CN1422254A - 芳基取代的吡啶、嘧啶、吡嗪和三嗪化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的芳基取代的吡啶、嘧啶、吡嗪和三嗪化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中A1、A2、A3、R1－R4、X和Y如说明书中所述。本发明还涉及式I化合物用于治疗全身性和局部缺血后的神经元损失、治疗或预防神经变性疾病例如肌萎缩性侧索硬化(ALS)和治疗、预防或改善急性疼痛或慢性疼痛、用作抗耳鸣药、抗惊厥药、抗躁狂抑郁药、局部麻醉药、抗心律失常药以及用于治疗或预防糖尿病性神经病的用途。

Description

芳基取代的吡啶、嘧啶、吡嗪和三嗪化合物及其用途
                       发明背景
发明领域
本发明属于药物化学领域。具体地讲，本发明涉及新的芳基取代的吡啶、嘧啶、吡嗪和三嗪化合物，并且发现这些化合物是抗惊厥药并可作为钠(Na+)通道阻滞剂。
背景技术
已证实许多类型的治疗用药物，包括局部麻醉药例如利多卡因和丁哌卡因、抗心律失常药例如普罗帕酮和胺碘酮以及抗惊厥药例如拉莫三嗪、苯妥英和卡马西平，均具有共同的作用机制，即，通过阻断或调节Na+通道的活性(Catterall，W.A.，Trends Pharmacol.Sci.8：57-65(1987))。据信所有这些药物均是通过干扰Na+离子的快速内流而起作用的。
最近证实，Na+通道阻滞剂例如BW619C89和利法利嗪在全身性和局部缺血动物模型中具有神经保护作用，并且已进入临床试验(Graham等，J.Pharmacol.Exp.Ther：269：854-859(1994)；Brown等，BritishJ.Pharmacol.115：1425-1432(1995))。
Na+通道阻滞剂的神经保护活性是由于其可以在缺血过程中通过抑制兴奋毒性氨基酸神经递质谷氨酸的释放而有效地降低细胞外谷氨酸盐的浓度。研究证实，与谷氨酸受体拮抗剂不同，Na+通道阻滞剂可以预防对哺乳动物白质的缺氧损伤(Stys等，J.Neurosci.12：430-439(1992))。因此，它们可对治疗某些类型的休克或对于白质束的损伤占主要地位的神经元创伤提供益处。
Na+通道阻滞剂的临床应用的另一个例子是利鲁唑。已证实该药物可以延长一部分ALS患者的存活时间(Bensim等，New Engl.J.Med 330：585-591(1994))，随后被FDA批准用于治疗ALS。除上述临床应用外，卡马西平、利多卡因和苯妥英有时还用于治疗神经病性疼痛，例如三叉神经痛、糖尿病性神经病和其它形式的神经损伤(Taylor和Meldrum，Trends Pharmacol.Sci.16：309-316(1995))，卡马西平和拉莫三嗪曾被用于治疗躁狂抑郁(Denicott等，J.Clin.Psychiatry 55：70-76(1994))。此外，基于慢性疼痛和耳鸣之间的许多相似性(Moller，A.R.Am.J.Otol.18：577-585(1997)；Tonndorf，J.Hear.Res.28：271-275(1987))，有人提出应将耳鸣看作是慢性疼痛感觉的一种形式(Simpson，J.J.和Dayies，E.W.Tip.20：12-18(1999))。确实，已证实利多卡因和卡马西平在治疗耳鸣中有效(Majumdar，B.等，Clin.Otolaryngol.8：175-180(1983)；Donaldson，I.Laryngol.Otol.95：947-951(1981))。
已经证实，在电压敏感型Na+通道上至少存在5至6个可与神经毒素特异性结合的位点(Catterall，W.A.，Science 242：50-61(1988))。研究还表明，治疗性的抗心律失常药、抗惊厥药和局部麻醉药(它们的作用是通过Na+通道介导的)是通过与Na+通道的细胞内一侧相互作用而发挥其作用，并且可以变构抑制与神经毒性受体位点2的相互作用(Catterall，W.A.，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.10：15-43(1980))。
Yukio等(Pestic.Sci.，47：103-113(1996))公开了下式化合物：其中公开了该化合物可用作除草剂。
FR 1477021公开了下式化合物：
Figure A0180755300221
该化合物包含在照相材料中。
FR 1536093公开了下式化合物：该化合物可用作染料中间体。
美国专利号4,912,218公开了下式化合物：
Figure A0180755300223
该化合物用于光聚合组合物。
WO 9931088公开了下式化合物：
Figure A0180755300224
其中X是O或S。据称这些化合物可用作血管生成抑制剂。
                        发明概述
本发明涉及式I所示的芳基取代的吡啶、嘧啶、吡嗪和三嗪化合物是抗惊厥药并且可以用作钠(Na+)通道阻滞剂这一发现。
本发明还涉及在钠通道活性过强的哺乳动物中治疗对于阻断所述钠通道有反应之疾病的方法，该方法包括施用有效量的本文中所描述的式I化合物。
本发明还涉及式I化合物用于治疗全身性和局部缺血后的神经元损伤、用于治疗或预防神经变性疾病例如肌萎缩性侧索硬化(ALS)、用于治疗耳鸣、用作抗躁狂抑郁药、局部麻醉药、抗心律失常药、抗惊厥药以及用于治疗或预防糖尿病性神经病和用于治疗疼痛、包括急性和慢性疼痛以及偏头痛的用途。
许多用于本发明的化合物以前从未报道过。因此，本发明的一方面涉及新的式I的芳基取代的吡啶、嘧啶、吡嗪和三嗪化合物。
本发明的另一方面涉及用作钠通道阻滞剂的新的式I化合物。
另一方面，本发明提供了治疗、预防或改善全身性和局部缺血后的神经元损失；治疗、预防或改善疼痛、包括急性和慢性疼痛以及神经病性疼痛；治疗、预防或改善惊厥和神经变性疾病；治疗、预防或改善躁狂抑郁；用作局部麻醉药、抗心律失常药以及治疗耳鸣的方法，该方法包括，向需要所述治疗的哺乳动物施用式I化合物。
此外，本发明还提供了用于治疗对阻断钠离子通道有响应之疾病的药物组合物，该药物组合物含有有效量的式I化合物和一种或多种可药用载体或稀释剂的混合物。
本发明的其它实施方案和优点将在以下描述中进行阐述并且可以从这些描述中变得显而易见，或者可以通过实践本发明而理解这些实施方案和优点。通过所附权利要求中具体指出的要素和组合方式，可以实现并达到本发明的实施方案和优点。
应当理解，以上的一般描述以及下文中的详细描述均是示例性和说明性的，并不是对所要求保护的本发明的限制。
                   发明详述
本发明是基于对式I的芳基取代的吡啶、嘧啶、吡嗪和三嗪化合物是抗惊厥药并可用作Na+通道阻滞剂这一发现。基于这一发现，式I化合物可用于治疗对阻断钠离子通道有响应的疾病。
可用于本发明这一方面的化合物是式I所示的芳基取代的吡啶、嘧啶、吡嗪和三嗪化合物：
Figure A0180755300241
或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中：Y是 或R7；
条件是当Y是R7时，R1是氨基羰基：
A1、A2和A3彼此独立地是CR2或N，条件是A1、A2和A3不同时都是N；
R1选自选择性取代的烷基、氨基、巯基烷基(alkylthiol)、C(O)R8、SO2R8、OC(O)NH2、2-咪唑啉基、2-咪唑基、3-吡唑基、5-异噁唑基和3-(1，2，4)-三唑基；
各R2彼此独立地选自氢、选择性取代的烷基例如氨基烷基、卤代烷基和羟基烷基、链烯基或链炔基、卤素、羟基、环烷基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基和芳烷基羰基氨基；或者R1和R2与它们所连接的碳原子合在一起形成杂环：
R3、R4、R5和R6彼此独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基烷基、烷氧基烷基、脲基、酰基氨基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、羰基酰氨基和巯基烷基：
R7是选择性取代的烷基；
R8选自烷基、链烯基、链炔基、OR9、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基氨基、二烷基氨基链烯基、二烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基链烯基氨基、烷基氨基链烯基氨基、羟基氨基链烯基氨基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基链炔基和芳基烷基氨基，所有这些基团均可以是取代或未取代的，条件是当R1是SO2R8时，R8不是OR9；其中
R9选自氢、选择性取代的烷基和碱金属：并且
当Y不是R7时，X是O、S、NH或CH2之一；或者
当Y是R7时，X是O、S、NH、CH2之一或者不存在。
因此，可用于本发明的化合物是式II所示的芳基取代的吡啶，嘧啶，吡嗪和三嗪化合物：或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中：
A1、A2和A3彼此独立地是CR2或N，条件是A1、A2和A3不同时都是N；
R1选自选择性取代的烷基、氨基、巯基烷基、C(O)R8、SO2R8、OC(O)NH2、2-咪唑啉基、2-咪唑基、3-吡唑基、5-异噁唑基和3-(1，2，4)-三唑基：
各R2彼此独立地选自氢、选择性取代的烷基例如氨基烷基、卤代烷基和羟基烷基、链烯基或链炔基、卤素、羟基、环烷基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基和芳烷基羰基氨基；或者R1和R2与它们所连接的碳原子合在一起形成杂环；
R3、R4、R5和R6彼此独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基烷基、烷氧基烷基、脲基、酰基氨基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、羰基酰氨基和巯基烷基；
R8选自烷基、链烯基、链炔基、OR9、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基氨基、二烷基氨基链烯基、二烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基链烯基氨基、烷基氨基链烯基氨基、羟基氨基链烯基氨基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基链炔基和芳基烷基氨基，所有这些基团均可以是取代或未取代的，条件是当R1是SO2R8时，R8不是OR9；其中
R9选自氢、选择性取代的烷基和碱金属；
X是O、S、NH或CH2之一。
可用于本发明这一方面的另一组化合物是通式II所示的芳基取代的吡啶、嘧啶、吡嗪和三嗪化合物，其中A1、A2、A3、R1-R6和R8-R11如上所定义，条件是
1)如果R5是三氟甲基、R6是H、X是O并且R1是SO2CH2Ph，则R2不是甲氧基；
2)如果R1是甲硫基、X是O并且A1、A2和A3中有两个是N，则R2不是NH2；
3)如果R1是SOR8，其中R8是甲基苯基、R3和R4是甲氧基、X是S并且A1、A2和A3中有两个是N，则R2不是甲基；
4)如果R1是CCl3，X是S并且A1、A2和A3中有两个是N，则R2不是CCl3；或者
5)如果X是O或S并且A1、A2和A3中有两个是N，则R1和R2不同时为NH2。
R1和R2合在一起所形成的桥的例子是-CH2NCH2-、-C(O)NC(O)-和-C(NH2)＝NH-CH＝CH-。
优选A1、A2和A3均是CR2(吡啶基)；或者A1是N而A2和A3是CR2(嘧啶基)；或者A3是N而A1和A2是CR2(嘧啶基)；或者A2是N而A1和A3是CR2(吡嗪基)；或者A1和A3是N而A2是CR2(1，3，5-三嗪基)。更优选A1、A2和A3均是CR2(吡啶基)；或者A1是N而A2和A3是CR2(嘧啶基)；或者A3是N而A1和A2是CR2(嘧啶基)；或者A2是N而A1和A3是CR2(吡嗪基)。首选A1、A2和A3均是CR2(吡啶基)；或者A1是N而A2和A3是CR2(嘧啶基)；或者A3是N而A1和A2是CR2(嘧啶基)。
优选R1选自选择性地被卤素或羟基取代的烷基、甲硫基、C(O)R8、SO2R8、2-咪唑啉基、2-咪唑基、3-吡唑基和5-异噁唑基，其中R8选自烷基、链烯基、OR9、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基氨基、二烷基氨基链烯基、二烷基氨基烷基氨基和杂环烷基氨基，所有这些基团均可以是取代或未取代的，条件是当R1是SO2R8时，R8不是OR9。
优选R2选自氢、烷基、链烯基、链炔基、氨基烷基、氨基、羟基烷基、烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基和芳烷基羰基氨基，更优选氢、烷基、烷氧基、氨基烷基和氨基羰基。
优选R3、R4、R5和R6彼此独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、羟基、硝基、氨基和氰基。更优选R3、R4、R5和R6彼此独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基和硝基。优选的R3-R6的值包括氢、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6羟基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、C1-C6酰基氨基、羟基、巯基、C1-C6酰氧基、叠氮基、C1-C6烷氧基或羧基。基团R3-R6可以分别代替一个氢原子，否则，这些氢原子将位于芳基环上与R基团连接的任何位置上。特别优选其中R3和R4均是氢、R6是氢并且R5是在对位的氟的化合物。
优选R7是C1-10碳原子、更优选C1-6碳原子的直链或支链的烷基，其选择性地被一个或多个卤素、羟基、硝基、氨基、氰基和烷氧基取代。
优选R8选自烷基、链烯基、OR9、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基氨基、二烷基氨基链烯基、二烷基氨基烷基氨基和杂环烷基氨基，所有这些基团均可以是取代或未取代的，其中R9如上所定义，条件是当R1是SO2R8时，R8不是OR9。
优选X是O或S，更优选X是O。
当X是CH2时，R1优选是氨基羰基。
当A1、A2和A3均是CR2并且有一个R2不是H时，所述R2优选是在A2的位置上。当A1是N，A2和A3均是CR2并且有一个R2不是H时，所述R2优选是在A2的位置上。当A3是N，A1和A2均是CR2并且有一个R2不是H时，所述R2优选是在A2的位置上。当A2是N，A1和A3均是CR2并且有一个R2不是H时，所述R2优选是在A1的位置上。
在本发明的一个方面，式II范围内的优选化合物包括其中X是O或S的化合物。在本发明的该方面，R1优选是氨基羰基，R2优选是氢。优选的R3-R6基团如上所定义。
由于式I化合物是钠(Na+)通道的阻滞剂，因此可用这些化合物治疗一系列由钠离子内流所介导的疾病和病症。因此，本发明涉及治疗、预防或改善与中风、全身性和局部缺血、CNS创伤、低血糖和手术、脊髓创伤有关的神经元损失的方法：以及治疗或改善神经变性疾病、包括早老性痴呆、肌萎缩性侧索硬化、帕金森氏症；治疗或改善焦虑、惊厥、青光眼、偏头痛和肌肉痉挛的方法。式I化合物还可用作抗耳鸣药、抗躁狂抑郁药、局部麻醉药和抗心律失常药；以及用于治疗、预防或改善疼痛、包括手术疼痛、慢性和神经病性疼痛。在每种情况下，本发明的方法需要向需要所述治疗的动物施用有效量的本发明的钠通道阻滞剂或其可药用盐或前药。
本发明还涉及式III所示的芳基取代的吡啶、嘧啶、吡嗪和三嗪化合物：
Figure A0180755300281
或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中：
A1-A3、R2-R6、R8和X如以上式I-II中所定义。
式III范围内的优选化合物包括其中R2是氢、R8是氨基并且X是O和S的化合物。R3至R6具有以上关于式II所描述的优选的值。此外，优选R8选自烷基、链烯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基氨基、二烷基氨基链烯基、二烷基氨基烷基氨基和杂环烷基氨基，所有这些基团均可以是取代或未取代的。
此外，本发明还涉及式IV所示的芳基取代的吡啶、嘧啶、吡嗪和三嗪化合物：或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中：
A1-A3、R2-R6和X如以上式I-III中所定义，R8选自烷基、链烯基、链炔基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基氨基、二烷基氨基链烯基、二烷基氨基烷基氨基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基链炔基和芳基烷基氨基，所有这些基团均可以是取代或未取代的。优选R8选自烷基、链烯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基氨基、二烷基氨基链烯基、二烷基氨基烷基氨基和杂环烷基氨基，所有这些基团均可以是取代或未取代的。更优选R8选自选择性取代的烷基、环烷基、芳基和氨基。R3至R6具有以上关于式II所描述的优选的值。
式IV范围内的优选化合物包括其中R2是氢、R8是氨基并且X是O和S的化合物。
此外，本发明本发明还涉及式V化合物：
Figure A0180755300301
或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中：
A1-A3、R2-R4和R7如以上式I-IV中所定义，X是O、S、NH、CH2之一或者不存在。
式V范围内的优选化合物包括其中R2是氢并且X是O和S的化合物。优选R7是直链或支链的C1-6、更优选C1-4烷基，其选择性地被一个或多个卤素、特别是氟或氯取代。R3和R4具有以上关于式II所描述的优选的值。
可用于本发明方法的优选化合物的例子包括但不仅限于：
4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酰胺；
4-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酰胺；
4-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酰胺；
4-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酰胺；
4-[4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酰胺；
4-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酰胺；
4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酰胺；
4-[4-(2-氯-4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酰胺；
卜[4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-基]-乙酮；
2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-4-甲酰胺；
2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-4-甲基嘧啶；
2-甲基-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶；
4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸；
4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸钠盐；
4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸甲基酰胺；
4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸二甲基酰胺；
4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸叔丁基酰胺；
