KR20180015142A - 키나아제를 조절하는 1h-피롤로[2,3­b]피리딘 유도체의 합성 - Google Patents

키나아제를 조절하는 1h-피롤로[2,3­b]피리딘 유도체의 합성 Download PDF

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KR20180015142A
KR20180015142A KR1020177034517A KR20177034517A KR20180015142A KR 20180015142 A KR20180015142 A KR 20180015142A KR 1020177034517 A KR1020177034517 A KR 1020177034517A KR 20177034517 A KR20177034517 A KR 20177034517A KR 20180015142 A KR20180015142 A KR 20180015142A
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Abstract

본 개시내용은 수용체 단백질 키나아제 c-Kit 및/또는 c-Fms 및/또는 Flt3에 대해 활성인 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 화학식 I의 화합물에 대한 합성 중간체인 화합물 및 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다:

Description

키나아제를 조절하는 1H-피롤로[2,3­B]피리딘 유도체의 합성
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에 2015년 5월 6일에 출원된 미국 가출원 일련번호 제62/157,902호, 및 2015년 10월 13일에 출원된 미국 가출원 일련번호 제62/241,040호에 대한 이익을 주장하며, 이 둘은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
기술분야
본 출원은 일반적으로 화합물 조절 키나아제 및 이의 합성 중간체의 제조를 위한 유기 합성 방법론의 기술분야에 관한 것이다.
펙시다르티닙으로도 공지된 [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3,-b]피리딘-2-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아민으로 명명되는 화합물은 c-Kit 및/또는 c-Fms 및/또는 Flt3 매개 질환 또는 질병을 겪고 있거나 또는 이의 위험이 있는 대상체를 치료하는데 효과적이다. 이러한 질환 또는 질병의 치료를 위한 펙시다르티닙 또는 이의 염을 포함하는 적합한 화합물은 미국특허출원 제7,893,075호, 미국공개번호 제2014-0037617호 및 미국공개번호 제2013-0274259호에 개시되어 있고, 이의 모든 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
특히 산업적 규모로 펙시다르티닙 및 다른 유사한 분자의 효과적인 제조를 위한 신규한 다목적의 용이한 공정을 개발할 필요성이 잔존하다.
요약
일 구현예에서, 본 개시내용은 [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민으로 명명되는 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00001
다른 구현예에서, 본 개시내용은 [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 HCl 염으로 명명되는 하기 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00002
다른 구현예에서, 본 개시내용은 하기 단계를 포함하는 하기 화학식 III의 화합물:
Figure pct00003
또는 이의 염의 제조 방법으로서,
첨가 조건 하에 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 B의 화합물 또는 이의 염과 접촉시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계로서 각각의 PG가 독립적으로 보호기인 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00004
.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IV의 화합물:
Figure pct00005
또는 이의 염을 제조하기 위한 방법으로서,
하기 화학식 III의 화합물:
Figure pct00006
또는 이의 염을 N-탈보호 및 알코올 환원 조건에 가하여 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하며, 각각의 PG는 독립적으로 보호기인 제조 방법을 제공한다. 본 개시물은 하기 화학식 I의 화합물:
Figure pct00007
또는 이의 염의 제조를 위한 방법으로서,
환원성 아민화 조건 하에,
하기 화학식 IV:
Figure pct00008
또는 이의 염을;
하기 화학식 V의 화합물:
Figure pct00009
이의 염을 접촉시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 방법을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물:
Figure pct00010
또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
a) 첨가 조건 하에 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 B의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00011
과 접촉시켜 하기 화학식 III의 화합물:
Figure pct00012
또는 이의 염을 제공하는 단계;
b) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 N-탈보호 및 알코올 환원 조건에 가하여 하기 화학식 IV의 화합물:
Figure pct00013
또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
c) 환원성 아민화 조건 하에 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 염과 접촉시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00014
를 포함하며, 각각의 PG가 독립적으로 보호기인 제조 방법이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 HCl 염으로 명명된 하기 화학식 II의 화합물:
Figure pct00015
을 제조하는 방법으로서,
a) 첨가 조건 하에 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 B의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00016
과 접촉시켜 하기 화학식 III의 화합물:
Figure pct00017
또는 이의 염을 제공하는 단계;
b) 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 N-탈보호 및 알코올 환원 조건에 가하여 하기 화학식 IV의 화합물:
Figure pct00018
또는 이의 염을 제공하는 단계;
c) 환원성 아민화 조건 하에 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 V의 화합물:
Figure pct00019
또는 이의 염과 접촉시켜 하기 화학식 I의 화합물:
Figure pct00020
을 제공하는 단계; 및
d) 화학식 I의 화합물을 HCl과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제공하는 단계를 포함하며, 상기 각각의 PG는 독립적으로 보호기인 제조 방법이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 각각의 PG가 독립적으로 보호기인 하기 화학식 III의 화합물:
Figure pct00021
또는 이의 염을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IIIa의 화합물:
Figure pct00022
또는 이의 염을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 IV의 화합물:
Figure pct00023
또는 이의 염을 제공한다.
보다 특별한 구현예가 하기에 기재되어 있다.
정의
달리 명확하게 나타내지 않는 한, 본원에서 사용되는 하기 정의가 적용된다.
본원에 기재된 화학식, 제공된 구조, 또는 구조와 관련된 변수의 정의 내의 표시된 모든 원자는, 반대로 명확하게 나타내지 않는 한, 이의 임의의 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 임의의 주어진 원자에 대해, 동위원소는 이의 자연 발생에 따른 비로 본질적으로 존재할 수 있거나, 또는 하나 이상의 특정 원자는 본 기술분야의 당업자에게 알려진 합성 방법을 사용하여 하나 이상의 동위원소와 관련하여 증강될 수 있다. 따라서, 수소는 예를 들면 1H, 2H, 3H를 포함하고; 탄소 원자는 예를 들면, 11C, 12C, 13C, 14C를 포함하고; 산소 원자는 예를 들면 16O, 17O, 18O를 포함하고; 질소 원자는 예를 들면 13N, 14N, 15N를 포함하고; 황은 예를 들면 32S, 33S, 34S, 35S, 36S, 37S, 38S를 포함하고; 불소는 예를 들면 17F, 18F, 19F를 포함하고; 염소는 예를 들면 35Cl, 36Cl, 37Cl, 38Cl, 39Cl; 및 기타를 포함한다.
