CZ296962B6 - Deriváty chinazolinu, zpusoby jejich prípravy a farmaceutický prostredek, který je obsahuje - Google Patents

Deriváty chinazolinu, zpusoby jejich prípravy a farmaceutický prostredek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ296962B6
CZ296962B6 CZ0103999A CZ103999A CZ296962B6 CZ 296962 B6 CZ296962 B6 CZ 296962B6 CZ 0103999 A CZ0103999 A CZ 0103999A CZ 103999 A CZ103999 A CZ 103999A CZ 296962 B6 CZ296962 B6 CZ 296962B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
group
moiety
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ0103999A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ103999A3 (cs
Inventor
Peter Thomas@Andrew
François André Hennequin@Laurent
Johnstone@Craig
Sophie Elizabeth Stokes@Elaine
Marcel Lohmann@Jean-Jacques
Clayton@Edward
Original Assignee
Astrazeneca Uk Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26144073&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ296962(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Uk Limited filed Critical Astrazeneca Uk Limited
Publication of CZ103999A3 publication Critical patent/CZ103999A3/cs
Publication of CZ296962B6 publication Critical patent/CZ296962B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F13/02—Adhesive bandages or dressings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F13/02—Adhesive bandages or dressings
    • A61F13/023—Adhesive bandages or dressings wound covering film layers without a fluid retention layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F2013/00089—Wound bandages
    • A61F2013/00217—Wound bandages not adhering to the wound
    • A61F2013/00221—Wound bandages not adhering to the wound biodegradable, non-irritating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F13/15—Absorbent pads, e.g. sanitary towels, swabs or tampons for external or internal application to the body; Supporting or fastening means therefor; Tampon applicators
    • A61F13/84—Accessories, not otherwise provided for, for absorbent pads
    • A61F13/8405—Additives, e.g. for odour, disinfectant or pH control
    • A61F2013/8408—Additives, e.g. for odour, disinfectant or pH control with odour control

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Deriváty chinazolinu obecného vzorce I, jehoz symboly jsou definovány v popisné cásti a v nárocích,zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které obsahují jako úcinnou slozku tyto slouceniny nebo jejich farmaceuticky prijatelné soli. Slouceniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky prijatelné soli inhibují úcinky VEGF, coz je cenné pri vyvolávání antiangiogenního a/nebo vaskulární permeabilitu snizujícího úcinku a lécení ruzných chorobných stavu, vcetne rakoviny a revmatické artritidy.

Description

TRAPLOVÁ-HAKR-KUBÁT Advokátní a patentová kancelář, JUDr. Jarmila Traplová, Přístavní 24, Praha 7, 17000 (54) Název vynálezu:
Deriváty chinazolinu, způsoby jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje (57) Anotace:
Deriváty chinazolinu obecného vzorce I, jehož symboly jsou definovány v popisné části a v nárocích, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které obsahují jako účinnou složku tyto sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Sloučeniny obecného vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelné soli inhibují účinky VEGF, což je cenné při vyvolávání antiangiogenního a/nebo vaskulámí permeabilitu snižujícího účinku a léčení různých chorobných stavů, včetně rakoviny a revmatické artritidy.
Deriváty chinazolinu, způsoby jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů chinazolinu, způsobů jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které je obsahují jako účinnou složku, způsobů ošetřování chorobných stavů spojených s angiogenezí a/nebo se zvýšenou vaskulární permeabilitou, dále jejich použití jako léčiv a jejich použití pro přípravu léčiv pro vyvolávání účinků snižujících antiangiogenní a/nebo vaskulární permeabilitu u teplokrevných živočichů, jako u lidí.
Dosavadní stav techniky
Normální angiogeneze hraje důležitou roli v různých procesech, včetně embryonického vývoje, hojení poranění a v různých složkách samiččí reprodukční funkce. Nežádoucí nebo patologická angiogeneze je spojována s chorobnými stavy, jako jsou diabetická retinopatie, psoriáza, rakovina, revmatická artritida, aterom, Kaposiův sarkom a hemangiom (Fan aj., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16, 57 až 66, Folkman, 1995, Nátuře Medicine 1, 27 až 31). O změně vaskulární permeability se předpokládá, že hraje roli jak při normálních, tak při patologických fyziologických procesech (Cullinan-Bove aj., 1993, Endocrinology 133, 829 až 837, Senger aj., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12, 303 až 324). Bylo identifikováno několik polypeptidů s účinkem podporujícím in vitro růst endoteliálních buněk, včetně kyselých a bazických fibroplastových růstových faktorů (aFGF & bFGF) a vaskulámího endoteliálního růstového faktoru (VEGF). Vzhledem k omezené expresi jeho receptorů je účinek růstového faktoru VEGF, na rozdíl od faktorů aFGF a bFGF, relativně specifický vůči endoteliálním buňkám. Nynější důkazy ukazují, že VEGF je důležitým stimulátorem jak normální, tak patologické angiogeneze (Jakeman aj., 1993, Endocrinology, 133, 848 až 859, Kolch aj., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36, 139 až 155) a vaskulární permeability (Connolly aj., 1989, J. Biol. Chem., 264, 20017 až 20024). Antagonismus působení VEGF oddělením VEGF od protilátky může vést k inhibici růstu tumoru (Kim aj., 1993, Nátuře, 362, 841 až 844).
Receptory tyrosin kinázy (RTK) jsou důležité při přenosu biochemických signálů přes plazmové membrány buněk. Tyto transmembránové molekuly charakteristicky sestávají z extracelulámí oblasti vazby ligandu spojené přes segment v plazmové membráně s intracelulámí oblastí tyrosin kinázy. Vazba ligandu na receptor působí stimulaci účinku receptorů spojeného s tyrosin kinázou, která vede k fosforylaci tyrosinových zbytků jak na receptorech, tak na dalších intracelulárních molekulách. Tyto změny ve fosforylaci tyrosinu iniciují signální stupeň vedoucí k různým celulámím odezvám. Až dosud bylo identifikováno alespoň devatenáct různých RTK podtříd, definovaných homologií sekvencí aminokyselin. Jedna z těchto podtříd je nyní tvořena receptorem tyrosin kinázy podobným fms, Fit nebo Fltl, kinázou připojenou na oblast obsahující receptor, KDR (také uváděný jako Flk-1), a jiný receptor tyrosin kinázy podobný fms, Flt4. Bylo prokázáno, že dvě z těchto příbuzných RTK, Fit a KDR se s vysokou afinitou váží na VEGF (De Vries aj., 1992, Science 255, 989 až 991, Terman aj., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187, 1579 až 1586). Vazba VEGF na tyto receptory exprimovaná v heterologenních buňkách je spojena se změnami fosforylačního stavu v tyrosinu buněčných proteinů a průtoků vápníku.
Evropská patentová publikace EP 0 326 330 popisuje určité rostlinné fungicidy na bázi chinolinu, cinazolinu a cinnolinu. U některých z těchto rostlinných fungicidů je také uváděna insekticidní a akaricidní účinnost. Není však uvedena žádná zmínka nebo návrh o tom, že lze tyto sloučeniny použít pro jakýkoliv účel u živočichů, jako u lidí. Zejména v této evropské patentové publikaci není vůbec uvedeno nic, co by se týkalo angiogeneze a/nebo zvýšené vaskulární permeability způsobené růstovými faktory, jako je VEGF.
Evropská patentová publikace EP 0 566 226 popisuje anilinochinazoliny, které mají účinek na epidermální růstový faktor (EGF) receptoru tyrosin kinázy. EP O 566 226 neuvádí nic o angiogenezi a/nebo zvýšené vaskulámí permeabilitě způsobené růstovými faktory, jako je VEGF. Kromě toho sloučeniny podle EP 0 566 226, které byly testovány, nevykazují žádnou signifikantní účinnost na VEGF receptor tyrosin kinázy.
Podstata vynálezu
Předložený vynález je založen na překvapivém objevu, že určité chinazoliny inhibují účinky VEGF, cennou vlastnost při léčení chorobných stavů spojených s angiogenezí a/nebo zvýšenou vaskulámí permeabilitou, jako je rakovina, diabetes, psoriáza, revmatická artritida, Kaposiův sarkom, hemangiom, akutní a chronické nefropatie, aterom, arteriální restenóza, autoimunní choroby, akutní záněty a oční choroby s retinální cévní proliferací. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají dobrý účinek na VEGF receptor tyrosin kinázy i určitý účinek na EGF receptor tyrosin kinázy. Kromě toho mají některé sloučeniny podle vynálezu podstatně vyšší účinek na VEGF receptor tyrosin kinázy než na EGF receptor tyrosin kinázy nebo FGF R1 receptor tyrosin kinázy. Tak určité sloučeniny podle vynálezu, které byly testovány, vykazují účinek na VEGF receptor tyrosin kinázy, takže mohou být použity v množství dostatečném pro inhibici VEGF receptoru tyrosin kinázy, zatímco nevykazují žádnou signifikantní účinnost na EGF receptor tyrosin kinázy nebo FGF R1 receptor tyrosin kinázy. I když není účelem se vázat na teoretické úvahy, mohou být tyto sloučeniny například zajímavé při léčení nádorů, které jsou spojeny s VEGF, zejména nádorů, které jsou závislé při svém růstu na VEGF.
Ostatní sloučeniny podle vynálezu vykazují dobrou účinnost jak ne VEGF, tak ne EGF receptory tyrosin kináz. Skutečně některé sloučeniny vykazují v podstatě stejné účinnosti na VEGF a EGF receptory tyrosin kináz. Předpokládá se, že tyto sloučeniny mohou být zajímavé pro léčení nádorových stavů spojených jak s VEGF, tak s EGF, zejména kdy pacient trpí přítomností nádorů, které jsou při svém růstu závislé jak na VEGF, tak na EGF.
Podstatou vynálezu je derivát chinazolinu obecného vzorce I
kde m je celé číslo od 1 do 2,
R1 je atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina -NR5R6 (kde R5 a R6, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku),
R2 je atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, methoxyskupina, aminoskupina nebo nitroskupina,
R3 je hydroxyskupina, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina nebo nitroskupina,
X! je -O-, -CH2- -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR8-, -SO2NR9-, -NR10SO2- nebo -NR11- (kde R7, R8, R9, R10 a R11 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části),
R4 * * je vybráno z jedné z následujících osmi skupin:
1) alkyl-R12 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části (kde R12 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, vybranými nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku přes uhlíkový atom a tato heterocyklická skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části) nebo alkyl-R13 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části (kde R13 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující pyrrolidin-l-yl, imidazolidin-l-yl a thiomorfolinoskupinu, přičemž tato skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové Části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části),
2) alkenyl-R14 se 2 až 5 atomy uhlíku v alkenylové části (kde R14 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části),
3) alkinyl-R15 se 2 až 5 atomy uhlíku v alkinylové části (kde R15 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části),
4) alkyl-X2-alkyl-X3R16 s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X2 a X3, které mohou být stejné nebo rozdílné jsou -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR17CO-, -CONR18-,
-SO2NR19-, -NR20SO2- nebo -NR21- (kde R17, R18, R19, R20 a R21 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), s tou výhradou, že X1 nemůže být -CH2-, jestliže R4 je alkyl-X2-alkyl-X3R16 s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části,
5) alkyl-X4COR22 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části (kde X4 je -O- nebo -NR23-, (kde R23 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R22 je -NR24R25 nebo -OR26 (kde R24, R25 a R26, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části),
6) alkyl-X5R27 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části (kde X5 je -O~, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR28CO-, -CONR29-, -SO2NR30-, -NR31SO2- nebo -NR32- (kde R28, R29, R30, R31 aR32 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) nebo X5 je karbonyl, a R27 je cyklopentyl, cyklohexyl nebo pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, kde cyklopentyl, cyklohexyl nebo heterocyklická skupina mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,Ndialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku valkoxylové části nebo R27 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, s tou výhradou, že jestliže R27 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, X5 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- nebo -NR3,SO2- a X1 není -CH2-),
7) alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, s tou výhradou, že X1 je -S-, nebo X1 je -SO- nebo -SO2~, a
8) alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, s tou výhradou, že X1 je -O-, a kromě toho R4 může být jedna z následujících pěti skupin:
9) alkyl-X6-alkyl-R33 s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X6 je -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34CO-, -CONR35-, -SO2NR36-, -NR37SO2- nebo -NR38- (kde R34, R35, R36, R37 a R38 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R33 je cyklopentyl, cyklohexyl nebo pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž cyklopentyl, cyklohexyl nebo heterocyklická skupina mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části), 10 * * * * *
10) R39 (kde R39 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl a piperidin-4-yl, která může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkaCZ 296962 B6 noylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části),
11) alkyl-R40 s 1 až 5 atomy uhlíku valkylové části (kde R40 je piperazin-l-yl, který je substituován alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a -CONR4IR42 (kde R41 a R42 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku),
12) alkyl-R43 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části (kde R43 je morfolinoskupina, která je substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,Ndialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části) s tou výhradou, že když R4 je alkyl-R43 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, X1 je -S-, -SO-, -SO2- -SO2NR9- nebo -NRI0SO2-, a
13) alkyl-R44 s 1 až 5 atomy uhlíku valkylové části (kde R44 je morfolinoskupina, která je substituována alespoň jedním a popřípadě dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části), s tou další výhradou, že když R4 je vybráno ze skupiny 8), R1 a/nebo R2 je/jsou nitroskupina nebo alespoň jedno R3 je alkanoyloxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, a její soli, vyjma 4-(3-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-nitrochinazolinu, 6,7-dimethoxy—4-(3'methylanilino)-5-nitrochinazolinu a 7-methoxy-4-(3 '-methylanilino)-6-nitrochinazolinu.
Svýhodoujem 2.
R1 je s výhodou atom vodíku, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethyl, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo aminoskupha.
R1 je výhodněji atom vodíku, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethyl, methyl, ethyl, methoxyskupina nebo ethoxyskupina, ještě výhodněji atom vodíku, methyl nebo methoxyskupina, nej výhodněji atom vodíku nebo methoxyskupina, ale zejména methoxyskupina.
R2 je s výhodou atom vodíku, atom fluoru, aminoskupina nebo nitroskupina, ale zejména atom vodíku.
V jednom provedení předloženého vynálezu R3 je hydroxyskupina, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 2 atomy uhlíku, trifluormethyl, kyanoskupina, aminoskupina nebo nitroskupina.
V jiném provedení je s výhodou jeden substituent R3 meta-hydroxyskupina a druhý je atom halogenu nebo methyl.
V dalším provedení má fenylová skupina substituovaná (R3)m s výhodou obecný vzorec Π
kde
Ra je atom vodíku, methyl, atom fluoru nebo chloru, s výhodou atom vodíku nebo atom fluoru,
Rb je atom vodíku, methyl, methoxyskupina, atom bromu, fluoru nebo chloru, zejména atom vodíku, methyl nebo atom chloru,
Rc je atom vodíku nebo hydroxyskupina,
Rd je atom vodíku, atom fluoru nebo chloru, zejména atom vodíku nebo atom fluoru.
Ve zvláštním provedení je fenylovou skupinou substituovanou (R3)m 3-hydroxy-4-methylfenyl, 2-fluor-5-hydroxyfenyl nebo 4-chlor-2-fluorfenyl nebo 4-brom-2-fluorfenyl, zejména 4-chlor-2-fluorfenyl nebo 4-brom-2-fluorfenyl a obzvláště 4-chlor-2-fluorfenyl.
S výhodou je X1 -O- -S-, -NR7CO-, -NR,0SO2- nebo -NR11- (kde R7, R10 a R11 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části).
Výhodně je X1 -0-, -S-, -NR7CO- nebo -NR10SO2- (kde R7 a R10 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku).
Výhodněji je X1 -O-, -S-, -NR7CO- (kde R7 je atom vodíku nebo methyl).
Zejména je X1 -O- nebo -NHCO-, nebo -S-, zejména -O- nebo -S-, obzvláště -0-,
Vhodně jsou X2 a X3, které mohou být stejné nebo rozdílné, -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR17COnebo -NR21- (kde R17 a R21 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části).
S výhodou jsou X2 a X3, které mohou být stejné nebo rozdílné, -0-, -S-, -S0-, -S02- nebo -NR21- (kde R21 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části).
Výhodně jsou X2 a X3, které mohou být stejné nebo rozdílné, -0-, -S- nebo -NR21- (kde R21 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části).
Ve zvláštním významu X3 je -O- a X2 je -NR17CO- (kde R17 je atom vodíku nebo methyl).
S výhodou je X4 -O- nebo -NR23- (kde R23 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části).
S výhodou je X5 -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR28CO-, -NR31SO2- nebo -NR32- (kde R28, R31 a R32 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části) nebo X5 je karbonylová skupina.
Výhodně je X5 -O-, -S-, -SO-, -SO2- nebo -NR32- (kde R32 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části).
Výhodněji je X5 -O- nebo -NR32- (kde R32 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku).
S výhodou je X6 -0-, -S-, -SO-, -SO2, NR34CO-, -NR37SO2- nebo -NR38- (kde R34, R37 a R38 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části).
Výhodně je X6 -O-.
Vhodně je R4 vybráno z jedné z následujících osmi skupin:
1) alkyl-R12 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části (kde R12 je vybráno ze skupiny zahrnující l,3-dioxolan-2-yl, l,3-dioxan-2-yl, 1,3-dithiolan-2-yl, 1,3—dithian—2—yl, pyrrolidin-2-yl a pyrrolidin-3-yl a piperidin-2-yl, piperidín-3-yl, piperidin-4-yl, morfolin-2-yl, morfolin-3-yl a piperazin-2-yl, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části) nebo alkyl-R45 se 2 až atomy uhlíku v alkylové části (kde R45 je vybráno ze skupiny zahrnující imidazolidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl a thiomorfolinoskupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části), 2 * * * * * * * * * * * * * * * * *
2) alkenyl-R46 se 3 až 5 atomy uhlíku v alkenylové části (kde R46 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku přes atom uhlíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyloxylové části), nebo alkenylR47 se 4 až 5 atomy uhlíku v alkenylové části (kde R47 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž jeden je N a druhý je nezávisle vybrán z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkenylovou skupinu se 4 až 5 atomy uhlíku přes atom dusíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,NCZ 296962 B6 dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části),
3) alkinyl-R48 se 3 až 5 atomy uhlíku v alkinylové části (kde R48 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkinylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku přes atom uhlíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části) nebo alkinyl-R49 se 4 až 5 atomy uhlíku v alkinylové části (kde R49 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž jeden je N a druhý je nezávisle vybrán z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkinylovou skupinu se 4 až 5 atomy uhlíku přes atom dusíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,Ndialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části),
4) alkyl-X2-alkyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X2 a X3 mají výše uvedený význam a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), s tou výhradou, že X1 nemůže být -CH2-, když R4 je alkyl-X2-alkyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části,
5) alkyl-X4COR22 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X4 má výše uvedený význam a R22 je -NR24R25 nebo OR26 (kde R24, R25 a R26, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části),
6) alkyl-X5R27 se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde X5 má výše uvedený význam a R27 je cyklopentyl, cyklohexyl nebo pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, přičemž cyklopentyl, cyklohexyl nebo heterocyklická skupina mohou být jednou nebo dvakrát substituovány substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo R27 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, s tou výhradou, že když R27 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, X5 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- nebo -NR31SO2- a X1 není -CH2-),
7) alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, s tou výhradou, že X1 je -S-, nebo X1 je -SO- nebo -SO2-, a
8) alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, s tou výhradou, že X1 je -O-, a kromě toho R4 může být vhodně vybráno z následujících čtyř skupin:
9) alkyl-X6-alkyl-R33 se 2 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X6 má výše uvedený význam a R33 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části),
10) alkyl-R40 se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde R40 je piperazin-l-yl substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a CONR41R42 (kde R41 a R42 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)),
11) alkyl-R43 se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde R43 je morfolinoskupina, která může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, N,Ndialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části), s tou výhradou, že když R4 je alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, X1 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR - nebo -NR10SO2-, a
12) alkyl-R44 se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde R44 je morfolinoskupina substituovaná alespoň jedním a popřípadě dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části), s další výhradou, že když R4 je vybráno ze skupiny 8), R1 a/nebo R2 je/jsou nitroskupina nebo alespoň jedno R3 je alkanoyloxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku.
Dalším vhodným významem pro R4 je alkyl-X2-methyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X2 a X3 mají výše uvedený význam a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), s tou výhradou, že X1 nemůže být -CH2~, když R4 je alkyl-X2-methyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části.
Výhodné významy pro R4 jsou vybrány z jedné z následujících sedmi skupin:
1) alkyl-R12 s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde R12 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující l,3-dioxolan-2-yl, l,3-dioxolan-2-yl), l,3-dithiolan-2-yl, 1,3—dithian—2—yl, pyrrolidin—2—yl a pyrrolidin-3-yl, a piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, morfolin-2-yl, morfolin-3-yl a piperazin-2-yl, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové Části) nebo alkyl— R45 se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde R45 je vybráno ze skupiny zahrnující imidazolidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl a thiomorfolinoskupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části),
2) l-R46-prop-l-en-3-yl, l-R46-but-2-en-4-yl, l-R46-but-l-en-3-yl, l-R46-pent-2-en-4yl nebo 2~R46-pent-3-en-5-yl (kde R46 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkenylovou skupinu přes atom uhlíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části), nebo l-R47-but-2-en-4-yl, l-R47-pent-2-en-4-yl nebo 2R47-pent-3-en-5-yl (kde R47 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž jeden je N a druhý je vybrán nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkenylovou skupinu přes atom dusíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části),
3) l-R48-prop-l-in-3-yl, l-R48-but-2-in-4-yl, l-R48-but-l-in-3-yl, l-R48-pent-2-in-4-yl nebo 2-R48-pent-3-in-5-yl (kde R48 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkinylovou skupinu přes atom uhlíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části), nebo l-R49-but-2-in-4-yl, l-R49-pent-2-in-4-yl nebo 2-R49-pent-3-in-5-yl (kde R49 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž jeden je N a druhý je vybrán nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkinylovou skupinu přes atom dusíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části),
4) alkyl-X2-alkyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X2 a X3 mají výše uvedený význam a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), s tou výhra dou, že X1 nemůže být -CH2-, když R4 je alkyl-X2-alkyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části,
5) alkyl-X4COOR22 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X4 má výše uvedený význam a R22 je -NR24R25 nebo OR26 (kde R24, R25 a R26, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části),
6) alkyl-X5R27 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X5 má výše uvedený význam aR je skupina vybraná ze skupiny zahrnující cyklopentyl, cyklohexyl, pyrrolidinyl apiperidinyl, přičemž tato skupina je vázána na X5 přes atom uhlíku a tato skupina může být substituována jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo R27 je alkylová skupina s 1 až atomy uhlíku, s tou výhradou, že když R27 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, X5 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- nebo -NR31SO2- a X1 není -CH2), a
7) alkoxyalkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, s tou výhradou, že X1 je -S-, nebo X1 je -SO- nebo -SO2-, a kromě toho R4 může být výhodně vybráno z následujících čtyř skupin:
8) alkyl-X6-alkyl-R33 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X6 má výše uvedený význam a R33 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části),
9) alkyl-R40 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R40 je piperazin-l-yl substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující acetyl, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a CONR41R42 (kde R41 a R42 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku),
10) alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R43 je morfolinoskupina, která může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, N,Ndialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části), s tou výhradou, že když R4 je alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, X! je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- nebo -NR,0SO2- a
11) alkyl-R44 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R44 je morfolinoskupina substituovaná alespoň jedním a popřípadě dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové Části).
Dalším výhodným významem pro R4 je alkyl-X2-methyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X2 a X3 mají výše uvedený význam a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), s tou výhradou, že X1 nemůže být -CH2- když R4 je alkyl-X2-methylX3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části.
Výhodně je R4 vybráno z jedné z následujících sedmi skupin:
1) alkyl-R12 s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R12 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující l,3-dioxolan-2-yl, l,3-dioxolan-2-yl, 1,3-dithiolan-2-yl, 1,3—dithian—2—yl, pyrrolidin-2-yl a pyrrolidin-3-yl a piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, morfolin-2-yl, morfolin-3-yl a piperazin-2-yl, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části), nebo alkyl-R45 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R45 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující imidazolidin-l-yl, pyrrolidin1—y 1 a thiomorfolinoskupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části),
2) l-R46-but-2-en-4-yl (kde R46 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkenylovou skupinu přes atom uhlíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části), nebo 1R47-but-2-en-4-yl (kde R47 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž jeden je N a druhý je vybrán nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkenylovou skupinu přes atom dusíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části),
3) l-R48-but-2-in-4-yl (kde R48 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkinylovou skupinu přes atom uhlíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkyCZ 296962 B6 lové části, acetyl a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku valkoxylové části), nebo 1R49-but--2-in-4-yl (kde R49 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž jeden je N a druhý je vybrán nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkinylovou skupinu přes atom dusíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části),
4) alkyl-X2-alkyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X2 a X3 mají výše uvedený význam a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), s tou výhradou, že X1 nemůže být -CH2-, když R4 je alkyl-X2-alkyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části,
5) 2-(3,3-dimethylureido)ethyl, 3-(3,3-dimethylureido)propyl, 2-(3-methýlureido)ethyl, 3(3-methylureido)propyl, 2-ureidoethyl, 3-ureidopropyl, 2-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)ethyl, 3-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)propyl, 2-(N-methylkarbamoyloxy)ethyl, 3-(N-methylkarbamoyloxy)propyl, 2-(karbamoyloxy)ethyl, 3-(karbamoyloxy)propyl nebo 2-(l,3,3-trimethylureido)ethyl, 3-(l,3,3-trimethylureido)propyl, 2-(izopropoxykarbonylamino)ethyl, 3-(izopropoxykarbonylamino)propyl, 2-(izobutoxykarbonylamino)ethyl, 3-(izobutoxykarbonylamino)propyl, 2-(terc-butoxykarbonylamino)ethyl nebo 3-(terc-butoxykarbonylamino)propyl,
6) alkyl-X5R27 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X5 má výše uvedený význam aR47je skupina vybraná ze skupiny zahrnující cyklopentyl, cyklohexyl, pyrrolidinyl apiperidinyl, přičemž tato skupina je vázána na X5 přes atom uhlíku a tato skupina může být jednou substituována substituentem vybraným ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo R27 je alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku, s tou výhradou, že když R27 je alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku, X5 je -S-, -SO-, -SO2- -SO2NR30- nebo -NR31SO2- a X1 není -CH2-), a
7) alkoxyalkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, s tou výhradou, že X1 je -S-, nebo X1 je -SO- nebo -SO2-, a kromě toho R4 může být výhodně vybráno z následujících tří skupin:
8) alkyl-X6-alkyl-R33 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X6 má výše uvedený význam a R33 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, z nichž alespoň jeden je N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku přes atom dusíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části),
9) alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R43 je morfolinoskupina, která může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, kar bamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, N,Ndialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části), s tou výhradou, že když R4 je alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, X1 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- nebo -NR10SO2-), a
10) alkyl-R44 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R44 je morfolinoskupina, která může být alespoň jednou a popřípadě dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části).
Dalším výhodným významem pro R4 je alkyl-X2-methyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X2 a X3 mají výše uvedený význam a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), stou výhradou, že X1 nemůže být -CH2-, když R4 je alkyl-X2-methyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části.
Ještě výhodněji je R4 vybráno z jedné z následujících pěti skupin:
1) alkyl-R12 s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R12 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující l,3-dioxolan-2-yl, l,3-dioxan-2-yl, l,3-dithiolan-2-yl, 1,3-dithian-2-yl, pyrrolidin-2-yl a pyrrolidin-3-yl a piperidin—2—yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, morfolin-2-yl, morfolin-3-yl a piperazin-2-yl, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části), nebo alkyl-R45 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R45 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující imidazolidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl a thiomorfolinoskupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části),
2) l-R50-but-2~en-4-yl (kde R50 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující imidazolidin-l-yl,
1.3- dioxolan-2-yl, l,3-dioxan-2-yl, l,3-dithiolan-2-yl, 1,3—dithian—2—yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin-l-yl, pyrrolidin-3-yl, piperazin-l-yl, morfolinoskupinu a thiomorfolinoskupinu a piperidinoskupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části),
3) l-R51-but-2-in-4-yl (kde R51 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující imidazolidin-l-yl,
1.3- dioxolan-2-yl, l,3-dioxan-2-yl, 1,3—dithiolan—2—yl, 1,3—dithian—2—yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin—1—yl, pyrrolidin-3-yl, piperazin-l-yl, morfolinoskupinu a thiomorfolinoskupinu a piperidinoskupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části),
4) alkyl-X2-alkylX3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X2 a X3 mají výše uvedený význam a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), s tou výhradou, že X1 nemůže být -CH2-, když R4 je alkyl-X2-alkyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, a
5) alkoxyalkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, s tou výhradou, že X1 je -S-, nebo X1 je -SO- nebo -SO2-, a kromě toho R4 může být výhodněji vybráno z následujících čtyř skupin:
6) 2-(3,3-dimethylureido)ethyl, 3-(3,3-dimethylureido)propyl, 2-(3-methylureido)ethyl, 3-(3-methylureido)propyl, 2-ureidoethyl, 3-ureidopropyl, 2-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)ethyl, 3-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)propyl, 2-(N-methylkarbamoyloxy)ethyl, 3-(N-methylkarbamoyloxy)propyl, 2-(karbamoyloxy)ethyl, 3-(karbamoyloxy)propyl, 2-(l,3,3-trimethylureido)ethyl, 3-(l,3,3-trimethylureido)propyl, 2-(izopropoxykarbonylamino)ethyl, 3-(izopropoxykarbonylamino)propyl, 2-(izobutoxykarbonylamino)ethyl, 3-(izobutoxykarbonylamino)propyl, 2-(/erc-butoxykarbonylamino)ethyl nebo 3-(Zerc-butoxykarbonylamino)propyl,
7) alkyl-X5R27 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R27 je alkylová skupina s 1 až atomy uhlíku a X5 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- nebo -NR31SO2- a s tou výhradou, že X1 není -CH2~),
8) alkyl-X6-alkyl-R33 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X6 má výše uvedený význam a R33 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující morfolinoskupinu, 2-oxopyrrolidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, piperidinoskupinu, piperazin-l-yl a 4-methylpiperazm-l-yl), a
9) alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R43 je morfolinoskupina, která může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, N,Ndialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části), s tou výhradou, že když R4 je alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, X1 je -S-, -SO-, -SO2- -SO2NR9- nebo -NR’°SO2-.
Dalším výhodnějším významem pro R4 je alkyl-X2-methyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X2 a X3 mají výše uvedený význam a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), stou výhradou, že X1 nemůže být -CH2- když R4 je alkyl-X2-methyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části.
Nejvýhodnějším významem pro R4 je jedna z následujících pěti skupin:
1) alkyl-R12 s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R12 je l,3-dioxolan-2-yl, 1,3-dioxan2-yl, 1,3—dithiolan—2—yl, 1,3—dithian—2—yl, pyrrolidin-2-yl nebo pyrrolidin-3-yl nebo piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, l-methylpiperidin-2-yl, l-methylpiperidin-3-yl, 1methylpiperidin-4-yl, l-methylpyrrolidin-2-yl, l-methylpyrrolidin-3-yl, piperazin-2-yl, 1methylpiperazin-2-yl, 4-methylpiperazin-2-yl, l,4-dimethylpiperazin-2-yl, morfolin-2-yl, morfolin-3-yl, 4-methylmorfolin-2-yl nebo 4-methylmorfolin-3-yl) nebo alkyl-R45 se 2 až atomy uhlíku v alkylové části (kde R45 je pyrrolidin-l-yl nebo thiomorfolinoskupina nebo l,ldioxothiomorfolinoskupina, 2-oxopyrrolidin-l-yl, 2-(N-methylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl,
2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidin-1 -yl, 2-karbamoylpyrrolidin-1 -yl, 2-oxoimidazolidin-
1- yl nebo 3-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl),
2) l-R50-but-2-en-4-yl (kde R50 je 2-oxoimidazolidin-l-yl, l,3-dioxolan-2-yl, 1,3-dioxan-
2— yl, 1,3-dithiolan-2-yl, 1,3—dithian—2—yl, piperidin-4-yl, l-methylpiperidin-4~yl, pyrrolidin-
1— yl, l-methylpyrrolidin-3-yl, piperazin-l-yl, morfolinoskupina nebo thiomorfolinoskupina nebo 4-methylpiperazin-l-yl, piperidinoskupina nebo 3-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl),
3) l-R51-but-2-in^4-yl (kde R51 je 2-oxoimidazolidin-l-yl, l,3-dioxolan-2-yl, 1,3-dioxan-
2— yl, 1,3—dithiolan—2—yl, 1,3—dithian—2—yl, piperidin-A-yl, l-methylpiperidin-4-yl, pyrrolidin1—yl, l-methylpyrrolidin-3-yl, piperazin-l-yl, morfolinoskupina nebo thiomorfolinoskupina nebo 4-methylpiperazin-l-yl, piperidinoskupina nebo 3-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl),
4) alkyl-X2-alkyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X2 a X3 mají výše uvedený význam a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), s tou výhradou, že X1 nemůže být -CH2- když R4 je alkyl-X2-alkyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, a
5) alkoxyalkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, s tou výhradou, že X1 je -S-, nebo X1 je -SO- nebo -SO2-, a kromě toho R4 může být nejvýhodněji vybráno z následujících tří skupin:
6) alkyl-X5R27 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R27 je alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku a X5 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- nebo -NR31SO2- a s tou výhradou, že X1 není -CH2-),
7) alkyl-X6-alkyl-R33 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X6 má výše uvedený význam a R33 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující pyrrolidin-l-yl, 4-methylpiperazin-l-yl a morfolinoskupinu), a
8) alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R41 je morfolinoskupina, která může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku), stou výhradou, že když R4 je alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, X1 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- nebo -NR10SO2-.
Dalším nejvýhodnějším významem pro R4 je alkyl-X2-methyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X2 a X3 mají výše uvedený význam a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), stou výhradou, že X1 nemůže být -CH2-, když R4 je alkyl-X2-methyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části.
Zejména výhodnými významy pro skupinu R4-X] jsou 3-(methylsulfonyl)propoxyskupina, (l-methylpiperidin-3-yl)methoxyskupina, 4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-en-l-yloxyskupina, 2-(2methoxyethoxy)ethoxyskupina, 3-(1,1 -dioxothiomorfolino)propoxyskupina, 2-(2-(pyrrolidin1 -yl)ethoxy)ethoxyskupina, 2-(2-(4-methylpiperazin-1 -yl)ethoxy)ethoxyskupina, 3-morfolinopropylthioskupina, 2-([N-methoxyacetyl-N-methyl]-amino)ethoxyskupina, 2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethoxyskupina, 2-thiomorfolinoethoxyskupina, 3-(2-karbamoylpyrrolidin-1 -yl)propoxyskupina, 3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propoxyskupina a 2-(2-morfolinoethoxy)ethoxyskupina.