2-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]嘧啶-4-甲酰胺；
2-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]嘧啶-4-甲酸；
2-(4-苯氧基苯基)-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-甲酸二甲基酰胺；
4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸2-羟基乙基酰胺；
4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸羟基亚甲基酰胺；
2-(2-羟基丙-2-基)-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶；
4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸2-吗啉-4-基-乙基酰胺；
2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶盐酸盐；
2-(3-吡唑基)-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶；
2-(5-异噁唑基)-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶；
2-(1-甲基-3-吡唑基)-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶；
2-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]嘧啶-4-甲酸甲基酰胺；
3-二甲基氨基-1-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯基}嘧啶-2-基]丙酮；
2-甲硫基-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶；
2-甲磺酰基-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶；
2-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]-4-甲基-嘧啶；
4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]嘧啶-2-甲酰胺；和
2-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]嘧啶-4-甲酰胺。
其它适宜的本发明化合物包括：
2-甲基-6-(4-苯氧基苯基)吡啶；
6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
2-甲基-6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶；
6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲基酰胺；
6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酰胺；
6-[(4-三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-甲酰胺；
6-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酰胺；
6-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酰胺；
6-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]吡啶-2-甲酰胺；
6-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酰胺；
6-(4-苯氧基苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
3，5-二氨基-6-(4-苯氧基苯基)吡嗪-2-甲酰胺；和
2-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-4-甲基-[1，3，5]-三嗪。
其它适宜的本发明化合物包括：
6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶甲酸N-哌啶基乙基酰胺；
6-(4-叔丁基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
6-(4-正丁基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
6-(4-异丙基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
6-(4-甲硫基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
6-(4-乙氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；和
6-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺。
此外，适宜的本发明化合物包括：
2-二甲基氨基-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶；
4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸乙酯；
4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-氨基甲酸酯；
4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸2-氯乙基酰胺；
1-[4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-基]-2，2-二溴乙酮；
4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸甲基氨基亚甲基酰胺盐酸盐；
2-[3-(1，2，4-三唑基)]-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶；
2-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]嘧啶-4-甲酸二甲基氨基亚甲基酰胺；
4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸甲酯；
2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-4-[3-(1，2，4-三唑基)]嘧啶；
4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸羟基亚甲基酰胺；
2-(4-苯氧基苯基)-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(4-苯氧基苯基)-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-甲酸二甲基酰胺；
2-甲基-3-氰基-6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶；
6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶-2，3-二甲酰胺；
2-甲基-6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸二甲基酰胺；
5-氰基-6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
5-羟基-6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；和
5-甲氧基-6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺。
适宜的芳基是C6-14芳基、特别是C6-10芳基。典型的C6-14芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯基、联邻亚苯基(biphenylenyl)和芴基。
适宜的环烷基是C3-8环烷基。典型的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
适宜的卤素基团包括氟、氯、溴和碘。
适宜的烷基包括直链和支链的C1-10烷基，更优选C1-6烷基。典型的C1-10烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基。还包括在本发明化合物的苯环上的两个邻接位置上取代的三亚甲基。
适宜的链烯基是C2-6链烯基、优选C2-4链烯基。典型的C2-4链烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基和仲丁烯基。
适宜的链炔基是C2-6链炔基、优选C2-4链炔基。典型的C2-4链炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和2-丁炔基。
适宜的芳基烷基包括被任何上述的C6-14芳基取代的任何上述的C1-10烷基。适宜的基团包括苄基、苯乙基和萘基甲基。
适宜的芳基链烯基包括被任何上述的C6-14芳基取代的任何上述的C2-4链烯基。
适宜的芳基链炔基包括被任何上述的C6-14芳基取代的任何上述的C2-4链炔基。适宜的基团包括苯基乙炔基和苯基丙炔基。
适宜的环烷基烷基包括被任何上述的环烷基取代的C1-10烷基。
适宜的卤代烷基包括被一个或多个氟、氯、溴或碘原子取代的C1-10烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1，1-二氟乙基和三氯甲基。
适宜的羟基烷基包括被羟基取代的C1-10烷基，例如羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基和羟基丁基。
适宜的烷氧基包括被上述的C1-10烷基之一取代的氧。
适宜的烷硫基包括被上述的C1-10烷基之一取代的硫。
适宜的酰基氨基是任何与氨基氮相连的酰基、特别是C2-6链烷酰基或C6-10芳基(C2-6)链烷酰基，例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、己酰氨基和苯甲酰基。
适宜的酰氧基是任何与氧基(-O-)相连的C1-6酰基(链烷酰基)，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基等。
本文所用的术语杂环是指饱和或完全或部分不饱和的3-7元单环或7-10元二环环系，其由碳原子和1至4个彼此独立地选自O、N和S的杂原子组成，其中的氮和硫杂原子可以选择性地被氧化，氮可以选择性地被季铵化，并且包括任何以上所定义的杂环与苯环稠合的任何二环基团，并且其中的杂环可以在碳或氮原子上被取代(如果所形成的化合物是稳定的话)。其例子包括但不仅限于，吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡唑烷、苯并二吖庚因等。
适宜的杂环烷基包括被任何上述的杂环基团取代的任何上述的C1-10烷基。
适宜的杂环烷基氨基包括与氨基氮相连的任何上述的杂环烷基，例如N-哌啶基乙基氨基。
适宜的烷基氨基和二烷基氨基是-NHR10和-NR10R11，其中R10和R11是C1-10烷基。
适宜的二烷基氨基烷基包括被任何上述的二烷基氨基取代的任何上述的C1-10烷基。
适宜的二烷基氨基烷基氨基包括与氨基氮相连的任何上述的二烷基氨基烷基，例如二甲基氨基乙基氨基。
氨基羰基是-C(O)NH2。
适宜的烷基氨基羰基是被-NHR10和-NR10R11取代的羰基，其中R10和R11是C1-10烷基。
适宜的巯基烷基基团包括被-SH基团取代的任何上述的C1-10烷基。
羧基是-COOH。
叠氮基是-N3。
脲基是-NH-C(O)-NH2。
氨基是-NH2。
酰胺基团是含有-NHC(O)-作为功能基的有机基团。
R1、R2和R7-R11上的选择性的取代基包括上述的卤素、卤代(C1-6)烷基、芳基、杂环、环烷基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)链烯基、芳基(C2-6)链炔基、环烷基(C1-6)烷基、杂环(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、烷氧基(C1-6)烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、酰基氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、氨基羰基和巯基C1-6烷基之一。优选的选择性取代基包括：卤素、卤代(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羟基、硝基、C1-6烷基、烷氧基和氨基。
某些式I-V的化合物可以以光学异构体的形式存在，本发明包括所述光学异构体的外消旋混合物以及单个的对映体，所述的单个对映体可以按照本领域普通技术人员熟知的方法分离。
可药用加成盐的例子包括无机和有机的酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐和草酸盐。
前药的例子包括其中R2、R3、R4、R5和R6是羟基烷基或氨基烷基的式I-V的酯或酰胺，它们可以通过将所述化合物与酸酐例如琥珀酸酐反应制得。
本发明还涉及在患有对阻断钠通道有反应之疾病的动物中治疗所述疾病的方法。用于本发明方法的特别优选的芳基取代的杂芳基化合物由以上定义的式I-V所表示。
本发明的化合物可以用本领域技术人员已知的方法制备。式III的4-芳基嘧啶衍生物可以通过反应方案1中举例说明的反应来制备。嘧啶环的形成可以按照Fischer，G.W.(J.Heterocyclic Chem.30：1517-1519(1993))和Domagala，J.M.等(J.Heterocyclic.Chem.26：1147-1158(1989))描述的方法完成。甲基嘧啶的氧化采用Sakamoto，T.等的方法(Chem.Pharm.Bull.28：571-577(1980))。
               反应方案1
Figure A0180755300371
式III的吡嗪衍生物可以按照反应方案2中举例说明的反应，用Ohta，A.等(J.Heterocycl.Chem.20：311-320(1983))、Sato，N.等(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 21：3167-3172(1997))和Gainer(J.Org.Chem.24：691(1959))的方法制备。
                   反应方案2
式III的2-芳基嘧啶衍生物可以按照反应方案3所示进行制备。嘧啶环按照Burdeska，K.等(Helv.Chim.64：113-152(1981))的描述制备。
                    反应方案3
2-芳基嘧啶-4-甲酰胺化合物还可以如反应方案4所示通过将2-氯嘧啶-4-甲酰胺和硼酸或硼酸酯偶联进行制备。
                    反应方案4
2-氯嘧啶-4-甲酰胺从4-甲基-2-嘧啶醇盐酸盐用Daves等(J.Heterocycl.Chem.1：130-133(1964))的方法制备。然后将氯化物与硼酸或硼酸酯用上述方法偶联。
式III的吡啶酰胺可以按照反应方案5所示进行合成：
                       反应方案5
将6-溴吡啶甲酸(可以从例如Aldrich购买到)转化成相应的酰胺然后与芳基硼酸在催化剂Pd(PPH3)4的存在下偶联。参见，例如Daines，R.A.等(Bioorg.Med.Chem.Lett.7：2673-2676(1997))。硼酸化合物可以购买到，或者可以从相应的溴化物或碘化物通过格氏试剂或有机锂化合物用Bettman等(J.Am.Chem.Soc.56：1865 1866(1934))、Baldwin，J.E.等(Tetrahedron Lett.39：707-710(1998))、Li，J.J.等(J.Med.Chem.38：4570-4578(1995))和Piettre，S.R.等(J.Med.Chem.40：4208-4221(1997))的方法制得。除了使用硼酸化合物外，还可以使用硼酸芳基酯，所述的硼酸芳基酯可以从芳基溴化物、碘化物和三氟甲磺酸酯用Murata，M.等(J.OrgChem.65：164-168(2000))的方法制备，然后用Giroux，A.等(Tetrahedron 38：3841(1997))的方法偶联。
或者，可将2-溴-6-甲基吡啶与4-溴硼酸偶联然后将形成的溴化物与苯酚在Cs2CO3和铜粉的存在下进行Ullmann偶联(Buchwald，S.L.等，J.Am.Chem.119：10539-10540(1997))。然后将吡啶上的甲基用以上描述的方法分两步转化成所需的酰胺。
                反应方案6
Figure A0180755300411
吡嗪化合物可以如以下反应方案7所示通过将适宜取代的6-卤代吡嗪与芳基硼酸用合成相应的吡啶化合物时所描述的方法偶联来制备。
                反应方案7
本发明的1，3，5-三嗪化合物可以用例如Chen等的方法(J.Org.Chem.60：8428-8430(1995))按照如下方式制备：
                反应方案8
Figure A0180755300413
Figure A0180755300421
本发明的5-芳基-1，2，4-三嗪化合物可以用Benson，S-等的方法(J.Org.Chem.55：3257-3269(1990))如反应方案9所示进行制备。可将硫代草氨乙酸(Aldrich)用Raetz和Schroeder的方法(J.Org.Chem.23：1931-1933(1958))转化成相应的腙。
                    反应方案9
Figure A0180755300422
本发明的3-芳基-1，2，4-三嗪化合物可以如反应方案10所示进行制备。可将肼的钠盐用Kauffmann，T-等的方法(Angew.Chem.75：344(1963))与苄腈加成。三嗪环的形成可以按照Shkurko，O.P.等描述的方法(Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl)23：216-221(1987))完成。转化成所需的酰胺可以按照Rykowski和Makosza(Tetrahedron Lett.25：4795-4796(1984))和Rykowski，A.等(J.Heterocycl.Chem.33：1567-1572(1996))描述的方法进行。
                 反应方案10
式V化合物可以通过上述方法用适宜的原料化合物制备。
本发明的化合物可以通过电生理学试验在离体的海马神经元中评估钠通道阻滞剂活性。还可用大鼠前脑膜和[3H]BTX-B评估这些化合物与神经元电压依赖性钠通道的结合。
钠通道是一种大的跨膜蛋白，可在多种组织中表达。它们是电压敏感型的通道，与许多兴奋性细胞、包括肌肉、神经和心脏细胞中由于响应和动作电位有关的去极化而引起的Na+通透性的迅速增加有关。
本发明的一个方面是发现了本文所描述的化合物作为特异性Na+通道阻滞剂的作用机制。基于对该机制的发现，预期这些化合物可用于治疗或预防由于局部或全身性缺血所引起的神经元损失、用于治疗或预防神经变性疾病包括ALS、焦虑和癫痫。预期这些化合物对于治疗、预防或改善神经病性疼痛、手术疼痛、慢性疼痛和耳呜同样有效。预期该化合物还可用作抗心律失常药、麻醉药和抗躁狂抑郁药。
本发明涉及式I-V的化合物，该化合物是电压敏感型钠通道的阻滞剂。根据本发明，这些化合物具有优选的钠通道阻滞特性，在本文所述的电生理学试验中显示IC50。为约100μM或更低。优选地，本发明的化合物显示IC50为约10μM或更低。首选本发明的化合物显示IC50为约1.0μM或更低。可以通过如下电生理学试验和结合试验测定本发明的取代的杂芳基化合物的Na+通道阻滞活性。电生理学试验1：
