KR100666756B1 - 후퍼진-타크린 하이브리드와 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 다음 화학식 1의 후퍼진-타크린 하이브리드(huperzine-tacrine hybrid) 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 후퍼진-타크린 하이브리드 유도체 는 치매치료에 효과가 있는 것으로 잘 알려져 있는 후퍼진 A 와 타크린 화합물의 혼합체로서 아세틸콜린에스트라제(AChE) 저해제로서의 활성을 보여준다.

[화학식 1]

(상기 화학식 1에서, X는 수소, 할로겐기 또는 C₁~C₆의 알킬기이고, m은 1 내지 3이고, n은 1 또는 2이다.)

후퍼진-타크린 하이브리드, 치매, 후퍼진, 타크린, 아세틸콜린에스테라제 저해제

Description

후퍼진-타크린 하이브리드와 이의 제조방법{Huperzine-Tacrine Hybrids and process for preparing them}

본 발명은 다음 화학식 1의 후퍼진-타크린 하이브리드(huperzine-tacrine hybrid)와 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 화학식 2의 클로로 아크리딘 화합물을 출발물질로 사용하고, C9 위치의 클로라이드를 아민으로 치환하여 얻은 알코올을 산화하여 다음 화학식 4의 알데하이드 화합물을 반응 중간체로 합성한 후에, 이를 화학식 5의 피리딘아민과 반응시키는 일련의 제조과정을 거쳐 합성하게 되는, 다음 화학식 1로 표시되는 후퍼진-타크린 하이브리드 유도체와 이의 제조방법에 관한 것이다.

상기에서, X는 수소, 할로겐기 또는 C₁ ~ C₆의 알킬기이고, m은 1 내지 3이고, n은 1 또는 2이다.

AChE 치료제로 개발되어 약으로 시판되고 있는 것으로는 타크린 (Tacrine), 아리셉트 (Aricept; Donepezil), 리바스티그민 (Rivastigmine), 갈란타민(Galantamine)이 있다. 이 중 타크린 (Tacrine)은 약효가 뛰어나지만 간독성과 위장장애 때문에 지금은 거의 사용되지 않고 있으며, 아리셉트 (Aricept)는 일본의 에이사이(Eisai)사에서 화합물 선택법에 의한 구조활성관계 (SAR)를 통해 개발되어 현재 제일 큰 시장 확보율을 가지고 있다. 또한 후퍼진 (Huperzine) A는 중국산 이끼(Huperzia serrata)로부터 분리한 리코포디움 알카로이드 (licopodium alkaloid) 로서 [Can. J. Chem. 1986, 64, 837-839], 강력하고 선택적이며 가역적인 AChE 저해제이다. [J. Neurosci. Res. 1989, 24, 276-285.] 후퍼진 A는 타크린 또는 아리셉트 보다 장기의 지속성을 나타내며 높은 약효를 나타내는 탁월한 약물이고, 특히 뇌혈관장벽(BBB; brain blood barrier)을 잘 통과할 수 있다고 한다. 또한, 후퍼진 B는 후퍼진 A 보다 약효는 약간 떨어지지만 후퍼진 A 보다 긴 지속성과 좋은 약효를 가지는 것으로 알려져 있다. [Acta Pharmacol. Sin. 1987, 8, 117; J. Org. Chem. 1993, 58, 7660-7669] 다만, 후퍼진은 천연물로부터 추출하여 얻어지기 때문에 상업적으로 이용하기에는 공급면에서 제약이 있고 약으로 지금 후퍼진 A는 건강 보조식품으로 판매 되고 있다.

이에, 유사한 구조의 유도체들 타크린의 이중체, 타크린과 피리돈의 하이브리드, 후푸린과 타크린의 이중체들이 발표된 바도 있다. [ Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 7, 351-357. Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2335-2338. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1779-1782. J. Med.Chem. 2005, 1701-1704 ]

본 발명자들은 퇴행성 신경질환인 치매치료에 효과가 우수한 것으로 알려진 타크린과 후퍼진 화합물의 혼합된 구조를 이루고 있는 신규 화합물을 합성하고, 또한 후퍼진과 타크린이 혼합된 구조물질을 고수율로 보다 효율적인 방법으로 합성할 수 있는 신규 제조방법을 개발하고자 하는 연구 노력하였고, 그 결과 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물을 합성함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 상기 화학식 1의 후퍼진-타크린 하이브리드 유도체를 제공하는데 그 목적이 있다.

또한, 본 발명은 후퍼진-타크린 하이브리드의 제조방법을 제공하는데 목적이 있다.

본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 후퍼진 A-타크린 유도체와 이의 제조방법을 제공하는 것이다.

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, X는 수소, 할로겐기 또는 C₁~C₆의 알킬기이고, m은 1 내지 3이고, n은 1 또는 2이다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 대표하는 신규 화합물은 다음과 같다.

1) 13-[(E)-(±)-에틸리덴-11-메틸-6-(1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일아미노)헥실아미노]-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온(화학식 1; X= H, m=2, n=1)

2) 13-[(E)-(±)-에틸리덴-11-메틸-1-6-(7,8,9,10-테트라하이드로-6H-사이클로헵타[b]퀴놀린-11-일아미노)헥실아미노]--6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온 (1, X=H, m=3, n=1)

3) 11-[6-(2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[b]퀴놀린-9일아미노)헥실아미노]-3-[(E)-(±)-에틸리덴]-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온 (1, X=H, m=1, n=1)

4) 13-[(E)-(±)-에틸리덴-6-(8-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일아미노)헥실아미노]-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온(1, X=F, m=2, n=1)

5) 13-[(E)-(±)-에틸리덴-6-(7-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일아미노)헥실아미노]-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온(1, X=F, m=2, n=1)

6) 13-[(E)-(±)-에틸리덴-6-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일아미노)헥실아미노]-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온(1, X=Cl, m=2, n=1)

7) 13-[(E)-(±)-에틸리덴-6-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일아미노)헥실아미노]-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카- 2(7),3,5,10-테트라엔-5-온(1, X=Cl, m=2, n=1)

8) 13-[(E)-(±)-에틸리덴-6-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일아미노)헥실아미노]-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온(1, X=Cl, m=2, n=1)

9) 13-[(E)-(±)-에틸리덴-6-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일아미노)헥실아미노]-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온(1, X=CH₃, m=2, n=1)

10) 13-[(E)-(±)-에틸리덴-7-(7-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일아미노)헵틸아미노]-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온(1, X=F, m=2, n=2)

11) 13-[(E)-(±)-에틸리덴-7-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일아미노)헵틸아미노]-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온(1, X=Cl, m=2, n=2)

또한, 본 발명은 다음 화학식 6으로 표시되는 후퍼진 A-타크린 하이브리드 유도체(화학식 1)의 전구체를 제공한다.

[화학식 6]

상기 화학식 6에서, X는 수소, 할로겐기 또는 C₁~C₆의 알킬기이고, m은 1 내지 3이고, n은 1 또는 2이다.

본 발명에 따른 상기 화학식 6로 표시되는 화합물을 대표하는 신규 화합물은 다음과 같다.

