JP2012512246A - C環修飾型三環式ベンゾナフチリジノン・タンパク質キナーゼ阻害薬及びこれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害薬、このような阻害薬を含む医薬組成物、及びこれらの使用方法に関する。
タンパク質キナーゼは、多種多様な細胞プロセスを調節する上で中心的役割を果たし、ひいては細胞機能の制御を維持する上で広範囲のタンパク質群である。このようなキナーゼの一部としては、Akt、Axl,Aurora A、Aurora B、Lck、Fyn,Lyn、Yes、dyrk2、epha2、fgfr3、vegfr3、igflr、IKK2、JNK3、Vegfr2、MEK1、MET、Ron、Rsk1、CHK1、P70s6K、Plk1、RSK1、Src、TrkA、Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM−Alk、c−Abl,BTK,FAK,PDGFR、TAK1、LimK、Flt3,Flt1、PDK1及びErkが挙げられる。
本発明の化合物は、AuroraキナーゼA、B及びC、及びLimK、Fyn、Lyn、Yes、Lck、Src、KDR、Met、Ron、Axl、Flt−3、及びFGFR3タンパク質キナーゼの選択的な、そして極めて強力なアデノシントリホスフェート(ATP)競合的阻害剤である。本発明はまた、これらの化合物の医薬的に許容される誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体及び立体異性体を、あらゆる比を成すこれらの混合物を含めて提供する。これらの新規の化合物の使用によって治療される疾患は、一次、二次、及び転移癌、例えばメラノーマ、リンパ腫、白血病、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、腎臓癌、膵臓、腎臓癌、CNS癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、及び子宮頸癌を含む。さらに、アレルギー、喘息、神経変性疾患、内分泌疾患、免疫疾患、心臓血管疾患、代謝疾患、及び増殖性疾患全てを、本発明の化合物の使用によって治療することができる。
T、U、V、W、X、Y及びZはそれぞれ独立して、正確な原子価に応じて、C、CH、N、O又はSであり;
LはNR’、O、CR’R’、Sであるか、又は存在せず;
RはH;ハロ;CN;NO2;C1−C6アルキル;CF3;アリール;ヘテロアリール;アラルキル;アルカリル;ヘテロアルキル;又は炭素環;C(=O)OR’;アルキル−C(=O)−;−C(=O)アリール;アリール−NH−C(=O)−アリール;アリール−C(=O)−NH−アリール;アリール−NH−C(=O)−ヘテロアリール;ヘテロアリール−NH−C(=O)−ヘテロアリール;ヘテロアリール−NH−C(=O)−アリール;−C(=O)NH−アリール;アリール−C(=O)−;OR’;R’−SO2−:SO2−R’;SR’;R’−NH−C(=O)−;アルキル−O−C(=O)−;R’−アルキル−;R’−C(=O);NR’R’であり;これらのうちのいずれも任意に置換されていてよく;又は存在せず;
R’はH;アルキル;ハロアルキル;アルキルハロ;炭素環;アリール;ヘテロアリール、トリチル、ヘテロアルキル、又はカルボン酸エステルであり;これらのうちのいずれも任意にさらに置換されていてよく;
R1〜R4はH、ハロ、C−R’、NR’R’、又はOR’であり;
-----は二重結合の存在又は不存在を表し;
アリール、ヘテロアリール、又は炭素環は任意に置換型又は無置換型であってよく、
そしてアリール、ヘテロアリール、及び/又は炭素環の任意の組み合わせで、単環、二環又は三環構造であってよい}
に基づく化合物、並びに、あらゆる比の混合物を含む、医薬的に許容されるそのプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体及び立体異性体を提供する。
本発明は、タンパク質キナーゼによる、具体的にはAuroraキナーゼA、B及びC、及びLimK、Fyn,Lyn、Yes、Lyk、Src、KDR、Met、Ron、Axl、Flt−3、及びFGFR3タンパク質キナーゼによるシグナル伝達を阻害、調節、及び/又は変調する化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、及びキナーゼ関連疾患及び病状の治療に化合物を使用する方法に関する。第1の態様において、本発明は、式I又は式II:
T、U、V、W、X、Y及びZはそれぞれ独立して、正確な原子価に応じて、C、CH、N、O又はSであり、但しT、U、V及びWの全てが同時にCであることはないものとし;
LはNR’、O、CR’R’、Sであるか、又は存在せず;
RはH;ハロ;CN;NO2;C1−C6アルキル;CF3;アリール;ヘテロアリール;アラルキル;アルカリル;ヘテロアルキル;又は炭素環;C(=O)OR’;アルキル−C(=O)−;−C(=O)アリール;アリール−NH−C(=O)−アリール;アリール−NH−C(=O)−ヘテロアリール;ヘテロアリール−NH−C(=O)−ヘテロアリール;ヘテロアリール−NH−C(=O)−アリール;−C(=O)NH−アリール;アリール−C(=O)−;OR’;R’−SO2−:SO2−R’;SR’;R’−NH−C(=O)−;アルキル−O−C(=O)−;R’−アルキル−;R’−C(=O);NR’R’であり;これらのうちのいずれも任意に置換されていてよく;又は存在せず;
R’はH;アルキル;ハロアルキル;アルキルハロ;炭素環;アリール;ヘテロアリール、トリチル、ヘテロアルキル、又はカルボン酸エステルであり;これらのうちのいずれも任意にさらに置換されていてよく;
R1〜R4はH、ハロ、C−R’、NR’R’、又はOR’であり;
-----は二重結合の存在又は不存在を表し;
アリール、ヘテロアリール、又は炭素環は任意に置換型又は無置換型であってよく、
そしてアリール、ヘテロアリール、及び/又は炭素環の任意の組み合わせで、単環、二環又は三環構造であってよい}
に基づく化合物、並びに、あらゆる比の混合物を含む、医薬的に許容されるそのプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体及び立体異性体を提供する。
本明細書に使用される本発明の化合物の記述はいずれの事例においても、医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、互変異性体、エナンチオマー、立体異性体、類似体又は誘導体を含み、これらには、あらゆる比を成すこれらの混合物が含まれる。
上記式中、C環は任意には置換されていてよく、そしてサイズが4から7員まで変化してよく、これらのうちのそれぞれの員は炭素又はヘテロ原子であってよい。
本発明の化合物は生の化学物質として投与することができるが、これらの化合物を医薬組成物として提供することが好ましい。従って、本発明の1態様は、式I化合物又は医薬的に許容し得るその塩、水和物又は溶媒和物を、医薬的に許容し得る1種又は2種以上の担体及び任意には1種又は2種以上の他の治療成分と一緒に含む、医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性があり、またその受容体に有害ではないという意味で「許容される」。「医薬的に許容し得る担体」という用語は、ビヒクル、希釈剤、賦形剤、及び、医薬製剤中に組み込むのに適したその他の要素を含む。
別の態様の場合、本発明は、キナーゼ関連の機能不全、特に哺乳動物における血管形成、癌、腫瘍の形成、成長及び増殖、動脈硬化、眼疾患、例えば加齢による黄斑変性症、脈絡膜血管新生、及び糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性疾患、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植片拒絶反応、代謝疾患、自己免疫疾患、血液病、肝硬変、糖尿病及び血管・免疫疾患から選択された一員である疾患又は状態を治療又は予防する方法を提供する。この方法は、これを必要とする患者に、治療的に有効量の式I化合物又は医薬的に許容し得るその塩、水和物、プロドラッグ、互変異性体、エナンチオマー、又はラセミ混合物を投与することを含む。