细胞制备：自行建立稳定表达Na+通道的rBIIA同种型的HEK-293(NaIIA-B2)细胞系。将细胞按照以前的描述用常规方法培养(Verdoorn，T.A等，Neuron 4：919-928(1990))。对于电生理学，在从融合培养物重新接种的当天，将细胞以约104细胞/培养皿的密度铺在预先用聚-D-赖氨酸涂覆的Cellware 35mm陪替氏培养皿(BIOCOAT，Becton Dickinson)上。我们的经验是，细胞适于在铺板2-3天后用于记录。
电压敏感型Na+电流的膜片钳记录：用常规的膜片钳技术(Hamill等，Pfluegers Arch.391：85-100(1981))用Axopatch 200A放大器(AxonInstruments，Foster City，CA)记录完整细胞的电压钳。用外部溶液(150mM NaCl，5.4mM KCl，1.8mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM HEPES，10mM葡萄糖，用NaOH调至pH7.4，摩尔渗透压浓度约320mmol/kg)以约1ml/分钟的速度使记录室持续过冷。从厚壁的毛细管(WPI，Sarasota9Fl)拉出记录吸管然后用火抛光。当将吸管填满内部溶液时，吸管的电阻范围从1至3MΩ，所述内部溶液含有(mM)：130CsF，20NaCl，2MgCl2，10EGTA，10HEPES，用CsOH将pH调至7.4，摩尔渗透压浓度约310mmol/kg。通过线性排列的出水管(Drummond Microcaps，2μL，64-mm长)添加药物和中间的洗出液。将化合物溶于二甲亚砜(DMSO)制得30mM的储备液，随后将其在外部溶液中稀释得到0.1-100μM的最终浓度。在最高(1％)浓度下，DMSO仅轻微地抑制Na+电流的大小。在室温下(22-25℃)记录电流，用活性8电极Bessel过滤器(Frequency Devices，Haverhill，MA)在3kHz过滤，以10-50μs的间隔数字化，用Digidata1200模拟/数字界面用Pclamp6/Clampex软件(Axon Instruments)存储。需要时，通常取消约75％的串联电阻。
用以下电压脉冲方案来评估化合物抑制Na+通道的效力和动力学(图1)。图1-电压脉冲方案。A.IV-曲线。C.稳态失活。B.再激发动力学。D.结合的时程。
用电流-电压关系(IV-曲线)，方案A，来报告在达到最大向内Na+电流时的电压。将该电压在整个实验中用作测试电压Vt。用稳态失活(或，可用性)曲线，方案C，来获得当Na+通道几乎完全(＞95％)失活时的电压；将其在整个实验中用作调节前脉冲的电压Vc。方案B报告了通道在超极化电压下从失活中恢复的速度。这使得我们可以设定超极化间隙的持续时问，将其用于测定化合物与失活Na+通道结合的动力学(方案D)。通道在控制条件下的再激发非常迅速(在前5-lOms内，≥90％恢复)。如果药物明显延迟了再激发过程，则可以(方案D)精确测定抑制剂与失活通道的结合动力学以及稳态亲和性(k+和Kj)。为了估测k+值，将一系列具有不同前脉冲持续时间的试验中峰电流的减小作为前脉冲持续时间和通过单指数拟合测定的时间常数(τ)的函数绘制曲线。然后，可用1/τ作为拮抗剂浓度的函数的曲线计算拮抗剂的宏观结合速率。为了测定Ki值，将通过稳态的部分响应测得的部分抑制曲线用如下对数方程拟合：
I/I对照=1/(1+([拮抗剂]/Ki)p)，    Eq.1其中I对照是在不含拮抗剂时的最大Na+电流，[拮抗剂]是药物浓度，Ki是产生半数最大抑制的拮抗剂浓度，p是斜率因子。电生理学试验2：
电生理学试验2用于测定本发明化合物对于在蟾蜍卵母细胞中表达的rBIIa/β1钠通道的效力。
编码克隆的大鼠脑IIa型(rBIIa)和β1的cRNA的制备：用常规方法自行克隆编码大鼠脑B1亚单位的cDNA克隆，并通过常规方法制备mRNA。编码rBIIa的mRNA由Dr.A.Golden(UC Irvine)提供。将mRNA稀释并以每份1μL于-80℃下存放直至用于注射。
卵母细胞的制备：将成熟的雌性有爪蟾蜍按照规定的程序(Woodward，R.M.等，Mol.Pharmacol.41：89-103(1992))用0.15％3-氨基苯甲酸乙酯(MS-222)麻醉(20-40分钟)。
手术摘除2至6个卵巢叶。从卵巢上切下处于V-VI发育阶段的卵母细胞，卵母细胞仍被包膜的卵巢组织所包围。通过用胶原酶处理(0.5mg/mL Sigma I型，或B0ehringer Mannheim A型，0.5-1小时)使卵母细胞在手术的当天脱卵泡(defolliculated)。将处理过的卵母细胞旋涡振荡以使上皮分离，反复洗涤然后保存在含有88mM NaCl，lmM KCl，0.41mM CaCl2，0.33mM Ca(NO3)2，0.82mm MgSO4，2.4mM NaHCO3，5mMHEPES，用0.1mg/mL硫酸庆大霉素调至pH 7.4的Barth’s培养液中。
卵母细胞的微量注射：将脱卵泡的卵母细胞用Nanoject注射系统(Drummond Scientific Co.，Broomall，PA)进行微量注射。将注射吸管倾斜以使堵塞减至最小。注射吸管的尖端直径为15-35μm。将卵母细胞与大约50nL 1：10分别编码rBIIa和β1的cRNAs的混合物一起注射。
电生理学：在含有115mm NaCl，2mM KCl，1.8mM CaCl2，5mMHEPES，pH 7.4的青蛙Ringer溶液中记录膜电流响应。用常规的双电极电压钳(Dagan TEV-200)在注射后的第1至7天进行电记录。记录室是一个简单的重力供料的流通室(体积100-500ml，取决于吸气机的调整)。将卵母细胞置于记录室内，刺入电极然后用青蛙Ringer溶液连续灌注(5—15ml/分钟)。通过浴灌注施用试验化合物。
引起钠通道电流的电压方案：对于完整的卵母细胞钳的标准吸持电压为-120mV。通过40毫秒的去极化步骤从-60mV至+50mV以10mV的增量导出标准的电流-电压关系。将去极化电压步骤后测得的最大负电流作为峰电流。观察产生最大电流响应时的电压并将其用于随后的电压方案。
其目的是寻找是神经元钠通道的状态依赖型调节剂的化合物。优选化合物对于通道的静息/闭合状态亲和力较低，但对失活状态具有高的亲和力。采用以下电压方案来测得化合物对于失活状态的亲和力。将卵母细胞保持在-120mV的吸持电位下。在该膜电压下，几乎所有的通道均处于闭合状态。然后对电压进行4秒的去极化，由此产生最大电流。在该去极化结束时，几乎所有的通道均将处于失活状态。然后进行10毫秒的超极化步骤以使某些通道脱离失活状态。用最后的去极化试验脉冲来测试在长时间去极化后的钠电流(参见以下的分析)。在施用试验化合物之前和之后测定在该试验脉冲下的钠电流。用pClamp 8.0软件获取数据并用clampfit软件(Axon instruments)进行分析。
数据分析：拮抗剂的表观抑制常数(Ki值)用如下方程式从单点抑制数据测定(Cheng-Prusoff方程式的广义形式)(Leff，P.和I.G.Dougall，TiPS 14：110-112(1993))。
                Ki＝(FR/1-FR)*[药物]    Eq.2其中FR是分数响应，其被定义为在施用药物前由最后的去极化试验脉冲所引起的钠电流除以在药物存在下测得的钠电流。[药物]是所用药物的浓度。
药物：首先在DMSO中配制浓度为2-10mM的药物溶液。然后进行稀释以生成一系列0.3μM至10mM的DMSO储备液，这取决于化合物的效力。通过将储备液在Ringer溶液中进行1000-3000倍的稀释以制备工作溶液。在这些稀释液中，DMSO本身只有很小或者没有可检测到的对膜电流响应的影响。将药物的DMSO储备液在黑暗中于4℃下存放。药物的Ringer溶液在每天使用时新配制。体外结合试验
分别按照Yasushi，J Biol.Chem.261：6149-6152(1986)和Creveling，Mol.Pharmacol.23：350-358(1983)中详细描述的方法测定本发明化合物调节Na+通道的位点1或位点2的能力。用大鼠前脑膜作为Na+通道蛋白的来源。结合试验在130μM氯化胆碱中进行，与[3H]蛤蚌毒素和[3H]树蛙毒素(分别作为位点1和位点2的放射性配体)一起在37℃下保温60分钟。体内药理学
可以用一系列抗惊厥的小鼠试验、包括最大电休克癫痫发作试验(MES)测试本发明化合物在静脉内、口服或腹膜内注射后的体内抗惊厥活性。通过用Ugo Basile ECT装置(7801型)施加电流(50mA，60脉冲/秒，0.8毫秒脉冲宽度，1秒持续时间，D.C.，小鼠；99mA，125脉冲/秒，0.8毫秒脉冲宽度，2秒持续时间，D.C.，大鼠)在体重为15-20g的雄性NSA小鼠和体重为200-225g的雄性Sprague-Dawley大鼠中诱发最大电休克癫痫发作。通过抓住小鼠背面松弛的皮肤限制其运动，然后在两个角膜上轻轻地固定涂有盐水的角膜电极。使大鼠在台顶上自由运动并使用耳夹电极。施加电流并对动物观察长达30秒的时间，以观察强直性后肢伸肌反应的发生。将后肢伸展超过身体平面90度定义为强直性癫痫发作。以量的方式处理结果。
可以在Hunskaar，S.，O.B.Fasmer和K.Hole，J.Neurosci.Methods 14：69-76(1985)中描述的福尔马林模型中测试化合物抗伤害感受的活性。在所有实验中均使用雄性的Swiss Webster NIH小鼠(20-30g；Harlan，San Diego，CA)。在实验的当天停止喂食。将小鼠置于有机玻璃罐内至少1小时以适应环境。在适应期后，将小鼠称重然后腹膜内或口服给药所研究的化合物或适宜体积的载体(10％吐温80)。腹膜内给药15分钟以及口服给药30分钟后，向小鼠右后爪的背面注射福尔马林(20μL 5％甲醛的盐水溶液)。将小鼠转移到有机玻璃罐内，监测舔或咬被注射的爪子所用去的时间量。在注射福尔马林后，以5分钟为间隔记录舔和咬的时间，共记录1小时。所有实验均在光照周期过程中以盲法进行。福尔马林反应的早期以0-5分钟之间的舔/咬来测定，晚期在15-50分钟测定。将载体和药物治疗组之间的差异通过单向方差分析(ANOVA)进行分析。P值≤0.05被认为具有显著性。由于具有阻断福尔马林诱导的舔爪活动的急性期和第二期的活性，因此认为该化合物对于急性和慢性疼痛有效。
可在外周神经病的Chung模型中测定化合物用于治疗慢性疼痛的潜力(抗异常性疼痛和抗痛觉过敏活性)。将重量为200-225g的雄性Sprague-Dawley大鼠用氟烷(1-3％，在70％空气和30％氧气的混合物中)麻醉，在麻醉过程中用恒温毛毯控制其体温。然后在L5和L6水平上做一个2cm的背部中线切口并将脊柱旁肌肉群拉回两侧。然后暴露L5和L6脊神经，分离并用6-0丝线缝合线扎紧。进行假手术，暴露对侧的L5和L6脊神经作为阴性对照。
触觉异常性疼痛：将大鼠转移到升高的有金属丝网底的试验笼内并使其适应5至10分钟。向后爪的足底表面施加一系列的SemmesWeinstein单丝以测定动物撤回的阈值。所用的第一个细丝的弯曲重量为9.1g(.96对数值)，将其施加5次以观察是否可以引起撤回反应。如果动物有撤回反应，则使用该系列中下一个最轻的细丝，施加5次以测定是否可以引起反应。用下一个较小的细丝重复该过程直至没有反应，并记录可以引起反应的最轻的细丝。如果动物在开始的9.1g细丝下没有撤回反应，则随后使用重量增加的细丝直至细丝可以引起反应并对该细丝进行记录。对于每一动物，在每一时间点进行3次测量以得出平均的撤回阈值测定值。试验在给药前和给药后的1、2、4和24小时进行。触觉异常性疼痛和机械痛觉过敏试验并行地进行。
机械痛觉过敏：将大鼠转移到升高的有金属丝网底的试验笼内并使其适应5至10分钟。用有些钝的针接触后爪的足底表面，使皮肤形成凹陷而不会穿透皮肤。用针接触对照爪时通常可以引起迅速的缩回反应，其时间太短，无法用计时表计时，因此随意地给出撤回时间为0.5秒。有神经病的动物其手术一侧的爪子对钝针显示过度的撤回反应。用10秒的最大撤回时间作为截止时间。在每一时间点对动物两只爪子的撤回时间测定3次，在两次测定之间有5分钟的恢复期。用这三次测定值得出对于每一时间点的平均撤回时间。触觉异常性疼痛和及其痛觉过敏试验并行地进行。
可以按照Buchan等(Stroke，补编148-152(1993))和Sheardown等(Eur.J.Pharmacol.236：347-353(1993))以及Graham等(J.Pharmacol.Exp.Therap.276：1-4(1996))中描述的方法测定化合物在大鼠或沙土鼠中对于局部和全身性缺血后的神经保护活性。
可以按照Wrathall等(Exp.Neurology 137：119-126(1996))和Iwasaki等(J.Neuro Sci.134：21-25(1995))中描述的方法测定化合物在创伤性脊髓损伤后的神经保护活性。
本发明范围内的组合物包括所有含有可以达到预定目的的有效量的本发明化合物的组合物。虽然个体需要会有不同，但确定各成分有效量的最佳范围是本领域技术人员所熟知的。通常，可将化合物以每天0.0025至50mg/kg所治疗哺乳动物的体重或相当量的其可药用盐的剂量向哺乳动物、例如人口服给药来治疗癫痫、神经变性疾病、麻醉、心律失常、躁狂抑郁和疼痛。对于肌肉内注射，剂量通常为口服剂量的约一半。
在治疗或预防全身性和局部缺血、脑和脊髓创伤、缺氧、低血糖、癫痫状态和手术中的神经元损失的方法中，可将化合物通过静脉内注射以约0.025至约10mg/kg的剂量给药。
单位口服剂量可以含有从约0.01至约50mg、优选约0.1至约10mg化合物。单位剂量可以每天一次或多次以含有约0.1至约10、通常是约0.25至50mg化合物或其溶剂化物的一个或多个片剂的形式给药。
除了以原料化学品的形式给药外，还可将本发明的化合物作为药物制剂的一部分来给药，所述药物制剂含有适宜的可药用载体，包括有助于将化合物加工成制剂并且可以药用的赋形剂和辅剂。优选地，制剂、特别是可以口服给药和可以用于优选的给药方式的制剂例如片剂、糖衣丸和胶囊，以及可以直肠给药的制剂例如栓剂，以及用于通过注射或口服给药的适宜的溶液剂，含有赋形剂以及约0.01至99％、优选约0.25至75％的活性化合物。
本发明还包括本发明化合物的无毒可药用盐。酸加成盐通过将特定的本发明杂芳基化合物的溶液与可药用的无毒酸例如盐酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸等的溶液混合而形成。碱盐通过将本发明杂芳基化合物的溶液与可药用的无毒碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠等的溶液混合而形成。
本发明的药物组合物可以向任何可以体验到本发明化合物有益效果的动物给药。在这些动物中，最重要的是哺乳动物、例如人，但本发明仅限于此。
本发明的药物组合物可以通过能够达到其预定目的的任何方法给药。例如，可以通过胃肠外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、经皮或颊部途径给药。或者，或同时地，可以通过口服途径给药。给药剂量取决于用药者的年龄、健康情况和体重、并行治疗的种类(如果有的话)、治疗的频率和所需效果的性质。
本发明的药物制剂以本身已知的方式生产，例如，通过常规的混合、制粒、制备糖衣丸、溶解或冷冻干燥方法来生产。因此，用于口服使用的药物制剂可以通过如下方法制得：将活性化合物与固体赋形剂混合，选择性地研磨所形成的混合物，并在进入适当的辅剂(如果需要或必需的话)后将颗粒混合物加工得到片剂或糖衣丸芯。
具体地讲，适宜的赋形剂是，填料例如糖类、例如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素制品和/或钙的磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘合剂例如用例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉制成的淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如需要，可以加入崩解剂，例如以上提到的淀粉和羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐例如藻酸钠。辅剂是流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇。如需要，可以对糖衣丸芯进行适当的包衣以抵抗胃液。为此，可以使用浓的糖溶液，其中可以选择性地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适宜的有机溶剂或溶剂混合物。为了生产耐胃液的包衣，可以使用适宜的纤维素制品例如乙酸纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。可以向片剂或糖衣丸包衣中加入染料或色素，用于例如区分或用来表示活性化合物剂量组合的特征。
可以口服使用的其它药物制剂包括由明胶制备的推入配合式(push-fit)胶囊以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制备的密封软胶囊。推入配合式胶囊可以含有颗粒形式的活性化合物，可将其与填料例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁以及选择性的稳定剂混合。在软胶囊中，优选将活性化合物溶解或悬浮在适宜的液体例如脂肪油或液体石蜡中。此外，还可以加入稳定剂。
可以直肠使用的可能的药物制剂包括，例如栓剂，其由一种或多种活性化合物和栓剂基质的混合物组成。适宜的栓剂基质是，例如，天然或合成的甘油三酯或石蜡烃。此外，还可以使用明胶直肠胶囊，其由活性化合物和基质的混合物组成。可能的基质材料包括，例如液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。
用于胃肠外给药的适宜制剂包括水溶性形式的活性化合物、例如水溶性盐的水溶液和碱性溶液。此外，还可以给药适宜的油性注射混悬液形式的活性化合物的混悬液。适宜的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，例如芝麻油或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(化合物可溶于PEG-400)。含水注射混悬液可以含有能够增加混悬液粘度的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖。选择性地，混悬液还可以含有稳定剂。
以下实施例是对本发明的方法和组合物的举例说明而不是限定。对于本领域技术人员显而易见的对临床治疗中经常遇到的各种条件和参数的其它适宜改变和调整也在本发明的实质和范围之内。
                      实施例1
         4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-嘧啶-2-甲酰胺
a)1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙酮：将4-氟苯酚(4.45g，39.3mmol)、4-氟苯乙酮(4.4ml，36mmol)和碳酸钾(13g，94mmol)在DMF(40ml)中的混合物回流过夜。将混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之间进行分配。将分出的水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的乙酸乙酯层用氢氧化钠水溶液(2N，200ml)洗涤，用水洗涤两次(每次200ml)，用硫酸钠干燥，过滤然后减压蒸发得到深色的油。该油在室温下放置过夜时固化。粗品1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙酮的重量为6.7g(80％)。1H NMR(CDCl3)：7.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.11-7.06(m，4H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，2.59(s，3H)。
