JP2014088407A - C−fmsおよび/またはc−kit活性を調節する化合物およびその用途 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】下記式の(4−フルオロ−ベンジル)−[4−メチル−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミンを代表例とする化合物。
【選択図】なし
Description
本出願は,米国特許仮出願60/860,749(表題"Compounds Mod
ulating c−Fms and c−Kit Activity and Uses Therefor",2006年11月22日出願)に基づく優先権を主張しており
,米国特許仮出願60/682,063(表題"Compounds Modulati
ng c−Kit Activity and Uses Therefor",200
5年5月17日出願),米国特許仮出願60/682,051(表題"Compound
s Modulating c−FmsActivity and Uses Therefor",2005年5月17日出願),米国特許仮出願60/682,042(表題"Compounds Modulating c−Kit and c−Fms Activity and Uses Therefor",2005年5月17日出願),米
国特許仮出願60/692,750(表題"Compounds Modulating
c−Kit and c−Fms Activity and Uses Therefor",2005年6月22日出願)および米国特許仮出願60/692,960(表
題"Compounds and Methods for Kinase Modul
ation,and Indications Therefor",2005年6月2
2日出願)に基づく優先権を主張する,米国特許出願11/435,381(表題"Co
mpounds Modulating c−Kit and c−Fms Activity and Uses Therefor",2006年5月16日出願)と関連す
る。これらはすべて,その全体がすべての目的のために参照として本明細書に取り込まれる。
本発明は,c−fmsおよびc−Kitのリガンドおよびこれらを使用する方法に関する。提供される情報は読者の理解を手助けすることのみを意図したものである。提供された情報および引用された参考文献のいずれも,本発明の先行技術であると認めるものではない。引用される参考文献の各々は,その記載全体がすべての目的のために参照として本明細書に取り込まれる。
c−kitおよびc−fmsは共に,タイプIII膜貫通レセプター蛋白質チロシンキナーゼ(RPTK)であり,細胞の成長および増殖を制御する鍵となるシグナル伝達カスケードを調節する。いずれのレセプターも,類似した構造特性を有しており,5つの細胞外免疫グロブリン(IG)ドメイン,単一の膜貫通ドメイン,およびキナーゼインサートセグメントによって隔てられた分離した細胞質キナーゼドメインを含む。
c−fmsは,元々ネコ肉腫ウイルスのスーザン・マクドノー(SusanMcDonough)株から分離された遺伝子ファミリーのメンバーである。細胞性プロトオンコジンであるFMS(c−fms,cellular feline McDonough sarcoma(細胞性ネコマクドノー肉腫))は,マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)のレセプターをコードしている。c−fmsは,単球−マクロファージ系の成長および分化にとって極めて重要であり,M−CSFがc−fmsの細胞外ドメインに結合すると,レセプターは二量化し,細胞質チロシン残基をトランス自己リン酸化する。
幹細胞因子(SCF)レセプターc−Kitは,メラノサイトや,肥満,生殖,および造血細胞の発生において重要な役割を果たす。幹細胞因子(SCF)は,S1座によってコードされる蛋白質であり,それを識別するために使用される生物学的特性に基づき,"
kitリガンド"(KL)およびマスト細胞成長因子(MGF)とも称される(総説とし
て,Tsujimura,Pathol Int 1996,46:933−938;Loveland,et al.,J.Endocrinol 1997,153:337−344;Vliagoftis,et al.,ClinImmunol 1997,100:435−440;Broudy,Blood 1997,90:1345−1364;Pignon,Hermatol Cell Ther 1997,39:114
−116;およびLyman,et al.,Blood 1998,91:1101−1134.)。本明細書においては,SCFとの略語はc−Kitの生理学的リガンドを表す。
本発明は,c−kit,c−fms,またはc−kitおよびc−fmsの双方に対して活性のある化合物に関する。本発明の1つの観点にしたがえば,有効量のc−kit単独,またはc−fms単独のいずれかの調節剤による治療が適用できる疾患の治療においては,前記化合物がc−kitおよびc−fms双方の二重阻害剤であれば,治療効果の増強が可能であることが明らかにされた。本発明の別の観点においては,c−fms,c−Kit,またはc−fmsとc−Kitとの両方に対して活性な化合物は,TrkA,TrkBおよびHGKの1またはそれ以上に対しても活性である。特に,本発明は,式IIおよびそのすべての準一般式(例えば,式IIa,IIb,IIe,IIgおよびIIp),式IIIの化合物または合成例に記載される追加の化合物,ならびに以下に記載されるような,そのような化合物を使用する方法を提供する。すなわち,本発明は,c−fms,c−Kit,またはc−fmsとc−Kitとの両方,または,c−fms,c−Kit,またはc−fmsとc−Kitとの両方に加えてTrkA,TrkBおよびHGKの1またはそれ以上の調節を含む,治療的および/または予防的に使用することができる化合物を使用する方法を提供する。
[式中,Dは,
A2は,−CH2−または−C(O)−であり;
Bは,水素,−CN,−OR41,−SR41,−NHR41,−NR41R41,−NR39C(O)R41,−NR39S(O)2R41,−C(O)NR39R41,−C(O)R41,−S(O)2NR39R41,−S(O)2R41,ハロゲン,低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,Bとしての,または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−OR42,−SR42,−NHR42,−NR42R42,−NR39C(O)R42,−NR39S(O)2R42,−S(O)2R42,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
M4は,−NR39CH2−,−NR39CH(R40)−,−NR39CH2CH2−,または−NR39C(O)−であり;
M5,M10,およびM18は,単結合,−NR39−,−S−,−O−,−NR39CH2−,−NR39CH2CH2−,−NR39CH(R40)−,−SCH2−,−OCH2−,−C(O)NR39−,−S(O)2NR39−,−CH2NR39−,−CH(R40)NR39−,−NR39C(O)−,および−NR39S(O)2−からなる群より選択され;
M8は,単結合,−CH2−,−CH2C(O)−,−S(O)2−,−S(O)2CH2−,−S(O)2CH(CH3)−,−S(O)2CH2CH2−,−S(O)2NR39−,−S(O)2NR39CH2−,−S(O)2NR39CH(CH3)−,−S(O)2NR39CH2CH2−,−C(O)−,−C(O)CH2−,−C(O)CH(CH3)−,−C(O)CH2CH2−,−C(O)NR39−,−C(O)NR39CH2−,−C(O)NR39CH(CH3)−,および−C(O)NR39CH2CH2−からなる群より選択され;
Q1は,アリールまたはヘテロアリールであり,ここで,アリールまたはヘテロアリール
は,−OR41,−SR41,−S(O)R41,−S(O)2R41,−NHR41,−NR41R41,−NR39C(O)R41,−NR39S(O)2R41,ハロゲン,低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,Q1の置換基としての,または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−OR42,−SR42,−NHR42,−NR42R42,−NR39C(O)R42,−NR39S(O)2R42,−S(O)2R42,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
Q11,Q41,Q61,およびQ141は,低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールであり,ここで,低級アルキルは1またはそれ以上のフルオロ,低級アルオキシまたはフルオロ置換低級アルコキシで任意に置換されていてもよく,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールは,−OR41,−SR41,−S(O)R41,−S(O)2R41,−NHR41,−NR41R41,−NR39C(O)R41,−NR39S(O)2R41,ハロゲン,低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,Q11,Q41,Q61,またはQ141の置換基としての,または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−OR42,−SR42,−NHR42,−NR42R42,−NR39C(O)R42,−NR39S(O)2R42,−S(O)2R42,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
Q12は,フルオロ,クロロまたは−CF3であり;
Q13およびQ14は,独立して,水素,フルオロ,クロロ,低級アルキル,またはフルオロ置換低級アルキルであり;
Q22,Q24,Q52,およびQ54は,独立して,水素,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,−NR44R44,−OR44,および−SR44からなる群より選択され,ただし,Q22およびQ24の少なくとも1つ,およびQ52およびQ54の少なくとも1つは,水素,フルオロ,クロロ,低級アルキルまたはフルオロ置換低級アルキルであり;
Q74およびQ152は,水素,フルオロ,クロロ,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,−NR44R44,−OR44,または−SR44であり;
Q72は,水素,低級アルキルまたはフルオロ置換低級アルキルであり;
R39は,それぞれの場合に独立して,水素および低級アルキルからなる群より選択され;
R40は,低級アルキル,およびフルオロ置換低級アルキルからなる群より選択され;
R41は,それぞれの場合に独立して,低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フル
オロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,R41としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−OR42,−SR42,−NHR42,−NR42R42,−NR39C(O)R42,−NR39S(O)2R42,−S(O)2R42,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R42は,それぞれの場合に独立して,低級アルキル,ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは,ハロゲン,−CN,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシおよびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;および
各R44は,独立して,水素,低級アルキルまたはフルオロ置換低級アルキルである]
を有し,ただし,化合物は
[式中,
Q1aは,アリールまたはヘテロアリールであり,ここで,アリールまたはヘテロアリールは,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,−NHR41,−NR41R41,および−OR41からなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
Q5は,水素,−CN,−OR41,フルオロ,クロロ,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,アリールまたはヘテロアリールであり,ここで,アリールまたはヘテロアリールは,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,−NHR41,−NR41R41,および−OR41からなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;および
A2,M4,Q12,Q13,Q14およびR41は,式IIについて定義したとおりである]
にしたがう構造を有し,ただし,化合物は以下のものではない。
ルまたはヘテロアリールは,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,−NHR41,−NR41R41,−OR41および−S(O)2R41からなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;およびQ13およびQ14は水素である。
ジニルは,フルオロ,クロロ,メチル,メトキシ,トリフルオロメチル,ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される1または2個の置換基で置換されており;Q5は,水素,フルオロ,クロロ,メチル,メトキシ,トリフルオロメチル,ジフルオロメトキシ,トリフルオロメトキシ,−CN,または1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルであり;Q12は,フルオロまたはクロロであり;およびQ13およびQ14は水素である。1つの態様においては,A2は−CH2−であり;M4は−NHCH2−であり;Q1aはクロロで好ましくは4位で一置換されたフェニルであり;Q5は,水素,クロロ,メチル,メトキシ,または−CNであり;Q12は,フルオロまたはクロロであり;およびQ13およびQ14は水素.1つの態様においては,A2は−CH2−であり;M4は−NHCH2−であり;Q1aは,メチル,メトキシ,トリフルオロメチル,ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシで,好ましくは6位で一置換されたピリジン−3−イルであり;Q5は,水素,クロロ,メチル,メトキシ,−CN,または1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルであり;Q12は,フルオロまたはクロロであり;およびQ13およびQ14は水素である。
(4−クロロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0132),(4−クロロ−ベンジル)−[6−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0161),
[6−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0174),
[6−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0176),
{6−クロロ−5−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0179),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0186),
[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0187),
[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0188),
3−{2−クロロ−6−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0232),
[6−クロロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0233),
[6−クロロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0234),
[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0378),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0379),
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0414),
3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0415),
3−[6−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−2−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0432),および
これらのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体,および異性体からなる群より選択される。
[式中,
A3は,−CH2−または−C(O)−であり;
Q15は,水素,−CN,−OR41,フルオロ,クロロ,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールであり,ここで,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールは,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,−NHR41,−NR41R41,および−OR41からなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;および
M5,Q11,Q22,Q24,およびR41は,式IIで定義したとおりである]
にしたがう構造を有する。
以上の置換基で任意に置換されていてもよく;およびQ22およびQ24は,独立して,水素,フルオロ,クロロ,低級アルキル,またはフルオロ置換低級アルキルであり,好ましくは水素,フルオロ,クロロ,または−CF3であり,より好ましくは,Q22およびQ24の両方とも水素であり;ここで,R42は式IIについて定義したとおりである。
(4−クロロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0260),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−アミン(P−0261),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0262),(2−クロロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0263),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−フルオロ−ベンジル)−アミン(P−0264),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−アミン(P−0265),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0266),[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−アミン(P−0267),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0268),[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P
−0289),
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0291),
(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0292),
(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0293),(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0294),
(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0295),
(2−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0300),
(2−クロロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0301),
[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0302),
[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン(P−0303),
(5−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0304),
(2,4−ジクロロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0305),
(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0306),
(4−クロロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0307),
[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0308),
(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0309),
(2,5−ジクロロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0310),
(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0311),
(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0312),
(2,3−ジクロロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0313),
(4−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0314),
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0315),
(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0316),
(5−クロロ−2−メチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0317),
(5−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0318),
(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0319),
(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0320),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン(P−0390),[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0391),
(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0392),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0393),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0394),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−アミン(P−0395),
(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0396),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン(P−0402),
(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0407),
(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0408),[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−4−イルメチル−アミン(P−0416),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミン(P−0417),
ベンジル−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0418),
ベンジル−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−メチル−アミン(P−0419),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン(P−0420),
(3−クロロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0421),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−3−イルメチル−アミン(P−0422),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミ
ジン−2−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン(P−0423),
(3−クロロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−メチル−アミン(P−0424),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−アミン(P−0425),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−[1−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミン(P−0426),
[1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−「5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0427),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミン(P−0428),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0429),
(2−クロロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−メチル−アミン(P−0430),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メチル−ベンジル)−アミン(P−0431),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メトキシ−ベンジル)−アミン(P−0433),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン(P−0434),[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−シクロヘキシルメチル−アミン(P−0435),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イルメチル−アミン(P−0436),
[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0437),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン(P−0438),[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(P−0439),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−メチル−ベンジル)−アミン(P−0440),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メトキシ−エチル)−アミン(P−0441),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3−フルオロ−ベンジル)−アミン(P−0442),
(3−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0443),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−エトキシ−ベンジル)−アミン(P−0444),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−モルホリン−4−イル−ベンジル)−アミン(P−0445),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン(P−0446),(4−クロロ−3−フルオロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0447),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−[1−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミン(P−0448),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−ジメチルアミノ−ベンジル)−アミン(P−0449),
および
これらのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体,および異性体
からなる群より選択される。
[式中,
A6は,−CH2−または−C(O)−であり;
M8aは,−CH2−,−CH2C(O)−,−C(O)NR39CH2−,−C(O)NR39CH(R40)−,または−C(O)NR39CH2CH2−であり;
Q45は,水素,−CN,−OR41,フルオロ,クロロ,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールであり,ここで,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールは,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,−NHR41,−NR41R41,および−OR41からなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;および
Q41,Q52,Q54,R39,R40,およびR41は,式IIについて定義したとおりでありる]
にしたがう構造を有し,ただし,化合物は以下:
3−(1−ベンジル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−0133),
2−[3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−1−フェニル−エタノン(P−0134),
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド(P−0135),
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸2−クロロ−ベンジルアミド(P−0136),
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸2−フルオロ−ベンジルアミド(P−0137),
3−[3,5−ジメチル−1−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−0138),
3−[3,5−ジメチル−1−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−0139),
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピ
ラゾール−1−カルボン酸4−クロロ−ベンジルアミド(P−0140),
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド(P−0141),
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド(P−0142),
3−{3,5−ジメチル−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−0143),
3−[3,5−ジメチル−1−(4−メチル−2−フェニル−チアゾール−5−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−0144),
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸2−メトキシ−ベンジルアミド(P−0145),
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド(P−0146),
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド(P−0147),
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド(P−0148),
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸((S)−1−フェニル−エチル)−アミド(P−0149),
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸3−フルオロ−ベンジルアミド(P−0150),
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド(P−0151),
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸4−メチル−ベンジルアミド(P−0152),
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸2−メチル−ベンジルアミド(P−0153),
4−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−カルボン酸[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド(P−0157),
4−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド(P−0158),
4−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−カルボン酸4−クロロ−ベンジルアミド(P−0159),4−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド(P−0160),および
これらのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体,および異性体
からなる群より選択される。
[式中,
A8は,−CH2−,または−C(O)−であり;
Q65は水素,−CN,−OR41,フルオロ,クロロ,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールであり,ここで,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールは,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,−NHR41,−NR41R41,および−OR41からなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;および
M10,Q61,Q72,Q74,およびR41は,式IIについて定義したとおりである]
にしたがう構造を有する。
HCH2−であり;A8は−CH2−であり;Q61は4−フルオロ−フェニルであり;Q65は水素,クロロ,−CN,または1−メチル−ピラゾール−4−イルであり;Q72はメチルまたはエチルであり;およびQ74は水素またはクロロである。
[1−エチル−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン(P−0165),
(4−フルオロ−ベンジル)−[1−メチル−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミン(P−0169),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン(P−0170),
(4−フルオロ−ベンジル)−{1−メチル−5−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−アミン(P−0180),
(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−[2−エチル−5−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−メタノン(P−0184),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン(P−0185),
3−[5−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0191),
(3−クロロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−アミン(P−0410),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−アミン(P−0411),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−(2−フルオロ−ベンジル)−アミン(P−0413),および
これらのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体,および異性体
からなる群より選択される。
[式中,
A16は,−CH2−または−C(O)−であり;
Q145は,水素,−CN,−OR41,フルオロ,クロロ,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールであり,ここで,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールは,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,−NHR41,−NR41R41,および−OR41からなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
Q152は,水素,フルオロ,クロロ,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,またはフルオロ置換低級アルコキシであり;および
M18,Q141,およびR41は,式IIについて定義したとおりである]
にしたがう構造を有し,ただし,化合物は,
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン(P−0156),
[4−エチル−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン(P−0162),
(4−フルオロ−ベンジル)−[4−メチル−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミン(P−0163),
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−ピリジン−3−イルメチル−アミン(P−0164),
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−ピリジン−2−イルメチル−アミン(P−0167),
