CZ296962B6 - Deriváty chinazolinu, zpusoby jejich prípravy a farmaceutický prostredek, který je obsahuje - Google Patents
Deriváty chinazolinu, zpusoby jejich prípravy a farmaceutický prostredek, který je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296962B6 CZ296962B6 CZ0103999A CZ103999A CZ296962B6 CZ 296962 B6 CZ296962 B6 CZ 296962B6 CZ 0103999 A CZ0103999 A CZ 0103999A CZ 103999 A CZ103999 A CZ 103999A CZ 296962 B6 CZ296962 B6 CZ 296962B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- group
- moiety
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 68
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 63
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 25
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 190
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 456
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 432
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 407
- -1 methoxy, amino Chemical group 0.000 claims description 396
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 155
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 147
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 136
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 118
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 97
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 97
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 93
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 87
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 80
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 80
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 58
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 51
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 36
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 32
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 26
- 125000006699 (C1-C3) hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 24
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 23
- 125000004848 alkoxyethyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 17
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 17
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 12
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004574 piperidin-2-yl group Chemical group N1C(CCCC1)* 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 claims description 8
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 claims description 6
- QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N pent-2-ene Chemical compound CCC=CC QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- AIPDRQUIQZFTNF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxyethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCN3C(NCC3)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F AIPDRQUIQZFTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004486 1-methylpiperidin-3-yl group Chemical group CN1CC(CCC1)* 0.000 claims description 3
- QJQYPZZUKLQGGT-UHFFFAOYSA-N methyl hypobromite Chemical group COBr QJQYPZZUKLQGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VKEKKVCWODTGAP-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 VKEKKVCWODTGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KYTFODVCZWKCLN-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCS(C)(=O)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F KYTFODVCZWKCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- GSMCDXGKZOUAET-UHFFFAOYSA-N (z)-pent-2-ene Chemical group C[CH]C=CC GSMCDXGKZOUAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPCRAFGYNVALNS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxyethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCN3C(CCC3)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F FPCRAFGYNVALNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SHLGEKGJWKDGRO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3C(CCC3)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F SHLGEKGJWKDGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UPIWNRZVGHSLKP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxyethyl]morpholin-3-one Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCN3C(COCC3)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F UPIWNRZVGHSLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDXUENATWBWIRX-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-n-(3-methylphenyl)-5-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C([N+]([O-])=O)=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C)=C1 HDXUENATWBWIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- SJUMSHZZAYGORG-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCOCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(Br)C=C1F SJUMSHZZAYGORG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMFPOLWHGLQSAO-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,6-dimethoxy-7-(1-methylpiperidin-3-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(C3CN(C)CCC3)=CC2=NC(OC)=NC=1NC1=CC=C(Cl)C=C1F VMFPOLWHGLQSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HMKAANHWLYKESH-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropylsulfanyl)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(SCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F HMKAANHWLYKESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LCLIFQFGSVSLJD-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(4-morpholin-4-ylbut-2-ynoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC#CCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F LCLIFQFGSVSLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MTZRJGVHQFGCHW-NSCUHMNNSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[(e)-4-morpholin-4-ylbut-2-enoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC\C=C\CN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F MTZRJGVHQFGCHW-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 2
- HWUFXVDVBMKSAG-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)ethoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCOCCN3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F HWUFXVDVBMKSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BBSONACIKKJKMB-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]ethoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCOCCN3CCN(C)CC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F BBSONACIKKJKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OZVUSEVFXCWUBV-CQSZACIVSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[[(3r)-1-methylpiperidin-3-yl]methoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC[C@H]3CN(C)CCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F OZVUSEVFXCWUBV-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 2
- OMPULNWENFCTGO-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-7-(1,3-dioxolan-2-ylmethoxy)-6-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC3OCCO3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F OMPULNWENFCTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LWKGLGCISPMVAQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-7-[3-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CC(C)OC(C)C3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F LWKGLGCISPMVAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical group [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims 3
- NKTDTMONXHODTI-UHFFFAOYSA-N 2-pentyne Chemical compound CCC#CC NKTDTMONXHODTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- JKVBSIJOTHGKEE-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3C(CCC3)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F JKVBSIJOTHGKEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WZLMWRBGVYVLDZ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-n-(3-methylphenyl)-6-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C)=C1 WZLMWRBGVYVLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005085 alkoxycarbonylalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- BMEKKWWFQMYXPU-SNAWJCMRSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[(e)-4-pyrrolidin-1-ylbut-2-enoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC\C=C\CN3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F BMEKKWWFQMYXPU-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims 1
- QXUKSGOUVJIOKA-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCOCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(Cl)C=C1F QXUKSGOUVJIOKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VLJNHYLEOZPXFW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 abstract description 33
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 abstract description 33
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 258
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 204
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 116
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 110
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 110
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 80
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 60
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 59
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 52
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 51
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 49
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 41
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 37
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 37
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 28
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XGZKSSTZBKFZMF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-ol Chemical compound N1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F XGZKSSTZBKFZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 18
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 12
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 12
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 12
- GUIASJYQPXVMQA-UHFFFAOYSA-N 4-(N-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-ol Chemical compound N1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1N(Cl)C1=CC=CC=C1F GUIASJYQPXVMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 9
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 9
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 8
- VBUBADWLHFZFDK-UHFFFAOYSA-N quinazoline;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=CC2=CC=CC=C21 VBUBADWLHFZFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 8
- XIHOMGRMQWNHHB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-ol Chemical compound N1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F XIHOMGRMQWNHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 7
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- OQJBFFCUFALWQL-BUHFOSPRSA-N (ne)-n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)\N=N\C(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 6
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 5
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 5
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 5
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 5
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 5
- YQOIMZKACQSQFU-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-(3-hydroxypropyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1CCCO YQOIMZKACQSQFU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- HAJLFYDGSRJSAF-ONEGZZNKSA-N (e)-4-pyrrolidin-1-ylbut-2-en-1-ol Chemical compound OC\C=C\CN1CCCC1 HAJLFYDGSRJSAF-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 4
- CZUGFKJYCPYHHV-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiopropanol Chemical compound CSCCCO CZUGFKJYCPYHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZIKFFVIIJGNME-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxybutanoic acid Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCC(O)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F BZIKFFVIIJGNME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LBGIYCBNJBHZSZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 LBGIYCBNJBHZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- ZSLCUNZCOAMIFO-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[2-(methylamino)ethoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCNC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(Cl)C=C1F ZSLCUNZCOAMIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLIMWOGCOCPQEU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-morpholin-4-ylethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCCN1CCOCC1 BLIMWOGCOCPQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKDNLRIZAPXVFF-UHFFFAOYSA-N 7-(2-bromoethoxy)-n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCBr)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F ZKDNLRIZAPXVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 3
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 3
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- VTOFHUIDJDQXEE-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F VTOFHUIDJDQXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- UGUBIKSJECHYKP-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-2-fluorophenyl)-7-(2-ethylsulfanylethoxy)-6-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCSCC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(Br)C=C1F UGUBIKSJECHYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZTECKKZKKXHFNQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(2-thiomorpholin-4-ylethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCN3CCSCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F ZTECKKZKKXHFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- DEIBXAPEZDJDRC-UHFFFAOYSA-M (dimethylaminomethylideneamino)methylidene-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CN(C)C=NC=[N+](C)C DEIBXAPEZDJDRC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCC1 FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPRTXTPFQKHSBG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCCN1CCCC1 SPRTXTPFQKHSBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVDGNRZPDAXOQO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxypropyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCCCN1CCCC1=O CVDGNRZPDAXOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBNVXYXIRHSYEG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-ethylsulfanylethane Chemical compound CCSCCCl GBNVXYXIRHSYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYFKLQFBFSHBPA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylsulfanylethane Chemical compound CSCCCl MYFKLQFBFSHBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJVAVGOPTDJYOJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(C(O)=O)C=C1OC HJVAVGOPTDJYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRGXWTOLFOPIKV-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)propan-1-ol Chemical compound CNCCCO KRGXWTOLFOPIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPXXXQZNUQAFQY-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonylpropan-1-ol Chemical compound CS(=O)(=O)CCCO XPXXXQZNUQAFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHFFODQAQLNACY-UHFFFAOYSA-N 4,7-dichloro-6-nitroquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC2=C1Cl VHFFODQAQLNACY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLQNYAFMZKEJEO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethyl)morpholin-3-one Chemical compound OCCN1CCOCC1=O NLQNYAFMZKEJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHWWLROKVMRLST-UHFFFAOYSA-N 4-(N-bromo-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-ol Chemical compound N1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1N(Br)C1=CC=CC=C1F VHWWLROKVMRLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDKIUCFNOSCYSJ-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylbut-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#CCN1CCCC1 MDKIUCFNOSCYSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMSRMHGCZUXCMJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=NC(O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 DMSRMHGCZUXCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBTUFBGGRVLCFF-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-5-nitro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2[N+]([O-])=O JBTUFBGGRVLCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCUFFSHMOAEEIL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-phenylmethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC2=C(O)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 ZCUFFSHMOAEEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016548 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 2
- UGXQXVDTGJCQHR-SSDOTTSWSA-N [(3r)-1-methylpiperidin-3-yl]methanol Chemical compound CN1CCC[C@@H](CO)C1 UGXQXVDTGJCQHR-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- DYQMCDMTJBZLCI-UHFFFAOYSA-N [5-[(6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazolin-4-yl)amino]-2-methylphenyl] acetate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(C)C(OC(C)=O)=C1 DYQMCDMTJBZLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N azane;(2e)-3-ethyl-2-[(e)-(3-ethyl-6-sulfo-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazinylidene]-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound [NH4+].[NH4+].S/1C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N(CC)C\1=N/N=C1/SC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N1CC OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- DEBQBWXZCXSFBF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxybutanoate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCC(=O)OCC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(Cl)C=C1F DEBQBWXZCXSFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 2
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- WBZYGYBGPCFOKP-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(3-methylsulfanylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCSC)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F WBZYGYBGPCFOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUODQCFSSHNDAH-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[3-(methylamino)propoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCNC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(Br)C=C1F MUODQCFSSHNDAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAJIOLKERBQYCQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F CAJIOLKERBQYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUUXXCKFXYJQJZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(2-methylsulfanylethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCSC)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F HUUXXCKFXYJQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRGFIKKMPYGMGF-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCN3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F MRGFIKKMPYGMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOHNIYZRJXDVBV-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F JOHNIYZRJXDVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJXNRRMVSLRIBM-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-7-(2,2-dimethoxyethoxy)-6-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCC(OC)OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(Cl)C=C1F KJXNRRMVSLRIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSRWAXKUOBUQGN-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-7-(2-ethylsulfanylethoxy)-6-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCSCC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(Cl)C=C1F LSRWAXKUOBUQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDESYIORGDXBPT-UHFFFAOYSA-N n-chloro-7-(3-chloropropoxy)-n-(2-fluorophenyl)-6-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCCl)C(OC)=CC2=C1N(Cl)C1=CC=CC=C1F CDESYIORGDXBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPAMYIDTQLOCHY-UHFFFAOYSA-N n-chloro-7-(3-ethylsulfanylpropoxy)-n-(2-fluorophenyl)-6-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCSCC)=CC2=NC=NC=1N(Cl)C1=CC=CC=C1F FPAMYIDTQLOCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XDJCYKMWJCYQJM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-hydroxypropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCO XDJCYKMWJCYQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- ZNDOXROITOAJQJ-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-5-nitrophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C ZNDOXROITOAJQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBAZEDJPZBSDP-FYZYNONXSA-N (2s)-1-[3-[4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]pyrrolidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=C2C=C(OCCCN3[C@@H](CCC3)C(N)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F CXBAZEDJPZBSDP-FYZYNONXSA-N 0.000 description 1
- LDCYUGVJPXIRCQ-UHFFFAOYSA-N (5-amino-2-methylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC(N)=CC=C1C LDCYUGVJPXIRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMHGCKSCDKUSLM-UHFFFAOYSA-N (5z)-5-diazo-2,3,4,4a,6,7,8,9-octahydrobenzo[7]annulene Chemical compound [N-]=[N+]=C1CCCCC2=CCCCC12 RMHGCKSCDKUSLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006536 (C1-C2)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAIZGPCSAAFSU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound OCCN1CCNC1=O HBAIZGPCSAAFSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIQOGCYKBXYRIA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)pyrimidin-2-one Chemical compound OCCN1C=CC=NC1=O RIQOGCYKBXYRIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- JBTDTTVSMZNFAO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxyethyl]piperidine-2,6-dione Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCN3C(CCCC3=O)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F JBTDTTVSMZNFAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBQMQDCGCWEVNZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxyethyl]pyrrolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=C2C=C(OCCN3C(CCC3)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F KBQMQDCGCWEVNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXVHOZLCWKPDDO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]pyrrolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=C2C=C(OCCCN3C(CCC3)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F KXVHOZLCWKPDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLVFPAIGVBQGET-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1CCC(O)C1 FLVFPAIGVBQGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylmorpholine Chemical compound CC1CNCC(C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GILLKIJFJOBJCD-UHFFFAOYSA-N 2-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCS(=O)(=O)CC1 GILLKIJFJOBJCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTDLMHDDODYARM-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxolan-2-ylmethoxy)-6-methoxyquinazoline Chemical compound O1C(OCC1)COC1=NC2=CC=C(C=C2C=N1)OC XTDLMHDDODYARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LECMBPWEOVZHKN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCCCl LECMBPWEOVZHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJFGULDHUDIPDA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formylphenyl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C=O HJFGULDHUDIPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropoxy)oxane Chemical compound BrCCCOC1CCCCO1 HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGVLXEBDLDWYDS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound N=1C=C2C=CC=CC2=NC=1OCCCN1CCCC1 WGVLXEBDLDWYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKIIJIDEWWXQEA-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCC1OCCO1 CKIIJIDEWWXQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNPHXICYCDCOAR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methoxy-4-phenylmethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(C(N)=O)=C(N)C=C1OCC1=CC=CC=C1 DNPHXICYCDCOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- GEPSFEKIUIROFF-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyloxyethanol Chemical compound OCCOC1CCCC1 GEPSFEKIUIROFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWYJJZBRYSADRP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OC)=NC=C21 BWYJJZBRYSADRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMFDLIXUUJMPSI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-nitrophenol Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1O UMFDLIXUUJMPSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKTJWHWHNAEGQI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl n-[3-[4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]carbamate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCNC(=O)OCC(C)C)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F WKTJWHWHNAEGQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QJYGLIBXIXQRHZ-UHFFFAOYSA-N 2-thiomorpholin-4-ylethanol Chemical compound OCCN1CCSCC1 QJYGLIBXIXQRHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTOJFFHGPLIVKC-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-[(3-ethyl-6-sulfo-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazinylidene]-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound S1C2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C2N(CC)C1=NN=C1SC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C2N1CC ZTOJFFHGPLIVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)morpholine Chemical compound ClCCCN1CCOCC1 PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCDIGNIQLLSGQN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)quinazoline-6,7-diol Chemical compound OC1=CC2=C(C=C1O)C(NC1=CC=C(Cl)C=C1F)=NC=N2 GCDIGNIQLLSGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQHWOLMSBYBMIF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxyethyl]morpholin-3-one Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCN3C(COCC3)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F JQHWOLMSBYBMIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCWYYQATECOPCM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxyethyl]morpholin-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=C2C=C(OCCN3C(COCC3)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F NCWYYQATECOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQCZENBWWMUYAP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxy-1-(4-methylpiperazin-1-yl)butan-1-one Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCC(=O)N3CCN(C)CC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F PQCZENBWWMUYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISYDDAZCDGJSOH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxy-1-morpholin-4-ylbutan-1-one Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCC(=O)N3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F ISYDDAZCDGJSOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAKPYSCAEOPJBH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxy-1-pyrrolidin-1-ylbutan-1-one Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCC(=O)N3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F SAKPYSCAEOPJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZRMNMGWNKSANY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1F GZRMNMGWNKSANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1F CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPUJAOFSZSEVPC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobut-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#CCCl RPUJAOFSZSEVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBFYESDCPWWCHN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1O DBFYESDCPWWCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZUCGIFQFAMADM-UHFFFAOYSA-N 6-methoxyquinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC(OC)=CC=C21 HZUCGIFQFAMADM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFSJPKSXNJQIFG-UHFFFAOYSA-N 6-methoxyquinazoline;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=CC2=CC(OC)=CC=C21 VFSJPKSXNJQIFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADLZYTDOTCBESQ-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopropoxy)-n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxyquinazolin-4-amine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.N1=CN=C2C=C(OCCCN)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F ADLZYTDOTCBESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOMVLUCZVXHMPK-UHFFFAOYSA-N 7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCCl)C(OC)=CC2=C1 UOMVLUCZVXHMPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANKWSZYFCXFNCJ-UHFFFAOYSA-N CCCOC1=NC2=CC=CC=C2C=N1.Cl Chemical compound CCCOC1=NC2=CC=CC=C2C=N1.Cl ANKWSZYFCXFNCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFJJNMLPRDRTCO-UHFFFAOYSA-N Ethyl N-methylpiperidine-3-carboxylate Natural products CCOC(=O)C1CCCN(C)C1 VFJJNMLPRDRTCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150009958 FLT4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- SPJOZZSIXXJYBT-UHFFFAOYSA-N Fenson Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SPJOZZSIXXJYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150048336 Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- UGXQXVDTGJCQHR-ZETCQYMHSA-N [(3s)-1-methylpiperidin-3-yl]methanol Chemical compound CN1CCC[C@H](CO)C1 UGXQXVDTGJCQHR-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HPGKDCCTZRSAKB-UHFFFAOYSA-N [5-[(7-hydroxy-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-2-methylphenyl] acetate Chemical compound N1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(C)C(OC(C)=O)=C1 HPGKDCCTZRSAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- DLDJFQGPPSQZKI-UHFFFAOYSA-N but-2-yne-1,4-diol Chemical compound OCC#CCO DLDJFQGPPSQZKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N butyl carboxy carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(O)=O WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046044 combinations of antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MYIRARNXCGWFHI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;2-methylpentane Chemical compound CCOCC.CCCC(C)C MYIRARNXCGWFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFJJNMLPRDRTCO-MRVPVSSYSA-N ethyl (3r)-1-methylpiperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCN(C)C1 VFJJNMLPRDRTCO-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- XIWBSOUNZWSFKU-SSDOTTSWSA-N ethyl (3r)-piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XIWBSOUNZWSFKU-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCNC1 XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002344 fibroplastic effect Effects 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- BCDBHIAXYFPJCT-UHFFFAOYSA-N methyl piperidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCNC1 BCDBHIAXYFPJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- MLLMAIJXIZOSFS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1CCCN1 MLLMAIJXIZOSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKSQYZGVHUIALN-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCS(C)(=O)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F FKSQYZGVHUIALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPGHNDBHYOUBFJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-2-fluorophenyl)-7-(2-ethylsulfinylethoxy)-6-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCS(=O)CC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(Br)C=C1F MPGHNDBHYOUBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCKGKFYPPUCXFW-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-2-fluorophenyl)-7-(2-ethylsulfonylethoxy)-6-methoxyquinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(OCCS(=O)(=O)CC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(Br)C=C1F CCKGKFYPPUCXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLWDIJYLBFQFRC-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-2-fluorophenyl)-7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCCl)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F RLWDIJYLBFQFRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDMURMDJQQWSSG-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-2-fluorophenyl)-7-[3-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCS(=O)(=O)CC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F FDMURMDJQQWSSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNFBCDIZXPGBT-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(1-methylpyrrolidin-3-yl)oxyquinazolin-4-amine;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.N1=CN=C2C=C(OC3CN(C)CC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F SGNFBCDIZXPGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJKAZMFSIGCGS-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethylsulfanyl)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(SCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(Cl)C=C1F DNJKAZMFSIGCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPIGPDYORWLYBC-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethylsulfinyl)quinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(S(=O)CCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(Cl)C=C1F WPIGPDYORWLYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPJMUOFFBSJEE-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(2-methylsulfonylethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCS(C)(=O)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F GMPJMUOFFBSJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXDUJIGVFNXKQJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(3-methylsulfanylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCSC)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F VXDUJIGVFNXKQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKTBGJKYLZVAKF-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(3-methylsulfinylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCS(C)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F BKTBGJKYLZVAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOXMRSNQBXNVPA-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropylsulfanyl)quinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=C2C=C(SCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F DOXMRSNQBXNVPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVEABZBNHUBMNH-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F XVEABZBNHUBMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYYRDKOJWGAXEM-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(4-morpholin-4-ylbut-2-ynoxy)quinazolin-4-amine;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.N1=CN=C2C=C(OCC#CCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F CYYRDKOJWGAXEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KELZKNZIMOBRFD-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(oxolan-3-ylmethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC3COCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F KELZKNZIMOBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAGWEIZPESSPFC-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]quinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(OCCOCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(Cl)C=C1F KAGWEIZPESSPFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTYHPLYEIQANAF-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[3-(methylamino)propoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCNC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(Cl)C=C1F OTYHPLYEIQANAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNHYRRKIXWSLHI-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-7-(2-cyclopentyloxyethoxy)-6-methoxyquinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=C2C=C(OCCOC3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F GNHYRRKIXWSLHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLGNZHVCGMBMJX-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-7-(2-methoxyethoxy)-6-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C([N+]([O-])=O)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(Cl)C=C1F JLGNZHVCGMBMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNMLLLSSOQJENX-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCCl)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F RNMLLLSSOQJENX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDQCXQYNGVHKRV-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-7-[2-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)ethoxy]-6-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCN3CCS(=O)(=O)CC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F FDQCXQYNGVHKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHRWVQYHNZDLDS-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-7-[2-(cyclopentylamino)ethoxy]-6-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCNC3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F KHRWVQYHNZDLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQRQKXHDGCCVOB-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-7-[3-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=C2C=C(OCCCN3CC(C)OC(C)C3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F AQRQKXHDGCCVOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPPLAABZHAANEJ-UHFFFAOYSA-N n-chloro-7-(3-ethylsulfonylpropoxy)-n-(2-fluorophenyl)-6-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCS(=O)(=O)CC)=CC2=NC=NC=1N(Cl)C1=CC=CC=C1F NPPLAABZHAANEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPPVJKWEOXQMQV-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-(2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(3-methylsulfanylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCSC)C(OC)=CC2=C1N(Cl)C1=CC=CC=C1F QPPVJKWEOXQMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCPUMGYALMOCHF-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCOC1 PCPUMGYALMOCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- FUXJMHXHGDAHPD-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CC=N1 FUXJMHXHGDAHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006084 receptor activators Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- FYKDNWHPKQOZOT-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FYKDNWHPKQOZOT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCO GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSPNTAZHIGWUSA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]carbamate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F WSPNTAZHIGWUSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical compound CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F13/02—Adhesive bandages or dressings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F13/02—Adhesive bandages or dressings
- A61F13/023—Adhesive bandages or dressings wound covering film layers without a fluid retention layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F2013/00089—Wound bandages
- A61F2013/00217—Wound bandages not adhering to the wound
- A61F2013/00221—Wound bandages not adhering to the wound biodegradable, non-irritating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F13/15—Absorbent pads, e.g. sanitary towels, swabs or tampons for external or internal application to the body; Supporting or fastening means therefor; Tampon applicators
- A61F13/84—Accessories, not otherwise provided for, for absorbent pads
- A61F13/8405—Additives, e.g. for odour, disinfectant or pH control
- A61F2013/8408—Additives, e.g. for odour, disinfectant or pH control with odour control
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Deriváty chinazolinu obecného vzorce I, jehoz symboly jsou definovány v popisné cásti a v nárocích,zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které obsahují jako úcinnou slozku tyto slouceniny nebo jejich farmaceuticky prijatelné soli. Slouceniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky prijatelné soli inhibují úcinky VEGF, coz je cenné pri vyvolávání antiangiogenního a/nebo vaskulární permeabilitu snizujícího úcinku a lécení ruzných chorobných stavu, vcetne rakoviny a revmatické artritidy.
Description
TRAPLOVÁ-HAKR-KUBÁT Advokátní a patentová kancelář, JUDr. Jarmila Traplová, Přístavní 24, Praha 7, 17000 (54) Název vynálezu:
Deriváty chinazolinu, způsoby jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje (57) Anotace:
Deriváty chinazolinu obecného vzorce I, jehož symboly jsou definovány v popisné části a v nárocích, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které obsahují jako účinnou složku tyto sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Sloučeniny obecného vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelné soli inhibují účinky VEGF, což je cenné při vyvolávání antiangiogenního a/nebo vaskulámí permeabilitu snižujícího účinku a léčení různých chorobných stavů, včetně rakoviny a revmatické artritidy.
Deriváty chinazolinu, způsoby jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů chinazolinu, způsobů jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které je obsahují jako účinnou složku, způsobů ošetřování chorobných stavů spojených s angiogenezí a/nebo se zvýšenou vaskulární permeabilitou, dále jejich použití jako léčiv a jejich použití pro přípravu léčiv pro vyvolávání účinků snižujících antiangiogenní a/nebo vaskulární permeabilitu u teplokrevných živočichů, jako u lidí.
Dosavadní stav techniky
Normální angiogeneze hraje důležitou roli v různých procesech, včetně embryonického vývoje, hojení poranění a v různých složkách samiččí reprodukční funkce. Nežádoucí nebo patologická angiogeneze je spojována s chorobnými stavy, jako jsou diabetická retinopatie, psoriáza, rakovina, revmatická artritida, aterom, Kaposiův sarkom a hemangiom (Fan aj., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16, 57 až 66, Folkman, 1995, Nátuře Medicine 1, 27 až 31). O změně vaskulární permeability se předpokládá, že hraje roli jak při normálních, tak při patologických fyziologických procesech (Cullinan-Bove aj., 1993, Endocrinology 133, 829 až 837, Senger aj., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12, 303 až 324). Bylo identifikováno několik polypeptidů s účinkem podporujícím in vitro růst endoteliálních buněk, včetně kyselých a bazických fibroplastových růstových faktorů (aFGF & bFGF) a vaskulámího endoteliálního růstového faktoru (VEGF). Vzhledem k omezené expresi jeho receptorů je účinek růstového faktoru VEGF, na rozdíl od faktorů aFGF a bFGF, relativně specifický vůči endoteliálním buňkám. Nynější důkazy ukazují, že VEGF je důležitým stimulátorem jak normální, tak patologické angiogeneze (Jakeman aj., 1993, Endocrinology, 133, 848 až 859, Kolch aj., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36, 139 až 155) a vaskulární permeability (Connolly aj., 1989, J. Biol. Chem., 264, 20017 až 20024). Antagonismus působení VEGF oddělením VEGF od protilátky může vést k inhibici růstu tumoru (Kim aj., 1993, Nátuře, 362, 841 až 844).
Receptory tyrosin kinázy (RTK) jsou důležité při přenosu biochemických signálů přes plazmové membrány buněk. Tyto transmembránové molekuly charakteristicky sestávají z extracelulámí oblasti vazby ligandu spojené přes segment v plazmové membráně s intracelulámí oblastí tyrosin kinázy. Vazba ligandu na receptor působí stimulaci účinku receptorů spojeného s tyrosin kinázou, která vede k fosforylaci tyrosinových zbytků jak na receptorech, tak na dalších intracelulárních molekulách. Tyto změny ve fosforylaci tyrosinu iniciují signální stupeň vedoucí k různým celulámím odezvám. Až dosud bylo identifikováno alespoň devatenáct různých RTK podtříd, definovaných homologií sekvencí aminokyselin. Jedna z těchto podtříd je nyní tvořena receptorem tyrosin kinázy podobným fms, Fit nebo Fltl, kinázou připojenou na oblast obsahující receptor, KDR (také uváděný jako Flk-1), a jiný receptor tyrosin kinázy podobný fms, Flt4. Bylo prokázáno, že dvě z těchto příbuzných RTK, Fit a KDR se s vysokou afinitou váží na VEGF (De Vries aj., 1992, Science 255, 989 až 991, Terman aj., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187, 1579 až 1586). Vazba VEGF na tyto receptory exprimovaná v heterologenních buňkách je spojena se změnami fosforylačního stavu v tyrosinu buněčných proteinů a průtoků vápníku.
Evropská patentová publikace EP 0 326 330 popisuje určité rostlinné fungicidy na bázi chinolinu, cinazolinu a cinnolinu. U některých z těchto rostlinných fungicidů je také uváděna insekticidní a akaricidní účinnost. Není však uvedena žádná zmínka nebo návrh o tom, že lze tyto sloučeniny použít pro jakýkoliv účel u živočichů, jako u lidí. Zejména v této evropské patentové publikaci není vůbec uvedeno nic, co by se týkalo angiogeneze a/nebo zvýšené vaskulární permeability způsobené růstovými faktory, jako je VEGF.
Evropská patentová publikace EP 0 566 226 popisuje anilinochinazoliny, které mají účinek na epidermální růstový faktor (EGF) receptoru tyrosin kinázy. EP O 566 226 neuvádí nic o angiogenezi a/nebo zvýšené vaskulámí permeabilitě způsobené růstovými faktory, jako je VEGF. Kromě toho sloučeniny podle EP 0 566 226, které byly testovány, nevykazují žádnou signifikantní účinnost na VEGF receptor tyrosin kinázy.
Podstata vynálezu
Předložený vynález je založen na překvapivém objevu, že určité chinazoliny inhibují účinky VEGF, cennou vlastnost při léčení chorobných stavů spojených s angiogenezí a/nebo zvýšenou vaskulámí permeabilitou, jako je rakovina, diabetes, psoriáza, revmatická artritida, Kaposiův sarkom, hemangiom, akutní a chronické nefropatie, aterom, arteriální restenóza, autoimunní choroby, akutní záněty a oční choroby s retinální cévní proliferací. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají dobrý účinek na VEGF receptor tyrosin kinázy i určitý účinek na EGF receptor tyrosin kinázy. Kromě toho mají některé sloučeniny podle vynálezu podstatně vyšší účinek na VEGF receptor tyrosin kinázy než na EGF receptor tyrosin kinázy nebo FGF R1 receptor tyrosin kinázy. Tak určité sloučeniny podle vynálezu, které byly testovány, vykazují účinek na VEGF receptor tyrosin kinázy, takže mohou být použity v množství dostatečném pro inhibici VEGF receptoru tyrosin kinázy, zatímco nevykazují žádnou signifikantní účinnost na EGF receptor tyrosin kinázy nebo FGF R1 receptor tyrosin kinázy. I když není účelem se vázat na teoretické úvahy, mohou být tyto sloučeniny například zajímavé při léčení nádorů, které jsou spojeny s VEGF, zejména nádorů, které jsou závislé při svém růstu na VEGF.
Ostatní sloučeniny podle vynálezu vykazují dobrou účinnost jak ne VEGF, tak ne EGF receptory tyrosin kináz. Skutečně některé sloučeniny vykazují v podstatě stejné účinnosti na VEGF a EGF receptory tyrosin kináz. Předpokládá se, že tyto sloučeniny mohou být zajímavé pro léčení nádorových stavů spojených jak s VEGF, tak s EGF, zejména kdy pacient trpí přítomností nádorů, které jsou při svém růstu závislé jak na VEGF, tak na EGF.
Podstatou vynálezu je derivát chinazolinu obecného vzorce I
kde m je celé číslo od 1 do 2,
R1 je atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina -NR5R6 (kde R5 a R6, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku),
R2 je atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, methoxyskupina, aminoskupina nebo nitroskupina,
R3 je hydroxyskupina, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina nebo nitroskupina,
X! je -O-, -CH2- -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR8-, -SO2NR9-, -NR10SO2- nebo -NR11- (kde R7, R8, R9, R10 a R11 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části),
R4 * * je vybráno z jedné z následujících osmi skupin:
1) alkyl-R12 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části (kde R12 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, vybranými nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku přes uhlíkový atom a tato heterocyklická skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části) nebo alkyl-R13 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části (kde R13 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující pyrrolidin-l-yl, imidazolidin-l-yl a thiomorfolinoskupinu, přičemž tato skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové Části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části),
2) alkenyl-R14 se 2 až 5 atomy uhlíku v alkenylové části (kde R14 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části),
3) alkinyl-R15 se 2 až 5 atomy uhlíku v alkinylové části (kde R15 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části),
4) alkyl-X2-alkyl-X3R16 s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X2 a X3, které mohou být stejné nebo rozdílné jsou -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR17CO-, -CONR18-,
-SO2NR19-, -NR20SO2- nebo -NR21- (kde R17, R18, R19, R20 a R21 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), s tou výhradou, že X1 nemůže být -CH2-, jestliže R4 je alkyl-X2-alkyl-X3R16 s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části,
5) alkyl-X4COR22 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části (kde X4 je -O- nebo -NR23-, (kde R23 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R22 je -NR24R25 nebo -OR26 (kde R24, R25 a R26, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části),
6) alkyl-X5R27 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části (kde X5 je -O~, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR28CO-, -CONR29-, -SO2NR30-, -NR31SO2- nebo -NR32- (kde R28, R29, R30, R31 aR32 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) nebo X5 je karbonyl, a R27 je cyklopentyl, cyklohexyl nebo pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, kde cyklopentyl, cyklohexyl nebo heterocyklická skupina mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,Ndialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku valkoxylové části nebo R27 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, s tou výhradou, že jestliže R27 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, X5 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- nebo -NR3,SO2- a X1 není -CH2-),
7) alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, s tou výhradou, že X1 je -S-, nebo X1 je -SO- nebo -SO2~, a
8) alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, s tou výhradou, že X1 je -O-, a kromě toho R4 může být jedna z následujících pěti skupin:
9) alkyl-X6-alkyl-R33 s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X6 je -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34CO-, -CONR35-, -SO2NR36-, -NR37SO2- nebo -NR38- (kde R34, R35, R36, R37 a R38 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R33 je cyklopentyl, cyklohexyl nebo pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž cyklopentyl, cyklohexyl nebo heterocyklická skupina mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části), 10 * * * * *
10) R39 (kde R39 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl a piperidin-4-yl, která může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkaCZ 296962 B6 noylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části),
11) alkyl-R40 s 1 až 5 atomy uhlíku valkylové části (kde R40 je piperazin-l-yl, který je substituován alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a -CONR4IR42 (kde R41 a R42 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku),
12) alkyl-R43 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části (kde R43 je morfolinoskupina, která je substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,Ndialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části) s tou výhradou, že když R4 je alkyl-R43 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, X1 je -S-, -SO-, -SO2- -SO2NR9- nebo -NRI0SO2-, a
13) alkyl-R44 s 1 až 5 atomy uhlíku valkylové části (kde R44 je morfolinoskupina, která je substituována alespoň jedním a popřípadě dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části), s tou další výhradou, že když R4 je vybráno ze skupiny 8), R1 a/nebo R2 je/jsou nitroskupina nebo alespoň jedno R3 je alkanoyloxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, a její soli, vyjma 4-(3-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-nitrochinazolinu, 6,7-dimethoxy—4-(3'methylanilino)-5-nitrochinazolinu a 7-methoxy-4-(3 '-methylanilino)-6-nitrochinazolinu.
Svýhodoujem 2.
R1 je s výhodou atom vodíku, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethyl, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo aminoskupha.
R1 je výhodněji atom vodíku, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethyl, methyl, ethyl, methoxyskupina nebo ethoxyskupina, ještě výhodněji atom vodíku, methyl nebo methoxyskupina, nej výhodněji atom vodíku nebo methoxyskupina, ale zejména methoxyskupina.
R2 je s výhodou atom vodíku, atom fluoru, aminoskupina nebo nitroskupina, ale zejména atom vodíku.
V jednom provedení předloženého vynálezu R3 je hydroxyskupina, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 2 atomy uhlíku, trifluormethyl, kyanoskupina, aminoskupina nebo nitroskupina.
V jiném provedení je s výhodou jeden substituent R3 meta-hydroxyskupina a druhý je atom halogenu nebo methyl.
V dalším provedení má fenylová skupina substituovaná (R3)m s výhodou obecný vzorec Π
kde
Ra je atom vodíku, methyl, atom fluoru nebo chloru, s výhodou atom vodíku nebo atom fluoru,
Rb je atom vodíku, methyl, methoxyskupina, atom bromu, fluoru nebo chloru, zejména atom vodíku, methyl nebo atom chloru,
Rc je atom vodíku nebo hydroxyskupina,
Rd je atom vodíku, atom fluoru nebo chloru, zejména atom vodíku nebo atom fluoru.
Ve zvláštním provedení je fenylovou skupinou substituovanou (R3)m 3-hydroxy-4-methylfenyl, 2-fluor-5-hydroxyfenyl nebo 4-chlor-2-fluorfenyl nebo 4-brom-2-fluorfenyl, zejména 4-chlor-2-fluorfenyl nebo 4-brom-2-fluorfenyl a obzvláště 4-chlor-2-fluorfenyl.
S výhodou je X1 -O- -S-, -NR7CO-, -NR,0SO2- nebo -NR11- (kde R7, R10 a R11 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části).
Výhodně je X1 -0-, -S-, -NR7CO- nebo -NR10SO2- (kde R7 a R10 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku).
Výhodněji je X1 -O-, -S-, -NR7CO- (kde R7 je atom vodíku nebo methyl).
Zejména je X1 -O- nebo -NHCO-, nebo -S-, zejména -O- nebo -S-, obzvláště -0-,
Vhodně jsou X2 a X3, které mohou být stejné nebo rozdílné, -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR17COnebo -NR21- (kde R17 a R21 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části).
S výhodou jsou X2 a X3, které mohou být stejné nebo rozdílné, -0-, -S-, -S0-, -S02- nebo -NR21- (kde R21 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části).
Výhodně jsou X2 a X3, které mohou být stejné nebo rozdílné, -0-, -S- nebo -NR21- (kde R21 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části).
Ve zvláštním významu X3 je -O- a X2 je -NR17CO- (kde R17 je atom vodíku nebo methyl).
S výhodou je X4 -O- nebo -NR23- (kde R23 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části).
S výhodou je X5 -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR28CO-, -NR31SO2- nebo -NR32- (kde R28, R31 a R32 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části) nebo X5 je karbonylová skupina.
Výhodně je X5 -O-, -S-, -SO-, -SO2- nebo -NR32- (kde R32 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části).
Výhodněji je X5 -O- nebo -NR32- (kde R32 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku).
S výhodou je X6 -0-, -S-, -SO-, -SO2, NR34CO-, -NR37SO2- nebo -NR38- (kde R34, R37 a R38 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části).
Výhodně je X6 -O-.