(i)内科的腫瘍学において使用されるような、抗増殖/抗腫瘍/DNA損傷剤及びこれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばcis−プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナオトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソウレア;抗代謝剤、例えば抗葉酸剤(例えばフルオロピリミジン、例えば5−フルオロウラシル及びテガフル)、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア及びゲムシタビン;抗腫瘍抗生物質、例えばアントラサイクリン(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン及びミトラマイシン;抗有糸分裂剤、例えばビンカアルカロイド(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン)、及びタクソイド(例えばタキソール及びタキソテール);トポイソメラーゼ阻害剤、例えばエピポドフィロトキシン(例えばエトポシド及びテニポシド)、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン及びカンプトセシン;及び細胞分化剤、例えばオールトランス・レチノイン酸、13−cis−レチノイン酸及びフェンレチニド;
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン剤、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン;エストロゲン受容体ダウンレギュレーター、例えばフルベストラント;抗アンドロゲン剤、例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及びシプロテロン酢酸塩;LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト、例えばゴセレリン、ロイプロレリン及びブセレリン;プロゲステロン、例えばメゲストロール酢酸塩;アロマターゼ阻害剤、例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン;及び5’−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド;
(iii)癌細胞浸潤を阻害する物質、例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤(例えばマリマスタート)、ウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤;
(iv)成長因子機能の阻害剤、例えば成長因子抗体、成長因子受容体抗体(例えば抗erbb2抗体トラスツズマブ[Herceptin(商標)]及び抗erbb1抗体セツキシマブ[C225];ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤、セリン/トレオニン・キナーゼ阻害剤及びセリン/トレオニン・キナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子群の阻害剤、例えばEGFR群セリン/トレオニン・キナーゼ阻害剤(例えばN(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N(3−エチニルフェニル)−6,7ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI-744)及び6アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033);血小板由来成長因子群の阻害剤;及び肝細胞成長因子群の阻害剤;
(v)抗血管新生剤、例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの、例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ[Avastin(商標)];
国際公開第97/22596号、同第97/30035号、同第97/32856号、及び同第98/13354号の各パンフレットに開示されているような化合物、及び他のメカニズムによって働く化合物(例えばリノミド、インテグリン機能の阻害剤、及びアンギオスタチン);
(vi)血管損傷剤、例えばコムブレタスタチンA4及び国際公開第99/02166号、同第00/40529号、同第00/41669号、同第01/92224号、同第02/04434号、及び同第02/08213号の各パンフレットに開示された化合物;
(vii)アンチセンス療法、例えば上記のものを標的としたもの、例えばISIS 2503、抗Rasアンチセンス;
(viii)遺伝子療法アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常p53又は異常BRCA1又はBRCA2の置換アプローチ;遺伝子指向酵素プロドラッグ療法(GDEPT)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ;及び化学療法又は放射線療法に対する患者の耐容度の増大、例えば多剤耐性遺伝子療法;及び
(ix)免疫療法、例えば患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのex-vivo及びin-vivoアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン2、インターロイキン4、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子によるトランスフェクション;T細胞アネルギーを低減するためのアプローチ、トランスフェクトされた免疫細胞、例えばサイトカインでトランスフェクトされた樹状細胞を使用したアプローチ;サイトカインでトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用したアプローチ;及び抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチ。
本発明の組成物は一般に、類似の化合物を合成するための当業者に知られた方法によって調製される。これらは下記一般スキーム、及び下記調製例によって示されている。ほとんどの出発材料は、例えばAldrich Chemicals Co. 又はSigma Chemical Companyのような供給会社から商業的に入手することができる。商業的に入手できない化合物は、 “Organic Reactions”, 第1-40巻, John Wiley & Sons (1991); “Rodd's Chemistry of Carbon Compounds”,第1-5巻及び補足、Eleservier Science Publishers (1989); “Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis”, 第1-15巻, John Wiley & Sons (1991); “Advanced Organic Chemistry”, Jerry March, John Wiley & Sons, 第4版 (1992); Luecking他, ChemMedChem 2007, 2, 63-77; 及びNicolaou他, Agew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4490-4527のような参考文献に記載された下記手順によって当業者により合成されてよい。本発明の全ての化合物は、発明者によって開発されたプロセスによって合成した。
例1(中間体)
水素化ナトリウム(1.35g,33.9mmol)のジエチルエーテル(150mL)中の懸濁液に、エチル2−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(5.00g,29.4mmol)のジエチルエーテル(30mL)溶液を液滴状に添加した。2時間にわたって室温で攪拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.7mL,33.8mmol)を液滴状に添加し、そして反応混合物を16時間にわたって室温で攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム(200mL)で急冷し、そして生成物をエーテル(3x100mL)で抽出した。合体させたエーテル抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮することにより化合物(1)を提供した。これをさらなる精製なしに次の工程で使用した。
例(1)の化合物(6.50g,21.5mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(6.01g,23.6mmol)、ジクロロ[ビス(トリフェニルホスホラニル)]パラジウム(1.51g,2.1mool)、トリフェニルホスフィン(1.13g,4.3mmol)、及びK2CO3(5.94g,43.0mmol)をジオキサン中で懸濁させ、そして100℃で一晩にわたって攪拌した。室温まで冷却した後、反応物を濃縮し、エーテル及び水を添加し、そして混合物をエーテルで抽出した。合体させたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲル・クロマトグラフィを介して精製することにより化合物(2)(1.8g,収率16%−2ステップ)を無色の油として提供した。LC−MS(M+H=281,観測値=281)。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ1.32(t,J=3.6Hz,3H),1.33(s,12H),1.55(m,4H),2.20(m,4H),4.18(q,J=3.6Hz,2H)。
