamoil·-, 2-3 szénatoröos alk.anoi.l~ és/vagy (1-3 szénatomos alkoxi}-karbonii-szobsztitoens kapcsolódhat; vagy 2-4 szénatomos alkil-R“'' csoport, amelyben R‘:> imid.azolidin-1 ~í 1-, pirrolidin-l-ii- vagy tromorfoiino-csoportot jelent, és a felsorolt csoportokhoz adott esetben egy vagy két .oxo-, hidroxil-, 1-3 széna borsos alkil-, hidroxi-1-3 szénatomos alkil-, karbamoil-,
ÍI--3 szénatomos alkil)-karbamoil-, R,N-di-(1-3 szénatomos aikíl} -karbamoil-, 3-3 szénatomos elkanoii- és/vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-karbonii-sznbsztitnens kapcsolódhat; vagy (3) l-R':S-prop~I-en-3-rl l-R'”~bnt~2-en-4 -il-., l-M'-but -l-en-3-ii-, l~R':-pent-2-sn~4-í 1- vagy z-R^-pent-i-en-b-li-csoport, ahol 1 az alkenilcsoporfchoz szénatomon keresztül kapesolódó pirroiidinii- vagy morfolinilcsoportót jelent; vagy 1-R'’~foot~2~en-i~ii~, 1.-R·’’-pent~2~en ~4-ii- vagy 2-R''-pent-3-en-5-il-csoport, ahol R4’ az alkaniicsopcrthoz .nitrogénatomon keresztül kapcsolódó pirroiidinii- vagy morf ol ini lesöpört ot. jelent; vagy (3) l-R“i’-pxop-l-in-3-ii-, l-R'~but-2-in-4-ii-, 1-R“'-bzt-1 - i n - 3 - i .1 -, 1 ~R“-Pen t-2-in —4-I 1 - vagy 2-R”-pen fc ~ 3-1n-5-iI-cs o* « ** ♦* **\ χ* * *♦** **
- 15 port, ahol FC'’1 az alkinilescporthcss szénatomon keresztül képcsőlódé morfolinilcsoportot jelent; vagy 1-.R '~buf~2-in~4~i.I~, .1-R**~pent.~2-l.n-4-11- vagy 2-R<'!~pörtt“3~in-5-il-csoport·, ahol R?iá az alkinilcsoporthoz nitrogénatomcn keresztül kapcsolódó mo.r.follnilcs-opcrtot jelent; vagy (4) 2-3 szénátomos a 1 ki 1-X‘~:(2--3 szénaéomos alkil )-X~R;:' csoport, amelyben X'' és X’ jelentése a fexitl és R'' hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportok jelent, azzal a feltétellel, hogy ebben az esetten 22 csak -CH;.~ csoporttól eltérő lehet; vagy 2~3 srénatoxnos alkil“X''-metii-X''-E/''' csoport, amelyben X“ és X.' jelentése: a lenti és B/' hidrogén a torsét vagy 1-3 szénato»s alkilcsoportok jelent; vagy <5) 2-3 szén atomos alkil -X~CORZ< csoport, amelyben X” jelentése a fenti és RÍ' olyan. -NRA‘''Pd'’ vagy -0R‘ csoportot jelent, amelyekben R'j, R'' és R.''' egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatoraos aikilcsoportot képvisel; vagy (5) 2-3 szénatomos aikil-X'-Rf csoport, amelyben X jelentése a fenti, és IC cikiopentiicsoportot vagy az X csoporthoz szénatomon keresztül kapcsolódó pirrolidinil- vagy piperidln.ilcsoportot jelent, és a felsorolt csoportokhoz adott esetben egy ήχο-, hidroxil-, 1-2 szén-atomos alkil-, hidroxi-l~2 szénatomon alkil-, karbamoil-, (1-2 szénafomos aikil)-karbamoil-, hjh-di-(1-2 szénafomos a!ki 1) -karbamoii-, acetil- és/vagy íi-2 szénatomos alkoxi}-karbonil-sznbszfcituens kapcsolódhat; vagy pj’ 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal a feltétellel.
utóbbi esetben X' csak -S-, -S0-, -30^- vagy -RRbSCR- csoport >'· lehet, ahol az -utóbbiban R hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos aikilcsoportot jelent; vagy *··*·« (7) 1-2 szénatomos: alkoxi-{2~3 ssénatomos alkil.) —csoport, azzal a feltétellel, hogy ekkor X' csak -S-, -SC1- vagy -SCkcsoport lehet; vagy.
(«) 2-3 szénatomos al&il-Xm- (2-3 szénatomos: aikii)-E'' csoport, amelyben X<:' jelentése a fenti, és R' egy öt- vagy hattagú telitett heterociklusos csoportot,· éspedig pirrolidirtilmórfoiinil- vagy piperazlnilcsoportct jelent., amelyhez adott esetben egy vagy két oxo~, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkil-, hidroxi-1-3 szénatomos alk.il-, karbamoil~, (1-3 szénatomon alkil)-karbamoil-, tí,N-di-{l~3 szénatomos alkil)-karbamoil2-3 szénatomos aikanoii- és/vagy (1-3 szénatomon alkoxi}-karbonéi-sznbsztitnens kapcsolódhat; vagy (9) 2-3 szénatomos alkil-R**'' csoport, amelyben R“ egy acetil-, {1-2 széa&toaos alkoxí)-karbonil- vagy hidroxi-1-2 szénatomos alkiscsoporttal a zubszt italéit piperaxin-1-ii-csoportot képvisel; vagy (10) 2-3 szénatomon alkil-R'’ csoport, amelyben R“' adott esetben egy vagy két oxc-, 1-2 szénatomon alkil-, hidroxi-1-2 szénatomos: alkil-, karbamoil-, (1-2 szénatomos alkil>-karbamoil-, N,N-di-(1-2 szénatomos alkil)-karbamoil-, acetil- és/vagy (1-2 szénatomon alkoxi)-karbonii-esoportf al szabsztitűéit morfolíno-csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ekkor X; csak -S-,-SO- vagy -,SO2- csoportot, jelenthet; vagy (11) 2-3 szénatomon aikií-R^ csoport, amelyben R(: legalább egy, és adott esetben két oxo-, i-2 szénatomos alkil-, hídroxi-1-2: szénatomos alkil-, karbamoil-, 1-2 szénatomos alkii-karbamoll·-, N,R-di-(1-2 szénatomos alkil)-karbamoilacetil- vagy (1-2 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztitnált morfoiinocsoportot jelent.
♦ » „
R4 célszerűen a következő csoportokat jelentheti:
(1) 1-3 szénátomos sikii-R1'1 csoport, amelyben Rí 1,3~di~ oxolan~2~il~, pirrolidin-2-ί.1-, pírrólidin-S-il-, piper.idin~2~ ~il~, piperí din-3~.il-, piperidin.-·4-il~, morfolin-2-il-, morfoli.n-'3~il- vagy piperazin-2-ί l-csoportot -jelent, és a felsorolt csoportokhoz adott esetben egy vagy két oxo-, hidroxi!-, 1-3 szénatomos aikil-,. hidroxi-1-3 s-sénatomos .aikil-, karba.mo.ii-, (1-3 szénatomon aikil)-karbamoil-, N,d~di-íl~3 szénatomos alkil} ~karbamo.il —, acetil- és/vagy (1-3 szénatomos alkoxi}-karbonil-szubsztituens kapcsolódhat; vagy 2-3 szénatomos a.ikil-R'*'' csoport, amelyben B ’ imidazolidin-I-il-, pirroiidin-I-il- vagy tlomorfolino-csoportot jelent, és a felsorolt csoportokhoz adot't esetben egy vagy két oxo~, hidroxi 1-, 1-3 szénatomos alk.i.l~, bidroxi-1-3 szénatomos aikil-, karbamoi.l-, (1-3 szénatomos aikil)-karbamoil-, N,K-di-(l-3 szénatomos aikil}-karbamo11-, acetil- és/vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-karbon!l-szubsztituens kapcsolódhat; vagy {£) l~R!:-bvt-2~en~4~iI~csoportf ahol R* az alkon!leseperthez szénatomon keresztül kapcsolódé pirrolidinil- vagy morfoiinilcsoportot jelent; vagy l-R”'’-but-2-en-4~il-cs-port, ahol R” az alkenilcsop.ort.hoz nitrogénatomon keresztül kapcsolódé- pirrolidinil- vagy morfolinilcsoportot jelent; vagy (3) . l~R‘*'-fout-2~in-4-il-csoporf, ahol R’” az alkinllcsoport hoz szénatomon keresztül kapcsolódó morf-olinil csoportot jelent; vagy l-R1-but~2-in-4~il~cooportf ahol R’’ ' az aikiniIcvoporthoz nitr-ogénatömön keresztül kapcsolódé morfciiniicsoportct jelent;
vagy (4) 2-3 szénatomos aikil-X*-(2-3 szénatomos aikil)-X-h' csoport, amelyben X és X* jelentése a fenti és R' ’ hidrogénatomot vagy 1-3 szánatomos alkilesöpörtot jelent; vagy 2-3 szénatomos alkil-X'-metíi-X'-x/' csoport, amelyben X és X' jelentése a fenti és R1' hidrogénatomot vagy 1-3 s?énatosios alkiicsoportot jelent; vagy {5> .2- í 3, 3-dÍmetí1-ureido) -etil-, 3- (3, 3-dimetii -ureido) -propii, 2- (13, 3-trímetil-ureido) -etil-, 3- (1,3, 3-trímetíi-ureido) -propí.1.--, 2- {izopropoxi-ks£.bonil-amíro} -etil-, 3- fizóp.ropoxi-karbonil-amino) -propii-, 2- (Izobutoxi-karbonil-amino) -etil-,. 3- (rzohntoxi-karbon! L-am.ino) -propii-, 2- (terc-butoxi“karbonii~ami.no} -etil- vagy 3- (terc-foutoxi-karfoonii-amino} -propil-csoport; vagy c: ·-,.·? r (€) 2-3 szénatomos alkil-X'-R*' csoport, amelyben X' jelentése a fenti, és R4 cikiopentí.lesepertet vagy az X csoporthoz szénatomon .keresztül kapcsolódó pirrolid.in.il- vagy píperidinilcsoportot jelent, és a felsorolt, csoportokhoz adott, esetben, egy vagy két oxo~, hidroxil-, 1-2 szénatomon alk.il-, hidroxi-X-2 szénatomos alkil-, karbamoil-, (1-2 szénatomos alkil)-karbamo11-, N,N-di-(1-2 szénatomos alkil)-karbamoil-, acet.il- és/vagy (1-2 szénatomos alkoxi}-karbonil-szubsztitueno kapcsolódhat; vagy Pf’ 1-2 szénatomos alkiicsoportot. jelent, azzal a feltétellel, hogy az utóbbi esetben X'' csak -S-, -S0-, ~Söí:~ vagy -Νη'ΆΟ;;- csoport lehet, és az utóbbiban R/‘ hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkiicsoportot jelent; vagy (?) 1-2 szénatosios alkoxi-(2-3 szénatomos alkil)-csoport, azzal a .feltétellel, hogy ekkor X csak ~S~, -SO- vagy -SO2csoport lehet; vagy (3) 2-3 szénatomos al.kil-X':'-(2-3 szénatomos alkil.)-R'’' csőport, amelyben X jelentése a fenti, és Regy öt- vagy hattagú telített heterociklusos csoportot, éspedig pirroiidin.il-, mórfolinil- vagy piperazinilcsoportot jelent, amelyhez adott, esetben egy vagy két oxo~, hidroxil-, 1-2 szénatomos alkil-, hidrΦ «
- 19 oxi-1-2 szénatomos alkil-, karbamoil-, (1-2 szénatomos aixii}karbamoil-, N,N-di-'(l-2 szénatomos alkil)-karbamoil-, acetilés/vagy (1-2 szénatomos aikoxi)-karbonil-szubs'zf ituens kapcsolódhat.; vagy (3) 2-3 szénatomos aikiI~R': csoport, amelyben R* adott e~ setbeji egy vagy két oxo-, 1-2 szénatomos alkil-, hidr'oxi~i-2 szénatomos alkil-, karbamoil-, {1~2 szénatomos alk.il) -karfoamoíi~, N,d~di-{1~2 szénatomos alkil)-karbamoíi-f acetil- és/vagy (1-2 szénatomos aikoxi)-karbonii-osoporttál szubsztituált mór£olinocsoportot jelent, azzal a teltétellel, hogy ekkor X‘ csak ~S~, -SQ- vagy ~SO2- csoportot jelenthet; vagy (lö) 2-3 szénatomba alkil-R’’* csoport, amelyben Pl legalább egy, és adott esetben két oxo-, 1-2 szénatomos alkil-, hidroxi-1-2 szénatomos alkil-, karbamoil-, ÍI-2 szénatomos alkil)-karbamoil-, b, N-di-(l-2 szénatomos alkil)-karbamoil-, acetil- vagy (1-2 szénatomos alkexi)-karbonil-csoporttal szubsztitaált morf c 1 i no c.s op c r t o t jelent.
R’ különösen, előnyösen a kővetkező csoportokat jelentheti: (1) 1-3 szénatomos alkil-kfo' csoport, amelyben Β/'Λ l,3--díoxolan-2-i1pirrolidin-2—Ii-, pirrolidin-3-ii-, piperidzn-2-II-, piperídin-3-il-, piperiáin-4-ii-, morfoiin-2-iImorfoiin-3-iI- vagy piperazin-x-il-csoportot jelent, és a felsorolt csoportokhoz adott esetben egy vagy két oxo-, hidrcxil-, 1-2 szénatomos alkil-, hidroxi-1-2 szénatomos alkil-, karbamoil-, (1-2 szénatomos alki 1) -karbamoil-, R,d-di-(I-2 szénatomos oikil)-karbamoil-, acetil- és/vagy (1-2 szénatomos aikoxi)-karbonii-szubsztítuens kapcsolódhat; vagy 2-3 szénatomos al.ki.L-R*' csoport, amelyben R'!* ímidazolídin-I-il~, pirrolidip-l-il- vagy tiomoríolino-csoportot jelent, és a felsorolt csoportokhoz adott esetben egy vagy két oxo-, hidrcxil-, 1-2 szénatomos al*** _ ’χ '0' kil-, hidroxi-1-2 szénatomos. alkil-, karfoamo.il(1-2 szénatomos alkil} -karhamoi.l-, N,N-di-(1-2 szénatomos alkil)-karfoamoil—, aeetil- és/vagy (1-2 szénatomos alkoxi}-karbonil-szubsztítuens kapcsolódhat; vagy (2) l-R^-but-2-en-4-ii-csoport, ahol R'· pirrolidin-l-il-, p.írrolídin-3-ii~ vagy morfolinocsoportot jelent; vagy (3) l-R’;-but-2-ind'-ilCsoport, aaol-R' sor f olinoesoportot jelent; vagy {4}· 2-3 szénatomos alki.1-X4-(2-3 szénatomos alkil } -X'-R'' csoport, -amelyben X; és X; jelentése a fenti és R'' hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkil-cso-portot jelent, azzal a feltétellel, hogy ebben az esetben X!‘ csak -CHj- csoporttól eltérő ’> R '· v.
lehet; vagy 2-3 szénatomos aXkíl~X''~metrl-X'-R csoport, amelyben X4 és X jelentése a fenti és R~' hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcooportot jelent; vagy (5) 1-2 szén-atomos alkoxi-(2-3 szénatomos alkil)-csoport, azzal a feltétellel, hogy akkor X: csak ~S~, -SO- vagy ~SOy~ csoport lehet; vagy («} 2- (3,3-dimatii-vreÍdo) -etil-, 3- (3, .3-d.imetii-uraido) -propil-, 2- <1, 3, 3-trimetil-ureído} -etil-, 3- (1, 3,3-tr.imetil-ureido)--propil-, 2-(i.zopropoxi-karbonii-amino) -etil-, 3- fizopropoxi-karbon.il-amino) -propil-, 2- (.izobutoxi-karboníl-amíno) -etil·-,- 3- (izobutoxi-karbcnil-amino} -propil-, 2- · tarc-bntoxi-karbonil-amino)-etil- vagy 3- (terc-bctcxi-karbonir-amino}-propil-csöpört; vagy (7) 2-3 szénatomos' aikil-X'-F/’ csoport, amelyben R7’ .1.-2 szénatomos alti lesepertet jelent é.s X5 jelentése -S-, -30-,
-SOy- vagy ~RR'’S<h~ csoport, ahol R hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy * * *· ♦ ' ♦ ' · * « Υ«« « φ ϊ
- 21 (8) 2-3 szénatomon alki 1-Χ% (2-8 szénatomos alkil.) ~RJ cső port, amelyben X^ jelentése a fenti, és Ed moríolino-, 2~oxo-pirrolidin-l-il-, pirrolidin-l-il™, piperazin-l-il- vagy 4-me tíl-piparazin-l-íi-csoportot jelent; vagy (3) 2-3 szénatomos al.kiI~R‘’~ csoport, amelyben íC adott eserben egy vagy két oxe-, 1-2 szénatomon alkil-, hidrozí-1-2 szénatomos alkil-, karbamoil-, 1-2 szénatomos, alkii-karbamdlN,N-dí-(1 -2 szenatomos alkil)-karbamoil-, aoetíl- és/vagy (.1-2 szenatomos alkoxi)-karbond-csoporttal szubsztituált morídino csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ekkor X/ csak -S-, -SO- vagy ~S0-2~ csoportot jelenthet.
E'! kiemelkedően előnyösen a következő csoportokat jelentheti :
I) 1-3 szénatomon alkil-Fd csoport, amelyben 1,3-dionolan-2-il, párrólídin-2-il-, párrólídin-3 il -, piperídin-2-Ü~, píper idin-3-il ™, piperídin—i-il 1 -metií-píperi dn-211-, l~xaefcii-piperráin~3~il~, 1-metil-piperidin-4-il-, 1-metál -pi rr didin ~2~ill-metil-pirroiídin-3-ii-, papérazín-2~a 1
1- metil-piperazin-2-.il-, 4-metil-piperazin-2-il1, i-dímetíi-piperazin-2~í 1~, morfοΐίη-2-il-, morfolin-3-il-, 4-metil-morf.olin—2-iI- vagy 4-metil~morfoiin-3-d-csoportot jelent; vagy
2- 3 szénatomos alkil-E csoport, amelyben R' pirrolidin-l-iltio-morfolino-, 1,l-diozo-tiomorfolino-, 2“oxo~pirroiidin~l~il , 2-(d-metii-karbamoil)-pirrolidin-1-il2-ÍN, N-dimetilka rbamo - ί 1) -pi rr d. idin -1 - i 1 -, 2-k.ar.hamo i1-p i r rο 11 d in-1 - il -, 2oxo-Imid-azdidin-1-11- vagy 3-meti1-2-oxn-imldazolidin-1-alcsoportot jelent; vagy íz) .1 -R''-bút-2-an-é-ii-csoport, ahol R'' pirrdíáin-i-il-csoportot jelent; vagy χ·.
(3) l-R%i,-but~2-in-4-il-csoport, ahol R,L morfoiinocsoportot jelent; vagy (4) 2-3 ssénatoBíOS alkiI-X“~-(1-3 szénatomos alkil} -X' -23' csoport, amelyben X* és X jelentése a fenti és R‘ hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy (5) 1-2 szénatomos alkoxi-(2-3 .szénatomos alkil)—csoport, azzal a feltétellel, bogy ekkor Xx csak -3-, -30- vagy -Sí).,csoport lehet; vagy (»} 2-3 szénatomos alkil-X-Px' csoport, amelyben P' 1-2 szénatomos alkilcsoportot jelent és X jelentése -S-, -S0-, — SÖg— vagy ~NR'Jxso;:~ csoport, ahol az utóbbiban P1 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy (7) 2 — 3 szénatomos· aikii-X- (2-3 szénatomos aik.il)-R cső port, amelyben X jelentése a fenti, és ri’ mórfo.li.no-, pirroii din-i-11- vagy 4-met.il-piperazín-1-il-osoportot jelent; vagy (3) 2-3 szénatomos alkil-P' csoport, amelyben P'‘ adott esetben egy vagy két oxo-, 1-2 szénatomos alkil- és/vagy hidroxi~I~2 szénatomos alkil-csoportt&l szuhsztituált morfolinocso portot jelent, azzal a feltételiéi,, hogy ekkor X' csak -3-,-30vagy -SCn- csoportot jelenthet.
Az íC-X1- csoport különösen előnyösen 3- (mátil-ozulf onilj -propoxi-, (l-metil-piperidin-3-iiJ-metoxi-, 4-(pirroiidín-i-11) -bút-2-en-l~il-oxi~, 2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi.-, 3-ί1,1-dioxo-tíomorf oiino) -propoxi-, 2-[ 2- (pirrolidin-l~.il) :-etoxi) -etoxi-, 2-| 2- {4~metil~pipsra.zin~l~il} -etoxi] -etoxi-, 3-morfolino -p.ropil-tió-, 2-j {N-métoxi-ácétil-N-metil)-amino] -etoxi-, 2-(2
- oxo—p í r r ο 11 d 1 n - i - i 1} -etoxi -, 2 -1 í omor f ο 1 i ηo - e t ο xi-, 3 - {2 -ka rbamoil-pírxolidin-l-il) -propoxí-, 3- i2-oxo-pirroil.din-i-zl) -propoxí- vagy 2- (2-morfolino-etoxi)-etoxi-csoport lehet.
♦ **» ♦.«,
Í3
Az R4~X'~ csoport kiemelkedően előnyösen 3-ímetii-szni.fonil) -propoxi-, «·.i-meti 1-piper idín-3-il) -metoxi- vagy 4- '{pirro1 i d í n- 1 - i 1) - b u fc - 2 -en -1 -11 - o x i. - c s opo r t lehet.
A találmány szerinti vegyüietek. előnyös, csoportját képezik az (la) általános képlető származékok és sóik - a képletben R hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jszent,
R2* hidrogénatomot jelent, az csoportot hordozó feni lesöpört 4-k.lőr-2'-f l«or-fenilvagy 4 -b r óm- 2 - f luo r - .f.e ni 1 - cs ο·ρ o r -1 o t jelent,
X1* -0- vagy ~-S- csoportot jelent, és R** a következő csoportokat jelenti:
(1) 1-4 szénatomos alkil-R”’ csoport, amelyben R‘A 1,3-di~ oxoi.an-2-il-, pirrclidín-2-ΙΙ-, pirrolidin-3-i..lpiperidin-2~ 11-, píperidin-3-il-, piper.i.din-4-íl~, mórtólin~2~il~, morfo— iin-3-il~ vagy piperazin-2-ί 1-csoportot jelent, és a felsorolt, csoportokhoz, adott esetben egy vagy két. oxo-, hidrox.il-, 1-3 szénatomos alkil-, hidroxi-1-3 szénatomos alkil-, karbamoll <1 — 3 szénatomos alkil) -karbamoll-, F, N-di-(1-.3 szénatomos alki1)-karbamoll·”, 2-3 szénatomos aikanoii- és/vagy (1—3 szénatomon alkoxi)-karbonil-szuhsztitnens kapcsolódhat; vagy 2-4 szénatomos. alkil-R'^ csoport, amelyben R8“ .imidazolidin-l-il-, pirro· Xidi.n-l-il- vagy tiomorfolino-csoportot jelent, és a felsorolt, csoportokhoz adott esetben egy vagy két oxo-, hídroxil-, 1-3 szénatomos alkil-, hÍdroxi-1-3. szénatomos alkil-, karbamoll-, (1-3 szénatomos alkil)-karbamoll-, N,N-di-{i-3 szénatomos alkil) -karbamoll · , 2-3 szénatomos aikanoii- és./vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil-szubsztituens kapcsolódhat; vagy (2) l-R-prop-l-en-3-.il-, l-R^-but-2-en-4-il-, I-F<'~bnt~
9f ·
-1~en~3dk 1-R^s~pent-2~en~4~il· vagy 2-R:!Rpent-3-en5--ibcsoport, ahol RSa az alkenilcsoporthoz szénatomon keresztül kapcso-lódó ptrrolidsnil- vagy rnorfollnHcsoportot jelent; vagy 1-R1Oa-but-2-en-4-íl-, 1~R!:U’-pent-2-en-4-ii-vagy 2-R!'Ja-pent-3-en-5-il-csoport, ahol RWa az alkenilcsoporthoz nitrogénatomon keresztül kapcsolódó plrrolidinll- vagy morfoiinilcsoportot jelent; vagy (3) í-R’'-prop-1~in..3ük! 1-R'’Rfeut-2~ín-4db, l-R’^bof-l-m-Ó-lk 1-RWa-pent~ -2~ín-4-it- vagy 2-R1 ''’-pent-S-in-S-il-csoport, ahol Rds az alkinilcsoporthoz szénatomon keresztül kapcsolódó mo-rfolínllosoportotjelent; vagy 1-R :':'~hat-2-in-4-H~; 1-R’:2i<-penf~2~ín-4-4- vagy 2~R: z,’-p.ent-34n-5-il-csoport, ahol Rto az alkinilcsoporthoz nitrogénatomon keresztül kapcsolódó mortolinilcsopoftot jelent; vagy (4) 2-3 szénatomos alkil-X^’-fl-S szénatomos alksij-X'^-R''^ csoport; amelyben
Xjs ~O~ csoportot es X2s -O- csoportot vagy -olyan -NR!fUGO- vagy csoportot jelent, amelyekben R 'a és R’Sa: egymástól függetlenül 1-2 szénatomos alkRcsoportot képvi-sek és R53ahidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos aíkilcsoportot jelent;, vagy (5) 2-3 szénatomos alki.l-X*3-CORw3' csoport, amelyben X*8 je-íentése olyan .MR1'*- csoport, amelyben Ríí3 hidrogénatomot vagy 4-3 szénatomos aSkilcsoportot jeleni és RfJií olyan NR^R’1' vagy -OR2 3 csoportot jelent, amelyekben R188. R1A’' és R2U8 1-4 szénatomos aikilcsoportot képvisel; vagy (6) 2-3 szénatomos alkit-X^’-Rz,'': csoport amelyben Xsa je-ientése karbon!!-,
O- vagy olyan -MR8'*’- csoport, amelyben R24” hidrogénatomot vagy 1-2 szénatomos aikilcsoportot jelent, és
- 2 5 R4-1* ciklopentilcsoportot vagy az X'”'' csoporthoz szénatomon keresztül kapcsolódó pirrolidinil- vagy piperi.dini.lcsoportot jelent, és a felsorolt csoportokhoz adott esetben egy vagy két ox©-, hidroxil-> 1-2 szénatomos aikil-, hidrpxí-1-2 szénatemos aikil-, karbamoil-, <1—2 szénatomos aikil > -karbamoil-, 8,N~di-(1-2 szénatomos aikil)-karbamoilacetil- és/vagy (.1-2 szénatomos alkoxi) -karbonil-szubsztituens kapcsolódhat; vagy R4'4-*
1-3 szénatomos alkilcsoportot. jelent, azzal a. feltétellel, hegy az utóbbi esetben 'X5* csak -S-, -S0-, -SO2- vagy -NR4'SO2··· csoport lehet, és az utóbbiban. Β?Λ'' hidrogénatomot vagy 1-2' szénát o-mos alkilcsoportot jelent; vagy (7) 1-2 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos aikil)-csoport, azzal a feltétellel, hogy ekkor X4* csak -S- csoport lehet; vagy (8) 2-3 szénatomos alkii-X'w-(2-3 szénatomos aikil) ~k5:' csoport, amelyben X€* jelentése -0 csoport vagy olyan -RBi''S02~ csoport, amelyben hidrogénatomot, vagy 1-2 .szénatomos aikilcsoportot jelent, és RaSa egy öt- vagy hattagú telített heterociklusos csoportot, éspedig pirroiidin.il.-, mprfolinil- vagy píperaziníIcsoportot jelent, amelyhez adott esetben egy vagy kát 0X0-, hidroxi'l-, 1-3 szénatomos aikil-, hidrox.i-l~3 szénatomos aikil-, 1-3 szénatomos alkoxí-, karbamoil-, (1~3 szénatomos alkil). -karbamoil-, h,h-dí-(l-3 szénatomos aikil) - karbamoil-, 2-3 szénatomos alkanoil- és/vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-karbon.il-szubsztituens kapcsolódhat; vagy (9) 2-3 szénatomos alkil-r/’'’ csoport, amelyben R*áa egy acetil-, (1-2 szénatomon alkoxi)-karbonil- vagy hidroxi-1-2 szénatomos aikilcsoporttal szubsztituált piperazín-I-il-csoportot képvisel; vagy : ,S * *· » (lé) 2-3 szénatomos alkil-R3'4”' csoport, amelyben R3** adott esetben egy vagy két oxo-, 1-2 szénatomos alkil-, h.idroxx-1 ~2 szénatomos alkil-, ka.rba.moil-, 1-2 szénatomos alkil-karbsmo.ilK, N-di- (1-2 szénatomos -alkil)-karbamoil-, acetil- és/vagy (1-2 szén-atomos alkoxi}-karbonii-csoporttal szubsztituált morfolino csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ekkor X* csak -Scsoportot jelenthet; vagy
(.11} 2-3 szénatomos alkil-R'^ csoport, amelyben R3” legalább egy, és adott esetben két oxo-, 1-2 szénatomos alkil-, hiároxi-Í-2 szénatomos alkil-, karbamoil-, 1-2 szénatomos alkii-karbamoxi-, N,N-di-(l-2 ssénatomos alkil)-karbamoil-, acetil- vagy (1-2 szénatomos alkoxi)-karbonii-csoporttal szubszti tűéit morfclinocsoportot jelent.
Lényegében azonos VSSF- és EGF-receptor tirozin kinéz-ellenes .aktivitásukra tekintettel előnyösek a következő vegyületek:
4~ (é-klér-2-f luor-anílinó) -7- (1,3-dioxolan-z-il-metoxí} —6-meto x i - k in a z ο 1 i n
- (4 - kI é r - 2 - f I sor - an χ 1 i π o} - 6 -me t ο x i ~ 7 - (4 ~mo r f ο 1 i η o - b u t - 2 - i η -1 -il-oxi>-kinazolin, (S) - 4 - (4 - k 1 6 r - 2 - f 1 u o r - an i 1 i η o} - 6 - me t ο x i - 7 - (4 - mo r f ο 1 i η o - b u t - 2 -en-1-il-oxií-kinézelin,
4- (4-kiér-2-fluor-anilinó) -7-f 3- (2, d-dimefxi~morfoli.no} -propoxi] - 6-me t οxi -k ina z o 11 n,
- (4 ~ ki 6 r ~ 2 - ί I u o r ~ an i i in c) - S -me t ο x i ~ 7 ~ j 3 - (/ b - me 111 - b -me t i i ~szuifonii/~amino)-propoxi) -kinaroiin,
ΦφΧΦ ♦· *♦
( ο - ο xo.-xao r roxi χχ
-f ni í r-.rö í o-oxo-morroirno
7-ί 2- (N-tsrc-butoxi-karbonil-axaino} -etoxi] -4- (4-kiór-2-f uxor-a· nilino)-6-meto-xi-kínazolin,
4- {4-hróíö-2~£luor~sniiíno} ™S~metoxí~7-í 3- (./N-me-til-N~xnetíi~
- szu 1 f on í1/ - ami no} - p r opo x áj - k ina zolin,
4- (4-kló-r~2~f luor-anilin-o)-G-metoxi-7-ί 2-ii) -etoxi] -kínazolín,
4- {4-klőr~2~£iuor-anilíno) -6-jnetoxi~7-( 2oxi] — xxna ξ o lm <
4- (4-br6m-2~f iuor-anüino) ~6-metoxi~7-í 2oxi] -kinazoLin, és a felsorolt vegyületek sói, elsősorban hidrokloridjai.
Lényegében azonos VEGF- és E-GF-recaptor tirozin kínas-ellenes aktivitásukra tekintettel különösen előnyösek a 'kővetkező vegyületek:
4-(4-kl6r~2-fIuor-anilíno)-S-metoxí~7~-{2-tiomorfoiino-etoxi}-kinasoiin, (S)-4-{4~bróm~2~£lnor~aníi.ino} -7-( 3-(2-karbamoíI-pirrolidín-i-
“ i 1) - -propoxi ] - ó - met oxi. - ki na z ol in ,
4-(4- -klór-2- flnor-anilino}-ő-mefeoxí -7-[ 3- (2-oxo -pirro lidin-'l
-11} - -prop-oxi. ] -kínazolín,
4- (4- -klór-2- £ lu o r - a n á. 1 i η o ) ~(i --me toxi -?-{ 2- (2-oxo Ί t ΓΟ- liö.in-1
-ii) - -etoxi] - kinézelin,
(S) -' 7-( 3- {2- ka rba-moi I-pirroIí.din-1- ii}- p rop oxi] -4-(4- klór-2-
-fin, 3r~ani.li η o}-6-aet oxi-ki na z ο1ín«
4- (4- -klór-2- f 1 uo r - an i 1 i η o} - 6 -me t ox i I»V f — / '—t 2- (.2 -mór folíno -etoxi)
-eto; «íj -kixia zoiin,
4- {4- T) V 0 f p ** A f1no r-ani1iη o)-6-me toxi -7-f 3- (2-oxo -pirro lidin-1
~ii)-propoxi] -kinézelin és a felsorolt vegyületek sói, elsősorban hidrokl.oridja.i..
·> «fe '*♦·*·» * ** ♦ « ·♦ ' β * «9 X 9 fe fe fe « fe fe
4r.«fe *♦ ** *
Lényegében azonos VBGF- és EGF-- receptor tirozin kinéz-ellenes aktivitásukra tekintettel kiemelkedden előnyösek a követ kező vegyületek:
4- <4-klór-2-f luor-anilino) -S-metoxi-7-( .2- {2-metoxi-etoxi) -etoxi] -kinazolin,
4- (-4-klór-2-f luor-aní 1 ino) -6-metox.i-?- (1 -metil-piper idin-3-11-aie toxi) - k i n a z ο 1 i η, és a felsorolt vegyületek sói, elsősorban hidrokioridjai.
Lényegében azonos VEGE- és SGF-receptor tirozin kinéz-ellenes aktivitásukra tekintettel előnyösek még a következő vegyületek:
4- H^bróm-z-fluor-aniiino) ~7~[ 3- (1, 1 -dioxo-ti.omorfollno) -propo x 1] - w - me t o a i - ki n a z ο 11 η,
4- <4-bróm-2~f iuor-anilino) -6~metoxi~?-f 2- <2-raetoxi~etoxi) -etoxi'j -kinazo 1 in ,
4- (4-k.lór-2-fIuor-anilino)-6-metoxi-7-i[ 2- <2~pirrolidln-l- il-et oxi) -etoxij -ki'na2olinz
- (4 - klór - 2 - .f .1 uo r - an i 1 ino) - 6-met ox i - 72 - {2 - / 4-me t i 1 - p ip e ra z i n -l-il/'-etoxi) -etoxi] -kinasolin, (4 - k.1 ór- 2 - f luo r- an í 1 i η o) - 6 - mtox í - 7 - (3 -xno r f ο 1 i. η c - p r ο ρ 11 -1 i o) -kinazolin,
4- H-klőr-2-f luor-anilino)-6-metoxi~7-( 2- (2-/N-meti.I-N-metox.i-acet.il/-amino) -etoxij -.kinazolin,
4- (4-bróm-2-f luor-anilino·) -€-metoxi~7-{ 2- (2-oxo-pirrolidin-l~il)-etoxí] -kinazol in, és a felsorolt vegyületek sói, elsősorban hidrokioridjai.
Lényegében azonos VESE- és E.GF-receptor tirozin kináz-ellenes aktivitásukra tekintettel különösen előnyösek még a következő vegyületek:
* *«.· ♦ < * * **♦ ♦ φ Α Φ φ t
Λφφ φτ» ΦΦ *♦ A* φ, ♦ (Ε) -4- <4-klór-2-fluo-r~anilinó) -6-metoxI~7~[ 4- ípírrolidín-i-ll )
- fo u t - 2 - an -1 ~ i 1 - ox i ] - kin a z ο 1 ί n ,
4- (4-kiór-2:~f luor-anilíno) -€-metoxí-7~| 3~ {metíl-sznlfonil) -p rop o x 1 j - k ί n a z ο 1 ί n, (S) -4- {4~kiór~2-£luor~anílin.o) -6-metoxí~?~ (1 .-metil-piperidin- 3
-il-metöxi)~kinazol in,
ÍR) -4- í 4-kiór-2 ~fluor--aniii.no} -6~mefco.xi~7~ {1 -metII -píperídin-3
- i 1 ~®e t ο x i} - k í na z ο 1 i n r és a felsorolt, vegyületek sói, amelyek közül kiemelkedően előnyös a 4-(4~klór~2~fluor—anilino)-6-metoxi ~7-{ 3-(metil-szülio~ n.íl)-propoxi)-kínazoün és sói, elsősorban a hidroklorid-ső,
Előnyöseknek bizonyultak a következő vegyületek is:
4- (3~acetoxi~-4~metil-aniiíno} -ő-metoxí-7- í2-metoxi~etoxi) -kina zolín,
- í 4~klór~2~f luor-anil ino) ~7~í 2 - (1,3-dioxol an~2~.il} -etoxí] -G-- me t o x í ~ k 1 n a s ο 1 i n,
4- {4-ki6r~2-£ luor~anili.no) -ő-metoxí-ld 2- (pírro-lidi.n-1-i.l). ~et~ oxíi -kinazoíin,
-propoxi] -kinazolín,
4- í4~klör-2-f luor-anílinó) -7- (1, 3~dioxoia.n~2~ii~metoxi) -6-isetoxi-kinazoíin,
4-{4-klőr~2-fluor-aniiíno}-Ő-metoxi-7-{2-tiomorfolino-etoxi)-kinazoíin, és a felsorolt vegyületek sói., elsősorban hidrokloridgai..
Félreértések elkerülése végett közöljük, hogy ha a leírás bán egy csoport jelentésére a ”fenti” megjelölést használjuk, ez az adott csoport legtágabb jelentését és összes előnyős jelentését magában foglalta.
óm
Φ.
♦ φ » *
Ha a. leírásban mást sem közlünk, az általános alkilcsoport*’ megjelölésen az egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt értjük. Az egyedi alkiicsoportok megnevezésekor azonban külön utalunk az esetleges láncelágazásra; így például a propílesoport megjelölés csak az egyenesláncú csoportot jelenti. Hasonlóan értelmezzük az egyéb általános megjelöléseket is. Ha a leírásban mást nem köziünk, az ” alkilcsoport” megjelölés előnyösen l-δ, célszerűen 1-4 szénabemos csoportokra vonatkozik.
Az alkoxiesoport” megjelölésen - ha mást nem közlünk - olyan ” alkíl”—0- csoportokat értünk, amelyekben az alkilcsoport jelentését a fentiek szerint értelmezzük. Az általános árucsoport megjelölésen - ha mást nem közlünk - 6-10 szénatomos aralcsoportokat értünk, amelyekhez adott esetben egy vagy több halogén-, alkil-, alkoxi-, nitro-, trifluor-metí1- és/vagy ciano-szubsztítuens kapcsolódhat (az alkil- és alkoxiesoport értelmezése a fenti}. Az általános arii-ozi-csoport megjelölésen - ha xsást nem kosiunk - olyan ”aril”-O- csoportokat értünk, amelyekben a.z aríicsoport jelentését a fentiek szerint értelmezzük. A szulfonil-orí” megjelölésen alkíl- és aril-szulfoni.l-oxi-csoportokat egyaránt értünk; ezekben az aril- és alkilcsoportok jelentését a fentiek szerint értelmezzük. Az alkanoiicsoport” megjelölésen - ha mást nem közlünk - formiiesoportot es olyan ” alkil -CO- csoportokat értünk, amelyekbe:; az alkilcsoport jelentését a fentiek szerint értelmezzük, A 2 szénatomos alkanoilcsoport tehát etanoílesöpörtem (CH,O;ö) , míg az 1 szénatomos aikanoiicsoport formiiesoportot (C.HQ) jelent. Ha a leírásban mást nem kosiunk, az általános aikenílesöpört megjelölése]:; az egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt értjük; az egyedi csoportok megnevezésekor azonban küiöx; utalunk » 4»4» 4 «» *4 4 4 «« 4 4 * *
44 4 4 4 4 , 4 4 4 4 4 4 ** '
- ii az egyenesiáncü csoportot jelenti). Ha mást nem közlünk, az alkeni Ι-csoport ok előnyösen 2-5-, célszerűen 3-5 szénatomos csoportok lehetnek. Ha a leírásban mást nem közlőnk, az általános ” aikinílesöpört” megjelölésen az egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt értjük; az egyedi csoportok megnevezésekor azcnfoan kálón utalunk az esetleges iáncelágazásra (így a 2-butinií megjelölés csak az egyenesláncö csoportot jelenti). Ha mást nem közlünk, az alkinilceoportok előnyösen 2-5, célszerűért 3~5 szénatomos csoportok, lehetnek.
Az (!) általános képletű vegynletekben a kinazolíncsoport 2--es és 8-as helyzetéhez hidrogénatom kapcsolódik.
Az (I) általános képletű vegyüietek és sóik egyes képviselői tautomer módosulatok formájában létezhetnek. Az áttekinthetőség érdekében a képleteken csak. az egyik lehetséges tautomer formát tüntettük fel, a képletek azonban az összes lehetséges tautomer formát magukban foglalják.
Az (I) általános képletű vegyüietek és sóik egyes képviselői szolvatáit {például hidratált) és szolvatáiatlan fontában egyaránt létezhetnek. -Oltalmi igényünk az összes -olyan szalvétáit formára kiterjed, amelyek gátolják a VEGF receptor tírozin kináz aktivitását.
Félreértések elkerülése végett közöljük, hogy ha X1 például ~NR CO— csoportot jelent, ez a csoport az R szubsztituenst hordozó nitrogénatomjávai kapcsolódik a kinazoíingyörűhöz, míg a karbon!lesöpört (CO) kapcsolódik az HÍ csoporthoz?» míg ha X például -CONR'- csoportot jelent, a kinazoiingyurühöz a karbonilcsöport, az R’ csoporthoz pedig az R'! szubsztituenst hordozó nitrogénatom kapcsolódik. Ugyanígy értelmezzük az egyéb kétatomos láncot tartalmazó X' csoportok (például az -1918/ 00-- és az * * * « ί * * νφ * X W S'v S *
Λ;.’;»· ·- 42 -SGnNRj- csoport) kapcsolódását is. Ha X' -NRn- csoportot jelent, mind a kinazolingyűrűhöz, mind az Pd csoporthoz a csoport nitrogénatomja kapcsolódik. Ugyanígy értelmezzük az egyéb csoportok kapcsolódását is. így például ha Rs 1-5 szén-atomos alkil-X^-R4’ csoportot és ebben X'J -HR“''CO- csoportot jelent, a kinazolíngyűrűhöz kapcsolódó alkiilánchoz az RÓ' szabsztizuenst hordozó nitrogénatom, míg az R2' csoporthoz a karbon!lesöpört (CO) kapcsolódik; míg ha ugyanebben a csoportban XJ -CO'NR2csoportot jelent, a kinszolíngyürühöz kapcsolódó alkiilánchoz a karbonilcsoport (CO) , az Pl' csoporthoz pedig az Rl szubsztítuenst hordozó nitrogénatom kapcsolódik. Ha Xt -NR.!‘- csoportot és ebben R'lx 1-3 szénatomos aikoxi-(2-3 szénatomos alkil)-csoportot jelent, az utóbbi csoport az alkarlánccal kapcsolódik a nitro— génatomhoz. Ugyanígy értelmezzük az egyéb csoportok kapcsolódását is .
Félreértések elkerülése végett közöljük, hogy azokban az (I) általános képletű vegy-ü le bekben, amelyekben R például i-S szénatomos alkil-X-(1-5 széna tomos alkil)-ΧΙ-Ρΐ' csoportot jelent, a terminális 1-5 szénatomos alkíllánc kapcsolódik az X4 csoporthoz. Hasonlóan, az R”1 helyén álló 2-5 szénatomos elkeni!· -Rl csoport az aikenillánccai kapcsolódik az X‘ csoporthoz. Ugyanígy értelmezzük az egyéb csoportok kapcsolódását is . Ha R'1 1-R' '-prop-1-en~3~.il~csoportot jelent, ez a 3-as helyzetű szénatommal kapcsolódik az X csoporthoz, míg az Hl' szubsztituens az alkeníilánc 1-es helyzetű szénatomjához kapcsolódik. Ha R 2~R'',-pént~3-en-5-il-csoporfcot jelent, ez az 5-ös helyzetű szénatommal kapcsolódik az X1 csoporthoz, és az R':í szubsztituens az alkeni1lánc 2~es helyzetű szénatomjához kapcsolódik. Ugyanígy értelmezzük a más hasonló csoportok kapcsolódását is.
>» ««Λ ♦ - ·>
* v- « J1 **· *»«·« φ V » >Κ *6^ * 5 « * W- \ * * * ».
α ύ· 4-3
Miként már közöltük, oltalmi igényünk az (I) általános képleté vegyületek sóira, is kiterjed. Gyógyászati készítményekben az. (1) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói. szerepelhetnek; az egyéb sókat az (!) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik kialakításában és tisztításába!; hasznosíthatjuk. A gyógyászatiiag alkalmazható sók például a kellően bázikus (1) általános képletű. vegyületek savaddicíós sói lehetnek. Ilyen savaddicíós sók a győgyászatílag alkalmazható aniont szolgáltató· szervetlen és szerves savakkal, például hidrogén-halogenídekksi (így sósavval és hidrogén—bromiddal, különösen előnyösen sósavval), kénsavval, foszforéavval, trifluor-ecetsavvai, citromsavval és maiéin savval képezett sók. á. kellően savas (!) általános képletű vegyületek. győgyászatílag alkalmazható kationokat szolgáltató szervetlen és szerves bázisokkal is képezhetnek, győgyászatílag alkalmazható sókat. Ilyenek például az alkálifémsók (így a nátrium- és káliumsók), az alkálitöldfémsók (így a kalcium- és magnéziumsók), az ammóniumsók, továbbá a metil-aminnal, dimetii-amínnal, trimetíl-aminnal, piperidinnel, morfolínnal és trisz(2-hidroxí-etil)-aminnal képezett sók.
Az (1) általános képletű vegyüieteket és azok sóit, továbbá a találmány tárgyát képező, a későbbiekben felsorolandó más vegyüieteket a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmas eljárások bármelyikével előállíthatjuk. Ilyenek például a
052072.2, 0566226, 06Ű2851 és 0635438 sz. európai közzétételi irabokban megadott módszerek. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárásokat - amelyek szintén a találmány tárgyát képezik - a következőkben ismertetjük. A szükséges kiindulási anyagokat ismert szerves kémiai módszerekkel alakíthatjuk ki. Egyes kiindulási anyagok előállítását a kásőb'A
-jeniekben közlendő példákban ismertetjük; a további kiindulási anyagokat az ott leírtakkal analóg módon alakíthatjuk ki, a szerves kémiában jártas szakszer általános tudásának megfelelően .
Λζ (I; általános képietű vegyületek szintézise;
(a) Az (I) általános képietű vegyületeket és sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képietű vegyületeket a. képletben R , RÓ, ü és R4 jelentése a fenti, ló pedig kilépő atomot vagy csoportot jelent - {IV) általános képietű vegyületekkel - a képletben RÓ és m jelentése a fenti - reagáltat jak. ló például halogénatom, alkoxiesoport {előnyösen 1-4 szsnatosos alkoxicsoport), aril-oxí-osoport vagy szulfoníi~oxí-csoport, így klóratom, brömatom vagy metoxi-, fenoxi-, metán-szuifonii-oxi- vagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoport lehet.
A reakciót előnyösen sav vagy bázis jelenlétében végezzük. Savként például vízmentes szervetlen savakat, így hidrogén-kiorídot használhatunk. Bázisként például szerves aminbázisokat, így piridint, 2,ó-lutidint, kollidint, 4-(dimetii-amino)-pirldint, trietii-amint, morf elint,· N-metil-morfolint vagy diaza-bíciklof 5.4.0} undec-7-éni, vagy alkálifém- vagy alkálitöldfém~ -karbonátokat vagy -hidroxidokat, így nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, kalcium-karbonátot, nátrium-hidroxidot vagy káIinm-hidroxidot használhatunk. Más megoldás szerint bázisként aikálifém-hídrideket (Így nátrium-hidrídet) vagy alkálifémvagy alkáliföldfém-amidókat ( így nátrium-amidót vagy nátrium-hisz{trímetil-szílil}-amidet] is alkalmazhatunk. A reakciót o~ iönyösen inért oldószer vagy higítőszer, például alkanol vagy észter (így metanol, etanol, 2-propanol vagy etii-acetát), halogénezett oldószer {így metiién-kiorid, triklőr-metán vagy szén-tetraklorid.) , éter (így tetrahidrofurán vagy 1,4-dioxán),
♦-*-♦ » « js.\ aromás szén-hidrogén oldószer (így tolucl) vaciy dipolárís aprótikos- oldószer (így K,d-dímetil-formamíd, Ν,Ν-dimefil-acstaaid, N~metil~pirrolídin~2-on vagy dimetil-szulfoxid) jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete rendszerint például íO-loíTC, sl-őnyö-sen 2Ö-8O-'C lehet.
A reakció során az (I) általános képleté vegyüieteket szabad bázis vagy B~If képletü savval fa képletben L: jelentése a fenti) képezett só formájában kaphatjuk. Kívánt esetben a sóból a későbbiekben ismertetendő módszerekkel felszabadíthatjuk az <!') általános- képletü bázisokat .