Vhodně je R4 vybráno z jedné z následujících osmi skupin:
1) alkyl-R12 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části (kde R12 je vybráno ze skupiny zahrnující l,3-dioxolan-2-yl, l,3-dioxan-2-yl, 1,3-dithiolan-2-yl, 1,3—dithian—2—yl, pyrrolidin-2-yl a pyrrolidin-3-yl a piperidin-2-yl, piperidín-3-yl, piperidin-4-yl, morfolin-2-yl, morfolin-3-yl a piperazin-2-yl, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části) nebo alkyl-R45 se 2 až atomy uhlíku v alkylové části (kde R45 je vybráno ze skupiny zahrnující imidazolidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl a thiomorfolinoskupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části), 2 * * * * * * * * * * * * * * * * *
2) alkenyl-R46 se 3 až 5 atomy uhlíku v alkenylové části (kde R46 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku přes atom uhlíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyloxylové části), nebo alkenylR47 se 4 až 5 atomy uhlíku v alkenylové části (kde R47 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž jeden je N a druhý je nezávisle vybrán z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkenylovou skupinu se 4 až 5 atomy uhlíku přes atom dusíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,NCZ 296962 B6 dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části),
3) alkinyl-R48 se 3 až 5 atomy uhlíku v alkinylové části (kde R48 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkinylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku přes atom uhlíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části) nebo alkinyl-R49 se 4 až 5 atomy uhlíku v alkinylové části (kde R49 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž jeden je N a druhý je nezávisle vybrán z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkinylovou skupinu se 4 až 5 atomy uhlíku přes atom dusíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,Ndialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části),
4) alkyl-X2-alkyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X2 a X3 mají výše uvedený význam a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), s tou výhradou, že X1 nemůže být -CH2-, když R4 je alkyl-X2-alkyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části,
5) alkyl-X4COR22 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X4 má výše uvedený význam a R22 je -NR24R25 nebo OR26 (kde R24, R25 a R26, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části),
6) alkyl-X5R27 se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde X5 má výše uvedený význam a R27 je cyklopentyl, cyklohexyl nebo pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, přičemž cyklopentyl, cyklohexyl nebo heterocyklická skupina mohou být jednou nebo dvakrát substituovány substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo R27 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, s tou výhradou, že když R27 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, X5 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- nebo -NR31SO2- a X1 není -CH2-),
7) alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, s tou výhradou, že X1 je -S-, nebo X1 je -SO- nebo -SO2-, a
8) alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, s tou výhradou, že X1 je -O-, a kromě toho R4 může být vhodně vybráno z následujících čtyř skupin:
9) alkyl-X6-alkyl-R33 se 2 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X6 má výše uvedený význam a R33 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části),
10) alkyl-R40 se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde R40 je piperazin-l-yl substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a CONR41R42 (kde R41 a R42 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)),
11) alkyl-R43 se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde R43 je morfolinoskupina, která může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, N,Ndialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části), s tou výhradou, že když R4 je alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, X1 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR - nebo -NR10SO2-, a
12) alkyl-R44 se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde R44 je morfolinoskupina substituovaná alespoň jedním a popřípadě dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části), s další výhradou, že když R4 je vybráno ze skupiny 8), R1 a/nebo R2 je/jsou nitroskupina nebo alespoň jedno R3 je alkanoyloxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku.
Dalším vhodným významem pro R4 je alkyl-X2-methyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X2 a X3 mají výše uvedený význam a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), s tou výhradou, že X1 nemůže být -CH2~, když R4 je alkyl-X2-methyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části.
Výhodné významy pro R4 jsou vybrány z jedné z následujících sedmi skupin:
1) alkyl-R12 s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde R12 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující l,3-dioxolan-2-yl, l,3-dioxolan-2-yl), l,3-dithiolan-2-yl, 1,3—dithian—2—yl, pyrrolidin—2—yl a pyrrolidin-3-yl, a piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, morfolin-2-yl, morfolin-3-yl a piperazin-2-yl, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové Části) nebo alkyl— R45 se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde R45 je vybráno ze skupiny zahrnující imidazolidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl a thiomorfolinoskupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části),
2) l-R46-prop-l-en-3-yl, l-R46-but-2-en-4-yl, l-R46-but-l-en-3-yl, l-R46-pent-2-en-4yl nebo 2~R46-pent-3-en-5-yl (kde R46 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkenylovou skupinu přes atom uhlíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části), nebo l-R47-but-2-en-4-yl, l-R47-pent-2-en-4-yl nebo 2R47-pent-3-en-5-yl (kde R47 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž jeden je N a druhý je vybrán nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkenylovou skupinu přes atom dusíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části),
3) l-R48-prop-l-in-3-yl, l-R48-but-2-in-4-yl, l-R48-but-l-in-3-yl, l-R48-pent-2-in-4-yl nebo 2-R48-pent-3-in-5-yl (kde R48 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkinylovou skupinu přes atom uhlíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části), nebo l-R49-but-2-in-4-yl, l-R49-pent-2-in-4-yl nebo 2-R49-pent-3-in-5-yl (kde R49 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž jeden je N a druhý je vybrán nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkinylovou skupinu přes atom dusíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části),
4) alkyl-X2-alkyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X2 a X3 mají výše uvedený význam a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), s tou výhra dou, že X1 nemůže být -CH2-, když R4 je alkyl-X2-alkyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části,
5) alkyl-X4COOR22 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X4 má výše uvedený význam a R22 je -NR24R25 nebo OR26 (kde R24, R25 a R26, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části),
6) alkyl-X5R27 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X5 má výše uvedený význam aR je skupina vybraná ze skupiny zahrnující cyklopentyl, cyklohexyl, pyrrolidinyl apiperidinyl, přičemž tato skupina je vázána na X5 přes atom uhlíku a tato skupina může být substituována jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo R27 je alkylová skupina s 1 až atomy uhlíku, s tou výhradou, že když R27 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, X5 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- nebo -NR31SO2- a X1 není -CH2), a
7) alkoxyalkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, s tou výhradou, že X1 je -S-, nebo X1 je -SO- nebo -SO2-, a kromě toho R4 může být výhodně vybráno z následujících čtyř skupin:
8) alkyl-X6-alkyl-R33 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X6 má výše uvedený význam a R33 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části),
9) alkyl-R40 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R40 je piperazin-l-yl substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující acetyl, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a CONR41R42 (kde R41 a R42 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku),
10) alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R43 je morfolinoskupina, která může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, N,Ndialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části), s tou výhradou, že když R4 je alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, X! je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- nebo -NR,0SO2- a
11) alkyl-R44 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R44 je morfolinoskupina substituovaná alespoň jedním a popřípadě dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové Části).
Dalším výhodným významem pro R4 je alkyl-X2-methyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X2 a X3 mají výše uvedený význam a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), s tou výhradou, že X1 nemůže být -CH2- když R4 je alkyl-X2-methylX3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části.
Výhodně je R4 vybráno z jedné z následujících sedmi skupin:
1) alkyl-R12 s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R12 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující l,3-dioxolan-2-yl, l,3-dioxolan-2-yl, 1,3-dithiolan-2-yl, 1,3—dithian—2—yl, pyrrolidin-2-yl a pyrrolidin-3-yl a piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, morfolin-2-yl, morfolin-3-yl a piperazin-2-yl, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části), nebo alkyl-R45 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R45 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující imidazolidin-l-yl, pyrrolidin1—y 1 a thiomorfolinoskupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části),
2) l-R46-but-2-en-4-yl (kde R46 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkenylovou skupinu přes atom uhlíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části), nebo 1R47-but-2-en-4-yl (kde R47 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž jeden je N a druhý je vybrán nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkenylovou skupinu přes atom dusíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části),
3) l-R48-but-2-in-4-yl (kde R48 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkinylovou skupinu přes atom uhlíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkyCZ 296962 B6 lové části, acetyl a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku valkoxylové části), nebo 1R49-but--2-in-4-yl (kde R49 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž jeden je N a druhý je vybrán nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkinylovou skupinu přes atom dusíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části),
4) alkyl-X2-alkyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X2 a X3 mají výše uvedený význam a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), s tou výhradou, že X1 nemůže být -CH2-, když R4 je alkyl-X2-alkyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části,
5) 2-(3,3-dimethylureido)ethyl, 3-(3,3-dimethylureido)propyl, 2-(3-methýlureido)ethyl, 3(3-methylureido)propyl, 2-ureidoethyl, 3-ureidopropyl, 2-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)ethyl, 3-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)propyl, 2-(N-methylkarbamoyloxy)ethyl, 3-(N-methylkarbamoyloxy)propyl, 2-(karbamoyloxy)ethyl, 3-(karbamoyloxy)propyl nebo 2-(l,3,3-trimethylureido)ethyl, 3-(l,3,3-trimethylureido)propyl, 2-(izopropoxykarbonylamino)ethyl, 3-(izopropoxykarbonylamino)propyl, 2-(izobutoxykarbonylamino)ethyl, 3-(izobutoxykarbonylamino)propyl, 2-(terc-butoxykarbonylamino)ethyl nebo 3-(terc-butoxykarbonylamino)propyl,
6) alkyl-X5R27 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X5 má výše uvedený význam aR47je skupina vybraná ze skupiny zahrnující cyklopentyl, cyklohexyl, pyrrolidinyl apiperidinyl, přičemž tato skupina je vázána na X5 přes atom uhlíku a tato skupina může být jednou substituována substituentem vybraným ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo R27 je alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku, s tou výhradou, že když R27 je alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku, X5 je -S-, -SO-, -SO2- -SO2NR30- nebo -NR31SO2- a X1 není -CH2-), a
7) alkoxyalkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, s tou výhradou, že X1 je -S-, nebo X1 je -SO- nebo -SO2-, a kromě toho R4 může být výhodně vybráno z následujících tří skupin:
8) alkyl-X6-alkyl-R33 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X6 má výše uvedený význam a R33 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, z nichž alespoň jeden je N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku přes atom dusíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části),
9) alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R43 je morfolinoskupina, která může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, kar bamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, N,Ndialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části), s tou výhradou, že když R4 je alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, X1 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- nebo -NR10SO2-), a
10) alkyl-R44 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R44 je morfolinoskupina, která může být alespoň jednou a popřípadě dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části).
Dalším výhodným významem pro R4 je alkyl-X2-methyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X2 a X3 mají výše uvedený význam a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), stou výhradou, že X1 nemůže být -CH2-, když R4 je alkyl-X2-methyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části.
Ještě výhodněji je R4 vybráno z jedné z následujících pěti skupin:
1) alkyl-R12 s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R12 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující l,3-dioxolan-2-yl, l,3-dioxan-2-yl, l,3-dithiolan-2-yl, 1,3-dithian-2-yl, pyrrolidin-2-yl a pyrrolidin-3-yl a piperidin—2—yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, morfolin-2-yl, morfolin-3-yl a piperazin-2-yl, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části), nebo alkyl-R45 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R45 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující imidazolidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl a thiomorfolinoskupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části),
2) l-R50-but-2~en-4-yl (kde R50 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující imidazolidin-l-yl,
1.3- dioxolan-2-yl, l,3-dioxan-2-yl, l,3-dithiolan-2-yl, 1,3—dithian—2—yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin-l-yl, pyrrolidin-3-yl, piperazin-l-yl, morfolinoskupinu a thiomorfolinoskupinu a piperidinoskupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části),
3) l-R51-but-2-in-4-yl (kde R51 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující imidazolidin-l-yl,
1.3- dioxolan-2-yl, l,3-dioxan-2-yl, 1,3—dithiolan—2—yl, 1,3—dithian—2—yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin—1—yl, pyrrolidin-3-yl, piperazin-l-yl, morfolinoskupinu a thiomorfolinoskupinu a piperidinoskupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části),
4) alkyl-X2-alkylX3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X2 a X3 mají výše uvedený význam a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), s tou výhradou, že X1 nemůže být -CH2-, když R4 je alkyl-X2-alkyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, a
5) alkoxyalkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, s tou výhradou, že X1 je -S-, nebo X1 je -SO- nebo -SO2-, a kromě toho R4 může být výhodněji vybráno z následujících čtyř skupin:
6) 2-(3,3-dimethylureido)ethyl, 3-(3,3-dimethylureido)propyl, 2-(3-methylureido)ethyl, 3-(3-methylureido)propyl, 2-ureidoethyl, 3-ureidopropyl, 2-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)ethyl, 3-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)propyl, 2-(N-methylkarbamoyloxy)ethyl, 3-(N-methylkarbamoyloxy)propyl, 2-(karbamoyloxy)ethyl, 3-(karbamoyloxy)propyl, 2-(l,3,3-trimethylureido)ethyl, 3-(l,3,3-trimethylureido)propyl, 2-(izopropoxykarbonylamino)ethyl, 3-(izopropoxykarbonylamino)propyl, 2-(izobutoxykarbonylamino)ethyl, 3-(izobutoxykarbonylamino)propyl, 2-(/erc-butoxykarbonylamino)ethyl nebo 3-(Zerc-butoxykarbonylamino)propyl,
7) alkyl-X5R27 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R27 je alkylová skupina s 1 až atomy uhlíku a X5 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- nebo -NR31SO2- a s tou výhradou, že X1 není -CH2~),
8) alkyl-X6-alkyl-R33 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X6 má výše uvedený význam a R33 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující morfolinoskupinu, 2-oxopyrrolidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, piperidinoskupinu, piperazin-l-yl a 4-methylpiperazm-l-yl), a
9) alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R43 je morfolinoskupina, která může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, N,Ndialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části), s tou výhradou, že když R4 je alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, X1 je -S-, -SO-, -SO2- -SO2NR9- nebo -NR’°SO2-.
Dalším výhodnějším významem pro R4 je alkyl-X2-methyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X2 a X3 mají výše uvedený význam a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), stou výhradou, že X1 nemůže být -CH2- když R4 je alkyl-X2-methyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části.
Nejvýhodnějším významem pro R4 je jedna z následujících pěti skupin:
1) alkyl-R12 s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R12 je l,3-dioxolan-2-yl, 1,3-dioxan2-yl, 1,3—dithiolan—2—yl, 1,3—dithian—2—yl, pyrrolidin-2-yl nebo pyrrolidin-3-yl nebo piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, l-methylpiperidin-2-yl, l-methylpiperidin-3-yl, 1methylpiperidin-4-yl, l-methylpyrrolidin-2-yl, l-methylpyrrolidin-3-yl, piperazin-2-yl, 1methylpiperazin-2-yl, 4-methylpiperazin-2-yl, l,4-dimethylpiperazin-2-yl, morfolin-2-yl, morfolin-3-yl, 4-methylmorfolin-2-yl nebo 4-methylmorfolin-3-yl) nebo alkyl-R45 se 2 až atomy uhlíku v alkylové části (kde R45 je pyrrolidin-l-yl nebo thiomorfolinoskupina nebo l,ldioxothiomorfolinoskupina, 2-oxopyrrolidin-l-yl, 2-(N-methylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl,
2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidin-1 -yl, 2-karbamoylpyrrolidin-1 -yl, 2-oxoimidazolidin-
1- yl nebo 3-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl),
2) l-R50-but-2-en-4-yl (kde R50 je 2-oxoimidazolidin-l-yl, l,3-dioxolan-2-yl, 1,3-dioxan-
2— yl, 1,3-dithiolan-2-yl, 1,3—dithian—2—yl, piperidin-4-yl, l-methylpiperidin-4~yl, pyrrolidin-
1— yl, l-methylpyrrolidin-3-yl, piperazin-l-yl, morfolinoskupina nebo thiomorfolinoskupina nebo 4-methylpiperazin-l-yl, piperidinoskupina nebo 3-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl),
3) l-R51-but-2-in^4-yl (kde R51 je 2-oxoimidazolidin-l-yl, l,3-dioxolan-2-yl, 1,3-dioxan-
2— yl, 1,3—dithiolan—2—yl, 1,3—dithian—2—yl, piperidin-A-yl, l-methylpiperidin-4-yl, pyrrolidin1—yl, l-methylpyrrolidin-3-yl, piperazin-l-yl, morfolinoskupina nebo thiomorfolinoskupina nebo 4-methylpiperazin-l-yl, piperidinoskupina nebo 3-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl),
4) alkyl-X2-alkyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X2 a X3 mají výše uvedený význam a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), s tou výhradou, že X1 nemůže být -CH2- když R4 je alkyl-X2-alkyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, a
5) alkoxyalkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, s tou výhradou, že X1 je -S-, nebo X1 je -SO- nebo -SO2-, a kromě toho R4 může být nejvýhodněji vybráno z následujících tří skupin:
6) alkyl-X5R27 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R27 je alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku a X5 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- nebo -NR31SO2- a s tou výhradou, že X1 není -CH2-),
7) alkyl-X6-alkyl-R33 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X6 má výše uvedený význam a R33 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující pyrrolidin-l-yl, 4-methylpiperazin-l-yl a morfolinoskupinu), a
8) alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R41 je morfolinoskupina, která může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku), stou výhradou, že když R4 je alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, X1 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- nebo -NR10SO2-.
Dalším nejvýhodnějším významem pro R4 je alkyl-X2-methyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X2 a X3 mají výše uvedený význam a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), stou výhradou, že X1 nemůže být -CH2-, když R4 je alkyl-X2-methyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části.
Zejména výhodnými významy pro skupinu R4-X] jsou 3-(methylsulfonyl)propoxyskupina, (l-methylpiperidin-3-yl)methoxyskupina, 4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-en-l-yloxyskupina, 2-(2methoxyethoxy)ethoxyskupina, 3-(1,1 -dioxothiomorfolino)propoxyskupina, 2-(2-(pyrrolidin1 -yl)ethoxy)ethoxyskupina, 2-(2-(4-methylpiperazin-1 -yl)ethoxy)ethoxyskupina, 3-morfolinopropylthioskupina, 2-([N-methoxyacetyl-N-methyl]-amino)ethoxyskupina, 2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethoxyskupina, 2-thiomorfolinoethoxyskupina, 3-(2-karbamoylpyrrolidin-1 -yl)propoxyskupina, 3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propoxyskupina a 2-(2-morfolinoethoxy)ethoxyskupina.
Ještě výhodnějšími významy pro skupinu R4-X] jsou 3-(methyIsulfonyl)propoxyskupina, (l-methylpiperidin-3-yl)methoxyskupina a 4-(pyrrolidm-l-yl)but-2-en-l-yloxyskupma.
Zvláštní význam má podle předloženého vynálezu sloučenina obecného vzorce Ia
(Ia)z kde
Rla je atom vodíku nebo methoxyskupina,
R2a je atom vodíku, fenylovou skupinou substituovanou (R3a)maje 4-chlor-2-fluorfenyl nebo 4-brom-2-fluorfenyl,
Xla je -0-, -S-, -NR5aCO- nebo -NR6aSO2- (kde R5a a R6a jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku),
R4a je vybráno z jedné z následujících jedenácti skupin:
1) alkyl-R7a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde R7a je vybráno ze skupiny zahrnující
1,3—dioxolan—2—yl, l,3-dioxan-2-yl, 1,3—dithiolan—2—yl, 1,3—dithian—2—yl, pyrrolidin-2-yl a pyrrolidin-3-yl a piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, morfolin-2-yl, morfolin-3-yl a piperazin-2-yl, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části) nebo alkyl-R8a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde R8a je skupina vybraná ze skupiny zahrnující imidazolidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl a thiomorfolinoskupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části),
2) l-R9a-prop-l-en-3-yl, l-R9a-but-2-en-4-yl, l-R9a-but-l-en-3-yl, l-R9a-pent-2-en-4yl nebo 2-R9a-pent-3-en-5-yl (kde R9a je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkenylovou skupinu přes atom uhlíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části), nebo l-R10a-but-2-en-4-yl, l-R10a-pent-2-en-4-yl nebo 2-R1Oa-pent-3-en-5-yl (kde R10a je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž jeden je N a druhý je nezávisle vybrán z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkenylovou skupinu přes atom dusíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové Části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části),
3) l-Rlla-prop-l-in-3-yl, l-Rlla-but-2-in-4-yl, l-Rlla-buí-l-in-3-yl, l-Rlla-pent-2-in4—yl nebo 2-Rlla-pent-3-in-5-yl (kde Rlla je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkinylovou skupinu přes atom uhlíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části), nebo l-R12a-but-2-in-4-yl, l-Rl2a-pent-2-in-4-yl nebo 2-R12a-pent-3in-5-yl (kde R12a je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž jeden je N a druhý je nezávisle vybrán z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkinylovou skupinu přes atom dusíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Νdialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části),
4) alkyl-X2a-alkyl-X3aR13a se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X2a a X3a, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR14aCO- nebo -NR1Sa- (kde R14a a R1Sa jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku nebo alkoxyethylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části) a RI3a je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku),
5) alkyl-X4aCOR16a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X4a je -O- nebo -NR17a- (kde R17a je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části) a RI6a je -NR18aR19a nebo -OR20a (kde R18a, Rl9a a R20a, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části), 6
6) alkyl-X5aR21a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X5a je karbonylová skupina, -0-, -S-, -SO-, -SO2- -NR22aCO-, -NR23aSO2- nebo -NR24a- (kde R22a, R23a a R24a jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části) a R21a je skupina vybraná ze skupiny zahrnující cyklopentyl, cyklohexyl, pyrrolidiny 1 a piperidinyl, přičemž tato skupina je vázána na X5a přes atom uhlíku a tato skupina může být jednou substituována substituentem vybraným ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Νdialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo R2Ia je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, s tou výhradou, že když R21a je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, X5 je -S-, -SO-, -SO2- nebo -NR23aSO2-), a
7) alkoxyalkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, s tou výhradou, že Xla je -S-,
8) alkyl-X6a-alkyl-R25a se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X6a je -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR26aCO-, -NR27aSO2- nebo -NR28a- (kde R26a, R27a a R28a jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části) a R25a je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části),
9) alkyl-R29a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R29a je piperazin-l-yl, substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující acetyl, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a CONR30aR31a (kde R30a a R31a jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až atomy uhlíku),
10) alkyl-R32a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R32a je morfolinoskupina, která může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Νdialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části), s tou výhradou, že když R4a je alkyl-R32a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Xla je -S- nebo -NR6aSO2- (kde R6a má výše uvedený význam) a
11) alkyl-R33a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R33a je morfolinoskupina, která je alespoň jednou a popřípadě dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části), a dalším významem pro R4a je alkyl-X2a-methyl-X3aR13a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X2a a X3a mají výše uvedený význam a R13a je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až atomy uhlíku), a její soli.
Výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu s ohledem na jejich v podstatě ekvivalentní účinnost na VEGF a EGF receptor tyrosin kináz jsou:
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-( 1,3-dioxolan-2-ylmethoxy)-6-methoxychinazolin, 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(4-morfolinobut-2-in-l-yloxy)chinazolin, (E)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(4-morfolinobut-2-en-l-yloxy)chinazolin, 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(3-(2,6-dimethylmorfolino)-propoxy)-6-methoxychinazolin, 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-([N-methyl-N-methylsulfonyl]amino)propoxy)chinazolin,
7-2-[N-tórc-butoxykarbonylamino]ethoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin,
4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-([N-methyl-N-methylsulfonyl]amino)propoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-oxoimidazolidin-l-yl)ethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(3-oxomorfolino)ethoxy)chinazolin a
4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(3-oxomorfolino)ethoxy)chinazolin a jejich soli, zejména jejich hydrochloridy.
Výhodnějšími sloučeninami podle předloženého vynálezu s ohledem na jejich v podstatě ekvivalentní účinnost na VEGF a EGF receptor tyrosin kináz jsou:
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-thiomorfolinoethoxy)chinazolin, (S)-4-(4-brom-2“fluoranilino)-7-(3-(2-karbamoylpynOlidin-l-yl)propoxy)-6-methoxychinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethoxy)chinazolin, (S)-7-(3-(2-karbamoylpynOlidin-l-yl)propoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-morfolino)ethoxy)chinazolin a 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolm a jejich soli, zejména jejich hydrochloridy.
Zejména výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu s ohledem na jejich v podstatě ekvivalentní účinnost na VEGF a EGF receptor tyrosin kináz jsou:
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolm a
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-3-yl)methoxychinazolin a jejich soli, zejména jejich hydrochloridy.
Dalšími zejména výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu s ohledem na jejich v podstatě ekvivalentní účinnost na VEGF a EGF receptor tyrosin kináz jsou:
4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-(3-( 1, l-dioxothiomorfolino)propoxy)-6-methoxychinazolin,
4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)ethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-[4-methylpiperazin-l-yl]ethoxy)ethoxy)chinazolin,
4—(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropylthio)chinazolin, 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-([N-methyl-N-methoxyacetyl]amino)ethoxy)chinazolin a
4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethoxy)chinazolin a jejich soli, zejména jejich hydrochloridy.
Obzvláště výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu s ohledem na jejich v podstatě ekvivalentní účinnost na VEGF a EGF receptor tyrosin kináz jsou:
(E)-4-(4-chlor-2-fluoramlino)-6-methoxy-7--(4-(pyrrolidm-1 -yl)but-2-en-1 -yloxyjchinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(methylsulfonyl)propoxy)chinazolin, (S)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l - methylpiperidin-3-yl)niethoxychinazolin a (R)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-3-yl)methoxychinazolin a jejich soli, zejména jejich hydrochloridy, z nichž je ještě specielně výhodnější 4-(4-chlor-2fluoranilino)-6-methoxy-7“(3-(methylsulfonyl)propoxy)chinazolin a jeho soli, zejména hydrochlorid.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou: 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolm, 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-( 1,3-dioxolan-2~yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy)chinazolin, 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxychinazolin, 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-( 1,3-dioxolan-2-ylmethoxy)-6-methoxychinazolin a 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-thiomorfolinoethoxy)chinazolin a jejich soli, zejména hydrochloridy.
Samozřejmě, že v zde v popisu užívaný výraz „má výše uvedený význam“ se vztahuje na nejdříve a nejšířeji definovaný význam pro tuto skupinu, jakož i na jednotlivé a všechny výhodné významy pro tuto skupinu.
V tomto popisu, pokud není uvedeno jinak, výraz „alkyl“ znamená jak přímý, tak rozvětvený alkylový řetězec, ale při označování individuálních alkylových skupin, jako „propyl“, se zde míní pouze přímý řetězec. Ostatních podobných výrazů se týká totéž. Pokud není jinak uvedeno, výraz „alkyl“ s výhodou označuje řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku. Zde užívaný výraz „alkoxy“, pokud není uvedeno jinak, znamená skupiny „alkyl“-O-, kde „alkyl“ má výše uvedený význam. Výraz „aryl“, pokud není uvedeno jinak, znamená arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a kyanoskupinu (kde alkylová skupina a alkoxyskupina mají výše uvedený význam). Výraz „aryloxy“, pokud není uvedeno jinak, znamená skupiny „aryl“-O-, kde „aryl“ má výše uvedený význam. Zde užívaný výraz „sulfonyloxy“ zahrnuje alkylsulfonyloxyskupiny a arylsulfonyloxyskupiny, kde „alkyl“ a „aryl“ mají výše uvedený význam. Zde užívaný výraz „alkanoyl“, pokud není uvedeno jinak, zahrnuje formyl a skupiny alkyl— C=O, kde „alkyl“ má výše uvedený význam, například alkanoyl se 2 atomy uhlíku je ethanoyl a odpovídá vzorci CH3C=O, alkanoyl s 1 atomem uhlíku je formyl a odpovídá vzorci CHO.
V popisu užívaný výraz „alkenyl“ zahrnuje jak přímé tak rozvětvené alkenylové skupiny, ale odkazy na individuální alkenylové skupiny, jako 2-butenyl, jsou specifické pouze pro přímý řetězec. Pokud není uvedeno jinak, výraz „alkenyl“ s výhodou odpovídá řetězci se 2 až 5 atomy uhlíku, výhodně se 3 až 5 atomy uhlíku. V popisu užívaný výraz „alkinyl“ zahrnuje jak přímé, tak rozvětvené alkinylové skupiny, ale odkazy na individuální alkinylové skupiny, jako 2-butinyl, jsou specifické pouze pro přímý řetězec. Pokud není uvedeno jinak, výraz „alkinyl“ s výhodou odpovídá řetězci se 2 až 5 atomy uhlíku, výhodně se 3 až 5 atomy uhlíku.
V obecném vzorci I, uvedeném výše, jsou atomy vodíku přítomny v polohách 2 a 8 chinazolinové skupiny.
Je samozřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli mohou vykazovat jev tautomerismu a že vzorce uváděné v popisu mohou představovat pouze jednu zmožných tautomemích forem. Předložený vynález se samozřejmě týká jakékoliv tautomerní formy, která inhibuje účinnost VEGF receptoru tyrosin kinázy a není tedy omezen pouze na jednu tautomerní formu vyjádřenou použitými vzorci.
Je také samozřejmé, že určité sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou existovat v solvatované jakož i nesolvatované formě, jako jsou například hydratované formy. Předložený vynález se tedy týká všech těchto solvatovaných forem, které inhibují účinnost VEGF receptoru tyrosin kinázy.
Je dále samozřejmé, že jestliže substituent X1 je například skupina vzorce -NR7CO-, je to atom dusíku nesoucí skupinu R7, který je připojen k chinazolinovému kruhu a karbonylová skupina (CO) je připojena k R4, zatímco jestliže X1 je například skupina vzorce -CONR8-, je to karbonylová skupina, která je připojena k chinazolinovému kruhu a atom dusíku nesoucí skupinu R8 je připojen k R4. Podobné platí pro další dva atomy X1 vázající skupiny, jako je -NR!0SO2- a —SO2NR9—. Jestliže X1 je -NR11-, je to atom dusíku nesoucí skupinu R11, který je vázán na chinazolinový kruh a na R4. Podobné platí pro další skupiny, takže když R4 je například skupina vzorce alkyl-X5R27 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části a X5 je skupina -NR28CO-, je to atom dusíku nesoucí skupinu R28, který je připojen k alkylovému řetězci, který je připojen k chinazolinovému kruhu a karbonylová skupina (CO) je připojena k R27, zatímco, když X5 je například skupina vzorce -CONR29-, je to karbonylová skupina, která je připojena k alkylovému řetězci, který je připojen k chinazolinovému kruhu a atom dusíku nesoucí skupinu R29 je připojen k R27. Dále je samozřejmé, že když X1 je -NR11- a R11 je alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, je to alkylová část se 2 až 3 atomy uhlíku, která je připojena k atomu dusíku skupiny X1 a podobné platí pro další skupiny.
Je dále samozřejmé, že jestliže ve sloučenině obecného vzorce I, když R4 je například skupina vzorce alkyl-X2-alkyl-X3R16 s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části, je to koncová alkylová část s 1 až 5 atomy uhlíku, která je vázána na X1, podobně, když R4 je například skupina vzorce alkenyl-R14 se 2 až 5 atomy uhlíku v alkenylové části, je to alkenylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, která je vázána na X1 a pro další skupiny platí podobné. Když R4 je skupina l-R33-prop-l-en-3-yl, je to první atom uhlíku, ke kterému je skupina R33 připojena a je to třetí atom uhlíku, který je vázán na X1, podobně, když R4 je skupina 2-R33-pent-3-en-5-yl, je to druhý atom uhlíku, ke kterému je skupina R33 připojena a je to pátý atom uhlíku, který je vázán na X1, a pro další skupiny platí podobné.
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I, jak jsou zde definovány, jakož i jejich solí. Soli pro použití ve farmaceutických prostředcích jsou farmaceuticky přijatelnými solemi, ale pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí mohou být použitelné i jiné soli. Farmaceuticky přijatelnými solemi podle vynálezu jsou například soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce I, které jsou dostatečně basickými pro tvorbu těchto solí. Těmito solemi s kyselinami jsou například soli s anorganickými nebo organickými kyselinami poskytujícími farmaceuticky přijatelné anionty, jako jsou halogenovodíky (zejména kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, z nichž je kyselina chlorovodíková obzvláště výhodná) nebo kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo soli s kyselinou trifluoroctovou, kyselinou citrónovou nebo kyselinou maleinovou. Kromě toho, jsou-li sloučeniny obecného vzorce I dostatečně kyselé, mohou se farmaceuticky přijatelné soli tvořit s anorganickými nebo organickými bázemi, které poskytují farmaceuticky přijatelný kation. Těmito solemi s anorganickými nebo organickými bázemi jsou například soli s alkalickým kovem, jako sodné nebo draselné soli, soli s kovy alkalických zemin, jako jsou vápenaté nebo hořečnaté soli, soli amoniové nebo například soli s methylaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, piperidinem, morfolinem nebo tris-(2-hydroxyethyl)aminem.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli a další sloučeniny podle vynálezu (zde uváděné) lze připravovat jakýmkoliv známým postupem aplikovatelným na přípravu chemicky příbuzných sloučenin. Tyto postupy jsou popsány například v evropských patentových přihláškách 0 520 722, 0 566 226, 0 602 851 a 0 635 498. Tyto postupy tvoří další podstatu předloženého vynálezu. Potřebné výchozí látky lze připravit standardními postupy organické chemie. Příprava těchto výchozích látek je popsána v následujících nelimitujících příkladech. Alternativně lze potřebné výchozí látky připravit analogickými postupy postupům lze uvedeným, které jsou pracovníkům v oboru dostatečně známy.
Následující způsoby (a) až (g) a (1) až (5) představují další podstatu předloženého vynálezu.
Příprava sloučenin obecného vzorce I.
(a) Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III
kde R1, R2, X1 a R4 mají výše uvedený význam, a L1 je vytěsnitelná skupina, se sloučeninou obecného vzorce IV
(IV) /
ΝΗ, kde R3 a m mají výše uvedený význam, přičemž se získají sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli. Vhodnou vytěsnitelnou skupinou L1 je například atom halogenu, alkoxyskupina (s výhodou alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku), aryloxyskupina nebo sulfonyloxyskupina, například chlor, brom, methoxyskupina, fenoxyskupina, methansulfonyloxyskupina nebo toluen-A-sulfonyloxyskupina.
Reakce se výhodně provádí v přítomnosti buď kyseliny, nebo báze. Kyselinou může být například bezvodá anorganická kyselina, jako je chlorovodík. Bází může být například organická aminová báze, jako je například pyridin, 2,6—lutidin, collidin, 4—dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin, N-methylmorfolin nebo diazobicyklo[5,4,0]undec-7-en, nebo například uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Alternativně může být bází například hydrid alkalického kovu, například hydrid sodný, nebo amid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například amid sodný nebo bis(trimethylsilyl)amid sodný. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, například alkanolu nebo esteru, jako je methanol, ethanol, 2-propanol nebo ethylacetát, halogenovaného rozpouštědla, jako je methylenchlorid, trichlormethan nebo tetrachlormethan, etheru, jako je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, aromatického uhlovodíkového rozpouštědla, jako je toluen, nebo dipolámího aprotického rozpouštědla, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on nebo dimethylsulfoxid. Reakce se vhodně provádí v teplotním rozmezí například 10 až 150 °C, s výhodou v rozmezí 20 až 80 °C.
Sloučeninu podle vynálezu lze tímto způsobem získat ve formě volné báze nebo alternativně ve formě soli s kyselinou obecného vzorce H-L1, kde L1 má výše uvedený význam. V případě potřeby získat volnou bázi ze soli, lze tuto sůl zpracovat bází, jak je zde popsána, za použití běžného postupu.
kde R3 a m mají výše uvedený význam, představuje fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo více hydroxyskupinami, lze sloučeninu obecného vzorce I připravit odštěpením chránících skupin ze sloučeniny obecného vzorce V
kde X1, m, R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam a P je chránící skupina chránící fenolickou hydroxyskupinu a pl je celé číslo od 1 do 5, rovné počtu chráněných hydroxyskupin a m-pl je rovno počtu R3 substituentů, které nejsou chráněnými hydroxyskupinami. Volba chránící skupiny P pro fenolickou hydroxyskupinu patří do standardních znalostí organického chemika, například tyto skupiny jsou popsány ve standardních textech, jako je „Protective Groups inOrganic Synthesis“ T. W. Greene a R. G. M. Wuts, 2. vydání, Wiley 1991, včetně etherů (například methyl, methoxymethyl, allyl, benzyl a benzyl substituovaný až dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu), silyletherů (například fórc-butyldifenylsilyl a Zerc—butyIdimethyIsily 1), esterů (například acetát a benzoát) a karbonátů (například methyl, benzyl a benzyl substituovaný až dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu). Odstranění takovéto skupiny chránící fenolickou hydroxyskupinu lze provádět jakýmkoliv způsobem známým pro toto odstranění, včetně reakčních podmínek uváděných ve standardních textech, jak byly uvedeny výše, nebo podobným postupem. Reakční podmínky mají být s výhodou takové, aby se hydroxyderivát připravil bez nežádoucích reakcí na jiných místech výchozí nebo konečné sloučeniny. Například, je-li chránící skupinou P acetát, odstranění se vhodně provádí reakcí chinazolinového derivátu s bází, jak byly uvedeny výše, a včetně amoniaku a jeho monoalkylovaných a dialkylovaných derivátů, s výhodou v přítomnosti protického rozpouštědla nebo korozpouštědla, jako je voda nebo alkohol, například methanol nebo ethanol. Tato reakce se může provádět v přítomnosti dalšího inertního rozpouštědla nebo ředidla, jak byla definována výše, a při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C, vhodně při teplotě okolo 20 °C.
(c) Příprava sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, kde substituent X1 je -O-, -S- nebo -NR11- nebo -SO2-, -CONR8- nebo -SO2NR9- se může provádět reakcí, vhodně v přítomnosti báze, sloučeniny obecného vzorce VI
kde m, X1, R1, R2 a R3 mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VII
R4-L’ (VII), kde R4 a L1 mají výše uvedený význam, L1 je nahraditelná skupina, například atom halogenu nebo sulfonyloxyskupina, jako je brom nebo methansulfonyloxyskupina. Vhodně je L1 skupina O-+P(R52)3 (kde R52 je butyl nebo fenyl) a v tomto případě se sloučenina obecného vzorce VII tvoří vhodně in šitu. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti báze (jak byly definovány výše u způsobu (a)) a výhodně v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla (jak byla definována u způsobu (a) výše), s výhodou v teplotním rozmezí například 10 až 150 °C, vhodně při teplotě okolo 50 °C.
(d) Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII
(VIII) se sloučeninou obecného vzorce IX
R4-X*-H (IX), kde L1, R1, R2, R3, R4, m a X1 mají významy uvedené výše. Reakce se může vhodně provádět v přítomnosti báze (jak byly definovány u způsobu (a) výše) a s výhodou v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla (jak byla definována u způsobu (a) výše), s výhodou v teplotním rozmezí například 10 až 150 °C, vhodně při teplotě okolo 100 °C.
(e) Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, kde R1 je alkyl-R53 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, kde R53 je vybráno z jedné z následujících tří skupin:
1) X7R27 (kde X7 je -O-, -S-, -SO2-, -NR54CO-, -NR55SO2- nebo -NR56- (kde R54, R55 a R56 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R27 má výše uvedený význam),
2) X8-alkyl-X3R16 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části (kde X8 je -O-, -S-, -SO2-NR57CO-, -NR59- (kde R57, R58 a R59 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a X3 a R16 mají výše uvedený význam), a
3) X9-alkyl-R33 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části (kde X9 je -O-, -S-, -SO-, -SO2-NR60CO-, -NR61SO2- nebo -NR62- (kde R60, R61 a R62 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R33 má výše uvedený význam, (X), lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce X
(RJ).
kde L1, X1, R1, R2, R3 a m mají výše uvedený význam a R63 je alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce XI
R53-H (XI), kde R53 má výše uvedený význam, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I. Reakce se vhodně provádí v přítomnosti báze (jak byly definovány u způsobu (a) výše) a s výhodou v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla (jak byla definována u způsobu (a) výše) a při teplotě v rozmezí například 0 až 150 °C, vhodně při teplotě okolo 50 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je alkyl-R45 se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylové části (kde R45 má výše uvedený význam), lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce X kde X63 je alkylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce Xla
R45-H (Xla), kde R45 má výše uvedený význam, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I. Reakci lze vhodně provádět v přítomnosti báze (jak byly definovány u způsobu (a) výše) a s výhodou v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla (jak byla definována u způsobu (a) výše) a při teplotě v rozmezí například 0 až 150 °C, vhodně při teplotě okolo 50 °C.
