KR20120099639A - 호중구 엘라스타제의 억제제로서 사용되는 2-피리돈 화합물 - Google Patents

호중구 엘라스타제의 억제제로서 사용되는 2-피리돈 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 (식 중, R1, R3, R4, R5, R6, R7, L, X 및 Y는 본 명세서에 정의된 바와 같음) 및 그의 제조를 위한 방법 및 중간체, 그를 함유하는 제약 조성물 및 요법에서의 그의 용도를 제공한다. 상기 화합물은 인간 호중구 엘라스타제의 억제제이다.

Description

호중구 엘라스타제의 억제제로서 사용되는 2-피리돈 화합물 {2-PYRIDONE COMPOUNDS USED AS INHIBITORS OF NEUTROPHIL ELASTASE}
본 발명은 4급(quaternary) 2-피리돈 유도체, 그의 제조를 위한 방법 및 중간체, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
엘라스타제는 사실상 모든 결합 조직 성분을 분해하는 능력을 갖는, 체내에서 가장 파괴적인 효소인 것 같다. 엘라스타제에 의한 비조절 단백질 가수분해는 수많은 병리학적 상태와 관련되었다. 세린 프로테아제의 키모트립신 상과(superfamily)의 구성원인 인간 호중구 엘라스타제 (hNE)는 호중구의 아주르친화성(azurophilic) 과립으로 저장되는 33-KDa 효소이다. 호중구에서, NE의 농도는 5 mM을 초과하고, 그의 총 세포 양은 3 pg 이하인 것으로 평가되었다. 활성화시, NE는 과립으로부터 세포외 공간으로 급속하게 방출되며, 이때 남아있는 일부 부분은 호중구 혈장 막에 결합한다 (문헌 [Kawabat et al. 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10] 참조). NE의 주요한 세포내 생리학적 기능은 호중구에 의한 식세포작용으로 유입된 외래 유기 분자의 분해인 반면, 세포외 엘라스타제에 대한 주요한 표적은 엘라스틴이다 (문헌 [Janoff and Scherer, 1968, J. Exp. Med. 128, 1137-1155] 참조). NE는 거의 모든 세포외 매트릭스 및 중요 혈장 단백질을 분해하는 능력을 갖는다는 점에서 다른 프로테아제 (예를 들어, 프로테이나제 3)에 비해 독특하다 (문헌 [Kawabat et al., 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10] 참조). 그는 광범위한 세포외 매트릭스 단백질, 예컨대 엘라스틴, 유형 3 및 유형 4 콜라겐, 라미닌, 피브로넥틴, 사이토킨 등을 분해한다 (문헌 [Ohbayashi, H., 2002, Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 965-980] 참조). NE는 상피 손상을 포함한 만성 폐 질환에서 관찰되는 다수의 병리학적 변화의 공통적인 주요 매개자이다 (문헌 [Stockley, R.A. 1994, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 150, 109-113] 참조).
NE의 파괴적 역할은 로렐(Laurell) 및 에릭슨(Eriksson)이 만성 기류 폐쇄 및 기종과 혈청 α1-안티트립신의 결핍의 연관성을 보고하였던 때인 거의 40전부터 확고하였다 (문헌 [Laurell and Eriksson, 1963, Scand. J. Clin. Invest. 15, 132-140] 참조). 이후, α1-안티트립신이 인간 NE의 가장 중요한 내인성 억제제라고 결정되었다. 인간 NE와 내인성 안티프로테아제 사이의 불균형은 폐 조직에서 과량의 인간 NE를 유발하는 것으로 생각되며, 이는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 주 병원성 인자로서 고려된다. 과량의 인간 NE는 현저한 파괴적 프로파일을 보여주며, 정상적인 폐 구조를 파괴하고, 이어서 주로 기종에서 관찰되는 바와 같은 호흡 기공의 비가역적 확대에 능동적으로 참여한다. α1-프로테이나제 억제제-결핍 마우스에서 폐로의 호중구 동원이 증가하며 이는 폐 엘라스타제 부담 및 기종의 증가와 관련된다 (문헌 [Cavarra et al., 1996, Lab. Invest. 75, 273-280] 참조). 기관지폐포 세척 유체에서 보다 높은 수준의 NE-α1 프로테이나제 억제제 착체를 갖는 개체는 보다 낮은 수준을 갖는 개체와 비교하여 폐 기능의 유의하게 가속화된 감소를 보여준다 (문헌 [Betsuyaku et al. 2000, Respiration, 67, 261-267] 참조). 래트에서 호흡관(trachea)을 통한 인간 NE의 주입은 폐 출혈, 급성 단계 동안의 호중구 축적 및 만성 단계 동안의 기종성 변화를 유발한다 (문헌 [Karaki et al., 2002, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 166, 496-500] 참조). 연구는 햄스터에서 NE에 의해 유발된 폐 기종 및 폐 출혈의 급성 단계가 NE 억제제로의 전처리에 의해 억제될 수 있음을 보여주었다 (문헌 [Fujie et al.,1999, Inflamm. Res. 48, 160-167] 참조).
호중구-우세 기도 염증 및 기도의 점액 폐색은 낭성 섬유증 및 만성 기관지염을 비롯한 COPD의 주요 병리학적 특징이다. NE는 뮤신 생성을 손상시켜 기도의 점액 폐색을 유도한다. NE는 주요 호흡성 뮤신 유전자인 MUC5AC의 발현을 증가시키는 것으로 보고된다 (문헌 [Fischer, B.M ＆ Voynow, 2002, Am. J. Respir. Cell Biol., 26, 447-452] 참조). 기니아 피그에게의 NE의 에어로졸 투여는 접촉 20분 이내에 광범위한 상피 손상을 생성한다 (문헌 [Suzuki et al., 1996, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 153, 1405-1411] 참조). 게다가, NE는 시험관내에서 인간 호흡성 상피의 섬모 운동 빈도(ciliary beat frequency)를 감소시키며 (문헌 [Smallman et al., 1984, Thorax, 39, 663-667] 참조), 이는 COPD 환자에서 관찰되는 점액섬모 청소율(mucociliary clearance)의 감소와 일치한다 (문헌 [Currie et al., 1984, Thorax, 42, 126-130] 참조). 햄스터에서 기도 내로의 NE의 주입은 점액선 증식증을 유도한다 (문헌 [Lucey et al., 1985, Am. Resp. Crit. Care Med., 132, 362-366] 참조). 또한, NE에 대한 역할은 천식에 있어서 점액 과분비와 관련된다. 알레르겐에 민감화된 기니아 피그 급성 천식 모델에서, NE의 억제제는 배상 세포 탈과립화 및 점액 과분비를 방지하였다 (문헌 [Nadel et al., 1999, Eur. Resp. J., 13, 190-196] 참조).
NE는 또한 폐 섬유증의 발병에 있어서 일정 역할을 하는 것으로 나타났다. NE:α1-프로테이나제 억제제 착체는 폐 섬유증을 갖는 환자의 혈청에서 증가하며, 이는 상기 환자에서의 임상 파라미터와 상관관계가 있다 (문헌 [Yamanouchi et al., 1998, Eur. Resp. J. 11, 120-125] 참조). 인간 폐 섬유증의 뮤린 모델에서, NE 억제제는 블레오마이신-유도된 폐 섬유증을 감소시켰다 (문헌 [Taooka et al., 1997, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 156, 260-265] 참조). 게다가, 연구자들은 NE 결핍 마우스가 블레오마이신-유도된 폐 섬유증에 대한 내성을 가짐을 보여주었다 (문헌 [Dunsmore et al., 2001, Chest, 120, 35S-36S] 참조). 혈장 NE 수준은 ARDS로 진행된 환자에서 증가한 것으로 밝혀졌으며, 이는 초기 ARDS 질환 발병에 있어서 NE의 중요성을 암시한다 (문헌 [Donnelly et al., 1995, Am. J. Res. Crit. Care Med., 151, 428-1433] 참조). 안티프로테아제 및 안티프로테아제와 착체를 이룬 NE는 폐암 구역에서 증가한다 (문헌 [Marchandise et al., 1989, Eur. Resp. J. 2, 623-629] 참조). 최근의 연구는 NE 유전자의 프로모터 영역에서의 다형성이 폐암 발달과 관련됨을 보여주었다 (문헌 [Taniguchi et al., 2002, Clin. Cancer Res., 8, 1115-1120] 참조).
실험 동물에서 내독소에 의해 유발된 급성 폐 손상은 NE 수준의 증가와 관련된다 (문헌 [Kawabata, et al., 1999, Am. J. Resp. Crit. Care, 161, 2013-2018] 참조). 마우스에서 지질다당류의 경기관지 주입에 의해 유발된 급성 폐 염증은 기관지폐포 세척 유체에서 NE 활성을 상승시키는 것으로 나타났으며, 이는 NE 억제제에 의해 유의하게 억제된다 (문헌 [Fujie et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 374, 117-125]; [Yasui, et al., 1995, Eur. Resp. J., 8, 1293-1299] 참조). NE는 또한 단리된 관류 래빗 폐에서의 종양 괴사 인자 α (TNFα) 및 포르볼 미리스테이트 아세테이트 (PMA)에 의해 유발된 급성 폐 손상의 모델에서 관찰된 폐 미세혈관 투과성의 호중구-유도된 증가에 있어서 중요한 역할을 한다 (문헌 [Miyazaki et al., 1998, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 89-94] 참조).
NE에 대한 역할은 또한 모노크로톨린-유도된 폐 혈관 벽 비후 및 심장 비대증에서 제시되었다 (문헌 [Molteni et al., 1989, Biochemical Pharmacol. 38, 2411-2419] 참조). 세린 엘라스타제 억제제는 모노크로탈린-유도된 폐 고혈압증 및 래트 폐 동맥에서의 리모델링을 역전시킨다 (문헌 [Cowan et al., 2000, Nature Medicine, 6, 698-702] 참조). 최근의 연구는 세린 엘라스타제, 즉 NE 또는 혈관 엘라스타제가 기니아 피그에서의 소 폐동맥의 담배 연기-유도된 근육화에 있어서 중요함을 보여주었다 (문헌 [Wright et al., 2002, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 166, 954-960] 참조).
NE는 실험상의 뇌 허혈성 손상 (문헌 [Shimakura et al., 2000, Brain Research, 858, 55-60] 참조), 허혈-재관류 폐 손상 (문헌 [Kishima et al., 1998, Ann. Thorac. Surg. 65, 913-918] 참조) 및 래트 심장에서의 심근 허혈 (문헌 [Tiefenbacher et al., 1997, Eur. J. Physiol., 433, 563-570] 참조)에 있어서 중요 역할을 한다. 혈장 중 인간 NE 수준은 염증성 장 질환, 예를 들어 크론병 및 궤양성 대장염에서 정상수준을 초과하여 유의하게 증가한다 (문헌 [Adeyemi et al., 1985, Gut, 26, 1306-1311] 참조). 또한, NE는 류마티스성 관절염의 발병에 관여한다고도 추정되었다 (문헌 [Adeyemi et al., 1986, Rheumatol. Int., 6, 57] 참조). 마우스에서 콜라겐 유도된 관절염의 발달은 NE 억제제에 의해 억제된다 (문헌 [Kakimoto et al., 1995, Cellular Immunol. 165, 26-32] 참조).
따라서, 인간 NE는 가장 파괴적인 세린 프로테아제 중 하나인 것으로 알려져 있으며 다양한 염증성 질환에 관련되었다. 인간 NE의 중요한 내인성 억제제는 α1-안티트립신이다. 인간 NE와 안티프로테아제 사이의 불균형은 과량의 인간 NE를 생성하여 비조절 조직 파괴를 일으키는 것으로 생각된다. 프로테아제/안티프로테아제 균형은, 담배 연기와 같은 산화제에 의한 불활성화를 통해 또는 충분한 혈청 수준을 생산할 수 없는 유전적 무능력의 결과로 α1-안티트립신의 이용능력 감소에 의해 전복될 수 있다.
인간 NE는 수많은 질환, 예컨대 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 낭성 섬유증, 폐 기종, 만성 기관지염을 비롯한 기관지염, 기관지확장증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐 고혈압증, 난치성 천식을 비롯한 천식, 비염, 건선, 허혈-재관류 손상, 류마티스성 관절염, 골관절염, 전신성 염증성 반응 증후군 (SIRS), 만성 창상, 암, 아테롬성 동맥경화증, 소화성 궤양, 크론병, 궤양성 대장염 또는 위 점막 손상의 촉진 또는 악화에 관련되었다. 특정 상태는, 예를 들어 폐 기종, 폐 섬유증, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 허혈 재관류 손상, 류마티스성 관절염 및 폐 고혈압증을 포함한다.
알파-1-안티트립신 결핍증 (AATD)은 유전성 유전 장애이며 알파-1-안티트립신의 낮은 혈청 수준을 생성한다. AATD를 갖는 환자는 폐 질환, 예컨대 기종 및 COPD, 간 질환, 예컨대 경변증 및 피부 질환 지방층염을 포함한 수많은 질환을 발달시키기 쉽다. AATD를 갖는 환자는 특히 COPD 및 기종과 같은 폐 질환을 발달시키기 쉽다. 이들 상태는 AATD를 갖는 환자가 담배 연기 및 분진 노출과 같은 환경 인자에 노출될 때 가속화되는 것 같다. AATD에 대한 수많은 치료제, 가령 프롤라스틴®, 아라슬라스트®, 제마이라®가 승인되었다. 이들 치료제는 환자에게 정맥내로 투여되어 혈청 중 알파-1-안티트립신 또는 그의 유도체의 수준을 증가시키는 모든 단백질이다. 그러나, AATD를 갖는 환자에 대한 다른 치료제를 확인하는 것이 여전히 필요하다.
WO 2005/026123, WO 2007/107706, WO 2007/129962, WO 2007/129963, WO 2008/030158은 인간 호중구 엘라스타제의 억제제로서 유용한 특정 2-피리돈 및 2-피라지논 유도체를 개시한다. 본원은 4급 암모늄 치환기를 갖는 2-피리돈 및 2-피라지논 유도체를 개시한다. 상기 화합물은 인간 호중구 엘라스타제의 효능있는 억제제이며, 또한 유리한 DMPK 및 물성, 예컨대 양호한 용해도를 갖는다. 특히, 상기 화합물은 흡입에 의한 투여에 잘 부합하도록 하는 특성을 갖는다. 예를 들어, 특정 화합물은 흡입 후 폐에서 고 보유율을 나타낼 것으로 예상된다.
따라서, 본 발명에 따라 하기 화학식 I의 화합물이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고;
R7은 페닐 또는 피리디닐 고리를 나타내며, 상기 고리는 플루오로, 클로로 또는 CN으로 4-(파라) 치환되고;
X는 N 또는 CR2를 나타내며, 여기서 R2는 H 또는 플루오로를 나타내고;
R3은 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐 기를 나타내고;
L은 C2-C4 알킬렌을 나타내고;
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬을 나타내거나; 또는 R4 및 R5는 함께 결합하여 NR4R5 기가 함께 5원 또는 6원 시클릭 암모늄 기를 나타내도록 할 수 있고;
Y는 제약상 허용되는 음이온을 나타낸다.
본 명세서의 문맥에서, 달리 기술하지 않는 한, 알킬 잔기는 선형 또는 분지형일 수 있으나, "프로필"과 같이 개별 알킬 기에 대한 언급은 오직 직쇄 형태에 특정된다. 유사하게, 알킬렌 기는 선형 또는 분지형일 수 있다. C1-C4 알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이 포함되고; C1-C6 알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, 1-2-디메틸프로필 및 헥실이 포함되고; C1-C2 알킬의 예로는 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸이 포함된다.