본 개시내용에 따라 사용하기 위해 고려된 특정 화합물은 미용매화된 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. "수화물"은 용질의 분자 또는 이온과 수분자의 조합에 의해 형성되는 착물을 지칭한다. "용매화물"은 용매 분자와 용질의 분자 또는 이온과의 조합에 의해 형성된 착물을 지칭한다. 용매는 유기 화합물, 무기 화합물, 또는 이 둘의 혼합물일 수 있다. 용매화물은 수화물, 반수화물, 채널 수화물 등을 포함하는 것을 의미한다. 용매의 일부 예는 비제한적으로, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 및 물을 포함한다. 일반적으로, 용매화된 형태는 불용매화된 형태와 동등하고, 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 본 개시내용에 따라 사용하기 위해 고려되는 특정 화합물은 복수개의 결정성 또는 비결정성 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 개시내용에 고려되는 용도와 동일하고, 본 개시내용의 범위 내에 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "염"은 산성 부가염 및 염기성 부가염을 지칭한다. 산성 부가염의 예는 설페이트, 염화물, 하이드로클로라이드, 푸마레이트, 말레에이트, 포스페이트, 설파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트 및 퀴네이트를 함유하는 것을 포함한다. 염은 산 예컨대 염산, 말레산, 황산, 인산, 설팜산, 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥실설팜산, 푸마르산, 및 퀸산으로부터 수득될 수 있다. 염기성 부가염은 산성 작용기, 예컨대 카복실산 또는 페놀이 존재하는 경우에 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에탄올아민, t-부틸아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 암모늄, 알킬아민, 및 아연을 함유하는 것을 포함한다. 예를 들면, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995]을 참조한다. 이러한 염은 적절한 대응하는 염기을 사용하여 제조될 수 있다.
용어 "USP 물"은 물이 현재 US 약전에서의 공식 논문의 대상인 것을 의미한다.
화합물은 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염의 형태로서 제형화될 수 있거나 또는 염의 형태일 수 있다. 고려된 염 형태는 비제한적으로 모노, 비스, 트리스, 테트라키스 등을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 표시된 물질이 신중한 의사가 치료되는 질환 또는 질병 및 투여의 각 경로를 고려하여 환자에게 물질의 투여를 회피하게 하는 특성을 가지지 않는 것을 나타낸다. 예를 들면, 이러한 물질은 예를 들면 주사용으로 본질적으로 멸균된 것임을 일반적으로 요구한다.
약제학적으로 허용가능한 염은 표준 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 화합물의 유리 염기 형태는 임의의 적합한 용매, 예컨대 적절한 산을 함유하는 수성 또는 수성-알코올 용액에 용해시키고, 이후 용액을 증발시켜 단리시킬 수 있다. 또 다른 예에서, 염은 유기 용매 중에서 유리 염기 및 산을 반응시켜 제조될 수 있다.
따라서, 예를 들면, 특정 화합물이 염기인 경우, 바람진한 약제학적으로 허용가능한 염이 본 기술분야에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들면 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글라이콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산 등으로의 유리 염기의 처리에 의해 제조될 수 있다.
유사하게는, 특정 화합물이 산인 경우, 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들면, 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 등으로의 유리산의 처리에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예는 아미노산, 예컨대 L-글리신, L-라이신, 및 L-아르기닌, 암모니아, 1차, 2차, 및 3차 아민, 및 환식 아민, 예컨대 하이드록시에틸피롤리딘, 피페리딘, 모폴린 또는 피페라진으로부터 유래된 유기염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기염을 포함한다.
상이한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 착물로서 존재할 수 있다. 착물의 예는 8-클로로테오필린 착물 (예를 들면, 디멘하이드리네이트: 디펜히드라민 8-클로로테오필린 (1:1) 착물; 드램아민과 유사함) 및 다양한 사이클로덱스트린 혼입 착물을 포함한다.
달리 상술되지 않는 한, 본원의 화합물의 상세설명은 이러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "첨가 조건"은 아릴 할라이드가 아릴 알데하이드에 첨가되는 반응 조건을 지칭한다. 본 명세서에서 개시된 "첨가 조건"은 전형적으로 염기 및 촉매를 포함한다. 염기의 비제한적인 예는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 칼륨-tert-부톡시드, 칼륨 tert-펜톡시드, 탄산세슘, 리튬-tert-부톡시드, 마그네슘-tert-부톡시드, 나트륨-tert-부톡시드, 수산화칼륨, 수산화리튬 등을 포함한다. 첨가 조건은 전형적으로 약 0℃ 내지 약 -10℃의 범위의 온도 및 약 24시간의 반응 시간을 포함한다. 촉매의 비제한적인 예는 테트라부틸암모늄 수소 설페이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 아이오다이드, 18-크라운-6 및 15-크라운-5을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "환원성 아민화 조건"은 카보닐기를 중간체 아민의 환원을 통해 아민으로 전환되는 반응 조건을 지칭한다. 이민 형성 및 환원은 원 포트(one port)로 순차적으로 일어난다. 본 명세서에서 사용되는 "환원성 아민화 조건"은 전형적으로 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산을 포함한다. 환원성 아민화 조건은 전형적으로 추가로 약 0℃ 내지 약 -10℃의 범위의 온도에서의 트리플루오로아세트산의 첨가, 이후 약 6 시간 동안의 교반, 이후 트리에틸실란의 첨가 및 약 24시간 동안의 환류를 포함한다. 환원성 아민화 조건의 비제한적인 예는 나트륨 보로하이드라이드 및 벤조산; 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "보호기"는 전체적으로 작용기의 특성 또는 화합물의 특성을 마스킹하거나 또는 변경하는 화합물의 모이어티를 지칭한다. 보호기의 화학적 하위구조는 널리 변화된다. 보호기의 하나의 기능은 모 약물 물질의 합성시 중간체로서 작용하는 것이다. 화학적 보호기 및 보호화/탈보호화에 대한 방법은 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991]을 참조한다. 보호기는 대개 예를 들면 순차적이고 계획적인 방식으로 화학 결합을 형성하고, 파단하는 원하는 화학 반응의 효율을 보조하기 위해 특정 작용기의 반응성을 마스킹하도록 이용된다. 화합물의 작용기의 보호는 보호된 작용기의 반응성, 예컨대 극성, 친유성 (소수성) 이외의 다른 물리적 특성, 및 일반적 분석적 장비로 측정될 수 있는 다른 특성을 변경한다. 화학적으로 보호된 중간체는 그 자체가 생물학적 활성 또는 불활성일 수 있다. 아민에 대한 보호기의 비제한적인 예는 t-부틸옥시카보닐 (Boc), 벤질옥시카보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메톡시카보닐 (Fmoc) 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "N-탈보호 및 알코올 환원 조건"은 아민으로부터의 보호기가 제거되고 CH(OH)기가 CH2기로 환원되는 반응 조건을 지칭한다. 이들 2개의 전환은 하나의 단계 또는 2개의 별개의 단계, 즉, "N-탈보호 조건" 및 "알코올 환원 조건"에서 실시될 수 있다. 본 명세서에서 개시된 "N-탈보호 및 알코올 환원 조건"은, 일 단계에서 실시되는 경우, 통상적으로 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산을 포함한다. N-탈보호 및 알코올 환원 조건은 전형적으로 약 0-10℃의 초기 온도에서의 트리유기실란 예컨대 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산의 첨가, 이후 실온에서 약 24 시간 동안의 교반, 이후 약 8시간 동안의 환류를 추가로 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "N-탈보호 조건"은 아민으로부터의 보호기가 제거되는 반응 조건을 지칭한다. 아민에 대한 보호기의 비제한적인 예는 tert-부틸옥시카보닐 (Boc), 벤질옥시카보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메톡시카보닐 (Fmoc) 등을 포함한다. Boc에 대한 N-탈보호 조건은 산 예컨대 HCl, 메탄설폰산, 파라-톨루엔설폰산 등을 사용하는 것을 포함한다. Cbz에 대한 N-탈보호 조건은 수소 및 촉매 예컨대 Pd 등을 사용하는 수소화를 포함한다. Fmoc에 대한 N-탈보호 조건은 염기 예컨대 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU), 피페리딘 등을 사용하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알코올 환원 조건"은 CH(OH)기 CH2기로 환원되는 반응 조건을 지칭한다. "알코올 환원 조건"은 InCl3을 갖는 클로로디포페닐실란; 트리에틸실란 및 촉매 등을 포함한다.