12) N1-[6-(1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헥실]-13-[(E)-(± )-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민 (화학식 6, X=H, m=2, n=1)

13) N1-[6-(2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[b]퀴놀린-9-일 아미노)헥실]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민 (6, X=H, m=1, n=1)

14) N1-[6-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헥실]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라 이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민(6, X=Cl, m=2, n=1)

15) N1-[6-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헥실]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민(6, X=Cl, m=2, n=1)

16) N1-[6-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헥실]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민(6, X=Cl, m=2, n=1)

17) N1-[6-(8-풀루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헥실]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민(6, X=F, m=2, n=1)

18) N1-[6-(7-풀루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헥실]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민(6, X=F, m=2, n=1)

19) N1-[6-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헥실]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민(6, X=CH₃, m=2, n=1)

20) N11-6-[13[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-일아미노]헥실-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-사이클로헵타[b]퀴놀린-11-아민 (6, X=H, m=3, n=1)

21) N1-[7-(1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헵틸]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민(6, X=H, m=2, n=2)

22) N1-[7-(7-풀루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헵틸]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민(6, X=F, m=2, n=2)

23) N1-[7-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헵틸]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민(6, X=Cl, m=2, n=2)

또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 후퍼진 A-타크린 하이브리드 유도체의 제조방법을 포함하는 바,

1) 화학식 2의 클로로아크리딘를 하이드록시아민으로 처리하여 화학식 3의 하이드록시 화합물을 제조하는 단계;

2) 상기 화학식 3의 하이드록시화합물을 산화하여 화학식 4의 알데하이드 화합물을 제조하는 단계;

3) 상기 화학식 4의 알데하이드 화합물을 화학식 5의 피리딘아민과 축합 반응시켜 이민을 만든 후 이를 환원시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;

4) 상기 화학식 6의 메틸기를 탈보호하는 단계;

를 특징으로 하는 후퍼진 A-타크린 하이브리드 유도체의 제조방법을 제공한다.

[반응식 1]

상기 반응식 1에서, X는 수소, 할로겐기 또는 C₁~C₆의 알킬기이고, m은 1 내지 3이고, n은 1 또는 2이다.

상기 반응식 1에 따른 본 발명의 제조방법을 각 과정별로 구분하여 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

먼저, 상기 화학식 2의 클로로 아크리딘 화합물의 C9 위치의 클로라이드를 아민으로 치환하여 상기 화학식 3으로 표시되는 일차 알코올을 제조한다. 즉, 본 발명의 아민화 과정에서는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 하이드록시아민으로 처리하여 하이드록시 화합물을 제조한다. 반응용매로는 1-펜타놀, 페놀용매를 사용할 수 있으나 1-펜타놀이 가장 바람직하다.

그런 다음, 상기 화학식 3으로 표시되는 하이드록시화합물을 산화제로 습기제거 하에 산화시켜 상기 화학식 4로 표시되는 알데하이드 화합물을 제조한다. 상기 알코올에서 알데하이드 반응에 사용되는 산화제는 피리디니움클로로크로메이트(PCC), 피리디니움다이크로메이트(PDC), 존스시약(Jones reagent), 망간디옥시드(MnO₂)가 사용될 수 있고, 바람직하기로는 PCC가 가장 적합하다. 습기를 제거하기위해 분자체 4Å (Molecular Sieve)분말을 사용하였으며, 반응용매로는 다이클로로메테인을 사용한다.

상기 화학식 4로 표시되는 알데하이드 화합물을 화학식 5의 피리딘아민과 축합 반응시켜 이민을 만드는 과정에서 소디움아세테이트와 분자체(molecular sieve) 4Å를 사용하였으며, 상기 분자체는 반응 부산물인 물을 효과적으로 제거함으로써 반응을 촉진시키는 역할을 한다. 이민을 환원시켜 다음 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 과정에서 환원제로는 소디움 보로하이드라이드(NaBH₄), 소디움사이아노보로하이드라이드(NaBH₃CN)등이 있으며 바람직하기로는 소디움 보로하이드라이드가 적합하다. 또한 용매로는 무수메탄올, 에탄올등이 있으나 메탄올이 가장 적합하다.

그런 다음, 상기 화학식 6으로 표시되는 하이브리드 화합물의 피리딘에 부착된 메틸기를 탈보호 반응하여 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 후퍼진 A-타크린 하이브리드 유도체를 제조한다. 상기 메틸 보호기 제거를 위한 탈보호 반응은 트리메틸실릴 아이오다이드(TMSI)를 사용하여 수행할 수 있다.

한편, 본 발명이 축합 물질로 사용하는 상기 화학식 5의 피리딘아민 화합물은 이미 본 실험실에서 합성한 공지 화합물이며 [참고문헌: Tetrhedron. Lett. 2004, 285-287. 출원번호 2004-0025267] 이 아민 화합물은 공지의 유기합성법에 의해 용이하게 합성될 수 있다.

다음 반응식 2에는, 본 발명에서 출발물질로 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 클로로 아크리딘을 아미노 벤조산으로부터 알려진 방법 [Ref. J.Med.Chem. 2002 , 45, 2277-2282]에 의하여 합성하는 일례를 나타내었다.

[반응식 2]

상기 반응식 2에 따른 제조방법에서는, 먼저 상기 화학식 (A)로 표시되는 치환된 아미노 벤조산을 사이클로알케이논 (B), 포스포옥실 클로라이드(POCl₃)로 처리하여 상기 화학식 (2)로 표시되는 9-클로로 화합물을 75 - 80% 수율로 얻었다 [Ref J. Med. Chem., 2002, 45, 2277-2282].

[반응식 3]

상기 반응식 3에 따른 제조방법에서는, 먼저 상기 화학식 (C)로 표시되는 사이클로알케이논을 진한염산용액에서 소디움 아자이드 (NaN₃)로 처리하면 옥심이 생기면서 산 조건하에 재배열(rearrangement)이 일어나 락탐 (D)이 높은 수율로 얻어진다. 이 락탐을 Boc anhydride로 고리를 열어 Boc이 치환된 아미노산 (E)을 얻은 후 염기 하에 에틸 클로로포메이트와 반응하여 혼합된 무수물 (mixed anhydride)을 환원제로 환원하여 알코올 (F)을 얻은 다음 보호기를 트라이플루오로 아세트산 (TFA)으로 제거하여 7-아미노-1-헵타놀 또는 8-아미노-옥타놀 (G)을 알려진 방법으로부터 얻었다. [Ref. J. Ame. Chem. Soc., 1954 (76). 2317-2322. Syn. Comm., 1996, 2641-2649. J. Med. Chem., 1996. 1664-1675].

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세 히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 아조칸-2-온 (D)

사이클로헵타논 (5.00 g, 44.6 mmol)을 진한 염산 (23.0 mL)에녹인 후 0 ℃에서 NaN₃ (4.47 g,68.7 mmol)을 즉시 가하고 약 15분간 교반 후 실온에서 약 3시간 동안 더 교반하였다. 반응물이 염기성이 될 때까지 포화 탄산 나트륨용액을 가하고, 생성된 무기물을 물에 녹인 후 클로로포름으로 추출한 후 무수 황산 나트륨으로 건조 여과한 후 농축하여 아조케인-2-온 D (5.12 g, 90%)를 얻었다.

¹H NMR (200MHz, CDCl₃) δ 6.74 (brs, 1H), 3.26 (t, J = 3.0 Hz, 2H) 2.36 (t, J = 3.5Hz, 2H), 1.75 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.53 (brs, 6H).

실시예 2: 7-(tert-뷰톡시카르보닐)옥타노익산 (E)

2구 플라스크에 아조칸-2-온 (화학식D: 5.00 g, 39.3 mmol)와 5M NaOH (43.2 mL, 216.2 mmol)을 가하고 내부온도 110 ℃를 유지하면서 약 5시간 정도 환류 교반을 하였다. 실온으로 냉각 후 물 (43.2 mL)를 가한 후 1,4-옥세인 (86.4 mL)에 녹인 Di-tert-butyl dicarbonate (9.30 g, 42.8mmol)을 천천히 가하고 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 농축 후 에틸 아세테이트로 묽힌 후 0.5M H₂SO₄ 용액으로 pH 2를 조절하고 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 물 층을 추출하였다. 추출한 유기층은 물로 씻어 준 후 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 농축하였다. 약 10분정도 건조한 후 뜨거운 헥세인 (20.0 mL)를 가하고 에틸 아세테이트를 층이 분리되지 않을 때까지 가해 주었다. -5 ℃이하에서 밤새 방치하여 생성된 결정은 여과한 후 건조하여 화합물 E (4.40 g, 46%)를 얻었다.