R4 및 R5가 함께 결합하여 NR4R5 기가 함께 5원 또는 6원 시클릭 암모늄 기를 나타내는 경우, 형성된 시클릭 기는 질소-연결된 4급화 5원 또는 6원 헤테로시클릴 기이다. 예를 들어, NR4R5 기는 함께, 1개의 질소 및 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 (그러나 임의의 O-O, O-S 또는 S-S 결합을 함유하지 않는) 포화 또는 부분 포화 비-방향족 헤테로시클릴 고리인 4급화 질소-연결된 5원 또는 6원 고리를 형성하며, 여기서 형성된 고리는 고리 질소 원자를 통해 화학식 I의 L 기에 연결된다. 예를 들어, NR4R5는 예를 들어 4급화 2-피롤린-1-일, 3-피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 기를 형성할 수 있다. 한 실시양태에서, NR4R5는 함께 4급화 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 기를 형성한다. 또다른 실시양태에서, NR4R5는 함께 4급화 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노 기, 보다 특히 4급화 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 기를 형성한다. 또다른 실시양태에서, NR4R5는 함께 4급화 피롤리딘-1-일 기를 형성한다. 이해되는 바와 같이, R4 및 R5가 함께 결합하여 NR4R5 기가 함께 5원 또는 6원 시클릭 암모늄 기를 나타내는 경우, 고리의 질소는 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 특히 메틸을 나타내는 R6 기에 의해 4급화된다.
본 발명 내에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 호변이성질체화 현상을 나타낼 수 있고, 본 명세서 내의 화학식 도면은 가능한 호변이성질체 형태 중 하나만을 나타낼 수 있다고 이해되어야 한다. 본 발명은 인간 호중구 엘라스타제를 억제하는 임의의 호변이성질체 형태를 포함하며 화학식 도면 내에서 이용되는 임의의 한 호변이성질체 형태에만 국한되지 않는다고 이해되어야 한다.
또한, 특정 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 비용매화 형태 뿐만 아니라 용매화 형태, 예컨대 수화 형태로 존재할 수 있다고 이해되어야 한다. 본 발명은 인간 호중구 엘라스타제를 억제하는 모든 상기 용매화 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 일부 화학식 I의 화합물은 다형성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 인간 호중구 엘라스타제의 억제에 유용한 특성을 갖는 임의의 상기 다형성 형태 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
R1은 수소 또는 C1-C4 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸)을 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1은 C1-C2 알킬 기, 특히 메틸 기를 나타낸다.
R7은 페닐 또는 피리디닐을 나타내며, 상기 고리는 플루오로, 클로로 또는 CN으로 4-(파라) 치환된다.
한 실시양태에서, R7은 플루오로, 클로로 또는 CN으로 4-(파라) 치환된 페닐을 나타낸다. 한 실시양태에서, R7은 CN으로 4-(파라) 치환된 페닐을 나타낸다.
X는 N 또는 CH 또는 CF를 나타낸다. 한 실시양태에서, X는 N을 나타낸다. 한 실시양태에서, X는 CH를 나타낸다.
R3은 플루오린, 클로린, 시아노 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐 기를 나타낸다.
한 실시양태에서, R3은 트리플루오로메틸 치환기로 치환된 페닐 기를 나타낸다. 또다른 실시양태에서, R3은 3-(메타) 위치에서 트리플루오로메틸로 치환된 페닐 기를 나타낸다.
또다른 실시양태에서, R3은 3-(메타) 위치에서 브로모, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 CN으로 치환된 페닐 기를 나타낸다.
L은 선형 또는 분지형 C2-C4 알킬렌 (예를 들어 C2 알킬렌, C3 알킬렌 또는 C4 알킬렌)을 나타낸다. 한 실시양태에서, L은 선형 C2-C4 알킬렌 (-CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-)을 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, L은 선형 C3 알킬렌 (트리메틸렌 (n-프로필렌))을 나타낸다. 본 발명의 한 실시양태에서, L은 -CH2CH2-를 나타낸다. 또다른 실시양태에서, L은 -CH2CH2CH2-를 나타낸다. 또다른 실시양태에서, L은 -CH2CH2CH2CH2-를 나타낸다.
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실)을 나타내거나, 또는 R4 및 R5는 함께 결합하여 NR4R5 기가 함께 5원 또는 6원 시클릭 암모늄 기 (예를 들어 피롤리디늄 또는 피페리디늄)를 나타내도록 할 수 있다.
한 실시양태에서, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬을 나타낸다.
또다른 실시양태에서, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 C1-C2 알킬, 예를 들어 메틸 기를 나타낸다.
또다른 실시양태에서, NR4R5는 함께 5원 또는 6원 시클릭 암모늄 기를 나타낸다. 추가의 실시양태에서, NR4R5는 함께 피롤리디늄 기를 나타낸다. 추가의 실시양태에서, NR4R5는 함께 피페리디늄 기를 나타낸다.
또다른 실시양태에서, NR4R5는 함께 5원 또는 6원 시클릭 암모늄 기 (예를 들어 피롤리디늄 또는 피페리디늄 및 특히 피롤리디늄)를 나타내고, R6은 C1-C2 알킬, 예를 들어 메틸 기를 나타낸다.
본 발명의 한 측면에서,
R1이 C1-C2 알킬 기, 예를 들어 메틸 기를 나타내고;
R7이 플루오로, 클로로 또는 CN으로 4-(파라) 치환된 페닐을 나타내고;
X가 CH를 나타내고;
R3이 3-(메타) 위치에서 브로모, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 CN으로 치환된 페닐 기를 나타내고;
L이 C2-C4 알킬렌을 나타내고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 C1-C6 알킬을 나타내고;
Y가 제약상 허용되는 음이온을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서,
R1이 메틸 기를 나타내고;
R7이 플루오로, 클로로 또는 CN으로 4-(파라) 치환된 페닐을 나타내고;
X가 CH를 나타내고;
R3이 3-(메타) 위치에서 트리플루오로메틸로 치환된 페닐 기를 나타내고;
L이 C2-C4 알킬렌을 나타내고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 C1-C4 알킬을 나타내고;
Y가 제약상 허용되는 음이온을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서,
R1이 메틸 기를 나타내고;
R7이 CN으로 4-(파라) 치환된 페닐을 나타내고;
X가 CH를 나타내고;
R3이 3-(메타) 위치에서 트리플루오로메틸로 치환된 페닐 기를 나타내고;
L이 C2-C4 알킬렌을 나타내고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 C1-C2 알킬을 나타내고;
Y가 제약상 허용되는 음이온을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서,
R1이 메틸 기를 나타내고;
R7이 CN으로 4-(파라) 치환된 페닐을 나타내고;
X가 CH를 나타내고;
R3이 3-(메타) 위치에서 트리플루오로메틸로 치환된 페닐 기를 나타내고;
L이 -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-를 나타내고;
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸 (예를 들어 메틸)을 나타내고;
Y가 제약상 허용되는 음이온을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서,
R1이 메틸 기를 나타내고;
R7이 CN으로 4-(파라) 치환된 페닐을 나타내고;
X가 CH를 나타내고;
R3이 3-(메타) 위치에서 트리플루오로메틸로 치환된 페닐 기를 나타내고;
L이 C2-C4 알킬렌을 나타내고;
R4 및 R5가 함께 결합하여 NR4R5 기가 함께 5원 또는 6원 시클릭 암모늄 기 (예를 들어 피롤리디늄)를 나타내도록 하고;
R6이 C1-C2 알킬을 나타내고;
Y가 제약상 허용되는 음이온을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 특정 화합물은 하기 목록 A로부터 선택된 화합물이다:
목록 A
1-{2-[({5-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]에틸}-1-메틸피롤리디늄 Y;
1-{4-[({5-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]부틸}-1-메틸피롤리디늄 Y;
2-[({5-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-N,N,N-트리메틸에탄아미늄 Y;
4-[({5-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-N,N,N-트리메틸부탄-1-아미늄 Y;
1-{3-[({5-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로필}-1-메틸피롤리디늄 Y;
3-[({6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-일}카르보닐)아미노]-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 Y; 및
3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 Y
(상기 식에서, Y는 제약상 허용되는 음이온을 나타냄).
본 발명의 또다른 실시양태에서, 3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 Y (여기서, Y는 제약상 허용되는 음이온을 나타냄)인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 본원에 기재된 실시예 중 임의의 하나인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 목록 A에 따른 임의의 화합물 이외의 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 실시예에서의 임의의 화합물 이외에 목록 A로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 제공된다. 따라서, 한 실시양태에서, 3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 벤젠술포네이트 (베실레이트) 이외에 (예를 들어 목록 A로부터 선택된 화합물인) 화학식 I의 화합물이 제공된다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 3-[({6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-일}카르보닐)아미노]-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 요오다이드 이외에 (예를 들어 목록 A로부터 선택된) 화학식 I의 화합물이 제공된다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 3-[({6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-일}카르보닐)아미노]-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 아세테이트 이외에 (예를 들어 목록 A로부터 선택된) 화학식 I의 화합물이 제공된다.
화학식 I의 화합물은 4급 질소 원자 상의 양전하와 관련된 제약상 허용되는 음이온 Y를 포함한다. 음이온 Y는 1가 또는 다가 (예를 들어 2가) 산의 임의의 제약상 허용되는 음이온일 수 있다. 이해되는 바와 같이, Y가 다가, 예를 들어 2가 음이온 Y2 -인 경우, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 2가 음이온을 갖는 헤미-염을 형성할 수 있다:
Figure pct00002
본 발명의 한 실시양태에서, Y는 무기 산, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트의 음이온일 수 있거나, 또는 적합한 유기산, 예를 들어 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 사카리네이트, 신나메이트, 만델레이트, 락테이트, 말로네이트, 말레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 나파디실레이트 (나프탈렌-1,5-디술포네이트) (예를 들어 헤미나파디실레이트), 1-히드록시-2-나프토에이트, 1-히드록시나프탈렌-2-술포네이트의 음이온일 수 있다. 또다른 실시양태에서, Y는 예를 들어 할라이드, 아세테이트, 메실레이트 또는 벤젠술포네이트를 나타낸다. 본 발명의 한 실시양태에서, Y는 할라이드, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드를 나타낸다. 또다른 실시양태에서, Y는 요오다이드를 나타낸다. 또다른 실시양태에서, Y는 브로마이드를 나타낸다. 또다른 실시양태에서, Y는 클로라이드를 나타낸다. 또다른 실시양태에서, Y는 아세테이트를 나타낸다. 또다른 실시양태에서, Y는 메실레이트를 나타낸다. 또다른 실시양태에서, Y는 벤젠술포네이트 (베실레이트)를 나타낸다. 본원에 기재된 특정 제약상 허용되는 음이온 Y는 본원에 기재된 임의의 실시양태, 예를 들어 상기 목록 A에 기재된 임의의 화합물과 관련될 수 있다. 특정 음이온 (Y)은 유리한 특성을 갖는 화합물을 제공한다. 예를 들어, 화합물 3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 벤젠술포네이트는 결정성이며 저 흡습성과 같은 양호한 물성을 나타낸다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 일부 화학식 I의 화합물은 다형성을 나타낼 수 있다. 다형성은 특정 화합물이 동일한 화학식을 유지하면서 상이한 결정 변형체로 결정화되는 능력을 특징으로 할 수 있다. 소정의 물질의 다형체는 동일한 방식으로 또다른 물질에 결합한 동일한 원자를 함유한다는 점에서 화학적으로 동일하지만, 하나 이상의 물성, 예컨대 용해 속도, 융점, 벌크 밀도, 안정성, 유동 특성 등에 영향을 줄 수 있는 결정 변형체에 있어서 상이하다. 특정 화합물을 참조로 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "다형체", "결정 변형체", "결정 형태", "결정성 변형체" 및 "(결정성) 형태"는 동의어로 이해되어야 한다.
본 발명의 한 실시양태에 따라, 형태 A로서 지정된 3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 벤젠술포네이트의 결정성 변형체가 제공된다.
3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 벤젠술포네이트 형태 A는 결정성이며, 실시예에 기재된 바와 같이 CuKα1 방사선 (1.5406Å, 45kV, 40 mA)을 사용하여 측정시 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공한다. 형태 A의 가장 현저한 피크 (2θ 값)는 하기 표 1에 나타낸다.
Figure pct00003
또다른 실시양태에서, 본 발명은 형태 A로서 지정된 3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 벤젠술포네이트의 결정성 변형체를 제공하며, 상기 형태 A는 CuKα1 방사선 (1.5406Å, 45kV, 40 mA)을 사용하여 측정시 4.3 및 23.1 °2θ에서의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가짐을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 형태 A로서 지정된 3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 벤젠술포네이트의 결정성 변형체를 제공하며, 상기 형태 A는 CuKα1 방사선 (1.5406Å, 45kV, 40 mA)을 사용하여 측정시 4.3, 11.5 및 23.1 °2θ에서의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가짐을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 형태 A로서 지정된 3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 벤젠술포네이트의 결정성 변형체를 제공하며, 상기 형태 A는 CuKα1 방사선 (1.5406Å, 45kV, 40 mA)을 사용하여 측정시 4.3, 11.5, 13.7, 21.1 및 23.1 °2θ에서의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가짐을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 형태 A로서 지정된 3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 벤젠술포네이트의 결정성 변형체를 제공하며, 상기 형태 A는 CuKα1 방사선 (1.5406Å, 45kV, 40 mA)을 사용하여 측정시 4.3, 11.5, 13.7, 18.0, 19.9, 21.1 및 23.1 °2θ에서의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가짐을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 형태 A로서 지정된 3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 벤젠술포네이트의 결정성 변형체를 제공하며, 상기 형태 A는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 CuKα1 방사선 (1.5406Å, 45kV, 40 mA)을 사용하여 측정시 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 가짐을 특징으로 한다.
본 발명의 한 실시양태에 따라, 형태 B로서 지정된 3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 벤젠술포네이트의 결정성 변형체가 제공된다.
3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 벤젠술포네이트 형태 B는 결정성이며, 실시예에 기재된 바와 같이 CuKα1 방사선 (1.5406Å, 45kV, 40 mA)을 사용하여 측정시 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 (XRPD)을 제공한다. 형태 B의 가장 현저한 피크 (2θ 값)는 하기 표 2에 나타낸다.
Figure pct00004
결정성 변형체 3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 벤젠술포네이트 형태 B는 저 흡습성을 포함한 양호한 물성을 가지며, 상기 기재된 형태 A보다 열역학적으로 더 안정적인 것으로 생각된다. 따라서, 형태 B는 요법에 사용되는 제약 조성물의 제조에 사용하기에 특히 적합할 것으로 예상된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 형태 B로 지정된 3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 벤젠술포네이트의 결정성 변형체를 제공하며, 상기 형태 B는 CuKα1 방사선 (1.5406Å, 45kV, 40 mA)을 사용하여 측정시 5.8 및 17.2 °2θ에서의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가짐을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 형태 B로서 지정된 3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 벤젠술포네이트의 결정성 변형체를 제공하며, 상기 형태 B는 CuKα1 방사선 (1.5406Å, 45kV, 40 mA)을 사용하여 측정시 5.8, 7.5 및 17.2 °2θ에서의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가짐을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 형태 B로서 지정된 3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 벤젠술포네이트의 결정성 변형체를 제공하며, 상기 형태 B는 CuKα1 방사선 (1.5406Å, 45kV, 40 mA)을 사용하여 측정시 5.8, 7.5, 8.7, 17.2 및 24.3 °2θ에서의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가짐을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 형태 B로서 지정된 3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 벤젠술포네이트의 결정성 변형체를 제공하며, 상기 형태 B는 CuKα1 방사선 (1.5406Å, 45kV, 40 mA)을 사용하여 측정시 5.8, 7.5, 8.7, 17.2, 17.6, 22.7, 24.3 및 25.4 °2θ에서의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가짐을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 형태 B로서 지정된 3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 벤젠술포네이트의 결정성 변형체를 제공하며, 상기 형태 B는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 CuKα1 방사선 (1.5406Å, 45kV, 40 mA)을 사용하여 측정시 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 가짐을 특징으로 한다.
적합하게, 본 발명에 따른 화합물의 결정성 변형체는 그 화합물의 다른 결정성 변형체를 실질적으로 포함하지 않는다. 적합하게, 화학식 I의 화합물의 기재된 결정성 변형체는 그 화합물의 다른 결정성 및 비-결정성 형태를 적합하게는 20 중량％, 15 중량％, 10 중량％, 5 중량％, 3 중량％ 미만 또는 특히 1 중량％ 미만으로 포함한다. 예를 들어, 형태 B로 지정된 3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 벤젠술포네이트는 적합하게는 그 화합물의 형태 A를 실질적으로 포함하지 않는다. 유사하게, 그 화합물의 형태 A는 적합하게는 그 화합물의 형태 B를 실질적으로 포함하지 않는다.
