NO342175B1 - Kjemiske forbindelser, preparater omfattende slike forbindelser, slike forbindelser og preparater for behandling av sykdom samt sett omfattende slike forbindelser - Google Patents

Kjemiske forbindelser, preparater omfattende slike forbindelser, slike forbindelser og preparater for behandling av sykdom samt sett omfattende slike forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO342175B1
NO342175B1 NO20091989A NO20091989A NO342175B1 NO 342175 B1 NO342175 B1 NO 342175B1 NO 20091989 A NO20091989 A NO 20091989A NO 20091989 A NO20091989 A NO 20091989A NO 342175 B1 NO342175 B1 NO 342175B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridin
ylmethyl
pyrrolo
chloro
amine
Prior art date
Application number
NO20091989A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
NO20091989L (no
Inventor
Dean R Artis
Prabha N Ibrahim
Chao Zhang
Guoxian Wu
Hongyao Zhu
Ryan Bremer
Marika Nespi
Jiazhong Zhang
Original Assignee
Plexxikon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39322825&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO342175(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Plexxikon Inc filed Critical Plexxikon Inc
Publication of NO20091989L publication Critical patent/NO20091989L/no
Publication of NO342175B1 publication Critical patent/NO342175B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

Det tilveiebringes herved forbindelser som er aktive på reseptorprotein-tyrosinkinasene c-kit og/eller c-fms. Det tilveiebringes herved også preparater anvendelige for behandling av c-kit-medierte sykdommer eller lidelser og/eller c-fms-medierte sykdommer eller lidelser, og metoder for anvendelsen derav.

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE.
Foreliggende oppfinnelse angår ligander for c-fms og c-kit, og metoder foranvendelse derav. Informasjonen gitt er utelukkende ment å bidra til leserens forståelse. Ikke noe av informasjonen gitt, og heller ikke referanser angitt, innrømmes å være tidligere kjent teknikk for foreliggende oppfinnelse.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN.
c-fms og c-kit er begge type III transmembranreseptorprotein-tyrosinkinaser(RPTK’er) som regulerer nøkkel-signaltransduksjonskaskader som kontrollerercellulær vekst og proliferasjon. Begge reseptorer har lignende strukturelle trekk, omfattende fem ekstracellulære immunglobulin- (IG) domener, ett enkelt transmembrandomene, og et splittet cytoplasmatisk kinasedomene adskilt med et kinase-insersjonssegment.
c-fms.
c-fms er et medlem av familien av gener opprinnelig isolert fra SusanMcDonough-stammen av felint sarkom-vira. Det cellulære proto-onkogenet FMS(c-fms: cellulært felint McDonough-sarkom) koder for reseptoren for den makrofagkoloni-stimulerende faktor (M-CSF). c-fms er viktig for veksten og differensieringen av monocytt-makrofag-linjen, og ved binding av M-CSF til det ekstracellulære domenet på c-fms dimeriserer og trans-autofosforylerer reseptoren cytoplasmatiske tyrosinrestiduer.
M-CSF, først beskrevet av Robinson og medarbeidere (Blood. 1969,33:396-9), er et cytokin som kontroller produksjonen av, differensieringen av ogfunksjonen til makrofager. M-CSF stimulerer differensieringen av progenitorcellertil modne monocytter og forlenger overlevelsen til monocytter. Videre øker M-CSFcytotoksisitet, superoksidproduksjon, fagocytose, kjemotaksi og sekundær cytokinproduksjon av ytterligere faktorer i monocytter og makrofager. Eksempler på slike ytterligere faktorer omfatter granulocyttkoloni-stimulerende faktor (G-CSF),interleukin-6 (IL-6) og interleukin-8 (IL-8). M-CSF stimulerer hematopoiese, fremmer differensiering og proliferasjon av osteoklast-progenitorceller, og har grunnleggende effekter på lipidmetabolisme. Videre er M-CSF viktig under graviditet.Fysiologisk blir store mengder av M-CSF produsert i placenta, og M-CSF er antattå spille en essensiell rolle for trofoblastdifferensiering (Motoyoshi, Int J Hematol.
1998, 67:109-22). Det kan være at de forhøyede serumnivåene av M-CSF undertidlig graviditet tar del i de immunologiske mekanismene ansvarlig for opprettholdelse av graviditeten (Flanagan & Lader, Curr Opin Hematol. 1998, 5:181 -5).
Beslektet med c-fms og c-kit, er to blodplate-avledede vekstfaktor-reseptorer, alfa (dvs. pdgfra) og beta (pdgfrb) (PDGF). Genet som koder for pdgfra er lokalisert på kromosom 4q11 -q12, i samme område av kromosom 4 som onkogenet som koder for c-kit. Genene som koder for pdgfra og c-fms synes å ha utvikletseg fra et felles familiegen ved genduplisering, all den stund disse to genene er tandembundet på kromosom 5. De er orientert hode-til-hale med 5-prime-eksonetpå c-fms-genet lokalisert bare 500 bp fra det siste 3-prime-eksonet på genet somkoder for pdgfra. De fleste gastrointestinale stromale tumorer (GIST) har aktiverende mutasjoner i c-kit, og de fleste pasienter med GISTer responderer godt påGleevec, som hemmer c-kit. Heinrich et al. (Science 2003, 299:708-10) har vist atomtrent 35% av GISTer som mangler c-kit-mutasjoner har intragen-aktiveringsmutasjoner i genet som koder for pdgfra, og at tumorer som uttrykker c-kit ellerpdgfra ikke kan skjelnes fra hverandre med hensyn til aktivering av nedstrøms signaliserende intermediater og cytogenetiske endringer forbundet med tumorprogresjon. Således synes c-kit- og pdgfra-mutasjoner å være alternative og gjensidig ekskluderende onkogene mekanismer i GISTer.
Likeledes peker observasjonen av at produksjon av M-CSF, den viktigemakrofagvekstfaktoren, er øket i vev under inflammasjon, på en rolle for c-fms vedsykdommer, så som for eksempel inflammatoriske sykdommer. Mer spesielt kan modulering av aktiviteten til c-fms, fordi forhøyede nivåer av M-CSF er funnetunder sykdomstilstanden, forbedre sykdom forbundet med økede nivåer av MCSF.
c-kit.
Stamcellefaktor- (SCF) reseptor-c-kit spiller en viktig rolle i utviklingen avmelanocytter og mastceller, kimceller og hematopoietiske celler. Stamcellefaktor (SCF) er et protein kodet for av S1-lokuset, og er også blitt betegnet "kit-ligand"(KL) og mastcellevekstfaktor (MGF), basert på de biologiske egenskapene anvendt til å identifisere den (redegjort for i Tsujimura, Pathol Int 1996, 46:933-938;Loveland, et al., J. Endocrinol 1997, 153:337-344; Vliagoftis, et al., Clin Immunol
1997, 100:435-440; Broudy, Blood 1997, 90:1345-1364; Pignon, Hermatol CellTher 1997, 39:114-116; og Lyman, et al., Blood 1998, 91:1101-1134.). Her refererer forkortelsen SCF til den fysiologiske liganden for c-kit.
SCF blir syntetisert som et transmembranprotein med en molekylvekt på 220 eller 248 Dalton, avhengig av alternativ spleising av mRNA’et for å kode for ekson 6. Det større proteinet kan spaltes proteolytisk for å danne et oppløselig, glykosylert protein som dimeriseres på ikke-kovalent måte. Både de oppløseligeog membran-bundne formene av SCF kan binde seg til, og aktivere, c-kit. I huden, for eksempel, blir SCF overveiende uttrykt av fibroblaster, keratinocytter og endotelceller, hvilket modulerer aktiviteten til melanocytter og mastceller som uttrykker c-kit. I ben uttrykker stromale margceller SCF og regulerer hematopoiese av c-kit som uttrykker stamceller. I mave-tarm-kanalen uttrykker tarmepitelceller SCF og påvirker de interstitielle cellene i Cajal- og intraepitellymfocytter. I testiklene uttrykker sertoli-celler og granulosaceller SCF, hvilketregulerer spermatogenese ved interaksjon med c-kit på kimceller.
WO 2005/62795 A2 angår forbindelser som er aktive på Ret., så vel som metoder for anvendelse av slike forbindelser.
WO 2006/009755 A2 og WO 2006/009797 A1 angår forbindelser for modulering av Kit-aktivitet hvor forbindelsene har en azaindol kjernestruktur.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende beskrivelse angår forbindelser aktive på c-fms, c-kit, eller både c-fms og c-kit. I henhold til ett aspekt av foreliggende beskrivelse, er det blittoppdaget at ved behandling av sykdommer mottagelige for behandling med en effektiv mengde av en modulator av enten c-fms alene eller c-kit alene, kan effektiviteten av behandlingen økes hvis nevnte forbindelser er dobbelt-hemmere avbåde c-fms og c-kit. I et annet aspekt av foreliggende beskrivelse er forbindelseraktive på c-fms, c-kit, eller både c-fms og c-kit, også aktive på én eller flere avTrkA, TrkB og HGK.
Generelt beskrevet er forbindelser formel III, eller ytterligere forbindelser, som beskrevet i synteseeksemplene, så vel som metoder for anvendelse av slike forbindelser som beskrevet nedenfor.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel III hvor R81 er klor.
Foreliggende oppfinnelse angår videre preparater omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, det vil si en forbindelse med kjemisk struktur som formel III hvor R81 er klor.
Foreliggende oppfinnelse angår videre et sett omfattende preparatet over.
Foreliggende oppfinnelse angår videre anvendelse av en forbindelse eller preparat ifølge foreliggende oppfinnelse for behandling av et individ som lider av eller har økt risiko for en c-kit an/eller c-fms mediert sykdom eller tilstand, omfattende administrereing til individet en effektiv mengde av forbindelsen infølge foreliggende oppfinnelse.
Således tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser som har den kjemiske struktur med formel III,
r8;
R82
eller et salt, tautomer eller stereoisomer derav,
hvor:
l_4 er -CH2-, -CH2CH2-, -CH(R40)-, -C(O)- eller -C(O)NH-;
R81 er klor;
R82 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C1-3 alkyl, fluorsubstituert C2-3alkyl, OH, C1-3 alkoksy og fluorsubstituert C1-3 alkoksy;
R83 er heterocykloalkyl, heteroaryl eller
q95
R88 /
R94
.92
hvor
indikerer bindingspunktet for R83 til l_4 med formel III, hvor heterocykloalkyl eller heteroaryl eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra grup
pen bestående av halogen, Ci-e alkyl, fluorsubstituert Ci-e alkyl, cykloalkylamino, NHR41, -NR41 R41, -OR41 og -S(O)2R41;
R92, R93, R94, R95 og R96 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, Ci-e alkyl, fluorsubstituert Ci-e alkyl, cykloalkylamino, -NHS(O)2R41, NHC(O)R41, -NHR41, -NR41R41, -OR41 og -S(O)2R41;
R40 er valgt fra gruppen bestående av Ci-e alkyl og fluor substituert Ci-e alkyl;
R41 er for hver forekomst uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-e alkyl,cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl, hvor Ci-e alkyl eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, Ci-ealkoksy, fluorsubstituert Ci-e alkoksy, Ci-e alkyltio, fluorsubstituert Ci-e alkyltio,mono-alkylamino, di-alkylamino, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl oghvor cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroaryl som R41 eller som substituenter på Ci-e alkyl eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fragruppen bestående av -OH, -NH2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR42, -SR42,-NHR42, -NR42R42, -NR39C (O)R42, -NR39S(O)2R42, -S(O)2R42, halogen, C1-6 alkyl,fluorsubstituert C1-6 alkyl og cykloalkylamino; og
R42 ved hver forekomst er uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-6 alkyl,heterocykloalkyl og heteroaryl, hvor C1-6 alkyl eventuelt er substituert med én ellerflere substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, C1-6 alkoksy, fluorsubstituert C1-6 alkoksy, C1-6 alkyltio, fluorsubstituert C1-6 alkyltio, mono-alkylamino, dialkylamino og cykloalkylamino og hvor heterocykloalkyl og heteroaryl eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, -CN, C1-6 alkyl, fluorsubstituert C1-6 alkyl, C1-6 alkoksy og fluorsubstituert C1-6alkoksy;
forutsatt at forbindelsen ikke er
*
■N
eller
W
Oppfinnelsen angår videre forbindelser omfattet av strukturen over som er:
(3-klor-pyridin-4-ylmetyl)-[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2-yl]amin,
Propan-1 -sulfonsyre (3-{[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2
ylamino]-metyl}-2,4-difluor-fenyl)-amid,
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2-yl]-(2-metoksy-pyridin-3ylmetyl)-amin,
(2-klor-benzyl)-[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2-yl]-amin,
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2-yl]-(2-fluor-benzyl)-amin,
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2-yl]-(6-trifluormetyl-pyridin-3ylmetyl)-amin,
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2-yl]-(6-metoksy-pyridin-3ylmetyl)-amin,
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2-yl]-(2-trifluormetyl-benzyl)amin,
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2-yl]-(2,6-difluor-benzyl)-amin,
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2-yl]-(2,5-difluor-benzyl)-amin,
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2-yl]-(5-fluor-pyridin-3ylmetyl)-amin,
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2-yl]-(2-difluormetoksybenzyl)-amin, eller
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2-yl]-[6-(2,2,2-trifluor-etoksy)pyridin-3-ylmetyl]-amin; eller et salt, tautomer eller stereoisomer derav.
Også omfattet av oppfinnelsen er forbindelser omfattet av strukturen over som er:
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2-yl]-(6-trifluormetyl-pyridin-3ylmetyl)-amin,
(3-klor-pyridin-4-ylmetyl)-[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2-yl]amin,
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2-yl]-(2-fluor-benzyl)-amin,
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2-yl]-(2-trifluormetyl-benzyl)amin,
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2-yl]-(2,6-difluor-benzyl)-amin,
(2-klor-benzyl)-[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2-yl]-amin,
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2-yl]-(6-metoksy-pyridin-3ylmetyl)-amin,
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2-yl]-(2-metoksy-pyridin-3ylmetyl)-amin; eller et salt, tautomer eller stereoisomer derav.
Spesielt omfattet av oppfinnelsen er følgende forbindelser:
(3-klor-pyridin-4-ylmetyl)-[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2-yl]amin,
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2-yl]-(2-fluor-benzyl)-amin,
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2-yl]-(6-trifluormetyl-pyridin-3ylmetyl)-amin,
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2-yl]-(2-trifluormetyl-benzyl)amin,
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2-yl]-(2,6-difluor-benzyl)-amin,(2-klor-benzyl)-[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2-yl]-amin,[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2-yl]-(6-metoksy-pyridin-3ylmetyl)-amin og
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-pyridin-2-yl]-(2-metoksy-pyridin-3ylmetyl)-amin.
Med referanse til forbindelser her, omfatter spesifikasjon av en forbindelse, eller gruppe av forbindelser, farmasøytisk akseptable salter av en slik forbindelse^) og alle stereoisomerer, hvis ikke det motsatte er klart angitt.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser og preparater for anvendelse i metoder ved behandling av en c-kit-mediert sykdom eller lidelse hoset dyreindivid (for eksempel et pattedyr, så som et menneske, andre primater, sportsdyr, dyr av kommersiell interesse, så som kveg, gårdsdyr, så som hester, eller kjæledyr, så som hunder og katter), for eksempel en sykdom eller lidelse kjennetegnet ved unormal c-kit-aktivitet (for eksempel kinase-aktivitet). Oppfinnelsens anvendelser involverer administrering, til individet som lider av, eller har risiko for, en c-kit-mediert sykdom eller lidelse, av en effektiv mengde av en forbindelse med formel III, og alle under-utførelsesformer derav. Den c-kit-mediertesykdomen er valgt fra gruppen bestående av ondartede sykdommer, omfattende mastcelletumorer, småcellet lungekreft, testikkelkreft, gastrointestinale stromale tumorer (GISTer), glioblastom, astrocytom, nevroblastom, karsinomer i den kvinnelige fødselskanal, sarkomer av nevroektodermal opprinnelse, kolorektalt karsinom, karsinom in situ, Schwann-celle-neoplasi forbundet med nevrofibromatose,akutt myelocyttisk leukemi, akutt lymfocyttisk leukemi, kronisk myelogen leukemi, mastocytose, melanom, og mastcelletumorer hos hund, og inflammatoriske sykdommer, omfattende, astma, revmatoid artritt, allergisk rhinitt, multippel sklerose, inflammatorisk tarmsyndrom, transplantatavstøtning og hypereosinofili.
I et beslektet aspekt kan forbindelser med formel III, og alle underutførelsesformer derav, anvendes ved fremstilling av et medikament for behandling av en c-kit-mediert sykdom eller lidelse valgt fra gruppen bestående av ondartede sykdommer, omfattende mastcelletumorer, småcellet lungekreft, testikkelkreft, gastrointestinale stromale tumorer (GISTer), glioblastom, astrocytom, nevroblastom, karsinomer i den kvinnelige fødselskanal, sarkomer av nevroektodermal opprinnelse, kolorektalt karsinom, karsinom in situ, Schwann-celle-neoplasiforbundet med nevrofibromatose, akutt myelocyttisk leukemi, akutt lymfocyttisk leukemi, kronisk myelogen leukemi, mastocytose, melanom, og mastcelletumorer hos hund, og inflammatoriske sykdommer, omfattende, men ikke begrenset til,
astma, revmatoid artritt, allergisk rhinitt, multippel sklerose, inflammatorisk tarmsyndrom, transplantatavstøtning og hypereosinofili.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser og preparater for anvendelse i metoder ved behandling av en c-fms-mediert sykdom eller lidelsehos et dyreindivid (for eksempel et pattedyr, så som et menneske, andre primater, sportsdyr, dyr av kommersiell interesse, så som kveg, gårdsdyr, så som hester, eller kjæledyr, så som hunder og katter), for eksempel en sykdom eller lidelse kjennetegnet ved unormal c-fms-aktivitet (for eksempel kinase-aktivitet). Oppfinnelsens anvendelser involverer administrering, til individet som lider av, eller har risiko for, en c-fms-mediert sykdom eller lidelse, av en effektiv mengde av en forbindelse med formel III, og alle under-utførelsesformer derav. I én utførelsesformer den c-fms-medierte sykdom valgt fra gruppen bestående av immunlidelser,omfattende revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus (SLE) og transplantatavstøtning; inflammatoriske sykdommer, omfattende osteoartritt, inflammatorisk tarmsyndrom, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), emfysem, Kawasakis sykdom, hemofagocyttært syndrom (makrofagaktiverings-syndrom), multisentrisk retikulohistiocytose og aterosklerose; metabolske lidelser, omfattende type I diabetes, type II diabetes, insulinresistens, hyperglykemi, fedme og lipolyse; forstyrrelser i benstruktur, mineralisering og bendannelse og resorpsjon, omfattende osteoporose, øket risiko for brudd, Pagets sykdom, hyperkalsemi, infeksjonsmediert osteolyse (for eksempel osteomyelitt), peri-prostetisk eller slitasje-débris-mediert osteolyse og metastase av kreft til ben;nyre- og genitourinær-sykdommer, omfattende endometriose, nefritt (for eksempelglomerulonefritt, interstitiell nefritt, lupus-nefritt), tubulær nekrose, diabetesforbundne nyrekomplikasjoner (for eksempel diabetisk nefropati) og nyrehypertrofi; lidelser i sentralnervesystemet, omfattende multippel sklerose, slag, Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom; inflammatorisk og kronisk smerte, omfattende bensmerte; og kreft, omfattende, men ikke begrenset til, multippelt myelom, akutt myeloid leukemi (AML), kronisk myeloid leukemi (KML), prostatakreft, brystkreft, eggstokk-kreft, melanom, glioblastom multiforme, metastase av tumorer til andrevev, og andre kroniske myeloproliferative sykdommer, så som myelofibrose.
I et beslektet aspekt kan forbindelser med formel III, og alle underutførelsesformer derav, anvendes ved fremstilling av et medikament for behand
ling av en c-fms-mediert sykdom eller lidelse valgt fra gruppen bestående av immunlidelser, omfattende immunlidelser, omfattende revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus (SLE) og transplantatavstøtning; inflammatoriske sykdommer, omfattende osteoartritt, inflammatorisk tarmsyndrom, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), emfysem, Kawasakis sykdom, hemofagocyttært syndrom (makrofag-aktiverings-syndrom), multisentrisk retikulohistiocytose og aterosklerose; metabolske lidelser, omfattende type I diabetes, type II diabetes, insulinresistens, hyperglykemi, fedme og lipolyse; forstyrrelser i benstruktur, mineralisering og bendannelse og resorpsjon, omfattende osteoporose, øket risiko for brudd, Pagets sykdom, hyperkalsemi, infeksjonsmediert osteolyse (for eksempel osteomyelitt), peri-prostetisk eller slitasje-débris-mediertosteolyse og metastase av kreft til ben; nyre- og genitourinær-sykdommer, omfattende endometriose, nefritt (for eksempel glomerulonefritt, interstitiell nefritt, lupus-nefritt), tubulær nekrose, diabetes-forbundne nyrekomplikasjoner (for eksempel diabetisk nefropati) og nyrehypertrofi; lidelser i sentralnervesystemet, omfattende multippel sklerose, slag, Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom; inflammatorisk og kronisk smerte, omfattende bensmerte; og kreft, omfattende multippelt myelom, akutt myeloid leukemi (AML), kronisk myeloid leukemi (KML), prostatakreft, brystkreft, eggstokk-kreft, melanom, glioblastom multiforme, metastase av tumorer til andre vev, og andre kroniske myeloproliferative sykdommer, så som myelofibrose.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser og preparater for anvendelse i metoder ved behandling, hos et dyreindivid (for eksempel et pattedyr, så som et menneske, andre primater, sportsdyr, dyr av kommersiell interesse, så som kveg, gårdsdyr, så som hester, eller kjæledyr, så som hunder og katter), av en sykdom eller lidelse mediert av c-fms og c-kit, for eksempel en sykdomeller lidelse kjennetegnet ved unormal c-fms-aktivitet og c-kit-aktivitet (for eksempel kinase-aktivitet). Oppfinnelsens anvendelser involverer administrering, tilindividet som lider av, eller har risiko for, en sykdom eller lidelse mediert av c-fmsog c-kit, av en effektiv mengde av en forbindelse med formel III, og alle underutførelsesformer derav. I én utførelsesform er lidelsen mediert av c-fms og c-kitvalgt fra gruppen bestående av mastcelletumorer, småcellet lungekreft, testikkelkreft, gastrointestinale stromale tumorer, glioblastom, astrocytom, nevroblastom,
karsinomer i den kvinnelige fødselskanal, sarkomer av nevroektodermal opprinnelse, kolorektalt karsinom, karsinom in situ, Schwann-celle-neoplasi forbundetmed nevrofibromatose, akutt myeloid leukemi, akutt lymfocyttisk leukemi, kronisk myelogen leukemi, multippelt myelom, mastocytose, melanom, brystkreft, eggstokk-kreft, prostatakreft, mastcelletumorer hos hund, metastase av kreft til beneller andre vev, kroniske myeloproliferative sykdommer, så som myelofibrose, nyrehypertrofi, astma, revmatoid artritt, allergisk rhinitt, multippel sklerose, osteoartritt, inflammatorisk tarmsyndrom, transplantatavstøtning, systemisk lupus erythematosus, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, kronisk obstruktiv lungesykdom, emfysem, Kawasakis sykdom, hemofagocyttært syndrom (makrofag-aktiveringssyndrom), multisentrisk retikulohistiocytose, aterosklerose, type I diabetes, type II diabetes, insulinresistens, hyperglykemi, fedme, lipolyse, hypereosinofili, osteoporose, øket risiko for brudd, Pagets sykdom, hyperkalsemi, infeksjonsmediert osteolyse (for eksempel osteomyelitt), peri-prostetisk eller slitasje-débris-mediert osteolyse, endometriose, glomerulonefritt, interstitiell nefritt, lupus-nefritt, tubulær nekrose, diabetisk nefropati, slag, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, inflammatorisk smerte, kronisk smerte og bensmerte.
I et beslektet aspekt kan forbindelser med formel III, og alle underutførelsesformer derav, anvendes ved fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom eller lidelse mediert av c-fms og c-kit, valgt fra gruppen bestående av mastcelletumorer, småcellet lungekreft, testikkelkreft, gastrointestinale stromale tumorer, glioblastom, astrocytom, nevroblastom, karsinomer i den kvinnelige fødselskanal, sarkomer av nevroektodermal opprinnelse, kolorektalt karsinom, karsinom in situ, Schwann-celle-neoplasi forbundet med nevrofibromatose, akuttmyeloid leukemi, akutt lymfocyttisk leukemi, kronisk myelogen leukemi, multippelt myelom, mastocytose, melanom, brystkreft, eggstokk-kreft, prostatakreft, mastcelletumorer hos hund, metastase av kreft til ben eller andre vev, kroniske myeloproliferative sykdommer, så som myelofibrose, nyrehypertrofi, astma, revmatoid artritt, allergisk rhinitt, multippel sklerose, osteoartritt, inflammatorisk tarmsyndrom, transplantatavstøtning, systemisk lupus erythematosus, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, kronisk obstruktiv lungesykdom, emfysem, Kawasakis sykdom, hemofagocyttært syndrom (makrofag-aktiverings-syndrom), multisentrisk retikulohistiocytose, aterosklerose, type I diabetes, type II diabetes, insulinresistens, hypergly
kemi, fedme, lipolyse, hypereosilofili, osteoporose, øket risiko for brudd, Pagets sykdom, hyperkalsemi, infeksjonsmediert osteolyse (for eksempel osteomyelitt), peri-prostetisk eller slitasje-débris-mediert osteolyse, endometriose, glomerulonefritt, interstitiell nefritt, lupus-nefritt, tubulær nekrose, diabetisk nefropati, slag,Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, inflammatorisk smerte, kronisk smerte og bensmerte.
I spesielle utførelsesformer har forbindelsen en ICso på mindre enn 100 nM, mindre enn 50 nM, mindre enn 20 nM, mindre enn 10 nM eller mindre enn 5 nM, som bestemt i et generelt akseptert kinase-aktivitetsforsøk. I visse utførelsesformer er selektiviteten til forbindelsen slik at forbindelsen er minst 2 ganger, 5 ganger, 10 ganger eller 100 ganger mer aktiv på c-kit enn på Ret, PDGF, eller både Retog PDGF. I visse utførelsesformer er selektiviteten til forbindelsen slik at forbindelsen er minst 2 ganger, 5 ganger, 10 ganger eller 100 ganger mer aktiv på c-kitenn på c-fms. I visse utførelsesformer er selektiviteten hos forbindelsen slik atforbindelsen er minst 2 ganger, 5 ganger, 10 ganger eller 100 ganger mer aktiv på c-fms enn på c-kit. I visse utførelsesformer har forbindelsen i kombinasjon hvertpar av ("each pairing of") aktivitet (for eksempel ICso) og/eller selektivitet som spesifisert i dette avsnitt.
I spesielle utførelsesformer har forbindelsen en ICso på mindre enn 100 nM, mindre enn 50 nM, mindre enn 20 nM, mindre enn 10 nM eller mindre enn 5 nM, som bestemt i et generelt akseptert kinase-aktivitetsforsøk for c-kit-, c-fms-, ellerbåde c-kit- og c-fms-kinase-aktivitet. I visse utførelsesformer er selektiviteten tilforbindelsen slik at forbindelsen er minst 2 ganger, 5 ganger, 10 ganger eller 100 ganger mer aktiv på c-kit, c-fms, eller både c-kit og c-fms, enn på Ret, PDGF, ellerbåde Ret og PDGF.
I spesielle utførelsesformer har forbindelsen en ICso på mindre enn 100 nM, mindre enn 50 nM, mindre enn 20 nM, mindre enn 10 nM, eller mindre enn 5 nM, som bestemt i et generelt akseptert kinase-aktivitetsforsøk for c-kit-, c-fms-, ellerbåde c-kit- og c-fms-kinase-aktivitet, og har videre en ICso på mindre enn 100 nM,mindre enn 50 nM, mindre enn 20 nM, mindre enn 10 nM, eller mindre enn 5 nM, som bestemt i et generelt akseptert kinase-aktivitetsforsøk, for minst én av HGK-,TrkA- eller TrkB-kinase-aktivitet.
Et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse angår preparater som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel III, og alle under-utførelsesformer derav, og minst én farmasøytisk akseptabel bærer, tilsetningsmiddel og/eller fortynningsmiddel, omfattende kombinasjoner av hvilke som helst to eller flere forbindelser med formel III. Preparatet kan videre omfatte én eller flere forskjellige farmakologisk aktive forbindelser, som kan omfatte én eller flere forbindelser med formel III.
I ett aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse ved behandling av kreft, ved å administrere, til individet, en effektiv mengde av et preparat som innbefatter en forbindelse med formel III, i kombinasjon med én eller flere andre terapiformer eller medisinske prosedyrer som er effektive ved behandling av kreft. Andre terapiformer eller medisinske prosedyrer omfatter egnet anti-kreftbehandling (for eksempel medikamentbehandling, vaksinebehandling, genterapi, fotodynamisk terapi) eller medisinsk prosedyre (for eksempel kirurgi, strålebehandling, hypertermioppvarmning, benmarg- eller stamcelle-transplantasjon). I ett aspekt er de én ellerflere egnede anti-kreftbehandlingsformene eller medisinske prosedyrene valgt frabehandling med et kjemoterapeutisk middel (for eksempel kjemoterapeutisk medikament), strålebehandling (for eksempel røntgen-, y-stråling, eller elektron- proton, nøytron- eller a-partikkelstråle), hypertermi-oppvarmning (for eksempel mikrobølge, ultralyd, radiofrekvensablasjon), vaksinebehandling (for eksempel AFPgen-hepatocellulært karsinom-vaksine, AFP adenovirus-vektor-vaksine, AG-858,allogen GM-CSF-sekresjons-brystkreftvaksine, dendrittcellepeptid-vaksiner), genterapi (for eksempel Ad5CMV-p53-vektor, adenovektor som koder for MDA7, adenovirus 5-tumornekrose-faktor-alfa), fotodynamisk terapi (for eksempel aminolevulinsyre, motexafin-lutetium), kirurgi og benmarg- og stamcelletransplantasjon.
I ett aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse ved behandling av kreft, ved å administrere, til individet, en effektiv mengde av et preparat som innbefatter en forbindelse med formel III, i kombinasjon med ett eller flere egnede kjemoterapeutiske midler. I ett aspekt er de ett eller flere kjemoterapeutiske midlene valgt fra et alkyleringsmiddel, omfattende, men ikke begrenset til, adozelesin, altretamin, bizelesin, busulfan, karboplatin, carboquon, carmustin, klorambucil, cisplatin, cyklofosfamid, dacarbazin, estramustin, fotemustin, hepsulfam, ifosfamid, improsulfan, irofulven, lomustin, mekloretamin, melfalan, oxaliplatin, piposulfan, semustin,
streptozocin, temozolomid, tiotepa og treosulfan; et antibiotikum, omfattende, men ikke bgrenset til, bleomycin, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, menogaril, mitomycin, mitoxantron, neocarzinostatin, pentostatin og plicamycin; en antimetabolitt, omfattende, men ikke begrenset til, azacitidin, capecitabin, cladribin, clofarabin, cytarabin, decitabin, floxuridin, fludarabin, 5fluoruracil, ftorafur, gemcitabin, hydroksyurinstoff, merkaptopurin, metotrexat, nelarabin, pemetrexed, raltitrexed, tioguanin og trimetrexat; immunterapi, omfattende, men ikke begrenset til, alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, galiximab, gemtuzumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab og 90 Y ibritumomab-tiuxetan; et hormon eller en hormon-antagonist, omfattende,men ikke begrenset til, anastrozol, androgener, buserelin, dietylstilbestrol, exemestan, flutamid, fulvestrant, goserelin, idoxifen, letrozol, leuprolid, magestrol, raloxifen, tamoxifen og toremifen; et taxan, omfattende, men ikke begrenset til, DJ-927,docetaxel, TPI 287, paclitaxel og DHA-paolitaxel; et retinoid, omfattende, men ikkebegrenset til, alitretinoin, bexaroten, fenretinid, isotretinoin og tretinoin; et alkaloid, omfattende, men ikke begrenset til, etoposid, homoharringtonin, teniposid, vinblastin, vincristin, vindesin og vinorelbin; et anti-angiogent middel, omfattende,men ikke begrenset til, AE-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2metoksyestradiol, lenalidomid og thalidomid; en topoisomerasehemmer, omfattende, men ikke begrenset til, amsacrin, edotecarin, exatecan, irinotecan (også aktiv metabolitt SN-38 (7-etyl-10-hydroksy-camptothecin)), rubitecan, topotecan og 9aminocamptothecin; en kinasehemmer, omfattende, men ikke begrenset til, erlotinib, gefitinib, flavopiridol, imatinib-mesylat, lapatinib, sorafenib, sunitinib-malat,AEE-788, AG-013736, AMG 706, AMN107, BMS-354825, BMS-599626, UCN-01(7-hydroksystaurosporin) og vatalanib; en målsøkende signaltransduksjonshemmer, omfattende, men ikke begrenset til, bortezomib, geldanamycin og rapamycin; et biologisk respons-modifiseringsmiddel, omfattende,men ikke begrenset til, imiquimod, interferon-a og interleukin-2; og andre kjemoterapeutiske midler, omfattende, men ikke begrenset til, 3-AP (3-amino-2-karboksaldehyd-tiosemicarbazon), aminoglutetimid, asparaginase, bryostatin-1, cilengitid,E7389, ixabepilon, procarbazin, sulindac, temsirolimus, tipifarnib. Fortrinnsvis innebærer metoden for behandling av kreft administrering til individet av en effektiv mengde av et preparat med formel III i kombinasjon med et kjemoterapeutisk
middel valgt fra 5-fluoruracil, carboplatin, dacarbazin, gefitinib, oxaliplatin, paclitaxel, SN-38, temozolomid, vinblastin, bevacizumab, cetuximab eller erlotinib.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse ved behandling eller forebygging av en sykdom eller lidelse hos et pattedyr, ved å administrere, til pattedyret, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel III eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse. Forbindelsen kan være alene eller en del av et preparat.
I et beslektet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen sett som omfatter et preparat, som beskrevet her. I spesielle utførelsesformer blir preparatet pakket, for eksempel i et medisinglass, flaske, kolbe, som videre kan være pakket i for eksempel en boks, konvolutt eller pose; preparatet er godkjent av U.S. Food and Drug Administration eller lignende regulerende organ ("regulatory agency") for administrering til et pattedyr, for eksempel et menneske; preparatet er godkjent for administrering til et pattedyr, for eksempel et menneske, for en c-kit- og/eller c-fms-mediertsykdom eller lidelse; settet ifølge oppfinnelsen omfatter skrevne instruksjoner om anvendelse og/eller annen indikasjon på at preparatet er egnet eller godkjent for administrering til et pattedyr, for eksempel et menneske, for en c-kit- og/ellerc-fms-mediert sykdom eller lidelse; preparatet er pakket i enhetsdose eller enkeltdoseform, for eksempel enkeltdosepiller, kapsler eller lignende.
I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også anvendelse ved modulering av c-kit- eller c-fms-aktivitet, ved å bringe c-kit eller c-fms i kontaktmed en effektiv mengde av en forbindelse med formel III, og alle underutførelsesformer derav, aktive på c-kit og/eller c-fms (så som forbindelser utvikletved anvendelse av metoder beskrevet her). Forbindelsen tilveiebringes fortrinnsvis i et nivå tilstrekkelig til å modulere aktiviteten til c-kit eller c-fms med minst10%, mer foretrukket minst 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, eller mer enn 90%. I mange utførelsesformer vil forbindelsen være i en konsentrasjon på ca. 1 pM, 100 pM eller 1 mM, eller i et område på 1 -100 nM, 100-500 nM,500-1000 nM, 1-100 pM, 100-500 pM eller 500-1000 pM. I spesielle utførelsesformer blir det å bringe i kontakt utført in vitro.
Ytterligere aspekter og utførelsesformer vil fremgå av den følgende, detaljerte beskrivelse og fra kravene.
DETALJERT BESKRIVELSE AV DE FORETRUKNE UTFØRELSESFORMER.
Som anvendt her, gjelder følgende definisjoner om ikke på annen måte definert i kravene:
"Halo" og "halogen" refererer til alle halogenatomer, dvs. klor (Cl), fluor (F), brom (Br) eller jod (I).
"Hydroksyl" og "hydroksy" refererer til gruppen -OH.
"Tiol" angir gruppen -SH.
"Lavere alkyl", alene eller i kombinasjon, betyr en alkan-avledet rest inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer (hvis ikke spesifikt definert), som omfatter et lineært alkyl eller forgrenet alkyl. Den lineære eller forgrenede alkylgruppen er tilknyttet på et hvilket som helst tilgjengelig punkt for å få en stabil forbindelse. I mange utførelsesformer er et lavere alkyl en lineær eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1 -6, 1 -4 eller 1 -2 karbonatomer, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl. "Eventuelt substituert lavere alkyl" betyr lavere alkyl som,uavhengig, er substituert med én eller flere, fortrinnsvis 1,2, 3, 4 eller 5, også 1,2 eller 3, substituenter, tilknyttet på et hvilket som helst tilgjengelig atom for å få en stabil forbindelse. For eksempel betyr "fluorsubstituert lavere alkyl" en lavere alkylgruppe substituert med ett eller flere fluoratomer, så som perfluoralkyl, hvor det lavere alkyl fortrinnsvis er substituert med 1,2, 3, 4 eller 5 fluoratomer, også 1,2 eller 3 fluoratomer. Mens det vil forstås at substitusjoner er tilknyttet på et hvilket som helst tilgjengelig atom for å få stabil forbindelse, så er alkyl, når eventuelt substituert, en R-gruppe i en gruppe så som -OR, -NHR, -C(O)NHR, substitusjonav alkyl-R-gruppen er slik at substitusjon av alkyl-karbonet bundet til et hvilket somhelst -O-, -S- eller -N- i gruppen (bortsett fra der -N- er et heteroaryl-ringatom)utelukker substituenter som ville resultere i at et hvilket som helst -O-, -S- eller -Ni substituenten (bortsett fra der -N- er et heteroaryl-ringatom) blir bundet til alkylkarbonet bundet til et hvilken som helst -O-, -S- eller -N- i gruppen.
"Cykloalkyl" angir mettede eller umettede, ikke-aromatiske, monocykliske,bicykliske eller tricykliske karbon-ringsystemer med 3-10, også 3-8, mer foretrukket 3-6, ringelementer pr. ring, så som cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, adamantyl. Et "substituert cykloalkyl" er et cykloalkyl som, uavhengig, er substituert med én eller flere, fortrinnsvis 1,2, 3, 4 eller 5, også 1,2 eller 3, substituenter, tilknyttet på et hvilket som helst tilgjengelig atom for å få en stabil forbindelse.
"Heterocykloalkyl" angir en mettet eller umettet, ikke-aromatisk cykloalkylgruppe som har fra 5 til 10 atomer, hvor fra 1 til 3 karbonatomer i ringen er erstattet med heteroatomer O, S eller N, og er eventuelt kondensert med benzo eller heteroaryl med 5-6 ringelementer. Heterocykloalkyl er også ment å omfatte oksidert S eller N, så som sulfinyl, sulfonyl og N-oksid av et tertiært ring-nitrogen.Heterocykloalkyl er også ment å omfatte forbindelser hvor ett av ringkarbonene er oksosubstituert, dvs. at ringkarbonet er en karbonylgruppe, så som laktoner og laktamer. Bindingspunktet på heterocykloalkylringen er på et karbon- eller nitrogenatom, slik at en stabil ring er beholdt. Eksempler på heterocykloalkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, morfolino, tetrahydrofuranyl, dihydropyridinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, piperazinyl, dihydrobenzofuryl og dihydroindolyl. Et "substituert heterocykloalkyl" er et heterocykloalkyl som, uavhengig, er substituert med én eller flere, fortrinnsvis 1,2, 3, 4 eller 5, også 1,2 eller 3, substituenter tilknyttet på et hvilket som helst tilgjengelig atom for å få en stabil forbindelse.