¹H NMR(200MHz, CDCl₃) δ 8.85 (brs, 1H), 4.59 (brs, 1H), 3.08 (brs, 2H), 2.34 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.57-1.33 (m, 15H).

실시예 3: tert_뷰틸 7-하이드록시헵틸카바메이트 (F)

7-(tert-뷰톡시카르보닐)옥타노익산 (화학식 E: 3.00 g, 12.2 mmol)과 N-Methylmorpholine (1.5 mL, 13.5 mmol)을 건조한 THF (60 mL)에 녹인 후 건조한 THF (60 mL)에 녹인 ethyl chloroformate (1.28 mL, 13.5 mmol)를 0 ℃에서 천천히 가하였다. 약 90분 정도 0 ℃에서 교반한 후 생성된 침전물을 여과한 용액에 LiBH₄ (20.0 mL, 40.3 mmol, 2.0M in THF)를 0 ℃에서 천천히 가하였다. 용액을 실온으로 올린 후 4시간 동안 교반 후 용매를 감압하에 제거하여 얻은 농축물을 에틸 아세테이트에 녹이고 물 3번 그리고 소금물로 한 번 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하고 용매를 제거하여 목적화합물 F (2.70 g, 96%)를 얻었다.

¹H NMR(200MHz, CDCl₃) δ 4.47 (brs, 1H), 3.62 (m, 12H), 3.08 (m, 2H),1.25-1.58 (m, 19H).

실시예 4: 7-아미노 1-헵테놀 (G)

tert_뷰틸 7-하이드록시헵틸카바메이트 (화학식 F: 1.80 g, 7.78 mmol)을 건조한 다이클로로메테인(45.0 mL)에 녹인 후 트라이풀루오르 아세트산 (45.0 mL)를 가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 용매를 제거하고 얻은 불순한 목적화합물 G 를 하이드록실화 할때 사용하였다.

실시예 5: 9-클로로-2,3-다이하이드도-1H-사이클로펜타[b]퀴놀린 (화학식 2, X=H, m=1)

2-아미노벤조산(화학식 A:5.00 g, 36.5 mmol)에 사이클로헥사논 (3.22 mL, 36.5 mmol)을 가하고 0 ℃에서 포스포옥시클로라이드 (POCl₃, 25 mL)를 천천히 가한 후 2시간 동안 환류 교반을 하였다. 실온으로 냉각 후 과량의 POCl₃ 를 제거한 후 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고 ice bath에서 포화 탄산칼륨 용액으로 약한 염기성이 될 때까지 천천히 가하였다. 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하고 소금물로 한 번 세척 후 무수 탄산칼륨으로 건조한 후 여과 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (헥세인 : 에틸 아세테이트= 4:1)로 정제하여 목적화합물 (화학식 2: 4.10 g, 61%)를 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 (quint, J = 7.6 Hz, 2H).

실시예 6: 9-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘 (2, X=H, m=2)

2-아미노벤조산 (5.00 g, 36.5 mmol), 사이클로헥사논 (3.78 mL, 36.0 mmol), 포스포옥시클로라이드(25 mL)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 5와 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물(7.02 g, 88 %)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.4, 6.7,&1.4 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.3, 7.0,& 1.2 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.94-1.88 (m, 4H).

실시예 7: 9-클로로-8-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘 (2, X=F, m=2)

6-플루오로 2-아미노벤조산 (1.00 g, 6.40 mmol), 사이클로헥사논 (668 mL, 6.40 mmol), 그리고 포스포옥시클로라이드 (5 mL)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 5와 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물(1.13 g, 74 %)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 3.09, 2.98 (2brs, 4H), 1.94 (quint, J = 3.3 Hz, 4H).

실시예 8: 9-클로로-7-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘 (2, X=F, m=2)

5-플루오르 2-아미노벤조산 (1.00 g, 6.40 mmol), 사이클로헥사논 (668 mL, 6.40 mmol), POCl3 (5 mL)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 5와 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물(1.28 g, 85 %)을 얻었다.

¹H NMR (200MHz, CDCl₃) δ 8.16 (dd, J = 9.3, 6.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 3.11 (brs, 2H), 3.00 (brs, 2H), 2.01-1.91 (m, 4H).

실시예 9: 8,9-다이클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘 (2, X=Cl, m=2)

6-클로로 2-아미노벤조산 (1.00 g, 5.83 mmol), 사이클로헥사논 (572 mg, 5.83 mmol), POCl₃ (5 mL)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 5와 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물(1.02 g, 69 %)을 얻었다.

¹H NMR (200MHz, CDCl₃) δ7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.54 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.11 (brs, 2H), 3.02 (brs, 2H), 1.97 (m, 4H).

실시예 10: 7,9-다이클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘 (2, X=Cl, m=2)

5-클로로-2-아미노벤조산 (5.00 g, 29.0 mmol), 사이클로헥사논 (3.0 mL, 29.0 mmol), POCl₃ (5 mL)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 5와 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물(4.95 g, 68 %)을 얻었다.

¹H NMR (200MHz, CDCl₃) δ7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.03 (brs, 2H), 2.68 (brs, 2H), 1.94-1.90 (m, 4H), 1.71-1.52 (m, 4H), 1.44-1.38 (m, 4H).

실시예 11: 6,9-다이클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘 (2, X=Cl, m=2)

4-클로로 2-아미노벤조산(5.00 g, 29.0 mmol)과 사이클로헥사논 (2.86 g, 29.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 5와 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물(6.02 g, 82%)을 얻었다.

¹H NMR (200MHz, CDCl₃) δ 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 3.09 (brs, 2H), 2.97 (brs, 2H), 2.00-1.91 (m, 4H).

실시예 12: 9-클로로-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘 (2, X=CH ₃ , m=2)

3-메틸 2-아미노벤조산 (5.00 g, 33.1 mmol), 사이클로헥사논 (3.40 mL, 33.1mmol), POCl₃ (25 mL)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 5와 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물(3.00 g, 39%)을 얻었다.

¹H NMR (200MHz, CDCl₃) δ7.93 (brs, 1H), 7.87 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 3.11 (brs, 2H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.95 (quint, J = 3.3 Hz, 4H).

실시예 13: 11-클로로-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-사이클로헵타[b]퀴놀인 (2, X=H, m=3)

2-아미노벤조산 (5.00 g, 36.5 mmol), 사이클로헥사논 (4.3 mL, 36.5 mmol), POCl₃ (25 mL)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 5와 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물 (7.01 g, 83%)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz,1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.25-3.19 (m, 4H), 1.89-1.70 (m, 6H).

실시예 14: 6-(2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[b]퀴놀린-9-일 아미노)헥세인-1-올(화학식 3, X=H, m=1, n=1)

화합물 9-클로로-2,3-다이하이드도-1H-사이클로펜타[b]퀴놀린 (화학식 2: 500 mg, 2.70 mmol)을 1-펜타놀 (15 mL)에 녹인 후 6-아미노 1-헥사놀 (954 mg, 8.14 mmol)을 가하고 밤새 환류 교반을 하였다. 반응이 완결되면 농축하여 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피(다이클로로메테인 : 메탄올 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물(540 mg, 70 %)을 얻었다.

¹H NMR (200MHz, CDCl₃) δ 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 ( t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 6.3, 2.0 Hz, 4H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.16 (quint, J = 7.6 Hz, 2H), 1.74(brs, 2H), 1.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.59-1.55 (m, 2H), 1.43 (brs, 2H )

실시예 15: 6-(1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일 아미노)헥세인-1-올(3, X=H, m=1, n=1)

상기 실시예 6에서 제조한 화합물 (500 mg, 2.30 mmol)과 6-아미노-1-헥사놀 (807 mg, 6.90 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 14와 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물 (602 mg, 88％)을 얻었다.