결정성인 본 발명에 따른 화합물, 예컨대 형태 A 또는 형태 B로서 지정된 3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 벤젠술포네이트를 참조하는 경우, 적합하게 X-선 분말 회절 데이타에 의해 결정된 결정성의 정도는 예를 들어 약 60％ 초과, 예컨대 약 80％ 초과, 특히 약 90％ 초과, 보다 특히 약 95％ 초과이다. 본 발명의 실시양태에서, X-선 분말 회절 데이타에 의해 결정된 결정성의 정도는 약 98％ 초과이며, 여기서 ％ 결정성은 결정성인 총 샘플 질량 대한 중량％를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 결정성 형태에 대한 X-선 분말 회절 피크를 정의한 선행 단락에서, 2θ 값은 절대값으로 해석되어서는 안되는데, 이는 당업자가 이해하는 바와 같이 피크의 정확한 위치가 하나의 측정 장치와 또다른 측정 장치, 하나의 샘플과 또다른 샘플 사이에서, 또는 이용된 측정 조건의 작은 변화의 결과로서 약간 달라질 수 있기 때문이다. 또한, 선행 단락에서, 형태 A 및 B로 지정된 3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 벤젠술포네이트는 각각 도 1 및 2에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 '실질적으로' 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하며, 표 1 및 2에 도시된 실질적으로 가장 현저한 피크 (2θ 각 값)를 갖는다고 기술된다. 이 문맥에서 용어 '실질적으로'의 사용은 또한 X-선 분말 회절 패턴의 2θ 각 값이 하나의 장치와 또다른 장치, 하나의 샘플과 또다른 샘플 사이에서, 또는 이용된 측정 조건의 작은 변환의 결과로서 약간 달라질 수 있으므로, 도면에 도시되거나 표에 인용된 피크 위치가 절대값으로 해석되어서는 안됨을 나타내고자 한 것임을 이해해야 한다.
X-선 분말 회절 분야의 당업자는 피크의 상대 강도가, 예를 들어 샘플의 분석에 영향을 줄 수 있는 비-일원 종횡비(non-unitary aspect ratios) 및 크기 대략 30 마이크로미터 초과의 그레인(grain)에 의해 영향받을 수 있음을 이해할 것이다. 게다가, 강도는 실험 조건 및 샘플 준비, 예컨대 샘플 중 입자의 바람직한 방향에 따라 변동될 수 있음을 이해해야 한다. 자동 또는 고정 발산 슬릿의 사용 또한 상대 강도 계산에 영향을 줄 것이다. 당업자는 회절 패턴과 비교할 때 이러한 효과를 다룰 수 있다.
X-선 분말 회절 분야의 당업자는 또한 샘플 높이의 차이 및 검출기 위치 보정의 에러로 인해, 2θ 위치의 작은 이동이 일어날 수 있음을 이해할 것이다. 일반적으로, 소정의 값으로부터 ±0.2°의 차이는 정확한 것으로 간주되어야 한다. 이들 에러의 허용은 전형적으로 샘플 높이 1 mm 차이와 같다.
본원에 기재된 화합물의 결정성 변형체는 또한 다른 적합한 분석 기술, 예를 들어 NMR 분광법 또는 고체-상태 핵 자기 공명 분광법에 의해 특정화되고/거나 다른 물리적 형태와 구별될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 화학 구조는 통상적인 방법, 예를 들어 양성자 핵 자기 공명 (NMR) 분석에 의해 확인될 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 그의 염이 하기와 같은 방법 (a)에 의해 제조될 수 있음을 제공한다 (여기서 모든 변수는 달리 기술하지 않는 한 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 단 임의의 관능기는 필요한 경우 보호됨):
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계
<화학식 II>
Figure pct00005
<화학식 III>
Figure pct00006
(상기 식에서, R1, R3, R4, R5, R6, R7, L 및 Y는 상기 정의된 바와 같거나, R4 및 R5는 함께 결합하여 NR4R5 기가 함께 5원 또는 6원 시클릭 고리를 나타내도록 할 수 있음); 및 이후 임의로
i) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및/또는
ii) 제약상 허용되는 음이온을 갖는 제약상 허용되는 염을 형성하는 단계
를 포함한다.
방법 (a) 조건
방법 (a)에서, Y가 요오다이드인 경우, 반응은 편리하게는 적합한 용매, 예를 들어 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 아세톤의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응은 적합하게는 주위 온도 내지 약 70℃ 범위, 예를 들어 약 55℃의 온도에서 수행된다. Y가 브로마이드인 경우, 알킬 브로마이드, 예컨대 메틸 브로마이드와의 반응은 적합하게는 고압 반응기에서 주위 온도 내지 약 150℃, 예를 들어 약 70℃의 온도에서 수행된다.
화학식 II의 화합물은 예를 들어 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 아민과 반응시키는 단계에 의해 제조될 수 있다:
<화학식 IV>
Figure pct00007
(상기 식에서, R8은 C1-C6 알킬 (예를 들어 C1-C4 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸)임);
<화학식 V>
Figure pct00008
반응은 적합하게는 적합한 용매, 예컨대 알콜, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올의 존재 하에 수행된다. 반응은 적합하게는 약 50℃ 내지 150℃의 온도, 예를 들어 약 환류 온도에서 수행된다.
화학식 III 및 V의 화합물은 공지되어 있거나 당업계에 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
X가 N인 화학식 IV의 화합물은 공지되어 있으며 예를 들어 WO 2009/061271에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. X가 CH인 화학식 IV의 화합물은 중산체 A의 합성에 대한 실시예에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 커플링시킨다:
Figure pct00009
별법으로, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물을 상기 정의된 화학식 VII의 화합물과 커플링시켜 제조할 수 있다:
<화학식 VIII>
Figure pct00010
(상기 식에서, R9는 할로 (예를 들어 요오도)임)
화학식 VI 및 VII의 화합물의 커플링 및 화학식 VIII 및 VII의 화합물의 커플링은 적합한 염기 및 촉매의 존재 하에 수행된다. 적합한 염기의 예로는 무기 또는 유기 염기가 포함된다. 적합한 무기 염기는 예를 들어 카르보네이트, 예컨대 탄산칼륨, 포스페이트, 예컨대 제2인산칼륨 (K2HPO3) 또는 제3인산칼륨 (K2PO4) 또는 히드록시드 염기, 예컨대 수산화바륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 포함한다. 적합한 유기 염기는 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 N-디이소프로필에틸아민 (후니그(Hunigs) 염기), 또는 알칼리 금속 염기, 예컨대 나트륨 아세테이트 또는 나트륨 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드를 포함한다. 촉매는 적합하게는 팔라듐 촉매, 예컨대 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노) 페로센 팔라듐 디클로라이드이다.
커플링 반응은 용매로서 예를 들어 1 몰당량 또는 50％ v/v 물의 존재 하에 수행된다. 물 이외에, 반응은 편리하게는 적합한 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드, 2-메틸-테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 1-메틸 2-피롤리디논, 디메톡시에탄, 디옥산, 톨루엔, 아니솔, 알콜 (예를 들어, 에탄올 또는 이소프로판올) 또는 에스테르 (예를 들어, 부틸 아세테이트) 중에서 수행된다. 반응은 적합하게는 주위 온도 또는 승온, 예를 들어 약 40℃에서 수행된다.
이해되는 바와 같이, 화학식 VII의 화합물에 도시된 특정 보론산 에스테르에 대한 다른 보론산 및 에스테르를 사용하여 커플링 반응을 수행하는 것이 가능할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 예를 들어 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 활성화 유도체를 상기 정의된 화학식 V의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다:
<화학식 IX>
Figure pct00011
화학식 IX의 화합물의 활성화 유도체의 예로는 아미드 형성에 적합한 화학식 IX의 화합물의 카르복실산 유도체가 포함된다. 이러한 반응성 유도체는, 예를 들어 아실 할라이드, 예를 들어 산과 무기산 클로라이드, 예를 들어 티오닐 클로라이드의 반응에 의해 형성된 아실 클로라이드; 혼합 무수물, 예를 들어 산과 클로로포르메이트, 예컨대 이소부틸 클로로포르메이트의 반응에 의해 형성된 무수물; 활성 에스테르, 예를 들어 산과 페놀, 예컨대 펜타플루오로페놀, 또는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 또는 N-히드록시벤조트리아졸의 반응에 의해 형성된 에스테르; 아실 아지드, 예를 들어 산과 아지드, 예컨대 디페닐포스포릴 아지드의 반응에 의해 형성된 아지드; 아실 시안화물, 예를 들어 산과 시안화물, 예컨대 디에틸포스포릴 시안화물의 반응에 의해 형성된 시안화물; 또는 산과 카르보디이미드, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드, 1,1'-카르보닐 디이미다졸, 또는 우로늄 화합물, 예컨대 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)의 반응 생성물을 포함할 수 있다.
반응은 편리하게는 적합한 용매 또는 희석제 중에서 수행된다. 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드. 반응은 편리하게는, 예를 들어 0 내지 120℃ 범위의 온도, 적합하게는 주위 온도나 그 근처의 온도에서 수행된다.
화학식 IX의 화합물은 공지되어 있거나 유사한 화합물의 공지된 제조 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 특정 제조 방법은 본 명세서의 실시예 부문에 개시되어 있다. 상기 방법은 본 발명의 한 측면을 형성한다.
필요한 출발 물질은 시판되거나, 문헌에 공지되어 있거나, 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 특정 중요 출발 물질의 특정 제조 방법은 본 명세서의 실시예 부문에 개시되어 있고, 상기 방법은 본 발명의 한 측면을 형성한다.
시판되지 않는 경우, 상기 기재된 바와 같은 절차에 필요한 출발 물질은 표준 유기 화학 기술, 구조적으로 유사한 공지 화합물의 합성과 유사한 기술, 상기 제공된 문헌에 기재되거나 예시된 기술, 또는 상기 기재된 절차나 실시예에 기재된 절차와 유사한 기술로부터 선택된 절차에 의해 제조될 수 있다. 독자는 또한 반응 조건 및 시약에 대한 일반적인 지침에 대해 문헌 [Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, by Jerry March and Michael Smith, published by John Wiley ＆ Sons 2001]을 참고한다.
화학식 I의 화합물의 제조에 사용된 특정 중간체는 신규하며 본 발명의 추가의 측면을 형성한다. 보다 특히, 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이 제공된다.
특히, 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. 화학식 II의 화합물의 예로는 하기로부터 선택된 화합물이 포함된다:
5-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-6-메틸-2-옥소-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
5-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-6-메틸-2-옥소-N-(3-피롤리딘-1-일프로필)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
5-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-6-메틸-2-옥소-N-(4-피롤리딘-1-일부틸)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
5-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드; 및
5-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-N-[4-(디메틸아미노)부틸]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
또는 이들의 염.
화학식 II의 화합물의 또다른 예는 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 염이다.
본 발명의 추가의 측면에서, 하기 화학식 VIII'의 화합물 또는 그의 염이 제공된다:
<화학식 VIII'>
Figure pct00012
상기 식에서,
R1'는 C1-C4 알킬 (예를 들어 메틸)을 나타내고;
X는 N 또는 CR2를 나타내며, 여기서 R2는 H 또는 플루오로를 나타내고;
L은 C2-C4 알킬렌을 나타내고;
R4' 및 R5'는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬을 나타내거나; 또는 R4' 및 R5'는 함께 결합하여 NR4'R5' 기가 함께 1개의 질소 및 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 또는 부분 포화 비-방향족 헤테로시클릴 고리를 나타내도록 할 수 있고;
R9는 할로 (예를 들어 요오도)이다.
한 실시양태에서, R4' 및 R5'는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸을 나타낸다. 또다른 실시양태에서, R4' 및 R5'는 둘 다 메틸이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 VIII'의 화합물에서의 X는 CH이다.
화학식 VIII'의 화합물의 특정 예는 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-5-요오도-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 또는 그의 염이다.
화학식 II 및 VIII'의 화합물 각각에서 NR4R5 및 NR4'R5' 기에 의해 형성될 수 있는 고리는 L 기에 연결된 질소이다. 상기 고리의 예로는 1개의 질소 및 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 (그러나 임의의 O-O, O-S 또는 S-S 결합은 함유하지 않는) 포화 또는 부분 포화 비-방향족 헤테로시클릴 고리인 질소-연결된 5원 또는 6원 고리가 포함되며, 여기서 형성된 고리는 고리 질소 원자를 통해 L 기에 연결된다. 예를 들어, 2-피롤린-1-일, 3-피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 기. 한 실시양태에서, 상기 고리는 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 기이다. 또다른 실시양태에서, 상기 고리는 피롤리딘-1-일, 피페리디노 또는 모르폴리노 기이다. 또다른 실시양태에서, 상기 고리는 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 기이다.
화학식 II 및 VIII'의 화합물은 염의 형태로 사용될 수 있다. 염은 제약상 허용되는 염, 예컨대 화학식 I의 화합물과 관련하여 상기 언급된 염 중 하나일 수 있다. 별법으로, 필요한 경우, 화학식 II 및 VIII'의 화합물은 제약상 허용되는 염이 아닌 염의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 염은 유리하게는, 예를 들어 유리한 물리적 및/또는 화학적 특성, 예컨대 결정성으로 인해 본 발명에 따른 화합물의 합성에 사용될 수 있다.
당업자는 본 발명의 방법에 있어서 특정 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아미노 기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 제조는 적절한 단계에서 하나 이상의 보호기의 첨가 및/또는 제거를 포함할 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
임의의 보호기의 제거 및 제약상 허용되는 염의 형성은 표준 기술을 사용하는 통상의 유기 화학자의 숙련범위 내에 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 다른 염은 널리 공지된 반대 이온 교환 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 따라서, 이러한 염 형성 방법은 특정 음이온 Y를 갖는 화학식 I의 화합물을 전환시켜 상이한 음이온을 갖는 화학식 I의 화합물을 제공하는데 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 기하 및 광학 이성질체 (회전장애이성질체 포함) 및 이들의 혼합물 (라세미체 포함)의 사용을 포함한다고 이해될 것이다. 호변이성질체 및 이들의 혼합물의 사용은 또한 본 발명의 한 측면을 형성한다. 거울상이성질체적으로 순수한 형태가 특히 바람직하다.
본원에 기재된 3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 벤젠술포네이트 형태 A 및 형태 B의 결정성 변형체는 본원 실시예에 기재된 바와 같은 적합한 용매계로부터의 결정화, 예를 들어 이소프로판올과 에탄올의 혼합물 또는 아세톤과 2-메틸테트라히드로푸란의 혼합물로부터의 결정화에 의해 제조될 수 있다. 보다 큰 규모에서의 제조를 위해서는, 시딩(seeding)을 사용하여 원하는 형태의 형성을 촉진할 수 있으며, 예를 들어 반응 혼합물을 형태 B로 시딩하여 형태 B 결정 변형체의 형성을 촉진할 것이다.
화학식 I의 화합물은 제약, 특히 인간 호중구 엘라스타제 조절제로서의 활성을 갖는다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 염증성 질환 및 상태, 예를 들어 하기 나열된 질환 및 상태의 치료 또는 예방에 유익할 수 있다.
1. 호흡기 질환, 예컨대 기도의 폐쇄성 질환
예를 들어: 간헐성 및 지속성 둘 다 및 모든 중증도의 천식, 예를 들어 기관지, 알레르기성, 내인성, 외인성, 운동-유도, 약물-유도 (아스피린 및 NSAID-유도 포함) 및 분진-유도 천식, 및 기도 과-반응성의 다른 원인; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 기관지염, 예를 들어 감염성 및 호산구성 기관지염; 기종; 기관지확장증; 낭성 섬유증; 사르코이드증; 농부의 폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 폐 섬유증, 예를 들어 잠재적 섬유화 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 섬유증 합병성 항-신생물 요법 및 만성 감염, 예를 들어 결핵 및 아스페르길루스증 및 다른 진균 감염; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관구조의 혈관염성 및 혈전성 장애, 및 폐 고혈압증; 진해제 활성, 예를 들어 기도의 염증성 및 분비성 상태와 관련된 만성 기침 및 의인성 기침의 치료 포함; 급성 및 만성 비염, 예를 들어 약물성 비염, 및 혈관운동성 비염; 다년성 및 계절성 알레르기성 비염, 예를 들어 신경성 비염 (건초열); 비폴립증; 급성 바이러스 감염, 예를 들어 일반 감기, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스로 인한 감염.