또한, 본원에 사용되는 약칭은 하기와 같은 각각의 의미를 가진다:
Figure pct00024
공정
상기 일반적으로 기재된 바와 같이, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 다른 구현에에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물에 대한 중간체의 제조 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민으로 명명되는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00025
.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민으로 명명되는 하기 화학식 I의 화합물:
Figure pct00026
또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
a) 첨가 조건 하에 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 B의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00027
과 접촉시켜 하기 화학식 III의 화합물:
Figure pct00028
또는 이의 염을 제공하는 단계;
b) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 N-탈보호 및 알코올 환원 조건에 가하여 하기 화학식 IV의 화합물:
Figure pct00029
또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
c) 환원성 아민화 조건 하에 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 염과 접촉시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00030
를 포함하며, 각각의 PG가 독립적으로 보호기인 제조 방법이 제공된다.
단계 a)의 첨가 조건은 염기 및 촉매를 포함한다. 염기의 비제한적인 예는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 칼륨-tert-부톡시드, 칼륨 tert-펜톡시드, 탄산세슘, 리튬-tert-부톡시드, 마그네슘-tert-부톡시드, 나트륨-tert-부톡시드, 수산화칼륨 및 수산화리튬을 포함한다. 촉매의 비제한적인 예는 테트라부틸암모늄 수소 설페이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 아이오다이드, 18-크라운-6 및 15-크라운-5을 포함한다.
단계 a)의 첨가 조건은 용매를 추가로 포함한다. 용매의 비제한적인 예는 이소프로필 알코올, 톨루엔, 아세토니트릴, 니트로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 3-메틸-1-부탄올, 2-메톡시에탄올, 2-프로판올, 및 자일렌을 포함한다.
단계 a)의 첨가 조건은 약 15-25 ℃의 온도를 추가로 포함한다.
다양한 보호기, PG는 화학식 A의 화합물에서 사용될 수 있다. 아민에 대한 보호기의 비제한적인 예는 t-부틸옥시카보닐 (Boc), 벤질옥시카보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메톡시카보닐 (Fmoc) 등을 포함한다. 일 구현예에서, PG는 Boc이다. 단계 b)의 N-탈보호 조건은 보호기, P가 제거되는 조건을 지칭한다. 일 구현예에서, PG는 Boc이고, N-탈보호 조건은 산 예컨대 HCl, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산 등을 포함한다. 일 구현예에서, 산은 파라-톨루엔설폰산이다.
단계 b)의 N-탈보호 및 알코올 환원 조건은 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산을 포함한다.
단계 b)의 N-탈보호 및 알코올 환원 조건은 추가로 용매를 포함한다. 용매의 비제한적인 예는 아세토니트릴, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 부틸 아세테이트, 아세톤, 2-부탄온, 및 디메틸설폭사이드를 포함한다.
단계 c)의 환원성 아민화 조건은 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산을 포함한다.
단계 c)의 환원성 아민화 조건은 추가로 용매를 포함한다. 용매의 비제한적인 예는 아세토니트릴, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 부틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 2-부탄온, 및 디메틸설폭사이드를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 하기 화학식의 화합물 화학식 II의 화합물:
Figure pct00031
을 제조하는 방법으로서,
a) 첨가 조건 하에 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 B의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00032
과 접촉시켜 하기 화학식 III의 화합물:
Figure pct00033
또는 이의 염을 제공하는 단계;
b) 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 N-탈보호 및 알코올 환원 조건에 가하여 하기 화학식 IV의 화합물:
Figure pct00034
또는 이의 염을 제공하는 단계;
c) 환원성 아민화 조건 하에 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 V의 화합물:
Figure pct00035
또는 이의 염과 접촉시켜 하기 화학식 I의 화합물:
Figure pct00036
을 제공하는 단계; 및
d) 화학식 I의 화합물을 HCl과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제공하는 단계를 포함하며, 상기 각각의 PG는 독립적으로 보호기인 제조 방법이 제공된다.
단계 a)의 첨가 조건은 염기 및 촉매를 포함한다. 염기의 비제한적인 예는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 칼륨-tert-부톡시드, 칼륨 tert-펜톡시드, 탄산세슘, 리튬-tert-부톡시드, 마그네슘-tert-부톡시드, 나트륨-tert-부톡시드, 수산화칼륨 및 수산화리튬을 포함한다. 촉매의 비제한적인 예는 테트라부틸암모늄 수소 설페이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 아이오다이드, 18-크라운-6 및 15-크라운-5를 포함한다.
단계 a)의 첨가 조건은 용매를 추가로 포함한다. 용매의 비제한적인 예는 이소프로필 알코올, 톨루엔, 아세토니트릴, 니트로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 3-메틸-1-부탄올, 2-메톡시에탄올, 2-프로판올, 및 자일렌을 포함한다.
단계 a)의 첨가 조건은 약 15-25 ℃의 온도를 추가로 포함한다.
다양한 보호기, PG는 화학식 A의 화합물에서 사용될 수 있다. 아민에 대한 보호기의 비제한적인 예는 t-부틸옥시카보닐 (Boc), 벤질옥시카보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메톡시카보닐 (Fmoc) 등을 포함한다. 일 구현예에서, PG는 Boc이다. 단계 b)의 N-탈보호 조건은 보호기, P가 제거되는 조건을 지칭한다. 일 구현예에서, PG는 Boc이고, N-탈보호 조건은 산 예컨대 HCl, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산 등을 포함한다. 일 구현예에서, 산은 파라-톨루엔설폰산이다.
단계 b)의 N-탈보호 및 알코올 환원 조건은 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산을 포함한다.
단계 b)의 N-탈보호 및 알코올 환원 조건은 추가로 용매를 포함한다. 용매의 비제한적인 예는 아세토니트릴, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 부틸 아세테이트, 아세톤, 2-부탄온, 및 디메틸설폭사이드를 포함한다.