(f) Přípravu sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, kde substituent R1 je -NR5R6, kde jeden nebo oba R5 a R6 jsou alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, lze provést reakcí sloučenin obecného vzorce I, kde substituent R1 je aminoskupina, s alkylačním činidlem, s výhodou v přítomnosti base, jak byla definována výše. Takovými alkylačními činidly jsou alkylové části s 1 až 3 atomy uhlíku vázané na nahraditelnou skupinu, jak jsou definovány výše, jako jsou alkylhalogenidy s 1 až 3 atomy uhlíku, například alkylchlorid, alkylbromid nebo alkyljodid vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla (jak byla definována u způsobu (a) výše) a při teplotě v rozmezí například 10 až 100 °C, vhodně při teplotě okolo teploty místnosti.
(g) Přípravu sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, kde jeden nebo více substituentů R1, R2 nebo R3 je aminoskupina, lze provádět redukcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent nebo substituenty v odpovídající poloze nebo polohách chinazolinového a/nebo anilinového kruhu je nebojsou nitroskupina nebo nitroskupiny. Redukce se vhodně provádí způsobem popsaným v odstavci (1) níže. Přípravu sloučeniny obecného vzorce I a jejích solí, kde substituent nebo substituenty v odpovídající poloze nebo polohách chinazolinového a/nebo anilinového kruhu je nebojsou nitroskupina nebo nitroskupiny, lze provádět způsoby popsanými výše a níže při způsobech (a-e) a (1-5) za použití chinazolinové sloučeniny vybrané ze sloučenin obecných vzorců I až XXVII, ve kterých substituent nebo substituenty v odpovídající poloze nebo polohách chinazolinového a/nebo anilinového kruhuje nebojsou nitroskupina nebo nitroskupiny.
Příprava meziproduktů (1) Sloučeniny obecného vzorce III a jejich soli tvoří další znak předloženého vynálezu. Tyto sloučeniny, kde L1 je atom halogenu, lze například připravit halogenací sloučeniny obecného vzorce ΧΠ
(XII) kde R1, R2, R4 a X1 mají výše uvedený význam.
Vhodnými halogenačními činidly jsou anorganické halogenidy kyselin, například thionylchlorid, chlorid fosforitý, fosforoxychlorid a chlorid fosforečný. Halogenační reakce se vhodně provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, jako jsou například halogenovaná rozpouštědla, jako je methylenchlorid, trichlormethan nebo tetrachlormethan, nebo aromatická uhlovodíková rozpouštědla, jako je benzen nebo toluen. Reakce se vhodně provádí při teplotě v rozmezí například 10 až 150 °C, s výhodou v rozmezí 40 až 100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XII a jejich soli, které tvoří další znak předloženého vynálezu, lze například připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII
(XIII) /
kde R1, R2 a L1 mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IX, jak byl uveden výše. Reakce se vhodně provádí v přítomnosti báze (jak byly definovány u způsobu (a) výše) a s výhodou v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla (jak byla definována u způsobu (a) výše), výhodně při teplotě v rozmezí například 10 až 150 °C, vhodně při teplotě okolo 100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XII a jejich soli lze také připravit cyklizací sloučeniny obecného vzorce XIV
(XIV) /
kde R1, R2, R4 a X1 mají výše uvedený význam a A1 je hydroxyskupina, alkoxyskupina (s výhodou alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku) nebo aminoskupina, přičemž vznikne sloučenina obecného vzorce XII nebo její sůl. Cyklizaci lze provádět reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV, kde A1 je hydroxyskupina nebo alkoxyskupina, s formamidem nebo jeho ekvivalentem schopným působit cyklizaci, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XII nebo její sůl, jako je [3-(dimethylamino)-2-azaprop-2-enyliden]dimethylamoniumchlorid. Cyklizace se vhodně provádí v přítomnosti formamidu jako rozpouštědla nebo v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, jako je ether, například 1,4-dioxan. Cyklizace se vhodně provádí při zvýšené teplotě, například v rozmezí 80 až 200 °C. Sloučeniny obecného vzorce XII lze také připravit cyklizací sloučeniny obecného vzorce XIV, kde A1 je aminoskupina, s kyselinou mravenčí nebo s jejím ekvivalentem schopným působit cyklizaci, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XII nebo její sůl. Ekvivalenty kyseliny mravenčí schopnými působit cyklizaci jsou například trialkoxymethan s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, například triethoxymethan a trimethoxymethan. Cyklizace se vhodně provádí v přítomnosti katalytického množství bezvodé kyseliny, jako je kyselina sulfonová, například kyselina p-toluensulfonová, a v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, jako je například halogenované rozpouštědlo, jako je methylenchlorid, trichlormethan nebo tetrachlormethan, ether, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, nebo aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo, jako je toluen. Cyklizace se vhodně provádí při teplotě v rozmezí například 10 až 100 °C, s výhodou v rozmezí 20 až 50 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XIV a jejich soli, které tvoří další znak předloženého vynálezu, lze například připravit redukcí nitroskupiny ve sloučenině obecného vzorce XV
O (XV) kde R1, R2, R4, X1 a A1 mají výše uvedený význam, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XIV, jak byl uveden výše. Redukce nitroskupiny se vhodně provádí jakýmkoliv pro redukci známým postupem. Redukce se může provádět například hydrogenací roztoku nitrosloučeniny v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, jak jsou popsána výše, v přítomnosti kovu účinného pro katalýzu hydrogenačních reakcí, jako je palladium nebo platina. Dalším redukčním činidlem je například aktivovaný kov, jako je aktivované železo (vyrobené například promýváním železného prášku zředěným roztokem kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková). Tak se například může redukce provádět zahříváním nitrosloučeniny a aktivovaného kovu v přítomnosti rozpouštědla nebo ředidla, jako je směs vody a alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, na teplotu v rozmezí 50 až 150 °C, vhodně na teplotu okolo 70 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XV a jejich soli, které tvoří další znak předloženého vynálezu, lze například připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI
O (XVI) kde R1, R2, L1 a A1 mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IX, jak je uvedeno výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV. Reakce sloučenin obecných vzorců XIV a IX se vhodně provádí za podmínek popsaných u způsobu (d) výše.
Sloučeniny obecného vzorce XV a jejich soli lze například připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII
O (XVII)z kde R1, R2, X1 a A1 mají výše uvedený význam s tou výhradou, že X1 není -CH2- se sloučeninou obecného vzorce VII, jak byl uveden výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV, jak byl uveden výše. Reakce sloučenin obecného vzorce XVII a VII se vhodně provádí za podmínek popsaných u způsobu (c) výše.
Sloučeniny obecného vzorce III a jejich soli lze také připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII
R2 1 | L2 | ||
r1. | (XVIII) / | ||
HX1 | Z\ N |
kde R1, R2 a X1 mají výše uvedený význam s tou výhradou, že X1 není -CH2- a L2 je nahraditelná chránící skupina, se sloučeninou obecného vzorce VII, jak byl definován výše, čímž se získá sloučenina obecného vzorce III, kde L1 je L2.
Vhodně se používá sloučenina obecného vzorce XVIII, kde L2 je fenoxyskupina, která popřípadě může být substituována až 5 substituenty, s výhodou až 2 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu a kyanoskupinu. Reakce se vhodně provádí za podmínek popsaných u způsobu (c) výše.
Sloučeniny obecného vzorce XVIII a jejich soli, jak byly výše popsány, lze například připravit odštěpením chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XIX
(XIX) / kde R1, R2, P, X1 a L2 mají výše uvedený význam, s tou výhradou, že X1 není -CH2- Odštěpení chránící skupiny se může provádět známými postupy, například když P je benzylová skupina, odštěpení chránící skupiny se může provádět hydrogenolýzou nebo reakcí s trifluoroctovou kyselinou.
Jedna sloučenina obecného vzorce III se může popřípadě převést na jinou sloučeninu obecného vzorce III, která má substituent L1 rozdílný. Tak například sloučenina obecného vzorce III, kde L1 je jiné než atom halogenu, například popřípadě substituovaná fenoxyskupina, se může převést na sloučeninu obecného vzorce III, kde L1 je atom halogenu, hydrolysou sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, kde I? je jiné než atom halogenu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XII, jak byl uveden výše, a potom zavedením halogenidu do sloučeniny obecného vzorce XII se získá sloučenina obecného vzorce III, kde L1 je atom halogenu.
(2) Sloučenina obecného vzorce V a její soli tvoří další znak předloženého vynálezu a lze ji připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce III, jak byl definován výše, se sloučeninou obecného vzorce XX
(XX) /
kde R3, m, pl a P mají výše uvedený význam. Reakce se může provádět například způsobem (a) uvedeným výše.
Sloučeniny obecného vzorce V a jejich soli lze také připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXI
(XXI) /
kde R1, R2, L1, R3, m, pl a P mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IX, jak byl definován výše. Reakce se může provádět například způsobem (d) uvedeným výše.
Sloučeniny obecného vzorce V a jejich soli lze také připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce ΧΧΠ
(XXII) )
kde R1, R2, R3, X1, P, pl a m mají výše uvedený význam, s tou výhradou, že X1 není -CH2- se sloučeninou obecného vzorce VII, jak byl definován výše. Reakce se může provádět způsobem (c) uvedeným výše.
Sloučeniny obecného vzorce XXI a jejich soli lze například připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIII
(XXIII) kde R1, R2 a L1 mají výše uvedený význam a L1 v polohách 4 a 7 mohou být stejné nebo rozdílné, se sloučeninou obecného vzorce XX, jak byl definován výše. Reakce se může například provádět způsobem (a) uvedeným výše.
Sloučeniny obecného vzorce XXII a jejich soli lze připravit reakcí sloučeniny obecných vzorců XIX a XX, jak byly definovány výše, za podmínek popsaných u způsobu (a) výše, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXIV
(XXIV) kde R1, R2, R3, P, X1, pl a m mají výše uvedený význam, stou výhradou, že X1 není -CH2~, a potom se ze sloučeniny obecného XXIV odstraní chránící skupiny, například podle postupu v odstavci (1) výše.
(3) Sloučeniny obecného vzorce VI, jak byl definován výše, a jejich soli lze připravit odstraněním chránící skupiny se sloučeniny obecného vzorce XXV
(XXV) /
kde R1, R2, R3, P, X1 a m mají výše uvedený význam, například způsobem popsaným v odstavci (1) výše.
Sloučeniny obecného vzorce XXV a jejich soli lze připravit reakcí sloučenin obecných vzorců XIX a IV, jak byly definovány výše, za podmínek popsaných u způsobu (a) výše, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXV nebo její sůl.
(4) Sloučeniny obecného vzorce VIII a jejich soli, jak byly definovány výše, lze připravit reakcí sloučenin obecných vzorců XXIII a IV, jak byly definovány výše, přičemž se reakce například provádí způsobem (a) uvedeným výše.
(5) Sloučeniny obecného vzorce X, jak byl definován výše, a jejich soli lze například připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VI, jak byl definován výše, se sloučeninou obecného vzorce XXVI
HJ-R63-!? (XXVI), kde L1 a R63 mají výše uvedený význam, čímž se získá sloučenina obecného vzorce X. Reakce se může provádět například způsobem (c) uvedeným výše
Sloučeniny obecného vzorce X a jejich soli lze také připravit například odstraněním chránících skupin ze sloučeniny obecného vzorce XXVII
(XXVII) /
kde L1, R63, X1, R1, R2, R3, P, m a pl mají výše uvedený význam, například podle způsobu (b) uvedeného výše.
Sloučeniny obecného vzorce XXVII a jejich soli lze připravit například reakcí sloučenin obecných vzorců XXII a XXVI, jak byly definovány výše, za podmínek popsaných u způsobu (c) výše.
Je-li třeba připravit farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce I, lze ji připravit například reakcí této sloučeniny například s kyselinou za použití běžného postupu, přičemž kyselina má mít farmaceuticky přijatelný anion.
Mnohé z meziproduktů definovaných výše jsou nové, například sloučeniny obecných vzorců IH, V, XII, XIV a XV, a tvoří také další znak předloženého vynálezu.
Meziprodukty obecných vzorců VIII, X, XXI, XXII, XXIV, XXV a XXVII jsou také dalším znakem předloženého vynálezu.
Identifikace sloučenin, které účinně inhibují účinnost tyrosin kinázy spojenou s receptory VEGF, jako jsou Fit a/nebo KDR, a které inhibují angiogenezi a/nebo zvýšenou vaskulární permeabilitu, je žádoucí a tvoří také podstatu vynálezu. Tyto vlastnosti mohou být posouzeny například za použití jednoho nebo více postupů uvedených níže.
(a) In vitro test inhibice receptorů tyrosin kinázy
Tento test stanoví schopnost testované sloučeniny inhibovat účinnost tyrosin kinázy. DNA kódující VEGF nebo epidermální růstový faktor (EGF) receptorů cytoplazmatické oblasti lze získat totální genovou syntesou (M. Edwards, Intemational Biotechnology Lab 5(3), 19 až 25, 1987) nebo klonováním. Ty mohou být potom exprimovány ve vhodném exprimačním systému, čímž se získá polypeptid s účinností tyrosin kinázy. Například u VEGF a EGF receptorů cytoplazmatických oblastí, které byly získány exprimací rekombinovaného proteinu v hmyzích buňkách, bylo nalezeno, že vykazují vlastní účinnost tyrosin kinázy. V případě VEGF receptorů Fit (dostupného v Genové bance pod číslem X51602) byl izolován 1,7 kb DNA fragment kódující většinu cytoplazmatické oblasti, začínající s methioninem 783 a zahrnující konečný kodon, jak je popsáno v práci Shibuya aj., (Oncogene, 1990, 5, 519 až 524) zcDNA a byl klonován do baculovirového vektoru pro přenos (například pAcYMl, (viz The Baculovirus Expression Systém: A Laboratory Guide, L. A. King a R. D. Possee, Chapman and Halí, 1992) nebo pAc360 nebo pBlueBacHis (dostupný od Invitrogen Corporation)). Tato rekombinovaná struktura byla transfekována do hmyzích buněk (například Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) s virovou DNA (například Pharmingen BaculoGold), čímž se připraví rekombinovaný baculovirus. (Detaily metod pro přípravu rekombinovaných DNA molekul a příprava a použití rekombinovaného baculoviru lze najít ve standardních textech, například Sambrook aj., 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2-vydání, Cold Spring Harbour Laboratory Press a O'Reilly aj., 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, New York). Pro ostatní tyrosin kinázy pro použití při testech se mohou cytoplazmatické fragmenty vycházející zmethioninu 806 (KDR, Genová banka - pod číslem L04947) amethioninu 668 (EGF receptor, Genová banka pod číslem X00588) klonovat a exprimovat podobným způsobem.
Pro vyhodnocení účinnosti cFlt tyrosin kinázy se Sf21 buňky infikují cFlt rekombinovaným virem s čistým plakem při vícenásobné infekci po dobu 3 hodin a sklidí se po 48 hodinách. Získané buňky se promyjí ledem chlazeným fosfátem pufrovaným solným roztokem (PBS) (10 mM fosforečnan sodný pH 7,4, 138 mM chlorid sodný, 2,7 mM chlorid draselný) a potom se resuspendují v ledem chlazeném HNTG/PMSF (20 mM Hepes pH 7,5, 150 mM chlorid sodný, 10% obj/obj glycerol, 1% obj/obj Triton X100, 1,5 mM chlorid hořečnatý, 1 mM ethylenglykolbis(Paminoether) Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraoctové kyseliny (EGTA), 1 mM PMSF (fenylmethylsulfonylfluorid), PMSF se přidá těsně před použitím z čerstvě připraveného 100 mM roztoku v methanolu), přičemž se použije 1 ml HNTG/PMSF na 10 milionů buněk. Suspense se centrifuguje po dobu 10 minut při 13 000 otáčkách za minutu při teplotě 4 °C, supematant (zásobní enzym) se odstraní a skladuje se v alikvotních podílech při teplotě -70 °C. Každá nová násada zásobního enzymu se titruje při testu ředěním enzymovým ředidlem (100 mM Hepes pH 7,4, 0,2 mM ortovanadičnan sodný, 0,1% obj/obj Triton XI00, 0,2 mM dithiothreitol). Pro typickou násadu se zásobní enzym ředí 1:2000 enzymovým ředidlem a pro každou testovací jamku se použije 50 μΐ zředěného enzymu.
Zásobní roztok substrátu se připraví z neuspořádaného kopolymeru obsahujícího tyrosin, například Póly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), skladovaného jako 1 mg/ml zásobní látky vPBS při teplotě -20 °C a zředěného 1:500 PBS pro povlečení desky.
Den před testem se 100 μΐ zředěného substrátu rozdělí do všech jamek testovací desky (Nunc maxisorp 96 jamkové imunodesky), které se utěsní a nechají se přes noc při teplotě 4 °C.
V den provádění testu se roztok substrátu vyhodí a testovací deskové jamky se promyjí jednou PBST (PBS obsahující 0,05% obj/obj Tween 20) a jednou 50 mM Hepes pH 7,4.
Testované sloučeniny se zředí 10 % dimethylsulfoxidu (DMSO) a 25 μΐ zředěné sloučeniny se přenese do jamek vymytých testovacích desek. „Plně“ kontrolní jamky obsahují místo sloučeniny 10 % DMSO. Do všech testovacích jamek se přidá 25 μΐ 40 mM chloridu manganatého obsahujícího 8 μΜ adenosin-5'-trifosfát (ATP) s výjimkou „slepých“ kontrolních jamek, které obsahují chlorid manganatý bez ATP. K nastartování reakcí se do každé jamky přidá 50 μΐ čerstvě zředěného enzymu a desky se inkubují při teplotě místnosti po dobu 20 minut. Kapalina se potom vyhodí a jamky se promyjí dvakrát PBST. Do každé jamky se přidá 100 μΐ myší IgG anti-fosfotyrosinové protilátky (Upstate Biotechnology lne. - produkt 05-321) zředěné 1:6000 PBST obsahujícím 0,5 % hmot/obj albuminu hovězího séra (BSA) a desky se inkubují při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny před vyhozením kapaliny a promytím jamek dvakrát PBST. Přidá se 100 μΐ křenové peroxidázy (HRP) vázané na ovčí protimyší Ig protilátku (Amersham - produkt NXA 931) zředěné 1:500 PBST obsahujícím 0,5 % hmot/obj BSA a desky se inkubují při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny před vyhozením kapaliny a promytím jamek dvakrát PBST. Do každé jamky se přidá 100 μΐ roztoku 2,2'-azino-bis(3-ethylbenzthiazolin-6-sulfonové kyseliny) (ABTS), čerstvě připraveného za použití jedné 50 mg ABTS tablety (Boehringer 1204 521) v 50 ml čerstvě připraveného 50 mM fosfát-citrátového pufru pH 5,0 + 0,03 % perborátu sodného (připraveného z jedné kapsle fosfát- citrátového pufru sperborátem sodným (PCBS) (Sigma P4922) na 100 ml destilované vody). Desky se potom inkubují po dobu20 až 60 minut při teplotě místnosti, až je hodnota optické hustoty „plně“ kontrolních jamek, měřeno při 405 nm za použití čtecího spektrofotometru pro desky, přibližně 1,0. Pro stanovení ředicího rozmezí testované sloučeniny, které vykazuje 50% inhibici účinnosti enzymu, se použijí „slepé“ (žádný ATP) a „plně“ (žádná sloučenina) kontrolní hodnoty.
(b) In vitro HUVEC proliferační test
Tento test stanovuje schopnost testované sloučeniny inhibovat růstový faktor stimulované proliferace lidské umbilikální žíly endotelových buněk (HUVEC).
HUVEC buňky se izolují vMCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5 % obj/obj fetálního telecího séra (FCS) a očkují se (na pasáže 2 až 8) vMCDB 131+2 % obj/obj FCS + 3 pg/ml heparinu + 1 pg/ml hydrokortizonu v koncentraci 1000 buněk na jamku v 96 jamkových deskách. Po minimálně 4 hodinách se dávkují s příslušným růstovým faktorem (tj. VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml nebo b-FGF 0,3 ng/ml) a sloučeninou. Kultury se potom inkubují po dobu 4 dnů při teplotě 37 °C s 7,5 % oxidu uhličitého. Čtvrtý den se kultury pulsují s lpCi na jamku tritiovaným thymidinem (Amersham - produkt TRA 61) a inkubují se po dobu 4 hodin. Buňky se získají za použití zařízení pro sklizeň buněk z 96 jamkové desky (Tomtek) a potom se testují na inkorporaci tritia pomocí deskového čítače Beta. Inkorporace radioaktivity do buněk, vyjádřená jako cpm, se použije pro měření inhibice růstovým faktorem stimulované proliferace buněk sloučeninami.
(c) In vivo test krysího děložního edému
Tento test měří kapacitu sloučenin snižovat akutní zvýšení děložní hmotnosti u krys, ke kterému dochází v prvních 4 až 6 hodinách po estrogenní stimulaci. Tato časné zvýšení děložní hmotnosti díky edému způsobenému zvýšenou permeabilitou děložní vaskulatury je již dlouho známo a nedávno byl demonstrován v práci Cullinan-Bove a Koos (Endocrinology, 1993, 133, 829 až 837) těsný temporální vztah s vzrůstající expresí VEGF mRNA v děloze. Bylo nyní zjištěno, že předchozí ošetření krys neutralizační monoklonální protilátkou na VEGF signifikantně snižuje akutní zvýšení děložní hmotnosti, což potvrzuje, že zvýšení hmotnosti je v podstatě zprostředkováno VEGF.
Skupiny krys starých 20 až 22 dní se ošetří jednou podkožní dávkou estradiolbenzoátu (2,5 pg na krysu) v rozpouštědle nebo pouze rozpouštědlem. Použití samotného rozpouštědla slouží jako nestimulované kontroly. Testované sloučeniny se podávají orálně v různých časech před podáním estradiolbenzoátu. Pět hodin po podání estradiolbenzoátu se krysy humánně usmrtí a jejich děloha se oddělí, utře a zváží. Zvýšení hmotnosti dělohy u skupin ošetřených testovanou sloučeninou a estradiolbenzoátem a estradiolbenzoátem samotným se srovnává za použití testu Student T. Inhibice účinku estradiolbenzoátu se považuje za signifikantní, jestliže p < 0,05.
Další podstatou vynálezu je farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, jak je definována výše, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou nebo nosičem.
Prostředek může být ve formě vhodné pro orální podávání, například jako tableta nebo kapsle, pro parenterální injikování (včetně intravenózního, podkožního, intramuskulámího, intravaskulámího nebo infuzního), například jako sterilní roztok, suspense nebo emulse, pro topické podávání například jako mast nebo krém, nebo pro rektální podávání například jako čípek. Obecně se tyto prostředky mohou připravit běžnými postupy za použití běžných pomocných látek.
Prostředek podle předloženého vynálezu se výhodně upravují na jednotkovou dávkovou formu. Sloučenina se běžně aplikuje teplokrevným živočichům v jednotkové dávce v rozmezí 5 až 5000 mg na čtverečný metr plochy těla živočicha, to je přibližně 0,1 až 100 mg/kg. Předpokládá se jednotková dávka v rozmezí například 1 až 100 mg/kg, s výhodou 1 až 50 mg/kg, což se považuje za normálně terapeuticky účinnou dávku. Jednotková dávková forma, jako je tableta nebo kapsle, obvykle obsahuje například 1 až 250 mg účinné látky.
Dále je podstatou vynálezu použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány výše, při léčení lidského nebo zvířecího těla.
Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují účinnost VEGF receptoru tyrosin kinázy a proto jsou zajímavé pro své antiangiogenní účinky a/nebo pro svou schopnost působit snížení vaskulámí permeability.
Dalším rysem předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako léčiva, vhodně sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako léčiva pro vyvolání antiangiogenního a/nebo vaskulámí permeabilitu snižujícího účinku u teplokrevných živočichů, jako jsou lidé.
Dále se vynález týká použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva vyvolávajícího antiangiogenní a/nebo vaskulámí permeabilitu snižující účinek u teplokrevných živočichů, jako u lidí.
Dále se vynález týká způsobu vyvolávání antiangiogenního a/nebo vaskulámí permeabilitu snižujícího účinku u teplokrevných živočichů, jako jsou lidé, kteří potřebují toto ošetření, přičemž tento způsob spočívá v podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány výše, tomuto živočichu.
Jak bylo uvedeno výše, dávka požadovaná pro terapeutické nebo profylaktické ošetření určitého chorobného stavu se nutně mění v závislosti na ošetřovaném hostiteli, na způsobu podávání a na vážnosti choroby, která má být léčena. Výhodně se používá denní dávka v rozmezí 1 až 50 mg/kg. Avšak denní dávka se také může měnit v závislosti na ošetřovaném hostiteli, zejména na způsobu podávání a na vážnosti léčené choroby. Optimální dávka může být podle toho stanovena lékařem ošetřujícím daného pacienta.
Antiangiogenní a/nebo vaskulámí permeabilitu snižující ošetření, definované výše, může být aplikováno jako jediná terapie nebo může kromě sloučeniny podle vynálezu používat jednu nebo více dalších látek a/nebo ošetření. Tohoto společného ošetření lze dosáhnout současným, následným nebo odděleným podáváním jednotlivých složek. V oboru lékařské onkologie je normální praxí použít k léčení pacienta s rakovinou kombinací různých forem ošetření. V onkologii mohou být další složkou nebo dalšími složkami ošetření navíc k angiogennímu a/nebo vaskulámí permeabilitu snižujícímu ošetření chirurgie, radioterapie nebo chemoterapie. V chemoterapii se používají tři hlavní kategorie terapeutických činidel:
1) další antiangiogenní činidla, která pracují jinými mechanismy než jsou uvedeny výše (například linomid, inhibitory integrované ανβ3 funkce, angiostatin, razoxin, thalidomid),
2) cytostatická činidla, jako jsou antiestrogeny (například tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, iodoxyfen), progestogeny (například megestrolacetát), inhibitory aromatasy (například anastrozol, letrazol, vorazol, exemestan), antiprogestogeny, antiandrogeny (například flutamid, nilutamid, bicalutamid, cyproteronacetát), agonisty LHRH a antagonisty (například goserelinacetát, luprolid), inhibitory testosteron 5a-dihydroreduktázy (například finasterid), antiinvazní činidla (například inhibitory metaloproteinázy jako marimastat a inhibitory aktivátoru receptorové funkce plazminogenu urokinázy) a inhibitory funkce růstového faktoru (například růstového faktoru destiček a růstového faktoru hepatocytu, jako inhibitory růstového faktoru antilátek, receptor růstového faktoru antilátek, inhibitory tyrosin kinázy a inhibitory serin/threonin kinázy) a
3) antiproliferační a antineoplastická léčiva a jejich kombinace používané v lékařské onkologii, jako jsou antimetabolity (například antifoláty, jako methotrexát, fluorpyrimidiny, jako 5-fluoruracil, purinové a adenosinové analogy, cytosin arabinosid), protinádorová antibiotika (například anthracykliny, jako doxorubicin, daunomycin, epirubicin a idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin, mithramycin), deriváty platiny (například cisplatin, carboplatin), alkylační činidla (například dusíkatý yperit, melphalan, chlorambucil, busulphan, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrosomočoviny, thiotepa), antimitotická činidla (například vínkové alkaloidy, jako vincristin a taxoidy, jako taxol, taxoter), inhibitory topoizomerázy (například epipodofylotoxiny, jako etoposid a teniposid, amsacrin, topotecan).
Jak bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny podle vynálezu zajímavé pro své antiangiogenní a/nebo vaskulámí permeabilitu snižující účinky. Předpokládá se, že sloučeniny podle vynálezu je možno použít pro široké rozmezí chorobných stavů, včetně rakoviny, diabetů, psoriázy, revmatické artritidy, Kaposiho sarkomu, hemangiomu, akutních a chronických nefropatií, atheromu, arteriální restenóuy, autoimunních chorob, akutních zánětů a očních chorob s retinální cévní proliferací. Zejména se předpokládá, že sloučeniny výhodně zpomalují růst primárních arecidivujících pevných nádorů, například tlustého střeva, prsů, prostaty, plic a kůže. Ještě více se předpokládá, že sloučeniny podle vynálezu budou inhibovat růst těch primárních arecidivujících pevných nádorů, které jsou spojeny s VEGF, zejména nádorů, které jsou signifikantně závislé ve svém růstu a šíření na VEGF, včetně například určitých nádorů tlustého střeva, prsů, prostaty, plic a kůže.
Kromě jejich použití v lékařství při terapii jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli také použitelné jako farmakologické prostředky při vývoji a standardizaci testovacích systémů in vitro a in vivo pro vyhodnocování účinků inhibitorů účinnosti VEGF receptoru tyrosin kinázy u laboratorních zvířat, jako jsou kočky, psi, králíci, opice, krysy a myši, jakožto součást výzkumu nových terapeutických činidel.
Rozumí se samo sebou, že kdekoli zde používaný výraz „ether“ znamená diethylether.
Předložený vynález je dále blíže objasněn v následujících příkladech, které rozsah vynálezu nijak neomezují, v kterých, pokud není uvedeno jinak:
1) odpařování se provádí v rotačním vakuovém odpařováku a zpracování se provádí po odstranění zbylých pevných látek, jako jsou sušicí činidla, filtrací,
2) operace se provádí při teplotě místnosti, to je v rozmezí 18 až 25 °C a v atmosféře inertního plynu, jako je argon,
3) chromatografie na koloně (rychlým postupem) a střednětlaká kapalinová chromatografie (MPLC) se provádí na Měrek Kieselgel oxidu křemičitém (druh 9385) nebo na Měrek Lichroprep RP-18 (druh 9303) oxidu křemičitém s obrácenými fázemi, které lze získat od E. Měrek, Darmstadt, SRN,
4) výtěžky jsou uváděny pouze pro ilustraci a neznamenají nutně maximální dosažitelné výtěžky,
5) teploty tání jsou nekorigovány a stanovují se pomocí automatického zařízení pro měření teploty tání Mettler SP62, olejové lázně nebo Kofflerova zařízení s horkou deskou,
6) struktury konečných produktů jsou potvrzeny nukleární (obvykle protonovou) magnetickou resonancí (NMR) a technikou hmotnostní spektrometrie, hodnoty chemických posunů protonové magnetické resonance jsou měřeny ve škále delta a multiplicita píků je znázorněna následovně: s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet, q = kvartet,
7) meziprodukty nejsou obvykle plně charakterizovány a čistota se stanoví chromatografií v tenké vrstvě (TLC), vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), infračervenou (IR) analysou nebo NMR analysou,
8) jsou používány následující zkratky:
DMF | = N,N-dimethylformamid, |
DMSO | = dimethylsulfoxid, |
THF | = tetrahydrofuran, |
TFA | = trifluoroctová kyselina a |
NMP | = l-methyl-2-pyrrolidinon. |
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K roztoku 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (1,51 g, 4mmol) v DMF (30 ml) se přidá uhličitan draselný (2,2 g, 16 mmol) a směs se míchá po dobu 15 minut. Potom se po kapkách přidá 2-bromethylmethylether (667 mg, 4,8 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, potom se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 17 hodin a nakonec se nechá vychladnout. Nerozpustná látka se odstraní filtrací a vatový filtr se promyje DMF. Filtrát se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (95:5, potom 93:7). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, čímž se získá 4-(3-acetoxy-A-methylanilino)-6-methoxy7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (1,34 g, 84 %) ve formě bílého prášku.
Teplota tání 180 až 183 °C.
'H NMR spektrum: (CDC13) 2,16 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,87 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,31 (t, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).
MS - ESI: 420 [MNa]+
Elementární analýza: nalezeno: 63,1 C, 6,1 H, 10,4 N
C2IH23N3O5 vypočteno: 63,5 C, 5,8 H, 10,6 % N
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
Směs 2-amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamidu (J. Med. Chem. 1977, sv. 20, 146 až 149, 10 g, 0,04 mmol) a Goldova reakčního činidla (7,4 g, 0,05 mol) vdioxanu (100 ml) se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. K reakční směsi se přidá octan sodný (3,02 g, 0,037 mol) a kyselina octová (1,65 ml, 0,029 mol) a směs se zahřívá další 3 hodiny. Směs se odpaří, ke zbytku se přidá voda, pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší se (MgSO4). Rekrystalisací z kyseliny octové se získá 7-benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,7 g, 84 %).
Směs 7-benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,82 g, 0,01 mol), thionylchloridu (40 ml) a DMF (0,28 ml) se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Směs se odpaří, zbytek se vyjme do toluenu a odpaří se k suchu, čímž se získá 7-benzyloxy-4chlor-6-methoxychinazolin (3,45 g).
Ke směsi 2-methyl-5-nitrofenolu (2,5 g, 16,3 mmol) a 1M vodného hydroxidu sodného (24,5 ml) se při teplotě místnosti přidá acetanhydrid (1,9 ml, 20,3 mmol). Směs se míchá po dobu 40 minut, pevná látka se odstraní filtrací a filtrát se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a odpaří se, čímž se získá 2-acetoxy-4-nitrotoluen (3,1 g, 100%). Směs této látky (3,1 g, 15,9 mmol) a 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru (0,12 g) v ethylacetátu (50 ml) se míchá při teplotě místnosti v atmosféře vodíku po dobu 2 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří, čímž se získá 3-acetoxy-M-methylamlm (2,45 g, 94 %).
Směs 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (2,18 g, 7,25 mmol), 3-acetoxy-4-methylanilinu (1,32 g, 8 mmol) a 2-propanolu (50 ml) se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje se 2-propanolem a etherem, čímž se získá 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-7-benzyloxy-6methoxychinazolin. Směs 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-7-benzyloxy-6-methoxychinazolinu (2,68 g, 5,75 mmol), 10% palladia na uhlí jako Katalyzátoru (0,27 g) v methanolu (50 ml), DMF (12 ml) a trichlormethanu (50 ml) se míchá při teplotě místnosti za tlaku vodíku 0,15 MPa po dobu 30 minut. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbylá pevná látka se rozmělní s etherem, odfiltruje se a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě 50 °C, čímž se získá 4-(3acetoxy-A-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychmazolin (2,1 g, 100 %).
Příklad 2
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (329 mg, 1,02 mmol) a uhličitanu draselného (264 mg, 2 mmol) v DMF (2 ml) se přidá roztok 2-(2-bromethyl)-l,3dioxolanu (258 mg, 1,4 mmol) v DMF (0,5 ml). Směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 3 hodin a pak se nechá vychladnout. Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a methylenchlorid. Organická fáze se oddělí a přefiltruje se přes papír separující fáze. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (95:5), čímž se získá 4-(4chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(l,3-dioxolan-2-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin (71 mg, 17 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 2,1 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,95 (m, 5H), 4,25 (t, 2H), 5,05 (t, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,5 (s, 1H)
MS-ESI: 420 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 57,4 C, 4,7 H, 9,1 N
C20H19N3O4CIF vypočteno: 57,2 C, 5,6 H, 10,0 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
Roztok 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (1,2 g, 4 mmol), (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 1) a 4-chlor-2-fluoranilinu (444 μΐ, 4 mmol) v 2-propanolu (40 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení se sraženina odfiltruje, promyje se 2-propanolem a potom etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 7-benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin hydrochlorid (1,13 g, 64 %).
Teplota tání 239 až 242 °C.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 4,0 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 7,39 - 7,52 (m, 9H), 8,1 (s, 1H), 8,75 (s, 1H)
MS-ESI: 410 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 59,2 C, 4,3 H, 9,4 N
C22H17N3O2C1F.1HC1 vypočteno: 59,2 C, 4,1 H, 9,41 % N
Roztok 7-benzyloxy--4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin hydrochloridu (892 mg, 2 mmol) v TFA (10 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 50 minut. Po ochlazení se směs naleje na led. Sraženina se odfiltruje, rozpustí se v methanolu (10 ml) a zalkalizuje se na pH 11 vodným amoniakem. Po zahuštění odpařením se pevný produkt odfiltruje, promyje se vodou a potom etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin ve formě žluté pevné látky (460 mg, 72 %).
Teplota tání 141 až 143 °C.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,95 (s, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,54 - 7,59 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,29 (s, 1H)
MS-ESI: 320-322 [MH]+
Příklad 3
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (403 mg, 1,26 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), a uhličitanu draselného (650 mg, 4,7 mmol) vDMF (4 ml) se přidá l-(2-chlorethyl)pyrrolidin hydrochlorid (200 mg, 1,2 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 100 °C a periodicky se během 4 hodin přidávají další dávky l-(2-chlorethyl)pyrrolidin hydrochloridu (celkově 800 mg), přičemž se teplota reakční směsi udržuje na 100 °C. Reakční směs se potom nechá ochladit a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu, rozdělí se a organická fáze se přefiltruje přes papír separující fáze. Chromatografií na koloně a elucí směsí methylenchloridu a methanolu (95:5) se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(pynOlidin-l-yl)ethoxy)chinazolin (50 mg, 10 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8-2,1 (m, 4H), 3,1 (m, 2H), 3,55 - 3,7 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,6 (t, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,65 (dt, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,8 (s, 1H)
MS-ESI: 417 [MH]“
Elementární analýza: nalezeno: 60,2 C, 5,4 H, 12,3 N
C2iH22N4O2C1F vypočteno: 60,5 C, 5,3 H, 13,4 % N
Příklad 4
K 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (295 mg, 0,92 mmol) (připravenému postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), a uhličitanu draselnému (130 mg, 0,94mmol) vDMF (8 ml) se přidá roztok l-(3-chlorpropyl)pyrrolidinu (230mg, 0,96 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 90 minut a pak se nechá vychladnout. Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Organická fáze se oddělí a přefiltruje se přes papír separující fáze a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v acetonu a přidá se chlorovodík v etheru (2 ml 1 M roztoku, 2 mmol).
Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší se. Získá se 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin hydrochlorid hydrát (320 mg, 67 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8 - 2,0 (m, 6H), 3,0 - 3,6 (m, 6H), 4,05 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,8 (s, 1H).
MS-ESI: 431 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 51,0 C, 5,9 H, 10,6 N
C22H24N4O2C1F.1,8H2O.1,5HC1 vypočteno: 51,0 C, 5,7 H, 10,8 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
K roztoku l-brom-3-chlorpropanu (3,2 g, 20 mmol) v toluenu (20 ml) se přidá pyrrolidin (3 g, 42 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a potom se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 4 hodin. Směs se nechá vychladnout a sraženina se odstraní filtrací. Toluen se odstraní odpařením, čímž se získá olej. 'H NMR ukazuje, že olej je směsí 1:1 mokmol toluenu a l-(3-chlorpropyl)pyrrolidinu. Tato směs se použije bez dalšího čištění.
’H NMR spektrum (CDC13) 1,75 (m, 4H), 2,0 (q, 2H), 2,35 (s, 3H, toluen), 2,45 - 2,6 (m, 6H), 3,6 (t, 2H), 7,15 - 7,3 (m, 5H, toluen).