"Aryl", alene eller i kombinasjon, angir et monocyklisk eller bicyklisk ringsystem inneholdende aromatiske hydrokarboner, så som fenyl eller naftyl, som eventuelt kan være kondensert med et cykloalkyl med fortrinnsvis 5-7, mer foretrukket 5-6, ringelementer. Et "substituert aryl" er et aryl som, uavhengig, er substituert med én eller flere, fortrinnsvis 1,2, 3, 4 eller 5, også 1,2 eller 3, substituenter tilknyttet på et hvilket som helst tilgjengelig atom for å få en stabil forbindelse.
"Heteroaryl", alene eller i kombinasjon, angir en monocyklisk aromatisk ringstruktur inneholdende 5 eller 6 ringatomer eller en bicyklisk aromatisk gruppe som har 8 til 10 atomer, inneholdende ett eller flere, fortrinnsvis 1 -4, mer foretrukket 1-3, enda mer foretrukket 1-2, heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppenbestående av O, S og N. Heteroaryl er også ment å omfatte oksidert S eller N, så som sulfinyl, sulfonyl og N-oksid av et tertiært ring-nitrogen. Et karbon- eller nitrogenatom er bindingspunktet for heteroaryl-ringstrukturen, slik at det gir en stabilforbindelse. Eksempler på heteroarylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, pyridinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, kinaoksalyl, indolizinyl, benzo[b]tienyl, kinazolinyl, purinyl, indolyl, kinolinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, oksazolyl, tiazolyl, tienyl, isoksazolyl, oksatiadiazolyl, isotiazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, triazinyl, furanyl, benzofuryl og indolyl. "Nitrogen-inneholdende heteroaryl" angir heteroaryl der eventuelle hetero
atomer er N. Et "substituert heteroaryl" er et heteroaryl som, uavhengig, er substituert med én eller flere, fortrinnsvis 1,2, 3, 4 eller 5, også 1,2 eller 3, substituenter tilknyttet på et hvilket som helst tilgjengelig atom for å få en stabil forbindelse.
"Lavere alkoksy" betyr gruppen -ORZ, hvor Rz er lavere alkyl. "Substituertlavere alkoksy" betyr lavere alkoksy hvor Rz er lavere alkyl substituert med én eller flere substituenter som angitt her, tilknyttet på et hvilket som helst tilgjengelig atom for å få en stabil forbindelse. Fortrinnsvis er substitusjon av lavere alkoksy med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter, også 1,2 eller 3 substituenter. For eksempel betyr "fluorsubstituert lavere alkoksy" lavere alkoksy hvor det lavere alkyl er substituert med ett eller flere fluoratomer, hvor det lavere alkoksy fortrinnsvis er substituert med 1,2, 3, 4 eller 5 fluoratomer, også 1,2 eller 3 fluoratomer. Mens det vil forstås at substitusjoner på alkoksy er tilknyttet på et hvilket som helst tilgjengelig atom for å få en stabil forbindelse, er substitusjon av alkoksy slik at -O-, -S- eller-N- (bortsett fra der N er et heteroaryl-ringatom) ikke er bundet til alkyl-karbonetbundet til -O- i alkoksy. Videre, der alkoksy er beskrevet som en substituent av enannen gruppe, er alkoksy-oksygenet ikke bundet til et karbonatom som er bundettil et -O-, -S- eller -N- i den andre gruppen (bortsett fra der N er et heteroaryl-ringatom), eller til et alken- eller alkyn-karbon i den andre gruppen.
"Lavere alkyltio" betyr gruppen -SRaa, hvor Raa er lavere alkyl. "Substituertlavere alkyltio" betyr lavere alkyltio hvor Raa er lavere alkyl substituert med én eller flere substituenter som angitt her, tilknyttet på et hvilket som helst tilgjengelig atom for å få en stabil forbindelse. Fortrinnsvis er substitusjon av lavere alkyltio med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter, også 1,2 eller 3 substituenter. For eksempel betyr "fluorsubstituert lavere alkyltio" lavere alkyltio hvor det lavere alkyl er substituert med ett eller flere fluoratomer, hvor fortrinnsvis det lavere alkyltio er substituert med 1,2, 3, 4 eller 5 fluoratomer, også 1,2 eller 3 fluoratomer. Mens det vil forstås at substitusjoner på alkyltio er tilknyttet på et hvilket som helst tilgjengelig atom og gir en stabil forbindelse, er substitusjon av alkyltio slik at -O-, -S- eller -N(bortsett fra der N er et heteroaryl-ringatom) ikke er bundet til alkyl-karbonet bundet til -S- i alkyltio. Videre, der alkyltio er beskrevet som en substituent av enannen gruppe, er alkyltio-svovelet ikke bundet til et karbonatom som er bundet tilet -O-, -S- eller -N- i den andre gruppen (bortsett fra der N er et heteroaryl-ringatom), eller til et alken- eller alkyn-karbon i den andre gruppen.
"Monoalkylamino" betyr gruppen -NHRbb, hvor Rbb er lavere alkyl. "Dialkylamino" betyr gruppen -NRbbRcc, hvor Rbb og Rcc, uavhengig, er lavere alkyl. "Cykloalkylamino" betyr gruppen -NRddRee, hvor Rdd og Ree går sammen med nitrogenet og danner et 5-7-leddet heterocykloalkyl, hvor heterocykloalkyl kan inneholdeet ytterligere heteroatom i ringen, så som -O-, -N- eller -S-, og kan også væreytterligere substituert med lavere alkyl. Eksempler på 5-7-leddet heterocykloalkylomfatter, men er ikke begrenset til, piperidin, piperazin, 4-metylpiperazin, morfolinog tiomorfolin. Mens det vil forstås at når monoalkylamino, dialkylamino eller cykloalkylamino er substituenter på andre grupper som er tilknyttet på et hvilket som helst tilgjengelig atom for å få en stabil forbindelse, er nitrogenet i monoalkylamino, dialkylamino eller cykloalkylamino som substituenter ikke bundet til et karbonatom som er bundet til et -O-, -S- eller -N- i den andre gruppen.
Som anvendt her, angir betegnelsen c-kit-mediert sykdom eller lidelse ensykdom eller lidelse hvor den biologiske funksjonen til c-kit påvirker utviklingenog/eller forløpet av sykdommen eller lidelsen, og/eller hvor modulering av c-kitendrer utvikling, forløp og/eller symptomer. For eksempel gir mutasjoner i c-kitgenet, så som W42-, Wv- og W41-mutasjonene rapportert om av Herbst et al al (J.Biol. Chem., 1992, 267: 13210-13216) henholdsvis alvorlige, middels og mildefenotypiske karakteristika. Disse mutasjoner svekker den iboende tyrosinkinaseaktiviteten til reseptoren i forskjellig grad, og er modeller av effekten av modulering av c-kit-aktivitet. En c-kit-mediert sykdom eller lidelse omfatter en sykdom ellerlidelse der c-kit-hemning gir en terapeutisk fordel, for eksempel der behandlingmed c-kit-hemmere, omfattende forbindelser beskrevet her, gir en terapeutiskfordel til individet som lider av, eller har risiko for, sykdommen eller lidelsen.
Som anvendt her, angir betegnelsen c-fms-mediert sykdom eller lidelse ensykdom eller lidelse hvor den biologiske funksjonen til c-fms påvirker utviklingenog/eller forløpet av sykdommen eller lidelsen, og/eller hvor modulering av c-fmsendrer utvikling, forløp og/eller symptomer. For eksempel er Csf1 r7Csf1 r-mutantmusen i Dai et al (Blood, 2002, 99: 111-120), som mangler c-fms, en dyremodellav sykdommer eller lidelser hvor c-fms-aktivitet er blitt avskaffet. En c-fms-mediertsykdom eller lidelse omfatter en sykdom eller lidelse der c-fms-hemning gir enterapeutisk fordel, for eksempel der behandling med c-fms-hemmere, omfattende
forbindelser beskrevet her, gir en terapeutisk fordel til individet som lider av, eller har risiko for, sykdommen eller lidelsen.
Som anvendt her, angir betegnelsen "preparat" en formulering egnet for administrering til et tilsiktet dyreindivid for terapeutiske formål, som inneholder minst én farmasøytisk aktiv forbindelse og minst én farmasøytisk akseptabel bærer eller tilsetningsmiddel.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptabel" indikerer at det angitte materiale ikke har egenskaper som ville forårsake at en rimelig forsiktig praktiserende lege ville unngå administrering av materialet til en pasient, tatt i betraktning sykdommen eller lidelsene som skal behandles og den respektive administreringsvei. For eksempel er det et alminnelig krav at et slikt materiale skal være i det vesentlige sterilt, for eksempel for injiserbare preparater.
I foreliggende sammenheng indikerer betegnelsene "terapeutisk effektiv" og "effektiv mengde" at materialene, eller mengden av materiale, er effektive til å forhindre, lindre eller forbedre ett eller flere symptomer på en sykdom eller medisinsk tilstand, og/eller til å forlenge overlevelsen til individet som behandles.
Som anvendt her, angir betegnelsen "modulerende", eller "modulere", en effekt som endrer en biologisk aktivitet, spesielt en biologisk aktivitet forbundet med et spesielt biomolekyl, så som c-kit eller c-fms. For eksempel modulerer en agonist eller antagonist til et spesielt biomolekyl aktiviteten til dette biomolekylet, for eksempel et enzym.
Betegnelsen "c-kit-aktivitet" angir en biologisk aktivitet til c-kit, spesielt omfattende kinase-aktivitet. Betegnelsen "c-fms-aktivitet" angir en biologisk aktivitettil c-fms, spesielt omfattende kinase-aktivitet.
I. Generelt.
I ett aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel III hvor R81 er klor, og alle under-utførelsesformer derav, som er hemmere av c-kit, c-fms,eller både c-kit og c-fms, og anvendelse av forbindelsene ved behandling av sykdommer som blir mediert av c-kit, c-fms, eller både c-kit og c-fms.
Eksempler på sykdommer forbundet med c-kit.
Forbindelsene beskrevet her er anvendelige for behandling av lidelser relatert til c-kit, for eksempel sykdommer relatert til uregulert kinase-signaltransduksjon, omfattende celle-proliferative lidelser, fibrotiske lidelser og metabolske lidelser, blant annet. Som beskrevet mer detaljert nedenfor og i Lipson et al., U.S. 20040002534 (US-søknad 10/600, 868, innlevert 23. juni 2003), innbefatter celleproliferative lidelser som kan behandles med foreliggende oppfinnelse, kreft og mastcelle-proliferative lidelser.
Tilstedeværelse av c-kit er også blitt forbundet med flere forskjellige typerav kreft. I tillegg er forbindelsen mellom abnormaliteter i c-kit og sykdom ikkebegrenset til kreft, c-kit, som sådan, er også blitt forbundet med ondartede sykdommer, omfattende mastcelletumorer, småcellet lungekreft, testikkelkreft, gastrointestinale stromale tumorer (GISTer), glioblastom, astrocytom, nevroblastom, karsinomer i den kvinnelige fødselskanal, sarkomer av nevroektodermal opprinnelse, kolorektalt karsinom, karsinom in situ, Schwann-celle-neoplasi forbundetmed nevrofibromatose, akutt myelocyttisk leukemi, akutt lymfocyttisk leukemi, kronisk myelogen leukemi, mastocytose, melanom, og mastcelletumorer hos hund, og inflammatoriske sykdommer, omfattende astma, revmatoid artritt, allergisk rhinitt, multippel sklerose, inflammatorisk tarmsyndrom, transplantatavstøtning og hypereosinofili.
Eksempler på sykdommer forbundet med c-fms.
Tilstedeværelse av c-fms er blitt forbundet med flere forskjellige typer sykdommer. c-fms, som sådan, er blitt forbundet med immunlidelser, omfattende,men ikke begrenset til, revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus (SLE) og transplantatavstøtning; inflammatoriske sykdommer, omfattende, men ikke begrenset til, inflammatorisk tarmsyndrom, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), emfysem, Kawasakis sykdom, hemofagocyttært syndrom (makrofag-aktiverings-syndrom), multisentrisk retikulohistiocytose ogaterosklerose; metabolske lidelser, omfattende, men ikke begrenset til, type I diabetes, type II diabetes, insulinresistens, hyperglykemi, fedme og lipolyse; forstyrrelser i benstruktur, mineralisering og bendannelse og resorpsjon, omfattende, men ikke begrenset til, osteoporose, øket risiko for brudd, Fagets sykdom, hyperkalsemi, infeksjonsmediert osteolyse (for eksempel osteomyelitt), peri-prostetisk
eller slitasje-débris-mediert osteolyse og metastase av kreft til ben; nyre- og genitourinær-sykdommer, omfattende, men ikke begrenset til, endometriose, nefritt (foreksempel glomerulonefritt, interstitiell nefritt, lupus-nefritt), tubulær nekrose, diabetes-forbundne nyrekomplikasjoner (for eksempel diabetisk nefropati) og nyrehypertrofi; lidelser i sentralnervesystemet, omfattende, men ikke begrenset til, multippel sklerose, slag, Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom; inflammatorisk og kronisk smerte, omfattende, men ikke begrenset til, bensmerte; og kreft, omfattende, men ikke begrenset til, multippelt myelom, akutt myeloid leukemi (AML), kronisk myeloid leukemi (KML), prostatakreft, brystkreft, eggstokk-kreft, melanom,glioblastom multiforme, metastase av tumorer til andre vev, og andre kroniske myeloproliferative sykdommer, så som myelofibrose.
Eksempler på sykdommer forbundet med TrkA og TrkB.
TrkA: Mål-kinase TrkA (dvs. nevrotrofisk tyrosinkinase, reseptor, type 1) eren 140 kDa tyrosinkinase kodet for av kromosom 1q21-q22 (symbol: NTRK1).TrkA-hemmere kan være anvendelige ved behandling av smerte (for eksempelkronisk smerte, nevropatisk smerte), kreft (for eksempel prostatakreft, lungekreft, myeloid leukemi, pankreatisk kreft), artritt, allergiske lidelser (for eksempel astma), diabetisk retinopati, makuladegenerasjon og psoriasis.
TrkB: Mål-kinase TrkB (dvs. nevrotrofisk tyrosinkinase, reseptor, type 2) eren 145 kDa tyrosinkinase kodet for av kromosom 9q22.1 (symbol: NTRK2). TrkBhemmere kan være anvendelige ved behandling av forskjellige typer av kreft og deres metastaser (for eksempel prostatakreft, lungekreft, Wilms tumorer, nevroblastom og pankreatisk kreft), og forskjellige nevropatier (for eksempel slag, multippel sklerose, transvers myelitt og encefalitt).
Eksempler på sykdommer forbundet med HGK.
HGK: Mål-kinase HGK (dvs. hematopoietisk progenitor-kinase/Germinalsenter-kinase-lignende kinase, aka-mitogen-aktivert proteinkinase kinase kinasekinase 4) er en 130 kDa serin/treoninkinase kodet for av kromosom 2q11,2-q12(symbol: MAP4K4). HGK-hemmere kan være anvendelige ved behandling avmetabolske indikasjoner, omfattende re-sensibilisering av fett- og muskelceller forinsulin, forbedring av patologien i fettceller, forbedring av patologien i muskelceller,
og type II diabetes; et bredt utvalg av onkologiske indikasjoner, omfattende blokkering av migrering, invasjon og metastase ved mange forskjellige tumortyper; og T-celle-medierte autoimmune sykdommer.
V. Organiske synteseteknikker.
En lang rekke organiske synteseteknikker eksisterer på fagområdet for å møte utfordringen med konstruering av mulige modulatorer. Mange av disse organiske syntesemetodene er beskrevet i detalj i standard referansekilder anvendt av fagfolk på området. Ett eksempel på en slik referanse er March, 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hill. Således er teknikkene anvendelige for syntetisering av en mulig modulator av kinasefunksjon, lett tilgjengelig for fagfolk på området organisk kjemisk syntese.
VI. Alternative forbindelsesformer eller derivater.
Alternative former eller derivater, så som (a) isomerer, promedikamenter og aktive metabolitter, (b) tautomerer, stereoisomerer, regioisomerer og solvaterte former, (c) promedikamenter og metabolitter, (d) farmasøytisk akseptable salter og (e) polymorfe former, er beskrevet, for eksempel i US-patentsøknad, publ. nr. US2007/0032519.
VII. Administrering.
Metodene og forbindelsene vil typisk bli anvendt i terapi for mennesker. Imidlertid kan de også anvendes for å behandle lignende eller identiske indikasjoner hos andre dyreindivider. I denne sammenheng refererer betegnelsene "individ," "dyreindivid" til humane og ikke-humane virveldyr, for eksempel pattedyr, såsom ikke-humane primater, sportsdyr og kommersielle dyr, for eksempel hest,kveg, svin, sau, gnagere og kjæledyr, for eksempel hund og katt. En beskrivelse av mulige metoder og administreringsveier er å finne i for eksempel US-patentsøknad, publ. nr. US 2007/0032519.
EKSEMPLER
Flere eksempler både illustrerende og ikke ifølge oppfinnelsen, er gitt nedenfor. I de fleste tilfeller kunne alternative teknikker også vært anvendt. Eksemplene er ment å være illustrerende. Hvis ikke det motsatte spesifikt er angitt, angår navngiving og/eller nummerering av forbindelser i tilfeller der en forbindelses nummer ikke har "P-" foran (for eksempel "P-0001") i eksempeldelen, ikkenavngiving oe/eller nummerering anvendt i andre deler av denne søknaden. Likeledes er navngiving og nummerering av struktur og substituent i eksemplene uavhengig av navngiving og nummerering av struktur og substituent i avsnittene ovenfor i denne søknaden, hvis ikke klart angitt på annen måte.
I følgende eksempler vil det forstås at løsningsmidlene og reagensene anvendt eller foreslått ikke er begrensende, og kan på passende måte substitueres med løsningsmidler og reagenser kjent for fagfolk på området. Reaksjonsprodukter kan isoleres på måter kjent på området, så som ekstraksjon med et egnet løsningsmiddel, utfelling fra et egnet løsningsmiddel, kromatografi ved anvendelse av et egnet løsningsmiddelsystem, omfattende silikagel-kolonnekromatografi, HPLC,preparativ TLC. Eksempler på metoder for syntese av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, er å finne i US-patentsøknad, publ. nr. US 2007/0032519. 1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-kjernen i forbindelser beskrevet i eksemplene, kan også værereferert til som 7-azaindol i eksemplene.
Eksempel 1: Syntese av f5-(5-brom-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetvl)pvridin-2-vll(4-klorbenzyl)amin (P-0038).
[5-(5-brom-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl](4-klorbenzyl)aminP-0038 ble syntetisert i 5 trinn fra kommersielt tilgjengelig 2-amino-5-brompyridin15, som vist i skjema 19.
Skjema 19
Br.
N
H
N
H
Trinn 1
N
Cl 40
Br 15
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Br.
HQ
Trinn 4
Trinn 5
-* Br
N
N
Br
N
H
N
P-0038
Trinn 1- Syntese av (5-brompvridin-2-vl)(4-klorbenzvl)amin (41).
Til 2-amino-5-brompyridin (15, 6,10 g, 0,0352 mol) i toluen (90,0 ml) ble dettilsatt 4-klorbenzaldehyd (40, 5,00 g, 0,0356 mol), trifluoreddiksyre (8,0 ml, 0,10mol) og trietylsilan (16,5 ml, 0,103 mol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Det rå residuet ble krystallisert med etylacetat, hvilket gir forbindelsen (41,6,8 g, 65,4%).
Trinn 2 - Syntese av 6-(4-klorbenzvlamino)pvridin-3-karbaldehyd (42).
Til (5-brompyridin-2-yl)(4-klorbenzyl)amin (41, 10,00 g, 0,03360 mol) i tetrahydrofuran (400,0 ml) under nitrogenatmosfære, ved -78 °C, ble det tilsatt nbutyllitium (17,5 ml, 2,00 M i cykloheksan). Etter 90 minutter ble tert-butyllitium(42,00 ml, 1,70 M i heksan) tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter 80 minutter ble N,N-dimetylformamid (6,9 ml, 0,089 mol) tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 2 timer, og fikk deretter oppvarmes tilromtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet, hvilket gir den rå forbindelsen, som ble krystallisert fra tertbutoksylmetyleter, hvilket gir forbindelsen (42, 7,66 g, 92,2%).
Trinn 3 - Syntese av (4-klorbenzvl)(5-formvlpvridin-2-vl)karbaminsvre-tertbutylester (43).
Til 6-(4-klorbenzylamino)pyridin-3-karbaldehyd (42, 2,00 g, 8,11 mmol) idiklormetan (20,0 ml) ble det tilsatt trietylamin (1,70 ml, 12,2 mmol), di-tert-butyldikarbonat (2,00 g, 9,16 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (52,3 mg, 0,43 mmol).Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under elueringmed 20% etylacetat i heksan, hvilket gir forbindelsen (43, 2,50 g, 89,3%).
Trinn 4 - Syntese av {5-f(5-brom-1 H-pyrrolo[2,3-blpyridin-3-yl)hydroksymetyllpyridin-2-yl)(4-klorbenzyl)karbaminsyre-tert-butylester (45).
Til 5-brom-7-azaindol (44, 198,0 mg, 1,01 mmol) i metanol (30,0 ml, 0,741mol) ble det tilsatt (4-klorbenzyl)(5-formylpyridin-2-yl)karbaminsyre-tert-butylester(43, 355,0 mg, 1,02 mmol) og kaliumhydroksid (80,0 mg, 1,42 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 8% metanol i diklormetan, hvilket gir forbindelsen (45, 200,0 mg, 36,8%).
Trinn 5 - Syntese av f5-(5-brom-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetvl)pvridin-2vll(4-klorbenzyl)amin (P-0038).
Til {5-[(5-brom-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)hydroksymetyl]pyridin-2-yl}(4klorbenzyl)karbaminsyre-tert-butylester (45, 180,0 mg, 0,33 mmol) i acetonitril(30,0 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (2,0 ml, 0,026 mol) og trietylsilan (4,0 ml, 0,025 mol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 10% metanol i diklormetan,hvilket gir forbindelsen (P-0038, 120 mg, 85,2%). MS(ESI) [M+H+]+ = 427,2,429,2.
Ytterligere forbindelser ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 19, eventuelt ved å erstatte 4-klorbenzaldehyd 40 med et passende aldehyd i trinn 1,og eventuelt ved å erstatte 5-brom-7-azaindol 44 med et passende azaindol i trinn4. Følgende forbindelser ble dannet ved å følge denne prosedyren:
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl](6-trifluormetylpyridin-3-ylmetyl)amin (P-0181),
[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl](6-trifluormetylpyridin-3-ylmetyl)amin (P-0182),
3-[6-(4-klorbenzylamino)pyridin-3-ylmetyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril (P-0257),
3-[6-(4-trifluormetylbenzylamino)pyridin-3-ylmetyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin5-karbonitril (P-0269),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl](2-fluorbenzyl)amin(P-0270),
3-[6-(2-fluorbenzylamino)pyridin-3-ylmetyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril (P-0271),
(2-fluorbenzyl)[5-(5-metyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin (P-0272),
3-{6-[(6-trifluormetylpyridin-3-ylmetyl)amino]pyridin-3-ylmetyl}-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril (P-0273),
3-[6-(2-trifluormetylbenzylamino)pyridin-3-ylmetyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin5-karbonitril (P-0274),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridi n-2-yl] (2-trifluormetylbenzyl)amin (P-0275),
[5-(5-metyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridi n-2-yl](2-trifluormetylbenzyl)amin (P-0276),
3-[6-(2,6-difluorbenzylamino)pyridin-3-ylmetyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5karbonitril (P-0277),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridi n-2-yl] (2,6-difluorbenzyl)amin (P-0278),
(2-klorbenzyl)[5-(5-metyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin(P-0279),
(2-klorbenzyl)[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin(P-0280),
3-[6-(2-klorbenzylamino)pyridin-3-ylmetyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5karbonitril (P-0281),
(6-metoksypyridin-3-ylmetyl)[5-(5-metyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin (P-0282),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl](6-metoksypyridin3-ylmetyl)amin (P-0283),
3-{6-[(6-metoksypyridin-3-ylmetyl)amino]pyridin-3-ylmetyl}-1 H-pyrrolo[2,3b]pyridin-5-karbonitril (P-0284),
(2-metoksypyridin-3-ylmetyl)[5-(5-metyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin (P-0285),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl](2-metoksypyridin3-ylmetyl)amin (P-0286),
3-{6-[(2-metoksypyridin-3-ylmetyl)amino]pyridin-3-ylmetyl}-1 H-pyrrolo[2,3b]pyridin-5-karbonitril (P-0287),
(2-etoksybenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin
(P-0288),
(2,5-difluorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin
(P-0296),
(2,5-difluorbenzyl)[5-(5-metyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2yl]amin (P-0297),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl](2,5-difluorbenzyl)amin (P-0298),
3-[6-(2,5-difluorbenzylamino)pyridin-3-ylmetyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5karbonitril (P-0299),
3-[6-(2-trifluormetoksybenzylamino)pyridin-3-ylmetyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril (P-0321),
[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl](2-trifluormetoksybenzyl)amin (P-0322),
3-[6-(2-etoksybenzylamino)pyridin-3-ylmetyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5karbonitril (P-0323),
[5-(5-fluor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridi n-2-yl] (2-trifluormetylbenzyl)amin (P-0325),
[5-(5-metoksy-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl](2-trifluormetylbenzyl)amin (P-0326),
(2-klorbenzyl)[5-(5-fluor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin(P-0327),
(2-klorbenzyl)[5-(5-metoksy-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin (P-0328),
(2,5-difluorbenzyl)[5-(5-fluor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin (P-0329),
(2,5-difluorbenzyl)[5-(5-metoksy-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin
2- yl]amin (P-0330),
[5-(5-fluor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl](6-metoksypyridin
3- ylmetyl)amin (P-0331),
(6-metoksypyridin-3-ylmetyl)[5-(5-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin (P-0332),
(2,6-difluorbenzyl)[5-(5-fluor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin (P-0333),
(2,6-difluorbenzyl)[5-(5-metoksy-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin2-yl]amin (P-0334),
(2-metoksybenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin(P-0336),
3-[6-(2-metoksybenzylamino)pyridin-3-ylmetyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5karbonitril (P-0337),
(2,6-difluorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin(P-0340) og
(2,6-difluorbenzyl)[5-(5-metyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2yl]amin (P-0341).
Følgende tabell viser aldehydet anvendt i trinn 1 i kolonne 3 og azaindolet anvendt i trinn 4 i kolonne 2 for å gi forbindelsen i kolonne 4. Kolonne 1 angir forbindelsens nummer, og kolonne 5 resultatet av målt massespektrometri.
Forbindelsens nummer
Azaindol i trinn 4
Aldehyd i trinn 1
Forbindelsene struktur
MS [M+H+]+
P-0181
T X >
$ o
"0
æ
I»!
^/sss'V"Ns-V~""'V''C'F 3
l P
H
418,2
P-0182
æ
LL O 1
l_l
/'"‘V' N /==\-c F 3" ^-N
Cn
N N
H
384,2
P-0257
N H
q^2^ci
/=\ ^O-01/—C /)-NHNC^V VN' ^|\T N H
374,2
P-0269
O.
/=\ XCFs
/—C /)-NHNC-V^rX VN
T Jp
H
408,7
P-0270
O
F
r-O-NH^
^-N F
Y
H
367,0
P-0271
F
W /
T X>
358,0
P-0272
zt w
F
æ-O-nh-^^0C>^N F
347,0
P-0273
N H
o "0
æ
/=\
/—C /)-NH *-NVN
Y X?
N N
H
409,4
P-0274
cf3
æ-CP-nhX
NCy^^Z ^-N F3C
V N
408,5
P-0275
o
cf3
ClyY^N F3C
H
417,0
P-0276
ZT w
cf3
N FsC
397,6
P-0277
N H
R ‘MO
F
F
VN F
Y
^hr n
H
376,5
P-0278
O
A
R °^p F
F.
^-YY-nh)-^
Clx^X ^-N F
Y X>
H
385,0
P-0279
°^p Cl
^hO-nh-^
*-N Cl
Y T>
363,0
P-0280
o
%-pCl
^-CY-nh/-^
Clx¥x^r-Z *-N Cl
Y X>
M N
383,3
P-0281
Cl
NC^^/ VN C|'
H
374,0
P-0282
o^rv°\
-VN
/=\ ^-O-o.
NH ^-N '
kZ-N
360,8
P-0283
'n' n
o^rv°\
—Vn
z=\ r-CVo
H ^-NH ^-n 'TVC^"
N H
380,0
P-0284
VZXro\
/=\ ^-O-°x/—\ />-NH *-N '
VN
Y X>
^N^-N
H
371,5
P-0285
M-X
—Vn
Ox
/—\ y-NH /-N
< ^-N O
YXø x
^i\r~N
H
360,1
P-0286
'n' n
°^o ox
/—(\ å— NH y-NCl^^-Z W oYj3 x
H
380,0
P-0287
N H
°^O
—Vn 0x
/—(. d- NH y-NNC^^X VN O TT> x
N H
371,0
P-0288
CX
359,6
P-0296
F
F
F
/=n>
^Æ7-nhQ5 n h
351,6
P-0297
F
F
F
/=\
Yl?
kz-N
365,5
P-0298
Cl
'n' n
F
F
F
/=\ æA ,?-nh
F
T X>
H
385,9
P-0299
N H
F
F
F
/=n.
æA ^-nh z-7NC_^A F'
T
376,4
P-0321
N H
o cf3
1—C~^-nh""^—
*-N ov
T 1? cf3
H
424,6
P-0322
N u
<3 cf3
i—C~^-Nh""^-^^-n o„
Il ZO cf3
A^N
H
399,5
P-0323
/-h(~^-nh)-^
^-n ov
Y X>
A^N
H
384,7
P-0325
'N' H
cf3
F Æ~O-n^^
Fx^yA F3C
A^-N
H
401,5
P-0326
'N' N
cf3
^Oy^yZ *-N F3C
H
413,4
P-0327
'N' N
°^p Cl
Yo N Cl
367,2
P-0328
N H
°^p Cl
^Ox/^X-Z ^-N Cl
Y X>
X^N
H
379,0
P-0329
'N' N
F
°^5
F
F
F ÆVnCØ
YY> N F
369,7
P-0330
/O^x^x
'J N
F
Mji
F
F
o
^-N F
T X>
X^-N
H
381,6
P-0331
FX^X^\
'N' N
-VN
/=Nv_ '
1TX?^N
N N
H
364,5
P-0332
'N' N
—Vn
/=N /
/=\ 'S /)~Q U ,)-NH^°V^X VN
Y
^KF N H
376,4
P-0333
Fx^x^X
'N' N
R °^p F
F /-q-n^P
Yo N F kZ-N
369,6
P-0334
N
R
F
F
r.
N F
381,6
P-0336
°\
f X
H
345,7
P-0337
N H
°\
/—
Y x
H
370,7
P-0340
n ti
R
Mp
F
F.
f
H
351,5
P-0341
vo
R
W
F
F.
N F
365,5
Ytterligere forbindelser ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 19, trinn 4 og 5, ved å erstatte (4-klorbenzyl)(5-formylpyridin-2-yl)karbaminsyre-tertbutylester 43 med et passende, beskyttet aldehyd og 5-brom-7-azaindol 44 med et
5 passende azaindol i trinn 4. Aldehyder ble fremstilt som beskrevet i eksempel 60. Følgende forbindelser ble dannet ved å følge denne prosedyren:
3-{2-klor-6-[(6-trifluormetylpyridin-3-yl metyl)amino]pyridin-3-ylmetyl}-1 Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril (P-0232),
[6-klor-5-(5-metoksy-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl](6-tri
io fluormetylpyridin-3-ylmetyl)amin (P-0233),
[6-klor-5-(5-metyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl](6-trifluormetylpyridin-3-ylmetyl)amin (P-0234),
(3-klorpyridin-4-ylmetyl)[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin2-yl]amin (P-0235),
3-{6-[(3-klorpyridin-4-ylmetyl)amino]pyridin-3-ylmetyl}-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril (P-0256),
5 [5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl](2-difluormetoksy
benzyl)amin (P-0338),3-[6-(2-difluormetoksybenzylamino)pyridin-3-ylmetyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril (P-0339),
Følgende tabell viser aldehydet anvendt i kolonne 2 og azaindolet anvendt i w kolonne 3 for å gi forbindelsen i kolonne 4. Kolonne 1 angir forbindelsens nummer, og kolonne 5 resultatet av målt massespektrometri.
Forbindelsens nummer
Aldehyd
Azaindol
Forbindelse
MS [M+H+]+
P-0232
°CI
z /z
co o xz /^z
V A
o
w o
z
443,0
P-0233
f ycFs
°CI
\ o .5
\
o
M
O
z^Z
ZI
o
co
[M-H+]’
= 446,1
P-0234
...rr-L BOC
j ycFs Æn
ocr
'X // IZ
H -N/>-nk j y'CF3ryN
W /Cl
H
430,1
P-0235
rv-N
0 Cl
o
Yl) Cl
H
383,9
„ Boc yNS< ,N
■NH
Cl'
P-0256
NC.
375,2
ci
Bnr yiTrinn 1 N f Trinn 1
Cl
NH
P-0338
415,0
Cl
Boc
/)-NH
P-0339
406,6
NC.
Eksempel 2: Syntese av 1-triisopropvlsilanyl-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3karbaldehyd 47.
5 Fcrbindelse 47 ble syntetisert i 2 trinn fra 7-azaindcl 1, scm beskrevet i
skjema 20.
Skjema 20
Trinn 1
Trinn 2
N H
N
N H
N N
TIPS
N
Trinn 1 - Fremstilling av 1 H-pvrrclc[2,3-blpvridin-3-karbaldehyd (46).
Til 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (1, 16,0 g, 135 mmcl) i vann (110 ml) ble det tilsatt heksametylentetramin (26,0 g, 185 mmcl) og eddiksyre (55,0 ml, 967 mmol). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 12 timer. Vann (329 ml) ble tilsatt og is reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og vasket med vann, hvilket gir forbindelsen (46, 15,0 g, 76%). MS(ESI) [M+H+]+ = 147.
Trinn 2 - Fremstilling av 1-triisopropvlsilanyl-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-karbaldehyd (47).
Til 1 H-pyrrele[2,3-b]pyridin-3-karbaldehyd (46, 4,05 g, 27,71 mmol) i tetrahydrefuran (30,0 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (60% i mineralelje, 1,5 g, 38 mmel) eg triisopropylsilylklorid (8,0 ml, 38 mmol) under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 10 % etylacetat iheksan, hvilket gir forbindelsen (47, 3,0 g, 36%). MS(ESI) [M+H+]+ = 303.
1 -(tert-butyl-dimetylsilanyl)-3-jod-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 66
—Si
ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 20, trinn 2, ved å substituere 1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbaldehyd 46 med 3-jod-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin og triisopropylsilylklorid med tert-butyl-dimetylsilylklorid.
1 -benzensulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbaldehyd 55
O2S
ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 20, ved å substituere triisopropylsilylklorid med benzensulfonylklorid i trinn 2.
Eksempel 3: Syntese av 5-substituerte 7-azaindol-mellomprodukter.
5-(2-morfolin-4-yletoksy)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 79 ble syntetisert i 1 trinnfra kommersielt tilgjengelig 5-bromazaindol, som vist i skjema 31.
Skjema 31
N
Trinn 1
I N
n n
Trinn 1 - 5-(2-morfolin-4-vletoksv)-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin (79).
Til 4-merfelinetanel (30 ml, 0,2 mel) i N,N-dimetylformamid (30 ml) ble detlangsomt tilsatt natriumhydrid (7 g, 60% dispersjon i mineralolje, 0,2 mol). Etter at løsningen ble klar ble en løsning av 5-brom-7-azaindol (44, 1,0 g, 0,0051 mol) i
N, N-dimetylformamid (5 ml) og kobber(l)bromid (1,4 g, 0,0098 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 120 °C under nitrogen i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet oppløst i etylacetat og vann. Det organiske laget ble oppsamlet, vasket med en løsning av ammoniumklorid og ammoniumhydroksid (4:1) og saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Etter fjerning av løsningsmiddel ble residuet renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med etylacetat i heksan, hvilket gir forbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (79,
O, 62 g, 50%). MS (ESI) [M+H+]+ = 248,25.
Ytterligere 5-substituerte 7-azaindoler ble fremstilt ved å følge protokollen iskjema 31, ved å erstatte 4-morfolinetanol med enten 2-dietylaminoetanol,3-dietylaminopropan-1-ol, 2-piperidin-1 -yletanol eller 2-pyrrolidin-1 -yletanol, hvilketgir henholdsvis dietyl-[2-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloksy)etyl]amin, dietyl[3-(1 Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloksy)propyl]amin, 5-(2-piperidin-1 -yletoksy)-1 H-pyrrolo[2,3-bjpyridin og 5-(2-pyrrolidin-1 -yletoksy)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin.
Eksempel 4: Syntese av 3,5-dimetyl-4-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetvl)pvrazol1 -karboksylsyre-benzylamid P-0084.
3,5-dimetyl-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrazol-1-karboksylsyrebenzylamid P-0084 ble syntetisert i 6 trinn fra dimetyl(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)amin 2, som vist i skjema 158.
Skjema - 158
■O
/ M\
/ M\
ci
O-r ■ .
Trinn 4
Trinn 2
Trinn 3
Trinn 1
KK N
Boc
N Boc
N 513
Boc
'N h yV I o
^NH
I Trinn 5
-N hyV ' o
Trinn 6
N
P-0084
Boc
Boc
Trinn 1: Fremstilling av 3-dimetvlaminometvlpvrrolo[2,3-blpvridin-1karboksylsyre-tert-butylester (511).
Til dimetyl(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)amin (2, 2,50 g, 14,3 mmol) itetrahydrofuran (200,0 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (0,685 g, 60% i mineralolje, 17,1 mmol). Etter 10 minutter ble di-tert-butyldikarbonat (3,74 g, 17,1 mmol) tilsatttil reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 30%etylacetat i heksan, hvilket gir et hvitt, fast stoff (511,3,80 g, 96,7%).
Trinn 2: Fremstilling av 3-klormetvlpvrrolo[2,3-blpvridin-1-karboksvlsyre-tertbutylester (512).
Til 3-dimetylaminometylpyrrolo[2,3-b]pyridin-1-karboksylsyre-tert-butylester(511,2,60 g, 9,44 mmol) i toluen (50,00 ml) ble det tilsatt isopropylklorformiat (11,3 ml, 1,0 M i toluen) under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under elueringmed 20% etylacetat i heksan, hvilket gir et hvitt, fast stoff (512, 2,0 g, 79,4%).
Trinn 3 - Fremstilling av 3-(2-acetvl-3-oksobutvl)pvrrolo[2,3-blpvridin-1karboksylsyre-tert-butylester (513).
Til acetylaceten (0,563 g, 5,62 mmel) i dimetylsulfeksid (29,0 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (0,225 g, 60% i mineralelje, 5,62 mmel). Etter 20 minutter ble 3-klormetylpyrrolo[2,3-b]pyridin-1-karboksylsyre-tert-butylester (512, 1,00 g, 3,75mmel) tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under elueringmed 40% etylacetat i heksan, hvilket gir en fargeløs olje (513, 0,59 g, 48,0%). MS (ESI) [M+H+]+= 331,4.
Trinn 4 - Fremstilling av 3-(3,5-dimetyl-1 H-pvrazol-4-vlmetvl)pvrrolo[2,3-blpyridin-1 -karboksylsyre-tert-butylester (514).
Til 3-(2-acetyl-3-oksobutyl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-karboksylsyre-tert-butylester (513, 1,20 g, 3,63 mmol) i metanol (15,0 ml), avkjølt til -20 °C under nitrogenatmosfære, ble det tilsatt hydrazin (0,128 g, 4,00 mmol) i diklormetan (6,0 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet for å fjerne løsningsmidlene og residuet hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 60%etylacetat i heksan, hvilket gir et hvitt, fast stoff (514, 1,0 g, 84,4%). MS (ESI) [M+H+]+= 327,4.
Trinn 5 - Fremstilling av 3-(1-benzvlkarbamoyl-3,5-dimetvl-1 H-pvrazol-4-ylmetyl)pyrrolo[2,3-blpyridin-1 -karboksylsyre-tert-butylester (515).
Til 3-(3,5-dimetyl-1 H-pyrazol-4-ylmetyl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-1 -karboksylsyre-tert-butylester (514, 60,0 mg, 0,18 mmol) i diklormetan (6,0 ml) ble det tilsatt1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,033 ml, 0,220 mmol) og benzylisocyanat(29,4 mg, 0,220 mmol) under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 30% etylacetat i heksan,
hvilket gir rå forbindelse (515, ca. 50 mg), som ble anvendt direkte i neste trinn. MS (ESI) [M+H+]+= 460,5.
