CN113816956A - 一种培西达替尼的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种培西达替尼的合成方法，包括以下步骤：以6‑氨基烟酸酯类化合物和6‑三氟甲基烟醛为原料，在酸性条件下，与还原剂作用生成化合物(I)；化合物(I)与另一种类，还原能力更强的还原剂作用生成化合物(II)；化合物(II)与氧化剂作用生成化合物(III)；化合物(III)与氨基的保护基团发生取代反应生成化合物(IV)；化合物(IV)与5‑氯‑7‑氮杂吲哚在碱性条件下发生加成反应生成化合物(V)；化合物(V)在酸性环境下发生取代反应脱去氨基保护基，同时与三乙基硅烷发生还原反应脱去羟基，生成培西达替尼。本法原料便宜易得，操作简便且反应条件温和，有利于培西达替尼的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，尤其涉及一种培西达替尼的合成方法。
背景技术
培西达替尼(Pexidartinib)，有名吡昔替尼，其化学名称为5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-基)甲基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-胺，CAS号：1029044-16-3。作为一种KIT，CSF-1R和FLT3抑制剂，该药已于2019年8月2日被美国FDA批准上市，适用于治疗对手术治疗无效并伴有严重发病率或功能受限的症状腱鞘巨细胞瘤(TGCT)承认患者。目前，该药是唯一被用于治疗TGCT的药物，因此也具有孤儿药的称号。
目前国内外报道的培西达替尼的合成方法仅有5种：
专利WO2008064255公开了以2-氨基-5-溴吡啶和6-三氟甲基烟醛为原料，共五步反应合成出培西达替尼，总收率为16.9％，该工艺路线需要维持-78℃的低温，这无疑会增加仪器设备的运行成本，不利于培西达替尼的工业化生产。
专利WO2016179412以(叔丁氧羰基)(5-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯和5-氯-7-氮杂吲哚为原料，共三步反应合成出了培西达替尼，总收率达到了63.5％，然而该合成路线的操作步骤繁琐，所使用的原料并不容易获得，原料(叔丁氧羰基)(5-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯的成本非常昂贵，无法大规模商业化获取，因此也难以实现培西达替尼的工业化生产。
文献D.Chen et al.Synthesis,2019.以5-溴-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺为原料，共五步反应合成出培西达替尼，总收率35.9％。工艺路线中，所用原料价格昂贵，操作步骤繁琐，且反应条件中使用了重金属钯盐，不符合绿色环保的生产概念，不利于培西达替尼的工业化生产。
专利CN110156775A以N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-G取代基甲基吡啶为原料，经四步反应合成出培西达替尼，总收率73.94％。该路线中，所用原料价格昂贵，且反应过程中会使用到硝基甲烷，属于管制类药品，不利于培西达替尼的工业化生产。此外，在反应条件中需要加压通入H2，对仪器设备也有一定的条件限制。
专利CN111233857A以5-氯-7-氮杂吲哚和2-氯-5-氯甲基吡啶为原料，经两步反应合成出培西达替尼，总收率78.8％。反应条件中需要维持100℃以上的高温，这将会增大仪器设备的损耗，此外，反应过程中所用的原料3-(氨甲基)-6-三氟甲基吡啶价格昂贵，难以实现培西达替尼的工业化生产。
基于上述技术问题，亟需一种反应条件更加温和，合成方法简单易于工业化应用，同时成本低廉的合成路线。
发明内容
有鉴于此，本发明提出了一种更加适合工业化生产，同时成本也更加低廉的培西达替尼的合成方法。
本发明的技术方案是这样实现的：本发明提供了一种培西达替尼的合成方法，其包括如下步骤：
步骤一、以6-氨基烟酸酯类化合物和6-三氟甲基烟醛为原料，在酸性环境下，在还原剂作用下经过还原胺化反应，得到式(I)所示的中间体1，具体反应路线如下：
其中式(I)为
式(I)名称为：6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-甲酸甲酯(4)。
步骤二、将中间体1在还原剂的作用下经过还原反应得到如式(II)所示的中间体2，具体反应路线如下：
其中式(II)为
式(II)名称为：[6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]甲醇(5)。
步骤三、中间体2在氧化剂作用下氧化得到如式(III)所示的中间体3，具体反应路线如下：
其中式(III)为
式(III)名称为：6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-甲醛(6)。
步骤四、中间体3在氨基保护剂作用下进行取代反应得到如式(IV)所示的中间体4，具体反应路线如下：
其中式(IV)为
式(IV)名称为(5-甲酰基吡啶-2-基){[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯(7)。