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−ピリジン−4−イルメチル−アミン(P−0168),
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−0171),
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミン(P−0172),
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0173),
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミン(P−0175),
[2−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−チアゾール−5−イル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−0177),
{2−[(4−クロロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−チアゾール−5−イル}−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−0178),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−チアゾール−2−イルメチル−アミン(P−0189),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0190),
ベンジル−[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミン(P−0192),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(3−メトキシ−ベンジル)−アミン(P−0193),
(4−クロロ−ベンジル)−[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミン(P−0194),[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン(P−0195),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イルメチル)−アミン(P−0196),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−エチル−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル)−アミン(P−0197),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−エチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミン(P−0198),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−0199),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(3−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−0200),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−メチル−チアゾール−4−イルメチル)−アミン(P−0201),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−アミン(P−0202),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−0203),
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イルメチル)−アミン(P−0204),
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−エチル−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル)−アミン(P−0205),
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−0206),
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0207),
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルメチル)−アミン(P−0208),
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2,5−ジメチル−チオフェン−3−イルメチル)−アミン(P−0209),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0231),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−ピリジン−3−イルメチル−アミン(P−0236),[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−ピリジン−4−イルメチル−アミン(P−0237),[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−0238),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−アミン(P−0239),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチ
ル)−チアゾール−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−0240),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0241),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0242),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−アミン(P−0243),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−フェネチル−アミン(P−0244),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−アミン(P−0245),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−フルオロ−ベンジル)−アミン(P−0246),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0247),
(2−クロロ−ベンジル)−[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミン(P−0248),[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−メチル−ベンジル)−アミン(P−0249),[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−アミン(P−0250),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(3−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−0251),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−0252),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−0253),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0254),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−0255),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン(P−0290),および
これらのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体,および異性体
からなる群より選択される。
[式中,
L4は,−CH2−,−CH2CH2−,−CH(R40)−,−C(O)−または−C(O)NH−であり;
R81は,水素,−OR41,−CN,フルオロ,クロロ,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールは,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,−NHR41,−NR41R41,−OR41および−S(O)2R41からなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R82は,水素,C1−3アルキル,フルオロ置換C2−3アルキル,OH,C1−3アルコキシ,およびフルオロ置換C1−3アルコキシからなる群より選択され;
R83は,ヘテロシクロアルキル,ヘテロアリール,または
であり,ここで,ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,シクロアルキルアミノ,−NHR41,−NR41R41,−OR41および−S(O)2R41からなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R92,R93,R94,R95,およびR96は,独立して,水素,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,シクロアルキルアミノ,−NHS(O)2R41,−NHC(O)R41,−NHR41,−NR41R41,−OR41および−S(O)2R41からなる群より選択され;および
R40およびR41は,式IIについて定義したとおりである]
を有し,ただし,化合物は以下:
低級アルコキシであり;R82は水素であり;R83は,
である。
である。
である。
である。1つの態様においては,L4は,−CH2−,−C(O)−,または−CH(CH3)−であり;R81は水素であり;R82は水素であり;R92は,フルオロ,クロロ,メチル,エチル,トリフルオロメチル,メトキシ,エトキシ,ジフルオロメトキシ,またはトリフルオロメトキシであり,好ましくはフルオロ,メチル,またはトリフルオロメチルであり;およびR93,R94,R95,およびR96は水素である。1つの態様においては,L4は,−CH2−,−C(O)−,または−CH(CH3)−であり;R81は水素であり;R82は水素であり;R92は,フルオロ,クロロ,メチル,エチル,トリフルオロメチル,メトキシ,エトキシ,ジフルオロメトキシ,またはトリフルオロメトキシであり,好ましくはフルオロ,メチル,またはトリフルオロメチルであり;R94,R95,およびR96は水素であり;およびR93は,フルオロ,クロロ,メチル,エチル,トリフルオロメチル,メトキシ,エトキシ,ジフルオロメトキシ,またはトリフルオロメトキシであり,好ましくはフルオロ,クロロ,トリフルオロメチルまたはメトキシであり,より好ましくはフルオロである。1つの態様においては,L4は,−CH2−,−C(O)−,または−CH(CH3)−であり;R81は水素であり;R82は水素であり;R92は,フルオロ,クロロ,メチル,エチル,トリフルオロメチル,メトキシ,エトキシ,ジフルオロメトキシ,またはトリフルオロメトキシであり,好ましくはフルオロ,メチル,またはトリフルオロメチルであり;R93,R95,およびR96は水素であり;およびR94は,フルオロ,クロロ,メチル,エチル,トリフルオロメチル,メトキシ,エトキシ,ジフルオロメトキシ,またはトリフルオロメトキシであり,好ましくはフルオロ,クロロ,メチルまたはトリフルオロメチルであり,より好ましくはフルオロ
である。1つの態様においては,L4は,−CH2CH2−または−C(O)−であり;R81は水素であり;R82は水素であり;R92,R95,およびR96は水素であり;R93は,水素,フルオロ,クロロ,メチル,エチル,トリフルオロメチル,メトキシ,エトキシ,ジフルオロメトキシ,またはトリフルオロメトキシであり,好ましくは水素,フルオロ,クロロ,メチル,トリフルオロメチル,メトキシ,またはトリフルオロメトキシであり,より好ましくはフルオロ,クロロ,トリフルオロメチルまたはメトキシであり;およびR94は,水素,フルオロ,またはクロロであり;ただし,L4が−C(O)−であり,R94がフルオロまたはクロロであるとき,R93は水素ではない。1つの態様においては,L4は−CH2CH2−であり;R81は水素であり;R82は水素であり;R92,R94,R95,およびR96は水素であり;およびR93は,水素,フルオロ,クロロ,メチル,エチル,トリフルオロメチル,メトキシ,エトキシ,ジフルオロメトキシ,またはトリフルオロメトキシであり,好ましくは水素またはフルオロである。1つの態様においては,L4は−C(O)−であり;R81は水素であり;R82は水素であり;R92,R95,およびR96は水素であり;R93は,フルオロ,クロロ,メチル,エチル,トリフルオロメチル,メトキシ,エトキシ,ジフルオロメトキシ,またはトリフルオロメトキシであり,好ましくはフルオロ,クロロ,トリフルオロメチルまたはメトキシであり;およびR94は,水素,フルオロ,またはクロロである。
ピリジン−3−イルメチル−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0094),
(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0095),
(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0096),
[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0097),
(2−モルホリン−4−イル−エチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0099),
3,4−ジクロロ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(P−0100),
2−クロロ−4−フルオロ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(P−0101),
2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミド(P−0102),
チオフェン−2−カルボン酸[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミド(P−0103),
2−メトキシ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−イソニコチンアミド(P−0104),
N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−イソニコチンアミド(P−0105),
ピラジン−2−カルボン酸[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミド(P−0106),
ピリジン−2−カルボン酸[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミド(P−0107),
6−メチル−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ニコチンアミド(P−0108),
4−フルオロ−3−メチル−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(P−0109),
5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミド(P−0110),
3−クロロ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(P−0111),
4−フルオロ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(P−0112),
N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−3−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド(P−0113),
N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(P−0114),
3−クロロ−4−フルオロ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(P−0115),
3,4−ジフルオロ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(P−0116),
2−クロロ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(P−0117),
5−フルオロ−2−メチル−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(P−0118),
2−フルオロ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(P−0119),
3−メトキシ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(P−0120),
3−フルオロ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(P−0121),
3−メチル−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(P−0122),
2−クロロ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−イソニコチンアミド(P−0123),
((R)−1−フェニル−エチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0125),
(3−モルホリン−4−イル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0126),
[1−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0127),
[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0128),
(3−クロロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0129),
(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0130),(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0131),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0181),
[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0182),
(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0183),
(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0210),
フェネチル−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0211),
(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0212),
(2−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0213),
(3−ブロモ−ピリジン−4−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0214),
(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0215),
(2−クロロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0216),
(2−メチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0217),
(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0218),
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0219),
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0220),
(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0221),
(5−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0222),
(3−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0223),
(6−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0224),
(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0225),[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0226),
(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0227),
(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0228),
(3−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0229),
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0230),
(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0235),
3−{6−[(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0256),
3−[6−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0257),
プロパン−1−スルホン酸(2,4−ジフルオロ−3−{[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド(P−0258),
プロパン−1−スルホン酸(3−{[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド(P−0259),
3−[6−(4−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0269),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−フルオロ−ベンジル)−アミン(P−0270),
3−[6−(2−フルオロ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0271),
(2−フルオロ−ベンジル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0272),
3−{6−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0273),
3−[6−(2−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0274),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0275),
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0276),
3−[6−(2,6−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0277),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−アミン(P−0278),
(2−クロロ−ベンジル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0279),
(2−クロロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0280),
3−[6−(2−クロロ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0281),
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0282),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0283),
3−{6−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0284),
(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0285),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0286),
3−{6−[(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0287),
(2−エトキシ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0288),
(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0296),
(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0297),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−アミン(P−0298),
3−[6−(2,5−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0299),
3−[6−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0321),
[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン(P−0322),
3−[6−(2−エトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0323),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0324),
[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0325),[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0326),(2−クロロ−ベンジル)−[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジ
ン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0327),
(2−クロロ−ベンジル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0328),
(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0329),
(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0330),
[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0331),
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0332),
(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0333),
(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0334),
(2−メトキシ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0336),
3−[6−(2−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0337),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン(P−0338),
3−[6−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0339),
(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0340),
(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0341),
(2,4−ジクロロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0342),
(3−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0343),
(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0344),(4−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0345),
(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0346),(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0347),
(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0348),
(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0349),
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0350),(2,3−ジクロロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0351),
(2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0352),
ジメチル−(5−{[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−2−イル)−アミン(P−0353),
(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0354),
(5−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0355),
(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0356),
(2−プロポキシ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0357),
(2−モルホリン−4−イル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0358),
(2−クロロ−3−メトキシ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0359),
(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0360),[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンジル]−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0361),
(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0362),
(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0363),
(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0364),
(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0365),(5−フルオロ−2−メトキシ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0366),
(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0367),
(2−フルオロ−4−メチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0368),
[2−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ベンジル]−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0369),
(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0370),
(2−フルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0371),
(4−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0372),
(3−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0373),
(6−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0374),
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0375),[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−アミン(P−0376),
プロパン−1−スルホン酸(2−フルオロ−3−{[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド(P−0377),
(2,5−ジクロロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0380),
ピリミジン−5−イルメチル−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0381),
(5−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0382),
(2−エチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0383),
2,2−ジメチル−N−(3−{[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド(P−0384),
メチル−(3−{[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−アミン(P−0385),
メチル−(5−{[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−2−イル)−アミン(P−0386),
(2−クロロ−4−メタンスルホニル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0387),
(P−0388),
(5−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0397),
ジメチル−(3−{[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−アミン(P−0399),
(5−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0400),
(2−メトキシ−ピリミジン−5−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0401),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−アミン(P−0409),
1−(3−フルオロ−フェニル)−3−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ウレア(P−0412),および
これらのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体,および異性体
からなる群より選択される。
(4−クロロ−ベンジル)−[6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリダジン−3−イル]−アミン(P−0092),
(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0093),
(2−メトキシ−エチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0098),
[4−クロロ−1−エチル−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−[1−(4−フルオロ−フェニル)−メト−(E)−イリデン]−アミン(P−0166),
((2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0398);または
これらのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体,および異性体
である。
は,悪性腫瘍,例えば,限定されないが,マスト細胞腫瘍,小細胞肺癌,精巣癌,胃腸間質性腫瘍(GISTs),神経膠芽細胞腫,神経膠星状細胞腫,神経芽細胞腫,女性生殖管の癌腫,神経外胚葉起源の肉腫,結腸直腸癌腫,上皮内癌,神経線維腫症に伴うシュワン細胞新形成,急性骨髄性白血病,急性リンパ球性白血病,慢性骨髄性白血病,肥満細胞症,黒色腫,およびイヌマスト細胞腫瘍,および炎症性疾患,例えば,限定されないが,喘息,慢性関節リウマチ,アレルギー性鼻炎,多発性硬化症,炎症性腸症候群,移植拒絶,および過好酸球増加症からなる群より選択されるc−kit−媒介性疾病または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができる。
への腫瘍の転移,および他の慢性骨髄増殖性疾患,例えば骨髄線維症からなる群より選択されるc−fms−媒介性疾病または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができる。
おいては,化合物の選択性は,該化合物がc−kitに対し,c−fmsに対するよりも,少なくとも2倍,5倍,10倍,または100倍活性があるようなものである。ある態様においては,化合物の選択性は,該化合物がc−fmsに対し,c−kitに対するよりも,少なくとも2倍,5倍,10倍,または100倍活性があるようなものである。ある態様においては,化合物は,本段落において明記されるように,活性(例えば,IC50)および/または選択性のそれぞれの対を組合せて有する。