(b) Olyan (1) általános képletü vegyületek és sóik előállítására, amelyekben a illa) általános képletü csoport egy vagy több hidroxilcsoportot hordozó fenilesöpörhet jelent, az (V) általános képletü vegyületek P védőesoportját lehasitjuk. Az (V) általános képletben X'\ m, Ff, ff', R'' és RA jelentése a fenti, R fenolos hidroxilcsoport védőcsoportját jelenti, és ρΛ a védett hídroxilesöpörtök számával egyenlő egész számot jelent azzal, hogy az m~p: különbség azonos a védett hidroxilcsoporttói eltérő R'' szubsztituensefc számával. A lehetséges P védöcsooortcfc például a Proteotive Groups in Organic Synthesis (T.W. Greene és R.G.kh Wuts; 2. kiadás, Wí'iey, .1991) szakkönyvbői vagy más közleményekből szakember számára közismertek.. A P csoporttal védett fenolos hídrexiiesoportek például a következők lehetnek: éterek (így metíl-, metoxi-metil-, aliil-, benzii- és legföljebb két 1-4 széntomos alkoxi- és/vagy nitrocsoporttai szubsztutált foenzii-éterek), szílil-éterak (Így terc-hutil-dífenil-szilíi- és terc~butil-dimetil-sz.il.il-éterek) , észterek (így acstátok és benzoáfcok) és karbonátok (így metil-, benzii- és legföljebb két 1-4 szénátomos alkoxi- és/vagy nitrocsoporttai szubsztituált benzii-karbonátok). A fenolos hidroxilcsoport P
- 3 δ - G védőcsoport.ját az adott csöpört jellegének megfelelő bármely szokásos módszerrel {például a fent idézett kézikönyvben leírt vagy a példákban ismertetendő eljárásokkal vagy azokkal analóg módons lehasithatjuk. A reakciókörülményeket célszerűen úgy választjuk meg/ hogy a hidroxilcsoport felszabadulásán kívül a kiindulási anyag vagy a teríték más részein ne menjenek, végbe nemkivánt átalakulások. így például, a P helyén álló aeetátcsoport lehasífására a kinazolín-származékot bázissal kezelhetjük. Bázisként a korábbiakban felsoroltakat használhatjuk, köztük ammóniát és annak mono- és dl-alkiiezett származékait. A. reakciót előnyösen protcnos oldószer vagy segédoldósser, így víz vagy egy alkohol (például metanol vagy etanol) jelenlétében végezzük. A reakció során más, a korábbiakban meghatározott ínért oldószer vagy hígítószer is jelen lehet. A reakció hőmérséklete általában ü-oű'C, rendszerint 20v'C körüli érték lehet.
íc) Olyan (1) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyekben X1 -0-, ~S~ vagy -SO.g- csoportot jelent, a (VI) általános képletú vegyületeket - a képletben m, X\ Pl és R jelentése a fenti - (VII) általános képleté vegyüietekkel reagáltak juk - e képletben ?/ és 1/ jelentése a fenti. Az Ll helyén álló kicserélhető atom vagy csoport például halogénatom vagy szültoníl~oxi~csopori (Így brómato-m vagy metán-szulfenil-oxi-osoport) lehet. 1/' rendszerint O-'P (Rj 3 csoportot jelenthet, ahol R$2 buti!.- vagy feniicsoportot képvisel. Ilyen esetekben a (VII) általános képletű vegyületeket rendszerint magában a reekcícelegyben alakítjuk ki. A reakciót előnyösen bázis [ például a fenti (a) eljárásnál felsoroltak.} és inért oldószer vagy higítószer ( például az (a) eljárásnál felsoroltaki jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete például 10-150°C, rendszerint SO'’C körüli érték lehet.
(ά· Az (Ϊ) általános képletú vegyületeket és azok sóit ögy Is előállíthatjuk, hogy a (Vili) -általános képlető vegyületeket - a képletben L\ Ró, RÓ, RÍ és ·';· jelentése a fenti - (IX) általános képlett vegyületekkei - a képletben R? és -X‘ jelentése a fenti - reagál tatjuk. A reakciót rendszerint bázis- ( például az íe) élj árásnál megadottak) jelenlétében, oélszerően inért oldószerben vagy hí gí tószerben (például az .(a) eljárásnál megadottakban] végezzük. A. reakció hőmérséklete például 10--1.50^, rendszerint 100°ü körüli érték, lehet.
(e) Azokat az (I) általános képletú vegyületeket és sóikat, amelyekben R'! 1-5 szénatomos al.kiI-R'’ csoportot jelent, és ·:, · eb-b-e n R'' jele n t é s e (1) X’-RÍ'' csoport, ahol Rf'* jelentése a fenti, X' pedig ~O~ vagy ~NE~ csoportot jelent, és az utóbbiban R'' jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; vagy (2) X'--{l-o szénatomos alkil) ~X ~Rl' csoport, ahol X'5 és PR jelentése a fenti, X''' pedig ~O~, -NR 'CO-, -NR^SCR vagy ~bR '’~ csoportot jelent, és az utóbbiakban RR' és R'' jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport; vagy (3) X~{1~S szénatomos alkil)-R''' csoport, ahol R'J' jelentése a fenti, X'’ pedig -0- vagy -418^505,- csoportot jelent, és az utóbbiban R'' jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szánatomos alkilcsoport;
egy (X) általános képletú vegyületet - a képletben ló, Xb R,
Ft, Ft' és m jelentése a fenti, FtJ pedig 1-5 szénatomos aikilosoportot jelent - egy ÍXT) általános ké-pletü vsgyüiettel reagáltatunk - a képletben Pl5 jelentése a fenti. A reakciót rendszerint bázis ( például az (a) eljárásnál felsoroitakj jelenlétében, előnyösen Inért oldószerben vagy higitószerben [ például az •Ve* 'öo'ö (a) eljárásnál megadottakban] végezzük. A reakció hőmérséklete például lO-iSO'^C, .rendszerint SO'X körüli érték lehet.
Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R‘s 2-5 szénatomos aikil-Rí’' csoportot jelent· [ amelyben 8Ü'' jelentése im.idazolidin-I-i.l-, pirrolidín-1-i.l- vagy tiomoriolino-csoport, amelyekhez adott esetben egy vagy két ex»-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alk.il-, hidroxí-1-3 szénatomos aikil-, karbamoil-,
/) (1-3 szénatomos aikil)-karbamoil-, N,N-dí-(.l-3 szánatomos alkil)-karbamoil-, 2-3 szénatomos alkanoil- és/vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil-szubsztituens kapcsolódhat] ügy is előállíthatjuk, hogy az R.'' helyéin 2-5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (X) általános képletü vegyületeket (Xla) általános képletü vegyületekkel reagáltál.juk - a képletben R*jelentése a jelen bekezdésben megadott. A reakciót rendszerint bázis ( például az (a) eljárásnál felsoroltak) jelenlétében, előnyösen inért oldószerben vagy higitószerben ( például az (a) eljárásnál megadottakban) végezzük. A reakció hőmérséklete például 10-150 °C., rendszerint 5ö'”C körüli érték lehet.
A kiindulási anyagok és közbenső termékek eldáiiirása : fi) A (II r) általános képletü vegyületek és sóik szintén -a ti püL t'adráömány'-éerigyáh--képozrA, Az L; helyén haiogénatomot tartalmazó (111) általános képletü vegyületeket például a. (XIX) általános képletü vegyületek -· a képletben R\, R4, Ri és X1 jelentése a .fenti haiogéhezésével állíthatjuk elő.
Halogénezőszerekként például szervetlen savhaiogenide-ket, igy t ionil-kloridot, foszfor (Ili) -kloridot, foszfor (V) -oxi-kló·ridot vagy foszfor ÍV)-kloridot használhatunk. A halogénezési reakciót rendszerint inért oldószer vagy hígítószer, például halogénezett oldószer (így metilén-kloríd, triklór-metán vagy szén-tetraklorld) vagy aromás szénhidrogén oldószer {.így benzol
-í.yyo vagy tolu-ol) jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete például 10~150?C, előnyösen 40-100¾ lehet.
A (XII) általános képletű vegyületek és sóik is e-’-fc-alnáí' mény'''bArgyét-'képez-i'k. Ezeket a vegyületeket például úgy állít* i u
hatjuk elő, hogy a (XIII) általános képletü vegyületeket - a képletben Rl, R2 és J? jelentése a fenti - (IX) általános képleté vegyületefckel reagálhatjuk. A reakciót rendszerint bázis ( például az (a) eljárásnál felsoroltak] jelenlétében, előnyösen inért oldószerben vagy hígítószerben ( például az (a) eljárásnál felsoroltakban] végezzük. A reakció hőmérséklete például 10-150 'X, rendszerint 10ővC körüli érték lehet.
A (XII) általános képleté vegyuleteket és azok sóit a (XIV) általános képletü vegyúletek - a képletben R*', RfoR'1 és X' jelentése a fenti, Ax pedig hidrozll-, amino- vagy aikoxi- (előnyösen 1-4 szénatomos aikoxi-) csoportot jelent - cik.lítálasával is előállíthatjuk. A ciklizálást például úgy végezhetjük, hogy az A' helyén hidrcxil- vagy alkoxicsoportot tartalmazó (XIV) általános képletü vegyuleteket .fo mamiddal vagy azzal s~ gyenértékü reagenssel - például [ 3-(dimetil-amino)-2-aza-prop-2-en Ilidén] -dimet il-aramon iuim-k lóriddal - reagálhat juk. A reakció során a megfelelő (XXI) általános képleté vegyület vagy sója képződik. A cikiizálás során oldószerként előnyösen formami.dot vagy Inért oldószert vagy higitószert (például egy étert, így I, 4-dioxánt) használunk. A ciklizálást rendszerint megnövelt hőmérsékleten, előnyösen SO-zöO'Vb-on végezzük. Az A helyén amínccsoportot tartalmazó (XIV) általános képletü vegyuleteket hangyasavval vagy azzal egyenértékű reagenssel ( például egy tri-(l“4 szénatomos al koxi>-metánnal, így trietoxi-metánnal vagy trletcxi-metánnal] ciki1zálhatjok. A ciklizálást rendszerint kfcal.ítikus mennyiségű vízmentes sav, például egy szulfonsav (így p-tolncl-szulfonsav) jelenlétében, inért oldószerben vagy higífőszerben, igy halogénezett oldószerben (például metrlén-kloridban, triklór-metárban vagy szén-felráki órádban), éPerben (igy díebíi-éterben vagy tetrahidroí'uránban). vagy aromás » * »κ.„ ♦ 4 szénhidrogén oldószerben (így tolnolfoan) végezzük.. .A .reakció hőmérséklete rendszerint például I0-100X, előnyösen 2Q---SO ‘C le-
A (XIV) általános 'képletű vegyüietek és sóik is a-taláé.·.··.· . Ezeket a vegyűleteket példán! úgy állíthatjuk elő, hogy a (XV) általános képletű vegyüietek - a képletben R1, R2, R\ X: és A! jelentése a fenti - nitrocsoportját redukáljuk. A nitroesoport redukálására önmagukban ismert, szokásos módszereket alkalmazhatunk.. Eljárhatunk például úgy, hogy a nitrovegyület inért oldószerrel vagy higí .tószerrel (például a korábban felsoroltakkal) készített oldatát a hidrogénézést katalizáló fém (így palládium vagy platina) jelenlétében hidrogénezzük. Más megoldás szerint redukálószerként aktivált fémeket, így aktivált, vasat használhatunk; az utóbbit például, úgy állíthatjuk elő, hogy vasport híg vizes savoldatta}., Így híg vizes .sós a vo Ida ttal mosunk. Ekkor a. redukciót például ügy végezhetjük, hogy a nitrovegyület,· az aktivált fém és egy oldószer vagy hígítószer (például egy vizes alkohol, igy vizes etanoi vagy metanol), elegyét megnövelt hőmérsékleten, például 5O-150''c-on (rendszerint körülbelül 0°C~on) tartjuk.
A (XV) általános képletű vegyüietek. és sóik is
A lá t t-á-£gyá-t----képez.i-kEzeket a vegyű le te két például úgy állíthatjuk elő, hogy a (XVI) általános képleté vegyű leteket - a képletben Rt, R', L' és A: jelentése a fenti - (IX) általános képletű vegyűletekkel reagáltatjuk. A reakciót rendszerint a (d) eljárásnál ismertetett körülmények között végezzük.
A (XV) általános képletű vegyületeket és azok. sóit úgy is előállíthatjuk, hogy a (XVII) általános képletű vegyületeket a képletben Rb R, X és A5' jelentése a fenti azzal megszorítással, hogy X csuk -Ab·· csoportról eltérő lehet - (Vii) aizahí.. >2 ~ lános képletű vegyüietekkel reagáltatjuk. A reakciót rer.ús2srint a (c) eljárásnál ismertetett körülmények között végezzük.
A (III) általános képletű vegyüieteket és azok. sóit úgy is előállíthatjuk, hogy a (XVIII) általános képletű vegyüieteket a képletbe;; Rl, R' és X5, jelentése a fenti azzal a megszorítással, hogy X~ csak -Cl-g- csosporttól eltérő lehet, 12 pedig kilépő védöcscportot jelent - (VII) általános képletű vegyüietekkel reagáltatjuk. Termékként olyan (III) általános képletű vegyüieteket kapunk, amelyekben. az tl csoport helyén 12 csoport áll.
Előnyösen olyan (XVIII) általános képletű vegyüieteket használunk, amelyekben L2 adott esetben legföljebb 5 (célszerűen legföljebb 2) halogén-, nitro- és/vagy eiano-szubsztituenst hordozó fenoxi-csoportot jelent. A reakciót rendszerint a (c) eljárásnál leírt körülmények között hajtjuk végre.
A ÍXV111) általános képletű vegyüieteket és azok sóit például úgy állíthatjuk elő, hogy a (XIX) általános képletű vegyületek ~ a képletben R, Ft, R, X és 12 jelentene a fenti azzal a megszorítással, hogy X: csak -CHg- csoporttól eltérő lehet - F védőcsoportját .lehasítjuk. A védöcsoport lehasitására a szakirodalomból jói ismert módszereket alkalmazhatjuk; igy például a P helyén álló henzilosoportot hidrogenolízissel vagy triflu™ or-ecetsavas kezeléssel távolíthatjuk el.
A (Ili) általános képletű vegyüieteket kívánt esetben más L' csoportot hordozó (III) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át. igy például az V helyén halogéx;atomtói eltérő csoportot (például adott esetben szubsztituált fenoxicsopertot) tartalmazó (III) általános képletű vegyületekből hidrolízissel (XII) általános képletű vegyüieteket állíthatunk elő, amelyeket halogén-bevitellel alakítunk 12 helyé:; halogénatömet, tartaimazó (III)- általános képletű vegyületekké. , ** * * *♦ ΦΚ ♦·*
- ,Ε3 (ϋ) Α.ζ (V) általános képletű vegyüietek és sóik szintén 'V «V,
Ezeket a vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületeket (XX) általános képletű vegyületekkel - a képletben R, m, p' és P jelentése a fenti - reagálhatjuk. .A reakciót például az (a) eljárásnál ismertetett körülmények között hajthatjuk végre.
Az (V) általános képletű vegyületeket és azok sóit úgy is előállíthatjuk, hogy a (XXI) általános képletű vegyületeket képletben R\ R\ lij R'h ss, p és P jelentése a fenti - (IX) ál talános képletű vegyületekkel reagáltakjuk. A reakciót például a (d) eljárásnál ismertetett körülmények között hajthatjuk végre.
Az (V) általános képletű vegyületeket és azok sóit úgy is előállíthatjuk, hogy a (XXII) általános képletű vegyületeket a képletben R', R', tó, X\ P, p és m jelentése a lenti azzal a megszorítással, hogy X1 csak ~CRa- csoporttól eltérő lehet {VIX} általános képleté vegyületekkel reagáitatjuk. A reakciót például a (c) eljárásnál leírtak szerint hajthatjuk végre,
A (XXI) általános képletű vegyületeket és azok sort péídá ul ügy állíthatjuk elő, hogy a {XXIII) általános képletű vegyú leteket - a képletben R', Pi és ii jelentése a fenti, miméilett a két LA csoport azonos vagy eltérő lehet - (XX) általános kép· ietü vegyületekkel reagálhatjuk. A reakciót például az (a) eljárásnál leírtak szerint hajthatjuk végre.
A ;/Aliig általános képletű vegyületeket és azok sóit ügy állíthatjuk elő, hogy a (XIX) általános képletű vegyületeket a (a) eljárásnál leírt körülmények között (XX) általános képletű vegyületekkel reagálhatjuk, majd a kapott (XXIV)·általános kép g u ;
letű vegyüietek ~ a képletben R‘, R‘, R , P, X', p' és m jelenté se a fenti azzal a. megszór itassak, hogy X' csak .osoporttő
eltérő lehet - P védőcsopoxtját lehasít,juk. Az. utóbbit például az (1) eljárásnál leírtak szerint végezhetjük.
(ül) A (VI) általános képletű vegyüieteket és azok sóit úgy állíthatjuk elő, hegy a. (XXV) általános képletű vegyületek - a képletben R1', Rz, R'j P, X5 és m jelentése a fenti ~ P védőcsoportját lehasdtjuk. Ezt a íaüveletet például as (i) eljárásnál leírtak szerint végezhetjük.
A (XXV) általános képletű vegyüieteket és azok sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a (XIX) általános képletű vegyüieteket a (a) eljárásnál leírt körülmények között (IV) általános képletű vegyületekkel reagáltatjak.
fiv) A (Vili) általános képletű vegyüieteket és azok sóit a (XXIII) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatásávai állíthatjuk elő. A reakciót például az (a) eljárásnál leírt ke rülmények között végezhetjük.
ív) A (X) általános képletű vegyüieteket és azok sóit péi dáui úgy állíthatjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyüieteket (XXVI)- általános képletű vegyü letekkel - a képletben L és PA jelentése a fenti - reagálhatjuk, A reakciót például a (c) eljárásnál leírt körülmények között végezhetjük,
A (X) általános képletű vegyüieteket és azok sóit úgy is előállíthatjuk, hogy a (XXVII) általános képletű vegyületek képletben L', íC, X', Pl, Rj, Ríj m és p jelentése a fenti P védöcsoportját lehasítjuk. Erre például a (b) eljárásnál ismertetett módszereket alkaimazhatjuk.
A (XXVII.) általános képletű vegyüieteket és azok sóit pél ónul úgy állíthatjuk elő, hogy a (XXII) általános képletű vegyületeket a (c) eljárásnál leírtok szerint (XXVI) általános képletű vegyületekkel reagálhatjuk.
~ 55 ...
Az (I) általános képletű vegyületek. gyógyászatilag alkalmazható sóit például úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket szokásos körülmények között a megfelelő savakkal vagy bázisokkal reagáltatjuk..
A felsorolt közbenső termékek számos képviselője - köztük a (III) t (V), (XII)(XIV) és (XV) általános képletű vegyületek - ü j . E^k--a~^együ4setek~á-s---e--- t-a-ááá-má™é-'M^áeígyéé-ké^.e«é;k···,·
A találmány tárgyát képez ik.,.bevábBá a (Vili), (X) , (XXI), (XXII) , (XXIV) ,^IX#VT'és (XXVII) általános képletű közbenső ttóxVáSk&k.
A vegyületek fajrmakolőgiai hatásának vizsgálata;
A találmány egyik célja olyan vegyületek azonosítása, amelyek hatásosan gátolják a VGEE receptorokkal kapcsolatos tározón kinézok (igy az Fit és/vagy a KDE.) aktivitását, és amelyek gátolják az angiogenezist és/vagy a megnövekedett ézpermsabíiitást. Ezeket a vegyületeket az alábbiakban felsorolt farmakológia! vizsgálati módszerekkel azonosíthatjuk:
(a) Recep tor tirozin kínázok gátlásénak vissgáiata in vitrp„„körülménye'k között:
Ez a vizsgálat azt mutatja ki, hogy a vizsgáit vegyület képes-e a tirozin kinéz aktivitást gátolni. A VEGE vagy bolhám növekedési faktor (EGF) receptor citoplazma-doméniáit kódoló QMS teljes génézintézissei { Edwarós M. : International Biotechnoiogy hab 5 (3}, 19-25 ÍI98?jj vagy klónozással alakítható ki. Az igy kapott DNS-t alkalmas rendszerben kifejezve tirozin kinéz aktivitással rendelkező poiipeptid képezhető. Azt tapasztalták például, hogy a rekombináns fehérje rovarsejtekben való kifejezésével előállított VEGE és EGF receptor eztoptazma-doménők természetes tirozin kinéz aktivitást mutatnak. Az Fit ye'iú VEGE receptor (génbanki letéti száma; XS1602). esetén cDES-bÖl * X elkülönítették a Shibuya és munkatársai -által leírt ( Oncogene 5, 519-524 (1390)} , a 783-as helyzetű mebioninnal kezdődő és a terminálé kodont tartalmazó, 1,7 kílobásis méretű DMS-fragmenst, amely a cítoplazma-domén legnagyobb részét kódolja, és ezt egy bacuiovirus transzpiantáio vektorba, például pAcYMl-be { lásd: L.A. King és R.D. Po-ssee: The Bacuiovirus: Bxpression System; A Laboratory Guide (Chapman és Hall, 1992)} , pAcS/O-ba vagy pBlueBacHis~be (az Invitrogen Corp-oration-téi beszerezhető vektorok) klónozták. Az így kapott rekoíBbináns szerkezetet vírus-eredetű DBS-el. (például Pharmingen BaeuloGoid-dal) együtt rovarsejtekbe [például Spodoptera frugiperda 21 (Sf21) sejtekbe} ko-transsfektálták, és Így rekombináns baculovíruot alakítottak ki. [A rekombináns CHS molekulák Összeállítására és a rekombináns bacuiovirus előállítására és .felhasználására vonatkozó módszereket a szakirodalom részletesen ismerteti; lásd például Sambrook és mtsai: ”Molecular Cloning - A Laboratory Manna 1 (2. kiadás, Cold Spring Barbour Laboratory Press, 138 9) és 0’Fe.iliy és mtsai: ”Bacuiovirus Exprossion Vectors - A tábora t-ory Manual (d.H. Freeman. and Co., Hew York, 1992; .) A biológiai vizsgálatokban felhasználható egyéb tirozín kinázok előállítására a 806-os helyzetű metioninnai kezdődő citoplazma-fragmenst (KOR, génbanki letéti, száma L04947), valamint a 668-as helyzetű metioninnai kezdődő citoplazma-fragménst (EGF receptor, génbanki letéti száma X0Ö58P; a fentiekhez hasonlóan klónozhatunk és expresszálhatunk,
A cFit tirozixí kinéz aktivitás expresszálása céljából S£21 sejteket plakkből tisztított cFit rekombináns vírussal háromszoros multiplicitásban megfertőztünk, majd 48 óz.-:, elteltével összegyűjtöttük a sejteket. Az összegyűjtött sejteket jőghzdeo PSS oldattal (foszfáttal pufferolt sóoldat, összetétele: lö
mmól nátrium-foszfát, 138 mmól NaC.l, 2,7 mmól KCl, pH 7,4) mostuk, majd 1 ml ENTG/PMS'F oldat/10 millió sejt arányban HBTG/ PdSF oldatban, {összetétele: 20 mmól Hepes (pH 7,5), 150 arról NaCl, 10 térf. % glicerin, 1 térti % Triton Xlöö, 1,5 mmól MgCi2, 1 mmól etllén-giíkol -hisz (β-amixio-etil -éter) -Η, N, K ' , M' ~ -tetraecetsav (EGTA) , 1 mmöl fen.ii~met.il-szuifonil-fiuoríö (PMSF) ; a PMSP-t. közvetlenül a szuszpendáiás előtt adjuk az eiegy'hez egy frissen készített 100 mmóios metanolon oldatból] újra szuszpendáltuk. A szuszpenziót 10 percig 4C~on centrifugáltuk 13 000 dfordulat/perc sebességgel, majd a feiüiúszót (enzim törzsanyag) elkülönítettük, és alikvot részletekben. -70 Tc-on. tároltuk. Az enzim törzsanyag minden egyes uj tételét a vizsgálatban enzimhigítóval í összetétele; 100 ramöl Hepes (pH
7,4), 0,2 mmöl Na5vCg, 0,1. térf. % Triton X100, 0,2 mmöl ditlo-treitj hígítva titráltuk. Egy tipikus teteiben az enzim törzsanyagot 1:2000 térfogataránybah hígítottuk az enzimhigítóval, és a vizsgáló lemez minden egyes mélyedésébe 50-50 μΐ hígított enzimet töltöttünk.
Tirozint tartalmazó ráncom kopcíimerből, például poli(GIu, Alá, Tyx) ö : 3 : l-höl (a Sl.gma cég F3899 katalógusszámé gyártmánya) PBS oldattal 1 mg/mí koncentrációjü szubsztrátum törzsoldatot készítettünk, amit ~20’'C~on tároltunk, majd a lemezek bevonásához PBS oldattal 1:500 térfogabárányban hígítottunk.
A vizsgalat elvégzését megelőző napon a vizsgáló lemez (30 mélyedésen Nunc maxisorp ímxuanlemez) minden egyes mélyedésébe
100-100 ul hígított ssubsztrátum oldatot mértünk be, majd a mélyedéseket lezártuk, és a lemezt éjszakán át 4'C~on tartottuk.
A vizsgálat napján a szakszerafum-oidatot kiöntöttük, és a vizsgáló lemez mélyedéseit FBST oldattal (0,05 téri. A Tween y- 20-at tartalmazó BBS oldat) egyszer, majd 50 mmól-os Hepes oldattal (pH 7,4) egyszer mostuk,
A vizsgálandó vegyüieteket 10 %-os dimetii-esulfoxiddal hígítottuk, és a kimosott vizsgáié lemez mélyedéseibe 25-25 μΐ 'hígított vegyület-«legyet töltöttünk. A ”tiszta” kontrollként szolgáló mélyedésekbe csak 10 %-os dimetil-szulfoxídot töltöttünk, Ezután az egyes mélyedésekbe ~ az üres” kontrollok kivételével, ahová ATP-mentes Mn-Cl2. oldatot adagoltunk - ő pmöl adenozin-5 '-trifoszfátot (Aló) is tartalmazó 40 mmó-'ios MnCis. oldatból 25-25 μΙ-t töltöttünk. A reakciók megindítására mindegyik mélyedésbe 50-50 μϊ frissen hígított enzimet mértünk be, majd a lemezeket szobahőmérsékleten 2ö percig ínkubáltuk. Ezután a folyadékot elöntöttük, és a mélyedéseket PBST oldattal kétszer mostuk. Ezután mindegyik mélyedésbe 100 μί egér IgG antí-foszfotirozin antitestet (az (Jpstate Sic technoi egy Inc . 05-321 katalógus számú gyártmánya) mértünk be 0,5 tomeg/térfogat % BSA-fc (szarvasmarha szérum albumin) tartalmazó PBST oldattal 1:6000 térfogatarányban hígított formában, és a lemezeket 1 órán át szobahőmérsékleten ínkubáltuk. Ezután a folyadékot elöntöttük, és a mélyedéseket PBST oldattal kétszer mostuk. Ezután a mélyedésekbe 1Ö0 μί t.orma~peroxidá2zal (HRP5 kapcsolt juh antl-egér lg .antitestet (az Amersham cég NXA 331 ka fai ögusszámá gyártmánya! töltöttünk 0,5 tömeg/térfogat % BSA~t tsrtaiíaazö PEST oldattal 1:500 térfogatarányban higifett formában, és a lemezeket 1 órán át szobahőmérsékleten Ínkubáltuk. Ezután a folyadékot elöntöttük, és a mélyedéseket PEST oldattal kétszer mostok. Ezután minden mélyedésbe .(50-100 μί ABTS [ 2,2 ' -azf no-bis z {3-otii -benztiazoiin-6-szulforssv}} oldatot töltöttünk. Az ABTS oids-
tót ügy készítettük, hogy 50 ml frissen készített Sö mmőlos foszfáb-eitrát puffer (pH 5,0) t 0,03 % nátrium-perbozát oldatban [ amelynek előállítása során 100 ml desztillált vízhez egy PC S B kaps zu1á t (nát rium-perborá to t tart a1ma z 6 fosz fát~ci t r á t puffer, a Sigma cég P4922 kátalógasszárná gyártmánya) adtunk) egy 50 mg-os A3TS tablettát (a Boehringer cég 1204-523. katalógus.számú gyártmánya) oldottunk. Ezután a lemezeket addig inkuháltuk szobahőmérsékleten, amíg a tiszta kontroll-mélyedésekben lévő anyag optikai sűrűsége, (lemezleolvaső spektrofotométeren 405 nm hullámhosszon mérve) 1,0 körüli értéket nem ért el •ehhez mintegy 20-50 percre volt szükség). Az üres (ATF-rtentes) és a .tiszta” (vizsgált vegyüiet-mentes) kontrollokra mért adatok alapján meghatároztuk a vizsgált vegyüiet 1C;.G értékét (50 %-os enzimgátlást biztosító hígítás).
(fo) HW'EC sejtek burjánzására gyakorolt gátló hatás vizsgálata in vitro körülmények kozott:
Ebben a vizsgálatban azt értékeltük, hogy a vegyűletek képesek-e a humán köldökvéna belhámsejtsk (HUVBC sejtek.) növekedési faktorokkal serkentett burjánzását gátolni.
ÜWEC sejteket ?,5 tért. % borjú magzatszér-ummai (ECS) kiegészített MCDB 131 közegben (gyártja.; Gibco BRL) izoláltunk, majd a sejteket a 2-8. passzálásra 2 térf. % ECS—mal, 3 pg/ml heparinnal. és I pg/ml hidrokcrt izouneü. kiegészített MCDB 3 31 közegben 90 mélyedéses vizsgáin lemezekre vittük kel mélyedésenként 1000 sejt koncentrációban. Legalább 4 óra elteltével a lemezeket a megfeleld növekedési faktorral (azaz 3 ng./ml VEGF-fel, .3 ng/ml EGF-fel vagy 0,3 ng/ml b-FGF-fel; és a vizsgálandó vegyülettel kezeltük, majd a tenyészeteket 4 népig 7,5 % CCj -ok tartalmazó térben 3?k'C~on inknbálkuk. A 4. napon a lemeze ke;
φ« *
* ί».
***J « Λ« v * * »-,x ?
re fi-e μ€ί/mélyedés dózisban tríciumozott tűnidinnel (az Amersham cég TEA 61 katalőgusszámú gyártmánya) kezeltük, és 4 órán át inkubáltuk. A sejteket Tömtek típusú 96 mélyedéséé sejtgyűjtő· lemezzel összegyűjtöttük, és Béta-lemezszámiáióvai mértük a beépült tricl.u.m mennyiségét. A növekedési faktorral serkentett sejtburjánzás gátlásának mértékét a sejtbe beépült rádió-aktivitással (cpm.-ben kifejezve) jellemeztük.
{c) Fát kán yméh- ödémára, gyakorolt hatás vizsgálata in vivő 'körülmények között;
Ebben a vizsgálatban azt mértük, hogy képesek-e a vegyülitek patkányokon csökkenteni az ösztrogén beadása után 4-6 órával. beálló akut méhtömeg-aöveksdést. Már régóta ismert, hogy ez a korai méhtömeg-növekodés arra vezethető vissza, hogy a ménbe·· ii érrendszer permeabiiifásának növekedése revén a méhben Ödéma, képződik, és a közelmúltban Cuiiinan-Bove és Koos íBndocrinoiogy 133, 823-837 (1993)] szoros időbeli összefüggést mutatott ki a. fenti jelenség és a VEGF mRMS méhhexx való fokozott kifejeződése kozott. Azt tapasztaltuk, hogy ha a patkányokat a VEGF-et közömbösítő monoklönos antitesttel előkezeljük, jelentősen csökken az akut méhtömeg-növekedés mértéke, ami azt igazolja, hogy a méhtömsg-növekedést lényegében a. VEGE közvetíti.
20-22 napos patkányokból álló csoportok tagjainak egyetlen szubkután dözisfoan oldószerben oldott ősztradiol“benzoátot gg/patkány} vagy csak oldószert adtunk be. Az utóbbi módon kezeit álla tok stimulálatlan kontro l lókként szolgáltak. A vizsgálandó vegyületet változó idővel az ősztradioi-benzoát beadása előtt orálisan adtuk be az állatoknak. Öt órával az őszt rád1ol-benzoát beadása után a patkányokat humánusan ieöltük, az állatok méhét kiemeltük, leitattuk és lemértük, A vizsgált vegyü*
*** — fel lettel és Ósztradiol-benzoáttal 'kezelt állatok méhének tömegét Sfcudent~féle T-próbát alkalmazva egybevetettük a csak ösztradióllal kezelt állatok méhének tömegével. Az ősztrádiói-foenzoát hatásának gátlását p<ö,05 értéknél tekintettük szignifikánsnak.
A találmány tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amely (I) általános képletű vegyületek vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza, gyógyászatilag alkalmazható hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyaggal vagy segédanyagokkal együtt,
A gyógyászati készítmények orálisan adagolható gyógyszerformák (például tabletták vagy kapszulák), parenterálisan (igy in t ra vé n ás a n, s z ubkn t án, 1ntramus zku1ár1s an, int ravas z k u1ári san vagy infúzió formájában), steril oldatként, szuszpenziökénl vagy emulzióként adagolható injekciós készítmények., helyileg alkalmazható gyógyszerformák (igy kenőcsök vagy krémek) vagy rektáii.san adagolható készítmények (igy kúpok) lehetnek. Ezeket a 'készítményeket rendszerint ismert módszerekkel állítjuk elő, szokásos excipien.sek felhasználásával.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket előnyösen dózisegységek formájában készítjük ki, A dőzfőegységekként kikészített hatóanyagot rendszerint 5-5000 mg/aő testfelület, azaz körülbelül 0,1-100 mg/teattömeg kg mennyiségben adjuk be a kezelendő meiegvérüeknek. Ezért célszerűen olyan dőz1segységeket alakítunk ki, amelyek például 1-100 (előnyösen 1-50} mg/kg hatőanyag bejaltatásának felelnek meg; ez a mennyiség általában terápiásán hatásos, A dózisegységek, például tabletták vagy kapszulák rendszerint például 1-250 mg hatóanyagot tartalmazhatnak.
A. találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képlefű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik felhasználása emberi vagy állati test terápiás célú kezelésére.
Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek gátolják a VFGF receptor tirozin kináz aktivitását, és ennek, megfelelően anti-angiogén hatást fejtenek, ki és/vagy csökkentik az é rp a r rne ab ilit ás t.
A találmány tárgyát képezi tehát továbbá az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik felhasználása melegvérSeken - köztük embereken - anti-angiogén és/vagy érpermeabi1itást csökkentő hatást kifejtő gyógyszerkészítmények előállítására.
A--badeál^ány~dzárgy?r^nrvé'b'be''' 'eljárás ^n ti - an g i o gé n é s / v a g y érpermeabilítást csökkentő hatás előidézésére az ilyen kezelést igénylő mlttpériUkea—ékáz-tü-k-----ember«-k.en-k---o4-y-aöédee7—deg-y--a--kevalamely (15 általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját, adjuk be hatásos mennyiségben .
Miként már közöltük, az adott betegség- terápiás vagy profilaktikus- célú kezeléséhez szükséges dózis pontos értéke a kezelendő- -gazdaszervezettől, az adagolás módjától és a kezelendő betegség súlyosságától függően változik. A napi dózis előnyösen 1-50 mg/kg lehet, pontos értékét azonban a kezelendő gazdaszervezetnek, ez adagolás módjának és a kezelendő betegség sülyosSágénak megfelelően keli megválasztani. Az adott esetben szükséges optimális; dózis megválászfása a gyakorló orvos ismeretei közé tartozik.
A. fent ismertetett anti-angiogén és/vagy érpermeabzlá sást csökkentő kezelés egyedüli terápiaként is alkalmazható, szükség esetén azonban a találmány -szerinti vegyüle sekkel végzett keze♦ -X φ Φ «-♦·*♦ ♦.* ♦ * φφ φ* * φ
- ölés mellett egy vagy több más anyagot is beadhatunk a betegnek * és/vagy más kezeléseket is végezhetünk. Az ilyen kombinált kezelés egyedi elemeit egyszerre, váltakozva vagy küiön-küiön alkalmazhatjuk . A rákos betegek, kombinált kezelése a klinikai onkológiában bevett gyakorlatnak számit. Az anti-angíogén és/vagy érpermeabiiitáet csökkentő kezelés a klinikai onkológiában sebészeti beavatkozással, sugárterápiával és/vagy kemoterápiával kombinálható. A kemoterápiában felhasználható egyéb anyagok a következő három fő csoportba sorolhatók:
(i> a találmány szerinti vegyüietekétől eltérő mechanizmus szerint ható más antl-angiogén anyagok, például llnomid, az integrin ανβ3 funkcióját gátló anyagok, angzosztatin, razozin és ralidomid;
(ii) citosztatiknmok, például antiösztrogén hatóanyagok (így tamoxifsn, torsmi fen, raioxifen, droioxifen, 5 odozifen) , progesztogén anyagok (így megesztrol-aeetát), aromatáz inhibitorok (igy anasztrczoi, letrazol, vorazol, ezemesztán), antíprogesztogén anyagok, antí-androgén anyagok (így rlutamíd, nitatamid, bikaiutamid, ciproteron-acetát) , LH'RH agonisták és antagonísták (így goszerelin-acetát, Iíprolid), tesztoszteron 5 a-di.hidro-reduktáz inhibitorok (így finaszfceríd) , inv&siógátló anyagok (így metalloproteináz inhibitorok, köztük marzmasztat, valamint az urokináz plazminogén aktivátor receptor működését gátló anyagok), továbbá a növekedési faktorok működését gát: lő anyagok (a növekedési faktorok közöl az EGF-et, az FGF-eket, a vérlemezfce-eredetű növekedési, faktort és a bepatocita növekedési faktort, az Inhibitorok közül· pedig a növekedési faktor antitesteket, a: növekedési faktor receptor antitesteket, a tiro♦ ♦ > X
Ui
- Μ ~ sín kináz inhibitorokat és a szexín/treonin kináz: inhibitorokat említjük meg); és (iii) .ant.iproiifera.tlv/antineoplas2tikus hatóanyagok és a klinikai onkológiában használt kombinációik, például antimetabolitok (Így antifolátok, köztük metotxexát, Iluorpirimidínek, köztük 5~£luor-uracil, purin- ás adenozin-analőgok, eitozin a— rabinozíd), tumoréi lenes antibiotikumok. (így antraciklinek, köztük doxorubicin, tiaunomicin, epírubicin és idarubicin, továbbá mitomicin-C, daktinomicín, mitramicín), platinaszármazékok (így ciszplatin, karboplatin) , alkilezöszerek (így nitrogénmustár, meitalan, klorambuoil, buszulfán, ciklofoszfamid, ífos r.faraid, nitrozs-karba.mi.dok, tiotepa, mitozisgátlo szerek (így vinka-alkaloidok, köztük vínkrísztín, és texoidok, köztük taxoi, taxoter),. topoi. zom ráz inhibitorok (Így epipodofillotoxinok, köztük etopozid és tenipozid, amszakrin, topotokén).
Miként már közöltük, a. találmány szerinti vegyületek anti-angíogén és/vagy érpermeabiiitást csökkentő hatást fejtenk ki. Ezek a vegyületek számos betegség és rendellenes állapot, köztük rák, cukorbetegség, pikkelysömör, reumás artrítisz, Kapósé-ssarkóma, vérér-daganat, akut és krónikus vesefoántalmak, fagy— gyudaganat, artériás rssztenózis, autoimmun betegségek, akut gyulladások és a retinaerek burjánzásával járó szembetegségek kezelésére alkalmasak. Várhatóan a találmány szerinti vegyületek igen előnyösen lassítják például a bélrendszer, a mell, a prosztata, a tüdő és a bőr primer és visszatérő szilárd tumorainak növekedését, Közelebbről, ezek a vegyületek várhatóan olyan primer ás visszatérő szilárd tumorok növekedését gátolják, amelyek kialakulása kapcsolatban áll a VS.GF funkcióival, és különösen alkalmasak olyan tumorok (például egyes vastagbél-,
rr* ís \
- &5 mell-, tüdő-, hüvely- és bőrtuiaorok) kezelésére, amelyek növekedése és szétterjedése szignífikánsan függ a VSGF funkcióitól.
Gyógyászati felhasználásuk mellett az (I) általános képietű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik a farEakoló•g Iában Is hasznosíthatók a VBGF receptor tirozin kinéz inhibitorok laboratóriumi állatokon (Így macskákon, kutyákon, nyálakon, .majmokon, patkányokon és egereken) kifejtett hatásának értékelésére szolgáló vizsgálati rendszerek fejlesztésére és standafdizálására, ami a2. új gyógyhatású anyagok felismerésére irányuló kutatások részét képezi.
Megjegyezzük, hogy a leírásban használt ”éter'! megjelölésen dietíi-étert értünk.
A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákban részletesebben ismertetjük. Ha a példákban mást nem közlünk, (í) a bepárlást forgó- Lepárló készülékben, csökkentett nyomáson végeztük, és a feldolgozási műveletsor megkezdése előtt az esetleges szilárd maradékokat (például szárxtöszert) .szűréssel e 11ávο 1 ito11uk;
(i 1) a -műveleteket szobahőmérsékleten (azaz 18-2,5’C-on) , ínért gáz (például arcon) atmoszférában végeztük;
(íii) az oaslopkromatografáláshoz (gyorskromatografáláshoz) és a közepes nyomást foiyadékkromatocrafárashoz 9333 katalógus számú derek Kieselgel szilikagélt vagy 93Ό3 katalógusszámé Merck Lichroprep Kk-13 reverz fázisú szilikagélt használt;unt. (mindkettőt gyártja az S. Merck cég, Darmstadt, Hómét Szövetségi Köztársaság);
(ivj a közölt hozam-adatok csak tájékoztatásra szolgálnak, és nem jelentik szükségképpen az elérhető maximumot;
(v) a megadott olvadáspontok korrigálatlan értékek; az olvadáspontokat Mattler S?€2 típusú automata olvadáspont-mérővel, oiajfürdő-s készülékkel vagy Kof £ le r-típus-ó forrólemezes készülékkel mértük;
(vi) az (!) általános képletú végtermékek szerkezetét magmágneses (rendszerint proton-mágneses) spektrum (RMR> és tömegspektrum felvételével Igazoltuk; az ‘Έ-KMR. spektrumok esetén a kémiai eltolódásokat δ skálán adtuk meg ppm egységekben;
ívii) a közbenső termékeket esetenként nem azonosítottuk, -és tisztaságukat vékonyrétegkromsfográfiával (TLC), nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával (HPAC), infravörös spektrum (I.R> vagy NMR spektrum alapján értékeltük.
.1 , példa
1,51 g {4 mmöl} 4-C3~acetori~4~metil-aniiino)-7-hidroxí-ű-metoxi-fcinazolin 30' mi dimetii-formamiddal készített oldatához
2,2 g {IS mmól) kálium-karbonátot adtunk, és az elegyek 15 percig kevertük. Ezután az el egybe 667 mg (4,3 mmói) 2-b rém-efc.il-met 1.1 -étert csepegtettünk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 17 órán át 6-0°C-on tartottuk, végül lehűlni hagytuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrtük, és a szürölepényt dimetii-formamiddal mostuk. A szűrletet etil-acetát és víz között megoszlattuk< A szerves fázist elválasztottuk, vizes nátrinm-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnéziusv-szulf át fölött szárítottuk, és az oldószert lapátoltuk, A maradékot oszioskromatografálássai tiszti róttuk; eluáiószerként 95:5, majd 93-:7 térfogatarányú metílén-kioríd/metanoi elegyeket hsszíváltunk. A tisztított terméket éterrel eldörzsöltük. Fehér porként 1,34 g {84 %) 4- {3-aoetoxi~4~meti.b--ani2.ino) -ö-metcxí-7- {2-metoxi-etχ φ φ χ φ φ ΦΦ φ
oxi)-kinazolint kaptunk, op. : 180-183¾. Tömegspektrum {-ESI}:
420 (MNa)A
NMR spektrum adatai (s,3H), 3,87 (t.,2.H}f 3,99 .(CDCÍj) : 2,16 (s, 3H.) , 2,34 6, 98 (s,3H), 3,47 (s, IH) ,
{s,3fí}, 4,31 (t,2H),
7,21 (d,IH), 7,24 (d,IH), 7,42 <d,!H), 7,50 (s , IH) , 3,64 (s,lH)
E-l-emanalízis a C2lH?3E3Os képlet alapján:
számított: C: 63,5 %,· H: 5,8 %, N: 10,6 %,
talált: C: 63,1 %, H: 6,1 %, N: 10,4 %.
A k iindulás í anyagot a következőképpen állítottuk elő:
g (0,04 mól) 2-amino-4~ (bensíi-oxí) -5-metoxi~benzamid ( J. Med. Chem. 20, 146-149 (1977)1 , 7,4 g (0,05 mól) Goid-reagens és 100 ml dioxán elegyék 24 órán át keverés és' visszafolyt tás közben forraltuk.. A reakció-e légyhez 3,02 g (0,037 mól) nátr.ium-acetátot é-s 1,65 mi (0,029 mól) ecetsavat adtunk, és még 3 órán át melegítettük. Az elegyet 'bepároltuk, és a maradékhoz vizet adtunk. A szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel mostuk, és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Ecetsavas átkrístályosítás után 8,7 g (84 %) 7-(benzi!-oxi)-6-metoxi-3, 4-dÍhidro~kinasoliri~4“Ont kaptunk,.
2,82 g (0,01 fiiéi) 7-(benzil-oxi)-6-metoxi-3,4-dihidro-kinazolín-4-on, 40 ml tioni1-klorid és 0,28 ml dimetil-formamíd e— .legyét 1 érán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az eiegyet bepereltük, a maradékot toluolban felvettük, és ezt az elegyek szárazra pároltuk. 3,45 g 7-(benzil-oxi) -é-klór-O-vaeto x i - kinazolint k ap t u n k.
2,5 g (16,3 mmól) 2-meti 1 -5-nítro-fenol és 24,5 sd. 1 módos vizes nátrium-hidroxíd oldat elegyéhez szobahőmérsékleten 1,0 ml (20,3 mmól) eoetsav-anhídridefe adtunk. Az elegyek 40 percig kevertük, majd a szilárd anyagot kiszűrtük, és a szűrletet etíi-acetáttal extraháltak. & szerves fázisokat egyesítettük, i
telített vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk, 3,1 g (100 %s 2-aeetoxí-4-nítro~toluolt kaptunk. 3,1 g (15,9 mmól) Így kapott termék, 0,12 g 10 %~gs paládium/csontszén katalizátor és 50 ml efcil-acetát. eiegyet hidrogén atmoszférában 2 órán. át szobahőmérsékleten kevertük. A katalizátort kiszűrtük, és a szűrletet bepároltuk. 2,45 g (54 %) 3-a.cetoxí-4-metii-ani 1 Int kaptunk.
2,18 g (1,25 mmól) 7~(benzil-oxi)-4~kI6r-o~metoxi-kirazo~ Un, 1,32 g (8 mmól) 3~acetoxí~-4-metíl~«nilin ás 50 mi 2-propánéi elegyét I órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az eiegyet. szobahőmérsékletre hüföttük. A kivált csapadékot kiszűrtük, és 2-propanollai és éterrel mostuk. 4-(3~Aostoxi-4-metil-ani.linó) -7- (benzíl-oxí) -b-mefoxi-kinazoiint kaptunk. 2,58 g (5,75 mmól) 4-í3-aeetoxí-4-meti1-aniiino)-7-(benz.i.1 -oxi) -6-metoxi-kinazolin, 0,2.7' g 10 %-os paliádium/csontszén katalizátor, 50 ml metanol, 12 ml dimetil-formamid és 50 mi
szobahőmérsékleten kevertük. A katalizátort kiszűrtük, és a.
szűrletet bepereltük. A szilárd maradékot éterrel eidörzsöltük, kiszűrtük, és csökkentett nyomáson SuU~on szárítottuk. 2,1 g (100 % > 4-(3-a ce t ox i-4-meti1~an ί11ηo)-7-hSdroxi-6-me t oxi-kinazolint kaptunk,
2. példa
9 mg (1,02 mó1) 4-(4-k16r-2-fiuor-a ηi1iηo)-7-n idr o rí- 6-metoxi-kin a.zo Un, 204 mg (2 mmól) kálium-karbonát, és 2 ml dimeti.1 ~formamld elegyéhez 258 mg (1,4 mmól : 2-(2-bróm-et II) -.1, 3-dioxoián 0,5 ml dímetil-formamíddal készített oldatát adtuk.
Az eiegyet 3 órán át ΙΟΟΆ-οη tartottuk, majd lehűlni hagytuk. Az illékony anyagokat lepároltuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat és metUén-klorid között nvagoszlatt.uk.
* «:*-»« * V* <r«M.« * ♦ ♦ ♦ * A * * *« « φ x * # ♦ A ♦ A « *«* *·< » $ ’'Ί
A szerves fázist elválasztottuk, és fásísszétválasztö papíron bocsátottuk át. Az oldószert, lepároltuk, és a maradékot oszlopkromatográfál ássál tisztítottuk. Eluálószerként 95; 5 térfogatarányú metiién~klo.r.i.d/metanol elegyet használtunk, 71 mg (17 %) 4- (4~klor~2™flaor-aníiino) -7-[ 2- (1,3~dioxolan~2~í1} -etoxi) -δ-metoxí-kinazolint. kaptunk. Tömegspektrum (-SS1): 42 0 (MR) .