b)3-二甲基氨基-1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-丙酮：将粗品1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙酮(17.9mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(2.6ml，18.4mmol)在DMF(20ml)中的混合物回流24小时。然后将溶液在乙酸乙酯和水之间进行分配。将水层用乙酸乙酯萃取两次并将合并的乙酸乙酯层用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤然后减压蒸发得到黄色固体状3-二甲基氨基-1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-丙酮，mp115-118℃。
c)2-甲基-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-嘧啶：将乙脒盐酸盐(2.00g，20.1mmol)和叔丁醇钾(2.37g，20.1mmol)在无水THF(20ml)中回流50分钟。向反应液中加入3-二甲基氨基-1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-丙酮(3.96g，13.9mmol)的无水THF(20ml)溶液然后继续回流4小时。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤然后减压蒸发得到固体。将粗产物通过柱色谱纯化(7∶3己烷/乙酸乙酯)得到1.7g(44％)黄色固体状标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.61(d，J＝5.1Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝5.7Hz，1H)，7.05-7.02(m，6H)，2.77(s，3H)。
d)4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-嘧啶-2-甲酸：将4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2-甲基-嘧啶(1.70g，6.03mmol)和二氧化硒(1.16g，10.4mmol)在吡啶(40ml)中回流过夜。将混合物过滤除去形成的固体。将滤液减压蒸发。将残余物加入2N氢氧化钠水溶液中。过滤收集形成的固体然后在盐酸水溶液(2N)和乙酸乙酯之间进行分配。将水层再用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤然后减压蒸发得到1.5g(80％)固体状的酸。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.95(d，J＝5.4Hz，1H)，8.25(d，J＝8.7Hz，2H)，8.18(d，J＝5.4Hz，1H)，7.30(t，J＝8.7Hz，2H)，7.22-7.17(m，2H)，7.13(d，J＝9.3Hz，2H)。
e)4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-嘧啶-2-甲酰胺：将4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-嘧啶-2-甲酸(1.00g，3.23mmol)和羰基二咪唑(1.10g，6.78mmol)在DMF(10ml)中的混合物室温搅拌2小时。然后向反应液中加入固体乙酸铵(2.10g，27.2mmol)。室温搅拌过夜后，将反应液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤数次，用硫酸钠干燥，过滤然后减压蒸发。将粗产物通过柱色谱纯化(从100％乙酸乙酯至95∶5乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱)得到669mg(67％)黄色固体状的所需产物，mp180-182℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.94(d，J＝5.1Hz，1H)，8.38(d，J＝8.7Hz，2H)，8.34(bs，1H)，8.15(d，J＝5.4Hz，1H)，7.83(bs，1H)，7.30(t，J＝8.4Hz，2H)，7.22-7.17(m，2H)，7.12，(d，J＝8.7Hz，2H)。
以下化合物按照类似的方法制备：4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-嘧啶-2-甲酸甲基酰胺；4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-嘧啶-2-甲酸二甲基酰胺；4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-嘧啶-2-甲酸叔丁基酰胺；4-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-嘧啶-2-甲酰胺；4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-嘧啶-2-甲酰胺；和4-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-嘧啶-2-甲酰胺。
此外，还可以按照类似方法制得如下化合物：4-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酰胺；4-[4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酰胺；和4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]嘧啶-2-甲酰胺。
                      实施例2
       2-甲磺酰基-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶
a)2-甲硫基-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶：向悬浮在5ml乙醇中的3-二甲基氨基-1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-丙酮(551mg，1.93mmol)和硫脲(294mg，3.86mmol)的混合物中通过注射器滴加1.6ml(1.93mmol)用382mg 85％KOH在5ml乙醇中制备的储备液。将形成的溶液加热回流4小时。冷却至室温后，过滤分离形成的黄色沉淀(348mg)并用乙醇(2ml)洗涤。然后将固体(338mg)悬浮在5ml水中并加入0.25ml(2.6mmol)硫酸二甲酯。5分钟后，加入1.6ml 2N NaOH水溶液。搅拌过夜后，将混合物用乙醚乙醚(3×15ml)萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)然后浓缩。经快速色谱(硅胶；3∶1己烷/乙酸乙酯)得到226mg米白色固体状的硫醇。1H NMR(CDCl3)δ8.51(d，1H，J＝5.1Hz)，8.08(d，2H，J＝8.8Hz)，7.31(d，1H，J＝5.5Hz)，7.11-7.00(m，6H)，2.64(s，3H)。
b)2-甲磺酰基-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶：将205mg(0.656mmol)2-甲硫基-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶的8ml CH2Cl2溶液用321mg间氯过氧苯甲酸(57-86％)的CH2Cl2(2ml)溶液处理。室温搅拌2小时后，将反应液用水、5％亚硫酸氢钠水溶液、水和盐水各20ml进行萃取。干燥(Na2SO4)后，真空蒸除溶剂并将残余物通过快速色谱纯化(硅胶；3∶1 EtOAc/己烷)得到183mg(81％)白色固体状标题化合物，mp146-147℃。1H NMR(CDCl3)δ8.90(d，1H，J＝5.5Hz)，8.19(d，2H，J＝8.8Hz)，7.87(d，1H，J＝5.5Hz)，7.13-7.09(m，6H)，3.45(s，3H)。
                      实施例3
     1-[4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-嘧啶-2-基]-乙酮
a)4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-嘧啶-2-甲酸乙酯：将4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-嘧啶-2-甲酸(3.15g，10.2mmol)、碘乙烷(2.0ml，25mmol)和碳酸铯(7.00g，21.5mmol)在DMF(100ml)中的混合物保持在70-80℃下16小时。然后将混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水洗涤3次，用硫酸钠干燥，过滤然后减压蒸发得到油。通过柱色谱纯化(1∶1己烷/乙酸乙酯)得到油状所需产物(2.14g，62％)，其在室温下放置过夜后固化，mp61-63℃。1H NMR(CDCl3)：δ8.88(d，J＝5.4Hz，1H)，8：16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(d，J＝5.4Hz，1H)，7.12-7.05(m，6H)，4.55(q，J＝7.5Hz，2H)，1.49(t，J＝7.5Hz，3H)。
b)1-[4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-嘧啶-2-基]-乙酮：向4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-嘧啶-2-甲酸乙酯(0.66g，1.95mmol)的无水THF(20ml)溶液中于-78℃及氮气氛下一次性加入1.4M甲基溴化镁的乙醚溶液(1.4ml，1.96mmol)。将反应液于-78℃下搅拌30分钟，用水终止反应然后在水和乙酸乙酯之间进行分配。将水层用乙酸乙酯萃取并将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤然后减压蒸发得到固体。将粗产物进行柱色谱(6∶4己烷/乙酸乙酯)得到0.36g(60％)固体所需状产物。1H NMR(CDCl3)：δ8.90(d，J＝4.2Hz，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76(d，J＝4.8Hz，1H)，7.09-7.06(m，6H)，2.85(s，3H)。
                        实施例4
       2-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]嘧啶-4-甲酰胺
a)4-(4-氯-2-氟苯氧基)苄腈：将4-氟苄腈(5.0g，41.3mmol)、4-氯-2-氟苯酚(4.7ml，44mmol)和碳酸钾(13.8g，99.8mmol)在DMF(100ml)中的混合物回流过夜。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用2N氢氧化钠水溶液洗涤两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后减压蒸发得到非常浅的黄色的固体。粗产物的重量为7.56g(74％)。1HNMR(CDCl3)：δ7.61(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27-7.07(m，3H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)。
b)2-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]-4-甲基-嘧啶：在氮气氛及0℃下向4-(4-氯-2-氟苯氧基)苄腈(1.64g，6.64mmol)的乙醇(100ml)溶液中通入氯化氢气体15分钟。将溶液密封，室温搅拌24小时然后浓缩至干。将残余物溶于乙醇(100ml)，加入碳酸铵(6.3g，65mmol)然后将形成的混合物室温搅拌24小时。将混合物过滤然后将滤液减压蒸发得到白色固体。粗品中间体不经纯化直接进行下一步骤。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.90(d，J＝8.4，2H)，7.40-7.25(m，3H)，7.18(d，J＝8.4，2H)。
将粗品脒和叔丁醇钾(0.72g，6.1mmol)在甲醇(100ml)中的混合物回流30分钟。加入乙酰基乙醛二甲缩醛(AADDA；0.8ml，5.4mmol)并将反应液加热回流过夜。补加叔丁醇钾(0.72g，6.1mmol)和AADDA(0.8ml，5.4mmol)。回流6小时后，将反应液冷却至室温然后在水和乙酸乙酯之间进行分配。将水层用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤然后减压蒸发得到深棕色固体。将柱色谱分离(85/15己烷/乙酸乙酯至8/2己烷/乙酸乙酯)得到0.90g(43％收率，以苄腈计)固体状的所需产物。1H NMR(CDCl3)：δ8.60(d，J＝5.1Hz，1H)，8.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24-7.02(m，6H)，2.56(s，3H)。
c)2-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]嘧啶-4-甲酸：将2-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]-4-甲基-嘧啶(0.90g，2.87mmol)和二氧化硒(0.62g，5.6mmol)在吡啶(50ml)中的混合物回流过夜。将混合物冷却至室温，然后用硅藻土垫过滤。将滤液减压蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯，用2N盐酸水溶液洗涤两次。分出有机层，用硫酸钠干燥，过滤然后减压蒸发得到0.808g(82％)浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.11(d，J＝5.1Hz，1H)，8.46(d，J＝8.7Hz，2H)，7.87(d，J＝4.5Hz，1H)，7.38-7.35(m，3H)，7.15(d，J＝9.0Hz，2H)。
d)2-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]嘧啶-4-甲酰胺：将2-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]嘧啶-4-甲酸(0.6g，1.74mmol)和羰基二咪唑(0.54g，3.3mmol)的DMF(20ml)溶液在氮气氛下室温搅拌30分钟。加入固体乙酸铵(2.0g，26mmol)并将反应液搅拌过夜。然后将反应液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤3次，用硫酸钠干燥，过滤然后减压蒸发得到黄色固体。将粗产物通过柱色谱纯化(4∶1二氯甲烷/乙酸乙酯)得到331mg(55％)白色固体状的最终产物，mp198-200℃。1H NMR(CDCl3)：δ9.01(d，J＝4.8Hz，1H)，8.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.96(d，J＝4.2Hz，1H)，7.88(bs，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.16-7.10(m，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，5.75(bs，1H)。
按照类似方法制得如下化合物：2-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]嘧啶-4-甲酸甲基酰胺。
                      实施例5
                 2-氯嘧啶-4-甲酰胺
a)2-羟基-4-嘧啶甲醛，肟：向4-甲基-2-嘧啶醇盐酸盐(14.7g，0.100mol)在100ml 50％含水HOAc中的溶液中于12℃下一次性加入固体NaNO2(10.47g，0.150mol)。当反应温度上升至42℃时，有棕色气体溢出并有黄色沉淀形成。室温搅拌3小时后，过滤分离固体沉淀并用冷水(2×50ml)洗涤。将形成的固体用550ml沸水重结晶得到11.9g(85％)黄棕色针状的肟，mp222-226℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.4(br s，1H)，11.9(br s，1H)，7.95(d，J＝6.3Hz，1H)，7.79(s，1H)，6.68(d，1H，J＝6.6Hz)。
b)2-氯-4-氰基嘧啶：向在冰水浴中冷却的纯的POCl3(40ml，65.8g，0.429mol)中分批加入粉末状的2-羟基4-嘧啶甲醛肟固体(10.0g，71.9mmol)。移走冷却浴并将混合物缓慢加热至回流。但反应开始自发回流时，停止加热。当回流平息时，通过注射器加入纯的N，N-二甲基苯胺(5ml，4.78g，39.4mmol)。将形成的深色溶液加热回流30分钟。冷却至室温后，将反应液缓慢加入到300g碎冰中。将形成的深色混合物用乙醚(4×100ml)萃取。然后将合并的乙醚层用水(2×50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×50ml)和水(2×50ml)洗涤。干燥(Na2SO4)后，将混合物过滤然后真空浓缩。将得到的1.5g红色油溶于最少量的CH2Cl2中然后加到直径为4cm的柱子中的15cm快速硅胶中。用100％洗脱得到1.4g黄色固体。将剩余的红色油(3.6g)进行硅胶色谱，得到总共4.72g(47％)黄色固体状的腈，mp49.5-52℃。1H NMR(CDCl3)：δ8.89(d，1H，J＝4.8Hz)，7.62(d，1H，J＝4.8Hz)。
c)2-氯嘧啶-4-甲酰胺：于15℃下向15ml浓H2SO4中加入研细的2-氯-4-氰基嘧啶(4.0g，28.7mmol)。将形成的混合物升温至室温并搅拌5小时。然后将形成的浅黄色溶液缓慢加入到80g碎冰中。将混合物过滤，用冷水(2×25ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)洗涤得到490mg黄色固体状的酰胺，mp151-152℃。将母液用EtOAc(3×50ml)萃取。将合并的有机层用水(25ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(2×25ml)洗涤。干燥(Na2SO4)后，真空蒸除乙酸乙酯，另外得到2.5g黄色固体状的酰胺。标题化合物的总收率为2.99g(66％)。1H NMR(CDCl3)：δ8.88(d，1H，J＝4.8Hz)，8.07(d，1H，J＝4.8Hz)，7.65(br s，1H)，5.93(br s，1H)。
                        实施例6
          6-[(4-三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-甲酰胺
a)6-溴吡啶-2-甲酰胺：按照以上描述，将6-溴吡啶甲酸(Aldrich)与羰基二咪唑在DMF中反应然后加入过量的乙酸铵，得到白色固体状的酰胺，mp130-135℃。1H NMR(CDCl3)：δ8.17(d，1H，J＝7.5Hz)，7.73(t，1H，J＝7.8Hz)，7.64(d，1H，J＝7.5Hz)，5.66(brs，1H)。