步骤五、中间体4与5-氯-7-氮杂吲哚在碱性环境下，发生加成反应，得到如式(V)所示的中间体5，具体反应路线如下：
其中式(V)为
式(V)名称为：{5-[(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)羟甲基]吡啶-2-基}-(6-三氟甲基吡啶-3-亚甲基)氨基甲酸叔丁基酯(9)。
步骤六、中间体5在酸性环境下发生取代反应脱去氨基保护基，同时与三乙基硅烷发生还原反应脱去羟基，生成如式(VI)所示的培西达替尼，具体反应路线如下：
其中式(VI)为
在以上技术方案的基础上，优选的，式中X为-H、-Me和-Et中的一种，式中G为氨基的保护基，例如-Cbz、-Boc、-Fmoc、-PMB等。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤一中，所述6-氨基烟酸酯类化合物为6-氨基烟酸、6-氨基烟酸甲酯和6-氨基烟酸乙酯中的一种。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤一中，提供酸性环境的物质为盐酸、冰醋酸、三氟乙酸、氯化锌和氯化镁中的一种或几种。
更进一步优选的，步骤一中，所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、2-甲基吡啶硼烷复合物和三乙基硅烷中的任意一种。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤一中，所述6-氨基烟酸酯类化合物：6-三氟甲基烟醛：还原剂的摩尔比为1：(1-1.5)：(4-8)。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤一中，所述6-氨基烟酸酯类化合物：6-三氟甲基烟醛：还原剂的摩尔比为1：(1.2-1.5)：(5-8)。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤一中，反应的温度为25-120℃，反应温度上限根据反应该体系所用溶剂的回流温度。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤一中，反应时间为12-48h，具体的反应时间根据反应过程中产物的薄层色谱TLC垫板确定反应终点。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤二中，还原剂为氢化铝锂、二异丁基氢化铝、红铝、硼氢化钠-氯化镁、硼氢化钠-氯化铝中的一种。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤二中，所述中间体1与还原剂的摩尔比为1：(1-4)。
更进一步优选的，步骤二中，所述中间体1与还原剂的摩尔比为1：(2-4)。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤二中，反应温度为0-60℃，反应温度上限根据反应该体系所用溶剂的回流温度。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤二中，反应时间为4-48h，具体的反应时间根据反应过程中产物的薄层色谱TLC垫板确定反应终点。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤三中，所述氧化剂为二氧化锰、PCC氧化剂、PDC氧化剂、Collins试剂、DMSO和Dess-Martin氧化剂中的一种。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤三中，所述中间体2与氧化剂的摩尔比为1：(1-3)。
更进一步优选的，步骤三中，所述中间体2与氧化剂的摩尔比为1：(1.2-2)。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤三中，反应温度为20-60℃，反应温度上限根据反应该体系所用溶剂的回流温度。
更进一步优选的，步骤三中，反应温度为20-40℃。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤三中，反应时间为1-12h，具体的反应时间根据反应过程中产物的薄层色谱TLC垫板确定反应终点。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤四中，所述氨基保护剂为氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯、芴甲氧羰酰氯、对甲氧基卞溴中的一种。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤四中，所述中间体3与氨基保护剂的摩尔比为1：(1-5)。
更进一步优选的，步骤四中，所述中间体3与氨基保护剂的摩尔比为1：(2-4)。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤四中，反应温度为20-60℃，反应温度上限根据反应该体系所用溶剂的回流温度。