Ještě výhodnějšími významy pro skupinu R4-X] jsou 3-(methyIsulfonyl)propoxyskupina, (l-methylpiperidin-3-yl)methoxyskupina a 4-(pyrrolidm-l-yl)but-2-en-l-yloxyskupma.
Zvláštní význam má podle předloženého vynálezu sloučenina obecného vzorce Ia
(Ia)z kde
Rla je atom vodíku nebo methoxyskupina,
R2a je atom vodíku, fenylovou skupinou substituovanou (R3a)maje 4-chlor-2-fluorfenyl nebo 4-brom-2-fluorfenyl,
Xla je -0-, -S-, -NR5aCO- nebo -NR6aSO2- (kde R5a a R6a jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku),
R4a je vybráno z jedné z následujících jedenácti skupin:
1) alkyl-R7a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde R7a je vybráno ze skupiny zahrnující
1,3—dioxolan—2—yl, l,3-dioxan-2-yl, 1,3—dithiolan—2—yl, 1,3—dithian—2—yl, pyrrolidin-2-yl a pyrrolidin-3-yl a piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, morfolin-2-yl, morfolin-3-yl a piperazin-2-yl, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části) nebo alkyl-R8a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde R8a je skupina vybraná ze skupiny zahrnující imidazolidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl a thiomorfolinoskupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části),
2) l-R9a-prop-l-en-3-yl, l-R9a-but-2-en-4-yl, l-R9a-but-l-en-3-yl, l-R9a-pent-2-en-4yl nebo 2-R9a-pent-3-en-5-yl (kde R9a je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkenylovou skupinu přes atom uhlíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části), nebo l-R10a-but-2-en-4-yl, l-R10a-pent-2-en-4-yl nebo 2-R1Oa-pent-3-en-5-yl (kde R10a je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž jeden je N a druhý je nezávisle vybrán z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkenylovou skupinu přes atom dusíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové Části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části),
3) l-Rlla-prop-l-in-3-yl, l-Rlla-but-2-in-4-yl, l-Rlla-buí-l-in-3-yl, l-Rlla-pent-2-in4—yl nebo 2-Rlla-pent-3-in-5-yl (kde Rlla je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkinylovou skupinu přes atom uhlíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části), nebo l-R12a-but-2-in-4-yl, l-Rl2a-pent-2-in-4-yl nebo 2-R12a-pent-3in-5-yl (kde R12a je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž jeden je N a druhý je nezávisle vybrán z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkinylovou skupinu přes atom dusíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Νdialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části),
4) alkyl-X2a-alkyl-X3aR13a se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X2a a X3a, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR14aCO- nebo -NR1Sa- (kde R14a a R1Sa jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku nebo alkoxyethylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části) a RI3a je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku),
5) alkyl-X4aCOR16a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X4a je -O- nebo -NR17a- (kde R17a je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části) a RI6a je -NR18aR19a nebo -OR20a (kde R18a, Rl9a a R20a, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části), 6
6) alkyl-X5aR21a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X5a je karbonylová skupina, -0-, -S-, -SO-, -SO2- -NR22aCO-, -NR23aSO2- nebo -NR24a- (kde R22a, R23a a R24a jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části) a R21a je skupina vybraná ze skupiny zahrnující cyklopentyl, cyklohexyl, pyrrolidiny 1 a piperidinyl, přičemž tato skupina je vázána na X5a přes atom uhlíku a tato skupina může být jednou substituována substituentem vybraným ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Νdialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo R2Ia je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, s tou výhradou, že když R21a je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, X5 je -S-, -SO-, -SO2- nebo -NR23aSO2-), a
7) alkoxyalkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, s tou výhradou, že Xla je -S-,
8) alkyl-X6a-alkyl-R25a se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X6a je -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR26aCO-, -NR27aSO2- nebo -NR28a- (kde R26a, R27a a R28a jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části) a R25a je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části),
9) alkyl-R29a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R29a je piperazin-l-yl, substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující acetyl, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a CONR30aR31a (kde R30a a R31a jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až atomy uhlíku),
10) alkyl-R32a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R32a je morfolinoskupina, která může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Νdialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části), s tou výhradou, že když R4a je alkyl-R32a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Xla je -S- nebo -NR6aSO2- (kde R6a má výše uvedený význam) a
11) alkyl-R33a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R33a je morfolinoskupina, která je alespoň jednou a popřípadě dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části), a dalším významem pro R4a je alkyl-X2a-methyl-X3aR13a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X2a a X3a mají výše uvedený význam a R13a je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až atomy uhlíku), a její soli.
Výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu s ohledem na jejich v podstatě ekvivalentní účinnost na VEGF a EGF receptor tyrosin kináz jsou:
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-( 1,3-dioxolan-2-ylmethoxy)-6-methoxychinazolin, 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(4-morfolinobut-2-in-l-yloxy)chinazolin, (E)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(4-morfolinobut-2-en-l-yloxy)chinazolin, 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(3-(2,6-dimethylmorfolino)-propoxy)-6-methoxychinazolin, 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-([N-methyl-N-methylsulfonyl]amino)propoxy)chinazolin,
7-2-[N-tórc-butoxykarbonylamino]ethoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin,
4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-([N-methyl-N-methylsulfonyl]amino)propoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-oxoimidazolidin-l-yl)ethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(3-oxomorfolino)ethoxy)chinazolin a
4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(3-oxomorfolino)ethoxy)chinazolin a jejich soli, zejména jejich hydrochloridy.
Výhodnějšími sloučeninami podle předloženého vynálezu s ohledem na jejich v podstatě ekvivalentní účinnost na VEGF a EGF receptor tyrosin kináz jsou:
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-thiomorfolinoethoxy)chinazolin, (S)-4-(4-brom-2“fluoranilino)-7-(3-(2-karbamoylpynOlidin-l-yl)propoxy)-6-methoxychinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethoxy)chinazolin, (S)-7-(3-(2-karbamoylpynOlidin-l-yl)propoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-morfolino)ethoxy)chinazolin a 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolm a jejich soli, zejména jejich hydrochloridy.
Zejména výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu s ohledem na jejich v podstatě ekvivalentní účinnost na VEGF a EGF receptor tyrosin kináz jsou:
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolm a
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-3-yl)methoxychinazolin a jejich soli, zejména jejich hydrochloridy.
Dalšími zejména výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu s ohledem na jejich v podstatě ekvivalentní účinnost na VEGF a EGF receptor tyrosin kináz jsou:
4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-(3-( 1, l-dioxothiomorfolino)propoxy)-6-methoxychinazolin,
4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)ethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-[4-methylpiperazin-l-yl]ethoxy)ethoxy)chinazolin,
4—(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropylthio)chinazolin, 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-([N-methyl-N-methoxyacetyl]amino)ethoxy)chinazolin a
4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethoxy)chinazolin a jejich soli, zejména jejich hydrochloridy.
Obzvláště výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu s ohledem na jejich v podstatě ekvivalentní účinnost na VEGF a EGF receptor tyrosin kináz jsou:
(E)-4-(4-chlor-2-fluoramlino)-6-methoxy-7--(4-(pyrrolidm-1 -yl)but-2-en-1 -yloxyjchinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(methylsulfonyl)propoxy)chinazolin, (S)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l - methylpiperidin-3-yl)niethoxychinazolin a (R)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-3-yl)methoxychinazolin a jejich soli, zejména jejich hydrochloridy, z nichž je ještě specielně výhodnější 4-(4-chlor-2fluoranilino)-6-methoxy-7“(3-(methylsulfonyl)propoxy)chinazolin a jeho soli, zejména hydrochlorid.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou: 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolm, 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-( 1,3-dioxolan-2~yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy)chinazolin, 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxychinazolin, 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-( 1,3-dioxolan-2-ylmethoxy)-6-methoxychinazolin a 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-thiomorfolinoethoxy)chinazolin a jejich soli, zejména hydrochloridy.
Samozřejmě, že v zde v popisu užívaný výraz „má výše uvedený význam“ se vztahuje na nejdříve a nejšířeji definovaný význam pro tuto skupinu, jakož i na jednotlivé a všechny výhodné významy pro tuto skupinu.
V tomto popisu, pokud není uvedeno jinak, výraz „alkyl“ znamená jak přímý, tak rozvětvený alkylový řetězec, ale při označování individuálních alkylových skupin, jako „propyl“, se zde míní pouze přímý řetězec. Ostatních podobných výrazů se týká totéž. Pokud není jinak uvedeno, výraz „alkyl“ s výhodou označuje řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku. Zde užívaný výraz „alkoxy“, pokud není uvedeno jinak, znamená skupiny „alkyl“-O-, kde „alkyl“ má výše uvedený význam. Výraz „aryl“, pokud není uvedeno jinak, znamená arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a kyanoskupinu (kde alkylová skupina a alkoxyskupina mají výše uvedený význam). Výraz „aryloxy“, pokud není uvedeno jinak, znamená skupiny „aryl“-O-, kde „aryl“ má výše uvedený význam. Zde užívaný výraz „sulfonyloxy“ zahrnuje alkylsulfonyloxyskupiny a arylsulfonyloxyskupiny, kde „alkyl“ a „aryl“ mají výše uvedený význam. Zde užívaný výraz „alkanoyl“, pokud není uvedeno jinak, zahrnuje formyl a skupiny alkyl— C=O, kde „alkyl“ má výše uvedený význam, například alkanoyl se 2 atomy uhlíku je ethanoyl a odpovídá vzorci CH3C=O, alkanoyl s 1 atomem uhlíku je formyl a odpovídá vzorci CHO.
V popisu užívaný výraz „alkenyl“ zahrnuje jak přímé tak rozvětvené alkenylové skupiny, ale odkazy na individuální alkenylové skupiny, jako 2-butenyl, jsou specifické pouze pro přímý řetězec. Pokud není uvedeno jinak, výraz „alkenyl“ s výhodou odpovídá řetězci se 2 až 5 atomy uhlíku, výhodně se 3 až 5 atomy uhlíku. V popisu užívaný výraz „alkinyl“ zahrnuje jak přímé, tak rozvětvené alkinylové skupiny, ale odkazy na individuální alkinylové skupiny, jako 2-butinyl, jsou specifické pouze pro přímý řetězec. Pokud není uvedeno jinak, výraz „alkinyl“ s výhodou odpovídá řetězci se 2 až 5 atomy uhlíku, výhodně se 3 až 5 atomy uhlíku.
V obecném vzorci I, uvedeném výše, jsou atomy vodíku přítomny v polohách 2 a 8 chinazolinové skupiny.
Je samozřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli mohou vykazovat jev tautomerismu a že vzorce uváděné v popisu mohou představovat pouze jednu zmožných tautomemích forem. Předložený vynález se samozřejmě týká jakékoliv tautomerní formy, která inhibuje účinnost VEGF receptoru tyrosin kinázy a není tedy omezen pouze na jednu tautomerní formu vyjádřenou použitými vzorci.
Je také samozřejmé, že určité sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou existovat v solvatované jakož i nesolvatované formě, jako jsou například hydratované formy. Předložený vynález se tedy týká všech těchto solvatovaných forem, které inhibují účinnost VEGF receptoru tyrosin kinázy.
Je dále samozřejmé, že jestliže substituent X1 je například skupina vzorce -NR7CO-, je to atom dusíku nesoucí skupinu R7, který je připojen k chinazolinovému kruhu a karbonylová skupina (CO) je připojena k R4, zatímco jestliže X1 je například skupina vzorce -CONR8-, je to karbonylová skupina, která je připojena k chinazolinovému kruhu a atom dusíku nesoucí skupinu R8 je připojen k R4. Podobné platí pro další dva atomy X1 vázající skupiny, jako je -NR!0SO2- a —SO2NR9—. Jestliže X1 je -NR11-, je to atom dusíku nesoucí skupinu R11, který je vázán na chinazolinový kruh a na R4. Podobné platí pro další skupiny, takže když R4 je například skupina vzorce alkyl-X5R27 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části a X5 je skupina -NR28CO-, je to atom dusíku nesoucí skupinu R28, který je připojen k alkylovému řetězci, který je připojen k chinazolinovému kruhu a karbonylová skupina (CO) je připojena k R27, zatímco, když X5 je například skupina vzorce -CONR29-, je to karbonylová skupina, která je připojena k alkylovému řetězci, který je připojen k chinazolinovému kruhu a atom dusíku nesoucí skupinu R29 je připojen k R27. Dále je samozřejmé, že když X1 je -NR11- a R11 je alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, je to alkylová část se 2 až 3 atomy uhlíku, která je připojena k atomu dusíku skupiny X1 a podobné platí pro další skupiny.
Je dále samozřejmé, že jestliže ve sloučenině obecného vzorce I, když R4 je například skupina vzorce alkyl-X2-alkyl-X3R16 s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části, je to koncová alkylová část s 1 až 5 atomy uhlíku, která je vázána na X1, podobně, když R4 je například skupina vzorce alkenyl-R14 se 2 až 5 atomy uhlíku v alkenylové části, je to alkenylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, která je vázána na X1 a pro další skupiny platí podobné. Když R4 je skupina l-R33-prop-l-en-3-yl, je to první atom uhlíku, ke kterému je skupina R33 připojena a je to třetí atom uhlíku, který je vázán na X1, podobně, když R4 je skupina 2-R33-pent-3-en-5-yl, je to druhý atom uhlíku, ke kterému je skupina R33 připojena a je to pátý atom uhlíku, který je vázán na X1, a pro další skupiny platí podobné.
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I, jak jsou zde definovány, jakož i jejich solí. Soli pro použití ve farmaceutických prostředcích jsou farmaceuticky přijatelnými solemi, ale pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí mohou být použitelné i jiné soli. Farmaceuticky přijatelnými solemi podle vynálezu jsou například soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce I, které jsou dostatečně basickými pro tvorbu těchto solí. Těmito solemi s kyselinami jsou například soli s anorganickými nebo organickými kyselinami poskytujícími farmaceuticky přijatelné anionty, jako jsou halogenovodíky (zejména kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, z nichž je kyselina chlorovodíková obzvláště výhodná) nebo kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo soli s kyselinou trifluoroctovou, kyselinou citrónovou nebo kyselinou maleinovou. Kromě toho, jsou-li sloučeniny obecného vzorce I dostatečně kyselé, mohou se farmaceuticky přijatelné soli tvořit s anorganickými nebo organickými bázemi, které poskytují farmaceuticky přijatelný kation. Těmito solemi s anorganickými nebo organickými bázemi jsou například soli s alkalickým kovem, jako sodné nebo draselné soli, soli s kovy alkalických zemin, jako jsou vápenaté nebo hořečnaté soli, soli amoniové nebo například soli s methylaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, piperidinem, morfolinem nebo tris-(2-hydroxyethyl)aminem.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli a další sloučeniny podle vynálezu (zde uváděné) lze připravovat jakýmkoliv známým postupem aplikovatelným na přípravu chemicky příbuzných sloučenin. Tyto postupy jsou popsány například v evropských patentových přihláškách 0 520 722, 0 566 226, 0 602 851 a 0 635 498. Tyto postupy tvoří další podstatu předloženého vynálezu. Potřebné výchozí látky lze připravit standardními postupy organické chemie. Příprava těchto výchozích látek je popsána v následujících nelimitujících příkladech. Alternativně lze potřebné výchozí látky připravit analogickými postupy postupům lze uvedeným, které jsou pracovníkům v oboru dostatečně známy.
Následující způsoby (a) až (g) a (1) až (5) představují další podstatu předloženého vynálezu.
Příprava sloučenin obecného vzorce I.
(a) Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III
kde R1, R2, X1 a R4 mají výše uvedený význam, a L1 je vytěsnitelná skupina, se sloučeninou obecného vzorce IV
(IV) /
ΝΗ, kde R3 a m mají výše uvedený význam, přičemž se získají sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli. Vhodnou vytěsnitelnou skupinou L1 je například atom halogenu, alkoxyskupina (s výhodou alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku), aryloxyskupina nebo sulfonyloxyskupina, například chlor, brom, methoxyskupina, fenoxyskupina, methansulfonyloxyskupina nebo toluen-A-sulfonyloxyskupina.
Reakce se výhodně provádí v přítomnosti buď kyseliny, nebo báze. Kyselinou může být například bezvodá anorganická kyselina, jako je chlorovodík. Bází může být například organická aminová báze, jako je například pyridin, 2,6—lutidin, collidin, 4—dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin, N-methylmorfolin nebo diazobicyklo[5,4,0]undec-7-en, nebo například uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Alternativně může být bází například hydrid alkalického kovu, například hydrid sodný, nebo amid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například amid sodný nebo bis(trimethylsilyl)amid sodný. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, například alkanolu nebo esteru, jako je methanol, ethanol, 2-propanol nebo ethylacetát, halogenovaného rozpouštědla, jako je methylenchlorid, trichlormethan nebo tetrachlormethan, etheru, jako je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, aromatického uhlovodíkového rozpouštědla, jako je toluen, nebo dipolámího aprotického rozpouštědla, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on nebo dimethylsulfoxid. Reakce se vhodně provádí v teplotním rozmezí například 10 až 150 °C, s výhodou v rozmezí 20 až 80 °C.
Sloučeninu podle vynálezu lze tímto způsobem získat ve formě volné báze nebo alternativně ve formě soli s kyselinou obecného vzorce H-L1, kde L1 má výše uvedený význam. V případě potřeby získat volnou bázi ze soli, lze tuto sůl zpracovat bází, jak je zde popsána, za použití běžného postupu.
kde R3 a m mají výše uvedený význam, představuje fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo více hydroxyskupinami, lze sloučeninu obecného vzorce I připravit odštěpením chránících skupin ze sloučeniny obecného vzorce V
kde X1, m, R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam a P je chránící skupina chránící fenolickou hydroxyskupinu a pl je celé číslo od 1 do 5, rovné počtu chráněných hydroxyskupin a m-pl je rovno počtu R3 substituentů, které nejsou chráněnými hydroxyskupinami. Volba chránící skupiny P pro fenolickou hydroxyskupinu patří do standardních znalostí organického chemika, například tyto skupiny jsou popsány ve standardních textech, jako je „Protective Groups inOrganic Synthesis“ T. W. Greene a R. G. M. Wuts, 2. vydání, Wiley 1991, včetně etherů (například methyl, methoxymethyl, allyl, benzyl a benzyl substituovaný až dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu), silyletherů (například fórc-butyldifenylsilyl a Zerc—butyIdimethyIsily 1), esterů (například acetát a benzoát) a karbonátů (například methyl, benzyl a benzyl substituovaný až dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu). Odstranění takovéto skupiny chránící fenolickou hydroxyskupinu lze provádět jakýmkoliv způsobem známým pro toto odstranění, včetně reakčních podmínek uváděných ve standardních textech, jak byly uvedeny výše, nebo podobným postupem. Reakční podmínky mají být s výhodou takové, aby se hydroxyderivát připravil bez nežádoucích reakcí na jiných místech výchozí nebo konečné sloučeniny. Například, je-li chránící skupinou P acetát, odstranění se vhodně provádí reakcí chinazolinového derivátu s bází, jak byly uvedeny výše, a včetně amoniaku a jeho monoalkylovaných a dialkylovaných derivátů, s výhodou v přítomnosti protického rozpouštědla nebo korozpouštědla, jako je voda nebo alkohol, například methanol nebo ethanol. Tato reakce se může provádět v přítomnosti dalšího inertního rozpouštědla nebo ředidla, jak byla definována výše, a při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C, vhodně při teplotě okolo 20 °C.
(c) Příprava sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, kde substituent X1 je -O-, -S- nebo -NR11- nebo -SO2-, -CONR8- nebo -SO2NR9- se může provádět reakcí, vhodně v přítomnosti báze, sloučeniny obecného vzorce VI
kde m, X1, R1, R2 a R3 mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VII
R4-L’ (VII), kde R4 a L1 mají výše uvedený význam, L1 je nahraditelná skupina, například atom halogenu nebo sulfonyloxyskupina, jako je brom nebo methansulfonyloxyskupina. Vhodně je L1 skupina O-+P(R52)3 (kde R52 je butyl nebo fenyl) a v tomto případě se sloučenina obecného vzorce VII tvoří vhodně in šitu. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti báze (jak byly definovány výše u způsobu (a)) a výhodně v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla (jak byla definována u způsobu (a) výše), s výhodou v teplotním rozmezí například 10 až 150 °C, vhodně při teplotě okolo 50 °C.
(d) Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII
(VIII) se sloučeninou obecného vzorce IX
R4-X*-H (IX), kde L1, R1, R2, R3, R4, m a X1 mají významy uvedené výše. Reakce se může vhodně provádět v přítomnosti báze (jak byly definovány u způsobu (a) výše) a s výhodou v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla (jak byla definována u způsobu (a) výše), s výhodou v teplotním rozmezí například 10 až 150 °C, vhodně při teplotě okolo 100 °C.
(e) Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, kde R1 je alkyl-R53 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, kde R53 je vybráno z jedné z následujících tří skupin:
1) X7R27 (kde X7 je -O-, -S-, -SO2-, -NR54CO-, -NR55SO2- nebo -NR56- (kde R54, R55 a R56 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R27 má výše uvedený význam),
2) X8-alkyl-X3R16 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části (kde X8 je -O-, -S-, -SO2-NR57CO-, -NR59- (kde R57, R58 a R59 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a X3 a R16 mají výše uvedený význam), a
3) X9-alkyl-R33 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části (kde X9 je -O-, -S-, -SO-, -SO2-NR60CO-, -NR61SO2- nebo -NR62- (kde R60, R61 a R62 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R33 má výše uvedený význam, (X), lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce X
(RJ).
kde L1, X1, R1, R2, R3 a m mají výše uvedený význam a R63 je alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce XI
R53-H (XI), kde R53 má výše uvedený význam, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I. Reakce se vhodně provádí v přítomnosti báze (jak byly definovány u způsobu (a) výše) a s výhodou v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla (jak byla definována u způsobu (a) výše) a při teplotě v rozmezí například 0 až 150 °C, vhodně při teplotě okolo 50 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je alkyl-R45 se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylové části (kde R45 má výše uvedený význam), lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce X kde X63 je alkylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce Xla
R45-H (Xla), kde R45 má výše uvedený význam, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I. Reakci lze vhodně provádět v přítomnosti báze (jak byly definovány u způsobu (a) výše) a s výhodou v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla (jak byla definována u způsobu (a) výše) a při teplotě v rozmezí například 0 až 150 °C, vhodně při teplotě okolo 50 °C.
(f) Přípravu sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, kde substituent R1 je -NR5R6, kde jeden nebo oba R5 a R6 jsou alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, lze provést reakcí sloučenin obecného vzorce I, kde substituent R1 je aminoskupina, s alkylačním činidlem, s výhodou v přítomnosti base, jak byla definována výše. Takovými alkylačními činidly jsou alkylové části s 1 až 3 atomy uhlíku vázané na nahraditelnou skupinu, jak jsou definovány výše, jako jsou alkylhalogenidy s 1 až 3 atomy uhlíku, například alkylchlorid, alkylbromid nebo alkyljodid vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla (jak byla definována u způsobu (a) výše) a při teplotě v rozmezí například 10 až 100 °C, vhodně při teplotě okolo teploty místnosti.
(g) Přípravu sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, kde jeden nebo více substituentů R1, R2 nebo R3 je aminoskupina, lze provádět redukcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent nebo substituenty v odpovídající poloze nebo polohách chinazolinového a/nebo anilinového kruhu je nebojsou nitroskupina nebo nitroskupiny. Redukce se vhodně provádí způsobem popsaným v odstavci (1) níže. Přípravu sloučeniny obecného vzorce I a jejích solí, kde substituent nebo substituenty v odpovídající poloze nebo polohách chinazolinového a/nebo anilinového kruhu je nebojsou nitroskupina nebo nitroskupiny, lze provádět způsoby popsanými výše a níže při způsobech (a-e) a (1-5) za použití chinazolinové sloučeniny vybrané ze sloučenin obecných vzorců I až XXVII, ve kterých substituent nebo substituenty v odpovídající poloze nebo polohách chinazolinového a/nebo anilinového kruhuje nebojsou nitroskupina nebo nitroskupiny.
Příprava meziproduktů (1) Sloučeniny obecného vzorce III a jejich soli tvoří další znak předloženého vynálezu. Tyto sloučeniny, kde L1 je atom halogenu, lze například připravit halogenací sloučeniny obecného vzorce ΧΠ
(XII) kde R1, R2, R4 a X1 mají výše uvedený význam.
Vhodnými halogenačními činidly jsou anorganické halogenidy kyselin, například thionylchlorid, chlorid fosforitý, fosforoxychlorid a chlorid fosforečný. Halogenační reakce se vhodně provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, jako jsou například halogenovaná rozpouštědla, jako je methylenchlorid, trichlormethan nebo tetrachlormethan, nebo aromatická uhlovodíková rozpouštědla, jako je benzen nebo toluen. Reakce se vhodně provádí při teplotě v rozmezí například 10 až 150 °C, s výhodou v rozmezí 40 až 100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XII a jejich soli, které tvoří další znak předloženého vynálezu, lze například připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII
(XIII) /
kde R1, R2 a L1 mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IX, jak byl uveden výše. Reakce se vhodně provádí v přítomnosti báze (jak byly definovány u způsobu (a) výše) a s výhodou v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla (jak byla definována u způsobu (a) výše), výhodně při teplotě v rozmezí například 10 až 150 °C, vhodně při teplotě okolo 100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XII a jejich soli lze také připravit cyklizací sloučeniny obecného vzorce XIV
(XIV) /
kde R1, R2, R4 a X1 mají výše uvedený význam a A1 je hydroxyskupina, alkoxyskupina (s výhodou alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku) nebo aminoskupina, přičemž vznikne sloučenina obecného vzorce XII nebo její sůl. Cyklizaci lze provádět reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV, kde A1 je hydroxyskupina nebo alkoxyskupina, s formamidem nebo jeho ekvivalentem schopným působit cyklizaci, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XII nebo její sůl, jako je [3-(dimethylamino)-2-azaprop-2-enyliden]dimethylamoniumchlorid. Cyklizace se vhodně provádí v přítomnosti formamidu jako rozpouštědla nebo v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, jako je ether, například 1,4-dioxan. Cyklizace se vhodně provádí při zvýšené teplotě, například v rozmezí 80 až 200 °C. Sloučeniny obecného vzorce XII lze také připravit cyklizací sloučeniny obecného vzorce XIV, kde A1 je aminoskupina, s kyselinou mravenčí nebo s jejím ekvivalentem schopným působit cyklizaci, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XII nebo její sůl. Ekvivalenty kyseliny mravenčí schopnými působit cyklizaci jsou například trialkoxymethan s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, například triethoxymethan a trimethoxymethan. Cyklizace se vhodně provádí v přítomnosti katalytického množství bezvodé kyseliny, jako je kyselina sulfonová, například kyselina p-toluensulfonová, a v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, jako je například halogenované rozpouštědlo, jako je methylenchlorid, trichlormethan nebo tetrachlormethan, ether, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, nebo aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo, jako je toluen. Cyklizace se vhodně provádí při teplotě v rozmezí například 10 až 100 °C, s výhodou v rozmezí 20 až 50 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XIV a jejich soli, které tvoří další znak předloženého vynálezu, lze například připravit redukcí nitroskupiny ve sloučenině obecného vzorce XV
O (XV) kde R1, R2, R4, X1 a A1 mají výše uvedený význam, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XIV, jak byl uveden výše. Redukce nitroskupiny se vhodně provádí jakýmkoliv pro redukci známým postupem. Redukce se může provádět například hydrogenací roztoku nitrosloučeniny v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, jak jsou popsána výše, v přítomnosti kovu účinného pro katalýzu hydrogenačních reakcí, jako je palladium nebo platina. Dalším redukčním činidlem je například aktivovaný kov, jako je aktivované železo (vyrobené například promýváním železného prášku zředěným roztokem kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková). Tak se například může redukce provádět zahříváním nitrosloučeniny a aktivovaného kovu v přítomnosti rozpouštědla nebo ředidla, jako je směs vody a alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, na teplotu v rozmezí 50 až 150 °C, vhodně na teplotu okolo 70 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XV a jejich soli, které tvoří další znak předloženého vynálezu, lze například připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI
O (XVI) kde R1, R2, L1 a A1 mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IX, jak je uvedeno výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV. Reakce sloučenin obecných vzorců XIV a IX se vhodně provádí za podmínek popsaných u způsobu (d) výše.
Sloučeniny obecného vzorce XV a jejich soli lze například připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII
O (XVII)z kde R1, R2, X1 a A1 mají výše uvedený význam s tou výhradou, že X1 není -CH2- se sloučeninou obecného vzorce VII, jak byl uveden výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV, jak byl uveden výše. Reakce sloučenin obecného vzorce XVII a VII se vhodně provádí za podmínek popsaných u způsobu (c) výše.
Sloučeniny obecného vzorce III a jejich soli lze také připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII
R2 1 L2
r1. (XVIII) /
HX1 Z\ N
kde R1, R2 a X1 mají výše uvedený význam s tou výhradou, že X1 není -CH2- a L2 je nahraditelná chránící skupina, se sloučeninou obecného vzorce VII, jak byl definován výše, čímž se získá sloučenina obecného vzorce III, kde L1 je L2.
Vhodně se používá sloučenina obecného vzorce XVIII, kde L2 je fenoxyskupina, která popřípadě může být substituována až 5 substituenty, s výhodou až 2 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu a kyanoskupinu. Reakce se vhodně provádí za podmínek popsaných u způsobu (c) výše.
Sloučeniny obecného vzorce XVIII a jejich soli, jak byly výše popsány, lze například připravit odštěpením chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XIX
(XIX) / kde R1, R2, P, X1 a L2 mají výše uvedený význam, s tou výhradou, že X1 není -CH2- Odštěpení chránící skupiny se může provádět známými postupy, například když P je benzylová skupina, odštěpení chránící skupiny se může provádět hydrogenolýzou nebo reakcí s trifluoroctovou kyselinou.
Jedna sloučenina obecného vzorce III se může popřípadě převést na jinou sloučeninu obecného vzorce III, která má substituent L1 rozdílný. Tak například sloučenina obecného vzorce III, kde L1 je jiné než atom halogenu, například popřípadě substituovaná fenoxyskupina, se může převést na sloučeninu obecného vzorce III, kde L1 je atom halogenu, hydrolysou sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, kde I? je jiné než atom halogenu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XII, jak byl uveden výše, a potom zavedením halogenidu do sloučeniny obecného vzorce XII se získá sloučenina obecného vzorce III, kde L1 je atom halogenu.
(2) Sloučenina obecného vzorce V a její soli tvoří další znak předloženého vynálezu a lze ji připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce III, jak byl definován výše, se sloučeninou obecného vzorce XX
(XX) /
kde R3, m, pl a P mají výše uvedený význam. Reakce se může provádět například způsobem (a) uvedeným výše.
Sloučeniny obecného vzorce V a jejich soli lze také připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXI
(XXI) /
kde R1, R2, L1, R3, m, pl a P mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IX, jak byl definován výše. Reakce se může provádět například způsobem (d) uvedeným výše.
Sloučeniny obecného vzorce V a jejich soli lze také připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce ΧΧΠ
(XXII) )
kde R1, R2, R3, X1, P, pl a m mají výše uvedený význam, s tou výhradou, že X1 není -CH2- se sloučeninou obecného vzorce VII, jak byl definován výše. Reakce se může provádět způsobem (c) uvedeným výše.
Sloučeniny obecného vzorce XXI a jejich soli lze například připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIII
(XXIII) kde R1, R2 a L1 mají výše uvedený význam a L1 v polohách 4 a 7 mohou být stejné nebo rozdílné, se sloučeninou obecného vzorce XX, jak byl definován výše. Reakce se může například provádět způsobem (a) uvedeným výše.
Sloučeniny obecného vzorce XXII a jejich soli lze připravit reakcí sloučeniny obecných vzorců XIX a XX, jak byly definovány výše, za podmínek popsaných u způsobu (a) výše, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXIV
(XXIV) kde R1, R2, R3, P, X1, pl a m mají výše uvedený význam, stou výhradou, že X1 není -CH2~, a potom se ze sloučeniny obecného XXIV odstraní chránící skupiny, například podle postupu v odstavci (1) výše.
(3) Sloučeniny obecného vzorce VI, jak byl definován výše, a jejich soli lze připravit odstraněním chránící skupiny se sloučeniny obecného vzorce XXV
(XXV) /
kde R1, R2, R3, P, X1 a m mají výše uvedený význam, například způsobem popsaným v odstavci (1) výše.
Sloučeniny obecného vzorce XXV a jejich soli lze připravit reakcí sloučenin obecných vzorců XIX a IV, jak byly definovány výše, za podmínek popsaných u způsobu (a) výše, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXV nebo její sůl.
(4) Sloučeniny obecného vzorce VIII a jejich soli, jak byly definovány výše, lze připravit reakcí sloučenin obecných vzorců XXIII a IV, jak byly definovány výše, přičemž se reakce například provádí způsobem (a) uvedeným výše.
(5) Sloučeniny obecného vzorce X, jak byl definován výše, a jejich soli lze například připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VI, jak byl definován výše, se sloučeninou obecného vzorce XXVI
HJ-R63-!? (XXVI), kde L1 a R63 mají výše uvedený význam, čímž se získá sloučenina obecného vzorce X. Reakce se může provádět například způsobem (c) uvedeným výše
Sloučeniny obecného vzorce X a jejich soli lze také připravit například odstraněním chránících skupin ze sloučeniny obecného vzorce XXVII
(XXVII) /
kde L1, R63, X1, R1, R2, R3, P, m a pl mají výše uvedený význam, například podle způsobu (b) uvedeného výše.
Sloučeniny obecného vzorce XXVII a jejich soli lze připravit například reakcí sloučenin obecných vzorců XXII a XXVI, jak byly definovány výše, za podmínek popsaných u způsobu (c) výše.
Je-li třeba připravit farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce I, lze ji připravit například reakcí této sloučeniny například s kyselinou za použití běžného postupu, přičemž kyselina má mít farmaceuticky přijatelný anion.
Mnohé z meziproduktů definovaných výše jsou nové, například sloučeniny obecných vzorců IH, V, XII, XIV a XV, a tvoří také další znak předloženého vynálezu.
Meziprodukty obecných vzorců VIII, X, XXI, XXII, XXIV, XXV a XXVII jsou také dalším znakem předloženého vynálezu.
Identifikace sloučenin, které účinně inhibují účinnost tyrosin kinázy spojenou s receptory VEGF, jako jsou Fit a/nebo KDR, a které inhibují angiogenezi a/nebo zvýšenou vaskulární permeabilitu, je žádoucí a tvoří také podstatu vynálezu. Tyto vlastnosti mohou být posouzeny například za použití jednoho nebo více postupů uvedených níže.