NMR spektrum adatai (DMSö-d'J : 2,1 2H), 3,8 (m, 2H), 3,95·
4,25 (t,2H>, 5,05 (t,lH), 7,18 is, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,55 (m,2H), 7,8 (s,lR.), 0,35 (s, l.H) , 9,5 (s, Ifí) .
Eiemanaiízis a C2ÖH,dighClF képlet alapján;
számított; C: 57,2 %, H: 5,6 %, b: 10,0 %, talált: C; 37,4 í, H: 4,7 %, b: 9,1 %.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő;
1,2 g (4 mmöl}, az ‘1. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 7- (benzí l-oxi } -4-k.iór-£>~metoxi~
-kinazoiin és 444 pl (4 mmól) 4-klor-2-£iuor-anílin 40 ml 2-propanollal készített oldatát 1,5 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A lehűlt elegyböl kiszűrtük a csapadékot, 2-propanollal, majd éterrel mostuk, végül csökkentett nyomáson szárítottuk. 1,13 g (64 ·%) 7- (benz.il-o-xi) -4.....(4 -klór-2-ί iuo.r-anili~ no)-«-metoxi-kínazolin-hidrokioridot kaptunk, op. : 239-24'2'’ü. 'Tömeg-spektrum (-ESI): 4iö (MH),
KMR spektrum adatai (DMSö~cU) “ 4, ü (s,3H), 5,36 ís,2B), 7,39-7,52 ím, 9H), 3,1 {s,lH), 5,75 bglH).
Elemanaiizrs a C.-lt ;5 73;,CΪF. Hül képlet alapján: számított: C: 5 7,2 %, H: 4,1. 5, b; 9,41 %, talált: C: 59,2 5, H: 4,3 %, b: 7,4 i.
592 mg (2 mmöl· 7-(benzll-oxí)-1-{á-klór-z-fíuor-anriinol~6~meioxi~kinazolirc-hzdroklorid lí) mi frí fluor-ecet.savval ké'♦*·♦* * * » **'*':·
- szitett oldatát 5-0 percig visszafolyatás közben forraltuk.. Lehűlés után az elsgyet jégre öntöttük. A csapadékot kiszűrtök, ml metanolban oldottuk, és az oldatot vizes ammóniával. pH 11-re lúgosétóttűk, Az ©legyet Lepárlással tömény!tettük, majd a szilárd terméket kiszártük, vízzel és éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. Sárga szilárd anyagként 4S0 mg {72 ·%} 4- H^klór-z-fluor-anilino) ~7-hidroxi-6~meto-xi~kina2oUnt kaptunk, op.: 141-143’X. Tömeg spektrum (--ESI) : 320-322 (Hifi)'' .
NMR spektrum adatai (DMSQ-d?J : 3,95 <s,3fí), 7,05 (s, IH), 7,35 (d,lH), 7,54-7,59 (m, 2H), 7,70 is, IH), 8,29' (s,lH).
3, példa
403 mg (1,26- mmólj , & 2. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-f.4-kió.r-2-fluor-anilino) -7-hidroxi-6-metoxi-kínasolin, 650 mg (4,7 mmói) kálium-karbonát és 4 ml. dimetil-’formamíd elegyéhez 200 mg (1,2 mmol) l-(2-klór-etil)-pírroiidín-hidrokloridot adtunk. Az eiegyet IQO'X-ra melegítettük, és részletekben, 4 óra alatt, az eiegyet 'lOC^C-on tartva ismét 1-{.2~kiór~etil)-pirroiidín-hidrc'kioridot. adtunk hozzá. Összesen 800 mg reagenst használtunk fel. Ezután az eiegyet lehűlni hagytuk, és az illékony anyagokat lepároitnk. A maradékot metilén-klorid és víz között megosziafctuk. A szerves fázist elválasztottuk, és £á^zisszetválaszto papíron bocsátót'Ίtűk át. A terméket osziopkromatografálással tisztítottuk, eiuálőszerként 25:5 térfogatarányú meriién-klorid/metanoi eiegyet használtunk. 50 mg íIO %) 4-(i-kiör-2-fluor-anilino5-9-metoxi-7~[ 2-(pirrolidin-l-ll) -etoxi] -kinazoiint kaptunk. Tömegspektrum (-ESI): 417 (MH).
Ü ,** -♦*··»·»»« ? -*** $ i, «:
« * > » a x $ φ , >·*·♦ V* *- » * íj
NMR spektrum -adatai. <DMSO~dö) : 1,8-2,1 (m, 4H), 3,1 (m,2H), 3,55-3,7 (m,4H), 4,05 (s,3H), 9,6 7,4 (m, 2H) , 7,58 (d,
IH) , 7,65 (dt,TH), 8,5 <s, ifí) , 8,8 (s, IH) .
Slemanalízis a €2íH22R«Q2:C1F' képlet alapján: számított: C: 60,5 %·, H: 5,3 %, N: 13,4 %, talált: C: 60,2 %, H: 5,4 N: 12,3 %.
4. példa
295 mg (0, 92 mmdl), a 2. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4- {4~klór~2~.f luor-ani linó) ~7-hídroxi~6-metoxi-kinazolinf 130 mg (0,94 sutéi) kálium-karbonát ás 8 ml dirnetí I-formamid elegyéhez 230 mg (0,96 mmöl) 1-(3-klór-propil}-pírróliáin oldatát adtuk. Az elegyet 90 percig 180’ό>--οχι tartottuk, majd lehűlni hagytuk. Az illékony anyagokat lepároltuk, és a maradékot víz és metiién-kicríd között megoszlattuk.. A szerves fázist elválasztottuk, fázisszétválasztó papíron bocsátottuk át, majd az oldószert csökkentett nyomáson lapátoltuk. A maradékot acetoriban oldottuk, és az oldathoz 2 mi 1 mólos éteres hidrogén-kiorid oldatot adtunk. Az elegvet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük, ezután a kivált csapadékot kiszűrtük és szárítottuk. 329 mg (67 %) 4-(4-klór-2~fluor-ani™ linó) ~6-~metoxi~7'~{ 3- (pirrolidin-l-il) -propoxij -kmazolín-hidroklorid-hidrátot kaptunk. Tömegspektrum (-ESI); 431 (HH)’ .
NMR spektrum adatai. (DHSö-dj : 1,8-2,0 (m, 6H) , 3-3,6 (m, 6H), 4,05 is. Ai), 4,3 (t,2H), 7,4 (m,2Hj, 7.55 (d, IH; , 7,6 (m,
IH), 8,4 (s,lH), 8,8 (s,lH).
Eleman&lí zis a C2ÍH24N4O2C1F. 1,8 H2O.I,5 HCI képlet, alapján; számított: C: 51,0 %, H: 5,7 %, A: 10,8 %, talált: C: 51,0 %, H: 5,9 %, N: 10,6 %.·
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
»* y
X« * ♦· * * » · ét
- >2 3·, 2 g (20 mmől) l-bróm-3-kXór-propán 20 ml toluol .lal készített oldatához 3 g (42 romol) pirrolidínt. adtunk. As elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 4 órán át 80'C-on tartottuk. Az elegyet lehűlni hagytuk, és a csapadékot kiszűrtük. A toluol főtömegét lepároltuk. Az így kapott olajos maradék NMR spektrum alapján, toluol és 1- (3~kl.ór~propíl) -pirrolídin 1:1 móiarányü keveréke volt,. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel.
NMR spektrum adatai (CDCLg : 1,75 (ro, 4H) , 2,0 (q, 2H), 2,35 (s, 3H, toluol), 2,45-2, 8 (m, 8H) , 3,'δ (t,2H), 7,15-7,3 (m, 5H, toluol).
320 mg (1,58 mmől) tributil-foszfín, 200 mg (0,83 mmől), a
2. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4- (4-klór~2~fluor-ans.linó) -7-hidroxi-6-metoxi-kinazolin és 8 ml rostiién-klorid elegyéhez ö°C-on, argon atmoszférában 90 mg (0,75 mmél) 2-(2-metoxi-etoxi)--etano.1 1 ml metilén-kloridd.a.1 készített oldatát adtuk. A kapott elegyhez részietekben 400 mg (1,8 mmél) 1,1' -azodíkarbonil-dípiperid.int adtunk. Az elegyet sZobáhőmérséskletre hagytuk melegedni, és argon atmoszférában 2 érán át kevertük. Az elegyhez 5 ml étert adtunk, és a kivált szilárd anyagot kiszűrtük. A szőriéiből lepároltuk az illékony anyagokat, és a maradékot oszlopkromatografálássai tisztítottuk. Eluálöszerként 90:19 térfoga tarányü metílén-klórid/metanol elegyet használtunk. A kapott, részlegesen tisztított termékei acstonfean oldottuk, és az oldathoz 0, 8 ml. 1 mólos éteren hidrogén-klorid oldatot adtunk. A kivált csapadékot kiszűrtük és szárítottuk, 123 mg (44 %) 4 - (4 - ka. őr - 2 - f 1 u o r - a η í 1 i η o) - 0 - ro e t ο x i Ά- ? 4 2 - (2 - me t ο χ 1 - e t ο χ 1) - e t ο x i.) -kín ah o lin - h r d r oki o r i d o t k a ρ kun k . Tömegspektrum (-ESI) : 422: (MH) ' A .·*
NMR spektrum adatéi (DMSO—d.s>.: 3,25 (s, 3H) , 3,45 (dd, 2H>,
3,0 (dd,2H), 3,8 (t,2H), 4,0 (s, 3R) , 4,3 (t,2H), 7,4 (s, ÍH) ,
7,45 (dd,IH), 7,55-7,7 (m, 2H> , 8,3 (s,IH), 8,75 (s,IH), 11,5
(széles s,IH).
Elemanalízis ói ^20* i2>byO,ClF.HCi képlet alapján:
számított: C: 52, 4 %, H: 4,8 %, N: 9,2 %,
talált: C: 52, 5 %, H: 4,7%, N: 9, 1 -%.
8. példa
258 mg (0,81 mmól) , a 2 . példában a kiindulási anyag elő-
állításánál leírtak -szerint kapott 4~ (4~klór~2~fixior-anilino) ~7~hidroxi~6~metoxi~kinazQlin, 200 mg (2,5 mmoi) kálium-karbonát és 2 mi dimetil-formamid elegyéhez 130 mg (1,1 mmöl) 2- (brém-metil) -1, 3-dioxolán. 1 ml dimefcil-formamiddal készített oldatát adtuk. Az «.legyet 4 órán át lOö^C-on tartottuk, majd lehűlni hagytuk. Az illékony anyagokat leporoltuk, és a maradókot metiién-kioríd és viz között megoszlattuk. A szerves fázist elválasztottuk, és fázisszétválasztó papíron bocsátottuk át. A terméket oszlopkromatografálássai tisztítottuk, eluálószerként 35:5 térfog-atarányű metzlén-klorid/mefcanol ©legyet használtunk. 130 mg (38 %) 4-(4-klór-2-fluor-aniiino)-7-(1,3-dioxolan-2-ii-metoxi k-3-metoxi-kinazolint kaptunk. Tömegspektrum (-ESI;: 406 (dK)*.
NME. spektrum adatai íDMSO-d,.) : 3, 3-4,1 (m,7H), 4,15 (d,2H),
5,30 (1.,15), 7,22 Ss,ÍH), 7,30 (m, IH: , 7,55 (m, 2H), 7,20 (s,
IH), 8,35 (s,IHj . (Az anyag 0,3 metanolt is tartalmazott. ;
Elemanalízis a C3,.H; ?ti<CgCiF. 0,3 HSC>. 0,3 CR/JR képlet alapján :
számított: C: 55, 1 %, H; 4,5 %, h: lö,0%, <
talált;
C: 55,1 %
H: 4,5 %, N: 9,5%.
« « « « * « *· « tó
Μ 7. példa
1,75 g (7,0 mmól) δ, 7-dímetoxi~S-nitro~3·, 4-dihídro-kinazolin-4-on, 25 ml tionil-klorid és 3 csepp dimetil-formamid elegyét 2 órán át vlssza.folyatás közben forraltuk. A tioníl-klorid fölöslegét lepároltuk, és a maradékról azeotrop desstiliáeióval toluoit pároltunk le, A maradékhoz 0,94 g (7,6 mmől) 3-hidroxi-4-metil-anilin és 40 ml 2-propano.l -elegyét adtuk, és a kapott elegyek 2 órán át vissza folyatás közben forraltuk.. Az el egye t lehűlni hagytuk, a kivált csapadékot kiszűrtök, Z-propanolial mostuk, majd szárítottuk. 2,02 g (81 %) 6,7~dimetoxi~4~(3“hiár~ oxi~4-metii-anílinó)-5-nitro-kinazolin-hidrokloridőt kaptunk, op.: 2ö6-208h3. Tömegspektrum (-ESI): 357 (MH}\
R'MR spektrum adatai ('DMSÖ-ds) : 3,90 (s,3H) , 4,0 5
6,50 (d, IH) , 6,65 (s,lh), 8,97 (d, IH) , 7,57 (s, IH), 8,15 dg IH)
Elemanalízis a C17H5 SE;51)5 .HCl képlet alapján; számított: C; 52,0 %, H: 4,3 %, ki: 14,3 %, talált; C; 52,0 %, H; 4,3 %, d: 13,9 %.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elé:
10,7 g 4,ΰ-dimetoxi-antraiinsav és 10 mi formamid elegyét 5 órán át IhOhE-on kevertük. Az elegyet körülbelül OOhl-ra hagytuk hűlni, és 50 ml vizet adtunk hozzá. Az «legyet 3 órá.n át szobahőmérsékleten tartottuk. A csapadékot elkülönítettük, vízzel mostuk, és szárítottuk. 3,65 g 6,?~dímetoxi~3,4-dihídro~konazolin~i~o.nt kaptunk.
g (48 mmől) 6, 7-dímetozi—3·, 4-díhidro-kínazo'iin-4-on és 40 ml víz elsgyéhez 47 mi füstölgő salétromsavat adtunk. A reakciöelegyet 1 órán át 120'C-on tartottuk, majd lehűlni hagytuk, es vízzel hígítottuk. A kivált csapadékot kiszűrtük, viszel mostuk és szárítottuk. 3, 0 g (32 1; 6, 7~dimet.oxi-5-ni.tro-33 4-
ki
- 7-5' -díhidxo-kinazolin-á-ont kaptunk. Tömegspektrum (-ESI) : 251
ÍRH)'.
Wffi. .spektrum adatai (DMSP~d.<.) : 3,8? (s,3h), 4,05 7,42 {s,lH}, 8,1.3 (s, ÍR) 8 . példa ml 2~metoxi--etanolhoz 148 mg (0, 4 mmól) fémnátriumot adtunk. Az elegyet tiszta oldat képződéséig (15 percig) kevertük, majd az illékony anyagokat Ispároltuk. A maradékot 5 ml dimefc.il-szül foxidban oldottuk, és SÚG mg (1,3 mmól) 7~klór~4~
- ( é-klór-2-fΙηοΓ~3η11ίηο}~6-η1ζ.ιο~κύη3ζοΙ1η~Ε1άΓθχ1θΓΐάο1 adtunk hozzá. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, ezután 1 ml ecetsav 20 ml vízzel készített oldatával hígítottuk. A kivált csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, szárítottuk és oszlopkromatografáfással tisztítottuk. Eluálószerként 05;4 térfogatarányú mstllén-klcriö/metanoi elegyet használtunk. A tisztított terméket metí lérs-klor id és izohexán elegyéből átkri.stályosítottuk. Sárga szilárd anyagként 304 mg (80 %} 4-(4-klór-2-fluor-anilino)-7- (2-metoxi-etcxi)-6-nítro-kinazolint kaptunk. Tömegspektrum (-ESI): 3.93 (ΜΗ}\
NME spektrum adatai (DMSO-deO : 3, IS (s, 3H) , 3,00 (m, 2H) ,
4,31 (m,2H), 7,25 (m, IH) , 7,4-7,5 (m, 3H) , 8,42 (s,).Hj, 9,03 (s, IH) .
Siemanaiizis a. Cr,Hl4k%OgC'iF képlet alapján:
számi tót t: 5:52,05, K : 3, 0 %, b : 14,3 %, talált·: C: 5 1,5 %, Hl 3,7 1, b: 14,.: t ..
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
g (0,18 mól) 7~kiór~6--nitro~3,4-dÍhidro-kinazoiin-i~on ( v. Org. Chem. 40, 358 (1075:] , 50 ml foszfor-oxi-klórld, 1 ml dlmet.il-formamid és 390 mi tionil-klorid elegyet 4 órán át visszafutyatás közben forraltuk. A reakcíóelegyet lehűlni hagy « ♦ &χ>
- 3d Luk, majd az illékony anyagokat Iepároltuk. A maradékról azeotrőp desztilLáciőval tolnod t. pároltunk le. A maradékot vizes nátríum-hidrogén-karbonát oldattal meglúgositottuk, és négyszer 1Ö0 ml meti.lén-kloriddal extraháltak. Az extraktumokat egyesítettük, vizes nátrium-kiorid oldattal mostuk, és fázisszétválasztó papíron szűrtük. A szűrletböl lepároltuk az oldószert, és a maradékot éter ás izohexán elegyével eldörzsöitűk, 33,2 g (31 %) 4,7~dikÍ6r-6~nitro~kinazolint kaptunk halványsárga szilárd anyag f©r máj ába n.
24,4 g {5,1 mól) 4,7-diklór-6-nitro-kinazolrn, 4-klór-2-fluor-anili.n, 100 ml 1 mólos éteres hidrogén-klorid oldat és 600 ml 2-propán©1 elegyét 1,5 órán át viaszaiolyatás közben forraltuk. Az elegyek lehűlni hagytuk, és acet ónnal. hígítottuk. A szilárd terméket kiszűrtük, acetonnai mostuk, és szárítottuk. Sárga por tormájában 35,0 g (50 %) 7-klár-é-(4-klór-2-fiaoz-aniüno)-6-nítro-kinazolín-hidrokioridot kaptunk. Tömegspektrum (-ESD : 3 53 (MH)
3. példa
250 mg (5,73 mmól) , a 2, példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-(4-klór-2~fluor-anilino)-k-hidroxi-ő-metoxi-kinazolin 4 ml. metílén-kioriddal készített oldatához 410 mg (1,5 mmöl) triísnil-iosziin t és 0,126 ml. (1,5 mmől) 1-metii-3-pirrolidínolt adtunk. Az eiegybe 0,246 ml 3,: mmöl) azodikarbonsav-dietil-észtert csepegtettünk, és a reakcióé legyet 1 érái; át szobahőmérsékleten kevertük. Az eleqyhez ű~ jabb 61 ing 60,23 mmöl} triieníI-foszfint, majd 37 μ.1 (0,23 mmől) azodíkarbonsav-diétái-észtert adtunk, és az eleqyet 15 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószert iepároltuk, és a maradékot osziopkromatograísiással tisztítottuk. Eluálőszer- >? ként 85:2.0 téri ogat arányú metí ién-klorid/metsnoi eiegyet, majd 80:20:0,5 térfogatarányú mez),lén-klórid/metanol/triéti1-amin elegyet használtunk. A tisztított terméket mstílén-kiorid és metanol eiegyébsn oldottuk, és az oldhatatlan anyagot kiszűrtük.
A szúrlethez 0,5 ml 5 mólos 2-propanolos hidrogén-kiorid oldatot adtunk, és az illékony anyagokat lepároltuk. A maradékot 2-propanoílal és éterrel eldörzsöltük, a szilárd anyagot kiszűrtük és szárítottuk. 14 9 mg (40 %) 4-(4->.klór~2-fluor-anilino).....6-metoxi-7- (l-metííi-pírrolídin-3-i.l-cxi) -kinazolin-hidroklorid-hidráfcot kaptunk . Tömegspektrum (-ESI): 403 (MH) ' .
EME. spektrum adatai (ÖMSO-d*, CFgáöOD) : 2,13-2,83 (m,2H),
2,9.2 3,20-3,32 (m, IH) , 3,44-3,59 (m, IH) , 3,72-3,81 (m,
1H>, 3,96-4,14 (m, 2H), 4.,01 (s, 3-H) , 5,35-5,43 (m, IH) , 7,42-7,47 (m,2H), 7,58-7,63 (m, 2H; , 8,21 (s, In) , 8,88 (s, IH) .
Elemanalizis a C2,.H;.0R4O2'ClF.I-bO . 2 HC1 képlet alapján:
számított: C: 48,7 %, H; 4,9 %, N: 11,4 %, talált: C: 48,8 %, H: 5,2 %, N: .11,0 %.
15. példa
182 mg (1,1 mmól) 4~mor£olíno-2~butín~l“ol F 0. A.m. Chem.
Soc. 79, 618-4 (1957)] 4 ml metilén-kioriddal készített oldatához keverés közben, argon atmoszférában 250 mg (0,78 mmél), a
2. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapó 11 4 - (4 - ki o r - 2 -f 1 no r -a n i 1 i η o) - '7 - h i dr οx i - 6 - me t ο x i - kin a zol) n t és 5).2 mg (1,9 mmol; frífenll-foszfint adtunk. Az eiegybe 0, 30?
mi (1,9 mmél; azodlkarbonsav-diet1I-észtert csepegtettünk, és a reakcióslegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez újabb 60 mg (0,39 mmöl) 4~morfoiino-2-buíin~i-oIt, 120 mg (0,39 mmól> tri feni 1-fos zf int, majd 61 pl (0,39 imáéi) azodrkarbonzav-dietíi-észtsrt adásuk, és az elegyek még 15 percig szó78 bahomérsékieten kevertük. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot osslopkromatografálással tisztítottuk. El.uálőszerként kezdetben 60:37:3, majd 60:35:5, végül 55:37:8 tér£ogataxányú me~ tilén-klorld/aoetonltríl/metanol ©legyeket használtunk. A kapott tisztított, olajos anyagot meti.lén-kiorid és metanol elegyében oldottuk, és 1 ml 2,9 mólos éteres hidrogén-klorid oldatot adtunk hozzá. Az illékony anyagokat iepároltuk. A szilárd maradékot éterben szuszpendáituk, majd kiszűrtük. A termeket 2-propanol, metanol és éter elegyéből átkrístáiyosítettük, kiszűrtük, 2-propanoiial és éterrel mostuk, végül szárítottuk. 75 mg <18 %} 4-(4--kIőr-2~£leor~anilínö}-é-metoxi-7-{4-morföÍíno- bn t-2-i n-1-11-οn í)-k íπa 2 ο11n-hídr o k1o r id-h1drá t o t ka p t un k, op , : 175-173*C. Tömegspektrum. (-EST): 457 (MHjh
NME. spektrum adatai (DMSO-de, CltüGOD) : 3,10 (m,2H), 3,46
3,72 (m, 2H), 3,99 (m, 2H) , 4,03 (s,3ü), 4,29 (s,2H),
5,28 (s,2h), 7, 47 (dd, 2H·, 7,62 (s, IH), 7,62 (t,lH), 7,69 idd, IH), 8,29 <s.,2H), 8,89 (s, IH) .
Elemanaiizis a C23;H2:2N4O3ClF.fí20. 2 H.C.1 képlet alapján: számított: C: 50,4 %, H: 4,7 %, N: 10,2 %, talált: C: 50,8 %, H: 4,9 %, N: 10,3 %.
11. példa
180 mg (0,4 mmól) 4-(4-klór~2-íiuor-aniiino:-6-metoxi-7-(trifluor-metil-szulfonil-oxí) -kinazolin 2 ml tefcrahidroíuránnal és 2 mi benzollal készített, oldatához keverés közben, argon atmoszférába!', 23 mg (0,02 mmól : tetrakisz {trifenil-foszf in) -palládium(0)-t, majd 102 mg (0,48 mmól) nátrium-tri-izopropí1-szilil-tioiát ( Tetrahedron Lettem 35, 3221 (1994)1 2 ml tétrahidrofuzánnal készített oldatát adtuk. A reakcióélegyet. 2 6ran át vrsszafoíyatas közben forraltuk, ezután lehűlni hagytuk. Az elsgybe 83 mg (0,6 mmól) 2-brcm-eiil-meiíg-éter 1 ml oi.meX * ♦ ·»
- 3-9 til-íormamíddal készített oldatát, majd 0,5 ml 1 mólos tatrahidrofurános tetrabutil-ammóníum~íiuorid oldatot csepegtettünk, és a kapott elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az. elegyet. etil-acetáttal hígítottuk, vízzel, és vizes nátríum-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd az Illékony anyagokat lepároltuk. A maradékot őszlopkromatografálássa! tisztítottuk; adszorbexisként semleges aInmíniom-oxidot, eluálöszerként 95:5 térfogatarányü metílén-kiorrd/acetón elegyet használtunk, A tisztított terméket éterrel eidörzsöitük, kiszűrtük, és 4 ml metíién-kioridbsn oldottuk. Az oldathoz 0,4 ml 3 mólos éteres hidrogén-klorid oldatot adtunk, és az elegyet -éterrel hígítottuk. A kivált csapadékot kiszűrtük és szárítottuk. 8ö mg (46 %) 4-(4-klór-2-fluor-anillno)-n-metoxi-7-(2-mstoxi-etil-tio)-kinazolin-hidrokioridot kaptunk. Tömegspektrum (-ESI) : 3 94 (MH) ' ,
NMR spektrum adatai (DMSO-dé, CF:?COOD) : 3,3 3 (t,2H), 3,34 (s, 3H), 3,71 (t,2fí), 4,07 (s,3H), 7,48- (dd, ÍR) , 7,6-4 (t,ih), 7,69 (dd,l.H), 7,73 (s,lü), 8,19 <s, Ih) , 8,09 (s, 1.H) .
Elemanalizis a ClsHj7N3O2CÍFS.üül képlet alapján: számított: C: 50,2 %, H: 4,2 %, b: 9,0 %, S: 7,4 %, talált: C: 50,1 %, H: 4,3 %, N: 9,8 %, S: 7,3 %.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő;
959 mg (3 mmol), a 2. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-(4-klór-2-fluor-anilino)-7-hu.droxi-6-metoxi-kinazoiin 2,2 ml metílén-kiorzdöai és 2,2 zó piridinnel készített szaszpenziójához keverés közben, argon atmoszférában, O'C-on 0,55 ml. (3,3 mmdi? trifluormetán-szulfons.a.v-a.n hidrádét adtunk. A reakcióelegyet 3. órán át Oló-on kevertük, majd szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és -rég 1,5 órán át kevertük. Az illékony anyagokat lepárol tűk. A maradékot, etil-a** **♦* ♦ ♦* *
•τν
- go cetatban oldottuk, hig vizes sósavoidatta 1 é.s vizes nátrium-kloríd oldattal mostuk, vízmentes magnézium~ssuliét fölött szárítottuk, majd az oldószert 1©pároltuk, A maradékot éter és petroléter elegyével eidörzsóltük. Drapp szilárd anyagként 2 rá mg (50 %} 4- (4~klór~2~íinor-anilíno) —6-metoxi~7~· rr ifluor-metíi-szulfonil-oxí)-kinazclínt kaptunk. Tömegspektrum (-ESI):
452 (MH)'l.
MMP. spektrum adatai (DMSO~d,j ; 4, 07 is, 3H) , 7,39 (dd,IH), 7,57-7,02 (m,2H), 7,92 is, IH), 8,21 is, IH} , 8,49 is, 1.H) .
12......példa
225 mg (0,70 mmói) , a 2. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4 - iá-kiór-2-iluor-anilinó)~
-7-hidroxl-6-metoxí -k.inazo.lin és 0,51 ml (2,0-8 mmől) tríbutíl-fosz.fin 10 ml metilén-kloriddal készített oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában 114 mg (0,78 mmól) 4-(2-hidroxi--etil) -tiomorfelint [ J. Am. Chem.. Soc. 56, 1720 (1934)], majd
525 mg (2,08 mmől) 1,I?-azodi.karbonii-dípiperidínt adtunk. Az elegyek 3,5 érán át kevertük, majd 18 órán át állni hagytuk. Az elégyhez 8 ml étert adtunk, a kivált csapadékot kiszűrtük,, és a szűrletből 1epároltuk az oldószert. A maradékot acetonnán oldottuk, és 2,5 ml 1 mólos éteres hidrogén-klorid oldatot adtunk hozzá. A kivált terméket kiszűrtük, és eszlopkromatografálással tisztítottuk. Eiuálószerkánt 150:0:1. térfogatarányú métáién-kiorid/metanéi/vizes ammónia elegyek, használtunk.. A tisztított terméket éterrel eldötzsöltük. Halványsárga szilárd anyag formájában 70 mg (22 %) 4-(4-klőr-2-fluor-anilino)-6-metoxí--7-(2-tíomorfolíno-etoxi)-kinazolint kaptunk, op.: 181-152’C. spektrum (-S51): 44.9 {MH)k
Tömeg-
NMR spektrum adatai (DMSO-dd : 3,56 ít,2B}, 3,92 (s,3fí), 4,59 (t, 2H) , 7,31 idd, 1H), 7,35 (s, iü), 7,46 (d, ÍR) , 7,53 (dd, 1H) , 8,33 is,ΓΗ), 8,68 (s-,.lH), 11,7 (széles s, ÍR).
Slesaanalizis a C25H2SN4O:jC1FS képlet alapján.:: számított: C: 56,2 %, H: 4,9 %, N: 12,5 %, talált: C: 56,4 %, H: 5,1 %, N: 12,3 %
13. példa
4,9 g (12,5 mmől), a 2. példában a kiindtilási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-(4-k.lór-2-flucr-aniiin.o) -?~ -hidrozi~6~metoxi-kínazolin, 9,81 g (37,5 rom-ói) trifenii-foszfln és 209 ml metilén-klorid elegyéhez keverés közben 2,29 g (18 mmól) (R) - (.l-metil-p-iperrdin-3”il)--metanol 10 ml metilén-kloriddui készített oldatát adtuk. Az elegybe 5,87 mi (37 mmói) azodikarbonsav-dietil-ésxtert csepegtettünk, és a reakcioelegyet 18 órán. át szobahőmérsékleten kevertük. Az illékony anyagokat lepároltuk, és a maradékot oszlopkromatografárassal tisztítottuk. Sluáiőszerként 190:0:0-ról gradiens szerint 85:15:0,I-re változó térfogatarányú metílén-klorid/metanei/vizes ammónia eiegyeket használtunk. A tisztított terméket etil-aeetáttal eldörzsöltük, kiszűrtük, stii-acetáttal mostuk, végül szárítottuk. 2,78 g (52 %} (R)-4-(4-kiör-2~.íluor~aniÍrno) ~
-6-metoxi~7~[ (I~met.il-piperidin-3.~ii) -met-oxi] -kinazolint kaptunk. ( a] g 4-11,7°. Tönegspektrum (-ESI): 4 31 (MH) .
NMR spektrum adatai (DMSO-d,.) : 1,08 (m, ÍR) , 1,50 (m, IK) ,
1,64 ím,In), 1,80 (m, 3H) , 2,07 í-n, IH? , 2,16 ís,3H>, 2,02 id,
1H), 2,61 (d, 1Ή) , 3,92 is, 3n) , 4,02 (d,2R), 7,18 (s, ÍR), 7,32 (d, l.R) , 7,55 (m,2R), 7,79 (s,lR), 6,34 (s,iH), 9,50 ís, 1H; .
Eiemanalizis a C>dl,..E.ty 01E képlet alapján: · számított: C: 61,3 %, ü: 5,6 ·%, R: 13,9 3,
3k
- SA tál ált:
A kiindul
5,7 g (36
C: 60,7 B: 5,4 %, H: .13, 3 %. asz anyagot a. következőképpen állítottuk elő:
asnól) (R) ~n.ipekotinnav~etil~ésstert [ nipekotin.13,3 %.
sav-etí 1-észterből L- { + ) -borkő savas rezoiválássai előállított termék; lásd: J. Org. Chexn. 5 6, 1138 {1391)} 45 ml 38, 5 Vös vizes formaldehid oldat és '90 mi hangyasav elegyében oldottunk, és az eiegyet 18 őrén át viaszaiolyatás közben forraltuk. Az elegyet lehűlni hagytuk, és hűtés közben telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát' oldatba csepegtettük. A kapott elegy pH-ját nátrium-hidroxiddal 1.2-re állítottuk, majd merilén-kloriddal extraháltuk, A szerves ertraktuxnot vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepároltuk- Színtelen olajként 4,51 g <9.3 %) (R) ~
- 1 -metál~pí.peri.din~3~karbonsav~et 11-észtert kaptunk. Tömegspektrum (-ESI): 172 <MR)\
36,6 mi 1 mólos tetrahidrofurános litium-aiumínium-hiárid oldat és 85 ml éter elegyébe keverés közben 5,69 g (33 mmöl)
ÍR)-l-mstíi~'piperiáín~3~karbonsav~etil~észter 20 mi éterrel készített oldatát csepegtettük, miközben a.2 elegy hőmérsékletét hűtéssel 20'C-on tartottuk.. Az eiegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 1,4 ml vizet, 1,4 mi 15 %-ss vizes nátrram-hidroxid oldatot, végül 4,3 mi vizet adtunk hozzá. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrtük, és a szőriéiből lepároltuk az Illékony anyagokat. Színtelen olaj formájában 4,02 g í 94 1.) (R)~
- {i-meril~piperIdán-3-11) -metanolt kaptunk. Tömegspektrum (-ESI): 180 íMHb.
W® spektrum adatai (DMSO-dJ ; 1,06 (q, 1H), 1,51-1,94 ím,Sü), 2,04 (s,3B), 2,34 (széless, Ih) , 2,62 (m,lH), 2,78 (d,lR), 3,4 9 (m, 1H), 3,59 (m, 1H) .
** ♦'* « y ,,,
-η - á-s χ a . pe χ oa
105 g (1,1 mmól) (S) -(1 ~met.il -piperidin-3~il) -metanolt ía 13, példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint de D~(->-borkősav felhasználásával kapott vegyület] a 13. példában megadott módon 319 mg (1 mmól), a 2. példában a kiindulá si anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-(4-klőr-2-flu or-anilíno) ~7-hidroxI~-6~metoxi-kinazoxínnal, 735 mg (3 mmól) trif enü~f oszt innal és 0,475 ml (3 mmól) azodikarbobsav-dietil -észterrel reagáltaktónk. A reakcióslégy feldolgozása és a tér mék. tisztítása után 187 mg (44 ·%) (S) -4-(4-kiór-2-f iuor-anilino) -6~metoxi~7~{ (l-juetil-piperidin-d-íl) -metoxi] -kínazolint kaptunk.
A 13. és 14. példa szerint kapott végtermékeket bármilyen arányban (köztük a racérnátok szolgáltató 1:1 arányban) összeke verhetjük egymással. A racemátot más megoldás szerint a következőképpen is előállítottuk:
240 mg (8,75 mmöl), a 2, példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-(4-klór~2~f luor~anili.no) -7-hídroxí-S-metoxi-kínazoiín, 115 mg (-0.,89 mmól) l-metix-3-pi perldin-metanul, 440 mg (2,2 mmől) tríbutil-foszfin és 10 mi métáién-klórrá elegyéhez részietekben 560 mg (2,2 mmól) 1,17-.¾ zodikarfaonzl-dipiperidínt adtunk, A reakcióeiegyet 18 órán át kevertük, majd éterrel hígítottuk. A kivált csapadékot kiszűrtük, és a szőriéiből íep&rolink az illékony anyagokat. A maradékot acetonban oldottuk, és 1, 5 ml 1 mólos éteren hidrogén-.klorid oldatot adtunk, hozzá. A kivált terméket kiszűrtük, és osziopkrematografálássai tisztítottuk, bluálószerként 75:8;]. térfogatarányú metilén-kiorid/metanol/vizes ammónia elegye t használtunk. A tisztított szilárd terméket éterrel eldörzsól** « **
- *4 -tűk, kiszűrtük és szárítottuk, 105 mg (33 %) 4-(4-klór-2~fluor-anilíno) -6-metoxi-7~[ (1-metíl~pxperidin-3-íi) -met oxi) -ki.na.zo~ lint kaptunk, op. : 211~212°C. Tömegspektrum (-ESI): 431 (MH) !'.
NMR spektrum adatai <DMSÖ~d6) : 1,08 (m,IH), 1, 50 (m, ÍR) , 1,78 (m,4ii), 2,08 (m, IH) , 2,16 (m, 3H) , 2,62 (m, IH) , 2,82 (m, 1H>, 3,95 <s,3H), 4,00 (d,2H), 7,18 (s,lH), 7,32 (m, IH) , 7,52 (dd,lH), 7,58 (t, IH), 7,79 (s, IH) , 8,35 (s,lH), 9,52 (s, IH) .
Slemanaiisís a C^H^CmClF.0,5 H2O képlet alapján: számított: C: 60,0 %, H: 5,7 %, N: 12,7 %, talált: C; 55,9 %, H: 5,5 %, N: 12,9 %, . p é 1 da
1,5 g (4,7 mmól), a 2, példában a kiindulási anyag előállításánál leí rtak szerint kapott 4~ (4-klór~2'-f luor~ani linó} -7~hi.droxi~6~metoxi-klnazolin és 4,0 ml (16 mmól) tributri-foszfix> 50 ml xnetilén-kloriddal készített oldatához kever én közben, nitrogén atmoszférában 0,6 g (4,3 mmól) 3~ (met.ii~s.zuif.onil)-propan-l-olt, mázd részletekben 4,2 g (16 mmől) 1,17-azodíkarbonii-dípiperidint adtunk. Az elegye! 18 órán át kevertük, majd a kivált csapadékot kiszűrtük és szárítottuk. 1,36 g nyers terméket kaptunk. A szűrletfoől lepároltuk sz oldószert, és a maradékot oszlopkromatsgrsfálással. tisztítottuk. Sluálószerként löö:0-ról gradiens szerint: 90;iö~rs változó összetételű metilén-kiorid/metanoi ©legyeket használtunk. A félig tisztított terméket aoetonnal. eidörssöltük, a szilárd anyagot kiszűrtük és szárítottuk. Újabb 0,53 g nyers terméket. kaptunk. Az aoet.onos eídcrzseléskor kapott szűrletet a fentiek szerint oszlopkromatogrefálással tisztítottuk. Újabb 0,23 g nyers terméket kaptunk., A nyers termékeket egyesítettük, «ceten, metanol és metilén-klorid elegyében oldottuk, és az oldathoz 6 ad. 1 mólos éteres hidrogén-klórrá oldatot adtunk, A kivált terméket kiszűr-
Μ
- R5 tűk, és metanol, metiién-klorid és hexán elsgyébői átkristályosítofctxjk. «40 mg (29 %) 4- (i-kiór-2-fiuor-anilino) ~6-met-oxi-7--[ 3~ {metil-szul.fonil) ~p-ro-poxi] -kinazo.l in-hidroklorídot kaptunk, op,: >25ϋ°€. Tömegspektrum (-ESI) :: 440 (MII) ’é
11MP. spektrum adatai. (DMSO-d^) : 2,25 (g, 2H) , 3,02 (s,3H), 3,36 (t.,2H) 4,00 (s,3H), 4,30 <t,2H), 7,35 (s,ÍH), 7,42 (d, 1H.) , 7,60 (t,lR), 7,65 (d, 1H>, 8,25 (s, 1H) , 8,78 (s,lH), 11,5 {széles s, 1H) .
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
l'k) g Oxofie' (gyártja: E. I. du Pont de Nemours & Go. Inc)
150 ml vízzel készített oldatához 5,3 g (50- mxnél) 3-(metil-tio)—-propán-l~oi 50Ű- ml metanollal készített oldatát adtuk, és az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A kivált szilárd anyagot kiszűrtük, és a szürlethől lepáröltük a metanolt.
A vizes maradékot nátrium-kioriddal telítettük, és négyszer 25 mi metilén-kloríddai extraháltak. Ezután a vizes; maradékot ammdníum-kloriddal telítettük, és négyszer 25 ml étii-acetáttal extraháltak. Az -ex traktusokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szuifát fölött szárítottuk, és az oldószert lepároltak. Olaj formájában 610 mg (3 %) 3-ímstíi-szalfoníl)~propan~i~oit kaptunk. Tömegspektrnm (-ESI): 13-9 (MH)\
EMR spektrum adatai (CDCI,): 2,10 (m, 211) , 2,36 (s, 3H), 3,20 (t,2H), 3,80 (t.2H).,
17. példa
3,37 g (28 mmól) (S)-4-(pirrolidin-l-il)-hut-2-en-Í-ol,
3,0 g (9 mmól) , a 2. példában a. kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-- (4~klör-2~íluor-anílinó)-7-hidroxi —0 ~
-metoxi-kinazolin, 3,84 g (38 mmól) trifenil-íoszfin és 350 ml i metiién-klorid elegyébe keverés közben 5, 81 mi (37 mmól.) azodiΉ* §•6 metilén-klorid «legyébe keverés közben 5,91 ml (.37 mmól) azodíkarbonsav-dieti 1.-észtert csepegtettünk. A re akcióé legyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az illékony anyagokat lepároltuk, és a. maradékot osziopkromatograf álással tisztítottuk. Sluálószerként 80:20-ről gradiens szerint 70;30~ra változó tszszetételu metilén-kloriá/metanol ©legyeket használtunk. A tisztított terméket metilén-klorid és metanol ©legyében oldottuk, és 25 mi 1 mólos éteres hídrogsn-kicrid oldatot adtunk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrtük, éterrel mostuk és szárítottuk.
1,62 g < 33 %) (E) ~é~ C4~klór~2~fluor-anilino)-ő-metoxi-7-[ 4- (pirroiidin-1-11} -but-2-en-l-íl-oxí.] --kinazolín-hidrokloridot kaptunk.. Tőmegspekfrum (~EI) : 443 (Mfí') h
NMR spektrum adatai (DMSO-dí5, CFAGOD) : 1,85-1,95 :<m, 2H) ,
2, 0-2,15 (m, 2Ή) , 3,0-3,1 (m, 2.H) , 3,5-3,6 im, 2Ή), 3,95 (d,2H),
4,1 (s,.3«), 4,95 (d,2H>, 6,1 itd, 1H>, (s,lH),
7,45 idd,IH), 7,6-7,7 (m, 2h), 8,15 (s,lH), 8,90 (s,lH.) Slemanalízis a 'C21H^N4O2C1F.G, 6 HjO.1,8 HCl képlet számított talált:
H: 5,2%, N: I Ό., / %,
C: 52,'7 %, H: 5,3 %, N: lö, 8 %.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
10' g {116 mmol) 2-bu.tin-l, 4-díol 15 ml toluollal és 10,3 ml píridinnel készített oldatába keverés közben, O’X-on 3, 3 ml {128 mmól) tion.í 1-kloridot csepegtettünk. A reakeiőelegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd jeges vízbe öntöttük. Az elegyek éterrel extraháltak. A szerves fázist telített vizes nátrium-hiárogén-karbonáfc oldattal, majd vizes nárrium-klorid oldattal mostuk', vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az illékony anyagokat lepároltuk. A maradékot, oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 7:3 térfogat-
3/
- >7 arányú petroléter/éter «legyet használtunk. 4,74 g (39 %} 4-klór-but-2-in-l-olt kaptunk NMR spektrum adatai. (CDC131 : 1,68 (t,lH), 4,18 (d,2H), 4,33 (df2H) .
4/74 g (45 mmól) 4-klór-hut-2-in-l-oi 40 ml toluollal készített oldatába 7,6 mi (34 mmól) pirrolídint csepegtettünk, és az eiegyet 1 órán át 60cü~on kevertük. Az illékony anyagokat re~ pároltuk, és a maradékot kromatografálássál tisztítottuk, Sluá~ lőszerként 96:4 tériogatarányü metilén-klorid/metanol eiegyet használtunk. 4,3 g (69 %) 4-(pirrolidln-1-il)-but-2-in-l-olt kaptunk,
NMR spektrum adatai (CDCl/: 1,82 (t,4H), 2,63 (t,4H), 3,44 (t,2H), 4,29 (t,2ü).
2,35 g (62 mmól) iitiem-aluminium-hídrid 8 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szusspenziójába 4,3 g (31 mmól) 4- (párról .idi.n-i~.il) ~but~2-in-i~ol 20 mi tetrahidrof uránnal készített oldatát csepegtettük, és az elegyek 2 órán át 60'C-on kevertük. Az eiegyet UC-ra hütöttük, és az e’legybe 2 8 ml 2 mólos vizes nátrlum-hidroxid oldatot csepegtettünk. A kapott szuszpenziót szűrtük, és a szőriéiből iepároltuk az illékony anyagokat. A. maradékot metilén-klorld és etil-acetát elegyében oldottuk, az oldatot vízmentes magnézium-szulfát fölött, szárítottuk, és az oldószert Iepároltuk. A maradékot alumíníum-oxid oszlopon kromatografáiva tisztítottuk, eluálószerként. 97;3 térfog&tarányü metilén-klorid/metanol eiegyet használtunk. 3,09 g (70 %) (E)~4~ (pirrolidin-l-il)-fout-2-en-l-olt kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDCb/; 1,82 (m, 4H), 2,61 (m,4H), 3,17 (m,2H), 4,13 (s,2H), 5,84 (m,2H>.
18. példa
150: rfjg (0,34 mmél) 4- (4-bróm-2-fluor-anilino)-7-(3-kiör-propoxí)-δ-metoxi-kinazolin 5 ml 1-(2-hídroxí-etil}--piperazinnal készített oldatát 30 percig lQ0°C~on tartottuk. A reakcióelegyet lehűlni, hagytuk, vizes nátrium-hidrogén-fcarbonát oldattal megiógosítottuk, és háromszor 50 ml éti1-aoetáttal extraháltak. Az extraktumokat egyesítettük, vízzel kétszer, majd vizes nátríum-kiorid oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szuifát fölött szárítottuk. Az illékony anyagokat lepároltuk, és a maradékot 50 ml 10:1 térfogatarányá a-ce tón/metanol «légyben oldottuk. Az oldathoz éteres hidrogén-klorid oldatot adtunk. A kivált csapadékot kiszűrtük, éterrel és hexánnal mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 180 mg (80 %) 4-(4-bróm-2-f lucr-anilino) -7-[ 3- (4-/2~hidroxi-et.il/-piperaz.inil)-propoxí] -é-roetcxi-kinazolín-hídrokloridot kaptunk, lömegspektrum (-ESI) : 534 (Mh)' .
NME spektrum adatai (DMSO-d«·) : 2,35 (széles t, 2H) , 3,2-3,8 (széles m, 12H), 3,80 (t,2H), 4,02 (s,3H), 4,35 (t,2H), 7,45 (s,IH) , 7,30 (s, IH.) , 7,50-7,58 (m,2Hí, 7,76 (dd,lH), 8,42 (s,
IH), 8.,80 <s,lH), 11,82 (széles s, IH) ,
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
1,2 g (3,3 mmöl), a 48. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-(4-br0m-2-fluor-anili.no)-7-hidroxi-6-metoxi-kinazolin, 1,6 ml (18 romol) l-bróm-3—klór-propán, 2,1 g (15 rom.61) kálium-karbonát és 25 mi dimeti 1-formamíd elegyet 3 órán át 45^'C-on tartottuk. Az elegyek lehűlni hagytuk, vízzel hígítottuk, és háromszor 70 mi etil-acetát tál extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, vízzel és vizes nátrium-kiorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az illékony anyagokat lepároltuk. A maradékot hexán és etil-acetát ©legyével eldörzsöitük, kiszűrtük.» és csökkentett nyomáson szárítottuk, 492 mg (34 %) 4-(4-bróm-2-fluor-anilino) (3-klór-pro-poxi) - 6-metoxi -kinazolint kaptunk. Tömegspektrum (-ESI): 44ö (MH) A
SfMR spektrum adatai (DihSO-de) : 2,24 (m,2H), 3,80 (t,2ii),
3,95 (s,3H), 4,26 (t, 2H), 7,2.0 (s,l.H), '7,42-7, 55 (m,2H), 7,63 {dd,iH), 7,80 (s, 1K), 8,35 (s, IH) , 9, 52 (s,l.H),
19. példa mg (0,13 mmöl) 4-(4-k.l.őr-2~.fluor-anilino)-7-( 3-(stil-tlo)-propoxi] -6-metoxi-kinazolin 10 ml metanollal készített oldatához 3 90 mg OxoneiK' (gyártja: HAL·, du Pont de Nemours &
Co., Inc.) 2 ml vízzel készített oldatát adtuk, és az eiegyet IS órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcicelegyet vizes nátrium-hídrogén-karbonát oldattal meglúgositottuk, és háromszor 25 ml etil-acetáttal extraháltak. Az extrákturnékát egyesítettük, viszel kétszer, majd vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A szilárd maradékot etil-acetát és hexán e1 egyébül átkristályosítottuk, 35 mg (43 %) 4:-(4-klór'-2-f'iuor--a— nilino)-73-(etil-szuifonii) -propoxi) -6-metoxi-kinazolint kaptunk. Tömegspektrum (-EST): 454 (J4H) A
NMR spektrum adatai (DMSO-d<;) : 1,24 (t»3H), 2,22 (m, 2H) ,
3.,.15 (q,2H), 3,95 (s,3H), 4,25 (t,2H), 7,20 (s, IH), 7,35 (dd,
IH)., 7,5-7,6 (m,2K), 7,30 (s,lü), 3, 35 (s,lH), 9,54 (s, IH) . ölemanulízis a C;H?H£dAö4ClFS. 0, 5 H2O képlet alapján:
számított; C; 51,9 %, H: 4,8 %, N; 9,1 %, talált: C: 51,7 %, H: 4,6 %, N: 9,2 %,
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
»* V * * *·♦ (Μ
957 mg (3 mmól), & 2. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4~(4-kIór-2-fluor-aniiino)-7-hidroxi-6-metoxi-kinazoiln, 2,36 g (15 arról) 1-bróm-3-klcr-propán, 2,1 g (15 mmol) kálium-karbonát és 20 ml dimet 11-f óraiamid. elegye t. 1,5 árán át 40’C-on tartottuk. Az «legyet lehűlni hagytuk, vízzel hígítottuk, és háromszor 50 mi etil--acetáttal extraháltuk, A szerves extraktumokat egyesítettük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium·szulfát fölött szárítottuk, és az illékony anyagokat lepároltuk. A maradékot hexán és etil-acetát elegyével eldörzsöltük, a szí-
zárd a.rn /agot kiszűrtük, és csökkentett nyomáson
650 mg (55 %) 4 - { 4~kiór~2~f Inor-anilInc)-7-{3-k
-metoxi- -kinazolin t kaptunk. Tömegspektrum (-SSÍ
KMR spektrum adatai {DMSO-dy : 2,26 (m,2H), 3,82. (t,2H),
3,95 (s,3H), 4,26 (t, 2H) , 7,20 (s,lH), 7,32 (dd, l.H) , 7,48-7,60 (m,2H), 7,80 (s,ln), 8,35 (s, IH) , 9,52 (s, IH) .