シスプラチン,シクロホスファミド,ダカルバジン,エストラムスチン,ホテムスチン,ヘプスファム,イホスファミド,イムプロスルファン,イソフルベン,ロムスチン,メクロレタミン,メルファラン,オキサリプラチン,ピポスルファン,セムスチン,ストレプトゾシン,テモゾロマイド,チオテパ,およびトレオスルファン;抗生物質,例えば,限定されないが,ブレオマイシン,ダクチノマイシン,ダウノルビシン,ドキソルビシン,エピルビシン,イダルビシン,メノガリル,マイトマイシン,ミトキサントロン,ネオカルチノスタチン,ペントスタチン,およびプリカマイシン;代謝拮抗物質,例えば,限定されないが,アザシチジン,カペシタビン,クラドリビン,クロファラビン,シタラビン,デシタビン,フロキシウリジン,フルダラビン,5−フルオロウラシル,フトラフール,ゲムシタビン,ヒドロキシウレア,メルカプトプリン,メトトレキサート,ネララビン,ペメトレキセド,ラルチトレキセド,チオグアニン,およびトリメトレキサート;免疫療法,例えば,限定されないが,アレムツズマブ,ベバシツマブ,セツキシマブ,ガリキシマブ,ゲムツズマブ,パニツムマブ,ペルツズマブ,リツキシマブ,トシツモマブ,トラスツズマブ,および90Yイブリツモマブ,チウキセタン;ホルモンまたはホルモンアンタゴニスト,例えば,限定されないが,アナストロゾール,アンドロゲン,ブセレリン,ジエチルスチルベストロール,エクセメスタン,フルタミド,フルベストラント,ゴセレリン,イドキシフェン,レトロゾール,ロイプロリド,マゲストロール,ラロキシフェン,タモキシフェンおよびトレミフェン;タキサン,例えば,限定されないが,DJ−927,ドセタキセル,TPI287,パクリタキセルおよびDHA−パクリタキセル;レチノイド,例えば,限定されないが,アリトレチノイン,ベキサロテン,フェンレチニド,イソトレチノインおよびトレチノイン;アルカロイド,例えば,限定されないが,エトポシド,ホモハリングトニン,テニポシド,ビンブラスチン,ビンクリスチン,ビンデシンおよびビノレルビン;抗血管新生剤,例えば,限定されないが,AE−941(GW786034,ネオバスタット),ABT−510,2−メトキシエストラジオール,レナリドマイドおよびサリドマイド。;トポイソメラーゼ阻害剤,例えば,限定されないが,アムサクリン,エドテカリン,エキサテカン,イリノテカン(また活性代謝産物SN−38(7−エチル−10−ヒドロキシ−カンプトセシン)),ルビテカン,トポテカン,および9−アミノカンプトセシン;キナーゼ阻害剤,例えば,限定されないが,エルロチニブ,ゲフェニチブ,フラボピリドール,メシル酸イマチニブ,ラパティニブ,ソラフェニブ,リンゴ酸スニチニブ,AEE−788,AG−013736,AMG706,AMN107,BMS−354825,BMS−599626,UCN−01(7−ヒドロキシスタウロスポリン),およびバタラニブ;標的化シグナル伝達阻害剤,例えば,限定されないが,ボルテゾミブ,ゲルダナマイシンおよびラパマイシン;生物反応修飾物質,例えば,限定されないが,イミキモッド,インターフェロン−α,およびインターロイキン−2;および他の化学療法剤,例えば,限定されないが,3−AP(3−アミノ−2−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン),アミノグルテチミド,アスパラギナーゼ,ブリオスタチン−1,シレンギチド,E7389,イクサベピロン,プロカルバジン,スリンダク,テムシロリムス,チピファルニブから選択される。好ましくは,癌を治療する方法は,被験者に有効量の式II,式IIIまたは式IVの組成物を,5−フルオロウラシル,カルボプラチン,ダカルバジン,ゲフェニチブ,オキサリプラチン,パクリタキセル,SN−38,テモゾロマイド,ビンブラスチン,ベバシズマブ,セツキシマブまたはエルロチニブ.から選択される化学療法剤とともに投与することを含む。
する。特定の態様においては,組成物は,例えば,バイアル,ボトル,フラスコ中にパッケージされ,それらはさらに,例えば,箱,封筒,または袋内にパッケージされてもよく;組成物は,米国食品医薬品局か,または類似の規制機関によって,哺乳動物,例えばヒトへの投与について承認されており;組成物はc−Kit−および/またはc−fms−媒介性疾患または状態について哺乳動物,例えばヒトへの投与について承認されており;本発明のキットは,使用について書かれた説明書および/または組成物がc−Kit−および/またはc−fms−媒介性疾患または状態についてヒト等の哺乳動物への投与に適しているかまたは承認されていることを示す文書を含み;組成物は,単位容量で,または単回の服用型,例えば単回服用のピル,またはカプセルとしてパッケージされている。
本明細書において用いる場合以下の定義が適用される。
れた低級アルキル"とは,独立して,任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生
ずる1またはそれ以上の,好ましくは1,2,3,4または5個の,あるいは1,2,または3個の置換基で置換された低級アルキルを表す。例えば,"フルオロ置換低級アルキ
ル"とは,ペルフルオロアルキル等の1またはそれ以上のフルオロ原子で置換された低級
アルキル基を表し,ここで,好ましくは,低級アルキルは,1,2,3,4または5個のフルオロ原子,あるいは1,2,または3個のフルオロ原子で置換されている。置換は任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるようなものであり,任意に置換されていてもよいアルキルが−OR,−NHR,−C(O)NHR等の成分のR基である場合
,アルキルのR基の置換は,その成分の任意の−O−,−S−,または−N−(−N−がヘテロアリール環原子である場合を除く)に結合しているアルキル炭素の置換が,置換基の任意の−O−,−S−,または−N−(−N−がヘテロアリール環原子である場合を除く)がその成分の任意の−O−,−S−,または−N−に結合しているアルキル炭素に結合することとなる置換基を含まないようなものであることが理解される。
キル"とは,独立して,1またはそれ以上の,好ましくは1,2,3,4または5個の,
あるいは1,2,または3個の,任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる置換基で置換されたヘテロシクロアルキルである。
ヘテロアリールである。
低級アルコキシ"とは,Rzが任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる本
明細書に記載される1またはそれ以上の置換基で置換されている低級アルキルである低級アルコキシを表す。好ましくは,低級アルコキシの置換は,1,2,3,4,または5個の置換基,あるいは1,2,または3個の置換基による。例えば,"フルオロ置換低級ア
ルコキシ"とは,低級アルキルが1またはそれ以上のフルオロ原子で置換されている低級
アルコキシを表し,ここで,好ましくは,低級アルコキシは,1,2,3,4または5個のフルオロ原子,あるいは1,2,または3個のフルオロ原子で置換されている。アルコキシ上の置換は,任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるようなものであり,アルコキシの置換は,−O−,−S−,または−N−(Nがヘテロアリール環原子である場合を除く)が,アルコキシの−O−に結合しているアルキル炭素に結合しないようなものであることが理解される。さらに,アルコキシが別の成分の置換基として記述されている場合,アルコキシの酸素は,他の成分の−O−,−S−,または−N−(Nがヘテロアリール環原子である場合を除く)に,または他の成分のアルケンまたはアルキン炭素に結合している炭素原子には結合していない。
オロ置換低級アルキルチオ"とは,低級アルキルが1またはそれ以上のフルオロ原子で置
換されている低級アルキルチオを表し,ここで,好ましくは,低級アルキルチオは,1,2,3,4または5個のフルオロ原子,あるいは1,2,または3個のフルオロ原子で置換されている。アルキルチオ上の置換は,任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるようなものであり,アルキルチオの置換は,−O−,−S−,または−N−(Nがヘテロアリール環原子である場合を除く)が,低級アルキルチオの−S−に結合しているアルキル炭素に結合しないようなものであることが理解される。さらに,アルキルチオが別の成分の置換基として記述されている場合,アルキルチオのイオウは,他の成分の−O−,−S−,または−N−(Nがヘテロアリール環原子である場合を除く),または他の成分のアルケンまたはアルキン炭素に結合している炭素原子には結合していない。
び/または,c−Kitの調節により発症,経過,および/または症状が変更されるような疾病または状態を表す。例えば,c−Kit遺伝子の変異,例えばHerbstら(J.Biol.Chem.,1992,267:13210−13216)により報告されているW42,Wv,およびW41変異は,それぞれ重篤な,中程度の,および穏和な表現型特性を与える。これらの変異はレセプターの固有のチロシンキナーゼ活性を異なる程度に弱め,c−Kit活性の調節の効果のモデルである。c−Kit媒介性疾患または状態には,c−Kitの阻害が治療上の利益を与えるような,例えば,本明細書に記載される化合物等のc−Kit阻害剤による治療が,疾病または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者に治療上の利益を与えるような疾病または状態が含まれる。
1つの観点においては,本発明は,c−Kit,c−fms,またはc−Kitとc−fmsとの両方の阻害剤である,式II,IIa,IIb,IIe,IIg,IIpまたはIIIおよびそのすべての準態様の化合物,およびc−Kit,c−fms,またはc−Kitとc−fmsとの両方により媒介される疾病の治療における化合物の使用に関する。
本明細書に記載される化合物は,c−Kitに関連する疾患,例えば,制御されないキ
ナーゼシグナル伝達に関連する疾病,とりわけ,細胞増殖性疾患,線維性疾患および代謝性疾患等を治療するのに有用である。下記におよびLipsonらU.S.20040002534(米国特許出願10/600,868,2003年6月23日出願,その全体が参照として本明細書に組み込まれる)にさらに詳細に説明されるように,本発明により治療することができる細胞増殖性疾患には,癌およびマスト細胞増殖性疾患が含まれる。
c−fmsの存在は,多くの異なるタイプの疾患と関連づけられている。すなわち,c−fmsは,免疫疾患,例えば,限定されないが,慢性関節リウマチ,全身性エリテマトーデス(SLE),および移植拒絶;炎症性疾患例えば,限定されないが,炎症性腸症候群,潰瘍性大腸炎,クローン病,慢性閉塞性肺疾患(COPD),気腫,川崎病,血球貪食性症候群(マクロファージ活性化症候群),多中心性細網組織球症,およびアテローム性動脈硬化症;代謝性疾患,例えば,限定されないが,I型糖尿病.II型糖尿病,インスリン耐性,高血糖症,肥満,およびリポリーシス;骨構造の疾患,鉱化作用および骨形成および吸収,例えば,限定されないが,骨粗鬆症,骨折のリスクの増加,パジェット病,高カルシウム血症,感染−媒介性骨融解(例えば,,骨髄炎),人工関節周囲または摩耗破片媒介性骨融解,および癌の骨への転移;腎臓および尿生殖器疾患,例えば,限定されないが,子宮内膜症,腎炎(例えば,糸球体腎炎,間質性腎炎,ループス腎炎),尿細管壊死,糖尿病に伴う腎臓合併症(例えば,糖尿病性ネフロパシー),および腎肥大;中枢神経系の疾患,例えば,限定されないが,多発性硬化症,卒中,アルツハイマー病およびパーキンソン病;炎症性および慢性痛,例えば,限定されないが,骨痛;および癌,例えば,限定されないが,多発性骨髄腫,急性骨髄性白血病(AML),慢性骨髄性白血病(CML),前立腺癌,乳癌,卵巣癌,黒色腫,多形性神経膠芽細胞腫,他の組織への腫瘍の転移,および他の慢性骨髄増殖性疾患,例えば骨髄線維症と関連づけられている。
TrkA:標的キナーゼTrkA(すなわち,神経栄養性チロシンキナーゼ,レセプター,タイプ1)は,染色体1q21−q22によりコードされる140kDaのチロシンキナーゼである(記号:NTRKl)。TrkA阻害剤は,痛み(例えば,慢性痛,神経障害性の痛み),癌(例えば,前立腺癌,肺癌,骨髄性白血病,膵臓癌),関節炎,アレルギー性疾患(例えば喘息),糖尿病性網膜症,黄斑変性および乾癬の治療に有用であろう。
HGK:標的キナーゼHGK(すなわち,.造血前駆キナーゼ/ジェミナル中心キナーゼ様キナーゼ,別名有糸分裂促進因子活性化蛋白質キナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ4)は,染色体2ql1.2−ql2によりコードされる130kDaのセリン/トレオニンキナーゼである(記号:MAP4K4)。HGK阻害剤は,代謝性の適応症,例えば,脂肪および筋肉細胞のインスリンに対する再感作の治療,脂肪細胞の病変の緩和,筋肉細胞,およびII型糖尿病の病変の緩和;広範な範囲の腫瘍関連適応症,例えば,多様な腫瘍タイプの移動,侵襲および転移の妨害;およびT細胞媒介性自己免疫疾患の治療に有用であろう。
当該技術分野には,潜在的な調節剤を構築するという課題に対処した広範な範囲の有機合成法が存在する。これらの有機合成法の多くは,当業者が用いる標準的な参考書に詳細に記載されている。そのような参考書の一例は,March,1994,Advanced Organic Chemistry;Reactions,Mechanisms
and Structure,New York,McGraw Hillである。すなわち,キナーゼ機能の潜在的調節剤を合成するのに有用な手法は,有機化学合成の当業者には容易に利用可能である。
別の形または誘導体,例えば,(a)異性体,プロドラッグ,および活性な代謝産物,(b)互変異性体,立体異性体,位置異性体,および溶媒和物形,(c)プロドラッグおよび代謝産物,(d)薬学的に許容しうる塩,および(e)多型は,例えば,米国特許公開US2007/0032519(その開示の全体が参照として本明細書に組み込まれる)に記載されている。
本発明の方法および化合物は,典型的には,ヒト被験者の治療に用いられる。しかしながら,これらは他の動物被験者において,類似のまたは同一の適応症を治療するためにも用いることができる。この文脈において,"被験者","動物被験者"および同様の用語は,ヒトおよび非ヒト脊椎動物,例えば,非ヒト霊長類,スポーツおよび商用動物,例えば,ウシ,ウマ,ブタ,ヒツジ,齧歯類,およびペット,例えば犬およびネコ等の哺乳動物を表す。可能な方法および投与の経路の説明は,例えば,米国特許公開US2007/0032519(その開示の全体が参照として本明細書に組み込まれる)に記載されている。
P−"が付いたもの(例えば"P−0001")ではない場合,化合物の命名および/また
は列挙は,本明細書の別の項において用いられる命名および/または列挙とは関連していない。同様に,実施例中の構造および置換基の命名および列挙は,特に明示しないかぎり,本明細書の上述の項における構造および置換基の命名および列挙とは独立したものである。
の開示は参照として本明細書に取り込まれる)に見いだすことができる。実施例に記載される1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンコア化合物は,実施例において7−アザインドールとも称される。
[5−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−クロロ−ベンジル)−アミンP−0038は,市販の2−アミノ−5−ブロモピリジン15から,スキーム19に示されるようにして5工程で合成した。
トルエン(90.0mL)中の2−アミノ−5−ブロモピリジン(15,6.10g,0.0352mol)に,4−クロロベンズアルデヒド(40,5.00g,0.0356mol),トリフルオロ酢酸(8.0mL,0.10mol)およびトリエチルシラン(16.5mL,0.103mol)を加えた。反応液を48時間加熱還流した。反応液を濃縮し,水性炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮した。粗残渣を酢酸エチルから結晶化させて,化合物(41,6.8g,65.4%)を得た。
テトラヒドロフラン(400.0mL)中の(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(4−クロロ−ベンジル)−アミン(41,10.00g,0.03360mol)に,窒素雰囲気下で−78℃で,n−ブチルリチウム(17.5mL,シクロヘキサン中2.00M)を加えた。90分後,tert−ブチルリチウム(42.00mL,ヘキサン中1.70M)を反応液に加えた。80分後,N,N−ジメチルホルムアミド(6.9mL,0.089mol)を反応液に加えた。反応混合物を−78℃で2時間撹拌した後,室温まで1時間かけて暖めてた。反応混合物を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮して,粗化合物を取得し,これをtert−ブトキシルメチルエーテルから結晶化して,化合物(42,7.66g,92.2
%)を得た。
ジクロロメタン(20.0mL)中の6−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−カルボアルデヒド(42,2.00g,8.11mmol)に,トリエチルアミン(1.70mL,12.2mmol),ジ−tert−ブチルジカルボネート(2.00g,9.16mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(52.3mg,0.43mmol)を加えた。反応液を室温で48時間撹拌した。反応液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して,化合物(43,2.50g,89.3%)を得た。
メタノール(30.0mL,0.741mol)中の5−ブロモ−7−アザインドール(44,198.0mg,1.01mmol)に,(4−クロロ−ベンジル)−(5−ホルミル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(43,355.0mg,1.02mmol)および水酸化カリウム(80.0mg,1.42mmol)を加えた。反応液を室温で48時間撹拌した。反応混合物を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中8%メタノールで溶出して,化合物(45,200.0mg,36.8%)を得た。
アセトニトリル(30.0mL)中の{5−[(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−ピリジン−2−イル}−(4−クロロ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(45,180.0mg,0.33mmol)に,トリフルオロ酢酸(2.0mL,0.026mol)およびトリエチルシラン(4.0mL,0.025mol)を加えた。反応液を4時間加熱還流した。反応混合物を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中10%メタノールで溶出して,化合物(P−0038,120mg,85.2%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=427.2,429.2
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0181),
[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0182),
3−[6−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0257),
3−[6−(4−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0269),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−フルオロ−ベンジル)−アミン(P−0270),
3−[6−(2−フルオロ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0271),
(2−フルオロ−ベンジル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0272),
3−{6−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0273),
3−[6−(2−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0274),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0275),
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0276),
3−[6−(2,6−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0277),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−アミン(P−0278),
(2−クロロ−ベンジル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0279),
(2−クロロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0280),
3−[6−(2−クロロ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0281),
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0282),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0283),
3−{6−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0284),
(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0285),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0286),
3−{6−[(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0287),
(2−エトキシ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0288),
(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0296),
(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0297),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジ
ン−2−イル]−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−アミン(P−0298),
3−[6−(2,5−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0299),
3−[6−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0321),
[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン(P−0322),
3−[6−(2−エトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0323),
[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0325),[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0326),(2−クロロ−ベンジル)−[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0327),
(2−クロロ−ベンジル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0328),
(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0329),
(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0330),
[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0331),
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0332),
(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0333),
(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0334),
(2−メトキシ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0336),
3−[6−(2−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0337),
(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0340),および
(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0341)。
3−{2−クロロ−6−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0232),
[6−クロロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0233),
[6−クロロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0234),
(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0235),
3−{6−[(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0256),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン(P−0338),
3−[6−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−0339)。
化合物47は,スキーム20に記載されるようにして,7−アザインドール1から2工程で合成した。
水(110mL)中の1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1,16.0g,135mmol)に,ヘキサメチレンテトラミン(26.0g,185mmol),および酢酸(55.0mL,967mmol)を加えた。反応液を12時間加熱還流した。水(329mL)を加え,反応液を室温に冷却した。反応液を濾過し,水で洗浄して,化合物(46,15.0g,76%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=147
テトラヒドロフラン(30.0mL)中の1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボアルデヒド(46,4.05g,27.71mmol)に,水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%,1.5g,38mmol)および塩化トリイソプロピルシリル(8.0mL,38mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中10%酢酸エチルで溶出して,化合物(47,3.0g,36%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=303
5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン79は,スキーム31に示されるようにして,市販の5−ブロモ−アザインドールから1工程で合成した。
N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の4−モルホリンエタノール(30mL,0.2mol)に,水素化ナトリウム(7g,ミネラルオイル中60%分散物,0.2mol)をゆっくり加えた。溶液が透明になった後,N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−ブロモ−7−アザインドール(44,1.0g,0.0051mol)の溶液および臭化銅(I)(1.4g,0.0098mol)を加えた。反応混合物を窒素下で120℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し,残渣を酢酸エチルおよび水に溶解した。有機層を回収し,塩化アンモニウムおよび水酸化アンモニウム(4:1)の溶液およびブラインで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中酢酸エチルで溶出して,化合物を灰白色固体(79,0.62g,50%)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=248.25
および5−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを製造した。
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸ベンジルアミドP−0084は,スキーム158に示されるようにして,ジメチル−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−アミン2から6工程で合成した。
テトラヒドロフラン(200.0mL)中のジメチル−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−アミン(2,2.50g,14.3mmol,)に,水素化ナトリウム(0.685g,ミネラルオイル中60%,17.1mmol)を加えた。10分後,ジ−tert−ブチルジカルボネート(3.74g,17.1mmol)を反応液に加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出して,白色固体(511,3.80g,96.7%)として得た。
トルエン(50.00mL)中の3−ジメチルアミノメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(511,2.60g,9.44mmol)に,イソプロピルクロロギ酸(11.3mL,トルエン中1.0M)を窒素雰囲気下で加えた。反応液を室温で3時間撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して,白色固体(512,2.0g,79.4%)を得た。
ジメチルスルホキシド(29.0mL)中のアセチルアセトン(0.563g,5.62mmol)に,水素化ナトリウム(0.225g,ミネラルオイル中60%,5.62mmol)を加えた。20分後,3−クロロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(512,1.00g,3.75mmol)を反応液に加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中40%酢酸エチルで溶出して,無色油状物(513,0.59g,48.0%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=331.4
−20℃に冷却したメタノール(15.0mL)中の3−(2−アセチル−3−オキソ−ブチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(513,1.20g,3.63mmol)に,窒素雰囲気下で,ジクロロメタン(6.0mL)中のヒドラジン(0.128g,4.00mmol)を加えた。反応液を2時間撹拌した。反応液を濃縮して溶媒を除去し,残渣を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し,ヘキサン中60%酢酸エチルで溶出して,白色固体(514,1.0g,84.4%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=327.4
ジクロロメタン(6.0mL)中の3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(514,60.0mg,0.18mmol)に,1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(0.033mL,0.220mmol)およびベンジルイソシアネート(29.4mg,0.220mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出して,粗化合物(515,約50mg)を取得し,これを直接次の工程で用いた。MS(ESI)[M+H+]+=460.5
ジクロロメタン(6.0mL)中の3−(1−ベンジルカルバモイル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(515,50.0mg,0.11mmol)に,トリフルオロ酢酸(0.20mL,2.6mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応液を室温で20分間撹拌した。反応液を水性炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しヘキサン中30%酢酸エチルで溶出して,白色固体(P−0084,11.0mg,28.1%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=360.5
4−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−カルボン酸[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド(P−0157),
4−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド(P−0158),
4−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−カルボン酸4−クロロ−ベンジルアミド(P−0159),および
4−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド(P−0160)。
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−ピリジン−4−イルメチル−アミンP−0168は,スキーム159に示されるようにして5工程で合成した。
テトラヒドロフラン(50mL)中の4−(アミノメチル)ピリジン(516,1.16mL,11.5mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.8mL,22mmol)の溶液に,テトラヒドロフラン(5mL)中の2,4−ジクロロ−チアゾール−5−カルボアルデヒド(93,2.0g,11.0mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注加し,酢酸エチルで抽出し,ブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥した。粗化合物4−クロロ−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−5−カルボアルデヒド(517)は,精製することなく次の工程で用いた。
ジクロロメタン(120mL)中の4−クロロ−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−5−カルボアルデヒド(517,3.28g,11.0mmol),ジ−tert−ブチルジカルボネート(4.0g,18mol)およびトリエチルアミン(10mL,74mmol)の混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を氷水に注加し,酢酸エチルで抽出し,ブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中酢酸エチルで溶出して,所望の化合物を黄色固体(518,564mg,15%)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=354.1
テトラヒドロフラン(20mL)中の3−ヨード−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(96,0.44g,1.1mmol)の溶液に,−20℃でイソプロピル塩化マグネシウム(テトラヒドロフラン中2M,0.6mL,1.2mmol)を滴加した。反応混合物を10分間かけて0℃まで暖めた。次に反応混合物を−40℃に冷却した。テトラヒドロフラン(4mL)中の(4−クロロ−5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(518,0.26g,0.73mmol)の溶液を反応混合物に加えた。反応混合物を30分間かけて−10℃まで暖めた。反応混合物を氷水に注加し,酢酸エチルで抽出し,ブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣ををシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中酢酸エチルで溶出して,所望の化合物を黄色固体(519,397mg,86%)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=628.3
アセトニトリル(10mL)中の{4−クロロ−5−[ヒドロキシ−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−チアゾール−2−イル}−ピリジン−4−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(519,0.397g,0.57mmol),トリエチルシラン(1.0mL,6.3mmol),およびトリフルオロ酢酸(0.5mL,6mmol)の混合物を,40℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷水に注加し,酢酸エチルで抽出し,炭酸水素ナトリウムで洗浄し,ブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中メタノールで溶出して,所望の化合物を黄色固体(520,126mg,49%)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=456.2
ジクロロメタン(2mL)中の[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−ピリジン−4−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(520,126mg,0.000276mol)の溶液に,塩化水素(1,4−ジオキサン中4M,,2mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を冷炭酸水素ナトリウム溶液に注加し,酢酸エチルで抽出し,ブラインで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣を酢酸エチルで洗浄して,所望の化合物を淡黄色固体(P−0168,68.4mg,70%)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=356.2
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−ピリジン−3−イルメチル−アミン(P−0164),
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−ピリジン−2−イルメチル−アミン(P−0167),
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−0171),
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0173),
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミン(P−0172),
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミン(P−0175),および
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾ
ール−2−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン(P−0156)。
[4−エチル−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミンP−0162は,スキーム160に示されるようにして,[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミンP−0156から1工程で合成した。