更进一步优选的，步骤四中，反应温度为20-40℃。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤四中，反应时间为1-48h，具体的反应时间根据反应过程中产物的薄层色谱TLC垫板确定反应终点。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤五中，提供碱性环境的物质为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钾中的一种或几种。
更进一步优选的，步骤五中，提供碱性环境的物质为叔戊醇钾。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤五中，所述中间体4与5-氯-7-氮杂吲哚的摩尔比为1：(1-2)。
更进一步优选的，步骤五中，所述中间体4与5-氯-7-氮杂吲哚的摩尔比为1：(1.2-2)。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤五中，反应温度为20-70℃，反应温度上限根据反应该体系所用溶剂的回流温度。
更进一步优选的，步骤五中，反应温度为20-50℃。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤五中，反应时间为1-72h，具体的反应时间根据反应过程中产物的薄层色谱TLC垫板确定反应终点。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤六中，提供酸性环境的物质为盐酸或三氟乙酸。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤六中，所述中间体5与提供酸性环境的物质的摩尔比为1：(1-80)。
更进一步优选的，步骤六中，所述中间体5与提供酸性环境的物质的摩尔比为1：(5-70)。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤六中，反应温度为25-120℃，反应温度上限根据反应该体系所用溶剂的回流温度。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤六中，反应时间为1-48h，具体的反应时间根据反应过程中产物的薄层色谱TLC垫板确定反应终点。
本发明的培西达替尼的合成方法相对于现有技术具有以下有益效果：
(1)本发明所提供的合成路线与现有的喝喝茶能路线相比，一方面所采用的原料分别为6-氨基烟酸酯类化合物和6-三氟甲基烟醛，两者均具有来源广泛、成本低廉的优势，同时各反应的反应条件均相对温和，没有涉及到特别高温或者非常低温的反应条件，在现有的生产技术中均容易实现，因此实用性较高，有利于实现培西达替尼的工业化当规模生产；
(2)采用本发明的培西达替尼的合成方法，最终培西达替尼的收率能够达到20％以上，综合更低的原料成本、更广泛的商业化原料来源，以及更加温和的制备工艺，本申请的合成方法相比现有技术而言，具有更加可靠且更加实用的应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明中化合物(I)6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-甲酸甲基酯的核磁共振氢谱图；
图2为本发明中化合物(II)[6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]甲醇的质谱图；
图3为本发明中化合物(III)6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-甲醛的核磁共振氢谱图；
图4为本发明中化合物(IV)(5-甲酰基吡啶-2-基){[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯的核磁共振氢谱图；
图5为本发明中化合物(V){5-[(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)羟甲基]吡啶-2-基}-(6-三氟甲基吡啶-3-亚甲基)氨基甲酸叔丁基酯的核磁氢谱图；
图6为本发明中化合物(VI)培西达替尼的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施方式，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
实施例1
化合物(I)的合成：
在100mL单口烧瓶中，将86.9mg6-氨基烟酸甲酯溶于10mL乙腈中，搅拌10min至全部溶解，再加入100mg6-三氟甲基烟醛，继续搅拌20min，依次加入454.8μL三乙基硅烷、212.1μL三氟乙酸，升温至85℃，回流反应24h，反应结束后将反应液缓慢倒入50mL10(wt)％碳酸钾水溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩干燥后得到化合物(I)168mg，计算收率为94.51％。化合物(I)的核磁共振氢谱检测如图1所示，分析结果如下：
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.73(s,1H),8.56(d,J＝2.2Hz,1H),8.07(t,J＝5.8Hz,1H),7.98(d,J＝6.8Hz,1H),7.87(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(d,J＝2.6Hz,1H),6.61(d,J＝8.8Hz,1H),4.69(d,J＝5.8Hz,2H),3.76(s,3H)。