Í2Ö .mg (1,5 mmöl.) etán-tíolái, 227 mg (0,57 mrnól) 4-(4-klór-2-fluor-aniiíno) -7- (3-k.iőr-propoxi) -6-metoxi-klnazolin és 10 ml dimstil-formamid elegyét 3 órán át 70Άΐ-οη kevertük. A reakcióelegyet lehűlni hagytuk, vízzel hígítottuk, és háromszor 75 ml etil-acetáttai extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, vízzel kétszer, majd vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert.
iepárol tűk. A mar;
tályosi t o r <.u k. 8 6
til-tio ) -propoxij
(-ESI): 422 £MH) + .
H spektrum
2,66 (t 0 v \ 3 a κ
HMR spektrum adatai (DMSO-d,) :: 1,20 (t, 3H) , 2,03 (m, 2H) (t,2H), 3, 95 (s, 3H) , 4,20 (t,2fí), 7,18 (s, IH), 7,33 (de lü), 7, 5-7,6 (m, 2H) , 7,78 (s, IH) , 8,35 (s, IH) , 9,52 (s,l.H), *♦«* Φ
3,28 g :(1.-0. mmöl), a 2. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szarint kapott 4-(4~.klör~2~fiuor-anílinó)~7~ -hidroxi-6~ínetoxi-k.inazolín, 2,5 g {11 mmól) 1-bróm-3- ítetrahídropíranil-oxi)-propán, 5,0 g (36 mmól) kálium-karbonát és 50 ml díraet.il-formamid elegyét 3 órán át 90'C-on kevertük. A reakcíőelegyet lehűlni hagytuk, 500 ml vízzel hígítottuk, és háromszor 100 mi etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, vízzel háromszor, majd vizes nátrium-klórid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A maradékot osziopkromatografáfással tisztítottuk, elválás zárként et í 1-acetá.tot használtunk. A tisztított terméket etil-a-cetát és hexán elegyéből -átkristály-osítottuk. 2,2:5 g (49 %) 4~H~kiór-2~iluor~anílino)-6~meéoxí~7-[3~ -(tetrahidropiran-2-il-oxi)-propoxij -kinaz-olint kaptunk, op . : 184-185“C. Tömegspektrum (-ESI): 462 (ΜΗ)
NMR spektrum adatai (DMSö~d6) : 1, 35-1, 54 (m,4H), 1,55-1,75 (m,2H), 2,05 (a, 2H) , 3,35-3,45 -{>, IH) , 3,66-3,34 (m, 2H) , 3,95 (s,3H), 4,23 (t,.2H), 4,60 (s,lH), 7,18 (s, IH) , 7,32 (dd, IH),
7,5-7,6 (m, 2Ή) , 7,78 <s,lH>, 8,35 (s,lH) , 9,53 (s,lH>.
Elemanalízis a C^H^NsO-^CIF képlet alapján: számított: C: 59,9 %, H: 5,4 %, N: 9,4 ·%, talált: C: 59,6 %, H; 5,3 %, E: 9,1 %.
21. példa mg (1 mmöl) nátrium-metántiólát, 200 mg (0,5 mól), a 19. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4- C4-kIÖr-2~fluor-aniiino) “7-(3~klór~propo.xi) -6-metoxí-kinazoiin és 10 ml dimet 11-formamid ©legyét 1 órán. át 70vC-on kevertük. A reakcióelegyet lehűlni hagytuk, viszel hígítottuk, és háromszor 25 ml etil-acetáttal extraháltűk. Az extraktumokat φ ♦ ♦ rt egyesítettük, vízzel kétszer, majd vizes nátrium-kiorzd oldattal mostok, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, é.s az oldószert lepároltuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyébői átkristályosítottuk. 143 mg (35 %) 4-(4~kiór~2~fluor-antlr.no)-6~m.etexi-7~( 3-(jneti.l~ti.oj -propoxi] -kinazolint kaptunk, op.; 169-17033, Tömegspektrum (-ESI): 408 (Kff) '.
dKR spektrum adatai (DMSO-ds)2,0-2,12 (m, 2.K9 , 2,08 (s, 3H), 2,04 (t,2H), 3,93 (s,3H), 4,21 (t,2B), 7,18 {s,lH), 7,33 ίά,ΪΗ), 7,50-7,61 (m, 2H), 7,78 {s,l.H), 8,34 ís,ÍH), 9,53 (z,iö) . példa
250 mg (0,7 nanól), a 48. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint, kapott 4-(4-bróm-2~í luor-anilinó) -7~hidroni~á~metoni-kinaaolín, 0,1 mi (1 mmól): 2-klór-etil--me~ til-szulfi.d, 1,0 g (7 jamól) kálium-karbonát és 10 mi dímetil--formamid ©legyét 4 órán át 50“C~cn kevertük. A. rés. kei óéi egyet lehűlni hagytuk, viszel hígítottuk, és háromszor 25 ml etli-a--cetáttal extraháltak. Az extraktunokat egyesítettük, vízzel kétszer, majd vizes nátrírm-kloríd oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepáröltük. A maradékot ossiopkromatografálással tisztítottuk, eiuáiöszerként etí1-acetátot használtunk. A tisztított terméket etil—aeetáfc és hexán elegyéfoől átkristályosítottuk. 100 mg (34 %)
4- (4-foróm~2-íluor-aniiíno)- 6-mefcoxi·-7 2- (metil~tio) -etoxi] -kinazolint kaptunk. Tömegspektrum (-SS1): 438 (MH)'.
NMR spektrum adatai (DMSO-d,;) 2,20 (s, 3H) , 2,90 (t,2fí),
3,92 (s, 3H), 4,30 (t,2H), 7,20 (s,lH), 7,42-7,54 (m,. 2H) , 7,62 (dd, 1H), 7,80 (s,l.H), 8,36 (s,.lH), 9,54 (s, 1H.) .
Eiemanaiízis a CJ8HnNpaBrFS képlet alapján: számított; C: 49,3 %, Ή; 3,9 %, N; 9,6 %, S: 7,3 %, fc *♦* » fc « t fc fc fc fc »♦ fc V * fc * V» V fc X fc « fc fc fc* fc fc ti hX <1, : 48 r 8 %, H: 3, 9 %, N: 9 > 3 %, S ·; ! , 3 % .
28. példa
130 mg (0,38 mmól) , a 62. példában a kiindulási anyag elő állításánál leírtak szerint kapott 7-(i-hróm-stoxi)-4-(4-klör-
~ 2 - £ 1 u o r - an í 1 ixx o) - 6 - me t ο x i - k i n a zol in 1,5 mi 1 “ (etoxi-karbon!1)
• - p í p e r a z ί η n a 1 ké s z í t e 11 ο I da t á t órán át 1( 7 v· v bon kevertük.. A:
elegyet lehűlni hagytuk, vízzel hí gltottuk, é S háromszor 25 mi
etil-aeetáttal extrahá.ltuk. Az extraktumokat egyesítettük, víz'/pl kétszer, majd vizes nátrium-kiorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert répáról tűk. A maradékot acetónban oldottuk, és 2 ml I mólos éteres hídrogén-klorid oldatot adtunk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrtük, és oszlopkromatograrálással tisztítottuk. Eiuálószerként 94:5:1 térfogat arányú- metilén-klorid/metanol/vizes ammónia elegyet használtunk. A tisztított terméket acetonban oldottuk, és 2 ml 1 mólos éteres hídrogén-klorid oldatot adtunk hozzá. A kapott csapadékot kiszűrtük, éterrel mostuk és szárítottuk. 35 mg (46 %) 4-(4“klér-2~-fluor~.anilino) -7-[ 2-(4~/etoz:í~ka.rbonii/~ -plperazín-1~il)-etoxi]-ő-metoxi-kínszolín-hídrokioridot kaptunk. Tömegspektrum (-ESI): 504 (MH)'<
NMR spektrum adatai (DMSO~d6) : 1,20 (t,3H), 3,1-3,6 (m, 8h) , 3,66 (széles s,2H), 4,00 (s,3H), 4,08 (q, 2fí) , 4,65 {széles s,
2H) , 7,40 (m, 2H), 7,90 (t,lB), 7,65 (dd, IH), 8,40 (s,lü), 8,80 (s,iH), 11,66 (széles s, IH) .
Slemanaii zís a C^H^dhChCiF, ü2O . 2 HCl képlet alapján:
számított:
λ Cí £ öl » C :ö.
U f s -<3 f Ü * O f JŰ 't> J
N.
talált
48,6 %, H: 5,0 %, N: 12,2 %.
* * φ « * Jt • β ** φ > φ . példa
306 mg (0,84 mmól), a 48. példában a kiindulási anyag előállításánál leí rtak szerint kapott 4-{4“b.ré?n~2~fluor-anili.no)-7~hldroxí~6~mefoní-kinazolin, 0,15 ml (1,3 mmól) 2-kiór-etlí-et.il-szu.lfid, 0,5 g (3,6 mmól) kálium-karbonát és 10 ml dímet11-formamid elegyét 1 érán át 5övC-on kevertük. A reakcióelegyet lehűlni hagytuk, vízzel hígítottuk, és háromszor 25 ml e~ til-acetáttal extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, vízzel kétszer, maid vizes nátríum-kloríd oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepáá.lószerként éti1-acetátot használtunk. A tisztított terméket etíi-acetát és hexán ©legyéből átkristáiyosítofctuk. 2:21 mg (58
%) 4-<4~bróm~2~f luor-ani linó) -?-( 2-(etii-tio)-etoxi) -ő-metozí-kinazolint kaptunk. Tömegspektrum (-ESI) : 452 (MH) ’,
NMR spektrum adatai. (DMSO~á,s) : 1,24 (t, 3H.) , 2,66 (g, 2H) , 2,94 (t,2H), 3,95 (s,3H), 4,30 (t,2H), 7,20 (s,lH), 7,45 ( ..., In) , (, uz pg, χHi / $, 6o pld, In) , /, 5v ar , 8, u..· \S, m) *
25. példa
125 mg (0,28 mmól), a 24. példában leírtak szerint kapott
4- (4~bróm~2~f luor-anilino )-7~[ 2~{etil~tio) -efcoxij -6-metoxl-k.ínazolin 16 ml metanollal készített oldatához ISO mg Oxons!!:’ (gyártja: E.I. du Pont de Nemours & Co., Inc.) 2 mi vízzel készített oldatát adtuk, A reakeíóelegyet '16 érán át szobahőmérsékleten kevertük, majd a metanolt lepároltuk. A vizes maradékot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgositottuk, és háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumokat egyes.ltettük, vízzel kétszer, majd vizes nátrlum-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az
Μ - 9-5 oldó.szert lepároituk. A maradékot oszlopkromatografálássai tisztítottuk, eluálószerként etíl-aeetátot, azután 9:1 térfogatarányú metilén-kloríd/metanoi elegyet használtunk. 32 mg (31 %) 4- (4~bróm~2~fluor-anilino) -7-f 2- (etíi-szuifiní 1) -etoxij ~ő~ -metoxx-kín-azolínt kaptunk, Tőmegspektrum (-ESI): 468 fi
RMR spektrum adatai {DMSO-d.e> : 1,2.1 (t,3H), 2,72-2,84 im, IH), 2,86-2,96 (m, l.H) , 3,04-3,12 (m, 1H>, 3,94 (s,3Hi, 4,42-4,58 (m,2H), 7,26 <s,lH), 7,42-7,55 (m, 2H) , 7,64 (dd,lH), 7,82 (s,
1H) , 8,35 (s, IH) , 9,55 (s, IH) .
26. példa
250 mg (8,6 mmól), a 21. példában leírtak szerint kapott 4- (4-kl6x~2~f luor-anilinol ~S-metoxí~7-í 3- (metil-tío) -propoxi) ---kinazolint a 25. példában leírtakkal analóg módon 84 mg öx~ ose'<'!-nal (gyártja: E.l. du Ront de Nemours & Co , , Inc.· reagálhattunk. A reá kei ó-e légy feldolgozása és a termék tisztítása után 75 mg (29 %) 4~ {4~fclór-2”fluor-anilino) ~6~metoxí ~7~: 3~ ímetil—szulfinil)-propoxij-kinazolint kaptunk. Tőmegspektrum (-ESI): 424 Í MH ) i
NMR spektrum adatai (BMSO-d6) : 2,18 (t,2.H), 2,60 (s,3H),
2,78-2,98 (m, 2H) , 3,95 (s,3H), 4,25 (t,2H), 7,20 is, IH) , 7,35 (dd, IH) , 7,50-7,61 (m, 2H), 7,80 (s,IH), 8,53 (s,IH), 9,55 (s, lü) ,
El.emanaliz.is a Cií5H.c(NjO4ClFS képlet alapján: számított: C: 53,9 %, H: 4,5 N: 9,8 %, talált: C: 53,4 %, H: 4,5 %, H: 9,8 %.
27. példa
320 mg (0,7 mmól), a 24, példában leírtak szerint kapott 4-(4-bróm-z-f luor-aníiino) -7-[ 2-(etil-tio) -etoxí] -6-metoxí~kín~ azolin lu ml metanollal készített oldatához 800 mg Oxone'' * *»:♦ * 4 4« «4*4 ¢4 4 Κ * 4
X *44 « « « só (gyártja: 8.1. du Pont de Nemours: & Co., Inc.) 3 ml viszel készített oldatát adtuk. A reakcíóelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten kevertük, a metanolt lepároltuk, a vizes maradékot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítettük, nátrium- klo-riddal telítettük, majd háromszor 50 ml etil-aeetáttal extrahaituk. Az extraktumokat egyesítettük, vízmentes magnszium-szulfát fölött szárítottak, és az oldószert lepároltuk. A maradékot aceton és metanol elegyében oldottuk, és 2 ml 1 mólos átérés hldrogén-klorid oldatot adtunk hozzá. Az illékony anyagokat lepároltuk. A maradékot 2-propanol és hexán elegyévei eldörzsöltük, kiszűrtük és szárítottuk. 200 mg (55 %} 4-(4-bröm~
-£~fluor-aníiino) -?-[ 2- (etíi-szuifonii) -etoxi) -6-metoxi-kinazolin~hidrok.iorid.ot kaptunk. Tömegspektrum (-ESI): 484 ÍMH) h
NMR spekt rím adatai (DMSD-dfe) : 1,28 (t, 3H) , 3,25 (g,2H),
3/74 (t,2H}, 4,00 (s,3ü), 4,54 (t,2H), 7,43 (s,IH), 7,54 :(m, IH) , 7,55 £s,lH), 7,75 (d, IH) , 8,36 is, IH) , 8,78 (s, 1«) ,
11,61 (széles s, l.H) .
8. pél da
220 mg (0,56 mmol) 4-(4-klör-2~fluor-aníiino}-?-{ 2~ (etii-tio}-etoxi]-6-metoxi-kínazolin 10 mi metanollal készített ol'F'· dalához 800 mg Ózoné (gyártja: E.I. du Pont de Nemours & Co.,
Inc.) 3 mi vízzel készített oldatát adtuk. A. reakcióéi egyet. 20 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd a metanolt lepároltuk. A vizes maradékot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal megiúgosítettük, nátrium-kloriddal telítettük, és háromszor 50 ml etil-aeetáttal extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepároituk. A maradékot aceton és metanol ©legyében oldottuk, és 1,2 ml .1 mólos éteres hidrogén-kiorid oldatot adtunk hozzá.
φ ♦♦ *φφ·φ »* -0 φ φ φ φ Φ XX .$ « 9
Φ Φ X « χ ν « *♦» φΦ φφ φ φ
Az illékony anyagokat lepároltuk., a maradékot 2~propanü.lisl eldörzsöltu'k, a -szilárd anyagot kiszűrtük és szárítottuk. 24 mg (9 %·) 4~ (4-k.Iór-2--fluor'-aniiino} -7~['2- (etil-szülfőni!} -etoxij ~S-mstoxi~kí.nazoi in-hídrokloridot kaptunk. Tömegspektrum (-ESI)·: 440 (MH)\
NMR spektrum adatai (DMSQ-d,;) : 1,25 (t,3H), 3,30 Cq, 2fí) , 3,75 <t,2H}, 4,00 (S<3H), 4,55 (t,2H), 7,.36 7,41 (dd,
IH) , 7,58 (t,IH), 7,84 (dd,la), 0,22 (s,IH), 8,78 (s-, IH) .
A kiindulási anyagot, a következőképpen állítottuk elő:
450 mg <1,4 mmól}, a 2. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4- (4~klór~2-£luor-anilino) ~7~ hidroxi-ü-metoxí-kinazoiin, 0,2 ml (1,7 mmól) 2-klór-etil-eti.1 -szulfid, 1,5 g (11 mmól) kálium-karbonát és 10 ml dimetil“formamid elegyet 2 órán át 50'C~ors .kevertük. A reakoiőelegyet lehűlni hagytuk, vízzel hígítottuk, és háromszor 50 ml etil-acetáttai extraháltak. Az extraktumokat egyesítettük, 0,1 mólos vizes nátrinm-hidroxíd oldattal kétszer, ezután vízzel, végül vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert .1 «pároltuk. 230 mg (57 %) nyers 4-(4~klőr-2-fluor-anilino}-7-[ 2-(etíl-tio)-etoxi'j -Ó-metoxi-kina-zolint. kaptunk, amit közvetlenül felhasználtunk..
400 mg (1,3 mmól), a 2. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-(4'-kl.6r-2-f luor-aní linó} -?~ -hid.roxi-6-metox.i-kínazol.in, 0,1.60 ml (1,7 mmól}- 2-klór-etil-mefci1-szulfid, 347 mg (2,5 mmól) kálium-karbonát és iö mi 1-m.etíl-2-pír.rolídinon el egyé t 1 órán át 90°C-on kevertük. Az elegyet lehűlni hagytuk, és még IS órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, vízzel, majd vizes
... g..§ ...
nátríuss-kloríd oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A maradékot af.il-acetát és hexán elegyével eldörzsöltük, és a terméket kiszűrtük. 220 mg <44 ·%) 4-(4~klőr-2~fluor~a.ni.lino)-6~metoxi~7--{ 2~ (metí I-tio)-etoxi] -kinazolínt kaptunk, op.. : 174-176¾. Tömegspektrum (-ESI): 452 (NH) *.
NMR spektrum adatai (DNSO-dg) : 2,20 is, OH) , 2/92 (t,2H),
3,94 (s/3H), 4/32 Ít,2H), 7,20 (s,IH), 7,32 íd, IH) , 7,49-7,6 (m, 2H), 7,80 (s,IH), 8,36 is,ÍH), 9,55 is, IH).
30. példa
200 mg (0,5 mmól), a 29. példában leírtak szerint kapott
- (4~fcl6r~2~f iuor-anílino) ~6~metoxi“7~[ 2- (metíi-tio) -etoxi] -kinazolin 10 mi metanollal készített oldatához 652 rag Oxonei! (gyártja: S.I. du Pont de Nemours & Co., Inc.) 1,6 mi vízzel készített oldatát adtuk, és az eiegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az eiegyet metílén-kioriddal hígítottuk, vizes nátríum-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert Ispárolfeuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyévei eldörzsöitük. A szilárd terméket kiszűrtük és szárítottuk. 172 mg (80 %) 4~(4~
-kiór-2-f iuor-anilino) -6-metoxí-7-{. 2- (metii-szuifonil) -etoxi] -kínazolint. kaptunk, op. : 227-230¾. Tömegspektrum (-ESI): 426 (MH)~.
NMR spektrum adatai (DMSO-d, ) : 3,18 (s,3H), 3,70 <t,2H),
3,92 ís,3n), 4,50 (t, 2H), 7,22-7, 38 (m, 2H) , 7,42 (s, IH) , 7,48-7,60 (m, 2Ή) , 8,37 (s, IH) , 9,55 (s, IH) .
Slemanaiizís a C^HijNíO^CIFS . 2,2 K2O képlet alapján: számított; C: 46,4 %, H: 4,1 %, R: 9,0 %, talált:
C: 4 6,0 %, H: 3,6 %, N:
31. pólók
225 mg (7,0 mmó-i), a 48. példában a kiindulási anyag előáll itanánál leírtak szerint kapott 4- (4-bröm-2-fluor-anilino.) -7-hidro'xÍ-6-metoxÍ--ki.nazolin, 1,42 mi (6,1 mmól) tributil-foszfín és 20 ml metiléií-klorid elegyéhez 5öC~on 1,56 g (6,2 mmől) 11 1' -azodik.arbo.nil-dipiperídint, majd 0,32 ml (3 mmól) 3~(metil-tio)-l-propanolt adtunk. A reakcióelegyet I órán át 5'C-
cn, ez us t a η 18 órán á t s zobahőmérsékleten
tatlan anyagoka st kísz ürtük, és a sxűrietbö
kony anyagokat. A. mar adékot oszlopkromatog
tufc, eluálószerként löO/O-ról 95/5-re között változó térfogatarányú etil-aoetát/metanol eiegyeket használtunk. 4öö mg (50 %) 4- (4-bróm-2-.f luor-ani linó) -6-metoxí~7-( 3- (metii-tío) -propoxi) -kinazolint kaptunk, op,: 250-252¾. Tömegspektrum (-ESI): 452 (MH).
NMR spektrum adatai (DMSG~d,J : 2,08 (t,2H), 2,64 (t,2H),
4/00 (s,3H), 4,28 (t,2H), 7,40 (s, 1H), 7,48-7,58 (d,l.H), 8,3-0 (s,lH), 8,80 (s,lH).
(m,2H>, 7, pexcta
3-00 mg' (0,66 mmől), a 31. példában leírtak szerint kapott 4-(4-br6m-2~£ luor-anilinó) -6-me-toxi-7-[ 3-(metil-tio) -propoxi) -kínazolin 15 ml metanollal készített oldatához 8 00 mg Oxonel!'! (gyártja:. E.i. du Pont de Nemours & Co., Inc.) 4,5 ml viszel készített oldatát adtuk, és a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet metilén-kloriddal hígítottuk, vizes nátríum-hídrogén-karbonát oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert, lepároltuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyével eldörzsöltük.. A szilárd terméket kiszűrtük és szárítottuk. 235 mo (73 %) 4-(4fe# Λ > χ χ ♦ «»*·». . » X· fe
Λ > «9 Ψ ν X «τ.
4,ί ’· ’ ' ‘
- ip-ő ~br0m-2-fiuor~anili.no) ~6-metoxi -7-[ 3- {mer.il-szülionil) ~prop~ oxi] -kinazolint kaptunk, op. : >25Ö:°C. Tömegspektrum (-ESI) : 484 ÍMH),
NME spektrum adatai (DMSO~d6)-: 2,30 (t,2h), 3,20 {s,3h)f .3,38 (t,2fí), 4,10 (s,3H), 4,30 (t,2fí>, 7,38 (s,IH), 7., 5-7, δ <m,2H}, 7,78 (d, IH) , 8,30 (s, l.H} , 3,80 (s, IH) .
Slemanalizis a Ci9H, 3N3Ö4BrPS . 0,5 H2.0 képlet alapján:
számított: C: 43,1 %, E: 3,3 %, ki: 7, 9 %,
talált: C: 42,8 %, H: 3, 8 %, N: 7, 8 % ,
33. példa
158 mg <0,47 manói), a 2. példában a kiindulási anyag sió-
állításánál leírtak szerint kapott 4-{4-klör-2-.f.luor-anilino)“7“hidrox.i~6-metoxi-kínasolin, 91 mg (0,7 mmól.) 2~(cikiopenti1~ -oxi)—etanol (4515814 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi. leírás), 284 mg (1,4 mmól) tríbutil-foszfin és 0 ml metilén-klorid elegyéhez Q^C-on, részletekben 355 mg (1,4 mmól .1,1 ’-azodikarborül-dipiperidint adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 3,5 órán át kevertük. Az e1 egyhez 3 mi étert adtunk, és· az oldhatatlan anyagokat kiszűrtük. A szűrietfoöl lepároltuk az illékony anyagokat, A maradékot acetónban oldottuk, és 0,6 ml 1 mólos éteres hidrogén-klorid oldatot adtunk hozzá. Az ©legyet 60 órán át -állni hagytuk, maid a csapadékot kiszűrtök, acetónnal mostuk és szárítottuk. 130 mg (68 %> 4-<4~klór-2~fluor-anilino)~7~{ 2-íeiklopentii-oxi)-etoxi) —6-metoxi—kinazolin—hidrokloridot kaptunk. Tömegspektrum (-ESI): 432 ÍMH) h
NMR spektrum adatai (D^SO~d,j) . 1,4-1,8 (m, 8H) , 3,75 (t,2h), 4,00 {.s,4H}, 4,30 (t,2H), 7,37 is, IH) , 7,42 idd, IH) , 7,60 (5,
IH) , 7,64 (dd, IH), 8,25 (s,lh), 8,7-8 (s, IH) , sí
- 187.
Blemanali2is a C^hc^lbOhClFiH2O.HCl képlet alapban: számí tott; C; 56,0 %, H; 6,2 %, N: 8,9 %, talált: C: 55,8 %, fí: 5,0 %, N: 8,8 %.
34. példa
1,57 g (6 mól) tri£eniX-£osz£in, 640 mg (2 mól), a 2. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kaρo t fc 4 - {4 - ki 6 r ~ 2 - £ 1 uor - anIlin o) -7 -h i drox i - 6 -me fc o x i - k 1 n a z ο 1 r n, 0,354 g (2,2 mraől) H- (terc-butoxi-karbonil) -etanol-amin és 20 ml metilén-klorid elegyébe QöC-on 0,94 ml {6 mmói) azodikarbons a v - d i e fc i X - é s s te r t o sepeg t e t fc ü.n k. A re a ke 1 ó e 1 e g y e t s z ob a h Őmé r sékletre hagytuk melegedni, és 4 órán át kevertük. A reakcióelegyet metilén-kioriddai hígítottuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, majd vizes nátrium?--kloríd oldattal mostuk, vízmentes magné2Íu.m?--sznlíáfc fölött szárítottuk, és az oldószert lepárol rak. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálöszerként. 100:8:1 térfogatarányű metilén-klorid/metanoi/vízes ammónia elegyet használtunk. A terméket acetonítrilböl átkristályositottuk, kiszűrtük, etil-acetáttal mostuk, végül szárítottuk. 235 mg (25 %) 7~f 2-(b~/terc-butoxí~
-karbon i1-am1n0/-etoxí] - 4 -(4-k íö r-2-fc1uo r-an11iη o}-6-me t ox i-kinazo-lint kaptunk, op. : I98-191X. Tömegspektrum í-ESl): 463 (MH)+·
NMR spektrum adatai (I44SO-ds) : 1,36 (s,9H), 3,34 íq,2H), .3,91 (s,3H), 4,15 (t,2H), 6,98 (t,lH), 7,19 (s, 1H) , 7,33 (dd,
1H), 7,56 (m,2«), 7,78 (s, 1H) , 9,34 <s. In) , 9,51 (s,lH).
B-'lemanalízís a <3;,,H?,N;.O,C1F képlet alapján: számított: C: 57,1 %, H: 5,1. %, N: 12,1 %, talált
57, 0 %, H: 5,1 %, N: 12,5
A -*♦♦♦. X *♦.♦*** > * ♦ **♦ V V * * * » « «· » ♦· ,'··.·> >»·♦ *♦ »* * *
- 10-2 35. példa
120 mg (1,06 miól) glutárirsíd 5 mi dímetíi-formamidd&i készített -oldatához szobahőmérsékleten, argon atmoszférában 55 mg 60 %-os ásványolajos nátrium-hídrid diszperziót (1,1 mmöl EaH) adtunk, és az ©legyet 30 percig kevertük.. Az el egyhez 428' mg (1 mmől), a 62. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 7-(2-brőm-etoxi)-4-(4-kiőr-2-fluor-anilina)-€-metoxi-kínazolín és 2 ml. dimetil-formamid elegyét adtuk. A. kapott halványzöld oldatot 18 órán át kevertük, majd vízzel elbontottuk. Az illékony anyagokat lepároltuk, és a maradékot víz és etil-acetát között mego-szlattuk. A szerves fázist elválasztottuk, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert, lepároituk. A maradékot, oszlopkromatografálássai tisztítottuk; eluálöszerként kezdetben etil-aoetátot, majd 9:1 tériogatarányö etil-acetát/metanol elegyet használtunk. A tisztított terméket etí 1-aoetát.b-ól és hexánból át'kristáiyosítottuk, kiszűrtök, és éterrel mostuk. 252 mg (55 -%) 4- (4~kló.r-2“f luor-anilino). ~7~{ 2- (2, S-di-oxo-píp-eridino) -etoxi] -6-metoxi-kinazolint kaptunk, op.: 202-203-^2. Tömegs-p-ektrum (-ESI); 459 (ΜΗ) \
NMA spektrum adatai (I)2íSO~d,j ; 1,34 (m, 2H), 2,63 (ú,4H),
3,91 <s,3B), 4,06 (t,2H), 4,17 <t.,2R), 7,10 { s,IH), 7, 34 (dd.
IH), 7,55 (m,2H), 7,79 (s, IH), 8,34 (s, IH), 9 ,52 ís, IH) .
Elemanalízis a képlet alapján:
számított: C: 57,6 %, H: 4,3 %, N: 12,2 %,
talált: C: 57,2 %, H: 4,2 %, N: 11, 9 % .
36. példa
151 mg (0,-4 mmölj 7- (3-amino~propoxíϊ-4™ (4-klór ~2-i1uor-a-
η i 1 i η o) - 6 - me t. ox i - kinazolin-trifluor-acetát és 0,2 ml (I, 4 nztöl)
trietii-amin 15 ml tetrahídrofuránnal készített oldatához ReveÁl ~ 1 05 rés közben 88 mg (5,9 mmól} klórhangyasav-izobutil-észtert adtunk. A reákc.ióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük, majd az illékony anyagokat lepároltuk. A maradékot mstilén-klorldban oldottuk. Az -oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, ezután vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A maradékot aceto-nitrilből. átkristályosítottuk. fehér szilárd anyagként 41,2 mg (20 %} 4-(:4-klör-2~f luor-aniiino)-7-[ 3-(N-izobutoxi-karbonil-smíno)-propoxi] -6-metoxi-kinazolint kaptunk, op . : 136-137¾. Tömegspektrum (-ESI): 477' í.MB) ’.
NMR spektrum. adatai (DH.SO-d6) : 0,87 (d, 0.H) , 1,80 (m, IK), 1,93 (t,2H), 3,16 (g,2H), 3,71 (d, 2.H) , 3,94 (s,3Hj, 4,15 (t,
2H) , 7,16 (s, 2H), 7, 32 (dd,IH), 7,55 (m, 2H) , 7,79 (s, 1H) , 8,34 (s,l.H), 9,50 (s,IH),
Elernanalizis a C2:3h2í;N^O4CIF képlet alapján:
számított:: C: 57,1 %, H: 5,5 %, b: 11,6 %, talált: C: 57,1 %, Hu 4,9 %, b: 11,6 %.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
10,1 g (134 mmól) 3-am.ino-l-propánol 100 mi metilén-klo-riddal készített oldatába keverés közben 32 g (148 mmól) d.r~
-tcrc-butil-dikarbonát 70 mi metílén-kloriddai készített oldatát csepegtettük. A reakcíőelegyet éjszakán, át kevertük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, végül vizes nátrium-klorid oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az illékony anyagokat iepároltuk. Színtelen olajként 23,3 g (100 %} 3-(b-terc-butoxi-karbonil-amino)-l-propancit kaptunk. Tömegspektrum (-ESI): 176 (ΜΗ)í
NMR spektrum adatai (CDCl-d : 1,48 (s, SH) , 1,68 (m,2H), 2,90 '(széles s, 15} , 3,30 (m, 2fí} , 3,65 (m, 2H), 4,-78 (széles s, 15} .
XX * φ A
- léé
1,0 g <3,1 mmól), a 2. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint. kapott 4-(4-klór—2-fluor-anilino) -7-hidroxi-G-metoxi-kínszolin 25 ral metiién-kloriddai készített szusspen.ziójához 2,46 g (9,3 mmól) trífenil-foszfint adtunk, és a szuszpenziót 30 percig O'^C-on kevertük, A szuszpenzióhoz 0,65 g (3,7 mmól) 3- (N-terc-butoxi-karbonil-amino) -1 -propánul 3 mi metílén-kioriddal készített oldatát adtuk, majd 1,47 mi (7,6 ramél) azodikarbonsav-dietil-észtert csepegtettünk be. A reakciós legyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 18 órán át. kevertük.. A reakcióelegyet metílén-kioriddal hígítottuk, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, végül vizes nátrium-kio-rid oldattal mostuk. A kapott oldatot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepároltuk.
A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk; eiuálésserként kezdetből·! metílén—kloridot, majd 95:4:1 térfogatarányú raefcilén—kiorid/metanol/trietil-amín elegyet használtunk. 620 mg (42 %) 74 3-<N-terc-but oxi-karbonil-amino) -propoxi) -4-(4-kiér- . -2-fluor-anilino)-6-metoxi-kinazolínt kaptunk. Tömegspektrnm (-ESI·: 477 (MH) ' ...
NMR spektrum adatai <DMSO-de) : 1, 356 (s, 9H) , i,8S (t, 2H), 3,11 (q,2H), 3,91 (s,3ü) , 4,14 (t,2H), 6,89 ím, IH) , 7,16 {s·,
IH) , 7,31 (dd, IH), 7,56 (m,2R), 7,77 <s,lH), 0,32 (s,lH), 9,51 (s, IH) .
ml trifiuor-ecetsavhoz lassan 610 mg (1,26 mmól) ?-( 3- f^-terc-butoxi-karbonil-amíno) -propoxi'J -4- (4 -kl.ór-2-f luor-anilinó)-é'-metoxi-kinazolint adtunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleteit kevertük, majd az illékony anyagokat I «pároltuk. A. maradékról azeotrcp geszti nációval toluolt pároltunk le. Ola j formájában 455 mg (94 %) 7~ (3-ami.no-propoxi) -4-(4X Χ·4 4 A v 4 44 X 4
4 />f·' 4X« 4 4 44 4. ♦
- iq-s -kló.r~2-£ luor-anílino) -6-metoxi-kinazoiin-trif luor-acetátot kaptunk.
37. péIda
425 mg (X mmól), a 62. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 7-(2-bróm-etoxi}-4-(4-kiór-2-f luor-anil Ino) -Ö-metoxl-kinazolxn, 12:8 mg (1 mmól) l-metll-4-(metii-amino)-piperidín és 2 ml N,N-di.metii~scetamid elegyét 3 órán át öS^C-on kevertük. Az illékony anyagokat lepároitnk, és a maradékot osziopkromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként 75:8:1 térfogatarányü metiién-klorid/metanol/vizes ammónia elegye t használtunk. A tisztított terméket éterrel eldörzsőitűk, kiszűrtük, éterrel mostuk, majd szárítottuk, Halványsárga por formájában ISO mg (38 %) 4-{4-kl0r-2-fluor-ani.li.no} -€~metoxi~7~
2-[ {N~metil-H~/l~metiI-piperidín~4-ii/}-amino] -etoxi} -kinézőlínt kaptunk, op.: 191-192C. Tömegspektrum {••ESI}: 474 (MK)'.
NMR spektrum adatai (DMSO-d^) : 1,44 (m,2H,, 1,70 ím,2H5, 1,86 (m, 2Ή), 2,15 (s,3H), 2, 30 (s, 3H}, 2,78 (m, 2H) , 2,88 (t,
2H), 3,94 (s,3H}, 4,18 (t,2H}, 7,33 (m, IH) , 7,52 (m, IH) , 7,58 (t,lH), 7,78 {s,l'H}, 8,34 (s,IH), 9,43 (s, IH.) .
EIsmanalízis a C;:.;JbdtihüiE képlet alapján:
számított: C: 60,8 %, H: 6,2: %, N: 14,8 %, talált: C: 60,9 %, H: 6,3 %, H: 14,7 t.
38. példa
240 mg (0,75 .mmól), a 2. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-(4-klőr-2-fluor-anilino}-7-hidroxi-6~metoxi~kinazolin, 90 mg (0,88 mmól) tetrahidro-3-furán-metanol, 44 0 mg (2,2 mmhl) tributil-foszfin és 12 ml metilén-kloríd elegyéhez. részssietekban 560 mg (2,2 mmól) l,2!-azo-dí karbon il-dipiperidint adtunk, és az eiegyet 18 órán át kevertük. Az eiegyet éterrel hígítottak, és a kivált csapadékot *««» V
- 1,26 kiszűrtük. A szűr létből Iepároltuk az oldószert., és a maradékot acetonban oldottuk. Az oldathoz 0,75 ml 1 mólos éteres hldrogén-klórid oldatot adtunk. Az elegyet éterrel hígítottuk, a kivált szilárd anyagot kiszűrtük., és oszlopkromatografálássa-1 tásztífco11uk. Eluá Iósserként 50:5ö:1-xő1 gradiens szexint 50:50:2 -re változó térfogatarányú métáién-klorid/a cet. oni tri 1 / metanol elegyeket használtunk. A tisztított terméket éterrel eldörzsöltük, kiszűrtök és szárítottuk. S3 mg (31 %) 4-(4~kiór~ -2-íluor-anilino) -6-metoxi-7- (tetrahidroíuran-3-í 1-metoxi) -kín··· ázol int kaptunk, op. : 201-202°C. Tömegspektrum (---331): 404 (MHp
NMR spektrum adatai (DMSO-d^l : 1,70 (m, IH) , 2,05 (m, 1.H) , 2,72 (ro, IH), 3,56 (ro, IH), 3,66 (q, 1H), 3,79 (ro, 2H) , 3,94 (s,
3H) , 4,0« (ro, 2Ή), 7,20 (s, IH) , 7, 32 (ro, IH) , 7,55 (dd, IH) , 7,58 (t, iH), 7,78 (t,lH), 8,35 is, IH), 9,52 (s, IH) .
Eie.manal.izis a Cjdhd^phCiF képlet alapján: számított: C: 59,5 %, H: 4,7 %, N; 10,4 %, talált: C: 59,2 %, H: 4,6 %, N: 10,6 %.
39. példa
2,4 g (7,5 romol), a 2. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-(4-kiór-2~f.luor-anilino)-7~
-hidroxi-6-m.etoxi-kinazolin, 4,4 g (22 mmói) tríbutil-fosziín,
1,1 g (8,5 romol) 1-(2-hidroxi-etil)-2-pírrolídinon és 105 ml merilén-klorid elegyéhez részletekben 5,6 g (22 mmől) l,l’~azo~ dikarbon! 1-d.ipíperidint adtunk. Az elegyet IS órán át kevertük, majd 100 ml éterrel hígítottuk, és a kivált csapadékot kiszűrtük. A szűrletből iepároltuk az illékony anyagokat, & maradékot acetónban oldottuk, és az oldathoz 15 ml 1 mólos éteres hídrogén-kiorid oldatot adtunk. A szilárd anyagot kiszűrtük, és őszlopkromatografálással tisztítottuk. Elnálöszerként 150:8:1 térf ogat arányú -metilén-kioríd/metanoi./vizes ammónia elegyet haszΟϊΑ ~ u? náitunk. A tisztított terméket acefcnban oldottuk, és az oldathoz 15 ml. 1 mólos éteres hidrogén-kiorid oldatot, adtunk. A kivált csapadékot kiszűrtük, éterrel mostuk, majd szárítottuk.
2,1 g {60 %) 4”{4”k.lór-2-flöor~anilino)-6-metoxí”7“i2“(2-oxo-pirrolidín-d-il? -etoxi] -kinazoiin-hidrokloridot kaptunk, op. : 250-252¾. Tömegspektrum (-ESI): 431 {^H) + .
NMR spektrum adatai (DMSO-dfi) : 1,92 (m, 2fí), 2,22 (t,2H), 3,52 (t,2H), 3,68 (t,2H), 4,02 (s, 3H) , 4,30 (t,2H), 7,38 (s, IH), 7,42 (m, lii), 7,58 {t,lH>, 7,65 (dd, IH), 8,35 8,79 (s, IH), 11,69 (széles s,lH).
Blemanalízis a C2,fí2üN;;O3ClF, ö, 1 H2O.HC1 képlet alapján: számított: C: 53,8 %, H: 4,6 %, N: 11,9 %, talált: C: 53,5 %, H: 4,4 %, d: 12,2 .
40. példa
225 mg (7,0 mmól), a 2. példában a kiindulási, anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-(4-klór~2-fiuor-anílinó)-7“hídroxi~6”KVátoxi”kíöázcliri, 429 mg {2,1 mmól) tributil-fo'szfin, 109 mg (7,7 mmól) i-(2-hidroxí-etíl)-2-imidazoiidinon és 10 ml metilén-kiorid elegyébez részletekben 525 mg (2,1 mmól)
1, 1 ‘ -azodikurbonil-dipíperidint adtunk. A reakcióeiegyet .13 órán át kevertük, majd éterrel hígítottuk, és a kivált csapadékot kiszűrtük, A szűrletbői 1epároltűk az illékony anyagokat, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként 150:8:1 tér foga t arányú metilén-klorid/metanol./vizes ammónia elegye! használtunk. A. tisztított terméket éterrel eldörzsöltük, kiszűrtök, éterrel, mostuk, majd szárítottuk. 19 mg (6 %· 4- (4-kl6r~2~fluor-aníiino)-6-metoxi-7-{ 2- (l-oxo-Amiuszo•lidín-l-íi)-etoxi) -kinazolint kaptunk, op. : >259ŰC. Tömegspektrum {-ESI): 432 (iád) A *♦ rá ..... '* * _ χρ-g NMR spektrum adatai (SMSO-d6) : 3,27 (t,2H), 3,53 (κι, 4H) ,
3,37 (s, 3H) , 4,27 (t,2H), 6,.39 (s, 1H.) , 7,26 (s,IH), 7,35 (m,
IH) , 7,57 (ddplH), 7,61 (t, IH.), 7,62 (s, IH), 8,38 (s, IH) , 9,55 (s, IH) .
sOjClF,H2O képlet alapján:
H: 4,7 %, K; 15,6 %,
H: 4,4 %, N; 15,4 %.
Eiemanalrzrs a CaeR.sN számított: C: 53,4 %, t a 1. á 11: C : 5 3, 7 %,
41, példa
225 mg (7,0 mmá>l), a látásánál leírtak szerint
2. példában a kiindulási anyag eiőálkapott 4- (4~klér~2~f luo.r~an.í linó) -7-hi.droxi-6-metoxi-kinazclin., 420 mg (2,1 mmól) tribnti 1-fo-sz.fin, 140 mg (7,8 mmól) 4-(2-hidroxi-ebi 1) -1, l-dioxo-tíoiaorisiin ás 10 ml metiién-klorid elegyéhez. részletekben. 525 mg (2, 1 mmól) 1,1’-azodikarbonil-dipíperídínt adtunk. Az elegyek 18 6rán át kevertük, majd. éterrel hígítottuk, és a kivált csapadékot kiszűrtök. A szűrlétből lepároltuk az illékony anyagot, a maradékot aestonban oldottuk, és 14 mi 1 mólos éteres hidrogén-kioríd. oldatot adtunk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrtük, és öszlopkromatografálással tisztítottuk. Eluáiószerként 150:5:1 térfogatarányú metrlén-kiorid/metanol/vizes ammónia eiegyet használtunk. A tisztított terméket éter és metiién-klorid elegyévei eldörzsöltük, kiszűrtük és szárítottuk. 120 mg (36 %) 4- (4-kIór-2“-riuor-anilino)-7“[ 2- (1, l-dioxo-tiomoríolino) -etoxi] “ő-mstoxi-kínazolint kaptunk, op . : 246-24903, Tömegspektrum (-ESI): 481 (MH)+.
NME. spektrum adatai (DKSO~d<,> ; 3,03 ít,2H), 3,10 (széles s, 8H) , 3,95 (s,3H), 4,27 (t,2N), 7,24 (s,lH), 7,38 (m, IH), 7,53 (dd,ÍR), 7,55 (t,ÍH), 7,80 (s, IH), 3,35 Cs, IH) 9,52 is,IH) .
Eiemanalízis a C2.jHzp%ö,?ClFS képlet alapján:
X *«r χ X « >
* * * « X ♦ * Φ Φ X * Φ ♦ .χ. Λ « * X * * * ♦ <···</j *** ♦» *> * ν
- yb) s ζ ámí ΐ o-t t x C: 5 2, 4 %, H; 4, 6 %, N: 11.,6 %, 5:6,7%, talált: C: 52,0 %, H; 4,6 %, N: 1.1,9 %, S: 6,6 %.
42. példa
1.64 mg (0,4 mmól) 7--(S-karboxi-propoxi) -4- (4~klór-2-£luor-anilino)-6-metoxi-kinazolin, 0,11 g (1,2$ mmól) raortolin, 201) mg (1,64 mmől) 4~ (dimetil~ami.no) -piridin és 5 mi óimétól-formamid elegyéhez 94 mg (4,9 mmól) 1-f 3- (dímefii-amino) -prepái] -3~ -etii-karbodiímid-hidrokl, ori.dot adtunk. A reakeíóelegyet 24 ö~ rán át szobahőmérsékleten kevertük, majd az illékony anyagokat iepároltuk. A maradékhoz vizet adtunk, és a vizes ©legyet háromszor 30 ml metilén-kloriddal extraháltűk. Az extraktumokat egyesítettük, és az oldószert lepároltuk. A maradékot éterrel eldörzsöitük, és a csapadékot kiszűrtük. A kapott terméket ősziopkrcmatograhálássai tisztítottuk, eluálószerként 100:3:1 térfogatarányü metiréx;~kiorid/metanol/vizes ammónia ©legyet használtunk. A tisztított terméket acetónnal eldörzsöitük, kiszűrtük és szárítottuk. 88 mg (46 %) 4-(4-kiór-2-fiuor-aniiíno)-6-metoxi-7-ί 3~ (morfoiino-fcarbonil) -propoxij -kinéző 1 int kaptunk, op.: 216-2170). Tömeg spektrum {-231): 475 (MH) \
NMR spektrum, adatai (DHSO-d,.) : 2,02 (m,2h), 2,5 (m,2ü),
3,45 (m,4K), 3,55 ím, 4H) , 3,92: is, 3H) , 4,1.5· (t,2H), 7, iá (s,
i.ü), 7,32 (d, IH), 7,55 (m, 2H) , 7,73 (s,lh), 3,34 (s,ÍH), 9,52 (s,IH) .
Siemanaiízis a képlet alapján:
számított; ü: 53,2 %, H: 5,1 %, N: 11,3 %, talált: C; 58,2 %, H: 5,2 %, N: 12,2 %.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk ©lő:
319, 5 mg fi mmól), a 2. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-(4-kl6r~2-£luor-anilino)~7-hídroxi-6—metoxi-kinazolín, 690 mg (5 mmöl) vízmentes kálium(<>ü
1>Ό χ χ * >
* * * ♦ « * «
X A * ♦ « * Á * ♦ A « * ** * ♦
-karbonát és 1.0 ml dímetíl-formamid elegyéhez 0,154 ml (1,1 mól) 4-klór-vajsav-etii-ésstert adtunk. A reakcióelegyet 4 órán át 165°C-on. kevertük, majd lehűlni hagytuk. Az elegyet metilén-kloriddal hígítottuk, és az oldhatatlan anyagokat kiszűrtük. A sxürletfoöl. Iepároltuk az oldószert, és a maradékot őszlopkromatografáfással tisztítottuk. Eluálószerként 100:8:1 fcérfogatarányú metilén-kloríd/metanol/vizes ammónia elegyet használtunk. A tisztított terméket éterrel sidöxzsöltuk, kiszűrtük és szárítottuk. 230 mg (53 %) 4~(4“kI6r~2~fIuor~aniIino}~7~[3- (etoxi-karboníl )-propoxij ~6~mefcoxi~ki.nazo.Iint kaptunk. Tömegspektrum (-ESI): 434 (ΜΗ) + .
NME spektrum adatai (DMS0~dö) : 1,18 (t, 3H) , 2,62 (m, 2H) ,
2,48 (m,2H>, 3,94 (s, 3H) , 4,06 íq, 2H) , 4,15 (t,2H), 7,18 (s, IH), 7,32 (m, IH) , 7,54 (m, 2H) , 7,78 (s,ÍH), 8,34 (s, IH) , 9,52 (s, IH) .