丸底フラスコに,窒素雰囲気下で,ジクロロメタンと錯体化した[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1:1),をトルエン(15mL,140mmol)とともに入れた。5mlのトルエン中の[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン(P−0156,145mg,0.4mmol)を室温で加えた。混合物を10分間撹拌した。撹拌した反応液に,エーテル(1.86mL)中の3.13M臭化エチルマグネシウムの溶液を室温で滴加した。不透明な溶液を60℃に加熱した。テトラヒドロフラン(10mL)を暖かい溶液に加えた。混合物をさらに2時間加熱還流した。0℃に冷却した後,氷水中pH4−5のクエン酸の溶液で反応をクエンチし,室温になるまで撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し,飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し,酢酸エチル:ヘキサン(20:100)の勾配で溶出して,黄色固体を得た。これをさらに酢酸エチルで洗浄して,P−0162(15mg,10%)を灰白色固体として得た。MS(ESI)[M+H+]+=367.2
(4−クロロ−ベンジル)−[6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリダジン−3−イル]−アミンP−0092は,スキーム161に示されるようにして,3工程で合成した。
アセトニトリル(30.0mL)中の6−ブロモ−ピリダジン−3−イルアミン(521,0.85g,0.0049mol)に,4−クロロベンズアルデヒド(40,0.82g,0.0058mol),トリエチルシラン(4.0mL,0.025mol)およびトリフルオロ酢酸(2.0mL,0.026mol)を加えた。反応液を4時間加熱還流した後,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,酢酸エチルで洗浄して,白色固体(522,1.0g)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=298.3,300.2
テトラヒドロフラン(45.0mL)中の(6−ブロモ−ピリダジン−3−イル)−(4−クロロ−ベンジル)−アミン(522,0.560g,1.88mmol)に,窒素雰囲気下で−78℃で,n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.50M,0.760mL)をゆっくり加えた。10分後,テトラヒドロフラン(5.0mL)中の1,2−ビス−(クロロ−ジメチル−シラニル)−エタン(0.201g,0.94mmol)を反応液に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応液を−78℃に冷却した後,ヘキサン中1.70Mのtert−ブチルリチウム(1.20mL)をゆっくり加えた。反応液を20分間撹拌した後,テトラヒドロフラン(10.0mL)中のCuCN.2LiCl(テトラヒドロフラン中0.6M,3.00mL)および3−クロロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(512,0.47g,1.8mol)の溶液を加えた。30分後,反応液を10分間かけて室温まで暖めた。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を,ジクロロメタン(10.0mL)に溶解したトリフルオロ酢酸(1.0mL)で10分間処理した。反応液を濃縮し,水性炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中60%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(523,0.10g,23.8%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=450.1
ジクロロメタン(10.0mL)中の3−[6−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−ピリダジン−3−イルメチル]−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(523,50.0mg,0.111mmol)に,トリフルオロ酢酸(0.30mL,0.0039mol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し,水性炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄して,灰白色固体(P−0092,7.3mg,19.0%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=350.1
[1−エチル−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミンP−0165は,スキーム162に示されるようにして,7工程で合成した。
メタノール(100.0mL)中の5−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(524,10.0g,0.0637mol)に濃硫酸(1.00mL,0.0180mol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水性炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出し
て,白色固体(525,1.5g,13.8%)を得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(62.5mL)中の5−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(525,2.50g,0.0146mol)に,窒素雰囲気下でヨードエタン(1.2mL,0.016mol)および炭酸カリウム(4.17g,0.0301mol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,白色固体(526,1.3g,44.7%)を得た。
メタノール(60.0mL)中の2−エチル−5−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(526,1.30g,6.53mmol)に,20%Pd(OH)2/C(0.1g)を加えた。反応液を水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応液を濾過し,濃縮して,淡黄色固体(527,1.0g,90.6%)を得た。
アセトニトリル(27.5mL)中の5−アミノ−2−エチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(527,1.00g,5.91mmol)に,4−フルオロベンズアルデヒド(528,0.660mL,6.26mmol),トリエチルシラン(4.77mL,0.0298mol)およびトリフルオロ酢酸(2.38mL,0.0310mol)を加えた。反応液を80℃で4時間撹拌した後,濃縮し,水性炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,白色固体(529,1.00g,61%)を得た。
テトラヒドロフラン(70.0mL)中の2−エチル−5−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(529,1.00g,3.61mol)に,窒素雰囲気下で,室温で,テトラヒドロアルミン酸リチウム(テトラヒドロフラン中1.00M,10.00mL)をゆっくり加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後,硫酸ナトリウム10水和物(15.0g)をゆっくり加えた。2時間後,反応液を濾過し,濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,黄色油状物(530,0.16g,18%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=248.2
メタノール(15.0mL)中の1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1,54.0mg,0.46mmol)に,2−エチル−5−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボアルデヒド(530,110.0mg,0.44mmol)および水酸化カリウム(0.60g,0.011mol)を窒素雰囲気下で加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製し,ヘキサン中40%酢酸エチルで溶出して,白色固体(531,0.12g,71.1%)を得た。MS(ESI)[M−H+]−=378.2
アセトニトリル(10.0mL,0.191mol)中の1−エチル−5−[メトキシ−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−1H−ピラゾール−3−イル−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン(531,0.12g,0.32mmol)に,トリエチルシラン(0.60mL,0.0038mol)およびトリフルオロ酢酸(0.30mL,0.0039mol)を加えた。反応液を80℃で2時間撹拌した。反応液を水性炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄して,粗化合物を得た。1HNMRは反応が不完全であることを示した。粗化合物をジクロロメタン(15.0mL),トリフルオロ酢酸(0.30mL)およびトリエチルシラン(0.60mL)に溶解した。反応液を43℃で72時間撹拌した。反応液を濃縮し,水性炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄して,灰白色固体(P−0165,18.7mg,17%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=350.3
ール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−アミンP−0180
[4−クロロ−1−エチル−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−[1−(4−フルオロ−フェニル)−メト−(E)−イリデン]−アミンP−0166は,スキーム163に示されるようにして1工程で合成した。
イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−[1−(4−フルオロ−フェニル)−メト−(E)−イリデン]−アミン(P−0166)の製造:
アセトニトリル(8.0mL)中の[1−エチル−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン(P−0165,10.1mg,0.0289mmol,実施例8,スキーム162に記載されるようにして製造)に,N−クロロ−スクシンイミド(4.18mg,0.0318mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,白色固体(P−0166,1.1mg)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=382.1
5−クロロ−3−クロロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルは,スキーム164に示されるようにして,3工程で合成した。
イソプロピルアルコール(250.0mL)中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(532,8.00g,0.0524mol)に,ジメチルアミン塩酸塩(4.79g,0.0587mol)およびホルムアルデヒド(1.77g,0.0589mol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後,4時間還流した。反応液を濃縮し,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮して,粗化合物(533,10.0g,91%)を取得し,これを直接次の工程で用いた。
5−クロロ−3−クロロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル535は,スキーム158(実施例4)の工程1および2のプロトコルにしたがって,工程1において,ジメチル−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−アミン2の代わりに(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ジメチル−アミン533を用いて製造した。
(4−クロロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミンP−0132は,
スキーム165に示されるようにして3工程で合成した。
N−メチルピロリジノン(50.0mL)中の2,6−ジフルオロピリジン(58,9.85g,0.0856mol)に,p−クロロベンジルアミン(61,10.5mL,8.63mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(30.0mL,0.172mol)を加えた。反応液を90℃で一晩撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中25%酢酸エチルで溶出した後,酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して,白色固体(536,10g,50%)を得た。
アセトニトリル(30.0mL)中の(4−クロロ−ベンジル)−(6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−アミン(536,1.03g,4.35mmol)中に,窒素雰囲気下で,N−ブロモスクシンイミド(0.820g,4.61mol)をゆっくり加えた。2時間後,反応液をチオ硫酸ナトリウムの溶液に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮し,酢酸エチルおよびヘキサンで結晶化して,白色固体(537,1.10g,80.1%)を得た。
テトラヒドロフラン(90.0mL)中の(5−ブロモ−6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−(4−クロロ−ベンジル)−アミン(537,2.76g,8.75mol)に,窒素雰囲気下で,−78℃で,n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.50M,3.64mL)をゆっくり加えた。60分後,テトラヒドロフラン(8.0mL)中の1,2−ビス−(クロロ−ジメチル−シラニル)−エタン(0.942g,4.38mol)を反応液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を−78℃に冷却した後,tert−ブチルリチウム(ヘキサン中1.70M,10.50mL)を加えた。反応液を
30分間撹拌した後,テトラヒドロフラン(14.0mL)中0.65MのCuCN.2LiClを加えた。反応液を−35℃で10分間撹拌した後,テトラヒドロフラン(10.0mL)中の5−クロロ−3−クロロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(535,1.70g,5.64mol,実施例10,スキーム164に記載されるようにして製造)を加えた。反応液を1時間かけて室温まで暖め,2NHCl(30mL)を反応混合物に加え,次に30分間撹拌した。反応液を水性アンモニアに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し,ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(P−0132,0.75g,33.1%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=401.1
5−クロロ−3−(2,6−ジフルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンP−0155は,スキーム166に示されるようにして,1工程で合成した。
テトラヒドロフラン(200.0mL)中の2,6−ジフルオロピリジン(58,3.40g,0.0295mol)に,窒素雰囲気下で−78℃で,ヘキサン中2.50Mn−ブチルリチウム(12.0mL)をゆっくり加えた。60分後,CuCN.2LiCl(テトラヒドロフラン中0.75M,40.0mL)を反応混合物に加えた。5分後,テトラヒドロフラン(20mL)中の5−クロロ−3−クロロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(535,4.20g,0.0139mol,実施例10,スキーム164に記載されるようにして製造)を反応液に加えた。反応液を−78℃で一晩撹拌した後,水およびアンモニア(10mL)に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中15%酢酸エチルで溶出して,白色固体(P−0155,300mg,7.7%)を得た。MS(ESI)[M−H+]−=278.1
3−(2,6−ジフルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンP−0154は,スキーム167に示されるようにして,1工程で合成した。
N−メチルピロリジノン(3.00mL)中の3−(2,6−ジフルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(536,0.35g,1.0mmol,実施例10,スキーム164に記載されるようにして,実施例1において5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン532の代わりに1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを用いて製造)に,p−クロロベンジルアミン(0.20mL,1.6mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.30mL,0.0017mol)を加えた。反応液を50℃で72時間撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,粗中間体をジクロロメタン(15.0mL)およびトリフルオロ酢酸(0.5mL)に溶解した。反応液を室温で2時間撹拌した後,濃縮し,水性炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中35%酢酸エチルで溶出して,白色固体(P−0154,0.18g,72%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=246.2
5−((1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル)−N−(4−クロロベンジル)−6−クロロピリジン−2−アミンP−0161は,スキーム168に示されるようにして,6工程で合成した。
アセトニトリル(300mL)中の6−クロロ−ピリジン−2−イルアミン(537,5.60g,0.0436mol)に,4−クロロベンズアルデヒド(40,6.7g,0.048mol),トリフルオロ酢酸(13mL,0.17mol)およびトリエチルシラン(21mL,0.13mol)を加えた。反応液を4時間加熱還流した後,濃縮し,水に注加し,酢酸エチルで抽出し,炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過し,濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,白色固体(538,6.5g,59%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=255.1
アセトニトリル(66.7mL,1.28mol)中の(4−クロロ−ベンジル)−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミン(538,4.00g,0.0158mol)に,窒素雰囲気下で,アセトニトリル(20mL)中のN−ブロモスクシンイミド(2.81g,0.0158mol)をゆっくり加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮し,ヘキサン中酢酸エチルから結晶化して,白色固体(539,2.60g,95.3%)を得た。
テトラヒドロフラン(60.0mL)中の(5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−2−イル)−(4−クロロ−ベンジル)−アミン(539,2.60g,7.83mmol)に,窒素雰囲気下で−78℃で,イソプロピル塩化マグネシウム(テトラヒドロフラン中2.00M,4.20mL)を10分間かけて加えた。反応液を−78℃で20分間撹拌した後,10分間かけて室温まで暖めた。反応液を−78℃に冷却し,tert−ブチルリチウム(ヘキサン中1.70M,10.2mL)を10分間かけて反応液に加えた。40分後,N,N−ジメチルホルムアミド(1.80mL,0.0232mol)を反応液に加えた。反応液を−78℃で40分間撹拌した後,さらに30分間かけて室温まで暖めた。反応混合物を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中35%−100%酢酸エチルで溶出して,淡黄色固体(540,1.0g,45.4%)を得た。MS(ESI)[M−H+]−=279.0
ジクロロメタン(10.0mL)中の2−クロロ−6−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−カルボアルデヒド(540,0.40g,1.42mmol)に,4−ジメチルアミノピリジン(10.0mg,0.082mmol),ジ−tert−ブチルジカルボネート(0.693g,3.17mmol)およびトリエチルアミン(0.50mL,0.0036mol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後,濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(541,0.45g,83.0%)を得た。
メタノール(50mL)中の1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1,465mg,3.93mmol)に,水酸化ナトリウム(0.630g,0.0157mol)および
(4−クロロ−ベンジル)−(6−クロロ−5−ホルミル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(541,1.5g,0.0039mol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(542,1.0g,51%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=499.1
アセトニトリル(130.0mL)中の(4−クロロ−ベンジル)−6−クロロ−5−[ヒドロキシ−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−ピリジン−2−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(542,1.00g,2.00mmol)に,トリエチルシラン(11.5mL,0.0720mol)およびトリフルオロ酢酸(5.5mL,0.071mol)を加えた。反応液を2時間加熱還流した後,濃縮し,水性炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄して,淡黄色固体(P−0161,480mg,62%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=383.1,385.1
(3−クロロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミンP−0129は,スキーム169に示されるようにして,1工程で合成した。
3−(6−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(6a,10mg,0.023mmol)を,ジオキサン(0.3mL)中で,3−クロロベンジルアミン(543,13mg,0.093mmol)と混合した。トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(3mg),4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos,3mg)およびナトリウムtert−ブトキシド(15mg)を加えた。混合物を100℃で一晩加熱した。酢酸(0.1mL)を加え,溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣をDMSOに溶解し,逆相HPLCでYMC−PackODS−AC−18カラム(50mmx10mmID)で精製し,0.1%トリフルオロ酢酸を含む水および0.1%トリフルオロ酢酸を含む5−40%アセトニトリルで13分間かけて,流速6mL/分で溶出して,所望の化合物P−0129を得た。MS(ESI)[M+H+]+=349.1
アミン543の代わりに適当なアミンを用いて製造した。この方法により以下の化合物を製造した:
(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0093),
ピリジン−3−イルメチル−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0094),
(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0095),
(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0096),
[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0097),(2−メトキシ−エチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0098),
(2−モルホリン−4−イル−エチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0099),
((R)−1−フェニル−エチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0125),
(3−モルホリン−4−イル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0126),
[1−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0127),
[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0128),
(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0130),および
(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0131)。
3−クロロ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミドP−0111は,スキーム170に示されるようにして,1工程で合成した。
3−(6−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(6a,10mg,0.023mmol)を,ジオキサン(0.4mL)中で,3−クロロ−ベンズアミド(544,15mg,0.096mmol)と混合した。トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(3mg),4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos,3mg),およびナトリウムtert−ブトキシド(15mg)を加えた。炭酸セシウム(20mg)を加え,混合物を100℃で一晩加熱した。酢酸(0.1mL)を加え,溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣をDMSO(0.2mL)に溶解し,逆相HPLCでYMC−PackODS−AC−18カラム(50mmx10mmID)で精製し,0.1%トリフルオロ酢酸を含む水および0.1%トリフルオロ酢酸を含む5−40
%アセトニトリルで13分間かけて流速6mL/分で溶出して,所望の化合物P−0111を得た。MS(ESI)[M+H+]+=363.1
3,4−ジクロロ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(P−0100),
2−クロロ−4−フルオロ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(P−0101),
2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミド(P−0102),
チオフェン−2−カルボン酸[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミド(P−0103),
2−メトキシ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−イソニコチンアミド(P−0104),
N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−イソニコチンアミド(P−0105),
ピラジン−2−カルボン酸[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミド(P−0106),
ピリジン−2−カルボン酸[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミド(P−0107),
6−メチル−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ニコチンアミド(P−0108),
4−フルオロ−3−メチル−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(P−0109),
5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミド(P−0110),
4−フルオロ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(P−0112),
N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−3−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド(P−0113),
N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(P−0114),
3−クロロ−4−フルオロ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(P−0115),
3,4−ジフルオロ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(P−0116),
2−クロロ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(P−0117),
5−フルオロ−2−メチル−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(P−0118),
2−フルオロ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(P−0119),
3−メトキシ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(P−0120),
3−フルオロ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(P−0121),
3−メチル−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド(P−0122),および
2−クロロ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−イソニコチンアミド(P−0123)。
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミドP−0135は,スキーム171に示されるようにして,1工程で合成した。
ル)−ピラゾール−1−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド(P−0135)の製造:
3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(514,10mg,0.03mmol)をジクロロメタン(0.5mL)に溶解した。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(6mg,0.04mmol)を加えた。1−イソシアナトメチル−4−メトキシ−ベンゼン(545,6.5mg,0.04mmol)を加えた。室温で30分間反応を進行させた。酢酸(0.2mL)を反応液に加えた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジメチルスルホキシド(0.2mL)に溶解し,逆相HPLCによりPhenomenexカラム(50mmx10mmID)で精製し,0.1%トリフルオロ酢酸を含む水および0.1%トリフルオロ酢酸を含む20−100%アセトニトリルで16分間かけて流速6mL/分で溶出して,所望の化合物P−0135を得た。MS(ESI)[M+H+]+=390.3
3−(1−ベンジル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−0133),
2−[3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−1−フェニル−エタノン(P−0134),
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸2−クロロ−ベンジルアミド(P−0136),
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸2−フルオロ−ベンジルアミド(P−0137),
3−[3,5−ジメチル−1−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−0138),
3−[3,5−ジメチル−1−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−0139),
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸4−クロロ−ベンジルアミド(P−0140),
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸[2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド(P−0141),
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド(P−0142),
3−{3,5−ジメチル−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−0143),
3−[3,5−ジメチル−1−(4−メチル−2−フェニル−チアゾール−5−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−0144),
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸2−メトキシ−ベンジルアミド(P−0145),
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド(P−0146),
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピ
ラゾール−1−カルボン酸[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド(P−0147),
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド(P−0148),
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸((S)−1−フェニル−エチル)−アミド(P−0149),
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸3−フルオロ−ベンジルアミド(P−0150),
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド(P−0151),
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸4−メチル−ベンジルアミド(P−0152),および
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸2−メチル−ベンジルアミド(P−0153)。
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン547は,スキーム172に示されるようにして,5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン44から1工程で合成した。
水中の1.00M炭酸カリウム(15.8mL)およびテトラヒドロフラン(50.0mL)中の5−ブロモ−7−アザインドール(44,1.04g,5.28mmol)に,1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(546,1.65g,7.92mmol),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.305mg,0.26mmol)およびヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(0.20g,0.53mmol)を加えた。反応混合物を70℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注加し,有機層をブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中25%酢酸エチルで溶出して,淡黄色固体(547,670mg,64.0%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=199.4
H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノンP−0177の合成
[2−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−チアゾール−5−イル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノンP−0177は,スキーム173に示されるようにして,2工程で合成した。
アセトニトリル(10mL)中の{4−クロロ−5−[ヒドロキシ−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−チアゾール−2−イル}−ピリジン−4−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(548,0.397g,0.57mmol,スキーム159,実施例5のプロトコルにしたがい,工程1において4−(アミノメチル)ピリジン516の代わりに4−フルオロ−ベンジルアミンを用いて製造し,工程3の後に単離),トリエチルシラン(1.0mL,6.3mmol),およびトリフルオロ酢酸(0.5mL,6mmol)の混合物を40℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷水に注加し,酢酸エチルで抽出し,炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中メタノールで溶出して,所望の化合物を黄色固体(549,0.11g,9%)として得た。MS(ESI)[M−H+]+=451.10
ジクロロメタン(2mL)中の(4−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−チアゾール−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(549,0.11g,0.2mmol)の溶液に,塩化水素(1,4−ジオキサン中4M,2mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を冷炭酸水素ナトリウム溶液に注加し,酢酸エチルで抽出し,ブラインで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣を酢酸エチルで洗浄して,所望の化合物を黄色固体(P−0177,9mg,10%)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=353.12