¹H NMR(200MHz, CDCl₃) δ 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.5, 6.9,& 1.2 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J =8.3, 7.2,& 1.2 Hz, 1H), 3.93 (brs, 2H), 3.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.50 (td, J = 6.3, 1.2 Hz, 2H), 3.29 (brs, 2H), 3.02 (brs, 2H), 1.82-1.68 (m, 6H), 1.50-1.34 (m, 6H).

실시예 16 : 6-(8-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로 아크리딘-9-일 아미노)헥세인-1-올 (3, X=F, m=2, n=1)

상기 실시예 7에서 제조한 화합물 (300 mg, 1.27 mmol)과 6-아미노 1-헥사놀 (448 mg, 3.82 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 14와 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물 (305 mg, 76 %)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 14.1, 7.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 14.9, 7.7 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 4H), 1.40-1.38 (m, 4H).

실시예 17: 6-(7-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로 아크리딘-9-일 아미노)헥세인-1-올 (3, X=F, m=2, n=1)

상기 실시예 8에서 제조한 화합물 (500 mg, 2.12mmol)과 6-아미노 1-헥사놀 (746 mg, 6.36 mm0l)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 14와 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피(다이클로로메테인 : 메탄올 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물 (640 mg, 96 %)을 얻었다.

¹H NMR (200MHz, CDCl₃) δ 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 14.8, 7.6 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.33 (td, J = 7.3, 1.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.72 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 1.57-1.46 (m, 4H), 1.34-1.29 (m, 4H).

실시예 18 : 6-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로 아크리딘-9-일 아미노)-헥세인-1-올 (3, X=Cl, m=2, n=1)

상기 실시예 9에서 제조한 화합물 (500 mg, 1.98 mmol)과 6-아미노 1-헥사놀 (697 mg, 5.95 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 14와 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물 (520 mg, 81%)을 얻었다.

¹H NMR (200MHz, CDCl₃) δ 7.85 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 12.2, 7.7 Hz, 1H), 7.36 (brs, 1H),5.92 (brs, 1H), 3.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.24-3.15 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.04-1.75 (m, 4H), 1.70-1.46 (m, 4H), 1.43-1.26 (m, 4H).

실시예 19 : 6-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로 아크리딘-9-일 아미노)헥세인-1-올(3, X=Cl, m=2, n=1)

상기 실시예 10에서 제조한 화합물 (500 mg, 1.98 mmol)과 6-아미노 1-헥사놀 (697 mg, 5.95 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 14와 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물(630 mg, 96 %)을 얻었다.

¹H NMR (200MHz, CDCl₃) δ7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.03 (brs, 2H), 2.68 (brs, 2H), 1.94-1.90 (m, 4H), 1.71-1.52 (m, 4H), 1.44-1.38 (m, 4H).

실시예 20: 6-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로 아크리딘-9-일 아미노)헥세인-1-올(3, X=Cl, m=2, n=1)

상기 실시예 11에서 제조한 화합물 (500 mg, 1.98 mmol)과 6-아미노-1-헥사놀 (697 mg, 5.95 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 14와 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물 (300 mg, 46%)을 얻었다.

¹H NMR(200MHz, CDCl₃) δ 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 3.65 ( t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.05 (brs, 2H), 2.66 (brs, 2H), 1.94-1.90 (m, 4H), 1.76-1.49 (m, 4H), 1.69 (quint, J = 6.9 Hz,2H), 1.58 (quint, J = 6.9 Hz,2H), 1.46-1.40 (m, 4H).

실시예 21: 6-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 아크리딘-9-일 아미노)헥세인-1-올

(3, X=CH ₃ , m=2, n=1)

상기 실시예 12에서 제조한 화합물 (500 mg, 2.16 mmol)과 6-아미노 1-헥사놀 (758 mg, 6.47 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 14와 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물(540 mg, 80%)을 얻었다.

¹H NMR (200MHz, CDCl₃) δ7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H),7.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (brs, 1H), 3.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09 (brs, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.98-1.89 (m, 4H), 1.67-1.51 (m, 6H), 1.45-1.38 (m, 4H).

실시예 22: 6-(7,8,9,10-테트라하이드로-6H-사이클로헵타[b]퀴놀린-11-일 아미노)헥세인-1-올 (3, X=H, m=3, n=1)

상기 실시예 13에서 제조한 화합물 (500 mg, 2.16 mmol) 과 6-아미노-1-헥사놀 (760 mg, 6.50 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 14와 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물 (430 mg, 64 %)을 얻었다.

¹H NMR (200MHz, CDCl₃) δ 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.92-2.88 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 8H), 1.56 (quint, J = 6.6 Hz, 2H), 1.41-1.36 (m, 4H).

실시예 23 : 7-(1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일 아미노)헵테인-1-올 (3, X=H, m=2, n=2)

상기 실시예 6에서 제조한 화합물 (500 mg, 2.30 mmol)과 7-아미노-1-헵타놀 (905 mg, 6.90 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 14와 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물 (530 mg, 74％)를 얻었다.

¹H NMR (200MHz, CDCl₃) δ 8.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.14 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.54(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.90-1.79 (m, 4H), 1.55-1.38 (m, 10H).

실시예 24: 7-(7-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-헵테인-1-올 (3, X=F, m=2, n=2)

상기 실시예 8에서 제조한 화합물 (300 mg, 1.27 mmol)과 7-아미노 1-헵타놀 (500 mg, 3.82 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 14와 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물 (340 mg, 81 %)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.19 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.94-1.91 (m, 4H), 1.82 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.46-1.30 (m, 6H).

실시예 25: 7-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-헵테인-1-올 (3, X=Cl, m=2, n=2)

상기 실시예 11에서 제조한 화합물 (500 mg, 1.98 mmol)과 7-아미노 1-헵타놀 (781 mg, 5.95 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 14와 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물 (510 mg, 74 %)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.05 (brs, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.10 (brs, 2H), 2.66 (brs, 2H), 1.89 (brs, 4H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.41-1.31 (m, 6H).

실시예 26: 6-(2,3-다이하이드로-1 H -사이클로펜타[b]퀴놀인-9-일 아미노)헥사날 (화학식 4, X=H, m=2, n=1)

상기 실시예 14에서 제조한 화합물 (화학식 3: 200 mg, 0.703 mmol)를 건조한 다이클로로메테인 (20 mL)에 녹인 후 PCC (227 mg, 1.05 mmol)과 4Å 분말 분자체 (Molecular Sieve, 1.0 g)을 가하고 3시간 교반 후 Celite545를 사용하여 다이클로로메테인으로 여과하고, 용매를 감압하에 제거한 다음 얻은 잔사를 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 알데하이드 (56 mg, 28%)를 얻었다.

실시예 27: 6-(1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일 아미노)헥사날 (4, X=H, m=2, n=1)

상기 실시예 15에서 제조한 화합물 (200 mg, 0.670 mmol), PCC (288 mg, 1.34mmol), 그리고 4Å 분말 분자체 (300 mg)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 26과 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인: 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 목적화합물 (130 mg, 65%)을 얻었다.

¹H NMR(200MHz, CDCl₃) δ 9.70 (s, 1H), 8.24 (brs, 2H), 7.57 (brs, 1H), 7.36 (brs, 1H), 6.7 (brs, 1H), 3.88 (brs, 2H), 3.18 (brs, 2H), 2.69 (brs, 2H), 2.43 (brs, 2H), 1.81(brs, 4H) 1.43 (brs, 2H), 1.21(brs, 2H).

