TWI432431B - 調控ｃ-ｆｍｓ及／或ｃ-ｋｉｔ活性之化合物及其用途 - Google Patents

調控ｃ-ｆｍｓ及／或ｃ-ｋｉｔ活性之化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI432431B
TWI432431B TW096144344A TW96144344A TWI432431B TW I432431 B TWI432431 B TW I432431B TW 096144344 A TW096144344 A TW 096144344A TW 96144344 A TW96144344 A TW 96144344A TW I432431 B TWI432431 B TW I432431B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pyridin
ylmethyl
pyrrolo
chloro
amine
Prior art date
Application number
TW096144344A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200827358A (en
Inventor
Chao Zhang
Jiazhong Zhang
Prabha N Ibrahim
Dean R Artis
Ryan Bremer
Guoxian Wu
Hongyao Zhu
Marika Nespi
Original Assignee
Plexxikon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39322825&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI432431(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Plexxikon Inc filed Critical Plexxikon Inc
Publication of TW200827358A publication Critical patent/TW200827358A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI432431B publication Critical patent/TWI432431B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychology (AREA)

Description

調控C－FMS及/或C－KIT活性之化合物及其用途
本發明係有關針對於c－fms及c－kit之配體且有關其使用方法。所提供之資料僅用以幫助讀者理解。所提供之資料及所列之參考資料皆不視為本發明先前技術。所列之每一份參考資料各整體且全面地併入本文。
C－fms及c－kit兩者皆為第III型跨膜受體蛋白質酪胺酸激酶(RPTKs)，調節控制細胞生長及增殖之關鍵訊息傳遞連鎖反應。兩受體皆具有類似結構特色，包含五個胞外免疫球蛋白(IG)功能部位、單一跨膜功能部位及藉激酶插入片段分隔之分離胞漿激酶功能部位。
c－Fms
C－fms為起初自貓肉瘤病毒之Susan McDonough病毒株單離的基因家族中之一員。細胞原癌基因FMS(c－fms，細胞貓McDonough肉瘤)編碼巨噬細胞集落刺激因子(M－CSF)之受體。C－fms對於單核細胞－巨噬細胞之生長及分化極為重要，當M－CSF結合於c－fms之胞外功能部位時，該受體使胞漿酪胺酸殘基進行二聚化及自動磷酸基轉移作用。
最初由Robinson及共同研究人員(Blood.1969,33：396－9)所描述之M－CSF為一種控制巨噬細胞之製造、分化及功能的細胞活素。M－CSF促進源袓細胞成為成熟單核細胞之分化且延長單核細胞之存活時間。此外，M－CSF增進單核細胞及巨噬細胞中之胞毒性、過氧化物製造、吞噬作用、化學趨向性及其他因子之二次細胞活素製造。該等其他因子之實例係包括粒細胞集落刺激因子(G－CSF)、介白素－6(IL－6)及介白素－8(IL－8)。M－CSF刺激造血作用，促進破骨細胞源袓細胞之分化及增殖，且對於脂質代謝具有深遠之影響。此外，M－CSF對於妊娠極具重要性。在生理上，胎盤製造大量之M－CSF，相信M－CSF於滋養層分化中扮演著關鍵性角色(Motoyoshi,Int J Hematol.1998,67：109－22)。在早期妊娠中，高血清水平之M－CSF可能參與負責維持妊娠之免疫機制(Flanagan & Lader,Curr Opin Hematol.1998,5：181－5)。
有關c－fms及c－kit，為兩種由血小板衍生之生長因子受體，α(即pdgfra)及β(pdgfrb)(PDGF)。編碼pdgfra之基因係位於在染色體4中與編碼c－kit之致癌基因相同區的染色體4q11－q12上。編碼pdgfra及c－fms之基因顯然係自共同袓先基因藉由基因複製演化而來，因為此兩基因係縱列連接於染色體5上。其排列成頭尾相接，c－fms基因之5'外顯子的位置與編碼pdgfra之基因的最後3'外顯子僅距離500 bp。大部分胃腸間質瘤(GIST)在c－kit中皆具有活化中之突變，而大部分GIST患者對於抑制劑c－kit之基立克(Gleevec)的反應皆極佳。Heinrich等人(Science 2003,299：708－10)顯示不具有c－kit突變之GIST有約35%在編碼pdgfra之基因中具有基因內活化突變，且就下游訊息傳遞中間物之活化及與腫瘤惡化有關之細胞生成變化而言，表現c－kit或pdgfra之腫瘤係毫無分別。因此，c－kit及pdgfra突變在GIST中顯然為備擇且互斥之致癌機制。
相同地，在發炎期間組織中主要巨噬細胞生長因子M－CSF之製造增加的發現指出c－fms於諸如例如發炎疾病之疾病中的角色。尤其，因為在疾病狀態中發現高水平之M－CSF，故c－fms之活性的調控可舒緩與增高之M－CSF水平有關的疾病。
c－Kit
幹細胞因子(SCF)受體c－kit黑素細胞及肥大細胞、胚細胞及造血細胞之發育中扮演著重要角色。幹細胞因子(SCF)為由S1基因位點所編碼之蛋白質，基於用以鑑定之生物性質，亦稱為"kit配體"(KL)及肥大細胞生長因子(MGF)(回顧於Tsujimura,Pathol Int 1996,46：933－938；Loveland等人，J.Endocrinol 1997,153：337－344；Vliagoftis等人，Clin Immunol 1997,100：435－440；Broudy,Blood 1997,90：1345－1364；Pignon,Hermatol Cell Ther 1997,39：114－116；及Lyman等人，Blood 1998,91：1101－1134中)。此處縮寫SCF係表示用於c－kit之生理配體。
SCF係視用以編碼外顯子6之mRNA的選擇性剪接而定，合成為分子量220或248道耳吞之跨膜蛋白質。較大蛋白質可蛋白質水解地裂解形成可溶性、糖化蛋白質，其係非共價地二聚化。可溶及膜結合形式之SCF兩者皆可結合於c－kit並將其活化。例如，在皮膚中，SCF主要係由纖維母細胞、角質形成細胞及內皮細胞表現，調控表現c－kit之黑素細胞及肥大細胞的活性。在骨骼中，骨髓基質細胞表現SCF且調節c－kit表現幹細胞的造血作用。在腸胃道中，腸表皮細胞表現SCF且影響Cajal間質細胞及上皮內淋巴細胞。在睪丸中，史脫立細胞(sertoli cell)及粒層細胞表現SCF，藉由與位於胚細胞上之c－kit相互作用而調節精子發生過程。
本發明係有關對c－fms、c－kit或c－fms及c－kit兩者皆具有活性的化合物。根據本發明之一態樣，已發現可藉由單獨使用有效量之c－fms或c－kit調控劑的治療來修正之疾病治療中，若該等化合物為c－fms及c－kit兩者之雙重抑制劑，則可增進治療功效。本發明另一態樣中，對c－fms、c－kit或c－fms及c－kit兩者皆具有活性的化合物亦對TrkA、TrkB及HGK中之一或多種具有活性。尤其，本發明提供式II及其所有子通式(例如式IIa、IIb、IIe、IIg及IIp)、式III之化合物或合成例中所描述之傳統化合物及如下使用該等化合物之方法。因此，本發明提供使用可治療及/或預防性地使用之化合物的方法，包括調控c－fms、c－kit或c－fms及c－kit兩者，或除了c－fms、c－kit或c－fms及c－kit兩者之外包括調控TrkA、TrkB及HGK中之一或多種。
式II之化合物具有以下結構： 其所有鹽、前藥、互變異構物及異構物，其中：D具有選自由以下組成之群的結構：,、、及
其中係表示D與式II之A2 的連接點；A2 為－CH2 －或－C(O)－；B係選自由以下組成之群氫、－CN、－OR41 、－SR41 、－NHR41 、－NR41 R41 、－NR39 C(O)R41 、－NR39 S(O)2 R41 、－C(O)NR39 R41 、－C(O)R41 、－S(O)2 NR39 R41 、－S(O)2 R41 、鹵素、低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中低碳烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基所取代：氟、低碳烷氧基、經氟取代之低碳烷氧基、低碳烷硫基、經氟取代之低碳烷硫基、單－烷基胺基、二－烷基胺基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中作為B或作為低碳烷基之取代基的環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基所取代：－OH、－NH2 、－CN、－NO2 、－S(O)2 NH2 、－C(O)NH2 、－OR42 、－SR42 、－NHR42 、－NR42 R42 、－NR39 C(O)R42 、－NR39 S(O)2 R42 、－S(O)2 R42 、鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基及環烷基胺基；M4 為－NR39 CH2 －、－NR39 CH(R40 )－、－NR39 CH2 CH2 －或－NR39 C(O)－；M5 、M10 及M18 係選自由以下組成之群鍵結、－NR39 －、－S－、－O－、－NR39 CH2 －、－NR39 CH2 CH2 －、－NR39 CH(R40 )－、－SCH2 －、－OCH2 －、－C(O)NR39 －、－S(O)2 NR39 －、－CH2 NR39 －、－CH(R40 )NR39 －、－NR39 C(O)－及－NR39 S(O)2 －；M8 係選自由以下組成之群鍵結、－CH2 －、－CH2 C(O)－、－S(O)2 －、－S(O)2 CH2 －、－S(O)2 CH(CH3 )－、－S(O)2 CH2 CH2 －、－S(O)2 NR39 －、－S(O)2 NR39 CH2 －、－S(O)2 NR39 CH(CH3 )－、－S(O)2 NR39 CH2 CH2 －、－C(O)－、－C(O)CH2 －、－C(O)CH(CH3 )－、－C(O)CH2 CH2 －、－C(O)NR39 －、－C(O)NR39 CH2 －、－C(O)NR39 CH(CH3 )－及－C(O)NR39 CH2 CH2 －；Q1 、Q11 、Q41 、Q61 及Q141 為芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基所取代：－OR41 、－SR41 、－S(O)R41 、－S(O)2 R41 、－NHR41 、－NR41 R41 、－NR39 C(O)R41 、－NR39 S(O)2 R41 、鹵素、低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中低碳烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基所取代：氟、低碳烷氧基、經氟取代之低碳烷氧基、低碳烷硫基、經氟取代之低碳烷硫基、單－烷基胺基、二－烷基胺基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，且其中作為Q1 、Q11 、Q41 、Q61 或Q141 之取代基或作為低碳烷基之取代基的環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基所取代：－OH、－NH2 、－CN、－NO2 、－S(O)2 NH2 、－C(O)NH2 、－OR42 、－SR42 、－NHR42 、－NR42 R42 、－NR39 C(O)R42 、－NR39 S(O)2 R42 、－S(O)2 R42 、鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基及環烷基胺基；Q12 為氟、氯或－CF3 ；Q13 及Q14 係獨立地為氫、氟、氯、低碳烷基或經氟取代之低碳烷基；Q22 、Q24 、Q52 及Q54 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、－NR44 R44 、－OR44 及－SR44 ，而其限制條件為Q22 及Q24 中至少一者且Q52 及Q54 中至少一者為氫、氟、氯、低碳烷基或經氟取代之低碳烷基；Q74 及Q152 為氫、氟、氯、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、－NR44 R44 、－OR44 或－SR44 ；Q72 為氫、低碳烷基或經氟取代之低碳烷基；R39 每一次出現各係獨立選自由氫及低碳烷基所組成之群；R40 係選自由以下組成之群：低碳烷基及經氟取代之低碳烷基；R41 每一次出現各係獨立選自由以下所組成之群：低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中低碳烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基所取代：氟、低碳烷氧基、經氟取代之低碳烷氧基、低碳烷硫基、經氟取代之低碳烷硫基、單－烷基胺基、二－烷基胺基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，且其中作為R41 或作為低碳烷基之取代基的環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基所取代：－OH、－NH2 、－CN、－NO2 、－S(O)2 NH2 、－C(O)NH2 、－OR42 、－SR42 、－NHR42 、－NR42 R42 、－NR39 C(O)R42 、－NR39 S(O)2 R42 、－S(O)2 R42 、鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基及環烷基胺基；R42 每一次出現各係獨立選自由以下所組成之群：低碳烷基、雜環烷基及雜芳基，其中低碳烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基所取代：氟、低碳烷氧基、經氟取代之低碳烷氧基、低碳烷硫基、經氟取代之低碳烷硫基、單－烷基胺基、二－烷基胺基及環烷基胺基及其中雜環烷基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基所取代：鹵素、－CN、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基及經氟取代之低碳烷氧基；且各個R44 係獨立地為氫、低碳烷基或經氟取代之低碳烷基；而其限制條件為該化合物不為
於一具體實施態樣中，式II之化合物係具有符合以下子通式結構，式IIa之結構， 其所有鹽、前藥、互變異構物及異構物，其中：Q1a 為芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下所組成之群的取代基所取代：鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、－NHR41 、－NR41 R41 及－OR41 ；Q5 為氫、－CN、－OR41 、氟、氯、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下所組成之群的取代基所取代：鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、－NHR41 、－NR41 R41 及－OR41 ；且A2 、M4 、Q12 、Q13 、Q14 及R41 係如式II所定義；而其限制條件為該化合物不為
式IIa化合物之一具體實施態樣中，A2 為－CH2 －且M4 為－NHCH2 －。於一具體實施態樣中，A2 為－C(O)－且M4 為－NHCH2 －。於一具體實施態樣中，A2 為－C(O)－且M4 為－NHC(O)－。於一具體實施態樣中，A2 為－CH2 －且M4 為－NHC(O)－。
式IIa化合物之一具體實施態樣中，A2 為－CH2 －，M4 為－NHCH2 －，Q5 為－OR41 、－CN、C1－3 烷基、經氟取代之C1－3 烷基、氟、氯、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下所組成之群的取代基所取代：鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、－NHR41 、－NR41 R41 及－OR41 ；且Q13 及Q14 為氫。
式IIa化合物之一具體實施態樣中，A2 為－C(O)－，M4 為－NHCH2 －，Q5 為－OR41 、－CN、C1－3 烷基、經氟取代之C1－3 烷基、氟、氯、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下所組成之群的取代基所取代：鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、－NHR41 、－NR41 R41 及－OR41 ；且Q13 及Q14 為氫。
式IIa化合物之一具體實施態樣中，A2 為－C(O)－，M4 為－NHC(O)－，Q5 為－OR41 、－CN、C1－3 烷基、經氟取代之C1－3 烷基、氟、氯、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下所組成之群的取代基所取代：鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、－NHR41 、－NR41 R41 及－OR41 ；且Q13 及Q14 為氫。
式IIa化合物之一具體實施態樣中，A2 為－CH2 －，M4 為－NHC(O)－，Q5 為－OR41 、－CN、C1－3 烷基、經氟取代之C1－3 烷基、氟、氯、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下所組成之群的取代基所取代：鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、－NHR41 、－NR41 R41 及－OR41 ；且Q13 及Q14 為氫。
於一具體實施態樣中，另外有關前述式IIa之任一具體實施態樣，R41 為R42 。
於一具體實施態樣中，另外有關前述式IIa之任一具體實施態樣，Q1a 為苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基係經1或2個選自由以下組成之群的取代基所取代：氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基及三氟甲氧基；A2 為－CH2 －；M4 為－NHCH2 －；且Q5 為－CN、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基係視情況經一或多個鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基或經氟取代之低碳烷氧基所取代。於一具體實施態樣中，另外有關前述式IIa之任一具體實施態樣，Q1a 為經氯所單取代之苯基，較佳係於4－位置，A2 為－CH2 －；M4 為－NHCH2 －；且Q5 為－CN、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基係視情況經一或多個鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基或經氟取代之低碳烷氧基所取代。於一具體實施態樣中，另外有關式IIa之任一具體實施態樣，Q1a 為經甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基所單取代(較佳在6－位置)之吡啶－3－基；A2 為－CH2 －；M4 為－NHCH2 －；Q5 為－CN、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基係視情況經一或多個鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基或經氟取代之低碳烷氧基所取代。
式IIa化合物之一具體實施態樣中，A2 為－CH2 －；M4 為－NHCH2 －；Q1a 為苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基係經1或2個選自由以下組成之群的取代基所取代：氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基及三氟甲氧基；Q5 為氫、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、－CN或1－甲基－1H－吡唑－4－基；Q12 為氟或氯；且Q13 及Q14 為氫。於一具體實施態樣中，A2 為－CH2 －；M4 為－NHCH2 －；Q1 a為經氯所單取代(較佳係於4－位置)之苯基；Q5 為氫、氯、甲基、甲氧基或－CN；Q12 為氟或氯；且Q13 及Q14 為氫。於一具體實施態樣中，A2 為－CH2 －；M4 為－NHCH2 －；Q1a 為經甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基所單取代(較佳在6－位置)之吡啶－3－基；Q5 為氫、氯、甲基、甲氧基、－CN或1－甲基－1H－吡唑－4－基；Q12 為氟或氯；且Q13 及Q14 為氫。
式IIa化合物之一具體實施態樣中，該化合物係選自由以下組成之群：(4－氯－苄基)－[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－6－氟－吡啶－2－基]－胺(P－0132) ，(4－氯－苄基)－[6－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0161)， [6－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0174)， [6－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0176)， {6－氯－5－[5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基]－吡啶－2－基}－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0179)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－6－氟－吡啶－2－基]－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0186)， [6－氟－5－(5－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0187)， [6－氟－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0188)， 3－{2－氯－6－[(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺基]－吡啶－3－基甲基}－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0232)， [6－氯－5－(5－甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0233)， [6－氯－5－(5－甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0234)， [6－氟－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0378)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－6－氟－吡啶－2－基]－(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0379)， 及其所有鹽、前藥、互變異構物及異構物。
於一具體實施態樣中，式II之化合物係具有符合以下子通式結構，式IIb之結構 其所有鹽、前藥、互變異構物及異構物，其中：A3 為－CH2 －或－C(O)－；Q15 為氫、－CN、－OR41 、氟、氯、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下所組成之群的取代基所取代：鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、－NHR41 、－NR41 R41 及－OR41 ；且M5 、Q11 、Q22 、Q24 及R41 係如式II所定義。
於式IIb化合物之一具體實施態樣中，M5 為－NR39 CH2 －、－NR39 CH(R40 )－或－NR39 C(O)－；A3 為－CH2 －或－C(O)－，較佳為－CH2 －；Q11 為芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下所組成之群的取代基所取代：鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、－NHR42 、－NR42 R42 及－OR42 ；Q15 為氫、－CN、氟、氯、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經氟取代之低碳烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下所組成之群的取代基所取代：鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、－NHR42 、－NR42 R42 及－OR42 ；且Q22 及Q24 係獨立地為氫、氟、氯、低碳烷基或經氟取代之低碳烷基，較佳為氫、氟、氯或－CF3 ，更佳為Q22 及Q24 兩者皆為氫；其中R42 係如式II所定義。
於式IIb化合物之一具體實施態樣中，M5 為－NHCH2 －；A3 為－CH2 －；Q11 為苯基或雜芳基，其中苯基或雜芳基係視情況經1或2個選自由以下組成之群的取代基所取代：鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基及經氟取代之低碳烷氧基；Q15 為氫、－CN、氟、氯、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經氟取代之低碳烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下所組成之群的取代基所取代：鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基及經氟取代之低碳烷氧基；且Q22 及Q24 係獨立地為氫、氟、氯、低碳烷基或經氟取代之低碳烷基，較佳為氫、氟、氯或－CF3 ，更佳為Q22 及Q24 兩者皆為氫。
於式IIb化合物之一具體實施態樣中，M5 為－NHCH2 －；A3 為－CH2 －；Q11 為苯基經1或2個選自由以下組成之群的取代基所取代：氟、氯、甲基、經氟取代之甲基、甲氧基及經氟取代之甲氧基；Q15 為氫、－CN、氟、氯、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經氟取代之低碳烷氧基，較佳為氫或氯；且Q22 及Q24 為氫。
於式IIb化合物之一具體實施態樣中，該化合物係選自由以下組成之群：(4－氯－苄基)－[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0260)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(2,6－二氟－苄基)－胺(P－0261)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(2－三氟甲基－苄基)－胺(P－0262)， (2－氯－苄基)－[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0263)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(2－氟－苄基)－胺(P－0264)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(2,4－二氟－苄基)－胺(P－0265)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(4－三氟甲基－苄基)－胺(P－0266)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(2,5－二氟－苄基)－胺(P－0267)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(3－三氟甲基－苄基)－胺(P－0268)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(2－氟－5－三氟甲基－苄基)－胺(P－0289)， (2－氟－5－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0291)， (2,5－二氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0292)， (2－氯－5－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0293)， (3－氟－5－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0294)， (3,5－二氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0295)， (2－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0300)， (2－氯－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0301)， [5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(2－三氟甲基－苄基)－胺(P－0302)， [5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(2－三氟甲氧基－苄基)－胺(P－0303)， (5－氯－2－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0304)， (2,4－二氯－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0305)， (2,4－二氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0306)， (4－氯－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0307)， [5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(4－三氟甲基－苄基)－胺(P－0308)， (2－氟－3－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0309)， (2,5－二氯－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0310)， (3－氯－2－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0311)， (2－二氟甲氧基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0312)， (2,3－二氯－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0313)， (4－氯－2－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0314)， (5－氟－2－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0315)， (2－氯－4－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0316)， (5－氯－2－甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0317)， (5－氟－2－甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0318)， (2－氟－4－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0319)， (4－氟－2－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0320)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(2－二氟甲氧基－苄基)－胺(P－0390)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(5－氟－2－三氟甲基－苄基)－胺(P－0391)， (3－氯－2－氟－苄基)－[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0392)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(2－氟－3－三氟甲基－苄基)－胺(P－0393)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(2－氟－4－三氟甲基－苄基)－胺(P－0394)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(2,3－二氟－苄基)－胺(P－0395)， (2－氯－4－氟－苄基)－[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0396)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(2－三氟甲氧基－苄基)－胺(P－0402)， (2－氯－5－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0407)， (2－氯－5－氟－苄基)－[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0408) ，及其所有鹽、前藥、互變異構物及異構物。
於一具體實施態樣中，式II之化合物係具有符合以下子通式結構，式IIe之結構 其所有鹽、前藥、互變異構物及異構物，其中：A6 為－CH2 －或－C(O)－；M8a 為－CH2 －、－CH2 C(O)－、－C(O)NR39 CH2 －、－C(O)NR39 CH(R40 )－或－C(O)NR39 CH2 CH2 －；Q45 為氫、－CN、－OR41 、氟、氯、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下所組成之群的取代基所取代：鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、－NHR41 、－NR41 R41 及－OR41 ；且Q41 、Q52 、Q54 、R39 、R40 及R41 係如式II所定義；而其限制條件為該化合物不為,,或。
於式IIe化合物之一具體實施態樣中，M8a 為－C(O)NR39 CH2 －、－C(O)NR39 CH(CH3 )－或－C(O)NR39 (CH2 )2 －；A6 為－CH2 －或－C(O)－，較佳為－CH2 －；Q41 為芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下所組成之群的取代基所取代：鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、－NHR42 、－NR42 R42 及－OR42 ；Q45 為氫、－CN、氟、氯、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經氟取代之低碳烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下所組成之群的取代基所取代：鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、－NHR42 、－NR42 R42 及－OR42 ；且Q52 及Q54 係獨立地為氫、氟、氯、低碳烷基或經氟取代之低碳烷基，較佳為Q52 及Q54 係獨立地為氫、氟、氯、甲基或－CF3 ；其中R42 係如式II所定義。
於式IIe化合物之一具體實施態樣中，M8a 為－C(O)NHCH2 －、－C(O)NHCH(CH3 )－或－C(O)NH(CH2 )2 －；A6 為－CH2 －或－C(O)－，較佳為－CH2 －；Q41 為芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基係視情況經1或2個選自由以下組成之群的取代基所取代：氟、氯、甲基、經氟取代之甲基、甲氧基及經氟取代之甲氧基；Q45 為氫、－CN、氟、氯、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基或經氟取代之低碳烷氧基，較佳為氫或氯；且Q52 及Q54 係獨立地為氫、氟、氯、低碳烷基或經氟取代之低碳烷基，較佳為Q52 及Q54 為甲基。
於式IIe化合物之一具體實施態樣中，該化合物係選自由以下組成之群：3－(1－苄基－3,5－二甲基－1H－吡唑－4－基甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(P－0133)， 2－[3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－基]－1－苯基－乙酮(P－0134)， 3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸4－甲氧基－苄基醯胺(P－0135)， 3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸2－氯－苄基醯胺(P－0136)， 3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸2－氟－苄基醯胺(P－0137)， 3－[3,5－二甲基－1－(5－三氟甲基－呋喃－2－基甲基)－1H－吡唑－4－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(P－0138)， 3－[3,5－二甲基－1－(5－甲基－異噁唑－3－基甲基)－1H－吡唑－4－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(P－0139)， 3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸4－氯－苄基醯胺(P－0140)， 3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸[2－(4－甲氧基－苯基)－乙基]－醯胺(P－0141)， 3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸3－甲氧基－苄基醯胺(P－0142)， 3－{3,5－二甲基－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基甲基]－1H－吡唑－4－基甲基}－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(P－0143)， 3－[3,5－二甲基－1－(4－甲基－2－苯基－噻唑－5－基甲基)－1H－吡唑－4－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(P－0144)， 3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸2－甲氧基－苄基醯胺(P－0145)， 3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸[2－(2,4－二氯－苯基)－乙基]－醯胺(P－0146)， 3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸[2－(4－氟－苯基)－乙基]－醯胺(P－0147)， 3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸[2－(2－氟－苯基)－乙基]－醯胺(P－0148)， 3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸((S)－1－苯基－乙基)－醯胺(P－0149)， 3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸3－氟－苄基醯胺(P－0150)， 3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸4－氟－苄基醯胺(P－0151)， 3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸4－甲基－苄基醯胺(P－0152)， 3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸2－甲基－苄基醯胺(P－0153)， 4－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－3,5－二甲基－吡唑－1－甲酸[2－(4－氟－苯基)－乙基]－醯胺(P－0157)， 4－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－3,5－二甲基－吡唑－1－甲酸4－氟－苄基醯胺(P－0158)， 4－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－3,5－二甲基－吡唑－1－甲酸4－氯－苄基醯胺(P－0159)， 4－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－3,5－二甲基－吡唑－1－甲酸[(S)－1－(4－氟－苯基)－乙基]－醯胺(P－0160) ，及其所有鹽、前藥、互變異構物及異構物。
於一具體實施態樣中，式II之化合物係具有符合以下子通式結構，式IIg之結構 其所有鹽、前藥、互變異構物及異構物，其中：A8 為－CH2 －或－C(O)－；Q65 為氫、－CN、－OR41 、氟、氯、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下所組成之群的取代基所取代：鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、－NHR41 、－NR41 R41 及－OR41 ；且M10 、Q61 、Q72 、Q74 及R41 係如式II所定義。
於式IIg化合物之一具體實施態樣中，M10 為－NR39 CH2 －或－NR39 －(CH2 )2 －；A8 為－CH2 －或－C(O)－，較佳為－CH2 －；Q61 為芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下所組成之群的取代基所取代：鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、－NHR42 、－NR42 R42 及－OR42 ；Q65 為氫、－CN、氟、氯、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經氟取代之低碳烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下所組成之群的取代基所取代：鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、－NHR42 、－NR42 R42 及－OR42 ；且Q74 為氫、氟、氯、低碳烷基或經氟取代之低碳烷基、其中R42 係如式II所定義。
於式IIg化合物之一具體實施態樣中，M10 為－NHCH2 －；A8 為－CH2 －；Q61 為視情況經1或2個選自由以下組成之群的取代基所取代的苯基：氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；Q65 為氫、氟、－CN或1－甲基－吡唑－4－基；Q72 為低碳烷基或經氟取代之低碳烷基；且Q74 為氫、氟、氯、低碳烷基或經氟取代之低碳烷基。於一具體實施態樣中，M10 為－NHCH2 －；A8 為－CH2 －；Q61 為4－氟－苯基；Q65 為氫、氯、－CN或1－甲基－吡唑－4－基；Q72 為甲基或乙基；且Q74 為氫或氯。
於一具體實施態樣中，該式IIg化合物係選自由以下組成之群：：[1－乙基－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－1H－吡唑－3－基]－(4－氟－苄基)－胺(P－0165)， (4－氟－苄基)－[1－甲基－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－1H－吡唑－3－基]－胺(P－0169)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－1－甲基－1H－吡唑－3－基]－(4－氟－苄基)－胺(P－0170)， (4－氟－苄基)－{1－甲基－5－[5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基]－1H－吡唑－3－基}－胺(P－0180)， (5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－[2－乙基－5－(4－氟－苄基胺基)－2H－吡唑－3－基]－甲酮(P－0184)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－1－乙基－1H－吡唑－3－基]－(4－氟－苄基)－胺(P－0185)， 3－[5－(4－氟－苄基胺基)－2－甲基－2H－吡唑－3－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0191)， (3－氯－苄基)－[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－1－甲基－1H－吡唑－3－基]－胺(P－0410)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－1－甲基－1H－吡唑－3－基]－(2,5－二氟－苄基)－胺(P－0411) ，及其所有鹽、前藥、互變異構物及異構物。
於一具體實施態樣中，式II之化合物係具有符合以下子通式結構，式IIp之結構 其所有鹽、前藥、互變異構物及異構物，其中：A16 為－CH2 －或－C(O)－；Q145 為氫、－CN、－OR41 、氟、氯、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下所組成之群的取代基所取代：鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、－NHR41 、－NR41 R41 及－OR41 ；Q152 為氫、氟、氯、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基或經氟取代之低碳烷氧基；且M18 、Q141 及R41 係如式II所定義；而其限制條件為該化合物不為或。
式IIp化合物之一具體實施態樣中，M18 為－NR39 CH2 －或－NR39 －(CH2 )2 －；A16 為－CH2 －或－C(O)－，較佳為－CH2 －；Q141 為芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下所組成之群的取代基所取代：鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、－NHR42 、－NR42 R42 及－OR42 ；Q145 為氫、－CN、氟、氯、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經氟取代之低碳烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下所組成之群的取代基所取代：鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、－NHR42 、－NR42 R42 及－OR42 ；且Q152 為氫、氟、氯、低碳烷基或經氟取代之低碳烷基；其中R42 係如式II所定義。
式IIp化合物之一具體實施態樣中，M18 為－NH－CH2 －或－NH－(CH2 )2 －，較佳為－NH－CH2 －；A16 為－CH2 －或－C(O)－，較佳為－CH2 －；Q141 為芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基係視情況經1或2個選自由以下組成之群的取代基所取代：氟、氯、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經氟取代之低碳烷氧基及雜環烷基；Q145 為氫、－CN、氟、氯、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基或經氟取代之低碳烷氧基，較佳為氫、－CN或氯；且Q152 為氫、氟、氯、低碳烷基或經氟取代之低碳烷基，較佳為氫或氯，更佳為氯。