4−クロロ−3−ヨードピリジン−2−アミン(1.40g,5.50mmol)、2(1.70g;6.05mmol)、Pd(OAc)2(0.12g、0.55mmol)、S−Phos(0.45g,1.10mmol)、及びK2CO3(1.52g,11.00mmol)をジオキサン/水(8mL/1mL)中に懸濁させ、そして100℃で一晩にわたって攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を氷水中に注いだ。結果として生じた析出物を濾過し、水及びEtOAcで洗浄し、そして真空下で乾燥させることにより、化合物(3)(600mg,収率46%)を提供した。LC−MS(M+H=235,観測値=235)。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ1.70(m,4H),3.18(m,2H),3.65(m,2H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),8.31(d,J=7.6Hz,1H)。
例3の化合物(100mg、0.37mmol)、5−クロロ−ベンゾ[1,3]ジオキソル−4−イルアミン(95mg、0.55mmol)、Pd(OAc)2(4mg、0.02mmol)、X−Phos(18mg,0.04mmol)、及びNaOtBu(106mg,1.11mmol)をジオキサン(2.0mL)中に懸濁させ、そして100℃で一晩にわたって攪拌した。反応混合物をEtOAc/H2Oで希釈した。結果として生じた析出物を濾過し、EtOAcで洗浄し、そして真空下で乾燥させることにより、化合物4(19mg,収率14%)を黄褐色の固形物として提供した。LC−MS(M+H=370,観測値=370)。
例(3)の化合物(150.0mg、0.64mmol)をエーテル(5mL)及びHCl(エーテル中1.28mL;1.00M;1.28mmol)中に懸濁させ、そして混合物を室温で2時間にわたって攪拌した。反応混合物を濃縮し、そしてNMP(2mL)中に再懸濁させた。N−(4−アミノフェニル)ベンズアミド(163mg,0.77mmol)を添加し、そして反応混合物を150℃で3時間にわたって攪拌した。室温まで冷却した後、水を添加した。結果として生じた析出物を濾過し、水及びMeOHで洗浄し、そして真空下で乾燥させることにより、化合物(5)(70mg,収率27%)を提供した。LC−MS(M+H=411,観測値=411)。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ1.70(m,4H),1.64(m,2H),1.71(m,2H),2.67(m,2H),3.13(m,2H),6.81(m,1H),7.1879(m,1H),7.74(m,2H),7.76(m,1H),7.97(m,1H),8.03(m,1H),10.25(s,1H),11.67(s,1H)。
標題化合物を、例5の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。LC−MS(M+H=497,観測値=497)。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ1.67(m,2H),1.73(m,2H),2.50(m,2H),3.19(m,2H),6.77(m,1H),7.28(m,2H),7.73(m,2H),7.78(m,2H),8.04(m,1H),8.58(s,1H),10.64(s,1H)。
標題化合物を、例5の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。LC−MS(M+H=447,観測値=447)。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ1.68(m,2H),1.73(m,2H),2.51(m,2H),3.20(m,2H),6.77(d,J=8.1Hz,2H),7.27(d,J=8.1Hz,2H),7.32(m,1H),7.49(m,1H),7.64(m,1H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),8.03(d,J=8.0Hz,2H),8.59(s,1H),10.63(s,1H)。
標題化合物を、例5の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。LC−MS(M+H=447,観測値=447)。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ1.67(m,2H),1.73(m,2H),2.53(m,2H),3.20(m,2H),6.77(m,1H),7.28(m,2H),7.64(m,1H),7.82(m,1H),7.91(m,1H),8.06(m,2H),8.68(s,1H),10.41(s,1H)。
標題化合物を、例5の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。LC−MS(M+H=447,観測値=447)。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ1.67(m,2H),1.74(m,2H),2.51(m,2H),3.19(m,2H),6.77(m,1H),7.28(m,2H),7.54(m,1H),7.71(m,1H),7.79(m,1H),8.05(m,2H),8.59(s,1H),10.44(s,1H)。
標題化合物を、例5の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。LC−MS(M+H=429,観測値=429)。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ1.66(m,2H),1.73(m,2H),2.53(m,2H),3.19(m,2H),6.77(m,1H),7.32(m,2H),7.41(m,2H),7.81(m,2H),8.05(m,2H),8.68(s,1H),10.35(s,1H)。
標題化合物を、例5の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。LC−MS(M+H=497,観測値=497)。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ1.67(m,2H),1.73(m,2H),2.53(m,2H),3.20(m,2H),6.77(m,1H),7.28(m,2H),7.56(m,1H),7.76(m,2H),7.92−8.06(m,3H),8.48(s,1H),10.70(s,1H)。
標題化合物を、例5の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。LC−MS(M+H=479,観測値=479)。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ1.67(m,2H),1.73(m,2H),2.53(m,2H),3.20(m,2H),6.78(m,1H),7.27(m,1H),7.78(m,2H),7.89(s,1H),7.99(m,2H),8.05(m,1H),10.48(s,1H)。
標題化合物を、例5の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。LC−MS(M+H=479,観測値=479)。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ1.66(m,2H),1.71(m,2H),2.53(m,2H),3.16(m,2H),6.82(m,1H),7.24(m,2H),7.53(m,1H),7.58(m,2H),7.68(s,2H),8.05(m,1H),10.74(s,1H)。
標題化合物を、例1の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。
標題化合物を、例1の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。
標題化合物を、例1の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。