실시예 28 : 6-(8-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로 아크리딘-9-일 아미노)헥사날 ( 4, X=F, m=2, n=1)

상기 실시예 16에서 제조한 화합물 (146 mg, 0.461 mmol), PCC (300 mg, 1.38 mmol), 그리고 4Å 분말 분자체 (300 mg)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 26과 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인: 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 목적화합물 (102 mg, 69%)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 9.81 (s, 1H), 8.03 (brs, 1H), 7.54 (brs, 1H), 7.16-7.05 (m, 1H), 3.48 (brs, 2H), 3.26 (brs, 2H), 2.85 (brs, 2H), 2.49 (brs, 2H), 1.99-1.90 (m, 4H), 1.73 (brs, 4H), 1.50-1.48 (m, 2H).

실시예 29: 6-(7-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로 아크리딘-9-일 아미노)헥사날(4, X=F, m=2, n=1)

상기 실시예 17에서 제조한 화합물 (200 mg, 0.634 mmol), PCC (547 mg, 2.54 mmol)을 넣은 후 4Å 분말 분자체 (140 mg)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 26과 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 불순한 목적화합물 (167mg)을 얻었다.

실시예 30 : 6-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로 아크리딘-9-일 아미노)헥사날(4, X=Cl, m=2, n=1)

상기 실시예 18에서 제조한 화합물 (300mg, 0.90 mmol)과 PCC (291 mg, 1.35 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 26과 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인: 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 불순한 목적화합물 (120 mg, 40%)을 얻어 다음 반응에 사용하였다.

실시예 31: 6-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로 아크리딘-9-일 아미노)헥사날(4, X=Cl, m=2, n=1)

상기 실시예 19에서 제조한 화합물 (400 mg, 1.20 mmol)과 PCC (387 mg, 1.80 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 26과 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인: 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 불순한 목적화합물 (200 mg, 34%)을 얻어 다음반응에 사용하였다.

¹H NMR (200MHz, CDCl₃) δ 9.73 (s, 1H), 7.90 (brs, 2H), 7.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.46 (brs, 2H), 3.00 (brs, 2H), 2.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.86 (m, 4H) 1.68-1.62 (m, 4H), 1.39 (brs, 2H).

실시예 32: 6-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로 아크리딘-9-일 아미노)헥사날(4, X=Cl, m=2, n=1)

상기 실시예 20에서 제조한 화합물 (200 mg, 0.60 mmol)과 PCC (194 mg, 0.90 mmol), 4Å 분말 분자체(200 mg)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 26과 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피(다이클로로메테인: 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 불순한 목적화합물 (60 mg, 30%)을 얻어 다음반응에 사용하였다.

실시예 33: 6-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 아크리딘-9-일 아미노)헥사날(4, X=Cl, m=2, n=1)

상기 실시예 21에서 제조한 화합물 (200 mg, 0.64 mmol)과 PCC (207 mg, 0.96 mmol), 4Å분말 분자체(1.0g)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 26과 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인: 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 불순한 목적화합물 (151 mg, 76%)을 얻었다.

실시예 34 :6-(7,8,9,10-테트라하이드로-6 H -사이클로헵타[b]퀴놀린-11-일 아미노)헥사날 (4, X=H, m=3, n=1)

상기 실시예 22에서 제조한 화합물 (200 mg, 0.640 mmol)과 PCC (206 mg, 0.96 mmol), 4Å 분말 분자체(1.0 g)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 26과 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 불순한 목적화합물(160 mg, 80%)을 얻어 다음반응에 사용하였다.

실시예 35 :7-(1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일 아미노)헵타날 (4, X=H, m=2, n=2)

상기 실시예 23에서 제조한 화합물 (270 mg, 0.864 mmol)과 PCC (279 mg, 1.29 mmol), 4Å 분말 분자체(100 mg)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 26과 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피(다이클로로메테인: 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 불순한 목적화합물 (268 mg, 30%)을 다음반응에 사용하였다.

실시예 36 : 7-(7-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일 아미노)헵타날 (4, X=F, m=2, n=2)

상기 실시예 24에서 제조한 화합물 (200 mg, 0.605 mmol)과 PCC (196 mg, 0.980 mmol), 4Å 분말 분자체(100 mg)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 26과 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피(다이클로로메테인: 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 불순한 목적화합물 (192 mg, 97%)을 얻어 다음반응에 사용하였다.

실시예 37 : 7-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일 아미노)헵타날 (4, X=Cl, m=2, n=2)

화합물 25 (400 mg, 1.15 mmol)을 건조한 다이클로로메테인 (20 mL)에 녹인 후 PCC (373 mg, 1.73 mmol)과 4Å 분말 분자체(300 mg)을 넣고 2시간 동안 교반하였다. Celite 545를 이용하여 다이클로로메테인으로 여과한 후 여과액을 감압 농축하여 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 목적화합물 (125 mg, 31%)를 얻었다.

실시예 38: N1-[6-(1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헥실]-13-[(E)-

(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카- 2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민 (화학식 6, X=H, m=2, n=1)

pyridine amine (화학식 5: 50 mg, 0.195 mmol)을 건조한 MeOH (5 mL)에 녹인 후 상기 실시예 27에서 제조한 화합물 (화학식 4: 86.7 mg, 0.293 mmol), NaOAc (32 mg, 0.390 mmol), 그리고 4Å 분말 분자체 (300 mg)을 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결되면 메탄올을 농축하여 제거한 후 물을 가하고 다이클로로메테인 (3 X 5 mL) 로 추출한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과한 후 감압 농축 후 건조한 다음 무수 메탄올 (5 mL)에 녹인 후 NaBH₄ (14.8 mg, 0.39 mmol)을 넣은 후 실온에서 밤새 교반 하였다. 반응이 완결되면 메탄올을 농축하여 제거한 후 물을 넣고 다이클로로메테인 (3 X 5 mL) 추출한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과한 후 감압 농축 후 실리카겔 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 10 : 1 )로 정제하여 목적화합물 (68 mg, 65%)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.35 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.55 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.12 (brs, 2H), 2.92 (dd, J =16.6, 4.5 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.67 (brs, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.23 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.98 (brs, 4H), 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H),1.74-1.63 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.45-1.32 (m, 5H).

실시예 39 : N1-[6-(2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[b]퀴놀린-9-일 아미노)헥실]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민 (6, X=H, m=1, n=1)

상기 실시예 26에서 제조한 화합물 (화학식 4: 56 mg, 0.198 mmol), pyridine amine (화학식 5: 34 mg, 0.133 mmol), 아세트산 나트륨 (21.7 mg, 0.265 mmol), 그리고 4Å 분말 분자체 (200 mg) 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 37과 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인: 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 목적화합물 (48 mg, 70 %)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.02 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.43 - 5.38 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.62 (brs, 2H), 3.17-3.07 (m, 3H), 2.96 (dd, J = 16.2, 4.8 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.42-2.29 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 4H), 1.73 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 4H), 1.40 (brs, 2H), 1.23 (m, 2H).

실시예 40 : N1-[6-(8-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헥실]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민 (6, X=F, m=2, n=1)

상기 실시예 28에서 제조한 화합물 (화학식 4: 102 mg, 0.325 mmol), pyridine amine (화학식 5: 56 mg, 0.217 mmol), 아세트산 나트륨 (36.0 mg, 0.434 mmol), 그리고 4Å 분말 분자체 (300mg)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 37과 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인: 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 목적화합물 (75 mg, 62 %)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 15.0, 7.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.35 (q, J = 6. 8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.62 (brs, 1H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.96 (dd, J = 17.0, 4.6 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.76 ( t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.22 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 2H), 1.72 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.35-1.30 (m, 3H).