於一具體實施態樣中，該式Ih化合物係選自由以下組成之群：[4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(4－氟－苄基)－胺(P－0156)， [4－乙基－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(4－氟－苄基)－胺(P－0162)， (4－氟－苄基)－[4－甲基－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－胺(P－0163)， [4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－吡啶－3－基甲基－胺(P－0164)， [4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－吡啶－2－基甲基－胺(P－0167)， [4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－吡啶－4－基甲基－胺(P－0168)， [4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(6－甲基－吡啶－2－基甲基)－胺(P－0171)， [4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(1,5－二甲基－1H－吡唑－3－基甲基)－胺(P－0172)， [4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0173)， [4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2,5－二甲基－2H－吡唑－3－基甲基)－胺(P－0175)， [2－(4－氟－苄基胺基)－噻唑－5－基]－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－甲酮(P－0177)， {2－[(4－氯－苄基)－甲基－胺基]－噻唑－5－基}－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－甲酮(P－0178)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－噻唑－2－基甲基－胺(P－0189)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0190)， 苄基－[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－胺(P－0192)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(3－甲氧基－苄基)－胺(P－0193)， (4－氯－苄基)－[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－胺(P－0194)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(4－氟－苄基)－胺(P－0195)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2,4－二甲基－噻唑－5－基甲基)－胺(P－0196)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2－乙基－5－甲基－3H－咪唑－4－基甲基)－胺(P－0197)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2－乙基－2H－吡唑－3－基甲基)－胺(P－0198)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(6－甲氧基－吡啶－2－基甲基)－胺(P－0199)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(3－氟－吡啶－4－基甲基)－胺(P－0200)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2－甲基－噻唑－4－基甲基)－胺(P－0201)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(4－甲基－噻唑－5－基甲基)－胺(P－0202)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(5－氯－吡啶－2－基甲基)－胺(P－0203)， [4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2,4－二甲基－噻唑－5－基甲基)－胺(P－0204)， [4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2－乙基－5－甲基－3H－咪唑－4－基甲基)－胺(P－0205)， [4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(5－氟－吡啶－2－基甲基)－胺(P－0206)， [4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(5－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0207)， [4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(4,5－二甲基－噻吩－2－基甲基)－胺(P－0208)， [4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2,5－二甲基－噻吩－3－基甲基)－胺(P－0209)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(5－氟－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0231)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－吡啶－3－基甲基－胺(P－0236)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－吡啶－4－基甲基－胺(P－0237)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(3－氯－吡啶－4－基甲基)－胺(P－0238)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(1－乙基－1H－吡唑－4－基甲基)－胺(P－0239)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(5－氟－吡啶－2－基甲基)－胺(P－0240)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(5－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0241)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0242)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2－氯－6－氟－苄基)－胺(P－0243)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－苯乙基－胺(P－0244)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2,4－二氟－苄基)－胺(P－0245)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2－氟－苄基)－胺(P－0246)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0247)， (2－氯－苄基)－[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－胺(P－0248)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2－甲基－苄基)－胺(P－0249)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2－氯－4－氟－苄基)－胺(P－0250)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(3－氟－吡啶－2－基甲基)－胺(P－0251)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(6－嗎啉－4－基－吡啶－2－基甲基)－胺(P－0252)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(3,5－二氯－吡啶－4－基甲基)－胺(P－0253)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2－三氟甲基－苄基)－胺(P－0254)， [4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(6－甲基－吡啶－2－基甲基)－胺(P－0255)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(4－氟－苄基)－胺(P－0290) ，及其所有鹽、前藥、互變異構物及異構物。
式III之化合物具有以下結構： 其所有鹽、前藥、互變異構物及異構物，其中：L4 為－CH2 －、－CH2 CH2 －、－CH(R40 )－、－C(O)－或－C(O)NH－；R81 係選自由以下組成之群：氫、－OR41 、－CN、氟、氯、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下所組成之群的取代基所取代：鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、－NHR41 、－NR41 R41 、－OR41 及－S(O)2 R41 ；R82 係選自由以下組成之群：氫、C1－3 烷基、經氟取代之C2－3 烷基、OH、C1－3 烷氧基及經氟取代之C1－3 烷氧基；R83 為雜環烷基、雜芳基或，其中係表示R83 對式III之L4 的連接點，其中雜環烷基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下所組成之群的取代基所取代：鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、環烷基胺基、－NHR41 、－NR41 R41 、－OR41 及－S(O)2 R41 ；R92 、R93 、R94 、R95 及R96 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、環烷基胺基、－NHS(O)2 R41 、－NHC(O)R41 、－NHR41 、－NR41 R41 、－OR41 及－S(O)2 R41 ；且R40 及R41 係如式II所定義；而其限制條件為該化合物不為、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。
於式III化合物之一具體實施態樣中，L4 為－CH2 －、－CH2 CH2 －、－CH(CH3 )－或－C(O)－；R81 為氫、氟、氯、－CN、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基或經氟取代之低碳烷氧基；R82 為氫；R83 為，其中R92 、R93 、R94 、R95 及R96 係獨立地為氫、氟、氯、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基或經氟取代之低碳烷氧基，而其限制條件為當R94 為氟、氯、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基或經氟取代之低碳烷氧基時，R92 、R93 、R95 及R96 中至少一者為氟、氯、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基或經氟取代之低碳烷氧基。
於式III化合物之一具體實施態樣中，L4 為－CH2 －、－CH2 CH2 －、－CH(CH3 )－或－C(O)－；R81 為氫、氟、氯、－CN、甲基或甲氧基，較佳為氫、氯、－CN或甲基；R82 為氫；R83 為，其中R92 、R93 、R94 、R95 及R96 係獨立地為氫、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，較佳為氫、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基，而其限制條件為當R94 為氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧時，R92 、R93 、R95 及R96 中至少一者為氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
於式III化合物之一具體實施態樣中，L4 為－CH2 －；R81 為氟、氯、－CN、甲基或甲氧基，較佳為氯、－CN或甲基；R82 為氫；R83 為，其中R94 為氫及R92 、R93 、R95 及R96 係獨立地為氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
於式III化合物之一具體實施態樣中，L4 為－CH2 －、－CH2 CH2 －、－C(O)－或－CH(CH3 )－，較佳為－CH2 －或－C(O)－；R81 為氫或氟；R82 為氫；R83 為，其中R92 為氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，較佳為氟、氯、甲基或三氟甲基及其中R93 、R94 、R95 及R96 係獨立地為氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，較佳為氫或氟。於一具體實施態樣中，L4 為－CH2 －、－C(O)－或－CH(CH3 )－；R81 為氫；R82 為氫；R92 為氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，較佳為氟、甲基或三氟甲基；且R93 、R94 、R95 及R96 為氫。於一具體實施態樣中，L4 為－CH2 －、－C(O)－或－CH(CH3 )－；R81 為氫；R82 為氫；R92 為氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，較佳為氟、甲基或三氟甲基；R94 、R95 及R96 為氫；且R93 為氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，較佳為氟、氯、三氟甲基或甲氧基，更佳為氟。於一具體實施態樣中，L4 為－CH2 －、－C(O)－或－CH(CH3 )－；R81 為氫；R82 為氫；R92 為氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，較佳為氟、甲基或三氟甲基；R93 、R95 及R96 為氫；且R94 為氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，較佳為氟、氯、甲基或三氟甲基，更佳為氟。於一具體實施態樣中，L4 為－CH2 CH2 －或－C(O)－；R81 為氫；R82 為氫；R92 、R95 及R96 為氫；R93 為氫、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，較佳為氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，更佳為氟、氯、三氟甲基或甲氧基；且R94 為氫、氟或氯；而其限制條件為當L4 為－C(O)－及R94 為氟或氯時，R93 不為氫。於一具體實施態樣中，L4 為－CH2 CH2 －；R81 為氫；R82 為氫；R92 、R94 、R95 及R96 為氫；且R93 為氫、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，較佳為氫或氟。於一具體實施態樣中，L4 為－C(O)－；R81 為氫；R82 為氫；R92 、R95 及R96 為氫；R93 為氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，較佳為氟、氯、三氟甲基或甲氧基；且R94 為氫、氟或氯。
於式III化合物之一具體實施態樣中，R83 為吡咯啶、嗎啉、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑、異噁唑、咪唑或苯并咪唑，其中R83 視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基所取代：鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、環烷基胺基、－NHR41 、－NR41 R41 、－OR41 及－S(O)2 R41 ，較佳為其中R83 視情況經1或2個獨立選自以下之取代基所取代：氟、氯、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經氟取代之低碳烷氧基或環烷基胺基，更佳為氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或嗎啉。
於式III化合物之一具體實施態樣中，L4 為－CH2 －、－CH2 CH2 －、－CH(CH3 )－或－C(O)－，較佳為－CH2 －、－CH2 CH2 －或－C(O)－；R81 為氫、氟、氯、－CN、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基或經氟取代之低碳烷氧基，較佳為氫、氯、甲基或－CN；R82 為氫；且R83 為吡咯啶、嗎啉、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑、異噁唑、咪唑或苯并咪唑，其中R83 視情況經1或2個獨立選自以下之取代基所取代：氟、氯、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經氟取代之低碳烷氧基或環烷基胺基，較佳為氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或嗎啉。
於式III化合物之一具體實施態樣中，該化合物係選自由以下組成之群：吡啶－3－基甲基－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0094)， (5－甲基－異噁唑－3－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0095)， (2－吡咯啶－1－基－乙基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0096)， [1－(4－甲烷磺醯基－苯基)－乙基]－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0097)， (2－嗎啉－4－基－乙基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0099)， 3,4－二氯－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－苯甲醯胺(P－0100)， 2－氯－4－氟－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－苯甲醯胺(P－0101)， 2,5－二甲基－2H－吡唑－3－甲酸[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－醯胺(P－0102)， 噻吩－2－甲酸[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－醯胺(P－0103)， 2－甲氧基－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－異菸醯胺(P－0104)， N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－異菸醯胺(P－0105)， 吡嗪－2－甲酸[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－醯胺(P－0106)， 吡啶－2－甲酸[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－醯胺(P－0107)， 6－甲基－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－菸醯胺(P－0108)， 4－氟－3－甲基－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－苯甲醯胺(P－0109)， 5－甲基－吡嗪－2－甲酸[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－醯胺(P－0110)， 3－氯－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－苯甲醯胺(P－0111)， 4－氟－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－3－三氟甲基－苯甲醯胺(P－0112)， N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－3－三氟甲氧基－苯甲醯胺(P－0113)， N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－3－三氟甲基－苯甲醯胺(P－0114)， 3－氯－4－氟－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－苯甲醯胺(P－0115)， 3,4－二氟－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－苯甲醯胺(P－0116)， 2－氯－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－苯甲醯胺(P－0117)， 5－氟－2－甲基－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－苯甲醯胺(P－0118)， 2－氟－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－苯甲醯胺(P－0119)， 3－甲氧基－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－苯甲醯胺(P－0120)， 3－氟－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－苯甲醯胺(P－0121)， 3－甲基－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－苯甲醯胺(P－0122)， 2－氯－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－異菸醯胺(P－0123)， ((R)－1－苯基－乙基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0125)， (3－嗎啉－4－基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0126)， [1－(2－氟－苯基)－乙基]－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0127)， [2－(3－氟－苯基)－乙基]－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0128)， (3－氯－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0129)， (1－甲基－1H－咪唑－4－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0130)， (1,5－二甲基－1H－吡唑－3－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0131)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0181)， [5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0182)， (3－氯－吡啶－4－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0183)， (2－氯－6－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0210)， 苯乙基－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0211)， (2,4－二氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0212)， (2－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0213)， (3－溴－吡啶－4－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0214)， (2－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0215)， (2－氯－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0216)， (2－甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0217)， (1－甲基－1H－苯并咪唑－2－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0218)， (6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0219)， (1H－苯并咪唑－2－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0220)， (2－氯－4－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0221)， (5－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0222)， (3－氟－吡啶－4－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0223)， (6－甲氧基－吡啶－2－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0224)， (4－氟－2－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0225)， [5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(2－三氟甲基－苄基)－胺(P－0226)， (3,5－二氯－吡啶－4－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0227)， (6－嗎啉－4－基－吡啶－2－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0228)， (3－氟－吡啶－2－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0229)， (5－氟－吡啶－3－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0230)， (3－氯－吡啶－4－基甲基)－[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0235)， 3－{6－[(3－氯－吡啶－4－基甲基)－胺基]－吡啶－3－基甲基}－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0256)， 3－[6－(4－氯－苄基胺基)－吡啶－3－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0257)， 丙烷－1－磺酸(2,4－二氟－3－{[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺基]－甲基}－苯基)－醯胺(P－0258)， 丙烷－1－磺酸(3－{[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺基]－甲基}－2,4－二氟－苯基)－醯胺(P－0259)， 3－[6－(4－三氟甲基－苄基胺基)－吡啶－3－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0269)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(2－氟－苄基)－胺(P－0270)， 3－[6－(2－氟－苄基胺基)－吡啶－3－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0271)， (2－氟－苄基)－[5－(5－甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0272)， 3－{6－[(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺基]－吡啶－3－基甲基}－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0273)， 3－[6－(2－三氟甲基－苄基胺基)－吡啶－3－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0274)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(2－三氟甲基－苄基)－胺(P－0275)， [5－(5－甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(2－三氟甲基－苄基)－胺(P－0276)， 3－[6－(2,6－二氟－苄基胺基)－吡啶－3－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0277)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(2,6－二氟－苄基)－胺(P－0278)， (2－氯－苄基)－[5－(5－甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0279)， (2－氯－苄基)－[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0280)， 3－[6－(2－氯－苄基胺基)－吡啶－3－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0281)， (6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－[5－(5－甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0282)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0283)， 3－{6－[(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺基]－吡啶－3－基甲基}－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0284)， (2－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－[5－(5－甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0285)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(2－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0286)， 3－{6－[(2－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺基]－吡啶－3－基甲基}－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0287)， (2－乙氧基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0288)， (2,5－二氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0296)， (2,5－二氟－苄基)－[5－(5－甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0297)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(2,5－二氟－苄基)－胺(P－0298)， 3－[6－(2,5－二氟－苄基胺基)－吡啶－3－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0299)， 3－[6－(2－三氟甲氧基－苄基胺基)－吡啶－3－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0321)， [5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(2－三氟甲氧基－苄基)－胺(P－0322)， 3－[6－(2－乙氧基－苄基胺基)－吡啶－3－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0323)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(5－氟－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0324)， [5－(5－氟－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(2－三氟甲基－苄基)－胺(P－0325)， [5－(5－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(2－三氟甲基－苄基)－胺(P－0326)， (2－氯－苄基)－[5－(5－氟－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0327)， (2－氯－苄基)－[5－(5－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0328)， (2,5－二氟－苄基)－[5－(5－氟－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0329)， (2,5－二氟－苄基)－[5－(5－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0330)， [5－(5－氟－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0331)， (6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－[5－(5－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0332)， (2,6－二氟－苄基)－[5－(5－氟－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0333)， (2,6－二氟－苄基)－[5－(5－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0334)， (2－甲氧基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0336)， 3－[6－(2－甲氧基－苄基胺基)－吡啶－3－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0337)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(2－二氟甲氧基－苄基)－胺(P－0338)， 3－[6－(2－二氟甲氧基－苄基胺基)－吡啶－3－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0339)， (2,6－二氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0340)， (2,6－二氟－苄基)－[5－(5－甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0341)， (2,4－二氯－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0342)， (3－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0343)， (2－氟－4－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0344)， (4－氯－2－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0345)， (3－氟－5－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0346)， (2－嗎啉－4－基－吡啶－3－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0347)， (4－氯－3－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0348)， (2－氯－5－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0349)， (2－氟－5－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0350)， (2,3－二氯－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0351)， (2－氟－3－甲氧基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0352)， 二甲基－(5－{[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺基]－甲基}－嘧啶－2－基)－胺(P－0353)， (3－氯－2－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0354)， (5－氟－吡啶－2－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0355)， (3,5－二氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0356)， (2－丙氧基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0357)， (2－嗎啉－4－基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0358)， (2－氯－3－甲氧基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0359)， (2－氟－6－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0360)， [2－(2－嗎啉－4－基－乙氧基)－苄基]－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0361)， (2,3－二氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0362)， (2－氯－3－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0363)， (2－氯－5－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0364)， (2－氟－3－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0365)， (5－氟－2－甲氧基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0366)， (2－二氟甲氧基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0367)， (2－氟－4－甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0368)， [2－(3－二甲基胺基－丙氧基)－苄基]－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0369)， (2,6－二甲氧基－吡啶－3－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0370)， (2－氟－5－甲氧基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0371)， (4－氟－2－甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0372)， (3－氯－5－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0373)， (6－環戊氧基－吡啶－3－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0374)， (5－氟－2－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0375)， [5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－[2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－吡啶－3－基甲基]－胺(P－0376)， 丙烷－1－磺酸(2－氟－3－{[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺基]－甲基}－苯基)－醯胺(P－0377)， (2,5－二氯－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0380)， 嘧啶－5－基甲基－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0381)， (5－氯－2－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0382)， (2－乙基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0383)， 2,2－二甲基－N－(3－{[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺基]－甲基}－吡啶－2－基)－丙醯胺(P－0384)， 甲基－(3－{[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺基]－甲基}－吡啶－2－基)－胺(P－0385)， 甲基－(5－{[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺基]－甲基}－嘧啶－2－基)－胺(P－0386)， (2－氯－4－甲烷磺醯基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0387)，可能添加(P－0388)， (5－氟－2－甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0397)， 二甲基－(3－{[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺基]－甲基}－吡啶－2－基)－胺(P－0399)， (5－氯－吡啶－3－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0400)， (2－甲氧基－嘧啶－5－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0401)， [5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－[6－(2,2,2－三氟－乙氧基)－吡啶－3－基甲基]－胺(P－0409)， 1－(3－氟－苯基)－3－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－脲(P－0412) ，及其所有鹽、前藥、互變異構物及異構物。
於一具體實施態樣中，本發明化合物為：(4－氯－苄基)－[6－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嗒嗪－3－基]－胺(P－0092)， (4－嗎啉－4－基甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0093)， (2－甲氧基－乙基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0098)， [4－氯－1－乙基－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－1H－吡唑－3－基]－[1－(4－氟－苯基)－甲－(E)－亞基]－胺(P－0166)， (2,2－二氟－苯并[1,3]間二氧雜環戊烯－4－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0398) ；或其所有鹽、前藥、互變異構物及異構物。
前述化合物之特定具體實施態樣中，不包括其中N(除了其中N為雜芳基環原子以外)、O或S係鍵結於亦鍵結於N(除了其中N為雜芳基環原子以外)、O或S之碳的化合物，除非該碳與其中一雜原子(諸如醯胺、羧酸及諸如此類者中)形成雙鍵；或其中N(除了其中N為雜芳基環原子以外)、O、C(S)、C(O)或S(O)n (n為0至2)係鍵結於烯基之烯碳或鍵結於炔基之炔碳；是故，於特定具體實施態樣中，本發明排除包括諸如以下鍵之化合物：－NR－CH2 －NR－、－O－CH2 －NR－、－S－CH2 －NR－、－NR－CH2 －O－、－O－CH2 －O－、－S－CH2 －O－、－NR－CH2 －S－、－O－CH2 －S－、－S－CH2 －S－、－NR－CH＝CH－、－CH＝CH－NR－、－NR－C≡C－、－C≡C－NR－、－O－CH＝CH－、－CH＝CH－O－、－O－C≡C－、－C≡C－O－、－S(O)0－2 －CH＝CH－、－CH＝CH－S(O)0－2 －、－S(O)0－2 －C≡C－、－C≡C－S(O)0－2 －、－C(O)－CH＝CH－、－CH＝CH－C(O)－、－C≡C－C(O)－或－C(O)－C≡C－、－C(S)－CH＝CH－、－CH＝CH－C(S)－、－C≡C－C(S)－或－C(S)－C≡C－。
當提及本發明化合物時，化合物或化合物之基團的說明係包括該等化合物、前藥及所有立體異構物之醫藥上可接受之鹽，除非有明確之不同指示。當提及式II之化合物時，應瞭解該提及係包括式IIa、IIb、IIe、IIg及IIp之化合物及其所有子具體實施態樣。
另一態樣中，本發明提供治療動物個體(例如哺乳類諸如人類、其他靈長類、運動動物、具經濟重要性之動物諸如牛、農場動物諸如馬或寵物諸如狗及貓)由c－kit介導之疾病或病況的方法，例如具有異常c－kit活性(例如激酶活性)特徵之疾病或病況。本發明方法包括在患有由c－kit介導之疾病或病況或具患病風險之個體身上投予有效量之式II或式III化合物及其所有子具體實施態樣。於一具體實施態樣中，該由c－kit介導之疾病係選自由以下組成之群：惡性腫瘤，包括肥大細胞腫瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、胃腸間質瘤(GIST)、膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、女性生殖道之癌、神經外胚層來源之肉瘤、結腸直腸癌、原位癌、與神經纖維瘤有關之Schwann細胞贅瘤形成、急性骨髓性白血症、急性淋巴細胞性白血症、慢性骨髓性白血症、肥大細胞增生症、黑素瘤及犬肥大細胞腫瘤及發炎性疾病，包括氣喘、類風濕性關節炎、過敏性鼻炎、多發性硬化、發炎性腸症候群、移植排斥反應及嗜酸性粒細胞增多症。
相關態樣中，式II或式III化合物及其所有子具體實施態樣可使用於製備供治療選自由以下組成之群的由c－kit介導之疾病或病況使用之藥劑：惡性腫瘤，包括肥大細胞腫瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、胃腸間質瘤(GIST)、膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、女性生殖道之癌、神經外胚層來源之肉瘤、結腸直腸癌、原位癌、與神經纖維瘤有關之Schwann細胞贅瘤形成、急性骨髓性白血症、急性淋巴細胞性白血症、慢性骨髓性白血症、肥大細胞增生症、黑素瘤及犬肥大細胞腫瘤及發炎性疾病，包括氣喘、類風濕性關節炎、過敏性鼻炎、多發性硬化、發炎性腸症候群、移植排斥反應及嗜酸性粒細胞增多症。
另一態樣中，本發明提供治療動物個體(例如哺乳類諸如人類、其他靈長類、運動動物、具經濟重要性之動物諸如牛、農場動物諸如馬或竉物諸如狗及貓)由c－fms介導之疾病或病況的方法，例如具有異常c－fms活性(例如激酶活性)之特徵的疾病或病況。本發明方法包括在患有由c－fms介導之疾病或病況或具有患病風險之個體身上投予有效量之式II或式III之化合物及其所有子具體實施態樣。於一具體實施態樣中，該由c－fms介導之疾病係選自由以下組成之群：免疫病症，包括類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)及移植排斥反應；發炎性疾病包括發炎性腸症候群、潰瘍性結腸炎、克隆氏症(Crohn's disease)、慢性阻塞性肺疾(COPD)、肺氣腫及動脈粥樣硬化；代謝病症，包括第I型糖尿病、第II型糖尿病、胰島素抗性反應、血糖過高及脂肪分解；骨骼結構、礦化及骨骼形成及溶蝕之病症，包括骨質疏鬆症、骨折風險增加、柏哲氏症(Paget's disease)、高血鈣症及癌症轉移至骨骼；腎臟疾病，包括腎炎(例如血管球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎)、腎小管壞死、與糖尿病有關之腎臟併發症(例如糖尿病性腎病變)及肥大；中樞神經系統病症，包括多發性硬化、中風、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)及帕金森氏症(Parkinson's disease)；發炎性及慢性疼痛，包括骨骼疼痛；及癌症，包括多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、前列腺癌、乳癌、卵巢癌及腫瘤轉移至其他組織。
相關態樣中，式II或式III化合物及其所有子具體實施態樣可使用於製備供治療選自由以下組成之群的由c－fms介導之疾病或病況使用的藥劑：免疫病症，包括類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)及移植排斥反應；發炎性疾病包括發炎性腸症候群、潰瘍性結腸炎、克隆氏症(Crohn's disease)、慢性阻塞性肺疾(COPD)、肺氣腫及動脈粥樣硬化；代謝病症，包括第I型糖尿病、第II型糖尿病、胰島素抗性反應、血糖過高及脂肪分解；骨骼結構、礦化及骨骼形成及溶蝕之病症，包括骨質疏鬆症、骨折風險增加、柏哲氏症(Paget's disease)、高血鈣症及癌症轉移至骨骼；腎臟疾病，包括腎炎(例如血管球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎)、腎小管壞死、與糖尿病有關之腎臟併發症(例如糖尿病性腎病變)及肥大；中樞神經系統病症，包括多發性硬化、中風、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)及帕金森氏症(Parkinson's disease)；發炎性及慢性疼痛，包括骨骼疼痛；及癌症，包括多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、前列腺癌、乳癌、卵巢癌及腫瘤轉移至其他組織。
另一態樣中，本發明提供治療動物個體(例如哺乳類諸如人類、其他靈長類、運動動物、具經濟重要性之動物諸如牛、農場動物諸如馬或寵物諸如狗及貓)由c－fms介導及由c－kit介導之疾病或病況的方法，例如具有異常c－fms活性及c－kit活性(例如激酶活性)特徵之疾病或病況。本發明方法包括於患有由c－fms介導及由c－kit介導之疾病或病況或具有患病風險之個體身上投予有效量之式II或式III之化合物及其所有子具體實施態樣。於一具體實施態樣中，該c－fms及由c－kit介導之疾病係選自由以下組成之群：肥大細胞腫瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、胃腸間質瘤、膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、女性生殖道之癌、神經外胚層來源之肉瘤、結腸直腸癌、原位癌、與神經纖維瘤有關之Schwann細胞贅瘤形成、急性骨髓性白血病、急性淋巴細胞性白血症、慢性骨髓性白血症、多發性骨髓瘤、肥大細胞增生症、黑素瘤、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、犬肥大細胞腫瘤、癌症轉移至骨骼或其他組織、肥大、氣喘、類風濕性關節炎、過敏性鼻炎、多發性硬化、發炎性腸症候群、移植排斥反應、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、克隆氏症(Crohn's disease)、慢性阻塞性肺疾、肺氣腫、動脈粥樣硬化、第I型糖尿病、第II型糖尿病、胰島素抗性反應、血糖過高、脂肪分解、嗜酸性粒細胞增多症、骨質疏鬆症、骨折風險增加、柏哲氏症(Paget's disease)、高血鈣症、血管球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、腎小管壞死、糖尿病性腎病變、中風、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、發炎性疼痛、慢性疼痛及骨骼疼痛。
相關態樣中，式II或式III化合物及其所有子具體實施態樣可使用於製備供治療選自由以下組成之群的由c－fms介導及由c－kit介導之疾病或病症使用之藥劑：肥大細胞腫瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、胃腸間質瘤、膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、女性生殖道之癌、神經外胚層來源之肉瘤、結腸直腸癌、原位癌、與神經纖維瘤有關之Schwann細胞贅瘤形成、急性骨髓性白血病、急性淋巴細胞性白血症、慢性骨髓性白血症、多發性骨髓瘤、肥大細胞增生症、黑素瘤、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、犬肥大細胞腫瘤、癌症轉移至骨骼或其他組織、肥大、氣喘、類風濕性關節炎、過敏性鼻炎、多發性硬化、發炎性腸症候群、移植排斥反應、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、克隆氏症(Crohn's disease)、慢性阻塞性肺疾、肺氣腫、動脈粥樣硬化、第I型糖尿病、第II型糖尿病、胰島素抗性反應、血糖過高、脂肪分解、嗜酸性粒細胞增多症、骨質疏鬆症、骨折風險增加、柏哲氏症(Paget's disease)、高血鈣症、血管球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、腎小管壞死、糖尿病性腎病變、中風、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、發炎性疼痛、慢性疼痛及骨骼疼痛。