(a) In vitro test inhibice receptorů tyrosin kinázy
Tento test stanoví schopnost testované sloučeniny inhibovat účinnost tyrosin kinázy. DNA kódující VEGF nebo epidermální růstový faktor (EGF) receptorů cytoplazmatické oblasti lze získat totální genovou syntesou (M. Edwards, Intemational Biotechnology Lab 5(3), 19 až 25, 1987) nebo klonováním. Ty mohou být potom exprimovány ve vhodném exprimačním systému, čímž se získá polypeptid s účinností tyrosin kinázy. Například u VEGF a EGF receptorů cytoplazmatických oblastí, které byly získány exprimací rekombinovaného proteinu v hmyzích buňkách, bylo nalezeno, že vykazují vlastní účinnost tyrosin kinázy. V případě VEGF receptorů Fit (dostupného v Genové bance pod číslem X51602) byl izolován 1,7 kb DNA fragment kódující většinu cytoplazmatické oblasti, začínající s methioninem 783 a zahrnující konečný kodon, jak je popsáno v práci Shibuya aj., (Oncogene, 1990, 5, 519 až 524) zcDNA a byl klonován do baculovirového vektoru pro přenos (například pAcYMl, (viz The Baculovirus Expression Systém: A Laboratory Guide, L. A. King a R. D. Possee, Chapman and Halí, 1992) nebo pAc360 nebo pBlueBacHis (dostupný od Invitrogen Corporation)). Tato rekombinovaná struktura byla transfekována do hmyzích buněk (například Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) s virovou DNA (například Pharmingen BaculoGold), čímž se připraví rekombinovaný baculovirus. (Detaily metod pro přípravu rekombinovaných DNA molekul a příprava a použití rekombinovaného baculoviru lze najít ve standardních textech, například Sambrook aj., 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2-vydání, Cold Spring Harbour Laboratory Press a O'Reilly aj., 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, New York). Pro ostatní tyrosin kinázy pro použití při testech se mohou cytoplazmatické fragmenty vycházející zmethioninu 806 (KDR, Genová banka - pod číslem L04947) amethioninu 668 (EGF receptor, Genová banka pod číslem X00588) klonovat a exprimovat podobným způsobem.
Pro vyhodnocení účinnosti cFlt tyrosin kinázy se Sf21 buňky infikují cFlt rekombinovaným virem s čistým plakem při vícenásobné infekci po dobu 3 hodin a sklidí se po 48 hodinách. Získané buňky se promyjí ledem chlazeným fosfátem pufrovaným solným roztokem (PBS) (10 mM fosforečnan sodný pH 7,4, 138 mM chlorid sodný, 2,7 mM chlorid draselný) a potom se resuspendují v ledem chlazeném HNTG/PMSF (20 mM Hepes pH 7,5, 150 mM chlorid sodný, 10% obj/obj glycerol, 1% obj/obj Triton X100, 1,5 mM chlorid hořečnatý, 1 mM ethylenglykolbis(Paminoether) Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraoctové kyseliny (EGTA), 1 mM PMSF (fenylmethylsulfonylfluorid), PMSF se přidá těsně před použitím z čerstvě připraveného 100 mM roztoku v methanolu), přičemž se použije 1 ml HNTG/PMSF na 10 milionů buněk. Suspense se centrifuguje po dobu 10 minut při 13 000 otáčkách za minutu při teplotě 4 °C, supematant (zásobní enzym) se odstraní a skladuje se v alikvotních podílech při teplotě -70 °C. Každá nová násada zásobního enzymu se titruje při testu ředěním enzymovým ředidlem (100 mM Hepes pH 7,4, 0,2 mM ortovanadičnan sodný, 0,1% obj/obj Triton XI00, 0,2 mM dithiothreitol). Pro typickou násadu se zásobní enzym ředí 1:2000 enzymovým ředidlem a pro každou testovací jamku se použije 50 μΐ zředěného enzymu.
Zásobní roztok substrátu se připraví z neuspořádaného kopolymeru obsahujícího tyrosin, například Póly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), skladovaného jako 1 mg/ml zásobní látky vPBS při teplotě -20 °C a zředěného 1:500 PBS pro povlečení desky.
Den před testem se 100 μΐ zředěného substrátu rozdělí do všech jamek testovací desky (Nunc maxisorp 96 jamkové imunodesky), které se utěsní a nechají se přes noc při teplotě 4 °C.
V den provádění testu se roztok substrátu vyhodí a testovací deskové jamky se promyjí jednou PBST (PBS obsahující 0,05% obj/obj Tween 20) a jednou 50 mM Hepes pH 7,4.
Testované sloučeniny se zředí 10 % dimethylsulfoxidu (DMSO) a 25 μΐ zředěné sloučeniny se přenese do jamek vymytých testovacích desek. „Plně“ kontrolní jamky obsahují místo sloučeniny 10 % DMSO. Do všech testovacích jamek se přidá 25 μΐ 40 mM chloridu manganatého obsahujícího 8 μΜ adenosin-5'-trifosfát (ATP) s výjimkou „slepých“ kontrolních jamek, které obsahují chlorid manganatý bez ATP. K nastartování reakcí se do každé jamky přidá 50 μΐ čerstvě zředěného enzymu a desky se inkubují při teplotě místnosti po dobu 20 minut. Kapalina se potom vyhodí a jamky se promyjí dvakrát PBST. Do každé jamky se přidá 100 μΐ myší IgG anti-fosfotyrosinové protilátky (Upstate Biotechnology lne. - produkt 05-321) zředěné 1:6000 PBST obsahujícím 0,5 % hmot/obj albuminu hovězího séra (BSA) a desky se inkubují při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny před vyhozením kapaliny a promytím jamek dvakrát PBST. Přidá se 100 μΐ křenové peroxidázy (HRP) vázané na ovčí protimyší Ig protilátku (Amersham - produkt NXA 931) zředěné 1:500 PBST obsahujícím 0,5 % hmot/obj BSA a desky se inkubují při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny před vyhozením kapaliny a promytím jamek dvakrát PBST. Do každé jamky se přidá 100 μΐ roztoku 2,2'-azino-bis(3-ethylbenzthiazolin-6-sulfonové kyseliny) (ABTS), čerstvě připraveného za použití jedné 50 mg ABTS tablety (Boehringer 1204 521) v 50 ml čerstvě připraveného 50 mM fosfát-citrátového pufru pH 5,0 + 0,03 % perborátu sodného (připraveného z jedné kapsle fosfát- citrátového pufru sperborátem sodným (PCBS) (Sigma P4922) na 100 ml destilované vody). Desky se potom inkubují po dobu20 až 60 minut při teplotě místnosti, až je hodnota optické hustoty „plně“ kontrolních jamek, měřeno při 405 nm za použití čtecího spektrofotometru pro desky, přibližně 1,0. Pro stanovení ředicího rozmezí testované sloučeniny, které vykazuje 50% inhibici účinnosti enzymu, se použijí „slepé“ (žádný ATP) a „plně“ (žádná sloučenina) kontrolní hodnoty.
(b) In vitro HUVEC proliferační test
Tento test stanovuje schopnost testované sloučeniny inhibovat růstový faktor stimulované proliferace lidské umbilikální žíly endotelových buněk (HUVEC).
HUVEC buňky se izolují vMCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5 % obj/obj fetálního telecího séra (FCS) a očkují se (na pasáže 2 až 8) vMCDB 131+2 % obj/obj FCS + 3 pg/ml heparinu + 1 pg/ml hydrokortizonu v koncentraci 1000 buněk na jamku v 96 jamkových deskách. Po minimálně 4 hodinách se dávkují s příslušným růstovým faktorem (tj. VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml nebo b-FGF 0,3 ng/ml) a sloučeninou. Kultury se potom inkubují po dobu 4 dnů při teplotě 37 °C s 7,5 % oxidu uhličitého. Čtvrtý den se kultury pulsují s lpCi na jamku tritiovaným thymidinem (Amersham - produkt TRA 61) a inkubují se po dobu 4 hodin. Buňky se získají za použití zařízení pro sklizeň buněk z 96 jamkové desky (Tomtek) a potom se testují na inkorporaci tritia pomocí deskového čítače Beta. Inkorporace radioaktivity do buněk, vyjádřená jako cpm, se použije pro měření inhibice růstovým faktorem stimulované proliferace buněk sloučeninami.
(c) In vivo test krysího děložního edému
Tento test měří kapacitu sloučenin snižovat akutní zvýšení děložní hmotnosti u krys, ke kterému dochází v prvních 4 až 6 hodinách po estrogenní stimulaci. Tato časné zvýšení děložní hmotnosti díky edému způsobenému zvýšenou permeabilitou děložní vaskulatury je již dlouho známo a nedávno byl demonstrován v práci Cullinan-Bove a Koos (Endocrinology, 1993, 133, 829 až 837) těsný temporální vztah s vzrůstající expresí VEGF mRNA v děloze. Bylo nyní zjištěno, že předchozí ošetření krys neutralizační monoklonální protilátkou na VEGF signifikantně snižuje akutní zvýšení děložní hmotnosti, což potvrzuje, že zvýšení hmotnosti je v podstatě zprostředkováno VEGF.
Skupiny krys starých 20 až 22 dní se ošetří jednou podkožní dávkou estradiolbenzoátu (2,5 pg na krysu) v rozpouštědle nebo pouze rozpouštědlem. Použití samotného rozpouštědla slouží jako nestimulované kontroly. Testované sloučeniny se podávají orálně v různých časech před podáním estradiolbenzoátu. Pět hodin po podání estradiolbenzoátu se krysy humánně usmrtí a jejich děloha se oddělí, utře a zváží. Zvýšení hmotnosti dělohy u skupin ošetřených testovanou sloučeninou a estradiolbenzoátem a estradiolbenzoátem samotným se srovnává za použití testu Student T. Inhibice účinku estradiolbenzoátu se považuje za signifikantní, jestliže p < 0,05.
Další podstatou vynálezu je farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, jak je definována výše, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou nebo nosičem.
Prostředek může být ve formě vhodné pro orální podávání, například jako tableta nebo kapsle, pro parenterální injikování (včetně intravenózního, podkožního, intramuskulámího, intravaskulámího nebo infuzního), například jako sterilní roztok, suspense nebo emulse, pro topické podávání například jako mast nebo krém, nebo pro rektální podávání například jako čípek. Obecně se tyto prostředky mohou připravit běžnými postupy za použití běžných pomocných látek.
Prostředek podle předloženého vynálezu se výhodně upravují na jednotkovou dávkovou formu. Sloučenina se běžně aplikuje teplokrevným živočichům v jednotkové dávce v rozmezí 5 až 5000 mg na čtverečný metr plochy těla živočicha, to je přibližně 0,1 až 100 mg/kg. Předpokládá se jednotková dávka v rozmezí například 1 až 100 mg/kg, s výhodou 1 až 50 mg/kg, což se považuje za normálně terapeuticky účinnou dávku. Jednotková dávková forma, jako je tableta nebo kapsle, obvykle obsahuje například 1 až 250 mg účinné látky.
Dále je podstatou vynálezu použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány výše, při léčení lidského nebo zvířecího těla.
Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují účinnost VEGF receptoru tyrosin kinázy a proto jsou zajímavé pro své antiangiogenní účinky a/nebo pro svou schopnost působit snížení vaskulámí permeability.
Dalším rysem předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako léčiva, vhodně sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako léčiva pro vyvolání antiangiogenního a/nebo vaskulámí permeabilitu snižujícího účinku u teplokrevných živočichů, jako jsou lidé.
Dále se vynález týká použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva vyvolávajícího antiangiogenní a/nebo vaskulámí permeabilitu snižující účinek u teplokrevných živočichů, jako u lidí.
Dále se vynález týká způsobu vyvolávání antiangiogenního a/nebo vaskulámí permeabilitu snižujícího účinku u teplokrevných živočichů, jako jsou lidé, kteří potřebují toto ošetření, přičemž tento způsob spočívá v podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány výše, tomuto živočichu.
Jak bylo uvedeno výše, dávka požadovaná pro terapeutické nebo profylaktické ošetření určitého chorobného stavu se nutně mění v závislosti na ošetřovaném hostiteli, na způsobu podávání a na vážnosti choroby, která má být léčena. Výhodně se používá denní dávka v rozmezí 1 až 50 mg/kg. Avšak denní dávka se také může měnit v závislosti na ošetřovaném hostiteli, zejména na způsobu podávání a na vážnosti léčené choroby. Optimální dávka může být podle toho stanovena lékařem ošetřujícím daného pacienta.
Antiangiogenní a/nebo vaskulámí permeabilitu snižující ošetření, definované výše, může být aplikováno jako jediná terapie nebo může kromě sloučeniny podle vynálezu používat jednu nebo více dalších látek a/nebo ošetření. Tohoto společného ošetření lze dosáhnout současným, následným nebo odděleným podáváním jednotlivých složek. V oboru lékařské onkologie je normální praxí použít k léčení pacienta s rakovinou kombinací různých forem ošetření. V onkologii mohou být další složkou nebo dalšími složkami ošetření navíc k angiogennímu a/nebo vaskulámí permeabilitu snižujícímu ošetření chirurgie, radioterapie nebo chemoterapie. V chemoterapii se používají tři hlavní kategorie terapeutických činidel:
1) další antiangiogenní činidla, která pracují jinými mechanismy než jsou uvedeny výše (například linomid, inhibitory integrované ανβ3 funkce, angiostatin, razoxin, thalidomid),
2) cytostatická činidla, jako jsou antiestrogeny (například tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, iodoxyfen), progestogeny (například megestrolacetát), inhibitory aromatasy (například anastrozol, letrazol, vorazol, exemestan), antiprogestogeny, antiandrogeny (například flutamid, nilutamid, bicalutamid, cyproteronacetát), agonisty LHRH a antagonisty (například goserelinacetát, luprolid), inhibitory testosteron 5a-dihydroreduktázy (například finasterid), antiinvazní činidla (například inhibitory metaloproteinázy jako marimastat a inhibitory aktivátoru receptorové funkce plazminogenu urokinázy) a inhibitory funkce růstového faktoru (například růstového faktoru destiček a růstového faktoru hepatocytu, jako inhibitory růstového faktoru antilátek, receptor růstového faktoru antilátek, inhibitory tyrosin kinázy a inhibitory serin/threonin kinázy) a
3) antiproliferační a antineoplastická léčiva a jejich kombinace používané v lékařské onkologii, jako jsou antimetabolity (například antifoláty, jako methotrexát, fluorpyrimidiny, jako 5-fluoruracil, purinové a adenosinové analogy, cytosin arabinosid), protinádorová antibiotika (například anthracykliny, jako doxorubicin, daunomycin, epirubicin a idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin, mithramycin), deriváty platiny (například cisplatin, carboplatin), alkylační činidla (například dusíkatý yperit, melphalan, chlorambucil, busulphan, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrosomočoviny, thiotepa), antimitotická činidla (například vínkové alkaloidy, jako vincristin a taxoidy, jako taxol, taxoter), inhibitory topoizomerázy (například epipodofylotoxiny, jako etoposid a teniposid, amsacrin, topotecan).
Jak bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny podle vynálezu zajímavé pro své antiangiogenní a/nebo vaskulámí permeabilitu snižující účinky. Předpokládá se, že sloučeniny podle vynálezu je možno použít pro široké rozmezí chorobných stavů, včetně rakoviny, diabetů, psoriázy, revmatické artritidy, Kaposiho sarkomu, hemangiomu, akutních a chronických nefropatií, atheromu, arteriální restenóuy, autoimunních chorob, akutních zánětů a očních chorob s retinální cévní proliferací. Zejména se předpokládá, že sloučeniny výhodně zpomalují růst primárních arecidivujících pevných nádorů, například tlustého střeva, prsů, prostaty, plic a kůže. Ještě více se předpokládá, že sloučeniny podle vynálezu budou inhibovat růst těch primárních arecidivujících pevných nádorů, které jsou spojeny s VEGF, zejména nádorů, které jsou signifikantně závislé ve svém růstu a šíření na VEGF, včetně například určitých nádorů tlustého střeva, prsů, prostaty, plic a kůže.
Kromě jejich použití v lékařství při terapii jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli také použitelné jako farmakologické prostředky při vývoji a standardizaci testovacích systémů in vitro a in vivo pro vyhodnocování účinků inhibitorů účinnosti VEGF receptoru tyrosin kinázy u laboratorních zvířat, jako jsou kočky, psi, králíci, opice, krysy a myši, jakožto součást výzkumu nových terapeutických činidel.
Rozumí se samo sebou, že kdekoli zde používaný výraz „ether“ znamená diethylether.
Předložený vynález je dále blíže objasněn v následujících příkladech, které rozsah vynálezu nijak neomezují, v kterých, pokud není uvedeno jinak:
1) odpařování se provádí v rotačním vakuovém odpařováku a zpracování se provádí po odstranění zbylých pevných látek, jako jsou sušicí činidla, filtrací,
2) operace se provádí při teplotě místnosti, to je v rozmezí 18 až 25 °C a v atmosféře inertního plynu, jako je argon,
3) chromatografie na koloně (rychlým postupem) a střednětlaká kapalinová chromatografie (MPLC) se provádí na Měrek Kieselgel oxidu křemičitém (druh 9385) nebo na Měrek Lichroprep RP-18 (druh 9303) oxidu křemičitém s obrácenými fázemi, které lze získat od E. Měrek, Darmstadt, SRN,
4) výtěžky jsou uváděny pouze pro ilustraci a neznamenají nutně maximální dosažitelné výtěžky,
5) teploty tání jsou nekorigovány a stanovují se pomocí automatického zařízení pro měření teploty tání Mettler SP62, olejové lázně nebo Kofflerova zařízení s horkou deskou,
6) struktury konečných produktů jsou potvrzeny nukleární (obvykle protonovou) magnetickou resonancí (NMR) a technikou hmotnostní spektrometrie, hodnoty chemických posunů protonové magnetické resonance jsou měřeny ve škále delta a multiplicita píků je znázorněna následovně: s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet, q = kvartet,
7) meziprodukty nejsou obvykle plně charakterizovány a čistota se stanoví chromatografií v tenké vrstvě (TLC), vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), infračervenou (IR) analysou nebo NMR analysou,
8) jsou používány následující zkratky:
DMF = N,N-dimethylformamid,
DMSO = dimethylsulfoxid,
THF = tetrahydrofuran,
TFA = trifluoroctová kyselina a
NMP = l-methyl-2-pyrrolidinon.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K roztoku 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (1,51 g, 4mmol) v DMF (30 ml) se přidá uhličitan draselný (2,2 g, 16 mmol) a směs se míchá po dobu 15 minut. Potom se po kapkách přidá 2-bromethylmethylether (667 mg, 4,8 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, potom se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 17 hodin a nakonec se nechá vychladnout. Nerozpustná látka se odstraní filtrací a vatový filtr se promyje DMF. Filtrát se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (95:5, potom 93:7). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, čímž se získá 4-(3-acetoxy-A-methylanilino)-6-methoxy7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (1,34 g, 84 %) ve formě bílého prášku.
Teplota tání 180 až 183 °C.
'H NMR spektrum: (CDC13) 2,16 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,87 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,31 (t, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).
MS - ESI: 420 [MNa]+
Elementární analýza: nalezeno: 63,1 C, 6,1 H, 10,4 N
C2IH23N3O5 vypočteno: 63,5 C, 5,8 H, 10,6 % N
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
Směs 2-amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamidu (J. Med. Chem. 1977, sv. 20, 146 až 149, 10 g, 0,04 mmol) a Goldova reakčního činidla (7,4 g, 0,05 mol) vdioxanu (100 ml) se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. K reakční směsi se přidá octan sodný (3,02 g, 0,037 mol) a kyselina octová (1,65 ml, 0,029 mol) a směs se zahřívá další 3 hodiny. Směs se odpaří, ke zbytku se přidá voda, pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší se (MgSO4). Rekrystalisací z kyseliny octové se získá 7-benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,7 g, 84 %).
Směs 7-benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,82 g, 0,01 mol), thionylchloridu (40 ml) a DMF (0,28 ml) se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Směs se odpaří, zbytek se vyjme do toluenu a odpaří se k suchu, čímž se získá 7-benzyloxy-4chlor-6-methoxychinazolin (3,45 g).
Ke směsi 2-methyl-5-nitrofenolu (2,5 g, 16,3 mmol) a 1M vodného hydroxidu sodného (24,5 ml) se při teplotě místnosti přidá acetanhydrid (1,9 ml, 20,3 mmol). Směs se míchá po dobu 40 minut, pevná látka se odstraní filtrací a filtrát se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a odpaří se, čímž se získá 2-acetoxy-4-nitrotoluen (3,1 g, 100%). Směs této látky (3,1 g, 15,9 mmol) a 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru (0,12 g) v ethylacetátu (50 ml) se míchá při teplotě místnosti v atmosféře vodíku po dobu 2 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří, čímž se získá 3-acetoxy-M-methylamlm (2,45 g, 94 %).
Směs 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (2,18 g, 7,25 mmol), 3-acetoxy-4-methylanilinu (1,32 g, 8 mmol) a 2-propanolu (50 ml) se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje se 2-propanolem a etherem, čímž se získá 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-7-benzyloxy-6methoxychinazolin. Směs 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-7-benzyloxy-6-methoxychinazolinu (2,68 g, 5,75 mmol), 10% palladia na uhlí jako Katalyzátoru (0,27 g) v methanolu (50 ml), DMF (12 ml) a trichlormethanu (50 ml) se míchá při teplotě místnosti za tlaku vodíku 0,15 MPa po dobu 30 minut. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbylá pevná látka se rozmělní s etherem, odfiltruje se a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě 50 °C, čímž se získá 4-(3acetoxy-A-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychmazolin (2,1 g, 100 %).
Příklad 2
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (329 mg, 1,02 mmol) a uhličitanu draselného (264 mg, 2 mmol) v DMF (2 ml) se přidá roztok 2-(2-bromethyl)-l,3dioxolanu (258 mg, 1,4 mmol) v DMF (0,5 ml). Směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 3 hodin a pak se nechá vychladnout. Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a methylenchlorid. Organická fáze se oddělí a přefiltruje se přes papír separující fáze. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (95:5), čímž se získá 4-(4chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(l,3-dioxolan-2-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin (71 mg, 17 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 2,1 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,95 (m, 5H), 4,25 (t, 2H), 5,05 (t, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,5 (s, 1H)
MS-ESI: 420 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 57,4 C, 4,7 H, 9,1 N
C20H19N3O4CIF vypočteno: 57,2 C, 5,6 H, 10,0 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
Roztok 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (1,2 g, 4 mmol), (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 1) a 4-chlor-2-fluoranilinu (444 μΐ, 4 mmol) v 2-propanolu (40 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení se sraženina odfiltruje, promyje se 2-propanolem a potom etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 7-benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin hydrochlorid (1,13 g, 64 %).
Teplota tání 239 až 242 °C.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 4,0 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 7,39 - 7,52 (m, 9H), 8,1 (s, 1H), 8,75 (s, 1H)
MS-ESI: 410 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 59,2 C, 4,3 H, 9,4 N
C22H17N3O2C1F.1HC1 vypočteno: 59,2 C, 4,1 H, 9,41 % N
Roztok 7-benzyloxy--4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin hydrochloridu (892 mg, 2 mmol) v TFA (10 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 50 minut. Po ochlazení se směs naleje na led. Sraženina se odfiltruje, rozpustí se v methanolu (10 ml) a zalkalizuje se na pH 11 vodným amoniakem. Po zahuštění odpařením se pevný produkt odfiltruje, promyje se vodou a potom etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin ve formě žluté pevné látky (460 mg, 72 %).
Teplota tání 141 až 143 °C.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,95 (s, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,54 - 7,59 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,29 (s, 1H)
MS-ESI: 320-322 [MH]+
Příklad 3
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (403 mg, 1,26 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), a uhličitanu draselného (650 mg, 4,7 mmol) vDMF (4 ml) se přidá l-(2-chlorethyl)pyrrolidin hydrochlorid (200 mg, 1,2 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 100 °C a periodicky se během 4 hodin přidávají další dávky l-(2-chlorethyl)pyrrolidin hydrochloridu (celkově 800 mg), přičemž se teplota reakční směsi udržuje na 100 °C. Reakční směs se potom nechá ochladit a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu, rozdělí se a organická fáze se přefiltruje přes papír separující fáze. Chromatografií na koloně a elucí směsí methylenchloridu a methanolu (95:5) se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(pynOlidin-l-yl)ethoxy)chinazolin (50 mg, 10 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8-2,1 (m, 4H), 3,1 (m, 2H), 3,55 - 3,7 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,6 (t, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,65 (dt, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,8 (s, 1H)
MS-ESI: 417 [MH]“
Elementární analýza: nalezeno: 60,2 C, 5,4 H, 12,3 N
C2iH22N4O2C1F vypočteno: 60,5 C, 5,3 H, 13,4 % N
Příklad 4
K 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (295 mg, 0,92 mmol) (připravenému postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), a uhličitanu draselnému (130 mg, 0,94mmol) vDMF (8 ml) se přidá roztok l-(3-chlorpropyl)pyrrolidinu (230mg, 0,96 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 90 minut a pak se nechá vychladnout. Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Organická fáze se oddělí a přefiltruje se přes papír separující fáze a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v acetonu a přidá se chlorovodík v etheru (2 ml 1 M roztoku, 2 mmol).
Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší se. Získá se 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin hydrochlorid hydrát (320 mg, 67 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8 - 2,0 (m, 6H), 3,0 - 3,6 (m, 6H), 4,05 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,8 (s, 1H).
MS-ESI: 431 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 51,0 C, 5,9 H, 10,6 N
C22H24N4O2C1F.1,8H2O.1,5HC1 vypočteno: 51,0 C, 5,7 H, 10,8 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
K roztoku l-brom-3-chlorpropanu (3,2 g, 20 mmol) v toluenu (20 ml) se přidá pyrrolidin (3 g, 42 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a potom se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 4 hodin. Směs se nechá vychladnout a sraženina se odstraní filtrací. Toluen se odstraní odpařením, čímž se získá olej. 'H NMR ukazuje, že olej je směsí 1:1 mokmol toluenu a l-(3-chlorpropyl)pyrrolidinu. Tato směs se použije bez dalšího čištění.
’H NMR spektrum (CDC13) 1,75 (m, 4H), 2,0 (q, 2H), 2,35 (s, 3H, toluen), 2,45 - 2,6 (m, 6H), 3,6 (t, 2H), 7,15 - 7,3 (m, 5H, toluen).
Příklad 5
K tributylfosfinu (320 mg, 1,58 mmol) a 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (200 mg, 0,63 mmol) (připravenému postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) v methylenchloridu (6 ml) se při teplotě 0 °C v atmosféře argonu přidá roztok 2-(2-methoxyethoxy)ethanolu (90 mg, 0,75 mmol) v methylenchloridu (1 ml). Ke vzniklé směsi se po částech přidává l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (400 mg, 1,6 mmol). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se v atmosféře argonu po dobu 2 hodin. Přidá se ether (5 ml) a vysrážené pevné látky se odstraní filtrací. Těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (90:10). Vzniklý částečně vyčištěný produkt se rozpustí v acetonu a přidá se etherický chlorovodík (0,6 ml 1 M roztoku, 0,6 mmol). Vzniklý vysrážený produkt se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá 4—(4chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin hydrochlorid (128 mg, 44 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,25 (s, 3H), 3,45 (dd, 2H), 3,6 (dd, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,55- 7,7 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 11,5 (široký s, 1H)
MS-ESI: 422 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 52,3 C, 4,7 H, 9,1 N
C20H21N3O4ClF.lHCl vypočteno: 52,4 C, 4,9 H, 9,2 % N
Příklad 6
K 4—(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolmu (258 mg, 0,81 mmol) (připravenému postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) a uhličitanu draselnému (200 mg, 1,5 mmol) vDMF (2 ml) se přidá roztok 2-(brommethyl)-l,3-dioxolanu (190 mg,
1,1 mmol) v DMF (1 ml). Směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 4 hodin a potom se nechá vychladnout. Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Organická fáze se oddělí a přefiltruje se přes papír separující fáze a Čistí se chromatografií na koloně, elucí směsi methylenchloridu a methanolu (95:5), čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-( 1,3-dioxolan-2-ylmethoxy)-6-methoxychinazolin (130 mg, 38 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,8 - 4,1 (m, 7H), 4,15 (d, 2H), 5,30 (t, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,55 (s, 1H). Také obsahuje 0,3 methanolu.
MS-ESI: 406 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 55,1 C, 4,5 H, 9,5 N
Ci9Hi7N3O4C1F.0,3H2O vypočteno: 55,1 C, 4,5 H, 10,0 % N
0,3 methanol
Příklad 7
Směs 6,7-dimethoxy-5-nitro-3,4-dihydrochinazolin-4—onu (1,75 g, 7,0 mmol) a thionylchloridu (25 ml) a DMF (3 kapky) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Nadbytek thionylchloridu se odstraní odpařením a zbytek se azeotropuje s toluenem. Ke zbytku se přidá 3-hydroxy-4-methylanilin (0,94 g, 7,6 mmol) v 2-propanolu (40 ml) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Směs se nechá vychladnout, sraženina se odfiltruje, promyje se 2-propanolem a vysuší se, čímž se získá 6,7-dimethoxy-A-(3-hydroxy-4methylanilino)-5-nitrochinazolin hydrochlorid (2,02 g, 81 %).
Teplota tání 206 až 208 °C.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,90 (s, 3H), 4,05 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).
MS-ESI: 357 [MH]
Elementární analýza: nalezeno: 52,0 C, 4,3 H, 13,9 N
C17H16N4O5.1HC1 vypočteno: 52,0 C, 4,3 H, 14,3 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
Směs 4,5-dimethoxyanthranilové kyseliny (19,7 g) a formamidu (10 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 190 °C po dobu 5 hodin. Směs se nechá vychladnout na přibližně 80 °C a přidá se voda (50 ml). Potom se směs skladuje při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Sraženina se izoluje, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 6,7-dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,65 g).
K 6,7-dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (10 g, 48 mmol) ve vodě (40 ml) se přidá dýmavá kyselina dusičná (47 ml). Reakční směs se zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 1 hodiny, potom se nechá vychladnout a zředí se vodou. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 6,7-dimethoxy-5-nitro-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,9 g, 32 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 3,87 (s, 3H), 4,05 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,13 (s, 1H).
MS-ESE 251 [MH]
Příklad 8
K 2-methoxyethanolu (10 ml) se přidá sodík (148 mg, 6,4mmol), směs se míchá po dobu 15 minut, čímž se získá úplný roztok a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí v DMSO (5 ml) a přidá se 7-chlor-4-(4-chlor-2-fluoranilmo)-6-nitrochinazolin hydrochlorid (500 mg, 1,3 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, potom se zředí roztokem kyseliny octové (1 ml) ve vodě (20 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, vysuší se a čistí se chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (96:4). Vyčištěný produkt se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a izohexanu, čímž se získá 4-(4chlor-2-fluoranilino)-7-(2-methoxyethoxy)-6-nitrochinazolin (304 mg, 60 %) ve formě žluté pevné látky.
]H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,15 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,31 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,4 - 7,5 (m, 3H), 8,42 (s, 1H), 9,03 (s, 1H).
MS-ESI: 393 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 51,8 C, 3,7 H, 14,1 N
C17H14N4O4C1F vypočteno: 52,0 C, 3,6 H, 14,3 % N
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
Směs 7-chlor-6-nitro-3,4—dihydrochmazolin-4-onu (40 g, 0,18 mol) (J. Org. Chem., 1975, 40, 356), fosforoxychloridu (50 ml) a DMF (1 ml) v thionylchloridu (300 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout a těkavé látky se odstraní odpařením a azeotropováním s toluenem. Zbytek se zalkalizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se methylenchloridu (4 x 100 ml). Extrakty se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného a přefiltrují se přes papír separující fáze. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rozmělní se směsí etheru a izohexanu, čímž se získá 4,7-dichlor6-nitrochinazolin (35,2 g, 81 %) ve formě světle žluté pevné látky.
Směs 4,7-dichlor-6-nitrochinazolinu (24,4 g, 0,1 mol), 4-chlor-2-fluoramlmu a etherického chlorovodíku (100 ml 1M roztoku) v 2-propanolu (600 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Směs se nechá vychladnout a zředí se acetonem. Pevný produkt se odfiltruje, promyje se acetonem a vysuší se, čímž se získá 7-chlor-4-(4-chlor-2-fluoranilino)6-methoxychinazolin hydrochlorid (35,0 g, 90 %) ve formě žlutého prášku.
MS-ESI: 353 [MH]+
Příklad 9
K roztoku 4-(chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (250 mg, 0,78 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) v methylenchloridu (4 ml) se přidá trifenylfosfm (410 mg, 1,5 mmol) a l-methyl-3-pyrrolidinol (0,128 ml, 1,5 mmol). Potom se po kapkách přidává diethylazodikarboxylát (0,246 ml, 1,5 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Přidá se další trifenylfosfm (61 mg, 0,23 mmol) a potom diethylazodikarboxylát (37 μΐ, 0,23 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (80:20) a potom směsí methylenchloridu, methanolu a triethylaminu (80:20:0,5). Vyčištěný produkt se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu a nerozpustné látky se odstraní filtrací. K filtrátu se přidá roztok chlorovodíku v 2-propanolu (0,5 ml 5 M roztoku) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozmělní s 2-propanolem a etherem, odfiltruje se vysuší se, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6methoxy-7-(l-methylpyrrolidin-3-yloxy)chinazolin hydrochlorid hydrát (149 mg, 40 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,13- 2,83 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,20 - 3,32 (m, 1H), 3,44 - 3,59 (m, 1H), 3,72 - 3,8 (m, 1H), 3,96 - 4,14 (m, 2H), 4,01 (s, 3H),
5,35 - 5,43 (m, 1H), 7,42 - 7,47 (m, 2H), 7,58 - 7,63 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 403 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 48,8 C, 5,2 Η, 11,0 N
C20H20N4O2ClF.lH2O.2HCl vypočteno: 48,7 C, 4,9 Η, 11,4 % N
Příklad 10
K míchanému roztoku 4-morfolino-2-butin-l-olu (182 mg, 1,1 mmol) (J. Am. Chem. Soc., 1957,79,6184) v methylenchloridu (4 ml) se v atmosféře argonu přidá 4-(chlor-2-fluoranilino)_ 7-hydroxy-6-methoxychinazolin (250 mg, 0,78 mmol) (připravený postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) a trifenylfosfin (512 mg, 1,9 mmol). Potom se po kapkách přidává diethylazodikarboxylát (0,307 ml, 1,9 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Přidá se další 4-morfolino-2-butin-l-ol (60 mg, 0,39 mmol), trifenylfosfin (102 mg, 0,39 mmol) a potom diethylazodikarboxylát (61 μΐ, 0,39 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti dalších 15 minut. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografíí na koloně, elucí směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (60:37:3 a pak 60:35:5 a 55:37:8). Vzniklý vyčištěný olej se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu a přidá se etherický chlorovodík (1 ml 2,9 M roztoku). Těkavé látky se odstraní odpařením, pevný zbytek se suspenduje v etheru a odfiltruje se. Produkt se překrystaluje ze směsi 2-propanolu, methanolu a etheru, odfiltruje se, promyje se 2-propanolem a etherem a vysuší se. Získá se 4-(4chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(4-morfolinobut-2-in-1 -yloxy)chinazolin hydrochlorid hydrát (75 mg, 18 %).