標題化合物を、例1の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。
標題化合物を、例2の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。LC−MS(M+H=382,観測値=382)。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ1.22(t,3H),1.24(s,12H),1.44(s,9H),2.33(m,2H),3.45(m,2H),4.10(m,2H),4.21(q,2H)。
標題化合物を、例2の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。LC−MS(M+H=382,観測値=382)。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ1.22(t,3H),1.24(s,12H),1.44(s,9H),2.33(m,2H),3.45(m,2H),4.10(m,2H),4.21(q,2H)。
標題化合物を、例2の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。LC−MS(M+H=372,観測値=372)。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ1.22(t,3H),1.32(s,12H),2.34(m,1H),2.50(m,1H),3.21(m,2H),3.62(m,2H),3.62(s,2H),4.17(q,2H),7.33(m,5H)。
標題化合物を、例2の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。LC−MS(M+H=372,観測値=372)。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ1.25(t,3H),1.32(s,12H),2.42(m,2H),2.61(m,2H),3.14(s,2H),3.62(s,2H),4.17(q,2H),7.33(m,5H)。
標題化合物を、例3の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。LC−MS(M+H=336,観測値=336)。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ1.44(s,9H),3.29(m,2H),3.50(m,2H),4.28(s,2H),7.36(d,1H),8.38(d,1H)。
標題化合物を、例3の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。LC−MS(M+H=336,観測値=336)。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ1.43(s,9H),3.39(m,2H),3.68(m,2H),4.98(s,2H),7.38(d,1H),8.35(d,1H)。
標題化合物を、例5の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。LC−MS(M+H=498,観測値=498)。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ3.31(m,2H),3.47(m,2H),4.04(s,2H),6.79(m,1H),6.99(m,2H),7.68(m,2H),7.80(m,2H),8.14(m,1H),8.31(s,1H),9.14(br,2H),10.59(s,1H)。
標題化合物を、例5の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。LC−MS(M+H=430,観測値=430)。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ3.31(m,2H),3.47(m,2H),4.04(s,2H),6.80(m,1H),7.19(m,3H),7.37(m,3H),7.78(m,2H),8.05(m,2H),8.14(m,1H),8.21(s,1H),9.18(br,2H),10.59(s,1H)。
標題化合物を、例5の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。LC−MS(M+H=448,観測値=448)。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ3.30(m,2H),3.49(m,2H),4.04(s,2H),6.79(d,1H),7.19(d,2H),7.77(m,4H),8.14(m,1H),8.24(s,1H),9.04(br,2H),10.34(s,1H)。
標題化合物を、例5の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。LC−MS(M+H=412,観測値=412)。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ3.31(m,2H),3.46(m,2H),4.14(s,2H),6.79(d,1H),7.19(d,2H),7.56(m,4H),7.78(d,2H),7.95(d,2H),8.15(d,1H),9.06(br,2H),10.28(s,1H)。
標題化合物を、例5の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。LC−MS(M+H=412,観測値=412)。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ3.35(m,2H),3.65(m,2H),4.12(s,2H),6.99(d,1H),7.20(d,2H),7.57(m,4H),7.77(d,2H),7.80(d,2H),8.12(d,1H),9.01(br,2H),10.16(s,1H)。
標題化合物を、例5の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。LC−MS(M+H=502,観測値=502)。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ3.27(m,2H),3.57(m,2H),4.14(m,2H),4.53(s,2H),6.79(d,1H),7.17(d,2H),7.59(m,7H),7.79(d,2H),7.96(d,2H),8.15(d,1H),8.21(s,1H),10.29(s,1H)。
標題化合物を、例5の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。LC−MS(M+H=588,観測値=588)。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ3.27(m,2H),3.57(m,2H),4.14(m,2H),4.53(s,2H),6.79(d,1H),7.17(d,2H),7.51(m,7H),7.67(d,2H),7.86(d,2H),8.13(d,1H),8.16(s,1H),10.59(s,1H)。
メチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(1165mg,2.36mmol)、4−クロロ−3−ヨードピリジン−2−アミン(600mg,2.36mmol)、Pd(OAc)2(37mg、0.17mmol)、及びS−Phos(135mg,0.33mmol)を20ml密閉管内に入れた。ジオキサン(2mL)及び水性K2CO3(1.72mL,2.0M)を添加し、そして反応混合物を130℃で3時間にわたって攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、そして析出物を濾過した。析出物をEtOAc、水、及びメタノールで洗浄することにより、31(828mg、収率76%)を白色固形物として提供した。LC−MS(M+Na=485,観測値=485)。
例31の化合物(800mg,1.73mol)のアセトン(12mL)中の懸濁溶液に、ジオキサン中の4.0M HCl(2.5mL,10.37mmol)を添加した。反応混合物を35℃で一晩にわたって攪拌した。結果として生じた析出物を濾過し、アセトンで洗浄することにより、32(400mg,収率100%)を黄色生成物として提供した。LC−MS(M+H=221,観測値=221)。
例31の化合物(80mg,0.36mmol)、N−(4−アミノフェニル)−ベンズアミド(114mg,0.38mmol)、NMP(1mL)、及びジオキサン中の4.0M HCl(90μl,0.36mmol)を、密閉管容器に添加した。管を30分間にわたって130℃のマイクロ波中に置いた。粗反応混合物をHPLCによって精製することにより、33(11mg、収率6%)を黄色固形物として提供した。LC−MS(M+H=397,観測値=397)。