실시예 41 : N1-[6-(7-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헥실]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민(6, X=F, m=2, n=1)

상기 실시예 29에서 제조한 화합물 (화학식 4: 50.2 mg, 0.234 mmol), pyridine amine (화학식 5: 40 mg, 0.156 mmol), 아세트산 나트륨 (25.6 mg, 0.312 mmol), 그리고 4Å 분말 분자체 (200mg)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 38과 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 목적화합물 (74 mg, 86 %)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.97 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38-7.27 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39 - 5.36 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.63 (brs, 1H), 3.50-3.36 (m, 2H), 3.07 (brs, 2H), 2.93 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.70 (brs, 2H), 2.44-2.06 (m, 4H), 1.93 (s, 8H), 1.74-1.61 (m, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.74-1.27 (m, 4H).

실시예 42 : N1-[6-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헥실]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민(6, X=Cl, m=2, n=1)

상기 실시예 30에서 제조한 화합물 (화학식 4: 120 mg, 0.362 mmol), pyridine amine (화학식5: 46.0 mg, 0.181 mmol), NaOAc (30.0 mg, 0.362 mmol), 그리고 4Å 분말 분자체 (300 mg)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 38과 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 목적화합물 (69.0 mg, 66%)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ7.88 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 10.7, 2.7 Hz, 1H), 7.32 (td. J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.35 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (brs, 1H), 3.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 (brs, 2H), 2.97 (dd, J = 16.5, 4.6 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.71 (brs, 2H), 2.43-2.29 (m, 1H), 2.23 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.92 (m, 4H),1.72 (d, J = 6.6 Hz, 3H) 1.69-1.59 (m, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.45-1.30 (m, 5H).

실시예 43 : N1-[6-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헥실]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민(6, X=Cl, m=2, n=1)

상기 실시예 31에서 제조한 화합물 (화학식 4: 110.0 mg, 0.330 mmol)과 pyridine amine (화학식 5: 43.0 mg, 0.170 mmol), 아세트산 나트륨 (28.0 mg, 0.330 mmol), 그리고 4Å 분말 분자체 (300mg)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 38과 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 목적화합물 (61.4 mg, 62%)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (d J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.39-5.36 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.67 (brs, 1H), 3.47 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.05 (brs, 2H), 2.96 (dd, 17.0, 4.8 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.66 (brs, 2H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.22 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.90 (brs, 4H), 1.72 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.47 (brs, 5H), 1.37-1.33 (m, 4H).

실시예 44 : N1-[6-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헥실]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민(6, X=Cl, m=2, n=1)

상기 실시예 32에서 제조한 화합물 (화학식 4: 60.0 mg, 0.18 mmol)과 pyridine amine (화학식 5: 31.0 mg, 0.120 mmol), 아세트산 나트륨 (20.0 mg, 0.180 mmol), 그리고 4Å 분말 분자체 (300mg)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 38과 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 목적화합물 (54.0 mg, 79 %)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ7.88 (dd, J = 5.5, 3.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.38 (brs, 1H), 5.35 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (s, 1H), 3.62 (brs, 1H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 3H), 2.79 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.65 (brs, 2H), 2.41-2.20 (m, 3H), 2.11-1.98 (m, 3H), 1.91 (brs, 5H),1.72 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.47 (brs, 5H), 1.37-1.33 (m, 4H).

실시예 45 : N1-[6-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헥실]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민(6, X=CH3, m=2, n=1)

상기 실시예 33에서 제조한 화합물 (화학식 4: 91.0 mg, 0.293 mmol), pyridine amine (화학식 5: 50.0 mg, 0.195 mmol), 아세트산 나트륨 (32.0 mg, 0.390 mmol), 그리고 4Å 분말 분자체 (300mg)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 38과 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 목적화합물 (50.0 mg, 46 %)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.39-5.34 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.62 (brs, 1H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.11 (brs, 2H), 2.96 (dd, 17.0, 4.8 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.82-2.63 (m, 4H), 2.43-2.20 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.91 (brs, 4H), 1.71 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.70-1.59 (m, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.49-1.41 (m, 1H), 1.39-1.30 (m, 3H).

실시예 46 : N11-6-[13[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-일아미노]헥실-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-사이클로헵타[b]퀴놀린-11-아민 (6, X=H, m=3, n=1)

상기 실시예 34에서 제조한 화합물 (화학식 4: 73.0 mg, 0.257 mmol), pyridine amine (화학식 5: 44.0 mg, 0.171 mmol), 아세트산 나트륨 (28.0 mg, 0.34 mmol), 그리고 4Å 분말 분자체 (300mg)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 38과 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 목적화합물 (72 mg, 79 %)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41(t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.38 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (brs, 2H), 3.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 16.4, 4.8 Hz, 1H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 16.5, 1.6 Hz, 1H), 2.44-2.27 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.88-1.69 (m, 9H), 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H) 1.48 (s, 3H), 1.53-1.32 (m, 5H).

실시예 47 : N1-[7-(1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헵틸]-13-[(E)-

(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민(6, X=H, m=2, n=2)

pyridine amine (화학식 5: 22.0 mg, 0.086 mmol)을 건조한 MeOH (3 mL)에 녹인 후 7-(1,2,3,4-Tetrahydro-acridine-9-ylamino)-heptanal (40.0 mg, 0.129 mmol), 아세트산 나트륨 (14.0 mg, 0.172 mmol), 4Å 분말 분자체 (500 mg)을 가하 고 실온에서 4일 동안 교반 하였다. 반응이 완결되면 MeOH을 농축하여 제거한 후 물을 가하고 다이클로로메테인으로 (3 x 2 mL) 추출한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 용매를 제거하고 건조 후 무수 메탄올(3 mL)에 녹인 후 NaBH₄ (7.00 mg, 0.172 mmol)을 넣은 후 실온에서 밤새 교반 하였다. 반응이 완결되면 메탄올을 제거한 후 물을 가하고 다이클로로메테인으로(3 x 2 mL)으로 추출한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과한 후 감압 농축 후 실리카겔 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 10 : 1 )로 정제하여 목적화합물 (21.0 mg, 45%)를 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.17 (brs, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 6.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.38 - 5.31 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.16 (brs, 2H), 2.90 (dd, J = 16.5, 4.6 Hz 1H), 2.77 (d, J = 17 Hz, 1H), 2.61 (brs, 2H), 2.43-2.04 (m, 4H), 1.91 (.s, 4H), 1.73 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.77-1.25 (m, 10H).

실시예 48 : N1-[7-(7-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헵틸]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민(6, X=F, m=2, n=2)

상기 실시예 36에서 제조한 화합물 (화학식 4: 57.0 mg, 0.175 mmol), pyridine amine (화학식 5:30.0 mg, 0.120 mmol), 아세트산 나트륨 (20.0 mg, 0.240 mmol), 그리고 4Å 분말 분자체 (300mg)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 38과 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 목적화합물 (18.0 mg, 26%)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.38 (m, 1H), 5.36 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.66-3.62 (brs, 2H) 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 16.5, 4.5 Hz, 1H), 2.81-2.74 (m, 3H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.23 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 3H), 1.83-1.71 (m, 3H), 1.72 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.66-1.57 (m, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.43-1.34 (m, 4H).

실시예 49 : N1-[7-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헵틸]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민(6, X=Cl, m=2, n=2)

상기 실시예 37에서 제조한 화합물 (화학식 4: 125 mg, 0.362 mmol)과 pyridine amine (화학식 5: 62 mg, 0.242 mmol), 아세트산 나트륨 (40 mg, 0.484 mmol), 그리고 4Å 분말 분자체 (500 mg)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 37와 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로 메테인 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 목적화합물 (45 mg, 32%)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.0, 1.8Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.39-5.36 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.67 (brs, 1H), 3.47 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.05 (brs, 2H), 2.96 (dd, J = 17.0, 4.8 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.66 (brs, 2H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.22 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.90 (brs, 4H), 1.72 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.47 (brs, 5H), 1.37-1.33 (m, 4H).

