KR101506044B1 - Ｃ―ｆｍｓ 및/또는 ｃ―ｋｉｔ 활성 조절 화합물 및 이들의 용도 - Google Patents

Ｃ―ｆｍｓ 및/또는 ｃ―ｋｉｔ 활성 조절 화합물 및 이들의 용도 Download PDF

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Abstract

본원에서는 수용체 단백질 티로신 키나제 c-kit 및/또는 c-fms에 대해 활성인 화합물이 제공된다. 본원에서는 또한, c-kit 매개 질병 또는 상태 및/또는 c-fms 매개 질병 또는 상태의 치료에 유용한 조성물, 및 이들의 사용 방법이 제공된다.
수용체 단백질 티로신 키나제, c-kit, c-fms

Description

Ｃ―ＦＭＳ 및/또는 Ｃ―ＫＩＴ 활성 조절 화합물 및 이들의 용도 {COMPOUNDS MODULATING C-FMS AND/OR C-KIT ACTIVITY AND USES THEREFOR}
<관련 특허출원>
본원은, 미국 가출원 제60/860,749호 (발명의 명칭이 "Compounds Modulating c-Fms and c-Kit Activity and Uses Therefor"이고, 2006년 11월 22일 출원됨)에 대한 우선권을 청구하며, 미국 가출원 제60/682,063호 (발명의 명칭이 "Compounds Modulating c-Kit Activity and Uses Therefor"이고, 2005년 5월 17일 출원됨), 미국 가출원 제60/682,051호 (발명의 명칭이 "Compounds Modulating c-Fms Activity and Uses Therefor"이고, 2005년 5월 17일 출원됨), 미국 가출원 제60/682,042호 (발명의 명칭이 "Compounds Modulating c-Kit and c-Fms Activity and Uses Therefor"이고, 2005년 5월 17일 출원됨), 미국 가출원 제60/692,750호 (발명의 명칭이 "Compounds Modulating c-Kit and c-Fms Activity and Uses Therefor"이고, 2005년 6월 22일 출원됨), 및 미국 가출원 제60/692,960호 (발명의 명칭이 "Compounds and Methods for Kinase Modulation, and Indications Therefor"이고, 2005년 6월 22일 출원됨)의 이익을 청구하는 미국 특허출원 제11/435,381호 (발명의 명칭이 "Compounds Modulating c-Kit and c-Fms Activity and Uses Therefor"이고, 2006년 5월 16일 출원됨)와 관련 출원이며, 이들은 모두 모든 목적상 그 전문 이 본원에 참고로 도입된다.
본 발명은 c-fms 및 c-kit에 대한 리간드, 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다. 제공된 정보는 단지 독자의 이해를 돕도록 의도된다. 제공된 정보나 인용된 참고문헌 모두 본 발명에 대한 선행 기술로 인정되지 않는다. 인용된 참고문헌은 각각 임의의 목적상 그 전문이 본원에 도입된다.
c-fms 및 c-kit는 둘 다 세포 성장 및 증식을 제어하는 핵심적인 신호 전달 캐스캐이드를 조절하는 타입 III 막횡단 수용체 단백질 티로신 키나제 (RPTK)이다. 이들 수용체 둘 다 5개의 세포외 면역글로불린 (IG) 도메인, 단일 막횡단 도메인, 및 키나제 삽입 세그먼트에 의해 분리된 스플리트(split) 세포질 키나제 도메인을 포함하는 유사한 구조적 특징을 갖는다.
c-fms
c-fms는 고양이 육종 바이러스의 수잔 맥도너(Susan McDonough) 균주로부터 최초로 단리된 유전자 군의 일원이다. 세포성 원-발암유전자 FMS (c-fms, cellular feline McDonough sarcoma)는 대식세포 콜로니 자극 인자 (M-CSF)에 대한 수용체를 코딩한다. c-fms는 단핵구-대식세포 연결의 성장 및 분화를 위해 중대하고, M-CSF가 c-fms의 세포외 도메인에 결합됨에 따라, 수용체는 이량체화되고 세포질 티로신 잔기를 트랜스-자가인산화시킨다.
로빈슨(Robinson)과 동료들 (문헌 [Blood. 1969, 33:396-9])에 의해 처음 설명된 M-CSF는 대식세포의 생산, 분화, 및 기능을 제어하는 사이토킨이다. M-CSF는 기원 세포의 성숙 단핵구로의 분화를 자극하고, 단핵구의 생존을 연장시킨다. 또한, M-CSF는 단핵구 및 대식세포에서 세포독성, 과산화물 생산, 포식작용, 화학주성, 및 추가의 인자의 2차 사이토킨 생산을 향상시킨다. 상기 추가의 인자의 예로는, 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 인터루킨-6 (IL-6), 및 인터루킨-8 (IL-8)이 포함된다. M-CSF는 조혈을 자극하고, 파골세포 기원 세포의 분화 및 증식을 촉진시키고, 지질 대사에 대해 현저한 효과를 갖는다. 또한, M-CSF는 임신에 있어서 중요하다. 생리학적으로, 다량의 M-CSF가 태반에서 생산되고, M-CSF는 영양막 분화에서 필수 역할을 하는 것으로 여겨진다 (문헌 [Motoyoshi, Int J Hematol. 1998, 67:109-22]). 초기 임신에서 M-CSF의 상승된 혈청 수준은 임신 유지에 대해 책임이 있는 면역학 메카니즘에 관여할 수 있다 (문헌 [Flanagan ＆ Lader, Curr Opin Hematol. 1998, 5:181-5]).
2개의 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (platelet-derived growth factor receptor), 알파 (즉, pdgfra) 및 베타(beta) (pdgfrb) (PDGF)가 c-fms 및 c-kit에 관련된다. pdgfra를 코딩하는 유전자는 c-kit를 코딩하는 발암유전자와 염색체 4의 동일한 구역에서 염색체 4q11-q12에 위치한다. pdgfra 및 c-fms를 코딩하는 유전자는 상기 2개의 유전자가 염색체 5 상에서 직렬로 연결되므로 유전자 복제에 의해 공통의 조상 유전자로부터 진화한 것으로 보인다. 이들은 pdgfra를 코딩하는 유전자의 마지막 3-프라임(prime) 엑손으로부터 단지 500 bp에 위치하는 c-fms 유전자의 5-프라임 엑손과 헤드-투-테일(head-to-tail)로 배향된다. 대부분의 위장 관 기질 종양 (GIST)은 c-kit에서 활성화 돌연변이를 갖고, GIST를 갖는 환자의 대부분은 c-kit를 억제하는 글리벡(Gleevec)에 잘 반응한다. 하인리히 (Heinrich) 등 (문헌 [Science 2003, 299:708-10])은 c-kit 돌연변이가 결핍된 GIST의 대략 35％가 pdgfra를 코딩하는 유전자에서 유전자내 활성화 돌연변이를 갖고, c-kit 또는 pdgfra를 발현하는 종양은 하류 신호전달 중간체의 활성화 및 종양 진행과 관련된 세포유전 변화에 관하여 구별될 수 없음을 보였다. 따라서, c-kit 및 pdgfra 돌연변이는 GIST에서 선택적이고 상호 배타적인 발암 메카니즘인 것으로 보인다.
유사하게, M-CSF (주요 대식세포 성장 인자)의 생산이 염증 동안 조직에서 증가된다는 관찰은, 예를 들어 염증성 질환과 같은 질병에서 c-fms에 대한 역할을 지적한다. 보다 특히, 상승된 수준의 M-CSF가 질병 상태에서 발견되기 때문에, c-fms의 활성의 조절은 증가된 수준의 M-CSF와 관련된 질병을 개선할 수 있다.
c-kit
줄기 세포 인자 (SCF) 수용체 c-kit는 멜라닌세포 및 비만, 생식 및 조혈 세포의 발생에서 중요한 역할을 한다. 줄기 세포 인자 (SCF)는 S1 로커스(locus)에 의해 코딩되는 단백질이고, 그를 확인하기 위해 사용된 생물학적 특성에 기초하여 "kit 리간드" (KL) 및 비만 세포 성장 인자 (MGF)로도 불렸다 (문헌 [Tsujimura, Pathol Int 1996, 46:933-938]; [Loveland, et al., J. Endocrinol 1997, 153:337-344]; [Vliagoftis, et al., Clin Immunol 1997, 100:435-440]; [Broudy, Blood 1997, 90:1345-1364]; [Pignon, Hermatol Cell Ther 1997, 39:114-116]; 및 [Lyman, et al., Blood 1998, 91:1101-1134])에 개관됨). 본원에서 약어 SCF는 c- kit에 대한 생리학적 리간드를 지칭한다.
SCF는 엑손 6을 코딩하는 mRNA의 선택적 스플라이싱(alternative splicing)에 따라 분자량 220 또는 248 달톤의 막횡단 단백질로서 합성된다. 보다 큰 단백질은 단백분해적 절단되어 비공유적으로 이량체화되는 가용형 글리코실화 단백질을 형성할 수 있다. SCF의 가용형 및 막-결합 형태 둘 다 c-kit에 결합하여 이를 활성화시킬 수 있다. 예를 들어, 피부에서, SCF는 섬유모세포, 각질세포, 및 내피 세포에 의해 주로 발현되고, 이는 c-kit를 발현하는 멜라닌세포 및 비만 세포의 활성을 조절한다. 뼈에서, 골수 간질 세포는 SCF를 발현하고 c-kit 발현 줄기 세포의 조혈을 조절한다. 위장관에서, 장 상피 세포는 SCF를 발현하고, 카잘(Cajal) 및 상피내 림프구의 간질 세포에 영향을 미친다. 고환에서, 세르톨리(Sertoli) 세포 및 과립층 세포는 SCF를 발현하고, 이는 생식 세포 상에서 c-kit와의 상호작용에 의해 정자형성을 조절한다.
<발명의 요약>
본 발명은 c-fms, c-kit, 또는 c-fms 및 c-kit 둘 다에 대해 활성인 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 일면에 따르면, 유효량의 c-fms 단독 또는 c-kit 단독의 조절제에 의한 치료를 적용할 수 있는 질병의 치료에서, 상기 화합물이 c-fms 및 c-kit 둘 다의 이중 억제제인 경우 치료 효능이 향상될 수 있음이 발견되었다. 본 발명의 또다른 면에서, c-fms, c-kit, 또는 c-fms 및 c-kit 둘 다에 대해 활성인 화합물은 또한 TrkA, TrkB 및 HGK 중 하나 이상에 대해서도 활성이다. 특히, 본 발명은 하기하는 바와 같은 화학식 II 및 그의 모든 하위-일반 화학식 (예를 들어, 화학식 IIa, IIb, IIe, IIg 및 IIp), 화학식 III의 화합물, 합성 실시예에 기재된 바와 같은 추가의 화합물, 또한 이러한 화합물의 사용 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 c-fms, c-kit, 또는 c-fms 및 c-kit 둘 다의 조절을 포함하는, 또는 c-fms, c-kit, 또는 c-fms 및 c-kit 둘 다에 추가로 TrkA, TrkB 및 HGK 중 하나 이상의 조절을 포함하는 치료적으로 및/또는 예방적으로 사용될 수 있는 화합물의 사용 방법을 제공한다.
화학식 II의 화합물은 하기 구조를 갖는다 (그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체 포함).
Figure 112009037271902-pct00001
상기 식에서,
D는
Figure 112009037271902-pct00002
로 구성된 군으로부터 선택된 구조를 갖고,
여기서
Figure 112009037271902-pct00003
는 화학식 II의 A2에 대한 D의 결합점을 나타내고;
A2는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
B는 수소, -CN, -OR41, -SR41, -NHR41, -NR41R41, -NR39C(O)R41, -NR39S(O)2R41, -C(O)NR39R41, -C(O)R41, -S(O)2NR39R41, -S(O)2R41, 할로겐, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 B로서의 또는 저급 알킬의 치환체로서의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 -OH, -NH2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR42, -SR42, -NHR42, -NR42R42, -NR39C(O)R42, -NR39S(O)2R42, -S(O)2R42, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 및 시클로알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
M4는 -NR39CH2-, -NR39CH(R40)-, -NR39CH2CH2-, 또는 -NR39C(O)-이며;
M5, M10, 및 M18은 결합, -NR39-, -S-, -O-, -NR39CH2-, -NR39CH2CH2-, -NR39CH(R40)-, -SCH2-, -OCH2-, -C(O)NR39-, -S(O)2NR39-, -CH2NR39-, -CH(R40)NR39-, -NR39C(O)-, 및 -NR39S(O)2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
M8은 결합, -CH2-, -CH2C(O)-, -S(O)2-, -S(O)2CH2-, -S(O)2CH(CH3)-, -S(O)2CH2CH2-, -S(O)2NR39-, -S(O)2NR39CH2-, -S(O)2NR39CH(CH3)-, -S(O)2NR39CH2CH2-, -C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)CH(CH3)-, -C(O)CH2CH2-, -C(O)NR39-, -C(O)NR39CH2-, -C(O)NR39CH(CH3)-, 및 -C(O)NR39CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되며;
Q1은 -OR41, -SR41, -S(O)R41, -S(O)2R41, -NHR41, -NR41R41, -NR39C(O)R41, -NR39S(O)2R41, 할로겐, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 Q1의 치환체로서의 또는 저급 알킬의 치환체로서의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 -OH, -NH2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR42, -SR42, -NHR42, -NR42R42, -NR39C(O)R42, -NR39S(O)2R42, -S(O)2R42, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 및 시클로알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Q11, Q41, Q61, 및 Q141은 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 저급 알킬은 1개 이상의 플루오로, 저급 알콕시, 또는 플루오로 치환된 저급 알콕시로 임의로 치환되며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 -OR41, -SR41, -S(O)R41, -S(O)2R41, -NHR41, -NR41R41, -NR39C(O)R41, -NR39S(O)2R41, 할로겐, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 여기서 Q11, Q41, Q61, 또는 Q141의 치환체로서의 또는 저급 알킬의 치환체로서의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 -OH, -NH2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR42, -SR42, -NHR42, -NR42R42, -NR39C(O)R42, -NR39S(O)2R42, -S(O)2R42, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 및 시클로알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
Q12는 플루오로, 클로로 또는 -CF3이고;
Q13 및 Q14는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이며;
Q22, Q24, Q52, 및 Q54는 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -NR44R44, -OR44, 및 -SR44로 구성된 군으로부터 선택되되, 단 Q22 및 Q24 중 적어도 하나 및 Q52 및 Q54 중 적어도 하나는 수소, 플루오로, 클로로, 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이고;
Q74 및 Q152는 수소, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -NR44R44, -OR44, 또는 -SR44이며;
Q72는 수소, 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이고;
R39는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며;
R40은 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이고;
R41은 각 경우에 독립적으로 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 여기서 R41로서의 또는 저급 알킬의 치환체로서의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 -OH, -NH2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR42, -SR42, -NHR42, -NR42R42, -NR39C(O)R42, -NR39S(O)2R42, -S(O)2R42, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 및 시클로알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
R42는 각 경우에 독립적으로 저급 알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 할로겐, -CN, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R44는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이되;
단, 화합물은
Figure 112009037271902-pct00004
이 아니다.
일 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIa의 하위-일반 구조식에 따른 구조를 갖는다 (그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체 포함).
Figure 112009037271902-pct00005
상기 식에서,
Q1a는 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -NHR41, -NR41R41, 및 -OR41로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Q5는 수소, -CN, -OR41, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -NHR41, -NR41R41, 및 -OR41로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
A2, M4, Q12, Q13, Q14 및 R41은 화학식 II에 대해 정의된 바와 같되;
단, 화합물은
Figure 112009037271902-pct00006
이 아니다.
화학식 IIa의 화합물의 일 실시양태에서, A2는 -CH2-이고, M4는 -NHCH2-이다. 일 실시양태에서, A2는 -C(O)-이고, M4는 -NHCH2-이다. 일 실시양태에서, A2는 -C(O)-이고, M4는 -NHC(O)-이다. 일 실시양태에서, A2는 -CH2-이고, M4는 -NHC(O)-이다.
화학식 IIa의 화합물의 일 실시양태에서, A2는 -CH2-이고, M4는 -NHCH2-이고, Q5는 -OR41, -CN, C1-3 알킬, 플루오로 치환된 C1-3 알킬, 플루오로, 클로로, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -NHR41, -NR41R41, -OR41 및 -S(O)2R41로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고; Q13 및 Q14는 수소이다.
화학식 IIa의 화합물의 일 실시양태에서, A2는 -C(O)-이고, M4는 -NHCH2-이고, Q5는 -OR41, -CN, C1-3 알킬, 플루오로 치환된 C1-3 알킬, 플루오로, 클로로, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -NHR41, -NR41R41, -OR41 및 -S(O)2R41로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고; Q13 및 Q14는 수소이다.
화학식 IIa의 화합물의 일 실시양태에서, A2는 -C(O)-이고, M4는 -NHC(O)-이 고, Q5는 -OR41, -CN, C1-3 알킬, 플루오로 치환된 C1-3 알킬, 플루오로, 클로로, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -NHR41, -NR41R41, -OR41 및 -S(O)2R41로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고; Q13 및 Q14는 수소이다.
화학식 IIa의 화합물의 일 실시양태에서, A2는 -CH2-이고, M4는 -NHC(O)-이고, Q5는 -OR41, -CN, C1-3 알킬, 플루오로 치환된 C1-3 알킬, 플루오로, 클로로, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -NHR41, -NR41R41, -OR41 및 -S(O)2R41로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고; Q13 및 Q14는 수소이다.
상기 화학식 IIa의 임의의 실시양태에 추가로, 일 실시양태에서, R41은 화학식 II에 대해 정의된 바와 같은 R42이다.
상기 화학식 IIa의 임의의 실시양태에 추가로, 일 실시양태에서, Q1a는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐 또는 피리디닐이고; A2는 -CH2-이고; M4는 -NHCH2-이고; Q5는 -CN, 플루오로, 클로로, 메 틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 플루오로 치환된 저급 알콕시로 임의로 치환된다. 상기 화학식 IIa의 임의의 실시양태에 추가로, 일 실시양태에서, Q1a는 바람직하게는 4번 위치에서 클로로로 일치환된 페닐이고; A2는 -CH2-이고; M4는 -NHCH2-이고; Q5는 -CN, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 플루오로 치환된 저급 알콕시로 임의로 치환된다. 상기 화학식 IIa의 임의의 실시양태에 추가로, 일 실시양태에서, Q1a는 바람직하게는 6번 위치에서 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시로 일치환된 피리딘-3-일이고; A2는 -CH2-이고; M4는 -NHCH2-이고; Q5는 -CN, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 플루오로 치환된 저급 알콕시로 임의로 치환된다.
화학식 IIa의 화합물의 일 실시양태에서, A2는 -CH2-이고; M4는 -NHCH2-이고; Q1a는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐 또는 피리디닐이고; Q5는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -CN, 또는 1-메틸-1H-피라졸-4-일이고; Q12는 플루오로 또는 클로로이고; Q13 및 Q14는 수소이다. 일 실시양태에서, A2는 -CH2-이고; M4는 -NHCH2-이고; Q1a는 바람직하게는 4번 위치에서 클로로로 일치환된 페닐이고; Q5는 수소, 클로로, 메틸, 메톡시, 또는 -CN이고; Q12는 플루오로 또는 클로로이고; Q13 및 Q14는 수소이다. 일 실시양태에서, A2는 -CH2-이고; M4는 -NHCH2-이고; Q1a는 바람직하게는 6번 위치에서 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시로 일치환된 피리딘-3-일이고; Q5는 수소, 클로로, 메틸, 메톡시, -CN, 또는 1-메틸-1H-피라졸-4-일이고; Q12는 플루오로 또는 클로로이고; Q13 및 Q14는 수소이다.
화학식 IIa의 화합물의 일 실시양태에서, 화합물은
(4-클로로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-아민 (P-0132),
(4-클로로-벤질)-[6-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0161),
[6-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0174),
[6-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0176),
{6-클로로-5-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일}-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0179),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0186),
[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0187),
[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0188),
3-{2-클로로-6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0232),
[6-클로로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0233),
[6-클로로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0234),
[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0378),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0379),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0414),
3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0415),
3-[6-(4-클로로-벤질아미노)-2-플루오로-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0432), 및
이들의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIb의 하위-일반 구조식에 따른 구조를 갖는다 (그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체 포함).
Figure 112009037271902-pct00007
상기 식에서,
A3은 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
Q15는 수소, -CN, -OR41, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -NHR41, -NR41R41, 및 -OR41로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
M5, Q11, Q22, Q24, 및 R41은 화학식 II에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 IIb의 화합물의 일 실시양태에서, M5는 -NR39CH2-, -NR39CH(R40)-, -NR39CH2CH2-, 또는 -NR39C(O)-이고; A3은 -CH2- 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2-이고; Q11은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -NHR41, -NR41R41, -OR41, 및 -S(O)2R41로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; Q15는 수소, -CN, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오 로 치환된 저급 알킬, -NHR41, -NR41R41, -OR41, 및 -S(O)2R41로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고; Q22 및 Q24는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 또는 플루오로 치환된 저급 알킬, 바람직하게는 수소, 플루오로, 클로로, 또는 -CF3이고, 보다 바람직하게는 Q22 및 Q24 둘 다 수소이고; 여기서 R41은 화학식 II에 대해 정의된 바와 같다.
상기 화학식 IIb의 임의의 실시양태에 추가로, 일 실시양태에서, R41은 화학식 II에 대해 정의된 바와 같은 R42이다.
화학식 IIb의 화합물의 일 실시양태에서, M5는 -NHCH2CH2-, -NHCH2-, -N(CH3)CH2-, 또는 -NHCH(CH3)-, 바람직하게는 -NHCH2-이고; A3은 -CH2-이고; Q11은 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 디-알킬아미노, 및 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고; Q15는 수소, -CN, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치 환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고; Q22 및 Q24는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 또는 플루오로 치환된 저급 알킬, 바람직하게는 수소, 플루오로, 클로로, 또는 -CF3이고, 보다 바람직하게는 Q22 및 Q24 둘 다 수소이다.
화학식 IIb의 화합물의 일 실시양태에서, M5는 -NHCH2-이고; A3은 -CH2-이고; Q11은 플루오로, 클로로, 메틸, 플루오로 치환된 메틸, 메톡시, 및 플루오로 치환된 메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이고; Q15는 수소, -CN, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 바람직하게는 수소 또는 클로로이고; Q22 및 Q24는 수소이다.
화학식 IIb의 화합물의 일 실시양태에서, 화합물은
(4-클로로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0260),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2,6-디플루오로-벤질)-아민 (P-0261),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0262),
(2-클로로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0263),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-플루오로-벤질)-아민 (P-0264),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2,4-디플루오로-벤질)-아민 (P-0265),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0266),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2,5-디플루오로-벤질)-아민 (P-0267),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0268),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0289),
(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0291),
(2,5-디플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0292),
(2-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0293),
(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0294),
(3,5-디플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0295),
(2-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0300),
(2-클로로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0301),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0302),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-트리플루오로메톡시-벤질)-아민 (P-0303),
(5-클로로-2-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0304),
(2,4-디클로로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0305),
(2,4-디플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0306),
(4-클로로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0307),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0308),
(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0309),
(2,5-디클로로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0310),
(3-클로로-2-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0311),
(2-디플루오로메톡시-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0312),
(2,3-디클로로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0313),
(4-클로로-2-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0314),
(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0315),
(2-클로로-4-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0316),
(5-클로로-2-메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0317),
(5-플루오로-2-메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0318),
(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0319),
(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0320),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-디플루오로메톡시-벤질)-아민 (P-0390),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0391),
(3-클로로-2-플루오로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0392),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0393),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0394),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2,3-디플루오로-벤질)-아민 (P-0395),
(2-클로로-4-플루오로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0396),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-트리플루오로메톡시-벤질)-아민 (P-0402),
(2-클로로-5-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0407),
(2-클로로-5-플루오로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0408),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-피리딘-4-일메틸-아민 (P-0416),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-피롤리딘-1-일-에틸)-아민 (P-0417),
벤질-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0418),
벤질-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-메틸-아민 (P-0419),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-아민 (P-0420),
(3-클로로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0421),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-피리딘-3-일메틸-아민 (P-0422),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 (P-0423),
(3-클로로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-메틸-아민 (P-0424),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3,5-디플루오로-벤질)-아민 (P-0425),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-[1-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아민 (P-0426),
[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리미딘-2-일]-아민 (P-0427),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 (P-0428),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0429),
(2-클로로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-메틸-아민 (P-0430),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-벤질)-아민 (P-0431),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-메톡시-벤질)-아민 (P-0433),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민 (P-0434),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-시클로헥실메틸-아민 (P-0435),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일메틸-아민 (P-0436),
[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0437),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-디플루오로메톡시-벤질)-아민 (P-0438),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-메톡시-벤질)-아민 (P-0439),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-메틸-벤질)-아민 (P-0440),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-메톡시-에틸)-아민 (P-0441),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-플루오로-벤질)-아민 (P-0442),
(3-클로로-4-플루오로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0443),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-에톡시-벤질)-아민 (P-0444),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일-벤질)-아민 (P-0445),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-디플루오로메톡시-벤질)-아민 (P-0446),
(4-클로로-3-플루오로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0447),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-[1-(3-플루오로-페닐)-에틸]-아민 (P-0448),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-디메틸아미노-벤질)-아민 (P-0449), 및
이들의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIe의 하위-일반 구조식에 따른 구조를 갖는다 (그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체 포함).
Figure 112009037271902-pct00008
상기 식에서,
A6은 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
M8a는 -CH2-, -CH2C(O)-, -C(O)NR39CH2-, -C(O)NR39CH(R40)-, 또는 -C(O)NR39CH2CH2-이며;
Q45는 수소, -CN, -OR41, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -NHR41, -NR41R41, 및 -OR41로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Q41, Q52, Q54, R39, R40, 및 R41은 화학식 II에 대해 정의된 바와 같되;
단, 화합물은
Figure 112009037271902-pct00009
이 아니다.
화학식 IIe의 화합물의 일 실시양태에서, M8a는 -C(O)NR39CH2-, -C(O)NR39CH(CH3)-, 또는 -C(O)NR39(CH2)2-이고; A6은 -CH2- 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2-이고; Q41은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -NHR41, -NR41R41, -OR41, 및 -S(O)2R41로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; Q45는 수소, -CN, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -NHR41, -NR41R41, -OR41, 및 -S(O)2R41로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고; Q52 및 Q54는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이고, 바람직하게는 Q52 및 Q54는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 -CF3이고; R41은 화학식 II에서 정의된 바와 같다.
상기 화학식 IIe의 임의의 실시양태에 추가로, 일 실시양태에서, R41은 화학식 II에 대해 정의된 바와 같은 R42이다.
화학식 IIe의 화합물의 일 실시양태에서, M8a는 -C(O)NHCH2-, -C(O)NHCH(CH3)- 또는 -C(O)NH(CH2)2-이고; A6은 -CH2- 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2-이고; Q41은 플루오로, 클로로, 메틸, 플루오로 치환된 메틸, 메톡시, 및 플루오로 치환된 메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; Q45는 수소, -CN, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 플루오로 치환된 저급 알콕시, 바람직하게는 수소 또는 클로로이고; Q52 및 Q54는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이고, 바람직하게는 Q52 및 Q54는 메틸이다.