Elemanalizis a C2lH2iN3O>fCiF képlet alapján: számított: C: 58,1 %, H: 4,9 %, N: 9,7 %, talált: C: 58,6 %, H: 4,8 %, N: 9,8 %.
220 mg (0,5 mmői) 4-(4-kl.ór-2~fluor-'anilíno>-7h[3~(efc.oxi-karbonil)-propoxij -6-metoxí · kinazolin, 4 ml 2 mólos vizes nátrinm-hidroxid oldat, 2 ml víz és 0,5 mi metanol elegyet 3 órán át 40°C~on kevertük. Az elegyet lehűlni hagytuk, majd 2 mólos vizes sósavoidattál laegsavanyítottak. A kivált fehér csapadékot kiszűrtük, és acetonn.a.1. és viszel mostuk. 170 mg (83 %) 7-(3-karboxí-propoxi) -4- H~klor-2-fi.uor-anil.ino) - 6-metoxi-ki na Zolin t kaptunk.
. péIda
256 mg (0,62 mmól), a 42. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 7-(3-ksrboxi-propoxi)-4-(4-klór-2-fluor—aniiino)-S-metoxi-kinazolin, 0,21 ml -<2,32 mmői) * * 4 4 ' « * ♦ 4* » * 4 X , 4 4 4 4 4 4 4
ÍC< ·♦♦ *· »· « ♦
- pl -klőr-2-fluor-aníiino} -u-metoxi-kinazolín, 0,21 mi (2,32 mól) l-metll-piperazin# 30ö mg (2,46 mmöi) 4-(dimetii-amíno)-piridin és 7,5 ml dimetil-fórmamid ©legyéhez 1.45 mg (0,75 mmól) l-{ 3~
-(dimetii-amíno)-propil] -3-efcil-karbodiimidet adtunk. A reakciós legyet 24 órán át «szobahőmérsékleten kevertük# majd az illékony anyagokat lepároituk. .A maradékhoz vizet adtunk# és a vizes elegyet háromszor 35 ml metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük# vizes nátríum-kiorid oldattal mostuk, és- az oldószert lepároltuk.. A maradékot éterrel eldörzsöltük, és a szilárd anyagot kiszűrtük. A szilárd anyagot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 100:8:1 térfogatarányú mstiién-kloríd/metanol/vises ammónia elegyek használtunk. A tisztított terméket éterrel eldorzsöl.tűk, kiszűrtük és szárítottuk. 133 mg (44 %)· 4-(4-kiör~2-fluor-anilino)-6-metoxi-?-[ 3- (-4-metil~pÍperazín-l~il~karbonil} -propoxi] -kinazolint kaptunk, op.: 248-25.0^0. Tömegspektrum (-ESI): 488 (MH) + .
NMR spektrum adatai (DMSO-dö) : 2, 80 (t,2H), 2,15 (s, 3B) , 2,25 (m, 4R), 2,45 (m, 2H) , 3,45 (m, 4H) , 3,92 (s,3H>, 4,15 (t, 2R), 7,18 (s,ÍH!, 7,35 (d, in) , 7, 55 (m, 2.H), 7,78 (s,lH), 8,34 ís, 1«), 9,52 ís,IH).
Eiemanalíxis a ρ,Η2·;Ν5Ο3<3ΐΕ, Q, 2 'H2O képlet alapján: számított: C: 58,6 %, R: 5,6 %, N: 14,3 %, talált: C: 58,6 %, R: 5, 5 %, N: 13, S %.
4 . példa
260 mg (6,64 mmöi), a 42. példában a. kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 7-(3-karboxi-propoxi)-4-(4-kIór-2-f luor~anili.no) -ű-metoxi-kinaxolin 25 ad. metilén-kioriddal készített sxusxpenxicjához 0,4 mi (2,2 mmöi} oxalii-kloridot, majd I csepp dimetil-formamídot adtunk. A reakcíóelegyet .
» φφ φχφφ φ «φ φ*** ** φ φ « ♦ φ φφφ φ φ « ί . .·< Φ Φ χ Φ Φ Φ Φ <<3-'· ♦♦ ** * *
- 1>2 ~ ,ζ
2,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük, ezután az illékony anyagokat lepároltuk. A szilárd maradékhoz 0,13 ml (2,1 mmöl) pirrolidín 8 ml. N,b-dimetil~acetamiddal készített oldatát, adtuk, és az ©legyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az illékony anyagokéit lepároltuk, és a maradékot osziopkromatogra. rálássál tisztítottuk.. Sluálószerként 108:8:1 tériogatarányű metilén-klorid/metanol/vizes ammónia ©legyet használtunk. A tisztított terméket acetonnal eldörzsöltük, kiszűrtük és szári tettük. 206 mg (70 %) 4~ (4~klór~2~í luor-aniiino) ~6~matoxí~7~i 3 - (pírrólídin-i-ii-karhonil)-propoxi] -kínazoiint kaptunk, op.: 254~256OC. Tömegspektrum (-EST): 459 (MH) + .
EMA spektrum adatai (DESO-di;) : 1, 78 (m, 2fí) , 1,85 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,41 (t, 2H) , 3,26 (t,2H), 3,38 (t,2H), 3,95 (s,
3H) , 4,15 (t,2fí), 7,18 (s, IH), 7,32 (d, IH) , 7,55 (m, 2H), 7,78 (s,IH), 8,34 (s,TH), 9,52 (s,lü) .
Eiemanaiízís a 2Ϊ3Η2^Ε,5Ο3Ο1Ε képlet alapján: számított: C: 68,2 %, ü: 5,3 %, E: 12,2 %, talált: C: 59,9 %, ü: 5,3 %, N: 12,0 -%.
45. példa
210 mg (0,52 mmól) 4- (4-klör-2-finor-aniiiiio)-7-(2,2-dimetoxi-etoxí)-ő-metoxí-kinazoiin, 5 ml víz és 5 ml iritluor-ecetsav elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd I ö rán át S0'€~on tartottuk. Az oldatot lehűlni hagytuk, ezután vízzel hígítottuk, és a kivált csapadékot kiszűrtük és szárítottuk. A szilárd anyagot 10 mi metanolban oldottuk, és az oldathoz 0,857 ml (0,57 mmol) cikiopentil-amint és 2,5 g 3 Angsfcröm pörusméretü, kiszárított molokulaszitát adtunk. Az elegyek 3-8 percig kevertük, majd 0,20 mi <3,2. mmól)· jégecetet és 150 mg (2,4 mmól) náfcrium-ciano-bőrhidriáét adtunk hozzá, 4 6rán- át kevertük, ezután 18 órán át állni.hagytuk. Az oidhatat* * A* 9 ♦ ; iS ·>
- 03 lan anyagokat kiszűrtük, és a szőr létből lepároltuk sz oldószert. A maradékot ossiopkromatografálással tisztítottuk, elnálőszerként 100:8:2. térfogatarányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónia elegyet használtunk. A tisztított terméket éter és hexán elegyével eidörzsöltük, kiszűrtük és szárítottuk. 80 mg (36 .%) 4- (4 ~kl.ór~2~f luor-ani linó)-7~[ 2- (ciklopentil--ami.no} -etoxi) “-6-metoxi-kínasolint kaptunk, op. : 172-173QC. Tömegspektrum (-ESI): 431
NMR spektrum adatai (DMSO~d,j ; .1.,55 (m, 8H), 2,94 (t,2H) , 3,08 (m, 1H) , .3,94 (s, 3Ή) , 4,19 (t,2H), 7,19 (s,in), 7,33 (m.,
1H), 7,52 (dd,IS}, 7,59- (t,ifí), 7,78 (s,l.H), 8,34 (s, 2..H} , 9,50 (s,In) .
A kiindulási anyagot, a következőképpen állítottuk elő:
.1,0 g (3,13 mmol), a 2. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-(4-klór-2~fluor-enilíno}-7-hidroxi.-ó-metoxi-kínaxolín, 2,1.6 g (15,6 mmól.) vízmentes kálium-karbonát és 30 ml bűmetil-formámig elegyéhez 0,74 mi (3,1 mmöl.) brömaoetaidehid-dimetii-aeefcáit adtunk. A reakcióeiegyet 4 órán át d.C'C-rn kevertük, majd lehűlni hagytuk, és az illékony anyagokat lepároltuk. A maradékhoz vázét adtunk, és a vizes elegyet metilén-kloriddal négyszer' extraháltak. Az extráktárnokát egyesítettük, vizes nátrium-klórid oldattal mostuk, és fázásszéiválasztó papíron átszűrve szárítottuk. Az illékony anyagokat lepároltuk, a maradékot éterrel eidörzsoitük, a szilárd anyagot kiszűrtük és szárítottuk. 440 mg (35 %) 4~(4~kl6r~ -2-fluor-anilinó) -7-(2, 2~dimetoxi~etoxí} - 6-metoxi-kináról int kaptunk. Tömegspektrum (-ESI): 408 (Mnb .
NMR spektrum adatai {DMSO-d,ö) : 3, 36 (s, 6H> , -3., 94 (s, 3H) ,
4,05 (d,2ii), 4,75 (t, 1H) , 7,22 (s,ln), 7,32 (m, 1H) , 7, 52 (m,
1H) , 7, 58 (t, 1H)-, 7,80 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 9,52 (s, 1«) .
>Φ χχ»Φ « Λ·» φφ χ χ
Φ ·β φ χ Φ Φ
X Φ Φ χ »φ φφ
1.14
46. példa
2,59 g (9,89 mmól) trifenil-foszfín ISO ml metílén-kloriddal készített, 5eC-ra hűtött oldatához egymás után 1,55 ml (9,89 mmól) azodikarfeonsav-dísti1-észtert, 1,2 g (3,3 mól), a 48. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4~ (4-ferom-2-.f luor-a.nil.ino} -7~hidroxi -G-metoxi-kinázolint, végül 697 mg (4,9 mmól) (H)-4-(pirrolidín-l-íi)-fout~2~en--l~oi. 5 mi metílén-klóriddal készített oldatát adtuk. A reakcióélegyet 10 percig szobahőmérsékleten kevertük, ezután 100 ml mobilén-kloríddal hígítottuk, és egymás után. 432 mg (1., 6 mmól) trifenil-foszfint, 282 mg (1,6 mmól) (E)-4-ípírrolidin-l-il5-but-2-en-l-olt és 246 μΐ (1,6 mmól) szodikarbonsav-dietí1-észtert adtunk hozzá. Az. elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot oszlopkromatografáiássai tisztítottuk, eluálószerként 8:2, azután 7,5:2,5 térfogatarányü metílén-klorid/metanol elegyet használtunk. A tisztított terméket metilén-kloridban oldottuk, 3 ml 3, 7 mólos éteres hidrogén—kio-rid oldatot adtunk hozzá, és az illékony anyagokat lepároltuk. A maradékot, éterrel eldörzsöltük, kiszűrtük, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 60Q mg (32 %) (S)-4-(4-bróm-2-fluor-anil ino) -6-metoxi-7-[ 4- (pirroiíd.in-1-il) ~but ~2~en~ 1 ~
-il-oxí)-kinazolín-hidroklorídot kaptunk. Tömegspektrum (-ESI):
87 (Mfí)'ü
NMR spektrum adatai (DMS0~d4, CitCOOD) : 1,8-1,9 (m, 2H),
2, 0-2,1 (m, 2ü), 3,0-3,1 (m, 2H) , 3, 45-3, 55 (m, 2H) , 3,88 (d, 2H) ,
4,01 (s,3H), 4,9 (d,2H), 6,0 (trí, IH) , 6,3 (td, IH) , 7,41 (s, IH) , (m,2H>, 7,82 (rí,lü), 8,13 (s,lH), 8,
Elem.ana.liz.is a Ü,sK-,3,<i;BrF. 0, 5 rí,0.2 HC1 számított: C: 48,5 %, H: 4,8 %, N: 9,8 w;
Képiét aiao)an:
'0 /
M - 1.15 - Λ ♦«. *«.*♦ « »·« ♦*** ♦* * * * * v .>** v > « 4 « Φ « x » * «y x x« ív + «
talált: C: 48,2: %, B: 4,3 %, N: 9,6 %.
47 . né.Ida *
160 mg ( 0 , ,5 mmől), a 2. példában a kiindulási anyag előál-
.Irtásánál leírtak szerint kapott 4· (4-ki6r-2-f luor-anilino) -7-hidroxi-ő-metoxi-kirsazolin, 333 mg (1,5 mától) trifeníl-foszfin, 187 mg (0,75 mmól) 1-(S-hídroxi-propü)-2-pirrolidincn és 5 ml metilén—klorid elegyébe nitrogén atmoszférában 261 mg (1,5 mmól) a zodí karfoonsav-diet.il-észtert csepegtettünk. Az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten kevertük,, majd tisztítás céljából közvetlenül felvittük egy szilikag.él oszlopra. Eluáiószerként 08:35:5, majd 60:30:10 fértogatarányó mefilén-klorid/efil-acetát/metanol eiegyeket használtunk. A tisztított terméket éterrel eldörzsöltük és kiszűrtük. A szilárd anyagot etil-acetátban oldottuk, és 0,4 ml 3 mólos etil-a.cetátos hídrogén-klorid oldatot adtunk hozzá. A kivált csapadekot kiszűrtük, etil-acefcáttal mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 170 mg (70 %) 4- {4~k.ló:r~2-f luor-aníiino) ~6-metoxi-7-( .3- (2-oxo-pirrolldin-l-i1{-proponál -kinazolin-hidrokloridot kaptunk. Tőmegspektrum (-EST): 445 (MH) \
NME spektrum adatai (DMSG-d6, CF-tOOD) : 1,3-2,0 ím,2Bj , 2,0-2,1 (m, 2H) , 2,21 (t,2h), 3,4-3,5 (m, 4B) , 4,02 (s,3B), 4,28 (s,3H), 4,20 (t, 29), 7, 32 (s,ÍH), 7,46 (dd, IH) , 7,63 (t,lH>,
7,71 (dd,1B), 8,17 (s,ifí), 0,07 (s, IH) .
Slemana.lí 2ís a C->2H2ÍB,O2C1F. 0, 3 Hí>.0,85 HC1. képlet alapján számított: C: 54,9 %, H: 4,9 i, h: 11,6 %, talált: C; 54,9 %, H: 4,7 ·%, N: 11,6 %.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
8,6 g (0,1 mól) γ-buti re1 akton és 9 g (0,12 mól) 3-amino-l-propanol oldatát 18 órán át visszafoiyatás közben forraltuk.
* ·>
s* **
S Jfr:
X X « * ¥
A íiyers termékelegyet csökkentett nyomáson desztilláltuk. 2, 5 g (I? %} Ι™ {3“hidroxi*propilj “k-'pirroládinont k,apttwkz fp. : kbc 13O''C/kb. 0, 85 Hgmm. Tömegspektrum (-Sí): 143
MtiR spektrum adatai (CDC.1.,) : 1,7-1, 8 (aj, 3H) , 2,0-2,15 (m, 2H), 2,44 (t.,2H), 3,4 -3,5 <m, 4H), 3,54 (t,2H).
48. példa
146 mg 4- {4-bróm-2:-fiuor-aníiino) -7~hiúroxi-6~metoxi~kinszolin.t 5 mi metilén-klorídban a 47. példában leírtakkal analóg módon 36 mg (0,6 mmól) 1-(3-hidroxi-propii)-£-pirrolidonnal,
314 mg (1,2 mmól) trífenil-foszfinnal ón 209 mg (1,2 mmól) azc~ difcarfoonsav-di-etí1-észterxel. reagálhattunk. A termék tisztítása és elkülönítése után 140 mg <67 %} 4- (4~brám~2“f luor-anilinoj -6-metoxí-7-l 3— (2-oxo-pirrolidín-l-ii) -propoxl) -kinazolin-hidrokloridot kaptunk. Tömegspektrum (-SS1) 490 <MH)'.
NMR spektrum adatai (DMSö-dí;, CFjOOOu} : 1,9-2,0 (m, 2H) , 2,0-2,1 (m, 2.H) , 2,21 (t,2H), 3,4-3,5 (m, 4H) , 4,02 (s, 3K), 4,20 (t,2H) , 7,32 (s,lH5, 7,5-7,65 (m, 2R) , 7, 32 (d, 18}, 8,15 (s,lH),
3,87 (s,ÍH) .
Elemanalísis a C22H,.2N4O.,BrF. 0,2 fí,O.0,95 HCl képlet alapján számírott .·. C: 50,1 5, H: 4,5 %, N: 10,6 %, talált: C: 49,9 5, R: 4,4 %, N: 10,5 %.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
3,35 g (27,8 mmól), az 1. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 7-(benzi1-oxi)-4-klór-6-mefoxi-kinasoiin és 5,65 g (29,7 mmól) 4-bröm~2~fiucr-aniiin 200 mi 2-propánéiiái készített oldatát 4 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A kivált csapadékot kiszűrtük, 2-propanoliai, majd éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 3,46 g (78 %) 7-{benzii-oxi)-4-(4~faróm-2~fluor-aniiinod-6-metoxiφ*» »»-í « ϊ« *** *
Ι.ϊ'7
8,14 számi tot't:
talált:
9,4 g (19,1 mmól) *7 £·
-o f •••kinazolin-hídrokloridot kaptunk. Tömegspektrum (-ESI): 456 i.MH) + .
NME spektrum adatai (DMSO-d,;, CD3COOD) : 4,0 (s, 3H), 5,37 (s,2H), 7,35-7,5 (m, 4H) , 7,52-7,62 {m, 4H) (9s,lH), 8,79 (s, IH) .
Elemanalizís a 022Η1?Ν302Βζ£\ 0,9 HCi képlet alapján:
C: 54,2 %, H: 3,7 ,·^', ϊ; λ §.· ?.?a# ο
X-· V x^ Λ f X? << f i J « dl f· (becsil-oxi)-4-<4~bró-m-2-fluor-ani11no) ~6~meio%í-kinazolin~h.iörokloriá 90 ml trifiuor-ecetsavval készített oldatát 5-0 percig visszafolyatás közben forraltuk. A elegyet lehűlni hagytuk, majd jégre öntöttük. A kivált csapadd kot kiszúrtuk, és 70 mi metanolban oldottuk. Az oldatot tömény vizes arznón.ia-oldattai pH 9-1-0— re lúgositottuk, és eredeti tér fogatának felére bepároltukA kivált csapadékot kiszűrtük, vízzel, majd éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 5,66 g (82 %) 4-(4~bróm~2~fluor-anilino)~-7~hídroxi~6~-metoxí-kinazolínt kaptunk. Tömegspektrum (-ESI): 366 (MH): i
NME spektrum adatai (DMSO-d,., CTtCOOD) : 3,95 (s,3H), 7,09 (s,IH) , 7,48 (s,iö}f 7,54 (t,lH) , 7,64 (d, IH) , 7,79 hs, IK) ,
8, 3 i (s , i H) .
Elemanalízis a C , di -· ,h;O.,BrF képlet alapján: számított: C:: 49,5 %, H talált: ( %, N: 11,5 %,
I %, N: 11,3 %.
* χ»·ΐ £ * <· *
L.i-8
9.. példa.
109 mg (0,25 mmól) 4-(4~bróm-2“fiuor-anilino)~6-metoxi-7-[ 3- (metil-amino) -propoxij -kinazolin, 30 mg (0,3 manói) trietil-amin és 3 jnl metilén-klorid elegyébe (hc-on 32 mg (0,275 mól) metán-szuifonil-kloridot csepegtettünk. Az oldatot 2 -órán át Ö'^C-on kevertük, majd. az illékony anyagokat iepároltuak. A maradékot etil-acetát és víz között megosziafctuk. A szerves fázist elválasztottuk, vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A szilárd anyagot éterrel eldörzsölfeük, kiszűrtük, metanolt is tartalmazó 0,5 ml mefeílén~klorídban oldottuk, és az oldathoz 0,3 mi 3 mólos etil-aoetátos hidrogén-klorid oldatot adtunk. A kapott szuszpenziót etil-acetáttal hígítottuk, majd bepárlássai tömény!tettük. A szilárd terméket kiszűrtük, éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 85 mg (61 %} 4-(4- br óm- 2 - í 1 uor -axií 1 iηo} -6 ~me t oxi - 7 3 -( (N-me t i 1 ~N - /me ti 1 - s z«1 £onil/) -ami.no] -propoxí) -kinazolin-hidxokloridőt kaptunk. Tömegspektrum (-El): 512 {M.p.
RHR spektrum adatai (DMSO~d,,, CF/OöOD) : 2,1-2,2 (m,2H), is,33} , 3,29 (t,2H), 4,02 ’ ........
·’ í ú Λ·**· · Z. f ! f i •d f í.ü j / t O ti
2H) , 7,35 (s
Siemanalizis a C2öB22N4O-43rF'S. 0,-6 0/3.0,75 BCl képlet a lapp
C: 43,5 %, H: 4,4 %, N: 10,2 %,
C: 43,5 %, H; 4,2 %, N: 10,0 %.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő;
364 mg ii mmól) a 48. példában a kiindulási anyag eiőáili fásánál leírtak szerint kapott 4-(á-bróm-z-fiuor-anilíno;-7-hidroxí-ű-metoxi-kínazolin, 786 mg (3 mmól) trífenil-foszfin és 178 mg (2 mmól) 3-(metil-amino) -1-propanoi [ űk Am. Chem.
bú - p9
Soc. 76, 2789 (1954)} 4 ml metilén-kloriddal készített szuszpenziójába nitrogén atmoszférában 522 mg (3 mmól) a zo-di karbon sav-dieti.1-észtert csepegtettünk. A reakeioeiegyet .1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd kb. 20 g semleges alumínium-oxídot adtunk hozzá, és az oldószert Iepároltuk. A poralakű maradékot semleges aluminium-oxid oszlopra vittük fel, és az oszlopot 35:5, 9(3:10, végül 80:20 térfoga.tarányú metilén-klorid/metanol eleggyel elváltuk. A tisztított: termeket éterrel eldörzsöltük, kiszűrtük, éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 220 mg (50 %) 4-(4“brőm-2-fiuor-aniIíno}-6~metoxi~7~( 3-(metii-amino)-propoxi) -kinazolínt kaptunk.
50. példa
146 mg (0,4 mmól), a 40. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4~(4-brőm-2-ílucr-anilíno)-7-hidroxi-6-metoxi-kinazolin és 314 mg (1,2 mmól) tr.ifeni.i-foszfin 4 mi met i.'lén-kl úriddal készített szuszpenziójába nitrogén atmoszférában 2(39 mg (1,2 mmól) azodí karbonsavaiét. 11-észter 1 ml metllén-klorlddai. készített oldatát, majd 97 mg (0,5 6 mmó 1) (S) -1 - (3 - h idr ο x i -pr opi .1) -pi r r ol i d in - 2 ~ kar fo oxamí do-1 csepegtettünk. A. reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, ezután még 109 mg (0,4 mmól) trífenii-foszfint és 40 mg (ö,23 mmól) (S} -1- (3-hidroxi-propil}-pírrólidin-2-karboxamídót adtunk hozzá, végül az elegybe 70 mg (0,-4 mmól) azodíkarbonsav-dietil-é-szte-rt csepegtettünk. Az eiegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük, ezután üjabb 34 mg (0,2 mmól3 (3)-1-(3-hídrozí-propíi)-pírrólídin~2~karboxamidot adtunk hozzá. Az eiegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd tisztítás céljából közvetlenül felvittük egy szílikagél oszlopra. Eluálószerként 60:35:5 térfogatarányú metilén-klorid/etil-acetát/me··· tanoi eiegyet használtunk. A tisztított terméket éterrel eldör-
Φ » * fe 9 9
9 9 9’ 9 zsöltük, kiszűrtük, éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. A szilárd anyagot met.il én~kioridfoan oldottuk, és 0, 4 ml 3 mólos et il-acetátos hidrogén-klorid oldatot adtunk, hozzá. A kivált csapadékot kiszűrtük, etil-acetáttal mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 110 mg (47 %)· (S) -4-{4-hróm~2~fluor-anílinó) ~7~{ 3~(z-karbamoil-pirrolidín- I-il) -propcxi] -ű-metoxi-kínazolin-hidroktoridot kaptunk. Tömegspektrum (-El): 518 {^.p.
NMR spektrum adatai {DMSQ-d$, C.F3CÖOD, 60¾} : 1,3-2,0 (m, 2H), 2, 0 -2,1 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H) , 3,2-3,3 (m, IH) , 3,3-3, 5 (m, 2.H), 3,7-3,8 (m,IH), 4,02 (s,3H), 4,15-4,2 (m, IH} , 4,3-4,4
Cm, 2H) , 7,4 (s,lH), 7,5-7,6 (m,2H), 7,75 (d,l.H}, 8,2 (s,l.H),
8,83 (s,IH).
Siemanaiizís a C2aH25hsO3SrF. 0, 8 Hdl.l, 3 HCI képlet alapján:: számított: C: 45,3 %, H: 4,8%, H: 11,6 %, talált: C: 46,0 fíi 4,3 %, N: 11,2 %·.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
333 mg (3,5 mmól > (S)-pirroiidin-£~fcarboxamid, 366 mg (7 mmól.) kálium-karbonát és 10 mi acetonitrll elegyéhez 584 mg (4,2 mmól) 3-brőm-l-propaaoit adtunk- A reakoíóeiegyet 5 érán át visszafolyatás közben forraltuk, majd 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrtük, és a szőrzetből Iepároltuk az oldószert, A maradékot sziiíkagél oszlopon fcromatografázva tisztítottuk, eiuáiészerként 3:1, majd 8:2 térfogatarányú Metilén-klorid/metanoi elegyet használtunk. 365 mg (60 %) <S)~1~(3-hidroxi-propil:-pirrolidin-z-karboxamidót kaptunk. Tömegspektrum {-SI): 173 (M.)’.
♦* »♦»« « iá
- 1,21 talált :
SÍ. példa.
113 mg (0,3 mmól.), a 60. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-(4-kiör-2-fluor-anilíno)-7-í 2-(.metil-amino) -etoxí) -6-metoxi-kinazolín és 33 mg {0,33 mmol) triótil-amin 3 ml uetilén-kloriddal készített oldatához mg (8,31 mmöl} metoxi-aceti1-fcloridot adtunk. Az elegyet IS órán át szobahőmérsékleten kevertük, ezután etil-aoetát és vizes nátrium-kloríd oldat között megoszlattok. A szerves fázist elválasztottuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepároltuk.. A maradékot .szilikagélen kromatográféivá tisztítottuk, eluálöszerként 6:3:1 térfogatarányű metilén-klorid/acetonifcril./metanol elegyet használtunk. A tisztított szilárd anyagot metilén-klorlddal és éterrel eidörzsöitük, kiszűrtük, éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. A szilárd anyagot 1:1 térfogatarányű metíién-klorid/mebanol e1 egyben oldottuk, és 0, 5 ml 2 mólos etil-ac-etátos hídrogén-klorid oldatot adtunk hozzá. Az elegyet éterrel hígítottuk. A kivált csapadékot 'kiszűrtük, éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 62 mg (42 %) 4-(4~kIór-2-£loor-aniIino-6~meto.xi-7-{ 2-{ (H-metíi-N-metoxí-aeeti1)-amino] -efcoxi) -kínazo1 in-hidrokloridőt kaptunk. Tömegspektrum (-ESI) 449 (Mű) '.
NMR spektrum adatai (DMSO-d,, CF3COOD, 80¾} : 2,9-3,2 (széles s,3H) , 3,35 (s, 3H) , 3,8-3,9 (széles s,2H), 4,85 is, 3Kj , 4,8-4,3 (m, 2E), 4,4 (t,2H), 7,4 (s,ÍH), 7,45 (d, 1H) , 7,6-7,7 (m,2H), 8,1. (s,lH), 3,9 (s, 1H) .
Elemanalízis a C23H2SN4O4-Clí'. 0, 9 0,0.1,35 HC1 képlet alapján számított: C: 49,0 %, H: 4,9 %, N: 10,9 %,
7:48,3%, H: 4,6 %, N:10,7 %. .
- 1.22 52. példa
250 mg <0,78 mmó.l) a 2. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-(4-~kiör~2~fluor-aniiino)-7-hidrοxi-6~®stοχ1~kínazo1ίn, 615 mg (2,3 mmó1) trifenil-foszfin, 170 mg (1,17 mmól) 4-<2-h-idroxi-etil) -3~morfolinon <580402 A2 sz. -európai közzétételi írat) és 5 mi metilén-klorid elegyéb-e nitrogén atmoszférában 400 mg <2,3 mmói) azodikarbonsav-díetil-észfcert csepegtettünk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverték, majd 5 ml metilén-kloridot adtunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten még 18 érán át folytattuk, áz elegyhez 5 ml tetrahidrofuránt, 113 mg (0,78 mmöl) 4-<2~hidroxi-etil)-~3~mo.rfolino.nt és- 204 mg (0,78 mmöl) trifeníl-foszfínt adtunk, majd 136 mg <0,78 íwö1> .azodíkarbo-nsa.v-díetil-észtert csepegtettünk be. Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten kevertük, ezután tisztítás céljából szílikagél oszlopra öntöttük. Az oszlopot 5:4:1 térfogatarányü metilén-klorid/éti1-acetát/metanol eleg-gyel eluáltuk. A tisztított szilárd anyagot metilén-kicridban oldottuk, é-s 0,5 ml 2 mólos metanolos hidrogén-klorid oldatot adtunk hozzá. Az elegyet bepárlással tömény), tettük, és éterrel hígítottuk. A kivált csapadékot kiszűrtük, éterrel· mostuk, és csökkentett nyomáson- szárítottuk. 150 mg <39 %í 4- (4-~kIör-2-f luor~ani.li.no) -S-metoxi-?-( 2~ (r-oxo-morf oiino) -eloxi] -kinazclin-hidroklorldot kaptunk. TÖmegspektrum -(-ESI) : 4 69 (MNa)A
524R spektrum adatai (DMSO-ö 2, CrtCGÖD) : 3,6 (t,2H), 3,8-3,9
(m, 4H) , 4,05 <s, 3H) , 4,1 (s,3H), 4,4 (t,2H), 7,3 (s, IH), 7,45
(d, i.HJ, 7,65 (fc,iH), 7,7 id,IH), 8,1 (s,lfí), 8,9 (s,IH),
Elemanalizis a C?-SH?9I iíCüdlF., 0,35 HA).0,9-5 Hül képlet alapján
számított; C; 51,7 5, H: 4, 5 %, N: 11,5 %,
* Λ, Φ ♦ Λτ Φ ♦ ΦΦΦ .· ί Λ
123 talált
51,6 %, fi: 4,4 %, b: 11,8 -%
128 rag (ö,4 mmól), a 2. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-(4~klőr~2~tluor-anilino)-7-hidrexi-ű-metoxi-kinazoiin, 314 rag {1,2 mmól) trifenil-foszfin, 97 mg (0,56 mmól.). 2-(2-raorfolino-etoxí} -etanol és 4 ml me· tilén-kiorid elegyébe nitrogén atmoszférában 209 rag (1,2 mmól) szodikarboneav-dietil-észtert csepegtettünk. Az elegyet 1 órán
át szobahómér sékle ten kevert
ni I .-f oszf int, 4 9 ra g (ö,28 mra
73 rag (0,4 mmól ) azodíkar;
:A.Z eleovet 1 ó.r án át szobahő:
ί η ο 1 d o 11 u k. A z oldat
Adatot adtunk - A K λ. v
é'S c 3 ö Κκ.θ.π13 ti t nyoma
-fluor-anilin o) — <5 — rp:.<h
.zol in-hidrok.l A· itíot
titás céljából közvetlenül szilikagél oszlopra öntöttük. Az oszlopot 6:3:1 térfogatarányű metilén-klorid/acetonitril/metanoi eleggyel eluáltuk. A tisztított terméket éterrel eldörzsöl tűk, kiszűrtük.., és metilén-klo-rií ml. 2 mólos éteres hidrogén-klóri< pádékot kiszűrtük, éterrel raostul riéottuk. löö rag (45 -%) 4-(4-klói
-( 2~ (.2-morfollno-etoxi) -etoxij -k:
Tömegspektrum (-SS.I) : 477 ggj) ' , »© spektrum adatai (DMSO-di, CF/WD) : 3,1-3,2 (m, 2H), 3,3-3,5 (m, 5fí) , 3,7-3,8 (ra,2H), 3,9-4,0 (m, 5H), 4,02 (s, 3H) , 4,4 (széles s, 2H) , 7,46 (s, IH) , 7,48 (d, IH) , 7,6 (t, IH) , 7,7 (d, IH), 8,25 (s,lH), 8,89 (s, IH) .
Elemanalizís a C>5Η?!Α,Ο4<ΠΕ. HSO . 1,95 HCi képlet alapján: számított: C: 48,8 %, H: 5,3 %, b; 9, 9 %, talált; C: 48,8 i, H: S,6 %, b; 9,9 %. A 'kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
csa* 4 4 X 4 4
2,58 g (30 mmói.) morfolín, 5,5 g (40 mmól) kálium-karbonát és 50 ml acetonitrii elegyéhez 1,25 g (10 mmól) 2-(2—klór-etoxi) -atano.lt adtunk. Az eiegyet δ érán át visszaf olyatás közben forraltuk,· majd 18 érán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldhatatlan, anyagokat kiszűrtük, és a szürletbŐI lepároltuk az illékony anyagokat. A maradékot osziopkromatografárassal tisztítottuk, .eluálószerként 95:5, 90:10, végül 80:20 térfogatarányú ínetilén-klorid/metanol eiegyet használtunk. 600 mg (34 %} 2- (2-jnorí olino-etoxi) -etanolt kaptunk. Tömegspektruin· (-S1) : r?5 m. f.
NME spektrum adatai. (CDCi,) : 2,5 (széles s, 4H) , 2,59 (t,
2H) , 3, 6-3,95 (m, lön) .
álr^PÉálih
128 mg (0,4 mmól), a 2. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-(4-klór-2-fluor-anílino)-7“hidroxí-6-met-oxi-kínazolin, 314 mg (1,2 mmól) tri.fenil-foszfin, 97 mg (0,56 mmól), az 50. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott (S) ~1~(3-hídroxi-propil)-pirroIídin-2-karboxamid és 4 ml metilén-klorid elegyébe 209 mg (1,2 mmól) azodíkarbonsav-dietil-észtert csepegtettünk. A reakciós legyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd újabb 105 mg (0,4 mmól) éri íenil-fosz.f int és 49 mg (0,23 mmól} (5)-1-(3-hidxoxí-propil)-pírrólidín-2-karboxamidot adtunk hozzá, ezután az elegybe 70 mg (0,4 imnőij azodikarfconsav-dietii-észtert csepegtettünk. A reakeiőelegyet X órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd tisztítás céljából közvetlenül szílikagél oszlopra öntöttük. Az oszlopot 6:3:1, majd 60:25:15 térfogatarányú metilén-klorid/acetonltríl/metanol eléggyé! eluáltuk. A tisztított olajat éterrel eldörzsöltük. A szilárd terméket kiszűrtük, éterrel mostuk, csökkentett nyomáson szárítottuk, majd-metilén»** ♦ » X- ♦ ♦♦ * *
ÍÍ2 ........ .
- 12-5 -kloxidfoan oldottuk. Az oldathoz 0,5 ml 2 mólos éteres hídrogén-klorid oldatot adtunk, és az eiegyet. éterrel hígítottuk. A. kivált csapadékot kiszűrtük, éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson .szárítottuk. 70 mg (32 %) (S) -7~[ 3- (2-karbamoil-pirrolídin-1-il)“propoxdl -4-(4~klór~2~fluor-anílinó)-6-metoxi~k.ina~ zclin-hídroklorídct kaptunk. Tömegspektrum (-ESI): 474 (MR)·'.
NMR spektrum adatai. (DMSO-d,;, CF3CÖOD) : 1,8-2,0 {m,2H),
2,05-2,15 (m,2H), 2,2-2,3 (m, 2.H) , 3,1-3 >5 (m, 2H) , 3,7--3,3 (m,
ÍR), 4,02 (s, 3R) , 4,05-4,2 (m,2h), 4,3 (m,2R), 7,04 (s,ÍR),
7,45 (d,iH), 7,65 (t,ÍR), 7,7 (d, ÍR), 8 ,22 (s, IH), 8,33 {s, ÍR) .
Elem ama l.í zís a C,dÍ,<R.:>O,CIF. 1, 5 H2O .1,55 HCl képlet alapján
számított: C: 49,5 %, N: 12,6 Hí 5,3 %,
talált: C: 4 9,4 %, N: 12,4 %, H: 5,3 5,
55. példa
128 mg (0, 4 e rnról), a 2. példában a . kiindulási anyag eiőál-
Utasánál leírtak szerint kapott 4-(4-klőr-2~ílnor~anilino)-7-hidroxi-6-metoxi-kinazolin, 97 mg (0,56 mmól) cisz-3-(2,S-dimetí1-morfolino)-1-propanol, 314 mg (1,2 mmól) trifenil-foszfin és 4 ad. metiién-klorid elegyébe nitrogén atmoszférában 209 mg (1,2 mmól) azodikarhonsav-dietil-észtert csepegtettünk. „A reekcióeiegyefc 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot Öszlopkromatografálással tisztítottuk, eluáiószerként 95:5, ezután 90:10 tértogatarányó metilén-kioríd/metanol eiegyet használtunk. A tisztított terméket metiién-kloridban oldottuk, és I ml 2 mólos éteres hidrogén-klorid oldatot adtunk hozzá. Az oldatot éterrel hígítottuk, és állni hagytuk. A kivált csapadékot kiszűrték, éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk, 130 mg :59 %) 4-(4-kiór-2-fiuor-anilino) 3- (2, 6-dímstíi-morfoiino) --prcpoxíj -6-metoxi* *.««.» > W« *«+« ♦* ♦ X *' -Μ * A * ♦ « * * Φ Λ Μ « <,· * * ♦ * * ·** * * ϊ< <<
- 126 ~
-kinazolin-hídrokloridot kaptunk. Tömegspektrum (-ESI): 475 (ΜΗ).
XMk spektrum adatai <DMSQ-d&, CF-?COOD) : 1,17 (d, 8h), 2,3-2,4 (m,2H>, 2,7 (t,2H), 3,25-3,35 (ro, 2H), 3,55 (d,2.H>, 3,9-4,0 (m,2H), 4,0.3- {s,3K), 4,35 (t,2H), 7,43 <s,l.H), 7,45 (d, IH),
7,63 7,70 (d,l.H), 8,25 (s, IH), 8,88 (s,lH).
Elemanalízis a Cj4H2SNjö3ClF!.ö, 6 H2Ö.1,95 HCl képlet al.apjánszámított: C: 51,8 ·%, fi: 5,8' %, N: 1.8,0 %, talált: C: 51,7 %, H: 6,0 %, N: 3,7
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
1,15 g (10 mmől) 2,6-dimetil-morfolin (az Aldrich Chemical Company Ltd. cég gyártmánya, izomerek elegye) 15 mi acetonitriilel készített oldatához 1,0-4 g 3~k.iór~l~propanclt, majd 2,07 g (15 mmc-1) kálium-karbonátot adtunk. Az elegyet éjszakán át visszafolyatás közben forraltuk, ezután lehűlni hagytuk. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrtük, és; a szűrletből Iepároltuk az illékony anyagokat. A maradékot: szilíkagéi oszlopon kromatografáiva tisztítottuk, eluáló-szárként 60:35-:5, azután 60:30:18 térfogatarányú metilén-klorid/acetonitríl/metanol elegyet használtunk. 500 mg. cisz-3~ (2, 6-diraatiI-morfolino)-1-propanoit kaptunk. Tömegspektrum (-ESI): 173 (M.h.
NME spektrum adatai (CDC.1·.) : 1,16 (d, 6H) , 1,7-1,8 ím, 4H) , 2,61 (t,2H), 2,91 (d,2H), 3,6-3,7 Cm,2H}, 3,01 (t,2H).
56, példa
180 mg (0,4 mmó-l.), a 11, példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-(4-klór-2-fluor-anilino)~ -7- (trifluor-metil-szulfonil-oxí)-O-metoKÍ-kinazoIin 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és 2 ml benzollal készített oldatából gázzal kiűztük az oxigént, és nitrogén atmoszférába helyeztük. Az elegyhez 23 rag (8,0-2 mmói) tetr-akísz (trífenii-foszf ín) -paiχ« Φ X * « Φ* Φ ί ήládium(Ó) -t, majd 102 mg (0,48 mmól) nátrium-trx-ízopropil-szí lil-tiolát ( Tetrahedron Letters 35, 3221 (.1994)] 2 ml tetrahíd rofuránnal készített oldatát adtuk, és -az eiegyet 2 órán át vísszafolyatás közben forraltuk. Az eiegyet szobahőmérsékletre hagytuk, hűlni, és egymás után 98 mg (0,6 mmól) 4-(3-klór-pro·· pil)-morfoünt ( J. Am,. ekem. Soe.. 67, 736 (1945).) , 2 ml dímetil-formami.dót és 0,5 ml 1 mólos tetrahidrofurános- tetrabutíl-ammónium--.fluorid oldatot adtunk hozzá. Az eiegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, ezután az illékony anyagokat lepd roltuk, és a maradékot etil-acetát -és víz között megoszlattuk. A szerves fázist elválasztottuk, vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepárolfcuk. A maradékot semleges aiuminium.-oxidon kro-mat-o-grafálva tisztítottuk, eluálőszerként 90:10, majd 80:20 térfogatarányn metilén-klorid/aceton eiegyet használtunk. A tisztított 'terméket éter és hexán elegyével eldörzsöitük. A. szilárd anyagot kiszűrtük, éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 65 mg (30 %) 4~{4~klór~2~fluor-anil.ino)-6~ ~metox í - 7 - (3 -morf ο 1 i no- prop i 1 -1 ío) -kinaz o .1 in. -h idro k 1 o r i do t kap tünk , Tömegspektrum. (-SS1) : 463 (MH)’ő
NME spektrum adatai (DMSO-d,., CFXWD) : 2,1-2,2 (m, 2H) , 3,1-3,2 (m,2'H), 3,22 (t,2H), 3,3-3,4 (m, 2H),3,47 (d,2H), 3,74 (t,2H), 4,0 (d,2H), 4,08 (s, 3Ή), 7,48 (d,IH), 7,64 (t.,2H), 7, 6 (d, IH) , 7,36 (s,!H), 8,13 (s,!H), 8,91
Elemanalízis a C22H2,N4<)2CiF5.1, 2 H20ől,85 HCI képlet alapja számított: C: 47,8 %, H: 5,16 %, talált: C: 47,6 %, H: 5,16 %.
57. példa
275 mg (0,7 mmól), a 11. példában leírtak szerint kapott 4 - (4 ~ ki ó r - 2 - f 1 u o r - an i 1 in o ) - 6 -me t ox i - 7 - (2 -me t o x i - e t í 1 -1 i e ) - k i na 53 zoiin. 6 mi metilén-kloriddai készített oldatához részletekben 18 8 mg <1,05 mmői) 3-klór-perbenzo-esavat adtunk. Az elegyet 36 percig szobahőmérsékleten kevertük, majd 20 ml metíién-kioríddal hígítottuk, vizes nátríum-hidrogén-karbonát oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnéz.inm~szul..fát .fölött szárítottuk, végül az oldószert Iepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerkent 8:2, ezután 7:3, végül 6:4 térfogatarányó metílén-kloríd/aceton elegyek használtunk. A tisztított terméket mefilén-kloridban oldottuk, és 0,5 mi 3 mólos éteres hidrogén-klorid oldatot adtunk hozzá. Az elegyet éterrel hígítottuk. A kivált csapadékot kiszűrtük, éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 110 mg (.38
%) 4™ (4-.ki0r-2-fIuo.r-ani.lino) -S-metoxi-'?- (2-metoxi—étii-szulf inil)-kixiazolin-hídrokloridot kaptunk. Tömegspektrum (-ESI): 410 (MH)+.
NMR spektrum, adatai (DMSO-d^ CfhCööD) : 3, 05 (td, IH), 3,24 (s, 3H), 3,5-3,6 (m, IH), 3,7-3, 8 (m, 2H), 4,1 (s,3H), 7,5 (d, l.H),
7,65 (t,iH), 7, 75 Cd, In), 8,2 (s,IH), 8,4 (s, IH),
Elemaxxalí zis a ClgHi7NsO5ClFS.0f 5 ; 5,0. C 0 85 HCi
számított: C: 48,0 %, H: 4,2 %, N: 1,3 %,
talált: €: 47,3 %, H: 4,2 1, N: < 3,3 %.
58. példa
.....u
158 mg (0,5 mmöi), a 2. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-(4-klór-2-fluor-aniIrnoi-7-hídroxi-6--metoxi-kinazolin, 115 mg (1 mmól.) 4~hidroxi-l-met.il-piperidin és 328 mg <1,25 mmól) trifenil-főszfin 5 ml métáién-kloriddal készített oldatába 5Ü7-o.n, nitrogén atmoszférában 2:18 mg (1,25 mmól.) azodiksrbonsav-dietli-észtert csepegtettünk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd az oldószert Iepároltuk. A maradékot 2 mólos vizes sósavaidat és éter
V* * » * 0 ♦ * φ ΦΦΜ φ Φ *
φ. Φ: * * Φ Φ #
ΦΦΦ X© Ί?Α * Φ között mego-szlattuk. A vizes fázist elválasztottuk# vizes nátríum-hidrogén-karfoonát oldattal pH 9-re lúgosítottuk, és mefcílén-kloriddal extraháltuk. A metilén-kloridos oldatot vizes nátríum-kiorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk# és az oldószert lepároltuk. A maradékot semleges alumínium-oxídon kxomatografálva tisztítottuk# eluálöszerként 97:3 térfogatarányű metilén-kloríd/metanol ©legyet használtunk, A tisztított terméket éterrel eldörssöltük# kiszűrtük és szárítottuk.' 180 mg (73 %} 4-(4-klór-z-fluor-anilino) -S-metoxi-l-{1-metíl-piperiáin-4-íI-oxi)-kinazolint kaptunk. Tömegspektrum f-SSI) 417 (KH)1 .
NMR spektrum adatai (DMSO-de, CfgCOOD) : 1# 9-2, 0 (m, ifí),
2,Ö5-2#IS (m#2H), 2#35-2#45 (m, IH)# 2,85 és 2,90 (2s,3H)# 3,05-3,25 (m, 2H) , 3,95 (m, IH) , 3, 6 (d,IH), 4,1 és 4,12 (zs,3B),
4,8-4,9 (m, 0, 5H) , 5-5,05 (m, 0# 5H) # 7,4-7,7 {m, 4.B) , 8,2 (d, IH) ,
8,9 (s, IH) .
59. példa
I7ö mg {0,93 mmól) 4-(4-klóx-2-fluor-anilíníO)-6-met oxí-7-[ 3- ímetil-amino·) -propoxi) -kinaxolín és 67 pl (0,9 8 mmól) trietíi-amin 3 mi metílén-kloriddal készített oldatába 35 μΐ (0,46 mmól) metán-szuifonii-kioridot csepegtettünk. Az ©legyet 5 órán át szobahőmérsékleten kevertük# maid az illékony anyagokat lepároituk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist elválasztottuk, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert lepároituk. A maradékot oszlopkromatogra£ál. ássál tisztítottuk, adszorbensként szilikagélt, sluálőszerként 70:28:2 térfogatarányú metíién-klorid/acetonitril/metanol elegyek használtunk. A tisztított terméket 1 :1 térΦ* ««««
Το - 1,31) .fogatarányú metilén-klorid/metanol elégyben oldottuk, és I ml 2 mólos ét eres hidrogén-klorid oldatot adtunk, hozzá.. Az illékony anyagokat Iepároltuk, A maradékot éterrel eldörzsöitük., kiszűrtük, -éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 133 mg (61 ·%) 4-Í4~klőr~2~fluor-anilino) €-metoxí-7~{ 3~[ (N-metil-N- /metí 1 ~s zul főni 1/) -amino} -propo-xi} -ki nazoí in-hidr oki or időt kaptunk. Tömegspektrum (-SS1): 463 (MH)+.
NME spektrum adatai (DMSO-dfi, CDCOOD) : 2,1-2,.2 (m,2fí), 2,82 (s, 3ii), 2,89 (s,3H), 3,3 (t,2H), 4,02 (s,3h), 4,27 (t,2H),
7,36 (s, IH), '7,48 (d, IH), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,14 (s,IH), 8,88 (s, IH) .
Siemanaiízis a C2dy?N40y3iFS.8, 9 HCl képlet alapján: számított: C: 47,9%, H: 4,6 %, N: 11,2 %, talált:' C: 48,1 %, H: 4,7 %., N: 10,8 %.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
g (22 mmól) 3- (metil-amíno) --1-propanol [oh Am. Chem. Soe, 76, 2789 (1.954)} 12 ml tetrahidrof uránnal és 12 ml vízzel készített oldatába 4,9 g (22 mmól) di-terc-foutíl-díkarbonát 12 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtettük. Az ©legyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd a tetrahidro· furánt Iepároltuk. A vizes maradékot éterrel extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, 0,1 mólos vizes sósavoldattal és vizes nátrlum-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és sz oldószert lepároltuk. 3,95 g (95 %) 3-'{ 1 N-(terc-butil-karbonil.)-N-metll} -amino) -1-propánéit. kaptunk. Tömegspektrum (-El) : 190 (MII) A
NME spektrum adatai (CDC13) : 1,46 (s,9H), 1,6-1,8 (m,2.R), 2,83 (s, 3H), .3,3-3,4 (széles s,2H), 3,5-3,6 (széles s,2.H).