2. 골 및 관절 질환
예를 들어: 골관절염(osteoarthritis/osteoarthrosis)과 관련되거나 이를 포함한 관절염, 예를 들어 고관절 이형성증에 대한 1차 및 2차 둘 다; 경추 및 요추 척추염, 및 요통 및 경부 통증; 류마티스성 관절염 및 스틸병(Still's disease); 혈청음성 척추관절병증, 예를 들어 강직성 척추염, 건선성 관절염, 반응성 관절염 및 미분화 척추관절병증; 패혈증 관절염 및 다른 감염-관련 관절병증 및 골 장애, 예컨대 결핵, 예를 들어 포트병(Potts' disease) 및 폰셋 증후군(Poncet's syndrome); 급성 및 만성 결정-유도 활막염, 예를 들어 요산 통풍, 칼슘 피로포스페이트 침착 질환, 및 칼슘 아파타이트 관련 건, 점액낭 및 활막 염증; 베체트병(Behcet's disease); 1차 및 2차 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome); 전신성 경화증 및 제한성 피부경화증; 전신성 홍반성 루푸스, 혼합 결합 조직 질환, 및 미분화 결합 조직 질환; 염증성 근병증, 예를 들어 피부근염 및 다발성근염; 류마티스성 다발성 근육통; 소아 관절염, 예를 들어 모든 관절 분포의 특발성 염증성 관절염 및 관련 증후군, 및 류마티스 열 및 그의 전신성 합병증; 혈관염, 예를 들어 거대 세포 동맥염, 다카야수 동맥염(Takayasu's arteritis), 추르그-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 결절성 다발동맥염, 현미경적 다발동맥염, 및 바이러스 감염, 과민성 반응, 한랭글로불린, 및 파라단백질과 관련된 혈관염; 요통; 가족성 지중해 열, 무클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome), 및 가족성 아일랜드 열, 기쿠치병(Kikuchi disease); 약물-유도 관절통, 건염, 및 근병증.
3. 손상 [예를 들어, 스포츠 손상]으로 인한 근육골격 장애의 통증 및 결합 조직 리모델링 또는 질환
예를 들어: 관절염 (예를 들어 류마티스성 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정성 관절병증), 다른 관절 질환 (예컨대 추간판 퇴화 또는 측두하악 관절 퇴화), 골 리모델링 질환 (예컨대 골다공증, 파제트병(Paget's disease) 또는 골괴사증), 다발성연골염, 피부경화증, 혼합 결합 조직 장애, 척추관절병증 또는 치주병 (예컨대 치주염).
4. 피부 질환
예를 들어: 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 다른 습진성 피부염, 및 지연형 과민성 반응; 식물- 및 광선피부염; 지루성 피부염, 포진성 피부염, 편평태선, 경화 위축성 편평태선, 괴저성 농피증, 피부 사르코이드증, 원판상 홍반성 루푸스, 천포창, 유천포창, 수포성 표피박리증, 두두러기, 혈관부종, 혈관염, 독성 홍반, 피부 호산구증다증, 원형 탈모증, 남성형 탈모증, 스위트 증후군(Sweet's syndrome), 베버-크리스티안 증후군(Weber-Christian syndrome), 다형 홍반; 감염성 및 비-감염성 둘 다의 세포염; 지방층염; 피부 림프종, 비-흑색종 피부암 및 다른 이형성 병변; 약물-유도 장애, 예를 들어 고정 약물 발진.
5. 안구 질환
예를 들어: 안검염; 결막염, 예를 들어 다년성 및 춘계 알레르기성 결막염; 홍채염; 전방 및 후방 포도막염; 맥락막염; 자가면역; 망막에 영향을 주는 퇴행성 또는 염증성 장애; 안염, 예를 들어 교감신경 안염; 사르코이드증; 바이러스, 진균 및 박테리아를 포함한 감염.
6. 위장관 질환
예를 들어: 설염, 치은염, 치주염; 식도염, 예를 들어 역류; 호산구성 위-장염, 비만세포증, 크론병, 대장염, 예를 들어 궤양성 대장염, 직장염, 항문 소양증; 세리악병, 과민성 장 증후군, 비-염증성 설사, 및 위로부터 떨어진 곳에 영향을 줄 수 있는 음식-관련 알레르기 (예를 들어, 편두통, 비염 또는 습진).
7. 심혈관계 질환
예를 들어: 관상 및 말초 순환에 영향을 주는 아테롬성 동맥경화증; 심낭염; 심근염, 염증성 및 자가면역 심근병증, 예를 들어 심근 사르코이드증; 허혈성 재관류 손상; 심내막염, 판막염, 및 대동맥염 (감염성 (예를 들어 매독성) 포함); 혈관염; 기부 및 말초 정맥 장애, 예를 들어 정맥염 및 혈전증, 예를 들어 심부 정맥 혈전증 및 하지 정맥류의 합병증.
8. 종양학
예를 들어: 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양을 포함한 통상적인 암 및 골수 (백혈병 포함) 및 림프증식성 계에 영향을 주는 악성종양, 예컨대 호지킨 및 비호지킨 림프종의 치료; 전이성 질환 및 종양 재발 및 부종양성 증후군의 예방 및 치료 포함.
특히, 화학식 I의 화합물은 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 낭성 섬유증, 폐 기종, 만성 기관지염을 비롯한 기관지염, 기관지확장증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐 고혈압증, 난치성 천식을 비롯한 천식, 비염, 건선, 허혈-재관류 손상, 류마티스성 관절염, 골관절염, 전신성 염증성 반응 증후군 (SIRS), 만성 창상, 암, 아테롬성 동맥경화증, 소화성 궤양, 크론병, 궤양성 대장염 및 위 점막 손상의 치료에 사용될 수 있다.
보다 특히, 화학식 I의 화합물은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 낭성 섬유증, 기관지확장증, 천식 및 비염의 치료에 사용될 수 있다.
보다 더 특히, 화학식 I의 화합물은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식 및 비염의 치료에 사용될 수 있다.
보다 더 특히, 화학식 I의 화합물은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 치료에 사용될 수 있다.
보다 더 특히, 화학식 I의 화합물은 낭성 섬유증의 치료에 사용될 수 있다.
보다 더 특히, 화학식 I의 화합물은 기관지확장증의 치료에 사용될 수 있다.
본원에서 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)이라는 언급은 유전적 COPD (α1-안티트립신-결핍)를 비롯한 모든 양상의 COPD를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
따라서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 호중구 엘라스타제 활성의 조절이 유익한 인간 질환 또는 상태의 치료에서 사용하기 위한 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 호중구 엘라스타제 활성의 조절이 유익한 인간 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 염증성 질환 또는 상태의 치료에서 사용하기 위한 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 염증성 질환 또는 상태의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 낭성 섬유증, 폐 기종, 만성 기관지염을 비롯한 기관지염, 기관지확장증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐 고혈압증, 난치성 천식을 비롯한 천식, 비염, 건선, 허혈-재관류 손상, 류마티스성 관절염, 골관절염, 전신성 염증성 반응 증후군 (SIRS), 만성 창상, 암, 아테롬성 동맥경화증, 소화성 궤양, 크론병, 궤양성 대장염 또는 위 점막 손상을 치료하는데 사용하기 위한 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 낭성 섬유증, 폐 기종, 만성 기관지염을 비롯한 기관지염, 기관지확장증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐 고혈압증, 난치성 천식을 비롯한 천식, 비염, 건선, 허혈-재관류 손상, 류마티스성 관절염, 골관절염, 전신성 염증성 반응 증후군 (SIRS), 만성 창상, 암, 아테롬성 동맥경화증, 소화성 궤양, 크론병, 궤양성 대장염 또는 위 점막 손상을 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 치료하는데 사용하기 위한 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 COPD의 증상의 치료 또는 예방을 비롯한 COPD의 치료에 사용하기에 특히 적합할 수 있다. 그러한 증상에는, 호흡곤란 (무호흡 또는 숨가쁨), 운동 능력 감소, 만성 기침, 천명 또는 과다 객담 생성 중 하나 이상이 포함된다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면에서는 COPD (만성 기관지염 및 기종 포함)의 증상의 감소에서 사용하기 위한 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서는 COPD (만성 기관지염 및 기종 포함)의 증상의 감소에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
COPD를 갖는 환자는 종종 질환 증상의 급격한 증가를 초래하는 상태 악화를 경험한다. 그러한 악화는 종종 기관기관지의 감염 또는 공기 오염에 의해 유발되지만, 그러나, 많은 환자에서 악화의 원인은 불명이다. 악화는 질환 진행에 대한 약한 예후 인자이며, 악화된 환자는 종종 입원을 필요로 한다. 악화는 폐 기능의 영구적인 감소 및 증상의 심화를 초래할 수 있다. 따라서, 이러한 악화를 예방 또는 치료하기 위한 적합한 방법을 찾는 것이 필요하다. 본 발명에 따른 화합물은 COPD 악화의 치료에 유용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 COPD 악화의 중증도, 빈도 및/또는 지속기간을 치료하는데 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면에서는 COPD (만성 기관지염 및 기종 포함)를 가진 환자에서 악화의 중등도, 빈도 및/또는 지속기간의 감소에 사용하기 위한 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서는, COPD (만성 기관지염 및 기종 포함)를 가진 환자에서 악화의 중등도, 빈도 및/또는 지속기간의 감소에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 COPD의 질환 진행을 안정화시키거나 늦추는데 유용할 수 있으며, COPD에 대한 질환 변형 효과를 제공할 수 있다. 이러한 질환 변형은 폐 기능 및/또는 폐 구조에 지속적인 개선을 제공할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서는, COPD의 질환 진행을 안정화시키거나 늦추는데 사용하기 위한 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서는, COPD의 질환 진행을 안정화시키거나 늦추는데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 알파-1-안티트립신 결핍증 (AATD)을 가진 환자를 치료하는데 유용할 수 있다. AATD는 공지된 유전자형 및 표현형을 가진 유전성 질환이며, 그에 따라 진단학적 스크리닝 및 조기 중재 (예를 들어 질환의 증상이 발현되기 전의 치료에 의한 것)에 적합하다. AATD를 가진 환자에서는 폐 질환, 예컨대 COPD 및 기종이 특히 발달하기 쉽다.
따라서, AATD의 치료에서 사용하기 위한 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서는, AATD의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
한 실시양태에서는, AATD를 가진 환자에서의 폐 질환 (예를 들어 COPD 또는 기종)의 치료에 사용하기 위한 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서는, AATD를 가진 환자에서 폐 질환 (예를 들어 COPD 또는 기종)의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
AATD를 가진 환자는, 예를 들어 FDA 자문 위원회 (FDA Advisory Committee)의 2009년 7월 20일-21일의 혈액 제제 제95차 회의의 의사록 및 문헌 [American Thoracic Society/ERS Statement: Standards for the Diagnosis and Management of Individuals with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 168:820-899]에 기재된 바와 같은 공지된 방법을 이용하여 확인할 수 있다. 진단에는, 예를 들어 통상의 방법, 예컨대 적합한 면역검정을 이용한 알파-1 안티트립신의 낮은 혈청 수준의 검출이 포함될 수 있다. 혈청 수준이 환자마다 다를 수 있기 때문에 환자가 AATD를 갖는지를 결정하기 위한 혈청 수준의 정확성에 대해서는 논란이 있지만, 현재 11 μM (80 mg/dL) 미만의 혈청 수준은 AATD에 대한 지표인 것으로 간주되고 있다. 더욱 정확한 방법은 유전자형 시험을 사용하여 알파-1-안티트립신 결핍 대립유전자, 특히 PI*SZ 및 PI*ZZ 대립유전자를 검출 동정하는 것일 수 있다. 동형접합성 (PI*ZZ)인 환자는 기종 또는 COPD와 같은 상태가 발달하기가 특히 쉬울 것으로 예상된다. 그러나 PI*Z 대립유전자를 가진 이형접합 환자도 또한 그러한 상태에 취약할 수 있다. 별법으로 표현형 시험은 환자에서 특정 알파-1-안티트립신을 측정하는데 사용될 수 있다. 진단학적 시험은 질환의 증상이 없는 환자에 실시될 수 있다. 따라서, 진단학적 시험은 AATD를 가진 환자를 확인한 후 상기 환자를 본 발명에 따른 화합물로 치료하여 COPD 또는 기종과 같은 상태의 발병을 예방 또는 지연시키는데 사용될 수 있다. 별법으로, COPD 또는 기종과 같은 질환 또는 상태의 증상을 가진 환자에 대해 AATD에 대한 시험을 실시한 후, 환자가 AATD를 가진 경우 상기 환자를 본 발명에 따른 화합물로 치료할 수 있다.
한 실시양태에서는, AATD를 가진 것으로 진단된 환자에서의 폐 질환 (예를 들어 COPD 또는 기종)의 치료에 사용하기 위한 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물이 제공된다. 이 실시양태에서 환자는, 예를 들어, 본원 상기 기재된 방법 중 하나를 사용하여 진단될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은, AATD를 가진 증상 부재 환자에서 (예를 들어, 질환이 활성 질환 상태로 진행되는 것을 방지함으로써) 질환 변형을 제공하는 예방적 치료로 사용될 수 있다. 별법으로, 활성 질환을 가진 AATD 환자에서, 본 발명에 따른 화합물은, (예를 들어 AATD 환자에서 COPD 또는 기종의 진행을 늦춤으로써) 질환 진행을 변형시키는 치료로 사용될 수 있다.
본 명세서의 맥락에서, 특별히 반대되는 표시가 없는 한 용어 "치료"에는 또한 "예방"이 포함된다. 용어 "치료학적" 및 "치료적으로"는 그에 따라 해석되어야 한다.
예방은, 이전의 에피소드를 겪거나 해당 질환 또는 상태의 증가된 위험에 놓인 것으로 여겨지는 사람의 치료와 특히 관련되는 것으로 예상된다. 특정 질환 또는 상태가 발달할 위험에 놓인 사람에는 일반적으로 그 질환 또는 상태의 가족력을 갖는 사람, 또는 유전자 시험 또는 스크리닝에 의해 그 질환 또는 상태가 특히 발달하기 쉬운 것으로 확인된 사람이 포함된다.
본 발명은 또한 호중구 엘라스타제 활성의 억제가 유익한 질환 또는 상태를 치료하거나 또는 그의 위험을 감소시키는 것이 필요한 환자에게 치료 유효량의 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 호중구 엘라스타제 활성의 억제가 유익한 질환 또는 상태를 치료하거나 또는 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 질환 또는 상태를 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 것이 필요한 환자에게 치료 유효량의 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 또는 상태를 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 이하의 질환을 치료하거나 또는 그의 위험을 감소시키는 것이 필요한 환자에게 치료 유효량의 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 낭성 섬유증, 폐 기종, 만성 기관지염을 비롯한 기관지염, 기관지확장증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐 고혈압증, 난치성 천식을 비롯한 천식, 비염, 건선, 허혈-재관류 손상, 류마티스성 관절염, 골관절염, 전신성 염증성 반응 증후군 (SIRS), 만성 창상, 암, 아테롬성 동맥경화증, 소화성 궤양, 크론병, 궤양성 대장염 또는 위 점막 손상을 치료하거나 또는 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 치료하거나 또는 그의 위험을 감소시키는 것이 필요한 환자에게 치료 유효량의 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 치료하거나 또는 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 낭성 섬유증을 치료하거나 또는 그의 위험을 감소시키는 것이 필요한 환자에게 치료 유효량의 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 낭성 섬유증을 치료하거나 또는 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 기관지확장증을 치료하거나 또는 그의 위험을 감소시키는 것이 필요한 환자에게 치료 유효량의 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 기관지확장증을 치료하거나 또는 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, AATD를 치료하거나 또는 그의 위험을 감소시키는 것이 필요한 환자에게 치료 유효량의 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, AATD를 치료하거나 또는 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, AATD를 가진 환자를 진단하여 상기 환자에게 치료 유효량의 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, AATD를 치료하거나 또는 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 폐 질환, 예컨대 COPD 또는 기종을 치료하거나 또는 그의 위험을 감소시키는 것이 필요한 AATD를 가진 환자에게 치료 유효량의 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, AATD를 가진 환자에서의 폐 질환, 예컨대 COPD 또는 기종을 치료하거나 또는 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한,
(i) 환자를 AATD 여부에 대해 시험하는 단계; 및
(ii) 상기 시험에 의해 상기 환자가 AATD를 가진 것으로 결정되는 경우, 치료 유효량의 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계
를 포함하는, AATD를 가진 환자에서 폐 질환, 예컨대 COPD 또는 기종을 치료하거나 또는 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
이 실시양태에서 단계 (i)에서의 환자는 AATD에 대해 시험되기 전에 폐 질환에 대해 증상이 없을 수 있다. 별법으로 환자는, AATD에 대한 시험 전에 폐 질환, 예컨대 COPD 또는 기종의 증상을 가질 수 있다.