화학식 IIe의 화합물의 일 실시양태에서, 화합물은
3-(1-벤질-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P- 0133),
2-[3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-일]-1-페닐-에탄온 (P-0134),
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드 (P-0135),
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 2-클로로-벤질아미드 (P-0136),
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 2-플루오로-벤질아미드 (P-0137),
3-[3,5-디메틸-1-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0138),
3-[3,5-디메틸-1-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0139),
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 4-클로로-벤질아미드 (P-0140),
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아미드 (P-0141),
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드 (P-0142),
3-{3,5-디메틸-1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸]- 1H-피라졸-4-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0143),
3-[3,5-디메틸-1-(4-메틸-2-페닐-티아졸-5-일메틸)-1H-피라졸-4-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0144),
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 2-메톡시-벤질아미드 (P-0145),
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 [2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아미드 (P-0146),
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 [2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드 (P-0147),
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드 (P-0148),
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드 (P-0149),
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 3-플루오로-벤질아미드 (P-0150),
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드 (P-0151),
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 4-메틸-벤질아미드 (P-0152),
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 2-메 틸-벤질아미드 (P-0153),
4-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-3,5-디메틸-피라졸-1-카르복실산 [2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드 (P-0157),
4-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-3,5-디메틸-피라졸-1-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드 (P-0158),
4-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-3,5-디메틸-피라졸-1-카르복실산 4-클로로-벤질아미드 (P-0159),
4-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-3,5-디메틸-피라졸-1-카르복실산 [(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드 (P-0160), 및
이들의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIg의 하위-일반 구조식에 따른 구조를 갖는다 (그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체 포함).
Figure 112009037271902-pct00010
상기 식에서,
A8은 -CH2-, 또는 -C(O)-이고;
Q65는 수소, -CN, -OR41, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -NHR41, -NR41R41, 및 -OR41로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
M10, Q61, Q72, Q74, 및 R41은 화학식 II에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 IIg의 화합물의 일 실시양태에서, M10은 -NR39CH2- 또는 -NR39-(CH2)2-이고; A8은 -CH2- 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2-이고; Q61은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -NHR41, -NR41R41, -OR41, 및 -S(O)2R41로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; Q65는 수소, -CN, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -NHR41, -NR41R41, -OR41, 및 -S(O)2R41로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고; Q74는 수소, 플루오로, 클로로, 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이고; R41은 화학식 II에서 정의된 바와 같다.
상기 화학식 IIg의 임의의 실시양태에 추가로, 일 실시양태에서, R41은 화학식 II에 대해 정의된 바와 같은 R42이다.
화학식 IIg의 화합물의 일 실시양태에서, M10은 -NHCH2-이고; A8은 -CH2-이고; Q61은 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고; Q65는 수소, 플루오로, -CN, 또는 1-메틸-피라졸-4-일이고; Q72는 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이고; Q74는 수소, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이다. 일 실시양태에서, M10은 -NHCH2-이고; A8은 -CH2-이고; Q61은 4-플루오로-페닐이고; Q65는 수소, 클로로, -CN, 또는 1-메틸-피라졸-4-일이고; Q72는 메틸 또는 에틸이고; Q74는 수소 또는 클로로이다.
일 실시양태에서, 화학식 IIg의 화합물은
[1-에틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 (P-0165),
(4-플루오로-벤질)-[1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아민 (P-0169),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 (P-0170),
(4-플루오로-벤질)-{1-메틸-5-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-아민 (P-0180),
(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-[2-에틸-5-(4-플루오로-벤질아미노)-2H-피라졸-3-일]-메탄온 (P-0184),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 (P-0185),
3-[5-(4-플루오로-벤질아미노)-2-메틸-2H-피라졸-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0191),
(3-클로로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-아민 (P-0410),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-(2,5-디플루오로-벤질)-아민 (P-0411),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-(2-플루오로-벤질)-아민 (P-0413), 및
이들의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIp의 하위-일반 구조식에 따른 구조를 갖는다 (그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체 포함).
Figure 112009037271902-pct00011
상기 식에서,
A16은 -CH2-, 또는 -C(O)-이고;
Q145는 수소, -CN, -OR41, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -NHR41, -NR41R41, 및 -OR41로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
Q152는 수소, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 플루오로 치환된 저급 알콕시이고;
M18, Q141, 및 R41은 화학식 II에 대해 정의된 바와 같되;
단, 화합물은
Figure 112009037271902-pct00012
또는
Figure 112009037271902-pct00013
이 아니다.
화학식 IIp의 화합물의 일 실시양태에서, M18은 -NR39CH2- 또는 -NR39-(CH2)2-이고; A16은 -CH2- 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2-이고; Q141은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -NHR41, -NR41R41, -OR41, 및 -S(O)2R41로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; Q145는 수소, -CN, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -NHR41, -NR41R41, -OR41, 및 -S(O)2R41로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고; Q152는 수소, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이고; R41은 화학식 II에서 정의된 바와 같다.
화학식 IIp의 화합물의 일 실시양태에서, M18은 -NH-CH2- 또는 -NH-(CH2)2-, 바람직하게는 -NH-CH2-이고; A16은 -CH2- 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2-이고; Q141 은 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 및 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; Q145는 수소, -CN, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 플루오로 치환된 저급 알콕시, 바람직하게는 수소, -CN, 또는 클로로이고; Q152는 수소, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 또는 플루오로 치환된 저급 알킬, 바람직하게는 수소 또는 클로로, 보다 바람직하게는 클로로이다.
일 실시양태에서, 화학식 IIp의 화합물은
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 (P-0156),
[4-에틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 (P-0162),
(4-플루오로-벤질)-[4-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-0163),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-피리딘-3-일메틸-아민 (P-0164),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-피리딘-2-일메틸-아민 (P-0167),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-피리딘-4-일 메틸-아민 (P-0168),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-0171),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아민 (P-0172),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0173),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-아민(P-0175),
[2-(4-플루오로-벤질아미노)-티아졸-5-일]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄온 (P-0177),
{2-[(4-클로로-벤질)-메틸-아미노]-티아졸-5-일}-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄온 (P-0178),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-티아졸-2-일메틸-아민 (P-0189),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0190),
벤질-[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-0192),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(3- 메톡시-벤질)-아민 (P-0193),
(4-클로로-벤질)-[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-0194),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 (P-0195),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2,4-디메틸-티아졸-5-일메틸)-아민 (P-0196),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2-에틸-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아민 (P-0197),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2-에틸-2H-피라졸-3-일메틸)-아민 (P-0198),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-0199),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(3-플루오로-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-0200),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2-메틸-티아졸-4-일메틸)-아민 (P-0201),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(4-메틸-티아졸-5-일메틸)-아민 (P-0202),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5- 클로로-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-0203),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2,4-디메틸-티아졸-5-일메틸)-아민 (P-0204),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2-에틸-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아민 (P-0205),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-0206),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0207),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(4,5-디메틸-티오펜-2-일메틸)-아민 (P-0208),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2,5-디메틸-티오펜-3-일메틸)-아민 (P-0209),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0231),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-피리딘-3-일메틸-아민 (P-0236),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-피리딘-4-일메틸-아민 (P-0237),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(3- 클로로-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-0238),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아민 (P-0239),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-0240),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0241),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0242),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-아민 (P-0243),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-페네틸-아민 (P-0244),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2,4-디플루오로-벤질)-아민 (P-0245),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2-플루오로-벤질)-아민 (P-0246),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0247),
(2-클로로-벤질)-[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)- 티아졸-2-일]-아민 (P-0248),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2-메틸-벤질)-아민 (P-0249),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-아민 (P-0250),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(3-플루오로-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-0251),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-0252),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-0253),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0254),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-0255),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 (P-0290), 및
이들의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 III의 화합물은 하기 구조를 갖는다 (그의 모든 염, 전구약물, 호변 이성질체 및 이성질체 포함).
Figure 112009037271902-pct00014
상기 식에서,
L4는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(R40)-, -C(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
R81은 수소, -OR41, -CN, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -NHR41, -NR41R41, -OR41 및 -S(O)2R41로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
R82는 수소, C1-3 알킬, 플루오로 치환된 C2-3 알킬, OH, C1-3 알콕시, 및 플루오로 치환된 C1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
R83은 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 또는
Figure 112009037271902-pct00015
이며, 여기서
Figure 112009037271902-pct00016
은 화학식 III의 L4에 대한 R83의 결합점을 나타내며, 여기서 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -NHR41, -NR41R41, -OR41 및 -S(O)2R41로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
R92, R93, R94, R95, 및 R96은 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -NHS(O)2R41, -NHC(O)R41, -NHR41, -NR41R41, -OR41 및 -S(O)2R41로 구성된 군으로부터 선택되고;
R40 및 R41은 화학식 II에 대해 정의된 바와 같되;
단, 화합물은
Figure 112009037271902-pct00017
Figure 112009037271902-pct00018
이 아니다.
화학식 III의 화합물의 일 실시양태에서, L4는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또 는 -C(O)-이고; R81은 수소, 플루오로, 클로로, -CN, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 플루오로 치환된 저급 알콕시이고; R82는 수소이고; R83은
Figure 112009037271902-pct00019
이고, 여기서 R92, R93, R94, R95, 및 R96은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 플루오로 치환된 저급 알콕시이되, 단 R94가 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 플루오로 치환된 저급 알콕시인 경우, R92, R93, R95, 및 R96 중 하나 이상은 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 플루오로 치환된 저급 알콕시이다.
화학식 III의 화합물의 일 실시양태에서, L4는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(O)-이고; R81은 수소, 플루오로, 클로로, -CN, 메틸, 또는 메톡시, 바람직하게는 수소, 클로로, -CN, 또는 메틸이고; R82는 수소이고; R83은
Figure 112009037271902-pct00020
이고, 여기서 R92, R93, R94, R95, 및 R96은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시, 바람직하게는 수소, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 또는 트리 플루오로메톡시이되, 단 R94가 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시인 경우, R92, R93, R95, 및 R96 중 하나 이상은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이다.
화학식 III의 화합물의 일 실시양태에서, L4는 -CH2-이고; R81은 플루오로, 클로로, -CN, 메틸, 또는 메톡시, 바람직하게는 클로로, -CN, 또는 메틸이고; R82는 수소이고; R83은
Figure 112009037271902-pct00021
이고, 여기서 R94는 수소이고, R92, R93, R95, 및 R96은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이다.
화학식 III의 화합물의 일 실시양태에서, L4는 -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)-, 또는 -CH(CH3)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-이고; R81은 수소 또는 플루오로이고; R82는 수소이고; R83은
Figure 112009037271902-pct00022
이고, 여기서 R92는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메톡 시, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이고, R93, R94, R95, 및 R96은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시, 바람직하게는 수소 또는 플루오로이다. 일 실시양태에서, L4는 -CH2-, -C(O)-, 또는 -CH(CH3)-이고; R81은 수소이고; R82는 수소이고; R92는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메톡시, 바람직하게는 플루오로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이고; R93, R94, R95, 및 R96은 수소이다. 일 실시양태에서, L4는 -CH2-, -C(O)-, 또는 -CH(CH3)-이고; R81은 수소이고; R82는 수소이고; R92는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메톡시, 바람직하게는 플루오로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이고; R94, R95, 및 R96은 수소이고; R93은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메톡시, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시, 보다 바람직하게는 플루오로이다. 일 실시양태에서, L4는 -CH2-, -C(O)-, 또는 -CH(CH3)-이고; R81은 수소이고; R82는 수소이고; R92는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메톡시, 바람직하게는 플루 오로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이고; R93, R95, 및 R96은 수소이고; R94는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메톡시, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 트리플루오로메틸, 보다 바람직하게는 플루오로이다. 일 실시양태에서, L4는 -CH2CH2- 또는 -C(O)-이고; R81은 수소이고; R82는 수소이고; R92, R95, 및 R96은 수소이고; R93은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메톡시, 바람직하게는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 또는 트리플루오로메톡시, 보다 바람직하게는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시이고; R94는 수소, 플루오로, 또는 클로로이되; 단, L4가 -C(O)-이고, R94가 플루오로 또는 클로로인 경우, R93은 수소가 아니다. 일 실시양태에서, L4는 -CH2CH2-이고; R81은 수소이고; R82는 수소이고; R92, R94, R95, 및 R96은 수소이고; R93은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메톡시, 바람직하게는 수소 또는 플루오로이다. 일 실시양태에서, L4는 -C(O)-이고; R81은 수소이고; R82는 수소이고; R92, R95, 및 R96은 수소이고; R93은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메톡 시, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시이고; R94는 수소, 플루오로, 또는 클로로이다.
화학식 III의 화합물의 일 실시양태에서, R83은 피롤리딘, 모르폴린, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이미다졸, 또는 벤즈이미다졸이고, 여기서 R83은 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -NHR41, -NR41R41, -OR41 및 -S(O)2R41로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 바람직하게는 여기서 R83은 독립적으로 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 또는 시클로알킬아미노, 보다 바람직하게는 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 모르폴린으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 III의 화합물의 일 실시양태에서, L4는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -C(O)-이고; R81은 수소, 플루오로, 클로로, -CN, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 플루오로 치환된 저급 알콕시, 바람직하게는 수소, 클로로, 메틸 또는 -CN이고; R82는 수소이고; R83은 피롤리딘, 모르폴린, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이미 다졸, 또는 벤즈이미다졸이고, 여기서 R83은 독립적으로 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 또는 시클로알킬아미노, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 모르폴린으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 III의 화합물의 일 실시양태에서, 화합물은
피리딘-3-일메틸-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0094),
(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0095),
(2-피롤리딘-1-일-에틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0096),
[1-(4-메탄술포닐-페닐)-에틸]-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0097),
(2-모르폴린-4-일-에틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0099),
3,4-디클로로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0100),
2-클로로-4-플루오로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0101),
2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 [5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드 (P-0102),
티오펜-2-카르복실산 [5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드 (P-0103),
2-메톡시-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-이소니코틴아미드 (P-0104),
N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-이소니코틴아미드 (P-0105),
피라진-2-카르복실산 [5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드 (P-0106),
피리딘-2-카르복실산 [5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드 (P-0107),
6-메틸-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-니코틴아미드 (P-0108),
4-플루오로-3-메틸-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0109),
5-메틸-피라진-2-카르복실산 [5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드 (P-0110),
3-클로로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0111),
4-플루오로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (P-0112),
N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-3-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 (P-0113),
N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (P-0114),
3-클로로-4-플루오로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0115),
3,4-디플루오로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0116),
2-클로로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0117),
5-플루오로-2-메틸-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0118),
2-플루오로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0119),
3-메톡시-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0120),
3-플루오로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0121),
3-메틸-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0122),
2-클로로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-이소니코틴아미드 (P-0123),
((R)-1-페닐-에틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0125),
(3-모르폴린-4-일-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0126),
[1-(2-플루오로-페닐)-에틸]-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0127),
[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0128),
(3-클로로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0129),
(1-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0130),
(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0131),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0181),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0182),
(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0183),
(2-클로로-6-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0210),
페네틸-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0211),
(2,4-디플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0212),
(2-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0213),
(3-브로모-피리딘-4-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0214),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0215),
(2-클로로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0216),
(2-메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0217),
(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)- 피리딘-2-일]-아민 (P-0218),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0219),
(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0220),
(2-클로로-4-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0221),
(5-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0222),
(3-플루오로-피리딘-4-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0223),
(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0224),
(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0225),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0226),
(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0227),
(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)- 피리딘-2-일]-아민 (P-0228),
(3-플루오로-피리딘-2-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0229),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0230),
(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0235),
3-{6-[(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0256),
3-[6-(4-클로로-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0257),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드 (P-0258),
프로판-1-술폰산 (3-{[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-2,4-디플루오로-페닐)-아미드 (P-0259),
3-[6-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0269),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-플루오로-벤질)-아민 (P-0270),
3-[6-(2-플루오로-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 (P-0271),
(2-플루오로-벤질)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0272),
3-{6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0273),
3-[6-(2-트리플루오로메틸-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0274),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0275),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0276),
3-[6-(2,6-디플루오로-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0277),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2,6-디플루오로-벤질)-아민 (P-0278),
(2-클로로-벤질)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0279),
(2-클로로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0280),
3-[6-(2-클로로-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카 르보니트릴 (P-0281),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0282),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0283),
3-{6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0284),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0285),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0286),
3-{6-[(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0287),
(2-에톡시-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0288),
(2,5-디플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0296),
(2,5-디플루오로-벤질)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0297),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2,5-디플루 오로-벤질)-아민 (P-0298),
3-[6-(2,5-디플루오로-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0299),
3-[6-(2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0321),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-트리플루오로메톡시-벤질)-아민 (P-0322),
3-[6-(2-에톡시-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0323),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0324),
[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0325),
[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0326),
(2-클로로-벤질)-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0327),
(2-클로로-벤질)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0328),
(2,5-디플루오로-벤질)-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)- 피리딘-2-일]-아민 (P-0329),
(2,5-디플루오로-벤질)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0330),
[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0331),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0332),
(2,6-디플루오로-벤질)-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0333),
(2,6-디플루오로-벤질)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0334),
(2-메톡시-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0336),
3-[6-(2-메톡시-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0337),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-디플루오로메톡시-벤질)-아민 (P-0338),
3-[6-(2-디플루오로메톡시-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0339),
(2,6-디플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일] -아민 (P-0340),
(2,6-디플루오로-벤질)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0341),
(2,4-디클로로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0342),
(3-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0343),
(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0344),
(4-클로로-2-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0345),
(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0346),
(2-모르폴린-4-일-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0347),
(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0348),
(2-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0349),
(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메 틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0350),
(2,3-디클로로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0351),
(2-플루오로-3-메톡시-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0352),
디메틸-(5-{[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리미딘-2-일)-아민 (P-0353),
(3-클로로-2-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0354),
(5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0355),
(3,5-디플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0356),
(2-프로폭시-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0357),
(2-모르폴린-4-일-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0358),
(2-클로로-3-메톡시-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0359),
(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메 틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0360),
[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0361),
(2,3-디플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0362),
(2-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0363),
(2-클로로-5-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0364),
(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0365),
(5-플루오로-2-메톡시-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0366),
(2-디플루오로메톡시-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0367),
(2-플루오로-4-메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0368),
[2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤질]-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0369),
(2,6-디메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피 리딘-2-일]-아민 (P-0370),
(2-플루오로-5-메톡시-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0371),
(4-플루오로-2-메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0372),
(3-클로로-5-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0373),
(6-시클로펜틸옥시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0374),
(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0375),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일메틸]-아민 (P-0376),
프로판-1-술폰산 (2-플루오로-3-{[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드 (P-0377),
(2,5-디클로로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0380),
피리미딘-5-일메틸-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0381),
(5-클로로-2-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘- 2-일]-아민 (P-0382),
(2-에틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0383),
2,2-디메틸-N-(3-{[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-프로피온아미드 (P-0384),
메틸-(3-{[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아민 (P-0385),
메틸-(5-{[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리미딘-2-일)-아민 (P-0386),
(2-클로로-4-메탄술포닐-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0387),
추가될 수 있음 (P-0388),
(5-플루오로-2-메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0397),
디메틸-(3-{[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아민 (P-0399),
(5-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0400),
(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0401),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-[6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일메틸]-아민 (P-0409),
1-(3-플루오로-페닐)-3-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-우레아 (P-0412), 및
이들의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
(4-클로로-벤질)-[6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리다진-3-일]-아민 (P-0092),
(4-모르폴린-4-일메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0093),
(2-메톡시-에틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0098),
[4-클로로-1-에틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-[1-(4-플루오로-페닐)-메트-(E)-일리덴]-아민 (P-0166),
((2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0398); 또는
이들의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체이다.
상기 화합물의 특정 실시양태에서, 탄소가 아미드, 카르복실산 등에서와 같이 헤테로원자 중 하나와 이중 결합을 형성한 경우를 제외하고는, N (N이 헤테로아 릴 고리 원자인 경우 제외), O, 또는 S가, 또한 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우 제외), O, 또는 S에 결합된 탄소에 결합되어 있는 화합물; 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우 제외), O, C(S), C(O), 또는 S(O)n (n은 0 내지 2임)이 알케닐기의 알켄 탄소에 결합되거나 알키닐기의 알킨 탄소에 결합되어 있는 화합물은 제외되고; 따라서, 특정 실시양태에서, -NR-CH2-NR-, -O-CH2-NR-, -S-CH2-NR-, -NR-CH2-O-, -O-CH2-O-, -S-CH2-O-, -NR-CH2-S-, -O-CH2-S-, -S-CH2-S-, -NR-CH=CH-, -CH=CH-NR-, -NR-C≡C-, -C≡C-NR-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-C≡C-, -C≡C-O-, -S(O)0-2-CH=CH-, -CH=CH-S(O)0-2-, -S(O)0-2-C≡C-, -C≡C-S(O)0-2-, -C(O)-CH=CH-, -CH=CH-C(O)-, -C≡C-C(O)-, 또는 -C(O)-C≡C-, -C(S)-CH=CH-, -CH=CH-C(S)-, -C≡C-C(S)-, 또는 -C(S)-C≡C- 등과 같은 연결기를 포함하는 화합물은 본 발명에서 제외된다.
본원에서 화합물의 언급에서, 화합물 또는 화합물 군의 명시는, 명백히 달리 지시되지 않는 한, 이러한 화합물(들)의 제약상 허용가능한 염, 전구약물(들), 및 모든 입체이성질체를 포함한다. 화학식 II의 화합물의 언급에서, 이러한 언급은 화학식 IIa, IIb, IIe, IIg 및 IIp의 화합물, 및 이들의 모든 하위 실시양태를 포함하는 것으로 이해된다.
또다른 면에서, 본 발명은 동물 대상체 (예를 들어, 포유동물, 예컨대 인간, 다른 영장류, 스포츠 동물, 상업적 중요성을 갖는 동물, 예컨대 소, 농경용 가축, 예컨대 말, 또는 애완동물, 예컨대 개 및 고양이)에서 c-kit 매개 질병 또는 상태, 예를 들어 비정상적인 c-kit 활성 (예를 들어, 키나제 활성)을 특징으로 하는 질병 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 c-kit 매개 질병 또는 상태를 앓고 있거나 그러한 위험이 있는 대상체에게 유효량의 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 이들의 모든 하위 실시양태를 투여하는 것을 포함한다. 일 실시양태에서, c-kit 매개 질병은 악성종양, 예컨대 비만 세포 종양, 소세포 폐암, 고환암, 위장관 기질 종양 (GIST), 교아세포종, 성상세포종, 신경아세포종, 여성 생식관의 암종, 신경외배엽 기원의 육종, 결장직장 암종, 상피내 암종, 신경섬유종증과 관련된 쉬반(Schwann) 세포 신생물, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비만세포증, 흑색종, 및 개 비만 세포 종양 (이에 제한되지는 않음), 및 염증성 질환, 예컨대 천식, 류마티스성 관절염, 알러지성 비염, 다발 경화증, 염증성 대장 증후군, 이식 거부, 및 과다호산구증가증 (이에 제한되지는 않음)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
관련 측면에서, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 이들의 모든 하위 실시양태는, 악성종양, 예컨대 비만 세포 종양, 소세포 폐암, 고환암, 위장관 기질 종양 (GIST), 교아세포종, 성상세포종, 신경아세포종, 여성 생식관의 암종, 신경외배엽 기원의 육종, 결장직장 암종, 상피내 암종, 신경섬유종증과 관련된 쉬반 세포 신생물, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비만세포증, 흑색종, 및 개 비만 세포 종양 (이에 제한되지는 않음), 및 염증성 질환, 예컨대 천식, 류마티스성 관절염, 알러지성 비염, 다발 경화증, 염증성 대장 증후군, 이식 거부, 및 과다호산구증가증 (이에 제한되지는 않음)으로 구성된 군으로부터 선택된 c-kit 매개 질병 또는 상태의 치료를 위한 의약 제조에서 사용될 수 있다.
추가의 면에서, 본 발명은 동물 대상체 (예를 들어, 포유동물, 예컨대 인간, 다른 영장류, 스포츠 동물, 상업적 중요성을 갖는 동물, 예컨대 소, 농경용 가축, 예컨대 말, 또는 애완동물, 예컨대 개 및 고양이)에서 c-fms 매개 질병 또는 상태, 예를 들어 비정상적인 c-fms 활성 (예를 들어, 키나제 활성)을 특징으로 하는 질병 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 c-fms 매개 질병 또는 상태를 앓고 있거나 그러한 위험이 있는 대상체에게 유효량의 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 이들의 모든 하위 실시양태를 투여하는 것을 포함한다. 일 실시양태에서, c-fms 매개 질병은 면역 장애, 예컨대 류마티스성 관절염, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 및 이식 거부 (이에 제한되지는 않음); 염증성 질환, 예컨대 골관절염, 염증성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 폐기종, 가와사끼병(Kawasaki's Disease), 혈구탐식 증후군(hemophagocytic syndrome) (대식세포 활성화 증후군), 다중심 세망조직구증, 및 죽상경화증 (이에 제한되지는 않음); 대사 장애, 예컨대 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 인슐린 내성, 과혈당증, 비만, 및 지질분해 (이에 제한되지는 않음); 골 구조 장애, 무기질침착 및 골 형성 및 흡수, 예컨대 골다공증, 골절 위험 증가, 파제트병(Paget's disease), 고칼슘혈증, 감염 매개 골용해 (예를 들어, 골수염), 인공삽입물 주위 또는 마모편(wear-debris) 매개 골용해, 및 뼈로의 암 전이 (이에 제한되지는 않음); 신장 및 비뇨생식기 질환, 예컨대 자궁내막증, 신장염 (예를 들어, 사구체신염, 간질 신장염, 루푸스 신장염), 세뇨관 괴사, 당뇨병 관련 신장 합 병증 (예를 들어, 당뇨병성 신병증), 및 신장 비대증 (이에 제한되지는 않음); 중추신경계 장애, 예컨대 다발 경화증, 뇌졸중, 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 파킨슨병(Parkinson's disease) (이에 제한되지는 않음); 염증성 및 만성 통증, 예컨대 골 통증 (이에 제한되지는 않음); 및 암, 예컨대 다발 골수종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 전립선암, 유방암, 난소암, 흑색종, 다형성 교아세포종, 다른 조직으로의 종양 전이 (이에 제한되지는 않음), 및 다른 만성 골수증식성 질환, 예컨대 골수섬유증으로 구성된 군으로부터 선택된다.
관련 측면에서, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 이들의 모든 하위 실시양태는, 면역 장애, 예컨대 류마티스성 관절염, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 및 이식 거부 (이에 제한되지는 않음); 염증성 질환, 예컨대 골관절염, 염증성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 폐기종, 가와사끼병, 혈구탐식 증후군 (대식세포 활성화 증후군), 다중심 세망조직구증, 및 죽상경화증 (이에 제한되지는 않음); 대사 장애, 예컨대 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 인슐린 내성, 과혈당증, 비만, 및 지질분해 (이에 제한되지는 않음); 골 구조 장애, 무기질침착 및 골 형성 및 흡수, 예컨대 골다공증, 골절 위험 증가, 파제트병, 고칼슘혈증, 감염 매개 골용해 (예를 들어, 골수염), 인공삽입물 주위 또는 마모편 매개 골용해, 및 뼈로의 암 전이 (이에 제한되지는 않음); 신장 및 비뇨생식기 질환, 예컨대 자궁내막증, 신장염 (예를 들어, 사구체신염, 간질 신장염, 루푸스 신장염), 세뇨관 괴사, 당뇨병 관련 신장 합병증 (예를 들어, 당뇨병성 신병증), 및 신장 비대증 (이에 제한되지는 않음); 중추신경계 장애, 예컨대 다발 경화증, 뇌졸중, 알츠하이머병 및 파킨슨병 (이에 제한되지는 않음); 염증성 및 만성 통증, 예컨대 골 통증 (이에 제한되지는 않음); 및 암, 예컨대 다발 골수종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 전립선암, 유방암, 난소암, 흑색종, 다형성 교아세포종, 다른 조직으로의 종양 전이 (이에 제한되지는 않음), 및 다른 만성 골수증식성 질환, 예컨대 골수섬유증으로 구성된 군으로부터 선택된 c-kit 매개 질병 또는 상태의 치료를 위한 의약 제조에서 사용될 수 있다.