Trinn 6 - 3,5-dimetvl-4-(1H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetvl)pvrazol-1karboksylsyre-benzylamid (P-0084).
Til 3-(1 -benzylkarbamoyl-3,5-dimetyl-1 H-pyrazol-4-ylmetyl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-karboksylsyre-tert-butylester (515, 50,0 mg, 0,11 mmol) i diklormetan(6,0 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (0,20 ml, 2,6 mmol) under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 30%etylacetat i heksan, hvilket gir et hvitt, fast stoff (P-0084, 11,0 mg, 28,1 %). MS(ESI) [M+H+]+ = 360,5.
3-(3,5-dimetyl-1 H-pyrazol-4-ylmetyl)pyrrolo[2,3-b]pyridin P-0124
N
N H
N
ble fremstilt av 3-(3,5-dimetyl-1 H-pyrazol-4-ylmetyl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-1 karboksylsyre-tert-butylester (514, 15,0 mg, 0,046 mmol) ved oppløsning i diklormetan (10,0 ml), til hvilket trifluoreddiksyre (0,10 ml, 1,3 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, deretter hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og vasket med etylacetat i heksan, hvilket gir et gråhvitt, fast stoff (P-0124, 7,5 mg, 72,0%). MS (ESI)[M+H+]+ = 227,3.
Ytterligere forbindelser ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 158, ved å erstatte dimetyl(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)amin 2 med (5-klor-1 Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)dimetylamin (fremstilt som beskrevet i eksempel 10,skjema 164, isolert etter trinn 1) i trinn 1, og ved å erstatte benzylisocyanat med en
passende elektrofil i trinn 5. Følgende forbindelser ble dannet ved å følge denne prosedyren:
4-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-3,5-dimetylpyrazol-1-karboksylsyre[2-(4-fluorfenyl)etyl]amid (P-0157),
5 4-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-3,5-dimetylpyrazol-1 -karboksyl
syre-4-fluorbenzylamid (P-0158),
4-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-3,5-dimetylpyrazol-1-karboksylsyre-4-klorbenzylamid (P-0159) og
4-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-3,5-dimetylpyrazol-1-karboksylio syre[(S)-1-(4-fluorfenyl)etyl]amid (P-0160).
Den elektrofile anvendt istedenfor benzylisocyanat i trinn 5 er angitt i kolonne 2 i følgende tabell, med forbindelsens struktur angitt i kolonne 3. Kolonne 1 angir forbindelsens nummer, og kolonne 4 resultatet av eksperimentell massespektrometri.
Elektrofil
Forbindelse
MS(ESI)
[M+H+]+ observert
P-0157
F
\=N H
Olr id r o
N H
426,2
P-0158
FZ
\
>N H fj
Cl / Y R
ftS 0
H
412,2
P-0159
ÆN"°"0
Cl
\ ^vCI
>N H f I
pi / T \\
H
428,2
N-C.
■=N H
P-0160
426,2
Cl
Eksempel 5: Syntese av f4-klor-5-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetvl)tiazol-2-vllpyridin-4-ylmetylamin P-0168.
[4-klor-5-(1 H-pyrrele[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazel-2-yl]pyridin-4-ylmetylaminP-0168 ble syntetisert i 5 trinn, sem vist i skjema 159.
Skjema 159
O K-/S\^CI
Bocs N
Trinn 2
TIPS 96
M
T 518
Cl
Cl
Cl
r-N
's^>
Cl
Cl
Z~N \\ 'S^N H
HO.
's N
Boc Trinn5
Trinn 3
. Trinn 4
Boc -»
N
H
N
H
P-0168
n^n
TIPS
Trinn 1 - Fremstilling av 4-klor-2-[(pvridin-4-vlmetyl)amino]tiazol-5-karbaldehyd (517).
Til en løsning av 4-(aminometyl)pyridin (516, 1,16 ml, 11,5 mmol) og N,Ndiisopropyletylamin (3,8 ml, 22 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble det tilsatt 2,4diklortiazol-5-karbaldehyd (93, 2,0 g, 11,0 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann, ekstrahert med etylaoetat, vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Den rå forbindelsen 4-klor-2-[(pyridin-4-ylmetyl)amino]tiazol-5-karbaldehyd (517) ble anvendt i neste trinn uten rensning.
Trinn 2 - Fremstilling av (4-klor-5-formvltiazol-2-vl)pvridin-4-vlmetvl-karbaminsyre-tert-butylester (518).
En blanding av 4-klor-2-[(pyridin-4-ylmetyl)amino]tiazol-5-karbaldehyd (517,3,28 g, 11,0 mmol), di-tert-butyldikarbonat (4,0 g, 18 mol) og trietylamin (10 ml, 74mmol) i diklormetan (120 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann, ekstrahert med etylacetat, vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmiddel ble residuet renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med etylacetat i heksaner, hvilket girden ønskede forbindelse som et gult, fast stoff (518, 564 mg, 15%). MS (ESI) [M+H+]+= 354,1.
Trinn 3 - Fremstilling av {4-klor-5-rhvdroksv-(1-triisopropylsilanvl-1 H-pyrrolor2,3-blpyridin-3-yl)metylltiazol-2-yl)pyridin-4-ylmetyl-karbaminsyre-tert-butylester(519).
Til en løsning av 3-jod-1 -triisopropylsilanyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (96, 0,44g, 1,1 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ved -20 °C, ble isopropylmagnesiumklorid (2M i tetrahydrofuran, 0,6 ml, 1,2 mmol) dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 0 °C i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til -40°C. En løsning av (4-klor-5-formyltiazol-2-yl)pyridin-4-ylmetyl-karbaminsyre-tertbutylester (518, 0,26 g, 0,73 mmol) i tetrahydrofuran (4 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til -10 °C i løpet av 30 minutter.Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann, ekstrahert med etylacetat, vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmiddel ble residuet renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med etylacetat i heksaner,hvilket gir den ønskede forbindelse som et gult, fast stoff (519, 397 mg, 86%). MS (ESI) [M+H+]+= 628,3.
Trinn 4 - Fremstilling av [4-klor-5-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetvl)tiazol2-yllpyridin-4-ylmetyl-karbaminsyre-tert-butylester (520).
En blanding av {4-klor-5-[hydroksy-(1 -triisopropylsilanyl-1 H-pyrrolo[2,3-bjpyridin-3-yl)metyl]tiazol-2-yl}pyridin-4-ylmetyl-karbaminsyre-tert-butylester (519,0,397 g, 0,57 mmol), trietylsilan (1,0 ml, 6,3 mmol) og trifluoreddiksyre (0,5 ml, 6 mmol) i acetonitril (10 ml) ble omrørt ved 40 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble
46 hellet i isvann, ekstrahert med etylacetat, vasket med natriumbikarbonat, vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmiddel ble residuet renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med metanol idiklormetan, hvilket gir den ønskede forbindelse som et gult, fast stoff (520, 126 mg, 49%). MS (ESI) [M+H+]+= 456,2.
Trinn 5 - Fremstilling av [4-klor-5-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetvl)tiazol
2- vllpvridin-4-ylmetvlamin (P-0168).
Til en løsning av [4-klor-5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-ylmetyl-karbaminsyre-tert-butylester (520, 126 mg, 0,000276 mol) idiklormetan (2 ml) ble det tilsatt hydrogenklorid (4 M i 1,4-dioksan, 2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i kald natriumbikarbonat-løsning, ekstrahert med etylacetat, vasket medsaltvann og tørket over magnesiumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidler ble residuet vasket med etylacetat, hvilket gir den ønskede forbindelse som et lysegult, fast stoff (P-0168, 68,4 mg, 70%). MS (ESI) [M+H+]+= 356,2.
Ytterligere forbindelser ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 159, ved å erstatte 4-(aminometyl)pyridin 516 med et passende amin. Følgende forbindelser ble dannet ved å følge denne prosedyren:
[4-klor-5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl]pyridi n-3-ylmetylamin(P-0164),
[4-klor-5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl]pyridi n-2-ylmetylamin(P-0167),
[4-klor-5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](6-metylpyridin-2-ylmetyl)amin (P-0171),
[4-klor-5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](6-trifluormetylpyridin
3- ylmetyl)amin (P-0173),
[4-klor-5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl] (1,5-dimetyl-1 Hpyrazol-3-ylmetyl)amin (P-0172),
[4-klor-5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](2,5-dimetyl-2Hpyrazol-3-ylmetyl)amin (P-0175) og
[4-klor-5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](4-fluorbenzyl)amin(P-0156).
Følgende tabell viser aminet (kolonne 2) anvendt i skjema 159 for å tilveie
5 bringe forbindelsene (kolonne 3). Kolonne 1 angir forbindelsens nummer, og kolonne 4 den observerte masse.
Forbindelsens nummer
Amin
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0164
h2n^Qn
S H
\ AY \\
N=< IJ /-N
N Cl
H
356,1
P-0167
--- e H N^\
\ /Y \\ "
N=< JJ /-N
N Cl
H
356,1
P-0171
N=< U /-N
Cl
H
370,2
P-0173
H2N^pN
^^cf3
,-. q H ^N^CF3
N=< lj /-N
N Cl
H
424,2
P-0172
N'N
\
-- „ H [=(
n=\5 /-N n
N Cl
H
373,2
P-0175
/
h2n^vK iGn
--- Q H \-N
\ YY \\ " N=< JJ /-N
N Cl H
373,2
Forbindelsens nummer
Amin
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0156
0 z
CM
T
N=< » /-N
N Cl
H
373,1
Eksempel 6: Syntese av f4-etyl-5-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetvl)tiazol-2-vll(4fluorbenzyDamin P-0162 eg (4-fluerbenzyl)[4-metyl-5-(1 H-pyrrele[2,3-blpyridin-3ylmetyl)tiazel-2-yllamin P-0162.
[4-etyl-5-(1 H-pyrrole[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazel-2-yl](4-fluerbenzyl)aminP-0162 ble syntetisert i 1 trinn fra [4-klor-5-(1 H-pyrrele[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazel-2-yl](4-fluerbenzyl)amin P-0156, sem vist i skjema 160.
Skjema 160
F
Trinn 1
Cl
P-0156
P-0162
Trinn 1 - Fremstilling av f4-etvl-5-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetvl)tiazol-2vll(4-fluorbenzyl)amin (P-0162).
I en rundbunnet kolbe, under nitrogenatmosfære, ble [1,1'-bis(difenylfosfin)ferrocenjdiklorpalladium(11), kompleks med diklormetan (1:1), plassert med toluen (15 ml, 140 mmol). [4-klor-5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](4-fluorbenzyl)amin (P-0156,145 mg, 0,4 mmol) ble tilsatt i 5 ml toluen ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 10 minutter. Til den omrørte reaksjonen ble en løsning av 3,13 M etylmagnesiumbromid i eter (1,86 ml) dråpevis tilsatt ved romtemperatur. Den opake løsningen ble oppvarmet til 60 QC. Tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt til den varme løsningen. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i ytterligere to timer. Etter avkjøling til 0 QC ble reaksjonen stanset med en løsning av sitronsy
re ved pH 4-5 i is-vann og omrørt til romtemperatur. Blandingen ble fortynnet medetylacetat og vasket med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Rensning med flash-kromatografi, under eluering med en gradient av etylacetat:heksaner (20:100), ga et gult, fast stoff som ble ytterligere vasket med etylacetat, hvilket gir P-0162 (15 mg,10%) som et gråhvitt, fast stoff. MS (ESI) [M+H+]+= 367,2.
(4-fluorbenzyl)[4-metyl-5-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl]amin
P-0163
ble fremstilt ved anvendelse av protokollen i skjema 160, ved å substituere 3,13 M etylmagnesiumbromid i eterløsning med 1,4 M metylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran. MS (ESI) [M+H+]+= 353,2.
Eksempel 7: Syntese av (4-klorbenzyl)[6-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetyl)Pvridazin-3-yllamin P-0092.
(4-klorbenzyl)[6-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridazin-3-yl]amin P0092 ble syntetisert i 3 trinn, som vist i skjema 161.
Skjema 161
Br,
Cl
Br
Trinn 1
HN
Boc
Cl 40
Cl
Cl
Cl
N-N
N-N
Trinn 2
Trinn 3
N Boc
N
P-0092
Trinn 1 - Syntese av (6-brompvridazin-3-vl)(4-klorbenzyl)amin (522).
Til 6-brompyridazin-3-ylamin (521,0,85 g, 0,0049 mol) i acetonitril (30,0 ml)ble det tilsatt 4-klorbenzaldehyd (40, 0,82 g, 0,0058 mol), trietylsilan (4,0 ml, 0,025mol) og trifluoreddiksyre (2,0 ml, 0,026 mol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer, deretter hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og vasket med etylacetat, hvilket gir et hvitt, fast stoff (522, 1,0 g). MS (ESI) [M+H+]+ = 298,3, 300,2.
Trinn 2 - Fremstilling av 3-r6-(4-klorbenzvlamino)pvridazin-3-vlmetvllpyrrolo[2,3-blpyridin-1 -karboksylsyre-tert-butylester (523).
Til (6-brompyridazin-3-yl)(4-klorbenzyl)amin (522, 0,560 g, 1,88 mmol) itetrahydrofuran (45,0 ml), under nitrogenatmosfære, ved -78 °C, ble det langsomttilsatt n-butyllitium (2,50 M i heksan, 0,760 ml). Etter 10 minutter ble 1,2-bis(klordimetylsilanyl)etan (0,201 g, 0,94 mmol) i tetrahydrofuran (5,0 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78 °C, fulgt av langsom tilsetning av 1,70 Mtert-butyllitium i heksan (1,20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter,fulgt av tilsetning av en løsning av CuCN.2LiCI (0,6 M i tetrahydrofuran, 3,00 ml) og 3-klormetylpyrrolo[2,3-b]pyridin-1 -karboksylsyre-tert-butylester (512, 0,47 g, 1,8mol) i tetrahydrofuran (10,0 ml). Etter 30 minutter fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsul
fat og filtrert. Filtratet ble behandlet med trifluoreddiksyre (1,0 ml) oppløst i diklormetan (10,0 ml) i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet, hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset med silikagelkolonnekromatografi under eluering med 60% etylacetat i heksan, hvilket gir den ønskede forbindelse (523, 0,10 g, 23,8%). MS (ESI) [M+H+]+= 450,1.
Trinn 3 - Fremstilling av (4-klorbenzyl)[6-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-ylmetvl)pvridazin-3-vl]amin (P-0092).
Til 3-[6-(4-klorbenzylamino)pyridazin-3-ylmetyl]pyrrolo[2,3-b]pyridin-1karboksylsyre-tert-butylester (523, 50,0 mg, 0,111 mmol) i diklormetan (10,0 ml)ble det tilsatt trifluoreddiksyre (0,30 ml, 0,0039 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble inndampet, hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og vasket med etylacetat og heksan, hvilket gir et gråhvitt, fast stoff (P-0092, 7,3 mg,19,0%). MS (ESI) [M+H+]+= 350,1.
Eksempel 8: Syntese av f1-etyl-5-(1 H-pyrrolo[2,3-blpyridin-3-ylmetyl)-1 H-pyrazol3-vll(4-fluorbenzyl)amin P-0165.
[1 -etyl-5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridi n-3-yl metyl)-1 H-pyrazol-3-yl](4-fluorbenzyl)amin P-0165 ble syntetisert i 7 trinn, som vist i skjema 162.
Skjema 162
NO.
HO
Trinn 4
Trinn 5
Trinn 6
y N
H L
N
N
H
N
H
Trinn 7
I
N
H
P-0165
N
H
N
Trinn 1 - Fremstilling av 5-nitro-2H-pvrazol-3-karboksvlsvre-metylester(525).
Til 5-nitro-2H-pyrazol-3-karboksylsyre (524, 10,0 g, 0,0637 mol) i metanol(100,0 ml) ble det tilsatt konsentrert svovelsyre (1,00 ml, 0,0180 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 20% etylacetat i heksan,hvilket gir et hvitt, fast stoff (525, 1,5 g, 13,8%).
Trinn 2 - Fremstilling av 2-etvl-5-nitro-2H-pvrazol-3-karboksvlsvre-metylester (526).
Til 5-nitro-2H-pyrazol-3-karboksylsyre-metylester (525, 2,50 g, 0,0146 mol) iN,N-dimetylformamid (62,5 ml) ble det tilsatt jodetan (1,2 ml, 0,016 mol) og kaliumkarbonat (4,17 g, 0,0301 mol) under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt na
triumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 20% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir et hvitt, fast stoff (526, 1,3 g, 44,7%).
Trinn 3 - Fremstilling av 5-amino-2-etvl-2H-pvrazol-3-karboksvlsvre-metylester (527).
Til 2-etyl-5-nitro-2H-pyrazol-3-karboksylsyre-metylester (526, 1,30 g, 6,53mmol) i metanol (60,0 ml) ble det tilsatt 20% Pd(OH)2/C (0,1 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt under hydrogenatmosfære natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet, hvilket gir et lysegult, fast stoff (527, 1,0 g, 90,6%).
Trinn 4 - Fremstilling av 2-etvl-5-(4-fluorbenzvlamino)-2H-pvrazol-3karboksylsyre-metylester (529).
Til 5-amino-2-etyl-2H-pyrazol-3-karboksylsyre-metylester (527, 1,00 g, 5,91mmol) i acetonitril (27,5 ml) ble det tilsatt 4-fluorbenzaldehyd (528, 0,660 ml, 6,26mmol), trietylsilan (4,77 ml, 0,0298 mol) og trifluoreddiksyre (2,38 ml, 0,0310 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 °C i 4 timer, deretter inndampet, hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 20% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir et hvitt, fast stoff (529, 1,00 g, 61%).
Trinn 5 - Fremstilling av 2-etvl-5-(4-fluorbenzvlamino)-2H-pvrazol-3-karbaldehyd (530).
Til 2-etyl-5-(4-fluorbenzylamino)-2H-pyrazol-3-karboksylsyre-metylester(529, 1,00 g, 3,61 mol) i tetrahydrofuran (70,0 ml), under nitrogenatmosfære, ved romtemperatur, ble litiumtetrahydroaluminat (1,00 M i tetrahydrofuran, 10,00 ml) langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, fulgt av langsom tilsetning av natriumsulfatdekahydrat (15,0 g). Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen filtrert, inndampet og renset med silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 20% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir en gul olje (530, 0,16 g, 18%). MS (ESI) [M+H+]+= 248,2.
Trinn 6 - Fremstilling av 1-etvl-5-fmetoksv-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vl)metvl1-1 H-pvrazel-3-vl-(4-fluerbenzyl)amin (531).
Til 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (1,54,0 mg, 0,46 mmel) i metanel (15,0 ml) bledet tilsatt 2-etyl-5-(4-fluerbenzylamine)-2H-pyrazel-3-karbaldehyd (530, 110,0 mg,0,44 mmel) og kaliumhydroksid (0,60 g, 0,011 mol) under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, deretter hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 40% etylacetat i heksan, hvilket gir et hvitt, fast stoff (531,0,12 g, 71,1%). MS (ESI) [M-H+]’ = 378,2.
Trinn 7 - Fremstilling av f1-etvl-5-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetyl)-1 Hpyrazol-3-yll(4-fluorbenzyl)amin (P-0165).
Til 1 -etyl-5-[metoksy-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridi n-3-yl)metyl]-1 H-pyrazol-3-yl(4-fluorbenzyl)amin (531,0,12 g, 0,32 mmol) i acetonitril (10,0 ml, 0,191 mol) bledet tilsatt trietylsilan (0,60 ml, 0,0038 mol) og trifluoreddiksyre (0,30 ml, 0,0039 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og vasket med etylacetat og heksan, hvilket gir rå forbindelse. 1H NMR indikerte at reaksjonen var ufullstendig. Den rå forbindelsen ble oppløst i diklormetan (15,0 ml), trifluoreddiksyre (0,30 ml) og trietylsilan (0,60 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 43 °C i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og vasket med etylacetat og heksan, hvilket gir et gråhvitt, fast stoff (P-0165, 18,7 mg, 17%). MS (ESI)[M+H+]+ = 350,3.
(4-fluorbenzyl)[1 -metyl-5-(1 H-pyrrolo[2,3-b] py ridi n-3-yl metyl)-1 H-pyrazol-3yljamin P-0169
\ N-N
\\
N
H
N H
ble fremstilt ved anvendelse av protokollen i skjema 162, ved å substituere jodetan med jodmetan i trinn 2. MS (ESI) [M+H+]+ = 336,3.
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b] pyridi n-3-yl metyl)-1 -metyl-1 H-pyrazol-3-yl](4fluorbenzyl)amin P-0170
\i-n
N H
N H
ble fremstilt ved anvendelse av protokollen i skjema 162, ved å substituere jodetan med jodmetan i trinn 2 og 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 1 med 5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-bjpyridin i trinn 6. MS (ESI) [M+H+]+ = 370,3.
(4-fluorbenzyl){1 -metyl-5-[5-(1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-bjpyridin-3-ylmetyl]-1 H-pyrazol-3-yl}amin P-0180
'n-n
N H
ble fremstilt ved anvendelse av protokollen i skjema 162, ved å substituere jodetan med jodmetan i trinn 2 og 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 1 med 5-(1 -metyl-1 H-pyrazol-4yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (fremstilt som beskrevet i eksempel 18, skjema 172) itrinn 6. MS (ESI) [M+H+]+ = 416,2.
3-[5-(4-fluorbenzylamino)-2-metyl-2H-pyrazol-3-ylmetyl]-1 H-pyrrolo[2,3-bj
pyndin-5-karbonitril P-0191
N H
N H
ble fremstilt ved anvendelse av protokollen i skjema 162, ved å substituere 1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin 1 med 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril i trinn 6. MS (ESI)[M+H+]+ = 361,5.
Eksempel 9: Syntese av [4-klor-1-etyl-5-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetyl)-1 HPvrazol-3-vl][1 -(4-fluorfenvl)met-(E)-vlidenlamin P-0166.
[4-klo r-1 -etyl-5-( 1 H-pyrrolo[2,3-b] pyridi n-3-yl metyl)-1 H-pyrazol-3-yl][1 -(4fluorfenyl)met-(E)-yliden]amin P-0166 ble syntetisert i 1 trinn, som vist i skjema163.
Skjema 163
W
N
N H
Trinn 1
F
N H
N H
P-0165
N
N
P-0166
Trinn 1 - Fremstilling av [4-klor-1-etyl-5-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetyl)1 H-pyrazol-3-yllf1 -(4-fluorfenyl)met-(E)-ylidenlamin (P-0166).
Til [1 -etyl-5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-1 H-pyrazol-3-yl](4-fluorbenzyl)amin (P-0165, 10,1 mg, 0,0289 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel8, skjema 162) i acetonitril (8,0 ml) ble det tilsatt N-klorsuksinimid (4,18 mg,0,0318 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografiunder eluering med 20% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir et hvitt, fast stoff (P-0166, 1,1 mg). MS (ESI) [M+H+]+= 382,1.
Eksempel 10: Syntese av 5-klor-3-klormetvlpvrrolo[2,3-blpvridin-1-karboksvlsvretert-butylester.
5-kler-3-klermetylpyrrele[2,3-b]pyridin-1-karbeksylsyre-tert-butylester blesyntetisert i 3 trinn, sem vist i skjema 164.
Skjema 164
ci
Cl
Trinn 3
Cl
Trinn 2
ci
I
NX
I
I
N Boc
N Boc
N
H
N
H
N
Trinn 1 - Fremstilling av (5-klcr-1 H-pvrrclc[2,3-blpvridin-3-vlmetvl)dimetylamin (533).
Til 5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (532, 8,00 g, 0,0524 mel) i iscprcpylalkehel (250,0 ml) ble det tilsatt dimetylamin-hydrcklcrid (4,79 g, 0,0587 mel) eg fcrmaldehyd (1,77 g, 0,0589 mel). Reaksjensblandingen ble cmrørt ved rømtemperatur natten over, fulgt av tilbakeløpsbehandling i 4 timer. Reaksjensblandingen ble inndampet, hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet, hvilket gir rå forbindelse (533, 10,0 g, 91%), som ble anvendt direkte i neste trinn.
Trinn 2 og 3 - Fremstilling av 5-klor-3-klormetvlpvrrolo[2,3-blpyridin-1karboksylsyre-tert-butylester (535).
5-klor-3-klormetylpyrrolo[2,3-b]pyridin-1-karboksylsyre-tert-butylester 535ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 158 (eksempel 4), trinn 1 og 2, ved å substituere dimetyl(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)amin 2 med (5-klor-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)dimetylamin 533 i trinn 1.
Eksempel 11: Syntese av (4-klorbenzyl)[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-blpyridin-3-ylmetyl)-6-fluorpyridin-2-yllamin P-0132.
(4-klorbenzyl)[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridi n-3-yl metyl)-6-fluorpyridin-2yljamin P-0132 ble syntetisert i 3 trinn, som vist i skjema 165.
Skjema 165
Br
rF N
NH2
\\ //~F / N NH
Trinn 2
Trinn 1
F 58
Cl
Cl
H N
Cl
Cl
Cl
Trinn 3
P-0132
N Boc
N 535
N
H
Trinn 1 - Fremstilling av (4-klorbenzvl)(6-fluorpvridin-2-vl)amin (536).
Til 2,6-difluorpyridin (58, 9,85 g, 0,0856 mol) i N-metylpyrrolidinon (50,0 ml)ble det tilsatt p-klorbenzylamin (61, 10,5 ml, 8,63 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (30,0 ml, 0,172 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 °C natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 25% etylacetat i heksan, deretter vasket med etylacetat/heksan, hvilket gir et hvitt, fast stoff (536, 10 g, 50%).
Trinn 2 - Fremstilling av (5-brom-6-fluorpvridin-2-vl)(4-klorbenzyl)amin(53Z).
Til (4-klorbenzyl)(6-fluorpyridin-2-yl)amin (536, 1,03 g, 4,35 mmol) i acetonitril (30,0 ml), under nitrogenatmosfære, ble N-bromsuksinimid (0,820 g, 4,61mol) langsomt tilsatt. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen hellet i en løsning av natriumtiosulfat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, inndampet og krystallisert med etylacetat og heksan, hvilket gir et hvitt, fast stoff (537, 1,10 g, 80,1 %).
Trinn 3 - Fremstilling av (4-klorbenzyl)[5-(5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3vlmetvl)-6-fluorpvridin-2-vl1amin (P-0132).
Til (5-brom-6-fluerpyridin-2-yl)(4-klerbenzyl)amin (537, 2,76 g, 8,75 mel) itetrahyd ref uran (90,0 ml), under nitrogenatmosfære, ved -78 °C, ble n-butyllitium(2,50 M i heksan, 3,64 ml) langsomt tilsatt. Etter 60 minutter ble 1,2-bis(klordimetylsilanyl)etan (0,942 g, 4,38 mol) i tetrahydrofuran (8,0 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78 °C, fulgt av tilsetning av tert-butyllitium(1,70 M i heksan, 10,50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter, fulgt av tilsetning av 0,65 M CuCN.2LiCI i tetrahydrofuran (14,0 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -35 °C i 10 minutter, fulgt av tilsetning av 5-klor-3-klormetylpyrrolo[2,3-b]pyridin-1-karboksylsyre-tert-butylester (535, 1,70 g, 5,64 mol, fremstilt som beskrevet i eksempel 10, skjema 164) i tetrahydrofuran (10,0 ml). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i 1 time, og 2 N HCI (30 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, deretter omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble hellet i vandig ammoniakk og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset med silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 30% etylacetat i heksan,hvilket gir den ønskede forbindelse (P-0132, 0,75 g, 33,1 %). MS (ESI) [M+H+]+ =401,1.
Eksempel 12: Syntese av 5-klor-3-(2,6-difluorpvridin-3-vlmetyl)-1 H-pvrrolo[2,3-blpyridin P-0155.
5-klor-3-(2,6-difluorpyridin-3-ylmetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin P-0155 blesyntetisert i 1 trinn, som vist i skjema 166.
Skjema 166
Cl
N
Cl
Cl
Trinn 1
N
N Boc
N
H P-0155
N 535
N
F 58
Trinn 1 - Fremstilling av 5-klor-3-(2,6-difluorpvridin-3-vlmetvl)-1 H-pyrrolo[2,3-blpyridin (P-0155).
Til 2,6-difluorpyridin (58, 3,40 g, 0,0295 mel) i tetrahyd ref uran (200,0 ml),under nitrogenatmosfære, ved -78 °C, ble 2,50 M n-butyllitium i heksan (12,0 ml)langsomt tilsatt. Etter 60 minutter ble CuCN.2LiCI (0,75 M i tetrahydrofuran, 40,0 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter 5 minutter ble 5-klor-3-klormetylpyrrolo[2,3-b]pyridin-1-karboksylsyre-tert-butylester (535, 4,20 g, 0,0139 mol, fremstiltsom beskrevet i eksempel 10, skjema 164) i tetrahydrofuran (20 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C natten over, deretter hellet i vann og ammoniakk (10 ml) og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 15% etylacetat iheksan, hvilket gir et hvitt, fast stoff (P-0155, 300 mg, 7,7%). MS (ESI) [M-H+]’ =278,1.
Eksempel 13: Syntese av 3-(2,6-difluorpvridin-3-vlmetyl)-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridinP-0154.
3-(2,6-difluorpyridin-3-ylmetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin P-0154 ble syntetisert i 1 trinn, som vist i skjema 167.
Skjema 167
F
F
Trinn 1
Boc
P-0154
Trinn 1 - Fremstilling av 3-(2,6-difluorpvridin-3-vlmetyl)-1 H-pvrrolo[2,3-blpyridin (P-0154).
Til 3-(2,6-difluorpyridin-3-ylmetyl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-1 -karboksylsyre-tertbutylester (536, 0,35 g, 1,0 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 10, skjema 164, ved å erstatte 5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 532 med 1 H-pyrrolo[2,3-bj
pyridin i trinn 1) i N-metylpyrrolidinon (3,00 ml) ble det tilsatt p-klorbenzylamin(0,20 ml, 1,6 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (0,30 ml, 0,0017 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50 °C i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og det rå mellomproduktet oppløst i diklormetan (15,0 ml) og trifluoreddiksyre (0,5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, deretter inndampet, hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 35% etylacetat i heksan, hvilket gir et hvitt, fast stoff (P-0154, 0,18 g, 72%). MS (ESI) [M+H+]+ = 246,2.
Eksempel 14: Syntese av 5-((1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vl)metvl)-N-(4-klorbenzvl)-6-klorpyridin-2-amin P-0161.
5-((1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)metyl)-N-(4-klorbenzyl)-6-klorpyridin-2-aminP-0161 ble syntetisert i 6 trinn, som vist i skjema 168.
Skjema 168
o
ci
Trinn 1 HNA_
538 \
Trinn 2
Cl 537
Cl 40
Cl
Cl
o H-<
Cl
HO,
Cl N-f
Trinn4 BocN'
N
N
Trinn 6
J] N
P-0161
N
H
Cl
Trinn 1 - Fremstilling av (4-klorbenzvl)(6-klorpvridin-2-yl)amin (538).
Til 6-klorpyridin-2-ylamin (537, 5,60 g, 0,0436 mol) i acetonitril (300 ml) bledet tilsatt 4-klorbenzaldehyd (40, 6,7 g, 0,048 mol), trifluoreddiksyre (13 ml, 0,17mol) og trietylsilan (21 ml, 0,13 mol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilba
62 keløp i 4 timer, deretter inndampet, hellet i vann, ekstrahert med etylacetat og vasket med natriumbikarbonat og saltvann. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet. Filtratet ble renset med silikagelkolonnekromatografi under eluering med 20% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir et hvitt, fast stoff (538, 6,5 g, 59%). MS (ESI) [M+H+]+ = 255,1.
Trinn 2 - Fremstilling av (5-brom-6-klorpvridin-2-vl)(4-klorbenzyl)amin (539).
Til (4-klorbenzyl)(6-klorpyridin-2-yl)amin (538, 4,00 g, 0,0158 mol) i acetonitril (66,7 ml, 1,28 mol), under nitrogenatmosfære, ble N-bromsuksinimid (2,81 g,0,0158 mol) i acetonitril (20 ml) langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, deretter hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, inndampet og krystallisert med etylacetat i heksan, hvilket gir et hvitt, fast stoff (539, 2,60 g, 95,3%).
Trinn 3 - Fremstilling av 2-klor-6-(4-klorbenzvlamino)pvridin-3-karbaldehyd(540).
Til (5-brom-6-klorpyridin-2-yl)(4-klorbenzyl)amin (539, 2,60 g, 7,83 mmol) itetrahydrofuran (60,0 ml), under nitrogenatmosfære, ved -78 °C, ble isopropylmagnesiumklorid (2,00 M i tetrahydrofuran, 4,20 ml) tilsatt i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 20 minutter, og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78 °C.Tert-butyllitium (1,70 M i heksan, 10,2 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen i løpetav 10 minutter. Etter 40 minutter ble N,N-dimetylformamid (1,80 ml, 0,0232 mol)tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 40minutter, og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 35% til 100% etylacetat iheksan, hvilket gir et lysegult, fast stoff (540, 1,0 g, 45,4%). MS (ESI) [M-H+]’ =279,0.
Trinn 4 - Fremstilling av (4-klorbenzvl)(6-klor-5-formvlpvridin-2-vl)karbaminsyre-tert-butylester (541).
Til 2-klor-6-(4-klorbenzylamino)pyridin-3-karbaldehyd (540, 0,40 g, 1,42mmol) i diklormetan (10,0 ml) ble det tilsatt 4-dimetylaminopyridin (10,0 mg, 0,082mmol), di-tert-butyldikarbonat (0,693 g, 3,17 mmol) og trietylamin (0,50 ml, 0,0036mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, deretter inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 20% til100% etylacetat i heksan, hvilket gir den ønskede forbindelse (541,0,45 g, 83,0%).
Trinn 5 - Fremstilling av (4-klorbenzvl)-6-klor-5-rhvdroksv(1 H-pvrrolo[2,3-blpyridin-3-yl)metyllpyridin-2-yl-karbaminsyre-tert-butylester (542).
Til 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (1,465 mg, 3,93 mmol) i metanol (50 ml) ble dettilsatt natriumhydroksid (0,630 g, 0,0157 mol) og (4-klorbenzyl)(6-klor-5-formylpyridin-2-yl)karbaminsyre-tert-butylester (541, 1,5 g, 0,0039 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, deretter hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, inndampet og renset med silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 20% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir den ønskede forbindelse (542, 1,0 g, 51 %). MS (ESI) [M+H+]+ = 499,1.
Trinn 6 - Fremstilling av 5-((1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vl)metvl)-N-(4-klorbenzvl)-6-klorpyridin-2-amin (P-0161).
Til (4-klorbenzyl)-6-klor-5-[hydroksy-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)metyl]pyridin-2-yl-karbaminsyre-tert-butylester (542, 1,00 g, 2,00 mmol) i acetonitril(130,0 ml) ble det tilsatt trietylsilan (11,5 ml, 0,0720 mol) og trifluoreddiksyre (5,5 ml, 0,071 mol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer, deretter inndampet, hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og vasket med etylacetat og heksan, hvilket gir et lysegult, fast stoff (P0161,480 mg, 62%). MS (ESI) [M+H+]+ = 383,1,385,1.
[6-klor-5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl](6-trifluormetylpyridin-3-ylmetyl)amin P-0174
N
N H
ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 168, ved å substituere 4-klorbenzaldehyd 40 med 6-trifluormetylpyridin-3-karbaldehyd i trinn 1. MS (ESI) [M+H+]+ =418,2.
[6-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl](6-trifluormetylpyridin-3-ylmetyl)amin P-0176
N
N H
ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 168, ved å substituere 4-klorbenzaldehyd 40 med 6-trifluormetylpyridin-3-karbaldehyd i trinn 1 og 1 H-pyrrolo[2,3-bjpyridin 1 med 5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin i trinn 5. MS (ESI) [M+H+]+ = 452,0.
{6-klor-5-[5-(1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetylj
pyridin-2-yl}(6-trifluormetylpyridin-3-ylmetyl)amin P-0179
\ N-,
<1
N
H
ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 168, ved å substituere 4-klorbenzaldehyd 40 med 6-trifluormetylpyridin-3-karbaldehyd i trinn 1 og 1 H-pyrrolo[2,3-bjpyridin 1 med 5-(1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (fremstilt sombeskrevet i eksempel 18, skjema 172) i trinn 5. MS (ESI) [M+H+]+ = 498,0.
Eksempel 15: Syntese av (3-klorbenzyl)[5-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetvl)pyridin-2-yllamin P-0129.
(3-klerbenzyl)[5-(1 H-pyrrole[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin P-0129ble syntetisert i 1 trinn, sem vist i skjema 169.
Skiema 169
H N
Br
NH2
N
N
Cl
Trinn 1
6a
P-0129
N
N H
N
N
Cl
Trinn 1 - Fremstilling av (3-klorbenzyl)[5-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl1amin (P-0129).
3-(6-brompyridin-3-ylmetyl)-1 -triisopropylsilanyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (6a,10 mg, 0,023 mmol) ble kombinert med 3-klorbenzylamin (543, 13 mg, 0,093mmol) i dioksan (0,3 ml). Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (3 mg), 4,5-bis(difenylfosfin)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 3 mg) og natrium-tert-butoksid (15mg) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 100 °C natten over. Eddiksyre (0,1 ml) ble tilsatt og løsningsmidlene fjernet under redusert trykk. Det gjenværende residuet ble oppløst i DMSO og renset ved reversert fase HPLC på en YMC-PackODS-A C-18-kolonne (50 mm x 10 mm ID), under eluering med vann med 0,1 %trifluoreddiksyre og 5-40% acetonitril med 0,1% trifluoreddiksyre i løpet av 13minutter, ved en strømningshastighet på 6 ml/minutt, hvilket gir den ønskede forbindelse P-0129. MS (ESI) [M+H+]+ = 349,1.
Ytterligere forbindelser ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 169, ved å erstatte 3-klorbenzylamin 543 med et passende amin. Følgende forbindelser ble dannet ved å følge denne prosedyren:
(4-morfolin-4-ylmetylbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2yljamin (P-0093),
pyridin-3-ylmetyl-[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin(P-0094),
(5-metylisoksazol-3-ylmetyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2yl]amin (P-0095),
(2-pyrrolidin-1-yletyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin(P-0096),
[1-(4-metansulfonylfenyl)etyl][5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2yl]amin (P-0097),
(2-metoksyetyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin
(P-0098),
(2-morfolin-4-yletyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin(P-0099),
((R)-1 -fenyletyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin (P0125),
(3-morfolin-4-ylbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridi n-3-yl metyl)pyridin-2-yl]amin (P-0126),
[1-(2-fluorfenyl)etyl][5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin(P-0127),
[2-(3-fluorfenyl)etyl][5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin(P-0128),
(1 -metyl-1 H-imidazol-4-ylmetyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin (P-0130) og
(1,5-dimetyl-1 H-pyrazol-3-ylmetyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin (P-0131).
Følgende tabell viser aminet (kolonne 2) anvendt i skjema 169 for å tilveiebringe forbindelsene (kolonne 3). Kolonne 1 angir forbindelsens nummer og kolonne 4 den observerte masse.
Forbindelsens nummer
Amin
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0093
h2n^
05 kN NH
-NH r"
N-^^0
414,3
P-0094
C\J
X
Op ^n^nh
==::\-NH
^-N
«=N
-O
316,3
P-0095
h2n
Op
H
=\ H fe-N X
319,9
P-0096
h2n~^
<N0
Op
H
ONVn
322,3
P-0097
oP
/ 0
Op" kN^N H
\ H
>\ r
n rA
J! 0
407,1
P-0098
h2n^^0^
H
_. H r>N^
so-'
283,5
P-0099
H2N.
Op ki\r n
H
-x HP)-N^-N
N-\
Po
338,3
Forbindelsens nummer
Amin
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0125
NH2
329,1
P-0126
h2n
^<0
H
_ / V-N X-Aj(
kNAN ^0
H
400,3
P-0127
1 F
H ___ _ <^-n /Co f ^N^-NH
347,1
P-0128
F
H
70-N
rc w
kNXN
H
347,1
P-0130
H2N^><N^
‘-N\
H z
zC^N n5
H
319,1
P-0131
H2N VN'
H z
N Nrc
H
333,1
Eksempel 16: Syntese av 3-klor-N-[5-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetvl)pvridin-2yllbenzamid P-0111.