단계 c)의 환원성 아민화 조건은 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산을 포함한다.
단계 c)의 환원성 아민화 조건은 추가로 용매를 포함한다. 용매의 비제한적인 예는 아세토니트릴, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 부틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 2-부탄온, 및 디메틸설폭사이드를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 III의 화합물:
Figure pct00037
또는 이의 염의 제조 방법으로서,
첨가 조건 하에
하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 B의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00038
과 접촉시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하며, 각각의 PG는 보호기인 제조 방법을 제공한다.
첨가 조건은 염기 및 촉매를 포함한다. 염기의 비제한적인 예는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 칼륨-tert-부톡시드, 칼륨 tert-펜톡시드, 탄산세슘, 리튬-tert-부톡시드, 마그네슘-tert-부톡시드, 나트륨-tert-부톡시드, 수산화칼륨 및 수산화리튬을 포함한다. 촉매의 비제한적인 예는 테트라부틸암모늄 수소 설페이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 아이오다이드, 18-크라운-6 및 15-크라운-5를 포함한다.
첨가 조건은 추가로 용매를 포함한다. 용매의 비제한적인 예는 이소프로필 알코올, 톨루엔, 아세토니트릴, 니트로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 3-메틸-1-부탄올, 2-메톡시에탄올, 2-프로판올, 및 자일렌을 포함한다.
첨가 조건은 약 15-25 ℃의 온도를 추가로 포함한다.
다양한 보호기, PG는 화학식 A의 화합물에서 사용될 수 있다. 아민에 대한 보호기의 비제한적인 예는 t-부틸옥시카보닐 (Boc), 벤질옥시카보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메톡시카보닐 (Fmoc) 등을 포함한다. 일 구현예에서, PG는 Boc이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 IV의 화합물:
Figure pct00039
또는 이의 염의 제조 방법으로서,
하기 화학식 III의 화합물:
Figure pct00040
또는 이의 염이 N-탈보호 및 알코올 환원 조건에 가하여 화학식 IV 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하며, 각각의 PG는 독립적으로 보호기인 제조 방법을 제공한다.
다양한 보호기, PG는 화학식 III의 화합물에서 사용될 수 있다. 아민에 대한 보호기의 비제한적인 예는 t-부틸옥시카보닐 (Boc), 벤질옥시카보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메톡시카보닐 (Fmoc) 등을 포함한다. 일 구현예에서, PG는 Boc이다.
단계 b)의 N-탈보호 및 알코올 환원 조건은 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산을 포함한다.
N-탈보호 및 알코올 환원 조건은 추가로 용매를 포함한다. 용매의 비제한적인 예는 아세토니트릴, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 부틸 아세테이트, 아세톤, 2-부탄온, 및 디메틸설폭사이드를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물:
Figure pct00041
또는 이의 염의 제조 방법으로서,
환원성 아민화 조건 하에,
하기 화학식 IV의 화합물:
Figure pct00042
또는 이의 염을 하기 화학식 V의 화합물:
Figure pct00043
또는 이의 염과 접촉시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
환원성 아민화 조건은 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산을 포함한다.
환원성 아민화 조건은 용매를 추가로 포함한다. 용매의 비제한적인 예는 아세토니트릴, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 부틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 2-부탄온, 및 디메틸설폭사이드를 포함한다.
화합물
다른 구현예에서, 본 개시내용은 하기 화학식 III의 화합물:
Figure pct00044
또는 이의 염을 제공하며, 각각의 PG는 독립적으로 보호기이다.
다양한 보호기, PG는 화학식 A의 화합물에서 사용될 수 있다. 아민에 대한 보호기의 비제한적인 예는 t-부틸옥시카보닐 (Boc), 벤질옥시카보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메톡시카보닐 (Fmoc) 등을 포함한다. 일 구현예에서, PG는 Boc이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IV의 화합물:
Figure pct00045
또는 이의 염을 제공한다.
다른 구현예에서, 화학식 IV의 화합물의 염은 트리플루오로아세트산 염이다.
화학식 I의 합성을 위한 공정에서의 중간체는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수 있다. 정제의 종래의 수단은 재결정화, 크로마토그래피 (예를 들면 흡착제, 이온 교환, 및 HPLC) 등을 포함한다.
실시예
본 개시내용의 화합물은 본원에 개시된 방법 및 이의 일상적인 변형법을 사용하여 제조될 수 있고, 이는 본원의 개시내용 및 본 기술분야에 잘 알려진 방법에 의해 자명할 것이다. 종래의 잘 알려진 합성 방법은 본원의 교시에 부가하여 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 합성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 이용가능한 경우, 시약은 예를 들면 Sigma Aldrich 또는 다른 화학 회사로부터 상업적으로 구입할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 하기 반응에 대한 출발 물질은 상업적 공급처로부터 얻을 수 있다.
본 발명과 관련된 실시예는 하기에 기재되어 있다. 대부분 경우에서, 대안적 기술이 사용될 수 있다. 실시예는 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 한정하거나 또는 제한적인 것이 아닌 것으로 의도된다.
실시예 1. [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민의 합성:
Figure pct00046
단계 1: IIIa로의 A의 전환
화합물 A (1000 gm, 1.0 eq.), 화합물 B (497 gm, 1.05 eq.), 테트라부틸암모늄 수소 설페이트 (31.6 gm, 0.03 eq.) 및 이소프로판올 (12 L, 11.8 vol)로 반응기를 충전하였다. 반응 혼합물을 적어도 약 1시간 동안 교반하여 거의 투명한, 황색의 용액을 수득하였다. 칼륨 tert-펜톡사이드 (73 mL, 0.04 eq.)를 30초에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 20-24 시간 동안 약 15-25℃에서 교반하였다. 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 화합물 IIIa의 함량이 80% 초과인 경우, 반응이 완료된 것으로 간주하였다. 반응 혼ㅎ바물을 약 0-10℃로 냉각시키고, 이후 적어도 약 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 0℃로 냉각시킨 3L 이소프로판올로 세척하고, 건조시켜 백색 고형물로서 화합물 IIIa를 제공하였다. (1.34 kg, 91.2% 수율, HPLC에 의한 97% 순도). 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.8 (s, NH), 8.50-8.51 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.85-7.88 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.41 (S, 1H), 　7.29-7.31 (d, 1H), 6.04 (s, 2H), 및 1.35 (s, 18H).
대안적으로, 칼륨 tert-펜톡사이드를 또한 톨루엔 중의 25% 용액으로서 본 반응에서 사용할 수 있다.
단계 2: IV으로의 IIIa의 전환