b)6-[(4-三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-甲酰胺：将6-溴吡啶-2-甲酰胺(110mg，0.547mmol)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(Aldrich；138mg，0.670mmol)、碳酸钠(185mg)和Pd(PPH3)4(32mg，5mol％)在10ml甲苯和2.5ml水和2.5ml EtOH中的混合物加热回流过夜。冷却至室温后，将混合物在水和EtOAc之间进行分配。将水层用EtOAc洗涤两次然后将合并的有机层用水洗涤(3次)，干燥(Na2SO4)，过滤然后浓缩至干。经快速色谱(6∶4己烷/丙酮)得到122mg(79％)白色固体状的标题化合物，mp133-135℃。1H NMR(CDCl3)：δ8.19(d，J＝7.5Hz，1H)，8.04(d，J＝9.0Hz，2H)，7.96(t，J＝7.8Hz，1H)，7.94(bs，1H)，7.87(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，2H)，5.76(bs，1H)。
                         实施例7
  3-二甲基氨基-1-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-基}丙酮
将1-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-基}乙酮(0.36g，1.17mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(94％，0.25ml，1.77mmol)的DMF(10ml)溶液回流数小时。将反应液冷却至室温，然后在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间进行分配。将水层用乙酸乙酯(2×5oml)萃取。将合并的有机层用水(3×50ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后减压蒸发得到油。将该油通过柱色谱纯化(100％乙酸乙酯至8∶2乙酸乙酯/甲醇)得到182mg(43％收率)棕黄色固体状的最终产物，mp151-153℃。1H NMR(CDCl3)：δ8.87(d，J＝5.1Hz，1H)，8.16(d，J＝9.0Hz，2H)，7.98(d，J＝12.9Hz，1H)，7.67(d，J＝5.4Hz，1H)，7.11-7.05(m，6H)，6.43(bd，1H)，3.19(s，3H)，3.00(s，3H)。
                       实施例8
  4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸，(2-羟基乙基)酰胺
氮气氛及0℃下，向4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸(1.03g，3.1mmol)、乙醇胺(0.31ml，5.08mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.53g，3.46mmol)在DMF(20ml)中的混合物中加入4-甲基吗啉(0.76ml，6.9mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.68g，3.48mmol)。将混合物升温至室温过夜。将反应液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤3次，用硫酸钠干燥，过滤然后减压蒸发得到油状的所需产物。1HNMR(CDCl3)：δ8.82(d，J＝5.7Hz，1H)，8.50(bs，1H)，8.10(d，J＝8.7Hz，2H)，7.71(d，J＝5.1Hz，1H)，7.08-7.03(m，6H)，3.88(t，J＝4.2Hz，2H)，3.70(q，J＝4.8Hz，2H)，3.25(bs，1H)。
                        实施例9
          6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲基酰胺
将6-溴吡啶甲酸(Aldrich)与甲基胺用羰基二咪唑(CDI)作为偶联剂进行偶联得到6-溴吡啶-2-甲酸甲基酰胺。将6-溴吡啶-2-甲酸甲基酰胺与4-苯氧基苯基硼酸在催化剂四(三苯基膦)钯的存在下进行Suzuki偶联得到固体状的6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲基酰胺。1H NMR(CDCl3)：δ8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.90(t，J＝7.8Hz，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(t，J＝8.4Hz，2H)，7.18-7.06(m，5H)，3.08(d，J＝5.4Hz，3H)。
                     实施例10
        6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酰胺
a)2-甲基-6-(4-溴苯基)吡啶：向4-溴苯基硼酸(3.14g，15.6mmol)、2-溴-6-甲基吡啶(1.7ml，14.9mmol)、固体碳酸钠(5.1g，31.9mmol)在甲苯(60ml)、水(15ml)和乙醇(15ml)中的混合物中加入四(三苯基膦)钯(O)(890mg，0.77mmol)。将混合物回流(100-110℃)过夜。将反应液冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。将水层再用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤然后减压蒸发得到粗产物。通过快速色谱纯化(硅胶；4％EtOAc/己烷)得到2.5g(87％)白色固体状产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.67-7.56(m，3H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，2.61(s，3H)。
b)2-甲基-6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶：将2-甲基-6-(4-溴苯基)吡啶(3.25g，13mmol)、4-氟苯酚(2.5g，22mmol)、碳酸铯(11.2g，34mmol)和铜粉(4.5g)在DMF(50ml)中的混合物回流过夜。将反应液冷却至室温，过滤然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水洗涤3次，用硫酸钠干燥，过滤然后减压蒸发得到固体，将其进行快速色谱(硅胶；4％EtOAc/己烷)得到1.8g(50％)白色固体状产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08-7.01(m，7H)，2.61(s，3H)。
c)6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酰胺：将2-甲基-6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶(1.8g，6.45mmol)和二氧化硒(3.6g，32.4mmol)在吡啶(30ml)中的混合物加热回流过夜。冷却至室温后，将反应液用硅藻土过量。将滤液在乙酸乙酯和盐酸水溶液(2N)之间进行分配。将水层再用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐酸水溶液(2N)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后减压蒸发得到1.8g(90％)黄色固体状的粗品酸。将粗品酸(1.2g，3.88mmol)溶于DMF(50ml)并加入羰基二咪唑(1.3g，8.0mmol)。将形成的溶液室温搅拌1小时。加入乙酸铵(3.1g，39mmol)然后将混合物搅拌过夜。然后将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水洗涤3次，用硫酸钠干燥，过滤然后减压蒸发得到粗产物。通过快速色谱纯化(硅胶柱；65/35己烷/丙酮)得到509mg(42％)标题化合物，mp150-152℃。1HNMR(DMSO-d6)：δ8.32(d，J＝9.0Hz，2H)，8.31(bs，1H)，8.12(d，J＝8.1Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.1，7.2Hz，1H)，7.94(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(bs，1H)，7.27(t，J＝9.0Hz，2H)，7.18-7.13(m，2H)，7.07(d，J＝9.0，2H)。
可以按照类似方法制得如下化合物：6-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酰胺；6-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酰胺；6-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]吡啶-2-甲酰胺；和6-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酰胺。
                       实施例11
             6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺
6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺通过实施例10中所描述的制备其4-氟类似物的方法制备，所不同的是用4-苯氧基苯基硼酸(Aldrich)代替4-溴苯基硼酸。
a)2-甲基-6-(4-苯氧基苯基)吡啶：1H NMR(CDCl3)：δ7.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.46(d，J＝7.5Hz，1H)，7.34(t，J＝7.8Hz，2H)，7.13-7.02(m，6H)，2.61(s，3H)。
b)6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸：1H NMR(DMSO-d6)：δ13.1(bs，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，2H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，8.04(t，J＝7.2Hz，1H)，7.96(d，J＝7.2Hz，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，2H)，7.19(t，J＝7.4Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.4，7.5Hz，4H)。
c)6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺：1H NMR(DMSO-d6)：δ8.33(d，J＝8.7Hz，2H)，8.31(bs，1H)，8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，8.03(t，J＝7.6Hz，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(bs，1H)，7.43(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，4H)，mp178-180℃，收率45％，以原料计(3步)。
                      实施例12
         2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-4-甲酰胺
a)4-(4-氟苯氧基)苄腈：将4-氟苯酚(5.1g，45.5mmol)、4-氟苄腈(4.58g，37.8mmol)和碳酸钾(12g，86.8mmol)在DMF(150ml)中的混合物回流过夜。将反应液冷却至室温然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水洗涤3次，用硫酸钠干燥，过滤然后减压蒸发得到7.5g(93％)固体状的粗品4-(4-氟苯氧基)苄腈。1H NMR(CDCl3)：δ7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，7.10-6.96(m，6H)。参见Tanaka，A.等，(J.Med.Chem.41：4408-4420(1998))
b)4-(4-氟苯氧基)苄脒乙酸盐：将4-(4-氟苯氧基)苄腈(4.7g，22.4mmol)溶于乙醇。将溶液冷却至0℃然后向溶液中通入氯化氢气体20分钟。将反应液密封然后室温搅拌过夜。将溶液减压蒸发，将形成的固体残余物溶于乙醇然后用乙酸铵(6.0g，75.5mol)处理。搅拌过夜后，通过过滤分离得到纯净的脒。还从滤液中另外分离得到了产物。将滤液浓缩至干后得到的固体用己烷研磨(4次)然后用EtOH重结晶两次。所得到的脒的总重量为2.92g(45％收率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.85(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31(t，J＝8.7Hz，2H)，7.21-7.17(m，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，1.77(s，3H)。
c)2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-4-甲基嘧啶：将1M叔丁醇钾的THF溶液(11ml，11mmol)通过注射器加入到4-(4-氟苯氧基)苄脒乙酸盐(2.92g，10.2mmol)的DMF溶液中。将形成的混合物于100℃加热2小时。通过注射器加入乙酰基乙醛二甲缩醛(2ml，13.6mmol)。将反应液保持在100-110℃过夜，此时的TLC显示反应完成。将反应液冷却至室温然后在水和EtOAc之间进行分配。将水层用EtOAc萃取然后将合并的有机层用水洗涤(3次)，用硫酸镁干燥，过滤然后减压蒸发得到黄色油状的所需产物。1HNMR(CDCl3)：δ8.60(d，J＝5.1，1H)，8.40(d，J＝9.0，2H)，7.05-7.00(m，7H)，2.57(s，3H)。该物质不经进一步纯化直接用于随后的反应。
d)2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-4-甲酸：将2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-4-甲基嘧啶(上一步骤的黄色油)、二氧化硒(3.0g，27mmol)和吡啶(30ml)的混合物回流过夜。将反应液冷却至室温然后过滤除去金属硒。将滤液减压蒸发并将残余物用2N HCl水溶液处理。将形成的固体用己烷研磨(3次)然后真空干燥，得到2.72g(86％)酸。1H NMR(DMSO-d6)：δ13.8(bs，1H)，9.10(d，J＝5.0Hz，1H)，8.45(d，J＝9.0Hz，2H)，7.86(d，J＝5.0Hz，1H)，7.30(t，J＝9.0Hz，2H)，7.22-7.17(m，2H)，7.11(d，J＝9.0Hz，2H)。
e)2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-4-甲酰胺：向2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-4-甲酸(2.00g，6.45mmol)的DMF溶液中加入羰基二咪唑(2.00g，12.3mmol)。室温搅拌1小时后，加入固体乙酸铵(5.00g，62.9mmol)。室温搅拌过夜后，将反应液在水和乙酸乙酯之间进行分配。将水层用乙酸乙酯萃取并将合并的有机层用水洗涤(3次)，干燥(Na2SO4)，过滤然后减压蒸发得到固体状粗产物。经柱色谱分离(硅胶)得到1.1g(55％)浅黄褐色固体状所需产物(纯度99.80％，HPLC)，mp195-197℃。1H NMR(CDCl3)：δ9.01(d，J＝4.8Hz，1H)，8.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.95(d，J＝4.8Hz，1H)，7.89(bs，1H)，7.08-7.04(m，6H)，5.72(bs，1H)。
可以按照类似方法制得如下化合物：2-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]嘧啶-4-甲酰胺。
                       实施例13
      3，5-二氨基-6-(4-苯氧基苯基)吡嗪-2-甲酰胺
向4-苯氧基苯基硼酸(0.22g，1.02mmol)、3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-甲酰胺(0.176g，0.919mmol)、碳酸钠(0.33g，2.06mmol)在甲苯(14ml)、乙醇(3.5ml)和水(3.5ml)中的混合物中加入四(三苯基膦)钯(60mg)。将混合物回流过夜。将反应液冷却至室温，然后在水和乙酸乙酯之间进行分配。将水层再用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后减压蒸发得到固体状粗产物。快速色谱(硅胶；6∶4乙酸乙酯/二氯甲烷至7∶3乙酸乙酯/二氯甲烷)然后用氯仿重结晶得到81mg(27％)白色固体状所需产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.37(t，J＝7.8Hz，2H)，7.38(bs，1H)，7.15(t，J＝8.4Hz，1H)，7.10-7.05(m，4H)，5.26(bs，1H)，4.97(s，4H)。
                      实施例14
           6-(4-苯氧基苯基)吡嗪-2-甲酰胺
a)2-氯-6-(4-苯氧基苯基)吡嗪：将4-苯氧基苯基硼酸(0.54g，2.52mmol)、2，6-二氯吡嗪(1.28g，7.73mmol)、碳酸钠(1.15g，7.18mmol)和四(三苯基膦)钯(0.15g，0.13mmol)在甲苯(50ml)、乙醇(12ml)和水(12ml)中的混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温，然后在水和乙酸乙酯之间进行分配。将水层再用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后减压蒸发得到固体状粗产物。通过柱色谱纯化得到0.49g(69％)固体状的2-氯-6-(4-苯氧基苯基)吡嗪。1H NMR(CDCl3)：δ8.87(s，1H)，8.47(s，1H)，7.99(d，J＝9.0Hz，2H)，7.38(t，J＝8.1Hz，2H)，7.15(t，J＝7.2Hz，1H)，7.12-7.06(m，4H)。
b)6-(4-苯氧基苯基)吡嗪-2-甲酰胺：将2-氯-6-(4-苯氧基苯基)吡嗪(0.49g，1.73mmol)、氰化钾(98％，0.30g，4.51mmol)和四(三苯基膦)钯(0.10g，0.086mmol)在DMF中的混合物回流过夜。按照以上描述进行后处理然后进行柱色谱得到35mg(7％)固体状的6-(4-苯氧基苯基)吡嗪-2-甲酰胺。1H NMR(CDCl3)：δ9.30(s，1H)，9.16(s，1H)，8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.75(bs，1H)，7.40(t，J＝8.4Hz，2H)，7.21-7.08(m，5H)，5.84(bs，1H)。
                       实施例15
    2-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-4-甲基-[1，3，5]三嗪