Příklad 5
K tributylfosfinu (320 mg, 1,58 mmol) a 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (200 mg, 0,63 mmol) (připravenému postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) v methylenchloridu (6 ml) se při teplotě 0 °C v atmosféře argonu přidá roztok 2-(2-methoxyethoxy)ethanolu (90 mg, 0,75 mmol) v methylenchloridu (1 ml). Ke vzniklé směsi se po částech přidává l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg, 1,6 mmol). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se v atmosféře argonu po dobu 2 hodin. Přidá se ether (5 ml) a vysrážené pevné látky se odstraní filtrací. Těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (90:10). Vzniklý částečně vyčištěný produkt se rozpustí v acetonu a přidá se etherický chlorovodík (0,6 ml 1 M roztoku, 0,6 mmol). Vzniklý vysrážený produkt se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá 4—(4chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin hydrochlorid (128 mg, 44 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,25 (s, 3H), 3,45 (dd, 2H), 3,6 (dd, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,55- 7,7 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 11,5 (široký s, 1H)
MS-ESI: 422 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 52,3 C, 4,7 H, 9,1 N
C20H21N3O4ClF.lHCl vypočteno: 52,4 C, 4,9 H, 9,2 % N
Příklad 6
K 4—(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolmu (258 mg, 0,81 mmol) (připravenému postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) a uhličitanu draselnému (200 mg, 1,5 mmol) vDMF (2 ml) se přidá roztok 2-(brommethyl)-l,3-dioxolanu (190 mg,
1,1 mmol) v DMF (1 ml). Směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 4 hodin a potom se nechá vychladnout. Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Organická fáze se oddělí a přefiltruje se přes papír separující fáze a Čistí se chromatografií na koloně, elucí směsi methylenchloridu a methanolu (95:5), čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-( 1,3-dioxolan-2-ylmethoxy)-6-methoxychinazolin (130 mg, 38 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,8 - 4,1 (m, 7H), 4,15 (d, 2H), 5,30 (t, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,55 (s, 1H). Také obsahuje 0,3 methanolu.
MS-ESI: 406 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 55,1 C, 4,5 H, 9,5 N
Ci9Hi7N3O4C1F.0,3H2O vypočteno: 55,1 C, 4,5 H, 10,0 % N
0,3 methanol
Příklad 7
Směs 6,7-dimethoxy-5-nitro-3,4-dihydrochinazolin-4—onu (1,75 g, 7,0 mmol) a thionylchloridu (25 ml) a DMF (3 kapky) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Nadbytek thionylchloridu se odstraní odpařením a zbytek se azeotropuje s toluenem. Ke zbytku se přidá 3-hydroxy-4-methylanilin (0,94 g, 7,6 mmol) v 2-propanolu (40 ml) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Směs se nechá vychladnout, sraženina se odfiltruje, promyje se 2-propanolem a vysuší se, čímž se získá 6,7-dimethoxy-A-(3-hydroxy-4methylanilino)-5-nitrochinazolin hydrochlorid (2,02 g, 81 %).
Teplota tání 206 až 208 °C.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,90 (s, 3H), 4,05 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).
MS-ESI: 357 [MH]
Elementární analýza: nalezeno: 52,0 C, 4,3 H, 13,9 N
C17H16N4O5.1HC1 vypočteno: 52,0 C, 4,3 H, 14,3 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
Směs 4,5-dimethoxyanthranilové kyseliny (19,7 g) a formamidu (10 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 190 °C po dobu 5 hodin. Směs se nechá vychladnout na přibližně 80 °C a přidá se voda (50 ml). Potom se směs skladuje při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Sraženina se izoluje, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 6,7-dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,65 g).
K 6,7-dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (10 g, 48 mmol) ve vodě (40 ml) se přidá dýmavá kyselina dusičná (47 ml). Reakční směs se zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 1 hodiny, potom se nechá vychladnout a zředí se vodou. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 6,7-dimethoxy-5-nitro-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,9 g, 32 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 3,87 (s, 3H), 4,05 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,13 (s, 1H).
MS-ESE 251 [MH]
Příklad 8
K 2-methoxyethanolu (10 ml) se přidá sodík (148 mg, 6,4mmol), směs se míchá po dobu 15 minut, čímž se získá úplný roztok a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí v DMSO (5 ml) a přidá se 7-chlor-4-(4-chlor-2-fluoranilmo)-6-nitrochinazolin hydrochlorid (500 mg, 1,3 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, potom se zředí roztokem kyseliny octové (1 ml) ve vodě (20 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, vysuší se a čistí se chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (96:4). Vyčištěný produkt se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a izohexanu, čímž se získá 4-(4chlor-2-fluoranilino)-7-(2-methoxyethoxy)-6-nitrochinazolin (304 mg, 60 %) ve formě žluté pevné látky.
]H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,15 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,31 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,4 - 7,5 (m, 3H), 8,42 (s, 1H), 9,03 (s, 1H).
MS-ESI: 393 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 51,8 C, 3,7 H, 14,1 N
C17H14N4O4C1F vypočteno: 52,0 C, 3,6 H, 14,3 % N
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
Směs 7-chlor-6-nitro-3,4—dihydrochmazolin-4-onu (40 g, 0,18 mol) (J. Org. Chem., 1975, 40, 356), fosforoxychloridu (50 ml) a DMF (1 ml) v thionylchloridu (300 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout a těkavé látky se odstraní odpařením a azeotropováním s toluenem. Zbytek se zalkalizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se methylenchloridu (4 x 100 ml). Extrakty se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného a přefiltrují se přes papír separující fáze. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rozmělní se směsí etheru a izohexanu, čímž se získá 4,7-dichlor6-nitrochinazolin (35,2 g, 81 %) ve formě světle žluté pevné látky.
Směs 4,7-dichlor-6-nitrochinazolinu (24,4 g, 0,1 mol), 4-chlor-2-fluoramlmu a etherického chlorovodíku (100 ml 1M roztoku) v 2-propanolu (600 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Směs se nechá vychladnout a zředí se acetonem. Pevný produkt se odfiltruje, promyje se acetonem a vysuší se, čímž se získá 7-chlor-4-(4-chlor-2-fluoranilino)6-methoxychinazolin hydrochlorid (35,0 g, 90 %) ve formě žlutého prášku.
MS-ESI: 353 [MH]+
Příklad 9
K roztoku 4-(chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (250 mg, 0,78 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) v methylenchloridu (4 ml) se přidá trifenylfosfm (410 mg, 1,5 mmol) a l-methyl-3-pyrrolidinol (0,128 ml, 1,5 mmol). Potom se po kapkách přidává diethylazodikarboxylát (0,246 ml, 1,5 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Přidá se další trifenylfosfm (61 mg, 0,23 mmol) a potom diethylazodikarboxylát (37 μΐ, 0,23 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (80:20) a potom směsí methylenchloridu, methanolu a triethylaminu (80:20:0,5). Vyčištěný produkt se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu a nerozpustné látky se odstraní filtrací. K filtrátu se přidá roztok chlorovodíku v 2-propanolu (0,5 ml 5 M roztoku) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozmělní s 2-propanolem a etherem, odfiltruje se vysuší se, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6methoxy-7-(l-methylpyrrolidin-3-yloxy)chinazolin hydrochlorid hydrát (149 mg, 40 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,13- 2,83 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,20 - 3,32 (m, 1H), 3,44 - 3,59 (m, 1H), 3,72 - 3,8 (m, 1H), 3,96 - 4,14 (m, 2H), 4,01 (s, 3H),
5,35 - 5,43 (m, 1H), 7,42 - 7,47 (m, 2H), 7,58 - 7,63 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 403 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 48,8 C, 5,2 Η, 11,0 N
C20H20N4O2ClF.lH2O.2HCl vypočteno: 48,7 C, 4,9 Η, 11,4 % N
Příklad 10
K míchanému roztoku 4-morfolino-2-butin-l-olu (182 mg, 1,1 mmol) (J. Am. Chem. Soc., 1957,79,6184) v methylenchloridu (4 ml) se v atmosféře argonu přidá 4-(chlor-2-fluoranilino)_ 7-hydroxy-6-methoxychinazolin (250 mg, 0,78 mmol) (připravený postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) a trifenylfosfin (512 mg, 1,9 mmol). Potom se po kapkách přidává diethylazodikarboxylát (0,307 ml, 1,9 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Přidá se další 4-morfolino-2-butin-l-ol (60 mg, 0,39 mmol), trifenylfosfin (102 mg, 0,39 mmol) a potom diethylazodikarboxylát (61 μΐ, 0,39 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti dalších 15 minut. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografíí na koloně, elucí směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (60:37:3 a pak 60:35:5 a 55:37:8). Vzniklý vyčištěný olej se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu a přidá se etherický chlorovodík (1 ml 2,9 M roztoku). Těkavé látky se odstraní odpařením, pevný zbytek se suspenduje v etheru a odfiltruje se. Produkt se překrystaluje ze směsi 2-propanolu, methanolu a etheru, odfiltruje se, promyje se 2-propanolem a etherem a vysuší se. Získá se 4-(4chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(4-morfolinobut-2-in-1 -yloxy)chinazolin hydrochlorid hydrát (75 mg, 18 %).
Teplota tání 175 až 178 °C.
*H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 3,10 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 7,47 (dd, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,69 (dd, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,89 (s, 1H)
MS-ESI: 457 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 50,8 C, 4,9 H, 10,3 N
C23H22N4O3C1F. 1H2O.2HC1 vypočteno: 50,4 C, 4,7 H, 10,2 % N
Příklad 11
K míchanému roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(trifluormethylsulfonyloxy)chinazolinu (180 mg, 0,4 mmol) vTHF (2 ml) a benzenu (2 ml) se v atmosféře argonu přidá tetrakis(trifenylfosfm)palladium (23 mg, 0,02 mmol) a potom roztok triizopropylsilylthiolátu sodného (102 mg, 0,48 mmol) (Tetrahedron Lett., 1994, 35, 3221) vTHF (2 ml). Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a potom se nechá vychladnout. Po kapkách se přidává 2-bromethylmethylether (83 mg, 0,6 mmol) vDMF (1 ml) a potom roztok tetrabutylamoniumfluoridu vTHF (0,5 ml 1M roztoku, 0,5 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Směs se zředí ethylacetátem, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně neutrálního oxidu hlinitého, elucí směsí methylenchloridu a acetonu (95:5).
Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, odfiltruje se a rozpustí se v methylenchloridu (4 ml). Přidá se etherický chlorovodík (0,4 ml 3M roztoku), roztok se zředí etherem a vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethylthio)chinazolin hydrochlorid (80 mg, 46 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 3,33 (t, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,71 (t, 2H), 4,07 (s, 3H), 7,48 (dd, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,89 (s, 1H).
MS-ESI: 394 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 50,1 C, 4,3 H, 9,8 N, 7,3 S
C18H17N3O2C1F.1HC1 vypočteno: 50,2 C, 4,2 H, 9,8 N, 7,4 % S
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
K míchané suspenzi 4-(chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (959 mg, 3 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) v methylenchloridu (2,2 ml) a pyridinu (2,2 ml) se v atmosféře argonu při teplotě 0 °C přidá anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0,55 ml, 3,3 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se dalších 1,5 hodiny. Těkavé látky se odstraní odpařením, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se rozmělní se směsí etheru a petroletheru, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)--6-methoxy-7-(trifluormethylsulfonyloxy)chinazolin (270 mg, 60%) ve formě béžové pevné látky.
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 4,07 (s, 3H), 7,39 (dd, 1H), 7,57- 7,62 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,49 (s, 1H) MS - ESI: 452 [MH]+
Příklad 12
K míchanému roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)- 7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (225 mg, 0,70 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) a tributylfosfinu (0,51 ml, 2,08 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se v atmosféře dusíku přidá 4-(2-hydroxyethyl)thiomorfolin (114 mg, 0,78 mmol) (J. Am. Chem. Soc., 1934, 56, 1720) v methylenchloridu (1 ml) a potom l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (525 mg, 2,08 mmol). Směs se míchá po dobu 3,5 hodiny a nechá se stát dalších 18 hodin. Přidá se ether (8 ml), sraženina se odfiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí v acetonu a přidá se etherický chlorovodík (2,5 ml 1M roztoku). Vysrážený produkt se odfiltruje a čistí se chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vodného amoniaku (150:8:1). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy7-(2-thiomorfolinoethoxy)chinazolin (70 mg, 22 %) ve formě světle žluté pevné látky.
Teplota tání 181 až 182 °C.
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 3,56 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,59 (t, 2H), 7,31 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 11,7 (široký s, 1H)
MS-ESI: 449 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 56,4 C, 5,1 H, 12,3 N
C21H22N4O2C1FS vypočteno: 56,2 C, 4,9 H, 12,5 % N
Příklad 13
K míchané směsi 4-(chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (4,0 g, 12,5 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) a trifenylfosfínu (9,81 g, 37,5 mmol) v methylenchloridu (200 ml) se přidá roztok (R)-(l-methylpiperidin-3-yl)methanolu (2,29 g, 18 mmol) v methylenchloridu (10 ml). Po kapkách se přidává diethylazodikarboxylát (5,87 ml, 37 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografíí na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vodného amoniaku (gradient od 100:0:0 do 85:15:0,1). Vyčištěný produkt se rozmělní s ethylacetátem, odfiltruje se, promyje se ethylacetátem a vysuší se, Čímž se získá (R)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-3-yl)methoxychinazolin (2,78 g, 52 %).
[a]D+ll,7° ’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,08 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,80 (m, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,62 (d, 1H), 2,81 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,50 (s, 1H)
MS-ESI: 431 [MHf
Elementární analýza: nalezeno: 60,7 C, 5,4 H, 13,3 N
C22H24N4O2CIF vypočteno: 61,3 C, 5,6 El, 13,0 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
(R)-ethylnipekotát (5,7 g, 365 mmol) (připravený reakcí ethylnipekotátu s L(+)-vinnou kyselinou, jak je popsáno vJ. Org. Chem., 1991, (56), 1168) se rozpustí v 38,5% vodném roztoku formaldehydu (45 ml) a kyselině mravenčí (90 ml) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Směs se nechá vychladnout a po kapkách se přidává k ochlazenému nasycenému vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se upraví na pH 12 přidáním hydroxidu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Organická extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením, čímž se získá (R)-ethyl-l-methylpiperidin-3-karboxylát (4,51 g, 73 %) ve formě bezbarvého oleje.
MS-ESI: 172 [MH]+
K míchanému roztoku lithiumaluminiumhydridu (36,6 ml 1 M roztoku vTHF, 36,6 mmol) v etheru (85 ml) chlazenému tak, aby se reakční teplota udržovala na 20 °C, se po kapkách přidává roztok (R)-ethyl-l-methylpiperidin-3-karboxylátu (5,69 g, 33 mmol) v etheru (20 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny a potom se přidá voda (1,4 ml), 15%vodný roztok hydroxidu sodného (1,4 ml) a potom voda (4,3 ml). Nerozpustné látky se odstraní filtrací a těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením, čímž se získá (R)-(l-methyl piperidin-3-yl)methanol (4,02 g, 94 %) ve formě bezbarvého oleje.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,06 (q, 1H), 1,51 - 1,94 (m, 5H), 2,04 (s, 3H), 2,34 (široký s, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,78 (d, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,59 (m, 1H)
MS-ESI: 130 [MH]+
Příklad 14
Za použití postupu podobného jako v příkladu 13 se nechá reagovat (S)-(l-methylpiperidin-3yl)methanol (185 mg, 1,1 mmol) (připravený postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 13, ale štěpením s D(-)-vinnou kyselinou) s 4-(chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6methoxychinazolinem (319 mg, 1 mmol) (připraveným postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), trifenylfosfinem (785 mg, 3 mmol) a diethylazodikarboxylátem (0,475 ml, 3 mmol), čímž se po zpracování a čištění získá (S)-4-(chlor-2-fluoranilino)-6methoxy-7-(l-methylpiperidin-3--yl)methoxychinazolin (187 mg, 44 %).
Příklad 15
Konečné sloučeniny podle příkladů 13 a 14 lze smísit v jakýchkoliv poměrech, čímž se například připraví racemická směs.
Alternativně lze racemát připravit následujícím postupem:
Ke směsi 4-(chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxy-chinazolinu (240 mg, 0,75 mmol) (připravenému postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), l-methyl-3-piperidinmethanolu (115 mg, 0,89 mmol) a tributylfosfinu (440 mg, 2,2 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se v po částech přidá l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (560 mg, 2,2 mmol). Směs se míchá po dobu 18 hodin, zředí se etherem a vzniklá sraženina se odfiltruje. Těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením a zbytek se rozpustí v acetonu a přidá se etherický chlorovodík (1,5 ml 1M roztoku, 1,5 mmol). Vysrážený pevný produkt se odfiltruje a čistí se chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vodného amoniaku (75:8:1). Vyčištěný pevný produkt se rozmělní s etherem, odfiltruje se a vysuší se, čímž se získá 4-(chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinazolin (105 mg, 33 %).
Teplota tání 211 až 212 °C.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,08 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,78 (m, 4H), 2,08 (m, 1H), 2,16 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 59,9 C, 5,5 H, 12,9 N
C22H24N4O2ClF.0,5H2O vypočteno: 60,0 C, 5,7 H, 12,7 % N
Příklad 16
K míchanému roztoku 4-(chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (1,5 g, 4,7 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) a tributylfosfinu (4,0 ml, 16 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se v atmosféře dusíku přidá po částech 3-(methylsulfonyl)propan-l-ol (0,6 g, 4,3 mmol) a potom l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (4,2 g, 16 mmol). Směs se míchá po dobu 18 hodin, vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá surový produkt (1,36 g). Rozpouštědlo se z filtrátu odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (gradient od 100:0 do 90:10). Zpola vyčištěný produkt se rozmělní s acetonem a pevný produkt se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá další surový produkt (0,53 g). Filtrát z rozmělnění se znovu čistí chromatografií na koloně jako dříve, čímž se získá další surový produkt (0,23 g). Surové produkty se spojí a rozpustí se ve směsi acetonu, methanolu a methylenchloridu a přidá se etherický chlorovodík (6 ml 1M roztoku). Vysrážený produkt se odfiltruje a překrystaluje se ze směsi methanolu, methylenchloridu a hexanu, čímž se získá 4-(chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(methylsulfonyl)propoxy)chinazolin hydrochlorid (640 mg, 29 %).
Teplota tání >250 °C.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,25 (q, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,36 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,30 (t, 2H),
7,35 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 11,5 (široký s, 1H)
MS-ESI: 440 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 47,8 C, 4,2 H, 8,8 N, 6,7 S
C19Hi9N3O4C1FS.1HC1 vypočteno: 47,4 C, 4,2 H, 9,0 N, 6,8 % S
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
K roztoku OXONE (obchodní známka E. I. du Pont de Nemours & Co., Inc) (30 g) ve vodě (150 ml) se přidá roztok 3-(methylthio)propan-l-olu (5,3 g, 50mmol) vmethanolu (500 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Vysrážená pevná látka se odfiltruje a methanol se z filtrátu odstraní odpařením. Vodný zbytek se nasytí chloridem sodným a extrahuje se methylenchloridem (4 x 25 ml). Vodný zbytek se potom nasytí chloridem amonným a extrahuje se ethylacetátem (4 x 25 ml). Extrakty se spojí, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením, čímž se získá 3-(methylsulfonyl)propan-l-ol (610 mg, 9 %) ve formě olej.
Ή NMR spektrum: (CDC13) 2,10 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 3,80 (t, 2H)
MS-ESI: 139 [MH]+
Příklad 17
K míchané směsi (Ej-4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-en-l-olu (3,97 g, 28 mmol), 4-(chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (3,0 g, 9 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) a trifenylfosfmu (9,84 g, 38 mmol) v methylenchloridu (300 ml) se po kapkách přidává diethylazodikarboxylát (5,91 ml, 37 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (gradient od 80:20 do 70:30). Vyčištěný produkt se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu a přidá se 1M etherický chlorovodík (25 ml). Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se, čímž se získá (E)-4-(chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(4-pyrrolidin-l-yl)but-2-en-lyloxy)chinazolin hydrochlorid (1,62 g, 33 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,85- 1,95 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,5 - 3,6 (m, 2H), 3,95 (d, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,95 (d, 2H), 6,1 (td, 1H), 6,35 (td, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,6 - 7,7 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,90 (s, 1H)
MS - ESI: 443 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 52,7 C, 5,3 H, 10,8 N
C21H24N4O2ClF.0,6H2O.l,85HCl vypočteno: 53,0 C, 5,2 H, 10,7 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
K míchanému roztoku 2-butin-l,4-diolu (10 g, 116 mmol) v toluenu (15 ml) a pyridinu (10,3 ml) chlazenému na teplotu 0 °C se přidává po kapkách thionylchlorid (9,3 ml, 128 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodiny a potom se naleje do ledové vody. Směs se extrahuje etherem, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí petroletheru a etheru (7:3), čímž se získá 4-chlorbut-2-in-l-ol (4,74 g, 39 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 1,68 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 4,33 (d, 2H).
K roztoku 4-chlorbut-2-in-l-olu (4,74 g, 45 mmol) v toluenu (40 ml) se po kapkách přidává pyrrolidin (7,8 ml, 94 mmol) a směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 1 hodiny. Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (96:4), čímž se získá 4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-in-l-ol (4,3 g, 69 %).
’H NMR spektrum: (CDC13) 1,82 (t, 4H), 2,63 (t, 4H), 3,44 (t, 2H), 4,29 (t, 2H).
K suspenzi lithiumaluminiumhydridu (2,35 g, 62 mmol) vbezvodém THF (8 ml) se přidává po kapkách roztok 4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-in-l-olu (4,3 g, 31 mmol) v THF (20 ml) a směs se míchá a zahřívá se na teplotu 60 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na 5 °C a po kapkách se přidává 2 M vodný roztok hydroxidu sodného (28 ml). Vzniklá suspenze se přefiltruje a těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí ve směsi methylenchloridu a ethylacetátu, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu hlinitého, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (97:3), čímž se získá (E)-4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-en-l-ol (3,09 g, 7 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 1,82 (m, 4H), 2,61 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 5,84 (m,2H).
Příklad 18
Roztok 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-(3-chlorpropoxy)-6-methoxychinazolinu (150 mg, 0,34 mmol) v l-(2-hydroxyethyl)piperazinu (5 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se nechá vychladnout a zalkalizuje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Extrakty se spojí, promyjí se dvakrát vodou a potom roztokem chloridu sodného a vysuší se (MgSO4). Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí ve směsi acetonu a methanolu (10:1) (50 ml) a přidá se etherický chlorovodík. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a hexanem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(brom-2-fluoranilino)-7-(3-[4—(2-hydroxyethyl)piperazinyl]propoxy)-
6- methoxychinazolin hydrochloríd (180 mg, 80 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (široký t, 2H), 3,2 - 3,8 (široký m, 12H), 3,80 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,50 - 7,58 (m, 2H), 7,76 (dd, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 11,82 (široký s, 1H)
MS-ESI:534 [MH]+
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
Směs 4-(4-brom-2-fluoranilino)~7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (1,2 g, 3,3 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky popsaným v příkladu 48), l-brom-3-chlorpropanu (1,6 ml, 16 mmol) a uhličitanu draselného (2,1 g, 15 mmol) v DMF (25 ml) se zahřívá na teplotu 45 °C po dobu 3 hodin. Směs se nechá vychladnout, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem (3 x 70 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozmělní se směsí hexanu a ethylacetátu, přefiltruje se a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá (4-(4-brom-2-fluoranilino)-
7- (3-chlorpropoxy)-6-methoxychinazolin (492 mg, 34 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 2,24 (m, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,20 (s, 1H),
7,42 - 7,55 (m, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,52 (s, 1H)
MS - ESI: 440 [MH]+
Příklad 19
K roztoku 4-(chlor-2-fluoranilino)-7-(3-(ethylthio)propoxy)-6-methoxychinazolinu (75 mg, 0,18 mmol) vmethanolu (10 ml) se přidá roztok OXONE (obchodní známka E. I. du Pont de Nemours & Co., Inc) (390 mg) ve vodě (2 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se zalkalizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného aextrahuje se ethylacetátem (3 x 25 ml). Extrakty se spojí, promyjí se dvakrát vodou a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Pevný zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 4-(chlor-2-fluoranilino)-7-(3-(ethylsulfonyl)propoxy)-6-methoxychinazolin (35 mg, 43 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,24 (t, 3H), 2,22 (m, 2H), 3,15 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,5 - 7,6 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,54 (s, 1H)
MS - ESI: 454 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 51,7 C, 4,6 H, 9,2 N
C20H21N3O4ClFS.0,5H2O vypočteno: 51,9 C, 4,8 H, 9,1 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
Směs 4-(chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (957 mg, 3 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), l-brom-3-chlorpropanu (2,36 g, 15 mmol) a uhličitanu draselného (2,1 g, 15 mmol) v DMF (20 ml) se zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se nechá vychladnout, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozmělní se směsí hexanu a ethylacetátu, přefiltruje se a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(chlor-2-fluoranilino)7-(3-chlorpropoxy)-6-methoxychinazolin (650 mg, 55 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,26 (m, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,20 (s, 1H),
7,32 (dd, 1H), 7,48 - 7,60 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,52 (s, 1H)
MS - El: 396 [MH]+
Směs ethanthiolátu sodného (120 mg, 1,5 mmol) a 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(3-chlorpropoxy)-6-methoxychinazolinu (227 mg, 0,57 mmol) v DMF (10 ml) se míchá při teplotě 70 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem (3 x 75 ml). Extrakty se spojí, promyjí se vodou (2 x) a potom roztokem chloridu sodného a vysuší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 4-(chlor-2-fluoranilino)-7-(3-(ethylthio)propoxy)-6methoxychinazolin (86 mg, 40 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,20 (t, 3H), 2,03 (m, 2H), 2,66 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,5 - 7,6 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 422 [MH]
Příklad 20
Směs 4-(chlor-2-fluoranilino)-7--hydroxy-6-methoxychinazolinu (3,28 g, 10 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), l-brom-3-tetrahydropyranyloxypropanu (2,5 g, 11 mmol) a uhličitanu draselného (5,0 g, 36 mmol) vDMF (50 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout, zředí se vodou (500 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml). Extrakty se spojí, promyjí se vodou (3 x) a potom roztokem chloridu sodného a vysuší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografíí na koloně, elucí ethylacetátem.Vyčištěný produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 4-(chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3tetrahydropyran-2-yloxypropoxy)chinazolin (2,25 g, 49 %)
Teplota tání 184 až 185 °C.
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35 - 1,54 (m, 4H), 1,55 - 1,75 (m, 2H), 2,05 (m, 2H),
3,35 -3,45 (m, 1H), 3,66- 3,84 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 4,60 (s, 1H), 7,18 (s, 1H),
7,32 (dd, 1H), 7,5 - 7,6 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,53 (s, 1H)
MS-ESI: 462 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 59,6 C, 5,3 H, 9,1 N
C23H25N3O4CIF vypočteno: 59,9 C, 5,4 H, 9,4 % N
Příklad 21
Směs methanthiolátu sodného (70 mg, 1 mmol) a 4-(chlor~2-fluoranilino)-7-(3-chlorpropoxy)6-methoxychinazolinu (200 mg, 0,5 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky v příkladu 19) v DMF (10 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se nechá vychladnout, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem (3 x 25 ml). Extrakty se spojí, promyjí se vodou (2 x) a potom roztokem chloridu sodného a vysuší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 4-(chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-methylthiopropoxy)chinazolin (143 mg, 35 %).
Teplota tání 169 až 170 °C.
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 2,0 - 2,12 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,64 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,21 (t, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,50 - 7,61 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,53 (s, 1H)
MS-ESI: 408 [MH]+
Příklad 22
Směs 4-(brom-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (250 mg, 0,7 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky v příkladu 48), 2-chlorethylmethylsulfidu (0,1 ml, 1 mmol) a uhličitanu draselného (1,0 g, 7 mmol) v DMF (10 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem (3 x 25 ml). Extrakty se spojí, promyjí se vodou (2 x) a potom roztokem chloridu sodného a vysuší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografíí na koloně, elucí ethylacetátem. Vyčištěný produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 4-(4-brom-2-fluoramlino)-6-methoxy-7-(2-methylthioethoxy)chinazolin (100 mg, 34 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,20 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 7,20 (s, 1H),
7,42 - 7,54 (m, 2H), 7,62 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,54 (s, 1H)
MS-ESI: 438 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 48,8 C, 3,9 H, 9,8 N, 7,3 S
C18H!7N3O2BrFS vypočteno: 49,3 C, 3,9 H, 9,6 N, 7,3 % S
Příklad 23
Roztok 7-(2-bromethoxy)-^-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolinu (130 mg,
0,36 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky v příkladu 62) v 1-ethoxykarbonylpiperazinu (1,5 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 2 hodin. Směs se nechá vychladnout, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem (3 x 25 ml). Extrakty se spojí, promyjí se vodou (2 x) a potom roztokem chloridu sodného a vysuší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí v acetonu a přidá se 1M etherický chlorovodík (2 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje a potom se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vodného amoniaku (94:5:1). Vyčištěný produkt se rozpustí v acetonu a přidá se 1M etherický chlorovodík (2 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se, čímž se získá 4-(chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(4-ethoxykarbonylpiperazin-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin hydrochlorid (85 mg, 46 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 1,20 (t, 3H), 3,1 - 3,6 (m, 8H), 3,66 (široký s, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,08 (q, 2H), 4,65 (široký s, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,90 (t, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 11,6 (široký s, 1H)
MS-ESI: 504 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 48,6 C, 5,0 H, 12,2 N
C24H27N5O4C1F.1H2O.2HC1 vypočteno: 48,5 C, 5,2 Η, 11,8 % N
Příklad 24
Směs 4-(brom-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (306 mg, 0,84 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 48), 2-chlorethylethylsulfidu (0,15 ml, 1,3 mmol) a uhličitanu draselného (0,5 g, 3,6 mmol) v DMF (10 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se nechá vychladnout, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem (3 x 25 ml). Extrakty se spojí, promyjí se vodou (2 x) a potom roztokem chloridu sodného a vysuší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí ethylacetátem. Vyčištěný produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-(2-ethylthioethoxy)-6methoxychinazolin (221 mg, 58 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,24 (t, 3H), 2,66 (q, 2H), 2,94 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 9,55 (s, 1H)
MS-ESI: 452 [MH]+
Příklad 25
K roztoku 4-(4-brom-2-fluoraniIino)-7-(2-ethylthioethoxy)-6-methoxychinazolinu (125 mg, 0,28 mmol) (připraveného postupem podle příkladu 24) v methanolu (10 ml) se přidá roztok
OXONE (obchodní známka E. I. du Pont de Nemours & Co., Inc) (150 mg) ve vodě (2 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, methanol se odstraní odpařením, vodný zbytek se zalkalizuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom se extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Extrakty se spojí, promyjí se vodou (2 x) a potom roztokem chloridu sodného a vysuší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí ethylacetátem a potom směsí methylenchloridu a methanolu (9:1), čímž se získá 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-(2-ethylsulfinylethoxy)-6-methoxychinazolin (32 mg, 31 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 1,21 (t, 3H), 2,72 - 2,84 (m, 1H), 2,86 - 2,96 (m, 1H), 3,04-3,12 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,42 - 4,58 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,42 - 7,55 (m, 2H), 7,64 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,55 (s, 1H)
MS-ESI: 468 [MH]+
Příklad 26
Za použití postupu analogického postupu podle příkladu 25 se 4-(4-ohlor-2-fluoranilino)-6methoxy-7-(3-methylthiopropoxy)chinazolin (250 mg, 0,6 mmol) (připravený postupem podle příkladu 21) nechá reagovat s OXONE (obchodní známka E. I. du Pont de Nemours & Co., Inc) (84 mg) a produkt se čistí a izoluje a získá se 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3methylsulfmylpropoxy)chinazolin (75 mg, 29 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,18 (t, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,78 - 2,98 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,50 - 7,61 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,55 (s, 1H)
MS - ESI: 424 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 53,4 C, 4,5 H, 9,8 N
Ci8Hi9N3O4C1FS vypočteno: 53,9 C, 4,5 H, 9,8 % N
Příklad 27
K roztoku 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-(2-ethylthioethoxy)-6-methoxychinazolinu (320 mg, 0,7 mmol) (připraveného podle příkladu 24) v methanolu (10 ml) se přidá roztok OXONE (obchodní známka E. I. du Pont de Nemours & Co., Inc) (800 mg) ve vodě (3 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin, methanol se odstraní odpařením, vodný zbytek se zalkalizuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného nasyceného chloridem sodným a potom se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Extrakty se spojí, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí ve směsi acetonu a methanolu a přidá se 1 M etherický chlorovodík (2 ml). Těkavé látky se odstraní odpařením, zbytek se rozmělní se směsí 2-propanolu a hexanu, přefiltruje se a vysuší se, čímž se získá 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-(2ethylsulfonylethoxy)-6-methoxychinazolin hydrochlorid (200 mg, 55 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,28 (t, 3H), 3,25 (q, 2H), 3,74 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,54 (t, 2H),
7,43 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 11,61 (široký s, 1H)
MS-ESI: 484 [MH]
Příklad 28
K roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-ethylthioethoxy)-6-methoxychinazolinu (220 mg, 0,56 mmol) vmethanolu (10 ml) se přidá roztok OXONE (obchodní známka E. I. du Pont de Nemours & Co., Inc) (800 mg) ve vodě (3 ml). ReakČní směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin, methanol se odstraní odpařením, vodný zbytek se zalkalizuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného nasyceného chloridem sodným a potom se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Extrakty se spojí, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí ve směsi acetonu a methanolu a přidá se 1M etherický chlorovodík (1,2 ml). Těkavé látky se odstraní odpařením, zbytek se rozmělní s 2-propanolem, přefiltruje se a vysuší se, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-ethylthioethoxy)-6-methoxychinazolin hydrochlorid (24 mg, 9 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,25 (t, 3H), 3,30 (q, 2H), 3,75 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,55 (t, 2H),
7,36 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,64 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,78 (s, 1H)
MS-ESI: 440 [MH]+
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
Směs 4-(chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (450 mg, 1,4 mmol (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), 2-chlorethylethylsulfidu (0,2 ml, 1,7 mmol) a uhličitanu draselného (1,5 g, 11 mmol) v DMF (10 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Extrakty se spojí, promyjí se 0,lM roztokem hydroxidu sodného (2 x), vodou a potom roztokem chloridu sodného a vysuší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní odpařením, čímž se získá surový 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-ethylthioethoxy)-6-methoxychinazolin (230 mg, 57 %), který se přímo použije dále.
Příklad 29
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (400 mg, 1,3 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), 2-chlorethylmethylsulfídu (0,168 ml, 1,7 mmol) a uhličitanu draselného (347 mg, 2,5 mmol) vNMP (10 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 1 hodiny, potom se nechá vychladnout a míchá se při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyjí se vodou a potom roztokem chloridu sodného a vysuší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní odpařením, zbytek se rozmělní se směsí ethylacetátu a hexanu a přefiltruje se, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-methylthioethoxy)chinazolin (220 mg, 44 %).
Teplota tání 174 až 176 °C.
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 2,20 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,20 (s, 1H),
7,32 (d, 1H), 7,49 - 7,6 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,55 (s, 1H)
MS-ESI: 452 [MH]+
Příklad 30
K roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-methylthioethoxy)chinazolinu (200 mg, 0,5 mmol) (připraveného postupem podle příkladu 29) vmethanolu (10ml) se přidá roztok OXONE (obchodní známka E. I. du Pont de Nemours & Co., Inc) (652 mg) ve vodě (1,6 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se zředí methylenchloridem, promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se rozmělní se směsí ethylacetátu a hexanu, přefiltruje se a vysuší se, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-methylsulfonylethoxy)chinazolin (172 mg, 80%).
Teplota tání 227 až 230 °C.
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 3,18 (s, 3H), 3,70 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,50 (t, 2H), 7,22 - 7,38 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,48 - 7,60 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 9,55 (s, 1H)
MS-ESI: 426 [MH]~
Elementární analýza:
C18H17N3O4C1FS.2,2H2O nalezeno: 46,0 C, 3,6 H, 8,7 N vypočteno: 46,4 C, 4,1 H, 9,0 % N
Příklad 31
Ke směsi 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (225 mg, 7,0 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 48) a tributylfosfinu (1,42 ml, 6,1 mmol) vmethylenchloridu (20 ml) se při teplotě 5 °C přidá l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (1,56 g, 6,2 mmol) a potom 3-(methylthio)-l-propanol (0,32 ml, 3 mmol). Směs se míchá při teplotě 5 °C po dobu 1 hodiny a potom při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Nerozpustné látky se odstraní filtrací a těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí ethylacetátu a methanolu (100:0 vzrůst až na 95:5), čímž se získá 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-methylthiopropoxy)chinazolin (400 mg, 50 %).
Teplota tání 250 až 252 °C.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,08 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,48 - 7,58 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,80 (s, 1H)
MS-ESI: 452 [MH]+
Příklad 32
K roztoku 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-methylthiopropoxy)chinazolinu (300 mg, 0,66 mmol) (připraveného postupem podle příkladu 31) v methanolu (15 ml) se přidá roztok OXONE (obchodní známka E. I. du Pont de Nemours & Co., Inc) (800 mg) ve vodě (4,5 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Směs se zředí methylenchloridem, promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se rozmělní se směsí ethylacetátu a hexanu, přefiltruje se a vysuší se, čímž se získá 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin (235 mg, 73 %).
Teplota tání >250 °C.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,30 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,5 - 7,6 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,80 (s, 1H)
MS - ESI: 484 [MH]+
Elementární analýza:
C]9Hi9N3O4BrFS.0,5H2O nalezeno: 42,8 C, 3,8 H, 7,8 N vypočteno: 43,1 C, 3,9 H, 7,9 % N
Příklad 33
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (150 mg, 0,47 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), 2-(cyklopentyloxy)ethanolu (91 mg, 0,7 mmol) (patent US 4 515 814) a tributylfosfínu (284 mg, 1,4 mmol) v methylenchloridu (6 ml) se při teplotě 0 °C přidá po částech l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (355 mg, 1,4 mmol). Směs se potom nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 3,5 hodiny. Přidá se ether (3 ml) a nerozpustné látky se odfiltrují a těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí v acetonu a přidá se 1 M etherický chlorovodík (0,6 ml). Směs se nechá stát po dobu 60 hodin a sraženina se odfiltruje, promyje se acetonem a vysuší se, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-cyklopentyloxyethoxy)-6-methoxychinazolinhydrochlorid (130 mg, 60%).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4- 1,8 (m, 8H), 3,75 (t, 2H), 4,00 (s, 4H), 4,30 (t, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,64 (dd, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,78 (s, 1H)
MS-ESI: 432 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 55,8 C, 5,0 H, 8,8 N
C22H23N3O3C1F.1H2O.1HC1 vypočteno: 56,0 C, 5,2 H, 8,9 % N
Příklad 34
Ke směsi trifenylfosfinu (1,57 g, 6 mmol), 4-(4—chlor-2-fluoramlmo)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (640 mg, 2 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) a N-(Zerc-butyloxykarbonyl)ethanolaminu (0,354 g, 2,2 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se při teplotě 0 °C přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (0,94 ml, 6 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 4 hodin. Potom se reakční směs zředí methylenchloridem, promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vodného amoniaku (100:8:1). Produkt se překrystaluje z acetonitrilu, přefiltruje se, promyje se ethylacetátem a vysuší se, čímž se získá 7-(2-[N-/erc-butoxykarbonylamino]ethoxy)X-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin (235 mg, 25 %).
