JP2012512246A5

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Publication number: JP2012512246A5
Application number: JP2011542212A
Authority: JP
Filing date: 2009-12-02
Publication date: 2013-01-24

Claims

式Ｉ又は式ＩＩ：

｛上記式中、
Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、正確な原子価に応じて、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
ＬはＮＲ’、Ｏ、ＣＲ’Ｒ’、Ｓであるか、又は存在せず；
ＲはＨ；ハロ；ＣＮ；ＮＯ₂；Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；ＣＦ₃；アリール；ヘテロアリール；アラルキル；アルカリル；ヘテロアルキル；又は炭素環；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’；アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）アリール；アリール−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール；アリール−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ヘテロアリール−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ヘテロアリール−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；ＯＲ’；Ｒ’−ＳＯ₂−：ＳＯ₂−Ｒ’；ＳＲ’；Ｒ’−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−；アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ’−アルキル−；Ｒ’−Ｃ（＝Ｏ）；ＮＲ’Ｒ’であり；これらのうちのいずれも任意に置換されていてよく；又は存在せず；
Ｒ’はＨ；アルキル；ハロアルキル；アルキルハロ；炭素環；アリール；ヘテロアリール、トリチル、ヘテロアルキル、又はカルボン酸エステルであり；これらのうちのいずれも任意にさらに置換されていてよく；
Ｒ₁〜Ｒ₄はＨ、ハロ、Ｃ−Ｒ’、ＮＲ’Ｒ’、又はＯＲ’であり；
-----は二重結合の存在又は不存在を表し；
アリール、ヘテロアリール、又は炭素環は任意に置換型又は無置換型であってよく、
そしてアリール、ヘテロアリール、及び／又は炭素環の任意の組み合わせで、単環、二環又は三環構造であってよい。｝
で表わされる化合物、並びに、あらゆる比の混合物を含む、医薬的に許容されるそのプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体及び立体異性体。
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの全てが、正確な原子価に応じて同時にＣ又はＣＨであることはない、請求項１に記載の化合物。
式：

を有する、請求項１に記載の化合物。
ＬはＮＨであり、そしてＲはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリールであり、アリール部分のそれぞれは無置換型であるか、又はハロ又はＣＦ₃によって独立して一置換又は二置換され得る、請求項１に記載の化合物。
ＬがＮＨであり、そしてＲがアリール−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリールである式（ｉｉｉ）であり、アリール部分のそれぞれは無置換型であるか、又はハロ又はＣＦ₃によって独立して一置換又は二置換され得る、請求項３に記載の化合物。
ハロがフッ素である、請求項４又は５に記載の化合物。
トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキス−１−エンカルボン酸エチル；
エチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロへキシ−１−エン−１−カルボキシレート；
１−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−６−オン；
１−（５−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソル−４−イルアミノ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−６−オン；
Ｎ−［４−（６−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−１−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［４−（６−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−１−イルアミノ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−１−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（６−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−１−イルアミノ）−フェニル］−１−ベンズアミド；
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（６−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−１−イルアミノ）−フェニル］−１−ベンズアミド；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［４−（６−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−１−イルアミノ）−フェニル］−１−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［４−（６−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−１−イルアミノ）−フェニル］−１−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［４−（６−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−１−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−１−イルアミノ）−フェニル］−１−ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−１−イルアミノ）−フェニル］−１−ベンズアミド；
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル；
５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル；
１−ベンジル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル；
１−ベンジル−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル；
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル；
１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル；
１−ベンジル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
４−クロロ−９−オキソ−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−１，７，１０−トリアザ−フェナントレン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−クロロ−９−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−１，６，１０−トリアザ−フェナントレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−フルオロ−Ｎ−［４−（９−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１，７，１０−トリアザ−フェナントレン−４−イルアミノ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（９−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１，７，１０−トリアザ−フェナントレン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（９−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１，７，１０−トリアザ−フェナントレン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（７−ベンジル−９−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１，７，１０−トリアザ−フェナントレン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［４−（７−ベンジル−９−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１，７，１０−トリアザ−フェナントレン−４−イルアミノ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
９−クロロ−２−トリチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン；
９−クロロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
９−クロロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−オン；
Ｎ−［４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イルアミノ）−フェニル］ベンズアミド；
９−フェニルアミノ−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−オン；
９−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−オン；
９−（４−クロロ−フェニルアミノ）−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−オン；
９−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−オン；
９−（３−クロロ−フェニルアミノ）−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−オン；
５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−オン；
２−ブロモ−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−オン；
５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−オン；
１−（３−ベンジルオキシ−フェニルアミノ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−６−オン；
１−（４−アミノ−フェノキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−６−オン；
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−６−オン；
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［４−（６−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−１−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
１−｛４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−６−オン；
１−（キノリン−７−イルオキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−６−オン；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｍ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−３−［４−（６−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−１−イルオキシ）−フェニル］−尿素；
４−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（６−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−１−イルアミノ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（６−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−１−イルアミノ）−フェニル］−２−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（６−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−１−イルアミノ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（６−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−１−イルアミノ）−フェニル］−１−ベンズアミド；及び
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（６−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−１−イルアミノ）−フェニル］−１−ベンズアミド
から成る群から選択される化合物。
請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に許容されるそのプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体又は立体異性体、又はその任意の混合物と、医薬的に許容される担体、賦形剤、アジュバント及び／又は希釈剤とを含む医薬組成物又は薬剤。
請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬的に許容されるそのプロドラッグ、誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体又は立体異性体、又はその任意の混合物の、タンパク質キナーゼ・シグナル伝達の過剰発現又は異常活性に起因する宿主の疾患を治療するための医薬組成物。
請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物の、タンパク質キナーゼの阻害によって改善又は予防される疾患を治療するための医薬組成物。
該タンパク質キナーゼは、ＡｕｒｏｒａＡキナーゼ、ＡｕｒｏｒａＢキナーゼ、ＡｕｒｏｒａＣキナーゼ、Ｌｙｋ、Ｌｙｎ、Ｙｅｓ、ＬｉｍＫ、Ｆｙｎ、Ｓｒｃ、ＫＤＲ、Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ａｘｌ、Ｆｌｔ−３、及びＦＧＦＲ３８から成る群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
該疾患が、血管形成、癌、腫瘍の形成、成長及び増殖、動脈硬化、眼疾患、例えば加齢による黄斑変性症、脈絡膜血管新生、及び糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性疾患、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植片拒絶反応、代謝疾患、自己免疫疾患、肝硬変、糖尿病及び血管・免疫疾患から成る群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
該疾患が癌である、請求項１２に記載の医薬組成物。
癌が、メラノーマ、リンパ腫、白血病、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、腎臓癌、膵臓、直腸癌、中枢神経系の癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、及び子宮頸癌から成る群から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
（ａ）有効量の、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物、又は、あらゆる比の混合物を含む、医薬的に許容されるそのプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体及び立体異性体と、
（ｂ）有効量の第２の薬剤活性成分と
の別々のパックから成るキット。