3-kler-N-[5-(1 H-pyrrole[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]benzamid P-0111ble syntetisert i 1 trinn, sem vist i skjema 170.
Skjema 170
H N
Br
Cl
Trinn 1
N
H
P-0111
6a
O
Trinn 1 - Fremstilling av 3-klor-N-[5-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetyl)Pvridin-2-yllbenzamid (P-0111).
3-(6-brompyridin-3-ylmetyl)-1 -triisopropylsilanyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (6a,10 mg, 0,023 mmol) ble kombinert med 3-klorbenzamid (544, 15 mg, 0,096 mmol)i dioksan (0,4 ml). Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (3 mg), 4,5-bis(difenylfosfin)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 3 mg) og natrium-tert-butoksid (15 mg) bletilsatt. Cesiumkarbonat (20 mg) ble tilsatt og blandingen oppvarmet ved 100 °C natten over. Eddiksyre (0,1 ml) ble tilsatt og løsningsmidlene fjernet under redusert trykk. Det gjenværende residuet ble oppløst i DMSO (0,2 ml) og renset ved reversert fase HPLC på en YMC-Pack ODS-A C-18-kolonne (50 mm x 10 mm ID),under eluering med vann med 0,1 % trifluoreddiksyre og 5-40% acetonitril med0,1% trifluoreddiksyre i løpet av 13 minutter, ved en strømningshastighet på 6 ml/minutt, hvilket gir den ønskede forbindelse P-0111. MS (ESI) [M+H+]+ = 363,1.
Ytterligere forbindelser ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 170, ved å erstatte 3-klorbenzamid 544 med et passende amid. Følgende forbindelserble dannet ved å følge denne prosedyren:
3,4-diklor-N-[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]benzamid(P-0100),
2-klor-4-fluor-N-[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]benzamid(P-0101),
2,5-dimetyl-2H-pyrazol-3-karboksylsyre[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amid (P-0102),
tiofen-2-karboksylsyre[5-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amid (P-0103),
2- metoksy-N-[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]isonikotinamid (P-0104),
N-[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]isonikotinamid (P-0105),
pyrazin-2-karboksylsyre[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amid (P-0106),
pyridin-2-karboksylsyre[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amid (P-0107),
6-metyl-N-[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]nikotinamid(P-0108),
4- fluor-3-metyl-N-[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]benzamid (P-0109),
5- metylpyrazin-2-karboksylsyre[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amid (P-0110),
4- fluor-N-[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]-3-trifluormetylbenzamid (P-0112),
N-[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]-3-trifluormetoksybenzamid (P-0113),
N-[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]-3-trifluormetyl-benzamid (P-0114),
3- klor-4-fluor-N-[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]benzamid(P-0115),
3,4-difluor-N-[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]benzamid(P-0116),
2-klor-N-[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]benzamid(P-0117),
5- fluor-2-metyl-N-[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]benzamid (P-0118),
2- fluor-N-[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]benzamid(P-0119),
3- metoksy-N-[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]benzamid(P-0120),
5 3-fluor-N-[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]benzamid
(P-0121),3-metyl-N-[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]benzamid(P-0122) og
2-klor-N-[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]isonikotinamid (Pio 0123).
Følgende tabell viser amidet (kolonne 2) anvendt i skjema 170 for å tilveiebringe forbindelsene (kolonne 3). Kolonne 1 angir forbindelsens nummer, og kolonne 4 den observerte masse.
Forbindelsens nummer
Amid
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0100
A
jl nh2
H
ZVk JL 1 _ /■'Vn 05 °
H
397,1
P-0101
Od
LL
H Cl,_
°
n h
381,1
P-0102
NH2
^n-n
H
347,1
Forbindelsens nummer
Amid
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0103
NH2
v-S
W
C2
335,1
P-0104
1 JL
°YY'NH2
N^1
H --x
A-n Waq5 ° o
360,3
P-0105
NH2
khr"N
H
329,9
P-0106
^J^nh2
z
IZ^°
Z^z
W
^^^ZT
£jz
331,1
P-0107
329,9
P-0108
nh2
-''Sr
IZ
Z^2
w
^Y^ZI
w
344,3
P-0109
Yy nh2
O
o
zs-z
ZI
361,1
Forbindelsens nummer
Amid
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0110
x/-'
H
345,1
P-0112
nh2
F-^
cf3
H
/ >-F<\-n
PrS o cf3
H
415,1
P-0113
CM
T Z
O=( LT
/=\ ° Crd
o
ZI
2)
\ o TI
CO
413,1
P-0114
0 jQj^nh2 cf3
H
/Vn /^\
An VM
iAA ° CF3
H
397,1
P-0115
Cl
WF
/ Vn yA_\
Art ° Cl
H
381,1
P-0116
o
nh2 F^^Y
F
/C==X H .__
/A-a AaA-n VA-\
Art ° F
365,1
P-0117
o
rj^p mh2
05 °c'
N B
363,1
Forbindelsens nummer
Amid
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0118
^j^nh2
F
r F
OA
N H
361,1
P-0119
nh2
kN^N
H
347,1
P-0120
o/=O
Z T
ru
yl
ZI
\
359,1
P-0121
F
IZ>O /^z w
^^ZT C2
347,1
P-0122
H
343,1
P-0123
o
H
>=o
z
I
ro
H
364,3
Eksempel 17: Syntese av 3,5-dimetyl-4-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetvl)pyrazol-1 -karbeksylsyre-4-meteksybenzylamid P-0135.
3,5-dimetyl-4-(1H-pyrrole[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrazel-1-karbeksylsyre-4meteksybenzylamid P-0135 ble syntetisert i 1 trinn, sem vist i skjema 171.
Skjema 171
N ,NH
NCO
H
N
Trinn 1
N
H
P-0135
Trinn 1 - Fremstilling av 3,5-dimetyl-4-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetyl)pyrazol-1 -karboksylsyre-4-metoksybenzylamid (P-0135).
3-(3,5-dimetyl-1 H-pyrazol-4-ylmetyl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-karboksylsyretert-butylester (514, 10 mg, 0,03 mmol) ble oppløst i diklormetan (0,5 ml). 1,8-diazabicylo[5.4.0]unde-7-en (6 mg, 0,04 mmol) ble tilsatt. 1 -isocyanatmetyl-4-metoksybenzen (545, 6,5 mg, 0,04 mmol) ble tilsatt. Reaksjonen fikk forløpe ved romtemperatur i 30 minutter. Eddiksyre (0,2 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i dimetylsulfoksid (0,2 ml) og renset ved reversert fase HPLC på en Phenomenex-kolonne(50 mm x 10 mm ID), under eluering med vann med 0,1 % trifluoreddiksyre og 20-100% acetonitril med 0,1% trifluoreddiksyre i løpet av 16 minutter, ved enstrømningshastighet på 6 ml/minutt, hvilket gir den ønskede forbindelse P-0135.MS (ESI) [M+H+]+= 390,3.
Ytterligere forbindelser ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 171, ved å erstatte 1-isocyanatmetyl-4-metoksybenzen 545 med et passende isocyanateller bromid. Følgende forbindelser ble dannet ved å følge denne prosedyren: 3-(1 -benzyl-3,5-dimetyl-1 H-pyrazol-4-ylmetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridi n(P-0133),
2- [3,5-di metyl-4-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrazol-1 -yl]-1 -fenyletanon (P-0134),
3,5-dimetyl-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrazol-1-karboksylsyre-2klorbenzylamid (P-0136),
3.5- dimetyl-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrazol-1-karboksylsyre-2fluorbenzylamid (P-0137),
3- [3,5-dimetyl-1 -(5-trifluormetylfuran-2-ylmetyl)-1 H-pyrazol-4-ylmetyl]-1 Hpyrrolo[2,3-b]pyridin (P-0138),
3-[3,5-dimetyl-1 -(5-metylisoksazol-3-ylmetyl)-1 H-pyrazol-4-ylmetyl]-1 Hpyrrolo[2,3-b]pyridin (P-0139),
3.5- dimetyl-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrazol-1-karboksylsyre-4klorbenzylamid (P-0140),
3.5- dimetyl-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrazol-1-karboksylsyre[2(4-etoksyfenyl)etyl]amid (P-0141),
3.5- dimetyl-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrazol-1-karboksylsyre-3metoksybenzylamid (P-0142),
3-{3,5-dimetyl-1-[4-metyl-2-(4-trifluormetylfenyl)tiazol-5-ylmetyl]-1 H-pyrazol
4-ylmetyl}-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (P-0143),
3-[3,5-dimetyl-1 -(4-metyl-2-fenyltiazol-5-ylmetyl)-1 H-pyrazol-4-ylmetyl]-1 Hyrrolo[2,3-b]pyridin (P-0144),
3.5- dimetyl-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrazol-1-karboksylsyre-2metoksybenzylamid (P-0145),
3.5- dimetyl-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrazol-1-karboksylsyre[2(2,4-diklorfenyl)etyl]amid (P-0146),
3,5-dimetyl-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrazol-1-karboksylsyre[2(4-fluorfenyl)etyl]amid (P-0147),
3.5- dimetyl-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrazol-1-karboksylsyre[2(2-fluorfenyl)etyl]amid (P-0148),
3.5- dimetyl-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrazol-1-karboksylsyre((S)-1-fenyletyl)amid (P-0149),
3.5- dimetyl-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrazol-1-karboksylsyre-3fluorbenzylamid (P-0150),
3.5- dimetyl-4-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrazol-1 -karboksylsyre-4fluorbenzylamid (P-0151),
3.5- dimetyl-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrazol-1-karboksylsyre-4metylbenzylamid (P-0152) og
5 3,5-dimetyl-4-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrazol-1 -karboksylsyre-2
metylbenzylamid (P-0153).
Følgende tabell viser isocyanatet eller bromidet (kolonne 2) anvendt i skjema 171 for å tilveiebringe forbindelsene (kolonne 3). Kolonne 1 angir forbindel
io sens nummer, og kolonne 4 den observerte masse.
Forbindelsens nummer
Isocyanat eller bromid
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0133
‘6
V // Z-Zs
317,1
P-0134
c.J? w
Z'Z o
345,1
P-0136
O=C=N
ér
r^i
Sj^-n T
H Cl
394,3
P-0137
O=C=N.
%|"^N T
H F
378,3
Forbindelsens nummer
Isocyanat eller bromid
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0138
Br—\
CX
co o A" z-zJ'
Gz
375,1
P-0139
\
H
322,3
P-0140
O=C=N.
c Cl
)=N
ZjT? ' hnXCX
N H
393,9
P-0141
O=C=N
XX
)=N H
i Y ru C X? °
N H
404,3
P-0142
O=C=N
jTjl
O— q
IZ
>=o Z-Z
II X_
o
390,3
P-0143
Br -a
N'^l
^^CFs
H
482,3
P-0144
Br^
NXo
Co
n N
H
414,3
Forbindelsens nummer
Isocyanat eller bromid
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0145
O=C=N
w
)= N
['(Tp hn^xJI
St n T
H ox
390,3
P-0146
°=C=N Cl
IlJl
o
\ II
$ °
o
442,3
P-0147
O=C=N.
[TX
z=c o
392,3
P-0148
O=C-N p
F
"N H U
392,3
P-0149
O=C=N
y= m
f^O '
374,3
P-0150
O=C=N
)^N
fjTS 1 hn^JL
H
378,3
P-0151
O=C=N>
F
N
/"Yn^0 /^-F
(^v4 ' hn.jO^
378,3
Forbindelsens nummer
Isocyanat eller bromid
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0152
O=C=N>
$
Xn
|^jr4 '
N H
374,3
P-0153
O=C=N.
CX
T
H 1
374,3
Eksempel 18: Syntese av 5-(1 -metyl-1 H-pvrazol-4-yl)-1 H-pvrrolo[2,3-blpyridin 547.
5 5-(1 -metyl-1 H-pyrazel-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 547 ble syntetisert i 1
trinn fra 5-brem-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 44, sem vist i skjema 172.
Skjema 172
\ N—-,
ff'']-] Trinn 1
,N-N
H 44
N H
N
Trinn 1 - Fremstilling av 5-(1-metyl-1 H-pvrazel-4-yl)-1 H-pvrrele[2,3-blpvridin
I54Z1
Til 5-brem-7-azaindel (44, 1,04 g, 5,28 mmel) i 1,00 M kaliumkarbenat ivann (15,8 ml) eg tetrahyd ref uran (50,0 ml) ble det tilsatt 1 -metyl-4-(4,4,5,5-tetra
15 metyl[1.3.2]dioksaborolan-2-yl)-1 H-pyrazol (546, 1,65 g, 7,92 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,305 mg, 0,26 mmol) og tetra-n-butylammoniumjodid(0,20 g, 0,53 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70 °C natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og det organiske laget vasket med saltvann,
tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi under eluering med 25% etylacetat i heksan, hvilket gir et lysegult, fast stoff (547, 670 mg, 64,0%). MS(ESI) [M+H+]+ = 199,4.
Eksempel 19: Syntese av [2-(4-fluorbenzvlamino)tiazol-5-vl](1 H-pvrrolo[2,3-b1Pvridin-3-yl)metanon P-0177.
[2-(4-fluorbenzylamino)tiazol-5 -yl](1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)metanon P0177 ble syntetisert i 2 trinn, som vist i skjema 173.
Skjema 173
Boc
N
Boc
N S-/
H N S-/
Trinn 2
—f
Trinn 1 -- f
N
TIPS
N
P-0177
Trinn 1 - Fremstilling av (4-fluorbenzyl)[5-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3karbonyl)tiazol-2- yllkarbaminsyre-tert-butylester (549).
En blanding av {4-klor-5-[hydroksy-(1 -triisopropylsilanyl-1 H-pyrrolo[2,3-bjpyridin-3-yl)metyl]tiazol-2-yl}pyridin-4-ylmetyl-karbaminsyre-tert-butylester (548,0,397 g, 0,57 mmol, fremstilt i henhold til protokollen i skjema 159, eksempel 5, ved å erstatte 4-(aminometyl)pyridin 516 med 4-fluorbenzylamin i trinn 1, isolertetter trinn 3), trietylsilan (1,0 ml, 6,3 mmol) og trifluoreddiksyre (0,5 ml, 6 mmol) i acetonitril (10 ml) ble omrørt ved 40 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann, ekstrahert med etylacetat, vasket med natriumbikarbonat og saltvann og tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmiddel ble residuet renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med metanol i diklormetan, hvilket girden ønskede forbindelse som et gult, fast stoff (549, 0,11 g, 9%). MS (ESI) [MH+]+= 451,10.
Trinn 2 - Fremstilling av f2-(4-fluorbenzvlamino)tiazol-5-vll(1 H-pvrrolo[2,3blpvridin-3-vl)metanon (P-0177).
Til en løsning av (4-fluorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)tiazol-2- yl]karbaminsyre-tert-butylester (549, 0,11 g, 0,2 mmol) i diklørmetan(2 ml) ble det tilsatt hydrogenklorid (4 M i 1,4-dioksan, 2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i kald natriumbikarbonat-løsning, ekstrahert med etylacetat, vasket med saltvannog tørket over magnesiumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidler ble residuet vasket med etylacetat, hvilket gir den ønskede forbindelse som et gult, fast stoff (P-0177, 9 mg, 10%). MS (ESI) [M+H+]+= 353,12.
Eksempel 20: Syntese av {2-[(4-klorbenzvl)metvlamino1tiazol-5-yl)(1 H-pvrrolo[2,3blpyridin-3-yl)metanon P-0178.
{2-[(4-klorbenzyl)metylamino]tiazol-5-yl}(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)metanon P-0178 ble syntetisert i 3 trinn, som vist i skjema 174.
Skjema 174
N
NH
Trinn 1
N
N
TIPS
Cl 551
Cl
Cl
\
\
N
\\ ,N
HQ
Trinn 3
Trinn 2
Cl
Cl
P-0178
j 552
TIPS
Trinn 1 - Fremstilling av 4-klor-2-[(4-klorbenzvl)metvlamino]tiazol-5-karbaldehyd (551).
Til en løsning av (4-klorbenzyl)metylamin (550, 2 g, 0,01 mol) og N,N-diisopropyletylamin (4 ml, 0,03 mol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble det tilsatt 2,4-diklortiazol-5-karbaldehyd (93, 3 g, 0,01 mmmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ved romtem
peratur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann, ekstrahert med etylacetat, vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmiddel ble residuet oppsamlet ved filtrering og vasket med heksaner, hvilket gir den ønskede forbindelse som et lysegult, fast stoff (551,3,6 g, 90%).
Trinn 2 - Fremstilling av {4-klor-2-[(4-klorbenzvl)metvlamino1tiazol-5-yl)(1 -triisopropvlsilanyl-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vl)metanol (552).
Til en løsning av 3-jod-1 -triisopropylsilanyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (96,0,82 g, 2,0 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ved -20 °C, ble isopropylmagnesiumklorid (2 M i tetrahydrofuran, 1,1 ml, 2,2 mmol) dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 0 °C i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til -40 °C. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en løsning av 4-klor-2-[(4klorbenzyl)metylamino]tiazol-5-karbaldehyd (551,0,41 g, 1,4 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til -10 °C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann, ekstrahert med etylacetat, vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmiddel ble residuet renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med etylacetat i heksaner,hvilket gir den ønskede forbindelse som et gult, fast stoff (552, 0,5 g, 60%). MS (ESI) [M+H+]+= 575,29.
Trinn 3 - Fremstilling av {2-[(4-klorbenzvl)metvlaminoltiazol-5-yl)(1 HPvrrolor2,3-blpvridin-3-yl)metanon (P-0178).
En blanding av {4-klor-2-[(4-klorbenzyl)metylamino]tiazol-5-yl}(1-triisopropylsilanyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)metanol (552, 1 g, 2 mmol), trietylsilan(2 ml, 12 mmol) og trifluoreddiksyre (1 ml, 13 mmol) i acetonitril (10 ml) ble omrørt ved 40 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann, ekstrahert med etylacetat, vasket med natriumbikarbonat og saltvann og tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmiddel ble residuet renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med metanol i diklormetan, hvilket gir den ønskede forbindelse som et gult, fast stoff (P-0178, 0,17 g, 30%). MS (ESI) [M+H+]+= 383,09.
Eksempel 21: Syntese av aldehyd-mellomprodukter.
(3-klerpyridin-4-ylmetyl)(5-fermylpyridin-2-yl)karbaminsyre-tert-butylester558 ble syntetisert i 4 trinn fra 6-amineniketinsyre-metylester 553, sem vist i skjema 175.
Skjema 175
ci
O'
Trinn 1
91 Trinn 2
N H
N
Cl
Cl
O' Trinn 4
HO'
Cl
Trinn 3
N H
N H
Trinn 1 - Syntese av 6-r(3-klorpvridin-4-vlmetvl)amino1nikotinsvre-metylester
(555) .
Til 6-aminonikotinsyre-metylester (553, 2,15 g, 0,014 mol) i acetonitril (60,0ml) ble det tilsatt 3-klorpyridin-4-karbaldehyd (554, 2,00 g, 0,014 mol), trietylsilan(11,00 ml, 0,069 mol) og trifluoreddiksyre (5,00 ml, 0,065 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 °C natten over. Reaksjonsblandingen ble inndampet, hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylaoetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 20% til 100% etylaoetat iheksan, hvilket gir den ønskede forbindelse (555, 1,5 g, 38,2%). MS (ESI) [M+H+]+= 278,9.
Trinn 2 - Syntese av 6-r(3-klorpvridin-4-vlmetvl)aminolpvridin-3-vlmetanol
(556) .
Til 6-[(3-klorpyridin-4-ylmetyl)amino]nikotinsyre-metylester (555, 1,00 g,3,60 mmol) i tetrahydrofuran (120 ml) ble det tilsatt en løsning av litiumtetrahydroaluminat (1,00 M i tetrahydrofuran, 5,00 ml) under nitrogenatmosfære, ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, fulgt
av tilsetning av natriumsulfatdekahydrat. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen filtrert, inndampet og renset med silikagel-kolonnekromatografi under eluering med2% til 20% metanol i diklormetan, hvilket gir den ønskede forbindelse som et hvitt, fast stoff (556, 0,5 g, 56%). MS (ESI) [M+H+]+ = 250,1.
Trinn 3 - Syntese av 6-r(3-klorpvridin-4-vlmetvl)aminolpvridin-3-karbaldehyd(55Z1.
Til 6-[(3-klorpyridin-4-ylmetyl)amino]pyridin-3-ylmetanol (556, 0,50 g, 2,00mmol) i tetrahydrofuran (20,0 ml) ble det tilsatt Dess-Martin-perjodinan (1,02 g,2,40 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter, deretter hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet, hvilket gir rå forbindelse (557, 0,45 g, 91%), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 4 - Syntese av (3-klorpvridin-4-vlmetvl)(5-formvlpvridin-2-yl)karbaminsyre-tert-butylester (558).
Til 6-[(3-klorpyridin-4-ylmetyl)amino]pyridin-3-karbaldehyd (557, 0,45 g,1,80 mmol) i diklormetan (20,0 ml) ble det tilsatt di-tert-butyldikarbonat (0,65 g,3,00 mmol), 4-dimetylaminopyridin (0,012 g, 0,010 mmol) og trietylamin (0,28 ml,2,00 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, deretter inndampet og renset med silikagel-kolonnekromatografi under elueringmed 20% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir den ønskede forbindelse (558, 250 mg, 40,0%).
(2-difluormetoksybenzyl)(5-formylpyridin-2-yl)karbaminsyre-tert-butylester559
F 0^F
0^0
ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 175, ved å substituere 3-klorpyridin-4karbaldehyd 554 med 2-difluormetoksybenzaldehyd i trinn 1.
[2,6-difluor-3-(propan-1 -sulfonylamino)benzyl](5-formylpyridin-2-yl)karb
aminsyre-tert-butylester 560
ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 175, ved å substituere 3-klorpyridin-4karbaldehyd 554 med propan-1-sulfonsyre (2,4-difluor-3-formylfenyl)amid i trinn 1.MS (ESI) [M+H+]+= 470,3.
(6-fluor-5-formylpyridin-2-yl)(6-trifluormetylpyridin-3-ylmetyl)karbaminsyretert-butylester 565 ble syntetisert i 4 trinn fra 2,6-difluor-nikotinsyre-metylester 60,som vist i skjema 176.
Skjema 176
° II
Trinn 1 Jl
Trinn 2
n n >r
H jl
’N CF3
'N F
O"
Trinn 3
HO'
Trinn 4
'N N
H 564
N N
H 563
Trinn 1 - Syntese av 2-fluor-6-r(6-trifluorometvlpvridin-3-vlmetvl)aminolnikotinsyre-metylester (562).
Til 2,6-difluornikotinsyre-metylester (60, 1,82 g, 0,0105 mol) i N,N-dimetylformamid (20,0 ml), under nitrogenatmosfære, ved -40 °C, ble C-(6-trifluormetylpyridin-3-yl)metylamin (561, 1,00 g, 5,68 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen bleomrørt ved -40 °C, og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset
ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 35% til 100% etylacetat iheksan, hvilket gir et hvitt, fast stoff (562, 1,40 g, 74,9). MS (ESI) [M+H+]+ = 330,1.
Trinn 2 - Syntese av 2-fluor-6-r(6-trifluorometvlpvridin-3-vlmetvl)aminolPvridin-3-ylmetanol (563).
Til 2-fluor-6-[(6-trifluormetylpyridin-3-ylmetyl)amino]nikotinsyre-metylester(562, 1,40 g, 4,25 mmol) i tetrahydrofuran (100,0 ml) under nitrogenatmosfære, ved romtemperatur, ble en løsning av litiumtetrahydroaluminat (1,00 M i tetrahydrofuran, 10,0 ml) langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, fulgt av tilsetning av en passende mengde av natriumsulfatdekahydrat. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen filtrert og inndampet, hvilket gir rå forbindelse (563, 1,2 g, 93,7%), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 3 - Syntese av 2-fluor-6-r(6-trifluorometvlpvridin-3-vlmetvl)amino1pyridin-3-karbaldehyd (564).
Til 2-fluor-6-[(6-trifluormetylpyridin-3-ylmetyl)amino]pyridin-3-ylmetanol(563, 1,20 g, 3,98 mmol) i diklormetan (40,0 ml) ble det tilsatt Dess-Martin-perjodinan (1,86 g, 4,38 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter, deretter hellet i vandig natriumtiosulfat og kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi undereluering med 20% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir den ønskede forbindelse (564, 0,28 g, 23,5%).
Trinn 4 - Syntese av (6-fluor-5-formvlpvridin-2-vl)(6-trifluorometvlpyridin-3vlmetvDkarbaminsvre-tert-butylester (565).
Til 2-fluor-6-[(6-trifluormetylpyridin-3-ylmetyl)amino]pyridin-3-karbaldehyd(564, 0,28 g, 0,94 mmol) i tetrahydrofuran (10,0 ml) ble det tilsatt di-tert-butyldikarbonat (0,245 g, 1,12 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (0,050 g, 0,41 mmol).Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, deretter inndampet og renset med silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 20% til 100%etylacetat i heksan, hvilket gir den ønskede forbindelse (565, 0,22 g, 59%).
(6-klor-5-formylpyridin-2-yl)(6-trifluormetylpyridin-3-yl metyl)karbaminsyretert-butylester 570 ble syntetisert i 4 trinn fra 6-klorpyridin-2-ylamin 537, som vist iskjema 177.
Skjema 177
Trinn 2:
Trinn 1 ø|
'N N
H
Cl
nh2
CF3
N
Br
Trinn 4
Trinn 3
Cl
Cl
N H
Cl
'N N
H 568
Trinn 1 - Syntese av (6-klorpvridin-2-vl)(6-trifluorometvlpvridin-3-vlmetvl)amin (567).
Til 6-klorpyridin-2-ylamin (537, 0,760 g, 5,91 mmol) i acetonitril (30,0 ml) ble6-trifluormetylpyridin-3-karbaldehyd (566, 1,06 g, 6,05 mmol), trifluoreddiksyre(3,00 ml, 0,0389 mol) og trietylsilan (6,00 ml, 0,0376 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet og renset med silikagelkolonnekromatografi under eluering med 20% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir et hvitt, fast stoff (567, 1,60 g, 94,1%).
Trinn 2 - Syntese av (5-brom-6-klorpvridin-2-vl)(6-trifluorometylpyridin-3-ylmetvDamin (568).
Til (6-klorpyridin-2-yl)(6-trifluormetylpyridin-3-ylmetyl)amin (567, 4,50 g,0,0156 mol) i acetonitril (120,0 ml) under nitrogenatmosfære, ble N-bromsuksinimid (3,03 g, 0,0170 mol) i acetonitril (50 ml) langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, deretter hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, inndampet og renset
89 med silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 25% til 100% etylacetat iheksan, hvilket gir et hvitt, fast stoff (568, 6,20 g, 80,2%).
Trinn 3 - Syntese av 2-klor-6-r(6-trifluormetvlpvridin-3-vlmetvl)aminolpvridin3-karbaldehyd (569).
Til (5-brom-6-klorpyridin-2-yl)(6-trifluormetylpyridin-3-ylmetyl)amin (568,4,60 g, 0,0125 mol) i tetrahydrofuran (60,0 ml), under nitrogenatmosfære, ved 78 °C, ble isopropylmagnesiumklorid (2,00 M i tetrahydrofuran, 6,44 ml) tilsatt i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 20 minutter ogfikk deretter oppvarmes til romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78 °C, fulgt av tilsetning av tert-butyllitium (1,70 M i heksan, 15,3 ml) iløpet av 10 minutter. Etter 40 minutter ble N,N-dimetylformamid (1,23 ml, 0,0158mol) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 40 minutter og fikkderetter oppvarmes til romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 35% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir et lysegult, fast stoff (569, 2,84 g, 71,7%).
Trinn 4 - Syntese av (6-klor-5-formvlpvridin-2-vl)(6-trifluorometvlpvridin-3-ylmetvDkarbaminsvre-tert-butylester (570).
Til en løsning av 2-klor-6-[(6-trifluormetylpyridin-3-ylmetyl)amino]pyridin-3karbaldehyd (569, 0,545 g, 1,73 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble N,N-diisopropyletylamin (0,60 ml, 3,40 mmol), 4-dimetylaminopyridin (20 mg, 0,10 mmol) ogen løsning av di-tert-butyldikarbonat (0,41 g, 0,0019 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, deretter inndampet, hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi undereluering med 20% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir den ønskede forbindelse (570, 0,60 g, 83,6%).
(5-brom-6-fluorpyridin-2-yl)(2-klorbenzyl)amin 571
C>'N y-NF
ble fremstilt ved å følge protokollen i trinn 1 og 2 i skjema 177, ved å substituere 6klorpyridin-2-ylamin 537 og 6-trifluormetylpyridin-3-karbaldehyd 566 med henholdsvis 6-fluorpyridin-2-ylamin og 2-klorbenzaldehyd i trinn 1.
(6-fluor-5-formylpyridin-2-yl)(6-metoksypyridin-3-ylmetyl)karbaminsyre-tert
butylester 572
CyN y-NF
ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 177, ved å substituere 6-klorpyridin-2ylamin 537 og 6-trifluormetylpyridin-3-karbaldehyd 566 med henholdsvis 6-fluorpyridin-2-ylamin og 6-metoksypyridin-3-karbaldehyd i trinn 1.
(5-brom-6-fluorpyridin-2-yl)(5-fluorpyridin-3-ylmetyl)karbaminsyre-tert-butyl
ester 631
jTVK
F
ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 177, ved å substituere 6-klorpyridin-2ylamin 537 og 6-trifluormetylpyridin-3-karbaldehyd 566 med henholdsvis 6-fluorpyridin-2-ylamin og 5-fluorpyridin-3-karbaldehyd i trinn 1, uten trinn 3 (dvs. at produktet i trinn 2 blir omsatt i henhold til trinn 4).
(5-brom-6-fluorpyridin-2-yl)(4-klorbenzyl)karbaminsyre-tert-butylester 637
N
Br
ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 177, ved å substituere 6-klorpyridin-2ylamin 537 og 6-trifluormetylpyridin-3-karbaldehyd 566 med henholdsvis 6-fluorpyridin-2-ylamin og 5-klorbenzaldehyd i trinn 1, uten trinn 3 (dvs. at produktet itrinn 2 blir omsatt i henhold til trinn 4).
Eksempel 22: Syntese av propan-1-sulfonsvre(2,4-difluor-3-r5-(1H-pvrrolo[2,3-blPvridin-3-vlmetvl)pvridin-2-vlamino1metvlfenyl)amid P-0258.
Propan-1 -sulfonsyre (2,4-difluor-3-[5-( 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-ylamino]metylfenyl)amid P-0258 ble syntetisert i 2 trinn fra 3-jod-1 -triisopropylsilanyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 96, som vist i skjema 178.
Skjema 178
HO.
M o
F HN-S'0
Trinn 1
N-S,'
H O
n^n
TIPS
TIPS 96
H N
Trinn 2
N'?r
H O
1 JL
H
P-0258
Trinn 1 - Syntese av r2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)benzyl]-5[hydroksy-(1-triisopropylsilanyl-1 H-pyrrolo[2,3-blpyridin-3-yl)metyllpyridin-2-ylkarbaminsyre-tert-butylester (574).
Til en løsning av 3-jod-1 -triisopropylsilanyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (96,0,644 g, 1,61 mmol) i tetrahydrofuran (10,0 ml) ved -40 °C, under nitrogen, bleisopropylmagnesiumklorid (2,0 M i tetrahydrofuran, 0,80 ml) langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 15 °C i løpet av 100 minutter, ble deretter avkjølt til -40 °C, fulgt av tilsetning av [2,6-difluor-3-(propan-1 -sulfonylamino)benzyl](5-formylpyridin-2-yl)karbaminsyre-tert-butylester (560, 0,100 g, 0,21 mmol,fremstilt som beskrevet i eksempel 21, skjema 175) i tetrahydrofuran (2,0 ml). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 5 °C i løpet av 2 timer, ble deretter hellet i
vandig ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 20% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir et gult, fast stoff (574, 75 mg, 47%). MS (ESI) [M+H+]+ = 744,7.
Trinn 2 - Syntese av propan-1-sulfonsvre(2,4-difluor-3-r5-(1H-pvrrolo[2,3-blPvridin-3-vlmetvl)pvridin-2-vlamino1metvlfenyl)amid (P-0258).
Til [2,6-difluor-3-(propan-1 -sulfonylamino)benzyl]-5-[hydroksy-(1 -triisopropylsilanyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)metyl]pyridin-2-yl-karbaminsyre-tertbutylester (574, 75,0 mg, 0,10 mmol) i acetonitril (10,0 ml) ble det tilsatt trietylsilan (0,40 ml, 2,5 mmol) og trifluoreddiksyre (0,20 ml, 2,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 2% til 15% metanol i diklormetan, hvilket gir et gråhvitt, fast stoff (P-0258, 29,3 mg, 61,6%). MS (ESI) [M+H+]+ = 472,4.
Henholdsvis propan-1 -sulfonsyre(3-{[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-ylamino]metyl}-2,4-difluorfenyl)amid (P-0259), [6-fluor-5-( 1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl](6-metoksypyridin-3-ylmetyl)amin (P0378) og [5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-6-fluorpyridin-2-yl](6-metoksypyridin-3-ylmetyl)amin (P-0379),
v H
>N.
N
\ H Vn.
N
og N
ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 178. P-0259 ble fremstilt ved å erstatte 3-jod-1 -triisopropylsilanyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 96 med 5-klor-3-jod-1 -triisopropylsilanyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin i trinn 1 (MS [M+H+]+ = 506,1). P-0378ble fremstilt ved å erstatte [2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)benzyl](5-formylpyridin-2-yl)karbaminsyre-tert-butylester 560 med (6-fluor-5-formylpyridin-2-yl)(6metoksypyridin-3-ylmetyl)karbaminsyre-tert-butylester 572 (fremstilt som beskreveti eksempel 21, skjema 177) i trinn 1 (MS [M+H+]+ = 364,1). P-0379 ble fremstilt
ved å erstatte både azaindol 96 med 5-klor-3-jod-1 -triisopropylsilanyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin og aldehyd 560 med aldehyd 572 i trinn 1 (MS [M+H+]+ = 400,0).
Eksempel 23: Syntese av [6-fluor-5-(5-metoksv-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetyl)
pyridin-2-yl1(6-trifluormetylpyridin-3-ylmetyl)amin P-0187.
[6-fluor-5-(5-metoksy-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl](6-trifluormetylpyridin-3-ylmetyl)amin P-0187 ble syntetisert i 3 trinn fra 1-benzensulfonyl-3-jod-5-metoksy-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 575, som vist i skjema 179.
Skjema 179
HO.
Trinn 1
Trinn 2
N SO2Ph
SO?Ph
H
N
H
N
CP3
TrinnS
—Y
N
N H
P-0187
SO?Ph
Trinn 1 - Syntese av 5-r(1-benzensulfonvl-5-metoksv-1 H-pvrrolo[2,3-blPvridin-3-vl)hvdroksvmetvll-6-fluorpvridin-2-vl-(6-trifluorometvlpvridin-3-vlmetyl)karbaminsyre-tert-butylester (576).
Til 1-benzensulfonyl-3-jod-5-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (575, 0,326 g,0,000788 mol) i tetrahydrofuran (3,00 ml) ved -45 °C, under nitrogen, ble isopropylmagnesiumklorid (2,0 M i tetrahydrofuran, 0,380 ml) langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til -25 °C i 30 minutter og ble deretter avkjølt til 45 °C, fulgt av tilsetning av (6-fluor-5-formylpyridin-2-yl)(6-trifluormetylpyridin-3-ylmetyl)karbaminsyre-tert-butylester (565, 80,0 mg, 0,20 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 21, skjema 176) i tetrahydrofuran (1,0 ml). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vandig ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 20% til 100% etyla
cetat i heksan, hvilket gir den ønskede forbindelse (576, 0,080 g, 60%). MS (ESI) [M+H+]+ = 688,1.
Trinn 2 - Syntese av r5-(1-benzensulfonvl-5-metoksv-1 H-pvrrolo[2,3-b1pyridin-3-ylmetyl)-6-fluorpyridin-2-yl1(6-trifluorometylpyridin-3-ylmetyl)amin (577).
Til 5-[(1 -benzensulfonyl-5-metoksy-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)hydroksymetyl]-6-fluorpyridin-2-yl-(6-trifluormetylpyridin-3-ylmetyl)karbaminsyre-tert-butylester (576, 0,100 g, 0,15 mmol) i acetonitril (12,6 ml) ble det tilsatt trietylsilan (0,34 ml, 2,10 mmol) og trifluoreddiksyre (0,17 ml, 2,20 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet, hvilket gir den rå forbindelsen (577, 90 mg, 100%), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 3 - Syntese av [6-fluor-5-(5-metoksv-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-ylmetvl)pvridin-2-vl1(6-trifluorometvlpvridin-3-vlmetyl)amin (P-0187).
Til [5-(1 -benzensulfonyl-5-metoksy-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-6fluorpyridin-2-yl](6-trifluormetylpyridin-3-ylmetyl)amin (577, 0,08 g, 0,13 mmol) itetrahydrofuran (10,0 ml) ble det tilsatt tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat (0,110g, 0,35 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, deretter hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 20% til 100% etylacetat i heksan,hvilket gir et gråhvitt, fast stoff (P-0187, 8,1 mg, 10%). MS (ESI) [M+H+]+ = 431,9.
Henholdsvis [6-fluor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2yl](6-trifluormetylpyridin-3-ylmetyl)amin P-0186 og [6-fluor-5-(1 H-pyrrolo[2,3-bjpyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl](6-trifluormetylpyridin-3-ylmetyl)amin P-0188,
k H
V.
N
v H >N.
N
ci
N H
N og
ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 179, ved å substituere 1 -benzensulfonyl-3-jod-5-metoksy-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 575 med henholdsvis 1-benzen
95 sulfonyl-3-jod-5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin eller 1 -benzensulfonyl-3-jod-1 Hpyrrolo[2,3-b]pyridin i trinn 1. MS (ESI) [M+H+]+ = henholdsvis 435,7 og 401,6.
Eksempel 24: Syntese av [6-(2-fluorbenzvlamino)pvridin-3-vl](1 H-pyrrolo[2,3-blpyridin-3-yl)metanon P-0403.
Syntese av [6-(2-fluorbenzylamino)pyridin-3-yl](1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3yl)metanon P-0403 ble syntetisert i 2 trinn fra 3-jod-1 -triisopropylsilanyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 96, som vist i skjema 180.
Skjema 180
x H
N
>-NN
F Trinn 2
l JL 7 n n
H P-0403
1 JL
H
TIPS 96
Trinn 1 - (2-fluorbenzyl)[5-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-karbonvl)pvridin-2-vllkarbaminsyre-tert-butylester (580).
Til 3-jod-1 -triisopropylsilanyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (96, 0,550 g, 1,37mmol) i tetrahydrofuran (15,0 ml) ved -40 °C, under nitrogen, ble isopropylmagnesiumklorid (2,0 M i tetrahydrofuran, 0,65 ml) langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 5 °C i løpet av 70 minutter, ble deretter avkjølt til -40 °C, fulgt avtilsetning av (2-fluorbenzyl)(5-formylpyridin-2-yl)karbaminsyre-tert-butylester (579,fremstilt i henhold til protokollen i eksempel 1, skjema 19, trinn 1 -3, ved å erstatte4-klorbenzaldehyd 40 med 2-fluorbenzaldehyd i trinn 1) i tetrahydrofuran (4,0 ml).Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 1 time, og ble deretter hellet i vandig ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 20% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir den ønskede forbindelse (580, 0,14 g, 26%). MS (ESI) [M+H+]+ = 447,0.
Trinn 2 - Syntese av f6-(2-fluorbenzvlamino)pvridin-3-vll(1 H-pvrrolo[2,3-blpyridin-3-yl)metanon (P-0403).
Til (2-fluerbenzyl)[5-(1 H-pyrrele[2,3-b]pyridin-3-karbenyl)pyridin-2-yl]karbaminsyre-tert-butylester (580, 0,080 g, 0,18 mmel) i diklermetan (3,0 ml) ble dettilsatt trifluoreddiksyre (1,0 ml, 0,013 mel). Reaksjonsblandingen bleomrørtved romtemperatur natten over, deretter inndampet, hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under elueringmed 2% til 15 % metanol i diklormetan, hvilket gir den ønskede forbindelse (P0403, 15,0 mg, 23,0%). MS (ESI) [M+H+]+ = 347,5.