추가의 면에서, 본 발명은 동물 대상체 (예를 들어, 포유동물, 예컨대 인간, 다른 영장류, 스포츠 동물, 상업적 중요성을 갖는 동물, 예컨대 소, 농경용 가축, 예컨대 말, 또는 애완동물, 예컨대 개 및 고양이)에서 c-fms 및 c-kit 매개 질병 또는 상태, 예를 들어 비정상적인 c-fms 활성 및 및 c-kit 활성 (예를 들어, 키나제 활성)을 특징으로 하는 질병 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 c-fms 및 c-kit 매개 질병 또는 상태를 앓고 있거나 그러한 위험이 있는 대상체에게 유효량의 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 이들의 모든 하위 실시양태를 투여하는 것을 포함한다. 일 실시양태에서, c-fms 및 c-kit 매개 질병은 비만 세포 종양, 소세포 폐암, 고환암, 위장관 기질 종양, 교아세포종, 성상세포종, 신경아세포종, 여성 생식관의 암종, 신경외배엽 기원의 육종, 결장직장 암종, 상피내 암종, 신경섬유종증과 관련된 쉬반 세포 신생물, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발 골수종, 비만세포증, 흑색종, 유방암, 난소암, 전립선암, 개 비만 세포 종양, 뼈 또는 다른 조직으로의 암 전이, 만성 골수증식성 질환, 예컨대 골수섬유증, 신장 비대증, 천식, 류마티스성 관절염, 알러 지성 비염, 다발 경화증, 골관절염, 염증성 대장 증후군, 이식 거부, 전신 홍반 루푸스, 궤양성 대장염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐기종, 가와사끼병, 혈구탐식 증후군 (대식세포 활성화 증후군), 다중심 세망조직구증, 죽상경화증, 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 인슐린 내성, 과혈당증, 비만, 지질분해, 과다호산구증가증, 골다공증, 골절 위험 증가, 파제트병, 고칼슘혈증, 감염 매개 골용해 (예를 들어, 골수염), 인공삽입물 주위 또는 마모편 매개 골용해, 자궁내막증, 사구체신염, 간질 신장염, 루푸스 신장염, 세뇨관 괴사, 당뇨병성 신병증, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 염증성 통증, 만성 통증, 및 골 통증으로 구성된 군으로부터 선택된다.
관련 측면에서, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 이들의 모든 하위 실시양태는, 비만 세포 종양, 소세포 폐암, 고환암, 위장관 기질 종양, 교아세포종, 성상세포종, 신경아세포종, 여성 생식관의 암종, 신경외배엽 기원의 육종, 결장직장 암종, 상피내 암종, 신경섬유종증과 관련된 쉬반 세포 신생물, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발 골수종, 비만세포증, 흑색종, 유방암, 난소암, 전립선암, 개 비만 세포 종양, 뼈 또는 다른 조직으로의 암 전이, 만성 골수증식성 질환, 예컨대 골수섬유증, 신장 비대증, 천식, 류마티스성 관절염, 알러지성 비염, 다발 경화증, 골관절염, 염증성 대장 증후군, 이식 거부, 전신 홍반 루푸스, 궤양성 대장염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐기종, 가와사끼병, 혈구탐식 증후군 (대식세포 활성화 증후군), 다중심 세망조직구증, 죽상경화증, 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 인슐린 내성, 과혈당증, 비만, 지질분해, 과다호산구증가증, 골다공증, 골절 위험 증가, 파제트병, 고칼슘혈증, 감염 매개 골 용해 (예를 들어, 골수염), 인공삽입물 주위 또는 마모편 매개 골용해, 자궁내막증, 사구체신염, 간질 신장염, 루푸스 신장염, 세뇨관 괴사, 당뇨병성 신병증, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 염증성 통증, 만성 통증, 및 골 통증으로 구성된 군으로부터 선택된 c-fms 매개 및 c-kit 매개 질병 또는 상태의 치료를 위한 의약 제조에서 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물은 일반적으로 인정되는 키나제 활성 분석법으로 측정시 IC50이 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 또는 5 nM 미만이다. 특정 실시양태에서, 화합물의 선택성은 화합물이 Ret, PDGF, 또는 Ret 및 PDGF 둘 다에 대해서보다 c-kit에 대해 적어도 2배, 5배, 10배, 또는 100배 더 활성인 정도이다. 특정 실시양태에서, 화합물의 선택성은 화합물이 c-fms에 대해서보다 c-kit에 대해 적어도 2배, 5배, 10배, 또는 100배 더 활성인 정도이다. 특정 실시양태에서, 화합물의 선택성은 화합물이 c-kit에 대해서보다 c-fms에 대해 적어도 2배, 5배, 10배, 또는 100배 더 활성인 정도이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 본 단락에 명시한 바와 같은 활성 (예를 들어, IC50) 및/또는 선택성의 각각의 짝을 조합하여 갖는다.
특정 실시양태에서, 화합물은 c-kit, c-fms, 또는 c-kit 및 c-fms 둘 다의 키나제 활성에 대한 일반적으로 인정되는 키나제 활성 분석법으로 측정시 IC50이 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 또는 5 nM 미만이다. 특정 실시양태에서, 화합물의 선택성은 화합물이 Ret, PDGF, 또는 Ret 및 PDGF 둘 다에 대 해서보다 c-kit, c-fms, 또는 c-kit 및 c-fms 둘 다에 대해서 적어도 2배, 5배, 10배, 또는 100배 더 활성인 정도이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 c-kit, c-fms, 또는 c-kit 및 c-fms 둘 다의 키나제 활성에 대한 일반적으로 인정되는 키나제 활성 분석법으로 측정시 IC50이 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 또는 5 nM 미만이고, 추가로 HGK, TrkA, 또는 TrkB 중 하나 이상의 키나제 활성에 대한 일반적으로 인정되는 키나제 활성 분석법으로 측정시 IC50이 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 또는 5 nM 미만이다.
본 발명의 추가의 면은 치료 유효량의 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 이들의 모든 하위 실시양태 (임의의 2종 이상의 화학식 II 또는 화학식 III의 조합 포함) 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체, 부형제, 및/또는 희석제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 조성물은 1종 이상의 상이한 약리 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있고, 이는 1종 이상의 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물을 포함할 수 있다.
일면에서, 본 발명은 유효량의 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물을 포함하는 조성물을, 암 치료에 효과적인 1종 이상의 다른 요법 또는 의학적 절차와 조합하여 대상체에게 투여함으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 요법 또는 의학적 절차는 적합한 항암 요법 (예를 들어, 약물 요법, 백신 요법, 유전자 요법, 광역학 요법) 또는 의학적 절차 (예를 들어, 수술, 방사선 치료, 온열요법 가열, 골수 또는 줄기 세포 이식)를 포함한다. 일면에서, 1종 이상의 적합한 항암 요법 또는 의학적 절차는 화학요법제 (예를 들어, 화학요법 약물), 방사선 치료 (예를 들어, x-선, γ-선, 또는 전자, 양성자, 중성자, 또는 α 입자 빔), 온열요법 가열 (예를 들어, 마이크로파, 초음파, 고주파 절제), 백신 요법 (예를 들어, AFP 유전자 간세포 암종 백신, AFP 아데노바이러스 벡터 백신, AG-858, 동종이형 GM-CSF-분비 유방암 백신, 수지상 세포 펩티드 백신), 유전자 요법 (예를 들어, Ad5CMV-p53 벡터, 아데노벡터 코딩 MDA7, 아데노바이러스 5-종양 괴사 인자 알파), 광역학 요법 (예를 들어, 아미노레불린산, 모텍사핀 루테튬), 수술, 및 골수 및 줄기 세포 이식을 이용한 치료로부터 선택된다.
일면에서, 본 발명은 유효량의 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물을 포함하는 조성물을, 1종 이상의 적합한 화학요법제와 조합하여 대상체에게 투여함으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일면에서, 1종 이상의 적합한 화학요법제는, 알킬화제, 예컨대 아도젤레신, 알트레타민, 비젤레신, 부술판, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 헵술팜, 이포스파미드, 임프로술판, 이로풀벤, 로무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 옥살리플라틴, 피포술판, 세무스틴, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 티오테파, 및 트레오술판 (이에 제한되지는 않음); 항생제, 예컨대 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 메노가릴, 미토마이신, 미톡산트론, 네오카르지노스타틴, 펜토스타틴, 및 플리카마이신 (이에 제한되지는 않음); 항대사제, 예컨대 아자시티딘, 카페시타빈, 클라드 리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 프토라푸르, 젬시타빈, 히드록시우레아, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 티오구아닌, 및 트리메트렉세이트 (이에 제한되지는 않음); 면역요법제, 예컨대 알렘투주맵, 베바시주맵, 세툭시맵, 갈릭시맵, 젬투주맵, 파니투무맵, 페르투주맵, 리툭시맵, 토시투모맵, 트라투주맵, 및 90Y 이브리투모맵 티욱세탄 (이에 제한되지는 않음); 호르몬 또는 호르몬 길항제, 예컨대 아나스트로졸, 안드로겐즈, 부세렐린, 디에틸스틸베스트롤, 엑세메스탄, 플루타미드, 풀베스트란트, 고세렐린, 이독시펜, 레트로졸, 류프롤리드, 마게스트롤, 랄록시펜, 타목시펜, 및 토레미펜 (이에 제한되지는 않음); 탁산, 예컨대 DJ-927, 도세탁셀, TPI 287, 파클리탁셀 및 DHA-파클리탁셀 (이에 제한되지는 않음); 레티노이드, 예컨대 알리트레티노인, 벡사로텐, 펜레티니드, 이소트레티노인, 및 트레티노인 (이에 제한되지는 않음); 알칼로이드, 예컨대 에토포시드, 호모해링토닌, 테니포시드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 및 비노렐빈 (이에 제한되지는 않음); 항혈관형성제, 예컨대 AE-941 (GW786034, 네오바스태트(Neovastat)), ABT-510, 2-메톡시에스트라디올, 레날리도미드, 및 탈리도미드 (이에 제한되지는 않음); 토포이소머라제 억제제, 예컨대 암사크린, 에도데카린, 엑사테칸, 이리노테칸 (또한, 활성 대사물 SN-38 (7-에틸-10-히드록시-캄토테신)), 루비테칸, 토포테칸, 및 9-아미노캄토테신 (이에 제한되지는 않음); 키나제 억제제, 예컨대 에를로티닙, 제피티닙, 플라보피리돌, 이마티닙 메실레이트, 라파티닙, 소라페닙, 수니티닙 말레이트, AEE-788, AG-013736, AMG 706, AMN107, BMS-354825, BMS-599626, UCN-01 (7-히드록 시스타우로스포린), 및 바탈라닙 (이에 제한되지는 않음); 표적화된 신호 전달 억제제, 예컨대 보르테조밉, 겔다나마이신, 및 라파마이신 (이에 제한되지는 않음); 생물학적 반응 조절제, 예컨대 이미퀴모드, 인터페론-α, 및 인터루킨-2 (이에 제한되지는 않음); 및 기타 화학요법제, 예컨대 3-AP (3-아미노-2-카르복시알데히드 티오세미카르바존), 아미노글루테티미드, 아스파라기나제, 브료스타틴-1, 실렝기티드, E7389, 익사베필론, 프로카르바진, 술리닥, 템시롤리무스, 티피파르닙 (이에 제한되지는 않음)으로부터 선택된다. 바람직하게는, 암 치료 방법은 유효량의 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 조성물을, 5-플루오로우라실, 카르보플라틴, 다카르바진, 제피티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, SN-38, 테모졸로미드, 빈블라스틴, 베바시주맵, 세툭시맵, 또는 에를로티닙으로부터 선택된 화학요법제와 조합하여 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또다른 면에서, 본 발명은 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 이러한 화합물의 전구약물, 또는 이러한 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용가능한 염을 투여함으로써, 포유동물에서 질병 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 화합물은 단독으로 또는 조성물의 일부로 존재할 수 있다.
관련 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 특정 실시양태에서, 조성물은, 예를 들어 바이알, 바틀(bottle), 플라스크 내에 포장되고, 이는 추가로, 예를 들어 상자, 외피, 또는 백 내에 포장될 수 있고; 조성물은 포유동물, 예를 들어 인간에 대한 투여에 대해 미국 식품의약 국(U.S. Food and Drug Administration) 또는 유사한 규제 기관에 의해 승인되었고; 조성물은 c-kit 및/또는 c-fms 매개 질병 또는 상태에 대한 포유동물, 예를 들어 인간에 대한 투여에 대해 승인되었고; 본 발명의 키트는 사용, 및/또는 조성물이 c-kit 및/또는 c-fms 매개 질병 또는 상태에 대한 포유동물, 예를 들어 인간에 대한 투여를 위해 적합하다거나 이에 대해 승인된다는 다른 지시에 대한 서면 지침서를 포함하고; 조성물은 단위 투여량 또는 단일 투여량 형태, 예를 들어, 단일 투여 환제, 캡슐 등으로 포장된다.
또다른 면에서, 본 발명은 또한, 유효량의 c-kit 및/또는 c-fms에 대해 활성인 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 이들의 모든 하위 실시양태 (예컨대 본원에 기재된 방법을 이용하여 개발된 화합물)를 c-kit 또는 c-fms와 접촉시킴으로써 c-kit 또는 c-fms의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 화합물은 바람직하게는 c-kit 또는 c-fms의 활성을 적어도 10％, 보다 바람직하게는 적어도 20％, 30％, 40％, 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 또는 90％ 초과로 조절하기에 충분한 농도로 제공된다. 많은 실시양태에서, 화합물은 약 1 μM, 100 μM, 또는 1 mM, 또는 1 내지 100 nM, 100 내지 500 nM, 500 내지 1000 nM, 1 내지 100 μM, 100 내지 500 μM, 또는 500 내지 1000 μM 범위의 농도이다. 특정 실시양태에서, 접촉은 시험관내에서 수행된다.
추가의 면 및 실시양태는 하기 상세한 설명 및 청구의 범위로부터 명백해질 것이다.
<바람직한 실시양태의 상세한 설명>
본원에서 사용되는 바와 같이, 하기 정의가 적용된다.
"할로" 및 "할로겐"은 모든 할로겐, 즉, 클로로 (Cl), 플루오로 (F), 브로모 (Br), 또는 요오도 (I)를 지칭한다.
"히드록실" 및 "히드록시"는 -OH기를 지칭한다.
"티올"은 -SH기를 지칭한다.
"저급 알킬"은 단독으로 또는 조합되어, 직쇄 알킬 또는 분지쇄 알킬을 포함하는, 1개 내지 6개의 탄소 원자 (구체적으로 정의되지 않은 경우)를 함유하는 알칸-유래 라디칼을 의미한다. 직쇄 또는 분지쇄 알킬기는 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 지점에서 결합된다. 많은 실시양태에서, 저급 알킬은 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 또는 2개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등이다. "임의로 치환된 저급 알킬"은 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에서 결합된 1개 이상, 바람직하게는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개, 또한 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 독립적으로 치환된 저급 알킬을 나타낸다. 예를 들어, "플루오로 치환된 저급 알킬"은 1개 이상의 플루오르 원자로 치환된 저급 알킬기, 예컨대 퍼플루오로알킬을 나타내고, 여기서 바람직하게는 저급 알킬은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개, 또한 1개, 2개 또는 3개의 플루오르 원자로 치환된다. 치환체는 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에서 결합되는 것으로 이해되지만, 임의로 치환된 알킬이 -OR, -NHR, -C(O)NHR 등과 같은 잔기의 R기인 경우에, 알킬 R기의 치환은, 잔기의 임의의 -O-, -S-, 또는 -N- (-N-이 헤테로아릴 고리 원 자인 경우 제외)에 결합된 알킬 탄소의 치환에서 치환체의 임의의 -O-, -S-, 또는 -N- (-N-이 헤테로아릴 고리 원자인 경우 제외)이 잔기의 임의의 -O-, -S-, 또는 -N-에 결합된 알킬 탄소에 결합되도록 할 치환체가 제외되도록 이루어진다.
"시클로알킬"은 고리 당 3개 내지 10개, 또한 3개 내지 8개, 보다 바람직하게는 3개 내지 6개의 고리원을 갖는 포화 또는 불포화된 비-방향족 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄소 고리계, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸 등을 지칭한다. "치환된 시클로알킬"은 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에서 결합된 1개 이상, 바람직하게는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개, 또한 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 독립적으로 치환된 시클로알킬이다.
"헤테로시클로알킬"은 고리 내 1개 내지 3개의 탄소 원자가 O, S 또는 N의 헤테로원자로 치환되고 임의로는 5개 내지 6개의 고리원을 갖는 벤조 또는 헤테로아릴과 접합된, 5개 내지 10개의 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 비-방향족 시클로알킬기를 지칭한다. 헤테로시클로알킬은 또한, 산화된 S 또는 N, 예컨대 술피닐, 술포닐 및 3급 고리 질소의 N-옥시드를 포함하도록 의도된다. 헤테로시클로알킬은 또한, 1개의 고리 탄소가 옥소 치환된, 즉 그 고리 탄소가 카르보닐기인 화합물, 예컨대 락톤 및 락탐을 포함하도록 의도된다. 헤테로시클로알킬 고리의 결합점은 안정한 고리가 유지되도록 하는 탄소 또는 질소 원자에 있다. 헤테로시클로알킬기의 예로는, 모르폴리노, 테트라히드로푸라닐, 디히드로피리디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페라지닐, 디히드로벤조푸릴, 및 디히드로인돌릴이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. "치환된 헤테로시클로알킬"은 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에서 결합된 1개 이상, 바람직하게는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개, 또한 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 독립적으로 치환된 헤테로시클로알킬이다.
"아릴"은 단독으로 또는 조합되어, 방향족 탄화수소를 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리계, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 지칭하며, 이는 임의로는 바람직하게는 5개 내지 7개, 보다 바람직하게는 5개 또는 6개의 고리원을 갖는 시클로알킬과 접합될 수 있다. "치환된 아릴"은 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에서 결합된 1개 이상, 바람직하게는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개, 또한 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 독립적으로 치환된 아릴이다.
"헤테로아릴"은 단독으로 또는 조합되어, 독립적으로 O, S, 및 N으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개, 보다 바람직하게는 1개 내지 3개, 훨씬 더 바람직하게는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는, 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 고리 구조 또는 8개 내지 10개의 원자를 갖는 바이시클릭 방향족기를 지칭한다. 헤테로아릴은 또한, 산화된 S 또는 N, 예컨대 술피닐, 술포닐 및 3급 고리 질소의 N-옥시드를 포함하도록 의도된다. 탄소 또는 질소 원자가 안정한 화합물이 생성되도록 하는 헤테로아릴 고리의 결합점이다. 헤테로아릴기의 예로는, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴나옥살릴, 인돌리지닐, 벤조[b]티에닐, 퀴나졸리닐, 퓨리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이소티아졸 릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 트리아지닐, 푸라닐, 벤조푸릴, 및 인돌릴이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. "질소 함유 헤테로아릴"은 임의의 헤테로원자가 N인 헤테로아릴을 지칭한다. "치환된 헤테로아릴"은 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에서 결합된 1개 이상, 바람직하게는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개, 또한 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 독립적으로 치환된 헤테로아릴이다.
"저급 알콕시"는 -ORz (여기서, Rz는 저급 알킬임)기를 나타낸다. "치환된 저급 알콕시"는 Rz가 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에서 결합된 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환체로 치환된 저급 알킬인 저급 알콕시를 나타낸다. 바람직하게는, 저급 알콕시는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개, 또한 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된다. 예를 들어, "플루오로 치환된 저급 알콕시"는 저급 알킬이 1개 이상의 플루오르 원자로 치환된 저급 알콕시를 나타내고, 여기서 바람직하게는 저급 알콕시는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 플루오르 원자, 또한 1개, 2개 또는 3개의 플루오르 원자로 치환된다. 알콕시에서의 치환체는 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에서 결합되는 것으로 이해되지만, 알콕시의 치환은, -O-, -S-, 또는 -N- (-N-이 헤테로아릴 고리 원자인 경우 제외)이 알콕시 -O-에 결합된 알킬 탄소에 결합되지 않도록 이루어진다. 또한, 알콕시가 또다른 잔기의 치환체로서 기재된 경우, 알콕시 산소는 다른 잔기의 -O-, -S-, 또는 -N- (-N-이 헤테로아릴 고리 원자인 경우 제외)에 결합된 탄소 원자에, 또는 다른 잔기의 알켄 또는 알킨 탄소에 결합되지 않는다.
"저급 알킬티오"는 -SRaa (여기서, Raa는 저급 알킬임)기를 나타낸다. "치환된 저급 알킬티오"는 Raa가 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에서 결합된 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환체로 치환된 저급 알킬인 저급 알킬티오를 나타낸다. 바람직하게는, 저급 알킬티오는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개, 또한 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된다. 예를 들어, "플루오로 치환된 저급 알킬티오"는 저급 알킬이 1개 이상의 플루오르 원자로 치환된 저급 알킬티오를 나타내고, 여기서 바람직하게는 저급 알킬티오는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 플루오르 원자, 또한 1개, 2개 또는 3개의 플루오르 원자로 치환된다. 알킬티오에서의 치환체는 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에서 결합되는 것으로 이해되지만, 알킬티오의 치환은, -O-, -S-, 또는 -N- (-N-이 헤테로아릴 고리 원자인 경우 제외)이 알킬티오 -S-에 결합된 알킬 탄소에 결합되지 않도록 이루어진다. 또한, 알킬티오가 또다른 잔기의 치환체로서 기재된 경우, 알킬티오 황은 다른 잔기의 -O-, -S-, 또는 -N- (-N-이 헤테로아릴 고리 원자인 경우 제외)에 결합된 탄소 원자에, 또는 다른 잔기의 알켄 또는 알킨 탄소에 결합되지 않는다.
"모노-알킬아미노"는 -NHRbb (여기서, Rbb는 저급 알킬임)기를 나타낸다. "디-알킬아미노"는 -NRbbRcc (여기서, Rbb 및 Rcc는 독립적으로 저급 알킬임)기를 나타낸다. "시클로알킬아미노"는 -NRddRee (여기서, Rdd 및 Ree는 질소와 조합되어, 고리 내에 추가의 헤테로원자, 예컨대 -O-, -N-, 또는 -S-를 함유할 수 있고, 또한 저급 알킬로 추가로 치환될 수 있는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬을 형성함)기를 나타낸다. 5 내지 7원 헤테로시클로알킬의 예로는, 피페리딘, 피페라진, 4-메틸피페라진, 모르폴린, 및 티오모르폴린이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 또는 시클로알킬아미노가 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에서 결합된 다른 잔기 상의 치환체인 경우, 치환체로서 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 또는 시클로알킬아미노의 질소는 다른 잔기의 -O-, -S-, 또는 -N-에 결합된 탄소 원자에 결합되지 않는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 c-kit 매개 질병 또는 상태는, c-kit의 생물학적 기능이 질병 또는 상태의 발병 및/또는 과정에 영향을 미치고/미치거나 c-kit의 조절이 발병, 과정, 및/또는 증상을 변경시키는 질병 또는 상태를 지칭한다. 예를 들어, c-kit 유전자에서의 돌연변이, 예컨대 문헌 [Herbst et al., J. Biol. Chem., 1992, 267: 13210-13216]에 보고된 W42, Wv, 및 W41 돌연변이는 각각 심한, 중간정도, 및 약한 표현형 특징을 부여한다. 상기 돌연변이는 수용체의 고유 티로신 키나제 활성을 상이한 정도로 약화시키고, c-kit 활성의 조절의 영향에 대한 모델이다. c-kit 매개 질병 또는 상태는 c-kit 억제가 치료적 이점을 제공하는 질병 또는 상태를 포함하고, 예를 들어, 여기서 본원에 기재된 화합물을 포함한 c-kit 억제제를 사용하는 치료는 상기 질병 또는 상태를 앓고 있거나 그러한 위험이 있는 대상체에게 치료적 이점을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 c-fms 매개 질병 또는 상태는, c-fms의 생물학적 기 능이 질병 또는 상태의 발병 및/또는 과정에 영향을 미치고/미치거나 c-fms의 조절이 발병, 과정, 및/또는 증상을 변경시키는 질병 또는 상태를 지칭한다. 예를 들어, c-fms가 결핍된 문헌 [Dai et al., Blood, 2002, 99: 111-120]의 Csflr-/Csflr- 돌연변이체 마우스는 c-fms 활성이 파괴된 질병 또는 상태에 대한 동물 모델이다. c-fms 매개 질병 또는 상태는 c-fms 억제가 치료적 이점을 제공하는 질병 또는 상태를 포함하고, 예를 들어, 여기서 본원에 기재된 화합물을 포함한 c-fms 억제제를 사용하는 치료는 상기 질병 또는 상태를 앓고 있거나 그러한 위험이 있는 대상체에게 치료적 이점을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 1종 이상의 제약상 활성 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는, 치료 목적을 위해 의도된 동물 대상체에 투여하기에 적합한 제형을 지칭한다.
용어 "제약상 허용가능한"은 표시된 물질이 합리적으로 신중한 의사가 치료될 질병 또는 상태 및 각각의 투여 방식을 고려하여 환자에게 물질의 투여를 회피시킬 특성을 갖지 않는 것을 나타낸다. 예를 들어, 이러한 물질은 예를 들어 주사를 위해 본질적으로 무균 상태인 것이 일반적으로 요구된다.
본원에서, 용어 "치료 유효" 및 "유효량"은 물질 또는 물질의 양이 질병 또는 의학적 상태의 하나 이상의 증상을 예방하거나 경감하거나 개선하기 위해, 및/또는 치료되는 대상체의 생존을 연장시키기 위해 효과적인 것을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "조절하는" 또는 "조절하다"는 생물학적 활성, 특히 특정 생체분자, 예컨대 c-kit 또는 c-fms와 관련된 생물학적 활성을 변경시키는 효 과를 의미한다. 예를 들어, 특정 생체분자의 작동제 또는 길항제는 그 생체분자, 예를 들어, 효소의 활성을 조절한다.
용어 "c-kit 활성"은 특히 키나제 활성을 포함하는 c-kit의 생물학적 활성을 의미한다. 용어 "c-fms 활성"은 특히 키나제 활성을 포함하는 c-fms의 생물학적 활성을 의미한다.
I. 일반
일면에서, 본 발명은 c-kit, c-fms, 또는 c-kit 및 c-fms 둘 다의 억제제인 화학식 II, IIa, IIb, IIe, IIg, IIp 또는 III의 화합물 및 이들의 모든 하위 실시양태, 및 c-kit, c-fms, 또는 c-kit 및 c-fms 둘 다에 의해 매개되는 질병의 치료에서의 화합물의 사용에 관한 것이다.
c-kit와 관련된 예시적 질병
본원에 기재된 화합물은 c-kit와 관련된 질환, 예를 들어 특히 세포 증식성 질환, 섬유성 질환 및 대사 질환을 포함하는 조절되지 않은 키나제 신호 전달에 관련된 질병을 치료하기 위해 유용하다. 하기에, 또한 그 전문이 본원에 참고로 도입된 립슨(Lipson) 등의 미국 특허출원 공개 제20040002534호 (2003년 6월 23일 출원된 미국 특허출원 제10/600,868호)에 보다 상세히 설명된 바와 같이, 본 발명에 의해 치료될 수 있는 세포 증식성 질환은 암, 및 비만 세포 증식성 질환을 포함한다.
c-kit의 존재는 또한 많은 상이한 종류의 암과 관련되어 왔다. 또한, c-kit에서의 이상과 질병 사이의 관련성은 암에 제한되지 않는다. 이에 따라, c-kit는 악성종양, 예컨대 비만 세포 종양, 소세포 폐암, 고환암, 위장관 기질 종양 (GIST), 교아세포종, 성상세포종, 신경아세포종, 여성 생식관의 암종, 신경외배엽 기원의 육종, 결장직장 암종, 상피내 암종, 신경섬유종증과 관련된 쉬반 세포 신생물, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비만세포증, 흑색종, 및 개 비만 세포 종양, 및 염증성 질환, 예컨대 천식, 류마티스성 관절염, 알러지성 비염, 다발 경화증, 염증성 대장 증후군, 이식 거부, 및 과다호산구증가증과 관련되어 왔다.
c-fms와 관련된 예시적 질병
c-fms의 존재는 많은 상이한 종류의 질병과 관련되어 왔다. 이에 따라, c-fms는 면역 장애, 예컨대 류마티스성 관절염, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 및 이식 거부 (이에 제한되지는 않음); 염증성 질환, 예컨대 염증성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 폐기종, 가와사끼병, 혈구탐식 증후군 (대식세포 활성화 증후군), 다중심 세망조직구증, 및 죽상경화증 (이에 제한되지는 않음); 대사 장애, 예컨대 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 인슐린 내성, 과혈당증, 비만, 및 지질분해 (이에 제한되지는 않음); 골 구조 장애, 무기질침착 및 골 형성 및 흡수, 예컨대 골다공증, 골절 위험 증가, 파제트병, 고칼슘혈증, 감염 매개 골용해 (예를 들어, 골수염), 인공삽입물 주위 또는 마모편 매개 골용해, 및 뼈로의 암 전이 (이에 제한되지는 않음); 신장 및 비뇨생식기 질환, 예컨대 자궁내막증, 신장염 (예를 들어, 사구체신염, 간질 신장염, 루푸스 신장염), 세뇨관 괴사, 당뇨병 관련 신장 합병증 (예를 들어, 당뇨병성 신병증), 및 신장 비대증 (이에 제 한되지는 않음); 중추신경계 장애, 예컨대 다발 경화증, 뇌졸중, 알츠하이머병 및 파킨슨병 (이에 제한되지는 않음); 염증성 및 만성 통증, 예컨대 골 통증 (이에 제한되지는 않음); 및 암, 예컨대 다발 골수종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 전립선암, 유방암, 난소암, 흑색종, 다형성 교아세포종, 및 다른 조직으로의 종양 전이 (이에 제한되지는 않음), 및 다른 만성 골수증식성 질환, 예컨대 골수섬유증과 관련되어 왔다.