화합물 IIIa (1.1 kg, 1 eq.) 및 아세토니트릴 (8.8 L, 12.4 vol)으로 반응기를 충전하고, 반응 혼합물을 교반하였다. 이후 트리에틸실란 (1.35 kg, 5 eq.)을 적어도 약 10분에 걸쳐 약 15-30℃에서 첨가하였다. 이후 트리플루오로아세트산 (2.38 kg, 9 eq.)을 적어도 약 30분에 걸쳐 약 15-30℃에서 반응기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 적어도 약 4시간에 걸쳐 약 55-65℃로 가열하였다. 이후, 이를 약 20-48 시간 동안 약 55-65℃에서 교반하였다. 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 화합물 IIIa의 함량이 약 1% 미만인 경우, 반응이 완료된 것으로 간주하였다. 반응 혼합물을 약 45-55℃로 냉각시키고, 이후 a) 진공 하에 3.3L로 농축시키고, b) 물 (8.25L)을 충전하였다. 단계 a) 및 b)를 4회 반복하였다. 반응 혼합물을 이후 약 45-60℃로 가열하였고, 약 1-3시간 동안 교반하였다. 이를 이후 적어도 약 2시간에 걸쳐 약 0-10℃로 냉각시켰고, 이를 약 2-4시간 동안 약 0-10℃에서 교반하였다. 침전물을 여과시키고, 2.2L 물, 이어 헵탄 (1.1 L)으로 세척하고, 건조시켜 회백색 고형물로서 화합물 IV의 TFA 염을 제공하였다. (673.3 gm, 77.9% 수율, HPLC에 의한 99.7% 순도). 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.78 (s, COOH), 8.18 (d, 1H), 8.08-8.09 (넓은 이중항, 2H), 7.93-7.94 (d, 1H), 7.81-7.84 (dd, 1H), 7.47-7.48 (d, 1H), 6.90-6.93 (d, 1H), 3.92 (s, 2H).
단계 3: I로의 IV의 전환
화합물 IV (663.3 gm, 1 eq.), 화합물 V (623.2 gm, 2.0 eq.) 및 아세토니트릴 (13.3 L)로 반응기를 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 5-10분 동안 교반하였다. 이후 트리에틸실란 (1531.6 gm, 7.4 eq.)을 적어도 약 10분에 걸쳐 약 30℃ 미만에서 반응기로 첨가하였다. 이후, 트리플루오로아세트산 (1542.5 gm, 7.6 eq.)을 적어도 약 10분에 걸쳐 약 30℃ 미만에서 반응기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 적어도 약 30분 동안 약 15-30℃에서 교반하였다. 이후, 이를 적어도 약 한 시간에 걸쳐 약 70-82℃로 가열하였고, 이후 약 20-48시간 동안 약 70-82℃에서 교반하였다. 반응은 HPLC로 모니터링하였다. 화합물 IV의 함량이 약 1% 미만인 경우, 반응이 완료된 것으로 간주하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 아세토니트릴층을 분리하고 농축시켰다. 이후, 물(7.96 L)을 충전하였고, 반응 혼합물을 진공 하에 6.64 L로 농축시켜 삼상 혼합물을 제공하였다. 이후, 이를 15-25℃로 냉각시켰고, 에틸 아세테이트 (10.6 L)를 충전하였고, 교반하여 이상 혼합물을 제공하였다. 이를 이후 0-10℃로 냉각시키고, 강한 교반으로 약 8-9의 pH에 도달될 때까지 수중에서의 25% NaOH 용액으로 충전하였고, 약 65-75℃로 가열하였고, 약 30분 동안 약 65-75℃에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물(3.98 L)을 충전하였고, 반응 혼합물을 약 65-75℃로 가열하였다. 유기층을 분리하고, 진공 하에 5.3-5.9 L로 농축시켰고, 헵탄 (11.9 L)을 첨가하였고, 슬러리를 약 55-65℃로 가열하였고, 약 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 적어도 약 2시간에 걸쳐 약 15-30℃로 냉각시켰고, 이후 약 15-30℃로 적어도 약 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 헵탄 (1.99 L)로세척하고, 건조시켰다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (5.31L, 8 vol) 및 헵탄 (2.65 L, 4 vol)와 함께 반응기로 충전하였고, 적어도 약 2시간에 걸쳐 약 15-30℃로 냉각시켰고, 이후 적어도 약 1시간 동안 약 15-30℃에서 교반하였다. 침전물을 여과시키고, 헵탄으로 세척하고, 건조시켜 옅은 황색 고형물로서 화합물 I (648.4 gm, 89.4% 수율, HPLC에 의한 99.4% 순도)를 제공하였다.
단계 4: II로의 I의 전환
화합물 I (10 gm, 1 eq.)로 반응기를 충전하였고, 110 mL 에탄올을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다. 투명한 용액을 형성하기 위해 약 30℃ 이하의 온도로 유지하면서, 농축된 염산 (4.7 gm, 2 eq.)을 서서히 반응 혼합물에 첨가하였다. 이를 이후 여과시키고, 메탄올 (10 mL)로 세척하였다. 이를 다시 여과시키고, 정제수 (3 mL)를 약 28-32℃에서 이에 첨가하였다. 혼합물을 1-3시간 동안 약 28-32℃로 교반하고, 여과시키고, 정제수 (177 mL)를 약 25-32℃에서 이에 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 0-7℃에서 냉각시켰고, 적어도 약 2시간 동안 교반하였다. 선택적으로, 화합물 II의 시드 결정을 본 단계에서 첨가할 수 있다. 고형물을 여과시키고, 메탄올 (6 mL) 및 MTBE (24 mL)의 차가운 (0-5℃) 혼합물 및 차가운 (0-5℃) MTBE (30 mL)로 세정하였다. 생성물을 건조시켜 화합물 II을 제공하였다 (90% 수율).
형태 C로의 화합물 II의 결정화를 상기 기재된 바와 같이 (A) 0.5.% 체적/체적 습윤 메틸 tert-부틸 에테르 (MPTBE); (B) 1.0.% 체적/체적 습윤 MTBE; 및 (C) 1.5% 체적/체적 습윤 MTBE를 사용하여 실시하였다. 하기 기재된 결정화 과정 (A), (B) 또는 (C)에 의해 제조된 형태 C를 Cu-Ka 방사선을 사용하는 회절계로 결정되는 바와 같은 7.1, 16.5, 20.8, 23.2 및 28.1° 2θ에서의 피크 (±0.2 °)를 포함하는 X-선 분말 회전분석도 (XRPD)으로 특성화하였다. 이러한 피크는 2015년 5월 6일에 출원된 미국특허 일련번호 제62/157,902호 (±0.2 °)에 기재된 형태 C의 XRPD 피크와 일치한다.
과정 (A): 0.5% 체적/체적 습윤 MTBE (1000 mL)의 제조
(1) 5 mL의 USP 물을 1000 mL 체적 플라스크에 충전하였고, 1000 mL의 MTBE로 희석시켰다. 생성된 용액을 약 30분 동안 교반하였다.
(2) 오버헤드 교반기, 질소 유입구, 및 응축기가 구비된 500 mL 3목 플라스크를 기계적으로 체질된 화합물 II로 충전하였다. 화합물 II를 체질 기계로 기계적으로 체질하였다.
(3) 반응 혼합물을 0.5% v/v 습윤 MTBE (300 mL, 15 vol)로 희석시켰고, 교반하였다.
(4) 반응 혼합물을 환류 온도 (52-53℃)로 서서히 가열하고, 환류를 약 24시간 동안 지속하였다. 진탕 속도를 반응 혼합물이 증점됨에 따라 증가시켰다.
(5) 샘플을 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간 및 24시간 시점에 꺼내었다.
(6) 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 약 6시간 동안 교반하였다.
(7) 반응 혼합물을 여과시키고, 케이크를 MTBE (2 vol, 40 mL)로 케이크를 세척하였다.
(8) 생성된 생성물을 40-45℃에서 밤새 건조시켰다.
(9) 결정화된 생성물을 XRPD에 의해 형태 C인 것으로 결정하였다.
과정 (B): 1.0% 체적/체적 습윤 MTBE ( 1000 mL )의 제조:
(1) 10 mL의 USP 물을 1000 mL 체적 플라스크에 충전하였고, 1000 mL의 MTBE로 희석시켰다. 생성된 용액을 약 60분 동안 교반하였다.
(2) 오버헤드 교반기, 질소 유입구, 및 응축기가 구비된 500 mL 3목 플라스크를 기계적으로 체질된 화합물 II로 충전하였다. 화합물 II를 체질 기계로 기계적으로 체질하였다.
(3) 반응 혼합물을 1.0% v/v 습윤 MTBE (300 mL, 15 vol)로 희석시켰고, 교반하였다.
(4) 반응 혼합물을 환류 온도 (52-53℃)로 서서히 가열하고, 환류를 약 24시간 동안 지속하였다. 진탕 속도를 반응 혼합물이 증점됨에 따라 증가시켰다.
(5) 샘플을 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간 및 24시간 시점에 꺼내었다.
(6) 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 약 6시간 동안 교반하였다.
(7) 반응 혼합물을 여과시키고, 케이크를 MTBE (2 vol, 40 mL)로 케이크를 세척하였다.
(8) 생성된 생성물을 40-45℃에서 밤새 건조시켰다.
(9) 결정화된 생성물을 XRPD에 의해 형태 C인 것으로 결정하였다.
과정 (C): 1.0% 체적/체적 습윤 MTBE ( 1000 mL )의 제조:
(1) 15 mL의 USP 물을 1000 mL 체적 플라스크에 충전하였고, 1000 mL의 MTBE로 희석시켰다. 생성된 용액을 약 60분 동안 교반하였다.