化合物(II)的合成：
在100mL三口烧瓶中，通入氮气保护，将100mg化合物(I)溶于10mL无水四氢呋喃中，搅拌30min后，缓慢滴加1285.1μL1M的氢化铝锂溶液，保持反应温度为25℃，反应24h，反应结束后，加入1g十水合硫酸钠，继续搅拌30min淬灭，淬灭完毕，将反应液过滤，滤液缓慢倒入50mL水中，再加入50mL乙酸乙酯萃取，收集有机相，对有机相进行浓缩处理，浓缩完毕，将浓缩液用乙腈：水＝3:1的混合溶剂进行溶解，熔接完毕进行冷冻干燥，得到化合物(II)59mg，计算收率为64.83％，质谱图如图2所示，ESI-MS(m/z)：284.10[M+H]+。
化合物(III)的合成：
在100mL三口烧瓶中，通入氮气保护，将100mg化合物(II)溶于10mL无水四氢呋喃中，搅拌30min后，加入Dess-Martin氧化剂239.58mg，保持反应温度为25℃，反应5h，将反应液倒入50mL10(wt)％碳酸钾水溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取，分液，收集上层有机相，浓缩，干燥后，得化合物(III)97mg，计算收率为97.69％，化合物(III)的核磁共振氢谱检测如图3所示，分析结果如下：
1H NMR(400MHz,dmso)δ9.69(s,1H),8.70(dd,J＝34.4,1.4Hz,1H),8.50(d,J＝2.1Hz,1H),7.99(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.81–7.78(m,1H),7.69–7.58(m,1H),6.70–6.66(m,1H),4.71(dd,J＝15.6,5.8Hz,2H)。
化合物(IV)的合成：
在100mL单口烧瓶中，将100mg化合物(III)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌30min后，依次加入74.1μL三乙胺、310.4mg二碳酸二叔丁酯、4.34mg4-二甲氨基吡啶，保持反应温度为25℃，反应36h后，将反应液缓慢倒入50mL水中，加入50mL乙酸乙酯萃取，去有机相，有机相用50mL饱和食盐水洗涤，洗涤完毕后用污水硫酸钠干燥，然后浓缩得到化合物(IV)125mg，计算收率为92.18％，化合物(IV)的核磁共振氢谱检测如图4所示，分析结果如下：
1H NMR(400MHz,dmso)δ10.01(s,1H),8.87(d,J＝1.7Hz,1H),8.72(d,J＝1.4Hz,1H),8.23(d,J＝2.3Hz,1H),8.04(s,1H),7.94(d,J＝1.6Hz,1H),7.87(s,1H),5.32(s,2H),1.39(s,9H)。
化合物(V)的合成：
在100mL单口烧瓶中，将100mg化合物(IV)和40.01mg5-氯-7-氮杂吲哚溶于10mL异丙醇中，加入2.67mg四丁基硫酸氢铵，搅拌30min后，加入10.49μL1M的叔戊醇钾环己烷溶液，保持反应温度为25℃，反应24h后，再将温度升高至40℃，继续反应24h，将反应液缓慢倒入50mL水中，用50mL乙酸乙酯萃取，收集有机相，用50mL饱和食盐水洗涤有机相，洗涤完毕对有机相进行浓缩，干燥后得到化合物(V)96mg，计算收率为68.56％，化合物(V)的核磁共振氢谱检测如图5所示，分析结果如下：
1H NMR(400MHz,dmso)δ11.89(s,1H),8.73(s,1H),8.56(d,J＝2.2Hz,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.86(d,J＝2.9Hz,1H),7.84(d,J＝2.7Hz,1H),7.56(s,1H),6.60(d,J＝3.1Hz,1H),6.44(dd,J＝4.2,2.4Hz,1H),5.20(s,1H),4.69(d,J＝5.8Hz,2H),1.36(s,9H)。
培西达替尼的合成：
在100ml单口烧瓶中，将60mg化合物(V)溶于10mL乙腈中，搅拌30min后，依次加入三乙基硅烷1.34mL、三氟乙酸0.6mL，保持反应温度为85℃，回流反应12h，将反应液缓慢倒入50mL5(wt)％氢氧化钠溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取，取有机相，用50mL饱和食盐水洗涤有机相，洗涤完毕对有机相进行浓缩和干燥处理，处理完毕，用乙醇：水＝1:2的混合溶剂对浓缩产物进行重结晶，过滤后干燥处理得到粗产物，将粗产物用乙醇：水＝1:4的混合溶剂进行溶解，加入0.2g活性炭脱色，脱色完毕后冷却结晶，干燥产物得到培西达替尼33mg，计算收率为70.29％，培西达替尼的核磁共振氢谱检测如图6所示，分析结果如下：
1H NMR(400MHz,dmso)δ11.62(s,1H),8.70(s,1H),8.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.95(s,3H),7.82(s,1H),7.35(s,1H),7.32(d,J＝2.5Hz,1H),7.07(d,J＝6.0Hz,1H),6.48(d,J＝1.8Hz,1H),4.56(d,J＝5.9Hz,2H),3.82(s,2H)。
实施例2
化合物(I)的合成：