Teplota tání 175 až 178 °C.
*H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 3,10 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 7,47 (dd, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,69 (dd, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,89 (s, 1H)
MS-ESI: 457 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 50,8 C, 4,9 H, 10,3 N
C23H22N4O3C1F. 1H2O.2HC1 vypočteno: 50,4 C, 4,7 H, 10,2 % N
Příklad 11
K míchanému roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(trifluormethylsulfonyloxy)chinazolinu (180 mg, 0,4 mmol) vTHF (2 ml) a benzenu (2 ml) se v atmosféře argonu přidá tetrakis(trifenylfosfm)palladium (23 mg, 0,02 mmol) a potom roztok triizopropylsilylthiolátu sodného (102 mg, 0,48 mmol) (Tetrahedron Lett., 1994, 35, 3221) vTHF (2 ml). Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a potom se nechá vychladnout. Po kapkách se přidává 2-bromethylmethylether (83 mg, 0,6 mmol) vDMF (1 ml) a potom roztok tetrabutylamoniumfluoridu vTHF (0,5 ml 1M roztoku, 0,5 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Směs se zředí ethylacetátem, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně neutrálního oxidu hlinitého, elucí směsí methylenchloridu a acetonu (95:5).
Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, odfiltruje se a rozpustí se v methylenchloridu (4 ml). Přidá se etherický chlorovodík (0,4 ml 3M roztoku), roztok se zředí etherem a vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethylthio)chinazolin hydrochlorid (80 mg, 46 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 3,33 (t, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,71 (t, 2H), 4,07 (s, 3H), 7,48 (dd, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,89 (s, 1H).
MS-ESI: 394 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 50,1 C, 4,3 H, 9,8 N, 7,3 S
C18H17N3O2C1F.1HC1 vypočteno: 50,2 C, 4,2 H, 9,8 N, 7,4 % S
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
K míchané suspenzi 4-(chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (959 mg, 3 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) v methylenchloridu (2,2 ml) a pyridinu (2,2 ml) se v atmosféře argonu při teplotě 0 °C přidá anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0,55 ml, 3,3 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se dalších 1,5 hodiny. Těkavé látky se odstraní odpařením, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se rozmělní se směsí etheru a petroletheru, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)--6-methoxy-7-(trifluormethylsulfonyloxy)chinazolin (270 mg, 60%) ve formě béžové pevné látky.
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 4,07 (s, 3H), 7,39 (dd, 1H), 7,57- 7,62 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,49 (s, 1H) MS - ESI: 452 [MH]+
Příklad 12
K míchanému roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)- 7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (225 mg, 0,70 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) a tributylfosfinu (0,51 ml, 2,08 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se v atmosféře dusíku přidá 4-(2-hydroxyethyl)thiomorfolin (114 mg, 0,78 mmol) (J. Am. Chem. Soc., 1934, 56, 1720) v methylenchloridu (1 ml) a potom l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (525 mg, 2,08 mmol). Směs se míchá po dobu 3,5 hodiny a nechá se stát dalších 18 hodin. Přidá se ether (8 ml), sraženina se odfiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí v acetonu a přidá se etherický chlorovodík (2,5 ml 1M roztoku). Vysrážený produkt se odfiltruje a čistí se chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vodného amoniaku (150:8:1). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy7-(2-thiomorfolinoethoxy)chinazolin (70 mg, 22 %) ve formě světle žluté pevné látky.
Teplota tání 181 až 182 °C.
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 3,56 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,59 (t, 2H), 7,31 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 11,7 (široký s, 1H)
MS-ESI: 449 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 56,4 C, 5,1 H, 12,3 N
C21H22N4O2C1FS vypočteno: 56,2 C, 4,9 H, 12,5 % N
Příklad 13
K míchané směsi 4-(chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (4,0 g, 12,5 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) a trifenylfosfínu (9,81 g, 37,5 mmol) v methylenchloridu (200 ml) se přidá roztok (R)-(l-methylpiperidin-3-yl)methanolu (2,29 g, 18 mmol) v methylenchloridu (10 ml). Po kapkách se přidává diethylazodikarboxylát (5,87 ml, 37 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografíí na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vodného amoniaku (gradient od 100:0:0 do 85:15:0,1). Vyčištěný produkt se rozmělní s ethylacetátem, odfiltruje se, promyje se ethylacetátem a vysuší se, Čímž se získá (R)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-3-yl)methoxychinazolin (2,78 g, 52 %).
[a]D+ll,7° ’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,08 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,80 (m, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,62 (d, 1H), 2,81 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,50 (s, 1H)
MS-ESI: 431 [MHf
Elementární analýza: nalezeno: 60,7 C, 5,4 H, 13,3 N
C22H24N4O2CIF vypočteno: 61,3 C, 5,6 El, 13,0 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
(R)-ethylnipekotát (5,7 g, 365 mmol) (připravený reakcí ethylnipekotátu s L(+)-vinnou kyselinou, jak je popsáno vJ. Org. Chem., 1991, (56), 1168) se rozpustí v 38,5% vodném roztoku formaldehydu (45 ml) a kyselině mravenčí (90 ml) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Směs se nechá vychladnout a po kapkách se přidává k ochlazenému nasycenému vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se upraví na pH 12 přidáním hydroxidu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Organická extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením, čímž se získá (R)-ethyl-l-methylpiperidin-3-karboxylát (4,51 g, 73 %) ve formě bezbarvého oleje.
MS-ESI: 172 [MH]+
K míchanému roztoku lithiumaluminiumhydridu (36,6 ml 1 M roztoku vTHF, 36,6 mmol) v etheru (85 ml) chlazenému tak, aby se reakční teplota udržovala na 20 °C, se po kapkách přidává roztok (R)-ethyl-l-methylpiperidin-3-karboxylátu (5,69 g, 33 mmol) v etheru (20 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny a potom se přidá voda (1,4 ml), 15%vodný roztok hydroxidu sodného (1,4 ml) a potom voda (4,3 ml). Nerozpustné látky se odstraní filtrací a těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením, čímž se získá (R)-(l-methyl piperidin-3-yl)methanol (4,02 g, 94 %) ve formě bezbarvého oleje.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,06 (q, 1H), 1,51 - 1,94 (m, 5H), 2,04 (s, 3H), 2,34 (široký s, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,78 (d, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,59 (m, 1H)
MS-ESI: 130 [MH]+
Příklad 14
Za použití postupu podobného jako v příkladu 13 se nechá reagovat (S)-(l-methylpiperidin-3yl)methanol (185 mg, 1,1 mmol) (připravený postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 13, ale štěpením s D(-)-vinnou kyselinou) s 4-(chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6methoxychinazolinem (319 mg, 1 mmol) (připraveným postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), trifenylfosfinem (785 mg, 3 mmol) a diethylazodikarboxylátem (0,475 ml, 3 mmol), čímž se po zpracování a čištění získá (S)-4-(chlor-2-fluoranilino)-6methoxy-7-(l-methylpiperidin-3--yl)methoxychinazolin (187 mg, 44 %).
Příklad 15
Konečné sloučeniny podle příkladů 13 a 14 lze smísit v jakýchkoliv poměrech, čímž se například připraví racemická směs.
Alternativně lze racemát připravit následujícím postupem:
Ke směsi 4-(chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxy-chinazolinu (240 mg, 0,75 mmol) (připravenému postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), l-methyl-3-piperidinmethanolu (115 mg, 0,89 mmol) a tributylfosfinu (440 mg, 2,2 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se v po částech přidá l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (560 mg, 2,2 mmol). Směs se míchá po dobu 18 hodin, zředí se etherem a vzniklá sraženina se odfiltruje. Těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením a zbytek se rozpustí v acetonu a přidá se etherický chlorovodík (1,5 ml 1M roztoku, 1,5 mmol). Vysrážený pevný produkt se odfiltruje a čistí se chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vodného amoniaku (75:8:1). Vyčištěný pevný produkt se rozmělní s etherem, odfiltruje se a vysuší se, čímž se získá 4-(chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinazolin (105 mg, 33 %).
Teplota tání 211 až 212 °C.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,08 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,78 (m, 4H), 2,08 (m, 1H), 2,16 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 59,9 C, 5,5 H, 12,9 N
C22H24N4O2ClF.0,5H2O vypočteno: 60,0 C, 5,7 H, 12,7 % N
Příklad 16
K míchanému roztoku 4-(chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (1,5 g, 4,7 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) a tributylfosfinu (4,0 ml, 16 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se v atmosféře dusíku přidá po částech 3-(methylsulfonyl)propan-l-ol (0,6 g, 4,3 mmol) a potom l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (4,2 g, 16 mmol). Směs se míchá po dobu 18 hodin, vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá surový produkt (1,36 g). Rozpouštědlo se z filtrátu odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (gradient od 100:0 do 90:10). Zpola vyčištěný produkt se rozmělní s acetonem a pevný produkt se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá další surový produkt (0,53 g). Filtrát z rozmělnění se znovu čistí chromatografií na koloně jako dříve, čímž se získá další surový produkt (0,23 g). Surové produkty se spojí a rozpustí se ve směsi acetonu, methanolu a methylenchloridu a přidá se etherický chlorovodík (6 ml 1M roztoku). Vysrážený produkt se odfiltruje a překrystaluje se ze směsi methanolu, methylenchloridu a hexanu, čímž se získá 4-(chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(methylsulfonyl)propoxy)chinazolin hydrochlorid (640 mg, 29 %).
Teplota tání >250 °C.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,25 (q, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,36 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,30 (t, 2H),
7,35 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 11,5 (široký s, 1H)
MS-ESI: 440 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 47,8 C, 4,2 H, 8,8 N, 6,7 S
C19Hi9N3O4C1FS.1HC1 vypočteno: 47,4 C, 4,2 H, 9,0 N, 6,8 % S
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
K roztoku OXONE (obchodní známka E. I. du Pont de Nemours & Co., Inc) (30 g) ve vodě (150 ml) se přidá roztok 3-(methylthio)propan-l-olu (5,3 g, 50mmol) vmethanolu (500 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Vysrážená pevná látka se odfiltruje a methanol se z filtrátu odstraní odpařením. Vodný zbytek se nasytí chloridem sodným a extrahuje se methylenchloridem (4 x 25 ml). Vodný zbytek se potom nasytí chloridem amonným a extrahuje se ethylacetátem (4 x 25 ml). Extrakty se spojí, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením, čímž se získá 3-(methylsulfonyl)propan-l-ol (610 mg, 9 %) ve formě olej.
Ή NMR spektrum: (CDC13) 2,10 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 3,80 (t, 2H)
MS-ESI: 139 [MH]+
Příklad 17
K míchané směsi (Ej-4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-en-l-olu (3,97 g, 28 mmol), 4-(chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (3,0 g, 9 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) a trifenylfosfmu (9,84 g, 38 mmol) v methylenchloridu (300 ml) se po kapkách přidává diethylazodikarboxylát (5,91 ml, 37 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (gradient od 80:20 do 70:30). Vyčištěný produkt se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu a přidá se 1M etherický chlorovodík (25 ml). Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se, čímž se získá (E)-4-(chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(4-pyrrolidin-l-yl)but-2-en-lyloxy)chinazolin hydrochlorid (1,62 g, 33 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,85- 1,95 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,5 - 3,6 (m, 2H), 3,95 (d, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,95 (d, 2H), 6,1 (td, 1H), 6,35 (td, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,6 - 7,7 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,90 (s, 1H)
MS - ESI: 443 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 52,7 C, 5,3 H, 10,8 N
C21H24N4O2ClF.0,6H2O.l,85HCl vypočteno: 53,0 C, 5,2 H, 10,7 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
K míchanému roztoku 2-butin-l,4-diolu (10 g, 116 mmol) v toluenu (15 ml) a pyridinu (10,3 ml) chlazenému na teplotu 0 °C se přidává po kapkách thionylchlorid (9,3 ml, 128 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodiny a potom se naleje do ledové vody. Směs se extrahuje etherem, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí petroletheru a etheru (7:3), čímž se získá 4-chlorbut-2-in-l-ol (4,74 g, 39 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 1,68 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 4,33 (d, 2H).
K roztoku 4-chlorbut-2-in-l-olu (4,74 g, 45 mmol) v toluenu (40 ml) se po kapkách přidává pyrrolidin (7,8 ml, 94 mmol) a směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 1 hodiny. Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (96:4), čímž se získá 4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-in-l-ol (4,3 g, 69 %).
’H NMR spektrum: (CDC13) 1,82 (t, 4H), 2,63 (t, 4H), 3,44 (t, 2H), 4,29 (t, 2H).
K suspenzi lithiumaluminiumhydridu (2,35 g, 62 mmol) vbezvodém THF (8 ml) se přidává po kapkách roztok 4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-in-l-olu (4,3 g, 31 mmol) v THF (20 ml) a směs se míchá a zahřívá se na teplotu 60 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na 5 °C a po kapkách se přidává 2 M vodný roztok hydroxidu sodného (28 ml). Vzniklá suspenze se přefiltruje a těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí ve směsi methylenchloridu a ethylacetátu, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu hlinitého, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (97:3), čímž se získá (E)-4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-en-l-ol (3,09 g, 7 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 1,82 (m, 4H), 2,61 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 5,84 (m,2H).
Příklad 18
Roztok 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-(3-chlorpropoxy)-6-methoxychinazolinu (150 mg, 0,34 mmol) v l-(2-hydroxyethyl)piperazinu (5 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se nechá vychladnout a zalkalizuje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Extrakty se spojí, promyjí se dvakrát vodou a potom roztokem chloridu sodného a vysuší se (MgSO4). Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí ve směsi acetonu a methanolu (10:1) (50 ml) a přidá se etherický chlorovodík. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a hexanem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(brom-2-fluoranilino)-7-(3-[4—(2-hydroxyethyl)piperazinyl]propoxy)-
6- methoxychinazolin hydrochloríd (180 mg, 80 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (široký t, 2H), 3,2 - 3,8 (široký m, 12H), 3,80 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,50 - 7,58 (m, 2H), 7,76 (dd, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 11,82 (široký s, 1H)
MS-ESI:534 [MH]+
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
Směs 4-(4-brom-2-fluoranilino)~7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (1,2 g, 3,3 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky popsaným v příkladu 48), l-brom-3-chlorpropanu (1,6 ml, 16 mmol) a uhličitanu draselného (2,1 g, 15 mmol) v DMF (25 ml) se zahřívá na teplotu 45 °C po dobu 3 hodin. Směs se nechá vychladnout, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem (3 x 70 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozmělní se směsí hexanu a ethylacetátu, přefiltruje se a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá (4-(4-brom-2-fluoranilino)-
7- (3-chlorpropoxy)-6-methoxychinazolin (492 mg, 34 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 2,24 (m, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,20 (s, 1H),
7,42 - 7,55 (m, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,52 (s, 1H)
MS - ESI: 440 [MH]+
Příklad 19
K roztoku 4-(chlor-2-fluoranilino)-7-(3-(ethylthio)propoxy)-6-methoxychinazolinu (75 mg, 0,18 mmol) vmethanolu (10 ml) se přidá roztok OXONE (obchodní známka E. I. du Pont de Nemours & Co., Inc) (390 mg) ve vodě (2 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se zalkalizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného aextrahuje se ethylacetátem (3 x 25 ml). Extrakty se spojí, promyjí se dvakrát vodou a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Pevný zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 4-(chlor-2-fluoranilino)-7-(3-(ethylsulfonyl)propoxy)-6-methoxychinazolin (35 mg, 43 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,24 (t, 3H), 2,22 (m, 2H), 3,15 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,5 - 7,6 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,54 (s, 1H)
MS - ESI: 454 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 51,7 C, 4,6 H, 9,2 N
C20H21N3O4ClFS.0,5H2O vypočteno: 51,9 C, 4,8 H, 9,1 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
Směs 4-(chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (957 mg, 3 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), l-brom-3-chlorpropanu (2,36 g, 15 mmol) a uhličitanu draselného (2,1 g, 15 mmol) v DMF (20 ml) se zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se nechá vychladnout, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozmělní se směsí hexanu a ethylacetátu, přefiltruje se a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(chlor-2-fluoranilino)7-(3-chlorpropoxy)-6-methoxychinazolin (650 mg, 55 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,26 (m, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,20 (s, 1H),
7,32 (dd, 1H), 7,48 - 7,60 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,52 (s, 1H)
MS - El: 396 [MH]+
Směs ethanthiolátu sodného (120 mg, 1,5 mmol) a 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(3-chlorpropoxy)-6-methoxychinazolinu (227 mg, 0,57 mmol) v DMF (10 ml) se míchá při teplotě 70 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem (3 x 75 ml). Extrakty se spojí, promyjí se vodou (2 x) a potom roztokem chloridu sodného a vysuší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 4-(chlor-2-fluoranilino)-7-(3-(ethylthio)propoxy)-6methoxychinazolin (86 mg, 40 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,20 (t, 3H), 2,03 (m, 2H), 2,66 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,5 - 7,6 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 422 [MH]
Příklad 20
Směs 4-(chlor-2-fluoranilino)-7--hydroxy-6-methoxychinazolinu (3,28 g, 10 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), l-brom-3-tetrahydropyranyloxypropanu (2,5 g, 11 mmol) a uhličitanu draselného (5,0 g, 36 mmol) vDMF (50 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout, zředí se vodou (500 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml). Extrakty se spojí, promyjí se vodou (3 x) a potom roztokem chloridu sodného a vysuší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografíí na koloně, elucí ethylacetátem.Vyčištěný produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 4-(chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3tetrahydropyran-2-yloxypropoxy)chinazolin (2,25 g, 49 %)
Teplota tání 184 až 185 °C.
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35 - 1,54 (m, 4H), 1,55 - 1,75 (m, 2H), 2,05 (m, 2H),
3,35 -3,45 (m, 1H), 3,66- 3,84 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 4,60 (s, 1H), 7,18 (s, 1H),
7,32 (dd, 1H), 7,5 - 7,6 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,53 (s, 1H)
MS-ESI: 462 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 59,6 C, 5,3 H, 9,1 N
C23H25N3O4CIF vypočteno: 59,9 C, 5,4 H, 9,4 % N
Příklad 21
Směs methanthiolátu sodného (70 mg, 1 mmol) a 4-(chlor~2-fluoranilino)-7-(3-chlorpropoxy)6-methoxychinazolinu (200 mg, 0,5 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky v příkladu 19) v DMF (10 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se nechá vychladnout, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem (3 x 25 ml). Extrakty se spojí, promyjí se vodou (2 x) a potom roztokem chloridu sodného a vysuší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 4-(chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-methylthiopropoxy)chinazolin (143 mg, 35 %).
Teplota tání 169 až 170 °C.
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 2,0 - 2,12 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,64 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,21 (t, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,50 - 7,61 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,53 (s, 1H)
MS-ESI: 408 [MH]+
Příklad 22
Směs 4-(brom-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (250 mg, 0,7 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky v příkladu 48), 2-chlorethylmethylsulfidu (0,1 ml, 1 mmol) a uhličitanu draselného (1,0 g, 7 mmol) v DMF (10 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem (3 x 25 ml). Extrakty se spojí, promyjí se vodou (2 x) a potom roztokem chloridu sodného a vysuší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografíí na koloně, elucí ethylacetátem. Vyčištěný produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 4-(4-brom-2-fluoramlino)-6-methoxy-7-(2-methylthioethoxy)chinazolin (100 mg, 34 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,20 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 7,20 (s, 1H),
7,42 - 7,54 (m, 2H), 7,62 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,54 (s, 1H)
MS-ESI: 438 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 48,8 C, 3,9 H, 9,8 N, 7,3 S
C18H!7N3O2BrFS vypočteno: 49,3 C, 3,9 H, 9,6 N, 7,3 % S
Příklad 23
Roztok 7-(2-bromethoxy)-^-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolinu (130 mg,
0,36 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky v příkladu 62) v 1-ethoxykarbonylpiperazinu (1,5 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 2 hodin. Směs se nechá vychladnout, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem (3 x 25 ml). Extrakty se spojí, promyjí se vodou (2 x) a potom roztokem chloridu sodného a vysuší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí v acetonu a přidá se 1M etherický chlorovodík (2 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje a potom se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vodného amoniaku (94:5:1). Vyčištěný produkt se rozpustí v acetonu a přidá se 1M etherický chlorovodík (2 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se, čímž se získá 4-(chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(4-ethoxykarbonylpiperazin-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin hydrochlorid (85 mg, 46 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 1,20 (t, 3H), 3,1 - 3,6 (m, 8H), 3,66 (široký s, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,08 (q, 2H), 4,65 (široký s, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,90 (t, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 11,6 (široký s, 1H)
MS-ESI: 504 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 48,6 C, 5,0 H, 12,2 N
C24H27N5O4C1F.1H2O.2HC1 vypočteno: 48,5 C, 5,2 Η, 11,8 % N
Příklad 24
Směs 4-(brom-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (306 mg, 0,84 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 48), 2-chlorethylethylsulfidu (0,15 ml, 1,3 mmol) a uhličitanu draselného (0,5 g, 3,6 mmol) v DMF (10 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se nechá vychladnout, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem (3 x 25 ml). Extrakty se spojí, promyjí se vodou (2 x) a potom roztokem chloridu sodného a vysuší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí ethylacetátem. Vyčištěný produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-(2-ethylthioethoxy)-6methoxychinazolin (221 mg, 58 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,24 (t, 3H), 2,66 (q, 2H), 2,94 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 9,55 (s, 1H)
MS-ESI: 452 [MH]+
Příklad 25
K roztoku 4-(4-brom-2-fluoraniIino)-7-(2-ethylthioethoxy)-6-methoxychinazolinu (125 mg, 0,28 mmol) (připraveného postupem podle příkladu 24) v methanolu (10 ml) se přidá roztok
OXONE (obchodní známka E. I. du Pont de Nemours & Co., Inc) (150 mg) ve vodě (2 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, methanol se odstraní odpařením, vodný zbytek se zalkalizuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom se extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Extrakty se spojí, promyjí se vodou (2 x) a potom roztokem chloridu sodného a vysuší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí ethylacetátem a potom směsí methylenchloridu a methanolu (9:1), čímž se získá 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-(2-ethylsulfinylethoxy)-6-methoxychinazolin (32 mg, 31 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 1,21 (t, 3H), 2,72 - 2,84 (m, 1H), 2,86 - 2,96 (m, 1H), 3,04-3,12 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,42 - 4,58 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,42 - 7,55 (m, 2H), 7,64 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,55 (s, 1H)
MS-ESI: 468 [MH]+
Příklad 26
Za použití postupu analogického postupu podle příkladu 25 se 4-(4-ohlor-2-fluoranilino)-6methoxy-7-(3-methylthiopropoxy)chinazolin (250 mg, 0,6 mmol) (připravený postupem podle příkladu 21) nechá reagovat s OXONE (obchodní známka E. I. du Pont de Nemours & Co., Inc) (84 mg) a produkt se čistí a izoluje a získá se 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3methylsulfmylpropoxy)chinazolin (75 mg, 29 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,18 (t, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,78 - 2,98 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,50 - 7,61 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,55 (s, 1H)
MS - ESI: 424 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 53,4 C, 4,5 H, 9,8 N
Ci8Hi9N3O4C1FS vypočteno: 53,9 C, 4,5 H, 9,8 % N
Příklad 27
K roztoku 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-(2-ethylthioethoxy)-6-methoxychinazolinu (320 mg, 0,7 mmol) (připraveného podle příkladu 24) v methanolu (10 ml) se přidá roztok OXONE (obchodní známka E. I. du Pont de Nemours & Co., Inc) (800 mg) ve vodě (3 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin, methanol se odstraní odpařením, vodný zbytek se zalkalizuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného nasyceného chloridem sodným a potom se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Extrakty se spojí, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí ve směsi acetonu a methanolu a přidá se 1 M etherický chlorovodík (2 ml). Těkavé látky se odstraní odpařením, zbytek se rozmělní se směsí 2-propanolu a hexanu, přefiltruje se a vysuší se, čímž se získá 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-(2ethylsulfonylethoxy)-6-methoxychinazolin hydrochlorid (200 mg, 55 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,28 (t, 3H), 3,25 (q, 2H), 3,74 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,54 (t, 2H),
7,43 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 11,61 (široký s, 1H)
MS-ESI: 484 [MH]
Příklad 28
K roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-ethylthioethoxy)-6-methoxychinazolinu (220 mg, 0,56 mmol) vmethanolu (10 ml) se přidá roztok OXONE (obchodní známka E. I. du Pont de Nemours & Co., Inc) (800 mg) ve vodě (3 ml). ReakČní směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin, methanol se odstraní odpařením, vodný zbytek se zalkalizuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného nasyceného chloridem sodným a potom se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Extrakty se spojí, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí ve směsi acetonu a methanolu a přidá se 1M etherický chlorovodík (1,2 ml). Těkavé látky se odstraní odpařením, zbytek se rozmělní s 2-propanolem, přefiltruje se a vysuší se, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-ethylthioethoxy)-6-methoxychinazolin hydrochlorid (24 mg, 9 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,25 (t, 3H), 3,30 (q, 2H), 3,75 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,55 (t, 2H),
7,36 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,64 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,78 (s, 1H)
MS-ESI: 440 [MH]+
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
Směs 4-(chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (450 mg, 1,4 mmol (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), 2-chlorethylethylsulfidu (0,2 ml, 1,7 mmol) a uhličitanu draselného (1,5 g, 11 mmol) v DMF (10 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Extrakty se spojí, promyjí se 0,lM roztokem hydroxidu sodného (2 x), vodou a potom roztokem chloridu sodného a vysuší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní odpařením, čímž se získá surový 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-ethylthioethoxy)-6-methoxychinazolin (230 mg, 57 %), který se přímo použije dále.
Příklad 29
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (400 mg, 1,3 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), 2-chlorethylmethylsulfídu (0,168 ml, 1,7 mmol) a uhličitanu draselného (347 mg, 2,5 mmol) vNMP (10 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 1 hodiny, potom se nechá vychladnout a míchá se při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyjí se vodou a potom roztokem chloridu sodného a vysuší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní odpařením, zbytek se rozmělní se směsí ethylacetátu a hexanu a přefiltruje se, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-methylthioethoxy)chinazolin (220 mg, 44 %).
Teplota tání 174 až 176 °C.
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 2,20 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,20 (s, 1H),
7,32 (d, 1H), 7,49 - 7,6 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,55 (s, 1H)
MS-ESI: 452 [MH]+
Příklad 30
K roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-methylthioethoxy)chinazolinu (200 mg, 0,5 mmol) (připraveného postupem podle příkladu 29) vmethanolu (10ml) se přidá roztok OXONE (obchodní známka E. I. du Pont de Nemours & Co., Inc) (652 mg) ve vodě (1,6 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se zředí methylenchloridem, promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se rozmělní se směsí ethylacetátu a hexanu, přefiltruje se a vysuší se, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-methylsulfonylethoxy)chinazolin (172 mg, 80%).
Teplota tání 227 až 230 °C.
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 3,18 (s, 3H), 3,70 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,50 (t, 2H), 7,22 - 7,38 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,48 - 7,60 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 9,55 (s, 1H)
MS-ESI: 426 [MH]~
Elementární analýza:
C18H17N3O4C1FS.2,2H2O nalezeno: 46,0 C, 3,6 H, 8,7 N vypočteno: 46,4 C, 4,1 H, 9,0 % N
Příklad 31
Ke směsi 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (225 mg, 7,0 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 48) a tributylfosfinu (1,42 ml, 6,1 mmol) vmethylenchloridu (20 ml) se při teplotě 5 °C přidá l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (1,56 g, 6,2 mmol) a potom 3-(methylthio)-l-propanol (0,32 ml, 3 mmol). Směs se míchá při teplotě 5 °C po dobu 1 hodiny a potom při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Nerozpustné látky se odstraní filtrací a těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí ethylacetátu a methanolu (100:0 vzrůst až na 95:5), čímž se získá 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-methylthiopropoxy)chinazolin (400 mg, 50 %).
Teplota tání 250 až 252 °C.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,08 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,48 - 7,58 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,80 (s, 1H)
MS-ESI: 452 [MH]+
Příklad 32
K roztoku 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-methylthiopropoxy)chinazolinu (300 mg, 0,66 mmol) (připraveného postupem podle příkladu 31) v methanolu (15 ml) se přidá roztok OXONE (obchodní známka E. I. du Pont de Nemours & Co., Inc) (800 mg) ve vodě (4,5 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Směs se zředí methylenchloridem, promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se rozmělní se směsí ethylacetátu a hexanu, přefiltruje se a vysuší se, čímž se získá 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin (235 mg, 73 %).
Teplota tání >250 °C.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,30 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,5 - 7,6 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,80 (s, 1H)
MS - ESI: 484 [MH]+
Elementární analýza:
C]9Hi9N3O4BrFS.0,5H2O nalezeno: 42,8 C, 3,8 H, 7,8 N vypočteno: 43,1 C, 3,9 H, 7,9 % N
Příklad 33
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (150 mg, 0,47 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), 2-(cyklopentyloxy)ethanolu (91 mg, 0,7 mmol) (patent US 4 515 814) a tributylfosfínu (284 mg, 1,4 mmol) v methylenchloridu (6 ml) se při teplotě 0 °C přidá po částech l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (355 mg, 1,4 mmol). Směs se potom nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 3,5 hodiny. Přidá se ether (3 ml) a nerozpustné látky se odfiltrují a těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí v acetonu a přidá se 1 M etherický chlorovodík (0,6 ml). Směs se nechá stát po dobu 60 hodin a sraženina se odfiltruje, promyje se acetonem a vysuší se, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-cyklopentyloxyethoxy)-6-methoxychinazolinhydrochlorid (130 mg, 60%).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4- 1,8 (m, 8H), 3,75 (t, 2H), 4,00 (s, 4H), 4,30 (t, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,64 (dd, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,78 (s, 1H)
MS-ESI: 432 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 55,8 C, 5,0 H, 8,8 N
C22H23N3O3C1F.1H2O.1HC1 vypočteno: 56,0 C, 5,2 H, 8,9 % N
Příklad 34
Ke směsi trifenylfosfinu (1,57 g, 6 mmol), 4-(4—chlor-2-fluoramlmo)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (640 mg, 2 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) a N-(Zerc-butyloxykarbonyl)ethanolaminu (0,354 g, 2,2 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se při teplotě 0 °C přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (0,94 ml, 6 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 4 hodin. Potom se reakční směs zředí methylenchloridem, promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vodného amoniaku (100:8:1). Produkt se překrystaluje z acetonitrilu, přefiltruje se, promyje se ethylacetátem a vysuší se, čímž se získá 7-(2-[N-/erc-butoxykarbonylamino]ethoxy)X-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin (235 mg, 25 %).
Teplota tání 190 až 191 °C.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,36 (s, 9H), 3,34 (q, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,51 (s, 1H)
MS-ESI: 463 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 57,0 C, 5,1 H, 12,5 N
C22H24N4O4C1F vypočteno: 57,1 C, 5,1 H, 12,1 % N
Příklad 35
K roztoku glutarimidu (120 mg, 1,06 mmol) vDMF (5 ml) se v atmosféře argonu při teplotě místnosti přidá hydrid sodný (55 mg, 60% disperze v minerálním oleji, 1,1 mmol) a směs se míchá po dobu 30 minut. Přidá se 7-(2-bromethoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin (428 mg, 1 mmol) (připravený postupem pro přípravu výchozí látky v příkladu 62) v DMF (2 ml) a vzniklý světle zelený roztok se míchá po dobu 18 hodin a potom se zchladí vodou. Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se oddělí a promyje se vodou a potom se vysuší (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí ethylacetátem a potom směsí ethylacetátu a methanolu (9:1). Vyčištěný produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, odfiltruje se a promyje se etherem, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(2,6-dioxopiperidino)ethoxy)-6-methoxychinazolm (252 mg, 55 %).
Teplota tání 202 až 203 °C.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,84 (m, 2H), 2,63 (t, 4H), 3,91 (s, 3H), 4,08 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 459 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 57,2 C, 4,2 H, 11,9 N
C22H20N4O4CIF vypočteno: 57,6 C, 4,3 H, 12,2 % N
Příklad 36
K míchanému roztoku 7-(3-aminopropoxy)-4-(4-chlor-2-fluoramlmo)-6-methoxychinazolm trifluoracetátu (151 mg, 0,4 mmol) a triethylaminu (0,2 ml, 1,4 mmol) vTHF (15 ml) se přidá izobutylchlorformiát (88 mg, 5,9 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(3-[N-izobutoxykarbonylamino]propoxy)-6methoxychinazolin (41,2 mg, 20 %) ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání 136 až 137 °C.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 0,87 (d, 6H), 1,80 (m, 1H), 1,93 (t, 2H), 3,16 (q, 2H), 3,71 (d, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,16 (s, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,50 (s, 1H)
MS-ESI: 477 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 57,1 C, 4,9 Η, 11,6 N
C23H26N4O4C1F vypočteno: 57,1 C, 5,5 Η, 11,6 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
K míchanému roztoku 3-amino-l-propanolu (10,1 g, 134 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se po kapkách přidává roztok dzterc.butyldikarbonátu (32 g, 148 mmol) v methylenchloridu (70 ml). Reakční směs se míchá přes noc a potom se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a potom roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením, čímž se získá 3-(N-terc.butoxykarbonylamino)1-propanol (23,3 g, 100 %) ve formě bezbarvého oleje.
Ή NMR spektrum: (CDClj) 1,48 (s, 9H), 1,68 (m, 2H), 2,90 (široký s, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,78 (široký s, 1H)
MS-ESI: 176 [MH]+
K suspenzi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (1,0 g, 3,1 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) v methylenchloridu (25 ml) se přidá trifenylfosfin (2,46 g, 9,3 mmol) a suspenze se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Přidá se roztok 3-(N-/erc-butoxykarbonylamino)-l-propanolu (0,65 g, 3,7 mmol) v methylenchloridu (3 ml) a potom se přikapává diethylazodikarboxylát (1,47 ml, 7,6 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 18 hodin. Reakční směs se zředí methylenchloridem a promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a potom roztokem chloridu sodného. Vzniklý roztok se vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a triethylaminu (100:0:0 a potom 95:4:1), čímž se získá 7-(3-(N-/erc-butoxykarbonylamino)propoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin (620 mg, 42 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,36 (s, 9H), 1,89 (t, 2H), 3,11 (q, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,14 (t, 2H), 6,89 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,51 (s, 1H)
MS-ESI: 477 [MH]+
7-(3-(N-/erc-butoxykarbonylamino)propoxy)-4-(4-chlor-2-fluoramlino)-6-methoxychmazolin (610 mg, 1,28 mmol) se přidává pomalu kTFA (10 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a těkavé látky se odstraní odpařením a azeotropováním s toluenem, čímž se získá 7-(3-aminopropoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolintrifluoracetát (455 mg, 94 %) ve formě oleje.