1,77 g (9,4 mmól) 3-( ( N- (terc-butíi-karfooni 1) -N-metilj -aminő) -1-propanol, 2 g (.6,-26 mmól), a 2. példában a kiindulási „* ““j “ *? ***:
X β Φ φ « κ » * « » φ * φ φ
V» « S Φ φφ * φ ka
- 131 anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-(4-klór~2-.f luor-anilino)-/-hldroxi-S-metoxi-kinazolin és 4,1 g (15 mmól) trifenil-.fosr.tin 50 ml metilén-kloriddai készített oldatába nif.ro gén atmoszférában 2,4 ml (1,5 mmól) azodikarbonsav-díetil-észtert csepegtettünk. Az elegyet 1 ó-rán át. szobahőmérsékleten ke vertük, majd újabb 256 mg (1,2 mmól) 3-)(b”(terc-butiI-karbonii) ~b~met 11] -amino): ~1-propánéit, 820 mg (3,1 mmól) trifenil.- fesz f Int és 492 pl (3,1 mmöl.) azodikarbonsav-dretil-észtert adtunk hozzá. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük majd bepároltuk. A maradékot osziopkromatografelássál tisztítottuk, eluáiószenként aoetonitrílt használtunk.. A tisztított terméket éterrel eldörzsöltük, kiszűrtük, és osziopkromatografalassal (eluálószer: 97:3 térfogstaráryű metiién~~klorid/meta~ nol elegy) tovább tisztítottuk. 2,2 g (72 %) 7-(3--1 (b-Ztero-bu ti 1 -karboni 1 / -b-rneti 1) -amino] -propoxij -4 -(4 -k 1 ér- 2 -£ 1 uor-anIli no)-6-metoxi-kinazolínt kaptunk. TÖmegepektrum í-SI): 491 (MH)
NMR spektrum adatai (DMSQ-d,., CihCOGD) : 1,3 (s, 9H) , 2,0-2, (m, 2H), 2,8-2,9 (széles s,3H), 3,4-3,5 (m, 2H), 4,0 (s,3H), 4, 2 (t, 2H), 7,3 (s,lh), 7,45 (d, IH) , 7,8-7,7 (m, 2H) , 8, Ü8 ís, IH) ,
8,88 (s,lHi.
Elemanaiízís a Ο?4Η2.3Ν4ΟΛ:€1Ρ képlet alapján: számított: G; 58,7 %, H: 5,7 %, b: 11,4 %, talált; C: 58,6 %, H: 5,8 %, b: 11,3 %.
2,1 g (4,3 mmól) 7-(3-( (N-/terc~butil-ksrbon 11/--b-meta 1). -amino] -propoxi) -4-(4~kí6r~2-fluor-aniiino) -6-metoxi-kínazolin mi motilén-kloriddai és 5 ml trí f luor-eoetsawa 1 készített oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az eiegyhsz toluoit adtunk, és az illékony anyagokat lapátoltuk. A maradékot vízben oldottuk, és az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén (21 132 ϊ
Φ X · φ
V
-karbonát oldattal pH 7-3-ra semlegesítettük. A kivált csapadékot centrifugálással elválasztottuk, a szürletet dekantál tok, és a szilárd terméket vízzel alaposan mostuk. A szilárd anyagot metilén-klor.id és metanol elegyéből átkristáiyesifottuk, A terméket kiszűrtük, vízzel, majd éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson. foszfor-penfcoxid fölött szárítottuk. 1,4 g (83 %} 4~ (4-k.lőr-2-f luor-anil ino)-6-metoxi-7-Γ 3- (metil-ami no; -propoxi] -kinazolint kaptunk. Tömegspektrum (-El); 391 (MH)·*.
RMR spektrum adatai <DMSO-d.(:, CEylOOD) : 2,2-2,3 (m, 2H),
2,65 (s,3H) , 3,1-3,2 (m, 2H)·, 4,-05 (s, 3H}'? 4,32 (t,2H), 7,37 (s,
IH) , 7,48 (d, IH), 7,64 (t, ÍHi, 7,67 (d, IH) , 8,11 (s, IH) , 8,9 (s,lH) .
60. példa
100 mg (0,26 mmol) 4-(4-klór-2~fluor-anilino)-6-metoxi-7~ ~f 2-(xnet.il-amino) -etcxi} -kinazoíin 2,5 ml acetonnal készített, SCbc-os oldatához nitrogén atmoszférában 44 μΐ (0,32 mmól) trietil-amint adtunk, majd 40 mg (0,29 mmól) 2~brom~eiii~metii-étér 0,5 mi acetonnel készített oldatát csepegtettük az elegybe. Az elegyet 7 órán át SO^C-on kevertük, ezután lehűlni hagytuk, és etil-acetáf és viz között megoszlattuk. A szerves fázist elválasztottuk., vizes nátríum-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az illékony anyagokat lapároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluáiöszer ként 92:8 tér fogat arányú metilén-klorid/metanoi szegyet használtunk. A tisztított terméket metilén-fcloridban oldottuk,. az oldhatatlan anyagokat kiszűrtük, és a szőrzethez 0,5 ml 2,2 mólos éteres hidrogén-klorid oldatot adtunk. Az illékony anyagokat ispároltuk, és a maradékot éterrel eidörzsöltűk, A szilárd anyagot kiszűrtük, és csökkentett nyomáson szárítottuk.
mg (16 %) 4- (4-klör-2-fiuor-anilíno) --S-metoxi-7 ' 2-[ (14-/2™ -metoxí -etil/-N-metil) -amino) -etoxí) -kinazol in-hí.drokloridot kaptunk. Tömegspek.t .rum (-ESI): 435 (MH)’.
NMR spektrum adatai (ÖMSO-de., CF3CCOD) : 3,0 (s,3H), 3,35 (s, 3R), 3, 4-3,6 (m, 2H) , 3,65-3,85 (m, 4H) , 4,03 (s,3H), 4,64 (t, 2R>, 7,45 (s,1B), 7,4.7 (d, IH), 7,63 (t,l.H), 7,69 (d, IH), 3,2 3 (s,lH), 8,9 (s,lü).
Siemunálízis a C;,xH24Ng3-iClF. 0, 8 H2O«1,85 HC1 képlet alapján számított : <7: 4 8, 8 %, Hi 5, 3 %, N: 10,8 %, talált: C: 48,9 %, H: 5,3 %, N: 10,4 %.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
2, 56 mg <8 mmól), a 2. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-{4:-k.l.ór-2-.f.luor-aníiino).-7-hidroxi-6-metoxi-kínazolin, .2,1 g (1,2 mmól) 2-f (N~/terc~fcntiI~k.arbonll/~N~metil)-aminek-etanol [Synth. Commun. 23, 2443 (1903)] és 6,3 g (24 mmől· trifenil-foszfin 58 ml metilen-kloriddal készített szuszpenziójába nitrogén atmoszférában .3,13 g (24 mmöl) azodikarfoonsav-dietii-észtert csepegtettünk. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd további 0,21 g (1,2 mmöl) 2~( (N~/éere~bufil~karfoon.i.l/~N-metil)-andnoj -éténél t, 630 mg (2,4 mmól) trifenil-foszfint és 0,31 g (2,4 mól) azodikarfoonsav-dietil-észtert adtunk hozzá. Az elegyet 1 órán át kevertük, majd tisztítás céljából közvetlenül szilikagéi oszlopra öntöttük. Az oszlopot 60:30:10 tériogat.arányú metilén-klorid/éter/metanol eleggyel elváltuk, 3,8 g (99 %) 7-{ 2~[ (N- /tere-buti i -karbon! 1 Z-N-uet 11) -amino] -etoxi?.....4 - (4 -ki őr-2- fluor - a. ni11no)-6-sefcoxi-k inazο1in t ka pt un k.
2, 38 g (.5 mmöl; 7-(2-4 fb-/terc-buti).-karbcnli/-<i-metii)-ami n o] - e t o x i) - 4 - {4 - k 1 ó r - 2 -11 u or - a ηi 1 i η o) - 6 - ms t ο x 1. - k i n a z ο I i n 5 ml metiién-klóriddal és 10 ml trifluor-ecetsavval készített oidaffh •••Hi·♦ *♦ * fc fc
-» * » fc tét 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez toluoit adtunk, és az illékony anyagokat lapátoltuk. A maradékot 2 mólos vizes sósavoldat és etil-ecetét között megosslattűk. A vizes fázis pu-ját .nátrium-hidrogón-karfoonáttal 8~ra állítottuk, majd etil-acetát. tel extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, vizes nát'rium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk., és az oldószert lepároltuk. 708 mg (37 %) 4~(4-k.lór~2-fl.u.O'r-anil.in.o}--6~metox.i-7-[2-<mefil~ -amino)-etoxi] -kinazoiínt kaptunk.
RMR spektrum adatai (DMSO-d^, CihCOOD) : 2,75 b,3H), 3,5-3,6 (m, 2R] , 4,05 (s, 3H) , 4,5 (t,2H), 7,4 (s,IH), 7,4-7,5 (m,
IH), 7,55 (t,Í.H), 7,7 <d,IH), 8,15 (s, IH) , 8,8 <s, IH) .
61. példa
ISO mg <0,4 mmól), a 60.. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-(4-klór--2~-£luor~aniiino}~ ~6-metoxi~7~[ 2-(metil~a~d.no)-etoxi) -klnazoiin és 61 ni (0,44 mmól'} trietí'1-ami.n 4 ml metilén-kloríddal készített oldatához μι <0,42 araöl) dimetíl--karfaami 1-kloridőt adtunk. Az elegyet 2, 5 -órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd a kivált csapadé kot kiszűrtük és éterrel mostuk. A szilárd anyagot osslopkroma tografs..lássál tisztítottuk, eluálöszerként 92:8 térfogatarányó metiién-klorid/metanol -elegyet használtunk. A tisztított terme két 1:1 térfogatarányú, metilén-kioríd/metanol elegyfaen oldottuk, 1 ml 2, 9 mólos éteres hidrogén-kiorid oldatot adtunk hozzá, és az illékony anyagokat 1 e-pároituk. A maradékot éterrel o Horzsoltuk. A szilárd terméket kiszűrtük, éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 80 mg {41 %) 4-<4-klőr~2-£lu or-aniiino) -6-metoxl ~7~[ 2- · K ' , N', N-t.rimetil-u.re.ido) -etoxi] -k:-u azolin-hídroklgridot kaptunk. Tömegspektrum (-ESI); 447 (MH)..
spektrum adatai ÍDMSO-d{i, CF.COöD} : 2,73 (s, 6H) , 2,91 (s,3H), 3,59 (t,2H), 4.,0 (s,3H>, 4,34 <t,2H), 7, 36 (s,lH), 7,5 íd,lH), 7,63 (t,lH), 7,68 (d, 1H), 8,í <.s,lh>, 8,9
Eiemanaiízis a C2iH23WO3ClF. 0,5 Hyö.HCl képlet alapján; számított: C: 51,1 %, H: 5,1 %, N; 14,2 %,· talált: C: 51,2 %, H: 5, 2 %, N: .13,9 %.
62. példa
158 mg (0,35 mmól) 7-Í2~bróm~eto-xi)~4-(4-kiór-2-f luor-ani linó)-6-mefcoxí-kinazolin. és 135 mg (1 mmól) l-acetil-piperazin elegyek 10 percig 14ö°C-on tartottuk. Az elegyet lehűlni hagytuk, és metilén-klorid és etil-acetát elegyében oldottuk. Az oldatot vízzel és vizes jiátríum-kloríd oldattal mostuk, vízmen tes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepá roltuk. A maradékot oszlopkromatograf.áláasal tisztítottuk, elu álőS'Zerként 9:1 térfogatarányú metílén-klorid/metanai elegyet használtunk. A tisztított terméket metilén-kloridban oldottuk, és 2,9 mólos éteres hidrogén-klorid oldatot adtunk hozzá. A ki vált csapadékot kiszűrtük, éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 152 mg (79 5} 7-{ 2-(4~acet.i.l~piperazin~ 1- i 1) -etoxi.) - 4 - (4 - k 1.6 r - 2 - f 1 u o r - a n . i 1 í n o) - 6 - me t ο x i - k i n a z ο 1 i n - híd roklorídot kaptunk. Tömeg-spektrum (-EI) : 473 ÍM,:'.
NME spektrum adatai ÍDMSO-dí?; CF3COOD, 50'Ü) : 2,0? (s, 3B) , 3,3-3,7 (széles ss, 8.H), 3,75 (t,2H), 4,05 (s, 3H) , 4,65 (t, 2Ηϊ ,
7,45 (széles s,2o·, 7,6-7,7 (m, 2.H) , 8,15 (s, 2H3, 8,9 (s,2H> .
Eiemanaiízis a C23H2^N$p-.;.ClF. 0, 5 H?O.1,9 HC1 képlet alapján számított: C: 50,0 %, H: 5,1 %, N: .15,7 %, talált: C: 49,8 %, H: 5,0 i, h: 22,5 1.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
g (25,6 mmól), a 2. példába:: a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-H-klór-2-fluor-ani.1 ino) ~7-~
-hidroxi-6-m.etoxi-kxn.azo-Iin., 8,6 g (62 mmól) kálium-karbonát és 50 ml diinefcil-f ormamíd elegyéhez 5,4 ml (62 mmól) 1,2-dxbróm-etánt adtunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérséklete:: kevertük. Az elegyhez vizet adtunk, és a kivált csapadékot kiszűrtök. A szilárd anyagot semleges alujnínittxa-oxídon kromatograf ál va tisztítottuk, el valószerként. 95:5 térfogatarányú metilén-kloriö/metanol elegyet használtunk. A félig tisztított termeket szilikagélen kromatograf ál. va. tovább tisztítottuk, eluálószerként 97:3 térfogatarányú mtetilén-klorid/metanol elegyet használtunk. A tisztított terméket éterrel s(dörzsöltük, kiszűrtük, éterrel mostuk, és csökkentett nyomá.son szárítottuk. 3,58 g (54 %5 7-(.2-brőm-etoxí)-4-(4-klör-2-fluor-ani 1 íno) -6-metoxí-kinazolint kaptunk.
NMR spektrum adatai (DMSO-dJ : 3,28 (s,3H), 3,96 (s,3H), 4,48 ít,2fí}, 4,85 (t, 2H), 7,21 (s,IH), 7,34 (d,in), 7,5-7,6 ím, 2H) , 7,80 (s,lR), 8,36 (s, IH) , 9,55 (s,ifí).
63. példa
150 mg (0,32 mmól) 7~( 2-(2-bröm-etoxi) -etoxij -4-(4~klor-2-fluor-anilino)-6~metoxi~klnazolin és 2 mi I-met.11 -píperazin e~ legyét I órán át I00''C-on tartottuk. Az elegyet lehűlni hagytuk, és etil-acetát és víz között mego-aslattuk. A szerves fázist elválasztottuk, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A maradékot szí 11kagél oszlopon kromatografáiva tisztítottuk, eluálószerként 85:15, maid 80:20 térfogatarányú metílén-klorid/metanoi elegyet használtunk. A tisztított szilárd terméket 1:1 térfogatarányú metiién-kioríá/metanoi elegyben oldottuk, és 2,9 mólos éteren hidrogén-klorid. oldatot adtunk hozzá. Az illékony anyagokat lepároltuk, a szilárd anyagot éterrel eldorzsöltok, kiszűrtök, éterrel -mostuk, és csökkentett
- 1 37 nyomáson szárítottuk. 54 mg (28 %) 4-(4-klór-2-fluor-anilíno)-6-metoxi-7~{ 2 hí 2-:C4-®etil-pipera2Ín-X-.il) -etoxlj -etoxi) -kinazoiin-hidrokloridot kaptunk. Tömegspektrum (-EST): 490 (MHs',
EMR spektrum adatai (DKSö-d^, CFjCÖQD, 50¾) : 2,9 (s,3H),
3,5-3,8 (m, I0H) , 3,95 (széles s, 4H) , 4,03 (s,3H), 4,4 (m,2H),
7,40-7,45 (m, 1H), 7,42 (s,lE), 7,55-7,65 (m, 2H) , 3,15 (s,In),
8,3 (s,IKs .
Elemanali z is a Cd λ Ha SO 3C1 Ft 1, 5 n £O .2 ,9 HCI képlet alapján:
számított: C: 46,3 %, H: 5,6 %, N: 11,2 %,
talált: C: 46, 0 %, H: 5,6%, N: 10,9 %.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
g (3,1 mmól), a 2. példában a kiindulási anyag előállításánál. .leírtak szerint kapott 4-(4-klór~2-fluor-anilíno)-7-hidroxi-ö-met.oxi-kinazolin, 1,73 g (12 mmól) kálium-karbonát és 10 ml diroeti 1 -formamid elegyéhez 1,57 mi (1.2 mmól) 2-bröm-etil-étert adtunk. Az eiegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd etil-acetát és víz között megoszlatt. uk. A szerves fázist elválasztottuk, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az. oldószert iepároltuk. A maradékot szílikagél oszlopon kromatograf álva. tisztítottuk, eluálószerként 60:38:2 térfogatarányú meti lén-klorid/aeeto.nitrí 1/metanol eiegyet használtunk.
A tisztított terméket éterrel eldörzsöitük, kiszűrtük, éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 763 mg (52 %) 7~t 2- (2-brőm-etoxi) -et.oxi] -4-(4~kiór-2~fluor-anilino) ~ö~metoxi~ -kinazolínt kaptunk, Tömegspektrum (-ESI).: 472 (kín).
NMR spektrum adatai (CDCl,) : 3, 5 (t,2E), 3,9 (t, 2Ή) , 3,95 ít,2H), 4,03 (s,3H), 4,35 7,03 (s, l.H) , 7,2-7
3,55 (t, ih), 8,7 (s, 13} , * ♦
64. példa
150 mg {0,32 mmól), a 63. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 7-1 2-{2~bróm~etoxi)·-etoxil -4-{4-klór-2~fluor-anilino)-6-metoxi-kinazoiin 2 mi pirrolidinnel készített oldatát. 5 órán át SímC-on tartottuk. Az el egyet lehalni hagytuk, és etil-acetát és víz között megoszlaft.uk. A szerves fázist vízzel, majd vizes nátrium-klorid oldattal mostak, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert Iepároltuk. A maradékot sziiíkagél oszlopon kromatografál va tisztítottak, eiuáiészerként 80.:.26:0-, majd 80:20·:!. térfogat arányú metilén-kiorid/metanol/frietil-amin elegyet használtunk. A tisztított termeket metilén-klorídfoan oldottak, és I ml
2,9 mólos éteres .hidrogén-klorid oldatot adtunk hozzá. Az illékony anyagokat lepároltuk., a maradékot éterrel eldörzsö-ltük, a szilárd terméket kiszűrtük, és csökkentett nyomáson, szárítottuk. 35 mg (20 %) 4- (4-kl.ór-2-fluor-anilino) ~6~metoxi~7~r 2-(2-pirrolidin-l-il-etoxí} -etoxij -k.inazol in-hidrokioridot kaptunk . Tömegspektrum {-EST) : 4 61 (MH) + .
HMB. spektrum adatai (DMSö~ds, CFdXXlD) : .1,8-.1,9 (m,2H),
1,95-2,1 Cm, 2H: , 3,05-3,.15 í.m, 2Ή; , 3,45 (t,2H), 3,55-3,85 ?m,
2K) , 3,8-3,85 <m,2R), 3,95-4,0 ím, 2H) , 4,01 (.s,3H), 4,4 (széles s, 2H) , 7,39 <s,lH), 7,48· (d, XH>, 7,65 ít,lH), 7,7 :{d,.lH), 8,11 {s,ÍH), 8, >3.9 {-s,ih).
Siemanaiizís a. C2jK>dkQ3ClF. 1, 2 Hs0.2 HCi képlet alapján:
számitólt: C: 49,7 %, H: 5,5 %, H: 10,1 %,
talált: C: 40,4 %, H: 5,4 %, H: 10,1 4.
65, példa
250 mg (0,78 mmó 1), az'. példában a kiindulási anyag i A. 5
állításánál leírtak szerint kapott 4-<4-klór~2~fluor-anilino)-7-hidrexi-6-metoxi-kinazolin, 324 mg (2,3 mmól.} kálium-karbona
- 1.33 nát és 5 ml dimetll-forammiá ©legyéhez 272 mg (1,1 mmól.) 142-(2-bróm-etil)-etoxil -2~pirrolídinont adtunk, és az eiegyet 4 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az eiegyet etíl-aoetát és víz között mego.szlatt.uk. A szerves fázist elválasztottuk, vízzel, majd vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert iapároituk.
A maradékot alamínium-oxid oszlopon kromatogxaíálva tisztítottuk, eluálósaorként 60:37:3 térfogatarányú metílén-klorid/acetoni.tríl./metanol eiegyet használtunk. A félig tisztított terméket sziiikagél oszlopon újra kromatográfáitűk, eluálószerként 95:S térfogatarányű metilén-klorid/metanol eiegyet használtunk.
A tisztított terméket metilén-kloridban oldottuk, és 1 ml 2,9 mólos éteres hidrogén-klorid oldatot adtunk hozzá. Az illékony anyagokat iepároltuk, a maradékot éterrel eldörzsöl tűk, a szilárd anyagot, kiszúrtuk, éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 63 mg (16 %} 4-(4-klór-'2-f Iuor-anilino)-6-metoxi-7~{ 2~k 2- (2-oxo-pi.rroiidi.n-l-ii) -etoxi} -etoxi} -kínazolln-hidrokloridot kaptunk. Tömegspektrum (-ESI): 475 (MR)' ,
NME spektrum adatai (DMSÖ~dw CihCOOD) : 1,65-1,35 ím,2H),
2,2 (t,2H), ' 3, 35-3, 45 (m, 4H) , 3, 65 (t, 2R) , 3,9 (széles s,2H),
4,02 (s,3H), 4,35 (széles s,2H), 7, 35 (s, ÍR), 7,45 (d, IH/, 7,
(t, lfí) , 7,7 (d,lH) , 3,15 (s, IH), y, 86 (s, 1.H) .
Elemanallzis a /, .;-/,R,ü /31E.0, 6 3/0.0,85 HCi képlet alap j ár-
számított: C: 53,5 %, i 8: 5,1 7, R: 10,3 5,
talált; C: 53,2 %, I i: 5,0 %, R: 11,1 %.
A. kiindulási anyagot a követkéz óképpen állítottuk ai ö :
741 mg (18 mmól) pentánnal előmosott nátrium-hidrid 60 mi vízmentes toluolíal készített szuszpenziójába 1,5 g (17.6 mmól) 2-pirxoiidinon 8 mi vízmentes toluolíal készített oldatát csepegtettük, és az eiegyet 1,5 órán át lOO^C-on kevertük. Az ele**χ « ~ 3/ 0 gvet szobahőmérsékletre hagytuk hűlni, és 57 mg (0,176 mmöi) tetrafoutil-ammőniuro-bromidot, majd 8 ml (35 mmói) 2-bróm-ef.i.l-étert adtunk hozzá. Az elegyek 21 órán át szobahőmérsékleten kevertük, ezután az oldhatatlan anyagokat kiszűrtük, és a szűrőlepényt éterrel mostuk, A szőriekből lepároltuk az oldószert, A maradékot szilikagél oszlopon kromatografalva tisztítottuk, eluálöszerként 60:38:2 térfogatarányű metilén-klorid/acetonitril/metanoi elegyet használtunk, 971 mg (23 %) 1-Γ 2-(2-bröm-etii)-etcxl] -2-pírrolidinont kaptunk. Tömegspektrum (-S1): 237 (M.) t
NMR spektrum adatai (CDC13) : 2,6-2,1 (m, 2H: , 2,4 (t,2H},
3,4-3,5 (m, 4H), 3,52 (t,2fí), 3,65 (t, 1H), 3,78 (t,2H).
66, példa
151 mg (0,9-6 mmol.} (E)~4-mor£oiÍno~bat~2-en~i~ol [ J. Med.
Chem. 15, 110-112 (1572)1, 220 mg (0,688 mmöl), a 2, példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-(4-klór-2-f1η or-an i1i-ηo)- 7 -hídrοxí-6-metox1-kina z ο1in, 541 mg (2 mmöl} trif enii-foszf in ég '4 mi metilén-klorid el egyéb-e 325 μ!
(2 mmől) azodikarbonsav-dietíl-észtert csepegtettünk. Az elegyet 3-0 percig szobahőmérsékleten kevertük, majd további. 10 mg (0, 96 mmol) (E) -4-mor£oiino—but-2~sn~i-olt, 36 mg (0,137 mmől) trifen.il-foszfint és 2.2 ui (0,14 mmúl) azodíkarbonsa.v~di.eti 1 -észtert adtunk hozzá. Az elegyet 20 percig kevertük, ezután az
Illékony anyagokat lepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatograf alva. tisztítottuk, eluálöszerként 92:6 térfogatarányű metilén-klorid/metanol elegyet használtunk, A tisztított szilárd anyagot metilén-kioridban oldottuk, és 3 mi 2 mólos é~ teres hídrogén-klori.d oldatot adtunk hozza. Az illékony anyagokat lepárai tűk. A szilárd anyagot éterrel eidörzsöitük, kiszűr*: »·· ♦ «Μ
Üi - ιΜ tök, éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 165 mg (45 %) <S)-4-(4~klör~2-£luox-anílinó)~6~metoxi~7~ (4-morroll no-but~2-en-l-il-oxi)-kinazolin-hidrokioridot kaptunk. Tömegspektrum {-ESI): 459 (MH}\
NMR spektrum, adatai (DMSO-<%, C'F3COOD'} : 3,1-3,15 (m, 2H) , 3,35-3,45 (m,2H), 3,75 {t,2Hs, 3,3 (d,2H5, 4,0 (d, 2H) , 4,03 (s, 3fí) , 4,95 (d,2h), 6,05 (td,IH), 6,3 (td, IH) , 7,45 (s,lHb 7,47 (d,IH), 7,62 (t, IH) , 7,7 (d,IH), 8,25 (s, IH), 8,88 (s, In)
Slema.nal.izis a Ο23Η?^Ο3Ο1Ε.Ι, 4 H2O.1,8 HCl képlet alapján számított: C: 50,2 %, H: 5,2 %, N: 10,2 %, talált: C: 50,3 %, H: 5,3 ·%, N: 10,1 %.
67, példa
284 mg (0,78 mmél), a 48. példában a kiindulási anyag elő állításánál leírtak szerint kapott 4-(4~?orőm-2-.fluor-anilino) -7-hídroxi-ö-metoxi-kinazolín, 613 mg (2,34 mmól) trííeníl-főszfin, 170 mg (.1,17 miól) 4-(2-hidroxi-etii)~3~morfölinon (580402 A2 sz. európai közzétételi írat) és 10 ml metilén-kloríd elegyébe nitrogén atmoszférában 368 μΐ (2,34 mmól) azodikarbonsav-dietil-észtert csepegtettünk. Az eiegyet 2,5 órán át .szobahőmérsékleten kevertük, majd az oldhatatlan anyagokat kiszűrtük. A szűr le tét tisztítás céljából közvetlenül szi iikagé.1 oszlopra öntöttük, és az oszlopot 60:35:5 tértogstarányú rnetilén-klorid/etil-acetát/metanol eleggyel eluáltuk. A tisztított terméket éterrel eldörzsöltük. A szilárd anyagot kiszűrtük, né hány csepp metanolt tartalmazó metiiés-kloridban oldottuk, és 0,5 ml 3,8 mólos: éteres hidrogén-klorid oldatot adtunk hozzá. Az illékony anyagokat, lepároitnk, és a maradékot éterrel eldor zsöltük. A .szilárd anyagot kiszűrtük, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 108 mg (26 %) 4-(4~bróm-2~£iunr-aniiino)-6-metoxi
- y.42 -?-( 2- {3-oxo-moxfolíno)-etoxi] -kinszolín-hidrokloridot kaptunk. TŐraegspektrura (-EST.) : 49.1. (MH)'.
NME spektrum adatai (DHSO-d6, CfjCOOD} : 3,.56 (t.,2H), 3,8-3,9 (m, 4H) , 4,06 (s,2H), 4,4 (t,2H), 7,3.5 (s, IH) , 7,5-7,6 (m,
2íí), 7,8 (d, IH), 8,13 (s,lH), 8, 87 (s,IH) .
Elem-analízis a -CSjfí2öN4p4BrF.0,3 H2O.0,S5- HCI képlet alapján számított: C: 47,5 %, H: 4,1 %, N; 10,5 %, talált: C: 47,1 %, H: 4,1 %, N: 10,5 %.
60. példa
218 mg (8,6 ramöl), a 43. példában a kiindulási anyag -előállításánál leírtak szerint kapott 4- (4~br0ra-2~fluor~anili.no) -7~hidroxi~6-metoxi~kinazolin, 95 μ! (0,84 ramöl) trífenil-főszfin, 95 μΐ (0,84 mmól) 1-(2-hidroxi-etil)-2-pirroiidinon és 8 ml metilén-klorid ele-gyébe nitrogén atmoszférában 233 μΐ {1,8mm-óí} azodikarborvsav-dietil-észtert -csepegtettünk- Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd tisztítás céljából közvetlenül szilikagél oszlopra öntöttük. Az oszlopot 60:32,5:7,5 térfogatarányá metiién-kloríd/acetonitrii/metanol eleggysl eluáltuk. A tisztított terméket éterrel eldörzsöltűk.
A szilárd anyagot kiszűrtük, 1:1 térfogatarányű metilén-klorid/mefcanol eiegyben oldottuk, és 1 ml 2 mólos éteres h.idrogén-klorid oldatot adtunk hozzá. Az illékony anyagokat 1epárol tűk, a maradékot éterrel eldörzsöltük, a szilárd terméket kiszűrtük, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 182 mg (60 %) 4 -(4-bróm~2-fluor-anílinó) -6-metoxí-7-{ 2- (2-oxo-pírroiidirí-l-íi) -etoxi] -
-kinazolín-hidrokl őri. dót kaptunk. ? ö me g s p s k t r υ m (-ESI); 47?
(MH) '
NMR spektrum adatai (DMSO-d,;, C8HCOOD) : 1,9- 2,0 (m, 2H) ,
2,24 (t,2H), 3,53 (t, ZH) , 3,7 (t,2H), 4, 81 (s, 3H) , 4,34 (t,2H) , *· **· ♦ * > x »*ν » Λ »
,...·-: **<
Ο· ·:
- 14Ű 7,36 <s, 1Η), 7,5-7, 6 (m,2ü), 7,75 (d, IH) , 3,16 (s,ÍH), (s,IH) .
.Elemanalizis a C2:H25Ny3dlrF. 0, 8 HCl képlet alapján számított: C: 50,0 %, H: 4,2 %, N: 11,1 %, talált: C: 50,2 %, H: 4,3 %, N:: 10,9 %.
69. példa
182 mg (0,5 mmöl), a 48. példában a. kiindulási anyag slőállításánál leírtak szerint kapott 4-{4-bróm-2-fluor-anilino)~7hidr-oxi~6~m-etc-xi~kinazolin, 393 mg (1,5 mmöl) tri feni l-fo-szfin, 84 μΐ (0,7 rnmól) 2- (2-me.toxi~e.toxi) -etanol. -és 7 ml metilén-klorid elegyébe nitrogén atmoszférában 236 μΐ (1,5 mmöl) azQáikarbgnsay-dietii-ésstert csepegtettünk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd tisztítás céljából közvetlenül szilikagél oszlopra öntöttük. Az oszlopot 9:1 térfogatarányü -etil-acetát/petroléter eleg-gyel, ezután etíl-acetáttal e~ lufitok. A tisztított terméket éterrel eldörzsöltük, A szilárd anyagot kiszűrtük, meti 1-én-klorid. és metanol elegyében oldottuk, -és 1 al 2 mólos ét eres hidrogén-klorid oldatot adtunk hozzá. Az elegyet bepárlással töményítettük, A kivált csapadékot kiszűrtük, éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 84 mg (34 %) 4-(4~bróm~2~flüoraüilino}-6~metoxi~7“i 2-í2'-m-etoxi-etoxi ) -etoxi) -k.ina zol in~h.íárokioridot kaptunk . Tömegspektrum (-SSI): 468 (Mű).
NME spektrum adatai (DMSO~de, CF.CÖOD) : 3,26 (s,3H), 3,47 (m,2B), 3,64 (m,2H), 3,85 (m;2H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (m, 2H.) ,
7,35 (s,lH) , 7,5-7,7 (m, 2H) , 7,82 (d, IH) , 8,12 (s,lü), 8,87 (s, IH) .
Elemanalizis a C;,;H?-N-.O,BrF. 0, 65 970.0,65 HCl képlet alapján számított: C: 47,9 %, ii: 4,6 %, N: 8,3 %, ♦ * számított:
Aj — >
- 1 iá -talált: C: 47,5 5, H: 4,4 %, N: 8,7 %.
70. példa
383 mg: (1,2 mmól.), a 2, példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-{4-klór-2-fluor-anílino·}-7“hidroxi-ö-mstoxí-kinazolin, 291 mg (1,68 mmól) 4~(3-hidroxi~ -propil} -3,. 5~dioxo—morfoli.n, 944 rag (3,6 mmól) trifenil-fesziin és 10 ml metilén-klorid «.legyébe nitrogén atmoszférában 567 μί (3,6 mmól) azodikarhonsav-díetii-észtert csepegtettünk. Az eiegyet 6 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd az oldhatatlan anyagot kiszűrtük. A szürletet tisztítás' céljából közvetlenül, szilíkagél oszlopra öntöttük, és az oszlopot 60:34:6, majd 60:24:16, végül 60:16:24 tér fogatarányú met iién-kior i.d/aceto~ nitrii/metanol eléggyel eluáituk, A félig tisztított terméket, oszl-opkromatografálással tovább tisztítottuk, eluálőszerként 5:4:1 térfogatarányú metilén-klorid/acetonitríl/metanol eiegyet használtunk. A tisztított terméket metilén-kiorid és metanol βίο gyében oldottuk, 1 mi 2 mólos éteres hidrogén-kiorid oldatot adtunk hozzá, és az illékony anyagokat .]. epároltuk. A maradékot éterrel eldörzsöltük. A szilárd anyagot kiszűrtük, éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 56 mg (10 %}- 4-.(4-klór-2-fluor-anilino-} -7-i 3- (3, 5-dioxo-morfoIlno} -propoxi] -6-metoxi~kinazol.in-hidroklo-r.idot kaptunk. Tömegsp-ektrum (-ESI.) : 475 (MH)'.
NMR spektrum adatai (DMSO-d,,, CFjüOOD) : 2,-0-2,1 (m, 2h) ,
3,35 (t,2H), 3,98 (s,2H), 4,01 (s,3H), 4,24 (t,2R), 7,33 (s,
IH; , 7,45 (d, IH), 7,62 (t,ÍR), 7,68 (d, 1K) , 8,1.3 (s,lH), 8,87 is, IH) .
Elemanalízis a C^H^kl.ClF. 1, 4 H2O.HC1 képlet alapján:
C: 49,2 %, H: 4,5 %, talált:
- 1.45 -C: 48,9 %, H: 4,4 %.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
2, 32 g (20 romol} díglikoisav-anhidríd és 6 ml 3---arai no---1---propanol elegyét 3 órán át 180°C-on vísszafolyahás közben .forraltuk. Az illékony anyagokat Iepároltuk, és a maradékot szilikagéi oszlopon kroroatografalva tisztítottak. jSluáiósserként 8:2 térfogataranyű raetilén-klorid/metanoi elegyet használtunk. 3,46 g (99 %) 4-(3-hidroxí-propii)-3,5-dioxo-morfolint kaptunk. Tömegspektrum (-El): 174 (MH}\
NME spektrum adatai (CDCi3) : 2,75-2,8 (ra,2H)f 3,1 (széles
S,1H), 3,45-3,5 (m,2H), 3,75 <t,2H), 4,04 (s,2H).
71, példa
319,5 mg (1 mmói), a 2. példában a kiindulási anyag előállításánál .leírtak szerint kapott 4-(4--k.Iór-2-fluor-anilino) -7-hidroxí“S-metoxí-kínazolin, 786 mg (3 mmói) trifenil-foszfin, 223 mg (1,4 romol) 4-(2-hidroxi-etil)-3,S-dioxo-morfolin és 10 mi metiién-klorid elegyebe nitrogén atmoszférában 472 ul (3 roroől) azodikarhonsav-dieíil-észtert csepegtettünk. A reakcióélegyet 4,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük, és az oldhatatlan anyagokat kiszűrtük. A .szűrletből. iepároltuk az oldószert, és a maradékot oszlopkroroatograf ál ássa! tisztítottuk. El uá-lőszerként 85:12,0:2,5 tértogatarányú metíién-klorId/acetonitrií/metanol elegyet használtunk, A tisztított terméket metiién-kloridban oldottuk, 1 ml 2 mólos éteres hidrogén-klorid oldatot adtunk hozzá, és az elegyet éterrel hígítottuk. A kivált csapadékot kiszűrtük, éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 9-7 rog (20 %) 4-(4-110Γ-2~ί1ηοχ-ηηί1ίηο) ~7~( 2-(3, 5- di ο χo - ffio r f ο 1 i η o) - e t ο x i'j ~ € - ma t ο x. i - k in a z ο 11 n - h i d r ők 10 r i d o t kap tünk. Tömegspektruro (-ESI): 461 (MH) ’ ,
- i..é6 NME spektrum, adatai (CMSO-dft, CF3COQD) :: 4,0 (s,3H), 4,19 (d, 2H), 4,39 (t,2H), 4,45 <s, 4R) , 7,35 (s,ÍH), 7,45 (d,IH),
7,67 (fc,lR), 7,69 (d, ÍR} , 8,12 (s, ÍR) , 8,87 (s,lH).
Slemanaiizis a C2,.H18N4O'SC1F. 0, 5 H2O.0, 9 HCl képlet alapján: számított.: C: 50,2 %, H: 4,0 %, N: 11,1 %, talált: C: 49,9 %, H: 3,9 %, N: 11,1 %.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
2,32 g (20 mmól) diglikolsav-anhidrid 10 ml pirídinnel készített oldatába 2,44 g (40 mmól) etanol-araint csepegtettünk .
Az eiegyet 5 percig szobahőmérsékleten kevertük, majd 2 érán át viaszaiolyatás közben forraltuk. Az illékony anyagokat lepároltuk, és a maradékot 2 órán át 180vC-on tartottuk. A reakcióéiegyet lehűlni hagytuk, és Öszlopkromatografálással tisztítottuk. Eluáiószerként 9:1 térfogat.arányú metílén-kiorid/metanel elegyek használtunk. 400 mg (12,5 %) 4~(2-hídroxi-etil)-3,5-dioxo-morfolint kaptunk. Tömegspektrnm (-S1): 160 (MR)'.
NMR spektrum adatai (CDCI,) : 1,6 (széles s, IH), 5,8 (t,2H),
4,.0.5 (t,2H), 4,4 (s, 4H) .
72. példa
292 mg (0,8 mmól), a 48. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-(4~-bróm~2—£luor-anilinó) -7-hidroxi~6--metoxi~kinaz.ol.in, 629 mg (2,4 mmól) trífenii-főszéin, 196 mg (1,12 mmól), az 53. példában a kiindulási anyag előállitásánái leírtak szerint kapott 2-(2-morfolino-etox.i.) -éténél és 10 mi metiién-klorid elegyébe nitrogén atmoszférában 378 μΐ (2,4 mmól) azodikarhonsav-dietil-észtert csepegtettünk. Az eiegyet 3,5 érán át szobahőmérsékleten kevertük, majd tisztítás céljából közvetlenül szilikagél oszlopra öntöttük. Az oszlopot 6:3:1 térfogatarányü metilén-klorid/aceéonitrii/metanei elegy♦ >.
tár gyei eiuáltuk. A tisztított terméket metilén-klorid és metanol ©legyébexi oldottuk, és az oldhatatlan anyagokat kiszűrtük. A szüriethez 1 ml 2 mólos éteres: hidrogén-klorid oldatot adtunk.
és az illékony anyagokat lepároltuk. A maradékot éterrel eldörzsöltük. A szilárd terméket kiszűrtük, éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 232 mg (49 %) 4-{4-bxóm-2-fluor-anilino)-6-metoxi ~7~[ 2-(2-morfoiino-etoxi) -etoxí} -kinazolín-hidroklorídot kaptunk. Tömegspektrum (-ESI): 523 (MH) ’ .
NMR spektrum adatai (DM30~d6, ÜF3COOD> : 3,1-3,2 (m, 2H), 3,35-3,4 (széles· s,2H), 3,45 (d, 2H) , 3,75 (5,211), 3, 9-4, 0 ím,
6K>, 4,02 ís.3H), 4,4 (széles s,2H), 7,45 (s,iH), 7,5-7,6 (m,
2ü), 7,8 (m,IH), 8,22 (s,lH), 8,87 (s, IH) .
Siemanaiízis a C2:jHa;R4O4BrF. 0, 5 BaO -1, 3 HCl. képlet alapján:
számított: C: 46,3 %, B: 4,9 %, N: 9,4 %, talált: C: 46,3· %, H: 4,9 %, h: 9,2 %.
73. példa
170 mg (0,46 mmól), a 48. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-(4~brom~2~íiuor-anilino}-?“hidroxi~6~metoxi~kínazolín, 367 mg (1,4 mmól) trifenil-foszfin, 135 mg (0,7 mmól) 3-11, 1 -dioxo-tiomorf olin.o) -1 -propánod és ml met.iién-kloríd ©legyébe nitrogén atmoszférában 220 μ,Ι (1,4.
mmól) azodikarbonsav-dletil-észtert csepegtettünk. Az ©legyet. 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd további 61 mg (0,23 mmól) trííenil-foszfint, 30 mg (0,23 mmól) 3- (1,-1-dio.xo-tíomorfolino)-1-propanoit és 37 pi (0,23 mmól) azodíkarbonsav-dietí1-észtert adtunk hozzá. Az sl.egyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd tisztítás céljából közvetlenül szilíkagél oszlopra öntöttük. Az oszlopot 95:5 tériogateranyu metiién-klorid/ metanol ©léggyel eiuáltuk. A tisztított terméket meti.Ién-klorid s {.t ~ 1,4-8 és metanol e legyében oldottuk, az oldathoz 1 ml 2,2 mólos éteres hidrogén-klorid oldatot adtunk, és az illékony anyagokat lepároltuk. A maradékot éterrel eidörzsóltük. A szilárd anyagot kiszűrtük, éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 138 mg (47 %) 4-(4-bröm-2-fluor-aníi.ino)-7-{ 3-(1, l-dioxo-tíomorfoiino)-propoxi)~6~metoxi.~kínazolín-hídrokloridofc kaptunk. Tömegspektrum (-ESI): 539 (ΜΗ)’.
NMR spektrum adatai (DMSO-ds, CFjCOG'D) : 2,3-2,4 (m, 2H) , 3,5 (t, 2.H) , 3, 7-3, 8 (széles s,4fí), 3,85 (széles s,9H), 4,03 !s,3H),
4,35 (t,2ü>, 7,4 (s,lH), 7,5-7,6 (m,2H), 7,8 Cd, IH) , 8,21 is, lü), 8,88 (s,lü).
Eiemanaiizis a C^H^N^O/lrFS. 1, 1 850.1,85 H'C.1 képlet alapján számított; C: 42,2 %, h: 4,5 %, N: 8,9 ·%, talált: 0: 42,1 %, H: 9,6 %, N: 8,6 %.
A. kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
650 μΐ. (8,4 mmól) 3-amíno-T -propán.» I és 1 g (8,4 mmöi.') vinil-szuifon elegyét 45 percig llQ°C-en tartottuk. Az elegyet lehűlni hagytuk, és oszlopkromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként 95:5 térfogatarányű metilén-kloríd/metsnol «legyet használtunk. 800 mg (90 %} 3-(1,1-dioxo-tiomorfolino)-1-propanőit kaptunk. Tömegspektrum (-ESI): 149 (MH}\
NMR spektrum adatai (CDClp : 1,7-1,8 (m, 2H) , 2,73' ót,2H),
3,06 (szeles s,8H), 3,25 (s, IH), 3,78 (t,2H).
példa
94: mg (0,25 mmól), a 60. példában a kiindulási, anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4~í4~kiör~-2~ílaor~anili.no)-6-metoxi-7-7 2-(.metí I-amino)-etoxi.) -kiúszolin, 80 μΐ (0,3 mmól) tríeti1-amin és 15 ml acetonítril elegyéhez 92 mg (0,-26 mmól)
2-me t oxi -etil-szulf onii -klorid ( J. Am, Chem.. Soc. 114, 1743»1
|.<9 -1749 (1992)1 1 ml acetcnítrillel készített oldatát adtuk. A reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten kevertük, majd az illékony anyagokat lepároltuk, és a maradékot meriién-kloríd és víz között xnegoszlattuk. A szerves fázist elválasztottuk, vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A maradékot oszlopkromatograf álással tisztítottuk, .elnálőszerként 97:3 térfogatarányu metilén-klorid/metanoi elegyet használtunk. A tisztított terméket 5 ml metilén-klorréban oldottuk, és 2 ml 2,2 mólos éteres hidrogén-klorid oldatot adtunk hozzá. Az illékony anysgofcat iepároltuk, és a maradékot éterrel eldörzsöiták. A szilárd anyagot kiszűrtük, éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 86 mg (64 %) 4-(4-klór~2~fiaor~anilíno)-7-< 2-7 {N-metiI-N~/2~metoxi-etii~szuifonil/) -amino] -etoxi} -6-metoxi-kinazolin-hidrokloridot kaptunk. Tömegspektrum (-SS1): 499 (Mü)'ü
NKR spektrum adatai (DMSO-d,. ÜFHOOD) : 2, 96 {s,3H), 3,28 (s,3H), 3,47 (t,2H), 3,6-3,7 Cm, 4H) , 4,02 (s, 3H), 4,37 (t,2H), 7,37 Cs,lH), 7,48 (d, IH) , 7,84 (fc,l.H), 7,7 (d,IH), 3,15 ís,iü),
3,98 (s,lü)..
Slemanalí'zis a C2,fí24N4ö5CiF'S .HCI képlet alapján:
számított: C: 47,1 %, H: 4,7 5, h: 10,5 %,
talált: C: 47,2 %, H: 4,9 %, ü: 10,2 %.
75. példa
102 mg (0,27 mmól) , a 6 0 . példában a kiindulási anyag elő
állításánál leírtak szerint kapott 4-(4~klór~2-iiuor-anilino)-6-metoxí-7-1 2-(metil-amino) -etoxi] -kinazolin, 0,1 ml (0,72 mmól) rríeti1-amin és 17 ml acetonítril ©legyét a 74. példában leírtak szerint 75 mg (0,28 muci) 3-morfoiíno-propi1-szül főni 1-kioríddal (WO 930131 sz. nemzetközi közzétételi irat) kezel* ** φ ♦ φ φ * XX « * * > φ tűk. Tisztítás és hldroklorid-sö képzése után 96 mg (54 %) 4- <4-klór-2-f luor-anil ino)-6-Kiet.oxi-7-{ 2 ··{ (d-met il-H-/3-morfolino-propil-szulfonil/) -amixxo] -etoxi} -kinazolin-hidroklorídot kaptunk. Tömegspektrum <~EST>: 568 (MH}\
NMR spektrum adatai (DM30-d,., CH^COOE1) : 2,1-2,2 (m, 2H), 3,0 (s,3'H), 3,05-3,15 (x«, zfí) , 3,2-3,3 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H) , 3,45 (ά, 2.H), 3,65-3,8 (m, 46? , 3,95 (d,2H), 4,03 (s,3H), 4,39 (t,2H),
7,42 (s,lH), 7,45 (d, IH) , 7,65 (t, IH), 7,7 (d, IH) , 8,2 ís, IH? ,
8,9 (s,!H).
76. példa
111 mg (0,35 mmól), a 2. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint kapott 4-(4-kiör~2-fluor-anilino)-7-hiöroxí-6-metoxi-kinazoIln, 312 mg (1,13 mmól) trifenii-foszfin, 84 mg (0,42 mmél} (3)-1-(3~hídroxi~propil)-2-íd, ü~di.~ met 11-karbamoii) -pirroiidin és 10 ml metiién-klorid. el egyebe nitrogén atmoszférában, ö’C-on 0,18 ml (1,14 mmól) azodikarbonsav-dietil-észtert csepegtettünk. Az elegyet 15 percig Ο’Ό-οη kevertük, majd szobahőmérsékletre hagytuk, melegedni, és még 22 órán át kevertük. As elégyhez további 10 mg (0,05 mmól) (S)-l- (3-hidro-xi-propi 1} -2- íd, N-dimet 1.1-karbamoii) -pirrolidint, 35 mg (0,13 mmól) frífeni .1-foszfint és 20 μΐ (0,1.3 mmól) azodíkarbonsav-dietil-észtert adtunk, és a keverést még 2 órán át folytattuk. Az elegyet viz és metilén-klorid között megesziattűk, és a vizes fázist 2 mólos vizes sósavuldatta1 pH 2-re savanyítottuk. A vizes fázist elválasztottuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal pH 9-re .Iúgosifcottuk, és metilén-kloriddal extraháltak.