TrkA 및 TrkB와 관련된 예시적 질병
TrkA: 표적 키나제 TrkA (즉, 향신경성 티로신 키나제, 수용체, 타입 1)는 염색체 1q21-q22에 의해 코딩되는 140 kDa의 티로신 키나제 (기호: NTRK1)이다. TrkA 억제제는 통증 (예를 들어, 만성 통증, 신경병증성 통증), 암 (예를 들어, 전립선암, 폐암, 골수성 백혈병, 췌장암), 관절염, 알러지성 질환 (예를 들어, 천식), 당뇨병성 망막병증, 황반 변성 및 건선의 치료에 유용할 수 있다.
TrkB: 표적 키나제 TrkB (즉, 향신경성 티로신 키나제, 수용체, 타입 2)는 염색체 9q22.1에 의해 코딩되는 145 kDa의 티로신 키나제 (기호: NTRK2)이다. TrkB 억제제는 암 및 이들의 전이 (예를 들어, 전립선암, 폐암, 윌름즈 종양(Wilm's tumor), 신경아세포종, 및 췌장암), 및 각종 신경병증 (예를 들어, 뇌졸중, 다발 경화증, 횡단성 척수염, 및 뇌염)의 치료에 유용할 수 있다.
HGK와 관련된 예시적 질병
HGK: 표적 키나제 HGK (즉, 조혈 전구세포 키나제/종자 중심 키나제-유사 키나제, aka 미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 키나제 키나제 4)는 염색체 2q11.2-q12에 의해 코딩되는 130 kDa의 세린/트레오닌 키나제이다 (기호: MAP4K4). HGK 억제제는 대사적 징후, 예컨대 인슐린에 대한 지방 및 근육 세포 재감작의 치료, 지방세포에서의 병상 개선, 근육 세포에서의 병상 개선, 및 타입 II 당뇨병의 치료; 폭넓은 범위의 종양학적 징후의 치료, 예컨대 많은 상이한 종양 유형에서의 이동, 침입 및 전이 차단; 및 T-세포 매개 자가면역 질환의 치료에 유용할 수 있다.
V. 유기 합성 기술
잠재적인 조절제를 제작하는 과제를 충족시키기 위해 폭넓게 다양한 유기 합성 기술이 당업계에 존재한다. 이들 다수의 유기 합성 방법은 당업자가 이용하는 표준 문헌에 상세히 설명되어 있다. 상기 문헌의 일례는 문헌 [March, 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hill]이다. 따라서, 키나제 기능의 잠재적인 조절제를 합성하기 위해 유용한 기술은 유기 화학 합성 분야의 숙련자가 용이하게 이용가능하다.
VI. 대체 화합물 형태 또는 유도체
(a) 이성질체, 전구약물, 및 활성 대사물 (b) 호변이성질체, 입체이성질체, 위치이성질체, 및 용매화된 형태 (c) 전구약물 및 대사물 (d) 제약상 허용가능한 염 및 (e) 다형체 형태 등의 대체 화합물 형태 또는 유도체가, 예를 들어 미국 특허출원 공개 제US 2007/0032519호에 기재되어 있고, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.
VII. 투여
본 발명의 방법 및 화합물은 전형적으로 인간 대상체에 대한 요법에 이용된다. 그러나, 이들은 다른 동물 대상체에서 유사하거나 동일한 징후를 치료하기 위해 사용될 수도 있다. 본원에서, 용어 "대상체", "동물 대상체" 등은 인간 및 비-인간 척추동물, 예를 들어 포유동물, 예컨대 비-인간 영장류, 스포츠 및 상업적 동물, 예를 들어 말, 소, 돼지, 양, 설치동물, 및 애완동물, 예컨대 개 및 고양이를 지칭한다. 가능한 투여 방법 및 방식의 설명은, 예를 들어 미국 특허출원 공개 제US 2007/0032519호에서 찾아볼 수 있고, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.
본 발명을 예시하는 많은 실시예를 아래에 설명한다. 대부분의 경우에, 대체 기술을 또한 사용할 수도 있다. 실시예는 본 발명을 예시하고자 한 것으로서, 본 발명의 범위를 제한하거나 한정하는 것이 아니다. 달리 구체적으로 설명되지 않는 한, 실시예 섹션에서 화합물 번호 앞에 "P-" (예를 들어, "P-0001")가 존재하지 않는 경우에, 화합물 명명 및/또는 목록은 본원의 다른 섹션에서 사용된 명명 및/또는 목록에 관련되지 않는다. 유사하게, 실시예에 사용된 구조 및 치환체의 명명 및 목록은 달리 분명하게 표시되지 않으면 본원의 상기 섹션에서 사용된 구조 및 치환체의 명명 및 목록과 무관하다.
하기 실시예에서, 사용되거나 제안된 용매 및 시약은 제한되지 않으며 당업자들에게 공지된 용매 및 시약으로 적절하게 대체될 수 있음을 이해한다. 반응 생성물은 당업계에 공지된 방식, 예컨대 적합한 용매로의 추출, 적합한 용매로부터의 추출, 적합한 용매계를 사용하는 크로마토그래피, 예컨대 실리카겔 컬럼 크로마토그래피, HPLC, 정제용 TLC 등에 의해 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성을 위한 예시적인 방법은 미국 특허출원 공개 번호 US 2007/0032519에서 찾아볼 수 있으며, 그의 개시내용은 본원에 참고로 도입된다. 실시예에 기재된 화합물의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 코어는 또한 실시예에서 7-아자인돌로도 지칭될 수 있다.
실시예 1: [5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-클로로-벤질)-아민 (P-0038)의 합성
[5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-클로로-벤질)-아민 P-0038은 하기 반응식 19에 나타낸 바와 같이 시판 구입가능한 2-아미노-5-브로모피리딘 15로부터 5 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00023
단계 1 - (5-브로모-피리딘-2-일)-(4-클로로-벤질)-아민 (41)의 합성
톨루엔 (90.0 mL) 중 2-아미노-5-브로모피리딘 (15, 6.10 g, 0.0352 mol)에 4-클로로벤즈알데히드 (40, 5.00 g, 0.0356 mol), 트리플루오로아세트산 (8.0 mL, 0.10 mol) 및 트리에틸실란 (16.5 mL, 0.103 mol)을 첨가하였다. 반응물을 48시간 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 농축하고, 수성 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조질 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화시켜 화합물 (41, 6.8 g, 65.4％)을 수득하였다.
단계 2 - 6-(4-클로로-벤질아미노)-피리딘-3-카르브알데히드 (42)의 합성
테트라히드로푸란 (400.0 mL) 중 (5-브로모-피리딘-2-일)-(4-클로로-벤질)-아민 (41, 10.00 g, 0.03360 mol)에 질소 분위기 하에 -78℃에서 n-부틸리튬 (17.5 mL, 시클로헥산 중 2.00 M)을 첨가하였다. 90분 후에, tert-부틸리튬 (42.00 mL, 헥산 중 1.70 M)을 반응물에 첨가하였다. 80분 후에, N,N-디메틸포름아미드 (6.9 mL, 0.089 mol)를 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 1시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 조 화합물을 얻고, 이를 tert-부톡시 메틸 에테르로부터 고리화시켜 화합물 (42, 7.66 g, 92.2％)을 수득하였다.
단계 3 - (4-클로로-벤질)-(5-포르밀-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (43)의 합성
디클로로메탄 (20.0 mL) 중 6-(4-클로로-벤질아미노)-피리딘-3-카르브알데히드 (42, 2.00 g, 8.11 mmol)에 트리에틸아민 (1.70 mL, 12.2 mmol), 디-tert-부틸디카르보네이트 (2.00 g, 9.16 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (52.3 mg, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 하고, 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (43, 2.50 g, 89.3％)을 수득하였다.
단계 4 - {5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-히드록시-메틸]-피리딘-2-일}-(4-클로로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (45)의 합성
메탄올 (30.0 mL, 0.741 mol) 중 5-브로모-7-아자인돌 (44, 198.0 mg, 1.01 mmol)에 (4-클로로-벤질)-(5-포르밀-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (43, 355.0 mg, 1.02 mmol) 및 수산화칼륨 (80.0 mg, 1.42 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고, 디클로로메탄 중 8％ 메탄올로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (45, 200.0 mg, 36.8％)을 수득하였다.
단계 5 - [5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-클로로-벤질)-아민 (P-0038)의 합성
아세토니트릴 (30.0 mL) 중 {5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-히드록시-메틸]-피리딘-2-일}-(4-클로로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (45, 180.0 mg, 0.33 mmol)에 트리플루오로아세트산 (2.0 mL, 0.026 mol) 및 트리에틸실란 (4.0 mL, 0.025 mol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고, 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (P-0038, 120 mg, 85.2 ％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 427.2, 429.2.
추가의 화합물들은 반응식 19의 프로토콜에 따라, 임의로는 단계 1에서 4-클로로벤즈알데히드 40을 적절한 알데히드로 대체하고, 임의로는 단계 4에서 5-브로모-7-아자인돌 44를 적절한 아자인돌로 대체하여 제조하였다. 하기 화합물들을 상기 절차에 따라 제조하였다:
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0181),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0182),
3-[6-(4-클로로-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0257),
3-[6-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0269),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-플루오로-벤질)-아민 (P-0270),
3-[6-(2-플루오로-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0271),
(2-플루오로-벤질)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0272),
3-{6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0273),
3-[6-(2-트리플루오로메틸-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0274),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0275),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0276),
3-[6-(2,6-디플루오로-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0277),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2,6-디플루오로-벤질)-아민 (P-0278),
(2-클로로-벤질)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0279),
(2-클로로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0280),
3-[6-(2-클로로-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0281),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0282),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0283),
3-{6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0284),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0285),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0286),
3-{6-[(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0287),
(2-에톡시-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0288),
(2,5-디플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0296),
(2,5-디플루오로-벤질)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0297),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2,5-디플루오로-벤질)-아민 (P-0298),
3-[6-(2,5-디플루오로-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0299),
3-[6-(2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0321),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-트리플루오로메톡시-벤질)-아민 (P-0322),
3-[6-(2-에톡시-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0323),
[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0325),
[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0326),
(2-클로로-벤질)-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0327),
(2-클로로-벤질)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0328),
(2,5-디플루오로-벤질)-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0329),
(2,5-디플루오로-벤질)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0330),
[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0331),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0332),
(2,6-디플루오로-벤질)-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0333),
(2,6-디플루오로-벤질)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0334),
(2-메톡시-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0336),
3-[6-(2-메톡시-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0337),
(2,6-디플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0340), 및
(2,6-디플루오로-벤질)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0341).
하기 표에 컬럼 4의 화합물을 제공하기 위해 단계 1에서 사용된 알데히드 (컬럼 3) 및 단계 4에 사용된 아자인돌 (컬럼 2)을 나타내었다. 컬럼 1은 화합물 번호를 나타내고, 컬럼 5는 측정된 질량 분광계 결과를 나타낸다.
Figure 112009037271902-pct00024
Figure 112009037271902-pct00025
Figure 112009037271902-pct00026
Figure 112009037271902-pct00027
Figure 112009037271902-pct00028
추가의 화합물은 반응식 19, 단계 4 및 5의 프로토콜에 따라, 단계 4에서 (4-클로로-벤질)-(5-포르밀-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 43을 적절한 보호된 알데히드를 대체하고 5-브로모-7-아자인돌 44을 적절한 아자인돌로 대체하여 제조하였다. 알데히드는 실시예 60에 기재된 바와 같이 제조되었다. 하기 화합물들은 상기 절차에 따라 제조하였다:
3-{2-클로로-6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0232),
[6-클로로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0233),
[6-클로로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트 리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0234),
(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0235),
3-{6-[(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0256),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-디플루오로메톡시-벤질)-아민 (P-0338), 및
3-[6-(2-디플루오로메톡시-벤질아미노)-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0339).
하기 표에 컬럼 4의 화합물을 제공하기 위해 사용된 알데히드 (컬럼 2) 및 사용된 아자인돌 (컬럼 3)을 나타내었다. 컬럼 1은 화합물 번호를 나타내고, 컬럼 5는 측정된 질량 분광계 결과를 나타낸다.
Figure 112009037271902-pct00029
실시예 2: 1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 47의 합성.
화합물 47는 하기 반응식 20에 기재된 바와 같이 7-아자인돌 1로부터 2 단계로 합성할 수 있다.
Figure 112009037271902-pct00030
단계 1 - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (46)의 제법:
물 (110 mL) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1, 16.0 g, 135 mmol)에 헥사메틸렌테트라민 (26.0 g, 185 mmol) 및 아세트산 (55.0 mL, 967 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 환류시켰다. 물 (329 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 여과하고 물로 세척하여 화합물 (46, 15.0 g, 76％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 147.
단계 2 - 1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (47)의 제법:
테트라히드로푸란 (30.0 mL) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (46, 4.05 g, 27.71 mmol)에 수소화나트륨 (광유 중 60％, 1.5 g, 38 mmol) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드 (8.0 mL, 38 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 10％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (47, 3.0 g, 36％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 303.
1-(tert-부틸-디메틸-실라닐)-3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 66
Figure 112009037271902-pct00031
은 반응식 20, 단계 2의 프로토콜에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 46을 3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체하고, 트리이소프로필실릴 클로라이드를 tert-부틸-디메틸-실릴 클로라이드로 대체하여 제조하였다.
1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 55
Figure 112009037271902-pct00032
는 하기 반응식 20의 프로토콜에 따라, 단계 2에서 트리이소프로필실릴 클로라이드를 벤젠술포닐 클로라이드로 대체하여 제조하였다.
실시예 3: 5-치환된 7-아자인돌 중간체의 합성
5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 79는 시판 구입가능한 5-브로모-아자인돌로부터 하기 반응식 31에 나타낸 바와 같이 1 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00033
단계 1 - 5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (79):
N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 4-모르폴린에탄올 (30 mL, 0.2 mol)에 수소화나트륨 (7 g, 광유 중 60％ 분산액, 0.2 mol)을 서서히 첨가하였다. 용액이 투명하게 된 후에, N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 5-브로모-7-아자인돌 (44, 1.0 g, 0.0051 mol)의 용액 및 구리(I) 브로마이드 (1.4 g, 0.0098 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 중에 용해시켰다. 유기층을 수집하고, 염 화암모늄과 수산화암모늄 (4:1)의 용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서의 화합물 (79, 0.62 g, 50％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 248.25.
추가의 5-치환된 7-아자인돌은 반응식 31의 프로토콜에 따라, 4-모르폴린에탄올을 2-디에틸아미노-에탄올, 3-디에틸아미노-프로판-1-올, 2-피페리딘-1-일-에탄올 또는 2-피롤리딘-1-일-에탄올로 대체하여 각각 디에틸-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-에틸]-아민, 디에틸-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-프로필]-아민, 5-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 및 5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 제조하였다.
실시예 4: 3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 벤질아미드 P-0084의 합성
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 벤질아미드 P-0084는 하기 반응식 158에 나타낸 바와 같이 디메틸-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-아민 2로부터 6 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00034
단계 1: 3-디메틸아미노메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (511)의 제법
테트라히드로푸란 (200.0 mL) 중 디메틸-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-아민 (2, 2.50 g, 14.3 mmol)에 수소화나트륨 (0.685 g, 광유 중 60％, 17.1 mmol)을 첨가하였다. 10분 후에, 디-tert-부틸디카르보네이트 (3.74 g, 17.1 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (511, 3.80 g, 96.7％)로서 수득하였다.
단계 2: 3-클로로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (512)의 제법
톨루엔 (50.00 mL) 중 3-디메틸아미노메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (511, 2.60 g, 9.44 mmol)에 이소프로필 클로로포르메이트 (11.3 mL, 톨루엔 중 1.0 M)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (512, 2.0 g, 79.4％)를 수득하였다.
단계 3 - 3-(2-아세틸-3-옥소-부틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (513)의 제법:
디메틸 술폭시드 (29.0 mL) 중 아세틸아세톤 (0.563 g, 5.62 mmol)에 수소화나트륨 (0.225 g, 광유 중 60％, 5.62 mmol)을 첨가하였다. 20분 후에, 3-클로로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (512, 1.00 g, 3.75 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 40％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 (513, 0.59 g, 48.0％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 331.4.
단계 4 - 3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (514)의 제법
질소 분위기 하에 -20℃로 냉각된, 메탄올 (15.0 mL) 중 3-(2-아세틸-3-옥소-부틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (513, 1.20 g, 3.63 mmol)에 디클로로메탄 (6.0 mL) 중 히드라진 (0.128 g, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 60％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (514, 1.0 g, 84.4％)를 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 327.4.
단계 5 - 3-(1-벤질카르바모일-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (515)의 제법
디클로로메탄 (6.0 mL) 중 3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (514, 60.0 mg, 0.18 mmol)에 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.033 mL, 0.220 mmol) 및 벤질 이소시아네이트 (29.4 mg, 0.220 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조 화합물 (515, 대략 50 mg)을 수득하고, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 460.5.
단계 6 - 3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 벤질아미드 (P-0084)
디클로로메탄 (6.0 mL) 중 3-(1-벤질카르바모일-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (515, 50.0 mg, 0.11 mmol)에 트리플루오로아세트산 (0.20 mL, 2.6 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였 다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 수성 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (P-0084, 11.0 mg, 28.1％)를 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 360.5.
3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤로[2,3-b]피리딘 P-0124
Figure 112009037271902-pct00035
는 3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (514, 15.0 mg, 0.046 mmol)로부터 디클로로메탄 (10.0 mL) 중에 용해시키고 여기에 트리플루오로아세트산 (0.10 mL, 1.3 mmol)을 첨가함으로써 제조하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 수성 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 에틸 아세테이트로 세척하여 회백색 고체 (P-0124, 7.5 mg, 72.0％)를 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 227.3.
추가의 화합물들은 반응식 158의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 디메틸-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-아민 2를 (5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-디메틸-아민 (실시예 10, 반응식 164에 기재된 바와 같이 제조하고, 단계 1 후에 단리함)으로 대체하고, 단계 5에서 벤질 이소시아네이트를 적절한 친전자체로 대체하여 제조하였다. 하기 화합물들은 상기 절차에 따라 제조하였다:
4-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-3,5-디메틸-피라졸-1-카르복실산 [2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드 (P-0157),
4-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-3,5-디메틸-피라졸-1-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드 (P-0158),
4-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-3,5-디메틸-피라졸-1-카르복실산 4-클로로-벤질아미드 (P-0159), 및
4-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-3,5-디메틸-피라졸-1-카르복실산 [(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드 (P-0160).
단계 5에서 벤질 이소시아네이트 대신 사용되는 친전자체는 하기 표의 컬럼 2에 나타내었고, 화합물 구조는 컬럼 3에 나타내었다. 컬럼 1은 화합물 번호를 나타내고, 컬럼 4는 실험 질량 분광계 결과를 나타낸다.
Figure 112009037271902-pct00036
실시예 5: [4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-피리딘-4-일메틸-아민 P-0168의 합성
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-피리딘-4-일메틸-아민 P-0168은 하기 반응식 159에 나타낸 바와 같이 5 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00037
단계 1 - 4-클로로-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-티아졸-5-카르브알데히드 (517)의 제법:
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 4-(아미노메틸)피리딘 (516, 1.16 mL, 11.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.8 mL, 22 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 2,4-디클로로-티아졸-5-카르브알데히드 (93, 2.0 g, 11.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조질 화합물 4-클로로-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-티아졸-5-카르브알데히드 (517)를 다음 단계를 위해 정제 없이 사용하였다.
단계 2 - (4-클로로-5-포르밀-티아졸-2-일)-피리딘-4-일메틸-카르밤산 tert- 부틸 에스테르 (518)의 제법:
디클로로메탄 (120 mL) 중 4-클로로-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-티아졸-5-카르브알데히드 (517, 3.28 g, 11.0 mmol), 디-tert-부틸디카르보네이트 (4.0 g, 18 mol) 및 트리에틸아민 (10 mL, 74 mmol)의 혼합물 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (518, 564 mg, 15％)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 354.1.
단계 3 - {4-클로로-5-[히드록시-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-티아졸-2-일}-피리딘-4-일메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (519)의 제법:
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 3-요오도-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (96, 0.44 g, 1.1 mmol)의 용액에 -20℃에서 이소프로필마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2 M, 0.6 mL, 1.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 내에 0℃로 가온시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 (4-클로로-5-포르밀-티아졸-2-일)-피리딘-4-일메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (518, 0.26 g, 0.73 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 -10℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건 조시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (519, 397 mg, 86％)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 628.3.
단계 4 - [4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-피리딘-4-일메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (520)의 제법:
아세토니트릴 (10 mL) 중 {4-클로로-5-[히드록시-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-티아졸-2-일}-피리딘-4-일메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (519, 0.397 g, 0.57 mmol), 트리에틸실란 (1.0 mL, 6.3 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6 mmol)의 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 중탄산나트륨으로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (520, 126 mg, 49％)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 456.2.
단계 5 - [4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-피리딘-4-일메틸-아민 (P-0168)의 제법:
디클로로메탄 (2 mL) 중 [4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-피리딘-4-일메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (520, 126 mg, 0.000276 mol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4 M, 2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 저온 중탄산나트륨 용액 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하여 목적 화합물 (P-0168, 68.4 mg, 70％)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 356.2.
추가의 화합물들은 반응식 159의 프로토콜에 따라, 4-(아미노메틸)피리딘 516을 적절한 아민으로 대체하여 제조하였다. 하기 화합물들은 상기 절차에 따라 제조하였다:
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-피리딘-3-일메틸-아민 (P-0164),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-피리딘-2-일메틸-아민 (P-0167),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-0171),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0173),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아민 (P-0172),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-아민 (P-0175), 및
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 (P-0156).
하기 표에 화합물 (컬럼 3)을 제조하기 위해 반응식 159에서 사용된 아민 (컬럼 2)을 나타내었다. 컬럼 1은 화합물 번호를 나타내고, 컬럼 4는 관찰된 질량을 나타낸다.
Figure 112009037271902-pct00038
실시예 6: [4-에틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 P-0162 및 (4-플루오로-벤질)-[4-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 P-0162의 합성
[4-에틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 P-0162는 [4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 P-0156으로부터 반응식 160에 나타낸 바와 같이 1 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00039
단계 1 - [4-에틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 (P-0162)의 제법:
둥근 바닥 플라스크 내 질소 분위기 하에서 디클로로메탄과 (1:1) 착물화된 [1,1'-비스(디페닐 포스피노)페로센]디클로로 팔라듐 (II)을 톨루엔 (15 mL, 140 mmol)과 함께 넣었다. [4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 (P-0156, 145 mg, 0.4 mmol)을 실온에서 톨루엔 5 ml 중에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 교반된 반응물에, 에테르 중 3.13 M 에틸 마그네슘 브로마이드의 용액 (1.86 mL)을 실온에서 적가하였다. 불투명한 용액을 60℃로 가열하였다. 테트라히드로푸란 (10 mL)을 따뜻한 용액에 첨가하였다. 혼합물을 추가 2시간 동안 환류로 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 반응물을 빙수 중 시트르산의 용액 (pH 4-5)으로 켄칭하고, 실온으로 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 에틸 아세테이트:헥산 (20:100) 구배로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체를 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트로 추가 세척하여 P-0162 (15 mg, 10％)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 367.2.
(4-플루오로-벤질)-[4-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 P-0163
Figure 112009037271902-pct00040
은 반응식 160의 프로토콜에 따라, 에테르 중 3.13 M 에틸 마그네슘 브로마이드 용액을 테트라히드로푸란 중 1.4 M 메틸마그네슘 브로마이드로 대체하여 제조하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 353.2.
실시예 7: (4-클로로-벤질)-[6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리다진-3-일]-아민 P-0092의 합성
(4-클로로-벤질)-[6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리다진-3-일]-아민 P-0092는 하기 반응식 161에 나타낸 바와 같이 3 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00041
단계 1 - (6-브로모-피리다진-3-일)-(4-클로로-벤질)-아민 (522)의 합성:
아세토니트릴 (30.0 mL) 중 6-브로모-피리다진-3-일아민 (521, 0.85 g, 0.0049 mol)에 4-클로로벤즈알데히드 (40, 0.82 g, 0.0058 mol), 트리에틸실란 (4.0 mL, 0.025 mol) 및 트리플루오로아세트산 (2.0 mL, 0.026 mol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류로 가열한 다음, 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 백색 고체 (522, 1.0 g)를 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 298.3, 300.2.
단계 2 - 3-[6-(4-클로로-벤질아미노)-피리다진-3-일메틸]-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (523)의 제법:
테트라히드로푸란 (45.0 mL) 중 (6-브로모-피리다진-3-일)-(4-클로로-벤질)-아민 (522, 0.560 g, 1.88 mmol)에 질소 분위기 하에 -78℃에서 n-부틸리튬 (헥산 중 2.50 M, 0.760 mL)을 서서히 첨가하였다. 10분 후에, 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 중 1,2-비스-(클로로-디메틸-실라닐)-에탄 (0.201 g, 0.94 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시킨 다음, 헥산 중 1.70 M tert-부틸리튬 (1.20 mL)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반한 다음, CuCN.2LiCl의 용액 (테트라히드로푸란 중 0.6 M, 3.00 mL) 및 테트라히드로푸란 (10.0 mL) 중 3-클로로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (512, 0.47 g, 1.8 mol)를 첨가하였다. 30분 후에, 반응물을 10분 동안 실온으로 가온시켰다. 반응물을 물 내에 붓고, 에틸 아세 테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 디클로로메탄 (10.0 mL) 중에 용해된 트리플루오로아세트산 (1.0 mL)으로 10분 동안 처리하였다. 반응물을 농축하고, 수성 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 60％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (523, 0.10 g, 23.8％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 450.1.
단계 3 - (4-클로로-벤질)-[6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리다진-3-일]-아민 (P-0092)의 제법:
디클로로메탄 (10.0 mL) 중 3-[6-(4-클로로-벤질아미노)-피리다진-3-일메틸]-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (523, 50.0 mg, 0.111 mmol)에 트리플루오로아세트산 (0.30 mL, 0.0039 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, 수성 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 세척하여 회백색 고체 (P-0092, 7.3 mg, 19.0％)를 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 350.1.
실시예 8: [1-에틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 P-0165의 합성
[1-에틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-(4-플루오로 -벤질)-아민 P-0165는 하기 반응식 162에 나타낸 바와 같이 7 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00042
단계 1 - 5-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (525)의 제법:
메탄올 (100.0 mL) 중 5-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (524, 10.0 g, 0.0637 mol)에 진한 황산 (1.00 mL, 0.0180 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (525, 1.5 g, 13.8％)를 수득하였다.