特別具體實施態樣中，化合物係具有以一般接受之激酶活性檢測決定時低於100 nM，低於50 nM，低於20 nM，低於10 nM或低於5 nM之IC50 。特定具體實施態樣中，化合物之選擇性係使得該化合物對於c－kit之活性較對Ret、PDGF或Ret與PDGF兩者高至少2倍、5倍、10倍或100倍。特定具體實施態樣中，化合物之選擇性係使得該化合物對c－kit之活性較對c－fms高至少2倍、5倍、10倍或100倍。特定具體實施態樣中，化合物之選擇性係使得該化合物對c－fms之活性較對c－kit高至少2倍、5倍、10倍或100倍。特定具體實施態樣中，化合物係具有此段所詳述之每一對活性(例如IC50 )及/或選擇性組合。
特別具體實施態樣中，化合物係具有以一般接受之針對c－kit、c－fms或c－kit及c－fms兩激酶活性的激酶活性檢測決定時低於100 nM，低於50 nM，低於20 nM，低於10 nM或低於5 nM之IC50 。特定具體實施態樣中，化合物之選擇性係使得該化合物對於c－kit、c－fms或c－kit及c－fms兩者具有較Ret、PDGF或Ret及PDGF兩者高至少2倍、5倍、10倍或100倍之活性。
本發明另一態樣係有關包括治療有效量之式II或式III化合物及其所有子具體實施態樣及至少一種醫藥上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑的組合物，包括任何二或更多種式II或式III化合物之組合。該組合物可進一步包括一或多種不同之醫藥活性化合物，其可包括一或多種式II或式III化合物。
相關態樣中，本發明提供包括本發明所述之組合物的套組。特別具體實施態樣中，該組合物係包裝於例如管瓶、瓶子、燒瓶中，其可進一步包裝於例如箱子、封套或外袋內；該組合物係由美國食品藥品管理局(U.S.Food and Drug Administration)或類似管理機構核准投藥於例如人類之哺乳類；該組合物被核准投藥於例如人類之哺乳類以使用於c－kit－及/或由c－fms介導之疾病或病況；本發明組套包括書面之使用說明及/或其他該組合物適於或核准投藥於例如人類之哺乳類以使用於c－kit－及/或由c－fms介導之疾病或病況的指示；該組合物係包裝成單元劑量或單一劑量形式，例如單一劑量丸劑、膠囊或諸如此類者。
另一態樣中，本發明亦提供一種用以調控c－kit或c－fms活性之方法，其係使c－kit或c－fms與有效量之c－kit及/或c－fms具活性之式II或式III化合物及其所有子具體實施態樣(諸如使用本發明所述方法發展之化合物)接觸。該化合物較佳提供水平係足以將c－kit或c－fms之活性調整至少10%，更佳為至少20%，30%，40%，50%，60%，70%，80%，90%或大於90%。許多具體實施態樣中，該化合物之濃度係約1 μM、100 μM或1 mM或在1至100 nM、100至500 nM、500至1000 nM、1至100 μM、100至500 μM或500至1000 μM範圍內。特別具體實施態樣中，該接觸係於體內進行。
由以下詳述及申請專利範圍可明瞭其他態樣及具體實施態樣。
較佳具體實施態樣詳述
使用於本發明時適用以下定義："鹵基"及"鹵素"係表示所有鹵素，即氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)。
"羥基"及"羥基"係表示基團－OH。
"硫醇"係表示基團－SH。
"低碳烷基"單獨或組合時係表示由烷衍生之含有1至6個碳原子(除非特別定義)之基團，其包括直鏈烷基或分支鏈烷基。該直鏈或分支鏈烷基係連接於任何可產生安定化合物之有效點。許多具體實施態樣中，低碳烷基為含有1至6個、1至4個或1至2個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基及諸如此類者。"視情況經取代之低碳烷基"係表示獨立地經一或多個(較佳1、2、3、4或5個，亦佳係1、2或3個)連接於任何可產生安定化合物之有效原子的取代基所取代之低碳烷基。例如"經氟取代之低碳烷基"係表示經一或多個氟原子所取代之低碳烷基，諸如全氟烷基，其中較佳該低碳烷基係經1、2、3、4或5個氟原子所取代，亦可經1、2或3個氟原子所取代。然而應瞭解取代基係連接於任何可產生安定化合物之有效原子，當視情況經取代之烷基為原子團諸如－OR、－NHR、－C(O)NHR及諸如此類者之R基團時，該烷基R基團之取代係使得鍵結於原子團之任一－O－、－S－或－N－(除了－N－為雜芳基環原子之外)的烷基碳的取代排除導致取代基之任一－O－、－S－或－N－(除了－N－為雜芳基環原子之外)鍵結在鍵結於原子團之任一－O－、－S－或－N－的烷基碳上之取代基。
"環烷基"係表示每個環具有3至10個、及3至8個、更佳3至6個環員之飽和或不飽和、非芳族單環、雙環或三環碳環系統，諸如環丙基、環戊基、環己基、金剛烷基及諸如此類者。"經取代之環烷基"為獨立地經一或多個(較佳1、2、3、4或5個，亦佳係1、2或3個)連接於任何可產生安定化合物之有效原子的取代基所取代之環烷基。
"雜環烷基"係表示具有5至10個原子之飽和或不飽和非芳族環烷基，其中1至3個環中碳原子係由O、S或N之雜原子所置換且視情況與具有5至6個環員之苯并或雜芳基稠合。雜環烷基亦包括經氧化之S或N，諸如亞磺醯基、磺醯基及三級環氮之N－氧化物。雜環烷基亦包括其中一環碳係經側氧基取代之化合物，即該環碳為羰基，諸如內酯及內醯胺。雜環烷基環之連接點係位於碳或氮原子，使得保持穩定之環。雜環烷基之實例係包括但不限於嗎啉基、四氫呋喃基、二氫吡啶基、哌啶基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、哌嗪基、二氫苯并呋喃基及二氫吲哚基。"經取代之雜環烷基"為獨立地經一或多個(較佳1、2、3、4或5個，亦佳係1、2或3個)連接於任何可產生安定化合物之有效原子的取代基所取代之雜環烷基。
"芳基"單獨或組合時係表示含有芳族烴之單環或雙環性環系統諸如苯基或萘基，其可視情況與具有較佳5至7個(更佳5至6個)環員之環烷基稠合。"經取代之芳基"為獨立地經一或多個(較佳1、2、3、4或5個，亦佳係1、2或3個)連接於任何可產生安定化合物之有效原子的取代基所取代之芳基。
"雜芳基"單獨或組合時係表示含有一或多個，較佳為1至4，更佳為1至3，再更佳為1至2個獨立選自由O、S及N所組成之群的雜原子之含有5或6個環原子的單環性芳族環結構或具有8至10個原子的雙環性芳族基團。雜芳基亦包括經氧化之S或N，諸如亞磺醯基、磺醯基及三級環氮之N－氧化物。碳或氮原子為雜芳基環結構之連接點，使得產生安定之化合物。雜芳基之實例係包括但不限於吡啶基、嗒嗪基、吡嗪基、喹噁基(quinaoxalyl)、吲哚嗪基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、異噁唑基、噁噻二唑基、異噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基及吲哚基。"含氮之雜芳基"係表示其中任一雜原子為N之雜芳基。"經取代之雜芳基"為獨立地經一或多個(較佳1、2、3、4或5個，亦佳係1、2或3個)連接於任何可產生安定化合物之有效原子的取代基所取代之雜芳基。
"低碳烷氧基"係表示其中Rz 為低碳烷基之基團－ORz 。"經取代之低碳烷氧基"係表示低碳烷氧基其中Rz 為經一或多個連接於任何可產生安定化合物之有效原子的本發明所述取代基所取代之低碳烷基。較佳，低碳烷氧基之取代係具有1、2、3、4或5個取代基，亦可為1、2或3個取代基。例如"經氟取代之低碳烷氧基"係表示其中低碳烷基係經一或多個氟原子所取代之低碳烷氧基，其中較佳該低碳烷氧基係經1、2、3、4或5個氟原子所取代，亦可經1、2或3個氟原子所取代。然而應瞭解烷氧基上之取代係連接於任何可產生安定化合物之有效原子，烷氧基之取代係使得－O－、－S－或－N－(除了其中N為雜芳基環原子以外)，不鍵結於鍵結烷氧基－O－之烷基碳。此外，當烷氧基被描述為其他原子團之取代基時，烷氧基氧不鍵結於鍵結在另一原子團之－O－、－S－或－N－(除了其中N為雜芳基環原子以外)的碳原子或另一原子團之烯或炔碳。
"低碳烷硫基"係表示其中Raa 為低碳烷基之基團－SRaa 。"經取代之低碳烷硫基"係表示其中Raa 為低碳烷基經一或多個連接於任何可產生安定化合物之有效原子的本發明所述取代基所所取代之低碳烷硫基。較佳，低碳烷硫基之取代係具有1、2、3、4或5個取代基，亦可為1、2或3個取代基。例如"經氟取代之低碳烷硫基"係表示其中低碳烷基經一或多個氟原子所取代，其中較佳該低碳烷硫基係經1、2、3、4或5個氟原子所取代，亦可經1、2或3個氟原子所取代之低碳烷硫基。然而應瞭解烷硫基之取代係連接於任何可產生安定化合物之有效原子，烷硫基之取代係使得－O－、－S－或－N－(除了其中N為雜芳基環原子以外)不鍵結於鍵結在烷硫基－S－之烷基碳上。此外，當烷硫基係描述為其他原子團之取代基時，該烷硫基硫不鍵結於鍵結在另一原子團之－O－、－S－或－N－(除了其中N為雜芳基環原子以外)上的碳原子或另一原子團之烯或炔碳。
"單－烷基胺基"係表示其中Rbb 為低碳烷基之基團－NHRbb 。"二－烷基胺基"係表示基團－NRbb Rcc ，其中Rbb 及Rcc 係獨立地為低碳烷基。"環烷基胺基"係表示其中Rdd 及Ree 與該氮結合形成5至7員雜環烷基之基團－NRdd Ree ，其中該雜環烷基可在環內含有另外之雜原子，諸如－O－、－N－或－S－且亦可進一步經低碳烷基所取代。5至7員雜環烷基之實例係包括但不限於哌啶、哌嗪、4－甲基哌嗪、嗎啉及硫代嗎啉。然而應瞭解當單－烷基胺基、二－烷基胺基或環烷基胺基為位於其他連接於任何可產生安定化合物之有效原子之原子團上的取代基時，作為取代基之單－烷基胺基、二－烷基胺基或環烷基胺基之氮不鍵結於鍵結在另一原子團之－O－、－S－或－N－上的碳原子。
本發明所使用之術語由c－kit介導之疾病或病況係表示其中c－kit之生物功能影響該疾病或病症之發展及/或過程且/或其中c－kit之調控改變該發展、過程及/或症狀的疾病或病症。例如，c－kit基因中之突變，諸如Herbst等人所記載之W42、Wv及W41突變(J.Biol.Chem.,1992,267：13210至13216)分別出現重度、中度及輕度表型特徵。此等突變使受體之固有酪胺酸激酶活性出現不同減弱程度，成為對c－kit活性調控之效果的模型。由c－kit介導之疾病或病症係包括可由c－kit抑制作用提供療效之疾病或病症，例如其中使用c－kit抑制劑(包括本發明所述之化合物)之治療對患有該疾病或病症或具患病風險之個體提供療效。
本發明所使用之術語由c－fms介導之疾病或病況係表示其中c－fms之生物功能影響該疾病或病症之發展及/或過程且/或其中c－fms之調控改變該發展、過程及/或症狀的疾病或病症。例如，Dai等人之缺少c－fms的Csflr － /Csflr － 突變鼠(Blood,2002,99 ：111－120)為己消除c－fms活性之疾病或病症的動物模型。由c－fms介導之疾病或病症係包括其中可由c－fms抑制作用提供療效之疾病或病症，例如其中以c－fms抑制劑(包括本發明所述之化合物)對患有該疾病或病症或具患病風險之個體提供療效。
本發明所使用之術語"組合物"係表示適於投藥於欲達治療目的之動物個體的調配物，其含有至少一種醫藥活性化合物及至少一種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
術語"醫藥上可接受"係表示所述材料之性質不會使合理謹慎之醫藥從業人員在考慮待治療疾病或病症及個別投藥路徑下避免將該材料投藥於患者之性質。例如，該材料一般需要基本上無菌，例如用於注射用劑。
在本發明中，術語"治療有效"及"有效量"係表示該材料或材料之量可預防、減輕或舒緩疾病或醫學狀況之一或多種症狀且/或延長待治療個體之存活性。
本發明所使用之術語"進行調控"或"調控"係表示改變生物活性之效果，尤其是與特定生物分子(諸如c－kit或c－fms)有關之生物活性。例如，特定生物分子之促效劑或拮抗劑調控該生物分子(例如酶)之活性。
術語"c－kit活性"係表示c－kit之生物活性，尤其包括激酶活性。術語"c－fms活性"係表示c－fmS之生物活性，尤其包括激酶活性。
I.通論 於一態樣中，本發明係有關式II、IIa、IIb、IIe、IIg、IIp或III之化合物及其所有子具體實施態樣，其為c－kit、c－fms或c－kit及c－fms兩者之抑制劑，及該等化合物用於治療由c－kit、c－fms或c－kit及c－fms兩者介導之疾病的用途。
與c－Kit有關之例示疾病 本發明所述之化合物可用於治療與c－kit有關之病症，例如與失調之激酶訊息傳遞有關之疾病，尤其包括細胞增殖性病症、纖維化病症及代謝病症。如下文及Lipson等人，U.S.20040002534(2003年6月23日申請之美國申請案10/600,868)(其整體以引用方式併入本文)所詳述，本發明可治療之細胞增殖性病症係包括癌症及肥大細胞增殖性病症。
c－kit之存在亦與數種不同類型之癌症有關。另外，c－kit異常與疾病間之關連不限於癌症。就此言之，c－kit與以下疾病有關：惡性腫瘤，包括肥大細胞腫瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、胃腸間質瘤(GIST)、膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、女性生殖道之癌、神經外胚層來源之肉瘤、結腸直腸癌、原位癌、與神經纖維瘤有關之Schwann細胞贅瘤形成、急性骨髓性白血症、急性淋巴細胞性白血症、慢性骨髓性白血症、肥大細胞增生症、黑素瘤及犬肥大細胞腫瘤及發炎性疾病，包括氣喘、類風濕性關節炎、過敏性鼻炎、多發性硬化、發炎性腸症候群、移植排斥反應及嗜酸性粒細胞增多症。
與c－fms有關之例示疾病 c－fms之存在與數種不同類型之疾病有關。就此言之，c－fms與以下疾病有關：免疫病症，包括類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)及移植排斥反應；發炎性疾病包括發炎性腸症候群、潰瘍性結腸炎、克隆氏症(Crohn's disease)、慢性阻塞性肺疾(COPD)、肺氣腫及動脈粥樣硬化；代謝病症，包括第I型糖尿病、第II型糖尿病、胰島素抗性反應、血糖過高及脂肪分解；骨骼結構、礦化及骨骼形成及溶蝕之病症，包括骨質疏鬆症、骨折風險增加、柏哲氏症(Paget's disease)、高血鈣症及癌症轉移至骨骼；腎臟疾病，包括腎炎(例如血管球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎)、腎小管壞死、與糖尿病有關之腎臟併發症(例如diapetic nephropathy)及肥大；中樞神經系統病症，包括多發性硬化、中風、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)及帕金森氏症(Parkinson's disease)、發炎性及慢性疼痛，包括骨骼疼痛；及癌症，包括多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、前列腺癌、乳癌、卵巢癌及腫瘤轉移至其他組織。
與TrkA及TrkB有關之例示疾病TrkA： 目標激酶TrkA(即神經營養性酪胺酸激酶，受體，第1型) 為由染色體1q21－q22(符號：NTRK1)編碼之87.5 kDa酪胺酸激酶。TrkA抑制劑可用於治療疼痛(例如慢性疼痛、神經病變疼痛)、癌症(例如前列腺癌、肺癌、胰腺癌)、關節炎、糖尿病性視網膜病變、黃斑部退化及牛皮癬。
TrkB： 目標激酶TrkB(即神經營養性酪胺酸激酶，受體，第2型) 為由染色體9q22.1(符號：NTRK2)編碼之92 kDa酪胺酸激酶。TrkB抑制劑可用於治療癌症(例如前列腺癌、肺癌、威廉氏腫瘤(Wilms tumor)、神經母細胞瘤、胰腺癌)。
與HGK有關之例示疾病HGK： 目標激酶HGK(即有絲分裂原活化之蛋白質激酶4)為由染色體2q11.2－q12(符號：MAP4K4)編碼之130 kDa絲胺酸/蘇胺酸激酶。HGK抑制劑可用於治療代謝性適應症，包括脂肪及肌肉細胞對胰島素之再敏化、改善脂肪細胞之病理變化、改善肌肉細胞之病理變化及第II型糖尿病；廣泛之腫瘤適應症，包括阻斷許多不同腫瘤類型的移動、侵襲及轉移；及由T－細胞介導之自體免疫疾病。
IV.激酶活性檢測 有數種不同之激酶活性檢測可用於檢測活性調控劑且/或決定調控劑對特定激酶或激酶群組之專一性。除了以下實施例所提及之檢測外，一般技術人員知道其他可採用之檢測且可針對特定應用修飾檢測。例如，許多有關激酶之文件描述可使用之檢測。
其他備擇檢測可採用結合測定。例如，此類檢測可藉由改變連接至卵白素(streptavidin)或磷酸化專一性抗體之供體及受體試劑而模式化成螢光共振能量轉移(FRET)模式或使用AlphaScreen(放大發光親近均質檢測)模式。
V.有機合成技術 技術界存在許多達成建構可能之調控劑的挑戰的有機合成技術。此等有機合成方法中許多係詳述於熟習此技術者所使用之標準參考資料來源中。該種參考資料之一實例為1994年3月之Advanced Organic Chemistry；Reactions,Mechanisms and Structure ,New York,McGraw Hill。因此，熟習有機化學合成技術者可輕易取得可用於合成可能之激酶功能調控劑的技術。
VI.備擇化合物形式或衍生物 備擇形式或衍生物，諸如(a)異構物、前藥及活性代謝物(b)互變異構物、立體異構物、區域異構物及溶合形式(c)前藥及代謝物(d)醫藥上可接受之鹽及(e)多晶形物形式係描述於例如美國專利申請案公告編號US 2007/0032519，其揭示係整體以引用方式併入本文。
VII.投藥 該等方法及化合物一般係使用於治療人類個體。然而，亦可用於治療其他動物個體之類似或相同適應症。就此言之，術語"個體"、"動物個體"及諸如此類者係表示人類及非人類脊髓動物，例如哺乳類，諸如非人類靈長類、運動及經濟動物，例如馬、牛、豬、羊、嚙齒類及寵物例如犬及貓。可能之投藥方法及路徑可參照例如美國專利申請案公告編號US 2007/0032519，其揭示係整體以引用方式併入本文。
 實施例
以下描述多個說明本發明之實施例。在大部分情況下，亦可使用備擇技術。該等實施例係用以說明，而非限制或侷限本發明範圍。除非特別有相反陳述，否則當實施例部分後化合物編號前無"P－"(例如"P－0001")時，化合物命名及/或編號與本發明其他部分所使用命名及/或編號無關。相同地，實施例中結構及取代基命名及編號係與本發明前述部分之結構及取代基命名及編號無關，除非另有明確陳述。
應瞭解在以下實施例中，所使用或建議之溶劑及試劑非限制性，可適當地由熟習此技術者已知之溶劑及試劑取代。反應產物可藉技術界已知之方式單離，諸如以適當之溶劑萃取、自適當之溶劑沉澱、使用適當之溶劑系統層析，包括矽膠管柱層析、HPLC、製備TLC及諸如此類者。用以合成本發明化合物之例示方法可參見美國專利申請案公告編號US 2007/0032519，其揭示係以引用方式併入本文。實施例所述之化合物的1H－吡咯并[2,3－b]吡啶核心在實施例中亦可稱為7－氮雜吲哚。
實施例1：合成[5－(5－溴－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(4－氯－苄基)－胺(P－0038)
[5－(5－溴－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(4－氯－苄基)－胺P－0038 係如流程圖19所示分5步驟自市售2－胺基－5－溴吡啶15 合成。
步驟1－合成(5－溴－吡啶－2－基)－(4－氯－苄基)－胺 (41) 於甲苯(90.0毫升)中之2－胺基－5－溴吡啶(15 ，6.10克，0.0352莫耳)中添加4－氯苯甲醛(40 ，5.00克，0.0356莫耳)、三氟乙酸(8.0毫升，0.10莫耳)及三乙基矽烷(16.5毫升，0.103莫耳)。反應加熱至回流歷經48小時。將反應濃縮，倒入碳酸鉀水溶液內且以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮。粗製殘留物以乙酸乙酯結晶產生化合物(41 ，6.8克，65.4%)。
步驟2－合成6－(4－氯－苄基胺基)－吡啶－3－甲醛 (42) 於四氫呋喃(400.0毫升)中之(5－溴－吡啶－2－基)－(4－氯－苄基)－胺(41 ，10.00克，0.03360莫耳)於氮蒙氣下在－78℃添加正丁基鋰(17.5毫升，2.00 M環己烷溶液)。90分鐘後，將第三丁基鋰(42.00毫升，1.70 M己烷溶液)添加於反應。80分鐘後，將N,N－二甲基甲醯胺(6.9毫升，0.089莫耳)添加於反應。反應混合物於－78℃攪拌2小時，之後使之回溫至室溫歷經1小時。反應混合物倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮產生粗製化合物，其自第三丁氧基甲基醚結晶以提供化合物(42 ，7.66克，92.2%)。
步驟3－合成(4－氯－苄基)－(5－甲醯基－吡啶－2－基)－胺基甲酸第三丁酯 (43) 於二氯甲烷(20.0毫升)中之6－(4－氯－苄基胺基)－吡啶－3－甲醛(42 ，2.00克，8.11毫莫耳)中添加三乙胺(1.70毫升，12.2毫莫耳)、二碳酸二－第三丁酯(2.00克，9.16毫莫耳)及4－二甲基胺基吡啶(52.3毫克，0.43毫莫耳)。反應於室溫攪拌48小時。將反應濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生化合物(43 ,2.50克，89.3%)。
步驟4－合成{5－[(5－溴－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－羥基－甲基]－吡啶－2－基}－(4－氯－苄基)－胺基甲酸第三丁酯 (45) 於甲醇(30.0毫升，0.741莫耳)中之5－溴－7－氮雜吲哚(44 ，198.0毫克，1.01毫莫耳)中添加(4－氯－苄基)－(5－甲醯基－吡啶－2－基)－胺基甲酸第三丁酯(43 ，355.0毫克，1.02毫莫耳)及氫氧化鉀(80.0毫克，1.42毫莫耳)。反應於室溫攪拌48小時。反應混合物倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以在二氯甲烷中8%甲醇溶離產生化合物(45 ，200.0毫克，36.8%)。
步驟5－合成[5－(5－溴－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(4－氯－苄基)－胺 (P－0038) 於於乙腈(30.0毫升)中之{5－[(5－溴－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－羥基－甲基]－吡啶－2－基}－(4－氯－苄基)－胺基甲酸第三丁酯(45，180.0毫克，0.33毫莫耳)中添加三氟乙酸(2.0毫升，0.026莫耳)及三乙基矽烷(4.0毫升，0.025莫耳)。反應加熱至回流歷經4小時。反應混合物倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以在二氯甲烷中10%甲醇溶離產生化合物(P－0038 ,120毫克，85.2%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝427.2，429.2。
其他化合物係依流程圖19之方法製備，視情況以適當之醛取代步驟1中之4－氯苯甲醛40且視情況以適當之氮雜吲哚取代步驟4中之5－溴－7－氮雜吲哚44 。依此製程製得以下化合物：[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0181) ，[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0182) ，3－[6－(4－氯－苄基胺基)－吡啶－3－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0257) ，3－[6－(4－三氟甲基－苄基胺基)－吡啶－3－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0269) ，[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(2－氟－苄基)－胺(P－0270) ，3－[6－(2－氟－苄基胺基)－吡啶－3－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0271) ，(2－氟－苄基)－[5－(5－甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0272) ，3－{6－[(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺基]－吡啶－3－基甲基}－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0273) ，3－[6－(2－三氟甲基－苄基胺基)－吡啶－3－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0274) ，[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(2－三氟甲基－苄基)－胺(P－0275) ，[5－(5－甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(2－三氟甲基－苄基)－胺(P－0276) ，3－[6－(2,6－二氟－苄基胺基)－吡啶－3－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0277) ，[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(2,6－二氟－苄基)－胺(P－0278) ，(2－氯－苄基)－[5－(5－甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0279) ，(2－氯－苄基)－[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0280) ，3－[6－(2－氯－苄基胺基)－吡啶－3－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0281) ，(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－[5－(5－甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0282) ，[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0283) ，3－{6－[(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺基]－吡啶－3－基甲基}－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0284) ，(2－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－[5－(5－甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0285) ，[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(2－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0286) ，3－{6－[(2－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺基]－吡啶－3－基甲基}－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0287) ，(2－乙氧基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0288) ，(2,5－二氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0296) ，(2,5－二氟－苄基)－[5－(5－甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0297) ，[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(2,5－二氟－苄基)－胺(P－0298) ，3－[6－(2,5－二氟－苄基胺基)－吡啶－3－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0299) ，3－[6－(2－三氟甲氧基－苄基胺基)－吡啶－3－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0321) ，[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(2－三氟甲氧基－苄基)－胺(P－0322) ，3－[6－(2－乙氧基－苄基胺基)－吡啶－3－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0323) ，[5－(5－氟－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(2－三氟甲基－苄基)－胺(P－0325) ，[5－(5－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(2－三氟甲基－苄基)－胺(P－0326) ，(2－氯－苄基)－[5－(5－氟－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0327) ，(2－氯－苄基)－[5－(5－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0328) ，(2,5－二氟－苄基)－[5－(5－氟－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0329) ，(2,5－二氟－苄基)－[5－(5－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0330) ，[5－(5－氟－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0331) ，(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－[5－(5－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0332) ，(2,6－二氟－苄基)－[5－(5－氟－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0333) ，(2,6－二氟－苄基)－[5－(5－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0334) ，(2－甲氧基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0336) ，3－[6－(2－甲氧基－苄基胺基)－吡啶－3－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0337) ，(2,6－二氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0340) ，及(2,6－二氟－苄基)－[5－(5－甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0341) 。
下表第3欄列出步驟1所使用之醛且第2欄列出步驟4所使用之氮雜吲哚，以提供第4欄之化合物。第1欄提供化合物編號且第5欄為所測量之質譜結果。
其他化合物係依流程圖19步驟4及5之方法製備，於步驟4中以適當之經保護的醛取代(4－氯－苄基)－(5－甲醯基－吡啶－2－基)－胺基甲酸第三丁酯43 且以適當之氮雜吲哚取代5－溴－7－氮雜吲哚44 。如實施例60所述般地製備醛。依此製程製得以下化合物：
3－{2－氯－6－[(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺基]－吡啶－3－基甲基}－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0232) ，[6－氯－5－(5－甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0233) ，[6－氯－5－(5－甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0234) ，(3－氯－吡啶－4－基甲基)－[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0235) ，3－{6－[(3－氯－吡啶－4－基甲基)－胺基]－吡啶－3－基甲基}－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0256) ，[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(2－二氟甲氧基－苄基)－胺(P－0338) ，3－[6－(2－二氟甲氧基－苄基胺基)－吡啶－3－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(P－0339) ，下表第2欄列出所使用之醛且第3欄列出所使用之氮雜吲哚，以提供第4欄之化合物。第1欄提供化合物編號且第5欄為所測量之質譜結果。
實施例2：合成1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－甲醛47
化合物47 係如流程圖20所述分2步驟自7－氮雜吲哚1合成。
步驟1－製備1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－甲醛 (46) ：於水(110毫升)中之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(1，16.0克，135毫莫耳)中添加六亞甲基四胺(26.0克，185毫莫耳)及乙酸(55.0毫升，967毫莫耳)。反應回流12小時。添加水(329毫升)且反應冷卻至室溫。將反應過濾且以水洗滌產生化合物(46 ，15.0克，76%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝147。
步驟2－製備1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－甲醛 (47) ：於四氫呋喃(30.0毫升)中之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－甲醛(46 ，4.05克，27.71毫莫耳)於氮蒙氣下添加氫化鈉(於礦油中60%，1.5克，38毫莫耳)及三異丙基矽烷基氯(8.0毫升，38毫莫耳)。反應於室溫下攪拌2小時。反應倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以在己烷中10%乙酸乙酯溶離產生化合物(47 ，3.0克，36%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝303。
1－(第三丁基－二甲基－矽烷基)－3－碘－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶66 係依流程圖20步驟2之方法以3－碘－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶取代1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－甲醛46 且以第三丁基－二甲基－矽烷基氯取代三異丙基矽烷基氯製備。
1－苯磺醯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－甲醛55 係依流程圖20之方法以苯磺醯氯取代步驟2中之三異丙基矽烷基氯製備。
實施例3：合成5經取代7－氮雜吲哚中間物
5－(2－嗎啉－4－基－乙氧基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶79 係如流程圖31所示般自市售5－溴－氮雜吲哚以1步驟合成。
步驟1－5－(2－嗎啉－4－基－乙氧基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶 (79) ：於N,N－二甲基甲醯胺(30毫升)中之4－嗎啉乙醇(30毫升，0.2莫耳)中緩緩添加氫化鈉(7克，於礦油中60%分散液，0.2莫耳)。溶液變澄清後，添加5－溴－7－氮雜吲哚(44 ，1.0克，0.0051莫耳)於N,N－二甲基甲醯胺(5毫升)中之溶液及溴化銅(I)(1.4克，0.0098莫耳)。反應混合物於120℃氮下攪拌2小時。將反應混合物濃縮且殘留物溶解於乙酸乙酯及水中。收集有機層，以氯化銨及氫氧化銨之溶液(4：1)、鹽水洗滌且以硫酸鎂乾燥。移除溶劑後，殘留物藉矽膠管柱層析純化，以乙酸乙酯之己烷溶液溶離，以提供化合物之蒼白色固體(79 ,0.62克，50%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝248.25。
其他5－經取代7－氮雜吲哚係依流程圖31之方法製備，以2－二乙基胺基－乙醇、3－二乙基胺基－丙－1－醇、2－哌啶－1－基－乙醇或2－吡咯啶－1－基－乙醇取代4－嗎啉乙醇以個別提供二乙基－[2－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－基氧基)－乙基]－胺、二乙基－[3－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－基氧基)－丙基]－胺、5－(2－哌啶－1－基－乙氧基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶及5－(2－吡咯啶－1－基－乙氧基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶。
實施例4：合成3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸苄基醯胺P－0084
3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸苄基醯胺P－0084係如流程圖158所示分6步驟自二甲基－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－胺2 合成。
流程圖－158
步驟1：製備3－二甲基胺基甲基－吡咯并[2,3－b]吡啶－1－甲酸第三丁酯(511) 於四氫呋喃(200.0毫升)中之二甲基－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－胺(2，2.50克，14.3毫莫耳)中添加氫化鈉(0.685克，於礦油中60%，17.1毫莫耳)。10分鐘後，將二碳酸二－第三丁酯(3.74克，17.1毫莫耳)添加於反應。反應於室溫攪拌隔夜。反應倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以30%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生為白色固體(511， 3.80克，96.7%)。
步驟2：製備3－氯甲基－吡咯并[2,3－b]吡啶－1－甲酸第三丁酯(512) 於甲苯(50.00毫升)中之3－二甲基胺基甲基－吡咯并[2,3－b]吡啶－1－甲酸第三丁酯(511， 2.60克，9.44毫莫耳)於氮蒙氣下添加氯甲酸異丙酯(11.3毫升，1.0 M於甲苯中)。反應於室溫攪拌3小時。反應倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生白色固體(512 ,2.0克，79.4%)。
步驟3－製備3－(2－乙醯基－3－側氧基－丁基)－吡咯并[2,3－b]吡啶－1－甲酸第三丁酯(513)： 於二甲基亞碸(29.0毫升)中之乙醯基丙酮(0.563克，5.62毫莫耳)中添加氫化鈉(0.225克，於礦油中60%，5.62毫莫耳)。20分鐘之後，將3－氯甲基－吡咯并[2,3－b]吡啶－1－甲酸第三丁酯(512 ，1.00克，3.75毫莫耳)添加於反應。反應於室溫攪拌2小時。反應倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以40%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生無色油(513 ，0.59克，48.0%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝331.4。
步驟4－製備3－(3,5－二甲基－1H－吡唑－4－基甲基)－吡咯并[2,3－b]吡啶－1－甲酸第三丁酯(514) 於甲醇(15.0毫升)中之3－(2－乙醯基－3－側氧基－丁基)－吡咯并[2,3－b]吡啶－1－甲酸第三丁酯(513 ，1.20克，3.63毫莫耳)冷卻至－20℃於氮蒙氣下添加於二氯甲烷(6.0毫升)中之肼(0.128克，4.00毫莫耳)。反應攪拌2小時。將反應濃縮以移除溶劑，殘留物倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以60%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生白色固體(514， 1.0克，84.4%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝327.4。
步驟5－製備3－(1－苄基胺甲醯基－3,5－二甲基－1H－吡唑－4－基甲基)－吡咯并[2,3－b]吡啶－1－甲酸第三丁酯(515) 於二氯甲烷(6.0毫升)中之3－(3,5－二甲基－1H－吡唑－4－基甲基)－吡咯并[2,3－b]吡啶－1－甲酸第三丁酯(514， 60.0毫克，0.18毫莫耳)於氮蒙氣下添加1,8－二氮雜雙環[5.4.0]十一碳－7－烯(0.033毫升，0.220毫莫耳)及異氰酸苄酯(29.4毫克，0.220毫莫耳)。反應於室溫攪拌2小時。將反應濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以30%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生粗製化合物(515， 約50毫克)，其直接使用於後續步驟。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝460.5。
步驟6－3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸苄基醯胺(P－0084) 於二氯甲烷(6.0毫升)中之3－(1－苄基胺甲醯基－3,5－二甲基－1H－吡唑－4－基甲基)－吡咯并[2,3－b]吡啶－1－甲酸第三丁酯(515 ，50.0毫克，0.11毫莫耳)於氮蒙氣下添加三氟乙酸(0.20毫升，2.6毫莫耳)。反應於室溫攪拌20分鐘。反應倒入碳酸鉀水溶液內且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以30%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生白色固體(P－0084 ,11.0毫克，28.1%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝360.5。
3－(3,5－二甲基－1H－吡唑－4－基甲基)－吡咯并[2,3－b]吡啶P－0124 係藉著溶解於添加有三氟乙酸(0.10毫升，1.3毫莫耳)之二氯甲烷(10.0毫升)中而自3－(3,5－二甲基－1H－吡唑－4－基甲基)－吡咯并[2,3－b]吡啶－1－甲酸第三丁酯(514， 15.0毫克，0.046毫莫耳)製備。反應於室溫攪拌1小時，隨之倒入碳酸鉀水溶液內且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且以乙酸乙酯之己烷溶液洗滌產生蒼白色固體(P－0124， 7.5毫克，72.0%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝227.3。
其他化合物係依流程圖158之方法，以(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－二甲基－胺(如實施例10，流程圖164所述般製備，在步驟1之後單離)取代步驟1中之二甲基－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－胺2且以適當之新電子劑取代步驟5之異氰酸苄酯而製備。依此製程製得以下化合物：4－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－3,5－二甲基－吡唑－1－甲酸[2－(4－氟－苯基)－乙基]－醯胺(P－0157) ，4－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－3,5－二甲基－吡唑－1－甲酸4－氟－苄基醯胺(P－0158) ，4－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－3,5－二甲基－吡唑－1－甲酸4－氯－苄基醯胺(P－0159) ，及4－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－3,5－二甲基－吡唑－1－甲酸[(S)－1－(4－氟－苯基)－乙基]－醯胺(P－0160) 。
用以取代步驟5之異氰酸苄酯的親電子劑係列於下表之第2欄，而化合物結構列於第3欄。第1欄提供化合物編號且第4欄為實驗質譜結果。
實施例5：合成[4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－吡啶－4－基甲基－胺P－0168
[4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－吡啶－4－基甲基－胺P－0168 係如流程圖159所示分5步驟合成。
步驟1－製備4－氯－2－[(吡啶－4－基甲基)－胺基]－噻唑－5－甲醛(517)： 4－(胺基甲基)吡啶(516， 1.16毫升，11.5毫莫耳)及N,N－二異丙基乙基胺(3.8毫升，22毫莫耳)於四氫呋喃(50毫升)中之溶液於室溫下添加於四氫呋喃(5毫升)中之2,4－二氯－噻唑－5－甲醛(93， 2.0克，11.0毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌且以硫酸鈉乾燥。粗製化合物4－氯－2－[(吡啶－4－基甲基)－胺基]－噻唑－5－甲醛(517 )不加純化而使用於後續步驟。
步驟2－製備(4－氯－5－甲醯基－噻唑－2－基)－吡啶－4－基甲基－胺基甲酸第三丁酯(518)： 4－氯－2－[(吡啶－4－基甲基)－胺基]－噻唑－5－甲醛(517， 3.28克，11.0毫莫耳)、二碳酸二－第三丁酯(4.0克，18莫耳)及三乙胺(10毫升，74毫莫耳)於二氯甲烷(120毫升)中之混合物於室溫攪拌6小時。反應混合物倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌且以硫酸鈉乾燥。移除溶劑後，殘留物藉矽膠管柱層析純化，以乙酸乙酯之己烷溶液溶離，以提供所需化合物之黃色固體(518， 564毫克，15%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝354.1。
步驟3－製備{4－氯－5－[羥基－(1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－甲基]－噻唑－2－基}－吡啶－4－基甲基－胺基甲酸第三丁酯(519)： 3－碘－1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(96， 0.44克，1.1毫莫耳)於四氫呋喃(20毫升)中之溶液於－20℃逐滴添加氯化異丙基鎂(2 M四氫呋喃溶液，0.6毫升，1.2毫莫耳)。反應混合物於10分鐘內回溫至0℃。反應混合物隨之冷卻至－40℃。將(4－氯－5－甲醯基－噻唑－2－基)－吡啶－4－基甲基－胺基甲酸第三丁酯(518， 0.26克，0.73毫莫耳)於四氫呋喃(4毫升)中之溶液添加於反應混合物。反應混合物以30分鐘回溫至－10℃。反應混合物倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌且以硫酸鈉乾燥。移除溶劑後，殘留物藉矽膠管柱層析純化，以乙酸乙酯之己烷溶液溶離，以提供所需化合物之黃色固體(519 ,397毫克，86%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝628.3。
步驟4－製備[4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－吡啶－4－基甲基－胺基甲酸第三丁酯(520)： {4－氯－5－[羥基－(1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－甲基]－噻唑－2－基}－吡啶－4－基甲基－胺基甲酸第三丁酯(519 ，0.397克，0.57毫莫耳)，三乙基矽烷(1.0毫升，6.3毫莫耳)及三氟乙酸(0.5毫升，6毫莫耳)於乙腈(10毫升)中之混合物於40℃攪拌2小時。反應混合物倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取，以碳酸氫鈉洗滌，以鹽水洗滌且以硫酸鈉乾燥。移除溶劑後，殘留物藉矽膠管柱層析純化，以於二氯甲烷中之乙醇溶離，以提供所需化合物之黃色固體(520 ，126毫克，49%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝456.2。
步驟5－製備[4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－吡啶－4－基甲基－胺(P－0168)： [4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－吡啶－4－基甲基－胺基甲酸第三丁酯(520 ，126毫克，0.000276莫耳)於二氯甲烷(2毫升)中之溶液中添加氯化氫(4 M 1,4－二噁烷溶液，2毫升)。反應混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物倒入冷碳酸氫鈉溶液中，以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌並以硫酸鎂乾燥。移除溶劑後，殘留物以乙酸乙酯洗滌以提供所需化合物之淡黃色固體(P－0168， 68.4毫克，70%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝356.2。
其他化合物係依流程圖159之方法以適當之胺取代4－(胺基甲基)吡啶516 製備。依此製程製得以下化合物：[4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b ]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－吡啶－3－基甲基－胺(P－0164) ，[4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b ]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－吡啶－2－基甲基－胺(P－0167) ，[4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b ]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(6－甲基－吡啶－2－基甲基)－胺(P－0171) ，[4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b ]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0173) ，[4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b ]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(1,5－二甲基－1H－吡唑－3－基甲基)－胺(P－0172) ，[4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b ]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2,5－二甲基－2H－吡唑－3－基甲基)－胺(P－0175) ，及[4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b ]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(4－氟－苄基)－胺(P－0156) 。
下表列出流程圖159所使用之胺(第2欄)，以提供化合物(第3欄)。第1欄提供化合物編號且第4欄為質量測量值。
實施例6：合成[4－乙基－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(4－氟－苄基)－胺P－0162及(4－氟－苄基)－[4－甲基－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－胺P－0162
[4－乙基－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(4－氟－苄基)－胺P－0162 係如流程圖160所示自[4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(4－氟－苄基)－胺P－0156 以1步驟合成。
流程圖160
步驟1－製備[4－乙基－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(4－氟－苄基)－胺(P－0162)： 在圓底燒瓶中，於氮蒙氣下，與甲苯(15毫升，140毫莫耳)一起置入與二氯甲烷錯合(1：1)之[1,1'－雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)。[4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(4－氟－苄基)－胺(P－0156 ，145毫克，0.4毫莫耳)於室溫下添加於5毫升甲苯中。混合物攪拌10分鐘。在室溫下於攪拌之反應中逐滴添加3.13 M溴化乙基鎂於乙醚中之溶液(1.86毫升)。將不透明溶液加熱至60℃。將四氫呋喃(10毫升)添加於該溫熱溶液。混合物加熱至回流歷經另外兩小時。冷卻至0℃後，反應於冰－水中以pH 4至5之檸檬酸溶液中止且攪拌至室溫。混合物以乙酸乙酯稀釋且以飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鈉乾燥且於減壓下移除溶劑。以快速層析純化，以乙酸乙酯：己烷(20：100)梯度溶離，產生黃色固體，其進一步以乙酸乙酯洗滌產生P－0162 (15毫克，10%)之蒼白色固體。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝367.2。