在100mL单口烧瓶中，将78.7mg6-氨基烟酸溶于10mL乙腈中，搅拌10min至全部溶解，再加入150mg6-三氟甲基烟醛，继续搅拌20min，依次加入243.9mg2-甲基吡啶硼烷复合物、169.1μL盐酸，升温至25℃，回流反应48h，反应结束后将反应液缓慢倒入50mL10(wt)％碳酸钾水溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩干燥后得到化合物(I)161mg，计算收率为90.58％。
化合物(II)的合成：
在100mL三口烧瓶中，通入氮气保护，将100mg化合物(I)溶于10mL无水四氢呋喃中，搅拌30min后，缓慢添加91.02mg二异丁基氢化铝，保持反应温度为0℃，反应48h，反应结束后，加入1g十水合硫酸钠，继续搅拌30min淬灭，淬灭完毕，将反应液过滤，滤液缓慢倒入50mL水中，再加入50mL乙酸乙酯萃取，收集有机相，对有机相进行浓缩处理，浓缩完毕，将浓缩液用乙腈：水＝3:1的混合溶剂进行溶解，熔接完毕进行冷冻干燥，得到化合物(II)57mg，计算收率为62.63％。
化合物(III)的合成：
在100mL三口烧瓶中，通入氮气保护，将100mg化合物(II)溶于10mL无水四氢呋喃中，搅拌30min后，加入二氧化锰30.43mg，保持反应温度为20℃，反应12h，将反应液倒入50mL10(wt)％碳酸钾水溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取，分液，收集上层有机相，浓缩，干燥后，得化合物(III)93.8mg，计算收率为94.47％。
化合物(IV)的合成：
在100mL单口烧瓶中，将100mg化合物(III)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌30min后，依次加入74.1μL三乙胺、61.4mg氯甲酸苄酯、4.34mg4-二甲氨基吡啶，保持反应温度为20℃，反应48h后，将反应液缓慢倒入50mL水中，加入50mL乙酸乙酯萃取，去有机相，有机相用50mL饱和食盐水洗涤，洗涤完毕后用污水硫酸钠干燥，然后浓缩得到化合物(IV)121.2mg，计算收率为89.37％。
化合物(V)的合成：
在100mL单口烧瓶中，将100mg化合物(IV)和80.02mg5-氯-7-氮杂吲哚溶于10mL异丙醇中，加入2.67mg四丁基硫酸氢铵，搅拌30min后，加入0.4mg氢氧化钠，保持反应温度为20℃，反应36h后，再将温度升高至30℃，继续反应36h，将反应液缓慢倒入50mL水中，用50mL乙酸乙酯萃取，收集有机相，用50mL饱和食盐水洗涤有机相，洗涤完毕对有机相进行浓缩，干燥后得到化合物(V)93.5mg，计算收率为66.78％。
培西达替尼的合成：
在100ml单口烧瓶中，将60mg化合物(V)溶于10mL乙腈中，搅拌30min后，依次加入三乙基硅烷16.75μL、盐酸7.5μL，保持反应温度为120℃，回流反应48h，将反应液缓慢倒入50mL5(wt)％氢氧化钠溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取，取有机相，用50mL饱和食盐水洗涤有机相，洗涤完毕对有机相进行浓缩和干燥处理，处理完毕，用乙醇：水＝1:2的混合溶剂对浓缩产物进行重结晶，过滤后干燥处理得到粗产物，将粗产物用乙醇：水＝1:4的混合溶剂进行溶解，加入0.2g活性炭脱色，脱色完毕后冷却结晶，干燥产物得到培西达替尼31.5mg，计算收率为67.1％。
实施例3
化合物(I)的合成：
在100mL单口烧瓶中，将94.72mg6-氨基烟酸乙酯溶于10mL乙腈中，搅拌10min至全部溶解，再加入120mg6-三氟甲基烟醛，继续搅拌20min，依次加入966mg三乙酰氧基硼氢化钠、424.2μL冰醋酸，升温至120℃，回流反应12h，反应结束后将反应液缓慢倒入50mL10(wt)％碳酸钾水溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩干燥后得到化合物(I)167.2mg，计算收率为94.06％。
化合物(II)的合成：
在100mL三口烧瓶中，通入氮气保护，将100mg化合物(I)溶于10mL无水四氢呋喃中，搅拌30min后，缓慢滴加267.73μL3.6M的Vitride红铝溶液，保持反应温度为60℃，反应4h，反应结束后，加入1g十水合硫酸钠，继续搅拌30min淬灭，淬灭完毕，将反应液过滤，滤液缓慢倒入50mL水中，再加入50mL乙酸乙酯萃取，收集有机相，对有机相进行浓缩处理，浓缩完毕，将浓缩液用乙腈：水＝3:1的混合溶剂进行溶解，熔接完毕进行冷冻干燥，得到化合物(II)61mg，计算收率为67.02％。
化合物(III)的合成：
在100mL三口烧瓶中，通入氮气保护，将100mg化合物(II)溶于10mL无水四氢呋喃中，搅拌30min后，加入PCC氧化剂226.33mg，保持反应温度为60℃，反应1h，将反应液倒入50mL10(wt)％碳酸钾水溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取，分液，收集上层有机相，浓缩，干燥后，得化合物(III)94.4mg，计算收率为95.07％。
化合物(IV)的合成：