이 실시양태에서 AATD의 시험/진단은, 예를 들어 본원 상기 정의된 바와 같이 실시될 수 있다.
상기 언급한 치료학적 용도에 있어서 투여되는 투여량은, 물론, 이용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 나타나는 장애에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 0.001 mg/kg 내지 100 mg/kg, 예를 들어 0.001 내지 1 mg/kg, 적합하게는 0.001 내지 0.1 mg/kg의 범위일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 그 자체로 사용될 수 있으나, 일반적으로는 화학식 I 화합물 (활성 성분)이 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 존재하는 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 적합한 제약 제제에 대한 선택 및 제조를 위한 통상의 절차는, 예를 들어, 문헌 ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 ％w (중량 기준 비율), 보다 바람직하게는 0.05 내지 80 ％w, 보다 더 바람직하게는 0.10 내지 70 ％w, 및 더욱 더 바람직하게는 0.10 내지 50 ％w의 활성 성분을 포함할 것이며, 여기서 모든 중량 기준 백분율은 전체 조성물을 기준으로 한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
제약 조성물은, 예를 들어, 크림, 용액, 현탁액, 헵타플루오로알칸 (HFA) 에어로졸 및 건조 분말 제제, 예를 들어, 터부헤일러(Turbuhaler)®로서 공지된 흡입 장치에서의 제제의 형태로 국소적으로 (예를 들어 피부에 또는 폐 및/또는 기도에); 또는 예를 들어 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립의 형태로 경구 투여에 의해 전신적으로; 또는 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여에 의해; 또는 피하 투여에 의해; 또는 좌제의 형태로 직장 투여에 의해; 또는 경피적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 또다른 적합한 제약 조성물은 흡입 투여에 적합한 조성물이며, 여기서 흡입은 호흡성 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 또는 천식을 치료하는 경우에 본 발명의 화합물을 투여하는 특히 유용한 방법이다. 흡입에 의해 투여하는 경우, 화학식 I의 화합물은 μg/kg 범위, 예를 들어 0.1 내지 500 μg/kg, 0.1 내지 50 μg/kg, 0.1 내지 40 μg/kg, 0.1 내지 30 μg/kg, 0.1 내지 20 μg/kg, 0.1 내지 10 μg/kg, 5 내지 10 μg/kg, 5 내지 50 μg/kg, 5 내지 40 μg/kg, 5 내지 30 μg/kg, 5 내지 20 μg/kg, 5 내지 10 μg/kg, 10 내지 50 μg/kg, 10 내지 40 μg/kg, 10 내지 30 μg/kg, 또는 10 내지 20 μg/kg의 활성 성분의 용량으로 효과적으로 사용될 수 있다. 예를 들어 1, 2, 4, 6, 8 또는 10 μg/kg의 활성 성분의 용량. 상기 용량은 1일당 단일 일일 용량으로 또는 다수회의 용량으로 투여될 수 있는데, 예를 들어 각각의 투여시 상기 언급한 용량 중 하나를 사용하여 일일 2회 투여될 수 있다 (예컨대 0.1 내지 30 μg/kg을 1일당 2회 투여). 그러나, 적합하게는, 상기 용량을 1일당 1회 단일 용량으로 투여한다.
본 발명의 실시양태에서는, 본원 상기 정의된 바의 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 흡입 투여용으로 제제화된 제약 조성물이 제공된다.
흡입에 의해 투여되는 경우, 계량된 용량 흡입기 장치를 사용하여, 추가의 부형제, 예컨대 에탄올, 계면활성제, 윤활제 또는 안정화제와 함께 또는 이들없이 적합한 추진제 중에 분산된 활성 성분을 투여할 수 있다. 적합한 추진제로는, 탄화수소, 클로로플루오로카본 및 히드로플루오로알칸 (예를 들어 헵타플루오로알칸) 추진제, 또는 임의의 상기와 같은 추진제의 혼합물이 있다. 바람직한 추진제는 P134a 및 P227이며, 이들 각각은 단독으로 또는 다른 추진제 및/또는 계면활성제 및/또는 다른 부형제와 조합되어 사용될 수 있다. 연무화된 수성 현탁액 또는, 바람직하게는, 용액도 또한 적합한 pH 및/또는 장력 조정과 함께 또는 그러한 조정 없이 단위-용량 또는 다중-용량 제제로서 이용될 수 있다. 예를 들어 적합한 흡입용 조성물은 염화나트륨 (8.5 mg/ml); 건조된 시트르산 (0.28 mg/ml); 시트르산나트륨 (0.5 mg/ml); 및 폴리소르베이트 80 (0.2 mg/ml)을 포함하는 수성 매질 중에 용해된 화학식 I의 화합물 (Mill-Q 물 중 mg/ml)을 포함한다.
건조 분말 흡입기를 사용하여 활성 성분을 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체와 조합하여 투여할 수 있는데, 후자의 경우 미분된 분말로서 또는 정돈된 혼합물로서이다. 건조 분말 흡입기는 단일 용량 또는 다중 용량일 수 있으며, 건조 분말 또는 분말-함유 캡슐을 이용할 수 있다.
계량된 용량 흡입기, 연무기 및 건조 분말 흡입기 장치는 잘 알려져 있으며, 다양한 그러한 장치가 이용가능하다.
건조 분말 흡입기를 사용하여 활성 성분을 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체와 조합하여 투여할 수 있는데, 후자의 경우 미분된 분말로서 또는 정돈된 혼합물로서이다. 건조 분말 흡입기는 단일 용량 또는 다중 용량일 수 있으며, 건조 분말 또는 분말-함유 캡슐을 이용할 수 있다.
계량된 용량 흡입기, 연무기 및 건조 분말 흡입기 장치는 잘 알려져 있으며, 다양한 그러한 장치가 이용가능하다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 건조 분말 흡입기 (DPI)를 이용하여 투여된다.
DPI는 "수동형(passive)"이거나 또는 호흡 작동형, 또는 환자 흡입이 아닌 어떤 메카니즘, 예를 들어, 압축된 공기의 내부적 공급에 의해 분말이 분산되는 "능동형"일 수 있다. 현재, 이하의 3가지 유형의 수동형 건조 분말 흡입기가 이용가능하다: 단일-용량, 다수 단위 용량 또는 다중 용량 (저장소) 흡입기. 단일-용량 장치에서는, 개개의 용량이 보통은 젤라틴 캡슐 중에 제공되며, 이는 사용 전에 흡입기 상에 적재되어야 하는데, 이 흡입기의 예로는 스핀헤일러(Spinhaler)® (아벤티스(Aventis)), 로타헤일러(Rotahaler)® (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 에어로라이저(Aeroliser)TM (노파르티스(Novartis)), 인헤일레이터(Inhalator)® (베링거(Boehringer)) 및 이클립스(Eclipse) (아벤티스) 장치가 포함된다. 다수 단위 용량 흡입기는 개별적으로 포장된 복수의 용량을 다수의 젤라틴 캡슐로서 또는 블리스터 중에 함유하며, 이 흡입기의 예로는 디스크헤일러(Diskhaler)® (글락소스미스클라인), 디스커스(Diskus)® (글락소스미스클라인) 및 에어로헤일러(Aerohaler)® (베링거) 장치가 있다. 다중 용량 장치에서, 약물은 개별 용량이 계량되어 있는 벌크 분말 저장소에 저장되어 있으며, 이 장치의 예로는, 터부헤일러(Turbuhaler)® (아스트라제네카(AstraZeneca)), 이지헤일러(Easyhaler)® (오리온(Orion)), 노보라이저(Novolizer)® (ASTA 메디카 (ASTA Medica)), 클릭헤일러(Clickhaler)® (이노바타 바이오메드(Innovata Biomed)) 및 풀비날(Pulvinal)® (치에시(Chiesi)) 장치가 있다.
DPI에서 사용하기 위한 흡입가능 제약 조성물 또는 건조 분말 제제는 미분된 활성 성분 (질량 중위 직경이 일반적으로 10 μm 이하, 바람직하게는 5 μm 이하임)을 담체 물질, 예를 들어, 단당류, 이당류 또는 다당류, 당 알콜, 또는 또다른 폴리올과 혼합함으로써 제조할 수 있다. 적합한 담체는 당 또는 당 알콜, 예를 들어, 락토스, 글루코스, 라피노스, 멜레지토스, 락티톨, 말티톨, 트레할로스, 수크로스, 만니톨; 및 전분이다. 필요한 경우 건조 분말 조성물은 적합한 코팅제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 아스코르빌 팔미테이트 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 함유할 수 있다. 별법으로 화합물 (I)의 형태가 DPI에 단독으로 사용될 수 있다. 그 후에, 분말 혼합물 (또는 화합물 (I)의 형태 단독)은, 필요에 따라, 각각 원하는 용량의 활성 성분을 함유한 경질 젤라틴 캡슐 또는 블리스터 내로 제공될 수 있다.
별법으로, 흡입가능 제약 조성물은 미분된 분말 (예를 들어 미분된 활성 성분 및 미분된 담체 입자로 이루어진 것)을 흡입 절차 동안 파쇄되는 구체로 가공함으로써 제조할 수 있다. 이 구형화된 분말은 다중용량 흡입기의 약물 저장소 내에 충전되며, 이의 예로는, 투여 단위가 원하는 용량을 계량하여 포함하여, 이후 환자에 의해 흡입되는 터부헤일러®로 알려진 것이 있다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 계량된 용량 흡입기, 특히 가압 정량 흡입기 (pMDI)에 의해 투여된다. pMDI는 가압된 용기 중에 활성 물질을 적합한 용액 또는 현탁액으로서 함유한다. 이 활성 물질은 pMDI 장치 상의 밸브를 작동시켜 전달된다. 작동은 수동 또는 호흡에 의한 작동일 수 있다. 수동으로 작동되는 pMDI에서 이 장치는 예를 들어 환자의 흡입시 pMDI 장치 상의 적합한 방출 메카니즘을 압착함으로써 작동된다. 호흡 작동형 pMDI는 환자가 pMDI의 마우스피스를 통해 흡입할 때 작동된다. 이는 장치의 작동이 환자의 흡입 시기에 맞춰져서 활성 물질에 대한 보다 일정한 투여를 가져올 수 있기 때문에 유리할 수 있다. pMDI 장치의 예로는 예를 들어 라피헤일러® (아스트라제네카)가 있다.
비강내로 투여될 때, 본원 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물은 적합한 비강 전달 장치 (예컨대 분무 펌프 또는 pMDI)에 적합한 수성 매질 중의 용액 또는 현탁액으로서 투여될 수 있다. 별법으로 화합물은 적합한 DPI 장치를 이용하여 본원 상기 기재된 바의 건조 분말 조성물로서 투여될 수 있다. 화합물을 비강 영역 내에 유지시키는 것이 바람직할 경우 건조 분말 조성물 중 보다 큰 입도, 예를 들어 10 μm 초과, 예컨대 10 내지 50 μm을 사용하는 것이 필요할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 흡입가능한 본 발명의 제약 조성물을 함유하는 흡입기 장치 (예를 들어 건조 분말 흡입기, 특히 다중 단위 용량 건조 분말 흡입기, 또는 pMDI 흡입기)를 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 상태의 치료에 사용되는 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제가 상기 열거된 상태 중 하나 이상의 치료를 위해 또다른 치료제 또는 작용제와 동시에 또는 순차적으로 또는 조합 제제로서 투여되는 조합 요법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 및 또다른 치료제를 포함하며, 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제가 동시에 또는 순차적으로 또는 조합 제제로서 투여되는, 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 조합 제품에 관한 것이다.
특히, 조합 요법 및 조합 제품은 염증성 질환, 예컨대 (그러나 이들에 제한되지는 않음) 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 건선, 및 염증성 장 질환의 치료에 사용될 수 있으며, 본 발명의 화합물은 이하에 열거되는 작용제와 조합될 수 있다.
특히, 염증성 질환, 예컨대 (그러나 이들에 제한되지는 않음) 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 건선, 및 염증성 장 질환의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은 이하에 열거되는 작용제와 조합될 수 있다.
이하를 포함하는 비-스테로이드성 항염증제 (이하, NSAID): 국소적으로 적용되거나 또는 전신적으로 적용되는 비-선택적 시클로-옥시게나제 COX-1 / COX-2 억제제 (예컨대 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아자프로파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린); 선택적 COX-2 억제제 (예컨대, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브); 시클로-옥시게나제 억제 산화질소 공여체 (CINOD); 당질코르티코스테로이드 (국소, 경구, 근육내, 정맥내, 또는 관절내 경로에 의해 투여됨); 메토트렉세이트; 레플루노미드; 히드록시클로로퀸; d-페니실라민; 아우라노핀 또는 다른 비경구 또는 경구 금 제제; 진통제; 디아세레인; 관절내 요법제, 예컨대 히알루론산 유도체; 및 영양 보충제, 예컨대 글루코사민.