Eksempel 25: Syntese av (5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpyridin-3-yl)r6-(2-fluorbenzvlamino)pvridin-3-yl]metanon P-0404.
(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)[6-(2-fluorbenzylamino)pyridin-3-yl]metanon P-0404 ble syntetisert i 4 trinn fra 1 -benzensulfonyl-5-klor-3-jod-1 Hpyrrolo[2,3-b]pyridin 581, som vist i skjema 181.
Skjema 181
N
HO,
j]
Trinn 2
Cl
N
N
ji Trinn 1
Cl
N N
SO2Ph
SO2Ph
\ H V-NN
N
N
J] rTrinn4 C| F
N
N
Cl
1 JL <
H
N H
N
n^n
SO2Ph
P-0404
Trinn 1 - Syntese av 5-r(1-benzensulfonvl-5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3yl)hydroksymetyllpyridin-2-yl-(2-fluorbenzyl)karbaminsyre-tert-butylester (582).
Til en løsning av 1-benzensulfonyl-5-klor-3-jod-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin(581,0,420 g, 1,00 mmol) i tetrahydrofuran (15,0 ml) ved -40 °C, under nitrogen,ble isopropylmagnesiumklorid (2,0 M i tetrahydrofuran, 0,49 ml) langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 5 °C i løpet av 70 minutter og ble deretter
avkjølt til -40 °C, fulgt av tilsetning av (2-fluorbenzyl)(5-formylpyridin-2-yl)karbaminsyre-tert-butylester 579 i tetrahydrofuran (6,0 ml). Reaksjonsblandingen fikkoppvarmes til romtemperatur i løpet av 1 time, ble deretter hellet i vandig ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 20% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir den ønskede forbindelse (582, 0,25 g, 41%). MS (ESI) [M+H+]+ = 623,1.
Trinn 2 - Syntese av r5-(1-benzensulfonvl-5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3karbonyl)pyridin-2-yl1(2-fluorbenzyl)karbaminsyre-tert-butylester (583).
Til 5-[(1 -benzensulfonyl-5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)hydroksymetyl]pyridin-2-yl-(2-fluorbenzyl)karbaminsyre-tert-butylester (582, 0,25 g, 0,40 mmol) idiklormetan (5,0 ml) ble det tilsatt Dess-Martin-perjodinan (0,20 g, 0,48 mmol).Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter, deretter hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 20% til 100% etylacetat i heksan,hvilket gir den ønskede forbindelse (583, 0,060 g., 24%).
Trinn 3 - Syntese av f5-(5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-karbonvl)pvridin-2yll(2-fluorbenzyl)karbaminsyre-tert-butylester (584).
Til [5-(1 -benzensulfonyl-5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)pyridin-2yl](2-fluorbenzyl)karbaminsyre-tert-butylester (583, 60,0 mg, 0,097 mmol) i tetrahydrofuran (1,0 ml) ble det tilsatt vandig kaliumkarbonat (1,0 M, 1,0 ml). Reaksjonsblandingen ble bestrålet med mikrobølge på 300 watt, 100 °C, i 10 minutter, deretter hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet, hvilket gir rå forbindelse (584, 0,040 g, 64%), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 4 - Syntese av (5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vl)r6-(2-fluorbenzylamino)pvridin-3-vl]metanon (P-0404).
Til [5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)pyridin-2-yl](2-fluorbenzyl)karbaminsyre-tert-butylester (584, 0,030 g, 0,062 mmol) i diklormetan (1,0 ml) ble
det tilsatt trifluoreddiksyre (1,0 ml, 0,013 mol). Reaksjonsblandingen bleomrørt ved romtemperatur natten over, deretter hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi undereluering med 2% til 15% metanol i diklormetan, hvilket gir den ønskede forbindelse (P-0404, 2,8 mg, 12%). MS (ESI) [M+H+]+ = 381,0.
Eksempel 26: Syntese av (5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vl)-6-f(6-metoksvpvridin-3-vlmetvl)aminolpvridin-3-yl-metanon P-0405.
(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-6-[(6-metoksypyridin-3-ylmetyl)amino]pyridin-3-yl-metanon P-0405 ble syntetisert i 3 trinn fra 5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 532, som vist i skjema 182.
Skjema 182
>-NN
HO.
Cl
H
N H
\ H y-NN
ox
Trinn 3 -Cl
Trinn 2
• Czl
P-0405
Trinn 1 - Syntese av 5-f(5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vl)hvdroksvmetvllpyridin-2-yl-(6-metoksypyridin-3-ylmetyl)karbaminsyre-tert-butylester (586).
Til 5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (532, 0,092 g, 0,60 mmol) i metanol (15,0ml) ble det tilsatt (5-formylpyridin-2-yl)(6-metoksypyridin-3-ylmetyl)karbaminsyretert-butylester (585, 0,240 g, 0,70 mmol, fremstilt i henhold til protokollen i eksempel 1, skjema 19, trinn 1-3, ved å erstatte 4-klorbenzaldehyd 40 med 6-metoksypyridin-3-karbaldehyd i trinn 1), og kaliumhydroksid (1,2 g, 0,021 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, deretter hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi
under eluering med 20% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir den ønskede forbindelse (586, 0,110 g, 37%).
Trinn 2 - Syntese av f5-(5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-karbonvl)pvridin-2yll(6-metoksypyridin-3-ylmetyl)karbaminsyre-tert-butylester (587).
Til 5-[(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)hydroksymetyl]pyridin-2-yl-(6-metoksypyridin-3-ylmetyl)karbaminsyre-tert-butylester (586, 0,060 g, 0,12 mmol) idiklormetan (10,0 ml) ble det tilsatt Dess-Martin-perjodinan (0,062 g, 0,15 mmol).Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet og renset med silikagel-kolonnekromatografi under elueringmed 20% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir den ønskede forbindelse (587, 0,020 g, 33%).
Trinn 3 - Syntese av (5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vl)-6-r(6-metoksvpyridin-3-ylmetyl)aminolpyridin-3-yl-metanon (P-0405).
Til [5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)pyridin-2-yl](6-metoksypyridin-3-ylmetyl)karbaminsyre-tert-butylester (587, 0,020 g, 0,040 mmol) i diklormetan (2,0 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (0,30 ml, 0,0039 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, deretter hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 20% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir den ønskede forbindelse (P-0405, 5,5 mg, 34%). MS (ESI) [M+H+]+ = 394,3.
{6-[(6-metoksypyridin-3-ylmetyl)amino]pyridin-3-yl}(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin3-yl)metanon P-0406
V H yN. N
ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 182, ved å substituere 5-klor-1 Hpyrrolo[2,3-b]pyridin 532 med 5-metoksy-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin i trinn 1. MS(ESI) [M+H+]+= 390,1.
Eksempel 27: Syntese av mellomproduktet 5-(1-benzensulfonyl-5-klor-1 H-pyrrolor2,3-blpyridin-3-ylmetyl)-4-klortiazol-2-ylamin 592.
5-(1-benzensulfonyl-5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-4-klortiazol-2ylamin 592 ble syntetisert i 4 trinn fra 2-amino-4-klortiazol-5-karbaldehyd 588, somvist i skjema 183.
Skjema 183
NHBoc
Cl
Cl
Trinn 2
:>^-NH2 Trinn 1N
। r ci
SO2Ph 590
Y-NHBocN
SO2Ph
NHBoc
Cl
Trinn 4
[I
N
TrinnS Cl
N SO2Ph
[I
N
N SO2Ph
Trinn 1 - Syntese av (4-klor-5-formvltiazol-2-vl)karbaminsvre-tert-butylester(589).
Til 2-amino-4-klortiazol-5-karbaldehyd (588, 5,00 g, 0,0308 mol) i tetrahydrofuran (122 ml) ble det tilsatt di-tert-butyldikarbonat (7,38 g, 0,0338 mol) og4-dimetylaminopyridin (0,35 g, 0,0029 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved58 °C i 2 timer, deretter inndampet og renset med silikagel-kolonnekromatografiunder eluering med 20% til 80% etylacetat i heksan, hvilket gir et gult, fast stoff (589, 7,0 g, 87%).
Trinn 2 - Syntese av S-fd-benzensulfonyl-S-klor-l H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3yl)hydroksymetyll-4-klortiazol-2-yl-karbaminsyre-tert-butylester (590).
Til en løsning av 1-benzensulfonyl-5-klor-3-jod-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin(581,4,40 g, 10,5 mmol) i tetrahydrofuran (30,0 ml) ved -45 °C, under nitrogen, bleen løsning av isopropylmagnesiumklorid (2,0 M i tetrahydrofuran, 5,4 ml) langsomt tilsatt i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til -25 °C i løpetav 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -65 °C, fulgt av tilsetning av
den kalde, deprotonerte (4-klor-5-formyltiazol-2-yl)karbaminsyre-tert-butylester589, som ble fremstilt in situ ved tilsetning av isopropylmagnesiumklorid (2,0 M i tetrahydrofuran, 5,0 ml) til (4-klor-5-formyltiazol-2-yl)karbaminsyre-tert-butylester(589, 2,51 g, 9,55 mmol) i tetrahydrofuran (23,0 ml) ved -78 °C, under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i 2 timer, og ble deretter hellet i vandig ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 25% til100% etylacetat i heksan, hvilket gir den ønskede forbindelse (590, 3,70 g, 60,3%). MS (ESI) [M+H+]+ = 554,2.
Trinn 3 - Syntese av [5-(1-benzensulfonyl-5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3ylmetyl)-4-klortiazol-2-yllkarbaminsyre-tert-butylester (591).
Til 5-[(1 -benzensulfonyl-5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)hydroksymetyl]4-klortiazol-2-yl-karbaminsyre-tert-butylester (590, 0,200 g, 0,32 mmol) i diklormetan (15,0 ml) ble det tilsatt trietylsilan (0,600 ml, 376 mmol) og trifluoreddiksyre (0,300 ml, 3,89 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, deretter inndampet, hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med25% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir den ønskede forbindelse (591,0,155 g, 88,7%). MS (ESI) [M+H+]+ = 538,9.
Trinn 4 - Syntese av 5-(1-benzensulfonyl-5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3vlmetvl)-4-klortiazol-2-ylamin (592).
Til [5-(1 -benzensulfonyl-5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-4-klortiazol-2-yl]karbaminsyre-tert-butylester (591,4,30 g, 7,97 mmol) i diklormetan(70,0 ml) ble det tilsatt en løsning av hydrogenklorid (4,00 M i 1,4-dioksan, 42,0ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager, deretter inndampet og titrert med etyleter og etylacetat, hvilket gir den ønskede forbindelse (592, 2,60 g, 74,2%). MS (ESI) [M+H+]+ = 439,0.
5-(1-benzensulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-4-klortiazol-2-ylamin
NH
Cl
SO2Ph
ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 183, ved å substituere 1 -benzensulfonyl-5-klor-3-jod-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 581 med 1 -benzensulfonyl-3-jod-1 Hpyrrolo[2,3-b]pyridin i trinn 2. MS (ESI) [M+H+]+ = 404,4.
Eksempel 28: Syntese av [4-klor-5-(5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetvl)tiazol2-vl1(5-fluorpvridin-3-vlmetyl)amin P-0231.
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](5-fluorpyridin3-ylmetyl)amin P-0231 ble syntetisert i 2 trinn fra 5-(1-benzensulfonyl-5-klor-1 Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-4-klortiazol-2-ylamin 592, som vist i skjema 184.
Skjema 184
F
F
H N
■^N
Cl
nh2
Cl
Cl
=N
/) Trinn 1
ci
Cl
Trinn 2
ci
P-0231
SO2Ph 595
F 594
SO2Ph
Trinn 1 - Syntese av r5-(1-benzensulfonvl-5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3ylmetyl)-4-klortiazol-2-yll(5-fluorpyridin-3-ylmetyl)amin (595).
Til 5-(1 -benzensulfonyl-5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-4-klortiazol-2-ylamin (592, 50,0 mg, 0,11 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 27,skjema 183) i etanol (1,60 ml) og eddiksyre (0,08 ml) ble det tilsatt 5-fluorpyridin-3karbaldehyd (594, 43 mg, 0,34 mmol) og silika-supportert oyanoborhydrid (1,21mmol/g, 0,180 g). Reaksjonsblandingen ble bestrålet med mikrobølge på 300 watt, 100 °C, i 7 minutter. Reaksjonsblandingen ble hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylaoetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsul
fat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografiunder eluering med 20% etylacetat i heksan, hvilket gir den ønskede forbindelse (595, 0,030 g, 48%).
Trinn 2 - Syntese av [4-klor-5-(5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetyl)tiazol-2-vl1(5-fluorpvridin-3-vlmetyl)amin (P-0231).
Til [5-(1 -benzensulfonyl-5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-4-klortiazol-2-yl](5-fluorpyridin-3-ylmetyl)amin (595, 0,030 g, 0,055 mmol) i tetrahydrofuran (6,0 ml) ble det tilsatt tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat (0,034 g, 0,11mmol) under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, deretter hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 20% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir den ønskede forbindelse (P-0231, 1,5 mg, 6,7%). MS(ESI) [M+H+]+= 408,1.
Eksempel 29: Syntese av 5-(1-benzensulfonyl-5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-ylmetvl)pvridin-2-ylamin 599.
5-(1-benzensulfonyl-5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-ylamin 599 ble syntetisert i 4 trinn fra 5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 532, som vist iskjema 185.
Skjema 185
-=0
Z*0 ci
Trinn 2
i\r n
H
Br +
SO2Ph
Cl
Trinn 1
N^N ’
H 532
NH.
nh2
Trinn 4
HO.
Cl
Trinn 3 Cl
SO2Ph 599
SO2Ph 598
Trinn 1 - Syntese av 5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-karbaldehvd (596).
Til 5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (532, 10,0 g, 65,5 mmel) i eddiksyre (28,3ml) ble det tilsatt heksametylentetramin (11,9 g, 85,2 mmel) og vann (56,7 ml). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt natten over, fulgt av tilsetning av 200 ml vann. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen filtrert for å gjenvinne det faste stoffet, deretter tørket under luft, hvilket gir den ønskede forbindelse (596, 7,0 g, 59%).
Trinn 2 - Syntese av 1-benzensulfonyl-5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpyridin-3karbaldehyd (597).
Til 5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbaldehyd (596, 3,60 g, 0,0199 mol) idiklormetan (100 ml) ble det tilsatt en løsning av kaliumhydroksid (9 M i vann, 50 ml), tetrabutylammonium-hydrogensulfat (400 mg, 0,001 mol) og benzensulfonylklorid (2,9 ml, 0,023 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, deretter hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og vasket med etylacetat, hvilket gir et hvitt, fast stoff (597, 2,3 g, 36,0%).
Trinn 3 - Syntese av (6-aminopvridin-3-vl)(1-benzensulfonyl-5-klor-1 HPvrrolor2,3-blpvridin-3-yl)methanol (598).
Til 2-amino-5-brompyridin (15, 3,10 g, 17,9 mmol) i tetrahydrofuran (80,0ml) under nitrogenatmosfære, ved -78 °C, ble en løsning n-butyllitium (2,50 M iheksan, 7,10 ml) langsomt tilsatt. Etter 30 minutter ble 1,2-bis(klordimetylsilanyl)etan (3,90 g oppløst i tetrahydrofuran, 20,0 ml, 18,1 mmol) langsomt tilsatt til reaksjonsblandingen, og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78 °C, fulgt av tilsetning av en løsning av n-butyllitium (2,50 M i heksan, 7,10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 30minutter, og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur i 60 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78 °C, fulgt av langsom tilsetning av en løsning av nbutyllitium (2,50 M i heksan, 7,50 ml). Etter 60 minutter ble 1-benzensulfonyl-5klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbaldehyd (597, 1,90 g i 30 ml tetrahydrofuran,5,92 mmol) tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved
-78 °C i 2 timer, og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 2% til 20% metanol i diklormetan, hvilket gir den ønskede forbindelse (598, 1,25 g, 50,9%). MS (ESI) [M+H+]+ = 415,2.
Trinn 4 - Syntese av 5-(1-benzensulfonyl-5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3ylmetyl)pyridin-2-ylamin (599).
Til (6-aminopyridin-3-yl)(1 -benzensulfonyl-5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3yl)metanol (598, 1,00 g, 0,00241 mol) i diklormetan (25,0 ml) ble det tilsatt trietylsilan (3,00 ml, 0,0188 mol) og trifluoreddiksyre (1,50 ml, 0,0195 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, deretter inndampet, hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 20% til 100% etylacetat i heksan,hvilket gir den ønskede forbindelse (599, 0,70 g, 73%).
5-(1 -benzensulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-ylamin 600
N
SO?Ph
ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 185, ved å substituere 5-klor-1 Hpyrrolo[2,3-b]pyridin 532 med 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin i trinn 1. MS (ESI) [M+H+]+= 365,2.
Eksempel 30: Syntese av [5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-blpyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]
(5-fluorpvridin-3-vlmetyl)amin P-0324.
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl](5-fluorpyridin-3-ylmetyl)amin P-0324 ble syntetisert i 2 trinn fra 5-(1-benzensulfonyl-5-klor-1 Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-ylamin 599, som vist i skjema 186.
Skjema 186
«N
J
Trinn 2
NH2
7=^ Trinn 1
\ H Vn, N
Cl
N H
SO2Ph
SO2Ph
P-0324
Trinn 1 - Syntese av [5-(1-benzensulfonyl-5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3ylmetyl)pyridin-2-yll(5-fluorpyridin-3-ylmetyl)amin (601).
Til 5-(1 -benzensulfcnyl-5-klcr-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-ylamin (599, 80,0 mg, 0,20 mmcl, fremstilt scm beskrevet i eksempel 29, skjema 185) i etancl (2,0 ml) cg eddiksyre (0,10 ml, 0,0018 mol), ble det tilsatt 5-fluorpyridin-3-karbaldehyd (594, 62,7 mg, 0,50 mmol) og natriumcyanoborhydrid påsilikagel (1,200 mmol/g påsetting; 0,251 g, 0,30 mmol). Reaksjonsblandingen ble bestrålet med mikrobølge på 300 watt, 100 °C, i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 20% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir den ønskede forbindelse (601,0,060 g, 59%).
Trinn 2 - Syntese av [5-(5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetvl)pvridin-2yll(5-fluorpyridin-3-ylmetyl)amin (P-0324).
Til [5-(1 -benzensulfonyl-5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2yl](5-fluorpyridin-3-ylmetyl)amin (601,0,060 g, 0,12 mmol) i tetrahydrofuran (10,0ml) ble det tilsatt tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat (0,11 g, 0,35 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, deretter hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografiunder eluering med 20% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir den ønskede forbindelse (P-0324, 13,5 mg, 31%). MS (ESI) [M+H+]+ = 368,0.
Eksempel 31: Syntese av (3-klorpvridin-4-vlmetvlH5-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetyl)pyridin-2-yllamin P-0183.
(3-klorpyridin-4-ylmetyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridi n-3-yl metyl)pyridin-2-yl]amin P-0183 ble syntetisert i 2 trinn fra 5-(1-benzensulfenyl-1 H-pyrrele[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-ylamin 600, sem vist i skjema 187.
Skjema 187
x H
>N.
N
H N
>nh2 N
Cl
N
Trinn 2
Cl
Cl
H P-0183
SO2Ph
SO2Ph
Trinn 1 - Syntese av fS-d-benzensulfcnyl-l H-pvrrp|p[2,3-blpvridin-3-ylmetyl)pyridin-2-vl1(4-klprpvridin-3-ylmetyl)amin (602).
Til 5-(1 -benzensulfcnyl-1 H-pyrrclc[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-ylamin(600, 120,0 mg, 0,33 mmcl, fremstilt scm beskrevet i eksempel 29, skjema 185) i acetcnitril (10,0 ml) ble det tilsatt 3-klcrpyridin-4-karbaldehyd (554, 51,3 mg, 0,36mmcl), trifluoreddiksyre (0,30 ml, 0,0039 mol) og trietylsilan (0,60 ml, 0,0038 mol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp natten over, deretter hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 30% til 100% etylacetat i heksan,hvilket gir den ønskede forbindelse (602, 80 mg, 49,6%). MS [M+H+]+= 490,2.
Trinn 2 - Syntese av (3-klorpvridin-4-vlmetvl)f5-(1 H-pvrrolo[2,3-blpyridin-3ylmetyl)pyridin-2-yllamin (P-0183).
Til [5-(1 -benzensulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl](4klorpyridin-3-ylmetyl)amin (602, 0,08 g, 0,16 mmol) i tetrahydrofuran (10,0 ml) bledet tilsatt tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat (0,240 g, 0,76 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 20% til100% etylacetat i heksan, hvilket gir et gult, fast stoff (P-0183, 4,0 mg, 7%). MS(ESI) [M+H+]+ = 350,2.
Eksempel 32: Syntese av [5-(5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetvl)pvridin-2-vl1f6-(2,2,2-trifluoretoksy)pyridin-3-ylmetyllamin P-0409.
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl](5-fluorpyridin-3-ylmetyl)amin P-0409 ble syntetisert i 2 trinn fra 5-(1-benzensulfenyl-5-kler-1 Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-ylamin 599, sem vist i skjema 188.
Skjema 188
,N y-o.
H
N
nh2
ci
N
=N
Cl
Trinn 1
O
SO2Ph
P-0409
Trinn 1 - Syntese av f5-(5-klpr-1 H-pvrrp|p[2,3-blpvridin-3-vlmetvl)pvridin-2ylir6-(2,2,2-triflupretPksy)pyridin-3-ylmetyl]amin (P-0409).
Til 5-(1 -benzensulfcnyl-5-klcr-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2ylamin (599, 124,1 mg, 0,31 mmcl, fremstilt scm beskrevet i eksempel 29, skjema 185) i etancl (3,00 ml) cg eddiksyre (0,2 ml) ble det tilsatt 6-(2,2,2-trifluoretoksy)pyridin-3-karbaldehyd (603, 164,0 mg, 0,80 mmol) og silika-supportert cyanoborhydrid (1,21 mmol/g, 0,700 g). Reaksjonsblandingen ble bestrålet med mikrobølge på 300 watt, 100 °C, i 150 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en løsning av kaliumhydroksid (9,0 M i vann, 1,0 ml). Reaksjonsblandingen ble bestrålet med mikrobølge på 300 watt, 100 °C, i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 20% til 100% etylacetat iheksan, hvilket gir den ønskede forbindelse (P-0409, 10,6 mg, 7,6%). MS ESI)[M+H+]+ = 448,4.
Eksempel 33: Syntese av 1-(3-fluorfenyl)-3-f5-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetvl)
pyridin-2-yllurinstoff P-0412.
1 -(3-fluorfenyl)-3-[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]urinstoffP-0412 ble syntetisert i 2 trinn fra 5-(1-benzensulfenyl-1 H-pyrrele[2,3-b]pyridin-3ylmetyl)pyridin-2-ylamin 600, sem vist i skjema 189.
Skjema 189
H u
N d
O ,
>NH2 N
N=C:O
Trinn 1
N
P-0412
SO2Ph 605
SO?Ph
SO2Ph
Trinn 1 - Syntese av 1-[5-(1-benzensulfenyl-1 H-pvrrele[2,3-blpvridin-3-ylmetvl)pvridin-2-vll-3-(3-fluerfenvl)urinsteff (605).
Til 5-(1 -benzensulfenyl-1 H-pyrrole[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-ylamin(600, 150,0 mg, 0,41 mmel, fremstilt sem beskrevet i eksempel 29, skjema 185) i acetonitril (12,5 ml) ble det tilsatt 3-fluorisocyanatbenzen (604, 61,6 mg, 0,45mmol), 4-dimetylaminopyridin (10,0 mg, 0,082 mmol) og trietylamin (0,25 ml,0,0018 mol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 70 °C natten over, deretter hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagelkolonnekromatografi under eluering med 20% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir et hvitt, fast stoff (605, 0,100 g, 48,4%).
Trinn 2 - Syntese av 1-(3-fluorfenvl)-3-f5-(1 H-pvrrolor2,3-blpvridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yllurinstoff (P-0412).
Til 1 -[5-(1 -benzensulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridi n-3-yl metyl)pyridi n-2-yl]-3(3-fluorfenyl)urinstoff (605, 0,100 g, 0,20 mmol) i tetrahydrofuran (10,0 ml) ble dettilsatt tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat (0,240 g, 0,76 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer, deretter hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fil
trert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi undereluering med 20% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir et hvitt, fast stoff (P0412, 17,9 mg, 24,8%). MS (ESI) [M+H+]+ = 362,2.
Eksempel 34: Syntese av (2-klorbenzvl)[6-fluor-5-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-ylmetvl)pvridin-2-vl]amin P-0335.
(2-klorbenzyl)[6-fluor-5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin
P-0335 ble syntetisert i 2 trinn fra (5-brom-6-fluorpyridin-2-yl)(2-klorbenzyl)amin571, som vist i skjema 190.
Skjema 190
H N
H N
HO.
J Trinn 1 \ _•
y-N
F
Cl
Cl
i X
H
N
TIPS 606
TIPS
47 P-0335
Trinn 1 - Syntese av [6-(2-klorbenzvlamino)-2-fluorpvridin-3-vll(1-triisopropylsilanvl-1 H-pvrrolor2,3-blpvridin-3-vl)methanol (606).
Til (5-brom-6-fluorpyridin-2-yl)(2-klorbenzyl)amin (571,0,635 g, 2,01 mmol,fremstilt som beskrevet i eksempel 21, skjema 177) i tetrahydrofuran (25,0 ml) under nitrogenatmosfære, ved -78 °C, ble en løsning av n-butyllitium (2,50 M iheksan, 0,80 ml) langsomt tilsatt. Etter 20 minutter ble tert-butyllitium (1,7 M iheksan, 2,40 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen, og etter 30 minutter ble 1 -triisopropylsilanyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbaldehyd (47, 0,575 g, 1,90 mmol) itetrahydrofuran (8,0 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 60 minutter, og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur iytterligere 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble hellet i vandig ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi undereluering med 20% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir den ønskede forbindelse (606, 0,180 g, 17,6%). MS (ESI) [M+H+]+= 539,2.
Trinn 2 - Syntese av (2-klorbenzyl)[6-fluor-5-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetyl)pyridin-2-yl1amin (P-0335).
Til [6-(2-klerbenzylamine)-2-fluerpyridin-3-yl](1 -triisopropylsilanyl-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)metanol (606, 180,0 mg, 0,33 mmel) i acetonitril (15,0 ml)ble det tilsatt trietylsilan (1,00 ml, 6,26 mmel) og trifluoreddiksyre (0,50 ml, 6,50 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer, deretter hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 20% til 100% etylacetat i heksan,hvilket gir et hvitt, fast stoff (P-0335, 24,9 mg, 19,4%). MS (ESI) [M+H+]+ = 367,0.
Eksempel 35: Syntese av 1-benzensulfonvl-5-klor-3-(2-metansulfonvlpyrimidin-5ylmetvl)-1 H-pvrrolor2,3-blpvridin 610.
1-benzensulfonyl-5-klor-3-(2-metansulfonylpyrimidin-5-ylmetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 610 ble syntetisert i 3 trinn fra 1 -benzensulfonyl-5-klor-3-jod-1 Hpyrrolo[2,3-b]pyridin 581, som vist i skjema 191.
Skjema 191
N
HO.
Cl
N
Trinn 2
S Trinn 1 Cl
N SO2Ph
N
SO2Ph 581
o
-N
Cl
Trinn 3
Cl
Cl
[I N
n^n
SO2Ph 610
N^N
SO2Ph 609
N SO2Ph
Trinn 1 - Syntese av (1-benzensulfonyl-5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-yl)(2-metylsulfanylpyrimidin-5-yl)metanol (608).
Til en løsning av 1-benzensulfonyl-5-klor-3-jod-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin(581,4,36 g, 10,4 mmol) i tetrahydrofuran (100,0 ml) ved -40 °C, under nitrogen,ble isopropylmagnesiumklorid (2,0 M i tetrahydrofuran, 5,06 ml) langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 5 °C i løpet av 60 minutter, og ble deretter
112 avkjølt til -40 °C, fulgt av tilsetning av 2-metylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd (607,1,30 g, 8,43 mmol, oppløst i tetrahydrofuran 15,0 ml). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 10 °C i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vandig ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagelkolonnekromatografi under eluering med 2% til 15% metanol i diklormetan, hvilket gir den ønskede forbindelse (608, 3,00 g, 79,6%). MS (ESI) [M+H+]+ = 447,2.
Trinn 2 - Syntese av 1-benzensulfonvl-5-klor-3-(2-metvlsulfanvlpyrimidin-5ylmetvl)-1 H-pvrrolor2,3-blpvridin (609).
Til (1 -benzensulfonyl-5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)(2metylsulfanylpyrimidin-5-yl)metanol (608, 0,35 g, 0,78 mmol) i diklormetan (15,0ml) ble det tilsatt trietylsilan (2,00 ml, 12,52 mmol) og trifluoreddiksyre (1,00 ml, 13,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 35 °C natten over, deretter inndampet, hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 20% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir den ønskede forbindelse (609, 0,25 g, 74%). MS (ESI) [M+H+]+ = 430,9.
Trinn 3 - Syntese av 1-benzensulfonvl-5-klor-3-(2-metansulfonvlpyrimidin-5ylmetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-blpyridin (610) og 1-benzensulfonyl-5-klor-3-(2-metansulfinvlpvrimidin-5-vlmetyl)-1 H-pvrrolo[2,3-blpyridin (611).
Til 1 -benzensulfonyl-5-klor-3-(2-metylsulfanylpyrimidin-5-ylmetyl)-1 Hpyrrolo[2,3-b]pyridin (609, 0,500 g, 1,16 mmol) i diklormetan (15,0 ml) ble dettilsatt meta-klorperoksybenzosyre (maks. 77%, 0,572 g, 2,55 mmol) ved 0 °C.Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 70 minutter, deretter hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografiunder eluering med 20% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir de ønskede forbindelser (610, 0,310 g, 57,7%), MS (ESI) [M+H+]+ = 463,1; og (611,0,200 g, 38,6%), MS (ESI) [M+H+]+ = 447,2.
1 -benzensulfonyl-3-(2-metansulfonylpyrimidin-5-ylmetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 612
N ''
-N
N
SO?Ph
ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 191, ved å substituere 1 -benzensulfonyl-5-klor-3-jod-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 581 med 1 -benzensulfonyl-3-jod-1 Hpyrrolo[2,3-b]pyridin i trinn 1.
Eksempel 36: Syntese av (4-klorbenzvl)[5-(5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-ylmetvl)pvrimidin-2-vl]amin P-0260.
(4-klorbenzyl)[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridi n-3-yl metyl)pyrimidin-2-yl]amin P-0260 ble syntetisert i 2 trinn fra 1-benzensulfonyl-5-klor-3-(2-metansulfonylpyrimidin-5-ylmetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 610, som vist i skjema 192.
Skjema 192
ci
NH2
) Trinn 1 Cl
N SO2Ph
N N
SO2Ph 613
P-0260
Cl
Trinn 1 - Syntese av [5-(1-benzensulfonyl-5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3vlmetvl)pvrimidin-2-vll(4-klorbenzyl)amin (613).
Til 1 -benzensulfonyl-5-klor-3-(2-metansulfonylpyrimidin-5-ylmetyl)-1 Hpyrrolo[2,3-b]pyridin (610, 0,060 g, 0,13 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel35, skjema 191) i N-metylpyrrolidinon (1,80 ml) ble det tilsatt p-klorbenzylamin (61,0,20 g, 1,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble bestrålet med mikrobølge på 300 watt, 150 °C, i 15 minutter, deretter hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 20% til100% etylacetat i heksan, hvilket gir den ønskede forbindelse (613, 0,05 g, 74%). MS (ESI) [M+H+]+ = 524,3.
Trinn 2 - Syntese av (4-klorbenzyl)[5-(5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetyl)pyrimidin-2-yl1amin (P-0260).
Til [5-(1 -benzensulfenyl-5-kler-1 H-pyrrele[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin2-yl](4-klerbenzyl)amin (613, 0,050 g, 0,095 mmel) i tetrahyd ref uran (10,0 ml) bledet tilsatt tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat (0,20 g, 0,63 mmol) under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, deretter hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og vasket med etylacetat i heksan, hvilket gir et gråhvitt, fast stoff (P-0260, 16,9 mg, 46%). MS (ESI)[M+H+]+ = 385,9.
Ytterligere forbindelser ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 192, ved å substituere p-klorbenzylamin 61 med et egnet amin i trinn 1. Følgendeforbindelser ble fremstilt ved å følge denne protokollen:
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl] (2,6-difluorbenzyl)amin (P-0261),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl] (2-trifluormetylbenzyl)amin (P-0262),
(2-klorbenzyl)[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridi n-3-yl metyl)pyrimidin-2-yl]amin (P-0263),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl] (2-fluorbenzyl)amin (P-0264),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl] (2,4-difluorbenzyl)amin (P-0265),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl] (4-trifluormetylbenzyl)amin (P-0266),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl] (2,5-difluorbenzyl)amin (P-0267) og
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl] (3-trifluormetylbenzyl)amin (P-0268).
Følgende tabell viser aminet (kolonne 2) anvendt i skjema 192 for å tilveie
bringe forbindelsene (kolonne 3). Kolonne 1 angir forbindelsens nummer, og kolonne 4 resultatet av eksperimentell massespektrometri.
Forbindelsens nummer
Amin i trinn 1
Forbindelse
MS (ESI) [M+H+]+ observert
P-0261
R
F
F.
/=N /—( /
&
Yo N F
384,1
P-0262
cf3
/=N\ æA //"nh
F=c
418,9
P-0263
Cl
/=\
^-NH /—c-Y^ya, W ci
384,2
P-0264
F
z=N Æ-C}
ci N F
H
368,2
P-0265
H2N
F
z=N r-C/-Fi—NH )—'
W F
H
386,2
P-0266
H2NK-^^y^cF3
/=N /—YY-CFs
A /)-NHVN
T
H
418,9
=N r /)-NH
[M-H+]’ =384,0
h2n
P-0267
ci
=N r
>-NH
HoN
P-0268
ci
419,2
CF
CF.
Eksempel 37: Syntese av (2-fluor-5-trifluormetvlbenzyl)[5-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]amin P-0291.
(2-fluer-5-trifluermetylbenzyl)[5-(1 H-pyrrele[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]amin P-0291 ble syntetisert i 1 trinn fra 1-benzensulfenyl-3-(2metansulfenylpyrimidin-5-ylmetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 612, sem vist i skjema193.
Skjema 193
CF3
c-0
cf3
\ Trinn 1
H2N
P-0291
F 614
SO2Ph 612
Trinn 1 - Syntese av (2-fluer-5-triflueremetylbenzyl)[5-(1 H-pyrrele[2,3-blPvridin-3-vlmetvl)pvrimidin-2-vl]amin (P-0291).
Til 1 -benzensulfenyl-3-(2-metansulfenylpyrimidin-5-ylmetyl)-1 H-pyrrele[2,3bjpyridin (612, 0,080 g, 0,19 mmel, fremstilt sem beskrevet i eksempel 35, skjema 191) i N-metylpyrrolidinon (1,00 ml) ble det tilsatt 2-fluor-5-trifluormetylbenzylamin(614, 0,20 g, 1,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble bestrålt med mikrobølge på 300 watt, 150°C, i 15 minutter. Kaliumhydroksid i vann (1,00 M, 2,00 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble bestrålet med mikrobølge på 300 watt, 90°C, i 10 minutter, deretter hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det
organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 20% til100% etylacetat i heksan, hvilket gir et hvitt, fast stoff (P-0291,37,4 mg, 50%). MS(ESI) [M+H+]+ = 402,6.
Ytterligere forbindelser ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 193, ved å substituere 2-fluor-5-trifluormetylbenzylamin 614 med et egnet amin. Følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge denne protokollen:
(2,5-difluorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]amin
(P-0292),
(2-klor-5-trifluormetylbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin2-yl]amin (P-0293),
(3-fluor-5-trifluormetylbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]amin (P-0294),
(3,5-difluorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]amin(P-0295),
(2-fluorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]amin(P-0300),
(2-klorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]amin(P-0301),
[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl metyl)pyrimidin-2-yl](2-trifluormetylbenzyl)amin (P-0302),
[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl](2-trifluormetoksybenzyl)amin (P-0303),
(5-klor-2-fluorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]amin (P-0304),
(2,4-diklorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]amin(P-0305),
(2,4-difluorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]amin(P-0306),
(4-klorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]amin(P-0307),
[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl](4-trifluormetylbenzyl)amin (P-0308),
(2-fluor-3-trifluormetylbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]amin (P-0309),
(2,5-diklorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]amin(P-0310),
(3-klor-2-fluorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]amin (P-0311),
(2-difluormetoksybenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2yl]amin (P-0312),
(2,3-diklorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]amin(P-0313),
(4-klor-2-fluorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]amin (P-0314),
(5-fluor-2-trifluormetylbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]amin (P-0315),
(2-klor-4-fluorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]amin (P-0316),
(5-klor-2-metylbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]amin (P-0317),
(5-fluor-2-metylbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]amin (P-0318),
(2-fluor-4-trifluormetylbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]amin (P-0319),
(4-fluor-2-trifluormetylbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]amin (P-0320) og
(2-klor-5-fluorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]amin (P-0407).
Følgende tabell viser aminet (kolonne 2) anvendt i skjema 193 for å tilveiebringe forbindelsene (kolonne 3). Kolonne 1 angir forbindelsens nummer, og kolonne 4 resultatet av eksperimentell massespektrometri.
Forbindelsens nummer
Amin
Forbindelse
MS (ESI) [M+H+]+ observert
P-0292
F
F
F
/=M /—C) /—( /)-nh
*-N F
H
352,3
P-0293
cf3
H2N\--< w
Cl
cf3
/=M /—C)
/—\ NH )—'
*-N Cl
Il
H
418,2
P-0294
cf3
H2N^C#
F
cf3
f
H
402,5
P-0295
F
'f
F
a5^N F
352,3
P-0300
F
/=N r— i—L z>-NH
^-N F
r x?
H
334,5
P-0301
Cl
/=M
/—\ NH )—'
^-N Cl
T 13
^n^n
H
349,9
P-0302
cf3
/=m r-C/
/—NH )—'
Ij^^l—N CFs
LZn
384,0
P-0303
ox cf3
/=M /—C)
/—\ NH )—'
*-N Ov
( X? CF3
kZ-N 3
400,5
P-0304
Cl
F
Cl
F
H
367,9
P-0305
H2N
Cl
/=N /—( ^-Cl
i—/)— N H )—'
*-N Cl
( x>
H
383,9
P-0306
H2N
F
F
352,4
P-0307
h2n
/=N /—( ^-Cl
/)-NH
CjS^n
H
352,0
P-0308
H2Nk^_^^'CF3
/=N /—C~^~ CF3
^-4 /)- NH
N N
384,0
P-0309
H2N
^Acf3
/=N /—\
/-C. NH /-X
pyZ *-N F CF3
H
402,5
P-0310
Cl
H2N^^) Cl
Cl
/=M /—Cj
/—( z)-NH y~^
^-N Cl
( X?
H
389,0
P-0311
/ sci
F
/=m n-Q)
/—L z)-nh y~(
^-N F Cl
( x>
H
368,0
P-0312
LL U /--LJ
Z
CM
T
/=n f—C/
/—( />-nh y-rfY<, %
382,5
P-0313
/Cl Cl
/=M /—C) i—L NH )—(
^-N Cl Cl
f x>
385,0
P-0314
H2N
F
/=N r^J-CI
>—z)-NH )—'CX^^N F
367,9
P-0315
F
cf3
F
/=M
i—L z)-NH )—'rv\ F3C ^n*^n H
402,4
P-0316
H2N
Cl
z=N z—C 'y~ F !—z)-NH )—'[CVS N Cl kN^N
368,2
P-0317
Cl
H2N^y^
Cl
Æn^n^Ø
^N^N
H
364,8
P-0318
F
F x>n4^
348,6
P-0319
H2Nx---''^^CF3
F
/=N /—
i—C NH )—'
F
n^n
H
402,5
P-0320
^\^F
cf3
/=M /—
/—( z)-NH
FsC
H
402,5
P-0407
F
H2Nv--^^Cl
F
/=N H /""k
[OrS ci
H
368,3
Eksempel 38: Syntese av [5-(5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetvl)pvrimidin-2yll(2-difluormetoksybenzyl)amin P-0390.