例31の化合物(300mg、1.36mmol)、N−(4−アミノフェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(425mg,1.43mmol)、及びHCl(ジオキサン中4.0M)(272μl、2.72mmol)をNMP(8.0mL)中に溶解し、150℃で3時間にわたって攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水性NaHCO3 aq(100mL)中に注いだ。結果として生じた析出物を濾過し、そして真空下で乾燥させることにより34(450mg)を褐色の固形物として提供した。LC−MS(M+H=483,観測値=483)。
アルゴン下のTHF(50mL)中のジイソプロピルアミン(2.72g,3.77mL,26.9mmol)の溶液に、塩化エチルマグネシウム(THF中の2M溶液、12.8mL,25.6mmol)を添加した。溶液を室温で24時間にわたってアルゴン下で攪拌した。エチル3−フロエート(1.8g,1.73mL,12.8mmol)をゆっくりと添加し、有色溶液を15分間にわたって室温で攪拌した。塩化トリブチル錫(10.8g,9.0mL,33.3mmol)を添加し、そして混合物を室温で2時間にわたってアルゴン下で攪拌した。飽和NH4Cl溶液を添加することにより反応物を急冷し、これをH2Oで希釈し、そしてCH2Cl2で2回抽出した。合体させた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を除去した。シリカ上のクロマトグラフィ(ヘプタン中0−10% EtOAc)により粗混合物を精製することにより、錫中間体(2.36g,43%)を淡黄色の油として提供した。1H NMR (400 MHz,CDCl3)δppm 0.89(t,J=7.30Hz,9H)1.17(t,J=2.15Hz,6H)1.25−1.35(m,6H)1.36(t,J=7.13Hz,3H)1.51−1.60(m,6H)4.31(q,J=7.13Hz,2H)6.74(d,J=1.71Hz,1H)7.66(d,J=1.76Hz,1H)。
2−アミノ−4−クロロ−3−ヨードピリジン(1.0g,3.93mmol)、上記の錫中間体(2.02g,4.72mmol)、及びPd(Ph3)4(0.45g、0.39mmol)を乾燥ジオキサン(10mL)中で懸濁させ、そしてマイクロ波(出力200W、最大温度150℃)中で3時間にわたって加熱した。形成された析出物を濾過によって捕集し、乾燥させることにより35(234mg,27%)を白色固形物として乾燥させた。LC−MS(M+H=221,観測値=221)。1H NMR (400 MHz,DMSO−d6)δppm 7.17(d,J=2.00Hz,1H)7.47(d,J=5.32Hz,1H)8.25(d,J=2.00Hz,1H)8.45(d,J=5.27Hz,1H)12.39(s,1H)。
9−クロロ−5H−フロ[3,2−c][1,8]ナフチリジン−4−オン(80mg,0.36mmol)及び4’−アミノベンズアニリド(0.39g,1.81mmol)を合体させ、マイクロ波(250w,150℃)中で1時間にわたって加熱した。粗材料をセライト(Celite)上に吸収し、シリカ上のクロマトグラフィ(CH2Cl2中0−10% メタノール)により精製することにより、36(7mg,5%)を黄色の油として提供した。LC−MS(M+H=397,観測値=397)。1H NMR (400 MHz,DMSO−d6)δppm 5.16(s,1H)6.61−6.67(m,1H)6.70(d,J=5.86Hz,1H)7.00−7.05(m,1H)7.12(d,J=2.00Hz,1H)7.41(s,1H)7.55(s,2H)7.86(d,J=8.83Hz,1H)7.96(s,2H)8.05−8.11(m,1H)8.12(d,J=2.00Hz,1H)8.45(s,1H)10.33(s,1H)11.82(s,1H)。
9−クロロ−5H−フロ[3,2−c][1,8]ナフチリジン−4−オン(80mg,0.36mmol)、アニリン(0.51mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(17mg,0.02mmol)、X−phos(35mg,0.07mmol)、及びK2CO3(100mg,0.73mmol)を無水t−ブタノール(3mL)中のアルゴン下で合体させ、加熱することにより16時間にわたって還流させた。粗混合物をCH2Cl2及びMeOHで希釈し、セライト(Celite)上に吸収し、そしてシリカ上のクロマトグラフィ(CH2Cl2中0−5% MeOH)により精製することによって、37(20mg,20%)を白色固形物として提供した。LC−MS(M+H=278,観測値=278)。1H NMR (400 MHz,DMSO−d6)δppm 6.77(d,J=5.81Hz,1H)7.12(d,J=2.05Hz,1H)7.17−7.23(m,1H)7.38−7.47(m,4H)8.10(d,J=5.81Hz,1H)8.12(d,J=2.00Hz,1H)8.50(s,1H)11.85(s,1H)。
標題化合物を、例37の調製に関して記載した手順にしたがって合成することにより38(収率18%)を白色固形物として提供した。LC−MS(M+H=308,観測値=308)。1H NMR (400 MHz,DMSO−d6)δppm 3.79(s,3H)6.49(d,J=5.91Hz,1H)7.00−7.05(m,2H)7.11(d,J=2.05Hz,1H)7.30−7.35(m,2H)8.03(d,J=5.86Hz,1H)8.10(d,J=2.05Hz,1H)8.33(s,1H)11.79(s,1H)。
標題化合物を、例37の調製に関して記載した手順にしたがって合成することにより39(収率12%)を白色固形物として提供した。LC−MS(M+H=312,観測値=312)。1H NMR (400 MHz,DMSO−d6)δppm 6.79(d,J=5.81Hz,1H)7.12(d,J=2.00Hz,1H)7.42(d,J=6.64Hz,2H)7.45−7.50(m,2H)8.13(d,J=1.90Hz,2H)8.59(s,1H)11.87(br.s.,1H)。
標題化合物を、例37の調製に関して記載した手順にしたがって合成することにより40(収率28%)を白色固形物として提供した。LC−MS(M+H=308,観測値=308)。1H NMR (400 MHz,DMSO−d6)δppm 3.77(s,3H)6.73−6.80(m,1H)6.85(d,J=5.86Hz,1H)6.99(d,J=1.46Hz,2H)7.12(d,J=2.00Hz,1H)7.29−7.37(m,1H)8.11(d,J=5.81Hz,1H)8.13(d,J=2.05Hz,1H)8.48(s,1H)11.85(s,1H)。
標題化合物を、例37の調製に関して記載した手順にしたがって合成することにより41(収率18%)を白色固形物として提供した。LC−MS(M+H=312,観測値=312)。1H NMR (400 MHz,DMSO−d6)δppm 6.88(d,J=5.81Hz,1H)7.12(d,J=2.00Hz,1H)7.20(ddd,J=7.78,1.95,1.10Hz,1H)7.38(d,J=1.85Hz,1H)7.42(d,J=7.86Hz,1H)7.47(t,J=1.98Hz,1H)8.13(d,J=2.00Hz,1H)8.16(d,J=5.81Hz,1H)8.66(s,1H)11.90(s,1H)。
3−フロ酸(2.5g,22.3mmol)、塩化チオニル(7.22ml,0.0992mole)及びトルエンを合体させ、2.5時間にわたって70℃まで加熱した。混合物を濃縮し、次いでCH2Cl2(44mL)中に再懸濁させ、そして0℃まで冷却した。2−アミノ−3−ブロモピリジン(5.13g,29.6mmol)及びトリエチルアミン(3.07g,30.3mmol)を添加し、そして混合物を室温で一晩にわたって撹拌した。反応物を5% HCl(40mL)で急冷し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ヘプタン/EtOAc(7/3)で溶離するシリカゲル・クロマトグラフィによって、粗生成物を精製することにより、フラン−3−カルボン酸(3−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(フラン−3−カルボニル)アミド(1.14g)を黄色固形物として提供した。