(4－氟－苄基)－[4－甲基－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－胺P－0163 係使用流程圖160之方法，以1.4 M溴化甲基鎂之四氫呋喃溶液取代3.13 M溴化乙基鎂於乙醚中之溶液而製備。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝353.2。
實施例7：合成(4－氯－苄基)－[6－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嗒嗪－3－基]－胺P－0092
(4－氯－苄基)－[6－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嗒嗪－3－基]－胺P－0092 係如流程圖161所示分3步驟合成。
步驟1－合成(6－溴－嗒嗪－3－基)－(4－氯－苄基)－胺(522) ： 於乙腈(30.0毫升)中之6－溴－嗒嗪－3－基胺(521， 0.85克，0.0049莫耳)中添加4－氯苯甲醛(40， 0.82克，0.0058莫耳)、三乙基矽烷(4.0毫升，0.025莫耳)及三氟乙酸(2.0毫升，0.026莫耳)。反應加熱至回流歷經4小時，隨之倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且以乙酸乙酯洗滌產生白色固體(522， 1.0克)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝298.3,300.2。
步驟2－製備3－[6－(4－氯－苄基胺基)－嗒嗪－3－基甲基]－吡咯并[2,3－b]吡啶－1－甲酸第三丁酯(523)： 於四氫呋喃(45.0毫升)中之(6－溴－嗒嗪－3－基)－(4－氯－苄基)－胺(522， 0.560克，1.88毫莫耳)於氮蒙氣下在－78℃緩緩添加正丁基鋰(2.50 M己烷溶液，0.760毫升)。10分鐘後，將四氫呋喃(5.0毫升)中之1,2－雙－(氯－二甲基－矽烷基)－乙烷(0.201克，0.94毫莫耳)添加於反應。反應混合物於室溫下攪拌3小時。反應冷卻至－78℃，之後緩緩添加1.70 M第三丁基鋰的己烷溶液(1.20毫升)。反應攪拌20分鐘，之後添加CuCN.2LiCl溶液(0.6 M四氫呋喃溶液，3.00毫升)及於四氫呋喃(10.0毫升)中之3－氯甲基－吡咯并[2,3－b]吡啶－1－甲酸第三丁酯(512， 0.47克，1.8莫耳)。30分鐘後，使反應回溫至室溫歷經10分鐘。反應倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液以綗於二氯甲烷(10.0毫升)中之三氟乙酸(1.0毫升)處理10分鐘。將反應濃縮，倒入碳酸鉀水溶液內且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且以矽膠管柱層析純化，以60%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生所需化合物(523, 0.10克，23.8%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝450.1。
步驟3－製備(4－氯－苄基)－[6－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嗒嗪－3－基]－胺(P－0092)： 於二氯甲烷(10.0毫升)中之3－[6－(4－氯－苄基胺基)－嗒嗪－3－基甲基]－吡咯并[2,3－b]吡啶－1－甲酸第三丁酯(523， 50.0毫克，0.111毫莫耳)中添加三氟乙酸(0.30毫升，0.0039莫耳)。反應於室溫攪拌隔夜。將反應濃縮，倒入碳酸鉀水溶液內且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且以乙酸乙酯及己烷洗滌產生蒼白色固體(P－0092 ,7.3毫克，19.0%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝350.1。
實施例8：合成[1－乙基－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－1H－吡唑－3－基]－(4－氟－苄基)－胺P－0165
[1－乙基－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－1H－吡唑－3－基]－(4－氟－苄基)－胺P－0165 係如流程圖162所示分7步驟合成。
步驟1－製備5－硝基－2H－吡唑－3－甲酸甲酯(525)： 於甲醇(100.0毫升)中之5－硝基－2H－吡唑－3－甲酸(524, 10.0克，0.0637莫耳)中添加濃硫酸(1.00毫升，0.0180莫耳)。反應於室溫攪拌隔夜。反應倒入碳酸鉀水溶液內且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生白色固體(525， 1.5克，13.8%)。
步驟2－製備2－乙基－5－硝基－2H－吡唑－3－甲酸甲酯(526)： N,N－二甲基甲醯胺(62.5毫升)中之5－硝基－2H－吡唑－3－甲酸甲酯(525， 2.50克，0.0146莫耳)於氮蒙氣下添加碘乙烷(1.2毫升，0.016莫耳)及碳酸鉀(4.17克，0.0301莫耳)。反應於室溫攪拌隔夜。反應倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生白色固體(526，1.3克，44.7%)。步驟3－製備5－胺基－2－乙基－2H－吡唑－3－甲酸甲酯(527)：於甲醇(60.0毫升)中之2－乙基－5－硝基－2H－吡唑－3－甲酸甲酯(526， 1.30克，6.53毫莫耳)中添加20% Pd(OH)2 /C(0.1克)。反應於氫蒙氣下攪拌隔夜。將反應過濾並濃縮產生淡黃色固體(527， 1.0克，90.6%)。
步驟4－製備2－乙基－5－(4－氟－苄基胺基)－2H－吡唑－3－甲酸甲酯(529)： 於乙腈(27.5毫升)中之5－胺基－2－乙基－2H－吡唑－3－甲酸甲酯(527， 1.00克，5.91毫莫耳)中添加4－氟苯甲醛(528 ,0.660毫升，6.26毫莫耳)、三乙基矽烷(4.77毫升，0.0298莫耳)及三氟乙酸(2.38毫升，0.0310莫耳)。反應於80℃攪拌4小時，之後濃縮，倒入碳酸鉀水溶液內且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生白色固體(529 ，1.00克，61%)。
步驟5－製備2－乙基－5－(4－氟－苄基胺基)－2H－吡唑－3－甲醛(530)： 於四氫呋喃(70.0毫升)中之2－乙基－5－(4－氟－苄基胺基)－2H－吡唑－3－甲酸甲酯(529， 1.00克，3.61莫耳)於氮蒙氣下在室溫下緩緩添加四氫鋁酸鋰(1.00 M四氫呋喃溶液，10.00毫升)。反應於室溫攪拌隔夜，之後緩緩添加硫酸鈉十水合物(15.0克)。2小時後，將反應過濾，濃縮且以矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生黃色油(530， 0.16克，18%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝248.2。
步驟6－製備1－乙基－5－[甲氧基－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－甲基]－1H－吡唑－3－基－(4－氟－苄基)－胺(531)： 於甲醇(15.0毫升)中之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(1， 54.0毫克，0.46毫莫耳)於氮蒙氣下添加2－乙基－5－(4－氟－苄基胺基)－2H－吡唑－3－甲醛(530， 110.0毫克，0.44毫莫耳)及氫氧化鉀(0.60克，0.011莫耳)。反應於室溫攪拌隔夜，隨之倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以40%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生白色固體(531 ，0.12克，71.1%)。MS(ESI)[M－H＋ ]－ ＝378.2。
步驟7－製備[1－乙基－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－1H－吡唑－3－基]－(4－氟－苄基)－胺(P－0165)： 於乙腈(10.0毫升，0.191莫耳)中之1－乙基－5－[甲氧基－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－甲基]－1H－吡唑－3－基－(4－氟－苄基)－胺(531 ，0.12克，0.32毫莫耳)中添加三乙基矽烷(0.60毫升，0.0038莫耳)及三氟乙酸(0.30毫升，0.0039莫耳)。反應於80℃攪拌2小時。反應倒入碳酸鉀水溶液內且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且以乙酸乙酯及己烷洗滌產生粗製化合物。1 H NMR顯示反應不完全。粗製化合物溶解於二氯甲烷(15.0毫升)、三氟乙酸(0.30毫升)及三乙基矽烷(0.60毫升)。反應於43℃攪拌72小時。將反應濃縮，倒入碳酸鉀水溶液內且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且以乙酸乙酯及己烷洗滌產生蒼白色固體(P－0165， 18.7毫克，17%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝350.3。
(4－氟－苄基)－[1－甲基－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－1H－吡唑－3－基]－胺P－0169
係使用流程圖162之方法，以碘甲烷取代步驟2之碘乙烷而製備。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝336.3。
[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－1－甲基－1H－吡唑－3－基]－(4－氟－苄基)－胺P－0170 係使用流程圖162之方法，以碘甲烷取代步驟2之碘乙烷且以5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶取代步驟6之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶1 而製備。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝370.3。
(4－氟－苄基)－{1－甲基－5－[5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基]－1H－吡唑－3－基}－胺P－0180 係使用流程圖162之方法，以碘甲烷取代步驟2之碘乙烷且以5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(如實施例18所述般製備，流程圖172)取代步驟6之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶1 而製備。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝416.2。
3－[5－(4－氟－苄基胺基)－2－甲基－2H－吡唑－3－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈P－0191 係使用流程圖162之方法，以1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈取代步驟6之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶1 而製備。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝361.5。
實施例9：合成[4－氯－1－乙基－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－1H－吡唑－3－基]－[1－(4－氟－苯基)－甲－(E)－亞基]－胺P－0166
[4－氯－1－乙基－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－1H－吡唑－3－基]－[1－(4－氟－苯基)－甲－(E)－亞基]－胺P－0166 係如流程圖163所示以1步驟合成。
流程圖163
步驟1－製備[4－氯－1－乙基－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－1H－吡唑－3－基]－[1－(4－氟－苯基)－甲－(E)－亞基]－胺(P－0166)： 於乙腈(8.0毫升)中之[1－乙基－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－1H－吡唑－3－基]－(4－氟－苄基)－胺(P－0165， 10.1毫克，0.0289毫莫耳，如實施例8所述般製備，流程圖162)中添加N－氯－琥珀醯亞胺(4.18毫克，0.0318毫莫耳)。反應於室溫攪拌2小時。將反應濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生白色固體(P－0166 ，1.1毫克)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝382.1。
實施例10：合成5－氯－3－氯甲基－吡咯并[2,3－b]吡啶－1－甲酸第三丁酯
5－氯－3－氯甲基－吡咯并[2,3－b]吡啶－1－甲酸第三丁酯係如流程圖164所示般分3步驟合成。
步驟1－製備(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－二甲基－胺(533)： 於異丙醇(250.0毫升)中之5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(532， 8.00克，0.0524莫耳)中添加二甲基胺鹽酸鹽(4.79克，0.0587莫耳)及甲醛(1.77克，0.0589莫耳)。反應於室溫攪拌隔夜，之後回流4小時。將反應濃縮，倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮產生粗製化合物(533， 10.0克，91%)，其直接使用於後續步驟。
步驟2及3－製備5－氯－3－氯甲基－吡咯并[2,3－b]吡啶－1－甲酸第三丁酯(535)： 5－氯－3－氯甲基－吡咯并[2,3－b]吡啶－1－甲酸第三丁酯535 係依流程圖158(實施例4)步驟1及2方法，以(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－二甲基－胺533 取代步驟1之二甲基－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－胺2 製備。
實施例11：合成(4－氯－苄基)－[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－6－氟－吡啶－2－基]－胺P－0132
(4－氯－苄基)－[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－6－氟－吡啶－2－基]－胺P－0132 係如流程圖165所示分3步驟合成。
步驟1－製備(4－氯－苄基)－(6－氟－吡啶－2－基)－胺(536)： 於N－甲基吡咯啶酮(50.0毫升)中之2,6－二氟吡啶(58， 9.85克，0.0856莫耳)中添加對－氯苄基胺(61， 10.5毫升，8.63毫莫耳)及N,N－二異丙基乙基胺(30.0毫升，0.172莫耳)。反應於90℃攪拌隔夜。反應倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以於己烷中之25%乙酸乙酯溶離，之後以乙酸乙酯/己烷洗滌產生白色固體(536， 10克，50%)。
步驟2－製備(5－溴－6－氟－吡啶－2－基)－(4－氯－苄基)－胺(537)： 於乙腈(30.0毫升)中之(4－氯－苄基)－(6－氟－吡啶－2－基)－胺(536， 1.03克，4.35毫莫耳)於氮蒙氣下緩緩添加N－溴琥珀醯亞胺(0.820克，4.61莫耳)。2小時後，反應倒入硫代硫酸鈉溶液內且以乙酸乙酯萃取。有機層以硫酸鈉乾燥，濃縮且以乙酸乙酯及己烷結晶產生白色固體(537， 1.10克，80.1%)。
步驟3－製備(4－氯－苄基)－[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－6－氟－吡啶－2－基]－胺(P－0132)： 於四氫呋喃(90.0毫升)中之(5－溴－6－氟－吡啶－2－基)－(4－氯－苄基)－胺(537， 2.76克，8.75莫耳)於氮蒙氣下於－78℃下緩緩添加正丁基鋰(2.50 M己烷溶液，3.64毫升)。60分鐘後，將四氫呋喃(8.0毫升)中之1,2－雙－(氯－二甲基－矽烷基)－乙烷(0.942克，4.38莫耳)添加於反應。反應混合物於室溫下攪拌2小時。反應冷卻至－78℃，之後添加第三丁基鋰(1.70 M己烷溶液，10.50毫升)。反應攪拌30分鐘，之後添加0.65 M CuCN.2LiCl之四氫呋喃溶液(14.0毫升)。反應於－35℃攪拌10分鐘，之後添加在四氫呋喃(10.0毫升)中之5－氯－3－氯甲基－吡咯并[2,3－b]吡啶－1－甲酸第三丁酯(535， 1.70克，5.64莫耳，如實施例10所述般製備，流程圖164)。使反應回溫至室溫歷經1小時且將2 N HCl(30毫升)添加於反應混合物，隨後攪拌30分鐘。反應倒入氨水溶液中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且以矽膠管柱層析純化，以30%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生所需化合物(P－0132， 0.75克，33.1%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝401.1。
實施例12：合成5－氯－3－(2,6－二氟－吡啶－3－基甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶P－0155
5－氯－3－(2,6－二氟－吡啶－3－基甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶P－0155 係如流程圖166所示以1步驟合成。
步驟1－製備5－氯－3－(2,6－二氟－吡啶－3－基甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(P－0155)： 於四氫呋喃(200.0毫升)中之2,6－二氟吡啶(58， 3.40克，0.0295莫耳)於氮蒙氣下於－78℃下緩緩添加2.50 M正丁基鋰的己烷溶液(12.0毫升)。60分鐘後，將CuCN.2LiCl(0.75 M四氫呋喃溶液，40.0毫升)添加於反應混合物。5分鐘後，將在四氫呋喃(20毫升)中之5－氯－3－氯甲基－吡咯并[2,3－b]吡啶－1－甲酸第三丁酯(535， 4.20克，0.0139莫耳，如實施例10所述般製備，流程圖164)添加於反應。反應於－78℃攪拌隔夜，隨之倒入水及氨(10毫升)中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以15%乙酸乙酯之己烷溶液溶離，產生白色固體(P－0155， 300毫克，7.7%)。MS(ESI)[M－H＋ ]－ ＝278.1。
實施例13：合成3－(2,6－二氟－吡啶－3－基甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶P－0154
3－(2,6－二氟－吡啶－3－基甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶P－0154 係如流程圖167所示以1步驟合成。
步驟1－製備3－(2,6－二氟－吡啶－3－基甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(P－0154)： N－甲基吡咯啶酮(3.00毫升)中之3－(2,6－二氟－吡啶－3－基甲基)－吡咯并[2,3－b]吡啶－1－甲酸第三丁酯(536， 0.35克，1.0毫莫耳，如實施例10流程圖164所述般，以1H－吡咯并[2,3－b]吡啶取代步驟1之5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶532 製備)添加對－氯苄基胺(0.20毫升，1.6毫莫耳)及N,N－二異丙基乙基胺(0.30毫升，0.0017莫耳)。反應於50℃攪拌72小時。反應倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且粗製中間物溶解於二氯甲烷(15.0毫升)及三氟乙酸(0.5毫升)中。反應於室溫攪拌2小時，之後濃縮，倒入碳酸鉀水溶液內且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以35%乙酸乙酯之己烷溶液溶離，產生白色固體(P－0154， 0.18克，72%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝246.2。
實施例14：合成5－((1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)甲基)－N－(4－氯苄基)－6－氯吡啶－2－胺P－0161
5－((1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)甲基)－N－(4－氯苄基)－6－氯吡啶－2－胺P－0161 係如流程圖168所示分6步驟合成。
步驟1－製備(4－氯－苄基)－(6－氯－吡啶－2－基)－胺(538)： 於乙腈(300毫升)中之6－氯－吡啶－2－基胺(537， 5.60克，0.0436莫耳)中添加4－氯苯甲醛(40， 6.7克，0.048莫耳)、三氟乙酸(13毫升，0.17莫耳)及三乙基矽烷(21毫升，0.13莫耳)。反應加熱至回流歷經4小時，之後濃縮，倒入水中，以乙酸乙酯萃取且以碳酸氫鈉及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。濾液以矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生白色固體(538， 6.5克，59%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝255.1。
步驟2－製備(5－溴－6－氯－吡啶－2－基)－(4－氯－苄基)－胺(539)： 於乙腈(66.7毫升，1.28莫耳)中之(4－氯－苄基)－(6－氯－吡啶－2－基)－胺(538， 4.00克，0.0158莫耳)於氮蒙氣下緩緩添加於乙腈(20毫升)中之N－溴琥珀醯亞胺(2.81克，0.0158莫耳)。反應於室溫攪拌隔夜，隨之倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以硫酸鈉乾燥，濃縮且以乙酸乙酯之己烷溶液結晶產生白色固體(539， 2.60克，95.3%)。
步驟3－製備2－氯－6－(4－氯－苄基胺基)－吡啶－3－甲醛(540)： 於四氫呋喃(60.0毫升)中之(5－溴－6－氯－吡啶－2－基)－(4－氯－苄基)－胺(539， 2.60克，7.83毫莫耳)於氮蒙氣下在－78℃以10分鐘添加氯化異丙基鎂(2.00 M四氫呋喃溶液，4.20毫升)。反應於－78℃攪拌20分鐘，之後使之回溫至室溫歷經10分鐘。反應冷卻至－78℃。以10分鐘將第三丁基鋰(1.70 M己烷溶液，10.2毫升)添加於反應。40分鐘後，將N,N－二甲基甲醯胺(1.80毫升，0.0232莫耳)添加於反應。反應於－78℃攪拌40分鐘，之後使之回溫至室溫歷經另外30分鐘。反應混合物倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以35%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生淡黃色固體(540， 1.0克，45.4%)。MS(ESI)[M－H＋ ]－ ＝279.0。
步驟4－製備(4－氯－苄基)－(6－氯－5－甲醯基－吡啶－2－基)－胺基甲酸第三丁酯(541)： 於二氯甲烷(10.0毫升)中之2－氯－6－(4－氯－苄基胺基)－吡啶－3－甲醛(540， 0.40克，1.42毫莫耳)中添加4－二甲基胺基吡啶(10.0毫克，0.082毫莫耳)、二碳酸二－第三丁酯(0.693克，3.17毫莫耳)及三乙胺(0.50毫升，0.0036莫耳)。反應於室溫攪拌隔夜，之後濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生所需化合物(541， 0.45克，83.0%)。
步驟5－製備(4－氯－苄基)－6－氯－5－[羥基－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－甲基]－吡啶－2－基－胺基甲酸第三丁酯(542)： 於甲醇(50毫升)中之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(1,465毫克，3.93毫莫耳)中添加氫氧化鈉(0.630克，0.0157莫耳)及(4－氯－苄基)－(6－氯－5－甲醯基－吡啶－2－基)－胺基甲酸第三丁酯(541， 1.5克，0.0039莫耳)。反應於室溫攪拌隔夜，隨之倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，濃縮且以矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生所需化合物(542， 1.0克，51%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝499.1。
步驟6－製備5－((1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)甲基)－N－(4－氯苄基)－6－氯吡啶－2－胺(P－0161)： 於乙腈(130.0毫升)中之(4－氯－苄基)－6－氯－5－[羥基－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－甲基]－吡啶－2－基－胺基甲酸第三丁酯(542， 1.00克，2.00毫莫耳)中添加三乙基矽烷(11.5毫升，0.0720莫耳)及三氟乙酸(5.5毫升，0.071莫耳)。反應加熱至回流歷經2小時，之後濃縮，倒入碳酸鉀水溶液內且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且以乙酸乙酯及己烷洗滌產生淡黃色固體(P－0161， 480毫克，62%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝383.1,385.1。
[6－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺P－0174 係依流程圖168方法，以6－三氟甲基－吡啶－3－甲醛取代步驟1之4－氯－苯甲醛40製備。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝418.2。
[6－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺P－0176 係依流程圖168方法，以6－三氟甲基－吡啶－3－甲醛取代步驟1之4－氯－苯甲醛40且以5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶取代步驟5之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶1製備。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝452.0。
{6－氯－5－[5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基]－吡啶－2－基}－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺P－0179 係依流程圖168方法，以6－三氟甲基－吡啶－3－甲醛取代步驟1之4－氯－苯甲醛40且以5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(如實施例18所述般製備，流程圖172)取代步驟5之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶1 製備。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝498.0。
實施例15：合成(3－氯－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺P－0129
(3－氯－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺P－0129 係流程圖169所述以1步驟合成。
步驟1－製備(3－氯－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0129)： 3－(6－溴－吡啶－3－基甲基)－1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(6a ，10毫克，0.023毫莫耳)係與3－氯苄基胺(543， 13毫克，0.093毫莫耳)於二噁烷(0.3毫升)中結合。添加三(二亞苄基丙酮)－二鈀(0)(3毫克)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基呫噸(Xantphos，3毫克)及第三丁醇鈉(15毫克)。混合物於100℃加熱隔夜。添加乙酸(0.1毫升)且於減壓下移除溶劑。剩餘之殘留物溶解於DMSO中且於YMC－Pack ODS－A C－18管柱(50毫米×10毫米ID)上藉逆相HPLC純化，以經13分鐘為含0.1%三氟乙酸之水及5至40%之含0.1%三氟乙酸的乙腈於流速6毫升/分鐘下溶離，以提供所需化合物P－0129 。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝349.1。
其他化合物係依流程圖169之方法，以適當之胺取代3－氯苄基胺543 製備。依此製程製得以下化合物：(4－嗎啉－4－基甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0093) ，吡啶－3－基甲基－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0094) ，(5－甲基－異噁唑－3－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0095) ，(2－吡咯啶－1－基－乙基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0096) ，[1－(4－甲烷磺醯基－苯基)－乙基]－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0097) ，(2－甲氧基－乙基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0098) ，(2－嗎啉－4－基－乙基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0099) ，((R)－1－苯基－乙基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0125) ，(3－嗎啉－4－基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0126) ，[1－(2－氟－苯基)－乙基]－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0127) ，[2－(3－氟－苯基)－乙基]－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0128) ，(1－甲基－1H－咪唑－4－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0130) ，及(1,5－二甲基－1H－吡唑－3－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0131) 。
下表列出流程圖169所使用之胺(第2欄)，以提供化合物(第3欄)。第1欄提供化合物編號且第4欄為質量測量值。
實施例16：合成3－氯－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－苯甲醯胺P－0111
3－氯－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－苯甲醯胺P－0111 係如流程圖170所示以1步驟合成。
步驟1－製備3－氯－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－苯甲醯胺(P－0111)： 3－(6－溴－吡啶－3－基甲基)－1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(6a， 10毫克，0.023毫莫耳)與3－氯－苯甲醯胺(544， 15毫克，0.096毫莫耳)結合二噁烷(0.4毫升)中。添加三(二亞苄基丙酮)－二鈀(0)(3毫克)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基呫噸(Xantphos，3毫克)及第三丁醇鈉(15毫克)。添加碳酸銫(20毫克)且混合物於100℃加熱隔夜。添加乙酸(0.1毫升)且於減壓下移除溶劑。剩餘之殘留物溶解於DMSO(0.2毫升)中且於YMC－Pack ODS－A C－18管柱(50毫米×10毫米ID)上藉逆相HPLC純化，以經13分鐘為含0.1%三氟乙酸之水及5至40%之含0.1%三氟乙酸的乙腈於流速6毫升/分鐘下溶離，以提供所需化合物P－0111 。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝363.1。
其他化合物係依流程圖170之方法，以適當之醯胺取代3－氯－苯甲醯胺544 製備。依此製程製得以下化合物：3,4－二氯－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－苯甲醯胺(P－0100) ，2－氯－4－氟－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－苯甲醯胺(P－0101) ，2,5－二甲基－2H－吡唑－3－甲酸[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－醯胺(P－0102) ，噻吩－2－甲酸[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－醯胺(P－0103) ，2－甲氧基－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－異菸醯胺(P－0104) ，N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－異菸醯胺(P－0105) ，吡嗪－2－甲酸[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－醯胺(P－0106) ，吡啶－2－甲酸[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－醯胺(P－0107) ，6－甲基－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－菸醯胺(P－0108) ，4－氟－3－甲基－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－苯甲醯胺(P－0109) ，5－甲基－吡嗪－2－甲酸[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－醯胺(P－0110) ，4－氟－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－3－三氟甲基－苯甲醯胺(P－0112) ，N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－3－三氟甲氧基－苯甲醯胺(P－0113) ，N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－3－三氟甲基－苯甲醯胺(P－0114) ，3－氯－4－氟－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－苯甲醯胺(P－0115) ，3,4－二氟－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－苯甲醯胺(P－0116) ，2－氯－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－苯甲醯胺(P－0117) ，5－氟－2－甲基－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－苯甲醯胺(P－0118) ，2－氟－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－苯甲醯胺(P－0119) ，3－甲氧基－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－苯甲醯胺(P－0120) ，3－氟－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－苯甲醯胺(P－0121) ，3－甲基－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－苯甲醯胺(P－0122) ，及2－氯－N－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－異菸醯胺(P－0123) 。
下表列出流程圖170所使用之醯胺(第2欄)，以提供化合物(第3欄)。第1欄提供化合物編號且第4欄為質量測量值。
實施例17：合成3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸4－甲氧基－苄基醯胺P－0135
3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸4－甲氧基－苄基醯胺P－0135 係如流程圖171所示以1步驟合成。
步驟1－製備3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸4－甲氧基－苄基醯胺(P－0135)： 3－(3,5－二甲基－1H－吡唑－4－基甲基)－吡咯并[2,3－b]吡啶－1－甲酸第三丁酯(514， 10毫克，0.03毫莫耳)溶解於二氯甲烷(0.5毫升)中。添加1,8－二氮雜雙環[5.4.0]十一碳－7－烯(6毫克，0.04毫莫耳)。添加1－異氰酸根基甲基－4－甲氧基－苯(545， 6.5毫克，0.04毫莫耳)。反應於室溫下進行30分鐘。將乙酸(0.2毫升)添加於反應。於減壓下移除溶劑。殘留物溶解於二甲基亞碸(0.2毫升)中且於Phenomenex管柱(50毫米×10毫米ID)上藉逆相HPLC純化，以經16分鐘為含0.1%三氟乙酸之水及20至100%之含0.1%三氟乙酸的乙腈於流速6毫升/分鐘下溶離，以提供所需化合物P－0135 。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝390.3。
其他化合物係依流程圖171之方法，以適當之異氰酸酯或溴化物取代1－異氰酸根基甲基－4－甲氧基－苯545 製備。依此製程製得以下化合物：3－(1－苄基－3,5－二甲基－1H－吡唑－4－基甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(P－0133) ，2－[3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－基]－1－苯基－乙酮(P－0134) ，3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸2－氯－苄基醯胺(P－0136) ，3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸2－氟－苄基醯胺(P－0137) ，3－[3,5－二甲基－1－(5－三氟甲基－呋喃－2－基甲基)－1H－吡唑－4－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(P－0138) ，3－[3,5－二甲基－1－(5－甲基－異噁唑－3－基甲基)－1H－吡唑－4－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(P－0139) ，3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸4－氯－苄基醯胺(P－0140) ，3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸[2－(4－乙氧基－苯基)－乙基]－醯胺(P－0141) ，3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸3－甲氧基－苄基醯胺(P－0142) ，3－{3,5－二甲基－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基甲基]－1H－吡唑－4－基甲基}－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(P－0143) ，3－[3,5－二甲基－1－(4－甲基－2－苯基－噻唑－5－基甲基)－1H－吡唑－4－基甲基]－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(P－0144) ，3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸2－甲氧基－苄基醯胺(P－0145) ，3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸[2－(2,4－二氯－苯基)－乙基]－醯胺(P－0146) ，3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸[2－(4－氟－苯基)－乙基]－醯胺(P－0147) ，3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸[2－(2－氟－苯基)－乙基]－醯胺(P－0148) ，3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸((S)－1－苯基－乙基)－醯胺(P－0149) ，3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸3－氟－苄基醯胺(P－0150) ，3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸4－氟－苄基醯胺(P－0151) ，3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸4－甲基－苄基醯胺(P－0152) ，及3,5－二甲基－4－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡唑－1－甲酸2－甲基－苄基醯胺(P－0153) 。
下表列出流程圖171所使用之異氰酸酯或溴化物(第2欄)，以提供化合物(第3欄)。第1欄提供化合物編號且第4欄為質量測量值。
實施例18：合成5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶547
5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶547 係如流程圖172所示自5－溴－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶44 以1步驟合成。
流程圖172
步驟1－製備5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶 (547)： 於1.00 M碳酸鉀水溶液(15.8毫升)及四氫呋喃(50.0毫升)中之5－溴－7－氮雜吲哚(44， 1.04克，5.28毫莫耳)中添加1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼腖－2－基)－1H－吡唑(546， 1.65克，7.92毫莫耳)、四(三苯膦)鈀(0)(0.305毫克，0.26毫莫耳)及碘化四正丁基銨(0.20克，0.53毫莫耳)。反應混合物於70℃攪拌隔夜。反應混合物倒入水中且有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物以矽膠管柱層析純化以己烷中之25%乙酸乙酯溶離，以提供淡黃色固體(547， 670毫克，64.0%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝199.4。
實施例19：合成[2－(4－氟－苄基胺基)－噻唑－5－基]－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－甲酮P－0177
[2－(4－氟－苄基胺基)－噻唑－5－基]－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－甲酮P－0177 係如流程圖173所示分2步驟合成。
步驟1－製備(4－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羰基)－噻唑－2－基]－胺基甲酸第三丁酯(549)： {4－氯－5－[羥基－(1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－甲基]－噻唑－2－基}－吡啶－4－基甲基－胺基甲酸第三丁酯(548 ，0.397克，0.57毫莫耳，根據流程圖159實施例5製備，以4－氟－苄基胺取代步驟1之4－(胺基甲基)吡啶516 ，在步驟3後單離)、三乙基矽烷(1.0毫升，6.3毫莫耳)及三氟乙酸(0.5毫升，6毫莫耳)於乙腈(10毫升)中之混合物於40℃攪拌2小時。反應混合物倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取，以碳酸氫鈉及鹽水洗滌且以硫酸鈉乾燥。移除溶劑後，殘留物藉矽膠管柱層析純化，以於二氯甲烷中之乙醇溶離，以提供所需化合物之黃色固體(549 ，0.11克，9%)。MS(ESI)[M－H＋ ]＋ ＝451.10。
步驟2－製備[2－(4－氟－苄基胺基)－噻唑－5－基]－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－甲酮(P－0177)： (4－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羰基)－噻唑－2－基]－胺基甲酸第三丁酯(549 ,0.11克，0.2毫莫耳)於二氯甲烷(2毫升)中之溶液中添加氯化氫(4 M 1,4－二噁烷溶液，2毫升)。反應混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物倒入冷碳酸氫鈉溶液中，以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌並以硫酸鎂乾燥。移除溶劑後，殘留物以乙酸乙酯洗滌以提供所需化合物之黃色固體(P－0177 ，9毫克，10%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝353.12。
實施例20：合成{2－[(4－氯－苄基)－甲基－胺基]－噻唑－5－基}－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－甲酮P－0178
{2－[(4－氯－苄基)－甲基－胺基]－噻唑－5－基}－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－甲酮P－0178 係如流程圖174所示分3步驟合成。
步驟1－製備4－氯－2－[(4－氯－苄基)－甲基－胺基]－噻唑－5－甲醛(551)： (4－氯－苄基)－甲基－胺(550 ，2克，0.01莫耳)及N,N－二異丙基乙基胺(4毫升，0.03莫耳)於四氫呋喃(50毫升)中之溶液在室溫下添加於四氫呋喃(20毫升)中之2,4－二氯－噻唑－5－甲醛(93， 3克，0.01毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌且以硫酸鈉乾燥。移除溶劑後，過濾收集殘留物且以己烷洗滌，以提供所需化合物之淡黃色固體(551 ，3.6克，90%)。
步驟2－製備{4－氯－2－[(4－氯－苄基)－甲基－胺基]－噻唑－5－基}－(1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－甲醇(552)： 3－碘－1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(96， 0.82克，2.0毫莫耳)於四氫呋喃(5毫升)中之溶液於－20℃逐滴添加氯化異丙基鎂(2 M四氫呋喃溶液，1.1毫升，2.2毫莫耳)。反應混合物於10分鐘內回溫至0℃。反應混合物隨之冷卻至－40℃。於反應混合物中添加4－氯－2－[(4－氯－苄基)－甲基－胺基]－噻唑－5－甲醛(551， 0.41克，1.4毫莫耳)於四氫呋喃(10毫升)中之溶液。反應混合物於30分鐘內回溫至－10℃。反應混合物倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌且以硫酸鈉乾燥。移除溶劑後，殘留物藉矽膠管柱層析純化，以乙酸乙酯之己烷溶液溶離，以提供所需化合物之黃色固體(552， 0.5克，60%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝575.29。
步驟3－製備{2－[(4－氯－苄基)－甲基－胺基]－噻唑－5－基}－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－甲酮(P－0178)： {4－氯－2－[(4－氯－苄基)－甲基－胺基]－噻唑－5－基}－(1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－甲醇(552 ，1克，2毫莫耳)、三乙基矽烷(2毫升，12毫莫耳)及三氟乙酸(1毫升，13毫莫耳)於乙腈(10毫升)中之混合物於40℃攪拌2小時。反應混合物倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取，以碳酸氫鈉及鹽水洗滌且以硫酸鈉乾燥。移除溶劑後，殘留物藉矽膠管柱層析純化，以於二氯甲烷中之乙醇溶離，以提供所需化合物之黃色固體(P－0178 ，0.17克，30%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝383.09。
實施例21：合成醛中間物
(3－氯－吡啶－4－基甲基)－(5－甲醯基－吡啶－2－基)－胺基甲酸第三丁酯558 係如流程圖175所示自6－胺基－菸鹼酸甲酯553分4步驟合成。
步驟1－合成6－[(3－氯－吡啶－4－基甲基)－胺基]－菸鹼酸甲酯(555)： 於乙腈(60.0毫升)中之6－胺基－菸鹼酸甲酯(553， 2.15克，0.014莫耳)中添加3－氯－吡啶－4－甲醛(554， 2.00克，0.014莫耳)、三乙基矽烷(11.00毫升，0.069莫耳)及三氟乙酸(5.00毫升，0.065莫耳)。反應於80℃攪拌隔夜。將反應濃縮，倒入碳酸鉀水溶液內且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生所需化合物(555 ，1.5克，38.2%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝278.9。
步驟2－合成6－[(3－氯－吡啶－4－基甲基)－胺基]－吡啶－3－基－甲醇(556)： 於四氫呋喃(120毫升)中之6－[(3－氯－吡啶－4－基甲基)－胺基]－菸鹼酸甲酯(555 ，1.00克，3.60毫莫耳)於氮蒙氣下在室溫下添加四氫鋁酸鋰溶液(1.00 M四氫呋喃溶液，5.00毫升)。反應於室溫攪拌隔夜，接著添加硫酸鈉十水合物。1小時後，將反應混合物過濾，濃縮且以矽膠管柱層析純化，以2%至20%甲醇之二氯甲烷溶液溶離，產生所需化合物之白色固體(556， 0.5克，56%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝250.1。
步驟3－合成6－[(3－氯－吡啶－4－基甲基)－胺基]－吡啶－3－甲醛(557)： 於四氫呋喃(20.0毫升)中之6－[(3－氯－吡啶－4－基甲基)－胺基]－吡啶－3－基－甲醇(556， 0.50克，2.00毫莫耳)中添加戴斯－馬丁過碘烷(Dess－Martin periodinane)(1.02克，2.40毫莫耳)。反應於室溫攪拌10分鐘，隨之倒入碳酸鉀水溶液內且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮產生粗製化合物(557， 0.45克，91%)，其不進一步純化而使用於後續步驟。