(2) 오버헤드 교반기, 질소 유입구, 및 응축기가 구비된 500 mL 3목 플라스크를 기계적으로 체질된 화합물 II로 충전하였다. 화합물 II를 체질 기계로 기계적으로 체질하였다.
(3) 반응 혼합물을 1.0% v/v 습윤 MTBE (300 mL, 15 vol)로 희석시켰고, 교반하였다.
(4) 반응 혼합물을 환류 온도 (52-53℃)로 서서히 가열하고, 환류를 약 24시간 동안 지속하였다. 진탕 속도를 반응 혼합물이 증점됨에 따라 증가시켰다.
(5) 샘플을 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간 및 24시간 시점에 꺼내었다.
(6) 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 약 6시간 동안 교반하였다.
(7) 반응 혼합물을 여과시키고, 케이크를 MTBE (2 vol, 40 mL)로 케이크를 세척하였다.
(8) 생성된 생성물을 40-45℃에서 밤새 건조시켰다.
(9) 결정화된 생성물을 XRPD에 의해 형태 C인 것으로 결정하였다.
본 개시내용의 다른 구현예는 하기 화학식 II의 결정성 형태 C:
Figure pct00047
의 제조 방법에 관한 것으로,
(1) 화합물 II를 약 0.4% v/v 습윤 MTBE 내지 약 1.5% v/v 습윤 MTBE에 첨가하여 반응 혼합물을 제공하는 단계;
(2) 반응 혼합물을 환류시키는 단계;
(3) 반응 혼합물을 약 실온으로 냉각시키는 단계; 및
(4) 반응 혼합물로부터 화합물 II의 결정성 형태 C를 분리하는 단계.
단계 (1)에 대해, 화합물 II는 습윤 MTBE에 첨가할 수 있거나 또는 습윤 MTBE는 화합물 II에 첨가할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
화합물 II의 결정성 형태 C의 제조 방법의 다른 구현예에서, 단계 (1)은 화합물 II를 약 0.5% v/v 습윤 MTBE에 첨가하여 반응 혼합물을 제공하는 단계를 포함한다.
화합물 II의 결정성 형태 C의 제조 방법의 다른 구현예에서, 단계 (2)는 추가로 약 52-53℃의 온도로 반응 혼합물을 가열하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 다른 구현예는 하기 단계를 포함하는 화합물 II의 결정성 형태 C의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) USP 물에 MTBE를 첨가하고, 임의로 반응 혼합물을 교반, 혼합 또는 진탕시키는 단계;
(b) 약 0.4% v/v 습윤 MTBE 내지 약 1.5% v/v 습윤 MTBE로 기계적으로 체질된 화합물 II를 희석시키고, 임의로 반응 혼합물을 교반, 혼합 또는 진탕시키는 단계;
(c) 반응 혼합물을 환류시키고, 임의로 진탕을 증가시키고 교반 또는 혼합하는 단계;
(d) 반응 혼합물을 약 실온으로 냉각시키는 단계; 및
(e) 반응 혼합물로부터 케이크로부터 분리하고, 케이크를 MTBE로 세척하는 단계.
화합물 II의 결정성 형태 C의 제조 방법의 다른 구현예에서, 단계 (a)에서의 화합물 II를 체질 기계로 기계적으로 체질한다.
단계 (a)에서 화합물 II는 습윤 MTBE에 첨가될 수 있거나 또는 습윤 MTBE는 화합물 II에 첨가될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
화합물 II의 결정성 형태 C의 제조 방법의 다른 구현예에서, 단계 (b)는 약 0.5% v/v 습윤 MTBE로 기계적으로 체질된 화합물 II를 희석시키고, 반응 혼합물을 교반, 혼합 또는 진탕시키는 단계를 포함한다.
화합물 II의 결정성 형태 C의 제조 방법의 다른 구현예에서, 단계 (b)는 0.6% v/v 습윤 MTBE로 기계적으로 체질된 화합물 II를 희석시키고, 반응 혼합물을 교반, 혼합 또는 진탕시키는 단계를 포함한다.
화합물 II의 결정성 형태 C의 제조 방법의 다른 구현예에서, 단계 (b)는 0.7% v/v 습윤 MTBE로 기계적으로 체질된 화합물 II를 희석시키고, 반응 혼합물을 교반, 혼합 또는 진탕시키는 단계를 포함한다.
화합물 II의 결정성 형태 C의 제조 방법의 다른 구현예에서, 단계 (b)는 0.8% v/v 습윤 MTBE로 기계적으로 체질된 화합물 II를 희석시키고, 반응 혼합물을 교반, 혼합 또는 진탕시키는 단계를 포함한다.
화합물 II의 결정성 형태 C의 제조 방법의 다른 구현예에서, 단계 (b)는 0.9% v/v 습윤 MTBE로 기계적으로 체질된 화합물 II를 희석시키고, 반응 혼합물을 교반, 혼합 또는 진탕시키는 단계를 포함한다.
화합물 II의 결정성 형태 C의 제조 방법의 다른 구현예에서, 단계 (b)는 1.0% v/v 습윤 MTBE로 기계적으로 체질된 화합물 II를 희석시키고, 반응 혼합물을 교반, 혼합 또는 진탕시키는 단계를 포함한다.
화합물 II의 결정성 형태 C의 제조 방법의 다른 구현예에서, 단계 (c)는 50-56℃의 환류 온도로 반응 혼합물을 가열하고 환류시키는 단계를 포함한다.
화합물 II의 결정성 형태 C의 제조 방법의 다른 구현예에서, 단계 (c)는 52-53℃의 환류 온도로 반응 혼합물을 가열하고 환류시키는 단계를 포함한다.
화합물 II의 결정성 형태 C의 제조 방법의 다른 구현예에서, 단계 (c)는 52-53℃의 환류 온도로 반응 혼합물을 가열하고 약 24시간 동안 환류시키는 단계를 포함한다.
화합물 II의 결정성 형태 C의 제조 방법의 다른 구현예에서, 단계 (d)는 약 실온으로 반응 혼합물을 포함하고, 약 4-8시간 동안 반응 혼합물을 교반하는 단계를 포함한다.
화합물 II의 결정성 형태 C의 제조 방법의 다른 구현예에서, 단계 (d)는 반응 혼합물로부터 케이크를 분리하고, 케이크를 MTBE로 세척하는 단계를 포함한다.
화합물 II의 결정성 형태 C의 제조 방법의 다른 구현예에서, 단계 (e)의 수득된 생성물을 건조시켰다.
화합물 II의 결정성 형태 C의 제조 방법의 다른 구현예에서, 단계 (e)의 수득된 생성물을 약 35-50℃로 밤새 건조시켰다.
화합물 II의 결정성 형태 C의 제조 방법의 다른 구현예에서, 단계 (e)의 수득된 생성물을 약 40-45℃로 밤새 건조시켰다.
화합물 II의 결정성 형태 C의 제조 방법의 다른 구현예에서, 단계 (4) 또는 단계 (e)에서 수득한 결정성 형태 C는 Cu-Ka 방사선을 사용하는 회절계로 결정되는 바와 같은 7.1, 16.5, 20.8, 23.2 및 28.1° 2θ에서의 피크 (±0.2 °)를 포함하는 X-선 분말 회전분석도 (XRPD)으로 특성화하였다.
본 명세서에 인용된 모든 특허 및 다른 참조문헌은 개시내용이 속하는 기술분야의 당업자의 수준을 나타내고, 각각의 참조문헌이 개별적으로 그의 전문이 참조로 포함되는 바와 동일한 범위로 임의의 표 및 도면을 포함하는 그 전문이 참조로 포함되어 있다.
본 기술분야의 당업자는 본 개시내용은 언급된 목적 및 장점뿐만 아니라 그 본래의 것을 얻기 위해 잘 적용됨을 용이하게 이해할 것이다. 본원에 기재된 방법, 변형예 및 조성물은 대표적인 바람직한 구현예를 예시하고, 본 개시내용의 범위의 제한으로 의도되지 않는다. 본 개시내용의 사상 내에 포함되고, 특허청구범위에 의해 한정되는 이에서의 변화 및 다른 용도는 본 기술분야의 당업자에게 고려될 것이다.
본원에 예시적으로 기재된 개시내용은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 성분 또는 성분들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 본원에서 각 경우에서, 용어 "포함함", "~본질적으로 이루어지는" 및 "~로 이루어지는"의 임의의 것은 다른 2개의 용어로 대체될 수 있다. 따라서, 상기 용어의 하나를 사용하여 본 개시내용의 구현예에 대해, 본 개시내용은 또한 이러한 용어 중 하나가 이러한 용어 중 다른 것으로 대체되는 다른 구현예를 포함한다. 각각의 구현예에서, 상기 용어는 이의 확립된 의미를 가진다. 따라서, 예를 들면, 하나의 구현예는 일련의 단계들을 "포함하는" 방법을 포괄할 수 있고, 다른 구현예는 동일한 단계로 "본질적으로 이루어진" 방법을 포괄할 수 있고, 제3 구현예는 동일한 단계로 "이루어진" 방법을 포괄할 수 있다. 이용되는 용어 및 표현을 제한이 아닌 설명의 용어로서 사용되고, 이의 일부를 나타내고 기재된 특징과 동일한 임의의 동등물을 배제하는 이러한 용어 및 표현의 사용으로의 의도는 없으나, 청구된 개시내용의 범위 내에서 다양한 수정예가 가능하다는 것으로 인식된다. 따라서, 본 개시내용이 바람직한 구현예에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본원에 개시된 주제의 임의의 특징, 수정예 및 변형예가 본 기술분야의 당업자에 구상될 수 있고, 이러한 수정예 및 변형예는 첨부된 청구항에 의해 정의된 개시내용의 범위 내에서 고려된다.
또한, 본 개시내용의 특징 또는 양태가 마쿠쉬 그룹 또는 대체물의 다른 그룹과 관련하여 기재되는 경우, 본 기술분야의 당업자는 본 개시내용이 또한 이에 의해 마쿠쉬 그룹 또는 다른 그룹의 구성요소들 중 임의의 개개의 구성요소 또는 하위그룹와 관련하여 기재되는 것으로 이해할 것이다.
또한, 반대로 나타내지 않는 한, 다양한 수치가 구현예에 대해 제공되는 경우, 추가적인 구현예는 범위의 종점으로서 임의의 2개의 상이한 값을 취하여 기재된다.
따라서, 추가적인 구현예는 본 개시내용의 범위 및 하기 청구항 내의 것이다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    Figure pct00048