フラン−3−カルボン酸(3−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(フラン−3−カルボニル)アミド(180mg,0.50mmol)、トリストリフェニルホスフィンパラジウム(58mg,0.05mmol)、酢酸カリウム(75mg,0.77mmol)及びジメチルアセトアミド(4mL)を10ml マイクロ波管内で合体させ、そして140℃及び300Wで30分間にわたって加熱した。混合物を1:1 ブライン:水(15mL)中に注ぎ、エーテル(3x10mL)で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ヘプタン/EtOAc(1:1)で溶離するシリカゲル・クロマトグラフィによって、粗生成物を精製することにより、42を提供した。1H NMR (400 MHz,DMSO−d6)δppm 7.11(d)7.34(dd)8.16(d)8.33(s)8.55(dd)12.12(br.s.)。
5H−フロ[3,2−c][1,8]ナフチリジン−4−オン(167mg,0.897mmol)、NBS(160mg,0.897mmol)及びDMF(2.6ml)を合体させ、そして60℃で1.5時間にわたって加熱した。反応混合物をH2O(20ml)中に注いだ。結果として生じた析出物を濾過し、H2Oで洗浄し、そして真空下で乾燥させることにより、43(183mg,収率77%)を提供した。1H NMR (400 MHz,DMSO−d6)d ppm 7.28(s)7.34(dd)8.33(dt)8.56(dd)12.25(s)。
2−アミノ−3−ブロモピリジン(25g,14.4mmol)及び無水酢酸を合体させ、125℃で12時間にわたって、次いで室温で一晩にわたって攪拌した。混合物を濃縮し、そして残留物をエーテル(300mL)中に再溶解し、そして2N NaOH(5x100mL)で抽出した。水性抽出物のpHを濃HClでpH=7に調節し、そして生成物をCH2Cl2(5x100mL)で抽出した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮することにより、N−(3−ブロモ−ピリジン−2−イル)アセトアミド(収率72%)をオフホワイト固形物として提供した。1H NMR (400 MHz,CDCl3)δppm 2.44(s)6.95(dd)7.87(dd)7.96(br.s.)8.34(dd)。
N−(3−ブロモ−ピリジン−2−イル)アセトアミド(12.25g,0.057mol)のTHF(100mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%,2.96g,0.0741モル)を窒素下でポーション状に添加した。水素発生が終了したら、THF(25ml)中のチオフェン−3−カルボニルクロリド(10.9g,0.0741モル)を液滴状に添加し、そして反応混合物を一晩にわたって室温で撹拌した。反応物をH2O(100mL)で急冷し、そしてCH2Cl2(2x100ml)で抽出した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ヘプタン/EtOAc(7:3)で溶離するシリカゲル・クロマトグラフィによって、粗生成物を精製することにより、チオフェン−3−カルボン酸アセチル−(3−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アミド(13.4g,収率72%)を白色固形物として提供した。1H NMR (400 MHz,CDCl3−d)d ppm 2.59(s)7.14−7.20(m)7.20−7.25(m)7.67(dd)7.95(dd)8.46(dd)。LC/MS(M+1)325。
チオフェン−3−カルボン酸アセチル−(3−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アミド(1.05g,3.22mmol)、トリストリフェニルホスフィンパラジウム(0.373g,0.32mmol)、酢酸カリウム(0.48g,4.84mmol)及びジメチルアセトアミド(32mL)を合体させ、そして100℃で12時間にわたって、次いで室温で週末にわたって加熱した。混合物を1:1 ブライン:H2O(50mL)中に注ぎ、エーテル(4x25mL)で抽出した。有機ポーションをMgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。MeOHと一緒に、次いで高温アセトニトリルと一緒に粉砕することにより、純粋な44を提供した。1H NMR (400 MHz,DMSO−d6):δppm 7.30(dd)7.62(d)7.87(d)8.32(dd)8.51(dd)12.11(br.s.)。
標題化合物を、例4の調製に関して記載した手順にしたがって合成することにより、45(収率52%)を黄褐色の固形物として提供した。LC−MS(M+H=398,観測値=398)。
例3の化合物(500mg,2.13mmol)、4−アミノフェノール(465mg,4.26mmol)、及び炭酸セシウム(2.77g,8.52mmol)をDMF(20.0mL)中に懸濁させ、そしてマイクロ波中で30分間にわたって120℃で攪拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、結果として生じた析出物を濾過した。析出物をMeOHと一緒に粉砕し、濾過し、そして真空下で乾燥させることにより、46(350mg,収率54%)を黄褐色の固形物として提供した。LC−MS(M+H=308,観測値=308)。
標題化合物を、例46の調製に関して記載した手順にしたがって合成することにより、47(収率65%)を黄褐色の固形物として提供した。LC−MS(M+H=350,観測値=350)。
例46の化合物(40mg,0.13mmol)、1−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(45mg,0.20mmol)、DIEA(0.06mL,0.39mmol)、及びBop−Cl(66mg,0.26mmol)をジオキサン(2.0mL)中で検索させ、そして室温で一晩にわたって攪拌した。反応混合物をEtOAC/H2Oで希釈した。結果として生じた析出物を濾過し、H2Oで洗浄し、そして真空下で乾燥させることにより、48(45mg,収率66%)を黄褐色の固形物として提供した。LC−MS(M+H=523,観測値=523)。
標題化合物を、例48の調製に関して記載した手順にしたがって合成することにより、49(収率51%)を黄褐色の固形物として提供した。LC−MS(M+H=565,観測値=565)。
標題化合物を、例46の調製に関して記載した手順にしたがって合成することにより、50(収率5%)を黄褐色の固形物として提供した。LC−MS(M+H=344,観測値=344)。
例46の化合物(50mg,0.16mmol)、(5−tert−ブチル−2−m−トリル−2H−ピラゾル−3−イル)−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(79mg,0.20mmol)、及びDIEA(0.08mL,0.49mmol)をDMSO(2.0mL)中に懸濁させ、そして60℃で一晩にわたって攪拌した。反応混合物をEtOAc/H2Oで希釈し、そしてExtrelutカラムを通して濾過した。カラムをEtOAcで洗浄し、そして濾液を濃縮した。そしてヘキサン中、25〜100%勾配のEtOAcで溶離するBiotageを介して、粗生成物を精製することにより、51(23mg,収率25%)を黄褐色の固形物として提供した。LC−MS(M+H=563,観測値=563)。
標題化合物を、例5の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。LC−MS(515(M+H))。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ1.6956(m,4H),2.5071(m,2H),3.2031(m,2H),6.3589(m,1H),7.2997(m,2H),7.7475(m,2H),7.8153(m,2H),8.0407(m,1H),8.6588(s,1H),10.6704(s,1H)。
標題化合物を、例5の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。LC−MS(515(M+H))。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ1.7002(m,4H),2.5071(m,2H),3.2131(m,2H),6.3989(m,1H),7.2997(m,2H),7.7754(m,4H),7.8153(m,2H),8.0407(m,1H),10.2162(s,1H),10.5404(s,1H)。