A szerves extraktumokat egyesítettük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szülfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A maradékot szíllkagéi (hl
ISI oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluálöszerként 85:15, ezután 75:25, végül 68:48 térfogatarányú meti'lén- -klór id/metanol elegyet használtunk. A tisztított terméket 5 ml metilén-klorid és 1 mi metanol elegyében oldottuk, 0,5 ml 3,9 mólos éteres hídrogén-klorid oldatot adtunk hozzá, és az elegyet éterrel hígítottuk. A kivált csapadékot kiszűrtük, éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 86 mg {32 %} (S) --4- (4-klőr-2-f iuor-anilíno) ~7~{ 3-[ 2-(N, N-dímeti.l-karbamoil)-pirrolidin-1-1.1] -propoxí] -S-metcxi-kinazoIin-hidrolkloridot kaptunk. Tömegspektrum {--ESI}: 502 {MH)\ hhh spektrum adatai (D^SO-d,., CihCOÖD) : 1,8-1,95 (m,29),
2,1-2,3 (m, 4.h}, 2,92 {s,3H), 3,0 {s,3R), 3,2-3,45 (m, 3R; , 3,75-3,85 (m,lH)-, 4,-0 <s,3H), 4,32 (t,2H), 4,75 (t,!H), 7,4 (s,ÍH),
7,45 (d,IH), 7,65 (t, IH) , 7,7 (d, IH) , 8,25 (s, ÍR), 8,9 (s,Í9).
Elemanalí zi-s a Ch =:H22RSO2C1 F. fí2O , 2 RCl képlet alapján:
számított: C: 50,6 %, H: 5,6 %, F: 11,8 %, talált: C: 50,2 %, H: 5,5 %, N: 11,6 %.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk -elő:
426 mg (3 mmól) (3) -2-(F, N~dimet.il-.karbamoil) --pírrólídin { Chem. Pharm. Suli . 21, 211.2-2116 (1973)), 0,41 ml {4,5 mmól)
3-faróm-1 -propánul, 829 mg (6 mmöl) kálium-karbonát és 6 ml acetonitril elegyét 8 órán át vissza!oiyatas közben forraltuk, A szerves fázist elválasztottuk, vizes nátrium-kloriö oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A maradékot oszlopkromatografáiássai tisztítottuk, eluálöszerként 90:10-ről gradiens szerint 60:40-re változó térfogatarányú metilé-n-klor id/metanol el egye két használtunk, 290 mg (48 %} (3)-I - {3-hidroxi-prop.i. 1)-2- (9, h—dlmetil-karbamoi1)-pirroIiáint kaptunk. Tömegspektrum (-E5I): 223 (MFaf. χ ikt * *»* * * « χ « <
♦ * < ΦΦ Κ*
NME .spektrum adatai {€DÜl3, CD3COOD) : 1,8-2,1 (m, 4H) , 2,2-2,3 (m, IH), 2,6-2,7 (ro, IH), 3,0 Cs,3fí), 8,10 (s,3H), 3,4-3,6 (m,3E),3,75-3,85 (ro, 3H), 5,05 (ro,IH)77. példa
Szokásos gyógyszer-technológiai műveletekkel állítottuk, elő a következő összetételű, hatóanyagként valamely (1) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazó, a humán gyógyászatban terápiás vagy profilaktikus kezelésre felhasználható készítményeket (aj Tabletta.’
Hatóanyag
Laktóz (Ph. Eu.r. minőségű)
K r o s z k a r me 11 ö z - n á t r i uro
Kukorícakemónyitö (5 tömeg/térfogat % -OS pép)
Magn é z i um—s z t e a r á t (b) Tabletta:
Hatóanyag
Laktóz (Ph. Sár. minőségű)
Kr o s z karma 11 ó z-nátriumKu korica kémén y í. tő
Poii(vlnil-pirrolidon) (5- tömeg/térfogat %-os pép)
Magnéz ium-szt sara t /cy Kapszula:
Hatóanyag
Laktóz (Ph. Sur. minőségű)
Magnó zium-s z t earát
100 mg/tabletta 182,73
12,0 ο Λ' .«·»·
4- f zi -.·
3,0 mg/tabletta
223,75
6, 0
15,0
2,25
3,0 mg/kapszula
3 8,5 »* «ν'
ŰÍ3
- 153 (ej Tabletta:
Hat óanyag
Lakfcőz {Pb. Eur. minőségű)
Kr o s2kar mellós-nátrium
Kukoricakeményítő <5 tömeg/tóriogat %-os pép)
Mag né z i um ~ s z t e a r á t fej 5& mg/ml hatősnyagtarfealmű injekció: Hatóanyag mólos vizes nátriam-hi.droxid oldat
0,1 mólos vizes sósavaidat {pH 7,6 eléréséhez)
Propilén-glíkői 4 00
Injekciós célokra alkalmas víz ad if) lö mg/ml bakóanyagtartalmú injekció:
Hatóanyag
Nátrium-foszfát (BP minőségű) ű, I mólos vizes nátrium-hidroxi.d oldat
I,0 mg/tabletta
93,25
4,0
1,0
5,0 tömeg/térf.%
15,0 téri./tért.%
4.5 tömeg/térf,%
100 %
1,0 törneg/térf,%
3.6 tömeg/térf.%
15,0 térf./térf.%
Injekciós célokra alkalmas víz ad 100 % (gj 1 mg/ml hatóanyagé.artaimű, pH 6-ra parférólt injekció;
0,1 tömeg/térf.% 2,26 tömeg/térf.% 0,38 tömeg/tért/1 3,5 tömeg/térf.%
1Ö0 %
Hatóanyag
Nátrium-foszfát {SP minőségű)
Citromsav
Poli {et1lén-giikol) 400
Injekciós célokra alkalmas víz ad
A tablettákra kiránt esetben Ismert módon bélben oldódó bevonatot, például cellulóz-acetát-ftálát bevonatot vihetünk.

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletü kinazolin-származékok és sóik - a képletben & értéke 1 vagy 2,
    R hidrogénatomot, nitrocsoportot vagy 1-3. szénatomos aikoxicsoportot jelent,
    R2 hidrogénatomot vagy nitrocsoportot jelent,
    R3 halogénatomot vagy hi.dr.oxi.l-, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos aikoxi-, 1-3 ssénatomos alkanoíl-oxi- vagy cianocsoportot jelent,
    X1· —0 —, —S—, -30- vagy -S02- csoportot jelent, és
    R4 az alábbi (1)-(13) pontban felsorolt csoportokat jelenti:
    (1) .1-5 szénatomos alkil-R14 csoport, amelyben Riz az 1-5 szénatomos alhírcsoporthoz szénatomon keresztül kapcsolódó ötvagy hattagú telített heterociklusos csoportot, éspedig dioxolan.il-, piperidinll-, tetrahidroínrani 1-, pi.rrolid.irii.l-, fiomoríorinil-, imidazolidinil-, morfoiinil-, píperazinii- vagy tetrahidropiranii-csoportot jelent, ahol a. heterociklusos csoporthoz adott esetben egy vagy két oxo-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, hrdroxí-(1-4 szénatomos alkil)-, karbamoil-, (I-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, h,N-di~ (1-4 szénatomos alkil)-karba.moa.i-, 1-4 szénatomos a1kancái- és/vagy (1-4 szénatomos aikoxi)-karbonil-szuhsztituens kapcsolódhat, vagy
    1-5 szénatomos alkil-R csoport, amelyben R pírrolidin-l-il-, imidazoiidin-1 -ii- vagy tiomorfoiino-esoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy kát oxo-, hidroxí1-, I-4 szénatomos alkil-, hidroxí-(1-4 szénatomos alkil)-, karbamo11-., (1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-., E,E~dí-(l-4 szénatomos *♦·» alkli)-karbamo'il-., 1-4 szénatomos alks-noll- és/vagy (1-4 szénatomos alko-Xí)-kad>onil· szubsztituens kapcsolódhat; vagy (2) 2-5 szénatomos alkenii-R14 csoport, amelyben R14 pirroioníl- vagy mortolinilcsoportot jelent; vagy (3) 2-5 szénatomos alkinii-R:~ csoport, amelyben R'5 morfoHnilcsopödot jelent;
    vagy (4) 1-5 szénatomos alkil->C~( 1-5 szénatomos a1kst)-X''~R:,> csoport, amelyben Rís hidmgénato-rnot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent X* -O- csoportot jeleni és X2 jelentése -0-, -NR:/CO~, ~NRzeSOr vagy ~NR2:~ csoport (az utóbbiakban Rn, R20 és R2' egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkllcsoportot jelent; vagy (5) 1-5 szénatomos aíkil~X'*-CGR2A csoport, amelyben X’
    -NRz3- csoportot jelent (az utóbbiban R23 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkllcsoportot. képviselj, és R22 -N'R^R^ vagy -OR2' csoportot jelent (az utóbbiakban R24, Rft és R2S 1-4 szénatomos alkllcsoportot képviselj; vagy (6) 1-5 szénatomos alkil-X-FT'7 csoport, amelyben X5 karbonílcsoportot vagy -O- vagy -NR^- csoportot jelent [az utóbbiban R42 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport], és- R2í olklopentllcsoportot vagy egy öt- vagy hattagú telített heterociklusos csoportot, éspedig pipebdinih, moriotinil·-, piperazinil-, pirrolldlnll- vagy tetrahidropiranikcsoportoí jelent, alsói a felsorolt ciktopentil- és heterociklusos csoportokhoz adott esetben egy vagy két oxo-, hidroxlh, 1-4 szénatomos alkil-. hidrox 1-(1-4 szénatomos alkil)-, karbamoll-, (1-4 szénatomos alkílj-karbamoik, N,N-di-(1~4 szénatomos alkih-karbamol!-, 1-4 szénatomos aikanoii- és/vagy (1-4 szénatomos alkoxij-karbonll-szubsztituens kapcsolódhat, vagy R2' 1-3 szénatomos alkilcsoportot lelent, azzal a ♦ * ♦
    14 6 feltétellel, hogy ha Rz? 1-3 szénatomos' alkilcsoportot jelent., akkor X5 csak -S-, ~SO~, -SO2- vagy ~NRJ'SCm— csoport lehet, ahol az utóbbiban R’:' hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy (7) 1-2 szénatomo-s alkoxi-(2-4 szénatomos alkil)-csoport, azzal a feltétellel, hogy ekkor X1 csak -S-, -Sö- vagy -SO,csoportot jelenthet; vagy (8> 1-3 szénatomos alkoxi-(2-4 szénatomos alkil)- vagy 1-4 szénatomos alkil—csoport, azzal a feltétellel, hogy ekkor X csak -0- csoportot jelenthet; vagy (9) 1-5 szénatomos alkíi-X'1-(1 -5 szénatomos alkil) -Ff’ csoport, amelyben Xb -0- vagy -NR'^SCy-- csoportot jelent. [ az utóbbibán R'” jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkrlesöpört) , és Rj5 egy öt- vagy hattagú telített heterociklusos csoportot, éspedig pírroridinil-, morfolinii- vagy piperazinilcsoportot jelent, ahol a felsorolt csoportokhoz adott esetben egy vagy két oxo-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, hldrozI-1-4 szénatomos alkil-, karbamoii™, (1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, b,h-dÍ- {I-4 szénatomos alkil) -kar.bamoi.i-, 1-4 szénatomos aikanoil- és/vagy íl~4 szénatomos alkoxi)-k&rboni1-szubsztitűén s kapcsolódhat; vagy (10) R ' csoport, ahol R plrrclidin-3~ri~, piperzdin-o-i.1vagy piperíd.in-4-ii-csoportot jelent, és a felsorolt csoportokhoz adott esetben egy vagy két oxo-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-1-4 szénatomos alkil-, karbamorl-, (1-4 kil) szénatomos alkil)-karbamoii-, N,N-di-(l-4 szénatomos alp karbamcil-, 1-4 szénatomos aikanoil- és/vagy (1-4 szénatokmos h>' alkoxi)-karbontl-szubsztituens kapcsolódhat; vagy «XX
    4 «»** Afr*
    - 147 {11} 1-5 szénatomos aikil-R^ csoport, amelyben R0 ogy 1-4 szénatomos aikanoii-, (1—4 szénstomos alko-xi)-karbonxl- vagy hidroxi-1-4 szénatomos alkil-szubsztítuenst hordozó pipera.zin-1-i.l-csoportot jelent; vagy (12) 1-5 szénatomos· alkil-R4* csoport, amelyben R43 adott esetben egy vagy két oxc-, 1-4 szénatomos alkil.-, hidroxi-1-4 szénatomos ai.ki.l-, karbamoil-, (1-4 szénatomos alkil)-kárbamoil-, N,M-di”(l-4 szénatomos alkil) -karbamoil-., 1-4 szénatomon aikanoii- és/vagy <1-4 szénatomos alkoxi) -karbonil-szubsztituenst hordozó morf.olinocsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ha R4 1-5 szénatomos slkii-x’ csoportot jelent, akkor X1 csak -S-, -SO- vagy -SCm- csoport lehet; vagy (13) 1-5 szénatomos alkil -Pl* csoport, amelyben R44 legalább egy és adott esetben két oxo-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-1-4 szénatomos alkil-, karbamoil-, (2-4 szénatomos alkil)“karbamoil-, h,h-di-(1-4 szénatomos alkil)-karbamo.il-, 2-4 szénatomos aikanoii- és/vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-kárbóhil-szüfosztituenst hordozó mórfölinocsoportot jelent;
    azzal a további feltétellel, hagy ha R4 a fenti (3) pontban felsorolt csoportot jelent, akkor R1 és/vagy R* nitrocsoporto-t képvisel, vagy legalább az egyik R3 csoport 1-3 szénatomos alkano i l-oxi -csoportot jelent; és azzal a. további feltétellel, hogy a 4-(3-kiőr-4-fluor-anilinó) ™7-metoxi-6-nítro-“kinazolin,· 6, 7-dimetoxí-4- (.3 ’-metii-anilinó) -S-nitro-kinazolín és 7-metoxi~4- (3 * -metil-anilino):-6-nítro-kinazolin az (1) általános képletű vegyüietek körén kívül ϊ
    - 148 2. Az I - igénypont szerinti kinazolin-származékok, Melyekben Rx hidrogénatomot vagy nitro-, metoxi- vagy etoxicsoportót jelent.
    3. Az I. vagy 2. igénypont szerinti kinazolin-származékok, amelyekben Rx me toxicsoportot jelent.
    4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti kinazolin-származékok, amelyekben JC hidrogénatomot jelent,
    5. Az 1-4. Igénypontok bármelyike szerinti kinazolin-származékok, amelyekben az (R'ls, csoportot hordozó fenilcsoport (II) általános képletü csoportot jelent - a képletbe:;
    R jelentése hidrogénatom, flaoratom, klóratom vagy metilcsoport,
    R1 jelentése hidrogénatom, brómatom, fluoratom, klóratom vagy metll- vagy metoxicscpcrt,
    Ei jelentése hidrogénatom vagy hidroxi lesodor t, és
    R’ jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy kióratom.
    6. Az i-S, igénypontok bármelyike szerinti kinazolin-származékok, amelyekben m értéke 2.
    7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti kinazolin-szármarékek, amelyekben az (R'’)s csoportot hordozó fenilcsoport 4-klór-2-fluor-fenil- vagy 4-brőm-2-fluor-fenil-csoportot jelent .
    8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti kinazolin-származékok, amelyekben X:: -0- vagy ~S~ csoportot jelent.
    3. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti kinazolin-származékok, amelyekben k“ ~G~ csoportot jelent,
    10. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti kinazoün-származékok, amelyekben Pl jelentése (1) 1-4 szénatomos aIkiI-R'z csoport, amelyben R;i lf3-dioxoIan-2-ii”, pirroIidin-2-il-, pirrolidin-3-il-, píperidin-214 8 ♦ »
    9 **♦* * * « » « ί* * * * •X **♦ * * *
    Φ :« ♦ * ♦' « Φ# ««« ♦ ***
    -ΐΙ-, pipehdlin-S-ih, pípendin-4-il-, morfoiin-2-iÍ~: mortólín-3:-í!~ vagy piperazín-2-:ii-csoportot jelent, és a felsorolt csoportokhoz adott esetben egy vagy két oxo-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkil-, hidrox 1:-1:-3 szénatomos alkil-, karbamoil-, (1-3-szén-atomos aikíi)-ka.rfeamo$-, N,N-di~í 1-3 szénatomos :alkíl)-karbamoll», 2-3 szén atomos alkanoilés/vagy (1-3 szénatomos atkox.l)-ka.rbonil-szubszti:fuens kapcsolódhat; vagy 2-4 szénatomos al:kii-R4 csoport, amelyben R40 imidazolidin-1-11-, prrrolidin-1 -II- vagy fernorfolino-csoportot jelent, és a felsorolt csoportokhoz adott esetben egy vagy két oxo-., hidroxil-, 1-.3 szénatomos alkil-, hidroxl-1-3 szénatomos alkil-, karbamoil-, (1-3 szénatomos alkíl')-karbarnoíl~, N;,NI-dí-(1-3 szénatomos alkilj-karbamoil-, '2-3 szénaíomos. alkanoil- és/vagy (1-3 szénaíomos alkoxi)-karbonO-szubsztífuen.s kapcsolódhat; vagy (2) l-R^-prop-l-en-S-il-, 1-R4%ut-2-en-4-il-. 1-R':Uut~1-en-3-(!-, 1 -R4ft-pení.-2-en-4-il- vagy 2~^μ ~pent-3-en-5-íl-cso-port, ahol R'1 az alkenllcso-porthoz szé, «atomon keresztül kapcsolódó pirrolldinih vagy rnodollnitesoportot jeleni; vagy 1-P<í;-hi:t-2~en-4-il-, 1-(R“'-pent-2-en-4-il- vagy 2-R'4<-pent-3~en-54l-csoport.. ahol R4' az atkerúlcsoporthoz nitrogén atomon keresztül kapcsolódó pirrolidinsi- vagy morfolinilcsoportot jelent;: vagy (3) 1 -R’^-prop-l-in-3-ΙΙ-, 1 -R4%uf-2-iln-4-íl-, 1 -R’^-but-1 -i η-3-ií-, 1 -R4ópeot-2-in-4-il- vagy 2-R'^-pent-3~in~5-il-csoporí, ahol R4<> az alkinilcsoporíhoz szénatomon keresztül kapcsolódó mortoliniicsoportoí istent; vagy 1 -R''^-bui-2-in-4-il-, 1-R*:!-pení-2·' -ln-4-ll:- vagy 2-R'K-pent-3-ln~ö-li-csoport, ahol R'; az alkinilcsoporthoz nitrogén atomon keresztül kapcsolódó· morfolinilcsoportot jelent; vagy (4) 2-3 szénatomos aikii-X'-ül-S szénatomos alklh-X '-Rcsoport, amelyben Xz és X' jelentése az 1. igénypont szerinti és ♦ V** > * *♦·♦'« * * μ * * * * *
    Α X » χ » » « 4
    - 150 Rv” hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos aikilesoportot jelent;
    vagy (5) 2-3 szénatomos alkil-X^-COR*2 csoport, amelyben X'1 jelentése az 1. Igénypont szerinti és R'- olyan ~RR‘''!R' vagy -OR'' csoportot jelent, amelyekben R'h R és R':!> egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos aikilesoportot képvisel;
    vagy (6) 2-3 szénatomos aikiI~X~Rx' csoport, amelyben X' jelentése as 1. igénypont szerinti, és R':' oikiopentllcsoportot vagy az X'’ csoporthoz szénatomon keresztül kapcsolódó párrólidínilvagy prperidiniioseportot jelent, és a felsorolt csoportokhoz adott esetben egy oxo-, hidroxii-, 1-2 szénatomos alkil-, hidroxí-1-2. szénatomos alkil-, karhamoii-, (1-2 szénatomós alkil)-karbamoil-, N,N-dí-CI-2 szénatomos alkil)-karbamoii-, acetiivagy (1-2 szénatomos alkoxi)-karhonii-sztibsztitaens kapcsolódhat; vagy R' 1-3 szénatomos alkil-csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy az utóbbi esetben X' csak -S-, -SO-, -Stm-vagy ~bR'!SO?~ csoport lehet, ahol az utóbbiban R”' hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos aikilesoportot jelent; vagy (?) 1-2 szénatomos alkoxi-<2-3 szénatomos sikál}-csoport, azzal a feltétellel, Hogy ekkor X1 csak -S-, -S0- vagy -SCgcsoport lehet; vagy (8) 2-3 szénatomos alkil~X'~ (2-3 szénatomos alkil)-R' csoport, amelyben X jelentése az 1. igénypont szerinti, és R.''' egy öt- vagy hattagú telített heterociklusos csoportot, éspedig pirrolidiniimorfolínil- vagy piperszinilcscportct jelent, amelyhez adott esetben egy vagy két oxo-, hidroxii-, 1-3 szénatomos alkil.-, hidroxi-i-3 szénatomos alkil-, karbamoil-, (1-3 szénatomos alkil)“karbamoil-, N,X-ái~{l-3 szénatomos alkil}*♦ X
    151 -karbamoil-, 2-3 szénatomos alkanoil- és/vagy {1-3 szénatomos alkoxi) -karbonil-szubsztitaens kapcsolódhat; vagy (9) 2-3 szénatomos alkil-E”' csoport, amelyben fa egy acetil-, (1-2 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy h.ídroxi-1-2 szénatomos alkilcsoporttal. szubsztitnált piperazin-l~i.l-csoportot képvisel; vagy (10) £-3 szénatomos aíki£~íV' csoport, amelyben E'5'' adott esetben egy vagy két oxo-, 1-2 szénatomos alkil-, hidr.oxi-1-2 szénatomos alkil-, karbamoil-, (1-2 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di-(l-2 szénatomos alkil}-karbamoil-, acetil- és/vagy (1-2 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztltuált mórfolinocscportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ekkor X' csak ~S~, -SO- vagy -S02~ csoportot jelenthet; vagy (11) 2-3 szénatomos alkíi-BT* csoport, amelyben R5’ legalább egy, és adott esetben két οκο-, 1-2 szénatomos alkil-, hldroxi-1-2 szénatomos alk.il-, karbamoil-, 1-2 szénatomos alkil-karbamoil-, N,h~di-(l-2 szénatomos alkil)-karbamoil-, acetil- vagy (1-2 szénatomos alkoxi}-karbonil-csoporttal szubsztltuált morféi inocsoportot je1ént.
    Ii, A 10. igénypont szerinti kinazolin-származé.kok, amelyekben R? a következő csoportokat jelenti:
    (1.) 1-3 szénatomos alkii-E/z csoport, amelyben R/* 1,3-dloxo1an-2 -iI-, p irrο11di n-2-i1-, pirrο1idin-3-11-, p iperí d in-2 -ii-, piperidin-3-il-, piperidin-4-ί.Ι-, morfolin-2-il-, morfolin-3-.il- vagy piporazin-2-ίI-csopcrtót jelent, és a felsorolt csoportokhoz adott esetben egy vagy két oxo-, hidroxil-, 1-2 szénatomos alkil-, hidroxi-1-2 szénatomos alkil-, karbamoil.-, (1-2 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di~(l~2 szénatomos alkil )-karbamoil-, acetil- és/vagy (1-2 szénatomos alkoxi)-karboní 1-s.zubsztituens kapcsolódhat; vagy 2-3 szénatomos alkiI-R.
    ί 52 csoport, amelyben R4''imldazolidin-1 -il·,. pirrolídin-1-il· vagy tíomorfolino-csoportot. jelent és a felsorolt csoportokhoz adott esetben egy vagy két oxo-, hidroxil·, 1-2 szénatomos aikil-, hidroxi-1-2' szénatomos aikil·, karbamoil-, (1-2 szénatomos alkil)-karbamoil-, Ν,Ν-άΙ-(1~2 szénatomos alkip-karbamoll-, acetil· és/vagy (1-2 szénatomos alkoxh-karbonil-szuhsztltoens kapcsolódhat; vagy (2) ί-Η5%ηΧ2~οη~4-ΙΧο$οροϊΧ ahol R'>ö pirrotldlη-1-il-, pirrolidin-S-ll· vagy morfolinocsoportoí jelent; vagy (3) 1-Ra!-but-2-b-4-il-csoport< ahol RM morfolinocsoportot jelent vagy (4) 2-3 szénatomos alki!-X'-í1 -3 szénatomos alkil)-X-R!t> csoport, amelyben X és X'’ jelentése az 1, igénypont szerinti és R:i'' hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos atkücsoportoi jelent; vagy (o) 1-2 szénatomos οΙΚοχΙ-(2-3 szénatomos aiktij-csoport, azzal a feltételiek hegy ekkor X! csak -S-, -SO- vagy -SO2- csoport lehet; vagy (6) 2-(3:,3-0ίηΑΐΙΙ~νϊΓθί<1ο)-ο1ϋ~, 3-(3,3’άΙ^οίΙΙ-θΓθί£ΐο)-ρ;'ορΙΙ-, 2-(1,3,3-trimetii-ureido)-otll-, 3-(1,3,3-Ιη:'ηοΙΙΙ-ΐΰοΙόο)'·ρίορΙΙ“, S-Cízopropoxi-karbonil-aminoj-etil·, 3-(izopropoxi-kartjonti-aminoj-propil·, 2-(iZGbnfoxi-karbonil-amino)-etll-, 3-(ízobutoxí~ -karhonii-amlnoí-propll·, 2~{ferc-bytoxi-karbon0~amino)-efíl· vagy 3-(terc-butoxl-'kar· bon II-amInc)- propil-csoport; vagy (?) 2-3 szénatomos aikil-X4Rz: csoport, amelyben R;' 1-2 szénatomos alkilcsoportot jelent és X'' jelentése -S-, -SO-, -SO?- vagy -NR”SO?- csoport, ahol RJ: hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy **
    - 153 (8) 2-3 szénatomos alkil-X(2-3 szénatomos alkil) -R csoport, amelyben X:> jelentése az I. igénypont szerinti, és 23 morfolino-, .2-oxo-pi.rrolidin-l.-il~, pirrolidin-ϊ-ί 1-, plperazin-l-íi- vagy 4-mstil-piperaz.in~i.-i 1-csoportot jelent; vagy (9) 2-3 szénatomos alkll-R4' csoport, amelyben R’~' adott esetben egy vagy két oxo-, 1-2 szénatomos alkil-, hidroxi-1-2 szénatomos alkil-, karbamoil 1-2 .szénatomos alkil-karbamoil-, b,N-di-(1-2 széna tomo-s alkil) ·-karbamoil-, aceti 1- és/vagy (1-2. szén-atomos alkoxi) -karbo.nil-c.soportta.1 szubsztituált moríolinocsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ekkor X csak -S-, —SO — vagy -SOy- csoportot jelenthet.
    12. A 10. vagy 11. igénypont szerinti kinazolin-származékok, amelyekben R? a következő csoportokat jelenti:
    (1} 1-3 .szenatomos aikil-R^' csoport, ahol R''' 1,3-dioxelan-2-ii-v pirroIidin-2-il-, pÍrrolidin-3-il-, piperidin~2~ii~, pÍperidin-3-il-, piperidin-4~il-, l-metil-piperidin-2-ii-, I-me t i 1 -p ipe.r i dIn - 3 - i 1 -, I -me t i I -pipe r i di n - 4 - i 1 -, I-met i1~pi rroiidin-2~il~, 'i-metil-pirro.li.din-3-il-, piperazin-2~.il-, 1-met i 1 -p i p e r a ζ ί n - 2 - i 1 -, 4 - me t i 1 -p ipe r a z i n - 2 - i I - , 1, 4 ~ d i me ti.l-p.iper.a.zin-2-ί.Ι-, morfolin-2-il-, morfolin-3-ϋ-, 4-raetiI-raorfo~ iin-2-iI- vagy 4-metil-morf.ol.in-3-il-csoportót jelent; vagy 2-3 szenatomos alkil-R*' csoport, ahol u'' pirrolidin-l-il-, tiomorfoli.no-, '1, 1-dioxo-t.iorao-rfolino-, 2-oxo-pirrolidin-l-ii~, 2-(X-metil-karbamoil) -pirrolidin-l-il-, 2- (N, U~dimetil-karba.rao.il} -pirrolidin-l-il-, 2-karb amo i1-pi rro1í din-1-i1-, 2 -οχo-i ra.ida ζo1 ídin-1 - Íl- vagy 3 -me ti 1 -2-oxo-im.i da zol idin -1 ~íi-csoportot jelent; vagy (2) 1-R^-bút-i-en-i-il-csoport, ahol ,R’V pirrolidin-l-ilvagy raorfolinocsoporto-t jelent; vagy «♦«Λ
    - 154 ~ (3> l-R'‘-but~.2~in4“ii“Csoport, ahol morfolinocsoportot jelent; vagy (4) 2-3 szénatomos alkil-X4- (1 ~3 szénatomos alkil) -X~R‘ csoport, ahol X4 és >R jelentése az 1. igénypont szerinti ás hidrogénatomot, vagy 1-3 szénatomos alkiicsoportot jelent; vagy (5) 1-2 szénatomos alkoxi-(2~3 szénatomos alkil)-csoport, azzal a feltétellel, hogy ekkor X1 csak ~S~, -S0- vagy -S02csoport lehet; vagy (6) 2-3 szénatomos alkil~XJ-R4' csoport, ahol R4' 1-2 szénatomom alkil csoportot és X'1 -S-, -SÖ~, SCy- vagy -NR'^SG- csoportot jelent, és az utóbbiban R’1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; vagy (7) 2-3 szénatomos alkil-X’’- (2-3 szénatomos alkil)-R'' csoport, ahol X' jelentése az 1, igénypont szerinti és Pl' pir.roi.idin-l-il-, é-metil-piperazin-l-il- vagy morfolinocsoportot jelent; vagy (8) 2-3 szénatomos alkii-R'^ csoport, ahol fi' adott esetben egy vagy két oxo-, 1-2 szénatomos alkil- és/vagy hi.droxi.-i~2 szénatomos alkil-szufesztituenst hordozó morfolinocsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ekkor Xx csak -S-, ~S0~ vagy -SOp~ csoport lehet.
    13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szőkébb csoportját képező (la) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben RXs hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jelent,
    Rza hidrogénatomot jelent, az {R3a)<x3 csoportot hordozó feni lesöpört 4-klór~~2~f iuer-fenilvagy 4-bróm-2-fluor-fenii-csopartot jelent,
    X1* -O- vagy -S- csoportot, jelent, és R4* a következő csoportokat jelenti:
    X * ♦ »
    155
    Λ ♦ X * » * λ ·> ♦ Λ ' * ’·*. : ϊ ♦ X* χ* (1) 1·-4 szénatomos alkil-R'rt csoport, amelyben R'3 1,3-dioxoian-2-ί 1-, pirroli.dín-2-il-, pirrolidín~3-í 1-, piperi.din-2-íl~, piperidin-3-il-, piperidín-4-íi-, morfolin-2-ϋ-, morfolin-3-il~ vagy pi.perazin-2-il-csoportot jelent, és a felsorolt csoportokhoz adott esetben egy vagy két oxo-, hidrcx.il-, .1-3 szénatomos alkil-, hidroxi-1--3 szénatomos aik.il-, karbamoil-, {1-3 szénatomos alkil)-karbamoil-,. N,R~di~(1~3 szénatomom al~ kil)-karbamoil-, 2-3 szén atomos alkanoil- és/vagy (1-3 ssénatojaos aiko-xi)-karbonil-szubsztituens kapcsolódhat; vagy .2-4 szénatomos aikiI~E”:’ csoport, amelyben Rá* imidazolid.in-1 -i 1-, pirrolídin-i-il- vagy ticmorfoiino-csoportot jelent, és a felsorolt csoportokhoz adott esetben egy vagy két oxo-, hidrox.il-, 1-3 szénatomos alkil-, hidroxi-1-3 szénatomos alkil-, karbamo.il-, (1-3 szénatomos alkil)-karbamoil-,· N,N-di-(l-3 szénatomos alkil)-karbamoil-, .2-.3· szénatomos alkanoil- és/vagy (1-3 szénatomos alkoxii-karbonii-szubsztituens kapcsolódhat; vagy (2) 1 -R '“-prοp-1 - e n - 3 - i 1 -, 1 - R-b u t - 2 - sn - 4 - i 1 -, I ~E ~hu.t -l-en-3-ΙΙ-, 1~E ''-pent-2-an-4-il- vagy 2-R:‘-pent~3-er·--5-ii-cso· port,, ahol R'“ az aikenilcsoporthoz szénatomon keresztül kapcsolódó pirroiidinii- vagy mo-rfolinilcsóportot. jelent; vagy 1-Rtv“-bu t - 2 - en - 4 ~ i .1 -, 1 - R‘'' - p en t - 2 - e n - 4 - i 1 - vagy 2 - R -pe n t - 3 - en - 5 ~
    -il-csoport, ahol R '* az a 1 keniicsopo.rthoz nitrogénatomon. keresztül kapcsolódó pirroiidinii- vagy morfoliniicsoportot jelent? vagy (3) l-RiíA---prcp~I~.in~3-íl~, 1 -E3'-but-2-i.n-4~il~, i-R1'-but“I~in-3~ii~, l~Rxi’''~pent-2-i.n~4-il~ vagy 2-PR-pent-3-in-5-il-csoport, ahol RUa az alkinilcsoporthoz szénatomon keresztül kapcsolódó morfoliniicsoportot jelent; vagy I-R/'^-fout-i-ir-í15 6
    S»·*·*
    41-, 1-Riza-pent-2-in-4-it- vagy 2~Rlza-penl~3~in~5-ii-csoport, ahol RUa az alkinllcsoporthoz nitrogén atomon keresztül kapcsolódó morfolinílcsoportot jelent; vagy (4) 2-3 szénatomos alkii-XfiS-(1-3 szénatomos alkilj-X^-R5^ csoport, amelyben X'4S: -ö- csoportot és X2>J -O- csoportot vagy olyan -NR:A:GO- vagy -NR’00* csoportot jelent, amelyekben RUa és R1öa egymástól függetlenül 1-2 szénatomos alkílcsoportot képvisel, és Rlaa hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkílcsoportot jelent; vagy (5) 2-3 szénatomos aikil-X'^-COR^ csoport, amelyben X43 jelentése olyan -NR~ csoport, amelyben :RVa hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkílcsoportot jelent, és RUa olyan -NRíaaRi;:M vagy -OR2''W csoportot jelent,, amelyekben RtSa, R'Sá és R2”3 1-4 szénatomos. alkílcsoportot képvisel; vagy (6) 2-3 szénatomos siks1-XJ':í-R'?1t; csoport, amelyben X5d jelentése karbonil-, -O~ vagy olyan -NR';'!a- csoport, .amelyben R**A hidrogénatomot vagy 1-2 szénatomos alkílcsoportot jeleni, és R?!a ctlrtopenfitcsoportol vagy az Xcsoporthoz szénatomon keresztül kapcsolódó plnotldtnil- vagy pipendínilcsoportot jelent, és a felsorolt csoportokhoz adott esetben egy oxo-,. hidroxil-, 1-2 szénatomos alkil-, hidroxl-1~2 szénatomos alkil-, karbamoil-, (1-2 szénatomos aíkilj-karbamoll-, N,N-dí-(1-2 szénatomos alkll)~karbamoib, acetil- vagy (1-2 szénatomos alkoxp-karbonil-szubszfltuens kapcsolódhat; vagy R2ía 1-3 szénatomos alkílcsoportot jelent, azzal a féltéseitek hogy az utóbbi esetben X*a csak -S-, -SO-, -S0?:~ vagy -NRa'';iSO;r csoport tehet, és az utóbbiban R' w hidrogénatomot vagy 1-2 szénatomos alkílcsoportot jelent; vagy t ♦ *V ♦♦ *** * * * ♦ « v » * Μ • * *»♦ * Λ
    9 9 9 * β « »**««.<
    (7) 1-2 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos alkil)-csoport# azzal a feltétellel# hogy ekkor Xls csak -S- csoport lehet; vagy {8} 2-3 szénatomos aikil-X*'’'-(2-3 szénatomos alkil) -R'8' csoport, amelyben Xw jelentése -0~ csoportvagy olyan ~NR ’SChcsoport, amelyben R.*#a hidrogén atomot vagy 1-2 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R egy őt- vagy hattagú telített heterociklusos csoportot, éspedig pirrolidinil-, morfolinil- vagy piperazínilcsoportot jelent, amelyhez adott esetben egy vagy két ózó-, hidroxil-, 1-3 szénatomos aikil-, hidroxi-1-3 szénatomos alkil-, karbamoii-, (1-3 szénafomos alkil) -karbamoii-, N,N-di-{1-3 szénatomos alkil)-karbamoii-, 2-3 szénatomos alkanoilés/vagy (1-3 szénatomos alkoxi}-karbonil-szubsztituens kapcsolódhat; vagy {9} 2-3 szénatomos aikil-íV'sA csoport, amelyben S/5* egy acetil-, <1-2 szénatomos alkoxi}-karboni1~ vagy hidroxi-1-2 szénátoffio s alkilcsoporttal szubsztituált piperaz1η-1-í1-cs οportót képvisel; vagy (10) 2-3 szénatomos alkil~R'^ csoport, amelyben R“2a adott esetben egy vagy két oxo-, 1-2 szénatomon alkil-, hidroxi-1-2 szénatomos alkil-, karbamoii-, 1-2 szénatomos alkil-karbamoíi~,
    N,N-di-(l~2 széna somos alkil}-karbamoii-, acetil- és/vagy (1-2 szénatomos alkoxi)- - karbonil-csoporttal szubsztituált mórfolinocsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ekkor X‘a csak -Scsoportot jelenthet; vagy (11) 2-3 szénatomos alkil-K’^ csoport, amelyben. Κ3'Λ legalább egy, és adott esetben két oxo-, 1-2 szénatomos aikil-, hidxoxi-1-2 szénatomos alkil-, karbamoii-, 1-2 szénatomos alkil-karfeamo.il-, N,N-di-{l-2 szénatomos aikil)-karbamoii-, sceΦ jr « 4*
    158 til~ vagy il~2 szénatomos alkoxi)-karbonii-csoporttal szubszti tuáit morfoiinocsoportot jelent.
    14. Az 1. igénypont szerinti kinazolin-származékok következő képviselői és azok sói:
    4- ·( 4-klór-2-f luor-anilino) -7-(1, 3~á.ioxolan~2~ii -metoxí) -8-roetoxi-kinazolin,
    4 -(4-k1ő r-2-fi uo r-ani i iηo)-6 -meto x1-7 - (4 -mo r f ο 1 ino - bu t - 2 -1 η -1 - i i - ο x i) - k. i n a z ο 1 in, (E) -4- ;4~klór~2-'fluor-anl.Iíno) -6-metoxi-7-(4-morfoiino-but-2- e n -1 - ί 1 - ο x 1) - k 1. n a z ο 1 i n,
    4- Í4~kl6r~2~fluor-anilino) -7d 3- (2,6-dímetil-morfoibno) -proponál -6-metoxi-kinazolin,
    4- (4-kl6r~2~fluor-anilino) -6-mefcoxi~7~í 3- {/N~mstil-H-metil•-szulfonilZ-amino) -propoxi] -kínazolin,
    7-í 2- (N-terc-butoxi-karbonil-amino) -etoxí ] -4- (é-klór-S'-f luor~a n i1iηo)-6-metο xi-kina z.οIin,
    4- (4-bróm-2-fluor-anilino) -ő-metoxi-7-ί 3- (/K-metil-b-metil-szültoni.l/~&mino} -propoxi] -kínazolin,
    4- (4-klőr-2-fluor-anilino) ~6-mstoxi~7-[
    -il) -etoxi] -kinazolin,
    4- (4-kl.ór-2-f luor-anilino) ~6~mefcox 1-7-( oxi'j -kinazolin,
    4- (4-bróm-2-fluor-aniiino) - 6-ma toxí ~7~(
  2. 2- (2-oxo-ími.dazoIídin-l
    2-(
  3. 3-oxo-morfolino) -et2- (3-oxo-morfo.lino) -etoxi) -kínazolin,
  4. 4-(4-kIór-2-fluor-anilino)~6~metoxi~?~(2-tíomorfolino-etoxi) -kínazolin, (5) - 4 - · (4 - b r óm - 2 - f I no r-a η11ί η o)-7 -í 3 - (2 ~ k a r b a mo i 1 - p i r r ο 11 d i η -1 -il)-propoxi]-é-mstoxi-kinazolin,
    4- {4-kiőr-z-fluor-anilino) -6-metoxi-?-( 3- í 2-oxo-pirroIidin-l- ii) -propoxi] -kínazolin,
    15 9 '♦**» φ* *«*♦ φ,* φ Φ X X Φ V φ φ φφ-φ φ φ φ φ φ φ *
    Φ &»ΦΦ Φ> Φ*
    4- (4-k.lór-2-£lu-or-aríilino) ~6~met©xí-7~[ 2- <2-O'X.o-pirrolidi.n-l-xl)-etoxij -kinazolín, (3)-7-( 3- (2-karbamoii-pirrolidín-l-íl}-propoxij ~4~ (4-klór~2- £ i uo r - an 11 ino) - 6-met oxi - ki.n a. ζ ο 1 in,
    4-{4-kl6r~2-tiuor~anilinó)-6-metox.i-7-( 2-{2-mórról..wo-etoxí)-etoxi] -kínazolin, és
    4-(4-bröm-2-fluor-anilinó}-6~metoxi.-7~f 3-(2-oxo-pirrolidÍn-l-il) -propoxij -kinazolín .
    15, Az 1. igénypont szerinti kinazoiin-származékok kővetkező képviselői és azok sói:
    4 - (.4 - k 1 ó r - 2 - £ 1 u o r - an i I i η o) - S -me t e x i ~ 7 -) 2 - (2 - mo t ο κ í - e t ο x i) - e t oxi] -kinazolín,
    4 - (4 - ki ó-x - 2 - £ Ír o r - a n i linó} - 6 ~sse t ο x i - 7 - (1 -me t i1~p ip©rid in-3- í 1 -metoxi)-kinazolín,
    4- (4-foróm-2-fittor-anüinoj -7-( 3- (1, i-dioxo-tíomorfoiiro5 -propoxij - 6 - me. t ο x i - k 1 n a z o .1 i η,
    4- (4-bróm-2-f luor-anilino) -ó~metoxi~7--( 2~ (2-inetoxi-etoxi) -etoxi] -kinazolín,
    4- (4 -klór-2 -f luor-ani linó) ~6~.met.oxi-7-( 2- (2~pirrolídin-l-i 1-et oxíj-etoxíj -kirazoiin,
    4- (4-klör-2-finor~an.il.ino) -b-motoxi-7-[ 2- í2~/4“motil”piperazln
    -1-ίIZ-etoxí) -etoxi] -kinazoiin,
    4-(4-k16 r-2-f i u or-an i1i ηo}-6-metο x i-7-(3-mo r £ο1i ηo-prop i i ~ t i o}
    -kinazolin,
    4-í4-kl6r-7~fiuor-anílinó)~6-m©toxi-7-[ 2-(2~/N~mebil-N-metoxi-acetil/-amino)-etoxi] -kinazolín, és
    4-(4-bröm-2-finor-anílinó)-S-mstoxi-7-( 2-(2-oxo-pirrolidin-1-il) -eto-xi] -kinazolín.
    16, Az i. igénypont szerinti kinazoiin-származékok következő képviselői és azok sói:
    - ISO ~ (E) -4- (4~kló.r~2-f laor-anílino) -6-mefcoxi-74 4- (pirrolidin-l-il.) -bufc-2-en'-l~il-exi'| -kinazolin,
    4- ί 4 -kiór~2-fluor-aniiino) -6-metoxi-7 -[ 3- (jnefcil-szuif onil) ~pr ο ρ ο κ í j -kinazolin, (S) -4- <4-klór-2-rlnor~anili.no) -6-metoxi~7- (l-rtetíI-piperidín-Sii-metcxi) -kinazolin, és {R) -4-{4~ k1ó r-2 -f1η or-an i1ίηo)-5 -metoxi-7-(1-me fci i-ρίper i d in-3-i1-mefcoxí)-kin a zolin.
    17.. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közé tartozó· 4-(4-kiör-2-f luor-asílinó) ~6~metoxi~7~í 3- (metil-ssulfonil } -propoxi] -kinazolin és sói.
    18. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű kínazolín-származékok és sóik, amelyekben m értéke 1 vagy 2,
    R1 hidrogénatomot , nitrocsoportot vagy 1-3 szénatozms aikoxicso· portot jelent,
    R hidrogénatomot vagy nztrocsoportot jelent,
    RJ halogénatomot vagy hidroxil-, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos aikanoil-oxi- vagy oianocsoportot jelent,
    X‘ -0-, -5-, ~SO~ vagy “SO'2~ csoportot jelent, és
    R4 az alábbi (1)-(8) pontban felsorolt csoportokat jelenti:
    (X) 1-5 szénatomos alkíl-R1^ csoport, ahol az 1-5 szénatomos a.l.kil csoporthoz szénatomon keresztül kapcsolódó öt- vagy hattagú telített heterociklusos csoportot, éspedig dioxoianii-, piperidinil-, tetrahidrofnranii-, pirrolidiní1-, liomorfölinil-, imídazolídinil-, morfolínil-, piperazin.il- vagy tetrahídropiranil-csoportot jelent, és a heterociklusos csoporthoz adott esetben egy vagy két oxo~, hidroxil-, 1-4 szénatomos al- 161 kil- és/vagy hidroxi-1-4 szénatomos aikil-szubszlítuens kapcsolódhat; vagy 1~5 szénatomos alkü-R1'5 csoport, ahol R'3 phrobdín~1~sk imidazoBdin-l-il- vagy tiomorfolino-csoportot je-ierrt, amelyekhez adott esetben egy vagy két oxo~, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy híd-roxl-1-4 szénatomos aikli-szubsztiíuens kapcsolódhat: vagy (2) 2-5 szénatomos aikeníkR14 csoport, ahol R'4 pirrolidinH- vagy rnonoilnil· esoportoí jelent; vagy (3) 2-5 szénatomos atkinil-R’ csoport, ahol R*a mortollntlcsoportoi jelent; vagy (4) 1-5 szénatomos al:kil-Xz-{1-5 szénatomos alk)l)-X';'-R'° csoport, ahol X‘ -0-, -NR!?CO-., -ΗΚ··'3Ο;;- vagy -MR3í- csoportot és ezekben R!\ R£!’ és Rz1 egymástól függetlenül 1-3 szénatomos afkilcsoportot jelent, X3 -O~ csoportot jelent, és R’v hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos, alkllcso-portot képvisel; vagy (5) 1-5 szénatomos alkfl-X^CÖR^ csoport, ahol X4 -NR?ó- csoportot és ebben R hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportoí jelent, és RzZ -NR^R'''
    -0Rzn csoportot és ezekben Rz4, Rz'ü és R’ 1-4 szénatomos alcsoportot jeleni; vagy (6) 1-5 szénatomos alkil-X'-R2' csoport, ahol X° -O- vagy -NR'ÍZ- csoportot és az utóbbiban R '’í: hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkiicsoponot jelent, és Rzí cikfopentitcsoportot vagy egy öt- vagy hattagú telített heterociklusos csoportot, éspedig piperidinll-, mortoííní!··, píperazinii-, pkrolidinli- vagy tetrahidropiranii-csoportot jelent, ahol a felsorolt eiklopentll· és heterociklusos csoportokhoz adott esetben egy vagy két oxo-, hidroxil-, 4-4 szénatomos alkil- és/vagy hidroxi-1-4 szénatomos alkil-szubsztltuens kapcsolódhat; vagy (7) 1-3 szénatomos alkoxi-(2~4 szénatomos alkHj-csoport, azzal a. feltétellel, hogy ekkor X1 -S- csoportot jelent; vagy
    162 f φ ♦Φ** φ *- (8) 1-3 szénatomos alkoxi-(2-4 szénatomos alkii}-csoport vagy 1-4 szénatomos alkiicsoport, azzal a feltétellel, Hogy ekkor X1 -0- csoportot jelent;
    azzal a feltétellel, hogy ha R‘! a (8) pontban meghatározott csoportot jelent, akkor R” és/vagy m nitrocsoportot jelent, vagy legalább az egyik R' csoport 1-3 szénatomos alhanoii-oxi-csoportot jelent; és azzal a további feltétellel, hogy a 4-(3-kiór-4-f luoz-axiili.no.) -l-metoxi-é-nitro— kinazoíin, 6, l-dimetoxí-á- (.3 ’ -xnetil-anílinó) -5-nit.ro-kínazolixi és 7-metoxi-4— (3 ’ -metil~aní linó) -6-nitro-kinazolln az (I) általános képleté vegyületek körén kívül van.
    19. A 18. igénypont szerinti kinazolin-származékok, amelyekben RÍ metoxícsoportot jelent.
    20·. A. 18. vagy 13. igénypont szerinti kinanolin-származékok, amelyekben R' hidrogénatomot jelent.
    21. A 18-20. igénypontok .bármelyike szerinti kinazoíin-származékok, amelyekben az (R}K csoportot hordozó fenilcsoport a (11) általános képletnek felel meg - a képletben
    R?' hidrogén-, fluor- vagy klóratomot vagy metilcsoportot jelent, Rb hidrogén-, farom-, fluor- vagy klóratomot vagy metil- vagy •netoxiesopor tót jelent,
    Fo hidrogénatomot vagy hidroxilesöpörtót jelent, és
    Ru hidrogén-, fluor- vagy klóratomot jelent.