단계 2 - 2-에틸-5-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (526)의 제법:
N,N-디메틸포름아미드 (62.5 mL) 중 5-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (525, 2.50 g, 0.0146 mol)에 요오도에탄 (1.2 mL, 0.016 mol) 및 탄산칼 륨 (4.17 g, 0.0301 mol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (526, 1.3 g, 44.7％)를 수득하였다.
단계 3 - 5-아미노-2-에틸-2H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (527)의 제법:
메탄올 (60.0 mL) 중 2-에틸-5-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (526, 1.30 g, 6.53 mmol)에 20％ Pd(OH)2/C (0.1 g)를 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고 농축하여 연황색 고체 (527, 1.0 g, 90.6％)를 수득하였다.
단계 4 - 2-에틸-5-(4-플루오로-벤질아미노)-2H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (529)의 제법:
아세토니트릴 (27.5 mL) 중 5-아미노-2-에틸-2H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (527, 1.00 g, 5.91 mmol)에 4-플루오로벤즈알데히드 (528, 0.660 mL, 6.26 mmol), 트리에틸실란 (4.77 mL, 0.0298 mol) 및 트리플루오로아세트산 (2.38 mL, 0.0310 mol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축하고, 수성 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (529, 1.00 g, 61％)를 수득하였다.
단계 5 - 2-에틸-5-(4-플루오로-벤질아미노)-2H-피라졸-3-카르브알데히드 (530)의 제법:
테트라히드로푸란 (70.0 mL) 중 2-에틸-5-(4-플루오로-벤질아미노)-2H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (529, 1.00 g, 3.61 mol)에 질소 분위기 하에 실온에서, 리튬 테트라히드로알루미네이트 (테트라히드로푸란 중 1.00 M, 10.00 mL)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 황산나트륨 10수화물 (15.0 g)을 서서히 첨가하였다. 2시간 후에, 반응물을 여과하고, 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일 (530, 0.16 g, 18％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 248.2.
단계 6 - 1-에틸-5-[메톡시-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-1H-피라졸-3-일-(4-플루오로-벤질)-아민 (531)의 제법:
메탄올 (15.0 mL) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1, 54.0 mg, 0.46 mmol)에 2-에틸-5-(4-플루오로-벤질아미노)-2H-피라졸-3-카르브알데히드 (530, 110.0 mg, 0.44 mmol) 및 수산화칼륨 (0.60 g, 0.011 mol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 40％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정 제하여 백색 고체 (531, 0.12 g, 71.1％)를 수득하였다. MS(ESI)[M-H+]- = 378.2.
단계 7 - [1-에틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 (P-0165)의 제법:
아세토니트릴 (10.0 mL, 0.191 mol) 중 1-에틸-5-[메톡시-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-1H-피라졸-3-일-(4-플루오로-벤질)-아민 (531, 0.12 g, 0.32 mmol)에 트리에틸실란 (0.60 mL, 0.0038 mol) 및 트리플루오로아세트산 (0.30 mL, 0.0039 mol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 세척하여 조질 화합물을 수득하였다. 1H NMR은 반응이 완결되지 않았음을 나타내었다. 조질 화합물을 디클로로메탄 (15.0 mL), 트리플루오로아세트산 (0.30 mL) 및 트리에틸실란 (0.60 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 43℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 수성 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 세척하여 회백색 고체 (P-0165, 18.7 mg, 17％)를 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 350.3.
(4-플루오로-벤질)-[1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아민 P-0169
Figure 112009037271902-pct00043
는 반응식 162의 프로토콜에 따라, 단계 2에서 요오도에탄을 요오도메탄으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 336.3.
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 P-0170
Figure 112009037271902-pct00044
은 반응식 162의 프로토콜에 따라, 단계 2에서 요오도에탄을 요오도메탄으로 대체하고, 단계 6에서 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1을 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 370.3
(4-플루오로-벤질)-{1-메틸-5-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-아민 P-0180
Figure 112009037271902-pct00045
은 반응식 162의 프로토콜에 따라, 단계 2에서 요오도에탄을 요오도메탄으로 대체하고, 단계 6에서 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1을 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 18, 반응식 172에 기재된 바와 같이 제조됨)으로 대 체하여 제조하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 416.2.
3-[5-(4-플루오로-벤질아미노)-2-메틸-2H-피라졸-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 P-0191
Figure 112009037271902-pct00046
은 반응식 162의 프로토콜에 따라, 단계 6에서 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1을 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴로 대체하여 제조하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 361.5.
실시예 9: [4-클로로-1-에틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-[1-(4-플루오로-페닐)-메트-(E)-일리덴]-아민 P-0166의 합성
[4-클로로-1-에틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-[1-(4-플루오로-페닐)-메트-(E)-일리덴]-아민 P-0166은 하기 반응식 163에 나타낸 바와 같이 1 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00047
단계 1 - [4-클로로-1-에틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-[1-(4-플루오로-페닐)-메트-(E)-일리덴]-아민 (P-0166)의 제법:
아세토니트릴 (8.0 mL) 중 [1-에틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)- 1H-피라졸-3-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 (P-0165, 10.1 mg, 0.0289 mmol, 실시예 8, 반응식 162에 기재된 바와 같이 제조됨)에 N-클로로-숙신이미드 (4.18 mg, 0.0318 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (P-0166, 1.1 mg)를 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 382.1.
실시예 10: 5-클로로-3-클로로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
5-클로로-3-클로로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르는 하기 반응식 164에 나타낸 바와 같이 3 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00048
단계 1 - (5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-디메틸-아민 (533)의 제법:
이소프로필 알콜 (250.0 mL) 중 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (532, 8.00 g, 0.0524 mol)에 디메틸아민 히드로클로라이드 (4.79 g, 0.0587 mol) 및 포름알데히드 (1.77 g, 0.0589 mol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 4시간 동안 환류시켰다. 반응물을 농축하고, 물 내에 붓고, 에틸 아세테이 트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 화합물 (533, 10.0 g, 91％)을 수득하고, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2 및 3 - 5-클로로-3-클로로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (535)의 제법:
5-클로로-3-클로로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 535는 반응식 158 (실시예 4) 단계 1 및 2의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 디메틸-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-아민 2를 (5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-디메틸-아민 533으로 대체하여 제조하였다.
실시예 11: (4-클로로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-아민 P-0132의 합성
(4-클로로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-아민 P-0132는 하기 반응식 165에 나타낸 바와 같이 3 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00049
단계 1 - (4-클로로-벤질)-(6-플루오로-피리딘-2-일)-아민 (536)의 제법:
N-메틸피롤리디논 (50.0 mL) 중 2,6-디플루오로피리딘 (58, 9.85 g, 0.0856 mol)에 p-클로로벤질아민 (61, 10.5 mL, 8.63 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30.0 mL, 0.172 mol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 25％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 에틸 아세테이트/헥산으로 세척하여 백색 고체 (536, 10 g, 50％)를 수득하였다.
단계 2 - (5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일)-(4-클로로-벤질)-아민 (537)의 제법:
아세토니트릴 (30.0 mL) 중 (4-클로로-벤질)-(6-플루오로-피리딘-2-일)-아민 (536, 1.03 g, 4.35 mmol)에 질소 분위기 하에 N-브로모숙신이미드 (0.820 g, 4.61 mol)를 서서히 첨가하였다. 2시간 후에, 반응물을 티오황산나트륨의 용액 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 결정화시켜 백색 고체 (537, 1.10 g, 80.1％)를 수득하였다.
단계 3 - (4-클로로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-아민 (P-0132)의 제법:
테트라히드로푸란 (90.0 mL) 중 (5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일)-(4-클로로-벤질)-아민 (537, 2.76 g, 8.75 mol)에 질소 분위기 하에 -78℃에서 n-부틸리튬 (헥산 중 2.50 M, 3.64 mL)을 서서히 첨가하였다. 60분 후에, 테트라히드로푸란 (8.0 mL) 중 1,2-비스-(클로로-디메틸-실라닐)-에탄 (0.942 g, 4.38 mol)을 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시킨 다음, tert-부틸리튬 (헥산 중 1.70 M, 10.50 mL)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음, 테트라히드로푸란 (14.0 mL) 중 0.65 M CuCN.2LiCl을 첨가하였다. 반응물을 -35℃에서 10분 동안 교반한 다음, 테트라히드로푸란 (10.0 mL) 중 5-클로로-3-클로로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (535, 1.70 g, 5.64 mol, 실시예 10, 반응식 164에 기재된 바와 같이 제조됨)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온으로 가온시키고, 2 N HCl (30 mL)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 수성 암모니아 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (P-0132, 0.75 g, 33.1％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 401.1.
실시예 12: 5-클로로-3-(2,6-디플루오로-피리딘-3-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 P-0155의 합성
5-클로로-3-(2,6-디플루오로-피리딘-3-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 P-0155는 하기 반응식 166에 나타낸 바와 같이 1 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00050
단계 1 - 5-클로로-3-(2,6-디플루오로-피리딘-3-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0155)의 제법:
테트라히드로푸란 (200.0 mL) 중 2,6-디플루오로피리딘 (58, 3.40 g, 0.0295 mol)에 질소 분위기 하에 -78℃에서 헥산 중 2.50 M n-부틸리튬 (12.0 mL)을 서서히 첨가하였다. 60분 후에, CuCN.2LiCl (테트라히드로푸란 중 0.75 M, 40.0 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 5분 후에, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 5-클로로-3-클로로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (535, 4.20 g, 0.0139 mol, 실시예 10, 반응식 164에 기재된 바와 같이 제조됨)를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 밤새 교반한 다음, 물과 암모니아 (10 mL) 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 15％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (P-0155, 300 mg, 7.7％)를 수득하였다. MS(ESI)[M-H+]- = 278.1.
실시예 13: 3-(2,6-디플루오로-피리딘-3-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 P-0154의 합성
3-(2,6-디플루오로-피리딘-3-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 P-0154를 하기 반응식 167에 나타낸 바와 같이 1 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00051
단계 1 - 3-(2,6-디플루오로-피리딘-3-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0154)의 제법:
N-메틸피롤리디논 (3.00 mL) 중 3-(2,6-디플루오로-피리딘-3-일메틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (536, 0.35 g, 1.0 mmol, 단계 1에서 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 532를 1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체하여 실시예 10, 반응식 164에 기재된 바와 같이 제조됨)에 p-클로로벤질아민 (0.20 mL, 1.6 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.30 mL, 0.0017 mol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 조질 중간체를 디클로로메탄 (15.0 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 수성 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 35％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (P-0154, 0.18 g, 72％)를 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 246.2.
실시예 14: 5-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-N-(4-클로로벤질)-6-클로로피리딘-2-아민 P-0161의 합성
5-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-N-(4-클로로벤질)-6-클로로피리딘-2-아민 P-0161은 하기 반응식 168에 나타낸 바와 같이 6 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00052
단계 1 - (4-클로로-벤질)-(6-클로로-피리딘-2-일)-아민 (538)의 제법:
아세토니트릴 (300 mL) 중 6-클로로-피리딘-2-일아민 (537, 5.60 g, 0.0436 mol)에 4-클로로벤즈알데히드 (40, 6.7 g, 0.048 mol), 트리플루오로아세트산 (13 mL, 0.17 mol) 및 트리에틸실란 (21 mL, 0.13 mol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류로 가열한 다음, 농축하고, 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 여액을 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (538, 6.5 g, 59％)를 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 255.1.
단계 2 - (5-브로모-6-클로로-피리딘-2-일)-(4-클로로-벤질)-아민 (539)의 제법:
아세토니트릴 (66.7 mL, 1.28 mol) 중 (4-클로로-벤질)-(6-클로로-피리딘-2-일)-아민 (538, 4.00 g, 0.0158 mol)에 질소 분위기 하에 아세토니트릴 (20 mL) 중 N-브로모숙신이미드 (2.81 g, 0.0158 mol)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고, 헥산 중 에틸 아세테이트로 결정화시켜 백색 고체 (539, 2.60 g, 95.3％)를 수득하였다.
단계 3 - 2-클로로-6-(4-클로로-벤질아미노)-피리딘-3-카르브알데히드 (540)의 제법:
테트라히드로푸란 (60.0 mL) 중 (5-브로모-6-클로로-피리딘-2-일)-(4-클로로-벤질)-아민 (539, 2.60 g, 7.83 mmol)에 질소 분위기 하에 -78℃에서 이소프로필마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2.00 M, 4.20 mL)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 10분 동안 실온으로 가온시켰다. 반응물을 -78℃로 냉각시켰다. tert-부틸리튬 (헥산 중 1.70 M, 10.2 mL)을 10분에 걸쳐 반응물에 첨가하였다. 40분 후에, N,N-디메틸포름아미드 (1.80 mL, 0.0232 mol)를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 40분 동안 교반한 다음, 추가 30분 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고, 헥산 중 35％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체 (540, 1.0 g, 45.4％)를 수득하였다. MS(ESI)[M-H+]- = 279.0.
단계 4 - (4-클로로-벤질)-(6-클로로-5-포르밀-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (541)의 제법:
디클로로메탄 (10.0 mL) 중 2-클로로-6-(4-클로로-벤질아미노)-피리딘-3-카르브알데히드 (540, 0.40 g, 1.42 mmol)에 4-디메틸아미노피리딘 (10.0 mg, 0.082 mmol), 디-tert-부틸디카르보네이트 (0.693 g, 3.17 mmol) 및 트리에틸아민 (0.50 mL, 0.0036 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (541, 0.45 g, 83.0％)을 수득하였다.
단계 5 - (4-클로로-벤질)-6-클로로-5-[히드록시-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-피리딘-2-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (542)의 제법:
메탄올 (50 mL) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1, 465 mg, 3.93 mmol)에 수산화나트륨 (0.630 g, 0.0157 mol) 및 (4-클로로-벤질)-(6-클로로-5-포르밀-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (541, 1.5 g, 0.0039 mol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (542, 1.0 g, 51％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 499.1.
단계 6 - 5-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-N-(4-클로로벤질)-6-클로 로피리딘-2-아민 (P-0161)의 제법:
아세토니트릴 (130.0 mL) 중 (4-클로로-벤질)-6-클로로-5-[히드록시-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-피리딘-2-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (542, 1.00 g, 2.00 mmol)에 트리에틸실란 (11.5 mL, 0.0720 mol) 및 트리플루오로아세트산 (5.5 mL, 0.071 mol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 환류로 가열한 다음, 농축하고, 수성 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 세척하여 연황색 고체 (P-0161, 480 mg, 62％)를 첨가하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 383.1, 385.1.
[6-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 P-0174
Figure 112009037271902-pct00053
는 반응식 168의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 4-클로로-벤즈알데히드 40을 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-카르브알데히드로 대체하여 제조하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 418.2.
[6-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 P-0176
Figure 112009037271902-pct00054
은 반응식 168의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 4-클로로-벤즈알데히드 40을 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-카르브알데히드로 대체하고 단계 5에서 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1을 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 452.0.
{6-클로로-5-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일}-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 P-0179
Figure 112009037271902-pct00055
는 반응식 168의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 4-클로로-벤즈알데히드 40을 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-카르브알데히드로 대체하고, 단계 5에서 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1을 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 18, 반응식 172에 기재된 바와 같이 제조됨)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 498.0.
실시예 15: (3-클로로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 P-0129의 합성
(3-클로로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 P-0129는 하기 반응식 169에 나타낸 바와 같이 1 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00056
단계 1 - (3-클로로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0129)의 제법:
3-(6-브로모-피리딘-3-일메틸)-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (6a, 10 mg, 0.023 mmol)을 디옥산 (0.3 mL) 중 3-클로로벤질 아민 (543, 13 mg, 0.093 mmol)과 합쳤다. 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (3 mg), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트포스(Xantphos), 3 mg) 및 나트륨 tert-부톡시드 (15 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 아세트산 (0.1 mL)을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 남아있는 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 13분에 걸쳐 6 mL/분의 유속으로 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유한 물 및 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유한 5-40％ 아세토니트릴로 용출하는 YMC-Pack ODS-A C-18 컬럼 (50 mm x 10 mm ID) 상의 역상 HPLC로 정제하여 목적 화합물 P-0129를 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 349.1.
추가의 화합물들은 반응식 169의 프로토콜에 따라, 3-클로로벤질 아민 543을 적절한 아민으로 대체하여 제조하였다. 하기 화합물들은 상기 절차에 따라 제조하였다:
(4-모르폴린-4-일메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘- 2-일]-아민 (P-0093),
피리딘-3-일메틸-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0094),
(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0095),
(2-피롤리딘-1-일-에틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0096),
[1-(4-메탄술포닐-페닐)-에틸]-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0097),
(2-메톡시-에틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0098),
(2-모르폴린-4-일-에틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0099),
((R)-1-페닐-에틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0125),
(3-모르폴린-4-일-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0126),
[1-(2-플루오로-페닐)-에틸]-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0127),
[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘- 2-일]-아민 (P-0128),
(1-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0130), 및
(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0131).
하기 표에 화합물 (컬럼 3)을 제공하기 위해 반응식 169에 사용된 아민 (컬럼 2)을 나타내었다. 컬럼 1은 화합물 번호를 나타내고, 컬럼 4는 관찰된 질량을 나타낸다.
Figure 112009037271902-pct00057
Figure 112009037271902-pct00058
실시예 16: 3-클로로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 P-0111의 합성
3-클로로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 P-0111은 하기 반응식 170에 나타낸 바와 같이 1 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00059
단계 1 - 3-클로로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0111)의 제법:
3-(6-브로모-피리딘-3-일메틸)-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (6a, 10 mg, 0.023 mmol)을 디옥산 (0.4 mL) 중 3-클로로-벤즈아미드 (544, 15 mg, 0.096 mmol)와 합쳤다. 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (3 mg), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트포스, 3 mg) 및 나트륨 tert-부톡시드 (15 mg)를 첨가하였다. 탄산세슘 (20 mg)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 아세트산 (0.1 mL)을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 남아있는 잔류물을 DMSO (0.2 mL) 중에 용해시키고, 13분에 걸쳐 6 mL/분의 유속으로 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유한 물 및 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유한 5-40％ 아세토니트릴로 용출하는 YMC-Pack ODS-A C-18 컬럼 (50 mm x 10 mm ID) 상의 역상 HPLC로 정제하여 목적 화합물 P-0111을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 363.1.
추가의 화합물들은 반응식 170의 프로토콜에 따라, 3-클로로-벤즈아미드 544를 적절한 아미드로 대체하여 제조하였다. 하기 화합물들은 상기 절차에 따라 제조하였다:
3,4-디클로로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0100),
2-클로로-4-플루오로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0101),
2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 [5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드 (P-0102),
티오펜-2-카르복실산 [5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]- 아미드 (P-0103),
2-메톡시-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-이소니코틴아미드 (P-0104),
N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-이소니코틴아미드 (P-0105),
피라진-2-카르복실산 [5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드 (P-0106),
피리딘-2-카르복실산 [5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드 (P-0107),
6-메틸-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-니코틴아미드 (P-0108),
4-플루오로-3-메틸-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0109),
5-메틸-피라진-2-카르복실산 [5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드 (P-0110),
4-플루오로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (P-0112),
N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-3-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 (P-0113),
N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-3-트리플루오로메틸- 벤즈아미드 (P-0114),
3-클로로-4-플루오로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0115),
3,4-디플루오로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0116),
2-클로로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0117),
5-플루오로-2-메틸-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0118),
2-플루오로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0119),
3-메톡시-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0120),
3-플루오로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0121),
3-메틸-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (P-0122), 및
2-클로로-N-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-이소니코틴아미드 (P-0123).
하기 표에 화합물 (컬럼 3)을 제공하기 위해 반응식 170에 사용된 아미드 (컬럼 2)를 나타내었다. 컬럼 1은 화합물 번호를 나타내고, 컬럼 4는 관찰된 질량을 나타낸다.
Figure 112009037271902-pct00060
Figure 112009037271902-pct00061
Figure 112009037271902-pct00062
실시예 17: 3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드 P-0135의 합성
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드 P-0135는 하기 반응식 171에 나타낸 바와 같이 1 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00063
단계 1 - 3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드 (P-0135)의 제법:
3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (514, 10 mg, 0.03 mmol)를 디클로로메탄 (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (6 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 1-이소시아네이토메틸-4-메톡시-벤젠 (545, 6.5 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 30분 동안 진행시켰다. 아세트산 (0.2 mL)을 반응물에 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (0.2 mL) 중에 용해시키고, 16분에 걸쳐 6 mL/분의 유속으로 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유한 물 및 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유한 20-100％ 아세토니트릴로 용출하는 페노메넥스(Phenomenex) 컬럼 (50 mm x 10 mm ID) 상의 역상 HPLC로 정제하여 목적 화합물 P-0135를 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 390.3.
추가의 화합물들은 반응식 171의 프로토콜에 따라, 1-이소시아네이토메틸-4-메톡시-벤젠 545를 적절한 이소시아네이트 또는 브로마이드로 대체하여 제조하였다. 하기 화합물들은 상기 절차에 따라 제조하였다:
3-(1-벤질-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P- 0133),
2-[3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-일]-1-페닐-에타논 (P-0134),
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 2-클로로-벤질아미드 (P-0136),
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 2-플루오로-벤질아미드 (P-0137),
3-[3,5-디메틸-1-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0138),
3-[3,5-디메틸-1-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0139),
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 4-클로로-벤질아미드 (P-0140),
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 [2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 (P-0141),
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드 (P-0142),
3-{3,5-디메틸-1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸]-1H-피라졸-4-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0143),
3-[3,5-디메틸-1-(4-메틸-2-페닐-티아졸-5-일메틸)-1H-피라졸-4-일메틸]-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0144),
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 2-메톡시-벤질아미드 (P-0145),
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 [2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아미드 (P-0146),
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 [2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드 (P-0147),
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드 (P-0148),
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드 (P-0149),
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 3-플루오로-벤질아미드 (P-0150),
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드 (P-0151),
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 4-메틸-벤질아미드 (P-0152), 및
3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피라졸-1-카르복실산 2-메틸-벤질아미드 (P-0153).
하기 표에 화합물 (컬럼 3)을 제공하기 위해 반응식 171에 사용된 이소시아 네이트 또는 브로마이드 (컬럼 2)를 나타내었다. 컬럼 1은 화합물 번호를 나타내고, 컬럼 4는 관찰된 질량을 나타낸다.
Figure 112009037271902-pct00064
Figure 112009037271902-pct00065
실시예 18: 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 547의 합성.
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 547은 하기 반응식 172에 나타낸 바와 같이 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 44로부터 1 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00066
단계 1 - 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (547)의 제법:
물 (15.8 mL) 및 테트라히드로푸란 (50.0 mL) 중의 1.00 M 탄산칼륨 중 5-브로모-7-아자인돌 (44, 1.04 g, 5.28 mmol)에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (546, 1.65 g, 7.92 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.305 mg, 0.26 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 (0.20 g, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 25％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체 (547, 670 mg, 64.0％)를 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 199.4.
실시예 19: [2-(4-플루오로-벤질아미노)-티아졸-5-일]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 P-0177의 합성.
[2-(4-플루오로-벤질아미노)-티아졸-5-일]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 P-0177은 하기 반응식 173에 나타낸 바와 같이 2 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00067
단계 1 - (4-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-티아졸-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (549)의 제법:
아세토니트릴 (10 mL) 중 {4-클로로-5-[히드록시-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-티아졸-2-일}-피리딘-4-일메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (548, 0.397 g, 0.57 mmol, 단계 1에서 4-(아미노메틸)피리딘 516을 4-플루오로-벤질아민으로 대체하고 단계 3 후에 단리하여 반응식 159, 실시예 5의 프로토콜에 따라 제조됨), 트리에틸실란 (1.0 mL, 6.3 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6 mmol)의 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (549, 0.11 g, 9％)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI)[M-H+]+ = 451.10.
단계 2 - [2-(4-플루오로-벤질아미노)-티아졸-5-일]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-0177)의 제법:
디클로로메탄 (2 mL) 중 (4-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카르보닐)-티아졸-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (549, 0.11g, 0.2 mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4 M, 2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 저온 중탄산나트륨 용액 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하여 목적 화합물 (P-0177, 9 mg, 10％)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 353.12.
실시예 20: {2-[(4-클로로-벤질)-메틸-아미노]-티아졸-5-일}-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 P-0178의 합성.
{2-[(4-클로로-벤질)-메틸-아미노]-티아졸-5-일}-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 P-0178은 하기 반응식 174에 나타낸 바와 같이 3 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00068
단계 1 - 4-클로로-2-[(4-클로로-벤질)-메틸-아미노]-티아졸-5-카르브알데히드 (551)의 제법:
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 (4-클로로-벤질)-메틸-아민 (550, 2 g, 0.01 mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4 mL, 0.03 mol)의 용액에 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 2,4-디클로로-티아졸-5-카르브알데히드 (93, 3 g, 0.01 mmmol)을 실온 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 여과로 수집하고, 헥산으로 세척하여 목적 화합물 (551, 3.6 g, 90％)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2 - {4-클로로-2-[(4-클로로-벤질)-메틸-아미노]-티아졸-5-일}-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (552)의 제법:
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 3-요오도-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (96, 0.82?g, 2.0 mmol)의 용액에 -20℃에서 이소프로필마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2 M, 1.1 mL, 2.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 내에 0℃로 가온시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 4-클로로-2-[(4-클로로-벤질)-메틸-아미노]-티아졸-5-카르브알데히드 (551, 0.41 g, 1.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 내에 -10℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (552, 0.5 g, 60％)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 575.29.
단계 3 - {2-[(4-클로로-벤질)-메틸-아미노]-티아졸-5-일}-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-0178)의 제법:
아세토니트릴 (10 mL) 중 {4-클로로-2-[(4-클로로-벤질)-메틸-아미노]-티아졸-5-일}-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (552, 1 g, 2 mmol), 트리에틸실란 (2 mL, 12 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL, 13 mmol)의 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (P-0178, 0.17 g, 30％)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 383.09.
실시예 21: 알데히드 중간체의 합성.
(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-(5-포르밀-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 558은 6-아미노-니코틴산 메틸 에스테르 553으로부터 하기 반응식 175에 나타낸 바와 같이 4 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00069
단계 1 - 6-[(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴산 메틸 에스테르 (555)의 합성:
아세토니트릴 (60.0 mL) 중 6-아미노-니코틴산 메틸 에스테르 (553, 2.15 g, 0.014 mol)에 3-클로로-피리딘-4-카르브알데히드 (554, 2.00 g, 0.014 mol), 트리에틸실란 (11.00 mL, 0.069 mol) 및 트리플루오로아세트산 (5.00 mL, 0.065 mol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, 수성 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (555, 1.5 g, 38.2％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 278.9.
단계 2 - 6-[(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일-메탄올 (556)의 합성:
테트라히드로푸란 (120 mL) 중 6-[(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴산 메틸 에스테르 (555, 1.00 g, 3.60 mmol)에 리튬 테트라히드로알루미네이트의 용액 (테트라히드로푸란 중 1.00 M, 5.00 mL)을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 황산나트륨 10수화물을 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 여과하고 농축하고, 디클로로메탄 중 2％ 내지 20％ 메탄올로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (556, 0.5 g, 56％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 250.1.
단계 3 - 6-[(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-아미노]-피리딘-3-카르브알데히드 (557)의 합성:
테트라히드로푸란 (20.0 mL) 중 6-[(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-아미노]-피 리딘-3-일-메탄올 (556, 0.50 g, 2.00 mmol)에 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 (1.02 g, 2.40 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 수성 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 화합물 (557, 0.45 g, 91％)을 얻고, 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4 - (3-클로로-피리딘-4-일메틸)-(5-포르밀-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (558)의 합성:
디클로로메탄 (20.0 mL) 중 6-[(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-아미노]-피리딘-3-카르브알데히드 (557, 0.45 g, 1.80 mmol)에 디-tert-부틸디카르보네이트 (0.65 g, 3.00 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.012 g, 0.010 mmol) 및 트리에틸아민 (0.28 mL, 2.00 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (558, 250 mg, 40.0％)을 수득하였다.
(2-디플루오로메톡시-벤질)-(5-포르밀-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 559
Figure 112009037271902-pct00070
는 반응식 175의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 3-클로로-피리딘-4-카르브알데히드 554를 2-디플루오로메톡시-벤즈알데히드로 대체하여 제조하였다.