{2−[(4−クロロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−チアゾール−5−イル}−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノンP−0178は,スキーム174に示されるようにして,3工程で合成した。
テトラヒドロフラン(50mL)中の(4−クロロ−ベンジル)−メチル−アミン(550,2g,0.01mol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4mL,0.03mol)の溶液に,テトラヒドロフラン(20mL)中の2,4−ジクロロ−チアゾール−5−カルボアルデヒド(93,3g,0.01mmmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注加し,酢酸エチルで抽出し,ブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣を濾過により回収し,ヘキサンで洗浄して,所望の化合物を淡黄色固体(551,3.6g,90%)として得た。
テトラヒドロフラン(5mL)中の3−ヨード−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(96,0.82g,2.0mmol)の溶液に,−20℃でイソプロピル塩化マグネシウム(テトラヒドロフラン中2M,1.1mL,2.2mmol)を滴加した。反応混合物を10分間かけて0℃まで暖めた。次に反応混合物を−40℃に冷却した。反応混合物に,テトラヒドロフラン(10mL)中の4−クロロ−2−[(4−クロロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−チアゾール−5−カルボアルデヒド(551,0.41g,1.4mmol)の溶液を加えた。反応混合物を30分間かけて−10℃まで暖めた。反応混合物を氷水に注加し,酢酸エチルで抽出し,ブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中酢酸エチルで溶出して,所望の化合物を黄色固体(552,0.5g,60%)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=575.29
アセトニトリル(10mL)中の{4−クロロ−2−[(4−クロロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−チアゾール−5−イル}−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピ
ロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(552,1g,2mmol),トリエチルシラン(2mL,12mmol),およびトリフルオロ酢酸(1mL,13mmol)の混合物を40℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷水に注加し,酢酸エチルで抽出し,炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中メタノールで溶出して,所望の化合物を黄色固体(P−0178,0.17g,30%)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=383.09
(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(5−ホルミル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル558は,スキーム175に示されるようにして,6−アミノ−ニコチン酸メチルエステル553から4工程で合成した。
アセトニトリル(60.0mL)中の6−アミノ−ニコチン酸メチルエステル(553,2.15g,0.014mol)に,3−クロロ−ピリジン−4−カルボアルデヒド(554,2.00g,0.014mol),トリエチルシラン(11.00mL,0.069mol)およびトリフルオロ酢酸(5.00mL,0.065mol)を加えた。反応液を80℃で一晩撹拌した。反応液を濃縮し,水性炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(555,1.5g,38.2%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=278.9
テトラヒドロフラン(120mL)中の6−[(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ニコチン酸メチルエステル(555,1.00g,3.60mmol)に,窒素雰囲気下で室温で,テトラヒドロアルミン酸リチウム(テトラヒドロフラン中1.00M,5.00mL)の溶液を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後,硫酸ナトリウム10水和物を加えた。1時間後,反応混合物を濾過し,濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中2%−20%メタノールで溶出して,所望の化合物を白色固体(556,0.5g,56%)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=250.1
テトラヒドロフラン(20.0mL)中の6−[(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イル−メタノール(556,0.50g,2.00mmol)に,デスマーチンペルヨージナン(1.02g,2.40mmol)を加えた。反応液を室温で10分間撹拌した後,水性炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮して,粗化合物(557,0.45g,91%)を取得し,これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ジクロロメタン(20.0mL)中の6−[(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−カルボアルデヒド(557,0.45g,1.80mmol)に,ジ−tert−ブチルジカルボネート(0.65g,3.00mmol),4−ジメチルアミノピリジン(0.012g,0.010mmol)およびトリエチルアミン(0.28mL,2.00mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後,濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(558,250mg,40.0%)を得た。
ム176に示されるようにして,2,6−ジフルオロ−ニコチン酸メチルエステル60から4工程で合成した。
N,N−ジメチルホルムアミド(20.0mL)中の2,6−ジフルオロ−ニコチン酸メチルエステル(60,1.82g,0.0105mol)に,窒素雰囲気下で−40℃で,C−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−メチルアミン(561,1.00g,5.68mmol)を加えた。反応液を−40℃で撹拌した後,2時間かけて室温まで暖めた。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中35%−100%酢酸エチルで溶出して,白色固体(562,1.40g,74.9)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=330.1
テトラヒドロフラン(100.0mL)中の2−フルオロ−6−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ニコチン酸メチルエステル(562,1.40g,4.25mmol)に,窒素雰囲気下で室温で,テトラヒドロアルミン酸リチウム(テトラヒドロフラン中1.00M,10.0mL)の溶液をゆっくり加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後,適当な量の硫酸ナトリウム10水和物を加えた。1時間後,反応混合物を濾過し,濃縮して,粗化合物(563,1.2g,93.7%)を取得し,これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ジクロロメタン(40.0mL)中の2−フルオロ−6−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イル−メタノール(563,1.20g,3.98mmol)に,デスマーチンペルヨージナン(1.86g,4.38mmol)を加えた。反応液を室温で10分間撹拌した後,水性チオ硫酸ナトリウムおよび炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(564,0.28g,23.5%)を得た。
テトラヒドロフラン(10.0mL)中の2−フルオロ−6−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−カルボアルデヒド(564,0.28g,0.94mmol)に,ジ−tert−ブチルジカルボネート(0.245g,1.12mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.050g,0.41mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後,濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(565,0.22g,59%)を得た。
アセトニトリル(30.0mL)中の6−クロロ−ピリジン−2−イルアミン(537,0.760g,5.91mmol)に,6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−カルボアルデヒド(566,1.06g,6.05mmol),トリフルオロ酢酸(3.00mL,0.0389mol)およびトリエチルシラン(6.00mL,0.0376mol)を加えた。反応液を4時間加熱還流した。反応液を濃縮し,水性炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過し,濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,白色固体(567,1.60g,94.1%)を得た。
アセトニトリル(120.0mL)中の(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(567,4.50g,0.0156mol)に,窒素雰囲気下で,アセトニトリル(50mL)中のN−ブロモスクシンイミド(3.03g,0.0170mol)をゆっくり加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中25%−100%
酢酸エチルで溶出して,白色固体(568,6.20g,80.2%)を得た。
テトラヒドロフラン(60.0mL)中の(5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−2−イル)−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(568,4.60g,0.0125mol)に,窒素雰囲気下で−78℃で,イソプロピル塩化マグネシウム(テトラヒドロフラン中2.00M,6.44mL)を10分間かけて加えた。反応液を−78℃で20分間撹拌し,次に10分間かけて室温まで暖めた。反応液を−78℃に冷却した後,tert−ブチルリチウム(ヘキサン中1.70M,15.3mL)を10分間かけて加えた。40分後,N,N−ジメチルホルムアミド(1.23mL,0.0158mol)を加え,反応液を−78℃で40分間撹拌し,次に30分間かけて室温まで暖めた。反応混合物を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中35%−100%酢酸エチルで溶出して,淡黄色固体(569,2.84g,71.7%)を得た。
テトラヒドロフラン(10mL)中の2−クロロ−6−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−カルボアルデヒド(569,0.545g,1.73mmol)の溶液に,N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.60mL,3.40mmol),4−ジメチルアミノピリジン(20mg,0.10mmol),およびジ−tert−ブチルジカルボネート(0.41g,0.0019mol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後,濃縮し,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(570,0.60g,83.6%)を得た。
プロパン−1−スルホン酸(2,4−ジフルオロ−3−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル−フェニル)−アミドP−0258は,スキーム178に示されるようにして,3−ヨード−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン96から2工程で合成した。
テトラヒドロフラン(10.0mL)中の3−ヨード−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(96,0.644g,1.61mmol)の溶液に,−40℃で窒素下で,イソプロピル塩化マグネシウム(テトラヒドロフラン中2.0M,0.80mL)をゆっくり加えた。反応液を100分間かけて15℃まで暖めた後,−40℃に冷却し,次にテトラヒドロフラン(2.0mL)中の[2,6−ジフルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−ベンジル]−(5−ホルミル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(560,0.100g,0.21mmol,実施例21,スキーム175に記載されるようにして製造)を加えた。反応液を2時間かけて5℃まで暖めた後,水性塩化アンモニウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,黄色固体(574,75mg,47%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=744.7
アセトニトリル(10.0mL)中の[2,6−ジフルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−ベンジル]−5−[ヒドロキシ−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−ピリジン−2−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(574,75.0mg,0.10mmol)に,トリエチルシラン(0.40mL,2.5mmol)およびトリフルオロ酢酸(0.20mL,2.6mmol)を加えた。反応液を80℃で4時間撹拌した。反応液を水性炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中2%−15%メタノールで溶出して,灰白色固体(P−0258,29.3mg,61.6%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=472.4
オロ−フェニル)−アミド(P−0259),[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0378),および
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0379),
[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミンP−0187は,スキーム179に示されるようにして,1−ベンゼンスルホニル−3−ヨード−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン575から3工程で合成した。
テトラヒドロフラン(3.00mL)中の1−ベンゼンスルホニル−3−ヨード−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(575,0.326g,0.000788mol)に,−45℃で窒素下で,イソプロピル塩化マグネシウム(テトラヒドロフラン中2.0M,0.380mL)をゆっくり加えた。反応液を30分間かけて−25℃まで暖めた後に−45℃に冷却し,次に,テトラヒドロフラン(1.0mL)中の(6−フルオロ−5−ホルミル−ピリジン−2−イル)−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(565,80.0mg,0.20mmol,実施例21,スキーム176に記載されるようにして製造)を加えた。反応液を2時間かけて室温まで暖めた。反応液を水性塩化アンモニウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(576,0.080g,60%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=688.1
アセトニトリル(12.6mL)中の5−[(1−ベンゼンスルホニル−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−6−フルオロ−ピリジン−2−イル−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(576,0.100g,0.15mmol)に,トリエチルシラン(0.34mL,2.10mmol)およびトリフルオロ酢酸(0.17mL,2.20mmol)を加えた。反応液を80℃で2時間加熱した。反応液を水性炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮して,粗化合物(577,90mg,100%)を取得し,これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
テトラヒドロフラン(10.0mL)中の[5−(1−ベンゼンスルホニル−5−メト
キシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(577,0.08g,0.13mmol)に,フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物(0.110g,0.35mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,灰白色固体(P−0187,8.1mg,10%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=431.9
[6−(2−フルオロ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノンP−0403は,スキーム180に示されるようにして,3−ヨード−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン96から2工程で合成した。
テトラヒドロフラン(15.0mL)中の3−ヨード−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(96,0.550g,1.37mmol)に,
−40℃で窒素下で,イソプロピル塩化マグネシウム(テトラヒドロフラン中2.0M,0.65mL)をゆっくり加えた。反応液を70分間かけて5℃まで暖めた後,−40℃に冷却し,次にテトラヒドロフラン(4.0mL)中の(2−フルオロ−ベンジル)−(5−ホルミル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(579,実施例1,スキーム19,工程1−3のプロトコルにしたがって,工程1において4−クロロベンズアルデヒド40の代わりに2−フルオロ−ベンズアルデヒドを用いて製造)を加えた。反応液を1時間かけて室温まで暖めた後,水性塩化アンモニウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(580,0.14g,26%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=447.0
ジクロロメタン(3.0mL)中の(2−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(580,0.080g,0.18mmol)に,トリフルオロ酢酸(1.0mL,0.013mol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後,濃縮し,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中2%−15%メタノールで溶出して,所望の化合物(P−0403,15.0mg,23.0%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=347.5
(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−[6−(2−フルオロ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノンP−0404は,スキーム181に示されるようにして,1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン581から4工程で合成した。
テトラヒドロフラン(15.0mL)中の1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(581,0.420g,1.00mmo
l)の溶液に,−40℃で窒素下で,イソプロピル塩化マグネシウム(テトラヒドロフラン中2.0M,0.49mL)をゆっくり加えた。反応液を70分間かけて5℃まで暖めた後,−40℃に冷却し,次にテトラヒドロフラン(6.0mL)中の(2−フルオロ−ベンジル)−(5−ホルミル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル579を加えた。反応液を1時間かけて室温まで暖めた後,水性塩化アンモニウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(582,0.25g,41%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=623.1
ジクロロメタン(5.0mL)中の5−[(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−ピリジン−2−イル−(2−フルオロ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(582,0.25g,0.40mmol)に,デスマーチンペルヨージナン(0.20g,0.48mmol)を加えた。反応液を室温で10分間撹拌した後,水性炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(583,0.060g,24%)を得た。
テトラヒドロフラン(1.0mL)中の[5−(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−(2−フルオロ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(583,60.0mg,0.097mmol)に,水性炭酸カリウム(1.0M,1.0mL)を加えた。反応液を電子レンジで300W,100℃で10分間処理した後,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮して,粗化合物(584,0.040g,64%)を取得し,これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ジクロロメタン(1.0mL)中の[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−(2−フルオロ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(584,0.030g,0.062mmol)に,トリフルオロ酢酸(1.0mL,0.013mol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後,水性炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中2%−15%メタノールで溶出して,所望の化合物(P−0404,2.8mg,12%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=381.0
(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−6−[(6−メト
キシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イル−メタノンP−0405は,スキーム182に示されるようにして,5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン532から3工程で合成した。
メタノール(15.0mL)中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(532,0.092g,0.60mmol)に,(5−ホルミル−ピリジン−2−イル)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(585,0.240g,0.70mmol,実施例1,スキーム19,工程1−3のプロトコルにしたがい,工程1において4−クロロベンズアルデヒド40の代わりに6−メトキシ−ピリジン−3−カルボアルデヒドを用いて製造)および水酸化カリウム(1.2g,0.021mol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(586,0.110g,37%)を得た。
ジクロロメタン(10.0mL)中の5−[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−ピリジン−2−イル−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(586,0.060g,0.12mmol)に,デスマーチンペルヨージナン(0.062g,0.15mmol)を加えた。反応液を室温で10分間撹拌した。反応液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(587,0.020g,33%)を得た。
ジクロロメタン(2.0mL)中の[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(587,0.020g,0.040mmol)に,トリフルオロ酢酸(0.30mL,0.0039mol)を加えた。
反応液を室温で2時間撹拌した後,水性炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(P−0405,5.5mg,34%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=394.3
5−(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−4−クロロ−チアゾール−2−イルアミン592は,スキーム183に示されるようにして,2−アミノ−4−クロロ−チアゾール−5−カルボアルデヒド588から4工程で合成した。
テトラヒドロフラン(122mL)中の2−アミノ−4−クロロ−チアゾール−5−カルボアルデヒド(588,5.00g,0.0308mol)に,ジ−tert−ブチルジカルボネート(7.38g,0.0338mol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.35g,0.0029mol)を加えた。反応液を58℃で2時間撹拌した後,濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−80%酢酸エチルで溶出して,黄色固体(589,7.0g,87%)を得た。
テトラヒドロフラン(30.0mL)中の1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(581,4.40g,10.5mmol)の溶液に,−45℃で窒素下で,イソプロピル塩化マグネシウム(テトラヒドロフラン中2.0M,5.4mL)の溶液を10分間かけてゆっくり加えた。反応液を30分間かけて−25℃まで暖めた。反応液を−65℃に冷却した後,冷脱プロトン化(4−クロロ−5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル589(これは,イソプロピル塩化マグネシウム(テトラヒドロフラン中2.0M,5.0mL)をテトラヒドロフラン(23.0mL)中の(4−クロロ−5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(589,2.51g,9.55mmol)に加えることによりインサイチューで製造した)を−78℃で窒素雰囲気下で加えた。反応液を2時間かけて室温まで暖めた後,水性塩化アンモニウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中25%−100%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(590,3.70g,60.3%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=554.2
ジクロロメタン(15.0mL)中の5−[(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−4−クロロ−チアゾール−2−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(590,0.200g,0.32mmol)に,トリエチルシラン(0.600mL,376mmol)およびトリフルオロ酢酸(0.300mL,3.89mmol)を加えた。反応液を室温で3時間撹拌した後,濃縮し,水性炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中25%−100%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(591,0.155g,88.7%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=538.9
ジクロロメタン(70.0mL)中の[5−(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−4−クロロ−チアゾール−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(591,4.30g,7.97mmol)に,塩化水素(1,4−ジオキサン中4.00M,42.0mL)の溶液を加えた。反応液を室温で2日間撹拌した後,濃縮し,エチルエーテルおよび酢酸エチル中で破砕して,所望の化合物(592,2.60g,74.2%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=439.0
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミンP−0231は,スキーム184に示されるようにして,5−(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−4−クロロ−チアゾール−2−イルアミン592から2工程で合成した。
エタノール(1.60mL)および酢酸(0.08mL)中の5−(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−4−クロロ−チアゾール−2−イルアミン(592,50.0mg,0.11mmol,実施例27,スキーム183に記載されるようにして製造)に,5−フルオロ−ピリジン−3−カルボアルデヒド(594,43mg,0.34mmol)およびシリカ担持シアノ水素化ホウ素(1.21mmol/g,0.180g)を加えた。反応液を電子レンジで300W,100℃で7分間処理した。反応液を水性炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(595,0.030g,48%)を得た。
テトラヒドロフラン(6.0mL)中の[5−(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−4−クロロ−チアゾール−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(595,0.030g,0.055mmol)に,フッ化テトラブチルアンモニウム,三水和物(0.034g,0.11mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応液を室温で3時間撹拌した後,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(P−0231,1.5mg,6.7%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=408.1
5−(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミン599は,スキーム185に示されるようにして,5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン532から4工程で合成した。
酢酸(28.3mL)中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(532,10.0g,65.5mmol)に,ヘキサメチレンテトラミン(11.9g,85.2mmol)および水(56.7mL)を加えた。反応液を一晩還流した後,200mLの水を加えた。30分後,反応液を濾過して,固体を回収し,風乾して,所望の化合物(596,7.0g.59%)を得た。
ジクロロメタン(100mL)中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボアルデヒド(596,3.60g,0.0199mol)に,水酸化カリウム(水中9M,50mL),硫酸水素テトラブチルアンモニウム(400mg,0.001mol)および塩化ベンゼンスルホニル(2.9mL,0.023mol)の溶液を加えた。反応液を室温で3時間撹拌した後,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,酢酸エチルで洗浄して,白色固体(597,2.3g,36.0%)を得た。
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(598)の合成:
テトラヒドロフラン(80.0mL)中の2−アミノ−5−ブロモピリジン(15,3.10g,17.9mmol)に,窒素雰囲気下で−78℃で,n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.50M,7.10mL)の溶液をゆっくり加えた。30分後,1,2−ビス−(クロロ−ジメチル−シラニル)−エタン(3.90gをテトラヒドロフラン20.0mL中に溶解,18.1mmol)を反応混合物にゆっくり加え,次に1時間かけて室温まで暖めた。反応液を−78℃に冷却した後,n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.50M,7.10mL)の溶液を加えた。反応混合物を−78℃で30分間撹拌した後,60分間かけて室温まで暖めた。反応混合物を−78℃に冷却した後,n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.50M,7.50mL)の溶液をゆっくり加えた。60分後,1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボアルデヒド(597,30mLテトラヒドロフラン中1.90g,5.92mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を−78℃で2時間撹拌した後,1時間かけて室温まで暖めた。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中2%−20%メタノールで溶出して,所望の化合物(598,1.25g,50.9%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=415.2
ジクロロメタン(25.0mL)中の(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(598,1.00g,0.00241mol)に,トリエチルシラン(3.00mL,0.0188mol)およびトリフルオロ酢酸(1.50mL,0.0195mol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後,濃縮し,水性炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(599,0.70g,73%)を得た。
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミンP−0324は,スキーム186に示されるようにして,5−(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミン
599から2工程で合成した。
エタノール(2.0mL)および酢酸(0.10mL,0.0018mol)中の5−(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミン(599,80.0mg,0.20mmol,実施例29,スキーム185に記載されるようにして製造)に,5−フルオロ−ピリジン−3−カルボアルデヒド(594,62.7mg,0.50mmol)およびシリカゲル担持シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.200mmol/g負荷;0.251g,0.30mmol)を加えた。反応液を電子レンジで300W,100℃で10分間処理した。反応液を水性炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(601,0.060g,59%)を得た。
テトラヒドロフラン(10.0mL)中の[5−(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(601,0.060g,0.12mmol)にフッ化テトラブチルアンモニウム,三水和物(0.11g,0.35mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(P−0324,13.5mg,31%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=368.0
(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミンP−0183は,スキーム187に示されるようにして,5−(1−ベンゼンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミン600から2工程で合成した。
アセトニトリル(10.0mL)中の5−(1−ベンゼンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミン(600,120.0mg,0.33mmol,実施例29,スキーム185に記載されるようにして製造)に,3−クロロ−ピリジン−4−カルボアルデヒド(554,51.3mg,0.36mmol),トリフルオロ酢酸(0.30mL,0.0039mol)およびトリエチルシラン(0.60mL,0.0038mol)を加えた。反応液を一晩加熱還流した後,水性炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中30%−100%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(602,80mg,49.6%)を得た。MS[M+H+]+=490.2