본 발명은 또한 알파-, 베타-, 및 감마-인터페론; 인슐린-유사 성장 인자 유형 I (IGF-1); IL1 내지 23을 비롯한 인터류킨 (IL), 및 인터류킨 길항제 또는 억제제, 예컨대 아나킨라; 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 억제제, 예컨대 항-TNF 모노클로날 항체 (예를 들어 인플릭시맙; 아달리무맙, 및 CDP-870) 및 이뮤노글로불린 분자 (예컨대 에타너셉트)를 비롯한 TNF 수용체 길항제 및 저분자량 작용제, 예컨대 펜톡시필린을 비롯한, 사이토킨 또는 사이토킨 기능의 효능제 또는 길항제 (사이토킨 신호전달 경로에 작용하는 작용제, 예컨대, SOCS 시스템의 조절제 포함)와 본 발명의 화합물과의 조합물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물과 모노클로날 항체 표적화 B-림프구 (예컨대 CD20 (리툭시맙), MRA-aILl6R 및 T-림프구, CTLA4-Ig, HuMax Il-15)와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 케모카인 수용체 기능의 조절제, 예컨대 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11의 길항제 (C-C 패밀리의 경우); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5의 길항제 (C-X-C 패밀리의 경우) 및 C-X3-C 패밀리의 경우 CX3CR1의 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP), 즉, 스트로멜리신, 콜라게나제, 및 젤라티나제, 및 아그레카나제; 특히 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10), 및 스트로멜리신-3 (MMP-11) 및 MMP-9 및 MMP-12의 억제제 (독시사이클린과 같은 작용제 포함)와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제 예컨대; 질류톤; ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; 아보트(Abbott)-79175; 아보트-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀히드라존; 메톡시테트라히드로피란, 예컨대 제네카 (Zeneca) ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물, 예컨대 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예컨대 L-746,530; 또는 인돌 또는 퀴놀린 화합물, 예컨대 MK-591, MK-886, 및 BAY x 1005와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 및 이하로 이루어진 군으로부터 선택되는 류코트리엔 (LT) B4, LTC4, LTD4, 및 LTE4에 대한 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다: 페노티아진-3-1, 예컨대 L-651,392; 아미디노 화합물, 예컨대 CGS-25019c; 벤족살라민, 예컨대 온타졸라스트; 벤젠카르복스이미드아미드, 예컨대 BIIL 284/260; 및 자피르루카스트, 아블루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 베르루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트 (CGP 45715A), 및 BAY x 7195와 같은 화합물.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 및 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예컨대 테오필린 및 아미노필린을 비롯한 메틸크산타닌; PDE4 억제제, 이소형 PDE4D의 억제제, 또는 PDE5의 억제제를 비롯한 선택적인 PDE 이소효소 억제제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 및 경구적으로, 국소적으로 또는 비경구적으로 적용되는 히스타민 유형 1 수용체 길항제, 예컨대 세티리진, 로라타딘, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 아크리바스틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 클로르페니라민, 프로메타진, 시클리진, 또는 미졸라스틴의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 및 양성자 펌프 억제제 (예컨대 오메프라졸) 또는 위보호성 히스타민 유형 2 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 및 히스타민 유형 4 수용체의 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 및 알파-1/알파-2 아드레날린 수용체 효능제 혈관수축제 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 에페드린, 유사에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 자일로메타졸린 히드로클로라이드, 트라마졸린 히드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 및 무스카린성 수용체 (M1, M2, 및 M3) 길항제를 포함하는 항콜린작용성 작용제, 예컨대 아트로핀, 히오신 (hyoscine), 글리코피롤레이트, 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 피렌제핀, 텔렌제핀 또는 톨테로딘의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 및 베타-아드레날린 수용체 효능제 (베타 수용체 아형 1 내지 4 포함), 예컨대 이소프레날린, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 또는 피르부테롤, 또는 그의 키랄 거울상이성질체, 인다카테롤, 밀베테롤 또는 카르모테롤의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 및 크로몬, 예컨대 나트륨 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨의 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 글루코코르티코이드, 예컨대 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 핵 호르몬 수용체 (예컨대 PPAR)를 조정하는 작용제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 이뮤노글로불린 (Ig) 또는 Ig 제제 또는 Ig 기능을 조정하는 길항제 또는 항체, 예컨대 항-IgE (예를 들어 오말리주맙)와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 및 또다른 전신성 또는 국소-적용 항염증제, 예컨대 탈리도미드 또는 그의 유도체, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 이하의 조합물에 관한 것이다: 아미노살리실레이트 및 술파피리딘의 조합물, 예컨대 술파살라진, 메살라진, 발살라지드, 및 올살라진; 및 면역조절제, 예컨대 티오퓨린, 및 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 이하의 조합물에 관한 것이다: 항박테리아제, 예컨대 페니실린 유도체, 테트라사이클린, 마크로라이드, 베타-락탐, 플루오로퀴놀론, 메트로니다졸, 흡입형 아미노글리코시드; 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 시도포비르, 아만타딘, 리만타딘, 리바비린, 자나마비르 및 오셀타마비르를 포함하는 항바이러스제; 프로테아제 억제제, 예컨대 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 및 사퀴나비르; 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 디다노신, 라미부딘, 스타부딘, 잘시타빈 또는 지도부딘; 또는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 네비라핀 또는 에파비렌즈.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 이하의 조합물에 관한 것이다: 심혈관 작용제, 예컨대 칼슘 채널 차단제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제; 지질 저하제, 예컨대 스타틴 또는 피브레이트; 혈액 세포 형태 조절제, 예컨대 펜톡시필린; 혈전용해제, 또는 항응고제, 예컨대 혈소판 응집 억제제.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 이하의 조합물에 관한 것이다: CNS 작용제, 예컨대 항우울제 (예컨대 세르트랄린), 항파킨슨 약물 (예컨대 데프레닐, L-도파, 로피니롤, 프라미펙솔, MAOB 억제제, 예컨대 셀레길린 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 또는 뉴론 산화질소 신타제의 억제제), 또는 항알츠하이머 약물, 예컨대 도네페질, 리바스티그민, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 이하의 조합물에 관한 것이다: 급성 또는 만성 통증의 치료를 위한 작용제, 예컨대 중추 또는 말초-작용성 진통제 (예를 들어 오피오이드 또는 그의 유도체), 카르밤아제핀, 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 아미트립틸린 또는 다른 항우울제, 파라세타몰, 또는 비-스테로이드성 항염증제.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 비경구적으로 또는 국소적으로 적용되는 (흡입 포함) 국부 마취제, 예컨대 리그노카인 또는 그의 유도체와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 호르몬성 작용제, 예컨대 랄록시펜, 또는 비포스포네이트, 예컨대 알렌드로네이트를 포함하는 항골다공증 작용제와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 이하의 조합물에 관한 것이다: (i) 트립타제 억제제; (ii) 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제; (iii) 인터류킨 전환 효소 (ICE) 억제제; (iv) IMPDH 억제제; (v) VLA-4 길항제를 비롯한 부착 분자 억제제; (vi) 카텝신; (vii) 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제의 억제제 (예컨대 Btk, Itk, Jak3 또는 MAP, 예를 들어 게피티닙 또는 이마티닙 메실레이트), 세린 / 트레오닌 키나제 (예컨대 MAP 키나제, 예컨대 p38, JNK, 단백질 키나제 A, B 또는 C, 또는 IKK의 억제제), 또는 세포 주기 조절에 관여하는 키나제 (예컨대 사이클린 의존성 키나제); (viii) 글루코스-6 포스페이트 데히드로게나제 억제제; (ix) 키닌-B.sub1. - 또는 B.sub2. -수용체 길항제; (x) 항통풍 작용제, 예를 들어 콜히친; (xi) 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들어 알로퓨리놀; (xii) 요산 배설 촉진제, 예를 들어 프로베네시드, 술핀피라존 또는 벤즈브로마론; (xiii) 성장 호르몬 분비촉진제; (xiv) 형질전환 성장 인자 (TGFβ); (xv) 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF); (xvi) 섬유모세포 성장 인자, 예를 들어 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF); (xvii) 과립구 대식세포 집락 자극 인자 (GM-CSF); (xviii) 캡사이신 크림; (xix) 타키키닌 NK.sub1. 또는 NK.sub3. 수용체 길항제, 예컨대 NKP-608C, SB-233412 (탈네탄트) 또는 D-4418; (xx) 엘라스타제 억제제, 예컨대 UT-77 또는 ZD-0892; (xxi) TNF-알파 전환 효소 억제제 (TACE); (xxii) 유도성 산화질소 신타제 (iNOS) 억제제; (xxiii) TH2 세포 상에 발현된 화학유인물질 수용체-상동 분자 (예컨대 CRTH2 길항제); (xxiv) P38의 억제제; (xxv) 톨(Toll)-유사 수용체 (TLR)의 기능을 조절하는 작용제, (xxvi) 퓨린 수용체, 예컨대 P2X7의 활성을 조절하는 작용제; 또는 (xxvii) 전사 활성화 인자 (예컨대 NFkB, API, 또는 STATS)의 억제제.
본 발명의 화합물은 또한 암 치료를 위한 기존의 치료제와 조합되어 사용될 수도 있는데, 예를 들어 적합한 작용제로는 이하가 있다:
(i) 종양내과학에 사용되는 항증식성/항신생물 약물 또는 그의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예를 들어 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판 또는 니트로소우레아); 대사길항물질 (예를 들어 항엽산제, 예컨대 5-플루오로우라실 또는 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아, 젬시타빈 또는 파클리탁셀); 항종양 항생제 (예를 들어 안트라사이클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 또는 미트라마이신); 항유사분열제 (예를 들어 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 또는 비노렐빈, 또는 탁소이드, 예컨대 탁솔 또는 탁소테레); 또는 토포이소머라제 억제제 (예를 들어 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 또는 캄토테신);
(ii) 세포증식 억제제 (cytostatic agent), 예컨대 항에스트로겐제 (예를 들어 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 또는 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제 (예를 들어 풀베스트란트), 항안드로겐제 (예를 들어 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 또는 사이프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어 고세렐린, 류프로렐린 또는 부세렐린), 프로게스토겐 (예를 들어 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 또는 엑세메스탄으로서) 또는 5-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드;
(iii) 암 세포 침범을 억제하는 작용제 (예를 들어 메탈로프로테이나제 억제제 유사 마리마스타트 또는 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예를 들어: 성장 인자 항체 (예를 들어 항-erbb2 항체 트라스투주맙, 또는 항-erbb1 항체 세툭시맙 [C225]), 파네실 트랜스페라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 표피 성장 인자 패밀리의 억제제 (예를 들어 EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티닙, OSI-774) 또는 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 혈소판-유래 성장 인자 패밀리의 억제제, 또는 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제;
(v) 항혈관신생 작용제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 작용제 (예를 들어 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙, WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 또는 WO 98/13354에 개시된 화합물), 또는 또다른 메카니즘으로 작용하는 화합물 (예를 들어 리노마이드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제 또는 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상 작용제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4, 또는 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 또는 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법에서 사용되는 작용제, 예를 들어 상기 열거된 표적 중 하나를 지향하는 작용제, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 유전자요법 접근법, 예를 들어 비정상 유전자, 예컨대 비정상 p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2를 대체하는 접근법, GDEPT (유전자-지시된 효소 전구약물 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 이용한 접근법 및 다제 내성 유전자요법과 같은 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 관용성을 증가시키는 접근법에 사용되는 작용제; 또는
(ix) 면역요법적 접근법, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 사이토킨, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 집락 자극 인자로의 형질감염, T-세포 아네르기를 감소시키는 접근법, 형질감염된 면역 세포, 예컨대 사이토킨-형질감염된 수지상 세포를 이용한 접근법, 사이토킨-형질감염된 종양 세포주를 이용한 접근법 및 항-이디오타입 항체를 이용한 접근법에서 사용되는 작용제.
특히 본 발명의 화합물은 이하로부터 선택되는 제2 활성 성분과 함께 투여될 수 있다:
a) 이소형 PDE4D의 억제제를 비롯한 PDE4 억제제;
b) β-아드레날린 수용체 효능제, 예컨대 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 피르부테롤, 인다카테롤 또는 카르모테롤;
c) 무스카린성 수용체 길항제 (예를 들어 M1, M2 또는 M3 길항제, 예컨대 선택적인 M3 길항제), 예컨대 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 피렌제핀, 텔렌제핀 또는 톨테로딘;
d) 케모카인 수용체 기능의 조절제 (예컨대 CCR1 또는 CCR8 수용체 길항제);
e) 키나제 기능의 억제제;
f) 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제;
g) 스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제; 및
h) 프로테아제 억제제 (예컨대 MMP12 또는 MMP9 억제제).
상기 다른 제약 조성물, 공정, 방법, 용도 및 의약 제조 특징에는, 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 대안적인 바람직한 실시양태도 또한 적용된다.
도 1은 CuKα1 방사선 (1.5406Å, 45kV, 40 mA)을 사용하여 측정한 3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 벤젠술포네이트 형태 A의 X-선 분말 회절 다이아그램이다. x-축은 2-쎄타 값을 나타내고, y-축은 강도를 나타낸다.
도 2는 CuKα1 방사선 (1.5406Å, 45kV, 40 mA)을 사용하여 측정한 3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 벤젠술포네이트 형태 B의 X-선 분말 회절 다이아그램이다. x-축은 2-쎄타 값을 나타내고, y-축은 강도를 나타낸다.
실시예
본 발명을 이제 하기 실시예로써 설명할 것인데, 여기서, 달리 언급되지 않는 한:
(i) 온도는 섭씨 도 (℃)로 제공되며; 작업은 실온 또는 주위 온도에서, 즉, 18 내지 25℃ 범위의 온도에서 및 불활성 기체, 예컨대 아르곤 대기 하에서 실시되었다.
(ii) NMR 스펙트럼은 베리언 (Varian) 머큐리(Mercury)-VX 300 MHz 기기 또는 베리언 이노바 (Inova) 400MHz 기기 상에서 측정되었다. 클로로포름-d (H 7.27 ppm), 아세톤 (H 2.05 ppm), 디클로로메탄-d2 (H 5.32 ppm) 또는 DMSO-d 6 (H 2.50 ppm)의 중앙 피크를 내부 참조로 사용하였다. 별법으로, NMR 스펙트럼은 베리언 이노바 유니티 (Unity) 500MHz 기기 상에서 측정되었다. 양성자-NMR 실험은 잔류 용매 피크 및 H2O에 대한 이중 억제를 사용하여 획득하였다.
(iii) LC/MS 분석의 경우 이하의 방법을 사용하였다:
기기 애질런트 (Agilent) 1100; 컬럼 워터스 시메트리 (Waters Symmetry) 2.1 x 30 mm; 질량 APCI; 유속 0.7 ml/분; 파장 254 nm; 용매 A: 물 + 0.1％ TFA; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.1％ TFA ; 구배 15-95％/B 2.7분, 95％ B 0.3분
(iv) HPLC 분석의 경우 이하의 방법을 사용하였다:
LC 방법 A: HPLC 방법 A는 크로마실 (Kromasil)
Figure pct00013
C18 5μm 3.0x100mm 컬럼 상에서 애질런트 1100 시리즈 기계로 수행되었다. 수성 상은 물/TFA (99.8/0.1)였고, 유기상은 아세토니트릴/TFA (99.92/0.08)였다. 유속은 1 ml/분이었고, 구배는 20분 동안 10％에서 100％의 유기상으로 설정되었다. 검출은 220, 254 및 280 nm에서 실시되었다.
LC 방법 B: HPLC 방법 B는 엑스테라(XTerra)® RP8 5μm 3.0x100mm 컬럼 상에서 애질런트 1100 시리즈 기계로 수행되었다. 수성 상은 물 중 15 nM NH3이었고, 유기상은 아세토니트릴이었다. 유속은 1 ml/분 또는 0.6 ml/분 (표시됨)이었고, 구배는 20분 동안 10％에서 100％의 유기상으로 설정되었다. 검출은 220, 254 및 280 nm에서 실시되었다.
LC 방법 C: HPLC 방법 C는 액퀴티 (Acquity) BEH RP18 30x4.6mm, 1.7μ 컬럼 상에서 수행되었다. 이동상 A는 물이었고; 이동상 B는 아세토니트릴이었고; 이동상 C는 물 중 1.0％ TFA였다. 주입 부피는 5 μL였고; 컬럼 온도는 40℃였고; 유속은 2.0 ml/분이었고; 희석제는 아세토니트릴이었다.
구배:
Figure pct00014
실행 시간은 6.2분이었고; 실행 후 시간은 2.3분이었고; 검출은 235 nm에서였다.
(v) 일반적으로, 반응 과정 후에 TLC를 실시하였고, 반응 시간은 설명으로서만 제공된다.
(vi) 수율은 설명으로서만 제공되고, 반드시 부지런한 공정 전개에 의해 수득될 수 있는 것은 아니며; 보다 많은 물질이 필요한 경우 제조를 반복하였다.
(vii) 화학적 기호는 그의 통상적인 의미를 가지며; SI 단위 및 기호가 사용된다.
(viii) 용매 비율은 부피 : 부피 (v/v) 형태로 제공된다.
(ix) 질량 스펙트럼 (MS) (루프)은 HP 1100 검출기가 구비된 마이크로매스 플랫폼 (Micromass Platform) LC 상에서 측정되었으며; 달리 언급되지 않는 한 제시된 질량 이온은 (MH+)이다.
(x) X-선 분말 회절 패턴은 집속 빔 요한슨 단색화장치 (Johansson monochromator) 및 엑스셀러레이터 (X'Celerator) 검출기가 구비된 파날리티칼 엑스퍼트 프로 (PANalytical X'Pert PRO) MPD 쎄타-쎄타 시스템 상에서 CuKα1 방사선 (1.5406Å, 45kV, 40 mA)을 이용하여 수집하였다. 회절 패턴은 연속 스캔 모드에서 2 내지 40 °2θ에서 수집되었다. 스캔 속도는 0.86°/분이었고, 0.016°씩 증가하였다. 샘플은 실리콘 단결정 웨이퍼 마운트 상에 적재되었다.
(xi) 습도 상호작용 (흡습도 측정): 습도 변화에 대한 시험 샘플의 중량 (gravimetric) 반응을 TGA 5000 (TA 인스트루먼츠 (TA Instruments)) 중량측정식 증기 수착 (Gravimetrical Vapour Sorption, GVS)을 이용하여 조사하였다. 상대 습도 (RH)를 2회의 주기 동안 10％에서 90％ RH의 단계로 증가시키고 다시 0％ RH로 낮추었다. 각각의 RH 수준은 평형 상태 (10분당 샘플 중량 변화 < 0.005 중량％)에 도달할 때까지 유지되었다. 3 내지 5 mg의 시험 샘플을 컵에 위치시키고 평가하였다. 흡습도는 제2 주기의 시작 시점의 0％ RH 및 제2 주기에서 습도 증가 동안의 80％ RH 사이의 샘플의 상대적 중량 변화로서 계산되었다. 당업자는 샘플의 흡습도가 순수한 고체 형태 자체보다는 다른 인자에 좌우된다는 것을 인식할 것이다; 예를 들어, 샘플의 순도 및 결정화도는 결과에 일정 영향을 미칠 것이다.