a)N-二甲基氨基亚甲基-4-(4-硝基苯氧基)苯甲酰胺：将4-(4-硝基苯氧基)苄腈(0.90g，3.75mmol)、氢氧化钾(2.0g，30mmol)在水(10ml)、30％过氧化氢水溶液(4ml，39mmol)和乙醇(50ml)中的溶液回流数小时。将反应液冷却至室温，然后在水和乙酸乙酯之间进行分配。将分出的有机层用水洗涤数次，用硫酸镁干燥，过滤然后减压蒸发得到固体状的酰胺中间体。将该酰胺和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的DMF(20ml)溶液于100-120℃加热2小时。冷却至室温后，加入水，经过滤分离得到0.93g(79％)黄色固体状的酰胺。1H NMR(CDCl3)：δ8.66(s，1H)，8.34(d，J＝8.7Hz，2H)，8.22(d，J＝9.0Hz，2H)，7.10(d，J＝9.0Hz，2H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，3.23(s，3H)，3.22(s，3H)。
b)2-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-4-甲基-[1，3，5]三嗪：将N-二甲基氨基亚甲基-4-(4-硝基苯氧基)苯甲酰胺(0.93g，2.97mmol)、乙脒盐酸盐(0.32g，3.2mmol)和叔丁醇钾(95％，0.33g，2.79mmol)在二氧六环中的混合物回流过夜。将反应液冷却至室温，然后在水和乙酸乙酯之间进行分配。将水层再用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机层用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤然后减压蒸发得到粗产物。通过柱色谱纯化得到24mg(3％)浅黄色固体状的标题化合物，mp148-149℃。1H NMR(CDCl3)：δ9.08(s，1H)，8.59(d，J＝8.1Hz，2H)，8.25(d，J＝8.1Hz，2H)，7.19(d，J＝9.3Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，2.74(s，3H)。
                  实施例16
6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶甲酸N-哌啶基乙基酰胺(3)
Figure A0180755300671
a)6-溴吡啶-2-甲酸N-哌啶基乙基酰胺(2)：向6-溴吡啶甲酸(5.0g，24.8mmol)(1)和1-(2-氨基乙基)-哌啶(3.3g，26.0mmol)的DMF溶液中加入N-羟基苯并三唑(HOBt)(3.4g，24.8mmol)和5-(3，4-二甲基-1-三嗪基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(DIC)(3.1g，24.8mmol)。将反应液室温搅拌24小时。将反应液用二氯甲烷稀释，然后加入水。分液，将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥。将溶液过滤然后浓缩得到浅黄色固体状的产物。然后通过硅胶色谱对化合物2进行纯化。
b)6-[4-(氟苯氧基)苯基]吡啶甲酸N-哌啶基乙基酰胺(3)：将4-(4-氟苯氧基)苯基硼酸(557mg，2.4mmol)加入到化合物2(624mg，2.0mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(DME)(6ml)溶液中，然后加入水(2ml)和碳酸钾(746mg，5.4mm01)。向该混合物中加入Pd(PPH3)4(92mg，0.08mmol)，然后将反应液在氢气氛下于85℃加热16小时。将反应液冷却至室温，然后分液。将水相用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机相用硫酸钠干燥。将溶液过滤，浓缩然后用Florisil床过滤得到粗品化合物3。然后通过硅胶色谱对化合物3进行纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.48(bs，2H)，1.61-1.67(m，4H)，2.48(bs，2H)，2.59(t，2H，J＝6.3Hz)，7.05-7.07(m，5H)，7.64-7.71(m，1H)，7.81-7.91(m，5H)，8.80(bs，1H)。
               实施例17
6-(4-叔丁基苯基)吡啶-2-甲酰胺(8a)
6-(4-(4-正丁基苯基)吡啶-2-甲酰胺(8b)
6-(4-异丙基苯基)吡啶-2-甲酰胺(8c)
6-(4-甲硫基苯基)吡啶-2-甲酰胺(8d)
6-(4-乙氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺(8e)
6-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺(8f)
Figure A0180755300681
a  R＝叔丁基b  R＝正丁基c  R＝i-Prd  R＝SMee  R＝OEtf  R＝OMe
a)化合物6：将20％哌啶的DMF溶液加入到固相反应容器中的带有9-芴基甲氧羰基(FMOC)保护基的聚苯乙烯-Rink酰胺树脂(PS-Rink-NH-FMOC树脂)(4)(4.45g，4.14mmol)中，然后将反应液在室温下振摇1.5小时。将树脂洗涤(DMF两次，二氯甲烷两次，DMF)然后再次用20％哌啶的DMF溶液处理。将其继续振摇1小时，然后重复洗涤的顺序。向树脂中加入DMF，然后加入N-羟基苯并三唑(HOBt)(3.4g，24.8mmol)、6-溴吡啶甲酸(1，5.0g，24.8mmol)和5-(3，4-二甲基-1-三氮烯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(DIC)(3.1g，24.8mmol)的DMF溶液。将混合物在室温下振摇24小时然后滗干。将树脂洗涤(DMF两次，二氯甲烷两次，DMF)然后干燥。将化合物6分到各反应容器中。
b)化合物7a-7f：将1，2-二甲氧基乙烷(DME)(2.5ml)加入到含有化合物6(0.25mmol)的各反应容器中，然后加入苯基硼酸(1.5mmol)。向该混合物中加入水(1.0ml)、碳酸钾(3.8mmol)和Pd(PPH3)4(0.043mmol)。将反应液于85℃加热16小时。恢复至室温后，将反应液滗干，将树脂洗涤(1∶1 DME-水两次，水，1∶1 DME-水两次，DME两次，水两次，THF两次，二氯甲烷两次)得到7a-7f。
c)化合物8a-8f：将化合物7a-7f在1∶1三氟乙酸(TFA)-二氯甲烷的存在下振摇1.5小时。将反应液过滤，将树脂用二氯甲烷洗涤然后蒸除溶剂。先用Florisil床过滤然后进行硅胶色谱对化合物8a-8f进行纯化。
6-(4-叔丁基苯基)吡啶-2-甲酰胺(8a)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.38(s，9H)，5.65(bs，1H)，7.55(d，2H，J＝8.9Hz)，7.85-7.99(m，4H)，8.05(bs，1H)，8.15(d，1H，J＝8.6Hz)。
6-(4-正丁基苯基)吡啶-2-甲酰胺(8b)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.95(t，3H，J＝7.3Hz)，1.36-1.42(m，2H)，1.61-1.69(m，2H)，2.69(t，2H，J＝7.6Hz)，5.68(bs，1H)，7.32(d，2H，J＝8.4Hz)，7.86-7.94(m，4H)，8.03(bs，1H)，8.13(d，1H，J＝7.3Hz)。
6-(4-异丙基苯基)吡啶-2-甲酰胺(8c)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.31(d，6H，J＝6.9Hz)，2.95-3.02(m，1H)，5.65(bs，1H)，7.37(d，2H，J＝8.2Hz)，7.86-7.95(m，4H)，8.05(bs，1H)，8.14(d，1H，J＝7.3Hz)。
6-(4-甲硫基苯基)吡啶-2-甲酰胺(8d)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.56(s，3H)，7.38(d，2H，J＝8.7Hz)，7.93-8.09(m，5H)。
6-(4-乙氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺(8e)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.46(t，3H，J＝7.0Hz)，4.11(q，2H，J=6.8Hz)，7.01(d，2H，J＝8.9Hz)，7.82-7.91(m，2H)，7.97(d，2H，J＝8.9Hz)，8.01(bs，1H)，8.10(d，1H，J＝8.6Hz H)。
6-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺(8f)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.90(s，3H)，7.05(d，2H，J＝8.9Hz)，7.90-8.05(m，5H)。
                     实施例18
2-甲基-4-二甲基氨基-6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶(14)
4-甲氧基-6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酰胺(18)4-甲氧基-6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸二甲基氨基乙基酰胺
                  (19)未对以上反应的收率进行优化。所有化合物的MS谱均用LCMS获得。通过TLC或/和LCMS或/和1H NMR监测反应。
a)化合物10：将10g(100mmol)2，4-戊二酮(9)和11.2g(120mmol)苯胺的100ml甲苯溶液在催化量的对甲苯磺酸一水合物的存在下在装有共沸装置和冷凝器的圆底烧瓶中回流12小时。将溶液浓缩至干并将产物不经纯化直接使用。1H NMR(CDCl3)：δ7.35(t，2H，J＝5.69Hz)，7.19(t，1H，J＝6.4Hz)，7.10(d，2H，J＝7.5Hz)，5.19(s，1H)，2.10(s，3H)，1.99(s，3H)。
b)2-甲基-6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-4-吡啶酮(12)：将31ml 1.6Mn-BuLi(50mmol)于-78℃和惰性气氛下滴加到7.21g(51mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶的80ml THF溶液中。滴加完毕后，将反应混合物在相同的温度下搅拌30分钟。于-78℃下向该溶液中滴加3g(17mmol)化合物10的10ml THF溶液。滴加完毕后，将反应混合物搅拌30分钟。向形成的深红色溶液中于-78℃下滴加2.7g(17mmol)化合物11的13ml THF溶液。滴加完毕后，将混合物缓慢升温至-50℃并在该温度下搅拌1小时。将反应混合物倒入冷的饱和NH4Cl水溶液中然后用乙酸乙酯萃取两次。将有机相用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥然后过滤。将滤液浓缩至干。2-甲基-6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-4-吡啶酮不经纯化直接使用。1H NMR(CDCl3)：δ7.54(d，2H，J＝3.8Hz)，7.31(m，2H)，6.90-7.10(m，4H)，5.23(s，1H)，5.08(s，1H)，2.03(s，3H)。
c)4-氯-2-甲基-6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶(13)：向在120℃的油浴中的、含有20ml POCl3的烧瓶中小心地加入5g(17mmol)粗品化合物12和2.6ml 1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)(17mmol)的20ml二氯甲烷溶液。加料完毕后，将反应混合物回流1小时。将形成的混合物浓缩至干然后用乙酸乙酯(EtOAc)稀释。向溶液中小心地加入饱和NaHCO3水溶液将pH调至5-6。将有机相分离并将水相用相同体积的EtOAc萃取。然后将合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩至干。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，5％ EtOAc/己烷)得到1.8g化合物13和850mg化合物13和未反应的化合物11的混合物。1H NMR(CDCl3)：δ7.93(d，2H，J＝6.7Hz)，7.48(d，1H，J＝1.36Hz)，7.09(d，1H，J＝1.5Hz)，7.00(m，6H)，2.59(s，3H)。MS：314.1。
d)2-甲基-4-二甲基氨基-6-[4-(4-氟苯氧基)-苯基]吡啶(14)：
Figure A0180755300721
方法1：将800mg(2.5mmol)化合物13和101mg 60％NaH(2.5mmol)在5m1 N，N-二甲基乙二胺中的混合物在密封试管中于120℃加热6小时。向冷却的反应混合物中小心地加入甲醇以破坏NaH。将形成的混合物浓缩至干，然后将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，10％MeOH/CH2Cl2+1％NH4OH)得到100mg化合物14。
方法2：在-78℃的三颈圆底烧瓶中，将二甲胺冷凝然后转移到-78℃下的含有化合物13的密封容器中。将该密封容器缓慢升温至室温然后搅拌48小时得到10％的净转化率。1H NMR(CDCl3)：δ7.89(d，2H，J＝6.7Hz)，7.00(m，6H)，6.69(d，1H，J＝2.3Hz)，6.35(d，1H，J＝2.3Hz)，3.03(s，6H)，2.51(s，3H)。MS：323.2。
e)2-甲基-4-甲氧基-6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶(15)：将含有1.8g(4.8mmol)化合物13和10ml 25wt％NaOMe的甲醇溶液的密封试管于85℃加热4小时。将冷却的反应混合物浓缩至干然后用乙酸乙酯稀释。将混合物依次用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩至干得到1.5g纯净的化合物15。1H NMR(CDCl3)：δ7.92(d，2H，J＝6.8Hz)，7.00(m，7H)，6.62(d，1H，J＝2.1Hz)，3.88(s，3H)，2.57(s，3H)。MS：310.2。
f)4-甲氧基-6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸(16)：向1.5g(4.8mmol)化合物15的36m1吡啶溶液中加入2.1g SeO2(19mmol)然后将形成的溶液回流3天。将冷却的反应混合物浓缩至干然后用甲醇稀释，过滤然后浓缩得到100％的转化率。1H NMR(CDCl3)：δ7.92(d，2H，J＝8.8Hz)，7.69(s，1H)，7.38(m，3H)，7.07(m，4H)，3.97(s，3H)。MS：320.9。
g)4-甲氧基-6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸甲酯(17)：向粗品化合物16的甲醇溶液中小心地缓慢加入0.701ml(9.6mmol)亚硫酰氯。加料完毕后，将形成的溶液回流12小时。将冷却的反应混合物过滤然后浓缩至干。将残余物用硅胶填料塞过滤，用10％Et3N的EtOAc溶液洗脱。将滤液浓缩至干得到1.6g纯净的化合物17。1H NMR(CDCl3)：δ7.98(d，2H，J＝8.7Hz)，7.61(d，1H，J＝2.2Hz)，7.33(d，1H，J＝2.2Hz)，7.00(m，6H)，4.05(s，3H)，4.00(s，3H)。MS：354.1。
h)4-甲氧基-6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酰胺(18)：将140mg(0.39mmol)化合物17加入到10ml 2M NH3的甲醇溶液中并将形成的溶液搅拌12小时。然后将混合物浓缩至干并将得到的固体用甲醇重结晶得到67mg纯净的4-甲氧基-6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酰胺(18)。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.31(d，2H，J＝8.9Hz)，8.27(bs，1H，N-H)，7.70(bs，1H，N-H)，7.61(d，1H，J＝2.3Hz)，7.47(d，1H，J＝2.3Hz)，7.26(t，2H，8.7Hz)，7.13(m，2H)，7.03(d，2H，J＝9.0Hz)，3.94(s，3H)。MS：339.2。
i)4-甲氧基-6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸二甲基氨基乙基酰胺(19)：将过量的N，N-二甲基乙二胺加入到200mg(0.56mmol)化合物17的10ml甲醇溶液中并将形成的溶液室温搅拌4天，此时已转化完全。将反应混合物浓缩至干。向残余物中加入HCl的Et2O溶液并将固体重结晶得到纯净的化合物19。1H NMR(CDCl3)：δ8.97(bs，1H，N-H)，8.10(d，2H，J＝8.8Hz)，7.61(d，1H，J＝2.2Hz)，7.32(d，1H，J＝2.2Hz)，7.05(m，6H)，4.00(m，1H)，3.96(s，3H)，3.78(m，1H)，3.63(m，1H)，3.45(s，3H)，3.27(bs，1H)，2.85(s，3H)。MS：410.2。
                    实施例19
   4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-嘧啶-2-甲酰胺作为抗惊厥药
按照以上方法测定4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-嘧啶-2-甲酰胺阻断最大电休克引起的癫痫发作(MES)的能力。
将4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-嘧啶-2-甲酰胺在试验前30分钟向小鼠口服给药。化合物显示对MES的保护作用，ED50(对50％的动物产生保护作用的剂量)为1.6mg/kg。
表1中的化合物按照相应方法在口服给药以及静脉内注射后进行测试。化合物在试验前15分钟静脉内注射。
                            表1
     对小鼠口服给药以及对小鼠静脉内注射后的抗惊厥评估
化合物名称     MES口服ED50/mg/kg    MES静脉内ED50/mg/kg
 4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酰胺     1.6     0.7
 4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸甲基酰胺     6.1     2.8
 4-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-嘧啶-2-甲酰胺     2.5     0.5
 2-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]-嘧啶-4-甲酰胺     5.7     2.3
 4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-嘧啶-2-甲酰胺     1.4     0.9
 4-[4-(硝基苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酰胺     10.0     3.1
 4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸羟基亚甲基酰胺     5.0     1.5