    첨가 조건 하에,
    하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 B의 화합물 또는 이의 염과 접촉시켜 상기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하되, 식 중, 각각의 PG가 독립적으로 보호기인, 제조 방법:
    Figure pct00049
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 첨가 조건은 염기 및 촉매를 포함하는, 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 염기는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-펜톡시드, 탄산세슘, 리튬 tert-부톡시드, 마그네슘 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 촉매는 테트라부틸암모늄 수소 설페이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 아이오다이드, 18-크라운-6 및 15-크라운-5으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 첨가 조건은 이소프로필 알코올, 톨루엔, 아세토니트릴, 니트로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 3-메틸-1-부탄올, 2-메톡시에탄올, 2-프로판올, 및 자일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 첨가 조건은 약 15 내지 약 25℃의 범위의 온도를 포함하는, 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 보호기는 tert-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 및 9-플루오레닐메톡시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 보호기는 tert-부틸옥시카보닐인, 제조 방법.
  9. 하기 화학식 IV의 화합물:
    Figure pct00050

    또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 III의 화합물:
    Figure pct00051

    또는 이의 염을 N-탈보호 및 알코올 환원 조건에 가하여 상기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하되, 식 중, 각각의 PG는 독립적으로 보호기인, 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 N-탈보호 및 알코올 환원 조건은 트리유기실란 및 트리플루오로아세트산을 포함하는, 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 트리유기실란은 트리에틸실란, 트리프로필실란, tert-부틸디메틸실란, 트리페닐실란 및 메틸디페닐실란으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조 방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 N-탈보호 및 알코올 환원 조건은 아세토니트릴, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 부틸 아세테이트, 아세톤, 2-부탄온, 및 디메틸설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매를 추가로 포함하는, 제조 방법.
  13. 하기 화학식 IV의 화합물:
    Figure pct00052