Příklad 37
Směs 7-(2-bromethoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychmazolinu (425 mg, 1 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky v příkladu 62) a l-methyM-(methylamino)piperidinu (128 mg, 1 mmol) v N-N-dimethylacetamidu (2 ml) se míchá při teplotě 65 °C po dobu 3 hodin. Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vodného amoniaku (75:8:1). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se, čímž se získá 4-(4-chlor-2fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(l-methylpiperidin-4-yl)]amino)ethoxy)chinazolin (180 mg, 38 %) ve formě světle žlutého prášku.
Teplota tání 191 až 192 °C.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,44 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,88 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,48 (s, 1H)
MS - ESI: 474 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 60,9 C, 6,3 H, 14,7 N
C2.4H29N5O2CIF vypočteno: 60,8 C, 6,2 H, 14,8 % N
Příklad 38
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (240 mg, 0,75 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), tetrahydro-3-furanmethanolu (90 mg, 0,88 mmol) a tributylfosfmu (440 mg, 2,2 mmol) v methylenchloridu (12 ml) se po částech přidává l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (560 mg, 2,2 mmol) a směs se míchá po dobu 18 hodin. Směs se zředí etherem a vzniklá sraženina se odfiltruje. Rozpouštědlo se z filtrátu odstraní odpařením a zbytek se rozpustí v acetonu a přidá se etherický chlorovodík (0,75 ml 1M roztoku, 0,75 mmol). Směs se zředí etherem a vzniklá sraženina se odfiltruje. Pevná látka se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (gradient od 50:50:1 do 50:50:2). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, přefiltruje se a vysuší se, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(tetrahydrofuran-3-ylmethoxy)chinazolin (93 mg, 31 %).
Teplota tání 201 až 202 °C.
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 1,70 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,66 (q, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 7,20 (s,lH), 7,32 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,78 (t, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,52 (s, 1H)
MS - ESI: 404 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 59,2 C, 4,6 H, 10,6 N
C2oH19N303C1F vypočteno: 59,5 C, 4,7 H, 10,4 % N
Příklad 39
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (2,4 g, 7,5 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), tributylfosfinu (4,4 g, 22 mmol) a l-(2-hydroxyethyl)-2-pynOlidinonu (1,1 g, 8,5 mmol) v methylenchloridu (105 ml) se po částech přidává l,T-(azodikarbonyl)dipiperidin (5,6 g, 22 mmol). Směs se míchá po dobu 18 hodin, zředí se etherem (100 ml) a vzniklá sraženina se odfiltruje. Těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením a zbytek se rozpustí v acetonu a přidá se etherický chlorovodík (15 ml 1M roztoku, 15 mmol). Pevná látka se odfiltruje a čistí se chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vodného amoniaku (150:8:1). Vyčištěný produkt se rozpustí v acetonu a přidá se etherický chlorovodík (15 ml 1M roztoku, 15 mmol). Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2oxopyrrolidin-l-yl)ethoxy)chinazolin hydrochlorid (2,1 g, 60 %).
Teplota tání 250 až 250 °C.
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 1,92 (m, 2H), 2,22 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 11,69 (široký s, 1H)
MS-ESI: 431 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 53,5 C, 4,4 H, 12,2 N
C21H2oN403C1F.O,1H20.1HC1 vypočteno: 53,8 C, 4,6 Η, 11,9 % N
Příklad 40
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (225 mg, 7,0 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), tributylfosfinu (420 mg, 2,1 mmol) a l-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinonu (100 mg, 7,7 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se přidává po částech l,T-(azodikarbonyl)dipiperidin (525 mg, 2,1 mmol). Směs se míchá po dobu 18 hodin, zředí se etherem a vzniklá sraženina se odfiltruje. Těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vodného amoniaku (150:8:1). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, přefiltruje se, promyje se etherem a vysuší se, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6methoxy-7-(2-(2-oxoimidazolidin-l-yl)ethoxy)chinazolin (19 mg, 6 %).
Teplota tání >250 °C.
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 3,27 (t, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,39 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,55 (s, 1H).
MS-ESI: 432 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 53,7 C, 4,4 H, 15,4 N
C20Hi9N5O3C1F.1H2O vypočteno: 53,4 C, 4,7 H, 15,6% N
Příklad 41
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (225 mg, 7,0 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), tributylfosfmu (420 mg, 2,1 mmol) a 4-(2-hydroxyethyl)-l,l-dioxothiomorfolinu (140 mg, 7,8 mmol) vmethylenchloridu (10 ml) se po částech přidává l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (525 mg,
2,1 mmol). Směs se míchá po dobu 18 hodin, zředí se etherem a vzniklá sraženina se odfiltruje. Těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením a zbytek se rozpustí v acetonu a přidá se etherický chlorovodík (14 ml 1M roztoku, 14 mmol) a sraženina se odfiltruje. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vodného amoniaku (150:8:1). Vyčištěný produkt se rozmělní se směsí etheru a methylenchloridu, přefiltruje se a vysuší se, čímž se získá 4-(4-€hlor-2-fluoranilino)-7-(2-(l,l-dioxothiomorfolino)ethoxy)-6-methoxychinazolin (120 mg, 36 %).
Teplota tání 246 až 249 °C.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,03 (t, 2H), 3,10 (široký s, 8H), 3,95 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 481 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 52,0 C, 4,6 Η, 11,9 N, 6,6 S
C2iH22N4O4C1FS vypočteno: 52,4 C, 4,6 Η, 11,6 N, 6,7 % S
Příklad 42
Ke směsi 7-(3-karboxypropoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolinu (164 mg, 0,4 mmol), morfolinu (0,11 g, 1,26 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (200 mg, 1,64 mmol) v DMF (50 ml) se přidá l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbamodiimid hydrochlorid (94 mg, 4,9 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a těkavé látky se odstraní odpařením. Ke zbytku se přidá voda a vodná směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 30 ml). Extrakty se spojí a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se rozmělní s etherem a sraženina se odfiltruje. Pevná látka se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vodného amoniaku (100:8:1). Vyčištěný produkt se rozmělní s acetonem, přefiltruje se a vysuší se, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7(3-morfolinokarbonylpropoxy)chinazolin (88 mg, 46 %).
Teplota tání 216 až 217 °C.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,02 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 475 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 58,2 C, 5,2 H, 12,2 N
C23H24N4O4C1F vypočteno: 58,2 C, 5,1 Η, 11,8 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (319,5 mg, 1 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky podle příkladu 2) a bezvodého uhličitanu draselného (690 mg, 5 mmol) v DMF (10 ml) se přidá ethyl-4-chlorbutyrát (0,154 ml,
1,1 mmol). Směs se míchá a zahřívá se na teplotu 105 °C po dobu 4 hodin a potom se nechá vychladnout. Směs se zředí methylenchloridem a nerozpustné látky se odfiltrují. Rozpouštědlo se z filtrátu odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vodného amoniaku (100:8:1). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, odfiltruje se a vysuší se, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(3-ethoxykarbonylpropoxy)-6-methoxychinazolin (230 mg, 53 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,18 (t, 3H), 2,02 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,06 (q, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 434 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 58,0 C, 4,8 H, 9,8 N
C21H21N3O4C1F vypočteno. 58,1 C, 4,9 H, 9,7 % N
Směs4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(3-ethoxykarbonylpropoxy)-6-methoxychinazolinu (220 mg, 0,5 mmol) ve vodném roztoku hydroxidu sodného (4 ml 2M roztoku, 8 mmol), vodě (2 ml) a methanolu (0,5 ml) se míchá a zahřívá se na teplotu 40 °C po dobu 3 hodin. Směs se nechá vychladnout a potom se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá bílá sraženina se odfiltruje a promyje se acetonem a vodou, čímž se získá 7-(3-karboxypropoxy)-4-(4-chlor-2fluoranilino)-6-methoxychinazolin (170 mg, 83 %).
Příklad 43
Ke směsi 7-(3-karboxypropoxy)-4—(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolmu (250 mg, 0,62 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky podle příkladu 42), 1-methylpiperazinu (0,21 ml, 2,32 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (300 mg, 2,46 mmol) v DMF (7,5 ml) se přidá l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (145 mg, 0,75 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a těkavé látky se odstraní odpařením. Ke zbytku se přidá voda a vodná směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se rozmělní s etherem a sraženina se odfiltruje. Pevná látka se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vodného amoniaku (100:8:1). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, odfiltruje se a vysuší se, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl)propoxy)chinazolin (133 mg, 44 %).
Teplota tání 248 až 250 °C.
'Η NMR spektrum: (DMSOd6) 2,00 (t, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,25 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 3,45 (m,4H), 3,92 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 488 [MH]+
Elementární analýza: C24H27N5O3ClF.0,2H2O nalezeno: 58,6 C, 5,5 H, 13,9 N vypočteno: 58,6 C, 5,6 H, 14,3 % N
Příklad 44
K suspenzi 7-(3-karboxypropoxy)^4-(4~chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolinu (260 mg, 0,64 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 42) v methylenchloridu (25 ml) se přidá oxalylchlorid (0,4 ml, 2,2 mmol) a potom 1 kapka DMF. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny a těkavé látky se odstraní odpařením. K pevnému zbytku se přidá roztok pyrrolidinu (0,13 ml, 2,1 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (8 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vodného amoniaku (100:8:1). Vyčištěný produkt se rozmělní s acetonem, odfiltruje se a vysuší se, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1 -ylkarbonylpropoxy)chinazolin (206 mg, 70 %).
Teplota tání: 254 až 256 °C.
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 1,76 (m, 2H), 1,85 (m,2H), 2,02 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 3,26 (t,2H), 3,38 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 459 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 59,9 C, 5,3 H, 12,0 N
C23H24N4O3CIF vypočteno: 60,2 C, 5,3 H, 12,2 % N
Příklad 45
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2,2-dimethoxyethoxy)-6-methoxychinazolinu (210 mg, 0,52 mmol), vody (5 ml) a TFA (5 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 1 hodiny. Roztok se nechá vychladnout, potom se zředí vodou a vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší se. Pevná látka se rozpustí v methanolu (10 ml) a cyklopentylaminu (0,057 ml, 0,57 mmol) a přidají se vysušená molekulová síta 3 x 10'10 m (2,5 g). Směs se míchá po dobu 30 minut, přidá se ledová kyselina octová (0,20 ml, 3,2 mmol) a kyanoborohydrid sodný (150 mg, 2,4 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin a potom se nechá stát po dobu 18 hodin. Nerozpustné látky se odfiltrují a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vodného amoniaku (100:8:1). Vyčištěný produkt se rozmělní se směsí etheru a hexanu, odfiltruje se a vysuší se, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-cyklopentylaminoethoxy)-6methoxychinazolin (80 mg, 36 %).
Teplota tání 171 až 173 °C.
’HNMR spektrum: (DMSOd6): 1,55 (m, 8H), 2,94 (t, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,19 (t, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,50 (s, 1H).
MS-ESI: 431 [MH]+
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (1,0 g, 3,13 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) a bezvodého uhličitanu draselného (2,16 g, 15,6 mmol) vDMF (30 ml) se přidá bromacetaldehyddimethylacetal (0,74 g,
3,1 mmol). Směs se míchá a zahřívá na teplotu 110°C po dobu 4 hodin, potom se nechá vychladnout a těkavé látky se odstraní odpařením. Ke zbytku se přidá voda a vodná směs se extrahuje methylenchloridem (4 x). Extrakty se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného a suší se filtrací přes papír separující fáze. Těkavé látky se odstraní odpařením, zbytek se rozmělní s etherem, odfiltruje se a vysuší se, čímž se získá 4-(4—chlor-2-fluoranilino)-7-(2,2-dimeethoxyethoxy)-6-methoxychinazolin (440 mg, 35 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 3,36 (s, 6H), 3,94 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 4,75 (t, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,52 (s, 1H)
MS - ESI: 408 [MH]+
Příklad 46
Diethylazodikarboxylát (1,55 ml, 9,89 mmol), 4—(4-brom-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6methoxychinazolin (1,2 g, 3,3 mmol) (připravený postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 48) a roztok (E)-4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-en-l-olu (697 mg, 4,9 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 17) v methylenchloridu (5 ml) se postupně přidávají k roztoku triethylfosfinu (2,59 g, 9,89 mmol) v methylenchloridu (150 ml) chlazenému na teplotu 5 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 minut, potom se přidá methylenchlorid (100 ml), načež se postupně přidávají trifenylfosfin (432 mg, 1,6 mmol), (E)-4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-en-l-ol (232 mg, 1,6 mmol) a diethylazodikarboxylát (246 μΐ, 1,6 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a potom se rozpouštědlo odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (8:2, potom 7:3 a pak 6:4). Zpola vyčištěný produkt se znovu čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (8:2 a potom 7,5:2,5). Vyčištěný produkt se rozpustí v methylenchloridu, přidá se 3,7 M etherický chlorovodík (3 ml) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozmělní s etherem, odfiltruje se a suší se za sníženého tlaku, čímž se získá (E)-4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(4-pyrrolidin-l-ylbut-2-en-l-yloxy)chinazolin hydrochlorid (600 mg, 32 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6, CFjCOOD) 1,8-1,9 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,88 (d, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,9 (d, 2H), 6,0 (td, 1H), 6,3 (td, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,5-7,65 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,88 (s, 1H)
MS - (El): 487 [M.]+
Elementární analýza:
C23H24N4O2BrF.0,5H2O.2HCl nalezeno: 48,2 C, 4,9 H, 9,6 N vypočteno: 48,5 C, 4,8 H, 9,8 % N
Příklad 47
Ke směsi 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (160 mg, 0,5 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), trifenylfosfinu (393 mg, 1,5 mmol) a l-(3-hydroxypropyl)-2-pyrrolidinonu (107 mg, 0,75 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se v atmosféře dusíku po kapkách přidává diethylazodikarboxylát (261 mg,
1,5 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 minut a potom se čistí nalitím přímo na kolonu oxidu křemičitého, elucí směsí methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu (60:35:5 a potom 60:30:10). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem a odfiltruje se. Pevná látka se rozpustí v ethylacetátu a zpracuje se 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (0,4 ml). Sraženina se odfiltruje, promyje se ethylacetátem a suší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)propoxy)chinazolin hydrochlorid (170 mg, 70 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,21 (t, 2H), 3,4-3,5 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 445 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 54,9 C, 4,7 Η, 11,6 N
C22H22N4O3ClF.0,3H2O.0,85HCl vypočteno: 54,9,4,9 Η, 11,6 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
Roztok γ-butyrolaktonu (8,6 g, 0,1 mol) a 3-amino-l-propanolu (9 g, 0,12 mol) se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Připravená surová směs se destiluje za sníženého tlaku, čímž se získá l-(3-hydroxypropyl)-2-pyrrolidinon (2,5 g, 17 %).
Teplota varu ~130 °C za tlaku ~6,7 Pa ’H NMR spektrum: (CDC13) 1,7-1,8 (m, 3H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,44 (t, 2H), 3,4-3,5 (m, 4H), 3,54 (t, 2H)
MS - (El): 143 [M.]+
Příklad 48
Za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 47 se 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (146 mg, 0, mmol) v methylenchloridu (5 ml) nechá reagovat s l-(3hydroxypropyl)-2-pyrrolidinonem (86 mg, 0,6mmol), trifenylfosfmem (314 mg, 1,2 mmol) a diethylazodikarboxylátem (209 mg, 1,2 mmol) a jako produkt se čistí a izoluje 4-(4-brom-2fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin hydrochlorid (140 mg, 67 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,21 (t, 2H), 3,4-3,5 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,5-7,65 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 490 [MH]~
Elementární analýza: nalezeno: 49,9 C, 4,4 H, 10,5 N
C22H22N3BrF.0,2H2O.0,95 HC1 vypočteno: 50,1 C, 4,5 H, 10,6 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
Roztok 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (8,35 g, 27,8 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky podle příkladu 1) a 4-brom-2-fluoranilinu (5,65 g, 29,7 mmol) v 2-propanolu (200 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se 2-propanolem a potom etherem a vysuší se za sníže ného tlaku, čímž se získá 7-benzyloxy-4-(4—brom-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin hydrochlond (9,46 g, 78 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CD3COOD) 4,0 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,52-7,62 (m, 4H), 7,8 (d, 1H), 8,14 (9s, 1H), 8,79 (s, 1H)
MS-ESI: 456 [MH]+
Elementární analýza:
C22H17N3O2BrF.0,9HCl nalezeno; 54,0 C, 3,7 H, 8,7 N vypočteno: 54,2 C, 3,7 H, 8,6 % N
Roztok 7-benzyloxy-4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin hydrochloridu (9,4 g,
19,1 mmol) v TFA (90 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 50 minut. Směs se nechá vychladnout a naleje se na led. Vzniklá sraženina se odfiltruje a rozpustí se v methanolu (70 ml). Roztok se upraví na pH 9 až 10 koncentrovaným roztokem vodného amoniaku. Směs se zahustí na polovinu původního objemu odpařením. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a potom etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (5,66 g, 82 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CD3COOD) 3,95 (s, 3H), 7,09 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,31 (s, 1H)
MS-ESI: 366 [MH]+
Elementární analýza:
C15HnN3O2BrF nalezeno: 49,5 C, 3,1 Η, 11,3 N vypočteno: 49,5 C, 3,0 Η, 11,5 % N
Příklad 49
Ke směsi 4-(4-brom-2-fluoanilino)-6-methoxy-7-(3-methylaminopropoxy)chinazolinu (109 mg, 0,25 mmol) a triethylaminu (30 mg, 0,3 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se při teplotě 0 °C přidává po kapkách methansulfonylchlorid (32 g, 0,275 mmol). Roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Pevná látka se rozmělní s etherem a odfiltruje se. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu, který obsahuje methanol (0,5 ml) a přidá se 3 M chlorovodík v ethylacetátu (0,3 ml). Suspenze se zředí ethylacetátem a zahustí se odpařením. Vzniklý pevný produkt e odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-([N-methyl-N-methylsulfonyl]amino)propoxy)chinazolin hydrochlorid (85 mg, 61 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,1-2,2 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,29 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,55-7,65 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,88 (s, 1H)
MS-(EI): 512 [M.]+
Elementární analýza: nalezeno: 43,5 C, 4,2 H, 10,0 N
C20H22N4O4BrFS.0,6H2O.0,75HCl nalezeno: 43,5 C, 4,4 H, 10,2 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
K suspenzi 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (364 mg, 1 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky podle příkladu 48), trifenylfosfinu (786 mg, mmol) a 3-methylamino-l-propanolu (178 mg, 2 mmol) (J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 2789) v methylenchloridu (4 ml) se v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (522 mg, 3 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po doby 1 hodiny, k reakční směsi se přidá neutrální oxid hlinitý (~20 g) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Prášek se nasype na kolonu s neutrálním oxidem hlinitým a eluuje se směsí methylenchloridu a methanolu (95:5, potom 90:10 a pak 80:20). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7(3-methylaminopropoxy)chinazolin (220 mg, 50 %).
Příklad 50
K suspenzi 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (146 mg, 0,4 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 48) a trifenylfosfinu (314 mg, 1,2 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se v atmosféře dusíku přidává po kapkách roztok diethylazodikarboxylátu (209 mg, 1,2 mmol) v methylenchloridu (1 ml) a potom (S)—1—(3— hydroxypropyl)-pyrrolidin-2-karboxamid (97 mg, 0,56 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a přidá se další trifenylfosfin (109 mg, 0,4 mmol) s (S)-l-(3-hydroxypropyl)-pyrrolidin-2-karboxamid (40 mg, 0,23 mmol) a potom se po kapkách přidává další diethylazodikarboxylát (70 mg, 0,4 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a přidá se další (S)-l-(3-hydroxypropyl)-pynOlidin-2-karboxamid (34 mg, 0,2 mmol). Směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a čistí se přímým nalitím na kolonu oxidu křemičitého a elucí směsí methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu (60:35:5). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu a přidá se 3M chlorovodík v ethylacetátu (0,4 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se ethylacetátem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá (S)-4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-(3-(2-karbamoylpyrrolidin-l-yl)propoxy)-6-methoxychinazolin hydrochlorid (110 mg, 47 %).
'HNMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD, 60 °C) 1,9-2,90 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 4,15-4,2 (m, 1H),
4,3-4,4 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,83 (s, 1H)
MS (El): 518 [M.]+
Elementární analýza: nalezeno: 46,0 C, 4,9 Η, 11,2 N
C23H25N5O3BrF.0,8H2O.l,9HCl vypočteno: 45,9 C, 4,8 Η, 11,6 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
Ke směsi (S)-pyrrolidin-2-karboxamidu (399 mg, 3,5 mmol) a uhličitanu draselného (966 mg, 7 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se přidá 3-brom-l-propanol (584 mg, 4,2 mmol). Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin a potom se směs míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Nerozpustné látky se odfiltrují a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (9:1 a potom 8:2), čímž se získá (S)-l-(3-hydroxypropyl)pyrrolidin-2-karboxamid (365 mg, 60 %).
MS-(El): 173 [M.]+
Příklad 51
K roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-methylaminoethoxy)chinazolinu (113 mg, 0,3 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu
60) a triethylaminu (33 mg, 0,33 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se přidá methoxyacetylchlorid (34 mg, 0,31 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a potom se rozdělí mezi ethylacetát a roztok chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém, elucí směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (6:3:1). Vyčištěný pevný produkt se rozmělní s methylenchloridem a etherem, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku. Pevná látka se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu (1:1) a přidá se 2 M chlorovodík v ethylacetátu (0,5 ml). Směs se zředí etherem a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2([N-methyl-N-methoxyacetyl]amino)ethoxy)chinazolin hydrochlorid (62 mg, 42 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOOD, 80 °C) 2,9-3,2 (široký s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,8-3,9 (široký s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,0-4,3 (m, 2H), 4,4 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,8 (s, 1H)
MS-ESI: 449 [MH]+
Elementární analýza:
C2iH22N4O4C1F.0,9H2O. 1,35HC1 nalezeno: 48,8 C, 4,6 H, 10,7 N vypočteno: 49,0 C, 4,9 H, 10,9 % N
Příklad 52
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-hydroxychinazolinu (250 mg, 0,78 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky podle příkladu 2), trifenylfosfinu (615 mg,
2.3 mmol) a 4-(2-hydroxyethyl)-3-morfolinonu (170 mg, 1,17 mmol), (EP 580 402 A2) v methylenchloridu (5 ml) se v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (400 mg, 2,3 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, přidá se methylenchlorid (5 ml) a vmíchání se pokračuje dalších 18 hodin při teplotě místnosti. Přidá se THF (5 ml), 4-(2-hydroxyethyl)-3-morfolinon (113 mg, 0,78 mmol) a trifenylfosfín (204 mg, 0,78 mmol) a potom se po kapkách přidává diethylazodikarboxylát (136 mg, 0,78 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 minut a potom se čistí přímým nalitím na kolonu oxidu křemičitého a eluuje se směsí methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu (5:4:1). Vyčištěná pevná látka se rozpustí v methylenchloridu a přidá se 2M methanolický chlorovodík (0,5 ml). Směs se zahustí odpařením a potom se zředí etherem. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7(2-(3-oxomorfolino)ethoxy)chinazolin hydrochlorid (150 mg, 39 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 3,6 (t, 2H), 3,8-3,9 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,1 (s, 3H),
4.4 (t, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 469 [MNa]+
Elementární analýza: nalezeno: 51,6 C, 4,4 Η, 11,8 N
C2iH20N4O4C1F.0,35H2O:0,95HC1 vypočteno: 51,7 C, 4,5 Η, 11,5 % N
Příklad 53
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoramlmo)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (128 mg, 0,4 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky podle příkladu 2), trifenylfosfinu (314 mg,
1,2 mmol) a 2-(2-morfolinoethoxy)ethanolu (97 mg, 0,56 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (209 mg, 1,2 mmol). Směs se přidá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a pak se přidá trifenylfosfín (105 mg, 0,4 mmol),
2-(2-morfolinoethoxy)ethanol (49 mg, 0,28 mmol) a diethylazodikarboxylát (70 mg, 0,4 mmol).
Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a potom se čistí přímým nalitím na kolonu oxidu křemičitého a eluuje se směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (6:3:1). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, odfiltruje se a rozpustí se v methylenchloridu. Přidá se 2M etherický chlorovodík (0,5 ml) a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-morfolinoethoxy)ethoxy)chinazolin hydrochlorid (100 mg, 45 %).
’HNMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 3,1-3,2 (m, 2H), 3,3-3,5 (m, 5H), 3,7-3,8 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 5H), 4,02 (m, 3H), 4,4 (široký s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,89 (s, 1H)
MS-ESI: 477 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 48,8 C, 5,6 H, 9,9 N
C23H26N4O4C1F.1H2O.1,95HC1 vypočteno: 48,8 C, 5,3 H, 9,9 % N
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
Ke směsi morfolinu (2,58 g, 30 mmol) a uhličitanu draselného (5,5 g, 40 mmol) v acetonitrilu (50 ml) se přidá 2-(2-chlorethoxy)ethanol (1,25 g, 10 mmol). Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin a potom se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Nerozpustné látky se odfiltrují a těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (95:5, potom 90:10 a pak 80:20), čímž se získá 2-(-morfolinoethoxy)ethanol (600 mg, 34 %).
Ή NMR spektrum: (CDC13) 2,5 (široký s, 4H), 2,59 (t, 2H), 3,6-3,85 (m, 10H)
MS-(El): 175 [M.]+
Příklad 54
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (128 mg, 0,4 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky podle příkladu 2), trifenylfosfinu (314 mg,
1,2 mmol) a (S)-l-(3-hydroxypropyl)-pyrrolidin-2-karboxamidu (97 mg, 0,56 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky podle příkladu 50) v methylenchloridu (4 ml) se po kapkách přidává diethylazodikarboxylát (209 mg, 1,2 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a přidá se další trifenylfosfín (105 mg, 0,4 mmol) a (S)-l-(3-hydroxypropyl)pyrrolidin-2-karboxamid (49 mg, 0,28 mmol) a potom se po kapkách přidává další diethylazodikarboxylát (70 mg, 0,4 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a čistí se přímým nalitím na kolonu oxidu křemičitého a eluuje se směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (6:3:1 a potom 60:25:15). Vyčištěný olej se rozmělní s etherem, přefiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu a přidá se 2 M etherický chlorovodík (0,5ml). Směs se zředí etherem a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá (S)-7-(3-(2-karbamoylpyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6“methoxychinazolinhydrochlorid (70 mg, 32 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,1-3,5 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 4,05^1,2 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,88 (s, 1H)
MS - ESI: 474 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 49,4 C, 12,4 H, 5,3 N
C23H25N5O3C1F.1,5H2O,1.1,55HC1 vypočteno: 49,5 C, 12,6 H, 5,3 % N
Příklad 55
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (128 mg, 0,4 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky podle příkladu 2), cis-3-(2,6-dimethylmorfollino)-l-propanolu (97 mg, 0,56 mmol) a trifenylfosfínu (314 mg, 1,2 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (209 mg,
1,2 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (95:5 a potom 90:10). Vyčištěný produkt se rozpustí v methylenchloridu a přidá se 2 M etherický chlorovodík (1 ml). Roztok se zředí etherem a nechá se stát. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(3(2,6-dímethylmorfolino)propoxy)-6-methoxychinazolín hydrochlorid (130 mg, 59 %).
’HNMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,17 (d, 6H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), MS -ESI: 475 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 51,7 C, 6,0 H, 9,7 N
C24H28N4O3ClF.0,6H2O.l,95HCl vypočteno: 51,8 C, 5,6 H, 10,0 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
K roztoku 2,6-dimethylmorfolinu (1,15 g, 10 mmol) (dodávaného firmou Aldrich Chemical Company Limited jako směs izomerů) v acetonitrilu (15 ml) se přidá 3-chlor-l-propanol (1,04 g, 11 mmol) a potom uhličitan draselný (2,07 g, 15 mmol). Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc, nechá se vychladnout, nerozpustné látky se odfiltrují a těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého, elucí směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (60:35:5 a potom 60:30:10), čímž se získá cis-3-(2,6-dimethylmorfolino)-l-propanol (500 mg).
’H NMR spektrum: (CDC13) 1,16 (d, 6H), 1,7-1,8 (m, 4H), 2,61 (t, 2H), 2,91 (d, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,81 (t, 2H)
MS-ESI: 173 [M.]+
Příklad 56
Roztok 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(trifluormethylsulfonyloxy)chinazolinu (180 mg, 0,4 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky podle příkladu 11) v bezvodém THF (2 ml) a benzenu (2 ml) se propláchne kyslíkem a uloží se pod dusík. Přidá se tetrakis(trifenylfosfm)palladium (23 mg, 0,02 mol) a potom roztok triizopropylsilylthiolátu sodného (102 mg, 0,48 mmol) (Tetrahedron Lett, 1994, 35, 3221) v THF (2 ml) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a postupně se přidá 4-(3-chlorpropyl)morfolin (98 mg, 0,6 mmol) (J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 736), DMF (2 ml) a tetrabutylamoniumfluorid (0,5 ml 1 M roztoku v THF, 0,5 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí na neutrálním oxidu hlinitém, elucí směsí methylenchloridu a acetonu (90:10 a potom 80:20). Vyčištěný produkt se rozmělní se směsí etheru a hexanu, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníže ného tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropylthio)chinazolin hydrochlorid (65 mg, 30 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,1-2,2 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,22 (t, 2H),
3,3-3,4 (m, 2H), 3,47 (d, 2H), 3,74 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,08 (s, 3H), 7,48 (d, 1H), 7,64 (t, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,91 (s, 1H),
MS-ESI: 463 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 47,6 C, 5,16 H, 47,6 N
C22H24N4O2C1FS.1,2H2O.1,8HC1 vypočteno: 47,8 C, 5,16 H, 47,8 % N
Příklad 57
K roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethylthio)chinazolinu (275 mg, 0,7 mmol) (připraveného podle příkladu 11) v methylenchloridu (6 ml) se po částech přidává
3-chlorpenbenzoová kyselina (188 mg, 1,05 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut, zředí se methylenchloridem (20 ml), promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a acetonu (8:2 a potom 7:3 a pak 6:4). Vyčištěný produkt se rozpustí v methylenchloridu a přidá se 3M etherický chlorovodík (0,5 ml). Směs se zředí etherem a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy7-(2-methoxyethylsulfinyl)chinazolin hydrochlorid (110 mg, 38%).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 3,05 (td, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,5-3,6 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 2H), 4,1 (s, 3H), 7,5 (s, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,0 (s, 1H)
MS-ESI: 410 [MH]+
Elementární analýza:
C18H17N303C1FS,0,5H20.0,85HC1 nalezeno: 47,9 C, 4,2 H, 9,3 N vypočteno: 48,0, C, 4,2 H, 9,3 % N
Příklad 58
K roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxy-chinazolinu (159 mg, 0,5 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), 4-hydroxy-lmethylpiperidinu (115 mg, 1 mmol) a trifenylfosfinu (328 mg, 1,25 mmol) v methylenchloridu (5 ml) ochlazenému na 5 °C se v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (218 mg, 1,25 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi 2M kyselinu chlorovodíkovou a ether. Vodná vrstva se oddělí, upraví se na pH 9 vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridová vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí na neutrálním oxidu hlinitém, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (97:3). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, odfiltruje se a vysuší se, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolm (180 mg, 79 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,9-2,0 (m, 1H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,85 a 2,90 (2s, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,6 (d, 1H), 4,1 a 4,12 (2s, 3H), 4,84,9 (m, 0,5H), 5-5,05 (m, 0,5H), 7,4-7,7 (m, 4H), 8,2 (d, 1H), 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 417 [MH]
Příklad 59
K roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-methylaminopropoxy)chinazolinu (170 mg, 0,43 mmol) a triethylaminu (67 μΐ, 0,48 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se po kapkách přidává methansulfonylchlorid (35 μΐ, 0,46 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin, těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého, elucí směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (70:28:2). Vyčištěný produkt se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu (1:1) a přidá se 2 M etherický chlorovodík (1 ml). Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se rozmělní s etherem, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy7-(3-([N-methyl-N-methylsulfonyl]amino)propoxy)chinazolinhydrochlorid (133 mg, 61 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3 COOD) 2,1-2,2 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,3 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 469 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 48,1 C, 4,7 H, 10,8 N
C20H22N4O4ClFS,0,9HCl vypočteno: 47,9 C, 4,6 Η, 11,2 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
K roztoku 3-methylamino-l-propanolu (2 g, 22 mmol) (J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 2789) ve směsi THF (12 ml) a vody (12 ml) se přidá po kapkách roztok diterc. butyldikarbonátu (4,9 g, 22 mmol) v THF (12 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a potom se THF odstraní odpařením. Vodný zbytek se extrahuje etherem. Extrakty se spojí, promyjí se 0,lM kyselinou chlorovodíkovou a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením, čímž se získá 3-([N-/erc.-butylkarbonyl)-N-methyl]amino)-lpropanol (3,95 g, 95 %).
Ή NMR spektrum: (CDC13) 1,46 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,3-3,4 (široký s, 2H), 3,5-3,6 (široký s, 2H),
MS-(El): 190 [MH]+
K roztoku 3-([N-tórc.-butylkarbonyl)-N-methyl]amino)-l-propanolu (1,77 g, 9,4 mmol),
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (2 g, 6,26 mmol) (připraveného postupem pro přípravu výchozí látky podle příkladu 2) a trifenylfosfinu (4,1 g, 15 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (2,4 ml, 15 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a přidá se další 3-([N-(terc.butylkarbonyl)-N-methyl]amino)-l-propanol (236 mg, 1,2 mmol), trifenylfosfm (820 mg, 3,1 mmol) a diethylazodikarboxylát (492 μΐ, 3,1 mmol). Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a zahustí se odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí acetonitrilem. Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, odfiltruje se a znovu se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (97:3), čímž se získá 7-(3-( [N-(/erc.-butylkarbonyl)-N-methyl]amino)propoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6methoxychinazolin (2,2 g, 72 %).