テトラヒドロフラン(10.0mL)中の[5−(1−ベンゼンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(602,0.08g,0.16mmol)に,フッ化テトラブチルアンモニウム,三水和物(0.240g,0.76mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,黄色固体(P−0183,4.0mg,7%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=350.2
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミンP−0409は,スキーム188に示されるようにして,5−(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミン599から2工程で合成した。
エタノール(3.00mL)および酢酸(0.2mL)中の5−(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミン(599,124.1mg,0.31mmol,実施例29,スキーム185に記載されるようにして製造)に,6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−カルボアルデヒド(603,164.0mg,0.80mmol)およびシリカ担持シアノ水素化ホウ素(1.21mmol/g,0.700g)を加えた。反応液を電子レンジで300W,100℃で150分間処理した。反応液に水酸化カリウム(水中9.0M,1.0mL)の溶液を加えた。反応液を電子レンジで300W,100℃で10分間処理した。反応液を水性炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(P−0409,10.6mg,7.6%)を得た。MSESI)[M+H+]+=448.4
1−(3−フルオロ−フェニル)−3−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ウレアP−0412は,スキーム189に示されるようにして,5−(1−ベンゼンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミン600から2工程で合成した。
アセトニトリル(12.5mL)中の5−(1−ベンゼンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミン(600,150.0mg,0.41mmol,実施例29,スキーム185に記載されるようにして製造)に,3−フルオロ−イソシアナト−ベンゼン(604,61.6mg,0.45mmol),4−ジメチルアミノピリジン(10.0mg,0.082mmol)およびトリエ
チルアミン(0.25mL,0.0018mol)を加えた。反応混合物を70℃で一晩加熱した後,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,白色固体(605,0.100g,48.4%)を得た。
テトラヒドロフラン(10.0mL)中の1−[5−(1−ベンゼンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−3−(3−フルオロ−フェニル)−ウレア(605,0.100g,0.20mmol)に,フッ化テトラブチルアンモニウム,三水和物(0.240g,0.76mmol)を加えた。反応液を室温で5時間撹拌した後,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,白色固体(P−0412,17.9mg,24.8%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=362.2
(2−クロロ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミンP−0335は,スキーム190に示されるようにして,(5−ブロモ−6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−(2−クロロ−ベンジル)−アミン571から2工程で合成した。
テトラヒドロフラン(25.0mL)中の(5−ブロモ−6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−(2−クロロ−ベンジル)−アミン(571,0.635g,2.01mmol,実施例21,スキーム177に記載されるようにして製造)に,窒素雰囲気下で−78℃で,n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.50M,0.80mL)の溶液をゆっくり加えた。20分間後,tert−ブチルリチウム(ヘキサン中1.7M,2.40mL)を反応液に加え,30分後に,テトラヒドロフラン(8.0mL)中の1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボアルデヒド(47,0.575g,1.90mmol)を反応液に加えた。反応混合物を−78℃で60分間撹拌した後,さらに10分間かけて室温まで暖めた。反応混合物を水性塩化アンモニウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(606,0.180g,17.6%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=539.2
アセトニトリル(15.0mL)中の[6−(2−クロロ−ベンジルアミノ)−2−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(606,180.0mg,0.33mmol)に,トリエチルシラン(1.00mL,6.26mmol)およびトリフルオロ酢酸(0.50mL,6.50mmol)を加えた。反応液を2時間加熱還流した後,水性炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,白色固体(P−0335,24.9mg,19.4%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=367.0
1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−3−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−5−イルメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン610は,スキーム191に示されるようにして,1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン581から3工程で合成した。
テトラヒドロフラン(100.0mL)中の1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(581,4.36g,10.4mmol)の溶液に,−40℃で窒素下で,イソプロピル塩化マグネシウム(テトラヒドロフラン中2.0M,5.06mL)をゆっくり加えた。反応液を60分間かけて5℃まで暖めた後,−40℃に冷却し,次に2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボアルデヒド(607,1.30g,8.43mmol,テトラヒドロフラン15.0mLに溶解)を加えた。反応液を2時間かけて10℃まで暖めた。反応液を水性塩化アンモニウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中2%−15%メタノールで溶出して,所望の化合物(608,3.00g,79.6%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=447.2
ジン−5−イルメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(609)の合成:
ジクロロメタン(15.0mL)中の(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)−メタノール(608,0.35g,0.78mmol)に,トリエチルシラン(2.00mL,12.52mmol)およびトリフルオロ酢酸(1.00mL,13.0mmol)を加えた。反応液を35℃で一晩撹拌した後,濃縮し,水性炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(609,0.25g,74%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=430.9
ジクロロメタン(15.0mL)中の1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−3−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イルメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(609,0.500g,1.16mmol)に,メタ−クロロペルオキシ安息香酸(最大77%,0.572g,2.55mmol)を0℃で加えた。反応液を0℃で70分間撹拌した後,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(610,0.310g,57.7%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=463.1;および(611,0.200g,38.6%),MS(ESI)[M+H+]+=447.2
(4−クロロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミンP−0260は,スキーム192に示されるようにして,1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−3−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−5−イルメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン610から2工程で合成した。
N−メチルピロリジノン(1.80mL)中の1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−3−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−5−イルメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(610,0.060g,0.13mmol,実施例35,スキーム191に記載されるようにして製造)に,p−クロロベンジルアミン(61,0.20g,1.4mmol)を加えた。反応液を電子レンジで300W,150℃で15分間処理した後,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(613,0.05g,74%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=524.3
テトラヒドロフラン(10.0mL)中の[5−(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−クロロ−ベンジル)−アミン(613,0.050g,0.095mmol)に,フッ化テトラブチルアンモニウム,三水和物(0.20g,0.63mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,ヘキサン中酢酸エチルで洗浄して,灰白色固体(P−0260,16.9mg,46%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=385.9
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−アミン(P−0261),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0262),(2−クロロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0263),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−フルオロ−ベンジル)−アミン(P−0264),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−アミン(P−0265),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0266),[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミ
ジン−2−イル]−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−アミン(P−0267),および
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0268)。
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミンP−0291は,スキーム193に示されるようにして,1−ベンゼンスルホニル−3−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−5−イルメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン612から1工程で合成した。
N−メチルピロリジノン(1.00mL)中の1−ベンゼンスルホニル−3−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−5−イルメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(612,0.080g,0.19mmol,実施例35,スキーム191に記載されるようにして製造)に,2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジルアミン(614,0.20g,1.0mmol)を加えた。反応液を電子レンジで300W,150℃で15分間処理した。水酸化カリウム水溶液(1.00M,2.00mL)を反応液に加えた。反応液を電子レンジで300W,90℃で10分間処理した後,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,白色固体(P−0291,37.4mg,50%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=402.6
(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0292),
(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0293),(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0294),
(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0295),
(2−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0300),
(2−クロロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0301),
[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0302),
[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン(P−0303),
(5−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0304),
(2,4−ジクロロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0305),
(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0306),
(4−クロロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0307),
[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0308),
(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0309),
(2,5−ジクロロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0310),
(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0311),
(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0312),
(2,3−ジクロロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0313),
(4−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0314),
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0315),
(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0316),
(5−クロロ−2−メチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0317),
(5−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0318),
(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0319),
(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0320),および
(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0407)。
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−アミンP−0390は,スキーム194に示されるようにして,1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−3−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−5−イルメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン610から1工程で合成した。
N−メチルピロリジノン(1.40mL)中の1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−3−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−5−イルメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(610,0.060g,0.13mmol,実施例35,スキーム191に記載されるようにして製造)に,2−ジフルオロメトキシ−ベンジルアミン(615,0.200g,1.16mmol)を加えた。反応液を電子レンジで300W,150℃で15分間処理した。水酸化カリウム水溶液(1.00M,2.00mL)を反応液に加えた。反応液を電子レンジで300W,90℃で10分間処理した後,酢酸エチルおよび水に注加した。有機層を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,白色固体(P−0390,10.9mg,20%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=418.0
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0289),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0391),
(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0392),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0393),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0394),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−アミン(P−0395),
(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0396),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン(P−0402),および
(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0408)。
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−4−イルメチル−アミン(P−0416),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミン(P−0417),ベンジル−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0418),
ベンジル−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル
)−ピリミジン−2−イル]−メエチル−アミン(P−0419),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン(P−0420),
(3−クロロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0421),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−3−イルメチル−アミン(P−0422),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン(P−0423),
(3−クロロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−メチル−アミン(P−0424),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−アミン(P−0425),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−[1−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミン(P−0426),
[1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0427),
「5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミン(P−0428),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0429),
(2−クロロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−メチル−アミン(P−0430),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メチル−ベンジル)−アミン(P−0431),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メトキシ−ベンジル)−アミン(P−0433),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン(P−0434),[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−シクロヘキシルメチル−アミン(P−0435),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イルメチル−アミン(P−0436),
[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0437),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン(P−0438),[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(P−0439),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−−メチル−ベンジル)−アミン(P−0440),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メトキシ−エチル)−アミン(P−0441),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミ
ジン−2−イル]−(3−フルオロ−ベンジル)−アミン(P−0442),
(3−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0443),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−エトキシ−ベンジル)−アミン(P−0444),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−モルホリン−4−イル−ベンジル)−アミン(P−0445),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジ−2^−イル]−(3−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン(P−0446),((4−クロロ−3−フルオロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−0447),
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−[1−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミン(P−0448),および
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−ジメチルアミノ−ベンジル)−アミン(P−0449)。
(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミンP−0210は,スキーム195に示されるようにして,5−(1−ベンゼンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミン600から2工程で合成した。
2mL電子レンジ反応バイアル中で,5−(1−ベンゼンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミン(600,30mg,0.083mmol,実施例29,スキーム185に記載されるようにして製造)を2−クロロ−6−フルオロ−ベンズアルデヒド(616,26.2mg,0.165mmol)と混合した。混合物をエタノール:酢酸(95:5,0.6mL)に溶解した。シリカ担持シアノ水素化ホウ素(1.0mmol/g,83mg,0.083mmol)を加え,混合物を電子レンジで300Wで5分間,100℃で処理した。シリカを遠心分離し,上清溶液をデカントした。シリカ残渣をエタノール(0.500mL)ですすぎ,遠心分離した。溶媒を合わせ,減圧下で除去して,化合物617を取得し,これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
[5−(1−ベンゼンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−アミン617をメタノール:水酸化カリウム(1M)(1:1,0.5mL)と混合した。混合物を80℃で2時間加熱した。酢酸(0.1mL)を加え,溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣をジメチルスルホキシド(0.4mL)に溶解し,逆相HPLCによりPhenomenexカラム(50mmx10mmID)で精製し,0.1%トリフルオロ酢酸を含む水および0.1%トリフルオロ酢酸を含む20−100%アセトニトリルで16分間かけて流速6mL/分で溶出して,所望の化合物P−0210を得た。MS(ESI)[M+H+]+=367.1
フェネチル−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0211),
(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0212),
(2−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0213),
(3−ブロモ−ピリジン−4−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0214),
(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0215),
(2−クロロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0216),
(2−メチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0217),
(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0218),
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0219),
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]
ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0220),
(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0221),
(5−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0222),
(3−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0223),
(6−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0224),
(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0225),[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0226),
(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0227),
(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0228),
(3−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0229),
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0230),
(2,4−ジクロロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0342),
(3−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0343),
(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0344),(4−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0345),
(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0346),(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0347),
(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0348),
(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0349),
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0350),(2,3−ジクロロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0351),
(2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0352),
ジメチル−(5−{[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−2−イル)−アミン(P−0353),
(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0354),
(5−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0355),
(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0356),
(2−プロポキシ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0357),
(2−モルホリン−4−イル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0358),
(2−クロロ−3−メトキシ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0359),
(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0360),[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンジル]−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0361),
(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0362),
(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0363),
(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0364),
(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0365),(5−フルオロ−2−メトキシ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0366),
(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0367),
(2−フルオロ−4−メチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0368),
[2−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ベンジル]−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0369),
(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0370),
(2−フルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0371),
(4−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0372),
(3−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0373),
(6−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0374),
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0375),[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−アミン(P−0376),
プロパン−1−スルホン酸(2−フルオロ−3−{[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−ア
ミド(P−0377),
(2,5−ジクロロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0380),
ピリミジン−5−イルメチル−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0381),
(5−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0382),
(2−エチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0383),
2,2−ジメチル−N−(3−{[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド(P−0384),
メチル−(3−{[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−アミン(P−0385),
メチル−(5−{[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−2−イル)−アミン(P−0386),
(2−クロロ−4−メタンスルホニル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0387),
(5−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0397),
(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0398),
ジメチル−(3−{[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−アミン(P−0399),
(5−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0400),および
(2−メトキシ−ピリミジン−5−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−0401)。
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミンP−0190は,スキーム196に示されるようにして,5−(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−4−クロロ−チアゾール−2−イルアミン592から2工程で合成した。
2mL電子レンジ反応バイアル中で5−(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−4−クロロ−チアゾール−2−イルアミン(592,30mg,0.083mmol,実施例27,スキーム183に記載されるようにして製造)を6−メトキシ−ピリジン−3−カルボアルデヒド(618,26.2mg,0.165mmol)と混合した。混合物をエタノール:酢酸(95:5,0.6mL)に溶解した。シリカ担持シアノ水素化ホウ素(1.0mmol/g,83mg,0.083mmol)を加え,混合物を電子レンジで300Wで5分間,100℃で処理した。シリカを遠心分離し,上清溶液をデカントした。シリカ残渣をエタノール(0.500mL)ですすぎ,遠心分離した。溶媒を合わせ,減圧下で除去して,所望の化合物619を取得し,これをさらに精製することなく用いた。
[5−(1−ベンゼンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−4−クロロ−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン619をメタノール:水酸化カリウム(1M)(1:1,0.5mL)と混合した。混合物を80℃で2時間加熱した。酢酸(0.1mL)を加え,溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣をジメチルスルホキシド(0.4mL)に溶解し,逆相HPLCによりPhenomenexカラム(50mmx10mmID)で精製し,0.1%トリフルオロ酢酸を含む水および0.1%トリフルオロ酢酸を含む20−100%アセトニトリルで16分間で流速6mL/分で溶出して,所望の化合物P−0190を得た。MS(ESI)[M+H+]+=419.9