在100mL单口烧瓶中，将100mg化合物(III)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌30min后，依次加入74.1μL三乙胺、279.4mg芴甲氧羰酰氯、4.34mg4-二甲氨基吡啶，保持反应温度为60℃，反应1h后，将反应液缓慢倒入50mL水中，加入50mL乙酸乙酯萃取，去有机相，有机相用50mL饱和食盐水洗涤，洗涤完毕后用污水硫酸钠干燥，然后浓缩得到化合物(IV)126mg，计算收率为92.92％。
化合物(V)的合成：
在100mL单口烧瓶中，将100mg化合物(IV)和48.01mg5-氯-7-氮杂吲哚溶于10mL异丙醇中，加入2.67mg四丁基硫酸氢铵，搅拌30min后，加入0.59mg氢氧化钾，保持反应温度为50℃，反应0.5h后，再将温度升高至70℃，继续反应0.5h，将反应液缓慢倒入50mL水中，用50mL乙酸乙酯萃取，收集有机相，用50mL饱和食盐水洗涤有机相，洗涤完毕对有机相进行浓缩，干燥后得到化合物(V)95.5mg，计算收率为68.21％。
培西达替尼的合成：
在100ml单口烧瓶中，将60mg化合物(V)溶于10mL乙腈中，搅拌30min后，依次加入三乙基硅烷0.85mL、三氟乙酸0.38mL，保持反应温度为85℃，回流反应12h，将反应液缓慢倒入50mL5(wt)％氢氧化钠溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取，取有机相，用50mL饱和食盐水洗涤有机相，洗涤完毕对有机相进行浓缩和干燥处理，处理完毕，用乙醇：水＝1:2的混合溶剂对浓缩产物进行重结晶，过滤后干燥处理得到粗产物，将粗产物用乙醇：水＝1:4的混合溶剂进行溶解，加入0.2g活性炭脱色，脱色完毕后冷却结晶，干燥产物得到培西达替尼33.5mg，计算收率为71.36％。
实施例4
化合物(I)的合成：
在100mL单口烧瓶中，将94.72mg6-氨基烟酸乙酯溶于10mL乙腈中，搅拌10min至全部溶解，再加入120mg6-三氟甲基烟醛，继续搅拌20min，依次加入286.5mg氰基硼氢化钠、424.2μL冰醋酸、7mg氯化锌、7mg氯化镁，升温至120℃，回流反应12h，反应结束后将反应液缓慢倒入50mL10(wt)％碳酸钾水溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩干燥后得到化合物(I)167mg，计算收率为93.95％。
化合物(II)的合成：
在100mL三口烧瓶中，通入氮气保护，将100mg化合物(I)溶于10mL无水四氢呋喃中，搅拌30min后，缓慢加入36.3mg硼氢化钠和91.4mg氯化镁，保持反应温度为60℃，反应4h，反应结束后，加入1g十水合硫酸钠，继续搅拌30min淬灭，淬灭完毕，将反应液过滤，滤液缓慢倒入50mL水中，再加入50mL乙酸乙酯萃取，收集有机相，对有机相进行浓缩处理，浓缩完毕，将浓缩液用乙腈：水＝3:1的混合溶剂进行溶解，熔接完毕进行冷冻干燥，得到化合物(II)60.6mg，计算收率为66.6％。
化合物(III)的合成：
在100mL三口烧瓶中，通入氮气保护，将100mg化合物(II)溶于10mL无水四氢呋喃中，搅拌30min后，加入PDC氧化剂394.2mg，保持反应温度为60℃，反应1h，将反应液倒入50mL10(wt)％碳酸钾水溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取，分液，收集上层有机相，浓缩，干燥后，得化合物(III)94mg，计算收率为94.67％。
化合物(IV)的合成：
在100mL单口烧瓶中，将100mg化合物(III)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌30min后，依次加入74.1μL三乙胺、217.1mg对甲氧基卞溴、4.34mg4-二甲氨基吡啶，保持反应温度为60℃，反应1h后，将反应液缓慢倒入50mL水中，加入50mL乙酸乙酯萃取，去有机相，有机相用50mL饱和食盐水洗涤，洗涤完毕后用污水硫酸钠干燥，然后浓缩得到化合物(IV)127mg，计算收率为93.65％。
化合物(V)的合成：
在100mL单口烧瓶中，将100mg化合物(IV)和48.01mg5-氯-7-氮杂吲哚溶于10mL异丙醇中，加入2.67mg四丁基硫酸氢铵，搅拌30min后，加入0.27mg甲醇钠和0.34mg乙醇钠，保持反应温度为50℃，反应0.5h后，再将温度升高至70℃，继续反应0.5h，将反应液缓慢倒入50mL水中，用50mL乙酸乙酯萃取，收集有机相，用50mL饱和食盐水洗涤有机相，洗涤完毕对有机相进行浓缩，干燥后得到化合物(V)95mg，计算收率为67.86％。
培西达替尼的合成：
在100ml单口烧瓶中，将60mg化合物(V)溶于10mL乙腈中，搅拌30min后，依次加入三乙基硅烷0.85mL、三氟乙酸0.38mL，保持反应温度为85℃，回流反应12h，将反应液缓慢倒入50mL5(wt)％氢氧化钠溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取，取有机相，用50mL饱和食盐水洗涤有机相，洗涤完毕对有机相进行浓缩和干燥处理，处理完毕，用乙醇：水＝1:2的混合溶剂对浓缩产物进行重结晶，过滤后干燥处理得到粗产物，将粗产物用乙醇：水＝1:4的混合溶剂进行溶解，加入0.2g活性炭脱色，脱色完毕后冷却结晶，干燥产物得到培西达替尼33.2mg，计算收率为70.71％。
实施例5
化合物(I)的合成：