標題化合物を、例5の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。LC−MS(515(M+H))。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ1.6389(m,2H),1.7112(m,2H),2.5016(m,2H),3.1131(m,2H),6.9608(m,1H),7.2997(m,2H),7.6834(m,2H),7.7953(m,2H),8.1249(m,1H),8.7188(s,1H),10.3522(s,1H)。
標題化合物を、例5の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。LC−MS(465(M+H))。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ1.6746(m,2H),1.7378(m,2H),2.5355(m,2H),3.2077(m,2H),7.5552(m,1H),7.6514(m,2H),7.8435(m,3H),8.0607(m,2H),10.2304(m,1H),10.5399(s,1H)。
標題化合物を、例5の調製に関して記載した手順にしたがって合成した。LC−MS(465(M+H))。1H NMR (400 MHz,d6−DMSO):δ1.6665(m,4H),2.5355(m,2H),3.1903(m,2H),6.3756(m,1H),7.3327(m,2H),7.4948(m,2H),7.5435(m,1H),7.8061(m,1H),8.0167(m,2H),8.1325(s,1H),10.8161(s,1H)。
Claims (15)
- 式I又は式II:
T、U、V、W、X、Y及びZはそれぞれ独立して、正確な原子価に応じて、C、CH、N、O又はSであり;
LはNR’、O、CR’R’、Sであるか、又は存在せず;
RはH;ハロ;CN;NO2;C1−C6アルキル;CF3;アリール;ヘテロアリール;アラルキル;アルカリル;ヘテロアルキル;又は炭素環;C(=O)OR’;アルキル−C(=O)−;−C(=O)アリール;アリール−NH−C(=O)−アリール;アリール−C(=O)−NH−アリール;アリール−NH−C(=O)−ヘテロアリール;ヘテロアリール−NH−C(=O)−ヘテロアリール;ヘテロアリール−NH−C(=O)−アリール;−C(=O)NH−アリール;アリール−C(=O)−;OR’;R’−SO2−:SO2−R’;SR’;R’−NH−C(=O)−;アルキル−O−C(=O)−;R’−アルキル−;R’−C(=O);NR’R’であり;これらのうちのいずれも任意に置換されていてよく;又は存在せず;
R’はH;アルキル;ハロアルキル;アルキルハロ;炭素環;アリール;ヘテロアリール、トリチル、ヘテロアルキル、又はカルボン酸エステルであり;これらのうちのいずれも任意にさらに置換されていてよく;
R1〜R4はH、ハロ、C−R’、NR’R’、又はOR’であり;
-----は二重結合の存在又は不存在を表し;
アリール、ヘテロアリール、又は炭素環は任意に置換型又は無置換型であってよく、
そしてアリール、ヘテロアリール、及び/又は炭素環の任意の組み合わせで、単環、二環又は三環構造であってよい。}
で表わされる化合物、並びに、あらゆる比の混合物を含む、医薬的に許容されるそのプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体及び立体異性体。 - T、U、V及びWの全てが、正確な原子価に応じて同時にC又はCHであることはない、請求項1に記載の化合物。
- LはNHであり、そしてRはアリール−C(=O)−NH−アリールであり、アリール部分のそれぞれは無置換型であるか、又はハロ又はCF3によって独立して一置換又は二置換され得る、請求項1に記載の化合物。
- LがNHであり、そしてRがアリール−C(=O)−NH−アリールである式(iii)であり、アリール部分のそれぞれは無置換型であるか、又はハロ又はCF3によって独立して一置換又は二置換され得る、請求項3に記載の化合物。
- ハロがフッ素である、請求項4又は5に記載の化合物。
- トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキス−1−エンカルボン酸エチル;
エチル2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロへキシ−1−エン−1−カルボキシレート;
1−クロロ−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン−6−オン;
1−(5−クロロ−ベンゾ[1,3]ジオキソル−4−イルアミノ)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン−6−オン;
N−[4−(6−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン−1−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド;
4−フルオロ−N−[4−(6−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン−1−イルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−1−ベンズアミド;
2,3−ジフルオロ−N−[4−(6−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン−1−イルアミノ)−フェニル]−1−ベンズアミド;
3,4−ジフルオロ−N−[4−(6−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン−1−イルアミノ)−フェニル]−1−ベンズアミド;
3,5−ジフルオロ−N−[4−(6−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン−1−イルアミノ)−フェニル]−1−ベンズアミド;
4−フルオロ−N−[4−(6−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン−1−イルアミノ)−フェニル]−1−ベンズアミド;
2−フルオロ−N−[4−(6−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン−1−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
3,5−ジクロロ−N−[4−(6−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン−1−イルアミノ)−フェニル]−1−ベンズアミド;
2,6−ジクロロ−N−[4−(6−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン−1−イルアミノ)−フェニル]−1−ベンズアミド;
4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−エチルエステル;
5−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−エチルエステル;
1−ベンジル−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル;
1−ベンジル−5−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−エチルエステル;
5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル;
1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル;
1−ベンジル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
4−クロロ−9−オキソ−5,8,9,10−テトラヒドロ−6H−1,7,10−トリアザ−フェナントレン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4−クロロ−9−オキソ−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−1,6,10−トリアザ−フェナントレン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4−フルオロ−N−[4−(9−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1,7,10−トリアザ−フェナントレン−4−イルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
3,4−ジフルオロ−N−[4−(9−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1,7,10−トリアザ−フェナントレン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド;