    22. A 18-21. igénypontok bármelyike szerinti kinazoíin-származékok, amelyekben X -0- csoportot jelent.
    23. Az 1-22. igénypontok bármelyike szerinti kinazoíin-származékok gyógyászatilag alkalmazható sói.
    24, Eljárás az 1. igénypont szerinti U) általános képletű kinazoiin-származékok és sóik előállítására, azzal j e i lesi e z v e , hogy (a) egy (II Is általános képletű vegyületet - a képletben R\ Rl, X' és R”1 jelentése, az. 1. .igénypont szerinti, L' pedig kilépő atomot vagy csoportot jelent - egy (IV) általános képletű vegyüiet tel - a képletben R és m jelentése az 1. igénypont, szerinti - reagáltatünk; vagy (b) olyan (I) általános képletű vegyüietek és sóik előállít ásóra, amelyekben a (Ila) általános képletű csoport egy vagy több hidroxilcsoportot hordozó fenilcsoportot jelent, egy (Vi általános képletű vegyüiet - a képletben X”, m, E!, Rl, R' és R jelentése az 1. igénypont szerinti, ? fenolos hidroxilesöpört ·?
    védőcsoportját jelenti, és p a védett hidro.x.ilcsoporfcok számával. egyenlő egész számot jelent azzal, hogy az m-p‘ különbség azonos a védett hidroxiIcsoporttbl eltérő R szubsztituensek számával - P védőcsoportját lehasítjük; vagy (c) olyan (Ii általános képleté vegyüietek és sóik előállítására, amelyekben X“ ~0~, ~S~ vagy -S02- csoportot jelené, egy (VI; általános képleté vegyületet - a képletben m, Rt, FŰ és R' jelentése az 1. igénypont szerinti és X jelentése a (c) pontban megadott - egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben R“ jelentése az 1. igénypont szerinti és 11 kilépő atomot vagy csoportot jelent - reagáItatunk; vagy (d) egy (Vili) általános képleté vegyületet - a képletben 1/ kilépő atomot vagy csoportot jelent és R\ R\ R? és ra jelentése- az 1. igénypont szerinti - egy (IX) általános képletű ve,< 1 gyülettel - a képletben R é-s X' jelentése az 1. igénypont szerinti - reagalfeafeunk; vagy ί
    ~· 1 6 4 (e) olyan (!) általános képletű vegyűletek és sóik előállítására, amelyekben R': 1-5 szénatomos alkil-R'' csoportot jelent, és ebben Rs jelentése (1) Χ;~Ε<:7 csoport, ahol FŐ jelentése az 1. igénypont szerinti, X' pedig ~ü~ vagy -NE7’- csoportot jelent, és az utóbbiban R jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 ssénatomos alkilcsoport·, vagy (2) ük-(1-5 szénatomos alkl 1) ~X'-R' csoport, ahol X? és Pő’ jelentése az 1. igénypont szerinti, X pedig -0-, -RR C0-, -FR'':S02- vagy ~FRJ’~ csoportot jelent, és az utóbbiakban Rt, R •5 d és R':’ jelentése X-3 szénatomos alkilcsoport, vagy {3} X’1-(1-5 szénatomos aiki 1} -R csoport, ahol R' jelentése az 1. igénypont szerinti, X pedig -0- vagy -NR'SO,~ csoportot jelent, és az utóbbiban R; jelentése hidrogénatom vagy 1-3 s z é n j- a t. omo s a 1 k 11 c s op o r t., c egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben lő, X', R',
    R2, R és m jelentése az 1. igénypont szerinti, Rí pedig l-o szénatomos aikilcsoportot jelent - egy (XI) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése az I. igénypont szerinti - reagáltatunk; vagy olyan (1) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyekben R': 2-5 szénatomos alkil-R'*7 csoportot jelent, és ebben R':'7 jelentése imidazolldin-1-ϋ-, pírrólidln-l-il- vagy tiomorfoilno-csoport, amelyekhez adott esetben egy vagy két oxo-, hidroxil-, 1-3 szénatomos: alkil-, bidroxi-i-3 szénatomos al~ kii-, karbamoil-, (1-3 szénatomos alkil}-karbamoil-, 9,d~di-(1-3 szénatomos alkil)-karbamoil-, 2-3 szénatomos alkanoilés/vagy (1-3 szénatomos alkom!í-karbonil-szufosztitusns kapcsolódhat, egy RJ helyén 2-5 szénatomos aikilcsoportot tartalmazó (X) általános képleté vegyületet egy (Xla) általános képletű les megadott és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket megfelelő bázissal vagy savval reagáitatva sóikká, előnyösen győgyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk, vagy az (1) áita iános képletű vegyületeket felszabadítjuk sóikból.
    25. Gyógyászati készítmény, azzal j e 1 1 e m e z v e , hogy hatóanyagként az 1. igénypontban meghatározott (1) általa nos képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza, győgyászatilag alkalmazható hordozóanyagokkal, hi gátősserekkel és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
    26. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyű~ letek vagy győgyászatilag alkalmazható sóik felhasználása melegvérueken, köztük embereken anti-analógén és/vagy érpermeabi Irtást csökkentő hatás előidézésére alkalmas gyógyászati készítmények gyártásához.
HU9902850A 1996-09-25 1997-09-23 Kinazolin-származékok, eljárás elõállításukra és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények HU228176B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96402033 1996-09-25
EP97401042 1997-05-09
PCT/GB1997/002588 WO1998013354A1 (en) 1996-09-25 1997-09-23 Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9902850A2 HUP9902850A2 (hu) 2000-04-28
HUP9902850A3 HUP9902850A3 (en) 2000-07-28
HU228176B1 true HU228176B1 (hu) 2013-01-28

Family

ID=26144073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9902850A HU228176B1 (hu) 1996-09-25 1997-09-23 Kinazolin-származékok, eljárás elõállításukra és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (33)

Country Link
US (6) US6414148B1 (hu)
EP (1) EP0929530B1 (hu)
JP (3) JP3438818B2 (hu)
KR (1) KR100618065B1 (hu)
CN (1) CN1142920C (hu)
AT (1) ATE228114T1 (hu)
AU (1) AU729968C (hu)
BR (1) BR9711302B1 (hu)
CA (1) CA2263319C (hu)
CH (1) CH0929530H1 (hu)
CL (1) CL2004001178A1 (hu)
CY (1) CY2453B1 (hu)
CZ (1) CZ296962B6 (hu)
DE (1) DE69717294C5 (hu)
DK (1) DK0929530T3 (hu)
ES (1) ES2185999T3 (hu)
GB (1) GB9718972D0 (hu)
HK (1) HK1019332A1 (hu)
HU (1) HU228176B1 (hu)
IL (1) IL129038A (hu)
MY (1) MY129540A (hu)
NO (1) NO313138B1 (hu)
NZ (1) NZ334014A (hu)
PL (1) PL190326B1 (hu)
PT (1) PT929530E (hu)
RU (1) RU2198879C2 (hu)
SI (1) SI0929530T1 (hu)
SK (1) SK283175B6 (hu)
TR (1) TR199900674T2 (hu)
TW (1) TW520364B (hu)
UA (1) UA57752C2 (hu)
WO (1) WO1998013354A1 (hu)
ZA (1) ZA978553B (hu)

Families Citing this family (441)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1998013350A1 (en) 1996-09-25 1998-04-02 Zeneca Limited Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as vegf
ES2289791T3 (es) 1997-08-22 2008-02-01 Astrazeneca Ab Derivados de oxindolilquinazolina como inhibidores de la angiogenesis.
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
WO2000017197A1 (en) * 1998-09-21 2000-03-30 Biochem Pharma Inc. Quinolizinones as integrin inhibitors
CN1341104A (zh) 1999-02-27 2002-03-20 贝林格尔英格海姆法玛公司 具有对因酪氨酸激酶引起的信号转导有抑止作用的4′－氨基喹唑啉及喹啉衍生物
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
RS49836B (sr) * 1999-03-31 2008-08-07 Pfizer Products Inc., Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
CN1166645C (zh) * 1999-06-21 2004-09-15 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 双环杂环化合物,含有该化合物的药物组合物,该化合物的用途及其制备方法
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
ES2295035T3 (es) 1999-07-09 2008-04-16 Glaxo Group Limited Anilinoquinazolinas como inhibidores de proteina tirosina quinasa.
EP1218354B1 (en) * 1999-09-21 2009-11-18 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
PT1676845E (pt) 1999-11-05 2008-08-05 Astrazeneca Ab Novos derivados de quinazolina
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
EP1254138B1 (en) 2000-02-09 2005-05-11 Novartis AG Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and/or vegf receptor tyrosine kinase
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
JP2003525897A (ja) * 2000-03-06 2003-09-02 アストラゼネカ アクチボラグ 治 療
US20070021392A1 (en) * 2000-03-31 2007-01-25 Davis Peter D Divided dose therapies with vascular damaging activity
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
CN1240688C (zh) * 2000-04-07 2006-02-08 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
UA73993C2 (uk) * 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
PL202812B1 (pl) 2000-08-21 2009-07-31 Astrazeneca Ab Pochodna chinazoliny, jej kompozycja famaceutyczna oraz jej zastosowanie
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6656946B2 (en) * 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042061A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
EP1326859A1 (en) * 2000-10-13 2003-07-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1330444B1 (en) 2000-11-01 2011-03-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nitrogenous heterocyclic compounds and process for making them
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP4307843B2 (ja) * 2001-04-19 2009-08-05 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
WO2002092577A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2003000188A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
GB0126879D0 (en) * 2001-11-08 2002-01-02 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0128109D0 (en) * 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
GB0128108D0 (en) * 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
WO2003064413A1 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
DE60327323D1 (de) * 2002-07-09 2009-06-04 Astrazeneca Ab Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung
EP1521747B1 (en) * 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1539713B1 (en) 2002-08-24 2007-12-19 Astrazeneca AB Pyrimidine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
GB0223380D0 (en) * 2002-10-09 2002-11-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
WO2004041829A1 (en) 2002-11-04 2004-05-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as src tyrosine kinase inhibitors
PT1847539E (pt) 2002-12-24 2009-10-06 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina
EP1599468B1 (en) 2003-01-14 2007-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
PA8603801A1 (es) 2003-05-27 2004-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de la quinazolina
GB0316176D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
DE602004028834D1 (de) * 2003-07-10 2010-10-07 Astrazeneca Ab Verwendung des chinazolin-derivats zd6474 in kombination mit platinverbindungen und optional ionisierender strahlung bei der behandlung von erkrankungen im zusammenhang mit angiogenese und/oder erhöhter gefässpermeabilität
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7759472B2 (en) 2003-08-27 2010-07-20 Ophthotech Corporation Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
EP1667991B1 (en) 2003-09-16 2008-05-14 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
AU2004272346A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ES2279441T3 (es) * 2003-09-19 2007-08-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
US20070037837A1 (en) * 2003-09-19 2007-02-15 Hennequin Laurent Francois A Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
KR20060100388A (ko) * 2003-09-25 2006-09-20 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 유도체
ATE532782T1 (de) * 2003-09-26 2011-11-15 Exelixis Inc C-met-modulatoren und anwendungsverfahren
US7456189B2 (en) * 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MXPA06005657A (es) 2003-11-19 2006-08-23 Array Biopharma Inc Inhibidores heterociclicos de mek y metodos para usarlos.
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
JP4936897B2 (ja) 2003-12-18 2012-05-23 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗増殖剤としてのピリド−およびピリミドピリミジン誘導体
AU2004312193B2 (en) 2004-01-05 2008-09-25 Astrazeneca Ab Thiophene derivatives as CHK 1 inihibitors
WO2005075439A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CN1972688B (zh) 2004-05-06 2012-06-27 沃尼尔·朗伯有限责任公司 4-苯胺基-喹唑啉-6-基-酰胺类化合物
GB0411378D0 (en) 2004-05-21 2004-06-23 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
SE0401657D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006014420A1 (en) * 2004-07-06 2006-02-09 Angion Biomedica Corporation Quinazoline modulators of hepatocyte growth factor / c-met activity for the treatment of cancer
SI1809624T1 (sl) 2004-08-28 2014-02-28 Astrazeneca Ab Derivati pirimidinsulfonamida kot modulatorji receptorja kemokina
GB0424339D0 (en) * 2004-11-03 2004-12-08 Astrazeneca Ab Combination therapy
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
ATE501148T1 (de) 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
US7973140B2 (en) 2004-12-21 2011-07-05 Medimmune Limited Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof
KR20060079121A (ko) * 2004-12-31 2006-07-05 에스케이케미칼주식회사 당뇨 및 비만 치료예방에 유효한 퀴나졸린 유도체
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
DK1846394T3 (da) 2005-02-04 2012-01-16 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyridinderivater, der er egnede som kinaseinhibitorer
ATE521603T1 (de) * 2005-02-26 2011-09-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren
WO2006104059A1 (ja) * 2005-03-28 2006-10-05 National Institute For Materials Science コバルトフリーのＮｉ基超合金
WO2006119676A1 (fr) * 2005-05-12 2006-11-16 Wenlin Huang Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d'une maladie tumorale
CN101180279A (zh) * 2005-05-12 2008-05-14 黄文林 一种作为抗肿瘤药物应用的酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法
CN101175733A (zh) * 2005-05-12 2008-05-07 黄文林 一种酪氨酸激酶抑制剂、其制备方法及作为抗肿瘤药物的应用
CN101175732B (zh) * 2005-05-12 2010-06-16 黄文林 一种喹唑啉衍生物的制备方法及用作制备治疗肿瘤疾病药物的应用
CN101626767A (zh) 2005-05-18 2010-01-13 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
EP1912941B1 (en) 2005-07-21 2012-11-14 AstraZeneca AB Piperidine derivatives
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2007034144A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2007034881A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
EP1939200A4 (en) 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
WO2007034917A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規なアデニン化合物
US20080269240A1 (en) 2005-09-22 2008-10-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel Adenine Compound
JPWO2007034817A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
GB0519879D0 (en) * 2005-09-30 2005-11-09 Astrazeneca Ab Chemical process
US8148572B2 (en) 2005-10-06 2012-04-03 Astrazeneca Ab Compounds
AU2006201635A1 (en) * 2005-10-20 2007-05-10 Ludwig Institute For Cancer Research Novel inhibitors and methods for their preparation
RU2463302C2 (ru) 2005-10-28 2012-10-10 Астразенека Аб Производные 4-(3-аминопиразол)пиримидина для применения в качестве ингибиторов тирозинкиназы для лечения злокачественного новообразования
CA2833706C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
PT1971601E (pt) 2005-11-15 2010-01-26 Array Biopharma Inc Derivados de n4-fenil-quinazolina-4-amina e compostos relacionados como inibidores de tirosina quinases receptoras do tipo i erbb para o tratamento de doenças hiperproliferativas
TW200730512A (en) 2005-12-12 2007-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2633956C (en) 2005-12-13 2016-12-06 Olivia Raeber Binding proteins specific for insulin-like growth factors and uses thereof
US20080293775A1 (en) 2005-12-15 2008-11-27 Astrazeneca Ab Substituted Diphenylethers, -Amines, -Sulfides and -Methanes for the Treatment of Respiratory Disease
US20080058312A1 (en) * 2006-01-11 2008-03-06 Angion Biomedica Corporation Modulators of hepatocyte growth factor/c-Met activity
US20070231298A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Cell Genesys, Inc. Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
US7741360B2 (en) 2006-05-26 2010-06-22 Astrazeneca Ab Bi-aryl or aryl-heteroaryl substituted indoles
BRPI0714211B8 (pt) 2006-07-13 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de mtki quinazolina, sua utilização e composição farmacêutica que os compreende
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
DE102006037478A1 (de) 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
LT2057156T (lt) 2006-08-23 2017-05-25 Kudos Pharmaceuticals Limited 2-metilmorfolino pirido-, pirazo- ir pirimidopirimidino dariniai kaip mtor slopikliai
US7547781B2 (en) 2006-09-11 2009-06-16 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
JP5580592B2 (ja) 2006-09-11 2014-08-27 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部分を含むキナゾリン系ｅｇｆｒインヒビター
WO2008033748A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
EP2061772A4 (en) * 2006-09-11 2011-06-29 Curis Inc MULTIFUNCTIONAL SMALL MOLECULES AS PROLIFERATION-ACTIVE ACTIVE SUBSTANCES
PT2068880E (pt) * 2006-09-18 2012-07-12 Boehringer Ingelheim Int Método para tratamento do cancro apresentando mutações no egfr
EP2066353B1 (en) 2006-09-29 2013-01-02 AstraZeneca AB Combination of zd6474 and bevacizumab for cancer therapy
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
US7799954B2 (en) 2006-11-17 2010-09-21 Abraxis Bioscience, Llc Dicarbonyl derivatives and methods of use
TW200831528A (en) 2006-11-30 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compounds
JP4604129B2 (ja) 2006-12-19 2010-12-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ムスカリン受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジノール誘導体
CL2008000191A1 (es) 2007-01-25 2008-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer.
CA2677336A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processes for the preparation thereof
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
EP2138497A4 (en) 2007-03-20 2012-01-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
PE20081887A1 (es) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevo compuesto de adenina
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
DE102007025718A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007025717A1 (de) 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
US8318731B2 (en) 2007-07-27 2012-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolopyrimidines
DE102007038957A1 (de) 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
DE102007041115A1 (de) 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh Thiadiazinonderivate
US8119616B2 (en) * 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
CA2700181A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Astrazeneca Ab Steroidal [3, 2-c] pyrazole compounds, with glucocorticoid activity
JP4705695B2 (ja) 2007-10-11 2011-06-22 アストラゼネカ アクチボラグ プロテインキナーゼｂ阻害剤としてのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体
WO2009057139A2 (en) 2007-10-29 2009-05-07 Natco Pharma Limited Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
MX2010006800A (es) 2007-12-19 2010-10-05 Genentech Inc 5-anilinoimidazopiridinas y metodos de uso de las mismas.
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
CN101945875B (zh) 2007-12-21 2013-04-24 健泰科生物技术公司 氮杂吲嗪及其使用方法
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
KR101759457B1 (ko) 2007-12-21 2017-07-31 메디뮨 리미티드 인터루킨-4 수용체 알파(ＩＬ-4Ｒα)에 대한 결합 구성원-173
ES2385118T3 (es) * 2008-01-17 2012-07-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Derivados de quinazolina sustituida con sulfoximina como inmunomoduladores, su preparación y uso como medicamentos
KR20100111291A (ko) 2008-02-07 2010-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 스피로사이클릭 헤테로사이클, 상기 화합물을 함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조 방법
EP2262504A1 (en) * 2008-02-21 2010-12-22 AstraZeneca AB Combination therapy 238
CN101952287B (zh) 2008-02-28 2013-11-27 默克专利有限公司 蛋白激酶抑制剂及其应用
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
CN102088979B (zh) 2008-05-13 2013-10-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(n-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉的富马酸盐
ES2502527T3 (es) 2008-05-27 2014-10-03 Astrazeneca Ab Derivados de fenoxipiridinilamida y su uso en el tratamiento de estados patológicos mediados por PDE4
DE102008025750A1 (de) 2008-05-29 2009-12-03 Merck Patent Gmbh Dihydropyrazolderivate
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
DE102008029734A1 (de) 2008-06-23 2009-12-24 Merck Patent Gmbh Thiazolyl-piperidinderivate
US8426430B2 (en) * 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
US8492427B2 (en) 2008-07-01 2013-07-23 Genentech, Inc. Isoindolones derivatives as MEK kinase inhibitors and methods of use
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
CN101659658B (zh) * 2008-08-29 2014-04-02 北大方正集团有限公司 氰基取代的喹啉衍生物
CN101659657B (zh) * 2008-08-29 2014-05-14 北大方正集团有限公司 氰基取代的喹啉衍生物及其制备方法和用途
KR20110057244A (ko) 2008-09-19 2011-05-31 메디뮨 엘엘씨 Ｄｌｌ4에 대한 항체 및 이의 용도
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
WO2010067102A1 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Astrazeneca Ab Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders
US7863325B2 (en) 2008-12-11 2011-01-04 Axcentua Pharmaceuticals Ab Crystalline genistein sodium salt dihydrate
CA2746652C (en) 2008-12-11 2018-03-06 Axcentua Pharmaceuticals Ab Crystalline forms of genistein
US20100152197A1 (en) 2008-12-15 2010-06-17 Astrazeneca Ab (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives
JP2012512246A (ja) 2008-12-17 2012-05-31 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ環修飾型三環式ベンゾナフチリジノン・タンパク質キナーゼ阻害薬及びこれらの使用
DE102008063667A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate
AU2009336040B2 (en) 2008-12-18 2015-07-16 Merck Patent Gmbh Tricyclic azaindoles
DE102008062826A1 (de) 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008062825A1 (de) 2008-12-23 2010-06-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate
WO2010072740A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Astrazeneca Ab TARGETED BINDING AGENTS DIRECTED TO α5β1 AND USES THEREOF
DE102009003975A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Benzothiazolonderivate
DE102009003954A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009004061A1 (de) 2009-01-08 2010-07-15 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
EA019959B1 (ru) 2009-01-16 2014-07-30 Экселиксис, Инк. Малатная соль n-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-n'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и ее кристаллические формы для лечения рака
NZ594177A (en) 2009-02-05 2014-02-28 Immunogen Inc Novel benzodiazepine derivatives
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
KR20110113755A (ko) 2009-02-10 2011-10-18 아스트라제네카 아베 트리아졸로 〔4,3-ｂ〕 피리다진 유도체 및 전립샘암에 대한 이의 용도
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
UY32520A (es) 2009-04-03 2010-10-29 Astrazeneca Ab Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
LT2451445T (lt) 2009-07-06 2019-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bibw2992, jo druskų ir kietų farmacinių kompozicijų, apimančių šį aktyvųjį ingredientą, džiovinimo būdas
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
EP2484678B1 (en) 2009-09-28 2015-01-21 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd 4-(substituted anilino)quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
JP2013506649A (ja) 2009-10-02 2013-02-28 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 好中球エラスターゼの阻害剤として使用する２−ピリドン化合物
DE102009049679A1 (de) 2009-10-19 2011-04-21 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyrimidinderivate
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
WO2011062550A1 (en) 2009-11-18 2011-05-26 Astrazeneca Ab Benzoimidazole compounds and uses thereof
WO2011066389A1 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Medimmmune, Limited Targeted binding agents against b7-h1
WO2011068233A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
DE102009058280A1 (de) 2009-12-14 2011-06-16 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
CN102666489B (zh) 2009-12-14 2014-07-23 默克专利有限公司 鞘氨醇激酶抑制剂
JP2013514287A (ja) 2009-12-17 2013-04-25 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング スフィンゴシンキナーゼの阻害薬
AU2011206864B2 (en) 2010-01-15 2013-12-19 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2011089416A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
BR112012020102A2 (pt) 2010-02-10 2016-11-29 Immunogen Inc anticorpos cd20 e usos dos mesmos.
WO2011114148A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Astrazeneca Ab 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists
TWI406853B (zh) * 2010-04-07 2013-09-01 Dev Center Biotechnology Ｅｇｆｒ與ｖｅｇｆｒ－２雙重抑制劑及其用途與製法
WO2011154677A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760
GB201009801D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Astrazeneca Ab Compounds 950
KR101217526B1 (ko) * 2010-06-11 2013-01-02 한미사이언스 주식회사 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물
WO2012000182A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Hutchison Medipharma Limited Quinazoline compounds
UY33539A (es) 2010-08-02 2012-02-29 Astrazeneca Ab Compuestos químicos alk
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
DE102010034699A1 (de) 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
US9018197B2 (en) 2010-08-28 2015-04-28 Suzhou Neupharma Co. Ltd. Tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene compounds, compositions, and related methods of use
KR101871011B1 (ko) 2010-09-22 2018-06-25 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｇｐｒ１１９ 수용체의 조절제 및 그와 관련된 장애의 치료
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
DE102010048800A1 (de) 2010-10-20 2012-05-10 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate
DE102010049595A1 (de) 2010-10-26 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
JP2013542916A (ja) 2010-11-19 2013-11-28 大日本住友製薬株式会社 環状アミド化合物および疾患の処置におけるその使用
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
WO2012080728A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Astrazeneca Ab Imidazo [4, 5 -c] quinolin- 1 -yl derivative useful in therapy
ES2627433T3 (es) 2010-12-17 2017-07-28 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Derivados de purina
BR112013015508B1 (pt) 2010-12-20 2022-04-05 Medimmune Limited Molécula de anticorpo para il-18 humana, domínio vh isolado e domínio vl isolado, composição, uso de uma molécula de anticorpo ou do domínio vh isolado e do domínio vl isolado, molécula de ácido nucleico isolada, célula hospedeira procariótica recombinante, método para produzir um anticorpo, e método in vitro para medir il-18 em uma amostra de um indivíduo
EP3453714B1 (en) 2011-02-02 2020-11-04 Suzhou Neupharma Co., Ltd Cardenolide and bufadienolide 3-carbonate and 3-carbamate derivatives for the treatment of cancer and compositions thereof
SI2675480T1 (sl) 2011-02-15 2019-05-31 Immunogen, Inc. Metode priprave konjugatov
ES2724525T3 (es) 2011-02-17 2019-09-11 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Inhibidores selectivos de FAK
AU2012216893B2 (en) 2011-02-17 2016-08-11 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited FAK inhibitors
EP2680850B1 (en) 2011-03-04 2018-05-23 Newgen Therapeutics, Inc. Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
UY34013A (es) 2011-04-13 2012-11-30 Astrazeneca Ab ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?.
WO2012155339A1 (zh) 2011-05-17 2012-11-22 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
KR101317809B1 (ko) 2011-06-07 2013-10-16 한미약품 주식회사 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
US20140227293A1 (en) 2011-06-30 2014-08-14 Trustees Of Boston University Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1)
CN103781781B (zh) 2011-07-12 2015-08-26 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为趋化因子受体调节剂的n-(6-((2r,3s)-3,4-二羟基丁-2-基氧基)-2-(4-氟苄基硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺
ME02887B (me) 2011-07-27 2018-04-20 Astrazeneca Ab 2-(2,4,5-supstituisani-anilino) pirimidinski derivati kao egfr modulatori korisni za tretman raka
DE102011111400A1 (de) 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
ES2725790T3 (es) 2011-08-26 2019-09-27 Neupharma Inc Algunas entidades químicas, composiciones, y métodos
EP2753174A4 (en) 2011-09-01 2015-05-20 Xiangping Qian PARTICULAR CHEMICAL ENTITIES, COMPOSITIONS AND METHODS
EP3332785B1 (en) 2011-09-14 2020-05-06 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2013043935A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods
US20140235573A1 (en) 2011-09-29 2014-08-21 The University Of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
EP2806874B1 (en) 2012-01-25 2017-11-15 Neupharma, Inc. Quinoxaline-oxy-phenyl derivatives as kinase inhibitors
EP2807161B1 (en) 2012-01-28 2017-10-04 Merck Patent GmbH Triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
JP6138831B2 (ja) 2012-02-09 2017-05-31 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ＴＢＫ１およびＩＫＫ阻害剤としてのフロ［３，２−ｂ］−およびチエノ［３，２−ｂ］ピリジン誘導体
WO2013117288A1 (en) 2012-02-09 2013-08-15 Merck Patent Gmbh Tetrahydro-quinazolinone derivatives as tank and parp inhibitors
US9120804B2 (en) 2012-02-21 2015-09-01 Merck Patent Gmbh 8-substituted 2-amino-[1,2,4] triazolo [1, 5-A] pyrazines as Syk tryrosine kinase inhibitors and GCN2 serin kinase inhibitors
AU2013224420B2 (en) 2012-02-21 2016-12-15 Merck Patent Gmbh Furopyridine derivatives
EP2817306B1 (en) 2012-02-21 2015-09-16 Merck Patent GmbH Cyclic diaminopyrimidine derivatives as syk inhibitors
AU2013230286B2 (en) 2012-03-07 2016-12-22 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives
EP2752413B1 (en) 2012-03-26 2016-03-23 Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences Quinazoline derivative and application thereof
KR102070567B1 (ko) 2012-03-28 2020-01-29 메르크 파텐트 게엠베하 바이시클릭 피라지논 유도체
WO2013144532A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Astrazeneca Ab 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents
EA201401077A1 (ru) 2012-04-05 2015-02-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Биспецифические антитела к человеческому tweak и человеческому il17 и их применения
CN109354598A (zh) 2012-04-29 2019-02-19 润新生物公司 化学个体、药物组合物及癌症治疗方法
SG11201406997WA (en) 2012-05-04 2014-11-27 Merck Patent Gmbh Pyrrolotriazinone derivatives
EP2859017B1 (en) 2012-06-08 2019-02-20 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
GB201211021D0 (en) 2012-06-21 2012-08-01 Cancer Rec Tech Ltd Pharmaceutically active compounds
WO2014004639A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
EP2877485B1 (de) 2012-07-24 2018-03-14 Merck Patent GmbH Hydroxystatin-derivate zur behandlung von arthrose
WO2014023385A1 (en) 2012-08-07 2014-02-13 Merck Patent Gmbh Pyridopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
RS59921B1 (sr) 2012-08-08 2020-03-31 Merck Patent Gmbh (aza-)izohinolinon derivati
WO2014026243A1 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Vegfr3 inhibitors
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
SG11201501464TA (en) 2012-08-31 2015-03-30 Sutro Biopharma Inc Modified amino acids comprising an azido group
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
CN104812389B (zh) 2012-09-24 2020-07-17 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
WO2014048532A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Merck Patent Gmbh Quinazolinone derivatives as parp inhibitors
AU2013334493B2 (en) 2012-10-26 2018-11-29 The University Of Queensland Use of endocytosis inhibitors and antibodies for cancer therapy
EP3354752B1 (en) 2012-11-05 2020-03-11 GMDx Co Pty Ltd Methods for determining the cause of somatic mutagenesis
EP2916838B1 (en) 2012-11-12 2019-03-13 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9732032B2 (en) 2012-11-16 2017-08-15 Merck Patent Gmbh 3-aminocyclopentane carboxamide derivatives
KR20140096571A (ko) 2013-01-28 2014-08-06 한미약품 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법
EP3381917B1 (en) 2013-01-31 2021-09-08 Bellus Health Cough Inc. Imidazopyridine compounds and uses thereof
CA2902080A1 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Merck Patent Gmbh 2-amino-3,4-dihydroquinazoline derivatives and the use thereof as cathepsin d inhibitors
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP3566750A3 (en) 2013-02-28 2020-04-08 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
AU2014224976B2 (en) 2013-03-05 2017-09-28 Merck Patent Gmbh 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents
JP2016513735A (ja) 2013-03-15 2016-05-16 マグシューティクス，インコーポレイテッド 癌のためのマグネシウム組成物およびその使用
WO2014161570A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Roche Glycart Ag Antibodies against human il17 and uses thereof
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US20160115146A1 (en) 2013-06-07 2016-04-28 Universite Catholique De Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
CN105555365A (zh) 2013-06-25 2016-05-04 堪培拉大学 用于调控癌症干细胞的方法和组合物
WO2015006555A2 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
HUE043465T2 (hu) 2013-08-23 2019-08-28 Neupharma Inc Kémiai anyagok, készítmények és módszerek
DK3039424T3 (da) 2013-08-28 2020-08-31 Crown Bioscience Inc Taicang Genekspressionssignaturer, der er prædiktive for et individs respons på en multikinaseinhibitor, og fremgangsmåder til anvendelse af disse
WO2015039187A1 (en) 2013-09-18 2015-03-26 University Of Canberra Stem cell modulation ii
WO2015048852A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 The University Of Queensland Kits and methods for diagnosis, screening, treatment and disease monitoring
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US8980273B1 (en) 2014-07-15 2015-03-17 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US8986691B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
US10011587B2 (en) 2014-05-15 2018-07-03 The Methodist Hospital System Multivalent ligands targeting VEGFR
CN105330653A (zh) 2014-08-11 2016-02-17 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 喹唑啉衍生物
US10485772B2 (en) 2014-08-25 2019-11-26 EpiAxis Therapeutics Pty Ltd. Compositions for modulating cancer stem cells and uses therefor
ES2883628T3 (es) 2014-11-17 2021-12-09 Univ Queensland Biomarcadores de glucoproteínas para adenocarcinoma de esófago y esófago de Barrett y usos de los mismos
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
MX2017008925A (es) 2015-01-06 2017-10-11 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
AU2016220219B2 (en) 2015-02-17 2020-05-14 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
PT3310760T (pt) 2015-06-22 2022-11-10 Arena Pharm Inc Sal cristalino de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para utilização em distúrbios associados a recetores de s1p1
CN113336746A (zh) 2015-08-04 2021-09-03 常州千红生化制药股份有限公司 N-(吡啶-2-基)-4-(噻唑-5-基)嘧啶-2-胺类化合物作为治疗性化合物
EP3341496B1 (en) 2015-08-26 2021-02-24 GMDx Co Pty Ltd Methods of detecting cancer recurrence
GB201516504D0 (en) 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
GB201519568D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
CN117683769A (zh) 2015-12-23 2024-03-12 瑞普鲁卡私人有限公司 核酸寡聚体及其用途
SG11201806419RA (en) 2016-01-27 2018-08-30 Sutro Biopharma Inc Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
AU2017214761B2 (en) 2016-02-01 2024-02-01 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Proteinaceous compounds and uses therefor
GB201604182D0 (en) 2016-03-11 2016-04-27 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
JP2019512512A (ja) 2016-03-21 2019-05-16 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ シンノリン−４−アミン化合物およびその癌治療への使用
JP2019513730A (ja) 2016-04-07 2019-05-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ 癌を治療するためのＡＴＭ（毛細血管拡張性運動失調症変異）キナーゼモジュレータとしてのＮ，Ｎ−ジメチル−３−［［５−（３−メチル−２−オキソ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）−２−ピリジル］オキシ］プロパン−１−アミンオキシド
CN105853434A (zh) * 2016-04-13 2016-08-17 李春 一种治疗正畸儿童牙龈炎的药物组合物
PL3442535T3 (pl) 2016-04-15 2022-10-24 Cancer Research Technology Limited Związki heterocykliczne jako inhibitory kinazy ret
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
GB201608227D0 (en) 2016-05-11 2016-06-22 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
BR112019001732A2 (pt) 2016-07-29 2019-05-07 Flx Bio, Inc. moduladores de receptor de quimiocina e usos dos mesmos
AU2017312561B2 (en) 2016-08-15 2022-06-30 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
ES2845048T3 (es) 2016-09-22 2021-07-23 Cancer Research Tech Ltd Preparación y usos de derivados de pirimidinona
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
CN110177780B (zh) 2016-12-05 2022-11-01 阿普罗斯治疗公司 含有酸性基团的嘧啶化合物
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
EA037745B1 (ru) 2016-12-20 2021-05-18 Астразенека Аб Аминотриазолопиридиновые соединения и их применение в лечении рака
JP7113528B2 (ja) 2017-02-01 2022-08-05 オーセントラ セラピュティクス ピーティーワイ エルティーディー 治療薬としてのＮ－シクロアルキル／ヘテロシクロアルキル－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン）ピリミジン－２－アミン誘導体
WO2018162625A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Truly Translational Sweden Ab Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease
JOP20190209A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-12 Astrazeneca Ab مركبات إيميدازو [ 4، 5-c ] كينولين-2-أون ديوترومية واستخدامها في علاج السرطان
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
EP4371562A2 (en) 2017-05-26 2024-05-22 Cancer Research Technology Limited 2-quinolone derived inhibitors of bcl6
KR102628675B1 (ko) 2017-05-26 2024-01-25 캔써 리서치 테크놀로지 리미티드 벤즈이미다졸론 유래된 bcl6의 저해제
US11883405B2 (en) 2017-05-31 2024-01-30 Amplio Pharma Ab Pharmaceutical composition comprising a combination of methotrexate and novobiocin, and the use of said composition in therapy
US11400160B2 (en) 2017-07-05 2022-08-02 E.P.O.S Iasis Research And Development Limited Multifunctional conjugates
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
HRP20230251T1 (hr) 2017-08-01 2023-04-14 Merck Patent Gmbh Derivati tiazolopridina kao antagonisti adenozinskih receptora
CA3070903A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Cancer Research Technology Limited Pyrrolo[2,3-b]pyridine compounds and their use in the treatment of cancer
KR20200043434A (ko) 2017-08-21 2020-04-27 메르크 파텐트 게엠베하 아데노신 수용체 길항제로서의 퀴녹살린 유도체
US11453647B2 (en) 2017-08-21 2022-09-27 Merck Patent Gmbh Benzimidazole derivatives as adenosine receptor antagonists
WO2019055909A1 (en) 2017-09-18 2019-03-21 Sutro Biopharma, Inc. ALPHA ANTI-FOLATE ANTIBODY-RECEPTOR CONJUGATES AND USES THEREOF
CN111344293A (zh) 2017-09-20 2020-06-26 阿斯利康(瑞典)有限公司 1，3-二氢咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮化合物及其在治疗癌症中的用途
TWI702205B (zh) 2017-10-06 2020-08-21 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 表皮生長因子受體抑制劑
AU2018360766A1 (en) 2017-11-06 2020-05-21 Rapt Therapeutics, Inc. Anticancer agents
EP3488868B1 (en) 2017-11-23 2023-09-13 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Pharmaceutical composition for oral administration containing sulfasalazine and / or a sulfasalazine organic salt, production process and use
EP3489222A1 (en) 2017-11-23 2019-05-29 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Sulfasalazine salts, production processes and uses
AU2019207517A1 (en) 2018-01-15 2020-08-27 Aucentra Therapeutics Pty Ltd 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
BR112020015056A2 (pt) 2018-01-26 2020-12-08 Rapt Therapeutics, Inc. Moduladores de receptor de quimiocina e usos dos mesmos
CA3090528A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
PT3774817T (pt) 2018-04-13 2023-03-09 The Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital Inibidores de bcl6
AU2019260793B2 (en) 2018-04-27 2023-05-18 Spruce Biosciences, Inc. Methods for treating testicular and ovarian adrenal rest tumors
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
TW202003475A (zh) 2018-06-04 2020-01-16 美商亞博創新醫藥有限公司 含酸性基團之嘧啶化合物
US11046699B2 (en) 2018-06-05 2021-06-29 Rapt Therapeutics, Inc. Pyrazolo-pyrimidin-amino-cycloalkyl compounds and their therapeutic uses
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
JP2022500454A (ja) 2018-09-17 2022-01-04 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法
RS65413B1 (sr) 2018-09-18 2024-05-31 Hoffmann La Roche Derivati hinazolina kao antitumorski agensi
US11084829B2 (en) 2018-09-24 2021-08-10 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof
AU2019363657A1 (en) 2018-10-25 2021-06-03 Merck Patent Gmbh 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists
MX2021003901A (es) 2018-10-25 2021-06-04 Merck Patent Gmbh Derivados de 5-azaindazol como antagonistas del receptor de adenosina.
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
CA3124730A1 (en) 2018-12-25 2020-07-02 Institute Of Basic Medical Sciences Chinese Academy Of Medical Sciences Small rna medicament for prevention and treatment of inflammation-related diseases and combinations thereof
AR117844A1 (es) 2019-01-22 2021-09-01 Merck Patent Gmbh Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina
WO2020181283A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Merck Patent Gmbh Carboxamide-pyrimidine derivatives as shp2 antagonists
CN111747950B (zh) 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
US20230085408A1 (en) 2019-04-05 2023-03-16 STORM Therapeutics Ltd. Mettl3 inhibitory compounds
US11001561B2 (en) 2019-04-08 2021-05-11 Merck Patent Gmbh Pyrimidinone derivatives as SHP2 antagonists
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
WO2020235945A1 (ko) 2019-05-21 2020-11-26 주식회사 보로노이 N을 포함하는 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
EP4023639A1 (en) 2019-08-31 2022-07-06 Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. Pyrazole derivative for fgfr inhibitor and preparation method therefor
KR20220066922A (ko) 2019-09-20 2022-05-24 아이디어야 바이오사이언시스 인코포레이티드 Parg 억제제로서 4-치환된 인돌 및 인다졸 설폰아미도 유도체
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
US20230116403A1 (en) 2019-12-02 2023-04-13 Storm Therapeutics Limited Polyheterocyclic compounds as mettl3 inhibitors
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
WO2022063229A1 (zh) * 2020-09-25 2022-03-31 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 含芳氨基喹唑啉的化合物的盐及其制备方法和应用
WO2022074379A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
WO2022074391A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Compounds inhibitors of mettl3
EP3992191A1 (en) 2020-11-03 2022-05-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors
WO2022179608A1 (zh) * 2021-02-25 2022-09-01 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 多靶点蛋白激酶抑制剂的用途
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
US11918582B2 (en) 2021-03-15 2024-03-05 Rapt Therapeutics, Inc. Pyrazole pyrimidine compounds and uses thereof
AR125490A1 (es) 2021-04-30 2023-07-19 Celgene Corp Terapias de combinación que utilizan un anticuerpo anti-bcma conjugado a fármaco (adc) en combinación con un inhibidor de gamma secretasa (gsi)
JP2024517872A (ja) 2021-05-03 2024-04-23 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＨＥＲ２を標的にするＦｃ抗原結合性フラグメント－薬物抱合体
KR20220156448A (ko) 2021-05-17 2022-11-25 에이치케이이노엔 주식회사 벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2022248380A1 (en) 2021-05-25 2022-12-01 Merck Patent Gmbh Egfr targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
AU2022359801A1 (en) 2021-10-04 2024-02-01 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023131690A1 (en) 2022-01-10 2023-07-13 Merck Patent Gmbh Substituted heterocycles as hset inhibitors
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023186881A1 (en) 2022-03-29 2023-10-05 Baden-Württemberg Stiftung Ggmbh P38 map kinase inhibitors for use in the treatment of colorectal cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
US20230322741A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
WO2024006542A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ror1 antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibodies and antibody conjugates
WO2024030825A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Neupharma, Inc Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213162D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Prodrugs
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
WO2024094962A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024094963A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024099898A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Merck Patent Gmbh Substituted bi-and tricyclic hset inhibitors
GB202218672D0 (en) 2022-12-12 2023-01-25 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US36265A (en) * 1862-08-26 Current water-wheel
US3266990A (en) 1963-09-24 1966-08-16 Warner Lambert Pharmaceutical Derivatives of quinazoline
US3870725A (en) 1971-03-30 1975-03-11 Lilly Industries Ltd Nitrothiazole derivatives
JPS542327A (en) 1977-06-07 1979-01-09 Sankyo Co Ltd Agricultural and horticultural pesticide
JPS5538325A (en) 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4343940A (en) 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
GB2160201B (en) 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
IL81307A0 (en) 1986-01-23 1987-08-31 Union Carbide Agricult Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives
ATE110071T1 (de) 1988-01-23 1994-09-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pyridazinon-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
US5411963A (en) 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
DE69202243T2 (de) 1991-02-20 1995-08-31 Pfizer 2,4-Diaminochinazolin-Derivate, um die Antitumorwirkung zu erhöhen.
AU1422392A (en) 1991-03-22 1992-10-21 Nippon Soda Co., Ltd. 2-substituted pyridine derivative, production thereof, and agrohorticultural bactericide
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5714493A (en) 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
CA2102780C (en) 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) * 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE4208254A1 (de) 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
US5270466A (en) 1992-06-11 1993-12-14 American Cyanamid Company Substituted quinazoline fungicidal agents
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
US5712395A (en) 1992-11-13 1998-01-27 Yissum Research Development Corp. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5792771A (en) 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5656643A (en) 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US5736534A (en) 1994-02-23 1998-04-07 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (hu) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU5108196A (en) 1995-03-20 1996-10-08 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation
IL117620A0 (en) 1995-03-27 1996-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
ATE205483T1 (de) 1995-03-30 2001-09-15 Pfizer Chinazolinderivate
GB9508535D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
JPH11507329A (ja) 1995-04-27 1999-06-29 ゼネカ リミテッド キナゾリン誘導体
TW334434B (en) 1995-05-16 1998-06-21 Kanebo Ltd Novel quinazoline compound and anti-tumor agent
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5650415A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
AU5984296A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
US5773459A (en) 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
MX9800215A (es) 1995-07-06 1998-03-31 Novartis Ag Pirrolopirimidas y procesos para su preparacion.
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
EP0860433B1 (en) 1995-11-07 2002-07-03 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
WO1997030035A1 (en) 1996-02-13 1997-08-21 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69709319T2 (de) * 1996-03-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab 4-anilinochinazolin derivate
DE69734149T2 (de) 1996-03-15 2006-07-06 Astrazeneca Ab Cinoline derivate und verwendung als heilmittel
AU5533996A (en) 1996-04-04 1997-10-29 University Of Nebraska Board Of Regents Synthetic triple helix-forming compounds
SI0892789T2 (sl) 1996-04-12 2010-03-31 Warner Lambert Co Ireverzibilni inhibitorji tirozin kinaz
GB9607729D0 (en) 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19614718A1 (de) 1996-04-15 1997-10-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9613021D0 (en) 1996-06-21 1996-08-28 Pharmacia Spa Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
DK0912559T3 (da) 1996-07-13 2003-03-10 Glaxo Group Ltd Kondenserede heterocykliske forbindelser som proteintyrosinkinaseinhibitorer
CA2265630A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Gerald Mcmahon Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
WO1998013350A1 (en) 1996-09-25 1998-04-02 Zeneca Limited Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as vegf
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
NZ330571A (en) 1996-10-01 1999-10-28 Kyowa Hakko Kogyo Kk Nitrogenous heterocyclic compounds that may contain sulphur or oxygen
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
CN1237177A (zh) 1996-11-27 1999-12-01 辉瑞大药厂 稠合的二环嘧啶衍生物
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
CA2288705C (en) 1997-05-06 2008-03-18 American Cyanamid Company Use of quinazoline compounds for the treatment of polycystic kidney disease
US5929080A (en) 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
AR016817A1 (es) 1997-08-14 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
ES2289791T3 (es) 1997-08-22 2008-02-01 Astrazeneca Ab Derivados de oxindolilquinazolina como inhibidores de la angiogenesis.
PT1676845E (pt) 1999-11-05 2008-08-05 Astrazeneca Ab Novos derivados de quinazolina

Also Published As

Publication number Publication date
AU729968B2 (en) 2001-02-15
ZA978553B (en) 1998-03-25
US6897210B2 (en) 2005-05-24
TW520364B (en) 2003-02-11
CA2263319A1 (en) 1998-04-02
AU729968C (en) 2006-04-06
CZ103999A3 (cs) 1999-06-16
EP0929530A1 (en) 1999-07-21
ES2185999T3 (es) 2003-05-01
NO313138B1 (no) 2002-08-19
HK1019332A1 (en) 2000-02-03
TR199900674T2 (xx) 1999-07-21
JP2003238539A (ja) 2003-08-27
CH0929530H1 (hu) 2006-03-15
US20110071144A1 (en) 2011-03-24
US6673803B2 (en) 2004-01-06
BR9711302B1 (pt) 2011-04-05
US20040242574A1 (en) 2004-12-02
DE69717294T2 (de) 2003-09-04
US20050239777A1 (en) 2005-10-27
KR100618065B1 (ko) 2006-08-30
EP0929530B1 (en) 2002-11-20
NO991422L (no) 1999-03-24
KR20000048572A (ko) 2000-07-25
JP2004002406A (ja) 2004-01-08
US6414148B1 (en) 2002-07-02
WO1998013354A1 (en) 1998-04-02
MY129540A (en) 2007-04-30
PL190326B1 (pl) 2005-11-30
UA57752C2 (uk) 2003-07-15
CY2453B1 (en) 2005-06-03
CZ296962B6 (cs) 2006-08-16
RU2198879C2 (ru) 2003-02-20
IL129038A0 (en) 2000-02-17
DE69717294C5 (de) 2006-02-09
SK283175B6 (sk) 2003-03-04
JP3438818B2 (ja) 2003-08-18
SK38999A3 (en) 1999-10-08
NZ334014A (en) 2000-10-27
ATE228114T1 (de) 2002-12-15
NO991422D0 (no) 1999-03-24
IL129038A (en) 2002-11-10
DE69717294D1 (de) 2003-01-02
DK0929530T3 (da) 2003-02-24
AU4561397A (en) 1998-04-17
CN1231662A (zh) 1999-10-13
SI0929530T1 (en) 2003-04-30
PT929530E (pt) 2003-03-31
HUP9902850A3 (en) 2000-07-28
CA2263319C (en) 2004-03-23
BR9711302A (pt) 1999-08-17
CL2004001178A1 (es) 2005-06-03
PL332385A1 (en) 1999-09-13
USRE42353E1 (en) 2011-05-10
JP2001500891A (ja) 2001-01-23
HUP9902850A2 (hu) 2000-04-28
CN1142920C (zh) 2004-03-24
US20020173646A1 (en) 2002-11-21
GB9718972D0 (en) 1997-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228176B1 (hu) Kinazolin-származékok, eljárás elõállításukra és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények
EP0888310B1 (en) Cinnoline derivatives and use as medicine
RU2262935C2 (ru) Производные хиназолина в качестве ингибиторов ангиогенеза
DE69723446T2 (de) Oxindole derivate
EP1309587B1 (en) Cinnoline compounds
WO2002016348A1 (en) Antiangiogenic bicyclic derivatives
NO321003B1 (no) Kinolinderivater som inhiberer effekten av vekstfaktorer som VEGF, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk sammensetning.
AU2001276536A1 (en) Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
EP1005470A1 (en) Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
WO2002012226A1 (en) Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
HU229477B1 (en) Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases
NO322644B1 (no) Quinazolinderivater, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk sammensetning.
AU2001276521A1 (en) Cinnoline compounds
PT873319E (pt) Derivados de quinazolina
US20030207878A1 (en) Chemical compounds
AU2001279938A1 (en) Indole, azaindole and indazole derivatives having VEGF inhibiting activity
DE60217904T2 (de) Verwendung von quinazolinen zur behandlung von t-zell vermittelten krankheiten

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: GENZYME CORPORATION, US

Free format text: FORMER OWNER(S): ZENECA LIMITED, GB; ZENECA-PHARMA S.A., FR; ASTRAZENECA AB, SE