5 [5-(5-klor-1 H-pyrrele[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl](2-difluermeteksy
benzyl)amin P-0390 ble syntetisert i 1 trinn fra 1 -benzensulfenyl-5-kler-3-(2-metansulfonylpyrimidin-5-ylmetyl)-1 H-pyrrele[2,3-b]pyridin 610, sem vist i skjema 194.
Skjema 194
Cl
T Trinn 1
►
ci
N SO2Ph
’N
615 jl
P-0390
Trinn 1 - Syntese av f5-(5-klpr-1 H-pvrrp|p[2,3-blpvridin-3-vlmetvl)pvrimidin2-vl1(2-difluprmetPksybenzyl)amin (P-0390).
is Til 1 -benzensulfcnyl-5-klcr-3-(2-metansulfcnylpyrimidin-5-ylmetyl)-1 Hpyrrolo[2,3-b]pyridin (610, 0,060 g, 0,13 mmcl, fremstilt scm beskrevet i eksempel35, skjema 191) i N-metylpyrrclidincn (1,40 ml) ble det tilsatt 2-diflucrmetcksybenzylamin (615, 0,200 g, 1,16 mmcl). Reaksjonsblandingen ble bestrålet med
mikrobølge på 300 watt, 150 °C, i 15 minutter. Kaliumhydroksid i vann (1,00 M, 2,00 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble bestrålet med mikrobølge på 300 watt, 90 °C, i 10 minutter, deretter hellet i etylacetat og vann. Det organiske laget ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografiunder eluering med 20% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir et hvitt, fast stoff (P-0390, 10,9 mg, 20%). MS (ESI) [M+H+]+ = 418,0.
Ytterligere forbindelser ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 194, ved å substituere 2-difluormetoksybenzylamin 615 med et egnet amin. Følgendeforbindelser ble fremstilt ved å følge denne protokollen:
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl] (2-fluor-5-trifluormetylbenzyl)amin (P-0289),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl] (5-fluor-2-trifluormetylbenzyl)amin (P-0391),
(3-klor-2-fluorbenzyl)[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin2-yl]amin (P-0392),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl] (2-fluor-3-trifluormetylbenzyl)amin (P-0393),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl] (2-fluor-4-trifluormetylbenzyl)amin (P-0394),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl] (2,3-difluorbenzyl)amin (P-0395),
(2-klor-4-fluorbenzyl)[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin2-yl]amin (P-0396),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl] (2-trifluormetoksybenzyl)amin (P-0402),
(2-klor-5-fluorbenzyl)[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin2-yl]amin (P-0408),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]pyridin-4-ylmetylamin (P-0416),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl] (2-pyrrolidin-1 -yletyl)amin (P-0417),
benzyl[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]amin (P0418),
benzyl[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]metylamin(P-0419),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl](4-trifluormet
oksybenzyl)amin (P-0420),
(3-klorbenzyl)[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]
amin (P-0421),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]pyridin-3-ylmetyl
amin (P-0422),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl](4-fluorbenzyl)
amin (P-0423),
(3-klorbenzyl)[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]metylamin (P-0424),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl](3,5-difluorbenzyl)amin (P-0425),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl][1 -(2-fluorfenyl)
etyljamin (P-0426),
[1-(4-klorfenyl)etyl][5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2yl]amin (P-0427),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl][(S)-1-(4-fluorfenyl)etyl]amin (P-0428),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl] (6-trifluormetylpyridin-3-ylmetyl)amin (P-0429),
(2-klorbenzyl)[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]metylamin (P-0430),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl](2-metylbenzyl)
amin (P-0431),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl](2-metoksy
benzyl)amin (P-0433),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl](2-morfolin-4-yl
etyl)amin (P-0434),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]cykloheksylmetylamin (P-0435),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl]pyridin-2-ylmetyl
amin (P-0436),
[2-(4-klorfenyl)etyl][5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2yl]amin (P-0437),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl](4-difluormetoksybenzyl)amin (P-0438),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl](4-metoksybenzyl)amin (P-0439),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl](4-metylbenzyl)amin (P-0440),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl](2-metoksyetyl)amin (P-0441),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl](3-fluorbenzyl)
amin (P-0442),
(3-klor-4-fluorbenzyl)[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin
2-yl]amin (P-0443),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl](2-etoksybenzyl)amin (P-0444),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl](4-morfolin-4-ylbenzyl)amin (P-0445),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl](3-difluormetoksybenzyl)amin (P-0446),
(4-klor-3-fluorbenzyl)[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin
2-yl]amin (P-0447),
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl][1 -(3-fluorfenyl)etyljamin (P-0448) og
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyrimidin-2-yl](2-dimetylaminobenzyl)amin (P-0449).
Følgende tabell viser aminet (kolonne 2) anvendt i skjema 194 for å tilveie
bringe forbindelsene (kolonne 3). Kolonne 1 angir forbindelsens nummer, og kolonne 4 resultatet av eksperimentell massespektrometri.
Forbindelsens nummer
Amin
Forbindelse
MS (ESI) [M+H+]+ observert
P-0289
cf3
H2N
F
F.
/=N /—\
/—\ NH '—(
cf3
H
436,0
P-0391
F
cf3
F
WS f3c
N H
436,0
P-0392
H2N^C^
F Cl
Q-u.
IZ
o
402,0
P-0393
H2N^C^
/'CFs
co
LL Q-u.zS
o
[M-H+j- =
434,1
P-0394
F
o
o ZT
o
co
437,3
P-0395
F F
IZ
z^
'—^^=1=
w2
o
386,0
P-0396
h2M
Cl
«M H «SX p cis^U^
H
402,0
P-0402
O'cf3
/*N M /^\
cix^XVN
YiA °
IL. cf3
N N J
H
434,3
P-0408
F
Cl
kZ-N
402,0
P-0416
nn
_ H
351,1
P-0417
h2n^_
N-~^
g
^rz
ar
357,1
P-0418
> N
H
350,3
P-0419
. * n
364,3
P-0420
zCF3
434,3
P-0421
Cl
ciyyTuj
N N
383,9
P-0422
h2n /"y
ciyyV'n
H
351,1
P-0423
XNrsU>F
I Xv
_. H
368,3
P-0424
f ’
HN^_/
"Z
y~Jz
□
I
398,3
P-0425
r
f
r-N
UT ^N-QciyyV^n
_ H
386,3
P-0426
F
T 2^) p
N N
H
382,3
P-0427
Vn
398,3
P-0428
ci'tT!st<C^uN
V~N
_ H
382,3
P-0429
N N
H
419,1
P-0430
HN /
Cl
Td Cl kN^N _ H
397,9
P-0431
364,3
P-0433
xN^LO ciyyV'n dT
H
380,3
P-0434
_
N‘—\
X--0
z=N h
ClV^rA
IjLjJ <-0
_ H
373,1
P-0435
rOW
^tf
356,3
P-0436
HiN. JL j
crY^r\"N
1nZK
351,1
P-0437
^Z^CI
Q
ZiTZ
Z3E
397,9
P-0438
F
^'IL o
416,3
P-0439
ciyv\^w
M
380,3
P-0440
o
VJ
364,3
P-0441
j» N H "
317,9
P-0442
HaNv-Z^
F
c,Y^r4^N
H
368,3
P-0443
h2nvTVf ^Cl
j&N js—e
"yvC''"
401,9
P-0444
Clys^f^-N%An /
H
393,9
P-0445
^n*^h
435,1
P-0446
HjN "i F
416,3
P-0447
F
c'YvC^B'^CI M-rf
402,3
P-0448
HjN /"*"%
' F
r VvO ciyyC^1 ' f N fl
382,3
P-0449
"N\
T ,jP> N N H
393,1
Eksempel 39: Syntese av (2-klor-6-fluorbenzyl)[5-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetyl)pyridin-2-yllamin P-0210.
5 (2-kler-6-fluerbenzyl)[5-(1 H-pyrrele[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin
P-0210 ble syntetisert i 2 trinn fra 5-(1-benzensulfenyl-1 H-pyrrele[2,3-b]pyridin-3ylmetyl)pyridin-2-ylamin 600, sem vist i skjema 195.
Skjema 195
Cl
ci
NH2 Cl
Trinn 1
Trinn 2
M 617
SOoPh
P-0210
F 616
600 S°2Ph
Trinn 1 - Fremstilling av f5-(1-benzensulfonyl-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetvl)pvridin-2-vl1(2-klor-6-fluorbenzyl)amin (617).
5-(1-benzensulfenyl-1 H-pyrrole[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-ylamin(600, 30 mg, 0,083 mmel, fremstilt sem beskrevet i eksempel 29, skjema 185) ble kembinert med 2-kler-6-fluerbenzaldehyd (616, 26,2 mg, 0,165 mmel) i et 2 mlmikrobølge-reaksjonsglass. Blandingen ble oppløst i etanokeddiksyre (95:5, 0,6ml). Silika-supportert cyanoborhydrid (1,0 mmol/g, 83 mg, 0,083 mmol) ble tilsattog blandingen bestrålet med mikrobølge på 300 watt i 5 minutter ved 100 QC. Silika ble separert ved sentrifugering og supernatantløsningen dekantert. Silikaresiduet ble skyllet med etanol (0,500 ml) og sentrifugert. Løsningsmidlene ble samlet og fjernet under redusert trykk, hvilket gir forbindelse 617, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 2 - Fremstilling av (2-klor-6-fluorbenzyl)[5-(1 H-pvrrolo[2,3-blpyridin-3ylmetyl)pyridin-2-yllamin (P-0210).
[5-(1-benzensulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl](2-klor6-fluorbenzyl)amin 617 ble kombinert med metanol:kaliumhydroksid (1M) (1:1,0,5ml). Blandingen ble oppvarmet ved 80 QC i 2 timer. Eddiksyre (0,1 ml) ble tilsatt og løsningsmidlene fjernet under redusert trykk. Det gjenværende residuet ble oppløst i dimetylsulfoksid (0,4 ml) og renset ved reversert fase HPLC på en Phenomenex-kolonne (50 mm x 10 mm ID) under eluering med 0,1 % trifluoreddiksyre ivann og 20-100 % acetonitril med 0,1% trifluoreddiksyre i løpet av 16 minutter veden strømningshastighet på 6 ml/minutt, hvilket gir den ønskede forbindelse P0210. MS (ESI) [M+H+]+ = 367,1.
Ytterligere forbindelser ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 195, ved å erstatte 2-klor-6-fluorbenzaldehyd 616 med et passende aldehyd i trinn 1.Følgende forbindelser ble dannet ved å følge denne prosedyren:
fenetyl-[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin (P-0211),(2,4-difluorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin(P-0212),
(2-fluorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin(P-0213),
(3-brompyridin-4-ylmetyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridi n-2-yl]amin (P-0214),
(2-metoksypyridin-3-ylmetyl)[5-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2yl]amin (P-0215),
(2-klorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin
(P-0216),
(2-metylbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin(P-0217),
(1 -metyl-1 H-benzoimidazol-2-ylmetyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin (P-0218),
(6-metoksypyridin-3-ylmetyl)[5-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2yl]amin (P-0219),
(1 H-benzoimidazol-2-ylmetyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin2-yl]amin (P-0220),
(2-klor-4-fluorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin
(P-0221),
(5-metoksypyridin-3-ylmetyl)[5-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2yl]amin (P-0222),
(3-fluorpyridin-4-ylmetyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin (P-0223),
(6-metoksypyridin-2-ylmetyl)[5-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2yl]amin (P-0224),
(4-fluor-2-trifluormetylbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2yl]amin (P-0225),
[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl](2-trifluormetylbenzyl)amin
(P-0226),
(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2yl]amin (P-0227),
(6-morfolin-4-ylpyridin-2-ylmetyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin (P-0228),
(3-fluorpyridin-2-ylmetyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin (P-0229),
(5-fluorpyridin-3-ylmetyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]
amin (P-0230),
(2,4-diklorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin
(P-0342),
(3-fluorbenzyl)[5-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin
(P-0343),
(2-fluor-4-trifluormetylbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2
yl]amin (P-0344),
(4-klor-2-fluorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin
(P-0345),
(3-fluor-5-trifluormetylbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2yl]amin (P-0346),
(2-morfolin-4-ylpyridin-3-ylmetyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin (P-0347),
(4-klor-3-trifluormetylbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2
yl]amin (P-0348),
(2-klor-5-trifluormetylbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2
yl]amin (P-0349),
(2-fluor-5-trifluormetylbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2
yl]amin (P-0350),
(2,3-diklorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin
(P-0351),
(2-fluor-3-metoksybenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin (P-0352),
dimetyl-(5-{[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-ylamino]metyl}pyrimidin-2-yl)amin (P-0353),
(3-klor-2-fluorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin
(P-0354),
(5-fluorpyridin-2-ylmetyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]
amin (P-0355),
(3,5-difluorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin(P-0356),
(2-propoksybenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin
(P-0357),
(2-morfolin-4-ylbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridi n-3-yl metyl)pyridin-2-yl]amin (P-0358),
(2-klor-3-metoksybenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridi n-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]
amin (P-0359),
(2-fluor-6-trifluormetylbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2yl]amin (P-0360),
[2-(2-morfolin-4-yletoksy)benzyl][5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)
pyridin-2-yl]amin (P-0361),
(2,3-difluorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin
(P-0362),
(2-klor-3-trifluormetylbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2yl]amin (P-0363),
(2-klor-5-fluorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin
(P-0364),
(2-fluor-3-trifluormetylbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2yl]amin (P-0365),
(5-fluor-2-metoksybenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin (P-0366),
(2-difluormetoksybenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]
amin (P-0367),
(2-fluor-4-metylbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridi n-3-yl metyl)pyridin-2-yl]amin (P-0368),
[2-(3-dimetylaminopropoksy)benzyl][5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin (P-0369),
(2,6-dimetoksypyridin-3-ylmetyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)
pyridin-2-yl]amin (P-0370),
(2-fluor-5-metoksybenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin (P-0371),
(4-fluor-2-metylbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridi n-3-yl metyl)pyridin-2-yl]amin (P-0372),
(3-klor-5-fluorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin
(P-0373),
(6-cyklopentyloksypyridin-3-ylmetyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin (P-0374),
(5-fluor-2-trifluormetylbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2yl]amin (P-0375),
[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl][2-(2,2,2-trifluoretoksy)pyridin-3-ylmetyl]amin (P-0376),
propan-1-sulfonsyre(2-fluor-3-{[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin2-ylamino]metyl}fenyl)amid (P-0377),
(2,5-diklorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin
(P-0380),
pyrimidin-5-ylmetyl-[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin
(P-0381),
(5-klor-2-fluorbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin
(P-0382),
(2-etylbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin (P0383),
2,2-dimetyl-N-(3-{[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-ylamino]metyl}pyridin-2-yl)propionamid (P-0384),
metyl-(3-{[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-ylamino]metyl}
pyridin-2-yl)amin (P-0385),
metyl-(5-{[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-ylamino]metyl}pyrimidin-2-yl)amin (P-0386),
(2-klor-4-metansulfonylbenzyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin2-yl]amin (P-0387),
(5-fluor-2-metylbenzyl)[5-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]
amin (P-0397),
(2,2-difluorbenzo[1,3]dioksol-4-ylmetyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin (P-0398),
dimetyl-(3-{[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-ylamino]metyl}
pyridin-2-yl)amin (P-0399),
(5-klorpyridin-3-ylmetyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin (P-0400) og
5 (2-metoksypyrimidin-5-ylmetyl)[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin
2-yl]amin (P-0401).
Følgende tabell viser aldehydet (kolonne 2) anvendt i trinn 1 i skjema 195 for å tilveiebringe forbindelsene (kolonne 3). Kolonne 1 angir forbindelsens num
io mer, og kolonne 4 resultatet av eksperimentell massespektrometri.
Forbindelsens nummer
Aldehyd
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0211
0==/
rrs
N H
329,1
P-0212
d^^-F
F
J Vn
Co F
H
351,1
P-0213
rC) o r F
Co F
H
338,1
P-0214
ryi
Br
H
395,9
Forbindelsens nummer
Aldehyd
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0215
f/ c
0 /-N
0^
j Vn yN 05 °'
H
345,9
P-0216
Cl
H
349,1
P-0217
0^
H
329,1
P-0218
Q zr TZ
/Xz ty
^^ZT Qz
369,1
P-0219
0 ^~N
«=\ H «=N rV|v_r r°x
Æn A/ x
rx>
H
345,9
P-0220
0 [J-O
r-0-a'-^0fVN N
CX? H
N N
355,1
P-0221
o^F
Cl
r=\ H
r^-N y®7
CTz c
H
367,1
Forbindelsens nummer
Aldehyd
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0222
0—
d ^-n
\
TZ
/^z
o
^^ZT
£jz
345,9
P-0223
F
æ
H
334,3
P-0224
/r^ )
0 o—
^hT^N H
345,9
P-0225
0p>F
f-aF F
^O'N-zyFj Vn y®7
Pn cf3
^isr N
H
401,1
P-0226
<rp f"A
F F
W cFs
H
383,1
P-0227
Gl
<rp
Gl
u Cl,_
oT «
383,9
P-0228
nA
^0
kN^N Vo
H
401,1
Forbindelsens nummer
Aldehyd
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0229
F.
/) 0 N-7
'"n^n
H
334,3
P-0230
F
O
H
334,3
P-0342
Cl\
W ci
H
383,1
P-0343
F
N N
H
333,1
P-0344
F
/^--Nv_4 VCF3
<V-n 't5®7
05 F
n h
401,1
P-0345
R ^Cl 0
fY^^0'
(NXN
367,1
P-0346
F
A-fF F
cf3 05
H
401,1
Forbindelsens nummer
Aldehyd
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0347
// c O /-No
An Yn a
401,1
P-0348
V-F
Xrcl o
CF3
Co
ki\r n
H
417,1
P-0349
F. F
/ F
(TØ
Cl
cf3
W Cl
H
417,1
P-0350
F. F
/ F
(fØ
F
cf3
H
401,1
P-0351
cly-<
rO
H
383,1
P-0352
F\
363,1
P-0353
/=M z 'HM O ^-N x
rX-N S'^NCo N N H
360,3
Forbindelsens nummer
Aldehyd
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0354
F^' a) 0
A"?kN^N
H
367,1
P-0355
/rCy-r
O N-^
f
/ F
/MJ A
ki\r N
H
334,3
P-0356
R.
F
--x H «=<
Cx?
N N
H
351,1
P-0357
°=\
fVN r
03 r°
H
373,1
P-0358
of ø
400,3
P-0359
a 9^ rO
H
379,1
P-0360
F rø f-a
F F
Cx? F3C
VA
401,1
Forbindelsens nummer
Aldehyd
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0361
O \-/
rx? r°
N H oQn-7
444,3
P-0362
Fv\ rO
o
oAA
H
351,1
P-0363
\/F Xt-F
G! /
rO
o
417,1
P-0364
Cl\ rQ
O F
F
æ oi
H
367,1
P-0365
\/F
V-FR J rO
o
H
401,1
P-0366
"0\
rM
0 F
^N^-N
H
363,1
P-0367
F.
V-°x
o
rAA krr"N f
H
381,1
Forbindelsens nummer
Aldehyd
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0368
R
N N
H
347,1
P-0369
I
rU
o F
H ,Nx
416,3
P-0370
^-0
H r,
fVN _FV°x
/A-n ''yn
05 '°
H
376,3
P-0371
R rQ
O 0
/
N^N
H
363,1
P-0372
347,1
P-0373
F
Cl
F
_-=x H «=<
^-(Vn ci
H
367,1
P-0374
/=n
H
400,3
Forbindelsens nummer
Aldehyd
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0375
F F
rU
o F
05 FsC
N H
401,1
P-0376
F F
O
x^rG'S'"JQ
f rr° kN^N F3C
H
413,9
P-0377
p
F\ FIN-S^-^^,°
N^N
H
453,9
P0380
d
0 Cl
Cl
W "
H
383,1
P-0381
/=N
O
/"Vn ^-nrv? N N H
317,2
P-0382
R
Cl
ki\r-N
H
367,1
P-0383
oA
343,1
Forbindelsens nummer
Aldehyd
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0384
JX h
° A J fi
o
oXX
N N
H '
415,2
P-0385
-"NH
An rN lAA 'NH
H
345,4
P-0386
/=N
H ^\H
O x
o ZasT
ZT
z^z
ZI
✓
345,2
P-0387
CL 0
Xp: 0
00 01
H
427,1
P-0397
o F
F
H
347,1
P-0398
_ O ox°
■n -n
nXX
kN^N / F n
396,1
P-0399
I
—N
\=M
/-W
W 'N'
H
359,1
Forbindelsens nummer
Aldehyd
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0400
Cl
_ H
^ci
N H
350,3
P-0401
/=M
O ^~N x
iHn
H
347,1
Eksempel 40: Syntese av [4-klor-5-(5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetvl)tiazol2-yll(6-metoksypyridin-3-ylmetyl)amin P-0190.
5 [4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrole[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazel-2-yl](6-meteksy
pyridin-3-ylmetyl)amin P-0190 ble syntetisert i 2 trinn fra 5-(1-benzensulfenyl-5klor-1 H-pyrrele[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-4-klertiazel-2-ylamin 592, sem vist i skjema196.
Skjema 196
H N
H N
,NH2
O
-r- i
(i I Trinn 1
%
ci
ci
J
N
O
P-0190
N H
O 619 SO2Ph
N SO2Ph
N 592
Trinn I - Fremstilling av f5-(1-benzensulfpnvl-5-klpr-1 H-pvrrp|p[2,3-blpvridin3-vlmetvl)-4-klprtiazpl-2-vl1(6-metPksvpvridin-3-vlmetyl)amin (619).
is 5-(1 -benzensulfcnyl-5-klcr-1 H-pyrrclc[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-4-klcrtiazcl-2
ylamin (592, 30 mg, 0,083 mmcl, fremstilt scm beskrevet i eksempel 27, skjema 183) ble kcmbinert med 6-metcksypyridin-3-karbaldehyd (618, 26,2 mg, 0,165mmcl) i et 2 ml mikrobølge-reaksjonsglass. Blandingen ble oppløst i etanokeddik
syre (95:5, 0,6 ml). Silika-supportert cyanoborhydrid (1,0 mmol/g, 83 mg, 0,083mmol) ble tilsatt og blandingen bestrålet med mikrobølge på 300 watt i 5 minutter, ved 100 QC. Silika ble separert ved sentrifugering og supernatantløsningen dekantert. Silika-residuet ble skyllet med etanol (0,500 ml) og sentrifugert. Løsningsmidlene ble samlet og fjernet under redusert trykk, hvilket gir den ønskede forbindelse 619, som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn II - Fremstilling av [4-klor-5-(5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetyl)tiazol-2-vl1(6-metoksvpvridin-3-vlmetyl)amin (P-0190).
[5-(1-benzensulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-4-klortiazol-2-yl](6metoksypyridin-3-ylmetyl)amin 619 ble kombinert med metanol: kaliumhydroksid(1M) (1:1,0,5 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 80 QC i 2 timer. Eddiksyre (0,1 ml) ble tilsatt og løsningsmidlene fjernet under redusert trykk. Det gjenværende residuet ble oppløst i dimetylsulfoksid (0,4 ml) og renset ved reversert fase HPLC på en Phenomenex-kolonne (50 mm x 10 mm ID) under eluering med 0,1 % trifluoreddiksyre i vann og 20-100 % acetonitril med 0,1% trifluoreddiksyre i løpet av16 minutter, ved en strømningshastighet på 6 ml/minutt, hvilket gir den ønskede forbindelse P-0190. MS (ESI) [M+H+]+= 419,9.
Ytterligere forbindelser ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 196, ved å erstatte 6-metoksypyridin-3-karbaldehyd 618 med et egnet aldehyd i trinn 1.Følgende forbindelser ble dannet ved å følge denne prosedyren:
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl]tiazol-2-ylmetylamin (P-0189),
benzyl-[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl]amin(P-0192),
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](3-metoksybenzyl)amin (P-0193),
(4-klorbenzyl)[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yljamin (P-0194),
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](4-fluorbenzyl)amin (P-0195),
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](2,4-dimetyl
tiazol-5-ylmetyl)amin (P-0196),
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](2-etyl-5-metyl3H-imidazol-4-ylmetyl)amin (P-0197),
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](2-etyl-2Hpyrazol-3-ylmetyl)amin (P-0198),
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](6-metoksypyridin-2-ylmetyl)amin (P-0199),
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](3-fluorpyridin
4-ylmetyl)amin (P-0200),
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](2-metyltiazol
4- ylmetyl)amin (P-0201),
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](4-metyltiazol
5- ylmetyl)amin (P-0202),
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](5-klorpyridin
2-ylmetyl)amin (P-0203),
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl]pyridin-3-yl
metylamin (P-0236),
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-yl
metylamin (P-0237),
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](3-klorpyridin
4-ylmetyl)amin (P-0238),
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridi n-3-yl metyl)tiazol-2-yl] (1 -etyl-1 Hpyrazol-4-ylmetyl)amin (P-0239),
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](5-fluorpyridin
2-ylmetyl)amin (P-0240),
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](5-metoksypyridin-3-ylmetyl)amin (P-0241),
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](6-trifluormetylpyridin-3-ylmetyl)amin (P-0242),
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](2-klor-6-fluorbenzyl)amin (P-0243),
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl]fenetylamin(P-0244),
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](2,4-difluorbenzyl)amin (P-0245),
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](2-fluorbenzyl)amin (P-0246),
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](2-metoksypyridin-3-ylmetyl)amin (P-0247),
(2-klorbenzyl)[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl]amin (P-0248),
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](2-metylbenzyl)amin (P-0249),
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](2-klor-4-fluorbenzyl)amin (P-0250),
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](3-fluorpyridin2-ylmetyl)amin (P-0251),
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](6-morfolin-4ylpyridin-2-ylmetyl)amin (P-0252),
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)amin (P-0253),
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](2-trifluormetylbenzyl)amin (P-0254) og
[4-klor-5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](6-metylpyridin-2-ylmetyl)amin (P-0255).
Følgende tabell viser aldehydet (kolonne 2) anvendt i trinn 1 i skjema 196 for å tilveiebringe forbindelsene (kolonne 3). Kolonne 1 angir forbindelsens nummer, og kolonne 4 resultatet av eksperimentell massespektrometri.
Forbindelsens nummer
Aldehyd
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0189
S^>
gi rV-'N/'V>
395,9
P-0192
Cl kN
Cl^z^J 6 H
H
389,1
P-0193
o—
<r^
Ck
HA x°
N H Z
419,1
P-0194
Cl
H '"ss/^CI
YAd
425,1
P-0195
0^F
Cl
>N _ /-V-n^tK
b H
HA
407,1
P-0196
L N
o
\ Q co X yz
IZ æl__ Yz
423,9
P-0197
hn^ki
I N
CL \
VN Å
J N
Clx^^Z^3 H HN'J^
^|\An
H
421,1
Forbindelsens nummer
Aldehyd
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0198
VN
o
o
IZ
Y Q æ *1 y&z
IZ
407,1
P-0199
O N-\o—
CL
kN^N z
H
419,9
P-0200
F
CL
S H J^N
H
407,9
P-0201
o
Cl c|'Sx^-('S H '^S
N H
409,9
P-0202
I N
ZI
o Å
zx
vz
o
409,9
P-0203
X>ci
0 N-^
o
H
IZ^
(f) "i
IZ
$
o
423,9
P-0236
/r \ 0
cl
/'sz^n/V
Cls^ss^ H
YX>
H
390,3
Forbindelsens nummer
Aldehyd
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0237
o^N
Cl
Y^rS
H
390,3
P-0238
o^N Cl
Cl Cl
kN
Cl^x^sJ H
YYS
H
425,9
P-0239
ojCN
CL
dl 'k. N
ci^^X S " VN>
n w
407,1
P-0240
o
o
\ Q
cn 1L
yz
IZ
407,9
P-0241
o—
d ^-N
/
o
?
ZI
zX
1 æ
o v
ZI
w
o
419,9
P-0242
^C^-CF30 ^-N
co
O
ZI
zA
| (Z)
o Å
ZI
w
o
458,3
P-0243
Cl\
° r
Cl Cl
Yl /YS cl7VC H F
443,1
Forbindelsens nummer
Aldehyd
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0244
o^/
ck
YX>
H
403,1
P-0245
F.
i
■Z.^
i CD
HI
W
o
424,7
P-0246
R
X) o
CL
>-NclrrC H F
407,1
P-0247
v
0 /-N
0^
Oz
<'°
ZI
o V
-Z.T.o
419,9
P-0248
Cl
ft
zx
z^\
1 CD
o Å
W
o
424,7
P-0249
o
H y o
CD X yz xz ^3
403,1
P-0250
d^~Q~F
Cl
o
o
Y Q
CD X
yz
XZ
■e
TI
441,1
Forbindelsens nummer
Aldehyd
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0251
F.
OZ N-^
Cl y-nciyyC h f
N H
407,9
P-0252
d7
nA
^0
o
o
cn X
yz
IZ
475,1
P-0253
Cl on> Cl
Cl Cl
Cl H
TYS Cl
459,9
P-0254
cf3
Cl cf3
CI\^J S H
457,1
P-0255
f/ # 0
rA
z J
ZI
zX
। æ
o A
HI
o
404,3
Ytterligere forbindelser ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 196, ved å erstatte 5-(1-benzensulfonyl-5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-4
5 klortiazol-2-ylamin 592 med 5-(1 -benzensulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-4-klortiazol-2-ylamin 593 (fremstilt som beskrevet i eksempel 27, skjema183), i tillegg til å erstatte 6-metoksypyridin-3-karbaldehyd 618 med et egnet aldehyd i trinn 1. Følgende forbindelser ble dannet ved å følge denne prosedyren:
[4-klor-5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](2,4-dimetyltiazol-5ylmetyl)amin (P-0204),
[4-klor-5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](2-etyl-5-metyl-3Himidazol-4-ylmetyl)amin (P-0205),
5 [4-klor-5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](5-fluorpyridin-2-yl
metyl)amin (P-0206),
[4-klor-5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](5-metoksypyridin-3ylmetyl)amin (P-0207),
[4-klor-5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](4,5-dimetyltiofen-2
io ylmetyl)amin (P-0208),
[4-klor-5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](2,5-dimetyltiofen-3
ylmetyl)amin (P-0209),
Følgende tabell viser aldehydet (kolonne 2) anvendt i trinn 1 i skjema 196
is for å tilveiebringe forbindelsene (kolonne 3). Kolonne 1 angir forbindelsens nummer, og kolonne 4 resultatet av eksperimentell massespektrometri.
Forbindelsens nummer
Aldehyd
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0204
L N
o
\ Q
C/) "l
ZEZ
7^
390,3
P-0205
I N
Cl i
// \\ -
. H HN-\
Cd '
387,1
P-0206
0 N-4'
Cl n/ f
QC
373,9
Forbindelsens nummer
Aldehyd
Forbindelse
MS(ESI) [M+H+]+ observert
P-0207
0— v
d
Cl
386,3
P-0208
Cl
389,1
P-0209
Ck
S H /-S
H
389,1
Eksempel 41: Syntese av 5-M-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vl)etvllpvridin-2-vl-(4-trifluormetylbenzvDamin P-0388.
5 5-[1 -(1 H-pyrrolo[2,3-b] pyridi n-3-yl)etyl] pyridi n-2-yl-(4-trif luormetyl benzyl)
amin P-0388 ble syntetisert fra (5-brempyridin-2-yl)(4-trifluermetylbenzyl)amin 17,sem vist i skjema 197.
Skjema 197
Br
Trinn 3
Trinn 2
TIPS 96
■cf3
\ H
N
H N
CF3
Trinn 5
CFaTrinn 4
>NN
HO,
N H
P-0388
N H
TIPS
Trinn 1 - Fremstilling av 1-[6-(4-trifluorometvlbenzvlamino)pvridin-3-vl1etanon (620).
(5-brompyridin-2-yl)(4-trifluormetylbenzyl)amin (17, 3,00 g, 9,06 mmol) bleoppløst i tetrahydrofuran (80 ml). Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved -78 °C,under argonatmosfære. 2,5 M n-butyllitium i heksan (10,9 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 60 minutter. N-metoksy-N-metylacetamid(1,93 ml, 18,1 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som fikk oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i 1M ammoniumklorid og saltvann og ekstrahert med etylacetat. De organiske porsjonene ble tørket med vannfritt natriumsulfat, filtrert, og filtratet adsorbert på silika. Blandingen ble renset ved silikagel-kromatografi (etylacetat:heksaner), hvilket gir den ønskede forbindelsesom en olje som krystalliserte seg til et hvitt, fast stoff (620, 1,328 g, 50%), som var i overensstemmelse med forbindelsens struktur i henhold til 1H-NMR ogMS(ESI). [M+H+]+=295,3.
Trinn 2 - Fremstilling av (5-acetvlpvridin-2-vl)(4-trifluorometvlbenzyl)karbaminsyre-tert-butylester (621).
Til 1 -[6-(4-trifluormetylbenzylamino)pyridin-3-yl]etanon (620, 1,30 g, 4,42mmol) i tetrahydrofuran (15,0 ml) ble det tilsatt di-tert-butyldikarbonat (1,10 g, 5,04mmol), 4-dimetylaminopyridin (0,0259 g, 0,21 mmol) og N,N-diisopropyletylamin(0,888 ml, 5,10 mmol) under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og mettet natriumbikabonat. De organiske porsjonene ble tørket med vannfritt natriumsulfat, filtrert, og filtratet ble adsorbert på silika. Blandingen ble renset ved silikagelkromatografi (0-15% etylacetat:heksaner), hvilket gir den ønskede forbindelse somen olje som stivnet til et hvitt, fast stoff (621, 1,29 g, 74%), som var i overensstemmelse med forbindelsens struktur i henhold til 1H-NMR.
Trinn 3 - Fremstilling av 1-[6-(4-trifluormetvlbenzvlamino)pvridin-3-vl]-1-(1triisopropylsilanyl-1 H-pyrrolo[2,3-blpyridin-3-yl)etanol (622).
3-jod-1 -triisopropylsilanyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (96, 485,9 mg, 1,21mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (8 ml) ved -20 °C, under nitrogenatmosfære.
2,0 M isopropylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran (0,655 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -20 °C i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble dettilsatt (5-acetylpyridin-2-yl)(4-trifluormetylbenzyl)karbaminsyre-tert-butylester (621,300,0 mg, 0,76 mmol) i tetrahydrofuran (6 ml) Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur natten over. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og mettet natriumbikarbonat. De organiske porsjonene ble tørket med vannfritt natriumsulfat, filtrert, og filtratet ble adsorbert på silika. Blandingen ble renset ved silikagel-kromatografi på (etylacetat:heksaner), hvilket gir den ønskede forbindelsesom en olje (622, 125 mg, 29%), som var i overensstemmelse med forbindelsens struktur i henhold til 1H-NMR.
Trinn 4 - Fremstilling av 5-f1-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vl)vinvllpvridin-2-yl(4-trifluorometvlbenzyl)amin (623).
1 -[6-(4-trifluormetylbenzylamino)pyridin-3-yl]-1 -(1 -tri isopropylsi lanyl-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)etanol (622, 125,0 mg, 0,22 mmol) ble oppløst i acetonitril (11,7 ml) og trifluoreddiksyre (0,175 ml, 2,3 mmol), og trietylsilan (0,292 ml, 1,8 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp natten over. Reaksjonsblandingen ble inndampet, deretter vasket med etylacetat og mettet natriumbikarbonat. De organiske porsjonene ble tørket med vannfritt natriumsulfat, filtrert, og filtratet ble adsorbert på silika. Blandingen ble renset ved silikagelkromatografi (0-60% etylacetat:heksaner), hvilket gir den ønskede forbindelse(623, 43 mg, 50%), som var i overensstemmelse med forbindelsens struktur i henhold til 1H-NMR.
Trinn 5 - Fremstilling av 5-f1-(1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vl)-ethvllpyridin-2vl-(4-trifluormetvlbenzyl)amin (P-0388).
5-[1-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)vinyl]pyridin-2-yl-(4-trifluormetylbenzyl)amin (623, 0,043 g, 0,00011 mol) ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml) og metanol (10 ml). Reaksjonsblandingen ble ristet under hydrogenatmosfære (2,04 atm. (30 psi)) natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og filtratet adsorbert på silika og renset ved silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat:heksaner),hvilket gir den ønskede forbindelse som et hvitt, fast stoff (P-0388, 2,1 mg, 5%),
som var i overensstemmelse med forbindelsens struktur i henhold til 1H-NMR og
MS(ESI). [M+H+]+=397,6.
Eksempel 42: Syntese av t5-(5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetvl)tiazol-2-vll(4-fluorbenzyl)amin P-0290.
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl](4-fluorbenzyl)aminP-0290 ble syntetisert i fire trinn fra (4-fluorbenzyl)(4-klor-5-formyltiazol-2-yl)karbaminsyre-tert-butylester 624, som vist i skjema 198.
Skjema 198
Boc
N
HO.
OHC.
Boc Cl
N
Boc
Trinn 2 Cl
1 JL >
TIPS
Trinn 1
Cl
N N
TIPS 627
624 '
F
H N
Boc
N
Cl
Trinn 4
Trinn 3 /
KU
H
[I
N
N H
P-0290
Trinn 1 - Fremstilling av (4-fluorbenzvl)(4-klor-5-formvltiazol-2-yl)karbaminsyre-tert-butylester (625).
Til en løsning av (4-fluorbenzyl)(4-klor-5-formyltiazol-2-yl)karbaminsyre-tertbutylester (624, 1 g, 2,70 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 5, skjema 159, trinn 2, hvor 4-(aminometyl)pyridin 516 er erstattet med p-fluorbenzylamin, dvs.mellomprodukt ved fremstilling av forbindelse P-0156) i metanol (100 ml) ble dettilsatt Pd/C (100 mg, 50% vann-fuktet ("water wet")) og natriumacetat (660 mg,8,09 mmol), og blandingen ble ristet under hydrogenatmosfære (3,40 atm. (50 psi)) natten over, og det blir observert -50% omdannelse ved LC/MS. Blandingenble filtrert over et sjikt av Celite og løsningsmidlet fjernet under vakuum og renset ved silikagel-kromatografi (etylacetat/heptan), hvilket gir den ønskede forbindelsesom et gråhvitt, fast stoff (450 mg, 50 %), som var i overensstemmelse med forbindelsens struktur i henhold til 1H-NMR.
Trinn 2 - Fremstilling av {5-f(5-klor-1-triisopropvlsilanvl-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vl)hvdroksvmetvl1tiazol-2-vl)(4-fluorbenzvl)karbaminsvre-tert-butvlester(62Z).
Til en løsning av 5-klor-3-jod-1 -(triisopropylsilyl)-l H-pyrrolo[2,3-b]pyridin(626, 300 mg, 0,69 mmøl) i tetrahydrøfuran (10 ml) ved -20 °C, ble det dråpevistilsatt isopropyl-magnesiumklorid (2M i tetrahydrøfuran, 0,44 ml, 0,88 mmøl).Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 0 °C i løpet av 10 minutter, og ble deretter avkjølt til -40 °C. Til denne reaksjonsblandingen ble det tilsatt en løsning av (4fluorbenzyl)(4-klor-5-formyltiazol-2-yl)karbaminsyre-tert-butylester (625, 211 mg,0,63 mmol) i tetrahydrøfuran (5 ml). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 0 °C i løpet av 30 minutter, og ble deretter behandlet med saltvann (50 ml). Blandingen ble overført til en separasjonstrakt og lagene separert. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum, hvilket gir det rå materialet, som ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (0-30% etylacetat/heptan), hvilket gir den ønskede forbindelse som et skum (120 mg, 30%), som var i overensstemmelse med strukturen i henhold til 1H-NMR.
Trinn 3 - Fremstilling av f5-(5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetvl)tiazol2-vll(4-fluorbenzvl)karbaminsvre-tert-butylester (628).