’Η NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,3 (s, 9H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,8-2,9 (široký s, 3H),
3,4-3,5 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,88 (s, 1H)
MS - (El): 491 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 58,6 C, 5,8 Η, 11,3 N
C24H28N4O4CIF vypočteno: 58,7 C, 5,7 Η, 11,4 % N
Roztok 7-(3-([N-(Zerc.butylkarbonyl)-N-methyl]amino)propoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilmo)6-methoxychinazolinu (2,1 g, 4,3 mmol) ve směsi methylenchloridu (6 ml) a TFA (5 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Přidá se toluen a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se upraví na pH 7 až 8 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá sraženina se oddělí centrifugám' a dekantací filtrátu a pevný produkt se pečlivě promyje vodou. Pevná látka se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a methanolu, produkt se odfiltruje, promyje se vodou a potom etherem a suší se za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-methylaminopropoxyjchinazolin (1,4 g, 83 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,2-2,3 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
MS-El): 391 [MH]+
Příklad 60
K roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-methylaminoethoxy)chinazolinu (100 mg, 0,26 mmol) v acetonu (2,5 ml) zahřívanému v atmosféře dusíku na teplotu 50 ;C se po kapkách přidává triethylamin (44 μΐ, 0,32 mmol) a potom roztok 2-bromethylmethyletheru (40 mg, 0,29 mmol) v acetonu (0,5 ml). Směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 7 hodin, potom se nechá vychladnout a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (92:8). Vyčištěný produkt se rozpustí v methylenchloridu, nerozpustné látky se odfiltrují a k filtrátu se přidá 2,2 M etherický chlorovodík (0,5 ml). Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se rozmělní s etherem, odfiltruje se a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)6-methoxy-7-(2-([N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]amino)ethoxy)chinazolin hydrochlorid (22 mg, 16 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 3,0 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,65-3,85 (m, 4H), 4,03 (s, 3H), 4,64 (t, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 435 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 48,9 C, 5,3 H, 10,4 N
C2iH24N4O3ClF.0,8H2O.l,85 HC1 vypočteno: 48,8 C, 5,3 H, 10,8 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
K suspenzi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (2,56 mg, 8 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), 2-([N-(řerc.butyl karbonyl)-N-methyl]amino)ethanolu (2,1 g, 1,2 mmol) (Synth. Commun., 1993, 23, 2443) a trifenylfosfínu (6,3 g, 24 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (3,13 g, 24 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny a přidá se další 2-([N-(terč.butylkarbonyl)-N-methyl]amino)ethanol (0,021 g,
1,2 mmol), trifenylfosfín (630 mg, 2,4 mmol) a diethylazodikarboxylát (0,31 g, 2,4 mmol). Směs se míchá po dobu 1 hodiny a potom se čistí přímým nalitím na kolonu oxidu křemičitého a eluuje se směsí methylenchloridu, etheru a methanolu (60:30:10), čímž se získá 7-(2-([N-(řerc.butylkarbonyl)-N-methyl]ammo)ethoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin (3,8 g, 99 %).
Roztok 7-(2-( [N-(terc.butylkarbonyl)-N-methyl]amino)ethoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6methoxychinazolinu (2,38 g, 5 mmol) v methylenchloridu (5 ml) a TFA (10 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Přidá se toluen a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozdělí mezi 2M kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Vodná vrstva se upraví na pH 8 hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-methylaminoethoxy)chinazolin (700 mg, 37 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,75 (s, 3H), 3,5-3,6 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,5 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,8 (s, 1H)
Příklad 61
K roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-methylaminoethoxy)chinazolinu (150 mg, 0,4 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 60) a triethylaminu (61 μΐ, 0,44 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se přidá dimethylkarbamoylchlorid (38 μΐ, 0,42 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny, vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se etherem. Pevná látka se čistí chromatografíí na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (92:8). Vyčištěný produkt se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu (1:1), přidá se 2,9M etherický chlorovodík (1 ml) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozmělní s etherem a pravý produkt se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4—chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2(N',N',N-trimethylureido)ethoxy)chinazolin hydrochlorid (80 mg, 41 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD), 2,73 (s, 6H), 2,91 (s, 3H), 3,59 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,34 (t, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
MS - (El): 447 [M.]+
Elementární analýza: nalezeno: 51,2 C, 5,1 H, 13,9 N
C2iH23N5O3C1F.0,5H2O.1HC1 vypočteno: 51,1 C, 5,1 H, 14,2 % N
Příklad 62
7-(2-bromethoxy)^-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin (150 mg, 0,35 mmol) a 1-acetylpiperazin (135 mg, 1 mmol) se spolu zahřívají na teplotu 140 °C po dobu 10 minut. Směs se nechá vychladnout a rozpustí se ve směsi methylenchloridu a ethylacetátu. Roztok se promyje vodou a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografíí na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (9:1). Vyčištěný produkt se rozpustí v methylenchloridu a přidá se 2,9M etherický chlorovodík. Sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 7-(2-(4-acetylpiperazin-l-yl)ethoxy)^4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin hydrochlorid (152 mg, 79 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD, 50 °C) 2,07 (s, 3H), 3,3-3,7 (široký s, 8H), 3,75 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 7,45 (široký s, 2H), 7,(^7,7 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H),
MS - (El): 473 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 49,8 C, 5,0 H, 12,5 N
C23H25N5O3ClF.0,5H2O.l,9HCl vypočteno: 50,0 C, 5,1 H, 12,7 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (5 g, 15,6 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) a uhličitanu draselného (8,6 g, 62 mmol) v DMF (50 ml) se přidá 1,2-dibrommethan (5,4 ml, 62 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Přidá se voda a vzniklá sraženina se odfiltruje. Pevná látka se čistí chromatografií na neutrálním oxidu hlinitém, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (95:5). Zpola vyčištěný produkt se znovu čistí chromatografií na oxidu křemičitém, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (97:3). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 7-(2-bromethoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-chinazolin (3,58 g, 54 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,28 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,48 (t, 2H), 4,85 (t, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,55 (s, 1H)
Příklad 63
Směs 7-(2-(2-bromethoxy)ethoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolinu (150 mg, 0,32 mmol) v 1-methylpiperazinu (2 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 1 hodiny. Směs se nechá vychladnout a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí a promyje se vodou a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (85:15 a potom 80:20). Vyčištěná pevná látka se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu (1:1) a přidá se 2,9M etherický chlorovodík. Těkavé látky se odstraní odpařením a pevná látka se rozmělní s etherem, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7(2-(2-[4-methylpiperazin—yl]ethoxy)ethoxy)chmazolm hydrochlorid (54 mg, 28 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD, 50 °C) 2,9 (s, 3H), 3,5-3,8 (m, 10H), 3,95 (široký s, 4H), 4,03 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,55-7,65 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,8 (s, 1H)
MS - ESI: 490 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 46,0 C, 5,6 H, 10,9 N
C24H29N5O3C1F.1,5H2O.2,9HC1 vypočteno: 46,3 C, 5,6 H, 11,2 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (1 g, 3,1 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) a uhličitanu draselného (1,73 g, 12 mmol) v DMF (10 ml) se přidá 2-Brommethylether (1,57 ml, 12 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a potom se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. OrgaCZ 296962 B6 nická vrstva se oddělí, promyje se vodou a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se(MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého, elucí směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (60:38:2). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 7-(2-(2-brommethoxy)ethoxy)^l-(4-chlor-2-fluoranilmo)-6-methoxychmazolin (763 mg, 52 %).
’H NMR spektrum: (CDC13) 3,5 (t, 2H), 3,9 (t, 2H), 3,9 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H), 8,55 (t, 1H), 8,7 (s, 1H)
MS-ESI: 472 [MH]+
Příklad 64
Roztok 7-(2-(2-bromethoxy)ethoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolinu (150 mg, 0,32 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 62) v pyrrolidinu (2 ml) se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 5 hodin. Směs se nechá vychladnout a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a triethylaminu (80:20:0 a potom 80:20:1). Vyčištěný produkt se rozpustí v methylenchloridu a přidá se 2,9M etherický chlorovodík (1 m). Těkavé látky se odstraní odpařením, zbytek se rozmělní s etherem, odfiltruje se a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6methoxy-7-(2-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)ethoxy)chinazolin hydrochlorid (35 mg, 20 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,8-1,9 (m, 2H), 1,95-2,1 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,8-3,85 (m, 2H), 3,95—4,0 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,4 (široký s, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,89 (s, 1H)
MS-ESI: 461 [MH]+
Elementární analýza:
C23H26N4O3C1F. 1,2H2O.2HC1 nalezeno: 49,4 C, 5,4 H, 10,1 N vypočteno: 49,7 C, 5,5 H, 10,1 % N
Příklad 65
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (250 mg, 0,78 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) a uhličitanu draselného (324 mg, 2,3 mmol) v DMF (5 ml) se přidá l-(2-(2-bromethyl)ethoxy)-2-pynOlidinon (272 mg, 1,1 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu hlinitého, elucí směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (60:37:3). Zpola vyčištěný produkt se znovu čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (95:5). Vyčištěný produkt se rozpustí v methylenchloridu a přidá se 2,9 M etherický chlorovodík (1 ml). Těkavé látky se odstraní odpaření, zbytek se rozmělní s etherem, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-[2-oxopyrrolidin-l-yl]ethoxy)ethoxy)chinazolin hydrochlorid (63 mg, 16 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,85-1,95 (m, 2H), 2,2 (t, 2H), 3,35-3,45 (m, 4H), 3,65 (t, 2H), 3,9 (široký s, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (široký s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 475 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 53,2 C, 5,0 Η, 11,1 N
C23H24N404C1F,0,6H20.0,85HC1 vypočteno: 53,5 C, 5,1 H, 10,8 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
K suspensi hydridu sodného (741 mg, 18 mmol, předem promytého pentanem) v bezvodém toluenu (60ml) se po kapkách přidává roztok 2-pyrrolidinonu (1,5 g, 17,6 mmol) v bezvodém toluenu (8 ml) a směs se míchá při teplotě 100 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a přidá se tetrabutylamoniumbromid (57 mg, 0,176 mmol) a potom 2bromethylether (8 ml, 35 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 21 hodin, nerozpustné látky se odstraní filtrací a pevná látka se promyje etherem. Těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením a zbytek se Čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého, elucí směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (60:38:2), čímž se získá l-(2-(2-bromethyl)ethoxy)2-pyrrolidinon (971 mg, 23 %).
Ή NMR spektrum: (CDC13): 2,0-2,1 (m, 2H), 2,4 (t, 2H), 3,4-3,5 (m, 4H), 3,52 (t, 2H), 3,65 (t, 1H), 3,78 (t, 2H)
MS - (El): 273 [M.]+
Příklad 66
Ke směsi (E)-4-morfolinobut-2-en-l-olu (151 mg, 0,96 mmol) (J. Med. Chem., 1972, 15, 110 až 112), 4-(4—chlor-2-fluoranilino)7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (220 mg, 0,688 mol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2) a trifenylfosfinu (541 mg, 2 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se přidá po kapkách diethylazodikarboxylát (325 μΐ, 2 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a přidá se další (E)-4-morfolinobut-2-en-l-ol (10 mg, 0,06 mmol), trifenylfosfin (36 mg, 0,137 mol) a diethylazodikarboxylát (22 μΐ, 0,14 mmol). Směs se míchá po dobu 20 minut a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (92:8). Vyčištěná pevná látka se rozpustí v methylenchloridu a přidá se 2M etherický chlorovodík (3 ml). Těkavé látky se odstraní odpařením a pevná látka se rozmělní s etherem, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá (E)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(4-morfolinobut-2-en-1 -yloxy)chinazolin hydrochlorid (165 mg, 45 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 3,1-3,15 (m, 2H), 3,35-3,45 (m, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,9 (d, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 6,05 (td, 1H), 6,3 (td, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 459 [MH]+
Elementární analýza:
C23H24N4O3C1F. 1,4H20.1,8HC1 nalezeno: 50,3 C, 5,3 H, 10,1 N vypočteno: 50,2 C, 5,2 H, 10,2 % N
Příklad 67
Ke směsi 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (284 mg, 0,78 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 48), trifenylfosfinu (613 mg, 2,34 mmol) a 4-(2-hydroxyethyl)-3-morfolinonu (170 mg, 1,17 mmol) (EP 580 402
A2) v methylenchloridu (10 ml) se v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (368 μΐ, 2,34 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny a nerozpustné látky se potom odfiltrují. Filtrát se čistí nalitím přímo na kolonu oxidu křemičitého a elucí směsí methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu (60:35:5). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem a odfiltruje se. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu, který obsahuje několik kapek methanolu a přidá se 3,8M etherický chlorovodík (0,5 ml). Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se rozmělní s etherem, odfiltruje se a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(3~oxomorfolino)ethoxy)chinazolin hydrochlorid (108 mg, 26%).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 3,56 (t, 2H), 3,8-3,9 (m, 4H), 4,06 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 4,4 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 491 [MH]+
Elementární analýza:
C2iH2oN404BrF.O,3H20.0,95HCl nalezeno: 47,1 C, 4,1 H, 10,5 N vypočteno: 47,5 C, 4,1 H, 10,5 % N
Příklad 68
Ke směsi 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (218 mg, 0,6 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 48), trifenylfosfinu (95 μΐ, 0,84 mmol) a l-(2-hydroxyethyl)-2-pyrrolidinonu (95 μΐ, 0,84 mmol) v methylenchloridu (8 ml) se v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (283 μΐ, 1,8 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin a potom se čistí přímo nalitím na kolonu oxidu křemičitého a elucí směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (60:32,5:7,5). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem a odfiltruje se. Pevná látka se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu (1:1) a přidá se 2M etherický chlorovodík (1 ml). Těkavé látky se odstraní odpařením, zbytek se rozmělní s etherem, odfiltruje se a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethoxy)chinazolin hydrochlorid (182 mg, 60 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,24 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,34 (t, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,87 (s, 1H).
MS-ESI: 477 [MH]+
Elementární analýza:
C21H20N4O3BrF.0,8HCl nalezeno: 50,2 C, 4,3 H, 10,9 N vypočteno: 50,0 C, 4,2 Η, 11,1 % N
Příklad 69
Ke směsi 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (182 mg, 0,5 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 48), trifenylfosfinu (393 mg, 1,5 mmol) a 2-(2-methoxyethoxy)ethanolu (84 μΐ, 0,7 mmol) v methylenchloridu (7 ml) se v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (236 μΐ, 1,5 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, reakční směs se čistí přímým nalitím na kolonu oxidu křemičitého a elucí směsí ethylacetátu a petroletheru (9:1 a potom 10:0). Vyčištěný produkt se rozmělní s etherem a odfiltruje se. Pevná látka se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu a přidá se 2M etherický chlorovodík (1 ml). Směs se zahustí odpařením a sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-brom-2 fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin hydrochlorid (84 mg, 34 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd5, CF3COOD) 3,26 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,5-7,7 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 468 [MH]+
Elementární analýza:
C20H21N3O4BrF.0,65H2O.065HCl nalezeno: 47,5 C, 4,4 H, 8,7 N vypočteno: 47,9 C, 4,6 H, 8,3 % N
Příklad 70
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (383 mg, 1,2 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), 4-(3-hydroxypropyl)-3,5-dioxomorfolinu (291 mg, 1,68 mmol) a trifenylfosfmu (944 mg, 3,6 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (567 μΐ, 3,6 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin a nerozpustné látky se odfiltrují. Filtrát se čistí nalitím přímo na kolonu oxidu křemičitého a elucí směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (60:34:6 a potom 60:24:16 a 60:16:24). Zpola vyčištěný produkt se znovu čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (5:4:1). Vyčištěný produkt se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu, přidá se 2M etherický chlorovodík (1 ml) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozmělní s etherem, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(3-(3,5-dioxomoroflino)-propoxy)-6-methoxychmazolin hydrochlorid (56 mg, 10 %).
'HNMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,0-2,1 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 475 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 48,9 C, 4,4 H
C22H20N4O5ClF.l,4H2O.lHCl vypočteno: 49,2, C, 4,5 H
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
Roztok anhydridu diglykolové kyseliny (2,32 g, 20 mmol) v 3-amino-l-propanolu (6 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 180 °C po dobu 3 hodin. Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (8:2), čímž se získá 4-(3-hydroxypropyl)-3,5-dioxomorfolin (3,46 g, 99 %).
'HNMR spektrum: (CDC13) 2,75-2,8 (m, 2H), 3,1 (široký s, 1H), 3,45-3,5 (m, 2H), 3,75 (t, 2H), 4,04 (s, 2H)
MS - (El): 174 [MH]
Příklad 71
Ke směsi 4-(4-chlor-2-íluoranilmo)-7-hydroxy-6-methoxychmazolmu (319,5 mg, 1 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), trifenylfosfinu (7896 mg, 3 mmol) a 4-(2-hydroxyethyl)-3,5-dioxomorfolinu (223 mg, 1,4 mmol) vmethylenchloridu (10 ml) se v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (472 μΐ, 3 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4,5 hodiny a nerozpustné látky se odfiltrují. Rozpouštědlo se z filtrátu odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (85:12,5:2,5). Vyčištěný produkt se rozpustí v methylenchloridu, přidá se 2M etherický chlorovodík (1 ml) a směs se zředí etherem. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(3,5-dioxomorfolino)ethoxy-6-methoxychinazolin hydrochlorid (97 mg, 20 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 4,0 (s, 3H), 4,19 (d, 2H), 4,39 (t, 2H), 4,45 (s, 4H), 7,35 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 461 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 49,9 C, 3,9 Η, 11,1 N
C21H18N4O5ClF.0,5H2O.0,9HCl vypočteno: 50,2 C, 4,0 Η, 11,1 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
K roztoku anhydridu kyseliny diglykolové (2,32 g, 20 mmol) v pyridinu (10 ml) se přidá po kapkách ethanolamin (2,44 g, 40 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 minut a potom se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se zahřívá na teplotu 180 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout a čistí se chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (9:1), čímž se získá 4-(2-hydroxyethyl)-3,5-dioxomorfolin (400 mg, 12,5 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 1,6 (široký s, 1H), 3,8 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,4 (s, 4H)
MS-El: 160 [MH]+
Příklad 72
Ke směsi 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (292 mg, 0,8 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 48), trifenylfosfinu (629 mg, 2,4 mmol) a 2-(2-morfolinoethoxy)ethanolu (196 mg, 1,12 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 53) v methylenchloridu (10 ml) se v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (378 μΐ, 2,4 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodiny a čistí se nalitím přímo na kolonu oxidu křemičitého a elucí směsí methylenchloridu, acetonitrilu a methanolu (6:3:1). Vyčištěný produkt se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu a nerozpustné látky se odfiltrují. K filtrátu se přidá 2M etherický chlorovodík (1 ml) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozmělní s etherem, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-brom-2-fluoranílino)-6-methoxy-7-(2-(2-morfolinoethoxy)ethoxy)chinazolinhydrochlorid (232 mg, 49 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 3,1-3,2 (m, 2H), 3,35-3,4 (široký s, 2H), 3,45 (d, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,9^1,0 (m, 6H), 4,2 (s, 3H), 4,4 (široká s, 2H), 2H), 7,45 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 523 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 46,3 C, 4,9 H, 9,2 N
C23H26N4O4BrF.0,5H2O.l,8HCl vypočteno: 46,3 C, 4,9 H, 9,4 %N
Příklad 73
Ke směsi 4-(4-brom-2-fluoramlmo)7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (170 mg, 0,46 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 48), trifenylfosfinu (367 mg, 1,4 mmol) a 3-(l,l-dioxothiomorfolino)-l-propanolu (135 mg, 0,7 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (220 μΐ, 1,4 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a přidá se další trifenylfosfm (61 mg, 0,23 mmol), 3-(l,l-dioxithiomorfolino)-l-propanol (30 mg, 0,23 mmol) v diethylazodikarboxylát (37 μΐ, 0,23 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a čistí se nalitím na kolonu oxidu křemičitého a elucí směsí methylenchloridu a methanolu (95:5). Vyčištěný produkt se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu, přidá se 2,2M etherický chlorovodík (1 ml) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozmělní s etherem, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7(3-(1,l-dioxothiomorfolino)propoxy)-6-methoxychinazolin hydrochlorid (138 mg, 47 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,3-2,4 (m, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,7-3,8 (široký s, 4H), 3,85 (široký s, 4H), 4,03 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 539 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 42,1 C, 4,6 H, 8,6 N
C22H24N4O4BrFS.l,lH2O.l,85HCl vypočteno: 42,2 C, 4,5 H, 8,9 % N
Výchozí látka se připraví následujícím postupem:
Směs 3-amino-l-propanolu (650 μΐ, 8,4 mmol) a vinylsulfonu (1 g, 8,4 mmol) se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 45 minut. Směs se potom nechá vychladnout a čistí se chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (95:5), čímž se získá 3-(l,l-dioxothiomorfolino)-l-propanol (800 mg, 90 %).
Ή NMR spektrum: (CDC13) 1,7-1,8 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 7,06 (široký s, 8H), 3,25 (s, 1H), 3,78 (t,2H)
MS-ESI: 194 [MH]+
Příklad 74
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-methylaminoethoxy)chinazolinu (94 mg, 0,25 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 60) a triethylaminu (80 μΐ, 0,5 mmol) v acetonitrilu (15 ml) se přidá roztok 2-methoxyethylsulfonylchloridu (42 mg, 0,26 mmol) (J. Amer. Chem. Soc., 1992, 114, 1743 až 1749) v acetonitrilu (1 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 minut, těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se oddělím promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (97:3). Vyčištěný produkt se rozpustí v methylenchloridu (5 ml), přidá se 2,2M etherický chlorovodík (2 ml) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozmělní s etherem, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-([N-methyl-N-(2methoxyethylsulfonyl)]amino)ethoxy)-6-methoxychinazolin hydrochlorid (86 mg, 64 %).
'HNMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD): 2,96 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 3,6-3,7 (m,4H), 4,02 (s, 3H), 4,37 (t, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 499 [MH]+
Elementární analýza:
C2iH24N4O5C1FS.1HC1 nalezeno: 47,2 C, 4,9 H, 10,2 N vypočteno: 47,1 C, 4,7 H, 10,5 % N
Příklad 75
Za použití postupu podobného postupu podle příkladu 74 se směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6methoxy-7-(2-methylaminoethoxy)chinazolu (102 mg, 0,27 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 60) a triethylaminu (0,1 ml, 0,72 mmol) v acetonitrilu (17 ml) nechá reagovat s 3-morfolinopropylsulfonylchloridem (75 mg, 0,28 mmol) (WO 930181), čímž se po vyčištění a tvorbě hydrochloridové soli získá 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(3-morfolinopropylsulfonyl)]amino)ethoxy)chinazolin hydrochlorid (96 mg, 54 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,1-2,2 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,45 (d, 2H), 3,65-3,8 (m, 4H), 3,95 (d, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,39 (t, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 568 [MH]+
Příklad 76
Ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (111 mg, 0,35 mmol) (připraveného postupem popsaným pro přípravu výchozí látky v příkladu 2), trifenylfosfinu (312 mg, 1,19 mmol) a (S)-l-(3-hydroxypropyl)-2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidinu (84 mg, 0,42 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se při teplotě 0 °C v atmosféře dusíku přidává po kapkách diethylazodikarboxylát (0,18 ml, 1,14 mmol). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 minut, potom se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 22 hodin. Přidá se další (S)-l-(3-hydroxypropyl)-2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidin (10 mg, 0,05 mmol), trifenylfosfm (35 mg, 0,13 mmol) v diethylazodikarboxylát (20 μΐ, 0,13 mmol) a směs se míchá po dobu dalších 2 hodin. Potom se směs rozdělí mezi vodu a methylenchlorid a vodná fáze se upraví na pH 2 přidáním 2M kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se oddělí, upraví se na pH 9 hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografíí na koloně oxidu křemičitého, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (85:15, potom 75:25 a pak 60:40). Vyčištěný produkt se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a methanolu (1 ml), přidá se 3,9 M etherický chlorovodík (0,5 ml) a směs se zředí etherem. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá (S)-4-(4-chlor-2-fluoranilmo)-7-(3-(2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl)propoxy)-6-methoxychinazolin hydrochlorid (86 mg, 32 %).
’Η NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,8-1,95 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,2-3,45 (m, 3H), 3,75-3,85 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 4,75 (t, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 502[MH]+
Elementární analýza: nalezeno: 50,2 C, 5,5 Η, 11,6 N
C25H29N5O3C1F.1H2O.2HC1 vypočteno: 50,6 C, 5,6 Η, 11,8 % N
Výchozí látka se připraví následující postupem:
Směs (S)-2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidinu (426 mg, 3 mmol) (Chem. Pharm. Bull., 1973, 21, 2112 až 2116), 3-brom-l-propanolu (0,41 ml, 4,5 mmol) a uhličitanu draselného (829 mg, 6 mmol) v acetonitrilu (6 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Směs se nechá vychladnout a rozdělí se mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí směsí methylenchloridu a methanolu (gradient od 90:10 do 60:40), čímž se získá (S)-l-(3-hydroxypropyl)-2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidin (290 mg, 48 %).
'H NMR spektrum: (CDC13, CD3COOD) 1,8-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 3H), 3,75-3,85 (m, 3H), 5,05 (m, 1H)
MS-ESI: 223 [MNa]+
Příklad 77
Tento příklad ilustruje representativní farmaceutické dávkové formy obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceutické dávkové formy obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl (zde označené jako sloučenina X) použitelné pro terapeutické nebo profylaktické použití u lidí.
(a) tableta I mg/tableta sloučenina X100 laktosa Ph.Eur. 182,75 sodná sůl kroskarmelosy12,0 pasta z kukuřičného škrobu (5 % hmotn./obj. pasta) 2,25 stearát hořečnatý3,0 (b) tableta II mg/tableta sloučenina x50 laktosa Ph. Eur. 223,75 sodná sůl krokarmelosy6,0 kukuřičný škrob15,0 polyvinylpyrrolidon (5% hmotn./obj. pasta)2,25 stearát hořečnatý3,0 (c) tableta ΙΠ mg/tableta sloučenina X1,0 laktosa Ph. Eur.93,25 sodná sůl krokarmelosy4,00 pasta kukuřičného škrobu (5 % hmotn./obj. pasta) 0,75 stearát hořečnatý1,0 (d) kapsle sloučenina X laktosa Ph. Eur. stearát hořečnatý (e) injekce I sloučenina X
1N roztok hydroxidu sodného
O,1N kyselina chlorovodíková (k úpravě na pH 7,6) polyethylenglykol 400 voda pro injekce do 100 % (f) injekce II sloučenina X fosforečnan sodný BP
0,lN roztok hydroxidu sodného voda pro injekce do 100 % (g) injekce III sloučenina X fosforečnan sodný BP kyselina citrónová polyethylenglykol 400 voda pro injekce do 100 %
Poznámka:
mg/kapsle
488.5
1.5 mg/ml
5,0% hmotn./obj.
15,0% obj./obj.
4,5% hmotn./obj.
mg/ml
1,0% hmotn./obj.
3,6% hmotn./obj.
15,0% obj./obj.
mg/ml, pufrováno na pH 6
0,1% hmotn./obj.
2,26 % hmotn./obj.
0,38 % hmotn./obj.
3.5 % hmotn./obj.
Výše uvedené formulace lze získat běžnými postupy dobře známými v oboru farmacie. Tablety (a) až (c) lze povléci enterosolventně běžnými postupy, například povlečením acetát-ftalátem celulózy.
PATENTOVÉ
NÁROKY

Claims (13)

1. Derivát chinazolinu obecného vzorce I kde m je celé číslo od 1 do 2,
R1 je atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina -NR5R6, přičemž kde R5 a R6, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 je atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, methoxyskupina, aminoskupina nebo nitroskupina,
R3 je hydroxyskupina, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina nebo nitroskupina,
X1 je -O-, -CH2- -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR8-, -SO2NR9-, -NR10SO2- nebo -NR11-, přičemž kde R7, R8, R9, R10 a R11 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
R4 je vybráno z jedné z následujících osmi skupin:
1) alkyl-R12 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž kde R12 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, vybranými nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku přes uhlíkový atom a tato heterocyklická skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkyl-R13 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž kde R13 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující pyrrolidin-l-yl, imidazolidin-l-yl a thiomorfolinoskupinu, přičemž tato skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,
2) alkenyl-R14 se 2 až 5 atomy uhlíku v alkenylové části, přičemž kde R14 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,
3) alkynyl-R15 se 2 až 5 atomy uhlíku v alkynylové části, přičemž kde R15 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skuCZ 296962 B6 pina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku valkoxylové Části,
4) alkyl-X2-alkyl-X3R9 * * * * * * 16 s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části, přičemž kde X2 a X3, které mohou být stejné nebo rozdílné jsou -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR17CO-, -CONR18-, -SO2NR19-, -NR20SO2- nebo -NR21-, kde R17, R18, R19, R20 a R21 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku s tou výhradou, že X1 nemůže být -CH2-, jestliže R4 je alkyl-X2-alkyl-X3R16 s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části,
5) alkyl-X4COR22 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž kde X4 je -O- nebo -NR23-, (kde R23 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, a R22 je -NR24R25 nebo -OR26, kde R24, R25 a R26, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
6) alkyl-X5R27 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž kde X5 je -0-, -S-, -SO-,
-SO2-, -OCO-, -NR28CO-, -CONR29-, -SO2NR30-, -NR3,SO2- nebo -NR32-; kde R28, R29, R30, R31 a R32 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo kde X5 je karbonyl, a R27 je cyklopentyl, cyklohexyl nebo pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, kde cyklopentyl, cyklohexyl nebo heterocyklická skupina mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a dalšími možnými substituenty jsou karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,Ndialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo R27 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, s tou výhradou, že jestliže R27 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, X5 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- nebo
-NR3ISO2-aX1není-CH2-,
7) alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, s tou výhradou, že X1 je -S-, nebo X1 je -SO- nebo -SO2-, a
8) alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, s tou výhradou, že X1 je -0-, a kromě toho R4 může být jedna z následujících pěti skupin:
9) alkyl-X6-alkyl-R33 s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části, přičemž kde X6 je -0-,
-S-, -SO-, -SO2-, -NR34CO-, -CONR35-, -SO2NR36-, -NR37SO2- nebo -NR38-, kde R34, R35,
R36, R37 a R38 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; a R33 je cyklopentyl, cyklohexyl nebo pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž cyklopentyl, cyklohexyl nebo heterocyklická skupina mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,
10) R39, kde R39 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující pyrrolidin-3-ylovou, piperidin-3ylovou a pipendin-4-ylovou, která může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,
11) alkyl-R40 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, kde R40 je piperazin-l-ylová skupina, která je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a -CONR41R42, kde R41 a R42 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
12) alkyl-R43 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, kde R43 je morfolinoskupina, která je substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části s tou výhradou, že když R4 je alkyl-R43 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, X1 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- nebo -NR,0SO2- a
13) alkyl-R44 s 1 až 5 atomy uhlíku valkylové části, kde R44 je morfolinoskupina, která je substituována alespoň jedním a popřípadě dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, s tou další výhradou, že když R4 je vybráno ze skupiny 8), R1 a/nebo R2 je/jsou nitroskupina nebo alespoň jedno R3 je alkanoyloxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, a její soli, vyjma 4-(3-chlor—4-fluoranilino)-7-methoxy-6-nitrochinazolinu, 6,7-dimethoxy-A-(3'methylanilino)-5-nitrochinazolinu a 7-methoxy-4-(3 '-methylanilino)-6-nitrochinazolinu.
2. Derivát chinazolinu podle nároku 1, kde R1 je atom vodíku, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina.
3. Derivát chinazolinu podle nároku 1 nebo 2, kde R1 je methoxyskupina.
4. Derivát chinazolinu podle libovolného z nároků 1 až 3, kde R2 je atom vodíku.
5. Derivát chinazolinu podle libovolného z nároků 1 až 4, kde fenylová skupina substituovaná substituentem (R3)m má obecný vzorec Π
Rb
RC (II) , kde
Ra je atom vodíku, methylová skupina, atom fluoru nebo chloru,
Rb je atom vodíku, methylová skupina, methoxyskupina, atom bromu, fluoru nebo chloru,
Rc je atom vodíku nebo hydroxyskupina,
Rd je atom vodíku, atom fluoru nebo chloru.
6. Derivát chinazolinu podle libovolného z nároků 1 až 5, kde m je 2.
7. Derivát chinazolinu podle libovolného z nároků 1 až 6, kde fenylovou skupinu substituovanou substituentem (R3)m je 4-chlor-2-fluorfenylová skupina nebo 4-brom-2-fluorfenylová skupina.
8. Derivát chinazolinu podle libovolného z nároků 1 až 7, kde X1 je -0-, -S-, -NR7CO-NR10SO2- nebo -NR1’- (kde R7, R10 a R11 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části).
9. Derivát chinazolinu podle libovolného z nároků 1 až 8, kde X1 je -O-.
10. Derivát chinazolinu podle libovolného z nároků 1 až 7, kde R4 je vybráno z jedné z následují cích jedenácti skupin:
1) alkyl-R12 s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde R12 je skupina vybráná ze skupiny zahrnující l,3-dioxolan-2-yl, l,3-dioxan-2-ylovou, l,3-dithiolan-2-ylovou, 1,3—dithian—2— ylovou, pyrrolidin-2-ylovou, pyrrolidin-3-ylovou, piperidin-2-ylovou, piperidin-3-ylovou, piperidin-4-ylovou, morfolin-2-ylovou, morfolin-3-ylovou a piperazin-2-ylovou, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, N,Ndialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo alkyl-R45 se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde R45 je vybráno ze skupiny zahrnující imidazolidin-1 -ylovou, pyrrolidin-1-ylovou a thiomorfolinoskupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části,
2) l-R46-prop-l-en-3-ylová, l-R46-but-2-en-4-ylová, l-R46-but-l-en-3-ylová, 1-R46pent-2-en-4-ylová nebo 2-R46-pent-3-en-5-ylová skupina, kde R46 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkenylovou skupinu přes atom uhlíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo l-R47-but-2-en-4-ylová, l-R47-pent-2-en-4-ylová nebo 2-R47-pent-3-en-5-ylová skupina, kde R47 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž jeden je N a druhý je vybrán nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkenylovou skupinu přes atom dusíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části,
3) l-R48-prop-l-in-3-ylová, l-R48-but-2-in-A-ylová, l-R48-but-l-in-3-ylová, 1-R48pent-2-in-4-ylová nebo 2-R48-pent-3-in-5-ylová, kde R48 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkynylovou skupinu přes atom uhlíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo l-R49-but-2-yn-4-ylová, l-R49-pent-2-in^b-ylová nebo 2R49-pent-3-in-5-ylová skupina, kde R49 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž jeden je N a druhý je vybrán nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkynylovou skupinu přes atom dusíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části,
4) alkyl-X2-alkyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v první alkylové části a s 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části, kde X2 a X3 mají význam uvedený v nároku 1 a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 a 3 atomy uhlíku, s tou výhradou, že X1 nemůže být -CH2-, kde R4 je alkyl-X2-alkyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v první alkylové části a s 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části,
5) alkyl-X4COR22 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde X4 má význam uvedený v nároku 1 a R22 je -NR24R25 nebo OR26, kde R24, R25 a R26, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části,
6) alkyl-X5R27 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde X5 má výše význam uvedený v nároku 1 a R27 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující cyklopentylovou, cyklohexylovou, pyrrolidinylou a piperidinylovou skupinu, přičemž tato skupina je vázána na X5 přes atom uhlíku a tato skupina může být substituována jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo R27 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, s tou výhradou, že když R27 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, X5 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- nebo -NR31SO2- a X1 není -CH2,
7) alkoxyalkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, s tou výhradou, že X1 je -S-, nebo X1 je -SO- nebo -SO2-
8) alkyl-X6-alkyl-R33 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde X6 má výše uvedený význam a R33 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části,
9) alkyl-R40 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R40 je piperazin-l-ylová skupina substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující acetylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a CONR41R42, kde R41 a R42 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku,
10) alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R43 je morfolinoskupina, která může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Νdialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové Části, acetyl a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, s tou výhradou, že když R4 je alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, X1 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- nebo -NR10SO2- a
11) alkyl-R44 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R44 je morfolinoskupina substituovaná alespoň jedním a popřípadě dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Νdialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části.