[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤질]-(5-포르밀-피리딘-2-일)- 카르밤산 tert-부틸 에스테르 560
Figure 112009037271902-pct00071
은 반응식 175의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 3-클로로-피리딘-4-카르브알데히드 554를 프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드로 대체하여 제조하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 470.3.
(6-플루오로-5-포르밀-피리딘-2-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 565는 2,6-디플루오로-니코틴산 메틸 에스테르 60으로부터 하기 반응식 176에 나타낸 바와 같이 4 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00072
단계 1 - 2-플루오로-6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-니코틴산 메틸 에스테르 (562)의 합성:
N,N-디메틸포름아미드 (20.0 mL) 중 2,6-디플루오로-니코틴산 메틸 에스테르 (60, 1.82 g, 0.0105 mol)에 질소 분위기 하에 -40℃에서 C-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메틸아민 (561, 1.00 g, 5.68 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -40℃에서 교반한 다음, 실온으로 2시간 동안 가온시켰다. 반응물을 물 내에 붓고, 에 틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 35％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (562, 1.40 g, 74.9)를 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 330.1.
단계 2 - 2-플루오로-6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일-메탄올 (563)의 합성:
테트라히드로푸란 (100.0 mL) 중 2-플루오로-6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-니코틴산 메틸 에스테르 (562, 1.40 g, 4.25 mmol)에 질소 분위기 하에 실온에서 리튬 테트라히드로알루미네이트의 용액 (테트라히드로푸란 중 1.00 M, 10.0 mL)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 적절한 양의 황산나트륨 10수화물을 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 조질 화합물 (563, 1.2 g, 93.7％)을 얻고, 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3 - 2-플루오로-6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-카르브알데히드 (564)의 합성:
디클로로메탄 (40.0 mL) 중 2-플루오로-6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일-메탄올 (563, 1.20 g, 3.98 mmol)에 데스-마틴 페리오디난 (1.86 g, 4.38 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 수성 티오황산나트륨 및 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (564, 0.28 g, 23.5％)을 수득하였다.
단계 4 - (6-플루오로-5-포르밀-피리딘-2-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (565)의 합성:
테트라히드로푸란 (10.0 mL) 중 2-플루오로-6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-카르브알데히드 (564, 0.28 g, 0.94 mmol)에 디-tert-부틸디카르보네이트 (0.245 g, 1.12 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.050 g, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (565, 0.22 g, 59％)을 수득하였다.
(6-클로로-5-포르밀-피리딘-2-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 570은 6-클로로-피리딘-2-일아민 537로부터 하기 반응식 177에 나타낸 바와 같이 4 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00073
단계 1 - (6-클로로-피리딘-2-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아 민 (567)의 합성:
아세토니트릴 (30.0 mL) 중 6-클로로-피리딘-2-일아민 (537, 0.760 g, 5.91 mmol)에 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-카르브알데히드 (566, 1.06 g, 6.05 mmol), 트리플루오로아세트산 (3.00 mL, 0.0389 mol) 및 트리에틸실란 (6.00 mL, 0.0376 mol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 농축하고, 수성 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (567, 1.60 g, 94.1％)를 수득하였다.
단계 2 - (5-브로모-6-클로로-피리딘-2-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (568)의 합성:
아세토니트릴 (120.0 mL) 중 (6-클로로-피리딘-2-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (567, 4.50 g, 0.0156 mol)에 질소 분위기 하에 아세토니트릴 (50 mL) 중 N-브로모숙신이미드 (3.03 g, 0.0170 mol)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고, 헥산 중 25％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (568, 6.20 g, 80.2％)를 첨가하였다.
단계 3 - 2-클로로-6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-카르브알데히드 (569)의 합성:
테트라히드로푸란 (60.0 mL) 중 (5-브로모-6-클로로-피리딘-2-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (568, 4.60 g, 0.0125 mol)에 질소 분위기 하에-78℃에서 이소프로필마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2.00 M, 6.44 mL)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 10분 동안 실온으로 가온시켰다. 반응물을 -78℃로 냉각시킨 다음, tert-부틸리튬 (헥산 중 1.70 M, 15.3 mL)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 40분 후에, N,N-디메틸포름아미드 (1.23 mL, 0.0158 mol)를 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 40분 동안 교반한 다음, 30분 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고, 헥산 중 35％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체 (569, 2.84 g, 71.7％)를 수득하였다.
단계 4 - (6-클로로-5-포르밀-피리딘-2-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (570)의 합성
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2-클로로-6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-카르브알데히드 (569, 0.545 g, 1.73 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.60 mL, 3.40 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (20 mg, 0.10 mmol) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (0.41 g, 0.0019 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축하고, 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크 로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (570, 0.60 g, 83.6％)을 수득하였다.
(5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일)-(2-클로로-벤질)-아민 571
Figure 112009037271902-pct00074
은 반응식 177의 단계 1 및 2 프로토콜에 따라, 단계 1에서 각각 6-클로로-피리딘-2-일아민 537 및 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-카르브알데히드 566을 6-플루오로-피리딘-2-일아민 및 2-클로로-벤즈알데히드로 대체하여 제조하였다.
(6-플루오로-5-포르밀-피리딘-2-일)-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 572
Figure 112009037271902-pct00075
는 반응식 177의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 각각 6-클로로-피리딘-2-일아민 537 및 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-카르브알데히드 566을 6-플루오로-피리딘-2-일아민 및 6-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드로 대체하여 제조하였다.
(5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일)-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 631
Figure 112009037271902-pct00076
은 반응식 177의 프로토콜에 따라, 단계 3 없이 (즉, 단계 2의 생성물을 단계 4에 따라 반응시킴) 단계 1에서 각각 6-클로로-피리딘-2-일아민 537 및 6-트리 플루오로메틸-피리딘-3-카르브알데히드 566을 6-플루오로-피리딘-2-일아민 및 6-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드로 대체하여 제조하였다.
(5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일)-(4-클로로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 637
Figure 112009037271902-pct00077
은 반응식 177의 프로토콜에 따라, 단계 3 없이 (즉, 단계 2의 생성물을 단계 4에 따라 반응시킴) 단계 1에서 각각 6-클로로-피리딘-2-일아민 537 및 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-카르브알데히드 566을 6-플루오로-피리딘-2-일아민 및 5-크로로-벤즈알데히드로 대체하여 제조하였다.
실시예 22: 프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸-페닐)-아미드 P-0258의 합성
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸-페닐)-아미드 P-0258은 3-요오도-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 96으로부터 하기 반응식 178에 나타낸 바와 같이 2 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00078
단계 1 - [2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤질]-5-[히드록시-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-피리딘-2-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (574)의 합성:
테트라히드로푸란 (10.0 mL) 중 3-요오도-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (96, 0.644 g, 1.61 mmol)의 용액에 -40℃에서 질소 하에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2.0 M, 0.80 mL)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 100분에 걸쳐 15℃으로 가온시킨 다음, -40℃로 냉각시키고, 이어서 테트라히드로푸란 (2.0 mL) 중 [2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤질]-(5-포르밀-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (560, 0.100 g, 0.21 mmol, 실시예 21, 반응식 175에 기재된 바와 같이 제조됨)를 첨가하였다. 반응물을 2시간에 걸쳐 5℃로 가온시킨 다음, 수성 염화암모늄 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 (574, 75 mg, 47％)를 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 744.7.
단계 2 - 프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸-페닐)-아미드 (P-0258)의 합성:
아세토니트릴 (10.0 mL) 중 [2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤질]-5-[히드록시-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-피리딘-2-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (574, 75.0 mg, 0.10 mmol)에 트리에틸실란 (0.40 mL, 2.5 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.20 mL, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 디클로로메탄 중 2％ 내지 15％ 메탄올로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체 (P-0258, 29.3 mg, 61.6％)를 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 472.4.
프로판-1-술폰산 (3-{[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-2,4-디플루오로-페닐)-아미드 (P-0259), [6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0378) 및 [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0379),
각각
Figure 112009037271902-pct00079
은 반응식 178의 프로토콜에 따라 제조하였다. P-0259는 단계 1에서 3-요오 도-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 96을 5-클로로-3-요오도-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체하여 제조하였다 (MS [M+H+]+ = 506.1). P-0378은 단계 1에서 [2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤질]-(5-포르밀-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 560을 (6-플루오로-5-포르밀-피리딘-2-일)-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 572 (실시예 21, 반응식 177에 기재된 바와 같이 제조됨)로 대체하여 제조하였다 (MS [M+H+]+ = 364.1). P-0379는 단계 1에서 아자인돌 96을 5-클로로-3-요오도-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체하고 알데히드 560을 알데히드 572로 대체하여 제조하였다 (MS [M+H+]+ = 400.0).
실시예 23: [6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 P-0187의 합성
[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 P-0187은 1-벤젠술포닐-3-요오도-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 575로부터 하기 반응식 179에 나타낸 바와 같이 3 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00080
단계 1 - 5-[(1-벤젠술포닐-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-히드록시-메틸]-6-플루오로-피리딘-2-일-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (576)의 합성:
테트라히드로푸란 (3.00 mL) 중 1-벤젠술포닐-3-요오도-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (575, 0.326 g, 0.000788 mol)에 -45℃에서 질소 하에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2.0 M, 0.380 mL)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 30분 내에 -25℃로 가온시킨 다음, -45℃로 냉각시키고, 이어서 테트라히드로푸란 (1.0 mL) 중 (6-플루오로-5-포르밀-피리딘-2-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (565, 80.0 mg, 0.20 mmol, 실시예 21, 반응식 176에 기재된 바와 같이 제조됨)를 첨가하였다. 반응물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응물을 수성 염화암모늄 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (576, 0.080 g, 60％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 688.1.
단계 2 - [5-(1-벤젠술포닐-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (577)의 합성:
아세토니트릴 (12.6 mL) 중 5-[(1-벤젠술포닐-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-히드록시-메틸]-6-플루오로-피리딘-2-일-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (576, 0.100 g, 0.15 mmol)에 트리에틸실란 (0.34 mL, 2.10 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.17 mL, 2.20 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 수성 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 화합물 (577, 90 mg, 100％)을 수득하고, 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3 - [6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0187)의 합성:
테트라히드로푸란 (10.0 mL) 중 [5-(1-벤젠술포닐-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (577, 0.08 g, 0.13 mmol)에 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 삼수화물 (0.110 g, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트 로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체 (P-0187, 8.1 mg, 10％)를 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 431.9.
[6-플루오로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 P-0186 및 [6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 P-0188,
각각
Figure 112009037271902-pct00081
은 반응식 179의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 각각 1-벤젠술포닐-3-요오도-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 575를 1-벤젠술포닐-3-요오도-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 또는 1-벤젠술포닐-3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 각각 435.7 및 401.6.
실시예 24: [6-(2-플루오로-벤질아미노)-피리딘-3-일]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 P-0403의 합성
[6-(2-플루오로-벤질아미노)-피리딘-3-일]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 P-0403은 3-요오도-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 96으로부터 하기 반응식 180에 나타낸 바와 같이 2 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00082
단계 1 - (2-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (580):
테트라히드로푸란 (15.0 mL) 중 3-요오도-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (96, 0.550 g, 1.37 mmol)에 -40℃에서 질소 하에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2.0 M, 0.65 mL)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 70분에 걸쳐 5℃로 가온시킨 다음, -40℃로 냉각시키고, 이어서 테트라히드로푸란 (4.0 mL) 중 (2-플루오로-벤질)-(5-포르밀-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (579, 단계 1에서 4-클로로벤즈알데히드 40을 2-플루오로-벤즈알데히드로 대체하여 실시예 1, 반응식 19, 단계 1-3의 프로토콜에 따라 제조됨)를 첨가하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 다음, 수성 염화암모늄 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (580, 0.14 g, 26％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 447.0.
단계 2 - [6-(2-플루오로-벤질아미노)-피리딘-3-일]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-0403)의 합성:
디클로로메탄 (3.0 mL) 중 (2-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (580, 0.080 g, 0.18 mmol)에 트리플루오로아세트산 (1.0 mL, 0.013 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축하고, 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 디클로로메탄 중 2％ 내지 15％ 메탄올로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (P-0403, 15.0 mg, 23.0％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 347.5.
실시예 25: (5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-[6-(2-플루오로-벤질아미노)-피리딘-3-일]-메타논 P-0404의 합성
(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-[6-(2-플루오로-벤질아미노)-피리딘-3-일]-메타논 P-0404는 1-벤젠술포닐-5-클로로-3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 581로부터 하기 반응식 181에 나타낸 바와 같이 4 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00083
단계 1 - 5-[(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-히드록시-메틸]-피리딘-2-일-(2-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (582)의 합 성
테트라히드로푸란 (15.0 mL) 중 1-벤젠술포닐-5-클로로-3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (581, 0.420 g, 1.00 mmol)의 용액에 -40℃에서 질소 하에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2.0 M, 0.49 mL)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 70분에 걸쳐 5℃로 가온시킨 다음, -40℃로 냉각시키고, 이어서 테트라히드로푸란 (6.0 mL) 중 (2-플루오로-벤질)-(5-포르밀-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 579를 첨가하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 다음, 수성 염화암모늄 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (582, 0.25 g, 41％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 623.1.
단계 2 - [5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-피리딘-2-일]-(2-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (583)의 합성:
디클로로메탄 (5.0 mL) 중 5-[(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-히드록시-메틸]-피리딘-2-일-(2-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (582, 0.25 g, 0.40 mmol)에 데스-마틴 페리오디난 (0.20 g, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 수성 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하 는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (583, 0.060 g, 24％)을 수득하였다.
단계 3 - [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-피리딘-2-일]-(2-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (584)의 합성:
테트라히드로푸란 (1.0 mL) 중 [5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-피리딘-2-일]-(2-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (583, 60.0 mg, 0.097 mmol)에 수성 탄산칼륨 (1.0 M, 1.0 mL)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 10분 동안 300 와트(watt)의 마이크로파로 조사시킨 다음, 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 화합물 (584, 0.040 g, 64％)을 수득하고, 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4 - (5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-[6-(2-플루오로-벤질아미노)-피리딘-3-일]-메타논 (P-0404)의 합성:
디클로로메탄 (1.0 mL) 중 [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-피리딘-2-일]-(2-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (584, 0.030 g, 0.062 mmol)에 트리플루오로아세트산 (1.0 mL, 0.013 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 수성 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 디클로로메탄 중 2％ 내지 15％ 메탄올로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (P-0404, 2.8 mg, 12％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 381.0.
실시예 26: (5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일-메타논 P-0405의 합성
(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일-메타논 P-0405는 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 532로부터 하기 반응식 182에 나타낸 바와 같이 3 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00084
단계 1 - 5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-히드록시-메틸]-피리딘-2-일-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (586)의 합성:
메탄올 (15.0 mL) 중 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (532, 0.092 g, 0.60 mmol)에 (5-포르밀-피리딘-2-일)-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (585, 0.240 g, 0.70 mmol, 단계 1에서 4-클로로벤즈알데히드 40을 6-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드로 대체하여 실시예 1, 반응식 19, 단계 1-3의 프로토콜에 따라 제조됨) 및 수산화칼륨 (1.2 g, 0.021 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (586, 0.110 g, 37％)을 수득하였다.
단계 2 - [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (587)의 합성:
디클로로메탄 (10.0 mL) 중 5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-히드록시-메틸]-피리딘-2-일-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (586, 0.060 g, 0.12 mmol)에 데스-마틴 페리오디난 (0.062 g, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (587, 0.020 g, 33％)을 수득하였다.
단계 3 - (5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일-메타논 (P-0405)의 합성:
디클로로메탄 (2.0 mL) 중 [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (587, 0.020 g, 0.040 mmol)에 트리플루오로아세트산 (0.30 mL, 0.0039 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 수성 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (P-0405, 5.5 mg, 34％)을 수 득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 394.3.
{6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일}-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 P-0406
Figure 112009037271902-pct00085
은 반응식 182의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 532를 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 390.1.
실시예 27: 중간체 5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-4-클로로-티아졸-2-일아민 592의 합성
5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-4-클로로-티아졸-2-일아민 592는 2-아미노-4-클로로-티아졸-5-카르브알데히드 588로부터 하기 반응식 183에 나타낸 바와 같이 4 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00086
단계 1 - (4-클로로-5-포르밀-티아졸-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (589)의 합성:
테트라히드로푸란 (122 mL) 중 2-아미노-4-클로로-티아졸-5-카르브알데히드 (588, 5.00 g, 0.0308 mol)에 디-tert-부틸디카르보네이트 (7.38 g, 0.0338 mol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.35 g, 0.0029 mol)을 첨가하였다. 반응물을 58℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 80％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 (589, 7.0 g, 87％)를 수득하였다.
단계 2 - 5-[(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-히드록시-메틸]-4-클로로-티아졸-2-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (590)의 합성:
테트라히드로푸란 (30.0 mL) 중 1-벤젠술포닐-5-클로로-3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (581, 4.40 g, 10.5 mmol)의 용액에 -45℃에서 질소 하에 이소프로필마그네슘 클로라이드의 용액 (테트라히드로푸란 중 2.0 M, 5.4 mL)을 10분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응물을 30분에 걸쳐 -25℃로 가온시켰다. 반응물을 -65℃로 냉각시킨 다음, 이소프로필마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2.0 M, 5.0 mL)를 테트라히드로푸란 (23.0 mL) 중 (4-클로로-5-포르밀-티아졸-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (589, 2.51 g, 9.55 mmol)에 -78℃에서 질소 분위기 하에 첨가함으로써 동일계내에서 제조된 저온의 탈양성자화된 (4-클로로-5-포르밀-티아졸-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 589를 첨가하였다. 반응물을 2시간 내에 실온으로 가온시킨 다음, 수성 염화암모늄 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하 고, 헥산 중 25％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (590, 3.70 g, 60.3％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 554.2.
단계 3 - [5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-4-클로로-티아졸-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (591)의 합성:
디클로로메탄 (15.0 mL) 중 5-[(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-히드록시-메틸]-4-클로로-티아졸-2-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (590, 0.200 g, 0.32 mmol)에 트리에틸실란 (0.600 mL, 376 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.300 mL, 3.89 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반한 다음, 농축하고, 수성 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 25％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (591, 0.155 g, 88.7％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 538.9.
단계 4 - 5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-4-클로로-티아졸-2-일아민 (592)의 합성:
디클로로메탄 (70.0 mL) 중 [5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-4-클로로-티아졸-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (591, 4.30 g, 7.97 mmol)에 염화수소의 용액 (1,4-디옥산 중 4.00 M, 42.0 mL)을 첨가하였다. 반응물을 2일 동안 실온에서 교반한 다음, 농축하고, 에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 연화처리하여 목적 화합물 (592, 2.60 g, 74.2％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 439.0.
5-(1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-4-클로로-티아졸-2-일아민 593
Figure 112009037271902-pct00087
은 반응식 183의 프로토콜에 따라, 단계 2에서 1-벤젠술포닐-5-클로로-3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 581을 1-벤젠술포닐-3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 404.4.
실시예 28: [4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 P-0231의 합성
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 P-0231은 5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-4-클로로-티아졸-2-일아민 592로부터 하기 반응식 184에 나타낸 바와 같이 2 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00088
단계 1 - [5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-4-클로로-티아졸-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (595)의 합성:
에탄올 (1.60 mL) 및 아세트산 (0.08 mL) 중 5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-4-클로로-티아졸-2-일아민 (592, 50.0 mg, 0.11 mmol, 실시예 27, 반응식 183에 기재된 바와 같이 제조됨)에 5-플루오로-피리딘-3-카르브알데히드 (594, 43 mg, 0.34 mmol) 및 실리카 지지된 시아노보로히드리드 (1.21 mmol/g, 0.180 g)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 7분 동안 300 와트의 마이크로파로 조사시켰다. 반응물을 수성 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (595, 0.030 g, 48％)을 수득하였다.
단계 2 - [4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0231)의 합성:
테트라히드로푸란 (6.0 mL) 중 [5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-4-클로로-티아졸-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (595, 0.030 g, 0.055 mmol)에 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 삼수화물 (0.034 g, 0.11 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반한 다음, 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (P-0231, 1.5 mg, 6.7％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 408.1.
실시예 29: 5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아민 599의 합성
5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아민 599는 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 532로부터 하기 반응식 185에 나타낸 바와 같이 4 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00089
단계 1 - 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (596)의 합성:
아세트산 (28.3 mL) 중 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (532, 10.0 g, 65.5 mmol)에 헥사메틸렌테트라민 (11.9 g, 85.2 mmol) 및 물 (56.7 mL)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류시킨 다음, 물 200 mL를 첨가하였다. 30분 동안, 반응물을 여과하여 고체를 회수한 다음, 공기 하에 건조시켜 목적 화합물 (596, 7.0 g. 59％)을 수득하였다.
단계 2 - 1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (597)의 합성:
디클로로메탄 (100 mL) 중 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (596, 3.60 g, 0.0199 mol)에 수산화칼륨의 용액 (물 중 9 M, 50 mL), 테트라부틸암모늄 수소 술페이트 (400 mg, 0.001 mol) 및 벤젠술포닐 클로라이드 (2.9 mL, 0.023 mol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반한 다음, 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 백색 고체 (597, 2.3 g, 36.0％)를 수득하였다.
단계 3 - (6-아미노-피리딘-3-일)-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (598)의 합성:
테트라히드로푸란 (80.0 mL) 중 2-아미노-5-브로모피리딘 (15, 3.10 g, 17.9 mmol)에 질소 분위기 하에 -78℃에서 n-부틸리튬 용액 (헥산 중 2.50 M, 7.10 mL)을 서서히 첨가하였다. 30분 동안, 1,2-비스-(클로로-디메틸-실라닐)-에탄 (테트라히드로푸란 20.0 mL 중 3.90 g을 용해시킴, 18.1 mmol)을 반응 혼합물에 서서히 첨가한 다음, 1시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응물을 -78℃로 냉각시킨 다음, n-부틸리튬의 용액 (헥산 중 2.50 M, 7.10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 60분 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음, n-부틸리튬의 용액 (헥산 중 2.50 M, 7.50 mL)을 서서히 첨가하였다. 60분 후에, 1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (597, 테트라히드로푸란 30 mL 중 1.90 g, 5.92 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 1시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응물을 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 디클로로메탄 중 2％ 내지 20％ 메탄올로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (598, 1.25 g, 50.9％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 415.2.
단계 4 - 5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아민 (599)의 합성:
디클로로메탄 (25.0 mL) 중 (6-아미노-피리딘-3-일)-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (598, 1.00 g, 0.00241 mol)에 트리에틸실란 (3.00 mL, 0.0188 mol) 및 트리플루오로아세트산 (1.50 mL, 0.0195 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축하고, 수성 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (599, 0.70 g, 73％)을 수득하였다.
5-(1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아민 600
Figure 112009037271902-pct00090
은 반응식 185의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 532를 1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 365.2.
실시예 30: [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 P-0324의 합성
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 P-0324는 5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아민 599로부터 하기 반응식 186에 나타낸 바와 같이 2 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00091
단계 1 - [5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (601)의 합성:
에탄올 (2.0 mL) 및 아세트산 (0.10 mL, 0.0018 mol) 중 5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아민 (599, 80.0 mg, 0.20 mmol, 실시예 29, 반응식 185에 기재된 바와 같이 제조됨)에 5-플루오로-피리딘-3-카르브알데히드 (594, 62.7 mg, 0.50 mmol) 및 실리카겔 상의 나트륨 시아노보로히드리드 (1.200 mmol/g 로딩; 0.251 g, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 10분 동안 300 와트의 마이크로파로 조사시켰다. 반응물을 수성 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (601, 0.060 g, 59％)을 수득하였다.
단계 2 - [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0324)의 합성:
테트라히드로푸란 (10.0 mL) 중 [5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (601, 0.060 g, 0.12 mmol)에 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 삼수화물 (0.11 g, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (P-0324, 13.5 mg, 31％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 368.0.
실시예 31: (3-클로로-피리딘-4-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메 틸)-피리딘-2-일]-아민 P-0183의 합성
(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 P-0183은 5-(1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아민 600으로부터 하기 반응식 187에 나타낸 바와 같이 2 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00092
단계 1 - [5-(1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-클로로-피리딘-3-일메틸)-아민 (602)의 합성:
아세토니트릴 (10.0 mL) 중 5-(1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아민 (600, 120.0 mg, 0.33 mmol, 실시예 29, 반응식 185에 기재된 바와 같이 제조됨)에 3-클로로-피리딘-4-카르브알데히드 (554, 51.3 mg, 0.36 mmol), 트리플루오로아세트산 (0.30 mL, 0.0039 mol) 및 트리에틸실란 (0.60 mL, 0.0038 mol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류로 가열한 다음, 수성 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 30％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (602, 80 mg, 49.6％)을 수득하였다. MS [M+H+]+ = 490.2.
단계 2 - (3-클로로-피리딘-4-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메 틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0183)의 합성:
테트라히드로푸란 (10.0 mL) 중 [5-(1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-클로로-피리딘-3-일메틸)-아민 (602, 0.08 g, 0.16 mmol)에 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 삼수화물 (0.240 g, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 (P-0183, 4.0 mg, 7％)를 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 350.2.
실시예 32: [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-[6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일메틸]-아민 P-0409의 합성
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 P-0409는 5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아민 599로부터 하기 반응식 188에 나타낸 바와 같이 2 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00093
단계 1 - [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-[6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일메틸]-아민 (P-0409)의 합성:
에탄올 (3.00 mL) 및 아세트산 (0.2 mL) 중 5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피 롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아민 (599, 124.1 mg, 0.31 mmol, 실시예 29, 반응식 185에 기재된 바와 같이 제조됨)에 6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-카르브알데히드 (603, 164.0 mg, 0.80 mmol) 및 실리카 지지된 시아노보로히드리드 (1.21 mmol/g, 0.700 g)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 150분 동안 300 와트의 마이크로파로 조사시켰다. 상기 반응물에 수산화칼륨의 용액 (물 중 9.0 M, 1.0 mL)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 10분 동안 300 와트의 마이크로파로 조사시켰다. 반응물을 수성 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (P-0409, 10.6 mg, 7.6％)을 수득하였다. MS ESI) [M+H+]+ = 448.4.
실시예 33: 1-(3-플루오로-페닐)-3-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-우레아 P-0412의 합성
1-(3-플루오로-페닐)-3-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-우레아 P-0412는 5-(1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아민 600으로부터 하기 반응식 189에 나타낸 바와 같이 2 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00094
단계 1 - 1-[5-(1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-3-(3-플루오로-페닐)-우레아 (605)의 합성:
아세토니트릴 (12.5 mL) 중 5-(1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아민 (600, 150.0 mg, 0.41 mmol, 실시예 29, 반응식 185에 기재된 바와 같이 제조됨)에 3-플루오로-이소시아네이토-벤젠 (604, 61.6 mg, 0.45 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (10.0 mg, 0.082 mmol) 및 트리에틸아민 (0.25 mL, 0.0018 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 70℃에서 가열한 다음, 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (605, 0.100 g, 48.4％)를 수득하였다.
단계 2 - 1-(3-플루오로-페닐)-3-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-우레아 (P-0412)의 합성:
테트라히드로푸란 (10.0 mL) 중 1-[5-(1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-3-(3-플루오로-페닐)-우레아 (605, 0.100 g, 0.20 mmol)에 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 삼수화물 (0.240 g, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반한 다음, 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (P-0412, 17.9 mg, 24.8％)를 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 362.2.
실시예 34: (2-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 P-0335의 합성
(2-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 P-0335는 (5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일)-(2-클로로-벤질)-아민 571로부터 하기 반응식 190에 나타낸 바와 같이 2 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00095
단계 1 - [6-(2-클로로-벤질아미노)-2-플루오로-피리딘-3-일]-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (606)의 합성:
테트라히드로푸란 (25.0 mL) 중 (5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일)-(2-클로로-벤질)-아민 (571, 0.635 g, 2.01 mmol, 실시예 21, 반응식 177에 기재된 바와 같이 제조됨)에 질소 분위기 하에 -78℃에서 n-부틸리튬의 용액 (헥산 중 2.50 M, 0.80 mL)을 서서히 첨가하였다. 20분 후에, tert-부틸리튬 (헥산 중 1.7 M, 2.40 mL)을 반응물에 첨가하고, 30분 후에, 테트라히드로푸란 (8.0 mL) 중 1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (47, 0.575 g, 1.90 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 60분 동안 교반한 다음, 추가 10분 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (606, 0.180 g, 17.6％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 539.2.