(xii) 달리 언급되지 않는 한, 출발 물질은 시중에서 입수가능한 것이었다. 모든 용매 및 시판 시약은 실험실 등급의 것이었고, 수령한 그대로 사용하였다.
약어
APCI-MS: 대기압 화학 이온화 질량 분석법
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
eq: 당량
h: 시간
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
IPC: 공정 중 제어 (In Process Control)
i-PrOH: 이소프로판올 (프로판-2-올)
LCMS: 액체 컬럼 크로마토그래피 / 질량 분석법
MeOH: 메탄올
min: 분
NH4Ac 암모늄 아세테이트
rt: 체류 시간
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
vols.: 부피
실시예 1
1-{2-[({5-[1-(4- 시아노페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-6- 메틸 -2-옥소-1-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1,2- 디히드로피리딘 -3-일}카르보닐)아미노]에틸}-1- 메틸피롤리디늄 아세테이트
Figure pct00015
단계 1:
에틸 5-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 A) (200 mg, 0.41 mmol) 및 2-피롤리딘-1-일에탄아민 (928 mg, 8.12 mmol, 20 eq)을 MeOH (2.5 mL)에 용해시키고, 밀봉한 바이알 내에서 마이크로파 오븐을 이용하여 100℃가 되도록 40분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, EtOH (3 mL)를 첨가하고, 50℃가 되도록 2시간 동안 가열한 후, 물 (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 원심분리하고 (4000 rpm, 3분), EtOH/H2O 1:1 (5 mL)로 3회 세척하고, 밤새 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해시키고, HPLC (H2O + 0.1％ TFA 중 30 - 95％ MeOH)로 정제하고, 순수한 분획을 동결-건조시키고, 아세토니트릴에 용해시키고, Na2CO3 (고체 상)으로 탈염하고, 증발시켜 5-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-6-메틸-2-옥소-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (156 mg, 65％);
Figure pct00016
단계 2:
5-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-6-메틸-2-옥소-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (156 mg, 0.28 mmol)를 아세토니트릴 (4 mL)에 용해시키고, 요오도메탄 (0.346 mL, 5.57 mmol, 20 eq)을 첨가하고, 55℃가 되도록 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, i-PrOH (4 mL)를 첨가하고, 50℃가 되도록 가열하고, 용매를 증발시키고, 잔류물에 EtOH (2 mL)를 첨가하고, 50℃가 되도록 가열한 후, i-PrOH (4 ml)를 첨가하고, 히터를 끄고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴에 용해시키고, 20분 동안 H2O (25 mM NH4Ac, pH = 5.2) 중 30％에서 95％ MeOH의 구배 및 10분 동안 95％를 사용하여 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 동결-건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (65 mg, 37％);
Figure pct00017
LC (방법 A) rt = 10.5분
LC (방법 B) rt = 13.0분
실시예 2
1-{4-[({5-[1-(4- 시아노페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-6- 메틸 -2-옥소-1-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1,2- 디히드로피리딘 -3-일}카르보닐)아미노]부틸}-1- 메틸피롤리디늄 아세테이트
Figure pct00018
단계 1:
실시예 1의 단계 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 A 및 4-피롤리딘-1-일부탄-1-아민을 함께 반응시켜 5-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-6-메틸-2-옥소-N-(4-피롤리딘-1-일부틸)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다(169 mg, 67％);
Figure pct00019
단계 2:
실시예 1의 단계 2에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 5-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-6-메틸-2-옥소-N-(4-피롤리딘-1-일부틸)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드를 요오도메탄과 반응시켜 표제 화합물 (79 mg, 42％)을 백색 고체로서 수득하였다; 1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.53 - 1.45 (2H, m), 1.65 (3H, s), 1.72 - 1.66 (2H, m), 1.79 (3H, s), 2.09 - 2.01 (4H, m), 2.95 (3H, s), 3.34 - 3.25 (4H, m), 3.49 - 3.35 (4H, m), 6.72 (1H, d), 7.68 - 7.65 (2H, m), 7.72 (1H, d), 7.89 - 7.83 (2H, m), 7.96 - 7.91 (4H, m), 8.04 (1H, s), 9.36 (1H, t); APCI - MS m /z: 603[M+]
LC (방법 A) rt = 10.6분
LC (방법 B) rt = 13.1분
실시예 3
2-[({5-[1-(4- 시아노페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-6- 메틸 -2-옥소-1-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1,2- 디히드로피리딘 -3-일}카르보닐)아미노]-N,N,N- 트리메틸에탄아미늄 아세테이트
Figure pct00020
단계 1:
실시예 1의 단계 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 A 및 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민을 함께 반응시켜, 5-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드를 수득하였다 (154 mg, 67％);
Figure pct00021
단계 2:
실시예 1의 단계 2에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 5-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드를 요오도메탄과 반응시켜 표제 화합물 (109 mg, 62％)을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00022
LC (방법 A) rt = 10.1분
LC (방법 B) rt = 12.1분
실시예 4
4-[({5-[1-(4- 시아노페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-6- 메틸 -2-옥소-1-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1,2- 디히드로피리딘 -3-일}카르보닐)아미노]-N,N,N- 트리메틸부탄 -1- 아미늄 요오다이드
Figure pct00023
단계 1:
실시예 1의 단계 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 A 및 N,N-디메틸부탄-1,4-디아민을 함께 반응시켜 5-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-N-[4-(디메틸아미노)부틸]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (139 mg, 58％)를 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00024
단계 2:
5-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-N-[4-(디메틸아미노)부틸]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (139 mg, 0.25 mmol)를 아세토니트릴 (4 mL)에 용해시키고, 요오도메탄 (0.308 mL, 4.94 mmol, 20 eq)을 첨가하고, 55℃가 되도록 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, i-PrOH (4 mL)를 첨가하고, 50℃가 되도록 가열하고, 용매를 증발시키고, 잔류물에 EtOH (2 mL)를 첨가하고, 50℃가 되도록 가열한 후, i-PrOH (4 mL)를 첨가하고, 히터를 끄고, 밤새 교반하였다.
형성된 침전물을 여과하고, i-PrOH로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (54 mg, 31％ 수율);
Figure pct00025
LC (방법 A) rt = 10.2분
LC (방법 B) rt = 13.1분
실시예 5
1-{3-[({5-[1-(4- 시아노페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-6- 메틸 -2-옥소-1-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1,2- 디히드로피리딘 -3-일}카르보닐)아미노]프로필}-1- 메틸피롤리디늄 요오다이드
Figure pct00026
단계 1:
실시예 1의 단계 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 A 및 3-피롤리딘-1-일프로판-1-아민을 함께 반응시켜, 5-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-6-메틸-2-옥소-N-(3-피롤리딘-1-일프로필)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (182 mg, 74％)를 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00027
단계 2:
실시예 4의 단계 2에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 5-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-6-메틸-2-옥소-N-(3-피롤리딘-1-일프로필)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드를 요오도메탄과 반응시켜, 표제 화합물 (154 mg, 68％)을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00028
LC (방법 A) rt = 10.4분
LC (방법 B) rt = 13.1분
실시예 6
3-[({6-[1-(4- 시아노페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-5- 메틸 -3-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3,4- 디히드로피라진 -2-일}카르보닐)아미노]-N,N,N- 트리메틸프로판 -1-아미늄 요오다이드
Figure pct00029
단계 1:
실시예 1의 단계 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 메틸 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트 (WO2009/061271, 실시예 1 중간체에 따라 합성됨) 및 N,N-디메틸프로판-1,3-디아민을 함께 반응시켜 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 (54 mg, 19％)를 백색 고체로서 수득하였다; APCI-MS m /z: 550 [MH+].
단계 2:
실시예 4의 단계 2에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드를 요오도메탄과 반응시켜 표제 화합물 (26 mg, 24％)을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00030
LC (방법 A) rt = 9.5분
LC (방법 B) rt = 11.3분
실시예 7
3-(5-(1-(4- 시아노페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-6- 메틸 -2-옥소-1-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미도 )-N,N,N- 트리메틸프로판 -1- 아미늄 브로마이드
Figure pct00031
단계 1:
500 mL 둥근바닥 플라스크 중의 EtOH (150 mL) 중의 에틸 5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 A) (9.85 g, 20.00 mmol), N,N-디메틸프로판-1,3-디아민 (37.8 mL, 300.03 mmol)의 현탁액을 가열 환류시켰다. 30분 내에 투명한 용액을 수득하였다. 6시간 후 가열을 중지하였다.
실온으로 냉각시킨 후 용매를 증발시키고, 오렌지색의 결정성 잔류물을 150 mL의 에탄올로부터 재결정화하였다. 조 생성물을 소량의 에탄올로 세척하고, 건조시켜, 5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (10 g, 91％)를 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00032
단계 2:
스테인리스-스틸 고압 반응기 (Parr)에 5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (14.7 g, 26.80 mmol) 및 아세토니트릴 (200 mL)을 넣고, 용기를 드라이아이스 (CO2)로 냉각시켰다.
테플론 튜빙을 통해 브로모메탄 (-30℃에서 밀도 1.9 g/mL) (24.21 mL, 484.52 mmol)을 드라이아이스 에탄올 (-78℃)로 냉각된 실린더 내로 응축시켰다. 응축된 브로모메탄을 Parr 중의 혼합물 내로 붓고, 이를 밀봉하고, 격렬한 교반 하에 밤새 70℃가 되도록 가열하였다. (수득된 압력은 1 바(bar) 미만이었다).
18시간 후, 반응기를 냉각시키고, 개봉하고, 용매를 감압에 의해 제거하였다. 잔류물을 2-프로판올:에탄올 (5:1)의 혼합물 (80 mL)에 용해시키고, 1시간 동안 80℃가 되도록 가열한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 2-프로판올:에탄올 (5:1)의 혼합물 30 mL로 1회, 헵탄 (3 x 20 mL)으로 3회 세척하고, 공기 건조시켜 14.9 g의 백색 분말을 수득하였다.
이 고체에 에탄올 80 mL을 첨가하고, 현탁물을 가열 환류시키고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 소량의 에탄올로 세척하고, 진공 중에서 50℃에서 건조시켜, 표제 화합물 (10.7 g, 62％)을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00033
LC (방법 A) rt = 8.6분
LC (방법 B) rt = 11.8분
실시예 8
3-(5-(1-(4- 시아노페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-6- 메틸 -2-옥소-1-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미도 )-N,N,N- 트리메틸프로판 -1- 아미늄 아세테이트
3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 브로마이드 (4.20 g, 6.53 mmol) (실시예 7, 단계 2로부터의 생성물)를, 용리액으로서 CH3CN:25 mM NH4Ac를 이용하여 프렙 (prep) HPLC 상에서 실시한 이온 교환에 의해 그의 아세테이트 염으로 전환시켜, 표제 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다 (3.31 g, 81％).
Figure pct00034
실시예 9
3-(5-(1-(4- 시아노페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-6- 메틸 -2-옥소-1-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미도 )-N,N,N- 트리메틸프로판 -1- 아미늄 벤젠술포네이트 (형태 A)
Figure pct00035
도웩스 (DOWEX) 1X8 (50-100 메쉬, Cl-) (대략 10 g)의 컬럼에 대해, 수성 포화 NaHCO3-용액 (대략 70 mL)을 통과시키고, 이어서 H2O (100 mL) (용리액의 pH가 중성이 될 때까지) 및 MeOH (40 mL)로 세척하여 활성화하였다. 3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 아세테이트 (300 mg, 0.48 mmol, 실시예 8)를 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 용액을 천천히 컬럼에 통과시킨 후, 약 20 mL의 MeOH를 통과시켰다. 여과액에 벤젠술폰산 (76 mg, 0.48 mmol)을 첨가하고, 용액을 증발시키고, 잔류물을 EtOH와 공동-증발시킨 후, EtOH (0.5 mL) 및 THF (3.5 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 50℃에서 0.5시간 동안 가열하고, 이어서 주말 동안 실온에서 교반하였다. 이 시간 동안 침전물은 형성되지 않았다. 디에틸에테르 (3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후 고체는 침전되기 시작했으며, 슬러리를 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 헵탄으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (300 mg, 86 ％);
Figure pct00036
Figure pct00037
LC (방법 A) rt = 9.9분
LC (방법 B) rt = 12.6분
XRPD
3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 벤젠술포네이트 형태 A에 대한 XRPD 분석은 이 물질이 결정성으로서 실질적으로 도 1에 나타난 바와 같은 XRPD를 갖는다는 것을 제시하였다. 형태 A의 가장 현저한 피크 (2θ 값)는 상기 상세한 설명의 표 1에 제시되어 있다.
흡습도
형태 A의 흡습도는 상기 (xi)에서 기재된 바와 같이 측정되었으며, 0.8％ (w/w)이었다.
실시예 9a
3-(5-(1-(4- 시아노페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-6- 메틸 -2-옥소-1-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미도 )-N,N,N- 트리메틸프로판 -1- 아미늄 벤젠술포네이트 (형태 A)
아세톤 (127 ml) 중의 5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 7, 단계 1에 따라 합성됨) (14.40 g, 26.25 mmol) 및 메틸 벤젠술포네이트 (3.82 ml, 28.88 mmol)의 용액을 55℃에서 18시간 동안 가열하였다. 회전 증발에 의해 용매를 제거하고, 발포체-유사 잔류물을 2-프로판올:에탄올 (5:1)의 혼합물 (100 mL)에 현탁시키고, 80℃가 되도록 가열한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 2-프로판올:에탄올 (5:1)의 혼합물 (2x20 mL)로 2회 세척하고, 헵탄 (50 mL)으로 1회 세척하고, 공기 건조시켜 16.94 g의 백색 분말을 수득하였다. 고체를 추가로 진공 중에서 55 ℃에서 밤새 건조시켜, 표제 화합물 (16.75 g, 88％)을 회백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00038
LC (방법 A) rt = 9.9분
LC (방법 B) rt = 12.6분
실시예 10
3-(5-(1-(4- 시아노페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-6- 메틸 -2-옥소-1-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미도 )-N,N,N- 트리메틸프로판 -1- 아미늄 벤젠술포네이트 (형태 B)
뱃치 ( batch ) 1
메틸 벤젠술포네이트 (13.0 ml, 0.099 mol, 1.1 당량)를 주위 온도에서 아세톤 (0.434 L, 8.8 vols) 중의 5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 7, 단계 1에 기재된 방법을 사용하여 제조함) (49.4 g, 90.0 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 충전하였다. 용액을 55℃가 되도록 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 1H NMR에 의한 IPC에 의해 반응이 완료된 것을 확인하고, 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 케이크를 차가운 아세톤 (2 x100 ml, 2 x 2 vols) 및 헵탄 (100 ml, 2 vols)으로 세척하고, 흡인 하에, 케이크로부터 더 이상의 액체가 소실되지 않을 때까지 건조시켰다. 습기가 있는 고체를 분말 플라스크로 이동시키고, 40℃에서 일정한 중량이 되도록 회전 상에서 건조시켜 46.5 g (72％ Th.)의 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00039
HPLC: 99.53％ a/a, NSI >1％
뱃치 2
메틸 벤젠술포네이트 (63.1 ml, 0.48 mol, 1.1 당량)를 5분에 걸쳐 30℃의 아세톤 (2.09 L, 8.8 vols) 중의 5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 7, 단계 1에 기재된 방법을 사용하여 제조함) (238 g, 0.433 mol, 1.0 당량)의 용액에 충전하였다 . 용액을 55℃가 되도록 가열하고 2시간 20분 동안 교반하였다. 1H NMR에 의한 IPC에 의해 출발 물질이 <3％임을 확인하였다. 반응 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 이 시간 동안 생성물은 침전되지 않았다. 회전 증발기 상에서 35℃에서 용매를 제거하여, 조 생성물을 발포체로서 수득하였다 (368 g). 이 조 물질을 상기 뱃치 1의 3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 벤젠술포네이트 (46.5 g)와 조합하였다. 상기 조 물질을 5:1 2-프로판올/에탄올 (1.97 L) 중에서 1시간 동안 환류 하에 슬러리화하고, 현탁물을 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 상기 물질이 2-프로판올/에탄올 믹스 중에 더 이상 가용성이 아니므로 고체의 형태가 변한 것으로 보였으며, 입도는 더 커진 것으로 나타났다. 필터 케이크를 5:1 2-프로판올/에탄올 (2 x 400 ml) 및 헵탄 (1 x 900 ml)으로 세척한 후, 흡인 하에, 용매가 더 이상 당겨 올라가지 않을 때까지 건조시켰다. 습기가 있는 고체를 진공 오븐 중에서 일정한 중량이 되도록 건조시켜, 표제 생성물 (310 g)을 수득하였다;
Figure pct00040
정량 1H NMR은 97.3％ w/w의 강도를 제시하였다.