실시예 50 : 13-[(E)-(±)-에틸리덴-11-메틸-6-(1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일아미노)헥실아미노]-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온(화학식 1; X= H, m=2, n=1)

상기 실시예 38에서 제조한 화합물 (화학식 6; 50.0 mg, 0.093 mmol)을 건조한 클로로포름 (5.0 mL)에 녹이고, 실온에서 아르곤 분위기 하에서 TMSI (68.5 mL, 0.465 mmol)를 가하고 5 시간동안 환류 교반하였다. 반응이 완결되면 냉각한 후 감압 농축하여 얻은 잔류물을 메탄올 (5 mL)에 녹인 후 18시간동안 환류 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고 10 % NaHCO₃, 다이클로로메테인을 가하여 유기층을 분리하고 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하고 감압 농축하였고, 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 4 : 1)로 정제하여 목적화 합물 (38 mg, 78 %)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.37 (brs, 1H), 5.33 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 5.15 (brs, 1H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.69 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.57 (brs, 1H), 3.39 (dd, J = 5.3, 3.0 Hz, 1H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.86 (dd, J =16.9, 4.3 Hz, 1H), 2.68-2.61 (m, 3H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.17-2.11 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 4H), 1.80-1.78 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.49-1.32 (m, 5H).

실시예 51 : 11-[6-(2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[b]퀴놀린-9일아미노)헥실아미노]-3-[(E)-(±)-에틸리덴]-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온 (1, X=H, m=1, n=1)

상기 실시예 39에서 제조한 화합물 (화학식 6: 30 mg, 0.057 mmol)과 TMSI ( 42 mL, 0.287 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 50과 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물 (26.0 mg, 90 %)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 11.31(s, 1H), 8.41(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85-7.71 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.51 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.39 - 5.32 (m, 2H), 3.67-3.65 (m, 3H), 3.50 - 3.20 (s, 2H), 3.10 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 3.50-3.07 (m, 9H), 2.29-1.91 (m. 4H), 1.60 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.72-1.23 (m, 8H).

실시예 52 : 13-[(E)-(±)-에틸리덴-6-(8-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일아미노)헥실아미노]-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온 (1, X=F, m=2, n=1)

상기 실시예 40에서 제조한 화합물 (화학식 6; 40.0 mg, 0.072 mmol)과 TMSI (51 mL, 0.361mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 50과 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 목적화합물 (21.0 mg, 54%)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.1, 5.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 15.0, 7.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.37 - 5.33 (m, 2H), 3.56-3.51 (m, 3H), 3.26 (t, J = 6.5Hz, 2H), 2.84-2.81 (m, 3H), 2.70 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.49-2.45 (m, 1H), 2.20-2.17 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.68 (d. J = 6.6 Hz, 3H), 1.70-1.64 (m. 2H), 1.51 (s, 3H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.39-1.36 (m, 2H), 1.26 (s, 2H).

실시예 53 :13-[(E)-(±)-에틸리덴-6-(7-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일아미노)헥실아미노]-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온(1, X=F, m=2, n=1)

상기 실시예 41에서 제조한 화합물 (화학식 6; 50.0 mg, 0.090 mmol)과 TMSI (66 mL, 0.450 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 50과 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물 (30.0 mg, 61 %)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.34 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.38 - 5.33 (m, 2H), 3.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 (brs, 1H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.66-2.45 (m, 5H), 2.19-2.03 (m, 4H), 1.92-1.79 (m. 7H ), 1.71 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.50-1.42 (m, 3H).

실시예 54 : 13-[(E)-(±)-에틸리덴-6-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일아미노)헥실아미노]-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온 (1, X=Cl, m=2, n=1)

상기 실시예 42에서 제조한 화합물 (화학식 6; 45.0 mg, 0.078 mmol)과 TMSI (56.0 mL, 0.392 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 50과 같은 방법으 로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물 (38.0 mg, 86%)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.51(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.41-5.36 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 3H), 3.28 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.93-2.72 (m, 4H), 2.53-2.44 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.68 (d. J = 6.6 Hz, 3H ), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.39-1.36 (m, 5H ).

실시예 55 : 13-[(E)-(±)-에틸리덴-6-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일아미노)헥실아미노]-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온 (1, X=Cl, m=2, n=1)

상기 실시예 43에서 제조한 화합물 (화학식 6; 40.0 mg, 0.070 mmol)과 TMSI (51 mL, 0.350 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 50과 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 목적화합물 (33.0 mg, 85%)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.41-5.37 (m, 2H), 3.82 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59 (brs, 1H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.87 (dd, J = 9.3, 3.9 Hz, 1H), 2.70-2.65 (m, 4H), 2.57-2.47 (m, 3H), 2.25-2.04 (m, 4H), 1.92-1.81 (m, 5H), 1.69 (d. J = 6.7 Hz, 3H ), 1.52 (s, 3H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 3H).

실시예 56 : 13-[(E)-(±)-에틸리덴-6-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일아미노)헥실아미노]-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온 (1, X=Cl, m=2, n=1)

상기 실시예 44에서 제조한 화합물 (화학식 7; 40.0 mg, 0.070 mmol)과 TMSI (51 mL, 0.350 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 50과 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 목적화합물 (30.0 mg, 76 %)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.38-5.33 (m, 2H), 3.71 (brd, J = 5.1 Hz, 2H), 3.53-3.49 (m, 2H), 2.95 (brs, 2H), 2.74 (brs, 3H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.92 (brs, 3H), 1.64 (d. J = 6.6 Hz, 1H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.29-1.25 (m, 6H).

실시예 57 : 13-[(E)-(±)-에틸리덴-6-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘 일아미노)헥실아미노]-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온 (1, X=CH ₃ , m=2, n=1)

상기 실시예 45에서 제조한 화합물 (화학식 6; 40.0 mg, 0.072 mmol)과 TMSI (51 mL, 0.362 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 50과 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 10: 1)로 정제하여 목적화합물 (30 mg, 77%)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 7.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.40-5.36 (m, 2H), 3.89 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58 (brs, 1H), 3.38 (brs, 2H), 2.91-2.84 (m,1H), 2.85 (s, 3H), 2.72-2.65 (m, 3H), 2.49-2.02 (m, 5H), 1.88 (brs, 7H), 1.68 (d. J = 6.6 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.55-1.50 (m, 3H), 1.40 (brs, 3H).

실시예 58 : 13-[(E)-(±)-에틸리덴-11-메틸-1-6-(7,8,9,10-테트라하이드로-6 H -사이클로헵타[b]퀴놀린-11-일아미노)헥실아미노]--6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온 (화학식 1, X=H, m=3, n=1)

상기 실시예 46에서 제조한 화합물 (화학식 6; 50 mg, 0.091 mmol)과 TMSI (67 mL, 0.454 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 50과 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피(다이클로로메테인 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 목적화합물 (38 mg, 78 %)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.32- 5.23 (m, 2H), 3.63 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.51 (brs, 1H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.84-2.59 (m, 5H), 2.78 (dd, J = 17.0, 4.9Hz, 1H), 2.59 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.16 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 4H), 1.61 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.33-1.25 (m, 2H), 1.22-1.11 (m, 5H).

실시예 59 : 13-[(E)-(±)-에틸리덴-7-(7-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일아미노)헵틸아미노]-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온(1, X=F, m=2, n=2)

상기 실시예 48에서 제조한 화합물 (화학식 7; 20.0 mg, 0.035 mmol)과 TMSI (25.0 mL, 0.175 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 50과 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물 (15.0 mg, 77%)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.33 (m, 2H), 3.57 (brs, 1H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.29 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 17.0, 4.8 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.20-2.04 (m, 2H), 1.99-1.80 (m, 7H), 1.68 (d. J = 6.6 Hz, 3H), 1.71-1.68 (m. 1H), 1.58-1.49 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.41-1.35 (m, 4H ).