단계 2 - (2-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0335)의 합성:
아세토니트릴 (15.0 mL) 중 [6-(2-클로로-벤질아미노)-2-플루오로-피리딘-3-일]-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (606, 180.0 mg, 0.33 mmol)에 트리에틸실란 (1.00 mL, 6.26 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.50 mL, 6.50 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 환류로 가열한 다음, 수성 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (P-0335, 24.9 mg, 19.4％)를 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 367.0.
실시예 35: 1-벤젠술포닐-5-클로로-3-(2-메탄술포닐-피리미딘-5-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 610의 합성
1-벤젠술포닐-5-클로로-3-(2-메탄술포닐-피리미딘-5-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 610은 1-벤젠술포닐-5-클로로-3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 581로부터 하기 반응식 191에 나타낸 바와 같이 3 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00096
단계 1 - (1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-(2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-메탄올 (608)의 합성:
테트라히드로푸란 (100.0 mL) 중 1-벤젠술포닐-5-클로로-3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (581, 4.36 g, 10.4 mmol)의 용액에 -40℃에서 질소 하에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2.0 M. 5.06 mL)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 60분에 걸쳐 5℃로 가온시킨 다음, -40℃로 냉각시키고, 이어서 2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르브알데히드 (607, 1.30 g, 8.43 mmol, 테트라히드로푸란 15.0 mL 중에 용해시킴)를 첨가하였다. 반응물을 2시간에 걸쳐 10℃로 가온시켰다. 반응물을 수성 염화암모늄 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 디클로로메탄 중 2％ 내지 15％ 메탄올로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (608, 3.00 g, 79.6％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 447.2.
단계 2 - 1-벤젠술포닐-5-클로로-3-(2-메틸술파닐-피리미딘-5-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (609)의 합성:
디클로로메탄 (15.0 mL) 중 (1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-(2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-메탄올 (608, 0.35 g, 0.78 mmol)에 트리에틸실란 (2.00 mL, 12.52 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1.00 mL, 13.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 35℃에서 밤새 교반한 다음, 농축하고, 수성 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (609, 0.25 g, 74％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 430.9.
단계 3 - 1-벤젠술포닐-5-클로로-3-(2-메탄술포닐-피리미딘-5-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (610) 및 1-벤젠술포닐-5-클로로-3-(2-메탄술피닐-피리미딘-5-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (611)의 합성:
디클로로메탄 (15.0 mL) 중 1-벤젠술포닐-5-클로로-3-(2-메틸술파닐-피리미딘-5-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (609, 0.500 g, 1.16 mmol)에 메타-클로로퍼옥시벤조산 (최대 77％, 0.572 g, 2.55 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 70분 동안 교반한 다음, 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (610, 0.310 g, 57.7％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 463.1; 및 (611, 0.200 g, 38.6％), MS(ESI)[M+H+]+ = 447.2.
1-벤젠술포닐-3-(2-메탄술포닐-피리미딘-5-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 612
Figure 112009037271902-pct00097
는 반응식 191의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 1-벤젠술포닐-5-클로로-3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 581을 1-벤젠술포닐-3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체하여 제조하였다.
실시예 36: (4-클로로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 P-0260의 합성
(4-클로로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 P-0260은 1-벤젠술포닐-5-클로로-3-(2-메탄술포닐-피리미딘-5-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 610으로부터 하기 반응식 192에 나타낸 바와 같이 2 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00098
단계 1 - [5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-클로로-벤질)-아민 (613)의 합성:
N-메틸피롤리디논 (1.80 mL) 중 1-벤젠술포닐-5-클로로-3-(2-메탄술포닐-피리미딘-5-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (610, 0.060 g, 0.13 mmol, 실시예 35, 반응식 191에 기재된 바와 같이 제조됨)에 p-클로로벤질아민 (61, 0.20 g, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 150℃에서 15분 동안 300 와트의 마이크로파로 조사시킨 다음, 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (613, 0.05 g, 74％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 524.3.
단계 2 - (4-클로로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0260)의 합성:
테트라히드로푸란 (10.0 mL) 중 [5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-클로로-벤질)-아민 (613, 0.050 g, 0.095 mmol)에 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 삼수화물 (0.20 g, 0.63 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 에틸 아세테이트로 세척하여 회백색 고체 (P-0260, 16.9 mg, 46％)를 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 385.9.
추가의 화합물들은 반응식 192의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 p-클로로벤질아민 61을 적합한 아민으로 대체하여 제조하였다. 하기 화합물들은 상기 프로토콜에 따라 제조하였다:
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2,6-디플 루오로-벤질)-아민 (P-0261),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0262),
(2-클로로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0263),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-플루오로-벤질)-아민 (P-0264),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2,4-디플루오로-벤질)-아민 (P-0265),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0266),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2,5-디플루오로-벤질)-아민 (P-0267), 및
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0268).
하기 표에 화합물 (컬럼 3)을 제공하기 위해 반응식 192에 사용된 아민 (컬럼 2)을 나타내었다. 컬럼 1은 화합물 번호를 나타내고, 컬럼 4는 실험 질량 분광계 결과를 나타낸다.
Figure 112009037271902-pct00099
실시예 37: (2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 P-0291의 합성
(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 P-0291은 1-벤젠술포닐-3-(2-메탄술포닐-피리미딘-5-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 612로부터 하기 반응식 193에 나타낸 바와 같이 1 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00100
단계 1 - (2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0291)의 합성:
N-메틸피롤리디논 (1.00 mL) 중 1-벤젠술포닐-3-(2-메탄술포닐-피리미딘-5-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (612, 0.080 g, 0.19 mmol, 실시예 35, 반응식 191에 기재된 바와 같이 제조됨)에 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질아민 (614, 0.20 g, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 150℃에서 15분 동안 300 와트의 마이크로파로 조사시켰다. 물 중 수산화칼륨 (1.00 M, 2.00 mL)을 반응물에 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 10분 동안 300 와트의 마이크로파로 조사시킨 다음, 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (P-0291, 37.4 mg, 50％)를 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 402.6.
추가의 화합물들은 반응식 193의 프로토콜에 따라, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질아민 614를 적합한 아민으로 대체하여 제조하였다. 하기 화합물들은 상기 프로토콜에 따라 제조하였다:
(2,5-디플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2- 일]-아민 (P-0292),
(2-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0293),
(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0294),
(3,5-디플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0295),
(2-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0300),
(2-클로로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0301),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0302),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-트리플루오로메톡시-벤질)-아민 (P-0303),
(5-클로로-2-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0304),
(2,4-디클로로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0305),
(2,4-디플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2- 일]-아민 (P-0306),
(4-클로로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0307),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0308),
(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0309),
(2,5-디클로로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0310),
(3-클로로-2-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0311),
(2-디플루오로메톡시-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0312),
(2,3-디클로로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0313),
(4-클로로-2-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0314),
(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0315),
(2-클로로-4-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미 딘-2-일]-아민 (P-0316),
(5-클로로-2-메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0317),
(5-플루오로-2-메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0318),
(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0319),
(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0320), 및
(2-클로로-5-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0407).
하기 표에 화합물 (컬럼 3)을 제공하기 위해 반응식 193에 사용된 아민 (컬럼 2)을 나타내었다. 컬럼 1은 화합물 번호를 나타내고, 컬럼 4는 실험 질량 분광계 결과를 나타낸다.
Figure 112009037271902-pct00101
Figure 112009037271902-pct00102
Figure 112009037271902-pct00103
Figure 112009037271902-pct00104
실시예 38: [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-디플루오로메톡시-벤질)-아민 P-0390의 합성
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-디플루오로메톡시-벤질)-아민 P-0390은 1-벤젠술포닐-5-클로로-3-(2-메탄술포닐-피리미딘 -5-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 610으로부터 하기 반응식 194에 나타낸 바와 같이 1 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00105
단계 1 - [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-디플루오로메톡시-벤질)-아민 (P-0390)의 합성
N-메틸피롤리디논 (1.40 mL) 중 1-벤젠술포닐-5-클로로-3-(2-메탄술포닐-피리미딘-5-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (610, 0.060 g, 0.13 mmol, 실시예 35, 반응식 191에 기재된 바와 같이 제조됨)에 2-디플루오로메톡시-벤질아민 (615, 0.200 g, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 150℃에서 15분 동안 300 와트의 마이크로파로 조사시켰다. 물 중 수산화칼륨 (1.00 M, 2.00 mL)을 반응물에 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 10분 동안 300 와트의 마이크로파로 조사시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 물 내에 부었다. 유기층을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (P-0390, 10.9 mg, 20％)를 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 418.0.
추가의 화합물들은 반응식 194의 프로토콜에 따라, 2-디플루오로메톡시-벤질아민 615를 적합한 아민으로 대체하여 제조하였다. 하기 화합물들은 상기 프로토콜에 따라 제조하였다:
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0289),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0391),
(3-클로로-2-플루오로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0392),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0393),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0394),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2,3-디플루오로-벤질)-아민 (P-0395),
(2-클로로-4-플루오로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0396),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-트리플루오로메톡시-벤질)-아민 (P-0402),
(2-클로로-5-플루오로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0408),
[5-(클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-피리딘-4-일메틸-아민 (P-0416),
[5-(클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민 (P-0417),
벤질-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0418),
벤질-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-메틸-아민 (P-0419),
[5-(클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-아민 (P-0420),
(3-클로로-벤질)-[5-(클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0421),
[5-(클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-피리딘-3-일메틸-아민 (P-0422),
[5-(클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 (P-0423),
(3-클로로-벤질)-[5-(클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0424),
[5-(클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3,5-디플루오로-벤질)-아민 (P-0425),
[5-(클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-[1-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아민 (P-0426),
[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0427),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 (P-0428),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0429),
(2-클로로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-메틸-아민 (P-0430),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-벤질)-아민 (P-0431),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-메톡시-벤질)-아민 (P-0433),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민 (P-0434),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-시클로헥실메틸-아민 (P-0435),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일메틸-아민 (P-0436),
[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0437),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-디플루오로메톡시-벤질)-아민 (P-0438),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-메톡시-벤질)-아민 (P-0439),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-메틸-벤질)-아민 (P-0440),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-메톡시-에틸)-아민 (P-0441),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-플루오로-벤질)-아민 (P-0442),
(3-클로로-4-플루오로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0443),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-에톡시-벤틸)-아민 (P-0444),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일-벤질)-아민 (P-0445),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-디플루오로메톡시-벤질)-아민 (P-0446),
(4-클로로-3-플루오로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-0447),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-[1-(3-플루오로-페닐)-에틸]-아민 (P-0448), 및
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-디메틸아미노-벤질)-아민 (P-0449).
하기 표에 화합물 (컬럼 3)을 제공하기 위해 반응식 194에 사용된 아민 (컬럼 2)을 나타내었다. 컬럼 1은 화합물 번호를 나타내고, 컬럼 4는 실험 질량 분광계 결과를 나타낸다.
Figure 112009037271902-pct00106
Figure 112009037271902-pct00107
Figure 112009037271902-pct00108
Figure 112009037271902-pct00109
실시예 39: (2-클로로-6-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 P-0210의 합성
(2-클로로-6-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 P-0210은 5-(1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아민 600으로부터 하기 반응식 195에 나타낸 바와 같이 2 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00110
단계 1 - [5-(1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2- 일]-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-아민 (617)의 제법:
5-(1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아민 (600, 30 mg, 0.083 mmol, 실시예 29, 반응식 185에 기재된 바와 같이 제조됨)을 2 mL 마이크로파 반응 바이알 내에서 2-클로로-6-플루오로-벤즈알데히드 (616, 26.2 mg, 0.165 mmol)와 합쳤다. 혼합물을 에탄올:아세트산 (95:5, 0.6 mL) 중에 용해시켰다. 실리카 지지된 시아노보로히드리드 (1.0 mmol/g, 83 mg, 0.083 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 5분 동안 300 와트의 마이크로파로 조사시켰다. 상기 실리카를 원심분리로 분리하고, 상청액 용액을 따라버렸다. 실리카 잔류물을 에탄올 (0.500 mL)로 세정하고 원심분리하였다. 용매를 합치고 감압하에 제거하여 화합물 617을 수득하고, 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2 - (2-클로로-6-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0210)의 제법:
[5-(1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-아민 617은 메탄올:수산화칼륨 (1 M) (1:1, 0.5 mL)과 합쳤다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 아세트산 (0.1 mL)을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 남아있는 잔류물을 디메틸술폭시드 (0.4 mL) 중에 용해시키고, 16분에 걸쳐 6 mL/분의 유속으로 물 중 0.1％ 트리플루오로아세트산 및 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유한 20 내지 100％ 아세토니트릴로 용출하는 페노메넥스 컬럼 (50 mm x 10 mm ID) 상의 역상 HPLC로 정제하여 목적 화합물 P- 0210을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 367.1.
추가의 화합물들은 반응식 195의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 2-클로로-6-플루오로-벤즈알데히드 616을 적절한 알데히드로 대체하여 제조하였다. 하기 화합물들은 상기 절차에 따라 제조하였다:
펜에틸-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0211),
(2,4-디플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0212),
(2-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0213),
(3-브로모-피리딘-4-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0214),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0215),
(2-클로로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0216),
(2-메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0217),
(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0218),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0219),
(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0220),
(2-클로로-4-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0221),
(5-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0222),
(3-플루오로-피리딘-4-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0223),
(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0224),
(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0225),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0226),
(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0227),
(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0228),
(3-플루오로-피리딘-2-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0229),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0230),
(2,4-디클로로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0342),
(3-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0343),
(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0344),
(4-클로로-2-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0345),
(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0346),
(2-모르폴린-4-일-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0347),
(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0348),
(2-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0349),
(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0350),
(2,3-디클로로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0351),
(2-플루오로-3-메톡시-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0352),
디메틸-(5-{[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리미딘-2-일)-아민 (P-0353),
(3-클로로-2-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0354),
(5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0355),
(3,5-디플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0356),
(2-프로폭시-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0357),
(2-모르폴린-4-일-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0358),
(2-클로로-3-메톡시-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0359),
(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0360),
[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0361),
(2,3-디플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0362),
(2-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0363),
(2-클로로-5-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0364),
(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0365),
(5-플루오로-2-메톡시-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0366),
(2-디플루오로메톡시-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0367),
(2-플루오로-4-메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0368),
[2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤질]-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0369),
(2,6-디메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0370),
(2-플루오로-5-메톡시-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0371),
(4-플루오로-2-메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0372),
(3-클로로-5-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0373),
(6-시클로펜틸옥시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0374),
(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0375),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일메틸]-아민 (P-0376),
프로판-1-술폰산 (2-플루오로-3-{[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드 (P-0377),
(2,5-디클로로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0380),
피리미딘-5-일메틸-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0381),
(5-클로로-2-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0382),
(2-에틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0383),
2,2-디메틸-N-(3-{[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-프로피온아미드 (P-0384),
메틸-(3-{[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아민 (P-0385),
메틸-(5-{[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리미딘-2-일)-아민 (P-0386),
(2-클로로-4-메탄술포닐-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0387),
(5-플루오로-2-메틸-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0397),
(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0398),
디메틸-(3-{[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아민 (P-0399),
(5-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0400), 및
(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0401).
하기 표에 화합물 (컬럼 3)을 제공하기 위해 반응식 195의 단계 1에 사용된 알데히드 (컬럼 2)를 나타내었다. 컬럼 1은 화합물 번호를 나타내고, 컬럼 4는 실험 질량 분광계 결과를 나타낸다.
Figure 112009037271902-pct00111
Figure 112009037271902-pct00112
Figure 112009037271902-pct00113
Figure 112009037271902-pct00114
Figure 112009037271902-pct00115
Figure 112009037271902-pct00116
Figure 112009037271902-pct00117
Figure 112009037271902-pct00118
실시예 40: [4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 P-0190의 합성
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6- 메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 P-0190은 5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-4-클로로-티아졸-2-일아민 592로부터 하기 반응식 196에 나타낸 바와 같이 2 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00119
단계 I - [5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-4-클로로-티아졸-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (619)의 제법:
5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-4-클로로-티아졸-2-일아민 (592, 30 mg, 0.083 mmol, 실시예 27, 반응식 183에 기재된 바와 같이 제조됨)을 2 mL 마이크로파 반응 바이알 내에서 6-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (618, 26.2 mg, 0.165 mmol)와 합쳤다. 혼합물을 에탄올:아세트산 (95:5, 0.6 mL) 중에 용해시켰다. 실리카 지지된 시아노보로히드리드 (1.0 mmol/g, 83 mg, 0.083 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 100℃에서 300 와트의 마이크로파로 조사시켰다. 실리카를 원심분리로 분리하고, 상청액 용액을 따라냈다. 실리카 잔류물을 에탄올 (0.500 mL)로 세정하고 원심분리하였다. 용매를 합치고, 감압하에 제거하여 목적 화합물 619를 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 II - [4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0190)의 제법:
[5-(1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-4-클로로-티아졸-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 619는 메탄올:수산화칼륨 (1 M) (1:1, 0.5 mL)과 합쳤다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 아세트산 (0.1 mL)을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 남아있는 잔류물을 디메틸술폭시드 (0.4 mL) 중에 용해시키고, 16분에 걸쳐 6 mL/분의 유속으로 물 중 0.1％ 트리플루오로아세트산 및 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유한 20-100％ 아세토니트릴로 용출하는 페노메넥스 컬럼 (50 mm x 10 mm ID) 상의 역상 HPLC로 정제하여 목적 화합물 P-0190을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 419.9.
추가의 화합물들은 반응식 196의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 6-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 618을 적합한 알데히드로 대체하여 제조하였다. 하기 화합물들은 상기 절차에 따라 제조하였다:
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-티아졸-2-일메틸-아민 (P-0189),
벤질-[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-0192),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(3-메톡시-벤질)-아민 (P-0193),
(4-클로로-벤질)-[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-0194),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 (P-0195),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2,4-디메틸-티아졸-5-일메틸)-아민 (P-0196),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2-에틸-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아민 (P-0197),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2-에틸-2H-피라졸-3-일메틸)-아민 (P-0198),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-0199),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(3-플루오로-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-0200),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2-메틸-티아졸-4-일메틸)-아민 (P-0201),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(4-메틸-티아졸-5-일메틸)-아민 (P-0202),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-클로로-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-0203),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-피리딘-3-일메틸-아민 (P-0236),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-피리딘-4-일메틸-아민 (P-0237),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-0238),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아민 (P-0239),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-0240),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0241),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0242),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-아민 (P-0243),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-펜에틸-아민 (P-0244),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2,4-디플루오로-벤질)-아민 (P-0245),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2-플루오로-벤질)-아민 (P-0246),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0247),
(2-클로로-벤질)-[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-0248),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2-메틸-벤질)-아민 (P-0249),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-아민 (P-0250),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(3-플루오로-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-0251),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-0252),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-0253),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0254), 및
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-0255).
하기 표에 화합물 (컬럼 3)을 제공하기 위해 반응식 196의 단계 1에 사용된 알데히드 (컬럼 2)를 나타내었다. 컬럼 1은 화합물 번호를 나타내고, 컬럼 4는 실 험 질량 분광계 결과를 나타낸다.
Figure 112009037271902-pct00120
Figure 112009037271902-pct00121
Figure 112009037271902-pct00122
Figure 112009037271902-pct00123
추가의 화합물들은 반응식 196의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 6-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 618을 적합한 알데히드로 대체하는 것 이외에도, 5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-4-클로로-티아졸-2-일아민 592를 5-(1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-4-클로로-티아졸-2-일아민 593 (실시예 27, 반응식 183에 기재된 바와 같이 제조됨)으로 대체하여 제조하였다. 하기 화합물들은 상기 절차에 따라 제조하였다:
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2,4-디메틸-티아졸-5-일메틸)-아민 (P-0204),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2-에틸-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아민 (P-0205),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-플루오로- 피리딘-2-일메틸)-아민 (P-0206),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0207),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(4,5-디메틸-티오펜-2-일메틸)-아민 (P-0208), 및
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2,5-디메틸-티오펜-3-일메틸)-아민 (P-0209).
하기 표에 화합물 (컬럼 3)을 제공하기 위해 반응식 196의 단계 1에 사용된 알데히드 (컬럼 2)를 나타내었다. 컬럼 1은 화합물 번호를 나타내고, 컬럼 4는 실험 질량 분광계 결과를 나타낸다.
Figure 112009037271902-pct00124
실시예 41: 5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-피리딘-2-일-(4-트리 플루오로메틸-벤질)-아민 P-0388의 합성
5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-피리딘-2-일-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아민 P-0388은 (5-브로모-피리딘-2-일)-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아민 17로부터 하기 반응식 197에 나타낸 바와 같이 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00125
단계 1 - 1-[6-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-피리딘-3-일]-에타논 (620)의 제법:
(5-브로모-피리딘-2-일)-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (17, 3.00 g, 9.06 mmol)을 테트라히드로푸란 (80 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 냉각시켰다. 헥산 중 2.5 M n-부틸리튬 (10.9 mL)을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 60분 동안 교반하였다. N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (1.93 mL, 18.1 mmol)를 반응물에 첨가하고, 이것을 실온으로 가온시켰다. 반응물을 1 M 염화암모늄 및 염수 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 실리카 상에 흡수시켰다. 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 목적 화합물을 오일로서 수득하고, 1H-NMR 및 MS(ESI)에 의한 화합물 구조와 일치하는 백색 고체 (620, 1.328 g, 50％)로 결정화시켰다: [M+H+]+=295.3.
단계 2 - (5-아세틸-피리딘-2-일)-(4-트리플루오로메틸-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (621)의 제법:
테트라히드로푸란 (15.0 mL) 중 1-[6-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-피리딘-3-일]-에타논 (620, 1.30 g, 4.42 mmol)에 질소 분위기 하에 디-tert-부틸디카르보네이트 (1.10 g, 5.04 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.0259 g, 0.21 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.888 mL, 5.10 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨으로 추출하였다. 유기 부분을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 실리카 상에 흡수시켰다. 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-15％ 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 목적 화합물을 오일로서 수득하고, 이것을 1H-NMR에 의한 화학식 구조와 일치하는 백색 고체 (621, 1.29 g, 74％)로 고체화시켰다.
단계 3 - 1-[6-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-피리딘-3-일]-1-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에탄올 (622)의 제법:
3-요오도-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (96, 485.9 mg, 1.21 mmol)을 -20℃에서 질소 분위기 하에 테트라히드로푸란 (8 mL) 중에 용해시켰다. 테트라히드로푸란 중 2.0 M 이소프로필마그네슘 클로라이드 (0.655 mL)를 첨가하였다. 반응물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 (5-아세틸-피리딘-2-일)-(4-트리플루오로메틸-벤질)-카르밤산 tert- 부틸 에스테르 (621, 300.0 mg, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨으로 추출하였다. 유기 부분을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 실리카 상에 흡수시켰다. 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 1H NMR에 의한 화합물 구조와 일치하는 목적 화합물 (622, 125 mg, 29％)을 오일로서 수득하였다.
단계 4 - 5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-비닐]-피리딘-2-일-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (623)의 제법:
1-[6-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-피리딘-3-일]-1-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에탄올 (622, 125.0 mg, 0.22 mmol)을 아세토니트릴 (11.7 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.175 mL, 2.3 mmol) 및 트리에틸실란 (0.292 mL, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류로 가열하였다. 반응물을 농축한 다음, 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 부분을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 실리카 상에 흡수시켰다. 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-60％ 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 1H-NMR에 의한 화합물 구조와 일치하는 목적 화합물 (623, 43 mg, 50％)을 수득하였다.
단계 5 - 5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-피리딘-2-일-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-0388)의 제법:
5-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-비닐]-피리딘-2-일-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (623, 0.043 g, 0.00011 mol)을 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 수소 (30 psi) 분위기 하에 밤새 진탕시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 실리카 상에 흡수시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 1H-NMR 및 MS(ESI)에 의한 화합물 구조와 일치하는 목적 화합물을 백색 고체 (P-0388, 2.1 mg, 5％)로서 수득하였다: [M+H+]+=397.6.
실시예 42: [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 P-0290의 합성
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 P-0290은 (4-플루오로-벤질)-(4-클로로-5-포르밀-티아졸-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 624로부터 하기 반응식 198에 나타낸 바와 같이 4 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00126
단계 1 - (4-플루오로-벤질)-(4-클로로-5-포르밀-티아졸-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (625)의 제법:
메탄올 (100 mL) 중 (4-플루오로-벤질)-(4-클로로-5-포르밀-티아졸-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (624, 1 g, 2.70 mmol, 실시예 5, 반응식 159, 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하며, 여기서 4-(아미노메틸)피리딘 516을 p-플루오로벤질아민, 즉 화합물 P-0156 제조 시의 중간체로 대체함)의 용액에 Pd/C (100 mg, 50％ 물 wet) 및 나트륨 아세테이트 (660 mg, 8.09 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 수소 (50 psi) 분위기 하에 밤새 진탕시켰고, LC/MS에 의해 약 50％ 전환을 관찰하였다. 혼합물을 셀라이트층 상에서 여과하고, 용매를 진공하에 제거하고 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 1H-NMR에 의한 화합물 구조와 일치하는 목적 화합물 (450 mg, 50％)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2 - {5-[(5-클로로-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-히드록시-메틸]-티아졸-2-일}-(4-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (627)의 제법:
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 5-클로로-3-요오도-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (626, 300 mg, 0.69 mmol)의 용액에 -20℃에서 이소-프로필-마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2 M, 0.44 mL, 0.88 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 10분에 걸쳐 0℃로 가온시킨 다음, -40℃로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 (4-플루오로-벤질)-(4-클로로-5-포르밀-티아졸-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (625, 211 mg, 0.63 mmol)의 용액 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 0℃로 가온시킨 다음, 염수 (50 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 분별 깔대기에 옮기고, 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (0-30％ 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 1H-NMR에 의한 구조와 일치하는 목적 화합물 (120 mg, 30％)을 발포체로서 수득하였다.
단계 3 - [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(4-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (628)의 제법:
아세토니트릴 (3 mL) 중 {5-[(5-클로로-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-히드록시-메틸]-티아졸-2-일}-(4-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (627, 120 mg, 0.186 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.14 mL, 1.86 mmol) 및 트리에틸실란 (0.30 mL, 1.86 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4: [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 (P-0290)의 제법:
디클로로메탄 (5 mL) 중 조질 [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(4-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (628, 이론상 0.186 mmol)의 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 다음, 포화 수성 탄산칼륨으로 세척하여 확실한 염기성에 도달하게 하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 조 생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (0-10％ 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 물질을 디클로로메탄으로 연화처리하여 1H-NMR 및 MS(ESI)에 의한 화합물 구조와 일치하는 목적 화합물 (20 mg, 2 단계에 걸쳐 29％)을 회백색 고체로서 수득하였다: [M+H+]+=372.9.
(4-플루오로-벤질)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 P-0389
Figure 112009037271902-pct00127
는 반응식 198의 프로토콜에 따라, 5-클로로-3-요오도-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 626을 3-요오도-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 96으로 대체하여 합성하여, 1H-NMR 및 MS(ESI)에 의한 구조와 일치하는 목적 화합물을 수득하였다: [M+H+]+=339.0.