Til en løsning av {5-[(5-klor-1 -triisopropylsilanyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3yl)hydroksymetyl]tiazol-2-yl}(4-fluorbenzyl)karbaminsyre-tert-butylester (627, 120mg, 0,186 mmol) i acetonitril (3 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (0,14 ml, 1,86 mmol) og trietylsilan (0,30 ml, 1,86 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt i 2 timer ved 40 °C. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under vakuum og residuet anvendt direkte i neste trinn.
Trinn 4: Fremstilling av f5-(5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetvl)tiazol-2vll(4-fluorbenzyl)amin (P-0290).
Til løsningen av rå [5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-ylj(4-fluorbenzyl)karbaminsyre-tert-butylester (628, 0,186 mmol teoretisk) i diklormetan (5 ml) ved romtemperatur, ble det tilsatt trifluoreddiksyre (1 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum
og residuet tatt opp i etylacetat og deretter vasket med mettet, vandig kaliumkarbonat for å sikre at basisitet ble oppnådd. Lagene ble separert og det vandige laget tilbake-ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble tørket overnatriumsulfat og inndampet under vakuum, hvilket gir råproduktet, som ble renset ved silikagel-kromatografi (0-10% metanol/etylacetat). Løsningsmidlet ble fjernetunder vakuum og materialet utgnidd med diklormetan, hvilket gir den ønskede forbindelse som et gråhvitt, fast stoff (20 mg, 29 % over 2 trinn), som var i overensstemmelse med forbindelsens struktur i henhold til 1H-NMR og MS(ESI).[M+H+]+=372,9.
(4-fluorbenzyl)[5-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)tiazol-2-yl]amin P-0389
N
1 JL <
ble syntetisert ved å følge protokollen i skjema 198, ved å erstatte 5-klor-3-jod-1 (triisopropylsilyl)-l H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 626 med 3-jod-1 -triisopropylsilanyl-1 Hpyrrolo[2,3-b]pyridin 96, hvilket gir den ønskede forbindelse, som var i overensstemmelse med strukturen i henhold til 1H-NMR og MS(ESI). [M+H+]+= 339,0.
Eksempel 43: Syntese av (5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vl)r2-etyl-5-(4fluorbenzvlamino)-2H-pvrazol-3-vllmetanon P-0184.
(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)[2-etyl-5-(4-fluorbenzylamino)-2Hpyrazol-3-yl]metanon P-0184 ble syntetisert fra 5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 532i 1 trinn, som vist i skjema 199.
Skjema 199
N
P4H84
H
Trinn 1 - Syntese av (5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vl)[2-etvl-5-(4fluorbenzylamino)-2H-pyrazol-3-yllmetanon (P-0184).
(5-klor-1 H-pyrrele[2,3-b]pyridin (532, 0,068 g, 0,44 mmel) ble slått sammenmed metanel (10 ml) eg kaliumhydroksid (0,16 g, 2,8 mmol). Blandingen ble omrørt i 50 minutter, deretter ble 2-etyl-5-(4-fluorbenzylamino)-2H-pyrazol-3-karbaldehyd (530, 0,100 g, 0,40 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 8, skjema 162, trinn 5) tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt natten over ved romtemperatur og deretter inndampet. Etylacetat ble tilsatt og blandingen vasket med natriumbikarbonat, mettet løsning, og saltvann. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Rensning med silikagelkolonnekromatografi under eluering med en gradient av etylacetat (10-100%) iheksaner, ga den ønskede forbindelse (0,0033 g, 2%). MS (ESI) [M+H+]+ = 398,1.
Eksempel 44: Syntese av [5-(5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpyridin-3-ylmetyl)-1-etyl-1 Hpyrazol-3-yll(4-fluorbenzyl)amin (P-0185).
[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b] py ridi n-3-yl metyl)-1 -etyl-1 H-pyrazol-3-yl](4-fluorbenzyl)amin (P-0185) ble syntetisert fra 5-klor-3-jod-1 -triisopropylsilanyl-1 Hpyrrolo[2,3-b]pyridin 629 i 2 trinn, som vist i skjema 200.
Skjema 200
F
H UzZ
f Trinn 2 x w
Trinn 1 - Syntese av (5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-blpyridin-3-yl)r2-etyl-5-(4-fluorbenzylamino)-2H-pyrazol-3-yllmetanol (630).
(5-klor-3-jod-1 -triisopropylsilanyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (629, 0,15 g, 0,34mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (3 ml, 40 mmol) og løsningen avkjølt til -20 °C.2M isopropylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran (200 pl) ble dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt og fikk oppvarmes til -5 °C. Etterpå ble reaksjonsblandingen avkjølt til -20 °C, og 2-etyl-5-(4-fluorbenzylamino)-2H-pyrazol-3-karb
aldehyd (530, 0,043 g, 0,17 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 8, skjema 162, trinn 5) i tetrahydrofuran (4 ml) ble tilsatt til blandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt og fikk oppvarmes til -5 °C, deretter inndampet, etylacetat tilsatt ogblandingen vasket med natriumbikarbonat, mettet løsning, og saltvann. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Rensning med silikagel-kolonnekromatografi under eluering med en gradient avetylacetat (5-80%) i heksaner, ga den ønskede forbindelse (630, 0,038 g, 40%).
Trinn 2 - Syntese av 5-(5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vlmetvl)-1-etyl-1 Hpyrazol-3-yll(4-fluorbenzyl)amin (P-0185).
(5-klor-1 -triisopropylsilanyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)[2-etyl-5-(4-fluorbenzylamino)-2H-pyrazol-3-yl]metanol (630, 0,045 g, 0,081 mmol) ble oppløst iacetonitril (5 ml) og trietylsilan (0,4 ml, 2,0 mmol) tilsatt, fulgt av trifluoreddiksyre (0,2 ml, 2,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter, deretter omrørt ved 60 °C i 45 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, etylacetat tilsatt og det organiske laget vasket med natriumbikarbonat, mettet løsning, og saltvann. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet inndampet til tørrhet. Rensning med silikagel-kolonnekromatografiunder eluering med en gradient av etylacetat (40-100%) i heksaner, ga den ønskede forbindelse (P-0185, 0,0068 g, 22%). MS (ESI) [M+H+]+ = 384,1.
Eksempel 45: Syntese av 3-2-fluor-6-r(5-fluorpyridin-3-ylmetyl)amino]pyridin-3ylmetvl-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-5-karbonitril P-0415.
3-2-fluor-6-[(5-fluorpyridin-3-ylmetyl)amino]pyridin-3-ylmetyl-1 H-pyrrolo[2,3b]pyridin-5-karbonitril P-0415 ble syntetisert i 5 trinn fra 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5karbonitril 632, som vist i skjema 201.
Skjema 201
Soc P i N.
Trinn 2
Cl
N.
Trinn 1
fj
N
N K 633
F 631
’ H 633
'' H 632
634 Boc
/y*
A F £| P-U415
Trinn 5 K
Trinn 4 k
F
F
N
H
Trinn 1 - Syntese av 3-dimetvlaminometyl-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-5-karbonitril (633).
Til 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril (632, 3,00 g, 0,0210 mel) i isopropylalkohol (120 ml) ble det tilsatt dimetylamin-hydroklorid (1,91 g, 0,0235 mol) ogformaldehyd (0,708 g, 0,0236 mol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp natten over, deretter inndampet, hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 5% til30% metanol i diklormetan inneholdende 0,3% trietylamin, hvilket gir den ønskede forbindelse (633, 2,0 g, 48%).
Trinn 2 - Syntese av 5-cyano-3-dimetylaminometylpyrrolo[2,3-blpyridin-1karboksylsyre-tert-butylester (634).
Til 3-dimetylaminometyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril (633, 2,0 g,0,010 mol) i tetrahydrofuran (60,0 ml) ble det tilsatt di-tert-butyldikarbonat (2,62 g,0,0120 mol), 4-dimetylaminopyridin (0,12 g, 0,0010 mol) og trietylamin (4,0 ml,0,029 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 45 °C over en helg, deretter inndampet, hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 2% til 30% metanol i diklormetan i heksan, hvilket gir den ønskede forbindelse (634, 2,50 g, 83%).
Trinn 3 - Syntese av 3-klormetvl-5-cvanopvrrolo[2,3-blpvridin-1-karboksvlsyre-tert-butylester (635).
Til 5-cyane-3-dimetylaminemetylpyrrele[2,3-b]pyridin-1-karbeksylsyre-tertbutylester (634, 2,60 g, 8,66 mmel) i teluen (60,0 ml), under nitregenatmesfære, ble det tilsatt etylklerfermiat (0,828 ml, 8,66 mmel). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, deretter hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med20% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir et hvitt, fast stoff (635, 400 mg, 16%).
Trinn 4 - Syntese av r5-(5-cvano-1 H-pyrrolo[2,3-blpyridin-3-ylmetyl)-6fluorpyridin-2-yll(5-fluorpyridin-3-ylmetyl)karbaminsyre-tert-butylester (636).
Til (5-brom-6-fluorpyridin-2-yl)(5-fluorpyridin-3-ylmetyl)karbaminsyre-tertbutylester (631,0,600 g, 1,50 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 21) i tetrahydrofuran (10,0 ml) ved -25 °C, under nitrogenatmosfære, ble det tilsatt enløsning av isorpropylmagnesiumklorid (2,OM i tetrahydrofuran, 0,730 ml). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 5 °C i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -35 °C, fulgt av tilsetning av en løsning av CuCN.2LiCI (0,65M i tetrahydrofuran, 2,4 ml). Etter 5 minutter ble 3-klormetyl-5-cyanopyrrolo[2,3-b]pyridin-1karboksylsyre-tert-butylester (635, 0,086 g, 0,29 mmol) i tetrahydrofuran (4,0 ml)tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 1 time, og ble deretter hellet i en fortynnet ammoniakkløsning og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografiunder eluering med 20% til 100% etylacetat i heksan, hvilket gir den ønskede forbindelse (636, 0,13 g, 92%). MS (ESI) [M+H+]+ = 477,4.
Trinn 5 - Syntese av 3-2-fluor-6-r(5-fluorpvridin-3-vlmetvl)aminolpyridin-3ylmetyl-1 H-pyrrolo[2,3-blpyridin-5-karbonitril (P-0415).
Til [5-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)-6-fluorpyridin-2-yl](5fluorpyridin-3-ylmetyl)karbaminsyre-tert-butylester (636, 0,130 g, 0,27 mmol) idiklormetan (10,0 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (1,00 ml, 0,0130 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen
ble inndampet, hellet i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 25% til100% etylacetat i heksaner, hvilket gir et hvitt, fast stoff (P-0415, 85,6 mg, 83,4%).MS (ESI) [M+H+]+ = 377,0.
(5-fluorpyridin-3-ylmetyl)[6-fluor-5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)pyridin-2-yl]amin P-0414
F
ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 201, ved å substituere 1 H-pyrrolo[2,3b]pyridin-5-karbonitril 632 med 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin i trinn 1. MS (ESI) [M+H+]+= 352,5.
3-[6-(4-klorbenzylamino)-2-fluorpyridin-3-ylmetyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5karbonitril P-0432
. H V*N'
•N
ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 201, ved å erstatte 5-brom-6-fluorpyridin-2-yl)(5-fluorpyridin-3-ylmetyl)karbaminsyre-tert-butylester 631 med (5brom-6-fluorpyridin-2-yl)(4-klorbenzyl)karbaminsyre-tert-butylester 637 (fremstiltsom beskrevet i eksempel 21) i trinn 4. MS (ESI) [M+H+]+ = 391,9.
Eksempel 46: Syntese av (3-klorbenzvl)[5-(5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-ylmetvl)-1 -metyl-1 H-pvrazol-3-vllamin P-0410.
(3-klorbenzyl)[5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]py ridi n-3-yl metyl)-1 -metyl-1 Hpyrazol-3-yl]amin P-0410 ble syntetisert i 11 trinn fra 1 H-pyrazol-3,5-dikarboksylsyre-monohydrat 638, som vist i skjema 202.
Skjema 202
1-0
>o
HO ha
i Trinn 4
S 1 541
Q'' _Xo TS ,N
F 1 «40
O
>o
1 Trinn 2
r w °V i «42
HO H 63$
0 i
o
•a
■Ci
NM*
A
0< «44
HM'
+
Trinn 7
MH'
•«•N
W
NH
547 I
Cf
.Cl
Ci
.1
Trinn 10
HO,
HH
'NH
TIPS 529
N
H
64B
'N
P-0410
N N Ti
H 646
Trinn 1 - Fremstilling av 1 H-pvrazol-3,5-dikarboksvlsvre-dimetvlester (639).
1 H-pyrazol-3,5-dikarboksylsyre-monohydrat (638, 21,1 g, 121,0 mmol) bleslått sammen med metanol (350 ml) og hdyrogenklorid (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløp natten over og deretter inndampet. Det resulterende, faste stoffet ble vasket med etylacetat og heksaner og tørket under redusert trykk. Den oppnådde forbindelse 639 ble anvendt uten ytterligere rensning. MS (ESI) [M+H+]+= 185,0.
Trinn 2 - Fremstilling av 1-metvl-1 H-pvrazol-3,5-dikarboksvlsvre-dimetylester (640).
1 H-pyrazol-3,5-dikarboksylsyre-dimetylester (639, 9,1 g, 49,0 mmol) bleslått sammen med aceton (400 ml) og kaliumkarbonat (10,2 g, 74,1 mmol). Blandingen ble omrørt i 40 minutter under nitrogenatmosfære. Til den omrørte suspensjonen ble metyljodid (3,4 ml, 54,0 mmol) dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, og deretter ble løsningsmidlet avdampet under redusert trykk. Det resulterende faste stoffet ble vasket med vann og filtrert. Etter at toluen var tilsatt ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Den resulterende forbindelse 640 ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn 3 - Fremstilling av 1-metvl-1 H-pvrazol-3,5-dikarboksvlsvre-5-metvlester (641).
1-metyl-1 H-pyrazol-3,5-dikarboksylsyre-dimetylester (640, 3,7 g, 19,0mmol) ble slått sammen med 1,4-dioksan (20 ml) og vann (60 ml). Konsentrertsvovelsyre (1,0 ml) i 2 ml vann ble tilsatt til løsningen. Etterpå ble reaksjonsblandingen omrørt ved tilbakeløp natten over, den ble avkjølt til romtemperatur og inndampet inntil utfelling begynte. Den oppnådde blandingen fikk stå natten over. Det resulterende faste stoffet ble filtrert og tørket under redusert trykk. De oppsamlede, vandige fraksjonene ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske porsjonen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet. Ytterligere fast stoff ble krystallisert fra etylacetat, hvilket gir den ønskede forbindelse (641,2,33 g, 68%). MS (ESI) [M+H+]+ = 185,0, smeltepunkt 175 °C.
Trinn 4 - Fremstilling av 5-azidokarbonvl-2-metvl-2H-pvrazol-3-karboksylsyre-metylester (642).
1-metyl-1 H-pyrazol-3,5-dikarboksylsyre-5-metylester (641,3,2 g, 17,0mmol) ble slått sammen med tionylklorid (5 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 40 minutter, og deretter inndampet to ganger fra toluen. Det resulterende faste stoffet ble tørket under redusert trykk natten over. Produktet ble oppløst i aceton (20 ml), og natriumazid (3,5 g, 54,0 mmol) ble hurtig tilsatt i vann (10 ml) med én gang. Den oppnådde løsningen ble omrørt i ett minutt, og deretter hellet i is-vann (50 ml). Presipitatet ble filtrert og tørket under redusert trykk. Denendelige forbindelse ble anvendt uten ytterligere rensning (642, 2,8 g, 77%).
Trinn 5 - Fremstilling av 5-benzvloksvkarbonvlamino-2-metvl-2H-pvrazol-3karboksylsyre-metylester (643).
5-azidokarbonyl-2-metyl-2H-pyrazol-3-karboksylsyre-metylester (642, 2,8 g,13,0 mmol) ble slått sammen med toluen (35 ml) og benzylalkohol (2,1 ml, 20,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 45 minutter, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Forbindelsen (643, 2,4 g, 62%) ble vasket med metanol og tørket under vakuum. MS (ESI) [M+H+]+ = 290,3.
Trinn 6 - Fremstilling av 5-amino-2-metvl-2H-pvrazol-3-karboksvlsvre-metylester (644).
5-benzyloksykarbonylamino-2-metyl-2H-pyrazol-3-karboksylsyre-metylester(643, 2,2 g, 7,6 mmol) ble slått sammen med metanol (50 ml) og 10% palladiumpå-karbon (500 mg). Blandingen ble omrørt under hydrogenatmosfære i tre timer.Blandingen ble filtrert gjennom Celite og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, hvilket gir den ønskede forbindelse (644, 1,2 g, 98%). (ESI) [M+H+]+ = 156,1.
Trinn 7 - Fremstilling av 5-(3-klorbenzvlamino)-2-metvl-2H-pvrazol-3karboksylsyre-metylester (646).
5-amino-2-metyl-2H-pyrazol-3-karboksylsyre-metylester (644, 1,3 g, 8,0mmol) ble slått sammen med 3-klorbenzaldehyd (645, 0,95 ml, 8,4 mmol) og acetonitril (40 ml). Trifluoreddiksyre (3,2 ml, 42,0 mmol) ble tilsatt, fulgt av trietylsilan (6,7 ml, 42,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp natten over og deretter inndampet. Etylacetat ble tilsatt og løsningen vasket med 1N kaliumkarbonat. Den organiske porsjonen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet. Forbindelsen (646, 0,944 g, 42%) ble krystallisert fra en blanding av etylacetat:heksan.
Trinn 8 - Fremstilling av [5-(3-klorbenzvlamino)-2-metvl-2H-pvrazol-3-vllmetanol (647).
5-(3-klorbenzylamino)-2-metyl-2H-pyrazol-3-karboksylsyre-metylester (646,0,944 g, 3,37 mmol) ble slått sammen med tetrahydrofuran (20 ml) og løsningen avkjølt til -40 °C. 1,0M litium-tetrahydroaluminat i tetrahydrofuran (3,7 ml) ble tilsattog reaksjonsblandingen omrørt i 45 min. ved -20 °C. 1,0M litium-tetrahydroaluminat i tetrahydrofuran (3,7 ml) ble tilsatt ved -40 °C og reaksjonsblandingenomrørt til 10 °C. Natriumsulfat-dekahydrat ble tilsatt i små porsjoner og blandingenomrørt i to timer ved romtemperatur, deretter filtrert gjennom Celite og inndampet. Den resulterende forbindelse (647, 0,821 g, 97%) ble vasket med en blanding av etylacetat:heksaner og tørket under redusert trykk.
Trinn 9 - Fremstilling av 5-(3-klorbenzvlamino)-2-metvl-2H-pvrazol-3karbaldehyd (648).
[5-(3-klorbenzylamino)-2-metyl-2H-pyrazol-3-yl]metanol (647, 0,821 g, 3,26mmol) ble slått sammen med diklormetan (70 ml) og mangan(IV)oksid (4 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over under nitrogenatmosfære. Blandingen ble filtrert gjennom Celite og inndampet. Rensning ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med en gradient av etylacetat (10100%) i heksan, ga det ønskede aldehyd (648, 0,482 g, 60%).
Trinn 10 - Fremstilling av r5-(3-klorbenzvlamino)-2-metvl-2H-pvrazol-3-vl](5klor-1 -triisopropvlsilanyl-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3-vl)metanol (649).
5-klor-3-jod-1 -triisopropylsilanyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (629, 0,19 g, 0,44mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (0,9 ml). Løsningen ble avkjølt til -20 °C. 2Misopropylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran (200 pl) ble dråpevis tilsatt til blandingen, deretter omrørt til -5 °C. Etterpå ble reaksjonsblandingen avkjølt til -20 °C, 5(3-klorbenzylamino)-2-metyl-2H-pyrazol-3-karbaldehyd (648, 0,050 g, 0,20 mmol) i2 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til blandingen med én gang. Reaksjonsblandingen ble omrørt til 0 °C og deretter inndampet. Etylacetat ble tilsatt og blandingen vasket med natriumbikarbonat, mettet løsning, og saltvann. Den organiske porsjonen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet. Rensning med silikagelkolonnekromatografi under eluering med en gradient av etylacetat (5-80%) i heksan, ga den ønskede forbindelse (649, 0,033 g, 30%). (ESI) [M+H+]+ = 558,3, 560,9.
Trinn 11 - Fremstilling av (3-klorbenzvl)[5-(5-klor-1 H-pvrrolo[2,3-blpvridin-3ylmetvl)-1 -metyl-1 H-pvrazol-3-vllamin (P-0410).
[5-(3-klorbenzylamino)-2-metyl-2H-pyrazol-3-yl](5-klor-1-triisopropylsilanyl1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)metanol (649, 0,033 g, 0,059 mmol) ble slått sammenmed diklormetan (5 ml, 0,08 mol) og trietylsilan (200 pl, 1,0 mmol) tilsatt, fulgt av trifluoreddiksyre (100 pl, 1,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over og deretter inndampet. Etylacetat ble tilsatt og den organiske porsjonen vasket med 1M kaliumkarbonat, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet. Rensning med silikagel-flash-kromatografi under eluering med en
gradient av metanol (2-20%) og diklormetan, fulgt av vaskinger med en blandingav etylacetat:heksan, ga den ønskede forbindelse (P-0410, 0,0039 g, 17%). (ESI)[M+H+]+ = 387,30.
Henholdsvis [5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl)-1 -metyl-1 Hpyrazol-3-yl](2,5-difluorbenzyl)amin P-0411 og [5-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin3-ylmetyl)-1 -metyl-1 H-pyrazol-3-yl](2-fluorbenzyl)amin P-0413,
F
Fl
N H
'«•
og
ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 202, ved å erstatte 3-klorbenzaldehyd645 med henholdsvis 2,5-difluorbenzaldehyd og 2-fluorbenzaldehyd i trinn 7.(ESI)[M+H+]+ = 389,95 (P-0411) og 370,20 (P-0413).
Eksempel 47: Enzymaktivitetsforsøk.
Forsøk med henblikk på aktiviteten til c-kit eller c-Fms er kjent på fagområdet, for eksempel som beskrevet i US-patentsøknad, publ. nr.US 2007/0032519,.Lignende forsøk kan anvendes for å bedømme aktiviteten til TrkA, TrkB og HGK.
Ytterligere cellebaserte forsøk kan sees i sammenheng med ("be correlated to") Fms-aktiviteten til forbindelser her beskrevet. For eksempel kan evnen somosteoklast-forløperceller (kommersielt tilgjengelig fra Lonza) har til å differensieretil modne osteoklaster, på grunn av stimulering med M-CSF og RANKL, i nærværav forbindelser, måles ved anvendelse av en metode analog med den som tidligere er rapportert (Hudson et al., Journal of Urology, 1947, 58:89-92), hvor mengdenav syrefosfatase i supernatanten (dvs. TRAP5b utskilt av modne osteoklaster) er proporsjonal med antallet modne osteoklaster til stede. I et annet eksempel kan evnen som M-CSF-avhengige murine makrofagceller (BAC1.2F5) har til å proliferere i nærvær av forbindelser, måles ved dyrking av celler som tidligere beskrevet (Morgan et al., Journal of Cellular Physiology, 1987, 130:420-427), og ved bestemmelse av cellelevedyktighet ved analyse av ATP-nivået i cellekulturen(Crouch et al., Journal of Immunological Methods, 1993, 160:81-8).
Forbindelser P-0092, P-0093, P-0094, P-0095, P-0096, P-0097, P-0098,P-0099, P-0100, P-0101, P-0102, P-0103, P-0104, P-0105, P-0107, P-0108,P-0109, P-0111, P-0112, P-0113, P-0114, P-0115, P-0116, P-0118, P-0120,P-0121, P-0122, P-0123, P-0125, P-0126, P-0127, P-0128, P-0129, P-0131,P-0132, P-0138, P-0143, P-0144, P-0145, P-0148, P-0154, P-0156, P-0157,P-0159, P-0161, P-0163, P-0170, P-0171, P-0173, P-0174, P-0176, P-0177,P-0179, P-0180, P-0181, P-0182, P-0186, P-0187, P-0188, P-0190, P-0192,P-0193, P-0194, P-0195, P-0197, P-0199, P-0201, P-0203, P-0205, P-0206,P-0208, P-0211, P-0212, P-0213, P-0214, P-0215, P-0216, P-0217, P-0218,P-0219, P-0221, P-0222, P-0224, P-0225, P-0226, P-0228, P-0234, P-0237,P-0239, P-0240, P-0242, P-0243, P-0244, P-0245, P-0246, P-0252, P-0253,P-0255, P-0257, P-0258, P-0259, P-0260, P-0262, P-0263, P-0264, P-0265,P-0266, P-0267, P-0268, P-0269, P-0270, P-0271, P-0272, P-0273, P-0274,P-0275, P-0276, P-0277, P-0278, P-0279, P-0280, P-0281, P-0282, P-0283,P-0284, P-0285, P-0286, P-0287, P-0288, P-0289, P-0290, P-0291, P-0294,P-0297, P-0298, P-0301, P-0302, P-0303, P-0305, P-0306, P-0307, P-0308,P-0309, P-0311, P-0312, P-0313, P-0314, P-0316, P-0319, P-0320, P-0321,P-0322, P-0323, P-0324, P-0325, P-0326, P-0327, P-0328, P-0329, P-0330,P-0331, P-0332, P-0334, P-0336, P-0337, P-0338, P-0339, P-0340, P-0341,P-0342, P-0343, P-0344, P-0345, P-0346, P-0347, P-0348, P-0350, P-0351,P-0352, P-0354, P-0355, P-0356, P-0357, P-0358, P-0359, P-0361, P-0362,P-0363, P-0365, P-0366, P-0367, P-0368, P-0369, P-0370, P-0371, P-0372,P-0373, P-0375, P-0376, P-0377, P-0378, P-0379, P-0382, P-0383, P-0385,P-0387, P-0390, P-0392, P-0393, P-0394, P-0395, P-0396, P-0402, P-0404,P-0406, P-0407, P-0408, P-0409 og P-0412 viste en ICso på mindre enn 1 pM iminst ett av c-kitt-forsøkene beskrevet i US-patentsøknad, publ. nr.US2007/0032519.
Forbindelser P-0092, P-0093, P-0094, P-0095, P-0096, P-0097, P-0098,P-0099, P-0100, P-0101, P-0102, P-0103, P-0104, P-0105, P-0106, P-0107,P-0108, P-0109, P-0110, P-0111, P-0112, P-0113, P-0114, P-0115, P-0116,P-0117, P-0118, P-0119, P-0120, P-0121, P-0122, P-0123, P-0125, P-0126,P-0127, P-0128, P-0129, P-0130, P-0131, P-0132, P-0134, P-0135, P-0136,P-0137, P-0140, P-0141, P-0142, P-0143, P-0144, P-0145, P-0146, P-0147,
P-0148, P-0149, P-0150, P-0151, P-0152, P-0153, P-0154, P-0156, P-0157,P-0158, P-0159, P-0160, P-0161, P-0163, P-0164, P-0165, P-0167, P-0168,P-0169, P-0170, P-0171, P-0172, P-0173, P-0174, P-0175, P-0176, P-0179,P-0180, P-0181, P-0182, P-0183, P-0185, P-0186, P-0187, P-0188, P-0189,P-0190, P-0191, P-0192, P-0193, P-0194, P-0195, P-0196, P-0197, P-0198,P-0199, P-0200, P-0201, P-0202, P-0203, P-0204, P-0205, P-0206, P-0207,P-0208, P-0209, P-0210, P-0211, P-0212, P-0213, P-0214, P-0215, P-0216,P-0217, P-0218, P-0219, P-0220, P-0221, P-0222, P-0223, P-0224, P-0225,P-0226, P-0227, P-0228, P-0229, P-0230, P-0231, P-0232, P-0233, P-0234,P-0235, P-0236, P-0237, P-0238, P-0239, P-0240, P-0241, P-0242, P-0243,P-0244, P-0245, P-0246, P-0247, P-0248, P-0249, P-0250, P-0251, P-0252,P-0253, P-0254, P-0255, P-0256, P-0257, P-0258, P-0259, P-0260, P-0261,P-0262, P-0263, P-0264, P-0265, P-0266, P-0267, P-0268, P-0269, P-0270,P-0271, P-0272, P-0273, P-0274, P-0275, P-0276, P-0277, P-0278, P-0279,P-0280, P-0281, P-0282, P-0283, P-0284, P-0285, P-0286, P-0287, P-0288,P-0289, P-0290, P-0291, P-0292, P-0293, P-0294, P-0295, P-0296, P-0297,P-0298, P-0299, P-0300, P-0301, P-0302, P-0303, P-0304, P-0305, P-0306,P-0307, P-0308, P-0309, P-0310, P-0311, P-0312, P-0313, P-0314, P-0315,P-0316, P-0317, P-0318, P-0319, P-0320, P-0321, P-0322, P-0323, P-0324,P-0325, P-0326, P-0327, P-0328, P-0329, P-0330, P-0331, P-0332, P-0333,P-0334, P-0335, P-0336, P-0337, P-0338, P-0339, P-0340, P-0341, P-0342,P-0343, P-0344, P-0345, P-0346, P-0347, P-0348, P-0349, P-0350, P-0351,P-0352, P-0353, P-0354, P-0355, P-0356, P-0357, P-0358, P-0359, P-0360,P-0361, P-0362, P-0363, P-0364, P-0365, P-0366, P-0367, P-0368, P-0369,P-0370, P-0371, P-0372, P-0373, P-0374, P-0375, P-0376, P-0377, P-0378,P-0379, P-0380, P-0381, P-0382, P-0383, P-0384, P-0385, P-0386, P-0387,P-0390, P-0391, P-0392, P-0393, P-0394, P-0395, P-0396, P-0402, P-0403,P-0404, P-0405, P-0406, P-0407, P-0408, P-0409 og P-0412 hadde en ICso påmindre enn 1 pM i minst ett av Fms-forsøkene beskrevet i US-patentsøknad, publ.nr.US 2007/0032519.
Forbindelser ble likeledes undersøkt for å bestemme ICso-verdier med hensyn til hemning av TrkA-kinase-aktivitet, for hvilken forbindelser P-0157, P-0171,P-0179, P-0180, P-0303 og P-0412 hadde en ICso på mindre enn 1 pM i dette
TrkA-forsøket. Forbindelser ble likeledes undersøkt for å bestemme ICso-verdiermed hensyn til hemning av HGK-kinase-aktivitet, for hvilken forbindelser P-0156,P-0177, P-0179, P-0195, P-0201, P-0203, P-0206, P-0207, P-0231, P-0240,P-0241, P-0255, P-0324, P-0341 og P-0403 hadde en ICso på mindre enn 1 pM.
Alle patenter og andre referanser angitt i beskrivelsen gir en indikasjon på nivået av kunnskap til fagfolk på området som oppfinnelsen tilhører.
Fagfolk på området vil lett forstå at foreliggende oppfinnelse er godt tilpasset til å oppnå resultatene og fordelene nevnt, så vel som dem iboende deri. Anvendelsene, variasjonene og preparatene beskrevet her som for tiden representative for foretrukne utførelsesformer, er eksempler, og er ikke ment som begrensninger for omfanget av oppfinnelsen. Endringer derav, og annen anvendelse, vil forstås av fagfolk på området, definert ved kravenes omfang.
Det vil klart fremgå for fagfolk på området at forskjellige substitusjoner og modifikasjoner av oppfinnelsen beskrevet her kan gjøres, uten å avvike fra oppfinnelsens omfang. For eksempel kan det gjøres variasjoner for å tilveiebringe ytterligere forbindelser med formel II eller III, og/eller det kan anvendes forskjellige administreringsmetoder. Således er slike ytterligere utførelsesformer innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse og de følgende krav.
Oppfinnelsen, beskrevet her som illustrasjon, kan hensiktsmessig utøves i fravær av et hvilket som helst element eller elementer, begrensning eller begrensninger, som ikke er spesifikt beskrevet her. Betegnelsene og uttrykkene som er blitt anvendt er benyttet som betegnelser for beskrivelse og ikke for begrensning, og det er ingen intensjon om at det ved anvendelse av slike betegnelser og uttrykk skal ekskluderes noen som helst ekvivalenter til trekkene vist og beskrevet, eller deler derav, men det erkjennes at forskjellige modifikasjoner er mulig innenfor omfanget av oppfinnelsen som det kreves beskyttelse for. Således skal det forstås, at selv om foreliggende oppfinnelse er spesifikt beskrevet ved hjelp av foretrukne utførelsesformer og valgfrie trekk, kan modifikasjon og variasjon av konseptene her beskrevet tys til av fagfolk på området, og at slike modifikasjoner og variasjoner er ansett å være innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse, som definert av de medfølgende krav.
I tillegg vil fagfolk på området, der trekk eller aspekter av oppfinnelsen er beskrevet i betydningen Markush-grupper eller annen gruppering av alternativer,
forstå at oppfinnelsen også derved er beskrevet i betydningen et hvilket som helst individuelt element eller undergruppe av elementer i Markush-gruppen eller annengruppe.
Ytterligere utførelsesformer er også, der forskjellige numeriske verdier er
5 gitt for utførelsesformer, beskrevet ved å ta hvilke som helst 2 forskjellige verdier som sluttpunkt for et område, hvis ikke det motsatte er indikert. Slike områder er også innenfor omfanget av den beskrevne oppfinnelse.
Således er ytterligere utførelsesformer innenfor omfanget av oppfinnelsen og innenfor de følgende krav.
NO20091989A 2006-11-22 2009-05-22 Kjemiske forbindelser, preparater omfattende slike forbindelser, slike forbindelser og preparater for behandling av sykdom samt sett omfattende slike forbindelser NO342175B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86074906P 2006-11-22 2006-11-22
PCT/US2007/085289 WO2008064255A2 (en) 2006-11-22 2007-11-20 Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20091989L NO20091989L (no) 2009-06-19
NO342175B1 true NO342175B1 (no) 2018-04-09

Family

ID=39322825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20091989A NO342175B1 (no) 2006-11-22 2009-05-22 Kjemiske forbindelser, preparater omfattende slike forbindelser, slike forbindelser og preparater for behandling av sykdom samt sett omfattende slike forbindelser

Country Status (35)

Country Link
US (8) US7893075B2 (no)
EP (1) EP2086972B1 (no)
JP (4) JP2010510321A (no)
KR (1) KR101506044B1 (no)
CN (2) CN101605787B (no)
AR (1) AR063878A1 (no)
AU (1) AU2007323644B2 (no)
BR (1) BRPI0721137B8 (no)
CA (1) CA2670362C (no)
CL (1) CL2007003326A1 (no)
CO (1) CO6180438A2 (no)
CR (1) CR10817A (no)
DK (1) DK2086972T3 (no)
EC (1) ECSP099357A (no)
ES (1) ES2447779T3 (no)
GT (1) GT200700101A (no)
HK (1) HK1133649A1 (no)
IL (1) IL198624A (no)
MX (1) MX2009005428A (no)
MY (1) MY158447A (no)
NI (1) NI200900093A (no)
NO (1) NO342175B1 (no)
NZ (1) NZ577011A (no)
PE (1) PE20081226A1 (no)
PL (1) PL2086972T3 (no)
PT (1) PT2086972E (no)
RU (1) RU2452738C2 (no)
SG (1) SG176511A1 (no)
SI (1) SI2086972T1 (no)
SV (1) SV2007002813A (no)
TW (1) TWI432431B (no)
UA (1) UA97816C2 (no)
UY (1) UY30732A1 (no)
WO (3) WO2008063888A2 (no)
ZA (1) ZA200903458B (no)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1696920B8 (en) 2003-12-19 2015-05-06 Plexxikon Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
US7498342B2 (en) * 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
NZ565255A (en) * 2005-06-22 2010-04-30 Plexxikon Inc Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2008063888A2 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20121126A1 (es) * 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2009106444A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
MX2010008198A (es) * 2008-02-25 2010-08-23 Hoffmann La Roche Inhibidores de cinasa de pirrolopirazina.
EP2250172B1 (en) 2008-02-25 2011-08-31 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
WO2009106441A1 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
EP2247595B1 (en) * 2008-02-25 2011-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN102112478A (zh) * 2008-06-10 2011-06-29 普莱希科公司 用于激酶调节的5h-吡咯[2，3-b]吡嗪衍生物和其适应症
JP2012509342A (ja) * 2008-11-20 2012-04-19 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 置換ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジンおよび−ピラジン
AU2009330821B2 (en) * 2008-12-24 2015-06-11 Bial - Portela & Ca, S.A. Pharmaceutical compounds
CN105237530A (zh) 2009-04-03 2016-01-13 豪夫迈罗氏公司 丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺组合物及其用途
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
BR112012003462A2 (pt) 2009-08-24 2016-02-23 Ascepion Pharmaceuticals Inc "composto, composição farmacêutica, e, método para tratar um paciente tendo uma condição mediada pela proteína quinase."