N−[4−(9−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1,7,10−トリアザ−フェナントレン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド;
N−[4−(7−ベンジル−9−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1,7,10−トリアザ−フェナントレン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド;
4−フルオロ−N−[4−(7−ベンジル−9−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1,7,10−トリアザ−フェナントレン−4−イルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
9−クロロ−2−トリチル−2H−ピラゾロ[3,4−c][1,8]ナフチリジン−4(5H)−オン;
9−クロロ−2H−ピラゾロ[3,4−c][1,8]ナフチリジン−4(5H)−オン;
N−(4−(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c][1,8]ナフチリジン−9−イルアミノ)フェニル)ベンズアミド;
4−フルオロ−N−(4−(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c][1,8]ナフチリジン−9−イルアミノ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
9−クロロ−5H−フロ[3,2−c][1,8]ナフチリジン−4−オン;
N−[4−(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−フロ[3,2−c][1,8]ナフチリジン−9−イルアミノ)−フェニル]ベンズアミド;
9−フェニルアミノ−5H−フロ[3,2−c][1,8]ナフチリジン−4−オン;
9−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−5H−フロ[3,2−c][1,8]ナフチリジン−4−オン;
9−(4−クロロ−フェニルアミノ)−5H−フロ[3,2−c][1,8]ナフチリジン−4−オン;
9−(3−メトキシ−フェニルアミノ)−5H−フロ[3,2−c][1,8]ナフチリジン−4−オン;
9−(3−クロロ−フェニルアミノ)−5H−フロ[3,2−c][1,8]ナフチリジン−4−オン;
5H−フロ[3,2−c][1,8]ナフチリジン−4−オン;
2−ブロモ−5H−フロ[3,2−c][1,8]ナフチリジン−4−オン;
5H−チエノ[3,2−c][1,8]ナフチリジン−4−オン;
1−(3−ベンジルオキシ−フェニルアミノ)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン−6−オン;
1−(4−アミノ−フェノキシ)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン−6−オン;
1−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イルオキシ)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン−6−オン;
1−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[4−(6−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン−1−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
1−{4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イルオキシ}−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン−6−オン;
1−(キノリン−7−イルオキシ)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン−6−オン;
1−(5−tert−ブチル−2−m−トリル−2H−ピラゾル−3−イル)−3−[4−(6−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン−1−イルオキシ)−フェニル]−尿素;
4−フルオロ−N−[3−フルオロ−4−(6−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン−1−イルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
3−フルオロ−N−[3−フルオロ−4−(6−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン−1−イルアミノ)−フェニル]−2−ベンズアミド;
4−フルオロ−N−[2−フルオロ−4−(6−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン−1−イルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
3,4−ジフルオロ−N−[3−フルオロ−4−(6−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン−1−イルアミノ)−フェニル]−1−ベンズアミド;及び
2,3−ジフルオロ−N−[3−フルオロ−4−(6−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン−1−イルアミノ)−フェニル]−1−ベンズアミド
から成る群から選択される化合物。 - 請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に許容されるそのプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体又は立体異性体、又はその任意の混合物と、医薬的に許容される担体、賦形剤、アジュバント及び/又は希釈剤とを含む医薬組成物又は薬剤。
- 請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物、及び医薬的に許容されるそのプロドラッグ、誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体又は立体異性体、又はその任意の混合物の、タンパク質キナーゼ・シグナル伝達の過剰発現又は異常活性に起因する宿主の疾患を治療する薬剤の製造のための使用。
- 請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物の、タンパク質キナーゼの阻害によって改善又は予防される疾患を治療する薬剤の製造のための使用。
- 該タンパク質キナーゼは、Aurora Aキナーゼ、Aurora Bキナーゼ、Aurora Cキナーゼ、Lyk、Lyn、Yes、LimK、Fyn、Src、KDR、Met、Ron、Axl、Flt−3、及びFGFR38から成る群から選択される、請求項10に記載の使用。
- 該疾患が、血管形成、癌、腫瘍の形成、成長及び増殖、動脈硬化、眼疾患、例えば加齢による黄斑変性症、脈絡膜血管新生、及び糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性疾患、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植片拒絶反応、代謝疾患、自己免疫疾患、肝硬変、糖尿病及び血管・免疫疾患から成る群から選択される、請求項9に記載の使用。
- 該疾患が癌である、請求項12に記載の使用。
- 癌が、メラノーマ、リンパ腫、白血病、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、腎臓癌、膵臓、直腸癌、中枢神経系の癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、及び子宮頸癌から成る群から選択される、請求項13に記載の使用。
- (a) 有効量の、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物、又は、あらゆる比の混合物を含む、医薬的に許容されるそのプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体及び立体異性体と、
(b) 有効量の第2の薬剤活性成分と
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