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−チアゾール−2−イルメチル−アミン(P−0189),
ベンジル−[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミン(P−0192),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(3−メトキシ−ベンジル)−アミン(P−0193),
(4−クロロ−ベンジル)−[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミン(P−0194),[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン(P−0195),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イルメチル)−アミン(P−0196),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−エチル−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル)−アミン(P−0197),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−エチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミン(P−0198),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチ
ル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−0199),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(3−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−0200),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−メチル−チアゾール−4−イルメチル)−アミン(P−0201),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−アミン(P−0202),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−0203),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−ピリジン−3−イルメチル−アミン(P−0236),[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−ピリジン−4−イルメチル−アミン(P−0237),[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−0238),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−アミン(P−0239),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−0240),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0241),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0242),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−アミン(P−0243),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−フェネチル−アミン(P−0244),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−アミン(P−0245),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−フルオロ−ベンジル)−アミン(P−0246),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0247),
(2−クロロ−ベンジル)−[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミン(P−0248),[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチ
ル)−チアゾール−2−イル]−(2−メチル−ベンジル)−アミン(P−0249),[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−アミン(P−0250),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(3−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−0251),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−0252),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−0253),
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−0254),および
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−0255)。
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イルメチル)−アミン(P−0204),
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−エチル−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル)−アミン(P−0205),
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−0206),
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−0207),
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルメチル)−アミン(P−0208),
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2,5−ジメチル−チオフェン−3−イルメチル)−アミン(P−0209)。
5−[1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エチル]−ピリジン−2−イル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミンP−0388は,スキーム197に示されるようにして,(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン17から合成した。
(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(17,3.00g,9.06mmol)をテトラヒドロフラン(80mL)に溶解した。反応液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。ヘキサン中2.5Mn−ブチルリチウム(10.9mL)を加えた。反応液を−78℃で60分間撹拌した。N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(1.93mL,18.1mmol)を反応液に加え,室温まで暖めた。反応液を1M塩化アンモニウムおよびブラインに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過し,濾液をシリカに吸着させた。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン)により精製して,所望の化合物を油状物として取得し,これは結晶化して白色固体となった(620,1.328g,50%)。1H−NMRおよびMS(ESI):[M+H+]+=295.3は化合物の構造と一致した。
テトラヒドロフラン(15.0mL)中の1−[6−(4−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−エタノン(620,1.30g,4.42mmol)に,ジ−tert−ブチルジカルボネート(1.10g,5.04mmol),4−ジメチルアミノピリジン(0.0259g,0.21mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.888mL,5.10mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応液を室温で3日間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過し,濾液をシリカに吸着させた。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−15%酢酸エチル:ヘキサン)により精製して,所望の化合物を油状物として取得し,これは固化して白色固体となった(621,1.29g,74%)。1H−NMRは化合物の構造と一致した。
3−ヨード−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(96,485.9mg,1.21mmol)を−20℃で窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン(8mL)に溶解した。テトラヒドロフラン(0.655mL)中の2.0Mイソプロピル塩化マグネシウムを加えた。反応液を−20℃で1時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン(6mL)中の(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(621,300.0m
g,0.76mmol)を加えた。反応液を一晩かけて室温まで暖めた。混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過し,濾液をシリカに吸着させた。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン)により精製して,所望の化合物を油状物(622,125mg,29%)として得た。1H−NMRは化合物の構造と一致した。
1−[6−(4−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノール(622,125.0mg,0.22mmol)をアセトニトリル(11.7mL)およびトリフルオロ酢酸(0.175mL,2.3mmol)に溶解し,トリエチルシラン(0.292mL,1.8mmol)を加えた。反応液を一晩加熱還流した。反応液を濃縮した後,酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過し,濾液をシリカに吸着させた。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−60%酢酸エチル:ヘキサン)により精製して,所望の化合物(623,43mg,50%)を得た。1H−NMRは化合物の構造と一致した。
5−[1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ビニル]−ピリジン−2−イル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(623,0.043g,0.00011mol)を,テトラヒドロフラン(10mL)およびメタノール(10mL)に溶解した。反応液を水素(30psi)雰囲気下で一晩振盪した。反応液をセライトを通して濾過し,濾液をシリカに吸着させ,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(酢酸エチル:ヘキサン),所望の化合物を白色固体(P−0388,2.1mg,5%)として得た。1H−NMRおよびMS(ESI):[M+H+]+=397.6は化合物の構造と一致した。
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミンP−0290は,スキーム198に示されるようにして,(4−フルオロ−ベンジル)−(4−クロロ−5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル624から4工程で合成した。
メタノール(100mL)中の(4−フルオロ−ベンジル)−(4−クロロ−5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(624,1g,2.70mmol,実施例5,スキーム159,工程2に記載されるようにして製造,4−(アミノメチル)ピリジン516の代わりにp−フルオロベンジルアミン,すなわち化合物P−0156を製造する中間体を用いた)の溶液に,Pd/C(100mg,50%水wet)および酢酸ナトリウム(660mg,8.09mmol)を加え,混合物を水素(50psi)雰囲気下で一晩振盪した。LC/MSにより約50%の変換が確認された。混合物をセライトベッドを通して濾過し,溶媒を真空下で除去し,シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)により精製して,所望の化合物を灰白色固体(450mg,50%)として得た。1H−NMRは化合物の構造と一致した。
テトラヒドロフラン(10mL)中の5−クロロ−3−ヨード−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(626,300mg,0.69mmol)の溶液に,−20℃でイソプロピル−塩化マグネシウム(テトラヒドロフラン中2M,0.44mL,0.88mmol)を滴加した。反応混合物を10分間かけて0℃まで暖め,次に−40℃に冷却した。この反応混合物に,テトラヒドロフラン(5mL)中の(4−フルオロ−ベンジル)−(4−クロロ−5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(625,211mg,0.63mmol)の溶液を加えた。反応混合物を30分間かけて0℃まで暖めた後,ブライン(50mL)でクエンチした。混合物を分液漏斗に移し,層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し,真空下で蒸発させて,粗物質を取得し,これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(0−30%酢酸エチル/ヘプタン),所望の化合物を泡状物として得た(120mg,30%)。1H−NMRは構造と一致した。
アセトニトリル(3mL)中の{5−[(5−クロロ−1−トリイソプロピルシラニル
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−チアゾール−2−イル}−(4−フルオロ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(627,120mg,0.186mmol)の溶液に,トリフルオロ酢酸(0.14mL,1.86mmol)およびトリエチルシラン(0.30mL,1.86mmol)を加えた。得られた混合物を40℃で2時間撹拌した。次に溶媒を真空下で除去し,残渣を直接次の工程で用いた。
ジクロロメタン(5mL)中の粗[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(628,0.186mmol理論値)の溶液に,室温でトリフルオロ酢酸(1mL)を加え,反応液を一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し,残渣を酢酸エチル中に取り出し,次に飽和水性炭酸カリウムで洗浄して,確実に塩基性にした。層を分離し,水性層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し,真空下で蒸発させて,粗生成物を取得し,これをシリカゲルクロマトグラフィー(0−10%メタノール/酢酸エチル)により精製した。溶媒を真空下で除去し,ジクロロメタン中で破砕して,所望の化合物を灰白色固体(20mg,2工程で29%)として得た。1H−NMRおよびMS(ESI):[M+H+]+=372.9は化合物構造と一致した。
(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−[2−エチル−5−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−メタノンP−0184は,スキーム199に示されるようにして,5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン532から1工程で合成した。
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(532,0.068g,0.44mmol)をメタノール(10mL)および水酸化カリウム(0.16g,2.8mmol)と混合した。混合物を50分間撹拌した後,2−エチル−5−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボアルデヒド(530,0.100g,0.40mmol,実施例8,スキーム162,工程5に記載されるようにして製造)を加え,反応液を室温で一晩撹拌し,次に濃縮した。酢酸エチルを加え,混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後,溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中酢酸エチル(10−100%)の勾配で溶出して,所望の化合物(0.0033g,2%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=398.1
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミンP−0185は,スキーム200に示されるようにして,5−クロロ−3−ヨード−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン629から2工程で合成した。
5−クロロ−3−ヨード−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(629,0.15g,0.34mmol)をテトラヒドロフラン(3mL,40mmol)に溶解し,溶液を−20℃に冷却した。テトラヒドロフラン中の2M塩化イソプロピルマグネシウム(200μL)を滴加し,反応液を撹拌して,−5℃まで暖めた。反応液を−20℃に冷却した後,テトラヒドロフラン(4mL)中の2−エチル−5
−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボアルデヒド(530,0.043g,0.17mmol,実施例8,スキーム162,工程5に記載されるようにして製造)を混合物に加えた。反応液を撹拌し,−5℃まで暖め,次に濃縮し,酢酸エチルを加え,混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後,溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中酢酸エチル(5−80%)の勾配で溶出して,所望の化合物(630,0.038g,40%)を得た。
(5−クロロ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−[2−エチル−5−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−メタノール(630,0.045g,0.081mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解し,トリエチルシラン(0.4mL,2.0mmol)を加え,次にトリフルオロ酢酸(0.2mL,2.0mmol)を加えた。反応液を室温で45分間撹拌した後,60℃で45分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し,酢酸エチルを加え,有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後,溶媒を蒸発して乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中酢酸エチル(40−100%)の勾配で溶出して所望の化合物(P−0185,0.0068g,22%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=384.1
3−2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリルP−0415は,スキーム201に示されるようにして,1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル632からから5工程で合成した。
イソプロピルアルコール(120mL)中の1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(632,3.00g,0.0210mol)に,ジメチルアミン塩酸塩(1.91g,0.0235mol)およびホルムアルデヒド(0.708g,0.0236mol)を加えた。反応液を一晩加熱還流した後,濃縮し,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,0.3%トリエチルアミンを含むジクロロメタン中5%−30%メタノールで溶出して,所望の化合物(633,2.0g,48%)を得た。
テトラヒドロフラン(60.0mL)中の3−ジメチルアミノメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(633,2.0g,0.010mol)に,ジ−tert−ブチルジカーボネート(2.62g,0.0120mol),4−ジメチルアミノピリジン(0.12g,0.0010mol)およびトリエチルアミン(4.0mL,0.029mol)を加えた。反応液を45℃で週末中撹拌した後,濃縮し,水性炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中ジクロロメタン中2%−30%メタノールで溶出して,所望の化合物(634,2.50g,83%)を得た。
トルエン(60.0mL)中の5−シアノ−3−ジメチルアミノメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(634,2.60g,8.66mmol)に,窒素雰囲気下でクロロギ酸エチル(0.828mL,8.66mmol)を加えた。反応液を室温で3時間撹拌した後,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,白色固体(635,400mg,16%)を得た。
テトラヒドロフラン(10.0mL)中の(5−ブロモ−6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(631,0.600g,1.50mmol,実施例21に記載されるようにして製造)に,−25℃で窒素雰囲気下で,塩化イソプロピルマグネシウム(テトラヒドロフラン中2.0M,0.730mL)の溶液を加えた。反応液を1時間かけて5℃まで暖めた。反応液を−35℃に冷却した後,CuCN.2LiCl(テトラヒドロフラン中0.65M,2.4mL)の溶液を加えた。5分後,テトラヒドロフラン(4.0mL)中の3−クロロメチル−5−シアノ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(635,0.086g,0.29mmol)を反応液に加えた。反応液を1時間かけて室温まで暖めた後,希アンモニア溶液に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%−100%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物(636,0.13g,92%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=477.4
ジクロロメタン(10.0mL)中の[5−(5−シアノ−lH−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(636,0.
130g,0.27mmol)に,トリフルオロ酢酸(1.00mL,0.0130mol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し,水性炭酸カリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中25%−100%酢酸エチルで溶出して,白色固体(P−0415,85.6mg,83.4%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=377.0
(3−クロロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−アミンP−0410は,スキーム202に示されるようにして,1H−ピラゾール−3,5−ジカルボン酸1水和物638から11工程で合成した。
1H−ピラゾール−3,5−ジカルボン酸1水和物(638,21.1g,121.0mmol)をメタノール(350mL)および塩酸(10mL)と混合した。反応液を一晩還流した後,濃縮した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し,減圧下で乾燥した。得られた化合物639は,さらに精製することなく用いた。MS(ESI)185.0
1H−ピラゾール−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル(639,9.1g,49.0mmol)をアセトン(400mL)および炭酸カリウム(10.2g,74.1mmol)と混合した。混合物を窒素雰囲気下で40分間撹拌した。撹拌した懸濁液に,ヨウ化メチル(3.4mL,54.0mmol)を滴加した。反応液を室温で一晩撹拌した後,溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を水で洗浄し,濾過した。トルエンを加えた後,溶媒を減圧下で除去した。得られた化合物640はさらに精製することなく用いた。
1−メチル−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル(640,3.7g,19.0mmol)を1,4−ジオキサン(20mL)および水(60mL)と混合した。2mLの水中の濃硫酸(1.0mL)を溶液に加えた。反応液を一晩還流温度で撹拌した後,室温に冷却し,沈殿が生じ始めるまで濃縮した。得られた混合物を一晩静置した。得られた固体を濾過し,減圧下で乾燥した。回収した水性画分を酢酸エチルで抽出した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮した。酢酸エチルからさらに固体を結晶化させて,所望の化合物(641,2.33g,68%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=185.0,mp175℃
1−メチル−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボン酸5−メチルエステル(641,3.2g,17.0mmol)を塩化チオニル(5mL)と混合した。反応液を40分間加熱還流した後,トルエンから2回濃縮した。得られた固体を減圧下で一晩乾燥した。生
成物をアセトン(20mL)に溶解し,アジ化ナトリウム(3.5g,54.0mmol)を水(10mL)中で一度に急速に加えた。得られた溶液を1分間撹拌した後,氷水(50mL)に注加した。沈殿物を濾過し,減圧下で乾燥した。最終化合物をさらに精製することなく用いた(642,2.8g,77%)。
5−アジドカルボニル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(642,2.8g,13.0mmol)をトルエン(35mL)およびベンジルアルコール(2.1mL,20.0mmol)と混合した。反応液を45分間加熱還流した後,溶媒を減圧下で除去した。化合物(643,2.4g,62%)をメタノールで洗浄し,真空下で乾燥した。MS(ESI)[M+H+]+=290.3
5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(643,2.2g,7.6mmol)をメタノール(50mL)および10%パラジウム担持炭素(500mg)と混合した。混合物を水素雰囲気下で3時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し,溶媒を減圧下で除去して,所望の化合物(644,1.2g,98%)を得た。(ESI)[M+H+]+=156.1
5−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(644,1.3g,8.0mmol)を3−クロロベンズアルデヒド(645,0.95mL,8.4mmol)およびアセトニトリル(40mL)と混合した。トリフルオロ酢酸(3.2mL,42.0mmol)を加え,次にトリエチルシラン(6.7mL,42.0mmol)を加えた。反応液を一晩加熱還流した後,濃縮した。酢酸エチルを加え,溶液を1N炭酸カリウムで洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過し,濃縮した。化合物(646,0.944g,42%)を酢酸エチル:ヘキサンの混合物から結晶化させた。
5−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(646,0.944g,3.37mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)と混合し,溶液を−40℃に冷却した。テトラヒドロフラン(3.7mL)中の1.0Mテトラヒドロアルミン酸リチウムを加え,反応液を−20℃で45分間撹拌した。テトラヒドロフラン(3.7mL)中の1.0Mテトラヒドロアルミン酸リチウムを−40℃で加え,反応液を撹拌して10℃とした。硫酸ナトリウム10水和物を少しずつ加え,混合物を室温で2時間撹拌した後,次にセライトを通して濾過し,濃縮した。得られた化合物(647,0.821g,97%)を酢酸エチル:ヘキサンの混合物で洗浄し,減圧下で乾燥した。
[5−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]−メタノール(647,0.821g,3.26mmol)をジクロロメタン(70mL)および酸化マンガン(IV)(4g)と混合した。反応液を室温で窒素雰囲気下で一晩撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し,濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し,ヘキサン中酢酸エチル(10−100%)の勾配で溶出して,所望のアルデヒド(648,0.482g,60%)を得た。
5−クロロ−3−ヨード−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(629,0.19g,0.44mmol)をテトラヒドロフラン(0.9mL)に溶解した。溶液を−20℃に冷却した。テトラヒドロフラン(200μL)中の2M塩化イソプロピルマグネシウムを混合物に滴加した後,−5℃となるまで撹拌した。反応液を−20℃に冷却した後,2mLのテトラヒドロフラン中の5−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボアルデヒド(648,0.050g,0.20mmol)を混合物に一度に加えた。反応液を0℃となるまで撹拌した後,濃縮した。酢酸エチルを加え,混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中酢酸エチル(5−80%)の勾配で溶出して,所望の化合物(649,0.033g,30%)を得た。(ESI)[M+H+]+=558.3,560.9
[5−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]−(5−クロロ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(649,0.033g,0.059mmol)をジクロロメタン(5mL,0.08mol)と混合し,トリエチルシラン(200μL,1.0mmol)を加え,次にトリフルオロ酢酸(100μL,1.0mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後,濃縮した。酢酸エチルを加え,有機部分を1M炭酸カリウムで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し,メタノール(2−20%)およびジクロロメタンの勾配で溶出し,酢酸エチル/ヘキサンの混合物で洗浄して,所望の化合物(P−0410,0.0039g,17%)を得た。(ESI)[M+H+]+=387.30
c−Kitまたはc−Fmsの活性のアッセイは当該技術分野において知られており,例えば,米国特許公開US2007/0032519に記載されている(この開示の全体が参照として本明細書に組み込まれる.同様のアッセイを用いて,TrkA,TrkB,およびHGKの活性を評価することができる。
50,P−0351,P−0352,P−0354,P−0355,P−0356,P−0357,P−0358,P−0359,P−0361,P−0362,P−0363,P−0365,P−0366,P−0367,P−0368,P−0369,P−0370,P−0371,P−0372,P−0373,P−0375,P−0376,P−0377,P−0378,P−0379,P−0382,P−0383,P−0385,P−0387,P−0390,P−0392,P−0393,P−0394,P−0395,P−0396,P−0402,P−0404,P−0406,P−0407,P−0408,P−0409,およびP−0412は,米国特許公開US2007/0032519に記載されるc−Kitアッセイの少なくとも1つにおいて,1μM未満のIC50を示した。
0324,P−0325,P−0326,P−0327,P−0328,P−0329,P−0330,P−0331,P−0332,P−0333,P−0334,P−0335,P−0336,P−0337,P−0338,P−0339,P−0340,P−0341,P−0342,P−0343,P−0344,P−0345,P−0346,P−0347,P−0348,P−0349,P−0350,P−0351,P−0352,P−0353,P−0354,P−0355,P−0356,P−0357,P−0358,P−0359,P−0360,P−0361,P−0362,P−0363,P−0364,P−0365,P−0366,P−0367,P−0368,P−0369,P−0370,P−0371,P−0372,P−0373,P−0374,P−0375,P−0376,P−0377,P−0378,P−0379,P−0380,P−0381,P−0382,P−0383,P−0384,P−0385,P−0386,P−0387,P−0390,P−0391,P−0392,P−0393,P−0394,P−0395,P−0396,P−0402,P−0403,P−0404,P−0405,P−0406,P−0407,P−0408,P−0409,およびP−0412は,米国特許公開US2007/0032519に記載されるFmsアッセイの少なくとも1つにおいて,1μM未満のIC50を有していた。
明を特定的に開示してきたが,当業者には本明細書に記載される概念の変更および変種が可能であり,そのような変更および変種も特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内であると考えられることが理解されるべきである。
Claims (22)
- 式II:
[式中,
Dは,
からなる群より選択される構造を有し,ここで,
は,式IIのA2に対するDの結合点を示し;
A2は,−CH2−または−C(O)−であり;
Bは,水素,−CN,−OR41,−SR41,−NHR41,−NR41R41,−NR39C(O)R41,−NR39S(O)2R41,ハロゲン,低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,Bとしての,または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−OR42,−SR42,−NHR42,−NR42R42,−NR39C(O)R42,−NR39S(O)2R42,−S(O)2R42,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
M4は,−NR39CH2−,−NR39CH(R40)−,−NR39CH2CH2−,または−NR39C(O)−であり;
M5,M10,およびM18は,単結合,−NR39−,−S−,−O−,−NR39CH2−,−NR39CH2CH2−,−NR39CH(R40)−,−SCH2−,−OCH2−,−C(O)NR39−,−S(O)2NR39−,−CH2NR39−,−CH(R40)NR39−,−NR39C(O)−,および−NR39S(O)2−からなる群より選択され;
M8は,単結合,−CH2−,−CH2C(O)−,−S(O)2−,−S(O)2CH2−,−S(O)2CH(CH3)−,−S(O)2CH2CH2−,−S(O)2NR39−,−S(O)2NR39CH2−,−S(O)2NR39CH(CH3)−,−S(O)2NR39CH2CH2−,−C(O)−,−C(O)CH2−,−C(O)CH(CH3)−,−C(O)CH2CH2−,−C(O)NR39−,−C(O)NR39CH2−,−C(O)NR39CH(CH3)−,および−C(O)NR39CH2CH2−からなる群より選択され;
Q1は,アリールまたはヘテロアリールであり,ここで,アリールまたはヘテロアリールは,−OR41,−SR41,−S(O)R41,−S(O)2R41,−NHR41,−NR41R41,−NR39C(O)R41,−NR39S(O)2R41,ハロゲン,低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,Q1の置換基としての,または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−OR42,−SR42,−NHR42,−NR42R42,−NR39C(O)R42,−NR39S(O)2R42,−S(O)2R42,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
Q11,Q41,Q61,およびQ141は,低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールであり,ここで,低級アルキルは1またはそれ以上のフルオロ,低級アルオキシまたはフルオロ置換低級アルコキシで任意に置換されていてもよく,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールは,−OR41,−SR41,−S(O)R41,−S(O)2R41,−NHR41,−NR41R41,−NR39C(O)R41,−NR39S(O)2R41,ハロゲン,低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,Q11,Q41,Q61,またはQ141の置換基としての,または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−OR42,−SR42,−NHR42,−NR42R42,−NR39C(O)R42,−NR39S(O)2R42,−S(O)2R42,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
Q12は,フルオロ,クロロまたは−CF3であり;
Q13およびQ14は,独立して,水素,フルオロ,クロロ,低級アルキル,またはフル
オロ置換低級アルキルであり;
Q22,Q24,Q52,およびQ54は,独立して,水素,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,−NR44R44,−OR44,および−SR44からなる群より選択され,ただし,Q22およびQ24の少なくとも1つ,およびQ52およびQ54の少なくとも1つは,水素,フルオロ,クロロ,低級アルキルまたはフルオロ置換低級アルキルであり;
Q74およびQ152は,水素,フルオロ,クロロ,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,−NR44R44,−OR44,または−SR44であり;