11. Derivát chinazolinu podle nároku 10, kde R4 je vybráno z jedné z následujících devíti skupin:
1) alkyl-R12 s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R12 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující l,3-dioxolan-2-ylovou, l,3-dioxolan-2-ylovou, l,3-dithiolan-2-ylovou, 1,3—dithian-2-ylovou, pyrrolidin-2-ylovou, pyrrolidin-3-ylovou, piperidin-2-ylovou, piperidin-3ylovou, piperidin-4-ylovou, morfolin-2-ylovou, morfolin-3-ylovou a piperazin-2-ylovou skupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo alkyl— R45 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R45 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující imidazolidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl a thiomorfolinoskupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části,
2) l-R50-but-2-en-4-ylová, kde R50 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující imidazolidin-1ylovou, l,3-dioxolan-2-ylovou, l,3-dioxan-2-ylovou, l,3-dithiolan-2-ylovou, 1,3—dithian—2— ylovou, piperidin-4-ylovou, pyrrolidin-l-ylovou, pyrrolidin-3-ylovou, piperazin-l-ylovou, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu a piperidinoskupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části,
3) l-R51-but-2-in-4-ylová skupina, kde R51 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující imidazolidin-1-ylovou, 1,3-dioxolan-2-ylovou, l,3-dioxan-2-ylovou, 1,3-dithiolan-2-ylovou, l,3-dithian-2-ylovou, piperidin-4-ylovou, pyrrolidin-l-ylovou, pyrrolidin-3-ylovou, piperazin-l-ylovou skupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu a piperidinoskupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetylovou a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části,
4) alkyl-X2-alkylX3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v první alkylové části a s 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, kde X2 a X3 mají význam uvedený v nároku 1 a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, s tou výhradou, že X1 nemůže být -CH2-, když R4 je alkyl-X2-alkyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v první alkylové Části a s 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylové části,
5) alkoxyalkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, s tou výhradou, že X1 je -S-, nebo X1 je -SO- nebo -SO2-,
6) 2-(3,3-dimethylureido)ethylová, 3-(3,3-dimethylureido)propylová, 2-(3-methylureido)ethylová, 3-(3-methylureido)propylová, 2-ureidoethylová, 3-ureidopropylová, 2-(N,N-dimethylkarbamoyloxyjethylová, 3-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)propylová, 2-(N-methylkarbamoyloxyjethylová, 3-(N-methylkarbamoyloxy)propylová, 2-(karbamoyloxy)ethylová, 3-(karbamoyloxyjpropylová, 2-(l,3,3-trimethylureido)ethylová, 3-(l,3,3-trimethylureido)propylová, 2(ízopropoxykarbonylamino)ethylová, 3-(izopropoxykarbonylamino)propylová, 2-(izobutoxykarbonylaminojethylová, 3-(izobutoxykarbonylamino)propylová, 2-(terc-butoxykarbonylaminojethylová nebo 3-(/erc-butoxykarbonylamino)propylová,
7) alkyl-X5R27 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R27 je alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku a X5 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- nebo -NR31SO2- a s tou výhradou, že X1 není -CH2-
8) alkyl-X6-alkyl-R33 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde X6 má výše uvedený význam v nároku 1 a R33 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující morfolinoskupinu, 2-oxopyrrolidin-l-ylovou, pyrrolidin-l-ylovou skupinu, piperidinoskupinu, piperazin-l-ylovou a 4—methylpiperazin-l-ylovou skupinu, a
9) alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R43 je morfolinoskupina, která může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, N,Ndialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, s tou výhradou, že když R4 je alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, X1 je -S-, -SO-, -SO2-SO2NR9- nebo -NR10SO2-.
12. Derivát chinazolinu podle nároku 10 nebo 11, kde R4 je vybráno z jedné z následujících osmi skupin:
1) alkyl-R12 s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R12 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující l,3-dioxolan-2-ylovou, l,3-dioxan-2-ylovou, l,3-dithiolan-2-ylovou, 1,3—dithian— 2-ylovou, pyrrolidin-2-ylovou, pyrrolidin-3-ylovou, piperidin-2-ylovou, piperidin-3-ylovou, piperidin-4-ylovou, l-methylpiperidin-2-ylovou, l-methylpiperidin-3-ylovou, 1-methylpiperidin-4-ylovou, l-methylpyrrolidin-2-ylovou, l-methylpyrrolidin-3-ylovou, piperazin-2ylovou, l-methylpiperazin-2-ylovou, 4-methylpiperazin-2-ylovou, l,4-dimethylpiperazin-2ylovou, morfolin-2-ylovou, morfolin-3-ylovou, 4-methylmorfolin-2-ylovou a 4-methylmorfolin-3-ylovou skupinu; nebo alkyl-R45 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R45 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující pyrrolidin-l-ylovou skupinu, thiomorfolinoskupinu, 1,1-dioxothiomorfolinoskupinu, 2-oxopyrrolidin-l-ylovou, 2-(N-methylkarbamoyl)pyrrolidin1 -ylovou, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidin-1 -ylovou, 2-karbamoylpyrrolidin-1 -ylovou, 2-oxoimidazolidin-l-ylovou a 3-methyl-2-oxoimidazolidin-l-ylovou,
2) l-R50-but-2-en~4-ylová skupina, kde R50 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující 2-oxoimidazolidin-l-ylovou, l,3-dioxolan-2-ylovou, l,3-dioxan-2-ylovou, l,3-dithiolan-2-ylovou, l,3-dithian-2-ylovou, piperidin-4-ylovou, l-methylpiperidin-4-ylovou, pyrrolidin-l-ylovou,
1- methylpyrrolidin-3-ylovou, piperazin-l-ylovou, morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, 4-methylpiperazm-l-ylovou skupinu, piperidinoskupinu a 3-methyl-2-oxoimidazolidin-lylovou skupinu,
3) l-R51-but-2-in-4-ylová skupina, kde R51 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující
2- oxoimídazolidin-l-ylovou, l,3-dioxolan-2-ylovou, l,3-dioxan-2-ylovou, l,3-dithiolan-2ylovou, l,3-dithian-2-ylovou, piperidin-^4-ylovou, l-methylpiperidin-4-ylovou, pyrrolidin-lylovou, l-methylpyrrolidin-3-ylovou, piperazin-l-ylovou skupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinu, piperidinoskupinu a 3-methyl-2oxoimidazolidin-1-ylovou skupinu,
4) alkyl-X2-alkyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v první alkylové části s 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, přičemž X2 a X3 mají význam uvedený v nároku 1 a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku s tou výhradou, že X1 nemůže být -CH2-, když R4 je alkyl-X2-alkyl-X3R16 se 2 až 3 atomy uhlíku v první alkylové části a s 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylové části,
5) alkoxyalkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, s tou výhradou, že X1 je -S-, nebo X1 je -SO- nebo -SO2~,
6) alkyl-X5R27 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž kde R27 je alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku a X5 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30- nebo -NR31SO2- a s tou výhradou, že X1 není -CH2-
7) alkyl-X6-alkyl-R33 se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde X6 má výše uvedený význam v nároku 1 a R33 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující pyrrolidin—1—yl, 4-methylpiperazin-l-yl a morfolinoskupinu, a
8) alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R43 je morfolinoskupina, která může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, s tou výhradou, že když R4 je alkyl-R43 se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, X1 je -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9- nebo -NR10SO2-.
13. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Ia kde
Rla je atom vodíku nebo methoxyskupina,
R2a je atom vodíku, fenylovou skupinou substituovanou (R3a)ma je 4-chlor-2-fluorfenylová nebo 4-brom-2-fluorfenylová skupina,
Xla je -0-, -S-, -NR5aCO- nebo -NR6aSO2-, kde R5a a R6a jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku,
R4a je vybráno z jedné z následujících jedenácti skupin:
1) alkyl-R7a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde R7a je vybráno ze skupiny zahrnující l,3-dioxolan-2-ylovou, l,3-dioxan-2-ylovou, l,3-dithiolan-2-ylovou, l,3-dithian-2-ylovou, pyrrolidin-2-ylovou, pyrrolidin-3-ylovou, piperidin-2-ylovou, piperidin-3-ylovou, piperidin4-ylovou, morfolin-2-ylovou, morfolin-3-ylovou a piperazin-2-ylovou skupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, N,Ndialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části; kde alkyl-RSa je skupina vybraná ze skupiny zahrnující imidazolidin-l-ylovou, pyrrolidin1-ylovou skupinu a thiomorfolinoskupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části,
2) l-R9a-prop-l-en-3-ylová, l-R9a-but-2-en-4-ylová, l-R9a-but-l-en-3-ylová, 1-R9apent-2-en-4-ylová nebo 2-R9a-pent-3-en-5-ylová skupina, kde R9a je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkenylovou skupinu přes atom uhlíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo l-R10a-but-2-en-4-ylová, l-R10a-pent-2-en-4-ylová nebo 2R10a-pent-3-en-5-ylová, kde R10a je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž jeden je N a druhý je nezávisle vybrán z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkenylovou skupinu přes atom dusíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části,
3) l-Rlla-prop-l-yn-3-ylová, l-Rlla-but-2-yn^4-ylová, l-Rlla-but-l-yn-3-ylová, 1-Rllapent-2-yn-4-ylová nebo 2-Rlla-pent-3-in-5-ylová skupina, kde Rlla je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkynylovou skupinu přes atom uhlíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu sl až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo l-R12a-but-2-in-4-ylová, l-Rl2a-pent-2-in-4-ylová skupina nebo 2-R12a-pent-3-in-5-ylová skupina, kde R12a je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž jeden je N a druhý je nezávisle vybrán z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkynylovou skupinu přes atom dusíku a tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části,
4) alkyl-X2a-alkyl-X3aR13a se 2 až 3 atomy uhlíku v první alkylové části a s 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části, kde X2a a X3a, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou -O-, -S-, —SO—, —SO2—, -NR14aCO- nebo -NR15a-, kde R14a a R15a jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; a Rl3a je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku,
5) alkyl-X4aCOR16a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde X4a je -O- nebo -NR17a-, kde R17a je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; a R16a je -NR18aR19a nebo -OR20a, kde R18a, R19a a R20a, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části,
6) alkyl-X5aR21a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde X5a je karbonylová skupina, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR22aCO-, -NR23aSO2- nebo -NR24a-, kde R22a, R23a a R24a jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové skupině; a R21a je skupina vybraná ze skupiny zahrnující cyklopentylovou, cyklohexylovou, pyrrolidinylovou a piperidinylovou skupinu, přičemž tato skupina je vázána na X5a přes atom uhlíku a tato skupina může být jednou substituována substituentem vybraným ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až
2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetyl a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo R21a je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, s tou výhradou, že když R21a je alkylová skupina s 1 až
3 atomy uhlíku, X5 je -S-, -SO-, -SO2- nebo -NR23aSO2-, a
7) alkoxyalkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, s tou výhradou, že Xla je -S-,
8) alkyl-X6a-alkyl-R25a se 2 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde X6a je -0-, -S-, -SO-, -SO2- -NR26aCO-, -NR27aSO2- nebo -NR28a-, kde R26a, R27a a R28a jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; a R25a je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části,
9) alkyl-RMa se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R29a je piperazin-l-ylová skupina, substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující acetylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a CONR30aR31a, kde R30a a R31a jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku,
10) alkyl-R32a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R32a je morfolinoskupina, která může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Νdialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, s tou výhradou, že když R4a je alkyl-R32a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, Xla je -S- nebo -NR6aSO2-, kde R6a má výše uvedený význam, a
11) alkyl-R33a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R33a je morfolmoskupina, která je alespoň jednou a popřípadě dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové 5 části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, a jejich soli.
ío 14. Derivát chinazolinu podle nároku 1 vybraný ze skupiny zahrnující:
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(l,3-dioxolan-2-ylmethoxy)-6-methoxychinazolin, 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(4-morfolinobut-2-in-l-yloxy)chinazolin, (E)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(4-morfolinobut-2-en-l-yloxy)chinazolin, 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(3-(2,6-dimethylmorfolino)-propoxy)-6-methoxychinazolin,
15 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-([N-methyl-N-methylsulfonyl]amino)propoxy)chinazolin,
7-2-[N-terc-butoxykarbonylamino]ethoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-([N-methyl-N-methylsulfonyl]amino)propoxy)chinazolin,
20 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-oxoimidazolidin-l-yl)ethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(3-oxomorfolino)ethoxy)chinazolin a
4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(3-oxomorfolino)ethoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-thiomorfolinoethoxy)chinazolin, (S)-4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-(3-(2-karbamoylpyrrolidin-l-yl)propoxy)-6-methoxychina25 zolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(2-oxopynOlidin-l-yl)ethoxy)chinazolin, (S)-7-(3-(2-karbamoylpyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin,
30 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-morfolino)ethoxy)chinazolin a
4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin a jejich soli.
15. Derivát chinazolinu podle nároku 1 vybraný ze skupiny zahrnující:
35 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin a
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-3-yl)methoxychinazolin
4-(4-brom-2-fluoranilmo)-7-(3-( 1, l-dioxothiomorfolino)propoxy)-6-methoxychmazolin,
4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin, 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)ethoxy)chinazolin,
40 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-[4--methylpiperazin-l-yl]ethoxy)ethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropylthio)chinazolin, 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-([N-methyl-N-methoxyacetyl]ammo)ethoxy)chinazolin a
45 4-(4-brom-2-fluoranil ino)~6-methoxy-7-(2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethoxy)chinazolin a jejich soli.
16. Derivát chinazolinu podle nároku 1 vybraný ze skupiny zahrnující:
(E)^l-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-en-l-yloxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilmo)-6-methoxy-7-(3-(methylsulfonyl)propoxy)chinazolin, (S)-A-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-3-yl)methoxychinazolin a (R)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-3-yl)methoxychinazolin a jejich soli.
17. Derivát chinazolinu podle nároku 1 vybraný ze skupiny zahrnující:
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(methylsulfonyl)propoxy)chinazolin a jeho soli.
18. Derivát chinazolinu obecného vzorce I kde m je celé číslo od 1 do 2;
R1 je atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina -NR5R6, kde R5 a R6, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku;
R2 je atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, methoxyskupina, aminoskupina nebo nitroskupina;
R3 je hydroxyskupina, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina nebo nitroskupina;
X1 je -0-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR8-, -SO2NR9-, -NR10SO2- nebo -NR11-, kde R7, R8, R9, R10 a R11 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;
R4 je vybráno z jedné z následujících osmi skupin:
1) alkyl-R12 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, kde R12 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, vybranými nezávisle z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina je vázána na alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku přes uhlíkový atom a tato heterocyklická skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo alkyl-R13 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, kde R13 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující pyrrolidin-l-ylovou, imidazolidin-l-ylovou a thiomorfolino skupinu, přičemž tato skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
2) alkenyl-R14 se 2 až 5 atomy uhlíku v alkenylové části, kde R14 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
3) alkynyl-R15 se 2 až 5 atomy uhlíku v alkynylové části, kde R15 je pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž tato heterocyklická skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
4) alkyl-X2-alkyl-X3R16 s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde X2 a X3, které mohou být stejné nebo rozdílné jsou -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRI7CO-, -CONR18-, -SO2NR19-, -NR20SO2- nebo -NR21-, kde R17, R18, R19, R20 a R21 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku;, s tou výhradou, že X1 nemůže být -CH2-, jestliže R4 je alkyl-X2-alkyl-X3R16 s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části,
5) alkyl-X4COR22 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, kde X4 je -O- nebo -NR23-, kde R23 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; a R je -NR R nebo -OR26, kde R24, R25 a R26, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;
6) alkyl-X5R27 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, kde X5 je -0-, -S-, -SO-, -SO2-OCO-, -NR28CO-, -CONR29-, -SO2NR3-, -NR31SO2- nebo -NR32-, kde R28, R29, R30, R31 a R32 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; a R27 je cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z O, S a N, kde cyklopentylová, cyklohexylová nebo heterocyklická skupina mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
7) alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, s tou výhradou, že X1 je -S-; a
8) alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, s tou výhradou, že X1 je -0-, s tou další výhradou, že když R4 je vybráno ze skupiny 8), R1 a/nebo R2 je/jsou nitroskupina nebo alespoň jedno R3 je alkanoyloxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, a její soli; vyj ma 4-(3-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-nitrochinazolinu, 6,7-dimethoxy-4-(3 methylanilino)-5-nitrochinazolinu a
7-methoxy-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolinu.
19. Derivát chinazolinu podle nároku 18, kde R1 je methoxyskupina.
20. Derivát chinazolinu podle nároku 18 nebo 19, kde R2 je atom vodíku.
21. Derivát chinazolinu podle libovolného z nároků 18 až 20, kde fenylová skupina substituovaná substituentem (R3)m má obecný vzorec II kde
Ra je atom vodíku, methylová skupina, atom fluoru nebo chloru,
Rb je atom vodíku, methylová skupina, methoxyskupina, atom bromu, fluoru nebo chloru,
Rc je atom vodíku nebo hydroxyskupina,
Rd je atom vodíku, atom fluoru nebo chloru.
22. Derivát chinazolinu podle libovolného z nároků 18 až 21, kde X1 je -O-.
23. Derivát chinazolinu podle libovolného z nároků 1 až 22 ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
24. Způsob přípravy derivátu chinazolinu obecného vzorce I nebo jeho soli, jak jsou definovány v nároku 1, vyznačuj ící se tím, že se (a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III
R kde R , R2, X1 a R4 mají význam uvedený v nároku 1, a L je vytěsnitelná skupina, se sloučeninou obecného vzorce IV (IV) /
kde R3 a m mají výše uvedený význam, přičemž se získají sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, (b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a jejich soli, kde skupina obecného vzorce Ha kde R3 a m mají význam uvedený v nároku 1, představuje fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více hydroxyskupinami, se odštěpí chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce V kde X1, m, R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam v nároku 1 a P je chránící skupina chránící fenolickou hydroxyskupinu a pl je celé číslo od 1 do 5, rovné počtu chráněných hydroxyskupin a m-pl je rovno počtu R3 substituentů, které nejsou chráněnými hydroxyskupinami, (c) pro příprava sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, kde substituent X1 je -0-, -S-, -NR11-, -SO2-, -CONR8- nebo -SO2NR9- se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VI (VI) kde m, X1, R1, R2 a R3 mají výše uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce VII
R4-L‘ (VII), kde R4 má význam uvedený v nároku 1 a L1 má výše uvedený význam, (VIII), (d) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII se sloučeninou obecného vzorce IX
R4-X’-H (IX), kde R1, R2, R3, R4, m a X1 mají význam uvedený v nároku 1 a L1 má výše uvedený význam, (e) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, kde R4 je alkyl-R53 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, kde R53 je vybráno z jedné z následujících tří skupin:
1) X7R27 (kde X7 je -0-, -S-, -SO2- -NR54CO-, -NR55SO2- nebo -NR56- (kde R54, R55 a R56 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R27 má význam uvedený v nároku 1),
2) X8-alkyl-X3R16 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části (kde X8 je -0-, -S-, -SO2-NR57CO-, -NR59- (kde R57, R58 a R59 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a X3 a R16 mají význam uvedený v nároku 1), a
3) X9-alkyl-R33 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části (kde X9 je -0-, -S-, -S0-, -S02-, -NR60CO-, -NR6,SO2- nebo -NR62- (kde R60, R61 a R62 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R33 má význam uvedený v nároku 1, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce X (Xý kde X1, R1, R2, R3 a m mají význam uvedený v nároku 1, L1 má výše uvedený význam a R63 je alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce XI
R53-H (XI), kde R53 má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R4 je alkyl-R45 se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylové Části (kde R45 je skupina vybraná ze skupiny zahrnující imidazolidin-l-ylovou, pyrrolidin-1ylovou a thiomorfolinoskupinu, přičemž tato skupina může být jednou nebo dvakrát substituována substituenty vybranými ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části), se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce X, kde R63 je alkylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce Xla
R45-H (Xla), kde R45 má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, (f) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, kde substituent R1 je -NR5R6, kde jeden nebo oba R5 a R6 jsou alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent R1 je aminoskupina, s alkylačním činidlem, (g) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, kde jeden nebo více substituentů R1, R2 nebo R3 je aminoskupina, se redukují odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent nebo substituenty v odpovídající poloze nebo polohách chinazolinového a/nebo anilinového kruhu je nebo jsou nitroskupina nebo nitroskupiny;
a je-li třeba připravit farmaceuticky přijatelnou sůl derivátu chinazolinu obecného vzorce I, nechá se získaná sloučenina reagovat s kyselinou nebo s bází za zisku požadované farmaceuticky přijatelné soli.
25. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I, jak je definována v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou nebo s nosičem.
26. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva pro použití při vyvolávání antiangiogenního a/nebo vaskulámí permeabilitu snižujícího účinku u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
CZ0103999A 1996-09-25 1997-09-23 Deriváty chinazolinu, zpusoby jejich prípravy a farmaceutický prostredek, který je obsahuje CZ296962B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96402033 1996-09-25
EP97401042 1997-05-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ103999A3 CZ103999A3 (cs) 1999-06-16
CZ296962B6 true CZ296962B6 (cs) 2006-08-16

Family

ID=26144073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0103999A CZ296962B6 (cs) 1996-09-25 1997-09-23 Deriváty chinazolinu, zpusoby jejich prípravy a farmaceutický prostredek, který je obsahuje

Country Status (32)

Country Link
US (6) USRE42353E1 (cs)
EP (1) EP0929530B1 (cs)
JP (3) JP3438818B2 (cs)
KR (1) KR100618065B1 (cs)
CN (1) CN1142920C (cs)
AT (1) ATE228114T1 (cs)
AU (1) AU729968C (cs)
BR (1) BR9711302B1 (cs)
CA (1) CA2263319C (cs)
CH (1) CH0929530H1 (cs)
CL (1) CL2004001178A1 (cs)
CY (1) CY2453B1 (cs)
CZ (1) CZ296962B6 (cs)
DE (1) DE69717294C5 (cs)
DK (1) DK0929530T3 (cs)
ES (1) ES2185999T3 (cs)
GB (1) GB9718972D0 (cs)
HU (1) HU228176B1 (cs)
IL (1) IL129038A (cs)
MY (1) MY129540A (cs)
NO (1) NO313138B1 (cs)
NZ (1) NZ334014A (cs)
PL (1) PL190326B1 (cs)
PT (1) PT929530E (cs)
RU (1) RU2198879C2 (cs)
SI (1) SI0929530T1 (cs)
SK (1) SK283175B6 (cs)
TR (1) TR199900674T2 (cs)
TW (1) TW520364B (cs)
UA (1) UA57752C2 (cs)
WO (1) WO1998013354A1 (cs)
ZA (1) ZA978553B (cs)

Families Citing this family (481)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
ATE300521T1 (de) 1996-09-25 2005-08-15 Astrazeneca Ab Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
WO2000017197A1 (en) * 1998-09-21 2000-03-30 Biochem Pharma Inc. Quinolizinones as integrin inhibitors
WO2000051991A1 (en) 1999-02-27 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 4-AMINO-QUINAZOLINE AND QUINOLINE DERIVATIVES HAVING AN INHIBITORY EFFECT ON SIGNAL TRANsSDUCTION MEDIATED BY TYROSINE KINASES
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
YU13200A (sh) * 1999-03-31 2002-10-18 Pfizer Products Inc. Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
EP1194418A1 (de) 1999-06-21 2002-04-10 Boehringer Ingelheim Pharma KG Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
JP2003504363A (ja) 1999-07-09 2003-02-04 グラクソ グループ リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としてのアニリノキナゾリン類
CZ20021009A3 (cs) * 1999-09-21 2002-06-12 Astrazeneca Ab Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
KR100881104B1 (ko) * 1999-11-05 2009-01-30 아스트라제네카 아베 Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
US6706731B2 (en) 2000-02-09 2004-03-16 Novartis Ag Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and/or VEGF receptor tyrosine kinase
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
US7498335B2 (en) * 2000-03-06 2009-03-03 Astrazeneca Ab Method of producing an antiangiogenic or vascular permeability reducing effect
US20070021392A1 (en) * 2000-03-31 2007-01-25 Davis Peter D Divided dose therapies with vascular damaging activity
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
DK1274692T3 (da) * 2000-04-07 2006-10-30 Astrazeneca Ab Quinazolinforbindelser
UA73993C2 (uk) * 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
CA2419301C (en) * 2000-08-21 2009-12-08 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6656946B2 (en) * 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10042061A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2001292138A1 (en) * 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE60144284D1 (de) 2000-11-01 2011-05-05 Millennium Pharm Inc Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ES2312557T3 (es) * 2001-04-19 2009-03-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
WO2002092577A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2003000188A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
GB0126879D0 (en) * 2001-11-08 2002-01-02 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0128108D0 (en) * 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
GB0128109D0 (en) * 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
AU2003202094B2 (en) * 2002-02-01 2009-10-08 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
CN1665791A (zh) * 2002-07-05 2005-09-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 喹唑啉衍生物
US7504408B2 (en) * 2002-07-09 2009-03-17 Astrazeneca Ab Quinzoline derivatives for use in the treatment of cancer
US7576074B2 (en) 2002-07-15 2009-08-18 Rice Kenneth D Receptor-type kinase modulators and methods of use
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
ATE381546T1 (de) 2002-08-24 2008-01-15 Astrazeneca Ab Pyrimidinderivate als modulatoren der aktivitut von chemokinrezeptoren
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
GB0223380D0 (en) * 2002-10-09 2002-11-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
AU2003278383B2 (en) 2002-11-04 2007-06-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as Src tyrosine kinase inhibitors
ATE370958T1 (de) 2002-12-24 2007-09-15 Astrazeneca Ab Phosphonooxy-chinazolin derivate und ihre pharmazeutische verwendung
SG182004A1 (en) 2003-01-14 2012-07-30 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
DE10319612A1 (de) * 2003-05-02 2004-11-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dihydrochinazoline
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
CL2004000409A1 (es) * 2003-03-03 2005-01-07 Vertex Pharma Compuestos derivados de 2-(cilo sustituido)-1-(amino u oxi sustituido)-quinazolina, inhibidores de canales ionicos de sodio y calcio dependientes de voltaje; composicion farmaceutica; y uso del compuesto en el tratamiento de dolor agudo, cronico, neu
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
PA8603801A1 (es) * 2003-05-27 2004-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de la quinazolina
GB0316176D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
AU2004255022B2 (en) * 2003-07-10 2007-08-23 Astrazeneca Ab Use of the quinazoline derivative ZD6474 combined with platinum compounds and optionally ionising radiation in the treatment of diseases associated with angiogenesis and/or increased vascular permeability
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20080014144A (ko) * 2003-08-18 2008-02-13 화이자 프로덕츠 인크. ｅｒｂＢ２ 항암제에 대한 투약 스케쥴
CA2536912C (en) 2003-08-27 2015-03-31 Eyetech Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
CA2538884C (en) 2003-09-16 2010-09-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
JP2007505871A (ja) * 2003-09-16 2007-03-15 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
ES2281007T3 (es) * 2003-09-19 2007-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
HRP20070113T3 (en) * 2003-09-19 2007-04-30 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MXPA06003341A (es) * 2003-09-25 2006-06-08 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
EP2210607B1 (en) 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
US7456189B2 (en) * 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7485643B2 (en) 2003-11-19 2009-02-03 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
US7799772B2 (en) * 2003-12-18 2010-09-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido-and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-profilerative agents
RU2397168C2 (ru) 2004-01-05 2010-08-20 Астразенека Аб Производные тиофена в качестве ингибиторов снк 1
WO2005075439A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ATE533490T1 (de) 2004-05-06 2011-12-15 Warner Lambert Co 4-phenylamino-chinazolin-6-yl-amide
GB0411378D0 (en) * 2004-05-21 2004-06-23 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
SE0401657D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006014420A1 (en) * 2004-07-06 2006-02-09 Angion Biomedica Corporation Quinazoline modulators of hepatocyte growth factor / c-met activity for the treatment of cancer
NZ553335A (en) 2004-08-28 2010-05-28 Astrazeneca Ab Pyrimidine sulphonamide (sulfonamide) derivatives as chemokine receptor modulators
MX2007002582A (es) * 2004-09-02 2008-01-14 Vertex Pharma Quinazolinas utiles como moduladores de canales ionicos.
GB0424339D0 (en) * 2004-11-03 2004-12-08 Astrazeneca Ab Combination therapy
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
WO2006064196A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidine compounds as antitumor agents
BRPI0519596B1 (pt) 2004-12-21 2022-01-18 Astrazeneca Ab Agente de ligação alvejado, anticorpo monoclonal que se liga a angiopoietina-2, molécula de ácido nucleico, vetor, e, uso do agente de ligação alvejado
EP1844023A1 (en) * 2004-12-31 2007-10-17 Sk Chemicals Co., Ltd. Quinazoline derivatives for the treatment and prevention of diabetes and obesity
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
BRPI0606793A8 (pt) 2005-02-04 2018-03-13 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para a preparação e uso do mesmo, métodos para a inibição da atividade de trk, para o tratamento ou profilaxia de câncer e para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, composição farmacêutica
WO2006090163A1 (en) * 2005-02-26 2006-08-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US20080240926A1 (en) * 2005-03-28 2008-10-02 Toshiharu Kobayashi Cobalt-Free Ni-Base Superalloy
CN101180279A (zh) * 2005-05-12 2008-05-14 黄文林 一种作为抗肿瘤药物应用的酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法
CN101175734B (zh) * 2005-05-12 2011-10-12 黄文林 一种作为抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物及其制备方法
WO2006119673A1 (fr) * 2005-05-12 2006-11-16 Wenlin Huang Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d’une maladie tumorale
CN101175733A (zh) * 2005-05-12 2008-05-07 黄文林 一种酪氨酸激酶抑制剂、其制备方法及作为抗肿瘤药物的应用
EP1922307B1 (en) 2005-05-18 2011-12-28 Array Biopharma, Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
RU2008105987A (ru) 2005-07-21 2009-08-27 Астразенека Аб (Se) Новые пиперидиновые производные
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE602006018331D1 (de) 2005-09-20 2010-12-30 Astrazeneca Ab 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs
WO2007034882A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
WO2007034917A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規なアデニン化合物
WO2007034881A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
US20090118263A1 (en) 2005-09-22 2009-05-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel Adenine Compound
WO2007034916A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
GB0519879D0 (en) * 2005-09-30 2005-11-09 Astrazeneca Ab Chemical process
JP5155171B2 (ja) 2005-10-06 2013-02-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規化合物
AU2006201635A1 (en) * 2005-10-20 2007-05-10 Ludwig Institute For Cancer Research Novel inhibitors and methods for their preparation
WO2007049041A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
JP5688877B2 (ja) 2005-11-11 2015-03-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌疾患の治療用キナゾリン誘導体
SI1971601T1 (sl) 2005-11-15 2010-03-31 Array Biopharma Inc N fenil kinazolin aminski derivati in sorodne spojine kot inhibitorji ERBB tip I receptorske tirozin kinaze za zdravljenje hiperproliferativnih bolezni
TW200730512A (en) 2005-12-12 2007-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
HRP20120421T1 (hr) 2005-12-13 2012-07-31 Medimmune@Limited Vezni proteini specifični za inzulinu slične čimbenike rasta i njihova upotreba
TW200732296A (en) 2005-12-15 2007-09-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20080058312A1 (en) * 2006-01-11 2008-03-06 Angion Biomedica Corporation Modulators of hepatocyte growth factor/c-Met activity
US20070231298A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Cell Genesys, Inc. Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
JP2009538289A (ja) 2006-05-26 2009-11-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ビアリールまたはヘテロアリール置換インドール
CA2654583C (en) * 2006-07-13 2015-11-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Mtki quinazoline derivatives
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
DE102006037478A1 (de) 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
PL2057156T3 (pl) 2006-08-23 2017-08-31 Kudos Pharmaceuticals Limited Pochodne 2-metylomorfolinowe pirydo-, pirazo- i pirymido-pirymidyny jako inhibitory mTOR
US7977347B2 (en) * 2006-09-11 2011-07-12 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors
JP5580592B2 (ja) * 2006-09-11 2014-08-27 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部分を含むキナゾリン系ｅｇｆｒインヒビター
US7547781B2 (en) 2006-09-11 2009-06-16 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
CA2662937A1 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Multi-functional small molecules as anti-proliferative agents
CA2663599A1 (en) * 2006-09-18 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring egfr mutations
WO2008037996A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Astrazeneca Ab Combination of zd6474 and bevacizumab for cancer therapy
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
US7799954B2 (en) 2006-11-17 2010-09-21 Abraxis Bioscience, Llc Dicarbonyl derivatives and methods of use
TW200831528A (en) 2006-11-30 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compounds
US20100113510A1 (en) 2006-12-19 2010-05-06 Rhonan Ford Quinuclidinol derivatives as muscarinic receptor antagonists
CL2008000191A1 (es) 2007-01-25 2008-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer.
MX2009007610A (es) * 2007-02-06 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion.