步驟4－合成(3－氯－吡啶－4－基甲基)－(5－甲醯基－吡啶－2－基)－胺基甲酸第三丁酯(558)： 於二氯甲烷(20.0毫升)中之6－[(3－氯－吡啶－4－基甲基)－胺基]－吡啶－3－甲醛(557， 0.45克，1.80毫莫耳)中添加二碳酸二－第三丁酯(0.65克，3.00毫莫耳)、4－二甲基胺基吡啶(0.012克，0.010毫莫耳)及三乙胺(0.28毫升，2.00毫莫耳)。反應於室溫攪拌隔夜，之後濃縮且以矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生所需化合物(558， 250毫克，40.0%)。
(2－二氟甲氧基－苄基)－(5－甲醯基－吡啶－2－基)－胺基甲酸第三丁酯559 係依流程圖175之方法，以2－二氟甲氧基－苯甲醛取代步驟1之3－氯－吡啶－4－甲醛554製備。
[2,6－二氟－3－(丙烷－1－磺醯基胺基)－苄基]－(5－甲醯基－吡啶－2－基)－胺基甲酸第三丁酯560 係依流程圖175之方法，以丙烷－1－磺酸(2,4－二氟－3－甲醯基－苯基)－醯胺取代步驟1之3－氯－吡啶－4－甲醛554 製備。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝470.3。
(6－氟－5－甲醯基－吡啶－2－基)－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺基甲酸第三丁酯565 係如流程圖176所示自2,6－二氟－菸鹼酸甲酯60 分4步驟合成。
步驟1－合成2－氟－6－[(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺基]－菸鹼酸甲酯(562)： 於N,N－二甲基甲醯胺(20.0毫升)中之2,6－二氟－菸鹼酸甲酯(60， 1.82克，0.0105莫耳)於氮蒙氣下在－40℃添加C－(6－三氟甲基－吡啶－3－基)－甲基胺(561， 1.00克，5.68毫莫耳)。反應於－40℃攪拌，之後使之回溫至室溫歷經2小時。反應倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以35%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生白色固體(562， 1.40克，74.9)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝330.1。
步驟2－合成2－氟－6－[(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺基]－吡啶－3－基－甲醇(563)： 於四氫呋喃(100.0毫升)中之2－氟－6－[(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺基]－菸鹼酸甲酯(562， 1.40克，4.25毫莫耳)於氮蒙氣下在室溫下緩緩添加四氫鋁酸鋰溶液(1.00 M四氫呋喃溶液，10.0毫升)。反應於室溫攪拌隔夜，之後添加適量之硫酸鈉十水合物。1小時後，將反應混合物過濾並濃縮產生粗製化合物(563， 1.2克，93.7%)，其不進一步純化而使用於後續步驟。
步驟3－合成2－氟－6－[(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺基]－吡啶－3－甲醛(564)： 於二氯甲烷(40.0毫升)中之2－氟－6－[(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺基]－吡啶－3－基－甲醇(563， 1.20克，3.98毫莫耳)中添加戴斯－馬丁過碘烷(Dess－Martin periodinane)(1.86克，4.38毫莫耳)。反應於室溫攪拌10分鐘，隨之倒入硫代硫酸鈉及碳酸鉀之水溶液中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生所需化合物(564， 0.28克，23.5%)。
步驟4－合成(6－氟－5－甲醯基－吡啶－2－基)－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺基甲酸第三丁酯(565)： 於四氫呋喃(10.0毫升)中之2－氟－6－[(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺基]－吡啶－3－甲醛(564， 0.28克，0.94毫莫耳)中添加二碳酸二－第三丁酯(0.245克，1.12毫莫耳)及4－二甲基胺基吡啶(0.050克，0.41毫莫耳)。反應於室溫攪拌隔夜，之後濃縮且以矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生所需化合物(565， 0.22克，59%)。
(6－氯－5－甲醯基－吡啶－2－基)－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺基甲酸第三丁酯570 係如流程圖177所示自6－氯－吡啶－2－基胺537 分4步驟合成。
步驟1－合成(6－氯－吡啶－2－基)－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺(567)： 在含於乙腈(30.0毫升)中之6－氯－吡啶－2－基胺(537， 0.760克，5.91毫莫耳)中添加6－三氟甲基－吡啶－3－甲醛(566， 1.06克，6.05毫莫耳)、三氟乙酸(3.00毫升，0.0389莫耳)及三乙基矽烷(6.00毫升，0.0376莫耳)。反應加熱至回流歷經4小時。將反應濃縮，倒入碳酸鉀水溶液內且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮且以矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生白色固體(567， 1.60克，94.1%)。
步驟2－合成(5－溴－6－氯－吡啶－2－基)－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺(568)： 於乙腈(120.0毫升)中之(6－氯－吡啶－2－基)－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺(567， 4.50克，0.0156莫耳)中，於氮蒙氣下緩緩添加含於乙腈(50毫升)中之N－溴琥珀醯亞胺(3.03克，0.0170莫耳)。反應於室溫攪拌隔夜，隨之倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以硫酸鈉乾燥，濃縮且以矽膠管柱層析純化，以25%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離，產生白色固體(568， 6.20克，80.2%)。
步驟3－合成2－氯－6－[(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺基]－吡啶－3－甲醛(569)： 於四氫呋喃(60.0毫升)中之(5－溴－6－氯－吡啶－2－基)－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺(568， 4.60克，0.0125莫耳)中，於氮蒙氣下在－78℃以10分鐘添加氯化異丙基鎂(2.00 M四氫呋喃溶液，6.44毫升)。反應於－78℃攪拌20分鐘及之後歷經10分鐘回溫至室溫。反應冷卻至－78℃，之後以10分鐘添加第三丁基鋰(1.70 M己烷溶液，15.3毫升)。40分鐘後，添加N,N－二甲基甲醯胺(1.23毫升，0.0158莫耳)且反應於－78℃攪拌40分鐘，之後歷經30分鐘回溫至室溫。反應混合物倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以35%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生淡黃色固體(569， 2.84克，71.7%)。
步驟4－合成(6－氯－5－甲醯基－吡啶－2－基)－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺基甲酸第三丁酯(570) 在含2－氯－6－[(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺基]－吡啶－3－甲醛(569， 0.545克，1.73毫莫耳)之四氫呋喃(10毫升)溶液中添加N,N－二異丙基乙基胺(0.60毫升，3.40毫莫耳)、4－二甲基胺基吡啶(20毫克，0.10毫莫耳)及二碳酸二－第三丁酯之溶液(0.41克，0.0019莫耳)。反應混合物於室溫攪拌隔夜，之後濃縮，倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生所需化合物(570， 0.60克，83.6%)。
(5－溴－6－氟－吡啶－2－基)－(2－氯－苄基)－胺571 係依流程圖177步驟1及2之方法，於步驟1中個別以6－氟－吡啶－2－基胺及2－氯－苯甲醛取代6－氯－吡啶－2－基胺537 及6－三氟甲基－吡啶－3－甲醛566 而製備。
(6－氟－5－甲醯基－吡啶－2－基)－(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺基甲酸第三丁酯572 係依流程圖177之方法製備，於步驟1中個別以6－氟－吡啶－2－基胺及6－甲氧基－吡啶－3－甲醛取代6－氯－吡啶－2－基胺537 及6－三氟甲基－吡啶－3－甲醛566 而製備。
實施例22：合成丙烷－1－磺酸(2,4－二氟－3－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺基]－甲基－苯基)－醯胺P－0258
丙烷－1－磺酸(2,4－二氟－3－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺基]－甲基－苯基)－醯胺P－0258 係如流程圖178所示自3－碘－1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶96 分2步驟合成。
步驟1－合成[2,6－二氟－3－(丙烷－1－磺醯基胺基)－苄基]－5－[羥基－(1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－甲基]－吡啶－2－基－胺基甲酸第三丁酯(574)： 3－碘－1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(96， 0.644克，1.61毫莫耳)於四氫呋喃(10.0毫升)中之溶液於－40℃在氮下緩緩添加氯化異丙基鎂(2.0 M四氫呋喃溶液，0.80毫升)。反應以100分鐘回溫至15℃，接著冷卻至－40℃，之後添加於四氫呋喃(2.0毫升)中之[2,6－二氟－3－(丙烷－1－磺醯基胺基)－苄基]－(5－甲醯基－吡啶－2－基)－胺基甲酸第三丁酯(560， 0.100克，0.21毫莫耳，如實施例21流程圖175所述般製備)。反應以2小時回溫至5℃，隨之倒入氯化銨水溶液中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離，產生黃色固體(574， 75毫克，47%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝744.7。
步驟2－合成丙烷－1－磺酸(2,4－二氟－3－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺基]－甲基－苯基)－醯胺(P－0258)： 於乙腈(10.0毫升)中之[2,6－二氟－3－(丙烷－1－磺醯基胺基)－苄基]－5－[羥基－(1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－甲基]－吡啶－2－基－胺基甲酸第三丁酯(574， 75.0毫克，0.10毫莫耳)中添加三乙基矽烷(0.40毫升，2.5毫莫耳)及三氟乙酸(0.20毫升，2.6毫莫耳)。反應於80℃攪拌4小時。反應倒入碳酸鉀水溶液內且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以2%至15%甲醇之二氯甲烷溶液溶離，產生蒼白色固體(P－0258， 29.3毫克，61.6%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝472.4。
丙烷－1－磺酸(3－{[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺基]－甲基}－2,4－二氟－苯基)－醯胺(P－0259) ，[6－氟－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0378) ，及[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－6－氟－吡啶－2－基]－(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0379) ， 係個別依流程圖178之方法製備。P－0259 係藉著以5－氯－3－碘－1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶取代步驟1之3－碘－1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶96 而製備(MS[M＋H＋ ]＋ ＝506.1)。P－0378 係藉著以(6－氟－5－甲醯基－吡啶－2－基)－(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺基甲酸第三丁酯572 (如實施例21流程圖177所述般製備)取代步驟1之[2,6－二氟－3－(丙烷－1－磺醯基胺基)－苄基]－(5－甲醯基－吡啶－2－基)－胺基甲酸第三丁酯560 而製備(MS[M＋H＋ ]＋ ＝364.1)。P－0379 係藉著於步驟1中同時以5－氯－3－碘－1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶取代氮雜吲哚96 且以醛572 醛560 而製備(MS[M＋H＋ ]＋ ＝400.0)。
實施例23：合成[6－氟－5－(5－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺P－0187
[6－氟－5－(5－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺P－0187 係如流程圖179所示自1－苯磺醯基－3－碘－5－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶575 分3步驟合成。
步驟1－合成5－[(1－苯磺醯基－5－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－羥基－甲基]－6－氟－吡啶－2－基－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺基甲酸第三丁酯(576)： 於四氫呋喃(3.00毫升)中之1－苯磺醯基－3－碘－5－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(575， 0.326克，0.000788莫耳)於－45℃在氮下緩緩添加氯化異丙基鎂(2.0 M四氫呋喃溶液，0.380毫升)。反應於30分鐘內回溫至－25℃且隨之冷卻至－45℃，接著添加於四氫呋喃(1.0毫升)中之(6－氟－5－甲醯基－吡啶－2－基)－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺基甲酸第三丁酯(565， 80.0毫克，0.20毫莫耳，如實施例21流程圖176所述般製備)。反應以2小時回溫至室溫。反應倒入氯化銨水溶液且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生所需化合物(576， 0.080克，60%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝688.1。
步驟2－合成[5－(1－苯磺醯基－5－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－6－氟－吡啶－2－基]－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺(577)： 於乙腈(12.6毫升)中之5－[(1－苯磺醯基－5－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－羥基－甲基]－6－氟－吡啶－2－基－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺基甲酸第三丁酯(576， 0.100克，0.15毫莫耳)中添加三乙基矽烷(0.34毫升，2.10毫莫耳)及三氟乙酸(0.17毫升，2.20毫莫耳)。反應加熱至80℃歷經2小時。反應倒入碳酸鉀水溶液內且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮產生粗製化合物(577， 90毫克，100%)，其不進一步純化而使用於後續步驟。
步驟3－合成[6－氟－5－(5－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0187)： 於四氫呋喃(10.0毫升)中之[5－(1－苯磺醯基－5－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－6－氟－吡啶－2－基]－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺(577， 0.08克，0.13毫莫耳)中添加氟化四丁基銨，三水合物(0.110克，0.35毫莫耳)。反應於室溫攪拌隔夜，隨之倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生蒼白色固體(P－0187， 8.1毫克，10%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝431.9。
[6－氟－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺P－0186 及[6－氟－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺P－0188 ，及係個別依流程圖179之方法製備，個別以1－苯磺醯基－3－碘－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶或1－苯磺醯基－3－碘－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶取代步驟1之1－苯磺醯基－3－碘－5－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶575 而製備。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝435.7及401.6。
實施例24：合成[6－(2－氟－苄基胺基)－吡啶－3－基]－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－甲酮P－0403
[6－(2－氟－苄基胺基)－吡啶－3－基]－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－甲酮P－0403 係如流程圖180所示自3－碘－1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶96 分2步驟合成。
步驟1－(2－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羰基)－吡啶－2－基]－胺基甲酸第三丁酯(580)： 於四氫呋喃(15.0毫升)中之3－碘－1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(96， 0.550克，1.37毫莫耳)於－40℃在氮下緩緩添加氯化異丙基鎂(2.0 M四氫呋喃溶液，0.65毫升)。反應以70分鐘回溫至5℃，隨之冷卻至－40℃，之後添加在四氫呋喃(4.0毫升)中之(2－氟－苄基)－(5－甲醯基－吡啶－2－基)－胺基甲酸第三丁酯(579， 根據實施例1流程圖19步驟1至3之方法，以2－氟－苯甲醛取代步驟1之4－氟苯甲醛40而製備)。反應以1小時回溫至室溫，隨之倒入氯化銨水溶液且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生所需化合物(580， 0.14克，26%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝447.0。
步驟2－合成[6－(2－氟－苄基胺基)－吡啶－3－基]－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－甲酮(P－0403)： 於二氯甲烷(3.0毫升)中之(2－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羰基)－吡啶－2－基]－胺基甲酸第三丁酯(580， 0.080克，0.18毫莫耳)中添加三氟乙酸(1.0毫升，0.013莫耳)。反應於室溫攪拌隔夜，之後濃縮，倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以2%至15%甲醇之二氯甲烷溶液溶離，產生所需化合物(P－0403， 15.0毫克，23.0%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝347.5。
實施例25：合成(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－[6－(2－氟－苄基胺基)－吡啶－3－基]－甲酮P－0404
(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－[6－(2－氟－苄基胺基)－吡啶－3－基]－甲酮P－0404 係如流程圖181所示自1－苯磺醯基－5－氯－3－碘－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶581 分4步驟合成。
流程圖181
步驟1－合成5－[(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－羥基－甲基]－吡啶－2－基－(2－氟－苄基)－胺基甲酸第三丁酯(582) 1－苯磺醯基－5－氯－3－碘－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(581， 0.420克，1.00毫莫耳)於四氫呋喃(15.0毫升)中之溶液於－40℃在氮下緩緩添加氯化異丙基鎂(2.0 M四氫呋喃溶液，0.49毫升)。反應以70分鐘回溫至5℃，隨後冷卻至－40℃，之後添加於四氫呋喃(6.0毫升)中之(2－氟－苄基)－(5－甲醯基－吡啶－2－基)－胺基甲酸第三丁酯579 。反應以1小時回溫至室溫，隨之倒入氯化銨水溶液且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生所需化合物(582， 0.25克，41%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝623.1。
步驟2－合成[5－(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羰基)－吡啶－2－基]－(2－氟－苄基)－胺基甲酸第三丁酯(583)： 於二氯甲烷(5.0毫升)中之5－[(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－羥基－甲基]－吡啶－2－基－(2－氟－苄基)－胺基甲酸第三丁酯(582， 0.25克，0.40毫莫耳)中添加戴斯－馬丁過碘烷(Dess－Martin periodinane)(0.20克，0.48毫莫耳)。反應於室溫攪拌10分鐘，隨之倒入碳酸鉀水溶液內且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生所需化合物(583， 0.060 g.,24%)。
步驟3－合成[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羰基)－吡啶－2－基]－(2－氟－苄基)－胺基甲酸第三丁酯(584)： 於四氫呋喃(1.0毫升)中之[5－(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羰基)－吡啶－2－基]－(2－氟－苄基)－胺基甲酸第三丁酯(583， 60.0毫克，0.097毫莫耳)中添加碳酸鉀水溶液(1.0 M，1.0毫升)。反應以300瓦100℃之微波照射10分鐘，隨之倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮產生粗製化合物(584， 0.040克，64%)，其不進一步純化而使用於後續步驟。
步驟4－合成(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－[6－(2－氟－苄基胺基)－吡啶－3－基]－甲酮(P－0404)： 於二氯甲烷(1.0毫升)中之[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羰基)－吡啶－2－基]－(2－氟－苄基)－胺基甲酸第三丁酯(584， 0.030克，0.062毫莫耳)中添加三氟乙酸(1.0毫升，0.013莫耳)。反應於室溫攪拌隔夜，隨之倒入碳酸鉀水溶液內且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以2%至15%甲醇之二氯甲烷溶液溶離，產生所需化合物(P－0404， 2.8毫克，12%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝381.0。
實施例26：合成(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－6－[(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺基]－吡啶－3－基－甲酮P－0405
(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－6－[(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺基]－吡啶－3－基－甲酮P－0405 係如流程圖182所示自5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶532 分3步驟合成。
步驟1－合成5－[(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－羥基－甲基]－吡啶－2－基－(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺基甲酸第三丁酯(586)： 於甲醇(15.0毫升)中之5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(532， 0.092克，0.60毫莫耳)中添加(5－甲醯基－吡啶－2－基)－(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺基甲酸第三丁酯(585， 0.240克，0.70毫莫耳，根據實施例1流程圖19步驟1至3之方法，以6－甲氧基－吡啶－3－甲醛取代步驟1之4－氯苯甲醛40 而製備)及氫氧化鉀(1.2克，0.021莫耳)。反應於室溫攪拌隔夜，隨之倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生所需化合物(586， 0.110克，37%)。
步驟2－合成[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羰基)－吡啶－2－基]－(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺基甲酸第三丁酯(587)： 於二氯甲烷(10.0毫升)中之5－[(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－羥基－甲基]－吡啶－2－基－(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺基甲酸第三丁酯(586， 0.060克，0.12毫莫耳)中添加戴斯－馬丁過碘烷(Dess－Martin periodinane)(0.062克，0.15毫莫耳)。反應於室溫攪拌10分鐘。將反應濃縮且以矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生所需化合物(587， 0.020克，33%)。
步驟3－合成(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－6－[(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺基]－吡啶－3－基－甲酮(P－0405)： 於二氯甲烷(2.0毫升)中之[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羰基)－吡啶－2－基]－(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺基甲酸第三丁酯(587， 0.020克，0.040毫莫耳)中添加三氟乙酸(0.30毫升，0.0039莫耳)。反應於室溫攪拌2小時，隨之倒入碳酸鉀水溶液內且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生所需化合物(P－0405， 5.5毫克，34%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝394.3。
{6－[(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺基]－吡啶－3－基}－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－甲酮P－0406 係依流程圖182之方法，以5－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶取代步驟1之5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶532 製備。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝390.1。
實施例27：合成中間物5－(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－4－氯－噻唑－2－基胺592
5－(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－4－氯－噻唑－2－基胺592 係如流程圖183所示自2－胺基－4－氯－噻唑－5－甲醛588 分4步驟合成。
步驟1－合成(4－氯－5－甲醯基－噻唑－2－基)－胺基甲酸第三丁酯(589)： 於四氫呋喃(122毫升)中之2－胺基－4－氯－噻唑－5－甲醛(588 ,5.00克，0.0308莫耳)中添加二碳酸二－第三丁酯(7.38克，0.0338莫耳)及4－二甲基胺基吡啶(0.35克，0.0029莫耳)。反應於58℃攪拌歷經2小時，之後濃縮且以矽膠管柱層析純化，以20%至80%乙酸乙酯之己烷溶液溶離，產生黃色固體(589， 7.0克，87%)。
步驟2－合成5－[(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－羥基－甲基]－4－氯－噻唑－2－基－胺基甲酸第三丁酯(590)： 1－苯磺醯基－5－氯－3－碘－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(581， 4.40克，10.5毫莫耳)於四氫呋喃(30.0毫升)中之溶液於－45℃在氮下以10分鐘緩緩添加氯化異丙基鎂之溶液(2.0 M四氫呋喃溶液，5.4毫升)。反應以30分鐘回溫至－25℃。反應冷卻至－65℃，之後添加脫質子化之冷(4－氯－5－甲醯基－噻唑－2－基)－胺基甲酸第三丁酯589， 其係藉著於－78℃於氮蒙氣下將氯化異丙基鎂(2.0 M四氫呋喃溶液，5.0毫升)添加於在四氫呋喃(23.0毫升)中之(4－氯－5－甲醯基－噻唑－2－基)－胺基甲酸第三丁酯(589， 2.51克，9.55毫莫耳)而於原位製備。反應於2小時內回溫至室溫，隨之倒入氯化銨水溶液且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以25%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離，產生所需化合物(590， 3.70克，60.3%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝554.2。
步驟3－合成[5－(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－4－氯－噻唑－2－基]－胺基甲酸第三丁酯(591)： 於二氯甲烷(15.0毫升)中之5－[(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－羥基－甲基]－4－氯－噻唑－2－基－胺基甲酸第三丁酯(590， 0.200克，0.32毫莫耳)中添加三乙基矽烷(0.600毫升，376毫莫耳)及三氟乙酸(0.300毫升，3.89毫莫耳)。反應於室溫攪拌3小時，之後濃縮，倒入碳酸鉀水溶液內且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以25%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離，產生所需化合物(591， 0.155克，88.7%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝538.9。
步驟4－合成5－(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－4－氯－噻唑－2－基胺(592)： 於二氯甲烷(70.0毫升)中之[5－(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－4－氯－噻唑－2－基]－胺基甲酸第三丁酯(591， 4.30克，7.97毫莫耳)中添加氯化氫之溶液(4.00 M之1,4－二噁烷溶液，42.0毫升)。反應於室溫攪拌2日，之後濃縮及以乙醚及乙酸乙酯濕磨，產生所需化合物(592， 2.60克，74.2%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝439.0。
5－(1－苯磺醯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－4－氯－噻唑－2－基胺593 係依流程圖183之方法，以1－苯磺醯基－3－碘－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶取代步驟2之1－苯磺醯基－5－氯－3－碘－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶581 製備。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝404.4。
實施例28：合成[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(5－氟－吡啶－3－基甲基)－胺P－0231
[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(5－氟－吡啶－3－基甲基)－胺P－0231 係如流程圖184所示自5－(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－4－氯－噻唑－2－基胺592 分2步驟合成。
流程圖184
步驟1－合成[5－(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－4－氯－噻唑－2－基]－(5－氟－吡啶－3－基甲基)－胺(595)： 於乙醇(1.60毫升)及乙酸(0.08毫升)中之5－(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－4－氯－噻唑－2－基胺(592， 50.0毫克，0.11毫莫耳，如實施例27流程圖183所述般製備)中添加5－氟－吡啶－3－甲醛(594， 43毫克，0.34毫莫耳)及經二氧化矽承載之氰基硼氫化物(1.21毫莫耳/克，0.180克)。反應以300瓦100℃之微波照射7分鐘。反應倒入碳酸鉀水溶液內且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生所需化合物(595， 0.030克，48%)。
步驟2－合成[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(5－氟－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0231)： 於四氫呋喃(6.0毫升)中之[5－(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－4－氯－噻唑－2－基]－(5－氟－吡啶－3－基甲基)－胺(595， 0.030克，0.055毫莫耳)於氮蒙氣下添加氟化四丁基銨，三水合物(0.034克，0.11毫莫耳)。反應於室溫攪拌3小時，隨之倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生所需化合物(P－0231， 1.5毫克，6.7%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝408.1。
實施例29：合成5－(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺599
5－(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺599 係如流程圖185所示自5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶532 分4步驟合成。
步驟1－合成5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－甲醛(596)： 於乙酸(28.3毫升)中之5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(532， 10.0克，65.5毫莫耳)中添加六亞甲基四胺(11.9克，85.2毫莫耳)及水(56.7毫升)。反應回流隔夜，之後添加200毫升之水。30分鐘後，將反應過濾以回收固體，之後於空氣下乾燥產生所需化合物(596， 7.0克，59%)。
步驟2－合成1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－甲醛(597)： 於二氯甲烷(100毫升)中之5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－甲醛(596， 3.60克，0.0199莫耳)中添加氫氧化鉀之溶液(9 M之水溶液，50毫升)、硫酸氫四丁基銨(400毫克，0.001莫耳)及苯磺醯氯(2.9毫升，0.023莫耳)。反應於室溫攪拌3小時，隨之倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且以乙酸乙酯洗滌產生白色固體(597， 2.3克，36.0%)。
步驟3－合成(6－胺基－吡啶－3－基)－(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－甲醇(598)： 於四氫呋喃(80.0毫升)中之2－胺基－5－溴吡啶(15， 3.10克，17.9毫莫耳)於氮蒙氣下在－78℃緩緩添加正丁基鋰之溶液(2.50 M己烷溶液，7.10毫升)。30分鐘後，將1,2－雙－(氯－二甲基－矽烷基)－乙烷(3.90克溶解於四氫呋喃20.0毫升中，18.1毫莫耳)緩緩添加於反應混合物，之後使之回溫至室溫歷經1小時。反應冷卻至－78℃接著添加正丁基鋰之溶液(2.50 M己烷溶液，7.10毫升)。反應混合物於－78℃攪拌30分鐘，之後使之回溫至室溫歷經60分鐘。反應混合物冷卻至－78℃，之後緩緩添加正丁基鋰之溶液(2.50 M己烷溶液，7.50毫升)。60分鐘後，將1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－甲醛(597， 1.90克於30毫升四氫呋喃中，5.92毫莫耳)添加於反應混合物。反應混合物於－78℃攪拌2小時，之後使之回溫至室溫歷經1小時。反應倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以2%至20%甲醇之二氯甲烷溶液溶離，產生所需化合物(598， 1.25克，50.9%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝415.2。
步驟4－合成5－(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺(599)： 於二氯甲烷(25.0毫升)中之(6－胺基－吡啶－3－基)－(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－甲醇(598， 1.00克，0.00241莫耳)中添加三乙基矽烷(3.00毫升，0.0188莫耳)及三氟乙酸(1.50毫升，0.0195莫耳)。反應於室溫攪拌隔夜，之後濃縮，倒入碳酸鉀水溶液內且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生所需化合物(599， 0.70克，73%)。
5－(1－苯磺醯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺600 係依流程圖185之方法，以1H－吡咯并[2,3－b]吡啶取代步驟1之5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶532 而製備。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝365.2。
實施例30：合成[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(5－氟－吡啶－3－基甲基)－胺P－0324
[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(5－氟－吡啶－3－基甲基)－胺P－0324 係如流程圖186所示自5－(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺599 分2步驟合成。
流程圖186
步驟1－合成[5－(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(5－氟－吡啶－3－基甲基)－胺(601)： 於乙醇(2.0毫升)及乙酸(0.10毫升，0.0018莫耳)中之5－(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺(599， 80.0毫克，0.20毫莫耳，如實施例29流程圖185所述般製備)中添加5－氟－吡啶－3－甲醛(594， 62.7毫克，0.50毫莫耳)及在矽膠上之氰基硼氫化鈉(1.200毫莫耳/克承載量；0.251克，0.30毫莫耳)。反應以300瓦100℃微波照射10分鐘。反應倒入碳酸鉀水溶液內且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生所需化合物(601， 0.060克，59%)。
步驟2－合成[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(5－氟－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0324)： 於四氫呋喃(10.0毫升)中之[5－(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(5－氟－吡啶－3－基甲基)－胺(601， 0.060克，0.12毫莫耳)中添加氟化四丁基銨，三水合物(0.11克，0.35毫莫耳)。反應於室溫攪拌隔夜，隨之倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生所需化合物(P－0324，13.5毫克，31%)。MS(ESI)[M＋H＋]＋＝368.0。
實施例31：合成(3－氯－吡啶－4－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺P－0183
(3－氯－吡啶－4－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺P－0183 係如流程圖187所示自5－(1－苯磺醯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺600 分2步驟合成。
步驟1－合成[5－(1－苯磺醯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(4－氯－吡啶－3－基甲基)－胺(602)： 於乙腈(10.0毫升)中之5－(1－苯磺醯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺(600， 120.0毫克，0.33毫莫耳，如實施例29流程圖185所述般製備)中添加3－氯－吡啶－4－甲醛(554 ，51.3毫克，0.36毫莫耳)、三氟乙酸(0.30毫升，0.0039莫耳)及三乙基矽烷(0.60毫升，0.0038莫耳)。反應加熱至回流隔夜，隨之倒入碳酸鉀水溶液內且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以30%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離，產生所需化合物(602， 80毫克，49.6%)。MS[M＋H＋ ]＋ ＝490.2。
步驟2－合成(3－氯－吡啶－4－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0183)： 於四氫呋喃(10.0毫升)中之[5－(1－苯磺醯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(4－氯－吡啶－3－基甲基)－胺(602， 0.08克，0.16毫莫耳)中添加氟化四丁基銨，三水合物(0.240克，0.76毫莫耳)。反應於室溫攪拌隔夜。將反應濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生黃色固體(P－0183， 4.0毫克，7%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝350.2。
實施例32：合成[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－[6－(2,2,2－三氟－乙氧基)－吡啶－3－基甲基]－胺P－0409
[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(5－氟－吡啶－3－基甲基)－胺P－0409 係如流程圖188所示自5－(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺599 分2步驟合成。
步驟1－合成[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－[6－(2,2,2－三氟－乙氧基)－吡啶－3－基甲基]－胺(P－0409)： 於乙醇(3.00毫升)及乙酸(0.2毫升)中之5－(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺(599， 124.1毫克，0.31毫莫耳，如實施例29流程圖185所述般製備)中添加6－(2,2,2－三氟－乙氧基)－吡啶－3－甲醛(603， 164.0毫克，0.80毫莫耳)及經二氧化矽承載之氰基硼氫化物(1.21毫莫耳/克，0.700克)。反應以300瓦100℃之微波照射150分鐘。於反應中添加氫氧化鉀之溶液(9.0 M之水溶液，1.0毫升)。反應以300瓦100℃微波照射10分鐘。反應倒入碳酸鉀水溶液內且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生所需化合物(P－0409， 10.6毫克，7.6%)。MSESI)[M＋H＋ ]＋ ＝448.4。
實施例33：合成1－(3－氟－苯基)－3－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－脲P－0412
1－(3－氟－苯基)－3－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－脲P－0412 係如流程圖189所示自5－(1－苯磺醯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺600 分2步驟合成。
步驟1－合成1－[5－(1－苯磺醯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－3－(3－氟－苯基)－脲(605)： 於乙腈(12.5毫升)中之5－(1－苯磺醯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺(600， 150.0毫克，0.41毫莫耳，如實施例29流程圖185所述般製備)中添加3－氟－異氰酸根基－苯(604， 61.6毫克，0.45毫莫耳)、4－二甲基胺基吡啶(10.0毫克，0.082毫莫耳)及三乙胺(0.25毫升，0.0018莫耳)。反應混合物於70℃加熱隔夜，隨之倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生白色固體(605， 0.100克，48.4%)。
步驟2－合成1－(3－氟－苯基)－3－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－脲(P－0412)： 於四氫呋喃(10.0毫升)中之1－[5－(1－苯磺醯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－3－(3－氟－苯基)－脲(605， 0.100克，0.20毫莫耳)中添加氟化四丁基銨，三水合物(0.240克，0.76毫莫耳)。反應於室溫攪拌5小時，隨之倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生白色固體(P－0412， 17.9毫克，24.8%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝362.2。
實施例34：合成(2－氯－苄基)－[6－氟－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺P－0335
(2－氯－苄基)－[6－氟－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺P－0335 係如流程圖190所示自(5－溴－6－氟－吡啶－2－基)－(2－氯－苄基)－胺571 分2步驟合成。
流程圖190
步驟1－合成[6－(2－氯－苄基胺基)－2－氟－吡啶－3－基]－(1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－甲醇(606)： 於四氫呋喃(25.0毫升)中之(5－溴－6－氟－吡啶－2－基)－(2－氯－苄基)－胺(571， 0.635克，2.01毫莫耳，如實施例21流程圖177所述般製備)於氮蒙氣下在－78℃緩緩添加正丁基鋰之溶液(2.50 M己烷溶液，0.80毫升)。20分鐘之後，將第三丁基鋰(1.7 M己烷溶液，2.40毫升)添加於反應，30分鐘後，將在四氫呋喃(8.0毫升)中之1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－甲醛(47， 0.575克，1.90毫莫耳)添加於反應。反應混合物於－78℃攪拌60分鐘，之後使之回溫至室溫歷經另外10分鐘。反應混合物倒入氯化銨水溶液且以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生所需化合物(606， 0.180克，17.6%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝539.2。
步驟2－合成(2－氯－苄基)－[6－氟－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0335)： 於乙腈(15.0毫升)中之[6－(2－氯－苄基胺基)－2－氟－吡啶－3－基]－(1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－甲醇(606， 180.0毫克，0.33毫莫耳)中添加三乙基矽烷(1.00毫升，6.26毫莫耳)及三氟乙酸(0.50毫升，6.50毫莫耳)。反應加熱至回流歷經2小時，隨之倒入碳酸鉀水溶液內且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生白色固體(P－0335， 24.9毫克，19.4%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝367.0。