Q72は,水素,低級アルキルまたはフルオロ置換低級アルキルであり;
R39は,それぞれの場合に独立して,水素または低級アルキルであり;
R40は,低級アルキルまたはフルオロ置換低級アルキルであり;
R41は,それぞれの場合に独立して,低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,R41としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−OR42,−SR42,−NHR42,−NR42R42,−NR39C(O)R42,−NR39S(O)2R42,−S(O)2R42,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R42は,それぞれの場合に独立して,低級アルキル,ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは,ハロゲン,−CN,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシおよびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;および
各R44は,独立して,水素,低級アルキルまたはフルオロ置換低級アルキルである]
の化学構造を有する化合物,これらのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体,および異性体であって,ただし,化合物は以下:
ではない。 - 式IIa:
[式中,
Q1aは,アリールまたはヘテロアリールであり,ここで,アリールまたはヘテロアリールは,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,−NHR41,−NR41R41,および−OR41からなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
Q5は,水素,−CN,−OR41,フルオロ,クロロ,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,アリールまたはヘテロアリールであり,ここで,アリールまたはヘテロアリールは,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,−NHR41,−NR41R41,および−OR41からなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意
に置換されていてもよく;および
A2,M4,Q12,Q13,Q14およびR41は請求項1で定義したとおりである]の構造を有する,請求項1記載の化合物,これらのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体,および異性体。 - 以下:
(4−クロロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミン,
(4−クロロ−ベンジル)−[6−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
[6−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン,
[6−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン,
{6−クロロ−5−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン,
[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン,
[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン,3−{2−クロロ−6−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル,
[6−クロロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン,
[6−クロロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン,
[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン,
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル,
3−[6−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−2−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;および
これらのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体,および異性体
からなる群より選択される,請求項2記載の化合物。 - 式IIb:
[式中,
A3は,−CH2−または−C(O)−であり;
Q15は,水素,−CN,−OR41,フルオロ,クロロ,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールであり,ここで,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールは,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,−NHR41,−NR41R41,および−OR41からなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;および
M5,Q11,Q22,Q24,およびR41は,式IIについて定義したとおりである]
の構造を有する,請求項1記載の化合物,これらのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体,および異性体。 - 以下:
(4−クロロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン,
(2−クロロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−フルオロ−ベンジル)−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン,
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
(2−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
(2−クロロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン,
[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン,
(5−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
(2,4−ジクロロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
(4−クロロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン,
(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
(2,5−ジクロロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
(2,3−ジクロロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
(4−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
(5−クロロ−2−メチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
(5−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン,
(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−アミン,
(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン,
(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−4−イルメチル−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミン,
ベンジル−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
ベンジル−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−メチル−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン,
(3−クロロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−3−イルメチル−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン,
(3−クロロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−メチル−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−[1−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミン,
[1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−「5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン,(2−クロロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−メチル−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メチル−ベンジル)−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メトキシ−ベンジル)−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−シクロヘキシルメチル−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イルメチル−アミン,
[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−メチル−ベンジル)−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メトキシ−エチル)−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3−フルオロ−ベンジル)−アミン,
(3−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−エトキシ−ベンジル)−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−モルホリン−4−イル−ベンジル)−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン,
(4−クロロ−3−フルオロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−[1−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−ジメチルアミノ−ベンジル)−アミン;および
これらのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体,および異性体
からなる群より選択される,請求項4記載の化合物。 - 以下:
(4−クロロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン,
(2−クロロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−フルオロ−ベンジル)−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン,
[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン;および
これらのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体,および異性体
からなる群より選択される,請求項4記載の化合物。 - 式IIe:
A6は,−CH2−または−C(O)−であり;
M8aは,−CH2−,−CH2C(O)−,−C(O)NR39CH2−,−C(O)NR39CH(R40)−,および−C(O)NR39CH2CH2−からなる群より選択され;
Q45は,水素,−CN,−OR41,フルオロ,クロロ,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールであり,ここで,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールは,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,−NHR41,−NR41R41,および−OR41からなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;および
Q41,Q52,Q54,R39,R40,およびR41は,請求項1で定義したとおりである]
の化学構造を有する,請求項1記載の化合物,これらのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体,および異性体。 - 以下:
3−(1−ベンジル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン,
2−[3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−1−フェニル−エタノン,
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド,
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸2−クロロ−ベンジルアミド,
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸2−フルオロ−ベンジルアミド,
3−[3,5−ジメチル−1−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−
1H−ピラゾール−4−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン,
3−[3,5−ジメチル−1−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン,
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸4−クロロ−ベンジルアミド,
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド,
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド,
3−{3,5−ジメチル−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン,
3−[3,5−ジメチル−1−(4−メチル−2−フェニル−チアゾール−5−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン,
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸2−メトキシ−ベンジルアミド,
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド,3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド,
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド,
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸((S)−1−フェニル−エチル)−アミド,
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸3−フルオロ−ベンジルアミド,
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド,
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸4−メチル−ベンジルアミド,
3,5−ジメチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピラゾール−1−カルボン酸2−メチル−ベンジルアミド,
4−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−カルボン酸[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド,
4−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド,
4−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−カルボン酸4−クロロ−ベンジルアミド,
4−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;および
これらのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体,または異性体
からなる群より選択される,請求項7記載の化合物。 - 式IIg:
[式中,
A8は,−CH2−,または−C(O)−であり;
Q65は,水素,−CN,−OR41,フルオロ,クロロ,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールであり,ここで,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールは,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,−NHR41,−NR41R41,および−OR41からなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,;および
M10,Q61,Q72,Q74,およびR41は請求項1で定義したとおりである]
の化学構造を有する,請求項1記載の化合物,これらのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体,および異性体。 - 以下:
[1−エチル−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン,
(4−フルオロ−ベンジル)−[1−メチル−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン,
(4−フルオロ−ベンジル)−{1−メチル−5−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−アミン,
(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−[2−エチル−5−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−メタノン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン,
3−[5−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル,
(3−クロロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−(2−フルオロ−ベンジル)−アミン;および
これらのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体,または異性体
からなる群より選択される,請求項9記載の化合物。 - [5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン,3−[5
−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル,またはこれらの任意の塩,プロドラッグ,互変異性体,または異性体である,請求項9記載の化合物。 - 式IIp:
[式中,
A8は,−CH2−,または−C(O)−であり;
Q65は,水素,−CN,−OR41,フルオロ,クロロ,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールであり,ここで,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールは,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,−NHR41,−NR41R41,および−OR41からなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,;および
M10,Q61,Q72,Q74,およびR41は,請求項1で定義したとおりである]の化学構造を有する,請求項1記載の化合物,これらのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体,および異性体。 - 以下:
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン,
[4−エチル−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン,
(4−フルオロ−ベンジル)−[4−メチル−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミン,
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−ピリジン−3−イルメチル−アミン,
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−ピリジン−2−イルメチル−アミン,
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−ピリジン−4−イルメチル−アミン,
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン,[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミン
,
[2−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−チアゾール−5−イル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン,
{2−[(4−クロロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−チアゾール−5−イル}−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−チアゾール−2−イルメチル−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン,
ベンジル−[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(3−メトキシ−ベンジル)−アミン,
(4−クロロ−ベンジル)−[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−エチル−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−エチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(3−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−メチル−チアゾール−4−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−アミン,[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−エチル−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2,5−ジメチル−チオフェン−3−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−ピリジン−3−イルメチル−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−ピリジン−4−イルメチル−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミン,[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−フェネチル−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−フルオロ−ベンジル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン,
(2−クロロ−ベンジル)−[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−メチル−ベンジル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(3−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−ア
ミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン,[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン;および
これらのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体,または異性体
からなる群より選択される,請求項12記載の化合物。 - 以下:
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン,
[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン,[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(3−メトキシ−ベンジル)−アミン,
(4−クロロ−ベンジル)−[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(3−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−メチル−チアゾール−4−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−アミン,[4−クロロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−ピリジン−3−イルメチル−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−ピリジン−4−イルメチル−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミン,[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチ
ル)−チアゾール−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−フェネチル−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−フルオロ−ベンジル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン,
(2−クロロ−ベンジル)−[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−メチル−ベンジル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン,
[4−クロロ−5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン;および
これらのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体,または異性体
からなる群より選択される,請求項12記載の化合物。 - 式III:
[式中,
L4は,−CH2−,−CH2CH2−,−CH(R40)−,−C(O)−または−C(O)NH−であり;
R81は,水素,−OR41,−CN,フルオロ,クロロ,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールは,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,−NHR
41,−NR41R41,−OR41および−S(O)2R41からなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R82は,水素,C1−3アルキル,フルオロ置換C2−3アルキル,OH,C1−3アルコキシ,およびフルオロ置換C1−3アルコキシからなる群より選択され;
R83は,ヘテロシクロアルキル,ヘテロアリール,または
であり,ここで,
は式IIIのL4に対するR83の結合点を示し,ここで,ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,シクロアルキルアミノ,−NHR41,−NR41R41,−OR41および−S(O)2R41からなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R92,R93,R94,R95,およびR96は,独立して,水素,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,シクロアルキルアミノ,−NHS(O)2R41,−NHC(O)R41,−NHR41,−NR41R41,−OR41および−S(O)2R41からなる群より選択され;
R40は,低級アルキル,およびフルオロ置換低級アルキルからなる群より選択され;
R41は,それぞれの場合に独立して,低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,R41としての低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−OR42,−SR42,−NHR42,−NR42R42,−NR39C(O)R42,−NR39S(O)2R42,−S(O)2R42,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;および
R42は,それぞれの場合に独立して,低級アルキル,ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは,ハロゲン,−CN,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシおよびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される1
またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい]
の化学構造を有する化合物,これらのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体,および異性体であって,ただし,化合物は以下:
ではない,化合物。 - 以下:
ピリジン−3−イルメチル−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
(2−モルホリン−4−イル−エチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
2−クロロ−4−フルオロ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド,
2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミド,
5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミド,
3−クロロ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド,
4−フルオロ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド,
N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド,
3−クロロ−4−フルオロ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド,
3,4−ジフルオロ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド,
3−メトキシ−N−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド,
((R)−1−フェニル−エチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
(3−モルホリン−4−イル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
[1−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
(3−クロロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン,
[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン,
(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
フェネチル−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
(2−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
(2−メチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメ
チル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
(5−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
(3−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
(6−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン,
(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
3−{6−[(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル,
3−[6−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル,
3−[6−(4−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−フルオロ−ベンジル)−アミン,
3−[6−(2−フルオロ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル,
(2−フルオロ−ベンジル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
3−{6−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル,3−[6−(2−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン,
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン,
3−[6−(2,6−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−アミン,
(2−クロロ−ベンジル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
(2−クロロ−ベンジル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
3−[6−(2−クロロ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル,
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン,
3−{6−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル,
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン,
3−[6−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル,
3−[6−(2−エトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;および
これらのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体,または異性体からなる群より選択される,請求項15記載の化合物。 - 薬学的に許容しうる担体および請求項1−16のいずれかに記載の化合物を含む組成物。
- c−Kitおよび/またはc−fms媒介性疾患または状態に罹患しているかそのリスクを有する被験者を治療する方法であって,被験者に有効量の請求項1−16のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
- 疾病または状態は,マスト細胞腫瘍,小細胞肺癌,精巣癌,胃腸間質性腫瘍,神経膠芽細胞腫,神経膠星状細胞腫,神経芽細胞腫,女性生殖管の癌腫,神経外胚葉起源の肉腫,結腸直腸癌腫,上皮内癌,神経線維腫症に伴うシュワン細胞新形成,急性骨髄性白血病,急性リンパ球性白血病,慢性骨髄性白血病,多発性骨髄腫,肥満細胞症,黒色腫,乳癌,卵巣癌,前立腺癌,イヌマスト細胞腫瘍,骨または他の組織への癌の転移,慢性骨髄増殖性疾患,例えば骨髄線維症,腎臓肥大,喘息,慢性関節リウマチ,アレルギー性鼻炎,多発性硬化症,変形性関節症,炎症性腸症候群,移植拒絶,全身性エリテマトーデス,潰瘍性大腸炎,クローン病,慢性閉塞性肺疾患,気腫,川崎病,血球貪食性症候群,多中心性細網組織球症,アテローム性動脈硬化症,I型糖尿病,II型糖尿病,インスリン耐性,高血糖症,肥満,リポリーシス,過好酸球増加症,骨粗鬆症,骨折のリスクの増加,パジェット病,高カルシウム血症,骨髄炎,人工器官周囲または摩耗破片媒介性骨融解,子宮内膜症,糸球体腎炎,間質性腎炎,ループス腎炎,尿細管壊死,糖尿病性ネフロパシー,卒中,アルツハイマー病,パーキンソン病,炎症性の痛み,慢性痛,および骨痛からなる群より選択される,請求項18記載の方法。
- 化合物は,ヒトへの投与について認可されている,請求項19記載の方法。
- 請求項17記載の組成物を含むキット。
- 組成物は,マスト細胞腫瘍,小細胞肺癌,精巣癌,胃腸間質性腫瘍,神経膠芽細胞腫,神経膠星状細胞腫,神経芽細胞腫,女性生殖管の癌腫,神経外胚葉起源の肉腫,結腸直腸癌腫,上皮内癌,神経線維腫症に伴うシュワン細胞新形成,急性骨髄性白血病,急性リンパ球性白血病,慢性骨髄性白血病,多発性骨髄腫,肥満細胞症,黒色腫,乳癌,卵巣癌,前立腺癌,イヌマスト細胞腫瘍,骨または他の組織への癌の転移,慢性骨髄増殖性疾患,例えば骨髄線維症,腎臓肥大,喘息,慢性関節リウマチ,アレルギー性鼻炎,多発性硬化症,変形性関節症,炎症性腸症候群,移植拒絶,全身性エリテマトーデス,潰瘍性大腸炎,
クローン病,慢性閉塞性肺疾患,気腫,川崎病,血球貪食性症候群,多中心性細網組織球症,
アテローム性動脈硬化症,I型糖尿病,II型糖尿病,インスリン耐性,高血糖症,肥満,リポリーシス,過好酸球増加症,骨粗鬆症,骨折のリスクの増加,パジェット病,高カルシウム血症,骨髄炎,人工器官周囲または摩耗破片媒介性骨融解,子宮内膜症,糸球体腎炎,間質性腎炎,ループス腎炎,尿細管壊死,糖尿病性ネフロパシー,卒中,アルツハイマー病,パーキンソン病,炎症性の痛み,慢性痛,および骨痛からなる群より選択される医学適応症について認可されている,請求項21記載のキット。
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