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
JPWO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2010-07-08 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
TW200902018A (en) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine compound
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
DE102007025718A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007025717A1 (de) 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DK2185562T3 (en) 2007-07-27 2016-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv PYRROLOPYRIMIDINES SUITABLE FOR TREATING PROLIFERATIVE DISEASES
DE102007038957A1 (de) 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
DE102007041115A1 (de) 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh Thiadiazinonderivate
US8119616B2 (en) * 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
BRPI0817941A2 (pt) 2007-10-04 2015-05-05 Astrazeneca Ab Compostos de pirazol de [3,2-c] esteroidais, com atividade glucocorticóide
CN101861321B (zh) 2007-10-11 2013-02-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为蛋白激酶b抑制剂的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物
EP2220054A2 (en) 2007-10-29 2010-08-25 Natco Pharma Limited Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
KR101195329B1 (ko) 2007-12-19 2012-10-29 제넨테크, 인크. ５-아닐리노이미다조피리딘 및 사용 방법
KR101620539B1 (ko) 2007-12-21 2016-05-13 메디뮨 리미티드 인터루킨-4 수용체 알파(ＩＬ-4Ｒα)에 대한 결합 구성원-173
JP5710269B2 (ja) 2007-12-21 2015-04-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド アザインドリジン類と使用方法
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
CA2712367C (en) 2008-01-17 2016-01-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulphoximine-substituted quinazoline derivatives as immunomodulators, their preparation and use as medicaments
BRPI0907916A2 (pt) * 2008-02-07 2015-07-28 Boehringer Ingelheim Int Heterociclos espirociclos, medicamentos contendo esses compostos, e processos para preparar os mesmos
AU2009215375A1 (en) * 2008-02-21 2009-08-27 Astrazeneca Ab Combination therapy 238
CN101952287B (zh) 2008-02-28 2013-11-27 默克专利有限公司 蛋白激酶抑制剂及其应用
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
BRPI0912170A2 (pt) 2008-05-13 2015-10-13 Astrazeneca Ab composto, forma a, processo para a preparação da mesma, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um câncer em um animal de sangue quente
PL2297106T3 (pl) 2008-05-27 2015-01-30 Galderma Sa Pochodne fenoksypirydynyloamidu i ich zastosowania w leczeniu chorób, w których pośredniczy pde4
DE102008025750A1 (de) 2008-05-29 2009-12-03 Merck Patent Gmbh Dihydropyrazolderivate
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
DE102008029734A1 (de) 2008-06-23 2009-12-24 Merck Patent Gmbh Thiazolyl-piperidinderivate
US8426430B2 (en) * 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
AU2009266953A1 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Genentech, Inc. Isoindolone derivatives as MEK kinase inhibitors and methods of use
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
WO2010015522A1 (de) 2008-08-08 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
CN101659657B (zh) * 2008-08-29 2014-05-14 北大方正集团有限公司 氰基取代的喹啉衍生物及其制备方法和用途
CN101659658B (zh) * 2008-08-29 2014-04-02 北大方正集团有限公司 氰基取代的喹啉衍生物
CA2735900A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Medimmune, Llc Antibodies directed to dll4 and uses thereof
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
WO2010067102A1 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Astrazeneca Ab Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders
AU2009324489B2 (en) 2008-12-11 2015-11-12 Axcentua Pharmaceuticals Ab Crystalline forms of genistein
US7863325B2 (en) 2008-12-11 2011-01-04 Axcentua Pharmaceuticals Ab Crystalline genistein sodium salt dihydrate
US20100152197A1 (en) 2008-12-15 2010-06-17 Astrazeneca Ab (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives
ES2550101T3 (es) 2008-12-17 2015-11-04 Merck Patent Gmbh Inhibidores de proteína quinasa de benzonaftiridinona tricíclica modificada con anillo C y su uso
DE102008063667A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate
CA2745085C (en) 2008-12-18 2018-03-06 Merck Patent Gmbh Tricyclic azaindoles
JP2012513194A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アストラゼネカ アクチボラグ α５β１に向けられた標的結合剤およびその使用
DE102008062825A1 (de) 2008-12-23 2010-06-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate
DE102008062826A1 (de) 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009003954A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009003975A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Benzothiazolonderivate
DE102009004061A1 (de) 2009-01-08 2010-07-15 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
AU2010204619B2 (en) 2009-01-16 2016-08-11 Exelixis, Inc. Malate salt of N-(4-{ [ 6, 7-bis (methyloxy)-quinolin-4-yl] oxy}phenyl)-N'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
CA2750519C (en) 2009-02-05 2018-09-25 Immunogen, Inc. Benzodiazepine derivatives
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
CA2749926A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Astrazeneca Ab Triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives and their uses for prostate cancer
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
UY32520A (es) 2009-04-03 2010-10-29 Astrazeneca Ab Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides
RU2402565C1 (ru) * 2009-04-29 2010-10-27 Федеральное государственное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" (ФГУ РКНПК Росмедтехнологий) Амид нонапептида, обладающий способностью предотвращать повышение проницаемости эндотелия сосудов
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
EP2451445B1 (en) 2009-07-06 2019-04-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
KR101648787B1 (ko) 2009-09-28 2016-08-17 치루 파머수티컬 컴퍼니 리미티드 타이로신 키나제 억제제로서 유용한 4－（치환된 아닐리노）－퀴나졸린 유도체
MX2012003644A (es) 2009-10-02 2012-04-30 Astrazeneca Ab Compuestos de 2-piridona empleados como inhibidores de la elastasa neutrofila.
DE102009049679A1 (de) 2009-10-19 2011-04-21 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyrimidinderivate
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
TW201121957A (en) 2009-11-18 2011-07-01 Astrazeneca Ab Benzoimidazole compounds and uses thereof
SI2504364T1 (sl) 2009-11-24 2017-11-30 Medimmune Limited Usmerjena vezavna sredstva proti B7-H1
JP2013512859A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン
AU2010333338A1 (en) 2009-12-14 2012-08-02 Merck Patent Gmbh Sphingosine kinase inhibitors
DE102009058280A1 (de) 2009-12-14 2011-06-16 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
US8907098B2 (en) 2009-12-17 2014-12-09 Merck Patent Gmbh Inhibitors of sphingosine kinase
WO2011085641A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Certain chemical entities, compositions, and methods
RU2012135093A (ru) 2010-01-19 2014-03-10 Астразенека Аб Производные пиразина
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
RU2573994C2 (ru) 2010-02-10 2016-01-27 Иммьюноджен, Инк Антитела против cd20 и их применение
WO2011114148A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Astrazeneca Ab 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists
TWI406853B (zh) * 2010-04-07 2013-09-01 Dev Center Biotechnology Ｅｇｆｒ與ｖｅｇｆｒ－２雙重抑制劑及其用途與製法
WO2011154677A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760
KR101217526B1 (ko) * 2010-06-11 2013-01-02 한미사이언스 주식회사 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물
GB201009801D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Astrazeneca Ab Compounds 950
WO2012000182A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Hutchison Medipharma Limited Quinazoline compounds
TW201219383A (en) 2010-08-02 2012-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
DE102010034699A1 (de) 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
US9018197B2 (en) 2010-08-28 2015-04-28 Suzhou Neupharma Co. Ltd. Tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene compounds, compositions, and related methods of use
US10894787B2 (en) 2010-09-22 2021-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
DE102010048800A1 (de) 2010-10-20 2012-05-10 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate
DE102010049595A1 (de) 2010-10-26 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
JP2013542916A (ja) 2010-11-19 2013-11-28 大日本住友製薬株式会社 環状アミド化合物および疾患の処置におけるその使用
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
CN103370317B (zh) 2010-12-16 2015-10-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物
JP5978226B2 (ja) 2010-12-17 2016-08-24 大日本住友製薬株式会社 プリン誘導体
US9255144B2 (en) 2010-12-20 2016-02-09 Medimmune Limited Anti-IL-18 antibodies and their uses
EP2670763B1 (en) 2011-02-02 2018-08-01 Suzhou Neupharma Co., Ltd Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2012128868A1 (en) 2011-02-15 2012-09-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
DK2675793T3 (en) 2011-02-17 2018-11-12 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd FAK INHIBITORS
ES2724525T3 (es) 2011-02-17 2019-09-11 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Inhibidores selectivos de FAK
SG193291A1 (en) * 2011-03-04 2013-10-30 Newgen Therapeutics Inc Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
US8530470B2 (en) 2011-04-13 2013-09-10 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
WO2012155339A1 (zh) 2011-05-17 2012-11-22 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
KR101317809B1 (ko) 2011-06-07 2013-10-16 한미약품 주식회사 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
US20140227293A1 (en) 2011-06-30 2014-08-14 Trustees Of Boston University Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1)
SMT202100173T1 (it) 2011-07-12 2021-05-07 Astrazeneca Ab N-(6-((2r,3s)-3,4-diidrossibutan-2-ilossi)-2-(4-fluorobenziltio)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-1-solfonammide come modulatore di recettori di chemochine
EP3333161B1 (en) 2011-07-27 2020-02-19 Astrazeneca AB 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
DE102011111400A1 (de) 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
CN104053442B (zh) 2011-08-26 2017-06-23 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
EP2753174A4 (en) 2011-09-01 2015-05-20 Xiangping Qian PARTICULAR CHEMICAL ENTITIES, COMPOSITIONS AND METHODS
CN108794411B (zh) 2011-09-14 2022-06-07 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
WO2013043935A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods
EP2760458B1 (en) 2011-09-29 2017-06-14 The University of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
US9670180B2 (en) 2012-01-25 2017-06-06 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2807161B1 (en) 2012-01-28 2017-10-04 Merck Patent GmbH Triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
WO2013117288A1 (en) 2012-02-09 2013-08-15 Merck Patent Gmbh Tetrahydro-quinazolinone derivatives as tank and parp inhibitors
DK2812337T3 (en) 2012-02-09 2016-11-07 Merck Patent Gmbh Furo [3,2-B] pyridine derivatives as TBK1 AND IKK INHIBITORS
AU2013224421B2 (en) 2012-02-21 2017-03-02 Merck Patent Gmbh 8 - substituted 2 -amino - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pyrazines as Syk tryrosine kinase inhibitors and GCN2 serin kinase inhibitors
CA2865040C (en) 2012-02-21 2020-07-14 Merck Patent Gmbh Cyclic diaminopyrimidine derivatives
WO2013124025A1 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Merck Patent Gmbh Furopyridine derivatives
WO2013131609A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives
WO2013143057A1 (zh) 2012-03-26 2013-10-03 中国科学院福建物质结构研究所 喹唑啉衍生物及用途
PT2831077T (pt) 2012-03-28 2016-08-12 Merck Patent Gmbh Derivados bicíclicos pirazinona
WO2013144532A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Astrazeneca Ab 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents
AU2013244999A1 (en) 2012-04-05 2014-09-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies against human TWEAK and human IL17 and uses thereof
US9676813B2 (en) 2012-04-29 2017-06-13 Neupharma, Inc. Certain steroids and methods for using the same in the treatment of cancer
MX357502B (es) 2012-05-04 2018-07-12 Merck Patent Gmbh Derivados de pirrolotriazinona.
DK2859017T3 (da) 2012-06-08 2019-05-13 Sutro Biopharma Inc Antistoffer omfattrende stedsspecifikke ikke-naturlige aminosyrerester, fremgangsmåder til fremstilling heraf og fremgangsmåder til anvendelse heraf
GB201211021D0 (en) 2012-06-21 2012-08-01 Cancer Rec Tech Ltd Pharmaceutically active compounds
EP3135690A1 (en) 2012-06-26 2017-03-01 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
CN104507957B (zh) 2012-07-24 2018-12-25 默克专利股份有限公司 用于治疗关节病的羟基他汀衍生物
AU2013301865B2 (en) 2012-08-07 2017-08-17 Merck Patent Gmbh Pyridopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
AU2013301870B2 (en) 2012-08-08 2017-04-27 Merck Patent Gmbh (Aza-)isoquinolinone derivatives
US20160009686A1 (en) 2012-08-17 2016-01-14 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Vegfr3 inhibitors
HK1211208A1 (zh) 2012-08-22 2016-05-20 Immunogen, Inc. 細胞毒性苯並二氮呯衍生物
BR112015004022B1 (pt) 2012-08-31 2023-04-25 Sutro Biopharma, Inc Aminoácidos modificados compreendendo um grupo azido
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
EP2897618B1 (en) 2012-09-24 2021-11-17 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9388142B2 (en) 2012-09-26 2016-07-12 Merck Patent Gmbh Quinazolinone derivatives as PARP inhibitors
JP6348115B2 (ja) 2012-10-26 2018-06-27 ザ ユニバーシティー オブ クイーンズランド がん療法のためのエンドサイトーシス阻害剤および抗体の使用
WO2014066955A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Lindley Robyn Alice Methods for determining the cause of somatic mutagenesis
WO2014075077A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
ES2608355T3 (es) 2012-11-16 2017-04-10 Merck Patent Gmbh Derivados de 3-aminociclopentanocarboxamida.
KR20140096571A (ko) 2013-01-28 2014-08-06 한미약품 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법
CN107485612B (zh) 2013-01-31 2021-03-30 尼奥迈德研究所 咪唑并吡啶化合物及其用途
US9663475B2 (en) 2013-02-25 2017-05-30 Merck Patent Gmbh 2 amino-3,4-dihydrcquinazoline derivatives and the use thereof as cathepsin D inhibitors
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP3566750A3 (en) 2013-02-28 2020-04-08 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
AU2014224976B2 (en) 2013-03-05 2017-09-28 Merck Patent Gmbh 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents
CN105142648A (zh) 2013-03-15 2015-12-09 玛格塞蒂克斯公司 用于癌症的镁组合物及其用途
WO2014161570A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Roche Glycart Ag Antibodies against human il17 and uses thereof
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2014195507A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Universite Catholique De Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
JP6802063B2 (ja) 2013-06-25 2020-12-16 エピアクシス セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド 癌幹細胞を調節するための方法および組成物
ES2658039T3 (es) 2013-07-10 2018-03-08 Sutro Biopharma, Inc. Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
CN111285813A (zh) 2013-08-23 2020-06-16 润新生物公司 化学实体、组合物和方法
JP6612232B2 (ja) 2013-08-28 2019-11-27 クラウン バイオサイエンス インコーポレイテッド（タイカン） 対象のマルチキナーゼ阻害剤に対する応答性を予測する遺伝子発現シグネチャ、及びその使用
EP3046560B1 (en) 2013-09-18 2021-01-06 EpiAxis Therapeutics Pty Ltd Stem cell modulation ii
WO2015048852A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 The University Of Queensland Kits and methods for diagnosis, screening, treatment and disease monitoring
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US8986691B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US8980273B1 (en) 2014-07-15 2015-03-17 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
WO2015175750A1 (en) 2014-05-15 2015-11-19 The Methodist Hospital System Multivalent ligands targeting vegfr
CN105330653A (zh) 2014-08-11 2016-02-17 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 喹唑啉衍生物
US10485772B2 (en) 2014-08-25 2019-11-26 EpiAxis Therapeutics Pty Ltd. Compositions for modulating cancer stem cells and uses therefor
EP3221701B1 (en) 2014-11-17 2021-03-31 The University of Queensland Glycoprotein biomarkers for esophageal adenocarcinoma and barrett's esophagus and uses thereof
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
KR20230151072A (ko) 2015-01-06 2023-10-31 아레나 파마슈티칼스, 인크. S1p1 수용체와 관련된 상태의 치료 방법
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
WO2016133935A1 (en) 2015-02-17 2016-08-25 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
USRE49850E1 (en) 2015-08-04 2024-02-27 Aucentra Therapeutics Pty Ltd N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds
CN108603231B (zh) 2015-08-26 2023-06-30 Gmdx私人有限公司 检测癌症复发的方法
GB201516504D0 (en) 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
GB201519568D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
SG11201805341RA (en) 2015-12-23 2018-07-30 Univ Queensland Technology Nucleic acid oligomers and uses therefor
CN114796520A (zh) 2016-01-27 2022-07-29 苏特罗生物制药公司 抗cd74抗体偶联物，包含抗cd74抗体偶联物的组合物以及抗cd74抗体偶联物的使用方法
SG11201806122YA (en) 2016-02-01 2018-08-30 Univ Canberra Proteinaceous compounds and uses therefor
GB201604182D0 (en) 2016-03-11 2016-04-27 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
AU2017237394A1 (en) 2016-03-21 2018-11-01 Astrazeneca Ab Cinnolin-4-amine compounds and their use in treating cancer
MA44603A (fr) 2016-04-07 2019-02-13 Astrazeneca Ab Oxyde de n,n-diméthyl-3-[[5-(3-méthyl-2-oxo-1-tétrahydropyran-4-yl-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)-2-pyridyl]oxy]propan-1-amine utilisé comme modulateur de la protéine kinase atm (ataxia telangiectasia mutated) pour traiter le cancer
CN105853434A (zh) * 2016-04-13 2016-08-17 李春 一种治疗正畸儿童牙龈炎的药物组合物
EP3442535B1 (en) 2016-04-15 2022-06-01 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
GB201608227D0 (en) 2016-05-11 2016-06-22 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
RU2768827C2 (ru) 2016-07-29 2022-03-24 ФЛЭкс БАЙО, ИНК. Модуляторы хемокинового рецептора и их применение
AU2017312561B2 (en) 2016-08-15 2022-06-30 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2018045379A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
ES2845048T3 (es) 2016-09-22 2021-07-23 Cancer Research Tech Ltd Preparación y usos de derivados de pirimidinona
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
WO2018106606A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Apros Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds containing acidic groups
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
JOP20190151B1 (ar) 2016-12-20 2023-09-17 Astrazeneca Ab مركبات أمينو - ترايازولو بيريدين واستخدامها في علاج سرطان
WO2018141002A2 (en) 2017-02-01 2018-08-09 University Of South Australia DERIVATIVES OF N-CYCLOALKYL/HETEROCYCLOALKYL-4-(IMIDAZO [1,2-a]PYRIDINE)PYRIMIDIN-2-AMINE AS THERAPEUTIC AGENTS
US10703723B2 (en) 2017-03-09 2020-07-07 Truly Translational Sweden Ab Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease
JOP20190209A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-12 Astrazeneca Ab مركبات إيميدازو [ 4، 5-c ] كينولين-2-أون ديوترومية واستخدامها في علاج السرطان
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
ES2975661T3 (es) 2017-05-26 2024-07-11 Cancer Research Tech Ltd Inhibidores de BCL6 derivados de la 2-quinolona
JP7202315B2 (ja) 2017-05-26 2023-01-11 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド ベンズイミダゾロン由来のｂｃｌ６阻害剤
EP3630188B1 (en) 2017-05-31 2021-08-25 Amplio Pharma AB A pharmaceutical composition comprising a combination of methotrexate and novobiocin, and the use of said composition in therapy
EP3648797A1 (en) 2017-07-05 2020-05-13 EPOS-Iasis Research and Development, Ltd Multifunctional conjugates
WO2019023316A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Sutro Biopharma, Inc. METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA
US11186592B2 (en) 2017-08-01 2021-11-30 Merck Patent Gmbh Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor antagonists
EP3668882A1 (en) 2017-08-18 2020-06-24 Cancer Research Technology Limited Pyrrolo[2,3-b]pyridine compounds and their use in the treatment of cancer
KR20200043433A (ko) 2017-08-21 2020-04-27 메르크 파텐트 게엠베하 아데노신 수용체 길항제로서의 벤즈이미다졸 유도체
DK3672951T3 (da) 2017-08-21 2023-11-20 Merck Patent Gmbh Quinoxalinderivater som adenosinreceptorantagonister
CA3075087A1 (en) 2017-09-18 2019-03-21 Sutro Biopharma, Inc. Anti- folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
CN111344293A (zh) 2017-09-20 2020-06-26 阿斯利康(瑞典)有限公司 1，3-二氢咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮化合物及其在治疗癌症中的用途
TWI702205B (zh) 2017-10-06 2020-08-21 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 表皮生長因子受體抑制劑
SG11202004105TA (en) 2017-11-06 2020-06-29 Rapt Therapeutics Inc Anticancer agents
EP3488868B1 (en) 2017-11-23 2023-09-13 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Pharmaceutical composition for oral administration containing sulfasalazine and / or a sulfasalazine organic salt, production process and use
EP3489222A1 (en) 2017-11-23 2019-05-29 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Sulfasalazine salts, production processes and uses
CN111757881B (zh) 2018-01-15 2024-05-07 澳升医药公司 作为治疗剂的5-(嘧啶-4-基)噻唑-2-基脲衍生物
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
JP7355758B2 (ja) 2018-01-26 2023-10-03 ラプト・セラピューティクス・インコーポレイテッド ケモカイン受容体調節剤及びその使用
WO2019157225A2 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
SG11202009735QA (en) 2018-04-13 2020-10-29 Cancer Research Tech Ltd Bcl6 inhibitors
WO2019210266A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Spruce Biosciences, Inc. Methods for treating testicular and ovarian adrenal rest tumors
TW202003475A (zh) 2018-06-04 2020-01-16 美商亞博創新醫藥有限公司 含酸性基團之嘧啶化合物
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
WO2019236631A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 Rapt Therapeutics, Inc. Pyrazolo-pyrimidin-amino-cycloalkyl compounds and their therapeutic uses
KR102859841B1 (ko) 2018-06-06 2025-09-12 아레나 파마슈티칼스, 인크. S1p1 수용체와 관련된 병태의 치료 방법
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
KR102813324B1 (ko) 2018-09-14 2025-05-26 수저우 잔롱 파마 리미티드 모세혈관확장성 운동실조증 돌연변이(ATM) 키나제의 선택적 조절제로서의 1-이소프로필-3-메틸-8-(피리딘-3-일)-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-c]신놀린-2-온 및 이의 용도
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
RS66314B1 (sr) 2018-09-18 2025-01-31 Hoffmann La Roche Derivati hinazolina kao antitumorski agensi
WO2020068600A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (usp7) modulators and uses thereof
WO2020083856A1 (en) 2018-10-25 2020-04-30 Merck Patent Gmbh 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists
EP3870582B1 (en) 2018-10-25 2023-07-19 Merck Patent GmbH 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
EP3960858B1 (en) 2018-12-25 2025-05-07 Beijing Baishihekang Pharmaceutical Technology (BSJpharma) Co., Ltd. Small rna medicament for prevention and treatment of inflammation-related diseases and combination thereof
AR117844A1 (es) 2019-01-22 2021-09-01 Merck Patent Gmbh Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina
EP3935049A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Merck Patent GmbH Carboxamide-pyrimidine derivatives as shp2 antagonists
KR102861189B1 (ko) 2019-03-28 2025-09-16 앰플리아 테라퓨틱스 리미티드 Fak 억제제의 염 및 결정 형태
KR20210144844A (ko) 2019-03-29 2021-11-30 아스트라제네카 아베 비-소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 오시머티닙
CN111747950B (zh) 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
US12358915B2 (en) 2019-04-05 2025-07-15 STORM Therapeutics Ltd. METTL3 inhibitory compounds
WO2020210384A1 (en) 2019-04-08 2020-10-15 Merck Patent Gmbh Pyrimidinone derivatives as shp2 antagonists
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
JP7477846B2 (ja) 2019-05-21 2024-05-02 ボロノイ インコーポレイテッド Ｎを含むヘテロアリール誘導体およびこれを有効成分として含むがんの予防または治療用薬学的組成物
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
CA3152674A1 (en) 2019-08-31 2021-03-04 Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. Pyrazole derivatives for fgfr inhibitor and preparation method thereof
KR20220066922A (ko) 2019-09-20 2022-05-24 아이디어야 바이오사이언시스 인코포레이티드 Parg 억제제로서 4-치환된 인돌 및 인다졸 설폰아미도 유도체
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
KR20220113431A (ko) 2019-12-02 2022-08-12 스톰 테라퓨틱스 리미티드 Mettl3 저해제로서의 폴리헤테로환식 화합물
EP4114852A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
CA3196595A1 (en) * 2020-09-25 2022-03-31 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd Salt of arylaminoquinazoline-containing compound, and preparation method therefor and use thereof
WO2022074379A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
US20240101589A1 (en) 2020-10-08 2024-03-28 Strom Therapeutics Limited Inhibitors of mettl3
EP3992191A1 (en) 2020-11-03 2022-05-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors
CN114948964B (zh) * 2021-02-25 2023-10-03 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 多靶点蛋白激酶抑制剂的用途
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2022197641A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Rapt Therapeutics, Inc. 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-amine derivatives as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) modulators and/or inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
TW202308702A (zh) 2021-04-30 2023-03-01 美商西建公司 使用抗BCMA抗體藥物結合物(ADC)組合γ分泌酶抑制劑(GSI)之組合療法
US20250281633A1 (en) 2021-05-03 2025-09-11 Merck Patent Gmbh Her2 targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates
WO2022245061A1 (ko) 2021-05-17 2022-11-24 에이치케이이노엔 주식회사 벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CA3221411A1 (en) 2021-05-25 2022-12-01 Merck Patent Gmbh Egfr targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
US20250002491A1 (en) 2021-10-04 2025-01-02 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
CA3225500A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Ulrich Luecking Parg inhibitory compounds
CR20240163A (es) 2021-10-20 2024-06-12 Hoffmann La Roche Formas cristalinas de derivados de quinazolina, preparación, composición y uso de estas
IL314200A (en) 2022-01-10 2024-09-01 Merck Patent Gmbh Heterocycles are being converted as HSET inhibitors
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023186881A1 (en) 2022-03-29 2023-10-05 Baden-Württemberg Stiftung Ggmbh P38 map kinase inhibitors for use in the treatment of colorectal cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
JP2025512963A (ja) 2022-04-06 2025-04-22 ラプト・セラピューティクス・インコーポレイテッド ケモカイン受容体モジュレータ及びその使用
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
IL317782A (en) 2022-06-30 2025-02-01 Sutro Biopharma Inc Anti-ROR1 antibodies and conjugates thereof, compositions containing anti-ROR1 antibodies or conjugates thereof, and methods for preparing and using anti-ROR1 antibodies and conjugates thereof
WO2024030825A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Neupharma, Inc Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213162D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Prodrugs
AU2023355735A1 (en) 2022-10-03 2025-04-03 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
WO2024094962A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
EP4612148A1 (en) 2022-11-02 2025-09-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024099898A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Merck Patent Gmbh Substituted bi-and tricyclic hset inhibitors
GB202218672D0 (en) 2022-12-12 2023-01-25 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2024153128A1 (en) 2023-01-18 2024-07-25 Shanghai Antengene Corporation Limited Prmt5 inhibiting compounds and uses thereof
WO2024173453A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173530A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted pyrazolo/imidazo pyridine compounds
WO2024173524A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted benzimidazole compounds
WO2024173514A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Amide and ester-substituted imidazopyridine compounds
WO2024189493A1 (en) 2023-03-10 2024-09-19 Breakpoint Therapeutics Gmbh Inhibitors of dna polymerase theta
EP4434972A1 (en) 2023-03-22 2024-09-25 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Atm kinase inhibitors
WO2024209035A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
GB2631509A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
GB2631507A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
WO2025046148A1 (en) 2023-09-01 2025-03-06 Forx Therapeutics Ag Novel parg inhibitors
WO2025056923A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 Cambridge Enterprise Limited Combination therapy
WO2025073792A1 (en) 2023-10-02 2025-04-10 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
WO2025073870A1 (en) 2023-10-03 2025-04-10 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
GB202315149D0 (en) 2023-10-03 2023-11-15 Celleron Therapeutics Ltd Combination therapy
WO2025081117A2 (en) 2023-10-13 2025-04-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates
GB202316595D0 (en) 2023-10-30 2023-12-13 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
GB202316683D0 (en) 2023-10-31 2023-12-13 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025093755A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Forx Therapeutics Ag Novel parc inhibitors
GB202317368D0 (en) 2023-11-13 2023-12-27 Breakpoint Therapeutics Gmbh Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2025104443A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025114480A1 (en) 2023-11-28 2025-06-05 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
WO2025136811A1 (en) 2023-12-18 2025-06-26 Ideaya Biosciences, Inc. Chemical compounds and uses thereof
GB202319864D0 (en) 2023-12-21 2024-02-07 Breakpoint Therapeutics Gmbh Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202319863D0 (en) 2023-12-21 2024-02-07 Breakpoint Therapeutics Gmbh Movel compounds, compositions and therapeutics uses thereof
WO2025133396A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Forx Therapeutics Ag Novel bicyclo heteroaryl parg inhibitors
WO2025133395A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Forx Therapeutics Ag Bicyclic (hetero)arylene wrn inhibitory compounds
WO2025191176A1 (en) 2024-03-14 2025-09-18 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
NL2037411B1 (en) 2024-04-08 2025-10-31 Univ Leiden Protac compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0566226A1 (en) * 1992-01-20 1993-10-20 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
WO1997022596A1 (en) * 1995-12-18 1997-06-26 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
WO1997032856A1 (en) * 1996-03-05 1997-09-12 Zeneca Limited 4-anilinoquinazoline derivatives

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US36265A (en) * 1862-08-26 Current water-wheel
US3266990A (en) 1963-09-24 1966-08-16 Warner Lambert Pharmaceutical Derivatives of quinazoline
US3870725A (en) 1971-03-30 1975-03-11 Lilly Industries Ltd Nitrothiazole derivatives
JPS542327A (en) 1977-06-07 1979-01-09 Sankyo Co Ltd Agricultural and horticultural pesticide
JPS5538325A (en) 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4343940A (en) 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
GB2160201B (en) 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
IL81307A0 (en) 1986-01-23 1987-08-31 Union Carbide Agricult Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives
DE68917485T2 (de) 1988-01-23 1995-02-09 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pyridazinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
US5411963A (en) 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
CZ387292A3 (en) 1991-02-20 1994-04-13 Pfizer 2,4-diaminoquinazoline derivatives, process of their preparation and use as substances for increasing anti-tumorous activity
WO1992016527A1 (fr) 1991-03-22 1992-10-01 Nippon Soda Co., Ltd. Derive de pyridine substitue en position 2, sa production, et bactericide d'agrohorticulture
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
DE69222637T2 (de) 1991-05-10 1998-02-26 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
DE4208254A1 (de) 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
US5270466A (en) 1992-06-11 1993-12-14 American Cyanamid Company Substituted quinazoline fungicidal agents
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
US5712395A (en) 1992-11-13 1998-01-27 Yissum Research Development Corp. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5792771A (en) 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5656643A (en) 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
KR100225721B1 (ko) 1994-02-23 1999-10-15 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 4-헤테로사이클릴-치환된 퀴나졸린 유도체, 이들의 제조 방법 및항암제로서의 용도
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (cs) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU5108196A (en) 1995-03-20 1996-10-08 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation
IL117620A0 (en) 1995-03-27 1996-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
MX9707453A (es) 1995-03-30 1997-12-31 Pfizer Derivados de quinazolina.
GB9508535D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU5343096A (en) 1995-04-27 1996-11-18 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
TW334434B (en) 1995-05-16 1998-06-21 Kanebo Ltd Novel quinazoline compound and anti-tumor agent
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5650415A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
DE69618587T2 (de) 1995-06-07 2002-08-29 Sugen, Inc. Chinazoline und pharmazeutische zusammensetzungen
US5773459A (en) 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
CA2224435C (en) 1995-07-06 2008-08-05 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
US6143764A (en) 1995-11-07 2000-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives inhibiting platelet-derived growth factor receptor autophosphorylation and pharmaceutical compositions containing the same
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
CN1125817C (zh) 1996-02-13 2003-10-29 曾尼卡有限公司 作为vegf抑制剂的喹唑啉衍生物
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1997034876A1 (en) 1996-03-15 1997-09-25 Zeneca Limited Cinnoline derivatives and use as medicine
WO1997037999A1 (en) 1996-04-04 1997-10-16 University Of Nebraska Board Of Regents Synthetic triple helix-forming compounds
SI0892789T2 (sl) 1996-04-12 2010-03-31 Warner Lambert Co Ireverzibilni inhibitorji tirozin kinaz
GB9607729D0 (en) 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19614718A1 (de) 1996-04-15 1997-10-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9613021D0 (en) 1996-06-21 1996-08-28 Pharmacia Spa Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
AU3766897A (en) 1996-07-13 1998-02-09 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
RU2196137C2 (ru) * 1996-08-08 2003-01-10 Зенека Лимитед Производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов
CA2265630A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Gerald Mcmahon Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
ATE300521T1 (de) 1996-09-25 2005-08-15 Astrazeneca Ab Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
CN1169795C (zh) 1996-10-01 2004-10-06 协和发酵工业株式会社 环胺取代的含氮杂环化合物及其组合物
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
IL129825A0 (en) 1996-11-27 2000-02-29 Pfizer Fused bicyclic pyrimidine derivatives
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
ES2201484T3 (es) 1997-05-06 2004-03-16 Wyeth Holdings Corporation Utilizacion de compuestos de quinazolina para el tratamiento de la enfermedad de la poliquistosis renal.
US5929080A (en) 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
AR016817A1 (es) 1997-08-14 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
KR100881104B1 (ko) 1999-11-05 2009-01-30 아스트라제네카 아베 Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0566226A1 (en) * 1992-01-20 1993-10-20 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
WO1997022596A1 (en) * 1995-12-18 1997-06-26 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
WO1997032856A1 (en) * 1996-03-05 1997-09-12 Zeneca Limited 4-anilinoquinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69717294D1 (de) 2003-01-02
NO991422D0 (no) 1999-03-24
AU729968C (en) 2006-04-06
WO1998013354A1 (en) 1998-04-02
HUP9902850A3 (en) 2000-07-28
JP3438818B2 (ja) 2003-08-18
PL190326B1 (pl) 2005-11-30
JP2001500891A (ja) 2001-01-23
US20050239777A1 (en) 2005-10-27
DK0929530T3 (da) 2003-02-24
IL129038A (en) 2002-11-10
USRE42353E1 (en) 2011-05-10
PL332385A1 (en) 1999-09-13
KR100618065B1 (ko) 2006-08-30
JP2004002406A (ja) 2004-01-08
EP0929530A1 (en) 1999-07-21
NZ334014A (en) 2000-10-27
HUP9902850A2 (hu) 2000-04-28
SK38999A3 (en) 1999-10-08
ZA978553B (en) 1998-03-25
US6414148B1 (en) 2002-07-02
AU729968B2 (en) 2001-02-15
SK283175B6 (sk) 2003-03-04
HU228176B1 (hu) 2013-01-28
CN1142920C (zh) 2004-03-24
US6897210B2 (en) 2005-05-24
US20040242574A1 (en) 2004-12-02
US6673803B2 (en) 2004-01-06
SI0929530T1 (en) 2003-04-30
CZ103999A3 (cs) 1999-06-16
KR20000048572A (ko) 2000-07-25
ATE228114T1 (de) 2002-12-15
CA2263319A1 (en) 1998-04-02
RU2198879C2 (ru) 2003-02-20
ES2185999T3 (es) 2003-05-01
IL129038A0 (en) 2000-02-17
CN1231662A (zh) 1999-10-13
CA2263319C (en) 2004-03-23
BR9711302A (pt) 1999-08-17
MY129540A (en) 2007-04-30
US20020173646A1 (en) 2002-11-21
TW520364B (en) 2003-02-11
DE69717294T2 (de) 2003-09-04
DE69717294C5 (de) 2006-02-09
JP2003238539A (ja) 2003-08-27
AU4561397A (en) 1998-04-17
CY2453B1 (en) 2005-06-03
TR199900674T2 (xx) 1999-07-21
CH0929530H1 (cs) 2006-03-15
HK1019332A1 (en) 2000-02-03
NO991422L (no) 1999-03-24
US20110071144A1 (en) 2011-03-24
PT929530E (pt) 2003-03-31
BR9711302B1 (pt) 2011-04-05
CL2004001178A1 (es) 2005-06-03
UA57752C2 (uk) 2003-07-15
NO313138B1 (no) 2002-08-19
GB9718972D0 (en) 1997-11-12
EP0929530B1 (en) 2002-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE42353E1 (en) Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6184225B1 (en) Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
EP0885198B1 (en) 4-anilinoquinazoline derivatives
US6514971B1 (en) Cinnoline derivatives and use as medicine
US6265411B1 (en) Oxindole derivatives
RU2262935C2 (ru) Производные хиназолина в качестве ингибиторов ангиогенеза
HK1019332B (en) Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HK1019332C (en) Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HK1016607B (en) Quinazoline derivatives as vegf inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170923