    또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    a) 제1항의 제조 방법에 따라 하기 화학식 III의 화합물:
    Figure pct00053

    또는 이의 염을 제조하는 단계; 및
    b) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 N-탈보호 및 알코올 환원 조건에 가하여 상기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하되, 식 중, 각각의 PG는 독립적으로 보호기인, 제조 방법.
  14. 하기 화학식 I의 화합물:

    또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    환원성 아민화 조건 하에,
    하기 화학식 IV의 화합물:
    Figure pct00055

    또는 이의 염을 하기 화학식 V의 화합물:
    Figure pct00056

    또는 이의 염과 접촉시켜 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 환원성 아민화 조건은 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산을 포함하는, 제조 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 환원성 아민화 조건은 아세토니트릴, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 부틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 2-부탄온, 및 디메틸설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매를 포함하는, 제조 방법.
  17. 하기 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00057

    또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    a) 제1항의 제조 방법에 따라 하기 화학식 III의 화합물:
    Figure pct00058

    또는 이의 염을 제조하는 단계;
    b) 상기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 N-탈보호 및 알코올 환원 조건에 가하여 하기 화학식 IV의 화합물:
    Figure pct00059

    또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
    c) 환원성 아민화 조건 하에 상기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 V의 화합물:
    Figure pct00060

    또는 이의 염과 접촉시켜 상기 화합물 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하되, 식 중, 각각의 PG는 독립적으로 보호기인, 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 N-탈보호 및 알코올 환원 조건은 트리유기실란 및 트리플루오로아세트산을 포함하는, 제조 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 N-탈보호 및 알코올 환원 조건은 아세토니트릴, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 부틸 아세테이트, 아세톤, 2-부탄온 및 디메틸설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매를 포함하는, 제조 방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 환원성 아민화 조건은 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산을 포함하는, 제조 방법.
  21. 제17항에 있어서, 상기 환원성 아민화 조건은 아세토니트릴, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 부틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 2-부탄온, 및 디메틸설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매를 포함하는, 제조 방법.
  22. 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00061

    a) 제17항의 제조 방법을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00062

    또는 이의 염을 제조하는 단계; 및
    b) 상기 화학식 I의 화합물을 HCl과 반응시켜 상기 화학식 II의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  23. 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00063

    a) 첨가 조건 하에 하기 화학식 A 또는 이의 염을 하기 화학식 B 또는 이의 염과 접촉시켜,
    Figure pct00064

    하기 화학식 III의 화합물;
    Figure pct00065

    또는 이의 염을 제공하는 단계로서, 각각의 PG는 독립적으로 보호기인 단계;
    b) 상기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 N-탈보호 및 알코올 환원 조건에 가하여 하기 화학식 IV의 화합물:
    Figure pct00066

    또는 이의 염을 제공하는 단계;
    c) 환원성 아민화 조건 하에 상기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 V:
    Figure pct00067

    또는 이의 염과 접촉시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계; 및
    Figure pct00068

    d) 상기 화학식 I의 화합물을 HCl과 반응시켜 상기 화학식 II의 화합물을 제공하는 단계
    를 포함하는, 제조 방법.
  24. 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00069

    식 중, 각각의 PG는 독립적으로 보호기이다.
  25. 제24항에 있어서, 상기 화학식 III의 보호기는 독립적으로 tert-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 및 9-플루오레닐메톡시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  26. 하기 화학식 IIIa의 화합물:
    Figure pct00070

    또는 이의 염.
  27. 하기 화학식 IV의 화합물:
    Figure pct00071

    또는 이의 염.
  28. 하기 화합물 II의 결정성 형태 C의 제조 방법으로서,
    Figure pct00072

    (1) 화합물 II를 약 0.4% v/v 습윤 MTBE 내지 약 1.5% v/v 습윤 MTBE에 첨가하여 반응 혼합물을 제공하는 단계;
    (2) 상기 반응 혼합물을 환류시키는 단계;
    (3) 상기 반응 혼합물을 약 실온으로 냉각시키는 단계; 및
    (4) 상기 반응 혼합물로부터 상기 화합물 II의 결정성 형태 C를 단리하는 단계.
  29. 제28항에 있어서, 상기 단계 (1)은 화합물 II를 약 0.5% v/v 습윤 MTBE에 첨가하여 상기 반응 혼합물을 제공하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 단계 (2)는 반응 혼합물을 약 52-53℃의 온도로 가열하는 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법.
  31. 제28항, 제29항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 II의 결정성 형태 C는 Cu-Ka 방사선을 사용하는 회절계로 결정되는 바와 같은 7.1, 16.5, 20.8, 23.2 및 28.1° 2θ에서의 피크 (±0.2 °)를 포함하는 X-선 분말 회전분석도 (XRPD)을 특징으로 하는, 제조 방법.
KR1020177034517A 2015-05-06 2016-05-05 키나아제를 조절하는 1h-피롤로[2,3­b]피리딘 유도체의 합성 KR102637844B1 (ko)

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