在100mL单口烧瓶中，将94.72mg6-氨基烟酸乙酯溶于10mL乙腈中，搅拌10min至全部溶解，再加入120mg6-三氟甲基烟醛，继续搅拌20min，依次加入172.5mg硼氢化钠、424.2μL冰醋酸、7mg氯化锌、7mg氯化镁，升温至120℃，回流反应12h，反应结束后将反应液缓慢倒入50mL10(wt)％碳酸钾水溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩干燥后得到化合物(I)166mg，计算收率为93.4％。
化合物(II)的合成：
在100mL三口烧瓶中，通入氮气保护，将100mg化合物(I)溶于10mL无水四氢呋喃中，搅拌30min后，缓慢加入36.3mg硼氢化钠和128mg氯化铝，保持反应温度为60℃，反应4h，反应结束后，加入1g十水合硫酸钠，继续搅拌30min淬灭，淬灭完毕，将反应液过滤，滤液缓慢倒入50mL水中，再加入50mL乙酸乙酯萃取，收集有机相，对有机相进行浓缩处理，浓缩完毕，将浓缩液用乙腈：水＝3:1的混合溶剂进行溶解，熔接完毕进行冷冻干燥，得到化合物(II)60mg，计算收率为65.9％。
化合物(III)的合成：
在100mL三口烧瓶中，通入氮气保护，将100mg化合物(II)溶于10mL无水四氢呋喃中，搅拌30min后，加入Collins试剂595mg，保持反应温度为60℃，反应1h，将反应液倒入50mL10(wt)％碳酸钾水溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取，分液，收集上层有机相，浓缩，干燥后，得化合物(III)93.5mg，计算收率为94.17％。
化合物(IV)的合成：
在100mL单口烧瓶中，将100mg化合物(III)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌30min后，依次加入74.1μL三乙胺、217.1mg对甲氧基卞溴、4.34mg4-二甲氨基吡啶，保持反应温度为60℃，反应1h后，将反应液缓慢倒入50mL水中，加入50mL乙酸乙酯萃取，去有机相，有机相用50mL饱和食盐水洗涤，洗涤完毕后用污水硫酸钠干燥，然后浓缩得到化合物(IV)125.5mg，计算收率为92.54％。
化合物(V)的合成：
在100mL单口烧瓶中，将100mg化合物(IV)和48.01mg5-氯-7-氮杂吲哚溶于10mL异丙醇中，加入2.67mg四丁基硫酸氢铵，搅拌30min后，加入0.48mg叔丁醇钠和0.63mg叔戊醇钾，保持反应温度为50℃，反应0.5h后，再将温度升高至70℃，继续反应0.5h，将反应液缓慢倒入50mL水中，用50mL乙酸乙酯萃取，收集有机相，用50mL饱和食盐水洗涤有机相，洗涤完毕对有机相进行浓缩，干燥后得到化合物(V)94.5mg，计算收率为67.48％。
培西达替尼的合成：
在100ml单口烧瓶中，将60mg化合物(V)溶于10mL乙腈中，搅拌30min后，依次加入三乙基硅烷0.85mL、三氟乙酸0.38mL，保持反应温度为85℃，回流反应12h，将反应液缓慢倒入50mL5(wt)％氢氧化钠溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取，取有机相，用50mL饱和食盐水洗涤有机相，洗涤完毕对有机相进行浓缩和干燥处理，处理完毕，用乙醇：水＝1:2的混合溶剂对浓缩产物进行重结晶，过滤后干燥处理得到粗产物，将粗产物用乙醇：水＝1:4的混合溶剂进行溶解，加入0.2g活性炭脱色，脱色完毕后冷却结晶，干燥产物得到培西达替尼32.7mg，计算收率为69.64％。
实施例6
化合物(I)的合成：
在100mL单口烧瓶中，将94.72mg6-氨基烟酸乙酯溶于10mL乙腈中，搅拌10min至全部溶解，再加入120mg6-三氟甲基烟醛，继续搅拌20min，依次加入172.5mg硼氢化钠、424.2μL冰醋酸、7mg氯化锌、7mg氯化镁，升温至120℃，回流反应12h，反应结束后将反应液缓慢倒入50mL10(wt)％碳酸钾水溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩干燥后得到化合物(I)166mg，计算收率为93.4％。
化合物(II)的合成：
在100mL三口烧瓶中，通入氮气保护，将100mg化合物(I)溶于10mL无水四氢呋喃中，搅拌30min后，缓慢加入36.3mg硼氢化钠和128mg氯化铝，保持反应温度为60℃，反应4h，反应结束后，加入1g十水合硫酸钠，继续搅拌30min淬灭，淬灭完毕，将反应液过滤，滤液缓慢倒入50mL水中，再加入50mL乙酸乙酯萃取，收集有机相，对有机相进行浓缩处理，浓缩完毕，将浓缩液用乙腈：水＝3:1的混合溶剂进行溶解，熔接完毕进行冷冻干燥，得到化合物(II)60mg，计算收率为65.9％。
化合物(III)的合成：
在100mL三口烧瓶中，通入氮气保护，将100mg化合物(II)溶于10mL无水四氢呋喃中，搅拌30min后，加入DMSO试剂54.7mg，保持反应温度为60℃，反应1h，将反应液倒入50mL10(wt)％碳酸钾水溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取，分液，收集上层有机相，浓缩，干燥后，得化合物(III)95.5mg，计算收率为96.18％。
化合物(IV)的合成：