實施例35：合成1－苯磺醯基－5－氯－3－(2－甲烷磺醯基－嘧啶－5－基甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶610
1－苯磺醯基－5－氯－3－(2－甲烷磺醯基－嘧啶－5－基甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶610 係如流程圖191所示自1－苯磺醯基－5－氯－3－碘－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶581 分3步驟合成。
步驟1－合成(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－(2－甲基硫基－嘧啶－5－基)－甲醇(608)： 1－苯磺醯基－5－氯－3－碘－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(581， 4.36克，10.4毫莫耳)於四氫呋喃(100.0毫升)中之溶液在－40℃於氮下緩緩添加氯化異丙基鎂(2.0 M之四氫呋喃溶液，5.06毫升)。反應以60分鐘回溫至5℃，隨之冷卻至－40℃，之後添加2－甲基硫基－嘧啶－5－甲醛(607， 1.30克，8.43毫莫耳，溶解於四氫呋喃中15.0毫升)。反應以2小時回溫至10℃。反應倒入氯化銨水溶液且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以2%至15%甲醇之二氯甲烷溶液溶離，產生所需化合物(608， 3.00克，79.6%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝447.2。
步驟2－合成1－苯磺醯基－5－氯－3－(2－甲基硫基－嘧啶－5－基甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(609)： 於二氯甲烷(15.0毫升)中之(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－(2－甲基硫基－嘧啶－5－基)－甲醇(608， 0.35克，0.78毫莫耳)中添加三乙基矽烷(2.00毫升，12.52毫莫耳)及三氟乙酸(1.00毫升，13.0毫莫耳)。反應於35℃攪拌隔夜，之後濃縮，倒入碳酸鉀水溶液內且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生所需化合物(609， 0.25克，74%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝430.9。
步驟3－合成1－苯磺醯基－5－氯－3－(2－甲烷磺醯基－嘧啶－5－基甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(610) 及1－苯磺醯基－5－氯－3－(2－甲烷亞磺醯基－嘧啶－5－基甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(611)： 於二氯甲烷(15.0毫升)中之1－苯磺醯基－5－氯－3－(2－甲基硫基－嘧啶－5－基甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(609， 0.500克，1.16毫莫耳)於0℃添加間－氯過氧苯甲酸(最高77%，0.572克，2.55毫莫耳)。反應於0℃攪拌70分鐘，隨之倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生所需化合物(610， 0.310克，57.7%)，MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝463.1；及(611， 0.200克，38.6%)，MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝447.2。
1－苯磺醯基－3－(2－甲烷磺醯基－嘧啶－5－基甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶612 係依流程圖191之方法，以1－苯磺醯基－3－碘－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶取代步驟1之1－苯磺醯基－5－氯－3－碘－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶581 而製備。
實施例36：合成(4－氯－苄基)－[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺P－0260
(4－氯－苄基)－[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺P－0260 係如流程圖192所示自1－苯磺醯基－5－氯－3－(2－甲烷磺醯基－嘧啶－5－基甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶610 分2步驟合成。
步驟1－合成[5－(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(4－氯－苄基)－胺(613)： 於N－甲基吡咯啶酮(1.80毫升)中之1－苯磺醯基－5－氯－3－(2－甲烷磺醯基－嘧啶－5－基甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(610， 0.060克，0.13毫莫耳，如實施例35流程圖191所述般製備)中添加對－氯苄基胺(61， 0.20克，1.4毫莫耳)。反應以300瓦150℃微波照射15分鐘，隨之倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生所需化合物(613， 0.05克，74%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝524.3。
步驟2－合成(4－氯－苄基)－[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0260)： 於四氫呋喃(10.0毫升)中之[5－(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(4－氯－苄基)－胺(613， 0.050克，0.095毫莫耳)於氮蒙氣下添加氟化四丁基銨，三水合物(0.20克，0.63毫莫耳)。反應於室溫攪拌隔夜，隨之倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且以乙酸乙酯之己烷溶液洗滌產生蒼白色固體(P－0260， 16.9毫克，46%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝385.9。
其他化合物係依流程圖192之方法，以適當之胺取代步驟1之對－氯苄基胺61 而製備。以下化合物係依此方法製備：[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(2,6－二氟－苄基)－胺(P－0261) ，[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(2－三氟甲基－苄基)－胺(P－0262) ，(2－氯－苄基)－[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0263) ，[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(2－氟－苄基)－胺(P－0264) ，[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(2,4－二氟－苄基)－胺(P－0265) ，[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(4－三氟甲基－苄基)－胺(P－0266) ，[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(2,5－二氟－苄基)－胺(P－0267) ，及[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(3－三氟甲基－苄基)－胺(P－0268) 。
下表列出流程圖192所使用之胺(第2欄)，以提供化合物(第3欄)。第1欄提供化合物編號且第4欄為實驗質譜結果。
實施例37：合成(2－氟－5－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺P－0291
(2－氟－5－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺P－0291 係如流程圖193所示自1－苯磺醯基－3－(2－甲烷磺醯基－嘧啶－5－基甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶612 以1步驟合成。
步驟1－合成(2－氟－5－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0291)： 於N－甲基吡咯啶酮(1.00毫升)中之1－苯磺醯基－3－(2－甲烷磺醯基－嘧啶－5－基甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(612， 0.080克，0.19毫莫耳，如實施例35流程圖191所述般製備)中添加2－氟－5－三氟甲基－苄基胺(614， 0.20克，1.0毫莫耳)。反應以300瓦150℃微波照射15分鐘。將碳酸鉀之水溶液(1.00 M，2.00毫升)添加於反應。反應以300瓦90℃微波照射10分鐘，隨之倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生白色固體(P－0291， 37.4毫克，50%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝402.6。
其他化合物係依流程圖193之方法，以適當之胺取代2－氟－5－三氟甲基－苄基胺614 製備。以下化合物係依此方法製備：(2,5－二氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0292) ，(2－氯－5－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0293) ，(3－氟－5－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0294) ，(3,5－二氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0295) ，(2－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0300) ，(2－氯－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0301) ，[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(2－三氟甲基－苄基)－胺(P－0302) ，[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(2－三氟甲氧基－苄基)－胺(P－0303) ，(5－氯－2－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0304) ，(2,4－二氯－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0305) ，(2,4－二氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0306) ，(4－氯－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0307) ，[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(4－三氟甲基－苄基)－胺(P－0308) ，(2－氟－3－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0309) ，(2,5－二氯－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0310) ，(3－氯－2－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0311) ，(2－二氟甲氧基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0312) ，(2,3－二氯－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0313) ，(4－氯－2－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0314) ，(5－氟－2－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0315) ，(2－氯－4－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0316) ，(5－氯－2－甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0317) ，(5－氟－2－甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0318) ，(2－氟－4－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0319) ，(4－氟－2－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0320) ，及(2－氯－5－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0407) 。
下表列出流程圖193所使用之胺(第2欄)，以提供化合物(第3欄)。第1欄提供化合物編號且第4欄為實驗質譜結果。
實施例38：合成[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(2－二氟甲氧基－苄基)－胺P－0390
[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(2－二氟甲氧基－苄基)－胺P－0390 係如流程圖194所示自1－苯磺醯基－5－氯－3－(2－甲烷磺醯基－嘧啶－5－基甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶610以1步驟合成。
步驟1－合成[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(2－二氟甲氧基－苄基)－胺(P－0390) 於N－甲基吡咯啶酮(1.40毫升)中之1－苯磺醯基－5－氯－3－(2－甲烷磺醯基－嘧啶－5－基甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(610， 0.060克，0.13毫莫耳，如實施例35流程圖191所述般製備)中添加2－二氟甲氧基－苄基胺(615， 0.200克，1.16毫莫耳)。反應以300瓦150℃微波照射15分鐘。將碳酸鉀之水溶液(1.00 M，2.00毫升)添加於反應。反應以300瓦90℃微波照射10分鐘，隨之倒入乙酸乙酯及水中。將有機層濃縮且藉矽膠管柱層析純化，以20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離產生白色固體(P－0390， 10.9毫克，20%)。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝418.0。
其他化合物係依流程圖194之方法，以適當之胺取代2－二氟甲氧基－苄基胺615 製備。以下化合物係依此方法製備：[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(2－氟－5－三氟甲基－苄基)－胺(P－0289) ，[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(5－氟－2－三氟甲基－苄基)－胺(P－0391) ，(3－氯－2－氟－苄基)－[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0392) ，[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(2－氟－3－三氟甲基－苄基)－胺(P－0393) ，[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(2－氟－4－三氟甲基－苄基)－胺(P－0394) ，[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(2,3－二氟－苄基)－胺(P－0395) ，(2－氯－4－氟－苄基)－[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0396) ，[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－(2－三氟甲氧基－苄基)－胺(P－0402) ，及(2－氯－5－氟－苄基)－[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－嘧啶－2－基]－胺(P－0408) 。
下表列出流程圖194所使用之胺(第2欄)，以提供化合物(第3欄)。第1欄提供化合物編號且第4欄為實驗質譜結果。
實施例39：合成(2－氯－6－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺P－0210
(2－氯－6－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺P－0210 係如流程圖195所示般自5－(1－苯磺醯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺600 分2步驟合成
步驟1－製備[5－(1－苯磺醯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(2－氯－6－氟－苄基)－胺(617)： 5－(1－苯磺醯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺(600， 30毫克，0.083毫莫耳，如實施例29流程圖185所述般製備)與2－氯－6－氟－苯甲醛(616， 26.2毫克，0.165毫莫耳)於2毫升微波反應管瓶中結合。混合物溶解於乙醇：乙酸(95：5，0.6毫升)中。添加經二氧化矽承載之氰基硼氫化物(1.0毫莫耳/克，83毫克，0.083毫莫耳)且混合物於100℃照射300瓦微波歷經5分鐘。離心分離二氧化矽，倒出上清溶液。二氧化矽殘留物以乙醇(0.500毫升)潤洗並離心。結合溶劑且於減壓下移除產生化合物617，其不進一步純化而使用於後續步驟。
步驟2－製備(2－氯－6－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0210)： [5－(1－苯磺醯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(2－氯－6－氟－苄基)－胺617 與甲醇：氫氧化鉀(1M)(1：1，0.5毫升)結合。混合物於80℃加熱2小時。添加乙酸(0.1毫升)且於減壓下移除溶劑。剩餘之殘留物溶解於二甲基亞碸(0.4毫升)中且於Phenomenex管柱(50毫米×10毫米ID)上藉逆相HPLC純化，於流速6毫升/毫升以經16分鐘0.1%三氟乙酸水溶液及20至100%含0.1%三氟乙酸之乙腈溶離，以提供所需化合物P－0210 。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝367.1。
其他化合物係依流程圖195之方法，以適當之醛取代步驟1之2－氯－6－氟－苯甲醛616 而製備。依此製程製得以下化合物：苯乙基－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0211) ，(2,4－二氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0212) ，(2－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0213) ，(3－溴－吡啶－4－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0214) ，(2－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0215) ，(2－氯－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0216) ，(2－甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0217) ，(1－甲基－1H－苯并咪唑－2－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0218) ，(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0219) ，(1H－苯并咪唑－2－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0220) ，(2－氯－4－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0221) ，(5－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0222) ，(3－氟－吡啶－4－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0223) ，(6－甲氧基－吡啶－2－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0224) ，(4－氟－2－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0225) ，[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－(2－三氟甲基－苄基)－胺(P－0226) ，(3,5－二氯－吡啶－4－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0227) ，(6－嗎啉－4－基－吡啶－2－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0228) ，(3－氟－吡啶－2－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0229) ，(5－氟－吡啶－3－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0230) ，(2,4－二氯－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0342) ，(3－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0343) ，(2－氟－4－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0344) ，(4－氯－2－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0345) ，(3－氟－5－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0346) ，(2－嗎啉－4－基－吡啶－3－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0347) ，(4－氯－3－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0348) ，(2－氯－5－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0349) ，(2－氟－5－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0350) ，(2,3－二氯－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0351) ，(2－氟－3－甲氧基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0352) ，二甲基－(5－{[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺基]－甲基}－嘧啶－2－基)－胺(P－0353) ，(3－氯－2－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0354) ，(5－氟－吡啶－2－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0355) ，(3,5－二氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0356) ，(2－丙氧基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0357) ，(2－嗎啉－4－基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0358) ，(2－氯－3－甲氧基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0359) ，(2－氟－6－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0360) ，[2－(2－嗎啉－4－基－乙氧基)－苄基]－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0361) ，(2,3－二氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0362) ，(2－氯－3－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0363) ，(2－氯－5－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0364) ，(2－氟－3－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0365) ，(5－氟－2－甲氧基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0366) ，(2－二氟甲氧基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0367) ，(2－氟－4－甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0368) ，[2－(3－二甲基胺基－丙氧基)－苄基]－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0369) ，(2,6－二甲氧基－吡啶－3－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0370) ，(2－氟－5－甲氧基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0371) ，(4－氟－2－甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0372) ，(3－氯－5－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0373) ，(6－環戊氧基－吡啶－3－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0374) ，(5－氟－2－三氟甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0375) ，[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－[2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－吡啶－3－基甲基]－胺(P－0376) ，丙烷－1－磺酸(2－氟－3－{[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺基]－甲基}－苯基)－醯胺(P－0377) ，(2,5－二氯－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0380) ，嘧啶－5－基甲基－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0381) ，(5－氯－2－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0382) ，(2－乙基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0383) ，2,2－二甲基－N－(3－{[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺基]－甲基}－吡啶－2－基)－丙醯胺(P－0384) ，甲基－(3－{[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺基]－甲基}－吡啶－2－基)－胺(P－0385) ，甲基－(5－{[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺基]－甲基}－嘧啶－2－基)－胺(P－0386) ，(2－氯－4－甲烷磺醯基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0387) ，(5－氟－2－甲基－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0397) ，(2,2－二氟－苯并[1,3]間二氧雜環戊烯－4－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0398) ，二甲基－(3－{[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基胺基]－甲基}－吡啶－2－基)－胺(P－0399) ，(5－氯－吡啶－3－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0400) ，及(2－甲氧基－嘧啶－5－基甲基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－吡啶－2－基]－胺(P－0401) 。
下表列出流程圖195步驟1所使用之醛(第2欄)，以提供化合物(第3欄)。第1欄提供化合物編號且第4欄為實驗質譜結果。
實施例40：合成[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺P－0190
[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺P－0190係如流程圖196所示自5－(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－4－氯－噻唑－2－基胺592 分2步驟合成。
步驟I－製備[5－(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－4－氯－噻唑－2－基]－(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺(619)： 5－(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－4－氯－噻唑－2－基胺(592， 30毫克，0.083毫莫耳，如實施例27流程圖183所述般製備)與6－甲氧基－吡啶－3－甲醛(618， 26.2毫克，0.165毫莫耳)於2毫升微波反應管瓶中結合。混合物溶解於乙醇：乙酸(95：5，0.6毫升)中。添加經二氧化矽承載之氰基硼氫化物(1.0毫莫耳/克，83毫克，0.083毫莫耳)且混合物於100℃照射300瓦微波歷經5分鐘。離心分離二氧化矽，倒出上清溶液。二氧化矽殘留物以乙醇(0.500毫升)潤洗並離心。結合溶劑且於減壓下移除產生所需化合物619 ，其不進一步純化地使用。
步驟II－製備[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0190)： [5－(1－苯磺醯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－4－氯－噻唑－2－基]－(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺619 與甲醇：氫氧化鉀(1M)(1：1，0.5毫升)結合。混合物於80℃加熱2小時。添加乙酸(0.1毫升)且於減壓下移除溶劑。剩餘之殘留物溶解於二甲基亞碸(0.4毫升)中且於Phenomenex管柱(50毫米×10毫米ID)上藉逆相HPLC純化，於流速6毫升/毫升以經16分鐘0.1%三氟乙酸水溶液及20至100%含0.1%三氟乙酸之乙腈溶離，以提供所需化合物P－0190 。MS(ESI)[M＋H＋ ]＋ ＝419.9。
其他化合物係依流程圖196之方法，以適當之醛取代步驟1之6－甲氧基－吡啶－3－甲醛618 而製備。依此製程製得以下化合物：[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－噻唑－2－基甲基－胺(P－0189) ，苄基－[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－胺(P－0192) ，[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(3－甲氧基－苄基)－胺(P－0193) ，(4－氯－苄基)－[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－胺(P－0194) ，[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(4－氟－苄基)－胺(P－0195) ，[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2,4－二甲基－噻唑－5－基甲基)－胺(P－0196) ，[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2－乙基－5－甲基－3H－咪唑－4－基甲基)－胺(P－0197) ，[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2－乙基－2H－吡唑－3－基甲基)－胺(P－0198) ，[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(6－甲氧基－吡啶－2－基甲基)－胺(P－0199) ，[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(3－氟－吡啶－4－基甲基)－胺(P－0200) ，[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2－甲基－噻唑－4－基甲基)－胺(P－0201) ，[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(4－甲基－噻唑－5－基甲基)－胺(P－0202) ，[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(5－氯－吡啶－2－基甲基)－胺(P－0203) ，[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－吡啶－3－基甲基－胺(P－0236) ，[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－吡啶－4－基甲基－胺(P－0237) ，[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(3－氯－吡啶－4－基甲基)－胺(P－0238) ，[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(1－乙基－1H－吡唑－4－基甲基)－胺(P－0239) ，[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(5－氟－吡啶－2－基甲基)－胺(P－0240) ，[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(5－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0241) ，[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(6－三氟甲基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0242) ，[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2－氯－6－氟－苄基)－胺(P－0243) ，[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－苯乙基－胺(P－0244) ，[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2,4－二氟－苄基)－胺(P－0245) ，[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2－氟－苄基)－胺(P－0246) ，[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0247) ，(2－氯－苄基)－[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－胺(P－0248) ，[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2－甲基－苄基)－胺(P－0249) ，[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2－氯－4－氟－苄基)－胺(P－0250) ，[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(3－氟－吡啶－2－基甲基)－胺(P－0251) ，[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(6－嗎啉－4－基－吡啶－2－基甲基)－胺(P－0252) ，[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(3,5－二氯－吡啶－4－基甲基)－胺(P－0253) ，[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2－三氟甲基－苄基)－胺(P－0254) ，及[4－氯－5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(6－甲基－吡啶－2－基甲基)－胺(P－0255) 。
下表列出流程圖196步驟1所使用之醛(第2欄)，以提供化合物(第3欄)。第1欄提供化合物編號且第4欄為實驗質譜結果。
其他化合物係依流程圖196之方法，除了以適當之醛取代步驟1之6－甲氧基－吡啶－3－甲醛618 之外，以5－(1－苯磺醯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－4－氯－噻唑－2－基胺593 (如實施例27流程圖183所述般製備)取代5－(1－苯磺醯基－5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－4－氯－噻唑－2－基胺592 而製備。依此製程製得以下化合物：[4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2,4－二甲基－噻唑－5－基甲基)－胺(P－0204) ，[4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2－乙基－5－甲基－3H－咪唑－4－基甲基)－胺(P－0205) ，[4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(5－氟－吡啶－2－基甲基)－胺(P－0206) ，[4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(5－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－胺(P－0207) ，[4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(4,5－二甲基－噻吩－2－基甲基)－胺(P－0208) ，[4－氯－5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(2,5－二甲基－噻吩－3－基甲基)－胺(P－0209) ，
下表列出流程圖196步驟1所使用之醛(第2欄)，以提供化合物(第3欄)。第1欄提供化合物編號且第4欄為實驗質譜結果。
實施例41：合成5－[1－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－乙基]－吡啶－2－基－(4－三氟甲基－苄基)－胺P－0388
5－[1－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－乙基]－吡啶－2－基－(4－三氟甲基－苄基)－胺P－0388 係如流程圖197所示自(5－溴－吡啶－2－基)－(4－三氟甲基－苄基)－胺17合成。
流程圖197
步驟1－製備1－[6－(4－三氟甲基－苄基胺基)－吡啶－3－基]－乙酮(620)： (5－溴－吡啶－2－基)－(4－三氟甲基－苄基)－胺(17 ，3.00克，9.06毫莫耳)溶解於四氫呋喃(80毫升)中。反應於氬蒙氣下冷卻至－78℃。添加2.5 M正丁基鋰的己烷溶液(10.9毫升)。反應於－78℃攪拌60分鐘。將N－甲氧基－N－甲基乙醯胺(1.93毫升，18.1毫莫耳)添加於反應，其回溫至室溫。反應倒入1M氯化銨及鹽水中且以乙酸乙酯萃取。有機部分以無水硫酸鈉乾燥，過濾且濾液吸附於二氧化矽上。混合物藉矽膠層析純化(乙酸乙酯：己烷)以提供所需化合物之油，其結晶成白色固體(620， 1.328克，50%)，符合由1 H－NMR所測定之化合物結構且MS(ESI)：[M＋H＋ ]＋ ＝295.3。
步驟2－製備(5－乙醯基－吡啶－2－基)－(4－三氟甲基－苄基)－胺基甲酸第三丁酯(621)： 於四氫呋喃(15.0毫升)中之1－[6－(4－三氟甲基－苄基胺基)－吡啶－3－基]－乙酮(620， 1.30克，4.42毫莫耳)於氮蒙氣下添加二碳酸二－第三丁酯(1.10克，5.04毫莫耳)、4－二甲基胺基吡啶(0.0259克，0.21毫莫耳)及N,N－二異丙基乙基胺(0.888毫升，5.10毫莫耳)。反應於室溫攪拌3日。混合物以乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉萃取。有機部分以無水硫酸鈉乾燥，過濾且濾液吸附於二氧化矽上。混合物藉矽膠層析純化(0至15%乙酸乙酯：己烷)以提供所需化合物之油，其固化成白色固體(621， 1.29克，74%)，與藉1 H－NMR所測之化合物結構相符。
步驟3－製備1－[6－(4－三氟甲基－苄基胺基)－吡啶－3－基]－1－(1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－乙醇(622)： 3－碘－1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(96， 485.9毫克，1.21毫莫耳)於－20℃於氮蒙氣下溶解於四氫呋喃(8毫升)中。添加2.0 M氯化異丙基鎂之四氫呋喃溶液(0.655毫升)。反應於－20℃攪拌1小時。於反應中添加於四氫呋喃(6毫升)中之(5－乙醯基－吡啶－2－基)－(4－三氟甲基－苄基)－胺基甲酸第三丁酯(621， 300.0毫克，0.76毫莫耳)，反應回溫至室溫隔夜。混合物以乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉萃取。有機部分以無水硫酸鈉乾燥，過濾且濾液吸附於二氧化矽上。混合物藉矽膠層析(乙酸乙酯：己烷)純化，以提供所需化合物之油(622， 125毫克，29%)，與藉1 H－NMR所測之化合物結構相符。
步驟4－製備5－[1－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－乙烯基]－吡啶－2－基－(4－三氟甲基－苄基)－胺(623)： 1－[6－(4－三氟甲基－苄基胺基)－吡啶－3－基]－1－(1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－乙醇(622， 125.0毫克，0.22毫莫耳)溶解於乙腈(11.7毫升)中且添加三氟乙酸(0.175毫升，2.3毫莫耳)及三乙基矽烷(0.292毫升，1.8毫莫耳)。反應加熱至回流隔夜。將反應濃縮，隨之以乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉洗滌。有機部分以無水硫酸鈉乾燥，過濾且濾液吸附於二氧化矽上。混合物藉矽膠層析純化(0至60%乙酸乙酯：己烷)以提供所需化合物(623， 43毫克，50%)，與藉1 H－NMR所測之化合物結構相符。
步驟5－製備5－[1－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－乙基]－吡啶－2－基－(4－三氟甲基－苄基)－胺(P－0388)： 5－[1－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－乙烯基]－吡啶－2－基－(4－三氟甲基－苄基)－胺(623， 0.043克，0.00011莫耳)溶解於四氫呋喃(10毫升)及甲醇(10毫升)。反應於氫蒙氣下(30 psi)廻盪隔夜。反應經矽藻土過濾，濾液吸附於二氧化矽上且藉矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯：己烷)以提供所需化合物之白色固體(P－0388， 2.1毫克，5%)，與藉1 H－NMR測得之化合物結構相符且MS(ESI)：[M＋H＋ ]＋ ＝397.6。
實施例42：合成[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(4－氟－苄基)－胺P－0290
[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(4－氟－苄基)－胺P－0290 係如流程圖198所示自(4－氟－苄基)－(4－氯－5－甲醯基－噻唑－2－基)－胺基甲酸第三丁酯624 分4步驟合成。
流程圖198
步驟1－製備(4－氟－苄基)－(4－氯－5－甲醯基－噻唑－2－基)－胺基甲酸第三丁酯(625)： (4－氟－苄基)－(4－氯－5－甲醯基－噻唑－2－基)－胺基甲酸第三丁酯(624 ，1克，2.70毫莫耳，如實施例5流程圖159步驟2所述般製備，其中4－(胺基甲基)吡啶516 係以對－氟苄基胺取代，即製備化合物P－0156 之中間物)於甲醇(100毫升)中之溶液中添加Pd/C(100毫克，50%水潤濕)及乙酸鈉(660毫克，8.09毫莫耳)，混合物反應於氫蒙氣下(50 psi)廻盪隔夜，藉LC/MS發現~50%轉化。混合物經矽藻土床過濾且於真空中移除溶劑，藉矽膠層析純化(乙酸乙酯/庚烷)以提供所需化合物之蒼白色固體(450毫克，50%)，與藉1 H－NMR測得之化合物結構相符。
步驟2－製備{5－[(5－氯－1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－羥基－甲基]－噻唑－2－基}－(4－氟－苄基)－胺基甲酸第三丁酯(627)： 5－氯－3－碘－1－(三異丙基矽烷基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(626， 300毫克，0.69毫莫耳)於四氫呋喃(10毫升)中之溶液於－20℃逐滴添加氯化異丙基鎂(2M四氫呋喃溶液，0.44毫升，0.88毫莫耳)。反應混合物回溫至0℃歷經10分鐘且隨後冷卻至－40℃。於此反應混合物中添加(4－氟－苄基)－(4－氯－5－甲醯基－噻唑－2－基)－胺基甲酸第三丁酯(625， 211毫克，0.63毫莫耳)於四氫呋喃(5毫升)中之溶液。反應混合物以30分鐘回溫至0℃且隨後以鹽水(50毫升)中止反應。混合物移至分液漏斗並分層。有機層以硫酸鈉乾燥且於真空中蒸發，產生粗製物，其藉矽膠管柱層析純化(0至30%乙酸乙酯/庚烷)以提供所需化合物之發泡物(120毫克，30%)，與藉1 H－NMR測得之結構相符。
步驟3－製備[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(4－氟－苄基)－胺基甲酸第三丁酯(628)： {5－[(5－氯－1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－羥基－甲基]－噻唑－2－基}－(4－氟－苄基)－胺基甲酸第三丁酯(627 ，120毫克，0.186毫莫耳)於乙腈(3毫升)中之溶液中添加三氟乙酸(0.14毫升，1.86毫莫耳)及三乙基矽烷(0.30毫升，1.86毫莫耳)。形成之混合物於40℃攪拌2小時。之後於真空中移除溶劑且殘留物直接使用於後續步驟。
步驟4：製備[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(4－氟－苄基)－胺(P－0290)： 粗製[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－(4－氟－苄基)－胺基甲酸第三丁酯(628 ，0.186毫莫耳理論值)於二氯甲烷(5毫升)中之溶液在室溫下添加三氟乙酸(1毫升)且反應攪拌隔夜。於真空中移除溶劑且殘留物綗於乙酸乙酯中，隨之以飽和碳酸鉀水溶液洗滌，確定達到鹼性。分層且水層以乙酸乙酯逆萃取。結合之有機層以硫酸鈉乾燥，於真空中蒸發產生粗產物，其藉矽膠層析純化(0至10%甲醇/乙酸乙酯)。於真空中移除溶劑，該物質以二氯甲烷濕磨，產生所需化合物之蒼白色固體(20毫克，經2步驟29%)與藉1 H－NMR測得之化合物結構相符且MS(ESI)：[M＋H＋ ]＋ ＝372.9。
(4－氟－苄基)－[5－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－噻唑－2－基]－胺P－0389 係依流程圖198之方法合成，以3－碘－1－三異丙基矽烷基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶96 取代5－氯－3－碘－1－(三異丙基矽烷基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶626 ，以提供所需化合物，與藉1 H－NMR測得之結構相符且MS(ESI)：[M＋H＋ ]＋ ＝339.0。
實施例43：其他化合物
以下本發明化合物係依前述實施例方法或熟習此技術者已知之類似方法合成：(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－[2－乙基－5－(4－氟－苄基胺基)－2H－吡唑－3－基]－甲酮(P－0184) ，[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－1－乙基－1H－吡唑－3－基]－(4－氟－苄基)－胺(P－0185) ，(3－氯－苄基)－[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－1－甲基－1H－吡唑－3－基]－胺(P－0410) ，及[5－(5－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基甲基)－1－甲基－1H－吡唑－3－基]－(2,5－二氟－苄基)－胺(P－0411) 。
實施例44：酶活性檢測
c－Kit或c－Fms之活性檢測係技術界已知，例如美國專利申請案公告編號US 2007/0032519(其揭示係整體以引用方式併入本文)所述。可使用類似檢測評估TrkA、TrkB及HGK之活性。
其他基於細胞之檢測可校正為本發明化合物之Fms活性。例如，破骨細胞前驅細胞(購自Lonza)於化合物存在下受M－CSF及RANKL刺激而分化成為成熟破骨細胞之能力可使用類似先前記載之方法測量(Hudson等人，Journal of Urology,1947，58：89－92)，其中上清液中酸性磷酸酶(即成熟破骨細胞所分泌之TRAP5b)之量係與存在之成熟破骨細胞的數量成比例。另一實例中，M－CSF－依賴性鼠巨噬細胞(BAC1.2F5)於化合物存在下增殖之能力可藉著如先前技術所述(Morgan等人，Journal of Cellular Physiology,1987,130：420－427)般地培養細胞且藉分析細胞培養物中ATP水平決定細胞生命力(Crouch等人，Journal of Immunological Methods,1993,160：81－8)而測定。