Teplota tání 190 až 191 °C.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,36 (s, 9H), 3,34 (q, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,51 (s, 1H)
MS-ESI: 463 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 57,0 C, 5,1 H, 12,5 N
C22H24N4O4C1F vypočteno: 57,1 C, 5,1 H, 12,1 % N
Příklad 35
K roztoku glutarimidu (120 mg, 1,06 mmol) vDMF (5 ml) se v atmosféře argonu při teplotě místnosti přidá hydrid sodný (55 mg, 60% disperze v minerálním oleji, 1,1 mmol) a směs se míchá po dobu 30 minut. Přidá se 7-(2-bromethoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin (428 mg, 1 mmol) (připravený postupem pro přípravu výchozí látky v příkladu 62) v DMF (2 ml) a vzniklý světle zelený roztok se míchá po dobu 18 hodin a potom se zchladí vodou. Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se oddělí a promyje se vodou a potom se vysuší (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí ethylacetátem a potom směsí ethylacetátu a methanolu (9:1). Vyčištěný produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, odfiltruje se a promyje se etherem, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(2,6-dioxopiperidino)ethoxy)-6-methoxychinazolm (252 mg, 55 %).
Teplota tání 202 až 203 °C.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,84 (m, 2H), 2,63 (t, 4H), 3,91 (s, 3H), 4,08 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 459 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 57,2 C, 4,2 H, 11,9 N
C22H20N4O4CIF vypočteno: 57,6 C, 4,3 H, 12,2 % N
Příklad 36
K míchanému roztoku 7-(3-aminopropoxy)-4-(4-chlor-2-fluoramlmo)-6-methoxychinazolm trifluoracetátu (151 mg, 0,4 mmol) a triethylaminu (0,2 ml, 1,4 mmol) vTHF (15 ml) se přidá izobutylchlorformiát (88 mg, 5,9 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(3-[N-izobutoxykarbonylamino]propoxy)-6methoxychinazolin (41,2 mg, 20 %) ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání 136 až 137 °C.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 0,87 (d, 6H), 1,80 (m, 1H), 1,93 (t, 2H), 3,16 (q, 2H), 3,71 (d, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,16 (s, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,50 (s, 1H)
MS-ESI: 477 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 57,1 C, 4,9 Η, 11,6 N
C23H26N4O4C1F vypočteno: 57,1 C, 5,5 Η, 11,6 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
K míchanému roztoku 3-amino-l-propanolu (10,1 g, 134 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se po kapkách přidává roztok dzterc.butyldikarbonátu (32 g, 148 mmol) v methylenchloridu (70 ml). Reakční směs se míchá přes noc a potom se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a potom roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením, čímž se získá 3-(N-terc.butoxykarbonylamino)1-propanol (23,3 g, 100 %) ve formě bezbarvého oleje.
Ή NMR spektrum: (CDClj) 1,48 (s, 9H), 1,68 (m, 2H), 2,90 (široký s, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,78 (široký s, 1H)
MS-ESI: 176 [MH]+
K suspenzi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (1,0 g, 3,1 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) v methylenchloridu (25 ml) se přidá trifenylfosfin (2,46 g, 9,3 mmol) a suspenze se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Přidá se roztok 3-(N-/erc-butoxykarbonylamino)-l-propanolu (0,65 g, 3,7 mmol) v methylenchloridu (3 ml) a potom se přikapává diethylazodikarboxylát (1,47 ml, 7,6 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 18 hodin. Reakční směs se zředí methylenchloridem a promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a potom roztokem chloridu sodného. Vzniklý roztok se vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a triethylaminu (100:0:0 a potom 95:4:1), čímž se získá 7-(3-(N-/erc-butoxykarbonylamino)propoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin (620 mg, 42 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,36 (s, 9H), 1,89 (t, 2H), 3,11 (q, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,14 (t, 2H), 6,89 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,51 (s, 1H)
MS-ESI: 477 [MH]+
7-(3-(N-/erc-butoxykarbonylamino)propoxy)-4-(4-chlor-2-fluoramlino)-6-methoxychmazolin (610 mg, 1,28 mmol) se přidává pomalu kTFA (10 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a těkavé látky se odstraní odpařením a azeotropováním s toluenem, čímž se získá 7-(3-aminopropoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolintrifluoracetát (455 mg, 94 %) ve formě oleje.
Příklad 37
Směs 7-(2-bromethoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychmazolinu (425 mg, 1 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky v příkladu 62) a l-methyM-(methylamino)piperidinu (128 mg, 1 mmol) v N-N-dimethylacetamidu (2 ml) se míchá při teplotě 65 °C po dobu 3 hodin. Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vodného amoniaku (75:8:1). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se, čímž se získá 4-(4-chlor-2fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(l-methylpiperidin-4-yl)]amino)ethoxy)chinazolin (180 mg, 38 %) ve formě světle žlutého prášku.
Teplota tání 191 až 192 °C.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,44 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,88 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,48 (s, 1H)
MS - ESI: 474 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 60,9 C, 6,3 H, 14,7 N
C2.4H29N5O2CIF vypočteno: 60,8 C, 6,2 H, 14,8 % N
Příklad 38
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (240 mg, 0,75 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), tetrahydro-3-furanmethanolu (90 mg, 0,88 mmol) a tributylfosfmu (440 mg, 2,2 mmol) v methylenchloridu (12 ml) se po částech přidává l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (560 mg, 2,2 mmol) a směs se míchá po dobu 18 hodin. Směs se zředí etherem a vzniklá sraženina se odfiltruje. Rozpouštědlo se z filtrátu odstraní odpařením a zbytek se rozpustí v acetonu a přidá se etherický chlorovodík (0,75 ml 1M roztoku, 0,75 mmol). Směs se zředí etherem a vzniklá sraženina se odfiltruje. Pevná látka se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (gradient od 50:50:1 do 50:50:2). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, přefiltruje se a vysuší se, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(tetrahydrofuran-3-ylmethoxy)chinazolin (93 mg, 31 %).
Teplota tání 201 až 202 °C.
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 1,70 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,66 (q, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 7,20 (s,lH), 7,32 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,78 (t, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,52 (s, 1H)
MS - ESI: 404 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 59,2 C, 4,6 H, 10,6 N
C2oH19N303C1F vypočteno: 59,5 C, 4,7 H, 10,4 % N
Příklad 39
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (2,4 g, 7,5 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), tributylfosfinu (4,4 g, 22 mmol) a l-(2-hydroxyethyl)-2-pynOlidinonu (1,1 g, 8,5 mmol) v methylenchloridu (105 ml) se po částech přidává l,T-(azodikarbonyl)dipiperidin (5,6 g, 22 mmol). Směs se míchá po dobu 18 hodin, zředí se etherem (100 ml) a vzniklá sraženina se odfiltruje. Těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením a zbytek se rozpustí v acetonu a přidá se etherický chlorovodík (15 ml 1M roztoku, 15 mmol). Pevná látka se odfiltruje a čistí se chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vodného amoniaku (150:8:1). Vyčištěný produkt se rozpustí v acetonu a přidá se etherický chlorovodík (15 ml 1M roztoku, 15 mmol). Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2oxopyrrolidin-l-yl)ethoxy)chinazolin hydrochlorid (2,1 g, 60 %).
Teplota tání 250 až 250 °C.
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 1,92 (m, 2H), 2,22 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 11,69 (široký s, 1H)
MS-ESI: 431 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 53,5 C, 4,4 H, 12,2 N
C21H2oN403C1F.O,1H20.1HC1 vypočteno: 53,8 C, 4,6 Η, 11,9 % N
Příklad 40
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (225 mg, 7,0 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), tributylfosfinu (420 mg, 2,1 mmol) a l-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinonu (100 mg, 7,7 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se přidává po částech l,T-(azodikarbonyl)dipiperidin (525 mg, 2,1 mmol). Směs se míchá po dobu 18 hodin, zředí se etherem a vzniklá sraženina se odfiltruje. Těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vodného amoniaku (150:8:1). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, přefiltruje se, promyje se etherem a vysuší se, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6methoxy-7-(2-(2-oxoimidazolidin-l-yl)ethoxy)chinazolin (19 mg, 6 %).
Teplota tání >250 °C.
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 3,27 (t, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,39 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,55 (s, 1H).
MS-ESI: 432 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 53,7 C, 4,4 H, 15,4 N
C20Hi9N5O3C1F.1H2O vypočteno: 53,4 C, 4,7 H, 15,6% N
Příklad 41
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (225 mg, 7,0 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), tributylfosfmu (420 mg, 2,1 mmol) a 4-(2-hydroxyethyl)-l,l-dioxothiomorfolinu (140 mg, 7,8 mmol) vmethylenchloridu (10 ml) se po částech přidává l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (525 mg,
2,1 mmol). Směs se míchá po dobu 18 hodin, zředí se etherem a vzniklá sraženina se odfiltruje. Těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením a zbytek se rozpustí v acetonu a přidá se etherický chlorovodík (14 ml 1M roztoku, 14 mmol) a sraženina se odfiltruje. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vodného amoniaku (150:8:1). Vyčištěný produkt se rozmělní se směsí etheru a methylenchloridu, přefiltruje se a vysuší se, čímž se získá 4-(4-€hlor-2-fluoranilino)-7-(2-(l,l-dioxothiomorfolino)ethoxy)-6-methoxychinazolin (120 mg, 36 %).
Teplota tání 246 až 249 °C.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,03 (t, 2H), 3,10 (široký s, 8H), 3,95 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 481 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 52,0 C, 4,6 Η, 11,9 N, 6,6 S
C2iH22N4O4C1FS vypočteno: 52,4 C, 4,6 Η, 11,6 N, 6,7 % S
Příklad 42
Ke směsi 7-(3-karboxypropoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolinu (164 mg, 0,4 mmol), morfolinu (0,11 g, 1,26 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (200 mg, 1,64 mmol) v DMF (50 ml) se přidá l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbamodiimid hydrochlorid (94 mg, 4,9 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a těkavé látky se odstraní odpařením. Ke zbytku se přidá voda a vodná směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 30 ml). Extrakty se spojí a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se rozmělní s etherem a sraženina se odfiltruje. Pevná látka se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vodného amoniaku (100:8:1). Vyčištěný produkt se rozmělní s acetonem, přefiltruje se a vysuší se, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7(3-morfolinokarbonylpropoxy)chinazolin (88 mg, 46 %).
Teplota tání 216 až 217 °C.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,02 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 475 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 58,2 C, 5,2 H, 12,2 N
C23H24N4O4C1F vypočteno: 58,2 C, 5,1 Η, 11,8 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (319,5 mg, 1 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky podle příkladu 2) a bezvodého uhličitanu draselného (690 mg, 5 mmol) v DMF (10 ml) se přidá ethyl-4-chlorbutyrát (0,154 ml,
1,1 mmol). Směs se míchá a zahřívá se na teplotu 105 °C po dobu 4 hodin a potom se nechá vychladnout. Směs se zředí methylenchloridem a nerozpustné látky se odfiltrují. Rozpouštědlo se z filtrátu odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vodného amoniaku (100:8:1). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, odfiltruje se a vysuší se, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(3-ethoxykarbonylpropoxy)-6-methoxychinazolin (230 mg, 53 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,18 (t, 3H), 2,02 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,06 (q, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 434 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 58,0 C, 4,8 H, 9,8 N
C21H21N3O4C1F vypočteno. 58,1 C, 4,9 H, 9,7 % N
Směs4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(3-ethoxykarbonylpropoxy)-6-methoxychinazolinu (220 mg, 0,5 mmol) ve vodném roztoku hydroxidu sodného (4 ml 2M roztoku, 8 mmol), vodě (2 ml) a methanolu (0,5 ml) se míchá a zahřívá se na teplotu 40 °C po dobu 3 hodin. Směs se nechá vychladnout a potom se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá bílá sraženina se odfiltruje a promyje se acetonem a vodou, čímž se získá 7-(3-karboxypropoxy)-4-(4-chlor-2fluoranilino)-6-methoxychinazolin (170 mg, 83 %).
Příklad 43
Ke směsi 7-(3-karboxypropoxy)-4—(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolmu (250 mg, 0,62 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky podle příkladu 42), 1-methylpiperazinu (0,21 ml, 2,32 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (300 mg, 2,46 mmol) v DMF (7,5 ml) se přidá l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (145 mg, 0,75 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a těkavé látky se odstraní odpařením. Ke zbytku se přidá voda a vodná směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se rozmělní s etherem a sraženina se odfiltruje. Pevná látka se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vodného amoniaku (100:8:1). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, odfiltruje se a vysuší se, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl)propoxy)chinazolin (133 mg, 44 %).
Teplota tání 248 až 250 °C.
'Η NMR spektrum: (DMSOd6) 2,00 (t, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,25 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 3,45 (m,4H), 3,92 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 488 [MH]+
Elementární analýza: C24H27N5O3ClF.0,2H2O | nalezeno: 58,6 C, 5,5 H, 13,9 N vypočteno: 58,6 C, 5,6 H, 14,3 % N |
Příklad 44
K suspenzi 7-(3-karboxypropoxy)^4-(4~chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolinu (260 mg, 0,64 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 42) v methylenchloridu (25 ml) se přidá oxalylchlorid (0,4 ml, 2,2 mmol) a potom 1 kapka DMF. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny a těkavé látky se odstraní odpařením. K pevnému zbytku se přidá roztok pyrrolidinu (0,13 ml, 2,1 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (8 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vodného amoniaku (100:8:1). Vyčištěný produkt se rozmělní s acetonem, odfiltruje se a vysuší se, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1 -ylkarbonylpropoxy)chinazolin (206 mg, 70 %).
Teplota tání: 254 až 256 °C.
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 1,76 (m, 2H), 1,85 (m,2H), 2,02 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 3,26 (t,2H), 3,38 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 459 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 59,9 C, 5,3 H, 12,0 N
C23H24N4O3CIF vypočteno: 60,2 C, 5,3 H, 12,2 % N
Příklad 45
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2,2-dimethoxyethoxy)-6-methoxychinazolinu (210 mg, 0,52 mmol), vody (5 ml) a TFA (5 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 1 hodiny. Roztok se nechá vychladnout, potom se zředí vodou a vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší se. Pevná látka se rozpustí v methanolu (10 ml) a cyklopentylaminu (0,057 ml, 0,57 mmol) a přidají se vysušená molekulová síta 3 x 10'10 m (2,5 g). Směs se míchá po dobu 30 minut, přidá se ledová kyselina octová (0,20 ml, 3,2 mmol) a kyanoborohydrid sodný (150 mg, 2,4 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin a potom se nechá stát po dobu 18 hodin. Nerozpustné látky se odfiltrují a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vodného amoniaku (100:8:1). Vyčištěný produkt se rozmělní se směsí etheru a hexanu, odfiltruje se a vysuší se, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-cyklopentylaminoethoxy)-6methoxychinazolin (80 mg, 36 %).
Teplota tání 171 až 173 °C.
’HNMR spektrum: (DMSOd6): 1,55 (m, 8H), 2,94 (t, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,19 (t, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,50 (s, 1H).
MS-ESI: 431 [MH]+
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (1,0 g, 3,13 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) a bezvodého uhličitanu draselného (2,16 g, 15,6 mmol) vDMF (30 ml) se přidá bromacetaldehyddimethylacetal (0,74 g,
3,1 mmol). Směs se míchá a zahřívá na teplotu 110°C po dobu 4 hodin, potom se nechá vychladnout a těkavé látky se odstraní odpařením. Ke zbytku se přidá voda a vodná směs se extrahuje methylenchloridem (4 x). Extrakty se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného a suší se filtrací přes papír separující fáze. Těkavé látky se odstraní odpařením, zbytek se rozmělní s etherem, odfiltruje se a vysuší se, čímž se získá 4-(4—chlor-2-fluoranilino)-7-(2,2-dimeethoxyethoxy)-6-methoxychinazolin (440 mg, 35 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 3,36 (s, 6H), 3,94 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 4,75 (t, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,52 (s, 1H)
MS - ESI: 408 [MH]+
Příklad 46
Diethylazodikarboxylát (1,55 ml, 9,89 mmol), 4—(4-brom-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6methoxychinazolin (1,2 g, 3,3 mmol) (připravený postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 48) a roztok (E)-4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-en-l-olu (697 mg, 4,9 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 17) v methylenchloridu (5 ml) se postupně přidávají k roztoku triethylfosfinu (2,59 g, 9,89 mmol) v methylenchloridu (150 ml) chlazenému na teplotu 5 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 minut, potom se přidá methylenchlorid (100 ml), načež se postupně přidávají trifenylfosfin (432 mg, 1,6 mmol), (E)-4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-en-l-ol (232 mg, 1,6 mmol) a diethylazodikarboxylát (246 μΐ, 1,6 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a potom se rozpouštědlo odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (8:2, potom 7:3 a pak 6:4). Zpola vyčištěný produkt se znovu čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (8:2 a potom 7,5:2,5). Vyčištěný produkt se rozpustí v methylenchloridu, přidá se 3,7 M etherický chlorovodík (3 ml) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozmělní s etherem, odfiltruje se a suší se za sníženého tlaku, čímž se získá (E)-4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(4-pyrrolidin-l-ylbut-2-en-l-yloxy)chinazolin hydrochlorid (600 mg, 32 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6, CFjCOOD) 1,8-1,9 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,88 (d, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,9 (d, 2H), 6,0 (td, 1H), 6,3 (td, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,5-7,65 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,88 (s, 1H)
MS - (El): 487 [M.]+
Elementární analýza:
C23H24N4O2BrF.0,5H2O.2HCl nalezeno: 48,2 C, 4,9 H, 9,6 N vypočteno: 48,5 C, 4,8 H, 9,8 % N
Příklad 47
Ke směsi 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (160 mg, 0,5 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), trifenylfosfinu (393 mg, 1,5 mmol) a l-(3-hydroxypropyl)-2-pyrrolidinonu (107 mg, 0,75 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se v atmosféře dusíku po kapkách přidává diethylazodikarboxylát (261 mg,
1,5 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 minut a potom se čistí nalitím přímo na kolonu oxidu křemičitého, elucí směsí methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu (60:35:5 a potom 60:30:10). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem a odfiltruje se. Pevná látka se rozpustí v ethylacetátu a zpracuje se 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (0,4 ml). Sraženina se odfiltruje, promyje se ethylacetátem a suší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)propoxy)chinazolin hydrochlorid (170 mg, 70 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,21 (t, 2H), 3,4-3,5 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 445 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 54,9 C, 4,7 Η, 11,6 N
C22H22N4O3ClF.0,3H2O.0,85HCl vypočteno: 54,9,4,9 Η, 11,6 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
Roztok γ-butyrolaktonu (8,6 g, 0,1 mol) a 3-amino-l-propanolu (9 g, 0,12 mol) se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Připravená surová směs se destiluje za sníženého tlaku, čímž se získá l-(3-hydroxypropyl)-2-pyrrolidinon (2,5 g, 17 %).
Teplota varu ~130 °C za tlaku ~6,7 Pa ’H NMR spektrum: (CDC13) 1,7-1,8 (m, 3H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,44 (t, 2H), 3,4-3,5 (m, 4H), 3,54 (t, 2H)
MS - (El): 143 [M.]+
Příklad 48
Za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 47 se 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (146 mg, 0, mmol) v methylenchloridu (5 ml) nechá reagovat s l-(3hydroxypropyl)-2-pyrrolidinonem (86 mg, 0,6mmol), trifenylfosfmem (314 mg, 1,2 mmol) a diethylazodikarboxylátem (209 mg, 1,2 mmol) a jako produkt se čistí a izoluje 4-(4-brom-2fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin hydrochlorid (140 mg, 67 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,21 (t, 2H), 3,4-3,5 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,5-7,65 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 490 [MH]~
Elementární analýza: nalezeno: 49,9 C, 4,4 H, 10,5 N
C22H22N3BrF.0,2H2O.0,95 HC1 vypočteno: 50,1 C, 4,5 H, 10,6 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
Roztok 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (8,35 g, 27,8 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky podle příkladu 1) a 4-brom-2-fluoranilinu (5,65 g, 29,7 mmol) v 2-propanolu (200 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se 2-propanolem a potom etherem a vysuší se za sníže ného tlaku, čímž se získá 7-benzyloxy-4-(4—brom-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin hydrochlond (9,46 g, 78 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CD3COOD) 4,0 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,52-7,62 (m, 4H), 7,8 (d, 1H), 8,14 (9s, 1H), 8,79 (s, 1H)
MS-ESI: 456 [MH]+
Elementární analýza:
C22H17N3O2BrF.0,9HCl nalezeno; 54,0 C, 3,7 H, 8,7 N vypočteno: 54,2 C, 3,7 H, 8,6 % N
Roztok 7-benzyloxy-4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin hydrochloridu (9,4 g,
19,1 mmol) v TFA (90 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 50 minut. Směs se nechá vychladnout a naleje se na led. Vzniklá sraženina se odfiltruje a rozpustí se v methanolu (70 ml). Roztok se upraví na pH 9 až 10 koncentrovaným roztokem vodného amoniaku. Směs se zahustí na polovinu původního objemu odpařením. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a potom etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (5,66 g, 82 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CD3COOD) 3,95 (s, 3H), 7,09 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,31 (s, 1H)
MS-ESI: 366 [MH]+
Elementární analýza:
C15HnN3O2BrF nalezeno: 49,5 C, 3,1 Η, 11,3 N vypočteno: 49,5 C, 3,0 Η, 11,5 % N
Příklad 49
Ke směsi 4-(4-brom-2-fluoanilino)-6-methoxy-7-(3-methylaminopropoxy)chinazolinu (109 mg, 0,25 mmol) a triethylaminu (30 mg, 0,3 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se při teplotě 0 °C přidává po kapkách methansulfonylchlorid (32 g, 0,275 mmol). Roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Pevná látka se rozmělní s etherem a odfiltruje se. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu, který obsahuje methanol (0,5 ml) a přidá se 3 M chlorovodík v ethylacetátu (0,3 ml). Suspenze se zředí ethylacetátem a zahustí se odpařením. Vzniklý pevný produkt e odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-([N-methyl-N-methylsulfonyl]amino)propoxy)chinazolin hydrochlorid (85 mg, 61 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,1-2,2 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,29 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,55-7,65 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,88 (s, 1H)
MS-(EI): 512 [M.]+
Elementární analýza: nalezeno: 43,5 C, 4,2 H, 10,0 N
C20H22N4O4BrFS.0,6H2O.0,75HCl nalezeno: 43,5 C, 4,4 H, 10,2 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
K suspenzi 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (364 mg, 1 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky podle příkladu 48), trifenylfosfinu (786 mg, mmol) a 3-methylamino-l-propanolu (178 mg, 2 mmol) (J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 2789) v methylenchloridu (4 ml) se v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (522 mg, 3 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po doby 1 hodiny, k reakční směsi se přidá neutrální oxid hlinitý (~20 g) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Prášek se nasype na kolonu s neutrálním oxidem hlinitým a eluuje se směsí methylenchloridu a methanolu (95:5, potom 90:10 a pak 80:20). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7(3-methylaminopropoxy)chinazolin (220 mg, 50 %).
Příklad 50
K suspenzi 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (146 mg, 0,4 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 48) a trifenylfosfinu (314 mg, 1,2 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se v atmosféře dusíku přidává po kapkách roztok diethylazodikarboxylátu (209 mg, 1,2 mmol) v methylenchloridu (1 ml) a potom (S)—1—(3— hydroxypropyl)-pyrrolidin-2-karboxamid (97 mg, 0,56 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a přidá se další trifenylfosfin (109 mg, 0,4 mmol) s (S)-l-(3-hydroxypropyl)-pyrrolidin-2-karboxamid (40 mg, 0,23 mmol) a potom se po kapkách přidává další diethylazodikarboxylát (70 mg, 0,4 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a přidá se další (S)-l-(3-hydroxypropyl)-pynOlidin-2-karboxamid (34 mg, 0,2 mmol). Směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a čistí se přímým nalitím na kolonu oxidu křemičitého a elucí směsí methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu (60:35:5). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu a přidá se 3M chlorovodík v ethylacetátu (0,4 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se ethylacetátem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá (S)-4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-(3-(2-karbamoylpyrrolidin-l-yl)propoxy)-6-methoxychinazolin hydrochlorid (110 mg, 47 %).
'HNMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD, 60 °C) 1,9-2,90 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 4,15-4,2 (m, 1H),
4,3-4,4 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,83 (s, 1H)
MS (El): 518 [M.]+
Elementární analýza: nalezeno: 46,0 C, 4,9 Η, 11,2 N
C23H25N5O3BrF.0,8H2O.l,9HCl vypočteno: 45,9 C, 4,8 Η, 11,6 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
Ke směsi (S)-pyrrolidin-2-karboxamidu (399 mg, 3,5 mmol) a uhličitanu draselného (966 mg, 7 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se přidá 3-brom-l-propanol (584 mg, 4,2 mmol). Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin a potom se směs míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Nerozpustné látky se odfiltrují a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (9:1 a potom 8:2), čímž se získá (S)-l-(3-hydroxypropyl)pyrrolidin-2-karboxamid (365 mg, 60 %).
MS-(El): 173 [M.]+
Příklad 51
K roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-methylaminoethoxy)chinazolinu (113 mg, 0,3 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu
60) a triethylaminu (33 mg, 0,33 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se přidá methoxyacetylchlorid (34 mg, 0,31 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a potom se rozdělí mezi ethylacetát a roztok chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém, elucí směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (6:3:1). Vyčištěný pevný produkt se rozmělní s methylenchloridem a etherem, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku. Pevná látka se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu (1:1) a přidá se 2 M chlorovodík v ethylacetátu (0,5 ml). Směs se zředí etherem a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2([N-methyl-N-methoxyacetyl]amino)ethoxy)chinazolin hydrochlorid (62 mg, 42 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOOD, 80 °C) 2,9-3,2 (široký s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,8-3,9 (široký s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,0-4,3 (m, 2H), 4,4 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,8 (s, 1H)
MS-ESI: 449 [MH]+
Elementární analýza:
C2iH22N4O4C1F.0,9H2O. 1,35HC1 nalezeno: 48,8 C, 4,6 H, 10,7 N vypočteno: 49,0 C, 4,9 H, 10,9 % N
Příklad 52
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-hydroxychinazolinu (250 mg, 0,78 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky podle příkladu 2), trifenylfosfinu (615 mg,
2.3 mmol) a 4-(2-hydroxyethyl)-3-morfolinonu (170 mg, 1,17 mmol), (EP 580 402 A2) v methylenchloridu (5 ml) se v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (400 mg, 2,3 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, přidá se methylenchlorid (5 ml) a vmíchání se pokračuje dalších 18 hodin při teplotě místnosti. Přidá se THF (5 ml), 4-(2-hydroxyethyl)-3-morfolinon (113 mg, 0,78 mmol) a trifenylfosfín (204 mg, 0,78 mmol) a potom se po kapkách přidává diethylazodikarboxylát (136 mg, 0,78 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 minut a potom se čistí přímým nalitím na kolonu oxidu křemičitého a eluuje se směsí methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu (5:4:1). Vyčištěná pevná látka se rozpustí v methylenchloridu a přidá se 2M methanolický chlorovodík (0,5 ml). Směs se zahustí odpařením a potom se zředí etherem. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7(2-(3-oxomorfolino)ethoxy)chinazolin hydrochlorid (150 mg, 39 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 3,6 (t, 2H), 3,8-3,9 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,1 (s, 3H),
4.4 (t, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 469 [MNa]+
Elementární analýza: nalezeno: 51,6 C, 4,4 Η, 11,8 N
C2iH20N4O4C1F.0,35H2O:0,95HC1 vypočteno: 51,7 C, 4,5 Η, 11,5 % N
Příklad 53
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoramlmo)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (128 mg, 0,4 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky podle příkladu 2), trifenylfosfinu (314 mg,
1,2 mmol) a 2-(2-morfolinoethoxy)ethanolu (97 mg, 0,56 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (209 mg, 1,2 mmol). Směs se přidá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a pak se přidá trifenylfosfín (105 mg, 0,4 mmol),
2-(2-morfolinoethoxy)ethanol (49 mg, 0,28 mmol) a diethylazodikarboxylát (70 mg, 0,4 mmol).
Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a potom se čistí přímým nalitím na kolonu oxidu křemičitého a eluuje se směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (6:3:1). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, odfiltruje se a rozpustí se v methylenchloridu. Přidá se 2M etherický chlorovodík (0,5 ml) a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-morfolinoethoxy)ethoxy)chinazolin hydrochlorid (100 mg, 45 %).
’HNMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 3,1-3,2 (m, 2H), 3,3-3,5 (m, 5H), 3,7-3,8 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 5H), 4,02 (m, 3H), 4,4 (široký s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,89 (s, 1H)
MS-ESI: 477 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 48,8 C, 5,6 H, 9,9 N
C23H26N4O4C1F.1H2O.1,95HC1 vypočteno: 48,8 C, 5,3 H, 9,9 % N
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
Ke směsi morfolinu (2,58 g, 30 mmol) a uhličitanu draselného (5,5 g, 40 mmol) v acetonitrilu (50 ml) se přidá 2-(2-chlorethoxy)ethanol (1,25 g, 10 mmol). Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin a potom se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Nerozpustné látky se odfiltrují a těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (95:5, potom 90:10 a pak 80:20), čímž se získá 2-(-morfolinoethoxy)ethanol (600 mg, 34 %).
Ή NMR spektrum: (CDC13) 2,5 (široký s, 4H), 2,59 (t, 2H), 3,6-3,85 (m, 10H)
MS-(El): 175 [M.]+
Příklad 54
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (128 mg, 0,4 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky podle příkladu 2), trifenylfosfinu (314 mg,
1,2 mmol) a (S)-l-(3-hydroxypropyl)-pyrrolidin-2-karboxamidu (97 mg, 0,56 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky podle příkladu 50) v methylenchloridu (4 ml) se po kapkách přidává diethylazodikarboxylát (209 mg, 1,2 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a přidá se další trifenylfosfín (105 mg, 0,4 mmol) a (S)-l-(3-hydroxypropyl)pyrrolidin-2-karboxamid (49 mg, 0,28 mmol) a potom se po kapkách přidává další diethylazodikarboxylát (70 mg, 0,4 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a čistí se přímým nalitím na kolonu oxidu křemičitého a eluuje se směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (6:3:1 a potom 60:25:15). Vyčištěný olej se rozmělní s etherem, přefiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu a přidá se 2 M etherický chlorovodík (0,5ml). Směs se zředí etherem a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá (S)-7-(3-(2-karbamoylpyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6“methoxychinazolinhydrochlorid (70 mg, 32 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,1-3,5 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 4,05^1,2 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,88 (s, 1H)
MS - ESI: 474 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 49,4 C, 12,4 H, 5,3 N
C23H25N5O3C1F.1,5H2O,1.1,55HC1 vypočteno: 49,5 C, 12,6 H, 5,3 % N
Příklad 55
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (128 mg, 0,4 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky podle příkladu 2), cis-3-(2,6-dimethylmorfollino)-l-propanolu (97 mg, 0,56 mmol) a trifenylfosfínu (314 mg, 1,2 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (209 mg,
1,2 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (95:5 a potom 90:10). Vyčištěný produkt se rozpustí v methylenchloridu a přidá se 2 M etherický chlorovodík (1 ml). Roztok se zředí etherem a nechá se stát. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(3(2,6-dímethylmorfolino)propoxy)-6-methoxychinazolín hydrochlorid (130 mg, 59 %).
’HNMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,17 (d, 6H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), MS -ESI: 475 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 51,7 C, 6,0 H, 9,7 N
C24H28N4O3ClF.0,6H2O.l,95HCl vypočteno: 51,8 C, 5,6 H, 10,0 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
K roztoku 2,6-dimethylmorfolinu (1,15 g, 10 mmol) (dodávaného firmou Aldrich Chemical Company Limited jako směs izomerů) v acetonitrilu (15 ml) se přidá 3-chlor-l-propanol (1,04 g, 11 mmol) a potom uhličitan draselný (2,07 g, 15 mmol). Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc, nechá se vychladnout, nerozpustné látky se odfiltrují a těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého, elucí směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (60:35:5 a potom 60:30:10), čímž se získá cis-3-(2,6-dimethylmorfolino)-l-propanol (500 mg).
’H NMR spektrum: (CDC13) 1,16 (d, 6H), 1,7-1,8 (m, 4H), 2,61 (t, 2H), 2,91 (d, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,81 (t, 2H)
MS-ESI: 173 [M.]+
Příklad 56
Roztok 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(trifluormethylsulfonyloxy)chinazolinu (180 mg, 0,4 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky podle příkladu 11) v bezvodém THF (2 ml) a benzenu (2 ml) se propláchne kyslíkem a uloží se pod dusík. Přidá se tetrakis(trifenylfosfm)palladium (23 mg, 0,02 mol) a potom roztok triizopropylsilylthiolátu sodného (102 mg, 0,48 mmol) (Tetrahedron Lett, 1994, 35, 3221) v THF (2 ml) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a postupně se přidá 4-(3-chlorpropyl)morfolin (98 mg, 0,6 mmol) (J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 736), DMF (2 ml) a tetrabutylamoniumfluorid (0,5 ml 1 M roztoku v THF, 0,5 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí na neutrálním oxidu hlinitém, elucí směsí methylenchloridu a acetonu (90:10 a potom 80:20). Vyčištěný produkt se rozmělní se směsí etheru a hexanu, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníže ného tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropylthio)chinazolin hydrochlorid (65 mg, 30 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,1-2,2 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,22 (t, 2H),
3,3-3,4 (m, 2H), 3,47 (d, 2H), 3,74 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,08 (s, 3H), 7,48 (d, 1H), 7,64 (t, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,91 (s, 1H),
MS-ESI: 463 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 47,6 C, 5,16 H, 47,6 N
C22H24N4O2C1FS.1,2H2O.1,8HC1 vypočteno: 47,8 C, 5,16 H, 47,8 % N
Příklad 57
K roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethylthio)chinazolinu (275 mg, 0,7 mmol) (připraveného podle příkladu 11) v methylenchloridu (6 ml) se po částech přidává
3-chlorpenbenzoová kyselina (188 mg, 1,05 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut, zředí se methylenchloridem (20 ml), promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a acetonu (8:2 a potom 7:3 a pak 6:4). Vyčištěný produkt se rozpustí v methylenchloridu a přidá se 3M etherický chlorovodík (0,5 ml). Směs se zředí etherem a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy7-(2-methoxyethylsulfinyl)chinazolin hydrochlorid (110 mg, 38%).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 3,05 (td, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,5-3,6 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 2H), 4,1 (s, 3H), 7,5 (s, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,0 (s, 1H)
MS-ESI: 410 [MH]+
Elementární analýza:
C18H17N303C1FS,0,5H20.0,85HC1 nalezeno: 47,9 C, 4,2 H, 9,3 N vypočteno: 48,0, C, 4,2 H, 9,3 % N
Příklad 58
K roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxy-chinazolinu (159 mg, 0,5 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), 4-hydroxy-lmethylpiperidinu (115 mg, 1 mmol) a trifenylfosfinu (328 mg, 1,25 mmol) v methylenchloridu (5 ml) ochlazenému na 5 °C se v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (218 mg, 1,25 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi 2M kyselinu chlorovodíkovou a ether. Vodná vrstva se oddělí, upraví se na pH 9 vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridová vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí na neutrálním oxidu hlinitém, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (97:3). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, odfiltruje se a vysuší se, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolm (180 mg, 79 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,9-2,0 (m, 1H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,85 a 2,90 (2s, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,6 (d, 1H), 4,1 a 4,12 (2s, 3H), 4,84,9 (m, 0,5H), 5-5,05 (m, 0,5H), 7,4-7,7 (m, 4H), 8,2 (d, 1H), 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 417 [MH]
Příklad 59
K roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-methylaminopropoxy)chinazolinu (170 mg, 0,43 mmol) a triethylaminu (67 μΐ, 0,48 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se po kapkách přidává methansulfonylchlorid (35 μΐ, 0,46 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin, těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého, elucí směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (70:28:2). Vyčištěný produkt se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu (1:1) a přidá se 2 M etherický chlorovodík (1 ml). Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se rozmělní s etherem, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy7-(3-([N-methyl-N-methylsulfonyl]amino)propoxy)chinazolinhydrochlorid (133 mg, 61 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3 COOD) 2,1-2,2 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,3 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 469 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 48,1 C, 4,7 H, 10,8 N
C20H22N4O4ClFS,0,9HCl vypočteno: 47,9 C, 4,6 Η, 11,2 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
K roztoku 3-methylamino-l-propanolu (2 g, 22 mmol) (J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 2789) ve směsi THF (12 ml) a vody (12 ml) se přidá po kapkách roztok diterc. butyldikarbonátu (4,9 g, 22 mmol) v THF (12 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a potom se THF odstraní odpařením. Vodný zbytek se extrahuje etherem. Extrakty se spojí, promyjí se 0,lM kyselinou chlorovodíkovou a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením, čímž se získá 3-([N-/erc.-butylkarbonyl)-N-methyl]amino)-lpropanol (3,95 g, 95 %).
Ή NMR spektrum: (CDC13) 1,46 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,3-3,4 (široký s, 2H), 3,5-3,6 (široký s, 2H),
MS-(El): 190 [MH]+
K roztoku 3-([N-tórc.-butylkarbonyl)-N-methyl]amino)-l-propanolu (1,77 g, 9,4 mmol),
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (2 g, 6,26 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky podle příkladu 2) a trifenylfosfinu (4,1 g, 15 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (2,4 ml, 15 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a přidá se další 3-([N-(terc.butylkarbonyl)-N-methyl]amino)-l-propanol (236 mg, 1,2 mmol), trifenylfosfm (820 mg, 3,1 mmol) a diethylazodikarboxylát (492 μΐ, 3,1 mmol). Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a zahustí se odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí acetonitrilem. Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, odfiltruje se a znovu se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (97:3), čímž se získá 7-(3-( [N-(/erc.-butylkarbonyl)-N-methyl]amino)propoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6methoxychinazolin (2,2 g, 72 %).