실시예 60 : 13-[(E)-(±)-에틸리덴-7-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일아미노)헵틸아미노]-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온(1, X=Cl, m=2, n=2)

상기 실시예 49에서 제조한 화합물 (화학식 6; 40 mg, 0.070 mmol)과 TMSI (51 mL, 0.35 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 50과 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물 (32 mg, 82%)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.10 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.37 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (brs, 1H), 3.15 (brs, 2H), 2.91-2.81 (m, 5H), 2.67 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.24 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.18-2.11(m, 1H), 1.92-1.77 (m, 5H), 1.70 (d. J = 6.9 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.45-1.31 (m, 7H).

본 발명에 의한 화학식 1 및 화학식 6의 화합물들에 대하여 하기와 같은 실험을 실시하여 약리작용을 조사하였다.

[실험 예1] 아세틸콜린에스트라제 효소 활성도 평가

본 발명에 의한 화학식 1 및 6의 화합물들이 인지개선 작용이 있는지 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.

빛이 차단된 어두운 곳에서 암플렉스 레드 시약(Amplex Red reagent), 호서라디쉬 퍼옥시다제(HRP) 및 콜린 옥시다제(choline oxidase) 등을 함유한 100 ul의 실험 용액(working solution)에 0.2 U/mL 아세틸콜린에스트라제 용액 (100 ul) 및 실시예 40 내지 실시예 60에서 제조된 시험 약물을 가하고 실온에서 30분간 인큐베이션(incubation) 한 후 563 nm (excitation) 및 587 nm (emission)에서 FlexStation을 이용하여 그 형광을 측정함으로써 효소 활성도를 측정하였다. 위의 실험의 총 부피는 300 ul이며 96-well plate상에서 실시하였다. 실험에 사용된 효소, 기질, 활성 평가 버퍼 용액(assay buffer) 등은 Molecular Probes사 (Eugene, OR, USA)로부터 구입하여 사용하였으며, 자세한 조성은 아래 표와 같다.

화합물에 대한 생리 활성 결과는 하기 표 1에 나타내었다.

[표 1] 화합물들의 약리활성 데이타

상기 표 1에서 보는 바와 같이 실시예 55는 타크린(tacrine) 또는 라세믹 후퍼진(racemic hupaerzine) A보다 좋은 약효를 보여 주고 있으며 실시예 50, 53, 55, 56,그리고 60은 tacrine과 유사한 약효를 나타내었다.

상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 퇴행성 신경질환인 치매치료 효과가 우수한 것으로 알려진 후퍼진 A 화합물과 타크린의 혼합체로서 우수한 의약적 활성을 보여준다.

본 발명에 따른 화학식 1의 후퍼진-타크린 하이브리드 유도체들은 신규한 화 합물로서 아세틸콜린에스트라제(AChE)에 대하여 우수한 활성을 가지고 있어 퇴행성 신경질환인 치매 치료에 탁월한 효과가 있을 것으로 예상되며, 상기 화학식 1의 화합물을 제조함에 있어 효율적이고 고수율의 제조 방법을 사용함으로써 그 의약적 활용도가 높을 것으로 기대된다.

Claims (8)

1. 다음 화학식 1로 표시되는 후퍼진 A와 결합된 타크린계 유도체.

   [화학식 1]

   

   (상기 화학식 1에서, X는 수소, 할로겐기 또는 C₁~C₆의 알킬기이고, m은 1 내지 3이고, n은 1 또는 2이다.)
2. 제 1 항에 있어서,

   상기 화학식 1의 화합물이

   13-[(E)-(±)-에틸리덴-11-메틸-6-(1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일아미노)헥실아미노]-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온, 13-[(E)-(±)-에틸리덴-11-메틸-1-6-(7,8,9,10-테트라하이드로-6H-사이클로헵타[b]퀴놀린-11-일아미노)헥실아미노]--6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온, 11-[6-(2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[b]퀴놀린-9일아미노)헥실아미노]-3-[(E)-(±)-에틸리덴]-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온, 13-[(E)-(±)-에틸리덴-6-(8-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일아미노)헥실아미노]-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온, 13-[(E)-(±)-에틸리덴-6-(7-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일아미노)헥실아미노]-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온, 13-[(E)-(±)-에틸리덴-6-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일아미노)헥실아미노]-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온, 13-[(E)-(±)-에틸리덴-6-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일아미노)헥실아미노]-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온, 13-[(E)-(±)-에틸리덴-6-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일아미노)헥실아미노]-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온, 13-[(E)-(±)-에틸리덴-6-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일아미노)헥실아미노]-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온, 13-[(E)-(±)-에틸리덴-7-(7-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일아미노)헵틸아미노]-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온 또는 13-[(E)-(±)-에틸리덴-7-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일아미노)헵틸아미노]-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-5-온

   중에서 선택되는 후퍼진 A와 결합된 타크린계 유도체.
3. 다음 화학식 6으로 표시되는 타크린계 유도체.

   [화학식 6]

   

   (상기 화학식 6에서, X는 수소, 할로겐기 또는 C₁~C₆의 알킬기이고, m은 1 내지 3이고, n은 1 또는 2이다.)
4. 제 3 항에 있어서,

   상기 화학식 6의 화합물이

   N1-[6-(1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헥실]-13-[(E)-(± )-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민, N1-[6-(2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[b]퀴놀린-9-일 아미노)헥실]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민, N1-[6-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헥실]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민, N1-[6-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헥실]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민, N1-[6-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헥실]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민, N1-[6-(8-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헥실]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민, N1-[6-(7-풀루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헥실]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민, N1-[6-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헥실]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민, N11-6-[13[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-일아미노]헥실-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-사이클로헵타[b]퀴놀린-11-아민, N1-[7-(1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헵틸]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민, N1-[7-(7-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헵틸]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민 또는 N1-[7-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘일 아미노)헵틸]-13-[(E)-(±)-에틸리덴-5-메톡시-11-메틸-6-아자트라이사이클로[7.3.1.0-2,7-]트라이데카-2(7),3,5,10-테트라엔-1-아민

   중에서 선택되는 타크린계 유도체.
5. 1) 화학식 2의 클로로아크리딘를 하이드록시아민으로 처리하여 화학식 3의 하이드록시 화합물을 제조하는 단계;

   2) 상기 화학식 3의 하이드록시화합물을 산화하여 화학식 4의 알데하이드 화합물을 제조하는 단계;

   3) 상기 화학식 4의 알데하이드 화합물을 화학식 5의 피리딘아민과 축합 반응시켜 이민을 만든 후 이를 환원시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;

   4) 상기 화학식 6의 메틸기를 탈보호하는 단계;

   를 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 후퍼진 A와 결합된 타크린계 유도체의 제조방법.

   

   (상기 X는 수소, 할로겐기 또는 C₁- C₆의 알킬기이고, m은 1 내지 3이고, n은 1 또는 2이다.)
6. 제 5 항에 있어서,

   상기 2) 단계의 산화는 피리디니움클로로크로메이트(PCC), 피리디니움다이크로메이트(PDC), 존스 시약(Jones reagent) 및 망간디옥시드에서 선택되는 하나 이상의 산화제를 이용하는 것을 특징으로 하는 후퍼진 A와 결합된 타크린계 유도체의 제조방법.
7. 제 6 항에 있어서,

   상기 3) 단계의 축합시 소디움아세테이트와 분자체(molecular sieve)를 사용하는 것을 특징으로 하는 후퍼진 A와 결합된 타크린계 유도체의 제조방법.
8. 제 6 항에 있어서,

   상기 4) 단계의 탈보호 반응은 트리메틸실릴 아이오다이드(TMSI)를 사용하는 것을 특징으로 하는 후퍼진 A와 결합된 타크린계 유도체의 제조방법.