化合物P－0092、P－0093，P－0094、P－0095、P－0096，P－0097、P－0098、P－0099、P－0100、P－0101、P－0102、P－0103、P－0104、P－0105、P－0107、P－0108、P－0109、P－0111、P－0112、P－0113、P－0114、P－0115，P－0116、P－0118、P－0120、P－0121、P－0122、P－0123、P－0125、P－0126、P－0127、P－0128、P－0129、P－0131、P－0132、P－0138、P－0143，P－0144，P－0145，P－0148、P－0154，P－0156、P－0157、P－0159、P－0161、P－0163、P－0170、P－0171、P－0173、P－0174、P－0176、P－0177、P－0179，P－0180、P－0181、P－0182、P－0186、P－0187、P－0188、P－0190、P－0192、P－0193，P－0194、P－0195、P－0197、P－0199、P－0201、P－0203、P－0205、P－0206、P－0208、P－0211、P－0212、P－0213、P－0214、P－0215，P－0216、P－0217、P－0218、P－0219、P－0221、P－0222、P－0224、P－0225、P－0226、P－0228、P－0234、P－0237、P－0239、P－0240，P－0242、P－0243，P－0244，P－0245，P－0246，P－0252、P－0253、P－0255、P－0257、P－0258、P－0259、P－0260、P－0262、P－0263、P－0264、P－0265、P－0266、P－0267、P－0268、P－0269、P－0270、P－0271、P－0272、P－0273、P－0274、P－0275、P－0276、P－0277、P－0278、P－0279，P－0280、P－0281、P－0282、P－0283、P－0284、P－0285、P－0286、P－0287、P－0288、P－0289、P－0290、P－0291、P－0294、P－0297、P－0298、P－0301、P－0302、P－0303、P－0305、P－0306、P－0307、P－0308、P－0309、P－0311、P－0312、P－0313、P－0314、P－0316、P－0319、P－0320、P－0321、P－0322、P－0323、P－0324、P－0325、P－0326、P－0327、P－0328、P－0329、P－0330、P－0331、P－0332、P－0334、P－0336、P－0337、P－0338、P－0339、P－0340，P－0341、P－0342、P－0343，P－0344，P－0345，P－0346，P－0347，P－0348、P－0350、P－0351、P－0352、P－0354、P－0355、P－0356、P－0357、P－0358、P－0359、P－0361、P－0362、P－0363、P－0365、P－0366、P－0367、P－0368、P－0369、P－0370、P－0371、P－0372、P－0373、P－0375、P－0376、P－0377、P－0378、P－0379，P－0382、P－0383、P－0385、P－0387、P－0390，P－0392、P－0393，P－0394、P－0395、P－0396，P－0402、P－0404，P－0406、P－0407、P－0408、P－0409及P－0412證明在美國專利申請案公告編號US 2007/0032519所述之至少一種c－kit檢測中的IC50 低於1 μM。
化合物P－0092、P－0093，P－0094、P－0095、P－0096，P－0097、P－0098、P－0099、P－0100、P－0101、P－0102、P－0103、P－0104、P－0105、P－0106、P－0107、P－0108、P－0109、P－0110、P－0111、P－0112、P－0113、P－0114、P－0115，P－0116、P－0117、P－0118、P－0119、P－0120、P－0121、P－0122、P－0123、P－0125、P－0126、P－0127、P－0128、P－0129、P－0130、P－0131、P－0132、P－0134、P－0135、P－0136、P－0137、P－0140，P－0141、P－0142、P－0143，P－0144，P－0145，P－0146，P－0147，P－0148、P－0149、P－0150、P－0151、P－0152、P－0153、P－0154，P－0156、P－0157、P－0158、P－0159、P－0160、P－0161、P－0163、P－0164、P－0165，P－0167、P－0168，P－0169、P－0170、P－0171、P－0172、P－0173、P－0174、P－0175、P－0176、P－0179，P－0180、P－0181、P－0182、P－0183，P－0185、P－0186、P－0187、P－0188、P－0189、P－0190、P－0191、P－0192、P－0193，P－0194、P－0195、P－0196，P－0197、P－0198、P－0199、P－0200、P－0201、P－0202、P－0203、P－0204、P－0205、P－0206、P－0207、P－0208、P－0209、P－0210、P－0211、P－0212、P－0213、P－0214、P－0215，P－0216、P－0217、P－0218、P－0219、P－0220、P－0221、P－0222、P－0223、P－0224、P－0225、P－0226、P－0227、P－0228、P－0229、P－0230、P－0231、P－0232、P－0233、P－0234、P－0235、P－0236、P－0237、P－0238、P－0239、P－0240，P－0241、P－0242、P－0243，P－0244，P－0245，P－0246，P－0247，P－0248、P－0249、P－0250、P－0251、P－0252、P－0253、P－0254、P－0255、P－0256、P－0257、P－0258、P－0259、P－0260、P－0261、P－0262、P－0263、P－0264、P－0265、P－0266、P－0267、P－0268、P－0269、P－0270、P－0271、P－0272、P－0273、P－0274、P－0275、P－0276、P－0277、P－0278、P－0279，P－0280、P－0281、P－0282、P－0283、P－0284、P－0285、P－0286、P－0287、P－0288、P－0289、P－0290、P－0291、P－0292、P－0293，P－0294、P－0295、P－0296，P－0297、P－0298、P－0299、P－0300、P－0301、P－0302、P－0303、P－0304、P－0305、P－0306、P－0307、P－0308、P－0309、P－0310、P－0311、P－0312、P－0313、P－0314、P－0315，P－0316、P－0317、P－0318、P－0319、P－0320、P－0321、P－0322、P－0323、P－0324、P－0325、P－0326、P－0327、P－0328、P－0329、P－0330、P－0331、P－0332、P－0333、P－0334、P－0335，P－0336、P－0337、P－0338、P－0339、P－0340，P－0341、P－0342、P－0343，P－0344，P－0345，P－0346，P－0347，P－0348、P－0349、P－0350、P－0351、P－0352、P－0353、P－0354、P－0355、P－0356、P－0357、P－0358、P－0359、P－0360、P－0361、P－0362、P－0363、P－0364、P－0365、P－0366、P－0367、P－0368、P－0369、P－0370、P－0371、P－0372、P－0373、P－0374、P－0375、P－0376、P－0377、P－0378、P－0379，P－0380、P－0381、P－0382、P－0383、P－0384、P－0385、P－0386、P－0387、P－0390，P－0391、P－0392、P－0393，P－0394、P－0395、P－0396，P－0402、P－0403、P－0404、P－0405、P－0406、P－0407、P－0408、P－0409及P－0412在美國專利申請案公告編號US 2007/0032519所述之至少一種Fms檢測中的IC50 低於1 μM。
同樣檢界化合物以決定對TrkA激酶活性抑制之IC50 值，其中化合物P－0157、P－0171、P－0179、P－0180、P－0303及P－0412在此TrkA檢測中具有低於1 μM之IC50 。同樣檢測化合物以決定對HGK激酶活性之IC50 值，其中化合物P－0156、P－0177、P－0179、P－0195、P－0201、P－0203、P－0206、P－0207、P－0231、P－0240、P－0241、P－0255、P－0324、P－0341及P－0403具有低於1 μM之IC50 。
所有專利及說明書所列之其他參考資料皆係表示熟習此技術者適用於本發明之技巧水平且係整體以引用方式併入本文，包括任何表格及圖式，如同每一份參考資料皆獨立地整體以引用方式併入。
熟習此技術者可輕易明瞭本發明極適於得到所提及之目的及優點，及其中之特性。本發明描述為代表性較佳具體實施態樣之方法、變化及組合物係例示而非本發明範圍之限制。熟習此技術者可得到其中之改變及其他用途，其係涵蓋於本發明精神範圍內且由申請專利範圍所定義。
熟習此技術者可輕易明瞭可在不偏離本發明精神範圍內對所揭示之發明進行改變性取代及修飾。例如，可進行改變以提供其他式I化合物及/或可使用各種投藥方法。因此，該等其他具體實施態樣係包括於本發明範圍及以下申請專利範圍內。
本發明所例示之發明可在任一元素或元素等、限制或限制等(未特別揭示於本發明)存在下適當地進行。所採用之術語及用辭係作為描述而非限制術語，該等術語及用辭之使用不排除所示或所述特色或其部分之任一等效物，但應瞭解各種修飾皆可存在於所申請之發明範圍內。因此，應瞭解雖然已藉較佳具體實施態樣及視情況存在之特色詳細揭示本發明，但熟習此技術者可將本發明揭示之觀念進行修飾及變化且該等修飾及變化係視為所附申請專利範圍所定義之本發明範圍。
此外，當本發明之特色或態樣係就馬庫西群組(Markush groups)或其他備擇群組描述時，熟習此技術者明瞭本發明亦係針對馬庫西群組或其他群組之任一個別成員或成員子群描述。
而且，除非另有陳述，否則當具體實施態樣提供各種數值時，其他具體實施態樣係採用任2個不同值作為範圍端點進行描述。該等範圍為所述之本發明範圍。
因此，其他具體實施態樣係介於本發明範圍內且介於以下申請專利範圍內。

Claims (11)

  1. 一種具有式III之化學結構的化合物， 其所有鹽、互變異構物及異構物，其中：L4 為-CH2 -或-C(O)-；R81 係選自由以下組成之群：低碳烷氧基、-CN、氟、氯、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基及經氟取代之低碳烷氧基；R82 為氫；R83 為含氮雜芳基，其中該含氮雜芳基視情況經一或二個選自由以下所組成之群的取代基所取代：鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、環烷基胺基、-NHR41 、-NR41 R41 、-OR41 及-S(O)2 R41 ；R41 每一次出現各係獨立選自由以下所組成之群：低碳烷基及環烷基，其中低碳烷基視情況經一或多個氟取代基所取代；每一次出現「低碳烷基」單獨或組合時係表示由烷衍生之含有1至6個碳原子之基團；每一次出現「低碳烷氧基」單獨或組合時係表示-O-低碳烷基，其中該低碳烷基含有1至6個碳原子；每一次出現「環烷基」係表示每個環具有3至10個環 員之飽和或不飽和、非芳族單環、雙環或三環碳環系統；每一次出現「雜芳基」單獨或組合時係表示含有1至4個獨立選自由O、S及N所組成之群的雜原子之含有5或6個環原子的單環性芳族環結構或具有8至10個原子的雙環性芳族基團；每一次出現「環烷基胺基」單獨或組合時係表示-NRdd Ree ，其中Rdd 及Ree 與該氮結合形成5至7員雜環烷基，其中該雜環烷基視情況含有另外之雜原子作為環員，其係選自-O-、-N-或-S-；及「雜環烷基」係表示具有5至10個原子之飽和或不飽和非芳族環烷基，其中1至3個環中碳原子係由O、S或N之雜原子所置換且視情況與具有5至6個環員之苯并或雜芳基稠合。
  2. 如請求項1之化合物，其中R83 為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、異噁唑基或苯并咪唑基，其中每個視情況經一或二個選自由以下組成之群的取代基所取代：鹵素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、環烷基胺基、-NHR41 、-NR41 R41 、-OR41 及-S(O)2 R41 。
  3. 如請求項2之化合物，其中R83 視情況經1或2個獨立選自以下之取代基所取代：氟、氯、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經氟取代之低碳烷氧基及環烷基胺基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R81 為氯、甲基或 CN。
  5. 如請求項1之化合物，其係選自由以下化合物組成之群：[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺，(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，(3-氯-吡啶-4-基甲基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，3-{6-[(3-氯-吡啶-4-基甲基)-胺基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈，3-{6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈，(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺，3-{6-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈，[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺，3-{6-[(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈，[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6- 甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺，(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺，[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-胺，(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺；及其所有鹽、互變異構物或異構物。
  6. 一種包含醫藥上可接受之載劑及如請求項1至5中任一項之化合物的組合物。
  7. 一種如請求項1至5中任一項之化合物的用途，其係用於製備治療患有由c-kit及/或c-fms介導之疾病或病症或有患病風險之個體的藥物。
  8. 如請求項7之用途，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：肥大細胞腫瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、胃腸間質瘤、膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、女性生殖道之癌、神經外胚層來源之肉瘤、結腸直腸癌、原位癌、與神經纖維瘤有關之史旺(Schwann)細胞贅瘤形成、急性骨髓性白血病、急性淋巴細胞性白血症、慢性骨髓性白血症、多發性骨髓瘤、肥大細胞增生症、黑素瘤、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、犬肥大細胞腫瘤、癌症轉移至骨骼或其他組織、肥大、氣喘、類風濕性關節 炎、過敏性鼻炎、多發性硬化、發炎性腸症候群、移植排斥反應、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、克隆氏症(Crohn's disease)、慢性阻塞性肺疾、肺氣腫、動脈粥樣硬化、第I型糖尿病、第II型糖尿病、胰島素抗性反應、血糖過高、脂肪分解、嗜酸性粒細胞增多症、骨質疏鬆症、骨折風險增加、柏哲氏症(Paget's disease)、高血鈣症、血管球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、腎小管壞死、糖尿病性腎病變、中風、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、發炎性疼痛、慢性疼痛及骨骼疼痛。
  9. 如請求項8之用途，其中該化合物係核准投藥於人類。
  10. 一種包含如請求項6之組合物的套組。
  11. 如請求項10之套組，其中該組合物係核准使用於選自由以下組成之醫學適應症：肥大細胞腫瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、胃腸間質瘤、膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、女性生殖道之癌、神經外胚層來源之肉瘤、結腸直腸癌、原位癌、與神經纖維瘤有關之史旺(Schwann)細胞贅瘤形成、急性骨髓性白血病、急性淋巴細胞性白血症、慢性骨髓性白血症、多發性骨髓瘤、肥大細胞增生症、黑素瘤、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、犬肥大細胞腫瘤、癌症轉移至骨骼或其他組織、肥大、氣喘、類風濕性關節炎、過敏性鼻炎、多發性硬化、發炎性腸症候群、移植排斥反應、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、克隆氏症(Crohn's disease)、慢性阻塞性肺疾、 肺氣腫、動脈粥樣硬化、第I型糖尿病、第II型糖尿病、胰島素抗性反應、血糖過高、脂肪分解、嗜酸性粒細胞增多症、骨質疏鬆症、骨折風險增加、柏哲氏症(Paget's disease)、高血鈣症、血管球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、腎小管壞死、糖尿病性腎病變、中風、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、發炎性疼痛、慢性疼痛及骨骼疼痛。
TW096144344A 2006-11-22 2007-11-22 調控ｃ-ｆｍｓ及／或ｃ-ｋｉｔ活性之化合物及其用途 TWI432431B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86074906P 2006-11-22 2006-11-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200827358A TW200827358A (en) 2008-07-01
TWI432431B true TWI432431B (zh) 2014-04-01

Family

ID=39322825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096144344A TWI432431B (zh) 2006-11-22 2007-11-22 調控ｃ-ｆｍｓ及／或ｃ-ｋｉｔ活性之化合物及其用途

Country Status (35)

Country Link
US (8) US7893075B2 (zh)
EP (1) EP2086972B1 (zh)
JP (4) JP2010510321A (zh)
KR (1) KR101506044B1 (zh)
CN (2) CN101605787B (zh)
AR (1) AR063878A1 (zh)
AU (1) AU2007323644B2 (zh)
BR (1) BRPI0721137B8 (zh)
CA (1) CA2670362C (zh)
CL (1) CL2007003326A1 (zh)
CO (1) CO6180438A2 (zh)
CR (1) CR10817A (zh)
DK (1) DK2086972T3 (zh)
EC (1) ECSP099357A (zh)
ES (1) ES2447779T3 (zh)
GT (1) GT200700101A (zh)
HK (1) HK1133649A1 (zh)
IL (1) IL198624A (zh)
MX (1) MX2009005428A (zh)
MY (1) MY158447A (zh)
NI (1) NI200900093A (zh)
NO (1) NO342175B1 (zh)
NZ (1) NZ577011A (zh)
PE (1) PE20081226A1 (zh)
PL (1) PL2086972T3 (zh)
PT (1) PT2086972E (zh)
RU (1) RU2452738C2 (zh)
SG (1) SG176511A1 (zh)
SI (1) SI2086972T1 (zh)
SV (1) SV2007002813A (zh)
TW (1) TWI432431B (zh)
UA (1) UA97816C2 (zh)
UY (1) UY30732A1 (zh)
WO (3) WO2008063888A2 (zh)
ZA (1) ZA200903458B (zh)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1925855B (zh) 2003-12-19 2010-06-16 普莱希科公司 开发Ret调节剂的化合物和方法
US7498342B2 (en) * 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
MX2007016463A (es) * 2005-06-22 2008-03-04 Plexxikon Inc Derivados de pirrolo [2,3-b] piridina como inhibidores de proteina cinasa.
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20081581A1 (es) * 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
JP2010533729A (ja) 2007-07-17 2010-10-28 プレキシコン，インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物と方法、及びそのための適応
ATE522536T1 (de) 2008-02-25 2011-09-15 Hoffmann La Roche Pyrrolopyrazin-kinasehemmer
AU2009218609A1 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
PT2247592E (pt) * 2008-02-25 2011-11-03 Hoffmann La Roche Inibidores de pirrolpirazina-cinase
EP2245033B1 (en) * 2008-02-25 2011-08-31 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
CA2716223A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
WO2009143018A2 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2009257635A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. 5H-Pyrrolo [2,3-b] pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor
WO2010059771A1 (en) * 2008-11-20 2010-05-27 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolo[2,3-b]-pyridines and-pyrazines
WO2010074588A2 (en) * 2008-12-24 2010-07-01 BIAL - PORTELA & Cª, S.A. Pharmaceutical compounds
CR20170089A (es) 2009-04-03 2017-07-17 Plexxikon Inc Composiciones del acido propano-1--sulfonico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil] -2,4-difluoro-fenil}-amida y el uso de las mismas
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
CN102066372B (zh) 2009-08-24 2014-09-17 苏州爱斯鹏药物研发有限责任公司 含脲基的5，6元杂芳双环化合物作为激酶抑制剂
JP2013510166A (ja) * 2009-11-06 2013-03-21 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用
RU2012125070A (ru) * 2009-11-18 2013-12-27 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модулирования киназы и показания к их применению
JP5815558B2 (ja) 2009-12-23 2015-11-17 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節のための化合物及び方法ならびにそれらの適応症
AU2010343102B2 (en) * 2009-12-29 2016-03-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
US8518945B2 (en) 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
US8481541B2 (en) 2010-03-22 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
KR102113960B1 (ko) 2010-03-30 2020-05-21 베르선 코포레이션 트롬빈 억제제로서의 다중치환된 방향족 화합물
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
WO2011133920A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
WO2011143646A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
AR081039A1 (es) 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
TWI496785B (zh) 2010-05-20 2015-08-21 Hoffmann La Roche 吡咯并吡激酶抑制劑
US9624213B2 (en) 2011-02-07 2017-04-18 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
US8791112B2 (en) 2011-03-30 2014-07-29 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1H-pyrazolo [3, 4-B] pyridine and pyrazolo [3, 4-B] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
AU2012255275B2 (en) * 2011-05-17 2016-01-28 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
KR101924247B1 (ko) 2011-07-27 2019-02-22 에이비 사이언스 선택적 프로테인 키나제 저해제로서 옥사졸 및 티아졸 유도체
US8841301B2 (en) * 2011-09-26 2014-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Selective NR2B antagonists
WO2013074986A1 (en) 2011-11-17 2013-05-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
CN103242225B (zh) * 2012-02-13 2016-01-06 湖南化工研究院 吡啶甲胺基吡啶类化合物及其制备方法
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
CN104981247A (zh) 2012-09-06 2015-10-14 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
EP2912036A1 (en) 2012-10-04 2015-09-02 Pfizer Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine tropomyosin-related kinase inhibitors
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
USRE48175E1 (en) 2012-10-19 2020-08-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
SI2935248T1 (en) 2012-12-21 2018-05-31 Plexxikon Inc. Compounds and procedures for kinase modulation and indications for the latter
US9783805B2 (en) * 2013-02-28 2017-10-10 City Of Hope Replication capable rAAV vectors encoding inhibitory siRNA and methods of their use
PT2970265T (pt) 2013-03-15 2018-10-23 Plexxikon Inc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
KR20150132148A (ko) 2013-03-15 2015-11-25 베르선 코포레이션 세린 프로타아제 억제제로서의 다중 치환된 방향족 화합물
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN110423221A (zh) 2013-03-15 2019-11-08 维颂公司 作为凝血酶抑制剂的卤代吡唑
MX2015012344A (es) * 2013-03-15 2016-06-02 Janssen Pharmaceutica Nv 4-ciano-n-(2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-6-(2,2,6,6-tetrameti ltetrahidro-2h-piran-4-il)piridin-3-il)-1h-imidazol-2-carboxamida para el tratamiento de linfona de hodgkin.
WO2014172616A2 (en) * 2013-04-18 2014-10-23 President And Fellows Of Harvard College Methods, compositions and kits for promoting motor neuron survival and treating and diagnosing neurodegenerative disorders
WO2014194127A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Plexxikon Inc. Compounds for kinase modulation, and indications therefor
US20160264551A1 (en) 2013-10-18 2016-09-15 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
JP6491202B2 (ja) 2013-10-18 2019-03-27 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の多環阻害剤
CN104710417B (zh) * 2013-12-11 2020-09-08 上海科州药物研发有限公司 氮杂吲哚类衍生物及其合成方法
US9771369B2 (en) 2014-03-04 2017-09-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015164614A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2016004272A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JP6832846B2 (ja) 2014-09-15 2021-02-24 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ヘテロ環化合物およびその用途
CA2960790A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
ES2595508T3 (es) * 2014-10-15 2016-12-30 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Ésteres de glicol de apixabán como intermedios clave e impurezas de la síntesis de apixabán
US10870651B2 (en) 2014-12-23 2020-12-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
AU2016224974B2 (en) 2015-02-27 2019-09-26 Verseon Corporation Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors
AU2016243529B2 (en) 2015-03-27 2021-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP6530826B2 (ja) 2015-05-06 2019-06-12 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼを修飾する１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体の合成
WO2016179415A1 (en) * 2015-05-06 2016-11-10 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound modulating kinases
TWI812581B (zh) 2015-05-22 2023-08-21 美商普雷辛肯公司 激酶調節及其適應症
BR112017024917A2 (pt) 2015-05-22 2018-07-31 Plexxikon Inc síntese de compostos heterocíclicos
WO2016188816A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Ucb Biopharma Sprl Treatment of epilepsy
EP3303303A1 (en) * 2015-05-29 2018-04-11 Pfizer Inc Novel heterocyclic compounds as inhibitors of vanin-1 enzyme
US10702527B2 (en) 2015-06-12 2020-07-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
AR105392A1 (es) * 2015-07-20 2017-09-27 Genzyme Corp Inhibidores del receptor del factor estimulador de colonias 1 (csf-1r)
WO2017019804A2 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US11142507B2 (en) 2015-09-09 2021-10-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
CN113754656A (zh) 2015-09-21 2021-12-07 普莱希科公司 杂环化合物及其应用
BR112018011475A2 (pt) 2015-12-07 2018-12-04 Plexxikon Inc compostos e métodos para modulação de quinase e indicação para a mesma
US10160747B2 (en) 2016-03-16 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP3461823B1 (en) * 2016-06-17 2020-06-03 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Pexidartinib hydrochloride crystal forms, preparation method therefor and use thereof
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
CA3039919A1 (en) * 2016-10-10 2018-04-19 Development Center For Biotechnology Quinoxaline compounds as type iii receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2018093591A1 (en) 2016-11-03 2018-05-24 Juno Therapeutics, Inc. Combination therapy of a cell based therapy and a microglia inhibitor
CA3047580A1 (en) 2016-12-23 2018-07-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
US10357493B2 (en) 2017-03-10 2019-07-23 Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
ES2896502T3 (es) 2017-03-20 2022-02-24 Plexxikon Inc Formas cristalinas de ácido 4-(1-(1,1-di(piridin-2-il) etil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)benzoico que inhiben el bromodominio
US10961242B2 (en) 2017-05-17 2021-03-30 Legochem Biosciences, Inc. Compounds as autotaxin inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
KR101798840B1 (ko) 2017-05-17 2017-11-17 주식회사 레고켐 바이오사이언스 신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US11413310B2 (en) 2017-06-02 2022-08-16 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy
AU2018275891A1 (en) 2017-06-02 2019-12-12 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods related to toxicity associated with cell therapy
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
US11180495B2 (en) 2017-06-19 2021-11-23 Abbisko Therapeutics Co., Ltd. Nitrogen heteroaryl derivative having CSF1R inhibitory activity, and preparation method therefor and application thereof
US20220225597A1 (en) 2017-06-29 2022-07-21 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
BR112019028235B1 (pt) * 2017-07-25 2024-04-30 Plexxikon, Inc. Composições e seus métodos de preparação
WO2019046832A1 (en) 2017-09-01 2019-03-07 Juno Therapeutics, Inc. GENE EXPRESSION AND EVALUATION OF RISK OF DEVELOPMENT OF TOXICITY FOLLOWING CELL THERAPY
EP3694855A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
US11103505B2 (en) 2017-10-27 2021-08-31 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
WO2019089848A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods associated with tumor burden for assessing response to a cell therapy
AU2019216264B2 (en) 2018-01-31 2023-08-31 Heparegenix Gmbh Protein kinase MKK4 inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
CA3094336A1 (en) 2018-03-20 2019-09-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for ido and tdo modulation, and indications therefor
WO2019243315A1 (en) 2018-06-21 2019-12-26 Heparegenix Gmbh Tricyclic protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
MX2020014102A (es) 2018-07-16 2021-05-27 Heparegenix Gmbh Inhibidores de proteina quinasa para promover la regeneracion del higado o reducir o prevenir la muerte de hepatocito.
CN110845476B (zh) * 2018-08-21 2022-11-18 上海和誉生物医药科技有限公司 一种高选择性csf1r抑制剂、其制备方法和在药学上的应用
US12030875B2 (en) 2018-09-07 2024-07-09 PIC Therapeutics, Inc. EIF4E inhibitors and uses thereof
US11142525B2 (en) 2018-11-15 2021-10-12 Pfizer Inc. Azalactam compounds as HPK1 inhibitors
PL3886894T3 (pl) 2018-11-30 2024-07-01 Juno Therapeutics, Inc. Metody dawkowania i leczenia nowotworów b-komórkowych w adoptywnej terapii komórkowej
WO2020113194A2 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Juno Therapeutics, Inc. Methods for treatment using adoptive cell therapy
CN113613729A (zh) * 2019-03-29 2021-11-05 兴和株式会社 新型氮杂吲哚衍生物
EP3953351A1 (en) 2019-04-09 2022-02-16 Plexxikon Inc. Condensed azines for ep300 or cbp modulation and indications therefor
KR20220132527A (ko) 2019-12-06 2022-09-30 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Ｂ 세포 악성 종양을 치료하기 위한 세포 요법과 연관된 독성 및 반응과 관련된 방법
CN111233857B (zh) * 2020-01-16 2021-01-08 河南应用技术职业学院 一种连续化生产培西达替尼的合成方法
WO2021144360A1 (en) 2020-01-17 2021-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Small molecule csf-1r inhibitors in therapeutic and cosmetic uses
CN113444083A (zh) * 2020-03-25 2021-09-28 上海天慈国际药业有限公司 一种小分子酪氨酸激酶抑制剂的制备方法
AR121846A1 (es) * 2020-04-16 2022-07-13 Teijin Pharma Ltd Derivado de arilo o heteroarilo
WO2021216898A1 (en) 2020-04-23 2021-10-28 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cd73 modulation and indications therefor
CN115698004A (zh) 2020-05-01 2023-02-03 辉瑞公司 作为hpk1抑制剂的氮杂内酰胺化合物
CN116322690A (zh) 2020-08-21 2023-06-23 奥普纳生物有限公司 组合的药物抗癌疗法
TW202220988A (zh) * 2020-09-21 2022-06-01 大陸商和記黃埔醫藥（上海）有限公司 雜芳環類化合物及其用途
CN112409353A (zh) * 2020-11-27 2021-02-26 苏州艾缇克药物化学有限公司 一种7-氮杂吲哚衍生物的制备方法
JP2024500919A (ja) 2020-12-23 2024-01-10 ジェンザイム・コーポレーション 重水素化コロニー刺激因子－１受容体（ｃｓｆ－１ｒ）阻害剤
US20240239793A1 (en) 2021-06-15 2024-07-18 Johnson Matthey Public Limited Company Process for preparing pexidartinib
CN113816956A (zh) * 2021-10-26 2021-12-21 湖北工业大学 一种培西达替尼的合成方法
IL312506A (en) 2021-11-08 2024-07-01 Progentos Therapeutics Inc Platelet-based alpha inhibitors and their uses
CN114736204A (zh) * 2022-05-06 2022-07-12 湖北工业大学 一种培西达替尼结构类似物的制备方法及其抗肿瘤中的应用
WO2024011253A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Impeding platinum-based chemotherapeutic induced ototoxicity using a colony stimulating factor 1 receptor inhibitor

Family Cites Families (331)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB145299A (en) 1919-08-14 1920-07-02 Carl Theodor Thorssell Improvements in or relating to apparatus for the production of nitrogen products
US2234705A (en) * 1940-04-12 1941-03-11 Eastman Kodak Co Cellulose organic derivative composition containing esters of monoalkoxy benzoic acids
US2413258A (en) * 1942-07-07 1946-12-24 United Gas Improvement Co Polystyrene-type resins plasticized with high boiling fatty acid alkyl esters
CH513136A (de) 1966-10-21 1971-09-30 Minnesota Mining & Mfg Verfahren zur Herstellung N-substituierter, einen Perfluorkohlenstoffrest aufweisender Sulfonamide
IL46853A0 (en) 1974-03-20 1975-05-22 Bayer Ag Novel alkoxycarbonylphenylureas,their preparation and their use as herbicides
DE2413258A1 (de) 1974-03-20 1975-10-02 Bayer Ag Alkoxycarbonylphenylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
GB1573212A (en) * 1976-04-15 1980-08-20 Technicon Instr Immunoassay for gentamicin
US4301159A (en) 1980-06-20 1981-11-17 Shionogi & Co., Ltd. N-(Diethylaminoethyl)-2-alkoxy-benzamide derivatives
AU547405B2 (en) 1981-07-08 1985-10-17 Sanofi Amidobenzamides
US4664504A (en) 1983-01-20 1987-05-12 Tokyo Shibaura Denki Kabushiki Kaisha Image forming apparatus
US4568649A (en) * 1983-02-22 1986-02-04 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay
US4626513A (en) * 1983-11-10 1986-12-02 Massachusetts General Hospital Method and apparatus for ligand detection
AU567140B2 (en) 1984-01-06 1987-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulphonamido-benzamide derivatives
DE3483099D1 (de) 1984-03-15 1990-10-04 Immunex Corp Test zur sofortigen feststellung von liganden, testsatz und seine herstellung.