’Η NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,3 (s, 9H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,8-2,9 (široký s, 3H),
3,4-3,5 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,88 (s, 1H)
MS - (El): 491 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 58,6 C, 5,8 Η, 11,3 N
C24H28N4O4CIF vypočteno: 58,7 C, 5,7 Η, 11,4 % N
Roztok 7-(3-([N-(Zerc.butylkarbonyl)-N-methyl]amino)propoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilmo)6-methoxychinazolinu (2,1 g, 4,3 mmol) ve směsi methylenchloridu (6 ml) a TFA (5 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Přidá se toluen a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se upraví na pH 7 až 8 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá sraženina se oddělí centrifugám' a dekantací filtrátu a pevný produkt se pečlivě promyje vodou. Pevná látka se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a methanolu, produkt se odfiltruje, promyje se vodou a potom etherem a suší se za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-methylaminopropoxyjchinazolin (1,4 g, 83 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,2-2,3 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
MS-El): 391 [MH]+
Příklad 60
K roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-methylaminoethoxy)chinazolinu (100 mg, 0,26 mmol) v acetonu (2,5 ml) zahřívanému v atmosféře dusíku na teplotu 50 ;C se po kapkách přidává triethylamin (44 μΐ, 0,32 mmol) a potom roztok 2-bromethylmethyletheru (40 mg, 0,29 mmol) v acetonu (0,5 ml). Směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 7 hodin, potom se nechá vychladnout a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (92:8). Vyčištěný produkt se rozpustí v methylenchloridu, nerozpustné látky se odfiltrují a k filtrátu se přidá 2,2 M etherický chlorovodík (0,5 ml). Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se rozmělní s etherem, odfiltruje se a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)6-methoxy-7-(2-([N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]amino)ethoxy)chinazolin hydrochlorid (22 mg, 16 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 3,0 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,65-3,85 (m, 4H), 4,03 (s, 3H), 4,64 (t, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 435 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 48,9 C, 5,3 H, 10,4 N
C2iH24N4O3ClF.0,8H2O.l,85 HC1 vypočteno: 48,8 C, 5,3 H, 10,8 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
K suspenzi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (2,56 mg, 8 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), 2-([N-(řerc.butyl karbonyl)-N-methyl]amino)ethanolu (2,1 g, 1,2 mmol) (Synth. Commun., 1993, 23, 2443) a trifenylfosfínu (6,3 g, 24 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (3,13 g, 24 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny a přidá se další 2-([N-(terč.butylkarbonyl)-N-methyl]amino)ethanol (0,021 g,
1,2 mmol), trifenylfosfín (630 mg, 2,4 mmol) a diethylazodikarboxylát (0,31 g, 2,4 mmol). Směs se míchá po dobu 1 hodiny a potom se čistí přímým nalitím na kolonu oxidu křemičitého a eluuje se směsí methylenchloridu, etheru a methanolu (60:30:10), čímž se získá 7-(2-([N-(řerc.butylkarbonyl)-N-methyl]ammo)ethoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin (3,8 g, 99 %).
Roztok 7-(2-( [N-(terc.butylkarbonyl)-N-methyl]amino)ethoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6methoxychinazolinu (2,38 g, 5 mmol) v methylenchloridu (5 ml) a TFA (10 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Přidá se toluen a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozdělí mezi 2M kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Vodná vrstva se upraví na pH 8 hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-methylaminoethoxy)chinazolin (700 mg, 37 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,75 (s, 3H), 3,5-3,6 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,5 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,8 (s, 1H)
Příklad 61
K roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-methylaminoethoxy)chinazolinu (150 mg, 0,4 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 60) a triethylaminu (61 μΐ, 0,44 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se přidá dimethylkarbamoylchlorid (38 μΐ, 0,42 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny, vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se etherem. Pevná látka se čistí chromatografíí na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (92:8). Vyčištěný produkt se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu (1:1), přidá se 2,9M etherický chlorovodík (1 ml) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozmělní s etherem a pravý produkt se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4—chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2(N',N',N-trimethylureido)ethoxy)chinazolin hydrochlorid (80 mg, 41 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD), 2,73 (s, 6H), 2,91 (s, 3H), 3,59 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,34 (t, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
MS - (El): 447 [M.]+
Elementární analýza: nalezeno: 51,2 C, 5,1 H, 13,9 N
C2iH23N5O3C1F.0,5H2O.1HC1 vypočteno: 51,1 C, 5,1 H, 14,2 % N
Příklad 62
7-(2-bromethoxy)^-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin (150 mg, 0,35 mmol) a 1-acetylpiperazin (135 mg, 1 mmol) se spolu zahřívají na teplotu 140 °C po dobu 10 minut. Směs se nechá vychladnout a rozpustí se ve směsi methylenchloridu a ethylacetátu. Roztok se promyje vodou a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografíí na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (9:1). Vyčištěný produkt se rozpustí v methylenchloridu a přidá se 2,9M etherický chlorovodík. Sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 7-(2-(4-acetylpiperazin-l-yl)ethoxy)^4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin hydrochlorid (152 mg, 79 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD, 50 °C) 2,07 (s, 3H), 3,3-3,7 (široký s, 8H), 3,75 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 7,45 (široký s, 2H), 7,(^7,7 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H),
MS - (El): 473 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 49,8 C, 5,0 H, 12,5 N
C23H25N5O3ClF.0,5H2O.l,9HCl vypočteno: 50,0 C, 5,1 H, 12,7 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (5 g, 15,6 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) a uhličitanu draselného (8,6 g, 62 mmol) v DMF (50 ml) se přidá 1,2-dibrommethan (5,4 ml, 62 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Přidá se voda a vzniklá sraženina se odfiltruje. Pevná látka se čistí chromatografií na neutrálním oxidu hlinitém, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (95:5). Zpola vyčištěný produkt se znovu čistí chromatografií na oxidu křemičitém, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (97:3). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 7-(2-bromethoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-chinazolin (3,58 g, 54 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,28 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,48 (t, 2H), 4,85 (t, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,55 (s, 1H)
Příklad 63
Směs 7-(2-(2-bromethoxy)ethoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolinu (150 mg, 0,32 mmol) v 1-methylpiperazinu (2 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 1 hodiny. Směs se nechá vychladnout a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí a promyje se vodou a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (85:15 a potom 80:20). Vyčištěná pevná látka se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu (1:1) a přidá se 2,9M etherický chlorovodík. Těkavé látky se odstraní odpařením a pevná látka se rozmělní s etherem, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7(2-(2-[4-methylpiperazin—yl]ethoxy)ethoxy)chmazolm hydrochlorid (54 mg, 28 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD, 50 °C) 2,9 (s, 3H), 3,5-3,8 (m, 10H), 3,95 (široký s, 4H), 4,03 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,55-7,65 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,8 (s, 1H)
MS - ESI: 490 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 46,0 C, 5,6 H, 10,9 N
C24H29N5O3C1F.1,5H2O.2,9HC1 vypočteno: 46,3 C, 5,6 H, 11,2 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (1 g, 3,1 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) a uhličitanu draselného (1,73 g, 12 mmol) v DMF (10 ml) se přidá 2-Brommethylether (1,57 ml, 12 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a potom se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. OrgaCZ 296962 B6 nická vrstva se oddělí, promyje se vodou a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se(MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého, elucí směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (60:38:2). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 7-(2-(2-brommethoxy)ethoxy)^l-(4-chlor-2-fluoranilmo)-6-methoxychmazolin (763 mg, 52 %).
’H NMR spektrum: (CDC13) 3,5 (t, 2H), 3,9 (t, 2H), 3,9 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H), 8,55 (t, 1H), 8,7 (s, 1H)
MS-ESI: 472 [MH]+
Příklad 64
Roztok 7-(2-(2-bromethoxy)ethoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolinu (150 mg, 0,32 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 62) v pyrrolidinu (2 ml) se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 5 hodin. Směs se nechá vychladnout a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a triethylaminu (80:20:0 a potom 80:20:1). Vyčištěný produkt se rozpustí v methylenchloridu a přidá se 2,9M etherický chlorovodík (1 m). Těkavé látky se odstraní odpařením, zbytek se rozmělní s etherem, odfiltruje se a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6methoxy-7-(2-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)ethoxy)chinazolin hydrochlorid (35 mg, 20 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,8-1,9 (m, 2H), 1,95-2,1 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,8-3,85 (m, 2H), 3,95—4,0 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,4 (široký s, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,89 (s, 1H)
MS-ESI: 461 [MH]+
Elementární analýza:
C23H26N4O3C1F. 1,2H2O.2HC1 nalezeno: 49,4 C, 5,4 H, 10,1 N vypočteno: 49,7 C, 5,5 H, 10,1 % N
Příklad 65
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (250 mg, 0,78 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) a uhličitanu draselného (324 mg, 2,3 mmol) v DMF (5 ml) se přidá l-(2-(2-bromethyl)ethoxy)-2-pynOlidinon (272 mg, 1,1 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu hlinitého, elucí směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (60:37:3). Zpola vyčištěný produkt se znovu čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (95:5). Vyčištěný produkt se rozpustí v methylenchloridu a přidá se 2,9 M etherický chlorovodík (1 ml). Těkavé látky se odstraní odpaření, zbytek se rozmělní s etherem, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-[2-oxopyrrolidin-l-yl]ethoxy)ethoxy)chinazolin hydrochlorid (63 mg, 16 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,85-1,95 (m, 2H), 2,2 (t, 2H), 3,35-3,45 (m, 4H), 3,65 (t, 2H), 3,9 (široký s, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (široký s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 475 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 53,2 C, 5,0 Η, 11,1 N
C23H24N404C1F,0,6H20.0,85HC1 vypočteno: 53,5 C, 5,1 H, 10,8 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
K suspensi hydridu sodného (741 mg, 18 mmol, předem promytého pentanem) v bezvodém toluenu (60ml) se po kapkách přidává roztok 2-pyrrolidinonu (1,5 g, 17,6 mmol) v bezvodém toluenu (8 ml) a směs se míchá při teplotě 100 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a přidá se tetrabutylamoniumbromid (57 mg, 0,176 mmol) a potom 2bromethylether (8 ml, 35 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 21 hodin, nerozpustné látky se odstraní filtrací a pevná látka se promyje etherem. Těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením a zbytek se Čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého, elucí směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (60:38:2), čímž se získá l-(2-(2-bromethyl)ethoxy)2-pyrrolidinon (971 mg, 23 %).
Ή NMR spektrum: (CDC13): 2,0-2,1 (m, 2H), 2,4 (t, 2H), 3,4-3,5 (m, 4H), 3,52 (t, 2H), 3,65 (t, 1H), 3,78 (t, 2H)
MS - (El): 273 [M.]+
Příklad 66
Ke směsi (E)-4-morfolinobut-2-en-l-olu (151 mg, 0,96 mmol) (J. Med. Chem., 1972, 15, 110 až 112), 4-(4—chlor-2-fluoranilino)7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (220 mg, 0,688 mol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) a trifenylfosfinu (541 mg, 2 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se přidá po kapkách diethylazodikarboxylát (325 μΐ, 2 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a přidá se další (E)-4-morfolinobut-2-en-l-ol (10 mg, 0,06 mmol), trifenylfosfin (36 mg, 0,137 mol) a diethylazodikarboxylát (22 μΐ, 0,14 mmol). Směs se míchá po dobu 20 minut a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (92:8). Vyčištěná pevná látka se rozpustí v methylenchloridu a přidá se 2M etherický chlorovodík (3 ml). Těkavé látky se odstraní odpařením a pevná látka se rozmělní s etherem, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá (E)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(4-morfolinobut-2-en-1 -yloxy)chinazolin hydrochlorid (165 mg, 45 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 3,1-3,15 (m, 2H), 3,35-3,45 (m, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,9 (d, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 6,05 (td, 1H), 6,3 (td, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 459 [MH]+
Elementární analýza:
C23H24N4O3C1F. 1,4H20.1,8HC1 nalezeno: 50,3 C, 5,3 H, 10,1 N vypočteno: 50,2 C, 5,2 H, 10,2 % N
Příklad 67
Ke směsi 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (284 mg, 0,78 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 48), trifenylfosfinu (613 mg, 2,34 mmol) a 4-(2-hydroxyethyl)-3-morfolinonu (170 mg, 1,17 mmol) (EP 580 402
A2) v methylenchloridu (10 ml) se v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (368 μΐ, 2,34 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny a nerozpustné látky se potom odfiltrují. Filtrát se čistí nalitím přímo na kolonu oxidu křemičitého a elucí směsí methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu (60:35:5). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem a odfiltruje se. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu, který obsahuje několik kapek methanolu a přidá se 3,8M etherický chlorovodík (0,5 ml). Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se rozmělní s etherem, odfiltruje se a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(3~oxomorfolino)ethoxy)chinazolin hydrochlorid (108 mg, 26%).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 3,56 (t, 2H), 3,8-3,9 (m, 4H), 4,06 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 4,4 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 491 [MH]+
Elementární analýza:
C2iH2oN404BrF.O,3H20.0,95HCl nalezeno: 47,1 C, 4,1 H, 10,5 N vypočteno: 47,5 C, 4,1 H, 10,5 % N
Příklad 68
Ke směsi 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (218 mg, 0,6 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 48), trifenylfosfinu (95 μΐ, 0,84 mmol) a l-(2-hydroxyethyl)-2-pyrrolidinonu (95 μΐ, 0,84 mmol) v methylenchloridu (8 ml) se v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (283 μΐ, 1,8 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin a potom se čistí přímo nalitím na kolonu oxidu křemičitého a elucí směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (60:32,5:7,5). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem a odfiltruje se. Pevná látka se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu (1:1) a přidá se 2M etherický chlorovodík (1 ml). Těkavé látky se odstraní odpařením, zbytek se rozmělní s etherem, odfiltruje se a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethoxy)chinazolin hydrochlorid (182 mg, 60 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,24 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,34 (t, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,87 (s, 1H).
MS-ESI: 477 [MH]+
Elementární analýza:
C21H20N4O3BrF.0,8HCl nalezeno: 50,2 C, 4,3 H, 10,9 N vypočteno: 50,0 C, 4,2 Η, 11,1 % N
Příklad 69
Ke směsi 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (182 mg, 0,5 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 48), trifenylfosfinu (393 mg, 1,5 mmol) a 2-(2-methoxyethoxy)ethanolu (84 μΐ, 0,7 mmol) v methylenchloridu (7 ml) se v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (236 μΐ, 1,5 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, reakční směs se čistí přímým nalitím na kolonu oxidu křemičitého a elucí směsí ethylacetátu a petroletheru (9:1 a potom 10:0). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem a odfiltruje se. Pevná látka se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu a přidá se 2M etherický chlorovodík (1 ml). Směs se zahustí odpařením a sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-brom-2 fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin hydrochlorid (84 mg, 34 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd5, CF3COOD) 3,26 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,5-7,7 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 468 [MH]+
Elementární analýza:
C20H21N3O4BrF.0,65H2O.065HCl nalezeno: 47,5 C, 4,4 H, 8,7 N vypočteno: 47,9 C, 4,6 H, 8,3 % N
Příklad 70
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (383 mg, 1,2 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), 4-(3-hydroxypropyl)-3,5-dioxomorfolinu (291 mg, 1,68 mmol) a trifenylfosfmu (944 mg, 3,6 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (567 μΐ, 3,6 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin a nerozpustné látky se odfiltrují. Filtrát se čistí nalitím přímo na kolonu oxidu křemičitého a elucí směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (60:34:6 a potom 60:24:16 a 60:16:24). Zpola vyčištěný produkt se znovu čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (5:4:1). Vyčištěný produkt se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu, přidá se 2M etherický chlorovodík (1 ml) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozmělní s etherem, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(3-(3,5-dioxomoroflino)-propoxy)-6-methoxychmazolin hydrochlorid (56 mg, 10 %).
'HNMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,0-2,1 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 475 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 48,9 C, 4,4 H
C22H20N4O5ClF.l,4H2O.lHCl vypočteno: 49,2, C, 4,5 H
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
Roztok anhydridu diglykolové kyseliny (2,32 g, 20 mmol) v 3-amino-l-propanolu (6 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 180 °C po dobu 3 hodin. Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (8:2), čímž se získá 4-(3-hydroxypropyl)-3,5-dioxomorfolin (3,46 g, 99 %).
'HNMR spektrum: (CDC13) 2,75-2,8 (m, 2H), 3,1 (široký s, 1H), 3,45-3,5 (m, 2H), 3,75 (t, 2H), 4,04 (s, 2H)
MS - (El): 174 [MH]
Příklad 71
Ke směsi 4-(4-chlor-2-íluoranilmo)-7-hydroxy-6-methoxychmazolmu (319,5 mg, 1 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), trifenylfosfinu (7896 mg, 3 mmol) a 4-(2-hydroxyethyl)-3,5-dioxomorfolinu (223 mg, 1,4 mmol) vmethylenchloridu (10 ml) se v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (472 μΐ, 3 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4,5 hodiny a nerozpustné látky se odfiltrují. Rozpouštědlo se z filtrátu odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (85:12,5:2,5). Vyčištěný produkt se rozpustí v methylenchloridu, přidá se 2M etherický chlorovodík (1 ml) a směs se zředí etherem. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(3,5-dioxomorfolino)ethoxy-6-methoxychinazolin hydrochlorid (97 mg, 20 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 4,0 (s, 3H), 4,19 (d, 2H), 4,39 (t, 2H), 4,45 (s, 4H), 7,35 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 461 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 49,9 C, 3,9 Η, 11,1 N
C21H18N4O5ClF.0,5H2O.0,9HCl vypočteno: 50,2 C, 4,0 Η, 11,1 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
K roztoku anhydridu kyseliny diglykolové (2,32 g, 20 mmol) v pyridinu (10 ml) se přidá po kapkách ethanolamin (2,44 g, 40 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 minut a potom se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se zahřívá na teplotu 180 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout a čistí se chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (9:1), čímž se získá 4-(2-hydroxyethyl)-3,5-dioxomorfolin (400 mg, 12,5 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 1,6 (široký s, 1H), 3,8 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,4 (s, 4H)
MS-El: 160 [MH]+
Příklad 72
Ke směsi 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (292 mg, 0,8 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 48), trifenylfosfinu (629 mg, 2,4 mmol) a 2-(2-morfolinoethoxy)ethanolu (196 mg, 1,12 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 53) v methylenchloridu (10 ml) se v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (378 μΐ, 2,4 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodiny a čistí se nalitím přímo na kolonu oxidu křemičitého a elucí směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (6:3:1). Vyčištěný produkt se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu a nerozpustné látky se odfiltrují. K filtrátu se přidá 2M etherický chlorovodík (1 ml) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozmělní s etherem, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-brom-2-fluoranílino)-6-methoxy-7-(2-(2-morfolinoethoxy)ethoxy)chinazolinhydrochlorid (232 mg, 49 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 3,1-3,2 (m, 2H), 3,35-3,4 (široký s, 2H), 3,45 (d, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,9^1,0 (m, 6H), 4,2 (s, 3H), 4,4 (široká s, 2H), 2H), 7,45 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 523 [MH]+ | ||
Elementární analýza: | nalezeno: | 46,3 C, 4,9 H, 9,2 N |
C23H26N4O4BrF.0,5H2O.l,8HCl | vypočteno: | 46,3 C, 4,9 H, 9,4 %N |
Příklad 73
Ke směsi 4-(4-brom-2-fluoramlmo)7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (170 mg, 0,46 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 48), trifenylfosfinu (367 mg, 1,4 mmol) a 3-(l,l-dioxothiomorfolino)-l-propanolu (135 mg, 0,7 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (220 μΐ, 1,4 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a přidá se další trifenylfosfm (61 mg, 0,23 mmol), 3-(l,l-dioxithiomorfolino)-l-propanol (30 mg, 0,23 mmol) v diethylazodikarboxylát (37 μΐ, 0,23 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a čistí se nalitím na kolonu oxidu křemičitého a elucí směsí methylenchloridu a methanolu (95:5). Vyčištěný produkt se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu, přidá se 2,2M etherický chlorovodík (1 ml) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozmělní s etherem, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7(3-(1,l-dioxothiomorfolino)propoxy)-6-methoxychinazolin hydrochlorid (138 mg, 47 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,3-2,4 (m, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,7-3,8 (široký s, 4H), 3,85 (široký s, 4H), 4,03 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 539 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 42,1 C, 4,6 H, 8,6 N
C22H24N4O4BrFS.l,lH2O.l,85HCl vypočteno: 42,2 C, 4,5 H, 8,9 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
Směs 3-amino-l-propanolu (650 μΐ, 8,4 mmol) a vinylsulfonu (1 g, 8,4 mmol) se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 45 minut. Směs se potom nechá vychladnout a čistí se chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (95:5), čímž se získá 3-(l,l-dioxothiomorfolino)-l-propanol (800 mg, 90 %).
Ή NMR spektrum: (CDC13) 1,7-1,8 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 7,06 (široký s, 8H), 3,25 (s, 1H), 3,78 (t,2H)
MS-ESI: 194 [MH]+
Příklad 74
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-methylaminoethoxy)chinazolinu (94 mg, 0,25 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 60) a triethylaminu (80 μΐ, 0,5 mmol) v acetonitrilu (15 ml) se přidá roztok 2-methoxyethylsulfonylchloridu (42 mg, 0,26 mmol) (J. Amer. Chem. Soc., 1992, 114, 1743 až 1749) v acetonitrilu (1 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 minut, těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se oddělím promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (97:3). Vyčištěný produkt se rozpustí v methylenchloridu (5 ml), přidá se 2,2M etherický chlorovodík (2 ml) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozmělní s etherem, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-([N-methyl-N-(2methoxyethylsulfonyl)]amino)ethoxy)-6-methoxychinazolin hydrochlorid (86 mg, 64 %).
'HNMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD): 2,96 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 3,6-3,7 (m,4H), 4,02 (s, 3H), 4,37 (t, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 499 [MH]+
Elementární analýza:
C2iH24N4O5C1FS.1HC1 nalezeno: 47,2 C, 4,9 H, 10,2 N vypočteno: 47,1 C, 4,7 H, 10,5 % N
Příklad 75
Za použití postupu podobného postupu podle příkladu 74 se směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6methoxy-7-(2-methylaminoethoxy)chinazolu (102 mg, 0,27 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 60) a triethylaminu (0,1 ml, 0,72 mmol) v acetonitrilu (17 ml) nechá reagovat s 3-morfolinopropylsulfonylchloridem (75 mg, 0,28 mmol) (WO 930181), čímž se po vyčištění a tvorbě hydrochloridové soli získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(3-morfolinopropylsulfonyl)]amino)ethoxy)chinazolin hydrochlorid (96 mg, 54 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,1-2,2 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,45 (d, 2H), 3,65-3,8 (m, 4H), 3,95 (d, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,39 (t, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 568 [MH]+
Příklad 76
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (111 mg, 0,35 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), trifenylfosfinu (312 mg, 1,19 mmol) a (S)-l-(3-hydroxypropyl)-2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidinu (84 mg, 0,42 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se při teplotě 0 °C v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (0,18 ml, 1,14 mmol). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 minut, potom se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 22 hodin. Přidá se další (S)-l-(3-hydroxypropyl)-2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidin (10 mg, 0,05 mmol), trifenylfosfm (35 mg, 0,13 mmol) v diethylazodikarboxylát (20 μΐ, 0,13 mmol) a směs se míchá po dobu dalších 2 hodin. Potom se směs rozdělí mezi vodu a methylenchlorid a vodná fáze se upraví na pH 2 přidáním 2M kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se oddělí, upraví se na pH 9 hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografíí na koloně oxidu křemičitého, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (85:15, potom 75:25 a pak 60:40). Vyčištěný produkt se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a methanolu (1 ml), přidá se 3,9 M etherický chlorovodík (0,5 ml) a směs se zředí etherem. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá (S)-4-(4-chlor-2-fluoranilmo)-7-(3-(2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl)propoxy)-6-methoxychinazolin hydrochlorid (86 mg, 32 %).
’Η NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,8-1,95 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,2-3,45 (m, 3H), 3,75-3,85 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 4,75 (t, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 502[MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 50,2 C, 5,5 Η, 11,6 N
C25H29N5O3C1F.1H2O.2HC1 vypočteno: 50,6 C, 5,6 Η, 11,8 % N
Výchozí látka se připraví následující postupem:
Směs (S)-2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidinu (426 mg, 3 mmol) (Chem. Pharm. Bull., 1973, 21, 2112 až 2116), 3-brom-l-propanolu (0,41 ml, 4,5 mmol) a uhličitanu draselného (829 mg, 6 mmol) v acetonitrilu (6 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Směs se nechá vychladnout a rozdělí se mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (gradient od 90:10 do 60:40), čímž se získá (S)-l-(3-hydroxypropyl)-2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidin (290 mg, 48 %).
'H NMR spektrum: (CDC13, CD3COOD) 1,8-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 3H), 3,75-3,85 (m, 3H), 5,05 (m, 1H)
MS-ESI: 223 [MNa]+
Příklad 77
Tento příklad ilustruje representativní farmaceutické dávkové formy obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceutické dávkové formy obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl (zde označené jako sloučenina X) použitelné pro terapeutické nebo profylaktické použití u lidí.
(a) tableta I mg/tableta sloučenina X100 laktosa Ph.Eur. 182,75 sodná sůl kroskarmelosy12,0 pasta z kukuřičného škrobu (5 % hmotn./obj. pasta) 2,25 stearát hořečnatý3,0 (b) tableta II mg/tableta sloučenina x50 laktosa Ph. Eur. 223,75 sodná sůl krokarmelosy6,0 kukuřičný škrob15,0 polyvinylpyrrolidon (5% hmotn./obj. pasta)2,25 stearát hořečnatý3,0 (c) tableta ΙΠ mg/tableta sloučenina X1,0 laktosa Ph. Eur.93,25 sodná sůl krokarmelosy4,00 pasta kukuřičného škrobu (5 % hmotn./obj. pasta) 0,75 stearát hořečnatý1,0 (d) kapsle sloučenina X laktosa Ph. Eur. stearát hořečnatý (e) injekce I sloučenina X
1N roztok hydroxidu sodného
O,1N kyselina chlorovodíková (k úpravě na pH 7,6) polyethylenglykol 400 voda pro injekce do 100 % (f) injekce II sloučenina X fosforečnan sodný BP
0,lN roztok hydroxidu sodného voda pro injekce do 100 % (g) injekce III sloučenina X fosforečnan sodný BP kyselina citrónová polyethylenglykol 400 voda pro injekce do 100 %
Poznámka:
mg/kapsle
488.5
1.5 mg/ml
5,0% hmotn./obj.
15,0% obj./obj.
4,5% hmotn./obj.
mg/ml
1,0% hmotn./obj.
3,6% hmotn./obj.
15,0% obj./obj.
mg/ml, pufrováno na pH 6
0,1% hmotn./obj.
2,26 % hmotn./obj.
0,38 % hmotn./obj.
3.5 % hmotn./obj.
Výše uvedené formulace lze získat běžnými postupy dobře známými v oboru farmacie. Tablety (a) až (c) lze povléci enterosolventně běžnými postupy, například povlečením acetát-ftalátem celulózy.
PATENTOVÉ
NÁROKY
Claims (13)
1. Derivát chinazolinu obecného vzorce I kde m je celé číslo od 1 do 2,
R1 je atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina -NR5R6, přičemž kde R5 a R6, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 je atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, methoxyskupina, aminoskupina nebo nitroskupina,
R3 je hydroxyskupina, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina nebo nitroskupina,
X1 je -O-, -CH2- -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR8-, -SO2NR9-, -NR10SO2- nebo -NR11-, přičemž kde R7, R8, R9, R10 a R11 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
R4 je vybráno z jedné z následujících osmi skupin:
1) alkyl-R12 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž kde R12 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, vybranými nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku přes uhlíkový atom a tato heterocyklická skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkyl-R13 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž kde R13 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující pyrrolidin-l-yl, imidazolidin-l-yl a thiomorfolinoskupinu, přičemž tato skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,
2) alkenyl-R14 se 2 až 5 atomy uhlíku v alkenylové části, přičemž kde R14 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,
3) alkynyl-R15 se 2 až 5 atomy uhlíku v alkynylové části, přičemž kde R15 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skuCZ 296962 B6 pina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku valkoxylové Části,
4) alkyl-X2-alkyl-X3R9 * * * * * * 16 s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části, přičemž kde X2 a X3, které mohou být stejné nebo rozdílné jsou -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR17CO-, -CONR18-, -SO2NR19-, -NR20SO2- nebo -NR21-, kde R17, R18, R19, R20 a R21 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku s tou výhradou, že X1 nemůže být -CH2-, jestliže R4 je alkyl-X2-alkyl-X3R16 s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části,
5) alkyl-X4COR22 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž kde X4 je -O- nebo -NR23-, (kde R23 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, a R22 je -NR24R25 nebo -OR26, kde R24, R25 a R26, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
6) alkyl-X5R27 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž kde X5 je -0-, -S-, -SO-,
-SO2-, -OCO-, -NR28CO-, -CONR29-, -SO2NR30-, -NR3,SO2- nebo -NR32-; kde R28, R29, R30, R31 a R32 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo kde X5 je karbonyl, a R27 je cyklopentyl, cyklohexyl nebo pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, kde cyklopentyl, cyklohexyl nebo heterocyklická skupina mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,Ndialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo R27 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, s tou výhradou, že jestliže R27 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, X5 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- nebo
-NR3ISO2-aX1není-CH2-,
7) alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, s tou výhradou, že X1 je -S-, nebo X1 je -SO- nebo -SO2-, a
8) alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, s tou výhradou, že X1 je -0-, a kromě toho R4 může být jedna z následujících pěti skupin:
9) alkyl-X6-alkyl-R33 s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části, přičemž kde X6 je -0-,
-S-, -SO-, -SO2-, -NR34CO-, -CONR35-, -SO2NR36-, -NR37SO2- nebo -NR38-, kde R34, R35,
R36, R37 a R38 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; a R33 je cyklopentyl, cyklohexyl nebo pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž cyklopentyl, cyklohexyl nebo heterocyklická skupina mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,
10) R39, kde R39 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující pyrrolidin-3-ylovou, piperidin-3ylovou a pipendin-4-ylovou, která může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,
11) alkyl-R40 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, kde R40 je piperazin-l-ylová skupina, která je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a -CONR41R42, kde R41 a R42 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
12) alkyl-R43 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, kde R43 je morfolinoskupina, která je substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části s tou výhradou, že když R4 je alkyl-R43 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, X1 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- nebo -NR,0SO2- a
13) alkyl-R44 s 1 až 5 atomy uhlíku valkylové části, kde R44 je morfolinoskupina, která je substituována alespoň jedním a popřípadě dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, s tou další výhradou, že když R4 je vybráno ze skupiny 8), R1 a/nebo R2 je/jsou nitroskupina nebo alespoň jedno R3 je alkanoyloxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, a její soli, vyjma 4-(3-chlor—4-fluoranilino)-7-methoxy-6-nitrochinazolinu, 6,7-dimethoxy-A-(3'methylanilino)-5-nitrochinazolinu a 7-methoxy-4-(3 '-methylanilino)-6-nitrochinazolinu.
2. Derivát chinazolinu podle nároku 1, kde R1 je atom vodíku, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina.
3. Derivát chinazolinu podle nároku 1 nebo 2, kde R1 je methoxyskupina.
4. Derivát chinazolinu podle libovolného z nároků 1 až 3, kde R2 je atom vodíku.
5. Derivát chinazolinu podle libovolného z nároků 1 až 4, kde fenylová skupina substituovaná substituentem (R3)m má obecný vzorec Π
Rb
RC (II) , kde
Ra je atom vodíku, methylová skupina, atom fluoru nebo chloru,
Rb je atom vodíku, methylová skupina, methoxyskupina, atom bromu, fluoru nebo chloru,
Rc je atom vodíku nebo hydroxyskupina,
Rd je atom vodíku, atom fluoru nebo chloru.
6. Derivát chinazolinu podle libovolného z nároků 1 až 5, kde m je 2.
7. Derivát chinazolinu podle libovolného z nároků 1 až 6, kde fenylovou skupinu substituovanou substituentem (R3)m je 4-chlor-2-fluorfenylová skupina nebo 4-brom-2-fluorfenylová skupina.
8. Derivát chinazolinu podle libovolného z nároků 1 až 7, kde X1 je -0-, -S-, -NR7CO-NR10SO2- nebo -NR1’- (kde R7, R10 a R11 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části).
9. Derivát chinazolinu podle libovolného z nároků 1 až 8, kde X1 je -O-.
10. Derivát chinazolinu podle libovolného z nároků 1 až 7, kde R4 je vybráno z jedné z následují cích jedenácti skupin:
1) alkyl-R12 s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde R12 je skupina vybráná ze skupiny zahrnující l,3-dioxolan-2-yl, l,3-dioxan-2-ylovou, l,3-dithiolan-2-ylovou, 1,3—dithian—2— ylovou, pyrrolidin-2-ylovou, pyrrolidin-3-ylovou, piperidin-2-ylovou, piperidin-3-ylovou, piperidin-4-ylovou, morfolin-2-ylovou, morfolin-3-ylovou a piperazin-2-ylovou, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, N,Ndialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo alkyl-R45 se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde R45 je vybráno ze skupiny zahrnující imidazolidin-1 -ylovou, pyrrolidin-1-ylovou a thiomorfolinoskupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části,
2) l-R46-prop-l-en-3-ylová, l-R46-but-2-en-4-ylová, l-R46-but-l-en-3-ylová, 1-R46pent-2-en-4-ylová nebo 2-R46-pent-3-en-5-ylová skupina, kde R46 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkenylovou skupinu přes atom uhlíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo l-R47-but-2-en-4-ylová, l-R47-pent-2-en-4-ylová nebo 2-R47-pent-3-en-5-ylová skupina, kde R47 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž jeden je N a druhý je vybrán nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkenylovou skupinu přes atom dusíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části,
3) l-R48-prop-l-in-3-ylová, l-R48-but-2-in-A-ylová, l-R48-but-l-in-3-ylová, 1-R48pent-2-in-4-ylová nebo 2-R48-pent-3-in-5-ylová, kde R48 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkynylovou skupinu přes atom uhlíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo l-R49-but-2-yn-4-ylová, l-R49-pent-2-in^b-ylová nebo 2R49-pent-3-in-5-ylová skupina, kde R49 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž jeden je N a druhý je vybrán nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkynylovou skupinu přes atom dusíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části,
4) alkyl-X2-alkyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v první alkylové části a s 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části, kde X2 a X3 mají význam uvedený v nároku 1 a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 a 3 atomy uhlíku, s tou výhradou, že X1 nemůže být -CH2-, kde R4 je alkyl-X2-alkyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v první alkylové části a s 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části,
5) alkyl-X4COR22 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde X4 má význam uvedený v nároku 1 a R22 je -NR24R25 nebo OR26, kde R24, R25 a R26, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části,
6) alkyl-X5R27 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde X5 má výše význam uvedený v nároku 1 a R27 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující cyklopentylovou, cyklohexylovou, pyrrolidinylou a piperidinylovou skupinu, přičemž tato skupina je vázána na X5 přes atom uhlíku a tato skupina může být substituována jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo R27 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, s tou výhradou, že když R27 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, X5 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- nebo -NR31SO2- a X1 není -CH2,
7) alkoxyalkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, s tou výhradou, že X1 je -S-, nebo X1 je -SO- nebo -SO2-
8) alkyl-X6-alkyl-R33 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde X6 má výše uvedený význam a R33 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části,
9) alkyl-R40 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R40 je piperazin-l-ylová skupina substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující acetylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a CONR41R42, kde R41 a R42 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku,
10) alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R43 je morfolinoskupina, která může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Νdialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové Části, acetyl a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, s tou výhradou, že když R4 je alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, X1 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- nebo -NR10SO2- a
11) alkyl-R44 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R44 je morfolinoskupina substituovaná alespoň jedním a popřípadě dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Νdialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části.
11. Derivát chinazolinu podle nároku 10, kde R4 je vybráno z jedné z následujících devíti skupin:
1) alkyl-R12 s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R12 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující l,3-dioxolan-2-ylovou, l,3-dioxolan-2-ylovou, l,3-dithiolan-2-ylovou, 1,3—dithian-2-ylovou, pyrrolidin-2-ylovou, pyrrolidin-3-ylovou, piperidin-2-ylovou, piperidin-3ylovou, piperidin-4-ylovou, morfolin-2-ylovou, morfolin-3-ylovou a piperazin-2-ylovou skupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo alkyl— R45 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R45 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující imidazolidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl a thiomorfolinoskupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části,
2) l-R50-but-2-en-4-ylová, kde R50 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující imidazolidin-1ylovou, l,3-dioxolan-2-ylovou, l,3-dioxan-2-ylovou, l,3-dithiolan-2-ylovou, 1,3—dithian—2— ylovou, piperidin-4-ylovou, pyrrolidin-l-ylovou, pyrrolidin-3-ylovou, piperazin-l-ylovou, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu a piperidinoskupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části,
3) l-R51-but-2-in-4-ylová skupina, kde R51 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující imidazolidin-1-ylovou, 1,3-dioxolan-2-ylovou, l,3-dioxan-2-ylovou, 1,3-dithiolan-2-ylovou, l,3-dithian-2-ylovou, piperidin-4-ylovou, pyrrolidin-l-ylovou, pyrrolidin-3-ylovou, piperazin-l-ylovou skupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu a piperidinoskupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetylovou a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části,
4) alkyl-X2-alkylX3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v první alkylové části a s 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, kde X2 a X3 mají význam uvedený v nároku 1 a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, s tou výhradou, že X1 nemůže být -CH2-, když R4 je alkyl-X2-alkyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v první alkylové Části a s 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylové části,
5) alkoxyalkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, s tou výhradou, že X1 je -S-, nebo X1 je -SO- nebo -SO2-,
6) 2-(3,3-dimethylureido)ethylová, 3-(3,3-dimethylureido)propylová, 2-(3-methylureido)ethylová, 3-(3-methylureido)propylová, 2-ureidoethylová, 3-ureidopropylová, 2-(N,N-dimethylkarbamoyloxyjethylová, 3-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)propylová, 2-(N-methylkarbamoyloxyjethylová, 3-(N-methylkarbamoyloxy)propylová, 2-(karbamoyloxy)ethylová, 3-(karbamoyloxyjpropylová, 2-(l,3,3-trimethylureido)ethylová, 3-(l,3,3-trimethylureido)propylová, 2(ízopropoxykarbonylamino)ethylová, 3-(izopropoxykarbonylamino)propylová, 2-(izobutoxykarbonylaminojethylová, 3-(izobutoxykarbonylamino)propylová, 2-(terc-butoxykarbonylaminojethylová nebo 3-(/erc-butoxykarbonylamino)propylová,
7) alkyl-X5R27 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R27 je alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku a X5 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- nebo -NR31SO2- a s tou výhradou, že X1 není -CH2-
8) alkyl-X6-alkyl-R33 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde X6 má výše uvedený význam v nároku 1 a R33 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující morfolinoskupinu, 2-oxopyrrolidin-l-ylovou, pyrrolidin-l-ylovou skupinu, piperidinoskupinu, piperazin-l-ylovou a 4—methylpiperazin-l-ylovou skupinu, a
9) alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R43 je morfolinoskupina, která může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, N,Ndialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, s tou výhradou, že když R4 je alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, X1 je -S-, -SO-, -SO2-SO2NR9- nebo -NR10SO2-.