在100mL单口烧瓶中，将100mg化合物(III)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌30min后，依次加入74.1μL三乙胺、217.1mg对甲氧基卞溴、4.34mg4-二甲氨基吡啶，保持反应温度为60℃，反应1h后，将反应液缓慢倒入50mL水中，加入50mL乙酸乙酯萃取，去有机相，有机相用50mL饱和食盐水洗涤，洗涤完毕后用污水硫酸钠干燥，然后浓缩得到化合物(IV)125.5mg，计算收率为92.54％。
化合物(V)的合成：
在100mL单口烧瓶中，将100mg化合物(IV)和48.01mg5-氯-7-氮杂吲哚溶于10mL异丙醇中，加入2.67mg四丁基硫酸氢铵，搅拌30min后，加入0.48mg叔丁醇钠和0.63mg叔戊醇钾，保持反应温度为50℃，反应0.5h后，再将温度升高至70℃，继续反应0.5h，将反应液缓慢倒入50mL水中，用50mL乙酸乙酯萃取，收集有机相，用50mL饱和食盐水洗涤有机相，洗涤完毕对有机相进行浓缩，干燥后得到化合物(V)94.5mg，计算收率为67.48％。
培西达替尼的合成：
在100ml单口烧瓶中，将60mg化合物(V)溶于10mL乙腈中，搅拌30min后，依次加入三乙基硅烷0.85mL、三氟乙酸0.38mL，保持反应温度为85℃，回流反应12h，将反应液缓慢倒入50mL5(wt)％氢氧化钠溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取，取有机相，用50mL饱和食盐水洗涤有机相，洗涤完毕对有机相进行浓缩和干燥处理，处理完毕，用乙醇：水＝1:2的混合溶剂对浓缩产物进行重结晶，过滤后干燥处理得到粗产物，将粗产物用乙醇：水＝1:4的混合溶剂进行溶解，加入0.2g活性炭脱色，脱色完毕后冷却结晶，干燥产物得到培西达替尼32.7mg，计算收率为69.64％。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种培西达替尼的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一、以6-氨基烟酸酯类化合物和6-三氟甲基烟醛为原料，在酸性环境下，在还原剂作用下经过还原胺化反应，得到如式(I)所示的中间体1；
步骤二、中间体1在还原剂作用下还原得到如式(II)所示的中间体2；
步骤三、中间体2在氧化剂作用下氧化得到如式(III)所示的中间体3；
步骤四、中间体3在氨基保护剂作用下进行取代反应得到如式(IV)所示的中间体4；
步骤五、中间体4与5-氯-7-氮杂吲哚在碱性环境下，发生加成反应，得到如式(V)所示的中间体5；
步骤六、中间体5在酸性环境下发生取代反应脱去氨基保护基，同时与三乙基硅烷发生还原反应脱去羟基，生成如式(VI)所示的培西达替尼；
式中：X为-H、-Me和-Et中的一种，G为氨基的保护基。
2.如权利要求1所述的培西达替尼的合成方法，其特征在于，步骤一中，所述6-氨基烟酸酯类化合物为6-氨基烟酸、6-氨基烟酸甲酯和6-氨基烟酸乙酯中的一种，提供酸性环境的物质为盐酸、冰醋酸、三氟乙酸、氯化锌和氯化镁中的一种或几种，所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、2-甲基吡啶硼烷复合物和三乙基硅烷中的任意一种，所述6-氨基烟酸酯类化合物：6-三氟甲基烟醛：还原剂的摩尔比为1：(1-1.5)：(4-8)。
3.如权利要求1所述的培西达替尼的合成方法，其特征在于，步骤一中，反应温度为25-120℃，反应时间为12-48h。
4.如权利要求1所述的培西达替尼的合成方法，其特征在于，步骤二中，所述还原剂为氢化铝锂、二异丁基氢化铝、红铝、硼氢化钠-氯化镁、硼氢化钠-氯化铝中的一种，所述中间体1与还原剂的摩尔比为1：(1-4)，反应温度为0-60℃，反应时间为4-48h。
5.如权利要求1所述的培西达替尼的合成方法，其特征在于，步骤三中，所述氧化剂为二氧化锰、PCC氧化剂、PDC氧化剂、Collins试剂、DMSO和Dess-Martin氧化剂中的一种，所述中间体2与氧化剂的摩尔比为1：(1-3)，反应温度为20-60℃，反应时间为1-12h。
6.如权利要求1所述的培西达替尼的合成方法，其特征在于，步骤四中，所述氨基保护剂为氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯、芴甲氧羰酰氯、对甲氧基卞溴中的一种，所述中间体3与氨基保护剂的摩尔比为1：(1-5)，反应温度为20-60℃，反应时间为1-48h。
7.如权利要求1所述的培西达替尼的合成方法，其特征在于，步骤五中，提供碱性环境的物质为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钾中的一种或几种，所述中间体4与5-氯-7-氮杂吲哚的摩尔比为1：(1-2)。
8.如权利要求1所述的培西达替尼的合成方法，其特征在于，步骤五中，反应温度为20-70℃，反应时间为1-72h。
9.如权利要求1所述的培西达替尼的合成方法，其特征在于，步骤六中，提供酸性环境的物质为盐酸或三氟乙酸，所述中间体5与提供酸性环境的物质的摩尔比为1：(1-80)。
10.如权利要求1所述的培西达替尼的合成方法，其特征在于，步骤六中，反应温度为25-120℃，反应时间为1-48h。
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