IT1196133B (it) * 1984-06-06 1988-11-10 Ausonia Farma Srl Derivati furanici con attivita' antiulcera
US4714693A (en) 1986-04-03 1987-12-22 Uop Inc. Method of making a catalyst composition comprising uniform size metal components on carrier
DE3642315A1 (de) 1986-12-11 1988-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5688655A (en) * 1988-02-10 1997-11-18 Ict Pharmaceuticals, Inc. Method of screening for protein inhibitors and activators
US5700637A (en) * 1988-05-03 1997-12-23 Isis Innovation Limited Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays
US6054270A (en) * 1988-05-03 2000-04-25 Oxford Gene Technology Limited Analying polynucleotide sequences
US5658775A (en) * 1988-05-17 1997-08-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Double copy retroviral vector
JP2528706B2 (ja) 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
EP0432216A1 (en) * 1988-09-01 1991-06-19 Whitehead Institute For Biomedical Research Recombinant retroviruses with amphotropic and ecotropic host ranges
US5703055A (en) * 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5800992A (en) * 1989-06-07 1998-09-01 Fodor; Stephen P.A. Method of detecting nucleic acids
US5143854A (en) * 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5744101A (en) * 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
US5527681A (en) * 1989-06-07 1996-06-18 Affymax Technologies N.V. Immobilized molecular synthesis of systematically substituted compounds
AU7906691A (en) * 1990-05-23 1991-12-10 United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The Adeno-associated virus (aav)-based eucaryotic vectors
DE4022414A1 (de) * 1990-07-13 1992-01-16 Bayer Ag Substituierte pyrrolo-pyridine
US5958930A (en) 1991-04-08 1999-09-28 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrrolo pyrimidine and furo pyrimidine derivatives
EP0580860B2 (en) 1991-04-16 2004-12-15 Nippon Shinyaku Company, Limited Method of manufacturing solid dispersion
CA2113990A1 (en) * 1991-07-26 1993-02-18 Frederick L. Moolten Cancer therapy utilizing malignant cells
US5632957A (en) * 1993-11-01 1997-05-27 Nanogen Molecular biological diagnostic systems including electrodes
GB9127531D0 (en) 1991-12-31 1992-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compound
FR2687402B1 (fr) * 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH05236997A (ja) * 1992-02-28 1993-09-17 Hitachi Ltd ポリヌクレオチド捕捉用チップ
JPH06135946A (ja) 1992-10-30 1994-05-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピラジン誘導体
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
ES2134929T3 (es) * 1993-03-01 1999-10-16 Merck Sharp & Dohme Derivados de pirrolo-piridina como ligandos para receptores de dopamina.
AU679040B2 (en) 1993-03-01 1997-06-19 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrrolo-pyridine derivatives as dopamine receptor ligands
US5576319A (en) 1993-03-01 1996-11-19 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
WO1994020497A1 (en) 1993-03-01 1994-09-15 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrrolo-pyridine derivatives
US5840485A (en) * 1993-05-27 1998-11-24 Selectide Corporation Topologically segregated, encoded solid phase libraries
JP3394777B2 (ja) * 1993-05-27 2003-04-07 セレクタイド コーポレーション 位相学的に分離された、コードされた固相ライブラリー
IT1265057B1 (it) 1993-08-05 1996-10-28 Dompe Spa Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi
US5631236A (en) * 1993-08-26 1997-05-20 Baylor College Of Medicine Gene therapy for solid tumors, using a DNA sequence encoding HSV-Tk or VZV-Tk
US5426039A (en) * 1993-09-08 1995-06-20 Bio-Rad Laboratories, Inc. Direct molecular cloning of primer extended DNA containing an alkane diol
GB9319297D0 (en) 1993-09-17 1993-11-03 Wellcome Found Indole derivatives
US6045996A (en) * 1993-10-26 2000-04-04 Affymetrix, Inc. Hybridization assays on oligonucleotide arrays
US6468742B2 (en) * 1993-11-01 2002-10-22 Nanogen, Inc. Methods for determination of single nucleic acid polymorphisms using bioelectronic microchip
US5965452A (en) * 1996-07-09 1999-10-12 Nanogen, Inc. Multiplexed active biologic array
US5486525A (en) * 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
US5360882A (en) 1994-02-04 1994-11-01 Isp Investments Inc. Eutectic compositions of divinyl imidazolidone and vinyl caprolactam
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
GB9408577D0 (en) 1994-04-29 1994-06-22 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
US5807522A (en) * 1994-06-17 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for fabricating microarrays of biological samples
GB9412719D0 (en) 1994-06-24 1994-08-17 Erba Carlo Spa Substituted azaindolylidene compounds and process for their preparation
US5763198A (en) * 1994-07-22 1998-06-09 Sugen, Inc. Screening assays for compounds
WO1996005200A1 (en) 1994-08-10 1996-02-22 Merck Sharp & Dohme Limited TETRAHYDROPYRIDINYLMETHYL DERIVATIVES OF PYRROLO[2,3-b]PYRIDINE
GB9416162D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9416189D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5556752A (en) * 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
US5830645A (en) 1994-12-09 1998-11-03 The Regents Of The University Of California Comparative fluorescence hybridization to nucleic acid arrays
US5837815A (en) 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polypeptide products
GB9503400D0 (en) 1995-02-21 1995-04-12 Merck Sharp & Dohme Therpeutic agents
GB2298199A (en) * 1995-02-21 1996-08-28 Merck Sharp & Dohme Synthesis of azaindoles
US5959098A (en) * 1996-04-17 1999-09-28 Affymetrix, Inc. Substrate preparation process
US6117681A (en) * 1995-03-29 2000-09-12 Bavarian Nordic Research Inst. A/S Pseudotyped retroviral particles
GB9507291D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB2299581A (en) 1995-04-07 1996-10-09 Merck Sharp & Dohme 3-(Tetrahydropyridin-1-yl-methyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as ligands for dopamine receptor subtypes
GB9511220D0 (en) 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
US6110456A (en) * 1995-06-07 2000-08-29 Yale University Oral delivery or adeno-associated viral vectors
US5856174A (en) * 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
AU6526896A (en) 1995-07-22 1997-02-18 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US5866411A (en) * 1995-09-08 1999-02-02 Pedersen; Finn Skou Retroviral vector, a replication system for said vector and avian or mammalian cells transfected with said vector
US5747276A (en) * 1995-09-15 1998-05-05 The Scripps Research Institute Screening methods for the identification of novel antibiotics
WO1997016533A1 (en) * 1995-10-31 1997-05-09 The Regents Of The University Of California Mammalian artificial chromosomes and methods of using same
US6022963A (en) * 1995-12-15 2000-02-08 Affymetrix, Inc. Synthesis of oligonucleotide arrays using photocleavable protecting groups
US6013440A (en) * 1996-03-11 2000-01-11 Affymetrix, Inc. Nucleic acid affinity columns
US6025155A (en) * 1996-04-10 2000-02-15 Chromos Molecular Systems, Inc. Artificial chromosomes, uses thereof and methods for preparing artificial chromosomes
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US5908401A (en) 1996-05-08 1999-06-01 The Aps Organization, Llp Method for iontophoretic delivery of antiviral agents
US5725838A (en) 1996-05-31 1998-03-10 Resolution Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled D4 receptor ligands
WO1997046313A1 (en) 1996-06-07 1997-12-11 Eos Biotechnology, Inc. Immobilised linear oligonucleotide arrays
CN1077892C (zh) * 1996-06-25 2002-01-16 武田药品工业株式会社 噁唑酮衍生物及其作为抗幽门螺杆菌剂的应用
ATE359822T1 (de) 1996-08-12 2007-05-15 Mitsubishi Pharma Corp Medikamente enthaltend rho-kinase inhibitoren
JPH10130269A (ja) 1996-09-04 1998-05-19 Nippon Chemiphar Co Ltd カルボリン誘導体
JPH1087629A (ja) 1996-09-18 1998-04-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途
HUP9903330A2 (hu) 1996-11-19 2000-03-28 Amgen Inc. Gyulladásgátló hatású, aril- és heteroaril csoporttal szubsztituált kondenzált pirrolszármazékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US6294330B1 (en) * 1997-01-31 2001-09-25 Odyssey Pharmaceuticals Inc. Protein fragment complementation assays for the detection of biological or drug interactions
CA2283434A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-11 Tropix, Inc. Protease inhibitor assay
US5977131A (en) 1997-04-09 1999-11-02 Pfizer Inc. Azaindole-ethylamine derivatives as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
AU7132998A (en) 1997-04-24 1998-11-13 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
US6096718A (en) * 1997-06-05 2000-08-01 Gene Targeting Corp. Tissue specific adenovirus vectors for breast cancer treatment
SG72827A1 (en) 1997-06-23 2000-05-23 Hoffmann La Roche Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives
AU8096798A (en) 1997-06-27 1999-01-19 Resolution Pharmaceuticals Inc. Dopamine d4 receptor ligands
US6235769B1 (en) * 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
US6826296B2 (en) * 1997-07-25 2004-11-30 Affymetrix, Inc. Method and system for providing a probe array chip design database
DK0901786T3 (da) 1997-08-11 2007-10-08 Pfizer Prod Inc Faste farmaceutiske dispersioner med foröget biotilgængelighed
US6161776A (en) * 1997-08-12 2000-12-19 Nibco Inc. Multi-layered, porous mat turf irrigation apparatus and method
JP2001514906A (ja) 1997-08-15 2001-09-18 ハイセック，インコーポレーテッド 核酸種を検出または定量するための方法および組成物
WO1999013313A1 (en) * 1997-09-11 1999-03-18 Genovations, Inc. Method of making high density arrays
US6178384B1 (en) * 1997-09-29 2001-01-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method and apparatus for selecting a molecule based on conformational free energy
US6465178B2 (en) * 1997-09-30 2002-10-15 Surmodics, Inc. Target molecule attachment to surfaces
RU2232015C2 (ru) 1997-12-22 2004-07-10 Байер Копэрейшн Способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf, гетероциклические производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты)
JP2001526255A (ja) 1997-12-23 2001-12-18 ワーナー−ランバート・カンパニー 炎症性疾患およびアテローム性動脈硬化症を治療または予防するチオ尿素およびベンズアミド化合物、組成物並びに方法
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
EP1071423A1 (en) 1998-04-02 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1067931A1 (en) 1998-04-02 2001-01-17 Merck & Co., Inc. (a New Jersey corp.) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2002510629A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
JP2002510628A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
AU3367999A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CA2326184A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
IL138668A0 (en) 1998-04-03 2001-10-31 Phylos Inc Addressable protein arrays
US6048695A (en) * 1998-05-04 2000-04-11 Baylor College Of Medicine Chemically modified nucleic acids and methods for coupling nucleic acids to solid support
WO1999063929A2 (en) * 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6113913A (en) * 1998-06-26 2000-09-05 Genvec, Inc. Recombinant adenovirus
AU763758B2 (en) 1998-08-28 2003-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
IL141724A0 (en) 1998-08-28 2002-03-10 Scios Inc INHIBITORS OF P38-α KINASE
BR9913888A (pt) 1998-09-18 2002-01-08 Basf Ag Composto, e, métodos de inibir a atividade da proteìna quinase, de tratar um paciente que tenha uma condição que seja mediada pela atividade da proteìna quinase e de diminuir a fertilidade em um paciente
US6594527B2 (en) 1998-09-18 2003-07-15 Nexmed Holdings, Inc. Electrical stimulation apparatus and method
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US6277628B1 (en) 1998-10-02 2001-08-21 Incyte Genomics, Inc. Linear microarrays
IT1303759B1 (it) 1998-11-17 2001-02-23 Dompe Spa Procedimento migliorato per la preparazione di acido 7-azaindolil-3-carbossilico.
US6277489B1 (en) * 1998-12-04 2001-08-21 The Regents Of The University Of California Support for high performance affinity chromatography and other uses
US20010001449A1 (en) 1998-12-30 2001-05-24 Thomas R. Kiliany Low-pressure hydrocracking process
KR20020009570A (ko) 1999-03-05 2002-02-01 도리이 신이찌로 니코틴성 아세틸콜린 α4β2 수용체의 활성화 작용을 가진헤테로시클릭 화합물
US6792306B2 (en) 2000-03-10 2004-09-14 Biophoretic Therapeutic Systems, Llc Finger-mounted electrokinetic delivery system for self-administration of medicaments and methods therefor
PL200804B1 (pl) 1999-03-17 2009-02-27 Astrazeneca Ab Pochodne amidowe, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie
AR028475A1 (es) 1999-04-22 2003-05-14 Wyeth Corp Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion.
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
US6221653B1 (en) * 1999-04-27 2001-04-24 Agilent Technologies, Inc. Method of performing array-based hybridization assays using thermal inkjet deposition of sample fluids
FR2793793B1 (fr) * 1999-05-19 2004-02-27 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
TWI234557B (en) 1999-05-26 2005-06-21 Telik Inc Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
EP1181282A2 (en) 1999-06-03 2002-02-27 Basf Aktiengesellschaft Benzothiazinone and benzoxazinone compounds
US6653151B2 (en) * 1999-07-30 2003-11-25 Large Scale Proteomics Corporation Dry deposition of materials for microarrays using matrix displacement
EP1218373A2 (en) 1999-07-30 2002-07-03 Basf Aktiengesellschaft 2-pyrazolin-5-ones as tyrosine kinase inhibitors
WO2001024236A1 (en) 1999-09-27 2001-04-05 Infineon Technologies North America Corp. Semiconductor structures having a capacitor and manufacturing methods
GB9924962D0 (en) 1999-10-21 1999-12-22 Mrc Collaborative Centre Allosteric sites on muscarinic receptors
US6316474B1 (en) 1999-10-29 2001-11-13 Merck & Co., Inc. 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US20010008765A1 (en) * 1999-12-06 2001-07-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. DNA chip and reactive solid carrier
WO2001046196A1 (en) 1999-12-21 2001-06-28 Sugen, Inc. 4-substituted 7-aza-indolin-2-ones and their use as protein kinase inhibitors
US20020010203A1 (en) * 1999-12-22 2002-01-24 Ken Lipson Methods of modulating c-kit tyrosine protein kinase function with indolinone compounds
FR2805259B1 (fr) 2000-02-17 2002-03-29 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'aminoacides n-mercaptoacyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20020061892A1 (en) 2000-02-22 2002-05-23 Tao Wang Antiviral azaindole derivatives
JP2001278886A (ja) 2000-03-28 2001-10-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬
GB0007934D0 (en) 2000-03-31 2000-05-17 Darwin Discovery Ltd Chemical compounds
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
AU2001266575A1 (en) 2000-06-26 2002-01-08 Lilly Icos Llc Chemical compounds
EA006153B1 (ru) 2000-06-26 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ
EA200300205A1 (ru) 2000-08-31 2003-06-26 Пфайзер Продактс Инк. Производные пиразола и их применение в качестве ингибиторов протеинкиназы
US6618625B2 (en) 2000-11-29 2003-09-09 Leon M. Silverstone Method and apparatus for treatment of viral diseases
CN1503662A (zh) 2001-02-27 2004-06-09 药物制剂
GB0107368D0 (en) 2001-03-23 2001-05-16 Novartis Ag Organic compounds
CN100411686C (zh) 2001-04-11 2008-08-20 千寿制药株式会社 视觉功能障碍改善剂
EP1381600A1 (en) 2001-04-24 2004-01-21 Wyeth, A Corporation of the State of Delaware Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
MXPA03010269A (es) 2001-05-11 2004-05-05 Vertex Pharma Derivados de 2,5-disubstituida piridina, pirimidina, piridazina y 1,2,4-triazina para usarse como inhibidores de p38.
GB0114417D0 (en) 2001-06-13 2001-08-08 Boc Group Plc Lubricating systems for regenerative vacuum pumps
EP1267111A1 (en) 2001-06-15 2002-12-18 Dsm N.V. Pressurized fluid conduit
US20040171630A1 (en) 2001-06-19 2004-09-02 Yuntae Kim Tyrosine kinase inhibitors
US7291639B2 (en) 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
SE0102300D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
US20030091974A1 (en) 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
UA75425C2 (en) 2001-07-09 2006-04-17 Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds
GB0117583D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6858860B2 (en) * 2001-07-24 2005-02-22 Seiko Epson Corporation Apparatus and method for measuring natural period of liquid
GB0118479D0 (en) 2001-07-28 2001-09-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2002334355A1 (en) 2001-09-06 2003-03-18 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
WO2003028724A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
JPWO2003037862A1 (ja) 2001-10-30 2005-02-17 日本新薬株式会社 アミド誘導体及び医薬
US20030119839A1 (en) 2001-12-13 2003-06-26 Nan-Horng Lin Protein kinase inhibitors
BRPI0307057B8 (pt) 2002-01-22 2021-05-25 Warner Lambert Co compostos 2-(piridin-2-ilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas
CN101607958A (zh) 2002-02-01 2009-12-23 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
US20040171062A1 (en) 2002-02-28 2004-09-02 Plexxikon, Inc. Methods for the design of molecular scaffolds and ligands
FR2836914B1 (fr) * 2002-03-11 2008-03-14 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
US6884889B2 (en) 2002-03-25 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Co. Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives
EP1490364B1 (en) 2002-03-28 2007-09-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. 7-azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases for the treatment of neurodegenerative disorders
CA2479205A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Eisai Co., Ltd. Azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases
JP2005526831A (ja) 2002-04-09 2005-09-08 アステックス テクノロジー リミテッド 医薬化合物
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
EP1554269A1 (en) 2002-07-09 2005-07-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
TW200403243A (en) 2002-07-18 2004-03-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
US6878887B2 (en) 2002-08-07 2005-04-12 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Anti-malfunction mechanism for variable output device
EP1388341A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1534340B1 (en) * 2002-09-06 2011-11-16 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently bound thereto
EP1558751A4 (en) 2002-09-16 2007-08-22 Plexxikon Inc CRYSTALLINE STRUCTURE OF PROTEIN KINASE PIM-1
US6766199B2 (en) 2002-10-10 2004-07-20 Proventure (Far East), Limited Skin/hair treatment method and system
US7183241B2 (en) 2002-10-15 2007-02-27 Exxonmobil Research And Engineering Company Long life lubricating oil composition with very low phosphorus content
GB0226370D0 (en) 2002-11-12 2002-12-18 Novartis Ag Organic compounds
SE0203654D0 (sv) 2002-12-09 2002-12-09 Astrazeneca Ab New compounds
JP2006514646A (ja) 2002-12-13 2006-05-11 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｃｃｒ５アンタゴニストとしてのシクロヘキシル化合物類
KR20050087832A (ko) 2002-12-13 2005-08-31 스미스클라인 비참 코포레이션 Ｃｃｒ5 길항제로서 피페리딘 유도체
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
US7696225B2 (en) * 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
SE0300120D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300119D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050085463A1 (en) * 2003-01-23 2005-04-21 Weiner David M. Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
US20050048573A1 (en) 2003-02-03 2005-03-03 Plexxikon, Inc. PDE5A crystal structure and uses
WO2004069138A2 (en) 2003-02-03 2004-08-19 Novartis Ag Pharmaceutical formulation
TW200418830A (en) * 2003-02-14 2004-10-01 Wyeth Corp Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
SE0300456D0 (sv) 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050170431A1 (en) * 2003-02-28 2005-08-04 Plexxikon, Inc. PYK2 crystal structure and uses
US7432375B2 (en) 2003-03-06 2008-10-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. JNK inhibitors
EP1628975A2 (en) 2003-05-16 2006-03-01 Eisai Co., Ltd. Jnk inhibitors
US20050079548A1 (en) 2003-07-07 2005-04-14 Plexxikon, Inc. Ligand development using PDE4B crystal structures
JP4053073B2 (ja) 2003-07-11 2008-02-27 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 選択的ｃｄｋ４阻害剤のイセチオン酸塩
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
DK1648867T3 (da) 2003-07-17 2013-12-16 Plexxikon Inc Ppar-aktive forbindelser
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
US20050164300A1 (en) * 2003-09-15 2005-07-28 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
WO2005030128A2 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors
KR100793095B1 (ko) 2003-10-01 2008-01-10 주식회사 프로메디텍 Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체
CN1863774B (zh) 2003-10-08 2010-12-15 Irm责任有限公司 用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
DE10357510A1 (de) 2003-12-09 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Heteroarylsubstituierte Benzole
CN1925855B (zh) * 2003-12-19 2010-06-16 普莱希科公司 开发Ret调节剂的化合物和方法
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
US7517970B2 (en) 2003-12-19 2009-04-14 Plexxikon, Inc. Nucleic acids encoding kinase and phosphatase enzymes, expression vectors and cells containing same
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
EP2119771B1 (en) 2003-12-24 2018-08-22 DuPont Nutrition Biosciences ApS Proteins
US7968557B2 (en) 2004-02-14 2011-06-28 Novartis Ag Substituted pyrrolo[2,3-2]pyrimidines as protein kinase inhibitors
GB0403635D0 (en) 2004-02-18 2004-03-24 Devgen Nv Pyridinocarboxamides with improved activity as kinase inhibitors
US8507484B2 (en) 2004-02-26 2013-08-13 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Preventive and/or therapeutic agent for neutrophilic inflammatory diseases
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
AU2005221140A1 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPAR (gamma) activity
KR20050091462A (ko) 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
TWI372624B (en) 2004-03-30 2012-09-21 Vertex Pharma Azaindoles useful as inhibitors of jak and other protein kinases
MXPA06011328A (es) 2004-04-02 2006-12-15 Vertex Pharma Azaindoles utiles como inhibidotes de roca y otras proteinas cinasas.
US7585859B2 (en) 2004-05-06 2009-09-08 Plexxikon, Inc. PDE4B inhibitors and uses therefor
WO2005115363A2 (en) 2004-05-25 2005-12-08 Yale University Method for treating skeletal disorders resulting from fgfr malfunction
BRPI0511512A (pt) 2004-05-27 2007-12-26 Pfizer Prod Inc derivados pirrolpirimidina úteis no tratamento do cáncer
EP1758571A1 (en) 2004-05-29 2007-03-07 7TM Pharma A/S Crth2 receptor ligands for therapeutic use
US7498342B2 (en) * 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
US20060058339A1 (en) * 2004-06-17 2006-03-16 Ibrahim Prabha N Compounds modulating c-kit activity and uses therefor
WO2006004984A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7140816B2 (en) 2004-07-20 2006-11-28 H&S Tool, Inc. Multi-functional tube milling head
US7709645B2 (en) * 2004-07-27 2010-05-04 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
KR20070053237A (ko) * 2004-07-27 2007-05-23 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 피롤로-피리딘 키나제 조절제
WO2006015124A2 (en) 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7626021B2 (en) * 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7361764B2 (en) * 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US20060024361A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Isa Odidi Disintegrant assisted controlled release technology
US20090196912A1 (en) 2004-07-30 2009-08-06 Gpc Botech Ag Pyridinylamines
JP2008512380A (ja) 2004-09-03 2008-04-24 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｄｅ４ｂ阻害剤
JP2008521829A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
JP2008521831A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
US20060160135A1 (en) 2004-12-08 2006-07-20 Weiru Wang SF-1 and LRH-1 modulator development
WO2006063167A1 (en) 2004-12-08 2006-06-15 Smithkline Beecham Corporation 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines
WO2006114180A1 (de) 2005-04-25 2006-11-02 Merck Patent Gmbh Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
FR2884821B1 (fr) 2005-04-26 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Pyrrolopyridines substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
BRPI0610066A2 (pt) 2005-05-17 2010-05-25 Plexxikon Inc compostos que modulam atividade de c-kit e c-fms e usos para estes
MX2007014619A (es) 2005-05-20 2009-02-13 Vertex Pharma Pirrolopiridinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasa.
US7368606B2 (en) 2005-05-23 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous cinacalcet hydrochloride and preparation thereof
JP5149003B2 (ja) 2005-06-21 2013-02-20 三井化学アグロ株式会社 アミド誘導体ならびに該化合物を含有する殺虫剤
MX2007016463A (es) * 2005-06-22 2008-03-04 Plexxikon Inc Derivados de pirrolo [2,3-b] piridina como inhibidores de proteina cinasa.
DE102005034406A1 (de) 2005-07-22 2007-02-01 Ratiopharm Gmbh Neue Salze von Rosiglitazon
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
US7754717B2 (en) 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
EP1931658A2 (en) 2005-09-07 2008-06-18 Plexxikon, Inc. 1 , 4 and 1 , 5-disubstituted indole derivatives for use as ppar active compounds
KR20080047591A (ko) 2005-09-07 2008-05-29 플렉시콘, 인코퍼레이티드 Ｐｐａｒ 조절인자로서 사용하기 위한 1,3-이치환된 인돌유도체
CA2621406A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. Pparactive compounds
AU2007226983A1 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US7963673B2 (en) * 2006-05-30 2011-06-21 Finn Bruce L Versatile illumination system
US8461161B2 (en) 2006-11-15 2013-06-11 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Substituted pyrazines as inhibitors of kinase activity
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
GB0624084D0 (en) 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
US8093246B2 (en) 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
CN101641351A (zh) 2006-12-21 2010-02-03 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20081581A1 (es) 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
MX2009009290A (es) 2007-03-08 2009-09-10 Plexxikon Inc Compuestos activos en ppar.
JP2010526848A (ja) 2007-05-11 2010-08-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 難溶性薬物用の医薬組成物
CL2008001540A1 (es) * 2007-05-29 2009-05-22 Sgx Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de pirrolopiridinas y pirazolopiridinas; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento del cancer.
JP2010533729A (ja) 2007-07-17 2010-10-28 プレキシコン，インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物と方法、及びそのための適応
NZ582648A (en) 2007-07-23 2012-06-29 Pharmathen Sa Pharmaceutical composition containing dihydropyridine calcium channel antagonist and method for the preparation thereof
JP2009077712A (ja) 2007-09-11 2009-04-16 F Hoffmann La Roche Ag Ｂ−Ｒａｆキナーゼ阻害剤に対する感受性についての診断試験
JP2011513330A (ja) 2008-02-29 2011-04-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｒａｆ阻害化合物およびその使用方法
JP2011513329A (ja) 2008-02-29 2011-04-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ＲＡＦ阻害化合物として使用されるイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体
US20110003859A1 (en) 2008-02-29 2011-01-06 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
CA2716952A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. Pyrazole [3,4-b] pyridine raf inhibitors
WO2009115084A2 (de) 2008-03-20 2009-09-24 Schebo Biotech Ag Neue pyrrolopyrimidin-derivate und deren verwendungen
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8110576B2 (en) 2008-06-10 2012-02-07 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3b]pyrazines and methods for treatment of raf protein kinase-mediated indications
AU2009257635A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. 5H-Pyrrolo [2,3-b] pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor
KR101335843B1 (ko) 2008-08-20 2013-12-02 조에티스 엘엘씨 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 화합물
EP2362775B1 (en) 2008-11-20 2015-08-05 GlaxoSmithKline LLC Chemical compounds
MY161861A (en) 2009-03-11 2017-05-15 Plexxikon Inc Pyrrolo [2,3-] pyridine kinase inhibitors
CN102421775A (zh) 2009-03-11 2012-04-18 普莱希科公司 抑制Raf激酶的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
CR20170089A (es) 2009-04-03 2017-07-17 Plexxikon Inc Composiciones del acido propano-1--sulfonico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil] -2,4-difluoro-fenil}-amida y el uso de las mismas
SG175877A1 (en) 2009-05-04 2011-12-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
JP2013510166A (ja) 2009-11-06 2013-03-21 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用
WO2011060216A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
RU2012125070A (ru) 2009-11-18 2013-12-27 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модулирования киназы и показания к их применению
JP5815558B2 (ja) 2009-12-23 2015-11-17 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節のための化合物及び方法ならびにそれらの適応症
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
FR2964757B1 (fr) 2010-09-09 2013-04-05 Giroptic Dispositif optique pour la capture d'images selon un champ de 360°
WO2012037060A1 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
US8642606B2 (en) 2010-09-29 2014-02-04 Plexxikon Inc. ZAP-70 active compounds
US9624213B2 (en) 2011-02-07 2017-04-18 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
WO2012138809A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Dawei Zhang Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
AU2012255275B2 (en) 2011-05-17 2016-01-28 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
US20130172375A1 (en) 2011-12-13 2013-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical composition
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
DE102012213092B3 (de) 2012-07-25 2013-08-22 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Übertragungsvorrichtung und Sensor-System
CN104981247A (zh) 2012-09-06 2015-10-14 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
SI2935248T1 (en) 2012-12-21 2018-05-31 Plexxikon Inc. Compounds and procedures for kinase modulation and indications for the latter
PT2970265T (pt) 2013-03-15 2018-10-23 Plexxikon Inc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2014194127A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Plexxikon Inc. Compounds for kinase modulation, and indications therefor
US9771369B2 (en) 2014-03-04 2017-09-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP6832846B2 (ja) 2014-09-15 2021-02-24 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ヘテロ環化合物およびその用途

Also Published As

Publication number Publication date
CA2670362A1 (en) 2008-05-29
NZ577011A (en) 2012-07-27
ZA200903458B (en) 2018-11-28
DK2086972T3 (en) 2014-02-24
AU2007323644A1 (en) 2008-05-29
JP2018021055A (ja) 2018-02-08
SV2007002813A (es) 2010-08-17
EP2086972A2 (en) 2009-08-12
NI200900093A (es) 2010-01-26
US9169250B2 (en) 2015-10-27
WO2008063888A2 (en) 2008-05-29
JP2014088407A (ja) 2014-05-15
IL198624A0 (en) 2010-02-17
SG176511A1 (en) 2011-12-29
ES2447779T3 (es) 2014-03-12
US20170247370A1 (en) 2017-08-31
US8461169B2 (en) 2013-06-11
WO2008064255A3 (en) 2008-08-14
WO2008064265A3 (en) 2008-11-13
EP2086972B1 (en) 2013-11-20
SI2086972T1 (sl) 2014-04-30
MX2009005428A (es) 2009-06-03
CO6180438A2 (es) 2010-07-19
US20130178473A1 (en) 2013-07-11
WO2008064265A2 (en) 2008-05-29
JP5919253B2 (ja) 2016-05-18
WO2008063888A3 (en) 2008-07-31
CN103497188B (zh) 2017-06-23
AU2007323644B2 (en) 2013-10-03
PL2086972T3 (pl) 2014-05-30
TW200827358A (en) 2008-07-01
CN103497188A (zh) 2014-01-08
PT2086972E (pt) 2014-02-25
US20120309756A1 (en) 2012-12-06
US7893075B2 (en) 2011-02-22
BRPI0721137B1 (pt) 2020-08-11
UA97816C2 (en) 2012-03-26
US8404700B2 (en) 2013-03-26
US9487515B2 (en) 2016-11-08
JP6203781B2 (ja) 2017-09-27
CR10817A (es) 2009-06-12
ECSP099357A (es) 2009-06-30
IL198624A (en) 2014-12-31
AR063878A1 (es) 2009-02-25
CN101605787A (zh) 2009-12-16
CA2670362C (en) 2018-07-17
BRPI0721137B8 (pt) 2021-05-25
HK1133649A1 (en) 2010-04-01
JP2015205880A (ja) 2015-11-19
KR101506044B1 (ko) 2015-03-25
WO2008064255A2 (en) 2008-05-29
UY30732A1 (es) 2008-07-03
US8722702B2 (en) 2014-05-13
CL2007003326A1 (es) 2008-05-16
KR20090083469A (ko) 2009-08-03
US20090076046A1 (en) 2009-03-19
JP2010510321A (ja) 2010-04-02
MY158447A (en) 2016-10-14
RU2452738C2 (ru) 2012-06-10
BRPI0721137A2 (pt) 2014-04-01
CN101605787B (zh) 2013-11-13
RU2009117475A (ru) 2010-12-27
NO342175B1 (no) 2018-04-09
US20140243365A1 (en) 2014-08-28
JP6461263B2 (ja) 2019-01-30
US20150265586A1 (en) 2015-09-24
PE20081226A1 (es) 2008-10-01
US20190263800A1 (en) 2019-08-29
US20110230482A1 (en) 2011-09-22
NO20091989L (no) 2009-06-19
GT200700101A (es) 2008-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI432431B (zh) 調控ｃ-ｆｍｓ及／或ｃ-ｋｉｔ活性之化合物及其用途
JP6173420B2 (ja) キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用
AU2017232610B2 (en) Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore
US9682981B2 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MX2007014377A (es) Inhibidores de proteina cinasa de derivados de pirrol (2,3-b) piridina.