12. Derivát chinazolinu podle nároku 10 nebo 11, kde R4 je vybráno z jedné z následujících osmi skupin:
1) alkyl-R12 s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R12 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující l,3-dioxolan-2-ylovou, l,3-dioxan-2-ylovou, l,3-dithiolan-2-ylovou, 1,3—dithian— 2-ylovou, pyrrolidin-2-ylovou, pyrrolidin-3-ylovou, piperidin-2-ylovou, piperidin-3-ylovou, piperidin-4-ylovou, l-methylpiperidin-2-ylovou, l-methylpiperidin-3-ylovou, 1-methylpiperidin-4-ylovou, l-methylpyrrolidin-2-ylovou, l-methylpyrrolidin-3-ylovou, piperazin-2ylovou, l-methylpiperazin-2-ylovou, 4-methylpiperazin-2-ylovou, l,4-dimethylpiperazin-2ylovou, morfolin-2-ylovou, morfolin-3-ylovou, 4-methylmorfolin-2-ylovou a 4-methylmorfolin-3-ylovou skupinu; nebo alkyl-R45 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R45 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující pyrrolidin-l-ylovou skupinu, thiomorfolinoskupinu, 1,1-dioxothiomorfolinoskupinu, 2-oxopyrrolidin-l-ylovou, 2-(N-methylkarbamoyl)pyrrolidin1 -ylovou, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidin-1 -ylovou, 2-karbamoylpyrrolidin-1 -ylovou, 2-oxoimidazolidin-l-ylovou a 3-methyl-2-oxoimidazolidin-l-ylovou,
2) l-R50-but-2-en~4-ylová skupina, kde R50 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující 2-oxoimidazolidin-l-ylovou, l,3-dioxolan-2-ylovou, l,3-dioxan-2-ylovou, l,3-dithiolan-2-ylovou, l,3-dithian-2-ylovou, piperidin-4-ylovou, l-methylpiperidin-4-ylovou, pyrrolidin-l-ylovou,
1- methylpyrrolidin-3-ylovou, piperazin-l-ylovou, morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, 4-methylpiperazm-l-ylovou skupinu, piperidinoskupinu a 3-methyl-2-oxoimidazolidin-lylovou skupinu,
3) l-R51-but-2-in-4-ylová skupina, kde R51 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující
2- oxoimídazolidin-l-ylovou, l,3-dioxolan-2-ylovou, l,3-dioxan-2-ylovou, l,3-dithiolan-2ylovou, l,3-dithian-2-ylovou, piperidin-^4-ylovou, l-methylpiperidin-4-ylovou, pyrrolidin-lylovou, l-methylpyrrolidin-3-ylovou, piperazin-l-ylovou skupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinu, piperidinoskupinu a 3-methyl-2oxoimidazolidin-1-ylovou skupinu,
4) alkyl-X2-alkyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v první alkylové části s 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, přičemž X2 a X3 mají význam uvedený v nároku 1 a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku s tou výhradou, že X1 nemůže být -CH2-, když R4 je alkyl-X2-alkyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v první alkylové části a s 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylové části,
5) alkoxyalkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, s tou výhradou, že X1 je -S-, nebo X1 je -SO- nebo -SO2~,
6) alkyl-X5R27 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž kde R27 je alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku a X5 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- nebo -NR31SO2- a s tou výhradou, že X1 není -CH2-
7) alkyl-X6-alkyl-R33 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde X6 má výše uvedený význam v nároku 1 a R33 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující pyrrolidin—1—yl, 4-methylpiperazin-l-yl a morfolinoskupinu, a
8) alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R43 je morfolinoskupina, která může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, s tou výhradou, že když R4 je alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, X1 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- nebo -NR10SO2-.
13. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Ia kde
Rla je atom vodíku nebo methoxyskupina,
R2a je atom vodíku, fenylovou skupinou substituovanou (R3a)ma je 4-chlor-2-fluorfenylová nebo 4-brom-2-fluorfenylová skupina,
Xla je -0-, -S-, -NR5aCO- nebo -NR6aSO2-, kde R5a a R6a jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku,
R4a je vybráno z jedné z následujících jedenácti skupin:
1) alkyl-R7a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde R7a je vybráno ze skupiny zahrnující l,3-dioxolan-2-ylovou, l,3-dioxan-2-ylovou, l,3-dithiolan-2-ylovou, l,3-dithian-2-ylovou, pyrrolidin-2-ylovou, pyrrolidin-3-ylovou, piperidin-2-ylovou, piperidin-3-ylovou, piperidin4-ylovou, morfolin-2-ylovou, morfolin-3-ylovou a piperazin-2-ylovou skupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, N,Ndialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části; kde alkyl-RSa je skupina vybraná ze skupiny zahrnující imidazolidin-l-ylovou, pyrrolidin1-ylovou skupinu a thiomorfolinoskupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části,
2) l-R9a-prop-l-en-3-ylová, l-R9a-but-2-en-4-ylová, l-R9a-but-l-en-3-ylová, 1-R9apent-2-en-4-ylová nebo 2-R9a-pent-3-en-5-ylová skupina, kde R9a je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkenylovou skupinu přes atom uhlíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo l-R10a-but-2-en-4-ylová, l-R10a-pent-2-en-4-ylová nebo 2R10a-pent-3-en-5-ylová, kde R10a je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž jeden je N a druhý je nezávisle vybrán z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkenylovou skupinu přes atom dusíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části,
3) l-Rlla-prop-l-yn-3-ylová, l-Rlla-but-2-yn^4-ylová, l-Rlla-but-l-yn-3-ylová, 1-Rllapent-2-yn-4-ylová nebo 2-Rlla-pent-3-in-5-ylová skupina, kde Rlla je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkynylovou skupinu přes atom uhlíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu sl až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo l-R12a-but-2-in-4-ylová, l-Rl2a-pent-2-in-4-ylová skupina nebo 2-R12a-pent-3-in-5-ylová skupina, kde R12a je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž jeden je N a druhý je nezávisle vybrán z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkynylovou skupinu přes atom dusíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části,
4) alkyl-X2a-alkyl-X3aR13a se 2 až 3 atomy uhlíku v první alkylové části a s 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části, kde X2a a X3a, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou -O-, -S-, —SO—, —SO2—, -NR14aCO- nebo -NR15a-, kde R14a a R15a jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; a Rl3a je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku,
5) alkyl-X4aCOR16a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde X4a je -O- nebo -NR17a-, kde R17a je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; a R16a je -NR18aR19a nebo -OR20a, kde R18a, R19a a R20a, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části,
6) alkyl-X5aR21a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde X5a je karbonylová skupina, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR22aCO-, -NR23aSO2- nebo -NR24a-, kde R22a, R23a a R24a jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové skupině; a R21a je skupina vybraná ze skupiny zahrnující cyklopentylovou, cyklohexylovou, pyrrolidinylovou a piperidinylovou skupinu, přičemž tato skupina je vázána na X5a přes atom uhlíku a tato skupina může být jednou substituována substituentem vybraným ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až
2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo R21a je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, s tou výhradou, že když R21a je alkylová skupina s 1 až
3 atomy uhlíku, X5 je -S-, -SO-, -SO2- nebo -NR23aSO2-, a
7) alkoxyalkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, s tou výhradou, že Xla je -S-,
8) alkyl-X6a-alkyl-R25a se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde X6a je -0-, -S-, -SO-, -SO2- -NR26aCO-, -NR27aSO2- nebo -NR28a-, kde R26a, R27a a R28a jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; a R25a je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části,
9) alkyl-RMa se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R29a je piperazin-l-ylová skupina, substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující acetylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a CONR30aR31a, kde R30a a R31a jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku,
10) alkyl-R32a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R32a je morfolinoskupina, která může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Νdialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, s tou výhradou, že když R4a je alkyl-R32a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Xla je -S- nebo -NR6aSO2-, kde R6a má výše uvedený význam, a
11) alkyl-R33a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R33a je morfolmoskupina, která je alespoň jednou a popřípadě dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové 5 části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, a jejich soli.
ío 14. Derivát chinazolinu podle nároku 1 vybraný ze skupiny zahrnující:
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(l,3-dioxolan-2-ylmethoxy)-6-methoxychinazolin, 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(4-morfolinobut-2-in-l-yloxy)chinazolin, (E)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(4-morfolinobut-2-en-l-yloxy)chinazolin, 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(3-(2,6-dimethylmorfolino)-propoxy)-6-methoxychinazolin,
15 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-([N-methyl-N-methylsulfonyl]amino)propoxy)chinazolin,
7-2-[N-terc-butoxykarbonylamino]ethoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-([N-methyl-N-methylsulfonyl]amino)propoxy)chinazolin,
20 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-oxoimidazolidin-l-yl)ethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(3-oxomorfolino)ethoxy)chinazolin a
4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(3-oxomorfolino)ethoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-thiomorfolinoethoxy)chinazolin, (S)-4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-(3-(2-karbamoylpyrrolidin-l-yl)propoxy)-6-methoxychina25 zolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(2-oxopynOlidin-l-yl)ethoxy)chinazolin, (S)-7-(3-(2-karbamoylpyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin,
30 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-morfolino)ethoxy)chinazolin a
4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin a jejich soli.
15. Derivát chinazolinu podle nároku 1 vybraný ze skupiny zahrnující:
35 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin a
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-3-yl)methoxychinazolin
4-(4-brom-2-fluoranilmo)-7-(3-( 1, l-dioxothiomorfolino)propoxy)-6-methoxychmazolin,
4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin, 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)ethoxy)chinazolin,
40 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-[4--methylpiperazin-l-yl]ethoxy)ethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropylthio)chinazolin, 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-([N-methyl-N-methoxyacetyl]ammo)ethoxy)chinazolin a
45 4-(4-brom-2-fluoranil ino)~6-methoxy-7-(2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethoxy)chinazolin a jejich soli.
16. Derivát chinazolinu podle nároku 1 vybraný ze skupiny zahrnující:
(E)^l-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-en-l-yloxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilmo)-6-methoxy-7-(3-(methylsulfonyl)propoxy)chinazolin, (S)-A-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-3-yl)methoxychinazolin a (R)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-3-yl)methoxychinazolin a jejich soli.
17. Derivát chinazolinu podle nároku 1 vybraný ze skupiny zahrnující:
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(methylsulfonyl)propoxy)chinazolin a jeho soli.
18. Derivát chinazolinu obecného vzorce I kde m je celé číslo od 1 do 2;
R1 je atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina -NR5R6, kde R5 a R6, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku;
R2 je atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, methoxyskupina, aminoskupina nebo nitroskupina;
R3 je hydroxyskupina, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina nebo nitroskupina;
X1 je -0-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR8-, -SO2NR9-, -NR10SO2- nebo -NR11-, kde R7, R8, R9, R10 a R11 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;
R4 je vybráno z jedné z následujících osmi skupin:
1) alkyl-R12 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, kde R12 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, vybranými nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku přes uhlíkový atom a tato heterocyklická skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo alkyl-R13 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, kde R13 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující pyrrolidin-l-ylovou, imidazolidin-l-ylovou a thiomorfolino skupinu, přičemž tato skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
2) alkenyl-R14 se 2 až 5 atomy uhlíku v alkenylové části, kde R14 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
3) alkynyl-R15 se 2 až 5 atomy uhlíku v alkynylové části, kde R15 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
4) alkyl-X2-alkyl-X3R16 s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde X2 a X3, které mohou být stejné nebo rozdílné jsou -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRI7CO-, -CONR18-, -SO2NR19-, -NR20SO2- nebo -NR21-, kde R17, R18, R19, R20 a R21 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku;, s tou výhradou, že X1 nemůže být -CH2-, jestliže R4 je alkyl-X2-alkyl-X3R16 s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části,
5) alkyl-X4COR22 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, kde X4 je -O- nebo -NR23-, kde R23 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; a R je -NR R nebo -OR26, kde R24, R25 a R26, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;
6) alkyl-X5R27 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, kde X5 je -0-, -S-, -SO-, -SO2-OCO-, -NR28CO-, -CONR29-, -SO2NR3-, -NR31SO2- nebo -NR32-, kde R28, R29, R30, R31 a R32 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; a R27 je cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, kde cyklopentylová, cyklohexylová nebo heterocyklická skupina mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
7) alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, s tou výhradou, že X1 je -S-; a
8) alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, s tou výhradou, že X1 je -0-, s tou další výhradou, že když R4 je vybráno ze skupiny 8), R1 a/nebo R2 je/jsou nitroskupina nebo alespoň jedno R3 je alkanoyloxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, a její soli; vyj ma 4-(3-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-nitrochinazolinu, 6,7-dimethoxy-4-(3 methylanilino)-5-nitrochinazolinu a
7-methoxy-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolinu.
19. Derivát chinazolinu podle nároku 18, kde R1 je methoxyskupina.
20. Derivát chinazolinu podle nároku 18 nebo 19, kde R2 je atom vodíku.
21. Derivát chinazolinu podle libovolného z nároků 18 až 20, kde fenylová skupina substituovaná substituentem (R3)m má obecný vzorec II kde
Ra je atom vodíku, methylová skupina, atom fluoru nebo chloru,
Rb je atom vodíku, methylová skupina, methoxyskupina, atom bromu, fluoru nebo chloru,
Rc je atom vodíku nebo hydroxyskupina,
Rd je atom vodíku, atom fluoru nebo chloru.
22. Derivát chinazolinu podle libovolného z nároků 18 až 21, kde X1 je -O-.
23. Derivát chinazolinu podle libovolného z nároků 1 až 22 ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
24. Způsob přípravy derivátu chinazolinu obecného vzorce I nebo jeho soli, jak jsou definovány v nároku 1, vyznačuj ící se tím, že se (a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III
R kde R , R2, X1 a R4 mají význam uvedený v nároku 1, a L je vytěsnitelná skupina, se sloučeninou obecného vzorce IV (IV) /
kde R3 a m mají výše uvedený význam, přičemž se získají sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, (b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a jejich soli, kde skupina obecného vzorce Ha kde R3 a m mají význam uvedený v nároku 1, představuje fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více hydroxyskupinami, se odštěpí chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce V kde X1, m, R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam v nároku 1 a P je chránící skupina chránící fenolickou hydroxyskupinu a pl je celé číslo od 1 do 5, rovné počtu chráněných hydroxyskupin a m-pl je rovno počtu R3 substituentů, které nejsou chráněnými hydroxyskupinami, (c) pro příprava sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, kde substituent X1 je -0-, -S-, -NR11-, -SO2-, -CONR8- nebo -SO2NR9- se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VI (VI) kde m, X1, R1, R2 a R3 mají výše uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce VII
R4-L‘ (VII), kde R4 má význam uvedený v nároku 1 a L1 má výše uvedený význam, (VIII), (d) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII se sloučeninou obecného vzorce IX
R4-X’-H (IX), kde R1, R2, R3, R4, m a X1 mají význam uvedený v nároku 1 a L1 má výše uvedený význam, (e) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, kde R4 je alkyl-R53 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, kde R53 je vybráno z jedné z následujících tří skupin:
1) X7R27 (kde X7 je -0-, -S-, -SO2- -NR54CO-, -NR55SO2- nebo -NR56- (kde R54, R55 a R56 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R27 má význam uvedený v nároku 1),
2) X8-alkyl-X3R16 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části (kde X8 je -0-, -S-, -SO2-NR57CO-, -NR59- (kde R57, R58 a R59 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a X3 a R16 mají význam uvedený v nároku 1), a
3) X9-alkyl-R33 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části (kde X9 je -0-, -S-, -S0-, -S02-, -NR60CO-, -NR6,SO2- nebo -NR62- (kde R60, R61 a R62 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R33 má význam uvedený v nároku 1, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce X (Xý kde X1, R1, R2, R3 a m mají význam uvedený v nároku 1, L1 má výše uvedený význam a R63 je alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce XI
R53-H (XI), kde R53 má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R4 je alkyl-R45 se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylové Části (kde R45 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující imidazolidin-l-ylovou, pyrrolidin-1ylovou a thiomorfolinoskupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části), se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce X, kde R63 je alkylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce Xla
R45-H (Xla), kde R45 má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, (f) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, kde substituent R1 je -NR5R6, kde jeden nebo oba R5 a R6 jsou alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent R1 je aminoskupina, s alkylačním činidlem, (g) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, kde jeden nebo více substituentů R1, R2 nebo R3 je aminoskupina, se redukují odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent nebo substituenty v odpovídající poloze nebo polohách chinazolinového a/nebo anilinového kruhu je nebo jsou nitroskupina nebo nitroskupiny;
a je-li třeba připravit farmaceuticky přijatelnou sůl derivátu chinazolinu obecného vzorce I, nechá se získaná sloučenina reagovat s kyselinou nebo s bází za zisku požadované farmaceuticky přijatelné soli.
25. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I, jak je definována v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou nebo s nosičem.
26. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva pro použití při vyvolávání antiangiogenního a/nebo vaskulámí permeabilitu snižujícího účinku u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP96402033 | 1996-09-25 | ||
EP97401042 | 1997-05-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ103999A3 CZ103999A3 (cs) | 1999-06-16 |
CZ296962B6 true CZ296962B6 (cs) | 2006-08-16 |
Family
ID=26144073
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0103999A CZ296962B6 (cs) | 1996-09-25 | 1997-09-23 | Deriváty chinazolinu, zpusoby jejich prípravy a farmaceutický prostredek, který je obsahuje |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US6414148B1 (cs) |
EP (1) | EP0929530B1 (cs) |
JP (3) | JP3438818B2 (cs) |
KR (1) | KR100618065B1 (cs) |
CN (1) | CN1142920C (cs) |
AT (1) | ATE228114T1 (cs) |
AU (1) | AU729968C (cs) |
BR (1) | BR9711302B1 (cs) |
CA (1) | CA2263319C (cs) |
CH (1) | CH0929530H1 (cs) |
CL (1) | CL2004001178A1 (cs) |
CY (1) | CY2453B1 (cs) |
CZ (1) | CZ296962B6 (cs) |
DE (1) | DE69717294C5 (cs) |
DK (1) | DK0929530T3 (cs) |
ES (1) | ES2185999T3 (cs) |
GB (1) | GB9718972D0 (cs) |
HK (1) | HK1019332A1 (cs) |
HU (1) | HU228176B1 (cs) |
IL (1) | IL129038A (cs) |
MY (1) | MY129540A (cs) |
NO (1) | NO313138B1 (cs) |
NZ (1) | NZ334014A (cs) |
PL (1) | PL190326B1 (cs) |
PT (1) | PT929530E (cs) |
RU (1) | RU2198879C2 (cs) |
SI (1) | SI0929530T1 (cs) |
SK (1) | SK283175B6 (cs) |
TR (1) | TR199900674T2 (cs) |
TW (1) | TW520364B (cs) |
UA (1) | UA57752C2 (cs) |
WO (1) | WO1998013354A1 (cs) |
ZA (1) | ZA978553B (cs) |
Families Citing this family (441)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
GB9707800D0 (en) | 1996-05-06 | 1997-06-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
ATE300521T1 (de) | 1996-09-25 | 2005-08-15 | Astrazeneca Ab | Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern |
ES2289791T3 (es) | 1997-08-22 | 2008-02-01 | Astrazeneca Ab | Derivados de oxindolilquinazolina como inhibidores de la angiogenesis. |
US6706721B1 (en) | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
EP1115724A1 (en) | 1998-09-21 | 2001-07-18 | Shire Biochem Inc. | Quinolizinones as integrin inhibitors |
BR0008524A (pt) | 1999-02-27 | 2001-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos bicìclicos, composiçõesfarmacêuticas que contêm esses compostos, seuuso e processos para a sua prerapação |
DE19911509A1 (de) * | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
RS49836B (sr) * | 1999-03-31 | 2008-08-07 | Pfizer Products Inc., | Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja |
MXPA01012899A (es) * | 1999-06-21 | 2002-07-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion. |
US6933299B1 (en) | 1999-07-09 | 2005-08-23 | Smithkline Beecham Corporation | Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors |
ATE377597T1 (de) | 1999-07-09 | 2007-11-15 | Glaxo Group Ltd | Anilinochinazoline als protein-tyrosin- kinasehemmer |
RU2002110461A (ru) * | 1999-09-21 | 2004-03-10 | Астразенека Аб (Se) | Производные хиназолина и их применение в качестве фармацевтических веществ |
SE9903544D0 (sv) | 1999-10-01 | 1999-10-01 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
ES2306306T3 (es) * | 1999-11-05 | 2008-11-01 | Astrazeneca Ab | Nuevos derivados de quinazolina. |
UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
JP4837864B2 (ja) * | 2000-02-09 | 2011-12-14 | ノバルティス アーゲー | 血管形成および/またはvegf受容体チロシンキナーゼを阻害するピリジン誘導体 |
GB2359551A (en) | 2000-02-23 | 2001-08-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
WO2001066099A2 (en) * | 2000-03-06 | 2001-09-13 | Astrazeneca Ab | Use of quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
US20070021392A1 (en) * | 2000-03-31 | 2007-01-25 | Davis Peter D | Divided dose therapies with vascular damaging activity |
GB0008269D0 (en) * | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
US7160889B2 (en) * | 2000-04-07 | 2007-01-09 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
EP1313727A1 (en) * | 2000-08-21 | 2003-05-28 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
US6656946B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
US6403580B1 (en) | 2000-08-26 | 2002-06-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
US6617329B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-09-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines and their use as medicaments |
DE10042061A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE10042058A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6740651B2 (en) | 2000-08-26 | 2004-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
US6849625B2 (en) * | 2000-10-13 | 2005-02-01 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives with anti-tumour activity |
SE0003828D0 (sv) | 2000-10-20 | 2000-10-20 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
WO2002036587A2 (en) | 2000-11-01 | 2002-05-10 | Cor Therapeutics, Inc. | Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides |
US7019012B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
DE60229046D1 (de) * | 2001-04-19 | 2008-11-06 | Astrazeneca Ab | Chinazolin derivate |
WO2002092577A1 (en) * | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
AU2002350105A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel quinazolines and uses thereof |
GB0126879D0 (en) * | 2001-11-08 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
GB0128109D0 (en) | 2001-11-23 | 2002-01-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
GB0128108D0 (en) * | 2001-11-23 | 2002-01-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
UA81619C2 (ru) * | 2002-02-01 | 2008-01-25 | Астразенека Аб | Хиназолиновые соединения, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе |
TW200813014A (en) * | 2002-03-28 | 2008-03-16 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
DE10221018A1 (de) * | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
EP1528925B1 (en) * | 2002-07-09 | 2009-04-22 | Astrazeneca AB | Quinazoline derivatives for use in the treatment of cancer |
CA2491191C (en) * | 2002-07-15 | 2014-02-04 | Exelixis, Inc. | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
GB0217431D0 (en) | 2002-07-27 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
EP1539713B1 (en) | 2002-08-24 | 2007-12-19 | Astrazeneca AB | Pyrimidine derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
GB0221828D0 (en) | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel compound |
GB0223380D0 (en) * | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
KR101089462B1 (ko) | 2002-11-04 | 2011-12-07 | 아스트라제네카 아베 | Src 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 |
ES2290529T3 (es) | 2002-12-24 | 2008-02-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de fosfonooxiquinazolina y su uso farmaceutico. |
GEP20084540B (en) | 2003-01-14 | 2008-11-25 | Arena Pharm Inc | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
US7223749B2 (en) * | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
GB0309850D0 (en) | 2003-04-30 | 2003-06-04 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
SE0301569D0 (sv) | 2003-05-27 | 2003-05-27 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
PA8603801A1 (es) * | 2003-05-27 | 2004-12-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de la quinazolina |
KR20120093411A (ko) * | 2003-07-10 | 2012-08-22 | 아스트라제네카 아베 | 백금 화합물 및 임의적으로 이온화 방사능과 조합된 퀴나졸린 유도체 zd6474의 혈관신생 및/또는 증가된 혈관 투과성 관련 질환 치료 용도 |
GB0316176D0 (en) * | 2003-07-10 | 2003-08-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
GB0318423D0 (en) * | 2003-08-06 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
DK1660057T3 (da) | 2003-08-27 | 2012-08-20 | Ophthotech Corp | Kombinationsterapi til behandling af neovaskulære øjenlidelser |
WO2005026157A1 (en) * | 2003-09-16 | 2005-03-24 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
JP4795952B2 (ja) | 2003-09-16 | 2011-10-19 | アストラゼネカ アクチボラグ | チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体 |
DE602004004553T2 (de) * | 2003-09-19 | 2007-10-25 | Astrazeneca Ab | Chinazolinderivate |
US20070037837A1 (en) * | 2003-09-19 | 2007-02-15 | Hennequin Laurent Francois A | Quinazoline derivatives |
AU2004276055A1 (en) * | 2003-09-25 | 2005-04-07 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
GB0322409D0 (en) * | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
JP4638436B2 (ja) | 2003-09-26 | 2011-02-23 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | c−Metモジュレーターおよびその使用 |
US7456189B2 (en) * | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
GB0326459D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
WO2005051906A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof |
GB0328243D0 (en) | 2003-12-05 | 2004-01-07 | Astrazeneca Ab | Methods |
UA83881C2 (en) | 2003-12-18 | 2008-08-26 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents |
WO2005066163A2 (en) | 2004-01-05 | 2005-07-21 | Astrazeneca Ab | Thiophene derivatives as chk 1 inihibitors |
US7632840B2 (en) | 2004-02-03 | 2009-12-15 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds for the treatment of hyperproliferative disorders |
DK1746999T3 (da) | 2004-05-06 | 2012-01-23 | Warner Lambert Co | 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amider |
GB0411378D0 (en) * | 2004-05-21 | 2004-06-23 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
SE0401657D0 (sv) | 2004-06-24 | 2004-06-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
CA2573103A1 (en) * | 2004-07-06 | 2006-02-09 | Angion Biomedica Corporation | Quinazoline modulators of hepatocyte growth factor / c-met activity for the treatment of cancer |
BRPI0514735B8 (pt) | 2004-08-28 | 2021-05-25 | Astrazeneca Ab | derivados de pirimidino sulfonamida como moduladores do receptor de quimiocina. |
GB0424339D0 (en) * | 2004-11-03 | 2004-12-08 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
NI200700147A (es) | 2004-12-08 | 2019-05-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip |
JO3088B1 (ar) * | 2004-12-08 | 2017-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف |
DE602005026865D1 (de) | 2004-12-14 | 2011-04-21 | Astrazeneca Ab | Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel |
CN105085678B (zh) | 2004-12-21 | 2019-05-07 | 阿斯利康公司 | 血管生成素-2的抗体及其应用 |
KR20060079121A (ko) * | 2004-12-31 | 2006-07-05 | 에스케이케미칼주식회사 | 당뇨 및 비만 치료예방에 유효한 퀴나졸린 유도체 |
DOP2006000010A (es) | 2005-01-10 | 2006-07-31 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres aromáticos |
BRPI0606793A8 (pt) | 2005-02-04 | 2018-03-13 | Astrazeneca Ab | composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para a preparação e uso do mesmo, métodos para a inibição da atividade de trk, para o tratamento ou profilaxia de câncer e para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, composição farmacêutica |
AU2006217738A1 (en) * | 2005-02-26 | 2006-08-31 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
WO2006104059A1 (ja) * | 2005-03-28 | 2006-10-05 | National Institute For Materials Science | コバルトフリーのNi基超合金 |
WO2006119674A1 (fr) * | 2005-05-12 | 2006-11-16 | Wenlin Huang | Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d’une maladie tumorale |
CN101180279A (zh) * | 2005-05-12 | 2008-05-14 | 黄文林 | 一种作为抗肿瘤药物应用的酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法 |
CN101175734B (zh) * | 2005-05-12 | 2011-10-12 | 黄文林 | 一种作为抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物及其制备方法 |
WO2006119673A1 (fr) * | 2005-05-12 | 2006-11-16 | Wenlin Huang | Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d’une maladie tumorale |
US8299076B2 (en) | 2005-05-18 | 2012-10-30 | Array Biopharma Inc. | Crystalline forms of 2-(2-flouro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide |
KR20080037655A (ko) | 2005-07-21 | 2008-04-30 | 아스트라제네카 아베 | 신규 피페리딘 유도체 |
TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
TW200738658A (en) | 2005-08-09 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US7820683B2 (en) | 2005-09-20 | 2010-10-26 | Astrazeneca Ab | 4-(1H-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbB receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
US20090105212A1 (en) | 2005-09-22 | 2009-04-23 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan | Novel adenine compound |
WO2007034916A1 (ja) | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規アデニン化合物 |
US20090192153A1 (en) | 2005-09-22 | 2009-07-30 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan | Novel adenine compound |
JPWO2007034817A1 (ja) | 2005-09-22 | 2009-03-26 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
WO2007034882A1 (ja) | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規アデニン化合物 |
GB0519879D0 (en) | 2005-09-30 | 2005-11-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
JP5155171B2 (ja) | 2005-10-06 | 2013-02-27 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規化合物 |
AU2006201635A1 (en) * | 2005-10-20 | 2007-05-10 | Ludwig Institute For Cancer Research | Novel inhibitors and methods for their preparation |
PL1945631T3 (pl) | 2005-10-28 | 2012-12-31 | Astrazeneca Ab | Pochodne 4-(3-aminopirazolo)pirymidyny do stosowania jako inhibitory kinazy tyrozynowej do leczenia raka |
EP3173084B1 (en) | 2005-11-11 | 2019-10-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
CA2632194C (en) | 2005-11-15 | 2012-01-03 | Array Biopharma Inc. | N4-phenyl-quinazoline-4-amine derivatives and related compounds as erbb type i receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
TW200730512A (en) | 2005-12-12 | 2007-08-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
EP1979001B1 (en) | 2005-12-13 | 2012-04-11 | Medimmune Limited | Binding proteins specific for insulin-like growth factors and uses thereof |
ATE545637T1 (de) | 2005-12-15 | 2012-03-15 | Astrazeneca Ab | Substituierte diphenylether, -amine, -sulfide und methane zur behandlung von atemwegserkrankungen |
US20070213319A1 (en) * | 2006-01-11 | 2007-09-13 | Angion Biomedica Corporation | Modulators of hepatocyte growth factor/c-Met activity |
US20070231298A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-04 | Cell Genesys, Inc. | Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations |
TW200813091A (en) | 2006-04-10 | 2008-03-16 | Amgen Fremont Inc | Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof |
CN101454284A (zh) | 2006-05-26 | 2009-06-10 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 联芳基或芳基-杂芳基取代的吲哚类化合物 |
JP2009542778A (ja) * | 2006-07-13 | 2009-12-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Mtkiキナゾリン誘導体 |
CL2007002225A1 (es) | 2006-08-03 | 2008-04-18 | Astrazeneca Ab | Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un |
DE102006037478A1 (de) | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Merck Patent Gmbh | 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate |
KR101438245B1 (ko) | 2006-08-23 | 2014-09-04 | 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 | Mtor 억제제로서의 2-메틸모르폴린 피리도-, 피라조- 및 피리미도-피리미딘 유도체 |
EP2061772A4 (en) * | 2006-09-11 | 2011-06-29 | Curis Inc | MULTIFUNCTIONAL SMALL MOLECULES AS PROLIFERATION-ACTIVE ACTIVE SUBSTANCES |
AU2007296745B2 (en) * | 2006-09-11 | 2011-12-01 | Curis, Inc. | Quinazoline based EGFR inhibitors |
US7547781B2 (en) | 2006-09-11 | 2009-06-16 | Curis, Inc. | Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety |
CN101535279B (zh) * | 2006-09-11 | 2015-05-20 | 柯瑞斯公司 | 含锌结合基的喹唑啉基egfr抑制剂 |
CA2663599A1 (en) * | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating cancer harboring egfr mutations |
JP2010504949A (ja) | 2006-09-29 | 2010-02-18 | アストラゼネカ アクチボラグ | Zd6474とベバシズマブの癌療法のための組合せ |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
TW200825084A (en) | 2006-11-14 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | New compounds 521 |
US7799954B2 (en) | 2006-11-17 | 2010-09-21 | Abraxis Bioscience, Llc | Dicarbonyl derivatives and methods of use |
TW200831528A (en) | 2006-11-30 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Compounds |
CA2672446A1 (en) | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Astrazeneca Ab | Quinuclidinol derivatives as muscarinic receptor antagonists |
CL2008000191A1 (es) | 2007-01-25 | 2008-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer. |
WO2008095847A1 (de) | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
US20080190689A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-14 | Ballard Ebbin C | Inserts for engine exhaust systems |
PE20081887A1 (es) | 2007-03-20 | 2009-01-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Nuevo compuesto de adenina |
WO2008114819A1 (ja) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規アデニン化合物 |
UA99459C2 (en) | 2007-05-04 | 2012-08-27 | Астразенека Аб | 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer |
DE102007025718A1 (de) | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
DE102007025717A1 (de) | 2007-06-01 | 2008-12-11 | Merck Patent Gmbh | Arylether-pyridazinonderivate |
DE102007026341A1 (de) | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Merck Patent Gmbh | Benzoxazolonderivate |
UA100983C2 (ru) | 2007-07-05 | 2013-02-25 | Астразенека Аб | Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты |
DE102007032507A1 (de) | 2007-07-12 | 2009-04-02 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
DK2185562T3 (en) | 2007-07-27 | 2016-02-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | PYRROLOPYRIMIDINES SUITABLE FOR TREATING PROLIFERATIVE DISEASES |
DE102007038957A1 (de) | 2007-08-17 | 2009-02-19 | Merck Patent Gmbh | 6-Thioxo-pyridazinderivate |
DE102007041115A1 (de) | 2007-08-30 | 2009-03-05 | Merck Patent Gmbh | Thiadiazinonderivate |
US8119616B2 (en) * | 2007-09-10 | 2012-02-21 | Curis, Inc. | Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety |
NZ584160A (en) | 2007-10-04 | 2011-05-27 | Astrazeneca Ab | Steroidal [3,2-c] pyrazole compounds, with glucocorticoid activity |
SI2201012T1 (sl) | 2007-10-11 | 2014-10-30 | Astrazeneca Ab | Derivati pirolo(2,3-D)pirimidina kot inhibitorji proteina kinaze B |
US8080558B2 (en) | 2007-10-29 | 2011-12-20 | Natco Pharma Limited | 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti-cancer agent |
JP5421925B2 (ja) | 2007-12-19 | 2014-02-19 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 5−アニリノイミダゾピリジン及び使用の方法 |
US8092804B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-01-10 | Medimmune Limited | Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173 |
DE102007061963A1 (de) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
RU2490278C2 (ru) | 2007-12-21 | 2013-08-20 | Медиммун Лимитед | ЭЛЕМЕНТ, СВЯЗЫВАЮЩИЙСЯ С α-РЕЦЕПТОРОМ ИНТЕРЛЕЙКИНА-4 (IL-4Rα)-173 |
EP2220092B1 (en) | 2007-12-21 | 2012-06-06 | Genentech, Inc. | Azaindolizines and methods of use |
CA2712367C (en) * | 2008-01-17 | 2016-01-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sulphoximine-substituted quinazoline derivatives as immunomodulators, their preparation and use as medicaments |
AU2009211523B2 (en) | 2008-02-07 | 2014-03-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spirocyclic heterocycles, medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production |
KR20100135754A (ko) * | 2008-02-21 | 2010-12-27 | 아스트라제네카 아베 | 병용 요법 238 |
CN101952287B (zh) | 2008-02-28 | 2013-11-27 | 默克专利有限公司 | 蛋白激酶抑制剂及其应用 |
DE102008019907A1 (de) | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
JP5739802B2 (ja) | 2008-05-13 | 2015-06-24 | アストラゼネカ アクチボラグ | 4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−{[1−(n−メチルカルバモイルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリンのフマル酸塩 |
CA2721065C (en) | 2008-05-27 | 2016-09-27 | Astrazeneca Ab | Phenoxypyridinylamide derivatives and their use as pde4 inhibitors |
DE102008025750A1 (de) | 2008-05-29 | 2009-12-03 | Merck Patent Gmbh | Dihydropyrazolderivate |
DE102008028905A1 (de) | 2008-06-18 | 2009-12-24 | Merck Patent Gmbh | 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate |
DE102008029734A1 (de) | 2008-06-23 | 2009-12-24 | Merck Patent Gmbh | Thiazolyl-piperidinderivate |
US8426430B2 (en) * | 2008-06-30 | 2013-04-23 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Quinazoline derivatives |
CN102137843A (zh) | 2008-07-01 | 2011-07-27 | 健泰科生物技术公司 | 作为mek激酶抑制剂的异吲哚酮衍生物及其使用方法 |
TWI461423B (zh) | 2008-07-02 | 2014-11-21 | Astrazeneca Ab | 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物 |
CA2733153C (en) | 2008-08-08 | 2016-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
DE102008037790A1 (de) | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Merck Patent Gmbh | Bicyclische Triazolderivate |
DE102008038221A1 (de) | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Merck Patent Gmbh | 7-Azaindolderivate |
CN101659657B (zh) * | 2008-08-29 | 2014-05-14 | 北大方正集团有限公司 | 氰基取代的喹啉衍生物及其制备方法和用途 |
CN101659658B (zh) * | 2008-08-29 | 2014-04-02 | 北大方正集团有限公司 | 氰基取代的喹啉衍生物 |
WO2010032060A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Medimmune Llc | Antibodies directed to dll4 and uses thereof |
DE102008052943A1 (de) | 2008-10-23 | 2010-04-29 | Merck Patent Gmbh | Azaindolderivate |
WO2010067102A1 (en) | 2008-12-09 | 2010-06-17 | Astrazeneca Ab | Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders |
KR101849059B1 (ko) | 2008-12-11 | 2018-04-13 | 악센투아 파마슈투칼스 아베 | 제니스테인의 결정성 형태 |
US7863325B2 (en) | 2008-12-11 | 2011-01-04 | Axcentua Pharmaceuticals Ab | Crystalline genistein sodium salt dihydrate |
US20100152197A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-17 | Astrazeneca Ab | (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives |
EP2367821B1 (en) | 2008-12-17 | 2015-09-16 | Merck Patent GmbH | C-ring modified tricyclic benzonaphthiridinone protein kinase inhibitors and use thereof |
JP2012512871A (ja) | 2008-12-18 | 2012-06-07 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 三環式アザインドール |
DE102008063667A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-07-01 | Merck Patent Gmbh | 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate |
US20120114667A1 (en) | 2008-12-23 | 2012-05-10 | Medimmune Limited | TARGETED BINDING AGENTS DIRECTED TO a5BETA1 AND USES THEREOF |