WO2011057022A1 (en) * 2009-11-06 2011-05-12 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
RU2012125070A (ru) * 2009-11-18 2013-12-27 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модулирования киназы и показания к их применению
RU2012131373A (ru) 2009-12-23 2014-01-27 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модулирования киназы, а также показания для такого модулирования
US9180127B2 (en) * 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
US8481541B2 (en) 2010-03-22 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
US8518945B2 (en) 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
CA2829790C (en) 2010-03-30 2018-06-05 Verseon Corporation Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
US20130072495A1 (en) 2010-05-14 2013-03-21 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
AR081039A1 (es) 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
KR20130083387A (ko) 2010-05-20 2013-07-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 Syk 및 jak 억제제로서 피롤로피라진 유도체
PT2672967T (pt) 2011-02-07 2018-12-07 Plexxikon Inc Compostos e métodos de modulação da quinase e suas indicações
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
WO2012135631A1 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Arrien Pharmaeuticals Llc Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridine and pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2012158957A2 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
BR112014001977A2 (pt) 2011-07-27 2017-02-21 Ab Science inibidores seletivos de proteína quinase
WO2013048949A2 (en) * 2011-09-26 2013-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Selective nr2b antagonists
JP6106685B2 (ja) 2011-11-17 2017-04-05 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）の阻害剤
CN103242225B (zh) * 2012-02-13 2016-01-06 湖南化工研究院 吡啶甲胺基吡啶类化合物及其制备方法
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
WO2014039714A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2912036A1 (en) 2012-10-04 2015-09-02 Pfizer Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine tropomyosin-related kinase inhibitors
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US10000483B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof
USRE48175E1 (en) 2012-10-19 2020-08-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
WO2014100620A2 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9783805B2 (en) * 2013-02-28 2017-10-10 City Of Hope Replication capable rAAV vectors encoding inhibitory siRNA and methods of their use
MX2015012456A (es) 2013-03-15 2016-02-03 Plexxikon Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PT2968297T (pt) 2013-03-15 2019-01-10 Verseon Corp Compostos aromáticos multissubstituídos como inibidores da serina protease
EP2968289A1 (en) * 2013-03-15 2016-01-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-cyano-n-(2-(4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl)-6-(2,2,6,6-tetramethyltetrahydro-2h-pyran-4-yl)pyridin-3-yl)-1h-imidazole-2-carboxamide for the treatment of hodgkin's lymphoma
KR20150130405A (ko) 2013-03-15 2015-11-23 베르선 코포레이션 트롬빈의 억제제로서의 할로게노피라졸
US20160082015A1 (en) * 2013-04-18 2016-03-24 President And Fellows Of Harvard College Methods, compositions and kits for promoting motor neuron survival and treating and diagnosing neurodegenerative disorders
CN105228983A (zh) 2013-05-30 2016-01-06 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物及其适应症
WO2015058140A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
EP3057955B1 (en) 2013-10-18 2018-04-11 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
CN104710417B (zh) * 2013-12-11 2020-09-08 上海科州药物研发有限公司 氮杂吲哚类衍生物及其合成方法
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
US10017477B2 (en) 2014-04-23 2018-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
TW201613919A (en) 2014-07-02 2016-04-16 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
JP6832846B2 (ja) 2014-09-15 2021-02-24 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ヘテロ環化合物およびその用途
WO2016044662A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
EP3098221B1 (en) * 2014-10-15 2017-12-06 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for preparing apixaban form n-1
US10870651B2 (en) 2014-12-23 2020-12-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
ES2931460T3 (es) 2015-02-27 2022-12-29 Verseon Int Corporation Compuestos de pirazol sustituido como inhibidores de serina proteasa
JP6861166B2 (ja) 2015-03-27 2021-04-21 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
WO2016164641A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
RU2730506C2 (ru) 2015-05-06 2020-08-24 Плексксикон Инк. Твердые формы соединения, модулирующего киназы
CA2984899C (en) * 2015-05-06 2021-06-15 Plexxikon Inc. Synthesis of 1 h-pyrrolo[2,3-b]pyridin derivatives that modulate kinases
CN107771178B (zh) 2015-05-22 2021-04-06 普莱希科公司 杂环化合物的合成
WO2016188816A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Ucb Biopharma Sprl Treatment of epilepsy
CN107801378A (zh) 2015-05-22 2018-03-13 普莱希科公司 用于治疗braf‑v600相关的疾病的plx‑8394或plx‑7904
WO2016193844A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as inhibitors of vanin-1 enzyme
WO2016201370A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
SG10201912699RA (en) * 2015-07-20 2020-02-27 Genzyme Corp Colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2017044858A2 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
SG10201912386RA (en) 2015-09-21 2020-02-27 Plexxikon Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9938273B2 (en) 2015-12-07 2018-04-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP6921846B6 (ja) 2016-03-16 2021-09-15 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節およびその適応症のための化合物および方法
US10604521B2 (en) 2016-06-17 2020-03-31 Crystal Pharmaceuticals (Suzhou) Co., Ltd. Crystalline forms of PLX3397 hydrochloride, processes for preparation and use thereof
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
JP7206188B2 (ja) * 2016-10-10 2023-01-17 ディベロップメント センター フォー バイオテクノロジー Ｉｉｉ型受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのキノキサリン化合物
MA46716A (fr) 2016-11-03 2019-09-11 Juno Therapeutics Inc Polythérapie de thérapie cellulaire et d'inhibiteur de la microglie
EP3558991A2 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
WO2018165520A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Vps-3, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
JP2020511467A (ja) 2017-03-20 2020-04-16 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ブロモドメインを阻害する４−（１−（１，１−ジ（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸の結晶形
US10961242B2 (en) 2017-05-17 2021-03-30 Legochem Biosciences, Inc. Compounds as autotaxin inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
KR101798840B1 (ko) 2017-05-17 2017-11-17 주식회사 레고켐 바이오사이언스 신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
BR112019025403A2 (pt) 2017-06-02 2020-08-18 Juno Therapeutics Inc artigos de fabricação e métodos para tratamento usando terapia celular adotiva
AU2018275891A1 (en) 2017-06-02 2019-12-12 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods related to toxicity associated with cell therapy
WO2018226846A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
CN110461841B (zh) * 2017-06-19 2020-09-15 上海和誉生物医药科技有限公司 一种具有csf1r抑制活性的氮杂芳基衍生物、其制备方法和应用
JP2020526194A (ja) 2017-06-29 2020-08-31 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 免疫療法薬と関連する毒性を評価するためのマウスモデル
KR102615829B1 (ko) 2017-07-25 2023-12-20 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제를 조정하는 화합물의 제제
MA50057A (fr) 2017-09-01 2020-07-08 Juno Therapeutics Inc Expression génique et évaluation d'un risque de développement d'une toxicité suite à une thérapie cellulaire
EP3694855A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
CA3080197C (en) 2017-10-27 2023-12-19 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
WO2019089848A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods associated with tumor burden for assessing response to a cell therapy
US11858927B2 (en) 2018-01-31 2024-01-02 Heparegenix Gmbh Protein kinase MKK4 inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
CN112119072A (zh) 2018-03-20 2020-12-22 普莱希科公司 用于ido和tdo调节的化合物和方法，以及其适应症
US11731968B2 (en) 2018-06-21 2023-08-22 Heparegenix Gmbh Tricyclic protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
US11912701B2 (en) 2018-07-16 2024-02-27 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
CN110845476B (zh) * 2018-08-21 2022-11-18 上海和誉生物医药科技有限公司 一种高选择性csf1r抑制剂、其制备方法和在药学上的应用
EP3846793B1 (en) 2018-09-07 2024-01-24 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
US11142525B2 (en) * 2018-11-15 2021-10-12 Pfizer Inc. Azalactam compounds as HPK1 inhibitors
SG11202105502RA (en) 2018-11-30 2021-06-29 Juno Therapeutics Inc Methods for treatment using adoptive cell therapy
BR112021010120A2 (pt) 2018-11-30 2021-08-31 Juno Therapeutics, Inc. Métodos para dosagem e tratamento de malignidades celulares em terapia celular adotiva
EP3950063A4 (en) * 2019-03-29 2022-11-30 Kowa Company, Ltd. NEW AZAINDOLE DERIVATIVE
CA3136224A1 (en) 2019-04-09 2020-10-15 Plexxikon Inc. Condensed azines for ep300 or cbp modulation and indications therefor
BR112022010310A2 (pt) 2019-12-06 2022-08-16 Juno Therapeutics Inc Métodos relacionados com a toxicidade e resposta associada com terapia celular para tratamento de malignidades de célula b
CN111233857B (zh) * 2020-01-16 2021-01-08 河南应用技术职业学院 一种连续化生产培西达替尼的合成方法
WO2021144360A1 (en) 2020-01-17 2021-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Small molecule csf-1r inhibitors in therapeutic and cosmetic uses
CN113444083A (zh) * 2020-03-25 2021-09-28 上海天慈国际药业有限公司 一种小分子酪氨酸激酶抑制剂的制备方法
AR121846A1 (es) * 2020-04-16 2022-07-13 Teijin Pharma Ltd Derivado de arilo o heteroarilo
JP2023522949A (ja) 2020-04-23 2023-06-01 オプナ バイオ ソシエテ アノニム Ｃｄ７３調節のための化合物及び方法並びにそれらの表示
MX2022013401A (es) 2020-05-01 2022-11-14 Pfizer Compuestos de azalactama como inhibidores de hpk1.
WO2022040512A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Plexxikon Inc. Combinational drug anticancer therapies
MX2023003182A (es) * 2020-09-21 2023-04-12 Hutchison Medipharma Ltd Compuestos heteroaromaticos y usos de los mismos.
CN112409353A (zh) * 2020-11-27 2021-02-26 苏州艾缇克药物化学有限公司 一种7-氮杂吲哚衍生物的制备方法
JP2024500919A (ja) 2020-12-23 2024-01-10 ジェンザイム・コーポレーション 重水素化コロニー刺激因子－１受容体（ｃｓｆ－１ｒ）阻害剤
CN117377657A (zh) 2021-06-15 2024-01-09 庄信万丰股份有限公司 制备培西达替尼的方法
CN113816956A (zh) * 2021-10-26 2021-12-21 湖北工业大学 一种培西达替尼的合成方法
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
CN114736204A (zh) * 2022-05-06 2022-07-12 湖北工业大学 一种培西达替尼结构类似物的制备方法及其抗肿瘤中的应用
WO2024011253A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Impeding platinum-based chemotherapeutic induced ototoxicity using a colony stimulating factor 1 receptor inhibitor

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005062795A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-14 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
WO2006009797A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Plexxikon, Inc. Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor
WO2007013896A2 (en) * 2005-05-17 2007-02-01 Plexxikon, Inc. Pyrrol (2,3-b) pyridine derivatives protein kinase inhibitors

Family Cites Families (328)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB145299A (en) 1919-08-14 1920-07-02 Carl Theodor Thorssell Improvements in or relating to apparatus for the production of nitrogen products
US2234705A (en) * 1940-04-12 1941-03-11 Eastman Kodak Co Cellulose organic derivative composition containing esters of monoalkoxy benzoic acids
US2413258A (en) * 1942-07-07 1946-12-24 United Gas Improvement Co Polystyrene-type resins plasticized with high boiling fatty acid alkyl esters
GB1198301A (en) 1966-10-21 1970-07-08 Minnesota Mining & Mfg Perfluoroalkylsulfonamides
AU7915675A (en) 1974-03-20 1976-09-23 Bayer Ag Alkoxycarbonylphenylureas
DE2413258A1 (de) 1974-03-20 1975-10-02 Bayer Ag Alkoxycarbonylphenylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
GB1573212A (en) * 1976-04-15 1980-08-20 Technicon Instr Immunoassay for gentamicin
US4301159A (en) 1980-06-20 1981-11-17 Shionogi & Co., Ltd. N-(Diethylaminoethyl)-2-alkoxy-benzamide derivatives
AU547405B2 (en) 1981-07-08 1985-10-17 Sanofi Amidobenzamides
US4664504A (en) 1983-01-20 1987-05-12 Tokyo Shibaura Denki Kabushiki Kaisha Image forming apparatus
US4568649A (en) * 1983-02-22 1986-02-04 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay
US4626513A (en) * 1983-11-10 1986-12-02 Massachusetts General Hospital Method and apparatus for ligand detection
AU567140B2 (en) 1984-01-06 1987-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulphonamido-benzamide derivatives
EP0154734B1 (en) 1984-03-15 1990-08-29 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay, a test kit and its formation
IT1196133B (it) 1984-06-06 1988-11-10 Ausonia Farma Srl Derivati furanici con attivita' antiulcera
US4714693A (en) 1986-04-03 1987-12-22 Uop Inc. Method of making a catalyst composition comprising uniform size metal components on carrier
DE3642315A1 (de) 1986-12-11 1988-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5688655A (en) * 1988-02-10 1997-11-18 Ict Pharmaceuticals, Inc. Method of screening for protein inhibitors and activators
US6054270A (en) * 1988-05-03 2000-04-25 Oxford Gene Technology Limited Analying polynucleotide sequences
US5700637A (en) * 1988-05-03 1997-12-23 Isis Innovation Limited Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays
US5658775A (en) * 1988-05-17 1997-08-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Double copy retroviral vector
JP2528706B2 (ja) 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
CA1339354C (en) * 1988-09-01 1997-08-26 The Whitehead Institute For Biomedical Research Recombinant retroviruses with amphotropic and ecotropic host ranges
US5703055A (en) * 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5744101A (en) * 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
US5800992A (en) * 1989-06-07 1998-09-01 Fodor; Stephen P.A. Method of detecting nucleic acids
US5527681A (en) * 1989-06-07 1996-06-18 Affymax Technologies N.V. Immobilized molecular synthesis of systematically substituted compounds
US5143854A (en) * 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
WO1991018088A1 (en) * 1990-05-23 1991-11-28 The United States Of America, Represented By The Secretary, United States Department Of Commerce Adeno-associated virus (aav)-based eucaryotic vectors
DE4022414A1 (de) 1990-07-13 1992-01-16 Bayer Ag Substituierte pyrrolo-pyridine
US5958930A (en) 1991-04-08 1999-09-28 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrrolo pyrimidine and furo pyrimidine derivatives
AU1537292A (en) 1991-04-16 1992-11-17 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
WO1993002556A1 (en) * 1991-07-26 1993-02-18 University Of Rochester Cancer therapy utilizing malignant cells
US5632957A (en) * 1993-11-01 1997-05-27 Nanogen Molecular biological diagnostic systems including electrodes
GB9127531D0 (en) 1991-12-31 1992-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compound
FR2687402B1 (fr) * 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH05236997A (ja) * 1992-02-28 1993-09-17 Hitachi Ltd ポリヌクレオチド捕捉用チップ
JPH06135946A (ja) 1992-10-30 1994-05-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピラジン誘導体
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
CA2156410A1 (en) 1993-03-01 1994-09-15 Raymond Baker Pyrrolo-pyridine derivatives
US5576319A (en) 1993-03-01 1996-11-19 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
WO1994020497A1 (en) 1993-03-01 1994-09-15 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrrolo-pyridine derivatives
US5700809A (en) * 1993-03-01 1997-12-23 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
JP3394777B2 (ja) * 1993-05-27 2003-04-07 セレクタイド コーポレーション 位相学的に分離された、コードされた固相ライブラリー
US5840485A (en) * 1993-05-27 1998-11-24 Selectide Corporation Topologically segregated, encoded solid phase libraries
IT1265057B1 (it) 1993-08-05 1996-10-28 Dompe Spa Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi
US5631236A (en) * 1993-08-26 1997-05-20 Baylor College Of Medicine Gene therapy for solid tumors, using a DNA sequence encoding HSV-Tk or VZV-Tk
US5426039A (en) * 1993-09-08 1995-06-20 Bio-Rad Laboratories, Inc. Direct molecular cloning of primer extended DNA containing an alkane diol
GB9319297D0 (en) 1993-09-17 1993-11-03 Wellcome Found Indole derivatives
US6045996A (en) * 1993-10-26 2000-04-04 Affymetrix, Inc. Hybridization assays on oligonucleotide arrays
US5965452A (en) * 1996-07-09 1999-10-12 Nanogen, Inc. Multiplexed active biologic array
US6468742B2 (en) * 1993-11-01 2002-10-22 Nanogen, Inc. Methods for determination of single nucleic acid polymorphisms using bioelectronic microchip
US5486525A (en) 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
US5360882A (en) 1994-02-04 1994-11-01 Isp Investments Inc. Eutectic compositions of divinyl imidazolidone and vinyl caprolactam
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
GB9408577D0 (en) 1994-04-29 1994-06-22 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
US5807522A (en) * 1994-06-17 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for fabricating microarrays of biological samples
GB9412719D0 (en) 1994-06-24 1994-08-17 Erba Carlo Spa Substituted azaindolylidene compounds and process for their preparation
US5763198A (en) * 1994-07-22 1998-06-09 Sugen, Inc. Screening assays for compounds
ATE189895T1 (de) 1994-08-10 2000-03-15 Merck Sharp & Dohme Tetrahydropyridinylmethylderivate von pyrrolo(2,3-b)pyridine
GB9416189D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9416162D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5556752A (en) * 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
US5830645A (en) * 1994-12-09 1998-11-03 The Regents Of The University Of California Comparative fluorescence hybridization to nucleic acid arrays
US5837815A (en) 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polypeptide products
GB2298199A (en) * 1995-02-21 1996-08-28 Merck Sharp & Dohme Synthesis of azaindoles
GB9503400D0 (en) 1995-02-21 1995-04-12 Merck Sharp & Dohme Therpeutic agents
US5959098A (en) * 1996-04-17 1999-09-28 Affymetrix, Inc. Substrate preparation process
US6117681A (en) * 1995-03-29 2000-09-12 Bavarian Nordic Research Inst. A/S Pseudotyped retroviral particles
GB9507291D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB2299581A (en) 1995-04-07 1996-10-09 Merck Sharp & Dohme 3-(Tetrahydropyridin-1-yl-methyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as ligands for dopamine receptor subtypes
GB9511220D0 (en) 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
US6110456A (en) * 1995-06-07 2000-08-29 Yale University Oral delivery or adeno-associated viral vectors
US5856174A (en) * 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
WO1997003967A1 (en) 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US5866411A (en) * 1995-09-08 1999-02-02 Pedersen; Finn Skou Retroviral vector, a replication system for said vector and avian or mammalian cells transfected with said vector
US5747276A (en) * 1995-09-15 1998-05-05 The Scripps Research Institute Screening methods for the identification of novel antibiotics
US5721118A (en) * 1995-10-31 1998-02-24 The Regents Of The University Of California, San Diego Mammalian artificial chromosomes and methods of using same
US6022963A (en) * 1995-12-15 2000-02-08 Affymetrix, Inc. Synthesis of oligonucleotide arrays using photocleavable protecting groups
US6013440A (en) * 1996-03-11 2000-01-11 Affymetrix, Inc. Nucleic acid affinity columns
US6025155A (en) * 1996-04-10 2000-02-15 Chromos Molecular Systems, Inc. Artificial chromosomes, uses thereof and methods for preparing artificial chromosomes
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US5908401A (en) 1996-05-08 1999-06-01 The Aps Organization, Llp Method for iontophoretic delivery of antiviral agents
US5725838A (en) 1996-05-31 1998-03-10 Resolution Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled D4 receptor ligands
US6057100A (en) 1996-06-07 2000-05-02 Eos Biotechnology, Inc. Oligonucleotide arrays
EP0923577A2 (en) * 1996-06-25 1999-06-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazolone derivatives and their use as anti-helicobacter pylori agent
DE69737631T3 (de) 1996-08-12 2011-08-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp. MEDIKAMENTE ENTHALTEND Rho-KINASE INHIBITOREN
JPH10130269A (ja) 1996-09-04 1998-05-19 Nippon Chemiphar Co Ltd カルボリン誘導体
JPH1087629A (ja) 1996-09-18 1998-04-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途
ATE264318T1 (de) 1996-11-19 2004-04-15 Amgen Inc Aryl und heteroaryl substituierte kondensierte pyrrole als entzündunghemmende mittel
US6294330B1 (en) * 1997-01-31 2001-09-25 Odyssey Pharmaceuticals Inc. Protein fragment complementation assays for the detection of biological or drug interactions
CA2283434A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-11 Tropix, Inc. Protease inhibitor assay
US5977131A (en) 1997-04-09 1999-11-02 Pfizer Inc. Azaindole-ethylamine derivatives as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
WO1998047899A1 (en) 1997-04-24 1998-10-29 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
US6096718A (en) * 1997-06-05 2000-08-01 Gene Targeting Corp. Tissue specific adenovirus vectors for breast cancer treatment
SG72827A1 (en) 1997-06-23 2000-05-23 Hoffmann La Roche Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives
AU8096798A (en) 1997-06-27 1999-01-19 Resolution Pharmaceuticals Inc. Dopamine d4 receptor ligands
US6235769B1 (en) * 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
US6826296B2 (en) * 1997-07-25 2004-11-30 Affymetrix, Inc. Method and system for providing a probe array chip design database
EP0901786B1 (en) 1997-08-11 2007-06-13 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability
US6161776A (en) * 1997-08-12 2000-12-19 Nibco Inc. Multi-layered, porous mat turf irrigation apparatus and method
WO1999009217A1 (en) 1997-08-15 1999-02-25 Hyseq, Inc. Methods and compositions for detection or quantification of nucleic acid species
ATE319986T1 (de) * 1997-09-11 2006-03-15 Bioventures Inc Verfahren zur herstellung von arrays hoher dichte
US6178384B1 (en) * 1997-09-29 2001-01-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method and apparatus for selecting a molecule based on conformational free energy
US6465178B2 (en) * 1997-09-30 2002-10-15 Surmodics, Inc. Target molecule attachment to surfaces
CZ299156B6 (cs) 1997-12-22 2008-05-07 Bayer Corporation Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití
BR9814327A (pt) 1997-12-23 2000-10-03 Warner Lambert Co Compostos de tiouréia e benzamida, composições e pro-cessos para tratamento ou prevenção de doenças infla-matórias e arteriosclerose
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
AU3118399A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CA2326185A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1999051595A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU3367999A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1071423A1 (en) 1998-04-02 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2002510628A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
ATE340870T1 (de) 1998-04-03 2006-10-15 Compound Therapeutics Inc Adressierbare protein arrays
US6048695A (en) * 1998-05-04 2000-04-11 Baylor College Of Medicine Chemically modified nucleic acids and methods for coupling nucleic acids to solid support
EP1085846A2 (en) * 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6113913A (en) * 1998-06-26 2000-09-05 Genvec, Inc. Recombinant adenovirus
PT1107973E (pt) 1998-08-28 2004-03-31 Astrazeneca Ab Novas tieno¬2,3-d| pirimidinodionas processo para a sua preparacao e sua utilizacao em terapia
CN1261098C (zh) 1998-08-28 2006-06-28 西奥斯股份有限公司 p38－α激酶的抑制剂
PL347138A1 (en) 1998-09-18 2002-03-25 Basf Ag 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
US6594527B2 (en) 1998-09-18 2003-07-15 Nexmed Holdings, Inc. Electrical stimulation apparatus and method
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US6277628B1 (en) 1998-10-02 2001-08-21 Incyte Genomics, Inc. Linear microarrays
IT1303759B1 (it) 1998-11-17 2001-02-23 Dompe Spa Procedimento migliorato per la preparazione di acido 7-azaindolil-3-carbossilico.
US6277489B1 (en) * 1998-12-04 2001-08-21 The Regents Of The University Of California Support for high performance affinity chromatography and other uses
US20010001449A1 (en) 1998-12-30 2001-05-24 Thomas R. Kiliany Low-pressure hydrocracking process
CA2366260A1 (en) 1999-03-05 2000-09-14 Masahiro Imoto Heterocyclic compounds having effect of activating .alpha.4.beta.2 nicotinic acetylcholine receptors
US6792306B2 (en) 2000-03-10 2004-09-14 Biophoretic Therapeutic Systems, Llc Finger-mounted electrokinetic delivery system for self-administration of medicaments and methods therefor
BR0009083B1 (pt) 1999-03-17 2011-11-01 derivado de amida compreendendo um núcleo de quinazolinona, processo para a preparação de um derivado de amida, composição farmacêutica, e, uso de um derivado de amida.
AR028475A1 (es) 1999-04-22 2003-05-14 Wyeth Corp Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion.
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
US6221653B1 (en) * 1999-04-27 2001-04-24 Agilent Technologies, Inc. Method of performing array-based hybridization assays using thermal inkjet deposition of sample fluids
FR2793793B1 (fr) 1999-05-19 2004-02-27 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
TWI234557B (en) 1999-05-26 2005-06-21 Telik Inc Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
US7049312B1 (en) 1999-06-03 2006-05-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzothiazinone and benzoxazinone compounds
US6653151B2 (en) * 1999-07-30 2003-11-25 Large Scale Proteomics Corporation Dry deposition of materials for microarrays using matrix displacement
CN1193026C (zh) 1999-07-30 2005-03-16 艾博特股份有限两合公司 2－吡唑啉－5－酮
WO2001024236A1 (en) 1999-09-27 2001-04-05 Infineon Technologies North America Corp. Semiconductor structures having a capacitor and manufacturing methods
GB9924962D0 (en) 1999-10-21 1999-12-22 Mrc Collaborative Centre Allosteric sites on muscarinic receptors
US6316474B1 (en) 1999-10-29 2001-11-13 Merck & Co., Inc. 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
EP1106603A3 (en) * 1999-12-06 2003-11-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. DNA chip and reactive solid carrier
DE60021423T2 (de) 1999-12-21 2006-04-13 Sugen, Inc., San Diego 4-substituierte 7-aza-indolin-2-one und ihre verwendung als proteinkinaseinhibitoren
DK1255536T3 (da) * 1999-12-22 2006-10-30 Sugen Inc Indolinonderivater til modulation af c-kit-tyrosinproteinkinase
FR2805259B1 (fr) 2000-02-17 2002-03-29 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'aminoacides n-mercaptoacyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20020061892A1 (en) 2000-02-22 2002-05-23 Tao Wang Antiviral azaindole derivatives
JP2001278886A (ja) 2000-03-28 2001-10-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬
GB0007934D0 (en) 2000-03-31 2000-05-17 Darwin Discovery Ltd Chemical compounds
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
AU2001266575A1 (en) 2000-06-26 2002-01-08 Lilly Icos Llc Chemical compounds
PT1294724E (pt) 2000-06-26 2006-07-31 Pfizer Prod Inc Compostos pirrolo (2,3-d ) pirimidina como agentes imunosupressivos
BR0113574A (pt) 2000-08-31 2003-07-22 Pfizer Prod Inc Derivados de pirazol e uso dos mesmos como inibidores de proteìna quinase
US6618625B2 (en) 2000-11-29 2003-09-09 Leon M. Silverstone Method and apparatus for treatment of viral diseases
PL365746A1 (en) 2001-02-27 2005-01-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation comprising bicalutamide
GB0107368D0 (en) 2001-03-23 2001-05-16 Novartis Ag Organic compounds
KR100865262B1 (ko) 2001-04-11 2008-10-24 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 시각 기능 장애 개선제
US6559169B2 (en) 2001-04-24 2003-05-06 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
EP1392300A1 (en) 2001-05-11 2004-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2,5-disubstituted pyridine, pyrimidine, pyridazine and 1, 2, 4-triazine derivatives for use as p38 inhibitors
GB0114417D0 (en) 2001-06-13 2001-08-08 Boc Group Plc Lubricating systems for regenerative vacuum pumps
EP1267111A1 (en) 2001-06-15 2002-12-18 Dsm N.V. Pressurized fluid conduit
US20040171630A1 (en) 2001-06-19 2004-09-02 Yuntae Kim Tyrosine kinase inhibitors
US7291639B2 (en) 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
SE0102300D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
US20030091974A1 (en) 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
UA75425C2 (en) 2001-07-09 2006-04-17 Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds
GB0117583D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6858860B2 (en) * 2001-07-24 2005-02-22 Seiko Epson Corporation Apparatus and method for measuring natural period of liquid
GB0118479D0 (en) 2001-07-28 2001-09-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2002334355A1 (en) 2001-09-06 2003-03-18 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
WO2003028724A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
WO2003037862A1 (fr) 2001-10-30 2003-05-08 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives amide, et medicaments correspondants
US20030119839A1 (en) 2001-12-13 2003-06-26 Nan-Horng Lin Protein kinase inhibitors
GEP20063909B (en) 2002-01-22 2006-08-25 Warner Lambert Co 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d] PYRIMIDIN-7-ONES
CN101607958A (zh) 2002-02-01 2009-12-23 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
US20040171062A1 (en) 2002-02-28 2004-09-02 Plexxikon, Inc. Methods for the design of molecular scaffolds and ligands
FR2836914B1 (fr) * 2002-03-11 2008-03-14 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
US6884889B2 (en) 2002-03-25 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Co. Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives
DE60331219D1 (de) 2002-03-28 2010-03-25 Eisai R&D Man Co Ltd Azaindole als hemmstoffe von c-jun n-terminalen kinasen
CA2480317A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Eisai Co., Ltd. 7-azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases for the treatment of neurodegenerative disorders
JP2005526831A (ja) 2002-04-09 2005-09-08 アステックス テクノロジー リミテッド 医薬化合物
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
EP1554269A1 (en) 2002-07-09 2005-07-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
TW200403243A (en) 2002-07-18 2004-03-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
EP1388341A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US6878887B2 (en) 2002-08-07 2005-04-12 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Anti-malfunction mechanism for variable output device
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN102516417B (zh) * 2002-09-06 2014-12-10 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物
CA2503905A1 (en) * 2002-09-16 2004-03-25 Plexxikon, Inc. Crystal structure of pim-1 kinase
US6766199B2 (en) 2002-10-10 2004-07-20 Proventure (Far East), Limited Skin/hair treatment method and system
US7183241B2 (en) 2002-10-15 2007-02-27 Exxonmobil Research And Engineering Company Long life lubricating oil composition with very low phosphorus content
GB0226370D0 (en) 2002-11-12 2002-12-18 Novartis Ag Organic compounds
SE0203654D0 (sv) 2002-12-09 2002-12-09 Astrazeneca Ab New compounds
MXPA05006354A (es) 2002-12-13 2005-08-26 Smithkline Beecham Corp Antagonistas ccr5 como agentes terapeuticos.
AU2003297048A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Cyclohexyl compounds as ccr5 antagonists
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
US7696225B2 (en) * 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
SE0300119D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300120D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050085463A1 (en) * 2003-01-23 2005-04-21 Weiner David M. Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
CN101091695B (zh) 2003-02-03 2011-01-19 诺瓦提斯公司 药物制剂
US20050048573A1 (en) 2003-02-03 2005-03-03 Plexxikon, Inc. PDE5A crystal structure and uses
EP1592690A1 (en) * 2003-02-14 2005-11-09 Wyeth Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
SE0300456D0 (sv) 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004078923A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Plexxikon, Inc. Pyk2 crystal structure and uses
EP1599475A2 (en) 2003-03-06 2005-11-30 Eisai Co., Ltd. Jnk inhibitors
EP1628975A2 (en) 2003-05-16 2006-03-01 Eisai Co., Ltd. Jnk inhibitors
US20050079548A1 (en) 2003-07-07 2005-04-14 Plexxikon, Inc. Ligand development using PDE4B crystal structures
ATE412650T1 (de) 2003-07-11 2008-11-15 Warner Lambert Co Isethionat salz eines selektiven cdk4 inhibitors
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
NZ545326A (en) 2003-07-17 2009-12-24 Plexxikon Inc PPAR active compounds
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
WO2005028624A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
JP2007506741A (ja) 2003-09-23 2007-03-22 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 向代謝性グルタミン酸受容体のピラゾール系調節剤
KR100793095B1 (ko) 2003-10-01 2008-01-10 주식회사 프로메디텍 Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체
JP4758349B2 (ja) 2003-10-08 2011-08-24 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
DE10357510A1 (de) 2003-12-09 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Heteroarylsubstituierte Benzole
US7517970B2 (en) 2003-12-19 2009-04-14 Plexxikon, Inc. Nucleic acids encoding kinase and phosphatase enzymes, expression vectors and cells containing same
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
GB0330043D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
JP5697294B2 (ja) 2003-12-24 2015-04-08 デュポン ニュートリション バイオサイエンシーズ エーピーエス 糖脂質アシル基転移酵素変異体及びその製造方法
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
CN1918158B (zh) 2004-02-14 2011-03-02 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
GB0403635D0 (en) 2004-02-18 2004-03-24 Devgen Nv Pyridinocarboxamides with improved activity as kinase inhibitors
WO2005082904A1 (ja) 2004-02-26 2005-09-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 好中球性炎症疾患の予防及び／または治療剤
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
WO2005086904A2 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of ppar (gamma) activity
KR20050091462A (ko) 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
EP2332940B1 (en) 2004-03-30 2012-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
KR20070002081A (ko) 2004-04-02 2007-01-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｒｏｃｋ 및 기타 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한아자인돌
WO2006078287A2 (en) 2004-05-06 2006-07-27 Plexxikon, Inc. Pde4b inhibitors and uses therefor
WO2005115363A2 (en) 2004-05-25 2005-12-08 Yale University Method for treating skeletal disorders resulting from fgfr malfunction
WO2005116035A1 (en) 2004-05-27 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful in cancer treatment
WO2005115374A1 (en) 2004-05-29 2005-12-08 7Tm Pharma A/S Crth2 receptor ligands for therapeutic use
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
AU2005260689B2 (en) 2004-06-30 2012-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7140816B2 (en) 2004-07-20 2006-11-28 H&S Tool, Inc. Multi-functional tube milling head
US7709645B2 (en) * 2004-07-27 2010-05-04 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
CA2573362A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7361764B2 (en) * 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
EP2239262A3 (en) * 2004-07-27 2011-10-19 SGX Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7626021B2 (en) * 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US20060024361A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Isa Odidi Disintegrant assisted controlled release technology
WO2006010637A2 (en) 2004-07-30 2006-02-02 Gpc Biotech Ag Pyridinylamines
EP1786813A2 (en) 2004-09-03 2007-05-23 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors
JP2008521829A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
WO2006060535A2 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as ppar active compounds
US20060160135A1 (en) 2004-12-08 2006-07-20 Weiru Wang SF-1 and LRH-1 modulator development
EP1828180A4 (en) 2004-12-08 2010-09-15 Glaxosmithkline Llc 1H-pyrrolo [2,3-BETA] PYRIDINE
ATE524467T1 (de) 2005-04-25 2011-09-15 Merck Patent Gmbh Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
FR2884821B1 (fr) 2005-04-26 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Pyrrolopyridines substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
EP2354140A1 (en) 2005-05-20 2011-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
EP1883625A2 (en) 2005-05-23 2008-02-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Amorphous cinacalcet hydrochloride and preparation thereof
US8067638B2 (en) 2005-06-21 2011-11-29 Mitsui Chemicals, Inc. Amide derivative and insecticide containing the same
NZ565255A (en) 2005-06-22 2010-04-30 Plexxikon Inc Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
DE102005034406A1 (de) 2005-07-22 2007-02-01 Ratiopharm Gmbh Neue Salze von Rosiglitazon
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
US7754717B2 (en) 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
US20070072904A1 (en) 2005-09-07 2007-03-29 Jack Lin PPAR active compounds
AU2006287521A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. PPARactive compounds
JP2009509932A (ja) 2005-09-07 2009-03-12 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
CN101494979A (zh) 2006-03-20 2009-07-29 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物
US7963673B2 (en) 2006-05-30 2011-06-21 Finn Bruce L Versatile illumination system
WO2008058341A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Cytopia Research Pty Ltd Inhibitors of kinase activity
WO2008063888A2 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
GB0624084D0 (en) 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
US8093246B2 (en) 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
US7872018B2 (en) 2006-12-21 2011-01-18 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
MX2009009290A (es) 2007-03-08 2009-09-10 Plexxikon Inc Compuestos activos en ppar.
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
EP2155166A2 (en) 2007-05-11 2010-02-24 F. Hoffmann-Roche AG Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
CL2008001540A1 (es) * 2007-05-29 2009-05-22 Sgx Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de pirrolopiridinas y pirazolopiridinas; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento del cancer.
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP5769963B2 (ja) 2007-07-23 2015-08-26 ファーマシェン エス．エー． ジヒドロピリジンカルシウムチャンネルアンタゴニストを含む薬学的組成物とその調製方法
CA2639416C (en) 2007-09-11 2019-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic test for susceptibility to b-raf kinase inhibitors
AR072657A1 (es) 2008-02-29 2010-09-15 Genentech Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
US20110003809A1 (en) 2008-02-29 2011-01-06 Array Biopharma Inc. Imidazo [4,5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors
CA2716949A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
PE20091561A1 (es) 2008-02-29 2009-10-30 Array Biopharma Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
WO2009115084A2 (de) 2008-03-20 2009-09-24 Schebo Biotech Ag Neue pyrrolopyrimidin-derivate und deren verwendungen
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
CN102112478A (zh) 2008-06-10 2011-06-29 普莱希科公司 用于激酶调节的5h-吡咯[2，3-b]吡嗪衍生物和其适应症
US8110576B2 (en) 2008-06-10 2012-02-07 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3b]pyrazines and methods for treatment of raf protein kinase-mediated indications
BRPI0917459B1 (pt) 2008-08-20 2017-09-12 Zoetis Services Llc N-methyl-1- [trans-4- [methyl (7h-pyrrol [2,3-d] pyridol [2,3-d] pyrimidine compounds, use of these in therapy and crystalline a form of n-methyl- pyrimidin-4-yl) amino] cyclohexyl} methanosulphonamide
UY32251A (es) 2008-11-20 2010-05-31 Glaxosmithkline Llc Compuestos quimicos
TW201036973A (en) 2009-03-11 2010-10-16 Plexxikon Inc Compounds and uses thereof
US8129404B2 (en) 2009-03-11 2012-03-06 Plexxikon Inc. Compounds and uses thereof
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
CN105237530A (zh) 2009-04-03 2016-01-13 豪夫迈罗氏公司 丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺组合物及其用途
WO2010129467A1 (en) 2009-05-04 2010-11-11 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
WO2011057022A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2011060216A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
RU2012125070A (ru) 2009-11-18 2013-12-27 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модулирования киназы и показания к их применению
RU2012131373A (ru) 2009-12-23 2014-01-27 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модулирования киназы, а также показания для такого модулирования
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
FR2964757B1 (fr) 2010-09-09 2013-04-05 Giroptic Dispositif optique pour la capture d'images selon un champ de 360°
WO2012037060A1 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
US8642606B2 (en) 2010-09-29 2014-02-04 Plexxikon Inc. ZAP-70 active compounds
PT2672967T (pt) 2011-02-07 2018-12-07 Plexxikon Inc Compostos e métodos de modulação da quinase e suas indicações
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
WO2012138809A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Dawei Zhang Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2012158957A2 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
US20130172375A1 (en) 2011-12-13 2013-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical composition
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
DE102012213092B3 (de) 2012-07-25 2013-08-22 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Übertragungsvorrichtung und Sensor-System
WO2014039714A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2014100620A2 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MX2015012456A (es) 2013-03-15 2016-02-03 Plexxikon Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN105228983A (zh) 2013-05-30 2016-01-06 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物及其适应症
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP6832846B2 (ja) 2014-09-15 2021-02-24 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ヘテロ環化合物およびその用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005062795A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-14 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
WO2006009797A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Plexxikon, Inc. Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor
WO2006009755A2 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Plexxikon, Inc. Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor
WO2007013896A2 (en) * 2005-05-17 2007-02-01 Plexxikon, Inc. Pyrrol (2,3-b) pyridine derivatives protein kinase inhibitors
NO20075992L (no) * 2005-05-17 2008-02-13 Plexxikon Inc Forbindelser som modulerer C-Kit og C-FMS aktivitet og anvendelser derav

Also Published As

Publication number Publication date
US20090076046A1 (en) 2009-03-19
AR063878A1 (es) 2009-02-25
JP2014088407A (ja) 2014-05-15
DK2086972T3 (en) 2014-02-24
CR10817A (es) 2009-06-12
CA2670362C (en) 2018-07-17
CN103497188A (zh) 2014-01-08
EP2086972A2 (en) 2009-08-12
WO2008064265A2 (en) 2008-05-29
US9169250B2 (en) 2015-10-27
TWI432431B (zh) 2014-04-01
ZA200903458B (en) 2018-11-28
US20120309756A1 (en) 2012-12-06
CO6180438A2 (es) 2010-07-19
KR20090083469A (ko) 2009-08-03
TW200827358A (en) 2008-07-01
WO2008064265A3 (en) 2008-11-13
MY158447A (en) 2016-10-14
RU2452738C2 (ru) 2012-06-10
BRPI0721137B1 (pt) 2020-08-11
PT2086972E (pt) 2014-02-25
JP5919253B2 (ja) 2016-05-18
US20130178473A1 (en) 2013-07-11
CN101605787A (zh) 2009-12-16
CA2670362A1 (en) 2008-05-29
JP2018021055A (ja) 2018-02-08
HK1133649A1 (en) 2010-04-01
ECSP099357A (es) 2009-06-30
KR101506044B1 (ko) 2015-03-25
CN101605787B (zh) 2013-11-13
JP2010510321A (ja) 2010-04-02
UA97816C2 (en) 2012-03-26
PE20081226A1 (es) 2008-10-01
ES2447779T3 (es) 2014-03-12
NI200900093A (es) 2010-01-26
EP2086972B1 (en) 2013-11-20
GT200700101A (es) 2008-07-08
US20150265586A1 (en) 2015-09-24
RU2009117475A (ru) 2010-12-27
NO20091989L (no) 2009-06-19
JP6203781B2 (ja) 2017-09-27
BRPI0721137A2 (pt) 2014-04-01
US20170247370A1 (en) 2017-08-31
US7893075B2 (en) 2011-02-22
JP6461263B2 (ja) 2019-01-30
AU2007323644B2 (en) 2013-10-03
WO2008063888A3 (en) 2008-07-31
WO2008064255A3 (en) 2008-08-14
PL2086972T3 (pl) 2014-05-30
US8461169B2 (en) 2013-06-11
SI2086972T1 (sl) 2014-04-30
US20190263800A1 (en) 2019-08-29
IL198624A (en) 2014-12-31
WO2008064255A2 (en) 2008-05-29
UY30732A1 (es) 2008-07-03
US20110230482A1 (en) 2011-09-22
CN103497188B (zh) 2017-06-23
NZ577011A (en) 2012-07-27
WO2008063888A2 (en) 2008-05-29
SV2007002813A (es) 2010-08-17
MX2009005428A (es) 2009-06-03
US8404700B2 (en) 2013-03-26
US8722702B2 (en) 2014-05-13
IL198624A0 (en) 2010-02-17
CL2007003326A1 (es) 2008-05-16
US20140243365A1 (en) 2014-08-28
BRPI0721137B8 (pt) 2021-05-25
US9487515B2 (en) 2016-11-08
AU2007323644A1 (en) 2008-05-29
JP2015205880A (ja) 2015-11-19
SG176511A1 (en) 2011-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO342175B1 (no) Kjemiske forbindelser, preparater omfattende slike forbindelser, slike forbindelser og preparater for behandling av sykdom samt sett omfattende slike forbindelser
US10301280B2 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN108699057B (zh) 5-取代的2-(吗啉-4-基)-1,7-萘啶
JP6373978B2 (ja) イミダゾピロリジノン誘導体および疾患の処置におけるその使用
AU2010315126B2 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP5808793B2 (ja) キナーゼ調節のための化合物および方法、ならびにそれらの適応症
US20150284397A1 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2504338B1 (fr) Dérivés de pyridino-pyridinones, leur préparation et leur application en thérapeutique
TW201924676A (zh) Ｐ３８激酶抑制劑減少ｄｕｘ４及下游基因表現以供治療ｆｓｈｄ
JP2018509442A (ja) Ｆｇｆｒ４阻害剤としてのホルミル化ｎ−複素環式誘導体
JP2024023699A (ja) 環式化合物およびその使用方法