XRPD
3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 벤젠술포네이트 형태 B의 단리된 뱃치 2에 대한 X-선 분말 회절분석 측정에 의해, 이 고체가 실시예 9 및 9a에 기재된 형태 A와 비교하여 상이한 결정성 형태인 것으로 확인되었다. 형태 B는 결정성으로서, 실질적으로 도 2에 나타난 바와 같은 XRPD를 갖는다. 형태 B의 가장 현저한 피크 (2θ 값)는 상기 상세한 설명에서의 표 2에 제시되어 있다.
흡습도
형태 B의 흡습도는 상기 (xi)에 기재된 바와 같이 측정되었으며, 0.4％ (w/w)였다.
실시예 11
3-(5-(1-(4- 시아노페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-6- 메틸 -2-옥소-1-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미도 )-N,N,N- 트리메틸프로판 -1- 아미늄 벤젠 술포네이트 (형태 B)
아세톤 (50 mL) 중의 5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (5 g, 9.12 mmol) 및 메틸 벤젠술포네이트 (1.67 g, 9.52 mmol)의 용액을 55℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 2-메틸테트라히드로푸란 (50 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 진공 오븐 중에서 건조시켜, 표제 생성물을 담갈색 고체로서 수득하였다 (6 g, 90％);
Figure pct00041
출발 물질로서 사용된 5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드는 다음과 같이 제조하였다:
메틸 3-옥소-3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 ) 프로파노에이트
Figure pct00042
탄산수소나트륨 (36.3 kg, 1.7 mol eq)을 충전한 후, 이소-프로필아세테이트 (102.5 L, 2.5 rel vol)를 충전하였다. 3-(트리플루오로메틸)아닐린 (41.0 kg, 1 mol eq, 제한 시약)을 충전한 후, 이소-프로필아세테이트 계열의 린스 (20.5 L, 0.5 rel vol)를 충전하였다. 반응물을 5℃ 내지 10℃로 냉각시켰다. 온도를 10℃ 미만으로 유지시키면서 메틸 말로닐 클로라이드 (36.5 kg, 1.05 mol eq)를 충전한 후, 이소-프로필아세테이트 계열의 린스 (10.3 L, 0.25 rel vol)를 충전하였다. HPLC로 판단하여 반응이 완료될 때까지 혼합물을 교반하였다. 온도를 20℃로 조정하고, 추가의 이소-프로필아세테이트 (71.8 L, 1.75 rel vol), 이어서 물 (205 L, 5 rel vol)을 충전하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 추가로 염수 (41 L, 1 rel vol)로 추출하였다. 감압 증류에 의해 용매를 이소-프로필아세테이트로부터 시클로헥산으로 교환하였다. 시딩 (seeding), 5℃로의 냉각 및 교반 후, 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 시클로헥산 (2 x 41 L, 2 x 1 rel vol)으로 2회 세척하고, 일정한 중량이 되도록 건조시켜, 표제 화합물 (60.6 kg, 232.2 mol, 91 ％)을 수득하였다.
6- 메틸 -2-옥소-1-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산
Figure pct00043
메틸 3-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)프로파노에이트 (62.0 kg, 1 mol eq, 제한 시약)를 충전하고, 이어서 에탄올 (310 L, 5 rel vol, 5.3 rel vol)을 충전하였다. 4,4-디메톡시부탄-2-온 (37.6 kg, 1.2 mol eq)을 충전하고, 이어서 에탄올 계열 린스 (18.6 L, 0.3 rel vol)를 충전한 후, 온도를 50℃로 조정하였다. 온도를 55℃ 미만으로 유지시키면서 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 30 ％ w/w) (141.0 kg, 3.3 mol eq)를 충전하였다. 에탄올 계열 린스 (31.0 L, 0.5 rel vol)를 적용하였다. HPLC로 판단하여 완료시까지 반응물을 교반하였다. 물 (105.4 L, 1.7 rel vol) 및 29％ 수산화나트륨 수용액 (17.2 kg, 0.52 mol eq)을 충전하였다. 반응물을 60분 동안 교반하였다. pH 2가 될 때까지 염산 (30 ％ w/w)을 충전하고, 이어서 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 물 (5 x 124 L, 5 x 2 rel vol)로 5회 세척하고, 일정한 중량이 되도록 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 (50.9 kg, 171.4 mol, 73.5 ％)을 수득하였다.
5- 요오도 -6- 메틸 -2-옥소-1-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1,2- 디히드로피리딘 -3-카 르복실 산
Figure pct00044
아세트산 (263.7 L, 6.8 rel vol)에 6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (38.6 kg, 1 mol eq, 제한 시약), 요오드 (17.4 kg, 0.53 mol eq) 및 진한 황산 (3.7 L, 0.1 rel vol)을 충전하였다. 온도를 50℃ 내지 55℃로 조정하고, 90％ 질산 (4.1 kg, 0.6 mol eq)을 15분에 걸쳐 충전하였다. HPLC 분석으로 판단하여 완료된 것으로 간주될 때까지 반응물을 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 교반하고, 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물 (2 x 77.0 L, 2 x 2 rel vol) 및 아세톤 (2 x 38.6 kg, 2 x 1 rel vol)으로 2회 세척하였다. 고체를 일정한 중량이 되도록 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 (47.0 kg, 111.0 mol, 85.7 ％)을 수득하였다.
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-5- 요오도 -6- 메틸 -2-옥소-1-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
Figure pct00045
DMF (20 mL) 중의 5-요오도-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (10 g, 23.64 mmol)의 현탁액에 DMF (30 mL) 중의 카르보닐디이미다졸 (5.14 g, 30.72 mmol)의 용액을 25℃에서 40분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, DMF (10 mL) 중의 N,N-디메틸프로판-1,3-디아민 (3.62 g, 35.45 mmol)의 용액을 25℃에서 20분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 40분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 25℃에서 1시간의 기간에 걸쳐 물 (100 mL)을 충전하였다. 생성된 현탁액을 4시간 동안 교반하고, 여과하였다. 케이크를 물 (50 mL)로 세척하고, 50℃에서 12시간 동안 진공하에 건조시켜, 표제 생성물을 담갈색 고체로서 수득하였다 (10 g, 83％);
Figure pct00046
LC (방법 C) rt = 2.9분
5-[1(4- 시아노페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-6- 메틸 -2-옥소-1-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
Figure pct00047
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-5-요오도-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (10 g, 19.71 mmol), 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤조니트릴 (8.9 g, 29.55 mmol), 물 (0.71 g), N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 및 디이소프로필에틸아민(7.64 g, 59.14 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징(purging)하였다. 상기 혼합물에 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노) 페로센 팔라듐 디클로라이드 (존슨 매티 (Johnson Matthey)로부터의 "Pd-118", 642.38 mg, 985.62 μmoles)를 충전시키고, 혼합물을 40℃가 되도록 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이를 이소프로판올 (100 mL) 및 물 (200 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물 (50 mL)로 세척하고, 진공하에 50℃에서 12시간 동안 건조시켜, 표제 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다 (6.2 g, 56％);
Figure pct00048
LC (방법 C) rt = 3.1분
중간체 A:
에틸 5-(1-(4- 시아노페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-6- 메틸 -2-옥소-1-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복실레이트
Figure pct00049
250 mL 둥근바닥 플라스크에서 에틸 5-요오도-6-메틸-2-옥소-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실레이트 (WO2005/026123, 실시예 63 (b)에 따라 합성됨) (9.02 g, 20 mmol), 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤조니트릴 (WO2009/061271, 실시예 1 중간체에 따라 합성됨) (8.85 g, 30.00 mmol), 인산수소칼륨 삼수화물 (13.69 g, 60.00 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노) 페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.918 g, 1.40 mmol)를 DMF (100 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. 그런 다음 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노) 페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.918 g, 1.40 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 격렬한 교반 하에 55℃가 되도록 가열하였다. 30분 및 90분 후에 추가의 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤조니트릴 (1.4 g, 4.74 mmol 및 2.5 g, 8.47 mmol)을 첨가하였다.
3시간 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 얼음/물 (800 mL)에 붓고, 현탁액을 2시간 동안 교반하하였다. 오일성 생성물을 수득하였다. 물을 따라내고, 점착성의 잔류물을 물로 세척하였다.
잔류물을 소량의 디클로로메탄에 용해시키고, 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서 SiO2; EtOAc/헵탄 1:2에서 3:2)로 크로마토그래피하여, 대략 10％ 내지 20％의 탈요오드화된 출발 물질을 함유한 9.45 g의 표제 화합물 생성물을 수득하였다.
상기 순수하지 않은 생성물을 EtOH (50 mL)로부터 재결정화하여, 중간체 A (7.5 g, 76％)를 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00050
인간 호중구 엘라스타제 소멸( Quenched )- FRET 검정
이 검정은 혈청으로부터 정제한 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)를 사용한다 (칼바이오켐 (Calbiochem) 물품 324681; 문헌 [Baugh, R.J. et al., 1976, Biochemistry. 15, 836-841] 참조). HNE를 50％ 글리세롤이 첨가된 50 mM 아세트산나트륨 (NaOAc), 500 mM 염화나트륨 (NaCl) (pH 5.5) 중에서 -20℃에서 저장하였다. 사용된 프로테아제 기질은 엘라스타제 기질 V 플루오로제닉 (Fluorogenic), MeOSuc-AAPV-AMC (칼바이오켐 물품 324740; 문헌 [Castillo, M.J. et al., 1979, Anal. Biochem. 99, 53-64] 참조)였다. 상기 기질을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에서 -20℃에서 저장하였다. 검정 첨가물은 이하와 같았다: 시험 화합물 및 대조군을 흑색 384-웰 편평-바닥 플레이트 (그라이너 (Greiner) 781076)에, 100％ DMSO 중 0.2 μL로 첨가하고, 이어서 0.01％ 트리톤 (Triton) (상표명) X-100 디터전트가 함유된 검정 완충제 중의 10 μL HNE를 첨가하였다. 검정 완충제 구성은 이하였다: 100 mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (TRIS) (pH 7.5) 및 500 mM NaCl. 상기 효소 및 화합물을 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 검정 완충제 중의 10 μl의 기질을 첨가하였다. 검정 물질을 실온에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 동안의 HNE 효소 및 기질의 농도는 각각 0.17 nM 및 100 μM였다. 그런 다음, 20 μl 정지 용액 (140 mM 아세트산, 200 mM 모노클로로아세트산 나트륨, 60 mM 아세트산나트륨, pH 4.3)을 첨가하여 검정을 중지하였다. 여기 380 nm, 방출 460 nm으로 설정된 왈락 엔비젼 (Wallac EnVision) 2102 멀티라벨 리더 (Multilabel Reader) 기기 상에서 형광을 측정하였다. 모델 203을 사용하는 Xlfit 곡선 핏팅을 사용하여 IC50 값을 결정하였다.
상기 스크린에서 시험시, 실시예의 화합물은 5 μM (마이크로몰 농도) 미만, 적합하게는 1 μM 미만의 인간 호중구 엘라스타제 활성의 억제에 대한 IC50 값을 제공하였는데, 이는 본 발명의 화합물이 유용한 치료학적 특성을 갖는 것으로 예상됨을 나타낸다. 표본 결과는 하기 표에 나타나 있으며, 여기서 IC50 값은 특정 화합물에 대해 측정된 IC50 값의 기하평균을 나타내며, "n"은 화합물이 시험된 횟수를 지칭한다:
Figure pct00051

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00052

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고;
    R7은 페닐 또는 피리디닐 고리를 나타내며, 상기 고리는 플루오로, 클로로 또는 CN으로 4-(파라) 치환되고;
    X는 N 또는 CR2를 나타내며, 여기서 R2는 H 또는 플루오로를 나타내고;
    R3은 플루오린, 클로린 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐 기를 나타내고;
    L은 C2-C4 알킬렌을 나타내고;
    R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬을 나타내거나; 또는 R4 및 R5는 함께 결합하여 NR4R5 기가 함께 5원 또는 6원 시클릭 암모늄 기를 나타내도록 할 수 있고;
    Y는 제약상 허용되는 음이온을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, X가 CH를 나타내는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 3-(메타) 위치에서 트리플루오로메틸로 치환된 페닐 기를 나타내는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, 및 R6이 각각 독립적으로 C1-C4 알킬을 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 함께 결합하여 NR4R5 기가 함께 5원 또는 6원 시클릭 암모늄 기를 나타내도록 하고; R6이 C1-C4 알킬을 나타내는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 4-시아노페닐 기를 나타내는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸을 나타내는 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    1-{2-[({5-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]에틸}-1-메틸피롤리디늄 Y;
    1-{4-[({5-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]부틸}-1-메틸피롤리디늄 Y;
    2-[({5-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-N,N,N-트리메틸에탄아미늄 Y;
    4-[({5-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-N,N,N-트리메틸부탄-1-아미늄 Y;
    1-{3-[({5-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로필}-1-메틸피롤리디늄 Y;
    3-[({6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-일}카르보닐)아미노]-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 Y; 및
    3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 Y
    (상기에서, Y는 제약상 허용되는 음이온을 나타냄)
    로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 Y (여기서, Y는 제약상 허용되는 음이온을 나타냄)인 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 벤젠술포네이트인 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 3-(5-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 벤젠술포네이트 형태 B인 화학식 I의 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  13. 요법에 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  14. 호중구 엘라스타제 활성의 조절이 유익한 인간 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  15. 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 염증성 질환 또는 상태의 치료 또는 그의 위험의 감소가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 또는 상태를 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 방법.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 다른 치료제가 동시에 또는 순차적으로 또는 조합 제제로 투여되는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 또다른 치료제를 포함하는 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 조합 제품.
  17. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 II>
    Figure pct00053

    <화학식 III>
    Figure pct00054

    (상기 식에서, R1, R3, R4, R5, R6, R7, Y, L 및 X는 제1항에 정의된 바와 같되, 단 임의의 관능기는 필요한 경우 보호됨); 및 이후 임의로
    i) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및/또는
    ii) 제약상 허용되는 음이온을 갖는 제약상 허용되는 염을 형성하는 단계
    를 포함하는, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  18. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00055

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고;
    R7은 페닐 또는 피리디닐 고리를 나타내며, 상기 고리는 플루오로, 클로로 또는 CN으로 4-(파라) 치환되고;
    X는 N 또는 CR2를 나타내며, 여기서 R2는 H 또는 플루오로를 나타내고;
    R3은 플루오린, 클로린 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐 기를 나타내고;
    L은 C2-C4 알킬렌을 나타내고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬을 나타내거나; 또는 R4 및 R5는 함께 결합하여 NR4R5 기가 함께 5원 또는 6원 시클릭 기를 나타내도록 할 수 있다.
  19. 하기 화학식 VIII'의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 VIII'>
    Figure pct00056

    상기 식에서,
    R1'는 C1-C4 알킬을 나타내고;
    X는 N 또는 CR2를 나타내며, 여기서 R2는 H 또는 플루오로를 나타내고;
    L은 C2-C4 알킬렌을 나타내고;
    R4' 및 R5'는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬을 나타내거나; 또는 R4' 및 R5'는 함께 결합하여 NR4'R5' 기가 함께 1개의 질소 및 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 또는 부분 포화 비-방향족 헤테로시클릴 고리를 나타내도록 할 수 있고;
    R9는 할로이다.
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