실시예 43: (5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-[2-에틸-5-(4-플루오로-벤질아미노)-2H-피라졸-3-일]-메타논 (P-0184)의 합성
(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-[2-에틸-5-(4-플루오로-벤질아미 노)-2H-피라졸-3-일]-메타논 P-0184는 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 532로부터 반응식 199에 나타낸 바와 같이 1 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00128
단계 1 - (5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-[2-에틸-5-(4-플루오로-벤질아미노)-2H-피라졸-3-일]-메타논 (P-0184)의 합성:
5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (532, 0.068 g, 0.44 mmol)을 메탄올 (10 mL) 및 수산화칼륨 (0.16 g, 2.8 mmol)과 합쳤다. 혼합물을 50분 동안 교반한 다음, 2-에틸-5-(4-플루오로-벤질아미노)-2H-피라졸-3-카르브알데히드 (530, 0.100 g, 0.40 mmol, 실시예 8, 반응식 162, 단계 5에 기재된 바와 같이 제조됨)를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반한 다음 농축하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응물을 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트 (10-100％)의 구배로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (0.0033 g, 2％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 398.1.
실시예 44: [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 (P-0185)의 합성
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]- (4-플루오로-벤질)-아민 P-0185는 5-클로로-3-요오드-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 629로부터 반응식 200에 나타낸 바와 같이 2 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00129
단계 1 - (5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-[2-에틸-5-(4-플루오로-벤질아미노)-2H-피라졸-3-일]-메탄올 (630)의 합성:
5-클로로-3-요오드-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (629, 0.15 g, 0.34 mmol)을 테트라히드로푸란 (3 mL, 40 mmol) 중에 용해시키고, 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 중 2 M 이소프로필마그네슘 클로라이드 (200 ㎕)를 적가하고, 반응물을 교반하고 -5℃로 가온시켰다. 반응물을 -20℃로 냉각시킨 후에, 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 2-에틸-5-(4-플루오로-벤질아미노)-2H-피라졸-3-카르브알데히드 (530, 0.043 g, 0.17 mmol, 실시예 8, 반응식 162, 단계 5에 기재된 바와 같이 제조됨)를 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 교반하고, -5℃로 가온시킨 다음, 농축하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트 (5-80％)의 구배로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (630, 0.038 g, 40％)을 수 득하였다.
단계 2 - 5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 (P-0185)의 합성:
(5-클로로-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-[2-에틸-5-(4-플루오로-벤질아미노)-2H-피라졸-3-일]-메탄올 (630, 0.045 g, 0.081 mmol)을 아세토니트릴 (5 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸실란 (0.4 mL, 2.0 mmol)에 이어 트리플루오로아세트산 (0.2 mL, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 60℃에서 45분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기물을 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에, 용매를 증발 건조시켰다. 헥산 중 에틸 아세테이트 (40-100％)의 구배로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (P-0185, 0.0068 g, 22％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 384.1.
실시예 45: 3-2-플루오로-6-[(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 P-0415의 합성
3-2-플루오로-6-[(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 P-0415는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 632로부터 하기 반응식 201에 나타낸 바와 같이 5 단계로 합성하였다.
Figure 112009037271902-pct00130
단계 1 - 3-디메틸아미노메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (633)의 합성:
이소프로필 알콜 (120 mL) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (632, 3.00 g, 0.0210 mol)에 디메틸아민 히드로클로라이드 (1.91 g, 0.0235 mol) 및 포름알데히드 (0.708 g, 0.0236 mol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류로 가열한 다음, 농축하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하고, 0.3％ 트리에틸 아민을 함유한 디클로로메탄 중 5％ 내지 30％ 메탄올로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (633, 2.0 g, 48％)을 수득하였다.
단계 2 - 5-시아노-3-디메틸아미노메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (634)의 합성:
테트라히드로푸란 (60.0 mL) 중 3-디메틸아미노메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (633, 2.0 g, 0.010 mol)에 디-tert-부틸디카르보네이트 (2.62 g, 0.0120 mol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.12 g, 0.0010 mol) 및 트리에틸아민 (4.0 mL, 0.029 mol)을 첨가하였다. 반응물을 주말 동안 45℃에서 교반한 다음, 농축하 고, 수성 탄산칼륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 디클로로메탄 중 2％ 내지 30％ 메탄올로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (634, 2.50 g, 83％)을 수득하였다.
단계 3 - 3-클로로메틸-5-시아노-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (635)의 합성:
톨루엔 (60.0 mL) 중 5-시아노-3-디메틸아미노메틸피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (634, 2.60 g, 8.66 mmol)에 질소 분위기하에 에틸 클로로포르메이트 (0.828 mL, 8.66 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (635, 400 mg, 16％)를 수득하였다.
단계 4 - [5-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (636)의 합성:
테트라히드로푸란 (10.0 mL) 중 (5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일)-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (631, 0.600 g, 1.50 mmol, 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조됨)에 -25℃에서 질소 분위기 하에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2.0 M, 0.730 mL)의 용액을 첨가하였 다. 반응물을 1시간 동안 5℃로 가온시켰다. 반응물을 -35℃로 냉각시킨 다음, CuCN.2LiCl의 용액 (테트라히드로푸란 중 0.65 M, 2.4 mL)을 첨가하였다. 5분 후에, 테트라히드로푸란 (4.0 mL) 중 3-클로로메틸-5-시아노-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (635, 0.086 g, 0.29 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 희석된 암모니아 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 20％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (636, 0.13 g, 92％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 477.4.
단계 5 - 3-2-플루오로-6-[(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸-1H-피롤로[2, 3-b] 피리딘-5-카르보니트릴 (P-0415)의 합성:
디클로로메탄 (10.0 mL) 중 [5-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (636, 0.130 g, 0.27 mmol)에 트리플루오로아세트산 (1.00 mL, 0.0130 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, 수성 탄산칼륨 내로 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중 25％ 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (P-0415, 85.6 mg, 83.4％)를 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 377.0.
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 P-0414
Figure 112009037271902-pct00131
는 반응식 201의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 632를 1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 352.5.
3-[6-(4-클로로-벤질아미노)-2-플루오로-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 P-0432
Figure 112009037271902-pct00132
는 반응식 201의 프로토콜에 따라, 단계 4에서 5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일)-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 631을 (5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일)-(4-클로로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 637 (실시예 21에 기재된 바와 같이 제조됨)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 391.9.
실시예 46: (3-클로로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-아민 P-0410의 합성
(3-클로로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1-메틸- 1H-피라졸-3-일]-아민 P-0410은 하기 반응식 202에 나타낸 바와 같이 1H-피라졸-3,5-디카르복실산 일수화물 638로부터 11 단계로 합성하였디.
Figure 112009037271902-pct00133
단계 1 - 1H-피라졸-3,5-디카르복실산 디메틸 에스테르 (639)의 제법:
1H-피라졸-3,5-디카르복실산 일수화물 (638, 21.1 g, 121.0 mmol)을 메탄올 (350 mL) 및 염화수소 (10 mL)와 합쳤다. 반응물을 밤새 환류에서 가열한 다음 농축하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 헥산으로 세척하고, 감압하에 건조시켰다. 얻어진 화합물 639를 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ESI)[M+H+]+ 185.0.
단계 2 - 1-메틸-1H-피라졸-3,5-디카르복실산 디메틸 에스테르 (640)의 제법:
1H-피라졸-3,5-디카르복실산 디메틸 에스테르 (639, 9.1 g, 49.0 mmol)를 아세톤 (400 mL) 및 탄산칼륨 (10.2 g, 74.1 mmol)과 합쳤다. 혼합물을 질소 분위기 하에 40분 동안 교반하였다. 교반된 현탁액에, 메틸 요오다이드 (3.4 mL, 54.0 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 용매를 감압하에 증발 시켰다. 생성된 고체를 물로 세척하고 여과하였다. 톨루엔을 사용한 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 화합물 640을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3 - 1-메틸-1H-피라졸-3,5-디카르복실산 5-메틸 에스테르 (641)의 제법:
1-메틸-1H-피라졸-3,5-디카르복실산 디메틸 에스테르 (640, 3.7 g, 19.0 mmol)를 1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (60 mL)과 합쳤다. 물 2 mL 중 농축된 황산 (1.0 mL)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류에서 가열한 후에, 이것을 침전이 시작될 때까지 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 얻어진 화합물을 밤새 방치하였다. 생성된 고체를 여과하고 감압하에 건조시켰다. 수집된 수성 분획을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 추가의 고체를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 목적 화합물 (641, 2.33 g, 68％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 185.0, 융점 175℃.
단계 4 - 5-아지도카르보닐-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (642)의 제법:
1-메틸-1H-피라졸-3,5-디카르복실산 5-메틸 에스테르 (641, 3.2 g, 17.0 mmol)를 티오닐 클로라이드 (5 mL)와 합쳤다. 반응물을 40분 동안 환류로 가열한 다음, 톨루엔으로부터 2회 농축시켰다. 생성된 고체를 감압하에 밤새 건조시켰다. 생성물을 아세톤 (20 mL) 중에 용해시키고, 나트륨 아지드 (3.5 g, 54.0 mmol)를 물 (10 mL) 중에 신속하게 한번에 첨가하였다. 수득된 용액을 1분 동안 교반한 다 음, 빙수 (5O mL)에 부었다. 침전물을 여과하고, 감압하에 건조시켰다. 최종 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다 (642, 2.8 g, 77％).
단계 5 - 5-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (643)의 제법:
5-아지도카르보닐-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (642, 2.8 g, 13.0 mmol)를 톨루엔 (35 mL) 및 벤질 알콜 (2.1 mL, 20.0 mmol)과 합쳤다. 반응물을 45분 동안 환류로 가열한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 화합물 (643, 2.4 g, 62％)을 메탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켰다 . MS(ESI)[M+H+]+ = 290.3.
단계 6 - 5-아미노-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (644)의 제법:
5-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (643, 2.2 g, 7.6 mmol)를 메탄올 (50 mL) 및 탄소 상 10％ 팔라듐 (500 mg)과 합쳤다. 혼합물을 3시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 목적 화합물 (644, 1.2 g, 98％)을 수득하였다. (ESI) [M+H+]+ = 156.1.
단계 7 - 5-(3-클로로-벤질아미노)-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (646)의 제법:
5-아미노-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (644, 1.3 g, 8.0 mmol)를 3-클로로벤즈알데히드 (645, 0.95 mL, 8.4 mmol) 및 아세토니트릴 (40 mL)과 합쳤다. 트리플루오로아세트산 (3.2 mL, 42.0 mmol)에 이어 트리에틸실란 (6.7 mL, 42.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류로 가열한 다음 농축하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 1 N 탄산칼륨으로 세척하였다. 유기 부분을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 화합물 (646, 0.944 g, 42％)을 에틸 아세테이트:헥산의 혼합물로부터 결정화시켰다.
단계 8 - [5-(3-클로로-벤질아미노)-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-메탄올 (647)의 제법:
5-(3-클로로-벤질아미노)-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (646, 0.944 g, 3.37 mmol)를 테트라히드로푸란 (20 mL)과 합치고, 용액을 -40℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 중 1.0 M 리튬 테트라히드로알루미네이트 (3.7 mL)를 첨가하고, 반응물을 45분 동안 -20℃에서 교반하였다. 테트라히드로푸란 중 1.0 M 리튬 테트라히드로알루미네이트 (3.7 mL)를 -40℃에서 첨가하고, 반응물을 10℃로 교반하였다. 황산나트륨 10수화물을 소량씩 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 생성된 화합물 (647, 0.821 g, 97％)을 에틸 아세테이트:헥산의 혼합물로 세척하고, 감압하에 농축하였다.
단계 9 - 5-(3-클로로-벤질아미노)-2-메틸-2H-피라졸-3-카르브알데히드 (648)의 제법:
[5-(3-클로로-벤질아미노)-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-메탄올 (647, 0.821 g, 3.26 mmol)을 디클로로메탄 (70 mL) 및 망간(IV) 옥시드 (4 g)와 합쳤다. 반응물을 실온에서 밤새 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트 (10-100％)의 구배로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 알데히드 (648, 0.482 g, 60％)를 수득하였다.
단계 10 - [5-(3-클로로-벤질아미노)-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-(5-클로로-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (649)의 제법:
5-클로로-3-요오드-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (629, 0.19 g, 0.44 mmol)을 테트라히드로푸란 (0.9 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 중 2 M 이소프로필마그네슘 클로라이드 (200 ㎕)를 혼합물에 적가한 다음, -5℃로 교반하였다. 반응물을 -20℃로 냉각시킨 후에, 테트라히드로푸란 2 mL 중 5-(3-클로로-벤질아미노)-2-메틸-2H-피라졸-3-카르브알데히드 (648, 0.050 g, 0.20 mmol)를 혼합물에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 교반한 다음 농축하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 부분을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트 (5-80％)의 구배로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (649, 0.033 g, 30％)을 수득하였다. (ESI) [M+H+]+ = 558.3, 560.9.
단계 11 - (3-클로로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메 틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-아민 (P-0410)의 제법:
[5-(3-클로로-벤질아미노)-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-(5-클로로-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (649, 0.033 g, 0.059 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL, 0.08 mol)과 합치고, 트리에틸실란 (200 ㎕, 1.0 mmol)에 이어 트리플루오로아세트산 (100 ㎕, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음 농축하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 부분을 1 M 탄산칼륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 메탄올 구배 (2-20％) 및 디클로로메탄으로 용출하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 다음, 에틸 아세테이트:헥산의 혼합물로 세척하여 목적 화합물 (P-0410, 0.0039 g, 17％)을 수득하였다. (ESI) [M+H+]+ = 387.30.
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-(2,5-디플루오로-벤질)-아민 P-0411 및 [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-(2-플루오로-벤질)-아민 P-0413,
각각
Figure 112009037271902-pct00134
은 반응식 202의 프로토콜에 따라, 단계 7에서 3-클로로벤즈알데히드 645를 각각 2,5-디플루오로벤즈알데히드 및 2-플루오로벤즈알데히드로 대체하여 제조하였다. (ESI) [M+H+]+ = 389.95 (P-0411) 및 370.20 (P-0413).
실시예 47: 효소 활성 분석법
c-Kit 또는 c-Fms의 활성에 대한 분석법은, 예를 들어, US 특허출원 공개 번호 US 2007/0032519에 기재된 바와 같이 당업계에 공지되어 있고, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 도입된다. 유사한 분석법을 TrkA, TrkB 및 HGK의 활성을 평가하기 위해 이용할 수 있다.
세포 기재의 추가 분석법은 본 발명의 화합물의 Fms 활성과 상호 관련될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 존재 하에 M-CSF 및 RANKL의 자극으로 인해 성숙한 파골세포로 분화되는 파골 전구 세포 (론자(Lonza)로부터 상업적으로 입수가능함)의 능력은 이전에 보고된 방법 (문헌 [Hudson et al., Journal of Urology, 1947, 58:89-92])과 유사한 방법을 이용하여 측정될 수 있는데, 여기서 상청액 중 산 포스파타제 (즉, 성숙한 파골세포에 의해 배출된 TRAP5b)의 양은 존재하는 성숙한 파골세포의 수에 비례한다. 또다른 예에서, 본 발명의 화합물의 존재 하에 증식하는 M-CSF-의존성 쥐과동물 대식세포 (BACl.2F5)의 능력은 이전에 기재된 바와 같이 세포를 배양함으로써 (문헌 [Morgan et al., Journal of Cellular Physiology, 1987, 130:420-427]) 및 세포 배양물 중 ATP 농도 분석에 의해 세포 생존율을 측정함으로써 (문헌 [Crouch et al., Journal of Immunological Methods, 1993, 160:81-8]) 측정될 수 있다.
화합물 P-0092, P-0093, P-0094, P-0095, P-0096, P-0097, P-0098, P-0099, P-0100, P-0101, P-0102, P-0103, P-0104, P-0105, P-0107, P-0108, P-0109, P-0111, P-0112, P-0113, P-0114, P-0115, P-0116, P-0118, P-0120, P-0121, P-0122, P-0123, P-0125, P-0126, P-0127, P-0128, P-0129, P-0131, P-0132, P-0138, P- 0143, P-0144, P-0145, P-0148, P-0154, P-0156, P-0157, P-0159, P-0161, P-0163, P-0170, P-0171, P-0173, P-0174, P-0176, P-0177, P-0179, P-0180, P-0181, P-0182, P-0186, P-0187, P-0188, P-0190, P-0192, P-0193, P-0194, P-0195, P-0197, P-0199, P-0201, P-0203, P-0205, P-0206, P-0208, P-0211, P-0212, P-0213, P-0214, P-0215, P-0216, P-0217, P-0218, P-0219, P-0221, P-0222, P-0224, P-0225, P-0226, P-0228, P-0234, P-0237, P-0239, P-0240, P-0242, P-0243, P-0244, P-0245, P-0246, P-0252, P-0253, P-0255, P-0257, P-0258, P-0259, P-0260, P-0262, P-0263, P-0264, P-0265, P-0266, P-0267, P-0268, P-0269, P-0270, P-0271, P-0272, P-0273, P-0274, P-0275, P-0276, P-0277, P-0278, P-0279, P-0280, P-0281, P-0282, P-0283, P-0284, P-0285, P-0286, P-0287, P-0288, P-0289, P-0290, P-0291, P-0294, P-0297, P-0298, P-0301, P-0302, P-0303, P-0305, P-0306, P-0307, P-0308, P-0309, P-0311, P-0312, P-0313, P-0314, P-0316, P-0319, P-0320, P-0321, P-0322, P-0323, P-0324, P-0325, P-0326, P-0327, P-0328, P-0329, P-0330, P-0331, P-0332, P-0334, P-0336, P-0337, P-0338, P-0339, P-0340, P-0341, P-0342, P-0343, P-0344, P-0345, P-0346, P-0347, P-0348, P-0350, P-0351, P-0352, P-0354, P-0355, P-0356, P-0357, P-0358, P-0359, P-0361, P-0362, P-0363, P-0365, P-0366, P-0367, P-0368, P-0369, P-0370, P-0371, P-0372, P-0373, P-0375, P-0376, P-0377, P-0378, P-0379, P-0382, P-0383, P-0385, P-0387, P-0390, P-0392, P-0393, P-0394, P-0395, P-0396, P-0402, P-0404, P-0406, P-0407, P-0408, P-0409 및 P-0412의 IC50은 US 특허출원 공개 번호 US 2007/0032519에 기재된 c-kit 분석법 중 적어도 하나에서 1 μM 미만인 것으로 입증되었다.
화합물 P-0092, P-0093, P-0094, P-0095, P-0096, P-0097, P-0098, P-0099, P-0100, P-0101, P-0102, P-0103, P-0104, P-0105, P-0106, P-0107, P-0108, P-0109, P-0110, P-0111, P-0112, P-0113, P-0114, P-0115, P-0116, P-0117, P-0118, P-0119, P-0120, P-0121, P-0122, P-0123, P-0125, P-0126, P-0127, P-0128, P-0129, P-0130, P-0131, P-0132, P-0134, P-0135, P-0136, P-0137, P-0140, P-0141, P-0142, P-0143, P-0144, P-0145, P-0146, P-0147, P-0148, P-0149, P-0150, P-0151, P-0152, P-0153, P-0154, P-0156, P-0157, P-0158, P-0159, P-0160, P-0161, P-0163, P-0164, P-0165, P-0167, P-0168, P-0169, P-0170, P-0171, P-0172, P-0173, P-0174, P-0175, P-0176, P-0179, P-0180, P-0181, P-0182, P-0183, P-0185, P-0186, P-0187, P-0188, P-0189, P-0190, P-0191, P-0192, P-0193, P-0194, P-0195, P-0196, P-0197, P-0198, P-0199, P-0200, P-0201, P-0202, P-0203, P-0204, P-0205, P-0206, P-0207, P-0208, P-0209, P-0210, P-0211, P-0212, P-0213, P-0214, P-0215, P-0216, P-0217, P-0218, P-0219, P-0220, P-0221, P-0222, P-0223, P-0224, P-0225, P-0226, P-0227, P-0228, P-0229, P-0230, P-0231, P-0232, P-0233, P-0234, P-0235, P-0236, P-0237, P-0238, P-0239, P-0240, P-0241, P-0242, P-0243, P-0244, P-0245, P-0246, P-0247, P-0248, P-0249, P-0250, P-0251, P-0252, P-0253, P-0254, P-0255, P-0256, P-0257, P-0258, P-0259, P-0260, P-0261, P-0262, P-0263, P-0264, P-0265, P-0266, P-0267, P-0268, P-0269, P-0270, P-0271, P-0272, P-0273, P-0274, P-0275, P-0276, P-0277, P-0278, P-0279, P-0280, P-0281, P-0282, P-0283, P-0284, P-0285, P-0286, P-0287, P-0288, P-0289, P-0290, P-0291, P-0292, P-0293, P-0294, P-0295, P-0296, P-0297, P-0298, P-0299, P-0300, P-0301, P-0302, P-0303, P-0304, P-0305, P-0306, P-0307, P-0308, P-0309, P-0310, P-0311, P-0312, P-0313, P-0314, P-0315, P-0316, P-0317, P-0318, P-0319, P-0320, P-0321, P-0322, P-0323, P-0324, P-0325, P-0326, P-0327, P-0328, P-0329, P-0330, P-0331, P-0332, P-0333, P-0334, P-0335, P-0336, P-0337, P-0338, P-0339, P-0340, P-0341, P-0342, P-0343, P-0344, P-0345, P-0346, P-0347, P-0348, P-0349, P-0350, P-0351, P-0352, P-0353, P-0354, P-0355, P-0356, P-0357, P-0358, P-0359, P-0360, P-0361, P-0362, P-0363, P-0364, P-0365, P-0366, P-0367, P-0368, P-0369, P-0370, P-0371, P-0372, P-0373, P-0374, P-0375, P-0376, P-0377, P-0378, P-0379, P-0380, P-0381, P-0382, P-0383, P-0384, P-0385, P-0386, P-0387, P-0390, P-0391, P-0392, P-0393, P-0394, P-0395, P-0396, P-0402, P-0403, P-0404, P-0405, P-0406, P-0407, P-0408, P-0409 및 P-0412의 IC50은 US 특허출원 공개 번호 US 2007/0032519에 기재된 Fms 분석법 중 적어도 하나에서 1 μM 미만이었다.
본 발명의 화합물을 TrkA 키나제 활성의 억제와 관련된 IC50 값을 측정하기 위해 유사하게 분석하였고, 여기서 화합물 P-0157, P-0171, P-0179, P-0180, P- 0303 및 P-0412의 IC50은 상기 TrkA 분석법에서 1 μM 미만이었다. 본 발명의 화합물을 HGK 키나제 활성의 억제와 관련된 IC50 값을 측정하기 위해 유사하게 분석하였고, 여기서 화합물 P-0156, P-0177, P-0179, P-0195, P-0201, P-0203, P-0206, P-0207, P-0231, P-0240, P-0241, P-0255, P-0324, P-0341 및 P-0403의 IC50은 1 μM 미만이었다.
명세서에서 인용된 모든 특허 및 기타 참고문헌은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들의 기술 수준을 나타내고, 마치 각각의 문헌이 개별적으로 그 전문이 참고로 포함된 것과 동일한 정도로 임의의 표 및 도면을 비롯한 이들의 전문이 본원에 참고로 도입된다.
당업자는 언급한 목적 및 이점, 및 본 발명에 고유한 목적 및 이점을 달성하기 위해 본 발명을 잘 변용할 수 있음을 용이하게 이해할 것이다. 바람직한 실시양태를 대표적으로 나타내는 것으로 본원에 기재된 방법, 변형 및 조성물은 예시적인 것으로서, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다. 청구의 범위에 의해 규정된 본 발명의 취지에 포함되는 본 발명의 변경 및 다른 용도는 당업자가 용이하게 실시할 수 있을 것이다.
당업자는 본 발명의 범위 및 취지를 벗어나지 않으면서 다양한 치환 및 변형이 본원에 개시된 본 발명에 대해 가능함을 용이하게 이해할 것이다. 예를 들어, 화학식 II 또는 III의 추가 화합물을 제공하기 위해 변형을 도입하고/하거나 다양한 투여 방법을 이용할 수 있다. 따라서, 상기 추가의 실시양태는 본 발명의 범위 및 하기 청구의 범위에 포함된다.
본원에 예시적으로 기재된 본 발명은 본원에서 구체적으로 개시되지 않은 임의의 성분(들), 제한(들)의 부재 시에도 적합하게 실시될 수 있다. 사용된 용어 및 표현은 설명적 용어로 사용되는 것이지 제한적 용어로 사용되는 것은 아니며, 상기 용어 및 표현의 사용이 나타내거나 기술된 특징 또는 그 일부의 임의의 동등물을 배제하려는 의도는 아니고, 청구된 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것으로 인식된다. 따라서, 본 발명이 바람직한 실시양태 및 임의의 특징에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본원에 개시된 사상의 변형 및 변화를 당업자가 수행할 수 있다는 점, 및 상기 변형 및 변화가 첨부된 청구의 범위에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다는 점이 이해되어야 한다.
또한, 본 발명의 특징 또는 측면이 마쿠쉬(Markush) 군 또는 다른 대체의 분류에 의해 기술되는 경우, 당업자는 본 발명이 또한 마쿠쉬 군 또는 다른 군의 임의의 개별적인 구성원에 의해 또는 구성원들의 하부군에 의해 설명된다는 점을 인식할 것이다.
또한, 달리 지시되지 않는 한, 다양한 수치가 실시양태에 제공되는 경우, 부가적인 실시양태가 임의의 상이한 2개 값을 범위의 종점으로 취하여 기술된다. 상기 범위는 또한 기술된 본 발명의 범위 내이다.
따라서, 추가의 실시양태는 본 발명의 범위 및 하기 청구의 범위 내에 포함된다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 III의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 염 또는 호변이성질체.
    <화학식 III>
    Figure 112014092954480-pct00149
    상기 식에서,
    L4는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
    R81은 C1-6 알콕시, -CN, 플루오로, 클로로, C1-6 알킬, 플루오로 치환된 C1-6 알킬, 플루오로 치환된 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R82는 수소이고;
    R83은 할로겐, C1-6 알킬, 플루오로 치환된 C1-6 알킬, 시클로알킬아미노, -NHR41, -NR41R41, -OR41 및 -S(O)2R41로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 질소 함유 헤테로아릴이고;
    R41은 각 경우에 독립적으로 C1-6 알킬 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 1개 이상의 플루오로 치환체로 임의로 치환되고;
    각 경우에, 용어 "시클로알킬"은 고리 당 3개 내지 10개의 고리원을 갖는 포화 또는 불포화 비-방향족 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄소 고리계를 지칭하고;
    각 경우에, 용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 조합되어, 독립적으로 O, S, 및 N으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 고리 구조 또는 8개 내지 10개의 원자를 갖는 바이시클릭 방향족기를 지칭하고;
    각 경우에, 용어 "시클로알킬아미노"는 단독으로 또는 조합되어, -NRddRee-를 지칭하며, 여기서 Rdd 및 Ree는 질소와 조합되어 5 내지 7원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 헤테로시클로알킬은 임의로 -O-, -N-, 또는 -S-로부터 선택되는 고리원을 추가의 헤테로원자로서 함유하며;
    용어 "헤테로시클로알킬"은 고리 내 1개 내지 3개의 탄소 원자가 O, S 또는 N의 헤테로원자로 치환되고 임의로는 5개 내지 6개의 고리원을 갖는 벤조 또는 헤테로아릴과 접합된, 5개 내지 10개의 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 비-방향족 시클로알킬기를 지칭한다.
  2. 제1항에 있어서, R83이 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피라졸, 이속사졸 또는 벤즈이미다졸이고, 여기서 각각이 할로겐, C1-6 알킬, 플루오로 치환된 C1-6 알킬, 시클로알킬아미노, -NHR41, -NR41R41, -OR41 및 -S(O)2R41로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R83이 독립적으로 플루오로, 클로로, C1-6 알킬, 플루오로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 플루오로 치환된 C1-6 알콕시 또는 시클로알킬아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R81이 클로로, 메틸 또는 -CN인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민,
    (3-클로로-피리딘-4-일메틸)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민,
    3-{6-[(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴,
    3-{6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴,
    (6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민,
    [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민,
    3-{6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴,
    [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민,
    [5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민,
    (6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민,
    [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-[6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일메틸]-아민, 및
    (2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민
    으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 염 또는 호변이성질체.
  6. 제1항에 있어서, [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 3-{6-[(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 3-{6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, 3-{6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서, (2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서, [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서, [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
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