 2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-4-甲酰胺     7.5     2.5
 6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酰胺     3.3     1.2
 6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺     10.5     3.2
 2-(4-苯氧基苯基)-6-(二甲基氨基)-嘧啶-4-甲酸二甲基酰胺     2.10
 2-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]-嘧啶-4-甲酸二甲基氨基亚甲基酰胺     4.10     1.50
                        实施例20
4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-嘧啶-2-甲酰胺作为钠通道阻滞剂的活性
将4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-嘧啶-2-甲酰胺在以上描述的电生理学试验1和结合试验中进行了测试，对在稳定表达Na+通道rBIIA同种型的HEK-293细胞中记录到的电压门控钠电流产生了剂量依赖性的抑制作用。该化合物对Na+电流的阻断作用对于吸持电压高度敏感，表明4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-嘧啶-2-甲酰胺可与失活状态的电压敏感型Na+通道结合，并且对静息状态的Na+通道的效力很弱(Ragsdale等，Mol.Pharmacol.40：756-765(1991)；Kuo和Bean，Mol.Pharmacol.46：716-725(1994))。该化合物对于失活钠通道的表观拮抗剂解离常数(Ki)为0.49μM。
4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-嘧啶-2-甲酰胺和其它测试的化合物的Ki值(产生半数最大抑制作用的化合物浓度)如表2中所示。
                         表2
  在电生理学体外试验1后对试验化合物作为钠通道阻滞剂的评估
 化合物名称     RBIIAKi/μM
 4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酰胺     0.49
 4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸二甲基酰胺     13.50
 4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸叔丁基酰胺     0.18
 4-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-嘧啶-2-甲酰胺     0.21
 2-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]-嘧啶-4-甲酰胺     0.22
 4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸     51
 4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-嘧啶-2-甲酰胺     0.36
 2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-4-甲酰胺     0.10
 6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酰胺     0.07
 2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-4-[3-(1，2，4-三唑基)]嘧啶     20.00
 3，5-二氨基-6-(4-苯氧基苯基)吡嗪-2-甲酰胺     2.20
                           实施例21
       6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶甲酸N-哌啶基乙基酰胺
                     作为钠通道阻滞剂的活性
将6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶甲酸N-哌啶基乙基酰胺在以上描述的电生理学试验2中进行了测试。6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶甲酸N-哌啶基乙基酰胺和其它化合物的结果如表3中所示。
                             表3
在电生理学体外试验2后对试验化合物作为钠通道阻滞剂的评估
化合物名称    RBIIA/β1Ki/μM
6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶羧酸N-哌啶基乙基酰胺(3)     0.06
6-(4-叔丁基苯基)吡啶-2-甲酰胺(8a)     6.13
6-(4-正丁基苯基)吡啶-2-甲酰胺(8b)     10.53
6-(4-异丙基苯基)吡啶-2-甲酰胺(8c)     41.61
6-(4-甲硫基苯基)吡啶-2-甲酰胺(8d)     52.73
6-(4-乙氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺(8e)     58.72
6-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺(8f)     23.87
2-甲基-4-二甲基氨基-6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶(14)     0.33
4-甲氧基-6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酰胺(18)     3.43
 4-甲氧基-6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸二甲基氨基乙基酰胺(19)     0.32
 2-二甲基氨基-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶     27.57
 4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸乙酯     9.86
 4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-氨基甲酸酯     8.70
 4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸2-氯乙基酰胺     2.62
 1-[4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-基]-2，2-二溴乙酮     10.63
 4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸甲基氨基亚甲基酰胺盐酸盐     11.36
 2-[3-(1，2，4-三唑基)]-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶     5.91
 4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸甲酯     139
 2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-4-甲酸甲酯     71.53
 6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶-2，3-二甲酰胺     4.54
 2-甲基-6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶-3-甲酰胺     8.45
 5-氰基-6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺     11.9
 5-羟基-6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺     99.3
 2-(5-异噁唑基)-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶     2.63
 4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸羟基亚甲基酰胺     3.53
 4-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酰胺     1.13
                       实施例22
     6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶甲酸N-哌啶基乙基酰胺
                作为钠通道阻滞剂的活性
按照以上描述以及Kim和Chung所描述的方法(Pain 50：355-363(1992))在大鼠的Chung神经病性疼痛模型中测试了表4中所列化合物的抗触觉异常性疼痛的效果。所测试的化合物在Chung模型中显示活性。各试验化合物的结果以最低有效剂量(MED)示于表4中。
                         表4
在Chung神经病性疼痛模型中对试验化合物的评估
 化合物名称     MEDmg/kg口服
 2-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]-嘧啶-4-甲酰胺     1.25
 2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-4-甲酰胺     2.50
 6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酰胺     2.50
以上对本发明进行了完整的描述，本领域普通技术人员可以理解，可以在宽的和等同的条件、制剂和其它参数范围内完成本发明而不影响本发明或其任何实施方案的范围。
参照本文所公开的本发明的说明书和实践，本发明的其它实施方式对于本领域技术人员是显而易见的。该说明书和实施例仅应看作是示例性的，本发明的真正范围和实质由所附的权利要求给出。
文中所引用的所有专利和公开文献均全文引入本文作为参考。

Claims (58)

1.式I所示的化合物：或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中：Y是 或R7；条件是当Y是R7时，R1是氨基羰基；
A1、A2和A3彼此独立地是CR2或N，条件是A1、A2和A3不同时都是N；
R1选自选择性取代的烷基、氨基、巯基烷基、C(O)R8、SO2R8、OC(O)NH2、2-咪唑啉基、2-咪唑基、3-吡唑基、5-异噁唑基和3-(1，2，4)-三唑基；
各R2选自氢、选择性取代的烷基、链烯基或链炔基、卤素、羟基、环烷基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基和芳烷基羰基氨基；或者R1和R2与它们所连接的碳原子合在一起形成杂环；
R3、R4、R5和R6彼此独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基烷基、烷氧基烷基、脲基、酰基氨基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、羰基酰氨基和巯基烷基；
R7是选择性取代的烷基；
R8选自烷基、链烯基、链炔基、OR9、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基氨基、二烷基氨基链烯基、二烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基链烯基氨基、烷基氨基链烯基氨基、羟基氨基链烯基氨基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基链炔基和芳基烷基氨基，所有这些基团均可以是取代或未取代的，条件是当R1是SO2R8时，R8不是OR9；其中
R9选自氢、选择性取代的烷基和碱金属；并且
当Y不是R7时，X是O、S、NH或CH2之一；或者
当Y是R7时，X是O、S、NH、CH2之一或者不存在；
条件是
1)如果R5是三氟甲基、R6是H、X是O并且R1是SO2CH2Ph，则R2不是甲氧基；
2)如果R1是甲硫基、X是O并且A1、A2和A3中有两个是N，则R2不是NH2；
3)如果R1是SOR8，其中R8是甲基苯基、R3和R4是甲氧基、X是S并且A1、A2和A3中有两个是N，则R2不是甲基；
4)如果R1是CCl3，X是S并且A1、A2和A3中有两个是N，则R2不是CCl3；或者
5)如果X是O或S并且A1、A2和A3中有两个是N，则R1和R2不同时为NH2。
2.式II所示的化合物；或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中：
A1、A2和A3彼此独立地是CR2或N，条件是A1、A2和A3不同时都是N；
R1选自选择性取代的烷基、氨基、巯基烷基、C(O)R8、SO2R8、OC(O)NH2、2-咪唑啉基、2-咪唑基、3-吡唑基、5-异噁唑基和3-(1，2，4)-三唑基；
各R2彼此独立地选自氢、选择性取代的烷基、链烯基或链炔基、卤素、羟基、环烷基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基和芳烷基羰基氨基；或者R1和R2与它们所连接的碳原子合在一起形成杂环；
R3、R4、R5和R6彼此独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基烷基、烷氧基烷基、脲基、酰基氨基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、羰基酰氨基和巯基烷基；
R8选自烷基、链烯基、链炔基、OR9、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基氨基、二烷基氨基链烯基、二烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基链烯基氨基、烷基氨基链烯基氨基、羟基氨基链烯基氨基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基链炔基和芳基烷基氨基，所有这些基团均可以是取代或未取代的，条件是当R1是SO2R8时，R8不是OR9；其中
R9选自氢、选择性取代的烷基和碱金属；
X是O、S、NH或CH2之一；
条件是
1)如果R5是三氟甲基、R6是H、X是O并且R1是SO2CH2Ph，则R2不是甲氧基；
2)如果R1是甲硫基、X是O并且A1、A2和A3中有两个是N，则R2不是NH2；
3)如果R1是SOR8，其中R8是甲基苯基、R3和R4是甲氧基、X是S并且A1、A2和A3中有两个是N，则R2不是甲基；
4)如果R1是CCl3，X是S并且A1、A2和A3中有两个是N，则R2不是CCl3；或者
5)如果X是O或S并且A1、A2和A3中有两个是N，则R1和R2不同时为NH2。
3.权利要求2所述的化合物，其中A1、A2和A3均是CR2；或者A1是N而A2和A3是CR2；或者A3是N而A1和A2是CR2；或者A2是N而A1和A3是CR2；或者A1和A3是N和A2是CR2。
4.权利要求2所述的化合物，其中R1选自选择性地被卤素或羟基取代的烷基、C(O)R8、SO2R8、2-咪唑啉基、2-咪唑基、3-吡唑基和5-异噁唑基，其中R8如权利要求2中所定义，条件是当R1是SO2R8时，R8不是OR9。
5.权利要求4所述的化合物，其中R8选自烷基、链烯基、OR9、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基氨基、二烷基氨基链烯基、二烷基氨基烷基氨基和杂环烷基氨基，所有这些基团均可以是取代或未取代的，并且其中R9如权利要求2中所定义。
6.权利要求2所述的化合物，其中R2选自氢、烷基、链烯基、链炔基、氨基烷基、氨基、羟基烷基、烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基和芳烷基羰基氨基。
7.权利要求6所述的化合物，其中R2选自氢、烷基、烷氧基、氨基烷基和氨基羰基。
8.权利要求2所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6彼此独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、羟基、硝基、氨基和氰基。
9.权利要求8所述的化合物，其中R3和R4均是氢并且R5和R6彼此独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基和硝基。
10.权利要求2所述的化合物，其中X是O或S。
11.权利要求10所述的化合物，其中X是O。
12.权利要求2所述的化合物，其中R2是氢，X是O或S并且R1是氨基羰基。
13.权利要求2所述的化合物，其中A2是CR2，其中R2不是H并且A1和A3均是CH。
14.权利要求2所述的化合物，其中A1是N，A2是CR2，其中R2不是H并且A3是CH。
15.权利要求2所述的化合物，其中A3是N，A2是CR2，其中R2不是H并且A1是CH。
16.权利要求2所述的化合物，其中A2是N，A1是CR2，其中R2不是H并且A3是CH。
17.权利要求2所述的化合物，具有式III的结构：或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中：
A1-A3、R2-R6、R8和X如权利要求2中所定义。
18.权利要求17所述的化合物，其中A1、A2和A3均是CR2；或者A1是N而A2和A3是CR2；或者A3是N而A1和A2是CR2；或者A2是N而A1和A3是CR2；或者A1和A3是N和A2是CR2。
19.权利要求17所述的化合物，其中R2选自氢、烷基、链烯基、链炔基、氨基烷基、氨基、羟基烷基、烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基和芳烷基羰基氨基。
20.权利要求19所述的化合物，其中R2选自氢、烷基、烷氧基、氨基烷基和氨基羰基。
21.权利要求17所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6彼此独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、羟基、硝基、氨基和氰基。
22.权利要求21所述的化合物，其中R3和R4均是氢并且R5和R6彼此独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基和硝基。
23.权利要求17所述的化合物，其中R8选自烷基、链烯基、OR9、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基氨基、二烷基氨基链烯基、二烷基氨基烷基氨基和杂环烷基氨基，所有这些基团均可以是取代或未取代的，条件是当R1是SO2R8时，R8不是OR9，并且其中R9如权利要求2中所定义。
24.权利要求17所述的化合物，其中X是O或S。
25.权利要求24所述的化合物，其中X是O。
26.权利要求17所述的化合物，其中
X是O；
A1、A2和A3分别是CR2；或者A1是N而A2和A3是CR2；或者A3是N而A1和A2是CR2；或者A2是N而A1和A3是CR2；或者A1和A3是N而A2是CR2；其中
R2选自氢、烷基、烷氧基、氨基烷基和氨基羰基；
R3和R4均是氢；
R5和R6彼此独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基和硝基；
R8是氨基。
27.权利要求17所述的化合物，其中A2是CR2，其中R2不是H并且A1和A3均是CH。