DE102008062825A1 (de) | 2008-12-23 | 2010-06-24 | Merck Patent Gmbh | 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate |
DE102008062826A1 (de) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
DE102009003954A1 (de) | 2009-01-07 | 2010-07-08 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
DE102009003975A1 (de) | 2009-01-07 | 2010-07-08 | Merck Patent Gmbh | Benzothiazolonderivate |
DE102009004061A1 (de) | 2009-01-08 | 2010-07-15 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
TW201920110A (zh) | 2009-01-16 | 2019-06-01 | 美商艾克塞里克斯公司 | 包含n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途 |
IL271761B (en) | 2009-02-05 | 2022-09-01 | Immunogen Inc | (12as)-8-methoxy-9-benzyloxy-11,12,12a,13-tetrahydro-6h-indolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6-one, 4-benzyloxy-5-methoxy -2-nitrobenzoic acid and a process for their preparation |
WO2010089580A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Astrazeneca Ab | Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4 |
PE20120603A1 (es) | 2009-02-10 | 2012-06-14 | Astrazeneca Ab | Derivados de triazolo[4,3-b]piridazina y sus usos para el cancer de prostata |
GB0905127D0 (en) | 2009-03-25 | 2009-05-06 | Pharminox Ltd | Novel prodrugs |
UY32520A (es) | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides |
US8389580B2 (en) | 2009-06-02 | 2013-03-05 | Duke University | Arylcyclopropylamines and methods of use |
US20100317593A1 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Astrazeneca Ab | 2,3-dihydro-1h-indene compounds |
EP2451445B1 (en) | 2009-07-06 | 2019-04-03 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient |
GB0913342D0 (en) | 2009-07-31 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | Compounds - 801 |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
ES2535176T3 (es) | 2009-09-28 | 2015-05-06 | Qilu Pharmaceutical Co., Ltd | Derivados de 4-(anilino sustituido)quinazolina como inhibidores de la tirosina quinasa |
DE102009043260A1 (de) | 2009-09-28 | 2011-04-28 | Merck Patent Gmbh | Pyridinyl-imidazolonderivate |
WO2011039528A1 (en) | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Astrazeneca Ab | 2-pyridone compounds used as inhibitors of neutrophil elastase |
DE102009049679A1 (de) | 2009-10-19 | 2011-04-21 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolopyrimidinderivate |
WO2011048409A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Astrazeneca Ab | Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity |
US8399460B2 (en) | 2009-10-27 | 2013-03-19 | Astrazeneca Ab | Chromenone derivatives |
WO2011062550A1 (en) | 2009-11-18 | 2011-05-26 | Astrazeneca Ab | Benzoimidazole compounds and uses thereof |
MX343747B (es) | 2009-11-24 | 2016-11-22 | Medimmune Ltd | Agentes de union diana contra b7-h1. |
EP2507237A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-10-10 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr) |
SG181570A1 (en) | 2009-12-14 | 2012-07-30 | Merck Patent Gmbh | Inhibitors of sphingosine kinase |
DE102009058280A1 (de) | 2009-12-14 | 2011-06-16 | Merck Patent Gmbh | Thiazolderivate |
MX2012006962A (es) | 2009-12-17 | 2012-07-17 | Merck Patent Gmbh | Inhibidores de la esfingosina quinasa. |
CN103980338B (zh) | 2010-01-15 | 2017-04-26 | 苏州润新生物科技有限公司 | 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途 |
BR112012017884A2 (pt) | 2010-01-19 | 2019-09-24 | Astrazeneca Ab | composto, composição farmacêutica, uso de um composto, derivado de pirazina, métodos para o tratamento ou prevenção, para promoção óssea, e, para tratar lesões ósseas em cânceres |
WO2011095807A1 (en) | 2010-02-07 | 2011-08-11 | Astrazeneca Ab | Combinations of mek and hh inhibitors |
TW201129384A (en) | 2010-02-10 | 2011-09-01 | Immunogen Inc | CD20 antibodies and uses thereof |
WO2011114148A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Astrazeneca Ab | 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists |
TWI406853B (zh) * | 2010-04-07 | 2013-09-01 | Dev Center Biotechnology | Egfr與vegfr-2雙重抑制劑及其用途與製法 |
WO2011154677A1 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Astrazeneca Ab | Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760 |
KR101217526B1 (ko) * | 2010-06-11 | 2013-01-02 | 한미사이언스 주식회사 | 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물 |
GB201009801D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Astrazeneca Ab | Compounds 950 |
WO2012000182A1 (en) * | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Hutchison Medipharma Limited | Quinazoline compounds |
UY33539A (es) | 2010-08-02 | 2012-02-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos químicos alk |
TWI535712B (zh) | 2010-08-06 | 2016-06-01 | 阿斯特捷利康公司 | 化合物 |
DE102010034699A1 (de) | 2010-08-18 | 2012-02-23 | Merck Patent Gmbh | Pyrimidinderivate |
WO2012027957A1 (en) | 2010-08-28 | 2012-03-08 | Suzhou Neupharma Co., Ltd. | Bufalin derivatives, pharmaceutical compositions and use thereof |
CA2812061A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
GB201016442D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Pharminox Ltd | Novel acridine derivatives |
DE102010048800A1 (de) | 2010-10-20 | 2012-05-10 | Merck Patent Gmbh | Chinoxalinderivate |
DE102010049595A1 (de) | 2010-10-26 | 2012-04-26 | Merck Patent Gmbh | Chinazolinderivate |
US20130267532A1 (en) | 2010-11-19 | 2013-10-10 | Shinya Tosaki | Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease |
WO2012066335A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists |
WO2012066336A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists |
WO2012067269A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease |
EP2651937B8 (en) | 2010-12-16 | 2016-07-13 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl derivative useful in therapy |
WO2012080730A1 (en) | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Astrazeneca Ab | Purine derivatives |
AU2011347354A1 (en) | 2010-12-20 | 2013-08-01 | Medimmune Limited | Anti-IL-18 antibodies and their uses |
EP2670763B1 (en) | 2011-02-02 | 2018-08-01 | Suzhou Neupharma Co., Ltd | Certain chemical entities, compositions, and methods |
US9534000B2 (en) | 2011-02-15 | 2017-01-03 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives and methods of preparation |
CA2827172C (en) | 2011-02-17 | 2019-02-26 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Selective fak inhibitors |
CA2827171C (en) | 2011-02-17 | 2019-04-09 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Fak inhibitors |
KR20220031732A (ko) | 2011-03-04 | 2022-03-11 | 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 | 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법 |
GB201104267D0 (en) | 2011-03-14 | 2011-04-27 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrrolopyridineamino derivatives |
UY34013A (es) | 2011-04-13 | 2012-11-30 | Astrazeneca Ab | ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?. |
WO2012155339A1 (zh) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
KR101317809B1 (ko) | 2011-06-07 | 2013-10-16 | 한미약품 주식회사 | 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물 |
WO2012175991A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Pharminox Limited | Fused pentacyclic anti - proliferative compounds |
WO2013003697A1 (en) | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Trustees Of Boston University | Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1) |
WO2013008002A1 (en) | 2011-07-12 | 2013-01-17 | Astrazeneca Ab | N- (6- ( (2r,3s) -3,4-dihydroxybutan-2-yloxy) -2- (4 - fluorobenzylthio) pyrimidin- 4 - yl) -3- methylazetidine- 1 - sulfonamide as chemokine receptor modulator |
MY161925A (en) | 2011-07-27 | 2017-05-15 | Astrazeneca Ab | 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer |
DE102011111400A1 (de) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Merck Patent Gmbh | Bicyclische heteroaromatische Verbindungen |
JP6002223B2 (ja) | 2011-08-26 | 2016-10-05 | ニューファーマ, インコーポレイテッド | 特定の化学的実体、組成物、および方法 |
CN104080335B (zh) | 2011-09-01 | 2017-06-09 | 钱向平 | 某些化学实体、组合物及方法 |
CA2848506C (en) | 2011-09-14 | 2020-07-21 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
US9249110B2 (en) | 2011-09-21 | 2016-02-02 | Neupharma, Inc. | Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors |
US20140235573A1 (en) | 2011-09-29 | 2014-08-21 | The University Of Liverpool | Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis |
WO2013049701A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
US20130178520A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-07-11 | Duke University | Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds |
US9670180B2 (en) | 2012-01-25 | 2017-06-06 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
ES2655264T3 (es) | 2012-01-28 | 2018-02-19 | Merck Patent Gmbh | Derivados de triazolo[4,5-d]pirimidina |
CA2863985C (en) | 2012-02-09 | 2020-08-11 | Merck Patent Gmbh | Furo [3,2-b] - and thieno [3,2-b] pyridine derivatives as tbk1 and ikk inhibitors |
NZ630170A (en) | 2012-02-09 | 2016-03-31 | Merck Patent Gmbh | Tetrahydro-quinazolinone derivatives as tank and parp inhibitors |
US9073944B2 (en) | 2012-02-21 | 2015-07-07 | Merck Patent Gmbh | Cyclic diaminopyrimidine derivatives |
CA2863717C (en) | 2012-02-21 | 2021-09-28 | Lars Burgdorf | Furopyridine derivatives |
WO2013124026A1 (en) | 2012-02-21 | 2013-08-29 | Merck Patent Gmbh | 8 - substituted 2 -amino - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pyrazines as syk tryrosine kinase inhibitors and gcn2 serin kinase inhibitors |
AU2013230286B2 (en) | 2012-03-07 | 2016-12-22 | Merck Patent Gmbh | Triazolopyrazine derivatives |
US9193718B2 (en) | 2012-03-26 | 2015-11-24 | Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences | Quinazoline derivative and application thereof |
US9120805B2 (en) | 2012-03-28 | 2015-09-01 | Merck Patent Gmbh | Substituted pyrrolo[1,2-A]pyrazin-1-ones and pyrazolo[1,5-A]pyrazin-4-ones as inhibitors of tankyrase and poly(ADP-ribose)polymerase activity |
WO2013144532A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Astrazeneca Ab | 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents |
KR101674784B1 (ko) | 2012-04-05 | 2016-11-09 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 인간 tweak 및 인간 il17에 대한 이중특이적 항체 및 이의 용도 |
WO2013165924A1 (en) | 2012-04-29 | 2013-11-07 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
RS55062B1 (sr) | 2012-05-04 | 2016-12-30 | Merck Patent Gmbh | Pirolotriazinon derivati |
EP2859017B1 (en) | 2012-06-08 | 2019-02-20 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
GB201211021D0 (en) | 2012-06-21 | 2012-08-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Pharmaceutically active compounds |
DK2863955T3 (en) | 2012-06-26 | 2017-01-23 | Sutro Biopharma Inc | MODIFIED FC PROTEINS, INCLUDING LOCATION-SPECIFIC NON-NATURAL AMINO ACID RESIDUES, CONJUGATES THEREOF, METHODS OF PRODUCING ITS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF |
US9624264B2 (en) | 2012-07-24 | 2017-04-18 | Merck Patent Gmbh | Hydroxystatin derivatives for the treatment of arthrosis |
US9725462B2 (en) | 2012-08-07 | 2017-08-08 | Merck Patent Gmbh | Pyridopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors |
KR102083154B1 (ko) | 2012-08-08 | 2020-03-02 | 메르크 파텐트 게엠베하 | (아자―)이소퀴놀리논 유도체 |
US20160009686A1 (en) | 2012-08-17 | 2016-01-14 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Vegfr3 inhibitors |
WO2014031566A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
EP3584255B1 (en) | 2012-08-31 | 2022-02-16 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising an azido group |
WO2014041349A1 (en) | 2012-09-12 | 2014-03-20 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors |
EP2897618B1 (en) | 2012-09-24 | 2021-11-17 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
KR102200628B1 (ko) | 2012-09-26 | 2021-01-08 | 메르크 파텐트 게엠베하 | Parp 억제제로서의 퀴나졸리논 유도체 |
AU2013334493B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-11-29 | The University Of Queensland | Use of endocytosis inhibitors and antibodies for cancer therapy |
AU2013337616B2 (en) | 2012-11-05 | 2019-03-21 | Gmdx Co Pty Ltd | Methods for determining the cause of somatic mutagenesis |
EP2916838B1 (en) | 2012-11-12 | 2019-03-13 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
AU2013347232A1 (en) | 2012-11-16 | 2015-07-02 | Merck Patent Gmbh | 3-aminocyclopentane carboxamide derivatives |
KR20140096571A (ko) | 2013-01-28 | 2014-08-06 | 한미약품 주식회사 | 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법 |
PT3381917T (pt) | 2013-01-31 | 2021-10-27 | Bellus Health Cough Inc | Compostos imidazopiridina e suas utilizações |
ES2612982T3 (es) | 2013-02-25 | 2017-05-19 | Merck Patent Gmbh | Derivados de 2-amino-3,4-dihidroquinazolina y su aplicación como inhibidores de la catepsina D |
US9901647B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-02-27 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
EP2961434A2 (en) | 2013-02-28 | 2016-01-06 | ImmunoGen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
ES2614872T3 (es) | 2013-03-05 | 2017-06-02 | Merck Patent Gmbh | Derivados de 9-(aril o heteroaril)-2-(pirazolilo, pirrolidinilo o ciclopentilo) aminopurina como agentes anticancer |
JP2016513735A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-16 | マグシューティクス,インコーポレイテッド | 癌のためのマグネシウム組成物およびその使用 |
WO2014161570A1 (en) | 2013-04-03 | 2014-10-09 | Roche Glycart Ag | Antibodies against human il17 and uses thereof |
WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
US20160115146A1 (en) | 2013-06-07 | 2016-04-28 | Universite Catholique De Louvain | 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases |
EP3013424A4 (en) | 2013-06-25 | 2017-03-29 | University of Canberra | Methods and compositions for modulating cancer stem cells |
US9764039B2 (en) | 2013-07-10 | 2017-09-19 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
EP3035936B1 (en) | 2013-08-23 | 2019-03-13 | NeuPharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
EP3039424B1 (en) | 2013-08-28 | 2020-07-29 | Crown Bioscience, Inc. (Taicang) | Gene expression signatures predictive of subject response to a multi-kinase inhibitor and methods of using the same |
ES2851724T3 (es) | 2013-09-18 | 2021-09-08 | Epiaxis Therapeutics Pty Ltd | Modulación de células madre |
EP3052660A4 (en) | 2013-10-01 | 2017-04-26 | Queensland University Of Technology | Kits and methods for diagnosis, screening, treatment and disease monitoring |
US9840493B2 (en) | 2013-10-11 | 2017-12-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
US8986691B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-24 | Kymab Limited | Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA |
US8980273B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-17 | Kymab Limited | Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA |
US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
GB201403536D0 (en) | 2014-02-28 | 2014-04-16 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
WO2015175750A1 (en) | 2014-05-15 | 2015-11-19 | The Methodist Hospital System | Multivalent ligands targeting vegfr |
CN105330653A (zh) * | 2014-08-11 | 2016-02-17 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 喹唑啉衍生物 |
WO2016029262A1 (en) | 2014-08-25 | 2016-03-03 | University Of Canberra | Compositions for modulating cancer stem cells and uses therefor |
WO2016077881A1 (en) | 2014-11-17 | 2016-05-26 | The University Of Queensland | Glycoprotein biomarkers for esophageal adenocarcinoma and barrett's esophagus and uses thereof |
MA41179A (fr) | 2014-12-19 | 2017-10-24 | Cancer Research Tech Ltd | Composés inhibiteurs de parg |
AU2016205361C1 (en) | 2015-01-06 | 2021-04-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
GB201501870D0 (en) | 2015-02-04 | 2015-03-18 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitors |
GB201502020D0 (en) | 2015-02-06 | 2015-03-25 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitory compounds |
CA2976227C (en) | 2015-02-17 | 2023-10-24 | Neupharma, Inc. | Quinazoline derivatives and their use in treatment of cancer |
GB201510019D0 (en) | 2015-06-09 | 2015-07-22 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Compounds |
KR102603199B1 (ko) | 2015-06-22 | 2023-11-16 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | S1p1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (r)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 l-아르기닌 염 |
EP3957637B1 (en) | 2015-08-04 | 2023-06-28 | Aucentra Therapeutics Pty Ltd | N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds |
WO2017031551A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Gmdx Co Pty Ltd | Methods of detecting cancer recurrence |
GB201516504D0 (en) | 2015-09-17 | 2015-11-04 | Astrazeneca Ab | Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer |
GB201519568D0 (en) | 2015-11-05 | 2015-12-23 | Astrazeneca Ab | Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer |
SG10202008046UA (en) | 2015-12-23 | 2020-09-29 | Univ Queensland Technology | Nucleic acid oligomers and uses therefor |
RU2018130757A (ru) | 2016-01-27 | 2020-02-27 | Сутро Биофарма, Инк. | Конъюгаты антитела к cd74, композиции, содержащие конъюгаты антитела к cd74, и способы использования конъюгатов антитела к cd74 |
WO2017132728A1 (en) | 2016-02-01 | 2017-08-10 | University Of Canberra | Proteinaceous compounds and uses therefor |
GB201604182D0 (en) | 2016-03-11 | 2016-04-27 | Astrazeneca Ab | Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer |
JP2019512512A (ja) | 2016-03-21 | 2019-05-16 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | シンノリン−4−アミン化合物およびその癌治療への使用 |
MA44603A (fr) | 2016-04-07 | 2019-02-13 | Astrazeneca Ab | Oxyde de n,n-diméthyl-3-[[5-(3-méthyl-2-oxo-1-tétrahydropyran-4-yl-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)-2-pyridyl]oxy]propan-1-amine utilisé comme modulateur de la protéine kinase atm (ataxia telangiectasia mutated) pour traiter le cancer |
CN105853434A (zh) * | 2016-04-13 | 2016-08-17 | 李春 | 一种治疗正畸儿童牙龈炎的药物组合物 |
PL3442535T3 (pl) | 2016-04-15 | 2022-10-24 | Cancer Research Technology Limited | Związki heterocykliczne jako inhibitory kinazy ret |
GB2554333A (en) | 2016-04-26 | 2018-04-04 | Big Dna Ltd | Combination therapy |
GB201608227D0 (en) | 2016-05-11 | 2016-06-22 | Astrazeneca Ab | Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer |
WO2018022992A1 (en) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Flx Bio, Inc. | Chemokine receptor modulators and uses thereof |
CA3033370A1 (en) | 2016-08-15 | 2018-02-22 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
CA3035081A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating b cell disorders |
AU2017332839B2 (en) | 2016-09-22 | 2021-11-11 | Cancer Research Technology Limited | Preparation and uses of pyrimidinone derivatives |
GB201617103D0 (en) | 2016-10-07 | 2016-11-23 | Cancer Research Technology Limited | Compound |
CA3045517A1 (en) | 2016-12-05 | 2018-06-14 | Apros Therapeutics, Inc. | Pyrimidine compounds containing acidic groups |
US10786502B2 (en) | 2016-12-05 | 2020-09-29 | Apros Therapeutics, Inc. | Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators |
JP6883653B2 (ja) | 2016-12-20 | 2021-06-09 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | アミノ−トリアゾロピリジン化合物および癌の治療におけるその使用 |
CA3051604A1 (en) | 2017-02-01 | 2018-08-09 | Aucentra Therapeutics Pty Ltd | Derivatives of n-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo [1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents |
WO2018162625A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Truly Translational Sweden Ab | Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease |
JOP20190209A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-12 | Astrazeneca Ab | مركبات إيميدازو [ 4، 5-c ] كينولين-2-أون ديوترومية واستخدامها في علاج السرطان |
GB201704325D0 (en) | 2017-03-17 | 2017-05-03 | Argonaut Therapeutics Ltd | Compounds |
GB201705971D0 (en) | 2017-04-13 | 2017-05-31 | Cancer Res Tech Ltd | Inhibitor compounds |
CN108864079B (zh) | 2017-05-15 | 2021-04-09 | 深圳福沃药业有限公司 | 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐 |
EP4371562A2 (en) | 2017-05-26 | 2024-05-22 | Cancer Research Technology Limited | 2-quinolone derived inhibitors of bcl6 |
WO2018215801A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | Cancer Research Technology Limited | Benzimidazolone derived inhibitors of bcl6 |
US11883405B2 (en) | 2017-05-31 | 2024-01-30 | Amplio Pharma Ab | Pharmaceutical composition comprising a combination of methotrexate and novobiocin, and the use of said composition in therapy |
AU2017422200B2 (en) | 2017-07-05 | 2022-11-24 | E.P.O.S Iasis Research And Development Limited | Multifunctional conjugates |
WO2019023316A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Sutro Biopharma, Inc. | METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA |
SI3661941T1 (sl) | 2017-08-01 | 2023-04-28 | Merck Patent Gmbh | Tiazolopiridinski derivati kot antagonisti adenozinskih receptorjev |
CN111278840B (zh) | 2017-08-18 | 2023-11-17 | 癌症研究科技有限公司 | 吡咯并[2,3-b]吡啶化合物及其治疗癌症的用途 |
TWI791593B (zh) | 2017-08-21 | 2023-02-11 | 德商馬克專利公司 | 做為腺苷受體拮抗劑之苯并咪唑衍生物 |
DK3672951T3 (da) | 2017-08-21 | 2023-11-20 | Merck Patent Gmbh | Quinoxalinderivater som adenosinreceptorantagonister |
KR20200051802A (ko) | 2017-09-18 | 2020-05-13 | 서트로 바이오파마, 인크. | 항-엽산 수용체 알파 항체 접합체 및 이의 용도 |
CN111344293A (zh) | 2017-09-20 | 2020-06-26 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 1,3-二氢咪唑并[4,5-c]噌啉-2-酮化合物及其在治疗癌症中的用途 |
TWI702205B (zh) | 2017-10-06 | 2020-08-21 | 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 | 表皮生長因子受體抑制劑 |
RU2020118594A (ru) | 2017-11-06 | 2021-12-09 | Рапт Терапьютикс, Инк. | Противораковые агенты |
EP3489222A1 (en) | 2017-11-23 | 2019-05-29 | medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Sulfasalazine salts, production processes and uses |
FI3488868T3 (fi) | 2017-11-23 | 2023-10-20 | Medac Ges Fuer Klinische Spezialpraeparate Mbh | Suun kautta annettava sulfasalatsiinia ja/tai sulfasalatsiinin orgaanista suolaa sisältävä farmaseuttinen koostumus, valmistusmenetelmä ja käyttö |
EP3740484A4 (en) | 2018-01-15 | 2021-06-09 | Aucentra Holdings Pty Ltd | 5- (PYRIMIDIN-4-YL) THIAZOL-2-YL-UREA DERIVATIVES AS THERAPEUTICS |
GB201801128D0 (en) | 2018-01-24 | 2018-03-07 | Univ Oxford Innovation Ltd | Compounds |
SG11202007072RA (en) | 2018-01-26 | 2020-08-28 | Rapt Therapeutics Inc | Chemokine receptor modulators and uses thereof |
CA3090528A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
WO2019175093A1 (en) | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Astrazeneca Ab | Method for treating lung cancer |
WO2019197842A1 (en) | 2018-04-13 | 2019-10-17 | Cancer Research Technology Limited | Bcl6 inhibitors |
BR112020024062A2 (pt) | 2018-04-27 | 2021-02-09 | Spruce Biosciences, Inc. | métodos para o tratamento de tumores de restos adrenais de testículo e de ovário |
AR114910A1 (es) | 2018-06-04 | 2020-10-28 | Apros Therapeutics Inc | Compuestos de pirimidina que contienen grupos ácidos |
GB201809102D0 (en) | 2018-06-04 | 2018-07-18 | Univ Oxford Innovation Ltd | Compounds |
EP3802544A1 (en) | 2018-06-05 | 2021-04-14 | RAPT Therapeutics, Inc. | Pyrazolo-pyrimidin-amino-cycloalkyl compounds and their therapeutic uses |
GB201810092D0 (en) | 2018-06-20 | 2018-08-08 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
GB201810581D0 (en) | 2018-06-28 | 2018-08-15 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
WO2020060944A1 (en) | 2018-09-17 | 2020-03-26 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
RS65413B1 (sr) | 2018-09-18 | 2024-05-31 | Hoffmann La Roche | Derivati hinazolina kao antitumorski agensi |
US11084829B2 (en) | 2018-09-24 | 2021-08-10 | Rapt Therapeutics, Inc. | Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof |
WO2020083856A1 (en) | 2018-10-25 | 2020-04-30 | Merck Patent Gmbh | 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists |
MX2021003901A (es) | 2018-10-25 | 2021-06-04 | Merck Patent Gmbh | Derivados de 5-azaindazol como antagonistas del receptor de adenosina. |
GB201819126D0 (en) | 2018-11-23 | 2019-01-09 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibitor compounds |
EP3960858A4 (en) | 2018-12-25 | 2023-02-15 | Institute of Basic Medical Sciences Chinese Academy of Medical Sciences | SMALL RNA DRUG USED TO PREVENT AND TREAT INFLAMMATION-RELATED DISEASES AND COMBINATIONS THEREOF |
AR117844A1 (es) | 2019-01-22 | 2021-09-01 | Merck Patent Gmbh | Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina |
JP2022524759A (ja) | 2019-03-07 | 2022-05-10 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Shp2アンタゴニストとしてのカルボキサミド-ピリミジン誘導体 |
CN111747950B (zh) | 2019-03-29 | 2024-01-23 | 深圳福沃药业有限公司 | 用于治疗癌症的嘧啶衍生物 |
CN113905787A (zh) | 2019-04-05 | 2022-01-07 | 斯托姆治疗有限公司 | Mettl3抑制化合物 |
US11001561B2 (en) | 2019-04-08 | 2021-05-11 | Merck Patent Gmbh | Pyrimidinone derivatives as SHP2 antagonists |
GB201905328D0 (en) | 2019-04-15 | 2019-05-29 | Azeria Therapeutics Ltd | Inhibitor compounds |
WO2020227105A1 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
SG11202112796YA (en) | 2019-05-21 | 2021-12-30 | Voronoi Inc | N-containing heteroaryl derivative and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient for prevention or treatment of cancer |
GB201908885D0 (en) | 2019-06-20 | 2019-08-07 | Storm Therapeutics Ltd | Therapeutic compounds |
CN114728910B (zh) | 2019-08-31 | 2024-05-14 | 上海奕拓医药科技有限责任公司 | 用于fgfr抑制剂的吡唑类衍生物及其制备方法 |
CA3147493A1 (en) | 2019-09-20 | 2021-03-25 | Jr. James Clifford Sutton | 4-substituted indole and indazole sulfonamido derivatives as parg inhibitors |
GB201913988D0 (en) | 2019-09-27 | 2019-11-13 | Celleron Therapeutics Ltd | Novel treatment |
GB201914860D0 (en) | 2019-10-14 | 2019-11-27 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibitor compounds |
GB201915828D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB201915829D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB201915831D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
JP2023506147A (ja) | 2019-12-02 | 2023-02-15 | ストーム・セラピューティクス・リミテッド | Mettl3阻害剤としてのポリヘテロ環式化合物 |
US20230095053A1 (en) | 2020-03-03 | 2023-03-30 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
GB202004960D0 (en) | 2020-04-03 | 2020-05-20 | Kinsenus Ltd | Inhibitor compounds |
GB202012969D0 (en) | 2020-08-19 | 2020-09-30 | Univ Of Oxford | Inhibitor compounds |
EP4219476A1 (en) * | 2020-09-25 | 2023-08-02 | CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. | Salt of arylaminoquinazoline-containing compound, and preparation method therefor and use thereof |
WO2022074379A1 (en) | 2020-10-06 | 2022-04-14 | Storm Therapeutics Limited | Mettl3 inhibitory compounds |
WO2022074391A1 (en) | 2020-10-08 | 2022-04-14 | Storm Therapeutics Limited | Compounds inhibitors of mettl3 |
EP3992191A1 (en) | 2020-11-03 | 2022-05-04 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors |
WO2022179608A1 (zh) * | 2021-02-25 | 2022-09-01 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 多靶点蛋白激酶抑制剂的用途 |
GB202102895D0 (en) | 2021-03-01 | 2021-04-14 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
US11918582B2 (en) | 2021-03-15 | 2024-03-05 | Rapt Therapeutics, Inc. | Pyrazole pyrimidine compounds and uses thereof |
JP2024519205A (ja) | 2021-04-30 | 2024-05-09 | セルジーン コーポレーション | 抗bcma抗体薬物コンジュゲート(adc)をガンマセクレターゼ阻害剤(gsi)と組み合わせて使用する併用療法 |
IL308163A (en) | 2021-05-03 | 2024-01-01 | Merck Patent Gmbh | FC antigen-binding conjugate drug fragments targeting HER2 |
CN117396463A (zh) | 2021-05-17 | 2024-01-12 | 怡诺安有限公司 | 用于预防或治疗癌症的苯甲酰胺衍生物、其制备方法和含有其作为活性成分的药物组合物 |
EP4346905A1 (en) | 2021-05-25 | 2024-04-10 | Merck Patent GmbH | Egfr targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates |
GB202107907D0 (en) | 2021-06-02 | 2021-07-14 | Storm Therapeutics Ltd | Combination therapies |
GB202108383D0 (en) | 2021-06-11 | 2021-07-28 | Argonaut Therapeutics Ltd | Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder |
WO2023057394A1 (en) | 2021-10-04 | 2023-04-13 | Forx Therapeutics Ag | N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
AU2022359801A1 (en) | 2021-10-04 | 2024-02-01 | Forx Therapeutics Ag | Parg inhibitory compounds |
WO2023131690A1 (en) | 2022-01-10 | 2023-07-13 | Merck Patent Gmbh | Substituted heterocycles as hset inhibitors |
GB202202199D0 (en) | 2022-02-18 | 2022-04-06 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds |
WO2023175184A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Forx Therapeutics Ag | 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
WO2023175185A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Forx Therapeutics Ag | 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
WO2023186881A1 (en) | 2022-03-29 | 2023-10-05 | Baden-Württemberg Stiftung Ggmbh | P38 map kinase inhibitors for use in the treatment of colorectal cancer |
GB202204935D0 (en) | 2022-04-04 | 2022-05-18 | Cambridge Entpr Ltd | Nanoparticles |
WO2023196432A1 (en) | 2022-04-06 | 2023-10-12 | Rapt Therapeutics, Inc. | Chemokine receptor modulators and uses thereof |
GB202209404D0 (en) | 2022-06-27 | 2022-08-10 | Univ Of Sussex | Compounds |
TW202408589A (zh) | 2022-06-30 | 2024-03-01 | 美商舒卓生物製藥公司 | 抗ror1抗體及抗體結合物、包含抗ror1抗體或抗體結合物之組合物,及製造及使用抗ror1抗體及抗體結合物之方法 |
WO2024030825A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Neupharma, Inc | Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate |
GB202213163D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB202213164D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB202213167D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB202213162D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Prodrugs |
GB202213166D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
WO2024074497A1 (en) | 2022-10-03 | 2024-04-11 | Forx Therapeutics Ag | Parg inhibitory compound |
WO2024094963A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Cancer Research Technology Limited | 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer |
WO2024094962A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Cancer Research Technology Limited | Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer |
WO2024099898A1 (en) | 2022-11-07 | 2024-05-16 | Merck Patent Gmbh | Substituted bi-and tricyclic hset inhibitors |
GB202218672D0 (en) | 2022-12-12 | 2023-01-25 | Storm Therapeutics Ltd | Inhibitory compounds |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0566226A1 (en) * | 1992-01-20 | 1993-10-20 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
WO1997022596A1 (en) * | 1995-12-18 | 1997-06-26 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
WO1997032856A1 (en) * | 1996-03-05 | 1997-09-12 | Zeneca Limited | 4-anilinoquinazoline derivatives |
Family Cites Families (80)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US36265A (en) * | 1862-08-26 | Current water-wheel | ||
US3266990A (en) | 1963-09-24 | 1966-08-16 | Warner Lambert Pharmaceutical | Derivatives of quinazoline |
US3870725A (en) | 1971-03-30 | 1975-03-11 | Lilly Industries Ltd | Nitrothiazole derivatives |
JPS542327A (en) | 1977-06-07 | 1979-01-09 | Sankyo Co Ltd | Agricultural and horticultural pesticide |
JPS5538325A (en) | 1978-09-11 | 1980-03-17 | Sankyo Co Ltd | 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation |
US4343940A (en) | 1979-02-13 | 1982-08-10 | Mead Johnson & Company | Anti-tumor quinazoline compounds |
GB2160201B (en) | 1984-06-14 | 1988-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Quinazoline and cinnoline derivatives |
IL81307A0 (en) | 1986-01-23 | 1987-08-31 | Union Carbide Agricult | Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives |
DE68917485T2 (de) | 1988-01-23 | 1995-02-09 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Pyridazinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. |
US5411963A (en) | 1988-01-29 | 1995-05-02 | Dowelanco | Quinazoline derivatives |
IL89029A (en) | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
HUT64755A (en) | 1991-02-20 | 1994-02-28 | Pfizer | Process for the production of 2,4-diamino-quinazoline derivatives and of medical preparatives containing them |
IL101291A0 (en) | 1991-03-22 | 1992-11-15 | Nippon Soda Co | 2-pyridine derivatives,their preparation and their use as fungicides |
US5714493A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
AU658646B2 (en) | 1991-05-10 | 1995-04-27 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
DE4208254A1 (de) | 1992-03-14 | 1993-09-16 | Hoechst Ag | Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid |
US5270466A (en) | 1992-06-11 | 1993-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted quinazoline fungicidal agents |
US5712395A (en) | 1992-11-13 | 1998-01-27 | Yissum Research Development Corp. | Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis |
US5792771A (en) | 1992-11-13 | 1998-08-11 | Sugen, Inc. | Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease |
US6177401B1 (en) | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314884D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5656643A (en) | 1993-11-08 | 1997-08-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5700823A (en) | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
EP0746554A1 (en) | 1994-02-23 | 1996-12-11 | Pfizer Inc. | 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents |
AU2096895A (en) | 1994-03-07 | 1995-09-25 | Sugen, Incorporated | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
TW321649B (cs) | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9424233D0 (en) | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
WO1996029331A1 (de) | 1995-03-20 | 1996-09-26 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Imidazochinazoline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
IL117620A0 (en) | 1995-03-27 | 1996-07-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
WO1996030347A1 (en) | 1995-03-30 | 1996-10-03 | Pfizer Inc. | Quinazoline derivatives |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
DE69613367T2 (de) | 1995-04-27 | 2002-04-18 | Astrazeneca Ab | Chinazolin derivate |
GB9508537D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508565D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
GB9508535D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
TW334434B (en) | 1995-05-16 | 1998-06-21 | Kanebo Ltd | Novel quinazoline compound and anti-tumor agent |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
US5773459A (en) | 1995-06-07 | 1998-06-30 | Sugen, Inc. | Urea- and thiourea-type compounds |
US5650415A (en) | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Sugen, Inc. | Quinoline compounds |
EP0832073B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-01-16 | Sugen, Inc. | Quinazolines and pharmaceutical compositions |
DK0836605T3 (da) | 1995-07-06 | 2002-05-13 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidiner og fremgangsmåder til deres fremstilling |
GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
AU7340096A (en) | 1995-11-07 | 1997-05-29 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same |
CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
SK285141B6 (sk) | 1996-02-13 | 2006-07-07 | Astrazeneca Uk Limited | Použitie chinazolínového derivátu, chinazolínový derivát, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ho obsahuje |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9603097D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
EP0888310B1 (en) | 1996-03-15 | 2005-09-07 | AstraZeneca AB | Cinnoline derivatives and use as medicine |
WO1997037999A1 (en) | 1996-04-04 | 1997-10-16 | University Of Nebraska Board Of Regents | Synthetic triple helix-forming compounds |
EP0892789B2 (en) | 1996-04-12 | 2009-11-18 | Warner-Lambert Company LLC | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
GB9607729D0 (en) | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
DE19614718A1 (de) | 1996-04-15 | 1997-10-16 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
GB9707800D0 (en) | 1996-05-06 | 1997-06-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9613021D0 (en) | 1996-06-21 | 1996-08-28 | Pharmacia Spa | Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
EP0912559B1 (en) | 1996-07-13 | 2002-11-06 | Glaxo Group Limited | Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
WO1998010767A2 (en) | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Sugen, Inc. | Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
ATE300521T1 (de) | 1996-09-25 | 2005-08-15 | Astrazeneca Ab | Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern |
AU719392B2 (en) | 1996-10-01 | 2000-05-11 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic compounds |
EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
EP0946554A1 (en) | 1996-11-27 | 1999-10-06 | Pfizer Inc. | Fused bicyclic pyrimidine derivatives |
CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
UA73073C2 (uk) | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
US6002008A (en) | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
DE69815340T2 (de) | 1997-05-06 | 2004-05-06 | Wyeth Holdings Corp. | Verwendung von chinazolin verbindungen zur behandlung von polyzystischer nierenkrankheit |
US5929080A (en) | 1997-05-06 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Method of treating polycystic kidney disease |
ZA986732B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
ZA986729B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
TW436485B (en) | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
AR016817A1 (es) | 1997-08-14 | 2001-08-01 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento |
ES2289791T3 (es) | 1997-08-22 | 2008-02-01 | Astrazeneca Ab | Derivados de oxindolilquinazolina como inhibidores de la angiogenesis. |
ES2306306T3 (es) | 1999-11-05 | 2008-11-01 | Astrazeneca Ab | Nuevos derivados de quinazolina. |
-
1997
- 1997-09-09 GB GBGB9718972.4A patent/GB9718972D0/en active Pending
- 1997-09-23 DE DE69717294T patent/DE69717294C5/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-23 ES ES97943954T patent/ES2185999T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-23 CZ CZ0103999A patent/CZ296962B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 PT PT97943954T patent/PT929530E/pt unknown
- 1997-09-23 TR TR1999/00674T patent/TR199900674T2/xx unknown
- 1997-09-23 RU RU99108663/04A patent/RU2198879C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-09-23 JP JP51538798A patent/JP3438818B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-23 HU HU9902850A patent/HU228176B1/hu unknown
- 1997-09-23 CA CA002263319A patent/CA2263319C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-23 AU AU45613/97A patent/AU729968C/en not_active Expired
- 1997-09-23 PL PL97332385A patent/PL190326B1/pl unknown
- 1997-09-23 EP EP97943954A patent/EP0929530B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-23 BR BRPI9711302-6A patent/BR9711302B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 CN CNB971981337A patent/CN1142920C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-23 US US09/269,595 patent/US6414148B1/en not_active Ceased
- 1997-09-23 UA UA99042295A patent/UA57752C2/uk unknown
- 1997-09-23 US US12/170,027 patent/USRE42353E1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-23 IL IL12903897A patent/IL129038A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 WO PCT/GB1997/002588 patent/WO1998013354A1/en active IP Right Grant
- 1997-09-23 SI SI9730461T patent/SI0929530T1/xx unknown
- 1997-09-23 SK SK389-99A patent/SK283175B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 DK DK97943954T patent/DK0929530T3/da active
- 1997-09-23 CH CH97943954T patent/CH0929530H1/de unknown
- 1997-09-23 AT AT97943954T patent/ATE228114T1/de active IP Right Maintenance
- 1997-09-23 ZA ZA9708553A patent/ZA978553B/xx unknown
- 1997-09-23 KR KR1019997002499A patent/KR100618065B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-09-23 NZ NZ334014A patent/NZ334014A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-09-24 MY MYPI97004436A patent/MY129540A/en unknown
- 1997-09-24 TW TW086113896A patent/TW520364B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-24 NO NO991422A patent/NO313138B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 HK HK99104114A patent/HK1019332A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-25 US US10/080,716 patent/US6673803B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-20 JP JP2003079216A patent/JP2003238539A/ja active Pending
- 2003-03-20 JP JP2003120734A patent/JP2004002406A/ja not_active Withdrawn
- 2003-11-03 US US10/698,388 patent/US6897210B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-05-17 CY CY0400038A patent/CY2453B1/xx unknown
- 2004-05-20 CL CL200401178A patent/CL2004001178A1/es unknown
- 2004-12-30 US US11/024,840 patent/US20050239777A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-04-23 US US12/766,106 patent/US20110071144A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0566226A1 (en) * | 1992-01-20 | 1993-10-20 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
WO1997022596A1 (en) * | 1995-12-18 | 1997-06-26 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
WO1997032856A1 (en) * | 1996-03-05 | 1997-09-12 | Zeneca Limited | 4-anilinoquinazoline derivatives |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6414148B1 (en) | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US6184225B1 (en) | Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors | |
EP0885198B1 (en) | 4-anilinoquinazoline derivatives | |
US6514971B1 (en) | Cinnoline derivatives and use as medicine | |
US6265411B1 (en) | Oxindole derivatives | |
RU2262935C2 (ru) | Производные хиназолина в качестве ингибиторов ангиогенеза |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170923 |