28.权利要求17所述的化合物，其中A1是N，A2是CR2，其中R2不是H并且A3是CH。
29.权利要求17所述的化合物，其中A3是N，A2是CR2，其中R2不是H并且A1是CH。
30.权利要求17所述的化合物，其中A2是N，A1是CR2，其中R2不是H并且A3是CH。
31.权利要求2所述的化合物，具有式IV的结构：
Figure A0180755300081
或其可药用盐、前药或溶剂化物；其中：
A1-A3，R2-R6和X如权利要求2中所定义，并且
R8选自烷基、链烯基、链炔基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基氨基、二烷基氨基链烯基、二烷基氨基烷基氨基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基链炔基和芳基烷基氨基，所有这些基团均可以是取代或未取代的。
32.权利要求31所述的化合物，其中A1、A2和A3均是CR2；或者A1是N而A2和A3是CR2；或者A3是N而A1和A2是CR2；或者A2是N而A1和A3是CR2；或者A1和A3是N而A2是CR2；R2选自氢、烷基、链烯基、链炔基、氨基烷基、氨基、羟基烷基、烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基和芳烷基羰基氨基。
33.权利要求32所述的化合物，其中R2选自氢、烷基、烷氧基、氨基烷基和氨基羰基。
34.权利要求31所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6彼此独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、羟基、硝基、氨基和氰基。
35.权利要求34所述的化合物，其中R3和R4均是氢并且R5和R6彼此独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基和硝基。
36.权利要求31所述的化合物，其中R8选自烷基、链烯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基氨基、二烷基氨基链烯基和杂环烷基氨基，所有这些基团均可以是取代或未取代的。
37.权利要求31所述的化合物，其中X是O或S。
38.权利要求37所述的化合物，其中X是O。
39.权利要求2所述的化合物，其中所述化合物：4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酰胺；4-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酰胺；4-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酰胺；4-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酰胺；4-[4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酰胺；4-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酰胺；4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酰胺；4-[4-(2-氯-4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酰胺；1-[4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-基]-乙酮；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-4-甲酰胺；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-4-甲基嘧啶；2-甲基-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶；4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸；4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸钠盐；4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸甲基酰胺；4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸二甲基酰胺；4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸叔丁基酰胺；2-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]嘧啶-4-甲酰胺；2-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]嘧啶-4-甲酸；2-(4-苯氧基苯基)-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-甲酸二甲基酰胺；4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸2-羟基乙基酰胺；4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸羟基亚甲基酰胺；2-(2-羟基丙-2-基)-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶；4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-甲酸2-吗啉-4-基-乙基酰胺；2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶；2-(3-吡唑基)-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶；2-(5-异噁唑基)-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶；2-(1-甲基-3-吡唑基)-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶；2-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]嘧啶-4-甲酸甲基酰胺；3-二甲基氨基-1-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶-2-基]丙酮；2-甲硫基-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶；2-甲磺酰基-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]嘧啶；2-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]-4-甲基-嘧啶；4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]嘧啶-2-甲酰胺；2-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基嘧啶-4-甲酰胺；2-甲基-6-(4-苯氧基苯基)吡啶；6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；2-甲基-6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶；6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲基酰胺；6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酰胺；6-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酰胺；6-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酰胺；6-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]吡啶-2-甲酰胺；6-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酰胺；6-(4-苯氧基苯基)吡嗪-2-甲酰胺；3，5-二氨基-6-(4-苯氧基苯基)吡嗪-2-甲酰胺；或2-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-4-甲基-[1，3，5]-三嗪，或其可药用盐、前药或溶剂化物。
40.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡啶甲酸N-哌啶基乙基酰胺；6-(4-叔丁基苯基)吡啶-2-甲酰胺；6-(4-正丁基苯基)吡啶-2-甲酰胺；6-(4-异丙基苯基)吡啶-2-甲酰胺：6-(4-甲硫基苯基)吡啶-2-甲酰胺：6-(4-乙氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺：或6-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺，或其可药用盐、前药或溶剂化物。
41.权利要求1所述的化合物，具有式V的结构：
Figure A0180755300121
或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中：
A1-A3、R2-R4和R7如权利要求1中所定义；并且
X是O、S、NH、CH2之一或者不存在。
42.权利要求41所述的化合物，其中A1、A2和A3均是CR2：或者A1是N而A2和A3是CR2；或者A3是N而A1和A2是CR2；或者A2是N而A1和A3是CR2：或者A1和A3是N和A2是CR2。
43.权利要求41所述的化合物，其中R7是选择性地被一个或多个卤素、羟基、硝基、氨基、氰基和烷氧基取代的C1-6烷基。
44.权利要求41所述的化合物，其中R2选自氢、烷基、烷氧基、氨基烷基和氨基羰基。
45.权利要求41所述的化合物，其中R3和R4彼此独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、羟基、硝基、氨基和氰基。
46.权利要求45所述的化合物，其中R3和R4均是氢。
47.权利要求41所述的化合物，其中X是O或S。
48.权利要求47所述的化合物47，其中X是O。
49.权利要求41所述的化合物，其中所述化合物是6-[(4-三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-甲酰胺或其可药用盐、前药或溶剂化物。
50.药物组合物，含有下式化合物：
Figure A0180755300131
或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中：
Y是
Figure A0180755300132
或R7；条件是当Y是R7时，R1是氨基羰基；
A1、A2和A3彼此独立地是CR2或N，条件是A1、A2和A3不同时都是N：
R1选自选择性取代的烷基、氨基、巯基烷基、C(O)R8、SO2R8、OC(O)NH2、2-咪唑啉基、2-咪唑基、3-吡唑基、5-异噁唑基和3-(1，2，4)-三唑基；
各R2选自氢、选择性取代的烷基、链烯基或链炔基、卤素、羟基、环烷基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基和芳烷基羰基氨基：或者R1和R2与它们所连接的碳原子合在一起形成杂环：
R3、R4、R5和R6彼此独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基烷基、烷氧基烷基、脲基、酰基氨基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、羰基酰氨基和巯基烷基：
R7是选择性取代的烷基：
R8选自烷基、链烯基、链炔基、OR9、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基氨基、二烷基氨基链烯基、二烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基链烯基氨基、烷基氨基链烯基氨基、羟基氨基链烯基氨基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基链炔基和芳基烷基氨基，所有这些基团均可以是取代或未取代的，条件是当R1是SO2R8时，R8不是OR9；其中
R9选自氢、选择性取代的烷基和碱金属；并且
当Y不是R7时，X是O、S、NH或CH2之一；或者
当Y是R7时，X是O、S、NH、CH2之一或者不存在：以及可药用的载体或稀释剂。
51.权利要求50所述的组合物，其中的化合物是权利要求1-49中任意一项所述的化合物。
52.在患有对阻断钠通道有反应之疾病的哺乳动物中治疗所述疾病的方法，该方法包括，向需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的下式化合物：
Figure A0180755300141
或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中：
Y是 或R7；
条件是当Y是R7时，R1是氨基羰基：
A1、A2和A3彼此独立地是CR2或N，条件是A1、A2和A3不同时都是N；
R1选自选择性取代的烷基、氨基、巯基烷基、C(O)R8、SO2R8、OC(O)NH2、2-咪唑啉基、2-咪唑基、3-吡唑基、5-异噁唑基和3-(1，2，4)-三唑基：
各R2选自氢、选择性取代的烷基、链烯基或链炔基、卤素、羟基、环烷基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基和芳烷基羰基氨基；或者R1和R2与它们所连接的碳原子合在一起形成杂环：
R3、R4、R5和R6彼此独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基烷基、烷氧基烷基、脲基、酰基氨基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、羰基酰氨基和巯基烷基：
R7是选择性取代的烷基：
R8选自烷基、链烯基、链炔基、OR9、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基氨基、二烷基氨基链烯基、二烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基链烯基氨基、烷基氨基链烯基氨基、羟基氨基链烯基氨基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基链炔基和芳基烷基氨基，所有这些基团均可以是取代或未取代的，条件是当R1是SO2R8时，R8不是OR9；其中
R9选自氢、选择性取代的烷基和碱金属；并且
当Y不是R7时，X是O、S、NH或CH2之一：或者
当Y是R7时，X是O、S、NH、CH2之一或者不存在。
53.权利要求52所述的方法，其中所施用的化合物是权利要求1-49中任意一项所述的化合物。
54.治疗、预防或改善全身性和局部缺血后的神经元损失：治疗、预防或改善神经变性疾病；治疗、预防或改善疼痛或耳鸣；治疗、预防或改善躁狂抑郁；提供局部麻醉或治疗心律失常或治疗惊厥的方法，该方法包括，向需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的下式化合物：
Figure A0180755300161
或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中：Y是
Figure A0180755300162
或R7；
条件是当Y是R7时，R1是氨基羰基：
A1、A2和A3彼此独立地是CR2或N，条件是A1、A2和A3不同时都是N；
R1选自选择性取代的烷基、氨基、巯基烷基、C(O)R8、SO2R8、OC(O)NH2、2-咪唑啉基、2-咪唑基、3-吡唑基、5-异噁唑基和3-(1，2，4)-三唑基：
各R2选自氢、选择性取代的烷基、链烯基或链炔基、卤素、羟基、环烷基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基和芳烷基羰基氨基：或者R1和R2与它们所连接的碳原子合在一起形成杂环：
R3、R4、R5和R6彼此独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基烷基、烷氧基烷基、脲基、酰基氨基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、羰基酰氨基和巯基烷基：
R7是选择性取代的烷基：
R8选自烷基、链烯基、链炔基、OR9、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基氨基、二烷基氨基链烯基、二烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基链烯基氨基、烷基氨基链烯基氨基、羟基氨基链烯基氨基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基链炔基和芳基烷基氨基，所有这些基团均可以是取代或未取代的，条件是当R1是SO2R8时，R8不是OR9；其中
R9选自氢、选择性取代的烷基和碱金属；并且
当Y不是R7时，X是O、S、NH或CH2之一；或者
当Y是R7时，X是O、S、NH、CH2之一或者不存在。
55.权利要求54所述的方法，其中所施用的化合物是权利要求1-49中任意一项所述的化合物。
56.权利要求54所述的方法，其中的方法用于治疗、预防或改善疼痛，所述的疼痛是神经病性疼痛、手术疼痛或慢性疼痛之一。
57.在动物中减轻或预防癫痫发作的方法，该方法包括，向需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的下式化合物：
Figure A0180755300171
或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中：Y是 或R7；
条件是当Y是R7时，R1是氨基羰基：
A1、A2和A3彼此独立地是CR2或N，条件是A1、A2和A3不同时都是N：
R1选自选择性取代的烷基、氨基、巯基烷基、C(O)R8、SO2R8、OC(O)NH2、2-咪唑啉基、2-咪唑基、3-吡唑基、5-异嚼唑基和3-(1，2，4)-三唑基：
各R2选自氢、选择性取代的烷基、链烯基或链炔基、卤素、羟基、环烷基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基和芳烷基羰基氨基：或者R1和R2与它们所连接的碳原子合在一起形成杂环：
R3、R4、R5和R6彼此独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基烷基、烷氧基烷基、脲基、酰基氨基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、羰基酰氨基和巯基烷基：
R7是选择性取代的烷基：
R8选自烷基、链烯基、链炔基、OR9、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基氨基、二烷基氨基链烯基、二烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基链烯基氨基、烷基氨基链烯基氨基、羟基氨基链烯基氨基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基链炔基和芳基烷基氨基，所有这些基团均可以是取代或未取代的，条件是当R1是SO2R8时，R8不是OR9；其中
R9选自氢、选择性取代的烷基和碱金属；并且
当Y不是R7时，X是O、S、NH或CH2之一；或者
当Y是R7时，X是O、S、NH、CH2之一或者不存在。
58.权利要求57所述的方法，其中所施用的化合物是权利要求1-49中任意一项所述的化合物。
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